KR20130129421A - Ｃｅｔｐ 억제제로서 적합한 호모- 및 헤테로시클릭 화합물 - Google Patents

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마크 이. 살바티
히터 핀레이
방-츠 첸
랄구디 에스. 하리크리쉬난
지 지앙
제임스 에이. 존슨
무토니 지. 카마우
마이클 알. 로렌스
지앤칭 리
존 로이드
마이클 매튜 밀러
줄란 파이
제니퍼 엑스. 치아오
리차드 람풀라
타미 씨. 왕
우펭 왕
우 양
자크 와이. 로베르지
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Abstract

하기 화학식 Ia 및 Ib의 화합물은 CETP 억제제로서 유용하다.
<화학식 Ia>
Figure pat00957

<화학식 Ib>
Figure pat00958

식 중, A, B, C 및 R1은 본원에 기재되어 있다.

Description

ＣＥＴＰ 억제제로서 적합한 호모- 및 헤테로시클릭 화합물 {HOMO- AND HETEROCYCLIC COMPOUNDS SUITABLE AS CETP INHIBITORS}
본 발명은 콜레스테롤 에스테르 전이 단백질 (CETP) 억제제, 상기 억제제를 함유하는 제약 조성물, 및 고밀도 지단백질 (HDL)-콜레스테롤을 비롯한 특정한 혈장 지질 수준을 상승시키고 저밀도 지단백질 (LDL)-콜레스테롤 및 트리글리세리드와 같은 특정한 다른 혈장 지질 수준을 저하시킴으로써, 인간을 비롯한 특정한 포유동물 (즉, 혈장 중에 CETP가 존재하는 동물)에서의 아테롬성 동맥경화증 및 심혈관 질환과 같은 저 수준의 HDL 콜레스테롤 및/또는 고 수준의 LDL-콜레스테롤 및 트리글리세리드의 영향 하에 있는 질환을 치료하기 위한 상기 억제제의 용도를 제공한다.
아테롬성 동맥경화증 및 그와 관련된 관상 동맥 질환 (CAD)은 산업화된 사회에서 주요 사망 원인이다. 2차 위험 인자 (흡연, 비만, 운동 부족)를 조절하기 위한 노력 및 이상지질혈증의 식이 요법 및 약물 요법을 이용한 치료법에도 불구하고, 관상동맥성 심장 질환 (CHD)은 여전히 미국에서 가장 일반적인 사망 원인이며, 여기서 심혈관 질환은 전체 사망률의 44％를 차지하고, 아테롬성 동맥경화증 관상동맥성 심장 질환과 관련된 사망률의 53％를 차지한다.
아테롬성 동맥경화증의 발병 위험은 특정 혈장 지질 수준과 밀접한 상관관계가 있는 것으로 나타났다. 상승한 LDL-C가 이상지질혈증의 가장 두드러진 형태일 수 있지만, 그것이 CHD에 대한 유일한 중요한 지질 관련 원인인자는 아니다. 낮은 HDL-C 또한 CHD에 대한 공지된 위험 인자이다 (문헌 [Gordon, D J. et al., "High-density Lipoprotein Cholesterol and Cardiovascular Disease", Circulation, (1989), 79:8-15]).
높은 LDL-콜레스테롤 및 트리글리세리드 수준은 심혈관 질환 발병 위험과 양의 상관관계가 있는 반면, 높은 수준의 HDL-콜레스테롤은 그와 음의 상관관계가 있다. 따라서, 이상지질혈증은 CHD에 대한 단일 위험 프로파일이 아니라 하나 이상의 지질 이상으로 이루어질 수 있다.
이러한 질환을 좌우하는 요소의 혈장 수준을 조절하는 수많은 인자들 중에서, 콜레스테롤 에스테르 전이 단백질 (CETP) 활성은 총 3가지에 영향을 미친다. 인간을 비롯한 수많은 동물 종에서 발견되는 이 70,000 돌턴의 혈장 당단백질의 역할은 고밀도 지단백질 (HDL), 저밀도 지단백질 (LDL), 초저밀도 지단백질 (VLDL), 및 카이로마이크론을 비롯한 지단백질 입자들 사이에서 콜레스테롤 에스테르 및 트리글리세리드를 전이시키는 것이다. CETP 활성의 최종적인 결과는 HDL 콜레스테롤의 저하 및 LDL 콜레스테롤의 증가이다. 지단백질 프로파일에 대한 이러한 효과는, 특히 지질 프로파일이 CHD의 증가된 위험을 구성하는 대상체에서 전-아테롬발생성인 것으로 생각된다.
전적으로 만족스러운 HDL-상승 요법은 존재하지 않는다. 니아신은 HDL을 상당히 증가시킬 수 있지만, 순응성을 감소시키는 심각한 관용성 문제가 있다. 피브레이트 및 HMG CoA 환원효소 억제제는 HDL-C를 약간만 (약 10-12％) 상승시킨다. 그 결과, 혈장 HDL 수준을 상당히 상승시켜 아테롬성 동맥경화증의 진행을 역전시키거나 또는 늦출 수 있는 양호한 관용성을 갖는 작용제에 대한 의미있는 충족되지 않은 의학적 요구가 존재한다.
따라서, 다양한 항-아테롬성 동맥경화증 요법이 있음에도 불구하고, 당업계에서 대체 요법에 대한 요구 및 연구가 계속되고 있다.
발명의 요약
본 발명에 따라서, 하기 일반 구조를 갖는 헤테로시클릭 화합물 및 관련 화합물이 제공된다.
<화학식 Ia>
Figure pat00001
<화학식 Ib>
Figure pat00002
식 중, A, B, C 및 R1은 하기 정의되어 있다.
본원에 기재된 1종 이상의 화합물을 각각의 유효량으로 사용함으로써, 콜레스테롤 에스테르 전이 단백질 억제를 요하는 질환의 진행을 치료, 예방 또는 지연하는 방법, 또는 콜레스테롤 에스테르 전이 단백질의 억제 방법이 제공된다.
또한 치료 유효량의 본원에 기재된 1종 이상의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 비히클 또는 담체를 포함하는 제약 조성물이 제공된다. 이러한 조성물은 1종 이상의 추가의 치료제를 더 포함할 수 있다.
정의
용어 "alk" 또는 "알킬"은 1 내지 12개의 탄소 원자 또는 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 또는 상기의 임의의 하위집합을 지칭한다. 용어 "치환된 알킬"은 아릴, 치환된 아릴, 헤테로시클로, 치환된 헤테로시클로, 카르보시클로, 치환된 카르보시클로, 할로, 히드록시, 알콕시 (임의로 치환됨), 아릴옥시 (임의로 치환됨), 알킬에스테르 (임의로 치환됨), 아릴에스테르 (임의로 치환됨), 알카노일 (임의로 치환됨), 아로일 (임의로 치환됨), 시아노, 니트로, 아미노, 치환된 아미노, 아미도, 락탐, 우레아, 우레탄 및 술포닐, 또는 상기의 임의의 하위집합으로부터 선택된 것들과 같은 1개 이상의 기로 (예컨대 R10의 정의에서 상기 기재된 기들에 의해) 치환된 알킬기를 지칭한다.
용어 "알케닐"은 2 내지 12개의 탄소 원자 또는 2 내지 4개의 탄소 원자, 및 1개 이상의 이중 탄소-탄소 결합 (시스 또는 트랜스)을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기, 예컨대 에테닐을 지칭한다. 용어 "치환된 알케닐"은 아릴, 치환된 아릴, 헤테로시클로, 치환된 헤테로시클로, 카르보시클로, 치환된 카르보시클로, 할로, 히드록시, 알콕시 (임의로 치환됨), 아릴옥시 (임의로 치환됨), 알킬에스테르 (임의로 치환됨), 아릴에스테르 (임의로 치환됨), 알카노일 (임의로 치환됨), 아로일 (임의로 치환됨), 시아노, 니트로, 아미노, 치환된 아미노, 아미도, 락탐, 우레아, 우레탄 및 술포닐, 또는 상기의 임의의 하위집합으로부터 선택된 것들과 같은 1개 이상의 기로 (예컨대 R10의 정의에서 상기 기재된 기들에 의해) 치환된 알케닐기를 지칭한다.
용어 "알키닐"은 2 내지 12개의 탄소 원자 또는 2 내지 4개의 탄소 원자, 및 1개 이상의 삼중 탄소-탄소 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기, 예컨대 에티닐을 지칭한다. 용어 "치환된 알키닐"은 아릴, 치환된 아릴, 헤테로시클로, 치환된 헤테로시클로, 카르보시클로, 치환된 카르보시클로, 할로, 히드록시, 알콕시 (임의로 치환됨), 아릴옥시 (임의로 치환됨), 알킬에스테르 (임의로 치환됨), 아릴에스테르 (임의로 치환됨), 알카노일 (임의로 치환됨), 아로일 (임의로 치환됨), 시아노, 니트로, 아미노, 치환된 아미노, 아미도, 락탐, 우레아, 우레탄 및 술포닐, 또는 상기의 임의의 하위집합으로부터 선택된 것들과 같은 1개 이상의 기로 (예컨대 R10의 정의에서 상기 기재된 기들에 의해) 치환된 알키닐기를 지칭한다.
용어 "아릴"은 예를 들어 6원 내지 12원의 방향족 호모시클릭 (즉, 탄화수소) 모노-, 바이- 또는 트리시클릭 고리-함유 기, 예컨대 페닐, 나프틸 및 비페닐을 지칭한다. 페닐은 아릴기의 예이다. 용어 "치환된 아릴"은 알킬, 치환된 알킬, 알케닐 (임의로 치환됨), 아릴 (임의로 치환됨), 헤테로시클로 (임의로 치환됨), 할로, 히드록시, 알콕시 (임의로 치환됨), 아릴옥시 (임의로 치환됨), 알카노일 (임의로 치환됨), 아로일 (임의로 치환됨), 알킬에스테르 (임의로 치환됨), 아릴에스테르 (임의로 치환됨), 시아노, 니트로, 아미노, 치환된 아미노, 아미도, 락탐, 우레아, 우레탄 및 술포닐, 또는 상기의 임의의 하위집합으로부터 선택된 것들과 같은 1개 이상의 기로 (예컨대 R10의 정의에서 상기 기재한 기들에 의해) 치환된 아릴기를 지칭하고, 여기서 임의로 치환기 중 1개 이상의 쌍은 이들이 결합된 원자와 함께 3원 내지 7원 고리를 형성한다.
용어 "시클로알킬"은 각각 완전히 포화된, 또한 부분적으로 불포화된 3 내지 15개의 탄소 원자로 이루어진 모노-, 바이- 또는 트리호모시클릭 고리 기를 지칭한다. 다중-고리 시클로알킬기의 고리는 1개 이상의 스피로 결합을 통해 융합되고/되거나 가교되고/되거나 결합될 수 있다. 용어 "치환된 시클로알킬"은 아릴, 치환된 아릴, 헤테로시클로, 치환된 헤테로시클로, 카르보시클로, 치환된 카르보시클로, 할로, 히드록시, 알콕시 (임의로 치환됨), 아릴옥시 (임의로 치환됨), 알킬에스테르 (임의로 치환됨), 아릴에스테르 (임의로 치환됨), 알카노일 (임의로 치환됨), 아로일 (임의로 치환됨), 시아노, 니트로, 아미노, 치환된 아미노, 아미도, 락탐, 우레아, 우레탄 및 술포닐, 또는 상기의 임의의 하위집합으로부터 선택된 것들과 같은 1개 이상의 기로 (예컨대 R10의 정의에서 상기 기재된 기들에 의해) 치환된 시클로알킬기를 지칭한다.
용어 "할로겐" 및 "할로"는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 지칭한다.
용어 "헤테로사이클", "헤테로시클릭", "헤테로시클릭기" 또는 "헤테로시클릴"은 1개 이상의 탄소 원자-함유 고리 내에 1개 이상의 헤테로원자를 갖는 완전 포화된, 또는 부분 또는 완전 불포화된 방향족 ("헤테로아릴") 또는 비-방향족 시클릭기 (예를 들면, 3 내지 13개 고리원의 모노시클릭, 7 내지 17개 고리원의 바이시클릭, 또는 10 내지 20개 고리원의 트리시클릭 고리계, 예컨대 특정 실시양태에서는 총 3 내지 10개의 고리 원자를 함유하는 모노시클릭 또는 바이시클릭 고리)를 지칭한다. 헤테로원자를 함유하는 헤테로시클릭기의 각각의 고리는 질소 원자, 산소 원자 및/또는 황 원자로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 가질 수 있고, 여기서 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있고 질소 헤테로원자는 임의로 4급화될 수 있다. 헤테로시클릭기는 고리 또는 고리계의 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 부착될 수 있다. 다중-고리 헤테로사이클의 고리는 1개 이상의 스피로 결합을 통해 융합되고/되거나 가교되고/되거나 결합될 수 있다.
모노시클릭 헤테로시클릭기의 예는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 옥세타닐, 피라졸리닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 이속사졸리닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 이소티아졸리디닐, 푸릴, 테트라히드로푸릴, 티에닐, 옥사디아졸릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤로디닐, 2-옥소아제피닐, 아제피닐, 4-피페리도닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 테트라히드로피라닐, 테트라졸릴, 트리아졸릴, 모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 티아모르폴리닐 술폭시드, 티아모르폴리닐 술폰, 1,3-디옥솔란 및 테트라히드로-1,1-디옥소티에닐,
Figure pat00003
등을 포함한다.
바이시클릭 헤테로시클릭기의 예는 인돌릴, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티에닐, 퀴누클리디닐, 퀴놀리닐, 테트라-히드로이소퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라닐, 인돌리지닐, 벤조푸릴, 벤조푸라닐, 디히드로벤조푸라닐, 크로모닐, 쿠마리닐, 벤조디옥솔릴, 디히드로벤조디옥솔릴, 벤조디옥시닐, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 인다졸릴, 피롤로피리딜, 푸로피리디닐 (예컨대 푸로[2,3-c]피리디닐, 푸로[3,2-b]피리디닐 또는 푸로[2,3-b]피리디닐), 디히드로이소인돌릴, 디히드로퀴나졸리닐 (예컨대 3,4-디히드로-4-옥소-퀴나졸리닐), 테트라히드로퀴놀리닐, 아자바이시클로알킬 (예컨대 6-아자바이시클로[3.2.1]옥탄), 아자스피로알킬 (예컨대 1,4 디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸), 이미다조피리디닐 (예컨대 이미다조[1,5-a]피리딘-3-일), 트리아졸로피리디닐 (예컨대 1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-일), 및 헥사히드로이미다조피리디닐 (예컨대 1,5,6,7,8,8a-헥사히드로이미다조[1,5-a]피리딘-3-일),
Figure pat00004
등을 포함한다.
트리시클릭 헤테로시클릭기의 예는 카르바졸릴, 벤즈인돌릴, 페난트롤리닐, 아크리디닐, 페난트리디닐, 크산테닐 등을 포함한다.
용어 "치환된 헤테로사이클", "치환된 헤테로시클릭", "치환된 헤테로시클릭기" 및 "치환된 헤테로시클릴"은 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 옥소, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로시클로, 치환된 헤테로시클로, 카르보시클로 (임의로 치환됨), 할로, 히드록시, 알콕시 (임의로 치환됨), 아릴옥시 (임의로 치환됨), 알카노일 (임의로 치환됨), 아로일 (임의로 치환됨), 알킬에스테르 (임의로 치환됨), 아릴에스테르(임의로 치환됨), 시아노, 니트로, 아미도, 아미노, 치환된 아미노, 락탐, 우레아, 우레탄, 술포닐, 또는 상기의 임의의 하위집합으로부터 선택된 것들과 같은 1개 이상의 기로 (예컨대 R10의 정의에서 상기 기재된 기들에 의해) 치환된 헤테로사이클, 헤테로시클릭 및 헤테로시클로기를 지칭하고, 여기서 임의로 치환기 중 1개 이상의 쌍은 이들이 결합된 헤테로원자와 함께 3원 내지 7원 고리를 형성한다.
본 명세서 전반에 걸쳐서, 기 및 그의 치환기는 안정한 잔기 및 화합물을 제공하도록 선택될 수 있다.
화학식 Ia 및 Ib의 화합물은, 그 또한 본 발명의 범위 내에 있는 염 또는 용매화물을 형성한다. 본원에서 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물을 언급하는 것은 달리 언급하지 않는 한, 그의 염에 대한 언급을 포함하는 것으로 이해된다. 본원에서 사용되는 용어 "염(들)"은 무기 및/또는 유기 산 및 염기로 형성된 산성 및/또는 염기성 염을 나타낸다. 또한, 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물이 염기성 잔기와 산성 잔기를 둘다 함유하는 경우에는, 양쪽성 이온 ("내부염")이 형성될 수 있고 본원에서 사용되는 용어 "염(들)" 내에 포함된다. 제약상 허용되는 (즉, 비-독성의 생리학적으로 허용되는) 염이 바람직하나, 다른 염 또한, 예를 들어 제조 중에 이용될 수 있는 단리 또는 정제 단계에서 유용하다. 화학식 Ia 및 Ib의 화합물의 염은 예를 들면, 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물을, 염이 침전되는 것들과 같은 매질 중에서 또는 수성 매질 중에서 일정 양, 예컨대 일정 당량의 산 또는 염기와 반응시킨 후에 동결건조함으로써 형성될 수 있다.
염기성 잔기를 함유하는 화학식 Ia 및 Ib의 화합물은 다양한 유기 및 무기 산과 염을 형성할 수 있다. 산 부가염의 예는 아세테이트 (예컨대 아세트산 또는 트리할로아세트산, 예를 들면 트리플루오로아세트산으로 형성된 것들), 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비술페이트, 보레이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로클로라이드 (염산으로 형성된 것), 히드로브로마이드 (브롬화수소로 형성된 것), 히드로요오다이드, 2-히드록시에탄술포네이트, 락테이트, 말레에이트 (말레산으로 형성된 것), 메탄술포네이트 (메탄술폰산으로 형성된 것), 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 숙시네이트, 술페이트 (예컨대 황산으로 형성된 것), 술포네이트 (예컨대 본원에서 언급된 것들), 타르트레이트, 티오시아네이트, 톨루엔술포네이트, 예컨대 토실레이트, 운데카노에이트 등을 포함한다.
산성 잔기를 함유하는 화학식 Ia 및 Ib의 화합물은 다양한 유기 및 무기 염기와 염을 형성할 수 있다. 염기성 염의 예는 암모늄염, 알칼리 금속염, 예컨대 나트륨, 리튬 및 칼륨 염, 알칼리 토금속염, 예컨대 칼슘 및 마그네슘 염, 유기 염기 (예를 들면 유기 아민), 예컨대 벤자틴, 디시클로헥실아민, 히드라바민 (N,N-비스(데히드로아비에틸)에틸렌디아민으로 형성된 것), N-메틸-D-글루카민, N-메틸-D-글루카미드, t-부틸 아민과의 염, 및 아미노산, 예컨대 아르기닌, 리신과의 염 등을 포함한다.
염기성 질소-함유 기는 저급 알킬 할라이드 (예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 디알킬 술페이트 (예를 들면, 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 술페이트), 장쇄 할라이드 (예를 들면, 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 아랄킬 할라이드 (예를 들면, 벤질 및 페네틸 브로마이드) 등과 같은 화학제로 4급화될 수 있다.
생체내에서 전환되어 생활성제 (즉, 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물)를 제공할 수 있는 임의의 화합물은 본 발명의 범위 및 취지 내에서 전구약물이다.
본원에서 사용되는 용어 "전구약물"은, 아세테이트, 피발레이트, 메틸카르보네이트, 벤조에이트 등을 제조하기 위한 당업자에게 공지된 절차를 이용하여 화학식 Ia 및 Ib의 화합물의 1개 이상의 히드록실을 알킬, 알콕시 또는 아릴 치환된 아실화제와 반응시킴으로써 형성된 에스테르 및 카르보네이트를 포함한다.
다양한 형태의 전구약물이 당업계에 널리 공지되어 있고 하기 문헌에 개시되어 있다:
a) 문헌 [The Practice of Medicinal Chemistry, Camille G. Wermuth et al., Ch 31 (Academic Press, 1996)];
b) 문헌 [Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard (Elsevier, 1985)];
c) 문헌 [A Textbook of Drug Design and Development, P. Krogsgaard-Larson and H. Bundgaard, eds., Ch. 5, pp. 113-191 (Harwood Academic Publishers, 1991)]; 및
d) 문헌 [Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, Bernard Testa and Joachim M. Mayer, (Wiley-VCH, 2003)].
상기 문헌들은 본원에 참고로 포함된다.
또한 본 발명의 화합물은, 본원에 기재된 바와 같이 사용되거나 또는 제형화될 수 있는, 화학식 Ia 또는 Ib 화합물을 99 중량％ 이상의 양으로 함유하는 조성물 ("실질적으로 순수한" 화합물 Ia 또는 Ib)을 수득하기 위해, 그의 제조 후에 단리 및 정제되는 것이 바람직하다. 이러한 화학식 Ia 및 Ib의 "실질적으로 순수한" 화합물 또한 본원에서 본 발명의 일부로서 고려된다.
화학식 Ia 및 Ib의 화합물 및 그의 염이 호변이성질체 형태로 존재할 수 있는 한, 모든 이러한 호변이성질체 형태는 본원에서 본 발명의 일부로서 고려된다.
본 발명의 화합물의 모든 입체이성질체, 예컨대 거울상이성질체 형태 (비대칭 탄소가 없을 때에도 존재할 수 있음) 및 부분입체이성질체 형태를 비롯한 다양한 치환기 상의 비대칭 탄소로 인해 존재할 수 있는 것들이 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 고려된다. 본 발명의 화합물의 개개의 입체이성질체에는 예를 들면 다른 이성질체가 실질적으로 존재하지 않을 수 있거나, 또는 예를 들어 라세미체로서 또는 모든 다른, 또는 다른 선택된 입체이성질체와 혼합될 수 있다.
용어 "포함하는", "예컨대", "예를 들면" 등은 예시적 실시양태를 언급하기 위한 것이나, 본 발명의 범위를 제한하지 않는다.
임의의 주어진 예시적 실시양태는 하나 이상의 추가의 예시적 실시양태와 조합될 수 있음이 이해될 것이다.
본 발명에 따라서, 하기 화학식 Ia 및 Ib의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 전구약물 또는 제약상 허용되는 염 형태가 제공된다.
<화학식 Ia>
Figure pat00005
<화학식 Ib>
Figure pat00006
식 중,
A는 1) 할로, 2) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-알킬티오, 5) 시아노, 6) 니트로, 7) -NR9R10, 8) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 11) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 12) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 13) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 14) 할로(C1-C6)알킬, 15) -COR6, 16) =O, 17) -S(O)pR6, 18) -SO2NHR6, 19) -COOR6, 20) -NHC(CN)NHR6, 21) -CONR6R6, 22) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C2-C6)-알키닐, 23) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C2-C6)-알케닐, 24) -OCOR6, 25) -OCOOR6, 26) -OCONR6R6, 또는 27) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환된 페닐이고; 또는 상기 임의의 2개의 인접한 치환기는 함께 결합되어, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 임의로 함유할 수 있고 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 4원 내지 8원 고리를 형성할 수 있고;
B는
(a) 1) 할로, 2) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-알킬티오, 5) 시아노, 6) 니트로, 7) -NR9R10, 8) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 11) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 12) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 13) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 14) 할로(C1-C6)알킬, 15) -COR6, 16) -S(O)pR6, 17) -SO2NHR6, 18) -COOR6, 19) -NHC(CN)NHR6, 20) -CONR6R6; 및 21) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 페닐; 또는
(b) 1) 할로, 2) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-알킬티오, 5) 시아노, 6) 니트로, 7) -NR9R10, 8) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 11) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 12) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 13) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 14) 할로(C1-C6)알킬, 15) -COR6, 16) -S(O)pR6, 17) -SO2NHR6, 18) -COOR6, 19) -NHC(CN)NHR6, 20) -CONR6R6; 및 21) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴이고;
C는
(a) 1) 할로, 2) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-알킬티오, 5) 시아노, 6) 니트로, 7) -NR9R10, 8) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 11) 할로(C1-C6)알킬, 12) -COR6, 13) -CONR6R6, 14) -S(O)pR6, 15) -SO2NHR6, 16) -COOR6, 17) -NHC(CN)NHR6; 및 18) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 알킬;
(b) 1) 할로, 2) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-알킬티오, 5) 시아노, 6) 니트로, 7) -NR9R10, 8) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 11) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 12) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 13) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 14) 할로(C1-C6)알킬; 및 15) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 알케닐;
(c) 1) 할로, 2) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-알킬티오, 5) 시아노, 6) 니트로, 7) -NR9R10, 8) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 11) 할로(C1-C6)알킬, 12) -COR6, 13) -CONR6R6, 14) -S(O)pR6, 15) -SO2NHR6, 16) -COOR6, 17) -NHC(CN)NHR6; 및 18) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬; 또는
(d) 1) 할로, 2) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-알킬티오, 5) 시아노, 6) 니트로, 7) -NR9R10, 8) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 11) 할로(C1-C6)알킬, 12) -COR6, 13) -CONR6R6, 14) -S(O)pR6, 15) -SO2NHR6, 16) -COOR6, 17) -NHC(CN)NHR6; 및 18) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클로이고;
R1은 H, -C(O)R3, -C(O)NR2R3, -C(O)OR4, -SO2R5, -C(S)NHR7, -CR8R8R8, 또는 -C(S)R3이고;
R2는
(a) H;
(b) 1) 할로, 2) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-알킬티오, 5) 시아노, 6) 니트로, 7) -NR9R10, 8) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 11) 할로(C1-C6)알킬, 12) -COR6, 13) -CONR6R6, 14) (C2-C6)-알케닐, 15) (C2-C6)-알키닐, 16) -S(O)pR6, 17) -SO2NHR6, 18) -COOR6, 19) -NHC(CN)NHR6; 및 20) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 알킬;
(c) 1) 할로, 2) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-알킬티오, 5) 시아노, 6) 니트로, 7) -NR9R10, 8) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 11) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 12) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 13) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 14) 할로(C1-C6)알킬, 15) -CONR6R6, 16) (C2-C6)-알케닐, 17) (C2-C6)-알키닐, 18) -COR6, 19) -S(O)pR6, 20) -SO2NHR6, 21) -COOR6, 22) -NHC(CN)NHR6; 및 23) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 알케닐; 또는
(d) 1) 할로, 2) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-알킬티오, 5) 시아노, 6) 니트로, 7) -NR9R10, 8) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 11) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 12) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 13) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 14) 할로(C1-C6)알킬, 15) -CO(C1-C6)-알킬, 16) -COOH, 17) -CO2(C1-C6)-알킬, 18) -CONR6R6, 19) (C2-C6)-알케닐, 20) (C2-C6)-알키닐; 및 21) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬이고;
R3은
(a) 1) 할로, 2) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-알킬티오, 5) 시아노, 6) 니트로, 7) -NR9R10, 8) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 11) 할로(C1-C6)알킬, 12) -CONR6R6, 13) (C2-C6)-알케닐, 14) (C2-C6)-알키닐, 15) -COR6, 16) -S(O)pR6, 17) -SO2NHR6, 18) -COOR6, 19) -NHC(CN)NHR6; 및 20) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 알킬;
(b) 1) 할로, 2) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-알킬티오, 5) 시아노, 6) 니트로, 7) -NR9R10, 8) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 11) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 12) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 13) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 14) 할로(C1-C6)알킬, 15) -CONR6R6, 16) (C2-C6)-알케닐, 17) =O, 18) (C2-C6)-알키닐, 19) -COR6, 20) -S(O)pR6, 21) -SO2NHR6, 22) -COOR6, 23) -NHC(CN)NHR6; 및 24) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 아릴;
(c) 1) 할로, 2) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-알킬티오, 5) 시아노, 6) 니트로, 7) -NR9R10, 8) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 11) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 12) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 13) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 14) 할로(C1-C6)알킬, 15) -CONR6R6, 16) (C2-C6)-알케닐, 17) =O, 18) (C2-C6)-알키닐, 19) -COR6, 20) -S(O)pR6, 21) -SO2NHR6, 22) -COOR6, 23) -NHC(CN)NHR6; 및 24) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬;
(d) 1) 할로, 2) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-알킬티오, 5) 시아노, 6) 니트로, 7) -NR9R10, 8) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 11) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 12) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 13) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 14) 할로(C1-C6)알킬, 15) -CONR6R6, 16) (C2-C6)-알케닐, 17) =O, 18) (C2-C6)-알키닐, 19) -COR6, 20) -S(O)pR6, 21) -SO2NHR6, 22) -COOR6, 23) -NHC(CN)NHR6; 및 24) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴;
(e) 1) 할로, 2) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-알킬티오, 5) 시아노, 6) 니트로, 7) -NR9R10, 8) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 11) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 12) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 13) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 14) 할로(C1-C6)알킬, 15) -CONR6R6, 16) (C2-C6)-알케닐, 17) =O, 18) (C2-C6)-알키닐, 19) -COR6, 20) -S(O)pR6, 21) -SO2NHR6, 22) -COOR6, 23) -NHC(CN)NHR6; 및 24) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는, 헤테로아릴 이외의 헤테로시클릴; 또는
(f) 1) 할로, 2) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-알킬티오, 5) 시아노, 6) 니트로, 7) -NR9R10, 8) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 11) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 12) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 13) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 14) 할로(C1-C6)알킬, 15) -CONR6R6, 16) (C2-C6)-알케닐, 17) (C2-C6)-알키닐, 18) -COR6, 19) -S(O)pR6, 20) -SO2NHR6, 21) -COOR6, 22) -NHC(CN)NHR6; 및 23) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 알케닐이거나; 또는
R2와 R3은 함께 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 임의로 함유할 수 있고 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 3원 내지 9원 고리를 형성하고;
R4는
(a) 1) 할로, 2) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-알킬티오, 5) 시아노, 6) 니트로, 7) -NR9R10, 8) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 11) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 12) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 13) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 14) 할로(C1-C6)알킬, 15) -CONR6R6, 16) (C2-C6)-알케닐, 17) =O, 18) (C2-C6)-알키닐, 19) -COR6, 20) -S(O)pR6, 21) -SO2NHR6, 22) -COOR6, 23) -NHC(CN)NHR6; 및 24) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 알킬;
(b) 1) 할로, 2) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-알킬티오, 5) 시아노, 6) 니트로, 7) -NR9R10, 8) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 11) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 12) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 13) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 14) 할로(C1-C6)알킬, 15) -CONR6R6, 16) (C2-C6)-알케닐, 17) =O, 18) (C2-C6)-알키닐, 19) -COR6, 20) -S(O)pR6, 21) -SO2NHR6, 22) -COOR6, 23) -NHC(CN)NHR6; 및 24) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 아릴;
(c) 1) 할로, 2) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-알킬티오, 5) 시아노, 6) 니트로, 7) -NR9R10, 8) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 11) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 12) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 13) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 14) 할로(C1-C6)알킬, 15) -CONR6R6, 16) (C2-C6)-알케닐, 17) =O, 18) (C2-C6)-알키닐, 19) -COR6, 20) -S(O)pR6, 21) -SO2NHR6, 22) -COOR6, 23) -NHC(CN)NHR6; 및 24) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬;
(d) (C2-C6)-알케닐; 또는
(e) (C2-C6)-알키닐이고;
R5는 1) 할로, 2) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-알킬티오, 5) 시아노, 6) 니트로, 7) -NR9R10, 8) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 11) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 12) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 13) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 14) 할로(C1-C6)알킬, 15) -CONR6R6, 16) (C2-C6)-알케닐, 17) =O, 18) (C2-C6)-알키닐, 19) -COR6, 20) -S(O)pR6, 21) -SO2NHR6, 22) -COOR6, 23) -NHC(CN)NHR6; 및 24) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬이고;
R6은 각각의 경우에 독립적으로
(a) 1) 할로, 2) -OH, 3) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 4) -OR36, 5) (C1-C6)-알킬티오, 6) 시아노, 7) 니트로, 8) -NR9R10, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 11) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 12) 할로(C1-C6)알킬, 13) (C2-C6)-알케닐, 14) -COOH, 15) -CONR36R36, 16) =O, 17) (C2-C6)-알키닐, 18) -COR36, 19) -S(O)pR36, 20) -SO2NHR36, 21) -COOR36, 22) -NHC(CN)NHR36, 또는 23) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 알킬;
(b) 1) 할로, 2) -OH, 3) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 4) -OR36, 5) (C1-C6)-알킬티오, 6) 시아노, 7) 니트로, 8) -NR9R10, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 11) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 12) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 13) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 14) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 15) 할로(C1-C6)알킬, 16) -COOH, 17) -CONR36R36, 18) =O, 19) (C2-C6)-알키닐, 20) -COR36, 21) -S(O)pR36, 22) -SO2NHR36, 23) -COOR36, 24) -NHC(CN)NHR36; 및 25) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 아릴;
(c) 1) 할로, 2) -OH, 3) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 4) -OR36, 5) (C1-C6)-알킬티오, 6) 시아노, 7) 니트로, 8) -NR9R10, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 11) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 12) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 13) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 14) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 15) 할로(C1-C6)알킬, 16) (C2-C6)-알케닐, 17) -COOH, 18) -CONR36R36, 19) =O, 20) (C2-C6)-알키닐, 21) -COR36, 22) -S(O)pR36, 23) -SO2NHR36, 24) -COOR36, 25) -NHC(CN)NHR36; 및 26) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬;
(d) 1) 할로, 2) -OH, 3) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 4) -OR36, 5) (C1-C6)-알킬티오, 6) 시아노, 7) 니트로, 8) -NR9R10, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 11) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 12) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 13) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 14) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 15) 할로(C1-C6)알킬, 16) (C2-C6)-알케닐, 17) -COOH, 18) -CONR36R36, 19) =O, 20) (C2-C6)-알키닐, 21) -COR36, 22) -S(O)pR36, 23) -SO2NHR36, 24) -COOR36, 25) -NHC(CN)NHR36; 및 26) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴;
(e) 1) 할로, 2) -OH, 3) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 4) -OR36, 5) (C1-C6)-알킬티오, 6) 시아노, 7) 니트로, 8) -NR9R10, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 11) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 12) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 13) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 14) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 15) 할로(C1-C6)알킬, 16) (C2-C6)-알케닐, 17) -COOH, 18) -CONR36R36, 19) =O, 20) (C2-C6)-알키닐, 21) -COR36, 22) -S(O)pR36, 23) -SO2NHR36, 24) -COOR36, 25) -NHC(CN)NHR36; 및 26) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는, 헤테로아릴 이외의 헤테로시클릴;
(f) 수소;
(g) 1) 할로, 2) -OH, 3) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 4) -OR36, 5) (C1-C6)-알킬티오, 6) 시아노, 7) 니트로, 8) -NR9R10, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 11) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 12) 할로(C1-C6)알킬, 13) (C2-C6)-알케닐, 14) -COOH, 15) -CONR36R36, 16) =O, 17) (C2-C6)-알키닐, 18) -COR36, 19) -S(O)pR36, 20) -SO2NHR36, 21) -COOR36, 22) -NHC(CN)NHR36, 또는 23) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 알키닐; 또는
(h) 1) 할로, 2) -OH, 3) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 4) -OR36, 5) (C1-C6)-알킬티오, 6) 시아노, 7) 니트로, 8) -NR9R10, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 11) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 12) 할로(C1-C6)알킬, 13) (C2-C6)-알케닐, 14) -COOH, 15) -CONR36R36, 16) =O, 17) (C2-C6)-알키닐, 18) -COR36, 19) -S(O)pR36, 20) -SO2NHR36, 21) -COOR36, 22) -NHC(CN)NHR36, 또는 23) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 알케닐이거나; 또는
2개의 R6은 함께 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 임의로 함유할 수 있고 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 3원 내지 9원 고리를 형성하고;
R7은 1) 할로, 2) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 3) -OR26, 4) (C1-C6)-알킬티오, 5) 시아노, 6) 니트로, 7) -NR9R10, 8) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 11) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 12) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 13) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 14) 할로(C1-C6)알킬, 15) (C2-C6)-알케닐, 16) -CONR26R26, 17) =O, 18) (C2-C6)-알키닐, 19) -COR6, 20) -S(O)pR26, 21) -SO2NHR26, 22) -COOR26, 23) -NHC(CN)NHR26; 및 24) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 아릴이고;
R8은 독립적으로
(a) H;
(b) 1) 할로, 2) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 3) -OR26, 4) (C1-C6)-알킬티오, 5) 시아노, 6) 니트로, 7) -NR9R10, 8) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 11) 할로(C1-C6)알킬, 12) (C2-C6)-알케닐, 13) 아릴(C2-C6)-알키닐, 14) -CONR26R26, 15) =O, 16) (C2-C6)-알키닐, 17) -COR26, 18) -S(O)pR26, 19) -SO2NHR26, 20) -COOR26, 21) -NHC(CN)NHR26; 및 22) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 알킬;
(c) 1) 할로, 2) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 3) -OR26, 4) (C1-C6)-알킬티오, 5) 시아노, 6) 니트로, 7) -NR9R10, 8) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 11) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 12) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 13) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 14) 할로(C1-C6)알킬, 15) (C2-C6)-알케닐, 16) -CONR26R26, 17) =O, 18) (C2-C6)-알키닐, 19) -COR26, 20) -S(O)pR26, 21) -SO2NHR26, 22) -COOR26, 23) -NHC(CN)NHR26; 및 24) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 아릴;
(d) 1) 할로, 2) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 3) -OR26, 4) (C1-C6)-알킬티오, 5) 시아노, 6) 니트로, 7) -NR9R10, 8) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 11) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 12) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 13) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 14) 할로(C1-C6)알킬, 15) (C2-C6)-알케닐, 16) -CONR26R26, 17) =O, 18) (C2-C6)-알키닐, 19) -COR26, 20) -S(O)pR26, 21) -SO2NHR26, 22) -COOR26, 23) -NHC(CN)NHR26; 및 24) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬;
(e) 1) 할로, 2) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 3) -OR26, 4) (C1-C6)-알킬티오, 5) 시아노, 6) 니트로, 7) -NR9R10, 8) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 11) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 12) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 13) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 14) 할로(C1-C6)알킬, 15) (C2-C6)-알케닐, 16) -CONR26R26, 17) =O, 18) (C2-C6)-알키닐, 19) -COR26, 20) -S(O)pR26, 21) -SO2NHR26, 22) -COOR26, 23) -NHC(CN)NHR26; 및 24) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴; 또는
(f) 1) 할로, 2) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 3) -OR26, 4) (C1-C6)-알킬티오, 5) 시아노, 6) 니트로, 7) -NR9R10, 8) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 11) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 12) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 13) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 14) 할로(C1-C6)알킬, 15) (C2-C6)-알케닐, 16) -CONR26R26, 17) =O, 18) (C2-C6)-알키닐, 19) -COR26, 20) -S(O)pR26, 21) -SO2NHR26, 22) -COOR26, 23) -NHC(CN)NHR26; 및 24) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는, 헤테로아릴 이외의 헤테로시클릴일 수 있거나; 또는
2개의 R8은 함께 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 임의로 함유할 수 있고 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 3원 내지 9원 고리를 형성하고;
R9 및 R10은 독립적으로 (a) 수소; (b) -[(C=O)Or]s아릴 (식 중, 아릴은 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있음); (c) -[(C=O)Or]s(C2-C8)-알케닐 (식 중, 알케닐은 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있음); (d) -[(C=O)Or]s(C1-C8)알킬 (식 중, 알킬은 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있음); (e) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환된 헤테로시클릴; (f) -CONR26R26; (g) -(C2-C6)-알키닐; (h) -COR26; (i) -S(O)pR26; (j) -SO2NHR26; (k) -COOR26; (l) -NHC(CN)NHR26; 또는 (m) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 -[(C=O)Or]s시클로알킬이거나; 또는
R9와 R10은 이들이 둘다 부착된 질소와 함께 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 임의로 함유할 수 있고 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 3원 내지 8원 고리를 형성하고;
R20은 (a) 할로; (b) 1개 이상의 R21로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬; (c) -OR26; (d) (C1-C6)-알킬티오; (e) 시아노; (f) 니트로; (g) -NR29R30; (h) 1개 이상의 R21로 임의로 치환될 수 있는 아릴; (i) 1개 이상의 R21로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬; (j) 1개 이상의 R21로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴; (k) 1개 이상의 R21로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬; (l) 1개 이상의 R21로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴; (m) 1개 이상의 R21로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬; (n) 할로(C1-C6)알킬; (o) (C2-C6)-알케닐; (p) =O; (q) -(C2-C6)-알키닐; (r) -COR26; (s) -S(O)pR26; (t) -SO2NHR26; (u) -COOR26; (v) -NHC(CN)NHR26; (w) 1개 이상의 R21로 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬; (x) 1개 이상의 R21로 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬알킬; 또는 (y) -CONR26R26이고;
R21은 (a) 할로; (b) (C1-C6)-알킬; (c) -OR26; (d) (C1-C6)-알킬티오; (e) 시아노; (f) 니트로; (g) -NR29R30; (h) 아릴; (i) 아릴알킬; (j) 헤테로아릴; (k) 헤테로아릴알킬; (l) 헤테로시클릴; (m) 헤테로시클릴알킬; (n) 할로(C1-C6)알킬; (o) -CONR26R26; (p) (C2-C6)-알케닐; (q) =O; (r) (C2-C6)-알키닐; (s) 시클로알킬; (t) 시클로알킬알킬; (u) -COR26; (v) -S(O)pR26; (w) -SO2NHR26; (x) -COOR26; 또는 (y) -NHC(CN)NHR26이고;
R26은 각각의 경우에 독립적으로
(a) 1) 할로, 2) -OH, 3) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 4) -OR36, 5) (C1-C6)-알킬티오, 6) 시아노, 7) 니트로, 8) -NR29R30, 9) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 10) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 11) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 12) 할로(C1-C6)알킬, 13) (C2-C6)-알케닐, 14) -COOH, 15) -CONR36R36, 16) =O, 17) (C2-C6)-알키닐, 18) -COR36, 19) -S(O)pR36, 20) -SO2NHR36, 21) -COOR36, 22) -NHC(CN)NHR36; 및 23) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 알킬;
(b) 1) 할로, 2) -OH, 3) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 4) -OR36, 5) (C1-C6)-알킬티오, 6) 시아노, 7) 니트로, 8) -NR29R30, 9) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 10) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 11) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 12) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 13) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 14) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 15) 할로(C1-C6)알킬, 16) -COOH, 17) -CONR36R36, 18) =O, 19) (C2-C6)-알키닐, 20) -COR36, 21) -S(O)pR36, 22) -SO2NHR36, 23) -COOR36, 24) -NHC(CN)NHR36; 및 25) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 아릴;
(c) 1) 할로, 2) -OH, 3) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 4) -OR36, 5) (C1-C6)-알킬티오, 6) 시아노, 7) 니트로, 8) -NR29R30, 9) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 10) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 11) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 12) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 13) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 14) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 15) 할로(C1-C6)알킬, 16) (C2-C6)-알케닐, 17) -COOH, 18) -CONR36R36, 19) =O, 20) (C2-C6)-알키닐, 21) -COR36, 22) -S(O)pR36, 23) -SO2NHR36, 24) -COOR36, 25) -NHC(CN)NHR36; 및 26) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬;
(d) 1) 할로, 2) -OH, 3) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 4) -OR36, 5) (C1-C6)-알킬티오, 6) 시아노, 7) 니트로, 8) -NR29R30, 9) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 10) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 11) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 12) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 13) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 14) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 15) 할로(C1-C6)알킬, 16) (C2-C6)-알케닐, 17) -COOH, 18) -CONR36R36, 19) =O, 20) (C2-C6)-알키닐, 21) -COR36, 22) -S(O)pR36, 23) -SO2NHR36, 24) -COOR36, 25) -NHC(CN)NHR36; 및 26) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴;
(e) 1) 할로, 2) -OH, 3) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 4) -OR36, 5) (C1-C6)-알킬티오, 6) 시아노, 7) 니트로, 8) -NR29R30, 9) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 10) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 11) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 12) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 13) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 14) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 15) 할로(C1-C6)알킬, 16) (C2-C6)-알케닐, 17) -COOH, 18) -CONR36R36, 19) =O, 20) (C2-C6)-알키닐, 21) -COR36, 22) -S(O)pR36, 23) -SO2NHR36, 24) -COOR36, 25) -NHC(CN)NHR36; 및 26) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는, 헤테로아릴 이외의 헤테로시클릴;
(f) 수소;
(g) 1) 할로, 2) -OH, 3) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 4) -OR36, 5) (C1-C6)-알킬티오, 6) 시아노, 7) 니트로, 8) -NR29R30, 9) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 10) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 11) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 12) 할로(C1-C6)알킬, 13) (C2-C6)-알케닐, 14) -COOH, 15) -CONR36R36, 16) =O, 17) (C2-C6)-알키닐, 18) -COR36, 19) -S(O)pR36, 20) -SO2NHR36, 21) -COOR36, 22) -NHC(CN)NHR36, 또는 23) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 알키닐; 또는
(h) 1) 할로, 2) -OH, 3) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 4) -OR36, 5) (C1-C6)-알킬티오, 6) 시아노, 7) 니트로, 8) -NR29R30, 9) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 10) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 11) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 12) 할로(C1-C6)알킬, 13) (C2-C6)-알케닐, 14) -COOH, 15) -CONR36R36, 16) =O, 17) (C2-C6)-알키닐, 18) -COR36, 19) -S(O)pR36, 20) -SO2NHR36, 21) -COOR36, 22) -NHC(CN)NHR36, 또는 23) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 알케닐이거나; 또는
2개의 R26은 함께 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 임의로 함유할 수 있고 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 3원 내지 9원 고리를 형성하고;
R29 및 R30은 독립적으로 수소, -[(C=O)Or]s아릴, -[(C=O)Or]s알케닐, -[(C=O)Or]s알킬, 헤테로시클릴, -CONR46R46, 알키닐, -COR36, -S(O)pR36, -SO2NHR36, -COOR36, -C(CN)NHR36, 또는 시클로알킬 (여기서, 아릴, 알킬, 알케닐, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴은 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있음)이거나; 또는
R29와 R30은 이들이 둘다 부착된 질소와 함께 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 임의로 함유할 수 있고 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 3원 내지 8원 고리를 형성하고;
R36은 각각의 경우에 독립적으로 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴 이외의 헤테로시클릴 (여기서, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있음)이고;
R40은 할로, -OH, 알킬, 알킬옥시, 알킬티오, 시아노, 니트로, -NR49R50, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 할로알킬, 할로알킬옥시, -CONR49R50, 알케닐, 아릴알킬옥시, =O, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, -COR49, -S(O)pR49, -SO2NHR49, -COOR49, 또는 -NHC(CN)NHR49이고;
R49 및 R50은 각각의 경우에 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴 이외의 헤테로시클릴이고;
r은 0 내지 5이고;
s는 0 내지 4이고;
p는 1 또는 2이다.
한 실시양태에서, 하기 화학식 Ia의 화합물인 본 발명의 화합물이 제공된다.
<화학식 Ia>
Figure pat00007
또다른 실시양태에서,
A가 1) 할로, 2) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-알킬티오, 5) 시아노, 6) 니트로, 7) -NR9R10, 8) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 11) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 12) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 13) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 14) 할로(C1-C6)알킬, 15) -COR6, 16) =O, 17) -S(O)pR6, 18) -SO2NHR6, 19) -COOR6, 20) -NHC(CN)NHR6, 21) -CONR6R6, 22) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C2-C6)-알키닐, 23) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C2-C6)-알케닐, 24) -OCOR6, 25) -OCOOR6, 또는 26) -OCONR6R6으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환된 페닐이고; 또는 상기 임의의 2개의 인접한 치환기는 함께 결합되어, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 임의로 함유할 수 있고 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 4원 내지 8원 고리를 형성할 수 있고;
B가
(a) 1) 할로, 2) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-알킬티오, 5) 시아노, 6) 니트로, 7) -NR9R10, 8) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 11) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 12) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 13) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 14) 할로(C1-C6)알킬, 15) -COR6, 16) -S(O)pR6, 17) -SO2NHR6, 18) -COOR6, 19) -NHC(CN)NHR6, 및 20) -CONR6R6으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환된 페닐; 또는
(b) 1) 할로, 2) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-알킬티오, 5) 시아노, 6) 니트로, 7) -NR9R10, 8) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 11) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 12) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 13) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 14) 할로(C1-C6)알킬, 15) -COR6, 16) -S(O)pR6, 17) -SO2NHR6, 18) -COOR6, 19) -NHC(CN)NHR6, 및 20) -CONR6R6으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환된 헤테로아릴이고;
C가
(a) 1) 할로, 2) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-알킬티오, 5) 시아노, 6) 니트로, 7) -NR9R10, 8) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 11) 할로(C1-C6)알킬, 12) -COR6, 13) -CONR6R6, 14) -S(O)pR6, 15) -SO2NHR6, 16) -COOR6, 및 17) -NHC(CN)NHR6으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 알킬;
(b) 1) 할로, 2) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-알킬티오, 5) 시아노, 6) 니트로, 7) -NR9R10, 8) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 11) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 12) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 13) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 및 14) 할로(C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 알케닐; 또는
(c) 1) 할로, 2) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-알킬티오, 5) 시아노, 6) 니트로, 7) -NR9R10, 8) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 11) 할로(C1-C6)알킬, 12) -COR6, 13) -CONR6R6, 14) -S(O)pR6, 15) -SO2NHR6, 16) -COOR6, 및 17) -NHC(CN)NHR6으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬이고;
R1이 H, -C(O)R3, -C(O)NR2R3, -C(O)OR4, -SO2R5, -C(S)NHR7, -CR8R8R8, 또는 -C(S)R3이고;
R2가
(a) H;
(b) 1) 할로, 2) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-알킬티오, 5) 시아노, 6) 니트로, 7) -NR9R10, 8) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 11) 할로(C1-C6)알킬, 12) -COR6, 13) -CONR6R6, 14) (C2-C6)-알케닐, 15) (C2-C6)-알키닐, 16) -S(O)pR6, 17) -SO2NHR6, 18) -COOR6, 및 19) -NHC(CN)NHR6으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 알킬;
(c) 1) 할로, 2) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-알킬티오, 5) 시아노, 6) 니트로, 7) -NR9R10, 8) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 11) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 12) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 13) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 14) 할로(C1-C6)알킬, 15) -CONR6R6, 16) (C2-C6)-알케닐, 17) (C2-C6)-알키닐, 18) -COR6, 19) -S(O)pR6, 20) -SO2NHR6, 21) -COOR6, 및 22) -NHC(CN)NHR6으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 알케닐; 또는
(d) 1) 할로, 2) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-알킬티오, 5) 시아노, 6) 니트로, 7) -NR9R10, 8) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 11) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 12) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 13) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 14) 할로(C1-C6)알킬, 15) -CO(C1-C6)-알킬, 16) -COOH, 17) -CO2(C1-C6)-알킬, 18) -CONR6R6, 19) (C2-C6)-알케닐, 및 20) (C2-C6)-알키닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬이고;
R3이
(a) 1) 할로, 2) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-알킬티오, 5) 시아노, 6) 니트로, 7) -NR9R10, 8) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 11) 할로(C1-C6)알킬, 12) -CONR6R6, 13) (C2-C6)-알케닐, 14) (C2-C6)-알키닐, 15) -COR6, 16) -S(O)pR6, 17) -SO2NHR6, 18) -COOR6, 및 19) -NHC(CN)NHR6으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 알킬;
(b) 1) 할로, 2) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-알킬티오, 5) 시아노, 6) 니트로, 7) -NR9R10, 8) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 11) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 12) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 13) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 14) 할로(C1-C6)알킬, 15) -CONR6R6, 16) (C2-C6)-알케닐, 17) =O, 18) (C2-C6)-알키닐, 19) -COR6, 20) -S(O)pR6, 21) -SO2NHR6, 22) -COOR6, 및 23) -NHC(CN)NHR6으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 아릴;
(c) 1) 할로, 2) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-알킬티오, 5) 시아노, 6) 니트로, 7) -NR9R10, 8) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 11) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 12) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 13) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 14) 할로(C1-C6)알킬, 15) -CONR6R6, 16) (C2-C6)-알케닐, 17) =O, 18) (C2-C6)-알키닐, 19) -COR6, 20) -S(O)pR6, 21) -SO2NHR6, 22) -COOR6, 및 23) -NHC(CN)NHR6으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬;
(d) 1) 할로, 2) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-알킬티오, 5) 시아노, 6) 니트로, 7) -NR9R10, 8) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 11) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 12) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 13) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 14) 할로(C1-C6)알킬, 15) -CONR6R6, 16) (C2-C6)-알케닐, 17) =O, 18) (C2-C6)-알키닐, 19) -COR6, 20) -S(O)pR6, 21) -SO2NHR6, 22) -COOR6, 및 23) -NHC(CN)NHR6으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴;
(e) 1) 할로, 2) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-알킬티오, 5) 시아노, 6) 니트로, 7) -NR9R10, 8) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 11) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 12) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 13) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 14) 할로(C1-C6)알킬, 15) -CONR6R6, 16) (C2-C6)-알케닐, 17) =O, 18) (C2-C6)-알키닐, 19) -COR6, 20) -S(O)pR6, 21) -SO2NHR6, 22) -COOR6, 및 23) -NHC(CN)NHR6으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는, 헤테로아릴 이외의 헤테로시클릴; 또는
(f) 1) 할로, 2) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-알킬티오, 5) 시아노, 6) 니트로, 7) -NR9R10, 8) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 11) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 12) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 13) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 14) 할로(C1-C6)알킬, 15) -CONR6R6, 16) (C2-C6)-알케닐, 17) (C2-C6)-알키닐, 18) -COR6, 19) -S(O)pR6, 20) -SO2NHR6, 21) -COOR6, 및 22) -NHC(CN)NHR6으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 알케닐이거나; 또는
R2와 R3이 함께 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 임의로 함유할 수 있고 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 3원 내지 9원 고리를 형성하고;
R4가
(a) 1) 할로, 2) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-알킬티오, 5) 시아노, 6) 니트로, 7) -NR9R10, 8) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 11) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 12) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 13) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 14) 할로(C1-C6)알킬, 15) -CONR6R6, 16) (C2-C6)-알케닐, 17) =O, 18) (C2-C6)-알키닐, 19) -COR6, 20) -S(O)pR6, 21) -SO2NHR6, 22) -COOR6, 및 23) -NHC(CN)NHR6으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 알킬;
(b) 1) 할로, 2) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-알킬티오, 5) 시아노, 6) 니트로, 7) -NR9R10, 8) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 11) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 12) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 13) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 14) 할로(C1-C6)알킬, 15) -CONR6R6, 16) (C2-C6)-알케닐, 17) =O, 18) (C2-C6)-알키닐, 19) -COR6, 20) -S(O)pR6, 21) -SO2NHR6, 22) -COOR6, 및 23) -NHC(CN)NHR6으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 아릴;
(c) 1) 할로, 2) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-알킬티오, 5) 시아노, 6) 니트로, 7) -NR9R10, 8) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 11) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 12) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 13) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 14) 할로(C1-C6)알킬, 15) -CONR6R6, 16) (C2-C6)-알케닐, 17) =O, 18) (C2-C6)-알키닐, 19) -COR6, 20) -S(O)pR6, 21) -SO2NHR6, 22) -COOR6, 및 23) -NHC(CN)NHR6으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬;
(d) (C2-C6)-알케닐; 또는
(e) (C2-C6)-알키닐이고;
R5가 1) 할로, 2) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-알킬티오, 5) 시아노, 6) 니트로, 7) -NR9R10, 8) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 11) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 12) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 13) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 14) 할로(C1-C6)알킬, 15) -CONR6R6, 16) (C2-C6)-알케닐, 17) =O, 18) (C2-C6)-알키닐, 19) -COR6, 20) -S(O)pR6, 21) -SO2NHR6, 22) -COOR6, 및 23) -NHC(CN)NHR6으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬이고;
R6이 각각의 경우에 독립적으로
(a) 1) 할로, 2) -OH, 3) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 4) -OR36, 5) (C1-C6)-알킬티오, 6) 시아노, 7) 니트로, 8) -NR9R10, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 11) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 12) 할로(C1-C6)알킬, 13) (C2-C6)-알케닐, 14) -COOH, 15) -CONR36R36, 16) =O, 17) (C2-C6)-알키닐, 18) -COR36, 19) -S(O)pR36, 20) -SO2NHR36, 21) -COOR36, 22) -NHC(CN)NHR36, 또는 23) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 알킬;
(b) 1) 할로, 2) -OH, 3) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 4) -OR36, 5) (C1-C6)-알킬티오, 6) 시아노, 7) 니트로, 8) -NR9R10, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 11) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 12) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 13) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 14) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 15) 할로(C1-C6)알킬, 16) -COOH, 17) -CONR36R36, 18) =O, 19) (C2-C6)-알키닐, 20) -COR36, 21) -S(O)pR36, 22) -SO2NHR36, 23) -COOR36, 및 24) -NHC(CN)NHR36으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 아릴;
(c) 1) 할로, 2) -OH, 3) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 4) -OR36, 5) (C1-C6)-알킬티오, 6) 시아노, 7) 니트로, 8) -NR9R10, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 11) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 12) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 13) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 14) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 15) 할로(C1-C6)알킬, 16) (C2-C6)-알케닐, 17) -COOH, 18) -CONR36R36, 19) =O, 20) (C2-C6)-알키닐, 21) -COR36, 22) -S(O)pR36, 23) -SO2NHR36, 24) -COOR36, 및 25) -NHC(CN)NHR36으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬;
(d) 1) 할로, 2) -OH, 3) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 4) -OR36, 5) (C1-C6)-알킬티오, 6) 시아노, 7) 니트로, 8) -NR9R10, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 11) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 12) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 13) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 14) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 15) 할로(C1-C6)알킬, 16) (C2-C6)-알케닐, 17) -COOH, 18) -CONR36R36, 19) =O, 20) (C2-C6)-알키닐, 21) -COR36, 22) -S(O)pR36, 23) -SO2NHR36, 24) -COOR36, 및 25) -NHC(CN)NHR36으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴;
(e) 1) 할로, 2) -OH, 3) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 4) -OR36, 5) (C1-C6)-알킬티오, 6) 시아노, 7) 니트로, 8) -NR9R10, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 11) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 12) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 13) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 14) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 15) 할로(C1-C6)알킬, 16) (C2-C6)-알케닐, 17) -COOH, 18) -CONR36R36, 19) =O, 20) (C2-C6)-알키닐, 21) -COR36, 22) -S(O)pR36, 23) -SO2NHR36, 24) -COOR36, 및 25) -NHC(CN)NHR36으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는, 헤테로아릴 이외의 헤테로시클릴;
(f) 수소;
(g) 1) 할로, 2) -OH, 3) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 4) -OR36, 5) (C1-C6)-알킬티오, 6) 시아노, 7) 니트로, 8) -NR9R10, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 11) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 12) 할로(C1-C6)알킬, 13) (C2-C6)-알케닐, 14) -COOH, 15) -CONR36R36, 16) =O, 17) (C2-C6)-알키닐, 18) -COR36, 19) -S(O)pR36, 20) -SO2NHR36, 21) -COOR36, 22) -NHC(CN)NHR36, 또는 23) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 알키닐; 또는
(h) 1) 할로, 2) -OH, 3) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 4) -OR36, 5) (C1-C6)-알킬티오, 6) 시아노, 7) 니트로, 8) -NR9R10, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 11) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 12) 할로(C1-C6)알킬, 13) (C2-C6)-알케닐, 14) -COOH, 15) -CONR36R36, 16) =O, 17) (C2-C6)-알키닐, 18) -COR36, 19) -S(O)pR36, 20) -SO2NHR36, 21) -COOR36, 22) -NHC(CN)NHR36, 또는 23) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 알케닐이거나; 또는
2개의 R6이 함께 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 임의로 함유할 수 있고 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 3원 내지 9원 고리를 형성하고;
R7이 1) 할로, 2) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 3) -OR26, 4) (C1-C6)-알킬티오, 5) 시아노, 6) 니트로, 7) -NR9R10, 8) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 11) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 12) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 13) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 14) 할로(C1-C6)알킬, 15) (C2-C6)-알케닐, 16) -CONR26R26, 17) =O, 18) (C2-C6)-알키닐, 19) -COR6, 20) -S(O)pR26, 21) -SO2NHR26, 22) -COOR26, 및 23) -NHC(CN)NHR26으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 아릴이고;
R8이 독립적으로
(a) H;
(b) 1) 할로, 2) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 3) -OR26, 4) (C1-C6)-알킬티오, 5) 시아노, 6) 니트로, 7) -NR9R10, 8) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 11) 할로(C1-C6)알킬, 12) (C2-C6)-알케닐, 13) 아릴(C2-C6)-알키닐, 14) -CONR26R26, 15) =O, 16) (C2-C6)-알키닐, 17) -COR26, 18) -S(O)pR26, 19) -SO2NHR26, 20) -COOR26, 및 21) -NHC(CN)NHR26으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 알킬;
(c) 1) 할로, 2) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 3) -OR26, 4) (C1-C6)-알킬티오, 5) 시아노, 6) 니트로, 7) -NR9R10, 8) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 11) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 12) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 13) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 14) 할로(C1-C6)알킬, 15) (C2-C6)-알케닐, 16) -CONR26R26, 17) =O, 18) (C2-C6)-알키닐, 19) -COR26, 20) -S(O)pR26, 21) -SO2NHR26, 22) -COOR26, 및 23) -NHC(CN)NHR26으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 아릴;
(d) 1) 할로, 2) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 3) -OR26, 4) (C1-C6)-알킬티오, 5) 시아노, 6) 니트로, 7) -NR9R10, 8) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 11) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 12) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 13) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 14) 할로(C1-C6)알킬, 15) (C2-C6)-알케닐, 16) -CONR26R26, 17) =O, 18) (C2-C6)-알키닐, 19) -COR26, 20) -S(O)pR26, 21) -SO2NHR26, 22) -COOR26, 및 23) -NHC(CN)NHR26으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬;
(e) 1) 할로, 2) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 3) -OR26, 4) (C1-C6)-알킬티오, 5) 시아노, 6) 니트로, 7) -NR9R10, 8) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 11) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 12) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 13) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 14) 할로(C1-C6)알킬, 15) (C2-C6)-알케닐, 16) -CONR26R26, 17) =O, 18) (C2-C6)-알키닐, 19) -COR26, 20) -S(O)pR26, 21) -SO2NHR26, 22) -COOR26, 및 23) -NHC(CN)NHR26으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴; 또는
(f) 1) 할로, 2) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 3) -OR26, 4) (C1-C6)-알킬티오, 5) 시아노, 6) 니트로, 7) -NR9R10, 8) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 11) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 12) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 13) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 14) 할로(C1-C6)알킬, 15) (C2-C6)-알케닐, 16) -CONR26R26, 17) =O, 18) (C2-C6)-알키닐, 19) -COR26, 20) -S(O)pR26, 21) -SO2NHR26, 22) -COOR26, 및 23) -NHC(CN)NHR26으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는, 헤테로아릴 이외의 헤테로시클릴일 수 있거나; 또는
2개의 R8이 함께 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 임의로 함유할 수 있고 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 3원 내지 9원 고리를 형성하고;
R9 및 R10이 독립적으로 (a) 수소; (b) -[(C=O)Or]s아릴 (식 중, 아릴은 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있음); (c) -[(C=O)Or]s(C2-C8)-알케닐 (식 중, 알케닐은 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있음); (d) -[(C=O)Or]s(C1-C8)알킬 (식 중, 알킬은 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있음); (e) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환된 헤테로시클릴; (f) -CONR26R26; (g) -(C2-C6)-알키닐; (h) -COR26; (i) -S(O)pR26; (j) -SO2NHR26; (k) -COOR26; 또는 (l) -NHC(CN)NHR26이거나; 또는
R9와 R10이 이들이 둘다 부착된 질소와 함께 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 임의로 함유할 수 있고 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 3원 내지 8원 고리를 형성하고;
R20이 (a) 할로; (b) 1개 이상의 R21로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬; (c) -OR26; (d) (C1-C6)-알킬티오; (e) 시아노; (f) 니트로; (g) -NR29R30; (h) 1개 이상의 R21로 임의로 치환될 수 있는 아릴; (i) 1개 이상의 R21로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬; (j) 1개 이상의 R21로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴; (k) 1개 이상의 R21로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬; (l) 1개 이상의 R21로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴; (m) 1개 이상의 R21로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬; (n) 할로(C1-C6)알킬; (o) (C2-C6)-알케닐; (p) =O; (q) -(C2-C6)-알키닐; (r) -COR26; (s) -S(O)pR26; (t) -SO2NHR26; (u) -COOR26; (v) -NHC(CN)NHR26; (w) 1개 이상의 R21로 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬; (x) 1개 이상의 R21로 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬알킬; 또는 (y) -CONR26R26이고;
R21이 (a) 할로; (b) (C1-C6)-알킬; (c) -OR26; (d) (C1-C6)-알킬티오; (e) 시아노; (f) 니트로; (g) -NR29R30; (h) 아릴; (i) 아릴알킬; (j) 헤테로아릴; (k) 헤테로아릴알킬; (l) 헤테로시클릴; (m) 헤테로시클릴알킬; (n) 할로(C1-C6)알킬; (o) -CONR26R26; (p) (C2-C6)-알케닐; (q) =O; (r) (C2-C6)-알키닐; (s) 시클로알킬; (t) 시클로알킬알킬; (u) -COR26; (v) -S(O)pR26; (w) -SO2NHR26; (x) -COOR26; 또는 (y) -NHC(CN)NHR26이고;
R26이 각각의 경우에 독립적으로
(a) 1) 할로, 2) -OH, 3) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 4) -OR36, 5) (C1-C6)-알킬티오, 6) 시아노, 7) 니트로, 8) -NR29R30, 9) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 10) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 11) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 12) 할로(C1-C6)알킬, 13) (C2-C6)-알케닐, 14) -COOH, 15) -CONR36R36, 16) =O, 17) (C2-C6)-알키닐, 18) -COR36, 19) -S(O)pR36, 20) -SO2NHR36, 21) -COOR36, 및 22) -NHC(CN)NHR36으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 알킬;
(b) 1) 할로, 2) -OH, 3) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 4) -OR36, 5) (C1-C6)-알킬티오, 6) 시아노, 7) 니트로, 8) -NR29R30, 9) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 10) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 11) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 12) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 13) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 14) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 15) 할로(C1-C6)알킬, 16) -COOH, 17) -CONR36R36, 18) =O, 19) (C2-C6)-알키닐, 20) -COR36, 21) -S(O)pR36, 22) -SO2NHR36, 23) -COOR36, 및 24) -NHC(CN)NHR36으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 아릴;
(c) 1) 할로, 2) -OH, 3) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 4) -OR36, 5) (C1-C6)-알킬티오, 6) 시아노, 7) 니트로, 8) -NR29R30, 9) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 10) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 11) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 12) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 13) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 14) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 15) 할로(C1-C6)알킬, 16) (C2-C6)-알케닐, 17) -COOH, 18) -CONR36R36, 19) =O, 20) (C2-C6)-알키닐, 21) -COR36, 22) -S(O)pR36, 23) -SO2NHR36, 24) -COOR36, 및 25) -NHC(CN)NHR36으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬;
(d) 1) 할로, 2) -OH, 3) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 4) -OR36, 5) (C1-C6)-알킬티오, 6) 시아노, 7) 니트로, 8) -NR29R30, 9) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 10) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 11) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 12) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 13) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 14) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 15) 할로(C1-C6)알킬, 16) (C2-C6)-알케닐, 17) -COOH, 18) -CONR36R36, 19) =O, 20) (C2-C6)-알키닐, 21) -COR36, 22) -S(O)pR36, 23) -SO2NHR36, 24) -COOR36, 및 25) -NHC(CN)NHR36으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴;
(e) 1) 할로, 2) -OH, 3) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 4) -OR36, 5) (C1-C6)-알킬티오, 6) 시아노, 7) 니트로, 8) -NR29R30, 9) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 10) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 11) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 12) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 13) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 14) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 15) 할로(C1-C6)알킬, 16) (C2-C6)-알케닐, 17) -COOH, 18) -CONR36R36, 19) =O, 20) (C2-C6)-알키닐, 21) -COR36, 22) -S(O)pR36, 23) -SO2NHR36, 24) -COOR36, 및 25) -NHC(CN)NHR36으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는, 헤테로아릴 이외의 헤테로시클릴;
(f) 수소;
(g) 1) 할로, 2) -OH, 3) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 4) -OR36, 5) (C1-C6)-알킬티오, 6) 시아노, 7) 니트로, 8) -NR29R30, 9) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 10) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 11) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 12) 할로(C1-C6)알킬, 13) (C2-C6)-알케닐, 14) -COOH, 15) -CONR36R36, 16) =O, 17) (C2-C6)-알키닐, 18) -COR36, 19) -S(O)pR36, 20) -SO2NHR36, 21) -COOR36, 22) -NHC(CN)NHR36, 또는 23) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 알키닐; 또는
(h) 1) 할로, 2) -OH, 3) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 4) -OR36, 5) (C1-C6)-알킬티오, 6) 시아노, 7) 니트로, 8) -NR29R30, 9) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 10) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 11) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 12) 할로(C1-C6)알킬, 13) (C2-C6)-알케닐, 14) -COOH, 15) -CONR36R36, 16) =O, 17) (C2-C6)-알키닐, 18) -COR36, 19) -S(O)pR36, 20) -SO2NHR36, 21) -COOR36, 22) -NHC(CN)NHR36, 또는 23) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 알케닐이거나; 또는
2개의 R26이 함께 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 임의로 함유할 수 있고 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 3원 내지 9원 고리를 형성하고;
R29 및 R30이 독립적으로 수소, -[(C=O)Or]s아릴, -[(C=O)Or]s알케닐, -[(C=O)Or]s알킬, 헤테로시클릴, -CONR46R46, 알키닐, -COR36, -S(O)pR36, -SO2NHR36, -COOR36, 또는 -C(CN)NHR36 (여기서, 아릴, 알킬, 알케닐 또는 헤테로시클릴은 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있음)이거나; 또는
R29와 R30이 이들이 둘다 부착된 질소와 함께 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 임의로 함유할 수 있고 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 3원 내지 8원 고리를 형성하고;
R36이 각각의 경우에 독립적으로 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴 이외의 헤테로시클릴 (여기서, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있음)이고;
R40이 할로, -OH, 알킬, 알킬옥시, 알킬티오, 시아노, 니트로, -NR49R50, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 할로알킬, 할로알킬옥시, -CONR49R50, 알케닐, 아릴알킬옥시, =O, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, -COR49, -S(O)pR49, -SO2NHR49, -COOR49, 또는 -NHC(CN)NHR49이고;
R49 및 R50이 각각의 경우에 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴 이외의 헤테로시클릴이고;
r이 0 내지 5이고;
s가 0 내지 4이고;
p가 1 또는 2인 본 발명의 화합물이 제공된다.
또다른 실시양태에서,
A가 1) 할로, 2) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-알킬티오, 5) 시아노, 6) 니트로, 7) -NR9R10, 8) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 11) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 12) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 13) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 14) 할로(C1-C6)알킬, 15) -COR6, 16) =O, 17) -COOR6, 18) -CONR6R6, 19) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C2-C6)-알키닐, 20) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C2-C6)-알케닐, 21) -OCOR6, 22) -OCOOR6, 또는 23) -OCONR6R6으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환된 페닐이고; 또는 상기 임의의 2개의 인접한 치환기는 함께 결합되어, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 임의로 함유할 수 있고 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 4원 내지 8원 고리를 형성할 수 있고;
B가
(a) 1) 할로, 2) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-알킬티오, 5) 시아노, 6) 니트로, 7) -NR9R10, 8) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 11) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 12) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 13) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 14) 할로(C1-C6)알킬, 15) -COR6, 16) -COOR6, 및 17) -CONR6R6으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환된 페닐; 또는
(b) 1) 할로, 2) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-알킬티오, 5) 시아노, 6) 니트로, 7) -NR9R10, 8) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 11) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 12) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 13) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 14) 할로(C1-C6)알킬, 15) -COR6, 16) -COOR6, 및 17) -CONR6R6으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환된 질소 함유 헤테로아릴이고;
C가 1) 할로, 2) -OR6, 3) -NR9R10, 4) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 5) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 6) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 7) -CONR6R6, 및 8) -COOR6으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환된 알킬이고;
R1이 -C(O)R3, -C(O)NR2R3, -C(O)OR4 또는 -CH2R8이고;
R2가
(a) H;
(b) 1) 할로, 2) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-알킬티오, 5) 시아노, 6) 니트로, 7) -NR9R10, 8) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 11) 할로(C1-C6)알킬, 12) -COR6, 13) -CONR6R6, 14) (C2-C6)-알케닐, 15) (C2-C6)-알키닐, 및 16) -COOR6으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 알킬;
(c) 1) 할로, 2) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-알킬티오, 5) 시아노, 6) 니트로, 7) -NR9R10, 8) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 11) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 12) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 13) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 14) 할로(C1-C6)알킬, 15) -CONR6R6, 16) (C2-C6)-알케닐, 17) (C2-C6)-알키닐, 18) -COR6, 및 19) -COOR6으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 알케닐; 또는
(d) 1) 할로, 2) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-알킬티오, 5) 시아노, 6) 니트로, 7) -NR9R10, 8) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 11) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 12) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 13) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 14) 할로(C1-C6)알킬, 15) -CO(C1-C6)-알킬, 16) -COOH, 17) -CO2(C1-C6)-알킬, 18) -CONR6R6, 19) (C2-C6)-알케닐, 및 20) (C2-C6)-알키닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬이고;
R3이
(a) 1) 할로, 2) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-알킬티오, 5) 시아노, 6) 니트로, 7) -NR9R10, 8) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 11) 할로(C1-C6)알킬, 12) -CONR6R6, 13) (C2-C6)-알케닐, 14) (C2-C6)-알키닐, 15) -COR6, 및 16) -COOR6으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 알킬;
(b) 1) 할로, 2) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-알킬티오, 5) 시아노, 6) 니트로, 7) -NR9R10, 8) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 11) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 12) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 13) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 14) 할로(C1-C6)알킬, 15) -CONR6R6, 16) (C2-C6)-알케닐, 17) =O, 18) (C2-C6)-알키닐, 19) -COR6, 및 20) -COOR6으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 아릴;
(c) 1) 할로, 2) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-알킬티오, 5) 시아노, 6) 니트로, 7) -NR9R10, 8) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 11) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 12) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 13) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 14) 할로(C1-C6)알킬, 15) -CONR6R6, 16) (C2-C6)-알케닐, 17) =O, 18) (C2-C6)-알키닐, 19) -COR6, 및 20) -COOR6으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬;
(d) 1) 할로, 2) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-알킬티오, 5) 시아노, 6) 니트로, 7) -NR9R10, 8) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 11) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 12) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 13) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 14) 할로(C1-C6)알킬, 15) -CONR6R6, 16) (C2-C6)-알케닐, 17) =O, 18) (C2-C6)-알키닐, 19) -COR6, 및 20) -COOR6으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴;
(e) 1) 할로, 2) (C1-C6)-알킬, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-알킬티오, 5) 시아노, 6) 니트로, 7) -NR9R10, 8) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 11) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 12) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 13) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 14) 할로(C1-C6)알킬, 15) -CONR6R6, 16) (C2-C6)-알케닐, 17) =O, 18) (C2-C6)-알키닐, 19) -COR6, 및 20) -COOR6으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는, 헤테로아릴 이외의 헤테로시클릴; 또는
(f) 1) 할로, 2) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-알킬티오, 5) 시아노, 6) 니트로, 7) -NR9R10, 8) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 11) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 12) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 13) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 14) 할로(C1-C6)알킬, 15) -CONR6R6, 16) (C2-C6)-알케닐, 17) (C2-C6)-알키닐, 18) -COR6, 및 19) -COOR6으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 알케닐이거나; 또는
R2와 R3이 함께 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 임의로 함유할 수 있고 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 3원 내지 9원 고리를 형성하고;
R4가
(a) 1) 할로, 2) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-알킬티오, 5) 시아노, 6) 니트로, 7) -NR9R10, 8) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 11) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 12) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 13) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 14) 할로(C1-C6)알킬, 15) -CONR6R6, 16) (C2-C6)-알케닐, 17) =O, 18) (C2-C6)-알키닐, 19) -COR6, 및 20) -COOR6으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 알킬;
(b) 1) 할로, 2) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-알킬티오, 5) 시아노, 6) 니트로, 7) -NR9R10, 8) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 11) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 12) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 13) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 14) 할로(C1-C6)알킬, 15) -CONR6R6, 16) (C2-C6)-알케닐, 17) =O, 18) (C2-C6)-알키닐, 19) -COR6, 및 20) -COOR6으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 아릴; 또는
(c) 1) 할로, 2) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-알킬티오, 5) 시아노, 6) 니트로, 7) -NR9R10, 8) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 11) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 12) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 13) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 14) 할로(C1-C6)알킬, 15) -CONR6R6, 16) (C2-C6)-알케닐, 17) =O, 18) (C2-C6)-알키닐, 19) -COR6, 및 20) -COOR6으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬이고;
R6이 각각의 경우에 독립적으로
(a) 1) 할로, 2) -OH, 3) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 4) -OR36, 5) (C1-C6)-알킬티오, 6) 시아노, 7) 니트로, 8) -NR9R10, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 11) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 12) 할로(C1-C6)알킬, 13) (C2-C6)-알케닐, 14) -COOH, 15) -CONR36R36, 16) =O, 17) (C2-C6)-알키닐, 18) -COR36, 19) -S(O)pR36, 20) -SO2NHR36, 21) -COOR36, 및 22) -NHC(CN)NHR36으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 알킬;
(b) 1) 할로, 2) -OH, 3) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 4) -OR36, 5) (C1-C6)-알킬티오, 6) 시아노, 7) 니트로, 8) -NR9R10, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 11) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 12) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 13) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 14) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 15) 할로(C1-C6)알킬, 16) -COOH, 17) -CONR36R36, 18) =O, 19) (C2-C6)-알키닐, 20) -COR36, 21) -S(O)pR36, 22) -SO2NHR36, 23) -COOR36, 및 24) -NHC(CN)NHR36으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 아릴;
(c) 1) 할로, 2) -OH, 3) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 4) -OR36, 5) (C1-C6)-알킬티오, 6) 시아노, 7) 니트로, 8) -NR9R10, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 11) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 12) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 13) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 14) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 15) 할로(C1-C6)알킬, 16) (C2-C6)-알케닐, 17) -COOH, 18) -CONR36R36, 19) =O, 20) (C2-C6)-알키닐, 21) -COR36, 22) -S(O)pR36, 23) -SO2NHR36, 24) -COOR36, 및 25) -NHC(CN)NHR36으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬;
(d) 1) 할로, 2) -OH, 3) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 4) -OR36, 5) (C1-C6)-알킬티오, 6) 시아노, 7) 니트로, 8) -NR9R10, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 11) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 12) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 13) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 14) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 15) 할로(C1-C6)알킬, 16) (C2-C6)-알케닐, 17) -COOH, 18) -CONR36R36, 19) =O, 20) (C2-C6)-알키닐, 21) -COR36, 22) -S(O)pR36, 23) -SO2NHR36, 24) -COOR36, 및 25) -NHC(CN)NHR36으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴;
(e) 1) 할로, 2) -OH, 3) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 4) -OR36, 5) (C1-C6)-알킬티오, 6) 시아노, 7) 니트로, 8) -NR9R10, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 11) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 12) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 13) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 14) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 15) 할로(C1-C6)알킬, 16) (C2-C6)-알케닐, 17) -COOH, 18) -CONR36R36, 19) =O, 20) (C2-C6)-알키닐, 21) -COR36, 22) -S(O)pR36, 23) -SO2NHR36, 24) -COOR36, 및 25) -NHC(CN)NHR36으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는, 헤테로아릴 이외의 헤테로시클릴; 또는
(f) 수소이거나; 또는
2개의 R6이 함께 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 임의로 함유할 수 있고 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 3원 내지 9원 고리를 형성하고;
R8이 독립적으로
(a) 1) 할로, 2) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 3) -OR26, 4) (C1-C6)-알킬티오, 5) 시아노, 6) 니트로, 7) -NR9R10, 8) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 11) 할로(C1-C6)알킬, 12) (C2-C6)-알케닐, 13) 아릴(C2-C6)-알키닐, 14) -CONR26R26, 15) =O, 16) (C2-C6)-알키닐, 17) -COR26, 및 18) -COOR26으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 알킬;
(b) 1) 할로, 2) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 3) -OR26, 4) (C1-C6)-알킬티오, 5) 시아노, 6) 니트로, 7) -NR9R10, 8) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 11) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 12) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 13) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 14) 할로(C1-C6)알킬, 15) (C2-C6)-알케닐, 16) -CONR26R26, 17) =O, 18) (C2-C6)-알키닐, 19) -COR26, 및 20) -COOR26으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 아릴;
(c) 1) 할로, 2) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 3) -OR26, 4) (C1-C6)-알킬티오, 5) 시아노, 6) 니트로, 7) -NR9R10, 8) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 11) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 12) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 13) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 14) 할로(C1-C6)알킬, 15) (C2-C6)-알케닐, 16) -CONR26R26, 17) =O, 18) (C2-C6)-알키닐, 19) -COR26, 및 20) -COOR26으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬;
(d) 1) 할로, 2) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 3) -OR26, 4) (C1-C6)-알킬티오, 5) 시아노, 6) 니트로, 7) -NR9R10, 8) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 11) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 12) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 13) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 14) 할로(C1-C6)알킬, 15) (C2-C6)-알케닐, 16) -CONR26R26, 17) =O, 18) (C2-C6)-알키닐, 19) -COR26, 및 20) -COOR26으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴; 또는
(e) 1) 할로, 2) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 3) -OR26, 4) (C1-C6)-알킬티오, 5) 시아노, 6) 니트로, 7) -NR9R10, 8) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 11) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 12) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 13) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 14) 할로(C1-C6)알킬, 15) (C2-C6)-알케닐, 16) -CONR26R26, 17) =O, 18) (C2-C6)-알키닐, 19) -COR26, 및 20) -COOR26으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는, 헤테로아릴 이외의 헤테로시클릴일 수 있거나; 또는
2개의 R8이 함께 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 임의로 함유할 수 있고 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 3원 내지 9원 고리를 형성하고;
R9 및 R10이 독립적으로 (a) 수소; (b) -[(C=O)Or]s아릴 (식 중, 아릴은 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있음); (c) -[(C=O)Or]s(C1-C8)알킬 (식 중, 알킬은 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있음); 또는 (d) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환된 헤테로시클릴이거나; 또는
R9와 R10이 이들이 둘다 부착된 질소와 함께 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 임의로 함유할 수 있고 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 3원 내지 8원 고리를 형성하고;
R20이 (a) 할로; (b) 1개 이상의 R21로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬; (c) -OR26; (d) (C1-C6)-알킬티오; (e) 시아노; (f) 니트로; (g) -NR29R30; (h) 1개 이상의 R21로 임의로 치환될 수 있는 아릴; (i) 1개 이상의 R21로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬; (j) 1개 이상의 R21로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴; (k) 1개 이상의 R21로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬; (l) 1개 이상의 R21로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴; (m) 1개 이상의 R21로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬; (n) 할로(C1-C6)알킬; (o) (C2-C6)-알케닐; (p) -(C2-C6)-알키닐; (q) -COR26; (r) -COOR26; (s) 1개 이상의 R21로 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬; (t) 1개 이상의 R21로 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬알킬; 또는 (u) -CONR26R26이고;
R21이 (a) 할로; (b) (C1-C6)-알킬; (c) -OR26; (d) (C1-C6)-알킬티오; (e) 시아노; (f) 니트로; (g) -NR29R30; (h) 아릴; (i) 아릴알킬; (j) 헤테로아릴; (k) 헤테로아릴알킬; (l) 헤테로시클릴; (m) 헤테로시클릴알킬; (n) 할로(C1-C6)알킬; (o) -CONR26R26; (p) (C2-C6)-알케닐; (q) (C2-C6)-알키닐; (r) 시클로알킬; (s) 시클로알킬알킬; (t) -COR26; 또는 (u) -COOR26이고;
R26이 각각의 경우에 독립적으로
(a) 1) 할로, 2) -OH, 3) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 4) -OR36, 5) (C1-C6)-알킬티오, 6) 시아노, 7) 니트로, 8) -NR29R30, 9) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 10) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 11) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 12) 할로(C1-C6)알킬, 13) (C2-C6)-알케닐, 14) -COOH, 15) -CONR36R36, 16) =O, 17) (C2-C6)-알키닐, 18) -COR36, 19) -S(O)pR36, 20) -SO2NHR36, 21) -COOR36, 및 22) -NHC(CN)NHR36으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 알킬;
(b) 1) 할로, 2) -OH, 3) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 4) -OR36, 5) (C1-C6)-알킬티오, 6) 시아노, 7) 니트로, 8) -NR29R30, 9) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 10) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 11) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 12) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 13) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 14) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 15) 할로(C1-C6)알킬, 16) -COOH, 17) -CONR36R36, 18) =O, 19) (C2-C6)-알키닐, 20) -COR36, 21) -S(O)pR36, 22) -SO2NHR36, 23) -COOR36, 및 24) -NHC(CN)NHR36으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 아릴;
(c) 1) 할로, 2) -OH, 3) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 4) -OR36, 5) (C1-C6)-알킬티오, 6) 시아노, 7) 니트로, 8) -NR29R30, 9) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 10) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 11) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 12) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 13) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 14) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 15) 할로(C1-C6)알킬, 16) (C2-C6)-알케닐, 17) -COOH, 18) -CONR36R36, 19) =O, 20) (C2-C6)-알키닐, 21) -COR36, 22) -S(O)pR36, 23) -SO2NHR36, 24) -COOR36, 및 25) -NHC(CN)NHR36으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬;
(d) 1) 할로, 2) -OH, 3) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 4) -OR36, 5) (C1-C6)-알킬티오, 6) 시아노, 7) 니트로, 8) -NR29R30, 9) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 10) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 11) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 12) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 13) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 14) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 15) 할로(C1-C6)알킬, 16) (C2-C6)-알케닐, 17) -COOH, 18) -CONR36R36, 19) =O, 20) (C2-C6)-알키닐, 21) -COR36, 22) -S(O)pR36, 23) -SO2NHR36, 24) -COOR36, 및 25) -NHC(CN)NHR36으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴;
(e) 1) 할로, 2) -OH, 3) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 4) -OR36, 5) (C1-C6)-알킬티오, 6) 시아노, 7) 니트로, 8) -NR29R30, 9) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 10) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 11) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 12) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 13) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 14) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 15) 할로(C1-C6)알킬, 16) (C2-C6)-알케닐, 17) -COOH, 18) -CONR36R36, 19) =O, 20) (C2-C6)-알키닐, 21) -COR36, 22) -S(O)pR36, 23) -SO2NHR36, 24) -COOR36, 및 25) -NHC(CN)NHR36으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는, 헤테로아릴 이외의 헤테로시클릴; 또는
(f) 수소이거나; 또는
2개의 R26이 함께 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 임의로 함유할 수 있고 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 3원 내지 9원 고리를 형성하고;
R29 및 R30이 독립적으로 수소, -[(C=O)Or]s아릴, -[(C=O)Or]s알킬, 또는 헤테로시클릴 (여기서, 아릴, 알킬 또는 헤테로시클릴은 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있음)이거나; 또는
R29와 R30이 이들이 둘다 부착된 질소와 함께 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 임의로 함유할 수 있고 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 3원 내지 8원 고리를 형성하고;
R36이 각각의 경우에 독립적으로 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴 이외의 헤테로시클릴 (여기서, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있음)이고;
R40이 할로, -OH, 알킬, 알킬옥시, 알킬티오, 시아노, 니트로, -NR49R50, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 할로알킬, 할로알킬옥시, -CONR49R50, 알케닐, 아릴알킬옥시, =O, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, -COR49, 또는 -COOR49이고;
R49 및 R50이 각각의 경우에 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴 이외의 헤테로시클릴이고;
r이 0 내지 3이고;
s가 0 내지 2이고;
p가 1 또는 2인 본 발명의 화합물이 제공된다.
또다른 추가의 실시양태에서,
A가 1) 할로, 2) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-알킬티오, 5) 시아노, 6) 니트로, 7) -NR9R10, 8) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 11) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 12) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 13) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 14) 할로(C1-C6)알킬, 15) -COR6, 16) =O, 17) -COOR6, 18) -CONR6R6, 19) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C2-C6)-알키닐, 20) -OCOR6, 21) -OCOOR6, 또는 22) -OCONR6R6으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환된 페닐이고; 또는 상기 임의의 2개의 인접한 치환기는 함께 결합되어, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 임의로 함유할 수 있고 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 4원 내지 8원 고리를 형성할 수 있고;
B가
(a) 1) 할로, 2) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-알킬티오, 5) 시아노, 6) 니트로, 7) -NR9R10, 8) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 11) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 12) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 13) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 14) 할로(C1-C6)알킬, 15) -COOR6, 및 16) -CONR6R6으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환된 페닐; 또는
(b) 1) 할로, 2) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-알킬티오, 5) 시아노, 6) 니트로, 7) -NR9R10, 8) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 11) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 12) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 13) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 14) 할로(C1-C6)알킬, 15) -COOR6, 및 16) -CONR6R6으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환된 6원 내지 10원 질소 함유 헤테로아릴이고;
C가 1) 할로, 2) -OR6, 3) -NR9R10, 4) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 5) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 질소 함유 헤테로아릴, 6) -CONR6R6, 및 7) -COOR6으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환된 알킬이고;
R1이 -C(O)R3, -C(O)NR2R3 또는 -CH2R8이고;
R2가
(a) H;
(b) 1) 할로, 2) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-알킬티오, 5) 시아노, 6) 니트로, 7) -NR9R10, 8) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 11) 할로(C1-C6)알킬, 12) -COR6, 13) -CONR6R6, 14) (C2-C6)-알케닐, 15) (C2-C6)-알키닐, 및 16) -COOR6으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 알킬; 또는
(c) 1) 할로, 2) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-알킬티오, 5) 시아노, 6) 니트로, 7) -NR9R10, 8) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 11) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 12) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 13) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 14) 할로(C1-C6)알킬, 15) -CO(C1-C6)-알킬, 16) -COOH, 17) -CO2(C1-C6)-알킬, 18) -CONR6R6, 19) (C2-C6)-알케닐, 및 20) (C2-C6)-알키닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬이고;
R3이
(a) 1) 할로, 2) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-알킬티오, 5) 시아노, 6) 니트로, 7) -NR9R10, 8) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 11) 할로(C1-C6)알킬, 12) -CONR6R6, 13) (C2-C6)-알케닐, 14) (C2-C6)-알키닐, 15) -COR6, 및 16) -COOR6으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 알킬;
(b) 1) 할로, 2) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-알킬티오, 5) 시아노, 6) 니트로, 7) -NR9R10, 8) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 11) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 12) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 13) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 14) 할로(C1-C6)알킬, 15) -CONR6R6, 16) (C2-C6)-알케닐, 17) =O, 18) (C2-C6)-알키닐, 19) -COR6, 및 20) -COOR6으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 아릴;
(c) 1) 할로, 2) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-알킬티오, 5) 시아노, 6) 니트로, 7) -NR9R10, 8) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 11) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 12) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 13) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 14) 할로(C1-C6)알킬, 15) -CONR6R6, 16) (C2-C6)-알케닐, 17) =O, 18) (C2-C6)-알키닐, 19) -COR6, 및 20) -COOR6으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬;
(d) 1) 할로, 2) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-알킬티오, 5) 시아노, 6) 니트로, 7) -NR9R10, 8) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 11) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 12) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 13) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 14) 할로(C1-C6)알킬, 15) -CONR6R6, 16) (C2-C6)-알케닐, 17) =O, 18) (C2-C6)-알키닐, 19) -COR6, 및 20) -COOR6으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴;
(e) 1) 할로, 2) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-알킬티오, 5) 시아노, 6) 니트로, 7) -NR9R10, 8) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 11) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 12) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 13) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 14) 할로(C1-C6)알킬, 15) -CONR6R6, 16) (C2-C6)-알케닐, 17) =O, 18) (C2-C6)-알키닐, 19) -COR6, 및 20) -COOR6으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는, 헤테로아릴 이외의 헤테로시클릴; 또는
(f) 1) 할로, 2) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-알킬티오, 5) 시아노, 6) 니트로, 7) -NR9R10, 8) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 11) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 12) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 13) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 14) 할로(C1-C6)알킬, 15) -CONR6R6, 16) (C2-C6)-알케닐, 17) (C2-C6)-알키닐, 18) -COR6, 및 19) -COOR6으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 알케닐이거나; 또는
R2와 R3이 함께 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 임의로 함유할 수 있고 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 3원 내지 9원 고리를 형성하고;
R6이 각각의 경우에 독립적으로
(a) 1) 할로, 2) -OH, 3) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 4) -OR36, 5) (C1-C6)-알킬티오, 6) 시아노, 7) 니트로, 8) -NR9R10, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 11) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 12) 할로(C1-C6)알킬, 13) (C2-C6)-알케닐, 14) -COOH, 15) -CONR36R36, 16) =O, 17) (C2-C6)-알키닐, 18) -COR36, 19) -S(O)pR36, 20) -SO2NHR36, 21) -COOR36, 및 22) -NHC(CN)NHR36으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 알킬;
(b) 1) 할로, 2) -OH, 3) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 4) -OR36, 5) (C1-C6)-알킬티오, 6) 시아노, 7) 니트로, 8) -NR9R10, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 11) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 12) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 13) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 14) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 15) 할로(C1-C6)알킬, 16) -COOH, 17) -CONR36R36, 18) =O, 19) (C2-C6)-알키닐, 20) -COR36, 21) -S(O)pR36, 22) -SO2NHR36, 23) -COOR36, 및 24) -NHC(CN)NHR36으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 아릴;
(c) 1) 할로, 2) -OH, 3) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 4) -OR36, 5) (C1-C6)-알킬티오, 6) 시아노, 7) 니트로, 8) -NR9R10, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 11) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 12) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 13) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 14) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 15) 할로(C1-C6)알킬, 16) (C2-C6)-알케닐, 17) -COOH, 18) -CONR36R36, 19) =O, 20) (C2-C6)-알키닐, 21) -COR36, 22) -S(O)pR36, 23) -SO2NHR36, 24) -COOR36, 및 25) -NHC(CN)NHR36으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬;
(d) 1) 할로, 2) -OH, 3) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 4) -OR36, 5) (C1-C6)-알킬티오, 6) 시아노, 7) 니트로, 8) -NR9R10, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 11) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 12) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 13) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 14) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 15) 할로(C1-C6)알킬, 16) (C2-C6)-알케닐, 17) -COOH, 18) -CONR36R36, 19) =O, 20) (C2-C6)-알키닐, 21) -COR36, 22) -S(O)pR36, 23) -SO2NHR36, 24) -COOR36, 및 25) -NHC(CN)NHR36으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴;
(e) 1) 할로, 2) -OH, 3) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 4) -OR36, 5) (C1-C6)-알킬티오, 6) 시아노, 7) 니트로, 8) -NR9R10, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 11) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 12) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 13) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 14) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 15) 할로(C1-C6)알킬, 16) (C2-C6)-알케닐, 17) -COOH, 18) -CONR36R36, 19) =O, 20) (C2-C6)-알키닐, 21) -COR36, 22) -S(O)pR36, 23) -SO2NHR36, 24) -COOR36, 및 25) -NHC(CN)NHR36으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는, 헤테로아릴 이외의 헤테로시클릴; 또는
(f) 수소이거나; 또는
2개의 R6이 함께 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 임의로 함유할 수 있고 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 3원 내지 9원 고리를 형성하고;
R8이 독립적으로
(a) 1) 할로, 2) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 3) -OR26, 4) (C1-C6)-알킬티오, 5) 시아노, 6) 니트로, 7) -NR9R10, 8) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 11) 할로(C1-C6)알킬, 12) (C2-C6)-알케닐, 13) 아릴(C2-C6)-알키닐, 14) -CONR26R26, 15) =O, 16) (C2-C6)-알키닐, 17) -COR26, 및 18) -COOR26으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 알킬;
(b) 1) 할로, 2) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 3) -OR26, 4) (C1-C6)-알킬티오, 5) 시아노, 6) 니트로, 7) -NR9R10, 8) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 11) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 12) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 13) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 14) 할로(C1-C6)알킬, 15) (C2-C6)-알케닐, 16) -CONR26R26, 17) =O, 18) (C2-C6)-알키닐, 19) -COR26, 및 20) -COOR26으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 아릴;
(c) 1) 할로, 2) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 3) -OR26, 4) (C1-C6)-알킬티오, 5) 시아노, 6) 니트로, 7) -NR9R10, 8) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 11) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 12) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 13) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 14) 할로(C1-C6)알킬, 15) (C2-C6)-알케닐, 16) -CONR26R26, 17) =O, 18) (C2-C6)-알키닐, 19) -COR26, 및 20) -COOR26으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬;
(d) 1) 할로, 2) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 3) -OR26, 4) (C1-C6)-알킬티오, 5) 시아노, 6) 니트로, 7) -NR9R10, 8) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 11) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 12) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 13) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 14) 할로(C1-C6)알킬, 15) (C2-C6)-알케닐, 16) -CONR26R26, 17) =O, 18) (C2-C6)-알키닐, 19) -COR26, 및 20) -COOR26으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴; 또는
(e) 1) 할로, 2) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 3) -OR26, 4) (C1-C6)-알킬티오, 5) 시아노, 6) 니트로, 7) -NR9R10, 8) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 11) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 12) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 13) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 14) 할로(C1-C6)알킬, 15) (C2-C6)-알케닐, 16) -CONR26R26, 17) =O, 18) (C2-C6)-알키닐, 19) -COR26, 및 20) -COOR26으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는, 헤테로아릴 이외의 헤테로시클릴일 수 있거나; 또는
2개의 R8이 함께 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 임의로 함유할 수 있고 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 3원 내지 9원 고리를 형성하고;
R9 및 R10이 독립적으로 (a) 수소; (b) -[(C=O)Or]s아릴 (식 중, 아릴은 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있음); 또는 (c) -[(C=O)Or]s(C1-C8)알킬 (식 중, 알킬은 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있음)이거나; 또는
R9와 R10이 이들이 둘다 부착된 질소와 함께 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 임의로 함유할 수 있고 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 3원 내지 8원 고리를 형성하고;
R20이 (a) 할로; (b) 1개 이상의 R21로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬; (c) -OR26; (d) (C1-C6)-알킬티오; (e) 시아노; (f) 니트로; (g) -NR29R30; (h) 1개 이상의 R21로 임의로 치환될 수 있는 아릴; (i) 1개 이상의 R21로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬; (j) 1개 이상의 R21로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴; (k) 1개 이상의 R21로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬; (l) 1개 이상의 R21로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴; (m) 1개 이상의 R21로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬; (n) 할로(C1-C6)알킬; (o) (C2-C6)-알케닐; (p) -(C2-C6)-알키닐; (q) -COR26; (r) -COOR26; (s) 1개 이상의 R21로 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬; (t) 1개 이상의 R21로 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬알킬; 또는 (u) -CONR26R26이고;
R21이 (a) 할로; (b) (C1-C6)-알킬; (c) -OR26; (d) (C1-C6)-알킬티오; (e) 시아노; (f) 니트로; (g) -NR29R30; (h) 아릴; (i) 아릴알킬; (j) 헤테로아릴; (k) 헤테로아릴알킬; (l) 헤테로시클릴; (m) 헤테로시클릴알킬; (n) 할로(C1-C6)알킬; (o) -CONR26R26; (p) (C2-C6)-알케닐; (q) (C2-C6)-알키닐; (r) 시클로알킬; (s) 시클로알킬알킬; (t) -COR26; 또는 (u) -COOR26이고;
R26이 각각의 경우에 독립적으로
(a) 1) 할로, 2) -OH, 3) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 4) -OR36, 5) (C1-C6)-알킬티오, 6) 시아노, 7) 니트로, 8) -NR29R30, 9) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 10) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 11) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 12) 할로(C1-C6)알킬, 13) (C2-C6)-알케닐, 14) -COOH, 15) -CONR36R36, 16) =O, 17) (C2-C6)-알키닐, 18) -COR36, 19) -S(O)pR36, 20) -SO2NHR36, 21) -COOR36, 및 22) -NHC(CN)NHR36으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 알킬;
(b) 1) 할로, 2) -OH, 3) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 4) -OR36, 5) (C1-C6)-알킬티오, 6) 시아노, 7) 니트로, 8) -NR29R30, 9) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 10) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 11) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 12) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 13) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 14) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 15) 할로(C1-C6)알킬, 16) -COOH, 17) -CONR36R36, 18) =O, 19) (C2-C6)-알키닐, 20) -COR36, 21) -S(O)pR36, 22) -SO2NHR36, 23) -COOR36, 및 24) -NHC(CN)NHR36으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 아릴;
(c) 1) 할로, 2) -OH, 3) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 4) -OR36, 5) (C1-C6)-알킬티오, 6) 시아노, 7) 니트로, 8) -NR29R30, 9) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 10) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 11) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 12) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 13) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 14) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 15) 할로(C1-C6)알킬, 16) (C2-C6)-알케닐, 17) -COOH, 18) -CONR36R36, 19) =O, 20) (C2-C6)-알키닐, 21) -COR36, 22) -S(O)pR36, 23) -SO2NHR36, 24) -COOR36, 및 25) -NHC(CN)NHR36으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬;
(d) 1) 할로, 2) -OH, 3) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 4) -OR36, 5) (C1-C6)-알킬티오, 6) 시아노, 7) 니트로, 8) -NR29R30, 9) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 10) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 11) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 12) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 13) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 14) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 15) 할로(C1-C6)알킬, 16) (C2-C6)-알케닐, 17) -COOH, 18) -CONR36R36, 19) =O, 20) (C2-C6)-알키닐, 21) -COR36, 22) -S(O)pR36, 23) -SO2NHR36, 24) -COOR36, 및 25) -NHC(CN)NHR36으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴;
(e) 1) 할로, 2) -OH, 3) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 4) -OR36, 5) (C1-C6)-알킬티오, 6) 시아노, 7) 니트로, 8) -NR29R30, 9) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 10) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 11) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 12) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 13) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 14) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 15) 할로(C1-C6)알킬, 16) (C2-C6)-알케닐, 17) -COOH, 18) -CONR36R36, 19) =O, 20) (C2-C6)-알키닐, 21) -COR36, 22) -S(O)pR36, 23) -SO2NHR36, 24) -COOR36, 및 25) -NHC(CN)NHR36으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는, 헤테로아릴 이외의 헤테로시클릴; 또는
(f) 수소이거나; 또는
2개의 R26이 함께 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 임의로 함유할 수 있고 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 3원 내지 9원 고리를 형성하고;
R29 및 R30이 독립적으로 수소, -[(C=O)Or]s아릴, 또는 -[(C=O)Or]s알킬 (여기서, 아릴 또는 알킬은 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있음)이거나; 또는
R29와 R30이 이들이 둘다 부착된 질소와 함께 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 임의로 함유할 수 있고 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 3원 내지 8원 고리를 형성하고;
R36이 각각의 경우에 독립적으로 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴 이외의 헤테로시클릴 (여기서, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있음)이고;
R40이 할로, -OH, 알킬, 알킬옥시, 알킬티오, 시아노, 니트로, -NR49R50, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 할로알킬, 할로알킬옥시, -CONR49R50, 알케닐, 아릴알킬옥시, =O, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, -COR49, 또는 -COOR49이고;
R49 및 R50이 각각의 경우에 독립적으로 수소, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
r이 0 내지 2이고;
s가 0 내지 1이고;
p가 1 또는 2인 본 발명의 화합물이 제공된다.
한 실시양태에서,
A가 1) 할로, 2) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-알킬티오, 5) 시아노, 6) 니트로, 7) -NR9R10, 8) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 11) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 12) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 13) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 14) 할로(C1-C6)알킬, 15) -COR6, 16) =O, 17) -COOR6, 18) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C2-C6)-알키닐, 19) -OCOR6, 및 20) -OCOOR6으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환된 페닐이고; 또는 상기 임의의 2개의 인접한 치환기는 함께 결합되어, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 임의로 함유할 수 있고 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 4원 내지 8원 고리를 형성할 수 있고;
B가
(a) 1) 할로, 2) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-알킬티오, 5) 시아노, 6) 니트로, 7) -NR9R10, 8) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 11) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 12) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 13) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 14) 할로(C1-C6)알킬, 및 15) -COOR6으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환된 페닐; 또는
(b) 1) 할로, 2) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-알킬티오, 5) 시아노, 6) 니트로, 7) -NR9R10, 8) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 11) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 12) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 13) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 14) 할로(C1-C6)알킬, 및 15) -COOR6으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환된 6원 질소 함유 헤테로아릴이고;
C가 1) 할로, 2) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 페닐, 또는 3) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 5원 또는 6원 질소 함유 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환된 알킬이고;
R1이 -C(O)R3, -C(O)NR2R3 또는 -CH2R8이고;
R2가
(a) H; 또는
(b) 1) 할로, 2) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-알킬티오, 5) 시아노, 6) 니트로, 7) -NR9R10, 8) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 11) 할로(C1-C6)알킬, 12) -COR6, 13) -CONR6R6, 14) (C2-C6)-알케닐, 15) (C2-C6)-알키닐, 및 16) -COOR6으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 알킬이고;
R3이
(a) 1) 할로, 2) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-알킬티오, 5) 시아노, 6) 니트로, 7) -NR9R10, 8) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 11) 할로(C1-C6)알킬, 12) -CONR6R6, 13) (C2-C6)-알케닐, 14) (C2-C6)-알키닐, 15) -COR6, 및 16) -COOR6으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 알킬;
(b) 1) 할로, 2) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-알킬티오, 5) 시아노, 6) 니트로, 7) -NR9R10, 8) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 11) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 12) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 13) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 14) 할로(C1-C6)알킬, 15) -CONR6R6, 16) (C2-C6)-알케닐, 17) =O, 18) (C2-C6)-알키닐, 19) -COR6, 및 20) -COOR6으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 아릴;
(c) 1) 할로, 2) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-알킬티오, 5) 시아노, 6) 니트로, 7) -NR9R10, 8) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 11) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 12) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 13) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 14) 할로(C1-C6)알킬, 15) -CONR6R6, 16) (C2-C6)-알케닐, 17) =O, 18) (C2-C6)-알키닐, 19) -COR6, 및 20) -COOR6으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬;
(d) 1) 할로, 2) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-알킬티오, 5) 시아노, 6) 니트로, 7) -NR9R10, 8) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 11) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 12) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 13) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 14) 할로(C1-C6)알킬, 15) -CONR6R6, 16) (C2-C6)-알케닐, 17) =O, 18) (C2-C6)-알키닐, 19) -COR6, 및 20) -COOR6으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴; 또는
(e) 1) 할로, 2) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-알킬티오, 5) 시아노, 6) 니트로, 7) -NR9R10, 8) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 11) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 12) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 13) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 14) 할로(C1-C6)알킬, 15) -CONR6R6, 16) (C2-C6)-알케닐, 17) =O, 18) (C2-C6)-알키닐, 19) -COR6, 및 20) -COOR6으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는, 헤테로아릴 이외의 헤테로시클릴이고;
R6이 각각의 경우에 독립적으로
(a) 1) 할로, 2) -OH, 3) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 4) -OR36, 5) (C1-C6)-알킬티오, 6) 시아노, 7) 니트로, 8) -NR9R10, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 11) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 12) 할로(C1-C6)알킬, 13) (C2-C6)-알케닐, 14) -COOH, 15) -CONR36R36, 16) =O, 17) (C2-C6)-알키닐, 18) -COR36, 19) -S(O)pR36, 20) -SO2NHR36, 21) -COOR36, 및 22) -NHC(CN)NHR36으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 알킬;
(b) 1) 할로, 2) -OH, 3) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 4) -OR36, 5) (C1-C6)-알킬티오, 6) 시아노, 7) 니트로, 8) -NR9R10, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 11) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 12) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 13) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 14) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 15) 할로(C1-C6)알킬, 16) -COOH, 17) -CONR36R36, 18) =O, 19) (C2-C6)-알키닐, 20) -COR36, 21) -S(O)pR36, 22) -SO2NHR36, 23) -COOR36, 및 24) -NHC(CN)NHR36으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 아릴;
(c) 1) 할로, 2) -OH, 3) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 4) -OR36, 5) (C1-C6)-알킬티오, 6) 시아노, 7) 니트로, 8) -NR9R10, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 11) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 12) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 13) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 14) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 15) 할로(C1-C6)알킬, 16) (C2-C6)-알케닐, 17) -COOH, 18) -CONR36R36, 19) =O, 20) (C2-C6)-알키닐, 21) -COR36, 22) -S(O)pR36, 23) -SO2NHR36, 24) -COOR36, 및 25) -NHC(CN)NHR36으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬;
(d) 1) 할로, 2) -OH, 3) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 4) -OR36, 5) (C1-C6)-알킬티오, 6) 시아노, 7) 니트로, 8) -NR9R10, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 11) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 12) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 13) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 14) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 15) 할로(C1-C6)알킬, 16) (C2-C6)-알케닐, 17) -COOH, 18) -CONR36R36, 19) =O, 20) (C2-C6)-알키닐, 21) -COR36, 22) -S(O)pR36, 23) -SO2NHR36, 24) -COOR36, 및 25) -NHC(CN)NHR36으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴;
(e) 1) 할로, 2) -OH, 3) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 4) -OR36, 5) (C1-C6)-알킬티오, 6) 시아노, 7) 니트로, 8) -NR9R10, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 11) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 12) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 13) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 14) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 15) 할로(C1-C6)알킬, 16) (C2-C6)-알케닐, 17) -COOH, 18) -CONR36R36, 19) =O, 20) (C2-C6)-알키닐, 21) -COR36, 22) -S(O)pR36, 23) -SO2NHR36, 24) -COOR36, 및 25) -NHC(CN)NHR36으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는, 헤테로아릴 이외의 헤테로시클릴; 또는
(f) 수소이고;
R8이 독립적으로
(a) 1) 할로, 2) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 3) -OR26, 4) (C1-C6)-알킬티오, 5) 시아노, 6) 니트로, 7) -NR9R10, 8) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 11) 할로(C1-C6)알킬, 12) (C2-C6)-알케닐, 13) 아릴(C2-C6)-알키닐, 14) -CONR26R26, 15) =O, 16) (C2-C6)-알키닐, 17) -COR26, 및 18) -COOR26으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 알킬;
(b) 1) 할로, 2) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 3) -OR26, 4) (C1-C6)-알킬티오, 5) 시아노, 6) 니트로, 7) -NR9R10, 8) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 11) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 12) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 13) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 14) 할로(C1-C6)알킬, 15) (C2-C6)-알케닐, 16) -CONR26R26, 17) =O, 18) (C2-C6)-알키닐, 19) -COR26, 및 20) -COOR26으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 아릴;
(c) 1) 할로, 2) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 3) -OR26, 4) (C1-C6)-알킬티오, 5) 시아노, 6) 니트로, 7) -NR9R10, 8) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 11) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 12) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 13) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 14) 할로(C1-C6)알킬, 15) (C2-C6)-알케닐, 16) -CONR26R26, 17) =O, 18) (C2-C6)-알키닐, 19) -COR26, 및 20) -COOR26으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬;
(d) 1) 할로, 2) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 3) -OR26, 4) (C1-C6)-알킬티오, 5) 시아노, 6) 니트로, 7) -NR9R10, 8) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 11) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 12) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 13) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 14) 할로(C1-C6)알킬, 15) (C2-C6)-알케닐, 16) -CONR26R26, 17) =O, 18) (C2-C6)-알키닐, 19) -COR26, 및 20) -COOR26으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴; 또는
(e) 1) 할로, 2) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 3) -OR26, 4) (C1-C6)-알킬티오, 5) 시아노, 6) 니트로, 7) -NR9R10, 8) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 11) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 12) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 13) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 14) 할로(C1-C6)알킬, 15) (C2-C6)-알케닐, 16) -CONR26R26, 17) =O, 18) (C2-C6)-알키닐, 19) -COR26, 및 20) -COOR26으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는, 헤테로아릴 이외의 헤테로시클릴일 수 있거나; 또는
2개의 R8이 함께 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 임의로 함유할 수 있고 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 3원 내지 9원 고리를 형성하고;
R9 및 R10이 독립적으로 (a) 수소, 또는 (b) -[(C=O)Or]s(C1-C8)알킬 (식 중, 알킬은 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있음)이거나; 또는
R9와 R10이 이들이 둘다 부착된 질소와 함께 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 임의로 함유할 수 있고 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 3원 내지 8원 고리를 형성하고;
R20이 (a) 할로; (b) 1개 이상의 R21로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬; (c) -OR26; (d) (C1-C6)-알킬티오; (e) 시아노; (f) 니트로; (g) -NR29R30; (h) 1개 이상의 R21로 임의로 치환될 수 있는 아릴; (i) 1개 이상의 R21로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬; (j) 1개 이상의 R21로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴; (k) 1개 이상의 R21로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬; (l) 1개 이상의 R21로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴; (m) 1개 이상의 R21로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬; (n) 할로(C1-C6)알킬; (o) (C2-C6)-알케닐; (p) -(C2-C6)-알키닐; (q) -COR26; (r) -COOR26; (s) 1개 이상의 R21로 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬; (t) 1개 이상의 R21로 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬알킬; 또는 (u) -CONR26R26이고;
R21이 (a) 할로; (b) (C1-C6)-알킬; (c) -OR26; (d) (C1-C6)-알킬티오; (e) 시아노; (f) 니트로; (g) -NR29R30; (h) 아릴; (i) 아릴알킬; (j) 헤테로아릴; (k) 헤테로아릴알킬; (l) 헤테로시클릴; (m) 헤테로시클릴알킬; (n) 할로(C1-C6)알킬; (o) -CONR26R26; (p) (C2-C6)-알케닐; (q) (C2-C6)-알키닐; (r) 시클로알킬; (s) 시클로알킬알킬; (t) -COR26; 또는 (u) -COOR26이고;
R26이 각각의 경우에 독립적으로
(a) 1) 할로, 2) -OH, 3) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 4) -OR36, 5) (C1-C6)-알킬티오, 6) 시아노, 7) 니트로, 8) -NR29R30, 9) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 10) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 11) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 12) 할로(C1-C6)알킬, 13) (C2-C6)-알케닐, 14) -COOH, 15) -CONR36R36, 16) =O, 17) (C2-C6)-알키닐, 18) -COR36, 19) -S(O)pR36, 20) -SO2NHR36, 21) -COOR36, 및 22) -NHC(CN)NHR36으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 알킬;
(b) 1) 할로, 2) -OH, 3) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 4) -OR36, 5) (C1-C6)-알킬티오, 6) 시아노, 7) 니트로, 8) -NR29R30, 9) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 10) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 11) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 12) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 13) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 14) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 15) 할로(C1-C6)알킬, 16) -COOH, 17) -CONR36R36, 18) =O, 19) (C2-C6)-알키닐, 20) -COR36, 21) -S(O)pR36, 22) -SO2NHR36, 23) -COOR36, 및 24) -NHC(CN)NHR36으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 아릴;
(c) 1) 할로, 2) -OH, 3) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 4) -OR36, 5) (C1-C6)-알킬티오, 6) 시아노, 7) 니트로, 8) -NR29R30, 9) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 10) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 11) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 12) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 13) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 14) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 15) 할로(C1-C6)알킬, 16) (C2-C6)-알케닐, 17) -COOH, 18) -CONR36R36, 19) =O, 20) (C2-C6)-알키닐, 21) -COR36, 22) -S(O)pR36, 23) -SO2NHR36, 24) -COOR36, 및 25) -NHC(CN)NHR36으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬;
(d) 1) 할로, 2) -OH, 3) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 4) -OR36, 5) (C1-C6)-알킬티오, 6) 시아노, 7) 니트로, 8) -NR29R30, 9) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 10) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 11) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 12) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 13) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 14) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 15) 할로(C1-C6)알킬, 16) (C2-C6)-알케닐, 17) -COOH, 18) -CONR36R36, 19) =O, 20) (C2-C6)-알키닐, 21) -COR36, 22) -S(O)pR36, 23) -SO2NHR36, 24) -COOR36, 및 25) -NHC(CN)NHR36으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴;
(e) 1) 할로, 2) -OH, 3) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 4) -OR36, 5) (C1-C6)-알킬티오, 6) 시아노, 7) 니트로, 8) -NR29R30, 9) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 10) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 11) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 12) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 13) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 14) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 15) 할로(C1-C6)알킬, 16) (C2-C6)-알케닐, 17) -COOH, 18) -CONR36R36, 19) =O, 20) (C2-C6)-알키닐, 21) -COR36, 22) -S(O)pR36, 23) -SO2NHR36, 24) -COOR36, 및 25) -NHC(CN)NHR36으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는, 헤테로아릴 이외의 헤테로시클릴; 또는
(f) 수소이고;
R29 및 R30이 독립적으로 수소 또는 -[(C=O)Or]s알킬 (여기서, 알킬은 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있음)이거나; 또는
R29와 R30이 이들이 둘다 부착된 질소와 함께 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 임의로 함유할 수 있고 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 3원 내지 8원 고리를 형성하고;
R36이 각각의 경우에 독립적으로 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴 이외의 헤테로시클릴 (여기서, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있음)이고;
R40이 할로, -OH, 알킬, 알킬옥시, 알킬티오, 시아노, 니트로, -NR49R50, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 할로알킬, 할로알킬옥시, -CONR49R50, 알케닐, 아릴알킬옥시, =O, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, -COR49, 또는 -COOR49이고;
R49 및 R50이 각각의 경우에 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
r이 0 내지 2이고;
s가 0 내지 1이고;
p가 1 또는 2인 본 발명의 화합물이 제공된다.
또다른 실시양태에서,
A가 1) 할로, 2) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-알킬티오, 5) 시아노, 6) 니트로, 7) -NR9R10, 8) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 11) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 12) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 13) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 14) 할로(C1-C6)알킬, 15) -COR6, 16) =O, 17) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C2-C6)-알키닐, 및 18) -OCOR6으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환된 페닐이고; 또는 상기 임의의 2개의 인접한 치환기는 함께 결합되어, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 임의로 함유할 수 있고 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 4원 내지 8원 고리를 형성할 수 있고;
B가 1) 할로, 2) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-알킬티오, 5) 시아노, 6) 니트로, 7) -NR9R10, 8) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 11) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 12) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 13) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 및 14) 할로(C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환된 페닐이고;
C가 1) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 페닐, 또는 2) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 5원 또는 6원 질소 함유 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환된 알킬이고;
R1이 -C(O)R3, -C(O)NHR3 또는 -CH2R8이고;
R3이
(a) 1) 할로, 2) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-알킬티오, 5) 시아노, 6) 니트로, 7) -NR9R10, 8) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 11) 할로(C1-C6)알킬, 12) -CONR6R6, 13) (C2-C6)-알케닐, 14) (C2-C6)-알키닐, 15) -COR6, 및 16) -COOR6으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 알킬;
(b) 1) 할로, 2) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-알킬티오, 5) 시아노, 6) 니트로, 7) -NR9R10, 8) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 11) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 12) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 13) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 14) 할로(C1-C6)알킬, 15) -CONR6R6, 16) (C2-C6)-알케닐, 17) =O, 18) (C2-C6)-알키닐, 19) -COR6, 및 20) -COOR6으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 아릴;
(c) 1) 할로, 2) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-알킬티오, 5) 시아노, 6) 니트로, 7) -NR9R10, 8) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 11) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 12) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 13) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 14) 할로(C1-C6)알킬, 15) -CONR6R6, 16) (C2-C6)-알케닐, 17) =O, 18) (C2-C6)-알키닐, 19) -COR6, 및 20) -COOR6으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬;
(d) 1) 할로, 2) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-알킬티오, 5) 시아노, 6) 니트로, 7) -NR9R10, 8) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 11) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 12) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 13) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 14) 할로(C1-C6)알킬, 15) -CONR6R6, 16) (C2-C6)-알케닐, 17) =O, 18) (C2-C6)-알키닐, 19) -COR6, 및 20) -COOR6으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴; 또는
(e) 1) 할로, 2) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-알킬티오, 5) 시아노, 6) 니트로, 7) -NR9R10, 8) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 11) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 12) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 13) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 14) 할로(C1-C6)알킬, 15) -CONR6R6, 16) (C2-C6)-알케닐, 17) =O, 18) (C2-C6)-알키닐, 19) -COR6, 및 20) -COOR6으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는, 헤테로아릴 이외의 헤테로시클릴이고;
R6이 각각의 경우에 독립적으로
(a) 1) 할로, 2) -OH, 3) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 4) -OR36, 5) (C1-C6)-알킬티오, 6) 시아노, 7) 니트로, 8) -NR9R10, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 11) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 12) 할로(C1-C6)알킬, 13) (C2-C6)-알케닐, 14) -COOH, 15) -CONR36R36, 16) =O, 17) (C2-C6)-알키닐, 18) -COR36, 19) -S(O)pR36, 20) -SO2NHR36, 21) -COOR36, 및 22) -NHC(CN)NHR36으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 알킬;
(b) 1) 할로, 2) -OH, 3) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 4) -OR36, 5) (C1-C6)-알킬티오, 6) 시아노, 7) 니트로, 8) -NR9R10, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 11) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 12) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 13) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 14) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 15) 할로(C1-C6)알킬, 16) -COOH, 17) -CONR36R36, 18) =O, 19) (C2-C6)-알키닐, 20) -COR36, 21) -S(O)pR36, 22) -SO2NHR36, 23) -COOR36, 및 24) -NHC(CN)NHR36으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 아릴;
(c) 1) 할로, 2) -OH, 3) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 4) -OR36, 5) (C1-C6)-알킬티오, 6) 시아노, 7) 니트로, 8) -NR9R10, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 11) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 12) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 13) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 14) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 15) 할로(C1-C6)알킬, 16) (C2-C6)-알케닐, 17) -COOH, 18) -CONR36R36, 19) =O, 20) (C2-C6)-알키닐, 21) -COR36, 22) -S(O)pR36, 23) -SO2NHR36, 24) -COOR36, 및 25) -NHC(CN)NHR36으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬;
(d) 1) 할로, 2) -OH, 3) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 4) -OR36, 5) (C1-C6)-알킬티오, 6) 시아노, 7) 니트로, 8) -NR9R10, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 11) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 12) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 13) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 14) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 15) 할로(C1-C6)알킬, 16) (C2-C6)-알케닐, 17) -COOH, 18) -CONR36R36, 19) =O, 20) (C2-C6)-알키닐, 21) -COR36, 22) -S(O)pR36, 23) -SO2NHR36, 24) -COOR36, 및 25) -NHC(CN)NHR36으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴;
(e) 1) 할로, 2) -OH, 3) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 4) -OR36, 5) (C1-C6)-알킬티오, 6) 시아노, 7) 니트로, 8) -NR9R10, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 11) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 12) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 13) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 14) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 15) 할로(C1-C6)알킬, 16) (C2-C6)-알케닐, 17) -COOH, 18) -CONR36R36, 19) =O, 20) (C2-C6)-알키닐, 21) -COR36, 22) -S(O)pR36, 23) -SO2NHR36, 24) -COOR36, 및 25) -NHC(CN)NHR36으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는, 헤테로아릴 이외의 헤테로시클릴; 또는
(f) 수소이고;
R8이 독립적으로
(a) 1) 할로, 2) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 3) -OR26, 4) (C1-C6)-알킬티오, 5) 시아노, 6) 니트로, 7) -NR9R10, 8) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 11) 할로(C1-C6)알킬, 12) (C2-C6)-알케닐, 13) 아릴(C2-C6)-알키닐, 14) -CONR26R26, 15) =O, 16) (C2-C6)-알키닐, 17) -COR26, 및 18) -COOR26으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 알킬;
(b) 1) 할로, 2) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 3) -OR26, 4) (C1-C6)-알킬티오, 5) 시아노, 6) 니트로, 7) -NR9R10, 8) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 11) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 12) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 13) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 14) 할로(C1-C6)알킬, 15) (C2-C6)-알케닐, 16) -CONR26R26, 17) =O, 18) (C2-C6)-알키닐, 19) -COR26, 및 20) -COOR26으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 아릴;
(c) 1) 할로, 2) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 3) -OR26, 4) (C1-C6)-알킬티오, 5) 시아노, 6) 니트로, 7) -NR9R10, 8) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 11) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 12) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 13) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 14) 할로(C1-C6)알킬, 15) (C2-C6)-알케닐, 16) -CONR26R26, 17) =O, 18) (C2-C6)-알키닐, 19) -COR26, 및 20) -COOR26으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬;
(d) 1) 할로, 2) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 3) -OR26, 4) (C1-C6)-알킬티오, 5) 시아노, 6) 니트로, 7) -NR9R10, 8) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 11) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 12) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 13) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 14) 할로(C1-C6)알킬, 15) (C2-C6)-알케닐, 16) -CONR26R26, 17) =O, 18) (C2-C6)-알키닐, 19) -COR26, 및 20) -COOR26으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴; 또는
(e) 1) 할로, 2) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 3) -OR26, 4) (C1-C6)-알킬티오, 5) 시아노, 6) 니트로, 7) -NR9R10, 8) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 11) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 12) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 13) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 14) 할로(C1-C6)알킬, 15) (C2-C6)-알케닐, 16) -CONR26R26, 17) =O, 18) (C2-C6)-알키닐, 19) -COR26, 및 20) -COOR26으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는, 헤테로아릴 이외의 헤테로시클릴일 수 있고;
R9 및 R10이 독립적으로 (a) 수소; 또는 (b) -[(C=O)Or]s(C1-C8)알킬 (식 중, 알킬은 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있음)이고;
R20이 (a) 할로; (b) 1개 이상의 R21로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬; (c) -OR26; (d) (C1-C6)-알킬티오; (e) 시아노; (f) 니트로; (g) -NR29R30; (h) 1개 이상의 R21로 임의로 치환될 수 있는 아릴; (i) 1개 이상의 R21로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬; (j) 1개 이상의 R21로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴; (k) 1개 이상의 R21로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬; (l) 1개 이상의 R21로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴; (m) 1개 이상의 R21로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬; (n) 할로(C1-C6)알킬; (o) (C2-C6)-알케닐; (p) -(C2-C6)-알키닐; (q) -COR26; (r) -COOR26; (s) 1개 이상의 R21로 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬; (t) 1개 이상의 R21로 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬알킬; 또는 (u) -CONR26R26이고;
R21이 (a) 할로; (b) (C1-C6)-알킬; (c) -OR26; (d) (C1-C6)-알킬티오; (e) 시아노; (f) 니트로; (g) -NR29R30; (h) 아릴; (i) 아릴알킬; (j) 헤테로아릴; (k) 헤테로아릴알킬; (l) 헤테로시클릴; (m) 헤테로시클릴알킬; (n) 할로(C1-C6)알킬; (o) -CONR26R26; (p) (C2-C6)-알케닐; (q) (C2-C6)-알키닐; (r) 시클로알킬; (s) 시클로알킬알킬; (t) -COR26; 또는 (u) -COOR26이고;
R26이 각각의 경우에 독립적으로
(a) 1) 할로, 2) -OH, 3) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 4) -OR36, 5) (C1-C6)-알킬티오, 6) 시아노, 7) 니트로, 8) -NR29R30, 9) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 10) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 11) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 12) 할로(C1-C6)알킬, 13) (C2-C6)-알케닐, 14) -COOH, 15) -CONR36R36, 16) =O, 17) (C2-C6)-알키닐, 18) -COR36, 19) -S(O)pR36, 20) -SO2NHR36, 21) -COOR36, 및 22) -NHC(CN)NHR36으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 알킬;
(b) 1) 할로, 2) -OH, 3) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 4) -OR36, 5) (C1-C6)-알킬티오, 6) 시아노, 7) 니트로, 8) -NR29R30, 9) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 10) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 11) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 12) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 13) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 14) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 15) 할로(C1-C6)알킬, 16) -COOH, 17) -CONR36R36, 18) =O, 19) (C2-C6)-알키닐, 20) -COR36, 21) -S(O)pR36, 22) -SO2NHR36, 23) -COOR36, 및 24) -NHC(CN)NHR36으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 아릴;
(c) 1) 할로, 2) -OH, 3) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 4) -OR36, 5) (C1-C6)-알킬티오, 6) 시아노, 7) 니트로, 8) -NR29R30, 9) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 10) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 11) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 12) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 13) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 14) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 15) 할로(C1-C6)알킬, 16) (C2-C6)-알케닐, 17) -COOH, 18) -CONR36R36, 19) =O, 20) (C2-C6)-알키닐, 21) -COR36, 22) -S(O)pR36, 23) -SO2NHR36, 24) -COOR36, 및 25) -NHC(CN)NHR36으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬;
(d) 1) 할로, 2) -OH, 3) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 4) -OR36, 5) (C1-C6)-알킬티오, 6) 시아노, 7) 니트로, 8) -NR29R30, 9) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 10) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 11) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 12) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 13) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 14) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 15) 할로(C1-C6)알킬, 16) (C2-C6)-알케닐, 17) -COOH, 18) -CONR36R36, 19) =O, 20) (C2-C6)-알키닐, 21) -COR36, 22) -S(O)pR36, 23) -SO2NHR36, 24) -COOR36, 및 25) -NHC(CN)NHR36으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴;
(e) 1) 할로, 2) -OH, 3) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 4) -OR36, 5) (C1-C6)-알킬티오, 6) 시아노, 7) 니트로, 8) -NR29R30, 9) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 10) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 11) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 12) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 13) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 14) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 15) 할로(C1-C6)알킬, 16) (C2-C6)-알케닐, 17) -COOH, 18) -CONR36R36, 19) =O, 20) (C2-C6)-알키닐, 21) -COR36, 22) -S(O)pR36, 23) -SO2NHR36, 24) -COOR36, 및 25) -NHC(CN)NHR36으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는, 헤테로아릴 이외의 헤테로시클릴; 또는
(f) 수소이고;
R29 및 R30이 독립적으로 수소 또는 -[(C=O)Or]s알킬 (여기서, 알킬은 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있음)이고;
R36이 각각의 경우에 독립적으로 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴 이외의 헤테로시클릴 (여기서, 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있음)이고;
R40이 할로, -OH, 알킬, 알킬옥시, 알킬티오, 시아노, 니트로, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 할로알킬, 할로알킬옥시, 알케닐, 아릴알킬옥시, =O, 알키닐, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬이고;
r이 0 내지 2이고;
s가 0 내지 1이고;
p가 1 또는 2인 본 발명의 화합물이 제공된다.
또다른 실시양태에서,
A가 1) 할로, 2) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-알킬티오, 5) 시아노, 6) 니트로, 7) -NR9R10, 8) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 11) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 12) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 13) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 14) 할로(C1-C6)알킬, 15) -COR6, 16) =O, 및 17) -OCOR6으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환된 페닐이고; 또는 상기 임의의 2개의 인접한 치환기는 함께 결합되어, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 임의로 함유할 수 있고 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 4원 내지 8원 고리를 형성할 수 있고;
B가 1) 할로, 2) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-알킬티오, 5) 시아노, 6) 니트로, 7) -NR9R10, 8) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 11) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 12) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 13) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 및 14) 할로(C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환된 페닐이고;
C가 1) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 페닐, 또는 2) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 5원 또는 6원 질소 함유 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환된 메틸이고;
R1이 -C(O)R3, -C(O)NHR3 또는 -CH2R8이고;
R3이
(a) 1) 할로, 2) (C1-C6)-알킬, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-알킬티오, 5) 시아노, 6) 니트로, 7) -NR9R10, 8) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 11) 할로(C1-C6)알킬, 12) -CONR6R6, 13) (C2-C6)-알케닐, 14) (C2-C6)-알키닐, 15) -COR6, 및 16) -COOR6으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 알킬;
(b) 1) 할로, 2) (C1-C6)-알킬, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-알킬티오, 5) 시아노, 6) 니트로, 7) -NR9R10, 8) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 11) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 12) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 13) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 14) 할로(C1-C6)알킬, 15) -CONR6R6, 16) (C2-C6)-알케닐, 17) =O, 18) (C2-C6)-알키닐, 19) -COR6, 및 20) -COOR6으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 아릴;
(c) 1) 할로, 2) (C1-C6)-알킬, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-알킬티오, 5) 시아노, 6) 니트로, 7) -NR9R10, 8) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 11) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 12) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 13) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 14) 할로(C1-C6)알킬, 15) -CONR6R6, 16) (C2-C6)-알케닐, 17) =O, 18) (C2-C6)-알키닐, 19) -COR6, 및 20) -COOR6으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬;
(d) 1) 할로, 2) (C1-C6)-알킬, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-알킬티오, 5) 시아노, 6) 니트로, 7) -NR9R10, 8) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 11) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 12) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 13) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 14) 할로(C1-C6)알킬, 15) -CONR6R6, 16) (C2-C6)-알케닐, 17) =O, 18) (C2-C6)-알키닐, 19) -COR6, 및 20) -COOR6으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴; 또는
(e) 1) 할로, 2) (C1-C6)-알킬, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-알킬티오, 5) 시아노, 6) 니트로, 7) -NR9R10, 8) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 11) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 12) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 13) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 14) 할로(C1-C6)알킬, 15) -CONR6R6, 16) (C2-C6)-알케닐, 17) =O, 18) (C2-C6)-알키닐, 19) -COR6, 및 20) -COOR6으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는, 헤테로아릴 이외의 헤테로시클릴이고;
R6이 각각의 경우에 독립적으로
(a) 1) 할로, 2) -OH, 3) (C1-C6)-알킬, 4) -OR36, 5) (C1-C6)-알킬티오, 6) 시아노, 7) 니트로, 8) -NR9R10, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 11) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 12) 할로(C1-C6)알킬, 13) (C2-C6)-알케닐, 14) -COOH, 15) -CONR36R36, 16) =O, 17) (C2-C6)-알키닐, 18) -COR36, 19) -SO2NHR36, 20) -COOR36, 및 21) -NHC(CN)NHR36으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 알킬;
(b) 1) 할로, 2) -OH, 3) (C1-C6)-알킬, 4) -OR36, 5) (C1-C6)-알킬티오, 6) 시아노, 7) 니트로, 8) -NR9R10, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 11) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 12) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 13) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 14) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 15) 할로(C1-C6)알킬, 16) -COOH, 17) -CONR36R36, 18) =O, 19) (C2-C6)-알키닐, 20) -COR36, 21) -SO2NHR36, 22) -COOR36, 및 23) -NHC(CN)NHR36으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 아릴;
(c) 1) 할로, 2) -OH, 3) (C1-C6)-알킬, 4) -OR36, 5) (C1-C6)-알킬티오, 6) 시아노, 7) 니트로, 8) -NR9R10, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 11) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 12) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 13) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 14) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 15) 할로(C1-C6)알킬, 16) (C2-C6)-알케닐, 17) -COOH, 18) -CONR36R36, 19) =O, 20) (C2-C6)-알키닐, 21) -COR36, 22) -SO2NHR36, 23) -COOR36, 및 24) -NHC(CN)NHR36으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴; 또는
(d) 수소이고;
R8이 독립적으로
(a) 1) 할로, 2) (C1-C6)-알킬, 3) -OR26, 4) (C1-C6)-알킬티오, 5) 시아노, 6) 니트로, 7) -NR9R10, 8) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 11) 할로(C1-C6)알킬, 12) (C2-C6)-알케닐, 13) 아릴(C2-C6)-알키닐, 14) -CONR26R26, 15) =O, 16) (C2-C6)-알키닐, 17) -COR26, 및 18) -COOR26으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 알킬;
(b) 1) 할로, 2) (C1-C6)-알킬, 3) -OR26, 4) (C1-C6)-알킬티오, 5) 시아노, 6) 니트로, 7) -NR9R10, 8) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 11) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 12) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 13) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 14) 할로(C1-C6)알킬, 15) (C2-C6)-알케닐, 16) -CONR26R26, 17) =O, 18) (C2-C6)-알키닐, 19) -COR26, 및 20) -COOR26으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 아릴;
(c) 1) 할로, 2) (C1-C6)-알킬, 3) -OR26, 4) (C1-C6)-알킬티오, 5) 시아노, 6) 니트로, 7) -NR9R10, 8) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 11) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 12) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 13) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 14) 할로(C1-C6)알킬, 15) (C2-C6)-알케닐, 16) -CONR26R26, 17) =O, 18) (C2-C6)-알키닐, 19) -COR26, 및 20) -COOR26으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬;
(d) 1) 할로, 2) (C1-C6)-알킬, 3) -OR26, 4) (C1-C6)-알킬티오, 5) 시아노, 6) 니트로, 7) -NR9R10, 8) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 11) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 12) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 13) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 14) 할로(C1-C6)알킬, 15) (C2-C6)-알케닐, 16) -CONR26R26, 17) =O, 18) (C2-C6)-알키닐, 19) -COR26, 및 20) -COOR26으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴; 또는
(e) 1) 할로, 2) (C1-C6)-알킬, 3) -OR26, 4) (C1-C6)-알킬티오, 5) 시아노, 6) 니트로, 7) -NR9R10, 8) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 11) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 12) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 13) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 14) 할로(C1-C6)알킬, 15) (C2-C6)-알케닐, 16) -CONR26R26, 17) =O, 18) (C2-C6)-알키닐, 19) -COR26, 및 20) -COOR26으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는, 헤테로아릴 이외의 헤테로시클릴일 수 있고;
R9 및 R10이 독립적으로 (a) 수소; 또는 (b) -[(C=O)Or]s(C1-C8)알킬 (식 중, 알킬은 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있음)이고;
R20이 (a) 할로; (b) (C1-C6)-알킬; (c) -OR26; (d) (C1-C6)-알킬티오; (e) 시아노; (f) 니트로; (g) -NR29R30; (h) 1개 이상의 R21로 임의로 치환될 수 있는 아릴; (i) 1개 이상의 R21로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬; (j) 1개 이상의 R21로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴; (k) 1개 이상의 R21로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬; (l) 1개 이상의 R21로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴; (m) 1개 이상의 R21로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬; (n) 할로(C1-C6)알킬; (o) (C2-C6)-알케닐; (p) -(C2-C6)-알키닐; (q) -COR26; (r) -COOR26; (s) 1개 이상의 R21로 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬; (t) 1개 이상의 R21로 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬알킬; 또는 (u) -CONR26R26이고;
R21이 (a) 할로; (b) (C1-C6)-알킬; (c) -OR26; (d) (C1-C6)-알킬티오; (e) 시아노; (f) 니트로; (g) -NR29R30; (h) 아릴; (i) 아릴알킬; (j) 헤테로아릴; (k) 헤테로아릴알킬; (l) 헤테로시클릴; (m) 헤테로시클릴알킬; (n) 할로(C1-C6)알킬; (o) -CONR26R26; (p) (C2-C6)-알케닐; (q) (C2-C6)-알키닐; (r) 시클로알킬; (s) 시클로알킬알킬; (t) -COR26; 또는 (u) -COOR26이고;
R26이 각각의 경우에 독립적으로
(a) 1) 할로, 2) -OH, 3) (C1-C6)-알킬, 4) -OR36, 5) (C1-C6)-알킬티오, 6) 시아노, 7) 니트로, 8) -NR29R30, 9) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 10) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 11) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 12) 할로(C1-C6)알킬, 13) (C2-C6)-알케닐, 14) -COOH, 15) -CONR36R36, 16) =O, 17) (C2-C6)-알키닐, 18) -COR36, 19) -SO2NHR36, 20) -COOR36, 및 21) -NHC(CN)NHR36으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 알킬;
(b) 1) 할로, 2) -OH, 3) (C1-C6)-알킬, 4) -OR36, 5) (C1-C6)-알킬티오, 6) 시아노, 7) 니트로, 8) -NR29R30, 9) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 10) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 11) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 12) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 13) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 14) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 15) 할로(C1-C6)알킬, 16) -COOH, 17) -CONR36R36, 18) =O, 19) (C2-C6)-알키닐, 20) -COR36, 21) -SO2NHR36, 22) -COOR36, 및 23) -NHC(CN)NHR36으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 아릴;
(c) 1) 할로, 2) -OH, 3) (C1-C6)-알킬, 4) -OR36, 5) (C1-C6)-알킬티오, 6) 시아노, 7) 니트로, 8) -NR29R30, 9) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 10) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 11) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 12) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 13) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 14) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 15) 할로(C1-C6)알킬, 16) (C2-C6)-알케닐, 17) -COOH, 18) -CONR36R36, 19) =O, 20) (C2-C6)-알키닐, 21) -COR36, 22) -SO2NHR36, 23) -COOR36, 및 24) -NHC(CN)NHR36으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴; 또는
(d) 수소이고;
R29 및 R30이 독립적으로 수소 또는 -[(C=O)Or]s알킬 (여기서, 알킬은 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있음)이고;
R36이 각각의 경우에 독립적으로 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 (여기서, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있음)이고;
R40이 할로, -OH, 알킬, 알킬옥시, 알킬티오, 시아노, 니트로, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 할로알킬, 할로알킬옥시, 알케닐, 아릴알킬옥시, =O, 알키닐, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬이고;
r이 0 내지 2이고;
s가 0 내지 1인 본 발명의 화합물이 제공된다.
추가의 또다른 실시양태에서,
A가 1) 할로, 2) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-알킬티오, 5) 시아노, 6) 니트로, 7) -NR9R10, 8) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 11) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 12) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 13) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 14) 할로(C1-C6)알킬, 및 15) -COR6으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환된 페닐이고;
B가 1) 할로, 2) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-알킬티오, 5) 시아노, 6) 니트로, 7) -NR9R10, 8) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 11) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 12) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 13) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 및 14) 할로(C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환된 페닐이고;
C가 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 5원 또는 6원 질소 함유 헤테로아릴로 치환된 메틸이고;
R1이 -C(O)R3, -C(O)NHR3 또는 -CH2R8이고;
R3이
(a) 1) 할로, 2) (C1-C6)-알킬, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-알킬티오, 5) 시아노, 6) 니트로, 7) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 8) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 10) 할로(C1-C6)알킬, 11) (C2-C6)-알케닐, 12) (C2-C6)-알키닐, 13) -COR6, 및 14) -COOR6으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 알킬;
(b) 1) 할로, 2) (C1-C6)-알킬, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-알킬티오, 5) 시아노, 6) 니트로, 7) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 8) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 11) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 12) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 13) 할로(C1-C6)알킬, 14) (C2-C6)-알케닐, 15) (C2-C6)-알키닐, 16) -COR6, 및 17) -COOR6으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 아릴;
(c) 1) 할로, 2) (C1-C6)-알킬, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-알킬티오, 5) 시아노, 6) 니트로, 7) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 8) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 11) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 12) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 13) 할로(C1-C6)알킬, 14) (C2-C6)-알케닐, 15) (C2-C6)-알키닐, 16) -COR6, 및 17) -COOR6으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬;
(d) 1) 할로, 2) (C1-C6)-알킬, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-알킬티오, 5) 시아노, 6) 니트로, 7) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 8) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 11) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 12) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 13) 할로(C1-C6)알킬, 14) (C2-C6)-알케닐, 15) (C2-C6)-알키닐, 16) -COR6, 및 17) -COOR6으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴; 또는
(e) 1) 할로, 2) (C1-C6)-알킬, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-알킬티오, 5) 시아노, 6) 니트로, 7) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 8) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 11) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 12) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 13) 할로(C1-C6)알킬, 14) (C2-C6)-알케닐, 15) (C2-C6)-알키닐, 16) -COR6, 및 17) -COOR6으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는, 헤테로아릴 이외의 헤테로시클릴이고;
R6이 각각의 경우에 독립적으로
(a) 1) 할로, 2) -OH, 3) (C1-C6)-알킬, 4) -OR36, 5) (C1-C6)-알킬티오, 6) 시아노, 7) 니트로, 8) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 11) 할로(C1-C6)알킬, 12) (C2-C6)-알케닐, 13) -COOH, 14) (C2-C6)-알키닐, 15) -COR36, 및 16) -COOR36으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 알킬; 또는
(b) 수소이고;
R8이 독립적으로
(a) 1) 할로, 2) (C1-C6)-알킬, 3) -OR26, 4) (C1-C6)-알킬티오, 5) 시아노, 6) 니트로, 7) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 8) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 10) 할로(C1-C6)알킬, 11) (C2-C6)-알케닐, 12) (C2-C6)-알키닐, 13) -COR26, 및 14) -COOR26으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 알킬;
(b) 1) 할로, 2) (C1-C6)-알킬, 3) -OR26, 4) (C1-C6)-알킬티오, 5) 시아노, 6) 니트로, 7) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 8) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 11) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 12) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 13) 할로(C1-C6)알킬, 14) (C2-C6)-알케닐, 15) (C2-C6)-알키닐, 16) -COR26, 및 17) -COOR26으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 아릴;
(c) 1) 할로, 2) (C1-C6)-알킬, 3) -OR26, 4) (C1-C6)-알킬티오, 5) 시아노, 6) 니트로, 7) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 8) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 11) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 12) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 13) 할로(C1-C6)알킬, 14) (C2-C6)-알케닐, 15) (C2-C6)-알키닐, 16) -COR26, 및 17) -COOR26으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬;
(d) 1) 할로, 2) (C1-C6)-알킬, 3) -OR26, 4) (C1-C6)-알킬티오, 5) 시아노, 6) 니트로, 7) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 8) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 11) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 12) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 13) 할로(C1-C6)알킬, 14) (C2-C6)-알케닐, 15) (C2-C6)-알키닐, 16) -COR26, 및 17) -COOR26으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴; 또는
(e) 1) 할로, 2) (C1-C6)-알킬, 3) -OR26, 4) (C1-C6)-알킬티오, 5) 시아노, 6) 니트로, 7) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 8) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 11) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 12) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 13) 할로(C1-C6)알킬, 14) (C2-C6)-알케닐, 15) (C2-C6)-알키닐, 16) -COR26, 및 17) -COOR26으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는, 헤테로아릴 이외의 헤테로시클릴일 수 있고;
R20이 (a) 할로; (b) (C1-C6)-알킬; (c) -OR26; (d) (C1-C6)-알킬티오; (e) 시아노; (f) 니트로; (g) 1개 이상의 R21로 임의로 치환될 수 있는 아릴; (h) 1개 이상의 R21로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬; (i) 1개 이상의 R21로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴; (j) 1개 이상의 R21로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬; (k) 1개 이상의 R21로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴; (l) 1개 이상의 R21로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬; (m) 할로(C1-C6)알킬; (n) (C2-C6)-알케닐; (o) -(C2-C6)-알키닐; (p) -COR26; (q) -COOR26; (r) 1개 이상의 R21로 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬; 또는 (s) 1개 이상의 R21로 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬알킬이고;
R21이 (a) 할로; (b) (C1-C6)-알킬; (c) -OR26; (d) (C1-C6)-알킬티오; (e) 시아노; (f) 니트로; (g) 아릴; (h) 아릴알킬; (i) 헤테로아릴; (j) 헤테로아릴알킬; (k) 헤테로시클릴; (l) 헤테로시클릴알킬; (m) 할로(C1-C6)알킬; (n) (C2-C6)-알케닐; (o) (C2-C6)-알키닐; (p) 시클로알킬; (q) 시클로알킬알킬; (r) -COR26; 또는 (s) -COOR26이고;
R26이 각각의 경우에 독립적으로
(a) 1) 할로, 2) -OH, 3) (C1-C6)-알킬, 4) -OR36, 5) (C1-C6)-알킬티오, 6) 시아노, 7) 니트로, 8) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 9) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 10) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 11) 할로(C1-C6)알킬, 12) (C2-C6)-알케닐, 13) -COOH, 14) (C2-C6)-알키닐, 15) -COR36, 또는 16) -COOR36으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 알킬; 또는
(b) 수소이고;
R36이 각각의 경우에 독립적으로 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 (여기서, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있음)이고;
R40이 할로, -OH, 알킬, 알킬옥시, 알킬티오, 시아노, 니트로, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 할로알킬, 할로알킬옥시, 알케닐, 아릴알킬옥시, 알키닐, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬인 본 발명의 화합물이 제공된다.
또한 본 발명에 따라서, 본 발명의 화합물은
A가
Figure pat00008
Figure pat00009
Figure pat00010
Figure pat00011
이고;
B가
Figure pat00012
이고;
C가
Figure pat00013
Figure pat00014
Figure pat00015
이고;
R1이
(a) R3이
Figure pat00016
Figure pat00017
Figure pat00018
Figure pat00019
인 -C(O)R3;
(b) R3이
Figure pat00020
Figure pat00021
Figure pat00022
Figure pat00023
Figure pat00024
인 -C(O)NHR3;
(c) NR2R3이
Figure pat00025
인 -C(O)NR2R3;
(d) R4가
Figure pat00026
인 -C(O)OR4;
(e) R5가
Figure pat00027
인 -SO2R5;
(f) R7이
Figure pat00028
인 -CSNHR7;
(g) R8이
Figure pat00029
Figure pat00030
Figure pat00031
Figure pat00032
인 -CH2R8;
(h) R3이
Figure pat00033
인 -C(S)R3;
(i) R3이
Figure pat00034
인 -C(=NR3)O알킬인 것들이다.
또한 본 발명에 따라서, 본 발명의 화합물들은
A가
Figure pat00035
Figure pat00036
Figure pat00037
이고;
B가
Figure pat00038
이고;
C가
Figure pat00039
Figure pat00040
Figure pat00041
이고;
R1이 H; 또는
(a) R3이
Figure pat00042
Figure pat00043
Figure pat00044
Figure pat00045
인 -C(O)R3;
(b) R3이
Figure pat00046
Figure pat00047
Figure pat00048
Figure pat00049
인 -C(O)NHR3;
(c) NR2R3이
Figure pat00050
인 -C(O)NR2R3;
(d) R4가
Figure pat00051
인 -C(O)OR4;
(e) R5가
Figure pat00052
인 -SO2R5;
(f) R7이
Figure pat00053
인 -CSNHR7;
(g) R8이
Figure pat00054
Figure pat00055
Figure pat00056
Figure pat00057
인 -CH2R8;
(h) R3이
Figure pat00058
인 -C(S)R3인 것들이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 실시예에서, 예를 들면 실시예 273, 293, 305 및 337에 예시되어 있는 화합물로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 본 발명의 화합물 단독으로 또는 제약상 허용되는 담체 및/또는 1종 이상의 추가의 치료제와의 조합물로 구성된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물 및/또는 제약 조성물을 치료가 필요한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 콜레스테롤 에스테르 전이 단백질의 억제 방법이 제공된다.
한 실시양태에서, 아테롬성 동맥경화증, 말초 혈관 질환, 이상지질혈증, 고베타지단백혈증, 저알파지단백혈증, 고콜레스테롤혈증, 고트리글리세리드혈증, 가족성-고콜레스테롤혈증, 심혈관 장애, 협심증, 허혈, 심장 허혈, 뇌졸중, 심근경색, 재관류 손상, 혈관성형술성 재협착, 고혈압, 당뇨병의 혈관 합병증, 비만증 또는 내독소혈증을 치료, 예방 또는 지연하는 양의 본 발명의 화합물 및/또는 제약 조성물을 치료가 필요한 포유동물 (남성 또는 여성 인간을 포함함)에게 투여함으로써 상기 포유동물에서 알츠하이머병, 아테롬성 동맥경화증, 정맥 혈전증, 관상 동맥 질환, 관상동맥성 심장 질환, 관상 혈관 질환, 말초 혈관 질환, 이상지질혈증, 고베타지단백혈증, 저알파지단백혈증, 고콜레스테롤혈증, 고트리글리세리드혈증, 가족성-고콜레스테롤혈증, 심혈관 장애, 협심증, 허혈, 심장 허혈, 뇌졸중, 심근경색, 재관류 손상, 혈관성형술성 재협착, 고혈압, 당뇨병의 혈관 합병증, 비만증 또는 내독소혈증의 진행을 치료, 예방 또는 지연하는 방법이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 아테롬성 동맥경화증을 치료, 예방 또는 지연하는 양의 본 발명의 화합물 및/또는 제약 조성물을 치료가 필요한 포유동물에게 투여함으로써 상기 포유동물에서 아테롬성 동맥경화증의 진행을 치료, 예방 또는 지연하는 방법이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 말초 혈관 질환을 치료, 예방 또는 지연하는 양의 본 발명의 화합물 및/또는 제약 조성물을 치료가 필요한 포유동물에게 투여함으로써 상기 포유동물에서 말초 혈관 질환의 진행을 치료, 예방 또는 지연하는 방법이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 이상지질혈증을 치료, 예방 또는 지연하는 양의 본 발명의 화합물 및/또는 제약 조성물을 치료가 필요한 포유동물에게 투여함으로써 상기 포유동물에서 이상지질혈증의 진행을 치료, 예방 또는 지연하는 방법이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 고베타지단백혈증을 치료, 예방 또는 지연하는 양의 본 발명의 화합물 및/또는 제약 조성물을 치료가 필요한 포유동물에게 투여함으로써 상기 포유동물에서 고베타지단백혈증의 진행을 치료, 예방 또는 지연하는 방법이 제공된다.
한 실시양태에서, 저알파지단백혈증을 치료, 예방 또는 지연하는 양의 본 발명의 화합물 및/또는 제약 조성물을 치료가 필요한 포유동물에게 투여함으로써 상기 포유동물에서 저알파지단백혈증의 진행을 치료, 예방 또는 지연하는 방법이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 고콜레스테롤혈증을 치료, 예방 또는 지연하는 양의 본 발명의 화합물 및/또는 제약 조성물을 치료가 필요한 포유동물에게 투여함으로써 상기 포유동물에서 고콜레스테롤혈증의 진행을 치료, 예방 또는 지연하는 방법이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 고트리글리세리드혈증을 치료, 예방 또는 지연하는 양의 본 발명의 화합물 및/또는 제약 조성물을 치료가 필요한 포유동물에게 투여함으로써 상기 포유동물에서 고트리글리세리드혈증의 진행을 치료, 예방 또는 지연하는 방법이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 가족성-고콜레스테롤혈증을 치료, 예방 또는 지연하는 양의 본 발명의 화합물 및/또는 제약 조성물을 치료가 필요한 포유동물에게 투여함으로써 상기 포유동물에서 가족성-고콜레스테롤혈증의 진행을 치료, 예방 또는 지연하는 방법이 제공된다.
한 실시양태에서, 심혈관 장애를 치료, 예방 또는 지연하는 양의 본 발명의 화합물 및/또는 제약 조성물을 치료가 필요한 포유동물에게 투여함으로써 상기 포유동물에서 심혈관 장애의 진행을 치료, 예방 또는 지연하는 방법이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 협심증을 치료, 예방 또는 지연하는 양의 본 발명의 화합물 및/또는 제약 조성물을 치료가 필요한 포유동물에게 투여함으로써 상기 포유동물에서 협심증의 진행을 치료, 예방 또는 지연하는 방법이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 허혈성 질환을 치료, 예방 또는 지연하는 양의 본 발명의 화합물 및/또는 제약 조성물을 치료가 필요한 포유동물에게 투여함으로써 상기 포유동물에서 허혈의 진행을 치료, 예방 또는 지연하는 방법이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 심장 허혈을 치료, 예방 또는 지연하는 양의 본 발명의 화합물 및/또는 제약 조성물을 치료가 필요한 포유동물에게 투여함으로써 상기 포유동물에서 심장 허혈의 진행을 치료, 예방 또는 지연하는 방법이 제공된다.
한 실시양태에서, 뇌졸중을 치료, 예방 또는 지연하는 양의 본 발명의 화합물 및/또는 제약 조성물을 치료가 필요한 포유동물에게 투여함으로써 상기 포유동물에서 뇌졸중의 진행을 치료, 예방 또는 지연하는 방법이 제공된다.
한 실시양태에서, 심근경색을 치료, 예방 또는 지연하는 양의 본 발명의 화합물 및/또는 제약 조성물을 치료가 필요한 포유동물에게 투여함으로써 상기 포유동물에서 심근경색의 진행을 치료, 예방 또는 지연하는 방법이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 재관류 손상을 치료, 예방 또는 지연하는 양의 본 발명의 화합물 및/또는 제약 조성물을 치료가 필요한 포유동물에게 투여함으로써 상기 포유동물에서 재관류 손상의 진행을 치료, 예방 또는 지연하는 방법이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 혈관성형술성 재협착을 치료, 예방 또는 지연하는 양의 본 발명의 화합물 및/또는 제약 조성물을 치료가 필요한 포유동물에게 투여함으로써 상기 포유동물에서 혈관성형술성 재협착의 진행을 치료, 예방 또는 지연하는 방법이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 고혈압을 치료, 예방 또는 지연하는 양의 본 발명의 화합물 및/또는 제약 조성물을 치료가 필요한 포유동물에게 투여함으로써 상기 포유동물에서 고혈압의 진행을 치료, 예방 또는 지연하는 방법이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 당뇨병의 혈관 합병증을 치료, 예방 또는 지연하는 양의 본 발명의 화합물 및/또는 제약 조성물을 치료가 필요한 포유동물에게 투여함으로써 상기 포유동물에서 당뇨병의 혈관 합병증의 진행을 치료, 예방 또는 지연하는 방법이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 비만증을 치료, 예방 또는 지연하는 양의 본 발명의 화합물 및/또는 제약 조성물을 치료가 필요한 포유동물에게 투여함으로써 상기 포유동물에서 비만증의 진행을 치료, 예방 또는 지연하는 방법이 제공된다.
한 실시양태에서, 내독소혈증을 치료, 예방 또는 지연하는 양의 본 발명의 화합물 및/또는 제약 조성물을 치료가 필요한 포유동물에게 투여함으로써 상기 포유동물에서 내독소혈증의 진행을 치료, 예방 또는 지연하는 방법이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 치료 유효량의 본 발명의 화합물 및 1종 이상의 추가의 치료제를, 콜레스테롤 에스테르 전이 단백질 억제제 요법을 필요로 하는 질환의 진행의 치료, 예방 또는 지연이 필요한 포유동물에게 동시에 또는 순차적으로 투여하는 것을 포함하는, 콜레스테롤 에스테르 전이 단백질 억제제 요법을 필요로 하는 질환의 진행을 치료, 예방 또는 지연하는 방법이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물 및/또는 제약 조성물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 잔여 지단백질 생성을 억제하는 방법이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물 및/또는 제약 조성물을 치료가 필요한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 상기 포유동물에서 HDL 콜레스테롤을 상승시키는 방법이 제공된다.
모노플루오르화된 페놀은 수많은 생활성 화합물에 대한 합성 차단제로서 널리 사용되어 왔다. 지금까지, 이러한 페놀의 합성에 대하여 문헌에 보고된 방법이 다수 있다. 예를 들면, 이러한 페놀은 (i) 다양한 F+ 반응물을 사용하는 페놀의 친전자성 플루오르화; (ii) 구리 반응물에 의해 촉매되는 브로모플루오로벤젠 또는 클로로플루오로벤젠의 가수분해; (iii) 상응하는 플루오로아닐린의 디아조화; (iv) 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 중에서의 디플루오로벤조산의 고체 수산화나트륨으로의 선택적 히드록시 치환 (문헌 [Journal of Fluorine Chemistry, 121:97-99 (2003)] 및 문헌 [Bioorganic ＆ Medicinal Chemistry, 12:5661-5675 (2004)] 참조); 및 (v) 특정한 용매 THF 중에서의 플루오로안트라센-9,10-디온, 플루오로벤즈[g]이소퀴놀린-5,10-디온 및 플루오로니트로벤젠과 같은 활성화된 아릴플루오라이드의 플루오로원자의 나트륨 트리메틸실라노에이트로의 대체 (문헌 [Synthetic Communications, 28(18):3415-3422] 참조)에 의해 제조가능하다. 그러나, 이들 방법 대부분은 안전하지 않고/거나, 매우 위험하고/거나 쉽게 이용가능하지 않은 반응물을 사용한다. 또한, 이들 방법은 2- 또는 4-플루오로페놀의 합성에만 적합할 수 있고/거나 목적하는 화합물을 낮은 수율로 제조한다.
따라서, 모노플루오르화된 페놀을 제조하는데 사용되는 수많은 방법이 있지만, 당업계에서 안전한 조건하에, 또한 높은 수율로 모노플루오르화된 페놀을 제조하기 위한 대안의 방법에 대한 요구 및 연구가 계속되고 있다.
한 실시양태에서, 하기 화학식 WW의 화합물과 하기 화학식 YY의 화합물로 구성된 혼합물을 산성 조건하에서 아연 분말로 환원시키는 것을 포함하는, 주로 화학식 WW의 화합물을 제조하는 방법이 제공된다.
<화학식 WW>
B-OCF2CF2H
<화학식 YY>
B-OCF2CF2Br
(식 중,
B는 1) 할로, 2) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-알킬티오, 5) 시아노, 6) 니트로, 7) -NR9R10, 8) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 11) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 12) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 13) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 및 14) 할로(C1-C6)알킬, 15) -COR6, 16) -S(O)pR6, 17) -SO2NHR6, 18) -COOR6, 19) -NHC(CN)NHR6, 및 20) -CONR6R6으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 페닐이고,
R6, R9 및 R10은 상기 상술한 바와 같이 정의됨)
한 실시양태에서, 하기 화학식 ZZ의 화합물을 염기성 조건하에서 1,2-디브로모테트라플루오로에탄과 반응시키는 것을 포함하는, 화학식 WW의 화합물과 하기 화학식 YY의 화합물로 구성된 혼합물의 제조 방법이 제공된다.
<화학식 YY>
B-OCF2CF2Br
<화학식 ZZ>
B-OH
(식 중,
B는 1) 할로, 2) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-알킬티오, 5) 시아노, 6) 니트로, 7) -NR9R10, 8) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 11) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 12) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 13) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 및 14) 할로(C1-C6)알킬, 15) -COR6, 16) -S(O)pR6, 17) -SO2NHR6, 18) -COOR6, 19) -NHC(CN)NHR6, 및 20) -CONR6R6으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 페닐이고,
R6, R9 및 R10은 상기 상술한 바와 같이 정의됨)
한 실시양태에서, 하기 화학식 AAA의 화합물을 THF 이외의 용매 중에서 칼륨 트리메틸실라노에이트와 반응시키는 것을 포함하는, 화학식 ZZ의 화합물의 제조 방법이 제공된다.
<화학식 AAA>
B-F
(식 중,
B는 1) 할로, 2) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-알킬티오, 5) 시아노, 6) 니트로, 7) -NR9R10, 8) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 11) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 12) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 13) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 및 14) 할로(C1-C6)알킬, 15) -COR6, 16) -S(O)pR6, 17) -SO2NHR6, 18) -COOR6, 19) -NHC(CN)NHR6, 및 20) -CONR6R6으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 페닐이고,
R6, R9 및 R10은 상기 상술한 바와 같이 정의됨)
또 다른 실시양태에서, 화학식 WW의 화합물 (식 중, B는 1) 할로, 2) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 3) -O알킬, 및 4) 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 페닐임)의 제조 방법이 제공된다. 본 발명은 이러한 방법을 제공한다.
한 실시양태에서, 산이 트리플루오로아세트산, 아세트산, 포름산 및 당업계에 공지된 다른 산성 용매, 바람직하게는 아세트산인, 화학식 WW의 화합물을 주로 제조하는 방법이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 WW의 화합물과 화학식 YY의 화합물의 혼합물을 환원시켜 주로 화학식 WW의 화합물을 형성하는 단계가, 반응 혼합물을 약 50℃에서 약 1 내지 약 15시간 동안, 바람직하게는 약 5시간 동안 가열하는 것을 포함하는, 화학식 WW의 화합물을 주로 제조하는 방법이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 염기가 수소화나트륨, 나트륨 메톡시드, 칼륨 메톡시드, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 탄산리튬, 및 탄산암모늄, 바람직하게는 탄산세슘인, 화학식 WW의 화합물과 화학식 YY의 화합물의 혼합물의 제조 방법이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 ZZ의 화합물을 1,2-디브로모테트라플루오로에탄과 반응시키는 단계가 용매 중에서 수행되는, 화학식 WW의 화합물과 화학식 YY의 화합물의 혼합물의 제조 방법이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 용매가 디글림, DMSO, DMF 또는 NMP, 바람직하게는 DMSO인, 화학식 WW의 화합물과 화학식 YY의 화합물의 혼합물의 제조 방법이 제공된다.
한 실시양태에서, 화학식 ZZ의 화합물을 1,2-디브로모테트라플루오로에탄과 반응시키는 단계가, 반응 혼합물을 약 50℃ 내지 약 140℃, 바람직하게는 약 50℃에서 약 10분 내지 약 15시간, 바람직하게는 약 5시간 가열하는 것을 포함하는, 화학식 WW의 화합물과 화학식 YY의 화합물의 혼합물의 제조 방법이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 용매가 디글림, 디옥산, DMF 또는 디에톡시에탄, 바람직하게는 디글림 또는 디에톡시에탄인, 화학식 ZZ의 화합물의 제조 방법이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 AAA의 화합물을 THF 이외의 용매 중에서 칼륨 트리메틸실라노에이트와 반응시키는 단계가, 반응 혼합물을 약 100℃ 내지 약 140℃, 바람직하게는 약 120℃에서, 약 3시간 내지 약 3일, 바람직하게는 약 5시간 동안 가열하는 것을 포함하는, 화학식 ZZ의 화합물의 제조 방법이 제공된다.
본 발명에 따라, CETP 억제제로서 적합한 신규 호모- 및 헤테로시클릭 화합물을 제공함으로써 항-아테롬성 동맥경화증 요법에 있어서의 당업계의 요구를 충족시킬 수 있게 되었다.
합성
일반적으로, 본 발명의 화합물들은 하기 반응식 A 내지 W에 예시된 바와 같은 방법으로 제조할 수 있다. 본 발명의 예시 화합물들을 하기 상술한 실시예에 예시된 방법으로 제조한다. 용매, 온도, 압력 및 다른 반응 조건들은 당업자에 의해 용이하게 선택될 수 있다. 출발 물질은 시판되거나 또는 당업자에 의해 용이하게 제조된다. 조합 기술이 화합물의 제조에서, 예를 들어 중간체가 이들 기술에 적합한 기를 갖는 경우에 이용가능하다.
<반응식 A>
Figure pat00059
반응식 A에 예시된 바와 같이, A의 구조가 화학식 Ia 및 Ib 하에 기재된 바와 같으며, 화학식 II의 반응물에 부착된 치환기 (X) 중 1개 이상이 니트릴기 또는 할로겐기, 예컨대 브롬인 조건을 갖는 화학식 II의 치환된 페닐 반응물을, B의 구조가 화학식 Ia 및 Ib 하에 기재된 바와 같으며, 화학식 III의 반응물에 부착된 치환기 (X) 중 1개 이상이 할라이드기, 예컨대 브롬, 또는 니트릴기인 조건을 갖는 화학식 III의 반응물과 화합시킨 다음 염기, 예컨대 nBuLi로 처리할 수 있다. 별법으로, A의 구조가 화학식 Ia 및 Ib 하에 기재된 바와 같으며, 화학식 II의 반응물에 부착된 치환기 (X) 중 1개 이상이 알데히드기 또는 할로겐기, 예컨대 브롬인 조건을 갖는 화학식 II의 치환된 페닐 반응물을, B의 구조가 화학식 Ia 및 Ib 하에 기재된 바와 같으며, 화학식 III의 반응물에 부착된 치환기 (X) 중 1개 이상이 할라이드기, 예컨대 브롬, 또는 알데히드기인 조건을 갖는 화학식 III의 반응물과 화합시킨 다음 염기, 예컨대 nBuLi로 처리하고, 이어서 산화제, 예컨대 MnO4 또는 존스 시약(Jone's Reagent)으로 처리할 수 있다. 이어서 생성 혼합물을 트리-알킬 실릴 할라이드 반응물, 예컨대 트리메틸실릴 클로라이드로 처리하여 화학식 IV의 트리메틸실릴 이미드 중간체를 수득할 수 있다. 화학식 IV의 이미드 중간체에 화학식 V의 금속 할라이드 (MX) 반응물, 예컨대 알킬 리튬 착체, 마그네슘 브로마이드 착체 또는 마그네슘 클로라이드 착체, 또는 아연 브로마이드 또는 아연 클로라이드 착체 (여기서, 금속 할라이드 착체는 C의 구조가 화학식 Ia 및 Ib 하에 기재된 바와 같은 반응물로부터 제조됨)를 가한 다음, 산, 예컨대 HCl로 처리하여 실릴기를 제거함으로써 화학식 VI의 라세미체 중간체를 수득할 수 있다. 다음 반응식들에 기재될 것처럼, 화학식 VI의 라세미체 중간체는 기재된 경로를 통해 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물의 제조를 가능하게 할 것이다.
<반응식 B>
Figure pat00060
반응식 B에 예시된 바와 같이, A의 구조가 화학식 Ia 및 Ib 하에 기재된 바와 같으며, 화학식 II의 반응물에 부착된 치환기 (X) 중 1개 이상이 니트릴기 또는 할로겐기, 예컨대 브롬인 조건을 갖는 화학식 II의 치환된 페닐 반응물을, B의 구조가 화학식 Ia 및 Ib 하에 기재된 바와 같으며, 화학식 III의 반응물에 부착된 치환기 (X) 중 1개 이상이 할라이드기, 예컨대 브롬, 또는 니트릴기인 조건을 갖는 화학식 III의 반응물과 화합시킨 다음 염기, 예컨대 nBuLi로 처리할 수 있다. 별법으로, A의 구조가 화학식 Ia 및 Ib 하에 기재된 바와 같으며, 화학식 II의 반응물에 부착된 치환기 (X) 중 1개 이상이 알데히드기 또는 할로겐기, 예컨대 브롬인 조건을 갖는 화학식 II의 치환된 페닐 반응물을, B의 구조가 화학식 Ia 및 Ib 하에 기재된 바와 같으며, 화학식 III의 반응물에 부착된 치환기 (X) 중 1개 이상이 할라이드기, 예컨대 브롬, 또는 알데히드기인 조건을 갖는 화학식 III의 반응물과 화합시킨 다음 염기, 예컨대 nBuLi로 처리하고, 이어서 산화제, 예컨대 MnO4 또는 존스 시약으로 처리할 수 있다. 이어서 생성 혼합물을, Ti(OEt)4와 함께 치환된 술핀아미드 반응물, 예컨대 (S)-4-메틸벤젠술핀아미드 또는 (R)-4-메틸벤젠술핀아미드 또는 (S)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 또는 (R)-2-메틸프로판-2-술핀아미드로 처리하여 화학식 VII의 술피닐 이미드 중간체를 수득할 수 있다. 화학식 VII의 술피닐 이미드 중간체에 루이스산, 예컨대 BF3·(Et)2O의 존재하에 또는 부재하에, 화학식 V의 금속 할라이드 반응물 (MX), 예컨대 마그네슘 브로마이드 착체 또는 마그네슘 클로라이드 착체, 또는 아연 브로마이드 또는 아연 클로라이드 착체 (여기서, 금속 할라이드 착체는 C의 구조가 화학식 Ia 및 Ib 하에 기재된 바와 같은 반응물로부터 제조됨)를 가한 다음 산, 예컨대 HCl로 처리함으로써 술핀아미드를 가수분해하여 화학식 VIa 및 VIb의 중간체를 수득할 수 있다. 당업자는 치환된 술핀아미드 반응물, 예컨대 (S)-4-메틸벤젠술핀아미드 또는 (R)-4-메틸벤젠술핀아미드 또는 (S)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 또는 (R)-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 적용함으로써 각각 (S) 대장체 (화학식 VIb)에 비해 (R) 대장체 (화학식 VIa)의 형성을, 또는 (R) 대장체 (화학식 VIa)에 비해 (S) 대장체 (화학식 VIb)의 형성을 풍부하게 할 수 있다. 다음 반응식들에 기재될 것처럼, 화학식 VIa 및 VIb의 중간체는 기재된 경로를 통해 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물의 제조를 가능하게 할 것이다.
<반응식 C>
Figure pat00061
반응식 C에 예시된 바와 같이, A의 구조가 화학식 Ia 및 Ib 하에 기재된 바와 같으며, 화학식 III의 반응물에 부착된 치환기 (X) 중 1개 이상이 알킬 에스테르기, 예컨대 메틸 또는 에틸 에스테르인 조건을 갖는 화학식 II의 치환된 페닐 반응물을, B의 구조가 화학식 Ia 및 Ib 하에 기재된 바와 같으며, 화학식 III의 반응물에 부착된 치환기 (X) 중 1개 이상이 할라이드기, 예컨대 브롬인 조건을 갖는 화학식 III의 반응물과 화합시킨 다음 염기, 예컨대 nBuLi로 처리할 수 있다. 이어서 생성 혼합물을, Ti(OEt)4와 함께 치환된 술핀아미드 반응물, 예컨대 (S)-4-메틸벤젠술핀아미드 또는 (R)-4-메틸벤젠술핀아미드 또는 (S)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 또는 (R)-2-메틸프로판-2-술핀아미드로 처리하여 화학식 VII의 술포닐이미드 중간체를 수득할 수 있다. 또한, 반응식 C에 예시된 바와 같이, A의 구조가 화학식 Ia 및 Ib 하에 기재된 바와 같으며, 화학식 II의 반응물에 부착된 치환기 (X) 중 1개 이상이 할라이드기, 예컨대 브롬인 조건을 갖는 화학식 II의 치환된 페닐 반응물을, B의 구조가 화학식 Ia 및 Ib 하에 기재된 바와 같으며, 화학식 III의 반응물에 부착된 치환기 (X) 중 1개 이상이 알킬 에스테르기, 예컨대 메틸 또는 에틸 에스테르인 조건을 갖는 화학식 III의 반응물과 화합시킨 다음 염기, 예컨대 nBuLi로 처리할 수 있다. 이어서 생성 혼합물을, Ti(OEt)4와 함께 치환된 술핀아미드 반응물, 예컨대 (S)-4-메틸벤젠술핀아미드 또는 (R)-4-메틸벤젠술핀아미드 또는 (S)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 또는 (R)-2-메틸프로판-2-술핀아미드로 처리하여 화학식 VII의 술피닐 이미드 중간체를 수득할 수 있다. 화학식 VII의 술피닐 이미드 중간체에 루이스산, 예컨대 BF3·(Et)2O의 존재하에 또는 부재하에 화학식 V의 금속 할라이드 반응물, 예컨대 알킬 리튬 착체, 마그네슘 브로마이드 또는 마그네슘 클로라이드 착체, 또는 아연 브로마이드 또는 아연 클로라이드 착체 (여기서, 금속 할라이드 착체는 C의 구조가 화학식 Ia 및 Ib 하에 기재된 바와 같은 반응물로부터 제조됨)를 가한 다음 산, 예컨대 HCl로 처리함으로써 술핀아미드를 가수분해하여 화학식 VIa 및 VIb의 중간체를 수득할 수 있다. 당업자는 치환된 술핀아미드 반응물, 예컨대 (S)-4-메틸벤젠술핀아미드 또는 (R)-4-메틸벤젠술핀아미드 또는 (S)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 또는 (R)-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 적용함으로써 각각 (S) 대장체 (화학식 VIb)에 비해 (R) 대장체 (화학식 VIa)의 형성을, 또는 (R) 대장체 (화학식 VIa)에 비해 (S) 대장체 (화학식 VIb)의 형성을 풍부하게 할 수 있다. 다음 반응식들에 기재될 것처럼, 화학식 VIa 및 VIb의 중간체는 기재된 경로를 통해 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물의 제조를 가능하게 할 것이다.
<반응식 D>
Figure pat00062
반응식 D에 예시된 바와 같이, 화학식 VII의 술피닐 이미드 중간체에, TiCl(iOPr)3의 첨가와 함께 또는 그의 첨가 없이 염기, 예컨대 LDA 또는 nBuLi, 및 C의 구조가 화학식 Ia 및 Ib 하에 기재된 바와 같으며, 화학식 VIII의 반응물에 부착된 치환기 중 1개 이상이 탈양성자화되어 반응성 음이온 화학종을 수득할 수 있는 수소인 조건을 갖는 화학식 VIII의 반응물을 가한 다음 산, 예컨대 HCl로 처리함으로써 술핀아미드를 가수분해하여 화학식 VIa 및 VIb의 중간체를 수득할 수 있다. 당업자는 치환된 술핀아미드 반응물, 예컨대 (S)-4-메틸벤젠술핀아미드 또는 (R)-4-메틸벤젠술핀아미드 또는 (S)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 또는 (R)-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 적용함으로써 각각 (S) 대장체 (화학식 VIb)에 비해 (R) 대장체 (화학식 VIa)의 형성을, 또는 (R) 대장체 (화학식 VIa)에 비해 (S) 대장체 (화학식 VIb)의 형성을 풍부하게 할 수 있다. 다음 반응식들에 기재될 것처럼, 화학식 VIa 및 VIb의 중간체는 기재된 경로를 통해 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물의 제조를 가능하게 할 것이다.
<반응식 E>
Figure pat00063
반응식 E에 예시된 바와 같이, 화학식 VIa/b의 진행된 중간체를 염기, 예컨대 트리에틸아민, 피리딘 또는 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민의 존재하에 또는 부재하에, 아실화제, 예컨대 화학식 R3COX (여기서, X는 할로겐, 예컨대 염소 또는 브롬임)의 산 할라이드, 또는 화학식 (R3CO)2O의 무수물로 처리하여 화학식 IX (여기서, R3은 상기 언급한 아실화제 또는 무수물로부터 유래된 것이고 화학식 Ia 및 Ib에 대해 기재된 바와 같음)의 아미드 유도체를 제조할 수 있다. 별법으로, 화학식 VIa/b의 진행된 중간체를 커플링제, 예컨대 EDCI, DCC와 함께 화학식 R3COOH의 카르복실레이트 중간체 또는 염기, 예컨대 트리에틸아민, 피리딘 또는 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민과 함께 또는 그 없이 당업자에게 아미드 결합 형성을 용이하게 하는 것으로 공지된 다른 시약으로 처리하여, 화학식 Ia 및 Ib의 화합물인 화학식 IX (여기서, R3은 화학식 Ia 및 Ib에 대해 기재된 바와 같음)의 아미드 유도체를 제조할 수 있다.
<반응식 F>
Figure pat00064
반응식 F에 예시된 바와 같이, 화학식 VIa/b의 진행된 중간체를 염기, 예컨대 트리에틸아민, 피리딘 또는 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민의 존재하에 또는 부재하에 화학식 R3NCO의 이소시아네이트로 처리하여 화학식 X (여기서, R3은 상기 언급한 이소시아네이트 반응물로부터 유래된 것이고 화학식 Ia 및 Ib에 대해 기재된 바와 같음)의 우레아 유도체를 제조할 수 있다. 별법으로, 화학식 VIa/b의 진행된 중간체를 4-니트로페닐 카르보노클로리데이트 또는 프로프-1-엔-2-일 카르보노클로리데이트와 같은 시약과 반응시켜 반응성 카르바메이트 중간체를 형성할 수 있고, 이어서 이를 염기, 예컨대 트리에틸아민, 피리딘 또는 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민의 존재하에 또는 부재하에 화학식 R3NH2의 아민 또는 아민 염 중간체와 반응시켜, 화학식 Ia 및 Ib의 화합물인 화학식 X (여기서, R3은 화학식 Ia 및 Ib에 대해 기재된 바와 같음)의 우레아 유도체를 제조할 수 있다.
<반응식 G>
Figure pat00065
반응식 G에 예시된 바와 같이, 화학식 VIa/b의 진행된 중간체를 염기, 예컨대 탄산칼륨의 존재하에 화학식 R4OCOCl의 카르보노클로리데이트로 처리하여 화학식 Ia 및 Ib의 화합물인 화학식 XI (여기서, R4는 상기 언급한 카르보노클로리데이트 반응물로부터 유래된 것이고 화학식 Ia 및 Ib에 대해 기재된 바와 같음)의 카르바메이트 유도체를 제조할 수 있다.
<반응식 H>
Figure pat00066
반응식 H에 예시된 바와 같이, 화학식 VIa/b의 진행된 중간체를 염기, 예컨대 트리에틸아민, 피리딘 또는 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민의 존재하에 화학식 R5SO2Cl의 술포닐 클로라이드로 처리하여 화학식 Ia 및 Ib의 화합물인 화학식 XII (여기서, R5는 상기 언급한 술포닐 클로라이드 반응물로부터 유래된 것이고 화학식 Ia 및 Ib에 대해 기재된 바와 같음)의 술폰아미드 유도체를 제조할 수 있다.
<반응식 I>
Figure pat00067
반응식 I에 예시된 바와 같이, 화학식 VIa/b의 진행된 중간체를 촉매량의 산, 예컨대 아세트산의 존재하에 또는 부재하에 화학식 R8CHO의 알데히드로 처리한 다음 환원제, 예컨대 NaBH(OAc)3로 처리하여 화학식 Ia 및 Ib의 화합물인 화학식 XIII (여기서, R8은 상기 언급한 알데히드 반응물로부터 유래된 것이고 화학식 Ia 및 Ib에 대해 기재된 바와 같음)의 알킬 아민 유도체를 제조할 수 있다.
<반응식 J>
Figure pat00068
반응식 J에 예시된 바와 같이, 화학식 VIa/b의 진행된 중간체를 촉매량의 산, 예컨대 아세트산의 존재하에 또는 부재하에 화학식 R8R8CO의 케톤으로 처리한 다음 환원제, 예컨대 NaBH(OAc)3로 처리하여 화학식 Ia 및 Ib의 화합물인 화학식 XIV (여기서, R8은 상기 언급한 케톤 반응물로부터 유래된 것이고 화학식 Ia 및 Ib에 대해 기재된 바와 같음)의 알킬 아민 유도체를 제조할 수 있다.
<반응식 K>
Figure pat00069
반응식 K에 예시된 바와 같이, 화학식 VIa/b의 진행된 중간체를 염기, 예컨대 트리에틸아민, 피리딘 또는 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민의 존재하에 또는 부재하에 화학식 R3NCS의 이소티오시아네이트로 처리하여 화학식 Ia 및 Ib의 화합물인 화학식 XV (여기서, R3은 상기 언급한 이소티오시아네이트 반응물로부터 유래된 것이고 화학식 Ia 및 Ib에 대해 기재된 바와 같음)의 티오우레아 유도체를 제조할 수 있다.
<반응식 L>
Figure pat00070
반응식 L에 예시된 바와 같이, 화학식 VIa/b의 진행된 중간체를, 표준 가열 또는 마이크로파 조사와 함께 촉매, 예컨대 Sc(OSO2CF3)3 또는 Yb(OSO2CF3)3의 존재하에 화학식 CH2OCHR8의 옥시란 반응물로 처리하여 화학식 Ia 및 Ib의 화합물인 화학식 XVI (여기서, R8은 상기 언급한 옥시란 반응물로부터 유래된 것이고 화학식 Ia 및 Ib에 대해 기재된 바와 같음)의 알킬 히드록시 아민 유도체를 제조할 수 있다.
<반응식 M>
Figure pat00071
반응식 M에 예시된 바와 같이, 화학식 Ia 및 Ib의 화합물인 화학식 X의 반응물을, 가열 또는 마이크로파 조사와 함께 화학식 R2R3NH의 이치환된 아민 반응물로 처리하여 화학식 Ia 및 Ib의 화합물인 화학식 XVII (여기서, R2 및 R3은 상기 언급한 이치환된 아민 반응물로부터 유래된 것이고 화학식 Ia 및 Ib에 대해 기재된 바와 같음)의 이치환된 우레아 유도체를 수득할 수 있다.
<반응식 N>
Figure pat00072
반응식 N에 예시된 바와 같이, 화학식 Ia 및 Ib의 화합물인 화학식 IX의 반응물을 로손 시약(Lawesson's reagent)과 같은 시약 또는 당업자에게 아미드 관능기를 티오아미드 관능기로 전환하는 것으로 공지된 다른 시약으로 처리하여 화학식 Ia 및 Ib의 화합물인 화학식 XVIII (여기서, R3은 화학식 Ia 및 Ib에 대해 기재된 바와 같이 유래됨)의 티오아미드 유도체를 수득할 수 있다.
<반응식 O>
Figure pat00073
반응식 O에 예시된 바와 같이, A의 구조가 화학식 Ia 및 Ib 하에 기재된 바와 같으며, 화학식 XIX의 반응물에 부착된 치환기 중 1개 이상이 N-메톡시-N-메틸아세트아미드기인 조건을 갖는 화학식 XIX의 치환된 페닐 반응물을, B의 구조가 화학식 Ia 및 Ib 하에 기재된 바와 같으며, 화학식 III의 반응물에 부착된 치환기 (X) 중 1개 이상이 할라이드기, 예컨대 브롬인 조건을 갖는 화학식 III의 반응물과 화합시킨 다음 염기, 예컨대 nBuLi로 처리할 수 있다. 이어서 생성 혼합물을, Ti(OEt)4와 함께 치환된 술핀아미드 반응물, 예컨대 (S)-4-메틸벤젠술핀아미드 또는 (R)-4-메틸벤젠술핀아미드 또는 (S)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 또는 (R)-2-메틸프로판-2-술핀아미드로 처리하여 화학식 VII의 술피닐 이미드 중간체를 수득할 수 있다. 화학식 VII의 술피닐 이미드 중간체에 루이스산, 예컨대 BF3·(Et)2O의 존재하에 또는 부재하에, 화학식 V의 금속 할라이드 반응물 (MX), 예컨대 마그네슘 브로마이드 착체 또는 마그네슘 클로라이드 착체, 또는 아연 브로마이드 또는 아연 클로라이드 착체 (여기서, 금속 할라이드 착체는 C의 구조가 화학식 Ia 및 Ib 하에 기재된 바와 같은 반응물로부터 제조됨)를 가한 다음 산, 예컨대 HCl로 처리함으로써 술핀아미드를 가수분해하여 화학식 VIa 및 VIb의 끝에서 두번째의 중간체를 수득할 수 있다. 또한, A의 구조가 화학식 Ia 및 Ib 하에 기재된 바와 같으며, 화학식 II의 반응물에 부착된 치환기 중 1개 이상이 할라이드기, 예컨대 브롬인 조건을 갖는 화학식 II의 치환된 페닐 반응물을, B의 구조가 화학식 Ia 및 Ib 하에 기재된 바와 같으며, 화학식 XX의 반응물에 부착된 치환기 (X) 중 1개 이상이 N-메톡시-N-메틸아세트아미드기인 조건을 갖는 화학식 XX의 반응물과 화합시킨 다음 염기, 예컨대 nBuLi로 처리할 수 있다. 이어서 생성 혼합물을, Ti(OEt)4와 함께 치환된 술핀아미드 반응물, 예컨대 (S)-4-메틸벤젠술핀아미드 또는 (R)-4-메틸벤젠술핀아미드 또는 (S)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 또는 (R)-2-메틸프로판-2-술핀아미드로 처리하여 화학식 VII의 술피닐 이미드 중간체를 수득할 수 있다. 화학식 VII의 술피닐 이미드 중간체에 루이스산, 예컨대 BF3·(Et)2O의 존재하에 또는 부재하에 화학식 V의 금속 할라이드 반응물 (MX), 예컨대 마그네슘 브로마이드 착체 또는 마그네슘 클로라이드 착체, 또는 아연 브로마이드 또는 아연 클로라이드 착체 (여기서, 금속 할라이드 착체는 C의 구조가 화학식 Ia 및 Ib 하에 기재된 바와 같은 반응물로부터 제조됨)를 가한 다음 산, 예컨대 HCl로 처리함으로써 술핀아미드를 가수분해하여 화학식 VIa 및 VIb의 끝에서 두번째의 중간체를 수득할 수 있다. 당업자는 치환된 술핀아미드 반응물, 예컨대 (S)-4-메틸벤젠술핀아미드 또는 (R)-4-메틸벤젠술핀아미드 또는 (S)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 또는 (R)-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 적용함으로써 각각 (S) 대장체 (화학식 VIb)에 비해 (R) 대장체 (화학식 VIa)의 형성을, 또는 (R) 대장체 (화학식 VIa)에 비해 (S) 대장체 (화학식 VIb)의 형성을 풍부하게 할 수 있다. 다음 반응식들에 기재될 것처럼, 화학식 VIa 및 VIb의 끝에서 두번째의 중간체는 기재된 경로를 통해 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물의 제조를 가능하게 할 것이다.
<반응식 P>
Figure pat00074
반응식 A 및 반응식 P에 예시된 바와 같이, A의 구조가 화학식 Ia 및 Ib 하에 기재된 바와 같으며, 화학식 II의 반응물에 부착된 치환기 (X) 중 1개 이상이 니트릴기 또는 할로겐기, 예컨대 브롬인 조건을 갖는 화학식 II의 치환된 페닐 반응물을, B의 구조가 화학식 Ia 및 Ib 하에 기재된 바와 같으며, 화학식 III의 반응물에 부착된 치환기 (X) 중 1개 이상이 할라이드기, 예컨대 브롬, 또는 니트릴기인 조건을 갖는 화학식 III의 반응물과 화합시킨 다음 염기, 예컨대 nBuLi로 처리하고, 이어서 수성 산, 예컨대 1 N HCl로 처리하여 화학식 XXI의 벤조페논 중간체를 형성할 수 있다. 별법으로, A의 구조가 화학식 Ia 및 Ib 하에 기재된 바와 같으며, 화학식 II의 반응물에 부착된 치환기 (X) 중 1개 이상이 알데히드기 또는 할로겐기, 예컨대 브롬인 조건을 갖는 화학식 II의 치환된 페닐 반응물을, B의 구조가 화학식 Ia 및 Ib 하에 기재된 바와 같으며, 화학식 III의 반응물에 부착된 치환기 (X) 중 1개 이상이 할라이드기, 예컨대 브롬, 또는 알데히드기인 조건을 갖는 화학식 III의 반응물과 화합시킨 다음 염기, 예컨대 nBuLi로 처리하고, 이어서 수성 산, 예컨대 1 N HCl로 처리하여 화학식 XXI의 벤조페논 중간체를 형성할 수 있다. 별법으로, 반응식 C 및 반응식 P에 예시된 바와 같이, A의 구조가 화학식 Ia 및 Ib 하에 기재된 바와 같으며, 화학식 II의 반응물에 부착된 치환기 (X) 중 1개 이상이 알킬 에스테르기, 예컨대 메틸 또는 에틸 에스테르인 조건을 갖는 화학식 II의 치환된 페닐 반응물을, B의 구조가 화학식 Ia 및 Ib 하에 기재된 바와 같으며, 화학식 III의 반응물에 부착된 치환기 (X) 중 1개 이상이 할라이드기, 예컨대 브롬인 조건을 갖는 화학식 III의 반응물과 화합시킨 다음 염기, 예컨대 nBuLi로 처리하고, 이어서 수성 산으로 처리하여 화학식 XXI의 벤조페논 중간체를 수득할 수 있다. 또한, 반응식 C 및 반응식 P에 예시된 바와 같이, A의 구조가 화학식 Ia 및 Ib 하에 기재된 바와 같으며, 화학식 II의 반응물에 부착된 치환기 (X) 중 1개 이상이 할라이드기, 예컨대 브롬인 조건을 갖는 화학식 II의 치환된 페닐 반응물을, B의 구조가 화학식 Ia 및 Ib 하에 기재된 바와 같으며, 화학식 III의 반응물에 부착된 치환기 (X) 중 1개 이상이 알킬 에스테르기, 예컨대 메틸 또는 에틸 에스테르인 조건을 갖는 화학식 III의 반응물과 화합시킨 다음 염기, 예컨대 nBuLi로 처리하고, 이어서 수성 산으로 처리하여 화학식 XXI의 벤조페논 중간체를 수득할 수 있다. 반응식 O 및 반응식 P에 예시된 바와 같이, A의 구조가 화학식 Ia 및 Ib 하에 기재된 바와 같으며, 화학식 XIX의 반응물에 부착된 치환기 중 1개 이상이 N-메톡시-N-메틸아세트아미드기인 조건을 갖는 화학식 XIX의 치환된 페닐 반응물을, B의 구조가 화학식 Ia 및 Ib 하에 기재된 바와 같으며, 화학식 III의 반응물에 부착된 치환기 (X) 중 1개 이상이 할라이드기인 조건을 갖는 화학식 III의 반응물과 화합시킨 다음 염기, 예컨대 nBuLi로 처리하고, 이어서 수성 산으로 처리하여 화학식 XXI의 벤조페논 중간체를 수득하거나, 또는 A의 구조가 화학식 Ia 및 Ib 하에 기재된 바와 같으며, 화학식 II의 반응물에 부착된 치환기 중 1개 이상이 할라이드기, 예컨대 브롬인 조건을 갖는 화학식 II의 치환된 페닐 반응물을, B의 구조가 화학식 Ia 및 Ib 하에 기재된 바와 같으며, 화학식 XX의 반응물에 부착된 치환기 (X) 중 1개 이상이 N-메톡시-N-메틸아세트아미드기인 조건을 갖는 화학식 XX의 반응물과 화합시킨 다음 염기, 예컨대 nBuLi로 처리하고, 이어서 수성 산으로 처리하여 화학식 XXI의 벤조페논 중간체를 수득할 수 있다. 당업자에게 널리 공지된 수많은 대안의 접근법이 또한 화학식 XXI의 벤조페논 중간체를 제조하는데 이용될 수 있다.
반응식 P에 예시된 바와 같이, 화학식 XXI의 중간체 벤조페논을 1-(이소시아노메틸술포닐)-4-메틸벤젠 (TosMIC)과 같은 시약 및 염기, 예컨대 칼륨 tert-부톡시드로 처리하여 화학식 XXII의 중간체를 수득할 수 있다. 화학식 XXII의 중간체의 가수분해는 산, 예컨대 수성 H2SO4 및 아세트산으로 처리함으로써 달성되어 화학식 XXIII의 중간체를 수득할 수 있다. 화학식 XXIII의 중간체를 염기, 예컨대 n-부틸 리튬, 이어서 X가 할라이드, 예컨대 염소, 브롬 또는 요오드이고 C의 구조가 화학식 Ia 및 Ib 하에 기재된 바와 같은 화학식 XXIV의 알킬 할라이드 반응물로 처리하여, 화학식 Ia 및 Ib의 화합물의 합성을 위한 중요한 중간체인 화학식 XXVa 및 XXVb의 중간체를 수득할 수 있다.
<반응식 Q>
Figure pat00075
반응식 Q에 예시된 바와 같이, 화학식 XXVa/b의 중간체를 염기, 예컨대 트리에틸 아민 (TEA)의 존재하에 디페닐포스포릴 아지드 (DPPA)와 같은 시약으로 처리한 후에 2-(트리메틸실릴)에탄올 또는 tert-부틸 알콜과 같은 시약으로 처리하고, 최종적으로 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (TBAF) 또는 트리플루오로아세트산과 같은 시약으로 처리함으로써 생성 중간체 카르바메이트를 분해하여, 화학식 Ia 및 Ib의 화합물의 합성을 위한 중요한 중간체인 화학식 VIa/b의 진행된 중간체를 수득할 수 있다. 화학식 XXVa/b의 중간체를 염기, 예컨대 트리에틸 아민 (TEA)의 존재하에 디페닐포스포릴 아지드 (DPPA)와 같은 시약으로 처리한 후에 화학식 R3NH2 (여기서, R3은 화학식 Ia 및 Ib 하에 기재된 바와 같이 정의됨)의 시약으로 처리하여 화학식 Ia 및 Ib의 화합물인 화학식 X의 화합물을 제공할 수 있다. 또한, 화학식 XXVa/b의 중간체를 염기, 예컨대 트리에틸 아민 (TEA)의 존재하에 디페닐포스포릴 아지드 (DPPA)와 같은 시약으로 처리한 후에 화학식 R4OH (여기서, R4는 화학식 Ia 및 Ib 하에 기재된 바와 같이 정의됨)의 시약으로 처리하여 화학식 Ia 및 Ib의 화합물인 화학식 XI의 화합물을 제공할 수 있다.
<반응식 R>
Figure pat00076
반응식 R에 예시된 바와 같이, 반응식 P에 기재된 바와 같이 제조된 화학식 XXI의 중간체를 산, 예컨대 HCl의 존재하에 NH2OH와 같은 시약으로 처리한 후에, 염기, 예컨대 피리딘으로 처리하여 화학식 XXVI의 중간체를 수득할 수 있다. 화학식 XXVI의 중간체를 NH4OAc 및 NH4OH와 함께 환원제, 예컨대 아연으로 처리하여 화학식 XXVII의 중간체를 수득할 수 있다. 화학식 XXVII의 중간체를 포르밀화제, 예컨대 아세트산 포름산 무수물로 처리한 후에, POCl3와 같은 시약으로 처리함으로써 탈수하여 화학식 XXVIII의 이소니트릴 중간체를 수득할 수 있다. 화학식 XXVIII의 이소니트릴 중간체를 테트라부틸암모늄 브로마이드와 함께, 염기, 예컨대 수성 KOH로 처리한 후에, C의 구조가 화학식 Ia 및 Ib 하에 기재된 바와 같으며, X가 할라이드, 예컨대 염소, 브롬 또는 요오드일 수 있는 화학식 XXIV의 알킬 할라이드 반응물로 처리하여, 화학식 Ia 및 Ib의 화합물의 합성을 위한 중요한 중간체인 화학식 XXIXa 및 XXIXb의 중간체를 수득할 수 있다. 상기 기재된 바와 같이, 화학식 XXVIII의 중간체로부터 화학식 XXIXa 또는 XXIXb의 중간체의 형성을 또한 키랄 촉매, 예컨대 N-벤질신코니늄 클로라이드 또는 N-벤질신코니디늄 클로라이드 (이들로 한정되지는 않음)의 존재하에 수행하여, 화학식 Ia 및 Ib의 화합물을 제조하기 위해 필요에 따라 화학식 XXIXb의 중간체에 비해 화학식 XXIXa의 중간체의 형성을 풍부하게 하거나, 또는 화학식 XXIXa의 중간체에 비해 화학식 XXIXb의 중간체의 형성을 풍부하게 할 수 있다.
<반응식 S>
Figure pat00077
반응식 S에 예시된 바와 같이, 화학식 XXIXa/b의 중간체를, 메탄올 중의 HCl과 같은 산으로 처리함으로써 화학식 VIa/b의 중간체로 전환시킬 수 있다. 선행 반응식들에 기재된 바와 같이, 화학식 VIa/b의 중간체는 화학식 Ia 및 Ib의 화합물의 합성을 위한 중요한 중간체이다. 또한, 화학식 XXIXa/b의 중간체를 직접적으로 염기, 예컨대 피리딘의 존재하에 화학식 R3CHO (여기서, R3의 정의는 화학식 Ia 및 Ib 하에 기재된 바와 같음)의 알데히드, 및 산, 예컨대 트리플루오로아세트산으로 처리하여 화학식 Ia 및 Ib의 화합물인 화학식 XXXa/b의 화합물을 수득할 수 있다.
<반응식 T>
Figure pat00078
반응식 T에 예시된 바와 같이, 반응식 P에 기재된 바와 같이 제조된 화학식 XXI의 중간체를, C의 구조가 화학식 Ia 및 Ib 하에 기재된 바와 같은 화학식 XXXI의 반응물과 반응시켜 화학식 XXXII의 스티렌 중간체를 수득할 수 있다. 화학식 XXXII의 반응물은 각종 시판 중간체로부터 유도될 수 있거나 또는 당업자에 의해 용이하게 제조될 수 있다. 화학식 XXXII의 스티렌 중간체를 키랄 촉매, 예컨대 (1R,2R)-(-)-[1,2-시클로-헥산디아미노-N,N'-비스(3,5-디-t-부틸-살리실리덴)]망간(III) 클로라이드 (R,R-MnCl (살렌; salen))와 함께 또는 그 없이 4-페닐피리딘-N-옥시드의 존재하에 에폭시드화제, 예컨대 아염소산나트륨으로 처리하여 화학식 XXXIII의 옥시란 중간체를 수득할 수 있다. 화학식 XXXIII의 옥시란 중간체를 루이스산, 예컨대 에틸알루미늄 디클로라이드의 존재하에 NaN3와 같은 시약으로 처리함으로써 화학식 XXXIV의 아지드 중간체를 수득할 수 있다. 화학식 XXXIV의 아지드 중간체의 환원을 H2 기체의 존재하에 목탄 상의 팔라듐으로 수행하여 화학식 XXXIV의 진행된 중간체를 제조할 수 있다. 화학식 XXXV의 중간체는, 화학식 Ia 및 Ib의 화합물의 합성에 이르는 경로에서 중요한 중간체인 화학식 VIa/b의 중간체로 구현된다.
<반응식 U>
Figure pat00079
반응식 U에 예시된 바와 같이, 화학식 VIa/b의 중간체를 포르밀화제, 예컨대 아세트산 포름산 무수물로 처리한 다음 염기, 예컨대 트리에틸아민과 함께 탈수화제, 예컨대 포스포러스 옥시클로라이드로 처리함으로써 화학식 XXXIIIa/b의 중간체로 전환시킬 수 있다. 반응식 S에 기재된 바와 같이, 화학식 XXIXa/b의 중간체는 화학식 Ia 및 Ib의 화합물의 제조에 이용가능하다.
<반응식 V>
Figure pat00080
반응식 V에 예시된 바와 같이, 화학식 XXIXa/b의 중간체를 산, 예컨대 포름산과 함께 화학식 R3CHO (여기서, R3은 화학식 Ia 및 Ib에 대해 기재된 바와 같음)의 알데히드 반응물, 및 화학식 X-NH2 (여기서, X는 당업자에 의해 용이하게 선택되는 분해가능한 보호기를 나타냄)의 아민 반응물로 처리한 다음, 알콜 및 물의 존재하에 산, 예컨대 HCl로 처리하여, 화학식 Ia 및 Ib의 화합물인 화학식 XXXVI의 화합물을 수득할 수 있다. 별법으로, 화학식 XXIXa/b의 반응물을 화학식 (R3CO)2O (여기서, R3은 화학식 Ia 및 Ib에 대해 기재된 바와 같음)의 무수물 반응물로 처리하여, 화학식 Ia 및 Ib의 화합물인 화학식 XXXVII의 화합물을 수득할 수 있다.
<반응식 W>
Figure pat00081
반응식 W에 예시된 바와 같이, 화학식 VII의 중간체의 합성을 위한 반응식 A, B, C 및 O에 기재된 경로를 적용함으로써, 당업자는 A, B 및 C의 정의가 화학식 Ia 및 Ib에 대해 정의된 바와 같은 화학식 XXXVII 및 XXXX의 중간체를 제조할 수 있다. 화학식 XXXVIII의 중간체를 금속화제, 예컨대 CH3Al 또는 MgBr2와 함께 염기, 예컨대 n-부틸 리튬 또는 tert-부틸 리튬의 존재하에, X가 할로겐, 예컨대 브롬, 요오드 또는 염소이고, C의 정의가 화학식 Ia 및 Ib에 대해 기재된 바와 같은 화학식 XXXIX의 중간체와 반응시킨 후에, 술핀아미드를 가수분해하여, 화학식 Ia 및 Ib의 화합물에 이르는 경로에서 중요한 중간체인 화학식 VIa 및 VIb의 중간체를 수득할 수 있다. 화학식 XXXX의 중간체를 금속화제, 예컨대 CH3Al와 함께 염기, 예컨대 n-부틸 리튬 또는 tert-부틸 리튬의 존재하에, X가 할로겐, 예컨대 브롬, 요오드 또는 염소이고, A의 정의가 화학식 Ia 및 Ib에 대해 기재된 바와 같은 화학식 XXXXI의 중간체와 반응시킨 후에, 술핀아미드를 가수분해하여, 화학식 Ia 및 Ib의 화합물에 이르는 경로에서 중요한 중간체인 화학식 VIa 및 VIb의 중간체를 수득할 수 있다.
상기 반응식들은 화학식 Ia 및 Ib의 화합물의 다수의 일반적 합성 방법에 대한 개요를 제공한다. 포함된 반응식에 예시된 방법으로 제조된 화학식 Ia 및 Ib의 화합물의 A, B, C 또는 R1 위치에서 관능기를 추가로 조작함으로써 화학식 Ia 및 Ib의 추가의 화합물이 당업자에 의해 용이하게 제조될 수 있다. 반응식 A 내지 W에 기재된 경로, 및 화학식 Ia 및 Ib의 화합물의 A, B, C 또는 R1 위치에서 관능기를 조작함으로써 달성된 화학식 Ia 및 Ib의 화합물에 이르는 또다른 경로의 수많은 적용이 이어서 실시예에 기재되어 있다.
유용성
본 발명의 화합물은 100 uM 미만, 바람직하게는 5 uM 미만, 더욱 바람직하게는 500 nM 미만의 2개의 서로 다른 농도에서 콜레스테롤 에스테르 전이 단백질 (CETP)을 30％ 넘게 억제하는 것으로 입증되었다. 본 발명의 화합물은 또한, 혈장을 96％ 이하 함유하는 시험관 내 분석을 이용하여 콜레스테롤 에스테르 전이 활성을 억제하는 것으로 밝혀졌고, 동물에서 혈장 콜레스테롤 에스테르 전이 활성을 억제하는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 본 발명의 범위 내의 화합물들은 CETP 단백질을 억제하며, 이에 따라 다양한 장애의 진행을 치료, 예방 및/또는 지연시키는데 유용할 것으로 기대된다.
예를 들어, 본 발명의 화합물, 그의 전구약물, 및 이러한 화합물 및 전구약물의 염은 포유동물, 특히 인간에서 콜레스테롤 에스테르 전이 단백질 활성을 억제하는 작용제로서 치료 용도에 적합할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 포유동물, 특히 인간에서 혈장 HDL 콜레스테롤, 이와 관련된 성분, 및 이들에 의해 수행되는 기능을 증가시키는데 유용할 것으로 기대된다. 이러한 작용제는 또한, 이들의 예상되는 활성으로 인해, 포유동물, 특히 인간에서 VLDL 콜레스테롤, LDL 콜레스테롤 및 이와 관련된 성분을 감소시킬 것으로 기대된다. 따라서, 이들 화합물은 아테롬성 동맥경화증 및 심혈관 질환 (저알파지단백혈증, 고베타지단백혈증, 고트리글리세리드혈증, 및 가족성-고콜레스테롤혈증을 포함함)의 발병 및 발생과 관련된 것으로 관찰된 다양한 이상지질혈증의 치료 및 조정에 유용할 것으로 기대된다 (본원에 참고로 포함된 미국 특허 제6,489,478호 참조).
또한, CETP 결여된 동물 (마우스)에 기능적 CETP 유전자를 도입함으로써 HDL 수준이 감소되고 (문헌 [Agellon, L.B. et al., J. Biol. Chem., 266:10796-10801 (1991)]), 아테롬성 동맥경화증에 대한 감수성이 증가된다 (문헌 [Marotti, K. R. et al., Nature, 364:73-75 (1993)]). 또한, 억제성 항체를 이용한 CETP 활성의 억제는 햄스터 (문헌 [Evans, G.F. et al., J. Lipid Research, 35:1634-1645 (1994)]) 및 래빗 (문헌 [Whitlock, M.E. et al., J. Clin. Invest., 84:129-137 (1989)])에서 HDL-콜레스테롤을 상승시킨다. CETP mRNA에의 안티센스 올리고데옥시뉴클레오티드의 정맥내 주입에 의한 증가된 혈장 CETP의 억제는 콜레스테롤-공급된 래빗에서 아테롬성 동맥경화증을 감소시킨다 (문헌 [Sugano, M. et al., J. Biol. Chem., 273:5033-5036 (1998)]). 중요하게는, 유전성 돌연변이로 인해 혈장 CETP가 부족한 인간 대상체는 현저하게 증가된 혈장 HDL-콜레스테롤 수준 및 아포지단백질 A-I (HDL의 주요 아포단백질 성분)를 갖는다. 또한, 대부분은 현저하게 감소된 혈장 LDL 콜레스테롤 및 아포지단백질 B (LDL의 주요 아포지단백질 성분)를 나타낸다 (문헌 [Inazu, A. et al., N. Engl. J. Med., 323:1234-1238 (1990)]).
HDL 콜레스테롤 수준과 HDL 관련된 지단백질 수준 사이의 음의 상관관계, 및 트리글리세리드, LDL 콜레스테롤과 심혈관, 뇌혈관 및 말초 혈관 질환의 발병과 관련된 혈중 아포지단백질 사이의 양의 상관관계를 고려하면, 본 발명의 화합물, 그의 전구약물, 및 이러한 화합물 및 전구약물의 염은 그의 약리 활성으로 인해, 아테롬성 동맥경화증 및 이와 관련된 질환 상태를 치료, 예방, 저지 및/또는 퇴행시키는데 유용할 것으로 기대된다. 이들로는 심혈관 장애 (예를 들어, 협심증, 심장 허혈 및 심근경색), 심혈관 질환 치료로 인한 합병증 (예를 들어, 재관류 손상 및 혈관성형술성 재협착), 고혈압, 뇌졸중, 및 장기 이식과 관련된 아테롬성 동맥경화증이 포함된다.
상승된 HDL 수준과 폭넓게 관련된 유익한 효과 때문에, 인간에서 CETP 활성을 억제하는 작용제는 HDL을 증가시키는 능력 덕분에, 또한 수많은 다른 질환 영역에서 유용한 치료 수단을 제공한다.
따라서, 콜레스테롤 에스테르 전이의 억제를 통해 지단백질 조성을 변경시키는 본 발명의 화합물, 그의 전구약물, 및 이러한 화합물 및 전구약물의 염의 능력을 고려하면, 이들은 당뇨병과 관련된 혈관 합병증의 진행을 치료, 예방 및/또는 지연시키는데 유용할 것으로 기대된다. 고지질혈증은 당뇨병에 걸린 대부분의 대상체에서 나타난다 (문헌 [Howard, B.V., J. Lipid Res., 28:613 (1987)]). 정상적인 지질 수준을 가지더라도, 당뇨병 대상체는 보다 큰 심혈관 질환 위험도를 경험한다 (문헌 [Kannel, W.B. et al., Diabetes Care, 2:120 (1979)]). CETP-매개된 콜레스테롤 에스테르 전이는 인슐린-의존성 당뇨병 (문헌 [Bagdade, J.D. et al., Eur. J. Clin. Invest., 21:161 (1991)]) 및 인슐린-비의존성 당뇨병 (문헌 [Bagdade, J.D. et al., Atherosclerosis, 104:69 (1993)]) 모두에서 비정상적으로 증가되는 것으로 알려져 있다. 콜레스테롤 전이의 비정상적 증가는 지단백질 조성, 구체적으로는 보다 아테롬발생성인 VLDL 및 LDL의 변화를 야기하는 것으로 제시되어 있다 (문헌 [Bagdade, J.D. et al., J. Lipid Res., 36:759 (1995)]). 이러한 변화는 통상의 지질 스크리닝 동안에 반드시 관찰되지는 않는다. 따라서, 본 발명은 당뇨병 증상의 결과로서의 혈관 합병증의 위험을 감소시키는데 유용할 것으로 기대된다.
또한, 본 발명의 화합물은 비만증의 치료에 유용할 것으로 기대된다. 인간 (문헌 [Radeau, T. et al., J. Lipid Res., 36(12):2552-2561 (1995)]) 및 비-인간 영장류 (문헌 [Quinet, E. et al., J. Clin. Invest., 87(5):1559-1566 (1991)]) 모두에서, CETP에 대한 mRNA는 지방 조직에서 고수준으로 발현된다. 지방 메시지는 지방 섭취와 함께 증가하고 (문헌 [Martin, L.J. et al., J. Lipid Res., 34(3):437-446 (1993)]), 기능적 전이 단백질로 번역되고, 분비를 통해 혈장 CETP 수준에 크게 기여한다. 인간 지방세포에서, 대부분의 콜레스테롤은 혈장 LDL 및 HDL에 의해 제공된다 (문헌 [Fong, B.S. et al., Biochimica et Biophysica Acta, 1004(1):53-60 (1989)]). HDL 콜레스테롤 에스테르의 흡수는 주로 CETP에 의존적이다 (문헌 [Benoist, F. et al., J. Biol. Chem., 272(38):23572-23577 (1997)]). 비만증 대상체에서 지방세포에의 HDL의 증대된 결합과 관련된 (문헌 [Jimenez, J.G. et al., Int. J. Obesity, 13(5):699-709 (1989)]), HDL 콜레스테롤 흡수를 자극하는 CETP의 능력은 상기 대상체에서 낮은 HDL 표현형의 생성에서뿐만 아니라, 콜레스테롤 축적의 촉진에 의한 비만증 발병 자체에서 CETP에 대한 역할을 시사한다. 따라서, 이러한 과정을 차단하는 CETP 활성의 억제제는 체중 감소를 유발하는 식이요법에서 유용한 보조제로 작용한다.
CETP 억제제는 그램-음성 패혈증 및 패혈성 쇼크로 인한 염증의 치료에 유용하다. 예를 들어, 그램-음성 패혈증의 전신 독성은 주로 광범위한 염증 반응을 일으키는, 박테리아의 외부면으로부터 분비된 내독소인 지질다당류 (LPS) 때문이다. 지질다당류는 지단백질과 복합체를 형성할 수 있다 (문헌 [Ulevitch, R.J. et al., J. Clin. Invest. 67:827-837 (1981)]). 시험관 내 연구는 HDL에 대한 LPS의 결합이 실질적으로 염증 매개체의 생성 및 분비를 감소시킨다는 것을 입증하였다 (문헌 [Ulevitch, R.J. et al., J. Clin. Invest. 62:1313-1324 (1978)]). 생체 내 연구는 인간 apo-AI 및 상승된 HDL 수준을 발현하는 트랜스제닉 마우스가 패혈성 쇼크로부터 보호된다는 것을 보여준다 (문헌 [Levine, D.M. et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 90:12040-12044 (1993)]). 중요하게는, 내독소로 공격받은 인간에게 재구성된 HDL을 투여함으로써 염증 반응을 감소시킬 수 있다 (문헌 [Pajkrt, D. et al., J. Exp. Med., 184:1601-1608 (1996)]). CETP 억제제는 이들이 HDL 수준을 상승시킨다는 사실 때문에 염증 및 패혈성 쇼크의 발병을 약화시킨다.
따라서, 본 발명은 유효량의 하나 이상의 본 발명의 화합물, 그의 전구약물, 및 이러한 화합물 및 전구약물의 염을 상기 언급된 장애들 중 하나 이상의 예방 또는 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 언급된 장애들 중 하나 이상의 예방 또는 치료 방법을 제공한다. 하기 기재된 것과 같은 그 밖의 다른 치료제가 본 발명의 방법에서 본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있다. 본 발명의 방법에서, 그러한 다른 치료제(들)은 본 발명의 화합물(들)의 투여 이전에, 동시에 또는 이후에 투여될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 잔여 지단백질의 생성을 억제하는데 유용할 것으로 기대된다 (오까모또(Okamoto) 등, WO 2005/030185).
CETP 분석
CETP의 억제는 본원에 기재된 임의의 분석법으로 시험 화합물의 특정 농도에서 측정될 수 있다. 그러한 분석법을 사용하여 IC50 값을 측정함으로써 효능을 보다 일반적으로 계산하였다.
CETP 섬광 근접 측정법
본 발명의 화합물은 본원에 기재된 바와 같이 HDL에서 LDL로의 CETP-의존성 콜레스테롤 에스테르 전이를 억제한다. DMSO 중 화합물의 희석액 (1 μl)을 BD 플레이트 (#353232)에 첨가하였다. 여기에, 50 mM 헤페스, pH 7.4, 150 mM NaCl 및 0.05％ 나트륨 아지드를 함유하는 완충액 중 3H-CE/HDL (0.15 μl), 바이오티닐화된 LDL (대략 5 μg 단백질/ml의 최종 농도) 및 비표지된 HDL (16 μg/ml의 최종 농도)을 함유하는 혼합물 20 μl를 첨가하였다. 정제된 인간 재조합 CETP를 함유하는 완충액 10 μl를 첨가하여 반응을 개시하고, 37℃에서 인큐베이션시켰다. 반응 말기에 리드시커(LEADseeker) 비드 (#RPNQ0261, 1 mg/ml의 BSA 및 0.05 mg 단백질/ml의 HDL을 함유하는 완충액 중 2 mg/ml) 60 μl를 첨가하고, 플레이트를 덮은 다음 판독하였다. 완충액은 공급되었으나 CETP는 존재하지 않는 한 세트의 웰에서 배경 활성을 측정하였다. 화합물을 함유하는 웰에서의 판독치와 DMSO를 함유하는 대조군 웰에서의 판독치를 비교하여 억제 수준을 측정하였다.
혈장 콜레스테롤 에스테르 전이 분석법
본 발명의 화합물은 또한, 본원에 기재된 바와 같이 혈장에서 콜레스테롤 에스테르 전이 활성을 억제하는 능력에 대해 시험되었다. DMSO 중 화합물의 희석액 (1 μl)을 384-웰 폴리프로필렌 플레이트에 첨가하였다. 각각의 웰에 0.15 ul의 3H-CE/HDL을 함유하는 인간 혈장 29 ul을 첨가하였다. 상기 반응물을 37℃에서 인큐베이션시키고, 침전 시약 (2:1:1의 물:1 M MgCl2:2％ 덱스트랄립(Dextralip) 50) 6 ul를 첨가하여 종료시켜 LDL 및 VLDL을 침전시켰다. 실온에서 10분 후, 반응물 15 μl를 100 ul의 인산염 완충 염수로 예비-습윤된 여과 플레이트 (밀리포어(Millipore), #MHVBN45)로 옮겼다. 플레이트를 10분 동안 실온에서 원심분리하고 (1800 rpm), 마이크로신트(Microscint)-20 50 ul를 첨가하였다. 이어서, 플레이트를 씰링하고, 판독하였다. 4℃에서 인큐베이션된 혈장 샘플을 이용하여 배경 활성을 측정하였다. 화합물을 함유하는 웰에서의 판독치와 DMSO를 함유하는 대조군 웰에서의 판독치를 비교하여 억제 수준을 측정하였다.
생체 내 콜레스테롤 에스테르 전이 활성
본 발명의 화합물은 추가로, 본원에 기재된 바와 같이 인간 CETP 및 apoB-100 (hCETP/apoB-100)에 대해 이중으로 트랜스제닉된 마우스에서 혈장 콜레스테롤 에스테르 전이 활성을 억제하는 것으로 입증되었다.
마우스 (타코닉(Taconic)사로부터 시판됨)를 2시간 동안 단식시키고, 투여하기 전에 혈장을 취하였다. 이어서, 동물에게 비히클 또는 화합물을 투여하였다 (경구투여). 비히클은 화합물을 용해시킬 필요에 따라 달라질 수 있으며, 동시에 혈장 콜레스테롤 에스테르 전이 작용에 대한 활성을 가지지 않거나 또는 최소의 활성을 갖는다. 투여 후 다양한 시간에서 혈장 샘플을 다시 수집하였고, 콜레스테롤 에스테르 전이 활성에 대해 분석하였다.
화합물로 처치된 동물로부터 수득된 혈장 샘플에서 CETP 활성을 측정하기 위해, 하기 방법을 사용하였다. 혈장 샘플 (통상적으로 9 내지 30 ul)에 희석된 3H-CE/HDL 1 μl (3H-CE/HDL 0.15 μl 및 분석 완충액 0.85 ul)을 첨가하여 내생성 HDL을 표지하였다. 분석 완충액은 50 mM 헤페스, pH 7.4 및 150 mM NaCl을 함유하였다. 상기 반응물을 37℃에서 인큐베이션시키고, 침전 시약 (4:1:1의 물:0.5 M MgCl2:1％ 덱스트랄립 50) 3 μl를 사용하여 LDL/VLDL을 침전시켰다. 튜브를 10,000 x g (10℃)로 15 내지 30분 동안 원심분리하고, 상등액을 따라버리고, 펠렛을 2％ SDS 140 μl 중에 용해시켰다. SDS 용액 절반 (70 μl)을 섬광 튜브로 옮기고, 섬광 유체를 첨가하고, 섬광 계수기로 방사능을 측정하였다. 4℃에서 인큐베이션된 분취량을 이용하여 각 샘플에 대한 배경 활성을 측정하였다. 투여 후 수득된 혈장 샘플에서의 전이 활성과 투여 전에 동일한 동물로부터 수득된 혈장 샘플에서의 전이 활성을 비교하여 혈장 콜레스테롤 에스테르 전이 억제를 계산하였다. 모든 데이터에서 배경을 제거하였다.
상기 기재된 생체 내 분석 (당업계의 기술 내에서의 적절한 변형 포함)을 사용하여 다른 지질 또는 트리글리세리드 조절제 및 본 발명의 화합물의 활성을 측정할 수 있었다. 상기 기재된 분석은 또한, 본 발명의 화합물, 그의 전구약물, 및 이러한 화합물 및 전구약물의 염 (또는 본원에 기재된 그 밖의 다른 작용제)의 활성이 서로, 또한 다른 공지된 화합물의 활성과 비교될 수 있도록 하는 수단을 제공한다. 이러한 비교의 결과는 상기 기재된 질환/증상의 치료에서 인간을 비롯한 포유동물에서의 투여 수준을 결정하는데 유용하다.
HDL 콜레스테롤 프로토콜
HDL 콜레스테롤 (HDL-C)을 증가시키는 CETP 억제제의 능력은 당업자에게 공지된 방법을 통해 포유동물 대상체에서 입증될 수 있다 (문헌 [Evans, G.F. et al., J. Lipid Research, 35:1634-1645 (1994)] 참조). 예를 들어, 본 발명의 화합물은 골든 시리안 햄스터에서 HDL-C를 상승시키는데 효과적인 것으로 입증되었다. 가변량의 코코넛유 및 콜레스테롤을 함유하는 적당한 지방 규정식을 햄스터에게 제공하여 그들의 HDL-C 및 LDL-C 수준을 변경시켰다. 적당하게 지방이 제공된 햄스터를 단식시키고 채혈하여 HDL-C의 기저 수준을 측정한 다음, 3일 동안 적절한 비히클 중 화합물을 경구 투여하였다. 투여 3일째에 상기 동물을 다시 단식시키고 채혈하였고, 이 결과를 HDL-C 기저 수준과 비교하였다. 화합물은 상기 모델에서 HDL-C를 투여량-의존 방식으로 증가시켰으며, 이로써 혈장 지질의 변경에 대한 이의 유용성을 입증하였다.
항비만증 프로토콜
체중 감소를 유발하는 CETP 억제제의 능력은 30 kg/m2 이상의 체질량 지수 (BMI)를 갖는 비만증 인간 대상체에서 평가할 수 있다. 억제제는 HDL 콜레스테롤 수준을 25％ 이상 증가시키는데 충분한 양으로 투여하였다. BMI, 및 허리둘레 (W) 대 엉덩이둘레 (H) 비율 (WHR)로 정의되는 체지방 분포를 3 내지 6개월의 연구 과정 동안 모니터링하고, 처치군의 결과를 플라시보 투여 군과 비교하였다.
상기 분석은 물론 당업자에 의해 변경될 수 있다.
본 발명은 또한, 상기 언급된 장애들 중 하나 이상의 진행을 예방, 치료 및/또는 지연시킬 수 있는, 유효량의 하나 이상의 본 발명의 화합물, 그의 전구약물, 및 이러한 화합물 및 전구약물의 염, 및 제약상 허용되는 비히클 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 본 발명의 조성물은 하기 기재된 바와 같은 다른 치료제를 함유할 수 있으며, 이는 예를 들어, 제약업계에 익히 공지된 것과 같은 기술에 따라 통상의 고체 또는 액체 비히클 또는 희석제 뿐만 아니라 목적하는 투여 방식에 적절한 유형의 제약 첨가제 (예를 들어, 부형제, 결합제, 보존제, 안정화제, 향미제 등)를 사용하여 제제화될 수 있다.
본 발명의 화합물은 무독성의 제약상 허용되는 비히클 또는 희석제를 함유하는 투여 단위 제제로, 임의의 적합한 방식에 의해, 예를 들어, 경구로, 예컨대 정제, 캡슐제, 과립제 또는 분말제 형태로; 설하로; 협측으로; 비경구로, 예컨대 피하, 정맥내, 근육내 또는 흉골내 주사 또는 주입 기술에 의해 (예를 들어, 멸균의 주사가능한 수성 또는 비-수성 용액제 또는 현탁액제로서); 비내로, 예컨대 흡입 스프레이에 의해; 국소적으로, 예컨대 크림 또는 연고 형태로; 또는 직장으로, 예컨대 좌제 형태로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 예를 들어, 즉시 방출 또는 지연 방출에 적합한 형태로 투여될 수 있다. 즉시 방출 또는 지연 방출은 본 발명의 화합물을 포함하는 적합한 제약 조성물을 사용함으로써, 또는 특히 지연 방출의 경우, 피하 이식물 또는 삼투 펌프와 같은 장치를 사용함으로써 달성될 수 있다.
경구 투여를 위한 예시적인 조성물로는 예를 들어, 용적을 부여하기 위한 미정질 셀룰로스, 현탁화제로서의 알긴산 또는 나트륨 알기네이트, 점도 증진제로서의 메틸셀룰로스, 및 당업계에 공지된 것과 같은 감미제 또는 향미제를 함유할 수 있는 현탁액제; 및 예를 들어, 미정질 셀룰로스, 디칼슘포스페이트, 전분, 마그네슘 스테아레이트 및/또는 락토스, 및/또는 당업계에 공지된 것과 같은 다른 부형제, 결합제, 증량제, 붕해제, 희석제 및 윤활제를 함유할 수 있는 즉시 방출 정제가 포함된다. 또한, 본 발명의 화합물은 설하 및/또는 협측 투여로 구강을 통해 전달될 수 있다. 성형 정제, 압축 정제 또는 동결-건조 정제가 사용될 수 있는 예시적인 형태이다. 예시적인 조성물로는 만니톨, 락토스, 수크로스 및/또는 시클로덱스트린과 같은 급속 용해 희석제와 함께 본 발명의 화합물(들)을 제제화한 것이 포함된다. 또한 이러한 제제에는 셀룰로스 (아비셀) 또는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)과 같은 고분자량 부형제가 포함될 수 있다. 상기 제제는 또한 히드록시 프로필 셀룰로스 (HPC), 히드록시 프로필 메틸 셀룰로스 (HPMC), 나트륨 카르복시 메틸 셀룰로스 (SCMC), 말레산 무수물 공중합체 (예를 들어, 간트레즈(Gantrez))와 같은 점막 부착을 보조하기 위한 부형제, 및 폴리아크릴 공중합체 (예를 들어, 카르보폴(Carbopol) 934)와 같은 방출 조절제를 포함할 수 있다. 윤활제, 윤활보조제, 향미제, 착색제 및 안정화제도 또한 제제화 및 사용의 편의를 위해 첨가될 수 있다.
비내 에어로졸 또는 흡입 투여를 위한 예시적인 조성물로는 예를 들어, 벤질 알콜 또는 다른 적합한 보존제, 생체이용률을 증진시키는 흡수 촉진제, 및/또는 당업계에 공지된 것과 같은 다른 가용화제 또는 분산화제를 함유할 수 있는 염수 용액제가 포함된다.
비경구 투여를 위한 예시적인 조성물로는 예를 들어, 비경구적으로 허용되는 적합한 무독성 희석제 또는 용매, 예컨대 만니톨, 1,3-부탄디올, 물, 링거 용액, 등장성 염화나트륨 용액, 또는 다른 적합한 분산화제 또는 습윤제, 및 현탁화제 (합성 모노- 또는 디글리세리드, 및 올레산을 비롯한 지방산을 포함함)를 함유할 수 있는 주사가능한 용액제 또는 현탁액제가 포함된다.
직장 투여를 위한 예시적인 조성물로는 예를 들어, 적합한 무자극성 부형제 (예컨대, 코코아 버터, 합성 글리세리드 에스테르 또는 폴리에틸렌 글리콜)를 함유할 수 있는 좌제가 포함되며, 이는 상온에서는 고체이지만, 직장내에서 액체화되고/되거나 용해되어 약물을 방출시킨다.
국소 투여를 위한 예시적인 조성물로는 플라스티베이스(Plastibase) (폴리에틸렌으로 겔화된 광유)와 같은 국소 담체가 포함된다.
본 발명의 화합물의 유효량은 당업자에 의해 결정될 수 있으며, 성인의 경우 활성 화합물의 예시적 투여량은 체중 kg당 일일 약 0.001 내지 100 mg인데, 이는 단일 투여량으로 또는 일일 1 내지 4회와 같이 개별적 분할 투여량 형태로 투여될 수 있다. 임의의 특정 대상체에 대한 특정 투여량 및 투여 빈도는 달라질 수 있고, 사용되는 특정 화합물의 활성, 대사 안정성 및 사용되는 화합물의 작용 기간, 대상체의 종, 연령, 체중, 일반적 건강상태, 성별 및 식습관, 투여 방식 및 시간, 배출 속도, 약물 조합, 및 특정 증상의 중증도를 비롯한 다양한 인자에 따라 달라짐이 이해될 것이다. 치료에 바람직한 대상체로는 상기 언급된 장애를 앓는 동물, 가장 바람직하게는 인간과 같은 포유류 종, 및 개, 고양이 등과 같은 가축이 포함된다.
본 발명의 화합물은 단독으로, 또는 서로 및/또는 상기 언급된 장애 또는 다른 장애의 치료에 유용한 다른 적합한 치료제와의 조합물로 사용될 수 있다.
예를 들어, 본 발명의 화합물은 HMG-CoA 환원효소 억제제, 콜레스테롤 합성 억제제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 또다른 CETP 억제제, MTP/Apo B 분비 억제제, PPAR 조절제 및 다른 콜레스테롤 저하제, 예컨대 피브레이트, 니아신, 이온-교환 수지, 항산화제, ACAT 억제제, 및 담즙산 격리제와의 조합물로 사용될 수 있다. 다른 제약 제제로는 또한, 담즙산 재흡수 억제제, 회장 담즙산 수송체 억제제, ACC 억제제, 항고혈압제 (예컨대, 노바스크(NORVASC) (등록상표)), 선택적 에스트로겐 수용체 조절제, 선택적 안드로겐 수용체 조절제, 항생제, 항당뇨병제 (예컨대, 메트포르민, PPARγ 활성화제, 술포닐우레아, 인슐린, 알도스 환원효소 억제제 (ARI) 및 소르비톨 데히드로게나제 억제제 (SDI)), 아스피린 (아세틸살리실산) 및 니아신, 및 이들의 조합이 포함될 것이다.
본 발명의 조합 측면에서 임의의 HMG-CoA 환원효소 억제제가 사용될 수 있다. 용어 HMG-CoA 환원효소 억제제는 효소 HMG-CoA 환원효소에 의해 촉매화된, 히드록시메틸글루타릴-조효소 A가 메발론산으로 생전환되는 것을 억제하는 화합물을 의미한다. 이러한 억제는 표준 분석 (예를 들어, 문헌 [Meth. Enzymol., 71:455-509 (1981)] 및 여기에 인용된 참조문헌)에 따라 당업자에 의해 손쉽게 측정된다. 다양한 이러한 화합물이 하기에 기재 및 언급되어 있지만, 그 밖의 다른 HMG-CoA 환원효소 억제제가 당업자에게 공지되어 있을 것이다. 미국 특허 제4,231,938호 (그의 기재내용이 본원에 참고로 포함됨)에는 아스페르길루스(Aspergillus) 속에 속하는 미생물을 배양한 후 단리한 특정 화합물, 예컨대 로바스타틴이 개시되어 있다. 또한, 미국 특허 제4,444,784호 (그의 기재내용이 본원에 참고로 포함됨)에는 상기 언급된 화합물의 합성 유도체, 예컨대 심바스타틴이 개시되어 있다. 또한, 미국 특허 제4,739,073호 (그의 기재내용이 참고로 포함됨)에는 특정 치환된 인돌, 예컨대 플루바스타틴이 개시되어 있다. 또한, 미국 특허 제4,346,227호 (그의 기재내용이 참고로 포함됨)에는 ML-236B 유도체, 예컨대 프라바스타틴이 개시되어 있다. 또한, EP-491226A (그의 기재내용이 참고로 포함됨)에는 특정 피리딜디히드록시헵텐산, 예컨대 세리바스타틴이 개시되어 있다. 또한, 미국 특허 제5,273,995호 (그의 기재내용이 참고로 포함됨)에는 특정 6-[2-(치환된-피롤-1-일)알킬]피란-2-온, 예컨대 아토르바스타틴, 및 임의의 그의 제약상 허용되는 형태 (즉, 리피토르(LIPITOR) (등록상표))가 개시되어 있다. 추가의 HMG-CoA 환원효소 억제제로는 로수바스타틴 및 피타바스타틴이 포함된다. 스타틴은 또한, U.S. RE37,314E에 개시되어 있는 로수바스타틴; EP304063 B1 및 U.S. 5,011,930에 개시되어 있는 피타바스타틴; U.S. 3,983,140에 개시되어 있는 메바스타틴; U.S. 4,448,784 및 U.S. 4,450,171에 개시되어 있는 벨로스타틴; U.S. 4,804,770에 개시되어 있는 콤팩틴; 유럽 특허출원 공개 제738510 A2호에 개시되어 있는 달바스타틴; 유럽 특허출원 공개 제363934 A1호에 개시되어 있는 플루인도스타틴; 및 U.S. 4,450,171에 개시되어 있는 디히드로콤팩틴과 같은 화합물을 포함한다.
본 발명의 조합 측면에서 임의의 PPAR 조절제가 사용될 수 있다. 용어 PPAR 조절제는 포유동물, 특히 인간에서 페록시솜 증식자 활성화제 수용체 (PPAR) 활성을 조절하는 화합물을 의미한다. 이러한 조절은 문헌에 공지된 표준 분석에 따라 당업자에 의해 손쉽게 측정된다. 이러한 화합물은 PPAR 수용체를 조절함으로써, 지방산 산화에서와 같은 지질 및 글루코스 대사에 관여하는 주요 유전자의 전사, 및 고밀도 지단백질 (HDL) 어셈블리에 관여하는 것의 전사 (예를 들어, 아포지단백질 AI 유전자 전사)를 조절하여, 전신 체지방을 감소시키고 HDL 콜레스테롤을 증가시키는 것으로 여겨진다. 이러한 화합물은 또한, 이들의 활성으로 인해, 포유동물, 특히 인간에서 트리글리세리드, VLDL 콜레스테롤, LDL 콜레스테롤 및 이와 관련된 성분, 예컨대 아포지단백질 B의 혈장 수준을 감소시킬 뿐만 아니라, HDL 콜레스테롤 및 아포지단백질 AI를 증가시킨다. 따라서, 이들 화합물은 아테롬성 동맥경화증 및 심혈관 질환 (저알파지단백혈증 및 고트리글리세리드혈증을 포함함)의 발병 및 발생과 관련된 것으로 관찰된 다양한 이상지질혈증의 치료 및 조정에 유용하다. 다양한 이러한 화합물이 하기에 기재 및 언급되어 있지만, 그 밖의 다른 것이 당업자에게 공지되어 있을 것이다. 국제 공개 제WO 02/064549호 및 국제 공개 제WO 02/064130호, 미국 특허출원 제10/720,942호 및 미국 특허출원 제60/552,114호에 PPARα 활성화제인 특정 화합물들이 개시되어 있다.
본 발명의 조합 측면에서 임의의 다른 PPAR 조절제가 사용될 수 있다. 구체적으로, PPARβ 및/또는 PPARγ 조절제가 본 발명의 화합물과의 조합에 유용할 수 있다. PPAR 억제제의 예는 {5-메톡시-2-메틸-4-[4-(4-트리플루오로메틸-벤질옥시)-벤질술파닐]-페녹시}-아세트산으로서 US 2003/0225158에 기재되어 있다.
본 발명의 조합 측면에서 임의의 MTP/Apo B (미소체 트리글리세리드 전이 단백질 및/또는 아포지단백질 B) 분비 억제제가 사용될 수 있다. 용어 MTP/Apo B 분비 억제제는 트리글리세리드, 콜레스테롤 에스테르 및 인지질의 분비를 억제하는 화합물을 의미한다. 이러한 억제는 표준 분석 (예를 들어, 문헌 [Wetterau, J.R., Science, 258:999 (1992)])에 따라 당업자에 의해 손쉽게 측정된다. 다양한 이러한 화합물이 하기에 기재 및 언급되어 있지만, 임플리타프리드 (바이엘(Bayer)사), 및 WO 96/40640 및 WO 98/23593 (2개의 예시적인 공개문헌)에 개시된 것과 같은 추가의 화합물을 비롯한 그 밖의 다른 MTP/Apo B 분비 억제제가 당업자에게 공지되어 있을 것이다. 예를 들어, 4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르복실산 [2-(1H-[1,2,4]트리아졸-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일]-아미드; 4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르복실산 [2-(2-아세틸아미노-에틸)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일]-아미드; (2-{6-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르보닐)-아미노]-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일}-에틸)-카르밤산 메틸 에스테르; 4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르복실산 [2-(1H-이미다졸-2-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일]-아미드; 4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르복실산 [2-(2,2-디페닐-에틸)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일]-아미드; 4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르복실산 [2-(2-에톡시-에틸)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일]-아미드; (S)-N-{2-[벤질(메틸)아미노]-2-옥소-1-페닐에틸}-1-메틸-5-[4'-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-카르복스아미도]-1H-인돌-2-카르복스아미드; (S)-2-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산 (펜틸카르바모일-페닐-메틸)-아미드; 1H-인돌-2-카르복스아미드, 1-메틸-N-[(1S)-2-[메틸(페닐메틸)아미노]-2-옥소-1-페닐에틸]-5-[[[4'-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]카르보닐]아미노]; 및 N-[(1S)-2-(벤질메틸아미노)-2-옥소-1-페닐에틸]-1-메틸-5-[[[4'-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]카르보닐]아미노]-1H-인돌-2-카르복스아미드가 특히 유용한 MTP/Apo B 분비 억제제이다.
본 발명의 조합 측면에서 임의의 HMG-CoA 합성효소 억제제가 사용될 수 있다. 용어 HMG-CoA 합성효소 억제제는 효소 HMG-CoA 합성효소로 촉매화된, 히드록시메틸글루타릴-조효소 A가 아세틸-조효소 A 및 아세토아세틸-조효소 A로부터 생합성되는 것을 억제하는 화합물을 의미한다. 이러한 억제는 표준 분석 (문헌 [Meth. Enzymol., 35:155-160 (1975)], 문헌 [Meth. Enzymol., 110:19-26 (1985)] 및 여기에 인용된 참조문헌)에 따라 당업자에 의해 손쉽게 측정된다. 다양한 이러한 화합물이 하기에 기재 및 언급되어 있지만, 그 밖의 다른 HMG-CoA 합성효소 억제제가 당업자에게 공지되어 있을 것이다. 미국 특허 제5,120,729호에는 특정 베타-락탐 유도체가 개시되어 있다. 미국 특허 제5,064,856호에는 미생물 (MF5253)을 배양하여 제조된 특정 스피로-락톤 유도체가 개시되어 있다. 미국 특허 제4,847,271호에는 11-(3-히드록시메틸-4-옥소-2-옥세타일)-3,5,7-트리메틸-2,4-운데카디엔산 유도체와 같은 특정 옥세탄 화합물이 개시되어 있다.
본 발명의 조합 측면에서 HMG-CoA 환원효소 유전자 발현을 감소시키는 임의의 화합물이 사용될 수 있다. 이러한 작용제는 DNA의 전사를 차단하는 HMG-CoA 환원효소 전사 억제제, 또는 HNG-CoA 환원효소를 코딩하는 mRNA의 단백질로의 번역을 방지하거나 감소시키는 번역 억제제일 수 있다. 이러한 화합물은 전사 또는 번역에 직접적으로 영향을 미칠 수 있거나, 콜레스테롤 생합성 캐스캐이드 중에서 1종 이상의 효소에 의해 상기 언급된 활성을 갖는 화합물로 생전환될 수 있거나, 또는 상기 언급된 활성을 갖는 이소프렌 대사산물의 축적을 야기할 수 있다. 이러한 화합물은 부위-1 프로테아제 (SIP) 활성의 억제 또는 옥시스테롤 수용체 또는 SCAP의 작동화에 의해 SREBP (스테롤 수용체 결합 단백질)의 수준을 감소시킴으로써 상기 효과를 일으킬 수 있다. 이러한 조절은 표준 분석 (문헌 [Meth. Enzymol., 110:9-19 (1985)])에 따라 당업자에 의해 손쉽게 측정된다. 몇몇 화합물이 하기에 기재 및 언급되어 있지만, 그 밖의 다른 HMG-CoA 환원효소 유전자 발현 억제제가 당업자에게 공지되어 있을 것이다. 미국 특허 제5,041,432호에는 특정 15-치환된 라노스테롤 유도체가 개시되어 있다. HMG-CoA 환원효소의 합성을 억제하는 다른 산소화 스테롤은 문헌 [E.I. Mercer, Prog. Lip. Res., 32:357-416 (1993)]에서 논의된다.
CETP 억제제로서의 활성을 갖는 임의의 화합물이 본 발명의 조합 요법 측면에서 제2 화합물로서 작용할 수 있다. 용어 CETP 억제제는 HDL에서부터 LDL 및 VLDL로의 다양한 콜레스테롤 에스테르 및 트리글리세리드의 콜레스테롤 에스테르 전이 단백질 (CETP) 매개되는 수송을 억제하는 화합물을 의미한다. 이러한 CETP 억제 활성은 표준 분석 (예를 들어, 미국 특허 제6,140,343호)에 따라 당업자에 의해 손쉽게 측정된다. 다양한 CETP 억제제가 당업자에게 공지되어 있을 것이며, 예를 들면, 미국 특허 제6,140,343호 및 미국 특허 제6,197,786호에 개시되어 있는 것이다. 상기 특허에 개시된 CETP 억제제로는 [2R,4S]-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸벤질)메톡시카르보닐아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (톨세트라피브)와 같은 화합물이 포함된다. CETP 억제제는 또한, 미국 특허 제6,723,752호에 기재되어 있으며, (2R)-3-{[3-(4-클로로-3-에틸-페녹시)-페닐]-[[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]메틸]아미노}-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올을 비롯한 다수의 CETP 억제제가 포함된다. 또한, 본원에 포함된 CETP 억제제는 또한, 미국 특허출원 제10/807,838호 및 PCT 공개 제WO 2006/090250호에 기재되어 있다. 미국 특허 제5,512,548호에는 CETP 억제제로서의 활성을 갖는 특정 폴리펩티드 유도체가 개시되어 있으며, 특정 CETP-억제성 로세논올락톤 유도체 및 콜레스테롤 에스테르의 인산염-함유 유사체는 각각 문헌 [J. Antibiot., 49(8):815-816 (1996)] 및 문헌 [Bioorg. Med. Chem. Lett., 6:1951-1954 (1996)]에 개시되어 있다.
본 발명의 조합 측면에서 임의의 스쿠알렌 합성효소 억제제가 사용될 수 있다. 용어 스쿠알렌 합성효소 억제제는 효소 스쿠알렌 합성효소에 의해 촉매화된, 2개 분자의 파르네실피로포스페이트가 축합되어 스쿠알렌을 형성하는 것을 억제하는 화합물을 의미한다. 이러한 억제는 표준 분석 (문헌 [Meth. Enzymol., 15:393-454 (1969)] 및 문헌 [Meth. Enzymol., 110:359-373 (1985)] 및 여기에 포함된 참조문헌)에 따라 당업자에 의해 손쉽게 측정된다. 다양한 이러한 화합물이 하기에 기재 및 언급되어 있지만, 그 밖의 다른 스쿠알렌 합성효소 억제제가 당업자에게 공지되어 있을 것이다. 미국 특허 제5,026,554호에는 자라고즈산을 비롯한 미생물 MF5465 (ATCC 74011)의 발효 생성물이 개시되어 있다. 다른 특허된 스쿠알렌 합성효소 억제제의 요약이 편찬되었다 (문헌 [Curr. Op. Ther. Patents, 861-864 (1993)]).
본 발명의 조합 측면에서 임의의 스쿠알렌 에폭시다제 억제제가 사용될 수 있다. 용어 스쿠알렌 에톡시다제 억제제는 효소 스쿠알렌 에폭시다제로 촉매화된, 스쿠알렌 및 산소 분자가 스쿠알렌-2,3-에폭시드로 생전환되는 것을 억제하는 화합물을 의미한다. 이러한 억제는 표준 분석 (문헌 [Biochim. Biophys. Acta, 794:466-471 (1984)])에 따라 당업자에 의해 손쉽게 측정된다. 다양한 이러한 화합물이 하기에 기재 및 언급되어 있지만, 그 밖의 다른 스쿠알렌 에폭시다제 억제제가 당업자에게 공지되어 있을 것이다. 미국 특허 제5,011,859호 및 제5,064,864호에는 스쿠알렌의 특정 플루오로 유사체가 개시되어 있다. EP 공개 제395,768 A호에는 특정 치환된 알릴아민 유도체가 개시되어 있다. PCT 공개 제WO 93/12069 A호에는 특정 아미노 알콜 유도체가 개시되어 있다. 미국 특허 제5,051,534호에는 특정 시클로프로필옥시-스쿠알렌 유도체가 개시되어 있다.
본 발명의 조합 측면에서 임의의 스쿠알렌 시클라제 억제제가 제2 성분으로서 사용될 수 있다. 용어 스쿠알렌 시클라제 억제제는 효소 스쿠알렌 시클라제에 의해 촉매화된, 스쿠알렌-2,3-에폭시드가 라노스테롤로 생전환되는 것을 억제하는 화합물을 의미한다. 이러한 억제는 표준 분석 (문헌 [FEBS Lett., 244:347-350 (1989)])에 따라 당업자에 의해 손쉽게 측정된다. 또한, 스쿠알렌 시클라제 억제제 화합물은 하기에 기재 및 언급되어 있지만, 그 밖의 다른 스쿠알렌 시클라제 억제제도 또한 당업자에게 공지되어 있을 것이다. PCT 공개 제WO 94/10150호에는 특정 1,2,3,5,6,7,8,8a-옥타히드로-5,5,8(베타)-트리메틸-6-이소퀴놀린아민 유도체, 예를 들어 N-트리플루오로아세틸-1,2,3,5,6,7,8,8a-옥타히드로-2-알릴-5,5,8(베타)-트리메틸-6(베타)-이소퀴놀린아민이 개시되어 있다. 프랑스 특허 공개 제2697250호에는 특정 베타,베타-디메틸-4-피페리딘 에탄올 유도체, 예를 들어 1-(1,5,9-트리메틸데실)-베타,베타-디메틸-4-피페리딘에탄올이 개시되어 있다.
본 발명의 조합 측면에서 임의의 조합된 스쿠알렌 에폭시다제/스쿠알렌 시클라제 억제제가 제2 성분으로서 사용될 수 있다. 용어 조합된 스쿠알렌 에폭시다제/스쿠알렌 시클라제 억제제는 스쿠알렌이 스쿠알렌-2,3-에폭시드 중간체를 거쳐 라노스테롤로 생전환되는 것을 억제하는 화합물을 의미한다. 몇몇 분석에서는, 스쿠알렌 에폭시다제 억제제와 스쿠알렌 시클라제 억제제를 구별할 수 없지만, 이러한 분석은 당업자가 인지할 수 있다. 따라서, 조합된 스쿠알렌 에폭시다제/스쿠알렌 시클라제 억제제에 의한 억제는 스쿠알렌 시클라제 또는 스쿠알렌 에폭시다제 억제제에 대하여 상기 언급된 표준 분석에 따라 당업자에 의해 손쉽게 측정된다. 다양한 이러한 화합물이 하기에 기재 및 언급되어 있지만, 그 밖의 다른 스쿠알렌 에폭시다제/스쿠알렌 시클라제 억제제가 당업자에게 공지되어 있을 것이다. 미국 특허 제5,084,461호 및 제5,278,171호에는 특정 아자데칼린 유도체가 개시되어 있다. EP 공개 제468,434호에는 특정 피페리딜 에테르 및 티오-에테르 유도체, 예를 들어 2-(1-피페리딜)펜틸 이소펜틸 술폭시드 및 2-(1-피페리딜)에틸 에틸 술파이드가 개시되어 있다. PCT 공개 제WO 94/01404호에는 특정 아실-피페리딘, 예를 들어 1-(1-옥소펜틸-5-페닐티오)-4-(2-히드록시-1-메틸)-에틸)피페리딘이 개시되어 있다. 미국 특허 제5,102,915호에는 특정 시클로프로필옥시-스쿠알렌 유도체가 개시되어 있다.
본 발명의 화합물은 또한, CETP 억제제와는 다른 경로를 통해 혈장 LDL 콜레스테롤 수준을 낮추거나 또는 혈장 HDL 수준을 상승시키는 작용을 하는 천연 화합물과의 조합물로 투여될 수 있다. 이러한 천연 화합물은 보통 건강보조식이라 불리우며, 예를 들어, 마늘 추출물 및 니아신을 포함한다. 니아신은 이 또한 HDL 콜레스테롤 수준을 상승시키기 때문에 CETP 억제제와의 조합용으로 특히 매혹적인 제2 작용제이다. 추가로, 니아신은 LDL 콜레스테롤 및 트리글리세리드를 낮춘다. 따라서, 니아신과 CETP 억제제의 조합은 증대된 HDL-상승 효능에 대한 가능성을 제공할 뿐만 아니라, LDL 콜레스테롤 및 트리글리세리드를 감소시켜 전체 심혈관 위험 프로파일에서 매우 유리한 변화를 제공할 것이다. 니아신은 다양한 투여 형태로 시판되고 있다. 즉시 방출 니아신은 처방전 없이 약국 또는 건강식료품점에서 구입할 수 있다. 지연 방출 형태의 니아신은 입수가능하며, 니아스판(Niaspan)으로 알려져 있다. 니아신은 또한, HMG-CoA 환원효소 억제제인 로바스타틴과 같은 다른 치료제와 조합될 수 있다. 로바스타틴과의 상기 조합 요법은 아드비코르(ADVICOR) (상표명) (코스 파마슈티칼스 인크.(Kos Pharmaceuticals Inc.)사)로 알려져 있다. 장기간 임상 시험에서, 단일요법으로서 또는 HMG-CoA 환원효소 억제제와 조합된 니아신은 심혈관 사례, 심혈관 사망 및 모든 원인별 사망률을 감소시키는 것으로 나타났다.
본 발명의 조합 측면에서 임의의 콜레스테롤 흡수 억제제가 추가 성분으로서 사용될 수 있다. 용어 콜레스테롤 흡수 억제는 장관 내 함유된 콜레스테롤이 장 세포 안으로 들어가고/거나 장 세포 내에서부터 림프계 및/또는 혈류 속으로 통과하는 것을 방지하는 화합물의 능력을 의미한다. 이러한 콜레스테롤 흡수 억제 활성은 표준 분석 (예를 들어, 문헌 [J. Lipid Res., 34:377-395 (1993)])에 따라 당업자에 의해 손쉽게 측정된다. 콜레스테롤 흡수 억제제는 당업자에게 공지되어 있으며, 예를 들어 PCT WO 94/00480에 기재되어 있다. 최근 허가된 콜레스테롤 흡수 억제제의 예는 제티아(ZETIA) (상표명) (이제티미브) (쉐링-플라우/머크(Schering-Plough/Merck)사)이다.
본 발명의 조합 요법 측면에서 임의의 ACAT 억제제가 사용될 수 있다. 용어 ACAT 억제제는 효소 아실 CoA:콜레스테롤 아실트랜스퍼라제에 의한 식이 콜레스테롤의 세포내 에스테르화를 억제하는 화합물을 의미한다. 이러한 억제는 문헌 [Heider et al., J. Lipid Res., 24:1127 (1983)]의 방법과 같은 표준 분석에 따라 당업자에 의해 손쉽게 측정될 수 있다. 다양한 이러한 화합물은 당업자에게 공지되어 있으며, 예를 들어, 미국 특허 제5,510,379호에는 특정 카르복시술포네이트가 개시되어 있고, WO 96/26948 및 WO 96/10559에는 ACAT 억제 활성을 갖는 우레아 유도체가 개시되어 있다. ACAT 억제제의 예로는 아바시미브 (파이자(Pfizer)사), CS-505 (산쿄(Sankyo)사) 및 에플루시미브 (일라이 릴리 (Eli Lilly)사 및 피에르 파브르(Pierre Fabre)사)와 같은 화합물이 포함된다.
본 발명의 조합 요법 측면에서 리파제 억제제가 사용될 수 있다. 리파제 억제제는 식이 트리글리세리드 또는 혈장 인지질의 유리 지방산 및 상응하는 글리세리드 (예를 들어, EL, HL 등)로의 대사 분해를 억제하는 화합물이다. 통상의 생리적 조건 하에서, 지방분해는 리파제 효소의 활성화된 세린 잔기의 아실화를 수반하는 2-단계 과정을 거쳐 일어난다. 이는 지방산-리파제 헤미아세탈 중간체의 생성을 야기하며, 이 중간체는 절단되어 디글리세리드가 유리된다. 추가의 탈아실화에 따라, 리파제-지방산 중간체는 절단되어 유리 리파제, 글리세리드 및 지방산이 생성된다. 장에서, 생성된 유리 지방산 및 모노글리세리드는 담즙산-인지질 미셀로 혼입되고, 후속적으로 소장의 솔가장자리(brush border) 수준에서 흡수된다. 최종적으로, 미셀은 킬로미크론으로서 말초 순환에 도입된다. 이러한 리파제 억제 활성은 표준 분석 (예를 들어, 문헌 [Meth. Enzymol., 286:190-231])에 따라 당업자에 의해 손쉽게 측정된다. 췌장 리파제는 1- 및 3-위치의 탄소에서 트리글리세리드로부터 지방산의 대사 분해를 매개한다. 섭취된 지방이 대사되는 주요 부위는, 통상적으로 소장의 윗부분에서 지방을 분해하는데 필요한 양보다 훨씬 많이 분비되는 췌장 리파제에 의한 십이지장 및 근위 공장이다. 췌장 리파제는 식이 트리글리세리드의 흡수에 필요한 주요 효소이기 때문에, 억제제는 비만증 및 다른 관련된 증상의 치료에 유용하다. 이러한 췌장 리파제 억제 활성은 표준 분석 (예를 들어, 문헌 [Meth. Enzymol., 286:190-231])에 따라 당업자에 의해 손쉽게 측정된다.
위 리파제는 식이 지방의 소화의 대략 10 내지 40％를 책임지는 면역학적으로 명백한 리파제이다. 위 리파제는 기계적 자극, 음식물의 섭취, 지방이 많은 식사에 반응하거나 또는 교감 작용제에 의해 분비된다. 섭취된 지방의 위 지방분해는 장에서 췌장 리파제 활성을 유발하기 위해 요구되는 지방산의 공급에 있어 생리학적으로 중요하며, 또한 췌장의 기능부전과 관련된 다양한 생리학적 및 병리학적 증상에서의 지방 흡수에 있어 중요하다 (예를 들어, 문헌 [Abrams, C.K. et al., Gastroenterology, 92:125 (1987)] 참조). 이러한 위 리파제 억제 활성은 표준 분석 (예를 들어, 문헌 [Meth. Enzymol., 286:190-231])에 따라 당업자에 의해 손쉽게 측정된다.
다양한 위 및/또는 췌장 리파제 억제제가 당업자에게 공지되어 있다. 바람직한 리파제 억제제는 립스타틴, 테트라히드로립스타틴 (오를리스타트), 발리락톤, 에스테라스틴, 에벨락톤 A 및 에벨락톤 B로 이루어진 군으로부터 선택되는 억제제이다. 테트라히드로립스타틴 화합물이 특히 바람직하다. 리파제 억제제 N-3-트리플루오로메틸페닐-N'-3-클로로-4'-트리플루오로메틸페닐우레아 및 그와 관련된 다양한 우레아 유도체가 미국 특허 제4,405,644호에 개시되어 있다. 리파제 억제제 에스테라신은 미국 특허 제4,189,438호 및 미국 특허 제4,242,453호에 개시되어 있다. 리파제 억제제 시클로-O,O'-[(1,6-헥산디일)-비스-(이미노카르보닐)]디옥심 및 그와 관련된 다양한 비스(이미노카르보닐)디옥심은 문헌 [Petersen et al., Liebig's Annalen, 562:205-229 (1949)]에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
다양한 췌장 리파제 억제제가 본원 하기에 기재되어 있다. 췌장 리파제 억제제 립스타틴 ((2S,3S,5S,7Z,10Z)-5-[(S)-2-포름아미도-4-메틸-발러릴옥시]-2-헥실-3-히드록시-7,10-헥사데칸산 락톤) 및 테트라히드로립스타틴 (오를리스타트) ((2S,3S,5S)-5-[(S)-2-포름아미도-4-메틸-발러릴옥시]-2-헥실-3-히드록시-헥사데칸-1,3-산 락톤), 및 다양하게 치환된 N-포르밀류신 유도체 및 그의 입체이성질체는 미국 특허 제4,598,089호에 개시되어 있다. 예를 들어, 테트라히드로립스타틴은 미국 특허 제5,274,143호; 제5,420,305호; 제5,540,917호; 및 제5,643,874호에 기재된 바와 같이 제조된다. 췌장 리파제 억제제 FL-386 (1-[4-(2-메틸프로필)시클로헥실]-2-[(페닐술포닐)옥시]에타논), 및 그와 관련된 다양하게 치환된 술포네이트 유도체는 미국 특허 제4,452,813호에 개시되어 있다. 췌장 리파제 억제제 WAY-121898 (4-페녹시페닐-4-메틸피페리딘-1-일-카르복실레이트), 및 다양한 카르바메이트 에스테르 및 그와 관련된 제약상 허용되는 염은 미국 특허 제5,512,565호; 제5,391,571호; 및 제5,602,151호에 개시되어 있다. 췌장 리파제 억제제 발리락톤, 및 악티노마이세테스 (Actinomycetes) 종 MG147-CF2의 미생물 배양에 의한 그의 제조 방법은 문헌 [Kitahara, et al., J. Antibiotics, 40(11):1647-1650 (1987)]에 개시되어 있다. 췌장 리파제 억제제 에벨락톤 A 및 에벨락톤 B, 및 악티노마이세테스 종 MG7-G1의 미생물 배양에 의한 그의 제조 방법은 문헌 [Umezawa et al., J. Antibiotics, 33:1594-1596 (1980)]에 개시되어 있다. 모노글리세리드 형성의 억제에서의 에벨락톤 A 및 B의 용도는 1996년 6월 4일에 공개된 일본 특허 (평)08-143457에 개시되어 있다.
고콜레스테롤혈증을 비롯한 고지질혈증용으로 시판되는, 아테롬성 동맥경화증의 예방 또는 치료를 돕는 기타 화합물로는 담즙산 격리제, 예컨대 웰콜(Welchol) (등록상표), 콜레스티드(Colestid) (등록상표), 로콜레스트(LoCholest) (등록상표) 및 퀘스트란(Questran) (등록상표); 및 피브르산 유도체, 예컨대 아트로미드(Atromid) (등록상표), 로피드(Lopid) (등록상표) 및 트리코트(Tricot) (등록상표)가 포함된다.
당뇨병은 당뇨병 (특히 제II형), 인슐린 저항성, 손상된 글루코스 내성, 대사 증후군 등, 또는 신경병증, 신장병증, 망막병증 또는 백내장과 같은 임의의 당뇨병성 합병증을 앓는 환자에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 당뇨병의 치료에 사용될 수 있는 다른 작용제 (예를 들어, 인슐린)와 조합하여 투여함으로써 치료될 수 있다. 이는 본원에 기재된 항당뇨병제 (및 특정 작용제) 부류를 포함한다.
본 발명의 화합물과 조합되는 제2 작용제로서 임의의 글리코겐 포스포릴라제 억제제가 사용될 수 있다. 용어 글리코겐 포스포릴라제 억제제는 효소 글리코겐 포스포릴라제에 의해 촉매화된, 글리코겐이 글루코스-1-포스페이트로 생전환되는 것을 억제하는 화합물을 의미한다. 이러한 글리코겐 포스포릴라제 억제 활성은 표준 분석 (예를 들어, 문헌 [J. Med. Chem., 41:2934-2938 (1998)])에 따라 당업자에 의해 손쉽게 측정된다. 다양한 글리코겐 포스포릴라제 억제제가 당업자에게 공지되어 있으며, WO 96/39384 및 WO 96/39385에 기재된 것이 포함된다.
임의의 알도스 환원효소 억제제가 본 발명의 화합물과의 조합물로 사용될 수 있다. 용어 알도스 환원효소 억제제는 효소 알도스 환원효소에 의해 촉매화된, 글루코스가 소르비톨로 생전환되는 것을 억제하는 화합물을 의미한다. 알도스 환원효소 억제는 표준 분석 (예를 들어, 문헌 [J. Malone, "Red Celt Sorbitol, an Indicator of Diabetic Control", Diabetes, 29:861-864 (1980)])에 따라 당업자에 의해 손쉽게 측정된다. 다양한 알도스 환원효소 억제제가 미국 특허 제6,579,879호에 기재된 바와 같이 당업자에게 공지되어 있으며, 6-(5-클로로-3-메틸벤조푸란-2-술포닐)-2H-피리다진-3-온이 포함된다.
임의의 소르비톨 데히드로게나제 억제제가 본 발명의 화합물과의 조합물로 사용될 수 있다. 용어 소르비톨 데히드로게나제 억제제는 효소 소르비톨 데히드로게나제에 의해 촉매화된, 소르비톨이 프룩토스로 생전환되는 것을 억제하는 화합물을 의미한다. 이러한 소르비톨 데히드로게나제 억제제 활성은 표준 분석 (예를 들어, 문헌 [Analyt. Biochem., 280:329-331 (2000)])에 따라 당업자에 의해 손쉽게 측정된다. 다양한 소르비톨 데히드로게나제 억제제가 공지되어 있으며, 예를 들어, 미국 특허 제5,728,704호 및 미국 특허 제5,866,578호에는 효소 소르비톨 데히드로게나제를 억제하여 당뇨병성 합병증을 치료 또는 예방하는 화합물 및 방법이 개시되어 있다.
임의의 글루코시다제 억제제가 본 발명의 화합물과의 조합물로 사용될 수 있다. 글루코시다제 억제제는 탄수화물 복합체가 글루코시드 가수분해효소, 예를 들어 아밀라제 또는 말타제에 의해 생체이용가능한 단순 당, 예를 들어 글루코스로 효소적으로 가수분해되는 것을 억제한다. 특히 고수준의 탄수화물의 섭취 후 글루코시다제의 빠른 대사 작용은 식사성 고혈당증 상태를 초래하며, 이는 지방이 많은 또는 당뇨병 대상체의 경우에 인슐린 분비의 증가, 지방 합성의 증가 및 지방 분해의 감소를 야기한다. 이러한 고혈당증 후에, 존재하는 인슐린 수준의 증가로 인해 저혈당증이 종종 발생한다. 또한, 위에 남아있는 미즙은 위액의 생성을 촉진하여 위염 또는 십이지장궤양의 발병을 개시 또는 유리하게 하는 것으로 알려져 있다. 따라서, 글루코시다제 억제제는 위를 통한 탄수화물의 통과를 가속화시키고 장으로부터 글루코스의 흡수를 억제하는데 유용한 것으로 알려져 있다. 따라서, 추가로, 탄수화물의 지방 조직 지질로의 전환 및 식사성 지방의 지방 조직 침착물로의 후속적 혼입이 감소 또는 지연되며, 이로부터 생성된 유해한 이상이 감소 또는 예방되는 부수적 이점을 갖는다. 이러한 글루코시다제 억제 활성은 표준 분석 (예를 들어, 문헌 [Biochemistry, 8:4214 (1969)])에 따라 당업자에 의해 손쉽게 측정된다. 일반적으로 바람직한 글루코시다제 억제제로는 아밀라제 억제제가 포함된다. 아밀라제 억제제는 전분 또는 글리코겐이 말토스로 효소적으로 분해되는 것을 억제하는 글루코시다제 억제제이다. 이러한 아밀라제 억제 활성은 표준 분석 (예를 들어, 문헌 [Meth. Enzymol., 1:149 (1955)])에 따라 당업자에 의해 손쉽게 측정된다. 이러한 효소적 분해의 억제는 글루코스 및 말토스를 비롯한 생체이용가능한 당의 양, 및 이로부터 생성된 부수적인 유해한 증상을 감소시키는데 유익하다.
다양한 글루코시다제 억제제가 당업자에게 공지되어 있으며, 여러 예가 하기에 제시된다. 바람직한 글루코시다제 억제제는 아카보스, 아디포신, 보글리보스, 미글리톨, 에미글리타트, 카미글리보스, 텐다미스타트, 트레스타틴, 프라디미신-Q 및 살보스타틴으로 이루어진 군으로부터 선택되는 억제제이다. 글루코시다제 억제제 아카보스 및 그와 관련된 다양한 아미노당 유도체가 각각 미국 특허 제4,062,950호 및 미국 특허 제4,174,439호에 개시되어 있다. 글루코시다제 억제제 아디포신은 미국 특허 제4,254,256호에 개시되어 있다. 글루코시다제 억제제 보글리보스 (3,4-디데옥시-4-[[2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸]아미노]-2-C-(히드록시메틸)-D-에피-이노시톨) 및 그와 관련된 다양한 N-치환된 슈도-아미노당은 미국 특허 제4,701,559호에 개시되어 있다. 글루코시다제 억제제 미글리톨 ((2R,3R,4R,5S)-1-(2-히드록시에틸)-2-(히드록시메틸)-3,4,5-피페리딘트리올) 및 그와 관련된 다양한 3,4,5-트리히드록시피페리딘은 미국 특허 제4,639,436호에 개시되어 있다. 글루코시다제 억제제 에미글리타트 (에틸 p-[2-[(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-트리히드록시-2-(히드록시메틸)피페리디노]에톡시]-벤조에이트), 그와 관련된 다양한 유도체 및 그의 제약상 허용되는 산 부가염은 미국 특허 제5,192,772호에 개시되어 있다. 글루코시다제 억제제 MDL-25637 (2,6-디데옥시-7-O-β-D-글루코피라노실-2,6-이미노-D-글리세로-L-글루코-헵티톨), 그와 관련된 다양한 호모이당류 및 그의 제약상 허용되는 산 부가염은 미국 특허 제4,634,765호에 개시되어 있다. 글루코시다제 억제제 카미글리보스 (메틸 6-데옥시-6-[(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-트리히드록시-2-(히드록시메틸)피페리디노]-(α-D-글루코피라노시드 세스퀴히드레이트), 그와 관련된 데옥시-노지리마이신 유도체, 그의 다양한 제약상 허용되는 염, 및 그의 합성 제조 방법은 미국 특허 제5,157,116호 및 미국 특허 제5,504,078호에 개시되어 있다. 글리코시다제 억제제 살보스타틴 및 그와 관련된 다양한 슈도-당류는 미국 특허 제5,091,524호에 개시되어 있다.
다양한 아밀라제 억제제가 당업자에게 공지되어 있다. 아밀라제 억제제 텐다미스타트 및 그와 관련된 다양한 시클릭 펩티드는 미국 특허 제4,451,455호에 개시되어 있다. 아밀라제 억제제 AI-3688 및 그와 관련된 다양한 시클릭 폴리펩티드는 미국 특허 제4,623,714호에 개시되어 있다. 아밀라제 억제제 트레스타틴 (트레스타틴 A, 트레스타틴 B 및 트레스타틴 C의 혼합으로 이루어짐) 및 그와 관련된 다양한 트레할로스-함유 아미노당은 미국 특허 제4,273,765호에 개시되어 있다.
본 발명의 화합물과 조합되는 제2 작용제로서 사용될 수 있는 추가의 항당뇨병 화합물로는 예를 들어, 비구아니드 (예를 들어, 메트포르민), 인슐린 분비촉진제 (예를 들어, 술포닐우레아 및 글리니드), 글리타존, 비-글리타존 PPARγ 효능제, PPARβ 효능제, DPP-IV 억제제, PDE5 억제제, GSK-3 억제제, 글루카곤 길항제, f-1,6-BPase 억제제 (메타베이시스(Metabasis)/산쿄사), GLP-1/유사체 (AC 2993, 엑센딘-4로도 알려져 있음), 인슐린 및 인슐린 모방체 (머크 천연 생성물)가 포함된다. 다른 예로는 PKC-β 억제제 및 AGE 차단제가 포함된다.
본 발명의 화합물은 항비만제와의 조합물로 사용될 수 있다. 임의의 항비만제가 상기 조합에서 제2 작용제로서 사용될 수 있으며, 예는 하기에 제시된다. 이러한 항비만증 활성은 당업계에 공지된 표준 분석에 따라 당업자에 의해 손쉽게 측정된다.
적합한 항비만제로는 페닐프로판올아민, 에페드린, 슈도에페드린, 펜터민, β3 아드레날린성 수용체 효능제, 아포지단백질-B 분비/미소체 트리글리세리드 전이 단백질 (apo-B/MTP) 억제제, MCR-4-효능제, 콜레시스토키닌-A (CCK-A) 효능제, 모노아민 재흡수 억제제 (예를 들어, 시부트라민), 교감신경유사작용제, 세로토닌성 작용제, 칸나비노이드 수용체 (CB-1) 길항제 (예를 들어, 미국 특허 제5,624,941호에 기재된 리모나반트 (SR-141,716A), 퓨린 화합물 (예컨대, 미국 특허 공개 제2004/0092520호에 기재된 것); 피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진 화합물 (예컨대, 미국 특허 정규 출원 제10/763,105호에 기재된 것); 및 바이시클릭 피라졸릴 및 이미다졸릴 화합물 (예컨대, 미국 가출원 제60/518,280호에 기재된 것)), 도파민 효능제 (예를 들어, 브로모크립틴), 멜라닌세포-자극 호르몬 수용체 유사체, 5HT2c 효능제, 멜라닌 농축 호르몬 길항제, 렙틴 (OB 단백질), 렙틴 유사체, 렙틴 수용체 효능제, 갈라닌 길항제, 리파제 억제제 (예를 들어, 테트라히드로립스타틴, 즉, 오를리스타트), 봄베신 효능제, 식욕억제제 (예를 들어, 봄베신 효능제), 신경펩티드-Y 길항제, 티록신, 티로유사작용제, 데히드로에피안드로스테론 또는 그의 유사물질, 글루코코르티코이드 수용체 효능제 또는 길항제, 오렉신 수용체 길항제, 우로코르틴 결합 단백질 길항제, 글루카곤-유사 펩티드-1 수용체 효능제, 섬모 신경영양성 인자 (예를 들어, 악소킨 (상표명)), 인간 아구티-관련 단백질 (AGRP), 그렐린 수용체 길항제, 히스타민 3 수용체 길항제 또는 역 효능제, 뉴로메딘 U 수용체 효능제 등이 포함된다. 리모나반트 (SR-141,716A, 사노피-아벤티스(Sanofi-Aventis)사로부터 입수가능한 상표명 아콤플리아(Acomplia)로도 알려져 있음)는 미국 특허 제5,624,941호에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 다른 적합한 CB-1 길항제로는 미국 특허 제5,747,524호, 제6,432,984호 및 제6,518,264호; 미국 특허공개 제US2004/0092520호, 제US2004/0157839호, 제US2004/0214855호 및 제US2004/0214838호; 미국 특허출원 제10/971,599호; 및 PCT 특허공개 제WO 02/076949호, 제WO 03/1075660호, 제WO 04/048317호, 제WO 04/013120호 및 제WO 04/012671호에 기재된 것이 포함된다.
항비만제로서 사용하기 위한 바람직한 아포지단백질-B 분비/미소체 트리글리세리드 전이 단백질 (apo-B/MTP) 억제제는 창자-선택적 MTP 억제제, 예컨대 미국 특허 제6,720,351호에 기재된 디를로타피드; 미국 특허 제5,521,186호 및 제5,929,075호에 기재된 4-(4-(4-(4-((2-((4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)메틸)-2-(4-클로로페닐)-1,3-디옥솔란-4-일)메톡시)페닐)피페라진-1-일)페닐)-2-sec-부틸-2H-1,2,4-트리아졸-3(4H)-온 (R103757); 및 미국 특허 제6,265,431호에 기재된 임플리타피드 (BAY 13-9952)이다. 본원에서 사용되는 용어 "창자-선택적"은 MTP 억제제가 전신 노출에 비해 위장관 조직에 대해 더 많이 노출된다는 것을 의미한다.
임의의 티로유사작용제가 본 발명의 화합물과 조합되는 제2 작용제로서 사용될 수 있다. 이러한 티로유사작용 활성은 표준 분석 (예를 들어, 문헌 [Atherosclerosis, 126:53-63 (1996)])에 따라 당업자에 의해 손쉽게 측정된다. 다양한 티로유사작용제가 당업자에게 공지되어 있으며, 이는 예를 들어, 미국 특허 제4,766,121호; 제4,826,876호; 제4,910,305호; 제5,061,798호; 제5,284,971호; 제5,401,772호; 제5,654,468호; 및 제5,569,674호에 개시되어 있다. 다른 항비만제로는 시부트라민 (미국 특허 제4,929,629호에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음) 및 브로모크립틴 (미국 특허 제3,752,814호 및 제3,752,888호에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음)이 포함된다.
본 발명의 화합물은 또한, 다른 항고혈압제와의 조합물로 사용될 수 있다. 임의의 항고혈압제는 상기 조합에서 제2 작용제로서 사용될 수 있으며, 예는 본원에 제시되어 있다. 이러한 항고혈압 활성은 표준 분석 (예를 들어, 혈압 측정)에 따라 당업자에 의해 손쉽게 측정된다.
항고혈압제를 함유하는 현재 시판되는 제품의 예로는 칼슘 채널 차단제, 예컨대 카르디젬(Cardizem) (등록상표), 아달라트(Adalat) (등록상표), 칼란(Calan) (등록상표), 카르덴(Cardene) (등록상표), 코베라(Covera) (등록상표), 딜라코르(Dilacor) (등록상표), 다이나키르크(DynaCirc) (등록상표), 프로카르디아(Procardia) XL (등록상표), 술라르(Sular) (등록상표), 티아작(Tiazac) (등록상표), 바스코르(Vascor) (등록상표), 베렐란(Verelan) (등록상표), 이솝틴(Isoptin) (등록상표), 니모톱(Nimotop) (등록상표), 노바스크 (등록상표) 및 플렌딜(Plendile); 안지오텐신 전환 효소 (ACE) 억제제, 예컨대 아쿠프릴(Accupril) (등록상표), 알타세(Altace) (등록상표), 캅토프릴(Captopril) (등록상표), 로텐신(Lotensin) (등록상표), 마빅(Mavik) (등록상표), 모노프릴(Monopril) (등록상표), 프리니빌(Prinivil) (등록상표), 우니바스크(Univasc) (등록상표), 바소텍(Vasotec) (등록상표) 및 제스트릴(Zestril) (등록상표)이 포함된다.
효능있는 항허혈제 및 항고혈압제로서의 암로디핀 및 관련된 디히드로피리딘 화합물이 미국 특허 제4,572,909호에 개시되어 있다. 미국 특허 제4,879,303호에는 암로디핀 벤젠술포네이트 염 (암로디핀 베실레이트로도 명명됨)이 개시되어 있다. 암로디핀 및 암로디핀 베실레이트는 효능있고 장기간 지속되는 칼슘 채널 차단제이다. 이에 따라, 암로디핀, 암로디핀 베실레이트, 암로디핀 말레에이트, 및 암로디핀의 다른 제약상 허용되는 산 부가염은 항고혈압제 및 항허혈제로서 유용하다. 암로디핀 베실레이트는 노바스크 (등록상표)로서 현재 시판되고 있다.
본 발명의 범위 내에 있는 칼슘 채널 차단제로는 베프리딜 (미국 특허 제3,962,238호 또는 미국 재허여 제30,577호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 클렌티아젬 (미국 특허 제4,567,175호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 딜티아젬, 펜딜린 (미국 특허 제3,262,977호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 갈로파밀 (미국 특허 제3,261,859호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 미베프라딜 (미국 특허 제4,808,605호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 프레닐아민 (미국 특허 제3,152,173호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 세모티아딜 (미국 특허 제4,786,635호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 테로딜린 (미국 특허 제3,371,014호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 베라파밀 (미국 특허 제3,261,859호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 아라니핀 (미국 특허 제4,572,909호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 바르니디핀 (미국 특허 제4,220,649호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 베니디핀 (유럽 특허출원 공개 제106,275호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 실니디핀 (미국 특허 제4,672,068호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 에포니디핀 (미국 특허 제4,885,284호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 엘고디핀 (미국 특허 제4,952,592호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 펠로디핀 (미국 특허 제4,264,611호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 이스라디핀 (미국 특허 제4,466,972호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 라시디핀 (미국 특허 제4,801,599호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 레르카니디핀 (미국 특허 제4,705,797호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 마니디핀 (미국 특허 제4,892,875호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 니카르디핀 (미국 특허 제3,985,758호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 니페디핀 (미국 특허 제3,485,847호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 닐바디핀 (미국 특허 제4,338,322호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 니모디핀 (미국 특허 제3,799,934호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 니솔디핀 (미국 특허 제4,154,839호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 니트렌디핀 (미국 특허 제3,799,934호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 신나리진 (미국 특허 제2,882,271호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 플루나리진 (미국 특허 제3,773,939호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 리도플라진 (미국 특허 제3,267,104호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 로메리진 (미국 특허 제4,663,325호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 벤시클란 (헝가리 특허 제151,865호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 에타페논 (독일 특허 제1,265,758호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 및 페르헥실린 (영국 특허 제1,025,578호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음)이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 범위 내에 있는 안지오텐신 전환 효소 억제제 (ACE-억제제)로는 알라세프릴 (미국 특허 제4,248,883호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 베나제프릴 (미국 특허 제4,410,520호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 캅토프릴 (미국 특허 제4,046,889호 및 제4,105,776호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 세로나프릴 (미국 특허 제4,462,790호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 델라프릴 (미국 특허 제4,385,051호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 에날라프릴 (미국 특허 제4,374,829호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 포시노프릴 (미국 특허 제4,337,201호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 이마다프릴 (미국 특허 제4,508,727호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 리시노프릴 (미국 특허 제4,555,502호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 모벨토프릴 (벨기에 특허 제893,553호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 페린도프릴 (미국 특허 제4,508,729호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 퀴나프릴 (미국 특허 제4,344,949호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 라미프릴 (미국 특허 제4,587,258호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 스피라프릴 (미국 특허 제4,470,972호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 테모카프릴 (미국 특허 제4,699,905호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 및 트란돌라프릴 (미국 특허 제4,933,361호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음)이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 범위 내에 있는 안지오텐신-II 수용체 길항제 (A-II 길항제)로는 칸데사르탄 (미국 특허 제5,196,444호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 에프로사르탄 (미국 특허 제5,185,351호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 이르베사르탄 (미국 특허 제5,270,317호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 로사르탄 (미국 특허 제5,138,069호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 및 발사르탄 (미국 특허 제5,399,578호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음)이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 범위 내에 있는 베타-아드레날린성 수용체 차단제 (베타- 또는 β-차단제)로는 아세부톨롤 (미국 특허 제3,857,952호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 알프레놀롤 (네덜란드 특허출원 제6,605,692호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 아모술랄롤 (미국 특허 제4,217,305호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 아로티놀롤 (미국 특허 제3,932,400호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 아테놀롤 (미국 특허 제3,663,607호 또는 제3,836,671호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 베푸놀롤 (미국 특허 제3,853,923호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 베탁솔롤 (미국 특허 제4,252,984호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 베반톨롤 (미국 특허 제3,857,981호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 비소프롤롤 (미국 특허 제4,171,370호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 보핀돌롤 (미국 특허 제4,340,541호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 부쿠몰롤 (미국 특허 제3,663,570호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 부페톨롤 (미국 특허 제3,723,476호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 부푸랄롤 (미국 특허 제3,929,836호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 부니트롤롤 (미국 특허 제3,940,489호 및 제3,961,071호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 부프란돌롤 (미국 특허 제3,309,406호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 부티리딘 히드로클로라이드 (프랑스 특허 제1,390,056호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 부토필롤롤 (미국 특허 제4,252,825호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 카라졸롤 (독일 특허 제2,240,599호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 카르테올롤 (미국 특허 제3,910,924호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 카르베딜롤 (미국 특허 제4,503,067호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 세리프롤롤 (미국 특허 제4,034,009호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 세타몰롤 (미국 특허 제4,059,622호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 클로라놀롤 (독일 특허 제2,213,044호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 딜레발롤 (문헌 [Clifton et al., J. Med. Chem., 25:670 (1982)]에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 에파놀롤 (유럽 특허공개 출원 제41,491호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 인데놀롤 (미국 특허 제4,045,482호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 라베탈롤 (미국 특허 제4,012,444호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 레보부놀롤 (미국 특허 제4,463,176호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 메핀돌롤 (문헌 [Seeman et al., Heir. Chim. Acta, 54:241 (1971)]에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 메티프라놀롤 (체코슬로바키아 특허출원 제128,471호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 메토프롤롤 (미국 특허 제3,873,600호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 모프롤롤 (미국 특허 제3,501,769호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 나돌롤 (미국 특허 제3,935,267호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 나독솔롤 (미국 특허 제3,819,702호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 네비발롤 (미국 특허 제4,654,362호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 니프라딜롤 (미국 특허 제4,394,382호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 옥스프레놀롤 (영국 특허 제1,077,603호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 퍼부톨롤 (미국 특허 제3,551,493호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 핀돌롤 (스위스 특허 제469,002호 및 제472,404호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 프락톨롤 (미국 특허 제3,408,387호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 프로네탈롤 (영국 특허 제909,357호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 프로프라놀롤 (미국 특허 제3,337,628호 및 제3,520,919호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 소탈롤 (문헌 [Uloth et al., J. Med. Chem., 9:88 (1966)]에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 수피날롤 (독일 특허 제2,728,641호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 탈린돌 (미국 특허 제3,935,259호 및 제4,038,313호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 테르타톨롤 (미국 특허 제3,960,891호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 틸리솔롤 (미국 특허 제4,129,565호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 티몰롤 (미국 특허 제3,655,663호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 톨리프롤롤 (미국 특허 제3,432,545호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 및 크시베놀롤 (미국 특허 제4,018,824호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음)이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 범위 내에 있는 알파-아드레날린성 수용체 차단제 (알파- 또는 α-차단제)로는 아모술랄롤 (미국 특허 제4,217,307호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 아로티놀롤 (미국 특허 제3,932,400호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 다피프라졸 (미국 특허 제4,252,721호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 독사조신 (미국 특허 제4,188,390호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 펜스피리드 (미국 특허 제3,399,192호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 인도라민 (미국 특허 제3,527,761호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 라베톨롤; 나프토피딜 (미국 특허 제3,997,666호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 니세르골린 (미국 특허 제3,228,943호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 프라조신 (미국 특허 제3,511,836호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 탐술로신 (미국 특허 제4,703,063호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 톨라졸린 (미국 특허 제2,161,938호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 트리마조신 (미국 특허 제3,669,968호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 및 요힘빈 (당업자에게 익히 공지된 방법에 따라 천연 공급원으로부터 단리될 수 있음)이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "혈관확장제"는 뇌 혈관확장제, 관상동맥 혈관확장제 및 말초 혈관확장제를 포함하는 것으로 한다. 본 발명의 범위 내에 있는 뇌 혈관확장제로는 벤시클란; 신나리진; 시티콜린 (문헌 [Kennedy et al., J. Am. Chem. Soc., 77:250 (1955)]에 개시된 바와 같이 천연 공급원으로부터 단리될 수 있거나, 또는 문헌 [Kennedy, J. Biol. Chem., 222:185 (1956)]에 개시된 바와 같이 합성됨); 시클란델레이트 (미국 특허 제3,663,597호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 시클로니케이트 (독일 특허 제1,910,481호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 디이소프로필아민 디클로로아세테이트 (영국 특허 제862,248호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 에부르나모닌 (문헌 [Hermann et al., J. Am. Chem. Soc., 101:1540 (1979)]에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 파수딜 (미국 특허 제4,678,783호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 페녹세딜 (미국 특허 제3,818,021호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 플루나리진 (미국 특허 제3,773,939호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 이부딜라스트 (미국 특허 제3,850,941호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 이펜프로딜 (미국 특허 제3,509,164호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 로메리진 (미국 특허 제4,663,325호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 나프로닐 (미국 특허 제3,334,096호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 니카메테이트 (문헌 [Blicke et al., J. Am. Chem. Soc., 64:1722 (1942)]에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 니세르골린 (상기 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 니모디핀 (미국 특허 제3,799,934호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 파파베린 (문헌 [Goldberg, Chem. Prod. Chem. News, 17:371 (1954)]에 개관된 바와 같이 제조될 수 있음); 펜티필린 (독일 특허 제860,217호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 티노페드린 (미국 특허 제3,563,997호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 빈카민 (미국 특허 제3,770,724호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 빈포세틴 (미국 특허 제4,035,750호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 및 비퀴딜 (미국 특허 제2,500,444호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음)이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 범위 내에 있는 관상동맥 혈관확장제로는 아모트리펜 (미국 특허 제3,010,965호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 벤다졸 (문헌 [J. Chem. Soc., 2426 (1958)]에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 벤푸로딜 헤미숙시네이트 (미국 특허 제3,355,463호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 벤지오다론 (미국 특허 제3,012,042호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 클로라시진 (영국 특허 제740,932호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 크로모나르 (미국 특허 제3,282,938호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 클로벤푸랄 (영국 특허 제1,160,925호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 클로니트레이트 (당업자에게 익히 공지된 방법에 따라 프로판디올로부터 제조될 수 있음, 예를 들어 문헌 [Annalen, 1870, 155, 165] 참조); 클로리크로멘 (미국 특허 제4,452,811호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 딜라젭 (미국 특허 제3,532,685호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 디피리다몰 (영국 특허 제807,826호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 드로프레닐아민 (독일 특허 제2,521,113호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 에플록세이트 (영국 특허 제803,372호 및 제824,547호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 에리트리틸 테트라니트레이트 (당업자에게 익히 공지된 방법에 따라 에리트리톨의 니트로화에 의해 제조될 수 있음); 에타페논 (독일 특허 제1,265,758호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 펜딜린 (미국 특허 제3,262,977호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 플로레딜 (독일 특허 제2,020,464호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 간글레펜 (U.S.S.R. 특허 제115,905호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 헥세스트롤 (미국 특허 제2,357,985호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 헥소벤딘 (미국 특허 제3,267,103호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 이트라민 토실레이트 (스웨덴 특허 제168,308호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 켈린 (문헌 [Baxter et al., J. Chem. Soc., 1949, S 30]에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 리도플라진 (미국 특허 제3,267,104호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 만니톨 헥사니트레이트 (당업자에게 익히 공지된 방법에 따라 만니톨의 니트로화에 의해 제조될 수 있음); 메디바진 (미국 특허 제3,119,826호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 니트로글리세린; 펜타에리트리톨 테트라니트레이트 (당업자에게 익히 공지된 방법에 따라 펜타에리트리톨의 니트로화에 의해 제조될 수 있음); 펜트리니트롤 (독일 특허 제638,422-3호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 퍼헥실린 (상기 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 피메필린 (미국 특허 제3,350,400호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 프레닐아민 (미국 특허 제3,152,173호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 프로파틸 니트레이트 (프랑스 특허 제1,103,113호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 트라피딜 (동독일 특허 제55,956호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 트리크로밀 (미국 특허 제2,769,015호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 트리메타지딘 (미국 특허 제3,262,852호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 트롤니트레이트 포스페이트 (당업자에게 익히 공지된 방법에 따라 트리에탄올아민의 니트로화 후 인산을 사용한 침전화에 의해 제조될 수 있음); 및 비스나딘 (미국 특허 제2,816,118호 및 제2,980,699호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음)이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 범위 내에 있는 말초 혈관확장제로는 알루미늄 니코티네이트 (미국 특허 제2,970,082호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 바메탄 (문헌 [Corrigan et al., J. Am. Chem. Soc., 67:1894 (1945)]에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 벤시클란 (상기 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 베타히스틴 (문헌 [Walter et al., J. Am. Chem. Soc., 63:2771 (1941)]에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 브라디키닌 (문헌 [Hamburg et al., Arch. Biochem. Biophys., 76:252 (1958)]에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 브로빈카민 (미국 특허 제4,146,643호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 부페니오드 (미국 특허 제3,542,870호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 부플로메딜 (미국 특허 제3,895,030호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 부탈라민 (미국 특허 제3,338,899호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 세티에딜 (프랑스 특허 제1,460,571호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 시클로니케이트 (독일 특허 제1,910,481호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 시네파지드 (벨기에 특허 제730,345호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 신나리진 (상기 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 시클란델레이트 (상기 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 디이소프로필아민 디클로로아세테이트 (상기 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 엘레도이신 (영국 특허 제984,810호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 페녹세딜 (상기 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 플루나리진 (상기 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 헤프로니케이트 (미국 특허 제3,384,642호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 이펜프로딜 (상기 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 일로프로스트 (미국 특허 제4,692,464호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 이노시톨 니아시네이트 (문헌 [Badgett et al., J. Am. Chem. Soc., 69:2907 (1947)]에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 이속사수프린 (미국 특허 제3,056,836호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 칼리딘 (문헌 [Biochem. Biophys. Res. Commun., 6:210 (1961)]에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 칼리크레인 (독일 특허 제1,102,973호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 목시실리트 (독일 특허 제905,738호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 나프로닐 (상기 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 니카메테이트 (상기 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 니세르골린 (상기 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 니코푸라노스 (스위스 특허 제366,523호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 닐리드린 (미국 특허 제2,661,372호 및 제2,661,373호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 펜티필린 (상기 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 펜톡시필린 (미국 특허 제3,422,107호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 피리베딜 (미국 특허 제3,299,067호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 프로스타글란딘 E1 (문헌 [Merck Index, Twelfth Edition, Budaveri, Ed., New Jersey, p. 1353 (1996)]에 언급된 방법들 중 하나에 의해 제조될 수 있음); 술록티딜 (독일 특허 제2,334,404호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 톨라졸린 (미국 특허 제2,161,938호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 및 크산티놀 니아시네이트 (독일 특허 제1,102,750호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음)이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 범위 내에서, 용어 "이뇨제"는 이뇨성 벤조티아디아진 유도체, 이뇨성 유기수은제, 이뇨성 퓨린, 이뇨성 스테로이드, 이뇨성 술폰아미드 유도체, 이뇨성 우라실 및 그 밖의 다른 이뇨제, 예컨대 아마노진 (오스트리아 특허 제168,063호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 아밀로리드 (벨기에 특허 제639,386호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 아르부틴 (문헌 [Tschitschibabin, Annalen, 1930, 479, 303]에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 클로라자닐 (오스트리아 특허 제168,063호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 에타크린산 (미국 특허 제3,255,241호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 에토졸린 (미국 특허 제3,072,653호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 히드라카르바진 (영국 특허 제856,409호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 이소소르비드 (미국 특허 제3,160,641호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 만니톨; 메토칼콘 (문헌 [Freudenberg et al., Ber., 1957, 90, 957]에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 무졸리민 (미국 특허 제4,018,890호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 퍼헥실린 (상기 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 티크리나펜 (미국 특허 제3,758,506호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 트리암테렌 (미국 특허 제3,051,230호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 및 우레아를 포함하는 것으로 한다.
본 발명의 범위 내에 있는 이뇨성 벤조티아디아진 유도체로는 알티아지드 (영국 특허 제902,658호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 벤드로플루메티아지드 (미국 특허 제3,265,573호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 벤즈티아지드 (McManus et al., 136th Am. Soc. Meeting (Atlantic City, September 1959), Abstract of papers, pp 13-O); 벤질히드로클로로티아지드 (미국 특허 제3,108,097호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 부티아지드 (영국 특허 제861,367호 및 제885,078호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 클로로티아지드 (미국 특허 제2,809,194호 및 제2,937,169호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 클로르탈리돈 (미국 특허 제3,055,904호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 시클로펜티아지드 (벨기에 특허 제587,225호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 시클로티아지드 (문헌 [Whitehead et al., J. Org. Chem., 26:2814 (1961)]에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 에피티아지드 (미국 특허 제3,009,911호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 에티아지드 (영국 특허 제861,367호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 펜퀴존 (미국 특허 제3,870,720호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 인다파미드 (미국 특허 제3,565,911호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 히드로클로로티아지드 (미국 특허 제3,164,588호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 히드로플루메티아지드 (미국 특허 제3,254,076호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 메티클로티아지드 (문헌 [Close et al., J. Am. Chem. Soc., 82:1132 (1960)]에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 메티크란 (프랑스 특허 제M2790호 및 제1,365,504호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 메톨라존 (미국 특허 제3,360,518호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 파라플루티지드 (벨기에 특허 제620,829호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 폴리티아지드 (미국 특허 제3,009,911호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 퀴네타존 (미국 특허 제2,976,289호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 테클로티아지드 (문헌 [Close et al., J. Am. Chem. Soc., 82:1132 (1960)]에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 및 트리클로르메티아지드 (문헌 [deStevens et al., Experientia, 16:113 (1960)]에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음)가 포함되나 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 범위 내에 있는 이뇨성 술폰아미드 유도체로는 아세타졸아미드 (미국 특허 제2,980,679호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 암부시드 (미국 특허 제3,188,329호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 아조세미드 (미국 특허 제3,665,002호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 부메타니드 (미국 특허 제3,634,583호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 부타졸아미드 (영국 특허 제769,757호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 클로르아미노펜아미드 (미국 특허 제2,809,194호, 제2,965,655호 및 제2,965,656호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 클로펜아미드 (문헌 [Olivier, Rec. Trav. Chim., 1918, 37, 307]에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 클로파미드 (미국 특허 제3,459,756호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 클로렉솔론 (미국 특허 제3,183,243호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 디술파미드 (영국 특허 제851,287호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 에톡솔아미드 (영국 특허 제795,174호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 푸로세미드 (미국 특허 제3,058,882호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 메프루시드 (미국 특허 제3,356,692호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 메타졸아미드 (미국 특허 제2,783,241호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 피레타니드 (미국 특허 제4,010,273호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 토라세미드 (미국 특허 제4,018,929호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 트리파미드 (일본 특허 제73 05,585호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 및 크시파미드 (미국 특허 제3,567,777호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음)이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
골다공증은 낮은 골 질량 및 골 조직의 퇴화, 및 그로 인한 골 취약성의 증가 및 더욱 골절되기 쉬워짐을 특징으로 하는 전신성 골격 질환이다. 미국에서는 2천 5백만명 이상의 사람들이 이러한 증상을 앓고 있으며, 이는 매년 500,000건의 척추 골절, 250,000건의 엉덩이 골절 및 240,000건의 손목 골절을 비롯하여 130만건 이상의 골절의 원인이 된다. 엉덩이 골절은 골다공증의 가장 심각한 결과이며, 환자의 5-20％는 1년 이내에 사망하고 생존자의 50％ 이상은 무력해진다. 노인들은 골다공증의 위험이 가장 크며, 따라서, 이 문제는 인구의 노령화로 상당히 증가될 것으로 예측된다. 전세계 골절 발생수는 다음 60년에 걸쳐 3배 증가될 것으로 예상되며, 한 연구는 2050년에 전세계에서 450만건의 엉덩이 골절이 있을 것이라고 추정하였다. 여성이 남성보다 골다공증의 위험이 더 크다. 여성들은 폐경 후 5년 동안 골 손실의 급격한 가속화를 경험한다. 그러한 위험을 증가시키는 다른 요인으로는 흡연, 알콜 남용, 좌식 생활습관 및 낮은 칼슘 섭취가 포함된다.
당업자는 항골흡수제 (예를 들어, 프로게스틴, 폴리포스포네이트, 비스포스포네이트(들), 에스트로겐 효능제/길항제, 에스트로겐, 에스트로겐/프로게스틴 조합물, 프레마린(Premarin) (등록상표), 에스트론, 에스트리올, 또는 17α- 또는 17β-에티닐 에스트라디올)가 본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있음을 알 것이다.
예시적인 프로게스틴은 상업적 공급원으로부터 입수가능하며, 이들로는 알게스톤 아세토페니드, 알트레노게스트, 아마디논 아세테이트, 아나게스톤 아세테이트, 클로르마디논 아세테이트, 신게스톨, 클로게스톤 아세테이트, 클로메게스톤 아세테이트, 델마디논 아세테이트, 데소게스트렐, 디메티스테론, 다이드로게스테론, 에티네론, 에티노디올 디아세테이트, 에토노게스트렐, 플루로게스톤 아세테이트, 게스타클론, 게스토덴, 게스토노론 카프로에이트, 게스트리논, 할로프로게스테론, 히드록시프로게스테론 카프로에이트, 레보노르게스트렐, 리네스트레놀, 메드로게스톤, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 멜렌게스트롤 아세테이트, 메티노디올 디아세테이트, 노르에틴드론, 노르에틴드론 아세테이트, 노르에티노드렐, 노르게스티메이트, 노르게스토메트, 노르게스트렐, 옥소게스톤 펜프로프리오네이트, 프로게스테론, 퀸게스타놀 아세테이트, 퀸게스트론 및 티게스톨이 포함된다. 바람직한 프로게스틴은 메드록시프로게스트론, 노르에틴드론 및 노르에티네드렐이다.
예시적인 골 흡수 억제 폴리포스포네이트로는 미국 특허 제3,683,080호에 개시된 유형의 폴리포스포네이트가 포함된다. 바람직한 폴리포스포네이트는 같은자리 디포스포네이트 (비스-포스포네이트라고도 지칭됨)이다. 틸루드로네이트 이나트륨이 특히 바람직한 폴리포스포네이트이다. 이반드론산이 특히 바람직한 폴리포스포네이트이다. 알렌드로네이트 및 레신드로네이트가 특히 바람직한 폴리포스포네이트이다. 졸레드론산이 특히 바람직한 폴리포스포네이트이다. 다른 바람직한 폴리포스포네이트는 6-아미노-1-히드록시-헥실리덴-비스포스폰산 및 1-히드록시-3-(메틸펜틸아미노)-프로필리덴-비스포스폰산이다. 폴리포스포네이트는 산의 형태, 또는 가용성 알칼리 금속 염 또는 알칼리 토금속 염의 형태로 투여될 수 있다. 가수분해할 수 있는 폴리포스포네이트의 에스테르가 또한 포함된다. 특정 예로는 에탄-1-히드록시-1,1-디포스폰산, 메탄 디포스폰산, 펜탄-1-히드록시-1,1-디포스폰산, 메탄 디클로로 디포스폰산, 메탄 히드록시 디포스폰산, 에탄-1-아미노-1,1-디포스폰산, 에탄-2-아미노-1,1-디포스폰산, 프로판-3-아미노-1-히드록시-1,1-디포스폰산, 프로판-N,N-디메틸-3-아미노-1-히드록시-1,1-디포스폰산, 프로판-3,3-디메틸-3-아미노-1-히드록시-1,1-디포스폰산, 페닐 아미노 메탄 디포스폰산, N,N-디메틸아미노 메탄 디포스폰산, N-(2-히드록시에틸)아미노 메탄 디포스폰산, 부탄-4-아미노-1-히드록시-1,1-디포스폰산, 펜탄-5-아미노-1-히드록시-1,1-디포스폰산, 헥산-6-아미노-1-히드록시-1,1-디포스폰산 및 그의 제약상 허용되는 에스테르 및 염이 포함된다.
특히, 본 발명의 화합물은 포유류 에스트로겐 효능제/길항제와 조합될 수 있다. 임의의 에스트로겐 효능제/길항제가 본 발명의 조합 측면에서 사용될 수 있다. 용어 에스트로겐 효능제/길항제는 골 전환을 억제하고/거나 골 손실을 예방하는, 에스트로겐 수용체와 결합하는 화합물을 의미한다. 특히, 에스트로겐 효능제는 본원에서, 포유류 조직에서 에스트로겐 수용체 부위에 결합할 수 있고, 하나 이상의 조직에서 에스트로겐의 작용을 모방할 수 있는 화합물로 정의된다. 에스트로겐 길항제는 본원에서, 포유류 조직에서 에스트로겐 수용체 부위에 결합할 수 있고, 하나 이상의 조직에서 에스트로겐의 작용을 차단할 수 있는 화합물로 정의된다. 이러한 활성은 에스트로겐 수용체 결합 분석, 표준 골 조직형태학 및 밀도계 방법을 비롯한 표준 분석 (문헌 [Eriksen, E.F. et al., Bone Histomorphometry, Raven Press, New York, pp. 1-74 (1994); Grier, S.J. et al., "The Use of Dual-Energy X-Ray Absorptiometry In Animals", Inv. Radiol., 31(1):50-62 (1996); Wahner, H.W. et al., The Evaluation of Osteoporosis: Dual Energy X-Ray Absorptiometry in Clinical Practice, Martin Dunitz Ltd., London, pp. 1-296 (1994)])에 따라 당업자에 의해 손쉽게 측정된다. 다양한 이러한 화합물은 하기에 기재 및 언급되어 있다. 또다른 바람직한 에스트로겐 효능제/길항제는 문헌 [Willson et al., Endocrinology, 138:3901-3911 (1997)]에 개시된 3-(4-{1,2-디페닐-부트-1-에닐)-페닐)-아크릴산이다. 또다른 바람직한 에스트로겐 효능제/길항제는 미국 특허 제4,536,516호에 개시된 타목시펜 (에탄아민, 2-(4-(1,2-디페닐-1-부테닐)페녹시)-N,N-디메틸, (Z)-2-, 2-히드록시-1,2,3-프로판트리카르복실레이트 (1:1)) 및 관련 화합물이다. 또다른 관련 화합물은 미국 특허 제4,623,660호에 개시된 4-히드록시 타목시펜이다. 바람직한 에스트로겐 효능제/길항제는 미국 특허 제4,418,068호에 개시된 랄록시펜 (메타논, (6-히드록시-2-(4-히드록시페닐)벤조[b]티엔-3-일)(4-(2-(1-피페리디닐)에톡시)페닐)히드로클로라이드)이다. 또다른 바람직한 에스트로겐 효능제/길항제는 미국 특허 제4,996,225호에 개시된 토레미펜 (에탄아민, 2-(4-(4-클로로-1,2-디페닐-1-부테닐)페녹시)-N,N-디메틸-, (Z)-, 2-히드록시-1,2,3-프로판트리카르복실레이트 (1:1))이다. 또다른 바람직한 에스트로겐 효능제/길항제는 미국 특허 제3,822,287호에 개시된 센트크로만 (1-(2-((4-(메톡시-2,2-디메틸)-3-페닐-크로만-4-일)페녹시)에틸)피롤리딘)이다. 또한, 레보르멜록시펜이 바람직하다.
또다른 바람직한 에스트로겐 효능제/길항제는 미국 특허 제4,839,155호에 개시된 요오독시펜 ((E)-1-(2-(4-(1-(4-요오도-페닐)-2-페닐-부트-1-에닐)페녹시)에틸)피롤리디논)이다. 또다른 바람직한 에스트로겐 효능제/길항제는 미국 특허 제5,488,058호에 개시된 2-(4-메톡시-페닐)-3-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페녹시]벤조[b]티오펜-6-올이다. 또다른 바람직한 에스트로겐 효능제/길항제는 미국 특허 제5,484,795호에 개시된 6-(4-히드록시-페닐)-5-(4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)벤질)나프탈렌-2-올이다. 다른 바람직한 에스트로겐 효능제/길항제는 PCT 공개 제WO 95/10513호에 제조 방법과 함께 개시된 (4-(2-(2-아자-바이시클로[2.2.1]헵트-2-일)에톡시)페닐)-(6-히드록시-2-(4-히드록시페닐)벤조[b]티오펜-3-일)메타논이다. 다른 바람직한 에스트로겐 효능제/길항제로는 TSE-424 (와이어스-아이어스트 라보라토리즈(Wyeth-Ayerst Laboratories)사) 화합물 및 아라족시펜이 포함된다.
다른 바람직한 에스트로겐 효능제/길항제로는 미국 특허 제5,552,412호에 기재된 화합물이 포함된다. 여기에 기재된 특히 바람직한 화합물은 시스-6-(4-플루오로-페닐)-5-(4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-올; (-)-시스-6-페닐-5-(4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-올 (라소폭시펜이라고도 알려짐); 시스-6-페닐-5-(4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-올; 시스-1-(6'-피롤로디노에톡시-3'-피리딜)-2-페닐-6-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌; 1-(4'-피롤리디노에톡시페닐)-2-(4"-플루오로페닐)-6-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린; 시스-6-(4-히드록시페닐)-5-(4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-올; 및 1-(4'-피롤리디노에톡시페닐)-2-페닐-6-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린이다.
다른 에스트로겐 효능제/길항제는 미국 특허 제4,133,814호에 기재된 2-페닐-3-아로일-벤조티오펜-1-옥시드 및 2-페닐-3-아로일-벤조티오펜의 유도체이다.
본 발명의 화합물과 조합되는 제2 작용제로서 사용될 수 있는 다른 항골다공증제로는 예를 들어, 부갑상선 호르몬 (PTH) (골 동화제); 부갑상선 호르몬 (PTH) 분비촉진제 (예를 들어, 미국 특허 제6,132,774호 참조), 특히 칼슘 수용체 길항제; 칼시토닌; 비타민 D 및 비타민 D 유사물질이 포함된다.
임의의 선택적 안드로겐 수용체 조절제 (SARM)가 본 발명의 화합물과의 조합물로 사용될 수 있다. 선택적 안드로겐 수용체 조절제 (SARM)는 조직-선택적 효과를 발휘하는, 안드로겐 활성을 갖는 화합물이다. SARM 화합물은 안드로겐 수용체 효능제, 부분 효능제, 부분 길항제 또는 길항제로서 작용할 수 있다. 적합한 SARM의 예로는 시프로테론 아세테이트, 클로르마디논, 플루타미드, 히드록시플루타미드, 비칼루타미드, 닐루타미드, 스피로노락톤, 4-(트리플루오로메틸)-2(1H)-피롤리디노[3,2-g]퀴놀린 유도체, 1,2-디히드로피리디노[5,6-g]퀴놀린 유도체 및 피페리디노[3,2-g]퀴놀리논 유도체와 같은 화합물이 포함된다.
(1b,2b)-6-클로로-1,2-디히드로-17-히드록시-3'H-시클로프로파[1,2]프레그나-1,4,6-트리엔-3,20-디온으로도 알려진 시프테론은 미국 특허 제3,234,093호에 개시되어 있다. 17-(아세틸옥시)-6-클로로프레그나-4,6-디엔-3,20-디온으로도 알려진 아세테이트 형태의 클로르마디논은 항-안드로겐으로서 작용하며, 미국 특허 제3,485,852호에 개시되어 있다. 5,5-디메틸-3-[4-니트로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-2,4-이미다졸리딘디온 및 상표명 닐란드론(Nilandron) (등록상표)으로도 알려진 닐루타미드는 미국 특허 제4,097,578호에 개시되어 있다. 2-메틸-N-[4-니트로-3-(트리플루오로메틸)페닐]프로판아미드 및 상표명 유렉신(Eulexin) (등록상표)으로도 알려진 플루타미드는 미국 특허 제3,847,988호에 개시되어 있다. 4'-시아노-a',a',a'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐술포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이디드 및 상표명 카소덱스(Casodex) (등록상표)로도 알려진 비칼루타미드는 EP-100172에 개시되어 있다. 비칼루타미드의 거울상이성질체는 문헌 [Tucker et al., J. Med. Chem., 31:885-887 (1988)]에서 논의된다. 대부분의 조직에서 공지된 안드로겐 수용체 길항제인 히드록시플루타미드는 문헌 [Hofbauer et al., J. Bone Miner. Res., 14:1330-1337 (1999)]에 개시된 바와 같이 골모세포에 의한 IL-6 생성에 대한 작용을 위해 SARM으로서 기능하는 것으로 제시되어 있다. 추가의 SARM은 미국 특허 제6,017,924호; WO 01/16108, WO 01/16133, WO 01/16139, WO 02/00617, WO 02/16310, 미국 특허출원 공개 제US2002/0099096호, 미국 특허출원 공개 제US 2003/0022868호, WO 03/011302 및 WO 03/011824에 개시되어 있다.
LXR 조절제로서의 활성을 갖는 임의의 화합물이 본 발명의 조합 요법 측면에서 제2 화합물로서 사용될 수 있다. 용어 LXR 조절제는 간 X 수용체 (LXR)를 조절하는 화합물을 의미하며, 이는 세포 및 전신 콜레스테롤 대사의 조절제로서 확인되었다. 이러한 LXR 조절 활성은 표준 분석 (예를 들어, 미국 특허 제6,140,343호)에 따라 당업자에 의해 손쉽게 측정된다. 다양한 LXR 조절제가 당업자에게 공지되어 있을 것이며, 예를 들어, 미국 특허출원 공개 제2003/01814206호, 제2005/0080111호 및 제2005/0245515호에 개시되어 있다.
모든 상기 언급된 특허 및 특허출원은 본원에 참고로 포함된다.
조합물은 공동-제제화될 수 있거나, 또는 공동투여에 적절한 투여량을 제공하도록 포장된 키트 형태일 수 있다.
상기 다른 치료제는 본 발명의 화합물과의 조합물로 사용되는 경우, 예를 들어, 의사 처방 약전(Physicians' Desk Reference: PDR)에 지시된 양 또는 달리 당업자에 의해 결정된 양으로 사용될 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 추가로 예시하는 것이며, 당연히, 어떠한 방식으로든 이의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
하기 약어가 본원에서 사용된다:
ee = 거울상이성질체적 과량
DMF = 디메틸포름아미드
EtOAc = 에틸 아세테이트
LDA = 리튬 디이소프로필아미드
휴닉(Huenig) 염기 = DIEA = iPr2NEt = N,N-디이소프로필에틸아민
Me = 메틸
Et = 에틸
n-Bu = n-부틸
Bn = 벤질
iPr = 이소프로필
알릴 = 1-프로페닐
RT = 체류 시간
TFA = 트리플루오로아세트산
THF = 테트라히드로푸란
TLC = 박층 크로마토그래피
TMS = 트리메틸실릴
t-Bu = tert-부틸
MeI = 메틸 요오다이드
(BOC)2O = 디-tert-부틸 디카르보네이트
Ac2O = 아세트산 무수물
TEA = NEt3 = Et3N = 트리에틸아민
n-BuLi = n-부틸리튬
rt = 실온
LC = 액체 크로마토그래피
Ph = 페닐
EtOH = 에탄올
BuOH = 부탄-1-올
DCE = 디클로로에탄
DMSO = 디메틸술폭시드
MS = 분자체
MS(ES) = 전기-분무 질량 분광법
sat = 포화된
AcOH = 아세트산
MeOH = 메탄올
Et2O = 디에틸 에테르
Ac = 아세틸
h = 시간
EDCI = 수용성 디카르보닐 디이미드, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드
HOBT = 1-히드록시-벤조트리아졸
TBAF = 테트라부틸암모늄 플루오라이드
TBAF·3H2O = 테트라부틸암모늄 플루오라이드 삼수화물
DMA = 디메틸아세트아미드
DME = 1,2-디메톡시에탄
HRMS = 고분해능 질량 분광법
TBME = MTBE = 메틸 tert-부틸 에테르 (즉, 2-메톡시-2-메틸-프로판)
PyBroP = 브로모-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트
PyBOP = 벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트
DEA = 디에틸아민
IPA = 이소프로필아민
TMSCl = 트리메틸실릴클로라이드
MS = 질량 스펙트럼
NMR = 핵자기공명
TMSI = 트리메틸실릴요오다이드
TMS = 트리메틸실릴
PPA = 폴리인산
LDA = 리튬 디이소프로필아민
UV = 자외선
DCM = 디클로로메탄
DMAC = N,N-디메틸아세트아미드
DAST = 디에틸아미노 삼불화황
HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피
SFC = 초임계 유체 크로마토그래피
TBAB = 테트라부틸암모늄 브로마이드
ACN = 아세토니트릴
IIDQ = 폴리스티렌 수지
TosMIC = 토실메틸 이소시아나이드
BINAP = 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸
Pd2(dba)3 = 트리스-(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐(0)
Pd(PPh3)4 = 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0)
[Ir(COD)Cl]2 = 클로로-1,5-시클로옥타디엔 이리듐(I) 이량체
Ar = 아르곤
TBAB = 테트라부틸암모늄 브로마이드
9-BBN = 9-보라바이시클로[3.3.1]노난
DEAD = 디에틸 아조디카르복실레이트
DPPA = 디페닐 포스포릴 아지드
NBS = N-브로모숙신이미드
DMAP = 4-디(메틸아미노)피리딘
LAH = 리튬 알루미늄 히드라이드
NMP = 1-메틸-2-피롤리돈
NMM = 1-메틸-2-모르폴린
수퍼-히드라이드 = 리튬 트리에틸보로히드라이드
DIBAL-H = 디이소부틸알루미늄 히드라이드
데스-마틴(Dess-Martin) 퍼요오디난 = 1,1,1-트리스(아세틸옥시)-1,1-디히드로-1,2-벤즈요오독솔-3-(1H)-온
로손 시약 = 2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3,2,4-디티아디포스페탄 2,4-디술파이드
존스[O] 시약 = CrO3/H2SO4/H2O/아세톤
PCy3 = 트리시클로헥실포스핀
Tf2O = 트리플산 무수물 = 트리플루오로메탄술폰산 무수물
Bu4NBr = 테트라부틸암모늄 브로마이드
TBDMSCl = tert-부틸클로로디메틸실란
TFFH = 플루오로-N,N,N',N'-테트라메틸포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트
R,R-MnCl (살렌) = (1R,2R)-(-)-[1,2-시클로헥산디아미노-N,N'-비스(3,5-디-t-부틸살리실리덴)]망간(III) 클로라이드
LiOTf = 리튬 트리플루오로메탄술포네이트
Tf = 트리플루오로메탄술포네이트
EtAlCl2 = 에틸 알루미늄 디클로라이드
ZnEt2 = 디에틸 아연
TsOH = 4-메틸벤젠술폰산
Ts = 4-메틸벤젠술포네이트
n-Bu2SnO2 = 디부틸주석(IV) 옥시드
Boc = t-Boc = t-부톡시카르보닐
Pd(OH)2/C = 탄소 상의 팔라듐(II) 수산화물
Pd/C = 탄소 상의 팔라듐
Fmoc = 3,9-플루오레닐메톡시카르보닐
Cbz = 카르보벤족시
알릴MgBr = 1-프로페닐 마그네슘 브로마이드
디글림 = 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 = 1-메톡시-2-(2-메톡시에톡시)에탄
TBME = tert-부틸 메틸 에테르
L-프롤린 = (S)-피롤리딘-2-카르복실산
P(t-Bu)3 = 트리-t-부틸 포스핀
트리포스겐 = 비스(트리클로로메틸)카르보네이트
구체적으로 예시된 화학식 Ia 및 Ib의 화합물은 하기 기재된 본문 및 표에 구조, 화학명, HPLC 체류 시간, 분자 질량, 및 그러한 실시예를 수득하는데 사용된 절차와 함께 나열되었다. 키랄 예시 화합물의 절대 배열은 중간체 부분입체이성질체 술피닐 아미드의 NMR 비교에 의해 정해졌으나, 결정학적 지정으로 확인되지 않았다. 거울상이성질체적으로 순수한 중간체 아민은 SFC를 사용한 라세미체 혼합물의 분리에 의해, 또는 절차 4, 5 및 6에 기재된 키랄 합성법에 의해 수득되었다.
표에 기재된 화합물의 체류 시간을 측정하는데 사용되는 크로마토그래피 기법은 하기와 같다.
(1) LCMS = 페노메넥스 루나(Phenomenex Luna) C18 컬럼, 4.6 X 50 mm, 4분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링;
(2) LCMS = 페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 X 30 mm, 2분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 5 mL/분, 220 nm에서 모니터링;
(3) LCMS = 페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 X 50 mm, 4분 동안 0.1％ NH4OAc를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링;
(4) LCMS = 워터스 선파이어(Waters Sunfire) C18 컬럼, 4.6 X 50 mm X 5 ㎛, 4분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링;
(5) LCMS = YMC ODS 컬럼, 4.6 X 50 mm, 4분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링;
(6) LC = 크로몰리트 스피드ROD(Chromolith SpeedROD) 컬럼, 4.6 X 50 mm, 4분 동안 0.2％ 인산을 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링;
(7) LC = 페노메넥스 시너지(Phenomenex Synergi) 4u POLAR-RP 컬럼, 21.2 X 100 mm, 12분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ ACN/H2O로 용리; 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링;
(8) LCMS = 페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 X 50 mm, 4분 동안 0.1％ NH4OAc를 함유하는 10-90％ ACN/H2O로 용리; 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링;
(9) LC = 크로몰리트 스피드ROD 컬럼, 4.6 X 50 mm, 2분 동안 0.2％ 인산을 함유하는 10-90％ ACN/H2O로 용리, 5 mL/분, 220 nm에서 모니터링;
(10) LCMS = 워터스 선파이어 C18 컬럼, 4.6 X 50 mm, 4분 동안 10 mM NH4OAc를 함유하는 10-90％ ACN/H2O로 용리; 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링;
(11) LC = 페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 X 50 mm, 4분 동안 0.2％ 인산을 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링;
(12) LCMS = 크로몰리트 퍼포먼스(Chromolith Performance) RP-18e 컬럼, 4.6 X 100 mm, 2분 동안 0.1％ 트리플루오로아세트산을 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리, 5 mL/분, 220 nm에서 모니터링;
(13) LC = 크로몰리트 퍼포먼스 RP-18e 컬럼, 4.6 X 100 mm, 2분 동안 0.1％ 트리플루오로아세트산을 함유하는 10-90％ 아세토니트릴/H2O로 용리, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링;
(14) LCMS = 페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 X 30 mm, 2분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ ACN/H2O로 용리; 5 mL/분, 220 nm에서 모니터링;
(15) LCMS = 페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 X 50 mm, 4분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ ACN/H2O로 용리; 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링;
(16) LCMS = 워터스 선파이어 C18 컬럼, 4.6 X 50 mm, 8분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링.
하기 기재된 표에 나열된 화합물의 분자 질량은 m/z 방식으로 MS(ES)로 측정하였다.
실시예 1
Figure pat00082
1- 시클로펜틸 -3-(1-(4- 플루오로 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-1-(3- 플루오로 -5-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2- 페닐에틸 ) 우레아
절차 1
1-(4- 플루오로 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-1-(3- 플루오로 -5-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2- 페닐에탄아민
Figure pat00083
1-브로모-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤젠 (2.0 g, 8.23 mmol)의 에테르 용액 (40 mL)을 Ar 하에 -78℃의 오븐-건조된 둥근바닥 플라스크에서 교반하였다. n-BuLi (헥산 중 2.5 M, 3.6 ml, 9.05 mmol, 1.1 당량)를 적가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. Et2O (5 mL) 중의 4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (1.55 g, 8.23 mmol, 1.0 당량)의 용액을 적가하였다. 생성된 적색 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. TMSCl (Et3N으로 예비처리됨 (TMSCl:Et3N = 10:1, v:v), 1.14 mL, 1.2 당량)을 적가하였다. 건조된 얼음조를 제거하고, 생성된 슬러리를 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 -78℃로 냉각시키고, THF 중의 벤질 마그네슘 클로라이드 용액 (2.0 M, 8.4 mL, 2 당량)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 서서히 가온하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 1 N HCl (100 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, Et2O (2x)로 추출하고, 1 N NaOH, H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 건조상태로 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산:에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 1-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-2-페닐에탄아민 (1.6 g, 수율: 44％)을 제공하였다.
Figure pat00084
절차 2
Figure pat00085
1-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-2-페닐에탄아민 (300 mg, 0.67 mmol) 및 시클로펜틸 이소시아네이트 (0.4 mL, 5.3 당량)를 1,4-디옥산 (2 mL) 중에서 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산/EtOAc)에 의해 정제하여 1-시클로펜틸-3-(1-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-2-페닐에틸)우레아의 라세미 혼합물 (250 mg, 수율: 67％)을 제공하였다. 상기 라세미체 (250 mg)를 헵탄 중의 10％ 이소프로판올에 용해시키고, AD 컬럼 (10％ 이소프로판올/헵탄/0.1％ DEA, 등용매)을 사용한 키랄 분취용 HPLC에 의해 분할하여 (S)-1-시클로펜틸-3-(1-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-2-페닐에틸)우레아에 상응하는 먼저 용리되는 거울상이성질체 1 (110 mg) (분석용 키랄 HPLC (AD, 10％ 이소프로판올/헵탄/0.1％ DEA, 등용매), 체류 시간 = 4.85분) 및 (R)-1-시클로펜틸-3-(1-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-2-페닐에틸)우레아에 상응하는 천천히 용리되는 거울상이성질체 2 (105 mg) (분석용 키랄 HPLC (AD, 10％ 이소프로판올/헵탄/0.1％ DEA, 등용매), 체류 시간 = 14.11분)를 제공하였다. LCMS (4분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 H2O 중의 10-90％ MeOH 구배), 체류 시간 = 4.33분, 557.32 (M+H);
Figure pat00086
실시예 2
Figure pat00087
(R)-4- 플루오로 -N-(1-(3- 플루오로 -5-(1,1,2,2- 테트라플루오로에톡시 ) 페닐 )-1-(4- 플루오로페닐 )-2- 페닐에틸 )-3-( 트리플루오로메틸 ) 벤즈아미드
절차 3
1- 브로모 -3- 플루오로 -5-(1,1,2,2- 테트라플루오로에톡시 )벤젠의 제조
Figure pat00088
DMSO (240 mL) 중의 1-브로모-3,5-디플루오로벤젠 (30.6 mL, 0.266 mole) 및 2-(메틸술포닐)에탄올 (66 g, 0.531 mole)의 용액에 칼륨 tert-부톡시드 (76.6 g, 0.682 mole)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 1 이하의 pH가 되도록 4 N HCl을 사용하여 서서히 켄칭하였다. 목적하는 생성물이 수성층에서 검출되지 않을 때까지 Et2O (12 L)로 추출하였다. Et2O를 용매의 1/3 양으로 감압 하에 증발시키고, 1 N NaOH (12 L)로 세척하였다. 이어서, pH가 3이 되도록 NaOH 용액을 적용하고, 목적하는 생성물이 수성층에서 검출되지 않을 때까지 Et2O로 추출하였다. Et2O를 감압 하에 증발시키고, Et2O로 용리하는 Al2O3 컬럼을 통해 통과시켜 3-브로모-5-플루오로페놀을 무색 오일 (48 g, 94％ 수율)로서 수득하였다. LC-MS 190.33 (M+H); 분석용 HPLC = 2.26분 (4분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 H2O 중의 0-100％ CH3CN 구배);
Figure pat00089
Figure pat00090
DMSO (260 mL) 중의 3-브로모-5-플루오로페놀 (47 g, 0.249 mole) 및 2,2,3,3-테트라플루오로에틸요오딘 (68 g, 0.298 mole)의 용액에 탄산칼륨 (137 g, 0.992 mole)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 무기 염을 여과에 의해 제거하고, 필터 케이크를 Et2O (500 mL)로 세척하였다. 여과물을 H2O 500 mL로 희석하고, 과량의 Et2O (1.5 L)로 추출하였다. Et2O 층을 0.5 N NaOH (250 mL), H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 조 생성물을 용리 용매로서 Et2O를 사용하는 Al2O3 컬럼을 통해 통과시켜 1-브로모-3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)벤젠을 황색 오일 (63 g, 수율: 87％)로서 수득하였다. LC-MS (ESI): 290.21 (M+H), 체류 시간 = 3.66분 (4분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 H2O 중의 0-100％ MeOH 구배);
Figure pat00091
절차 4
(3- 플루오로 -5-(1,1,2,2- 테트라플루오로에톡시 ) 페닐 )(4- 플루오로페닐 ) 메타논
Figure pat00092
-78℃로 냉각된 오븐-건조된 둥근바닥 플라스크에 무수 에테르 (300 mL) 중의 1-브로모-3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)벤젠 (7.20 g, 24.82 mmol)을 아르곤 하에서 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 교반하였다. n-BuLi (헥산 중 2.5 M, 11.5 mL, 28.75 mmol, 1.16 당량)를 -78℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 45분 동안 교반하였다. 4-플루오로벤조니트릴 (3.06 g, 25.29 mmol, 1.02 당량)의 Et2O 용액 (20 mL)을 적가하였다. 생성된 적색 용액을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 1 N HCl (200 mL)을 첨가하여 반응 혼합물을 켄칭하고, 무수 아세톤-얼음조를 제거하였다. 생성된 슬러리를 실온에서 1시간 동안 교반한 후에 Et2O (100 mL)를 첨가하였다. 유기층을 분리한 후에 포화 NaHCO3, H2O 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 건조상태로 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc/헥산 = 0 → 30％)에 의해 정제하여 (3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)(4-플루오로페닐)메타논을 연한 황갈색 오일 (7.20 g, 수율: 86.9％)로서 제공하였다.
Figure pat00093
체류 시간 = 3.81분 (4분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 H2O 중의 10-90％ MeOH 구배).
절차 5
(R,E/Z)-N-((3- 플루오로 -5-(1,1,2,2- 테트라플루오로에톡시 ) 페닐 )(4- 플루오로페닐 )메틸렌)-2- 메틸프로판 -2- 술핀아미드
Figure pat00094
(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)(4-플루오로페닐)메타논 (3.3 g, 9.88 mmol)을 무수 THF (20 mL) 중에서 N2 하에 실온에서 교반하였다. (R)-(+)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (1.21 g, 10 mmol, 1.01 당량)를 한번에 첨가한 다음, Ti(OEt)4 (3.09 mL, 14.91 mmol, 1.51 당량)를 첨가하였다. 생성된 용액을 48시간 동안 환류 온도로 가열하였다. 냉각시킨 혼합물을 증발시켰다. H2O (100 mL)를 첨가한 다음 EtOAc (100 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 EtOAc (200 mL)로 세척하였다. 여과물을 H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 건조상태로 농축시켰다. 잔류물을 헥산 및 EtOAc (헥산 중의 0-30％ EtOAc)로 용리하는 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 (R)-N-((3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)(4-플루오로페닐)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 점성의 황색 오일로서 제공하였고, 이를 진공 하에 건조시킨 후 고화시켜 연황색 고체 (3.50 g, 수율: 81.0％)로서 제공하였다. LC-MS ESI 437.88 (M+H), 체류 시간 = 3.83분 (4분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 H2O 중의 10-90％ MeOH 구배);
Figure pat00095
절차 6
Figure pat00096
(R)-N-((3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)(4-플루오로페닐)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (150 mg, 0.34 mmol)를 무수 CH2Cl2 (7 mL) 중에서 아르곤 하에 -78℃에서 5분 동안 교반하였다. BF3·Et2O (0.10 mL, 2.0 당량)를 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 교반하였다. 벤질마그네슘 클로라이드 (Et2O 중 1.0 M, 1.4 mL, 3.0 당량)를 -78℃에서 천천히 첨가하고, 생성된 혼합물을 -78℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl로 켄칭한 후에 Et2O (2x)로 추출하였다. 합한 유기부를 H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 건조상태로 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, EtOAc/헥산 = 0-30％)에 의해 정제하여 (R)-N-((5)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-페닐에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (29 mg)에 상응하는 먼저 용리되는 분획을 제공하였고:
Figure pat00097
체류 시간 = 4.11분 (4분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 H2O 중의 10-90％ MeOH 구배);
(R)-N-((R)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-페닐에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (146 mg, 총 수율: 96.4％)에 상응하는 천천히 용리되는 분획을 제공하였다:
Figure pat00098
체류 시간 = 4.11분 (4분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 H2O 중의 10-90％ MeOH 구배).
(R)-1-(3- 플루오로 -5-(1,1,2,2- 테트라플루오로에톡시 ) 페닐 )-1-(4- 플루오로페닐 )-2-페닐에탄아민
Figure pat00099
(R)-N-((R)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-페닐에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (234 mg, 0.442 mmol)를 디옥산 중의 4 N HCl (1.5 mL) 및 MeOH (1.5 mL) 중에서 Ar 하에 10분 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시킨 후, 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산/EtOAc)에 의해 정제하여 (R)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-페닐에탄아민 (169 mg, 90％)을 제공하였다. LC-MS (ESI) 409.16 (M-NH3+H), 체류 시간 = 3.26분 (4분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 H2O 중의 0-100％ MeOH 구배); 분석용 HPLC: 2.52분 (4분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 H2O 중의 0-100％ CH3CN 구배);
Figure pat00100
절차 7
(R)-4- 플루오로 -N-(1-(3- 플루오로 -5-(1,1,2,2- 테트라플루오로에톡시 ) 페닐 )-1-(4- 플루오로페닐 )-2- 페닐에틸 )-3-( 트리플루오로메틸 ) 벤즈아미드
Figure pat00101
CH2Cl2 (0.2 mL) 중의 (R)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-페닐에탄아민 (30 mg, 0.079 mmol)의 용액에 4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤조일 클로라이드 (0.048 mL, 0.158 mmol)를 첨가한 다음, Et3N (0.04 mL, 0.158 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 조 생성물을 이동상으로서 10분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 H2O 중의 30 → 100％ CH3CN을 사용하여 분취용 HPLC 컬럼 상에서 정제하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 (R)-4-플루오로-N-(1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-페닐에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 백색 분말 (35 mg, 80％ 수율)로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 568.30 (M+H), 체류 시간 = 4.27분 (4분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 H2O 중의 0-100％ MeOH 구배); 분석용 HPLC: 3.95분 (4분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 H2O 중의 0-100％ CH3CN 구배, 순도 100％);
Figure pat00102
실시예 3
Figure pat00103
(R)-1,1,1- 트리플루오로 -3-((R)-1-(3- 플루오로 -5-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-1-(4- 플루오로페닐 )-2- 페닐에틸아미노 )프로판-2-올
절차 8
Figure pat00104
(R)-1-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-페닐에탄아민을 절차 4, 5 및 6에 기재된 바와 같이 제조하였다. (R)-1-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-페닐에탄아민 (50 mg, 0.133 mmol)을 무수 아세토니트릴 (0.26 mL)에 용해시켰다. (R)-2-(트리플루오로메틸)옥시란 (0.07 mL, 0.625 mmol) (대략 85:15 비의 R:S)을 마이크로웨이브 바이알 안의 상기 용액에 첨가한 다음, Yb(OSO2CF3)3 (0.005 g, 0.008 mmol)을 첨가하였다. 씰링된 바이알을 마이크로웨이브 조사 하에서 30분 동안 160℃로 가열하였다. 조 생성물을 이동상으로서 0.1％ TFA를 함유하는 H2O 중의 30-100％ 아세토니트릴을 사용하는 분취용 HPLC에 의해 정제하여 (R)-1,1,1-트리플루오로-3-((R)-1-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-페닐에틸아미노)프로판-2-올을 무색 오일 (30 mg, 46％ 수율)로서 제공하였다. LC-MS (ESI): 361.15 (M+H), 체류 시간 = 4.10분 (0.1％ TFA를 함유하는 H2O 중의 0-100％ MeOH); 분석용 HPLC: 3.49분 (4분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 H2O 중의 CH3CN 구배, 순도 100％);
Figure pat00105
실시예 4
Figure pat00106
(R)-1-(1-(3- 플루오로 -5-(1,1,2,2- 테트라플루오로에톡시 ) 페닐 )-1-(4-플루오로페닐)-2- 페닐에틸 )-3-(3,3,3- 트리플루오로프로필 ) 우레아
절차 9
Figure pat00107
(R)-1-시클로펜틸-3-(1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-페닐에틸)우레아를 절차 2에 기재된 바와 같이 제조하였다. (R)-1-시클로펜틸-3-(1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-페닐에틸)우레아 (20 mg, 0.037 mmol)를 함유하는 마이크로웨이브 바이알에 예비혼합된 THF (0.025 mL) 중의 3,3,3-트리플루오로메틸프로필아민 (25 mg, 0.224 mmol) 및 Et3N (0.03 mL, 0.224 mmol)의 용액을 첨가하였다. 씰링된 바이알에 150℃에서 1500초 동안 마이크로웨이브 조사를 적용한 후에 MeOH로 희석하였다. 조 생성물을 이동상으로서 0.1％ TFA를 함유하는 H2O 중의 30-100％ 아세토니트릴을 사용하는 분취용 HPLC 컬럼 유형에 의해 단리하여 (R)-1-(1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-페닐에틸)-3-(3,3,3-트리플루오로프로필)우레아를 백색 분말 (76％)로서 수득하였다. LCMS (ESI): 565.36 (M+H), 체류 시간 = 3.96분 (4분 동안 H2O 중의 0-100％ MeOH 구배);
Figure pat00108
실시예 5
Figure pat00109
(R)-1-(1-(3- 플루오로 -5-(1,1,2,2- 테트라플루오로에톡시 ) 페닐 )-1-(4-플루오로페닐)-2- 페닐에틸 )-3-(티아졸-2-일) 우레아
절차 10
Figure pat00110
(R)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-페닐에탄아민 (48 mg, 0.11 mmol)을 THF (0.5 mL) 및 H2O (0.05 mL) 중에서 실온에서 교반하였다. K2CO3 (100 mg, 0.72 mmol, 6.6 당량)을 첨가한 후에 이소프로페닐 클로로포르메이트 (0.030 mL, 0.275 mmol, 2.5 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 건조상태로 농축시켜 조 (R)-프로프-1-엔-2-일 1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-페닐에틸카르바메이트를 무색 층 (60 mg, 수율: 정량적)으로서 제공하였다. LCMS: 4.18분, 409.27 (M-COO이소프로페닐-NH3+H) (4분 구배, MeOH/H2O 0.1％TFA).
Figure pat00111
(R)-프로프-1-엔-2-일 1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-페닐에틸카르바메이트 (15 mg, 0.029 mmol), 2-아미노티아졸 (8.2 mg, 0.082 mmol, 2.8 당량) 및 N-메틸피롤리딘 (0.9 μl, 0.3 당량)을 마이크로웨이브 바이알 안의 THF (0.3 mL) 중에서 교반하였다. 반응 혼합물을 150℃에서 20분 동안 마이크로웨이브 조사 하에 가열하였다. 냉각시킨 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 역상 HPLC (0.1％ TFA를 함유하는 H2O 중의 20-90％ CH3CN)에 의해 정제하여 순수한 (R)-1-(1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-페닐에틸)-3-(티아졸-2-일)우레아를 백색 고체 (6.5 mg, 수율: 40.6％)로서 제공하였다.
Figure pat00112
체류 시간 = 4.12분 (4분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 H2O 중의 10-90％ MeOH 구배).
Figure pat00113
Figure pat00114
Figure pat00115
Figure pat00116
Figure pat00117
Figure pat00118
Figure pat00119
Figure pat00120
Figure pat00121
Figure pat00122
Figure pat00123
Figure pat00124
Figure pat00126
본 발명의 추가의 화합물은 상기 기재된 절차 및 하기 기재된 다른 절차와 유사한 절차에 의해 제조하였다.
실시예 82
Figure pat00127
1-(1,1- 비스(3-(트리플루오로메톡시)페닐)부트 -3- 에닐 )-3- 시클로펜틸우레아
절차 11
비스(3-(트리플루오로메톡시)페닐)메타논
Figure pat00128
실시예 2의 절차 4에 기재된 것과 동일한 절차를 사용하여, 비스(3-(트리플루오로메톡시)페닐)메타논을 수득하였다.
Figure pat00129
체류 시간 = 4.0분 (4분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 H2O 중의 10-90％ MeOH 구배).
(R)-N-( 비스(3-(트리플루오로메톡시)페닐)메틸렌 )-2- 메틸프로판 -2- 술핀아미드
Figure pat00130
절차 5와 동일한 절차를 사용하여, (R)-N-(비스(3-(트리플루오로메톡시)페닐)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.62-7.28 (br, m, 8H), 1.34 (s, 9H); LC-MS (ESI) 454.28 (M+H), 체류 시간 = 4.12분 (4분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 H2O 중의 10-90％ MeOH 구배).
1-(1,1- 비스(3-(트리플루오로메톡시)페닐)부트 -3- 에닐 )-3- 시클로펜틸우레아
Figure pat00131
절차 6 및 2와 유사한 절차를 사용하여, 1-(1,1-비스(3-(트리플루오로메톡시)페닐)부트-3-에닐)-3-시클로펜틸우레아를 수득하였다.
Figure pat00132
체류 시간 = 4.26분 (4분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 H2O 중의 10-90％ MeOH 구배).
실시예 83
Figure pat00133
(R)-1-(3,3- 디플루오로시클로펜틸 )-3-(2- 페닐 -1,1-비스(3-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )에틸) 우레아
절차 12
Figure pat00134
무수 CH2Cl2 (4 mL) 중의 3-옥소시클로펜탄카르복실산 (2.85 g, 22.2 mmol)의 용액에 옥살릴 클로라이드 (디클로로메탄 중 2.0 M, 13 mL)를 0℃에서 15분에 걸쳐서 첨가한 후에 DMF (50 mL)를 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다 (0℃ → 실온). 이어서 테트라부틸암모늄 브로마이드 (35 mg)를 첨가한 다음, 나트륨 아지드 용액 (최소량의 H2O 중의 2.17 g, 26.7 mmol, 9 mL)을 0℃에서 첨가하고, 생성된 연갈색 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 모니터링하면서 완료되었을 때 유기상을 분리하였다. 수성상을 CH2Cl2 (3 x 8 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 2 cm 플러그의 실리카를 통해 여과하였다. 실리카겔 플러그를 CH2Cl2로 2회 세척한 다음 CH2Cl2 중의 10％ EtOAc로 세척하였다. 생성된 연황색 여과물을 부분적으로 농축시켰다. 벤질 알콜 (25 mL)을 첨가하고, 잔류 CH2Cl2를 진공 하에 제거하였다. 연갈색 용액을 100℃에서 3시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 갈색 용액을 감압 증류하였다. 벤질 알콜을 수집하고, 점성의 갈색 오일 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (120 g SiO2, 0-40％ EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 벤질 3-옥소시클로펜틸카르바메이트를 연황색 및 무색 오일 (2.39 g, 46％ 수율)로서 제공하였다.
Figure pat00135
CH2Cl2 (10 mL) 중의 벤질 3-옥소시클로펜틸카르바메이트 (2.32 g, 9.96 mmol)의 용액에 DAST (4.3 mL, 28.9 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물은 실온에서 밤새 진탕시키는 동안 갈색으로 변하였다. HPLC에 의해 전환이 완료되었을 때, 염수를 0℃에서 천천히 첨가하여 반응물을 켄칭하였다 [주의: 격렬하게 반응함]. CH2Cl2를 첨가하고, 용액을 CH2Cl2 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (40 g SiO2, 0-40％ EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 벤질 3,3-디플루오로시클로펜틸카르바메이트를 회백색 고체 (1.5 g, 59％)로서 수득하였다.
Figure pat00136
6 N HCl (6 mL) 중의 벤질 3,3-디플루오로시클로펜틸카르바메이트 (1.5 g, 5.88 mmol)를 100℃에서 20시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 갈색 용액을 Et2O (2 x 2 mL)로 추출하여 반응하지 않은 출발 물질 및 톨루엔을 제거하였다. 수성상을 가열하면서 고속 진공 하에서 건조시켜 3,3-디플루오로시클로펜탄아민 히드로클로라이드를 연갈색 고체 (0.79 g, 85％ 수율)로서 제공하였다.
Figure pat00137
Figure pat00138
2-페닐-1,1-비스(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에탄아민을 절차 6에 기재된 바와 같이 제조하였다. CH2Cl2 (1 mL) 중의 2-페닐-1,1-비스(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에탄아민 (77 mg, 0.17 mmol)의 용액에 K2CO3 (241 mg, 1.7 mmol)을 첨가한 다음 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (70 mg, 0.35 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 출발 물질이 소비될 때까지 실온에서 교반하였다. 용액을 CH2Cl2로 희석하고, NaHCO3으로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 CH2Cl2 (3x)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 무수 CH2Cl2 (1.6 mL)에 녹이고, 상기 혼합물을 중간체 카르바메이트의 저장 용액 (CH2Cl2 중 0.11 M)으로서 사용하였다.
4-니트로페닐 2-페닐-1,1-비스(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸카르바메이트 (상기 저장 용액 400 μL, 0.044 mmol)를 바이알에 첨가한 후에 3,3-디플루오로시클로펜탄아민 히드로클로라이드 (14 mg, 0.087 mmol, 66.4％ee R) 및 휴닉 염기 (15 μL, 0.087 mmol)를 첨가하였다. 반응을 카르바메이트의 사라짐에 대해 모니터링하였다. 완료되자마자, 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, NaHCO3 및 1 N NaOH로 연속적으로 세척하고, CH2Cl2 (3x)로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC (YMC 콤비프렙(Combiprep) ODS-A 30 x 50 mm; 이동상: 10％ MeOH/90％ H2O/0.1％ TFA)에 의해 정제하여 목적하는 우레아를 막 (9.1 mg)으로서 제공하였다.
Figure pat00139
실시예 84
Figure pat00140
(R)-N-(4- 플루오로 -3-( 트리플루오로메틸 )벤질)-1-(3- 플루오로 -5-(트리플루오로메틸) 페닐 )-1-(4- 플루오로페닐 )-2- 페닐에탄아민
절차 13
Figure pat00141
2 드램 용량의 바이알 안의 디클로로에탄 (0.5 mL) 중의 (R)-1-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-페닐에탄아민 (21.5 mg, 0.057 mmol)에 4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드 (21.9 mg, 0.114 mmol)를 첨가한 다음 아세트산 1 방울을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 진탕시킨 후, NaBH(OAc)3 (36.3 mg, 0.171 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 MeOH/H2O (0.1％ TFA를 함유)를 사용하여 분취용 HPLC (페노메넥스(Phenomenex) C18 컬럼, 21 x 100 mm, 5 μ)에 의해 정제하여 (R)-N-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤질)-1-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-페닐에탄아민을 무색 오일 (17.5 mg, 46％ 수율)로서 제공하였다. LCMS: 4.32분 (4분 구배, MeOH/H2O 0.1％TFA);
Figure pat00142
Figure pat00143
Figure pat00144
Figure pat00145
Figure pat00146
Figure pat00147
Figure pat00148
Figure pat00149
Figure pat00150
Figure pat00151
Figure pat00152
Figure pat00153
Figure pat00154
Figure pat00155
Figure pat00156
Figure pat00157
Figure pat00158
Figure pat00159
Figure pat00160
Figure pat00161
Figure pat00162
Figure pat00163
Figure pat00164
Figure pat00165
본 발명의 추가의 화합물은 상기 기재된 일반적 절차 및 하기 기재된 다른 일반적 절차와 유사한 절차에 의해 제조하였다.
실시예 208
Figure pat00166
(R)- 메틸 3-(3,3,3- 트리플루오로 -2- 히드록시프로필아미노 )-3,3-비스(3-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ) 프로파노에이트
절차 14
(R)- 메틸 3-(2- 메틸프로판 -2- 일술핀아미도 )-3,3-비스(3-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )프로파노에이트
Figure pat00167
(R)-N-(비스(3-(트리플루오로메톡시)페닐)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 절차 11에 기재된 바와 같이 제조하였다. 아르곤 분위기 하에서, CH3COOMe (0.70 mL, 8.83 mmol, 2.0 당량)를 오븐-건조된 둥근바닥 플라스크 안의 무수 Et2O (50 mL) 중에서 -78℃에서 교반하였다. LDA (2.0 M, 4.4 mL, 8.8 mmol, 2.0 당량)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. Et2O (10 mL) 중의 (R)-N-(비스(3-(트리플루오로메톡시)페닐)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (2.0 g, 4.42 mmol)를 상기 교반 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 포화 NH4Cl을 첨가한 후에 EtOAc를 첨가하였다. 유기층을 H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 건조상태로 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, EtOAc/헥산 = 0 → 100％)에 의해 정제하여 N-(2-시아노-1,1-비스(3-(트리플루오로메톡시)페닐)-에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 연한 황갈색 오일 (1.96 g, 수율: 84.1％)로서 제공하였다. LC-MS (ESl) 528.34 (M+H), 체류 시간 = 4.00분 (4분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 H2O 중의 10-90％ MeOH 구배);
Figure pat00168
메틸 3-아미노-3,3-비스(3-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )프로파노에이트
Figure pat00169
절차 6과 동일한 절차를 사용하여, 메틸 3-아미노-3,3-비스(3-(트리플루오로메톡시)페닐)프로파노에이트를 수득하였다. LC-MS (ESI) 407.16 (M-NH3+H), 체류 시간 = 3.18분 (4분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 H2O 중의 10-90％ MeOH 구배);
Figure pat00170
(R)- 메틸 3-(3,3,3- 트리플루오로 -2- 히드록시프로필아미노 )-3,3-비스(3-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ) 프로파노에이트
Figure pat00171
절차 8에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, (R)-메틸 3-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필아미노)-3,3-비스(3-(트리플루오로메톡시)페닐)프로파노에이트를 수득하였다. LC-MS (ESI) 536.29 (M+H), 체류 시간 = 3.93분 (4분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 H2O 중의 10-90％ MeOH 구배);
Figure pat00172
실시예 209
Figure pat00173
1- 시클로펜틸 -3-(2-(2- 메틸 -2H-1,2,4- 트리아졸 -3-일)-1,1-비스(3-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )에틸) 우레아
절차 15
(R)-3-(2- 메틸프로판 -2- 일술핀아미도 )-3,3-비스(3-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )프로판아미드
Figure pat00174
(R)-메틸-3-(2-메틸프로판-2-일술핀아미도)-3,3-비스(3-(트리플루오로메톡시)페닐)프로파노에이트 (절차 11에 기재된 바와 같이 제조됨, 0.70 g, 1.33 mmol)를 마이크로웨이브 바이알에서 에틸렌 글리콜 중의 8 N NH3 (6 mL)에 실온에서 용해시켰다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에 120℃에서 1200초 동안 가열한 후에 130℃에서 1200초 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 캡을 제거하고 H2O를 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc (3x)로 추출하고, H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산/EtOAc에 이어서 EtOAc 중의 10％ MeOH)에 의해 정제하여 3-(2-메틸프로판-2-일술핀아미도)-3,3-비스(3-(트리플루오로메톡시)페닐)-프로판아미드를 백색 고체 (0.52 g, 수율: 76％)로서 제공하였다. LCMS: 3.88분, [M+1] 513.28 (4분 구배, MeOH/H2O 0.1％TFA);
Figure pat00175
절차 16
(R)-2- 메틸 -N-(2-(2- 메틸 -2H-1,2,4- 트리아졸 -3-일)-1,1-비스(3-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )에틸)프로판-2- 술핀아미드
Figure pat00176
(R)-3-(2-메틸프로판-2-일술핀아미도)-3,3-비스(3-(트리플루오로메톡시)페닐)프로판아미드 (절차 15, 0.21 g, 0.41 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈 (6 mL)에서 1.5시간 동안 실온에서 교반한 후에 60℃에서 20분 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 조 N-(5-(디메틸아미노)-3-옥소-1,1-비스(3-(트리플루오로메톡시)페닐)펜트-4-에닐)-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 제공하였다. LC-MS (ESI) 568.4 (M+H), 체류 시간 = 3.60분 (4분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 H2O 중의 10-90％ MeOH 구배). 상기 갈색 잔류물을 HOAc (2 mL)에 용해시키고 메틸 히드라진 (0.4 mL)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 60℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, H2O를 첨가하였다. EtOAc (2x)로 추출하고, 포화 NaHCO3, H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 건조상태로 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산/EtOAc)에 의해 정제하여 2-메틸-N-(2-(2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1,1-비스(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)프로판-2-술핀아미드 (0.18 g, 수율: 79.8％)를 제공하였다. LC-MS (ESI) 551.35 (M+H), 체류 시간 = 3.99분 (4분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 H2O 중의 10-90％ MeOH 구배);
2-(2- 메틸 -2H-1,2,4- 트리아졸 -3-일)-1,1- 비스 (3-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )- 에탄아민
Figure pat00177
절차 6에 기재된 것과 동일한 절차를 사용하여, 2-(2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1,1-비스(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에탄아민을 수득하였다. LC-MS (ESI) 447.24 (M+H), 체류 시간 = 2.90분 (4분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 H2O 중의 10-90％ MeOH 구배);
1- 시클로펜틸 -3-(2-(2- 메틸 -2H-1,2,4- 트리아졸 -3-일l)-1,1-비스(3-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )에틸) 우레아
Figure pat00178
절차 2에 기재된 것과 동일한 절차를 사용하여, 1-시클로펜틸-3-(2-(2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1,1-비스(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)우레아를 수득하였다. LC-MS (ESI) 558.43 (M+H), 체류 시간 = 3.81분 (4분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 H2O 중의 10-90％ MeOH 구배);
Figure pat00179
실시예 210
Figure pat00180
1- 시클로펜틸 -3-(2-(3- 메틸이속사졸 -5-일)-1,1- 비스(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸 ) 우레아
절차 17
(R)-2- 메틸 -N-(2-(3- 메틸이속사졸 -5-일)-1,1- 비스(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸 )프로판-2- 술핀아미드
Figure pat00181
(R)-N-(비스(3-(트리플루오로메톡시)페닐)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 절차 11에 기재된 바와 같이 제조하였다. 아르곤 분위기 하에서, 3,5-디메틸이속사졸 (0.20 mL)을 오븐-건조된 둥근바닥 플라스크 안의 무수 THF 중에서 -78℃에서 교반하였다. nBuLi (헥산 중 2.5 M, 0.84 mL, 2.1 mmol)를 적가하였다. 생성된 황색 용액을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. THF (2 mL) 중의 N-(비스(3-(트리플루오로메톡시)페닐)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.81 g, 1.8 mmol)를 상기 교반 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 5시간 동안 교반한 후 밤새 실온으로 서서히 가온하였다. 포화 NH4Cl을 첨가한 후에 EtOAc를 첨가하였다. 유기층을 H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 건조상태로 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, EtOAc/헥산 = 0 → 100％, 100％ EtOAc로 종료됨)에 의해 정제하여 2-메틸-N-(2-(3-메틸이속사졸-5-일)-1,1-비스(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)프로판-2-술핀아미드를 점성의 연한 황갈색 오일 (0.14 g, 수율: 13.5％, 출발 물질을 0.55 g 회수함)로서 제공하였다. LC-MS (ESI) 551.38 (M+H), 체류 시간 = 3.98분 (4분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 H2O 중의 10-90％ MeOH 구배);
Figure pat00182
2-(3- 메틸이속사졸 -5-일)-1,1- 비스(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에탄아민
Figure pat00183
절차 6에 기재된 것과 동일한 절차를 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS (ESI) 447.35 (M+H), 체류 시간 = 3.16분 (4분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 H2O 중의 10-90％ MeOH 구배).
1- 시클로펜틸 -3-(2-(3- 메틸이속사졸 -5-일)-1,1- 비스 (3-( 트리플루오로메톡시 )- 페닐 )에틸) 우레아
Figure pat00184
절차 2에 기재된 것과 동일한 절차를 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS (ESI) 558.41 (M+H), 체류 시간 = 3.98분 (4분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 H2O 중의 10-90％ MeOH 구배);
Figure pat00185
실시예 211
Figure pat00186
1- 시클로펜틸 -3-(2-(5- 메틸 -1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)-1,1-비스(3-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )에틸) 우레아
절차 18
(R)-N-(2- 시아노 -1,1- 비스(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸 )-2- 메틸프로판 -2- 술핀아미드
Figure pat00187
(R)-N-(비스(3-(트리플루오로메톡시)페닐)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 절차 11에 기재된 바와 같이 제조하였다. 아르곤 분위기 하에서, 아세토니트릴 (0.46 mL, 8.84 mmol, 2.0 당량)을 오븐 건조된 둥근바닥 플라스크 안의 무수 Et2O (40 mL) 중에서 -78℃에서 교반하였다. LDA (2.0 M, 4.42 mL, 8.84 mmol, 2.0 당량)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. Et2O (10 mL) 중의 (R)-N-(비스(3-(트리플루오로메톡시)페닐)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (2.0 g, 4.42 mmol)를 상기 교반 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 4시간 동안 교반한 후에 포화 NH4Cl을 첨가한 다음 EtOAc를 첨가하였다. 유기층을 H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 건조상태로 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, EtOAc/헥산 = 0 → 100％)에 의해 정제하여 (R)-N-(2-시아노-1,1-비스(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 연한 황갈색 오일 (1.15 g, 수율: 52.7％, 출발 물질을 0.85 g 회수함)로서 제공하였다. LC-MS (ESI) 495.26 (M+H), 체류 시간 = 3.84분 (4분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 H2O 중의 10-90％ MeOH 구배);
Figure pat00188
절차 19
2- 메틸 -N-(2-(3- 메틸이속사졸 -5-일)-1,1- 비스(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸 )프로판-2- 술핀아미드
Figure pat00189
(R)-N-(2-시아노-1,1-비스(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (140 mg, 0.28 mmol)를 캡핑된 마이크로웨이브 튜브 안에서 EtOH (3 mL) 및 H2O 중의 NH2OH (3 mL) 중에서 교반하였다. 혼합물을 오일조에서 2시간 동안 60-65℃로 가열하였다. LC-MS (ESI) 528.42 (M+H), 체류 시간 = 3.46분 (4분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 H2O 중의 10-90％ MeOH 구배). 캡을 제거하고, 용매를 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2에 용해시키고, H2O로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 N'-히드록시-3-(2-메틸프로판-2-일술핀아미도)-3,3-비스(3-(트리플루오로메톡시)페닐)프로판아미딘을 제공하였다. 진공 하에서 2시간 동안 건조시킨 후, 잔류물을 CH2Cl2 (5 mL)에 용해시키고, Et3N (0.25 mL, mmol, 당량)을 첨가한 다음 Ac2O (0.1 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. LC-MS (ESI) 570.49 (M+H), 592.49 (M+Na), 체류 시간 = 3.92분 (4분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 H2O 중의 10-90％ MeOH 구배). CH2Cl2 (5 mL)를 첨가하였다. 유기층을 H2O로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 건조상태로 농축시켜 무색 막 (0.255 g)을 제공하였다. 상기 잔류물을 HOAc (5 mL)에 용해시키고, 90℃에서 4시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, H2O를 첨가하였다. 혼합물을 CH2Cl2 (2x)로 추출하고, 합한 유기부를 포화 NaHCO3 (2x), H2O 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, EtOAc/헥산 = 0 → 100％)에 의해 정제하여 2-메틸-N-(2-(3-메틸이속사졸-5-일)-1,1-비스(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)프로판-2-술핀아미드를 무색 오일 (52 mg, 3 단계에 걸친 총 수율: 41％)로서 제공하였다. LC-MS (ESI) 441.29 (M-NH2), 체류 시간 = 3.14분 (4분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 H2O 중의 10-90％ MeOH 구배);
Figure pat00190
Figure pat00191
절차 2에 기재된 것과 동일한 절차를 사용하여, 역상 HPLC (10분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 H2O 중의 30-90％ MeOH 구배, 17.53 내지 18.00분에서 나타남)를 사용하여 정제한 후에 1-시클로펜틸-3-(2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1,1-비스(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)우레아를 수득하였다. LC-MS (ESI) 559.25 (M+H), 체류 시간 = 4.06분 (4분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 H2O 중의 10-90％ MeOH 구배);
Figure pat00192
실시예 219
Figure pat00193
4,4,4- 트리플루오로 -1-(2-(피리딘-2-일)-1,1-비스(3-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )에틸아미노)부탄-2-올
절차 20
(R)-2- 메틸 -N-(2-(피리딘-2-일)-1,1-비스(3-(트리플루오로메톡시) 페닐 )에틸)프로판-2- 술핀아미드
Figure pat00194
2-피콜린 (0.20 mL, 2.0 mmol)을 0℃에서 아르곤 하에 무수 Et2O (20 mL) 중에서 교반하였다. nBuLi (헥산 중 2.5 M, 0.84 mL, mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물은 진갈색으로 변하였고, 0℃에서 20분 동안 교반한 후에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 0℃로 재냉각시키고, Et2O (4.0 mL) 중의 (R)-N-(비스(3-(트리플루오로메톡시)페닐)-메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (실시예 82의 절차 11에 기재된 바와 같이 제조됨) (0.906 g, 2.0 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 포화 NH4Cl을 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. EtOAc를 첨가하고, 유기층을 H2O 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 건조상태로 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, EtOAc/헥산 = 0 → 100％)에 의해 정제하여 2-메틸-N-(2-(피리딘-2-일)-1,1-비스(3-(트리플루오로메톡시)페닐)-에틸)프로판-2-술핀아미드를 연한 황갈색 고체 (0.19 g, 출발 물질을 0.59 g 회수, 수율: 출발 물질의 회수량을 기준으로 48％). LC-MS (ESI) 547.38 (M+H), 체류 시간 = 3.90분 (4분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 H2O 중의 10-90％ MeOH 구배);
Figure pat00195
2-(피리딘-2-일)-1,1- 비스(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에탄아민
Figure pat00196
절차 6에 기재된 것과 동일한 절차를 사용하여 2-(피리딘-2-일l)-1,1-비스(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에탄아민을 수득하였다. LC-MS (ESI) 444.38 (M+H), 체류 시간 = 3.10분 (4분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 H2O 중의 10-90％ MeOH 구배);
4,4,4- 트리플루오로 -1-(2-(피리딘-2-일)-1,1-비스(3-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )에틸아미노)부탄-2-올
Figure pat00197
절차 8에 기재된 절차를 사용하여 4,4,4-트리플루오로-1-(2-(피리딘-2-일)-1,1-비스(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸아미노)부탄-2-올을 수득한 후, 역상 HPLC를 통해 정제하여 순수한 (+/-)-4,4,4-트리플루오로-1-(2-(피리딘-2-일)-1,1-비스(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸아미노)부탄-2-올을 TFA 염으로서 제공하였다. LC-MS (ESI) 569.31 (M+H), 체류 시간 = 3.21분 (4분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 H2O 중의 10-90％ MeOH 구배);
Figure pat00198
Figure pat00199
Figure pat00200
Figure pat00201
실시예 233
Figure pat00202
(R)-N-((R)-1-(3- 플루오로 -5-(1,1,2,2- 테트라플루오로에톡시 ) 페닐 )-1-(4- 플루오로페닐 )-2- 페닐에틸 )-2- 메틸프로판 -2- 술핀아미드
절차 21
(R)-N-((R)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-페닐에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 절차 3, 4 및 5에 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다. 상기 물질을 CDCl3으로부터 결정화시키고, X-선 구조를 획득하였다.
Figure pat00203
Figure pat00204
실시예 234
Figure pat00205
7-(3-(1-(3- 시클로펜틸우레이도 )-1-(3- 플루오로 -5-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2- 페닐에틸 ) 페닐 )헵탄산
절차 22
Figure pat00206
얼음 수조에서 냉각된 무수 THF (4 mL) 중의 에틸 헵트-6-에노에이트 (156 mg, 1 mmol)의 용액에 9-BBN 용액 (THF 중 0.5 M, 2.0 mL, 1 mmol)을 첨가하였다. 냉각조를 제거하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물에 인산칼륨 수용액 (3 M, 0.66 mL, 2 mmol)을 첨가하고 추가 5분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 절차 1에 기재된 바와 같이 제조된 1-(3-브로모페닐)-1-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-2-페닐에탄아민 용액 (THF 중 0.2 M, 3 mL, 0.6 mmol)을 첨가한 다음 트리스-(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (45 mg, 0.04 mmol)을 첨가하였다. 생성된 황색 용액을 환류 하에 20시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (10 mL)과 에테르 (10 mL) 사이에 분배하였다. 에테르 층을 물로 2회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피 (헵탄 중의 2％ → 10％ EtOAc)에 의해 정제하여 에틸 7-(3-(1-아미노-1-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-2-페닐에틸)페닐)헵타노에이트 (169 mg, 54％ 수율)를 수득하였다. LCMS: RT = 3.61분, 순도 84％ [M+H] 516.3 (선파이어(Sunfire)-S5-C18 컬럼, 4.6 X 50 mm, 4분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링).
절차 23
Figure pat00207
무수 DCM (1 mL) 중의 에틸 7-(3-(1-아미노-1-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-2-페닐에틸)페닐)헵타노에이트 (169 mg, 0.33 mmol)의 용액에 시클로펜틸 이소시아네이트 (22 mg, 0.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 무수 THF (1 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가 1시간 동안 교반하였다. 용매를 회전 증발기 상에서 증발시키고 잔류물을 메탄올 중에 용해시키고, 분취용 HPLC (RT = 11.3분, 워터스 선파이어 C18 OBD, 19 X 100 mm, 9분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 26-90％ MeCN/H2O로 용리하고 7분 동안 90％로 유지; 40 mL/분, 220 nm에서 모니터링)에 의해 정제하였다. 생성된 고체를 메탄올 (1 mL)에 용해시킨 다음 수성 수산화리튬 (1 N, 0.25 mL, 0.25 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 36℃에서 18시간 동안 가열하였다. 조 생성물을 분취용 HPLC (RT = 10.7분, 워터스 선파이어 C18 OBD, 19 X 100 mm, 10분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 18-90％ MeCN/H2O로 용리하고 6분 동안 90％로 유지; 40 mL/분, 220 nm에서 모니터링)에 의해 정제하여 7-(3-(1-(3-시클로펜틸우레이도)-1-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-2-페닐에틸)페닐)헵탄산 (실시예 234, 32 mg, 2 단계에 걸쳐 53％ 수율). LCMS: RT = 4.33분, 순도 >95％, [M+H] 599.4 (선파이어-S5-C18 컬럼, 4.6 X 50 mm, 4분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링);
Figure pat00208
실시예 235
Figure pat00209
(R)-6-(3-(1-(3- 플루오로 -5-(1,1,2,2- 테트라플루오로에톡시 ) 페닐 )-2-페닐-1-(3-(2,2,2- 트리플루오로에틸 ) 우레이도 )에틸) 페닐 ) 헥산산
절차 24
Figure pat00210
무수 THF (1 mL) 중의 절차 3, 4, 5 및 6에 기재된 바와 같이 제조된 (67％ 수율) (R)-N-((S)-1-(3-브로모페닐)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-2-페닐에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (236 mg, 0.4 mmol)의 용액에 (6-에톡시-6-옥소헥실)아연(II) 브로마이드 (2.4 ml, 1.2 mmol)를 첨가한 다음 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (23 mg, 0.02 mmol)을 첨가하였다. Ar 분위기 하에서, 반응 혼합물을 130℃로 15분 동안 마이크로웨이브 조사 하에 가열하였다. 잔류물을 EtOAc (10 mL)로 희석하고, 포화 NH4Cl (2 x 5 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 메탄올에 용해시키고, 분취용 HPLC (워터스 선파이어 C18, 19 x 50 mm 컬럼, 7분 동안 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 20 mL/분, 220 nm에서 모니터링)에 의해 정제하여 에틸 6-(3-((R)-1-((R)-1,1-디메틸에틸술핀아미도)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-2-페닐에틸)페닐)헥사노에이트 (60 mg, 23％ 수율)를 제공하였다. LCMS: RT = 3.97분, [M+H] 654.52 (4분 YMC-ODS 컬럼, 4.6 X 50 mm, 4분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링).
Figure pat00211
Figure pat00212
(R)-6-(3-(1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-2-페닐-1-(3-(2,2,2-트리플루오로에틸)우레이도)에틸)페닐)헥산산 (실시예 235, 13 mg, 50％ 수율)을 절차 6, 12 및 23에 기재된 바와 같이 제조하였다. LCMS: RT = 4.10분, [M+H] 647.30 (선파이어-S5-C18 컬럼, 4.6 X 50 mm, 4분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링).
Figure pat00213
실시예 236
Figure pat00214
1-((2R,3R)-1-( 벤질옥시 )-4,4,4- 트리플루오로 -3- 히드록시부탄 -2-일)-3-((R)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2- 테트라플루오로에톡시 ) 페닐 )-1-(4- 플루오로페닐 )-2- 페닐에틸 )우레아
절차 25
Figure pat00215
THF (0.5 mL) 중의 절차 3, 4, 5 및 6에 기재된 바와 같이 제조된 (R)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-페닐에탄아민 (20 mg, 0.047 mmol)의 용액에 H2O 중의 K2CO3 (10 mg, H2O 중 2 M, 0.071 mmol)을 첨가한 다음 프로프-1-엔-2-일 카르보노클로리데이트 (6 μL, 0.052 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, EtOAc (25 mL)로 희석하고, 포화 NaCl (25 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물에, THF (0.5 mL) 중의 문헌 [J. Org. Chem., 68(19):7545 (2003)]에 기재된 절차에 따라 제조된 (2R,3R)-3-아미노-4-(벤질옥시)-1,1,1-트리플루오로부탄-2-올 (23 mg, 0.094 mmol) 및 TEA (20 μL, 0.14 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축시키고, 헥산/EtOAc (20분 동안 0-30％)를 사용하는 ISCO 크로마토그래피 (12 g 컬럼)에 의해 정제하여 17분의 체류 시간에서 1-((2R,3R)-1-(벤질옥시)-4,4,4-트리플루오로-3-히드록시부탄-2-일)-3-((R)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-페닐에틸)우레아 (실시예 236)를 백색 고체 (19 mg, 59％ 수율)로서 제공하였다. LCMS: RT = 2.138분, [M+H] 701.29 (페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 x 30 mm, 2분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 5 mL/분, 220 nm에서 모니터링); HPLC: RT = 4.335분, 순도 94％ (페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 x 50 mm, 4분 동안 0.2％ PPA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링);
Figure pat00216
실시예 237
Figure pat00217
1-((R)-1-(3- 플루오로 -5-(1,1,2,2- 테트라플루오로에톡시 ) 페닐 )-1-(4-플루오로페닐)-2- 페닐에틸 )-3-((2R,3R)-4,4,4- 트리플루오로 -1,3- 디히드록시부탄 -2-일) 우레아
절차 26
Figure pat00218
THF (1 mL) 중의 1-((2R,3R)-1-(벤질옥시)-4,4,4-트리플루오로-3-히드록시부탄-2-일)-3-((R)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-페닐에틸)우레아 (실시예 236, 17 mg, 0.024 mmol)의 용액에 20％ Pd(OH)2/C (8 mg)를 첨가하고, 슬러리에 18시간 동안 풍선 수소화를 적용하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시키고, 분취용 HPLC (시마츠(Shimadzu)-YMC-ODS-A 5μ 컬럼, 30 x 100 mm, 12분 동안 30-100％ MeOH (H2O 중의 90％, 0.1％ TFA) 구배로 용리, 40 mL/분의 유속, 220 nm에서의 UV 검출)에 의해 정제하여 11.54분의 체류 시간에서 용리되는 1-((R)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-페닐에틸)-3-((2R,3R)-4,4,4-트리플루오로-1,3-디히드록시부탄-2-일)우레아 (실시예 237)를 순수 오일 (11 mg, 수율 78％)로서 수득하였다. LCMS: RT = 1.983분, [M+H] 611.26 (페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 x 30 mm, 2분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 5 mL/분, 220 nm에서 모니터링); HPLC: RT = 4.081분, 순도 100％ (페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 x 50 mm, 4분 동안 0.2％ PPA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링);
Figure pat00219
실시예 238
Figure pat00220
1-((R)-1-(3- 플루오로 -5-(1,1,2,2- 테트라플루오로에톡시 ) 페닐 )-1-(4-플루오로페닐)-2- 페닐에틸 )-3-((S)-4,4,4- 트리플루오로 -2- 히드록시부틸 ) 우레아
절차 27
Figure pat00221
DCM (35 mL) 중의 (R,R)-(-)-N'N'-비스(3,5-디-tert-부틸살리실리덴)-1,2-시클로헥산디아민 (0.92 g, 1.53 mmol)의 용액에 TsOH·H2O (308 mg, 1.62 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 공기를 통하게 하면서 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고 펜탄을 잔류물에 첨가하였다. 생성된 고체를 여과하고, 펜탄으로 1회 세정하고, DCM으로 희석하고, 반응 플라스크로 옮겼다. 이어서 DCM을 감압 하에 제거하고, 2-(2,2,2-트리플루오로에틸)옥시란 (37 g, 294 mmol)을 상기 생성된 고체에 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고 H2O (3.7 mL, 206 mmol)를 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물로부터 감압 증류에 의해 (S)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)옥시란을 냉각된 (-78℃) 수집 플라스크에 순수 오일 (10 g, 28％)로서 단리하였다.
Figure pat00222
회수된 에폭시드는 문헌 [Jacobsen, J. Am. Chem. Soc., 124(7): 1307-1315 (2004)]에서 사용된 절차에 따라 >99％ ee인 것으로 측정되었다 [2-나프틸술파이드 유도체 (1 당량의 TEA를 사용하여 MeOH 중의 2-나프탈렌티올로 개환시켜 수득함)의 키랄 HPLC 분석 및 수득된 생성물의 직접 분석, 키랄셀(Chiralcel) (등록상표) AD, 95:5의 헥산:i-PrOH, 1 mL/분, 254 nm, RT (부차적) = 16.52분, RT (주요) = 19.28분].
절차 28
Figure pat00223
EtOH (16 mL) 및 H2O (4 mL)의 혼합물 중의 (S)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)옥시란 (2.00 g, 16.0 mmol)의 용액에 NaN3 (2.06 g, 32.0 mmol) 및 NH4Cl (1.70 g, 32.0 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 H2O (50 mL)로 희석하고, Et2O (2 x 75 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 (S)-1-아지도-4,4,4-트리플루오로부탄-2-올을 오일 (2.26 g, 83％ 수율)로서 제공하였다.
Figure pat00224
조 (S)-1-아지도-4,4,4-트리플루오로부탄-2-올 (2.26 g, 13.0 mmol)에 18시간 동안 풍선 수소화를 적용하였다. 여과한 후, 여과물을 농축시켜 (S)-1-아미노-4,4,4-트리플루오로부탄-2-올 (1.02 g, 45％ 수율)을 제공하였다.
Figure pat00225
Figure pat00226
1-((R)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-페닐에틸)-3-((S)-4,4,4-트리플루오로-2-히드록시부틸)우레아 (실시예 238) (27 mg, 65％ 수율)를 절차 25에 기재된 바와 같이 제조하였다. LCMS: RT = 2.02분, [M+H] 595.28 (페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 x 30 mm, 2분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 5 mL/분, 220 nm에서 모니터링); HPLC: RT = 4.165분, 순도 100％ (페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 x 50 mm, 4분 동안 0.2％ PPA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링).
Figure pat00227
실시예 239
Figure pat00228
(R)-1-(1-(3- 플루오로 -5-(1,1,2,2- 테트라플루오로에톡시 ) 페닐 )-1-(4-플루오로페닐)-2- 페닐에틸 )-3-(3,3,3- 트리플루오로 -2-히드록시-2-( 트리플루오로메틸 )프로필) 우레아
절차 29
Figure pat00229
1:1의 에테르 (1.85 mL)와 30％ 수산화암모늄 (1.85 mL)의 혼합물에 2,2-비스(트리플루오로메틸)옥시란 (1.00 g, 5.5 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반한 다음, 에테르 및 H2O로 희석하였다. 수성층을 에테르로 2회 추출하고 합한 에테르 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 2-(아미노메틸)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올을 반고체 (0.87 g, 81％ 수율)로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 3.14 (s, 2 H), 3.25 (s, 1 H).
Figure pat00230
(R)-1-(1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-페닐에틸)-3-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)프로필)우레아를 절차 12에 기재된 바와 같이 제조하였다. 생성물을 헥산/EtOAc (12분 동안 0-20％)를 사용하는 ISCO 크로마토그래피 (4 g 컬럼)에 의해 정제하여 (R)-1-(1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-페닐에틸)-3-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)프로필)우레아 (실시예 239)를 무색 오일 (24 mg, 65％ 수율)로서 제공하였다. LCMS: RT = 4.11분, [M+H] 649.10 (페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 x 50 mm, 4분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링);
Figure pat00231
실시예 240
Figure pat00232
(R)-1-(1-(3- 플루오로 -5-(1,1,2,2- 테트라플루오로에톡시 ) 페닐 )-1-(4-플루오로페닐)-2- 페닐에틸 )-3-(1-( 트리플루오로메틸 ) 시클로부틸 ) 우레아
절차 30
Figure pat00233
톨루엔 (0.9 mL) 중의 1-(트리플루오로메틸)시클로부탄카르복실산 (54 mg, 0.354 mmol)의 용액에 TEA (36 mg, 0.354 mmol)를 첨가한 다음 DPPA (76.4 uL, 0.354 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 가열한 다음 실온으로 냉각시켰다. 절차 3, 4, 5 및 6에 기재된 바와 같이 제조된 (R)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-페닐에탄아민 (50 mg, 0.117 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, ISCO 크로마토그래피 (12 g 컬럼, 18분 동안 0-30％ 헥산/EtOAc로 용리)에 의해 정제하였다. 생성물을 분취용 HPLC (페노메넥스 AXIA 루나 컬럼, 30 x 100 mm, 40 mL/분의 유속, 10분 동안 40-100％ ACN/H2O/0.1％ TFA로 용리)에 의해 추가로 정제하여 (R)-1-(1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-페닐에틸)-3-(1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)우레아 (실시예 240)를 백색 고체 (45 mg, 65％ 수율)로서 수득하였다. LCMS: RT = 4.13분, [M+H] 519.18 (페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 x 50 mm, 4분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링);
Figure pat00234
실시예 241
Figure pat00235
(R)-1-(1-(3- 플루오로 -5-(1,1,2,2- 테트라플루오로에톡시 ) 페닐 )-1-(4-플루오로페닐)-2- 페닐에틸 )-3-(1-( 히드록시메틸 ) 시클로프로필 ) 우레아
절차 31
Figure pat00236
THF (0.2 mL) 중의 절차 30에 기재된 방법으로 제조된 (R)-메틸 1-(3-(1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-페닐에틸)우레이도)-시클로프로판카르복실레이트 (112 mg, 0.2 mmol)의 용액에 LiBH4 (0.2 mL, THF 중 2 M, 0.4 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 14시간 동안 교반한 다음 0℃로 냉각시키고, 1 N HCl을 첨가하였다. 반응 혼합물을 에테르로 희석하였다. 유기층을 H2O 및 포화 NaCl로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 무색 오일을 제공하였다. 생성된 오일을 ISCO 크로마토그래피 (4 g 컬럼, 16분 동안 0-100％ 헥산/EtOAc로 용리)에 의해 정제하여 (R)-1-(1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-페닐에틸)-3-(1-(히드록시메틸)시클로프로필)우레아 (실시예 241)를 백색 발포체 (91 mg, 84％ 수율)로서 수득하였다. LCMS: RT = 2.97분, [M+H] 539.2 (페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 x 50 mm, 4분 동안 0.1％ NH4OAc를 함유하는 10-90％ CH3CN/H2O로 용리; 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링);
Figure pat00237
실시예 242
Figure pat00238
(R)-1-(1-( 시아노메틸 ) 시클로프로필 )-3-(1-(3- 플루오로 -5-(1,1,2,2- 테트라플루오로에톡시 ) 페닐 )-1-(4- 플루오로페닐 )-2- 페닐에틸 ) 우레아
절차 32
Figure pat00239
에테르 (0.4 mL) 중의 (R)-1-(1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-페닐에틸)-3-(1-(히드록시메틸)시클로프로필)우레아 (실시예 241, 43 mg, 0.08 mmol)의 용액에 PPh3 (48 mg, 0.18 mmol) 및 CBr4 (58 mg, 0.18 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 14시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시키고, ISCO 크로마토그래피 (4 g 컬럼, 14분 동안 0-15％ 헥산/EtOAc로 용리)에 의해 정제하여 (R)-1-(1-(브로모메틸)시클로프로필)-3-(1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-페닐에틸)우레아를 백색 고체 (8 mg, 17％ 수율)로서 수득하였다. LCMS: RT = 4.06분, [M+H] 601.2 (페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 x 50 mm, 4분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링);
Figure pat00240
절차 33
Figure pat00241
DMSO (0.3 mL) 중의 (R)-1-(1-(브로모메틸)시클로프로필)-3-(1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-페닐에틸)우레아 (8 mg, 0.013 mmol)의 용액에 NaCN (18 mg, 0.37 mmol) 및 KI (20 mg, 0.12 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 분취용 HPLC (페노메넥스 AXIA 루나 컬럼, 30 x 100 mm, 40 mL/분의 유속, 12분 동안 30-100％ ACN/H2O/0.1％ TFA)에 의해 정제하여 (R)-1-(1-(시아노메틸)시클로프로필)-3-(1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-페닐에틸)우레아 (실시예 242, 5 mg, 63％ 수율)를 수득하였다. LCMS: RT = 3.88분, [M+H] 548.3 (페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 x 50 mm, 4분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링);
Figure pat00242
실시예 243
Figure pat00243
(R)- 메틸 2-(1-(3-(1-(3- 플루오로 -5-(1,1,2,2- 테트라플루오로에톡시 ) 페닐 )-1-(4- 플루오로페닐 )-2- 페닐에틸 ) 우레이도 ) 시클로프로필 )-2- 옥소아세테이트
절차 34
Figure pat00244
DCM (0.5 mL) 중의 절차 30에 기재된 방법으로 제조된 (R)-1-(3-(1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-페닐에틸)우레이도)-시클로프로판카르복실산 (84 mg, 0.153 mmol)의 용액에 2-(페닐포스피닐리덴)아세토니트릴 화합물 및 비페닐 (1:1) (51 mg, 0.168 mmol), EDCI (32 mg, 0.168 mmol) 및 DMAP (3 mg, 0.024 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4.5시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시키고, ISCO 크로마토그래피 (12 g 컬럼, 0-100％ 헥산/EtOAc로 용리)에 의해 정제하여 (R)-1-(1-(2-시아노-2-(페닐포스피닐리덴)아세틸)시클로프로필)-3-(1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-페닐에틸)우레아 화합물 및 비페닐 (1:1)을 백색 고체 (53 mg, 42％ 수율)로서 수득하였다. LCMS: RT = 3.49분, [M+H] 836.4 (페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 x 50 mm, 4분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 50-100％ MeOH/H2O로 용리; 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링);
Figure pat00245
Figure pat00246
DCM/MeOH (0.7 mL/0.3 mL) 중의 (R)-1-(1-(2-시아노-2-(페닐포스피닐리덴)아세틸)시클로프로필)-3-(1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-페닐에틸)우레아 및 비페닐 (1:1) (53 mg, 0.063 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 용액이 연한 청색이 될 때까지 O3을 용액 안에 버블링시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 헥산/EtOAc (0-100％)를 사용하는 ISCO 크로마토그래피 (4 g 컬럼)에 의해 정제하여 (R)-메틸 2-(1-(3-(1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-페닐에틸)우레이도)시클로프로필)-2-옥소아세테이트 (실시예 243)를 백색 고체 (33 mg, 86％ 수율)로서 수득하였다. LCMS: RT = 2.99분, [M+H] 595.3 (페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 x 50 mm, 4분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 50-100％ MeOH/H2O로 용리; 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링);
Figure pat00247
실시예 244
Figure pat00248
(R)- 메틸 2,2- 디플루오로 -2-(1-(3-(1-(3- 플루오로 -5-(1,1,2,2- 테트라플루오로에톡시 ) 페닐 )-1-(4- 플루오로페닐 )-2- 페닐에틸 ) 우레이도 ) 시클로프로필 )아세테이트
절차 35
Figure pat00249
DCM (0.5 mL) 중의 (R)-메틸 2-(1-(3-(1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-페닐에틸)우레이도)시클로프로필)-2-옥소아세테이트 (실시예 243, 24 mg, 0.040 mmol)의 용액에 0℃에서 DAST (40 mg, 0.24 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 1시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3 (0.5 mL)을 첨가하여 반응 혼합물을 켄칭하고, 감압 하에 농축시키고, 분취용 HPLC (페노메넥스 AXIA 컬럼, 30 x 100 mm, 40 mL/분의 유속, 13분 동안 30-100％ CH3CN/H2O/0.1％ TFA)에 의해 정제하여 (R)-메틸 2,2-디플루오로-2-(1-(3-(1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-페닐에틸)우레이도)시클로프로필)아세테이트 (실시예 244)를 백색 고체 (3 mg, 12％ 수율)로서 수득하였다. LCMS: RT = 2.12분, [M+H] 617.5 (페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 x 30 mm, 2분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 5 mL/분, 220 nm에서 모니터링);
Figure pat00250
실시예 245
Figure pat00251
(R)-1- 시클로펜틸 -3-(1-(4- 플루오로 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2- 테트라플루오로에톡시 ) 페닐 )-2- 페닐에틸 )-1- 메틸우레아
절차 36
Figure pat00252
DMSO/THF (0.1 mL/0.1 mL) 중의 절차 3, 4, 5, 6 및 2에 기재된 바와 같이 제조된 (R)-1-시클로펜틸-3-(1-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-2-페닐에틸)우레아 (20 mg, 0.033 mmol)의 용액에 N-메틸시클로펜탄아민 (32 mg, 0.33 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 120℃에서 마이크로웨이브 조사 하에 1800초 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 고체를 EtOAc로 세척하였다. 이어서 여과물을 H2O 및 포화 NaCl로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 유기 용매를 감압 하에 증발시키고, 생성된 잔류물을 분취용 HPLC (페노메넥스 AXIA 루나 75 X 30 mm, 5 μ 컬럼, 10분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ ACN/H2O로 용리; 40 mL/분, 220 nm에서 모니터링)에 의해 정제하여 (R)-1-시클로펜틸-3-(1-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-2-페닐에틸)-1-메틸우레아 (실시예 246)를 백색 동결건조물 (13 mg, 65％ 수율)로서 수득하였다. LCMS: [M+H] 619.2 (페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 x 50 mm, 4분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링).
실시예 246
Figure pat00253
1-((R)-1-(3- 플루오로 -5-(1,1,2,2- 테트라플루오로에톡시 ) 페닐 )-1-(4-플루오로페닐)-2- 페닐에틸 )-3-((1R,2R)-2- 히드록시시클로펜틸 ) 우레아
절차 37
Figure pat00254
EtOH (20 mL) 중의 (1R,2R)-2-(벤질옥시)시클로펜탄아민 (3.5 g, 18.3 mmol)의 용액에 TFA (1.6 mL, 21.5 mmol)를 첨가한 다음 Pd(OH)2/C (20 중량％, 627 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 탈기시키고 실온에서 3일 동안 H2 분위기 하에 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 EtOH로 세정하였다. 여과물을 농축시켜 (1R,2R)-2-아미노시클로펜탄올 TFA 염을 황색 오일 (4.3 g, 100％ 수율)로서 수득하였다.
Figure pat00255
Figure pat00256
1-((R)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-페닐에틸)-3-((1R,2R)-2-히드록시시클로펜틸)우레아 (실시예 246)를 절차 25에 기재된 바와 같이 제조하였다. HPLC: RT = 3.94분, [M+H] 553.08 (페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 x 50 mm, 4분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링);
Figure pat00257
실시예 247
Figure pat00258
1-((R)-1-(3- 플루오로 -5-(1,1,2,2- 테트라플루오로에톡시 ) 페닐 )-1-(4-플루오로페닐)-2- 페닐에틸 )-3-((1R,2S)-2- 플루오로시클로펜틸 ) 우레아
절차 38
Figure pat00259
(1R,2R)-2-아미노시클로펜탄올 TFA 염 (630 mg, 2.93 mmol)의 용액에 CH2Cl2 (3 mL) 중의 디페닐메탄이민 (490 uL, 2.93 mmol) 및 TEA (0.5 mL, 3.58 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시키고, 용리 용매로서 EtOAc 및 헥산을 사용하는 ISCO 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 (1R,2R)-2-(디페닐메틸렌아미노)시클로펜탄올을 무색 고무 (697 mg, 90％ 수율)로서 수득하였다. HPLC: RT = 1.96분, [M+H] 266.13 (페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 x 50 mm, 4분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링);
Figure pat00260
Figure pat00261
CH2Cl2 (1 mL) 중의 (1R,2R)-2-(디페닐메틸렌아미노)시클로펜탄올 (112 mg, 0.42 mmol)의 용액에 -20℃에서 DAST (67 uL, 0.5 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 16시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 감압 하에 농축시켜 조 (1R,2R)-2-플루오로시클로펜탄아민 (120 mg)을 수득하였고, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat00262
1-((R)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-페닐에틸)-3-((1R,2S)-2-플루오로시클로펜틸)우레아 (실시예 247)를 절차 25에 기재된 바와 같이 제조하였다. LCMS: RT = 4.07분, [M+H] 555.20 (페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 x 50 mm, 4분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링);
Figure pat00263
실시예 248
Figure pat00264
1-((R)-1-(3- 플루오로 -5-(1,1,2,2- 테트라플루오로에톡시 ) 페닐 )-1-(4-플루오로페닐)-2- 페닐에틸 )-3-((1R,3R)-3- 포르밀시클로부틸 ) 우레아
절차 39
Figure pat00265
CH2Cl2 (5 ml) 중의 (1R,3R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)시클로부탄카르복실산 (217 mg, 1 mmol)의 현탁액에 주변 온도에서 TFA (0.37 mL, 2.7 mmol)를 한번에 첨가하고, 반응 혼합물을 주변 온도에서 16시간 동안 교반한 후에 농축시켜 (1R,3R)-3-아미노시클로부탄카르복실산을 무색 오일 (227 mg, 100％ 수율)로서 수득하였다.
Figure pat00266
Figure pat00267
절차 25에 기재된 방법을 사용하여 (1R,3R)-3-(3-((R)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-페닐에틸)우레이도)시클로부탄카르복실산을 백색 고체 (372 mg, 66％ 수율)로서 제조하였다. HPLC: RT = 3.90분, [M+H] 567.69 (페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 x 50 mm, 4분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링).
절차 40
Figure pat00268
CH2Cl2 (5 mL) 중의 (1R,3R)-3-(3-((R)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-페닐에틸)우레이도)시클로부탄카르복실산 (180 mg, 0.32 mmol)의 용액에 N,O-디메틸히드록시아민·HCl (31 mg, 0.32 mmol) 및 N-메틸모르폴린 (32 mg, 0.37 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 Ar 하에서 -10℃로 냉각시켰다. 5분 후, EDCI (61 mg, 0.39 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, ISCO 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 (1R,3R)-3-(3-((R)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-페닐에틸)우레이도)-N-메톡시-N-메틸시클로부탄카르복스아미드를 백색 고체 (194 mg, 100％ 수율)로서 수득하였다. HPLC: RT = 3.94분, [M+H] 610.72 (페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 x 50 mm, 4분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링);
Figure pat00269
절차 41
Figure pat00270
THF (2 mL) 중의 (1R,3R)-3-(3-((R)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-페닐에틸)우레이도)-N-메톡시-N-메틸시클로부탄카르복스아미드 (182 mg, 0.3 mmol)의 용액에 Ar 하에 -78℃에서 DIBAL-H (헥산 중 1.0 M, 0.75 mL)를 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 20분 동안 교반하였다. 아세톤 (1 mL)을 첨가한 다음 포화 수성 칼륨 나트륨 타르트레이트 (5 mL) 및 에테르 (2 mL)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 수성층을 에테르 (2 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 용리 용매로서 EtOAc 및 헥산을 사용하는 ISCO 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-((R)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-페닐에틸)-3-((1R,3R)-포르밀시클로부틸)우레아 (실시예 248)를 백색 고체 (122 mg, 74％ 수율)로서 수득하였다. HPLC: RT = 3.89분, [M+H] 551.10 (페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 x 50 mm, 4분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링);
Figure pat00271
실시예 249
Figure pat00272
1-((1R,3R)-3-( 디플루오로메틸 ) 시클로부틸 )-3-((R)-1-(3- 플루오로 -5-(1,1,2,2- 테트라플루오로에톡시 ) 페닐 )-1-(4- 플루오로페닐 )-2- 페닐에틸 ) 우레아
절차 42
Figure pat00273
CH2Cl2 (0.5 ml) 중의 1-((R)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-페닐에틸)-3-((1R,3R)-포르밀시클로부틸)우레아 (실시예 248, 43 mg, 0.078 mmol)의 용액에 실온에서 DAST (30 uL, 0.23 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시키고, 분취용 HPLC (페노메넥스 AXIA 루나 75 X 30 mm, 5 μ 컬럼, 10분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ ACN/H2O로 용리; 40 mL/분, 220 nm에서 모니터링)에 의해 정제하였다. 생성물을 ISCO 플래쉬 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여 1-((1R,3R)-3-(디플루오로메틸)시클로부틸)-3-((R)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-페닐에틸)우레아 (실시예 249)를 백색 고체 (18 mg, 40％ 수율)로서 수득하였다. HPLC: RT = 4.03분, [M+H] 573.69 (페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 x 50 mm, 4분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링);
Figure pat00274
실시예 250
Figure pat00275
1-((1R,3R)-3- 아세틸시클로부틸 )-3-((R)-1-(3- 플루오로 -5-(1,1,2,2- 테트라플루오로에톡시 ) 페닐 )-1-(4- 플루오로페닐 )-2- 페닐에틸 ) 우레아
절차 43
Figure pat00276
에테르 (5 mL) 중의 절차 40에 기재된 바와 같이 제조된 (1R,3R)-3-(3-((R)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-페닐에틸)우레이도)-N-메톡시-N-메틸시클로부탄카르복스아미드 (160 mg, 0.26 mmol)의 용액에 -40℃에서 CH3MgBr (에테르 중 3 M, 0.2 mL)을 적가하였다. 이어서 반응 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 교반하였다. 포화 NaCl을 사용하여 반응물을 켄칭하고, 수성층을 에테르로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 오일을 용리 용매로서 EtOAc 및 헥산을 사용하는 ISCO 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-((1R,3R)-3-아세틸시클로부틸)-3-((R)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-페닐에틸)우레아 (실시예 250)를 백색 고체 (32 mg, 22％ 수율)로서 수득하였다. HPLC: RT = 3.90분, [M+H] 565.3 (페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 x 50 mm, 4분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링);
Figure pat00277
실시예 251
Figure pat00278
(R)-N-(1-(3- 플루오로 -5-(1,1,2,2- 테트라플루오로에톡시 ) 페닐 )-1-(4-플루오로페닐)-2- 페닐에틸 )-3- 옥소부탄아미드
절차 44
Figure pat00279
DCM (1 mL) 중의 절차 3, 4, 5 및 6에 기재된 바와 같이 제조된 (R)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-페닐에탄아민 (28 mg, 0.07 mmol)의 용액에 피리딘 (0.01 mL, 0.12 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0℃로 냉각시킨 후에 4-메틸렌옥세탄-2-온 (0.01 mL, 0.13 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC (AXIA 루나 컬럼, 30 x 75 mm, 10분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 40-100％ ACN/H2O, 40 mL/분의 유속, 220 nm에서 모니터링)에 의해 정제하여 (R)-N-(1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-페닐에틸)-3-옥소부탄아미드 (실시예 251)를 무색 오일 (23 mg, 58％ 수율)로서 수득하였다. LCMS: RT = 3.71분, [M+H] 510.2 (페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 x 50 mm, 4분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링).
Figure pat00280
실시예 252
Figure pat00281
1-((1R,3S)-3-((S)- 플루오로(히드록시)메틸 ) 시클로부틸 )-3-((R)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2- 테트라플루오로에톡시 ) 페닐 )-1-(4- 플루오로페닐 )-2- 페닐에틸 )우레아
절차 45
Figure pat00282
CH2Cl2 (0.5 ml) 중의 1-((R)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-페닐에틸)-3-((1S,3S)-3-포르밀시클로부틸)우레아 (실시예 248, 35 mg, 0.064 mmol)의 용액에 DAST (50 uL, 0.37 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반한 후에 농축시키고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 1-((1R,3S)-3-((S)-플루오로(히드록시)메틸)시클로부틸)-3-((R)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-페닐에틸)우레아 (실시예 252)를 연황색 고체 (20 mg, 56％ 수율)로서 수득하였다. LCMS: RT = 1.79분, [M+H] 553.2 (페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 x 30 mm, 2분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 5 mL/분, 220 nm에서 모니터링);
Figure pat00283
실시예 253
Figure pat00284
(R)-1-(2- 시아노 -2,2- 디플루오로에틸 )-3-(1-(3- 플루오로 -5-(1,1,2,2- 테트라플루오로에톡시 ) 페닐 )-1-(4- 플루오로페닐 )-2- 페닐에틸 ) 우레아
절차 46
Figure pat00285
THF (3 ml) 중의 아연 분말 (238 mg, 3.66 mmol)의 현탁액에 Ar 하에서 TMSCl (234 uL, 1.83 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 후에 에틸 브로모디플루오로아세테이트 (260 uL, 2.0 mmol)를 적가하였다. 10분 후, THF (3 ml) 중의 N-((1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)메틸)-N-벤질-1-페닐메탄아민 (600 mg, 1.83 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. H2O 중의 5％ NaHCO3 (10 mL)을 사용하여 반응 혼합물을 켄칭하였다. 생성된 고체를 여과하고 EtOAc로 세척하였다. 여과물을 EtOAc로 추출하고, 합한 EtOAc 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 용리 용매로서 EtOAc 및 헥산을 사용하여 ISCO 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸 3-(디벤질아미노)-2,2-디플루오로프로파노에이트를 무색 오일 (577 mg, 56％ 수율)로서 수득하였다. LCMS: RT = 4.09분, [M+H] 334.28 (페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 x 50 mm, 4분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링).
Figure pat00286
EtOH (1 mL) 중의 에틸 3-(디벤질아미노)-2,2-디플루오로프로파노에이트 (517 mg, 1.55 mmol)의 용액에 0.5 N HCl (1 mL) 및 Pd(OH)2/C (20％, 50 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3일 동안 H2 분위기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 고체를 물 및 에테르로 세정하였다. 수성층을 에테르층으로부터 분리하고 동결건조시켜 에틸 3-아미노-2,2-디플루오로프로판산을 백색 고체 (210 mg, 100％ 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) ppm 3.27-3.46 (m, 2 H), 8.06-8.64 (m, 3 H).
Figure pat00287
절차 25에 기재된 방법을 사용하여, (R)-2,2-디플루오로-3-(3-(1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-페닐에틸)우레이도)프로판산 (60 mg, 0.1 mmol)을 백색 고체 (62 mg, 54％ 수율)로 제조하였다. LCMS: RT = 1.97분, [M+H] 577.2 (페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 x 30 mm, 2분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 5 mL/분, 220 nm에서 모니터링).
절차 47
Figure pat00288
CH2C12 (1 mL) 중의 (R)-2,2-디플루오로-3-(3-(1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-페닐에틸)우레이도)프로판산 (60 mg, 0.1 mmol)의 용액에 0℃에서 에틸 카르보노클로리데이트 (10 uL, 0.1 mmol)를 첨가한 다음에 NEt3 (0.021 mL, 0.15 mmol) 및 NH3·H2O (0.1 mL, 2.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후에 감압 하에 농축시키고, 분취용 HPLC (페노메넥스 AXIA 루나 75 X 30 mm, 5 μ 컬럼, 10분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ ACN/H2O로 용리; 40 mL/분, 220 nm에서 모니터링)에 의해 정제하여 (R)-2,2-디플루오로-3-(3-(1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-페닐에틸)우레이도)프로판아미드를 백색 고체 (12 mg, 21％ 수율)로서 수득하였다. LCMS: RT = 3.85분, [M+H] 576.1 (페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 x 50 mm, 4분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링).
절차 48
Figure pat00289
CH2Cl2 (0.5 mL) 중의 (R)-2,2-디플루오로-3-(3-(1-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-페닐에틸)우레이도)프로판아미드 (12 mg, 0.02 mmol)의 용액에 -78℃에서 DMSO (10 uL, 0.14 mmol)를 첨가한 다음 (COCl)2 (CH2Cl2 중 2 M, 0.05 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반한 후에 NEt3 (0.03 mL, 0.2 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 분취용 HPLC (페노메넥스 AXIA 루나 75 X 30 mm, 5 μ 컬럼, 10분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ ACN/H2O로 용리; 40 mL/분, 220 nm에서 모니터링)에 의해 정제하여 (R)-1-(2-시아노-2,2-디플루오로에틸)-3-(1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-페닐에틸)우레아 (실시예 253)를 백색 고체 (7 mg, 62％ 수율)로서 수득하였다. LCMS: RT = 4.03분, [M+H] 558.2 (페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 x 50 mm, 4분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링).
Figure pat00290
실시예 254
Figure pat00291
(R)-1-(1-(4- 플루오로 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-1-(3- 플루오로 -5-히드록시페닐)-2- 페닐에틸 )-3-(2,2,2- 트리플루오로에틸 ) 우레아
절차 49
Figure pat00292
무수 THF (100 mL) 중의 절차 3에 기재된 바와 같이 제조된 3-브로모-5-플루오로페놀 (5.7 g, 30 mmol) 및 이미다졸 (4.0 g, 60 mmol, 2 당량)의 용액에 0℃에서 tert-부틸디페닐-실릴 클로라이드 (9.6 mL, 1.3 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 물을 사용하여 반응 혼합물을 켄칭하고, 헥산/EtOAc (1:1)로 추출하였다. 합한 유기층을 H2O (2 x) 및 포화 NaCl (2 x)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산/EtOAc)에 의해 정제하여 (3-브로모-5-플루오로페녹시)(tert-부틸)디페닐실란을 무색 오일 (7.5 g, 수율 58％)로서 제공하였다.
Figure pat00293
(R)-1-(1-(3-(tert-부틸디페닐실릴옥시)-5-플루오로페닐)-1-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-페닐에틸)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)우레아를 절차 4, 5, 6 및 10에 기재된 바와 같이 제조하였다 (85 mg, 37％ 총 수율). LCMS: RT = 2.71분, [M+H] 757.3 (페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 x 30 mm, 2분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 5 mL/분, 220 nm에서 모니터링).
THF (1.5 mL) 중의 (R)-1-(1-(3-(tert-부틸디페닐실릴옥시)-5-플루오로페닐)-1-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-페닐에틸)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)우레아 (85 mg, 0.11 mmol)의 용액에 TBAF (THF 중 1.0 M, 0.12 mL, 0.12 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 반응물을 CH2Cl2로 희석하고, 포화 NH4Cl, H2O 및 포화 NaCl로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산/EtOAc)에 의해 정제하여 (R)-1-(1-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(3-플루오로-5-히드록시페닐)-2-페닐에틸)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)우레아 (실시예 254, 45 mg, 수율 77％)를 제공하였다. LCMS: RT = 2.0분, [M+H] 519.1 (페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 x 30 mm, 2분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 5 mL/분, 220 nm에서 모니터링).
Figure pat00294
실시예 255
Figure pat00295
(R)-1-(1-(4- 플루오로 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-1-(3- 플루오로 -5-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 ) 페닐 )-2- 페닐에틸 )-3-(2,2,2- 트리플루오로에틸 ) 우레아
절차 50
Figure pat00296
DMSO (0.15 mL) 중의 (R)-1-(1-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(3-플루오로-5-히드록시페닐)-2-페닐에틸)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)우레아 (실시예 254, 15 mg, 0.03 mmol)의 용액에 ICH2CF3 (0.02 mL) 및 K2CO3 (20 mg, 0.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, CH3CN으로 희석하고, 여과하고, 분취용 HPLC (페노메넥스 AXIA 루나 75 X 30 mm, 5 μ 컬럼, 10분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ ACN/H2O로 용리; 40 mL/분, 220 nm에서 모니터링)에 의해 정제하여 (R)-1-(1-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(3-플루오로-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)-2-페닐에틸)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)우레아 (실시예 255)를 백색 고체 (10 mg, 수율 58％)로서 제공하였다. LCMS: RT = 2.18분, [M+H] 601.2 (페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 x 30 mm, 2분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 5 mL/분, 220 nm에서 모니터링).
Figure pat00297
실시예 256
Figure pat00298
(R)-1-(1-(3- 시아노 -5- 플루오로페닐 )-1-(4- 플루오로 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2-페닐에틸)-3-(2,2,2- 트리플루오로에틸 ) 우레아
절차 51
Figure pat00299
무수 CH2Cl2 (2 mL) 중의 (R)-1-(1-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(3-플루오로-5-히드록시페닐)-2-페닐에틸)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)우레아 (실시예 254, 0.12 g, 0.23 mmol)의 용액에 0℃에서 아르곤 하에 Et3N (0.05 mL, 0.4 mmol)을 첨가한 다음 트리플루오로아세트산 무수물 (0.05 mL)을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, CH2Cl2 (10 mL)로 희석하였다. 유기층을 H2O 및 포화 NaCl로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산/EtOAc)에 의해 정제하여 (R)-3-(1-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-페닐-1-(3-(2,2,2-트리플루오로에틸)우레이도)에틸)페닐 트리플루오로메탄술포네이트 (65 mg)를 제공하였다. LCMS: RT = 2.34분, [M+H] 651.4 (페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 x 30 mm, 2분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 5 mL/분, 220 nm에서 모니터링). DMF (0.4 mL) 중의 (R)-3-(1-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-페닐-1-(3-(2,2,2-트리플루오로에틸)우레이도)에틸)페닐 트리플루오로메탄술포네이트 (65 mg, 0.1 mmol)의 용액에 Zn(CN)2 (70 mg) 및 Pd(PPh3)4 (촉매량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 씰링된 바이알에서 2시간 동안 105℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 용액을 여과하고 고체를 EtOAc로 세정하였다. 여과물을 포화 NaHCO3, H2O 및 포화 NaCl로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산/EtOAc)에 의해 정제하여 (R)-1-(1-(3-시아노-5-플루오로페닐)-1-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-페닐에틸)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)우레아 (실시예 256, 37 mg, 2 단계에 걸쳐 30％ 수율)를 제공하였다. LCMS: RT = 3.88분, [M+H] 528.2 (페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 x 30 mm, 2분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 5 mL/분, 220 nm에서 모니터링).
Figure pat00300
실시예 257
Figure pat00301
(R)-1-(1-(3-아세틸-5- 플루오로페닐 )-1-(4- 플루오로 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2-페닐에틸)-3-(2,2,2- 트리플루오로에틸 ) 우레아
절차 52
Figure pat00302
THF (1 mL) 중의 (S)-1-(1-(3-시아노페닐)-1-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-페닐에틸)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)우레아 (실시예 256, 30 mg, 0.06 mmol)의 용액에 실온에서 CH3MgBr (Et2O 중 3.0 M, 0.1 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 48℃ 내지 55℃에서 2.5시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 1 N HCl을 첨가하고 반응 혼합물을 10분 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하고, H2O 및 포화 NaCl로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산/EtOAc)에 의해 정제하여 순수한 (R)-1-(1-(3-아세틸-5-플루오로페닐)-1-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-페닐에틸)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)우레아 (실시예 257, 26 mg, 수율: 84％)를 제공하였다. LCMS: RT = 3.90분, [M+H] 545.2 (페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 x 30 mm, 2분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 5 mL/분, 220 nm에서 모니터링).
Figure pat00303
실시예 258
Figure pat00304
(R)-1-(1-(4- 플루오로 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-1-(3- 플루오로 -5-(2-히드록시프로판-2-일) 페닐 )-2- 페닐에틸 )-3-(2,2,2- 트리플루오로에틸 ) 우레아
절차 53
Figure pat00305
THF (1 mL) 중의 (R)-1-(1-(3-아세틸-5-플루오로페닐)-1-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-페닐에틸)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)우레아 (실시예 257, 20 mg, 0.037 mmol)의 용액에 0℃에서 아르곤 하에 CH3Li (Et2O 중 1.4 M, 0.04 mL, 0.056 mmoL)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후에 포화 NH4Cl 및 0.5 N HCl을 사용하여 켄칭하고, 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기부를 H2O 및 포화 NaCl로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산/EtOAc)에 의해 정제하여 (R)-1-(1-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(3-플루오로-5-(2-히드록시프로판-2-일)페닐)-2-페닐에틸)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)우레아 (실시예 258, 8 mg, 수율 39％)를 제공하였다. LCMS: RT = 3.89분, [M+H] 559.4 (페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 x 50 mm, 4분 동안 0.1％ NH4Cl을 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링).
Figure pat00306
실시예 259
Figure pat00307
(1S,4R)- 메틸 3,3- 디플루오로 -4-(3-((R)-1-(3- 플루오로 -5-(1,1,2,2- 테트라플루오로에톡시 ) 페닐 )-1-(4- 플루오로페닐 )-2-) 우레이도 ) 시클로펜탄카르복실레이트
절차 54
Figure pat00308
아세톤 (430 μL) 중의 절차 12에 기재된 바와 같이 제조된 (1S,3R,4R)-메틸 3-(3-((R)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-페닐에틸)우레이도)-4-히드록시시클로펜탄카르복실레이트 (11 mg, 0.017 mmol)의 용액에 존스(Jones) 시약 (17 μL, 1 M 용액)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 후에 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 패드를 아세톤으로 세척하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고 용액을 H2O로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 EtOAc (3 x)로 추가로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 (17 mL)에 용해시키고, DAST (6.5 mL)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반한 후에 포화 NaCl을 사용하여 켄칭하였다. 수성층을 CH2Cl2 (3 x)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC (페노마 루나 AXIA 10A, C18, 0.1％ TFA를 함유하는 MeCN/H2O로 용리, 220 nm에서 모니터링)에 의해 정제하여 (1S,4R)-메틸 3,3-디플루오로-4-(3-((R)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-)우레이도)시클로펜탄카르복실레이트를 막 (실시예 259, 9 mg, 85％ 수율)으로서 제공하였다.
Figure pat00309
LC/MS: RT = 3.97분, [M+H] 631.4 (페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 X 50 mm, 4분 동안 0.1％ NH4OAc를 함유하는 10-90％ MeCN/H2O로 용리; 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링).
실시예 260
Figure pat00310
(R)-1-(1-(3- 플루오로 -5-(1,1,2,2- 테트라플루오로에톡시 ) 페닐 )-1-(4-플루오로페닐)-2- 페닐에틸 )-3-(5-(2- 메틸 -2H- 테트라졸 -5-일) 펜틸 ) 우레아
절차 55
Figure pat00311
DME (161 μL) 중의 절차 12에 기재된 방법으로 제조된 (R)-1-(5-시아노펜틸)-3-(1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-페닐에틸)우레아 (45 mg, 0.080 mmol)의 용액에 실온에서 TMSN3 (0.013 mL, 0.16 mmol)을 첨가한 다음 n-Bu2SnO2 (2 mg, 0.008 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 150℃에서 10분 동안 마이크로웨이브 조사 하에 가열하였다. 추가량의 TMSN3 (0.013 mL, 0.16 mmol) 및 n-Bu2SnO2 (2 mg, 0.008 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 150℃에서 추가 10분 동안 마이크로웨이브 조사 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 MeOH에 용해시키고, 분취용 HPLC (페노마 루나 AXIA 10A, C18, 0.1％ TFA를 함유하는 MeCN/H2O로 용리, 220 nm에서 모니터링)에 의해 정제하여 (R)-1-(5-(2H-테트라졸-5-일)펜틸)-3-(1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-페닐에틸)우레아를 백색 고체 (23 mg, 47％ 수율)로서 제공하였다.
Figure pat00312
LC/MS: RT = 3.736분, [M+H] 607.3 (페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 X 50 mm, 4분 동안 0.1％ NH4OAc를 함유하는 10-90％ MeCN/H2O로 용리; 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링).
Figure pat00313
MeCN (115 μL) 중의 (R)-1-(5-(2H-테트라졸-5-일)펜틸)-3-(1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-페닐에틸)우레아 (12 mg, 0.019 mmol)의 용액에 실온에서 K2CO3 (3.2 mg, 0.023 mmol)을 첨가한 다음 MeI (1.5 μL, 0.023 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 80℃로 가열하였다. H2O를 첨가하여 반응 혼합물을 켄칭하고, 수성층을 EtOAc (3 x)로 추출하였다. 합한 유기층을 농축시키고, 잔류물을 MeOH에 용해시키고, 분취용 HPLC (페노마 루나 AXIA 10A, C18, 0.1％ TFA를 함유하는 MeCN/H2O로 용리, 220 nm에서 모니터링)에 의해 정제하여 (R)-1-(1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-페닐에틸)-3-(5-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)펜틸)우레아를 백색 고체 (실시예 260, 2 mg, 18％ 수율)로서 제공하였다.
LC/MS: RT = 3.218분, [M+H] 621.2 (페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 X 50 mm, 4분 동안 0.1％ NH4OAc를 함유하는 10-90％ MeCN/H2O로 용리; 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링).
실시예 261
Figure pat00315
(R)-N-(1-(4- 시아노페닐 )-1-(3- 플루오로 -5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시) 페닐 )-2- 페닐에틸 )-4- 플루오로 -3-( 트리플루오로메틸 ) 벤즈아미드
절차 56
Figure pat00316
DMF (20 mL) 중의 절차 3, 4, 5 및 6에 기재된 바와 같이 제조된 (1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-2-페닐에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (2.44 g, 4.13 mmol)의 용액에 아연 시아나이드 (970 mg, 8.27 mmol) 및 아연 분말 (81 mg, 1.24 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 Ar으로 탈기시키고, 질소 하에 두었다. 팔라듐비스트리부틸포스핀 (41 mg, 0.20 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 가열하였다. 포화 중탄산나트륨을 사용하여 반응 혼합물을 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Mg2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 N-((R)-1-(4-시아노페닐)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-2-페닐에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 백색 고체 (2.08 g, 93％ 수율)로서 제공하였다. LC/MS: RT = 2.25분, [M+H] 537 (크로몰리트 퍼포먼스 18e 4.6 x 100 mm 컬럼, 2분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ CH3OH/H2O 구배; 5 mL/분, 220 nm에서 모니터링).
Figure pat00317
절차 6 및 7에 따라, (R)-N-(1-(4-시아노페닐)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-2-페닐에틸)-4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (실시예 261)를 백색 분말 (380 mg, 89％ 수율)로 제조하였다. LCMS: RT = 2.33분, [M+H] 623 (크로몰리트 퍼포먼스 18e 4.6 x 100 mm 컬럼, 2분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ CH3OH/H2O 구배; 5 mL/분, 220 nm에서 모니터링);
Figure pat00318
실시예 262
Figure pat00319
(R)- 메틸 4-(1-(4- 플루오로 -3-( 트리플루오로메틸 ) 벤즈아미도 )-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2- 테트라플루오로에톡시 ) 페닐 )-2- 페닐에틸 ) 벤조에이트
절차 57
Figure pat00320
(R)-N-(1-(4-시아노페닐)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-2-페닐에틸)-4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (실시예 261, 118 mg, 0.19 mmol)를 메탄올 (10 mL)에 용해시켰다. 염화수소 기체를 5분 동안 용액 중에 버블링시키고, 반응 혼합물을 55℃에서 22시간 동안 교반하였다. 이어서 염화수소 기체를 4분 동안 상기 혼합물에 다시 버블링시켰다. 추가 22시간 동안 교반한 후, 포화 NaHCO3을 사용하여 반응물을 켄칭하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 백색 고체를 수득하였다. 생성된 고체를 ISCO 플래쉬 크로마토그래피 (12 g 실리카겔; 12분 동안 0-50％ 에틸 아세테이트/헥산 구배, 30 mL/분)에 의해 정제하여 (R)-메틸 4-(1-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-2-페닐에틸)벤조에이트 (실시예 262)를 백색 고체 (92 mg, 74％ 수율)로서 제공하였다. LC/MS: RT = 2.37분, [M+H] 656 (크로몰리트 퍼포먼스 18e 4.6 x 100 mm 컬럼, 2분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ CH3OH/H2O 구배; 5 mL/분, 220 nm에서 모니터링);
Figure pat00321
실시예 263
Figure pat00322
(R)-N-(1-(4-( 아미노메틸 ) 페닐 )-1-(3- 플루오로 -5-(1,1,2,2- 테트라플루오로에톡시 )페닐)-2- 페닐에틸 )-4- 플루오로 -3-( 트리플루오로메틸 ) 벤즈아미드
절차 58
Figure pat00323
메탄올 (2 mL) 중의 (R)-N-(1-(4-시아노페닐)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-2-페닐에틸)-4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (실시예 261, 59 mg, 0.095 mmol)의 용액에 염화코발트 6수화물 (45 mg, 0.19 mmol)을 첨가한 다음 나트륨 보로히드라이드 (36 mg, 0.95 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 13시간 동안 교반한 후에 HCl (1.0 M, 2 mL)을 사용하여 켄칭하고, 추가 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수산화암모늄으로 희석한 다음 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 백색 고체를 수득하였다. 생성된 고체를 분취용 HPLC (YMC ODS-A s-5 20 x 100 mm 컬럼; 10분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 50-90％ MeOH/H2O 구배, 20 mL/분, 220 nm에서 모니터링)에 의해 정제하여 (R)-N-(1-(4-(아미노메틸)페닐)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-2-페닐에틸)-4-플루오로-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (실시예 263)를 백색 고체 (39 mg, 56％ 수율)로서 제공하였다. LC/MS: RT = 1.65분, [M+H] 627 (크로몰리트 퍼포먼스 18e 4.6 x 100 mm 컬럼, 2분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ CH3OH/H2O 구배; 5 mL/분, 220 nm에서 모니터링);
Figure pat00324
실시예 264
Figure pat00325
(R)-4- 플루오로 -N-(1-(4- 플루오로 -3- 히드록시페닐 )-1-(3- 플루오로 -5-(1,1,2,2)- 테트라플루오로에톡시 ) 페닐 )-2- 페닐에틸 )-3-( 트리플루오로메틸 ) 벤즈아미드
절차 59a
Figure pat00326
디에틸 에테르 (10 mL) 중의 절차 3에 기재된 바와 같이 제조된 1-브로모-3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)벤젠 (1.00 g, 3.44 mmol)의 용액에 -72℃에서 2.5 M n-BuLi (1.37 mL, 3.44 mmol)를 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 15분 동안 -72℃에서 교반한 후에, 반응 혼합물의 온도를 -52℃ 미만으로 유지하면서 4-플루오로-3-메톡시벤즈알데히드 (0.53 g, 3.44 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -72℃에서 3시간 동안 교반하였다. 1 N HCl을 첨가하여 반응 혼합물을 켄칭하고, 수성부를 EtOAc (2 x)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 NaCl로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로서 0-50％ EtOAc/헥산 구배를 사용하는 ISCO에 의해 정제하여 (4-플루오로-3-메톡시페닐)(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)메탄올 (0.83 g, 66％ 수율)을 수득하였다. HPLC: RT = 3.85분 (페노메넥스 루나 C18 5μ 컬럼, 4분 동안 0.1％ 인산을 함유하는 10-90％ 수성 메탄올 구배로 용리, 4 mL/분의 유속, 220 nm에서 모니터링);
Figure pat00327
절차 59b
Figure pat00328
CH2Cl2 (5 mL) 중의 (4-플루오로-3-메톡시페닐)(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)메탄올 (0.58 g, 1.57 mmol)의 용액에 활성화된 이산화망간 (0.80 g, 7.86 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 추가량의 이산화망간 (0.80 g, 7.86 mmol)을 첨가하고, 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 고체를 CH2Cl2로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 (4-플루오로-3-메톡시페닐)(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)메타논 (0.56 g, 98％ 수율)을 수득하였다. HPLC: RT = 4.048분 (페노메넥스 루나 C18 5μ 컬럼, 4분 동안 0.1％ 인산을 함유하는 10-90％ 수성 메탄올 구배로 용리, 4 mL/분의 유속, 220 nm에서 모니터링); LCMS: [M+H] 365.2 (페노메넥스 루나 C18 5μ 컬럼, 2분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ 수성 메탄올 구배로 용리; 5 mL/분의 유속, 220 nm에서 모니터링);
Figure pat00329
Figure pat00330
또한, (R)-N-((R)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-페닐에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 하기 절차 59c, 59d, 59e 및 59f에 기재된 방법으로 제조할 수 있었다.
절차 59c
Figure pat00331
THF (150 mL) 중의 4-플루오로-3-메톡시벤즈알데히드 (25 g, 162 mmol)의 용액에 THF (50 mL) 중의 벤질 마그네슘 클로라이드 (THF 중 2 M 용액, 122 mL, 243 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 포화 NH4Cl을 첨가하여 켄칭하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (3 x)로 추출하고, 합한 유기층을 포화 NaCl로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 0-40％ EtOAc/헥산으로 용리)에 의해 정제하여 1-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-2-페닐에탄올을 황색 오일 (24 g, 60％ 수율)로서 수득하였다.
Figure pat00332
절차 59d
Figure pat00333
아세톤 (240 mL) 중의 1-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-2-페닐에탄올 (23.7 g, 40.6 mmol)의 용액에 실온에서 존스 시약 (64 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 이소프로판올을 첨가하여 켄칭하고 EtOAc로 희석하였다. 유기부를 1 N HCl (2x)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 1-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-2-페닐에타논 (15 g, 66％ 수율)을 수득하였다. LCMS: RT = 3.250분, [M+H] 245.1 (페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 X 50 mm, 4분 동안 0.1％ NH4OAc를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링);
Figure pat00334
절차 59e
THF (266 mL) 중에 용해된 1-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-2-페닐에타논 (13 g, 53 mmol)의 용액에 실온에서 (R)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (7.8 g, 64 mmol)를 첨가한 다음 Ti(OEt)4 (17 mL, 80 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 48시간 동안 환류 온도로 가열한 후에 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 Et2O로 희석하였다. H2O를 첨가하고, 고체를 여과하고 Et2O로 세척하였다. 여과물을 H2O로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 0-100％ EtOAc/헥산으로 용리)에 의해 정제하여 (R,E)-N-(1-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-2-페닐에틸리덴)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (12 g, 67％ 수율)를 수득하였다. LCMS: RT = 3.655분, [M+H] 348.2 (페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 X 50 mm, 4분 동안 0.1％ NH4OAc를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링);
Figure pat00336
절차 59f
Figure pat00337
톨루엔 (1.5 mL) 중의 1-브로모-3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)벤젠 (357 mg, 1.23 mmol)의 용액에 -60℃에서 n-BuLi (헥산 중 2.5 M, 352 mL, 0.88 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1.5시간 동안 -20℃ 내지 -55℃에서 교반하였다. 별도의 바이알에서, 톨루엔 (1 mL) 중의 (R,E)-N-(1-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-2-페닐에틸리덴)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (122 mg, 0.35 mmol)의 용액에 Al(CH3)3 (210 mL, 0.42 mmol)을 -78℃에서 첨가하였다. 생성된 용액을 10 내지 15분 동안 교반한 다음 (3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)리튬의 혼합물에 첨가하였다. 합한 반응 혼합물을 -55℃에서 밤새 교반한 다음 EtOAc로 희석하였다. 유기부를 H2O로 세척하고, 수성부를 EtOAc (3 x)로 추출하였다. 합한 유기부를 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 분취용 HPLC (페노메넥스 루나 AXIA 100A, C18, 5 μ; 0.1％ TFA를 함유하는 10％-90％ ACN/H2O, 220 nm에서 모니터링)에 의해 정제하여 (R)-N-((R)-1-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-2-페닐에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (83 mg, 42％ 수율)를 수득하였다. LCMS: RT = 3.49분, [M+H] 560.1 (페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 X 50 mm, 4분 동안 0.1％ NH4OAc를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링);
Figure pat00338
절차 59g
Figure pat00339
CH2Cl2 (15 mL) 중의 절차 3, 59a-f, 6 및 7에 기재된 바와 같이 제조된 (R)-4-플루오로-N-(1-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-2-페닐에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (2.8 g, 4.43 mmol)의 용액에 BBr3 (12 mL, 12 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 아이스를 첨가하여 켄칭하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 NaHCO3 및 포화 NaCl로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 (R)-4-플루오로-N-(1-(4-플루오로-3-히드록시페닐)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2)-테트라플루오로에톡시)페닐)-2-페닐에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (실시예 264)를 순수 오일 (2.9 g, 100％ 수율)로서 수득하였다. LCMS: RT = 4.176분, [M+H] 632.2 (4분 페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 X 50 mm, 4분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링).
실시예 265
Figure pat00340
3-((R)-1-(3- 플루오로 -5-(1,1,2,2- 테트라플루오로에톡시 ) 페닐 )-1-(4-플루오로페닐)-2- 페닐에틸아미노 )-3-옥소-1- 페닐프로필 아세테이트
절차 60
Figure pat00341
아세트산 무수물 (10 mL, 106 mmol) 및 포름산 (6 mL, 159 mmol)의 용액을 60℃에서 3시간 동안 가열한 후에 실온으로 냉각시켰다. DCE (1 mL) 중의 절차 3, 4, 5 및 6에 기재된 바와 같이 제조된 (R)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-페닐에탄아민 (83 mg, 0.2 mmol)의 용액에 생성된 용액의 분취량 (0.623 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 후에 감압 하에 농축시켜 순수 오일을 수득하였다. 생성된 오일을 DCM에 용해시키고, 헥산 중의 0-30％ EtOAc를 사용하는 ISCO 크로마토그래피 (12 g)에 의해 정제하여 (R)-N-(1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-페닐에틸)포름아미드를 백색 고체 (72 mg, 81％ 수율)로서 수득하였다. LCMS: RT = 2.02분, [M-NHCOH] 409.1 (2분 페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 X 30 mm, 2분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 5 mL/분, 220 nm에서 모니터링). 0℃에서 DCM (2 mL) 중의 (R)-N-(1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-페닐에틸)포름아미드 (72 mg, 0.16 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.06 mL, 0.43 mmol) 및 POCl3 (0.016 mL, 0.18 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후에 EtOAc (15 mL)로 희석하였다. 유기층을 포화 NaHCO3 및 포화 NaCl로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 헥산 중의 0-30％ EtOAc를 사용하는 ISCO 크로마토그래피 (12 g)에 의해 정제하여 (R)-1-플루오로-3-(1-(4-플루오로페닐)-1-이소시아노-2-페닐에틸)-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)벤젠을 백색 고체 (60 mg, 87％ 수율)로서 수득하였다. LCMS: RT = 2.10분, [M-NC] 409.1 (2분 페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 X 30 mm, 2분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 5 mL/분, 220 nm에서 모니터링).
Figure pat00342
Figure pat00343
THF (1.5 ml) 중의 2-페닐옥시란 (0.009 mL, 0.08 mmol)의 용액에 LiOTf (12 mg, 0.08 mmol), (R)-1-플루오로-3-(1-(4-플루오로페닐)-1-이소시아노-2-페닐에틸)-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)벤젠 (30 mg, 0.07 mmol) 및 아세트산 (0.004 mL, 0.08 mmol)을 연속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 온도로 3시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (15 mL)로 희석하였다. 유기층을 포화 NaCl로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 조 혼합물을 분취용 HPLC (YMC ODS S5 30 x 100 mm 컬럼, 10분 동안 30-100％ MeOH (물 중의 90％, 0.1％ TFA) 구배, 40 mL/분의 유속, 220 nm에서의 UV 검출)에 의해 정제하여 3-((R)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-페닐에틸아미노)-3-옥소-1-페닐프로필 아세테이트 (실시예 265)를 백색 고체 (26 mg, 수율 62％, 1:1의 RR:RS 부분입체이성질체 혼합물)로서 수득하였다. LCMS: RT = 2.19분, [M+H] 616.3 (2분 페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 X 30 mm, 2분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 5 mL/분, 220 nm에서 모니터링); HPLC: RT = 4.27분, 순도 100％ (페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 X 50 mm, 4분 동안 0.2％ PPA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링);
Figure pat00344
실시예 266
Figure pat00345
(R)-4,4,4- 트리플루오로 -N-(1-(3- 플루오로 -5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시) 페닐 )-1-(4- 플루오로페닐 )-2- 페닐에틸 )-2,2- 디메틸부탄아미드
절차 61
Figure pat00346
MeOH (15 mL) 중의 에틸 4,4,4-트리플루오로-2,2-디메틸부타노에이트 (426 mg, 2.15 mmol)의 용액에 H2O 중의 LiOH 용액 (2 N, 5.35 mL, 10.75 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 생성된 혼합물을 DCM으로 희석하고 3 N HCl로 세척하였다. 수성층을 DCM으로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 4,4,4-트리플루오로-2,2-디메틸부탄산을 무색 오일 (370 mg, 100％ 수율)로서 수득하였다.
Figure pat00347
Figure pat00348
DCE (1 mL) 중의 4,4,4-트리플루오로-2,2-디메틸부탄산 (30 mg, 0.176 mmol)의 용액에 SOCl2 (21 mg, 0.176 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 2시간 동안 환류하였다. 실온으로 냉각시킨 후, TEA (82 uL, 0.59 mmol)를 첨가한 후에 절차 3, 4, 5 및 6에 기재된 바와 같이 제조된 (R)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-페닐에탄아민 (25 mg, 0.059 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 온도로 밤새 가열하고, 농축시키고, 잔류물을 분취용 HPLC (AXIA 컬럼, 30 x 100 mm, 40 mL/분, 12분 동안 40-100％ ACN/H2O/0.1％ TFA)에 의해 정제하여 (R)-4,4,4-트리플루오로-N-(1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-페닐에틸)-2,2-디메틸부탄아미드 (실시예 266)를 갈색 오일 (8 mg, 24％ 수율)로서 제공하였다. LCMS: RT = 2.13분, [M+H] 578.3 (페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 x 30 mm, 2분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 5 mL/분, 220 nm에서 모니터링);
Figure pat00349
실시예 267
Figure pat00350
N-(1-(3- 시아노 -4- 플루오로페닐 )-1-(3- 플루오로 -5-(1,1,2,2- 테트라플루오로에톡시 )페닐)-2- 페닐에틸 )-4- 플루오로 -3-( 트리플루오로메틸 ) 벤즈아미드
절차 62
Figure pat00351
에테르 (40 mL) 중의 1-브로모-3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)벤젠 (5.0 g, 17 mmol)의 용액에 -78℃에서 n-부틸리튬 용액 (6.9 mL, 2.5 M, 17 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반하고, 에테르 (10 mL) 중의 3-브로모-4-플루오로벤즈알데히드 (3.5 g, 17 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 2시간 동안 교반한 후에 포화 NH4Cl을 사용하여 켄칭하고, 실온으로 가온하였다. 에테르 층을 분리하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 (3-브로모-4-플루오로페닐)(4-플루오로-2-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)메탄올을 호박색 오일 (6.5 g, 92％ 수율)로서 수득하였다. 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 디클로로메탄 (600 mL) 중의 (3-브로모-4-플루오로페닐)(4-플루오로-2-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)메탄올 (29.5 g, 71.3 mmol)의 용액에 MnO2 (30 g, 345 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 6시간 동안 교반한 후에 MnO2 30 g을 더 첨가하고, 반응물을 밤새 계속 교반하였다. MnO2의 첨가를 2회 반복하고, 반응물을 총 48시간 동안 교반하였을 때 반응이 완료되었다. 현탁액을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 농축시키고, 잔류물을 ISCO 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 (3-브로모-4-플루오로페닐)(4-플루오로-2-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)메타논을 황색 오일 (60％ 수율)로서 수득하였다.
Figure pat00352
별법으로, 하기 조건을 사용하여 3-브로모-4-플루오로페닐)(4-플루오로-2-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)메탄올을 (3-브로모-4-플루오로페닐)(4-플루오로-2-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)메타논으로 산화시킬 수 있었다: CH2Cl2 (53.0 ml) 중의 (3-브로모-4-플루오로페닐)(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)메탄올 (3.6 g, 8.67 mmol)의 용액에 피리디늄 디크로메이트 (4.89 g, 13.01 mmol) 및 활성화된 분자체 (8.67 g, 대략 1 g/mmole)를 첨가하였다. 생성된 슬러리를 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 셀라이트 (5 g)를 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 슬러리를 15분 동안 교반한 후에 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 헵탄 중의 20％ EtOAc에 용해시키고, Na2SO4 상에서 50 ml 이솔루트(Isolute) SPE 여과 컬럼 (part# 120-1028F)을 통해 여과하여 순수 연황색 용액을 제공하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 황색 액체를 제공하였고, 이를 ISCO 실리카겔 크로마토그래피 (80 g, 60 mL/분, 254 nm에서 관찰, 헵탄:EtOAc로 용리)에 의해 정제하였다.
Figure pat00353
N-(1-(3-시아노-4-플루오로페닐)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-2-페닐에틸)-4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 절차 5 및 6에 기재된 바와 같이 제조하였다. N-(1-(3-시아노-4-플루오로페닐)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-2-페닐에틸)-4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 부분입체이성질체 혼합물을 키랄 분취용 HPLC (키랄팩 AD 20μ 컬럼, 5 x 50 cm, 50 mL/분의 유속으로 60％ IPA/헵탄으로 용리)에 의해 분리하였다. (R)-N-((S)-1-(3-시아노-4-플루오로페닐)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-2-페닐에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.224 g, 18％ 수율)는 19분의 체류 시간에서 용리하였다. LCMS: RT = 2.23분, 순도 71％ [M+H] 555.3 (2분 크로몰리트 퍼포먼스 RP 4.6 x 100 mm 컬럼, 2분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 5 mL/분의 유속, 220 nm에서 모니터링); 분석용 키랄 HPLC: RT = 4.01분 (키랄팩 AD 10μ 컬럼, 4.6 x 250 mm, 50％ IPA/헵탄으로 등용매 용리, 1 mL/분의 유속, 254 nm에서 모니터링);
Figure pat00354
(R)-N-((R)-1-(3-시아노-4-플루오로페닐)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-2-페닐에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.266 g, 22％ 수율)는 41분의 체류 시간에서 용리하였다. LCMS: RT = 2.23분, 순도 84％ [M+H] 555.3 (2분 크로몰리트 퍼포먼스 RP 4.6 x 100 mm 컬럼, 2분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 5 mL/분의 유속, 220 nm에서 모니터링); 분석용 키랄 HPLC: RT = 10.09분 (키랄팩 AD 10μ 컬럼, 4.6 x 250 mm, 50％ IPA/헵탄으로 등용매 용리, 1 mL/분의 유속, 254 nm에서 모니터링);
Figure pat00355
Figure pat00356
(R)-N-(1-(3-시아노-4-플루오로페닐)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-2-페닐에틸)-4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (실시예 267)를 절차 6 및 7에 기재된 바와 같이 제조하였다. LCMS: RT = 2.342분, [M+H] 641.3 (2분 크로몰리트 퍼포먼스 RP 4.6 x 100 mm 컬럼, 2분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 5 mL/분의 유속, 220 nm에서 모니터링); HPLC: RT = 4.358분, 순도 95％ (페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 X 50 mm, 4분 동안 0.2％ PPA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리, 4 mL/분의 유속, 220 nm에서 모니터링);
Figure pat00357
실시예 268
Figure pat00358
(R)- tert -부틸 2- 플루오로 -5-(1-(4- 플루오로 -3-(트리플루오로메틸) 벤즈아미도 )-1-(3- 플루오로 -5-(1,1,2,2- 테트라플루오로에톡시 ) 페닐 )-2- 페닐에틸 ) 벤질카르바메이트
절차 63
Figure pat00359
DMF 중의 절차 3 및 62에 기재된 바와 같이 제조된 (3-브로모-4-플루오로페닐)(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)메타논 (2.0 g, 4.84 mmol), 아연 시아나이드 (568 mg, 4.84 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (559 mg, 0.48 mmol)의 혼합물을 175℃에서 10분 동안 마이크로웨이브 조사 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, H2O에 붓고, 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 ISCO 크로마토그래피 (12 g 컬럼, 0-20％ EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 2-플루오로-5-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)벤조일)벤조니트릴을 무색 오일 (1.5 g, 86％ 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.11 (m, 2H), 7.41 (m, 3H), 7.27 (m, 1H), 5.97 (m, 1H).
Figure pat00360
MeOH 중의 2-플루오로-5-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)벤조일)벤조니트릴 (1.30 g, 3.62 mmol), BOC2O (1.68 mL, 7.24 mmol) 및 염화니켈(II) (0.47 g, 3.62 mmol)의 용액에 0℃에서 나트륨 보로히드라이드 (0.96 g, 25.3 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후에 6시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc로 희석하고, 용액을 포화 NaHCO3으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 tert-부틸 2-플루오로-5-((3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)(히드록시)메틸)벤질카르바메이트를 순수 무색 오일 (1.43 g, 85％ 수율)로서 수득하였다. 이 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat00361
Figure pat00362
CH2Cl2 (25 mL) 중의 tert-부틸 2-플루오로-5-(히드록시(3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)-5-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)벤질카르바메이트 (1.43 g, 2.77 mmol)의 용액에 1,1,1-트리스(아세틸옥시)-1,1-디히드로-1,2-벤즈요오독솔-3-(1H)-온 (1.77 g, 4.16 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 이어서 CH2Cl2 (1 mL) 중의 물 (0.2 mL)을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음 고체를 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 ISCO 크로마토그래피 (12 g 컬럼, 0-30％ EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 tert-부틸 2-플루오로-5-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)벤조일)을 순수 무색 오일 (915 mg, 64％ 수율)로서 수득하였다.
Figure pat00363
Figure pat00364
절차 5 및 6에 따라 tert-부틸 5-((1R)-1-(1,1-디메틸에틸술핀아미도)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-2-페닐에틸)-2-플루오로벤질카르바메이트를 제조하고, ISCO 크로마토그래피 (40 g 컬럼, 0-40％ EtOAc/헥산으로 용리)에 의해 단리하였다. 절차 6에 따라, (R)-1-(3-(아미노메틸)-4-플루오로페닐)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)-페닐)-2-페닐에탄아민을 무색 오일 (214 mg, 40％ 수율)로 제조하였다.
Figure pat00365
Figure pat00366
CH2Cl2 (5 mL) 중의 (R)-1-(3-(아미노메틸)-4-플루오로페닐)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-2-페닐에탄아민 (229 mg, 0.50 mmol)의 0℃ 용액에 DIEA (0.11 mL, 0.61 mmol) 및 (Boc)2O (0.12 mL, 0.50 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반한 후에 포화 NH4Cl에 붓고, 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 ISCO 컬럼 크로마토그래피 (12 g, 0-30％ EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 (R)-tert-부틸 5-(1-아미노-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-2-페닐에틸)-2-플루오로벤질카르바메이트를 백색 발포체 (202 mg, 72％ 수율)로서 수득하였다.
Figure pat00367
Figure pat00368
(R)-tert-부틸 2-플루오로-5-(1-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-2-페닐에틸)벤질카르바메이트 (실시예 268)를 절차 7에 기재된 방법을 사용하여 무색 오일 (220 mg, 91％ 수율)로 제조하였다. LCMS: RT = 3.47분, [M+H-17] 538 (페노메넥스 루나 C18, 50 x 4.6 mm, 4분 구배, 0.1％ TFA를 함유하는 105-90％ MeOH/H2O로 용리, 220 nm에서 모니터링);
Figure pat00369
실시예 269
Figure pat00370
(R)-N-(1-(3-( 아미노메틸 )-4- 플루오로페닐 )-1-(3- 플루오로 -5-(1,1,2,2- 테트라플루오로에톡시 ) 페닐 )-2- 페닐에틸 )-4- 플루오로 -3-( 트리플루오로메틸 ) 벤즈아미드 히드로클로라이드
절차 64
Figure pat00371
DCM (5 ml) 중의 (R)-tert-부틸 5-(1-아미노-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-2-페닐에틸)-2-플루오로벤질카르바메이트 (222 mg, 0.30 mmol)의 용액에 실온에서 디에틸 에테르 중의 2 M HCl (1.49 mL, 1.49 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반한 후에 감압 하에 농축시켜 (R)-N-(1-(3-(아미노메틸)-4-플루오로페닐)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-2-페닐에틸)-4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 히드로클로라이드 (실시예 269)를 백색 발포체 (216 mg, 100％)로서 수득하였다.
Figure pat00372
실시예 270
Figure pat00373
(R)-N-(1-(3-( 아세트아미도메틸 )-4- 플루오로페닐 )-1-(3- 플루오로 -5-(1,1,2,2- 테트라플루오로에톡시 ) 페닐 )-2- 페닐에틸 )-4- 플루오로 -3-( 트리플루오로메틸 ) 벤즈아미드
절차 65
Figure pat00374
DCM (2 mL) 중의 (R)-N-(1-(3-(아미노메틸)-4-플루오로페닐)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-2-페닐에틸)-4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 히드로클로라이드 (실시예 269, 30 mg, 0.04 mmol)의 용액에 실온에서 피리딘 (7.8 μL, 0.1 mmol)을 첨가한 다음 아세트산 무수물 (4.6 μL, 0.05 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후에 1 N HCl에 붓고, 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 ISCO 컬럼 크로마토그래피 (4 g, 0-50％ EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 (R)-N-(1-(3-(아세트아미도메틸)-4-플루오로페닐)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-2-페닐에틸)-4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (실시예 270)를 백색 발포체 (21 mg, 100％)로서 수득하였다.
Figure pat00375
실시예 271
Figure pat00376
(R)-4- 플루오로 -N-(1-(4- 플루오로 -3-( 메틸술폰아미도메틸 ) 페닐 )-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2- 테트라플루오로에톡시 ) 페닐 )-2- 페닐에틸 )-3-( 트리플루오로메틸 ) 벤즈아미드
절차 66
Figure pat00377
DCM (2 mL) 중의 (R)-N-(1-(3-(아미노메틸)-4-플루오로페닐)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-2-페닐에틸)-4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 히드로클로라이드 (실시예 269, 30 mg, 0.04 mmol)의 용액에 실온에서 TEA (6.8 μL, 0.05 mmol)를 첨가한 다음 메탄술포닐 클로라이드 (3.4 μL, 0.04 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후에 1 N HCl에 부었다. 수성층을 CH2Cl2로 추출하고, 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 ISCO 컬럼 크로마토그래피 (4 g, 0-40％ EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 (R)-4-플루오로-N-(1-(4-플루오로-3-(메틸술폰아미도메틸)페닐)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-2-페닐에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (실시예 271)를 순수 무색 막 (12 mg, 41％)으로서 수득하였다.
Figure pat00378
실시예 272
Figure pat00379
(R)-2- 플루오로 -5-(1-(3- 플루오로 -5-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2- 페닐 -1-(3-( 트리플루오로메틸 ) 벤즈아미도 )에틸) 페닐 메틸카르바메이트
절차 67
Figure pat00380
CH2Cl2 (0.3 mL) 중의 실시예 264에 기재된 바와 같이 제조된 (R)-N-(1-(4-플루오로-3-히드록시페닐)-1-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-2-페닐에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (15 mg, 0.027 mmol), 메틸이소시아네이트 (0.01 mL) 및 Et3N (0.02 mL)의 용액을 80℃에서 10분 동안 마이크로웨이브 조사 하에 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 유기층을 H2O 및 포화 NaCl로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 ISCO 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산/EtOAc)에 의해 정제하여 (R)-2-플루오로-5-(1-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-2-페닐-1-(3-(트리플루오로메틸)-벤즈아미도)-에틸)페닐 메틸카르바메이트 (실시예 272, 11 mg, 수율: 61％)를 수득하였다. LCMS: RT = 2.13분, [M+H] 623.3 (페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 x 30 mm, 2분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 5 mL/분, 220 nm에서 모니터링).
실시예 273
Figure pat00381
(R)-4- 플루오로 -N-(1-(4- 플루오로 -3- 이소프로폭시페닐 )-1-(3- 플루오로 -5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시) 페닐 )-2- 페닐에틸 )-3-( 트리플루오로메틸 ) 벤즈아미드
절차 68
Figure pat00382
DMF (6 mL) 중의 (R)-4-플루오로-N-(1-(4-플루오로-3-히드록시페닐)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2)-테트라플루오로에톡시)페닐)-2-페닐에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (실시예 264, 2.70 g, 4.27 mmol)의 용액에 K2CO3 (1.47 g, 10.69 mmol)을 첨가한 다음 이소프로필 요오다이드 (0.64 mL, 6.40 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 고체를 EtOAc로 세척하였다. 여과물을 H2O 및 포화 NaCl로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 용리 용매로서 헥산 중의 0 → 50％ EtOAc를 사용하여 ISCO 실리카겔 컬럼에 의해 정제하여 (R)-4-플루오로-N-(1-(4-플루오로-3-이소프로폭시페닐)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-2-페닐에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (실시예 273)를 백색 분말 (2.4 g, 83％ 수율)로서 수득하였다. LCMS: RT = 4.05분, [M+H] 674.1 (페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 x 50 mm, 4분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 5 mL/분, 220 nm에서 모니터링).
Figure pat00383
실시예 274
Figure pat00384
(R)-N-(1-(3-(1-아미노-2- 메틸 -1- 옥소프로판 -2- 일옥시 )-4- 플루오로페닐 )-1-(3- 플루오로 -5-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2- 페닐에틸 )-3-( 트리플루오로메틸 ) 벤즈아미드
절차 69
Figure pat00385
CH2Cl2 중의 절차 68 및 23에 기재된 바와 같이 제조된 (R)-2-(2-플루오로-5-(1-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-2-페닐-1-(3-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)에틸)페녹시)-2-메틸프로판산 (60 mg, 0.092 mmol, 수율 91％)의 용액에 0℃에서 DMF (1 방울)를 첨가한 다음 (COCl)2 (0.02 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후에 농축시키고, 진공 하에 건조시켰다. 생성된 잔류물을 THF (1 mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시킨 다음 농축된 NH4OH (3 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후에 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2로 희석하고, 유기층을 H2O 및 포화 NaCl로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산/EtOAc)에 의해 정제하여 순수한 (R)-N-(1-(3-(1-아미노-2-메틸-1-옥소프로판-2-일옥시)-4-플루오로페닐)-1-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-2-페닐에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (실시예 274, 40 mg, 수율: 67％)를 제공하였다. LCMS: RT = 2.15분, [M+H] 651.2 (페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 x 30 mm, 2분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 5 mL/분, 220 nm에서 모니터링).
실시예 275
Figure pat00386
(R)-N-(1-(3-(2- 시아노프로판 -2- 일옥시 )-4- 플루오로페닐 )-1-(3- 플루오로 -5-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2- 페닐에틸 )-3-( 트리플루오로메틸 ) 벤즈아미드
절차 70
Figure pat00387
DMF (1 mL) 중의 (R)-N-(1-(3-(1-아미노-2-메틸-1-옥소프로판-2-일옥시)-4-플루오로페닐)-1-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-2-페닐에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (실시예 274, 30 mg, 0.046 mmol)의 용액에 실온에서 티오닐 클로라이드 (3 방울)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 40분 동안 교반하고, H2O 및 EtOAc로 희석하였다. 유기층을 H2O, 포화 NaHCO3, H2O 및 포화 NaCl로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산/EtOAc)에 의해 정제하여 순수한 (R)-N-(1-(3-(2-시아노프로판-2-일옥시)-4-플루오로페닐)-1-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-2-페닐에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (실시예 275, 16 mg, 수율: 55％)를 제공하였다. LCMS: RT = 2.21분, [M+H] 633.3 (페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 x 30 mm, 2분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 5 mL/분, 220 nm에서 모니터링).
실시예 276
Figure pat00388
(2S,4R)-4- 플루오로 -N-((R)-1-(3- 플루오로 -5-(1,1,2,2- 테트라플루오로에톡시 )-페닐)-1-(4- 플루오로페닐 )-2- 페닐에틸 ) 피롤리딘 -2- 카르복스아미드
절차 71
Figure pat00389
CH2Cl2 (1 mL) 중의 절차 3, 4, 5 및 6에 기재된 바와 같이 제조된 (R)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-페닐에탄아민 (42 mg, 0.1 mmol), 및 (2S,4R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-플루오로피롤리딘-2- 카르복실산 (23 mg, 0.1 mmol)의 용액에 EDCI (25 mg, 0.1 mmol) 및 DMAP (16 mg, 0.1 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 아르곤 스트림 하에서 건조상태로 농축시켰다. 생성된 잔류물을 MeOH에 용해시키고, 분취용 HPLC (페노마 루나 AXIA 10A, C18, 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ MeCN/H2O로 용리, 220 nm에서 모니터링)에 의해 정제하여 (2S,4R)-tert-부틸 4-플루오로-2-((R)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-페닐에틸카르바모일)피롤리딘-1-카르복실레이트를 백색 고체 (40 mg, 64％ 수율)로서 제공하였다.
Figure pat00390
LC/MS: RT = 3.746분, [M+H] 641.2 (페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 X 50 mm, 4분 동안 0.1％ NH4OAc를 함유하는 10-90％ MeCN/H2O로 용리; 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링).
Figure pat00391
(2S,4R)-tert-부틸 4-플루오로-2-((R)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-페닐에틸카르바모일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (18 mg, 0.03 mmol)를 실온에서 CH2Cl2 (1 mL)/TFA (1 mL) 용액에 용해시켰다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 아르곤 스트림 하에서 건조상태로 농축시켰다. 생성된 잔류물을 MeOH에 용해시키고, 분취용 HPLC (페노마 루나 AXIA 10A, C18, 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ MeCN/H2O로 용리, 220 nm에서 모니터링)에 의해 정제하여 (2S,4R)-4-플루오로-N-((R)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)-페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-페닐에틸)피롤리딘-2-카르복스아미드 (실시예 276)를 백색 고체 (13 mg, 83％ 수율)로서 제공하였다.
Figure pat00392
LC/MS: RT = 3.310분, [M+H] 541.2 (페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 X 50 mm, 4분 동안 0.1％ NH4OAc를 함유하는 10-90％ MeCN/H2O로 용리; 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링).
실시예 277
Figure pat00393
3-(4-(2-(4- 플루오로 -3-( 트리플루오로메틸 ) 벤즈아미도 )-2,2-비스(3-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )에틸) 페닐 )프로판산
절차 72
Figure pat00394
DME (60 mL) 중의 절차 11에 기재된 바와 같이 제조된 비스(3-(트리플루오로메톡시)페닐)메타논 (3 g, 8.6 mmol)의 용액에 0℃에서 1-(이소시아노메틸술포닐)-4-메틸벤젠 (3.3 g, 17.1 mmol) 및 tBuOK (25.7 mL, tBuOH 중 1.0 M 용액, 25.7 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 18시간 동안 교반하였다. H2O (100 mL)를 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 수성층을 DCM (3 x 100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 NaCl (50 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산/EtOAc (30분 동안 0-5％, 20분 동안 5-20％)를 사용하는 ISCO 크로마토그래피 (150 g)에 의해 정제하여 2,2-비스(3-(트리플루오로메톡시)페닐)아세토니트릴을 46분의 체류 시간에서 황색 오일 (1.4 g, 45％ 수율)로서 제공하였다. HPLC: RT = 4.13분, 순도 100％ (페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 x 50 mm, 4분 동안 0.2％ PPA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링).
Figure pat00395
절차 73
Figure pat00396
AcOH (15 mL) 중의 2,2-비스(3-(트리플루오로메톡시)페닐)아세토니트릴 (1.0 g, 2.8 mmol)의 용액에 60％ H2SO4 (수성) (10 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 10시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 톨루엔 (2 x 25 mL)으로 추출하였다. 합한 유기부를 H2O (25 mL) 및 포화 NaCl (25 mL)로 세척한 다음 0.5 N NaOH (50 mL 및 10 mL)로 추출하였다. 농축된 HCl을 사용하여 합한 염기성 추출물을 산성으로 만든 후에 톨루엔 (2 x 25 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 2,2-비스(3-(트리플루오로메톡시)페닐)아세트산을 연한 황갈색 오일 (700 mg, 67％ 수율)로서 제공하였다. LCMS: RT = 1.99분, [M+H] 381.1 (2분 페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 X 30 mm, 2분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 5 mL/분, 220 nm에서 모니터링);
Figure pat00397
절차 74
Figure pat00398
THF (3.5 mL) 중의 2,2-비스(3-(트리플루오로메톡시)페닐)아세트산 (198 mg, 0.52 mmol)의 용액에 -15℃에서 헥산 중의 1.6 M nBuLi 용액 (0.65 mL, 1.04 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 45분 동안 교반하였다. 용액을 -40℃로 냉각시키고, THF (0.6 mL) 중의 벤질브로마이드 용액 (130 mg, 0.52 mmol)을 적가하였다. 얼음조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 포화 NH4Cl (5 mL)을 첨가하여 반응물을 켄칭하고, Et2O (3 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (1％ AcOH를 함유하는 30％ EtOAc/헥산으로 용리)에 의해 정제하여 3-(4-브로모페닐)-2,2-비스(3-(트리플루오로메톡시)페닐)프로판산을 순수 무색 오일 (232 mg, 81％ 수율)로서 제공하였다. LCMS: RT = 1.93분, [M+H] 549.0 (2분 페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 X 30 mm, 2분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 5 mL/분, 220 nm에서 모니터링);
Figure pat00399
절차 75
Figure pat00400
디옥산 (5 mL) 중의 3-(4-브로모페닐)-2,2-비스(3-(트리플루오로메톡시)페닐)프로판산 (224 mg, 0.41 mmol)의 용액에 4 Å 분자체 (대략 100 mg), 트리에틸아민 (0.068 mL, 0.49 mmol) 및 디페닐포스포릴 아지드 (0.11 mL, 0.49 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 45분 동안 교반하였다. 2-(트리메틸실릴)에탄올 (0.176 mL, 1.23 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 환류 온도로 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 Et2O (10 mL)로 희석하고, 포화 NH4Cl (5 mL), 포화 NaHCO3 (5 mL) 및 포화 NaCl (5 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 THF (5 mL)로 희석하고, 얼음조에서 냉각시킨 후에 THF 중의 1 M 테트라부틸암모늄 플루오라이드 용액 (0.80 mL, 0.80 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2 (5 mL)로 희석하고, H2O (5 mL) 및 포화 NaCl (5 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 0 → 50％ EtOAc/헥산으로 용리하는 ISCO 실리카 크로마토그래피로 정제하여 2-(4-브로모페닐)-1,1-비스(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에탄아민을 순수 무색 오일 (78 mg, 37％ 수율)로서 제공하였다. LCMS: RT = 1.87분, [M-NH2] 505.0 (2분 페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 X 30 mm, 2분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 5 mL/분, 220 nm에서 모니터링);
Figure pat00401
절차 76
Figure pat00402
THF (0.5 mL) 중의 2-(4-브로모페닐)-1,1-비스(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에탄아민 (26 mg, 0.050 mmol)의 용액에 THF 중의 0.5 M 3-에톡시-3-옥소프로필아연 브로마이드 용액 (0.18 mL, 0.090 mmol)을 첨가한 다음 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (3 mg, 5 mol％)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 130℃에서 0.5시간 동안 마이크로웨이브 조사 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 실리카겔을 통해 여과하고 THF로 용리하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2 (0.5 mL)에 용해시킨 후 트리에틸아민 (0.020 mL, 0.15 mmol)을 첨가한 다음 4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤조일클로라이드 (0.020 mL, 0.13 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후에 Et2O (10 mL)로 희석하고, 유기층을 포화 NH4Cl (2 mL), 포화 NaHCO3 (2 mL) 및 포화 NaCl (2 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 20％ EtOAc/헥산으로 용리하는 분취용 TLC 플레이트에 의해 정제하여 에틸 3-(4-(2-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-2,2-비스(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)페닐)프로파노에이트를 순수 무색 오일 (11 mg, 31％ 수율)로서 제공하였다. LCMS: RT = 2.26분, [M+H] 731.93 (2분 페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 X 30 mm, 2분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 5 mL/분, 220 nm에서 모니터링).
THF (0.75 mL) 중의 에틸 3-(4-(2-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-2,2-비스(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)페닐)프로파노에이트 (11 mg, 0.015 mmol)의 용액에 1 N LiOH (0.15 mL) 및 메탄올 (0.30 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 0.5시간 동안 가열하였다. 용매를 질소 스트림 하에서 제거한 후에 1 N HCl (2 mL)을 상기 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 CH2Cl2 (2 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 휘발성 물질을 제거하였다. 생성된 잔류물을 0 → 10％ MeOH/CH2Cl2로 용리하며 ISCO 실리카겔 상에서 정제하여 3-(4-(2-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-2,2-비스(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)페닐)프로판산 (실시예 277)을 순수 무색 오일 (9 mg, 85％ 수율)로서 제공하였다. LCMS: RT = 2.18분, [M+H] 704.1 (2분 페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 X 30 mm, 2분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 5 mL/분, 220 nm에서 모니터링);
Figure pat00403
실시예 278
Figure pat00404
1-(2-(4- 브로모페닐 )-1,1- 비스(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸 )-3-(2,2,2- 트리플루오로에틸 ) 우레아
절차 77
Figure pat00405
톨루엔 (10 mL) 중의 3-(4-브로모페닐)-2,2-비스(3-(트리플루오로메톡시)페닐)프로판산 (260 mg, 0.47 mmol)의 용액에 디페닐포스포릴 아지드 (0.409 mL, 1.9 mmol)를 첨가한 다음 트리에틸아민 (0.264 mL, 1.9 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 온도로 1시간 동안 가열한 후에 트리플루오로에틸아민을 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 온도로 1시간 동안 더 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (30 mL)로 희석하고, 포화 NH4Cl (10 mL), 포화 NaHCO3 (10 mL) 및 포화 NaCl (20 mL)로 연속적으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 20분 동안 0 → 20％ EtOAc/헥산으로 용리하며 ISCO 실리카겔 컬럼 (12 g) 상에서 정제한 다음, 분취용 HPLC (YMC ODS S5 30 x 100 mm 컬럼, 10분 동안 40-100％ MeOH/H2O (물 중의 90％, 0.1％ TFA) 구배, 40 mL/분의 유속, 220 nm에서의 UV 검출)에 의해 추가로 정제하여 1-(2-(4-브로모페닐)-1,1-비스(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)우레아 (실시예 278)를 백색 고체 (200 mg, 수율 65％)로서 수득하였다. LCMS: RT = 2.24분, [M+H] 645.0 (2분 페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 X 30 mm, 2분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 5 mL/분, 220 nm에서 모니터링); HPLC: RT = 4.476분, 순도 100％ (페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 X 50 mm, 4분 동안 0.2％ PPA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링);
Figure pat00406
실시예 279
Figure pat00407
1-(2-(피리미딘-2-일)-1,1- 비스(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸 )-3-(2,2,2- 트리플루오로에틸 ) 우레아
절차 78
Figure pat00408
CCl4 (80 mL) 중의 2-메틸피리미딘 (2.0 g, 21.3 mmol)의 용액에 벤조일 퍼옥시드 (80 mg, 0.33 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 온도로 가열한 후, NBS (4.5 g, 25.56 mmol)를 3.5시간에 걸쳐서 여러번으로 나누어 첨가하였다. 18시간 동안 계속 환류하고, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 셀라이트를 에테르 (200 mL)로 세정하였다. 유기층을 농축시키고, 잔류물을 헥산/EtOAc (30분 동안 0-80％)를 사용하는 ISCO 크로마토그래피 (120 g 컬럼)에 의해 정제하여 2-(브로모메틸)피리미딘을 18분의 체류 시간에서 황색 오일 (412 mg, 11％ 수율)로서 제공하였다.
Figure pat00409
Figure pat00410
THF (6 mL) 중의 절차 73에 기재된 바와 같이 제조된 2,2-비스(3-(트리플루오로메톡시)페닐)아세트산 (607 mg, 1.6 mmol)의 용액에 -15℃에서 nBuLi (1.6 mL, 헥산 중 2 M, 3.2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 -15℃에서 45분 동안 교반하였다. THF (1 mL) 중의 2-(브로모메틸)피리미딘 (412 mg, 조)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 18시간 동안 교반한 후에 포화 NH4Cl을 사용하여 켄칭하였다. 수성층을 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 3-(피리미딘-2-일)-2,2-비스(3-(트리플루오로메톡시)페닐)프로판산을 황색 고체 (437 mg, 58％ 조)로서 제공하였다. 상기 조 고체를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat00411
톨루엔 (1.5 mL) 중의 3-(피리미딘-2-일)-2,2-비스(3-(트리플루오로메톡시)페닐)프로판산 (20 mg, 0.042 mmol) 및 디페닐포스포릴 아지드 (70 mg, 0.254 mmol)의 혼합물에 TEA (88 μL, 0.63 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 110℃에서 20분 동안 가열하였다. 2,2,2-트리플루오로에탄아민 (7 μL, 0.084 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 110℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (25 mL)로 희석하였다. 유기층을 H2O (25 mL), 1 N HCl (25 mL) 및 포화 NaHCO3 (25 mL)으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC (시마츠-YMC-선파이어 5μ 컬럼, 30 x 100 mm, 10분 동안 40-100％ MeOH (H2O 중의 90％, 0.1％ TFA) 구배로 용리, 40 mL/분의 유속, 220 nm에서의 UV 검출)에 의해 정제하였다. 9.42분의 체류 시간에서 용리하는 생성물을 순수 오일로 단리하였고, 헥산/EtOAc (1/2)를 사용하는 분취용 TLC (유니플레이트(Uniplate), 실리카겔 GF, 20 x 20 cm, 1000 마이크로미터)에 의해 추가로 정제하여 1-(2-(피리미딘-2-일)-1,1-비스(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)우레아 (실시예 279)를 백색 고체 (4 mg, 16％ 수율)로서 수득하였다. LCMS: RT = 1.867분, [M+H] 568.87 (페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 x 30 mm, 2분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 5 mL/분, 220 nm에서 모니터링); HPLC: RT = 3.973분, 순도 100％ (페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 x 50 mm, 4분 동안 0.2％ PPA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링);
Figure pat00412
실시예 280
Figure pat00413
N-(2-(2H- 테트라졸 -5-일)-1,1- 비스(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸 )-4-플루오로-3-( 트리플루오로메틸 ) 벤즈아미드
절차 79
Figure pat00414
N-(2-시아노-1,1-비스(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)-4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 절차 11, 18, 6 및 7에 기재된 바와 같이 제조하였다. LCMS: RT = 4.04분, [M+H] 581.16 (페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 x 50 mm, 4분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링). N-(2-시아노-1,1-비스(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)-4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (70 mg, 0.12 mmol), TMSN3 (0.025 ml, 1.6 당량) 및 TBAF·3H2O (19 mg, 0.5 당량)의 혼합물을 씰링된 튜브 안에서 24시간 동안 110℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 잔류물을 CH2Cl2에 용해시키고, ISCO 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, CH2Cl2/MeOH)에 의해 정제하여 N-(2-(2H-테트라졸-5-일)-1,1-비스(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)-4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (실시예 280, 54 mg, 수율: 72％)를 제공하였다. LCMS: RT = 3.91분, [M+H] 624.06, [M+Na] 647.06 (페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 x 50 mm, 4분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링).
실시예 281
Figure pat00415
4- 플루오로 -N-(2-(2- 메틸 -2H- 테트라졸 -5-일)-1,1-비스(3-(트리플루오로메톡시) 페닐 )에틸)-3-( 트리플루오로메틸 ) 벤즈아미드
절차 80
Figure pat00416
THF (0.4 mL) 및 MeOH (0.1 mL) 중의 N-(2-(2H-테트라졸-5-일)-1,1-비스(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)-4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (18 mg, 0.029 mmol)의 용액에 실온에서 (디아조메틸)트리메틸실란 (0.02 mL, 2.0 M 용액)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 생성된 잔류물을 ISCO 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산/EtOAc)에 의해 정제하여 4-플루오로-N-(2-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-1,1-비스(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (실시예 281, 11 mg, 수율: 60％)를 제공하였다. LCMS: RT = 4.06분, [M+H] 638.23, [M+Na] 661.26 (페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 x 50 mm, 4분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링).
실시예 282
Figure pat00417
2-( 트리메틸실릴 )에틸 2- 페닐 -1,1-비스(3-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )에틸카르바메이트
절차 81
Figure pat00418
1,4-디옥산 (2 mL) 중의 3-페닐-2,2-비스(3-(트리플루오로메톡시)페닐)프로판산 (0.055 g, 0.117 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.014 g, 20 μL, 0.14 mmol), 4 Å 분자체 (0.05 g), 디페닐포스포릴 아지드 (0.040 g, 31 μL, 0.14 mmol) 및 트리메틸실릴에탄올 (0.042 g, 50 μL, 0.35 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후에 75℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 용리액으로서 0-20％ EtOAc/헥산 구배를 사용하는 ISCO 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-(트리메틸실릴)에틸 2-페닐-1,1-비스(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸카르바메이트 (실시예 282)를 무색 밴드 (0.037 g, 54％ 수율)로서 수득하였다. HPLC: RT = 4.828분 (페노메넥스 루나 C18 5μ 컬럼 4.6 x 50 mm, 4분 동안 0.1％ PPA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O 구배로 용리, 220 nm에서 모니터링). 분자 이온은 수득되지 않았다.
Figure pat00419
실시예 283
Figure pat00420
2- 메톡시에틸 2- 페닐 -1,1-비스(3-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )에틸카르바메이트
절차 82
Figure pat00421
THF (6 mL) 중의 2-페닐-1,1-비스(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에탄아민 (20 mg, 0.045 mmol)의 용액에 1 M K2CO3 (0.1 mL 중의 20 mg)을 첨가한 다음 2-메톡시에틸 카르보노클로리데이트 (0.106 mL, 0.91 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 조 생성물을 분취용 HPLC (페노메넥스 AXIA 루나 75 X 30 mm, 5 μ 컬럼, 10분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ ACN/H2O로 용리; 40 mL/분, 220 nm에서 모니터링)에 의해 정제하여 2-메톡시에틸 2-페닐-1,1-비스(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸카르바메이트 (실시예 283)를 백색 동결건조물 (12 mg, 51％ 수율)로서 수득하였다. LCMS: RT = 4.19분, [M+H] 544.2 (4분 페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 X 50 mm, 4분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링).
실시예 284
Figure pat00422
1-(2- 페닐 -1,1- 비스(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸 )-3-(3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 티오우레아
절차 83
Figure pat00423
CH2Cl2 (0.1 mL) 중의 비스(3-(트리플루오로메톡시)페닐)메탄아민 (20 mg, 0.057 mmol)의 용액에 1-이소티오시아네이토-3-(트리플루오로메틸)벤젠 (35 mg, 0.17 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 분취용 HPLC (페노메넥스 AXIA 루나 75 X 30 mm, 5 μ 컬럼, 10분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ ACN/H2O로 용리; 40 mL/분, 220 nm에서 모니터링)에 의해 정제하여 1-(2-페닐-1,1-비스(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)티오우레아 (실시예 284)를 백색 동결건조물 (30 mg, 81％)로서 수득하였다. LCMS: RT = 4.51분, [M+H] 645.14 (페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 x 50 mm, 4분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링).
실시예 285
Figure pat00424
(R)-4,4,4- 트리플루오로 -N-(1-(3- 플루오로 -5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시) 페닐 )-1-(4- 플루오로페닐 )-2- 페닐에틸 )-3-(트리플루오로메틸) 부트 -2- 엔아미드
절차 84
Figure pat00425
CHCl3 (0.5 mL) 중의 4,4,4-트리플루오로-3-(트리플루오로메틸)크로톤산 (29 mg, 0.14 mmol) 및 TEA (25 μL, 0.18 mmol)의 용액에 0℃에서 아르곤 하에 이소부틸 클로로포르메이트 (18 μL, 0.14 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. CHCl3 (0.5 mL) 중의 절차 3, 4, 5 및 6에 기재된 바와 같이 제조된 (R)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-페닐에탄아민 (50 mg, 0.12 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 분취용 HPLC (시마츠-YMC-선파이어 5μ 컬럼, 30 x 100 mm, 10분 동안 40-100％ MeOH (H2O 중의 90％, 0.1％ TFA) 구배로 용리, 40 mL/분의 유속, 220 nm에서의 UV 검출)에 의해 정제하였다. (R)-4,4,4-트리플루오로-N-(1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-페닐에틸)-3-(트리플루오로메틸)부트-2-엔아미드 (실시예 285)는 11.11분의 체류 시간에서 용리하였고 순수 오일 (63 mg, 수율 73％)로서 단리하였다. LCMS: RT = 2.19분, [M+H] 616.1 (페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 x 30 mm, 2분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 5 mL/분, 220 nm에서 모니터링); HPLC: RT = 4.31분, 순도 100％ (페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 x 50 mm, 4분 동안 0.2％ PPA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링);
Figure pat00426
실시예 286
Figure pat00427
(4,4,4- 트리플루오로 -N-((R)-1-(3- 플루오로 -5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시) 페닐 )-1-(4- 플루오로페닐 )-2- 페닐에틸 )-2,3-디히드록시-3-(트리플루오로메틸) 부탄아미드
실시예 287A
Figure pat00428
(S)-4,4,4- 트리플루오로 -N-((R)-1-(3- 플루오로 -5-(1,1,2,2- 테트라플루오로에톡시 )페닐)-1-(4- 플루오로페닐 )-2- 페닐에틸 )-2,3-디히드록시-3-( 트리플루오로메틸 ) 부탄아미드
실시예 287B
Figure pat00429
(R)-4,4,4- 트리플루오로 -N-((R)-1-(3- 플루오로 -5-(1,1,2,2- 테트라플루오로에톡시 )페닐)-1-(4- 플루오로페닐 )-2- 페닐에틸 )-2,3-디히드록시-3-( 트리플루오로메틸 ) 부탄아미드
절차 85
Figure pat00430
아세톤 (0.5 mL) 중의 (R)-4,4,4-트리플루오로-N-(1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-페닐에틸)-3-(트리플루오로메틸)부트-2-엔아미드 (실시예 285, 36 mg, 0.06 mmol) 및 K2CO3 (28 mg, 0.2 mmol)의 혼합물에 -78℃에서 KMnO4 (9 mg, 0.06 mmol)를 첨가하였다. 생성된 자주색 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 후에 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (25 mL)로 희석하고, 유기층을 1 N HCl (2 x 25 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 분취용 HPLC (시마츠-YMC-선파이어 5μ 컬럼, 30 x 100 mm, 14분 동안 60-100％ MeOH (H2O 중의 90％, 0.1％ TFA) 구배로 용리, 40 mL/분의 유속, 220 nm에서의 UV 검출)에 의해 정제하였다. 4,4,4-트리플루오로-N-((R)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-페닐에틸)-2,3-디히드록시-3-(트리플루오로메틸)부탄아미드 (실시예 286)는 12.86분의 체류 시간에서 용리하였고 순수 오일 (15 mg, 수율 39％)로서 단리하였다. LCMS: RT = 2.12분, [M+H] 650.92 (페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 x 30 mm, 2분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 5 mL/분, 220 nm에서 모니터링); HPLC: RT = 4.36분, 순도 100％ (페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 x 50 mm, 4분 동안 0.2％ PPA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링);
Figure pat00431
4,4,4-트리플루오로-N-((R)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-페닐에틸)-2,3-디히드록시-3-(트리플루오로메틸)부탄아미드의 부분입체이성질체 혼합물 (실시예 286, 189 mg, 0.3 mmol)을 키랄 분취용 HPLC (키랄팩 AD 20μ 컬럼, 5 x 50 cm, 50 mL/분의 유속으로 5％ IPA/헵탄으로 용리)에 의해 분리하였다. (S)-4,4,4-트리플루오로-N-((R)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-페닐에틸)-2,3-디히드록시-3-(트리플루오로메틸)부탄아미드 (실시예 287A)는 52분의 체류 시간에서 용리하였고, (R)-4,4,4-트리플루오로-N-((R)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-페닐에틸)-2,3-디히드록시-3-(트리플루오로메틸)부탄아미드 (실시예 287B)는 70분의 체류 시간에서 용리하였다. (S)-4,4,4-트리플루오로-N-((R)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-페닐에틸)-2,3-디히드록시-3-(트리플루오로메틸)부탄아미드 (실시예 287A) 및 (R)-4,4,4-트리플루오로-N-((R)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-페닐에틸)-2,3-디히드록시-3-(트리플루오로메틸)부탄아미드 (실시예 287B)의 입체화학은 임의로 지정하였다.
(S)-4,4,4-트리플루오로-N-((R)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-페닐에틸)-2,3-디히드록시-3-(트리플루오로메틸)부탄아미드 (실시예 287A)를 헥산/EtOAc (30분 동안 0-30％)를 사용하는 ISCO 크로마토그래피 (40 g 컬럼, 20 mL/분의 유속)에 의해 추가로 정제하여 28분의 체류 시간에서 (S)-4,4,4-트리플루오로-N-((R)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-페닐에틸)-2,3-디히드록시-3-(트리플루오로메틸)부탄아미드 (실시예 287A)를 백색 고체 (95 mg, 50％ 수율)로서 제공하였다. LCMS: RT = 2.12분, [M+H] 650.00 (페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 x 30 mm, 2분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 5 mL/분, 220 nm에서 모니터링); HPLC: RT = 4.241분, 순도 100％ (페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 x 50 mm, 4분 동안 0.2％ PPA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링);
Figure pat00432
(R)-4,4,4-트리플루오로-N-((R)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-페닐에틸)-2,3-디히드록시-3-(트리플루오로메틸)부탄아미드 (실시예 287B)를 헥산/EtOAc (30분 동안 0-30％)를 사용하는 ISCO 크로마토그래피 (40 g 컬럼, 20 mL/분의 유속)에 의해 추가로 정제하여 28분의 체류 시간에서 (R)-4,4,4-트리플루오로-N-((R)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-페닐에틸)-2,3-디히드록시-3-(트리플루오로메틸)부탄아미드 (실시예 287B)를 순수 오일 (57 mg, 30％ 수율)로서 제공하였다. LCMS: RT = 2.12분, [M+H] 650.00 (페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 x 30 mm, 2분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 5 mL/분, 220 nm에서 모니터링); HPLC: RT = 4.285분, 순도 100％ (페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 x 50 mm, 4분 동안 0.2％ PPA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링);
Figure pat00433
실시예 288
Figure pat00434
1,1,1- 트리플루오로 -4-((R)-1-(3- 플루오로 -5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시) 페닐 )-1-(4- 플루오로페닐 )-2- 페닐에틸아미노 )-2-페닐부탄-2,3- 디올
절차 87
Figure pat00435
디클로로에탄 (0.5 mL) 중의 절차 3, 4, 5 및 6에 기재된 바와 같이 제조된 (R)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-페닐에탄아민 (20 mg, 0.047 mmol), 2,2,2-트리플루오로-1-(옥시란-2-일)-1-페닐에탄올 (63 mg, 0.28 mmol) 및 Yb(CF3OSO2)3 (10 mg)의 혼합물을 45℃에서 72시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 분취용 HPLC (시마츠-YMC-선파이어 5μ 컬럼, 30 x 100 mm, 10분 동안 40-100％ MeOH (H2O 중의 90％, 0.1％ TFA) 구배로 용리, 40 mL/분의 유속, 220 nm에서의 UV 검출)에 의해 정제하였다. 1,1,1-트리플루오로-4-((R)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-페닐에틸아미노)-2-페닐부탄-2,3-디올 (실시예 288)은 9.11분의 체류 시간에서 용리하였고 순수 오일 (11 mg, 수율 37％)로서 단리하였다. LCMS: RT = 1.85분, [M+H] 643.95 (페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 x 30 mm, 2분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 5 mL/분, 220 nm에서 모니터링); HPLC: RT = 4.20분, 순도 100％ (페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 x 50 mm, 4분 동안 0.2％ PPA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링);
Figure pat00436
실시예 289
Figure pat00437
(R)-N-(1-(3- 플루오로 -5-(1,1,2,2- 테트라플루오로에톡시 ) 페닐 )-1-(4-플루오로페닐)-2- 페닐에틸 )-2-(1H-인돌-3-일)-2- 옥소아세트아미드
절차 88
Figure pat00438
THF (0.5 mL) 중의 절차 3, 4, 5 및 6에 기재된 바와 같이 제조된 (R)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-페닐에탄아민 (20 mg, 0.045 mmol) 및 2-(1H-인돌-3-일)-2-옥소아세틸 클로라이드 (10 mg, 0.05 mmol)의 용액에 0℃에서 디이소프로필에틸아민 (10 μL, 0.06 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 분취용 HPLC (시마츠-YMC-선파이어 5μ 컬럼, 30 x 100 mm, 10분 동안 40-100％ MeOH (H2O 중의 90％, 0.1％ TFA) 구배로 용리, 40 mL/분의 유속, 220 nm에서의 UV 검출)에 의해 정제하였다. (R)-N-(1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-페닐에틸)-2-(1H-인돌-3-일)-2-옥소아세트아미드 (실시예 289)는 11.65분의 체류 시간에서 용리하였고 순수 오일 (13 mg, 수율 48％)로서 단리하였다. LCMS: RT = 2.20분, [M+H] 596.96 (페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 x 30 mm, 2분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 5 mL/분, 220 nm에서 모니터링); HPLC: RT = 4.45분, 순도 100％ (페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 x 50 mm, 4분 동안 0.2％ PPA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링).
Figure pat00439
실시예 290
Figure pat00440
1,1,1- 트리플루오로 -4-((R)-1-(3- 플루오로 -5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시) 페닐 )-1-(4- 플루오로페닐 )-2- 페닐에틸아미노 )-2-( 트리플루오로메틸 )부탄-2,3- 디올
절차 89
Figure pat00441
THF (0.5 mL) 중의 4,4,4-트리플루오로-N-((R)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-페닐에틸)-2,3-디히드록시-3-(트리플루오로메틸)부탄아미드 (실시예 286, 20 mg, 0.031 mmol) 및 BH3/THF (248 μL, THF 중 1.0 M 용액, 0.248 mmol)의 혼합물을 100℃에서 30분 동안 마이크로웨이브 조사 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, EtOAc (25 mL)로 희석하고, 유기층을 포화 Na2CO3 (25 mL)으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 분취용 HPLC (시마츠-YMC-선파이어 5μ 컬럼, 30 x 100 mm, 12분 동안 40-100％ MeOH (H2O 중의 90％, 0.1％ TFA) 구배로 용리, 40 mL/분의 유속, 220 nm에서의 UV 검출)에 의해 정제하였다. 1,1,1-트리플루오로-4-((R)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-페닐에틸아미노)-2-(트리플루오로메틸)부탄-2,3-디올 (실시예 290)은 11.09분의 체류 시간에서 용리하였고 순수 오일 (12 mg, 수율 62％)로서 단리하였다. LCMS: RT = 1.95분, [M+H] 636.38 (페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 x 30 mm, 2분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 5 mL/분, 220 nm에서 모니터링); HPLC: RT = 4.01분, 순도 100％ (페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 x 50 mm, 4분 동안 0.2％ PPA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링);
Figure pat00442
실시예 291
Figure pat00443
(R)-4,4,4- 트리플루오로 -N-(1-(4- 플루오로 -3- 이소프로폭시페닐 )-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2- 테트라플루오로에톡시 ) 페닐 )-2- 페닐에틸 )-3-( 트리플루오로메틸 ) 부트 -2- 엔아미드
절차 90
Figure pat00444
둥근바닥 플라스크에 IIDQ 폴리스티렌 수지 (493 mg, 1.5 mmol/g, 0.74 mmol) 및 아세토니트릴 (5 mL)을 충전하고 고무 셉텀으로 씰링하였다. 현탁액을 진공상태로 만들고 아르곤으로 3회 재플러쉬하였다. 생성된 슬러리에 아세토니트릴 (5 mL) 중의 절차 109, 110, 111, 112, 113 및 114에 기재된 바와 같이 제조된 (R)-1-(4-플루오로-3-이소프로폭시페닐)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-2-페닐에탄아민 (180 mg, 0.37 mmol) 및 4,4,4-트리플루오로-3-(트리플루오로메틸)크로톤산 (93 mg, 0.45 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시키고, 헥산/EtOAc (30분 동안 0-15％)를 사용하는 ISCO 크로마토그래피 (40 g 컬럼)에 의해 정제하여 20분의 체류 시간에서 (R)-4,4,4-트리플루오로-N-(1-(4-플루오로-3-이소프로폭시페닐)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-2-페닐에틸)-3-(트리플루오로메틸)부트-2-엔아미드 (실시예 291)를 백색 고체 (199 mg, 74％ 수율)로서 제공하였다. LCMS: RT = 2.18분, [M+H] 674.33 (페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 x 30 mm, 2분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 5 mL/분, 220 nm에서 모니터링); HPLC: RT = 4.25분, 순도 98％ (페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 x 50 mm, 4분 동안 0.2％ PPA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링);
Figure pat00445
실시예 292A
Figure pat00446
(S)-N-((R)-1-(4- 플루오로 -3- 이소프로폭시페닐 )-1-(3- 플루오로 -5-(1,1,2,2- 테트라플루오로에톡시 ) 페닐 )-2- 페닐에틸 )-3,3- 비스(트리플루오로메틸)옥시란 -2- 카르복스아미드
실시예 292B
Figure pat00447
(R)-N-((R)-1-(4- 플루오로 -3- 이소프로폭시페닐 )-1-(3- 플루오로 -5-(1,1,2,2- 테트라플루오로에톡시 ) 페닐 )-2- 페닐에틸 )-3,3- 비스(트리플루오로메틸)옥시란 -2- 카르복스아미드
절차 91
Figure pat00448
아세토니트릴 (5 mL) 중의 (R)-4,4,4-트리플루오로-N-(1-(4-플루오로-3-이소프로폭시페닐)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-2-페닐에틸)-3-(트리플루오로메틸)부트-2-엔아미드 (실시예 291, 130 mg, 0.19 mmol) 및 4-페닐 피리딘 N-옥시드 (26 mg, 0.15 mmol)의 용액에 0℃에서 NaOCl 용액 (206 μL, 10-3％의 염소 중량％, 0.58 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반한 후에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc (30 mL)로 희석하고, 포화 Na2SO3 (30 mL)으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 즉시 헥산/EtOAc (30분 동안 0-10％)를 사용하는 ISCO 크로마토그래피 (40 g 컬럼, 25 mL/분의 유속)에 의해 정제하여 26분의 체류 시간에서 N-((R)-1-(4-플루오로-3-이소프로폭시페닐)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-2-페닐에틸)-3,3-비스(트리플루오로메틸)옥시란-2-카르복스아미드를 부분입체이성질체 혼합물 (97 mg, 74％ 수율)로서 제공하였다. 이 부분입체이성질체 혼합물을 키랄 분취용 HPLC (키랄팩 AD 20μ 컬럼, 5 x 50 cm, 5％ IPA/헵탄으로 용리, 50 mL/분의 유속)에 의해 분리하였다.
(S)-N-((R)-1-(4-플루오로-3-이소프로폭시페닐)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-2-페닐에틸)-3,3-비스(트리플루오로메틸)옥시란-2-카르복스아미드 (실시예 292A)는 30분의 체류 시간에서 용리하였고 순수 오일 (50 mg, 수율 51％)로서 단리하였다. LCMS: RT = 2.25분, [M+H] 690.30 (페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 x 30 mm, 2분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 5 mL/분, 220 nm에서 모니터링); HPLC: RT = 4.225분, 순도 100％ (페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 x 50 mm, 4분 동안 0.2％ PPA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링);
Figure pat00449
(R)-N-((R)-1-(4-플루오로-3-이소프로폭시페닐)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-2-페닐에틸)-3,3-비스(트리플루오로메틸)옥시란-2-카르복스아미드 (실시예 292B)는 40분의 체류 시간에서 용리하였고 순수 오일 (38 mg, 수율 39％)로서 단리하였다. LCMS: RT = 2.27분, [M+H] 690.30 (페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 x 30 mm, 2분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 5 mL/분, 220 nm에서 모니터링); HPLC: RT = 4.20분, 순도 100％ (페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 x 50 mm, 4분 동안 0.2％ PPA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링);
Figure pat00450
(S)-N-((R)-1-(4-플루오로-3-이소프로폭시페닐)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-2-페닐에틸)-3,3-비스(트리플루오로메틸)옥시란-2-카르복스아미드 (실시예 292A) 및 (R)-N-((R)-1-(4-플루오로-3-이소프로폭시페닐)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-2-페닐에틸)-3,3-비스(트리플루오로메틸)옥시란-2-카르복스아미드 (실시예 292B)의 상대 입체화학은 임의로 지정하였다.
실시예 293
Figure pat00451
(S)-2-아미노-4,4,4- 트리플루오로 -N-((R)-1-(4- 플루오로 -3-이소프로폭시페닐)-1-(3- 플루오로 -5-(1,1,2,2- 테트라플루오로에톡시 ) 페닐 )-2- 페닐에틸 )-3-히드록시-3-( 트리플루오로메틸 ) 부탄아미드
절차 92
Figure pat00452
MeOH 중의 NH3 용액 (7 M, 1.0 mL)을 (S)-N-((R)-1-(4-플루오로-3-이소프로폭시페닐)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-2-페닐에틸)-3,3-비스(트리플루오로메틸)옥시란-2-카르복스아미드 (실시예 292A, 28 mg, 0.04 mmol)에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 분취용 HPLC (시마츠-페노메넥스 루나 AXIA 5 μ 컬럼, 21.2 x 100 mm, 14분 동안 30-100％ ACN (H2O 중의 90％, 0.1％ TFA) 구배로 용리, 20 mL/분의 유속, 220 nm에서의 UV 검출)에 의해 정제하였다. (S)-2-아미노-4,4,4-트리플루오로-N-((R)-1-(4-플루오로-3-이소프로폭시페닐)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-2-페닐에틸)-3-히드록시-3-(트리플루오로메틸)부탄아미드 (실시예 293)는 12.83분의 체류 시간에서 용리하였고 순수 오일 (20 mg, 수율 70％)로서 단리하였다. LCMS: RT = 2.11분, [M+H] 707.41 (페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 x 30 mm, 2분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 5 mL/분, 220 nm에서 모니터링); HPLC: RT = 3.99분, 순도 100％ (페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 x 50 mm, 4분 동안 0.2％ PPA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링);
Figure pat00453
실시예 294
Figure pat00454
(S)-2,4,4,4- 테트라플루오로 -N-((R)-1-(4- 플루오로 -3- 이소프로폭시페닐 )-1-(3- 플루오로 -5-(1,1,2,2- 테트라플루오로에톡시 ) 페닐 )-2- 페닐에틸 )-3-히드록시-3-( 트리플루오로메틸 ) 부탄아미드
절차 93
Figure pat00455
THF (0.5 mL) 중의 (S)-N-((R)-1-(4-플루오로-3-이소프로폭시페닐)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-2-페닐에틸)-3,3-비스(트리플루오로메틸)옥시란-2-카르복스아미드 (실시예 292A, 25 mg, 0.036 mmol)의 용액에 TBAF (72 μL, THF 중 1.0 M 용액, 0.072 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 10분 동안 마이크로웨이브 조사 하에 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 분취용 HPLC (시마츠-YMC ODS 5 μ 컬럼, 20 x 100 mm, 18분 동안 30-100％ ACN (H2O 중의 90％, 0.1％ TFA) 구배로 용리, 20 mL/분의 유속, 220 nm에서의 UV 검출)에 의해 정제하였다. (S)-2,4,4,4-테트라플루오로-N-((R)-1-(4-플루오로-3-이소프로폭시페닐)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-2-페닐에틸)-3-히드록시-3-(트리플루오로메틸)부탄아미드 (실시예 294)는 17.28분의 체류 시간에서 용리하였고 순수 오일 (14 mg, 수율 55％)로서 단리하였다. (S)-2,4,4,4-테트라플루오로-N-((R)-1-(4-플루오로-3-이소프로폭시페닐)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-2-페닐에틸)-3-히드록시-3-(트리플루오로메틸)부탄아미드 (실시예 294)의 입체화학은 임의로 지정하였다. LCMS: RT = 2.22분, [M+H] 710.39 (페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 x 30 mm, 2분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 5 mL/분, 220 nm에서 모니터링); HPLC: RT = 4.18분, 순도 100％ (페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 x 50 mm, 4분 동안 0.2％ PPA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링);
Figure pat00456
실시예 295A
Figure pat00457
(S)-4,4,4- 트리플루오로 -N-((R)-1-(3- 플루오로 -5-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-1-(4- 플루오로페닐 )-2- 페닐에틸 )-3-히드록시-2-( 메틸아미노 )-3-( 트리플루오로메틸 ) 부탄아미드
실시예 295B
Figure pat00458
(R)-4,4,4- 트리플루오로 -N-((R)-1-(3- 플루오로 -5-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-1-(4- 플루오로페닐 )-2- 페닐에틸 )-3-히드록시-2-( 메틸아미노 )-3-( 트리플루오로메틸 ) 부탄아미드
절차 94
Figure pat00459
절차 90 및 91에 기재된 바와 같이 제조된 N-((R)-1-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-페닐에틸)-3,3-비스(트리플루오로메틸)옥시란-2-카르복스아미드의 부분입체이성질체 혼합물 (40 mg, 0.069 mmol)에 Yb(CF3SO3)3 (10 mg) 및 MeOH 중의 메틸아민 (0.2 mL, MeOH 중 2 M 용액)을 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 10분 동안 마이크로웨이브 조사 하에 가열한 후에 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (25 mL)로 희석하고, 포화 Na2CO3으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 분취용 HPLC (시마츠-YMC-ODS-A 5μ 컬럼, 20 x 100 mm, 30분 동안 30-100％ MeOH (H2O 중의 90％, 0.1％ TFA) 구배로 용리, 20 mL/분의 유속, 220 nm에서의 UV 검출)에 의해 정제하였다.
(S)-4,4,4-트리플루오로-N-((R)-1-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-페닐에틸)-3-히드록시-2-(메틸아미노)-3-(트리플루오로메틸)부탄아미드 (실시예 295A)는 22.96분의 체류 시간에서 용리하였고 순수 오일 (4 mg, 수율 9％)로서 단리하였다. LCMS: RT = 4.17분, [M+H] 615.3 (페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 x 50 mm, 4분 동안 10 mM NH4OAc를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링); HPLC: RT = 3.87분, 순도 100％ (페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 x 50 mm, 4분 동안 0.2％ PPA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링);
Figure pat00460
(R)-4,4,4-트리플루오로-N-((R)-1-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-페닐에틸)-3-히드록시-2-(메틸아미노)-3-(트리플루오로메틸)부탄아미드 (실시예 295B)는 23.45분의 체류 시간에서 용리하였고 순수 오일 (5 mg, 수율 11％)로서 단리하였다. LCMS: 4.16분, [M+H] 615.3 (페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 x 50 mm, 4분 동안 10 mM NH4OAc를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링); HPLC: RT = 3.93분, 순도 92％ (페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 x 50 mm, 4분 동안 0.2％ PPA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링);
Figure pat00461
(S)-4,4,4-트리플루오로-N-((R)-1-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-페닐에틸)-3-히드록시-2-(메틸아미노)-3-(트리플루오로메틸)부탄아미드 (실시예 295A) 및 (R)-4,4,4-트리플루오로-N-((R)-1-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-페닐에틸)-3-히드록시-2-(메틸아미노)-3-(트리플루오로메틸)부탄아미드 이성질체 B (실시예 295B)의 입체화학은 임의로 지정하였다.
실시예 296
Figure pat00462
(S)-4,4,4- 트리플루오로 -N-((R)-1-(3- 플루오로 -5-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-1-(4- 플루오로페닐 )-2- 페닐에틸 )-3-히드록시-2-( 이소프로필아미노 )-3-( 트리플루오로메틸 )부탄아미드
절차 95
Figure pat00463
ACN (0.5 mL) 중의 절차 90 및 91에 기재된 바와 같이 제조된 (S)-N-((R)-1-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-페닐에틸)-3,3-비스(트리플루오로메틸)옥시란-2-카르복스아미드 (20 mg, 0.034 mmol)의 용액에 Yb(CF3SO3)3 (10 mg) 및 이소프로필아민 (10 μL, 0.1 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 10분 동안 마이크로웨이브 조사 하에 가열한 후에 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (25 mL)로 희석하고, 유기층을 포화 Na2CO3으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 분취용 HPLC (시마츠-YMC-ODS-A 5μ 컬럼, 20 x 100 mm, 30분 동안 30-100％ MeOH (H2O 중의 90％, 0.1％ TFA) 구배로 용리, 20 mL/분의 유속, 220 nm에서의 UV 검출)에 의해 정제하였다. (S)-4,4,4-트리플루오로-N-((R)-1-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-페닐에틸)-3-히드록시-2-(이소프로필아미노)-3-(트리플루오로메틸)부탄아미드 (실시예 296)는 27.36분의 체류 시간에서 용리하였고 순수 오일 (12 mg, 수율 54％)로서 단리하였다. LCMS: RT = 2.15분, [M+H] 643.4 (페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 x 30 mm, 2분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 5 mL/분, 220 nm에서 모니터링); HPLC: RT = 4.293분, 순도 100％ (페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 x 50 mm, 4분 동안 0.2％ PPA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링).
Figure pat00464
(S)-4,4,4-트리플루오로-N-((R)-1-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-페닐에틸)-3-히드록시-2-(이소프로필아미노)-3-(트리플루오로메틸)부탄아미드 (실시예 296)의 입체화학은 임의로 지정하였다.
실시예 297
Figure pat00465
(R)-N-(2-(4- 브로모페닐 )-1-(4- 플루오로 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2- 테트라플루오로에톡시 ) 페닐 )에틸)-4- 플루오로 -3-( 트리플루오로메틸 ) 벤즈아미드
절차 96
Figure pat00466
MeOH (18 mL) 중의 절차 3, 4 및 73에 기재된 바와 같이 제조된 2-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)아세토니트릴 (72％ 수율, 453 mg, 1.1 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고 HCl 기체로 포화시켰다. 생성된 용액을 밤새 환류 온도로 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 EtOAc와 포화 NaCl 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 ISCO (40 g 실리카겔 컬럼, 50분 동안 0-40％ EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 메틸 2-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)아세테이트를 무색 오일 (394 mg, 80％ 수율)로서 수득하였다. LCMS: RT = 2.05분, [M+H] 446.97 (페노메넥스 루나 C18 4.6 x 30 mm 컬럼, 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리, 2분 구배, 5 mL/분의 유속, 220 nm의 파장); HPLC: RT = 4.22분 (페노메넥스 루나 C18 4.6 X 50 mm 컬럼, 0.2％ PPA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 4 mL/분의 유속, 220 nm의 파장);
Figure pat00467
절차 97
Figure pat00468
DMF (3 mL) 중의 NaH (오일 중 60％, 66 mg, 1.65 mmol)의 현탁액에 0℃에서 메틸 2-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)아세테이트 용액 (600 mg, 1.34 mmol)을 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반한 후에 DMF (2 mL) 중의 4-브로모벤질브로마이드 (343 mg, 1.37 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 5분 동안 교반하고, 포화 NH4Cl을 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc (2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 메틸 3-(4-브로모페닐)-2-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)프로파노에이트를 무색 오일 (865 mg, 100％ 수율)로서 제공하였다. LCMS: RT = 2.26분, 이온화되지 않음 (페노메넥스 루나 C18 4.6 x 30 mm 컬럼, 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리, 2분 구배, 5 mL/분의 유속, 220 nm의 파장); HPLC: RT = 4.48분 (페노메넥스 루나 C18 4.6 X 50 mm 컬럼, 0.2％ PPA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리, 4 mL/분의 유속, 220 nm의 파장);
Figure pat00469
Figure pat00470
MeOH (10 mL)/THF (20 mL) 및 LiOH (2 N, 10 mL) 중의 메틸 3-(4-브로모페닐)-2-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)프로파노에이트 (865 mg, 1.34 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 1 N HCl을 첨가하여 pH가 1 내지 2가 되도록 반응 혼합물을 산성으로 만들고 농축시켰다. 생성된 잔류물을 EtOAc와 포화 NaCl 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 ISCO (40 g 실리카겔 컬럼, 30분 동안 0-10％ MeOH/DCM)에 의해 정제하여 3-(4-브로모페닐)-2-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)프로판산을 무색 오일 (650 mg, 81％ 수율)로서 수득하였다. LCMS: RT = 2.17분, [M+H] 600.88 (페노메넥스 루나 C18 4.6 x 30 mm 컬럼, 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리, 2분 구배, 5 mL/분의 유속, 220 nm의 파장); HPLC: RT = 4.45분 (페노메넥스 루나 C18 4.6 X 50 mm 컬럼, 0.2％ PPA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리, 4 mL/분의 유속, 220 nm의 파장).
절차 98
Figure pat00471
아세톤 (30 mL) 중의 3-(4-브로모페닐)-2-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)프로판산 (1.59 g, 2.64 mmol)의 용액에 0℃에서 TEA (442 μL, 3.17 mmol)를 첨가한 다음 에틸 클로로포르메이트 (303 μL, 3.17 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 45분 동안 교반하고, NaN3 (343 mg, 5.28 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 물을 첨가하여 켄칭하고, 수성층을 톨루엔 (3 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 NaCl로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 톨루엔 (10 mL)으로 희석하고, 90℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 t-BuOH/THF (1:1, 20 mL)에 용해시키고, t-BuOK/t-BuOH (1 N, 13.2 mL, 13.2 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음 85℃에서 3시간 동안 가열하였다. 물을 첨가하여 반응 혼합물을 켄칭하고, 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 NaCl로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 ISCO (40 g 실리카겔 컬럼, 40분 동안 0-40％ EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 2-(4-브로모페닐)-1-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)에탄아민을 무색 오일 (1.2 g, 82％ 수율)로서 수득하였다. LCMS: RT = 1.82분, [M+H] 556.8 (페노메넥스 루나 C18 4.6 x 30 mm 컬럼, 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리, 2분 구배, 5 mL/분의 유속, 220 nm의 파장).
Figure pat00472
2-(4-브로모페닐)-1-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)에탄아민 (라세미체, 510 mg)을 키랄 분취용 HPLC (키랄 OD 10 마이크로미터 4.6 x 250 mm 컬럼, 20％ iPA/헵탄/0.1％ DEA로 용리)로 분리하여 무색 오일로서의 (R)-2-(4-브로모페닐)-1-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)에탄아민 (211 mg) 및 무색 오일로서의 (S)-2-(4-브로모페닐)-1-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)에탄아민 (195 mg)을 제공하였다.
(R)-2-(4-브로모페닐)-1-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)에탄아민의 경우:
키랄 분석용 HPLC: RT = 6.0분, 100％ ee (키랄 OD 10 마이크로미터 4.6 x 250 mm 컬럼, 20％ IPA/헵탄/0.1％ DEA로 용리, 1 mL/분의 유속, 220 nm의 파장); LCMS: RT = 1.82분, [M+H] 556.8 (페노메넥스 루나 C18 4.6 x 30 mm 컬럼, 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리, 2분 구배, 5 mL/분의 유속, 220 nm의 파장);
Figure pat00473
(S)-2-(4-브로모페닐)-1-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)에탄아민 이성질체 B의 경우:
키랄 분석용 HPLC: RT = 7.5분, 100％ ee (키랄 OD 10 마이크로미터 4.6 x 250 mm 컬럼, 20％ IPA/헵탄/0.1％ DEA로 용리, 1 mL/분의 유속, 220 nm의 파장); LCMS: RT = 1.82분, [M+H] 556.8 (페노메넥스 루나 C18 4.6 x 30 mm 컬럼, 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리, 2분 구배, 5 mL/분의 유속, 220 nm의 파장);
Figure pat00474
Figure pat00475
절차 7에 따라, (R)-N-(2-(4-브로모페닐)-1-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)에틸)-4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (실시예 297)를 백색 발포체 (471 mg, 88％ 수율)로 제조하였다. LCMS: RT = 2.25분, [M+H] 761.8 (페노메넥스 루나 C18 4.6 x 30 mm 컬럼, 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리, 2분 구배, 5 mL/분의 유속, 220 nm의 파장); HPLC: RT = 4.52분 (페노메넥스 루나 C18 4.6 X 50 mm 컬럼, 0.2％ PPA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리, 4 mL/분의 유속, 220 nm의 파장);
Figure pat00476
실시예 298
Figure pat00477
(R)-N-(2-(4-(2H- 테트라졸 -5-일) 페닐 )-1-(4- 플루오로 -3-(트리플루오로메틸) 페닐 )-1-(3- 플루오로 -5-(1,1,2,2-테트라플루오로에틸) 페닐 )에틸)-4- 플루오로 -3-( 트리플루오로메틸 ) 벤즈아미드
절차 99
Figure pat00478
톨루엔 중의 (R)-N-(2-(4-브로모페닐)-1-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)에틸)-4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (실시예 297, 20 mg, 0.028 mmol) 및 아지도트리부틸주석 (38 μL, 0.14 mmol)의 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 ISCO (4 g 실리카겔 컬럼, 0-10％ MeOH/DCM)에 의해 정제하여 (R)-N-(2-(4-(2H-테트라졸-5-일)페닐)-1-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에틸)페닐)에틸)-4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (실시예 298)를 백색 고체 (11 mg, 52％ 수율)로서 제공하였다. LCMS: RT = 2.07분, [M+H] 752.3 (페노메넥스 루나 C18 4.6 x 30 mm 컬럼, 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리, 2분 구배, 5 mL/분의 유속, 220 nm의 파장); HPLC: RT = 4.26분 (페노메넥스 루나 C18 4.6 X 50 mm 컬럼, 0.2％ PPA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리, 4 mL/분의 유속, 220 nm의 파장).
Figure pat00479
실시예 299
Figure pat00480
(R)-4- 플루오로 -N-(1-(4- 플루오로 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2- 테트라플루오로에톡시 ) 페닐 )-2-(4-(히드록시메틸) 페닐 )에틸)-3-( 트리플루오로메틸 ) 벤즈아미드
절차 100
Figure pat00481
THF 중의 절차 96, 97, 98, 56 및 57에 기재된 바와 같이 제조된 (R)-메틸 4-(2-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-2-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)에틸)벤조에이트 (29 mg, 0.039 mmol)의 용액에 -78℃에서 리튬 트리에틸보로히드라이드 용액 (THF 중 1.0 M, 0.5 mL, 0.5 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 1 N NaOH (1 mL)를 첨가하여 반응물을 켄칭하고, 수성층을 EtOAc (15 mL)로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 ISCO (12 g 실리카겔 컬럼, 30분 동안 0-50％ EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 (R)-4-플루오로-N-(1-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-2-(4-(히드록시메틸)페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (실시예 299)를 무색 막 (22 mg, 79％ 수율)으로서 수득하였다. LCMS: RT = 2.10분, [M+H] 714.31 (페노메넥스 루나 C18 4.6 x 30 mm 컬럼, 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리, 2분 구배, 5 mL/분의 유속, 220 nm의 파장); HPLC: RT = 4.0분 (페노메넥스 루나 C18 4.6 X 50 mm 컬럼, 0.2％ PPA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리, 4 mL/분의 유속, 220 nm의 파장);
Figure pat00482
실시예 300
Figure pat00483
(R)-N-(2-(4-( 아미노메틸 ) 페닐 )-1-(4- 플루오로 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-1-(3- 플루오로 -5-(1,1,2,2- 테트라플루오로에톡시 ) 페닐 )에틸)-4- 플루오로 -3-( 트리플루오로메틸 ) 벤즈아미드
절차 101
Figure pat00484
THF (1.5 mL) 중의 절차 56에 기재된 바와 같이 제조된 (R)-N-(2-(4-시아노페닐)-1-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)에틸)-4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (77％ 수율, 20 mg, 0.02 mmol)의 용액에 실온에서 LAH (THF 중 1.0 M)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한 후에 2 N LiOH를 첨가하여 켄칭하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 농축시켰다. 생성된 잔류물을 분취용 HPLC (YMC 선파이어 5μ C18 30 x 100 mm 컬럼, 0.1％ TFA를 함유하는 20-90％ MeOH/H2O로 용리, 10분 구배, 40 mL/분의 유속, 220 nm의 파장)에 의해 정제하여 (R)-N-(2-(4-(아미노메틸)페닐)-1-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)에틸)-4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (실시예 300)를 무색 막 (5 mg, 36％ 수율)으로서 제공하였다. LCMS: RT = 1.8분, [M+H] 713.26 (페노메넥스 루나 C18 4.6 x 30 mm 컬럼, 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리, 2분 구배, 5 mL/분의 유속, 220 nm의 파장); HPLC: RT = 4.31분 (페노메넥스 루나 C18 4.6 X 50 mm 컬럼, 0.2％ PPA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리, 4 mL/분의 유속, 220 nm의 파장).
Figure pat00485
실시예 301
Figure pat00486
(R)-4- 플루오로 -N-(1-(4- 플루오로 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2- 테트라플루오로에톡시 ) 페닐 )-2-(4-(( 메틸아미노 ) 메틸 ) 페닐 )에틸)-3-( 트리플루오로메틸 ) 벤즈아미드
절차 102
Figure pat00487
SOCl2 중의 (R)-4-플루오로-N-(1-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-2-(4-(히드록시메틸)페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (실시예 299, 20 mg, 0.028 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 메탄올 중의 메틸아민 용액 (1.0 M, 2.0 mL, 2.0 mmol)으로 실온에서 밤새 처리하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 분취용 HPLC (YMC 선파이어 5μ C18 30 x 100 mm 컬럼, 0.1％ TFA를 함유하는 20-90％ MeOH/H2O로 용리, 10분 구배, 40 mL/분의 유속, 220 nm의 파장)에 의해 정제하여 (R)-4-플루오로-N-(1-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-2-(4-((메틸아미노)메틸)페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (실시예 301)를 백색 고체 (13 mg, 65％ 수율)로서 제공하였다. LCMS: RT = 2.02분, [M+H] = 727.48 (페노메넥스 루나 C18 4.6 x 30 mm 컬럼, 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리, 2분 구배, 5 mL/분의 유속, 220 nm의 파장); HPLC: RT = 3.11분 (페노메넥스 루나 C18 4.6 X 50 mm 컬럼, 0.2％ PPA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리, 4 mL/분의 유속, 220 nm의 파장).
Figure pat00488
실시예 302
Figure pat00489
(R)-4- 플루오로 -N-(1-(4- 플루오로 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2- 테트라플루오로에톡시 ) 페닐 )-2-(4-(메틸카르바모일) 페닐 )에틸)-3-( 트리플루오로메틸 ) 벤즈아미드
절차 103
Figure pat00490
SOCl2 중의 절차 97, 98, 99 및 100에 기재된 바와 같이 제조된 (R)-4-(2-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-2-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)에틸)벤조산 (65 mg, 0.09 mmol)의 용액을 60℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 생성된 잔류물 중 25 mg을 메탄올 중의 메틸아민 용액 (1.0 M, 2.0 mL, 2.0 mmol)으로 실온에서 밤새 처리하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 ISCO (12 g 컬럼, 0-20％ EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 (R)-4-플루오로-N-(1-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-2-(4-(메틸카르바모일)페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (실시예 302)를 백색 고체 (14 mg, 85％ 수율)로서 수득하였다. LCMS: RT = 2.16분, [M+H] 741.55 (페노메넥스 루나 C18 4.6 x 30 mm 컬럼, 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리, 2분 구배, 5 mL/분의 유속, 220 nm의 파장); HPLC: RT = 4.0분 (페노메넥스 루나 C18 4.6 X 50 mm 컬럼, 0.2％ PPA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리, 4 mL/분의 유속, 220 nm의 파장).
Figure pat00491
실시예 303
Figure pat00492
(R)-4- 플루오로 -N-(1-(3- 플루오로 -5-(1,1,2,2- 테트라플루오로에톡시 ) 페닐 )-1-(4- 플루오로페닐 )-2-(2- 메틸 -2H- 테트라졸 -5-일)에틸)-3-( 트리플루오로메틸 ) 벤즈아미드
절차 104
Figure pat00493
무수 THF (20 mL) 중의 5-메틸-2-트리틸-2H-테트라졸 (0.90 g, 2.76 mmol)의 용액에 -78℃에서 아르곤 하에 n-BuLi (헥산 중 2.5 M, 1.2 mL, 3 mmol)를 적가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 후에, THF (5 mL) 중의 절차 3, 4 및 5에 기재된 바와 같이 제조된 (R)-N-((3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)(4-플루오로페닐)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.40 g, 0.91 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃ 내지 -70℃에서 밤새 교반하였다. 포화 NH4Cl을 첨가하여 반응 혼합물을 켄칭하고, 수성층을 Et2O (2 x)로 추출하고, 합한 유기층을 H2O 및 포화 NaCl로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 ISCO 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산/EtOAc)에 의해 정제하여 먼저 용리되는 부분입체이성질체로서의 (R)-N-((S)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-(2-트리틸-2H-테트라졸-5-일)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (90 mg, 13％ 수율) 및 천천히 용리되는 부분입체이성질체로서의 (R)-N-((R)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-(2-트리틸-2H-테트라졸-5-일)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (85 mg, 12％ 수율)를 제공하였다.
Figure pat00494
MeOH (3 mL) 중의 (R)-N-((R)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-(2-트리틸-2H-테트라졸-5-일)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (60 mg, 0.079 mmol)의 용액에 디옥산 중의 4 N HCl (1 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반한 후에 농축시켜 (R)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-(2H-테트라졸-5-일)에탄아민을 수득하였다. LCMS: RT = 2.66분, [M+H] 418.55 (페노메넥스 루나 C18 4.6 x 50 mm 컬럼, 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리, 4분 구배, 4 mL/분의 유속, 220 nm의 파장). THF (3 mL) 및 MeOH (0.5 mL) 중의 ((R)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-(2H-테트라졸-5-일)에탄아민의 용액에 (디아조메틸)트리메틸실란 (헥산 중 2.0 M, 0.05 mL)을 첨가하였다. 실온에서 20분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시키고, ISCO 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, EtOAc)에 의해 정제하여 ((R)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)에탄아민 (10 mg, 수율: 30％)을 제공하였다. LCMS: RT = 2.83분, [M+H] 432.57 (페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 x 50 mm, 4분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링).
Figure pat00495
절차 7에 따라 ((R)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)에탄아민 (실시예 303) (10 mg, 수율 67％)을 수득하였다. LCMS: RT = 3.86분, [M+H] 622.01 (페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 x 50 mm, 4분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링).
Figure pat00496
실시예 304
Figure pat00497
(R)-1- 시클로펜틸 -3-(1-(4- 플루오로 -3-(2-히드록시-2- 메틸프로폭시 ) 페닐 )-1-(3- 플루오로 -5-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2- 페닐에틸 ) 우레아
절차 105
Figure pat00498
DMF (0.1 mL) 중의 절차 59에 기재된 바와 같이 제조된 (R)-1-시클로펜틸-3-(1-(4-플루오로-3-히드록시페닐)-1-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-2-페닐에틸)우레아 (20 mg, 0.039 mmol)의 용액에 K2CO3 (12 mg, 0.086 mmol)을 첨가한 다음 2,2-디메틸옥시란 (28 mg, 0.39 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 고체를 EtOAc로 세척하였다. 여과물을 H2O 및 포화 NaCl로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 유기 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 분취용 HPLC (페노메넥스 AXIA 루나 75 X 30 mm, 5 μ 컬럼, 10분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ ACN/H2O로 용리; 40 mL/분, 220 nm에서 모니터링)에 의해 정제하여 (R)-1-시클로펜틸-3-(1-(4-플루오로-3-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)페닐)-1-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-2-페닐에틸)우레아 (실시예 304)를 백색 동결건조물 (11 mg, 56％ 수율)로서 수득하였다. LCMS: RT = 4.066분, [M+H] 577.3 (4분 페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 X 50 mm, 4분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링) (체류 시간, 컬럼 유형, 규격, 용매, 유속, 구배).
Figure pat00499
실시예 305
Figure pat00500
(R)-N-(1-(3- 시클로프로폭시 -4- 플루오로페닐 )-1-(3- 플루오로 -5-(1,1,2,2- 테트라플루오로에톡시 ) 페닐 )-2- 페닐에틸 )-4- 플루오로 -3-( 트리플루오로메틸 ) 벤즈아미드
절차 106
Figure pat00501
톨루엔 (0.2 ml) 중의 (R)-4-플루오로-N-(1-(4-플루오로-3-히드록시페닐)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-2-페닐에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (실시예 264, 100 mg, 0.158 mmol)의 용액에 Na2CO3 (25 mg, 0.235 mmol) 및 촉매량의 [Ir(cod)Cl]2 (2 mg)를 첨가한 다음 비닐 아세테이트 (68 mg, 0.79 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고 고체를 CH2Cl2로 세척하였다. CH2Cl2 층을 1 N NaOH 및 H2O로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 헥산 중의 0 → 60％ EtOAc를 사용하여 실리카겔 컬럼에 의해 정제하여 (R)-4-플루오로-N-(1-(4-플루오로-3-(비닐옥시)페닐)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-2-페닐에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (헥산 중의 20％ EtOAc에서 용리함)를 무색 오일 (80 mg, 77％)로서 수득하였다. LCMS: RT = 2.237분, [M+H] 658.3 (2분 페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 X 30 mm, 2분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 5 mL/분, 220 nm에서 모니터링).
Figure pat00502
절차 107
Figure pat00503
톨루엔 0.5 ml 중의 (R)-4-플루오로-N-(1-(4-플루오로-3-(비닐옥시)페닐)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-2-페닐에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (66 mg, 0.10 mmol)의 용액에 Et2Zn (1 N, 0.2 ml, 0.2 mmol)을 첨가한 다음 CH2I2 (16 ml, 0.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 3시간 동안 교반하였다. 1 N HCl을 첨가하여 반응 혼합물을 켄칭하고, 수성층을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 포화 NaHCO3으로 세척하고 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 용리 용매로서 헥산 중의 0 → 50％ EtOAc를 사용하여 ISCO 실리카겔 컬럼 및 분취용 HPLC (페노메넥스 AXIA 루나 75 X 30 mm, 5μ 컬럼, 10분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ ACN/H2O로 용리; 40 mL/분, 220 nm에서 모니터링)에 의해 정제하여 (R)-N-(1-(3-시클로프로폭시-4-플루오로페닐)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-2-페닐에틸)-4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (실시예 305)를 백색 동결건조물 (36 mg, 52％ 수율)로서 수득하였다. LCMS: RT = 4.268분, [M+H] 672.3 (4분 페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 X 50 mm, 4분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링).
Figure pat00504
실시예 306
Figure pat00505
(R)-N-(1-(3- tert - 부톡시 -4- 플루오로페닐 )-1-(3- 플루오로 -5-(1,1,2,2- 테트라플루오로에톡시 ) 페닐 )-2- 페닐에틸 )-4- 플루오로 -3-( 트리플루오로메틸 ) 벤즈아미드
절차 108
Figure pat00506
DMF (0.2 mL) 중의 (R)-4-플루오로-N-(1-(4-플루오로-3-히드록시페닐)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-2-페닐에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (실시예 264, 50 mg, 0.079 mmol)의 용액에 1,1-디-tert-부톡시-N,N-디메틸메탄아민 (100 μL, 0.49 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 분취용 HPLC (페노메넥스 AXIA 루나 75 X 30 mm, 5 μ 컬럼, 10분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ ACN/H2O로 용리; 40 mL/분, 220 nm에서 모니터링)에 의해 정제하여 (R)-N-(1-(3-tert-부톡시-4-플루오로페닐)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-2-페닐에틸)-4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (실시예 306)를 백색 동결건조물 (46 mg, 81％ 수율)로서 수득하였다. LCMS: RT = 4.341분, [M+H] 688.2 (4분 페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 X 50 mm, 4분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링).
Figure pat00507
실시예 307
Figure pat00508
(R)-2,2,3,3,3- 펜타플루오로 -N-(1-(4- 플루오로 -3- 이소프로폭시페닐 )-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2- 테트라플루오로에톡시 ) 페닐 )-2- 페닐에틸 )
절차 109
Figure pat00509
DCM (40 mL) 중의 4-플루오로-3-히드록시벤조산 (1.49 g, 9.55 mmol)의 용액에 TEA (1.2 mL, 8.61 mmol)를 첨가한 다음 N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (1.12 g, 11.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후에 DCM으로 희석하고, 물로 2회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 4-플루오로-3-히드록시-N-메톡시-N-메틸벤즈아미드를 무색 오일 (1.90 g, 100％ 수율)로서 수득하였다. LCMS: RT = 0.89분, [M+H] 200.10 (페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 x 30 mm, 2분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 5 mL/분, 220 nm에서 모니터링).
DMF (8 mL) 중의 4-플루오로-3-히드록시-N-메톡시-N-메틸벤즈아미드 (1.90 g, 9.55 mmol)의 용액에 이미다졸 (740 mg, 10.8 mmol) 및 TBDMSCl (1.62 g, 10.8 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 48시간 동안 교반하고, 포화 NaHCO3을 사용하여 켄칭하였다. 용액을 에테르 (3 x)로 추출하고, 합한 에테르 부를 LiCl (10％)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 무색 오일을 헥산/EtOAc (30분 동안 0-100％)를 사용하는 ISCO 크로마토그래피 (12O g 컬럼)에 의해 정제하여 3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-4-플루오로-N-메톡시-N-메틸벤즈아미드 (RT = 10-12분)를 무색 오일 (2.00 g, 67％ 수율)로서 제공하였다. LCMS: RT = 2.06분, [M+H] 314.22 (페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 x 30 mm, 2분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 5 mL/분, 220 nm에서 모니터링);
Figure pat00510
절차 110
Figure pat00511
기계식 교반기, 응축기, 온도 조절기 및 N2 유입구가 장치된 N2 플러쉬된 2 L 용량의 4-목 플라스크에 칼륨 트리메틸실란올레이트 (225.0 g, 1.75 mol, 기계적 순도 90％), 1-브로모-3,5-디플루오로벤젠 (96.5 g, 0.5 mol) 및 디글림 (300 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에서 120℃로 5시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 가열 맨틀을 얼음조로 대체하였다. 30℃ 미만에서 3 N HCl 용액 (600 mL)을 사용하여 반응 혼합물을 산성화시켰다. TBME (1 L)를 첨가하고 생성된 혼합물을 20℃ 미만에서 30분 동안 교반한 후에 5 L 분별 깔때기로 옮겼다. 유기층을 분리하고, 물 (3 X 500 mL) 및 포화 NaCl (500 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 적색 조 생성물 (145.0 g)을 제공하였다. 이어서 조 물질을 52-55℃/0.1 mmHg에서 증류하여 3-브로모-5-플루오로페놀을 연황색 오일 (88.0 g, 92％ 수율)로서 수득하였다.
Figure pat00512
Figure pat00513
온도 조절기, 기계식 교반기, 응축기 및 N2 유입구가 장치된 불꽃 건조된 1 L 용량의 3-목 둥근바닥 플라스크에 3-브로모-5-플루오로페놀 (57.3 g, 300 mmol), 1,2-디브로모테트라플루오로에탄 (156.0 g, 600 mmol), 무수 DMSO (300 mL) 및 Cs2CO3 (146.6 g, 450 mmol)을 N2 하에 충전하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 5시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 (300 mL) 및 헥산 (300 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 유기상을 분리하고, 수성층을 헥산 (300 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (500 mL) 및 포화 NaCl (500 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 1-브로모-3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)벤젠 (5.2 g)을 5％ 함유하는 1-브로모-3-(2-브로모-1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)-5-플루오로벤젠 (104.2 g, 94％ 수율)을 제공하였다. 1-브로모-3-(2-브로모-1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)-5-플루오로벤젠:
Figure pat00514
Figure pat00515
온도 조절기, 기계식 교반기 및 N2 유입구가 장치된 1 L 용량의 4-목 둥근바닥 플라스크에 1-브로모-3-(2-브로모-1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)-5-플루오로벤젠 (104.0 g, 281 mmol) 및 1-브로모-3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)벤젠 (5.2 g, 18 mmol) 및 아세트산 (300 mL)을 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 50℃로 가열하였다. 아연 분말 (91.9 g, 1.405 mol)을 분획식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하고 실온으로 냉각시켰다. 물 (300 mL) 및 헥산 (300 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 유기상을 분리하고, 수성층을 헥산 (2 x 300 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (500 mL) 및 포화 NaCl (500 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 1-브로모-3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)벤젠을 연황색 액체 (71 g, 87％ 수율)로서 수득하였다.
Figure pat00516
절차 111
Figure pat00517
무수 에테르 (20 mL) 중의 1-브로모-3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)벤젠 (2.04 g, 7.01 mmol)의 용액에 -78℃에서 아르곤 하에 nBuLi (3.5 mL, 시클로헥산 중 2.0 M, 7.0 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-4-플루오로-N-메톡시-N-메틸벤즈아미드 (2.00 g, 6.38 mmol)를 한번에 첨가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 연황색 용액을 1 N HCl 수용액 (30 mL)에 붓고, 에테르 (30 mL)를 사용하여 반응 플라스크를 세정하였다. 수성상을 분리하고, 에테르 (20 mL)로 추출하였다. 합한 에테르 부를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 오일을 헥산/EtOAc (30분 동안 0-100％)를 사용하는 ISCO 크로마토그래피 (120 g 컬럼)에 의해 정제하여 7분의 체류 시간에서 (3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-4-플루오로페닐)(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)메타논 (2.11 g, 71％ 수율)을 제공하였다. LCMS: RT = 2.41분, [M+H] 465.19 (페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 x 30 mm, 2분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 5 mL/분, 220 nm에서 모니터링);
Figure pat00518
Figure pat00519
둥근바닥 플라스크에 (3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-4-플루오로페닐)(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)메타논 (2.09 g, 4.50 mmol), (R)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (653 mg, 5.4 mmol), Ti(OEt)4 (1.54 g, 6.76 mmol) 및 무수 THF (40 mL)를 충전하였다. 생성된 용액을 75℃에서 14시간 동안 아르곤 하에 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 에테르 (50 mL) 및 포화 NaCl (20 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 글래스 프릿을 통해 여과하고, 여과물을 분별 깔때기에 옮겼다. 유기부를 분리하고, 수성부를 에테르 (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 헥산:EtOAc에 용해시키고, 헥산/EtOAc (30분 동안 0-100％)를 사용하는 ISCO 크로마토그래피 (2 x 120 g 컬럼)에 의해 정제하여 14분의 체류 시간에서 (R)-N-((3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-4-플루오로페닐)(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (2.05 g, 80％ 수율)를 수득하였다. LCMS: RT = 2.37분, [M+H] 568.24 (페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 x 30 mm, 2분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 5 mL/분, 220 nm에서 모니터링).
Figure pat00520
절차 112
Figure pat00521
DCM (50 mL) 중의 (R)-N-((3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-4-플루오로페닐)(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (1.0 g, 1.76 mmol)의 용액에 -78℃에서 BF3·Et2O (0.77 mL, 3.52 mmol)를 시린지를 통해 첨가하였다. 5분 후, BnMgCl 용액 (3.5 mL, 에테르 중 1.0 M 용액, 3.5 mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 추가 분량의 BnMgCl (3.5 mL, 에테르 중 1.0 M 용액, 3.5 mmol)을 적가하고, 반응물을 추가 1시간 동안 -78℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaCl (50 mL)에 붓고 유기층을 분리하였다. 수성층을 DCM (2 x 20 mL)으로 추출하고, 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 오일을 헥산/EtOAc (30분 동안 0-100％)를 사용하는 ISCO 크로마토그래피 (120 g 컬럼)에 의해 정제하여 12분의 체류 시간에서 대략 4:1의 (R)-N-(1-(4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-플루오로페닐)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-2-페닐에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 및 (S)-N-(1-(4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-플루오로페닐)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-2-페닐에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드의 혼합물 (824 mg, 71％ 수율)을 제공하였다. LCMS: RT = 2.43분, [M+H] 660.39 (페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 x 30 mm, 2분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 5 mL/분, 220 nm에서 모니터링). 키랄 HPLC 분석 (키랄셀 (등록상표) AD, 90:10의 헵탄:i-PrOH, 1 mL/분, 254 nm, RT (부차적) = 4.43분, PA = 17％; RT (주요) = 19.28분, PA = 71％)에 의해 생성물의 부분입체이성질체 비는 4:1로 측정되었고, 부분입체이성질체 혼합물을 다음 단계인 절차 112에 바로 적용하거나 또는 부분입체이성질체를 절차 114에 기재된 바와 같이 분리하였다.
Figure pat00522
절차 113
Figure pat00523
4:1의 (R)-N-(1-(4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-플루오로페닐)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-2-페닐에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 부분입체이성질체 혼합물 (801 mg, 1.22 mmol)에 NaOMe 용액 (5 mL, MeOH 중 0.5 M 용액)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반하고, MeOH를 제거한 후에 잔류물을 EtOAc (50 mL)에 용해시키고, 분별 깔때기에 옮겼다. HCl (20 mL, 1.0 N 용액)을 첨가하고 EtOAc 층을 분리하였다. 수성층을 EtOAc (2 x 10 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 (R)-N-(1-(3-플루오로-4-히드록시페닐)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-2-페닐에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 백색 발포체 (578 mg, 87％ 수율)로서 수득하였다. LCMS: RT = 1.987분, [M+H] 546.35 (페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 x 30 mm, 2분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 5 mL/분, 220 nm에서 모니터링).
Figure pat00524
DMF (10 mL) 중의 (R)-N-(1-(3-플루오로-4-히드록시페닐)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-2-페닐에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (578 mg, 1.06 mmol)의 용액에 실온에서 K2CO3 (800 mg, 5.80 mmol)을 첨가하고, 슬러리를 격렬하게 교반하였다. 2-요오도프로판 (220 mg, 1.27 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에테르 (50 mL)로 희석하고, 10％ LiCl (2 x 20 mL) 및 물 (20 mL)로 연속적으로 세척하였다. 유기부를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 (R)-N-(1-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-2-페닐에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 연한 주황색 발포체 (780 mg, 100％ 수율)로서 수득하였다.
Figure pat00525
(R)-N-(1-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-2-페닐에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (780 mg, 1.06 mmol, 조)의 부분입체이성질체 혼합물을 키랄 분취용 HPLC (키랄팩 AD 20μ 컬럼, 5 x 50 cm, 30％ IPA/헵탄으로 용리, 50 mL/분의 유속)에 의해 분리하였다.
(R)-N-((S)-1-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-2-페닐에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드는 17분의 체류 시간에서 용리하였고 무색 오일 (101 mg, 수율 16％)로서 단리하였다. LCMS: RT = 2.128분, [M+H] 588.38 (페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 x 30 mm, 2분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 5 mL/분, 220 nm에서 모니터링); 키랄 HPLC: RT = 4.35분, ee 100％ (디아셀(Diacel) 키랄팩 AD 10μ 컬럼, 4.6 x 250 mm, IPA (20％) 및 헵탄으로 등용매 용리, 1 mL/분의 유속, 254 nm에서 모니터링).
(R)-N-((R)-1-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-2-페닐에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드는 39분의 체류 시간에서 용리하였고 무색 오일 (398 mg, 수율 64％)로서 단리하였다. LCMS: RT = 2.138분, [M+H] 588.38 (페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 x 30 mm, 2분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 5 mL/분, 220 nm에서 모니터링); 키랄 HPLC: RT = 9.98분, ee 100％ (디아셀 키랄팩 AD 10μ 컬럼, 4.6 x 250 mm, IPA (20％) 및 헵탄으로 등용매 용리; 1 mL/분의 유속, 254 nm에서 모니터링);
Figure pat00526
Figure pat00527
MeOH (1.5 mL) 중의 (R)-N-((R)-1-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-2-페닐에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (398 mg, 0.678 mmol)의 용액에 HCl (1.5 mL, 디옥산 중 4 M 용액)을 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에테르 (50 mL)로 희석하고, 유기층을 포화 NaHCO3 (20 mL)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 (R)-1-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-2-페닐에탄아민을 무색 오일 (334 mg, 100％ 수율)로서 제공하였다. LCMS: RT = 1.76분, [M-NH2] 467.24 (페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 x 30 mm, 2분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 5 mL/분, 220 nm에서 모니터링); HPLC: RT = 3.04분, 순도 95％ (페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 x 50 mm, 4분 동안 0.2％ PPA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링);
Figure pat00528
별법의 경로를 사용하여 (R)-1-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-2-페닐에탄아민을 하기와 같이 제조하였다:
절차 114
Figure pat00529
(R)-N-(1-(4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-플루오로페닐)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-2-페닐에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드의 부분입체이성질체 혼합물 (1.14 g, 1.73 mmol)을 키랄 분취용 HPLC (키랄팩 AD 20μ 컬럼, 5 x 50 cm, 30％ IPA/헵탄으로 용리, 50 mL/분의 유속)에 의해 분리하였다.
(R)-N-((S)-1-(4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-플루오로페닐)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-2-페닐에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드는 19분의 체류 시간에서 용리하였다 (114 mg, 수율 10％). LCMS: RT = 2.45분, [M+H] 660.41 (페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 x 30 mm, 2분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 5 mL/분, 220 nm에서 모니터링).
(R)-N-((R)-1-(4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-플루오로페닐)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-2-페닐에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드는 36분의 체류 시간에서 용리하였다 (634 mg, 수율 56％). LCMS: RT = 2.41분, [M+H] 660.39 (페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 x 30 mm, 2분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 5 mL/분, 220 nm에서 모니터링); 키랄 HPLC: RT = 8.54분, ee 100％ (디아셀 키랄팩 AD 10μ 컬럼, 4.6 x 250 mm, IPA (20％) 및 헵탄으로 등용매 용리; 1 mL/분, 254 nm에서 모니터링);
Figure pat00530
Figure pat00531
(R)-N-((R)-1-(3-플루오로-4-히드록시페닐)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-2-페닐에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 절차 112에 기재된 바와 같이 (R)-N-((R)-1-(4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-플루오로페닐)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-2-페닐에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드로부터 정량적 수율로 제조하였다. LCMS: RT = 1.998분, [M+H] 546.28 (페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 x 30 mm, 2분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 5 mL/분, 220 nm에서 모니터링); HPLC: RT = 3.83분, 순도 98％ (페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 x 50 mm, 4분 동안 0.2％ PPA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링)
Figure pat00532
Figure pat00533
(R)-N-((R)-1-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-2-페닐에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 절차 6에 기재된 바와 같이 (R)-N-(1-(3-플루오로-4-히드록시페닐)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-2-페닐에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드로부터 78％의 수율로 제조하였다. LCMS: RT = 2.17분, [M+H] 588.17 (페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 x 30 mm, 2분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 5 mL/분, 220 nm에서 모니터링); HPLC: RT = 4.20분, 순도 95％ (페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 x 50 mm, 4분 동안 0.2％ PPA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링)
Figure pat00534
Figure pat00535
(R)-1-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-2-페닐에탄아민을 절차 6에 기재된 바와 같이 (R)-N-((R)-1-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-2-페닐에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드로부터 97％의 수율로 제조하였다. LCMS: RT = 1.83분, [M-NH2] 467.24 (페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 x 30 mm, 2분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 5 mL/분, 220 nm에서 모니터링); HPLC: RT = 3.17분, 순도 100％ (페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 x 50 mm, 4분 동안 0.2％ PPA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링)
Figure pat00536
절차 115
Figure pat00537
무수 DCM (0.5 mL) 중의 (R)-1-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-2-페닐에탄아민 (25 mg, 0.05 mmol)의 용액에 실온에서 피리딘 (1 방울) 및 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로판산 무수물 (19 mg, 0.08 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 5분 동안 교반하고, MeOH (0.5 mL)로 희석하고, 분취용 HPLC (YMC 선파이어 30 x 100 mm 컬럼, 10분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 40 mL/분, 220 nm에서 모니터링)에 의해 정제하였다. (R)-2,2,3,3,3-펜타플루오로-N-(1-(4-플루오로-3-이소프로폭시페닐)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-2-페닐에틸)프로판아미드 (실시예 307)를 11.84분의 체류 시간에서 무색 오일 (7 mg, 21％ 수율)로서 단리하였다. LCMS: RT = 2.19분, [M+H] 630.32 (페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 x 30 mm, 2분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 5 mL/분, 220 nm에서 모니터링); HPLC: RT = 4.21분, 순도 100％ (페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 x 50 mm, 4분 동안 0.2％ PPA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링)
Figure pat00538
실시예 308
Figure pat00539
(R)-1-(3,3- 디플루오로시클로부틸 )-3-(1-(4- 플루오로 -3- 메톡시페닐 )-1-(3-플루오로-5-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2- 페닐에틸 ) 우레아
절차 116
Figure pat00540
무수 DMF (32 mL) 중의 나트륨 히드라이드 (광유 중 60％, 3.7 g, 92 mmol)의 현탁액에 질소 하에서 디이소프로필 말로네이트 (16 mL, 84 mmol)를 적가하고, 온도를 0℃ 미만으로 유지하였다. 수소 발생이 멈춘 후, 1,3-디브로모-2,2-디메톡시프로판 (11.0 g, 42 mmol)을 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 140℃에서 24시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 혼합물을 포화 염화암모늄 (100 mL)에 붓고 헥산 (3 x 75 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (100 mL) 및 포화 NaHCO3 (50 mL)으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켜 연황색 오일 17.42 g을 제공하였다. 잔류물을 응축기가 장치된 비그럭스(Vigreux) 컬럼을 통해 증류하고 아날로긱스(Analogix) 실리카 컬럼 (12 g, 헥산 중의 20％ 에틸 아세테이트)에 의해 추가로 정제하여 디이소프로필 3,3-디메톡시시클로부탄-1,1-디카르복실레이트 (6.2 g, 51％ 수율)를 수득하였다. LCMS: RT = 3.26분, 모이온(parent ion)이 없음 (페노메넥스 루나 C18, 4.6 X 50 mm, 4분 동안 10％ 메탄올, 90％ 물, 0.1％ TFA → 90％ 메탄올, 10％ 물, 0.1％ TFA로의 구배);
Figure pat00541
절차 117
Figure pat00542
HCl (6 N, 6 mL) 중의 디이소프로필 3,3-디메톡시시클로부탄-1,1-디카르복실레이트 (2.2 g, 7.63 mmol)의 용액을 155-160℃에서 60분 동안 마이크로웨이브 조사 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 에테르 (150 mL)로 희석하고, 주말 동안 격렬하게 교반하였다. 에테르 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 3-옥소시클로부탄카르복실산을 갈색 고체 (1.0 g, 118％ 수율)로서 제공하였다.
Figure pat00543
절차 118
Figure pat00544
디클로로메탄 (29 mL) 중의 3-옥소시클로부탄카르복실산 (3.34 g, 29.2 mmol)의 용액에 0℃에서 옥살릴 클로라이드 (19.0 mL, 38.0 mmol)를 첨가한 다음 DMF (0.057 mL, 0.731 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄 (15 mL)에 용해시켰다. 0℃에서, 생성된 용액에 물 (7 mL) 중의 나트륨 아지드 (3.23 g, 49.7 mmol)를 첨가한 다음 테트라부틸암모늄 브로마이드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 격렬하게 교반하였다. 수성상을 분리하고, 디클로로메탄 (2 x 40 mL)으로 추출하였다. 합한 유기부를 MgSO4 상에서 건조시키고, 빠르게 여과하고, 벤질 알콜 (30.4 ml, 292 mmol)을 첨가하고, 용매 부피를 감압 하에 감소시켰다. 반응 혼합물을 95℃에서 1시간 동안 가열하였다. 벤질 알콜을 감압 하에 제거하고, 잔류 오일을 ISCO 플래쉬 크로마토그래피 (80 g 컬럼, 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 벤질 3-옥소시클로부틸카르바메이트를 연황색 고체 (693 mg, 11％ 수율)로서 제공하였다. HPLC: RT = 1.16분, 90％ 순도 (페노메넥스, 오닉스(Onyx) C18, 4.6 X 100 mm, 2분 동안 10％ MeCN, 90％ 물, 0.1％ TFA → 90％ MeCN, 10％ 물, 0.1％ TFA로의 구배); LCMS: RT = 2.37분, 75％ 순도, [M+H] 220.1 (페노메넥스, 루나 C18, 4.6 X 50 mm, 4분 동안 10％ 메탄올, 90％ 물, 0.1％ TFA → 90％ 메탄올, 10％ 물, 0.1％ TFA로의 구배);
Figure pat00545
절차 119
Figure pat00546
디클로로메탄 (23.5 mL) 중의 벤질 3-시클로부틸카르바메이트 (2.58 g, 11.77 mmol)의 용액에 0℃ 내지 -5℃에서 DAST (4.66 mL, 35.3 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4.5시간 동안 교반한 후에 0℃에서 포화 NaCl로 희석하고, 수성층을 디클로로메탄 (3 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 오일을 ISCO 플래쉬 크로마토그래피 (120 g 컬럼, 헥산 → 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 벤질 3,3-디플루오로시클로부틸카르바메이트 (1.7 g, 수율 60％)를 수득하였다. LCMS: RT = 2.95분, [M+H] 242.1 (페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 X 50 mm, 4분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링);
Figure pat00547
절차 120
Figure pat00548
메탄올 (49 mL) 및 클로로포름 (2 mL) 중의 벤질 3,3-디플루오로시클로부틸카르바메이트 (1.86 g, 7.71 mmol)의 용액에 탄소 상의 10％ 팔라듐 (0.41 g, 0.39 mmol)을 첨가하고, 슬러리에 밤새 풍선 수소화를 적용하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 메탄올 및 에테르 (1 mL) 중의 HCl (1.0 M)로 세척하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 에테르로 연화처리하고, 여과하고, 에테르로 세척하고, 건조시켜 3,3-디플루오로시클로부탄아민 히드로클로라이드를 연황색 고체 (1.01 g, 92％ 수율)로서 제공하였다.
Figure pat00549
Figure pat00550
(R)-1-(3,3-디플루오로시클로부틸)-3-(1-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-1-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-2-페닐에틸)우레아 (실시예 308)를 절차 10에 기재된 바와 같이 제조하였다. LCMS: RT = 2.003분, [M+H] 639 (2분 페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 X 30 mm, 2분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 5 mL/분, 220 nm에서 모니터링). HPLC: RT = 4.10분, 100％ 순도 (페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 X 50 mm, 4분 동안 0.2％ PPA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링).
Figure pat00551
실시예 309
Figure pat00552
(R)-N-(1-(3- 시클로프로필 -4- 플루오로페닐 )-1-(3- 플루오로 -5-(1,1,2,2- 테트라플루오로에톡시 ) 페닐 )-2- 페닐에틸 )-4- 플루오로 -3-( 트리플루오로메틸 ) 벤즈아미드
절차 121
Figure pat00553
톨루엔 (2 mL) 중의 절차 3, 62, 5, 6 및 7에 기재된 바와 같이 제조된 (S)-N-(1-(3-브로모-4-플루오로페닐)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-2-페닐에틸)-4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (50 mg, 0.07 mmol), 시클로프로필보론산 (6 mg, 0.07 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트 (1 mg, 0.004 mmol) 및 트리시클로헥실포스핀 (2 mg, 0.007 mmol)의 혼합물에 K3PO4 (0.072 mL, 0.22 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 15분 동안 마이크로웨이브 조사 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 농축시키고, 생성된 잔류물을 분취용 HPLC (선파이어-S5-C18 18 x 50 mm 컬럼, 8분 동안 10-90％ MeOH/H2O 구배로 용리, 20 mL/분의 유속, 220 nm에서의 UV 검출)에 의해 정제하여 (R)-N-(1-(3-시클로프로필-4-플루오로페닐)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-2-페닐에틸)-4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (실시예 309, 14 mg, 30％ 수율)를 수득하였다. LCMS: RT = 4.37분, [M+H] 656.38 (워터스 선파이어-S5-C18 4.6 x 50 mm, 4분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링).
Figure pat00554
실시예 310
Figure pat00555
(R)-4- 플루오로 -N-(1-(4- 플루오로 -3- 이소부틸페닐 )-1-(3- 플루오로 -5-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2- 페닐에틸 )-3-( 트리플루오로메틸 ) 벤즈아미드
절차 122
Figure pat00556
NMP (0.5 mL) 중의 [1,3-비스(2,6-디이소프로필페닐)이미다졸-2-일리덴](3-클로로피리딜)팔라듐(II) 디클로라이드 (8 mg, 0.01 mmol)의 용액에 THF 중의 이소부틸아연(II) 브로마이드 (0.5 M, 0.7 mL, 0.35 mmol)를 첨가한 다음, 무수 THF 중의 절차 62, 5 및 6에 기재된 바와 같이 제조된 (S)-1-(3-브로모-4-플루오로페닐)-1-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-2-페닐에탄아민 (50 mg, 0.11 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 75℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 유기층을 포화 NH4Cl로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 (R)-1-(4-플루오로-3-이소부틸페닐)-1-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-2-페닐에탄아민을 수득하였다. LCMS: RT = 3.62분, [M-NH2] 417 (워터스 선파이어-S5-C18 4.6 x 50 mm, 4분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링).
Figure pat00557
절차 7에 따라 (R)-4-플루오로-N-(1-(4-플루오로-3-이소부틸페닐)-1-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-2-페닐에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (실시예 310)를 제조하였다 (13 mg, 18％ 수율). LCMS: RT = 4.68분, [M+H] 624.33 (워터스 선파이어-S5-C18 4.6 x 50 mm, 4분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링).
Figure pat00558
실시예 311
Figure pat00559
(S)-4- 플루오로 -N-(2-히드록시-2- 페닐 -1,1-비스(3-(트리플루오로메톡시) 페닐 )에틸)-3-( 트리플루오로메틸 ) 벤즈아미드
절차 123
Figure pat00560
무수 THF (25 mL) 중의 NaH (오일 중 60％, 0.24 g, 6 mmol)의 현탁액에 질소 하에서 15-크라운-5 (0.06 g)를 첨가하였다. 현탁액을 얼음조에서 냉각시켰다. 비스(3-(트리플루오로메톡시)페닐)메타논 (2.10 g, 6 mmol) 및 디에틸 벤질포스포네이트 (1.37 g, 6 mmol)를 THF (12 mL)에 용해시키고, 상기 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 얼음조에서 15분 동안 교반하고, 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에테르 (2 x)로 추출하였다. 합한 에테르 층을 10％ NaHSO3 및 포화 NaCl로 세척하고, K2CO3 상에서 건조시키고, 여과하고, 용리액으로서 0-4％ EtOAc/헥산 구배를 사용하여 ISCO에 의해 정제하여 3,3'-(2-페닐에텐-1,1-디일)비스((트리플루오로메톡시)벤젠)을 무색 오일 (1.34 g, 53％ 수율)로서 제공하였다.
Figure pat00561
절차 124
Figure pat00562
CH2Cl2 (30 mL) 중의 3,3'-(2-페닐에텐-1,1-디일)비스((트리플루오로메톡시)벤젠) (1.30 g, 3.06 mmol), R,R-MnCl (살렌) (0.40 g, 0.64 mmol), 4-페닐피리딘-N-옥시드 (0.22 g, 1.27 mmol)의 혼합물을 얼음조에서 냉각시켰다. 냉각된 블리치(bleach) (물 중의 6.2％ NaOCl, 11.54 g, 9.52 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 48시간 동안 교반하였다. 진갈색 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 유기층을 분리하고, 물 및 포화 NaCl로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 진갈색 오일을 수득하였다. 생성된 오일을 0-7％ EtOAc/헥산 구배를 사용하여 ISCO에 의해 정제하여 (S)-3-페닐-2,2-비스(트리플루오로메톡시)페닐)옥시란을 연황색 오일 (0.96 g, 71％ 수율)로서 제공하였다. HPLC: RT = 4.68분 (페노메넥스 루나 C18 5 u 컬럼, 4분 동안 0.1％ 인산을 함유하는 10-90％ MeOH/H2O 구배로 용리, 220 nm에서 모니터링).
Figure pat00563
절차 125
Figure pat00564
-78℃로 냉각시킨 톨루엔 (9.1 mL) 중의 나트륨 아지드 (65 mg, 1 mmol)의 현탁액에 1 M 에틸알루미늄 디클로라이드 (0.91 mL, 0.91 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 -78℃에서 교반하였다. (S)-3-페닐-2,2-비스(트리플루오로메톡시)페닐)옥시란 (0.2 g, 0.45 mmol)을 톨루엔 (0.5 mL)에 용해시키고 시린지를 통해 적가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 -78℃에서 교반한 후에 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (5 mL)로 희석하고, NaN3 (1 g) 및 물 (1 mL)을 첨가하고 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 황산나트륨 패드를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 잔류물을 용리액으로서 0-30％ EtOAc/헥산 구배를 사용하여 ISCO에 의해 정제하여 (S)-2-아지도-1-페닐-2,2-비스(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에탄올을 연황색 오일 (69 mg, 31％ 수율)로서 제공하였다. HPLC: RT = 4.438분 (페노메넥스 루나 C18 5 u 컬럼, 4분 동안 0.1％ 인산을 함유하는 10-90％ MeOH/H2O 구배로 용리, 220 nm에서 모니터링).
Figure pat00565
절차 126
Figure pat00566
메탄올 (2 mL) 중의 (S)-2-아지도-1-페닐-2,2-비스(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에탄올 (64 mg, 0.132 mmol) 및 C 상의 10％ Pd (40 mg)의 슬러리에 실온에서 밤새 풍선 수소화를 적용하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켜 (S)-2-아미노-1-페닐-2,2-비스(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에탄올을 연황색 오일 (53 mg, 87％ 수율)로서 제공하였다. HPLC: RT = 3.40분 (페노메넥스 루나 C18 5 u 컬럼, 4분 동안 0.1％ 인산을 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리, 220 nm에서 모니터링). LCMS: [M+H] 458.1 (페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 x 30 mm, 2분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 5 mL/분, 220 nm에서 모니터링).
절차 127
Figure pat00567
아세토니트릴 (3 mL) 중의 (S)-2-아미노-1-페닐-2,2-비스(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에탄올 (44 mg, 0.096 mmol), 4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤조산 (20 mg, 0.096 mmol), EDCI (28 mg, 0.14 mmol), HOBT (14 mg, 0.096 mmol) 및 촉매량의 DMAP의 용액을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 1 N HCl, 1 N NaOH 및 포화 NaCl로 연속적으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC (시마츠-YMC 선파이어 5 μ 컬럼, 30 x 100 mm, 10분 동안 50-100％ MeOH (H2O 중의 90％, 0.1％ TFA) 구배로 용리, 40 mL/분의 유속, 220 nm에서의 UV 검출)에 의해 정제하였다. (S)-4-플루오로-N-(2-히드록시-2-페닐-1,1-비스(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (실시예 311)를 무색 막 (10 mg, 15％ 수율)으로서 단리하였다. HPLC: RT = 4.143분 (페노메넥스 루나 C18 5 u 컬럼, 4분 동안 0.1％ 인산을 함유하는 10-90％ 수성 메탄올 구배로 용리, 220 nm에서 모니터링). LCMS: [M+H] 648.0 (페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 x 30 mm, 2분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 5 mL/분, 220 nm에서 모니터링).
Figure pat00568
실시예 312
Figure pat00569
(R)-4,4,4- 트리플루오로 -N-(1-(4- 플루오로 -3- 이소프로폭시페닐 )-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2- 테트라플루오로에톡시 ) 페닐 )-2- 페닐에틸 ) 부탄아미드
절차 128
Figure pat00570
DCM (0.8 mL) 중의 4,4,4-트리플루오로부티르산 (13 mg, 0.09 mmol)의 용액에 (벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (52 mg, 0.1 mmol), (R)-1-(4-플루오로-3-이소프로폭시페닐)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-2-페닐에탄아민 (40 mg, 0.08 mmol)을 첨가한 다음 NMM (28 μl, 0.25 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후에 60℃에서 추가 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (10 mL)로 희석하고, 유기층을 H2O로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC (페노메넥스 루나 C18 컬럼, 30 X 50 mm, 10분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ ACN/H2O로 용리; 40 mL/분, 220 nm에서 모니터링; 10분 동안 40-100％ ACN (물 중의 90％, 0.1％ TFA) 구배, 40 mL/분의 유속, 220 nm에서의 UV 검출)에 의해 정제하였다. (R)-4,4,4-트리플루오로-N-(1-(4-플루오로-3-이소프로폭시페닐)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-2-페닐에틸)부탄아미드 (실시예 312)를 동결건조물 (27 mg, 55％ 수율)로서 단리하였다. LCMS: RT = 2.15분, [M+H] 608.2 (2분 페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 X 30 mm, 2분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 5 mL/분, 220 nm에서 모니터링); HPLC: RT = 3.79분, 순도 100％ (페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 X 50 mm, 4분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ ACN/H2O로 용리; 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링);
Figure pat00571
실시예 313
Figure pat00572
에틸 6-(4-(2-(3- 시클로펜틸우레이도 )-2,2- 비스(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸 )페녹시) 헥사노에이트
절차 129
Figure pat00573
10 mL 용량의 오븐-건조된 3-목 둥근바닥 플라스크에 질소 하에서 절차 11, 6, 2 및 59에 기재된 바와 같이 제조된 1-시클로펜틸-3-(2-(4-히드록시페닐)-1,1-비스(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)우레아 (50 mg, 0.1 mmol), 트리페닐포스핀 (34 mg, 0.1 mmol), 에틸 6-히드록시헥사노에이트 (17 mg, 0.1 mmol) 및 무수 THF (0.5 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 메탄올-얼음조에서 냉각시키고, 디에틸아조디카르복실레이트 (23 mg, 0.13 mmol)를 시린지를 통해 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 용리액으로서 5-25％ EtOAc/헥산 구배를 사용하여 ISCO 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸 6-(4-(2-(3-시클로펜틸우레이도)-2,2-비스(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)페녹시)헥사노에이트 (실시예 313)를 백색 고체 (43 mg, 61％ 수율)로서 단리하였다. HPLC: RT = 4.69분 (페노메넥스 루나 C18 5μ 컬럼, 4.6 x 50 mm, 4분 동안 0.1％ 인산을 함유하는 10-90％ 수성 메탄올 구배로 용리, 220 nm에서 모니터링). LC/MS [M+H] 711.3 (페노메넥스 루나 C18 5μ 컬럼, 4.6 x 30 mm, 4분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ 수성 메탄올 구배로 용리, 220 nm에서 모니터링).
Figure pat00574
실시예 314
Figure pat00575
1-(2,2- 디플루오로시클로헥실 )-3-((R)-1-(3- 플루오로 -5-(1,1,2,2- 테트라플루오로에톡시 ) 페닐 )-1-(4- 플루오로페닐 )-2- 페닐에틸 ) 우레아
절차 130
Figure pat00576
MeOH (20 mL) 중의 벤질 2,5-디옥소시클로펜탄카르복실레이트 (2.58 g, 10.35 mmol)의 용액에 0℃에서 2-아미노시클로헥산올 (1.25 g, 10.87 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 0.25 N HCl (8 mL)을 사용하여 켄칭하였다. MeOH를 진공 하에 제거하고, 수성층을 CH2Cl2 (4 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 NaCl (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 헥산/EtOAc (15분 동안 0-5％, 7분 동안 5-10％)를 사용하는 ISCO 크로마토그래피 (40 g 컬럼)에 의해 정제하여 11 내지 13분의 체류 시간에서 벤질 2-히드록시시클로헥실카르바메이트를 연황색 고체 (2.15 g, 83％ 수율)로서 제공하였다. HPLC: RT = 2.83분, 순도 95％ (페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 x 50 mm, 4분 동안 0.2％ PPA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링).
Figure pat00577
Figure pat00578
농축된 H2SO4 (0.61 mL) 중의 CrO3 (0.70 g)의 혼합물을 H2O로 희석하여 6 mL의 부피로 만들었다. 아세톤 (5.4 mL) 중의 벤질 2-히드록시시클로헥실카르바메이트 (1.60 g, 6.43 mmol)의 용액에 0℃에서 존스 시약 (5.51 mL, 1.17 M, 6.43 mmol)을 5분에 걸쳐서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하고, 20％ 수성 K2CO3을 사용하여 pH = 8로 켄칭하였다. 수성층을 EtOAc (3 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 NaCl (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 조 황색 오일을 헥산/EtOAc (8분 동안 0-30％, 10분 동안 30-45％)를 사용하는 ISCO 크로마토그래피 (40 g 컬럼)에 의해 정제하여 8.5 내지 11분의 체류 시간에서 벤질 2-옥소시클로헥실카르바메이트를 무색 오일 (1.26 g, 79％ 수율)로서 제공하였다. HPLC: RT = 2.69분, 순도 99％ (페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 x 50 mm, 4분 동안 0.2％ PPA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링).
Figure pat00579
Figure pat00580
DCM (5 mL) 중의 벤질 2-옥소시클로헥실카르바메이트 (294 mg, 1.19 mmol)의 용액에 실온에서 DAST (0.5 mL, 3.92 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 교반하고, 0℃로 냉각시키고, 포화 NaCl (1 mL)을 첨가하여 켄칭하였다. 수성상을 분리하고, DCM (3 x 8 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 헥산/EtOAc (15분 동안 0-30％, 10분 동안 30-45％)를 사용하는 ISCO 크로마토그래피 (12 g 컬럼)에 의해 정제하여 7 내지 10분의 체류 시간에서 벤질 2,2-디플루오로시클로헥실카르바메이트를 갈색 오일 (272 mg, 85％ 수율)로서 제공하였다. HPLC: RT = 3.03분, 순도 100％ (페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 x 50 mm, 4분 동안 0.2％ PPA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링).
Figure pat00581
Figure pat00582
6 N HCl (2 mL) 중의 벤질 2,2-디플루오로시클로헥실카르바메이트 (38 mg, 0.14 mmol)의 용액을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 에테르 (3 x 1 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 농축시켜 2,2-디플루오로시클로헥산아민 히드로클로라이드를 연갈색 고체 (23 mg, 96％ 조)로서 제공하였다.
Figure pat00583
1-(2,2-디플루오로시클로헥실)-3-((R)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-페닐에틸)우레아 (실시예 314)를 절차 12에 기재된 바와 같이 제조하였다 (43 mg, 60％ 수율). LC/MS: RT = 4.07분, [M+H] 587.3 (페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 X 50 mm, 4분 동안 0.1％ NH4OAc를 함유하는 10-90％ MeCN/H2O로 용리; 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링).
실시예 315
Figure pat00584
(R)-4- 플루오로 -N-(1-(3- 플루오로 -5-(1,1,2,2- 테트라플루오로에톡시 ) 페닐 )-1-(4- 플루오로페닐 )-2- 페닐에틸 )-3-( 트리플루오로메틸 ) 벤조티오아미드
절차 131
Figure pat00585
톨루엔 (5.2 mL) 중의 절차 3, 4, 5, 6 및 7에 기재된 바와 같이 제조된 (R)-4-플루오로-N-(1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-페닐에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (105 mg, 0.17 mmol)의 교반 용액에 로슨 시약 (83 mg, 0.20 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 가열하였다. 8시간 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 ISCO 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/헥산 0-100％, SiO2)에 의해 정제하여 (R)-4-플루오로-N-(1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-페닐에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤조티오아미드를 황색 오일 (실시예 315, 89 mg, 83％ 수율)로서 제공하였다.
Figure pat00586
LC/MS: RT = 4.393분, [M+H] 632.4 (페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 X 50 mm, 4분 동안 0.1％ NH4OAc를 함유하는 10-90％ MeCN/H2O로 용리; 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링).
실시예 316
Figure pat00587
(R)-4- 플루오로 -N-(1-(4- 플루오로 -3- 이소프로폭시페닐 )-1-(3- 플루오로 -5-(1,2,2- 트리플루오로비닐옥시 ) 페닐 )-2- 페닐에틸 )-3-( 트리플루오로메틸 ) 벤즈아미드
절차 132
Figure pat00588
무수 THF (0.7 mL) 중의 절차 3, 4, 5, 6, 7, 59 및 68에 기재된 바와 같이 제조된 (R)-4-플루오로-N-(1-(4-플루오로-3-이소프로폭시페닐)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-2-페닐에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (31 mg, 0.046 mmol)의 용액에 -78℃에서 아르곤 하에 nBuLi (헥산 중 2.5 M, 0.25 mL, 0.625 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 1.5시간에 걸쳐서 -5℃로 가온하였다. 총 2시간 동안 교반한 후, 포화 NH4Cl을 첨가하여 반응 혼합물을 켄칭하고, 수성상을 EtOAc로 추출하고 유기층을 농축시켰다. 생성된 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 순수한 목적하는 생성물 (7 mg, 23％ 수율)을 제공하였다. LC-MS: RT = 4.19분, [M+H] 654.3 (페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 X 30 mm, 2분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 5 mL/분, 220 nm에서 모니터링).
Figure pat00589
실시예 317
Figure pat00590
(R)-1-(2- 시클로프로필 -1-(4- 플루오로 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2- 테트라플루오로에톡시 ) 페닐 )에틸)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸) 우레아
절차 133
Figure pat00591
절차 14에 따라 (R)-N-(1-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)부트-3-에닐)-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 제조하였다 (1.9 g, 92％ 수율). 2개의 부분입체이성질체를 키랄 AD 컬럼 (20％ 이소프로판올/헵탄/0.1％ DEA)을 통해 분리하여 먼저 용리되는 이성질체로서의 (R)-N-((S)-1-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)부트-3-에닐)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (1.02 g) 및 천천히 용리되는 이성질체로서의 (R)-N-((R)-1-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)부트-3-에닐)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.88 g)를 제공하였다. (R)-N-((R)-1-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)부트-3-에닐)-2-메틸프로판-2-술핀아미드: LCMS: RT = 4.08분, [M+H] 548.2 (페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 X 30 mm, 2분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 5 mL/분, 220 nm에서 모니터링).
Figure pat00592
무수 톨루엔 (1 mL) 중의 절차 6 및 10에 기재된 바와 같이 제조된 (R)-1-(1-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)부트-3-에닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)우레아 (40 mg, 0.070 mmol)의 용액에 0℃에서 아르곤 하에 디에틸아연 (헥산 중 1.0 M, 1.2 mL, 1.2 mmol)을 첨가한 다음 디요오도메탄 (0.2 mL)을 적가하였다. 반응 혼합물을 110℃로 서서히 가온하고 1시간 동안 110℃에서 가열하였다. 냉각시킨 후, 1 N HCl을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기층을 H2O, 포화 NaHCO3 및 포화 NaCl로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC (페노메넥스 AXIA 루나 75 x 30 mm, 5 u 컬럼, 0.1％ TFA를 함유하는 H2O 중의 50-100％ MeOH로 용리, 40 mL/분, 220 nm에서 모니터링)에 의해 정제하여 (R)-1-(2-시클로프로필-1-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)-페닐)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)에틸)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)우레아 (실시예 317)를 백색 고체 (13 mg, 수율 32％)로서 제공하였다. LCMS: RT = 3.26분, [M+H] 583.2 (페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 x 50 mm, 4분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 50-90％ MeOH/H2O로 용리; 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링).
Figure pat00593
실시예 318
Figure pat00594
(R)- 메틸 3-(4- 플루오로 -3-( 트리플루오로메틸 ) 벤즈아미도 )-3-(3-플루오로-5-(1,1,2,2- 테트라플루오로에톡시 ) 페닐 )-3-(4- 플루오로페닐 ) 프로파노에이트
절차 134
Figure pat00595
(R)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-3-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-3-(4-플루오로페닐)프로판산을 절차 3, 4, 5, 14, 6, 7 및 23에 기재된 바와 같이 제조하였다 (32 mg, 79％ 수율). LCMS: 2.03분, [M+H] 584.2 (2분 페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 X 30 mm, 2분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 5 mL/분, 220 nm에서 모니터링).
Figure pat00596
Figure pat00597
톨루엔 (0.5 mL) 중의 (R)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-3-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-3-(4-플루오로페닐)프로판산 (32 mg, 0.055 mmol)의 용액에 DPPA (18 mg, 0.066 mmol) 및 TEA (7 mg, 0.066 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 가열한 후에 MeOH 및 TEA를 첨가하였다. 반응물을 65℃에서 밤새 가열하였다. 과량의 K2CO3을 첨가하고 반응물을 환류 온도로 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 생성된 잔류물을 분취용 HPLC (페노메넥스 30 x 100 mm 컬럼, 12분 동안 30-100％ MeOH (물 중의 90％, 0.1％ TFA) 구배, 40 mL/분의 유속, 220 nm에서의 UV 검출)에 의해 정제하여 (R)-메틸 3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-3-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-3-(4-플루오로페닐)프로파노에이트 (실시예 318)를 백색 고체 (5 mg, 15％ 수율)로서 수득하였다. LCMS: RT = 3.92분, [M+H] 613.3 (4분 페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 X 30 mm, 4분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 5 mL/분, 220 nm에서 모니터링).
Figure pat00598
실시예 319
Figure pat00599
(R)-2,3,5,6- 테트라플루오로 -4-(4-((3-(1-(3- 플루오로 -5-(1,1,2,2- 테트라플루오로에톡시 ) 페닐 )-1-(4- 플루오로페닐 )-2- 페닐에틸 ) 우레이도 ) 메틸 )-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)벤조산
절차 135
Figure pat00600
1:1의 물과 tert-부틸 알콜의 혼합물 (100 μL) 중의 절차 3, 4, 5, 6 및 12에 기재된 바와 같이 제조된 (R)-1-(1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-페닐에틸)-3-(프로프-2-이닐)우레아 (5.0 mg, 0.01 mmol)의 현탁액에 4-아지도-2,3,5,6-테트라플루오로벤조산 (2.3 mg, 0.01 mmol)을 첨가한 다음 나트륨 아스코르베이트 (H2O 중 1 M 용액, 100 μL) 및 CuSO4·5H2O (1 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 씰링된 바이알에서 밤새 격렬하게 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O로 희석하고, EtOAc (3 x)로 추출하였다. 합한 유기부를 농축시키고, 잔류물을 MeOH에 용해시키고, 분취용 HPLC (페노마 오닉스 모놀리틱(Monolithic) 10 x 100 mm; 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ MeCN/H2O로 용리, 220 nm에서 모니터링)에 의해 정제하여 (R)-2,3,5,6-테트라플루오로-4-(4-((3-(1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-페닐에틸)우레이도)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)벤조산 (실시예 319, 5.7 mg, 78％ 수율)을 제공하였다. LCMS: RT = 3.610분, [M+H] 742.3 (페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 X 50 mm, 4분 동안 0.1％ NH4OAc를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링).
Figure pat00601
실시예 320
Figure pat00602
(R)-N-(1-(4- 카르바모일페닐 )-1-(3- 플루오로 -5-(1,1,2,2- 테트라플루오로에톡시 ) 페닐 )-2- 페닐에틸 )-4- 플루오로 -3-( 트리플루오로메틸 ) 벤즈아미드
절차 136
Figure pat00603
디클로로메탄 (3 mL) 중의 절차 3, 4, 5, 6, 7, 56, 57 및 23에 기재된 바와 같이 제조된 (R)-4-(1-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-2-페닐에틸)벤조산 (224 mg, 0.4 mmol)의 현탁액에 트리에틸아민 (97 μL, 0.70 mmol)을 첨가한 다음 플루오로-N,N,N',N'-테트라메틸포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트 (TFFH) (138 mg, 0.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (40 g 실리카겔; 14분 동안 0-40％ 에틸 아세테이트/헥산 구배, 40 mL/분)에 의해 정제하여 (R)-4-(1-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-2-페닐에틸)벤조일 플루오라이드 (127 mg, 56％ 수율)를 제공하였다. LCMS: RT = 2.39분, [M+H] 644 (크로몰리트 퍼포먼스 18e 4.6 x 100 mm 컬럼, 2분 동안 0.1％ 트리플루오로아세트산을 함유하는 10-90％ 메탄올/물 구배, 5 mL/분).
Figure pat00604
아세토니트릴 (1 mL) 중의 (R)-4-(1-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-2-페닐에틸)벤조일 플루오라이드 (20 mg, 0.03 mmol)의 현탁액에 암모니아 (메탄올 중 7 M, 20 μL, 0.14 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (4 g 실리카겔; 14분 동안 0-100％ 에틸 아세테이트/헥산 구배, 18 mL/분)에 의해 정제하여 (R)-N-(1-(4-카르바모일페닐)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-2-페닐에틸)-4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (실시예 320, 13 mg, 65％ 수율)를 제공하였다. LCMS: RT = 1.81분, [M+H] 631 (크로몰리트 퍼포먼스 18e 4.6 x 100 mm 컬럼, 2분 동안 0.1％ 트리플루오로아세트산을 함유하는 50-90％ 메탄올/물 구배, 5 mL/분).
Figure pat00605
실시예 321
Figure pat00606
N-((R)-1-(3- 플루오로 -5-(1,1,2,2- 테트라플루오로에톡시 ) 페닐 )-1-(4-플루오로페닐)-2- 페닐에틸 )-5-(1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로 -2-히드록시프로판-2-일)-4,5- 디히드로이속사졸 -3- 카르복스아미드
절차 137
Figure pat00607
(R)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-페닐에탄아민을 절차 3, 4, 5 및 6에 기재된 방법으로 제조하였다. 5-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-히드록시프로판-2-일)-4,5-디히드로이속사졸-3-카르복실산을 문헌 [Journal of Medicinal Chemistry, 2006, 49, 14, 4055]에 기재된 바와 같이 제조하였다. 무수 DMF (1 mL) 중의 (R)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-페닐에탄아민 (60 mg, 0.14 mmol)의 용액에 N-메틸모르폴린 (26 mg, 0.28 mmol), PyBrOP (73 mg, 0.14 mmol) 및 5-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-히드록시프로판-2-일)-4,5-디히드로이속사졸-3-카르복실산 (40 mg, 0.14 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 MeOH (0.5 mL)로 희석하고, 분취용 HPLC (YMC 선파이어 30 x 100 mm 컬럼, 10분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 40 mL/분, 220 nm에서 모니터링)에 의해 정제하였다. 11.29분의 체류 시간에서 (N-((R)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-페닐에틸)-5-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-히드록시프로판-2-일)-4,5-디히드로이속사졸-3-카르복스아미드를 무색 오일 (실시예 321, 3 mg, 3％ 수율)로서 단리하였다. LCMS: RT = 2.18분, [M+H] 689.45 (페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 x 30 mm, 2분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 5 mL/분, 220 nm에서 모니터링); HPLC: RT = 4.14분, 순도 100％ (페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 x 50 mm, 4분 동안 0.2％ PPA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링);
Figure pat00608
실시예 322
Figure pat00609
(R)-4- 플루오로 -N-(1-(3- 플루오로 -5-(1,1,2,2- 테트라플루오로에톡시 ) 페닐 )-1-(4-(메톡시메틸) 페닐 )-2- 페닐에틸 )-3-( 트리플루오로메틸 ) 벤즈아미드
절차 138
Figure pat00610
(R)-N-(1-(4-(브로모메틸)페닐)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-2-페닐에틸)-4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (절차 3, 4, 5, 6, 7, 56, 57, 100 및 32에 기재된 바와 같이 제조됨, 24 mg, 0.035 mmol)를 메탄올 0.5 mL에 용해시켰다. 상기 용액에 나트륨 메톡시드 (25 중량％, 0.5 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 40분 동안 교반하였다. 1.0 M HCl을 사용하여 반응물을 켄칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 오일을 플래쉬 크로마토그래피 (4 g 실리카겔 컬럼, 11분 동안 0-100％ EtOAc/헥산 구배, 18 mL/분의 유속)에 의해 정제하여 (R)-4-플루오로-N-(1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-1-(4-(메톡시메틸)페닐)-2-페닐에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (실시예 321)를 백색 고체 (15 mg, 67％ 수율)로서 제공하였다. LCMS: RT = 1.62분, [M+H] 642 (크로몰리트 퍼포먼스 18e 4.6 x 100 mm 컬럼, 2분 동안 0.1％ 트리플루오로아세트산을 함유하는 50-90％ 아세토니트릴/물 구배, 5 mL/분);
Figure pat00611
실시예 323A
Figure pat00612
(S)-2-아미노-4,4,4- 트리플루오로 -N-((R)-1-(3- 플루오로 -5-(1,1,2,2- 테트라플루오로에톡시 ) 페닐 )-1-(4- 플루오로페닐 )-2- 페닐에틸 ) 부탄아미드
실시예 323B
Figure pat00613
(R)-2-아미노-4,4,4- 트리플루오로 -N-((R)-1-(3- 플루오로 -5-(1,1,2,2- 테트라플루오로에톡시 ) 페닐 )-1-(4- 플루오로페닐 )-2- 페닐에틸 ) 부탄아미드
절차 139
Figure pat00614
디옥산 (6 mL) 중의 2-아미노-4,4,4-트리플루오로부탄산 (239.0 mg, 1.52 mmol)의 용액에 10％ Na2CO3을 첨가한 다음 (9H-플루오렌-9-일)메틸 카르보노클로리데이트 (394.0 mg, 1.52 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에테르와 물의 혼합물에 부었다. 수성층을 농축된 HCl로 처리한 다음 EtOAc로 3회 추출하였다. 유기층을 합하고, MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 ISCO 크로마토그래피 (10 g 컬럼, 0.1％ AcOH를 함유하는 0-30％ EtOAc/헥산으로 용리)에 의해 정제하여 (9H-플루오렌-9-일)메틸 1-아미노-4,4,4-트리플루오로-1-옥소부탄-2-일카르바메이트를 백색 고체 (260.0 mg, 수율 45％)로서 수득하였다. LCMS: RT = 3.06분, [M+H] 380.2 (페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 x 50 mm, 4분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링).
절차 140
Figure pat00615
DCM (1 mL) 중의 절차 3, 4, 5 및 6에 기재된 바와 같이 제조된 (R)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-페닐에탄아민 (31 mg, 0.07 mmol)의 용액에 (9H-플루오렌-9-일)메틸 1-아미노-4,4,4-트리플루오로-1-옥소부탄-2-일카르바메이트 (31 mg, 0.08 mmol)를 첨가한 다음 PyBrOP 및 iPr2NEt를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하고 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC (AXIA 컬럼, 30 x 100 mm, 12분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 60-100％ MeOH/H2O, 40 mL/분의 유속, 220 nm에서 모니터링)에 의해 정제하여 (9H-플루오렌-9-일)메틸 4,4,4-트리플루오로-1-((R)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-페닐에틸아미노)-1-옥소부탄-2-일카르바메이트를 백색 고체 (20 mg, 38％ 수율)로서 수득하였다. LCMS: RT = 4.5분, [M+H] 787.3 (페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 x 50 mm, 4분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링). 상기 부분입체이성질체 혼합물을 키랄팩 AD 컬럼 (10％ MeOH/EtOH (1:1)/90％ 헵탄으로 용리, 20 mL/분의 유속)에 의해 분리하였다. (9H-플루오렌-9-일)메틸 (S)-4,4,4-트리플루오로-1-((R)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-페닐에틸아미노)-1-옥소부탄-2-일카르바메이트는 8.26분의 체류 시간에서 용리하였고 백색 고체 (10 mg)로서 단리하였다. (9H-플루오렌-9-일)메틸 (R)-4,4,4-트리플루오로-1-((R)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-페닐에틸아미노)-1-옥소부탄-2-일카르바메이트는 12.97분의 체류 시간에서 용리하였고 백색 고체 (10 mg)로서 단리하였다. (9H-플루오렌-9-일)메틸 (S)-4,4,4-트리플루오로-1-((R)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-페닐에틸아미노)-1-옥소부탄-2-일카르바메이트 및 (9H-플루오렌-9-일)메틸 (R)-4,4,4-트리플루오로-1-((R)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-페닐에틸아미노)-1-옥소부탄-2-일카르바메이트의 입체화학은 임의로 지정하였다.
절차 141
Figure pat00616
DCM (0.5 mL) 중의 (9H-플루오렌-9-일)메틸 (S)-4,4,4-트리플루오로-1-((R)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-페닐에틸아미노)-1-옥소부탄-2-일카르바메이트 (10 mg, 0.01 mmol)의 용액에 피페리딘 (20 mg, 0.1 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하고 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC (AXIA 컬럼, 30 x 100 mm, 12분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 30-100％ MeOH/H2O, 40 mL/분의 유속, 220 nm에서 모니터링)에 의해 정제하여 (S)-2-아미노-4,4,4-트리플루오로-N-((R)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-페닐에틸)부탄아미드 (실시예 323A)를 백색 고체 (6 mg, 82％ 수율)로서 수득하였다. LCMS: RT = 3.1분, [M+H] 565.22 (페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 x 50 mm, 4분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링).
Figure pat00617
(R)-2-아미노-4,4,4-트리플루오로-N-((R)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-페닐에틸)부탄아미드 (실시예 323B)를 이와 동일한 방법으로 제조하여 백색 고체 (6 mg, 82％ 수율)로서 단리하였다. LCMS: RT = 3.1분, [M+H] 565.22 (페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 x 50 m, 4분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링).
Figure pat00618
(S)-2-아미노-4,4,4-트리플루오로-N-((R)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-페닐에틸)부탄아미드 (실시예 323A) 및 (R)-2-아미노-4,4,4-트리플루오로-N-((R)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-페닐에틸)부탄아미드 (실시예 323B)의 입체화학은 임의로 지정하였다.
실시예 324
Figure pat00619
2-아미노-3,3,3- 트리플루오로 -N-((R)-1-(3- 플루오로 -5-(1,1,2,2- 테트라플루오로에톡시 ) 페닐 )-1-(4- 플루오로페닐 )-2- 페닐에틸 ) 프로판아미드
절차 142
Figure pat00620
1,4-디옥산 (1.3 mL) 중의 2-아미노-3,3,3-디플루오로프로판산 (143 mg, 0.1 mmol)의 용액에 0℃에서 10％ 수성 Na2CO3 (2.6 mL)을 첨가한 다음 1,4-디옥산 (2.6 mL) 중의 벤질 카르보노클로리데이트 (170 mg, 0.1 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후에 실온으로 가온하고, 72시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 분취용 HPLC (페노메넥스 루나 AXIA 5 μ 21.2 x 100 mm, 0.1％ TFA를 함유하는 10％-90％ ACN/H2O, 20 mL/분의 유속, 10분 구배)에 의해 정제하여 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3,3,3-트리플루오로프로판산을 백색 고체 (108 mg, 76％ 수율)로서 수득하였다. HPLC: RT = 2.64분, [M+Na] 300.1 (페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 x 50 mm, 4분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링);
Figure pat00621
Figure pat00622
절차 140에 따라, 벤질 1,1,1-트리플루오로-3-((R)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-페닐에틸아미노)-3-옥소프로판-2-일카르바메이트를 황색 고체 (13 mg, 25％ 수율)로 제조하였다. HPLC: RT = 4.15분, [M+H] 685.2 (페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 x 50 mm, 4분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링);
Figure pat00623
Figure pat00624
CH2Cl2 (0.5 mL) 중의 벤질 1,1,1-트리플루오로-3-((R)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-페닐에틸아미노)-3-옥소프로판-2-일카르바메이트 (10 mg, 0.014 mmol)의 용액에 TMSI (18 mg, 0.094 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 씰링하고 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 분취용 HPLC (페노메넥스 루나 AXIA 5 μ 21.2 x 100 mm, 0.1％ TFA를 함유하는 10％-90％ ACN/H2O, 20 mL/분의 유속, 10분 구배)에 의해 정제하여 2-아미노-3,3,3-트리플루오로-N-((R)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-페닐에틸)프로판아미드 (실시예 324)를 백색 고체 (5 mg, 65％ 수율)로서 수득하였다. HPLC: RT = 1.90분, [M+H] 551.5 (페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 x 50 mm, 2분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 5 mL/분, 220 nm에서 모니터링);
Figure pat00625
실시예 325
Figure pat00626
3-(1,3- 디옥소이소인돌린 -2-일)-4,4,4- 트리플루오로 -N-((R)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2- 테트라플루오로에톡시 ) 페닐 )-1-(4- 플루오로페닐 )-2- 페닐에틸 )부탄아미드
절차 143
Figure pat00627
DMF (5 mL) 중의 3-아미노-4,4,4-트리플루오로부탄산 (628 mg, 4 mmol) 및 이소벤조푸란-1,3-디온 (592 mg, 4 mmol)의 용액을 15분 동안 140℃로 마이크로웨이브 조사 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 분취용 HPLC (AXIA 루나 컬럼, 30 x 75 mm, 10분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 10-100％ ACN/H2O, 40 mL/분의 유속, 220 nm에서 모니터링)에 의해 정제하여 3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-4,4,4-트리플루오로부탄아미드 (620 mg, 54％ 수율)를 수득하였다. LCMS: RT = 1.54분, [M+H] 288.2 (페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 x 30 mm, 2분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 5 mL/분, 220 nm에서 모니터링).
Figure pat00628
3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-4,4,4-트리플루오로-N-((R)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-페닐에틸)부탄아미드 (실시예 325)를 절차 140에 기재된 바와 같이 백색 고체 (12 mg, 27％ 수율)로 제조하였다. LCMS: RT = 3.62분, [M+H] 695.3 (페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 x 50 mm, 4분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링).
Figure pat00629
실시예 326
Figure pat00630
3-아미노-4,4,4- 트리플루오로 -N-((R)-1-(3- 플루오로 -5-(1,1,2,2- 테트라플루오로에톡시 ) 페닐 )-1-(4- 플루오로페닐 )-2- 페닐에틸 ) 부탄아미드
절차 144
Figure pat00631
MeOH (1 mL) 중의 3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-4,4,4-트리플루오로-N-((R)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-페닐에틸)부탄아미드 (실시예 325, 30 mg, 0.04 mmol)의 용액에 히드라진 (0.03 mL, 1 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 분취용 HPLC (AXIA 루나 컬럼, 30 x 75 mm, 10분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 10-100％ ACN/H2O, 40 mL/분의 유속, 220 nm에서 모니터링)에 의해 정제하여 3-아미노-4,4,4-트리플루오로-N-((R)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-페닐에틸)부탄아미드 (실시예 326)를 백색 고체 (7 mg, 24％ 수율)로서 수득하였다. LCMS: RT = 3.62분, [M+H] 565.2 (페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 x 50 mm, 4분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링).
Figure pat00632
실시예 327
Figure pat00633
3-아미노-1,1,1- 트리플루오로 -4-((R)-1-(4- 플루오로 -3- 이소프로폭시페닐 )-1-(3- 플루오로 -5-(1,1,2,2- 테트라플루오로에톡시 ) 페닐 )-2- 페닐에틸아미노 )-2-( 트리플루오로메틸 )부탄-2-올
절차 145
Figure pat00634
THF (0.5 mL) 중의 실시예 293에 기재된 바와 같이 제조된 2-아미노-4,4,4-트리플루오로-N-((R)-1-(4-플루오로-3-이소프로폭시페닐)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-2-페닐에틸)-3-히드록시-3-(트리플루오로메틸)부탄아미드 (20 mg, 0.028 mmol)의 용액에 보란 (0.2 mL, THF 중 1.0 M 용액)을 첨가하였다. 수소 발생이 멈춘 후, 용액을 씰링된 마이크로웨이브 바이알에서 5분 동안 100℃에서 마이크로웨이브 조사 하에 가열하였다. 용매를 질소 스트림 하에서 제거한 후에 THF (0.5 mL)를 상기 잔류물에 첨가한 다음 BF3·Et2O (30 mg, 0.21 mmol) 및 LAH (0.2 mL, THF 중 1.0 M 용액)를 첨가하였다. 수소 기체의 발생이 멈춘 후, 씰링된 마이크로웨이브 바이알을 100℃에서 10분 동안 가열하였다. 용매를 질소 스트림 하에서 제거하고, 잔류물을 NH4OH (약 10 mL)에 용해시켰다. LiCl (10％, 약 10 mL)을 첨가하고, 수성부를 DCM (3 x 10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기부를 감압 하에 농축시키고, 분취용 TLC (25 x 25 mm, 실리카겔 1 mm, 4:1의 헥산:EtOAc로 용리)에 의해 정제하였다. 0.5의 Rf에서 3-아미노-1,1,1-트리플루오로-4-((R)-1-(4-플루오로-3-이소프로폭시페닐)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-2-페닐에틸아미노)-2-(트리플루오로메틸)부탄-2-올을 무색 오일 (실시예 327, 5 mg, 20％ 수율)로서 단리하였다. LCMS: RT = 3.88분, [M+H] 693.1 (페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 x 50 mm, 4분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 5 mL/분, 220 nm에서 모니터링); HPLC: RT = 3.88분, 순도 91％ (페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 x 50 mm, 4분 동안 0.2％ PPA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링);
Figure pat00635
실시예 328
Figure pat00636
(R)-1-(3,3- 디플루오로시클로부틸 )-3-(1-(3-((디메틸아미노) 메틸 )-4-플루오로페닐)-1-(3- 플루오로 -5-(1,1,2,2- 테트라플루오로에톡시 ) 페닐 )-2- 페닐에틸 )우레아
절차 146
Figure pat00637
절차 3, 62, 5 및 6에 따라 N-(1-(3-브로모-4-플루오로페닐)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-2-페닐에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 제조하였고, 부분입체이성질체 혼합물을 키랄 분취용 HPLC (키랄팩 AD 컬럼, 5 x 50 cm, 60％ IPA/헵탄으로 등용매 용리, 50 mL/분, 254 nm에서 모니터링)에 의해 분리하여 40분의 체류 시간에서 (R)-N-((S)-1-(3-브로모-4-플루오로페닐)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-2-페닐에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 백색 발포체 (3.92 g, 33％ 수율)로서 수득하였다.
DMF 중의 Pd(OAc)2 (9 mg, 0.04 mmol) 및 PPh3 (2 mg, 0.008 mmol)의 현탁액에 Bu4NBr (265 mg, 0.8 mmol), 절차 62에 기재된 바와 같이 제조된 (R)-N-((S)-1-(3-브로모-4-플루오로페닐)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-2-페닐에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (500 mg, 0.8 mmol), 스티렌 (137 mg, 1.3 mmol) 및 K2CO3 (136 mg, 1.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기시키고, 아르곤으로 여러번 재충전하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl에 붓고, 수성상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기부를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 ISCO 크로마토그래피 (12 g 컬럼, 0-30％ EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 (R)-N-((R)-1-(4-플루오로-3-스티릴페닐)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-2-페닐에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (119 mg, 23％ 수율)를 수득하였다. LCMS: RT = 4.62분, [M+H] 632 (페노메넥스 루나 C18, 50 x 4.6 mm, 0.1％ TFA를 함유하는 10％-90％ H2O/ACN, 4분 구배, 4 mL/분의 유속, 220 nm에서 모니터링).
Figure pat00638
절차 6 및 12에 기재된 방법을 사용하여, (R,E)-1-(3,3-디플루오로시클로부틸)-3-(1-(4-플루오로-3-스티릴페닐)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-2-페닐에틸)우레아를 순수 오일 (170 mg, 57％ 수율)로 제조하였다. LCMS: RT = 4.19분, [M+H] 661 (페노메넥스 루나 C18, 50 x 4.6 mm, 0.1％ TFA를 함유하는 10％-90％ H2O/ACN, 4분 구배, 4 mL/분의 유속, 220 nm에서 모니터링).
절차 147
Figure pat00639
DCM (10 ml) 중의 (R,E)-1-(3,3-디플루오로시클로부틸)-3-(1-(4-플루오로-3-스티릴페닐)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-2-페닐에틸)우레아 (509 mg, 0.8 mmol)의 용액에 0℃에서 4-메틸모르폴린 N-옥시드 (104 mg, 0.8 mmol)를 첨가하였다. 오존을 생성된 황색 용액을 통해 10분 동안 버블링시켰다. 반응 용매를 제거하고, 잔류물을 ISCO 크로마토그래피 (12 g 컬럼, 0-30％ EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 (R)-1-(3,3-디플루오로시클로부틸)-3-(1-(4-플루오로-3-포르밀페닐)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-2-페닐에틸)우레아를 무색 오일 (106 mg, 23％ 수율)로서 수득하였다.
Figure pat00640
절차 148
Figure pat00641
MeOH (2 mL) 중의 (R)-1-(3,3-디플루오로시클로부틸)-3-(1-(4-플루오로-3-포르밀페닐)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-2-페닐에틸)우레아 (20 mg, 0.03 mmol)의 용액에 NHMe2 (0.009 mL) 및 아세트산 1 방울을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후에 NaCNBH3 (2 mg, 0.03 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 포화 NaHCO3과 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기상을 농축시키고, 분취용 HPLC (페노메넥스 루나 5 μ C18 AXIA 컬럼, 21 x 100 mm, 0.1％ TFA를 함유하는 10％-90％ H2O/ACN, 220 nm에서 모니터링)에 의해 정제하여 (R)-1-(3,3-디플루오로시클로부틸)-3-(1-(3-((디메틸아미노)메틸)-4-플루오로페닐)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-2-페닐에틸)우레아 (실시예 328, 8 mg, 44％ 수율)를 수득하였다.
Figure pat00642
실시예 329A
Figure pat00643
(S)-4,4,4- 트리플루오로 -N-((R)-1-(3- 플루오로 -5-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-1-(4- 플루오로페닐 )-2- 페닐에틸 )-2- 히드록시부탄아미드
실시예 329B
Figure pat00644
(R)-4,4,4- 트리플루오로 -N-((R)-1-(3- 플루오로 -5-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-1-(4- 플루오로페닐 )-2- 페닐에틸 )-2- 히드록시부탄아미드
절차 149
Figure pat00645
피리딘 (6 mL) 중의 절차 4에 기재된 바와 같이 제조된 (3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)(4-플루오로페닐)메타논 (860 mg, 3.0 mmol)의 용액에 히드록실아민 히드로클로라이드 (830 mg, 12.0 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 EtOAc (50 mL)에 용해시키고, 1 N HCl (2 x 20 mL), 물 (20 mL) 및 포화 NaCl (20 mL)로 세척한 다음 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 (3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)(4-플루오로페닐)메타논 옥심을 백색 고체 (912 mg, 100％ 수율)로서 수득하였다. TLC (30％ EtOAc/헥산)는 분리되지 않은 (3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)(4-플루오로페닐)메타논 옥심의 시스 및 트랜스 이성질체의 2개의 스폿을 나타냈다. LCMS: RT = 1.59분, [M+H] 302.1 (2분 페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 X 30 mm, 2분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ 아세토니트릴/H2O로 용리; 5 mL/분, 220 nm에서 모니터링).
절차 150
Figure pat00646
EtOH (3 mL) 및 농축된 NH4OH (15 mL) 중의 (3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)(4-플루오로페닐)메타논 옥심 (904 mg, 3.0 mmol)의 현탁액에 암모늄 아세테이트 (120 mg, 1.6 mmol)를 첨가한 다음 아연 분말 (1.05 g, 16.2 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 온도로 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후에 여과하였다. 여과된 고체를 10 N NaOH (15 mL) 및 EtOAc (15 mL)로 세척하였다. 합한 여과물을 EtOAc (2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 포화 NaCl (2 x 10 mL)로 세척한 다음 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 (3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)(4-플루오로페닐)메탄아민을 순수 무색 오일 (804 mg, 93％ 수율)로서 수득하였다. LCMS: RT = 0.96분, [M-NH2] 271.0 (2분 페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 X 30 mm, 2분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ 아세토니트릴/H2O로 용리; 5 mL/분, 220 nm에서 모니터링);
Figure pat00647
절차 151
Figure pat00648
CH2Cl2 (2 mL) 중의 (3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)(4-플루오로페닐)메탄아민 (315 mg, 1.1 mmol)의 용액에 0℃에서 아세트산 포름산 무수물 (314 uL, 2:1 (v/v) 비의 아세트산 무수물 및 포름산을 60℃에서 2시간 동안 가열하여 형성함)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 0 → 100％ EtOAc/헥산으로 용리하며 40 g의 실리카겔 컬럼 상에서 정제하여 N-((3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)(4-플루오로페닐)메틸)포름아미드를 순수 점성 오일 (327 mg, 94％ 수율)로서 제공하였다. LCMS: RT = 1.37분, [M+H] 316.1 (2분 페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 X 30 mm, 2분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ 아세토니트릴/H2O로 용리; 5 mL/분, 220 nm에서 모니터링);
Figure pat00649
THF (5 mL) 중의 N-((3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)(4-플루오로페닐)메틸)포름아미드 (327 mg, 1.04 mmol)의 용액에 0℃에서 Et3N (0.79 mL, 5.7 mmol)을 첨가한 다음 옥시염화인 (0.125, 1.35 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수 (25 mL)로 희석하고, Et2O (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 NaCl (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 염기성 알루미나를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시켜 1-플루오로-3-((4-플루오로페닐)(이소시아노)메틸)-5-(트리플루오로메틸)벤젠을 연갈색 오일 (268 mg, 93％ 수율)로서 제공하였다. LCMS: RT = 1.71분, [M-NC] 271.0 (2분 페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 X 30 mm, 2분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ 아세토니트릴/H2O로 용리; 5 mL/분, 220 nm에서 모니터링);
Figure pat00650
절차 152
Figure pat00651
톨루엔 (8 mL) 중의 1-플루오로-3-((4-플루오로페닐)(이소시아노)메틸)-5-(트리플루오로메틸)벤젠 (234 mg, 0.79 mmol)의 용액에 테트라부틸암모늄 브로마이드 (75 mg, 0.23 mmol) 및 벤질 브로마이드 (0.185 mL, 1.56 mmol)를 첨가한 다음 50％ KOH (수성) (2.5 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3분 동안 격렬하게 교반하였다. 반응 혼합물을 분별 깔때기에 옮기고 H2O (2.5 mL)로 세척하였다. 유기부를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 염기성 알루미나 패드를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 키랄 분취용 HPLC (키랄셀 OD-H 컬럼, 20 x 250 mm, 이소프로필알콜 (10％) 및 헵탄으로 등용매 용리, 20 mL/분, 254 nm에서 모니터링)에 의해 정제하여 (R)-1-플루오로-3-(1-(4-플루오로페닐)-1-이소시아노-2-페닐에틸)-5-(트리플루오로메틸)벤젠 (RT = 6.2분, 128 mg, 42％ 수율) 및 (S)-1-플루오로-3-(1-(4-플루오로페닐)-1-이소시아노-2-페닐에틸)-5-(트리플루오로메틸)벤젠 (RT = 7.8분, 128 mg, 42％ 수율)을 순수 무색 오일로서 제공하였다. LCMS: RT = 1.94분, [M-NC] 361.1 (2분 페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 X 30 mm, 2분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ 아세토니트릴/H2O로 용리; 5 mL/분, 220 nm에서 모니터링);
Figure pat00652
테트라부틸암모늄 브로마이드 대신에 N-벤질신코니늄 클로라이드를 치환하고 0℃에서 1시간 동안 반응을 수행함으로써 반응이 16％ ee의 (R) 이성질체로 진행될 수 있었다.
절차 153
Figure pat00653
MeOH (0.4 mL) 중의 1-플루오로-3-(1-(4-플루오로페닐)-1-이소시아노-2-페닐에틸)-5-(트리플루오로메틸)벤젠 (20 mg, 0.052 mmol)의 용액에 디옥산 중의 4 N HCl (0.3 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 3분 동안 교반하였다. 반응 용매를 질소 스트림 하에 증발시켰다. 잔류물을 1 N NaOH (5 mL)로 희석하고, 수성부를 Et2O (3 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 포화 NaCl (5 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켜 1-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-페닐에탄아민을 순수 유리 (19 mg, 97％ 수율)로서 수득하였다.
절차 154
Figure pat00654
CH2Cl2 (0.10 mL) 중의 (R)-1-플루오로-3-(1-(4-플루오로페닐)-1-이소시아노-2-페닐에틸)-5-(트리플루오로메틸)벤젠 (22 mg, 0.057 mmol)의 용액에 3,3,3-트리플루오로프로판알 (0.010 mL, 0.11 mmol) 및 피리딘 (0.018 mL, 0.23 mmol)을 첨가한 다음 트리플루오로아세트산 (0.009 mL, 0.11 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 4시간 동안 가열하였다. 추가의 3,3,3-트리플루오로프로판알 (0.010 mL, 0.11 mmol)을 첨가하고, 40℃에서 2시간 동안 계속 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 질소 스트림 하에서 제거하였다. 잔류물을 40％ Et2O/헥산으로 용리하는 분취용 TLC 플레이트에 의해 정제하여 (S)-4,4,4-트리플루오로-N-((R)-1-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-페닐에틸)-2-히드록시부탄아미드 (실시예 329A, 11 mg, 36％ 수율) 및 (R)-4,4,4-트리플루오로-N-((R)-1-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-페닐에틸)-2-히드록시부탄아미드 (실시예 329B, 11 mg, 36％ 수율)를 순수 무색 오일로서 수득하였다. (S)-4,4,4-트리플루오로-N-((R)-1-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-페닐에틸)-2-히드록시부탄아미드 (실시예 329A): LCMS: RT = 1.81분, [M+H] 518.2 (2분 페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 X 30 mm, 2분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ 아세토니트릴/H2O로 용리; 5 mL/분, 220 nm에서 모니터링);
Figure pat00655
(R)-4,4,4-트리플루오로-N-((R)-1-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-페닐에틸)-2-히드록시부탄아미드 (실시예 329B): LCMS: RT = 1.82분, [M+H] 518.2 (2분 페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 X 30 mm, 2분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ 아세토니트릴/H2O로 용리; 5 mL/분, 220 nm에서 모니터링);
Figure pat00656
(S)-4,4,4-트리플루오로-N-((R)-1-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-페닐에틸)-2-히드록시부탄아미드 (실시예 329A) 및 (R)-4,4,4-트리플루오로-N-((R)-1-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-페닐에틸)-2-히드록시부탄아미드 (실시예 329B)의 입체화학은 임의로 지정하였다.
실시예 330
Figure pat00657
N-((R)-1-(3- 플루오로 -5-(1,1,2,2- 테트라플루오로에톡시 ) 페닐 )-1-(4-플루오로페닐)-2- 페닐에틸 )-3- 히드록시부탄아미드
절차 155
Figure pat00658
MeOH (1 mL) 중의 (R)-N-(1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-페닐에틸)-3-옥소부탄아미드 (실시예 251, 51 mg, 0.1 mmol)의 용액에 NaBH4 (10 mL, 0.26 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC (AXIA 루나 컬럼, 30 x 100 mm, 10분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 40-100％ MeOH/H2O, 40 mL/분의 유속, 220 nm에서 모니터링)에 의해 정제하여 N-((R)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-페닐에틸)-3-히드록시부탄아미드 (실시예 330)를 연황색 오일 (28 mg, 55％ 수율)로서 수득하였다. LCMS: RT = 2.66분, [M+H] 512.2 (페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 x 50 mm, 4분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링).
Figure pat00659
실시예 331
Figure pat00660
(R)-N-(1-(3- 플루오로 -5-(1,1,2,2- 테트라플루오로에톡시 ) 페닐 )-1-(4-플루오로페닐)-2- 페닐에틸 )-2-( 히드록시이미노 )-3- 옥소부탄아미드
절차 156
Figure pat00661
아세트산 (0.5 mL) 중의 (R)-N-(1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-페닐에틸)-3-옥소부탄아미드 (실시예 251, 62 mg, 0.12 mmol)의 용액에 H2O (0.5 mL) 중의 NaNO2 (25 mg, 0.36 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고, H2O (10 mL)로 희석하였다. 수성부를 EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 (R)-N-(1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-페닐에틸)-2-(히드록시이미노)-3-옥소부탄아미드 (실시예 331)를 황색 고체 (65 mg, 100％ 수율)로서 수득하였다. LCMS: RT = 1.99분, [M+H] 539.4 (페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 x 30 mm, 2분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 5 mL/분, 220 nm에서 모니터링).
Figure pat00662
실시예 332A
Figure pat00663
(S)-4,4,4- 트리플루오로 -N-((S)-1-(3- 플루오로 -5-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-1-(4- 플루오로페닐 )-2- 페닐에틸 )-2- 히드록시부탄아미드
실시예 332B
Figure pat00664
(R)-4,4,4- 트리플루오로 -N-((S)-1-(3- 플루오로 -5-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-1-(4- 플루오로페닐 )-2- 페닐에틸 )-2- 히드록시부탄아미드
절차 157
Figure pat00665
THF (0.25 mL) 중의 절차 149, 150, 151 및 152에 기재된 바와 같이 제조된 (S)-1-플루오로-3-(1-(4-플루오로페닐)-1-이소시아노-2-페닐에틸)-5-(트리플루오로메틸)벤젠 (23 mg, 0.060 mmol)의 용액에 3,3,3-트리플루오로프로판알 (0.006 mL, 0.071 mmol) 및 아세트산 (0.004 mL, 0.071 mmol)을 첨가한 다음 THF 중의 0.5 M 염화아연 용액 (0.142 mL, 0.071 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 55℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후에 MeOH 중의 25％ NaOMe 용액 (25 uL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 40℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후에 아세트산 1 방울을 첨가하고, 용매를 질소 스트림 하에서 제거하였다. 잔류물을 25％ EtOAc/헥산으로 용리하는 분취용 TLC 플레이트에 의해 정제하여 (S)-4,4,4-트리플루오로-N-((S)-1-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-페닐에틸)-2-히드록시부탄아미드 (실시예 332A, 7 mg, 22％ 수율) 및 (R)-4,4,4-트리플루오로-N-((S)-1-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-페닐에틸)-2-히드록시부탄아미드 (실시예 332B, 6 mg, 18％ 수율)를 순수 무색 오일로서 수득하였다. (S)-4,4,4-트리플루오로-N-((S)-1-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-페닐에틸)-2-히드록시부탄아미드 (실시예 332A): LCMS: RT = 1.82분, [M+H] 518.2 (2분 페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 X 30 mm, 2분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ 아세토니트릴/H2O로 용리; 5 mL/분, 220 nm에서 모니터링);
Figure pat00666
(R)-4,4,4-트리플루오로-N-((S)-1-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-페닐에틸)-2-히드록시부탄아미드 (실시예 332B): LCMS: RT = 1.81분, [M+H] 518.2 (2분 페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 X 30 mm, 2분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ 아세토니트릴/H2O로 용리; 5 mL/분, 220 nm에서 모니터링);
Figure pat00667
(S)-4,4,4-트리플루오로-N-((S)-1-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-페닐에틸)-2-히드록시부탄아미드 (실시예 332A) 및 (R)-4,4,4-트리플루오로-N-((S)-1-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-페닐에틸)-2-히드록시부탄아미드 (실시예 332B)의 입체화학은 임의로 지정하였다.
실시예 333
Figure pat00668
1-((R)-1-(3- 플루오로 -5-(1,1,2,2- 테트라플루오로에톡시 ) 페닐 )-1-(4-플루오로페닐)-2- 페닐에틸 )-3-((R)-2- 옥소시클로펜틸 ) 우레아
실시예 334
Figure pat00669
(R)-1-(1-(3- 플루오로 -5-(1,1,2,2- 테트라플루오로에톡시 ) 페닐 )-1-(4-플루오로페닐)-2- 페닐에틸 )-3-(5- 옥소시클로펜트 -1- 에닐 ) 우레아
절차 158
Figure pat00670
옥살릴 클로라이드 용액 (CH2Cl2 중 2 M, 150 uL)에 -78℃에서 DMSO (47 mg, 0.60 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반한 후에 CH2Cl2 (1 mL) 중의 1-((R)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-페닐에틸)-3-((1R,2R)-2-히드록시시클로펜틸)우레아 (실시예 246, 113 mg, 0.20 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 용리 용매로서 EtOAc 및 헥산을 사용하여 ISCO 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서의 (R)-1-(1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-페닐에틸)-3-(5-옥소시클로펜트-1-에닐)우레아 (실시예 333, 15 mg, 14％ 수율) 및 백색 고체로서의 1-((R)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-페닐에틸)-3-((R)-2-옥소시클로펜틸)우레아 (실시예 334, 66 mg, 60％ 수율)를 수득하였다.
(R)-1-(1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-페닐에틸)-3-(5-옥소시클로펜트-1-에닐)우레아: HPLC: RT = 3.99분, [M+H] 551.09 (페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 x 50 mm, 4분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링);
Figure pat00671
1-((R)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-페닐에틸)-3-((R)-2-옥소시클로펜틸)우레아: HPLC: RT = 4.09분, [M+H] 549.1 (페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 x 50 mm, 4분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링);
Figure pat00672
실시예 335
Figure pat00673
(R)-3,3,3- 트리플루오로 -N-(1-(3- 플루오로 -5-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-1-(4- 플루오로페닐 )-2- 페닐에틸 )-2,2- 디히드록시프로판아미드
절차 159
Figure pat00674
CH2Cl2 (0.7 mL) 중의 절차 4, 149, 150, 151 및 152에 기재된 바와 같이 제조된 (R)-1-플루오로-3-(1-(4-플루오로페닐)-1-이소시아노-2-페닐에틸)-5-(트리플루오로메틸)벤젠 (26 mg, 0.067 mmol)의 용액에 -78℃에서 트리플루오로아세트산 무수물 (0.06 mL, 0.42 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 6시간에 걸쳐서 -40℃로 가온하였다. H2O (5 mL)을 첨가하여 반응 혼합물을 켄칭한 후에 실온으로 가온하였다. 혼합물을 CH2Cl2 (3 x 5 mL)로 추출한 다음 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 0 → 100％ Et2O/헥산으로 용리하는 실리카겔 (4 g)을 사용하여 정제하여 (R)-3,3,3-트리플루오로-N-(1-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-페닐에틸)-2,2-디히드록시프로판아미드를 순수 무색 유리 (실시예 335, 11 mg, 32％)로서 제공하였다. LCMS: RT = 1.69분, [M-H] 518.0 (2분 페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 X 30 mm, 2분 동안 0.1％ NH4Ac를 함유하는 10-90％ 아세토니트릴/H2O로 용리; 5 mL/분, 220 nm에서 모니터링);
Figure pat00675
실시예 336
Figure pat00676
2-아미노-4,4,4- 트리플루오로 -N-((R)-1-(3- 플루오로 -5-(트리플루오로메틸) 페닐 )-1-(4- 플루오로페닐 )-2- 페닐에틸 ) 부탄아미드
절차 160
Figure pat00677
THF (0.7 mL) 중의 절차 4, 149, 150, 151 및 152에 기재된 바와 같이 제조된 (R)-1-플루오로-3-(1-(4-플루오로페닐)-1-이소시아노-2-페닐에틸)-5-(트리플루오로메틸)벤젠 (35 mg, 0.09 mmol)의 용액에 3,3,3-트리플루오로프로판알 (0.008 mL, 0.095 mmol), 2,3,4,6-O-피발로일-β-D-갈락토피라노실아민 (49 mg, 0.095 mmol) 및 포름산 (0.004 mL, 0.10 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -20℃로 냉각시킨 후에 THF 중의 0.5 M 염화아연 용액 (0.19 mL, 0.095 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 16시간 동안 교반하였다. 추가의 3,3,3-트리플루오로프로판알 (0.016 mL, 0.19 mmol), 2,3,4,6-O-피발로일-β-D-갈락토피라노실아민 (98 mg, 0.19 mmol), 포름산 (0.008 mL, 0.20 mmol) 및 염화아연 용액 (0.38 mL, 0.19 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 3시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2 (5 mL)에 용해시키고, 포화 NaHCO3 (2 x 10 mL) 및 H2O (10 mL)로 세척한 다음 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 함유하는 플라스크를 얼음조에서 냉각시킨 후에 메탄올 중의 포화 HCl (2 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0.5시간 동안 0℃에서 교반한 후에 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. H2O (0.5 mL) 및 MeOH (1.5 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 24시간 동안 교반하였다. MeOH의 대부분을 질소 스트림 하에서 제거한 후에 반응 혼합물을 1 N NaOH (5 mL)로 희석하고, CH2Cl2 (3 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 H2O (5 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 분취용 HPLC (RT = 6.2분, AXIA 루나 5μ C18 30 x 100 mm 컬럼을 사용함, 40 mL/분의 유속, 10분 동안 20 → 100％ 용매 B. 용매 A = 10/90/0.1％ ACN/H2O/TFA. 용매 B = 90/10/0.1％)에 의해 정제하여 2-아미노-4,4,4-트리플루오로-N-((R)-1-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-페닐에틸)부탄아미드의 트리플루오로아세트산 염을 순수 무색 유리 (실시예 336, 9 mg, 15％ 수율)로서 제공하였다. LCMS: RT = 1.34분, [M+H] 517.2 (2분 페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 X 30 mm, 2분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ 아세토니트릴/H2O로 용리; 5 mL/분, 220 nm에서 모니터링);
Figure pat00678
실시예 337
Figure pat00679
2-아미노-N-((R)-1-(3- 시클로프로폭시 -4- 플루오로페닐 )-1-(3- 플루오로 -5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시) 페닐 )-2- 페닐에틸 )-4,4,4- 트리플루오로 -3-히드록시-3-( 트리플루오로메틸 ) 부탄아미드
절차 161
Figure pat00680
CH2Cl2 (10 mL) 중의 절차 109, 110, 111, 112, 113 및 114에 기재된 바와 같이 제조된 (S)-N-((R)-1-(4-플루오로-3-히드록시페닐)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-2-페닐에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.545 g, 1 mmol)의 용액에 Cu(OAc)2 (0.182 g, 1 mmol)를 첨가한 다음 피리딘 (0.79 g, 10 mmol) 및 2,4,6-트리비닐-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리보리난 (0.159 g, 0.66 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 주변 온도에서 교반하고, 셀라이트 및 중성 알루미나 플러그를 통해 여과하였다. 상기 고체를 에틸 아세테이트로 세척하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 (S)-N-((R)-1-(4-플루오로-3-(비닐옥시)페닐)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-2-페닐에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 회백색 발포체 (0.495 g, 87％ 수율)로서 수득하였다. LCMS: RT = 3.653분, [M+H] 572.2 (페노메넥스 루나 C18 5 μ 컬럼, 4분 동안 0.1％ 트리플루오로아세트산을 함유하는 10-90％ 수성 아세토니트릴 구배로 용리, 220 nm에서 모니터링).
Figure pat00681
Figure pat00682
오븐-건조된 25 mL 용량의 3-목 둥근바닥 플라스크에 질소 하에서 CH2Cl2 (3.5 mL) 및 헥산 중의 1 M 디에틸아연 용액 (3.43 mL, 3.43 mmol)을 첨가하였다. 플라스크를 얼음조에서 냉각시키고, CH2Cl2 (1 mL) 중의 트리플루오로아세트산 (0.391 g, 3.43 mmol)의 용액을 시린지를 통해 적가하였다. 15분 동안 교반한 후, CH2Cl2 (1 mL) 중의 디요오도메탄 (0.918 g, 3.43 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 후에 CH2Cl2 (1 mL) 중의 (S)-N-((R)-1-(4-플루오로-3-(비닐옥시)페닐)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-2-페닐에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.495 g, 0.87 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 포화 중탄산나트륨, 물, 포화 NaCl로 연속적으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로서 5-70％ EtOAc/헥산 구배를 사용하여 ISCO에 의해 정제하여 (S)-N-((R)-1-(3-시클로프로폭시-4-플루오로페닐)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-2-페닐에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 백색 발포체 (0.347 g, 71％ 수율)로서 수득하였다. HPLC: RT = 3.668분, [M+H] 586.3 (페노메넥스 루나 C18 5μ 컬럼, 4분 동안 0.1％ 트리플루오로아세트산을 함유하는 10-90％ 수성 아세토니트릴 구배로 용리, 220 nm에서 모니터링).
Figure pat00683
Figure pat00684
절차 6, 90, 91 및 92에 따라 2-아미노-N-((R)-1-(3-시클로프로폭시-4-플루오로페닐)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-2-페닐에틸)-4,4,4-트리플루오로-3-히드록시-3-(트리플루오로메틸)부탄아미드 (실시예 337)를 제조하였다. HPLC: RT = 3.466분, [M+H] 705.3 (페노메넥스 루나 C18 5 μ 컬럼, 4분 동안 0.1％ 트리플루오로아세트산을 함유하는 10-90％ 수성 아세토니트릴 구배로 용리, 220 nm에서 모니터링).
Figure pat00685
실시예 338
Figure pat00686
(R)-N-(1-(3- 시클로펜틸 -4- 플루오로페닐 )-1-(3- 플루오로 -5-(1,1,2,2- 테트라플루오로에톡시 ) 페닐 )-2- 페닐에틸 )-4- 플루오로 -3-( 트리플루오로메틸 ) 벤즈아미드
절차 162
Figure pat00687
THF 중의 절차 3, 62, 5, 6 및 7에 기재된 바와 같이 제조된 (S)-N-(1-(3-브로모-4-플루오로페닐)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-2-페닐에틸)-4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 용액 (0.1 M, 0.5 mL, 0.05 mmol)에 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 (4 mg, 0.0054 mmol) 및 트리시클로헥실포스핀 (톨루엔 중 1.0 M, 0.05 mL, 0.05 mmol)을 첨가한 다음 시클로펜틸 아연 브로마이드 (THF 중 0.5 M, 0.04 mL, 0.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 15분 동안 마이크로웨이브 조사 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 실리카 플러그를 통해 여과하였다. 고체를 THF (2 mL)로 세척하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 (1 mL)에 용해시키고, 분취용 HPLC (RT = 14.89분, 선파이어 프렙 C18 OBD 19 x 100 mm, 12분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 18-90％ MeCN/H2O 및 추가 8분 동안 90％로 용리; 20 mL/분, 220 nm에서 모니터링)에 의해 정제하여 (R)-N-(1-(3-시클로펜틸-4-플루오로페닐)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-2-페닐에틸)-4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (실시예 338)를 무색 고무 (13 mg, 19％ 수율)로서 수득하였다. LCMS: RT = 4.56분, [M+H] 684.3 (4분 선파이어 S5 C18 컬럼, 4.6 X 50 mm, 4분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링).
Figure pat00688
실시예 339
Figure pat00689
(R)- 메틸 2-(2- 플루오로 -5-(1-(3- 플루오로 -5-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2-페닐-1-(3-( 트리플루오로메틸 ) 벤즈아미도 )에틸) 페녹시 )-2- 메틸프로파노에이트
절차 163
Figure pat00690
DMF (1 mL) 중의 실시예 264에 기재된 바와 같이 제조된 (R)-N-(1-(4-플루오로-3-히드록시페닐)-1-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-2-페닐에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (226 mg, 0.4 mmol), 메틸 2-브로모-2-메틸프로파노에이트 (0.10 mL) 및 K2CO3 (326 mg, 2.36 mmol)의 용액을 180℃에서 1200초 동안 마이크로웨이브 조건 하에서 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 유기층을 H2O (2 x) 및 포화 NaCl로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 ISCO 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산/EtOAc)에 의해 정제하여 (R)-메틸 2-(2-플루오로-5-(1-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-2-페닐-1-(3-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)에틸)페녹시)-2-메틸프로파노에이트 (실시예 273, 76 mg, 수율: 29％)를 제공하였다. LCMS: RT = 2.26분, [M+H] 666.4 (페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 x 30 mm, 2분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 5 mL/분, 220 nm에서 모니터링).
실시예 340
Figure pat00691
(R)-N-(1-(3-( 벤질아미노 )-4- 플루오로페닐 )-1-(3- 플루오로 -5-(1,1,2,2- 테트라플루오로에톡시 ) 페닐 )-2- 페닐에틸 )-4- 플루오로 -3-( 트리플루오로메틸 ) 벤즈아미드
절차 164
Figure pat00692
DMSO (2 mL) 중의 절차 62에 기재된 바와 같이 제조된 (3-브로모-4-플루오로페닐)(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)-페닐)메타논 (110 mg, 0.27 mol)의 용액에 실온에서 벤질아민 (43 μL, 0.4 mol), 구리(I) 요오다이드 (5 mg, 0.03 mol), L-프롤린 (23 mg, 0.05 mol) 및 탄산칼륨 (55 mg, 0.4 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기시키고 4시간 동안 70℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 ISCO 크로마토그래피 (4 g 컬럼, 0-30％ EtOAc/헥산)를 통해 정제하여 (3-(벤질아미노)-4-플루오로페닐)(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)메타논을 순수 무색 오일 (95 mg, 81％ 수율)로서 수득하였다.
Figure pat00693
Figure pat00694
절차 5, 6 및 7에 기재된 방법을 사용하여 (R)-N-(1-(3-(벤질아미노)-4-플루오로페닐)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-2-페닐에틸)-4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (실시예 340)를 백색 고체 (8 mg, 59％ 수율)로 제조하였다.
Figure pat00695
실시예 341
Figure pat00696
(R,E)- 메틸 3-(2- 플루오로 -5-(1-(4- 플루오로 -3-(트리플루오로메틸) 벤즈아미도 )-1-(3- 플루오로 -5-(1,1,2,2- 테트라플루오로에톡시 ) 페닐 )-2- 페닐에틸 ) 페닐 ) 아크릴레이트
절차 165
Figure pat00697
DMF (5 mL) 중의 절차 3, 62, 5 및 6에 기재된 바와 같이 제조된 (R)-N-((S)-1-(3-브로모-4-플루오로페닐)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)-페닐)-2-페닐에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (500 mg, 0.82 mmol)의 용액에 실온에서 메틸 아크릴레이트 (0.74 mL, 8.22 mmol), Pd2(dba)3 (75 mg, 0.082 mmol), 트리-t-부틸 포스핀 (89 μL, 0.33 mmol) 및 탄산세슘 (536 mg, 1.64 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 탈기시키고, 100℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 ISCO 크로마토그래피 (4 g 컬럼, 0-40％ EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 (E)-메틸 3-(5-((R)-1-((R)-1,1-디메틸에틸술핀아미도)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-2-페닐에틸)-2-플루오로페닐)아크릴레이트를 백색 발포체 (485 mg, 96％ 수율)로서 수득하였다.
Figure pat00698
Figure pat00699
절차 6 및 7에 기재된 방법을 사용하여 (R,E)-메틸 3-(2-플루오로-5-(1-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-2-페닐에틸)페닐)아크릴레이트 (실시예 341)를 백색 고체로 제조하였다. LCMS: RT = 4.46분, [M+H+60] 781 (페노메넥스 루나 C18, 50 x 4.6 mm, 4분 구배, 0.1％ TFA를 함유하는 105-90％ MeOH/H2O로 용리, 220 nm에서 모니터링).
Figure pat00700
실시예 342
Figure pat00701
3-아미노-N-((R)-1-(3- 플루오로 -5-(1,1,2,2- 테트라플루오로에톡시 ) 페닐 )-1-(4- 플루오로페닐 )-2- 페닐에틸 ) 부탄아미드
절차 166
Figure pat00702
CH3CN (1 mL) 중의 (R)-N-(1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-페닐에틸)-3-옥소부트아미드 (실시예 251, 27 mg, 0.053 mmol)의 용액에 Cbz-NH2 (24 mg, 0.16 mmol)를 첨가한 다음 트리에틸실란 (0.5 mL, 3 mmol) 및 TFA (0.4 mL, 5.3 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 CH3OH (1 mL) 및 CHCl3 (1 mL)의 혼합물에 용해시키고, 10 중량％ Pd/C (20 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 H2 하에서 16시간 동안 교반하고, 고체를 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 분취용 HPLC (페노메넥스 루나 AXIA, 5 μ 30 x 100 mm, 10분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O 구배로 용리, 40 mL/분의 유속, 220 nm에서 모니터링)에 의해 정제하여 3-아미노-N-((R)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-페닐에틸)부탄아미드 (실시예 342, 5 mg, 19％ 수율)를 수득하였다. HPLC: RT = 3.28분, [M+H] 511.3 (페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 x 50 mm, 4분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링);
Figure pat00703
실시예 343
Figure pat00704
(R)-1-( tert - 부틸디메틸실릴 )-N-((R)-1-(3- 플루오로 -4- 메톡시페닐 )-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2- 테트라플루오로에톡시 ) 페닐 )-2- 페닐에틸 )-4- 옥소아제티딘 -2-카르복스아미드
절차 167
Figure pat00705
THF (1.5 mL) 중의 (R)-1-(tert-부틸디메틸실릴)-4-옥소아제티딘-2-카르복실산 (126 mg, 0.55 mmol)의 용액에 트리포스겐 용액 (54 mg, 0.18 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반한 후에 2,4,6-트리메틸피리딘 (203 μL, 1.54 mmol), THF (0.6 mL) 중의 절차 3, 62, 5 및 6에 기재된 바와 같이 제조된 (R)-1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-2-페닐에탄아민 (50 mg, 0.11 mmol)의 용액, 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (268 μL, 1.54 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반하였다. 물 (10 mL)을 첨가하고 반응 혼합물을 디클로로메탄 (3 x 15 mL)으로 추출하고, 합한 유기층을 2 N 탄산칼륨에 이어서 포화 NaCl로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 ISCO 플래쉬 크로마토그래피 (아날로긱스 컬럼 4.2 g, 헥산/EtOAc로 용리)에 의해 정제하여 (R)-1-(tert-부틸디메틸실릴)-N-((R)-1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-2-페닐에틸)-4-옥소아제티딘-2-카르복스아미드 (실시예 343, 41 mg, 55％ 수율)를 수득하였다. LCMS: RT = 4.18분, [M+H] 667.1 (페노메넥스, 루나 C18, 4.6 X 50 mm, 0.1％ TFA를 함유하는 10％-90％ MeOH/H2O, 4 mL/분의 유속, 4분 구배, 220 nm에서 모니터링);
Figure pat00706
실시예 344
Figure pat00707
((R)-4- 플루오로 -N-(1-(4- 플루오로 -3-( 히드라진카르보닐 ) 페닐 )-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2- 테트라플루오로에톡시 ) 페닐 )-2- 페닐에틸 )-3-( 트리플루오로메틸 ) 벤즈아미드
절차 168
Figure pat00708
디클로로메탄 (1 mL) 중의 절차 3, 62, 5, 6, 7, 56, 57 및 23에 기재된 바와 같이 제조된 (R)-2-플루오로-5-(1-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-2-페닐에틸)벤조산 (30 mg, 0.045 mmol)의 용액에 히드록시벤조트리아졸 (8 mg, 0.058 mmol)을 첨가한 다음 EDCI (11 mg, 0.058 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 후에 히드라진 일수화물 (3 μL, 0.001 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 추가 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 ISCO 카트리지 (4 g 컬럼) 상에 로딩하고 헥산 중의 0 → 100％ EtOAc로 용리하여 (R)-4-플루오로-N-(1-(4-플루오로-3-(히드라진카르보닐)페닐)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-2-페닐에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 백색 고체 (실시예 344, 25 mg, 81％ 수율)로서 수득하였다. LCMS: RT = 1.78분, [M+H] 674 (크로몰리트 퍼포먼스 RP-18e 컬럼, 4.6 x 100 mm, 2분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ ACN/H2O로 용리; 5 mL/분, 220 nm에서 모니터링).
실시예 345
Figure pat00709
(R)-4- 플루오로 -N-(1-(4- 플루오로 -3-(5- 메틸 -1,3,4- 옥사디아졸 -2-일) 페닐 )-1-(3- 플루오로 -5-(1,1,2,2- 테트라플루오로에톡시 ) 페닐 )-2- 페닐에틸 )-3-( 트리플루오로메틸 )벤즈아미드
절차 169
Figure pat00710
트리메틸 오르토포르메이트 (1 mL) 중의 (R)-4-플루오로-N-(1-(4-플루오로-3-(히드라진카르보닐)페닐)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-2-페닐에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (실시예 344, 35 mg, 0.052 mmol)의 용액을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 ISCO 크로마토그래피 (4 g 컬럼, 헥산 중의 0 → 100％ EtOAc로 용리)에 의해 정제하여 (R)-4-플루오로-N-(1-(4-플루오로-3-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-2-페닐에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 백색 고체 (실시예 345, 16 mg, 45％ 수율)로서 수득하였다. LCMS RT = 2.06분, [M+H] 698 (크로몰리트 퍼포먼스 RP- 18e 컬럼, 4.6 X 100 mm, 2분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ ACN/H2O로 용리; 5 mL/분, 220 nm에서 모니터링).
실시예 346
Figure pat00711
(R)-1-(1-(3- 플루오로 -5-(1,1,2,2- 테트라플루오로에톡시 ) 페닐 )-1-(4-포르밀페닐)-2- 페닐에틸 )-3-(2,2,2- 트리플루오로에틸 ) 우레아
절차 170
Figure pat00712
메탄올 (2 mL) 중의 절차 3, 4, 5, 6, 25 및 56에 기재된 바와 같이 제조된 (R)-1-(1-(4-시아노페닐)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-2-페닐에틸)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)우레아 (59 mg, 0.11 mmol)의 용액에 염화코발트 6수화물 (50 mg, 0.22 mmol)을 첨가한 다음 나트륨 보로히드라이드 (40 mg, 1.1 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 21시간 동안 교반한 후에 염산 (1.0 M, 2 mL)을 첨가하여 켄칭하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 ISCO 플래쉬 크로마토그래피 (12 g 실리카겔, 11분 동안 0-100％ 에틸 아세테이트/헥산 구배, 30 mL/분의 유속)에 의해 정제한 다음 분취용 HPLC (페노메넥스 오닉스 모놀리틱 10 x 100 mm 컬럼; 5분 동안 0.1％ 트리플루오로아세트산을 함유하는 10-90％ 아세토니트릴/물 구배, 25 mL/분)에 의해 추가로 정제하여 (R)-1-(1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-1-(4-포르밀페닐)-2-페닐에틸)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)우레아 (실시예 346)를 백색 고체 (2 mg, 3％ 수율)로서 수득하였다. LCMS: RT = 1.07분, [M+H] 561 (크로몰리트 퍼포먼스 18e 4.6 x 100 mm 컬럼, 2분 동안 0.1％ 트리플루오로아세트산을 함유하는 50-90％ 메탄올/물 구배, 5 mL/분);
Figure pat00713
실시예 347
Figure pat00714
(R)-N-(1-(3- 시클로프로폭시 -4- 플루오로페닐 )-1-(3- 플루오로 -5-(1,1,2,2- 테트라플루오로에톡시 ) 페닐 )-2- 페닐에틸 )-2- 메틸 -5-( 트리플루오로메틸 ) 옥사졸 -4- 카르복스아미드
절차 171
Figure pat00715
CH2Cl2 (0.5 mL) 중의 절차 109, 110, 111, 112, 113, 114 및 161에 기재된 바와 같이 제조된 (R)-1-(3-시클로프로폭시-4-플루오로페닐)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-2-페닐에탄아민 (24 mg, 0.05 mmol)의 용액에 2-메틸-5-(트리플루오로메틸)-옥사졸-4-카르복실산 (12 mg, 0.06 mmol)을 첨가한 다음 PyBrOP (28 mg, 0.06 mmol) 및 iPr2NEt (9 mg, 0.065 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 분취용 HPLC (페노메넥스 루나 5 μ, 30 x 100 mm, 10분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 10％-90％ MeOH/H2O 구배로 용리, 40 mL/분의 유속)에 의해 정제하여 (R)-N-(1-(3-시클로프로폭시-4-플루오로페닐)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-2-페닐에틸)-2-메틸-5-(트리플루오로메틸)옥사졸-4-카르복스아미드 (실시예 347)를 백색 고체 (23 mg, 70％ 수율)로서 수득하였다. HPLC: RT = 2.18분, [M+H] 659.5 (페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 x 50 mm, 2분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 5 mL/분, 220 nm에서 모니터링);
Figure pat00716
실시예 348
Figure pat00717
(R)-4- 플루오로 -N-(1-(4- 플루오로 -3- 이소프로폭시페닐 )-1-(3- 플루오로 -5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시) 페닐 )-2-(4-( 히드록시메틸 ) 페닐 )에틸)-3-( 트리플루오로메틸 )벤즈아미드
절차 172
Figure pat00718
피리딘 (1.5 mL) 중의 절차 3, 4, 59 및 68에 기재된 바와 같이 제조된 (4-플루오로-3-이소프로폭시페닐)(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)메타논 (207 mg, 0.53 mmol)의 용액에 히드록실아민 히드로클로라이드 (192 mg, 2.8 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 EtOAc (50 mL)에 용해시켰다. 유기부를 1 N HCl (2 x 20 mL), 물 (20 mL) 및 포화 NaCl (20 mL)로 세척한 다음 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 ISCO (40 g 실리카겔 컬럼, 30분 동안 0-30％ EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 (4-플루오로-3-이소프로폭시페닐)(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)메타논 옥심을 무색 오일 (216 mg, 77％ 수율)로서 수득하였다. LCMS: RT = 2.13분, [M+H] 408.2 (2분 페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 X 30 mm, 2분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 5 mL/분, 220 nm에서 모니터링).
절차 173
Figure pat00719
EtOH (30 mL) 및 농축된 NH4OH (50 mL) 중의 (4-플루오로-3-이소프로폭시페닐)(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)메타논 옥심 (3.5 g, 8.6 mmol)의 현탁액에 암모늄 아세테이트 (754 mg, 19.8 mmol)를 첨가한 다음 아연 분말 (3.2 g, 49.1 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 온도로 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후에 셀라이트를 통해 여과하였다. 고체를 1 N NaOH (10 mL) 및 MeOH (10 mL)로 세척하였다. 합한 여과물을 추출하여 농축시키고, 잔류물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 1 N NaOH (15 mL) 및 포화 NaCl (2 x 10 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 (4-플루오로-3-이소프로폭시페닐)(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)메탄아민을 연황색 오일 (2.8 g, 83％ 수율)로서 수득하였다. LCMS: RT = 1.76분, [M-NH2] 377.1 (2분 페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 X 30 mm, 2분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 5 mL/분, 220 nm에서 모니터링);
Figure pat00720
절차 174
Figure pat00721
CH2Cl2 (30 mL) 중의 (4-플루오로-3-이소프로폭시페닐)(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)메탄아민 (2.8 g, 7.1 mmol)의 용액에 0℃에서 아세트산 포름산 무수물 (2.8 mL, 2:1 (v/v) 비의 아세트산 무수물 및 포름산을 60℃에서 2시간 동안 가열하여 형성함)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 ISCO (120 g 실리카겔 컬럼, 60분 동안 0 → 60％ EtOAc/헥산 구배)에 의해 정제하여 N-((4-플루오로-3-이소프로폭시페닐)(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)메틸)포름아미드를 무색 오일 (2.56 g, 85％ 수율)로서 제공하였다. LCMS: RT = 1.99분, [M+H] 422.0 (페노메넥스 루나 C18 4.6 x 30 mm 컬럼, 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리, 2분 구배, 5 mL/분의 유속, 220 nm의 파장). THF (2 mL) 중의 N-((4-플루오로-3-이소프로폭시페닐)(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)메틸)포름아미드 (225 mg, 0.53 mmol)의 용액에 0℃에서 Et3N (0.4 mL, 2.9 mmol)을 첨가한 다음 옥시염화인 (74 μL, 0.80 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수 (15 mL)로 희석하고, Et2O (3 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 NaCl (20 mL)로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 ISCO (12 g 실리카겔 컬럼, 30분 동안 0-50％ EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 1-플루오로-4-((3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)(이소시아노)메틸)-2-이소프로폭시벤젠을 연황색 오일 (143 mg, 67％ 수율)로서 수득하였다. LCMS: RT = 2.13분, [M-NC] 377 (페노메넥스 루나 C18 4.6 x 30 mm 컬럼, 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리, 2분 구배, 5 mL/분의 유속, 220 nm의 파장);
Figure pat00722
절차 175
Figure pat00723
톨루엔 (2 mL) 중의 1-플루오로-4-((3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)(이소시아노)메틸)-2-이소프로폭시벤젠 (81 mg, 0.2 mmol)의 용액에 테트라부틸암모늄 브로마이드 (19 mg, 0.06 mmol) 및 벤질 브로마이드 (50 mg, 0.22 mmol)를 첨가한 다음 50％ KOH (수성) (650 μL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3분 동안 격렬하게 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (20 mL)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 포화 NaCl (2 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 ISCO (12 g 실리카겔 컬럼, 35분 동안 0-40％ EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 라세미체 (±)-메틸 4-(2-(4-플루오로-3-이소프로폭시페닐)-2-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-2-이소시아노에틸)벤조에이트를 무색 막 (87 mg, 79％ 수율)으로서 수득하였다. LCMS RT = 2.24분, [M-NC] 525.1 (페노메넥스 루나 C18 4.6 x 30 mm 컬럼, 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리, 2분 구배, 5 mL/분의 유속, 220 nm의 파장);
Figure pat00724
이소프로필 알콜 중의 (±)-메틸 4-(2-(4-플루오로-3-이소프로폭시페닐)-2-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-2-이소시아노에틸)벤조에이트 (87 mg)의 용액을 키랄 분취용 HPLC (키랄팩 AD 컬럼, 5 x 50 cm, 10％ IPA/헵탄으로 등용매 용리, 50 mL/분, 254 nm에서 모니터링)에 적용하여 (R)-메틸 4-(2-(4-플루오로-3-이소프로폭시페닐)-2-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-2-이소시아노에틸)벤조에이트 (35 mg) (키랄 분석용 HPLC: RT = 8.9분, 키랄팩 AD 4.6 x 250 mm 컬럼, 10％ IPA/헵탄으로 등용매 용리) 및 (S)-메틸 4-(2-(4-플루오로-3-이소프로폭시페닐)-2-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-2-이소시아노에틸)벤조에이트 (38 mg) (키랄 분석용 HPLC: RT = 6.3분, 키랄팩 AD 4.6 x 250 mm 컬럼, 10％ IPA/헵탄으로 등용매 용리)를 순수 무색 오일로서 수득하였다.
절차 176
Figure pat00725
MeOH (2 mL) 중의 (R)-메틸 4-(2-(4-플루오로-3-이소프로폭시페닐)-2-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-2-이소시아노에틸)벤조에이트 (120 mg, 0.22 mmol)의 용액에 디옥산 중의 4 N HCl (0.5 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 3분 동안 교반하였다. 반응 용매를 질소 스트림 하에서 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc (15 mL)로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 용액 (10 mL) 및 포화 NaCl로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 (R)-메틸 4-(2-아미노-2-(4-플루오로-3-이소프로폭시페닐)-2-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)에틸)벤조에이트를 순수 유리 (103 mg, 86％ 수율)로서 수득하였다. LCMS: RT = 1.87분, [M-NH2] 525.1 (페노메넥스 루나 C18 4.6 x 30 mm 컬럼, 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리, 2분 구배, 5 mL/분의 유속, 220 nm의 파장).
절차 177
Figure pat00726
THF (2 mL) 중의 (R)-메틸 4-(2-아미노-2-(4-플루오로-3-이소프로폭시페닐)-2-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)에틸)벤조에이트 (50 mg, 0.09 mmol)의 용액에 중탄산나트륨 (30 mg, 0.36 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 ISCO (4 g 실리카겔 컬럼, 30분 동안 0-50％ EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 (R)-메틸 4-(2-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-2-(4-플루오로-3-이소프로폭시페닐)-2-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)에틸)벤조에이트를 무색 막 (53 mg, 79％ 수율)으로서 수득하였다. LCMS: RT = 2.28분, [M+H] 731.9 (페노메넥스 루나 C18 4.6 x 30 mm 컬럼, 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리, 2분 구배, 5 mL/분의 유속, 220 nm의 파장); HPLC: RT = 4.28분 (페노메넥스 루나 C18 4.6 X 50 mm 컬럼, 0.2％ PPA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 4 mL/분의 유속, 220 nm의 파장);
Figure pat00727
Figure pat00728
THF (2 mL) 중의 (R)-메틸 4-(2-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-2-(4-플루오로-3-이소프로폭시페닐)-2-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)에틸)벤조에이트 (20 mg, 0.027 mmol)의 용액에 -78℃에서 리튬 트리에틸보로히드라이드 용액 (THF 중 1.0 M, 0.5 mL, 0.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 1 N NaOH (1 mL)를 첨가하여 반응물을 켄칭하고 EtOAc (15 mL)로 희석하였다. 유기부를 포화 NaCl (2 x 10 mL)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC (YMC 선파이어 5 μ C18 30 x 100 mm 컬럼, 0.1％ TFA를 함유하는 20-90％ MeOH/H2O로 용리, 10분 구배, 40 mL/분의 유속, 220 nm의 파장)에 의해 정제하여 (R)-4-플루오로-N-(1-(4-플루오로-3-이소프로폭시페닐)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-2-(4-(히드록시메틸)페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 무색 막 (실시예 348, 13 mg, 78％ 수율)으로서 수득하였다. LCMS: RT = 2.17분, [M+H] 704.1 (페노메넥스 루나 C18 4.6 x 30 mm 컬럼, 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리, 2분 구배, 5 mL/분의 유속, 220 nm의 파장); HPLC: RT = 4.0분 (페노메넥스 루나 C18 4.6 X 50 mm 컬럼, 0.2％ PPA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 4 mL/분의 유속, 220 nm의 파장);
Figure pat00729
실시예 273은 또한, 하기 기재된 별법의 절차에 의해 제조할 수 있었다.
절차 178
Figure pat00730
기계식 교반기, 응축기, 온도 조절기 및 N2 유입구가 장치된 N2 플러쉬된 2 L 용량의 4-목 플라스크에 칼륨 트리메틸실란올레이트 (225.0 g, 1.75 mol, 기계적 순도 90％), 1-브로모-3,5-디플루오로벤젠 (96.5 g, 0.5 mol) 및 디글림 (300 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에서 120℃로 5시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 가열 맨틀을 얼음조로 대체하였다. 반응 온도를 30℃ 미만으로 유지하면서 3 N HCl 용액 (600 mL)을 사용하여 반응 혼합물을 산성화시켰다. 4급 부틸 메틸 에테르 (1 L)를 첨가하고 생성된 혼합물을 20℃ 미만에서 30분 동안 교반한 후에 5 L 분별 깔때기로 옮겼다. 유기층을 분리하고, 물 (3 X 500 mL) 및 포화 NaCl (500 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 적색 조 고체 (145.0 g)를 제공하였다. 이어서 조 물질을 52-55℃/0.1 mmHg에서 증류하여 3-브로모-5-플루오로페놀을 연황색 오일 (88.0 g, 92％ 수율)로서 수득하였다.
Figure pat00731
Figure pat00732
온도 조절기, 기계식 교반기, 응축기 및 N2 유입구가 장치된 불꽃 건조된 1 L 용량의 3-목 둥근바닥 플라스크에 3-브로모-5-플루오로페놀 (57.3 g, 300 mmol), 1,2-디브로모-1,1',2,2'-테트라플루오로에탄 (156.0 g, 600 mmol), 무수 DMSO (300 mL) 및 Cs2CO3 (146.6 g, 450 mmol)을 N2 하에 충전하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 5시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 (300 mL) 및 헥산 (300 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 유기상을 분리하고, 수성층을 헥산 (300 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (500 mL) 및 포화 NaCl (500 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 1-브로모-3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)벤젠 (5.2 g)을 5％ 함유하는 1-브로모-3-(2-브로모-1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)-5-플루오로벤젠 (104.2 g, 94％ 수율)을 제공하였다. 1-브로모-3-(2-브로모-1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)-5-플루오로벤젠:
Figure pat00733
Figure pat00734
온도 조절기, 기계식 교반기 및 N2 유입구가 장치된 1 L 용량의 4-목 둥근바닥 플라스크에 1-브로모-3-(2-브로모-1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)-5-플루오로벤젠 (104.0 g, 281 mmol) 및 1-브로모-3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)벤젠 (5.2 g, 18 mmol) 및 아세트산 (300 mL)의 조 혼합물을 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 50℃로 가열하였다. 아연 분말 (91.9 g, 1.405 mol)을 분획식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하고 실온으로 냉각시켰다. 물 (300 mL) 및 헥산 (300 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 유기상을 분리하고, 수성층을 헥산 (2 x 300 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (500 mL) 및 포화 NaCl (500 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 1-브로모-3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)벤젠을 연황색 액체 (71 g, 87％ 수율)로서 수득하였다.
Figure pat00735
1-브로모-3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)벤젠은 0.6 mmHg 및 47-48℃ (배쓰 77-100℃)에서 증류하여 무색 오일로 되었다.
Figure pat00736
디에틸 에테르 (10 mL) 중의 절차 N에 기재된 바와 같이 제조된 1-브로모-3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)벤젠 (1.00 g, 3.44 mmol)의 용액에 -72℃에서 2.5 M n-BuLi (1.37 mL, 3.44 mmol)를 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 15분 동안 -72℃에서 교반한 다음 반응 혼합물의 온도를 -52℃ 미만으로 유지하면서 4-플루오로-3-메톡시벤즈알데히드 (0.53 g, 3.44 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 -72℃에서 교반하였다. 1 N HCl을 첨가하여 반응 혼합물을 켄칭하고, 수성부를 EtOAc (2 x)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 NaCl로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로서 0-50％ EtOAc/헥산 구배를 사용하여 ISCO에 의해 정제하여 (4-플루오로-3-메톡시페닐)(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)메탄올 (0.83 g, 66％ 수율)을 수득하였다. HPLC: RT = 3.85분 (페노메넥스 루나 C18 5μ 컬럼, 4분 동안 0.1％ 인산을 함유하는 10-90％ 수성 메탄올 구배로 용리, 4 mL/분의 유속, 220 nm에서 모니터링);
Figure pat00737
Figure pat00738
CH2Cl2 (5 mL) 중의 (4-플루오로-3-메톡시페닐)(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)메탄올 (0.58 g, 1.57 mmol)의 용액에 활성화된 이산화망간 (0.80 g, 7.86 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 추가의 이산화망간 (0.80 g, 7.86 mmol)을 첨가하고, 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 고체를 CH2Cl2로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 (4-플루오로-3-메톡시페닐)(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)메타논 (0.56 g, 98％ 수율)을 수득하였다. HPLC: RT = 4.048분 (페노메넥스 루나 C18 5μ 컬럼, 4분 동안 0.1％ 인산을 함유하는 10-90％ 수성 메탄올 구배로 용리, 4 mL/분의 유속, 220 nm에서 모니터링); LCMS: [M+H] 365.2 (페노메넥스 루나 C18 5μ 컬럼, 2분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ 수성 메탄올 구배로 용리; 5 mL/분의 유속, 220 nm에서 모니터링);
Figure pat00739
별법으로, (4-플루오로-3-메톡시페닐)(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)메타논을 절차 4에 기재된 방법으로 4-플루오로-3-메톡시벤조니트릴로부터 68％의 수율로 제조할 수 있었다.
Figure pat00740
(R)-N-((4-플루오로-3-메톡시페닐)(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 절차 5에 기재된 방법으로 제조하여 3:1의 (R)-N-((R)-1-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-2-페닐에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 및 (S)-N-((R)-1-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-2-페닐에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드의 부분입체이성질체 혼합물을 90％의 수율로 수득하였다. 부분입체이성질체를 헵탄/IPA로 용리하는 키랄셀 AD 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리하였다 (68％ 수율). 부분입체이성질체에 대한 분석용 데이터 및 수율은 하기와 같다:
이성질체 A: LCMS: [M+H] 560.2, 체류 시간 = 4.08분 (페노메넥스 루나 C18 5μ 컬럼, 4분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ 수성 메탄올 구배로 용리; 5 mL/분의 유속, 220 nm에서 모니터링);
Figure pat00741
키랄 HPLC: RT = 8.21분 (키랄 AD 컬럼 4.6 x 250 mm; 20％ 등용매; 용매 A = 헵탄, 용매 B = IPA 중의 O.1％ DEA).
이성질체 B: LCMS: RT = 4.022분, [M+H] 560.2 (4분 페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 X 50 mm, 4분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링).
Figure pat00742
키랄 HPLC: RT = 10.34분 (키랄 AD 컬럼 4.6 x 250 mm; 20％ 등용매; 용매 A = 헵탄, 용매 B = IPA 중의 0.1％ DEA).
Figure pat00743
(R)-N-((R)-1-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-2-페닐에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 절차 6 및 7에 기재된 방법으로 (R)-4-플루오로-N-(1-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-2-페닐에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드로 전환시켰다.
Figure pat00744
CH2Cl2 (15 mL) 중의 절차 5, 6 및 7에 기재된 바와 같이 제조된 (44％ 수율) (R)-4-플루오로-N-(1-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-2-페닐에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (2.8 g, 4.43 mmol)의 용액에 BBr3 (12 mL, 12 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 아이스를 첨가하여 켄칭하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 NaHCO3 및 포화 NaCl로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 (R)-4-플루오로-N-(1-(4-플루오로-3-히드록시페닐)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2)-테트라플루오로에톡시)페닐)-2-페닐에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (실시예 264)를 순수 오일 (2.9 g, 100％ 수율)로서 수득하였다. LCMS: RT = 4.176분, [M+H] 632.2 (4분 페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 X 50 mm, 4분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링).
Figure pat00745
DMF (6 mL) 중의 (R)-4-플루오로-N-(1-(4-플루오로-3-히드록시페닐)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2)-테트라플루오로에톡시)페닐)-2-페닐에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (실시예 264, 2.70 g, 4.27 mmol)의 용액에 K2CO3 (1.47 g, 10.69 mmol)을 첨가한 다음 이소프로필 요오다이드 (0.64 mL, 6.40 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 고체를 EtOAc로 세척하였다. 여과물을 H2O 및 포화 NaCl로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 용리 용매로서 헥산 중의 O → 50％ EtOAc를 사용하여 ISCO 실리카겔 컬럼에 의해 정제하여 (R)-4-플루오로-N-(1-(4-플루오로-3-이소프로폭시페닐)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-2-페닐에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (실시예 273)를 백색 분말 (2.4 g, 83％ 수율)로서 수득하였다. LCMS: RT = 4.05분, [M+H] 674.1 (페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 x 50 mm, 4분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 5 mL/분, 220 nm에서 모니터링).
Figure pat00746
별법으로, (R)-4-플루오로-N-(1-(4-플루오로-3-이소프로폭시페닐)-1-(3-플루오로-5(1,1,2,2-테트라플루오로 에톡시)페닐)-2-페닐에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 하기 절차에 따라서 제조할 수 있다.
절차 179
Figure pat00747
DCM (40 mL) 중의 4-플루오로-3-히드록시벤조산 (1.49 g, 9.55 mmol)의 용액에 TEA (1.2 mL, 8.61 mmol), 이어서 N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (1.12 g, 11.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 DCM으로 희석시키고, 물로 2회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 4-플루오로-3-히드록시-N-메톡시-N-메틸벤즈아미드를 무색 오일 (1.90 g, 100％ 수율)로서 수득하였다. LCMS:RT = 0.89분, [M+H] 200.10 (페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 x 30 mm, 2분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 5 mL/분, 220 nm에서 모니터링).
DMF (8 mL) 중의 4-플루오로-3-히드록시-N-메톡시-N-메틸벤즈아미드 (1.90 g, 9.55 mmol)의 용액에 이미다졸 (740 mg, 10.8 mmol) 및 TBDMSCl (1.62 g, 10.8 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을을 48시간 동안 교반하고, 포화 NaHCO3을 사용하여 켄칭하였다. 용액을 에테르 (3 x)로 추출하고, 합한 에테르 분획을 LiCl (10％)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 무색 오일을 헥산/EtOAc (0-100％, 30분 동안)을 사용하여 ISCO 크로마토그래피 (120 g 컬럼)으로 정제하여 3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-4-플루오로-N-메톡시-N-메틸벤즈아미드 (RT = 10-12분)을 무색 오일 (2.00 g, 67％ 수율)로서 얻었다. LCMS: RT = 2.06분, [M+H] 314.22 (페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 x 30 mm, 2분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 5 mL/분, 220 nm에서 모니터링);
Figure pat00748
Figure pat00749
아르곤 하 -78℃에서, 무스 에테르 (20 mL) 중의 1-브로모-3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)벤젠 (2.04 g, 7.01 mmol)의 용액에 nBuLi (3.5 mL, 시클로헥산 중의 2.0 M, 7.0 mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-4-플루오로-N-메톡시-N-메틸벤즈아미드 (2.00 g, 6.38 mmol)을 한번에 첨가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 연황색 용액을 1 N HCl 수용액 (30 mL) 중에 붓고, 에테르 (30 mL)를 사용하여 반응 플라스크를 헹구었다. 수성상을 분리하고, 디에틸 에테르 (20 mL)로 추출하였다. 합한 에테르 분획을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 오일을 헥산/EtOAc (0-100％ 30분 동안)을 사용하여 ISCO 크로마토그래피 (120 g 컬럼)로 정제하여 7분의 체류 시간에서 (3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-4-플루오로페닐)(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)메타논을 얻었다 (2.11 g, 71％ 수율). LCMS: RT = 2.41분, [M+H] 465.19 (페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 x 30 mm, 2분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 5 mL/분, 220 nm에서 모니터링);
Figure pat00750
Figure pat00751
둥근바닥 플라스크에 (3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-4-플루오로페닐)(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)메타논 (2.09 g, 4.50 mmol), (R)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (653 mg, 5.4 mmol), Ti(OEt)4 (1.54 g, 6.76 mmol) 및 무수 THF (40 mL)를 충전시켰다. 생성된 용액을 아르곤 하에서 14시간 동안 75℃로 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 에테르 (50 mL) 및 포화 NaCl (20 mL)로 로 희석하였다. 생성된 혼합물을 유리 프릿에 여과하고, 여과물을 분별 깔때기에 옮겼다. 유기부를 분리하고, 수성상을 디에틸 에테르 (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 헥산:EtOAc 중에 용해시키고, 헥산/EtOAc (0-100％ 30분 동안)을 사용하여 ISCO 크로마토그래피 (120 g 컬럼)로 정제하여 14분의 체류 시간에서 (R)-N-((3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-4-플루오로페닐)(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 수득하였다 (2.05 g, 80％ 수율). LCMS: RT = 2.37분, [M+H] 568.24 (페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 x 30 mm, 2분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 5 mL/분, 220 nm에서 모니터링).
Figure pat00752
Figure pat00753
-78℃에서 DCM (50 mL) 중의 (R)-N-((3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-4-플루오로페닐)(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (1.0 g, 1.76 mmol)의 용액에 주사기를 통해 BF3·Et2O (0.77 mL, 3.52 mmol)를 첨가하였다. 5분 후, BnMgCl 용액 (3.5 mL, 에테르 중의 1.0 M 용액, 3.5 mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. BnMgCl (3.5 mL, 에테르 중의 1.0 M 용액, 3.5 mmol)을 추가로 적가하고, 반응을 -78℃에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaCl (50 mL)에 붓고, 유기층을 분리하였다. 수성층을 DCM (2 x 20 mL)으로 추출하고, 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 오일을 헥산/EtOAc (0-100％ 30분 동안)을 사용하여 ISCO 크로마토그래피 (120 g 컬럼)로 정제하여 12분의 체류 시간에서 약 4:1 혼합물의 (R)-N-(1-(4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-플루오로페닐)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-2-페닐에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 및 (S)-N-(1-(4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-플루오로페닐)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-2-페닐에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드을 얻었다 (824 mg, 71％ 수율). LCMS: RT = 2.43분, [M+H] 660.39 (페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 x 30 mm, 2분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 5 mL/분, 220 nm에서 모니터링). 키랄 HPLC 분석 (키랄셀 AD, 90:10 헵탄:i-PrOH, 1 mL /분, 254 nm, RT (적은 것)= 4.43분, PA=17％; RT (많은 것) = 19.28분, PA=71％)에 의해서 생성물의 부분입체이성질체 비율이 4:1인 것으로 측정되었고, 부분입체이성질체 혼합물을 바로 다음 단계 절차 12에 사용하거나, 또는 부분입체이성질체를 절차 114에 기재된 바와 같이 분리하였다.
Figure pat00754
Figure pat00755
실온에서 NaOMe (5 mL, MeOH 중 0.5 M) 용액에 (R)-N-(1-(4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-플루오로페닐)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-2-페닐에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (801 mg, 1.22 mmol)의 4:1 부분입체이성질체 혼합물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반하고, MeOH를 제거하고, 이어서 잔류물을 EtOAc (50 mL) 중에 용해시키고, 분리 깔대기로 옮겼다. HCl (20 mL, 1.0 N 용액)을 첨가하고, EtOAc 층을 분리하였다. 수성층을 EtOAc (2 x 10 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 (R)-N-(1-(3-플루오로-4-히드록시페닐)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-2-페닐에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 백색 발포체 (578 mg, 87％ 수율)로 수득하였다. LCMS: RT = 1.987분, [M+H] 546.35 (페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 x 30 mm, 2분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 5 mL/분, 220 nm에서 모니터링).
Figure pat00756
실온에서 DMF (10 mL) 중의 4:1 부분입체이성질체 혼합물 (R)-N-(1-(3-플루오로-4-히드록시페닐)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-2-페닐에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (578 mg, 1.06 mmol)의 용액에 K2CO3 (800 mg, 5.80 mmol)를 첨가하고, 슬러리를 격렬하게 교반하였다. 2-요오도프로판 (220 mg, 1.27 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에테르 (50 mL)로 희석하고, 연속적으로 10％ LiCl (2 x 20 mL) 및 (20 mL)로 세척하였다. 유기부를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 (R)-N-(1-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-2-페닐에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 연주황색 발포체 (780 mg, 100％ 수율)로서 수득하였다.
Figure pat00757
(R)-N-(1-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-2-페닐에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (780 mg, 1.06 mmol 조 생성물)의 4:1 부분입체이성질체 혼합물을 키랄 분취용 HPLC 키랄팩 AD 20μ 컬럼 (5 x 50 cm, 30％ IPA/헵탄으로 용리, 유동 속도 50 mL/분)으로 분리하였다.
(R)-N-((S)-1-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-2-페닐에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 17분의 체류 시간에서 용리하여 무색 오일 (101 mg, 수율 16％)로서 분리하였다. LCMS: RT = 2.128분, [M+H] 588.38 (페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 x 30 mm, 2분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 5 mL/분, 220 nm에서 모니터링); 키랄 HPLC: RT = 4.35분, ee 100％ (디아셀 키랄팩 AD 10μ 컬럼, IPA (20％) 및 헵탄을 사용하여 4.6 x 250 mm 등용매 용리; 1 mL/분, 254 nm에서 모니터링).
(R)-N-((R)-1-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-2-페닐에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 39분의 체류 시간에서 용리하여 무색 오일 (398 mg, 수율 64％)로서 분리하였다. LCMS: RT = 2.138분, [M+H] 588.38 (페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 x 30 mm, 2분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 5 mL/분, 220 nm에서 모니터링); 키랄 HPLC: RT = 9.98분, ee 100％ (디아셀 키랄팩 AD 10 μ 컬럼, IPA (20％) 및 헵탄을 사용하여 4.6 x 250 mm 등용매 용리; 1 mL/분, 254 nm에서 모니터링)
Figure pat00758
Figure pat00759
MeOH (1.5 mL) 중의 (R)-N-((R)-1-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-2-페닐에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (398 mg, 0.678 mmol)의 용액에 HCl (1.5 mL, 디옥산 중 4 M 용액)을 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에테르 (50 mL)로 희석하고, 유기층을 포화 NaHCO3 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 (R)-1-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-2-페닐에탄아민을 무색 오일 (334 mg, 100％ 수율)로서 얻었다. LCMS: RT = 1.76분, [M-NH2] 467.24 (페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 x 30 mm, 2분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 5 mL/분, 220 nm에서 모니터링); HPLC: RT = 3.04분, 순도 95％ (페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 x 50 mm, 4분 동안 0.2％ PPA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링)
Figure pat00760
별법으로, (R)-N-(1-(4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-플루오로페닐)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-2-페닐에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드의 부분입체이성질체 혼합물을 절차 114에 기재된 바와 같이 분리할 수 있고, 각각의 부분입체이성질체는 절차 113에 기재된 방법에 의해서 (R) 및 (S)-1-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-2-페닐에탄아민으로 전환될 수 있다.
Figure pat00761
(R)-N-(1-(4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-플루오로페닐)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-2-페닐에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (1.14 g, 1.73 mmol)의 부분입체이성질체 혼합물을 키랄 분취용 HPLC 키랄팩 AD 20μ 컬럼 (5 x 50 cm, 30％ IPA/헵탄으로 용리, 유동 속도 50 mL/분)으로 분리하였다.
(R)-N-((S)-1-(4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-플루오로페닐)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-2-페닐에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 19분의 체류 시간에서 용리하였다 (114 mg, 수율 10％). LCMS: RT = 2.45분, [M+H] 660.41 (페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 x 30 mm, 2분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 5 mL/분, 220 nm에서 모니터링).
(R)-N-((R)-1-(4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-플루오로페닐)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-2-페닐에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 36분의 체류 시간에서 용리하였다 (634 mg, 수율 56％). LCMS: RT = 2.41분, [M+H] 660.39 (페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 x 30 mm, 2분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 5 mL/분, 220 nm에서 모니터링); 키랄 HPLC: RT = 8.54분, ee 100％ (디아셀 키랄팩 AD lOμ 컬럼, IPA (20％) 및 헵탄을 사용하여 4.6 x 250 mm 등용매 용리; 1 mL/분, 254 nm에서 모니터링)
Figure pat00762
Figure pat00763
(R)-N-((R)-1-(3-플루오로-4-히드록시페닐)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-2-페닐에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 절차 112에 기재된 바와 같이 (R)-N-((R)-1-(4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-플루오로페닐)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-2-페닐에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드로부터 정량적 수율로 제조하였다. LCMS: RT = 1.998분, [M+H] 546.28 (페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 x 30 mm, 2분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 5 mL/분, 220 nm에서 모니터링). HPLC: RT = 3.83분, 순도 98％ (페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 x 50 mm, 4분 동안 0.2％ PPA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링)
Figure pat00764
Figure pat00765
(R)-N-((R)-1-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-2-페닐에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 절차 6에 기재된 바와 같이 (R)-N-(1-(3-플루오로-4-히드록시페닐)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-2-페닐에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드로부터 78％ 수율로 제조하였다. LCMS: RT = 2.17분, [M+H] 588.17 (페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 x 30 mm, 2분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 5 mL/분, 220 nm에서 모니터링); HPLC: RT = 4.20분, 순도 95％ (페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 x 50 mm, 4분 동안 0.2％ PPA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링)
Figure pat00766
Figure pat00767
(R)-1-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-2-페닐에탄아민을 (R)-N-((R)-1-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-2-페닐에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드로부터 절차 6에 기재된 바와 같이 97％ 수율로 제조하였다. LCMS: RT = 1.83분, [M-NH2] 467.24 (페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 x 30 mm, 2분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 5 mL/분, 220 nm에서 모니터링); HPLC: RT = 3.17분, 순도 100％ (페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 x 50 mm, 4분 동안 0.2％ PPA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링)
Figure pat00768
Figure pat00769
(R)-4-플루오로-N-(1-(4-플루오로-3-이소프로폭시페닐)-1-(3-플루오로-5(1,1,2,2-테트라플루오로 에톡시)페닐)-2-페닐에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 절차 7에 기재된 방법에 의해서 (R)-1-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-2-페닐에탄아민으로부터 제조하였다.
별법으로, (R)-4-플루오로-N-(1-(4-플루오로-3-이소프로폭시페닐)-1-(3-플루오로-5(1,1,2,2-테트라플루오로 에톡시)페닐)-2-페닐에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 하기 절차에 의해서 제조할 수 있다.
절차 180
Figure pat00770
5 L 용량의 4-목 둥근바닥 플라스크에 3-히드록시-4-플루오로벤조산 (100 g, 0.64 mol) 및 CH2Cl2 (2.3 L)를 첨가하였다. 이어서, 트리에틸아민 (107 mL, 0.768 mol)을 현탁액에 첨가하였다. 용액을 -78℃로 냉각시키고, EDCI (184.2 g, 0.961 mol)를 분획식으로 첨가한 다음, N,O-디메틸히드록시아민 히드로클로라이드 (93.6 g, 0.96 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 2시간에 걸쳐 0℃로 가온시켰다. 반응 혼합물을 분별 깔때기에 옮기고, 물 (2 X 1.2 L)로 세척하였다. 유기부를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 4-플루오로-3-히드록시-N-메톡시-N-메틸벤즈아미드를 백색 고체 (94.4 g, 74％)로서 얻었다.
기계식 교반기, N2 유입구, 응축기 및 온도 조절기가 장치된 2 L 용량의 둥근바닥 플라스크에 4-플루오로-3-히드록시-N-메톡시-N-메틸벤즈아미드 (99.6 g, 0.5 mol), 이소프로필 요오다이드 (110.5 g, 0.65 mol) 및 Cs2CO3 (195.5 g) 및 DMF (300 mL)를 충전하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 가열하였다. 이소프로필 요오다이드 (17.0 g, 0.1 mol)를 첨가하고 반응물을 50℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (1 L) 및 CH2Cl2 (500 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하고, 유기상을 분리하였다. 수성층을 CH2Cl2 (3 X 500 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (2 X 1 L), 염수 (1 L)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 40℃에서 18시간 동안 농축시켜 4-플루오로-3-이소프로폭시-N-메톡시-N-메틸벤즈아미드를 회백색 고체 (120.0 g, 100％)로서 제공하였다.
절차 181
Figure pat00771
3-리터 용량의 4-목 둥근바닥 플라스크 (불꽃 건조)에 1-브로모-3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)벤젠 (72.88 g, 0.25 mol), 4-플루오로-3-이소프로폭시-N-메톡시-N-메틸벤즈아미드 (60.39 g, 0.25 mol) 및 무수 THF (700 mL)를 N2 하에 충전하였다. 용액을 -76℃로 냉각시키고, 헥산 중의 n-BuLi의 용액 (2.5 M, 100 mL, 0.25 mol)을, 반응 혼합물 온도를 -70℃ 미만으로 유지하면서 40분에 걸쳐서 적가하였다. 반응 혼합물을 -76℃에서 1.5시간 동안 교반한 후에 1 N HCl (500 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 진공 하에 절반 부피로 농축시키고, EtOAc와 H2O (v/v 1:0.3, 1 L) 사이에 분배하였다. 유기상을 분리하고, 수성층을 EtOAc (500 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척한 후에 진공 하에 농축시켜 황색 오일을 제공하였고, 이를 헥산 중의 CH2Cl2 (0％ → 20％)를 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (4-플루오로-3-이소프로폭시페닐)(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)메타논을 부산물로 오염된 무색 오일 (49.0 g, 50％)로서 제공하였다. LC-MS (2분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 H2O 중 10-90％ MeOH 구배) 393.2 (M+H), 체류 시간 = 2.15분.
무수 THF 중의 (4-플루오로-3-이소프로폭시페닐)(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)메타논 (49.0 g, 0.125 mol), (R)-(+)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (30.2 g, 0.25 mol) 및 Ti(Oet)4 (51.9 mL, 0.25 mol)의 용액을 N2 하에 20시간 동안 환류 온도로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 빙수 (800 mL)에 교반하면서 부었다. 반응 플라스크를 소량의 EtOAc로 세척하였다. 이어서 황색 현탁액을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 패드를 EtOAc (약 500 mL)로 세정하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 대부분의 THF (<30℃)를 제거하였다. 잔류 여과물을 EtOAc와 H2O (1:1, 1 L) 사이에 분배하였다. 유기상을 분리하고 염수 (1 L)로 세척하였다. 진공 하에 농축시킨 후에, 주황색 유성 잔류물을 CH2Cl2 (약 100 mL)에 용해시켰다. 용액을 헥산 중의 EtOAc (0-20％)를 사용하여 실리카겔 플래쉬 컬럼에 의해 정제하여 (R,Z/E)-N-((4-플루오로-3-이소프로폭시페닐)(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (24.4 g)를 제공하였다. 혼합된 분획을 또다른 실리카겔 플래쉬 컬럼에 적용하여 추가로 9.9 g의 (R,Z/E)-N-((4-플루오로-3-이소프로폭시페닐)(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 제공하였다. 잔류하는 혼합된 분획 (약 9.7 g)을 헥산 중의 EtOAc (25％, 80 mL)에 용해시키고 또다른 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피 컬럼에 적용하여 (R,Z/E)-N-((4-플루오로-3-이소프로폭시페닐)(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (6.90 g)를 제공하였다. 총 수율: 41.2 g (67％). LC-MS (4분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 H2O 중의 10-90％ MeOH 구배) 496.1 (M+H), 체류 시간 = 4.23분.
절차 182
Figure pat00772
기계식 교반기, 온도계, N2 유입구 및 적가 깔때기가 장치된, 불꽃 건조된 3 L 용량의 둥근바닥 플라스크에 무수 CH2Cl2 (1 L) 중의 (R,Z/E)-N-((4-플루오로-3-이소프로폭시페닐)(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (40.5 g, 81.7 mol)의 용액을 충전하였다. 용액을 -76℃로 냉각시키고 BF3·Et2O (12.3 mL, 90.0 mol, 1.2 당량)를 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 -76℃에서 15분 동안 교반하고, 페닐 마그네슘 클로라이드 용액 (에테르 중 1.0 M, 105.7 mL, 105.7 mol)을 -70℃ 미만에서 1시간에 걸쳐서 적가한 후에 반응 혼합물을 염수 (800 mL)로 켄칭하였다. 생성된 용액을 10분 동안 교반한 후에, 2 L 용량의 분별 깔때기에 옮겼다. 유기상을 분리하고 수성층을 CH2Cl2 (500 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용액을 여과하고 약 100 mL로 농축시켰다. 이어서 잔류물을 헥산 중의 0-20％ EtOAc를 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 오일 (48.5 g, 100％)을 제공하였다. LC-MS (4분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 H2O 중의 10-90％ MeOH 구배) 588.3 (M+H), 체류 시간 = 4.36분. 분석용 키랄 HPLC (AD 컬럼, 0.01％ DEA를 함유하는 헵탄 중의 25％ IPA, 등용매), (R)-N-((S)-1-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-2-페닐에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드의 경우 tR1 = 4.16분, (R)-N-((R)-1-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-2-페닐에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드의 경우 tR2 = 8.60분. 부분입체이성질체 혼합물의 화합물 (4/1 비율) 48.5 g을 타르(Thar) 350 시스템 상의 SFC에 의해 분리하였다. 총 33.5 g의 (R)-N-((R)-1-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-2-페닐에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (수율: 69.3％)를 수득하였다. 키랄 정제 조건을 하기에 나열하였다.
샘플 제조:
샘플을 50 mg/ml의 농도에서 110 mg/ml의 농도로 IPA 중에 용해시켰다. 샘플은 용이하게 용해되었다.
Figure pat00773

(R)-N-((R)-1-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-2-페닐에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 114에 기재된 바와 같이 (R)-4-플루오로-N-(1-(4-플루오로-3-이소프로폭시페닐)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-2-페닐에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드로 전환시켰다.
실시예 349A
Figure pat00774
(R)-N-(1-(3- 시클로프로폭시 -4- 플루오로페닐 )-1-(3- 플루오로 -5-(1,1,2,2- 테트라플루오로에톡시 ) 페닐 )-2- 페닐에틸 )-4- 플루오로 -3-( 트리플루오로메틸 ) 벤즈아미드
절차 183
Figure pat00775
(R)-4-플루오로-N-(1-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-2-페닐에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (실시예 273)를 절차 59에 기재된 바와 같이 (R)-4-플루오로-N-(1-(4-플루오로-3-히드록시페닐)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-2-페닐에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드로 전환시켰다. (R)-4-플루오로-N-(1-(4-플루오로-3-히드록시페닐)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-2-페닐에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 이어서 절차 161에 기재된 방법으로 (R)-N-(1-(3- 시클로프로폭시-4-플루오로페닐)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-2-페닐에틸)-4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드로 전환시켰다.
별법으로, (R)-N-(1-(3-시클로프로폭시-4-플루오로페닐)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-2-페닐에틸)-4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 하기 절차에 의해 제조할 수 있었다.
절차 184
Figure pat00776
CH2Cl2 (10 mL) 중의 절차 3, 4, 5, 6 및 59에 기재된 바와 같이 제조된 (S)-N-((R)-1-(4-플루오로-3-히드록시페닐)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-2-페닐에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.545 g, 1 mmol)의 용액에 Cu(OAc)2 (0.182 g, 1 mmol)를 첨가한 다음, 피리딘 (0.79 g, 10 mmol) 및 2,4,6-트리비닐-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리보리난 (0.159 g, 0.66 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 주위 공기 하에서 교반하고, 셀라이트 및 중성 알루미나의 플러그를 통해 여과하였다. 고체를 에틸 아세테이트로 세척하고 여과물을 감압 하에 농축시켜 (S)-N-((R)-1-(4-플루오로-3-(비닐옥시)페닐)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-2-페닐에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 회백색 발포체 (0.495 g, 87％ 수율)로서 수득하였다. LCMS: RT = 3.653분, [M+H] 572.2 (페노메넥스 루나 C18 5 μ 컬럼, 4분 동안 0.1％ 트리플루오로아세트산을 함유하는 10-90％ 수성 아세토니트릴 구배로 용리, 220 nm에서 모니터링).
Figure pat00777
절차 185
Figure pat00778
오븐-건조된 25 mL 용량의 3-목 RB 플라스크에 질소 하에 CH2Cl2 (3.5 mL) 및 헥산 중의 1 M 디에틸아연 용액 (3.43 mL, 3.43 mmol)을 첨가하였다. 플라스크를 얼음조에서 냉각시키고, CH2Cl2 (1 mL) 중의 트리플루오로아세트산 (0.391 g, 3.43 mmol) 용액을 시린지를 통해 적가하였다. 15분 동안 교반한 후에, CH2Cl2 (1 mL) 중의 디요오도메탄 (0.918 g, 3.43 mmol) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 후에, CH2Cl2 (1 mL) 중의 (S)-N-((R)-1-(4-플루오로-3-(비닐옥시)페닐)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-2-페닐에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.495 g, 0.87 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 포화 중탄산나트륨, 물 및 포화 NaCl로 연속적으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과한 다음 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로서 5-70％ EtOAc/헥산의 구배를 사용하는 ISCO에 의해 정제하여 (S)-N-((R)-1-(3-시클로프로폭시-4-플루오로페닐)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-2-페닐에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 백색 발포체 (0.347 g, 71％ 수율)로서 수득하였다. HPLC: RT = 3.668분, [M+H] 586.3 (페노메넥스 루나 C18 5 μ 컬럼, 4분 동안 0.1％ 트리플루오로아세트산을 함유하는 10-90％ 수성 아세토니트릴 구배로 용리, 220 nm에서 모니터링).
Figure pat00779
절차 186
Figure pat00780
(S)-N-((R)-1-(3-시클로프로폭시-4-플루오로페닐)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-2-페닐에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 절차 6 및 7에 기재된 방법으로 (R)-N-(1-(3-시클로프로폭시-4-플루오로페닐)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-2-페닐에틸)-4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드로 전환시켰다.
별법으로, (R)-N-(1-(3-시클로프로폭시-4-플루오로페닐)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-2-페닐에틸)-4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 (R)-4-플루오로-N-(1-(4-플루오로-3-히드록시페닐)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-2-페닐에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드로부터 하기 방법으로 제조할 수 있었다.
절차 187
Figure pat00781
톨루엔 (0.2 ml) 중의 (R)-4-플루오로-N-(1-(4-플루오로-3-히드록시페닐)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-2-페닐에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (실시예 264, 100 mg, 0.158 mmol)의 용액에 Na2CO3 (25 mg, 0.235 mmol) 및 촉매량의 [Ir(cod)Cl]2 (2 mg)를 첨가한 다음, 비닐 아세테이트 (68 mg, 0.79 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고 고체를 CH2Cl2로 세척하였다. CH2Cl2 층을 1 N NaOH 및 H2O로 세척하고, 유기부를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 헥산 중의 0 → 60％ EtOAc를 사용하여 실리카겔 컬럼에 의해 정제하여 헥산 중의 20％ EtOAc에서 용리되는 (R)-4-플루오로-N-(1-(4-플루오로-3-(비닐옥시)페닐)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-2-페닐에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 무색 오일 (80 mg, 77％)로서 수득하였다. LCMS: RT = 2.237분, [M+H] 658.3 (2분 페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 X 30 mm, 2분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 5 mL/분, 220 nm에서 모니터링).
Figure pat00782
절차 188
Figure pat00783
톨루엔 0.5 ml 중의 (R)-4-플루오로-N-(1-(4-플루오로-3-(비닐옥시)페닐)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-2-페닐에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (66 mg, 0.10 mmol)의 용액에 Et2Zn (1 N, 0.2 ml, 0.2 mmol)을 첨가한 다음, CH2I2 (16 ml, 0.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 3시간 동안 교반하였다. 1 N HCl을 첨가하여 반응 혼합물을 켄칭하고, 수성층을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 포화 NaHCO3로 세척하고 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 용리 용매로서 헥산 중의 0 → 50％ EtOAc를 사용하여 ISCO 실리카겔 컬럼 및 분취용 HPLC (페노메넥스 AXIA 루나 75 X 30 mm, 5 μ 컬럼, 10분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ ACN/H2O로 용리; 40 mL/분, 220 nm에서 모니터링)에 의해 정제하여 (R)-N-(1-(3-시클로프로폭시-4-플루오로페닐)-1-(3-플루오로-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-2-페닐에틸)-4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (실시예 305)를 백색 동결건조물 (36 mg, 52％ 수율)로서 수득하였다. LCMS: RT = 4.268분, [M+H] 672.3 (4분 페노메넥스 루나 C18 컬럼, 4.6 X 50 mm, 4분 동안 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용리; 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링).
Figure pat00784
Figure pat00785
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Figure pat00926
Figure pat00927
Figure pat00928
본 발명을 예시하는 상기 실시예는 순차적인 순서로 나타나지 않으며 몇몇 실시예 번호가 없을 수 있음이 주지된다.

Claims (1)

  1. 치료 유효량의 하기 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물을 치료가 필요한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 콜레스테롤 에스테르 전이 단백질의 억제 방법.
    <화학식 Ia>
    Figure pat00929

    <화학식 Ib>
    Figure pat00930

    식 중,
    A는 1) 할로, 2) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-알킬티오, 5) 시아노, 6) 니트로, 7) -NR9R10, 8) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 11) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 12) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 13) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 14) 할로(C1-C6)알킬, 15) -COR6, 16) =O, 17) -S(O)pR6, 18) -SO2NHR6, 19) -COOR6, 20) -NHC(CN)NHR6, 21) -CONR6R6, 22) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C2-C6)-알키닐, 23) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C2-C6)-알케닐, 24) -OCOR6, 25) -OCOOR6, 26) -OCONR6R6, 또는 27) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환된 페닐이고; 또는 상기 임의의 2개의 인접한 치환기는 함께 결합되어, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 임의로 함유할 수 있고 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 4원 내지 8원 고리를 형성할 수 있고;
    B는
    (a) 1) 할로, 2) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-알킬티오, 5) 시아노, 6) 니트로, 7) -NR9R10, 8) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 11) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 12) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 13) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 14) 할로(C1-C6)알킬, 15) -COR6, 16) -S(O)pR6, 17) -SO2NHR6, 18) -COOR6, 19) -NHC(CN)NHR6, 20) -CONR6R6; 및 21) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 페닐; 또는
    (b) 1) 할로, 2) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-알킬티오, 5) 시아노, 6) 니트로, 7) -NR9R10, 8) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 11) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 12) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 13) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 14) 할로(C1-C6)알킬, 15) -COR6, 16) -S(O)pR6, 17) -SO2NHR6, 18) -COOR6, 19) -NHC(CN)NHR6, 20) -CONR6R6; 및 21) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴이고;
    C는
    (a) 1) 할로, 2) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-알킬티오, 5) 시아노, 6) 니트로, 7) -NR9R10, 8) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 11) 할로(C1-C6)알킬, 12) -COR6, 13) -CONR6R6, 14) -S(O)pR6, 15) -SO2NHR6, 16) -COOR6, 17) -NHC(CN)NHR6; 및 18) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 알킬;
    (b) 1) 할로, 2) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-알킬티오, 5) 시아노, 6) 니트로, 7) -NR9R10, 8) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 11) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 12) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 13) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 14) 할로(C1-C6)알킬; 및 15) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 알케닐;
    (c) 1) 할로, 2) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-알킬티오, 5) 시아노, 6) 니트로, 7) -NR9R10, 8) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 11) 할로(C1-C6)알킬, 12) -COR6, 13) -CONR6R6, 14) -S(O)pR6, 15) -SO2NHR6, 16) -COOR6, 17) -NHC(CN)NHR6; 및 18) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬; 또는
    (d) 1) 할로, 2) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-알킬티오, 5) 시아노, 6) 니트로, 7) -NR9R10, 8) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 11) 할로(C1-C6)알킬, 12) -COR6, 13) -CONR6R6, 14) -S(O)pR6, 15) -SO2NHR6, 16) -COOR6, 17) -NHC(CN)NHR6; 및 18) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클로이고;
    R1은 H, -C(O)R3, -C(O)NR2R3, -C(O)OR4, -SO2R5, -C(S)NHR7, -CR8R8R8, 또는 -C(S)R3이고;
    R2는
    (a) H;
    (b) 1) 할로, 2) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-알킬티오, 5) 시아노, 6) 니트로, 7) -NR9R10, 8) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 11) 할로(C1-C6)알킬, 12) -COR6, 13) -CONR6R6, 14) (C2-C6)-알케닐, 15) (C2-C6)-알키닐, 16) -S(O)pR6, 17) -SO2NHR6, 18) -COOR6, 19) -NHC(CN)NHR6; 및 20) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 알킬;
    (c) 1) 할로, 2) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-알킬티오, 5) 시아노, 6) 니트로, 7) -NR9R10, 8) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 11) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 12) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 13) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 14) 할로(C1-C6)알킬, 15) -CONR6R6, 16) (C2-C6)-알케닐, 17) (C2-C6)-알키닐, 18) -COR6, 19) -S(O)pR6, 20) -SO2NHR6, 21) -COOR6, 22) -NHC(CN)NHR6; 및 23) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 알케닐; 또는
    (d) 1) 할로, 2) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-알킬티오, 5) 시아노, 6) 니트로, 7) -NR9R10, 8) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 11) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 12) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 13) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 14) 할로(C1-C6)알킬, 15) -CO(C1-C6)-알킬, 16) -COOH, 17) -CO2(C1-C6)-알킬, 18) -CONR6R6, 19) (C2-C6)-알케닐, 20) (C2-C6)-알키닐; 및 21) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬이고;
    R3은
    (a) 1) 할로, 2) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-알킬티오, 5) 시아노, 6) 니트로, 7) -NR9R10, 8) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 11) 할로(C1-C6)알킬, 12) -CONR6R6, 13) (C2-C6)-알케닐, 14) (C2-C6)-알키닐, 15) -COR6, 16) -S(O)pR6, 17) -SO2NHR6, 18) -COOR6, 19) -NHC(CN)NHR6; 및 20) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 알킬;
    (b) 1) 할로, 2) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-알킬티오, 5) 시아노, 6) 니트로, 7) -NR9R10, 8) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 11) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 12) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 13) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 14) 할로(C1-C6)알킬, 15) -CONR6R6, 16) (C2-C6)-알케닐, 17) =O, 18) (C2-C6)-알키닐, 19) -COR6, 20) -S(O)pR6, 21) -SO2NHR6, 22) -COOR6, 23) -NHC(CN)NHR6; 및 24) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 아릴;
    (c) 1) 할로, 2) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-알킬티오, 5) 시아노, 6) 니트로, 7) -NR9R10, 8) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 11) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 12) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 13) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 14) 할로(C1-C6)알킬, 15) -CONR6R6, 16) (C2-C6)-알케닐, 17) =O, 18) (C2-C6)-알키닐, 19) -COR6, 20) -S(O)pR6, 21) -SO2NHR6, 22) -COOR6, 23) -NHC(CN)NHR6; 및 24) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬;
    (d) 1) 할로, 2) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-알킬티오, 5) 시아노, 6) 니트로, 7) -NR9R10, 8) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 11) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 12) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 13) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 14) 할로(C1-C6)알킬, 15) -CONR6R6, 16) (C2-C6)-알케닐, 17) =O, 18) (C2-C6)-알키닐, 19) -COR6, 20) -S(O)pR6, 21) -SO2NHR6, 22) -COOR6, 23) -NHC(CN)NHR6; 및 24) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴;
    (e) 1) 할로, 2) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-알킬티오, 5) 시아노, 6) 니트로, 7) -NR9R10, 8) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 11) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 12) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 13) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 14) 할로(C1-C6)알킬, 15) -CONR6R6, 16) (C2-C6)-알케닐, 17) =O, 18) (C2-C6)-알키닐, 19) -COR6, 20) -S(O)pR6, 21) -SO2NHR6, 22) -COOR6, 23) -NHC(CN)NHR6; 및 24) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는, 헤테로아릴 이외의 헤테로시클릴; 또는
    (f) 1) 할로, 2) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-알킬티오, 5) 시아노, 6) 니트로, 7) -NR9R10, 8) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 11) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 12) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 13) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 14) 할로(C1-C6)알킬, 15) -CONR6R6, 16) (C2-C6)-알케닐, 17) (C2-C6)-알키닐, 18) -COR6, 19) -S(O)pR6, 20) -SO2NHR6, 21) -COOR6, 22) -NHC(CN)NHR6; 및 23) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 알케닐이거나; 또는
    R2와 R3은 함께 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 임의로 함유할 수 있고 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 3원 내지 9원 고리를 형성하고;
    R4는
    (a) 1) 할로, 2) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-알킬티오, 5) 시아노, 6) 니트로, 7) -NR9R10, 8) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 11) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 12) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 13) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 14) 할로(C1-C6)알킬, 15) -CONR6R6, 16) (C2-C6)-알케닐, 17) =O, 18) (C2-C6)-알키닐, 19) -COR6, 20) -S(O)pR6, 21) -SO2NHR6, 22) -COOR6, 23) -NHC(CN)NHR6; 및 24) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 알킬;
    (b) 1) 할로, 2) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-알킬티오, 5) 시아노, 6) 니트로, 7) -NR9R10, 8) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 11) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 12) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 13) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 14) 할로(C1-C6)알킬, 15) -CONR6R6, 16) (C2-C6)-알케닐, 17) =O, 18) (C2-C6)-알키닐, 19) -COR6, 20) -S(O)pR6, 21) -SO2NHR6, 22) -COOR6, 23) -NHC(CN)NHR6; 및 24) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 아릴;
    (c) 1) 할로, 2) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-알킬티오, 5) 시아노, 6) 니트로, 7) -NR9R10, 8) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 11) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 12) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 13) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 14) 할로(C1-C6)알킬, 15) -CONR6R6, 16) (C2-C6)-알케닐, 17) =O, 18) (C2-C6)-알키닐, 19) -COR6, 20) -S(O)pR6, 21) -SO2NHR6, 22) -COOR6, 23) -NHC(CN)NHR6; 및 24) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬;
    (d) (C2-C6)-알케닐; 또는
    (e) (C2-C6)-알키닐이고;
    R5는 1) 할로, 2) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-알킬티오, 5) 시아노, 6) 니트로, 7) -NR9R10, 8) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 11) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 12) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 13) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 14) 할로(C1-C6)알킬, 15) -CONR6R6, 16) (C2-C6)-알케닐, 17) =O, 18) (C2-C6)-알키닐, 19) -COR6, 20) -S(O)pR6, 21) -SO2NHR6, 22) -COOR6, 23) -NHC(CN)NHR6; 및 24) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬이고;
    R6은 각각의 경우에 독립적으로
    (a) 1) 할로, 2) -OH, 3) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 4) -OR36, 5) (C1-C6)-알킬티오, 6) 시아노, 7) 니트로, 8) -NR9R10, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 11) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 12) 할로(C1-C6)알킬, 13) (C2-C6)-알케닐, 14) -COOH, 15) -CONR36R36, 16) =O, 17) (C2-C6)-알키닐, 18) -COR36, 19) -S(O)pR36, 20) -SO2NHR36, 21) -COOR36, 22) -NHC(CN)NHR36, 또는 23) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 알킬;
    (b) 1) 할로, 2) -OH, 3) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 4) -OR36, 5) (C1-C6)-알킬티오, 6) 시아노, 7) 니트로, 8) -NR9R10, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 11) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 12) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 13) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 14) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 15) 할로(C1-C6)알킬, 16) -COOH, 17) -CONR36R36, 18) =O, 19) (C2-C6)-알키닐, 20) -COR36, 21) -S(O)pR36, 22) -SO2NHR36, 23) -COOR36, 24) -NHC(CN)NHR36; 및 25) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 아릴;
    (c) 1) 할로, 2) -OH, 3) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 4) -OR36, 5) (C1-C6)-알킬티오, 6) 시아노, 7) 니트로, 8) -NR9R10, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 11) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 12) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 13) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 14) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 15) 할로(C1-C6)알킬, 16) (C2-C6)-알케닐, 17) -COOH, 18) -CONR36R36, 19) =O, 20) (C2-C6)-알키닐, 21) -COR36, 22) -S(O)pR36, 23) -SO2NHR36, 24) -COOR36, 25) -NHC(CN)NHR36; 및 26) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬;
    (d) 1) 할로, 2) -OH, 3) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 4) -OR36, 5) (C1-C6)-알킬티오, 6) 시아노, 7) 니트로, 8) -NR9R10, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 11) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 12) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 13) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 14) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 15) 할로(C1-C6)알킬, 16) (C2-C6)-알케닐, 17) -COOH, 18) -CONR36R36, 19) =O, 20) (C2-C6)-알키닐, 21) -COR36, 22) -S(O)pR36, 23) -SO2NHR36, 24) -COOR36, 25) -NHC(CN)NHR36; 및 26) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴;
    (e) 1) 할로, 2) -OH, 3) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 4) -OR36, 5) (C1-C6)-알킬티오, 6) 시아노, 7) 니트로, 8) -NR9R10, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 11) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 12) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 13) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 14) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 15) 할로(C1-C6)알킬, 16) (C2-C6)-알케닐, 17) -COOH, 18) -CONR36R36, 19) =O, 20) (C2-C6)-알키닐, 21) -COR36, 22) -S(O)pR36, 23) -SO2NHR36, 24) -COOR36, 25) -NHC(CN)NHR36; 및 26) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는, 헤테로아릴 이외의 헤테로시클릴;
    (f) 수소;
    (g) 1) 할로, 2) -OH, 3) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 4) -OR36, 5) (C1-C6)-알킬티오, 6) 시아노, 7) 니트로, 8) -NR9R10, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 11) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 12) 할로(C1-C6)알킬, 13) (C2-C6)-알케닐, 14) -COOH, 15) -CONR36R36, 16) =O, 17) (C2-C6)-알키닐, 18) -COR36, 19) -S(O)pR36, 20) -SO2NHR36, 21) -COOR36, 22) -NHC(CN)NHR36, 또는 23) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 알키닐; 또는
    (h) 1) 할로, 2) -OH, 3) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 4) -OR36, 5) (C1-C6)-알킬티오, 6) 시아노, 7) 니트로, 8) -NR9R10, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 11) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 12) 할로(C1-C6)알킬, 13) (C2-C6)-알케닐, 14) -COOH, 15) -CONR36R36, 16) =O, 17) (C2-C6)-알키닐, 18) -COR36, 19) -S(O)pR36, 20) -SO2NHR36, 21) -COOR36, 22) -NHC(CN)NHR36, 또는 23) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 알케닐이거나; 또는
    2개의 R6은 함께 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 임의로 함유할 수 있고 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 3원 내지 9원 고리를 형성하고;
    R7은 1) 할로, 2) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 3) -OR26, 4) (C1-C6)-알킬티오, 5) 시아노, 6) 니트로, 7) -NR9R10, 8) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 11) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 12) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 13) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 14) 할로(C1-C6)알킬, 15) (C2-C6)-알케닐, 16) -CONR26R26, 17) =O, 18) (C2-C6)-알키닐, 19) -COR6, 20) -S(O)pR26, 21) -SO2NHR26, 22) -COOR26, 23) -NHC(CN)NHR26; 및 24) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 아릴이고;
    R8은 독립적으로
    (a) H;
    (b) 1) 할로, 2) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 3) -OR26, 4) (C1-C6)-알킬티오, 5) 시아노, 6) 니트로, 7) -NR9R10, 8) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 11) 할로(C1-C6)알킬, 12) (C2-C6)-알케닐, 13) 아릴(C2-C6)-알키닐, 14) -CONR26R26, 15) =O, 16) (C2-C6)-알키닐, 17) -COR26, 18) -S(O)pR26, 19) -SO2NHR26, 20) -COOR26, 21) -NHC(CN)NHR26; 및 22) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 알킬;
    (c) 1) 할로, 2) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 3) -OR26, 4) (C1-C6)-알킬티오, 5) 시아노, 6) 니트로, 7) -NR9R10, 8) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 11) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 12) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 13) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 14) 할로(C1-C6)알킬, 15) (C2-C6)-알케닐, 16) -CONR26R26, 17) =O, 18) (C2-C6)-알키닐, 19) -COR26, 20) -S(O)pR26, 21) -SO2NHR26, 22) -COOR26, 23) -NHC(CN)NHR26; 및 24) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 아릴;
    (d) 1) 할로, 2) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 3) -OR26, 4) (C1-C6)-알킬티오, 5) 시아노, 6) 니트로, 7) -NR9R10, 8) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 11) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 12) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 13) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 14) 할로(C1-C6)알킬, 15) (C2-C6)-알케닐, 16) -CONR26R26, 17) =O, 18) (C2-C6)-알키닐, 19) -COR26, 20) -S(O)pR26, 21) -SO2NHR26, 22) -COOR26, 23) -NHC(CN)NHR26; 및 24) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬;
    (e) 1) 할로, 2) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 3) -OR26, 4) (C1-C6)-알킬티오, 5) 시아노, 6) 니트로, 7) -NR9R10, 8) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 11) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 12) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 13) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 14) 할로(C1-C6)알킬, 15) (C2-C6)-알케닐, 16) -CONR26R26, 17) =O, 18) (C2-C6)-알키닐, 19) -COR26, 20) -S(O)pR26, 21) -SO2NHR26, 22) -COOR26, 23) -NHC(CN)NHR26; 및 24) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴; 또는
    (f) 1) 할로, 2) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 3) -OR26, 4) (C1-C6)-알킬티오, 5) 시아노, 6) 니트로, 7) -NR9R10, 8) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 9) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 10) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 11) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 12) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 13) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 14) 할로(C1-C6)알킬, 15) (C2-C6)-알케닐, 16) -CONR26R26, 17) =O, 18) (C2-C6)-알키닐, 19) -COR26, 20) -S(O)pR26, 21) -SO2NHR26, 22) -COOR26, 23) -NHC(CN)NHR26; 및 24) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는, 헤테로아릴 이외의 헤테로시클릴일 수 있거나; 또는
    2개의 R8은 함께 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 임의로 함유할 수 있고 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 3원 내지 9원 고리를 형성하고;
    R9 및 R10은 독립적으로 (a) 수소; (b) -[(C=O)Or]s아릴 (식 중, 아릴은 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있음); (c) -[(C=O)Or]s(C2-C8)-알케닐 (식 중, 알케닐은 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있음); (d) -[(C=O)Or]s(C1-C8)알킬 (식 중, 알킬은 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있음); (e) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환된 헤테로시클릴; (f) -CONR26R26; (g) -(C2-C6)-알키닐; (h) -COR26; (i) -S(O)pR26; (j) -SO2NHR26; (k) -COOR26; (l) -NHC(CN)NHR26; 또는 (m) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 -[(C=O)Or]s시클로알킬이거나; 또는
    R9와 R10은 이들이 둘다 부착된 질소와 함께 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 임의로 함유할 수 있고 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 3원 내지 8원 고리를 형성하고;
    R20은 (a) 할로; (b) 1개 이상의 R21로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬; (c) -OR26; (d) (C1-C6)-알킬티오; (e) 시아노; (f) 니트로; (g) -NR29R30; (h) 1개 이상의 R21로 임의로 치환될 수 있는 아릴; (i) 1개 이상의 R21로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬; (j) 1개 이상의 R21로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴; (k) 1개 이상의 R21로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬; (l) 1개 이상의 R21로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴; (m) 1개 이상의 R21로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬; (n) 할로(C1-C6)알킬; (o) (C2-C6)-알케닐; (p) =O; (q) -(C2-C6)-알키닐; (r) -COR26; (s) -S(O)pR26; (t) -SO2NHR26; (u) -COOR26; (v) -NHC(CN)NHR26; (w) 1개 이상의 R21로 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬; (x) 1개 이상의 R21로 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬알킬; 또는 (y) -CONR26R26이고;
    R21은 (a) 할로; (b) (C1-C6)-알킬; (c) -OR26; (d) (C1-C6)-알킬티오; (e) 시아노; (f) 니트로; (g) -NR29R30; (h) 아릴; (i) 아릴알킬; (j) 헤테로아릴; (k) 헤테로아릴알킬; (l) 헤테로시클릴; (m) 헤테로시클릴알킬; (n) 할로(C1-C6)알킬; (o) -CONR26R26; (p) (C2-C6)-알케닐; (q) =O; (r) (C2-C6)-알키닐; (s) 시클로알킬; (t) 시클로알킬알킬; (u) -COR26; (v) -S(O)pR26; (w) -SO2NHR26; (x) -COOR26; 또는 (y) -NHC(CN)NHR26이고;
    R26은 각각의 경우에 독립적으로
    (a) 1) 할로, 2) -OH, 3) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 4) -OR36, 5) (C1-C6)-알킬티오, 6) 시아노, 7) 니트로, 8) -NR29R30, 9) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 10) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 11) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 12) 할로(C1-C6)알킬, 13) (C2-C6)-알케닐, 14) -COOH, 15) -CONR36R36, 16) =O, 17) (C2-C6)-알키닐, 18) -COR36, 19) -S(O)pR36, 20) -SO2NHR36, 21) -COOR36, 22) -NHC(CN)NHR36; 및 23) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 알킬;
    (b) 1) 할로, 2) -OH, 3) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 4) -OR36, 5) (C1-C6)-알킬티오, 6) 시아노, 7) 니트로, 8) -NR29R30, 9) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 10) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 11) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 12) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 13) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 14) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 15) 할로(C1-C6)알킬, 16) -COOH, 17) -CONR36R36, 18) =O, 19) (C2-C6)-알키닐, 20) -COR36, 21) -S(O)pR36, 22) -SO2NHR36, 23) -COOR36, 24) -NHC(CN)NHR36; 및 25) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 아릴;
    (c) 1) 할로, 2) -OH, 3) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 4) -OR36, 5) (C1-C6)-알킬티오, 6) 시아노, 7) 니트로, 8) -NR29R30, 9) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 10) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 11) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 12) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 13) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 14) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 15) 할로(C1-C6)알킬, 16) (C2-C6)-알케닐, 17) -COOH, 18) -CONR36R36, 19) =O, 20) (C2-C6)-알키닐, 21) -COR36, 22) -S(O)pR36, 23) -SO2NHR36, 24) -COOR36, 25) -NHC(CN)NHR36; 및 26) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬;
    (d) 1) 할로, 2) -OH, 3) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 4) -OR36, 5) (C1-C6)-알킬티오, 6) 시아노, 7) 니트로, 8) -NR29R30, 9) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 10) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 11) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 12) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 13) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 14) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 15) 할로(C1-C6)알킬, 16) (C2-C6)-알케닐, 17) -COOH, 18) -CONR36R36, 19) =O, 20) (C2-C6)-알키닐, 21) -COR36, 22) -S(O)pR36, 23) -SO2NHR36, 24) -COOR36, 25) -NHC(CN)NHR36; 및 26) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴;
    (e) 1) 할로, 2) -OH, 3) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 4) -OR36, 5) (C1-C6)-알킬티오, 6) 시아노, 7) 니트로, 8) -NR29R30, 9) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 10) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 11) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 12) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬, 13) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 14) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬, 15) 할로(C1-C6)알킬, 16) (C2-C6)-알케닐, 17) -COOH, 18) -CONR36R36, 19) =O, 20) (C2-C6)-알키닐, 21) -COR36, 22) -S(O)pR36, 23) -SO2NHR36, 24) -COOR36, 25) -NHC(CN)NHR36; 및 26) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는, 헤테로아릴 이외의 헤테로시클릴;
    (f) 수소;
    (g) 1) 할로, 2) -OH, 3) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 4) -OR36, 5) (C1-C6)-알킬티오, 6) 시아노, 7) 니트로, 8) -NR29R30, 9) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 10) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 11) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 12) 할로(C1-C6)알킬, 13) (C2-C6)-알케닐, 14) -COOH, 15) -CONR36R36, 16) =O, 17) (C2-C6)-알키닐, 18) -COR36, 19) -S(O)pR36, 20) -SO2NHR36, 21) -COOR36, 22) -NHC(CN)NHR36, 또는 23) 1개 이상의 R20으로 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 알키닐; 또는
    (h) 1) 할로, 2) -OH, 3) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 4) -OR36, 5) (C1-C6)-알킬티오, 6) 시아노, 7) 니트로, 8) -NR29R30, 9) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 10) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 11) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 12) 할로(C1-C6)알킬, 13) (C2-C6)-알케닐, 14) -COOH, 15) -CONR36R36, 16) =O, 17) (C2-C6)-알키닐, 18) -COR36, 19) -S(O)pR36, 20) -SO2NHR36, 21) -COOR36, 22) -NHC(CN)NHR36, 또는 23) 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 알케닐이거나; 또는
    2개의 R26은 함께 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 임의로 함유할 수 있고 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 3원 내지 9원 고리를 형성하고;
    R29 및 R30은 독립적으로 수소, -[(C=O)Or]s아릴, -[(C=O)Or]s알케닐, -[(C=O)Or]s알킬, 헤테로시클릴, -CONR46R46, 알키닐, -COR36, -S(O)pR36, -SO2NHR36, -COOR36, -C(CN)NHR36, 또는 시클로알킬 (여기서, 아릴, 알킬, 알케닐, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴은 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있음)이거나; 또는
    R29와 R30은 이들이 둘다 부착된 질소와 함께 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 임의로 함유할 수 있고 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있는 3원 내지 8원 고리를 형성하고;
    R36은 각각의 경우에 독립적으로 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴 이외의 헤테로시클릴 (여기서, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 1개 이상의 R40으로 임의로 치환될 수 있음)이고;
    R40은 할로, -OH, 알킬, 알킬옥시, 알킬티오, 시아노, 니트로, -NR49R50, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 할로알킬, 할로알킬옥시, -CONR49R50, 알케닐, 아릴알킬옥시, =O, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, -COR49, -S(O)pR49, -SO2NHR49, -COOR49, 또는 -NHC(CN)NHR49이고;
    R49 및 R50은 각각의 경우에 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴 이외의 헤테로시클릴이고;
    r은 0 내지 5이고;
    s는 0 내지 4이고;
    p는 1 또는 2이되,
    하기 화학식을 갖는 화합물은 제외한다:
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