BRPI0618876A2 - compostos inibidores de cetp, usos do referido compostos e composições farmacêuticas que os contém - Google Patents

compostos inibidores de cetp, usos do referido compostos e composições farmacêuticas que os contém Download PDF

Info

Publication number
BRPI0618876A2
BRPI0618876A2 BRPI0618876-1A BRPI0618876A BRPI0618876A2 BR PI0618876 A2 BRPI0618876 A2 BR PI0618876A2 BR PI0618876 A BRPI0618876 A BR PI0618876A BR PI0618876 A2 BRPI0618876 A2 BR PI0618876A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
optionally
substituted
optionally substituted
alkyl
halo
Prior art date
Application number
BRPI0618876-1A
Other languages
English (en)
Inventor
E.Salvati Mark
Finlay Healther
Chen Bang-Chi
S.Harikrishnan Lalgudi
Jiang Ji
A. Johnson James
G. Kamau Muthoni
R. Lawrence Michael
Li Jianqing
Lloyd John
Matthew Miller Michael
Pi Zulan
X. Qiao Jenniger
Rampulla Richard
C. Wang Tammy
Wang Yufeng
Yang Wu
Y. Roberge Jacques
Original Assignee
Bristol-Myers Squibb Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=37733576&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BRPI0618876(A2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Bristol-Myers Squibb Company filed Critical Bristol-Myers Squibb Company
Publication of BRPI0618876A2 publication Critical patent/BRPI0618876A2/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/26—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/29—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/04—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated
    • C07C215/06—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic
    • C07C215/08—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic with only one hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/58—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms with amino groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C229/36—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings with at least one amino group and one carboxyl group bound to the same carbon atom of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/38—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C233/09—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of an acyclic unsaturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/12—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C07C233/13—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/17—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/18—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/56—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of carboxyl groups, e.g. oxamides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C233/60—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/66—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/67—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/68—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/73—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/77—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/78—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/18—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides
    • C07C235/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/48—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/72—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C235/74—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C237/06—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C237/08—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32—Oximes
    • C07C251/34—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C251/36—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atoms of the oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C251/38—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atoms of the oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/11—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
    • C07C255/13—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same saturated acyclic carbon skeleton containing cyano groups and etherified hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/57—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C07C255/60—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton at least one of the singly-bound nitrogen atoms being acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/16—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/20—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C271/42—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/44—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C275/20—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C275/24—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C311/04—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/17—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/38—2-Pyrrolones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/20—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals substituted additionally by nitrogen atoms, e.g. tryptophane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/38—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C07D231/40—Acylated on said nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C07D249/06—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles with aryl radicals directly attached to ring atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/14—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C07D257/06—Five-membered rings with nitrogen atoms directly attached to the ring carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/14—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C07D271/113—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/48—Acylated amino or imino radicals by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbonylguanidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/58—Nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/06—1,2,3-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,3-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D285/135—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/48—Compounds containing oxirane rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/22—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/84—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D307/85—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/20—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with substituents attached to the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D333/70—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)

Abstract

COMPOSTOS INIBIDORES DE CETP, USOS DO REFERIDO COMPOSTOS E COMPOSIçõES FARMACêUTICAS QUE OS CONTéM. Compostos da fórmula (Ia) e (Ib) em que A, B, C e R~1~ são como descritos aqui. Os compostos (Ia) e (Ib) são úteis como inibidores de CETP.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOS- TOS INIBIDORES DE CETP, USOS DO REFERIDO COMPOSTOS E COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÉM".
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a inibidores de proteína de trans- ferência de éster de colesteriia (CETP), composições farmacêuticas conten- do tais inibidores e o uso de tais inibidores para elevar certos níveis de lipí- dio do plasma, incluindo colesterol de lipoproteína de densidade alta (HDL) e diminuir certos outros níveis de lipídio do plasma, tais como colesterol de lipoproteína de densidade baixa (LDL) e triglicerídeos e conseqüentemente tratar doenças que são afetadas por níveis baixos de colesterol HDL e/ou níveis altos de colesterol LDL e triglicerídeos, tais como aterosclerose e do- enças cardiovasculares em certos mamíferos (isto é, aqueles que tem CETP em seu plasma), incluindo os seres humanos. ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Aterosclerose e sua doença de artéria coronária associada (CAD) é a causa principal de mortalidade no mundo industrializado. Apesar de tentativas para modificar os fatores de risco secundários (fumo, obesidade, falta de exer- cício) e tratamento de dislipidemia com modificação dietética e terapia de fár- maco, cardiopatia coronariana (CHD) permanece a causa mais comum de mor- te nos EUA onde a doença cardiovascular responde por 44% de todas as mor- tes, com 53% destas associadas com cardiopatia coronariana aterosclerótica.
Risco para desenvolvimento de aterosclerose foi mostrado ser correlatado fortemente com certos níveis de lipídio do plasma. Embora C- LDL elevado possa ser a forma mais reconhecida de dislipidemia, não é de forma alguma o único contribuinte associado de lipídio significativo para CHD. C-HDL baixo é também um fator de risco conhecido para CHD (Gor- don, D J. et al., "High-density Lipoprotein Cholesterol and Cardiovascular Disease", Circulation, (1989), 79:8-15).
Níveis altos de colesterol LDL e de triglicerídeos são positiva- mente correlatados, enquanto níveis altos de colesterol HDL são negativa- mente correlatados com o risco para desenvolver doenças cardiovasculares. Desse modo, a dislipidemia não é um perfil de risco unitário para CHD mas pode ser compreendida de uma ou mais aberrações de lipídio.
Entre os muitos fatores que controlam os níveis do plasma des- tes princípios dependentes de doença, a atividade da proteína de transfe- rência de éster de colesterila (CETP) afeta todos os três. O papel desta gli- coproteína do plasma de 70.000 dáltons encontrada em várias espécies a- nimais, incluindo os seres humanos, é transferir éster de colesterila e triglice- rídeo entre partículas de lipoproteína, incluindo lipoproteínas de densidade alta (HDL)1 lipoproteínas de densidade baixa (LDL), lipoproteínas de densi- dade muito baixa (VLDL), e quilomícrons. O resultado líquido da atividade de CETP é uma redução de colesterol HDL e um aumento em colesterol LDL. Acredita-se que efeito sobre o perfil de lipoproteína seja pró-aterogênico, especialmente em sujeitos cujo perfil de lipídio constitui um risco elevado paraCHD.
Nenhuma terapia de elevação de HDL completamente satisfató- rias existe. Niacina pode aumentar HDL significativamente, mas tem proble- mas de tolerância sérios que reduzem a complacência. Fibratos e inibidores de HMG CoA reductase elevam C-HDL apenas modestamente (cerca de 10 - 12%). Como resultado, há uma necessidade médica significativa não- satisfeita por um agente bem tolerado que possa elevar níveis de HDL do plasma significativamente, assim invertendo ou reduzindo a progressão de ate roscle rose.
Desse modo, embora haja uma variedade de terapias antiate- rosclerose, há uma necessidade contínua e uma pesquisa contínua neste campo da técnica por terapias alternativas.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
De acordo com a presente invenção, os compostos heterocícli- cos e compostos relacionados são fornecidos que têm as estruturas gerais:
<formula>formula see original document page 3</formula>
em que A, B, C e R1 são definidos abaixo.
Pelo uso de uma respectiva quantidade eficaz de pelo menos um composto descrito aqui, fornecidos são métodos de tratar, impedir ou reduzir a progressão de uma doença que requer inibição da proteína de transferência de éster de colesterila, ou inibição da proteína de transferência de éster de colesterila.
também fornecidas são composições farmacêuticas compreen- dendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto descrito aqui e um veículo ou carreador farmaceuticamente aceitável do mesmo. Tais composições podem também compreender um ou mais agen- tes terapêuticos adicionais.
DEFINIÇÕES
Os termos "alk" ou "alquila" referem-se a grupos hidrocarboneto de cadeia reta ou ramificada tendo 1 a 12 átomos de carbono, ou 1 a 8 áto- mos de carbono, tais como metila, etila, n-propila, i-propila, n-butila, i-butila, t-butila, pentila, hexila, heptila, octila, ou qualquer subconjunto dos antece- dentes. O termo "alquila substituída" refere-se a grupos alquila substituída com um ou mais grupos (tais como por grupos descritos acima na definição de R10), tais como selecionados de arila, arila substituída, heterociclo, hete- rociclo substituído, carbociclo, substituído carbociclo, halo, hidróxi, alcóxi (opcionalmente substituído), arilóxi (opcionalmente substituído), alquiléster (opcionalmente substituído), ariléster (opcionalmente substituído), alcanoíla (opcionalmente substituída), ariol (opcionalmente substituída), ciano, nitro, amino, amino substituído, amido, lactama, uréia, uretano e sulfonila, ou qualquer subconjunto dos antecedentes.
O termo "alquenila" refere-se a grupos hidrocarboneto de cadeia reta ou ramificada tendo 2 a 12 átomos de carbono, ou 2 a 4 átomos de car- bono, e pelo menos um carbono duplo para ligação de carbono (eis ou trans), tais como etenila. O termo "alquenila substituída" refere-se a grupos alqueni- la substituída com um ou mais grupos (tais como por grupos descritos acima na definição de R10), tais como selecionados de arila, arila substituída, hete- rociclo, heterociclo substituído, carbociclo, substituído carbociclo, halo, hi- dróxi, alcóxi (opcionalmente substituído), arilóxi (opcionalmente substituído), alquiléster (opcionalmente substituído), ariléster (opcionalmente substituído), alcanoíla (opcionalmente substituída), ariol (opcionalmente substituído), cia- no, nitro, amino, amino substituído, amido, lactama, uréia, uretano e sulfonila, ou qualquer subconjunto dos antecedentes.
O termo "alquimia" refere-se a grupos hidrocarboneto de cadeia reta ou ramificada tendo 2 a 12 átomos de carbono, ou 2 a 4 átomos de car- bono, e pelo menos um carbono triplo para ligação de carbono, tais como etinila. O termo "alquinila substituída" refere-se a grupos alquinila substituída com um ou mais grupos (tais como por grupos descritos acima na definição de R10), tais como selecionados de arila, arila substituída, heterociclo, hete- rociclo substituído, carbociclo, substituído carbociclo, halo, hidróxi, alcóxi (opcionalmente substituído), arilóxi (opcionalmente substituído), alquiléster (opcionalmente substituído), ariléster (opcionalmente substituído), alcanoíla (opcionalmente substituída), ariol (opcionalmente substituído), ciano, nitro, amino, amino substituído, amido, lactama, uréia, uretano e sulfonila, ou qualquer subconjunto dos antecedentes.
O termo "arila" refere-se a grupos contendo anel mono, bi ou tricí- clicos homocíclicos aromáticos (isto é, hidrocarboneto) tais como tendo 6 a 12 membros tais como fenila, naftila e bifenila. Fenila é um exemplo de um grupo arila. O termo "arila substituída" refere-se a grupos arila substituída com um ou mais grupos (tais como por grupos descritos acima na definição de R10), tais como selecionados de alquila, alquila substituída, alquenila (opcionalmente substituída), arila (opcionalmente substituída), heterociclo (opcionalmente subs- tituído), halo, hidróxi, alcóxi (opcionalmente substituído), arilóxi (opcionalmente substituído), alcanoíla (opcionalmente substituída), aroíla (opcionalmente subs- tituída), alquiléster (opcionalmente substituído), ariléster (opcionalmente substi- tuído), ciano, nitro, amino, amino substituído, amido, lactama, uréia, uretano e sulfonila, ou qualquer subconjunto dos antecedentes, onde opcionalmente um ou mais pares de substituintes juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados formam um anel de 3 a 7 membros.
O termo "cicloalquila" refere-se a grupos de anel mono, bi ou tri homocíclicos de 3 a 15 átomos de carbono que são, respectivamente, comple- tamente saturados e parcialmente insaturados. Os anéis dos grupos de cicloal- quila de multianéis podem ser fundidos, ligados em ponte e/ou unidos através de uma ou mais Uniões espiro. O termo "cicloalquila substituída" refere-se a um grupo cicloalquila substituída com um ou mais grupos (tais como por grupos descritos acima na definição de R10), tais como selecionados de arila, arila substituída, heterociclo, heterociclo substituído, carbociclo, substituído carboci- clo, halo, hidróxi, alcóxi (opcionalmente substituído), arilóxi (opcionalmente substituído), alquiléster (opcionalmente substituído), ariléster (opcionalmente substituído), alcanoíla (opcionalmente substituída), ariol (opcionalmente substi- tuído), ciano, nitro, amino, amino substituído, amido, lactama, uréia, uretano e sulfonila, ou qualquer subconjunto dos antecedentes.
Os termos "halogênio" e "halo" referem-se a flúor, cloro, bromo e iodo.
Os termos "heterociclo", "heterocíclico", "grupo heterocíclico" ou "heterociclila" referem-se a completamente saturados ou parcialmente ou completamente insaturados, incluindo grupos cíclicos aromáticos ("heteroari- la") ou não-aromáticos (por exemplo, sistemas de anel monocíclico de 3 a 13 membros no anel, bicíclico de 7 a 17 membros no anel, ou tricíclico de 10 a 20 membros no anel, tais como, em certas modalidades, um anel monocícli- co ou bicíclico contendo um total de 3 a 10 átomos no anel) tendo pelo me- nos um heteroátomo em pelo menos um anel contendo átomo de carbono. Cada anel do grupo heterocíclico contendo um heteroátomo pode ter 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos selecionados dos átomos de nitrogênio, átomos de oxi- gênio e/ou átomos de enxofre onde os heteroátomos de nitrogênio e enxofre podem opcionalmente ser oxidados e os heteroátomos de nitrogênio podem opcionalmente ser quaternizados. O grupo heterocíclico pode ser ligado a qualquer heteroátomo ou átomo de carbono do anel ou sistema do anel. Os anéis dos heterociclos de multianéis podem ser fundidos, ligados em ponte e/ou unidos através de uma ou mais uniões espiro.
Grupos heterocíclicos monocíclicos exemplares incluem azetidi- nila, pirrolidinila, pirrolila, pirazolila, oxetanila, pirazolinila, imidazolila, imida- zolinila, imidazolidinila, oxazolila, oxazolidinila, isoxazolinila, isoxazolila, tia- zolila, tiadiazolila, tiazolidinila, isotiazolila, isotiazolidinila, furila, tetraidrofurila, tienila, oxadiazolila, piperidinila, piperazinila, 2-oxopiperazinila, 2- oxopiperidinila, 2-oxopirrolodinila, 2-oxoazepinila, azepinila, 4-piperidonila, piridila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, triazinila, tetraidropiranila, tetrazoí- la, triazolila, morfolinila, tiamorfolinila, sulfóxido de tiamorfolinila, sulfona de tiamorfolinila, 1,3-dioxolano e tetraidro-1,1 -dioxotienila,
<formula>formula see original document page 7</formula>
e similares.
Grupos heterocíclicos bicíclicos exemplares incluem indolila, benzotiazolila, benzoxazolila, benzotienila, quinuclidinila, quinolinila, tetrahi- droisoquinolinila, isoquinolinila, benzimidazolila, benzopiranila, indolizinila, benzofurila, benzofuranila, diidrobenzofuranila, cromonila, cumarinila, ben- zodioxolila, diidrobenzodioxolila, benzodioxinila, cinolinila, quinoxalinila, in- dazolila, pirrolopiridila, furopiridinila (tal como furo[2,3-c]piridinila, furo[3,2- b]piridinila] ou furo[2,3-b]piridinila), diidroisoindolila, diidroquinazolinila (tal como 3,4-diidro-4-oxo-quinazolinila), tetraidroquinolinila, azabicicloalquilas (tais como 6-azabiciclo[3.2.1]octano), azaespiroalquilas (tais como 1,4-dioxa- 8-azaspiro[4.5]decano), imidazopiridinila (tal como imidazo[1,5-a]piridin-3-ila), triazolopiridinila (tal como 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-3-ila), e hexaidroimida- zopiridinila (tal como 1 ,S.e.y.S.ea-hexaidroimidazotl ,5-a]piridin-3-ila),
<formula>formula see original document page 7</formula>
similares.
Grupos heterocíclicos tricíclicos exemplares incluem carbazolila, benzidolila, fenantrolinila, acridinila, fenantridinila, xantenila e similares.
Os termos "heterociclo substituído", "heterocíclico substituído", "grupo heterocíclico substituído" e "heterociclila substituída" referem-se aos grupos heterociclo, heterocíclico e heterociclo substituído por um ou mais grupos (tais como por grupos descritos acima na definição de R10), tais como selecionados de alquila, alquila substituída, alquenila, oxo, arila, arila substi- tuída, heterociclo, heterociclo substituído, carbociclo (opcionalmente substi- tuído), halo, hidróxi, alcóxi (opcionalmente substituído), arilóxi (opcionalmen- te substituído), alcanoíla (opcionalmente substituída), aroíla (opcionalmente substituída), alquiléster (opcionalmente substituído), ariléster (opcionalmente substituído), ciano, nitro, amido, amino, amino substituído, lactama, uréia, uretano, sulfonila, ou qualquer subconjunto dos antecedentes, onde opcio- nalmente um ou mais pares de substituintes juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados formam um anel de 3 a 7 membros.
Ao longo do relatório descritivo, grupos e substituintes dos mes- mos podem ser selecionados para fornecer porções e compostos estáveis.
Os compostos das fórmulas Ia e Ib formam sais ou solvatos que estão também dentro do escopo desta invenção. Referência a um composto da fórmula Ia ou Ib aqui é entendida incluir referência a sais dos mesmos, a menos que do contrário indicado. O termo "sal(is)", como empregado aqui, denota sais acídicos e/ou básicos formados com ácidos e bases inorgânicos e/ou orgânicos. Além disso, quando um composto da fórmula Ia ou Ib contiver uma porção bá- sica e uma porção acídica, zwiteríons ("sais internos") podem ser formados e incluídos dentro do termo "sal(is)" como aqui usado. Sai farmaceuticamente aceitáveis (isto é, não-tóxicos, fisiologicamente aceitáveis) são preferidos, em· bora outros sais sejam também úteis, por exemplo, em etapas de isolamento ou purificação que podem ser empregadas durante a preparação. Sais dos com- postos das fórmulas Ia e Ib podem ser formados, por exemplo, reagindo um composto da fórmula Ia ou Ib com uma quantidade de ácido ou base, tal como uma quantidade equivalente, em um meio tal como um em que o sal precipita- se ou em um meio aquoso seguido por liofilização.
Os compostos das fórmulas Ia e Ib que contêm uma porção bá- sica podem formar sais com uma variedade de ácidos orgânicos e inorgâni- cos. Sais de adição de ácido exemplares incluem acetatos (tais como aque- les formados com ácido acético ou ácido trialoacético, por exemplo, ácido trifluoroacético), adipatos, alginatos, ascorbatos, aspartatos, benzoatos, benzenossulfonatos, bissulfatos, borato, butiratos, citratos, canforatos, can- forsulfonatos, ciclopentanopropionatos, digluconatos, dodecilsulfatos, eta- nossulfonatos, fumaratos, glucoeptanoatos, glicerofosfatos, hemissulfatos, heptanoatos, hexanoatos, cloridratos (formados com ácido clorídrico), bro- midratos (formados com brometo de hidrogênio), iodratos, 2-hidroxietanos- sulfonatos, lactatos, maleatos (formados com ácido maléico), metanossulfo- natos (formados com ácido metanossulfônico), 2-naftalenossulfonatos, nico- tinatos, nitratos, oxalatos, pectinatos, persulfatos, 3-fenilpropionatos, fosfatos, picratos, pivalatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos (tais como aqueles formados com ácido sulfúrico), sulfonatos (tais como aqueles men- cionados aqui), tartaratos, tiocianatos, toluenossulfonatos tais como tosilatos, undecanoatos, e similares.
Os compostos das fórmulas Ia e Ib que contêm uma porção ací- dica podem formar sais com uma variedade de bases orgânicas e inorgâni- cas. Sais básicos exemplares incluem sais de amônio, sais de metal alcalino tais como sais de sódio, lítio, e potássio, sais de metal alcalino-terroso tais como sais de cálcio e magnésio, sais com bases orgânicas (por exemplo, aminas orgânicas) tais como benzatinas, dicicloexilaminas, hidrabaminas (formados com N,N-bis(deidroabietil)etilenodiamina), N-metil-D-glucaminas, N-metil-D-glucamidas, t-butil aminas, e sais com aminoácidos tais como ar- ginina, lisina e similares.
Grupos contendo nitrogênio básicos pode ser quaternizados com agentes tais como haletos de alquila inferior (por exemplo metila, etila, propi- la, e cloreto de butila, brometos e iodetos), sulfatos de dialquila (por exemplo sulfatos de dimetila, dietila, dibutila, e diamila), haletos de cadeia longa (por exemplo cloretos, brometos e iodetos de decila, laurila, miristila e estearila), haletos de aralquila (por exemplo brometos de benzila e fenetila), e similares.
Qualquer composto que pode ser convertido in vivo para forne- cer o agente bioativo (isto é, um composto da fórmula Ia ou Ib) é um pró- fármaco dentro do escopo e espírito da invenção.
O termo "pró-fármacos" como empregado aqui inclui ésteres e carbonatos formados reagindo uma ou mais hidroxilas dos compostos das fórmulas Ia e Ib com agentes acilação substituídos de alquila, alcóxi ou arila empregando procedimentos conhecidos àqueles versados na técnica para gerar acetatos, pivalatos, metilcarbonatos, benzoatos, e similares.
Várias formas de pró-fármacos são bem-conhecidas na técnica e são descritas em:
a) The Practice of Medicinal Chemistry, Camille G. Wermuth et al., Cap. 31 (Academic Press, 1996); b) Design of Prodrugs, editado por Η. Bundgaard (Elsevier, 1985);
c) A Textbook of Drug Design and Development, P. Krogsgaard- Larson e H. Bundgaard, eds., Cap. 5, págs. 113-191 (Harwood Academic Publishers, 1991); e
d) Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, Bernard Testa e Joachim M. Mayer1 (Wiley-VCH, 2003).
As ditas referências são incorporadas aqui por referência.
Além disso, os compostos da presente invenção são, subse- qüentes à sua preparação, preferivelmente isolados e purificados para obter uma composição contendo uma quantidade em peso igual ou maior que 99% da fórmula Ia ou composto Ib (composto Ia ou Ib "substancialmente pu- ro") que pode ser usado ou formulado como descrito aqui. Tais compostos "substancialmente puros" das fórmulas Ia e Ib são também contemplados aqui como parte da presente invenção.
Ao ponto que os compostos das fórmulas Ia e Ib, e sais dos mesmos, podem existir em sua forma tautomérica, todas tais formas tauto- méricas são contempladas aqui como parte da presente invenção.
Todos os estereoisômeros dos compostos presentes, tais como aqueles que podem existir devido a carbonos assimétricos nos vários substi- tuintes, incluindo formas enantioméricas (que podem existir até mesmo na ausência de carbonos assimétricos) e formas diastereoméricas, são con- templados dentro do escopo desta invenção. Estereoisômeros individuais dos compostos da invenção podem, por exemplo, ser substancialmente Ii- vres de similares isômeros, ou podem ser misturados, por exemplo, como racematos ou com todos os outros estereoisômeros, ou outros selecionados.
Os termos "incluindo", "tais como", "por exemplo" e similares são intencionados a referirem-se às modalidades exemplares e não limitar o es- copo da presente invenção.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Será entendido que qualquer modalidade exemplar dada pode ser combinada com uma ou mais modalidades exemplares adicionais. De acordo com a presente invenção, os compostos das fórmulas Ia e Ib são fornecidos
<formula>formula see original document page 11</formula>
ou estereoisômeros ou pró-fármacos ou formas de sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que:
A é fenila que é substituída com um ou mais substituintes sele- cionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1-C6)-alquila que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais FWs 3) -OR6, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituí- da com um ou mais R20's, 9) arilalquila, que pode ser opcionalmente substi- tuída com um ou mais R20's, 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 11) heteroarilalquila, que pode ser opcio- nalmente substituída com um ou mais R20's, 12) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 13) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 14) halo(C1-C6)- alquila, 15) -COR6, 16) =O, 17) -S(O)pR6, 18) -SO2NHR6, 19) -COOR6, 20) - NHC(CN)NHR6, 21) -CONR6R6, 22) (C2-C6)-alquinila que pode ser opcional- mente substituída com um ou mais R20's, 23) (C2-C6)-alquenila que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 24) -OCOR6, 25) - OCOOR6, 26) -OCONR6R6, ou 27) cicloalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's; ou qualquer dois substituintes adjacentes podem se unir para formar um anel de 4 a 8 membros que opcionalmente pode conter 1-4 heteroátomos selecionados de N, O, e S e pode ser opcio- nalmente substituído por um ou mais R20's;
B é:
(a) fenila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1- C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 9) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 11) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais FWs1 12) heteroci- clila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais FWs1 13) he- terociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S1 14) halo(C1-C6)-alquila, 15) -COR6, 16) -S(O)pR5, 17) -SO2NHR6, 18) - COOR6,19) -NHC(CN)NHR6l 20) -CONR6R6; e 21) cicloalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's; ou
(b) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20S, 9) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20S, 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20S, 11) heteroa- rilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 12) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20S, 13) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20S, 14) halo(C1-C6)-alquila, 15) -COR6, 16) -S(O)pR6, 17) -SO2NHR6, 18) -COOR6, 19) -NHC(CN)NHR6, 20) -CONR6R6; e 21) cicloalquila, que po- de ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's;
Cé:
(a) alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1- C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20S, 3) -OR6, 4) (CrC6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20S1 9) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 10) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 11) halo(C1-C6)- alquila, 12) -COR6,13) -CONR6R6, 14) -S(O)pR6, 15) -SO2NHR6, 16) -COOR6, 17) -NHC(CN)NHR6; e 18) cicloalquila, que pode ser opcionalmente substitu- ída com um ou mais R20S;
(b) alquenila que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1- C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20s, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 9) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 11) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 12) heteroci- clila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 13) he- terociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 14) halo(C1-C6)-alquila; e 15) cicloalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's;
(c) cicloalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 9) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 10) heteroci- clila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 11) ha- lo(CrC6)-alquila, 12) -COR6, 13) -CONR6R6, 14) -S(O)pR6, 15) -SO2NHR6, 16) -COOR6, 17) -NHC(CN)NHR6; e 18) cicloalquila, que pode ser opcionalmen- te substituída com um ou mais R201S; ou
(d) heterociclo que pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20s, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9Ri0, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20s, 9) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 10) heteroci- clila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 11) ha- lo(C1-C6)-alquila, 12) -COR6, 13) -CONR6R61, 14) -S(O)pR6, 15) -SO2NHR6, 16) -COOR6, 17) -NHC(CN)NHR6; e 18) cicloalquila, que pode ser opcional- mente substituída com um ou mais R20's;
R1 é H, -C(O)R3, -C(O)NR2R3, -C(O)OR4, -SO2R5, -C(S)NHR7, - CReReRei ou - C(S)R3;
R2 é:
(a) Η;
(b) alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1-C6)- alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 3) - OR6, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20s, 9) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 10) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2O1S, 11) halo(C1-C6)-alquila, 12) -COR6, 13) -CONR6R6, 14) (C2-C6)-alquenila, 15) (C2-C6)-alquinila, 16) - S(O)pR6, 17) -SO2NHR5, 18) -COOR6, 19) -NHC(CN)NHR5; e 20) cicloalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's;
(c) alquenila que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1- C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20S, 9) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20s, 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20s, 11) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20S, 12) heteroci- clila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 13) he- terociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 14) halo(C1-C6)-alquila, 15) -CONR6R6, 16) (C2-C6)-alquenila, 17) (C2- C6)-alquinila, 18) -COR6, 19) -S(O)pR6, 20) -SO2NHR6, 21) -COOR6, 22) - NHC(CN)NHR6; e 23) cicloalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's; ou
(d) cicloalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20s, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20s, 9) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais FWs, 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais FWs, 11) heteroa- rilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais FWs, 12) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 13) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201s, 14) halo(Ci-C6)-alquila, 15) -CO(C1-C6)-alquila, 16) -COOH, 17) - C02(CrC6)-alquila, 18) -CONR6R6, 19) (C2-C6)-alquenila, 20) (C2-C6)- alquinila; e 21) cicloalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's;
R3 é:
(a) alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1 C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NRgR10, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 9) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20s1 10) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20s, 11) halo(Ci-C6)- alquila, 12) -CONR6R6, 13) (C2-C6)-alquenila, 14) (C2-C6)-alquinila, 15) - COR6, 16) -S(O)pR6, 17) -SO2NHR6, 18) -COOR6, 19) -NHC(CN)NHR6; e 20) cicloalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's;
(b) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1- C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201s1 3) -OR6, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9Rio1 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20s, 9) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20s, 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201s, 11) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201s, 12) heteroci- clila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20s, 13) he- terociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20s, 14) halo(C1-C6)-alquila, 15) -CONR6R6, 16) (C2-C6)-alquenila, 17) =0, 18) (C2-C6)-alquinila, 19) -COR6, 20) -S(O)pR6, 21) -SO2NHR6l 22) -COOR6l 23) -NHC(CN)NHR6; e 24) cicloalquila, que pode ser opcionalmente substitu- ída com um ou mais R20's;
(c) cicloalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-SlquiItio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 9) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 10) hèteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 11) heteroa- rilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 12) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 13) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 14) halo(C1-C6)-alquila, 15) -CONR6R6, 16) (C2-C6)-alquenila, 17) =0, 18) (C2-C6)-alquinila, 19) -COR6, 20) -S(O)pR6, 21) -SO2NHR5, 22) - COOR6, 23) -NHC(CN)NHR6; e 24) cicloalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's;
(d) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20S, 9) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S, 11) heteroa- rilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 12) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 13) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 14) halo(C1-C6)alquila, 15) -CONR6R6, 16) (C2-C6)-alquenila, 17) =0, 18) (C2-C6)-alquinila, 19) -COR6, 20) -S(O)pR6, 21) -SO2NHR6, 22) - COOR6, 23) -NHC(CN)NHR6; e 24) cicloalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's;
(e) heterociclila, diferente de heteroarila, que pode ser opcional- mente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substi- tuída com um ou mais R2o's, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 9) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 11) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 12) heterociclila, que pode ser opcionalmente substi- tuída com um ou mais R20's, 13) hetérociclilalquila, que pode ser opcional- mente substituída com um ou mais R20's, 14) halo(C1-C6)-alquila, 15) - CONR6R6, 16) (C2-C6)-alquenila, 17) =O, 18) (C2-C6)-alquinila, 19) -COR6, 20) -S(O)pR6, 21) -SO2NHR6, 22) -COOR6, 23) -NHC(CN)NHR6; e 24) cicloalqui- la, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's; ou
(f) alquenila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1- C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2O1S, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 9) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 11) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20s1 12) heteroci- clila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 13) he- terociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201s, 14) halo(C1-C6)-alquila, 15) -CONR6R6, 16) (C2-C6)-alquenila, 17) (C2- C6)-alquinila, 18) -COR6, 19) -S(O)pR6, 20) -SO2NHR6, 21) -COOR6, 22) - NHC(CN)NHR6; e 23) cicloalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's;
ou R2 e R3 são considerados juntos para formar um anel de 3 a 9 membros que opcionalmente pode conter 1-4 heteroátomos selecionados de N, O, e S e pode ser opcionalmente substituído por um ou mais R20's;
R4 é:
(a) alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1-C6)- alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais FWs1 3) -OFta 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9Ri0, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 9) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 11) heteroa- rilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 12) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 13) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 14) halo(C1-C6)-alquila, 15) -CONR6R6, 16) (C2-C6)-alquenila, 17) =0, 18) (C2-C6)-alquinila, 19) -COR6, 20) -S(O)pR6, 21) -SO2NHR6, 22) - COOR6, 23) -NHC(CN)NHR6; e 24) cicloalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's;
(b) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1- C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9Rio, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 9) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 11) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 12) heteroci- clila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 13) he- terociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 14) halo(C1-C6)-alquila, 15) -CONR6R6, 16) (C2-C6)-alquenila, 17) =0, 18) (C2-C6)-alquinila, 19) -COR6, 20) -S(O)pR6, 21) -SO2NHR6, 22) -COOR6, 23) -NHC(CN)NHR6; e 24) cicloalquila, que pode ser opcionalmente substitu- ída com um ou mais R2o's;
(c) cicloalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1-C6)alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20'S, 9) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20'S, 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20s, 11) heteroa- rilalquila, que p-ode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 12) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais FWs1 13) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 14) halo(C1-C6)-alquila, 15) -CONR6R6, 16) (C2-C6)-alquenila, 17) =O1 18) (C2-C6)-alquinila, 19) -COR6, 20) -S(O)pR6, 21) -SO2NHR6, 22) - COOR6, 23) -NHC(CN)NHR6; e 24) cicloalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's;
(d) (C2-C6)-alquenila; ou
(e) (C2-C6)-alquinila;
R5 é arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 9) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 11) heteroa- rilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2OiS1 12) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20s, 13) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 14) halo(C1-C6)-alquila, 15) -CONR6R6, 16) (C2-C6)-alquenila, 17) =0, 18) (C2-C6)-alquinila, 19) -COR6, 20) -S(O)pR6, 21) -SO2NHR6, 22) - COOR6, 23) -NHC(CN)NHR6; e 24) cicloalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's;
R6, em cada ocorrência, é independentemente:
(a) alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) -OH1 3) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 4) -OR36, 5) (C1-C6)-alquiltio, 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR9Ri0, 9) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20s, 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20S, 11) heteroci- clila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20s, 12) ha- lo(C1-C6)-alquila, 13) (C2-C6)-alquenila, 14) -COOH, 15) -CONR36R3B, 16) =O, 17) (C2-C6)-alquinila, 18) -COR36, 19) -S(O)pR6, 20) -SO2NHR36, 21) - COOR36, 22) -NHC(CN)NHR36, ou 23) cicloalquila, que pode ser opcional- mente substituída com um ou mais R20's;
(b) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) -OH, 3) (CrC6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 4) -OR36, 5) (C1-C6)-alquiltio, 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR9R10, 9) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 10) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 11) heteroa- rila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 12) he- teroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 13) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 14) heterociclilalquila que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 15) halo(C1-C6)-alquila, 16) -COOH, 17) -CONR36R36,
18) =0, 19) (C2-C6)-alquinila, 20) -COR36, 21) -S(O)pR36, 22) -SO2NHR36l 23) -COOR36, 24) -NHC(CN)NHR36; e 25) cicloalquila, que pode ser opcional- mente substituída com um ou mais R2o's;
(c) cicloalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) - OH, 3) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S1 4) -OR36l 5) (C1-C6)-alquiltio, 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR9R10, 9) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20s, 10) arilalqui- la, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20s1 11) hete- roarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 12) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 13) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 14) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 15) halo(C1-C6)-alquila, 16) (C2-C6)-alquenila, 17) - COOH1 18) -CONR36R36l 19) =O1 20) (C2-C6)aquinila, 21) -COR36l 22) - S(O)pR36l 23) -SO2NHR36l 24) -COOR36l 25) -NHC(CN)NHR36; e 26) cicloal- quila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's; (d) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) - OH, 3) (CrC6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 4) -OR36. 5) (Ci-C6)-alquiltio, 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR9Rio, 9) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 10) arilalqui- la, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 11) hete- roarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 12) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 13) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 14) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 15) halo(C1-C6)-alquila, 16) (C2-C6)-alquenila, 17) - COOH, 18) -CONR36Rae, 19) =0, 20) (C2-C6)-alquinila, 21) -COR36, 22) - S(O)pR36, 23) -SO2NHR36, 24) -COOR36, 25) -NHC(CN)NHR36; e 26) cicloal- quila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's;
(e) heterociclila, diferente de heteroarila, que pode ser opcional- mente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) -OH, 3) (CrC6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 4) -OR36, 5) (CrC6)-alquiltio, 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR9Rio, 9) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 10) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 11) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 12) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 13) heterociclila, que pode ser opcional- mente substituída com um ou mais R20's, 14) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 15) halo(Ci-C6)-alquila, 16) (C2-C6)-alquenila, 17) -COOH, 18) -CONR36R36, 19) =0, 20) (C2-C6)- alquinila, 21) -COR36, 22) -S(O)pR36, 23) -SO2NHR36, 24) -COOR36, 25) - NHC(CN)NHR36; e 26) cicloalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's;
(f) hidrogênio;
(g) alquinila que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) -OH, 3) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S1 4) -OR36, 5) (C1-C6)-alquiltio, 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR9R10, 9) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20S, 11) heteroci- clila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20 S1 12) ha- lo(C1-C6)-alquila, 13) (C2-C6)-alquenila, 14) -COOH1 15) -CONR36Rae, 16) =0, 17) (C2-C6)-alquinila, 18) -COR36, 19) -S(O)pR36, 20) -SO2NHR36, 21) - COOR36, 22) -NHC(CN)NHR36, ou 23) cicloalquila, que pode ser opcional- mente substituída com um ou mais R20's; ou
(h) alquenila que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) -OH, 3) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 4) -OR36, 5) (C1-C6)-alquiltio, 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR9R10, 9) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20S1 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 11) heteroci- clila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 12) ha- lo(CrC6)-alquila, 13) (C2-C6)-alquenila, 14) -COOH1 15) -CONR36R36, 16) =0, 17) (C2-C6)-alquinila, 18) -COR36, 19) -S(O)pR36, 20) -SO2NHR36, 21) - COOR36, 22) -NHC(CN)NHR36, ou 23) cicloalquila, que pode ser opcional- mente substituída com um ou mais R20's;
ou dois R6S são considerados juntos para formar um anel de 3 a 9 membros que opcionalmente pode conter 1-4 heteroátomos selecionados de N, O, e S e pode ser opcionalmente substituído por um ou mais R20's;
R7 é arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1- C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20S, 3) -OR26, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20S, 9) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20S, 11) heteroarilal- quila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20S, 12) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20S, 13) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 14) halo(C1-C6)-alquila, 15) (C2-C6)-alquenila, 16) -CONR26R2S, 17) =O1 18) (C2-C6)-alquinila, 19) -COR6, 20) -S(O)pR26, 21) -SO2NHR26, 22) -COOR26, 23) -NHC(CN)NHR26; e 24) cicloalquila, que pode ser opcional- mente substituída com um ou mais R20's;
R8 pode independentemente ser:
(a) H;
(b) alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1- C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 3) -OR26, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9Ri0, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 9) heteroarila, que po- de ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 10) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 11) halo(C1- C6)-alquila, 12) (C2-C6)-alquenila, 13) aril(C2-C6)-alquinila, 14) -CONR26Rse, 15) =O1 16) (C2-C6)-alquinila, 17) -COR26l 18) -S(O)pR26l 19) -SO2NHR26l 20) -COOR26l 21) -NHC(CN)NHR26; e 22) cicloalquila, que pode ser opcional- mente substituída com um ou mais R20's;
(c) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1- C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2O1S1 3) -OR26l 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10l 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20'S, 9) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20'S, 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20,S, 11) heteroarilal- quila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20S1 12) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20'S, 13) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20S, 14) halo(C1-C6)-alquila, 15) (C2-C6)-alquenila, 16) -CONR26R26, 17) =O1 18) (C2-C6)-alquinila, 19) -COR26, 20) -S(O)pR26, 21) -SO2NHR26, 22) -COOR26, 23) -NHC(CN)NHR26; e 24) cicloalquila, que pode ser opcional- mente substituída com um ou mais R20's; (d) cicloalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 3) -OR26, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9Rio, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 9) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2OiS1 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 11) heteroa- rilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201s, 12) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 13) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 14) halo(C1-C6)-alquila, 15) (C2-C6)-alquenila, 16) -CONR26R26, 17) =O1 18) (C2-C6)-alquinila, 19) -COR26, 20) -S(O)pR26, 21) -SO2NHR26, 22) -COOR26, 23) -NHC(CN)NHR26; e 24) cicloalquila, que pode ser opcional- mente substituída com um ou mais R20's;
(e) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 3) -OR26, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9Ri0, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2O1S, 9) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 11) heteroa- rilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 12) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 13) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 14) halo(C1-C6)-alquila, 15) (C2-C6)-alquenila, 16) -CONR26R26, 17) =0, 18) (C2-C6)-alquinila, 19) -COR26, 20) -S(O)pR26, 21) -SO2NHR26, 22) -COOR26, 23) -NHC(CN)NHR26; e 24) cicloalquila, que pode ser opcional- mente substituída com um ou mais R20's; ou
(f) heterociclila, diferente de heteroarila, que pode ser opcional- mente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substi- tuída com um ou mais R20's, 3) -OR26, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 9) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2O1S1 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 11) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 12) heterociclila, que pode ser opcionalmente substi- tuída com um ou mais R20's, 13) heterociclilalquila, que pode ser opcional- mente substituída com um ou mais R20's, 14) halo(C1-C6)-alquila, 15) (C2- C6)-alquenila, 16) -CONR26R26, 17) =0, 18) (C2-C6)-alquinila, 19) -COR26, 20) -S(O)pR26, 21) -SO2NHR26, 22) -COOR26, 23) -NHC(CN)NHR26; e 24) cicloal- quila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's;
ou dois Re's são considerados juntos para formar um anel de 3 a 9 membros que pode opcionalmente conter 1-4 heteroátomos selecionados de N1 O, e S e ser opcionalmente substituído por um ou mais R20's;
R9 e R-io são independentemente: (a) hidrogênio; (b) - [(C=0)0r]sarila, em que a arila pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's; (c) -[(C=0)0r]s(C2-C8)-alquenila, em que a alquenila pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's; (d) -[(C=0)0r]s(C1- C8)alquila, em que a alquila pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's; (e) heterociclila opcionalmente substituída com um ou mais R2o's; (f) -CONR26R26; (g) -(C2-C6)-alquinila; (h) -COR26; (i) -S(O)pR26; g) - SO2NHR26; (k) -COOR26; (I) -NHC(CN)NHR26; ou m) -[(C=0)0f]scicl0alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's; ou
R9 e R-10 são considerados juntos com o nitrogênio ao qual estão ligados para formar um anel de 3 a 8 membros que pode opcionalmente con- ter 1-4 heteroátomos selecionados de N, O, e S e ser opcionalmente substi- tuído por um ou mais R20's;
R20 é: (a) halo; (b) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituído por um ou mais R2,'s; (c) -OR26; (d) (C1-C6)-alquiltio; (e) ciano; (f) nitro; (g) -NR29R30; (h) arila, que pode ser opcionalmente substituído por um ou mais R2,'s; (i) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituído por um ou mais R2,'s; (j) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituído por um ou mais R2,'s; (k) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituído por um ou mais R2,'s; (I) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituí- do por um ou mais R2,'s; (m) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituído por um ou mais R2,'s; (n) halo(C1-C6)-alquila; (o) (C2-C6)- alquenila; (p) =0; (q) -(C2-C6)-alquinila; (r) -COR26; (s) -S(O)pR26; (t) - SO2NHR26; (u) -COOR26; (v) -NHC(CN)NHR26; (w) cicloalquila, que pode ser opcionalmente substituído por um ou mais R2,'s; (x) cicloalquilalquila, que pode ser opcionalmente substituído por um ou mais R2Zs; ou (y) -CONR26R26;
R21 é: (a) halo; (b) (CrC6)-alquila; (c)-OR26; (d) (CrC6)-alquiltio; (e) ciano; (f) nitro; (g) -NR29R30; (h) arila; (i) arilalquila; (j) heteroarila; (k) he- teroarilalquila; (I) heterociclila; (m) heterociclilalquila; (n) halo(C1-C6)-alquila; (o) -CONR26R26; p) (C2-C6)-alquenita; (q) =0; (r) (C2-C6)-alquinila; (s) cicloal- quila; (t) cicloalquilalquila; (u) -COR26; (v) -S(O)pR26; (w) -SO2NHR26; (x) - COOR26; ou (y)-NHC(CN)NHR26;
R26, em cada ocorrência, é independentemente:
(a) alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) -OH, 3) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R4o's, 4) -OR36, 5) (C1-C6)-alquiltio, 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR29R30, 9) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40s, 10) heteroa- rila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40S, 11) he- terociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R401s, 12) halo(CrC6)-alquila, 13) (C2-C6)-alquenila, 14) -COOH1 15) -CONR36R36, 16) =0, 17) (C2-C6)-alquinila, 18) -COR36l 19) -S(O)pR36l 20) -SO2NHR36l 21) - COOR36l 22) -NHC(CN)NHR36; e 23) cicloalquila, que pode ser opcionalmen- te substituída com um ou mais R4o's;
(b) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) -OH, 3) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40s, 4) -OR36, 5) (C1-C6)-alquiltio, 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR29R30l 9) arila, 30 que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40's, 10) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40s111) heteroa- rila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40S, 12) hete- roarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R4o's, 13) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais FWs114) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com urri ou mais R4o's, 15) halo(CrC6)-alquila, 16) -COOH1 17) -CONR36Rae, 18) =0, 19) (C2-C6)-alquinila, 20) -COR36, 21) -S(O)pR36, 22) -SO2NHR36, 23) - COOR36, 24) -NHC(CN)NHR36; e 25) cicloalquila, que pode ser opcionalmen- te substituída com um ou mais R40's;
(c) cicloalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) - OH, 3) (C1-C6)-àlquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R4o's, 4) -OR36, 5) (C1-C6)-alquiltio, 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR29R30, 9) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R4o's, 10) ari- lalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40's, 11) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40's, 12) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40's, 13) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40's, 14) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R4o's, 15) halo(C1-C6)-alquila, 16) (C2-C6)-alquenila, 17) - COOH, 18) -CONR36R36, 19) =0, 20) (C2-C6)-alquinila, 21) -COR36, 22) - S(O)pR36, 23) -SO2NHR36, 24) -COOR36, 25) -NHC(CN)NHR36; e 26) cicloal- quila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R4o's;
(d) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) - OH, 3) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40's, 4) -OR36, 5) (C1-C6)-alquiltio, 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR29R30, 9) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40's, 10) ari- lalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40's, 11) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40's, 12) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40's, 13) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40's, 14) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40's, 15) halo(C1-C6)-alquila, 16) (C2-C6)-alquenila, 17) - COOH, 18) -CONR36R36, 19) =O, 20) (C2-C6)-alquinila, 21) -COR36, 22) - S(O)pR36, 23) -SO2NHR36, 24) -COOR36, 25) -NHC(CN)NHR36; e 26) cicloal- quila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40's;
(e) heterociclila, diferente de heteroarila, que pode ser opcional- mente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) -OH, 3) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R4o's, 4) -OR36, 5) (C1-C6)-alquiltio, 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR29R3o, 9) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40's, 10) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R4o's, 11) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R4o's, 12) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais RWs, 13) heterociclila, que pode ser opcional- mente substituída com um ou mais R4o's, 14) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R4o's, 15) halo(C1-C6)-alquila, 16) (C2-C6)-a!quenila, 17) -COOH, 18) -CONR36R36, 19) =0, 20) (C2-C6)-alquinila, 21) -COR36, 22) -S(O)pR36, 23) -SO2NHR36, 24) -COOR36, 25) - NHC(CN)NHR36; e 26) cicloalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R4o's;
(f) hidrogênio;
(g) alquinila que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) -OH, 3) (C1-C6)-alquila que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R4's, 4) -OR36, 5) (C1-C6)-alquiltio, 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR29R30, 9) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40's, 10) heteroa- rila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R4o's, 11) hete- rociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40's, 12) halo(CrC6)-alquila, 13) (C2-C6)-alquenila, 14) -COOH, 15) -CONR36R36, 16) =0, 17) (C2-C6)-alquinila, 18) -COR36, 19) -S(O)pR36, 20) -SO2NHR36, 21) - COOR36, 22) -NHC(CN)NHR36, ou 23) cicloalquila, que pode ser opcional- mente substituída com um ou mais R20's; ou
(h) alquenila que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em; 1) halo, 2) -OH, 3) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais FWs, 4) -OR36. 5) (C1-C6)-alquiltio, 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR29R30, 9) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40S, 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais RWs111) heteroci- clila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais RWs112) ha- lo(C1-C6)-alquila, 13) (C2-C6)-alquenila, 14) -COOH, 15) -CONR36R36, 16) =0, 17) (C2-C6)-alquinila, 18) -COR36, 19) -S(O)pR36, 20) -SO2NHR36, 21) - COOR36, 22) -NHC(CN)NHR36, ou 23) cicloalquila, que pode ser opcional- mente substituída com um ou mais R40's;
ou dois R26S são considerados juntos para formar um anel de 3 a 9 membros que opcionalmente pode conter 1-4 heteroátomos seleciona- dos de N, O, e S e pode ser opcionalmente substituído por um ou mais R40's;
R29 è R3O são independentemente hidrogênio, -[(C=0)0r]sarila, - [(C=0)0r]salquenila, -[(C=0)0r]salquila, heterociclila, -CONR46R46, alquinila, - COR36, -S(O)pR36l -SO2NHR36, -COOR36, -C(CN)NHR36, ou cicloalquila, em que a arila, alquila, alquenila, cicloalquila ou heterociclila pode ser opcional- mente substituída com um ou mais R40's;
ou R29 e R30 são considerados juntos com o nitrogênio ao qual estão ligados para formar um anel de 3 a 8 membros que pode opcionalmen- te conter 1-4 heteroátomos selecionados de N, O, e S e ser opcionalmente substituído por um ou mais R40's;
R36, em cada ocorrência, é independentemente alquila, arila, cicloalquila, heteroarila ou heterociclila, diferente de heteroarila, em que a alquila, arila, cicloalquila, heteroarila ou heterociclila pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40's;
R4O é halo, -OH, alquila, alquilóxi, alquiltio, ciano, nitro, -NR49R50, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, haloalquila, haloalquilóxi, -CONR49R50, alquenila, arilalquilóxi, =O, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila, -COR49, -S(O)pR49, -SO2NHR49, -COOR49, ou - NHC(CN)NHR49;
R49 e R5o, em cada ocorrência, são independentemente hidrogê- nio, alquila, arila, cicloalquila, heteroarila ou heterociclila, diferente de hete- roarila;
r é 0 â 5; s é 0 a 4; e ρ é 1 ou 2.
Em uma modalidade, os compostos da presente invenção são fornecidos em que os compostos são compostos da fórmula Ia
<formula>formula see original document page 30</formula>
Em outra modalidade, os compostos da presente invenção são fornecidos em que:
A é fenila que é substituída com um ou mais substituintes sele- cionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais FWs, 3) -ORe, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituí- da com um ou mais R20's, 9) arilalquila, que pode ser opcionalmente substi- tuída com um ou mais R20's, 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 11) heteroarilalquila, que pode ser opcio- nalmente substituída com um ou mais R20's, 12) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 13) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 14) halo(C1-C6)- alquila, 15) -COR6, 16) =0, 17) -S(O)pR6, 18) -SO2NHR6, 19) -COOR6, 20) - NHC(CN)NHR6, 21) -CONR6R6, 22) (C2-C6)-alquinila que pode ser opcional- mente substituída com um ou mais R20's, 23) (C2-C6)-alquenila que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 24) -OCOR6, 25) - OCOOR6, ou 26) -OCONR6R6; ou qualquer dois substituintes adjacentes podem se unir para formar anel de 4 a 8 membros que opcionalmente pode conter 1-4 heteroátomos selecionados de N, O, e S e pode ser opcionalmen- te substituído por um ou mais R2o's;
B é:
(a) fenila que é substituída com um ou mais substituintes sele- cionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NRgR10, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituí- da com um ou mais R20's, 9) arilalquila, que pode ser opcionalmente substi- tuída com um ou mais R20's, 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais FWs1 11) heteroarilalquila, que pode ser opcio- nalmente substituída com um ou mais FWs1 12) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 13) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 14) IiaIo(C1-C6)- alquila, 15) -COR6, 16) -S(O)pR6, 17) -SO2NHR5, 18) -COOR6, 19) - NHC(CN)NHR6, e 20) -CONR6R6; ou
(b) heteroarila que é substituída com um ou mais substituintes , selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2O1S1 3) -OR6, 4) (C1-C6)- alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NRgRio, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 9) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 10) heteroarila, que pode ser opcional- mente substituída com um ou mais R20's, 11) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 12) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 13) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 14) halo(C1 C6)-alquila, 15) -COR6, 16) -S(O)pR6, 17) -SO2NHR6, 18) -COOR6, 19) - NHC(CN)NHR6, e 20) -CONR6R6;
Cé:
(a) alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1- C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 9) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 10) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2O1S1 11) halo(C1-C6)- alquila, 12) -COR6, 13) -CONR6R6, 14) -S(O)pR6, 15) -SO2NHR6, 16) -COOR6, e 17)-HC(CN)NHR6;
(b) alquenila que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1- C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 9) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 11) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 12) heteroci- clila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 13) he- terociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2O1S, e 14) halo(C1-C6)-alquila; ou
(c) cicloalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um 10 ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 9) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 10) heteroci- clila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 11) ha- lo(C1-C6)alquila, 12) -COR6, 13) -CONR6R6, 14) -S(O)pR6, 15) -SO2NHR6, 16) -COOR6, e 17)-NHC(CN)NHR6;
R1 é H, -C(O)R3, -C(O)NR2R3, -C(O)OR4, -SO2R5, -C(S)NHR7, - CR8R8R8lOU-C(S)R3;
R2 é:
(a) H;
(b) alquila que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2)(C1- C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 9) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 10) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 11) halo(C1-C6)- alquila, 12) -COR6, 13) -CONR6R6, 14) (C2-C6)-alquenila, 15) (C2-C6)- alquinila, 16) -S(O)pR6, 17) -SO2NHR6, 18) -COOR6, e 19) -NHC(CN)NHR6;
(c) alquenila que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1- C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 9) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 11) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 12) heteroci- clila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2O1S1 13) he- terociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 14) halo(Ci-C6)-alquila, 15) -CONR6R6, 16) (C2-C6)-alquenila, 17) (C2- C6)-alquinila, 18) -COR6, 19) -S(O)pR6, 20) -SO2NHR6, 21) -COOR6, e 22) - NHC(CN)NHR6; ou
(d) cicloalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1-C6)- alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2O1S, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NRgR10, 8) arila, que pode ser opcio- nalmente substituída com um ou mais R2o's, 9) arilalquila, que pode ser opcio- nalmente substituída com um ou mais R2o's, 10) heteroarila, que pode ser op- cionalmente substituída com um ou mais R2o's, 11) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 12) heterociclila, que po- de ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 13) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 14) halo(C1-C6)- alquila, 15) -CO(C1-C6)-alquila, 16) -COOH, 17) -C02(C1-C6)-alquila, 15) - CONR6R6,19) (C2-C6)-alquenila, e 20) (C2-C6)-alquinila; R3 é:
(a) alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1- C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 9) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20'S, 10) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20'S, 11) halo(C1-C6)- alquila, 12) -CONR6R6, 13) (C2-C6)-alquenila, 14) (C2-C6)-alquinila, 15) - COR6, 16) -S(O)pR6, 17) -SO2NHR6, 18) -COOR6, e 19) -NHC(CN)NHR6;
(b) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1- C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2O1S, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 9) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 11) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 12) heteroci- clila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 13) he- terociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 14) halo(C1-C6)-alquila, 15) -CONR6R6, 16) (C2-C6)-alquenila, 17) =O1 18) (C2-C6)-alquinila, 19) -COR6, 20) -S(O)pR6, 21) -SO2NHR6, 22) -COOR6, e 23) -NHC(CN)NHR6;
(c) cicloalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (CrC6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 9) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20S, 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 11) heteroa- rilalquila, que pode ser opcionalmente substituida.com um ou mais R20S, 12) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20S1 13) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20S, 14) halo(C1-C6)-alquila, 15) -CONR6R6, 16) (C2-C6)-alquenila, 17) =0, 18) (C2-C6)-alquinila, 19) -COR6, 20) -S(O)pR5, 21) -SO2NHR5, 22) - COOR6, e 23) -NHC(CN)NHR6;
(d) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20S1 9) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20s, 11) heteroa- rilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 12) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais FWs1 13) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 14) halo(CrC6)-aÍquila, 15) -CONR6R6, 16) (C2-C6)-alquenila, 17) =0, 18) (C2-C6)-alquinila, 19) -COR6l 20) -S(O)pR6, 21) -SO2NHR6, 22) - COOR6, e 23)-NHC(CN)NHR6;
(e) heterociclila, diferente de heteroarila, que pode ser opcional- mente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substi- tuída com um ou mais R20's, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 9) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 11) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 12) heterociclila, que pode ser opcionalmente substi- tuída com um ou mais R2o's, 13) heterociclilalquila, que pode ser opcional- mente substituída com um ou mais R2o's, 14) halo(C1-C6)-alquila, 15) - CONR6R6, 16) (C2-C6)-alquenila, 17) =0, 18) (C2-C6)-alquinila, 19) -COR6, 20) -S(O)pR6, 21) -SO2NHR6, 22) -COOR6, e 23) -NHC(CN)NHR6; ou
(f) alquenila que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1- C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20s, 3)
-OR6, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 9) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 11) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 12) heteroci- clila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 13) he- terociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20s, 14) halo(C1-C6)-alquila, 15) -CONR6R6, 16) (C2-C6)-alquenila, 17) (C2- C6)-alquinila, 18) -GOR6l 19) -S(O)pR5, 20) -SO2NHR6, 21) -COOR6, e 22) - NHC(CN)NHR6;
ou R2 e R3 são considerados juntos para formar um anel de 3 a 9 membros que opcionalmente pode conter 1-4 heteroátomos selecionados de N, O, e S e pode ser opcionalmente substituído por um ou mais R2o's;
R4 é:
(a) alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1- C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 9) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 11) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 12) heteroci- clila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 13) he- terociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S1 14) halo(C1-C6)-alquila, 15) -CONR6R6, 16) (C2-C6)-alquenila, 17) =0, 18) (C2-C6)-alquinila, 19) -COR61 20) -S(O)pR6, 21) -SO2NHR6, 22) -COOR6, e 23) -NHC(CN)NHR6;
(b) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1- C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20S, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9Ri0, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 9) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 11) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 12) heteroci- clila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20S1 13) he- terociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20S, 14) haIo(C1-C6)-alquila, 15) -CONR6R6, 16) (C2-C6)-alquenila, 17) =0, 18) (C2-C6)-alquinila, 19) -COR6, 20) -S(O)pR6, 21) -SO2NHR6, 22) -COOR6, e 23) -NHC(CN)NHR6; (c) cicloalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 9) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 11) heteroa- rilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 12) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 13) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 14) halo(C1-C6)-alquila, 15) -CONR6R6, 16) (C2-C6)-alquenila, 17) =0, 18) (C2-C6)-alquinila, 19) -COR6, 20) -S(O)pR6, 21) -SO2NHR6, 22) - COOR6, e 23) -NHC(CN)NHR6;
(d) (C2-C6)-alquenila, ou
(e) (C2-C6)-alquinila;
R5 é arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 9) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 11) heteroa- rilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20s, 12) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 13) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20s, 14) halo(C1-C6)-alquila, 15) -CONR6R6, 16) (C2-C6)-alquenila, 17) =0, 18) (C2-C6)-alquinila, 19) -COR6, 20) -S(O)pR6, 21) -SO2NHR6, 22) - COOR6, e 23) -NHC(CN)NHR6;
R6, em cada ocorrência, é independentemente:
(a) alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) -OH, 3) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 4) -OR36, 5) (C1-C6)-alquiltio, 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR9Rio, 9) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R0's, 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 11) heteroci- clila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 12) ha- lo(CrC6)-alquila, 13) (C2-C6)-alquenila, 14) -COOH, 15) -CONR36Rae, 16) =O1 17) (C2-C6)-alquinila, 18) -COR36, 19) -S(O)pR36, 20) -SO2NHR36, 21) - COOR36, 22) -NHC(CN)NHR36, ou 23) cicloalquila, que pode ser opcional- mente substituída com um ou mais R2o's;
(b) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) -OH1 3)
(C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais FWs, 4) -OR36l 5) (C1-C6)-alquiltio, 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR9Rio, 9) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2O1S, 10) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 11) heteroa- rila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 12) he- teroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R21's, 13) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 14) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 15) halo(CrC6)-alquila, 16) -COOH, 17) -CONR36R36, 18) =0, 19) (C2-C6)-alquinila, 20) -COR36, 21) -S(O)pR36, 22) -SO2NHR36l 23) -COOR36, e 24) -NHC(CN)NHR36;
(c) cicloalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) - OH, 3) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 4) -OR36, 5) (C1-C6)-alquiltio, 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR9R10, 9) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 10) arilalqui- la, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 11) hete- roarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 12) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 13) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 14) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 15) halo(C1-C6)-alquila, 16) (C2-C6)-alquenila, 17) - COOH, 18) -CONR36Rse, 19) =0, 20) (C2-C6)-alquinila, 21) -COR36, 22) - S(O)pR36, 23) -SO2NHR36, 24) -COOR36, e 25) -NHC(CN)NHR36;
(d)heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) - OH,3) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20s1 4) -OR36, 5) (C1-C6)-alquiltio, 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR9R10, 9) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 10) arilalqui- la, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 11) hete- roarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 12) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 13) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 14) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 15) halo(CrC6)-alquila, 16) (C2-C6)-alquenila, 17) - COOH, 18) -CONR36R36, 19) =0, 20) (C2-C6)-alquinila, 21) -COR36, 22) - S(O)pR36, 23) -SO2NHR36, 24) -COOR36, e 25) -NHC(CN)NHR36;
(e) heterociclila, diferente de heteroarila, que pode ser opcional- mente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) -OH, 3) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 4) -OR36, 5) (C1-C6)-alquiltio, 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR9R10, 9) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20s1 10) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 11) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 12) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 13) heterociclila, que pode ser opcional- mente substituída com um ou mais R20s1 14) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20s, 15) halo(C1-C6)-alquila, 16) (C2-C6)alquenila, 17) -COOH1 18) -CONR36R36l 19) =O1 20) (C2-C6)- alquinila, 21) -COR36l 22) -S(O)pR36l 23) -SO2NHR36l 24) -COOR36, e 25) - NHC(CN)NHR36;
(f) hidrogênio;
(g) alquinila que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) -OH,3) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S14) -OR36, 5) (C1-C6)-alquiltio, 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR9R10, 9) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20S, 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20S1 11) heteroci- clila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 12) ha- lo(CrC6)-alquila, 13) (C2-C6)-alquenila, 14) -COOH, 15) -CONR36Rae, 16) =0, 17) (C2-C6)-alquinila, 18) -COR36, 19) -S(O)pR36, 20) -SO2NHR36, 21) - COOR36, 22) -NHC(CN)NHR36, ou 23) cicloalquila, que pode ser opcional- mente substituída com um ou mais R20's; ou
(h) alquenila que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) -OH, 3) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S 4) -OR36, 5) (C1-C6)-alquiltio, 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR9R10, 9) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20S, 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 11) heteroci- ciila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 12) ha- lo(C1-C6)-alquila, 13) (C2-C6)-alquenila, 14) -COOH, 15) -CONR36R36, 16) =0, 17) (C2-C6)-alquinila, 18) -COR36, 19) -S(O)pR36, 20) -SO2NHR36, 21) - COOR36, 22) -NHC(CN)NHR36, ou 23) cicloalquila, que pode ser opcional- mente substituída com um ou mais R20's;
ou dois R6S são considerados juntos para formar um anel de 3 a 9 membros que opcionalmente pode conter 1-4 heteroátomos selecionados de N, O, e S e pode ser opcionalmente substituído por um ou mais R20's;
R7 é arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1- C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 3) -OR26, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9Ri0, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20S, 9) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20S, 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20S, 11) heteroarilal- quila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 12) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S, 13) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 14) halo(CrC6)-alquila, 15) (C2-C6)-alquenila, 16) -CONR26R2b, 17) =0, 18) (C2-C6)-alquinila, 19) -COR6, 20) -S(O)pR26, 21) -SO2NHR26, 22) -COOR26, e 23) -NHC(CN)NHR26;
R6 pode independentemente ser:
(a) H;
(b) alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1- C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 3) -OR26, 4) (CrC6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 9) heteroarila, que po- de ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 10) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 11) halo(C1- C6)-alquila, 12) (C2-C6)-alquenila, 13) aril(C2-C6)-alquinila, 14) -CONR26R26, 15) =0, 16) (C2-C6)-alquinila, 17) -COR26, 18) -S(O)pR26, 19) -SO2NHR26, 20) -COOR26, e 21)-NHC(CN)NHR26;
(c) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1- C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 3) -OR26, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 9) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20S, 11) heteroarilal- quila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 12) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20s, 13) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 14) halo(CrC6)-alquila, 15) (C2-C6)-alquenila, 16) -CONR26R26, 17) =0, 18) (C2-C6)-alquinila, 19) -COR26, 20) -S(O)pR26, 21) -SO2NHR26, 22) -COOR26, e 23) -NHC(CN)NHR26;
(d) cicloalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 3) -OR26, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 9) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 11) heteroa- rilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 12) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 13) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 14) halo(C1-C6)-alquila, 15) (C2-C6)-alquenila, 16) -CONR26R26, 17) =0, 18) (C2-C6)-alquinila, 19) -COR26, 20) -S(O)pR26, 21) -SO2NHR26, 22) -COOR26, e 23) -NHC(CN)NHR26;
(e) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 3) -OR26, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 9) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 11) heteroa- rilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 12) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20s1 13) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20s1 14) halo(C1-C6)-alquila, 15) (C2-C6)-alquenila, 16) -CONR26R26l 17) =0, 18) (C2-C6)-alquinila, 19) -COR26, 20) -S(O)pR26l 21) -SO2NHR26, 22) -COOR26l e 23) -NHC(CN)NHR26; ou
(f) heterociclila, diferente de heteroarila, que pode ser opcional- mente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substi- tuída com um ou mais R20s1 3) -OR26, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 9) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20s, 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 11) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20s1 12) heterociclila, que pode ser opcionalmente substi- tuída com um ou mais R2o's, 13) heterociclilalquila, que pode ser opcional- mente substituída com um ou mais FWs 14) haloíCrC^-alquila, 15) (C2-C6)- alquenila, 16) -CONR26R26, 17) =0, 18) (C2-C6)-alquinila, 19) -COR26, 20) - S(O)pR26, 21) -SO2NHR26, 22) -COOR26, e 23) -NHC(CN)NHR26;
ou dois R8's são considerados juntos para formar um anel de 3 a 9 membros que pode opcionalmente conter 1-4 heteroátomos selecionados de N, O, e S e ser opcionalmente substituído por um ou mais R2o's;
Pg e R-io são independentemente: (a) hidrogênio; (b) [(C=0)0r]sarila, em que a arila pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's; (c) -[(C=0)0r]s(C2-C8)-alquenila, em que a alquenila pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's; (d) -[(C=0)0r]s(Ci- Csíalquila, em que a alquila pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's; (e) heterociclila opcionalmente substituída com um ou mais R2o's; (f) -CONR26R26; (g) -(C2-C6)-alquinila; (h) -COR26; (i) -S(O)pR26; g) - SO2NHR26; (k)-COOR26; ou (I)-NHC(CN)NHR26;
ou Rg e R-I0 são considerados juntos com o nitrogênio ao qual estão ligados para formar um anel de 3 a 8 membros que pode opcionalmen- te conter 1-4 heteroátomos selecionados de N, O, e S e ser opcionalmente substituído por um ou mais R2o's;
R20 é: (a) halo; (b) (CrC6)-alquila, que podem ser opcionalmente substituída com um ou mais R2,'s; c) -OR26; (d) (CrC6)-alquiltio; (e) ciano; (f) nitro; (g) -NR29R30; (h) arila, que podem ser opcionalmente substituída com um ou mais R2l's; (i) arilalquila, que podem ser opcionalmente substituída com um ou mais R2l's; (j) heteroarila, que podem ser opcionalmente substitu- ida com um ou mais R2)'s; (k) heteroarilalquila, que podem ser opcionalmen- te substituída com um ou mais R2l's; (I) heterociclila, que podem ser opcio- nalmente substituída com um ou mais R2llS; (m) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2-i's; (n) halo(Çi-C6)-alquila; (0) (C2-C6)-alquenila; (p) =0; (q) -(C2-C6)-alquinila; (r) -COR26; (s) -S(O)pR26; (t) -SO2NHR26; (u) -COOR26; v) -NHC(CN)NHR26; (w) cicloalquila, que po- dem ser opcionalmente substituída com um ou mais R2)'s; (x) cicloalquilalqui- la, que podem ser opcionalmente substituída com um ou mais R2l's; ou (y) - CONR26R26;
R2I é: (a) halo; (b) (C1-C6)-BlquiIa; (c) -OR26; (d) (C1-C6)-alquiltio; (e) ciano; (f) nitro; (g) -NR29Rso; (h) arila; (i) arilalquila; (j) heteroarila; (k) he- teroarilalquila; (I) heterociclila; (m) heterociclilalquila; (n) halo(CrC6)-alquila;
o) -CONR26R26; (p) (C2-C6)-alquenila; (q) =0; (r) (C2-C6)-alquinila; (s) cicloal- quila; (t) cicloalquilalquila; (u) -COR26; (v) -S(O)pR26; (w) -SO2NHR26; (x) - COOR26; ou (y) -NHC(CN)NHR26;
R26, em cada ocorrência, é independentemente:
(a) alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) -OH, 3) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40's 4) -OR36, 5) (C1-C6)-alquiltio, 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR29R30, 9) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40S, 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40's, 11) heteroci- clila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40's, 12) ha- lo(CrC6)-alquila, 13) (C2-C6)-alquenila, 14) -COOH, 15) -CONR36R36, 16) =O, 17) (C2-C6)-alquinila, 18) -COR36, 19) -S(O)pR36l 20) -SO2NHR36l 21) - COOR36l e 22) -NHC(CN)NHR36;
(b) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) -OH1 3) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40s1 4) -OR36, 5) (C1-C6)-alquiltio, 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR29R30, 9) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R4o's, 10) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40S, 11) heteroa- rila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40s112) hete- roarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40s1 13) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40s114) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40s115) halo(CrC6)-alquila, 16) -COOH, 17) -CONR36R36, 18) =0, 19) (C2-C6)-alquinila, 20) -COR36l 21) -S(O)pR36l 22) -SO2NHR36l 23) - COOR36, e 24) -NHC(CN)NHR36;
(c) cicloalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um 44
ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) - OH, 3) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R4o's, 4) -OR36, 5) (C1-C6)-alquiltio, 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR29R30, 9) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais RWs, 10) ari- 5 lalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R4o's, 11) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R^s, 12) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40's, 13) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40's, 14) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída 10 com um ou mais R40's, 15) halo(C1-C6)-alquila, 16) (C2-C6)-alquenila, 17) - COOH, 18) -CONR36R3B, 19) =0, 20) (C2-C6)-alquinila, 21) -GOR36, 22) - S(O)pR36, 23) -SO2NHR36, 24) -COOR36,e 25) -NHC(CN)NHR36;
(d) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) - OH, 3) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40's, 4) -OR36, 5) (C1-C6)-alquiltio, 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR29R30, 9) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais RWs110) ari- lalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R4o's, 11) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R4o's, 12) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R4o's, 13) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R4o's, 14) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40's, 15) halo(C1-C6)-alquila, 16) (C2-C6)-alquenila, 17) - COOH, 18) -CONR36R36, 19) =0, 20) (C2-C6)-alquinila, 21) -COR36, 22) - S(O)pR36, 23) -SO2NHR36, 24) -COOR36, e 25) -NHC(CN)NHR36;
(e) heterociclila, diferente de heteroarila, que pode ser opcional- mente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) -OH, 3) (CrC6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R4OS,4) OR36, 5) (Ci-C6)-alquiltio, 6) ciano, 7) nitro,
8) -NR2gR3o, 9) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R4OS 10) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R4O1S, 11) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais RWs, 12) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais RWs, 13) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R4o's, 14) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R401S115) halo(C1-C6)-alquila, 16) (C2-C6)-alquenila, 17) -COOH, 18) -CONR36R36, 19) =0, 20) (C2-C6)-alquinila, 21) -COR36, 22) -S(O)pR36, 23) - SO2NHR36, 24)-COOR36, e 25)-NHC(CN)NHR36;
(f) hidrogênio;
(g) alquinila que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) -OH1 3) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R4O1S, 4) -OR36, 5) (C1-C6)-alquiltio, 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR29R30, 9) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40S, ÍO) heteroa- rila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R401S, 11) hete- rociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40's, 12) halo(CrC6)-alquila, 13) (C2-C6)-alquenila, 14) -COOH, 15) -CONR36R36, 16) =0, 17) (C2-C6)-alquinila, 18) -COR36, 19) -S(O)pR36, 20) -SO2NHR36, 21) - COOR36, 22) -NHC(CN)NHR36, ou 23) cicloalquila, que pode ser opcional- mente substituída com um ou mais R20's; ou
(h) alquenila que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) -OH, 3) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40's, 4) -OR36, 5) (C1-C6)-alquiltio, 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR29R30, 9) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40S, 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40S, 11) heteroci- clila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40's, 12) ha-' lo(C1-C6)-SlquiIa, 13) (C2-C6)-alquenila, 14) -COOH, 15) -CONR36R36, 16) =0, 17) (C2-C6)-alquinila, 18) -COR36, 19) -S(O)pR36, 20) -SO2NHR36, 21) - COOR36, 22) -NHC(CN)NHR36, ou 23) cicloalquila, que pode ser opcional- mente substituída com um ou mais R40's; ou dois R261S são considerados juntos para formar um anel de 3 a 9 membros que opcionalmente pode conter 1-4 heteroátomos seleciona- dos de N, O, e S e pode ser opcionalmente substituído por um ou mais R40's; FÍ29 e R3O são independentemente hidrogênio, -[(C=0)0r]sarila, - [(C=0)0r]salquenila, -[(C=0)0r]salquila, heterociclila, -CONR46R46. alquinila, - COR36, -S(O)pR36, -SO2NHR36, -COOR36, ou -C(CN)NHR36, em que a arila, alquila, alquenila ou heterociclila pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R4o's;
ou R29 e R30 são considerados juntos com o nitrogênio ao qual estão ligados para formar um anel de 3 a 8 membros que pode opcionalmen- te conter 1-4 heteroátomos selecionados de N1 O, e S e ser opcionalmente substituído por um ou mais R40's;
R36, em cada ocorrência, é independentemente alquila, arila, cicloalquila, heteroarila ou heterociclila, diferente de heteroarila, em que a alquila, arila, cicloalquila, heteroarila ou heterociclila pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R4o's;
R4O é halo, -OH1 alquila, alquilóxi, alquiltio, ciano, nitro, -NR49R50, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, haloalquila, haloalquilóxi, -CONR49R50, alquenila, arilalquilóxi, =0, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila, -COR49, -S(O)pR49, -SO2NHR49, -COOR49, ou - NHC(CN)NHR49;
R49 θ R5o, em cada ocorrência, são independentemente hidrogê- nio, alquila, arila, cicloalquila, heteroarila ou heterociclila, diferente de hete- roarila;
r é O a 5; s é O a 4; e ρ é 1 ou 2.
Em ainda outra modalidade, os compostos da presente invenção são fornecidos em que:
A é fenila que é substituída com um ou mais substituintes sele- cionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituí- da com um ou mais R2o's, 9) arilalquila, que pode ser opcionalmente substi- tuída com um ou mais R20's, 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20s, 11) heteroarilalquila, que pode ser opcio- nalmente substituída com um ou mais R20s, 12) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 13) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais FWs1 14) halo(C1-6)- alquila, 15) -COR6, 16) =0, 17) -COOR6, 18) -CONR6R6, 19) (C2-C6)-alquinila que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20s, 20) (C2-C6)- alquenila que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's,21) -OCOR6, 22) -OCOOR6, ou 23) -OCONR6R6; ou qualquer dois substituintes adjacentes podem se unir para formar anel de 4 a 8 membros que opcional- mente pode conter 1-4 heteroátomos selecionados de N1 O, e S e pode ser opcionalmente substituído por um ou mais R2o's;
Bé:
(a) fenila que é substituída com um ou mais substituintes sele- cionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9Rio, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituí- da com um ou mais R20's, 9) arilalquila, que pode ser opcionalmente substi- tuída com um ou mais R20's, 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 11) heteroarilalquila, que pode ser opcio- nalmente substituída com um ou mais R20s, 12) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20s, 13) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 14) halo(C1-6)- alquila, 15) -COR6, 16) -COOR6, e 17) -CONR6R6; ou
(b) uma heteroarila contendo nitrogênio que é substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 9) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 11) heteroa- rilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 12) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 13) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 14) halo(CrC6)alquila, 15) -COR6, 16) -COOR6, e 17) -CONR6R6;
C é alquila que é substituída com um ou mais substituintes sele- cionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2)-OR6, 3) -NR9R10, 4) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 5) heteroari- la, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 6) hetero- ciclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 7) - CONR6R6, e 8) -COOR6;
R1 é -C(O)R3, -C(O)NR2R3, -C(O)OR4 ou -CH2R8;
R2 é:
(a) H;
(b) alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2)(C1- C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9Ri0, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20s, 9) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20s, 10) heterocíclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20s, 11^ halo(C1-C6)- alquila, 12) -COR6, 13) -CONR6R6, 14) (C2-C6)-alquenila, 15) (C2-C6)- alquinila, e 16)-COOR6;
(c) alquenila que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1- C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20s, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20s, 9) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20s, 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 11) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20'?, 12) heterocí- clila, que pode ser opcionalmente substituída com um óu mais R20s, 13) he- terociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 14) halo(C1-C6)-alquila, 15) -CONR6R6, 16) (C2-C6)-alquenila, 17) (C2- C6)-alquinila, 18) -COR6, e 19) -COOR6; ou (d) cicloalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1-C6)- alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arila, que pode ser opcio- nalmente substituída com um ou mais R20's, 9) arilalquila, que pode ser opcio- nalmente substituída com um ou mais R20's, 10) heteroarila, que pode ser op- cionalmente substituída com um ou mais R2o's, 11) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 12) heterociclila, que po- de ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 13) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 14) InaIo(C1-C6)- alquila, 15) -CO(C1-C6)-alquila, 16) -COOH, 17) -CO2(C1-C6)alquila, 18) - CONR6R6,19) (C2-C6)-alquenila, e 20) (C2-C6)-alquinila;
R3 é:
(a) alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1- C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 9) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 10) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 11) halo(C1-C6)- alquila, 12) -CONR6R6, 13) (C2-C6)-alquenila, 14) (C2-C6)-alquinila, 15) - COR6, e 16) -COOR6;
(b) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1-
C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 9) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 11) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 12) heteroci- clila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 13) he- terociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 14) halo(Ci1-C6)-alquila, 15) -CONR6R6, 16) (C2-C6)-SlqueniIa, 17) =0, 18) (C2-C6)-alquinila, 19) -COR6, e 20) -COOR6;
(c) cicloalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201s1 3) -OR6, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9Rio, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 9) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 10) héteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 11) heteroa- rilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 12) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 13) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20rs, 14) halo(C1-C6)-alquila, 15) -CONR6R6, 16) (C2-C6)-alquenila, 17) =0, 18) (C2-C6)-alquinila, 19) -COR6, e 20) -COOR6;
(d) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (CrC6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-SlquiItio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 9) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20S, 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 11) heteroa- rilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20S, 12) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20s, 13) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20s, 14) halo(CrC6)-alquila, 15) -CONR6R6, 16) (C2-C6)-alquenila, 17) =0, 18) (C2-C6)-alquinila, 19) -COR6, e 20) -COOR6;
(e) heterociclila, diferente de heteroarila, que pode ser opcional- mente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1-C6)-alquila, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NRgR10, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 9) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais FWs, 11) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substitu- ída com um ou mais FWs, 12) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais FWs, 13) heterociclilalquila, que pode ser op- cionalmente substituída com um ou mais R20S, 14) halo(C1-C6)-alquila, 15) - CONR6R6, 16) (C2-C6)-alquenila, 17) =0, 18) (C2-C6)-alquinila, 19) -COR6, e 20) -COOR6; ou
(f) alquenila que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1- C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9Rio, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 9) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 11) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 12) heteroci- clila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 13) he- terociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 14) halo(C1-C6)-alquila, 15) -CONR6R6, 16) (C2-C6)-alquenila, 17) (C2- C6)-alquinila, 18) -COR6, e 19) -COOR6;
ou R2 e R3 são considerados juntos para formar um anel de 3 a 9 membros que opcionalmente pode conter 1 -4 heteroátomos selecionados de 1 N, O, e S e pode ser opcionalmente substituído por um ou mais R2o's; R4 é:
(a) alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1- C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 9) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 11) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 12) heteroci- clila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 13) he- terociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 14) halo(CrC6)alquila, 15) -CONR6R6, 16) (C2-C6)-alquenila, 17) -O, 18) (C2-C6)-alquinila, 19) -COR6l e 20) -COOR6;
(b) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1- C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2O1S, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NRgRi0, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 9) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2O1s, 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 11) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 12) heteroci- clila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 13) he- terociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 14) halo(Ci-C6)alquila, 15) -CONR6R6, 16) (C2-C6)-alquenila, 17) =O, 18) (C2-C6)-alquinila, 19) -COR6, e 20) -COOR6; ou
(c) cicloalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 9) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 11) heteroa- rilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 12) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 13) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20s, 14) halo(CrC6)alquila, 15) -CONR6R6, 16) (C2-C6)-alquenila, 17) =0, 18) (C2-C6)-alquinila, 19) -COR6, e 20) -COOR6;
R6, em cada ocorrência, é independentemente: (a) alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) -OH, 3) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's 4) -OR36, 5) (C1-C6)-alquiltio, 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR9Ri0, 9) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20S, 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 11) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 12) halo(C1-C6)alquila, 13) (C2-C6)-alquenila, 14) -COOH1 15) - CONR36R36, 16) =0, 17) (C2-C6)-alquinila, 18) -COR36, 19) -S(O)pR36, 20) - SO2NHR36, 21)-COOR36, e 22)-NHC(CN)NHR36;
(b) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) -OH, 3) (CrC6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's,4) -OR36, 5) (CrC6)-alquíltio, 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR9Ri0, 9) arila, que
10 pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20S, 10) arilalquila que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 11) heteroa- rila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20s, 12) he- teroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 13) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou 15 mais R2o's, 14) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 15) halo(Ci-C6)-alquila, 16) -COOH, 17) -CONR36R36, 18) =0, 19) (C2-C6)-alquinila, 20) -COR36l 21) -S(O)pR36, 22) -SO2NHR36, 23) -COOR36, e 24) -NHC(CN)NHR36;
(c) cicloalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) -
OH, 3) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20s1 4) -OR36, 5) (C1-C6)-alquiltio, 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR9Ri0, 9) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20S, 10) arilalqui- la, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20s, 11) hete- roarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20s, 12) heteroarilalquila que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 13) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 14) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 15) halo(C1-C6)alquila, 16) (C2-C6)-alquenila, 17) - COOH, 18) -CONR36R36, 19) =O, 20) (C2-C6)-alquinila, 21) -COR36, 22) - S(O)pR36, 23) -SO2NHR36, 24) -COOR36, e 25) -NHC(CN)NHR36;
(d) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) - OH1 3) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20'S, 4) -OR36, 5) (C1-C6)-alquiltio, 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR9R10, 9) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20'S, 10) arilalqui- la, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20'S, 11) hete- roarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20'S, 12) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 13) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 14) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20'S, 15) halo(C1-C6)-alquila, 16) (C2-C6)-alquenila, 17) - COOH, 18) -CONR36R36, 19) =O, 20) (C2-C6)-alquinila, 21) -COR36, 22) - S(O)pR36, 23) -SO2NHR36, 24) -COOR36, e 25) -NHC(CN)NHR36;
(e) heterociclila, diferente de heteroarila, que pode ser opcional- mente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) -OH, 3) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 4) -OR36, 5) (C1-C6)-alquiltio, 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR9R10, 9) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 10) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 11) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 12) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 13) heterociclila, que pode ser opcional- mente substituída com um ou mais R20's, 14) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20'S, 15) halo(C1-C6)alquila, 16) (C2-C6)-alquenila, 17) -COOH, 18) -CONR36R36, 19) =O, 20) (C2-C6)- alquinila, 21) -COR36, 22) -S(O)pR36, 23) -SO2NHR36, 24) -COOR36, e 25) - NHC(CN)NHR36; ou
(f) hidrogênio;
ou dois R6'S são considerados juntos para formar um anel de 3 a 9 membros que opcionalmente pode conter 1-4 heteroátomos selecionados de N, O, e S e pode ser opcionalmente substituído por um ou mais R20'S;
R6 pode independentemente ser:
(a) alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1- Ce)-alquila que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais FWs, 3) -OR26, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 9) heteroarila, que po- de ser opcionalmente substituída com um ou mais R2O1S, 10) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 11) halo(C1- C6)-alquila, 12) (C2-C6)-alquenila, 13) aril(C2-C6)-alquinila, 14) -CONR26R26, 15) =0, 16) (C2-C6)-alquinila, 17) -COR26, e 18) -COOR26;
(b) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1- C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 3) -OR26, 4) (CrC6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20s1 9) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 11) heteroarilal- quila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 12) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20S, 13) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 14) halo(CrC6)-alquila, 15) (C2-C6)-alquenila, 16) -CONR26R26, 17) =0, 18) (C2-C6)-alquinila, 19) -COR26, e 20) -COOR26;
(c) cicloalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20s, 3) -OR26, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20S, 9) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 11) heteroa- rilalquila que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20s, 12) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20S, 13) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 14) halo(CrC6)-alquila, 15) (C2-C6)-alquenila, 16) -CONR26R26, 17) =0, 18) (C2-C6)-alquinila, 19) -COR26, e 20) -COOR26; (d) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S1 3) -OR26, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20S1 9) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S, 11) heteroa- rilalquila que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20S, 12) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20S1 13) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20S1 14) halo(C1-C6)alquila, 15) (C2-C6)-alquenila, 16) -CONR26Rae, 17) =0, 18) (C2-C6)-alquinila, 19) -COR26, e 20) -COOR26; ou
(e) heterociclila, diferente de heteroarila, que pode ser opcional- mente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20S1 3) -OR26, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) - NR9Ri0, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20S, 9) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20S, 11) heteroarilalquila que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's,
12) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20S1 13) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S, 14) halo(Ci-C6)-alquila, 15) (C2-C6)-alquenila, 16) -CONR26R26, 17) =0, 18) (C2-C6)-alquinila, 19) -COR26, e 20) -COOR26;
ou dois R8's são considerados juntos para formar um anel de 3 a 9 membros que pode opcionalmente conter 1-4 heteroátomos selecionados de N, O, e S e pode ser opcionalmente substituído por um ou mais R20's;
R9 e R-10 são independentemente: (a) hidrogênio; (b) - [(C=0)0r]sarila, em que a arila pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's; (c) -[(C=0)0r]s(C1-C8)alquila, em que a alquila pode ser op- cionalmente substituída com um ou mais R20's; ou (d) heterociclila opcional- mente substituída com um ou mais R20's; ou Rg e R10 são considerados juntos com o nitrogênio ao qual estão ligados para formar um anel de 3 a 8 membros que pode opcionalmen- te conter 1-4 heteroátomos selecionados de N, O, e S e ser opcionalmente substituído por um ou mais R2o's;
R20 é: (a) halo; (b) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2)'s; (c) -OR26; (d) (C1-C6)-alquiltio; (e) ciano, (f) nitro; (g) -NR29R30; (h) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2i's; (i) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2l1S; (j) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2,'s; (k) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substitu- ída com um ou mais R2,'s; (I) heterociclila, que pode ser opcionalmente subs- tituída com um ou mais R2,'s; (m) heterociclilalquila, que pode ser opcional- mente substituída com um ou mais R2,'s; (n) halo(C1-C6)-alquila; (o) (C2-C6)- alquenila; (p) -(C2-C6)-alquinila; (q) -COR26; (r) -COOR26; (s) cicloalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2,'s; (t) cicloalquilal- quila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2i's; ou (u) -CONR26R26;
R21 é: (a) halo; (b) (C1-C6)-alquila; (c) -OR26; (d) (C1-CeJ-alquiltio; (e) ciano; (f) nitro; (g) -NR29R30; (h) arila; (i) arilalquila; (j) heteroarila; (k) he- teroarilalquila; (I) heterociclila; (m) heterociclilalquila; (n) halo(C1-C6)-alquila; (o) -CONR26R26; (p) (C2-C6)-alquenila; (q) (C2-C6)-alquinila; (r) cicloalquila; (s) cicloalquilalquila; (t) -COR26; ou (u) -COOR26;
R26, em cada ocorrência, é independentemente: (a) alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) -OH, 3) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R4o's,4) -OR36, 5) (C1-C6)-alquiltio, 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR29R30, 9) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais RWs, 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais RWs, 11) heteroci- clila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R401S, 12) ha- lo(C1-C6)-alquila, 13) (C2-C6)-alquenila, 14) -COOH, 15) -CONR36R36, 16) =0, 17) (C2-C6)-alquinila, 18) -COR36, 19) -S(O)pR36, 20) -SO2NHR36, 21) - COOR36, e 22) -NHC(CN)NHR36;
(b) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) -OH1 3) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais 5 R4o's, 4) -OR36, 5) (C1-C6)-alquiltio, 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR29R30, 9) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40's, 10) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40's, 11) heteroa- rila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40's, 12) hete- roarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R4o's, 13) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R4o's, 14) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R4o's, 15) halo(CrC6)-alquila, 16) -COOH, 17) -CONR36R36, 18) =O, 19) (C2-C6)-alquinila, 20) -COR36, 21) -S(O)pR36, 22) -SO2NHR36, 23) - COOR36, e 24) -NHC(CN)NHR36;
(c) cicloalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) - OH, 3) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R4o's, 4) -OR36, 5) (C1-C6)-alquiltio, 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR29R30, 9) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40s, 10) ari- lalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40s, 11) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40s, 12) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40's, 13) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R4o's, 14) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40's, 15) halo(CrC6)-alquila, 16) (C2-C6)-alquenila, 17) - COOH, 18) -CONR36R36, 19) =O, 20) (C2-C6)-alquinila, 21) -COR36, 22) - S(O)pR36, 23) -SO2NHR36, 24) -COOR36, e 25) -NHC(CN)NHR36;
(d) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) - OH, 3) (C1-C6)-alquila que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40s, 4) -OR36, 5) (C1-C6)-alquiltio, 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR29R30, 9) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40's, 10) ari- lalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40S, 11) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais RWs1 12) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40S, 13) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40S, 14) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40 s, 15) halo(C1-C6)-alquila, 16) (C2-C6)-BlqueniIa, 17) - COOH, 18) -CONR36Rse, 19) =0, 20) (C2-C6)-alquinila, 21) -COR36, 22) - S(O)pR36, 23) -SO2NHR36, 24) -COOR36, e 25) -NHC(CN)NHR36;
(e) heterociclila, diferente de heteroarila, que pode ser opcional- mente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) -OH1 3) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40S14) -OR36, 5) (C1-C6)-alquiltio, 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR29R30, 9) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40S, 10) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R401S, 11) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40S, 12) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40S, 13) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40S, 14) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R401S, 15) halo(C1-C6)-alquila, 16) (C2-C6)-alquenila, 17) -COOH, 18) -CONR36R36, 19) =0, 20) (C2-C6)-alquinila, 21) -COR36, 22) -S(O)pR36, 23) - SO2NHR36, 24) -COOR36, e 25) -NHC(CN)NHR36; ou
(f) hidrogênio;
ou dois R26S são considerados juntos para formar um anel de 3 a 9 membros que opcionalmente pode conter 1-4 heteroátomos seleciona- dos de N, O, e S e pode ser opcionalmente substituído por um ou mais R40's;
R29 e R30 são independentemente hidrogênio, -[(C=0)0r]sarila, - [(C=0)0r]salquila, ou heterociclila, em que a arila, alquila ou heterociclila po- de ser opcionalmente substituída com um ou mais R40's;
ou R29 e R30 são considerados juntos com o nitrogênio ao qual estão ligados para formar um anel de 3 a 8 membros que pode opcionalmen- te conter 1-4 heteroátomos selecionados de N, O, e S e ser opcionalmente substituído por um ou mais R40S; R36, em cada ocorrência, é independentemente alquila, arila, cicloalquila, heteroarila ou heterocicliia, diferente de heteroarila, em que a alquila, arila, cicloalquila, heteroarila ou heterocicliia pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40's;
R40 é halo, -OH1 alquila, alquilóxi, alquiltio, ciano, nitro, -NR49R50, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterocicliia, heterociçlilalquila, haloalquila, haloalquilóxi, -CONR49R50, alquenila, arilalquilóxi, =0, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila, -COR49 ou -COOR49;
R49 e R50, em cada ocorrência, são independentemente hidrogê- nio, alquila, arila, heteroarila ou heterocicliia, diferente de heteroarila;
r é O a 3;
s é O a 2; e
ρ é 1 ou 2.
Em mais ainda outra modalidade, os compostos da presente in- venção são fornecidos em que:
A é fenila que é substituída com um ou mais substituintes sele- cionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituí- da com um ou mais R20S, 9) arilalquila, que pode ser opcionalmente substi- tuída com um ou mais R20S, 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20S, 11) heteroarilalquila, que pode ser opcio- nalmente substituída com um ou mais R20S, 12) heterocicliia, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 13) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20S1 14) halo(Cr C6)alquila, 15) -COR6, 16) =0, 17) -COOR6, 18) -CONR6R6, 19) (C2-C6)- alquinila que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 20) -OCOR6, 21) -OCOOR6, ou 22) -OCONR6R6; ou qualquer dois substituintes adjacentes podem se unir para formar anel de 4 a 8 membros que opcional- mente pode conter 1-4 heteroátomos selecionados de N, O, e S e pode ser opcionalmente substituído por um ou mais R2o's; Bé: (a) fenila que é substituída com um ou mais substituintes sele- cionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituí-
da com um ou mais R2o's, 9) arilalquila, que pode ser opcionalmente substi- tuída com um ou mais R2o's, 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 11) heteroarilalquila, que pode ser opcio- nalmente substituída com um ou mais R2o's, 12) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 13) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 14) KiaIo(C1-C6)- alquila, 15) -COOR6, e 16) -CONR6R6; ou
(b) uma heteroarila contendo nitrogênio de 6 a 10 membros que é substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que con- siste em: 1) halo, 2) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) - NR9R10, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 9) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 11) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 12) heterociclila, que pode ser opcionalmente substi- tuída com um ou mais R2o's, 13) heterociclilalquila, que pode ser opcional- mente substituída com um ou mais R2o's, 14) halo(C1-C6)-alquila, 15) - COOR6, e 10) -CONR6R6;
C é alquila que é substituída com um ou mais substituintes sele- cionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) -OR6, 3) -NR9R10, 4) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 5) uma hete- roarila contendo nitrogênio, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 6) -CONR6R6, e 7) -COOR6;
R1 é -C(O)R3, -C(O)NR2R3 Ou -CH2R8; R2 é:
(a)H; (b) alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1- C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais FWs, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 9) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 10) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 11) IiaIo(C1-C6)- alquila, 12) -COR6, 13) -CONR6R6, 14) (C2-C6)-alquenila, 15) (C2-C6)- alquinila, e 16) -COOR6; ou
(c) cicloalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1--C6)- alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-alquiltio; 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arila, que pode ser opcio- nalmente substituída com um ou mais R20S1 9) arilalquila, que pode ser opcio- nalmente substituída com um ou mais R20's, 10) heteroarila, que pode ser op- cionalmente substituída com um ou mais R20S, 11) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20S, 12) heterociclila, que po- de ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 13) heterocíclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 14) IiaIo(C1-C6)- alquila, 15) -CO(C1-C6)-BlquiIa, 16) -COOH, 17) -CO2(C1-C6-alquila, 18) - CONR6R6,19) (C2-C6)-alquenila, e 20) (C2-C6)-alquinila;
R3 é:
(a) alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1- C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 3) -OR6, 4) (Ci-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 9) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 10) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 11) halo(C1-C6)- alquila, 12) -CONR6R6, 13) (C2-C6)-alquenila, 14) (C2-C6)-alquinila, 15) - COR6, e 16)-COOR6;
(b) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1- C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 9) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 11) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 12) heteroci- clila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 13) he- terociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 14) halo(C1-C6)-alquila, 15) -CONR6R6, 16) (C2-C6)-alquenila, 17) =O1 18) (C2-C6)-alquinila, 19) -COR6, e 20) -COOR6;
(c) cicloalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 9) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20S, 11) heteroa- rilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 12) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 13) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 14) halo(C1-C6)alquila, 15) -CONR6R6, 16) (C2-C6)-alquenila, 17) =O, 18) (C2-C6)-alquinila, 19) -COR6, e 20) -COOR6;
(d) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 9) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 11) heteroa- rilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 12) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 13) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou S(O)pR36, 20) -SO2NHR36, 21) -COOR36, e 22) -NHC(CN)NHR36;
(b) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) -OH, 3) (CrC6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40's, 4) -OR36, 5) (CrC6)-alquiltio, 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR29R3o> 9) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40's, 10) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R4o's, 11) heteroa- rila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40s, 12) hete- roarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40S, 13) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R4o's, 14) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R4o's, 15) halo(Ci-C6)-alquila, 16) -COOH, 17) -CONR36R36, 18) =O, 19) (C2-C6)-alquinila, 20) -COR36, 21) -S(O)pR36, 22) -SO2NHR36, 23) - COOR36, e 24) -NHC(CN)NHR36;
(c) cicloalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) - OH, 3) (CrC6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R4o's, 4) -OR36, 5) (CrC6)-alquiltio, 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR29R30, 9) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R4o's, ÍO) ari- Ialquila que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R4o's, 11) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R4o's, 12) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R4o's, 13) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40's, 14) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40's, 15) halo(Ci-C6)-alquila, 16) (C2-C6)-alquenila, 17) - COOH, 18) -CONR36R36, 19) =0, 20) (C2-C6)-alquinila, 21) -COR36, 22) - S(O)pR36, 23) -SO2NHR36, 24) -COOR36, e 25) -NHC(CN)NHR36;
(d) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) - OH, 3) (CrC6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R401s1 4) -OR36, 5) (CrC6)-alquiltio, 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR29R30, 9) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais RWs, 10) ari- (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's,4) -OR36, 5) (C1-C6)-alquiltio, 6) ciano, 7) nitro, 8) -NRgRi0, 9) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 11) heteroci- clila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 12) ha- lo(CrC6)-alquila, 13) (C2-C6)-alquenila, 14) -COOH1 15) -CONR36Rae, 16) =O, 17) (C2-C6)-alquinila, 18) -COR36, 19) -S(O)pR36, 20) -SO2NHR36, 21) - COOR36, e 22) -NHC(CN)NHR36;
(b) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) -OH, 3)
(C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's 4) -OR36, 5) (C1-C6)-alquiltio, 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR9R10, 9) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20S, 10) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 11) heteroa- rila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 12) he- teroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 13) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 14) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20S, 15) halo(CrC6)-alquila, 16) -COOH, 17) -CONR36R36, 18) =0, 19) (C2-C6)-alquinila, 20) -COR36, 21) -S(O)pR36, 22) -SO2NHR36, 23) -COOR36, e 24) -NHC(CN)NHR36;
(c) cicloalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) - OH1 3) (CrC6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20s, 4) -OR36, 5) (CrC6)-alquiltio, 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR9Ri0, 9) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20s1 10) arilalqui- la, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20s1 11) hete- roarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20s, 12) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 13) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 14) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20s1 15) halo(CrC6)-alquila, 16) (C2-C6)-alquenila, 17) - COOH1 18) -CONR36Rse, 19) =0, 20) (C2-C6)-alquinila, 21) -OOR36, 22) - S(O)pR36, 23) -SO2NHR36, 24) -COOR36, e 25) -NHC(CN)NHR36;
(d) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) - OH, 3) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 4) -OR36, 5) (C1-C6)-alquiltio, 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR9R10, 9) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 10) arilalqui- la, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20s1 11) hete- roarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 12) 10 heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 13) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 14) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2O1S, 15) haloíCrCeJ-alquila, 16) (C2-C6)-alquenila, 17) - COOH, 18) -CONR36R36l 19) =0, 20) (C2-C6)-alquinila, 21) -COR36, 22) - S(O)pR36, 23) -SO2NHR36l 24) -COOR36, e 25) -NHC(CN)NHR36;
(e) heterociclila, diferente de heteroarila, que pode ser opcional- mente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) -OH, 3) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 4) -OR36, 5) (C1-C6)-alquiltio, 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR9R10, 9) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 10) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 11) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 12) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 13) heterociclila, que pode ser opcional- mente substituída com um ou mais R20S, 14) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201s1 15) halo(C1-C6)-alquila, 16) (C2-C6)-alquenila, 17) -COOH, 18) -CONR36R36, 19) =0, 20) (C2-C6)- alquinila, 21) -COR36, 22) -S(O)pR36, 23) -SO2NHR36, 24) -COOR36, e 25) - NHC(CN)NHR36; ou
(f) hidrogênio; ou dois R6s são considerados juntos para formar um anel de 3 a 9 membros que opcionalmente pode conter 1-4 heteroátomos selecionados de N, O, e S e pode ser opcionalmente substituído por um ou mais R20's;
R8 pode independentemente ser:
(a) alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1- C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais FWs1 3) -OR26, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 9) heteroarila, que po- de ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 10) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 11) halo(C-i- C6)-alquila, 12) (C2-C6)-BlqueniIa1 13) aril(C2-C6)-alquinila, 14) -CONR26R26, 15) =O1 16) (C2-C6)-alquinila, 17) -COR26, e 18) -COOR26;
(b) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1- C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 3)
-OR26, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 9) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20S, 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 11) heteroarilal- quila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20S, 12) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20S, 13) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20S, 14) halo(C1-C6)-alquila, 15) (C2-C6)-alquenila, 16) -CONR26R26, 17) =0, 18) (C2-C6)-alquinila, 19) -COR26, e 20) -COOR26;
(c) cicloalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2)
(C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20S1 3) -OR26, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20S, 9) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20S1 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20S1 11) heteroa- rilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20S, 12) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20S, 13) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 14) halo(CrC6)-alquila, 15) (C2-C6)-alquenila, 16) -CONR26Rae,
17) =0, 18) (C2-C6)-alquinila, 19) -COR26, e 20) -COOR26;
(d) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2)
(C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 3) -OR26, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NRgR10, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 9) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 11) heteroa- rilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 12) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 13) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 14) halo(C1-C6)-alquila, 15) (C2-C6)-alquenila, 16) -CONR26R26, 17) =0, 18) (C2-C6)-alquinila, 19) -COR26, e 20) -COOR26; ou
(e) heterociclila, diferente de heteroarila, que pode ser opcional- mente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 3) -OR26, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -
NR9R10, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 9) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 11) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 12) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 13) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 14) halo(CrC6)-alquila, 15) (C2-C6)-alquenila, 16) -CONR26R26, 17) =O,
18) (C2-C6)-alquinila, 19) -COR26, e 20) -COOR26;
ou dois R8's são considerados juntos para formar um anel de 3 a 9 membros que pode opcionalmente conter 1-4 heteroátomos selecionados de N, O, e S e pode ser opcionalmente substituído por um ou mais R2o's;
R9 e Rio são independentemente: (a) hidrogênio, (b) - [(C=0)0r]sarila, em que a arila pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, ou (c) -[(C=0)Or]s(C1-C8)alquila, em que a alquila pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's;
ou Rg e R10 são considerados juntos com o nitrogênio ao qual estão ligados para formar um anel de 3 a 8 membros que pode opcionalmen- te conter 1-4 heteroátomos selecionados de N, O, e S e ser opcionalmente substituído por um ou mais R20's;
R2O é: (a) halo; (b) (CrC6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2Zs; (c) -OR26; (d) (C1-C6)-alquiltio; (e) ciano; (f) nitro; (g) -NR29R30; (h) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2,'s; (i) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2,'s; (j) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2,'s; (k) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2,'s; (I) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2i's; (m) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituí- da com um ou mais R2,'s; (n) halo(CrC6)-alquila; (o) (C2-C6)-alquenila; (p) -(C2- C6)-alquinila; (q) -COR26; (r) -COOR26; (s) cicloalquila, que pode ser opcional- mente substituída com um ou mais R2,'s; (t) cicloalquilalquila, que pode ser op- cionalmente substituída com um ou mais R2,'s; ou (u) -CONR26R26;
R21 é: (a) halo; (b) (CrC6)-alquila; (c) -OR26; (d) (C1-C6)-SlquiItio; (e) ciano; (f) nitro; (g) -NR29R30; (h) arila; (i) arilalquila; (j) heteroarila; (k) he- teroarilalquila; (I) heterociclila; (m) heterociclilalquila; (n) halo(C1-C6)-alquila; (o) -CONR26R26; (p) (C2-C6)-alquenila; (q) (C2-C6)-alquinila; (r) cicloalquila; (s) cicloalquilalquila; (t) -COR26; ou (u) -COOR26;
R26, em cada ocorrência, é independentemente: (a) alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) -OH, 3) (C1-C6)-alquila, que pode ser op- cionalmente substituída com um ou mais RWs, 4) -OR36, 5) (C1-C6)-alquiltio, 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR29R30, 9) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40s, 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40S, 11) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40s, 12) halo(C1-C6)-alquila, 13) (C2-C6)-alquenila, 14) - COOH1 15) -CONR36R36, 16) =O, 17) (C2-C6)-alquinila, 18) -COR36, 19) - S(O)pR36, 20) -SO2NHR36, 21) -COOR36, e 22) -NHC(CN)NHR36;
(b) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) -OH, 3) (CrC6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40's, 4) -OR36, 5) (CrC6)-alquiltio, 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR29R3o> 9) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40's, 10) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R4o's, 11) heteroa- rila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40s, 12) hete- roarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40S, 13) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R4o's, 14) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R4o's, 15) halo(Ci-C6)-alquila, 16) -COOH, 17) -CONR36R36, 18) =O, 19) (C2-C6)-alquinila, 20) -COR36, 21) -S(O)pR36, 22) -SO2NHR36, 23) - COOR36, e 24) -NHC(CN)NHR36;
(c) cicloalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) - OH, 3) (CrC6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R4o's, 4) -OR36, 5) (CrC6)-alquiltio, 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR29R30, 9) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R4o's, ÍO) ari- Ialquila que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R4o's, 11) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R4o's, 12) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R4o's, 13) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40's, 14) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40's, 15) halo(Ci-C6)-alquila, 16) (C2-C6)-alquenila, 17) - COOH, 18) -CONR36R36, 19) =0, 20) (C2-C6)-alquinila, 21) -COR36, 22) - S(O)pR36, 23) -SO2NHR36, 24) -COOR36, e 25) -NHC(CN)NHR36;
(d) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) - OH, 3) (CrC6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R401s1 4) -OR36, 5) (CrC6)-alquiltio, 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR29R30, 9) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais RWs, 10) ari- lalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40's, 11) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40's, 12) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40's, 13) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40's, 14) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40's, 15) halo(C1-C6)-alquila, 16) (C2-C6)-alquenila, 17) - COOH, 18) -CONR36R3S, 19) =O, 20) (C2-C6)-alquinila, 21) -COR36, 22) - S(O)pR36, 23) -SO2NHR36, 24) -COOR36, e 25) -NHC(CN)NHR36;
(e) heterociclila, diferente de heteroarila, que pode ser opcional- mente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) -OH, 3) (C1-C6)-alquila que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40's,4) -OR36, 5) (C1-C6)-alquiltio, 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR29R30, 9) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40's, 10) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40's, 11) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40's, 12) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40's, 13) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40's, 14) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R401S, 15) halo(C1-C6)-alquila, 16) (C2-C6)-alquenila, 17) -COOH,18) -CONR36R36, 19) =O, 20) (C2-C6)-alquinila, 21) -COR36, 22) -S(O)pR36, 23) - SO2NHR36, 24) -COOR36, e 25) -NHC(CN)NHR36; ou
(f) hidrogênio;
ou dois R26s são considerados juntos para formar um anel de 3 a 9 membros que opcionalmente pode conter 1-4 heteroátomos seleciona- dos de N, O, e S e pode ser opcionalmente substituído por R40's;
R29 e R30 são independentemente hidrogênio, -[(C=O)Or]sarila, ou -[(C=O)Or]salquila, em que a arila ou alquila pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40's; ou R2g e R30 são considerados juntos com o nitrogênio ao qual estão ligados para formar um anel de 3 a 8 membros que pode opcionalmente conter 1-4 heteroátomos selecionados de N, O, e S e ser opcionalmente substituído por um ou mais R40's;
R36, em cada ocorrência, é independentemente alquila, arila, cicloalquila, heteroarila ou heterociclila, diferente de heteroarila, em que a alquila, arila, cicloalquila, heteroarila ou heterociclila pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40's;
R40's é halo, -OH, alquila, alquilóxi, alquiltio, ciano, nitro, - NR49R50, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterociclila, heteroci- clilalquila, haloalquila, haloalquilóxi, -CONR49R50, alquenila, arilalquilóxi, =O, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila, -COR49 ou -COOR49;
R49 e R50, em cada ocorrência, são independentemente hidrogê- nio, alquila, arila ou heteroarila;
r é 0 a 2;
s é 0 a 1; e
ρ é 1 ou 2.
Em uma modalidade, os compostos da presente invenção são fornecidos em que:
A é fenila que é substituída com um ou mais substituintes sele- cionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituí- da com um ou mais R2o's, 9) arilalquila, que pode ser opcionalmente substi- tuída com um ou mais R20's, 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 11) heteroarilalquila, que pode ser opcio- nalmente substituída com um ou mais R20's, 12) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 13) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 14) halo(C1-C6)- alquila, 15) -COR6, 16) =O, 17) -COOR6, 18) (C2-C6)-alquinila que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 19) -OCOR6, e 20) - OCOOR6; ou qualquer dois substituintes adjacentes podem se unir para for- mar um anel de 4 a 8 membros que opcionalmente pode conter 1-4 heteroá- tomos selecionados de N, O, e S e pode ser opcionalmente substituído por um ou mais R2o's;
B é:
(a) fenila que é substituída com um ou mais substituintes selecio- nados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) que pode ser opcionalmente subs- tituído por um ou mais R2o's, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) - NRgRio, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 9) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 10) heteroarila que, pode ser opcionalmente substituído por um ou mais R20's, 11) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's,
12) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's,
13) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 14) halo(CrC6)-alquila, e 15) -COOR6; ou
(b) uma heteroarila contendo nitrogênio de 6 membros que é subs- tituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em; 1) halo, 2) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 9) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 11) heteroari- lalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 12) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 13) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 14) halo(CrC6)-alquila, e 15) -COOR6;
C é alquila que é substituída com um ou mais substituintes sele- cionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) fenila, que pode ser opcio- nalmente substituída com um ou mais R2o's ou 3) uma heteroarila contendo nitrogênio de 5 ou 6 membros, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's;
Ri é -C(O)R3, -C(O)NR2R3 Ou -CH2R8;
R2 é:
(a) H; ou
(b) alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (Cr
C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9Rio, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20s, 9) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais FWs, 10) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20s, 11) IiaIo(C1-C6)- alquila, 12) -COR6, 13) -CONR6R6, 14) (C2-C6)-alquenila, 15) (C2-C6)- alquinila, e 16)-COOR6;
R3 é:
(a) alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1- C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 3)
-OR6, 4) (CrC6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2O1S, 9) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 10) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 11) IiaIo(C1-C6)- alquila, 12) -CONR6R6, 13) (C2-C6)-alquenila, 14) (C2-C6)-alquinila, 15) -
COR6, e 16)-COOR6;
(b) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1- C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 3) -OR6, 4) (CrC6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arila, que pode ser
opcionalmente substituída com um ou mais R201S, 9) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20s, 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20s, 11) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 12) heteroci- clila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20s, 13) he- terociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 14) halo(CrC6)-alquila, 15) -CONR6R6, 16) (C2-C6)-alquenila, 17) =0, 18) (C2-C6)-alquinila, 19) -COR6, e 20) -COOR6;
(c) cicloalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (CrC^-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20s1 3) -OR6, 4) (C1-C6)^IquiItio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20s, 9) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20s, 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 11) heteroa- rilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais FWs1 12) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 13) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 14) halo(C1-C6)-alquila, 15) -CONR6R6, 16) (C2-C6)-alquenila, 17) =0, 18) (C2-C6)-alquinila, 19) -COR6, e 20) -COOR6;
(d) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 9) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 11) heteroa- rilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 12) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 13) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 14) halo(C1-C6)-alquila, 15) -CONR6R6, 16) (C2-C6)-alquenila, 17) =0, 18) (C2-C6)-alquinila, 19) -COR6, e 20) -COOR6; ou
(e) heterociclila, diferente de heteroarila, que pode ser opcional- mente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 9) ari- lalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20s, 11) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201s1 12) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20s1 13) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 14) halo(CrC6)-alquila, 15) -CONR6R6, 16) (C2-C6)-alquenila, 17) =0, 18) (C2-C6)-alquinila, 19) -COR6, e 20) -COOR6;
R6, em cada ocorrência, é independentemente: (a) alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) -OH, 3) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 4) -OR36, 5) (C1-C6)-alquiltio, 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR9R10, 9) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's,11) heteroci- clila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 12) ha- lo(C1-C6)-alquiIa, 13) (C2-C6)-alquenila, 14) -COOH, 15) -CONR36R36, 16) =O, 17) (C2-C6)-alquinila, 18) -COR36, 19) -S(O)pR36, 20) -SO2NHR36, 21) - COOR36, e 22)-IMHC(CN)NHr36;
(b) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) -OH, 3) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 4) -OR36, 5) (CrCeJ-alquiltio, 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR9R10, 9) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20s, 10) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20s, 11) heteroa- rila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2O1S, 12) he- teroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 13) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201s, 14) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 15) halo(C1-C6)-alquila, 16) -COOH, 17) -CONR36R36, 18) =0, 19) (C2-C6)-alquinila, 20) -COR36, 21) -S(O)pR36, 22) -SO2NHR36, 23) -COOR36, e 24) -NHC(CN)NHR36;
(c) cicloalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) - OH, 3) (CrC6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20s, 4) -OR36, 5) (C1-C6)-alquiltio, 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR9R10, 9) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20s, 10) arilalqui- la, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 11) hete- roarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 12) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 13) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's 14) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 15) halo(C1-C6)-alquila, 16) (C2-C6)-alquenila, 17) - COOH, 18) -CONR36R36, 19) =O, 20) (C2-C6)-alquinila, 21) -COR36, 22) - S(O)pR36, 23) -SO2NHR36, 24) -COOR36, e 25) -NHC(CN)NHR36;
(d) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) - OH, 3) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 4) -OR36, 5) (C1-C6)-alquiltio, 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR9R10, 9) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 10) arilalqui- la, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 11) hete- roarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 12) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 13) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 14) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 15) halo(C1-C6)-alquila, 16) (C2-C6)-alquenila, 17) - COOH, 18) -CONR36R36, 19) =0, 20) (C2-C6)-alquinila, 21) -COR36, 22) - S(O)pR36, 23) -SO2NHR36, 24) -COOR36, e 25) -NHC(CN)NHR36;
(e) heterociclila, diferente de heteroarila, que pode ser opcional- mente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) -OH, 3) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 4) -OR36, 5) (C1-C6)-alquiltio, 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR9R10, 9) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20'S, 10) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 11) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20'S, 12) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20'S, 13) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S, 14) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20S, 15) halo(C1-C6)-alquila, 16) (C2-C6)-alquenila, 17) - COOH, 18) -CONR36R36, 19) =0, 20) (C2-C6)-alquinila, 21) -COR36, 22) - S(O)pR36, 23) -SO2NHR36, 24) -COOR36, e 25) -NHC(CN)NHR36; ou
(f) hidrogênio;
R8 pode independentemente ser: (a) alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1- C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's 3) -OR26, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arila que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 9) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 10) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 11) halo(C1-C6)- alquila, 12) (C2-C6)-alquenila, 13) aril(C2-C6)-alquinila, 14) -CONR26R26, 15) =0, 16) (C2-C6)-alquinila, 17) -COR26, e 18) -COOR26;
(b) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1- C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 3) -OR26, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20S, 9) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20S, 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 11) heteroarilal- quila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 12) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 13) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 14) halo(CrC6)-alquila, 15) (C2-C6)-alquenila, 16) -CONR26R26, 17) =0, 18) (C2-C6)-alquinila, 19) -COR26, e 20) -COOR26;
(c) cicloalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (CrC6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20S1 3) -OR26, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 9) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20S, 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20S, 11) heteroa- rilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S1 12) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20S1 13) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20S, 14) haloíCrC^-alquila, 15) (C2-C6)-alquenila, 16) -CONR26R26l 17) =O, 18) (C2-C6)-alquinila, 19) -COR26, e 20) -COOR26;
(d) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 3) -OR26, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 9) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 11) heteroa- rilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 12) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 13) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 14) halo(C1-C6)-alquila, 15) (C2-C6)-alquenila, 16) -CONR26R26, 17) =O, 18) (C2-C6)-alquinila, 19) -COR26, e 20) -COOR26; ou
(e) heterociclila, diferente de heteroarila, que pode ser opcional- mente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 3) -OR26, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) - NR9R10, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 9) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 11) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 12) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um oü mais R20's, 13) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 14) halo(C1-C6)-alquila, 15) (C2-C6)-alquenila, 10) -CONR26R26, 17) =O, 18) (C2-C6)-alquinila, 19) -COR26, e 20) -COOR26;
ou dois R8's são considerados juntos para formar um anel de 3 a 9 membros que pode opcionalmente conter 1-4 heteroátomos selecionados de N, O, e S e pode ser opcionalmente substituído por um ou mais R20's; R9 e R10 são independentemente: (a) hidrogênio, ou (b) - [(C=O)0r]s(C1-C6)alquila, em que a alquila pode ser opcionalmente substituí- da com um ou mais R20's; ou Rg e R10 são considerados juntos com o nitro- gênio ao qual estão ligados para formar um anel de 3 a 8 membros que pode opcionalmente conter 1-4 heteroátomos selecionados de N, O, e S e ser op- cionalmente substituído por um ou mais R20's;
R2O é: (a) halo; (b) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's; (c) -OR26; (d) (C1-C6)-alquiltio; (e) ciano; (f) nitro; (g) -NR29R30; (h) arila, que pode ser opcionalmente substituído por um ou mais R2Vs; (i) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituído por um ou mais R2rs; (j) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituído por um ou mais R2vs; (k) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituído por um ou mais R2rs; (I) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituí- do por um ou mais R2Vs; (m) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituído por um ou mais R2vs; (n) halo(C1-C6)-alquila; (o) (C2-C6)-alquenila; (p) -(C2-C6)-alquinila; (q) -COR26; (0 -COOR26; (s) cicloalquila, que pode ser opcionalmente substituído por um ou mais R2rs; (t) cicloalquilalquila, que po- de ser opcionalmente substituído por um ou mais R2rs; ou (u) -CONR26R26;
R2, é: (a) halo; (b) (C1-C6)-alquila; (c) -OR26; (d) (C1-C6)-alquiltio; (e) ciano; (f) nitro; (g) -NR29R30; (h) arila; (i) arilalquila; (j) heteroarila; (k) he- teroarilalquila; (I) heterociclila; (m) heterociclilalquila; (n) halo(Ci-C6)alquila; (o) -CONR26R26; (p) (C2-C6)-alquenila; (q) (C2-C6)-alquinila; (r) cicloalquila; (s) cicloalquilalquila; (t) -COR26; ou (u) -COOR26;
R26, em cada ocorrência, é independentemente: (a) alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) -OH, 3) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R4o's 4) -OR36, 5) (C1-C6)-alquiltio, 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR29R30, 9) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40S, 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40s, 11) heteroci- clila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40s, 12) ha- lo(C1-C6)alquila, 13) (C2-C6)-alquenila, 14) -COOH, 15) -CONR36R36, 16) =0, 17) (C2-C6)-alquinila, 18) -COR36, 19) -S(O)pR36, 20) -SO2NHR36, 21) - COOR36, e 22) -NHC(CN)NHR36;
(b) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) -OH, 3) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40's 4) -OR36, 5) (C1-C6)-alquiltio, 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR29R3o, 9) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R4o's, 10) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40's, 11) heteroa- rila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40s, 12) hete- roarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40s, 13) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R4o's, 14) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R4o's, 15) halo(CrC6)-alquila, 16) -COOH, 17) -CONR36R36, 18) =O1 19) (C2-C6)-alquinila, 20) -COR36, 21) -S(O)pR36, 22) -SO2NHR36, 23) - COOR36, e 24) -NHC(CN)NHR36;
(c) cicloalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) - OH1 3) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40s, 4) -OR36, 5) (C1-C6)-alquiltio, 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR29R30, 9) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R4o's, 10) ari- lalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R4o's, 11) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R4o's, 12) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R4o's, 13) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R4o's, 14) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40's, 15) halo(C1-C6)-alquila, 16) (C2-C6)-alquenila, 17) - COOH, 18) -CONR36R36, 19) =0, 20) (C2-C6)-alquinila, 21) -COR36, 22) - S(O)pR36, 23) -SO2NHR36, 24) -COOR36, e 25) -NHC(CN)NHR36;
(d) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) - OH, 3) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40's, 4) -OR36, 5) (C1-C6)-alquiltio, 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR29R30, 9) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40s, 10) ari- lalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40s, 11) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R401s1 12) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R4o's, 13) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40s, 14) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R4o's, 15) halo(C1-C6)-alquila, 16) (C2-C6)-alquenila, 17) - COOH, 18) -CONR36Rae, 19) =0, 20) (C2-C6)-alquinila, 21) -COR36, 22) - S(O)pR36, 23) -SO2NHR36, 24) -COOR36, e 25) -NHC(CN)NHR36;
(e) heterociclila, diferente de heteroarila, que pode ser opcional- mente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) -OH, 3) (CrC6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R4o's,4) -OR36, 5) (C1-C6)-alquiltio, 6) ciano, 7) nitro,
8) -NR29R30, 9) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R401s, 10) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R401s, 11) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R401s, 12) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40is, 13) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40s, 14) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R^s, 15) halo(C1-C6)-alquila, 16) (C2-C6)-alquenila, 17) -COOH, 18) -CONR36R36, 19) =0, 20) (C2-C6)-alquinila, 21) -COR36, 22) -S(O)pR36, 23) - SO2NHR36, 24)-COOR36, e 25)-NHC(CN)NHR36; ou
(f) hidrogênio;
R29 e R30 são independentemente hidrogênio ou - [(C=0)0r]salquila, em que a alquila pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40's; ou R2g e R30 são considerados juntos com o nitrogênio ao qual estão ligados para formar um anel de 3 a 8 membros que pode opcio- nalmente conter 1-4 heteroátomos selecionados de N, O, e S e ser opcio- nalmente substituído por um ou mais R40's;
R36, em cada ocorrência, é independentemente alquila, arila, cicloalquila, heteroarila ou heterociclila, diferente de heteroarila, em que a alquila, arila, cicloalquila, heteroarila ou heterociclila pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40's;
R40 é halo, -OH, alquila, alquilóxi, alquiltio, ciano, nitro, -NR49R50, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, haloalquila, haloalquilóxi, -CONR49R50, alquenila, arilalquilóxi, =O, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila, -COR49, ou -COOR49;
R49 e R50, em cada ocorrência, são independentemente hidrogê- nio, alquila, arila, ou heteroarila;
ré0a2;
s é O a 1; e
p é 1 ou 2.
Em outra modalidade, os compostos da presente invenção são fornecidos em que:
A é fenila que é substituída com um ou mais substituintes sele- cionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituí- da com um ou mais R2o's, 9) arilalquila, que pode ser opcionalmente substi- tuída com um ou mais R20's, 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 11) heteroarilalquila, que pode ser opcio- nalmente substituída com um ou mais R20's, 12) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 13) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20 S, 14) halo(C1-C6)- alquila, 15) -C0R6, 16) =0, 17) (C2-C6)-alquinila que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, e 18) -OCOR6; ou qualquer dois substitu- intes adjacentes podem se unir para formar um anel de 4 a 8 membros que opcionalmente pode conter 1-4 heteroátomos selecionados de N, O, e S e pode ser opcionalmente substituído por um ou mais R20's;
B é fenila que é substituída com um ou mais substituintes selecio- nados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1-C6)-alquila, que pode ser op- cionalmente substituída com um ou mais R2o's, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NRgR10, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 9) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 11) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 12) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituí- da com um ou mais R20's, 13) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, e 14) halo(C1-C6)-alquila;
C é alquila que é substituída com um ou mais substituintes sele- cionados do grupo que consiste em: 1) fenila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais FWs ou 2) uma heteroarila contendo nitrogênio de 5 ou 6 membros, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's;
R1 é -C(O)R3, -C(O)NHR3 ou -CH2R8;
R3 é:
(a) alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1- C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9Ri0, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 9) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2O'S, 10) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 11) halo(C1 - Ce)alquila, 12) -CONR6R6, 13) (C2-C6)-alquenila, 14) (C2-C6)-alquinila, 15) - COR6, e 16)-COOR6;
(b) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1- C6)-alquila que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 9) arilalquila que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20'S, 11) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20'S, 12) heteroci- clila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 13) he- terociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20'S, 14) halo(C1-C6)-alquila, 15) -CONR6R6, 16) (C2-C6)-alquenila, 17) =0, 18) (C2-C6)-alquinila, 19) -COR6, e 20) -COOR6;
(c) cicloalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20iS1 3) -OR6, 4) (CrC6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9Ri0, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20S1 9) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20S, 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20S, 11) heteroa- rilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20S, 12) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20S1 13) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20S1 14) halo(C1-C6)-alquila, 15) -CONR6R6, 16) (C2-C6)-alquenila, 17) =0, 18) (C2-C6)-alquinila, 19) -COR6, e 20) -COOR6;
(d) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20S, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20S, 9) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20S, 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20S, 11) heteroa- rilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 12) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 13) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20S, 14) halo(ÇrC6)-alquila, 15) -CONR6R6, 16) (C2-C6)-alquenila, 17) =0, 18) (C2-C6)-alquinila, 19) -COR6, e 20) -COOR6; ou
(e) heterociclila, diferente de heteroarila, que pode ser opcional- mente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20S, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20S, 9) ari- lalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20S, 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S, 11) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20S, 12) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20S, 13) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20S1 14) halo(C1-C6)-alquila, 15) -CONR6R6, 16) (C2-C6)-alquenila, 17) =0, 18) (C2-C6)-alquinila, 19) -COR61 θ 20) -COOR6;
R6, em cada ocorrência, é independentemente:
(a) alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) -OH1 3)
(C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's,4) -OR36, 5) (C1-C6)-alquiltio, 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR9Ri0, 9) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 11) heteroci- clila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 12) ha- lo(C1-C6)-alquila, 13) (C2-C6)-alquenila, 14) -COOH, 15) -CONR36Rae, 16) =0,
17) (C2-C6)-alquinila, 18) -COR36, 19) -S(O)pR36, 20) -SO2NHR36, 21) - COOR36, e 22) -NHC(CN)NHR36;
(b) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) -OH, 3)
(C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's,4) -OR36, 5) (C1-C6)-alquiltio, 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR9R10l 9) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 10) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 11) heteroa- rila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 12) he- teroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 13) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 14) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 15) halo(Ci-C6)-alquila, 16) -COOH, 17) -CONR36R36,
18) =0, 19) (C2-C6)-alquinila, 20) -COR36l 21) -S(O)pR36l 22) -SO2NHR36l 23) -COOR36, e 24) -NHC(CN)NHR36;
(c) cicloalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) - OH1 3) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 4) -OR36, 5) (C1-C6)-alquiltio, 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR9Ri0, 9) arila,
que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20s, 10) arilalqui- la, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20s, 11) hete- roarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20s, 12) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 13) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 14) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 15) halo(Ci-C6)-alquila, 16) (C2-C6)-alquenila, 17) - COOH1 18) -CONR36Rse, 19) =0, 20) (C2-C6)-alquinila, 21) -COR36, 22) - S(O)pR36, 23) -SO2NHR36, 24) -COOR36, e 25) -NHC(CN)NHR36;
(d) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) - OH1 3) (CrC6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 4) -OR36, 5) (CrC6)-alquiltio, 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR9R10, 9) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 10) arilalqui- Ia1 que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 11) hete- roarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 12) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 13) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 14) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 15) halo(Ci-C6)-alquila, 16) (C2-C6)-alquenila, 17) - COOH, 18) -CONR36R36, 19) =0, 20) (C2-C6)-alquinila, 21) -COR36, 22) - S(O)pR36, 23) -SO2NHR36, 24) -COOR36, e 25) -NHC(CN)NHR36;
(e) heterociclila, diferente de heteroarila, que pode ser opcional- mente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) -OH, 3) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 4) -OR36, 5) (C1-C6)-alquiltio, 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR9R10, 9) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20S, 10) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20S, 11) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20s, 12) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20S, 13) heterociclila, que pode ser opcional- mente substituída com um ou mais R20s, 14) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20s, 15) halo(C1-C6)-alquila, 16) (C2-C6)-alquenila, 17) -COOH, 18) -CONR36R36, 19) =O, 20) (C2-C6)- alquinila, 21) -COR36, 22) -S(O)pR36, 23) -SO2NHR36, 24) -COOR36, e 25) - NHC(CN)NHR36; ou
(f) hidrogênio;
R8 pode independentemente ser:
(a) alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1- C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 3) -OR26, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 9) heteroarila, que po- de ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 10) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 11) halo(C1- C6)-alquila, 12) (C2-C6)-alquenila, 13) aril(C2-C6)-alquinila, 14) -CONR26R26, 15) =O1 16) (C2-C6)-alquinila, 17) -COR26, e 18) -COOR26;
(b) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1- C6)-alquíla, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 3) -OR26, 4) (CrC6>alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9Rio, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 9) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 11) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 12) heteroci- clila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 13) he- terociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 14) halo(C-i-C6)alquila, 15) (C2-C6)-alquenila, 16) -CONR26R26, 17) =O, 18) (C2-C6)-alquinila, 19) -COR26, e 20) -COOR26;
(c) cicloalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 3) -OR26, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9Ri0, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20S, 9) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20S, 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 11) heteroa- rilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20S, 12) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 13) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20s, 14) halo(CrC6)-alquila, 15) (C2-C6)-alquenila, 16) -CONR26Fke, 17) =0, 18) (C2-C6)-alquinila, 19) -COR26, e 20) -COOR26;
(d) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 3) -OR26, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 9) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 11) heteroa- rilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 12) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 13) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 14) halo(C1-C6)-alquila, 15) (C2-C6)-alquenila, 16) -CONR26R26, 17) =0, 18) (C2-C6)-alquinila, 19) -COR26, e 20) -COOR26; ou
(e) heterociclila, diferente de heteroarila, que pode ser opcional- mente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20s, 9) ari- lalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20s, 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 11) heteroarilalquila que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20s1 12) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20s1 13) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 14) halo(C1-C6)-alquila, 15) (C2-C6)-alquenila, 16) -CONR26R26, 17) =0,
18) (C2-C6)-alquinila, 19) -COR26, e 20) -COOR26;
R9 e R10 são independentemente: (a) hidrogênio; ou
(b) -[(C=0)0r]s(C1-C8)alquila, em que a alquila pode ser opcio- nalmente substituída com um ou mais R20's; R2O é: (a) halo; (b) (C1-C6)-alquila, os quais podem ser opcional- mente substituído por um ou mais R2rs; (c) -OR26; (d) (C1-C6)-alquiltio; (e) ciano; (f) nitro; (g) -NR29R30; (h) arila, os quais podem ser opcionalmente substituído por um ou mais R2rs; (i) arilalquila, os quais podem ser opcional- mente substituído por um ou mais R2i s; (j) heteroarila, os quais podem ser opcionalmente substituído por um ou mais R2vs; (k) heteroarilalquila, os quais podem ser opcionalmente substituído por um ou mais R2rs; (I) heterociclila, os quais podem ser opcionalmente substituído por um ou mais R21s; (m) he- terociclilalquila, os quais podem ser opcionalmente substituído por um ou maisR2rs; (n) hálo(C1-C6)-alquila; (o) (C2-C6)-alquenila; (p) -(C2-C6)-alquinila; (q) -COR26; (r) -COOR26; (s) cicloalquila, os quais podem ser opcionalmente substituído por um ou mais R21s; (t) cicloalquilalquila, os quais podem ser opcionalmente substituído por um ou mais R21's; ou (u) -CONR26R26;
R21 é: (a) halo; (b) (C1-C6)-alquila; (c) -OR26; (d) (CrC6)-alquiltio; (e) ciano; (f) nitro; (g) -NR29R30; (h) arila; (i) arilalquila; (j) heteroarila; (k) he- teroarilalquila; (I) heterociclila; (m) heterociclilalquila; (n) halo(C1-C6)-alquila; (o) -CONR26R26; (p) (C2-C6)-alquenila; (q) (C2-C6)-alquinila; (r) cicloalquila; (s) cicloalquilalquila; (t) -COR26; ou (u) -COOR26;
R26, em cada ocorrência, é independentemente:
(a) alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) -OH, 3) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40S,4) -OR36, 5) (C1-C6)-alquiltio, 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR29R30, 9) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40-S, 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40S, 11) heteroci- clila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40's, 12) ha- lo(C1-C6)-alquila, 13) (C2-C6)-alquenila, 14) -COOH, 15) -CONR36R36, 16) =0, 17) (C2-C6)-alquinila, 18) -COR36, 19) -S(O)pR36, 20) -SO2NHR36, 21) - COOR36, e 22) -NHC(CN)NHR36;
(b) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) -OH, 3) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R4o's,4) -OR36, 5) (C1-C6)-alquiltio, 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR29R30, 9) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40s1 10) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40s, 11) heteroa- rila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40s, 12) hete- roarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40s, 13) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R4o's, 14) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R4o's, 15) halo(C1-C6)-alquila, 16) -COOH1 17) -CONR36Rae, 18) =0, 19) (C2-C6)-alquinila, 20) -COR36, 21) -S(O)pR36, 22) -SO2NHR36, 23) - COOR36, e 24) -NHC(CN)NHR36;
(c) cicloalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) - OH,3) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R4OV4) -OR36, 5) (C1-C6)-alquiltio, 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR29R30, 9) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R4o's, 10) ari- lalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R4o's, 11) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40s, 12) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40's, 13) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R4o's, 14) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R4o's, 15) halo(C1-C6)-alquila, 16) (C2-C6)-alquenila, 17) - COOH, 18) -CONR36R36, 19) =0, 20) (C2-C6)-alquinila, 21) -COR36, 22) - S(O)pR36 > 23) -SO2NHR36, 24) -COOR36, e 25) -NHC(CN)NHR36;
(d) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) - OH, 3) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40's, 4) -OR36, 5) (C1-C6)-alquiltio, 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR29R30, 9) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40s110) ari- lalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R401S, 11) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40s, 12) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40's, 13) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R4o's, 14) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R4O1S1 15) halo(CrC6)-alquila, 16) (C2-C6)-alquenila, 17) - COOH1 18) -CONR36R36, 19) =0, 20) (C2-C6)-alquinila, 21) -COR36, 22) - S(O)pR36, 23) -SO2NHR36, 24) -COOR36, e 25) -NHC(CN)NHR36;
(e) heterociclila, diferente de heteroarila, que pode ser opcional- mente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) -OH, 3) (CrC6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R4o's,4) -OR36, 5) (CrC6)-alquiltio, 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR29R30, 9) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R4OS, 10) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R401S, 11) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R401S, 12) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40S, 13) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R401S, 14) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R401S, 15) halo(CrC6)-alquila, 16) (C2-C6)-alquenila, 17) -COOH, 18) -CONR36R36, 19) =0, 20) (C2-C6)-alquinila, 21) -COR36, 22) -S(O)pR36, 23) - SO2NHR36, 24) -COOR36, e 25) -NHC(CN)NHR36; ou
(f) hidrogênio;
R29 e R30 são independentemente hidrogênio ou -[(C=0)0r]salquila, em que a alquila pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R401S;
R36, em cada ocorrência, é independentemente alquila, arila, heteroarila ou heterociclila, diferente de heteroarila, em que a alquila, arila, heteroarila ou heterociclila pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40's;
R40 é halo, -OH, alquila, alquilóxi, alquiltio, ciano, nitro, arila, ari- lalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, haloal- quila, haloalquilóxi, alquenila, arilalquilóxi, =0, alquinila, cicloalquila ou ciclo- alquilalquila;
ré O a 2;
s é O a 1; e
ρ é 1 ou 2.
Em ainda outra modalidade, os compostos da presente invenção são fornecidos em que:
A é fenila que é substituída com um ou mais substituintes sele- cionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (CrC^-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20S, 3) -OR6, 4) (CrC6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10), 8) arila, que pode ser opcionalmente substituí- da com um ou mais R2o's, 9) arilalquila, que pode ser opcionalmente substi- tuída com um oü mais R2o's, 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2OiS, 11) heteroarilalquila, que pode ser opcio- nalmente substituída com um ou mais R2O1S, 12) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 13) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 14) halo(Cr C6)alquila, 15) -COR6, 16) =0, e 17) -OCOR6; ou qualquer dois substituintes adjacentes podem se unir para formar um anel de 4 a 8 membros que opcio- nalmente pode conter 1-4 heteroátomos selecionados de N, O, e S e pode ser opcionalmente substituído por um ou mais R2o's;
B é fenila que é substituída com um ou mais substituintes selecio- nados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (Ci-C6)-alquila, que pode ser op- cionalmente substituída com um ou mais R2o's, 3) -OR6, 4) (Ci-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9Ri0, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20S, 9) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20S, 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 11) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20S, 12) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituí- da com um ou mais R20S1 13) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20S, e 14) halo(CrC6)-alquila;
C é metila que é substituída com um ou mais substituintes sele- cionados do grupo que consiste em: 1) fenila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20S ou 2) uma heteroarila contendo nitrogênio de 5 ou 6 membros, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's;
R1 é -C(O)R3, -C(O)NHR3 Ou -CH2R8;
R3 é: (a) alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1- C6)-alquila, 3) -OR6, 4) (C1-C6)alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 9) heteroari- la, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 10) hete- rociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20S, 11) halo(C1-C6)-alquila, 12) -CONR6R6, 13) (C2-C6)-alquenila, 14) (C2-C6)- alquinila, 15) -COR6, e 16) -COOR6;
(b) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1- C6)-alquila, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 9) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 10) heteroa- rila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 11) he- teroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 12) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 13) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 14) halo(C1-C6)-alquila, 15) -CONR6R6, 16) (C2-C6)- alquenila, 17) =0, 18) (C2-C6)-alquinila, 19) -COR6, e 20) -COOR6;
(c) cicloalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1-C6)-alquila, 3) -OR6,4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 9) ari- lalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 11) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's 12) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's 13) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 14) halo(C1-C6)-alquila, 15) -CONR6R6, 16) (C2-C6)- alquenila, 17) =O1 18) (C2-C6)-alquinila, 19) -COR6, e 20) -COOR6;
(d) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1-C6)-alquila, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 9) ari- lalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 11) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's 12) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 13) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 14) halo(C1-C6)-alquila, 15) -CONR6R6, 16) (C2-C6)- alquenila, 17) =0, 18) (C2-C6)-alquinila, 19) -COR6, e 20) -COOR6; ou
(e) heterociclila, diferente de heteroarila, que pode ser opcional- mente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1-C6)-alquila, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20S, 9) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20S, 11) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20S, 12) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20S, 13) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 14) halo(CrC6)-alquila, 15) -CONR6R6, 16) (C2-C6)-alquenila, 17) =0,18) (C2-C6)-alquinila, 19) -COR6, e 20) -COOR6;
R6, em cada ocorrência, é independentemente:
(a) alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) -OH1 3) (C1-C10-alquila, 4) -OR36, 5) (C1-C6)-alquiltio, 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR9R10, 9) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20s 10) he- teroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20s, 11) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20s, 12) halo(CrC6)-alquila, 13) (C2-C6)-alquenila, 14) -COOH, 15) -CONR36Rse, 16) =0, 17) (C2-C6)-alquinila, 18) -COR36, 19) -SO2NHR36, 20) -COOR36, e 21)-NHC(CN)NHR36;
(b) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) -OH, 3) (C1-C6)-alquila, 4) -OR36, 5) (C1-C6)-alquiltio, 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR9Ri0, 9) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 10) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 11) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 12) heteroarilalquila que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's 13) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 14) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substi- tuída com um ou mais R20S, 15) halo(C1-C6)-alquila, 16) -COOH, 17) - CONR36Rae, 18) =O1 19) (C2-C6)-alquinila, 20) -COR36, 21) -SO2NHR36, 22) - COOR36, e 23)-NHC(CN)NHR36;
(c) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) - OH, 3) (C1-C6)-alquila, 4) -OR36, 5) (C1-C6)-alquiltio, 6) ciano, 7) nitro, 8) - NR9R10, 9) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 10) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 11) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20s, 12) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20s 13) heterociclila, que pode ser opcionalmente substi- tuída com um ou mais R20's, 14) heterociclilalquila, que pode ser opcional- mente substituída com um ou mais R20s, 15) halo(C1-C6)-alquila, 16) (C2- C6)-alquenila, 17) -COOH, 18) -CONR36R36, 19) =0, 20) (C2-C6)-alquinila, 21) -COR36, 22) -SO2NHR36, 23) -COOR36, e 24) -NHC(CN)NHR36; ou
(d) hidrogênio;
R8 pode independentemente ser: (a) alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1- C6)-alquila, 3) -OR26, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9Ri0, 8) ari- la, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 9) hete- roarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 10) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20s, 11) halo(C1-C6)-alquila, 12) (C2-C6)-alquenila, 13) aril(C2-C6)-alquinila, 14) - CONR26R26, 15) =0, 16) (C2-C6)-alquinila, 17) -COR26, e 18) -COOR26; (b) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1- C6)-alquila, 3) -OR26, 4) (CrC6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) ari- la, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 9) arilal- quila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 11) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 12) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 13) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substi- tuída com um ou mais R2o's, 14) halo(Ci-C6)-alquila, 15) (C2-C6)-alquenila, 16) -CONR26R26, 17) =0, 18) (C2-C6)-alquinila, 19) -COR26, e 20) -COOR26;
(c) cicloalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1-C6)-alquila, 3) -OR26, 4) (Ci-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20s, 9) ari- lalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20s, 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 11) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20s1 12) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20s, 13) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substi- tuída com um ou mais R20S, 14) halo(CrC6)-alquila, 15) (C2-C6)-alquenila, 16) -CONR26R26, 17) =0, 18) (C2-C6)-alquinila, 19) -COR26, e 20) -COOR26;
(d) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1-C6)^IquiIa, 3) -OR26, 4) (CrC6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20s, 9) ari- lalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20s, 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20 s, 11) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20s 12) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 13) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20s1 14) halo(CrC6)-alquila, 15) (C2-C6)-alquenila, 16) - CONR26Rae, 17) =O1 18) (C2-C6)-alquínila, 19) -COR26, e 20) -COOR26; ou
(e) heterociclila, diferente de heteroarila, que pode ser opcional- mente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1-C6)-alquila, 3) -OR26, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NRgR10, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 9) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 11) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20S, 12) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 13) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 14) halo(C1-C6)-alquila, 15) (C2-C6)-alquenila, 16) -CONR26R26,17) =0, 18) (C2-C6)-alquinila, 19) -COR26, e 20) -COOR26;
R9 e Rio são independentemente: (a) hidrogênio; ou (b) - [(C=0)0r]s(C1-C8)alquila, em que a alquila pode ser opcionalmente substituí- da com um ou mais R2o's;
R20 é: (a) halo; (b) (C1-C6-alquila; (c) -OR26; (d) (CrC6)-alquiltio; (e) ciano; (f) nitro; (g) -NR29R3q; (h) arila, que pode ser opcionalmente substi- tuído por um ou mais R2Vs; (i) arilalquila, que pode ser opcionalmente substi- tuído por um ou mais R2-Ts; (j) heteroarila, que pode ser opcionalmente subs- tituída com um ou mais R2-Ts; (k) heteroarilalquila, que pode ser opcional- mente substituído por um ou mais R2-Ts; (I) heterociclila, que pode ser opcio- nalmente substituído por um ou mais R2-Ts; (m) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituído por um ou mais R2i's; (n) halo(C1-C6)-alquila; (o) (C2-C6)-alquenila; (p) -(C2-C6)-alquinila; (q) -COR26; (r) -COOR26; (s) ci- cloalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2i's; (t) cicloalquilalquila, que pode ser opcionalmente substituído por um ou mais R21's; ou (u) -CONR26R26;
R21 é: (a) halo; (b) (C1-C6)-alquila; (c) -OR26; (d) (CrC6)-alquiltio; (e) ciano; (f) nitro; (g) -NR29R30; (h) arila; (i) arilalquila; (j) heteroarila; (k) he- 30 teroarilalquila; (I) heterociclila; (m) heterociclilalquila; (n) haloíC1-C6-alquila; (o) -CONR26R26; (p) (C2-C6)-alquenila; (q) (C2-C6)-alquinila; (r) cicloalquila; (s) cicloalquilalquila; (t) -COR26; ou (u) -COOR26; R26, em cada ocorrência, é independentemente:
(a) alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) -OH1 3) (C1-C6)-alquila, 4) -OR36, 5) (C1-C6)-alquiltio, 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR29R30, 9) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40sj 10) he- teroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R4o's, 11) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40S, 12) halo(C1-C6)-alquila, 13) (C2-C6)-alquenila, 14) -COOH, 15) -CONR36R36, 16) =0, 17) (C2-C6)-alquinila, 18) -COR36, 19) -SO2NHR36, 20) -COOR36, e 21)-NHC(CN)NHR36;
(b) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) -OH, 3) (C1- C6)-alquila, 4) -OR36, 5) (C1-C6)-alquiltio, 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR29R30, 9) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R4o's, 10) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40s, 11) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40s, 12) heteroarilal- quila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40s, 13) hete- rociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40s, 14) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40s, 15) halo(CrC6)-alquila, 16) -COOH, 17) -CONR36R36, 18) =0, 19) (C2-C6)- alquinila, 20) -COR36, 21) -SO2NHR36, 22) -COOR36, e 23) -NHC(CN)NHR36;
(c) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) - OH, 3) (C1-C6)-alquila, 4) -OR36, 5) (C1-C6)-alquiltio, 6) ciano, 7) nitro, 8) - NR29R30, 9) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40's, 10) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40s, 11) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40s, 12) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R401s, 13) heterociclila, que pode ser opcionalmente substi- tuída com um ou mais R40s114) heterociclilalquila, que pode ser opcional- mente substituída com um ou mais R40s, 15) halo(C1-C6)-alquila, 16) (C2-C6)- alquenila, 17) -COOH, 18) -CONR36R36, 19) =0, 20) (C2-C6)-alquinila, 21) - COR36, 22) -SO2NHR36, 23) -COOR36, e 24) -NHC(CN)NHR36; ou (d) hidrogênio;
R29 e R3O são independentemente hidrogênio ou -[(C=0)0r]salquila, em que a alquila pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40S;
R36, em cada ocorrência, é independentemente alquila, arila ou heteroarila, em que a alquila, arila ou heteroarila pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R4o's;
R4O é halo, -OH, alquila, alquilóxi, alquiltio, dano, nitro, arila, ari- lalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, haloal- quila, haloalquilóxi, alquenila, arilalquilóxi, =0, alquinila, cicloalquila, ou ci- cloalquilalquila;
ré0a2;e s é 0 a 1.
Em mais ainda outra modalidade, os compostos da presente in- venção são fornecidos em que:
A é fenila que é substituída com um ou mais substituintes sele- cionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NRgRi0, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituí- da com um ou mais R2o's, 9) arilalquila, que pode ser opcionalmente substi- tuída com um ou mais R2o's, 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20S, 11) heteroarilalquila, que pode ser opcio- nalmente substituída com um ou mais R20S, 12) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 13) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20S, 14) halo(C1-C6)- alquila, e 15)-COR6;
B é fenila que é substituída com um ou mais substituintes selecio- nados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1-C6)-alquila, que pode ser op- cionalmente substituída com um ou mais R20's, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9Ri0, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20S, 9) arilalquila que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais FWs, 11) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 12) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituí- da com um ou mais FWs, 13) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, e 14) halo(C1-C6)-alquila;
C é metila que é substituída com uma heteroarila contendo ni- trogênio de 5 ou 6 membros, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's;
R1 é -C(O)R3, -C(O)NHR3 Ou -CH2R8;
R3 é:
(a) alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (Cr C6)-alquila, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 8) heteroarila, que po- de ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 9) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 10) halo(C1-C6)- alquila, 11) (C2-C6)-alquenila, 12) (C2-C6)-alquinila, 13) -COR6, e 14) -COOR6;
(b) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1- C6)-alquila, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 8) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 9) heteroarila, que po- de ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 10) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 11) heteroci- clila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 12) he- terociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 13) halo(C1-C6)-alquila, 14) (C2-C6)-alquenila, 15) (C2-C6)-alquinila, 16) -COR6, e 17) -COOR6;
(c) cicloalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1-C6)-alquila, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 8) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 9) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 10) heteroa- rilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 11) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 12) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 13) halo(CrC6)-alquila, 14) (C2-C6)-alquenila, 15) (C2-C6)- alquinila, 16)-COR6, e 17)-COOR6;
(d) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (CrC6)-alquila, 3) -OR6, 4) (Ci-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 8) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 9) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 10) heteroa- rilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 11) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 12) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 13) halo(CrC6)-alquila, 14) (C2-C6)-alquenila, 15) (C2-C6)- alquinila, 16) -COR6, e 17) -COOR6; ou
(e) heterociclila, diferente de heteroarila, que pode ser opcional- mente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (CrC6)-alquila, 3) -OR6, 4) (Ci-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 8) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 9) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 10) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 11) heterociclila, que pode ser opcionalmente substi- tuída com um ou mais R2o's, 12) heterociclilalquila, que pode ser opcional- mente substituída com um ou mais R2o's, 13) halo(Ci-C6)-alquila, 14) (C2-C6)- alquenila, 15) (C2-C6)-alquinila, 16) -COR6, e 17) -COOR6;
R6, em cada ocorrência, é independentemente:
(a) alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) -OH, 3) (CrC6)-alquila, 4) -OR36, 5) (Ci-C6)-alquiltio, 6) ciano, 7) nitro, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais FWs, 9) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais FWs, 10) heteroci- clila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais FWs, 11) ha- lo(C1-C6)-alquila, 12) (C2-C6)-alquenila, 13) -COOH, 14) (C2-C6)-alquinila, 15) -COR36, e 16)-COOR36; ou
(b) hidrogênio;
R8 pode independentemente ser:
(a) alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1-C6)- alquila, 3) -OR26, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) arila, que pode ser op- cionalmente substituída com um ou mais R20's, 8) heteroarila, que pode ser op- cionalmente substituída com um ou mais R20's, 9) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 10) halo(C1-C6)-alquila, 11) (C2-C6)-alquenila, 12) (C2-C6)-alquinila, 13) -COR26, e 14) -COOR26;
(b) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1- C6)-alquila, 3) -OR26, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 8) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 9) heteroarila, que po- de ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 10) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 11) heteroci- clila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 12) he- terociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 13) halo(C1-C6)-alquila, 14) (C2-C6)-alquenila, 15) (C2-C6)-alquinila, 16) -COR26, e 17)-COOR26;
(c) cicloalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1-C6)-alquila 3) -OR26, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 8) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 9) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 10) heteroa- rilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 11) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 12) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 13) halo(C1C6)-alquila, 14) (C2-C6)-alquenila, 15) (C2-C6)- alquinila, 16) -COR26, e 17) -COOR26;
(d) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1-C6)-alquila, 3) -OR26, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 8) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 9) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 10) heteroa- rilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 11) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 12) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 13) halo(C1-C6)alquila, 14) (C2-C6)-alquenila, 15) (C2-C6)-alquinila, 16) -COR26, e 17) -COOR26; ou
(e) heterociclila, diferente de heteroarila, que pode ser opcional- mente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1-C6)-alquila, 3) -OR26, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 8) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 9) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 10) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 11) heterociclila, que pode ser opcionalmente substi- tuída com um ou mais R20's, 12) heterociclilalquila, que pode ser opcional- mente substituída com um ou mais R20's, 13) halo(C1-C6)-alquila, 14) (C2- C6)-alquenila, 15) (C2-C6)-alquinila, 16) -COR26, e 17) -COOR26;
R20 é: (a) halo; (b) (CrC6)-alquila; (c) -OR26; (d) (C1-C6)-alquiltio; (e) ciano; (f) nitro; (g) arila, que pode ser opcionalmente substituído por um ou mais R2I's; (k) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituído por um ou mais R2i's; (i) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituído por um ou mais R2I's; (j) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituído por um ou mais R2-Ts; (k) heterociclila, que pode ser opcionalmente substitu- ido por um ou mais Ffe-Ts; (I) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituído por um ou mais R2-Ts; (m) halo(C1-C6)-alquila; (n) (C2-C6)- alquenila; (o) -(C2-C6)-alquinila; (p) -COR26; (q) -COOR26; (r) cicloalquila, que pode ser opcionalmente substituído por um ou mais R2Vs; ou (s) cicloalqui- lalquila, que pode ser opcionalmente substituído por um ou mais R21's;
R21 é: (a) halo; (b) (C1-C6)-alquila; (c) -OR26; (d) (C1-C6)-alquiltio; (e) ciano; (f) nitro; (g) arila; (h) arilalquila; (i) heteroarila; (j) heteroarilalquila; (k) heterociclila; (I) heterociclilalquila; (m) halo(C1-C6)-alquila; (n) (C2-C6)- alquenila; (o) (C2-C6)-alquinila; (p) cicloalquila; (q) cicloalquilalquila; (r) - COR26; ou (s)-COOR26;
R26, em cada ocorrência, é independentemente: (a) alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) -OH, 3) (C1-C6)-alquila, 4) -OR36, 5) (C1-C6)-alquiltio, 6) ciano, 7) nitro, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais RWs, 9) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais RWs, 10) heteroci- clila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R-wS, 11) ha- lo(C1-C6)-alquila, 12) (C2-C6)-alquenila, 13) -COOH, 14) (C2-C6)-alquinila, 15) -COR36, ou 16) -COOR36; ou (b) hidrogênio;
R36, em cada ocorrência, é independentemente alquila, arila ou heteroarila, em que a alquila, arila ou heteroarila pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40's; e
R40 é halo, -OH, alquila, alquilóxi, alquiltio, ciano, nitro, arila, ari- lalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, haloal- quila, haloalquilóxi, alquenila, arilalquilóxi, alquinila, cicloalquila ou cicloalqui- lalquila.
Também de acordo com a presente invenção, os compostos da presente invenção são aqueles em que:
A é: <formula>formula see original document page 107</formula> <formula>formula see original document page 108</formula> <formula>formula see original document page 109</formula> <formula>formula see original document page 110</formula> <formula>formula see original document page 111</formula> <formula>formula see original document page 112</formula> <formula>formula see original document page 113</formula> <formula>formula see original document page 114</formula> <formula>formula see original document page 115</formula> <formula>formula see original document page 116</formula> <formula>formula see original document page 117</formula>
(h) -C(S)R3 em que o R3 é:
<formula>formula see original document page 117</formula>
(i) -C(=NR3)Oalquila em que o R3 é:
Também de acordo com a presente invenção, os compostos da presente invenção são aqueles em que: Aé: <formula>formula see original document page 118</formula> <formula>formula see original document page 119</formula> <formula>formula see original document page 120</formula> <formula>formula see original document page 121</formula>
R1 é H ou:
(a) -C(O)R3, em que R3:
<formula>formula see original document page 121</formula> <formula>formula see original document page 122</formula> <formula>formula see original document page 123</formula> <formula>formula see original document page 124</formula> <formula>formula see original document page 125</formula> <formula>formula see original document page 126</formula>
(h) -C(S)R3, em que R3:
Em outra modalidade, os compostos da presente invenção são selecionados dos compostos exemplificados nos exemplos, por exemplo, Exemplos 273, 293, 305, e 337.
Em ainda outra modalidade, as composições farmacêuticas compreendidas dos compostos da presente invenção sozinhas ou em com- binação com um veículo farmaceuticamente aceitável e/ou pelo menos um agente terapêutico adicional.
Em mais ainda outra modalidade, métodos de inibir a proteína de transferência de éster de colesterila compreendendo administrar a um mamífero em necessidade de tratamento um composto e/ou composição farmacêutica da presente invenção, são fornecidos.
Em uma modalidade, métodos para tratar, impedir ou reduzir a progressão de Alzheimer's, aterosclerose, trombose venosa, doença de arté- ria coronária, cardiopatia coronariana, doença vascular coronária, doença vascular periférica, dislipidemia, hiperbetalipoproteinemia, hipoalfalipoprotei- nemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia familiar, distúrbios cardiovasculares, angina, isquemia, isquemia cardíaca, acidente vascular cerebral, infartação do miocárdio, lesão de reperfusão, restenose angioplástica, hipertensão, complicações vasculares de diabetes, obesidade ou endotoxemia em um mamífero (incluindo um ser humano macho ou fê- mea) administrando a um mamífero em necessidade de tal tratamento uma quantidade de tratamento, prevenção ou redução de ate roscle rose, doença vascular periférica, dislipidemia, hiperbetalipoproteinemia, hipoalfalipoprotei- nemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia familiar, distúrbios cardiovasculares, angina, isquemia, isquemia cardíaca, acidente vascular cerebral, infartação do miocárdio, lesão de reperfusão, restenose angioplástica, hipertensão, complicações vasculares de diabetes, obesidade ou endotoxemia de um composto e/ou composição farmacêutica da presente invenção, são fornecidos.
Em outra modalidade, métodos para tratar, impedir ou reduzir a progressão de aterosclerose em um mamífero administrando a um mamífero em necessidade de tal tratamento uma quantidade de tratamento, prevenção ou redução ateroscleróticos de um composto e/ou composição farmacêutica da presente invenção, são fornecidos. Em outra modalidade, métodos para tratar, impedir ou reduzir a progressão de doença vascular periférica em um mamífero administrando a um mamífero em necessidade de tal tratamento uma quantidade de trata- mento, prevenção ou redução de doença vascular periférica de um compos- to e/ou composição farmacêutica da presente invenção, são fornecidos.
Em ainda outra modalidade, métodos para tratar, impedir ou re- duzir a progressão de dislipidemia em um mamífero administrando a um mamífero em necessidade de tal tratamento uma quantidade de tratamento, prevenção ou redução de dislipidemia de um composto e/ou composição farmacêutica da presente invenção, são fornecidos.
Em mais ainda outra modalidade, métodos para tratar, impedir ou reduzir a progressão de hiperbetalipoproteinemia em um mamífero adminis- trando a um mamífero em necessidade de tal tratamento uma quantidade de tratamento, prevenção ou redução de hiperbetalipoproteinemia de um compos- to e/ou composição farmacêutica da presente invenção, são fornecidos.
Em uma modalidade, métodos para tratar, impedir ou reduzir a progressão de hipoalfalipoproteinemia em um mamífero administrando a um mamífero em necessidade de tal tratamento uma quantidade de tratamento, prevenção ou redução de hipoalfalipoproteinemia de um composto e/ou composição farmacêutica da presente invenção, são fornecidos.
Em outra modalidade, métodos para tratar, impedir ou reduzir a progressão de hipercolesterolemia em um mamífero administrando a um mamífero em necessidade de tal tratamento uma quantidade de tratamento, prevenção ou redução de hipercolesterolemia de um composto e/ou compo- sição farmacêutica da presente invenção, são fornecidos.
Em ainda outra modalidade, métodos para tratar, impedir ou re- duzir a progressão de hipertrigliceridemia em um mamífero administrando a um mamífero em necessidade de tal tratamento uma quantidade de trata- mento, prevenção ou redução de hipertrigliceridemia de um composto e/ou composição farmacêutica da presente invenção, são fornecidos.
Em mais ainda outra modalidade, métodos para tratar, impedir ou reduzir a progressão de hipercolesterolemia familiar em um mamífero administrando a um mamífero em necessidade de tal tratamento uma quan- tidade de tratamento, prevenção ou redução de hipercolesterolemia familiar de um composto e/ou composição farmacêutica da presente invenção, são fornecidos.
Em uma modalidade, métodos para tratar, impedir ou reduzir a progressão de distúrbios cardiovasculares em um mamífero administrando a um mamífero em necessidade de tal tratamento uma quantidade de trata- mento, prevenção ou redução de distúrbio cardiovascular de um composto e/ou composição farmacêutica da presente invenção, são fornecidos.
Em outra modalidade, métodos para tratar, impedir ou reduzir a progressão de angina em um mamífero administrando a um mamífero em necessidade de tal tratamento uma quantidade de tratamento, prevenção ou redução de angina de um composto e/ou composição farmacêutica da pre- sente invenção, são fornecidos.
Em ainda outra modalidade, métodos para tratar, impedir ou re- duzir a progressão de isquemia em um mamífero administrando a um mamí- fero em necessidade de tal tratamento uma quantidade de tratamento, pre- venção ou inibição de doença isquêmica de um composto e/ou composição farmacêutica da presente invenção, são fornecidos.
Em mais ainda outra modalidade, métodos para tratar, impedir ou reduzir a progressão de isquemia cardíaca em um mamífero administran- do a um mamífero em necessidade de tal tratamento uma quantidade de tratamento, prevenção ou inibição de trato isquêmico cardíaco de um com- posto e/ou composição farmacêutica da presente invenção, são fornecidos.
Em uma modalidade, métodos para tratar, impedir ou reduzir a progressão de acidente vascular cerebral em um mamífero administrando a um mamífero em necessidade de tal tratamento uma quantidade de trata- mento, prevenção ou redução de acidente vascular cerebral de um compos- to e/ou composição farmacêutica da presente invenção, são fornecidos.
Em uma modalidade, métodos para tratar, impedir ou reduzir a progressão de uma infartação do miocárdio em um mamífero administrando a um mamífero em necessidade de tal tratamento uma quantidade de trata- mento, prevenção ou inibição de infartação do miocárdio de um composto e/ou composição farmacêutica da presente invenção, são fornecidos.
Em outra modalidade, métodos para tratar, impedir ou reduzir a progressão de lesão de reperfusão em um mamífero administrando a um mamífero em necessidade de tal tratamento uma quantidade de tratamento, prevenção ou redução de lesão de reperfusão de um composto e/ou compo- sição farmacêutica da presente invenção, são fornecidos.
Em outra modalidade, métodos para tratar, impedir ou reduzir a progressão de restenose angioplástica em um mamífero administrando a um mamífero em necessidade de tal tratamento uma quantidade de tratamento, prevenção ou redução de restenose angioplástica de um composto e/ou composição farmacêutica da presente invenção, são fornecidos.
Em ainda outra modalidade, métodos para tratar, impedir ou re- duzir a progressão de hipertensão em um mamífero administrando a um mamífero em necessidade de tal tratamento uma quantidade de tratamento, prevenção ou redução de hipertensão de um composto e/ou composição farmacêutica da presente invenção, são fornecidos.
Em ainda outra modalidade, métodos para tratar, impedir ou re- duzir a progressão das complicações vasculares de diabetes em um mamí- fero administrando a um mamífero em necessidade de tal tratamento uma quantidade de tratamento, prevenção ou inibição de complicações vascula- res de diabetes de um composto e/ou composição farmacêutica da presente invenção, são fornecidos.
Em mais ainda outra modalidade, métodos para tratar, impedir ou reduzir a progressão de obesidade em um mamífero administrando a um mamífero em necessidade de tal tratamento uma quantidade de tratamento, prevenção ou redução de obesidade de um composto e/ou composição far- macêutica da presente invenção, são fornecidos.
Em uma modalidade, métodos para tratar, impedir ou reduzir a progressão de endotoxemia em um mamífero administrando a um mamífero em necessidade de tal tratamento uma quantidade de tratamento, prevenção ou redução de endotoxemia de um composto e/ou composição farmacêutica da presente invenção, são fornecidos.
Em outra modalidade, métodos para tratar, impedir ou reduzir a progressão de uma doença requerendo terapia inibidora da proteína de transferência de éster de colesterila compreendendo administrar, simultânea ou seqüencialmente, a um mamífero em necessidade de tratamento, pre- venção ou redução uma quantidade terapeuticamente eficaz de um compos- to da presente invenção e pelo menos um agente terapêutico adicional.
Em ainda outra modalidade, métodos de inibir produção de Iipo- proteína em excesso compreendendo administrar a um mamífero um com- posto e/ou composição farmacêutica da presente invenção, são fornecidos.
Em mais ainda outra modalidade, métodos de elevar colesterol HDL em um mamífero compreendendo administrar a um mamífero em ne- cessidade de tratamento um composto e/ou composição farmacêutica da presente invenção, são fornecidos.
Fenóis monofluorados foram extensamente usados como blocos sintéticos para muitos compostos bioativos. Até agora, houve vários métodos relatados na literatura para a síntese de tais fenóis. Por exemplo, tais fenóis podem ser preparados por: (i) fluoração eletrofílica de fenóis usando uma faixa de reagentes F+; (ii) hidrólise de bromofluorobenzeno ou clorofluorobenzeno catalisado por um reagente de cobre; (iii) diazotização de uma fluoroanilina cor- respondente; (iv) substituição de hidróxi seletiva de ácido difluorobenzóico com hidróxido de sódio sólido em 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (vide, Journal of Flu- orine Chemistry, 121:97-99 (2003) e Bioorganic & Medicinal Chemistry, 12:5661-5675 (2004)); e (iv) a substituição de fluoroátomo de arilfluoretos ativa- dos tais como fluoroantraceno-9,10-dionas, fluorobenz[g]isoquinolino-5,10- dionas e fluoronitrobenzenos com trimetilasilanoato de sódio em solvente espe- cífico THF (vide Synthetic Communications, 28(18):3415-3422). Porém, a maio- ria destes métodos usa reagentes inseguros, altamente perigosos e/ou não fa- cilmente disponíveis. Além disso, estes métodos podem apenas ser adequados para a síntese de 2- ou 4-fluorofenóis, e/ou produzem os compostos desejados em baixos rendimentos.
Desse modo, embora haja uma variedade de métodos usados para produzir fenóis monofluorados, há uma necessidade contínua e uma pesquisa contínua neste campo da técnica para métodos alternativos para produzir fe- nóis monofluorados sob condições seguras e em maiores rendimentos.
Em uma modalidade, os processos para a preparação de princi- palmente um composto da fórmula WW, B-OCF2CF2H, compreendendo re- duzir uma mistura compreendida de um composto da fórmula WW e um composto da fórmula YY1 B-OCF2CF2Br, com pó de zinco sob condições a - cídicas, em que B é fenila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 3) -OR6, 4) (CrC6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 9) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 11) heteroa- rilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 12) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 13) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, e 14) halo(C1-C6)-alquila, 15) -COR6, 16) -S(O)pR6, 17) - SO2NHR6, 18) -COOR6, 19) -NHC(CN)NHR6, e 20) -CONR6R6 e R6, R9 e Ri0 são definidos como exposto acima, são fornecidos.
Em uma modalidade, processos para a preparação de uma mis- tura compreendida de um composto da fórmula WW e um composto da fór- mula YY, B-OCF2CF2Br, compreendendo reagir um composto da fórmula ZZ, B-OH1 com 1,2-dibromotetrafluoroetano sob condições básicas, em que B é fenila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 3) -OR6, 4) (C1-C6)- alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 9) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 10) heteroarila, que pode ser opcional- mente substituída com um ou mais R20s, 11) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20S, 12) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais FWs1 13) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, e 14) ha- lo(C1-C6)-alquila, 15) -COR6, 16) -S(O)pR5, 17) -SO2NHR6, 18) -COOR6, 19) - NHC(CN)NHR6, e 20) -CONR6R6 e R6, R9 e Ri0 são definidos como exposto acima, são fornecidos.
Em uma modalidade, processos para a preparação de um com- posto da fórmula ZZ compreendendo reagir um composto da fórmula AAA, B-F1 com trimetilasilanoato de potássio em um solvente diferente de THF, em que B é fenila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1-C6)- alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 3) - OR6, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 9) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2O1S, 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 11) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 12) heteroci- clila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 13) he- terociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S, e 14) halo(C1-C6)-alquila, 15) -COR6, 16) -S(O)pR6, 17) -SO2NHR6, 18) -COOR6, 19) -NHC(CN)NHR6, e 20) -CONR6R6 e R6, R9 e R10 são definidos como exposto acima, são fornecidos.
Em outra modalidade, processos para a preparação do compos- to da fórmula WW, em que B é fenila, que pode ser opcionalmente substituí- da com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 3) -Oalquila, e 4) ciano, são fornecidos. A presente invenção for- nece tais métodos.
Em uma modalidade, processos para a preparação de princi- palmente um composto da fórmula WW, em que o ácido é ácido trifluoroacé- tico, ácido acético, ácido fórmico e similares solventes acídicos conhecidos na técnica, preferivelmente ácido acético, são fornecidos.
Em outra modalidade, processos para a preparação de princi- palmente um composto da fórmula WW, em que a etapa de reduzir a mistura de um composto da fórmula WW e um composto da fórmula YY para formar um composto da fórmula principalmente WW compreende aquecer a mistura de reação para cerca de 509C durante cerca de um a cerca de 15 horas, pre- ferivelmente durante cerca de cinco (5) horas, são fornecidos.
Em ainda uma outra modalidade, processos para a preparação de uma mistura de um composto da fórmula WW e um composto da fórmula YY, em que a base é hidreto de sódio, metóxido de sódio, metóxido de po- tássio, carbonato de potássio, carbonato de sódio, carbonato de césio, car- bonato de lítio, è carbonato de amônio, preferivelmente carbonato de césio, são fornecidos.
Em mais ainda outra modalidade, processos para a preparação de uma mistura de um composto da fórmula WW e um composto da fórmula YY, em que a etapa de reagir um composto da fórmula ZZ com 1,2- dibromotetrafluoroetano é realizada em um solvente, são fornecidos.
Em outra modalidade, processos para a preparação de uma mistu- ra de um composto da fórmula WW e um composto da fórmula YY, em que o solvente é diglime, DMSO, DMF ou NMP, preferivelmente, DMSO, são fornecidos.
Em uma modalidade, processos para a preparação de uma mistura de um composto da fórmula WW e um composto da fórmula YY, em que a eta- pa de reagir um composto da fórmula ZZ com 1,2-dibromotetrafluoroetano compreende aquecer a mistura de reação para cerca de 50eC a cerca de 140° C, preferivelmente em cerca de 50QC, durante cerca de dez (10) minutos a cer- ca de 15 horas, preferivelmente cerca de cinco (5) horas, são fornecidos.
Em outra modalidade, processos para a preparação de um com- posto da fórmula ZZ, em que o solvente é diglime, dioxano, DMF ou dietoxie- tano, preferivelmente diglime ou dietoxietano, são fornecidos.
Em ainda outra modalidade, processos para a preparação de um composto da fórmula ZZ, em que a etapa de reagir um composto da fórmula AAA com trimetilasilanoato de potássio em um solvente diferente de THF compreende aquecer a mistura de reação para cerca de 100s a cerca de 140SC, preferivelmente em cerca de 120SC, durante cerca de trés (3) horas a cerca de três (3) dias, preferivelmente, durante cerca de cinco (5) horas, são fornecidos.
SÍNTESE
Em geral, os compostos da presente invenção podem ser prepa- rados através de métodos tais como aqueles ilustrados nos Esquemas a se- guir A a W. Compostos exemplares da presente invenção foram preparados pelos métodos ilustrados nos exemplos expostos abaixo. Solventes, tempe- raturas, pressões, e outras condições de reação podem ser selecionados facilmente por alguém versado na técnica. Materiais de partida estão comer- cialmente disponíveis ou são facilmente preparados por alguém versado na técnica. Técnicas combinatórias podem ser empregadas na preparação dos compostos, por exemplo, onde os intermediários possuírem grupos adequa- dos para estas técnicas.
ESQUEMA A
<formula>formula see original document page 135</formula>
Como ilustrado no Esquema A, um reagente de fenila substituída da fórmula II, em que a composição de A é como descrita sob a Fórmula Ia & Ib, com o requerimento que pelo menos um dos substituintes (X) ligados ao reagente da fórmula Il seja um grupo nitrila ou um grupo halogênio, tal como bromo, pode ser combinado com um reagente da fórmula III, em que a composição de B é como descrita sob a Fórmula Ia & Ib, com o requerimen- to que pelo menos um dos substituintes (X) ligados ao reagente da fórmula III seja um grupo haleto, tal como bromo, ou um grupo nitrila, seguido por tratamento com uma base, tal como nBuLi. Alternativamente, um reagente de fenila substituída da fórmula II, em que a composição de A é como descri- ta sob a Fórmula Ia & Ib, com o requerimento que pelo menos um dos subs- tituintes (X) ligados ao reagente da fórmula Il seja um grupo aldeído ou um grupo halogênio, tal como bromo, pode ser combinado com um reagente da fórmula em que a composição de B é como descrita sob a Fórmula Ia & Ib, com o requerimento que pelo menos um dos substituintes (X) ligados ao re- agente da fórmula III seja um grupo haleto, tal como bromo, ou um grupo aldeído, seguido por tratamento com uma base, tal como nBuLi, seguida por tratamento com um agente oxidante tal como, MnO4 ou Reagente de Jone. A mistura resultante pode depois ser tratada com um reagente de haleto de silil de trialquil silila, tal como cloreto de trimetilasilila, para render um intermediá- rio de imida de trimetilasilila da fórmula IV. Ao intermediário de imída da fór- mula IV pode ser adicionado um regente de haleto de metal (MX), tal como um complexo de lítio de alquila, um complexo de brometo de magnésio ou um complexo de cloreto de magnésio, ou um complexo de brometo de zinco ou de cloreto dé zinco, da fórmula V, onde o complexo de haleto de metal é feito de um reagente em que a composição de C é como descrita sob a Fórmula Ia & Ib, seguido por tratamento com ácido, tal como HCI, para re- mover o grupo silila, para render o intermediário racêmico da fórmula VI. Como será descrito nos esquemas de procedimento, o intermediário racêmi- co da fórmula VI permitirá a geração dos compostos da fórmula Ia ou Ib por meio das vias a ser descritas.
Esquema B
<formula>formula see original document page 136</formula>
Como ilustrado no Esquema B, um reagente de fenila substituída da fórmula II, em que a composição de A é como descrita sob a Fórmula Ia & Ib, com o requerimento que pelo menos um dos substituintes (X) ligados ao reagente da fórmula II seja um grupo nitrila ou um grupo halogênio, tal como bromo, pode ser combinado com um reagente da fórmula III, em que a composição de B é como descrita sob a Fórmula Ia & Ib, com o requerimen- to que pelo menos um dos substituintes (X) ligados ao reagente da fórmula III é um grupo haleto, tal como bromo, ou um grupo nitrila, seguido por tra- tamento com uma base, tal como nBuLi. Alternativamente, um reagente de fenila substituída da fórmula II, em que a composição de A é como descrita sob a Fórmula Ia & Ib, com o requerimento que pelo menos um dos substitu- intes (X) ligados ao reagente da fórmula II seja um grupo aldeído ou um gru- po halogênio, tal como bromo, pode ser combinado com um reagente da fórmula III, em que a composição de B é como descrita sob a Fórmula Ia & Ib, com o requerimento que pelo menos um dos substituintes (X) ligados ao reagente da fórmula Ill seja um grupo haleto, tal como bromo, ou um grupo aldeído, seguido por tratamento com uma base, tal como nBuLi, seguido por tratamento com um agente oxidante tal como, MnCVou reagente de Jone. A mistura resultante pode depois ser tratada com um reagente de sulfinamida substituída, tal como (R)-4-metilbenzenossulfinamida ou (R)-4-metilbenze- nossulfinamida ou (S)-2-metilpropano-2-sulfinamida ou (R)-2-metilpropano-2- sulfinamida, juntamente com Ti(OEt)4, para render um intermediário de imida de sulfinila da fórmula VII. Ao intermediário de imida de sulfinila da fórmula Vll pode ser adicionado um reagente de haleto de metal (MX), tal como um complexo de brometo de magnésio ou um complexo de cloreto de magnésio, ou um complexo de brometo de zinco ou cloreto de zinco, da fórmula V, on- de o complexo de haleto de metal é feito de um reagente em que a composi- ção de C é como descrita sob a Fórmula Ia & Ib, com ou sem um ácido Le- wis, tal como BF3.(Et)20, seguido por tratamento com ácido, tal como HCI, para hidrolisar a sulfinamida, para render os intermediários da fórmula Vla e Vlb. Mediante aplicação do reagente de sulfinamida substituída, tal como (R)-4-metilbenzenossulfinamida ou (R)-4-metilbenzenossulfinamida ou (S)-2- metilpropano-2-sulfimamida ou (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida alguém versado na técnica pode enriquecer a formação do antípoda (R) (Fórmula Via) versus o antípoda (S) (Fórmula Vlb) ou o antípoda (S) (Fórmula Vlb) versus o antípoda (R) (Fórmula Via), respectivamente. Como será descrito nos esquemas de procedimento, o intermediário da fórmula Vla e Vlb permi- tirá a geração de compostos da fórmula Ia ou Ib por meio das vias a ser des- critas.
Esquema C
<formula>formula see original document page 137</formula>
Como ilustrado no Esquema C, um reagente de fenila substituí- da da fórmula II, em que a composição de A é como descrita sob a Fórmula Ia & Ib1 com o requerimento que pelo menos um dos substituintes (X) ligados ao reagente da fórmula Ill seja um grupo éster de alquila, tal como um éster de metila ou um de etila, pode ser combinado com um reagente da fórmula III, em que a composição de B é como descrita sob a Fórmula Ia & Ib1 com o requerimento que pelo menos um dos substituintes (X) ligados ao reagente da fórmula Ill seja um grupo haleto, tal como bromo, seguido por tratamento com uma base, tal como nBuLi. A mistura resultante pode depois ser tratada com um reagente de sulfanamida substituída, tal como (R)-4-metilbenzenos- sulfinamida ou (R)-4-metilbenzenossulfinamida ou (S)-2-metilpropano-2- sulfinamida ou (R)-2-metilpropano-2-sulfmamida, juntamente com Ti(OEt)4, para render um intermediário de sulfonilimida da fórmula VII. Além disso, como ilustrado no Esquema C, um reagente de fenila substituída da fórmula II, em que a composição de A é como descrita sob a Fórmula Ia & Ib, com o requerimento que pelo menos um dos substituintes (X) ligados ao reagente da fórmula Il seja um grupo haleto, tal como bromo, pode ser combinado com um reagente da fórmula IE, em que a composição de B é como descrita sob a Fórmula Ia & Ib, com o requerimento que pelo menos um dos substitu- intes (X) ligados ao reagente da fórmula Ill seja um grupo éster de alquila, tal como um éster de metila ou um de etila, seguido por tratamento com uma base, tal como nBuLi. A mistura resultante pode depois ser tratada com um reagente de sulfinamida substituída, tal como (R)-4-metilbenzenos- sulfinamida ou (R)-4-metilbenzenossulfinamida ou (S)-2-metilpropano-2- sulfimamida ou (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida, juntamente com Ti(OEt)4, para render um intermediário de imida de sulfinila da fórmula VII. Ao inter- mediário de imida de sulfinila da fórmula Vll pode ser adicionado um reagen- te de haleto de metal, tal como um complexo de lítio de alquila, um brometo de magnésio ou um complexo de cloreto de magnésio, ou um complexo de brometo de zinco ou cloreto de zinco, da fórmula V, onde o complexo de ha- leto de metal é feito de um reagente em que a composição de C é como descrita sob a Fórmula Ia & Ib, com ou sem um ácido Lewis, tal como BF3-(Et)2O, seguido por tratamento com ácido, tal como HCl, para hidrolisar a sulfinamida, para render os intermediários da fórmula Vla e Vlb. Mediante aplicação de reagente de sulfinamida substituída, tal como (R)-4-metilbenze- nossulfinamida ou (R)-4-metilbenzenossulfinamida ou (S)-2-metilpropano-2- sulfinamida ou (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida, alguém versado na técnica a formação pode enriquecer o antípoda (R) (Fórmula Via) versus o antípoda (S) (Fórmula Vlb) ou o antípoda (S) (Fórmula Vlb) versus o antípoda (R) (Fórmula Via), respectivamente. Como será descrito nos esquemas de pro- cedimento, o intermediário da fórmula Vla e Vlb permitirá a geração de com- postos da fórmula Ia ou Ib por meio das vias a ser descritas.
Esquema D
<formula>formula see original document page 139</formula>
Como ilustrado no Esquema D, ao intermediário de imida de sulfini- la da fórmula Vll pode ser adicionada uma base, tal como LDA ou nBuLi, com ou sem a adição de TiCI(iOPr)3, e um reagente da fórmula VIII, em que a com- posição de C é como descrita sob a Fórmula Ia & Ib, com o requerimento que pelo menos um dos substituintes ligados ao reagente da fórmula Vlll seja um hidrogênio que pode ser desprotonado para render uma espécie de ânion reati- vo, seguido por tratamento com ácido, tal como HCI, para hidrolisar a sulfona- mida, para render os intermediários da fórmula Vla e Vlb. Por aplicação de rea- gente de sulfanamida substituída, tal como (R)-4-metilbenzenossulfinamida ou (R)-4-metilbenzenossulfinamida ou (S)-2-metilpropano-2-sulfimamida ou (R)-2- metilpropano-2-sulfinamida, alguém versado na técnica pode enriquecer a for- mação do antípoda (R) (Fórmula Via) versus o antípoda (S) (Fórmula Vlb) ou o antípoda (S) (Fórmula Vlb) versus o antípoda (R) (Fórmula Via), respectiva- mente. Como será descrito nos esquemas de procedimento, o intermediário da fórmula Vla e Vlb permitirá a geração de compostos da fórmula Ia ou Ib por meio das vias a serem descritas. Esquema E
<formula>formula see original document page 139</formula> Como ilustrado no Esquema E, um intermediário avançado da fórmula Vla/b pode ser tratado com um agente de acilação, tal como um ha- leto de ácido da fórmula R3COX onde X = um halogênio, tal como cloro ou bromo, ou um anidrido da fórmula (R3CO)2O, com ou sem a presença de uma base, tal como trietilamina, piridina ou N-etil-N-isopropilpropan-2-amina, para gerar um derivado de amida da fórmula IX, onde R3 é derivado do a- gente de acilação acima mencionado ou anidrido e é como descrito para as Fórmulas Ia e Ib. Alternativamente, pode-se tratar um intermediário avança- do da fórmula Vla/b com um intermediário de carboxilato da fórmula R3COOH, juntamente com um agente de acoplamento, tal como EDCI, DCC ou outros agentes conhecidos a alguém versado na técnica para facilitar a formação de ligação de amida, juntamente com ou sem uma base, tal como trietilamina, piridina ou N-etil-N-isopropilpropan-2-amina, para gerar um deri- vado de amida da fórmula IX que é um composto das fórmulas Ia e Ib onde R3 é como descrito para as Fórmulas Ia e Ib.
Esquema F
<formula>formula see original document page 140</formula>
Como ilustrado no Esquema F, um intermediário avançado da fór- mula Vla/b pode ser tratado com um isocianato da fórmula R3NCO, com ou sem a presença de uma base, tal como trietilamina, ou N-etil-N-isopropilpropan- 2-amina de piridina, para gerar um derivado de uréia da fórmula X, onde R3 é derivado dos reagentes de isocianato acima mencionados e é como descrito para as Fórmulas Ia e Ib. Alternativamente, pode-se reagir um intermediário avançado da fórmula VIa/b com um agente tal como carbonocloridato de 4- nitrofenila ou carbonocloridato de prop-1 -en-2-ila, para criar um intermediário de carbamato reativo que pode depois ser reagido com uma amina ou intermediá- rio de sal de amina da fórmula R3NH2, com ou sem a presença de uma base, tal como trietilamina, piridina ou N-etil-N-isopropilpropan-2-amina, para gerar um derivado de uréia da fórmula X, que é um composto das fórmulas Ia e Ib, onde R3 é como descrito para as Fórmulas Ia e Ib. Esquema G
<formula>formula see original document page 141</formula>
Como ilustrado no Esquema G, um intermediário avançado da fórmula Vla/b pode ser tratado com um carbonocloridato da fórmula R4OCOCI, na presença de uma base, tal como carbonato de potássio, para gerar um derivado de carbamato da fórmula Xl que é um composto das fór- mulas Ia e Ib onde R4 é derivado dos reagentes de carbonocloridato acima mencionados e é como descrito para as Fórmulas Ia e Ib.
Esquema H
<formula>formula see original document page 141</formula>
Como ilustrado no Esquema H, um intermediário avançado da fórmula Vla/b pode ser tratado com um cloreto de sulfonila da fórmula R5SO2CI, na presença de uma base, tal como trietilamina, piridina ou N-etil- N-isopropilpropan-2-amina, para gerar um derivado de sulfonamida da fór- mula XII, que é um composto das fórmulas Ia e Ibl onde R5 é derivado dos reagentes de cloreto de sulfonila acima mencionados e é como descrito para as Fórmulas Ia e Ib.
Esquema I
<formula>formula see original document page 141</formula>
Como ilustrado no Esquema I, um intermediário avançado da fórmula Vla/b pode ser tratado com um aldeído da fórmula R8CHO, com ou sem uma quantidade catalítica de um ácido, tal como ácido acético, seguido por tratamento com um agente redutor, tal como NaBH(OAc)3, para gerar um derivado de alquil amina da fórmula XIII, que é um composto das fórmulas Ia e Ib, onde Re é derivado dos reagentes de aldeído acima mencionados e é como descrito para as Fórmulas Ia e Ib.
Esquema J <formula>formula see original document page 142</formula>
Como ilustrado no Esquema J1 um intermediário avançado da fórmula Vla/b pode ser tratado com cetona da fórmula R8ReCO, com ou sem uma quantidade catalítica de um ácido, tal como ácido acético, seguido por tratamento com um agente redutor, tal como NaBH(OAc)3l para gerar um derivado de alquil amina da fórmula XIII, que é um composto das fórmulas Ia e Ib, onde Re é derivado dos reagentes de cetona acima mencionados e é como descrito para as Fórmulas Ia e Ib.
Esquema K
<formula>formula see original document page 142</formula>
Como ilustrado no Esquema K, um intermediário avançado da fórmula Vla/b) pode ser tratado com um isotiocianato da fórmula R3NCS1 com ou sem uma base, tal como trietilamina, piridina ou N-etil-N-isopro- pilpropan-2-amina, para gerar um derivado de tiouréia da fórmula XV, que é um composto das fórmulas Ia e Ib, onde R3 é derivado dos reagentes de iso- tiocianato acima mencionados e é como descrito para as Fórmulas Ia e Ib.
Esquema L
<formula>formula see original document page 142</formula>
Como ilustrado no Esquema L, um intermediário avançado da fórmula Vla/b pode ser tratado com um reagente de oxirano, da fórmula CH2OCR8, na presença de um catalisador, tal como Sc(OSO2CF3)3 ou Yb(OSO2CF3)3, com aquecimento padrão ou por meio de irradiação em um microonda, para gerar um derivado de alquil hidróxi amina da fórmula XVI, que é um composto das fórmulas Ia e Ib, onde R8 é derivado dos reagentes de oxirano acima mencionados e é como descrito para as Fórmulas Ia e Ib.
Esquema M <formula>formula see original document page 143</formula>
Como ilustrado no Esquema M, um reagente da fórmula X, que é um composto das fórmulas Ia e Ib1 pode ser tratado com um reagente de amina dissubstituída da fórmula R2RaNH, com aquecimento ou por meio de irradiação em um microonda, para obter um derivado de uréia dissubstituída da fórmula XVII, que é um composto das fórmulas Ia e Ib, onde R2 e R3 são derivados dos reagente de amina dissubstituída acima mencionado e é co- mo descrito para as Fórmulas Ia e Ib.
Esquema N
<formula>formula see original document page 143</formula>
Como ilustrado no Esquema N, um reagente da fórmula IX, que é um composto das fórmulas Ia e Ib, pode ser tratado com um agente, tal como reagente de Lawesson's ou qualquer outro reagente conhecido a al- guém versado na técnica, por conversão de um grupo funcional amida para um grupo funcional tiomida, para obter um derivado de tiomida da fórmula XVIII, que é um composto das fórmulas Ia e Ib, onde R3 é derivado como descrito para as Fórmulas Ia e Ib.
Esquema O
<formula>formula see original document page 143</formula>
Como ilustrado no Esquema O, um reagente de fenila substituí- da da fórmula XIX, em que a composição de A é como descrita sob a Fórmu- la Ia & Ib, com o requerimento que pelo menos um dos substituintes ligados ao reagente da fórmula XIX é um grupo N-metóxi-N-metilacetamida, pode ser combinada com um reagente da fórmula III, em que a composição de B é como descrita sob a Fórmula Ia & Ib, com o requerimento que pelo menos um dos substituintes (X) ligados ao reagente da fórmula Ill seja um grupo haleto, tal como bromo, seguido por tratamento com uma base, tal como nBuLi. A mistura resultante pode depois ser tratada com um reagente de sulfanamida substituída, tal como (R)-4-metilbenzenossulfinamida ou (R)-4- metilbenzenossulfinamida ou (S)-2-metilpropano-2-sulfinamida ou (R)-2- metilpropano-2-sulfanamida, juntamente com Ti(OEt)4, para render um in- termediário de imida de sulfinila da fórmula VII. Ao intermediário de imida de sulfinila da fórmula Vll pode ser adicionado um reagente de haleto de metal (MX), tal como um complexo de brometo de magnésio ou um complexo de cloreto de magnésio, ou um complexo de brometo de zinco ou cloreto de zinco, da fórmula V, onde o complexo de haleto de metal é feito de um rea- gente em que a composição de C é como descrita sob a Fórmula Ia & Ib, com ou sem um ácido de Lewis, tal como BF3-(Et)2O, seguido por tratamento com ácido, tal como HCI, para hidrolisar a sulfinamida, para render os penúl- timos intermediários da fórmula Vla e Vlb. Além disso, um reagente de fenila substituída da fórmula II, em que a composição de A é como descrita sob a Fórmula Ia & Ib, com o requerimento que pelo menos um dos substituintes ligados ao reagente da fórmula Il seja um grupo haleto, tal como bromo, po- de ser combinado com um reagente da fórmula XX1 em que a composição de B é como descrita sob a Fórmula Ia & Ib, com o requerimento que pelo menos um dos substituintes (X) ligados ao reagente da fórmula XX seja um grupo N-metóxi-N-metilacetamida, seguido por tratamento com uma base, tal como nBuLi. A mistura resultante pode depois ser tratada com um reagente de sulfinamida substituída, tal como (R)-4-metilbenzenossulfinamida ou (R)- 4-metilbenzenossulfinamida ou (S)-2-metilpropano-2-sulfinamida ou (R)-2- metilpropano-2-sulfinamida, juntamente com Ti(OEt)4, para render um inter- mediário de imida de sulfinila da fórmula VII. Ao intermediário de imida de sulfinila da fórmula Vll pode ser adicionado um reagente de haleto de metal (MX), tal como um complexo de brometo de magnésio ou um complexo de cloreto de magnésio, ou um complexo de brometo de zinco ou cloreto de zinco, da fórmula V, onde o complexo de haleto de metal é feito de um rea- gente em que a composição de C é como descrita sob a Fórmula Ia & Ib, com ou sem um ácido Lewis, tal como BF3.(Et)2O, seguido por tratamento com ácido, tal como HCI, para hidrolisar a sulfinamida, para render os penúl- timos intermediários da fórmula V1a e Vlb. Por aplicação de reagente de sul- finamida substituída, tal como (R)-4-metilbenzenossulfinamida ou (R)-4- metilbenzenossulfinamida ou (S)-2-metilpropano-2-sulfinamida ou (R)-2- metilpropano-2-sulfinamida, alguém versado na técnica pode enriquecer a formação do antípoda (R) (Fórmula V1a) versus o antípoda (S) (Fórmula V1b) ou o antípoda (S) (Fórmula V1b) versus o antípoda (R) (Fórmula V1a), res- pectivamente. Como será descrito nos esquemas de procedimento, o penúl- timo intermediário da fórmula V1a e V1b permitirá a geração dos compostos da fórmula 1a ou 1b por meio das vias a serem descritas.
Esquema P
<formula>formula see original document page 145</formula>
Como ilustrado no Esquema A e Esquema P, um reagente de feni- la substituída da fórmula II, em que a composição de A é como descrita sob a Fórmula 1a & 1b, com o requerimento que pelo menos um dos substituintes (X) ligados ao reagente da fórmula II seja um grupo nitrila ou um grupo halogênio, tal como bromo, podem ser combinados com um reagente da fórmula III, em que a composição de B é como descrita sob a Fórmula 1a & 1b, com o requeri- mento que pelo menos um dos substituintes (X) ligados ao reagente da fórmula III seja um grupo haleto, tal como bromo, ou um grupo nitrila, seguido por tra- tamento com uma base, tal como nBuLi, seguido por tratamento com ácido a- quoso, tal como 1N HCI, para formar um intermediário de benzofenona da fór- mula XXI. Alternativamente, um reagente de fenila substituída da fórmula II, em que a composição de A é como descrita sob a Fórmula 1a & 1b, com o requeri- mento que pelo menos um dos substituintes (X) ligados ao reagente da fórmula II seja um grupo aldeído ou um grupo halogênio, tal como bromo, pode ser combinado com um reagente da fórmula III, em que a composição de B é como descrita sob a Fórmula 1a & 1b, com o requerimento que pelo menos um dos substituintes (X) ligados ao reagente da fórmula III seja um grupo haleto, tal como bromo, ou um grupo aldeído, seguido por tratamento com uma base, tal como nBuLi, seguido por tratamento com ácido aquoso, tal como 1N HCI, para formar um intermediário de benzofenona da fórmula XXI. Alternadamente, co- mo ilustrado no Esquema C e Esquema P, um reagente de fenila substituída da fórmula II, em que a composição de A é como descrita sob a Fórmula Ia & Ib, com o requerimento que pelo menos um dos substituintes (X) ligados ao rea- gente da fórmula Il seja um grupo éster de alquila, tal como um éster de metila ou um de etila, pode ser combinado com um reagente da fórmula III, em que a composição de B é como descrita sob a Fórmula Ia & Ib, com o requerimento que pelo menos um dos substituintes (X) ligados ao reagente da fórmula Ill seja um grupo haleto, tal como bromo, seguido por tratamento com uma base, tal como nBuLi, seguido por tratamento com ácido aquoso, para render um inter- mediário de benzofenona da fórmula XXI. Além disso, como ilustrado no Es- quema C e Esquema P, um reagente de fenila substituída da fórmula II, em que a composição de A é como descrita sob a Fórmula Ia & Ib, com o requerimento que pelo menos um dos substituintes (X) ligados ao reagente da fórmula Il seja um grupo haleto, tal como bromo, pode ser combinado com um reagente da fórmula III, em que a composição de B é como descrita sob a Fórmula Ia & Ib, com o requerimento que pelo menos um dos substituintes (X) ligados ao rea- gente da fórmula Ill seja um grupo éster de alquila, tal como um éster de metila ou um de etila, seguido por tratamento com uma base, tal como nBuLi, seguido por tratamento com ácido aquoso, para render um intermediário de benzofeno- na da fórmula XXI. Como ilustrado no Esquema O e Esquema P, um reagente de fenila substituída da fórmula XIX, em que a composição de A é como descri- ta sob a Fórmula Ia & Ib, com o requerimento que pelo menos um dos substitu- intes ligados ao reagente da fórmula XIX seja um grupo N-metóxi-N- metilacetamida, pode ser combinado com um reagente da fórmula III, em que a composição de B é como descrita sob a Fórmula Ia & Ib, com o requerimento que pelo menos um dos substituintes (X) ligados ao reagente da fórmula Il seja um grupo haleto, seguido por tratamento com uma base, tal como nBuLi, se- guido por tratamento com ácido aquoso, para render um intermediário de ben- zofenona da fórmula XXI, ou um reagente de fenila substituída da fórmula II, em que a composição de A é como descrita sob a Fórmula Ia & Ib, com o requeri- mento que pelo menos um dos substituintes ligados ao reagente da fórmula II seja um grupo haleto, tal como bromo, pode ser combinado com um reagente da fórmula XX, em que a composição de B é como descrita sob a Fórmula Ia & Ib, com o requerimento que pelo menos um dos substituintes (X) ligados ao reagente da fórmula XX, seja um grupo N-metóxi-N-metilacetamida, seguido por tratamento com uma base, tal como nBuLi, seguido por tratamento com ácido aquoso, para render um intermediário de benzofenona da fórmula XXI. Numerosos métodos alternados bem-conhecidos a alguém versado na técnica podem também ser empregados para gerar um intermediário de benzofenona da fórmula XXI,
Como ilustrado no Esquema P, um intermediário de benzofeno- na da fórmula XXI pode ser tratado com um agente tal como 1- (isocianometilsulfonil)-4-metilbenzeno (TosMIC) e uma base, tal como terc- butóxido de potássio, para render um intermediário da fórmula XXII. Hidrólise de um intermediário da fórmula XXII pode ser realizada através de tratamen- to com um ácido, tal como H2SO4 aquoso e ácido acético, para render um intermediário da fórmula XXIII. Um intermediário da fórmula XXIII pode ser tratado com uma base, tal como n-butil lítio, seguido por um reagente de ha- Ieto de alquila da fórmula XXIV onde X é um haleto, tal como cloro, bromo ou iodo e a composição de C é como descrita sob as Fórmulas Ia e Ib, para render um intermediário da fórmula XXVa e XXVb, que são intermediários fundamentais para a síntese dos compostos das fórmulas Ia e Ib.
Esquema Q
<formula>formula see original document page 147</formula>
Como ilustrado no Esquema Q, um intermediário da fórmula XXVa/b pode ser tratado com um agente tal como azida de difenilfosforila (DPPA) na presença de uma base, tal como trietil amina (TEA), seguido por tratamento com um agente, tal como 2-(trimetilasilil)etanol ou álcool terc- butílico e clivagem eventual do intermediário resultante carbamato por trata- mento com agentes tais como fluoreto de tetrabutilamônio (TBAF) ou ácido trifluoroacético, para render o intermediário avançado da fórmula Vla/b, que é um intermediário fundamental para a síntese dos compostos das fórmulas la e lb. Um intermediário da fórmula XXVa/b pode ser tratado com um agen- te tal como azida de difeηiIfosforiIa (DPPA) na presença de uma base, tal como trietil amina (TEA), seguido por tratamento com um agente da fórmula R3NH2, onde R3 é definido como descrito sob as Fórmulas Ia e Ib, para dar os compostos da fórmula X, que são compostos das fórmulas Ia e Ib. Além disso, um intermediário da fórmula XXVa/b pode ser tratado com um agente tal como azida de difenilfosforila (DPPA) na presença de uma base, tal como trietil amina (TEA), seguido por tratamento com um agente da fórmula R4OH, onde R4 é definido como descrito sob as Fórmulas Ia e Ib, para dar os com- postos da fórmula XI, que são compostos das fórmulas Ia e Ib. Esquema R
<formula>formula see original document page 148</formula>
Como ilustrado no Esquema R, um intermediário da fórmula XXI, feito como descrito nos Esquemas P, pode ser tratado com um reagente tal como NH2OH, na presença de um ácido tal como HCI, seguido por tratamen- to com uma base tal como piridina, para render um intermediário da fórmula XXVI. Um intermediário da fórmula XXVI pode ser tratado com um agente redutor tal como zinco, juntamente com NH4OAc e NH4OH, para render um intermediário da fórmula XXVII. Um intermediário da fórmula XXVII pode ser tratado com um agente de formilação, tal como anidrido fórmico acético, se- guido por desidratação através de tratamento com um agente tal como PO- Cl3, para render o intermediário de isonitrila da fórmula XXVIII. O intermediá- rio de isonitrila da fórmula XXVIII pode ser tratado com uma base, tal como KOH aquoso, juntamente com brometo de tetrabutilamônio, seguido por um reagente de haleto de alquila da fórmula XXIV, onde a composição de C é como descrita sob as Fórmulas Ia e Ib, e o X pode ser um haleto, tal como cloro, bromo ou iodo, para render intermediários da fórmula XXIXa e XXIXb, que são intermediários fundamentais para a síntese dos compostos das fór- mulas Ia e lb. A formação de um intermediário da fórmula XXIXa ou XXIXb de um intermediário da fórmula XXVIII, como descrito acima, pode também ser executada na presença de um catalisador de quiral tal como, mas não limitado, cloreto de N-benzilcinconínio ou cloreto de N-benzilcinconidínio, para enriquecer a formação do intermediário da fórmula XXIXa no intermedi- ário da fórmula XXIXb ou enriquecer a formação do intermediário da fórmula XXIXb no intermediário da fórmula XXIXa como necessário para fazer os compostos das fórmulas Ia e Ib.
Esquema S
<formula>formula see original document page 149</formula>
Como ilustrado no Esquema S, um intermediário da fórmula XXIXa/b pode ser convertido em um intermediário da fórmula Vla/b através de tratamento com um ácido tal como HCI em metanol. Como descrito em esquemas mais anteriores, o intermediário da fórmula Vla/b é um intermedi- ário fundamental para a síntese dos compostos das fórmulas Ia e Ib. Além disso, um intermediário da fórmula XXIXa/b pode ser tratado diretamente com um aldeído da Fórmula R3CHO, onde a definição de R3 é como descrita sob as Fórmulas Ia e lb, e um ácido, tal como ácido trifluoroacético, na pre- sença de uma base, tal como piridina, para render os compostos da fórmula XXXa/b, que são uns compostos das fórmulas Ia e Ib.
Esquema T
<formula>formula see original document page 149</formula>
Como ilustrado no Esquema T, um intermediário da fórmula XXI, feito como descrito nos Esquemas P, pode ser reagido com um reagente da fórmula XXXI, onde a composição de C é como descrita sob as Fórmulas Ia e Ib, para render um intermediário de estireno da fórmula XXXII. Um reagen- te da fórmula XXXII pode ser derivado de uma variedade de intermediários comercialmente disponíveis ou pode ser facilmente feito por alguém versado na técnica. Um intermediário de estireno da fórmula XXXII pode ser tratado com um agente de expoxidação, tal como clorito de sódio na presença de 4- fenilpiridina-N-óxido, com ou sem um catalisador de quiral tal como, cloreto de (1R, 2R)-(-)-[1,2-ciclo-hexanodiamino-N,N'-bis(3,5-di-t-butil-salicilide- no)]manganês (III), (R1R-MnCI (salen)), para obter um intermediário de oxi- rano da fórmula XXXIII. Tratamento do intermediário de oxirano da fórmula XXXIII com um agente tal como NaN3, na presença de um ácido Lewis tal como dicloreto de etilalumínio, rende o intermediário de azida da fórmula XXXIV. Redução do intermediário de azida da fórmula XXXIV pode ser al- cançada em paládio em carvão na presença de gás de H2 para gerar o in- termediário avançado da fórmula XXXIV. Um intermediário da fórmula XXXV é incorporado pelo intermediário da fórmula Vla/b, que é um intermediário fundamental na via para a síntese dos compostos das fórmulas Ia e Ib.
Esquema U
<formula>formula see original document page 150</formula>
Como ilustrado no Esquema U, um intermediário da fórmula Vl- a/b, pode ser convertido em um intermediário do composto XXXIIIa/b através de tratamento com um agente de formilação, tal como, anidrido fórmico acé- tico, seguido por um agente desidratante, tal como oxicloreto fosforoso, jun- tamente com uma base, tal como trietilamina. Como descrito no Esquema S, um intermediário da fórmula XXIXa/b pode ser utilizado para fazer os com- postos das fórmulas Ia e Ib.
Esquema V
<formula>formula see original document page 150</formula>
Como ilustrado no Esquema V, um intermediário da fórmula XXI- Xa/b, pode ser tratado com um reagente de aldeído da fórmula R3CHO, onde R3 é como descrito para as Fórmulas Ia e Ib, juntamente com um ácido, tal co- mo ácido fórmico, e um reagente de amina, da fórmula geral X-NH2, onde X representa um grupo de proteção clivável facilmente selecionado por alguém versado na técnica, seguido por tratamento com ácido, tal como HCI1 na pre- sença de um álcool e água, para render um composto da fórmula XXXVI, que é um composto das fórmulas Ia e lb. Alternadamente um reagente da fórmula XXIXa/b pode ser tratado com um reagente de anidrido da fórmula (R3CO)2O, onde R3 é como descrito para as Fórmulas la e lb, para render um composto da fórmula XXXVII, que é um composto das fórmulas Ia e lb.
Esquema W
<formula>formula see original document page 151</formula>
Como ilustrado no Esquema W, mediante aplicações das vias descritas nos Esquemas A, B, C e O para a síntese de um intermediário da fórmula VII, alguém versado na técnica pode fazer intermediários da fórmula XXXVII e XXXX, onde a definição de A, B e C são como definidos para as Fórmulas Ia e lb. Um intermediário da fórmula XXXVIII pode ser reagido com um intermediário da fórmula XXXIX, onde X é um halogênio, tal como bromo, iodo ou cloro, e a definição de C é como descrita para as Fórmulas Ia e Ib, na presença de uma base, tal como n-butil lítio ou terc-butil lítio, juntamente com um agente de metalação tal como, CH3AI ou MgBr2, seguido por hidróli- se do sulfonamida, para render o intermediário da fórmula Vla e Vlb que é um intermediário fundamental em via para compostos das fórmulas Ia e Ib. Um intermediário da fórmula XXXX pode ser reagido com um intermediário da fórmula XXXXI onde X é um halogênio, tal como bromo, iodo ou cloro, e a definição de A é como descrita para as Fórmulas Ia e Ib, na presença de uma base, tal como n-butil lítio ou terc-butil lítio, juntamente com um agente de metalação tais como, CH3AI, seguido por hidrólise da sulfanamida, para render o intermediário da fórmula Vla e Vlb, que é um intermediário funda- mental na via para os compostos das fórmulas Ia e Ib.
Os esquemas acima dão uma visão geral de vários processos gerais para a síntese dos compostos das fórmulas Ia e Ib. Compostos adi- cionais das fórmulas Ia e Ib podem ser facilmente feitos por alguém versado na técnica por modificação adicional dos grupos funcionais nas posições A, B, C ou Ri dos compostos da fórmula Ia e Ib feitos pelos processos ilustra- dos nos esquemas incluídos. Os Exemplos que seguem as numerosas apli- cações descritas das vias descritas nos Esquemas A-W como também vias adicionais para os compostos das fórmulas Ia e Ib alcançadas através de modificação dos grupos funcionais nas posições A, B, C ou Ri dos compos- tos das fórmulas Ia e Ib.
UTILIDADE
Os compostos da presente invenção foram mostrados inibir transferência dá proteína de éster de colesterol (CETP) em mais que 30% nas duas concentrações diferentes de menos que 100 uM, preferívelmente com uma potência menor que 5 uM, mais preferívelmente com uma potência menor que 500 nM. Os compostos da invenção foram também descobertos inibir atividade de transferência de éster de colesterol usando ensaios in vitro que continham até 96% plasma, e inibem atividade de transferência de éster de colesterol do plasma em animais. Conseqüentemente, os compostos den- tro do escopo da presente invenção inibem a proteína de CETP, e como tais, são esperados ser úteis no tratamento, prevenção, e/ou redução da progres- são de vários distúrbios.
Por exemplo, os compostos da presente invenção, seus pró- fármacos e os sais de tais compostos e pró-fármacos podem ser adaptados ao uso terapêutico como agentes que inibem atividade da proteína de transferên- cia de éster de colesterol em mamíferos, particularmente os seres humanos. Desse modo, os compostos da presente invenção são esperados ser úteis em elevar colesterol HDL do plasma, seus componentes associados, e as funções executadas por eles em mamíferos, particularmente os seres humanos. Em virtude de sua atividade esperada, estes agentes são também esperados redu- zir colesterol de VLDL, colesterol LDL e seus componentes associados em mamíferos, particularmente os seres humanos. Conseqüentemente, estes compostos são esperados ser úteis para o tratamento e correção das várias dislipidemias observadas ser associadas ao desenvolvimento e incidência de aterosclerose e doença cardiovascular, incluindo hipoalfalipoproteinemia, hiper- betalipoproteinemia, hipertrigliceridemia, e hipercolesterolemia familiar (vide Patente U.S. 6.489.478, incorporada aqui por referência).
Também, introdução de um gene de CETP funcional em um a- nimal carecendo de CETP (camundongo) resulta em níveis de HDL reduzi- dos (Agellon, L. B. et al., J. Biol. Chem., 266:10796-10801 (1991)), e, susce- tibilidade aumentada para aterosclerose. (Marotti, K., R. et al., Nature, 364:73-75 (1993)). Também, inibição da atividade de CETP com um anticor- po inibidor eleva colesterol HDL em hamster (Evans, G.F. et al., J. Lipid. Re- search, 35:1634-1645 (1994)), e coelho (Whitlock, M.E. et al, J. Clin. Invest., 84:129-137 (1989)). Supressão de CETP aumentado do plasma por injeção intravenosa com oligodeoxinucleotídeos anti-sentidos contra mRNA de CETP reduziu aterosclerose em coelhos alimentados com colesterol (Suga- no, M., et al., J. Biol. Chem., 273:5033-5036 (1998)). Importantemente, sujei- tos seres humanos deficientes em CETP no plasma, devido a uma mutação genética, possuem níveis de colesterol HDL de plasma notadamente eleva- dos e apolipoproteína A-I, o componente de apoproteína principal de HDL. Além disso, a maior parte demonstra colesterol LDL de plasma notadamente diminuído e apolipoproteína B (o componente de apolipoproteína principal de LDL. (Inazu, A., et al., N. Engl. J. Med., 323:1234-1238 (1990)).
Dada a correlação negativa entre os níveis de lipoproteínas de co- lesterol HDL e HDL associados, e a correlação positiva entre triglicerídeos, coles- terol LDL, e suas apolipoproteínas associadas em sangue com o desenvolvimen- to de doenças vasculares e periféricas cardiovasculares, cerebrais, os compostos da presente invenção, seus pró-fármacos e os sais de tais compostos e pró- fármacos, em virtude de sua ação farmacológica, são esperados ser úteis para o tratamento, prevenção, detenção e/ou regressão de aterosclerose e seus esta- dos de doença associados. Estes incluem distúrbios cardiovasculares (por e- xemplo, angina, isquemia cardíaca e infartação do miocárdio), complicações de- vido a terapias de doença cardiovasculares (por exemplo, lesão de reperfusão e restenose de angioplastia), hipertensão, acidente vascular cerebral, e ateroscle- rose associada à transplantação de órgão.
Por causa dos efeitos benéficos extensamente associados aos níveis de HDL elevados, um agente que inibe a atividade de CETP em seres humanos, em virtude de sua habilidade de aumentar HDL, também provê valiosas avenidas para terapia em várias outras áreas de doença também.
Conseqüentemente, dada a habilidade dos compostos da pre- sente invenção, seus pró-fármacos e os sais de tais compostos e pró- fármacos para alterar a composição de lipoproteína por meio de inibição de transferência de éster de colesterol, é esperado que eles sejam úteis no tra- tamento, prevenção e/ou redução da progressão de complicações vascula- res associadas a diabetes. Hiperlipidemia está presente na maioria dos su- jeitos com diabetes melito (Howard, Β. V., J. Lipid Res. 28:613 (1987)). Até mesmo na presença de níveis de lipídio normais, sujeitos diabéticos sofrem um risco maior de doença cardiovascular (Kannel, W. B. et al., Diabetes Ca- re, 2:120 (1979)). Transferência de éster de colesterila mediada por CETP é conhecida ser aumentada anormalmente tanto em diabetes dependente de insulina (Bagdade, J. D. et al., Eur. J. Clin. Invest., 21:161 (1991)), e não- insulino dependente (Bagdade, J. D. et al., Atherosclerosis, 104:69 (1993)). Foi sugerido que o aumento anormal na transferência de colesterol resulta em alterações na composição de lipoproteína, particularmente para VLDL e LDL, que são mais aterogênicos (Bagdade, J. D. et al., J. Lipid Res., 36:759 (1995)). Estas alterações não necessariamente seriam observadas durante a triagem de lipídio rotineira. Desse modo, é esperado que a presente inven- ção seja útil na redução do risco de complicações vasculares como resultado da condição diabética.
Além disso, os compostos da presente invenção são esperados ser úteis no tratamento de obesidade. Tanto em primatas seres humanos (Radeau, T., et al., J. Lipid Res., 36(12):2552-2561 (1995)), como não-seres humanos (Quinet, E., et al., J. Clin. Invest., 87(5): 1559-1566 (1991)), mRNA para CETP é expresso em níveis altos em tecido adiposo. A mensagem adi- posa aumenta com alimentação gordurosa (Martin, LJ. et al., J. Lipid Res., 34(3):437-446 (1993)), e é transladada em proteína de transferência funcio- nal e através de secreção contribui significativamente para os níveis de CETP do plasma. Em adipócitos seres humanos o volume de colesterol é fornecido através de LDL e HDL do plasma (Fong, B. S. et al., Biochimica et Biophysica Acta, 1004(l):53-60 (1989)). A absorção de éster de colesterila de HDL é em grande parte dependente de CETP (Benoist, F., et al., J. Biol. Chem., 272(38):23572-23577 (1997)). Esta habilidade de CETP para estimu- lar absorção de colesterila de HDL, acoplada com a ligação intensificada de HDL a adipócitos em sujeitos obesos (Jimenez, J. G. et al., Int. J. Obesity, 13(5):699-709 (1989)), sugere um papel para CETP, não só gerando o fenó- tipo de HDL baixo para estes sujeitos, mas no desenvolvimento de obesida- de em si promovendo a acumulação de colesterol. Inibidores de atividade de CETP que bloqueiam este processe servem, portanto, como adjuvantes Ci- teis para terapia dietética causando redução de peso.
Inibidores de CETP são úteis no tratamento de inflamação devi- do à sepse gram-negativa e choque séptico. Por exemplo, a toxicidade sis- têmica de sepse gram-negativa é em grande parte devido à endotoxina, um lipopolissacarídeo (LPS) liberado da superfície externa das bactérias que causam uma resposta inflamatória extensiva. Lipopolissacarídeo pode for- mar complexos com lipoproteínas (Ulevitch, RJ. et al., J. Clin. Invest. 67:827- 837 (1981)). Estudos in vitro demonstraram que a ligação de LPS a HDL substancialmente reduz a produção e liberação de mediadores de inflama- ção (Ulevitch, RJ. et al., J. Clin. Invest. 62:1313-1324 (1978)). Estudos in vivo mostram que camundongos transgênicos que expressam apo-AI huma- no e níveis de HDL elevados de choque séptico são protegidos (Levine, D. M. et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 90:12040- 12044 (1993)). Importantemente, administração de HDL reconstituída para seres humanos desafiados com endotoxina resultou em uma resposta inflamatória diminuída (Pajkrt, D., et al., J. Exp. Med., 184:1601-1608 (1996)). Os inibidores de CETP, em virtude do fato que eles elevam os níveis de HDL, atenuam o desenvolvimento de in- flamação e choque séptico.
Desse modo, a presente invenção provê métodos para a pre- venção ou tratamento de um ou mais dos distúrbios acima mencionados, compreendendo a etapa de administrar a um sujeito em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de pelo menos um composto da presente invenção, seu pró-fármaco e o sal de tal composto e pró-fármacos. Outros agentes terapêuticos tais como aqueles descritos abaixo podem ser empre- gados com os compostos inventivos nos métodos presentes. Nos métodos da presente invenção, tal(is) outro(s) agente(s) terapêutico(s) pode(m) ser administrado(s) antes, simultaneamente ou seguindo a administração do(s) composto(s) da presente invenção.
Além disso, os compostos da presente invenção são esperados ser úteis na inibição de produção de lipoproteína de sobra (Okamoto et al., WO 2005/030185).
ENSAIO DE CETP
Inibição de CETP pode ser determinada a uma concentração específica de composto de teste em quaisquer dos ensaios descritos aqui. Potências são mais em geral calculadas determinando os valores de IC50 usando estes ensaios.
ENSAIO DE PROXIMIDADE DE CINTILACÂO DE CETP
Compostos da presente invenção inibem transferência de éster de colesterol CETP-dependente de HDL para LDL como descrito aqui. Dilui- ções dos compostos em DMSO (1 μΙ) são adicionadas às placas de BD (n°353232). A esta são adicionados 20 μl de uma mistura contendo 3H- CE/HDL (0,15 μl), LDL biotinilado (~5 μg proteína/mL de concentração final) e HDL não-marcado (16 μg/mL de concentração final) em um tampão con- tendo 50 mM HEPES, pH 7,4, 150 mM NaCI e 0,05% de azida de sódio. Re- ações são iniciadas pela adição de 10 μl de tampão contendo CETP recom- binante humano purificado, e incubado a 37°C. Ao término da reação, 60 μl de contas de LEADseeker (n°RPNQ0261, 2 mg/mL em tampão contendo 1 mg/mL Bde SA e 0,05 mg de proteína/mL de HDL) são adicionados, as pla- cas são cobertas e subseqüentemente lidas. Atividade de base é determina- da em um conjunto de cavidades que recebem tampão mas nenhuma CETP.
O nível de inibição é determinado comparando as leituras em cavidades que contêm composto às leituras em cavidades de controle que contêm DMSO.
ENSAIO DE TRANSFERÊNCIA DE ÉSTER DE COLESTEROL DO PLASMA
Compostos da presente invenção foram também testados para a habilidade para inibir atividade de transferência de éster de colesterol em plas- ma como descrito aqui. Diluições dos compostos em DMSO (1 µl) são adicio- nadas às placas de polipropileno de 384 cavidades. A cada cavidade são adi- cionados 29 ul de plasma humano que contém 0,15 ul de 3H-CE/HDL. A reação é incubada a 37eC e terminada pela adição de 6 ul de reagente de precipitação (2:1:1 de água: 1M MgCl2:2% Dcxtralip 50), para precipitar LDL e VLDL. Após 10 minutos em temperatura ambiente, 15 µl da reação são transferidos para placas de filtração (Millipore, n°MHVBN45) pré-intumescidas com 100 ul de so- lução salina tamponada. As placas são centrifugadas (1800 rpm) em tempera- tura ambiente durante 10 minutos, e 50 ul de Microscint-20 são adicionados. As placas são depois vedadas e lidas. Atividade de base é determinada com a- mostras de plasma incubadas a 4eC. O nível de inibição é determinado compa- rando as leituras em cavidades que contêm composto para as leituras em cavi- dades de controle contendo DMSO. ATIVIDADE DE TRANSFERÊNClA DE ÉSTER DE COLESTEROL IN VIVO Os compostos da presente invenção foram também mostrados inibir atividade de transferência de éster de colesterol do plasma em camun- dongos que são dualmente transgênicos para CETP humano e apoB-100 (hCETP/apoB-100) como descrito aqui.
Camundongos (comercialmente disponíveis de Taconic) são je- juados por duas horas e plasma obtido antes do doseamento. Os animais são depois dosados com veículo ou composto (p.o). O veículo pode variar quando necessário para dissolver o composto, enquanto ao mesmo tempo não tendo nenhuma atividade, ou mínima, na atividade de transferência de éster de colesterol do plasma. As amotras de plasma são colhidas novamen- te em vários tempos após dosar e ensaiadas para atividade de transferência de éster de colesterol.
Para medir a atividade de CETP em amostras de plasma obtidas de animais tratados com os compostos, a metodologia a seguir é empregada. A uma amostra de plasma (tipicamente entre 9 e 30 ul), 1 µl de 3H-CE/HDL diluído é adicionado (0,15 µl de 3H-CE/HDL e 0,85 ul de tampão de ensaio) para marcação de HDL endógeno. Tampão de ensaio contém 50 mM HE- PES1 pH 7.4, e 150 mM NaCI. A reação é incubada a 37eC, e LDL/VLDL precipitado com 3 μΙ de reagente de precipitação (4:1:1 de água:0,5M de MgCI2: 1% de Dextralip 50). Os tubos são centrifugados durante 15-30 minu- tos a 10.000 χ g (10°C), os sobrenadantes descartados, e as pelotas dissol- vidas em 140 μl de 2% SDS. Porção da solução de SDS (70 μl) é transferida para tubos de cintilação, fluido de cintilação é adicionado, e radioatividade medida em um contador de cintilação. Atividade de base é determinada para cada amostra com uma alíquota incubada a 4eC. Inibição de transferência de éster de colesterol do plasma é calculada comparando a atividade de trans- ferência em uma amostra de plasma obtida após doseamento na atividade de transferência na amostra de plasma obtida do mesmo animal antes do doseamento. Dados de AU são subtraídos da base.
O ensaio in vivo descrito acima (com modificações apropriadas dentro da habilidade na técnica) pode ser usado para determinar a atividade de similares agentes controladores de lipídio ou triglicerídeo como também os compostos desta invenção. Os ensaios exposto acima também fornecem um meio por meio do qual as atividades dos compostos da presente invenção, seus pró-fármacos e os sais de tais compostos e pró-fármacos (ou os outros agentes descritos aqui) podem ser comparados uns com os outros e com as atividades de similares compostos conhecidos. Os resultados destas compara- ções são úteis para determinar os níveis de dosagem em mamíferos, incluindo seres humanos, para o tratamento da doença/condição acima descrita. PROTOCOLO DE COLESTEROL HDL
A habilidade de inibidores de CETP para aumentar colesterol HDL (C-HDL) pode ser mostrada em sujeitos mamíferos por meio de méto- dos conhecidos a alguém versado na técnica (vide Evans, G. F. et al, J. Lipid Research, 35:1634-1645 (1994)). Por exemplo, os compostos da presente invenção foram mostrados ser eficazes na elevação de C-HDL em hamsters sírios dourados. O hamsters são alimentados com uma dieta gordurosa mo- derada contendo quantidades variáveis de óleo de coco e colesterol para alterar seus níveis de C-HDL e C-LDL. Os hamsters moderadamente alimen- tados com gordura são jejuados e sangrados para determinar os níveis de linha base de C-HDL, depois dosados oralmente com o composto durante três dias em um veículo apropriado. Os animais são jejuados e sangrados novamente no terceiro dia de doseamento, e os resultados são comparados aos níveis de linha base de C-HDL. Os compostos aumentam C-HDL neste modelo de uma maneira dose-dependente, demonstrando sua utilidade em alterar lipídios do plasma.
PROTOCOLO ANTIOBESIDADE
A habilidade de inibidores de CETP para causar perda de peso pode ser avaliada em sujeitos seres humanos obesos com índice de massa corporal (IMC) > 30 kg/m2. As doses de inibidor são administradas suficiente para resultar em um aumento de > 25% nos níveis de colesterol HDL.
IMC e distribuição de gordura do corpo, definido como razão de cintura (W) para quadril (H) (WHR), é monitorado durante o curso dos 3-6 estudos do mês, e os resultados para os grupos de tratamento comparados àqueles recebendo placebo.
Os ensaios acima podem ser variados, claro, por aqueles versa- dos na técnica.
A presente invenção também fornece composições farmacêuticas que compreendem pelo menos um dos compostos da presente invenção, seus pró-fármacos e os sais de tais compostos e pró-fármacos capazes de impedir, tratar e/ou reduzir a progressão de um ou mais dos distúrbios acima menciona- dos em uma quantidade eficaz do mesmo, e um veículo ou diluente farmaceuti- camente aceitáveis. As composições da presente invenção podem conter ou- tros agentes terapêuticos como descritos abaixo, e pode ser formulada, por e- xemplo, empregando veículos ou diluentes sólidos ou líquidos convencionais, como também aditivos farmacêuticos de um tipo apropriado ao modo de admi- nistração desejado (por exemplo, excipientes, aglutinantes, conservantes, esta- bilizantes, sabores, etc.) de acordo com as técnicas tais como aquelas bem- conhecidas na técnica de formulação farmacêutica.
Os compostos da presente invenção podem ser administrados por quaisquer meios adequados, por exemplo, oralmente, tal como na forma de comprimidos, cápsulas, grânulos ou pós; sublingual; bucal; parenteral- mente, tal como por injeção subcutânea, intravenosa, intramuscular, ou in- traesternal ou técnicas de infusão (por exemplo, como soluções ou suspen- sões estéreis injetáveis aquosas ou não aquosas); nasalmente tal como a- través de pulverização de inalação; topicamente, tal como na forma de um creme ou ungüento; ou retalmente tal como na forma de supositórios; em formulações de unidade de dosagem contendo veículos tóxicos, ou diluentes não farmaceuticamente aceitáveis. Os compostos presentes podem, por e- xemplo, ser administrados em uma forma adequada para liberação imediata ou liberação estendida. Liberação imediata ou liberação estendida podem ser alcançadas pelo uso de composições farmacêuticas adequadas compre- endendo os compostos presentes, ou, particularmente no caso de liberação estendida, pelo uso de dispositivos tais como implantes subcutâneos ou bombas osmóticas.
Composições exemplares para administração oral incluem sus- pensões que podem conter, por exemplo, celulose microcristalina para dar volume, ácido algínico ou alginato de sódio como um agente de suspensão, metilcelulose como um intensificador de viscosidade, e adoçantes ou agen- tes aromatizantes tais como aqueles conhecidos na técnica; e comprimidos de liberação imediata que podem conter, por exemplo, celulose microcristali- na, fosfato de dicálcio, amido, estearato de magnésio e/ou Iactose e/ou ou- tros excipientes, aglutinantes, extensores, desintegrantes, diluentes e lubrifi- cantes tais como aqueles conhecidos na técnica. Os compostos de presente invenção podem também ser liberados através da cavidade oral por adminis- tração sublingual e/ou bucal. Comprimidos moldados, comprimidos compri- midos ou comprimidos secados por congelação são formas exemplares que podem ser usadas. Composições exemplares incluem aquelas formulando o(s) composto(s) presente(s) com diluentes de dissolução rápida tais como manitol, lactose, sacarose e/ou ciclodextrinas. Também incluídos em tais formulações podem estar excipientes de peso molecular alto tais como celu- loses (avicel) ou polietileno glicóis (PEG). Tais formulações podem também incluir um excipiente para auxiliar a adesão mucosa tais como hidróxi propil celulose (HPC), hidróxi propil metil celulose (HPMC), carbóxi rnetil celulose de sódio (SCMC), copolímero de anidrido maléico (por exemplo, Gantrez), e agentes para controlar liberação tais como copolímero poliacrílico (por e- xemplo, Carbopol 934). Lubrificantes, deslizantes, sabores, agentes de colo- ração e estabilizantes podem também ser adicionados para facilidade de fabricação e uso.
Composições exemplares para aerossol nasal ou administração por inalação incluem soluções em solução salina que podem conter, por e- xemplo, álcool benzílico ou outros conservantes adequados, promotores de absorção para intensificar biodisponibilidade, e/ou outros agentes solubili- zantes ou dispersantes tais como aqueles conhecidos na técnica.
Composições exemplares para administração parenteral incluem soluções ou suspensões injetáveis que podem conter, por exemplo, diluen- tes ou solventes adequados não tóxicos, parenteralmente aceitáveis, tais como manitol, 1,3 butanodiol, água, solução de Ringer, uma solução de clo- reto de sódio isotônica, ou outros agentes dispersante ou intumescente ou de suspensão adequado, incluindo mono ou diglicerídeos sintéticos ou, e ácidos graxos, incluindo ácido oléico.
Composições exemplares para administração retal incluem su- positórios que podem conter, por exemplo, um excipiente adequado não irri- tante, tal como manteiga de cacau, ésteres de glicerídeo sintético ou polieti- Ieno glicóis que são sólidos em temperaturas usuais mas derretem-se e/ou dissolvem-se na cavidade retal para liberar o fármaco.
Composições exemplares para administração tópica incluem um veículo tópico tal como Base plástica (gelada de óleo mineral com polietileno).
A quantidade eficaz de um composto da presente invenção pode ser determinada por alguém versado na técnica, e inclui quantidades de do- sagem exemplares para um humano adulto de cerca de 0,001 a 100 mg/kg do peso do corpo de composto ativo por dia que pode ser administrado em uma dose simples ou na forma de doses individuais divididas, tal como de 1 a 4 vezes por dia. Será entendido que o nível de dose específica e a fre- qüência de dosagem pode ser variados para qualquer sujeito particular e dependerão de uma variedade de fatores incluindo a atividade do composto específico empregado, a estabilidade metabólica e extensão de ação daque- le composto, das espécies, idade, peso do corpo, saúde geral, sexo e dieta do sujeito, do modo e tempo de administração, taxa de excreção, combina- ção de fármaco, e severidade da condição particular. Sujeitos preferidos pa- ra tratamento incluem animais, mais preferivelmente espécies mamíferas tais como seres humanos, e animais domésticos tais como cachorros, gatos e similares, sujeito aos distúrbios acima mencionados.
Os compostos da presente invenção podem ser empregados sozinhos ou em combinação entre si e/ou outros agentes terapêuticos ade- quados úteis no tratamento dos distúrbios acima mencionados ou outros dis- túrbios.
Por exemplo, eles podem ser usados em combinação com um inibidor de HMG-CoA reductase, um inibidor de síntese de colesterol, um inibidor de absorção de colesterol, outro inibidor de CETP, um inibidor de secreção de MTP/Apo B, um modulador de PPAR e similares agentes redu- tores de colesterol tais como um fibrato, niacina, uma resina de permuta íon, um antioxidante, um inibidor de ACAT, e um seqüestrante de ácido biliar. Outros agentes farmacêuticos também incluirão os seguintes: um inibidor de reabsorção de ácido biliar, um inibidor de transportador de ácido biliar ileal, um inibidor de ACC, um anti-hipertensivo (tal como NORVASC®), um modu- lador de receptor de estrogênio seletivo, um modulador de receptor de an- drogênio seletivo, um antibiótico, um antidiabético (tal como metformina, um ativador de PPARy, um sulfoniluréia, insulina, um inibidor de aldose reducta- se (ARI) e um inibidor de sorbitol desidrogenase (SDI)), aspirina (ácido ace- tilsalicíclico) e niacina e combinações dos mesmos.
Qualquer inibidor de HMG-GoA reductase pode ser usado no as- pecto de combinação desta invenção. O termo inibidor de HMG-CoA reductare- fere-se-se aos compostos que inibem a bioconversão de hidroximetilglutaril- coenzima A para ácido mevalônico catalisado pela enzima HMG-CoA reducta- se. Tal inibição é facilmente determinada por aqueles versados na técnica de acordo com ensaios padrão (por exemplo, Met. Enzymol., 71:455-509 (1981) e referências citadas nele). Uma variedade destes compostos são descritos e referidos abaixo porém outros inibidores de HMG-CoA reductase serão conhe- cidos àqueles versados na técnica. Patente U.S. N°. 4.231.938 (a revelação desta é por este meio incorporada por referência) descreve certos compostos isolados após cultivo de um microorganismo que pertence ao gênero Aspergil- lus, tal como lovastatina. Também, Patente U.S. N°. 4.444.784 (a revelação desta é por este meio incorporada por referência) descreve derivados sintéticos dos compostos acima mencionados, tal como sinvastatina. Também, Patente U.S. N°. 4.739.073 (a revelação desta é incorporada por referência) descreve certos indóis substituídos, tal como fluvastatina. Também, Patente U.S. N°. 4.346.227 (a revelação desta é incorporada por referência) descreve derivados de ML-236B, tal como pravastatina. Também, ΕΡ-491226Α (a revelação desta é incorporada por referência) descreve certos ácidos piridildiidroxieptenóicos, tais como cerivastatina. Além disso, Patente U.S. N°. 5.273.995 (a revelação desta é incorporada por referência) descreve certas 6-[2-(pirrol-1-ila substituí- da)alquil]piran-2-onas tais como atorvastatina e qualquer forma farmaceutica- mente aceitável das mesmas (isto é LIPITOR®). Inibidores de HMG-CoA reduc- tase adicionais incluem rosuvastatina e pitavastatina. Estatinas também inclu- em tais compostos como rosuvastatina descrita na U. S. RE37.314 E, pitavasta- tina descrita na EP 304063 B1 e U. S. 5.011.930; mevastatina, descrita na U. S. 3.983.140; velostatina, descrita na U. S. 4.448.784 e U. S. 4.450.171; compac- tina, descrita na U. S. 4.804.770; dalvastatina, descrita na Publicação do Pedido de Patente europeu No. 738510 A2; fluindostatina, descrita na Publicação do Pedido de Patente europeu No. 363934 A1; e diidrocompactina, descrito na U. S. 4.450.171.
Qualquer modulador de PPAR pode ser usado no aspecto de combinação desta invenção. O termo modulador de PPAR refere-se aos compostos que modulam atividade de receptor de ativador de proliferador de peroxissoma (PPAR) em mamíferos, particularmente seres humanos. Tal modulação é facilmente determinada por aqueles versados na técnica de acordo com os ensaios padrão conhecidos na literatura. É acreditado que tais compostos, modulando o receptor de PPAR, regulem a transcrição de genes fundamentais envolvidos no metabolismo de lipídios e glicose tais como aqueles na oxidação de ácido graxo e também aqueles envolvidos no conjunto de lipoproteína de densidade alta (HDL) (por exemplo, transcrição de gene de apolipoproteína A1), conseqüentemente reduzindo a gordura do corpo inteiro e aumentando o colesterol HDL. Em virtude de sua atividade, estes compostos também reduzem os níveis de triglicerídeos do plasma, colesterol VLDL, colesterol LDL e seus componentes associados tais como apolipoproteína B em mamíferos, particularmente seres humanos, como também aumentando o colesterol HDL e apolipoproteína A1. Conseqüente- mente, estes compostos são úteis para o tratamento e correção das várias dislipidemias observadas ser associadas ao desenvolvimento e incidência de aterosclerose e doença cardiovascular, incluindo hipoalfalipoproteinemia e hipertrigliceridemia. Uma variedade destes compostos é descrita e referida abaixo, porém, outros serão conhecidos àqueles versados na técnica. Publi- cações Internacionais Nos. WO 02/064549 e WO 02/064130, pedido de Pa- tente U.S. 10/720.942, e pedido de Patente U.S. 60/552.114 descrevem cer- tos compostos que são ativadores de PPARa.
Qualquer outro modulador de PPAR pode ser usado no aspecto de combinação desta invenção. Em particular, moduladores de PPAR3 e/ou PPARy podem ser úteis em combinação com os compostos da presente in- venção. Um exemplo de inibidor de PPAR é descrito na US 2003/0225158 como ácido {5-metóxi-2-metil-4-[4-(4-trifluorometit-benzi]óxi)-benzilsulfani]- fenóxij-acético.
Qualquer inibidor de secreção MTP/Apo B (proteína de transfe- rência de triglicerídeo microssomal e ou apolipoproteína B) pode ser usado no aspecto de combinação desta invenção. O termo inibidor de secreção de MTP/Apo B refere-se aos compostos que inibem a secreção de triglicerídeos, éster de colesterila, e fosfolipídeos. Tal inibição é facilmente determinada por aqueles versados na técnica de acordo com os ensaios padrão (por exemplo, Wetterau, J. R., Science, 258:999 (1992)). Uma variedade destes compostos é descrita e referida abaixo porém outros inibidores de secreção de MTP/Apo B serão conhecidos àqueles versados na técnica, incluindo impli- tapride (Bayer) e compostos adicionais tais como aqueles descritos na WO 96/40640 e WO 98/23593, (duas publicações exemplares). Por exemplo, os inibidores de secreção de MTP/ApoB a seguir são particularmente úteis: [2- (1 H-[1,2,4,]triazol-3-ilmetil)-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il]-amida de ácido 4'-trifluorometil-bifenil-2-carboxílico; [2-(2-acetilamino-etil)-1,2,3,4-tetraidro- isoquinolin-6-il]-amida de ácido 4'-trifluorometil-bifenil-2-carboxílico; éster de metila de ácido (2-{6-[(4'-trifiuorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-3,4-dihidro- 1 H-isoquinolin-2-il}-etil)-carbâmico; [2-(1 H-imidazol-2-ilmetil)-1,2,3,4- tetraidro-isoquinolin-6-il]-amida de ácido 4'-trifluorometil-bifenil-2-carboxílico; [2-(2,2-difenil-etil)-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il]-amida de ácido 4'- trifluorometil-bifenil-2-carboxílico; [2-(2-etóxi-etil)-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin- 6-il]-amida de ácido 4Mrifluorometil-bifenil-2-carboxílico; (S)-N-{2- [benzil(metil)amino]-2-oxo-1-feniletil}-1-metil-5-[4'-(trifluorometil)[1,1'-bifeni 2-carboxamido]-1 H-indol-2-carboxamida; (pentilcarbamoil-fenil-metil)-amida de ácido (S)-2-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-quinolino-6- carboxílico; 1H-indol-2-carboxamida, 1-metil-N-[(1S)-2- [metil(fenilmetil)amino]-2-oxo-1 -feniletil]-5-[[[4'-(trifluorometil)[1,1 '-bifenil]-2- il]carbonil]amino]; e N-[(1 S)-2-(benzilmetilamino)-2-oxo-1 -feniletil]-1 -metil-5- [[[4'-(trifluorometil)[1,1 '-bifenil]-2-il]carbonil]amino]-1 H-indol-2-carboxamida.
Qualquer inibidor de HMG-CoA sintase pode ser usado no aspecto de combinação desta invenção. O termo inibidor de HMG-CoA sintarefere-se- se aos compostos que inibem a biossíntese de hidroximetilglutaril-coenzima A de acetil-coenzima A e acetoacetil-coenzima A, catalisada pela enzima HMG- CoA sintase. Tal inibição é facilmente determinada por aqueles versados na técnica de acordo com os ensaios padrão (Met. Enzymol., 35:155-160 (1975); Met. Enzymol., 110:19-26 (1985) e referências nele citadas). Uma variedade destes compostos é descrita e referida abaixo, porém outros inibidores de HMG-CoA sintase serão conhecidos àqueles versados na técnica. Patente U.S. N°. 5.120.729 descrevem certos derivados de beta-lactama. Patente U.S. N°. 5.064.856 descreve certos derivados de espirolactona preparados cultivando um microorganismo (MF5253). Patente U.S. N°. 4.847.271 descreve certos compostos de oxetano tais como derivados de ácido 11-(3-hidroximetil-4-oxo-2- oxetail)-3,5,7-trimetil-2,4-undecadienóico. Qualquer composto que diminui expressão de gene de HMG- CoA reductase pode ser usada no aspecto de combinação desta invenção. Estes agentes podem ser inibidores de transcrição de HMG-CoA reductase que bloqueiam a transcrição de DNA ou inibidores de translação que impe- dem ou diminuem translação de mRNA que codifica para HMG-CoA reduc- tase na proteína. Tais compostos ou podem afetar diretamente a transcrição ou translação, ou podem ser biotransformados em compostos que têm as atividades acima mencionadas por uma òu mais enzimas na cascata biossin- tética de colesterol ou podem conduzir à acumulação de um metabólito de isopreno que tem as atividades acima mencionadas. Tais compostos podem causar este efeito reduzindo os níveis de SREBP (proteína Iigante de recep- tor de esterol) inibindo a atividade de protease de sítio-1 (SIP) ou agonizan- do o receptor de oxisterol ou SCAP. Tal regulação é facilmente determinada por aqueles versados na técnica de acordo com os ensaios padrão (Met. Enzymol., 110:9-19 (1985)). Vários compostos são descritos e referidos a- baixo, porém outros inibidores de expressão de gene de HMG-CoA reducta- se serão conhecidos àqueles versados na técnica. Patente U.S. N°. 5.041.432 descrevem certos derivados de Ianosterol 15-substituídos. Outros esteróis oxigenados que suprimem a síntese de HMG-CoA reductase são debatidos por Ε. I. Mercer (Prog. Lip. Res., 32:357-416 (1993)).
Qualquer composto tendo atividade como um inibidor de CETP pode servir como o segundo composto no aspecto de terapia de combinação da presente invenção. O termo inibidor de CETP refere-se aos compostos que inibem o transporte mediado pela proteína de transferência de éster de colesterila (CETP) de vários ésteres de colesterila e triglicerídeos de HDL para LDL e VLDL. Tal atividade de inibição de CETP é facilmente determi- nada por aqueles versados na técnica de acordo com os ensaios padrão (por exemplo, Patente U.S. N°. 6.140.343). Uma variedade de inibidores de CETP será conhecida àqueles versados na técnica, por exemplo, aqueles descritos nas Patentes U.S. Nos. 6.140.343 e 6.197.786. Inibidores de CETP descritos nestas patentes incluem compostos, tais como éster de etila de ácido [2R,4S] 4-[(3,5-bis-trifluorometilbenzil)metoxicarbonilamino]-2-etil-6- trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1 -carboxílico (torcetrapib). Inibidores de CETP são também descritos na Patente U.S. N°. 6.723.752 que incluem vá- rios inibidores de CETP incluindo (2R)-3-{[3-(4-cloro-3-etil-fenóxi)-fenil]-[[3- (1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil]metil]amino}-1,1,1-triflúor-2-propanol. Além disso, inibidores de CETP inclusos aqui são também descritos no Pedido de Paten- te U.S. N°. 10/807.838 e Publicação de PCT N°. WO 2006/090250. Patente U.S. N°. 5.512.548 descreve certos derivados de polipeptídeo tendo ativida- de como inibidores de CETP, enquanto certos derivados de rosenonolactona inibidores de CETP e análogos contendo fosfato de éster de colesterila são descritos em J. Antibiot, 49(8);815-816 (1996), e Bioorg. Med. Chem. Lett., 6: 1951 -1954 (1996), respectivamente.
Qualquer inibidor de esqueleno sintetase pode ser usado no as- pecto de combinação desta invenção. O termo inibidor de esqualeno sinteta- refere-se-se aos compostos que inibem a condensação de 2 moléculas de farnesilpi.rofosfato para formar esqualeno, catalisado pela enzima esqueleno sintetase. Tal inibição é facilmente determinada por aqueles versados na técnica de acordo com os ensaios padrão (Met. Enzymol., 15 :393-454 (1969) e Met. Enzymol., 110:359-373 (1985) e referências nele contidas). Uma vari- edade destes compostos é descrita e referida abaixo porém outros inibidores de esqueleno sintetase serão conhecidos àqueles versados na técnica. Pa- tente U.S. N°. 5.026.554 descreve produtos de fermentação do microorga- nismo MF5465 (ATCC 74011) incluindo ácido zaragózico. Um sumário de similares inibidores de esqueleno sintetase patenteados foi compilado (Curr. Op. Ther. Patents, 861-864 (1993)).
Qualquer inibidor de esqualeno epoxidase pode ser usado no aspecto de combinação desta invenção. O termo inibidor de esqualeno epo- xidarefere-se-se aos compostos que inibem a bioconversão de esqualeno e oxigênio molecular em esqualeno-2,3-epóxido, catalisado pela enzima es- queleno epoxidase. Tal inibição é facilmente determinada por aqueles ver- sados na técnica de acordo com os ensaios padrão (Biochim. Biophys. Acta, 794:466-471 (1984)). Uma variedade destes compostos é descrita e referida abaixo, porém outros inibidores de esqueleno epoxidase serão conhecidos àqueles versados na técnica. Pats. U. S. Nos. 5.011.859 e 5.064.864 des- crevem certos análogos de esqualeno flúor. A publicação EP 395.768 A des- creve certos derivados de alilamina substituída. Publicação do PCT WO 93/12069 A descreve certos derivados de amino álcool. Patente U.S. N°. 5.051.534 descreve certos derivados de ciclopropilóxi-esqualeno.
Qualquer inibidor de esqualeno ciclase pode ser usado como o segundo componente no aspecto de combinação desta invenção. O termo ini- bidor de esqualeno ciclarefere-se-se aos compostos que inibem a bioconversão de esqualeno-2,3-epóxido para lanosterol, catalisada pela enzima esqueleno ciclase. Tal inibição é facilmente determinada por aqueles versados na técnica de acordo com ensaios padrão (FEBS Lett., 244:347-350 (1989)). Alem disso, os compostos descritos e referidos abaixo são inibidores de esqueleno ciclase, porém outros inibidores de esqueleno ciclase também serão conhecidos àque- les versados na técnica. Publicação do PCT WO 94/10150 descreve certos de- rivados de I^.S.S.ej.S.Sa-octaidro-S.õ.SíbetaJ-trimetil-e-isoquinolinoamina, tal como N-trifluoroacetil-1,2,3,5,6,7,8,8a-octaidro-2-alil-5,5,8(beta)-trimetil-6(beta)- isoquinolinoamina. Publicação da patente francesa 2697250 descreve certos derivados de beta,beta-dimetil-4-piperidina etanol tais como l-(1,5,9- trirnetildecil)-beta,beta-dimetil-4-piperidina etanol.
Qualquer inibidor de esqualeno epoxidase/esqualeno ciclase combinado pode ser usado como o segundo componente no aspecto de combinação desta invenção. O termo inibidor de esqualeno epoxida- se/esqualeno ciclase combinado refere-se aos compostos que inibem a bio- conversão de esqualeno para lanosterol por meio de um intermediário de esqualeno-2,3-epóxido. Em alguns ensaios não é possível distinguir entre inibidores de esqualeno epoxidase e inibidores de esqueleno ciclase, porém, estes ensaios são reconhecidos por aqueles versados na técnica. Desse modo, inibição através de inibidores de esqualeno epoxidase/esqualeno ci- clase combinados é facilmente determinada por aqueles versados na técnica de acordo com os ensaios padrão acima mencionados para inibidores de esqueleno ciclase ou esqualeno epoxidase. Uma variedade destes compos- tos é descrita e referida abaixo, porém outros inibidores de esqualeno epoxi- dase/esqualeno ciclase serão conhecidos àqueles versados na técnica. Pats U. S. Nos. 5.084.461 e 5.278.171 descrevem certos derivados de azadecali- na. Publicação EP 468.434 descreve certos derivados de éter de piperidila e de tio-éter tais como sulfóxido de isopentila de 2-(l-piperidil)pentila e sulfeto de etila de 2-(l-piperidil)etila. Publicação de PCT WO 94/01404 descreve cer- tas acil-piperidinas tais como l-(l-oxopentil-5-feniltio)-4-(2-hidróxi-1 -metil)- etil)piperidina. Patente U.S. N°. 5.102.915 descreve certos derivados de ci- clopropilóxi-esqualeno.
Os compostos da presente invenção podem também ser adminis- trados em combinação com os compostos de ocorrência natural que agem para diminuir os níveis de colesterol LDL do plasma ou aumentar os níveis de HDL do plasma por meio de uma via distinta de inibidores de CETP. Estes compos- tos de ocorrência natural são chamados comumente nutracêuticos e são incluí- dos, por exemplo, extrato de alho e niacina. Niacina é um agente secundário particularmente atrativo para combinação com um inibidor de CETP visto que ele também eleva os níveis de colesterol HDL. Além disso, niacina diminui co- lesterol LDL e triglicerídeos. Portanto, uma combinação de niacina e um inibidor de CETP não só proveria o potencial para eficácia de aumento intensificado de HDL, para render uma alteração muito favorável no perfil de risco cardiovascu- lar geral diminuindo o colesterol LDL e triglicerídeos. Niacina está comercial- mente disponível em várias formas de dosagem. Niacina de liberação imediata pode ser comprada no balcão em farmácias ou armazenamentos de saúde- alimento. Uma forma de liberação lenta de niacina está disponível e é conheci- da como Niaspan. Niacina pode também ser combinada com outros agentes terapêuticos tais como iovastatina, um inibidor de HMG-CoA reductase. Esta terapia de combinação com iovastatina é conhecida como ADVIGOR™ (Kos Pharmaceuticals Inc.). Em experimentações clínicas de longa duração, niacina, ou como monoterapia ou em combinação com inibidores de HMG-CoA reduc- tase, foi mostrada reduzir eventos cardiovasculares, mortes cardiovasculares e toda a mortalidade de causa.
Qualquer inibidor de absorção de colesterol pode ser usado co- mo um componente adicional no aspecto de combinação da presente inven- ção. O termo inibição de absorção de colesterol refere-se à habilidade de um composto para impedir colesterol contido dentro do lúmen do intestino de entrar nas células intestinais e/ou passar para dentro das células intestinais no sistema linfático e/ou no fluxo sangüíneo. Tal atividade de inibição de ab- sorção de colesterol é facilmente determinada por aqueles versados na téc- nica de acordo com ensaios padrão (por exemplo, J. Lipid Res., 34:377-395 (1993)). Inibidores de absorção de colesterol são conhecidos àqueles versa- dos na técnica e são descritos, por exemplo, em PCT WO 94/00480. Um exemplo de um inibidor de absorção de colesterol recentemente aprovado é ZETIA™ (ezetirriibe) (Schering-Plough/Merck).
Qualquer inibidor de ACAT pode ser usado no aspecto da tera- pia de combinação da presente invenção. O termo inibidor de ACAT refere- se aos compostos que inibem a esterificação intracelular de colesterol dieté- tico pela enzima acil CoA: colesterol aciltransferase. Tal inibição pode ser determinada facilmente por alguém versado na técnica de acordo com os ensaios padrão, tal como o método de Heider et al. descrito em J. Lipid Res., 24: 1127 (1983). Uma variedade destes compostos é conhecida àqueles versados na técnica, por exemplo, Patente U.S. N°. 5.510.379 descreve cer- tos carboxissulfonatos, enquanto WO 96/26948 e WO 96/10559 ambos des- crevem derivados de uréia tendo inibidor da atividade de ACAT. Exemplos de inibidores de ACAT incluem compostos tais como Avasimibe (Pfizer), CS- 505 (Sankyo) e Efmcimibe (Eli Lilly e Pierre Fabre).
Um inibidor de Iipase pode ser usado no aspecto de terapia de combinação da presente invenção. Um inibidor de Iipase é um composto que inibe a clivagem metabólica de triglicerídeos dietéticos ou fosfolipídeos do plasma em ácidos graxos livres e os glicerídeos correspondentes (por exemplo EL, HL, etc.). Sob condições fisiológicas normais, lipólise ocorre por meio de um processo de duas etapas que envolve acilação de uma porção de serina ativada da enzima de lipase. Isto leva à produção de um intermediário de hemi- acetal de ácido graxo-lipase que é depois clivado para liberar um diglicerídeo. Seguindo outra desacilação, o intermediário de lipase-ácido graxo é clivado, resultando em lipase livre, um glicerídeo e ácido graxo. No intestino, os ácidos graxos livres resultantes e monoglicerídeos são incorporados em micelas de ácido biliar-fosfolipídeo, que são subseqüentemente absorvidas no nível da borda em escova do intestino delgado. As micelas entram na circulação perifé- rica eventualmente como quilomícrons. Tal atividade de inibição de Iipase é facilmente determinada por aqueles versados na técnica de acordo com os en- saios padrão (por exemplo, Met. Enzymol. 286:190-231). Lipase pancreática medeia a clivagem metabólica dose ácidos graxos dos triglicerídeos nas posi- ções 1 e 3 de carbono. O sítio primário do metabolismo das gorduras ingeridas é no duodeno e jejuno proximal pela tipase pancreática, que usualmente é se- gregada em excesso vasto das quantidades necessárias para a quebra das gorduras no intestino delgado superior. Porque Iipase pancreática é a enzima primária requerida para a absorção de triglicerídeos dietéticos, os inibidores têm utilidade no tratamento de obesidade e nas outras condições relacionadas. Tal atividade de inibição de Iipase pancreática é facilmente determinada por aque- Ies versados na técnica de acordo com os ensaios padrão (por exemplo, Met. Enzymol. 286:190-231).
Lipase gástrica é uma Iipase imunologicamente distinta que é responsável por cerca de 10 a 40% da digestão das gorduras dietéticas. Li- pase gástrica é segregada em resposta à estimulação mecânica, ingestão de alimento, à presença de uma refeição gordurosa ou através de agentes simpáticos. Lipólise gástrica das gorduras ingeridas é de importância fisioló- gica na provisão de ácidos graxos necessários para desencadear a atividade de Iipase pancreática no intestino e é também de importância para absorção de gordura em uma variedade de condições fisiológicas e patológicas asso- ciadas à insuficiência pancreática. Vide, por exemplo, Abrams, CK. et al., Gastroenterology, 92:125 (1987). Tal atividade de inibição de Iipase gástrica é facilmente determinada por aqueles versados na técnica de acordo com os ensaios padrão (por exemplo, Met. Enzymol., 286:190-231).
Uma variedade de inibidores de Iipase gástricos e/ou pancreáti- cos é conhecida a alguém versado na técnica. Inibidores de Iipase preferidos são aqueles inibidores que são selecionados do grupo que consiste em Iips- tatina, tetraidrolipstatina (orlistat), valilactona, esterastina, ebelactona A e ebelactona Β. O composto de tetraidrolipstatina é especialmente preferido. O inibidor de lipase, N-3-trifluorometilfenil-N'-3-cloro-4'-trifluorometilfeniluréia, e os vários derivados de uréia relacionados a estes, é descrito na Patente U.S. N0. 4.405.644. O inibidor de lipase, esteracina, é descrito nas Patentes U.S.
Nos. 4.189.438 e 4.242.453. O inibidor de lipase, ciclo-0,0'-[(1,6-hexanodiil)- bis-(iminocarbonil)]dioxima, e as várias bis(iminocarbonil)dioximas relaciona- das a esta, pode ser preparado como descrito em Petersen et al., Liebig's Annalen, 562:205-229 (1949).
Uma variedade de inibidores de lipase pancreáticos é descrita aqui abaixo. Os inibidores de lipase pancreáticos lipstatina, Iactona de ácido (2S, 3S, 5S, 7Z, 10Z)-5-[(S)-2-formamido-4-metil-valerilóxi]-2-hexil-3-hidróxi- 7,10-hexadecanóico, e tetraidrolipstatina (orlistat), Iactona de 1,3 ácido (2S, 3S, 5S)-5-[(S)-2-formamido-4-metil-valerilóxi]-2-hexil-3-hidróxi-hexadecanói- co, e os derivados de N-formilleucina variadamente substituída e estereoi- sômeros dos mesmos, são descritos na Patente U.S. N°. 4.598.089. Por e- xemplo, tetraidrolipstatina é preparada como descrito, por exemplo, nas Pa- tentes U.S. Nos. 5.274.143; 5.420.305; 5.540.917; e 5.643.874. O inibidor de lipase pancreático, FL-386, l-[4-(2-metilpropil)cicloexií]-2-[(fenilsulfonil)óxi]- etanona, e os derivados de sulfonato variadamente substituídos relaciona- dos a esta, é descrito na Patente U.S. N°. 4.452.813. O inibidor de lipase pancreático, WAY-121898, 4-fenoxifenil-4-metilpiperidin-1-il-carboxilato, e os vários ésteres de carbamato e sais farmaceuticamente aceitáveis relacio- nados a estes, são descritos nas Patentes U.S. Nos. 5.512.565; 5.391.571 e 5.602.151. O inibidor de lipase pancreático, valilactona, e um processo para a preparação do mesmo para o cultivo microbiano da cepa de Actinomycetes MG147-CF2, é descrito em Kitahara, et al., J. Antibiotics, 40(11):1647-Í650 (1987). Os inibidores de lipase pancreáticos, ebelactona A e ebelactona B, e um processo para a preparação dos mesmos para o cultivo microbiano da cepa de Actinomycetes MG7-G1, são descrito em Umezawa et al., J. Antibio- tics, 33: 1594-1596 (1980). O uso das ebelactonas A e B na supressão de formação de monoglicerídeo é descrito em Kokai 08-143457 japonês, publi- cado em 4 de junho de 1996. Outros compostos que são comercializados para hiperlipidemia, incluindo hipercolesterolemia, e que são intencionados para ajudar a impedir ou tratar aterosclerose incluem seqüestrantes de ácido biliar, tal como Wel- chol®, Colestid®, LoColest® e Questran®; e derivados de ácido fíbrico, tal como Atromid®'Lopid® e Tricot®.
Diabetes pode ser tratada administrando a um paciente tendo diabetes (especialmente Tipo II), resistência à insulina, tolerância prejudica- da à glicose, síndrome metabólica, ou outros, ou quaisquer das complica- ções diabéticas tais como neuropatia, nefropatia, retinopatia ou cataratas, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente in- venção em combinação com outros agentes (por exemplo, insulina) que po- dem ser usados para tratar diabetes. Estas classes incluem agentes antidia- béticos (e agentes específicos) descritos aqui.
Qualquer inibidor de glicogênio fosforilase pode ser usado como o segundo agente em combinação com um composto da presente invenção. O termo inibidor de glicogênio fosforilarefere-se-se aos compostos que inibem a bioconversão de glicogênio para glicose-1-fosfato, que é catalisado pela enzima glicogênio fosforilase. Tal atividade de inibição de glicogênio fosforilase é facil- mente determinada por aqueles versados na técnica de acordo com os ensaios padrão (por exemplo, J. Med. Chem. 41:2934-2938 (1998)). Uma variedade de inibidores de glicogênio fosforilase é conhecida àqueles versados na técnica incluindo aqueles descritos em WO 96/39384 e WO 96/39385.
Qualquer inibidor de aldose reductase pode ser usado em com- binação com um composto da presente invenção. O termo inibidor de aldose reductarefere-se-se aos compostos que inibem a bioconversão de glicose para sorbitol, que é catalisado pela enzima aldose reductase. Inibição de aldose reductase é facilmente determinada por aqueles versados na técnica de acordo com os ensaios padrão (por exemplo, J. Malone, "Red Celt Sorbi- tol, an Indicator of Diabete Control", Diabetes, 29:861-864 (1980)). Uma vari- edade de inibidores de aldose reductase é conhecida àqueles versados na técnica, tais como aqueles descritos na Patente U.S. N°. 6.579.879, que in- cluem 6-(5-cloro-3-metilbenzofuran-2-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona. Qualquer inibidor de sorbitol desidrogenase pode ser usado em combinação com um composto da presente invenção. O termo inibidor de sorbitol desidrogenarefere-se-se aos compostos que inibem a bioconversão de sorbitol para frutose, que é catalisada pela enzima sorbitol desidrogenase.
Tal inibidor da atividade de sorbitol desidrogenase é facilmente determinado por aqueles versados na técnica de acordo com os ensaios padrão (por e- xemplo, Analyt. Biochem., 280:329-331 (2000)). Uma variedade de inibidores de sorbitol desidrogenase é conhecida, por exemplo, Patentes U.S. Nos. 5.728.704 e 5.866.578 descrevem compostos e um método para tratar ou impedir complicações diabéticas inibindo a enzima de sorbitol desidrogenase.
Qualquer inibidor de glucosidase pode ser usado em combina- ção com um composto da presente invenção. Um inibidor de glucosidase inibe a hidrólise enzimática de carboidratos complexos através das glicosí- deo hidrolases, por exemplo amilase ou maltase, em açúcares simples bio- disponíveis, por exemplo, glicose. A ação metabólica rápida das glucosida- ses, particularmente seguindo o aporte de níveis altos de carboidratos, resul- ta em um estado de hiperglicemia alimentar que, em sujeitos obesos ou dia- béticos, leva à secreção intensificada de insulina, síntese graxa aumentada e uma redução em degradação graxa. Seguindo tais hiperglicemias, hipògli- cernia freqüentemente ocorre, devido aos níveis aumentados de insulina presentes. Adicionalmente, é conhecido quimo permanecer no estômago para promover a produção do suco gástrico que inicia ou favorece o desen- volvimento de gastrite ou úlceras duodenais. Conseqüentemente, inibidores de glucosidase são conhecidos ter utilidade em acelerar a passagem de car- boidratos através do estômago e inibir a absorção de glicose do intestino. Além disso, a conversão dos carboidratos em lipídios do tecido graxo e a incorporação subseqüente de gordura alimentar em depósitos de tecidos graxos é conseqüentemente reduzida ou retardada, com o benefício conco- mitante de reduzir ou impedir as anormalidades deletérias que resultam dele. Tal atividade de inibição de glucosidase é facilmente determinada por aque- les versados na técnica de acordo com os ensaios padrão (por exemplo, Bi- ochemistry, 8:4214 (1969)). Um inibidor de glucosidase em geral preferido inclui um inibidor de amilase. Um inibidor de amilase é um inibidor de gluco- sidase que inibe á degradação enzimática de amido ou glicogênio em malto- se. Tal atividade de inibição de amilase é facilmente determinada por aque- les versados na técnica de acordo com os ensaios padrão (por exemplo, Met. Enzymol1-1:149 (1955)). A inibição de tal degradação enzimática é benéfica em reduzir quantidades de açúcares biodisponíveis, incluindo glicose e mal- tose, e as condições deletérias concomitantes que resultam deles.
Uma variedade de inibidores de glucosidase é conhecida a al- guém versado na técnica e é fornecida nos exemplos abaixo. Inibidores de glucosidase preferidos são aqueles inibidores que são selecionados do gru- po que consiste em acarbose, adiposina, voglibose, miglitol, emiglitato, ca- miglibose, tendamistato, trestatina, pradimicina-Q e salbostatina. O inibidor de glucosidase, acarbose e os vários derivados de amíno açúcar relaciona- dos a estes são descritos nas Patentes U.S. Nos. 4.062.950 e 4.174.439 respectivamente. O inibidor de glucosidase, adiposina, é descrito na Patente U.S. N°. 4.254.256. O inibidor de glucosidase, voglibose, 3,4-dideóxi-4-[[2- hidróxi-1-(hidroximetil)etil]amino]-2-C-(hidroximetil)-D-epi-inositol e os vários pseudo-aminoaçúcares N-substituídos relacionados a estes, são descritos na Patente U.S. N°. 4.701.559. O inibidor de glucosidase, miglitol, (2R,3R,4R,5S)-1-(2-hidroxietil)-2-(hidroximetil)-3,4,5-piperidinotriol, e as vá- rias 3,4,5-triidroxipiperidinas relacionadas a estes, são descritos na Patente U.S. N°. 4.639.436. O inibidor de glucosidase, emiglitato, p-[2- [(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-triidróxi-2-(hidroximetil)piperidina]etóxi]-benzoato de etila, os vários derivados relacionados a estes e sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, são descritos na Patente U.S. N°. 5.192.772. O inibidor de glucosidase, MDL-25637, 2,6-dideóxi-7-0^-D- glucopirano-sil-2,6-imino-D-glicero-1-gluco-heptitol, os vários homodissaca- rídeos relacionados a este e os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, são descritos na Patente U.S. N°. 4.634.765. O ini- bidor de glucosidase, camiglibose, sesquiidrato de metil 6-deóxi-6- [(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-triidróxi-2-(hidroximetil)piperidina]-(a-D-glucopirano- sídeo, os derivados de deóxi-nojirimicina relacionados a este, os vários sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos e métodos sintéticos para a pre- paração dos mesmos, são descritos nas Patentes U.S. Nos. 5.157.116 e 5.504.078. O inibidor de glicosidase, salbostatina e os vários pseudos- sacarídeos relacionados a este, são descritos na Patente U.S. N°. 5.091.524.
Uma variedade de inibidores de amilase é conhecida a alguém versado na técnica. O inibidor de amilase, tendamistat e os vários peptídeos cíclicos relacionados a este, são descritos na Patente U.S. N°. 4.451.455. O inibidor de amilase AI-3688 e os vários polipeptídeos cíclicos relacionados a este são descritos na Patente U.S. N°. 4.623.714. O inibidor de amilase, trestatina, que consiste em uma mistura de trestatina A, trestatina B e tresta- tina C, e os vários aminoaçúcares contendo trealose relacionados a este são descritos na Patente U.S. N°. 4.273.765.
Compostos antidiabéticos adicionais que podem ser usados co- mo o segundo agente em combinação com um composto da presente inven- ção incluem, por exemplo, os seguintes: biguanidas (por exemplo, metformi- na), secretagogos de insulina (por exemplo, sulfoniluréias e glinidas), glita- zonas, agonistas de não-glitazona de PPARy, agonistas de PPARp, inibido- res de DPP-IV, inibidores de PDE5, inibidores de GSK-3, antagonistas de glucagon, inibidores de f-l,6-BPase(Metabasis/Sankyo), GLP-1/análogos (AC 2993, também conhecido como exendin-4), insulina e miméticos de insulina (produtos naturais de Merck). Outros exemplos incluiriam inibidores de PKC- β e quebradores AGE.
Os compostos da presente invenção podem ser usados em combinação com agentes antiobesidade. Qualquer agente antiobesidade pode ser usado como o segundo agente em tais combinações e exemplos são fornecidos aqui. Tal atividade de antiobesidade é facilmente determina- da por aqueles versados na técnica de acordo com os ensaios padrão co- nhecidos na técnica.
Agentes antiobesidade adequados incluem fenilpropanolamina, efedrina, pseudoefedrina, fentermina, agonistas de receptor adrenérgico β3, inibidores de secreção de apolipoproteína-B/proteína de transferência de triglicerídeo microssomal (apo-B/MTP), agonistas de MCR-4, agonistas de colecistocinina-A (CCK-A), inibidores de reabsorção de monoamina (por e- xemplo, sibutramina), agentes simpatomiméticos, agentes serotoninérgicos, antagonistas de receptor de canabinóide (CB-I) (por exemplo, rimonabanto descrito na Patente U.S. N°. 5.624.941 (SR-141.716A), compostos de purina, tais como aqueles descritos na Publicação de Patente US No. 2004/0092520; compostos de pirazolo[1,5-a][1,3,5]triazina, tais como aqueles descritos no Pedido de Patente Não-Provisório US No. 10/763.105; e compostos de pira- zolila e imidazolila bicíclicos, tais como aqueles descritos no Pedido Provisó- rio US No. 60/518.280, agonistas de dopamina (por exemplo, bromocriptina), análogos de receptor de hormônio estimulante dos melanócitos, agonistas de 5HT2c, antagonistas de hormônio de concentração de melanina, Ieptina (a proteína OB), análogos de leptina, agonistas de receptor de leptina, anta- gonistas de galanina, inibidores de Iipase (por exemplo, tetraidrolipstatina, isto é orlistat), agonistas de bombesina, agentes anoréxicos (por exemplo, um agonista de bombesina), antagonistas neuropeptídeo-Y, tiroxina, agentes tiromimético, deidroepiandrosteronas ou análogos das mesmas, agonistas ou antagonistas de receptor de glicocorticóide, antagonistas de receptor de orexina, antagonistas de proteína Iigante de urocortina, agonistas de recep- tor de peptídeo semelhante a glucagon 1, fatores neurotróficos ciliares (por exemplo, Axokine™), proteínas humanas relacionadas a cutia (AGRP), an- tagonistas de receptor de grelina, antagonistas ou agonistas inversos de re- ceptor de histamina 3, agonistas de receptor de neuromedina U, e similares. Rimonabanto (SR-141,716A também conhecido sob o nome comercial A- complia™, disponível de Sanofi-Aventis) pode ser preparado como descrito na Patente U.S. N°. 5.624.941. Outros antagonistas adequados de CB-I in- cluem aqueles descritos nas Patentes U.S. Nos. 5.747.524, 6.432.984 e 6.518.264; Publicações de Patente U.S. Nos. US2004/0092520, US2004/0157839, US2004/0214855, e US2004/0214838; Pedido U.S. N°. 10/971.599; e Publicações de Patente PCT Nos. WO 02/076949, WO 031075660, WO 04/048317, WO 04/013120, e WO 04/012671.
Inibidores de secreção de apolipoproteína-B/proteína de transfe- rência de triglicerídeo microssomal (apo-B/MTP) preferidos para o uso como agentes antiobesidade são inibidores de MTP intestino-seletivos, tais como dirlotapida descrito na Patente U.S. N°. 6.720.351; 4-(4-(4-(4-((2-((4-metil- 4H-1,2,4-triazol-3-iltio)metil)-2-(4-clorofenil)-1,3-dioxolan-4-il)metóxi)fenil^ perazin-1 -il)fenil)-2-sec-butil-2H-1,2,4-triazol-3(4H)-ona (R103757) descrito nas Patentes U.S. Nos. 5.521.186 e 5.929.075; e implitapida (BAY 13-9952) descrito na Patente U.S. N°. 6.265.431. Como aqui usado, o termo "intesti- no-seletivo" significa que o inibidor de MTP tem uma exposição mais alta aos tecidos gastrointestinais versus exposição sistêmica.
Qualquer tiromimético pode ser usado como o segundo agente em combinação corri um composto da presente invenção. Tal atividade tiromiméti- ca é facilmente determinada por aqueles versados na técnica de acordo com os ensaios padrão (por exemplo, Atherosclerosis, 126: 53 - 63 (1996)). Uma varie- dade de agentes tiromiméticos é conhecida àqueles versados na técnica, por exemplo aqueles descritos nas Patentes U.S. Nos. 4.766.121 ; 4.826.876; 4.910.305; 5.061.798; 5.284.971; 5.401.772; 5.654.468; e 5.569.674. Outros agentes antiobesidade incluem sibutramina que pode ser preparada como des- crito na Patente U.S. N°. 4.929.629 e bromocriptina que pode ser preparada como descrito nas Patentes U.S. Nos. 3.752.814 e 3.752.888.
Os compostos da presente invenção podem também ser usados em combinação com outros agentes anti-hipertensivos. Qualquer agente anti-hipertensivo pode ser usado como o segundo agente em tais combina- ções e exemplos são fornecidos aqui. Tal atividade anti-hipertensiva é facil- mente determinada por aqueles versados na técnica de acordo com os en- saios padrão (por exemplo, medições de pressão sangüínea).
Exemplos de produtos presentemente comercializados que con- têm os agentes anti-hipertensivos incluem bloqueadores de canal de cálcio, tais como Cardizem®, Adalat®, Calan®, Cardene®, Covera®, Dilacor®, Dy- naCirc®, Procardia XL®, Sular®, Tiazac®, Vascor®, Verelan®, Isoptin®, Nimotop®, Norvasc®, e Plendile; inibidores da enzima de conversão de an- giotensina (ACE), tais como Accupril®, Altace®, Captopril®, Lotensin®, Ma- vik®, Monopril®, Prinivil®, Univasc®, Vasotec® e Zestril®.
Compostos de anlodipina e diidropiridina relacionados são des- critos na Patente U.S. N°. 4.572.909, como agentes antiisquêmicos e anti- hípertensivos potentes. Patente U.S. N°. 4.879.303 descrevem sal de ben- zenossulfonato de anlodipina (também denominado besilato de anlodipina). Anlodipina e besilato de anlodipina são bloqueadores de canal de cálcio du- radouros potentes e longos. Como tais, anlodipina, besilato de anlodipina, maleato de anlodipina e similares sais de adição de ácido farmaceuticamen- te aceitáveis de anlodipina têm utilidade como agentes anti-hipertensivos e como agentes antiisquêmicos. Besilato de anlodipina é correntemente ven- dido como Norvasc®.
Bloqueadores de canal de cálcio que estão dentro do escopo desta invenção incluem, mas não são limitados a: bepridil que pode ser preparado co- mo descrito na Patente U.S. N°. 3.962.238 ou U. S. re-emitida No. 30.577; clenti- azem que pode ser preparado como descrito na Patente U.S. N°. 4.567.175; dil- tiazem, fendilin que pode ser preparado como descrito na Patente U.S. N°. 3.262.977; galopamil que pode ser preparado como descrito na Patente U.S. N°. 3.261.859; mibefradil que pode ser preparado como descrito na Patente U.S. N°. 4.808.605; prenilamina que pode ser preparada como descrito na Patente U.S. N°. 3.152.173; semotiadil que pode ser preparado como descrito na Patente U.S. N°. 4.786.635; terodilina que pode ser preparada como descrito na Patente U.S. N°. 3.371.014; verapamil que pode ser preparado como descrito na Patente U.S. N°. 3.261.859; aranipina que pode ser preparada como descrito na Patente U.S. N°. 4.572.909; barnidipina que pode ser preparada como descrito na Patente U.S. N°. 4.220.649; benidipina que pode ser preparada como descrito na Publicação de Pedido de Patente européia No. 106.275; cilnidipina que pode ser preparada como descrito na Patente U.S. N°. 4.672.068; efonidipina que pode ser prepara- da como descrito na Patente U.S^ N°.4.885.284; elgodipina que pode ser prepa- rada como descrito na Patente U.S. N°. 4.952.592; felodipina que pode ser pre- parada como descrito na Patente U.S. N°. 4.264.611; isradipina que pode ser preparada como descrito na Patente U.S. N°. 4.466.972; Iacidipina que pode ser preparada como descrito na Patente U.S. N°. 4.801.599; Iercanidipina que pode ser preparada como descrito na Patente U.S. N°. 4.705.797; manidipina que po- de ser preparada como descrito na Patente U.S. N°. 4.892.875; nicardipina que pode ser preparada como descrito na Patente U.S. N°. 3.985.758; nifedipina que pode ser preparada como descrito na Patente U.S. N°. 3.485.847; nilvadipina que pode ser preparada como descrito na Patente U.S. N°. 4.338.322; nimodipina que pode ser preparada como descrito na Patente U.S. N°. 3.799.934; nisoldipina que pode ser preparada como descrito na Patente U.S. N°. 4.154.839; nitrendipi- na que pode ser preparada como descrito na Patente U.S. N°. 3.799.934; cinari- zina que pode ser preparada como descrito na Patente U.S. N°. 2.882.271; fluna- rizina que pode ser preparada como descrito na Patente U.S. N°. 3.773.939; Iido- flazina que pode ser preparada como descrito na Patente U.S. N°. 3.267.104; Iomerizina que pôde ser preparada como descrito na Patente U.S. N°. 4.663.325; bénciclane que pode ser preparado como descrito na Patente húngara No. 151.865; etafenona que pode ser preparada como descrito na Patente alemã N0. 1.265.758; e perexilina que pode ser preparada como descrito na Patente britâni- ca N°. 1.025.578.
Inibidores da Enzima de Conversão de Angiotensina (inibidores de ACE) que estão dentro do escopo desta invenção incluem, mas não são limitados a: alacepril que pode ser preparado como descrito na Patente U.S. N0. 4.248.883; benazepril que pode ser preparado como descrito na Patente U.S. N0. 4.410.520; captopril que pode ser preparado como descrito nas Pa- tentes U.S. Nos. 4.046.889 e 4. 105.776; ceronapril que pode ser preparado como descrito na Patente U.S. N°. 4.462.790; delapril que pode ser prepara- do como descrito na Patente U.S. N0. 4.385.051; enalapril que pode ser pre- parado como descrito na Patente U.S. N°. 4.374.829; fosinopril que pode ser preparado como descrito na Patente U.S. N0. 4.337.201; imadapril que pode ser preparado como descrito na Patente U.S. N°. 4.508.727; Iisinopril que pode ser preparado como descrito na Patente U.S. N°. 4.555.502; movelto- pril que pode ser preparado como descrito na Patente belga No. 893.553; perindopril que pode ser preparado como descrito na Patente U.S. N°. 4.508.729; quinapril que pode ser preparado como descrito na Patente U.S. N°. 4.344.949; ramipril que pode ser preparado como descrito na Patente U.S. N°. 4.587.258; espirapril que pode ser preparado como descrito na Pa- tente U.S. N°. 4.470.972; temocapril que pode ser preparado como descrito na Patente U.S. N°. 4.699.905; e trandolapril que pode ser preparado como descrito na Patente U.S. N°. 4.933.361.
Os antagonistas de receptor de angiotensina-ll (antagonistas de A-ll) que estão dentro do escopo desta invenção incluem, mas não são Iimi- tados a: candesartan que pode ser preparado como descrito na Patente U.S. N0. 5.196.444; eprosartan que pode ser preparado como descrito na Patente U.S. N0. 5.185.351; irbesartan que pode ser preparado como descrito na Pa- tente U.S. N°. 5.270.317; Iosartan que pode ser preparado como descrito na Patente U.S. N°. 5.138.069; e valsartan que pode ser preparado como des- crito na Patente U.S. N°. 5.399.578.
Bloqueadores de receptor beta-adrenérgicos (beta ou β-bloque- adores) que estão dentro do escopo desta invenção incluem, mas não são limitados a: acebutolol que pode ser preparado como descrito na Patente U.S. N°. 3.857.952; alprenolol que pode ser preparado como descrito no Pe- dido de patente dos Países Baixos No. 6.605.692; amosulalol que pode ser preparado como descrito na Patente U.S. N°. 4.217.305; arotinolol que pode ser preparado como descrito na Patente U.S. N°. 3.932.400; atenolol que pode ser preparado como descrito na Patente U.S. N°. 3.663.607 ou 3.836.671; befunolol que pode ser preparado como descrito na Patente U.S. N0. 3.853.923; betaxolol que pode ser preparado como descrito na Patente U.S. N°. 4.252.984; bevantolol que pode ser preparado como descrito na Patente U.S. N°. 3.857.981; bisoprolol que pode ser preparado como descri- to na Patente U.S. N°. 4.171.370; bopindolol que pode ser preparado como descrito na Patente U.S. N°. 4.340.541; bucumolol que pode ser preparado como descrito na Patente U.S. N0. 3.663.570; bufetolol que pode ser prepa- rado como descrito na Patente U.S. N°. 3.723.476; bufuralol que pode ser preparado como descrito na Patente U.S. N°. 3.929.836; bunitrolol que pode ser preparado como descrito nas Patentes U.S. Nos. 3.940.489 e 3.961.071; buprandolol que pode ser preparado como descrito na Patente U.S. N°. 3.309.406; cloridrato de butiridina que pode ser preparado como descrito na Patente francesa No. 1.390.056; butofilolol que pode ser preparado como descrito na Patente U.S. N°. 4.252.825; carazolol que pode ser preparado como descrito na Patente alemã N°. 2.240.599; carteolol que pode ser pre- parado como descrito na Patente U.S. N°. 3.910.924; carvedilol que pode ser preparado como descrito na Patente U.S. N°. 4.503.067; celiprolol que pode ser preparado como descrito na Patente U.S. N°. 4.034.009; cetamolol que pode ser preparado como descrito na Patente U.S. N°. 4.059.622; cloranolol que pode ser preparado como descrito na Patente alemã N°. 2.213.044; di- levalol que pode ser preparado como descrito em Clifton et al., J. Med. Chem.. 25:670 (1982); epanolol que pode ser preparado como descrito na Publicação do Pedido de Patente europeu No. 41.491; indenolol que pode ser preparado como descrito na Patente U.S. N°. 4.045.482; Iabetalol que pode ser preparado como descrito na Patente U.S. N°. 4.012.444; Ievobuno- lol que pode ser preparado como descrito na Patente U.S. N°. 4.463.176; mepindolol que pode ser preparado como descrito em Seeman et al., Heir. Chim. Acta. 54:241 (1971); metipranolol que pode ser preparado como des- crito no Pedido de patente tchecoslovaco No. 128.471; metoprolol que pode ser preparado como descrito na Patente U.S. N°. 3.873.600; moprolol que pode ser preparado como descrito na Patente U.S. N°. 3.501.7691; nadolol que pode ser preparado como descrito na Patente U.S. N°. 3.935.267; nado- xolol que pode ser preparado como descrito na Patente U.S. N0. 3.819.702; nebivalol que pode ser preparado como descrito na Patente U.S. N°. 4.654.362; nipradilol que pode ser preparado como descrito na Patente U.S. N0. 4.394.382; oxprenolol que pode ser preparado como descrito na Patente britânica N°. 1.077.603; perbutolol que pode ser preparado como descrito na Patente U.S. N0. 3.551.493; pindolol que pode ser preparado como descrito na Patente suíça Nos. 469.002 e 472.404; practolol que pode ser preparado como descrito na Patente U.S. N°. 3.408.387; pronetalol que pode ser prepa- rado como descrito na Patente britânica N°. 909.357; propranolol que pode ser preparado como descrito nas Patentes U.S. Nos. 3.337.628 e 3.520.919; sotalol que pode ser preparado como descrito em Uloth et al., J. Med. Chem., 9:88 (1966); sufinalol que pode ser preparado como descrito na Patente a- lemã N°. 2.728.641; talindol que pode ser preparado como descrito nas Pa- tentes U.S. Nos. 3.935.259 e 4.038.313; tercatolol que pode ser preparado como descrito na Patente U.S. N°. 3.960.891; tilisolol que pode ser prepara- do como descrito na Patente U.S. N°. 4.129.565; timolol que pode ser prepa- rado como descrito na Patente U.S. N°. 3.655.663; toliprolol que pode ser preparado como descrito na Patente U.S. N°. 3.432.545; e xibenolol que po- de ser preparado como descrito na Patente U.S. N°. 4.018.824.
Bloqueadores de receptor alfa-adrenérgicos (alfa ou a-bloquea- dores) que estão dentro do escopo esta invenção incluem, mas não são limi- tados a: amosulalol que pode ser preparado como descrito na Patente U.S. N°. 4.217.307; arotinolol que pode ser preparado como descrito na Patente U.S. N°. 3.932.400; dapiprazol que pode ser preparado como descrito na Patente U.S. N°. 4.252.721; doxazosin que pode ser preparado como descri- to na Patente U.S. N°. 4.188.390; fenspirida que pode ser preparada como descrito na Patente U.S. N°. 3.399.192; indoramin que pode ser preparado como descrito na Patente U.S. N°. 3.527.761; labetolol; naftopidil que pode ser preparado como descrito na Patente U.S. N°. 3.997.666; nicergolina que pode ser preparada como descrito na Patente U.S. N°. 3.228.943; prazosin que pode ser preparado como descrito na Patente U.S. N°. 3.511.836; tam- sulosin que pode ser preparado como descrito na Patente U.S. N°. 4.703.063; tolazolina que pode ser preparada como descrito na Patente U.S. N°. 2.161.938; trimazosin que pode ser preparado como descrito na Patente U.S. N°. 3.669.968; e ioimbina que pode ser isolada de fontes naturais de acordo com os métodos bem-conhecidos àqueles versados na técnica.
O termo "vasodilatador", onde aqui usado, é significado incluir vasodilatadores cerebrais, vasodilatadores coronários e vasodilatadores pe- riféricos. Vasodilatadores cerebrais dentro do escopo desta invenção inclu- em, mas não são limitados a: benciclano; cinarizina; citicolina que pode ser isolada de fontes naturais como descrito em Kennedy et al., J. Am. Chem. Soe, 77:250 (1955) ou sintetizado como descrito em Kennedy, J. Biol. Chem., 222:185 (1956); ciclandelato que pode ser preparado como descrito na Pa- tente U.S. N°. 3.663.597; ciclonicato que pode ser preparado como descrito na Patente alemã N°. i.910.481; dicloroacetato de diisopropilamina que po- de ser preparado como descrito na Patente britânica N°. 862.248; eburna- monina que pode ser preparada como descrito em Hermann et al., J. Am. Chem. Soe, 101:1540 (1979); fasudil que pode ser preparado como descrito na Patente U.S. N°. 4.678.783; fenoxedil que pode ser preparado como des- crito na Patente U.S. N°. 3.818.021; flunarizina que pode ser preparada co- mo descrito na Patente U.S. N°. 3.773.939; ibudilast que pode ser preparado como descrito na Patente U.S. N°. 3.850.941; ifenprodil que pode ser prepa- rado como descrito em U. S. PatentNo. 3.509.164; lomerizina que talvez preparada como descrito na Patente U.S. N°. 4.663.325; nafronila que pode ser preparada como descrito na Patente U.S. N0. 3.334.096; nicametato que pode ser preparado como descrito em Blicke et al., J. Am. Chem. Soe, 64: 1722 (1942); nicergolina que pode ser preparada como descrito acima; ni- modipina que pode ser preparada como descrito na Patente U.S. N°. 3.799.934; papaverina que pode ser preparada como revisado em Goldberg, Chem. Prod. Chem. News, 17:371 (1954); pentiíilina que pode ser preparada como descrito na Patente alemã N°. 860.217; tinofedrina que pode ser pre- parada como descrito na Patente U.S. N°. 3.563.997; vincamina que pode ser preparada como descrito na Patente U.S. N°. 3.770.724; vinpocetina que pode ser preparada como descrito na Patente U.S. N°. 4.035.750; e viquidil que pode ser preparado como descrito na Patente U.S. N°. 2.500.444.
Vasodilatadores coronários dentro do escopo desta invenção incluem, mas não são limitados a: amotrifeno que pode ser preparado como descrito na Patente U.S. N°. 3.010.965; bendazol que pode ser preparado como descrito em J. Chem. Soe. 2426 (1958); hemisuccinato de benfurodil que pode ser preparado como descrito na Patente U.S. N°. 3.355.463; ben- ziodarona que pode ser preparado como descrito na Patente U.S. N°. 3.012.042; cloracizina que pode ser preparada como descrito na Patente britânica N°. 740.932; cromonar que pode ser preparado como descrito na Patente U.S. N°. 3.282.938; clobenfural que pode ser preparado como des- crito na Patente britânica N°. 1.160.925; clonitrato que pode ser preparado de propanodiol de acordo com os métodos bem-conhecidos àqueles versa- dos na técnica, por exemplo, vide Annalen, 1870, 155, 165; cloricromeno que pode ser preparado como descrito na Patente U.S. N°. 4.452.811; dila- zep que pode ser preparado como descrito na Patente U.S. N°. 3.532.685; dipiridamol que pode ser preparado como descrito na Patente britânica N°. 807.826; droprenilamina que pode ser preparada como descrito na Patente alemã N0. 2.521.113; efloxato que pode ser preparado como descrito na Pa- tente britânica Nos. 803.372 e 824.547; tetranitrato de eritritila que pode ser preparada por nitração de eritritol de acordo com os métodos bem-conhecido àqueles versados na técnica; etafenona que pode ser preparada como des- crito na Patente alemã N°. 1.265.758; fendilina que pode ser preparada co- mo descrito na Patente U.S. N°. 3.262.977; floredil que pode ser preparado como descrito na Patente alemã N°. 2.020.464; ganglefeno que pode ser preparado como descrito na Patente U.S.S.R. No. 115.905; hexestrol que pode ser preparado como descrito na Patente U.S. N°. 2.357.985; hexoben- dina que pode ser preparada como descrito na Patente U.S. N°. 3.267.103; tosilato de itramin que pode ser preparado como descrito na Patente sueca No. 168.308; quelina que pode ser preparada como descrito em Baxter et al., J. Chem. Soe, 1949, S 30; Iidoflazina que pode ser preparada como descrito na Patente U.S. N°. 3.267.104; hexanitrato de manitol que pode ser prepa- rado pela nitração de mannitol de acordo com os métodos bem-conhecidos àqueles versados na técnica; medibazina que pode ser preparada como descrito na Patente U.S. N°. 3.119.826; nitroglicerina; tetranitrato de pentae- ritritol que pode ser preparado pela nitração de pentaeritritol de acordo com os métodos bem-conhecidos àqueles versados na técnica; pentrinitrol que pode ser preparado como descrito na Patente alemã N°. 638.422-3; perexili- na que pode ser preparada como descrito acima; pimefilina que pode ser preparada como descrito na Patente U.S. N°. 3.350.400; prenilamina que pode ser preparada como descrito na Patente U.S. N°. 3.152.173; nitrato de propatila que pode ser preparado como descrito na Patente francesa No. 1.103.113; trapidil que pode ser preparado como descrito na Patente alemã oriental No. 55.956; tricromila que pode ser preparado como descrito na Pa- tente U.S. N0. 2.769.015; trimetazidina que pode ser preparada como descri- to na Patente U.S. N°. 3.262.852; fosfato de trolnitrato que pode ser prepa- rado por nitração de trietanolamina seguido por precipitação com ácido fos- fórico de acordo com os métodos bem-conhecidos àqueles versados na téc- nica; visnadina que pode ser preparada como descrito nas Patentes U.S. Nos. 2.816.118 e 2.980.699.
Vasodilatadores periféricos dentro do escopo desta invenção inclu- em, mas não são limitados a: nicotinato de alumínio que pode ser preparado como descrito na Patente U.S. N°. 2.970.082; bametan que pode ser preparado como descrito em Corrigan et al., J. Am. Chem. Soe, 67:1894 (1945); bencicla- no que pode ser preparado como descrito acima; beta-histina que pode ser preparada como descrito em Walter et al., J. Am. Chem. Soe, 63:2771 (1941); bradicinina que pode ser preparada como descrito em Hamburgo et al., Are. Biochem. Biophys., 76:252 (1958); brovincamina que pode ser preparada como descrito na Patente U.S. N°. 4.146.643; bufeniode que pode ser preparado co- mo descrito na Patente U.S. N°. 3.542.870; buflomedil que pode ser preparado como descrito na Patente U.S. N°. 3.895.030; butalamina que pode ser prepa- rada como descrito na Patente U.S. N°. 3.338.899; cetiedil que pode ser prepa- rado como descrito na Patente francesa No. 1.460.571; ciclonicato que pode ser preparado como descrito na Patente alemã N°. 1.910.481; cinepazida que pode ser preparada como descrito na Patente belga No. 730.345; cinarizina que pode ser preparada como descrito acima; ciclandelato que pode ser preparado como descrito acima; dicloroacetato de diisopropilamina que pode ser prepara- da como descrito acima; eledoisina que pode ser preparada como descrito na Patente britânica N°. 984.810; fenoxedil que pode ser preparado como descrito acima; flunarizina que pode ser preparada como descrito acima; heprônicoato que pode ser preparado como descrito na Patente U.S. N°. 3.384.642; ifenprodil que pode ser preparado como descrito acima; iloprost que pode ser preparado como descrito na Patente U.S. N°. 4.692.464; niacinato de inositol que pode ser preparado como descrito em Badgett et al., J. Am. Chem. Soe, 69:2907 (1947); isoxsuprina que pode ser preparada como descrito na Patente U.S. N°. 3.056.836; calidina que pode ser preparada como descrito em Biochem. Bio- phys. Res. Commun., 6:210 (1961); calicreína que pode ser preparada como descrito na Patente alemã N°. 1.102.973; moxisilito que pode ser preparado como descrito na Patente alemã N°. 905.738; nafronila que pode ser preparada como descrito acima; nicametato que pode ser preparado como descrito acima; nicergolina que pode ser preparada como descrito acima; nicofuranose que pode ser preparado como descrito na Patente suíça No. 366.523; nilidrin que pode ser preparado como descrito nas Patentes U.S. Nos. 2.661.372 e 2.661.373; pentifilina que pode ser preparada como descrito acima; pentoxifilina que pode ser preparada como descrito na Patente U.S. N°. 3.422.107; piribedil que pode ser preparado como descrito na Patente U.S. N°. 3.299.067; prosta- glandina E1 que pode ser preparada por qualquer um dos métodos referidos no Merck Index, Décima Segunda Edição, Budaveri, Ed., Nova Jersey, pág., 1353 (1996); suloctidil que pode ser preparado como descrito na Patente alemã N°. 2.334.404; tolazolina que pode ser preparada como descrito na Patente U.S. N°. 2.161.938; e niacinato de xantinol que pode ser preparado como descrito na Patente alemã N°. 1.102.750.
O termo "diurético," dentro do escopo desta invenção, é signifi- cado incluir derivados de benzotiadiazina diuréticos, organomercúricos diuré- ticos, purinas diuréticas, esteróides diuréticos, derivados de sulfonamida diu- réticos, uracilas diuréticas e similares diuréticos tais como amanozina que pode ser preparada como descrito na Patente austríaca No. 168.063; amilo- rida que pode ser preparada como descrito na Patente belga No. 639.386; arbutina que pode ser preparada como descrito em Tschitschibabin, Annalen, 1930, 479, 303; clorazanil que pode ser preparado como descrito na Patente austríaca No. 168.063; ácido etacrínico que pode ser preparado como des- crito na Patente U.S. N°. 3.255.241; etozolin que pode ser preparado como descrito na Patente U.S. N0. 3.072.653; hidracarbazina que pode ser prepa- rada como descrito na Patente britânica N°. 856.409; isosorbida que pode ser preparada como descrito na Patente U.S. N°. 3.160.641; manitol; meto- chalcona que pode ser preparada como descrito em Freudenberg et al., Ber., 1957, 90, 957; muzolimina que pode ser preparada como descrito na Paten- te U.S. N°. 4.018.890; perexilina que pode ser preparada como descrito aci- ma; ticrinafeno que pode ser preparado como descrito na Patente U.S. N°. 3.758.506; triamtereno que pode ser preparado como descrito na Patente U.S. N°. 3.051.230; e uréia. Derivados de benzotiadiazina diuréticos dentro do escopo desta invenção incluem, mas não são limitados a: altiazida que pode ser preparada como descrito na Patente britânica N°. 902.658; bendroflumetiazida que po- de ser preparada como descrito na Patente U.S. N°. 3.265.573; benztiazida, McManus et al., 1369 Am. Soe. Meeting (Atlantic City, setembro de 1959), Resumo dos documentos, págs 13-0; benzilídroclorotiazida que pode ser preparada como descrito na Patente U.S. N°. 3.108.097; butiazida que pode ser preparada como descrito na Patente britânica Nos. 861.367 e 885.078; clorotiazida que pode ser preparada como descrito nas Patentes U.S. Nos. 2.809.194 e 2.937.169; clortalidona que pode ser preparada como descrito na Patente U.S. N°. 3.055.904; ciclopentiazida que pode ser preparada co- mo descrito na Patente belga No. 587.225; ciclotiazida que pode ser prepa- rada como descrito em Whitehead et al., J. Org. Chem., 26:2814 (1961); epi- tiazida que pode ser preparada como descrito na Patente U.S. N°. 3.009.911; etiazida que pode ser preparada como descrito na Patente britânica N°. 861.367; fenquizona que pode ser preparado como descrito na Patente U.S. N°. 3.870.720; indapamida que pode ser preparada como descrito na Paten- te U.S. N°. 3.565.911; hidroclorotiazida que pode ser preparada como descri- to na Patente U.S. N°. 3.164.588; hidroflumetiazida que pode ser preparada como descrito na Patente U.S. N0. 3.254.076; meticlotiazida que pode ser preparada como descrito em Close et al, J. Am. Chem. Soe, 82: 1132 (1960); meticrane que pode ser preparado como descrito nas Patentes francesas Nos. M2790 e 1.365.504; metolazona que pode ser preparada como descrito na Patente U.S. N°. 3.360.518; parafletizida que pode ser preparada como descrito na Patente belga No. 620.829; politiazida que pode ser preparada como descrito na Patente U.S. N°. 3.009.911; quinetazona que pode ser preparada como descrito na Patente U.S. N°. 2.976.289; teclotiazida que pode ser preparada como descrito em Close et al., J. Am. Chem. Soe, 82:1132 (1960); e triclormetiazida que pode ser preparada como descrito em deStevens et al., Experientia, 16:113 (1960).
Derivados de sulfonamida diuréticos dentro do escopo desta in- venção incluem, mas não são limitados a: acetazolamida que pode ser pre- parada como descrito na Patente U.S. N°. 2.980.679; ambusida que pode ser preparada como descrito na Patente U.S. N°. 3.188.329; azosemida que pode ser preparada como descrito na Patente U.S. N°. 3.665.002; bumetani- da que pode ser preparada como descrito na Patente U.S. N°. 3.634.583; butazolamida que pode ser preparada como descrito na Patente britânica N°. 769.757; cloraminofenamida que pode ser preparada como descrito nas Pa- tentes U.S. Nos. 2.809.194. 2.965.655 e 2.965.656; clofenamida que pode ser preparada como descrito em Olivier, Rec. Trav. Chim., 1918, 37, 307; clopamida que pode ser preparada como descrito na Patente U.S. N°. 3.459.756; clorexolona que pode ser preparada como descrito na Patente U.S. N°. 3.183.243; dissulfamida que pode ser preparada como descrito na Patente britânica N°. 851.287; etoxolamida que pode ser preparada como descrito na Patente britânica N°. 795.174; furosemida que pode ser prepara- da como descrito na Patente U.S. N°. 3.058.882; mefrusida que pode ser preparada como descrito na Patente U.S. N°. 3.356.692; metazolamida que pode ser preparada como descrito na Patente U.S. N°. 2.783.241; piretanida que pode ser preparada como descrito na Patente U.S. N°. 4.010.273; tora- semida que pode ser preparada como descrito na Patente U.S. N°. 4.018.929; tripamida que pode ser preparada como descrito na Patente ja- ponesa No. 73 05.585; e xipamida que pode ser preparada como descrito na Patente U.S. N°. 3.567.777.
Osteoporose é uma doença sistêmica do esqueleto, caracterizada por baixa massa óssea e deterioração do tecido do osso, com um aumento conseqüente na fragilidade óssea e suscetibilidade à fratura, nos EUA, a condi- ção afeta por 25 milhões de pessoas e causa mais que 1,3 milhões de fraturas a cada ano, incluindo 500.000 fraturas de espinha, 250.000 de quadril e 240.000 de pulso anualmente. Fraturas de quadril são a conseqüência mais séria de osteoporose, com 5-20% de pacientes morrendo dentro de um ano, e em 50% de sobreviventes ficando incapacitados. O ancião é o maior risco de osteoporose, e o problema é prognosticado aumentar significativamente dentro do envelhecimento da população portanto. É prevista incidência de fratura mundial aumentar três vezes durante os proximos 60 anos, e um estudo esti- mou que haverá que 4,5 milhões de fraturas de quadril mundialmente em 2050. As mulheres estão em maior risco de osteoporose que os homens. As mulhe- res sofrem uma aceleração acentuada de perda óssea durante os cinco anos seguindo menopausa. Outros fatores que aumentam o risco incluem fumo, a- buso de álcool, um estilo de vida sedentário e baixo aporte de cálcio.
Aqueles versados na técnica reconhecerão que agentes anti-res- sorptivos (por exemplo progestinas, polifosfonatos, bisfosfonato(s), agonis- tas/antagonistas de estrogênio, estrogênio, combinações de estrogênio/pro- gestina, Premarin®, estrona, estriol ou 17a ou 17p-etinila estradiol) podem ser usados juntamente com os compostos da presente invenção.
Progestinas exemplares estão disponíveis de fontes comerciais e incluem: acetofenida de algestona, altrenogest, acetato de amadinona, acetato de anagestona, acetato de clormadinona, cingestol, acetato de clo- gestona, acetato de clomegestona, acetato de delmadinona, desogestrel, dimetisterona, diidrogesterona, etinerona, diacetato de etinodiol, etonogestrel, acetato de flurogestona, gestaclona, gestodeno, caproato de gestonorona, gestrinona, haloprogesterona, caproato de hidroxiprogesterona, Ievonorges- trel, linestrenol, medrogestona, acetato de medroxiprogesterona, acetato de melengestrol, diacetato de metinodiol, noretindrona, acetato de noretindrona, noretinodrel, norgestimato, norgestomet, norgestrel, fenproprionato de oxo- gestona, progesterona, acetato de quingestanol, quingestrona, e tigestol. Progestinas preferidas são medroxiprogestrona, noretindrona e noretinedrel.
Polifosfonatos inibidores de ressorção óssea exemplares inclu- em polifosfenatos do tipo descrito na Patente U.S. 3.683.080. Polifosfonatos preferidos são difosfonatos geminais (também referidos como bis-fosfonatos). Tiludronato de dissódio é um polifosfonato especialmente preferido. Ácido ibandrônico é um polifosfonato especialmente preferido. Especialmente pre- feridos são polifosfonatos de alendronato e resindronato. Ácido zoledrônico é um polifosfonato especialmente preferido. Outros polifosfonatos preferidos são ácido 6-amino-1-hidróxi-hexilideno-bisfosfônico e ácido l-hidróxi- 3(metilpentilamino)-propilideno-bisfosfônico. Os polifosfonatos podem ser administrados na forma do ácido, ou de um sal de metal alcalino solúvel ou sal de metal alcalino-terroso. Esteres hidrolizáveis do polifosfonatos são i- gualmente inclusos. Exemplos específicos incluem ácido etano-1-hidróxi-1,1- difosfônico, ácido metano difosfônico, ácido pentano-1-hidróxi-1,1-difosfônico, ácido metano dicloro difosfônico, ácido metano hidróxi difosfônico, ácido e- tano-1-amino-1,1 -difosfônico, ácido etano-2-amino-1,1-difosfônico, ácido propano-3-amino-1-hidróxi-1,1-difosfônico, ácido propano-N,N-dimetil-3-ami- no-1 -hidróxi-1,1 -difosfônico, ácido propano-3,3-dimetil-3-amino-1 -hidróxi-1,1 - difosfônico, ácido fenil amino metano difosfônico, ácido N,N-dimetilamino metano difosfônico, ácido N-(2-hidroxietil)amino metano difosfônico, ácido butano-4-amino-1-hidróxi-1,1-difosfônico, ácido pentano-5-amino-1-hidróxi- 1,1-difosfônico, ácido hexano-6-amino-1-hidróxi-1,1-difosfônico e ésteres farmaceuticamente aceitáveis e sais dos mesmos.
Em particular, os compostos desta invenção podem ser combi- nados com um agonista/antagonista de estrogênio mamífero. Qualquer ago- nista/antagonista de estrogênio pode ser usado no aspecto de combinação desta invenção. O termo agonista/antagonista de estrogênio refere-se aos compostos que ligam com o receptor de estrogênio, inibem giro de osso e/ou impedem perda de osso. Em particular, agonistas de estrogênio são aqui definidos como compostos químicos capazes de ligar aos sítios de receptor de estrogênio em tecido mamífero, e imitando as ações de estrogênio em um ou mais tecido. Antagonistas de estrogênio são aqui definidos como compostos químicos capazes de ligar aos sítios de receptor de estrogênio em tecido mamífero, e bloquear as ações de estrogênio em um ou mais teci- dos. Tais atividades são facilmente determinadas por aqueles versados na técnica de ensaios padrão incluindo ensaios de ligação de receptor de estro- gênio, métodos histomorfométrico e densitométrico ósseos padrões (Eriksen E.F. et al., Boné Histomorfometry, Raven Press, Nova Iorque, págs. 1-74 (1994); Grier, SJ. et al., "The Use of Dual-Energy X-Ray Absorptionmetry In Animais", Inv. Radiol., 3 l(l):50-62 (1996); Wahner H. W. et al., The Evaluati- on of Osteoporosis: Dual Energy X-Ray Absorptiometry in Clinicai Practice, Martin Dunitz Ltd., Londres, págs. 1-296 (1994)). Uma variedade destes compostos é descrita e referida abaixo. Outro agonista/antagonista de estro- gênio preferido é ácido 3-(4-{1,2-difenil-but-1-enil)-fenil)-acrílico que é descri- to em Willson et a!., Endocrínology, 138:3901-3911 (1997). Outro agonis- ta/antagonista de estrogênio preferido é tamoxifeno: (etanamina,2-(-4-(1,2- difenil-1 -butenil)fenóxi)-N,N-dimetila, (Z)-2-, 2-hidróxi-1,2,3-propanotricarbo- xilato(1:1)), e compostos relacionados que são descritos na Patente U.S. N°. 4.536.516. Outro composto relacionado é 4-hidróxi tamoxifeno que é descrito na Patente U.S. N°. 4.623.660. Um agonista/antagonista de estrogênio pre- ferido é raloxifeno: (metanona, (6-hidróxi-2-(4-hidroxifenil)benzo[b]tien-3-il)(4- (2-(1-piperidinil)etóxi)fenil)cloridrato), que é descrito na Patente U.S. N°. 4.418.068. Outro agonista/antagonista de estrogênio preferido é toremifeno: (etanamina, 2-(4-(4-cloro-1,2-difenil-1-butenil)fenóxi)-N,N-dimetil-, (Z)-, 2- hidróxi-1,2,3-propanetricarboxilato (1:1), que é descrito na Patente U.S. N°. 4.996.225. Outro agonista/antagonista de estrogênio preferido é centcroman: 1 -(2-((4-(-metóxi-2,2, dimetil-3-fenil-croman-4-il)-fenóxi)-etil)-pirrolidina, que é descrito na Patente U.S. N°. 3.822.287. Também preferido é levormeloxifeno.
Outro agonista/antagonista de estrogênio preferido é idoxifeno: (E)-1 -(2-(4-(1 -(4-iodo-fenil)-2-fenil-but-1 -enil)-fenóxi)-etil)-pirrolidinona, que é descrito na Patente U.S. N°. 4.839.155. Outro agonista/antagonista de es- trogênio preferido é 2-(4-metóxi-fenil)-3-[4-(2-piperidin-1-il-etóxi)-fenóxi]- benzo[b]tiofen-6-ol, que é descrito na Patente U.S. N°. 5.488.058. Outro a- gonista/antagonista de estrogênio preferido é 6-(4-hidróxi-fenil)-5-(4-(2- piperidin-1 -il-etóxi)-benzil)-naftalen-2-ol, que é descrito na Patente U.S. N°. 5.484.795. Outro agonista/antagonista de estrogênio preferido é (4-(2-(2- aza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-etóxi)-fenil)-(6-hidróxi-2-(4-hidroxifenil)-benzo[b]- tiofen-3-il)-metanona que é descrito, juntamente com os métodos de prepa- ração, na Publicação de PCT N°. WO 95/10513. Outros agonis- tas/antagonistas de estrogênio preferidos incluem os compostos TSE-424 (Wyet-Ayerst Laboratories) e arazoxifeno.
Outros agonistas/antagonistas de estrogênio preferidos incluem compostos como descritos na Patente U.S. N°. 5.552.412. Compostos espe- cialmente preferidos descritos nela são: cis-6-('4-flúor-fenil)-5-(4-(2-piperidin- 1-il-etóxi)-fenil)-5,6,7,8-tetraidronaftalena-2-ol; (-)-cis-6-fenil-5-(4-(2-pirrolidin- 1-il-etóxi)-fenil)-5,6,7,8-tetraidronaftalena-2-ol (também conhecido como Ia- sofoxifeno); cis-6-fenil-5-(4-(2-pirrolidin-1 -il-etóxi)-fenil)-5,6,7,8-tetraidronafta- lena-2-ol; eis-1 -(6'-pirrolodinoetóxi-3'-piridil)-2-fenil-6-hidróxi-1,2,3,4-tetraidro- naftaleno; 1 -(4'-pirrolidinoetoxifenil)-2-(4'-fluorofenil)-6-hidróxi-1,2,3,4-tetra- idroisoquinolina; cis-6-(4-hidroxifenil)-5-(4-(2-piperidin-1 -il-etóxi)-fenil)- 5,6,7,8-tetraidronaftalena-2-ol; e 1 -(4'-pirrolidinoletoxifenil)-2-fenil-6-hidróxi- 1,2,3,4-tetraidroisoquinolina.
Outros agonistas/antagonistas de estrogênio são descritos na Patente U.S. N°. 4.133.814, que descreve derivados 2-fenil-3-aroil- benzotiofeno e 2-fenil-3-aroilbenzotiofeno-1-oxido.
Outros agentes antiosteoporose que podem ser usados como o segundo agente em combinação com um composto da presente invenção in- cluem, por exemplo, os seguintes: hormônio da paratiróide (PTH) (um agente anabólico de osso); secretagogos do hormônio da paratiróide (PTH) (vide, por exemplo, Patente U.S. N0. 6.132.774), particularmente os antagonistas de re- ceptor de cálcio; calcitonina; vitamina D e análogos de vitamina D.
Qualquer modulador de receptor de androgênio seletivo (SARM) pode ser usado em combinação com um composto da presente invenção. Um modulador de receptor de androgênio seletivo (SARM) é um composto que possui atividade androgênica e que exerce efeitos tecido-seletivos. Compostos de SARM podem atuar como agonistas de receptor de androgênio, agonistas parciais, antagonistas parciais ou antagonistas. Exemplos de SARMs ade- quados incluem compostos tais como acetato de ciproterona, clormadinona, flutamida, hidroxiflutamida, bicalutamida, nilutamida, espironolactona, derivados de 4-(trifluorometil)-2(IH)-pirrolidino[3,2-g]quinolina, derivados de 1,2-diidropi- ridino[5,6-g]quinolino e derivados de diiperidino[3,2-g]quinolinona.
Cipterona, também conhecida como (1b,2b)-6-cloro-1,2-diidro- 17-hidróxi-3'H-ciclopropa[1,2]pregna-l,4,6-trieno-3,20-diona, é descrita na Patente U.S. N°. 3.234.093. Clormadinona, também conhecida como 17- (acetilóxi)-6-cloropregna-4-,6-dieno-3,20-diona, em sua forma de acetato, atua como um antiandrogênio e é descrita na Patente U.S. N°. 3.485.852. Nilutamida, também conhecida como 5,5-dimetil-3-[4-nito-3-(trifluorometil)fe- nil]-2,4-imidazolidinadiona e pelo nome comercial Nilandron®, é descrita na Patente U.S. N°. 4.097.578. Flutamida, também conhecida como 2-metil-N- [4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]propanamida e o nome comercial Eulexin®, é descrita na Patente U.S. 3.847.988. Bicalutamida, também conhecida como 4'-ciano-a',a')a'-triflúor-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidróxi-2-metilpropiono-m- toluideto e o nome comercial Casodex®, é descrita em EP-100172. Os e- nantiômeros de biclutamida são debatidos por Tucker et al., J. Med. Chem., 31:885-887 (1988). Hidroxiflutamida, antagonista de receptor de ándrogênio conhecido na maioria dos tecidos, foi sugerida atuar como um SARM para efeitos na prodúção de IL-6 através de osteoblastos como descrito em Hof- bauer et al., J. Bone Miner. Res., 14:1330-1337 (1999). SARMs adicionais foram descritos na Patente U.S. N°. 6.017.924; WO 01/16108, WO 01/16133, WO 01/16139, WO 02/00617, WO 02/16310, Publicação de Patente U.S. do Pedido N°. US 2002/0099096, Publicação de Patente U.S. do Pedido N°. US 2003/0022868, WO 03/011302 e WO 03/011824.
Qualquer composto tendo atividade como um modulador de LXR pode servir como o segundo composto no aspecto de terapia de combinação da presente invenção. O termo modulador de LXR refere-se aos compostos que modulam o receptor de X hepático (LXR) que foi identificado como um regulador de metabolismo de colesterol de corpo celular e inteiro. Tal ativi- dade de modulação de LXR é facilmente determinada por aqueles versados na técnica de acordo com os ensaios padrão (por exemplo, Patente U.S. N°. 6.140.343). Uma variedade de moduladores de LXR será conhecida àqueles versados na técnica, por exemplo, aqueles descritos na Publicação de Pa- tente U.S. dos Pedidos Nos. 2003/01814206, 2005/0080111, e 2005/0245515.
Todas das patentes e pedidos de patente acima referidos são por este meio incorporados por referência aqui.
As combinações podem ser co-formuladas ou na forma de kits empacotados para prover dosagens apropriadas para co-administração.
Os outros agentes terapêuticos acima, quando empregados em combinação com os compostos da presente invenção, podem ser usados, por exemplo, naquelas quantidades indicadas na Physicians' Desk Referen- ce (PDR) ou como do contrário determinado por alguém versado na técnica.
Os exemplos a seguir também ilustram a presente invenção, mas claro, não deveria ser interpretados como limitando seu escopo de for- ma alguma.
As abreviações a seguir são aqui usadas: ee = excesso enantiomérico
DMF = dimetilformamida
EtOAc = acetato de etila
LDA = diisopropilamida de Iitio
Base de Hünig = DIEA = IPr2NEt = Ν,Ν-diisopropiletilamina
Me = metila
Et = etila
n- Bu = n-butila
Bn = benzila
iPr = isopropila
Alil = 1-propenila
RT = tempo de retenção
TFA = ácido trifluoroacético
THF = tetraidrof urano
TLC = cromatografia de camada fina
TMS = trimetilasilila
f-Bu = terc-butila
Mel = iodeto de metila
(BOC)2O = dicarbonato de di-terc-butila
Ac2O = anidrido acético
TEA = NEt3 = Et3N = UietiIamina
n-BuLi = n-butilítio
rt = temperatura ambiente
LC = cromatografia líquida
Ph = fenila
EtOH = etanol
BuOH = butan-1-ol DCE = dicloroetano DMSO = dimetilsulfóxido MS = peneiras moleculares
MS(ES) = Espectrometria de Massa de Electro-pulverização sat = saturado
AcOH = ácido acético MeOH = metanol Et2O = éter dietílico Ac = acetila h = horas
EDCI = diimida de dicarbonila solúvel em água, cloridrato de l-(3-dime- tilaminopropil)-3-etilcarbodiirriida HOBT = 1-hidróxi-benzotriazol TBAF = fluoreto de tetrabutilamônio TBAF-3H20 = triidrato de fluoreto de tetrabutilamônio DMA = dimetilacetamida DME = 1,2-dimetoxietano
HRMS = espectrometria de massa de resolução alta TBME = MTBE - éter de terc-butil de metila (isto é, 2-metóxi-2-metil-propano) PyBroP = hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidina-fosfônio
PyBOP = hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxitripirrolidinofosfônio DEA = dietilamina IPA = isopropilamina TMSCI = trimetilasililcloreto MS = espectro de massa
RMN = ressonância magnética nuclear TMSI = trimetilasililiodeto TMS = trimetilasilila PPA = ácido polifosfórico LDA = diisopropilamina de Iftio UV = ultravioleta DCM = diclorometano DMAC = Ν,Ν-dimetilacetamida DAST = dietilaminossulfurtrifluoreto HPLC = cromatografia líquida de alto desempenho SFC = cromatografia de fluido supercrítica TBAB = brometo de tetrabutilamônio ACN = acetonitrila IIDQ = resina de poliestireno TosMIC = isocianeto de tosilmetila BINAP = 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftila Pd2(dba)3 = tris-(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) Pd(PPh3)4 = tetraquis(trifenilfosfíno)paládio(0) [lr(COD)CI]2 = dímero de irídio de cloro-l,5-ciclooctadieno (1) Ar = argônio TBAB = brometo de tetrabutilamônio 9-BBN = 9-borabiciclo[3.3.1 Jnonano DEAD = azodicarboxilato de dietila DPPA = azida de fosforila de difenila NBS = N-bromossuccinimida DMAP = 4-di(metilamino)piridina LAH = hidreto de alumínio de lítio NMP = 1-metil-2-pirrolidona NMM = 1-metil-2-morfolina Super-hidreto = trietilboroidreto de lítio DIBAL-H = hidreto de diisobutilalumínio
Periodinano de Dess-Martin = 1,1,1-tris(ace1ilóxi)-1,1-diidro-1,2-benziodoxol- 3-(1H)-ona
Reagente de Lawesson = 2,4-dissulfeto de 2,4-bis(4-metoxifenil)-1,3,2,4- ditiadifosfetano
Reagente de Jones[0] = CrO3ZH2—SO4ZH2OZacetona
PCy3 = tricicloexilfosfina
Tf2O = anidrido tríflico = anidrido trifluorometanossulfônico Bu4NBr = brometo de tetrabutilamônio TBDMSCI = terc-butilclorodimetilsilano
TFFH = hexafluorofosfato de flúor-N,N,N',N'-tetrametilformamidínio
R,R-MnCI (SaIen) = cloreto de (1R, 2R)-(-)-[1,2-cicloexanodiamino-N,N'-
bis(3,5-di-t-butilsalicilideno)]manganês (III)
LiOTf = trifluorometanossulfonato de lítio
Tf = trifluorometanossulfonato
EtAICI2 = dicloreto de alumínio de etila
ZnEt2 = zinco de dietila
TsOH = ácido 4-metilbenzenossulfônico
Ts = 4-metilbenzenossulfonato
n-Bu2Sn02 = oxido dibutilestânico(IV)
Boc = t-Boc = t-butoxicarbonila
Pd(OH)2/C = hidróxido de paládio (II) em carbono
Pd/C = paládio em carbono
Fmoc = 3,9-fluorenilmetoxicarbonila
Cbz = carbobenzóxi
alilMgBr = brometo de magnésio de 1 -propenila
diglime = éter de dimetila de dietileno glicol = l-metóxi-2-(2-metoxietóxi)etano
TBME = éter de metila de terc-butila
L-prolina = ácido (S)-pirrolidina-2-carboxílico
P(t-Bu)3 = tri-t-butil fosfina
trifosgênio = carbonato de bis(triclorometila)
Os compostos especificamente exemplificados da fórmula Ia e Ib são listados juntamente com estrutura, nome, tempo retenção de HPLC, massa molecular e o procedimento empregado para fazer tais exemplos, no texto de procedimento e nas tabelas expostas abaixo. A configuração abso- luta dos exemplos de quiral foi atribuída por comparação de RMN das ami- das de sulfinila diastereoméricas intermediárias, mas não foi confirmado a- través de tarefa cristalográfica. Aminas enantiomericamente puras interme- diárias foram obtidas por separação das misturas racêmicas usando SFC ou pela síntese de quiral descrita nos Procedimentos 4, 5 e 6.
As técnicas de cromatografia usadas para determinar os tempos de retenção dos compostos nas tabelas são como segue:
(I) LCMS = coluna Phenomenex Luna C18, 4,6 χ 50 mm eluindo com 10-90% MeOHTH2O por 4 minutos contendo 0,1% de TFA; 4 mLVmin, monitorando a 220 nm;
(2) LCMS = coluna Phenomenex Luna C18, 4,6 χ 30 mm eluindo com 10-90% de MeOHTH2O por 2 minutos contendo 0,1% de TFA; 5 mL/min, monitorando a 220 nm;
(3) LCMS = coluna Phenomenex Luna C18, 4,6 χ 50 mm eluindo com 10-90% de MeOHTH2O por 4 minutos contendo 0,1% de NH4OAC; 4 mL/min, monitorando a 220 nm;
(4) LCMS = coluna Waters Sunfire C18, 4,6 χ 50 mm X 5 pm elu- indo com 10-90% de MeOHTH2O por 4 minutos contendo 0,1% de TFA; 4 mUmin, monitorando a 220 nm;
(5) LCMS = coluna YMC ODS 4,6 χ 50 mm eluindo com 10-90% de MeOHTH2O por 4 minutos contendo 0,1% de TFA, 4 mL/min, monitoran- do a 220 nm;
(6) LC = coluna Cromolith SpeedROD, 4,6 χ 50 mm eluindo com 10-90% de MeOHTH2O por 4 minutos contendo 0,2% ácido fosfórico, 4 mL/min, monitorando a 220 nm;
(7) coluna de LC = Phenomenex Synergi 4u POLAR-RP, 21,2 χ 100 mm eluindo com 10-90% de ACNTH2O por 12 minutos contendo 0,1% de TFA; 4 mL/min, monitorando a 220 nm;
(8) LCMS = coluna Phenomenex Luna C18, 4,6 χ 50 mm eluindo com 10-90% de ACN/H20 por 4 minutos contendo 0,1% de NH4OAc; 4 mL/min, monitorando a 220 nm;
(9) LC = coluna Cromolith SpeedROD, 4,6 χ 50 mm eluindo com 10 - 90% ACN/H20 por 2 minutos contendo 0,2% de ácido fosfórico, 5 mL/min, monitorando a 220 nm;
(10) LCMS = coluna de Waters Sunfire C18, 4,6 χ 50 mm eluindo com 10 - 90% de ACNZH2O por 4 minutos contendo 10 mM de NH4OAc; 4 mLVmin, monitorando a 220 nm;
(II) LC = coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 χ 50 mm eluin- do com 10-90% de MeOHTH2O por 4 minutos contendo 0,2% de ácido fosfó- rico, 4 mL/min, monitorando a 220 nm;
(12) LCMS = Desempenho de coluna Cromolith RP-18e, 4,6 x 100 mm eluindo com 10-90% de Me0H/H20 por 2 minutos contendo 0,1% de ácido trifluoroacético, 5 mL/min, monitorando a 220 nm;
(13) LC = Desempenho de coluna Cromolith RP-18e, 4,6 x 100 mm eluindo com 10-90% de acetonitrila/H20 por 2 minutos contendo 0,1% de ácido trifluoroacético, 4 mUmin, monitorando a 220 nm;
(14) LCMS = coluna Phenomenex Luna C18, 4,6 x 30 mm eluin- do com 10-90% de ACN/H20 por 2 minutos contendo 0,1% de TFA; 5 mL/min, monitorando a 220 nm;
(15) LCMS = coluna Phenomenex Luna C18, 4,6 x 50 mm eluin- do com 10-90% de ACN/H20 por 4 minutos contendo 0,1% de TFA; 4 mL/min, monitorando a 220 nm;
(16) LCMS = coluna Waters Sunfire C18, 4,6 x 50 mm eluindo com 10 - 90% de MeOHTH2O por 8 minutos contendo 0,1% de TFA; 4 mL/min, monitorando a 220 nm.
A massa molecular dos compostos listados nas tabelas expostas abaixo é determinada por MS (ES) pela fórmula m/z. EXEMPLO 1
<formula>formula see original document page 200</formula>
1-ciclopentil-3-(1-(4-flúor-3-(trifluorometil)fenil)-1-(3-flúor-5- (trifluorometil)fenil)-2-feniletil)uréia PROCEDIMENTO 1
1-(4-flúor-3-(trifluorometil)fenil)-1-(3-flúor-5-(trifluorometil)fenil)-2- feniletanamina <formula>formula see original document page 201</formula>
Uma solução de éter (40 mL) de 1-bromo-3-flúor-5-(trifluorome- til)benzeno (2,0 g, 8,23 mmols) foi agitada em um frasco de fundo redondo secado ao forno a -78°C sob Ar. n-BuLi (2,5 M em hexanos, 3,6 mL, 9,05 mmols, 1,1 eq) foi adicionada a gotas. A solução resultante foi agitada a - 78°C durante 30 min. Uma solução de 4-flúor-3-(trifluorometil)benzonitrila (1,55 g, 8,23 mmols, 1,0 eq) em Et2O (5 mL) foi adicionada a gotas. A mistu- ra avermelhada resultante foi agitada a -78°C durante 2 h. TMSCI (pré- tratado com Et3N (TMSCIrEt3N = 10:1, v:v), 1,14 mL, 1,2 eq) foi adicionado a gotas. O banho de gelo seco foi removido, e a pasta resultante foi agitada em temperatura ambiente por 2 h. A reação foi resfriada até -78°C e uma solução de cloreto de magnésio de benzila em THF (2,0 M, 8,4 mL, 2 eq) foi adicionada a gotas. A mistura resultante foi lentamente aquecida até tempe- ratura ambiente e agitada em temperatura ambiente durante a noite. 1N HCI (100 mL) foi adicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 min, extraída com Et2O (2x), lavada com 1N NaOH, H2O e salmoura, se- cada em Na2S04, filtrada, e concentrada até secar-se. O resíduo foi purifica- do através de cromatografia de coluna instantânea (sílica-gel, hexa- nos:acetato de etila). para dar 1-(4-flúor-3-(trifluorometil)fenil)-1-(3-flúor-5- (trifluorometil)fenil)-2-feniletanamina (1,6 g, rendimento: 44%). LC-MS ESI 3,42 min 429,2 (M-NH3+H); 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) δ ppm 7,66 (dd, J = 6,7, 2,3 Hz, 1 H), 7,49 - 7,59 (m, 1 H), 7,45 (s, 1 H), 7,18 - 7,30 (m, 6 H), 6,74 (d, J = 6,9 Hz1 2 H), 3,57 (m, 2 H). PROCEDIMENTO 2 <formula>formula see original document page 202</formula>
separação por HPLC de quiral
<formula>formula see original document page 202</formula>
1-(4-flúor-3-(trifluorometil)fenil)-1-(3-flúor-5-(trifluorometil)fenil)-2- feniletanamina (300 mg, 0,67 mmol) e isocianato de ciclopentila (0,4 mL, 5,3 eq) foram agitados em 1,4-dioxano (2 mL) em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi concentrada, e purificada através de croma- tografia instantânea (sílica-gel, hexanos/EtOAc) para dar a mistura racêmica de 1 -ciclopentil-3-(1 -(4-flúor-3-(trifluorometil)fenil)-1 -(3-flúor-5-(trifluorometil)- feniI)-2-feniletil)uréia (250 mg, rendimento: 67%). O racemato (250 mg) foi dissolvido em 10% isopropanol em heptano, e foi resolvido através de HPLC prep de quiral usando uma coluna AD (10% isopropanol/heptano/0,1% DEA, isocrático) para dar o enantiômero 1 de elução rápida (110 mg) correspon- dendo a (S)-1 -ciclopentil-3-(1 -(4-flúor-3-(trifluorometil)fenil)-1 -(3-flúor-5- (trifluorometil)fenil)-2-feniletil)uréia, (HPLC analítica de quiral (AD, 10% iso- propanol/heptano/0,1% DEA, isocrático), tempo de retenção = 4,85 min) e o enantiômero 2 de elução lenta (105 mg) correspondendo a (fí)-1-ciclopentil- 3-(1 -(4-flúor-3-(trifluorometil)fenil)-1 -(3-flúor-5-(trifluorometil)fenil)-2- feniletil)uréia, (HPLC analítica de quiral (AD, 10% isopropanol/heptano/0,1% DEA, isocrático), tempo de retenção = 14,11 min) LCMS (10-90% MeOH em H2O com 0,1% TFA em uma operação de 4 min), tempo de retenção = 4,33 min, 557,32 (M+H); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 7,36 - 7,44 (m, 2 H), 7,23 - 7,29 (m, 3 H), 7,13 - 7,21 (m, 4 H), 6,68 - 6,74 (m, 2 H), 4,84 (s, 1 H), 4,40 (s, br, 1 Η), 3,84 - 3,95 (m, 3 Η), 1,88 - 1,98 (m, 2 Η), 1,56 - 1,68 (m, 4 Η), 1,34 (d, J= 6,36 Hz, 2 Η).
EXEMPLO 2
<formula>formula see original document page 203</formula>
(R)-4-flúor-N-(1-(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2- feniletil)-3-(trifluorometil)benzamida
PROCEDIMENTO 3
Preparação de 1-bromo-3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)benzeno
<formula>formula see original document page 203</formula>
A uma solução de 1-bromo-3,5-difluorobenzeno (30,6 mL, 0,266 mol) e 2-(metilsuIfonil)etanol (66 g, 0,531 mol) em DMSO (240 mL) foi adi- cionado terc-butóxido de potássio (76,6 g, 0,682 mol) a 0°C. A mistura resul- tante foi agitada em temperatura ambiente por 3h e interrompida bruscamen- te com 4N HCI lentamente para pH < 1. O produto desejado fosse extraído com Et2O (12 L) até que nenhum produto fosse detectado na camada aquo- sa. O Et2O foi evaporado sob pressão reduzida para um terço da quantidade do solvente e lavado com 1N NaOH (12 L). Depois, a solução de NaOH foi ajustada para pH = 3 e extraída com Et2O até que nenhum produto desejado fosse detectado na camada aquosa. O Et2O foi evaporado sob pressão re- duzida e passado em uma coluna de Al203 eluída com Et2O para fornecer 3- bromo-5-fluorofenol como um óleo incolor (48 g, 94% de rendimento). LC- MS 190,33 (M+H); HPLC Analítica = 2,26 minutos (0-100% CH3CN em H2O com 0,1% TFA em uma operação de 4 min); 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6,88 - 6,64 (m, 2H), 6,58 - 6,30 (m, 1 H), 4,99 (s, 1 H).
<formula>formula see original document page 203</formula>
A uma solução de 3-bromo-5-fluorofenol (47 g, 0,249 mol) e 2,2,3,3-tetraflúoretiliodine (68 g, 0,298 mol) em DMSO (260 mL) foi adiciona- do carbonato de potássio (137 g, 0,992 mol). A mistura resultante foi agitada a 70°C durante 16h. O sal inorgânico foi removido por filtração e a torta de filtro foi lavado com Et2O (500 mL). O filtrado foi diluído com 500 mL de H2O e extraído com Et2O em excesso (1,5 L). A camada de Et2O foi lavada com 0,5 N NaOH (250 mL), H2O, salmoura, e secada em Na2SO4. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o produto bruto foi passado através de uma coluna de Al2O3 usando Et2O como o solvente eluindo para fornecer 1- bromo-3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)benzeno (63 g, rendimento: 87%) como óleo amarelado. LC-MS (ESI): 290,21 (M+H), tempo de retenção = 3,66 minutos (0-100% MeOH em H2O com 0,1% TFA em uma operação de 4 min); 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,45 - 7,22 (m, 2 H), 7,10 (d, J = 9,23 Hz, 1 H), 6,59 - 5,94 (m, 1 H).
PROCEDIMENTO 4
(3-flúor-5-(1.1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)(4-fluorofenil)metanona
<formula>formula see original document page 204</formula>
A um frasco de fundo redondo secado ao forno resfriado até -78°C, foi adicionado 1-bromo-3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)benzeno (7,20 g, 24,82 mmols) em éter anidro (300 mL) sob Argônio, e a mistura foi agitada a -78°C durante 10 min. n-BuLi (2,5 M em hexanos, 11,5 mL, 28,75 mmols, 1,16 eq) foi adicionado a gotas a -78°C. A mistura de reação foi agitada a -78°C durante 45 min. Uma solução de Et2O (20 mL) de 4-fluorobenzonitrila (3,06 g, 25,29 mmols, 1,02 eq) foi adicionada a gotas. A solução avermelhada resultante foi agitada a -78°C durante 2 h. A mistura de reação foi interrompida bruscamente adicio- nando 1N HCI (200 mL), e o banho de gelo seco-acetona foi removido. A pasta resultante foi agitada em temperatura ambiente por 1 h seguido pela adição de Et2O (100 mL). A camada orgânica foi separada, e depois lavada com NaHCO3 sat, H2O1 salmoura, secada em MgSO4, filtrada, e concentrada até secar-se. O resíduo foi purificado através de cromatografia instantânea (EtOAc/hexanos = O a 30%) para dar (3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)(4-fluorofenil)metanona como óleo ligeiramente cor de bronze (7,20 g, rendimento: 86,9%). 1H RMN (400 MHz1 CDCl3) δ ppm 7,85 - 7,80 (m, 2Η), 7,40-7,37 (m, 2Η), 7,20-7,14 (m, 3Η), 5,92 (tt, J= 52, 2,8Hz, 1H); LC-MS (ESI) 335,31 (M+H), tempo de retenção = 3,81 min (10-90% MeOH em H2O com 0,1% TFA em uma operação de 4 min).
PROCEDIMENTO 5
(R, BZ)-N-U 3-flúor-5-(1.1.2.2-tetraflúoretóxi)fenil)(4-fluorofenil)metileno)-2- metilpropano-2-sulfinamida
<formula>formula see original document page 205</formula>
(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)(4-fluorofenil)metanona (3,3 g, 9,88 mmols) foi agitada em THF anidro (20 mL) em t. a. sob N2. (R)- (+)-2-Metilpropano-2-sulfinamida (1,21 g, 10 mmols, 1,01 eq) foi adicionada como uma porção simples, seguida por adição de Ti(OEt)4 (3,09 mL, 14,91 mmols, 1,51 eq). A solução resultante foi aquecida a refluxo durante 48 ho- ras. A mistura resfriada foi evaporada. H2O (100 mL) foi adicionada, seguida pela adição de EtOAc (100 mL). A mistura foi filtrada através de celite, e Ia- vada com EtOAc (200 mL). O filtrado foi lavado com H2O e salmoura, seca- do em Na2SO4, filtrado, e concentrado até secar-se. O resíduo foi purificado através de cromatografia instantânea de sílica-gel e eluído com hexanos e EtOAc (0-30% EtOAc em hexanos) para dar (fí)-N-((3-flúor-5-(1,1,2,2- tetraflúoretóxi)fenil)(4-fluorofenil)metileno)-2-metilpropano-2-sulfinamida co- mo óleo viscoso amarelado que se solidificou após secar sob vácuo como sólidos amarelos claros (3,50 g, rendimento: 81,0%). LC-MS ESI 437,88 (M+H), tempo de retenção = 3,83 min (10-90% MEOH em H2O com 0,1% TFA em um gradiente de 4-min); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 7,82 - 6,99 (br, m, 7H), 5,90 (tt, J= 52, 4 Hz, 1H), 1,31 (s, 9H).
PROCEDIMENTO 6 <formula>formula see original document page 206</formula>
(R)-N-((3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)(4-fluorofenil)meti- leno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (150 mg, 0,34 mmol) foi agitada em CH2CI2 anidro (7 mL) a -78°C durante 5 min sob Argônio. BF3-Et2O (0,10 mL, 2,0 eq) foi adicionado a gotas. A mistura foi agitada a -78°C durante 10 min. Cloreto de magnésio de benzila (1,0 M em Et2O, 1,4 mL, 3,0 eq) foi adiciona- do lentamente a -78°C, e a mistura resultante foi agitada a -78°C durante 1,5 h. A mistura de reação foi interrompida bruscamente com NH4CI sat. e depois extraída com Et2O (2x). A porção orgânica combinada foi lavada com H2O e salmoura, secada em Na2SO4, filtrada, e concentrada até secar-se. O resíduo foi purificado através de cromatografia instantânea (sílica-gel, EtOAc/hexanos = 0-30%) para dar a fração de elução rápida correspondendo a (R)-N-((S)-1 - (3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-1 -(4-fluorofenil)-2-feniletil)-2- metilpropano-2-sulfinamida (29 mg): 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,23 (s, 9 H) 3,63 (d, J= 12,4 Hz, 1H), 3,94 (d, J= 12,4 Hz, 1H), 4,21 (s, 1H), 6,90 (m, 1H), 5,90 (m, 1H), 6,94-7,09 (m, 4H), 7,16-7,20 (m, 4H), 7,31-7,39 (m, 2H); LC-MS (ESI) 530,36 (M+H), tempo de retenção = 4,11 min (10-90% MeOH em H2O com 0,1% TFA em uma operação de 4 min); e a fração de elução lenta correspondendo a (R)-N-((R)-1-(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-1- (4-fluorofenil)-2-feniietil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (146 mg, rendimento total: 96,4%): 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 7,35-7,43 (m, 2 H), 7,13-7,20 (m, 3 H), 7,07 (t, J= 8,72 Hz, 2 H), 6,93 (dd, J= 7,58, 1,77 Hz, 2 H), 6,84 (d, J = 8,59 Hz, 1 H), 6,70 (m, 2 H), 5,85 (tt, J= 52, 4 Hz, 1H), 4,25 (s, 1H), 4,02 (d, J = 12,63 Hz1 1 Η), 3,58 (d, J = 12,63 Hz, 1 Η), 1,20 (s, 9 H); 13C RMN (CDCI3) δ ppm 23,02, 46,99, 56,53, 65,70, 104,55, 104,96, 105,37, 107,06, 107,47, 107,92, 108,17, 109,56, 109,97, 112,32, 112,55, 115,37, 115,58, 116,13, 116,41, 116,69, 119,12, 127,21, 128,14, 130,91, 130,99, 132,07, 134,34, 137,48, 137,51, 149,09, 149,21, 150,52, 150,45, 161,20, 163,67; LC-MS (ESI) 530,36 (M+H), tempo de retenção = 4,11 min (10-90% MeOH em H2O com 0,1% TFA em uma operação de 4 min). (R)-1-(3fluor-5-(1,1,2,2-tetrafluoretoxi)fenil)-1-(4fluorofenil)-2-feniletanamina
<formula>formula see original document page 207</formula>
(R)-N-((R)-1-(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-1-(4- fluorofenil)-2-feniletil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (234 mg, 0,442 mmol) foi agitada em 4N HCI em dioxano (1,5 mL) e MeOH (1,5 mL) em temperatura ambiente sob Ar durante 10 min. A mistura de reação foi concentrada, e de- pois purificada através de cromatografia instantânea (sílica-gel, hexa- nos/EtOAc) para dar (R)-1-(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-1-(4- fluorofenil)-2-feniletanamina (169 mg, 90%). LC-MS (ESI) 409,16 (M-NH3+H), tempo de retenção = 3,26 minutos (0-100% MeOH em H2O com 0,1% TFA em operação de 4 min); HPLC Analítica: 2,52 minutos (0-100% CH3CN em H2O com 0,1% TFA em operação de 4 min); 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,29 - 7,50 (m, 2H), 6,87-7,22 (m, 8H), 6,77 (d, J = 6,15 Hz, 2H), 6,04 - 6,48 (m, 1 H), 3,57 (s, 2 H). PROCEDIMENTO 7
(R)-4-flúor-N-(1-(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2- feniletil)-3-(trifluorometil)benzamida
<formula>formula see original document page 207</formula> A uma solução de (R)-1-(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-1- (4-fluorofenil)-2-feniletanamina (30 mg, 0,079 mmol) em CH2CI2 (0,2 mL) foi adicionado cloreto de 4-flúor-3-(trifluorometil)benzoíla (0,048 mL, 0,158 mmol), seguida por Et3N (0,04 mL, 0,158 mmol). A mistura resultante foi agi- tada em temperatura ambiente por 5h. O produto bruto foi purificado em um coluna de HPLC do tipo preparativa usando 30 a 100% CH3CN em H2O com 0,1% TFA durante 10 minutos como fase móvel. O solvente foi removido sob pressão reduzida para render (f?)-4-flúor-N-(1-(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúor- etóxi)fenil)-1 -(4-fluorofenil)-2-feniletil)-3-(trifluorometil)benzamida (35 mg, 80% de rendimento) como pó branco. LC-MS (ESI) 568,30 (M+H), tempo de retenção = 4,27 min (0-100% MeOH em H2O com 0,1% TFA em uma opera- ção de 4 min); HPLC Analítica: 3,95 min (0-100% CH3CN em H2O com 0,1% TFA em uma operação de 4 min, pureza 100%); 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 3,88 - 4,01 (m, 1 H), 4,10 (d, J= 13,18 Hz, 1 H), 6,69 (d, J = 7,47 Hz, 2 H), 6,97 - 7,51 (m, 11 H), 7,99 (d, J = 5,71 Hz, 2 H), 8,90 (s, 1 H).
EXEMPLO 3
<formula>formula see original document page 208</formula>
(R)-1,1,1 -triflúor-3-((R)-1 -(3-flúor-5-(trifluorometil)fenil)-1 -(4-f luorofenil)-2- feniletilamino)propan-2-ol
PROCEDIMENTO 8
<formula>formula see original document page 208</formula>
(R)-1-(3-flúor-5-(trifluorometil)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-feniletana- mina foi preparada como descrita nos Procedimentos 4, 5 e 6. (R)-1 -(3-flúor- 5-(trifluorometil)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-feniletanamina (50 mg, 0,133 mmol) foi dissolvida em acetonitrila anidra (0,26 mL). (R)-2-(trifluorometil)oxirano (0,07 mL, 0,625 mmol), (85:15 razão aproximada de R para S) foi adicionado à solução em um frasco de microonda seguido por Ib(OSO2CF3)3 (0,005 g, 0,008 mmol). O frasco vedado foi aquecido até 160°C durante 30 minutos sob irradiação de microonda. O produto bruto foi purificado por HPLC prepa- rativa usando 30-100% acetonitrila em H2O com 0,1% TFA como fase móvel para dar (F?)-1,1,1 -triflúor-3-((R)-1 -(3-flúor-5-(trifluorometil)fenil)-1 -(4-fluorofe- nil)-2-feniletilamino)propan-2-ol como um óleo incolor (30 mg, 46% de ren- dimento). LC-MS (ESI): 361,15 (M+H), tempo de retenção = 4,10 min (Ο- Ι 00% MeOH em H2O com 0,1% TFA); HPLC Analítica: 3,49 min (CH3CN em H2O com 0,1% TFA em operação de 4 min, pureza 100%); 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2,59 - 2,73 (m, 1 H), 2,72 - 2,84 (m, 1 H), 3,69 (m, 2 H), 4,09 (m, 1 H), 6,61 - 6,82 (m, 2 H), 7,00 - 7,19 (m, 5 H), 7,20 -7,48 (m, 5 H).
EXEMPLO 4
(R)-1-(1-(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-feniletil)-3- (3,3,3-trifluoropropil)uréia
PROCEDIMENTO
<formula>formula see original document page 209</formula>
(R)-1 -ciclopentil-3-(1 -(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-1 -(4- fluorofenil)-2-feniletil)uréia foi preparada como descrita no Procedimento 2. A um frasco de microonda que contém (f?)-1-ciclopentil-3-(1-(3-flúor-5-(1,1,2,2- tetraflúoretóxi) fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-feniletil)uréia (20 mg, 0,037 mmol) foi adicionada uma solução pré-misturada de 3,3,3-triflurometilpropilamina (25 mg, 0,224 mmol) e Et3N (0,03 mL, 0,224 mmol) em THF (0,025 mL). O fras- co vedado foi submetido à irradiação de microonda a 150°C durante 1500 s seguido por diluição com MeOH. O produto bruto foi isolado através de colu- na de HPLC do tipo preparativa usando 30-100% acetonitrila em H2O com 0,1% TFA como fase móvel para render (R)-1-(1-(3-flúor-5-(1,1,2,2- tetraflúoretóxi)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-feniletil)-3-(3,3,3-trifluoropropil)uréia (76%) como pó branco. LCMS (ESI): 565,36 (M+H), tempo de retenção = 3,96 min (0-100% MeOH em H2O em uma operação de 4 min); 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 2,18-2,41 (m, 2 H), 3,34 (m, 2 H), 3,75-3,87 (m, 1 H), 3,88-4,00 (m, 1 H), 6,07-6,45 (m, 1 H), 6,71 (d, J= 7,03 Hz, 2 H), 6,85- 7,05 (m, 5 H), 7,05-7,22 (m, 5 H).
EXEMPLO 5
<formula>formula see original document page 210</formula>
(R)-1-(1-(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-feniletil)-3- (tiazol-2-il)uréia
PROCEDIMENTO 10
<formula>formula see original document page 210</formula>
(R)-1-(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2- feniletanamina (48 mg, 0,11 mmol) foi agitada em THF (0,5 mL) e H2O (0,05 mL) em temperatura ambiente. K2CO3 (100 mg, 0,72 eq de mmol,6,6) foi a- dicionado seguido pela adição de cloroformiato de isopropenila (0,030 mL, 0,275 mmol, 2,5 eq). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambi- ente durante a noite. A mistura foi filtrada, e o filtrado concentrado até secar- se para dar 1-(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2- feniletilcarbamato de (ft)-prop-1-en-2-ila bruto como filme incolor (60 mg, rendimento: quantativo). LCMS: 4,18 min 409,27 (M-COOisopropenil-NH3+H) (4 min de gradiente, Me0H/H20 0,1% TFA).
<formula>formula see original document page 210</formula>
1-(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2- feniletilcarbamato de (fl)-prop-1-en-2-ila (15 mg, 0,029 mmol) e 2- aminotiazol (8,2mg, 0,082 mmol, 2,8 eq), e N-metilpirrolidina (0,9 μl, 0,3 eq) foram agitados em THF (0,3 mL) em um frasco de microonda. A mistura de reação foi aquecida até 150°C durante 20 min sob irradiação de microonda. Após resfriar, foi evaporado o solvente. O resíduo foi purificado através de HPLC de fase reversa (20-90% CH3CN em H2O com 0,1% TFA) para dar (R)-1 -(1 -(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-1 -(4-fluorofenil)-2-feniletil)-3- (tiazol-2-il)uréia pura como sólidos brancos (6,5 mg, rendimento: 40,6%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3-D) δ ppm 7,29 (m, 1H), 7,23-7,18 (m, 3H), 7,16 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,02 (t, J= 8,5 Hz, 2H), 6,94-6,89 (m, 4H), 6,71 (d, J =6,82 Hz, 2H), 5,86 (tt, J= 47,1, 2,9Hz, 1H), 3,84-3,75 (m, 2H); LC-MS (ESI) 552,28 (M+H), tempo de retenção = 4,12 min (10-90% MeOH em H2O com 0,1% TFA em uma operação de 4 min).
Tabela 1
<table>table see original document page 211</column></row><table> <table>table see original document page 212</column></row><table> <table>table see original document page 213</column></row><table> <table>table see original document page 214</column></row><table> <table>table see original document page 215</column></row><table> <table>table see original document page 216</column></row><table> <table>table see original document page 217</column></row><table> <table>table see original document page 218</column></row><table> <table>table see original document page 219</column></row><table> <table>table see original document page 220</column></row><table> <table>table see original document page 221</column></row><table> <table>table see original document page 222</column></row><table> <formula>formula see original document page 223</formula>
Compostos adicionais da presente invenção foram preparados através de procedimentos análogo àqueles descritos acima e aos procedi- mentos adicionais descritos abaixo.
EXEMPLO 82
<formula>formula see original document page 223</formula>
1-(1,1-bis(3-(trifluorometóxi)fenil)but-3-enil)-3-ciclopentiluréia
PROCEDIMENTO 11
Bis(3-(trifluorometóxi)fenil)metanona
<formula>formula see original document page 223</formula>
Usando o mesmo procedimento como descrito no Exemplo 2, Procedimento 4, bis(3-(trifluorometóxi)fenil)metanona foi obtida. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 7,39 - 7,45 (m, 1 Η), 7,36 (m, 1 Η), 7,25 (d, J = 15,92 Hz, 1 Η), 7,15 - 7,20 (m, 1H); 13C RMN (CDCI3) δ ppm 193,27, 149,29, 138,66, 130,10, 128,27, 125,23, 124,26, 122,26, 121,69, 119,13, 116,56; LC-MS (ESI) 351,2 (Μ+Η), tempo de retenção = 4,0 min (10-90% MeOH em H2O com 0,1% TFA em uma operação de 4 min).
(R)-N-(bis(3-(trifluorometóxi)fenil)metileno)-2-metilpropano-2- sulfinamida
<formula>formula see original document page 224</formula>
Usando o mesmo procedimento como aquele do Procedimento 5, (R)-N-(bis(3-(trifluorometóxi)fenil)metileno)-2-metilpropano-2-sulfinamida foi obtida. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 7,62 - 7,28 (br, m, 8H), 1,34 (s, 9H); LC-MS (ESI) 454,28 (M+H), tempo de retenção = 4,12 min (10-90% MeOH em H2O com 0,1% TFA em uma operação de 4 min).
1 -(1,1 -bis(3-(trifluorometóxi)fenil)but-3-enil)-3-ciclopentiluréia
<formula>formula see original document page 224</formula>
Usando procedimentos similares como Procedimento 6, e 2, 1- (1,1-bis(3-(trifluorometóxi)fenil)but-3-enil)-3-ciclopentiluréia foi obtida. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 7,41 (t, J = 7,96 Hz, 2 H), 7,37 - 7,31 (m, 2 H) 7,27 (m, 2 H), 7,18 (d, J = 8,08 Hz1 2 H), 5,48 - 5,36 (m, 1 H), 5,25 - 5,15 (m, 3 H), 4,10 (s, br, 1 H), 3,86 - 3,96 (m, 1 H), 3,17 (d, J= 6,82 Hz1 2 H), 1,86 - 1,76 (m, 2 H), 1,53 - 1,42, (m, 4 H) 1,18 - 1,07 (m, 2 H); LC-MS (ESI) 503,33 (M+H), tempo de retenção = 4,26 min (10-90% MeOH em H2O com 0,1% TFA em uma operação de 4 min). EXEMPLO 83
<formula>formula see original document page 224</formula>
(R)-1-(3,3-difluorociclopentil)-3-(2-fenil-1,1 -bis(3- (trifluorometóxi)fenil)etil)uréia PROCEDIMENTO 12
<formula>formula see original document page 225</formula>
A solução de ácido 3-oxociclopentanocarboxílico (2,85 g, 22,2 mmols) em CH2Cl2 seco (4 mL) foi adicionado cloreto de oxalila (2,OM em diclo- rometano, 13 mL) a O°C por 15 min seguido por DMF (50 mL) após a adição ter sido concluída, a mistura de reação foi agitada por 2 h (0°C a TR). Brometo de Tetrabutilamônio (35 mg) foi depois adicionado seguido por uma solução de azida de sódio (2,17 g, 26,7 mmols, na quantidade mínima de H2O, 9 mL) a 0°C, e a mistura de reação marrom claro resultante foi agitada por 1 h em TR. A rea- ção foi monitorada e sob conclusão, a fase orgânica foi separada. A fase aquo- sa foi extraída com CH2CI2 (3x8 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas com sulfato de sódio, e filtradas através de um tampão de sílica de 2 cm. O tampão de sílica-gel foi lavado duas vezes com CH2CI2, seguido com 10% EtOAc em CH2CI2. O filtrado amarelo pálido resultan- te foi parcialmente concentrado. Álcool benzílico (25 mL) foi adicionado e o res- tante de CH2CI2 foi removido sob vácuo. A solução marrom claro foi aquecida até 100°C durante 3h. Após ter sido resfriada até temperatura ambiente, a solu- ção marrom foi destilada a vácuo. Álcool benzílico foi colhido e o resíduo de óleo marrom viscoso foi purificado através de cromatografia instantânea (120 g SiO2, 0-40% EtOAc/hexano) para fornecer 3-oxociclopentilcarbamato de benzila como um amarelo pálido e óleo incolor (2,39 g, 46% de rendimento). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): 7,35 (m, 5H), 5,09 (s, 2H), 4,87 (br, 1H), 4,28 (m, 1H), 2,63 (m, 1H), 2,39-2,15 (m, 4H), 1,86 (m, 1H). 13C RMN (CDCI3, 400 MHz): 215,7, 155,8, 136,2, 128,6, 128,3, 128,2, 66,9, 49,3, 45,2, 37,0, 29,9. LC/MS: [M+H] = 234,1.
A uma solução de 3-oxociclopentilcarbamato de benzila (2,32 g, 9,96 mmols) em CH2CI2 (10 mL) foi adicionado DAST (4,3 mL, 28,9 mmols) em TR. A mistura de reação tornou-se marrom enquanto agitada em TR durante a noite. Quando a transformação foi concluída por HPLC, salmoura foi adicionada a 0°C lentamente para extinguir a reação [Precaução: reagida violentamente]. CH2CI2 foi adicionado e a solução foi extraída com CH2CI2 (3x10 mL). As fases orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4, e concentradas. O resíduo foi purificado através de cromatografia instantânea (40 g SiO2l 0-40% EtO- Ac/hexano) para fornecer 3,3-difluorociclopentilcarbamato de benzila como um sólido branco-sujo (1,5 g, 59%). 1H RMN (CDCI3l 400 MHz): 7,35 (m, 5H), 5,09 (s, 2H), 4,90 (br, 1H), 4,23 (m, 1H), 2,50 (m, 1H), 2,25-1,98 (m, 4H), 1,70 (m, 1H). 13C RMN (CDCI3, 400 MHz): 155,6, 136,2, 128,6, 128,3, 128,2, 66,9, 50,86, 49,3, 42,6 (t), 34,2 (t), 30,6. 19F RMN (CDCI3, com CFCI3 como 400 MHz pa- drão): -88,2(m, 1F), -91,4(m, 1F).
3,3-difluorociclopentilcarbamato de benzila (1,5 g, 5,88 mmols) em 6N HCI (6 mL) foi aquecido até 100°C durante 20 h. Após a mistura de reação ter sido resfriada até TR, a solução marrom foi extraída com Et2O (2 χ 2 mL) para remover material de partida não-reagido e tolueno. A fase a- quosa foi secada a aspirador de velocidade com aquecimento para dar clori- drato de 3,3-difluorociclopentanamina como um sólido marrom claro (0,79 g, 85% de rendimento). 1H RMN (MeOD-d4, 400 MHz): 4,79 (m, 1H), 2,62 (m, 1H), 2,32 (m, 2H), 2,18 (m, 2H), 1,87 (m, 1H) RMN de .13C (MeOD-d4, 400 MHz): 131,4 (t), 41,0 (t), 34,8 (t), 28,9. 19F RMN (MeOD-d4, com CFCI3 como 400 MHz padrão): -93,0 (m, 2F). LC/MS: [M+H] = 121,9.
2-fenil-1,1-bis(3-(trifluorometóxi)fenil)etanamina foi preparada de acordo como descrito para o Procedimento 6. A uma solução de 2-fenil-1,1- bis(3-(trifluorometóxi)fenil)etanamina (77 mg, 0,17 mmol) em CH2CI2 (1 mL), foi adicionado K2CO3 (241 mg, 1,7 mmol) seguido por cloroformiato dé 4- nitrofenila (70 mg, 0,35 mmol). A mistura de reação foi agitada em TR até que o material de partida fosse consumido. A solução foi diluída com CH2CI2 e lavada com NaHCO3. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com CH2CI2 (3x). A camada orgânica combinada foi secada em Na2S04, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi absorvi- do em CH2Cl2 anidro (1,6 mL) e esta mistura foi usada como uma solução de matéria-prima do carbamato intermediário (0,11 M em CH2Cl2).
2-fenil-1,1-bis(3-(trifluorometóxi)fenil)etilcarbamato de 4-nitrofeni- la (400 μl da solução de matéria-prima acima, 0,044 mmol) foi adicionado a um frasco seguido por cloridrato de 3,3-difluorociclopentanamina (14 mg, 0,087 mmol, 66,4%ee R) e base de Hunig (15 μl, 0,087 mmol). A reação foi monitorada para o desaparecimento do carbamato. Sob conclusão, a mistura de reação foi diluída com CH2Cl2, lavada sucessivamente com NaHCO3 e 1N NaOH, e extraída com CH2Cl2 (3x). Os orgânicos combinados foram seca- dos em Na2SO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. Purificação do resíduo foi realizada por HPLC preparativa (IMC Combiprep ODS-A 30x50 mm; fase móvel: 10% MeOH/ 90% H2O/ 0,1% TFA) para fornecer a uréia desejada (9,1 mg) como um filme. 1H RMN (500 MHz1 CDCb, mistura diastereomérica, ca. 83:17) δ 7,36 (t, J= 7,5 Hz, 2H), 7,22-7,10 (m, 7H), 7,06 (s, 2H), 6,65 (d, J= 5,0 Hz, 2H), 4,89 (s, 1H), 4,33-4,24 (m, 1H), 4,23-4,14 (m, 1H), 3,76 (s, 2H), 2,42-2,30 (m, 1H), 2,13-1,93 (m, 3H), 1,77-1,67 (m, 1H), 1,48-1,41 (m, 1H); LC/MS (Me0H/H20/NH40Ac fase móvel) TR = 4,26 min; [M+H] = 589,3.
EXEMPLO 84
<formula>formula see original document page 227</formula>
(R)-N-(4-flúor-3-(trifluorometil)benzil)-1-(3-flúor-5-(trifluorometil)fenil)-1-(4- fluorofenil)-2-feniletanamina
PROCEDIMENTO 13
<formula>formula see original document page 227</formula>
(R)-1 -(3-flúor-5-(trifluorometil)fenil)-1 -(4-fluorofenil)-2-feniletana- mina (21,5 mg, 0,057 mmol) em dicloroetano (0,5 mL) em um frasco de dois tambores foi adicionado 4-flúor-3-(trifluorometil)benzaldeído (21,9 mg, 0,114 mmol) seguido por uma gota de ácido acético. A mistura de reação foi agita- da durante 20 minutos em temperatura ambiente antes de NaBH(OAc)3 (36,3 mg, 0,171 mmol) ser adicionado. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Os solventes foram removidos e o resíduo foi puri- ficado por HPLC preparativa (fenominex coluna de C18, 21x100 mm, 5 μ) usando Me0H/H20 (com 0,1% TFA) para dar (R)-N-(4-flúor-3-(trifluorome- til)benzil)-1-(3-fIúor-5-(trifluorometil)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-feniletanamina como um óleo incolor (17,5 mg, 46% de rendimento). LCMS: 4,32 min (gra- diente de 4 min, Me0H/H20 0,1% TFA); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 3,78 - 3,91 (m, 4 H), 6,60 (d, J = 7,47 Hz, 2 H), 7,14 - 7,27 (m, 7 H), 7,35 - 7,48 (m, 6 H).
Tabela 4
<table>table see original document page 228</column></row><table>
Tabela 5
<table>table see original document page 228</column></row><table> <table>table see original document page 229</column></row><table> <table>table see original document page 230</column></row><table> <table>table see original document page 231</column></row><table> <table>table see original document page 232</column></row><table> <table>table see original document page 233</column></row><table> <table>table see original document page 234</column></row><table> <table>table see original document page 235</column></row><table> <table>table see original document page 236</column></row><table> <table>table see original document page 237</column></row><table> <table>table see original document page 0</column></row><table> <table>table see original document page 239</column></row><table> <table>table see original document page 240</column></row><table> <table>table see original document page 241</column></row><table> <table>table see original document page 242</column></row><table> <table>table see original document page 243</column></row><table>
Tabela 6 <table>table see original document page 244</column></row><table>
Compostos adicionais da presente invenção foram preparados pelos procedimentos gerais análogos àqueles descritos acima e aos proce- dimentos gerais adicionais descritos abaixo.
EXEMPLO 208
<formula>formula see original document page 244</formula>
3-(3,3,3-triflúor-2-hidroxipropilamino)-3,3-bis(3- (trifluorometóxi)fenil)propanoato de (R)-metila
PROCEDIMENTO 14
3-(2-metilpropan-2-ilsulfinamido)-3,3-bis(3-(trifluorometóxi)fenil)propanoato de (R)-metila
<formula>formula see original document page 244</formula>
(R)-N-(bis(3-(trifluorometóxi)fenil)metileno)-2-metilpropano-2- sulfinamida foi preparada como descrita para o Procedimento 11. Sob uma atmosfera de argônio, CH3COOMe (0,70 mL, 8,83 mmols, 2,0 eq) foi agitado em Et2O anidro (50 mL) em um frasco redondo secado ao forno ajustado em -78°C. LDA (2,0 M, 4,4 mL, 8,8 mmols, 2,0 eq) foi adicionado a gotas. A mis- tura resultante foi agitada a -78°C durante 30 min. (R)-N-(bis(3- (trifluorometóxi)fenil)metileno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (2,0 g, 4,42 mmols) em Et2O (10 mL) foi adicionado a gotas à solução acima agitada. A mistura de reação foi agitada a -78°C durante 1,5 h. NH4CI saturado foi adi- cionado, seguido pela adição de EtOAc. A camada orgânica foi lavada com H2O e salmoura, secada em Na2S04, filtrada, e concentrada até secar-se. O resíduo foi purificado através de cromatografia instantânea (sílica-gel, EtO- Ac/Hexanos = Oa 100%) para dar N-(2-ciano-1,1-bis(3-(trifluorometóxi)fenil)- etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida como óleo cor de bronze claro (1,96 g, rendimento: 84,1%). LC-MS (ESI) 528,34 (M+H), tempo de retenção = 4,00 min (10-90% MeOH em H2O com 0,1% TFA em uma operação de 4 min); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 7,36 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,31 (t, J = 8,0 Hz1 1H), 7,25 - 7,18 (m, 2H), 7,14 - 7,05 (m, 3H), 6,14 (s, 1H), 3,93 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 3,54 (d, J= 15,9 Hz, 1H), 3,86 (m, 2 H), 3,49 (s, 3H), 1,26 (s, 9H). 13C RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 22,71, 43,84, 51,68, 56,41, 63,69, 118,63, 119,52, 120,49, 121,35, 124,27, 125,73, 129,81, 129,92, 143,83, 147,52, 149,33,171,93.
3-amino-3,3-bis(3-(trifluorometóxi)fenil)propanoato de metila
<formula>formula see original document page 245</formula>
Usando o mesmo procedimento como aquele do Procedimento 6, 3-amino-3,3-bis(3-(trifluorometóxi)fenil)propanoato de metila foi obtido. LC- MS (ESI) 407,16 (M-NH3+H), tempo de retenção = 3,18 min (10-90% MeOH em H2O com 0,1% TFA em uma operação de 4 min); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 7,18 - 7,27 (m, 6 H), 7,02 (d, J = 8,07 Hz1 2 H), 3,47 (s, 3H), 3,17 (s,2H).
3-(3,3,3-triflúor-2-hidroxipropilamino)-3,3-bis(3-(trifluorometó- xi)fenil)propanoato de (R)-metila
<formula>formula see original document page 245</formula>
Usando um procedimento similar àquele descrito no Procedi- mento 8, 3-(3,3,3-triflúor-2-hidroxipropilamino)-3,3-bis(3-(trifluorometóxi)fe- nil)propanoato de (R)-metila foi obtido. LC-MS (ESI) 536,29 (M+H), tempo de retenção = 3,93 min (10-90% MeOH em H2O com 0,1% TFA em uma opera- ção de 4 min); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 7,38-7,35 (m, 2H), 7,24 - 7,19 (m, 2Η), 7,13 (m, 4Η), 3,44 (s, 3Η), 3,22-3,35 (m, 2Η), 2,57-2,74 (m, 2Η). EXEMPLO 209 <formula>formula see original document page 246</formula>
1-ciclopentil-3-(2-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-il)-1,1-bis(3- (trifluorometóxi)fenil)etil)uréia
PROCEDIMENTO 15
(R)-3-(2-metilpropan-2-ilsulfinamido)-3,3-bis(3-(trifluorometóxi)fenil)propana- mida <formula>formula see original document page 246</formula>
(R)-metil-3-(2-metilpropan-2-ilsulfinamido)-3,3-bis(3-(trifluorome- tóxi)fenii)-propanoato (preparado como descrito para o Procedimento 11, 0,70 g, 1,33 mmol) foi dissolvido em 8N NH3 em etileno glicol (6 mL) em temperatu- ra ambiente em um frasco de microonda. A mistura de reação foi aquecida até 120°C durante 1200 s, e depois a 130°C durante 1200 s sob irradiação de microonda. Após esfriar a tampa foi removida, e H2O foi adicionado. A mistura foi extraída com EtOAc (3x), lavada com H2O e salmoura, secada em Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia ins- tantânea (sílica-gel, hexanos/EtOAc, depois 10% MeOH em EtOAc) para dar 3-(2-metilpropan-2-ilsulfinamido)-3,3-bis(3-(trifluorometóxi)fenil)-propanamida como sólido branco (0,52 g, rendimento: 76%) LCMS: 3,88 min [M+1] 513,28 (4 min de gradiente, Me0H/H20 0,1% TFA); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 7,40 - 7,29 (m, 3 H), 7,22 - 7,12 (m, 3 H), 7,11 - 7,02 (m, 2 H), 6,29 (m, 2 H), 5,40 (s, br, 1 H), 3,78 (d, J= 14,50 Hz, 1 H), 3,71 (s, 2 H), 3,35 (d, J= 14,50 Hz, 1 H), 1,21 -1,28 (m, 9 H).
PROCEDIMENTO 16 (R)-2-metil-N-(2-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-il)-1,1 -bis(3-(trifluorometóxi)fenil)e- til)propano-2-sulfinamida <formula>formula see original document page 247</formula>
(R)-3-(2-metilpropan-2-ilsulfinamido)-3,3-bis(3-(trifluorometóxi)fe- nil)propanamida (Procedimento 15, 0,21 g, 0,41 mmol) foi agitada em dimeti- Iacetal de N,N-dimetilformamida (6 mL) em temperatura ambiente por 1,5 h, depois 60°C durante 20 min. O solvente foi evaporado para dar N-(5- (dimetilamino)-3-oxo-1,1 -bis(3-(trifluorometóxi)fenil)pent-4-enil)-2-metilpropa- no-2-sulfinamida bruta. LC-MS (ESI) 568,4 (M+H), tempo de retenção = 3,60 min (10-90% MeOH em H2O com 0,1% TFA em uma operação de 4 min). Este resíduo âmarronzado foi dissolvido em HOAc (2 mL), e hidrazina de metila (0,4 mL) foi adicionada. A mistura de reação resultante foi aquecida até 60°C durante 1,5 h. Após esfriar, H2O foi adicionada. Foi extraída com EtOAc (2x), lavada com NaHCO3 sat., H2O e salmoura, secada em Na2SO4, filtrada e concentrada até secar-se. O resíduo foi purificado através de cro- matografia instantânea (sílica-gel, hexanos/EtOAc) para dar 2-metil-N-(2-(2- metil-2H-1,2,4-triazol-3-il)-1,1 -bis(3-(trifluorometóxi)fenil)etil)propano-2- sulfinamida (0,18g, rendimento: 79,8%). LC-MS (ESI) 551,35 (M+H), tempo de retenção = 3,99 min (10-90% MeOH em H2O com 0,1% TFA em uma o- peração de 4 min);
2-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-il)-1,1 -bis(3-(trifluorometóxi)fenil)-etanamina
<formula>formula see original document page 247</formula>
Usando o mesmo procedimento como aquele descrito no Proce- dimento 6, 2-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-il)-1,1-bis(3-(trifluorometóxi)fenil)e- tanamina foi obtida. LC-MS (ESI) 447,24 (M+H), tempo de retenção = 2,90 min (10-90% MeOH em H2O com 0,1% TFA em uma operação de 4 min); 1 -ciclopentil-3-(2-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-il)-1,1 -bis(3-(trifluorometóxi)fe- nil)etil)uréia <formula>formula see original document page 248</formula>
Usando o mesmo procedimento como descrito para o Procedi- mento 2, 1-ciclopentil-3-(2-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-il)-1,1-bis(3-(trifluoro- metóxi)fenil)etil)uréia foi obtida. LC-MS (ESI) 558,43 (M+H), tempo de reten- ção = 3,81 min (10-90% MeOH em H2O com 0,1% TFA em uma operação de 4 min); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 7,44 (s, 1H), 7,32 (t, J= 8,0Hz, 2H), 7,26 (m, 2H), 7,18 (m, 2H), 7,11 (d, J = 8,0Hz, 2H), 6,96 (br, s, 1H), 4,56 (m, 1H), 3,87 (m, 1H), 3,73 (s, 2H), 3,35 (s, 3H), 1,92-1,85 (m, 2H), 1,61-1,49 (m, 4H), 1,29-1,22 (m, 2H). EXEMPLO 210
<formula>formula see original document page 248</formula>
1-ciclopentil-3-(2-(3-metilisoxazol-5-il)-1,1-bis(3-(trifluorometóxi)fenil)etil)uréia PROCEDIMENTO 17
(R)-2-metil-N-(2-(3-metilisoxazol-5-il)-1,1-bis(3-(trifluorometóxi)fenil)etil)pro- pano-2-sulfinamida
<formula>formula see original document page 248</formula>
(R)-N-(bis(3-(trifluorometóxi)fenil)metileno)-2-metilpropano-2- sulfinamida foi preparada como descrita para o Procedimento 11. Sob uma at- mosfera de Argônio, 3,5-dimetilisoxazol (0,20 mL) foi agitado em THF anidro em um frasco redondo secado ao forno ajustado em -78°C. nBuLi (2,5 M em hexanos, 0,84 mL, 2,1 mmols) foi adicionado a gotas. A solução amarelada re- sultante foi agitada a -78°C durante 2h. N-(bis(3-(trifluorometóxi)fenil)metileno)- 2-metilpropano-2-sulfinamida (0,81 g, 1,8 mmol) em THF (2 mL) foi adicionado a gotas à solução acima agitada. A mistura de reação foi agitada a -78°C durante 5h, depois lentamente aquecida até temperatura ambiente durante a noite. NH4Cl saturado foi adicionado, seguido pela adição de EtOAc. A camada orgâ- nica foi lavada com H2O e salmoura, secada em Na2SO4, filtrada, e concentra- da até secar-se. O resíduo foi purificado através de cromatografia instantânea (sílica-gel, EtOAc/Hexanos = Oa 100%, surgiu a 100% EtOAc) para dar 2-metil- N-(2-(3-metilisoxazol-5-il)-1,1 -bis(3-(trifluorometóxi)fenil)etil)propano-2- sulfinamida como óleo viscoso cor de bronze claro (0,14 g, rendimento: 13,5% 5 com 0,55 g de restabelecimento do material de partida). LC-MS (ESj) 551,38 (M+H), tempo de retenção = 3,98 min (10-90% MeOH em H2O com 0,1% TFA em uma operação de 4 min); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 7,49 - 7,40 (m, 2H), 7,37 - 7,28(m, 1H), 7,19 (d, J = 6,57 Hz, 1 H), 7,05 - 7,14 (m, 4 H), 5,70 (s, 1H), 4,61 (s, 1H), 4,14 (d, J = 14,40 Hz, 1H), 3,88 (d, J= 14,40 Hz, 1H), 2,26 (s, 10 2 H), 2,13 (s, 3H), 1,26 (s, 9H).
2-(3-metilisoxazol-5-il)-1,1 -bis(3-(trifluorometóxi)fenil)etanamina
<formula>formula see original document page 249</formula>
Usando o mesmo procedimento como aquele descrito para o Procedimento 6, o composto do título foi obtido. LC-MS (ESI) 447,35 (M+H), tempo de retenção = 3,16 min (10-90% MeOH em H2O com 0,1% TFA em uma operação de 4 min).
1 -ciclopentil-3-(2-(3-metilisoxazol-5-il)-1,1 -bis(3-(trif luorometóxi)- fenil)etil)uréia
Usando o mesmo procedimento como aquele descrito para o Procedimento 2, o composto do título foi obtido. LC-MS (ESI) 558,41 (M+H), tempo de retenção = 3,98 min (10-90% MeOH em H2O com 0,1% TFA em uma operação de 4 min); 1H RMN (400 MHz1 CDCI3) δ ppm 7,39-7,35 (m, 2H), 7,28 - 7,26 (m, 2H), 7,15 - 7,13 (m, 4H), 5,57 (s, 1H), 5,29 (m, 1H), 4,04 (s, 2H), 3,93 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 1,92-1,89 (m, 2H), 1,64-1,59 (m, 4H), 1,35-1,26 (m, 2H). EXEMPLO 211 <formula>formula see original document page 250</formula>
1 -ciclopentil-3-(2-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,1 -bis(3- (trifluorometóxi)fenil)etil)uréia
PROCEDIMENTO 18
<formula>formula see original document page 250</formula>
(R)-N-(2-ciano-1,1 -bis(3-(trifluorometóxi)fenil)etil)-2- metilpropano-2-sulfinamida
<formula>formula see original document page 250</formula>
(R)-N-(bis(3-(trifluorometóxi)fenil)metileno)-2-metilpropano-2- sulfinamida foi preparada como descrita para o Procedimento 11. Sob uma atmosfera de argônio, acetonitrila (0,46 mL, 8,84 mmols, 2,0 eq) foi agitado em Et2O anidro (40 mL) em um frasco redondo secado ao forno ajustado em -78°C. LDA (2,0 M, 4,42 mL, 8,84 mmols, 2,0 eq) foi adicionado a gotas. A mistura resultante foi agitada a -78°C durante 30 min. (R)-N-(bis(3- (trifluorometóxi)fenil)metileno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (2,0 g, 4,42 mmols) em Et2O (10 mL) foi adicionado a gotas à solução acima agitada. A mistura de reação foi agitada a -78°C durante 4h. NH4CI saturado foi adicio- nado, seguido pela adição de EtOAc. A camada orgânica foi lavada com H2O e salmoura, secada em Na2SO4, filtrada, e concentrada até secar-se. O resíduo foi purificado através de cromatografia instantânea (sílica-gel, EtO- Ac/Hexanos = Oa 100%) para dar (R)-N-(2-ciano-1,1-bis(3-(trifluorometó- xi)fenil)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida como óleo cor de bronze claro (1,15 g, rendimento: 52,7% com 0,85 g de restabelecimento do material de partida), LC-MS (ESI) 495,26 (M+H), tempo de retenção = 3,84 min (10-90% MeOH em H2O com 0,1% TFA em uma operação de 4 min); 1H RMN (400 MHz1 CDCI3) δ ppm 7,40-7,35 (m, 2H), 7,29 (d, J = 8Hz, 1H), 7,21 - 7,16 (m, 4H), 7,08 (m, 1H), 4,53 (s, 1H), 3,75 (d, J = 16 Hz, 1H) 3,56 (d, J = 16 Hz, 1H), 1,21 (s, 9 H).
PROCEDIMENTO 19
<formula>formula see original document page 250</formula>
2-metil-N-(2-(3-metilisoxazol-5-il)-1,1-bis(3-(trifluorometóxi)fenil)etil)propano- 2-sulfinamida
<formula>formula see original document page 251</formula>
1. NH2OH, H20/Et0H, 60-65°C, T
2. Ac2O, EI3N, HCI (f^i
3. HQAC. 90°C-- I^LcNH2
Ml ti^ue
(R)-N-(2-Ciano-1,1 -bis(3-(trifluorometóxi)fenil)etil)-2-metilpropa- no-2-sulfinamida (140 mg, 0,28 mmol) foi agitada em EtOH (3 mL) e NH2OH em H2O (3 mL) em um tubo de microonda tampado. A mistura foi aquecida em um banho de óleo a 60-65°C durante 2 h. LC-MS (ESI) 528,42 (M+H), tempo de retenção = 3,46 min (10-90% MeOH em H2O com 0,1% TFA em uma operação de 4 min). A tampa foi removida e os solventes foram concen- trados. 0 resíduo foi dissolvido em CH2CI2, lavado com H2O, secado em MgSO4, filtrado, e concentrado para dar N-hidróxi-3-(2-metilpropan-2- ilsulfinamido)-3,3-bis(3-(trifluorometóxi)fenil)propanamidina bruta. Após secar sob vácuo durante 2 h, o resíduo foi dissolvido em CH2CI2 (5 mL). Et3N (0,25 mL, mmol, eq) foi adicionado seguido pela adição de Ac2O (0,1 mL). A mistu- ra resultante foi agitada em temperatura ambiente por 24 h. LC-MS (ESI) 570,49 (M+H), 592,49 (M+Na), tempo de retenção = 3,92 min (10-90% Me- OH em H2O com 0,1% TFA em uma operação de 4 min). CH2CI2 (5 mL) foi adicionado. A camada orgânica foi lavada com H2O, secada em MgSO4, fil- trada, e concentrada até secar-se para dar filme incolor (0,255g). Este resí- duo foi dissolvido em HOAc (5 mL) e aquecido a 90°C durante 4 h. Após es- friar, H2O foi adicionada. A mistura foi extraída com CH2CI2 (2x) e a porção orgânica combinada lavada com NaHCO3 sat. (2x), H2O e salmoura, secada em MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado através de cro- matografia instantânea (sílica-gel, EtOAc/Hexanos = 0 a 100%) para dar 2- metil·Λ/-(2-(3-metilisoxazol-5-ίl)-1,1-bis(3-(trifluorometóxi)fenil)etil)propano-2- sulfinamida como óleo incolor (52 mg, rendimento total para 3 etapas: 41%). LC-MS (ESI) 441,29 (M-NH2)1 tempo de retenção = 3,14 min (10-90% MeOH em H2O com 0,1% TFA em uma operação de 4 min); 1H RMN (400 MHz1 CDCI3) δ ppm 7,26 - 7,19 (m, 5H), 7,00 (m, 3H), 3,57 (s, 2H), 2,39 (s, 3H).
<formula>formula see original document page 251</formula> Usando o mesmo procedimento descrito para o Procedimento 2,1- ciclopentil-3-(2-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,1 -bis(3-(trifluorometóxi)fe- nil)etil)uréia foi obtida após purificação usando HPLC de fase reversa (30-90% MeOH em H2O com 0,1% TFA em um gradiente de 10 min, surgiu de 17,53- 18,00 min). LC-MS (ESI) 559,25 (M+H), tempo de retenção = 4,06 min (10-90% MeOH em H2O com 0,1% TFA em uma operação de 4 min); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 7,36-7,28 (m, 4H), 7,20 (m, 2H), 7,10 (m, 2H), 3,93 (m, 1H), 3,84 (s,2H),2,46(s,3H), 1,89 (m,2H), 1,56 (m,4H), 1,28 (m,2H).
EXEMPLO 219
<formula>formula see original document page 252</formula>
4,4,4-trifluor-1-(2-(ρiridin-2-ϋ)-1,1-bis(3-(trifluorometóxi)fenil)etilamino)butan-2-ol
PROCEDIMENTO 20
(R)-2-metil-N-(2-(piridin-2-il)-1,1-bis(3-(trifluorometóxi)fenil)etil)propano-2- sulfinamida
<formula>formula see original document page 252</formula>
2-Picolina (0,20 mL, 2,0 mmols) foi agitada em Et2O anidro (20 mL) a 0°C sob Argônio. nBuLi (2,5 M em hexanos, 0,84 mL, mmol) foi adi- cionado a gotas. A mistura de reação tornou-se marrom escuro, e agitada a 0°C durante 20 min, depois em temperatura ambiente por 1 h. Foi resfriada de volta para 0°C, e (R)-N-(bis(3-(trifluorometóxi)fenil)-metileno)-2-metilpro- pano-2-sulfinamida (preparado como descrito no Exemplo 82, Procedimento 11) (0,906 g, 2,0 mmols) em Et2O (4,0 mL) foi adicionado a gotas. A mistura foi agitada a 0°C durante 1h. Depois em temperatura ambiente por 1h. A re- ação foi interrompida bruscamente por adição de NH4CI saturada. EtOAc foi adicionado; a camada orgânica foi lavada com H2O e salmoura, secada (Na2SO4), filtrada, e concentrada até secar-se. O resíduo foi purificado atra- vés de cromatografia instantânea (sílica-gel, EtOAc/Hexanos = Oa 100%) para dar 2-metil-N-(2-(piridin-2-il)-1,1 -bis(3-(trifluorometóxi)fenil)-etil)propano- 2-sulfinamida como sólidos cor de bronze claro (0,19 g com restabelecimen- to de 0,59 g de material de partida, rendimento: 48% com base no restabele- cimento do material de partida). LC-MS (ESI) 547,38 (M+H), tempo de reten- ção = 3,90 min (10-90% MeOH em H2O com 0,1% TFA em uma operação de 4 min); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 8,36 - 8,44 (m, 1H), 7,90 (m, 1H), 7,51 (d, J= 8,59 Hz, 1H), 7,37 (td, J= 7,83, 2,27 Hz, 2H), 7,19 - 7,24 (m, 2H), 7,11 - 7,17 (m, 3 H), 6,98 - 7,07 (m, 2H), 6,75 (d, J= 7,83 Hz, 1H), 4,15 (d, J = 13,90 Hz, 1H), 3,81 (d, J= 13,90 Hz, 1H), 1,25- 1,33 (m, 9H)
2-(piridin-2-il)-1,1 -bis(3-(trifluorometóxi)fenil)etanamina
<formula>formula see original document page 253</formula>
Usando o mesmo procedimento descrito para o Procedimento 6, 2-(piridin-2-il)-1,1-bis(3-(trifluorometóxi)fenil)etanamina foi obtida. LC-MS (ESI) 444,38 (M+H), tempo de retenção = 3,10 min (10-90% MeOH em H2O com 0,1% TFA em uma operação de 4 min);
4,4,4-triflúor-1 -(2-(piridin-2-il)-1,1 -bis(3-(trifluorometóxi)fenil)etila- mino)butan-2-ol
<formula>formula see original document page 253</formula>
Usando o procedimento descrito para o Procedimento 8, 4,4,4- triflúor-1 -(2-(piridin-2-il)-1,1 -bis(3-(trifluorometóxi)fenil)etilamino)butan-2-ol foi obtido após purificação por meio de HPLC de fase reversa para dar (+/ -) - 4,4,4-triflúor-l -(2-(piridin-2-il)-1,1 -bis(3-(trifluorometóxi)fenil)etilamino)butan- 2-ol puro como um sal de TFA. LC-MS (ESI) 569,31 (M+H), tempo de reten- ção = 3,21 min (10-90% MeOH em H2O com 0,1% TFA em uma operação de 4 min); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 8,65 (d, J= 4,39 Hz, 1H), 7,63 - 7,70 (m, 1H), 7,41 - 7,47 (m, 1H), 7,34 - 7,38 (m, 2H), 7,30-7,14 (m, 5H), 6,98 (m, 1H), 6,81 (d, J= 7,91 Hz, 1H), 4,47 - 4,53 (m, 1 H), 3,86 (m, 2 H), 2,84 (dd, J = 12,08, 9,89 Hz, 1 Η), 2,67 (dd, J = 11,86, 2,64 Hz, 1 Η), 2,46 (m, 1 Η), 2,22 (m, 1Η).
Tabela 7
<table>table see original document page 254</column></row><table> <table>table see original document page 255</column></row><table>
Exemplo 233 <formula>formula see original document page 256</formula>
(R)-N-((R)-1 -(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-1-(4 fluorofenil)-2- feniletil)-2-metilpropano-2-sulfinamida
PROCEDIMENTO 21
(R)-N-((R)-1 -(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-1 -(4-fluoro- fenil)-2-feniletil)-2-metilpropano-2-sulfinamida foi preparada por procedimen- tos análogos descritos no Procedimento 3, 4 e 5. O material foi cristalizado de CDCI3 e uma estrutura de raio X obtida.
<formula>formula see original document page 256</formula>
Tabela 1: Propriedades das Formas de Cristal
<table>table see original document page 256</column></row><table>
Exemplo 234
7-(3-(1 -(3-ciclopentilureído)-1 -(3-flúor-5-(trifluorometil)fenil)-2-feniletil)fen- il)heptanóico
A uma solução de hept-6-enoato de etila (156 mg, 1 mmol) em THF seco (4 mL) resfriada em um banho de água de gelo foi adicionada uma solução de 9-BBN (0,5 M em THF, 2,0 mL, 1 mmol). O banho refrescante foi removido e a mistura de reação foi agitada por 1 h em temperatura ambiente. À mistura de reação foi adicionada uma solução aquosa de fosfato de potás- sio (3 M, 0,66 mL, 2 mmols) e agitada durante um adicional de 5 min. À mis- tura de reação foi adicionada uma solução de 1-(3-bromofenil)-1-(3-flúor-5- (trifluorometil)fenil)-2-feniletanamina, preparada como descrita no Procedi- mento 1, (0,2 M em THF, 3 mL, 0,6 mmol), seguida por tris- (dibenzilidenoacetona) dipaládio(O) (45 mg, 0,04 mmol). A solução amarela resultante foi aquecida sob refluxo por 20 h. A mistura de reação foi resfriada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi extraído entre água (10 mL) e éter (10 mL). A camada de éter foi lavada duas vezes com água, se- cada em Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purifi- cado através de cromatografia instantânea de sílica-gel (2% a 10% EtOAc em Heptano) para render 7-(3-(1-amino-1-(3-flúor-5-(trifluorometil)fenil)-2- feniletil)fenil)heptanoato de etila (169 mg, 54% de rendimento). LCMS: TR = 3,61 min. Pureza 84% [M+H] 516,3 (coluna de Sunfire-S5-C18, 4,6 X 50 mm eluindo com 10-90% Me0H/H20 por 4 minutos contendo 0,1% TFA; 4 mL/min, monitorando a 220 nm).
PROCEDIMENTO 23 A uma solução de 7-(3-(1-amino-1-(3-flúor-5-(trifluorometil)fenil)- 2-feniletil)feniI)heptanoato de etila (169 mg, 0,33 mmol) em DCM anidro (1 mL) foi adicionado isocianato de ciclopentila (22 mg, 0,2 mmol). A mistura de reação foi agitada em TR por 18 h. À mistura de reação foi adicionado THF anidro (1 mL) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 h adi- cional. Os solventes foram evaporados em um evaporador rotativo e o resí- duo foi dissolvido em metanol e purificado por HPLC preparativa (TR = 11,3 min, Waters Sunfire C18 OBD, 19 X 100 mm eluindo com 26-90% MeCN/H20 contendo 0,1% TFA por 9 min e retido a 90% durante mais 7 mi- nutos; 40 mLVmin, monitorando a 220 nm). O sólido resultante foi dissolvido em metanol (1 mL) seguido pela adição de hidróxido de lítio aquoso (1 N, 0,25 mL, 0,25 mmol). A mistura de reação foi aquecida até 36°C durante 18 h. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa (TR = 10,7 min, Wa- ters Sunfire C18 OBD, 19 X 100 mm eluindo com 18-90% MeCN/H20 por 10 min e retido a 90% durante 6 minutos adicionais contendo 0,1% TFA; 40 mL/min, monitorando a 220 nm) para render ácido 7-(3-(1-(3-ciclopen- tilureído)-1-(3-flúor-5-(trifluorometil)fenil)-2-feniletil)fenil)heptanóico (Exemplo 234, 32 mg, 53% de rendimento para 2 etapas). LCMS: TR = 4,33 min. Pu- reza >95%, [M+H] 599,4 (coluna de Sunfire-S5-C18, 4,6 X 50 mm eluindo com 10-90% Me0H/H20 por 4 minutos contendo 0,1% TFA; 4 mL/min, moni- torando a 220 nm); RMN: 400 MHz 1H (CDCI3) 7,36 ppm, 1 H, s; 7,16-7,24 ppm, 4 H, m; 7,10-7,13 ppm, 3 H, m; 6,97 ppm, 1 H, d, J = 7,7 Hz; 6,94 ppm, 1 H, s; 6,67 ppm, 2 H, d, J = 7,1 Hz; 5,58 ppm, 1 H, brd, s; 3,87 ppm, 1 H, d, J = 12,6 Hz; 3,83 ppm, 1 H, m; 3,65 ppm, 1 H, d, J = 12,7 Hz; 2,54, 2 H, t, J = 7,5 Hz; 2,29 ppm, 2 H, t, J = 7,4 Hz; 1,73-1,84 ppm, 2 H, m; 1,50-1,60 ppm, 8 H, m; 1,15-1,36 ppm, 6 H, m. EXEMPLO 235
<formula>formula see original document page 259</formula>
ácido (R)-6-(3-(1-(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-2-fenil-1-(3-(2,2,2- trifluoroetil)ureído)etil)fenil)hexanóico
PROCEDIMENTO 24
<formula>formula see original document page 259</formula>
A uma solucao de (R)-N-((S)-1-(3-bromofenil)-1-(3-fluor-5- (1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-2-feniletil)-2-meíilpropano-2-sulfinamida (236 mg, 0,4 mmol), preparada como descrita no Procedimento 3, 4, 5 e 6 (67% de rendimento), em THF anidro (1 mL) foi adicionado brometo de (6-etóxi-6- oxoexil)zinco(ll) (2,4 mL, 1,2 mmol) seguido por tetraquis(trifenilfos- fino)paládio(O) (23 mg, 0,02 mmol). Sob atmosfera de Ar, a mistura de rea- ção foi aquecida até 130°C sob irradiação de microonda durante 15 min. O resíduo foi diluído com EtOAc (10 mL) e lavado com NH4CI sat. (2x5 mL). A camada orgânica foi secada em NaaSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em metanol e purificado por HPLC preparativa (coluna de Waters Sunfire C18 19 χ 50 mm eluindo com 10-90% Me0H/H20 por 7 min; 20 mL/min, monitorando a 220 nm) para dar 6-(3-((R)-1 -((R)-1,1 -dimetiletilsulfinamido)-1 -(3-flúor-5-(1,1,2,2- tetraflúoretóxi)fenil)-2-feniletil)fenil)hexanoato de etila (60 mg, 23% de rendi- mento). LCMS: TR = 3,97 min [M+H] 654,52 (4 min em coluna de IMC-ODS, 4,6 X 50 mm eluindo com 10-90% Me0H/H20 por 4 minutos contendo 0,1% TFA; 4 mL/min, monitorando a 220 nm). 1H RMN (500 MHz1 CDCI3) δ ppm 7,24 - 7,33 (2 H, m), 7,11-7,19 (5 H, m), 6,89 - 6,94 (2 H, m), 6,82 (1 H, d, J = 8,52 Hz), 6,67 - 6,73 (2 H, m), 5,85 (1 H, ttt, J = 53,06, 2,61 Hz), 4,25 (1 H, s), 4,11 (2 H, q, J= 7,15 Hz), 4,03 (1 H, d, J= 12,65 Hz), 3,60 (1 H, d, J = 12,65 Hz), 2,59 (2 H, dd), 2,26 (2 H, t, J= 7,56 Hz), 1,61 (4 H, tt, J= 15,77, 7,87 Hz), 1,28 - 1,34 (2 Η, m), 1,22 - 1,27 (3 Η, m), 1,20 (9 Η, s).
<formula>formula see original document page 260</formula>
Ácido (R)-6-(3-(1-(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-2-fenil-1- (3-(2,2,2-trifluoroetil)ureído)etiI)fenil)hexanóico (Exemplo 235, 13 mg, 50% de rendimento) foi preparado como descrito no Procedimento 6, 12 e 23. LCMS: TR = 4,10 min [M+H] 647,30 (coluna de Sunfire-S5-C18, 4,6 X 50 mm eluindo com 10-90% Me0H/H20 por 4 minutos contendo 0,1% TFA; 4 mL/min, monitorando a 220 nm). 1H RMN (500 MHz, CDCI3) δ ppm 1,17 - 1,26 (m, 2 H), 1,53 - 1,63 (m, 4 H), 2,23 - 2,32 (m, 2 H), 2,56 (t, J = 7,15 Hz, 2 H), 3,60 (ddd, J = 15,05, 9,14, 5,77 Hz, 1 H), 3,66 (d, J= 12,92 Hz, 1 H), 3,83 (ddd, J= 15,67, 8,80, 7,15 Hz, 1 H), 3,93 (d, J= 12,92 Hz, 1 H), 5,09 (t, J= 5,91 Hz, 1 H), 5,64 (s, 1 H), 5,86 (ttt, J= 53,06, 2,61 Hz, 1 H), 6,69 (d, J = 7,15 Hz, 2 H), 6,87 (d, J= 8,80 Hz, 1 H), 6,90 (s, 1 H), 6,96 (d, J= 7,97 Hz, 1 H), 6,99 - 7,02 (m, 2 H), 7,06 - 7,12 (m, 3 H), 7,16 (t,J = 7,29 Hz, 1 H), 7,22 (t, J= 7,70 Hz, 1 H), 7,26 (s, 1 H).
EXEMPLO 236
1 -((2R,3R)-1 -(benzilóxi)-4,4,4-triflúor-3-hidroxibutan-2-il)-3-((R)-1 -(3-flúor-5- (1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-1 -(4-fluorofenil)-2-feniletil)uréia
PROCEDIMENTO 25 <formula>formula see original document page 260</formula>
A uma solução de (R)-1-(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-1- (4-fluorofenil)-2-feniletanamina (20 mg, 0,047 mmol), preparada como descri- ta no Procedimento 3, 4, 5 e 6, em THF (0,5 mL) foi adicionado K2CO3 em H2O (10 mg, 2 M em H2O, 0,071 mmol), seguido pela adição de carbonoclo- ridato de prop-1-en-2-ila (6 μΙ, 0,052 mmol). A mistura de reação foi agitada em TR por 2 h, diluída com EtOAc (25 mL), lavada com NaCI saturado (25 mL), secada em MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo foi adicionado (2R,3R)-3-amino-4-(benzilóxi)-1,1,1-trifluorobutan-2-ol (23 mg, 0,094 mmol), preparado de acordo com o procedimento descrito em J. Org. Chem., 68(19):7545 (2003), TEA (20 μl, 0,14 mmol) em THF (0,5 mL). A mistura de reação foi aquecida até 70°C durante 18 h. A solução de rea- ção foi concentrada sob pressão reduzida e purificada através de cromato- grafia de ISCO (coluna de 12 g) usando hexano/EtOAc (0-30% por 20 min) para dar 1 -((2R,3R)-1 -(benzilóxi)-4,4,4-triflúor-3-hidroxibutan-2-il)-3-((R)-1 -(3- flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-1 -(4-fluorofenil)-2-feniletil)uréia (Exemplo 236) como um sólido branco em um tempo de retenção de 17 min (19 mg, 59% de rendimento). LCMS: TR = 2,138 min [M+H] 701,29 (coluna de Phe- nomenex Luna C18, 4,6 χ 30 mm eluindo com 10-90% Me0H/H20 por 2 mi- nutos contendo 0,1% TFA, 5 mL/mín, monitorando a 220 nm); HPLC: TR = 4,335 min. Pureza 94% (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 χ 50 mm eluindo com 10-90% MeOhVH2O por 4 minutos contendo 0,2% PPA; 4 mL/min, monitorando a 220 nm); RMN: 400 MHz 1H (CDCl3) 7,37 ppm, 3 H, m; 7,25 ppm, 3 H, m; 7,20 ppm, 1 H, t, J = 7,03 Hz; 7,13 ppm, 4 H, m; 6,97 ppm, 2 H, t, J = 8,35 Hz; 6,89 ppm, 3 H, m; 6,69 ppm, 2 H, d, J = 7,47 Hz; 5,86 ppm, 1 H, m; 5,18 ppm, 1 H, d, J = 8,35 Hz; 5,13 ppm, 1 H, s; 4,44 ppm, 2 H, m; 4,26 ppm, 1 H, d, J= 9,67 Hz; 4,14 ppm, 1 H, dd, J= 8,13, 3,30 Hz; 3,99 ppm, 1 H, m; 3,81 ppm, 2 H, m; 3,71 ppm, 1 H, m; 3,59 ppm, 1 H, m.
EXEMPLO 237
<formula>formula see original document page 261</formula>
1 -((R)-1 -(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-1 -(4-fluorofenil)-2-feniletil)-3- ((2R,3R)-4,4,4-triflúor-1,3-diidroxibutan-2-il)uréia
PROCEDIMENTO 26 <formula>formula see original document page 262</formula>
A uma solução de 1-((2R,3R)-1-(benzilóxi)-4,4,4-triflúor-3-hidro- xibutan-2-il)-3-((R)-1 -(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-1 -(4-fluorofenil)-2- feniletil)uréia (Exemplo 236, 17 mg, 0,024 mmol) em THF (1 mL) foram adicio- nados 20% de Pd(OH)2/C (8 mg) e a pasta foi submetida à hidrogenação de balão durante 18 h. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado e purificado por HPLC preparativa (coluna de Shimadzu-IMC-ODS-A 5 μ, 30 χ 100 mm eluindo com 30-100% gradiente de MeOH (90% em H2O, 0,1% TFA) por 12 min com taxa de fluxo 40 mL/min e detecção de UV a 220 nm) para ren- der 1-((R)-1-(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-feniletil)-3- ((2R,3R)-4,4,4-triflúor-1,3-diidroxibutan-2-il)uréia (Exemplo 237) eluindo em um tempo de retenção de 11,54 min como um óleo claro (11 mg, rendimento 78%). LCMS: TR = 1,983 min [M+H] 611,26 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 χ 30 mm eluindo com 10-90% Me0H/H20 por 2 minutos contendo 0,1% TFA, 5 mL/min, monitorando a 220 nm); HPLC: TR = 4,081 min. Pureza 100% (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 χ 50 mm eluindo com 10-90% Me0H/H20 por 4 minutos contendo 0,2% PPA; 4 mL/min, monitorando a 220 nm); RMN: 400 MHz 1H (CDCI3) 7,20 ppm, 1 H, s; 7,16 ppm, 5 H, m; 6,99 ppm, 2 H, m; 6,91 ppm, 3 H, m; 6,70 ppm, 2 H, d, J= 7,47 Hz; 5,87 ppm, 1 H, m; 5,38 ppm, 1 H, d, J = 7,47 Hz; 5,35 ppm, 1 H, s; 4,28 ppm, 1 H, d, J= 5,71 Hz; 4,11 ppm, 2 H, m; 3,94 ppm, 2 H, d, J= 7,91 Hz; 3,82 ppm, 1 H, m; 3,73 ppm, 1 H, m; 3,67 ppm, 1 H, d, J= 8,35 Hz.
EXEMPLO 238
<formula>formula see original document page 262</formula>
1-((R)-1-(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-feniletil)-3- ((S)-4,4,4-triflúor-2-hidroxibutil)uréia
PROCEDIMENTO 27 <formula>formula see original document page 263</formula>
A uma solução de (R1R) -(-J-NW-bisíS.õ-diterc-butilsalicilideno)- 1,2-ciclo-hexanodiamina (0,92 g, 1,53 mmol) em DCM (35 mL) foi adicionado TsOH H2O (308 mg, 1,62 mmol) e a mistura de reação foi agitada em tempe- ratura ambiente enquanto aberta ao ar por 1 h. A mistura de reação foi con- centrada sob pressão reduzida e pentano foi adicionado ao resíduo. O sólido resultante foi filtrado, enxaguado com pentano uma vez, diluído com DCM e transferido para frasco de reação. DCM foi depois removido sob pressão reduzida e 2-(2,2,2-trifluoroetil)oxirano (37 g, 294 mmols) foi adicionado ao sólido resultante. A mistura foi resfriada até OcC e H2O (3,7 mL, 206 mmols) foi adicionado a gotas. Após adição ter acabado, a mistura de reação foi agi- tada em temperatura ambiente por 72 h. (S)-2-(2,2,2-trifluoroetil)oxirano foi isolado como um óleo claro (10 g, 28%) por destilação a vácuo da mistura de reação em um frasco receptor resfriado (-78°C). RMN: 400 MHz 1H (CDCI3) 3,16 ppm, 1 H, m; 2,87 ppm, 1 H11, J = 4,39 Hz; 2,59 ppm, 1 H, dd, J = 4,61, 2,42 Hz; 2,39 ppm, 1 H, m; 2,29 ppm, 1 H, m, J= 10,44, 10,44, 5,05, 4,83 Hz.
O epóxido restabelecido foi determinado ser >99% ee de acordo com o procedimento usado por Jacobsen (J. Am. Chem. Soc., 124(7): 1307- 1,315 (2004)). (Análise de HPLC de Quiral do derivado de 2-naptilsulfeto (ob- tido por abertura de anel com 2-naptalenetiol em MeOH usando 1 equiv de TEA e análise direta do produto obtido, Chiralcel® AD, 95:5 hexanos:/-PrOH, 1 mL/ min, 254 nm, TR (secundária) = 16,52 min, TR (principal) = 19,28 min).
PROCEDIMENTO 28
<formula>formula see original document page 263</formula> A uma solução de (S)-2-(2,2,2-trifluoroetil)oxirano (2,00 g, 16,0 mmols) em uma mistura de EtOH (16 mL) e H2O (4 mL) foi adicionado NaN3 (2,06 g, 32,0 mmols) e NH4CI (1,70 g, 32,0 mmols). Após agitar em tempera- tura ambiente por 18 h, a mistura de reação foi diluída com H2O (50 mL), extraída com Et2O (2 χ 75 mL). A camada orgânica combinada foi secada em MgSO4, filtrada e concentrada para dar (S)-1 -azido-4,4,4-trifluorobutan-2- ol como um óleo (2,26 g, 83% de rendimento). RMN: 400 MHz 1H (CDCI3) 4,17 ppm, 1 H, ddd, J = 6,81, 3,74, 3,52 Hz; 3,48 ppm, 1 H, m; 3,37 ppm, 1 H1 m; 2,35 ppm, 2 H, m.
O (S)-1-azido-4,4,4-trifluorobutan-2-ol bruto (2,26 g, 13,0 mmols) foi submetido à hidrogenação de balão por 18 h. Após a filtração, o filtrado foi concentrado para dar (S)-1-amino-4,4,4-trifluorobutan-2-ol (1,02 g, 45% de rendimento). RMN: 400 MHz 1H (CDCI3) 3,88 ppm, 1 H, m, J = 7,85, 7,85, 3,84, 3,74 Hz; 2,93 ppm, 1 H, dd, J= 12,74, 3,52 Hz; 2,61 ppm, 1 H, dd, J = 12,52, 8,13 Hz; 2,34 ppm, 1 H, m; 2,21 ppm, 1 H, m; 1,91 ppm, 3 H, s.
<formula>formula see original document page 264</formula>
1 -((R)-1 -(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-1 -(4-fluorofenil)-2- feniletil)-3-((S)-4,4,4-triflúor-2-hidroxibutil)uréia (Exemplo 238) foi preparada como descrita no Procedimento 25 (27 mg, 65% de rendimento). LCMS: TR = 2,02 min [M+H] 595,28 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 χ 30 mm eluindo com 10-90% Me0H/H20 por 2 minutos contendo 0,1% TFA, 5 mL/min, monitorando a 220 nm); HPLC: TR = 4,165 min. Pureza 100% (co- luna de Phenomenex Luna C18, 4,6 χ 50 mm eluindo com 10-90% Me- 0H/H20 por 4 minutos contendo 0,2% PPA; 4 mL/min, monitorando a 220 nm). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 7,16 ppm, 5 H, m; 6,94 ppm, 5 H, m; 6,69 ppm, 2 H, d, J= 7,03 Hz; 5,73 ppm, 1 H, m; 4,10 ppm, 2 H, m; 3,93 ppm, 1 H, s; 3,84 ppm, 1 H, m; 3,73 ppm, 1 H, m; 3,52 ppm, 1 H, s; 3,29 ppm, 1 H, m; 3,04 ppm, 1 H, m; 2,17 ppm, 2 H, m. EXEMPLO 239
<formula>formula see original document page 265</formula>
(R)-1-(1-(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-feniletil)-3- (3,3,3-triflúor-2-hidróxi-2-(trifluorometil)propil)uréia
PROCEDIMENTO 29
<formula>formula see original document page 265</formula>
A uma mistura 1:1 de éter (1,85 mL) e 30% hidróxido de amônio (1,85 mL) 2,2-bis(trifluorometil)oxirano (1,00 g, 5,5 mmols) foi adicionado a gotas. A mistura de reação foi agitada por 2 h em TR, depois diluída com éter e H2O. A camada aquosa foi extraída duas vezes com éter e a camada de éter combinada foi secada em MgSO4, filtrada e concentrada para dar 2-(aminometil)-1,1,1,3,3,3- hexafluoropropan-2-ol como um semi-sólido (0,87 g, 81% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) ppm 3,14 (s, 2 H), 3,25 (s, 1 H).
<formula>formula see original document page 265</formula>
(R)-1 -(1 -(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-1 -(4-fluorofenil)-2- feniletil)-3-(3,3,3-triflúor-2-hidróxi-2-(trifluorometil)propil)uréia foi preparada co- mo descrita no Procedimento 12. O produto foi purificado através de cromato- grafia de ISCO (coluna de 4 g) usando hexano/EtOAc (0-20% por 12 min) para dar o (R)-1 -(1 -(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-1 -(4-fluorofenil)-2-feniletil)- 3-(3,3,3-triflúor-2-hidróxi-2-(trifluorometil)propil)uréia (Exemplo 239) como um óleo incolor (24 mg, 65% de rendimento). LCMS: TR = 4,11 min [M+H] 649,10 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 χ 50 mm eluindo com 10-90% Me- 0H/H20 por 4 minutos contendo 0,1% TFA; 4 mLVmin, monitorando a 220 nm); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) ppm 3,60 - 3,90 (m, 4 H), 5,13 (t, J = 5,81 Hz, 1 H), 5,50 (s, 1 H), 5,69 - 6,05 (t, J = 56 Hz, 1 H), 6,68 (d, J= 6,82 Hz, 2 H), 6,81 - 6,95 (m, 3 Η), 6,96 - 7,05 (m, 3 Η), 7,06 - 7,24 (m, 5 Η).
EXEMPLO 240
<formula>formula see original document page 266</formula>
(R)-1 -(1-(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-1 -(4-fluorofeni!)-2-feniletil)-3- (1-(trifluorometil)ciclobutil)uréia
PROCEDIMENTO 30
<formula>formula see original document page 266</formula>
A uma solução de ácido 1-(trifluorometil)ciclobutanocarboxílico (54 mg, 0,354 mmol) em tolueno (0,9 mL) foi adicionado TEA (36 mg, 0,354 mmol), seguido por DPPA (76,4 uL, 0,354 mmol). A mistura de reação foi aquecida até 90°C durante 2 h, depois deixada esfriar até TR. (R)-1-(3-flúor- 5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)feniI)-1-(4-fluorofenil)-2-feniletanamina (50 mg, 0,117 mmol), preparada como descrita no Procedimento 3, 4, 5 e 6, foi adi- cionada e a mistura de reação foi agitada em TR por 4,5 h. A mistura de rea- ção foi concentrada sob pressão reduzida e purificada através de cromato- grafia de ISCO (coluna de 12 g, eluindo com 0-30% hexano/EtOAc por 18 min). O produto foi também purificado por HPLC preparativa (coluna de Phenomenex AXIA Luna, 30 χ 100 mm, taxa de fluxo 40 mL/min, eluindo com 40-100% ACN/H20/0,1% TFA por 10 min) para render (R)-1-(1-(3-flúor- 5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-1 -(4-fluorofenil)-2-feniletil)-3-(1 - (trifluorometil)ciclobutil)uréia (Exemplo 240) como um sólido branco (45 mg, 65% de rendimento). LCMS: TR = 4,13 min [M+H] 519,18 (coluna de Phe- nomenex Luna C18, 4,6 χ 50 mm eluindo com 10-90% Me0H/H20 por 4 mi- nutos contendo 0,1% TFA; 4 mL/min, monitorando a 220 nm); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) ppm 1,83 - 2,06 (m, 2 H), 2,16 - 2,33 (m, 2 H), 2,33 - 2,51 (m, 2 H), 3,78 (qt, J = 13 Hz, 2 H), 4,71 (s, 1 H), 5,02 (s, 1 H), 5,85 (t, J = 52 Hz, 1 Η), 6,65 - 6,75 (m/2 Η), 6,83 - 7,06 (m, 5 Η), 7,05 - 7,23 (m/5 Η).
EXEMPLO 241
<formula>formula see original document page 267</formula>
(R)-1 -(1 -(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-1 -(4-fluorofenil)-2-feniletil)-3- (1-(hidroximetil)ciclopropil)uréia
PROCEDIMENTO 31
<formula>formula see original document page 267</formula>
A uma solução de 1-(3-(1-(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-1- (4-fluorofenil)-2-feniletil)ureído)-ciclopropanocarboxilato de (R)-metila (112 mg, 0,2 mmol), preparado pelo método descrito no Procedimento 30, em THF (0,2 mL) foi adicionado LiBH4 (0,2 mL, 2 M em THF, 0,4 mmol) em temperatura am- biente. A mistura de reação foi agitada por 14 h, depois resfriada até 0°C e 1 N HCl foi adicionado. A mistura de reação foi diluída com éter. A camada orgânica foi lavada com H2O e NaCI sat., secada em MgSO4, filtrada e concentrada para dar um óleo incolor. O óleo resultante foi purificado através de cromatografia de ISCO (coluna de 4 g, eluindo com 0-100% hexano/EtOAc por 16 min) para ren- der (R)-1 -(1 -(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-1 -(4-fluorofenil)-2-feniletil)-3- (1-(hidroximetil)ciclopropil)uréia (Exemplo 241) como uma espuma branca (91 mg, 84% de rendimento). LCMS: TR = 2,97 min [M+H] 539,2 (coluna de Phe- nomenex Luna C.18, 4,6 χ 50 mm eluindo com 10-90% CH3CN/H20 por 4 minu- tos contendo 0,1% NH4OAc; 4 mL/min, monitorando a 220 nm); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) ppm 0,61 - 0,81 (m, 4 H), 2,50 (brs, 1 H), 3,31 - 3,50 (m, 2 H), 3,84 (qt, J = 12 Hz, 2 H), 4,93 (s, 1 H), 5,84 (t, J= 53 Hz, 1 H), 6,53 - 7,05 (m, 8 H), 7,05 - 7,24 (m, 5 H).
EXEMPLO 242
<formula>formula see original document page 267</formula> (R)-1 -(1 -(cianometil)ciclopropil)-3-(1 -(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-1 - (4-fluorofenil)-2-feniletil)uréia
PROCEDIMENTO 32 <formula>formula see original document page 268</formula>
A uma solução de (R)-1-(1-(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fe- nil)-1 -(4-fluorofenil)-2-feniletil)-3-(1 -(hidroximetil)ciclopropil)uréia (Exemplo 241, 43 mg, 0,08 mmol) em éter (0,4 mL) foi adicionado PPh3 (48 mg, 0,18 mmol) e CBr4 (58 mg, 0,18 mmol) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada por 14 h e concentrada sob pressão reduzida e purificada através de cromatografia de ISCO (coluna de 4 g, eluindo com 0-15% hexa- no/EtOAc por 14 min) para render (R)-1-(1-(bromometil)ciclopropil)-3-(1-(3- flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-feniletil)uréia como um sólido branco (8 mg, 17% de rendimento). LCMS: TR = 4,06 min [M+H] 601,2 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 χ 50 mm eluindo com 10-90% Me0H/H20 por 4 minutos contendo 0,1% TFA; 4 mL/min, monitorando a 220 nm); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) ppm 0,82 - 1,03 (m, 4 H), 3,47 (qt, J = 12 Hz, 2 H), 3,81 (ABqt, J = 12 Hz, 2 H), 5,01 (s, 1 H), 5,39 (s, 1 H), 5,86 (t, J= 53 Hz, 1 H), 6,61 - 6,78 (m, 2 H), 6,80 - 7,25 (m, 10 H). PROCEDIMENTO 33
<formula>formula see original document page 268</formula>
A uma solução de (R)-1-(1-(bromometil)ciclopropil)-3-(1-(3-flúor- 5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-feniletil)uréia (8 mg, 0,013 mmol) em DMSO (0,3 mL) foram adicionados NaCN (18 mg, 0,37 mmol) e Kl (20 mg, 0,12 mmol). A mistura de reação foi agitada em TR durante 3 dias. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por HPLC preparativa (coluna de Phenomenex AXIA Luna, 30x100 mm, taxa de fluxo 40 mUmin, 30-100% ACN/H20/0,1% TFA por 12 min) para render (R)- 1 -(1 -(cianometil)ciclopropil)-3-(1 -(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-1 -(4- fluorofenil)-2-feniletil)uréia (Exemplo 242, 5 mg, 63% de rendimento). LCMS: TR = 3,88 min [M+H] 548,3 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 χ 50 mm eluindo com 10-90% Me0H/H20 por 4 minutos contendo 0,1% TFA; 4 mL/min, monitorando a 220 nm); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) ppm 0,76 - 0,91 (m, 4 H), 2,58 (qt, J = 17 Hz, 2 H), 3,78 (qt, J = 12 Hz, 2 H), 5,49 (s, 1 H), 5,52 (s, 1 H), 5,87 (t, J= 53 Hz, 1 H), 6,66 (d, J= 6,6 Hz, 2 H), 6,84 - 6,95 (m, 3 H), 6,96 - 7,07 (m, 2 H), 7,07 - 7,26 (m, 5 H).
EXEMPLO 243
<formula>formula see original document page 269</formula>
2-(1 -(3-(1 -(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-1 -(4-fluorofenil)-2-feniletil) ureído)ciclopropil)-2-oxoacetato de (R)-metila
PROCEDIMENTO 34
<formula>formula see original document page 269</formula>
A uma solução de ácido (R)-1-(3-(1-(3-flúor-5-(1,1,2,2- tetraflúoretóxi)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-feniletil)ureído)-ciclopropanocarboxílico (84 mg, 0,153 mmol), preparado pelo método descrito no Procedimento 30, em DCM (0,5 mL) foram adicionados 2-(fenilfosfiniIideno)acetonitrila com- posta com bifenila (1:1) (51 mg, 0,168 mmol), EDCI (32 mg, 0,168 mmol) e DMAP (3 mg, 0,024 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 4,5 h, concentrada sob pressão reduzida e purificada através de cromatografia de ISCO (coluna de 12 g, eluindo com 0-100% hexa- no/EtOAc) para render composto de (R)-1-(1-(2-ciano-2- (fenilfosfinilideno)acetil)ciclopropil)-3-(1 -(3-flúor-5-(1,1,2,2- tetraflúoretóxi)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-feniletil)uréia com bifenila (1:1) como um sólido branco (53 mg, 42% de rendimento). LCMS: TR = 3,49 min [M+H] 836,4 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 x 50 mm eluindo com 50- 100% Me0H/H20 por 4 minutos contendo 0,1% TFA; 4 mLVmin, monitorando a 220 nm); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) ppm 0,78 - 1,00 (m, 2 H), 1,34 - 1,49 (m, 2 H), 3,79 - 3,95 (m, 2 H), 5,62 - 5,98 (m, 3 H), 6,67 - 6,94 (m, 7 H), 6,98 - 7,20 (m, 5 H), 7,37-7,66 (m, 15 H).
<formula>formula see original document page 270</formula>
Uma solução de (R)-1-(1-(2-ciano-2-(fenilfosfinilideno)acetil)ci- clopropil)-3-(1 -(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-1 -(4-fluorofenil)-2- feniletil)uréia com bifenila (1:1) (53 mg, 0,063 mmol) em DCM/MeOH (0,7 mL/0,3 mL) foi resfriada até -78°C. O3 foi borbulhado na solução até que a solu- ção se tornou azul clara. A mistura de reação foi aquecida até temperatura am- biente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado através de cromatografia de ISCO (coluna de 4 g) usando hexano/EtOAc (0- 100%) para dar 2-(1-(3-(1-(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-1-(4- fluorofenil)-2-feniletil)ureído)ciclopropil)-2-oxoacetato de (R)-metila (Exemplo 243) como um sólido branco (33 mg, 86% de rendimento). LCMS: TR = 2,99 min [M+H] 595,3 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 x 50 mm eluindo com 50-100% Me0H/H20 por 4 minutos contendo 0,1% TFA; 4 mL/min, monitoran- do a 220 nm); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) ppm 0,81 - 0,95 (m, 2 H), 1,04 -1,18 (m, 2 H), 3,63 - 3,88 (m, 5 H), 5,48 (s, 2 H), 5,86 (t, J= 53 Hz1 1 H), 6,60 - 6,69 (m, 2 H), 6,80 - 7,02 (m, 5 H), 7,05 - 7,24 (m, 5 H). EXEMPLO 244
<formula>formula see original document page 270</formula>
2,2-diflúor-2-(1-(3-(1-(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-1-(4-fluorofenil)- 2-feniletil)ureído)ciclopropil)acetato de (R)-metila PROCEDIMENTO 35 270
<formula>formula see original document page 271</formula>
A uma solução de 2-(1-(3-(1-(3-fluor-5-(1,1,2,2-tetrafluoreto-- xi)feriil)-1-(4-fluorofenil)-2-feniletil)ureído)ciclopropil)-2-oxoacetato de (R)- metila (Exemplo 243, 24 mg, 0,040 mmol) em DCM (0,5 mL) a 0°C foi adi- cionado DAST (40 mg, 0,24 mmol). A mistura de reação foi deixada aquecer- se até temperatura ambiente e agitada durante 1 h. A mistura de reação foi interrompida bruscamente por adição de NaHCOa sat. (0,5 mL), concentrada sob pressão reduzida e purificada por HPLC preparativa (coluna de Pheno- menex Axia, 30 χ 100 mm, taxa de fluxo 40 mL/min, 30-100% CH3CN/H20/0,1% TFA por 13 min) para render 2,2-diflúor-2-(1-(3-(1-(3-flúor- 5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-1 -(4-fluorofenil)-2-feniletil)ureído)ciclopropil)- acetato de (R)-metila (Exemplo 244) como um sólido branco (3 mg, 12% de rendimento). LCMS: TR = 2,12 min [M+H] 617,5 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 χ 30 mm eluindo com 10-90% Me0H/H20 por 2 minutos con- tendo 0,1% TFA; 5 mL/min, monitorando a 220 nm); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) ppm 0,81 - 0,98 (m, 2 H), 1,21 - 1,35 (m, 2 H), 3,62 - 3,94 (m, 5 H), 4,96 (s, 1 H), 5,57 - 6,08 (m, 2 H), 6,61 - 6,72 (m, 2 H), 6,84 - 7,25 (m, 21 H).
EXEMPLO 245
<formula>formula see original document page 271</formula>
(R)-1-ciclopentil-3-(1-(4-flúor-3-(trifluorometil)fenil)-1-(3-flúor-5-(1,1,2,2- tetraflúoretóxi)fenil)-2-feniletil)-1-metiluréia
PROCEDIMENTO 36 <formula>formula see original document page 272</formula>
A uma solução de (R)-1-ciclopentil-3-(1-(4-flúor-3-(trifluorometil) fenil)-1-(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-2-feniletil)uréia (20 mg, 0,033 mmol), preparada como descrita nos Procedimentos 3, 4, 5, 6 e 2, em DM- SO/THF (0,1 mL/0,1 mL) foi adicionada N-metilciclopentanamina (32 mg, 0,33 mmol). A solução resultante foi agitada a 120°C sob irradiação de mi- croonda durante 1800 s. A mistura de reação foi filtrada e o sólido foi lavado com EtOAc. O filtrado foi depois lavado com H2O, NaCl sat. e secado em Na2SO4. O solvente orgânico foi evaporado sob pressão reduzida e o resí- duo resultante foi purificado através de HPLC prep (coluna de Phenomenex AXIA Luna 75 X 30 mm, 5 µ eluindo com 10-90% ACN/H20 por 10 minutos contendo 0,1% TFA; 40 mL/min, monitorando a 220 nm) para render (R)-1- ciclopentil-3-(1-(4-flúor-3-(trifluorometil)fenil)-1-(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúor- etóxi)fenil)-2-feniletil)-1-metiluréia (Exemplo 246) como Iiofilato branco (13 mg, 65% de rendimento). LCMS: [M+H] 619,2 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 x 50 mm eluindo com 10-90% Me0H/H20 por 4 minutos contendo 0,1% TFA; 4 mL/min, monitorando a 220 nm).
EXEMPLO 246
<formula>formula see original document page 272</formula>
1-((R)-1-(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-feniletil)-3- ((1R,2R)-2-hidroxiciclopentil)uréia
PROCEDIMENTO 37
<formula>formula see original document page 272</formula>
A uma solução de (1R,2R)-2-(benzilóxi)ciclopentanamina (3,5 g, 18,3 mmols) em EtOH (20 mL) foi adicionado TFA (1,6 mL, 21,5 mmols), segui- do por Pd(OH)2/C (20% p, 627 mg). A mistura de reação foi desgasificada com Ar e agitada em TR sob atmosfera de H2 durante 3 dias. O sólido resultante foi filtrado e enxaguado com EtOH. O filtrado foi concentrado para render sal de (1R,2R)-2-aminociclopentanol de TFA (4,3 g, 100% de rendimento) como um óleo amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) ppm 1,00 - 1,13 (m, 1 H), 1,39 - 1,57 (m, 2 H), 1,56 - 1,76 (m, 2 H), 1,79 - 1,94 (m, 1 H), 1,94 - 2,10 (m, 1 H), 3,06 - 3,23 (m, 1 H), 3,88-4,02 (m, 1 H), 7,84 - 8,07 (m, 2 H).
<formula>formula see original document page 273</formula>
1 -((R)-1 -(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-1 -(4-fluorofenil)-2- feniletil)-3-((1 R,2R)-2-hidroxiciclopentil)uréia (Exemplo 246) foi preparada como descrita no Procedimento 25. HPLC: TR = 3,94 min [M+H] 553,08 (co- luna de Phenomenex Luna C18, 4,6 χ 50 mm eluindo com 10-90% Me- 0H/H20 por 4 minutos contendo 0,1% TFA; 4 mLimin, monitorando a 220 nm); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,07 - 1,35 (m, 1 H), 1,43 - 1,78 (m, 3 15 H), 1,80 - 1,98 (m, 2 H), 3,42 - 3,60 (m, 1 H), 3,61 - 3,73 (m, 1 H), 3,74 - 3,83 (m, 1 H), 3,83 - 3,96 (m, 1 H), 4,52 - 4,92 (m, 1 H), 5,66 - 6,03 (m, 2 H), 6,64 - 6,77 (m, 2 H), 6,80 - 6,89 (m, 1 H), 6,89 - 7,04 (m, 4 H), 7,04 - 7,22 (m, 4 H).
<formula>formula see original document page 273</formula>
EXEMPLO 247
1-((R)-1-(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-feniletil)-3- ((1 R,2S)-2-fluorociclopentil)uréia
PROCEDIMENTO 38
<formula>formula see original document page 273</formula>
A uma solução de sal de (1 R,2R)-2-aminociclopentanol de TFA (630 mg, 2,93 mmols) foram adicionados difenilmetanimina (490 uL, 2,93 mmols) e TEA (0,5 mL, 3,58 mmols) em CH2CI2 (3 mL). A mistura de reação foi agitada em TR por 2 h e concentrada sob pressão reduzida e purificada através de cromatografia instantânea de ISCO usando EtOAc e hexano como solvente de elução para render (1R,2R)-2-(difenilmetilenoamino)ciclopentanol (697 mg, 90% de rendimento) como uma goma incolor. HPLC: TR = 1,96 min [M+H] 266,13 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 x 50 mm eluindo com 10-90% Me0H/H20 por 4 minutos contendo 0,1% TFA; 4 mL/min, monitoran- do a 220 nm); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,49 - 1,64 (m, 2 H), 1,66 - 1,91 (m, 3 H), 2,08 - 2,24 (m, 1 H), 3,55 - 3,71 (m, 1 H), 4,31 - 4,47 (m, 1 H), 7,15 - 7,25 (m, 2 H), 7,29 - 7,53 (m, 6 H), 7,61 - 7,67 (m, 2 H).
<formula>formula see original document page 274</formula>
A uma solução de (1R,2R)-2-(difenilmetilenoamino)ciclopentanol (112 mg, 0,42 mmol) em CH2CI2 (1 mL) a -20°C foi adicionado DAST a gotas (67 uL, 0,5 mmol). A mistura de reação foi deixada aquecer-se até TR e agi- 15 tada durante 16 h. A solução foi concentrada sob pressão reduzida para render (1f?,2í?)-2-fluorociclopentanamina bruta (120 mg) que foi usada para a próxima etapa sem outra purificação.
<formula>formula see original document page 274</formula>
1-((R)-1-(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2- feniletil)-3-((1R,2S)-2-fluorociclopentil)uréia (Exemplo 247) foi preparada co- 20 mo descrita no Procedimento 25. LCMS: TR = 4,07 min [M+H] 555,20 (colu- na de Phenomenex Luna C18, 4,6 χ 50 mm eluindo com 10-90% Me0H/H20 por 4 minutos contendo 0,1% TFA; 4 mL/min, monitorando a 220 nm); 1H RMN (400 MHz, CD3CN) δ ppm 1,02-1,12 (m, 6 H), 3,15 - 3,33 (m, 2 H), 3,89 (dd, 2 H), 5,10 - 5,24 (m, 1 H), 6,22 (t, 1 H), 6,71 - 6,82 (m, 2 H), 6,93 - 7,00 (m, 1 H), 7,01 - 7,33 (m, 9 H).
EXEMPLO 248 <formula>formula see original document page 275</formula>
1 -((R)-1 -(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-1 -(4-fluorofenil)-2-feniletil)-3- ((1r,3R)-3-formilciclobutil)uréia
PROCEDIMENTO 39
<formula>formula see original document page 275</formula>
A uma suspensão de ácido (1R,3R)-3-(terc-butoxicarbo- nilamino)ciclobutanocarboxílico (217 mg, 1 mmol) em CH2CI2 (5 mL) em temperatura ambiente foi adicionado TFA (0,37 mL, 2,7 mmols) em uma por- ção, e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 16 h, depois concentrada para render ácido (1fl,3fl)-3-aminociclobutanocarbo- xílico (227 mg, 100% de rendimento) como um óleo incolor. 1H RMN (500 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2,21 - 2,34 (m, 2 H), 2,35- 2,46 (m, 2 H), 3,01 - 3,17 (m, 1 H), 3,65 - 3,85 (m, 1 H), 7,90 - 8,13 (m, 3 H).
<formula>formula see original document page 275</formula>
Usando o método descrito no Procedimento 25, ácido (1 F?,3/)-3- (3-((fl)-1 -(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-1 -(4-fluorofenil)-2- feniletil)ureído)ciclobutanocarboxílico foi preparado como um sólido branco (372 mg, 66% de rendimento). HPLC: TR = 3,90 min [M+H] 567,69 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 χ 50 mm eluindo com 10-90% Me0H/H20 por 4 minutos contendo 0,1% TFA; 4 mL/min, monitorando a 220 nm).
PROCEDIMENTO 40
<formula>formula see original document page 275</formula>
A uma solução de ácido (1fl,3fl)-3-(3-((fí)-1-(3-flúor-5-(1,1,2,2- tetraflúoretóxi)fenil)-1 -(4-fluorofenil)-2-feniletil)ureído)ciclobutanocarboxílico (180 mg, 0,32 mmol) em CH2CI2 (5 mL) foi adicionado HCI de Ν,Ο-dimetili- droxiamina (31 mg, 0,32 mmol) e N-metilmorfolina (32 mg, 0,37 mmol). A mistura de reação foi resfriada até -10°C sob Ar. Após 5 min, EDCI (61 mg, 0,39 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi deixada alcançar TR e agitada durante 15 min. A mistura de reação foi concentrada e purificada através de cromatografia instantânea de ISCO para render (1 /?,3/7)-3-(3- ((R)-1-(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-feniletil)- ureído)-A/-metóxi-A/-metilciclobutanocarboxamida como um sólido branco (194 mg, 100% de rendimento). HPLC: TR = 3,94 min [M+H] 610,72 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 χ 50 mm eluindo com 10-90% Me0H/H20 por 4 minutos contendo 0,1% TFA; 4 mL/min, monitorando a 220 nm); 1H RMN (400 MHz, DMSO) ppm 2,55 - 2,63 (m, 2 H), 2,94 - 3,10 (m, 2 H), 3,61 - 3,71 (m, 3 H), 3,84 - 4,02 (m, 1 H), 4,13 - 4,21 (m, 3 H), 4,41 (dd, 2 H), 4,58 - 4,75 (m, 1 H), 5,92 - 6,05 (m, 2 H), 6,75 (t, 1 H), 7,24 - 7,33 (m, 2 H), 7,43 - 7,52 (m, 2 H), 7,54 - 7,64 (m, 3 H), 7,64 - 7,83 (m, 5 H).
PROCEDIMENTO 41
<formula>formula see original document page 276</formula>
A uma solução de (1R,3R)-3-(3-((R)-1 -(3-flúor-5-(1,1,2,2- tetraflúoretóxi)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-feniletH^ butanocarboxamida (182 mg, 0,3 mmol) em THF (2 mL) a -78°C sob Ar foi adi- cionado DIBAL-Ha gotas (1,0 M em hexano, 0,75 mL). A mistura de reação foi agitada a -78°C durante 20 min. Acetona (1 mL) foi adicionada, seguida por tartarato de sódio de potássio aquoso saturado (5 mL) e éter (2 mL). A mistura de reação resultante foi agitada em TR por 16 h. A camada aquosa foi extraída com éter (2x10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em MgSO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado através de cromatografia instantânea de ISCO usando EtOAc e he- xano como solvente de elução para render 1 -((R)-I -(3-flúor-5-(1,1,2,2- tetraflúoretóxi)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-feniletil)-3-((1R,3R)-formilciclobutil)uréia (Exemplo 248) como um sólido branco (122 mg, 74% de rendimento). HPLC: TR = 3,89 min [M+H] 551,10 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 χ 50 mm eluindo com 10-90% Me0H/H20 por 4 minutos contendo 0,1% TFA; 4 ImLVmin, monitorando a 220 nm); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,73 - 1,88 (m, 2 H), 2,35 - 2,49 (m, 2 H), 2,80 - 2,94 (m, 1 H), 3,64 (dd, 2 H), 3,81 - 3,98 (m, 1 H), 4,95 (d, 1 H), 5,20 - 5,29 (m, 1 H), 5,79 (t, 1 H), 6,56 (d, 2 H), 6,71 - 6,92 (m, 4 H), 6,92 - 7,16 (m, 5 H), 9,58 - 9,70 (m, 1 H).
EXEMPLO 249
<formula>formula see original document page 277</formula>
1-((1r,3R)-3-(difluorometil)ciclobutil)-3-((R)-1-(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúore- tóxi)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-feniletil)uréia
PROCEDIMENTO 42
<formula>formula see original document page 277</formula>
A uma solução de 1-((R)-1-(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretó- xi)fenil)-1 -(4-fluorofenil)-2-feniletil)-3-((1 fí.S^-formilciclobutiOuréia (Exemplo 248, 43 mg, 0,078 mmol) em CH2CI2 (0,5 mL) em TR foi adicionado DAST (30 uL, 0,23 mmol) a gotas. A mistura de reação foi agitada em TR por 16 h, concentrada sob pressão reduzida e purificada através de HPLC prep (colu- na de Phenomenex AXIA Luna 75 X 30 mm, 5 μ eluindo com 10-90% ACN/H20 por 10 minutos contendo 0,1% TFA; 40 mL/min, monitorando a 220 nm). O produto foi também purificado por cromatografia instantânea de ISCO para render 1-((1r,3/?)-3-(difluorometil)ciclobutil)-3-((R)-1-(3-flúor-5- (1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-1 -(4-fluorofenil)-2-feniletil)uréia (Exemplo 249) como um sólido branco (18 mg, 40% de rendimento). HPLC: TR = 4,03 min [M+H] 573,69 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 χ 50 mm eluindo com 10-90% Me0H/H20 por 4 minutos contendo 0,1% TFA; 4 mL/min, monito- rando a 220 nm); 1H RMN (500 MHz1 CD3CN) δ ppm 1,98 - 2,08 (m, 2 H), 2,24 - 2,39 (m, 2 H), 2,46 - 2,65 (m, 1 H), 3,85 (dd, 2 H), 4,08 - 4,22 (m, 1 H), 277
5,45 - 5,56 (m, 1 Η), 5,96 (t, 1 Η), 6,19 (t, 1 Η), 6,65 - 6,78 (m, 2 Η), 6,88 - 6,97 (m, 2 Η). EXEMPLO 250
<formula>formula see original document page 278</formula>
1 -((1 r,3R)-3-acetilciclobutil)-3-((R)-1 -(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-1 - (4-fluorofenil)-2-feniletil)uréia PROCEDIMENTO 43
<formula>formula see original document page 278</formula>
A uma solucao de (1R,3R)-3-(3((R)-1-(3-fluor-5(1,1,2,2- tetraflúoretóxi)fenil)-1-(44luorofenil)-2-feniletil)ureído)-N-metóxi-N- metilciclobutanocarboxamida, preparada como descrita no Procedimento 40, (160 mg, 0,26 mmol) em éter (5 mL) a -40°C, foi adicionado CH3MgBr a go- tas (3 M em éter, 0,2 mL). Depois a mistura de reação foi agitada a 0°C du- rante 4 h. A reação foi interrompida bruscamente com NaCI sat. e a camada aquosa extraída com éter. As camadas orgânicas combinadas foram seca- das em MgSO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O óleo resul- tante foi purificado através de cromatografia instantânea de ISCO usando EtOAc e hexano como solvente de elução para render 1-((1r,3R)-3- acetilciclobutil)-3-((R)-1-(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-1-(4- fluorofenil)-2-feniletil)uréia (Exemplo 250) como um sólido branco (32 mg, 22% de rendimento). HPLC: TR = 3,90 min [M+H] 565,3 (coluna de Pheno- menex Luna C18, 4,6 χ 50 mm eluindo com 10-90% Me0H/H20 por 4 minu- tos contendo 0,1% TFA; 4 mUmin, monitorando a 220 nm); 1H RMN (400 MHz, CD3CN) δ ppm 2,03 - 2,09 (m, 2 Η), 2,08 - 2,12 (m, 3 Η), 2,41 - 2,54 (m, 2 Η), 3,10 - 3,23 (m, 1Η), 3,88 (dd, 2Η), 3,98 - 4,07 (m, 1Η), 5,41 - 5,51 (m, 2 Η), 6,21 (t, 1 Η), 6,73 - 6,80 (m, 2 Η), 6,93 - 7,00 (m, 2 Η), 7,02 - 7,10 (m, 3 Η), 7,12 -7,30 (m, 6Η).
EXEMPLO 251
<formula>formula see original document page 279</formula>
(R)-N-(1-(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-feniletil)-3- oxobutanamida
PROCEDIMENTO 44
<formula>formula see original document page 279</formula>
A uma solução de (R)-1-(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-1- (4-fluorofenil)-2-feniletanamina (28 mg, 0,07 mmol), preparada como descrita no Procedimento 3, 4, 5 e 6, em DCM (1 mL) foi adicionado piridina (0,01 mL, 0,12 mmol). A reação foi resfriada até 0°C, seguido pela adição de 4- metilenooxetan-2-ona (0,01 mL, 0,13 mmol). A mistura de reação foi agitada em TR por 2 h e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (coluna de Axia luna, 30 χ 75 mm, 40-100% ACN/H20 com 0,1% TFA por 10 min, taxa de fluxo 40 mL/min, monitorando a 220 nm) para render (R)-N-(1- (3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-1 -(4-fluorofenil)-2-feniletil)-3- oxobutanamida (Exemplo 251) como óleo incolor (23 mg, 58% de rendimen- to). LCMS: TR = 3,71 min [M+H] 510,2 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 χ 50 mm eluindo com 10-90% Me0H/H20 por 4 minutos contendo 0,1% TFA; 4 mUmin, monitorando a 220 nm). 1H RMN (400 MHz1 CDCl3) δ ppm 8,23 (1 H, s), 7,04 - 7,20 (5 H, m), 6,96 - 7,02 (2 H1 m), 6,87 - 6,92 (3 H, m), 6,61 (2 H, d, J= 7,07 Hz), 5,87 (1 H, t, J= 2,78 Hz), 3,94 (1 H1 d, J = 12,88 Hz), 3,71 (1 H, d, J= 12,88 Hz), 3,43 (2 H, s), 2,24 (3 H, s).
EXEMPLO 252 <formula>formula see original document page 280</formula>
1 -((1 R,3S)-3-((S)-fluoro(hidróxi)metil)ciclobutil)-3-((R)-1 -(3-flúor-5-(1,1,2,2- tetraflúoretóxi)fenil)-1 -(4-fluorofenil)-2-feniletil)uréia
PROCEDIMENTO 45
<formula>formula see original document page 280</formula>
A uma solução de 1-((tf)-1-(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretó- xi)fenil)-1 -(4-fluorofenil)-2-feniletil)-3-((1 s,3S)-3-formilciclobutil)uréia (Exem- plo 248, 35 mg, 0,064 mmol) em CH2CI2 (0,5 ml_) foi adicionado DAST (50 uL, 0,37 mmol). A mistura de reação foi agitada em TR durante 3 dias, de- pois concentrada e purificada através de HPLC prep para render 1-((1 R,3S)- 3-((S)-fluoro(hidróxi)metil)ciclobutil)-3-((R)-1-(3-flúor-5-(1,1,2,2- tetraflúoretóxi)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-feniletil)uréia (Exemplo 252) como um sólido de amarelo claro (20 mg, 56% de rendimento). LCMS: TR = 1,79 min [M+H] 553,2 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 χ 30 mm eluindo com 10-90% Me0H/H20 por 2 minutos contendo 0,1% TFA; 5 mL/min, monito- . rando a 220 nm); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,59 - 1,79 (m, 1 H), 1,95 - 2,15 (m, 1 H), 2,52 - 2,77 (m, 2 H), 2,90 - 3,07 (m, 1 H), 3,65 - 3,76 (m, 2 H), 3,99 - 4,16 (m, 1 H), 4,60 - 5,11 (m, 1 H), 5,56 - 6,07 (m, 2 H), 6,57 - 6,67 (m, 2 H), 6,78 - 7,32 (m, 12 H), 10,13 - 10,41 (m, 1 H).
EXEMPLO 253
<formula>formula see original document page 280</formula>
(R)-1-(2-ciano-2,2-difluoroetil)-3-(1-(3-fluor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-1- (4-fluorofenil)-2-feniletil)uréia
PROCEDIMENTO 46 <formula>formula see original document page 281</formula>
A uma suspensão de pó de zinco (238 mg, 3,66 mmols) em THF (3 mL) sob Ar foi adicionado TMSCI (234 uL, 1,83 mmol). A mistura de reação foi agitada em TR por 10 min seguida por adição de bromodifluoroacetato de etila (260 uL, 2,0 mmols) a gotas. Após 10 min, N-((1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1- il)metil)-N-benzil-1-fenilmetanamina (600 mg, 1,83 mmol) em THF (3 mL) foi adicionada e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. A mistura de reação foi interrompida bruscamente com 5% NaHCÜ3 em H2O (10 mL). O sólido resultante foi filtrado e lavado com EtOAc. O filtrado foi extraí- do com EtOAc e as camadas de EtOAc combinadas foram secadas em MgS04, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purifica- do através de cromatografia instantânea de ISCO usando EtOAc e hexano co- mo solvente de elução para render 3-(dibenzilamino)-2,2-difluoropropanoato de etila como um óleo incolor (577 mg, 56% de rendimento). LCMS: TR = 4,09 min [M+H] 334,28 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 χ 50 mm eluindo com 10- 90% Me0H/H20 por 4 minutos contendo 0,1% TFA; 4 mUmin, monitorando a 220 nm).
<formula>formula see original document page 281</formula>
A uma solução de 3-(dibenzilamino)-2,2-difluoropropanoato de etila (517 mg, 1,55 mmol) em EtOH (1 mL) foi adicionado 0,5 N HCI (1 mL) e Pd(OH)2/C (20%, 50 mg). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente sob atmosfera de H2 durante 3 dias. A mistura de reação foi filtrada e o sólido foi enxaguado com água e éter. A camada aquosa foi separada da camada de éter e Iiofilizada para render ácido 3-amino-2,2-difluoropropa- nóico de etila como um sólido branco (210 mg, 100% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO) ppm 3,27 - 3,46 (m, 2 H), 8,06 - 8,64 (m, 3 H). Usando o método descrito no Procedimento 25, ácido (R)-2,2- diflúor-3-(3-(1-(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2- feniletil)ureído)propanóico (60 mg, 0,1 mmol) foi preparado como um sólido branco (62 mg, 54% de rendimento). LCMS: TR = 1,97 min [M+H] 577,2 (colu- na de Phenomenex Luna C18, 4,6 χ 30 mm eluindo com 10-90% Me0H/H20 por 2 minutos contendo 0,1% TFA; 5 mL/min, monitorando a 220 nm).
PROCEDIMENTO 47
<formula>formula see original document page 282</formula>
A uma solução de (fí)-2,2-diflúor-3-(3-(1-flúor-5-(1,1,2,2- tetraflúoretóxi)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-feniletil)ureído)propanóico (60 mg, 0,1 mmol) em CH2CI2 (1 ml_) a 0°C foi adicionado carbonocloridato de etila (10 uL, 0,1 mmol), seguido por NEt3 (0,021 ml_, 0,15 mmol) e NH3eH2O (0,1 mL, 2,6 mmols). A mistura de reação foi agitada em TR por 30 min, depois concentrada sob pressão reduzida e purificada através de HPLC prep (coluna de Phenome- nex AXIA Luna 75 X 30 mm, 5 μ eluindo com 10-90% ACN/H20 por 10 minutos contendo 0,1% TFA; 40 mL/min, monitorando a 220 nm) para render (R)-2,2- diflúor-3-(3-(1-(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-1 -(4-fluorofenil)-2- feniletil)ureído)propanamida como um sólido branco (12 mg, 21% de rendimen- to). LCMS: TR = 3,85 min [M+H] 576,1 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 χ 50 mm eluindo com 10-90% Me0H/H20 por 4 minutos contendo 0,1% TFA; 4 mL/min, monitorando a 220 nm).
PROCEDIMENTO 48
<formula>formula see original document page 282</formula>
A uma solução de ácido (R)-2,2-diflúor-3-(3-(1-(3-flúor-5-(1,1,2,2- tetraflúoretóxi)fenil)-1 -(4-fluorofenil)-2-feniietil)ureído)propanamida (12 mg, 0,02 mmol) em CH2CI2 (0,5 mL) a -78°C foi adicionado DMSO (10 uL, 0,14 mmol), seguido por adição de (COCI)2 (2 M em CH2CI2, 0,05 mmol). A mistu- ra de reação foi agitada a -78°C durante 15 min, depois NEt3 (0,03 mL, 0,2 mmol) foi adicionado a gotas. A mistura de reação foi deixada aquecer-se até TR e agitada durante 16 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de HPLC prep (coluna de Phenomenex AXIA Luna 75 X 30 mm, 5 μ eluindo com 10-90% ACN/H20 por 10 minutos contendo 0,1% TFA; 40 mUmin, monitorando a 220 nm) para render (R)-1 -(2-ciano-2,2-difluoroetil)-3-(1 -(3-flúor-5-(1,1,2,2- tetraflúoretóxi)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-feniletil)uréia (Exemplo 253) como um sólido branco (7 mg, 62% de rendimento). LCMS: TR = 4,03 min [M+H] 558,2 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 x 50 mm eluindo com 10-90% Me0H/H20 por 4 minutos contendo 0,1 % TFA; 4 mL/min, monitorando a 220 nm). 1H RMN (500 MHz, CDCI3) δ ppm 3,71 (d, 2 H), 3,76 - 3,99 (m, 3 H), 4,75 - 4,84 (m, 1 H), 5,13 - 5,27 (m, 1 H), 5,86 (t, 1 H), 6,64 - 6,76 (m, 2 H), 6,86 - 6,96 (m, 3 H), 6,97 - 7,06 (m, 2 H), 7,07 - 7,23 (m, 5 H). EXEMPLO 254
<formula>formula see original document page 283</formula> (fl)-1 -(1 -(4-flúor-3-(trifluorometil)fenil)-1 -(3-flúor-5-hidroxifenil)-2-feniletil)-3- (2,2,2-trifluoroetil)uréia PROCEDIMENTO 49 <formula>formula see original document page 283</formula> A uma solução de 3-bromo-5-fluorofenol (5,7 g, 30 mmols), prepa- rado como descrito no Procedimento 3, e imidazol (4,0 g, 60 mmols, 2 eq) em THF anidro (100 mL) a 0°C foi adicionado cloreto de terc-butildifenil-silila (9,6 mL, 1,3 eq). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 18 h. A mistura de reação foi interrompida bruscamente com água e extraída com hexano/EtOAc (1:1). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com H2O (2 x) e NaCI sat. (2 x), secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado através de cromatografia de sílica-gel (hexanos/EtOAc) para dar (3-bromo-5-fluorofenóxi)(terc- butil)difenilsilano como óleo incolor (7,5 g, rendimento 58%).
<formula>formula see original document page 284</formula>
(R)-1 -(1 -(3-(terc-butildifenilsililóxi)-5-fluorofenil)-1 -(4-flúor-3-(tri- fluorometil)fenil)-2-feniletil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)uréia foi preparada como descrita no Procedimento 4, 5, 6 e 10 (85 mg, 37% de rendimento geral). 5 LCMS: TR = 2,71 min [M+H] 757,3 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 χ 30 mm eluindo com 10-90% Me0H/H20 por 2 minutos contendo 0,1% TFA; mL/min, monitorando a 220 nm).
A uma solução de (R)-1-(1-(3-(terc-butildifenilsililóxi)-5-fluoro- fenil)-1 -(4-flúor-3-(trifluorometil)fenil)-2-feniletil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)uréia (85 mg, 0,11 mmol) em THF (1,5 mL) foi adicionado TBAF (1,0 M em THF, 0,12 mL, 0,12 mmol). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 45 min. A reação foi diluída com CH2CI2 e lavada com NH4CI sat., H2O e NaCl sat., secada em Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo resultante foi purificado através de cromatografia instantânea (sílica-gel, hexa- nos/EtOAc) para dar (R)-1 -(1 -(4-flúor-3-(trifluorometil)fenil)-1 -(3-flúor-5-hidro- xifenil)-2-feniletil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)uréia (Exemplo 254, 45 mg, rendimento 77%). LCMS: TR = 2,0 min [M+H] 519,1 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 χ 30 mm eluindo com 10-90% Me0H/H20 por 2 minutos contendo 0,1% TFA; 5 mL/min, monitorando a 220 nm). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 7,20 - 7,27 (3 H, m), 7,09 - 7,18 (3 H, m), 6,72 (1 H, d, J= 9,60 Hz), 6,66 (3 H1 d, J= 7,07 Hz), 6,57 (1 H, s), 3,73 - 3,78 (1 H, m), 3,65 - 3,71 (1 H1 m), 3,63 (1 H, d, J= 8,59 Hz), 3,47 - 3,58 (1 H, m).
EXEMPLO 255
(R)-1 -(T-(4-flúor-3-(trifluorometil)fenil)-1 -(3-flúor-5-(2,2,2-trifluoroetóxi)fenil)-2- feniletil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)uréia
PROCEDIMENTO 50 <formula>formula see original document page 285</formula>
A uma solução de (R)-1-(1-(4-flúor-3-(trifluorometil)fenil)-1-(3-flúor- 5-hidroxifenil)-2-feniletil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)uréia (Exemplo 254, 15 mg, 0,03 mmol) em DMSO (0,15 mL) foi adicionado ICH2CF3 (0,02 mL) e K2CO3 (20 mg, 0,2 mmol). A mistura de reação foi aquecida até 70°C durante a noite. A reação foi resfriada até TR e diluída com CH3CN, filtrada e purificada através de HPLC prep (coluna de Phenomenex AXIA Luna 75 X 30 mm, 5 μ eluindo com 10-90% ACN/H20 por 10 minutos contendo 0,1% TFA; 40 mUmin, monitorando a 220 nm) para dar (R)-1-(1-(4-flúor-3-(trifluorometil)fenil)-1-(3-flúor-5-(2,2,2-trifluoroe- tóxi)fenil)-2-feniletil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)uréia (Exemplo 255) como sólido bran- co (10 mg, rendimento 58%). LCMS: TR = 2,18 min [M+H] 601,2 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 χ 30 mm eluindo com 10-90% Me0H/H20 por 2 minutos contendo 0,1% TFA; 5 mL/min, monitorando a 220 nm). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 7,33 - 7,43 (2 H, m), 7,21 (1 H, d,J= 6,60 Hz), 7,12 - 7,19 (2 H, m), 6,68 (2 H, d, J = 7,70 Hz), 6,54 - 6,63 (3 H, m), 4,19 - 4,30 (2 H, m), 3,73 - 3,84 (4 H, m).
EXEMPLO 256
<formula>formula see original document page 285</formula>
(R)-1-(1-(3-ciano-5-fluorofenil)-1-(4-flúor-3-(trifluorometil)fenil)-2-feniletil)-3- (2,2,2-trifluoroetil)uréia
PROCEDIMENTO 51
<formula>formula see original document page 285</formula>
A uma solução de (R)-1-(1-(4-flúor-3-(trifluorometil)fenil)-1-(3- flúor-5-hidroxifenil)-2-feniletil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)uréia (Exemplo 254, 0,12 g, 0,23 mmol) em CH2CI2 anidro (2 mL) a 0°C sob argônio foi adicionado Et3N (0,05 mL, 0,4 mmol) seguido pela adição em gotas de anidrido trifluoroacéti- co (0,05 mL). A mistura de reação foi agitada a 0°C durante 30 min e diluída com CH2CI2 (10 mL). A camada orgânica foi lavada com H2O, NaCI sat., se- cada em Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia instantânea (sílica-gel, hexanos/EtOAc) para dar trifluorometanossulfonato de (R)-3-(1-(4-flúor-3-(trifluorometil)fenil)- 2-fenil-1-(3-(2,2,2-trifluoroetil)ureído)etil)fenila (65 mg). LCMS: TR = 2,34 min [M+H] 651,4 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 χ 30 mm eluindo com 10-90% Me0H/H20 por 2 minutos contendo 0,1% TFA; 5 mL/min, monito- rando a 220 nm). A uma solução de trifluorometanossulfonato de (R)-3-(1-(4- flúor-3-(trifluorometil)fenil)-2-fenil-1 -(3-(2,2,2-trifluoroetiI)ureído)etil)fenila (65 mg, 0,1 mmol) em DMF (0,4 mL) foi adicionado Zn(CN)2 (70 mg) e Pd(PPh3)4 (quantidade catalítica). A mistura de reação foi aquecida até 105°C em um frasco vedado por 2 h. Após esfriar até TR, a solução de reação foi filtrada e o sólido foi enxaguado com EtOAc. O filtrado foi lavado com NaHCO3 sat., H2O, e NaCI sat., secado em Na2SO4, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado através de cromatografia instan- tânea (sílica-gel, hexanos/EtOAc) para dar (R)-1-(1-(3-ciano-5-fluorofenil)-1- (4-flúor-3-(trifluorometil)fenil)-2-feniletil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)uréia (Exemplo 256, 37 mg, 30% de rendimento para 2 etapas). LCMS: TR = 3,88 min [M+H] 528,2 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 χ 30 mm eluindo com 10-90% Me0H/H20 por 2 minutos contendo 0,1% TFA; 5 mL/min, monitorando a 220 nm). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 7,31 (m, 2 H), 7,26-7,13 (m, 4 H), 7,02-6,93 (m, 3 H), 6,66 (d, J = 7,7 Hz, 2 H), 5,24 (s, br, 1H), 5,05 (t, J = 6,0 Hz1 1 H), 3,80 (AB, J= 12,6 Hz, 2 H), 3,74 (m, 2 H).
EXEMPLO 257
<formula>formula see original document page 286</formula>
(R)-1 -(1 -(3-acetil-5-fluorofenil)-1 -(4-flúor-3-(trifluorometil)fenil)-2-feniletil)-3- (2,2,2-trifluoroetil)uréia
PROCEDIMENTO 52
<formula>formula see original document page 286</formula> A uma solução de (S)-1-(1-(3-cianofenil)-1-(4-flúor-3-(trifluoro- metil)fenil)-2-feniletil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)uréia (Exemplo 256, 30 mg, 0,06 mmol) em THF (1 mL) em TR foi adicionado CH3MgBr (3,0 M em Et2O, 0,1 mL). A mistura de reação foi aquecida até 48°C - 55°C durante 2,5 h. Após esfriar, 1N HCI foi adicionado e a mistura de reação foi agitada por 10 min em TR. A mistura de reação foi extraída com EtOAc, lavada com H2O, NaCI sat., secada em Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O re- síduo resultante foi purificado através de cromatografia instantânea (sílica- gel, hexanos/EtOAc) para dar (/?)-1-(1-(3-acetil-5-fluorofenil)-1-(4-flúor-3- (trifluorometil)fenil)-2-feniletil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)uréia pura (Exemplo 257, 26 mg, rendimento: 84%). LCMS: TR = 3,90 min [M+H] 545,2 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 χ 30 mm eluindo com 10-90% Me0H/H20 por 2 minutos contendo 0,1% TFA; 5 mL/min, monitorando a 220 nm). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 7,58 (m, 1 H), 7,53 (m, 1 H), 7,36 (m, 2 H), 7,23 (m, 1 H), 7,16 (m, 4 H), 6,68 (d, J = 6,8 Hz, 2 H), 5,43 (s, br, 1 H), 5,17 (m, 1 H), 3,88 (dd, J = 23,2, 12,9 Hz, 2 H), 3,78 (m, 2 H), 3,03 (s, 3 H).
EXEMPLO 258
<formula>formula see original document page 287</formula>
(R)-1 -(1 -(4-flúor-3-(trifluorometil)fenil)-1 -(3-flúor-5-(2-hidroxipropan-2-il)fenil)- 2-feniletil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)uréia
PROCEDIMENTO 53
<formula>formula see original document page 287</formula>
A uma solução de (R)-1-(1-(3-acetil-5-fluorofenil)-1-(4-flúor-3- (trifluorometil)fenil)-2-feniletil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)uréia (Exemplo 257, 20 mg, 0,037 mmol) em THF (1 mL) a 0°C sob argônio foi adicionado CH3Li a gotas (1,4 M em Et2O, 0,04 mL, 0,056 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 h, depois interrompida bruscamente com NH4CI sat. e 0,5 N HCI e a camada aquosa foi extraída com EtOAc. As porções orgânicas combinadas foram lavadas com H2O, NaCI sat., secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purifi- cado através de cromatografia instantânea (sílica-gel, hexanos/ EtOAc) para dar (R)-1 -(1 -(4-flúor-3-(trifluorometil)fenil)-1 -(3-flúor-5-(2-hidroxipropan-2- il)fenil)-2-feniletil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)uréia (Exemplo 258, 8 mg, rendimento 39%). LCMS: TR = 3,89 min [M+H] 559,4 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 x 50 mm eluindo com 10-90% Me0H/H20 por 4 minutos contendo 0,1% NH4CI; 4 mUmin, monitorando a 220 nm). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) ppm 7,51-7,45 (m, 2 H), 7,21-6,96 (m, 6 H), 6,68 (d, J = 6,8Hz, 2 H), 6,61 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 5,43 (s, br, 1 H), 5,17 (m, 1 H), 4,01 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 3,85- 3,62 (m, 3 H), 1,46 (s, 3 H), 1,44 (s, 3 H).
EXEMPLO 259
<formula>formula see original document page 288</formula>
3,3-diflúor-4-(3-((R)-1-(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-1-(4-fluorofenil)- 2 -) ureído)ciclopentanocarboxilato de (1S,4R)-metila
PROCEDIMENTO 54
<formula>formula see original document page 288</formula>
A uma solução de 3-(3-((R)-1-(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretó- xi)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-feniletil)ureído)-4-hidroxiciclopentanocarboxilato de (1S,3R,4R)-metila, preparada como descrita no Procedimento 12, (11 mg, 0,017 mmol) em acetona (430 μl) foi adicionada uma solução de reagente de Jones (17 μl, 1 M solução). A mistura de reação foi agitada em TR por 1,5 h, depois filtrada através de um bloco de celite. O bloco foi lavado com acetona e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em EtOAc e a solução foi lavada com H2O. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi também extraída com EtOAc (3 x). Os orgânicos combi- nados foram secados em Na2SO4, filtrados, e concentrados sob pressão re- duzida. O resíduo foi dissolvido em CH2CI2 (17 mL) e DAST (6,5 ml_) foi adi- cionado em TR. A mistura de reação foi agitada durante a noite, depois inter- rompida bruscamente com NaCI sat. A camada aquosa foi extraída com CH2Cl2 (3 x). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (Phenoma Luna AXIA 10A, C18, eluindo com MeCN/ H2O contendo 0,1% TFA, monitorando a 220 nm) para fornecer 3,3-diflúor-4-(3- ((R)-1-(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetrafIúoretóxi)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2 -J ureí- do)ciclopentanocarboxilato de (1S,4R)-metila (Exemplo 259, 9 mg, 85% de rendimento) como um filme. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) δ 7,16-7,07 (m, 6 H), 7,00-6,83 (m, 6 H), 6,62 (d, J = 10 Hz, 2 H), 5,93-5,68 (m, 1 H), 5,37 (s, 1 H), 3,77 (d, J= 10 Hz, 1 H), 3,64 (s, 3 H), 3,68-5,58 (m, 2 H), 2,90-2,84 (m, 1 H), 2,47-2,26 (m, 3 H), 1,60-1,53 (m, 1 H); LC/MS: TR = 3,97 min [M+H] 631,4 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 X 50 mm eluindo com 10-90% MeCN/H20 por 4 minutos contendo 0,1% NH4OAc; 4 mL/min, monitorando a 220 nm).
EXEMPLO 260
<formula>formula see original document page 289</formula>
(R)-1 -(1 -(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-1 -(4-fluorofenil)-2-feniletil)-3- (5-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)pentil)uréia
PROCEDIMENTO 55
<formula>formula see original document page 289</formula>
A uma solução de (R)-1-(5-cianopentil)-3-(1-(3-flúor-5-(1,1,2,2- tetraflúoretóxi)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-feniletil)uréia, preparada pelo método descrito no Procedimento 12 (45 mg, 0,080 mmol) em DME (161 μl) em TR foi adicionado TMSN3 (0,013 mL, 0,16 mmol), seguido por n-Bu2Sn02 (2 mg, 0,008 mmol). A mistura de reação foi aquecida até 150°C durante 10 min sob irradiação de microonda. Uma quantidade adicional de TMSN3 (0,013 mL, 0,16 mmol) e n-Bu2Sn02 (2 mg, 0,008 mmol) foi adicionada, e a mistura de reação foi aquecida até 150°C durante um adicional de 10 min sob irradi- ação de microonda. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi dis- solvido em MeOH e purificado por HPLC preparativa (Phenoma Luna AXIA 10A, C18, elui.ndo com MeCN/ H2O contendo 0,1% TFA, monitorando a 220 nm) para fornecer (R)-1-(5-(2H-tetrazol-5-il)pentil)-3-(1-(3-flúor-5-(1,1,2,2- tetraflúoretóxi)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-feniletil)uréia (23 mg, 47% de rendi- mento) como um sólido branco. 1H RMN (500 MHz, MeOH-d4) δ 7,18-6,89 (m, 11 H), 6,71 (d, J= 5 Hz, 2 H), 6,37-6,16 (m, 1 H), 3,93 (d, J= 15 Hz, 1 H), 3,81 (d, J = 15,0 Hz, 1 H), 3,08 (t, J = 5 Hz, 2 H), 2,94 (t, J = 5 Hz, 2 H), 1,83- 1,76 (m, 2 H), 1,55-1,48 (m, 2 H), 1,41-1,35 (m, 2 H); LC/MS: TR = 3,736 min [M+H] 607,3 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 X 50 mm eluindo com 10-90% MeCN/H20 por 4 minutos contendo 0,1% NH4OAc; 4 mL/min, moni- torando a 220 nm).
A uma solução de (R)-1-(5-(2H-tetrazol-5-il)pentil)-3-(1-(3-flúor-5- (1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-feniletil)uréia (12 mg, 0,019 mmol) em MeCN (115 μL) em TR foi adicionado K2CO3 (3,2 mg, 0,023 mmol) seguido por Mel (1,5 μL, 0,023 mmol). A mistura de reação foi aquecida até 80°C durante a noite. A mistura de reação foi interrompida bruscamente por adição de H2O e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x). As cama- das orgânicas combinadas foram concentradas e o resíduo foi dissolvido em MeOH e purificado por HPLC preparativa (Phenoma Luna AXIA 10A, C18, eluindo com MeCN/H20 contendo 0,1% TFA, monitorando a 220 nm) para fornecer (R)-1-(1-(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2- feniletil)-3-(5-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)pentil)uréia (Exemplo 260, 2 mg, 18% de rendimento) como sólido branco. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) ppm 7,17- 7,08 (m, 5 Η), 6,99-6,85 (m, 5 Η), 6,67 (d, J = 5 Hz, 2 Η), 5,98-5,75 (m, 1 Η), 4,23 (s, 3 Η), 3,82 (d, J = 15 Hz, 1 Η), 3,68 (d, J = 15 Hz, 1 Η), 3,10-3,07 (m, 2 Η), 2,85-2,82 (m, 2 Η), 1,77-1,71 (m, 2 Η), 1,46-1,40 (m, 2 Η), 1,32-1,26 (m, 2 H); LC/MS: TR = 3,218 min [Μ+Η] 621,2 (coluna de Phenomenex Luna 5 C18, 4,6 X 50 mm eluindo com 10-90% MeCN/H20 por 4 minutos contendo 0,1% NH4OAc; 4 mL/min, monitorando a 220 nm).
EXEMPLO 261
<formula>formula see original document page 291</formula>
(R)-N-(1 -(4-cianofenil)-1 -(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-2-feniletil)-4- flúor-3-(trifluorometil)benzamida
PROCEDIMENTO 56
<formula>formula see original document page 291</formula>
A uma solucao de (1,1,2,2-tetrafluoretoxi)fenil)-2-feniletil)-2- metilpropano-2-sulfinamida (2,44 g, 4,13 mmols), preparada como descrita nos Procedimentos 3, 4, 5 e 6, em DMF (20 mL) foram adicionados cianeto de zinco (970 mg, 8,27 mmols) e pó de zinco (81 mg, 1,24 mmols). A mistura de reação foi desgasificada com Ar e colocada sob nitrogênio. Bistributilfos- fina de paládio (41 mg, 0,20 mmol) foi adicionada e a mistura de reação foi aquecida até 60°C durante 16 h. A mistura de reação foi interrompida brus- camente com bicarbonato de sódio sat. e extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram secados em Mg2SO4, filtrados e con- centrados para fornecer N-((R)-1-(4-cianofenil)-1-(3-flúor-5-(1,1,2,2- tetraflúoretóxi)fenil)-2-feniletil)-2-metilpropano-2-sulfinamida como um sólido branco (2,08 g, 93% de rendimento). LC/MS: TR = 2,25 min [M+H] 537 (co- luna de desempenho de cromolito 18e 4,6 χ 100 mm, 10-90% CH30H/H20 com 0,1% gradiente de TFA por 2 min, 5 mL/min, monitorando a 220 nm). <formula>formula see original document page 292</formula>
Seguindo o Procedimento 6 e 7, (R)-N-(1-(4-cianofenil)-1-(3- flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-2-feniletil)-4-flúor-3-(trifluorometil)ben- zamida (Exemplo 261) foi preparada como um pó branco (380 mg, 89% de rendimento). LC/MS: TR = 2,33 min [M+H] 623 (coluna de desempenho de cromolito 18e 4,6 χ 100 mm, 10-90% CH3OH/H2O com 0,1% gradiente de TFA por 2 min, 5 mL/min, monitorando a 220 nm); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) ppm 7,91 (1 H, d, J = 6,60 Hz), 7,81 - 7,86 (1 H, m), 7,67 (2 H, d,J = 8,24 Hz), 7,38 (2 H, d, J= 8,25 Hz), 7,24 (CHCI3) 7,24 - 7,31 (2 H, m), 7,18 (2 H, t, J= 7,42 Hz), 7,05 (1 H, m), 6,90 (2 H, m), 6,64 - 6,75 (3 H, m), 5,88 (1 H, tt, JHH= 2,75 Hz, JHF=53 Hz), 3,90 (2 H, s).
EXEMPLO 262
<formula>formula see original document page 292</formula>
4-(1 -(4-flúor-3-(trifluorometil)benzamido)-1 -(3-flúor-5-(1,1,2,2- 15 tetraflúoretóxi)fenil)-2-feniletil)benzoato de (R)-metila PROCEDIMENTO 57
<formula>formula see original document page 292</formula>
(R)-N-(1 -(4-Cianofenil)-1 -(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-2-feniletil)-4- flúor-3-(trifluorometil)benzamida (Exemplo 261, 118 mg, 0,19 mmol) foi dissolvi- do em metanol (10 mL). Gás de cloreto de hidrogênio foi borbulhado na solução durante 5 min e a mistura de reação foi agitada a 55gC durante 22 h. Depois foi borbulhado gás de cloreto de hidrogênio novamente na mistura durante 4 min. Após agitar por um adicional de 22 h, a reação foi interrompida bruscamente com NaHCO3 sat. e a mistura foi extraída com acetato de etila. Os extratos or- gânicos foram secados em MgSO4, filtrados e concentrados para render um sólido branco. O sólido resultante foi purificado através de cromatografia instan- tânea de ISCO (12 g sílica-gel; 0-50% gradiente de acetato de etila/hexano por 12 min., 30 mL/min) para fornecer 4-(1-(4-flúor-3-(trifluorometil)benzamido)-1- (3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-2-feniletil)benzoato de (R)-metila (Exem- plo 262) como um sólido branco (92 mg, 74% de rendimento). LC/MS: TR = 2,37 min [M+H] 656 (coluna de desempenho de cromolito 18e 4,6 χ 100 mm, 10-90% CH30H/H20 com 0,1% gradiente de TFA por 2 min, 5 mL/min, monito- rando a 220 nm); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) ppm 8,02 (2 H, d,J = 8,25 Hz), 7,92 (1 H, d,J = 6,60 Hz), 7,77 - 7,88 (2 H, m), 7,21 - 7,30 (3 H, m), 7,24 (s, CHCI3), 7,15 (2 H, t, J= 7,42 Hz), 6,89 - 7,00 (3 H, m), 6,64 - 6,72 (3 H, m), 5,87 (1 H, tt, Jhh= 2,75 Hz, Jhf=53 Hz), 4,03 (1 H, d,J = 1.3,19 Hz), 3,93 (3 H, s), 3,86(1 H, d, J= 13,19 Hz).
EXEMPLO 263
<formula>formula see original document page 293</formula>
(R)-N-(1-(4-(aminometil)fenil)-1-(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-2- feniletil)-4-flúor-3-(trifluorometil)benzamida
PROCEDIMENTO 58
<formula>formula see original document page 293</formula>
A uma solução de (R)-N-(1-(4-Cianofenil)-1-(3-flúor-5-(1,1,2,2- tetraflúoretóxi)fenil)-2-feniletil)-4-flúor-3-(trifluorometil)benzamida (Exemplo 261, 59 mg, 0,095 mmol) em metanol (2 mL) foi adicionado hexaidrato de cloreto de cobalto (45 mg, 0,19 mmol), seguido por boroidreto de sódio (36 mg, 0,95 mmols). A mistura de reação foi agitada por 13 h, depois interrom- pida bruscamente com HCl (1,0 M, 2 mL) e agitada durante um adicional de 1 h. A mistura de reação foi diluída com hidróxido de amônio sat. depois ex- traída com acetato de etila. Os extratos orgânicos foram secados em MgS04, filtrados e concentrados para render um sólido branco. O sólido resultante foi purificado por HPLC preparativa (coluna de IMC ODS-A s-5 20 χ 100 mm; 50-90% Me0H/H20 com 0,1% gradiente de TFA por 10 min., 20 mL/min, monitorando a 220 nm) para fornecer (R)-N-(1-(4-(aminometil)fenil)-1-(3- flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-2-feniletil)-4-flúor- (trifluorometil)benzamida (Exemplo 263) como um sólido branco (39 mg, 56% de rendimento). LC/MS: TR = 1,65 min [M+H] 627 (coluna de desem- penho de cromolito 18e 4,6 χ 100 mm, 10-90% CH30H/H20 com 0,1% gra- diente de TFA por 2 min, 5 mL/min, monitorando a 220 nm); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) ppm 8,06 (2 H, br s), 7,81 (1 H, d,J = 6,05 Hz), 7,67 - 7,77 (1 H, m), 7,34 (2 H, d, J= 7,70 Hz), 7,18 - 7,27 (3 H, m), 7,24 (CHCI3, s), 7,13 (2 H, t, J = 7,42 Hz), 6,90 (1 H, d, J= 8,25 Hz), 6,72 - 6,81 (3 H, m), 6,66 (2 H, d, J = 7,15 Hz), 5,88 (1 H, tt, Jhh= 2,75 Hz, Jhf=53 Hz), 4,01 (2 H, br s), 3,77 - (2 H, dd, J= 29,1 Hz, J= 13,2 Hz).
EXEMPLO 264
<formula>formula see original document page 294</formula>
(R)-4-flúor-N-(1-(4-flúor-3-hidroxifenil)-1-(3-flúor-5-(1,1,2,2)-tetraflúor etó- xi)fenil)-2-feniletil)-3-(trifluorometil)benzamida
PROCEDIMENTO 59a
<formula>formula see original document page 294</formula>
A uma solução de 1-bromo-3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)- benzeno, preparado como descrito no Procedimento 3, (1,00 g, 3,44 mmols) em éter dietílico em (10 mL) a -72°C foi adicionado 2,5 M n-BuLi (1,37 ml_, 3,44 mmols) a gotas. Sob conclusão da adição, a mistura de reação foi agi- tada durante 15 minutos a -72°C, depois 4-flúor-3-metoxibenzaldeído (0,53 g, 3,44 mmols) foi adicionado enquanto a temperatura de mistura de reação foi mantida abaixo de -52°C. A mistura de reação foi agitada por 3 h a -725C. A mistura de reação foi interrompida bruscamente pela adição de 1N HCI e a porção aquosa foi extraída com EtOAc (2 x). As camadas orgânicas combi- nadas foram lavadas com NaCI sat., secadas em MgSÜ4 e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por ISCO usando um gradien- te de 0-50% EtOAc/hexano como eluente para render (4-flúor-3- metoxifenil)(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)metanol (0,83 g, 66% de rendimento). HPLC: TR = 3,85 min (coluna de Phenomenex Luna C18 5 μ, eluindo com 10-90% metanol aquoso contendo 0,1% ácido fosfórico em um gradiente de 4 minutos, taxa de fluxo 4 mUmin, monitorando a 220 nm); 1H RMN (CDCI3): 7,05 - 6,8 (m, 6 H), 5,87 (tt, J = 2,8, 52,9Hz), 5,75 (s, 1 H), 3,85 (s, 3 Η).
PROCEDIMENTO 59b
<formula>formula see original document page 295</formula>
A uma solução de (4-flúor-3-metoxifenil)(3-flúor-5-(1,1,2,2- tetraflúoretóxi)fenil)metanol (0,58 g, 1,57 mmols) em CH2CI2 (5 ml_) foi adi- cionado dióxido de manganês ativado (0,80 g, 7,86 mmols). A mistura de reação foi agitada durante a noite em TA. Dióxido de manganês adicional (0,80 g, 7,86 mmols) foi adicionado e a reação agitada em TR durante outra noite. A mistura de reação foi diluída com CH2CI2 e filtrada através de celite e o sólido foi lavado com CH2CI2. O filtrado foi concentrado sob pressão re- duzida para render (4-flúor-3-metoxifenil)(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretó- xi)fenil)metanona (0,56 g, 98% de rendimento). HPLC: TR = 4,048 minutos (coluna de Phenomenex Luna C18 5 μ, eluindo com 10-90% metanol aquoso contendo 0,1% ácido fosfórico em um gradiente de 4 minutos, taxa de fluxo 4 mL/min, monitorando a 220 nm); LCMS: [M+H] 365,2 (coluna de Phenome- nex Luna C18 5 μ, eluindo com 10-90% metanol aquoso contendo 0,1% TFA em um gradiente de 2 minutos, taxa de fluxo 5 mL/min, monitorando a 220 nm); 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7,5-7,1 (m, 6 H), 5,92 (tf, J = 2,2, 53,6Hz, 1 H), 3,93 (s, 3 H).
<formula>formula see original document page 295</formula>
(R)-N-((R)-1 -(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-1 -(4- fluorofenil)-2-feniletil)-2-metilpropano-2-sulfinamida pode também ser prepa- rada pelos métodos descritos no Procedimento 59c, 59d, 59e e 59f. PROCEDIMENTO 59c
<formula>formula see original document page 295</formula>
A uma solução de 4-flúor-3-metoxibenzaldeído (25 g, 162 mmols) em THF (150 mL) foi adicionada uma solução de cloreto de magnésio de benzila (2 M solução em THF, 122 mL, 243 mmols) em THF (50 mL). A mis- tura de reação foi aquecida até 50°C durante 2 h. A mistura de reação foi deixada esfriar até TR e interrompida bruscamente por adição de NH4CI sat. A mistura de reação foi extraída com EtOAc (3 x) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaCI sat., secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cro- matografia instantânea (SiO2, eluindo com 0-40% EtOAc/hexano) para ren- der 1-(4-flúor-3-metoxifenil)-2-feniletanol como um óleo amarelo (24 g, 60% de rendimento). 1H RMN (500 MHz, CDCI3) δ ppm 7,27-7,32 (m, 2 H), 7,21- 7,27 (m, 1 H), 7,16 (d, J = 7 Hz, 2 H), 7,01 (dd, J = 11, 8 Hz, 1 H), 6,92 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 6,82 (ddd, J= 8, 4, 1 Hz, 1 H), 4,80-4,88 (m, 1 H), 4,66 (d, J = 6 Hz, 1 H), 3,84 (s, 3 H), 2,91 -3,04 (m, 2 H).
PROCEDIMENTO 59d
<formula>formula see original document page 296</formula>
A uma solução de 1-(4-flúor-3-metoxifenil)-2-feniletanol (23,7 g, 40,6 mmols) em acetona (240 mL) foi adicionado reagente de Jones (64 mL) em TA. A mistura de reação foi agitada durante a noite, interrompida brusca- mente pela adição de isopropanol e diluída com EtOAc. A porção orgânica foi lavada com 1 N HCI (2 x), secada em Na2SO4, filtrada e concentrada sob pres- são reduzida para render 1-(4-flúor-3-metoxifenil)-2-feniletanona (15 g, 66% de rendimento). LCMS: TR = 3,250 min [M+H] 245,1 (coluna de Phenomenex Lu- na C18, 4,6 X 50 mm eluindo com 10-90% Me0H/H20 por 4 minutos contendo 0,1% NH4OAc; 4 mUmin, monitorando a 220 nm); 1H RMN (500 MHz, CDCI3) δ ppm 7,62 (dd, J= 8, 1 Hz, 1 H), 7,60-7,55 (m, 1 H), 7,35-7,29 (m, 2 H), 7,26- 7,23 (m, 3 H), 7,10 (dd, J= 10, 8 Hz, 1 H), 4,24 (s, 2 H), 3,89 (s, 3 H).
PROCEDIMENTO 59e
<formula>formula see original document page 296</formula>
A uma solução de 1-(4-flúor-3-metoxifenil)-2-feniletanona (13 g, 53 mmols) dissolvida em THF (266 mL) foi adicionada (R)-2-metilpropano-2- sulfinamida (7,8 g, 64 mmols) em TA, seguido por Ti(OEt)4 (17 mL, 80 mmols). A mistura de reação foi aquecida a refluxo por 48 h, depois deixada esfriar até TR. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com Et2O. H2O foi adicionada e o sólido foi filtrado e lava- do com Et2O. O filtrado foi lavado com H2O, secado em Na2SO4, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cro- matografia instantânea (SiO2, eluindo com 0-100% EtOAc/hexano) para ren- der (R,E)-N-(1-(4-flúor-3-metoxifenil)-2-feniletilideno)-2-metilpropano-2-sulfi- namida (12 g, 67% de rendimento). LCMS: TR = 3,655 min [M+H] 348,2 (co- luna de Phenomenex Luna C18, 4,6 X 50 mm eluindo com 10-90% Me- OH/H20 por 4 minutos contendo 0,1% NH4OAc; 4 mL/min, monitorando a 220 nm); 1H RMN (500 MHz, CDCI3) δ ppm 7,60-7,53 (m, 1 H), 7,43-7,36 (m, 1 H), 7,29-7,15 (m, 5 H), 7,03 (dd, J = 11, 8 Hz, 1 H), 4,75 (d ,J = 15Hz, 1 H), 4,54 (d, J= 15Hz, 1 H), 3,84 (s, 3 H), 1,34 (s, 9 H). PROCEDIMENTO 59f
<formula>formula see original document page 297</formula>
A uma solução de 1-bromo-3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)- benzeno (357 mg, 1,23 mmols) em tolueno (1,5 mL) a -60°C foi adicionado n-BuLi (2,5 M em hexano, 352 mL, 0,88 mmols). A mistura de reação foi agi- tada por 1,5 h a -20°C a -55°C. Em um frasco separado, a uma solução a - 78°C de (R,E)-N-(1-(4-flúor-3-metoxifenil)-2-feniletilideno)-2-metilpropano-2- sulfinamida (122 mg, 0,35 mmols) em tolueno (1 mL) foi adicionado Al(CH3)3 (210 mL, 0,42 mmols). A solução resultante foi agitada por 10-15 min, depois adicionada à mistura de (3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)lítio. A mistura de reação combinada foi agitada a -55°C durante a noite e depois diluída com EtOAc. A porção orgânica foi lavada com H2O e a porção aquosa foi extraída com EtOAc (3 x). As porções orgânicas combinadas foram concen- tradas sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa (Phenomenex Luna AXIA 100A, C18, 5 μ; 10%-90% ACN/H20 contendo 0,1% TFA, monitorando a 220 nm) para render (R)-N-((R)-1-(4-flúor-3- metoxifenil)-1-(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-2-feniletil)-2-metilpro- pano-2-sulfinamida (83 mg, 42% de rendimento). LCMS: TR = 3,49 min [M+H] 560,1 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 X 50 mm eluindo com 10-90% Me0H/H20 por 4 minutos contendo 0,1% NH4OAc; 4 mUmin, moni- torando a 220 nm); 1H RMN (500 MHz, CDCI3) δ 7,21-7,12 (m, 3 H), 7,08 (dd, J = 11, 8 Hz, 1 H), 7,00-6,94 (m, 1 H), 6,91-6,81 (m, 4 H), 6,72-6,62 (m, 2H), 5,99-5,70 (m, 1 H), 4,36 (s, 1 H), 3,96 (d, J = 13 Hz, 1 H), 3,77 (s, 3 H), 3,55 (d, J= 13 Hz, 1 H), 1,21 (s, 9 H). PROCEDIMENTO 59g
<formula>formula see original document page 298</formula>
A uma solução de (R)-4-flúor-N-(1-(4-flúor-3-metoxifenil)-1-(3-flúor- 5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-2-feniletil)-3-(trifluorometil)benzamida, preparada como descrita no Procedimento 3, 59a-f, 6 e 7 (2,8 g, 4,43 mmols) em CH2CI2 (15 mL) foi adicionado BBr3 (12 mL, 12 mmols). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 2 h e interrompida bruscamente por adição de gelo. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com NaHCO3 sat., NaCI sat., secada em Na2SO4, filtrada e concentrada para render (R)-4-flúor-N- (1 -(4-flúor-3-hidroxifenil)-1 -(3-flúor-5-(1,1,2,2)-tetraflúor etóxi)fenil)-2-feniletil)-3- (trifluorometil)benzamida (Exemplo 264) como óleo claro (2,9 g, 100% de ren- dimento). LCMS: TR = 4,176 min [M+H] 632,2 (4 min em coluna de Phenome- nex Luna C18, 4,6 X 50 mm eluindo com 10-90% Me0H/H20 por 4 minutos contendo 0,1% TFA; 4 mUmin, monitorando a 220 nm). EXEMPLO 265
<formula>formula see original document page 298</formula>
acetato de 3-((R)-1-(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2- 25 feniletilamino)-3-oxo-1 -fenilpropila PROCEDIMENTO 60
<formula>formula see original document page 298</formula>
Uma solução de anidrido acético (10 mL, 106 mmols) e ácido fór- mico (6 mL, 159 mmols) foi aquecida até 60°C durante 3 h, depois resfriada até TR. Uma alíquota da solução resultante (0,623 mL) foi adicionado a uma solu- ção de (R)-1-(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2- feniletanamina preparada como descrita no Procedimento 3, 4, 5 e 6 (83 mg, 0,2 mmol) em DCE (1 mL). A mistura de reação foi agitada em TR por 1,5 h, depois concentrada sob pressão reduzida para render um óleo claro. O óleo resultante foi dissolvido em DCM e purificado através de cromatografia de ISCO (12 g) com 0-30% EtOAc em hexano para render (R)-N-(1-(3-flúor-5-(1,1,2,2- tetraflúoretóxi)fenil)-1 -(4-fluorofenil)-2-feniletil)formamida como sólido branco (72 mg, 81% de rendimento). LCMS: TR = 2,02 min [M-NHCOHJ 409,1 (2 min em coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 X 30 mm eluindo com 10-90% Me- 0H/H20 por 2 minutos contendo 0,1% TFA; 5 mLVmin, monitorando a 220 nm). A 0°C a uma solução de (R)-N-(1-(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-1-(4- fluorofenil)-2-feniletil)formamida (72 mg, 0,16 mmols) em DCM (2 mL) foram adicionados trietilamina (0,06 mL, 0,43 mmols) e POCl3 (0,016 mL, 0,18 mmols). A mistura de reação foi agitada em TR durante a noite, depois diluída com E- tOAc (15 mL). A camada orgânica foi lavada com NaHCO3 sat. e NaCl sat., se- cada em Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado através de cromatografia de ISCO (12 g) com 0-30% EtOAc em hexano para render (R)-1-flúor-3-(1-(4-fluorofenil)-1-isociano-2-feniletil)-5- (1,1,2,2-tetraflúoretóxi)benzeno como um sólido branco (60 mg, 87% de rendi- mento). LCMS: TR = 2,10 min [M-NC] 409,1 (2 min em coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 X 30 mm eluindo com 10-90% MeOH/H2O por 2 minutos con- tendo 0,1% TFA; 5 mLymin, monitorando a 220 nm). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3,56 - 3,65 (m, 2 H), 5,74-6,01 (m, 1 H), 6,84 (d, J = 7,03 Hz, 2 H), 6,94 (d, J= 7,03 Hz, 3 H), 7,04 - 7,10 (m, 2 H), 7,16 - 7,26 (m, 3 H), 7,32 (dd, J = 9,01, 5,05 Hz, 2 H).
<formula>formula see original document page 299</formula>
A uma solução de 2-feniloxirano (0,009 mL, 0,08 mmols) em THF (1,5 mL) foi adicionado LiOTf (12 mg, 0,08 mmols), (R)-1-flúor-3-(1-(4- fluorofenil)-1-isociano-2-feniletil)-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)benzeno (30 mg, 0,07 mmols) e ácido acético (0,004 mL, 0,08 mmols) em sucessão. A mistura de reação foi aquecida a refluxo por 3 h. A reação foi deixada esfriar até TR e diluída com EtOAc (15 mL). A camada orgânica foi lavada com NaCI sat., secada em NaaSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A mistura bruta resultante foi purificada por coluna de HPLC preparativa IMC ODS S5 30 χ 100 mm 30-100% MeOH (90% em água, 0,1% TFA) de gradiente por 10 min com taxa de fluxo 40 mL/min e detecção de UV a 220 nm para render acetato de 3-((R)-1 -(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-1 -(4-fluorofenil)-2- feniletilamino)-3-oxo-1-fenilpropila (Exemplo 265) como um sólido branco (26 mg, rendimento 62%, 1:1 Mistura de diastereômero RR: RS). LCMS: TR = 2,19 min [M+H] 616,3 (2 min em coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 X 30 mm eluindo com 10-90% Me0H/H20 por 2 minutos contendo 0,1% TFA; 5 mL/min, monitorando a 220 nm); HPLC: TR = 4,27 min. Pureza 100% (colu- na de Phenomenex Luna C18, 4,6 X 50 mm eluindo com 10-90% Me0H/H20 por 4 minutos contendo 0,2% PPA; 4 mUmin, monitorando a 220 nm); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,96 (d,J = 4,95 Hz, 3 H), 3,01 (ddd, J = 14,30, 6,87, 3,02 Hz, 1 H), 3,14 (td, J = 8,94, 5,22 Hz, 1 H), 3,523 (d, J = 13,2 Hz, 0,5 H), 3,62 (m, 0,5 H), 3,72 (m, 0,5 H), 3,82 (d, J= 13,2 Hz, 0,5 H), 5,30 - 5,34 (m, 1 H), 5,74 - 5,97 (m, 1 H), 6,46 - 6,53 (m, 2 H), 6,60 (d, J = 10,45 Hz, 1 H), 6,67 - 6,72 (m, 1 H), 6,80 - 7,31 (m, 13 H).
EXEMPLO 266
<formula>formula see original document page 300</formula>
(R)-4,4,4-triflúor-N-(1 -(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-1 -(4- fluorofenil)-2-feniletil)-2,2-dimetilbutanamida
PROCEDIMENTO 61
<formula>formula see original document page 300</formula>
A uma solução de 4,4,4-triflúor-2,2-dimetilbutanoato de etila (426 mg, 2,15 mmols) em MeOH (15 mL) foi adicionada uma solução de LiOH em H2O (2 N, 5,35 mL, 10,75 mmols). A mistura de reação foi agitada em tem- peratura ambiente durante a noite. A reação foi concentrada e a mistura re- sultante foi diluída com DCM e lavada com 3 N HCI. A camada aquosa foi extraída duas vezes com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram secadas em MgSO4, filtradas e concentradas para render ácido 4,4,4-triflúor- 2,2-dimetilbutanóico como um óleo incolor (370 mg, 100% de rendimento). 1H RMN (400 MHz1 CDCI3) ppm 1,35 (s, 6 H), 2,48 (ABqt, J = 12 Hz, 2 H).
<formula>formula see original document page 301</formula>
A uma solução de ácido 4,4,4-triflúor-2,2-dimetilbutanóico (30 mg, 0,176 mmol) em DCE (1 mL) foi adicionado SOCI2 (21 mg, 0,176 mmol) e a mistura resultante foi refluxada por 2 h. Após esfriar até temperatura am- biente, foi adicionado TEA (82 uL, 0,59 mmol), seguido pela adição de (R)-1- (3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-feniletanamina, pre- parada como descrita no Procedimento 3, 4, 5 e 6 (25 mg, 0,059 mmol). A mistura de reação foi aquecida a refluxo durante a noite, concentrada e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa (coluna de Axia, 30 χ 100 mm, 40 mUmin, 40-100% ACN/H2O/0,1% TFA por 12 min) para dar (R)-4,4,4- triflúor-N-(1 -(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-1 -(4-fluorofenil)-2-feniletil)- 2,2-dimetilbutanamida (Exemplo 266) como um óleo amarronzado (8 mg, 24% de rendimento). LCMS: TR = 2,13 min [M+H] 578,3 (coluna de Pheno- menex Luna C18, 4,6 χ 30 mm eluindo com 10-90% Me0H/H20 por 2 minu- tos contendo 0,1% TFA; 5 mUmin, monitorando a 220 nm); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) ppm 1,28 (s, 6 H), 2,21 - 2,51 (m, 2 H), 3,77 (ABqt, J = 13 Hz, 2 H), 5,83 (t, J= 53 Hz, 1 H), 6,37 (s, 1 H), 6,65 - 6,74 (m, 2 H), 6,75 - 6,95 (m, 3 H), 6,94 - 7,09 (m, 4 H), 7,09 - 7,31 (m, 3 H).
EXEMPLO 267
<formula>formula see original document page 301</formula>
N-(1 -(3-ciano-4-fluorofenil)-1 -(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúor- etóxi)fenil)-2-feniletil)-4-flúor-3-(trifluorometil)benzamida
PROCEDIMENTO 62
<formula>formula see original document page 301</formula>
A uma solução de 1-bromo-3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)- benzeno (5,0 g, 17 mmols) em éter (40 mL) a -78eC foi adicionada uma solu- ção de n-butillítio (6,9 mL, 2,5 M, 17 mmols). A mistura de reação foi agitada durante 15 minutos e foi adicionada uma solução de 3-bromo-4-fluoroben- zaldeído (3,5 g, 17 mmols) em éter (10 mL). A reação foi agitada a -78eC durante 2 h, depois interrompida bruscamente com NH4CI sat. e aquecida até temperatura ambiente. A camada de éter foi separada e secada em sul- fato de magnésio, filtrada e concentrada para render (3-bromo-4- fluorofenil)(4-flúor-2-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)metanol como um óleo am- barino (6,5 g, 92% de rendimento). O produto foi usado na próxima etapa sem outra purificação. A uma solução de (3-bromo-4-fluorofenil)(4-flúor-2- (1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)metanol (29,5 g, 71,3 mmols) em diclorometano (600 mL) foi adicionado MnO2 (30 g, 345 mmols). A mistura de reação foi agitada por 6 h, depois mais 30 g de Mn02 foram adicionados e a reação continuou agitando durante a noite. A adição de MnO2 foi repetida duas ve- zes e a reação foi agitada por um total de 48 h quando a reação foi concluí- da. A suspensão foi filtrada através de um bloco de celite, o filtrado foi con- centrado e o resíduo foi purificado através de cromatografia instantânea de ISCO para render (3-bromo-4-fluorofenil)(4-flúor-2-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)- fenil)metanona como um óleo amarelo (60% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 8,06 (1 H, d, J = 6,59 Hz), 7,76 (1 H, ddd, J = 6,48, 4,50, 2,20 Hz), 7,38 - 7,44 (2 H, m), 7,21 - 7,29 (2 H, m), 6,09 - 5,83 (1 H, t).
Alternativamente, as condições a seguir podem ser usadas para oxidar 3-bromo-4-fkJorofenil)(4-flúor-2-(1,1,2,2-tetrafluoretóxi)fenil)metanol para (3-bromo-4-fluorofenil)(4-flúor-2-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)metanona: A uma solução de (3-bromo-4-fluorofenil)(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)- fenil)metanol (3,6 g, 8,67 mmols) em CH2CI2 (53,0 mL) foi adicionado dicro- mato de piridínio (4,89 g, 13,01 mmols), e peneiras moleculares ativadas (8,67 g, ~1g/mmol). A pasta resultante foi agitada em temperatura ambiente por 2 h. Celite (5g) foi adicionado à mistura de reação e a pasta agitada du- rante 15 minutos depois filtrada. O filtrado foi concentrado a vácuo. O resí- duo foi dissolvido em 20% EtOAc em Heptanos filtrado através de uma colu- na de filtração de 50 mL de Isolute SPE (parte n°120-1028F) em Na2SO4 para dar uma solução amarela-pálida clara. Os solventes foram removidos a vácuo para dar um líquido amarelo que foi purificado através de Cromatogra- fia de ISCO em sílica-gel (80 g, 60 mL/min observação em 254 nm elução com heptano:EtOAc).
<formula>formula see original document page 303</formula>
N-(1 -(3-ciano-4-fluorofenil)-1-(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretó- xi)fenil)-2-feniletil)-4-flúor-3-(trifluorometil)benzamida foi preparada como descrita no Procedimento 5 e 6. A mistura de diastereômero de N-(1-(3- ciano-4-fluorofenil)-1 -(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-2-feniletil)-4- flúor-3-(trifluorometil)benzamida foi separada através de HPLC preparativa de Quiral (coluna de chiralpak AD 20 μ, 5 χ 50 cm, eluindo com 60% I- PA/Heptano com taxa de fluxo 50 mL/min). (R)-N-((S)-1-(3-ciano-4-fluoro- fenil)-1-(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-2-feniletil)-2-metilpropano-2- sulfinamida (0,224 g, 18% de rendimento) foi eluído em um tempo de reten- ção de 19 min. LCMS: TR = 2,23 min. Pureza 71% [M+H] 555,3 (2 min em coluna de desempenho de cromolito RP 4,6 χ 100 mm, eluindo com 10-90% Me0H/H20 por 2 minutos contendo 0,1% TFA com taxa de fluxo 5 mL/min, monitorando a 220 nm); HPLC analítica de quiral: TR = 4,01 min (coluna de Chiralpak AD 10 μ 4,6 χ 250 mm, elução isocrática com 50% IPA/Heptano com taxa de fluxo 1 mL/min, monitorando a 254 nm); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) ppm 1,23 (s, 9 H), 3,55 (d, J= 12,3 Hz, 1 H), 3,97 (d, J = 12,3 Hz, 1 H), 5,89 (t, J = 53,17Hz, 1H) 6,85 (d, J= 6,6 Hz, 2 H), 6,94 (s, 1 H), 7,00 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,12 - 7,22 (m, 4 H), 7,24 - 7,29 (m, 2 H), 7,37 (d, J= 4,8 Hz, 1 H). (R)-N-((R)-1-(3-ciano-4-fluorofenil)-1-(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretó- xi)fenil)-2-feniletil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (0,266 g, 22% de rendimen- to) foi eluída em um tempo de retenção de 41 min. LCMS: TR = 2,23 min, pureza 84% [M+H] 555,3 (2 min em coluna de desempenho de cromolito RP 4,6 χ 100 mm, eluindo com 10-90% Me0H/H20 por 2 minutos contendo 0,1% TFA com taxa de fluxo 5 mL/min, monitorando a 220 nm); HPLC analí- tica de quiral: TR = 10,09 min (coluna de Chiralpak AD 10 µ 4,6 x 250 mm, elução isocrática com 50% IPA/Heptano com taxa de fluxo 1 mL/min, monito- rando a 254 nm); 1H RMN (400 MHz, CDCl3) ppm 1,18-1,25 (m, 9 H), 3,59 (d, J= 12,3 Hz, 1 H), 3,99 (d, J = 12,3 Hz1 1 H), 4,30 (s, 1 H), 5,87 (t, 1H) 6,64 - 6,71 (m, 2 H), 6,90 (d, J = 7,0 Hz, 3 H), 7,15 - 7,22 (m, 3 H), 7,23 - 7,29 (m, 2 H), 7,64 - 7,71 (m, 2 H).
<formula>formula see original document page 304</formula>
(R)-N-(1 -(3-ciano-4-fluorofenil)-1 -(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúor- etóxi)fenil)-2-feniletil)-4-flúor-3-(trifluorometil)benzamida (Exemplo 267) foi preparada como descrita no Procedimento 6 e 7. LCMS: TR = 2,342 min [M+H] 641,3 (2 min em coluna de desempenho de cromolito RP 4,6 x 100 mm eluindo com 10-90% MeOHZH2O por 2 minutos contendo 0,1% TFA com taxa de fluxo 5 mL/min. monitorando a 220 nm); HPLC: TR = 4,358 min. Pu- reza 95% (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 X 50 mm eluindo com 10- 90% Me0H/H20 por 4 minutos contendo 0,2% PPA com taxa de fluxo 4 mL/min, monitorando a 220 nm); 1H RMN (400 MHz, CDCl3) d ppm 3,76 - 3,81 (m, 2 H), 5,89 (t, J = 53,1 Hz, 1 H), 6,68-6,73 (m, 3 H), 6,81 -6,85 (m, 2 H), 6,99 (d, J= 8,3 Hz, 1 H), 7,19 - 7,30 (m, 6 H), 7,54 - 7,58 (m, 2 H), 7,82 - 7,86 (m, 1 H), 7,92 (d, J= 6,6 Hz, 1 H).
EXEMPLO 268
<formula>formula see original document page 304</formula>
2-flúor-5-(1-(4-flúor-3-(trifluorometil)benzamido)-1-(3-flúor-5- (1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-2-feniletil)benzilcarbamato de (R)-terc-butila
PROCEDIMENTO 63
<formula>formula see original document page 304</formula>
Uma mistura de (3-bromo-4-fluorofenil)(3-flúor-5-(1,1,2,2- tetraflúoretóxi)fenil)metanona, preparada como descrita no Procedimento 3 e 62, (2,0 g, 4,84 mmols), cianeto de zinco (568 mg, 4,84 mmols) e tetra- quis(trifenilfosfino)paládio (559 mg, 0,48 mmols) em DMF foi aquecida a 175eC sob irradiação de microonda durante 10 minutos. A mistura de reação foi deixada esfriar até temperatura ambiente, vertida em H2O e a camada aquosa foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi secada em Na2SO4, filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado através de cromatogra- fia de ISCO (coluna de 12 g, 0-20% EtOAc/hexano) para render 2-flúor-5-(3- flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)benzoil)benzonitrila como um óleo incolor (1,5 g, 86% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 8,11 (m, 2 H), 7,41 (m, 3 H), 7,27 (m, 1 H), 5,97 (m, 1 H).
<formula>formula see original document page 305</formula>
A uma solução de 2-flúor-5-(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretó- xi)benzoil)benzonitrila (1,30 g, 3,62 mmols), BOC2O (1,68 ml_, 7,24 mmols) e cloreto de níquel (II) (0,47 g, 3,62 mmols) em MeOH a O5C foi adicionado boroidreto de sódio (0,96 g, 25,3 mmols). A mistura de reação foi agitada a 0°C durante 30 minutos e depois em temperatura ambiente por 6 h. A mistu- ra de reação foi filtrada através de celite e o filtrado foi concentrado. O resí- duo foi diluído com EtOAc e a solução foi lavada com NaHCOs sat. A cama- da orgânica foi secada em Na2SO4, filtrada e concentrada para render 2- flúor-5-((3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)(hidróxi)metil)benzilcarbamato de terc-butila como um óleo claro, incolor (1,43 g, 85% de rendimento). Este produto foi usado na próxima etapa sem outra purificação. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 7,32 (m, 1 H), 7,22 (m, 1 H), 7,03 (m, 3 H),), 6,87 (d, J = 8,84 Hz, 1 H), 5,90 (m, 2 H), 4,98 (br. s., 1 h), 4,31 (d, J = 5,05 Hz, 2 H).
<formula>formula see original document page 305</formula>
A uma solução de 2-flúor-5-(hidróxi(3-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)-5- (trifluorometil)fenil)metil)benzilcarbamato de terc-butila (1,43 g, 2,77 mmols) em CH2CI2 (25 mL) foi adicionada 1,1,1-tris(acetilóxi)-1,1-diidro-1,2-benziodoxol-3- (1H)-ona (1,77 g, 4,16 mmols) em TA. Água (0,2 mL) em CH2CI2 (1 mL) foi de- pois adicionada à mistura de reação e a solução resultante foi agitada em TR por 3 h, depois o sólido foi filtrado e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi puri- ficado através de cromatografia de ISCO (coluna de 12 g, 0-30% EtOAc/hexano) para render 2-flúor-5-(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)benzoil) de terc-butila como um óleo claro, incolor (915 mg, 64% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 7,85 (d, J= 7,07 Hz, 1 H), 7,73 (m, 1 H), 7,40 (m, 2 H), 7,18 (m, 2 H), 7,00 (m, 1 H), 5,96 (m, 1 H), 1,41 (m, 9 H).
<formula>formula see original document page 306</formula>
Seguindo o Procedimento 5 e 6, 5-((1R)-1-(1,1-dimetiletilsulfina- mido)-1 -(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-2-feniletil)-2-fluorobenzilcar- bamato de terc-butila foi preparado e isolado através de cromatografia de ISCO (coluna de 40 g, eluindo com 0-40% EtOAc/hexano). Seguindo o Pro- cedimento 6, (R)-1-(3-(aminometil)-4-fluorofenil)-1-(3-flúor-5-(1,1,2,2- tetraflúoretóxi)-fenil)-2-feniletanamina foi preparada como um óleo incolor (214 mg, 40% de rendimento). 1H RMN (500 MHz, CDCI3) δ ppm 7,32 (d, J = 5,50 Hz1 1 H), 7,19 (m, 4 H), 6,98 (br. s., 3 h), 6,84 (d, J= 7,70 Hz1 1 H), 6,72 (d, J = 6,60 Hz, 2 H), 5,86 (t, J = 53,06 Hz, 1 H), 3,85 (br. s., 2 h), 3,50 (m, 2 H).
<formula>formula see original document page 306</formula>
A uma solução de (R)-1-(3-(aminometil)-4-fluorofenil)-1-(3-flúor- 5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-2-feniletanamina (229 mg, 0,50 mmols) a O9C em CH2CI2 (5 mL) DIEA foi adicionado (0,11 mL, 0,61 mmols) e (Boc)2O (0,12 mL, 0,50 mmols). A mistura de reação foi agitada a 0°C durante 1,5 h e foi depois vertida em NH4Cl sat. e a camada aquosa extraída com EtOAc. A fase orgânica foi secada em Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo resul- tante foi purificado através de cromatografia de coluna de ISCO (12 g, 0-30% EtOAc/hexano) para render 5-(1-amino-1-(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretó- xi)fenil)-2-feniletil)-2-fluorobenzilcarbamato de (R)-terc-butila como uma es- puma branca (202 mg, 72% de rendimento). 1H RMN (400 MHz1 CDCI3) δ ppm 3,49 (s, 2 H), 7,34 (m, 1 H), 7,17 (m, 4 H), 6,97 (m, 3 H), 6,83 (d, J = 8,84 Hz, 1 Η), 6,73 (d, J = 6,32 Hz, 2 Η), 5,86 (m, 1 Η), 4,86 (br. s., 1 h), 4,31 (d, J = 4,55 Hz, 2 H), 3,49 (s, 2 H), 1,42 (s, 9 H).
<formula>formula see original document page 307</formula>
2-flúor-5-(1 -(4-flúor-3-(trifluorometil)benzamido)-1 -(3-flúor-5- (1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-2-feniletil)benzilcarbamato de (R)-terc-Butila (E- xemplo 268) foi preparado como um óleo incolor (220 mg, 91% de rendimen- to) usando o método descrito no Procedimento 7. LCMS: TR = 3,47 min [M+H-17] 538 (Phemonenex Luna C18, 50 χ 4,6 mm, gradiente de 4 min, eluindo com 105 -90% Me0H/H20 contendo 0,1% TFA, monitorando a 220 nm); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 7,97 (d, J = 5,31 Hz, 1 H), 7,84 (br. s., 1 h), 7,24 (m, 2 H), 7,15 (m, 3 H), 6,96 (m, 5 H), 6,71 (m, 3 H), 5,86 (m, 1 H), 4,84 (br. s., 1 h), 4,27 (t, J= 6,19 Hz, 2 H), 4,02 (m, 1 H), 3,79 (d, J= 13,14 Hz, 1 H), 1,37 (s, 9 H).
EXEMPLO 269
<formula>formula see original document page 307</formula>
Cloridrato de (R)-N-(1 -(3-(aminometil)-4-fluorofenil)-1 -(3-flúor-5- (1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-2-feniletil)-4-flúor-3-(trifluorometil)benzamida
PROCEDIMENTO 64
<formula>formula see original document page 307</formula>
A uma solução de 5-(1-amino-1-(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúor- etóxi)fenil)-2-feniletil)-2-fluorobenzilcarbamato de (R)-terc-butila (222 mg, 0,30 mmols) em DCM (5 mL) em TR 2 M HCI foram adicionados em éter die- tílico (1,49 mL, 1,49 mmols). A mistura de reação foi agitada por 2 h, depois concentrada sob pressão reduzida para render cloridrato de (R)-N-(1-(3- (aminometil)-4-fluorofenil)-1 -(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-2- feniletil)-4-flúor-3-(trifluorometil)benzamida (Exemplo 269) como uma espu- ma branca (216 mg, 100%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 7,95 (m, 1 H), 7,84 (m, 1 H), 7,19 (m, 4 H), 6,91 (m, 3 H), 6,70 (d, J= 7,07 Hz, 2 H), 5,88 (m, 1 H), 4,24 (t, J= 5,31 Hz1 1 H), 4,06 (m, 1 H), 3,79 (m, 2 H). EXEMPLO 270
(R)-N-(1-(3-(acetamidometil)-4-fluorofenil)-1-(3-flúor-5-(1,1,2,2- tetraflúoretóxi)fenil)-2-feniletil)-4-flúor-3-(trifluorometil)benzamida PROCEDIMENTO 65
A uma solução de cloridrato de (R)-N-(1-(3-(aminometil)-4-fluoro- fenil)-1 -(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraf lúoretóxi)fenil)-2-feniletil)-4-flúor-3-(trifluoro- metil)benzamida (Exemplo 269, 30 mg, 0,04 mmols) em DCM (2 mL) em TR foi adicionada piridina (7,8 μΙ, 0,1 mmol) seguida por anidrido acético (4,6 μΙ, 0,05 mmol). A mistura de reação foi agitada em TR por 1 h, depois vertida em 1N HCI e a camada aquosa foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi secada em NaaSO4, filtrada e concentrada. O resíduo resultante foi purifi- cado através de cromatografia de coluna de ISCO (4 g, 0-50% EtO- Ac/hexano) para render (R)-N-(1-(3-(acetamidometil)-4-fluorofenil)-1-(3-flúor- 5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-2-feniletil)-4-flúor-3-(trifluorometil)benzamida (Exemplo 270) como uma espuma branca (21 mg, 100%). 1H RMN (400 , MHz, CDCI3) δ ppm 7,98 (dd, J = 6,57, 2,02 Hz, 1 H), 7,86 (dt, J = 8,53, 2,18 Hz, 1 H), 7,25 (m, 2 H), 7,13 (m, 3 H), 6,99 (m, 5 H), 6,81 (s, 1 H), 6,69 (m, 2 H), 5,87 (m, 2 H), 4,38 (m, 2 H), 4,04 (d, J= 13,14 Hz, 1 H), 3,75 (d, J = 13,14 Hz, 1 H), 1,92 (s, 3 H).
EXEMPLO 271
(R)-4-flúor-N-(1 -(4-flúor-3-(metilsulfonamidometil)fenil)-1 -(3-flúor-5-(1,1,2,2- tetraflúoretóxi)fenil)-2-feniletil)-3-(trifluorometil)benzamida
PROCEDIMENTO 66 A uma solução de cloridrato de (R)-N-(1-(3-(aminometil)-4-fluoro- fenil)-1-(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-2-feniletil)-4-flúor-3-(trifluoro- metil)benzamida (Exemplo 269, 30 mg, 0,04 mmols) em DCM (2 mL) em TR foi adicionado TEA (6,8 μΙ, 0,05 mmol) seguido por cloreto de metanossulfo- nila (3,4 μΙ, 0,04 mmols). A mistura de reação foi agitada em TR por 1 h e depois vertida em 1 N HCI. A camada aquosa foi extraída com ChkCI2 e as camadas orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO^ filtradas e con- centradas. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna de ISCO (4 g, 0-40% EtOAc/hexano) para render (R)-4-flúor-N-(1-(4-flúor-3- (metilsulfonamidometil)fenil)-1 -(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-2-fe- niletil)-3-(trifluorometil)benzamida (Exemplo 271) como um filme claro, inco- Ior (12 mg, 41%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3)7,95 (dd, J = 6,57, 2,02 Hz, 1 H), 7,86 (m, 1 H), 7,22 (m, 7 H), 7,07 (t, J= 8,97 Hz, 1 H), 6,93 (m, 3 H), 6,71 (m, 3 H), 5,88 (m, 1 H), 4,55 (t, J= 6,32 Hz, 1 H), 4,30 (t, J= 5,81 Hz, 2 H), 3,97 (m, 1 H), 3,83 (m, 1 H), 2,81 (s, 3 H).
EXEMPLO 272
<formula>formula see original document page 309</formula>
metilcarbamato de (f?)-2-flúor-5-(1 -(3-flúor-5-(trifluorometil)fenil)- 2-fenil-1-(3-(trifluorometil)benzamido)etil)fenila
PROCEDIMENTO 67
<formula>formula see original document page 309</formula>
Uma solução de (R)-N-(1-(4-flúor-3-hidroxifenil)-1-(3-flúor-5- (trifluorometil)fenil)-2-feniletil)-3-(trifluorometil)benzamida, preparada como descrita no Exemplo 264, (15 mg, 0,027 mmols), metilisocianato (0,01 mL), e Et3N (0,02 mL) em CH2CI2 (0,3 mL) foi aquecida até 80SC sob irradiação de microonda durante 10 min. Após esfriar, a mistura de reação foi diluída com EtOAc e a camada orgânica foi lavada com H2O, NaCI sat., secada em Na2S04, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado através de cromato- grafia instantânea de ISCO (sílica-gel, hexanos/EtOAc) para render metilcar- 30 bamato de (fí)-2-flúor-5-(1 -(3-flúor-5-(trifluorometil)fenil)-2-fenil-1 -(3-(trifluoro- metil)-benzamido)-etil)fenila (Exemplo 272, 11 mg, rendimento: 61%). LCMS: TR = 2,13 min [M+H] 623,3 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 χ 30 mm eluindo com 10-90% Me0H/H20 por 2 minutos contendo 0,1% TFA; 5 mL/min, monitorando a 220 nm).
EXEMPLO 273
<formula>formula see original document page 310</formula>
(R)-4-flúor-N-(1-(4-flúor-3-isopropoxifenil)-1-(3-flúor-5(1,1,2,2- tetraflúor e1tóxi)fenil)-2-feniletil)-3-(trifluorometil)benzamida
PROCEDIMENTO 68
<formula>formula see original document page 310</formula>
A uma solução de (R)-4-flúor-N-(1-(4-flúor-3-hidroxifenil)-1-(3- flúor-5-(1,1,2,2)-tetraflúor etóxi)fenil)-2-feniletil)-3-(trifluorometil)benzamida (Exemplo 264, 2,70 g, 4,27 mmols) em DMF (6 mL) foi adicionado K2CO3 (1,47 g, 10,69 mmols), seguido por iodeto de isopropila (0,64 mL, 6,40 mmols). A mistura de reação foi agitada a 609C durante 16 h. A mistura de reação foi filtrada e o sólido foi lavado com EtOAc. O filtrado foi lavado com H2O, NaCI sat., secado em Na2SO4 e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de coluna de ISCO em sílica-gel usando 0 a 50% EtOAc em hexano como solventes de elução para render (R)-4-flúor-N- (1 -(4-flúor-3-isopropoxifenil)-1 -(3-flúor-5(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-2-fe- niletil)-3-(trifluorometil)benzamida (Exemplo 273) como pó branco (2,4 g, 83% de rendimento). LCMS: TR = 4,05 min [M+H] 674,1 (coluna de Pheno- menex Luna C18, 4,6 χ 50 mm eluindo com 10-90% Me0H/H20 por 4 minu- tos contendo 0,1% TFA; 5 mL/min, monitorando a 220 nm). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,95 - 8,00 (2 H, m), 7,42 - 7,47 (1 H, m), 7,19 (1 H, t, J = 7,47 Hz), 7,12 (3 H, t, J = 7,25 Hz), 6,99 - 7,07 (3 H, m), 6,71 - 6,81 (4 H, m), 6,14 - 6,41 (1 H, m), 4,26 - 4,32 (1 H, m, J = 6,15, 6,15, 6,15, 6,15 Hz), 4,12(1 H, d, J= 13,18 Hz), 3,85(1 H, d, J= 12,74 Hz), 1,23 (3 H, d, J= 6,15 Hz), 1,17 (3 H, d, J= 6,15 Hz). EXEMPLO 274
<formula>formula see original document page 311</formula>
(A)-N-O -(3-(1 -amino-2-metil-1 -oxopropan-2-ilóxi)-4-fluorofenil)-1 -(3-flúor-5- (trifluorometil)fenil)-2-feniletil)-3-(trifluorometil)benzamida
PROCEDIMENTO 69
<formula>formula see original document page 311</formula>
A OsC para uma solução de ácido (R)-2-(2-flúor-5-(1 -(3-flúor-5- (trifluorometil)fenil)-2-fenil-1-(3-(trifluorometil)benzamido)etil)fenóxi)-2-me propanóico, preparado como descrito no Procedimento 68 e 23, (60 mg, 0,092 mmols, rendimento 91%) em CH2CI2 foi adicionado DMF (1 gota), se- guido pela adição de (COCI)2 (0,02 mL). A mistura de reação foi agitada a O9C durante 30 min, depois concentrada e secada a vácuo. O resíduo resul- tante foi dissolvido em THF (1 mL) e resfriado até OsC seguido pela adição de NH4OH concentrado (3 mL). A mistura resultante foi agitada em TR por 1 h, depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com CH2CI2
e a camada orgânica foi lavada com H2O, NaCI saturado, secada em Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado através de cromato- grafia instantânea (sílica-gel, hexanos/EtOAc) para dar (R)-N-(1-(3-(1-amino- 2-metil-1-oxopropan-2-ilóxi)-4-fluorofenil)-1-(3-flúor-5-(trifluorometil)fenil)-2- feniletil)-3-(trifluorometil)benzamida pura (Exemplo 274, 40 mg, rendimento: 67%). LCMS: TR = 2,15 min [M+H] 651,2 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6. x 30 mm eluindo com 10-90% Me0H/H20 por 2 minutos contendo 0,1% TFA; 5 mL/min, monitorando a 220 nm).
EXEMPLO 275
(R)-N-(1 -(3-(2-cianopropan-2-ilóxi)-4-fluorofenil)-1 -(3-flúor-5- (trifluorometil)fenil)-2-feniletil)-3-(trifluorometil)benzamida
PROCEDIMENTO 70 <formula>formula see original document page 312</formula>
A uma solução de (R)-N-(1-(3-(1-amino-2-metil-1-oxopropan-2- ilóxi)-4-fluorofenil)-1 -(3-flúor-5-(trifluorometil)fenil)-2-feniletil)-3-(trifluorometil>- benzamida (Exemplo 274, 30 mg, 0,046 mmols) em DMF (1 mL) em temperatu- ra ambiente foi adicionado cloreto de tionila (3 gotas). A mistura de reação foi agitada por 40 min e diluída com H2O e EtOAc. A camada orgânica foi lavada com H2O, NaHCO3 saturado, H2O e NaCI saturado, secada em Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado através de cromatografia instantânea (sílica-gel, hexanos/EtOAc) para dar (R)-N-(1-(3- (2-cianopropan-2Hlóxi)-4-fluorofenil)-1-(3-flúor-5-(trifluorometil)fenil)-2-feniletil)-3- (trifluorometil)benzamida pura (Exemplo 275, 16 mg, rendimento: 55%). LCMS: TR = 2,21 min [M+H] 633,3 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 χ 30 mm eluindo com 10-90% Me0H/H20 por 2 minutos contendo 0,1% TFA; 5 mUmin, monitorando a 220 nm). EXEMPLO 276
<formula>formula see original document page 312</formula>
(2S,4R)-4-flúor-N-((R)-1 -(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)-fenil)-1 -(4- fluorofenil)-2-feniletil)pirrolidina-2-carboxamida PROCEDIMENTO 71
<formula>formula see original document page 312</formula>
A uma solução de (R)-1-(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-1- (4-fluorofenil)-2-feniletanamina (42 mg, 0,1 mmol), preparada como descrita no Procedimento 3, 4, 5 e 6, e ácido (2S,4R)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-fluoro- pirrolidina-2-carboxílico (23 mg, 0,1 mmol) em CH2CI2 (1 mL) foram adicio- nados EDCI (25 mg, 0,1 mmol) e DMAP (16 mg, 0,1 mmol). A mistura de reação foi agitada durante a noite e concentrada até secar-se sob um fluxo de argônio. O resíduo resultante foi dissolvido em MeOH e purificado por HPLC preparativa (Phenoma Luna AXIA 10A, C18, eluindo com 10-90% MeCN/H20 contendo 0,1% TFA, monitorando a 220 nm) para fornecer 4- flúor-2-((R)-1-(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-fe- niletilcarbamoil)pirrolidina-1-carboxilato de (2S,4R)-terc-butila (40 mg, 64% de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (500 MHz, CDCb) δ ppm 8,30 (s, 1H), 7,13-7,03 (m, 5H), 6,95-6,90 (m, 2H), 6,80-6,78 (m, 2H), 6,70 (bs, 1H), 6,51-6,47 (m, 2H), 5,88-5,67 (m, 1H, - CF2H), 5,10 (app d, J = 50 Hz, 1H, - CFH), 4,48-4,45 (m, 1H), 3,89-3,78 (m, 2H), 3,70 (d, J = 10 Hz, 1H0, 3,29-3,18 (m, 1H), 2,79-2,55 (m, 2H), 2,25-2,11 (m, 1H), 1,32 (s, 9H); LC/MS: TR = 3,746 min [M+H] 641,2 coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 X 50 mm eluindo com 10-90% MeCN/H20 por 4 minutos contendo 0,1% NH4OAc; 4 mL/min, monitorando a 220 nm.
<formula>formula see original document page 313</formula>
4-flúor-2-((R)-1-(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-1-(4- fluorofenil)-2-feniletilcarbamoil)pirrolidina-1-carboxilato de (2S,4R)-terc-butila (18 mg, 0,03 mmol) foi dissolvido em uma solução de CH2Cl2 (1 mL)/TFA (1 mL) em TA. A mistura de reação foi agitada durante a noite e concentrada até se- car-se sob um fluxo de argônio. O resíduo resultante foi dissolvido em MeOH e purificado por HPLC preparativa (Phenoma Luna AXIA 10A, C18, eluindo com 10% - 90% MeCN/H20 contendo 0,1% TFA, monitorando a 220 nm) para for- necer (2S,4R)-4-flúor-N-((R)-1 -(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)-fenil)-1 -(4- fluorofenil)-2-feniletil)pirrolidina-2-carboxamida (Exemplo 276) como um sólido branco (13 mg, 83% de rendimento). 1H RMN (500 MHz, MeOH-d4) δ ppm 7,22-7,13 (m, 7H), 7,07-6,96 (m, 7H), 6,68 (d, J = 5 Hz, 2H), 6,40-6,18 (m, 1H, - CF2H), 5,43 (app d, J = 50 Hz, 1H, - CFH), 4,55-4,51 (m, 1H), 4,01 (d, J = 10 Hz, 1H), 3,92 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,65-3,49 (m, 2H), 2,72-2,64 (m, 1H), 2,10-1,96 (m, 1H); LC/MS: TR = 3,310 min [M+H] 541,2 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 X 50 mm eluindo com 10-90% MeCN/H20 por 4 minutos contendo 0,1% NH4OAc; 4 mL/min, monitorando a 220 nm).
EXEMPLO 277 <formula>formula see original document page 314</formula>
ácido 3-(4-(2-(4-flúor-3-(trifluorometil)benzamido)-2,2-bis(3- (trifluorometóxi)fenil)etil)fenil)propanóico
PROCEDIMENTO 72
<formula>formula see original document page 314</formula>
A 0°C para uma solução de bis(3-(trifluorometóxi)fenil)metanona (3 g, 8,6 mrnols), preparada como descrita no Procedimento 11, em DME (60 mL) foi adicionado 1-(isocianometilsulfonil)-4-metilbenzeno (3,3 g, 17,1 mmols) e tBuOK (25,7 mL, 1,0 M solução em tBuOH, 25,7 mmols). A mistura de reação foi deixada aquecer-se até TR e agitada durante 18 h. H2O (100 mL) foi adicionado à mistura de reação e a camada aquosa foi extraída com DCM (3 χ 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaCI sat. (50 mL), secadas em MgSO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia de ISCO (150 g) usando hexano/EtOAc (0-5% por 30 min, 5-20% por 20 min) para dar 2,2- bis(3-(trifluorometóxi)fenil)acetonitrila como um óleo amarelo em um tempo de retenção de 46 min (1,4 g, 45% de rendimento). HPLC: TR = 4,13 min. Pureza 100% (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 χ 50 mm eluindo com 10-90% Me0H/H20 por 4 minutos contendo 0,2% PPA; 4 mL/min, monito- rando a 220 nm). RMN: 400 MHz 1H (CDCI3) 7,45 ppm, 2 H, t, J = 8,13 Hz; 7,30 ppm, 2 H, d, J = 7,91 Hz; 7,23 ppm, 2 H, d, J= 9,23 Hz; 7,17 ppm, 2 H, s; 5,17 ppm, 1 H, s.
PROCEDIMENTO 73
<formula>formula see original document page 314</formula>
A uma solução de 2,2-bis(3-(trifluorometóxi)fenil)acetonitrila (1,0 g, 2,8 mmols) em AcOH (15 mL) foram adicionados 60% H2SO4 (aq) (10 mL) e a mistura de reação foi aquecida até 100°C durante 10 h. A mistura de re- ação foi deixada esfriar até TR e extraída com tolueno (2 χ 25 mL). As por- ções orgânicas combinadas foram lavadas com H2O (25 mL) e NaCI sat. (25 mL), depois extraídas com 0,5 N NaOH (50 mL e 10 mL). Os extratos bási- cos combinados foram feitos acídicos usando HCI concentrado depois extra- ídos com tolueno (2 χ 25 mL). Os extratos orgânicos combinados foram se- cados em MgS04, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para dar 2,2-bis(3-(trifluorometóxi)fenil)acético ácido (700 mg, 67% de rendimento) como um óleo cor de bronze pálido. LCMS: TR = 1,99 min [M+H] 381,1 (2 min em coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 X 30 mm eluindo com 10- 90% Me0H/H20 por 2 minutos contendo 0,1% TFA; 5 mL/min, monitorando a 220 nm); RMN: 400 MHz 1H (CDCI3) δ ppm 5,05 (s, 1 H), 7,14 - 7,19 (m, 4 H), 7,25 (d, J = 7,47 Hz, 2 H), 7,37 (t, J = 7,69 Hz, 2 H).
PROCEDIMENTO 74
<formula>formula see original document page 315</formula>
A uma solução de ácido 2,2-bis(3-(trifluorometóxi)fenil)acético (198 mg, 0,52 mmol) em THF (3,5 mL) a -15SC foi adicionada a gotas uma solução a 1,6 M de nBuLi em hexanos (0,65 mL, 1,04 mmol). A mistura de reação foi agitada por 45 min. A solução foi resfriada até -40gC e uma solu- ção de benzilbrometo (130 mg, 0,52 mmol) em THF (0,6 mL) foi adicionada a gotas. O banho de gelo foi removido e a mistura de reação foi deixada aque- cer-se até TA. A reação foi interrompida bruscamente por adição de NH4CI sat. (5 mL) e extraída com Et2O (3x5 mL). As porções orgânicas combina- das foram secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão redu- zida. O resíduo foi purificado através de cromatografia de sílica, enquanto eluindo com 30% EtOAc/hexano contendo 1% AcOH para dar ácido 3-(4- bromofenil)-2,2-bis(3-(trifluorometóxi)fenil)propanóico (232 mg, 81% de ren- dimento) como um óleo incolor-claro. LCMS: TR = 1,93 min [M+H] 549,0 (2 min em coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 X 30 mm eluindo com 10- 90% Me0H/H20 por 2 minutos contendo 0,1% TFA; 5 mUmin, monitorando a 220 nm); RMN: 400 MHz 1H (CDCI3) δ ppm 3,62 (s, 2 H), 6,53 (d, J= 8,35 Hz, 2 H), 7,04 (s, 2 H), 7,10 (d, J = 7,91 Hz, 2 H), 7,13-7,19 (m, 4 H), 7,30 (t, J= 8,13 Hz, 2 H). PROCEDIMENTO 75
<formula>formula see original document page 316</formula>
Dioxano
2) 2-(trimetilsilil)etariol
3) TBAF,THF
A uma solução de ácido 3-(4-bromofenil)-2,2-bis(3-(trifluorome- tóxi)fenil)propanóico (224 mg, 0,41 mmol) em dioxano (5 mL) foram adicio- nados peneiras moleculares de 4 Á (apx. 100 mg), trietilamina (0,068 mL, 0,49 mmol) e azida de difenilfosforila (0,11 mL, 0,49 mmol) e a mistura de reação foi agitada durante 45 minutos. 2-(Trimetilsilil)etanol (0,176 mL, 1,23 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida a refluxo por 1 h. A mistura de reação foi deixada esfriar até TR e concentrada sob pressão re- duzida. O resíduo foi diluído com Et2O (10 mL) e lavado com NH4CI sat. (5 mL), NaHCO3 sat. (5 mL) e NaCI sat. (5 mL). A camada orgânica foi secada em Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluí- do com THF (5 mL) e resfriado em um banho de gelo, depois uma solução a 1M de fluoreto de tetrabutilamônio em THF (0,80 mL, 0,80 mmol) foi adicio- nada a gotas. A mistura de reação foi deixada aquecer-se até TR e agitada durante 3 h. A mistura de reação foi diluída com CH2CI2 (5 mL) e lavada com H2O (5 mL) e NaCI sat. (5 mL). A camada orgânica foi secada em Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purifi- cado em cromatografia de ISCO em sílica com elução a 0 a 50% EtO- Ac/hexano para dar 2-(4-bromofenil)-1,1-bis(3-(trifluorometóxi)fenil)etanami- na (78 mg, 37% de rendimento) como um óleo incolor-claro. LCMS: TR = 1,87 min [M-NH2] 505,0 (2 min em coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 X 30 mm eluindo com 10-90% Me0H/H20 por 2 minutos contendo 0,1% TFA; 5 mL/min, monitorando a 220 nm); RMN: 400 MHz 1H (CDCI3) δ ppm 1,68 (bs, 2 H), 3,46 (s, 2 H), 6,57 (d, J= 8,35 Hz1 2 H), 7,10 (d, J = 8,35 Hz, 2 H), 7,18 (s, 2 H), 7,21 - 7,26 (m, 4 H), 7,32 (t, J = 8,13 Hz, 2 H).
PROCEDIMENTO 76 <formula>formula see original document page 317</formula>
A uma solução de 2-(4-bromofenil)-1,1-bis(3-(trifluorometóxi)fe- nil)etanamina (26 mg, 0,050 mmol) em THF (0,5 mL) foi adicionada uma so- lução a 0,5 M de brometo de 3-etóxi-3-oxopropilzinco em THF (0,18 mL, 0,090 mmol) seguido por tetraquis(trifenilfosfino)paládio(0) (3 mg, 5% em mol). A mistura de reação foi aquecida até 130°C sob irradiação de microon- da durante 0,5 h. A mistura de reação foi filtrada através de sílica-gel e eluí- da com THF. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida e o resí- duo foi dissolvido em CH2CI2 (0,5 mL) depois trietilamina (0,020 mL, 0,15 mmol) foi adicionada seguida por 4-flúor-3-(trifluorometil)benzoilcloreto (0,020 mL, 0,13 mmols). A mistura de reação foi agitada em TR por 3 h de- pois diluída com Et2O (10 mL) e a camada orgânica foi lavada com NH4CI sat. (2 mL), NaHCOs sat. (2 mL) e NaCI sat. (2 mL). A camada orgânica foi secada em Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de placa de TLC prep, eluindo com 20% EtOAc/hexano para dar 3-(4-(2-(4-flúor-3-(trifluorometil)benzamido)-2,2-bis(3-(trifluorometó- xi)fenil)etil)fenil)propanoato de etila (11 mg, 31% de rendimento) como um óleo claro, incolor. LCMS: TR = 2,26 min [M+H] 731,93 (2 min em coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 X 30 mm eluindo com 10-90% Me0H/H20 por 2 minutos contendo 0,1% TFA; 5 mL/min, monitorando a 220 nm).
A uma solução de 3-(4-(2-(4-flúor-3-(trifluorometil)benzamido)-2,2- bis(3-(trifluorometóxi)fenil)etil)fenil)propanoato de etila (11 mg, 0,015 mmol) em THF (0,75 mL) foi adicionado 1 N LiOH (0,15 mL) e metanol (0,30 mL). A mistu- ra de reação foi aquecida até 509C durante 0,5 h. Os solventes foram removi- dos sob um fluxo de nitrogênio depois 1 N HCI (2 mL) foi adicionado ao resíduo e a mistura foi extraída com CH2CI2 (2x5 mL). Os orgânicos combinados foram secados em Na2SO4, filtrados e os voláteis removidos. O resíduo resultante foi purificado em sílica-gel de ISCO eluindo com 0 a 10% MeOH/CH2CI2 para dar ácido 3-(4-(2-(4-flúor-3-(trifluorometil)benzamido)-2,2-bis(3- (trifluorometóxi)fenil)etil)fenil)propanóico (Exemplo 277) como um óleo claro, incolor (9 mg, 85% de rendimento). LCMS: TR = 2,18 min [M+H] 704,1 (2 min em coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 X 30 mm eluindo com 10-90% Me- 0H/H20 por 2 minutos contendo 0,1% TFA; 5 mL/min, monitorando a 220 nm); RMN: 400 MHz 1H (CDCI3) δ ppm 2,55 (t, J = 7,69 Hz, 2 H), 2,82 (t, J = 7,69 Hz1 2 H), 3,83 (s, 2 H), 6,54 (d, J = 8,35 Hz, 2 H), 6,60 (s, 1 H), 6,93 (d, J= 7,91 Hz1 2 H), 6,97 (s, 2 H), 7,08-7,14 (m, 4 H), 7,17 - 7,23 (m, 1 H), 7,28 - 7,33 (m, 2 H), 7,73 - 7,77 (m, 1 H), 7,83 - 7,86 (m, 1 H).
EXEMPLO 278
<formula>formula see original document page 318</formula>
1-(2-(4-bromofenil)-1,1-bis(3-(trifluorometóxi)fenil)etil)-3-(2,2,2- trifluoroetil)uréia
PROCEDIMENTO 77
<formula>formula see original document page 318</formula>
A uma solução de ácido 3-(4-bromofenil)-2,2-bis(3-(trifluorometó- xi)fenil)propanóico (260 mg, 0,47 mmol) em tolueno (10 mL) foi adicionada azida de difenilfosforila (0,409 mL, 1,9 mmols) seguida por trietilamina (0,264 mL, 1,9 mmol). A mistura de reação foi aquecida a refluxo por 1 h, depois trifluoroetilamina foi adicionada e a mistura de reação foi aquecida a refluxo por mais 1 h. A mistura de reação foi deixada esfriar até TR e diluída com EtOAc (30 mL) e lavada sucessivamente com NH4CI sat. (10 mL), NaHCO3 sat. (10 mL) e NaCI sat. (20 mL). A camada orgânica foi secada em Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado em uma coluna de ISCO em sílica-gel (12 g) com elução a 0 a 20% EtO- Ac/hexano por 20 min, depois também purificada por coluna de HPLC prepa- rativa IMC ODS S5 30 χ 100 mm 40-100% MeOHZH2O (90% em água, 0,1% TFA) gradiente por 10 min com taxa de fluxo 40 mL/min e detecção de UV a 220 nm para render 1-(2-(4-bromofenil)-1,1-bis(3-(trifluorometóxi)fenil)etil)-3- (2,2,2-trifluoroetil)uréia (Exemplo 278) como um sólido branco (200 mg, ren- dimento 65%). LCMS: TR = 2,24 min [M+H] 645,0 (2 min em coluna de Phe- nomenex Luna C18, 4,6 X 30 mm eluindo com 10-90% MeOH/H2Q por 2 mi- nutos contendo 0,1% TFA; 5 mL/min, monitorando a 220 nm); HPLC: TR = 4,476 min. Pureza 100% (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 X 50 mm eluindo com 10-90% Me0H/H20 por 4 minutos contendo 0,2% PPA; 4 mL/min, monitorando a 220 nm); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 3,68 - 3,77 (m, 2 H), 3,81 (s, 2 H), 4,80 (t, J= 6,15 Hz, 1 H), 5,15 (s, 1 H), 6,52 (d, J = 7,91 Hz, 2 H), 6,97 (s, 2 H), 7,09 - 7,17 (m, 4 H), 7,23 - 7,27 (m, 3 H), 7,34 (t, J= 7,91 Hz, 2 H).
EXEMPLO 279
<formula>formula see original document page 319</formula>
1 -(2-(pirimidin-2-il)-1,1 -bis(3-(trifluorometóxi)fenil)etil)-3-(2,2,2- trifluoroetil)uréia
PROCEDIMENTO 78
<formula>formula see original document page 319</formula>
Peróxido de dibenzoíla
A uma solução de 2-metilpirimidina (2,0 g, 21,3 mmols) em CCU (80 mL) foi adicionado peróxido de benzoíla (80 mg, 0,33 mmol). A mistura de reação foi aquecida a refluxo, depois NBS (4,5 g, 25,56 mmols) foi adi- cionado em porções por 3,5 h. Refluxo foi mantido por 18 h e a mistura de reação foi deixada esfriar até TA, filtrada através de um bloco de celite e o celite foi enxaguado com éter (200 mL). A camada orgânica foi concentrada e o resíduo foi purificado através de cromatografia de ISCO (coluna de 120 g) usando hexano/EtOAc (0-80% por 30 min) para dar 2-(bromometil)pirimidina como um óleo amarelo em um tempo de retenção de 18 min (412 mg, 11% de rendimento). RMN: 400 MHz 1H (CDCI3) 8,76 ppm, 2 H, d, J= 5,27 Hz; 7,23 ppm, 1 H, m; 4,62 ppm, 2 H, d, J= 2,20 Hz.
<formula>formula see original document page 319</formula>
A -15°C para uma solução de ácido 2,2-bis(3-(trifluorometóxi)- fenil)acético preparado como descrito no Procedimento 73 (607 mg, 1,6 mmol) em THF (6 mL) foi adicionado nBuLi (1,6 mL, 2M em hexano, 3,2 mmols). A mistura foi agitada a -159C durante 45 min. 2-(Bromometil)pirimidina (412 mg, bruto) em THF (1 mL) foi adicionada e a mistura de reação foi deixada aque- cer-se até TR e agitada durante 18 h, depois interrompida bruscamente com NH4CI saturado. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 50 mL). A camada orgânica combinada foi secada em MgSO4, filtrada e concentrada para dar ácido 3-(pirimidin-2-il)-2,2-bis(3-(trifluorometóxi)fenil)propanóico co- mo um sólido amarelo (437 mg, 58% bruto). Este sólido bruto foi carregado sobre a próxima etapa sem outra purificação.
<formula>formula see original document page 320</formula>
A uma mistura de ácido 3-(pirimidin-2-il)-2,2-bis(3-(trifluorometó- xi)fenil)propanóico (20 mg, 0,042 mmol) e azida de difenil fosforila (70 mg, 0,254 mmol) em tolueno (1,5 mL) foi adicionado TEA (88 μl, 0,63 mmol) a gotas e a mistura de reação foi aquecida até 1102C durante 20 min. 2,2,2- Trifluoroetanamina (7 μl, 0,084 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada a 1109C durante 1 h. A mistura de reação foi deixada esfriar até TR e diluída com EtOAc (25 mL). A camada orgânica foi lavada com H2O (25 mL), 1 N HCI (25 mL) e NaHCO3 saturado (25 mL), secada em MgSO4, fil- trada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por H- PLC preparativa (coluna de Shimadzu-IMC-Sunfire 5 μ, 30 x 100 mm eluindo com gradiente de 40-100% MeOH (90% em H20, 0,1% TFA) por 10 min com taxa de fluxo 40 mL/min e detecção de UV a 220 nm). O produto eluído no tempo de retenção de 9,42 min foi isolado como um óleo claro, e também purificado por TLC Prep (Uniplate, Sílica-gel GF, 20 x 20 cm, 1000 Mícrons) usando Hexano/EtOAc (1/2) para render 1-(2-(pirimidin-2-il)-1,1-bis(3- (trifluorometóxi)fenil)etil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)uréia (Exemplo 279) como um sólido branco (4 mg, 16% de rendimento). LCMS: TR = 1,867 min [M+H] 568,87 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 x 30 mm eluindo com 10- 90% Me0H/H20 por 2 minutos contendo 0,1% TFA, 5 mUmin, monitorando a 220 nm); HPLC: TR = 3,973 min. Pureza 100% (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 χ 50 mm eluindo com 10-90% Me0H/H20 por 4 minutos con- tendo 0,2% PPA; 4 mUmin, monitorando a 220 nm); RMN: 400 MHz 1H (CDCI3) 8,52 ppm, 2 H, d, J = 4,83 Hz; 7,98 ppm, 1 H, s; 7,33 ppm, 5 H, m; 7,23 ppm, 2 H, s; 7,08 ppm, 3 H, t, J = 5,05 Hz; 4,61 ppm, 1 H, t, J= 6,37 Hz; 3,85 ppm, 2 H, s; 3,77 ppm, 2 H, ddd, J= 15,71, 9,12, 9,01 Hz.
EXEMPLO 280
<formula>formula see original document page 321</formula>
N-(2-(2H-tetrazol-5-il)-1,1 -bis(3-(trifluorometóxi)fenil)etil)-4-flúor- 3-(trifluorometil)benzamida
PROCEDIMENTO 79
<formula>formula see original document page 321</formula>
N-(2-ciano-1,1-bis(3-(trifluorometóxi)fenil)etil)-4-flúor-3-(trifluoro- metil)benzamida foi preparada como descrita no Procedimento 11, 18, 6 e 7. LCMS: TR = 4,04 min [M+H] 581,16 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 χ 50 mm eluindo com 10-90% Me0H/H20 por 4 minutos contendo 0,1% TFA; 4 mL/min, monitorando a 220 nm). Uma mistura de N-(2-ciano-1,1-bis(3- (trifluorometóxi)fenil)etil)-4-flúor-3-(trifluorometil)benzamida (70 mg, 0,12 mmol), TMSN3 (0,025 mL. 1,6 eq) e TBAF.3H20 (19 mg, 0,5 eq) foi aquecido em um tubo vedado a 11 OgC durante 24 h. Após permitir esfriar até TA, o resíduo foi dissolvido em CH2CI2, e purificado através de cromatografia ins- tantânea de ISCO (sílica-gel, CH2CI2/MeOH) para dar N-(2-(2H-tetrazol-5-il)- 1,1 -bis(3-(trifluorometóxi)fenil)etil)-4-flúor-3-(trifluorometil)benzamida (Exem- plo 280, 54 mg, rendimento: 72%). LCMS: TR = 3,91 min [M+H] 624,06, [M+Na] 647,06 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 χ 50 mm eluindo com 10-90% Me0H/H20 por 4 minutos contendo 0,1% TFA; 4 mL/min, monito- rando a 220 nm).
EXEMPLO 281 <formula>formula see original document page 322</formula>
4-flúor-N-(2-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-1,1 -bis(3-(trifluorometóxi)fe- nil)etil)-3-(trifluorometil)benzamida PROCEDIMENTO 80
<formula>formula see original document page 322</formula>
A uma solução de N-(2-(2H-tetrazol-5-il)-1,1-bis(3-(trifluorometó- xi)fenil)etil)-4-flúor-3-(trifluorometil)benzamida (18 mg, 0,029 mmols) em THF (0,4 mL) e MeOH (0,1 mL) em TR foi adicionado (diazometil)trimetilsilano (0,02 mL, 2,0 M solução). A solução resultante foi agitada em TR por 20 min. Os solventes foram evaporados e o resíduo resultante foi purificado através de cromatografia instantânea de ISCO (sílica-gel, hexano/EtOAc) para dar 4- flúor-N-(2-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-1,1-bis(3-(trifluorometóxi)fenil)etil)-3-(tri- fluorometil)benzamida (Exemplo 281, 11 mg, rendimento: 60%). LCMS: TR = 4,06 min [M+H] 638,23, [M+Na] 661,26 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 χ 50 mm eluindo com 10-90% Me0H/H20 por 4 minutos contendo 0,1% TFA; 4 mL/min, monitorando a 220 nm). EXEMPLO 282
<formula>formula see original document page 322</formula>
2-fenil-1,1-bis(3-(trifluorometóxi)fenil)etilcarbamato de 2-(trimetilsilil)etila PROCEDIMENTO 81
<formula>formula see original document page 322</formula>
2) TMSCH2CH2OH
A uma solução de ácido 3-fenil-2,2-bis(3-(trifluorometóxi)fenil)- propanóico (0,055 g, 0,117 mmol) em 1,4-dioxano (2 mL) foram adicionados trietilamina (0,014 g, 20 μΙ, 0,14 mmol), peneiras moleculares de 4Á (0,05 g), azida de difenilfosforila (0,040 g, 31 μl, 0,14 mmol) e trimetilsililetanol (0,042 g, 50 μl, 0,35 mmol). A mistura de reação foi agitada por 1 h em TA, depois aque- cida até 75°C durante 1,5 h. A mistura de reação resfriada foi diluída com EtO- Ac e filtrada através de celite. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e purificado através de cromatografia de ISCO em sílica-gel usando um gradiente de 0-20% EtOAc/hexano como eluente para render 2-fenil-1,1-bis(3- (trifluorometóxi)fenil)etilcarbamato de 2-(trimetilsilil)etila (Exemplo 282) como uma banda incolor (0,037 g, 54% de rendimento). HPLC: TR = 4,828 min (colu- na de Phenomenex Luna C18 5 μ 4,6 χ 50 mm, eluindo com 10-90% Me- 0H/H20 contendo 0,1% PPA em um gradiente de 4 minutos, monitorando a 220 nm). Nenhum íon molecular foi obtido. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7,32 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 7,18-7,11 (m, 7H), 6,99 (s, 2H), 6,65 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 5,35 (s, 1H), 4,08 (t, J = 8,8Hz, 2H), 3,78 (s, 2H), 0,88 (br, 2H), 0,00 (s, 9H).
EXEMPLO 283
<formula>formula see original document page 323</formula>
2-fenil-1,1-bis(3-(trifluorometóxi)fenil)etilcarbamato de 2-metoxi-etila
PROCEDIMENTO 82
<formula>formula see original document page 323</formula>
A uma solução de 2-fenil-1,1-bis(3-(trifluorometóxi)fenil)etana- mina (20 mg, 0,045 mmol) em THF (6 mL) foi adicionado 1M K2CO3 (20 mg em 0,1 mL), seguido por carbonocloridato de 2-metoxietila (0,106 mL, 0,91 mmol). A mistura resultante foi agitada em TR por 16 h. O produto bruto foi purificado através de HPLC prep (coluna de Phenomenex AXIA Luna 75 X 30 mm, 5 μ eluindo com 10-90% ACN/H20 por 10 minutos contendo 0,1% TFA; 40 mL/min, monitorando a 220 nm) para fornecer 2-fenil-1,1-bis(3- (trifluorometóxi)fenil)etilcarbamato de 2-metoxietila (Exemplo 283) como liofi- lato branco (12 mg, 51% de rendimento). LCMS: TR = 4,19 min [M+H] 544,2 (4 min em coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 X 50 mm eluindo com 10- 90% Me0H/H20 por 4 minutos contendo 0,1% TFA; 4 mL/min, monitorando a220nm.
EXEMPLO 284
<formula>formula see original document page 324</formula>
1 -(2-fenil-1,1 -bis(3-(trif luorometóxi)fenil)etil)-3-(3-(trifluorometil) fenil)tiouréia
PROCEDIMENTO 83
<formula>formula see original document page 324</formula>
A uma solução de bis(3-(trifluorometóxi)fenil)metanamina (20 mg, 0,057 mmol) em CH2CI2 (0,1 mL) foi adicionado 1-isotiocianato-3-(trifluoro- metil)benzeno (35 mg, 0,17 mmols). A mistura de reação foi agitada em TR por 16 h. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi purificado atra- vés de HPLC prep (coluna de Phenomenex AXIA Luna 75 X 30 mm, 5 μ elu- indo com 10-90% ACN/H2O por 10 minutos contendo 0,1% TFA; 40 mL/min, monitorando a 220 nm) para render 1-(2-fenil-1,1-bis(3-(trif Iuoro- metóxi)fenil)etil)-3-(3-(trifluorometil) fenil)tiouréia (Exemplo 284) como liofilato branco (30 mg, 81%). LCMS: TR = 4,51 min [M+H] 645,14 (coluna de Phe- nomenex Luna C18, 4,6 χ 50 mm eluindo com 10-90% MeOH/H2O por 4 mi- nutos contendo 0,1% TFA; 4 mL/min, monitorando a 220 nm).
EXEMPLO 285
<formula>formula see original document page 324</formula>
(R)-4,4,4-triflúor-N-(1-(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-1-(4- fluorofenil)-2-feniletil)-3-(trifluorometil)but-2-enamida
PROCEDIMENTO 84
<formula>formula see original document page 324</formula>
A 0°C sob argônio para uma solução de ácido 4,4,4-triflúor-3- (trifluorometil)crotônico (29 mg, 0,14 mmols) e TEA (25 μl, 0,18 mmol) em CHCI3 (0,5 mL) foi adicionado cloroformiato de isobutila (18 μΙ, 0,14 mmol). A mistura de reação foi agitada a OqC durante 10 min. Uma solução de (R)-1- (3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-1 -(4-fluorofenil)-2-feniletanamina, pre- parada como descrita no Procedimento 3, 4, 5 e 6, (50 mg, 0,12 mmol) em CHCI3 (0,5 mL) foi adicionada e a reação foi agitada em TR por 18 h. A mis- tura de reação foi concentrada e purificada por coluna de HPLC preparativa de Shimadzu-IMC Sunfire 5 μ, 30 χ 100 mm eluindo com gradiente de 40- 100% MeOH (90% em H2O, 0,1% TFA) por 10 min com taxa de fluxo 40 mL/min e detecção de UV a 220 nm. (R)-4,4,4-triflúor-N-(1-(3-flúor-5- (1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-1 -(4-fluorofenil)-2-feniletil)-3-(trifluorometil)but-2- enamida (Exemplo 285) foi eluída em um tempo de retenção de 11,11 min e foi isolado como um óleo claro (63 mg, rendimento 73%). LCMS: TR = 2,19 min [M+H] 616,1 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 χ 30 mm eluindo com 10-90% Me0H/H20 por 2 minutos contendo 0,1% TFA; 5 mL/min, moni- torando a 220 nm); HPLC: TR = 4,31 min. Pureza 100% (coluna de Pheno- menex Luna C18, 4,6 χ 50 mm eluindo com 10-90% Me0H/H20 por 4 minu- tos contendo 0,2% PPA; 4 mL/min, monitorando a 220 nm) RMN: 400 MHz 1H (CDCI3) 7,36 ppm, 2 H, s; 7,21 ppm, 3 H, m; 7,09 ppm, 2 H, m; 7,01 ppm, 2 H, t, J= 8,57 Hz; 6,91 ppm, 3 H, m; 6,64 ppm, 2 H, d, J = 7,03 Hz; 6,43 ppm, 1 H, s; 3,94 ppm, 1 H, d, J = 13,18 Hz; 3,78 ppm, 1 H, d, J= 13,18 Hz; 2,13 ppm, 2 H, s.
EXEMPLO 286
<formula>formula see original document page 325</formula>
(4,4,4-triflúor-N-((R)-1 -(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-1 - (4-fluorofenil)-2-feniletil)-2,3-diidróxi-3-(trifluorometil)butanamida
EXEMPLO 287A
<formula>formula see original document page 325</formula>
(S)-4,4,4-triflúor-N-((R)-1 -(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)- 1-(4-fluorofenil)-2-feniletil)-2,3-diidróxi-3-(trifluorometil)butanamida
EXEMPLO 287B <formula>formula see original document page 326</formula>
(R)-4,4,4-triflúor-N-((R)-1 -(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)- 1-(4-fluorofenil)-2-feniletil)-2,3-diidróxi-3-(trifluorometil)butanamida
PROCEDIMENTO 85
<formula>formula see original document page 326</formula>
A -78°C durante uma mistura de (R)-4,4,4-triflúor-N-(1-(3-flúor-5- (1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-1 -(4-fluorofenil)-2-feniletil)-3-(trifluorometil)but-2- enamida (Exemplo 285, 36 mg, 0,06 mmol) e K2CO3 (28 mg, 0,2 mmol) em acetona (0,5 mL) foi adicionado KMnO4 (9 mg, 0,06 mmol). A mistura de re- ação roxa resultante foi agitada a -78SC durante 1 h, depois a O9C durante 30 min. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (25 mL) e a camada orgâni- ca foi lavada por 1 N HCI (2 χ 25 mL), secada em MgSO4, filtrada e concen- trada. O resíduo resultante foi purificado através de coluna de HPLC prepa- rativa de Shimadzu-IMC Sunfire 5 μ, 30 χ 100 mm eluindo com 60-100% MeOH (90% em H2O, 0,1% TFA) gradiente por 14 min com taxa de fluxo 40 mL/min e detecção de UV a 220 nm. 4,4,4-triflúor-N-((R)-1-(3-flúor-5- (1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-feniletil)-2,3-diidróxi-3- (trifluorometil)butanamida (Exemplo 286) foi eluída em um tempo de reten- ção de 12,86 min e foi isolada como um óleo claro (15 mg, rendimento 39%). LCMS: TR = 2,12 min [M+H] 650,92 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 χ 30 mm eluindo com 10-90% Me0H/H20 por 2 minutos contendo 0,1% TFA; 5 mL/min, monitorando a 220 nm); HPLC: TR = 4,36 min. Pureza 100% (co- luna de Phenomenex Luna C18, 4,6 χ 50 mm eluindo com 10-90% Me- OH/H2O por 4 minutos contendo 0,2% PPA; 4 mL/min, monitorando a 220 nm) RMN: 400 MHz 1H (CDCI3) 7,92 ppm, 1 H, d, J = 6,15 Hz; 7,19 ppm, 5 H, m; 7,06 ppm, 1 H, t, J = 8,57 Hz; 6,97 ppm, 5 H, m; 6,71 ppm, 1 H, m; 6,62 ppm, 2 H, t, J = 6,37 Hz; 5,88 ppm, 1H, m; 4,51 ppm, 1 H, s; 4,11 ppm, 1 H1 m; 3,56 ppm, 1 Η, m; 3,25 ppm, 1Η, m.
A mistura de diastereômero de 4,4,4-triflúor-N-((R)-1-(3-flúor-5- (1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-feniletil)-2,3-diidróxi-3- (trifluorometil)butanamida (Exemplo 286, 189 mg, 0,3 mmols) foi separada através de coluna de HPLC preparativa de quiral Chiralpak AD 20 μ, 5 χ 50 cm, eluindo com 5% IPA/Heptano com taxa de fluxo 50 mL/min. (S)-4,4,4- triflúor-N-((R)-1-(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-fe- niletil)-2,3-diidróxi-3-(trifluorometil)butanamida (Exemplo 287A) foi eluída em um tempo de retenção de 52 min e (R)-4,4,4-triflúor-N-((R)-1-(3-flúor-5- (1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-feniletil)-2,3-diidróxi-3-(tri- fluorometil)butanamida (Exemplo 287B) foi eluído em um tempo de retenção de 70 min. A estereoquímica de (S)-4,4,4-triflúor-N-((R)-1 -(3-flúor-5-(1,1,2,2- tetraflúoretóxi)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-feniletil)-2,3-diidróxi-3-(trifluorometil) butanamida (Exemplo 287A) e (R)-4,4,4-triflúor-N-((R)-1-(3-flúor-5-(1,1,2,2- tetraflúoretóxi)fenil)-1 -(4-fluorofenil)-2-feniletil)-2,3-diidróxi-3-(trifluorome- til)butanamida (Exemplo 287B) foi atribuída arbitrariamente.
(S)-4,4,4-triflúor-N-((R)-1 -(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)- 1-(4-fluorofenil)-2-feniletil)-2,3-diidróxi-3-(trifluorometil)butanamida (Exemplo 287A) foi também purificada por cromatografia de ISCO (coluna de 40 g, ta- xa de fluxo 20 mL/min) usando hexanos/EtOAc (0-30% por 30 min) para dar (S)-4,4,4-triflúor-N-((R)-1-(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-1-(4-fluoro- fenil)-2-feniletil)-2,3-diidróxi-3-(trifluorometil)butanamida (Exemplo 287A) co- mo um sólido branco em um tempo de retenção de 28 min (95 mg, 50% de rendimento). LCMS: TR = 2,12 min [M+H] 650,00 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 χ 30 mm eluindo com 10-90% Me0H/H20 por 2 minutos con- tendo 0,1% TFA; 5 mUmin, monitorando a 220 nm); HPLC: TR = 4,241 min. Pureza 100% (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 χ 50 mm eluindo com 10-90% Me0H/H20 por 4 minutos contendo 0,2% PPA; 4 mL/min, monito- rando a 220 nm) RMN: 400 MHz 1H (CDCI3) 7,95ppm, 1 H, s; 7,22 ppm, 2 H, m; 7,16 ppm, 2 H, t, J = 7,25 Hz; 6,99 ppm, 8 H, m; 6,62 ppm, 2 H, d, J = 7,47 Hz; 5,89 ppm, 1H, t, J= 52,95 Hz; 4,52 ppm, 1 H, d, J= 6,15 Hz; 4,08 ppm, 1 H, d, J= 3,95 Hz; 3,53 ppm, 2 H, d, J= 13,18 Hz. (R)-4,4,4-triflúor-N-((R)-1-(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-1- (44luorofenil)-2-feniletil)-2,3-diidróxi-3-(trifluorometi!)butanamida (Exemplo 287B) foi também purificada por cromatografía de ISCO (coluna de 40 g, taxa de fluxo 20 mL/min) usando hexanos/EtOAc (0-30% por 30 min) para dar (R)-4,4,4- triflúor-N-((R)-1 -(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-1 -(4-fluorofenil)-2- feniletil)-2,3-diidróxi-3-(trifluorometil)butanamida (Exemplo 287B) como um óleo claro em um tempo de retenção de 28 min (57 mg, 30% de rendimento). LCMS: TR = 2,12 min [M+H] 650,00 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 χ 30 mm eluindo com 10-90% Me0H/H20 por 2 minutos contendo 0,1% TFA; 5 mL/min, monitorando a 220 nm); HPLC: TR = 4,285 min. Pureza 100% (coluna de Phe- nomenex Luna C18, 4,6 χ 50 mm eluindo com 10-90% Me0H/H20 por 4 minu- tos contendo 0,2% PPA; 4 mL/min, monitorando a 220 nm) RMN: 400 MHz 1H (CDCI3) 1H RMN (400 MHz1 Solvente) δ ppm 7,95 ppm, 1 H, s; 7,20 ppm, 6 H, m; 7,05 ppm, 2 H, t, J = 8,57 Hz; 6,93 ppm, 1 H, d, J = 8,79 Hz; 6,71 ppm, 2 H, m; 6,63 ppm, 2 H, d, J = 7,03 Hz; 5,85 ppm, 1 H, tt, J = 52,95, 2,64 Hz; 4,49 ppm, 1 H, d, J= 6,15 Hz; 4,02 ppm, 1 H, d, J = 13,62 Hz; 3,79 ppm, 1 H, d, J = 6,15 Hz; 3,59 ppm, 1 H, d, J= 13,18 Hz.
EXEMPLO 288
1,1,1-triflúor-4-((R)-1-(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-1-(4- fluorofenil)-2-feniletilamino)-2-fenilbutano-2,3-diol
PROCEDIMENTO 87
Uma mistura de (R)-1-(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-1- (4-fluorofenil)-2-feniletanamina, preparada como descrita no Procedimento 3, 4,5 e 6, (20 mg, 0,047 mmol), 2,2,2-triflúor-1-(oxiran-2-il)-1-feniletanol (63 mg,0,28 mmol), e Ib(CF3OSO2)3 (10 mg) em dicloroetano (0,5 mL) foi aque- cida a 45QC durante 72 h. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi purificado através de coluna de HPLC preparativa de Shimadzu-IMC Sun- fire 5μ, 30 χ 100 mm eluindo com gradiente de 40-100% MeOH (90% em H2O, 0,1% TFA) por 10 min com taxa de fluxo 40 mL/min e detecção de UV a 220 nm. 1,1,1 -triflúor-4-((R)-1 -(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-1 -(4- fluorofenil)-2-feniletilamino)-2-fenilbutano-2,3-diol (Exemplo 288) foi eluído em um tempo de retenção de 9,11 min e foi isolado como um óleo claro (11 mg, rendimento 37%). LCMS: TR = 1,85 min [M+H] 643,95 (coluna de Phe- nomenex Luna C18, 4,6 χ 30 mm eluindo com 10-90% Me0H/H20 por 2 mi- nutos contendo 0,1% TFA; 5 mL/min, monitorando a 220 nm); HPLC: TR = 4,20 min. Pureza 100% (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 χ 50 mm eluindo com 10-90% Me0H/H20 por 4 minutos contendo 0,2% PPA; 4 mL/min, monitorando a 220 nm); RMN: 400 MHz 1H (CDCI3) 7,34 ppm, 5 H, m; 7,17 ppm, 1 H, t, J = 7,47 Hz; 7,07 ppm, 4 H, m; 6,95 ppm, 2 H, m; 6,84 ppm, 1 H, m; 6,73 ppm, 2 H, m; 6,44 ppm, 2 H, d, J = 7,47 Hz; 5,86 ppm, 1H, m; 4,02 ppm, 2 H, dd, J= 6,59, 3,95 Hz; 3,33 ppm, 2 H, m; 2,32 ppm, 1 H, dt, J = 12,74, 4,61 Hz; 2,18 ppm, 1 H, ddd, J= 14,72, 12,52, 7,03 Hz.
EXEMPLO 289
<formula>formula see original document page 329</formula>
(R)-N-(1 -(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-1 -(4-f Iuorofenil)- 2-feniletil)-2-(1H-indol-3-il)-2-oxoacetamida
PROCEDIMENTO 88
<formula>formula see original document page 329</formula>
A 0°C, A uma solução de (R)-1-(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretó- xi)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-feniletanamina, preparada como descrita no Pro- cedimento 3,4,5 e 6, (20 mg, 0,045 mmol) e cloreto de 2-(1H-indol-3-il)-2- oxoacetila (10 mg, 0,05 mmol) em THF (0,5 mL) foi adicionado diisopropileti- lamina a gotas (10 μL, 0,06 mmol). A mistura de reação foi agitada a O°C du- rante 3h. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi purificado a- través de coluna de HPLC preparativa de Shimadzu-IMC Sunfire 5 μ, 30 χ 100 mm eluindo com gradiente de 40-100% MeOH (90% em H20, 0,1% TFA) por 10 min com taxa de fluxo 40 mUmin e detecção de UV a 220 nm. (R)-N- (1-(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-1 -(4-fluorofenil)-2-feniletil)-2-(1H- indol-3-il)-2-oxoacetamida (Exemplo 289) foi eluída em um tempo de reten- ção de 11,65 min e isolada como um óleo claro (13 mg, rendimento 48%). LCMS: TR = 2,20 min [M+H] 596,96 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 x 30 mm eluindo com 10-90% Me0H/H20 por 2 minutos contendo 0,1% TFA; 5 mL/min, monitorando a 220 nm); HPLC: TR = 4,45 min. Pureza 100% (co- luna de Phenomenex Luna C18, 4,6 x 50 mm eluindo com 10-90% Me- 0H/H20 por 4 minutos contendo 0,2% PPA; 4 mUmin, monitorando a 220 nm). RMN: 400 MHz 1H (CDCl3) 8,98 ppm, 1 H, d, J = 3,52 Hz; 8,83 ppm, 1 H, s; 8,43 ppm, 1 H, s; 8,40 ppm, 1 H, d, J = 7,03 Hz; 7,42 ppm, 1 H1 m; 7,34 ppm, 2 H, m; 7,14 ppm, 5 H, m; 7,01 ppm, 2 H, t, J= 8,57 Hz; 6,93 ppm, 3 H, m; 6,68 ppm, 2 H, d, J= 7,03 Hz; 5,86 ppm, 1 H, tt, J= 53,06, 2,86, 2,64 Hz; 3,96 ppm, 1 H, d, J= 12,74 Hz; 3,82 ppm, 1 H, m. EXEMPLO 290
<formula>formula see original document page 330</formula>
1,1,1 -triflúor-4-((R)-1-(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-1-(4- fluorofenil)-2-feniletilamino)-2-(trifluorometil)butano-2,3-diol PROCEDIMENTO 89
<formula>formula see original document page 330</formula>
Uma mistura de 4,4,4-triflúor-N-((R)-1-(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetra- flúoretóxi)fenil)-1-(4-fluorofenil)-24eniletil)-2,3-diidróxi-3-(trifluorometi namida (Exemplo 286, 20 mg, 0,031 mmol) e BH3/THF (248 μL, 1,0 M solu- ção em THF, 0,248 mmol) em THF (0,5 mL) foi aquecida 100°C sob irradia- ção de microonda durante 30 min. A mistura de reação foi concentrada, dilu- ída com EtOAc (25 mL) e a camada orgânica foi lavada com Na2COs satura- do (25 mL), secada em MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo resultante foi purificado através de coluna de HPLC preparativa de Shimadzu-IMC Sun- fire 5 μ, 30 x 100 mm eluindo com gradiente de 40-100% MeOH (90% em H2O, 0,1% TFA) por 12 min com taxa de fluxo 40 mL/min e detecção de UV a 220 nm. 1,1,1-triflúor-4-((R)-1-(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-1-(4- fluorofenil)-2-feniletilamino)-2-(trifluorometil)butano-2,3-diol (Exemplo 290) foi eluído em um tempo de retenção de 11,09 min e isolado como um óleo claro (12 mg, rendimento 62%). LCMS: TR = 1,95 min [M+H] 636,38 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 χ 30 mm eluindo com 10-90% Me0H/H20 por 2 minutos contendo 0,1% TFA; 5 mUmin, monitorando a 220 nm); HPLC: TR = 4,01 min. Pureza 100% (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 χ 50 mm eluindo com 10-90% Me0H/H20 por 4 minutos contendo 0,2% PPA; 4 mL/min, monitorando a 220 nm); RMN: 400 MHz 1H (CDCI3) 7,21 ppm, 4 H, dd, J = 8,57, 5,49 Hz; 7,15 ppm, 2 H, t, J = 7,25 Hz; 7,06 ppm, 2 H, t, J = 8,57 Hz; 6,90 ppm, 1 H, d, J = 8,35 Hz; 6,80 ppm, 1 H1 dd, J = 9,67, 2,20 Hz; 6,77 ppm, 1 H, s; 6,60 ppm, 2 H, d, J = 6,59 Hz; 5,87 ppm, 1 H, tt, J = 52,95, 2,86 Hz; 3,84 ppm, 1 H, t, J = 5,71 Hz; 3,59 ppm, 1 H, m; 3,46 ppm, 1 H, m; 3,07 ppm, 1 H, dd, J= 12,74, 6,15 Hz; 2,86 ppm, 1 H, dd, J= 12,96, 5,49 Hz.
EXEMPLO 291
<formula>formula see original document page 331</formula>
(R)-4,4,4-triflúor-N-(1-(4-flúor-3-isopropoxifenil)-1-(3-flúor-5-(1,1,2,2- tetraflúoretóxi)fenil)-2-feniletil)-3-(trifluorometil)but-2-enamida
PROCEDIMENTO 90
<formula>formula see original document page 331</formula>
Um frasco de fundo redondo foi carregado com resina de poliesti- reno de IIDQ (493 mg, 1,5 mmol/g, 0,74 mmol) e acetonitrila (5 mL) e vedado com um septo de borracha. A suspensão foi submetida a vácuo e refluxada com argônio três vezes. À pasta resultante uma solução foi adicionada de (R)- 1 -(4-flúor-3-isopropoxifenil)-1 -(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-2- feniletanamina, preparada como descrita nos Procedimentos 109, 110, 111, 112, 113, 114, (180 mg, 0,37 mmol) e ácido 4,4,4-triflúor-3-(trifluorometil)cro- tônico (93 mg, 0,45 mmol) em acetonitrila (5 mL) e a mistura de reação foi agi- tada em temperatura ambiente por 18 h. A mistura de reação foi filtrada e o fil- trado foi concentrado sob pressão reduzida e purificado através de cromatogra- fia de ISCO (coluna de 40 g) usando hexano/EtOAc (0-15% por 30 min) para dar (R)-4,4,4-triflúor-N-(1 -(4-flúor-3-isopropoxifenil)-1 -(3-flúor-5-(1,1,2,2- tetraflúoretóxi)fenil)-2-feniletil)-3-(trifluorometil)but-2-enamida (Exemplo 291) como um sólido branco em um tempo de retenção de 20 min (199 mg, 74% de rendimento). LCMS: TR = 2,18 min [M+H] 674,33 (coluna de Phenomenex Lu- na C18, 4,6 χ 30 mm eluindo com 10-90% Me0H/H20 por 2 minutos contendo 0,1% TFA; 5 mL/min, monitorando a 220 nm); HPLC: TR = 4,25 min. Pureza 98% (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 χ 50 mm eluindo com 10-90% Me0H/H20 por 4 minutos contendo 0,2% PPA; 4 mL/min, monitorando a 220 nm); RMN: 400 MHz 1H (CDCI3) 7,19 ppm, 3 H, m; 7,02 ppm, 1 H, dd, J = 10,55, 8,79 Hz; 6,95 ppm, 3 H, m; 6,85 ppm, 1 H, s; 6,67 ppm, 3 H, d, J = 7,03 Hz; 6,62 ppm, 1 H, m; 6,13 ppm, 1 H, s; 5,88 ppm, 1 H, tt, J = 53,00, 2,86, 2,75 Hz; 4,36 ppm, 1 H, ddd, J= 11,97, 6,15, 6,04 Hz; 3,99 ppm, 1 H, d, J= 13,18 Hz; 3,71 ppm, 1 H, d, J = 13,18 Hz; 1,26 ppm, 6 H, m.
EXEMPLO 292A
<formula>formula see original document page 332</formula>
(S)-N-((R)-1-(4-flúor-3-isopropoxifenil)-1-(3-flúor-5-(1,1,2,2- tetraflúoretóxi)fenil)-2-feniletil)-3,3-bis(trifluorometil)oxirano-2-carboxamida
EXEMPLO 292B
<formula>formula see original document page 332</formula>
(R)-N-((R)-1 -(4-flúor-3-isopropoxifenil)-1 -(3-flúor-5-(1,1,2,2- tetraflúoretóxi)fenil)-2-feniletil)-3,3-bis(trifluorometil)oxirano-2-carboxamida
PROCEDIMENTO 91
<formula>formula see original document page 332</formula>
A 0°C para uma solução de (R)-4,4,4-triflúor-N-(1-(4-flúor-3-iso- propoxifenil)-1 -(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-2-feniletil)-3-(trifluoro- metil)but-2-enamida (Exemplo 291, 130 mg, 0,19 mmol) e N-óxido de 4-fenil piridina (26 mg, 0,15 mmol) em acetonitrila (5 mL) foi adicionada solução de NaOCI (206 μΙ, 10-3% ρ de cloro, 0,58 mmol). A mistura de reação foi agita- da a O9C durante 10 min, depois em TR por 1 h. Os solventes foram removi- dos sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com EtOAc (30 mL), lavado com Na2SO3 saturado (30 mL), secado em MgSO4, filtrado e concentrado. O resíduo resultante foi purificado imediatamente através de cromatografia de ISCO (coluna de 40 g, taxa de fluxo 25 mL/min) usando hexanos/EtOAc (0- 10% por 30 min) para dar N-((R)-1-(4-flúor-3-isopropoxifenil)-1-(3-flúor-5- (1,1,2,2-tetraflúóretóxi)fenil)-2-feniletil)-3,3-bis(trifluorometil)oxirano-2-carbo- xamida como uma mistura de diastereômero em um tempo de retenção de 26 min (97 mg, 74% de rendimento). A mistura de diastereômero foi sepa- rada através de coluna de HPLC preparativa de quiral Chiralpak AD 20 μ, 5 x 50 cm, eluindo com 5% IPA/Heptano com taxa de fluxo 50 mL/min. (S)-N-((R)-1-(4-flúor-3-isopropoxifenil)-1-(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetra- flúoretóxi)fenil)-2-feniletil)-3,3-bis(trifluorometil)oxirano-2-carboxamida (E- xemplo 292A) foi eluída em um tempo de retenção de 30 min e isolada como um óleo claro (50 mg, rendimento 51%). LCMS: TR = 2,25 min [M+H] 690,30 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 χ 30 mm eluindo com 10-90% Me- OH/H2O por 2 minutos contendo 0,1% TFA; 5 mL/min, monitorando a 220 nm); HPLC: TR = 4,225 min. Pureza 100% (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 χ 50 mm eluindo com 10-90% Me0H/H20 por 4 minutos contendo 0,2% PPA; 4 mL/min, monitorando a 220 nm); RMN: 400 MHz 1H (CDCI3) 7,20 ppm, 3 H, ddd, J = 14,72, 7,25, 7,03 Hz; 6,98 ppm, 3 H, m; 6,90 ppm, 1 H, s; 6,60 ppm, 5 H, m; 5,87 ppm, 1H, t; 4,31 ppm, 1 H, ddd, J = 12,19, 6,04, 5,93 Hz; 4,10 ppm, 1 H, d, J = 13,18 Hz; 3,95 ppm, 1 H, s; 3,51 ppm, 1 H, d, J= 13,18 Hz; 1,28 ppm, 3 H, d, J= 5,71 Hz; 1,21ppm, 3 H, d, J= 5,71 Hz.
(R)-N-((R)-1-(4-flúor-3-isopropoxifenil)-1-(3-flúor-5-(1,1,2,2- tetraflúoretóxi)fenil)-2-feniletil)-3,3-bis(trifluorometil)oxirano-2-carboxamida (Exemplo 292B) foi eluída em um tempo de retenção de 40 min e isolada como um óleo claro (38 mg, rendimento 39%). LCMS: TR = 2,27 min [M+H] 690,30 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 x 30 mm eluindo com 10- 90% Me0H/H20 por 2 minutos contendo 0,1% TFA; 5 mUmin, monitorando a 220 nm); HPLC: TR = 4,20 min. Pureza 100% (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 χ 50 mm eluindo com 10-90% Me0H/H20 por 4 minutos con- tendo 0,2% PPA; 4 mL/min, monitorando a 220 nm); RMN: 400 MHz 1H 9CDCI3) 7,20 ppm, 3 H, m; 7,05 ppm, 1 H, m; 6,95 ppm, 1 H, d, J= 7,91 Hz; 6,85 ppm, 2 H, m; 6,72 ppm, 2 H, m; 6,64 ppm, 2 H, d, J- 7,47 Hz; 6,59 ppm, 1 H, s; 5,87 ppm, 1H, m; 4,36 ppm, 1 H, m; 3,92 ppm, 1 H, m; 3,88 ppm, 1 H, m; 3,70 ppm, 1 H, m; 1,26 ppm, 6 H, 9 m.
A estereoquímica relativa de (S)-N-((R)-1-(4-flúor-3-isopropo- xifenil)-1 -(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-2-feniletil)-3,3-bis(trifluorome- til)oxirano-2-carboxamida (Exemplo 292A) e (R)-N-((R)-1-(4-flúor-3-isopropo- xifenil)-1 -(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-2-feniletil)-3,3-bis(trifluoro- metil)oxirano-2-carboxamida (Exemplo 292B) foi atribuída arbitrariamente.
EXEMPLO 293
<formula>formula see original document page 334</formula>
(S)-2-amino-4,4,4-triflúor-N-((R)-1-(4-flúor-3-isopropoxifenil)-1-(3- flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-2-feniletil)-3-hidróxi-3-(trifluorometil)buta- namida
PROCEDIMENTO 92
<formula>formula see original document page 334</formula>
Uma solução de NH3 em MeOH (7 M, 1,0 mL) (S)-N-((R)-1-(4- flúor-3-isopropoxifenil)-1-(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-2-feniletil)-3,3- bis(trifluorometil)oxirano-2-carboxamida (Exemplo 292A, 28 mg, 0,04 mmol) foi adicionada e a mistura de reação foi agitada em TR por 3 h. A mistura de reação foi concentrada e purificada por HPLC preparativa (coluna de Shimad- zu-Phenomenex Luna AXIA 5 μ, 21,2 χ 100 mm eluindo com gradiente de 30- 100% ACN (90% em H2O1 0,1 % TFA) por 14 min com taxa de fluxo 20 mL/min e detecção de UV a 220 nm). (S)-2-amino-4,4,4-triflúor-N-((R)-1-(4-flúor-3- isopropoxifenil)-1-(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretó (trifluorometil)butanamida (Exemplo 293) foi eluída em um tempo de retenção de 12,83 min e isolada como um óleo claro (20 mg, rendimento 70%). LCMS: TR = 2,11 min [M+H] 707,41 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 χ 30 mm eluindo com 10-90% Me0H/H20 por 2 minutos contendo 0,1% TFA; 5 mL/min, monitorando a 220 nm); HPLC: TR = 3,99 min. Pureza 100% (coluna de Phe- nomenex Luna C18, 4,6 χ 50 mm eluindo com 10-90% MeOHZH2O por 4 mi- nutos contendo 0,2% PPA; 4 mL/min, monitorando a 220 nm) RMN: 400 MHz 1H (CDCI3) 9,00 ppm, 1 H, s; 7,19 ppm, 3 H, m; 7,04 ppm, 1 H, m; 6,93 ppm, 1 H1 d, J = 8,79 Hz; 6,76 ppm, 4 H, m; 6,64 ppm, 2 H, d, J= 7,03 Hz; 5,8 ppm, 1H, m; 4,38 ppm, 1 H, dq, J = 6,15, 6,01 Hz; 3,87 ppm, 1 H, m; 3,70 ppm, 2 H, m; 1,89 ppm, 2 H, s; 1,28 ppm, 6 H, m.
EXEMPLO 294
<formula>formula see original document page 335</formula>
(S)-2,4,4,4-tetraflúor-N-((R)-1 -(4-flúor-3-isopropoxifenil)-1 -(3-flúor-5-(1,1,2,2- tetraflúoretóxi)fenil)-2-feniletil)-3-hidróxi-3-(trifluorometil)butanamida PROCEDIMENTO 93
<formula>formula see original document page 335</formula>
A uma solução de (S)-N-((R)-1-(4-flúor-3-isopropoxifenil)-1-(3- flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-2-feniletil)-3,3-bis(trifluorometil)oxirano-2- carboxamida (Exemplo 292A, 25 mg, 0,036 mmol) em THF (0,5 mL) foi adi- cionado TBAF (72 μl, 1,0 M solução em THF, 0,072 mmol). A mistura de rea- ção foi aquecida até 60ºC sob irradiação de microonda durante 10 min. O sol- vente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa (coluna de Shimadzu-IMC ODS 5 μ, 20 χ 100 mm eluindo com gradiente de 30-100% ACN (90% em H2O, 0,1% TFA)por 18 min com taxa de fluxo 20 mL/min e detecção de UV a 220 nm). (S)-2,4,4,4-tetraflúor-N-((R)-1- (4-flúor-3-isopropoxifenil)-1 -(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-2-feniletil)-3- hidróxi-3-(trifluorometil)butanamida (Exemplo 294) foi eluída em um tempo de retenção de 17,28 min e isolado como um óleo claro (14 mg, rendimento 55%). A estereoquímica de (S)-2,4,4,4-tetraflúor-N-((R)-1-(4-flúor-3-isopropoxifenil)- 1 -(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-2-feniletil)-3-hidróxi-3- (trifluorometil)butanamida (Exemplo 294) foi atribuída arbitrariamente. LCMS: TR = 2,22 min [M+H] 710,39 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 χ 30 mm eluindo com 10-90% MeOHZH2O por 2 minutos contendo 0,1% TFA; 5 mL/min, monitorando a 220 nm); HPLC: TR = 4,18 min. Pureza 100% (coluna de Phe- nomenex Luna C18, 4,6 χ 50 mm eluindo com 10-90% Me0H/H20 por 4 mi- nutos contendo 0,2% PPA; 4 mL/min, monitorando a 220 nm); RMN: 400 MHz 1H (CDCI3) 7,26 ppm, 1 H, m; 7,21 ppm, 3 H, m; 7,07 ppm, 1 H, m; 6,96 ppm, 1 H, d, J = 8,79 Hz; 6,78 ppm, 4 H, m; 6,64 ppm, 2 H, d, J= 7,15 Hz; 6,50 ppm, 1 H, s; 5,87 ppm, 1 H, tt, J = 52,97, 2,61, 2,47 Hz; 5,10 ppm, 1H, d, J = 46,17Hz; 4,41 ppm, 1 H, dt, J = 12,09, 6,05 Hz; 3,97 ppm, 1 H, d, J= 13,19 Hz; 3,58 ppm, 1 H, d, J= 13,19 Hz; 1,30 ppm, 6 H, t, J= 6,32 Hz. EXEMPLO 295A
<formula>formula see original document page 336</formula>
(S)-4,4,4-triflúor-N-((R)-1-(3-flúor-5-(trifluorometil)fenil)-1-(4- fluorofenil)-2-feniletil)-3-hidróxi-2-(metilamino)-3-(trifluorometil)butanamida EXEMPLO 295B
<formula>formula see original document page 336</formula>
(R)-4,4,4-triflúor-N-((R)-1 -(3-flúor-5-(trifluorometil)fenil)-1 -(4- fluorofenil)-2-feniletil)-3-hidróxi-2-(metilamino)-3-(trifluorometil)butanamida PROCEDIMENTO 94
<formula>formula see original document page 336</formula>
A uma mistura de diastereômeros de N-((R)-1-(3-flúor-5-(tri- fluorometil)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-feniletil)-3,3-bis(trifluorometil)oxirano-2- carboxamida (40 mg, 0,069 mmol), preparada como descrita no Procedimen- to 90 e 91, foram adicionados Ib(CF3SO3)3 (10 mg) e metilamina em MeOH (0,2 mL, 2 M de solução em MeOH). A reação foi aquecida até 609C sob ir- radiação de microonda durante 10 min e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com EtOAc (25 mL) e lavada com Na2CO3 saturado, secada em MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por coluna de HPLC preparativa de Shimad- zu-IMC-ODS-A 5 μ, 20 χ 100 mm eluindo com gradiente de 30-100% MeOH (90% em H2O, 0,1% TFA) por 30 min com taxa de fluxo 20 mL/min e detec- ção de UV a 220 nm.
(S)-4,4,4-triflúor-N-((R)-1 -(3-flúor-5-(trif luorometil)fenil)-1 -(4- fluorofenil)-2-feniletil)-3-hidróxi-2-(metilamino)-3-(trifluorometil)butanamida (Exemplo 295A) foi eluída em um tempo de retenção de 22,96 min e isolada como um óleo claro (4 mg, rendimento 9%). LCMS: TR = 4,17 min [M+H] 615,3 (coluna dé Phenomenex Luna C18, 4,6 χ 50 mm eluindo com 10-90% Me0H/H20 por 4 minutos contendo 10 mM NH4OAc; 4 mL/min, monitorando a 220 nm); HPLC: TR = 3,87 min. Pureza 100% (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 χ 50 mm eluindo com 10-90% Me0H/H20 por 4 minutos con- tendo 0,2% PPA; 4 mUmin, monitorando a 220 nm); RMN: 400 MHz 1H (CDCI3) 9,24 ppm, 1 H, s; 7,54 ppm, 1 H, s; 7,30 ppm, 3 H, m; 7,20 ppm, 3 H, m; 7,01 ppm, 2 H, t, J = 8,35 Hz; 6,85 ppm, 2 H, m; 6,60 ppm, 2 H, d, J = 7,03 Hz; 4,29 ppm, 1 H, d, J = 12,74 Hz; 3,47 ppm, 1 H1 d, J = 12,74 Hz; 3,32 ppm, 1 H, s; 2,32 ppm, 3 H, s.
(R)-4,4.4-triflúor-N-((R)-1 -(3-flúor-5-(trifluorometil)fenil)-1 -(4- fluorofenil)-2-feniletil)-3-hidróxi-2-(metilamino)-3-(trifluorometil)butanamida (Exemplo 295B) foi eluído em um tempo de retenção de 23,45 min e isolado como um óleo claro (5 mg, rendimento 11%). LCMS: 4,16 min [M+H] 615,3 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 χ 50 mm eluindo com 10-90% Me- OH/H2O por 4 minutos contendo 10 mM NH4OAc; 4 mL/min, monitorando a 220 nm); HPLC: TR = 3,93 min. Pureza 92% (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 χ 50 mm eluindo com 10-90% Me0H/H20 por 4 minutos contendo 0,2% PPA; 4 mLVmin, monitorando a 220 nm) RMN: 400 MHz 1H (CDCI3) 9,06 ppm, 1 H, s; 7,30 ppm, 2 H, m; 7,23 ppm, 3 H1 d, J= 5,71 Hz; 7,17 ppm, 2 H, t, J = 7,25 Hz; 7,08 ppm, 2 H, t,J = 8,57 Hz; 7,00 ppm, 1 H, m; 6,91 ppm, 1 H, d,J = 10,11 Hz; 6,60 ppm, 2 H, d, J= 7,03 Hz; 4,14 ppm, 1 H, m; 3,98 ppm, 1 H, s; 3,52 ppm, 2 H1 m; 3,39 ppm, 2 H, m; 2,37 ppm, 3 H, s.
A estereoquímica do isômero (S)-4,4,4-triflúor-N-((R)-1-(3-flúor-5- (trifluorometil)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-feniletil)-3-hidróxi-2-(metilamino)-3- (trifluorometil)butanamida (Exemplo 295A) e (R)-4,4,4-triflúor-N-((R)-1-(3-flúor- 5-(trifluorometil)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-feniletil)-3-hidróxi-2-(metilami (trifluorometil)butanamida B (Exemplo 295B) foi atribuída arbitrariamente.
EXEMPLO 296
<formula>formula see original document page 338</formula>
(S)-4,4,4-triflúor-N-((R)-1-(3-flúor-5-(trifluorometil)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2- feniletil)-3-hidróxi-2-(isopropilamino)-3-(trifluorometil)butanamida
PROCEDIMENTO 95
<formula>formula see original document page 338</formula>
A uma solução de (S)-N-((R)-1-(3-flúor-5-(trifluorometil)fenil)-1- (4-fluorofenil)-2-feniletil)-3,3-bis(trifluorometil)oxirano-2-carboxamida (20 mg, 0,034 mmol), preparada como descrita no Procedimento 90 e 91, em ACN (0,5 mL) foram adicionados Ib(CF3SO3)3 (10 mg) e isopropilamina (10 μΙ, 0,1 mmol). A mistura de reação foi aquecida até 60°C sob irradiação de micro- onda durante 10 min e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com EtOAc (25 mL) e a camada orgânica foi lavada por Na2CO3 saturado, secada em MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por coluna de HPLC preparativa de Shimad- zu-IMC-ODS-A 5 μ, 20 χ 100 mm eluindo com 30-100% MeOH (90% em H2O, 0,1% TFA) gradiente por 30 min com taxa de fluxo 20 mL/min e detec- ção de UV a 220 nm. (S)-4,4,4-triflúor-N-((R)-1-(3-flúor-5-(trifluorometil)fenil)- 1-(4-fluorofenil)-2-feniletil)-3-hidróxi-2-(isopropilamino)-3-(trifluorometil)buta- namida (Exemplo 296) foi eluída em um tempo de retenção de 27,36 min e isolada como um óleo claro (12 mg, rendimento 54%). LCMS: TR = 2,15 min [M+H] 643,4 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 χ 30 mm eluindo com 10-90% Me0H/H20 por 2 minutos contendo 0,1% TFA, 5 mL/min, monito- rando a 220 nm); HPLC: TR = 4,293 min. Pureza 100% (coluna de Pheno- menex Luna C18, 4,6 χ 50 mm eluindo com 10-90% Me0H/H20 por 4 minu- tos contendo 0,2% PPA; 4 mL/min, monitorando a 220 nm). RMN: 400 MHz 1H (CDCl3) 9,23 ppm, 1Η, s; 7,77 ppm, 1 H1 s; 7,30 ppm, 3Η, m; 7,20 ppm, 1Η, m; 7,14 ppm, 2Η, t, J = 7,25 Hz; 7,02 ppm, 2Η, t,J = 8,35 Hz; 6,93 ppm, 1Η, d, J = 4,83 Hz; 6,60 ppm, 2Η, d, J = 7,03 Hz; 4,29 ppm, 1Η, d, J = 13,18 Hz; 3,51 ppm, 1Η, d, J= 5,27 Hz; 3,47 ppm, 1Η, d,J = 12,74 Hz; 2,74 ppm, 1 H, m; 1,87 ppm, 1 H, s; 1,04 ppm, 3 H1 d, J= 6,15 Hz; 0,71 ppm, 3H, d, J= 6,15 Hz. A estereoquímica de (S)-4,4,4-triflúor-N-((R)-1-(3-flúor-5- (trifluorometil)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-feniletil)-3-hidroxi-2-(isopropilamino)-3- (trifluorometil)butanamida (Exemplo 296) foi atribuída arbitrariamente.
EXEMPLO 297
<formula>formula see original document page 339</formula>
(R)-N-(2-(4-bromofenil)-1 -(4-flúor-3-(trifluorometil)fenil)-1-(3-flúor- 5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)etil)-4-flúor-3-(trifluorometil)benzamida
PROCEDIMENTO 96
<formula>formula see original document page 339</formula>
Uma solução de 2-(4-flúor-3-(trifluorometil)fenil)-2-(3-flúor-5- (1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)acetonitrila preparada como descrita no Procedi- mento 3, 4 e 73 (72% de rendimento, 453 mg, 1,1 mmol) em MeOH (18 mL) foi resfriada até O°C e saturada com gás de HCI. A solução resultante foi a- quecida a refluxo durante a noite. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi dividido entre EtOAc e NaCI sat. A camada orgânica foi separada, secada em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por ISCO (coluna de 40 g de sílica-gel, 0-40% EtOAc/hexano por 50 min) para render 2-(4-flúor-3- (trifluorometil)fenil)-2-(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)acetato de metila como um óleo incolor (394 mg, 80% de rendimento). LCMS: TR = 2,05 min [M+H] 446,97 (coluna de Phenomenex Luna C18 4,6 χ 30 mm, eluindo com 10-90% Me0H/H20 contendo 0,% TFA1 gradiente de 2 min, taxa de fluxo 5 mL/min, comprimento de onda 220 nm); HPLC: TR = 4,22 min (coluna dé Phenomenex Luna C18 4,6 X 50 mm, eluindo com 10-90% Me0H/H20 con- tendo 0,2% PPA, taxa de fluxo 4 mUmin, comprimento de onda 220 nm); 1H RMN (400 MHz, CDCl3) d ppm 7,53 (1 ?, d, J= 6,59 Hz), 7,47 - 7,51 (1 ?, m), 7,19 (1 ?, t, J = 9,23 Hz), 6,9-6,97 (3 ?, m), 5,76-6,03 (1 ?, m), 3,78 (3 ?, s).
PROCEDIMENTO 97
<formula>formula see original document page 340</formula>
A uma suspensão de NaH (60% em óleo, 66 mg, 1,65 mmol) em DMF (3 mL) a 0°C foi adicionada uma solução de 2-(4-flúor-3-(trifluoro- metil)fenil)-2-(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)acetato de metila (600 mg, 1,34 mmol) em uma porção. A mistura de reação foi agitada a 0°C durante 10 min seguida por adição de uma solução de 4-bromobenzilbrometo (343 mg, 1,37 mmol) em DMF (2 mL). A reação foi agitada a OeC durante 5 min e interrompida bruscamente pela adição de NH4Cl saturado. A mistura foi ex- traída com EtOAc (2 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas para dar 3-(4- bromofenil)-2-(4-flúor-3-(trifluorometil)fenil)-2-(3-f lúor-5-( 1,1,2,2-tetraflúoretó- xi)fenil)propanoato de metila como um óleo incolor (865 mg, 100% de rendi- mento). LCMS: TR = 2,26 min, nenhuma ionização (coluna de Phenomenex Luna C18 4,6x30 mm, eluindo com 10-90% Me0H/H20 contendo 0,1% TFA, gradiente de 2 min, taxa de fluxo 5 mLVmin, comprimento de onda 220 nm); HPLC: TR = 4,48 min (coluna de Phenomenex Luna C18 4,6 X 50 mm, elu- indo com 10-90% Me0H/H20 contendo 0,2% PPA, taxa de fluxo 4 mL/min, comprimento de onda 220 nm); 1H RMN (400 MHz, CDCl3) d ppm 7,29 - 7,33 (1 H, m), 7,21-7,27 (4 H, m), 7,11 (1 H, t, J= 9,23 Hz), 6,94 (1 H, d, J= 8,79 Hz), 6,82 (1 H, d, J= 9,67 Hz), 6,80 (1 H, s), 6,52 (2 H, d, J= 8,35 Hz), 5,87 (1 H, t, J = 53,2 Hz), 3,75 (3 H, s), 3,56 - 3,66 (2 H, m).
<formula>formula see original document page 340</formula>
Uma mistura de 3-(4-bromofenil)-2-(4-flúor-3-(trifluorometil)fenil)- 2-(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)propanoato de metila (865 mg, 1,34 mmol) em MeOH (10 mL)/THF (20 mL) e LiOH (2 N, 10 mL) foi agitada em TR durante a noite. A mistura de reação foi feita acídica por adição de 1 N HCl para pH = 1-2 e concentrada. O resíduo resultante foi dividido entre E- tOAc e NaCI sat. A camada orgânica foi separada, secada em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purifi- cado por ISCO (coluna de 40 g de siligel, 0-10% MeOH/DCM por 30 min) para render ácido 3-(4-bromofenil)-2-(4-flúor-3-(trifluorometil)fenil)-2-(3-flúor- 5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)propanóico como um óleo incolor (650 mg, 81% de rendimento). LCMS: TR = 2,17 min [M+H] 600,88 (coluna de Phe- nomenex Luna C18 4,6 χ 30 mm, eluindo com 10-90% Me0H/H20 contendo 0,% TFA, gradiente de 2 min, taxa de fluxo 5 mL/min, comprimento de onda 220 nm); HPLC: TR = 4,45 min (coluna de Phenomenex Luna C18 4,6 X 50 mm, eluindo com 10-90% Me0H/H20 contendo 0,2% PPA, taxa de fluxo 4 mL/min, comprimento de onda 220 nm).
PROCEDIMENTO 98
<formula>formula see original document page 341</formula>
A 0°C para uma solução de ácido 3-(4-bromofenil)-2-(4-flúor-3- (trifluorometil)fenil)-2-(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)propanóico (1,59 g, 2,64 mmols) em acetona (30 mL) foi adicionado TEA (442 μl, 3,17 mmols) seguido por cloroformiato de etila (303 μl, 3,17 mmols). A mistura de reação foi agitada a 0°C durante 45 min e NaN3 (343 mg, 5,28 mmols) foi adiciona- do. A reação foi agitada a 0°C durante 1 h, interrompida bruscamente pela adição de água e a camada aquosa foi extraída com tolueno (3 χ 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaCI sat., secadas em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi diluído com tolueno (10 mL) e aquecido a 90°C durante 6 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi dis- solvido em t-BuOH/THF (1:1, 20 mL) e tratada com t-BuOK/t-BuOH (1 N1 13,2 mL, 13,2 mmols). A mistura de reação foi agitada em TR durante a noi- te, depois aquecida até 852C durante 3 h. A mistura de reação foi interrom- pida bruscamente pela adição de água e a camada aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaCI sat., secadas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. O resíduo foi pu- rificado por ISCO (coluna de 40 g de siligel, 0-40% EtOAc/hexano por 40 min para render 2-(4-bromofenil)-1-(4-flúor-3-(trifluorometil)fenil)-1-(3-flúor-5- (1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)etanamina como um óleo incolor (1,2 g, 82% de rendimento). LCMS: TR = 1,82 min [M+H] 556,8 (coluna de Phenomenex Luna C18 4,6 χ 30 mm, eluindo com 10-90% Me0H/H20 contendo 0,1% TFA1 gradiente de 2 min, taxa de fluxo 5 mL/min, comprimento de onda 220 nm). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 7,61 (1 H, d, J = 6,15 Hz), 7,48 - 7,53 (1 H, m), 7,30 (1 H, d, J= 7,91 Hz), 7,15 (1 H, t, J = 9,23 Hz), 6,96 - 7,00 (2 H, m), 6,89 (1 H, d, J= 8,79 Hz), 6,61 (2 H, d, J= 7,91 Hz), 5,89 (1 H, t, J= 53 Hz), 3,49(1 H, d, J =13,6 Hz), 3,43(1 H, d, J= 13,6 Hz), 1,50-1,65 (2 H, m).
2-(4-Bromofenil)-1-(4-flúor-3-(trifluorometil)fenil)-1-(3-flúor-5- (1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)etanamina (racêmico, 510 mg) foi submetida à separação de HPLC preparativa de quiral (coluna de quiral OD 10 mícrons 4,6 χ 250 mm, eluindo com 20% iPA/heptano/0,1% DEA) para dar (R)-2-(4- bromofenil)-1 -(4-flúor-3-(trifluorometil)fenil)-1 -(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúore- tóxi)fenil)etanamina (211 mg) como um óleo incolor e (S)-2-(4-bromofenil)-1- (4-flúor-3-(trifluorometil)fenil)-1 -(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)etana- mina (195 mg) como óleo incolor. A (R)-2-(4-bromofenil)-1-(4-flúor-3-(tri- fluorometil)fenil)-1-(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)etanamina: HPLC analítica de quiral: TR = 6,0 min, 100% ee (coluna de quiral OD 10 mícrons 4,6x250 mm, eluindo com 20% IPA/heptano/0,1% DEA, taxa de fluxo 1 mL/min, comprimento de onda 220 nm); LCMS: TR = 1,82 min [M+H] 556,8 (coluna de Phenomenex Luna C18 4,6 χ 30 mm, eluindo com 10-90% Me- OH/H2O contendo 0,1% TFA, gradiente de 2 min, taxa de fluxo 5 mL/min, comprimento de onda 220 nm). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,61 (1 H, d, J= 6,15 Hz), 7,48 - 7,53 (1 H, m), 7,30 (1 H, d, J= 7,91 Hz), 7,15 (1 H, t, J = 9,23 Hz), 6,96 - 7,00 (2 Η, m), 6,89 (1 Η, d, J = 8,79 Hz), 6,61 (2 Η, d,J = 7,91 Hz), 5,89 (1 Η, t, J= 53 Hz), 3,49 (1 Η, d, J= 13,6 Hz), 3,43 (1 Η, d,J = 13,6 Hz), 1,50 -1,65 (2 Η, m). Para isômero de (S)-2-(4-bromofenil)-1-(4- flúor-3-(trifluorometil)fenil)-1 -(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)etanamina B: HPLC analítica de quiral: TR = 7,5 min, 100% ee (coluna de quiral OD 10 mícrons 4,6 χ 250 mm, eluindo com 20% IPA/heptano/0,1% DEA, taxa de fluxo 1 mUmin, comprimento de onda 220 nm); LCMS: TR = 1,82 min [M+H] 556,8 (coluna de Phenomenex Luna C18 4,6 χ 30 mm, eluindo com 10-90% Me0H/H20 contendo 0,1% TFA1 gradiente de 2 min, taxa de fluxo 5 mL/min, comprimento dé onda 220 nm). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 7,61 (1 H1 d, J= 6,15 Hz), 7,48 - 7,53 (1 H, m), 7,30 (1 H, d, J= 7,91 Hz), 7,15 (1 H, t, J = 9,23 Hz), 6,96 - 7,00 (2 H, m), 6,89 (1 H, d, J= 8,79 Hz), 6,61 (2 H, d, J = 7,91 Hz), 5,89 (1 H, t, J= 53 Hz), 3,49 (1 H, d,J= 13,6 Hz), 3,43 (1 H, d, J = 13,6 Hz), 1,50-1,65 (2 H,m).
<formula>formula see original document page 343</formula>
Seguindo o Procedimento 7, (R)-N-(2-(4-bromofenil)-1-(4-flúor-3- (trifluorometil)fenil)-1 -(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)etil)-4-flúor-3- (trifluorometil)benzamida (Exemplo 297) foi preparada como uma espuma branca (471 mg, 88% de rendimento). LCMS: TR = 2,25 min [M+H] 761,8 (coluna de Phenomenex Luna C18 4,6 χ 30 mm, eluindo com 10-90% Me- 0H/H20 contendo 0,1% TFA, gradiente de 2 min, taxa de fluxo 5 mL/min, comprimento de onda 220 nm); HPLC: TR = 4,52 min (coluna de Phenome- nex Luna C18 4,6 X 50 mm, eluindo com 10-90% Me0H/H20 contendo 0,2% PPA, taxa de fluxo 4 mL/min, comprimento de onda 220 nm); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 7,96 (1 H, dd, J = 6,59, 2,20 Hz), 7,81 - 7,85 (1 H, m), 7,39 - 7,44 (2 H, m), 7,30-7,34 (2 H, m), 7,21 (1 H, t, J= 9,45 Hz), 6,99 (1 H, d, J= 8,79 Hz), 6,79 - 6,84 (2 H, m), 6,57 (1 H, s), 6,55 (2 H, d, J= 8,35 Hz), 5,89 (1 H, t, J= 54 Hz), 3,95 (1 H, d, J= 13,2 Hz), 3,86 (1 H, d, J= 13,2 Hz).
EXEMPLO 298
<formula>formula see original document page 343</formula> (R)-N-(2-(4-(2H-tetrazol-5-il)fenil)-1-(4-flúor-3-(trifluorometil)fenil)- 1 -(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretil)fenil)etil)-4-flúor-3-(trifluorometil)benzamida
PROCEDIMENTO 99
<formula>formula see original document page 344</formula>
Uma mistura de (R)-N-(2-(4-bromofenil)-1-(4-flúor-3-(trifluorome- til)fenil)-1 -(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxÍ)fenil)etil)-4-flúor-3-(trifluorometil)- benzamida (Exemplo 297, 20 mg, 0,028 mmol) e azidotributilestanho (38 μΙ, 0,14 mmol) em tolueno foi aquecida até 1009C durante a noite. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por ISCO (coluna de 4 g de sílica-gel, 0-10% MeOH/DCM) para dar (R)-N-(2-(4- (2H-tetrazol-5-il)fenil)-1 -(4-flúor-3-(trifluorometil)fenil)-1 -(3-flúor-5-(1,1,2,2-te- traflúoretil)fenil)etil)-4-flúor-3-(trifluorometil)benzamida (Exemplo 298) como um sólido branco (11 mg, 52% de rendimento). LCMS: TR = 2,07 min [M+H] 752,3 (coluna de Phenomenex Luna C18 4,6 χ 30 mm, eluindo com 10-90% Me0H/H20 contendo 0,1% TFA1 gradiente de 2 min, taxa de fluxo 5 mL/min, comprimento de onda 220 nm); HPLC: TR = 4,26 min (coluna de Phenomenex Luna C18 4,6 X 50 mm, eluindo com 10-90% Me0H/H20 contendo 0,2% PPA, taxa de fluxo 4 mL/min, comprimento de onda 220 nm). 1H RMN (400 MHz1 CD3OD) δ ppm 8,98 (1 H, s), 7,95-7,98 (2 H, m), 7,71 (2 H, d,J = 8,35 Hz), 7,49 (1 H, dd, J = 7,47, 3,95 Hz), 7,34 - 7,42 (2 H, m), 7,22 (1 H, t, J= 9,45 Hz), 7,04 (1 H, d, J= 10,11 Hz), 6,94 - 6,98 (2 H, m), 6,84 (2 H, d, J= 8,35 Hz), 6,18(1 H,t, J= 52,3 Hz), 4,11 (1H, d, J= 12,7), 4,11 (1H, d, J= 12,7).
EXEMPLO 299
<formula>formula see original document page 344</formula>
(R)-4-flúor-N-(1-(4-flúor-3-(trifluorometil)fenil)-1-(3-flúor-5- (1,1,2,2-tetraflúoretóxi)feniI)-2-(4-(hidroximetil)fenil)etil)-3-(trifluorometil)- benzamida
PROCEDIMENTO 100
<formula>formula see original document page 345</formula>
A uma solução de 4-(2-(4-flúor-3-(trifluorometil)benzamido)-2-(4- flúor-3-(trifluorometil)fenil)-2-(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)etil)ben- zoato de (R)-metila preparado como descrito no Procedimento 96, 97, 98, 56 e 57 (29 mg, 0,039 mmol) em THF a -789C foi adicionada uma solução de trietilboroidreto de Iftio (1,0 M em THF, 0,5 mL, 0,5 mmol). A mistura resul- tante foi agitada a -789C durante 1,5 h. A reação foi interrompida brusca- mente por adição de 1 N NaOH (1 mL) e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (15 mL). A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio, fil- trada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por ISCO (coluna de 12 g de sílica-gel, 0-50% EtOAc/hexano por 30 min) para render (R)-4-flúor-N-(1-(4-flúor-3-(trifluorometil)fenil)-1 -(3-flúor-5-(1,1,2,2-te- traflúoretóxi)fenil)-2-(4-(hidroximetil)fenil)etil)-3-(trifluorometil)benzamida (E- xemplo 299) como um filme incolor (22 mg, 79% de rendimento). LCMS: TR = 2,10 min [M+H] 714,31 (coluna de Phenomenex Luna C18 4,6 χ 30 mm, eluindo com 10-90% Me0H/H20 contendo 0,1% TFA, gradiente de 2 min, taxa de fluxo 5 mL/min, comprimento de onda 220 nm); HPLC: TR = 4,0 min (coluna de Phenomenex Luna C18 4,6 X 50 mm, eluindo com 10-90% Me- 0H/H20 contendo 0,2% PPA, taxa de fluxo 4 mL/min, comprimento de onda 220 nm); 1H RMN (400 MHz1CDCI3) δ ppm 7,98-7,80 (1 H, m), 7,85 - 7,89 (1 H, m), 7,39 - 7,43 (3 H, m), 7,31 (1 H, t,J= 9,23 Hz), 7,19 - 7,27 (1 H, m), 6,99 (1 H, d, J = 8,79 Hz), 6,76 - 6,83 (5 H, m), 5,89 (1 H, t, J = 53,0 Hz), 4,16 (1 H, d, J = 13,18 Hz), 4,02 (1 H, d, J= 13,18 Hz).
EXEMPLO 300
<formula>formula see original document page 345</formula>
(R)-N-(2-(4-(aminometil)fenil)-1-(4-flúor-3-(trifluorometil)fenil)-1- (3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)etil)-4-flúor-3-(trifluorometil)benzamida
PROCEDIMENTO 101
<formula>formula see original document page 346</formula>
A uma solução de (R)-N-(2-(4-cianofenil)-1-(4-flúor-3-(trifluoro- metil)fenil)-1 -(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)etil)-4-flúor-3-(trifluorome- til)benzamida, preparada como descrita no Procedimento 56, (77% de rendi- mento, 20 mg, 0,02 mmol) em THF (1,5 mL) em TR foi adicionado LAH (1,0 M em THF). A mistura de reação foi agitada em TR por 5 h, depois interrom- pida bruscamente por adição de 2 N LiOH. O sólido foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado. O resíduo resultante foi purificado através de HPLC prep (coluna de IMC Sunfire 5 μ C18 30 χ 100 mm, eluindo com 20- 90% Me0H/H20 contendo 0,1% TFA, gradiente de 10 min, taxa de fluxo 40 mL/min, comprimento de onda 220 nm) para fornecer (R)-N-(2-(4- (aminometil)fenil)-1-(4-flúor-3-(trifluorometil)fenil)-1-(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetra- flúoretóxi)fenil)etil)-4-flúor-3-(trifluorometil)benzamida (Exemplo 300) como um filme incolor (5 mg, 36% de rendimento). LCMS: TR = 1,8 min [M+H] 713,26 (coluna de Phenomenex Luna C18 4,6 χ 30 mm, eluindo com 10-90% Me0H/H20 contendo 0,1% TFA, gradiente de 2 min, taxa de fluxo 5 mL/min, comprimento de onda 220 nm); HPLC: TR = 4,31 min (coluna de Phenome- nex Luna C18 4,6 X 50 mm, eluindo com 10-90% Me0H/H20 contendo 0,2% PPA, taxa de fluxo 4 mL/min, comprimento de onda 220 nm). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,95 (1 H, d,J = 6,59 Hz), 7,46 -7,48 (1 H, m), 7,36 7,41 (2 H, m), 7,22 (1 H, t,J = 9,45 Hz), 7,16 (2 H, d, J= 7,91 Hz), 6,99 (2 H, dd, J= 16,48, 9,45 Hz), 6,93 (1 H, s), 6,73 (2 H, d, J= 7,91 Hz), 6,21 H, t, J = 49,7 Hz), 4,01 - 4,06 (1 H, m), 3,93 - 3,99 (3 H, m).
EXEMPLO 301
<formula>formula see original document page 346</formula>
(R)-4-flúor-N-(1-(4-flúor-3-(trifluorometil)fenil)-1-(3-flúor-5- (1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-2-(4-((metilamino)metil)fenil)etil)-3-(trifluoro- metil)benzamida PROCEDIMENTO 102
<formula>formula see original document page 347</formula>
Uma solução de (R)-4-flúor-N-(1-(4-flúor-3-(trifluorometil)fenil)-1- (3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-2-(4-(hidroximetil)fenil)etií)-3-(triffuoro- metil)benzamida (Exemplo 299, 20 mg, 0,028 mmols) em SOCI2 foi agitada em TR durante a noite. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi tratado com uma solução de metil amina em metanol (1,0 M, 2,0 ml_, 2,0 mmols) em TR durante a noite. O solvente foi removido e o resíduo foi purifi- cado através de HPLC prep (coluna de IMC Sunfire 5 μ C18 30 x 100 mm, eluindo com 20-90% Me0H/H20 contendo 0,1% TFA, gradiente de 10 min, taxa de fluxo 40 mL/min, comprimento de onda 220 nm) para fornecer (R)-4- flúor-N-(1-(4-flúor-3-(trifluorometil)fenil)-1-(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)- fenil)-2-(4-((metilamino)metil)fenil)etil)-3-(trifluorometil)benzamida (Exemplo 301) como um sólido branco (13 mg, 65% de rendimento). LCMS: TR = 2,02 min [M+H] = 727,48 (coluna de Phenomenex Luna C18 4,6 x 30 mm, eluindo com 10-90% Me0H/H20 contendo 0,1% TFA1 gradiente de 2 min, taxa de fluxo 5 mL/min, comprimento de onda 220 nm); HPLC: TR = 3,11 min (colu- na de Phenomenex Luna C18 4,6 X 50 mm, eluindo com 10-90% Me0H/H20 contendo 0,2% PPA, taxa de fluxo 4 mL/min, comprimento de onda 220 nm). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,57 - 8,06 (2 H, m), 7,48-7,57 (1 H, m), 7,43 - 7,49 (2 H, m), 7,30 (1 H, t,J = 9,45 Hz), 7,25 (2 H, d, J = 7,91 Hz), 7,00 - 7,10 (3 H, m), 6,82 (2 H, d ,J = 8,35 Hz), 6,29 (1 H, t ,J = 46,6 Hz), 4,03 - 4,15 (4 H, m), 2,65 (3 H, s).
EXEMPLO 302
<formula>formula see original document page 347</formula>
(R)-4-flúor-N-(1-(4-flúor-3-(trifluorometil)fenil)-1-(3-flúor-5- (1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-2-(4-(metilcarbamoil)fenil)etil)-3-(trifluoro- metil)benzamida
PROCEDIMENTO 103 <formula>formula see original document page 348</formula>
Uma solução de ácido (R)-4-(2-(4-flúor-3-(trifluorometil)benzami- do)-2-(4-flúor-3-(trifluorometil)fenil)-2-(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)- etil)benzóico, preparado como descrito no Procedimento 97, 98, 99 e 100, (65 mg, 0,09 mmol) em SOCl2 foi aquecido até 60SC durante a noite. A mis- tura de reação foi concentrada e 25 mg do resíduo resultante foram tratados com uma solução de metil amina em metanol (1,0 M, 2,0 mL, 2,0 mmols) em TR durante a noite. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por ISCO (coluna de 12 g, 0-20% EtOAc/hexano) para render (R)-4-flúor-N-(1-(4- flúor-3-(trifluorometil)fenil)-1-(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-2-(4-(me- tilcarbamoil)fenil)etil)-3-(trifluorometil)benzamida (Exemplo 302) como um só- lido branco (14 mg, 85% de rendimento). LCMS: TR = 2,16 min [M+H] 741,55 (coluna de Phenomenex Luna C18 4,6 χ 30 mm, eluindo com 10-90% MeOH/hbO contendo 0,1% TFA, gradiente de 2 min, taxa de fluxo 5 mUmin, comprimento de onda 220 nm); HPLC: TR = 4,0 min (coluna de Phenome- nex Luna C18 4,6 X 50 mm, eluindo com 10-90% Me0H/H20 contendo 0,2% PPA, taxa de fluxo 4 mL/min, comprimento de onda 220 nm). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 7,97 (1 H, d, J = 5,71 Hz), 7,81 - 7,86 (1 H, m), 7,50 (2 H, d, J = 7,91 Hz), 7,43 (2 H, d, J= 5,27 Hz), 7,25 - 7,31 (1 H, m), 7,19 (1 H, t, J = 9,45 Hz), 6,97 (1 H, d, J= 8,35 Hz), 6,82 (2 H, d, J= 4,83 Hz), 6,74 (2 H, d, J= 7,91 Hz), 6,05 (1 H, d, J= 4,83 Hz), 5,88 (1 H, t,J= 52,1), 4,04 (1 H, d, J = 13,2), 3,95 (1 H, d,J= 13,2), 2,94 (3 H, d, J= 4,83 Hz).
EXEMPLO 303
<formula>formula see original document page 348</formula>
(R)-4-flúor-N-(1 -(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-1 -(4- fluorofenil)-2-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)etil)-3-(trifluorometil)benzamida
PROCEDIMENTO 104
<formula>formula see original document page 348</formula> A uma solução de 5-metil-2-tritil-2H-tetrazol (0,90 g, 2,76 mmols) em THF seco (20 mL) a -782C sob argônio foi adicionado n-BuLi a gotas (2,5 M em hexano, 1,2 mL, 3 mmols). A solução resultante foi agitada a -78SC durante 1 h, seguida pela adição em gotas de uma solução de (f?)-N-((3-flúor-5-(1,1,2,2- tetraflúoretóxi)fenil)(4-fluorofenil)metileno)-2-metilpropano-2-sulfinamida, prepa- rada como descrita no Procedimento 3, 4 e 5, (0,40 g, 0,91 mmol) em THF (5 mL). A mistura de reação foi agitada a -78eC a -70SC durante a noite. A mistura de reação foi interrompida bruscamente por adição de NH4CI sat. e a camada aquosa extraída com Et2O (2 x) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com H2O, NaCI sat., secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado através de cromatografia instantânea de ISCO (sílica-gel, hexanos/EtOAc) para dar (R)-N-((S)-1 -(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-1 - (4-fluorofenil)-2-(2-tritil-2H-tetrazol-5-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida como o diastereômero de elução rápida (90 mg, 13% de rendimento) e (R)-N-((R)-1-(3- flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-1-(4-flu^
2-metilpropano-2-sulfinamida como o diastereômero de elução lenta (85 mg, 12% de rendimento).
<formula>formula see original document page 349</formula>
ii) diazometano de TMS
A uma solução de (R)-N-((R)-1-(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoré- tóxi)fenil)-1 -(4-fluorofenil)-2-(2-tritil-2H-tetrazol-5-il)etil)-2-metiípropano-2- sulfinamida (60 mg, 0,079 mmol) em MeOH (3 mL) foram adicionados 4 N HCI em dioxano (1 mL). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 20 min, depois concentrada para render (R)-1-(3-flúor-5-(1,1,2,2- tetrafIúoretóxi)feηil)-1 -(4-fluorofenil)-2-(2H-tetrazol-5-il)etanamina. LCMS: TR = 2,66 min [M+H] 418,55 (coluna de Phenomenex Luna C18 4,6 χ 50 mm, eluindo com 10-90% Me0H/H20 contendo 0,1% TFA, gradiente de 4 min, taxa de fluxo 4 mL/min, comprimento de onda 220 nm). A uma solução de ((R)-1-(3-flúor-5- (1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-1 -(4-fluorofenil)-2-(2H-tetrazol-5-il)etanamina em THF (3 mL) e MeOH (0,5 mL) foi adicionado (diazometil)trimetilsilano (2,0 M em hexanos, 0,05 mL). Após agitar em temp ambiente por 20 min, a mistura de reação foi concentrada e purificada por cromatografia de coluna instantânea de ISCO (sílica-gel, EtOAc) para dar ((R)-1-(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)- 1-(4-fluorofenil)-2-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)etanamina (10 mg, rendimento: 30%).
LCMS: TR = 2,83 min [M+H] 432,57 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 x 50 mm eluindo com 10-90% Me0H/H20 por 4 minutos contendo 0,1% TFA; 4 mL/min, monitorando a 220 nm).
<formula>formula see original document page 350</formula>
Seguindo o Procedimento 7, ((R)-1-(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúore- tóxi)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)etanamina (Exemplo 303) foi obtida (10 mg, rendimento 67%). LCMS: TR = 3,86 min [M+H] 622,01 (co- luna de Phenomenex Luna C18, 4,6 x 50 mm eluindo com 10-90% Me- OH/H20 por 4 minutos contendo 0,1% TFA; 4 mL/min, monitorando a 220 nm). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) ppm 8,30 (m, 2 H), 8,19 (m, 1 H), 7,37(m, 3 H), 7,05 (m, 4 H), 6,92 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 5,89 (tt, J = 53,05, 3,03 Hz, 1 H), 4,26 (s, 3 H), 4,09 (AB, J = 15,2 Hz, 2 H).
EXEMPLO 304
<formula>formula see original document page 350</formula>
(R)-1 -ciclopentil-3-(1-(4-flúor-3-(2-hidróxi-2-metilpropóxi)fenil)-1 - (3-flúor-5-(trifluorometil)fenil)-2-feniletil)uréia
PROCEDIMENTO 105
<formula>formula see original document page 350</formula>
A uma solução de (R)-1-ciclopentil-3-(1-(4-flúor-3-hidroxifenil)-1- (3-flúor-5-(trifluorometil)fenil)-2-feniletil)uréia, preparada como descrita no Procedimento 59, (20 mg, 0,039 mmol) em DMF (0,1 mL) foi adicionado K2CO3 (12 mg, 0,086 mmol), seguido por 2,2-dimetiloxirano (28 mg, 0,39 mmol). A mistura resultante foi agitada a 60eC durante 16 h. A mistura de reação foi filtrada e o sólido foi lavado com EtOAc. O filtrado foi lavado com H2O, NaCI sat. e secado em Na2SO4 e filtrado. O solvente orgânico foi eva- porado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por HPLC Prep (colu- na de Phenomenex AXIA Luna 75 X 30 mm, 5 μ eluindo com 10-90% ACN/H20 por 10 minutos contendo 0,1% TFA; 40 mL/min, monitorando a 220 nm) para render (R)-1-ciclopentil-3-(1-(4-flúor-3-(2-hidróxi-2-metilpropó- xi)fenil)-1-(3-flúor-5-(trifluorometil)fenil)-2-feniletil)uréia (Exemplo 304) como liofilato branco (11 mg, 56% de rendimento). LCMS: TR = 4,066 min [M+H] 577,3 (4 min em coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 X 50 mm eluindo com 10-90% Me0H/H20 por 4 minutos contendo 0,1% TFA; 4 mL/min, moni- torando a 220 nm (tempo de retenção, tipo de coluna, tamanho, solvente, taxa de fluxo, gradiente). RMN: 400 MHz 1H (CD3OD) ppm 1,27 (d, J = 2,20 Hz, 6 H), 1,32 - 1,49 (m, 2 H), 1,54 - 1,76 (m, 4 H), 1,81 - 1,98 (m, 2 H), 3,53 (d, J = 9,23 Hz, 1 H), 3,69 (d, J= 9,23 Hz, 1 H), 3,78 (d, J= 12,74 Hz, 1 H), 3,91 (t, J= 6,15 Hz, 1 H), 4,02 (d, J= 12,74 Hz, 1 H), 6,63 - 6,70 (m, 1 H), 6,72 - 6,79 (m, 3 H), 7,01 (dd, J= 10,99, 8,79 Hz, 1 H), 7,09 - 7,20 (m, 3 H), 7,27 - 7,42 (m, 3 H).
EXEMPLO 305
<formula>formula see original document page 351</formula>
(R)-N-(1 -(3-ciclopropóxi-4-fluorofenil)-1 -(3-flúor-5-(1,1,2,2- tetraflúoretóxi)fenil)-2-feniletil)-4-flúor-3-(trifluorometil)benzamida
PROCEDIMENTO 106
<formula>formula see original document page 351</formula>
A uma solução de (R)-4-tlúor-N-(1-(4-flúor-3-hidroxifenil)-1-(3- flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-2-feniletil)-3-(trifluorometil)benzamida (Exemplo 264, 100 mg, 0,158 mmol) em tolueno (0,2 mL) foi adicionado Na2CO3 (25 mg, 0,235 mmol) e quantidade catalítica de [lr(cod)CI]2 (2 mg), seguido por acetato de vinila (68 mg, 0,79 mmol). A mistura de reação foi agitada a 100°C durante 16 h. A mistura resultante foi filtrada e o sólido foi lavado com CH2C12. A camada de CH2C12 foi lavada com 1 N NaOH, H2O e secada em Na2SO4 e filtrada. O solvente foi evaporado sob pressão reduzi- da e o resíduo foi purificado através de coluna de sílica-gel usando 0 a 60% EtOAc em hexano para render (R)-4-flúor-N-(1-(4-flúor-3-(vinilóxi)fenil)-1-(3- fluor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi) fenil)-2-feniletil)-3-(trifluorometil)benzamida eluindo a 20% EtOAc em hexano como óleo incolor (80 mg, 77%). LCMS: TR = 2,237 min [M+H] 658,3 (2 min em coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 X 30 mm eluindo com 10-90% Me0H/H20 por 2 minutos contendo 0,1% TFA; 5 mUmin, monitorando a 220 nm. RMN: 400 MHz 1H (CD3OD) ppm 3,87 (d, J = 12,74 Hz, 1 H), 4,05 - 4,15 (m, 1 H), 4,35 (dd, J = 5,93, 1,98 Hz, 1H), 4,55 (dd, J= 13,84, 1,98 Hz, 1 H), 6,12 - 6,41 (m, 1 H), 6,48 (dd, J = 13,62, 6,15 Hz, 1 H), 6,72 (d, J= 7,03 Hz, 2 H), 6,87 - 7,24 (m, 9 H), 7,37 - 7,51 (m, 1 H), 7,88 - 8,04 (m, 2 H).
PROCEDIMENTO 107
<formula>formula see original document page 352</formula>
A uma solução de (R)-4-flúor-N-(1-(4-flúor-3-(vinilóxi)fenil)-1-(3- fiúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-2-feniletil)-3-(trifluorometil)benzamida (66 mg, 0,10 mmol) em 0,5 mL tolueno foi adicionado Et2Zn (1 N, 0,2 mL, 0,2 mmol), seguido por CH2I2 (16 mL, 0,2 mmol). A mistura de reação foi agitada a 120eC durante 3 h. A mistura de reação foi interrompida bruscamente por adição de 1 N HCI e a camada aquosa foi extraída com CH2CI2. A camada orgânica foi lavada com NaHCO3 sat. e concentrada sob pressão reduzida.
O resíduo resultante foi purificado através de coluna de ISCO em sílica-gel usando 0 a 50% para EtOAc em hexano como solventes de elução e HPLC Prep (coluna de Phenomenex AXIA Luna 75X30 mm, 5u eluindo com 10- 90% ACN/H20 por 10 minutos contendo 0,1% TFA; 40 mL/min, monitorando a 220 nm) para render (R)-N-(1-(3-ciclopropóxi-4-fluorofenil)-1-(3-flúor-5- (1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-2-feniletil)-4-flúor-3-(trifluorometil)benzamida (Exemplo 305) como Iiofilato branco (36 mg, 52% de rendimento). LCMS: TR = 4,268 min [M+H] 672,3 (4 min em coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 X 50 mm eluindo com 10-90% Me0H/H20 por 4 minutos contendo 0,1% TFA; 4 mL/min, monitorando a 220 nm. RMN: 400 MHz 1H (CDCI3) ppm 0,45 - 0,73 (m, 4 H), 3,51 - 3,59 (m, 1 H), 3,76 (d, J = 13,18 Hz, 1 H), 4,22 (d, J = 12,74 Hz1 1 Η), 6,13 - 6,44 (m, 1 Η), 6,66 - 6,76 (m, 3 Η), 6,97 - 7,08 (m, 3 Η), 7,10 - 7,23 (m, 5 Η), 7,42 - 7,50 (m, 1 Η), 7,95 - 8,03 (m, 2 Η).
EXEMPLO 306
<formula>formula see original document page 353</formula>
(R)-N-(1 -(3-terc-butóxi-4-fluorofenil)-1 -(3-flúor-5-(1,1,2,2- tetraflúoretóxi)fenil)-2-fenileti1)-4-flúor-3-(trifluorometil)benzamida
PROCEDIMENTO 108
<formula>formula see original document page 353</formula>
A uma solução de (R)-4-flúor-N-(1-(4-flúor-3-hidroxifenil)-1-(3- flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-2-feniletil)-3-(trifluorometil)benzamida (Exemplo 264, 50 mg, 0,079 mmol) em DMF (0,2 mL) foi adicionado 1,1-di- terc-butóxi-N.N-dimetilmetanamina (100 μL, 0,49 mmol). A mistura de reação foi agitada a 110eC durante 5 h. A mistura de reação foi concentrada e purifi- cada através de HPLC prep (coluna de Phenomenex AXIA Luna 75 X 30 mm, 5 μ eluindo com 10-90% ACN/H20 por 10 minutos contendo 0,1% TFA; 40 mL/min, monitorando a 220 nm) para render (R)-N-(1-(3-terc-butóxi-4- fluorofenil)-1-(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-2-feniletil)-4-flúor-3- (trifluorometil)benzamida (Exemplo 306) como liofilato branco (46 mg, 81% de rendimento). LCMS: TR = 4,341 min [M+H] 688,2 (4 min em coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 X 50 mm eluindo com 10-90% MeOH/H2O por 4 minutos contendo 0,1% TFA; 4 mL/min, monitorando a 220 nm. RMN: 400 MHz 1H (CDCI3) ppm 1,22 (s, 9 H), 3,89 (s, 1 H), 4,06 (d, J = 13,19 Hz, 1 H), 6,08 - 6,42 (m, 1 H), 6,73 (d, J = 7,15 Hz, 2 H), 6,91 - 7,21 (m, 9 H), 7,39 - 7,44 (m, 1 H), 7,94 - 8,00 (m, 2 H).
EXEMPLO 307
<formula>formula see original document page 353</formula>
(R)-2,2,3,3,3-pentaflúor-N-(1-(4-flúor-3-isopropoxifenil)-1-(3-flúor- 5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-2-feniletil)
PROCEDIMENTO 109
<formula>formula see original document page 354</formula>
A uma solução de ácido 4-flúor-3-hidroxibenzóico (1,49 g, 9,55 mmols) em DCM (40 mL) foi adicionado TEA (1,2 mL, 8,61 mmols) seguido por cloridrato de Ν,Ο-dimetilidroxilamina (1,12 g, 11,5 mmols). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 3 h, depois diluída com DCM, lavada duas vezes com água, secada em Na2SO4, filtrada e concentrada para render 4-flúor-3-hidróxi-N-metóxi-N-metilbenzamida como um óleo incolor (1,90 g, 100% de rendimento). LCMS: TR = 0,89 min [M+H] 200,10 (coluna de Pheno- menex Luna C18, 4,6 χ 30 mm eluindo com 10-90% Me0H/H20 por 2 minutos contendo 0,1% TFA; 5 mL/min, monitorando a 220 nm).
A uma solução de 4-flúor-3-hidróxi-N-metóxi-N-metilbenzamida (1,90 g, 9,55 mmols) em DMF (8 mL) foram adicionados imidazol (740 mg, 10,8 mmols) e TBDMSCI (1,62 g, 10,8 mmols) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada por 48 h e interrompida bruscamente com NaHCOs satu- rado. A solução foi extraída com éter (3 x) e as porções de éter combinadas lavadas com LiCI (10%), secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas. O óleo incolor resultante foi purificado através de cromatografia de ISCO (coluna de 120 g) usando hexanos/EtOAc (0-100% por 30 min) para dar 3-(terc- butildimetilsililóxi)-4-flúor-N-metóxi-N-metilbenzamida (TA = 10-12 minutos) co- mo um óleo incolor (2,00 g, 67% de rendimento). LCMS: TR = 2,06 min [M+H] 314,22 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 χ 30 mm eluindo com 10-90% Me0H/H20 por 2 minutos contendo 0,1% TFA; 5 mL/min, monitorando a 220 nm); RMN: 400 MHz 1H (CDCI3) 7,26 ppm, 2 H, m; 7,02 ppm, 1 H, m; 3,50 ppm, 3 H, s; 3,31 ppm, 3 H, s; 0,97 ppm, 9 H, s, 0,16 ppm, 6H, s.
PROCEDIMENTO 110 <formula>formula see original document page 355</formula>
A um frasco de 2 L com quatro gargalos fluxado com N2 equipa- do com um agitador mecânico, um condensador, controlador de temperatura e uma entrada de N2, foi adicionado trimetilsilanolato de potássio (225,0 g, 1,75 mol, purificação tec. 90%), 1-bromo-3,5-difluorobenzeno (96,5 g, 0,5 mol) e diglime (300 mL). A mistura de reação foi aquecida até 120SC sob N2 por 5 h. Após esfriar até TA, o manto de aquecimento foi substituído por um banho de gelo. A mistura de reação foi acidificada com 3 N solução de HCI (600 mL) abaixo de 30QC. TBME (1 L) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada abaixo de 20SC durante 30 min depois transferida para um funil separador de 5 L. A camada orgânica foi separada e lavada com água (3 X 500 mL), NaCI sat. (500 mL), secada em MgSO4, filtrada e concentrada para dar o produto avermelhado bruto a vácuo (145,0 g). O material bruto foi de- pois destilado a 52-55-C/0.1 mm Hg para render 3-bromo-5-fluorofenol como um óleo ligeiramente amarelo (88,0 g, 92% de rendimento). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 5,34 (s, H), 6,47-6,52 (m, 1H), 6,77-6,83 (m, 2 H).
<formula>formula see original document page 355</formula>
A um frasco de fundo redondo com 3 gargalos secado ao fogo, 1 L1 (1 L) equipado com controlador de temperatura, um agitador mecânico, um condensador e uma entrada de N2 foram carregados 3-bromo-5- fluorofenol (57,3 g, 300 mmols), 1,2-dibromotetrafluoroetano (156,0 g, 600 mmols), DMSO seco (300 mL) e Cs2CO3 (146,6 g, 450 mmols) sob N2. A mistura de reação foi aquecida até 50°C durante 5 h. Após esfriar até TA, água (300 mL) e hexano (300 mL) foram adicionados. A mistura resultante foi agitada em TR por 30 min. A fase orgânica foi separada e a camada a - quosa foi extraída com hexano (300 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (500 mL), NaCl sat. (500 mL), secados em MgSO4, filtrados e concentrados para dar 1-bromo-3-(2-bromo-1,1,2,2-tetraflúore- tóxi)-5-fIuorobenzeno a vácuo (104,2 g, 94% de rendimento) contendo 5% de 1-bromo-3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)benzeno (5,2 g). 1-Bromo-3-(2-bro- mo-1,1,2,2-tetraflúoretóxi)-5-fluorobenzeno: 1H RMN (300 MHz1 CDCI3) δ 6,91 -6,94 (m, 1H), 7,18-7,23 (m, 2 H).
<formula>formula see original document page 356</formula>
A um frasco de fundo redondo de 1 L com quatro gargalos equi- pado com controlador de temperatura, um agitador mecânico, e uma entrada de N2, foram adicionados 1-bromo-3-(2-bromo-1,1,2,2,-tetraflúor-etóxi)-5- fluorobenzeno (104,0 g, 281 mmols) e 1-bromo-3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúore- tóxi)benzeno (5,2 g, 18 mmols), ácido acético (300 ml). A mistura de reação foi depois aquecida até 509C. Pó de zinco (91,9 g, 1,405 mol) foi adicionado em porções. A mistura de reação foi agitada a 50 °C durante 1 h e deixada esfriar até TA. Água (300 mL) e hexano (300 ml) foram adicionados. A mis- tura resultante foi agitada em TR por 30 min. A fase orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com hexano (2 χ 300 mL). Os extratos orgâni- cos combinados foram lavados com água (500 mL), NaCI sat. (500 mL), se- cados em MgSO4, filtrados e concentrados para render 1 -bromo-3-flúor-5- (1,1,2,2-tetraflúoretóxi)benzeno como um líquido ligeiramente amarelo a vá- cuo (71 g, 87% de rendimento). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ ppm 5,87 (tt, J = 52,7 e 2,9 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,16-7,18 (m, 2 H).
PROCEDIMENTO 111
<formula>formula see original document page 356</formula>
A -78eC sob argônio, a uma solução de 1 -bromo-3-flúor-5- (1,1,2,2-tetraflúoretóxi)benzeno (2,04 g, 7,01 mmols) em éter anidro (20 mL) foi adicionado nBuLi (3,5 mL, 2,0 M em cicloexano, 7,0 mmols) a gotas e a mistura de reação foi agitada por 1 h. 3-(terc-butildimetilsililóxi)-4-flúor-N- metóxi-N-metilbenzamida (2,00 g, 6,38 mmols) foi adicionado em uma por- ção e a mistura de reação foi agitada a -78eC durante 1,5 h. A solução ama- rela-pálida foi vertida em 1 N solução aquosa de HCI (30 mL) e éter (30 mL) foi usado para enxaguar o frasco de reação. A fase aquosa foi separada e extraída com éter (20 mL). As porções de éter combinadas foram secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas. O óleo resultante foi purificado através de cromatografia de ISCO (coluna de 120 g) usando hexanos/EtOÁc (Ο- 100% por 30 min) para dar (3-(terc-butildimetilsililóxi)-4-fluorofenil)(3-flúor-5- (1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)metanona em um tempo de retenção de 7 min (2,11 g, 71% de rendimento). LCMS: TR = 2,41 min [M+H] 465,19 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 χ 30 mm eluindo com 10-90% Me0H/H20 por 2 minutos contendo 0,1% TFA; 5 mL/min, monitorando a 220 nm); RMN: 400 MHz 1H (CDCI3) 7,33 ppm, 3 H, m; 7,28 ppm, 1 H, m; 7,11 ppm, 2 H, m; 5,86 ppm, 1 H, t, J = 53,39 Hz; 0,95 ppm, 9 H, s; 0,15 ppm, 6 H, s.
<formula>formula see original document page 357</formula>
Um frasco de fundo redondo foi carregado com (3-(terc- butildimetilsililóxi)-4-fluorofenil)(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)metano- na (2,09 g, 4,50 mmols), (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (653 mg, 5,4 mmols), Ti(OEt)4 (1,54 g, 6,76 mmols) e THF anidro (40 mL). A solução re- sultante foi aquecida até 75°C sob argônio para 14 h. Os solventes foram removidos e o resíduo foi diluído com éter (50 mL) e NaCI sat. (20 mL). A mistura resultante foi filtrada através de uma frita de vidro e o filtrado transfe- rido para um funil separador. A porção orgânica foi separada e o aquoso ex- traído com éter (2 χ 20 mL). As porções orgânicas combinadas foram seca- das em Na2SO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi dissolvido em hexa- no:EtOAc e purificado através de cromatografia de ISCO (2 χ coluna de 120 g) usando hexanos/EtOAc (0-100% por 30 min) para render (R)-N-((3-(terc- butildimetilsililóxi)-4-fluorofenil)(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúore- tóxi)fenil)metileno)-2-metilpropano-2-sulfinamida em um tempo de retenção de 14 min (2,05 g, 80% de rendimento) LCMS: TR = 2,37 min [M+H] 568,24 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 χ 30 mm eluindo com 10-90% Me- 0H/H20 por 2 minutos contendo 0,1% TFA; 5 mL/min, monitorando a 220 nm). RMN: 400 MHz 1H (CDCI3) 7,36 ppm, 1 H, m; 7,11 ppm, 5 H, m; 5,90 ppm, 1 H, t,J= 52,73 Hz; 0,97 ppm, 9 H, s; 0,18 ppm, 6 H, s.
PROCEDIMENTO 112 <formula>formula see original document page 358</formula>
A -78°C para uma solução de (R)-N-((3-(terc-butildimetilsililóxi)- 4-fluorofenil)(3-ílúor-5-(1)1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)metileno)-2-metilpropano- 2-sulfinamida (1,0 g, 1,76 mmol) em DCM (50 mL) foi adicionado BF3-Et2O (0,77 mL, 3,52 mmols) por meio de seringa. Após 5 min, solução de BnMgCl (3,5 mL, 1,0 M solução em éter, 3,5 mmols) foi adicionada a gotas e a mistu- ra de reação foi agitada a -78°C durante 1 h. Uma porção adicional de BnMgCl (3,5 mL, 1,0 M solução em éter, 3,5 mmols) foi adicionada a gotas e a reação foi agitada por um 1 h adicional a -78°C. A mistura de reação foi vertida em NaCl saturado (50 mL) e a camada orgânica foi separada. A ca- mada aquosa foi extraída com DCM (2 x 20 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram secadas em NazSO4, filtradas e concentradas. O óleo resultante foi purificado através de cromatografia de ISCO (coluna de 120 g) usando hexanos/EtOAc (0-100% por 30 min) para dar uma mistura 4:1 apro- ximada de (R)-N-(1-(4-(terc-butildimetilsililóxi)-3-fluorofenil)-1-(3-flúor-5- (1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-2-feniletil)-2-metilpropano-2-sulfinamida e (S)-N- (1-(4-(terc-butildimetilsililóxi)-3-fluorofenil)-1-(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretó- xi)fenil)-2-feniletil)-2-metilpropano-2-sulfinamida em um tempo de retenção de 12 min (824 mg, 71% de rendimento) LCMS: TR = 2,43 min [M+H] 660,39 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 x 30 mm eluindo com 10-90% Me- 0H/H20 por 2 minutos contendo 0,1% TFA; 5 mL/min, monitorando a 220 nm). A razão diastereomérica do produto foi determinada ser 4:1 através de análise de HPLC de Quiral (Chiralcel® AD, 90:10 heptano: i-PrOH, 1 mL/min, 254 nm, TR (secundária) = 4,43 min, PA=17%; TR (principal) = 19,28 min, PA=71%) e a mistura diastereomérica foi assumida diretamente para a pró- xima etapa, Procedimento 112, ou os diastereômeros foram separados como descrito no Procedimento 114, RMN: 400 MHz 1H (CDCI3) 7,30 ppm, 2 H, m; 7,06 ppm, 5 H, m; 6,85 ppm, 2 H, m; 6,76 ppm, 1 H, m; 6,62 ppm, 2 H, m; 5,79 ppm, 1 H, m; 4,13 ppm, 1H, s; 3,84 ppm, 1 H, m; 3,47 ppm, 1 H, m; 1,12 ppm, 9 H, s; 0,84 ppm, 9 H, s; 0,01 ppm, 6 H, d, J= 4,39 Hz. PROCEDIMENTO 113 <formula>formula see original document page 359</formula>
Em temperatura ambiente uma solução de NaOMe (5 mL, 0,5 M solução em MeOH) foi adicionada à mistura diastereomérica 4:1 de (R)-N-(1- (4-(terc-butildimetilsililóxi)-3-fluorofenil)-1 -(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fe- nil)-2-feniletil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (801 mg, 1,22 mmol). A mistura de reação foi agitada durante 15 minutos, MeOH foi removido depois o resí- duo dissolvido em EtOAc (50 mL) e transferido para um funil de separação. HCI (20 mL, 1,0 solução de N) foi adicionado e a camada de EtOAc foi sepa- rada. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2x10 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas para render (R)-N-(1-(3-flúor-4-hidroxifenil)-1-(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretó- xi)fenil)-2-feniletil)-2-metilpropano-2-sulfinamida como uma espuma branca (578 mg, 87% de rendimento). LCMS: TR = 1,987 min [M+H] 546,35 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 χ 30 mm eluindo com 10-90% Me0H/H20 por 2 minutos contendo 0,1 % TFA; 5 mL/min, monitorando a 220 nm).
flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-2-feniletil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (578 mg, 1,06 mmol) em DMF (10 mL) foi adicionado K2CO3 (800 mg, 5,80 mmols) e a pasta foi agitada vigorosamente. 2-lodopropano (220 mg, 1,27 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada em TR por 16 h. A mistura de reação foi diluída com éter (50 mL), lavada sucessivamente com 10% LiCI (2 χ 20 mL) e água (20 mL). A porção orgânica foi secada em Na2SO4, filtrada e concentrada para render (R)-N-(1-(3-flúor-4-isopropoxife- nil)-1 -(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-2-feniletil)-2-metilpropano-2-sulfi-
Em TR a uma solução de (R)-N-(1-(3-flúor-4-hidroxifenil)-1-(3- namida como uma espuma laranja pálida (780 mg, 100% de rendimento).
<formula>formula see original document page 359</formula> A mistura diastereomérica de (R)-N-(1-(3-flúor-4-isopropoxifenil)- 1-(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-2-feniletil)-2-metilpropano-2-sulfina- mida (780 mg, 1,06 mmol bruto) foi separada através de coluna de HPLC preparativa de quiral Chiralpak AD 20 μ, 5 χ 50 cm, eluindo com 30% I- PA/Heptano com taxa de fluxo 50 mUmin.
(R)-N-((S)-1 -(3-flúor-4-isopropoxifenil)-1 -(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetra- flúoretóxi)fenil)-2-feniletil)-2-metilpropano-2-sulfinamida foi eluída em um tempo de retenção de 17 min e isolada como um óleo incolor (101 mg, rendimento 16%). LCMS: TR = 2,128 min [M+H] 588,38 (coluna de Phenomenèx Luna C18, 4,6 χ 30 mm eluindo com 10-90% Me0H/H20 por 2 minutos contendo 0,1% TFA; 5 mL/min, monitorando a 220 nm); HPLC de Quiral: TR = 4,35 min, ee 100% (Diacel coluna de Chiralpak AD 10 μ, 4,6 χ 250 mm de elução isocrática com IPA (20%) e heptano; 1 mL/min, monitorando a 254 nm).
(R)-N-((R)-1 -(3-flúor-4-isopropoxifenil)-1 -(3-flúor-5-(1,1,2,2- tetraflúoretóxi)fenil)-2-feniletil)-2-metilpropano-2-sulfinamida foi eluída em um tempo de retenção de 39 min e isolada e foi isolada como um óleo incolor (398 mg, rendimento 64%). LCMS: TR = 2,138 min [M+H] 588,38 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 χ 30 mm eluindo com 10-90% Me0H/H20 por 2 minutos contendo 0,1% TFA; 5 mL/min, monitorando a 220 nm); HPLC de Quiral: TR = 9,98 min, ee 100% (coluna e Diacel Chiralpak AD 10 μ, 4,6 χ 250 mm de elução isocrática com IPA (20%) e heptano; 1 mL/min, monito- rando a 254 nm) RMN: 400 MHz 1H (CDCI3) 7,08 ppm, 5 H, m; 6,84 ppm, 2 H, d, J= 7,47 Hz; 6,77 ppm, 2 H, d, J= 7,47 Hz; 6,63 ppm, 2 H, m; 5,79 ppm, 1 H, t, J= 52,95 Hz; 4,33 ppm, 1 H, m; 4,15 ppm, 1 H, s; 3,92 ppm, 1 H, d, J = 12,30 Hz; 3,48 ppm, 1 H, d, J= 12,30 Hz; 1,22 ppm, 3 H, d, J= 6,15 Hz; 1,18 ppm, 3 H, d, J= 5,71 Hz; 1,14 ppm, 9 H, s.
<formula>formula see original document page 360</formula>
A uma solução de (R)-N-((R)-1-(3-flúor-4-isopropoxifenil)-1-(3- flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-2-feniletil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (398 mg, 0,678 mmol) em MeOH (1,5 mL) foi adicionado HCI (1,5 mL, 4 M solução em dioxano) e a mistura de reação foi agitada por 30 min. A mistura de reação foi diluída com éter (50 mL) e a camada orgânica foi lavada com NaHCO3 sat. (20 mL), secada em Na2SO4, filtrada e concentrada para dar (R)-1 -(3-flúor-4-isopropoxifenil)-1 -(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-2- feniletanamina como um óleo incolor (334 mg, 100% de rendimento). LCMS: TR = 1,76 min [M-NH2] 467,24 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 χ 30 mm eluindo com 10-90% Me0H/H20 por 2 minutos contendo 0,1% TFA; 5 mL/min, monitorando a 220 nm); HPLC: TR = 3,04 min. Pureza 95% (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 χ 50 mm eluindo com 10-90% Me0H/H20 por 4 minutos contendo 0,2% PPA; 4 mUmin, monitorando a 220 nm) RMN: 400 MHz 1H (CDCI3) 7,15 ppm, 3 H, m; 6,99 ppm, 4 H, m; 6,89 ppm, 1 H, m; 6,84 ppm, 1 H, d, J= 8,79 Hz; 6,74 ppm, 2 H, d, J = 6,15 Hz; 5,87 ppm, 1 H, m; 4,42 ppm, 1 H, m; 3,47 ppm, 2 H, s; 1,27 ppm, 6 H, dd, J = 7,91,6,15 Hz.
Uma via alternativa usada para preparar (R)-1-(3-flúor-4- isopropoxifenil)-1-(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-2-feniletanamina foi como segue:
PROCEDIMENTO 114
<formula>formula see original document page 361</formula>
A mistura de diastereômero de (R)-N-(1-(4-(terc-butildimetilsi- lilóxi)-3-fluorofenil)-1 -(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-2-feniletil)-2-me- tilpropano-2-sulfinamida (1,14 g, 1,73 mmol) foi separada através de coluna de HPLC preparativa de quiral Chiralpak AD 20 μ, 5 χ 50 cm, eluindo com 30% IPA/Heptano com taxa de fluxo 50 mL/min.
(R)-N-((S)-1-(4-(terc-butildimetilsililóxi)-3-fluorofenil)-1-(3-flúor-5- (1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-2-feniletil)-2-metilpropano-2-sulfinamida foi eluí- da em um tempo de retenção de 19 min (114 mg, rendimento 10%). LCMS: TR = 2,45 min [M+H] 660,41 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 χ 30 mm eluindo com 10-90% Me0H/H20 por 2 minutos contendo 0,1% TFA; 5 mL/min, monitorando a 220 nm).
(R)-N-((R)-1-(4-(terc-butildimetilsililóxi)-3-fluorofenil)-1-(3-flúor-5-
(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-2-feniletil)-2-metilpropano-2-sulfinamida foi eluí- da em um tempo de retenção de 36 min (634 mg, rendimento 56%). LCMS: TR = 2,41 min [M+H] 660,39 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 χ 30 mm eluindo com 10-90% Me0H/H20 por 2 minutos contendo 0,1% TFA; 5 mL/min, monitorando a 220 nm); HPLC de Quiral: TR = 8,54 min, ee 100% (Diacel coluna de Chiralpak AD 10 μ, 4,6 χ 250 mm de elução isocrática com IPA (20%) e heptano; 1 mL/min, monitorando a 254 nm) RMN: 400 MHz 1H (CDCI3) 7,03 ppm, 5 H, m; 6,84 ppm, 2 H1 m; 6,74 ppm, 1 H, d, J = 8,79 Hz; 6,66 ppm, 1 H, dd, J = 8,13, 1,98 Hz; 6,61 ppm, 2 H, m; 5,76 ppm, 1 H, m; 4,12 ppm, 1 H, s; 3,90 ppm, 1 H, d, J = 12,74 Hz; 3,46 ppm, 1 H, d, J= 12,30 Hz; 1,11 ppm, 9 H1 s; 0,84 ppm, 9 H, s; 0,01 ppm, 6 H, d, J= 4,83 Hz.
<formula>formula see original document page 362</formula>
(R)-N-((R)-1 -(3-flúor-4-hidroxifenil)-1 -(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetra- flúoretóxi)fenil)-2-feniletil)-2-metilpropano-2-sulfinamida foi preparada de (R)-N- ((R)-1 -(4-(terc-butildimetilsililóxi)-3-fluorofenil)-1 -(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetra- flúoretóxi)fenil)-2-feniletil)-2-metilpropano-2-sulfinamida como descrito no Pro- cedimento 112 em rendimento quantitativo. LCMS: TR = 1,998 min [M+H] 546,28 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 χ 30 mm eluindo com 10-90% Me0H/H20 por 2 minutos contendo 0,1% TFA; 5 mL/min, monitorando a 220 nm). HPLC: TR = 3,83 min. Pureza 98% (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 χ 50 mm eluindo com 10-90% Me0H/H20 por 4 minutos contendo 0,2% PPA; 4 mL/min, monitorando a 220 nm) RMN: 400 MHz 1H (CDCI3) 7,61 ppm, 1 H, s; 7,40 ppm, 1 H, dd, J= 8,13,1,98 Hz; 7,13 ppm, 3 H1 m; 6,99 ppm, 1 H, dd, J= 10,33, 8,57 Hz; 6,84 ppm, 3 H, m; 6,68 ppm, 2 H, m; 6,61 ppm, 1 H, m; 5,85 ppm, 1 H, tt, J= 52,95, 2,64 Hz; 4,30 ppm, 1 H, s; 4,02 ppm, 1 H, d, J= 12,30 Hz; 3,50 ppm, 1 H, d, J= 12,30 Hz; 1,24 ppm, 9 H, s.
<formula>formula see original document page 362</formula>
(R)-N-((R)-1 -(3-flúor-4-isopropoxifenil)-1 -(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetra- flúoretóxi)fenil)-2-feniletil)-2-metilpropano-2-sulfinamida foi preparada de (R)-N- (1 -(3-flúor-4-hidroxifenil)-1 -(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-2-feniletil)-2- metilpropano-2-sulfinamida como descrito no Procedimento 6 em 78% de ren- dimento. LCMS: TR = 2,17 min [M+H] 588,17 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 χ 30 mm eluindo com 10-90% Me0H/H20 por 2 minutos contendo 0,1% TFA; 5 mL/min, monitorando a 220 nm) HPLC: TR = 4,20 min. Pureza 95% (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 χ 50 mm eluindo com 10-90% Me0H/H20 por 4 minutos contendo 0,2% PPA; 4 mL/min, monitorando a 220 nm) RMN: 400 MHz 1H (CDCI3) 7,16 ppm, 3 H, m; 7,10 ppm, 2 H, m; 6,87 ppm, 4 H, m; 6,70 pprri, 2 H, m; 5,86 ppm, 1 H, m; 4,41 ppm, 1 H, m; 4,31 ppm, í H, s; 3,98 ppm, 1 H, d, J = 12,74 Hz; 3,56 ppm, 1 H, d, J = 12,74 Hz; 1,30 ppm, 3 H, d, J= 5,71 Hz; 1,25 ppm, 3 H, d, J= 6,15 Hz; 1,22 ppm, 9 H, s.
<formula>formula see original document page 363</formula>
(R)-1 -(3-flúor-4-isopropoxifenil)-1 -(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúore- tóxi)fenil)-2-feniletanamina foi preparada de (R)-N-((R)-1-(3-flúor-4-isopro- poxifenil)-1 -(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-2-feniletil)-2-metilpropano- 2-sulfinamida como descrito no Procedimento 6 em 97% de rendimento. LCMS: TR = 1,83 min [M-NH2] 467,24 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 χ 30 mm eluindo com 10-90% Me0H/H20 por 2 minutos contendo 0,1% TFA; 5 mL/min, monitorando a 220 nm); HPLC: TR = 3,17 min. Pureza 100% (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 χ 50 mm eluindo com 10-90% Me- 0H/H20 por 4 minutos contendo 0,2% PPA; 4 mL/min, monitorando a 220 nm) RMN: 400 MHz 1H (CDCI3) 7,16 ppm, 3 H, m; 7,01 ppm, 3 H, m; 6,92 ppm, 2 H, m; 6,84 ppm, 1 H, d, J = 8,79 Hz; 6,74 ppm, 2 H, d, J= 7,03 Hz; 5,86 ppm, 1 H, m; 4,41 ppm, 1 H, m; 3,49 ppm, 2 H, s; 1,25 ppm, 6 H, m.
PROCEDIMENTO 115
<formula>formula see original document page 363</formula> DCM1 piridina
Em TA, a uma solução de (R)-1-(3-flúor-4-isopropoxifenil)-1-(3- flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-2-feniletanamina (25 mg, 0,05 mmol) em DCM anidro (0,5 mL) foram adicionados piridina (1 gota) e anidrido 2,2,3,3,3- pentafluoropropanóico (19 mg, 0,08 mmol). A solução resultante foi agitada por 5 min, diluída com MeOH (0,5 mL) e purificada por HPLC preparativa (coluna de IMC Sunfire 30 χ 100 mm, eluindo com 10-90% Me0H/H20 por 10 minutos contendo 0,1% TFA; 40 mUmin, monitorando a 220 nm). (R)- 2,2,3,3,3-pentaflúor-N-(1-(4-flúor-3-isopropoxifenil)-1-(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetra- flúoretóxi)fenil)-2-feniletil)propanamida (Exemplo 307) foi isolado como um óleo incolor (7 mg, 21% de rendimento) em um tempo de retenção de 11,84 min. LCMS: TR = 2,19 min [M+H] 630,32 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 χ 30 mm eluindo com 10-90% Me0H/H20 por 2 minutos contendo 0,1% TFA; 5 mL/min, monitorando a 220 nm); HPLC: TR = 4,21 min. Pureza 100% (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 χ 50 mm eluindo com 10-90% Me- 0H/H20 por 4 minutos contendo 0,2% PPA; 4 mUrnin, monitorando a 220 nm) RMN: 400 MHz 1H (CDCI3) 7,25 ppm, 3 H, m; 7,03 ppm, 1 H, t, J = 8,0 Hz; 6,86-6,97 ppm, 4 H, m; 6,66 ppm, 2 H, d, J= 8,0 Hz; 6,58 ppm, 2 H, d, J = 8,0 Hz; 5,87 ppm, 1 H, d, J = 57,8 Hz; 4,32 ppm, 1 H, sept, J= 8,0 Hz; 3,93 ppm, 1 H, d, J= 12,0 Hz; 3,68 ppm, 1 H, d, J= 12,0 Hz; 1,28 ppm, 3 H, d, J = 8,0 Hz; 1,22 ppm, 3 H, d, J= 8,0 Hz. EXEMPLO 308
<formula>formula see original document page 364</formula>
(R)-1 -(3,3-difluorociclobutil)-3-(1 -(4-flúor-3-metoxifenil)-1 -(3-flúor- 5-(trifluorometil)fenil)-2-feniletil)uréia PROCEDIMENTO 116
<formula>formula see original document page 364</formula>
A uma suspensão de hidreto de sódio (60% em óleo mineral, 3,7 g, 92 mmols) em DMF seco (32 mL) sob nitrogênio foi adicionado malonato de diisopropila a gotas (16 mL, 84 mmols) e a temperatura foi mantida abai- xo de O9C. Sob cessação da evolução de hidrogênio, 1,3-dibromo-2,2-dime- toxipropano (11,0 g, 42 mmols) foi adicionado em TR e a mistura de reação foi aquecido a 1409C durante 24 h. A mistura resfriada foi vertida em cloreto de amônio saturado (100 mL) e extraída com hexano (3 χ 75 mL). Os extra- tos orgânicos combinados foram lavados com água (100 mL), NaHCO3 sat. (50 mL), secados em sulfato de magnésio e o solvente foi evaporado para dar 17,42 g de óleo amarelo-pálido. Destilação do resíduo através de coluna de Vigreux com um condensador de ar e outra purificação por uma coluna de sílica de Análogix (12 g, 20% acetato de etila em hexano) forneceu 3,3- dimetoxiciclobutano-1,1-dicarboxilato de diisopropila (6,2 g, 51% de rendi- mento). LCMS: TR = 3,26 min, Nenhum íon de origem (Phenominex, Luna C18, 4,6 X 50 mm, gradiente de 4 min de 10% metanol, 90% água, 0,1% TFA a 90% metanol, 10% água, 0,1% TFA); 1H RMN (500 MHz, CDCI3) δ ppm 5,06 (2 H, dq), 3,15 (6 H, s), 2,69 (4 H, s), 1,24 (12 H, d, J =6,0 Hz); 13C RMN (126 MHz1 CDCI3) δ ppm 170,34 (2 C, s), 98,50, 69,03 (2 C, s), 48,59 (2 C, s), 45,01, 39,63 (2 C, s), 21,47 (4 C, s).
PROCEDIMENTO 117
<formula>formula see original document page 365</formula>
microonda
Uma solução de 3,3-dimetoxiciclobutano-1,1-dicarboxilato de diisopropila (2,2 g, 7,63 mmols) em HCI (6 N, 6 mL) foi aquecida a 155- 160°C sob irradiação de microonda durante 60 min. A mistura de reação foi diluída com éter (150 mL) e vigorosamente agitada durante o fim de semana. A camada de éter foi secada com MgS04, filtrada e concentrada para dar ácido 3-oxociclobutanocarboxílico (1,0 g, 118% de rendimento) como um sólido marrom. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) δ ppm 10,80 (1H, br. s.), 3,43 - 3,51 (2 h, m), 3,26 - 3,40 (3 H1 m); 13C RMN (126 MHz, CDCI3) δ ppm 203,14, 180,17, 51,64 (2C, s), 27,32 (1C, s).
PROCEDIMENTO 118 <formula>formula see original document page 366</formula>
A uma solução de ácido 3-oxociclobutanocarboxílico (3,34 g, 29,2 mmols) em díclorometano (29 mL) a O9C foi adicionado cloreto de oxali- la (19,0 mL, 38,0 mmols) seguido por DMF (0,057 mL, 0,731 mmol). A mistu- 5 ra de reação foi agitada por 2 h em temperatura ambiente. A mistura de rea- ção foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em díclo- rometano (15 mL). A O9C, à solução resultante foi adicionada azida de sódio (3,23 g, 49,7 mmols) em água (7 mL) seguido por brometo de tetrabutilamô- nio. A mistura de reação foi agitada vigorosamente por 2 h. A fase aquosa foi separada e extraída com díclorometano (2 χ 40 mL). As porções orgânicas combinadas foram secadas em MgSCU, filtradas rapidamente e álcool benzí- lico (30,4 mL, 292 mmols) foi adicionado e o volume de solvente foi reduzido sob pressão reduzida. A mistura de reação foi aquecida até 95SC durante 1 h.
Álcool benzílico foi removido sob pressão reduzida e o óleo de resíduo foi purificado através de cromatografia instantânea de ISCO (80 g coluna, he- xano/acetato de etila) para dar 3-oxociclobutilcarbamato de benzila como um sólido amarelo-pálido (693 mg, 11% de rendimento). HPLC: TR = 1,16 min, 90% puro (Phenomenex, Onyx C18, 4,6 X 100 mm, gradiente de 2 min de 10% MeCN, 90% água, 0,1% TFA para 90% MeCN1 10% água, 0,1% TFA); LCMS: TR = 2,37 min, 75% de pureza, [M+H] 220,1 (Phenominex, Luna C18, 4,6 X 50 mm, gradiente de 4 min de 10% metanol, 90% água, 0,1% TFA a 90% metanol, 10% água, 0,1% TFA); 1H RMN (500 MHz, CDCI3) δ ppm 7,32 - 7,38 (5 H, m), 5,27 (1 H, d, J= 3,3 Hz), 5,12 (2 H, s), 4,33 (1 H, d, J = 5,5 Hz), 3,40 (2 H, dd, J = 13,2, 6,6 Hz), 3,08 (2 H, d, J = 14,3 Hz). 13C RMN (101 MHz, CDCI3) δ ppm 204,50, 155,87, 136,06, 128,56 (2 C, s), 128,28, 128,13 (2 C, s), 66,97, 54,59 (2 C, s), 37,08.
PROCEDIMENTO 119
<formula>formula see original document page 366</formula>
A uma solução de 3-ociclobutilcarbamato de benzila (2,58 g, 11,77 mmols) em díclorometano (23,5 mL) a O9C durante -5SC foi adicionado DAST a gotas (4,66 mL, 35,3 mmols). A mistura de reação foi agitada por 4,5 h em temperatura ambiente, depois diluída com NaCI sat. a O9C e as camadas aquosas foram extraídas com diclorometano (3 x 50 mL). As ca- madas orgânicas combinadas foram secadas em MgSO4, filtradas e concen- tradas. O óleo resultante foi purificado através de cromatografia instantânea de ISCO (coluna de 120 g, hexanos para acetato de etila) para render 3,3- difluorociclobutilcarbamato de benzila (1,7 g, rendimento 60%). LCMS: TR = 2,95 min [M+H] 242,1 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 X 50 mm elu- indo com 10-90% Me0H/H20 por 4 minutos contendo 0,1% TFA; 4 mL/min, monitorando a 220 nm); 1H RMN (500 MHz, CDCI3) δ ppm 7,30 - 7,41 (5 H, m), 5,10 (2 H, br. s.), 4,99 (1 h, br. s.), 4,04 - 4,16 (1 h, m), 2,90 - 3,04 (2 H, m), 2,42 - 2,56 (2 H, m); 13C RMN (126 MHz, CDCI3) δ ppm 155,52, 136,07, 128,58 (2 C, s), 128,30, 128,18 (2 C, s), 66,97, 42,72 - 43,57 (1 C, m), 35,71 - 36,66 (2 C, m), o tripleto para o sinal de difluorocarbono não subiu acima da linha base; 19F RMN (471 MHz, CDCI3) δ ppm -84,90 (1 F, d,J = 195,8 Hz), -97,62 (1 F, d,J = 201,5 Hz).
PROCEDIMENTO 120
<formula>formula see original document page 367</formula>
A uma solução de 3,3-difIuorociclobutilcarbamato de benzila (1,86 g, 7,71 mmols) em metanol (49 mL) e clòrofórmio (2 mL) foram adicionados 10% paládio em carbono (0,41 g, 0,39 mmol) e a pasta foi submetida à hidro- genação de balão durante a noite. A mistura de reação foi filtrada, lavada com metanol e HCI (1,0 M) em éter (1 mL) e o filtrado concentrado. O resíduo foi triturado com éter, filtrado, lavado com éter e secada para dar cloridrato de 3,3- difluorocíclobutanamina como um sólido amarelo-pálido (1,01 g, 92% de rendi- mento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 8,48 (m, 3 H), 3,60 - 3,69 (m, 1 H), 2,72 - 3,02 (m, 4 H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-D6) δ ppm -81,57 (1 F, d, J = 189,6 Hz), -97,13 (1 F, ddd, J = 198,8 Hz, 18,5 Hz).
<formula>formula see original document page 367</formula>
(R)-1 -(3,3-difluorociclobutil)-3-(1-(4-flúor-3-metoxifenil)-1 -(3-flúor- 5-(trifluorometil)fenil)-2-feniletil)uréia (Exemplo 308) foi preparado como des- crito no Procedimento 10. LCMS: TR = 2,003 min [M+H] 639 (2 min em colu- na de Phenomenex Luna C18, 4,6 X 30 mm eluindo com 10-90% Me0H/H20 por 2 minutos contendo 0,1% TFA; 5 mLVmin, monitorando a 220 nm). HPLC: TR = 4,10 min, 100% de pureza (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 X 50 mm eluindo com 10-90% MeOHZH2O por 4 minutos contendo 0,2% PPA; 4 mL/min, monitorando a 220 nm). 1H RMN (400 MHz1 Solvente) δ ppm 2,33 - 2,44 (m, 2 H), 2,86 - 2,97 (m, J = 15,25, 7,83, 7,70, 3,30 Hz, 2 H), 3,63 - 3,72 (m, 3 H), 3,74 - 3,85 (m, 1 H), 3,93 - 4,03 (m, 1 H), 4,09 (d, J = 7,15 Hz, 1 H), 6,62 - 6,69 (m, 1 H), 6,70 - 6,78 (m, 3 H), 7,00 (ddd, J = 11,13, 8,11, 3,30 Hz, 1 H), 7,10 - 7,21 (m, 3 H), 7,29 - 7,40 (m, 3 H).
EXEMPLO 309
<formula>formula see original document page 368</formula>
(R)-N-(1 -(3-ciclopropil-4-fluorofenil)-1 -(3-flúor-5-(1,1,2,2- tetraflúoretóxi)fenil)-2-feniletil)-4-flúor-3-(trifluorometil)benzamida
PROCEDIMENTO 121
<formula>formula see original document page 368</formula>
A uma mistura de (S)-N-(1-(3-bromo-4-fluorofenil)-1-(3-flúor-5 (1,1,2,2-tetraflúoretóxi)íenil)-2-feniletil)-4-f lúor-3-(trif luorometil)benzamida, pre- parada como descrita nos Procedimentos 3, 62, 5, 6 e 7, (50 mg, 0,07 mmol), (50 mg, 0,07 mmol), ácido ciclopropilborônico (6 mg, 0,07 mmol), acetato de paládio (II) (1 mg, 0,004 mmol) e tricicloexilfosfina (2 mg, 0,007 mmol) em tolu- eno (2 mL) foi adicionado K3PO4 (0,072 mL, 0,22 mmol). A mistura de reação foi aquecida até 100°C sob irradiação de microonda durante 15 min. A mistura de reação foi filtrada, concentrada e o resíduo resultante foi purificado por H- PLC preparativa (coluna de Sunfire-S5-C18 18 χ 50 mm, eluindo com 10-90% gradiente de MeOHZH2O por 8 min, com taxa de fluxo 20 mL/min e detecção de UV a 220 nm) para render (R)-N-(1-(3-ciclopropil-4-fluorofenil)-1-(3-flúor-5-
- (1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-2-feniletil)-4-flúor-3-(trifluorometil)benzamida (E- xemplo 309, 14 mg, 30% de rendimento). LCMS: TR = 4,37 min [M+H] 656,38 (Waters Sunfire-S5-C18 4,6 χ 50 mm, eluindo com 10-90% Me0H/H20 por 4 minutos contendo 0,1% TFA; 4 mL/min, monitorando a 220 nm). 1H RMN (500 MHz, CDCI3) δ ppm 7,90 (1 H, dd, J= 6,60, 1,92 Hz), 7,81 - 7,84 (1 H, m), 7,22 - 7,30 (5 H, m), 7,16 (2 H, t, J = 7,56 Hz), 6,93 - 7,00 (4 H, m), 6,77 - 6,81 (1 H, m), 6,68 (2 H, d,J = 7,42 Hz), 6,62 (1 H, s), 6,54 (1 H, dd, J = 6,87, 2,47 Hz), 5,88 (1 H, t, J= 52,73 Hz), 4,08 (1 H, d, J= 13,20 Hz), 3,66 (1 H, d,J= 13,20 Hz), 2,03 (1 H, ddd, J= 13,75, 8,52, 5,22 Hz), 0,92 - 0,96 (2 H, m), 0,52 - 0,56 (1 H, m), 0,43 - 0,47 (1 H, m).
EXEMPLO 310
<formula>formula see original document page 369</formula>
(R)-4-flúor-N-(1 -(4-flúor-3-isobutilfenil)-1 -(3-flúor-5- (trifluorometil)fenil)-2-feniletil)-3-(trifluorometil)benzamida
PROCEDIMENT0 122
<formula>formula see original document page 369</formula>
A uma solução de dicloreto de [1,3-bis(2,6-diisopropilfenil)imida- zol-2-ilideno](3-cloropiridil)paládio(11) (8 mg, 0,01 mmol) em NMP (0,5 mL) foi adicionado brometo de isobutilzinco(11) em THF (0,5 M, 0,7 mL, 0,35 mmol) seguido por (S)-1-(3-bromo-4-fluorofenil)-1-(3-flúor-5-(trifluorometil)fenil)-2- feniletanamina, preparada como descrito no Procedimento 62, 5 e 6, (50 mg, 0,11 mmol) em THF anidro. A mistura de reação foi aquecida até 75eC du- rante a noite. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e a camada orgâni- ca foi lavada com NH4CI sat., secada em Na2SO4 e concentrada para render (R)-1 -(4-flúor-3-isobutilfenil)-1 -(3-flúor-5-(trifluorometil)fenil)-2-feniletanamina. LCMS: TR = 3,62 min [M-NH2] 417 (Waters Sunfire-S5-C18 4,6 χ 50 mm, eluindo com 10-90% Me0H/H20 por 4 minutos contendo 0,1% TFA; 4 mL/min, monitorando a 220 nm). <formula>formula see original document page 370</formula>
Seguindo o Procedimento 7, (R)-4-flúor-N-(1-(4-flúor-3-isobutilfenil)- 1-(3-flúor-5-(trifluorometil)fenil)-2-feniletil)-3-(trifluorometil)benzamida (Exemplo 310) foi preparada (13 mg, 18% de rendimento). LCMS: TR = 4,68 min [M+H] 624,33 (Waters Sunfire-S5-C18 4,6 χ 50 mm, eluindo com 10-90% Me0H/H20 por 4 minutos contendo 0,1% TFA; 4 mL/min, monitorando a 220 nm). 1H RMN (500 MHz, CDCI3) δ ppm 7,89 (1 H1 dd, J = 6,46, 2,06 Hz), 7,82 (1 H, ddd, J = 8,45, 4,61, 2,34 Hz), 7,37 (1 H, s), 7,22 - 7,30 (6 H, m), 7,16 (2 H, t, J = 7,56 Hz), 6,98 (1 H, t, J = 8,80 Hz), 6,87 - 6,90 (1 H, m), 6,83 (1 H, dd, J= 6,74, 2,61 Hz), 6,71 (1 H, s), 6,69(2 H, d, J =7,15 Hz), 4,07(1 H, d, J= 12,92 Hz), 3,78 (1 H, d, J = 13,20 Hz), 2,47 - 2,52 (1 H, m), 2,40 - 2,45 (1 H, m), 1,80 (1 H, dt, J= 13,54, 6,84 Hz), 0,85 (6 H, dd, J= 9,62, 6,60 Hz). EXEMPLO 311
<formula>formula see original document page 370</formula>
(S)-4-flúor-N-(2-hidróxi-2-fenil-1,1 -bis(3-(trifluorometóxi)fenil)etil)- 3-(trifluorometil)benzamida PROCEDIMENTO 123
<formula>formula see original document page 370</formula>
A uma suspensão de NaH (60% em óleo, 0,24 g, 6 mmols) em THF seco (25 mL) sob nitrogênio foi adicionado 15-coroa-5 (0,06 g). A sus- pensão foi resfriada em um banho de gelo. Bis(3-(trifluorometóxi)fenil)- metanona (2,10 g, 6 mmols) e benzilfosfonato de dietila (1,37 g, 6 mmols) foram dissolvidos em THF (12 mL) e adicionados à suspensão. A mistura de reação foi agitada em temperatura de banho de gelo por 15 min, deixada aquecer-se até TR e agitada durante a noite. A mistura de reação foi vertida em água e extraída com éter (2 x). As camadas de éter combinadas foram lavadas com 10% NaHSO3, NaCI sat., secadas em K2CO3, filtradas e purifi- cadas por ISCO usando um gradiente de 0-4% EtOAc/hexanos como eluen- te para dar 3,3'-(2-fenileteno-1,1-diil)bis((trifluorometóxi)benzeno) como um óleo incolor (1,34 g, 53% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,33 (m, 2 H), 7,2-7,1 (m, 8 H), 7,04 (s, 1H), 7,0-6,97 (m, 3 H).
PROCEDIMENTO 124
<formula>formula see original document page 371</formula>
Uma mistura de 3,3'-(2-fenileteno-1,1-diil)bis((trifluorometóxi)- benzeno) (1,30 g, 3,06 mmols); R1R-MnCl (salen) (0,40 g, 0,64 mmol), 4- fenilpiridino-N-óxido (0,22 g, 1,27 mmol) em CH2Cl2 (30 mL) foi resfriada em um banho de gelo. Um alvejante frio (6,2% NaOCI em água, 11,54 g, 9,52 mmols) foi adicionado e a mistura de reação foi deixada aquecer-se até TR e agitada durante 48 h. A mistura de reação marrom escura foi diluída com CH2Cl2 e filtrada através de celite. A camada orgânica foi separada, lavada com água, NaCI sat., secada em MgSO4, filtrada e concentrada para render um óleo marrom escuro. O óleo resultante foi purificado por ISCO usando um gradiente de 0-7% EtOAc/hexanos para dar (S)-3-fenil-2,2-bis(trifluoro- metóxi)fenil)oxirano como um óleo amarelo claro (0,96 g, 71% de rendimen- to). HPLC: TR = 4,68 min (coluna de Phenomenex Luna C18 5 u, eluindo com 10-90% Me0H/H20 contendo 0,1% ácido fosfórico em um gradiente de 4 minutos, monitorando a 220 nm). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 7,4-7,0 (m, 13 H), 4,32 (s, 1 H).
PROCEDIMENTO 125
<formula>formula see original document page 371</formula>
A uma suspensão de azida de sódio (65 mg, 1 mmol) em tolueno (9,1 mL) resfriada a -78°C foi adicionado 1 M dicloreto de etilalumínio (0,91 25 mL, 0,91 mmol). A mistura de reação foi agitada por 4 h a -78°C. (S)-3-fenil- 2,2-bis(trifluorometóxi)fenil)oxirano (0,2 g, 0,45 mmol) foi dissolvido em tolu- eno (0,5 mL) e adicionado a gotas por meio de seringa. A mistura de reação foi agitada a -789C durante 30 min e depois deixada aquecer-se até TR e agitada durante a noite. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (5 mL) e NaN3 (1 g) e água (1 mL) foi adicionada e agitada durante 1 h. A mistura re- sultante foi filtrada através de um bloco de sulfato de sódio e o filtrado foi concentrado em um óleo amarelo. O resíduo foi purificado por ISCO usando um gradiente de 0-30% EtOAc/hexano como eluente para dar (S)-2-azido-1 - fenil-2,2-bis(3-(trifluorometóxi)fenil)etanol como um óleo amarelo claro (69 mg, 31% de rendimento). HPLC: TR = 4,438 min (coluna de Phenomenex Luna C18 5 u, eluindo com 10-90% Me0H/H20 contendo 0,1% ácido fosfóri- co em um gradiente de 4 minutos, monitorando a 220 nm). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 7,5-7,0 (m, 13 H), 5,63 (d, 1 H), 2,35 (d, 1 H).
PROCEDIMENTO 126
Uma pasta de (S)-2-azido-1-fenil-2,2-bis(3-(trifluorometóxi)fenil)- etanol (64 mg, 0,132 mmol) e 10% Pd em C (40 mg) em metanol (2 mL) foi submetida à hidrogenação de balão durante a noite em TA. A mistura de reação foi filtrada através de celite e o filtrado foi concentrado para dar (S)-2- amino-1-fenil-2,2-bis(3-(trifluorometóxi)fenil)etanol como um óleo amarelo claro (53 mg, 87% de rendimento). HPLC: TR = 3,40 min (coluna de Pheno- menex Luna C18 5 u, eluindo com 10-90% Me0H/H20 contendo 0,1% ácido fosfórico em um gradiente de 4 minutos, monitorando a 220 nm). LCMS: [M+H] 458,1 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 χ 30 mm eluindo com 10-90% Me0H/H20 por 2 minutos contendo 0,1% TFA; 5 mL/min, monito- rando a 220 nm).
PROCEDIMENTO 127
<formula>formula see original document page 372</formula>
Uma solução de (S)-2-amino-1-fenil-2,2-bis(3-(trifluorometóxi)fe- nil)etanol (44 mg, 0,096 mmols), ácido 4-flúor-3-(trifluorometil)benzóico (20 mg, 0,096 mmol), EDCI (28 mg, 0,14 mmols), HOBT (14 mg, 0,096mmol) e uma quantidade catalítica de DMAP em acetonitrila (3 mL) foi agitada por 24 h em TA. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada sucessivamen- te com 1 N HCI, 1 N NaOH, NaCI sat., secada em MgSO4, filtrada e concen- trada. O resíduo foi purificado através de coluna de HPLC preparativa de Shimadzu-IMC Sunfire 5 μ, 30 χ 100 mm eluindo com gradiente de 50-100% MeOH (90% em H2O, 0,1% TFA) por 10 min com taxa de fluxo 40 mL/min e detecção de UV a 220 nm. (S)-4-flúor-N-(2-hidróxi-2-fenil-1,1-bis(3-(trifluoro- metóxi)fenil)etil)-3-(trifluorometil)benzamida (Exemplo 311) foi isolada como um filme incolor (10 mg, 15% de rendimento). HPLC: TR = 4,143 minutos (coluna de Phenomenex Luna C18 5 u eluindo com 10-90% metanol aquoso contendo 0,1% ácido fosfórico em um gradiente de 4 minuto monitorando a 220 nm). LCMS: [M+H] 648,0 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 χ 30 mm eluindo com 10-90% Me0H/H20 por 2 minutos contendo 0,1% TFA; 5 mL/min, monitorando a 220 nm). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 8,23 (m, 1 H), 7,37-6,9 (m, 15 H), 5,41 (s, 1 H).
EXEMPLO 312
<formula>formula see original document page 373</formula>
(R)-4,4,4-triflúor-N-(1-(4-flúor-3-isopropoxifenil)-1-(3-flúor-5- (1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-2-feniletil)butanamida
PROCEDIMENTO 128
<formula>formula see original document page 373</formula>
A uma solução de ácido 4,4,4-trifluorobutírico (13 mg, 0,09 mmol) em DCM (0,8 mL) foram adicionados (hexafluorofosfato de benzotriazol-1- ilóxi)tripirrolidinofosfônio (52 mg, 0,1 mmol), (R)-1-(4-flúor-3-isopropoxifenil)- 1-(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-2-feniletanamina (40 mg, 0,08 mmol), seguidos por NMM (28 μΙ, 0,25 mmols). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 16 h, depois mais 16 h a 60°C. A mistura de rea- ção foi diluída com EtOAc (10 mL) e a camada orgânica foi lavada com H2O1 secada em MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por colu- na de HPLC preparativa de Phenomenex Luna C18, 30 X 50 mm eluindo com 10-90% ACN/H20 por 10 minutos contendo 0,1% TFA; 40 mL/min, mo- nitorando a 220 nm; 40-100% ACN (90% em água, 0,1% TFA) gradiente por 10 min com taxa de fluxo a 40 mL/min e detecção de UV a 220 nm. (R)- 4,4,4-triflúor-N-(1-(4-flúor-3-isopropoxifenil)-1-(3-flúor-5-(1,1,2,2,-tetraflúore- tóxi) fenil)-2-feniletil)butanamida (Exemplo 312) foi isolada como um Iiofilato (27 mg, 55% de rendimento). LCMS: TR = 2,15 min [M+H] 608,2 (2 min em coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 X 30 mm eluindo com 10-90% Me- 0H/H20 por 2 minutos contendo 0,1% TFA; 5 mL/min, monitorando a 220 nm); HPLC: TR = 3,79 min. Pureza 100% (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 X 50 mm eluindo com 10-90% ACN/H20 por 4 minutos contendo 0,1% TFA; 4 mL/min, monitorando a 220 nm); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,18 (d, J = 6,05 Hz, 3 H), 1,24 (d, J = 6,05 Hz, 3 H), 2,34 - 2,48 (m, 2 H), 2,51 - 2,61 (m, 2 H), 3,79 (d, J= 13,19 Hz, 1 H), 3,98 (d, J= 13,19 Hz, 1 H), 4,29 - 4,39 (m, 1 H), 6,12 - 6,44 (m, 1 H), 6,67 - 6,82 (m, 4 H), 6,91 - 7,07 (m, 4 H), 7,10 - 7,19 (m, 3 H), 8,29 (s, 1 H).
EXEMPLO 313
<formula>formula see original document page 374</formula> 6-(4-(2-(3-ciclopentilureído)-2,2-bis(3-(trifluorometóxi)fenil)etil)fe- nóxi)hexanoato de etila
PROCEDIMENTO 129 <formula>formula see original document page 374</formula> A um frasco de fundo redondo secado ao forno de 3 gargalos de 10 mL sob nitrogênio foi adicionada 1-ciclopentil-3-(2-(4-hidroxifenil)-1,1- bis(3-(trifluorometóxi)fenil)etil)uréia, preparada como descrita no Procedi- mento 11, 6, 2 e 59, (50 mg, 0,1 mmol), trifenilfosfina (34 mg, 0,1 mmol), 6- hidroxiexanoato de etila (17 mg, 0,1 mmol) e THF seco (0,5 mL). A mistura de reação foi resfriada em um banho de gelo-metanol e dietilazodicarboxilato (23 mg, 0,13 mmols) foi adicionado por meio de seringa. A reação foi deixa- da aquecer-se até TR e foi agitada durante a noite. A mistura de reação foi concentrada a vácuo e purificada através de Cromatografia de ISCO em síli- ca-gel usando um gradiente de 5-25% EtOAc/hexanos como eluente para render 6-(4-(2-(3-ciclopentiiureído)-2,2-bis(3-(trifluorometóxi)fenil)etil)fenóxi)- hexanoato de etila (Exemplo 313) que foi isolado como um sólido branco (43 mg, 61% de rendimento). HPLC: TR = 4,69 minutos (coluna de Phenomenex Luna C18 5 μ 4,6 χ 50 mm eluindo com 10-90% metanol aquoso contendo 0,1% ácido fosfórico em um gradiente de 4 minuto monitorando a 220 nm). LC/MS [M+H] 711,3 (coluna de Phenomenex Luna C18 5 μ 4,6 χ 30 mm elu- indo com 10-90% metanol aquoso contendo 0,1% TFA em um gradiente de 4 minutos monitorando a 220 nm). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 7,33 (t, J = 7,9 Hz, 2 H), 7,20 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 7,12 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 7,07 (s, 2 H), 6,62 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 6,56 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 4,10 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 3,86 t, J = 6,1 Hz, 2 H), 3,68 (s, 1 H), 3,62 (t, J = 6,6Hz, 1 H), 2,30-2,27 (m, 2 H), 1,82-1,14 (m, 17 H), 1,23 (t, J = 7,1 Hz, 3 H).
EXEMPLO 314
<formula>formula see original document page 375</formula>
1-(2,2-difluorocicloexil)-3-((R)-1-(3-flúor-5-(1,1,2,2- tetraflúoretóxi)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-feniletil)uréia
PROCEDIMENTO 130
<formula>formula see original document page 375</formula>
A 0°C para uma solução de 2,5-dioxociclopentanocarboxilato de benzila (2,58 g, 10,35 mmols) em MeOH (20 mL) foi adicionado 2- aminocicloexanol (1,25 g, 10,87 mmols). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 18 h e interrompida bruscamente com 0,25 N HCI (8 mL). MeOH foi removido sob vácuo e a camada aquosa foi extraída com CH2CI2 (4x10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaCI sat. (20 mL), secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado através de cromatografia de ISCO (coluna de 40 g) usando he- xanos/EtOAc (0-5% por 15 min, 5-10% por 7 min) para dar 2- hidroxicicloexilcarbamato de benzila como um sólido de amarelo claro em um tempo de retenção de 11 - 13 min (2,15 g, 83% de rendimento). HPLC: TR = 2,83 min. Pureza 95% (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 χ 50 mm eluindo com 10-90% Me0H/H20 por 4 minutos contendo 0,2% PPA; 4 mL/min, monitorando a 220 nm) RMN: 400 MHz 1H (CDCI3) 7,33 ppm, 5 H, m; 5,16 ppm, 1 H, m; 5,09 ppm, 2 H, s; 3,95 ppm, 1 H, s; 3,68 ppm, 1 H, m; 1,54 ppm, 8 H, m.
<formula>formula see original document page 376</formula>
Uma mistura de CrO3 (0,70 g) em H2SO4 concentrado (0,61 mL) foi diluída com H2O ao volume de 6 mL. A uma solução de 2-hidroxici- cloexilcarbamato de benzila (1,60 g, 6,43 mmols) em acetona (5,4 mL) a O9C foi adicionado reagente de Jones (5,51 mL, 1,17 M, 6,43 mmols) a gotas mais de 5 min. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 1,5 h, interrompida bruscamente com 20% aq. K2CO3 para pH = 8. A cama- da aquosa foi extraída com EtOAc (3x15 mL). As camadas orgânicas com- binadas foram lavadas com NaCI sat. (20 mL), secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas. O óleo amarelo bruto resultado foi purificado através de cromatografia de ISCO (coluna de 40 g) usando hexanos/EtOAc (0-30% por 8 min, 30-45% por 10 min) para dar 2-oxocicloexilcarbamato de benzila co- mo um óleo incolor em um tempo de retenção de 8,5-11 min (1,26 g, 79% de rendimento). HPLC: TR = 2,69 min. Pureza 99% (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 χ 50 mm eluindo com 10-90% Me0H/H20 por 4 minutos con- tendo 0,2% PPA; 4 mL/min, monitorando a 220 nm). RMN: 400 MHz 1H (CDCI3) 7,33 ppm, 5 H, m; 5,76 ppm, 1 H, s; 5,11 ppm, 2 H, m; 4,27 ppm, 1 H, m; 2,65 ppm, 1 H, dd, J= 6,60, 2,75 Hz; 2,52 ppm, 1 H, m; 2,38 ppm, 1 H, m; 2,13 ppm, 1 H, m; 1,89 ppm, 1 H, m; 1,77 ppm, 1 H, m; 1,64 ppm, 1 H, m; 1,42 ppm, 1 H, m. <formula>formula see original document page 377</formula>
Em temperatura ambiente a uma solução de 2-oxocicloexil- carbamato de benzila (294 mg, 1,19 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionado DAST (0,5 mL, 3,92 mmols). A mistura de reação foi agitada por 18 h, resfri- ada até O9C e interrompida bruscamente por adição de NaCI sat. (1 mL). A fase aquosa foi separada e extraída com DCM (3x8 mL). As camadas or- gânicas combinadas foram secadas em Na2S04, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado através de cromatografia de ISCO (coluna de 12 g) usando hexanos/EtOAc (0-30% por 15 min, 30-45% por 10 min) para dar 2,2-difluorocicloexilcarbamato de benzila como um óleo marrom em um tem- po de retenção de 7 - 10 min (272 mg, 85% de rendimento). HPLC: TR = 3,03 min. Pureza 100% (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 χ 50 mm eluindo com 10-90% Me0H/H20 por 4 minutos contendo 0,2% PPA; 4 mL/min, monitorando a 220 nm). RMN: 400 MHz 1H (CDCI3) 7,34 ppm, 5 H, m; 5,12 ppm, 2 H, m; 4,99 ppm, 1 H, d, J= 8,35 Hz; 3,93 ppm, 1 H, m; 2,18 ppm, 1 H, m; 2,04 ppm, 1 H, m; 1,77 ppm, 2 H, m; 1,46 ppm, 4 H, m.
<formula>formula see original document page 377</formula>
Uma solução de 2,2-difluorocicloexilcarbamato de benzila (38 mg, 0,14 mmol) em 6 N HCI (2 mL) foi aquecida até 1009C durante 2 h. A mistura de reação resfriada foi extraída com éter (3x1 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram concentradas para dar cloridrato de 2,2- difluorocicloexanamina como um sólido de marrom claro (23 mg, 96% bruto).
<formula>formula see original document page 377</formula>
1 -(2,2-Difluorocicloexil)-3-((R)-1 -(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúore- tóxi)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-feniletil)uréia (Exemplo 314) foi preparada como descrito no Procedimento 12 (43 mg, 60% de rendimento). LC/MS: TR = 4,07 min [M+H] 587,3 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 X 50 mm elu- indo com 10-90% MeCN/H20 por 4 minutos contendo 0,1% NH4OAc; 4 mL/min, monitorando a 220 nm). EXEMPLO 315
<formula>formula see original document page 378</formula>
(R)-4-flúor-N-(1-(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-1-(4- fluorofenil)-2-feniletil)-3-(trifluorometil)benzotioamida
PROCEDIMENT0 131
<formula>formula see original document page 378</formula>
A uma solução agitada de (R)-4-flúor-N-(1-(3-flúor-5-(1,1,2,2-te- traflúoretóxi)fenil)-1 -(4-fluorofenil)-2-feniletil)-3-(trifluorometil)benzamida (105 mg, 0,17 mmol), preparada como descrita no Procedimento 3, 4, 5, 6 e 7 em tolueno (5,2 mL) foi adicionado reagente de Lawesson (83 mg, 0,20 mmol). A mistura de reação foi aquecida até 110SC. Após as 8 h, a mistura de rea- ção foi concentrada e o resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna de ISCO (EtOAc/hexano 0-100%, SiO2) para fornecer (R)-4-flúor-N- (1-(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-feniletil)-3-(tri- fluorometil)benzotioamida (Exemplo 315, 89 mg, 83% de rendimento) como um óleo amarelo. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) δ ppm 7,92 (s, 1H), 7,74-7,72 (m, 1H), 7,68-7,66 (m, 1H), 7,22-6,86 (m, 11H), 6,72 (d, J = 5 Hz, 2H), 5,92- 5,70 (m, 1H), 4,36 (d,J = 15 Hz, 1H), 3,82 (d, J = 10 Hz, 1H); 13C RMN (125 MHz, CDCI3) δ ppm 195 (C=S); LC/MS: TR = 4,393 min [M+H] 632,4 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 X 50 mm eluindo com 10-90% MeCN/H20 por 4 minutos contendo 0,1% NH4OAc; 4 mL/min, monitorando a 220 nm).
EXEMPLO 316
<formula>formula see original document page 378</formula>
(R)-4-flúor-N-(1-(4-flúor-3-isopropoxifenil)-1 -(3-flúor-5-(1,2,2- trifluorovinilóxi)fenil)-2-feniletil)-3-(trifluorometil)benzamida PROCEDIMENTO 132
<formula>formula see original document page 379</formula>
A -789C sob argônio, a uma solução de (R)-4-flúor-N-(1-(4-flúor- 3-isopropoxifenil)-1 -(3-flúor-5-(1,1,2,2-tétraflúoretóxi)fenil)-2-feniletil)-3- (trifluorometil)benzamida (31 mg, 0,046 mmol), preparada como descrita no Procedimento 3, 4, 5, 6, 7, 59 e 68, em THF seco (0,7 mL) foi adicionado nBuLi (2,5 M em hexano, 0,25 mL, 0,625 mmol) a gotas. A mistura de reação foi deixada aquecer-se até -59C por um período de 1,5 h. Após agitar por um total de 2 h, a mistura de reação foi interrompida bruscamente por adição de NH4CI sat. e a fase aquosa com EtOAc e a camada orgânica foi concentrada.
O resíduo resultante foi purificado através de HPLC de fase reversa para dar puro produto desejado (7 mg, 23% de rendimento). LC-MS: TR = 4,19 min [M+H] 654,3 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 X 30 mm eluindo com 10-90% Me0H/H20 por 2 minutos contendo 0,1% TFA; 5 mUmin, monito- rando a 220 nm). 1H RMN (400 MHz1 Metanol-d4) δ ppm 8,85 (m, 1 H), 8,00 (m, 2 H), 7,47 (t, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,22 (m, 1 H), 7,15 (t, J = 7,7 Hz1 2 H), 7,07 (m, 1 H), 7,01-6,94 (m, 2Ή), 6,90 (m, 1 H), 6,88-6,83 (m, 2 H), 6,75 (m,
1 H), 4,01 (AB1 J = 12,9 Hz, 2 H), 1,27, 1,21 (d, J = 6,1 Hz, 6 H).
EXEMPLO 317
<formula>formula see original document page 379</formula>
(R)-1 -(2-ciclopropil-1 -(4-flúor-3-(trifluorometil)fenil)-1 -(3-flúor-5- (1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)etil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)uréia
PROCEDIMENTO 133
<formula>formula see original document page 379</formula>
Seguindo o Procedimento 14, (R)-N-(1-(4-flúor-3-(trifluorome- til)fenil)-1 -(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)but-3-enil)-2-metilpropano-2- sulfinamida foi preparada (1,9 g, 92% de rendimento). Os dois diastereôme- ros foram separados por meio de coluna de quiral AD (20% isopropa- nol/heptanos//0,1 % DEA) para dar (R)-N-((S)-1-(4-flúor-3-(trifluorometil)fenil)- 1 -(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)but-3-enil)-2-metilpropano-2-sulfina- mida (1,02 g) como o isômero de elução rápida e (R)-N-((R)-1-(4-flúor-3- (trifluorometil)fenil)-1-(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)but-3-enil)-2-me- tilpropano-2-sulfinamida (0,88 g) como o isômero de elução lenta. (R)-N-((R)- 1 -(4-flúor-3-(trifluorometil)fenil)-1-(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)but-3- enil)-2-metilpropano-2-sulfinamida: LCMS: TR = 4,08 min [M+H] 548,2 (colu- na de Phenomenex Luna C18, 4,6 X 30 mm eluindo com 10-90% Me0H/H20 por 2 minutos contendo 0,1% TFA; 5 mL/min, monitorando a 220 nm).
<formula>formula see original document page 380</formula>
A 0°C sob argônio, a uma solução de (R)-1-(1-(4-flúor-3-(tri- fluorometil)fenil)-1-(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)but-3-enil)-3-(2,2,2- trifluoroetil)uréia (40 mg, 0,070 mmol), preparada como descrita no Procedi- mento 6 e 10, em tolueno seco (1 mL) foi adicionado zinco de dietila (1,0 M em hexano, 1,2 mL, 1,2 mmol), seguido pela adição em gotas de diiodome- tano (0,2 mL). A mistura de reação foi aquecida gradualmente para 110°C, e aquecida até 110°C durante 1 h. Após esfriar, foi adicionado 1 N HCl e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 5 min. A mistura de reação foi extraída com EtOAc e a camada orgânica foi lavada com H2O, NaHCO3 sat., NaCl sat., secada em Na2SO4, filtrada e concentrada. O resí- duo foi purificado por HPLC Prep (coluna Phenomenex AXIA Luna 75 x 30 mm, 5 u eluindo com 50-100% MeOH em H2O com 0,1% TFA, 40 mL/min, monitorando a 220 mn) para dar (R)-1-(2-ciclopropil-1-(4-flúor-3-(trifluoro- metil)-fenil)-1-(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)etil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)- uréia (Exemplo 317) como sólido branco (13 mg, rendimento 32%). LCMS: TR = 3,26 min [M+H] 583,2 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 x 50 mm eluindo com 50-90% Me0H/H20 por 4 minutos contendo 0,1% TFA; 4 mUmin, monitorando a 220 nm). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) d ppm 7,55 (d, J = 6,6 Hz, 1 H), 7,46 (m, 1 H), 7,12 (t, J = 9,3 Hz, 1 H), 6,94-6,85 (m, 3 H), 5,84 (tt, J = 52,8, 2,8 Hz, 1 Η), 5,61 (br, s, 1 Η), 4,78 (br, t, J = 6,1 Hz, 1 Η), 3,69 (m, 2 Η), 2,31 (m, 2 Η), 0,36 (m, 3 Η), 0,00 (m, 2 Η).
EXEMPLO 318
<formula>formula see original document page 381</formula>
3-(4-flúor-3-(trifluorometil)benzamido)-3-(3-flúor-5-(1,1,2,2- tetraflúoretóxi)fenil)-3-(4-fluorofenil)propanoato de (R)-metila
PROCEDIMENTO 134
<formula>formula see original document page 381</formula>
Ácido (R)-3-(4-flúor-3-(trifluorometil)benzamido)-3-(3-flúor-5- (1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-3-(4-fluorofenil)propanóico foi preparado como descrito no Procedimento 3, 4, 5, 14, 6, 7 e 23 (32 mg, 79% de rendimento). LCMS: 2,03 min [M+H] 584,2 (2 min em coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 X 30 mm eluindo com 10-90% Me0H/H20 por 2 minutos contendo 0,1% TFA; 5 mL/min, monitorando a 220 nm). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 3,70 (s, 2 H), 6,18 (t, J= 53 Hz, 1 H), 6,97 (d, J= 8,79 Hz, 1 H), 7,08 (t, J = 8,79 Hz, 2 H), 7,14 (s, 1 H), 7,19 (d, J = 10,44 Hz, 1 H), 7,34 - 7,50 (m, 3 H), 8,05 - 8,18 (m, 3 H).
<formula>formula see original document page 381</formula>
A uma solução de ácido (R)-3-(4-flúor-3-(trifluorometil)benza- mido)-3-(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-3-(4-fluorofenil)propanóico (32 mg, 0,055 mmol) em tolueno (0,5 mL) foi adicionado DPPA (18 mg, 0,066 mmol) e TEA (7 mg, 0,066 mmol). A mistura de reação foi aquecida até 100°C durante 1 h seguido pela adição de MeOH e TEA. A reação foi aque- cida até 65eC durante a noite. Excesso K2CO3 foi adicionado e a reação foi aquecida a refluxo por 3 h. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo resultante foi purificado por HPLC preparativa (fenominex 30 χ 100 mm colu- na, gradiente a 30-100% MeOH (90% em água, 0,1% TFA) por 12 min com taxa de fluxo 40 mL/min e detecção de UV a 220 nm) para render 3-(4-flúor- 3-(trifluorometil)benzamido)-3-(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-3-(4- fluorofenil)propanoato de (R)-metila (Exemplo 318) como um sólido branco (5 mg, 15% de rendimento). LCMS: TR = 3,92 min [M+H] 613,3 (4 min em coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 X 30 mm eluindo com 10-90% Me- OH/H20 por 4 minutos contendo 0,1% TFA; 5 mL/min, monitorando a 220 nm). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) ppm 3,74 (s, 3 H), 3,87 - 4,11 (m, 2 H), 4,89 (m, 1 H), 5,86 (t, 1 H), 6,95 (d, 1 H), 6,99 - 7,13 (m, 5 H), 7,28 - 7,40 (m, 3 H), 8,09 - 8,16 (m, 1 H), 8,26 (d, 1 H), 8,94 (s, 1 H).
EXEMPLO 319
<formula>formula see original document page 382</formula>
Ácido (R)-2,3,5,6-tetraflúor-4-(4-((3-(1 -(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetra- flúoretóxi)fenil)-1 -(4-fluorofenil)-2-feniletil)ureído)metil)-1 H-1,2,3-triazoí-1 - il)benzóico
PROCEDIMENTO 135
<formula>formula see original document page 382</formula>
A uma suspensão de (R)-1-(1-(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúore- tóxi)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-feniletil)-3-(prop-2-inil)uréia (5,0 mg, 0,01 mmol), preparada como descrita no Procedimento 3, 4, 5, 6 e 12, em uma mistura 1:1 de água e álcool ferc-butila (100 μΙ) foi adicionado ácido 4-azido-2,3,5,6- tetraflúorbenzóico (2,3 mg, 0,01 mmol), seguido por ascorbato de sódio (1 M solução em H2O, 100 μl) e CuSO4SH2O (1 mg). A mistura de reação foi agi- tada vigorosamente durante a noite em um frasco vedado. A mistura de rea- ção foi diluída com H2O e extraída com EtOAc (3 x). As porções orgânicas combinadas foram concentradas e o resíduo foi dissolvido em MeOH e puri- ficado por HPLC preparativa (Phenoma Onyx 10 χ 100 mm Monolítica; eluin- do com 10% -90% MeCN/H20 com 0,1% TFA, monitorando a 220 nm) para fornecer ácido (R)-2,3,5,6-tetraflúor-4-(4-((3-(1-(3-flúor-5-(1,1,2,2- tetraflúoretóxi)fenil)-1 -(4-fluorofenil)-2-feniletil)ureído)metil)-1 H-1,2,3-triazol- 1-il)benzóico (Exemplo 319, 5,7 mg, 78% de rendimento). LC/MS: TR = 3,610 min [M+H] 742,3 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 X 50 mm elu- indo com 10-90% Me0H/H20 por 4 minutos contendo 0,1% NH4OAc; 4 mL/min, monitorando a 220 nm). 1H RMN (500 MHz, MeOH-d4) δ 8,02 (s, 1 H), 7,10-6,79 (m, 11 H), 6,53 (d, J = 5Hz, 2 H), 6,27-6,04 (m, 1 H), 4,38-4,31 (m, 2 H), 3,81 (d, J = 15Hz, 1 H), 3,73 (d, J = 10Hz, 1 H).
EXEMPLO 320
<formula>formula see original document page 383</formula>
(R)-N-(1-(4-carbamoilfenil)-1-(3-flúor-5-(1,1,2,2- tetraflúoretóxi)fenil)-2-feniletil)-4-flúor-3-(trifluorometil)benzamida
PROCEDIMENTO 136
<formula>formula see original document page 383</formula>
A uma suspensão de ácido (R)-4-(1-(4-flúor-3-(trifluorometil)- benzamido)-1 -(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-2-feniletil)benzóico (224 mg, 0,4 mmol), preparado como descrito no Procedimento 3, 4, 5, 6, 7, 56, 57 e 23, em diclorometano (3 mL) foi adicionada trietil amina (97 μl, 0,70 mmols) seguida por hexafluorofosfato de flúor-N,N,N',N'-tetrametilformami- dínio (TFFH) (138 mg, 0,5 mmols). A mistura de reação foi agitada por 18 h.
A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi purificado através de cromatografia instantânea (40 g sílica-gel; 0-40% acetato de etila, gradiente de hexano por 14 min., 40 mL/min) para fornecer fluoreto de (R)-4-(1-(4- flúor-3-(trifluorometil)benzamido)-1 -(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-2- feniletil)benzoíla (127 mg, 56% de rendimento). LCMS: TR = 2,39 min [M+H] 644 (coluna de desempenho de cromolito 18e 4,6 χ 100 mm, 10-90% meta- nol, água com 0,1 % gradiente de ácido trifluoroacético por 2 min, 5 mL/min)
<formula>formula see original document page 383</formula>
A uma suspensão de fluoreto de (R)-4-(1-(4-flúor-3-(trifluorome- til)benzamido)-1 -(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúojetóxi)fenil)-2-feniletil)benzoíla (20 mg, 0,03 mmol) em acetonitrila (1 mL) foi adicionado amônia (7 M em metanol, 20 μΙ, 0,14 mmol). A mistura de reação foi agitada por 24 h. A mis- tura de reação foi concentrada e o resíduo foi purificado através de cromato- grafia instantânea (4 g sílica-gel; 0-100% acetato de etila, gradiente de he- xano por 14 min., 18 mL/min) para fornecer (R)-N-(1-(4-carbamoilfenil)-1-(3- flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-2-feniletil)-4-flúor-3-(trifluorometil)benza- mida (Exemplo 320, 13 mg, 65% de rendimento). LCMS: TR = 1,81 min [M+H] 631 (coluna de desempenho de cromolito 18e 4,6 χ 100 mm, 50-90% metanol, água com 0,1% gradiente de ácido trifluoroacético por 2 min, 5 mL/min). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) ppm 7,86 (1 H, d, J = 4,83 Hz), 7,77 (1 H, dt, J= 8,35, 2,20 Hz), 7,71 (2 H1 d, J= 8,35 Hz), 7,14 - 7,25 (3 H, m), 7,08 (3 H, t, J = 7,47 Hz), 6,85 - 6,90 (3 H, m), 6,71 (1 H, s), 6,63 (2 H, d, J = 7,03 Hz), 6,05 (1 H, s), 5,88 (1 H, tt, Jhh = 2,75 Hz, Jhf=53 Hz), 5,70 (1 H, s), 3,86 (2 H, dd, J = 37,4, 13,2 Hz).
EXEMPLO 321
N-((R)-1 -(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-1 -(4-fluorofenil)- 2-feniletil)-5-(1,1,1,3,3,3-hexaflúor-2-hidroxipropan-2-il)-4,5-diidroisoxazol-3- carboxamida
PROCEDIMENTO 137
(R)-1 -(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-1 -(4-fluorofenil)-2- feniletanamina foi preparada pelos métodos descritos nos Procedimento 3, 4, 5 e 6, ácido 5-(1,1,1,3,3,3-Hexaflúor-2-hidroxipropan-2-il)-4,5-diidroisoxazol-3- carboxílico foi preparado como descrito em Journal of Medicinal Chemistry, 2006, 49, 14, 4055,. A uma solução de (R)-1-(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúore- tóxi)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-feniletanamina (60 mg, 0,14 mmol), em DMF anidro (1 mL) foram adicionados N-metilmorfolina (26 mg, 0,28 mmol), PiBrOP (73 mg, 0,14 mmols) e ácido 5-(1,1,1,3,3,3-hexaflúor-2-hidroxipropan-2-il)-4,5- diidroisoxazol-3-carboxílico (40 mg, 0,14 mmol). A solução resultante foi agitada em TR por 16 h. A solução resultante foi diluída com MeOH (0,5 mL) e purifica- da por HPLC preparativa (coluna de IMC Sunfire 30 χ 100 mm, eluindo com 10- 90% Me0H/H20 por 10 minutos contendo 0,1% TFA; 40 mL/min, monitorando a 220 nm). (N-((R)-1-(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2- feniletil)-5-(1,1,1,3,3,3-hexaflúor-2-hidroxipropan-2-il)-4,5-diidroisoxazol-3- carboxamida (Exemplo 321, 3 mg, 3% de rendimento) foi isolada como um óleo incolor em um tempo de retenção de 11,29 min. LCMS: TR = 2,18 min [M+H] 689,45 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 χ 30 mm eluindo com 10-90% Me0H/H20 por 2 minutos contendo 0,1% TFA; 5 mL/min, monitorando a 220 nm); HPLC: TR = 4,14 min. Pureza 100% (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 χ 50 mm eluindo com 10-90% Me0H/H20 por 4 minutos contendo 0,2% PPA; 4 mL/min, monitorando a 220 nm) RMN: 400 MHz 1H (CDCI3) Razão dias- tereomérica é 1:1; 7,28-6,86 ppm, 24 H, m; 6,64 ppm, 1 H, m; 6,61 ppm, 1 H, m; 5,88 ppm, 2 H, t, J = 60,0 Hz; 5,16 ppm, 2 H, t, J = 16,0 Hz; 3,94 ppm, 1 H, d, J = 12,0 Hz; 3,88 ppm, 1 H, d, J = 12,0 Hz; 3,75 ppm, 1 H, d, J = 12,0 Hz; 3,68 ppm, 1 H, d, J = 12,0 Hz; 3,61 ppm, 2 H, m; 3,40 ppm, 1 H, dm, J = 12,0 Hz; 3,33 ppm, 1 H, dm, J = 12,0 Hz. EXEMPLO 322
<formula>formula see original document page 385</formula>
(R)-4-flúor-N-(1-(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-1-(4- (metoximetil)fenil)-2-feniletil)-3-(trifluorometil)benzamida PROCEDIMENTO 138
<formula>formula see original document page 385</formula>
(R)-N-(1-(4-(bromometil)fenil)-1 -(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretó- xi)fenil)-2-feniletil)-4-flúor-3-(trifluorometil)benzamida (preparada como des- crita no Procedimento 3, 4, 5, 6, 7, 56, 57, 100 e 32, 24 mg, 0,035 mmol) foi dissolvida em 0,5 mL de metanol. A esta solução foi adicionado metóxido de sódio (25% em p, 0,5 mL) e a mistura de reação foi agitada por 40 min. A reação foi interrompida bruscamente com 1,0 M HCI e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O óleo resultante foi purificado através de cromatografia instan- tânea (coluna de 4 g de sílica-gel, 0-100% gradiente de EtOAc/hexano por 11 min., taxa de fluxo 18 mL/min) para fornecer (R)-4-flúor-N-(1-(3-flúor-5- (1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-1-(4-(metoximetil)fenil)-2-feniletil)-3-(trifluorome- til)benzamida (Exemplo 321) como um sólido branco (15 mg, 67% de rendi- mento). LC/MS: TR = 1,62 min [M+H] 642 (coluna de desempenho de cro- molito 18e 4,6 x 100 mm, 50-90% acetonitrila, água com 0,1% gradiente de ácido trifluoroacético por 2 min, 5 mL/min); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) ppm 7,91 (1 H, d, J= 7,15 Hz), 7,77 - 7,87 (1 H, m), 7,08 - 7,44 (7 H, m), 6,97 - 7,05 (2 H, m), 6,92 (1 H, d, J = 8,79 Hz), 6,66 - 6,75 (3 H, m), 5,87 (1 H, tt, Jhh= 2,75 Hz, Jhf=53 Hz), 4,47 (2 H, s), 4,09 (1 H, d,J= 13,2 Hz), 3,81 (1 H, d, J= 13,2 Hz), 3,42 (3 H, s).
EXEMPLO 323A
<formula>formula see original document page 386</formula>
(S)-2-amino-4,4,4-triflúor-N-((R)-1-(3-flúor-5-(1,1,2,2- tetraflúoretóxi)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-feniletil)butanamida
EXEMPLO 323B
<formula>formula see original document page 386</formula>
(R)-2-amino-4,4,4-triflúor-N-((R)-1-(3-flúor-5-(1,1,2,2- tetraflúoretóxi)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-feniletil)butanamida
PROCEDIMENT0139
<formula>formula see original document page 386</formula>
dioxano
A uma solução de ácido 2-amino-4,4,4-trifluorobutanóico (239,0 mg, 1,52 mmol)) em dioxano (6 mL) foram adicionados 10% Na2C03, seguidos por carbonocloridato de (9H-fluoren-9-il)metila (394,0 mg, 1,52 mmol). A mistura de reação foi agitada a OeC durante 1 h, depois em TR por 1 h. A mistura de rea- ção foi vertida em uma mistura de éter e água. A camada aquosa foi tratada com HCI concentrado, depois extraída com 3 χ EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas e secadas em MgS04 e concentradas. O resíduo foi purifi- cado através de cromatografia de ISCO (10 g coluna, eluindo com 0-30% EtO- Ac/hexano contendo 0,1% AcOH) para render 1-amino-4,4,4-triflúor-1- oxobutan-2-ilcarbamato de (9H-fluoren-9-il)metila como um sólido branco (260,0 mg, rendimento 45%). LCMS: TR = 3,06 min [M+H] 380,2 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 χ 50 mm eluindo com 10-90% Me0H/H20 por 4 minutos contendo 0,1% TFA; 4 mL/min, monitorando a 220 nm). PROCEDIMENTO 140
<formula>formula see original document page 387</formula>
A uma solução de (R)-1-(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-1-(4- fluorofenil)-2-feniletanamina (31 mg, 0,07 mmol), preparada como descrita no Procedimento 3, 4, 5 e 6, em DCM (1 mL) foi adicionado 1-amino-4,4,4-triflúor- 1 -oxobutan-2-ilcarbamato de (9H-fluoren-9-il)metila (31 mg, 0,08 mmol), segui- do por PiBrOP e iPr2NEt. A mistura de reação foi agitada em TR por 72 h e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (coluna de Axia1 30 χ 100 mm, 60-100% Me0H/H20 com 0,1% TFA por 12 min, taxa de fluxo 40 mL/min, monitorando a 220 nm) para render 4,4,4-triflúor-1-((R)-1-(3-flúor-5- (1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-1 -(4-fluorofenil)-2-feniletilamino)-1 -oxobutan-2- ilcarbamato de (9H-fluoren-9-il)metila como sólido branco (20 mg, 38% de ren- dimento). LCMS: TR = 4,5 min [M+H] 787,3 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 χ 50 mm eluindo com 10-90% Me0H/H20 por 4 minutos contendo 0,1% TFA; 4 mL/min, monitorando a 220 nm). Esta mistura de diastereômero foi se- parada por coluna de Chiralpak AD eluindo com 10% MeOH/EtOH(1:1)/90% heptano com taxa de fluxo 20 mL/min. (S)-4,4,4-triflúor-1 -((R)-1 -(3-flúor-5- (1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-feniletilamino)-1-oxobutan-2- ilcarbamato de (9H-fluoren-9-il)metila foi eluído em um tempo de retenção de 8,26 min e isolado como um sólido branco (10 mg). (R)-4,4,4-triflúor-1-((R)-1-(3- flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-1 -(4-fluorofenil)-2-feniletilamino)-1 -oxobutan- 2-ilcarbamato de (9H-fluoren-9-il)metila foi eluído em um tempo de retenção de 12,97 min e isolado como um sólido branco (10 mg). A estereoquímica de (S)- 4,4,4-triflúor-l -((R)-1 -(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-1 -(4-fluorofenil)-2- feniletilamino)-1-oxobutan-2-ilcarbamato de (9H-fluoren-9-il)metila e (R)-4,4,4- triflúor-1 -((R)-1 -(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-1 -(4-fluorofenil)-2-fenile- tilamino)-1-oxobutan-2-ilcarbamato de (9H-fluoren-9-il)metila foi atribuída arbitrariamente.
PROCEDIMENTO 141
<formula>formula see original document page 388</formula>
A uma solução de (S)-4,4,4-triflúor-1-((R)-1-(3-flúor-5-(1,1,2,2- tetraflúoretóxi)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-feniletilamino)-1-oxobutan-2-ilcarbamato de (9H-fluoren-9-il)metila (10 mg, 0,01 mmol) em DCM (0,5 mL) foi adicionado piperidina (20 mg, 0,1 mmol). A mistura de reação foi agitada em TR por 1,5 h e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (coluna de Axia, 30 χ 100 mm, 30-100% Me0H/H20 com 0,1% TFA por 12 min, taxa de fluxo 40 mL/min, monitorando a 220 nm) para render (S)-2-amino-4,4,4-triflúor-N-((R)-1- (3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-1 -(4-fluorofenil)-2-feniletil)butanamida
(Exemplo 323A) como um sólido branco (6 mg, 82% de rendimento). LCMS: TR = 3,1 min [M+H] 565,22 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 χ 50 mm eluin- do com 10-90% Me0H/H20 por 4 minutos contendo 0,1% TFA; 4 mL/min, mo- nitorando a 220 nm). 1H RMN (400 MHz1 CDCI3) δ ppm 8,14 (1 H, s), 7,17 - 7,22 (1 H, m), 7,12 (2 H, t, J = 7,33 Hz), 7,03 - 7,08 (2 H, m), 6,96 - 7,02 (2 H1 m), 6,88 (3 H, s), 6,59 (2 H, d, J = 7,07 Hz), 5,85 (1 H, t, J= 2,53 Hz), 4,09 (1 H, s), 3,91 (1 H, d, J= 13,14 Hz), 3,71 (1 H, d, J= 13,39 Hz), 2,66 (2 H, m). (R)-2- amino-4,4,4-triflúor-N-((R)-1-(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-1 -(4- fluorofenil)-2-feniletil)butanamida (Exemplo 323B) foi preparada no mesmo mé- todo aqui e isolada como um sólido branco (6 mg, 82% de rendimento). LCMS: TR = 3,1 min [M+H] 565,22 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 χ 50 mm eluindo com 10-90% Me0H/H20 por 4 minutos contendo 0,1% TFA; 4 mL/min, monitorando a 220 nm). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 7,80 (1 H, s), 7,19 (1 H, t, J = 7,33 Hz), 7,08 - 7,15 (4 H, m), 6,93 - 7,00 (2 H, m), 6,84 - 6,92 (2 H, m), 6,81 (1 H, s), 6,58 (2 H, d, J = 7,07 Hz), 5,84 (1 H, t,J= 2,65 Hz), 4,26 (1 H, d, J = 5,56 Hz), 3,76 - 3,86 (2 H, m), 2,53 (1 H, d, J = 10,61 Hz), 2,43 - 2,49 (1 H, m). A estereoquímica de (S)-2-amino-4,4,4-triflúor-N-((R)-1-(3-flúor-5-(1,1,2,2- tetraflúoretóxi)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-feniletil)butanamida (Exemplo 323A) e (R)-2-amino-4,4,4-triflúor-N-((R)-1 -(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-1 -(4- fluorofenil)-2-feniletil)butanamida (Exemplo 323B) foi atribuída arbitrariamente.
EXEMPLO 324
<formula>formula see original document page 389</formula>
2-amino-3,3,3-triflúor-N-((R)-1-(3-flúor-5-(1,1,2,2- tetraflúoretóxi)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-feniletil)propanamida
PROCEDIMENTO 142
<formula>formula see original document page 389</formula>
A 0°C a uma solução de 2-amino-3,3,3-difluoropropanóico ácido (143 mg, 0,1 mmol) em 1,4-dioxano (1,3 mL) foram adicionados 10% Na2CO3 aquoso (2,6 mL), seguidos pela adição em gotas de carbonoclorida- to de benzila (170 mg, 0,1 mmol) em 1,4-dioxano (2,6 mL). A mistura de rea- ção foi agitada a O°C durante 1 h, depois deixada aquecer-se até TR e agi- tada em TR por 72 h. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi purificado através de HPLC prep (Phenomenex Luna AXIA 5μ 21,2 χ 100 mm, 10% - 90% ACN/H20 contendo 0,1% TFA, taxa de fluxo 20 mL/min, tempo de gradiente 10 min) para render ácido 2-(benziloxicarbonilamino)- 3,3,3-trifluoropropanóico como um sólido branco (108 mg, 76% de rendimen- to). HPLC: TR = 2,64 min [M+Na] 300,1 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 χ 50 mm eluindo com 10-90% Me0H/H20 por 4 minutos contendo 0,1% TFA; 4 mL/min, monitorando a 220 nm); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 7,12 - 7,22, m, 5 Η; 4,96, s, 2 Η; 4,92-4,99, m, 1 Η.
<formula>formula see original document page 390</formula>
Seguindo ο Procedimento 140, 1,1,1-triflúor-3-((R)-1-(3-flúor-5- (1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-feniletilamino)-3-oxopropan-2- ilcarbamato de benzila foi preparado como sólido de amarelo (13 mg, 25% de rendimento). HPLC: TR = 4,15 min [M+H] 685,2 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 χ 50 mm eluindo com 10-90% Me0H/H20 por 4 minutos con- tendo 0,1% TFA; 4 mL/min, monitorando a 220 nm); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 7,26 - 7,51, m, 6 H; 7,18-7,23, m, 1 H; 6,97-7,15, m, 7 H; 6,84 - 6,93, m, 3 H; 6,58-6,61, m, 2 H; 5,71-5,98, t, J= 34, 1 H; 5,73, m, 1 H; 5,07- 5,11, m, 2 H; 4,87, m, 1 H; 3,81-3,90, m, 1 H; 3,69-3,73, m, 1 H. flúoretóxi)fenil)-1 -(4-fluorofenil)-2-feniletilamino)-3-oxopropan-2-ilcarbamato de benzila (10 mg, 0,014 mmol) em CH2CI2 (0,5 mL) foi adicionado TMSI (18 mg, 0,094 mmols). A mistura de reação foi vedada e agitada em TR por 20 h. A mis- tura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de HPLC prep (Phenomenex Luna AXIA 5 μ 21,2 χ 100 mm, 10% - 90% ACN/H20 contendo 0,1% TFA, taxa de fluxo 20 mUmin, tempo de gradi- ente 10 min) para render 2-amino-3,3,3-triflúor-N-((R)-1-(3-flúor-5-(1,1,2,2- tetraflúoretóxi)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-feniletil)propanamida (Exemplo 324) co- mo um sólido branco (5 mg, 65% de rendimento). HPLC: TR = 1,90 min [M+H] 551,5 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 χ 50 mm eluindo com 10-90% Me0H/H20 por 2 minutos contendo 0,1% TFA; 5 mL/min, monitorando a 220 nm); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 7,82 - 7,85, m, 1 H; 7,19-7,23, m, 1 H; 7,11-7,17, m, 2 H; 7,07-7,11, m, 1 H; 6,98-7,03, m, 3 H; 6,89-6,93, m, 2 H; 6,80- 6,86, m, 1 H; 6,61-6,64, m, 2 H; 5,73-5,99, t, J= 52, 1 H; 4,00-4,03, J= 12, d, 1 H; 3,98, m, 1 H; 3,63-3,67, d, J = 12,1 H; EXEMPLO 325
A uma solução de 1,1,1-triflúor-3-((R)-1-(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetra- <formula>formula see original document page 391</formula>
3-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)-4,4,4-triflúor-N-((R)-1-(3-flúor-5- (1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-1 -(4-fluorofenil)-2-feniletil)butanamida
PROCEDIMENTO 143
<formula>formula see original document page 391</formula>
Uma solução de ácido 3-amino-4,4,4-trifluorobutanóico (628 mg, 4 mmols) e isobenzofuran-1,3-diona (592 mg, 4 mmols) em DMF (5 mL) foi aque- cido até 140gC sob irradiação de microonda durante 15 min. A mistura de rea- ção foi purificada por HPLC preparativa (coluna de Axia luna, 30 χ 75 mm, 10- 100% ACN/H20 com 0,1% TFA por 10 min, taxa de fluxo 40 mL/min, monito- rando a 220 nm) para render 3-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)-4,4,4-trifluoro- butanamida (620 mg, 54% de rendimento). LCMS: TR = 1,54 min [M+H] 288,2 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 χ 30 mm eluindo com 10-90% Me- 0H/H20 por 2 minutos contendo 0,1% TFA; 5 mL/min, monitorando a 220 nm).
3-(1,3-Dioxoisoindolin-2-il)-4,4,4-triflúor-N-((R)-1-(3-flúor-5- (1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-1 -(4-fluorofenil)-2-feniletil)butanamida (Exemplo 325) foi preparada como sólido branco (12 mg, 27% de rendimento) como descrito no Procedimento 140. LCMS: TR = 3,62 min [M+H] 695,3 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 χ 50 mm eluindo com 10-90% Me0H/H20 por 4 minutos contendo 0,1% TFA; 4 mL/min, monitorando a 220 nm). 1H RMN (400 MHz1 CDCI3) δ ppm 7,76 - 7,88 (4 H, m), 7,15 - 7,01 (3 H, m), 6,91 - 6,97 (2 H, m), 6,80 - 6,86 (2 H, m), 6,61 - 6,72 (3 H, m), 6,54 (2 H, dd, J = 13,26, 7,71 Hz), 6,21 (1 H, d, J= 4,55 Hz), 5,84 (1 H, t, J= 2,78 Hz), 5,25 (1 H1 m), 3,87(1 H, d, J= 13,14 Hz), 3,71 (1 H, ddd, J= 15,66, 11,49, 4,42 Hz), 3,62 - 3,55 (1 H, m), 2,85 - 2,95 (1 H, m).
EXEMPLO 326 <formula>formula see original document page 392</formula>
3-amino-4,4,4-triflúor-N-((R)-1 -(3-flúor-5-(1,1,2,2- tetraflúoretóxi)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-feniletil)butanamida
PROCEDIMENTO 144
<formula>formula see original document page 392</formula>
A uma solução de 3-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)-4,4,4-triflúor-N-((R)- 1-(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-feniletil)butanami- da (Exemplo 325, 30 mg, 0,04 mmol) em MeOH (1 mL) foi adicionado hidra- zina (0,03 mL, 1 mmol) e a mistura de reação foi aquecida até 50QC durante 4 h. A mistura de reação foi purificada por HPLC preparativa (coluna de Axia luna, 30 χ 75 mm, 10-100% ACN/H20 com 0,1% TFA por 10 min, taxa de fluxo 40 mL/min, monitorando a 220 nm) para render 3-amino-4,4,4-triflúor- N-((R)-1-(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-feniletil)bu- tanamida (Exemplo 326) como sólido branco (7 mg, 24% de rendimento)., LCMS: TR = 3,62 min [M+H] 565,2 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 χ 50 mm eluindo com 10-90% Me0H/H20 por 4 minutos contendo 0,1% TFA; 4 mUmin, monitorando a 220 nm). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 7,34 (1 ' H, d, J= 17,94 Hz), 7,13 - 7,24 (3 H, m), 6,96 - 7,11 (4 H1 m), 6,82 - 6,92 (3 H, m), 6,62 (2 H, d, J = 7,83 Hz), 5,86 (1 H, t, J= 1,77 Hz), 3,88 (1 H, t, J = 12,63 Hz), 3,75 - 3,84 (1 H, m), 3,70 (1 H, d, J= 13,14 Hz), 2,82 - 2,93 (1 H, m), 2,77 (1 H, m).
EXEMPLO 327
<formula>formula see original document page 392</formula>
3-amino-1,1,1 -triflúor-4-((R)-1 -(4-flúor-3-isopropoxifenil)-1 -(3-flúor- 5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-2-feniletilamino)-2-(trifluorometil)butan-2-ol
PROCEDIMENTO 145 <formula>formula see original document page 393</formula>
A uma solução de 2-amino-4,4,4-triflúor-N-((R)-1-(4-flúor-3-iso- propoxifenil)-1 -(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-2-feniletil)-3-hidróxi-3- (trifluorometil)butanamida, preparada como descrita no Exemplo 293, (20 mg, 0,028 mmol) em THF (0,5 mL) foi adicionado borano (0,2 mL, 1,0 M solução em THF). Após evolução de hidrogênio cessar, a solução foi aquecida em um frasco de microonda vedado sob irradiação de microonda a 100°C duran- te 5 min. Os solventes foram removidos sob um fluxo de nitrogênio depois THF (0,5 mL) foi adicionado ao resíduo seguido por BF3Et2O (30 mg, 0,21 mmol) e LAH (0,2 mL, 1,0 M solução em THF). Após evolução de gás de hidrogênio ter cessado, o frasco de microonda vedado foi aquecido a 100°C durante 10 min. Os solventes foram removidos sob um fluxo de nitrogênio e o resíduo dissolvido em NH4OH (ca. 10 mL). LiCI (10%, ca. 10 mL) foi adi- cionado e o aquoso extraído com DCM (3x10 mL). As porções orgânicas combinadas foram concentradas sob pressão reduzida e purificadas por TLC preparativa (25 χ 25 mm, sílica-gel 1 mm de elução com hexano:EtOAc 4:1). 3-amino-1,1,1 -triflúor-4-((R)-1 -(4-flúor-3-isopropoxifenil)-1 -(3-flúor-5-(1,1,2,2- tetraflúoretóxi)fenil)-2-feniletilamino)-2-(trifluorometil)butan-2-ol (Exemplo 327, 5 mg, 20% de rendimento) foi isolado como um óleo incolor em Rf de 0,5. LCMS: TR = 3,88 min [M+H] 693,1 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 χ 50 mm eluindo com 10-90% Me0H/H20 por 4 minutos contendo 0,1% TFA; 5 mL/min, monitorando a 220 nm); HPLC: TR = 3,88 min. Pureza 91% (colu- na de Phenomenex Luna C18, 4,6 χ 50 mm eluindo com 10-90% Me0H/H20 por 4 minutos contendo 0,2% PPA; 4 mL/min, monitorando a 220 nm) RMN: 400 MHz 1H (CDCI3) 7,15 ppm, 3 H, m; 7,05 ppm, 1 H, m; 6,86 ppm, 2H, d, J = 8,0Hz; 6,83 ppm, 3 H, m; 6,61 ppm, 2H, d, J = 8,0Hz; 5,87 ppm, 1H, t,t, J = 52,0Hz e J = 4,0Hz; 4,41 ppm, 1H, sept, J = 8,0Hz; 3,57 ppm, 1H, d, J = 12,0Hz; 3,48 ppm, 1H, d, J = 12,0Hz; 2,99 ppm, 2H, m; 2,53 ppm, 1H, brt; 1,27 ppm, 3H, d, J = 8,0Hz; 1,25 ppm, 3H, d, J = 8,0Hz.
EXEMPLO 328 <formula>formula see original document page 394</formula>
(R)-1 -(3,3-difluorociclobutil)-3-(1 -(3-((dimetilamino)metil)-4- fluorofenil)-1 -(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-2-feniletil)uréia
PROCEDIMENTO 146
<formula>formula see original document page 394</formula>
Seguindo o Procedimento 3, 62, 5 e 6, N-(1-(3-bromo-4-fluoro- fenil)-1 -(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-2-feniletil)-2-metilpropano-2- sulfinamida foi preparada e a mistura de diastereômero foi separada através de HPLC preparativa de Quiral (coluna de Chiralpak AD1 5 χ 50 cm elução isocrática com 60% IPA/heptano, 50 mUmin, monitorando a 254 nm) para render (R)-N-((S)-1 -(3-bromo-4-fluorofenil)-1 -(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretó- xi)fenil)-2-feniletil)-2-metilpropano-2-sulfinamida como uma espuma branca (3,92 g, 33% de rendimento) com um tempo de retenção de 40 min.
mg, 0,008 mmols) em DMF foram adicionados Bu4NBr (265 mg, 0,8 mmol), (R)-N-((S)-1 -(3-bromo-4-fluorofenil)-1 -(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)- 2-feniletil)-2-metilpropano-2-sulfinamida, preparada como descrita no Proce- dimento 62, (500 mg, 0,8 mmol), estireno (137 mg, 1,3 mmols) e K2CO3 (136 mg, 1,0 mmols). A mistura de reação foi desgasificada e reenchida várias vezes de argônio. A mistura de reação foi aquecida até 85SC durante 16 h. A mistura de reação foi depois vertida em NH4CI sat. e a fase aquosa com E- tOAc. As porções orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4, filtra- das e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia de ISCO (coluna de 12 g, 0-30% EtOAc/hexano) para ren- der (R)-N-((R)-1 -(4-flúor-3-estirilfenil)-1 -(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fe- nil)-2-feniletil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (119 mg, 23% de rendimento). LCMS: TR = 4,62 min [M+H] 632 (Phenomenex Luna C18, 50 χ 4,6 mm, 10%-90% H2OMCN com 0,1% TFA, gradiente de 4 min, taxa de fluxo 4 mL/min, monitorando a 220 nm).
A uma suspensão de Pd(OAc)2 (9 mg, 0,04 mmols) e PPh3 (2 <formula>formula see original document page 395</formula>
Usando os métodos descritos no Procedimento 6 e 12. (R1E)-I- (3,3-difluorociclobutil)-3-(1-(4-flúor-3-stirilfenil)-1 -(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetra- flúoretóxi)fenil)-2-feniletil)uréia foi preparada como um óleo claro (170 mg, 57% de rendimento). LCMS: TR = 4,19 min [M+H] 661 (Phenomenex Luna C18, 50 χ 4,6 mm, 10%-90% H20/ACN com 0,1% TFA, gradiente de 4 min, taxa de fluxo 4 mUmin, monitorando a 220 nm).
PROCEDIMENTO 147
<formula>formula see original document page 395</formula>
A uma solução de (R,E)-1-(3,3-difluorociclobutil)-3-(1-(4-flúor-3- stirilfenil)-1 -(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-2-feniletil)uréia (509 mg, 0,8 mmol) em DCM (10 mL) a O9C foi adicionado N-óxido de 4-metilmorfolina (104 mg, 0,8 mmol). Ozônio foi borbulhado através da solução amarela re- sultante por 10 min. O solvente de reação foi removido e o resíduo foi purifi- cado através de cromatografia de ISCO (coluna de 12 g, 0-30% EtO- Ac/hexano) para render (R)-1-(3,3-difluorociclobutil)-3-(1-(4-flúor-3- formilfenil)-1-(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-2-feniletil)uréia como um óleo incolor (106 mg, 23% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 10,22 (s, 1 H), 8,06 (m, 1 H), 7,67 (dd, J = 6,19, 2,65 Hz, 1 H), 7,16 (m, 4 H), 6,85 (m, 3 H), 6,69 (m, 3 H), 5,85 (m, 1 H), 5,40 (d, J = 6,57 Hz, 1 H), 4,00 (m, 1 H), 2,90 (m, 2 H).
PROCEDIMENTO 148
<formula>formula see original document page 395</formula>
A uma solução de (R)-1-(3,3-difluorociclobutil)-3-(1-(4-flúor-3- formilfenil)-1-(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-2-feniletil)uréia (20 mg, 0,03 mmol) em MeOH (2 mL) foi adicionado NHMe2 (0,009 mL) e uma gota de ácido acético. A mistura de reação foi agitada em TR por 30 min, seguida por adição de NaCNBH3 (2 mg, 0,03 mmol). A mistura de reação foi agitada em TR por 1 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi dividido entre NaHCO3 sat. e EtOAc. A fase orgânica foi concentrada e puri- ficada através de HPLC prep (coluna de Phemomenex Luna 5u C18 de Axia, 21 x 100 mm, 10%-90% H20/ACN com 0,1% TFA /, monitorando a 220 nm) para render (R)-1 -(3,3-difluorociclobutil)-3-(1 -(3-((dimetilamino)metil)-4- fluorofenil)-1 -(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-2-feniletil)uréia (Exemplo 328, 8 mg, 44% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 7,28 (d, J = 2,27 Hz, 1 H), 7,09 (m, 7 H), 6,88 (d, J = 8,84 Hz, 1 H), 6,63 (d, J = 7,07 Hz, 2 H), 6,51 (br. s., 1 h), 5,88 (m, 1 H), 4,34 (d, J= 12,63 Hz, 1 H), 4,10 (m, 2 H), 3,87 (m, 1 H), 3,31 (d, J= 12,63 Hz, 2 H), 2,92 (m, 3 H), 2,74 (d, J= 2,78 Hz, 3 H), 2,70 (d, J= 3,28 Hz, 3 H), 2,46 (m, 2 H).
EXEMPLO 329A
<formula>formula see original document page 396</formula>
(S)-4,4,4-triflúor-N-((R)-1 -(3-flúor-5-(trifluorometil)fenil)-1 -(4- fluorofenil)-2-feniletil)-2-hidroxibutanamida
EXEMPLO 329B
<formula>formula see original document page 396</formula>
(R)-4,4,4-triflúor-N-((R)-1 -(3-flúor-5-(trifluorometil)fenil)-1 -(4- fluorofenil)-2-feniletil)-2-hidroxibutanamida
PROCEDIMENTO 149
<formula>formula see original document page 396</formula>
A uma solução de (3-flúor-5-(trifluorometil)fenil)(4-fluorofenil)me- tanona, preparada como descrita no Procedimento 4, (860 mg, 3,0 mmols) em piridina (6 mL) foi adicionado cloridrato de hidroxilamina (830 mg, 12,0 mmols) e a mistura de reação foi aquecida até 100-C durante 2 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em EtOAc (50 mL), lavado com 1 N HCI (2 χ 20 mL), água (20 mL) e NaCI sat. (20 mL), depois secado em MgSO4, filtrado e concentrado sob pressão reduzida para render oxima de (3-flúor-5-(trifluorometil)fenil)(4-fluorofenil)me- tanona (912 mg, 100% de rendimento) como um sólido branco. TLC (30% EtOAc/hexano) mostra duas manchas, os isômeros eis e trans de oxima de (3-flúor-5-(trifluorometil)fenil)(4-fluorofenil)metanona não foram separados. LCMS: TR = 1,59 min [M+H] 302,1 (2 min em coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 X 30 mm eluindo com 10-90% acetonitrila/H20 por 2 minutos con- tendo 0,1% TFA; 5 mL/min, monitorando a 220 nm). PROCEDIMENTO 150
<formula>formula see original document page 397</formula>
A uma suspensão de oxima de (3-flúor-5-(trifluorometil)fenil)(4- fluorofenil)metanona (904 mg, 3,0 mmols) em EtOH (3 mL) e NH4OH cone. (15 mL) foi adicionado acetato de amônio (120 mg, 1,6 mmol) seguido por pó de zinco (1,05 g, 16,2 mmols) e a mistura de reação foi aquecida a refluxo por 2 h. A mistura de reação foi deixada esfriar até TR depois filtrada. O sóli- do filtrado foi lavado com 10 N NaOH (15 mL) e EtOAc (15 mL). O filtrado combinado foi extraído com EtOAc (2 χ 30 mL). As frações orgânicas combi- nadas foram lavadas com NaCI sat. (2x10 mL) depois secadas em MgSO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para render (3-flúor-5- (trifluorometil)fenil)(4-fluorofenil)metanamina (804 mg, 93% de rendimento) como um óleo claro, incolor. LCMS: TR = 0,96 min [M-NH2] 271,0 (2 min em coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 X 30 mm eluindo com 10-90% aceto- nitrila/H20 por 2 minutos contendo 0,1% TFA; 5 mL/min, monitorando a 220 nm); RMN: 400 MHz 1H (CDCI3) δ ppm 1,68 (bs, 2 H), 5,25 (s, 1 H), 7,03 (t, J = 8,57 Hz, 2 H), 7,19 (d, J= 7,91 Hz, 1 H), 7,29 - 7,35 (m, 3 H), 7,48 (s, 1 H). PROCEDIMENTO 151
<formula>formula see original document page 398</formula>
A uma solução de (3-flúor-5-(trifluorometil)fenil)(4-fluorofenil)me- tanamina (315 mg, 1,1 mmol) em CH2CI2 (2 mL) a O°C foi adicionado anidri- do fórmico acético (314 uL, formou-se aquecendo uma razão 2:1 v/v de ani- drido acético e ácido fórmico a 60°C durante 2 h). A mistura de reação foi deixada aquecer-se até temperatura ambiente e agitada durante 0,5 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi puri- ficado em uma coluna de 40 g de sílica-gel, eluindo com O a 100% EtO- Ac/hexano, para dar N-((3-flúor-5-(trifluorometil)fenil)(4-fluorofenil)metil)for- mamida (327 mg, 94% de rendimento) como um óleo claro, viscoso. LCMS: TR = 1,37 min [M+H] 316,1 (2 min em coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 X 30 mm eluindo com 10-90% acetonitrila/H20 por 2 minutos contendo 0,1% TFA; 5 mL/min, monitorando a 220 nm); RMN: 400 MHz 1H (CDCI3) δ ppm 6,13 (bs, 1 H), 6,34 (d, J = 7,47 Hz, 1 H), 7,05 - 7,20 (m, 5 H), 7,27 - 7,34 (m, 2 H), 8,35 (s, 1 Η). A uma solução de N-((3-flúor-5-(trifluorometil)fenil)(4- fluorofenil)metil)formamida (327 mg, 1,04 mmols) em THF (5 mL) a O°C foi adicionado Et3N (0,79 mL, 5,7 mmols) seguido por oxicloreto fosforoso (0,125, 1,35 mmols). A mistura de reação foi deixada aquecer-se até tempe- ratura ambiente e agitada durante 16 h. A mistura de reação foi diluída com gelo-água (25 mL) e extraída com Et2O (3 χ 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaCI sat. (20 mL), secadas em Na2SO4 ani- dro, filtradas através de alumina básica. O filtrado foi concentrado para dar 1 -flúor-3-((4-fluorofenil)(isociano)metil)-5-(trifluorometil)benzeno (268 mg, 93% de rendimento) como um óleo marrom pálido. LCMS: TR = 1,71 min [M- NC] 271,0 (2 min em coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 X 30 mm eluin- do com 10-90% acetonitrila/H20 por 2 minutos contendo 0,1% TFA; 5 mL/min, monitorando a 220 nm); IR vmax c"1 puro: 2139 (N=C); RMN: 500 MHz 1H (CDCI3) δ ppm 5,94 (s, 1 H), 7,12 (t, J= 8,52 Hz, 2 H), 7,25 - 7,29 (m, 1H), 7,30 - 7,35 (m, 3 H), 7,41 (s, 1 H).
PROCEDIMENTO 1152 <formula>formula see original document page 399</formula>
A uma solução de 1 -flúor-3-((4-fluorofenil)(isociano)metil)-5- (trifluorometil)benzeno (234 mg, 0,79 mmol) em tolueno (8 mL) foram adiciona- dos brometo de tetrabutilamônio (75 mg, 0,23 mmol) e brometo de benzila (0,185 mL, 1,56 mmols) seguidos por 50% KOH(aq) (2,5 mL). A mistura de rea- ção foi agitada vigorosamente durante 3 minutos. A mistura de reação foi trans- ferida para um funil separador e lavada com H2O (2,5 mL). A fração orgânica foi secada em Na2SO4, filtrada através de um bloco de alumina básica e concen- trada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de HPLC prep de quiral (coluna de Chiralcel OD-H, 20 χ 250 mm de elução isocrática com álcool isopropílico (10%) e heptano, 20 mL/min, monitorando a 254 nm) para dar (R)- 1 -flúor-3-(1 -(4-fluorofenil)-1 -isociano-2-feniletil)-5-(trifluorometil)benzeno (TA = 6,2 minutos, 128 mg, 42% de rendimento) e (S)-1-flúor-3-(1-(4-fluorofenil)-1- isociano-2-feniletil)-5-(trifluorometil)benzeno (TA = 7,8 minutos, 128 mg, 42% de rendimento) como óleos incolores claros. LCMS: TR = 1,94 min [M-NC] 361,1 (2 min em coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 X 30 mm eluindo com 10- 90% acetonitrila/H20 por 2 minutos contendo 0,1% TFA; 5 mL/min, monitorando a 220 nm); RMN: 400 MHz 1H (CDCI3) δ ppm 3,61 (d, J= 13,18 Hz, 1 H), 3,67 (d, J = 13,18 Hz, 1 H), 6,83 (d, J = 7,47 Hz, 2 H), 7,08 (t, J= 8,57 Hz1 2 H), 7,17 - 7,34 (m, 8 H).
A reação poderia ser passada em 16% ee do (R) isômero substi- tuindo cloreto de N-benzilcinchonínio no lugar de brometo de tetrabutilamô- nio e passando a reação a 0°C durante 1 h.
PROCEDIMENTO 153
<formula>formula see original document page 399</formula> A uma solução de 1-flúor-3-(1-(4-fluorofenil)-1-isociano-2-fenil- etil)-5-(trifluorométil)benzeno (20 mg, 0,052 mmol) em MeOH (0,4 mL) foram adicionados 4 N HCI em dioxano (0,3 mL) e a mistura de reação foi agitada durante 3 minutos. O solvente de reação foi evaporado sob um fluxo de ni- trogênio. O resíduo foi diluído com 1 N NaOH (5 mL) e a porção aquosa foi extraída com Et2O (3x5 mL). As frações orgânicas combinadas foram lava- das com NaCI sat. (5 mL), secadas em Na2SO4, filtradas e evaporadas sob vácuo para render 1-(3-flúor-5-(trifluorometil)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2- feniletanamina (19 mg, 97% de rendimento) como um vidro claro.
PROCEDIMENTO 154
<formula>formula see original document page 400</formula>
A uma solução de (R)-1-flúor-3-(1-(4-fluorofenil)-1-isociano-2- feniletíl)-5-(trifluorometil)benzeno (22 mg, 0,057 mmol) em CH2CI2 (0,10 mL) foram adicionados 3,3,3-trifluoropropanal (0,010 mL, 0,11 mmol) e piridina (0,018 mL, 0,23 mmol) seguidos por ácido trifluoroacético (0,009 mL, 0,11 mmol). A mistura de reação foi aquecida até 409C durante 4 h. 3,3,3- trifluoropropanal adicional (0,010 mL, 0,11 mmol) foi adicionado e aquecimento a 40SC durante foi continuado por 2 h. A mistura de reação foi deixada esfriar até temperatura ambiente e o solvente foi removido sob um fluxo de nitrogênio. O resíduo foi purificado através de placa de TLC prep, enquanto eluindo com 40% Et20/hexano, para render (S)-4,4,4-triflúor-N-((R)-1-(3-flúor-5- (trifluorometil)fenil)-1 -(4-fluorofenil)-2-feniletil)-2-hidroxibutanamida (Exemplo 329A, 11 mg, 36% de rendimento) e (R)-4,4,4-triflúor-N-((R)-1-(3-flúor-5- (trifluorometil)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-feniletil)-2-hidroxibutanamida (Exemplo 329B, 11 mg, 36% de rendimento) como óleos incolores claros. (S)-4,4,4- triflúor-N-((R)-1 -(3-flúor-5-(trifluorometil)fenil)-1 -(4-fluorofenil)-2-feniletil)-2- hidroxibutanamida (Exemplo 329A): LCMS: TR = 1,81 min [M+H] 518,2 (2 min em coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 X 30 mm eluindo com 10-90% ace- tonitrila/H20 por 2 minutos contendo 0,1% TFA; 5 mL/min, monitorando a 220 nm); RMN: 400 MHz 1H (CDCl3) δ ppm 2,24 - 2,36 (m, 1 Η) 2,81 - 2,91 (m, 2 Η), 3,74 (d, J = 13,18 Hz, 1 Η), 3,99 (d, J = 13,18 Hz, 1 Η), 4,43 (dd, J= 10,11, 3,52 Hz, 1 Η), 6,60 (d, J= 7,47 Hz1 2 Η), 6,99 - 7,07 (m, 4 Η), 7,12 - 7,28 (m, 6 Η), 7,70 (s, 1 Η). (R)-4,4,4-triflúor-N-((R)-1-(3-flúor-5-(trifluorometil)fenil)-1-(4- fluorofenil)-2-feniletil)-2-hidroxibutanamida (Exemplo 329Β): LCMS: TR = 1,82 min [M+H] 518,2 (2 min em coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 X 30 mm eluindo com 10-90% acetonitrila/H20 por 2 minutos contendo 0,1% TFA; 5 mUmin, monitorando a 220 nm); RMN: 400 MHz 1H (CDCl3) δ ppm 2,23 - 2,35 (m, 1 H), 2,77 - 2,88 (m, 2 H), 3,73 (d, J= 12,75 Hz, 1 H), 3,99 (d, J= 12,74 Hz, 1 H), 4,45 (dd, J = 8,35, 3,95 Hz, 1 H), 6,61 (d, J= 7,47 Hz, 2 H), 6,98 - 7,04 (m, 4 H), 7,16 - 7,28 (m, 6 H), 7,69 (s, 1 Η). A estereoquímica de (S)-4,4,4-triflúor-N- ((R)-1-(3-flúor-5-(trifluorometil)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-feniletil)-2- hidroxibutanamida (Exemplo 329A) e (R)-4,4,4-triflúor-N-((R)-1-(3-flúor-5- (trifluorometil)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-feniletil)-2-hidroxibutanamida (Exemplo 329B) foi atribuída arbitrariamente. EXEMPLO 330
<formula>formula see original document page 401</formula>
N-((R)-1 -(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-1-(4-fluorofenil)- 2-feniletil)-3-hidroxibutanamida PROCEDIMENTO 155
<formula>formula see original document page 401</formula>
A uma solução de (R)-N-(1-(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretó- xi)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-feniletil)-3-oxobutanamida (Exemplo 251, 51 mg, 0,1 mmol), em MeOH (1 mL) foi adicionado NaBH4(10 mL, 0,26 mmol). A mistura de reação foi agitada em TR por 1 h e concentrada sob pressão re- duzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (coluna de Axia luna, 30 x 100 mm, 40-100% Me0H/H20 com 0,1% TFA por 10 min, taxa de fluxo 40 mL/min, monitorando a 220 nm) para render N-((R)-1-(3-flúor-5-(1,1,2,2- tetraflúoretóxi)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-feniletil)-3-hidroxibutanamida (Exemplo 330) como um óleo amarelo-pálido (28 mg, 55% de rendimento). LCMS: TR = 2,66 min [M+H] 512,2 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 χ 50 mm eluindo com 10-90% Me0H/H20 por 4 minutos contendo 0,1% TFA; 4 mL/min, monitorando a 220 nm). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 7,13 - 7,23 (3 H, m), 7,02 - 7,08 (2 H, m,J = 4,96, 4,56, 4,56, 2,43, 2,43 Hz), 6,96 - 7,02 (2 H, m), 6,85 - 6,93 (4 H, m), 6,67 (2 H, d, J= 7,07 Hz), 5,87 (1 H, t, J = 2,78 Hz), 4,10 - 4,20 (1 H, m), 3,95 (1 H, dd, J= 12,76, 10,74 Hz), 3,73 (1 H, dd, J= 12,76, 10,74 Hz), 2,32-2,38 (2 H, m), 1,22 (3 H, d, J= 6,32 Hz).
EXEMPLO 331
<formula>formula see original document page 402</formula>
(R)-N-(1 -(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-1 -(4-fluorofenil)- 2-feniletil)-2-(hidroxiimino)-3-oxobutanamida
PROCEDIMENTO 156
A uma solução de (R)-N-(1-(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)- 1-(4-fluorofenil)-2-feniletil)-3-oxobutanamida (Exemplo 251, 62 mg, 0,12 mmol), em ácido acético (0,5 mL) foi adicionada uma solução de NaNO2 a gotas (25 mg, 0,36 mmol) em H2O (0,5 mL). A mistura de reação foi agitada em TR por 10 min e diluída com H2O (10 mL). A porção aquosa foi extraída com EtOAc (3 χ 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em MgSO4, filtra- das e concentradas sob pressão reduzida para render (R)-N-(1-(3-flúor-5- (1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-1 -(4-fluorofenil)-2-feniletil)-2-(hidroxiimino)-3- oxobutanamida (Exemplo 331) como um sólido amarelo (65 mg, 100% de ren- dimento). LCMS: TR = 1,99 min [M+H] 539,4 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 χ 30 mm eluindo com 10-90% Me0H/H20 por 2 minutos contendo 0,1% TFA; 5 mUmin, monitorando a 220 nm). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 10,07 (1 H, s), 7,15 - 7,21 (2 H, m), 7,07 - 7,14 (7 H, m), 7,00 - 7,05 (4 H, m), 6,84 - 6,96 (6 H, m), 6,55 - 6,60 (2 H, m), 5,88 (1 H, t, J= 2,78 Hz), 3,91 (1 H, d, J= 13,14 Hz), 3,72 - 3,80 (1 H, m), 2,52 (3 H, s). EXEMPLO 332A
<formula>formula see original document page 403</formula>
(S)-4,4,4-triflúor-N-((S)-1-(3-flúor-5-(trifluorometil)fenil)-1-(4- fluorofenil)-2-feniletil)-2-hidroxibutanamida
EXEMPLO 332B
<formula>formula see original document page 403</formula>
(R)-4,4,4-triflúor-N-((S)-1-(3-flúor-5-(trifluorometil)fenil)-1-(4- fluorofenil)-2-feniletil)-2-hidroxibutanamida
PROCEDIMENTO 157
<formula>formula see original document page 403</formula>
A uma solução de (S)-1-flúor-3-(1-(4-fluorofenil)-1-isociano-2- feniletil)-5-(trifluorometil)benzeno preparado como descrito no Procedimento 149, 150, 151 e 152 (23 mg, 0,060 mmol) em THF (0,25 mL) foram adiciona- dos 3,3,3-trifluoropropanal (0,006 mL, 0,071 mmol) e ácido acético (0,004 mL, 0,071 mmol) seguidos por uma solução de 0,5M de cloreto de zinco em THF (0,142 mL, 0,071 mmol). A mistura de reação foi aquecida até 55eC du- rante 16 h. A mistura de reação foi deixada esfriar até temperatura ambiente depois uma solução de 25% NaOMe em MeOH (25 uL) foi adicionada e a mistura de reação foi aquecida até 40°C durante 18 h. A mistura de reação foi deixada esfriar até temperatura ambiente depois uma gota de ácido acéti- co foi adicionada e o solvente foi removido sob um fluxo de nitrogênio. O resíduo foi purificado através de placa de TLC prep, enquanto eluindo com 25% EtOAc/hexanos, para render (S)-4,4,4-triflúor-N-((S)-1-(3-flúor-5-(tri- fluorometil)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-feniletil)-2-hidroxibutanamida (Exemplo 332A, 7 mg, 22% de rendimento) e (R)-4,4,4-triflúor-N-((S)-1-(3-flúor-5- (trifluorometil)fenil)-1 -(4-fluorofenil)-2-feniletil)-2-hidroxibutanamida (Exemplo 332Β, 6 mg, 18% de rendimento) como óleos incolores claros. (S)-4,4,4- triflúor-N-((S)-1-(3-flúor-5-(trifluorometil)fenil)-1-(4-fluorofenN)-2-feniletil)-2- hidroxibutanamida (Exemplo 332A): LCMS: TR = 1,82 min [M+H] 518,2 (2 min em coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 X 30 mm eluindo com 10- 90% acetonitrila/H20 por 2 minutos contendo 0,1% TFA; 5 mL/min, monito- rando a 220 nm); RMN: 400 MHz 1H (CDCI3) δ ppm 2,23 - 2,35 (m, 1 H) 2,77 - 2,88 (m, 2 H) 3,73 (d, J = 12,75 Hz, 1 H) 3,99 (d, J = 12,74 Hz, 1 H) 4,45 (dd, J = 8,57, 4,17 Hz, 1 H) 6,61 (d, J = 7,47 Hz, 2 H) 6,98 - 7,04 (m, 4 H) 7,16 - 7,28 (m, 6 H) 7,69 (s, 1 H). (R)-4,4,4-triflúor-N-((S)-1-(3-flúor-5- (trifluorometil)fenil)-1 -(4-fluorofenil)-2-feniletil)-2-hidroxibutanamida (Exemplo 332B): LCMS: TR = 1,81 min [M+H] 518,2 (2 min em coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 X 30 mm eluindo com 10-90% acetonitrila/H20 por 2 minutos contendo 0,1% TFA; 5 mUmin, monitorando a 220 nm); RMN: 400 MHz 1H (CDCI3) δ ppm 2,23 - 2,34 (m, 1 H) 2,77 - 2,88 (m, 2 H) 3,73 (d, J = 12,75 Hz, 1 H) 3,99 (d, J = 12,74 Hz1 1 H) 4,44 - 4,47 (m, 1 H) 6,61 (d, J = 7,47 Hz, 2 H) 6,98 - 7,07 (m, 4 H) 7,14 - 7,28 (m, 6 H) 7,69 (s, 1 Η). A estereoquímica de (S)-4,4,4-triflúor-N-((S)-1-(3-flúor-5-(trifluorometil)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2- feniletil)-2-hidroxibutanamida (Exemplo 332A) e (R)-4,4,4-triflúor-N-((S)-1-(3- flúor-5-(trifluorometil)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-feniletil)-2-hidroxibutanamida (Exemplo 332B) foi atribuída arbitrariamente. • EXEMPLO 333
<formula>formula see original document page 404</formula>
1 -((R)-1 -(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-1 -(4-fluorofenil)-2- feniletil)-3-((R)-2-oxociclopentil)uréia EXEMPLO 334
<formula>formula see original document page 404</formula>
(R)-1-(1-(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2- feniletil)-3-(5-oxociclopent-1-enil)uréia PROCEDIMENTO 158 <formula>formula see original document page 405</formula>
A uma solução de cloreto de oxalila (2 M em CH2CI2, 150 uL) a - 78SC foi adicionado DMSO (47 mg, 0,60 mmol) a gotas. A mistura de reação foi agitada a -78eC durante 15 min, depois 1-((R)-1-(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetra- flúoretóxi)fenil)-1 -(4-fluorofenil)-2-feniletil)-3-((1 R,2R)-2-hidroxiciclopentil)- uréia (Exemplo 246, 113 mg, 0,20 mmol) em CH2CI2 (1 mL) foi adicionado a gotas. A mistura de reação foi deixada aquecer-se até TR e agitada durante 16 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e purificada através de cromatografia instantânea de ISCO com EtOAc e hexano como solvente de elução para render (R)-1-(1-(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)- fenil)-1 -(4-fluorofenil)-2-feniletil)-3-(5-oxociclopent-1 -enil)uréia (Exemplo 333) como um sólido branco (15 mg, 14% de rendimento) e 1-((R)-1-(3-flúor-5- (1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-1 -(4-fluorofenil)-2-feniletil)-3-((R)-2-oxociclopen- til)uréia (Exemplo 334) como um sólido branco (66 mg, 60% de rendimento). (R)-1 -(1 -(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-1 -(4-fluorofenil)-2-feniletil)-3- (5-oxociclopent-1-enil)uréia: HPLC: TR = 3,99 min [M+H] 551,09 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 χ 50 mm eluindo com 10-90% Me0H/H20 por 4 minutos contendo 0,1% TFA; 4 mUmin, monitorando a 220 nm); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,24 - 1,37 (m, 1 H), 1,36 - 1,58 (m, 1 H), 1,68 - 1,84 (m, 1 H), 1,84 - 2,00 (m, 2 H), 2,12 - 2,30 (m, 3 H), 2,48 - 2,73 (m, 1 H), 3,58 - 4,05 (m, 3 H), 5,35 - 5,52 (m, 1 H), 5,64 - 6,03 (m, 2 H), 6,62 - 6,78 (m, 2 H), 6,78 - 7,02 (m, 5 H), 7,04 - 7,23 (m, 5 H). 1-((R)-1-(3-flúor-5-(1,1,2,2- tetraflúoretóxi)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-feniletil)-3-((R)-2-oxociclopentil)uréia: HPLC: TR = 4,09 min [M+H] 549,1 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 χ 50 mm eluindo com 10-90% Me0H/H20 por 4 minutos contendo 0,1% TFA; 4 mL/min, monitorando a 220 nm); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,84- 1,94 (m, 2 H), 2,43-2,62 (m, 2 H) 3,92 (dd, 2 H) 5,82 (t, 1 H) 6,62-6,78 (m, 2 H) 6,79-6,88 (m, 1 H) 6,90-7,01 (m, 5 H), 7,01-7,15 (m, 3 H), 7,14-7,25 (m, 2 H), 7,62-7,74 (m, 1 H), 8,09-8,25 (m, 1 H).
EXEMPLO 335 <formula>formula see original document page 406</formula>
(R)-3,3,3-triflúor-N-(1 -(3-flúor-5-(trifluorometil)fenil)-1 -(4- fluorofenil)-2-feniletil)-2,2-diidroxipropanamida PROCEDIMENTO 159
<formula>formula see original document page 406</formula>
A uma solução de (R)-1-flúor-3-(1-(4-fluorofenil)-1-isociano-2- feniletil)-5-(trifluorometil)benzeno (26 mg, 0,067 mmol) preparado como descrito no Procedimento 4, 149, 150, 151 e 152, em CH2CI2 (0,7 mL) a -78eC foi adi- cionado anidrido trifluoroacético (0,06 mL, 0,42 mmols) e a mistura de reação foi deixada aquecer-se até -409C por 6 h. A mistura de reação foi interrompida bruscamente pela adição de H2O (5 mL) depois deixada aquecer-se até tempe- ratura ambiente. A mistura foi extraída com CH2CI2 (3x5 mL) depois secada em Na2SO4, filtrada e voláteis removidos sob vácuo. O resíduo foi purificado usando sílica-gel (4 g), eluindo com 0 a 100% Et20/hexano, dar (R)-3,3,3- triflúor-N-(1-(3-flúor-5-(trifluorometil)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-feniletil)-2,2- diidroxipropanamida (Exemplo 335, 11 mg, 32%) como um vidro incolor-claro. LCMS: TR = 1,69 min [M-H] 518,0 (2 min em coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 X 30 mm eluindo com 10-90% acetonitrila/H20 por 2 minutos contendo 0,1% NH4Ac; 5 mUmin, monitorando a 220 nm); RMN: 400 MHz 1H (CDCI3) δ ppm 3,71 (d, J= 13,18 Hz, 1 H) 3,92 (d, J= 13,18 Hz, 1 H) 6,61 (d, J = 7,47 Hz, 2 H) 6,98 - 7,06 (m, 4 H) 7,12 - 7,30 (m, 7 H). EXEMPLO 336
2-amino-4,4,4-triflúor-N-((R)-1 -(3-flúor-5-(trifluorometil)fenil)-1 -(4- fluorofenil)-2-feniletil)butanamida
PROCEDIMENTO 160 <formula>formula see original document page 407</formula>
1) 2,3,4,6-tetra-0-pivaloil-p-D-galactopiranosilamina
3,3,3-ácido fórmico de trifluoropropanal
cloreto e zinco, THF
2)Ha,fe0H
3) Η,0
A uma solução de (R)-1-flúor-3-(1-(4-fluorofenil)-1-isociano-2- feniletil)-5-(trifluorometil)benzeno (35 mg, 0,09 mmol) preparado como des- crito no Procedimento 4, 149, 150, 151 e 152, em THF (0,7 mL) foi adiciona- do 3,3,3-trifluoropropanal (0,008 mL, 0,095 mmol), 2, 3, 4, 6-0-pivaloil-p-D- galactopiranosilamina (49 mg, 0,095 mmol) e ácido fórmico (0,004 mL, 0,10 mmols). A mistura de reação foi resfriada - 20SC depois uma solução a 0,5 M de cloreto de zinco em THF (0,19 mL, 0,095 mmol) foi adicionado e a mistu- ra de reação foi agitada a O2C durante 16 h. Adicional 3,3,3-trifluoropropanal (0,016 mL, 0,19 mmol), 2, 3, 4, 6-0-pivaloil-p-D-galactopiranosilamina (98 mg, 0,19 mmol), ácido fórmico (0,008 mL, 0,20 mmol) e solução de cloreto de zinco (0,38 mL, 0,19 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi dei- xada aquecer-se até temperatura ambiente e agitada durante 3 h. Os volá- teis foram removidos sob vácuo e o resíduo foi dissolvido em CH2CI2 (5 mL) e lavada com NaHCO3 sat. (2x10 mL) e H2O (10 mL) depois secada em MgSO4, filtrada e voláteis removidos sob vácuo. O frasco contendo o resíduo foi resfriado em um banho de gelo depois HCI sat. em metanol (2 mL) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada por 0,5 h a 0°C depois TR por 1,5 h. H2O (0,5 mL) e MeOH (1,5 mL) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada por 24 h. A maioria de MeOH foi removido sob um fluxo de nitro- gênio depois a mistura de reação foi diluída com 1 N NaOH (5 mL) e extraí- da com CH2CI2 (3x5 mL). As frações orgânicas combinadas foram lavadas com H2O (5 mL), secadas em Na2SO4, filtradas e os voláteis removidos sob vácuo. O resíduo foi purificado através de HPLC prep (TA = 6,2 min usando coluna de Axia Luna 5 μ C18 30 χ 100 mm com taxa de fluxo de 40 mL/min por período de 10 min. 20 a 100% de solvente B. Solvente A = 10/90/0,1% ACN/H20/TFA. Solvente B = 90/10/0,1%) para dar o sal de ácido trifluoroa- cético de 2-amino-4,4,4-triflúor-N-((R)-1 -(3-flúor-5-(trifluorometil)fenil)-1-(4- fluorofenil)-2-feniletil)butanamida (Exemplo 336, 9 mg, 15% de rendimento) como um vidro incolor-claro. LCMS: TR = 1,34 min [M+H] 517,2 (2 min em coluna de Phenomenex Luna £18, 4,6 X 30 mm eluindo com 10-90% aceto- nitrila/H20 por 2 minutos contendo 0,1% TFA; 5 mL/min, monitorando a 220 nm); RMN: 400 MHz 1H (CD3CI) δ ppm 2,59 - 2,70 (m, 1 H), 2,72 - 2,84 (m, 1 H), 3,93 - 4,03 (m, 2 H), 4,34 (dd, J= 9,01, 3,73 Hz, 1 H), 6,68 - 6,72 (m, 2 H), 7,02 - 7,09 (m, 2 H), 7,11 - 7,22 (m, 3 H), 7,25 - 7,40 (m, 5 H).
EXEMPLO 337
<formula>formula see original document page 408</formula>
2-amino-N-((R)-1 -(3-ciclopropóxi-4-fluorofenil)-1 -(3-flúor-5- (1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-2-feniletil)-4,4,4-triflúor-3-hidróxi-3- (trifluorometil)butanamida
PROCEDIMENTO 161
<formula>formula see original document page 408</formula>
A uma solução de (S)-N-((R)-1-(4-flúor-3-hidroxifenil)-1-(3-flúor-5- (1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-2-feniletil)-2-metilpropano-2-sulfinamida, preparada como descrita no Procedimento 109,110,111,112,113,114, (0,545 g, 1 mmol) em CH2CI2 (10 mL) foi adicionado Cu(OAc)2 (0,182 g, 1 mmol), seguido por pi- ridina (0,79 g, 10 mmols) e 2,4,6-trivinil-1,3,5,2,4,6-trioxatriborinano (0,159 g, 0,66 mmols). A mistura de reação foi agitada durante a noite sob ar ambiente e filtrada através de um tampão de celite e alumina neutra. O sólido foi lavado com acetato de etila e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para ren- der (S)-N-((R)-1 -(4-flúor-3-(vinilóxi)fenil)-1 -(3-flúor-5-(1,1,2,2- tetraflúoretóxi)fenil)-2-feniletil)-2-metilpropano-2-sulfinamida como uma espuma branca-suja (0,495 g, 87% de rendimento). LCMS: TR = 3,653 min [M+H] 572,2 (coluna de Phenomenex Luna C18 5 μ, eluindo com 10-90% acetonitrila aquo- so contendo 0,1% ácido trifluoroacético em um gradiente de 4 minutos, monito- rando a 220 nM). 1H RMN (CDCI3) ppm 7,2-7,1 (m, 5 H), 7,02 (d, J = 6,2 Hz, 1 Η), 6,89 (d, J = 6,2 Hz, 2 Η), 6,82 (d, J = 8,8 Hz, 1 Η), 6,68 (br, 2 Η), 6,54 (dd, J = 6,2 Hz, 13,6Hz, 1 Η), 5,84 (t, J = 52,7 Hz, 1 Η), 4,62 (dd, J = 2,2 Hz, 13,6 Hz, 1 Η), 4,40 (dd, J = 2,2Hz, 5,7 Hz, 1 Η), 4,21 (s, 1 Η), 3,95 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 3,55 (d, J = 12,7 Hz, 1 H), 1,19 (s, 9 H).
<formula>formula see original document page 409</formula>
A um frasco de 3 gargalos de 25 mL de RB secado ao forno sob nitrogênio foi adicionado CH2CI2 (3,5 mL) e 1 M solução de dietilzinco solu- ção em hexano (3,43 mL, 3,43 mmols). O frasco foi resfriado em um banho de gelo e uma solução de ácido trifluoroacético (0,391 g, 3,43 mmols) em CH2CI2 (1 mL) foi adicionada a gotas por meio de seringa. Após agitar para 15 min, uma solução de diiodometano (0,918 g, 3,43 mmols) em CH2CI2 (1 mL) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada em TR por 15 min, se- guido por adição de (S)-N-((R)-1-(4-flúor-3-(vinilóxi)fenil)-1-(3-flúor-5- (1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-2-feniletil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (0,495 g, 0,87 mmols) em CH2CI2 (1 mL). A mistura de reação foi deixada aquecer-se até TR e agitada durante 4 h. A mistura de reação foi diluída com CH2CI2 e lavada sucessivamente com bicarbonato de sódio sat., água, NaCI sat., se- cada em MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por ISCO usando um gradiente de 5-70% EtOAc/hexano como eluente para render (S)-N-((R)-1-(3-ciclopropóxi-4-fluorofenil)-1-(3-flúor-5- (1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-2-feniletil)-2-metilpropano-2-sulfinamida como uma espuma branca (0,347 g, 71% de rendimento). HPLC: TR = 3,668 min [M+H] 586,3 (coluna de Phenomenex Luna C18 5 μ, eluindo com 10-90% acetonitrila aquoso contendo 0,1% ácido trifluoroacético em um gradiente de 4 minutos, monitorando a 220 nm). 1H RMN (CDCI3) ppm 7,2-7,05 (m, 6 H), 6,91 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 6,83 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,71 (m, 2 H), 5,84 (t, J = 53,1 Hz, 1 H), 4,21 (s, 1 H), 3,99 (d, J = 12,3 Hz, 1 H), 3,62 (m, 1 H), 3,56 (d, J = 12,8 Hz, 1 H), 1,22 (s, 9 H), 0,72-0,65 (m, 4 H).
<formula>formula see original document page 409</formula> <formula>formula see original document page 410</formula>
Seguindo o Procedimento 6, 90, 91 e 92, 2-amino-N-((R)-1-(3- ciclopropóxi-4-fluorofenil)-1 -(3-flúor-5-(1,1 ,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-2-feniletil)- 4,4,4-triflúor-3-hidróxi-3-(trifluorometil)butanamida (Exemplo 337) foi prepa- rada. HPLC: TR = 3,466 min [M+H] 705,3 (coluna de Phenomenex Luna C18 5 μ, eluindo com 10-90% acetonitrila aquoso contendo 0,1% ácido trifluoroa- cético em um gradiente de 4 minutos, monitorando a 220 nM). 1H RMN (CD2CI2) ppm 8,97 (s, 1 H), 7,14-6,5 (m, 11 H), 5,84 (t, J = 53,1 Hz1 1 H), 3,79 (d, J = 12,3Hz, 1 H), 3,67 (s, 1 H), 3,62 (d, J = 13,1 Hz, 1 H), 3,52 (m, 1 H), 1,48 (br, 1 H), 0,55 (m, 4 H).
EXEMPLO 338
<formula>formula see original document page 410</formula>
(R)-N-(1-(3-ciclopentil-4-fluorofenil)-1-(3-flúor-5-(1,1,2,2- tetraflúoretóxi)fenil)-2-feniletil)-4-flúor-3-(trifluorometil)benzamida
PROCEDIMENTO 162
<formula>formula see original document page 410</formula>
microonda 100°C, 15 minutos A uma solução de (S)-N-(1-(3-bromo-4-fluorofenil)-1-(3-flúor-5- (1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-2-feniletil)-4-flúor-3-(trifluorometil)benzamida, preparada como descrita no Procedimento 3, 62, 5, 6 e 7 em THF (0,1 M, 0,5 mL, 0,05 mmol) foi adicionado diclorometano de dicloro[1,1'-bis(difenilfos- fino)ferroceno] paládio(ll) (4 mg, 0,0054 mmols) e tricicloexilfosfina (1,0 M em tolueno, 0,05 mL, 0,05 mmol), seguido por brometo de zinco de ciclopen- tila (0,5 M em THF, 0,04 mL, 0,2 mmols). A mistura de reação foi aquecida até 100°C sob irradiação de microonda durante 15 min. A mistura de reação foi resfriada e filtrada através de um tampão de sílica. O sólido foi lavado com THF (2 mL) e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em metanol (1 mL) e purificado por HPLC preparativa (TA = 14,89 min, Sunfire Prep C18 OBD 19x100 mm eluindo com 18-90% MeCN/H20 por 12 minutos e a 90% durante 8 minutos adicionais contendo 0,1% TFA; 20 mUmin, monitorando a 220 nm) para render (R)-N-(1-(3- ciclopentil-4-fluorofenil)-1 -(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-2-feniletil)-4- flúor-3-(trifluorometil)benzamida (Exemplo 338) como uma goma incolor (13 mg, 19% de rendimento). LCMS: TR = 4,56 min [M+H] 684,3 (4 min coluna - de Sunfire S5 C18, 4,6 X 50 mm eluindo com 10-90% Me0H/H20 por 4 mi- nutos contendo 0,1% TFA; 4 mL/min, monitorando a 220 nm). 1H RMN (500 MHz, CD3CI) δ ppm 7,90 (1 H, d, J = 6,60 Hz), 7,84 (1 H1 dd, J= 8,25, 4,40 Hz), 7,28 (1 H, t, J= 9,07 Hz), 7,23 (1 H, t, J= 7,42 Hz), 7,16 (2 H, t, J= 7,42 Hz), 7,01 - 7,05 (2 H, m), 6,92 - 6,96 (2 H, m), 6,86 (1 H, dd, J = 6,60, 2,75 Hz), 6,79 - 6,82 (1 H, m), 6,69.(2 H, d, J= 7,15 Hz), 6,65 (1 H, s), 5,75-5,98 (1 H, t), 4,12 (1 H, d,J= 13,20 Hz), 3,66 (1 H, d,J= 13,20 Hz), 3,14 - 3,21 (1 H, m), 1,94 - 2,03 (2 H, m), 1,62 - 1,72 (4 H, m), 1,43 - 1,48 (1 H, m), 1,36 - 1,42 (1H,m).
EXEMPLO 339
<formula>formula see original document page 411</formula>
2-(2-flúor-5-(1 -(3-flüor-5-(trifluorometil)fenil)-2-fenil-1-(3- (trifluorometil)benzamido)etil)fenóxi)-2-metilpropanoato de (R)-metila
PROCEDIMENTO 163
<formula>formula see original document page 411</formula>
Uma solução de (R)-N-(1-(4-flúor-3-hidroxifenil)-1-(3-flúor-5- (trifluorometil)fenil)-2-feniletil)-3-(trifluorometil)benzamida benzamida, prepa- rada como descrita no Exemplo 264, (226 mg, 0,4 mmol), 2-bromo-2- metilpropanoato de metila (0,10 mL) e K2CO3 (326 mg, 2,36 mmols) em DMF (1 mL) foi aquecida até 180°C sob condição de microonda durante 1200 se- gundos. A mistura de reação foi deixada esfriar, diluída com EtOAc e a ca- mada orgânica foi lavada com H2O (2 x), NaCI saturado, secada em Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia ins- tantânea de ISCO (sílica-gel, hexanos/EtOAc) para dar 2-(2-flúor-5-(1-(3- flúor-5-(trifluorometil)fenil)-2-fenil-1-(3-(trifluorometil)benzamido)etil)fenóxi)-2- metilpropanoato de (R)-metila (Exemplo 273, 76 mg, rendimento: 29%). LCMS: TR = 2,26 min [M+H] 666,4 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 χ 30 mm eluindo com 10-90% Me0H/H20 por 2 minutos contendo 0,1% TFA; 5 mL/min, monitorando a 220 nm).
EXEMPLO 340
<formula>formula see original document page 412</formula>
(R)-N-(1-(3-(benzilamino)-4-fluorofenil)-1-(3-flúor-5-(1,1,2,2- tetraflúoretóxi)fenil)-2-feniletil)-4-flúor-3-(trifluorometil)benzamida
PROCEDIMENTO 164
<formula>formula see original document page 412</formula>
A uma solução de (3-bromo-4-fluorofenil)(3-flúor-5-(1,1,2,2- tetraflúoretóxi)-fenil)metanona, preparada como descrita no Procedimento 62, (110 mg, 0,27 mol) em DMSO (2 mL) em TR foi adicionado benzilamina (43 μl, 0,4 mol), iodeto de cobre (I) (5 mg, 0,03 mol), L-prolina (23 mg, 0,05 mol), e carbonato de potássio (55 mg, 0,4 mol). A mistura de reação foi desgasifi- cada e aquecida até 4 h a 70eC. Após esfriar até TA, a mistura de reação foi dividida entre água e EtOAc. A fase orgânica foi secada em MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de ISCO (coluna de 4 g, 0-30% EtOAc/hexano) para render (3-(benzilamino)-4-fluorofenil)(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)metanona como um óleo claro, incolor (95 mg, 81% de rendimento).
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 7,90 (dd, J = 6,57, 2,02 Hz1 1 H), 7,79 (m, 1 H), 7,27 (m, 10 H), 6,95 (m, 3 H), 6,87 (dd, J = 8,59, 2,53 Hz, 1 Η), 6,73 (d, J= 7,07 Hz, 2 Η), 6,54 (m, 2 Η), 5,87 (m, 1 Η), 4,40 (s, 2 Η), 3,75 (d, J = 13,14 Hz, 1 Η), <formula>formula see original document page 413</formula>
Usando os métodos descritos nos Procedimentos 5, 6 e 7. (R)- N-(1-(3-(benzilamino)-4-fluorofenil)-1 -(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)- 2-feniletil)-4-flúor-3-(trifluorometil)benzamida (Exemplo 340) foi preparada como um sólido branco (8 mg, 59% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 7,90 (dd, J = 6,57, 2,02 Hz, 1 H), 7,79 (m, 1 H), 7,27 (m, 10 H), 6,95 (m, 3 H), 6,87 (dd, J= 8,59, 2,53 Hz, 1 H), 6,73 (d, J= 7,07 Hz1 2 H), 6,54 (m, 2 H), 5,87 (m, 1 H), 4,40 (s, 2 H), 3,75 (d, J = 13,14 Hz, 1 H).
EXEMPLO 341 <formula>formula see original document page 413</formula> 3-(2-flúor-5-(1-(4-flúor-3-(trifluorometil)benzamido)-1-(3-flúor-5- (1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-2-feniletil)fenil)acrilato de (R,E)-metila
PROCEDIMENT0165 <formula>formula see original document page 413</formula>
A uma solucai de (R)-N-((S)-1-(3-bromo-4-fluorofenil)-1-(3-fluor- 5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)-fenil)-2-feniletil)-2-metilpropano-2-sulfinamida, pre- parada como descrita no Procedimento 3, 62, 5 e 6, (500 mg, 0,82 mmol) em DMF (5 mL) em TR foi adicionado acrilato de metila (0,74 mL, 8,22 mmols), Pd2(dba)3 (75 mg, 0,082 mmols), tri-t-butil fosfina de (89 μΙ, 0,33 mmols), e carbonato de césio (536 mg, 1,64 mmols). A mistura de reação foi desgasifi- cada com argônio e aquecida até 10O5C durante 4 h. A mistura de reação foi vertida em água e a fase aquosa extraída com acetato de etila. A fase orgâ- nica combinada foi secada em MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia de ISCO (coluna de 4 g, 0-40% EtOAc/hexano) para render 3-(5-((R)-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfi- namido)-1 -(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-2-feniletil)-2-fluorofenil)- acriiato de (E)-metila como uma espuma branca (485 mg, 96% de rendimen- to). 1H RMN (400 MHz1 CDCI3) δ ppm 7,77 (d, J = 16,42 Hz, 1 H), 7,59 (dd, J = 6,69, 2,15 Hz, 1 H), 7,41 (m, 1 H), 7,16 (m, 4 H), 6,94 (dd, J = 7,33, 1,77 Hz, 2 H), 6,86 (d, J = 8,84 Hz, 1 H), 6,73 (t, J = 4,93 Hz, 2 H), 6,53 (d, J = 16,17 Hz, 1 H), 5,88 (m, 1 H), 4,29 (s, 1 H), 4,03 (d, J= 12,38 Hz, 1 H), 3,79 (s, 3 H), 3,62 (d, J = 12,38 Hz, 1 H), 1,24 (m, 9 H).
<formula>formula see original document page 414</formula>
Usando os métodos descritos nos Procedimentos 6 e 7, 3-(2- flúor-5-(1-(4-flúor-3-(trifluorometil)benzamido)-1-(3-flúor-5-(1,1,2,2- tetraflúoretóxi)fenil)-2-feniletil)fenil)acrilato de (R,E)-metila (Exemplo 341) foi preparado como um sólido branco. LCMS: TR = 4,46 min [M+H+60] 781 (Phemonenex Luna C18, 50 χ 4,6 mm, gradiente de 4 min, eluindo com 105 - 90% Me0H/H20 contendo 0,1% TFA, monitorando a 220 nm). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 7,92 (m, 1 H), 7,83 (m, 1 H), 7,69 (d, J= 16,42 Hz1 1 H), 7,28 (m, 3 H), 7,18 (m, 2 H), 7,09 (t, J= 9,35 Hz, 1 H), 6,94 (m, 3 H), 6,72 (m, 3 H), 6,51 (m, 1 H), 6,42 (d, J= 16,42 Hz, 1 H), 6,42 (d, J= 16,42 Hz, 1 H),), , 5,88 (m, 1 H), 3,95 (d, J= 14,91 Hz, 1 H), 3,82 (m, 4 H).
EXEMPLO 342
<formula>formula see original document page 414</formula>
3-amino-N-((R)-1 -(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-1 -(4- fluorofenil)-2-feniletil)butanamida
PROCEDIMENTO 166
<formula>formula see original document page 414</formula>
A uma solução de (R)-A/-(1-(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)- fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-feniletil)-3-oxobutamida (Exemplo 251, 27 mg, 0,053 mmol) em CH3CN (1 mL) foi adicionado Cbz-NH2 (24 mg, 0,16 mmol), segui- do por trietilsilano (0,5 mL, 3 mmols), e TFA (0,4 mL, 5,3 mmols). A mistura de reação foi agitada em TR durante 3 dias. A mistura de reação foi concen- trada e o resíduo foi dissolvido em uma mistura de CH3OH (1 mL) e CHCI3 (1 mL) e 10 p% Pd/C (20 mg) foram adicionados. A mistura de reação foi agita- da sob H2 por 16 h e o sólido foi filtrado. O filtrado foi concentrado sob pres- são reduzida e o resíduo foi purificado através de HPLC prep (Phenomenex Luna Axia, 5u 30 χ 100, eluindo com 10%-90% Me0H/H20 contendo 0,1% TFA, tempo de gradiente 10 min, taxa de fluxo 40 mLVmin, monitorando a 220 nm) para render 3-amino-N-((R)-1-(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)- fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-feniletil)butanamida (Exemplo 342, 5 mg, 19% de rendimento). HPLC: TR = 3,28 min [M+H] 511,3 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 χ 50 mm eluindo com 10-90% Me0H/H20 por 4 minutos con- tendo 0,1% TFA; 4 mUmin, monitorando a 220 nm); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 7,15 - 7,24, m, 3 H; 6,97-7,10, m, 4 H; 6,83-6,92, m, 3 H; 6,60 - 6,64, m, 3 H; 5,73-6,60, t, J = 54, 3,81-3,91, m, 1 H; 3,67-3,76, m, 1 H; 3,59, m, 1 H; 2,70, m, 2 H; 1,31, m, 3 H.
EXEMPLO 343
<formula>formula see original document page 415</formula>
(R)-1 -(terc-Butildimetilsilil)-N-((R)-1 -(3-flúor-4-metoxifenil)-1 -(3- flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-2-feniletil)-4-oxoazetidino-2-carboxamida
PROCEDIMENTO 167
<formula>formula see original document page 415</formula>
A uma solução de ácido (R)-1-(terc-butildimetilsilil)-4-oxoazeti- dino-2-carboxílico (126 mg, 0,55 mmols) em THF (1,5 mL) foi adicionada uma solução de trifosgênio (54 mg, 0,18 mmols). A mistura de reação foi agitada por 5 min em TA, seguida por adição de 2,4,6 - trimetilpiridina (203 μl, 1,54 mmols), uma solução de (R)-1-(3-flúor-4-metoxifenil)-1-(3-flúor-5- (1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-2-feniletanamina, preparada como descrita no Procedimento 3, 62, 5 e 6, (50 mg, 0,11 mmol) em THF (0,6 mL), e N,N- diisopropiletilamina (268 μL 1,54 mmols). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 40 min. Água (10 mL) foi adicionada e a mistura de reação foi extraída com diclorometano (3x15 mL) e as camadas orgâni- cas combinadas foram lavadas com 2 N de carbonato potássio e depois Na- Cl sat. As camadas orgânicas foram secadas em sulfato de magnésio, filtra- das e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia instantânea de ISCO (coluna de Analogix 4,2 g, eluindo com hexano/EtOAc) para render (R)-1-(terc-Butildimetilsilil)-N-((R)-1-(3-flúor- 4-metoxifenil)-1-(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-2-feniletil)-4- oxoazetidino-2-carboxamida (Exemplo 343, 41 mg, 55% de rendimento). LCMS: TR = 4,18 min [M+H] 667,1 (Phenominex, Luna C18, 4,6 X 50 mm, 10%-90% Me0H/H20 contendo 0,1 % TFA, taxa de fluxo 4 mL/min, gradiente de 4 min, monitorando a 220 nm); 1H RMN (500 MHz, CDCI3) δ ppm -0,04 (s, 3 H), 0,24 (s, 3 H), 0,91 (s, 9 H), 2,79 (dd, J = 15,4, 2,7 Hz1 1 H), 3,32 (dd, J = 15,4, 6,6 Hz, 1 H), 3,79 - 3,85 (m, 1 H), 3,86 - 3,90 (m, 2 H), 3,91 (s, 3 H), 5,87 (nenhum, 2 H), 6,59 (s, 1 H), 6,64 (d, J = 7,1 Hz, 2 H), 6,75 (s, 1 H), 6,80 (d, J = 9,3 Hz, 1 H), 6,87 - 6,94 (m, 4 H), 7,15 (t, J= 7,4 Hz, 2 H), 7,20 (d, J =7,1 Hz, 1 H).
EXEMPLO 344
((R)-4-flúor-N-(1 -(4-flúor-3-(hidrazinacarbonil)fenil)-1-(3-flúor-5- (1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-2-feniletil)-3-(trifluorometil)benzamida
PROCEDIMENTO 168
<formula>formula see original document page 416</formula>
A uma solução de ácido (R)-2-flúor-5-(1-(4-flúor-3-(trifluorometil)- benzamido)-1 -(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-2-feniletil)benzóico, preparado como descrito nos Procedimentos 3, 62, 5, 6, 7, 56, 57 e 23, (30 mg, 0,045 mmol) em diclorometano (1 mL) foi adicionado hidroxibenzotriazol (8 mg, 0,058 mmols), seguido por EDCI (11 mg, 0,058 mmols). A mistura de reação foi agitada por 15 min em TA, depois hidrato de hidrazina foi adicio- nado (3 μl, 0,001 mmols) e a mistura de reação foi agitada por um adicional de 15 min. A mistura de reação foi carregada em um cartucho de ISCO (co- luna de 4 g) e eluída com 0 a 100% EtOAc em hexano para render (R)-4- flúor-N-(1-(4-flúor-3-(hidrazinacarbonil)fenil)-1-(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúore- tóxi)fenil)-2-fenilètil)-3-(trifluorometil)benzamida (Exemplo 344, 25 mg, 81% de rendimento) como um sólido branco. LCMS: TR = 1,78 min [M+H] 674 (RP-18e, 4,6 χ 100 mm eluindo com 10-90% ACN/H20 por 2 minutos con- tendo 0,1% TFA, 5 mL/min, monitorando a 220 nm).
EXEMPLO 345
<formula>formula see original document page 417</formula>
(R)-4-flúor-N-(1-(4-flúor-3-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)-1-(3- flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-2-feniletil)-3-(trifluorometil)benzamida
PROCEDIMENTO 169
<formula>formula see original document page 417</formula>
Uma solução de (R)-4-flúor-N-(1-(4-flúor-3-(hidrazinacarbonil)- fenil)-1 -(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-2-feniletil)-3-(trifluorometil)- benzamida (Exemplo 344, 35 mg, 0,052 mmol) em ortoformato de trimetila (1 mL) foi aquecida até 100SC durante 16 h. A mistura de reação foi concentra- da sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de cromatografia de ISCO (coluna de 4 g, eluindo com 0 a 100% EtOAc em hexano) para ren- der (R)-4-flúor-N-(1-(4-flúor-3-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)-1-(3-flúor-5- (1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-2-feniletil)-3-(trifluorometil)benzamida (Exemplo 345, 16 mg, 45% de rendimento) como um sólido branco. LCMS RT = 2,06 min [M+H] 698 (coluna de desempenho de cromolito RP-18e, 4,6 X 100 mm eluindo com 10-90% ACN/H20 por 2 minutos contendo 0,1% TFA; 5 mUmin, monitorando a 220 nm).
EXEMPLO 346
<formula>formula see original document page 418</formula>
(R)-1-(1-(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-1-(4-formilfenil)-2- feniletil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)uréia
PROCEDIMENTO 170
<formula>formula see original document page 418</formula>
A uma solução de (R)-1-(1-(4-cianofenil)-1-(3-flúor-5-(1,1,2,2-te- traflúoretóxi)fenil)-2-feniletil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)uréia, preparada como des- crita no Procedimento 3, 4, 5, 6, 25 e 56, (59 mg, 0,11 mmol) em metanol (2 mL) foi adicionado hexaidrato de cloreto de cobalto (50 mg, 0,22 mmol), se- guido por boroidreto de sódio (40 mg, 1,1 mmol). A mistura de reação foi agitada por 21 h em temperatura ambiente depois interrompida bruscamente por adição de ácido clorídrico (1,0 M, 2 mL). A mistura de reação foi extraída com acetato de etila e os extratos orgânicos combinados foram secados em sulfato de magnésio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resí- duo foi purificado através de cromatografia instantânea de ISCO (12 g de sílica-gel, 0-100% gradiente de acetato de etila/hexano por 11 min., taxa de fluxo 30 mL/min), depois também purificado por HPLC preparativa (coluna de Phenomenex Onyx 10 χ 100 mm Monolítica; 10-90% acetonitrila/água com 0,1% gradiente de ácido trifluoroacético por 5 min., 25 mL/min) para render (R)-1 -(1 -(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-1 -(4-formilfenil)-2- feniletil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)uréia (Exemplo 346) como um sólido branco (2 mg, 3% de rendimento). LCMS: TR = 1,07 min [M+H] 561 (coluna de de- sempenho de cromolito 18e 4,6 χ 100 mm, 50-90% metanol/água com 0,1% gradiente de ácido trifluoroacético por 2 min, 5 mL/min); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 10,00 (1 H, s), 7,84 (2 H, d, J = 8,24 Hz), 7,41 (2 H, d, J = 8,79 Hz), 7,1 - 7,20 (5 H, m), 6,90 (3 H, m), 6,70 (2 H, d,J= 7,15 Hz), 5,88 (1 H, tt, Jhh = 2,75 Hz, Jhf=53 Hz), 5,16 (1 H, s), 4,88 (1 H, t, J= 6,32 Hz), 3,79 (2 H, ddd, J = 15,67, 9,07, 8,79 Hz).
EXEMPLO 347
<formula>formula see original document page 419</formula>
(R)-N-(1 -(3-ciclopropóxi-4-fluorofenil)-1 -(3-flúor-5-(1,1,2,2- tetraflúoretóxi)fenil)-2-feniletil)-2-metil-5-(trifluorometil)oxazol-4-carboxamida
PROCEDIMENTO 171
<formula>formula see original document page 419</formula>
A uma solução de (R)-1-(3-ciclopropóxi-4-fluorofenil)-1-(3-flúor-5- (1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-2-feniletanamina, preparada como descrita no Procedimento 109, 110, 111, 112, 113, 114, 161, (24 mg, 0,05 mmol) em CH2Cl2 (0,5 mL) foi adicionado ácido 2-metil-5-(trifluorometil)-oxazol-4- carboxílico (12 mg, 0,06 mmol), seguido por PiBrOP (28 mg, 0,06 mmol) e /Pr2NEt (9 mg, 0,065 mmols). A mistura de reação foi agitada em TR por 72 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de HPLC prep (Phenomenex Luna 5 μ, 30 χ 100 mm, elu- indo com 10% -90% MeOH/H2O contendo 0,1% TFA, tempo de gradiente 10 min, taxa de fluxo 40 mL/min) para render (R)-/V-(1-(3-ciclopropóxi-4- fluorofenil)-1-(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-2-feniletil)-2-metil-5- (trifluorometil)oxazol-4-carboxamida (Exemplo 347) como um sólido branco (23 mg, 70% de rendimento). HPLC: TR = 2,18 min [M+H] 659,5 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 χ 50 mm eluindo com 10-90% Me0H/H20 por 2 minutos contendo 0,1% TFA; 5 mL/min, monitorando a 220 nm); 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,79, s, 1 H; 7,10 - 7,20, m, 3 H; 6,90-7,03, m, 5 H; 6,70, s, 1 H; 6,68, s, 1 H; 6,55 - 6,58, m, 1 H; 5,74-6,00, t, J= 52; 4,15, 4,19, d, J = 16, 1 H; 3,66-3,69, d, J= 12, 1 H; 3,51-3,54, m, 1 H; 0,73-0,80, m, 1 H; 0,61-0,69, m, 2 H; 0,55-0,60, m, 1 H..
EXEMPLO 348
<formula>formula see original document page 419</formula>
(R)-4-flúor-N-(1-(4-flúor-3-isopropoxifenil)-1-(3-flúor-5-(1,1,2,2- tetraflúoretóxi)fenil)-2-(4-(hidroximetil)fenil)etil)-3-(trifluorometil) PROCEDIMENTO 172
<formula>formula see original document page 420</formula>
A uma solução de (4-flúor-3-isopropoxifenil)(3-flúor-5-(1,1,2,2- tetraflúoretóxi)fenil)metanona, preparada como descrita no Procedimento 3, 4, 59 e 68, (207 mg, 0,53 mmol) em piridina (1,5 mL) foi adicionado cloridrato de hidroxilamina (192 mg, 2,8 mmols) e a mistura de reação foi aquecida até 100°C durante 2 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzi- da e o resíduo foi dissolvido em EtOAc (50 mL). A porção orgânica foi lavada com 1 N HCI (2 χ 20 mL), água (20 mL) e NaCI sat. (20 mL), depois secada em MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purifi- cado por ISCO (coluna de 40 g de sílica-gel, 0-30% EtOAc/hexano por 30 min) para render oxima de (4-flúor-3-isopropoxifenil)(3-flúor-5-(1,1,2,2- tetraflúoretóxi)fenil)metanona (216 mg, 77% de rendimento) como um óleo incolor. LCMS: TR = 2,13 min [M+H] 408,2 (2 min em coluna de Phenome- nex Luna C18, 4,6 X 30 mm eluindo com 10-90% Me0H/H20 por 2 minutos contendo 0,1% TFA; 5 mlVmin, monitorando a 220 nm). PROCEDIMENTO 173
<formula>formula see original document page 420</formula>
A uma suspensão de oxima de (4-flúor-3-isopropoxifenil)(3-flúor- 5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)metanona (3,5 g, 8,6 mmols) em EtOH (30 mL) e NH4OH conc. (50 mL) foi adicionado acetato de amônio (754 mg, 19,8 mmols), seguido por pó de zinco (3,2 g, 49,1 mmols) e a mistura de reação foi aquecida a refluxo por 3 h. A mistura de reação foi deixada esfriar até TR depois filtrada através de celite. O sólido foi lavado com 1 N NaOH (10 mL) e MeOH (10 mL). O filtrado combinado foi extraído concentrado e o resíduo foi dividido entre EtOAc e água. A camada orgânica foi separada e lavada com 1 N NaOH (15 mL), NaCI sat. (2 x 10 mL), secada em MgSO4, filtrada e con- centrada sob pressão reduzida para render (4-flúor-3-isopropoxifenil)(3-flúor- 5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)metanamina (2,8 g, 83% de rendimento) como um óleo amarelo claro. LCMS: TR = 1,76 min [M-NH2] 377,1 (2 min em colu- na de Phenomenex Luna C18, 4,6 x 30 mm eluindo com 10-90% Me0H/H20 por 2 minutos contendo 0,1% TFA; 5 mUmin, monitorando a 220 nm); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 6,97 - 7,09 (4 H, m), 6,81 - 6,89 (2 H, m), 5,76-6,03 (1 H, m), 5,14 (1 H, s), 4,52 (1 H, ddd, J= 11,97, 6,15, 6,04 Hz), 1,73 (2 H, bs), 1,29 - 1,36 (6 H, m).
PROCEDIMENTO 174
<formula>formula see original document page 421</formula>
A uma solução de (4-flúor-3-isopropoxifenil)(3-flúor-5-(1,1,2,2- tetraflúoretóxi)fenil)metanamina (2,8 g, 7,1 mmols) em CH2CI2 (30 mL) a 0°C foi adicionado anidrido fórmico acético (2,8 mL, formado aquecendo uma 15 razão 2:1 v/v de anidrido acético e ácido fórmico a 60°C durante 2 h). A mis- tura de reação foi deixada aquecer-se até temperatura ambiente e agitada durante 0,5 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por ISCO (coluna de 120 g de sílica-gel, 0 a 60% EtO- Ac/hexano por 60 gradiente de min) para dar N-((4-flúor-3-isopropoxifenil)(3- flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)metil)formamida (2,56 g, 85% de rendi- mento) como um óleo incolor. LCMS: TR = 1,99 min [M+H] 422,0 (coluna de Phenomenex Luna C18 4,6 χ 30 mm, eluindo com 10-90% Me0H/H20 con- tendo 0,1% TFA, gradiente de 2 min, taxa de fluxo 5 mL/min, comprimento de onda 220 nm). A uma solução de N-((4-flúor-3-isopropoxifenil)(3-flúor-5- (1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)metil)formamida (225 mg, 0,53 mmols) em THF (2 mL) a O9C foi adicionado Et3N (0,4 mL, 2,9 mmols) seguido por oxicloreto fosforoso (74 μΙ, 0,80 mmols). A mistura de reação foi deixada aquecer-se até temperatura ambiente e agitada durante 4 h. A mistura de reação foi dilu- ída com água de gelo (15 mL) e extraída com Et2O (3x15 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaCI sat. (20 mL), secadas em MgSO4 anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por ISCO (coluna de 12 g de sílica-gel, 0-50% EtOAc/hexano por 30 min) para render 1 -flúor-4-((3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)(isociano)metil)-2-isopropoxi- benzeno (143 mg, 67% de rendimento) como um óleo amarelo-pálido. LCMS: TR = 2,13 min [M-NC] 377 (coluna de Phenomenex Luna C18 4,6x30 mm, eluindo com 10-90% Me0H/H20 contendo 0,% TFA, gradiente de 2 min, ta- xa de fluxo 5 mLVmin, comprimento de onda 220 nm); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 7,07 - 7,13 (1 H, m), 6,91 - 7,03 (4 H1 m), 6,84-6,86 (1 H, m), 5,78-6,04 (1 H, m), 5,82 (1 H, s), 4,54 (1 H, ddd, J = 11,97, 6,15, 6,04 Hz), 1,35(6 H, t, J = 5,05 Hz).
PROCEDIMENTO 175
<formula>formula see original document page 422</formula>
Tolueno - rt = ta
A uma solução de 1-flúor-4-((3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)- fenil)(isociano)metil)-2-isopropoxibenzeno (81 mg, 0,2 mmols) em tolueno (2 mL) foram adicionados brometo de tetrabutilamônio (19 mg, 0,06 mmol) e brometo de benzila (50 mg, 0,22 mmol), seguidos por 50% KOH(aq) (650 μΙ). A mistura de reação foi agitada vigorosamente durante 3 minutos. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (20 mL). A camada orgânica foi separada, lavada com NaCI sat. (2 mL), secada em MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por ISCO (coluna de 12 g de síli- ca-gel, 0-40% EtOAc/hexano por 35 min) para render (±)-4-(2-(4-flúor-3- isopropoxifenil)-2-(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-2-isocianoetil)ben- zoato de metila racêmico como um filme incolor (87 mg, 79% de rendimento). LCMS RT = 2,24 min [M-NC] 525,1 (coluna de Phenomenex Luna C18 4,6x30 mm, eluindo com 10-90% Me0H/H20 contendo 0,% TFA, gradiente de 2 min, taxa de fluxo 5 mL/min, comprimento de onda 220 nm); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 7,87 (2 H, d,J = 7,47 Hz), 7,08 (1 H, X1J= 9,67 Hz), 6,93 - 6,99 (5 H, m), 6,87 (2 H, d,J= 6,59 Hz), 5,76-6,03 (1 H, m), 4,40 - 4,46 (1 H, m), 3,90 (3 H, s), 3,65 (2 H, s), 1,27 (6 H, dd, J= 17,58, 5,71 Hz).
Uma solução de (±)-metila 4-(2-(4-flúor-3-isopropoxifenil)-2-(3- flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-2-isocianoetil)benzoato (87 mg) em álco- oi isopropílico foi submetida à HPLC preparativa de Quiral (coluna de Chiral- pak AD, 5 x 50 cm elução isocrática com 10% IPA/heptano, 50 mUmin, mo- nitorando a 254 nm) para render 4-(2-(4-flúor-3-isopropoxifenil)-2-(3-flúor-5- (1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-2-isocianoetil)benzoato de (R)-metila (35 mg) (HPLC analítica de quiral: TR = 8,9 min, coluna de chiralpak AD 4,6 x 250 mm, elução isocrática com 10% IPA/heptano) e 4-(2-(4-flúor-3- isopropoxifenil)-2-(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-2- isocianoetil)benzoato de (S)-metila (38 mg) (HPLC analítica de quiral: TR = 6,3 min, coluna de chiralpak AD 4,6 x 250 mm, elução isocrática com 10% IPA/heptano) como óleos incolores claros.
PROCEDIMENTO 176
Dioxano = rt = ta A uma solução de 4-(2-(4-flúor-3-isopropoxifenil)-2-(3-flúor-5- (1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-2-isocianoetil)benzoato de (R)-metila (120 mg, 0,22 mmol) em MeOH (2 mL) foram adicionados 4 N HCI em dioxano (0,5 mL) e a mistura de reação foi agitada durante 3 minutos. O solvente de rea- ção foi evaporado sob um fluxo de nitrogênio. O resíduo foi diluído com E- tOAc (15 mL), lavado com solução de bicarbonato de sódio saturada (10 mL) e NaCI sat., secado em MgS04, filtrada e evaporado para render 4-(2-amino- 2-(4-flúor-3-isopropoxifenil)-2-(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)etil)- benzoato de (R)-metila (103 mg, 86% de rendimento) como um vidro claro. LCMS: TR = 1,87 min [M-NH2] 525,1 (coluna de Phenomenex Luna C18 4,6x30 mm, eluindo com 10-90% Me0H/H20 contendo 0,% TFA, gradiente de 2 min, taxa de fluxo 5 mL/min, comprimento de onda 220 nm).
PROCEDIMENTO 177
A uma solução de 4-(2-amino-2-(4-flúor-3-isopropoxifenil)-2-(3- flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)etil)benzoato de (R)-metila (50 mg, 0,09 mmol) em THF (2 mL) foi adicionado bicarbonato de sódio (30 mg, 0,36 mmol). A mistura de reação foi agitada em TR durante a noite. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resí- duo foi purificado por ISCO (coluna de 4 g de sílica-gel, 0-50% EtO- Ac/hexano por 30 min) para render 4-(2-(4-flúor-3-(trifluorometil)benzamido)- 2-(4-flúor-3-isopropoxifenil)-2-(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)etil)ben- zoato de (R)-metila (53 mg, 79% de rendimento) como um filme incolor. LCMS: TR = 2,28 min [M+H] 731,9 (coluna de Phenomenex Luna C18 4,6x30 mm, eluindo com 10-90% Me0H/H20 contendo 0,% TFA1 gradiente de 2 min, taxa de fluxo 5 mUmin, comprimento de onda 220 nm); HPLC: TR = 4,28 min (coluna de Phenomenex Luna C18 4,6 X 50 mm, eluindo com 10- 90% Me0H/H20 contendo 0,2% PPA, taxa de fluxo 4 mL/min, comprimento de onda 220 nm); 1H RMN (400 MHz1 CDCI3) δ ppm 7,95 (1 H1 d, J = 4,83 Hz), 7,81-7,84 (3 H, m), 7,28 - 7,32 (1 H, m), 6,94 - 7,04 (4 H, m), 6,77-6,79 (2 H, m),6,53 -6,63-(3H,m),5,77-6,01(1H,m), 4,30-4,35(1H,m),4,25- (1 Η, d, J = 12,74 Hz), 3,89 (3 Η, s), 3,78 (1 Η, d, J = 12,74 Hz), 1,28 (3 Η, d, J = 6,15 Hz), 1,21 (3 Η, d, J = 6,15 Hz).
<formula>formula see original document page 424</formula>
Trietilboroidreto de lítio
A uma solução de 4-(2-(4-flúor-3-(trifluorometil)benzamido)-2-(4- flúor-3-isopropoxifenil)-2-(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)etil)benzoato de (R)-metila (20 mg, 0,027 mmols) em THF (2 mL) a -78°C foi adicionada uma solução de trietilboroidreto de lítio (1,0 M em THF, 0,5 mL, 0,5 mmols).
A mistura de reação foi agitada a -78°C durante 1,5 h. A reação foi interrom- pida bruscamente pela adição de 1 N NaOH (1 mL) e diluída com EtOAc (15 mL). A porção orgânica foi lavada com NaCI sat. (2x10 mL), secada em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (Coluna de IMC Sunfire 5 μ C18 30 χ 100 mm, eluindo com 20-90% Me0H/H20 contendo 0,1% TFA, gradiente de 10 min, taxa de fluxo 40 mUmin, comprimento de onda 220 nm) para render (R)-4-flúor-N-(1-(4-flúor-3-isopropoxifenil)-1-(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretó- xi)fenil)-2-(4-(hidroximetil)fenil)etil)-3-(trifluorometil)benzamida (Exemplo 348, 13 mg, 78% de rendimento) como um filme incolor. LCMS: TR = 2,17 min [M+H] 704,1 (coluna de Phenomenex Luna C18 4,6x30 mm, eluindo com 10- 90% Me0H/H20 contendo 0,1% TFA, gradiente de 2 min, taxa de fluxo 5 mL/min, comprimento de onda 220 nm); HPLC: TR = 4,0 min (coluna de Phenomenex Luna C18 4,6 X 50 mm, eluindo com 10-90% MeOHZH2O con- tendo 0,2% PPA, taxa de fluxo 4 mL/min, comprimento de onda 220 nm); 1H RMN (400 MHz1CDCI3) δ ppm 7,91 (1 H, d, J= 6,59 Hz), 7,85-7,87 (1 H, m) 7,26 - 7,31 (1 H, m), 7,16 (2 H, d,J = 7,91 Hz), 6,93-7,05 (4 H, m), 6,68 - 6,73 (3 H, m), 6,60 - 6,66 (2 H, m), 5,75-6,01 (1 H, m), 4,64 (3 H, s), 4,35 (1 H, m), 4,06 (1 H, d,J = 13,2 Hz), 3,74 (1 H, d, J= 13,2 Hz), 1,29 (3 H, d, J = 6,15 Hz), 1,26 (1 H, s), 1,23 (3 H, d, J= 6,15 Hz).
EXEMPLO 273 pode também ser preparado pelos procedimentos alternados como expostos abaixo.
PROCEDIMENT0 178
<formula>formula see original document page 425</formula>
A um frasco de quatro gargalos fluxado com N2 de 2 L equipado com um agitador mecânico, um condensador, controlador de temperatura e uma entrada de N2, foi adicionado trimetilsilanolato de potássio (225,0 g, 1,75 mol, purificação tec. 90%), 1-bromo-3,5-difluorobenzeno (96,5 g, 0,5 mol) e diglime (300 mL). A mistura de reação foi aquecida até 120°C sob N2 por 5 h. Após esfriar até TA, o manto de aquecimento foi substituído por um banho de gelo. A mistura de reação foi acidificada com uma solução a 3 N de HCI (600 mL) enquanto mantendo a temperatura de reação abaixo de 30°C. Éter de metila de butila terciária (1 L) foi adicionado e a mistura resul- tante foi agitada abaixo de 20°C durante 30 min depois transferida para um funil separador de 5 L. A camada orgânica foi separada e lavada com água (3 X 500 mL), NaCI sat. (500 mL), secada em MgSO4, filtrada e concentrada para dar o sólido vermelho bruto a vácuo (145,0 g). O material bruto foi de- pois destilado a 52-55°C/0,1 mm de Hg para render 3-bromo-5-fluorofenol como um óleo ligeiramente amarelo (88,0 g, 92% de rendimento). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 5,34 (s, Η), 6,47-6,52 (m, 1Η), 6,77-6,83 (m, 2 Η).
<formula>formula see original document page 426</formula>
A um frasco de fundo redondo de três gargalos secado ao fogo, 1 L, equipado com controlador de temperatura, um agitador mecânico, um condensador e uma entrada de N2 foram carregados 3-bromo-5-fluorofenol (57,3 g, 300 mmols), 1,2-dibromo-1,1',2,2'-tetraflúoretano (156,0 g, 600 mmols), DMSO seco (300 mL) è Cs2CO3 (146,6 g, 450 mmols) sob N2. A mistura de reação foi aquecida até 50°C durante 5 h. Após esfriar até TA, água (300 mL) e hexano (300 mL) foram adicionados. A mistura resultante foi agitada em TR por 30 min. A fase orgânica foi separada e a camada a- quosa foi extraída com hexano (300 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (500 mL), NaCl sat. (500 mL), secados em MgSO4, filtrados e concentrados para dar 1-bromo-3-(2-bromo-1,1,2,2-tetraflúoretó- xi)-5-fluorobenzeno a vácuo (104,2 g, 94% de rendimento) contendo 5% de 1-bromo-3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)benzeno (5,2 g). 1-Bromo-3-(2- bromo-1,1,2,2-tetraflúoretóxi)-5-fluorobènzeno: 1H RMN (300 MHz, CDC13) δ 6,91-6,94 (m, 1H), 7,18-7,23 (m, 2 H).
<formula>formula see original document page 426</formula>
A um frasco de fundo redondo de quatro gargalos de 1 L equi- pado com controlador de temperatura, um agitador mecânico, e uma entrada de N2, foi adicionada a mistura bruta de 1-bromo-3-(2-bromo-1,1,2,2,- tetraflúor-etóxi)-5-fluorobenzeno (104,0 g, 281 mmols) e 1 -bromo-3-flúor-5- (1,1,2,2-tetraflúoretóxi)benzeno (5,2 g, 18 mmols), ácido acético (300 mL). A mistura de reação foi depois aquecida até 50eC. Pó de zinco (91,9 g, 1,405 mol) foi adicionado em porções. A mistura de reação foi agitada a 50°C du- rante 1 h e deixada esfriar até TA. Água (300 mL) e hexano (300 mL) foram adicionados. A mistura resultante foi agitada em TR por 30 min. A fase orgâ- nica foi separada e a camada aquosa foi extraída com hexano (2 x 300 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (500 mL), NaCI sat. (500 mL), secados em MgSO4, filtrados e concentrados para render 1- bromo-3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)benzeno como um líquido ligeiramen- te amarelo a vácuo (71 g, 87% de rendimento). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ ppm 5,87 (tt,-J = 52,7 e 2,9 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,16-7,18 (m, 2 H). Podem ser destilados 1-bromo-3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)benzeno a 0,6 mm Hg, 47-48°C (banho 77-100°C) para um óleo incolor.
<formula>formula see original document page 427</formula>
A uma solução, çie 1-bromo-3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)ben- zeno, preparado como descrito no Procedimento N, (1,00 g, 3,44 mmols) em éter dietílico em (10 mL) a -72°C foi adicionado 2,5 n-BuLi de M (1,37 mL, 3,44 mmols) a gotas. Sob conclusão da adição, a mistura de reação foi agi- tada durante 15 minutos a -72°C, depois 4-flúor-3-metoxibenzaldeído (0,53 g, 3,44 mmols) foi adicionado enquanto a temperatura de mistura de reação foi mantida abaixo de -52°C. A mistura de reação foi agitada por 3 h a -72°C. A mistura de reação foi interrompida bruscamente pela adição de 1N HCI e a porção aquosa foi extraída com EtOAc (2 x). As camadas orgânicas combi- nadas foram lavadas com NaCI sat., secadas em MgSO4 e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por ISCO usando um gradien- te de 0-50% EtOAc/hexano como eluente para render (4-flúor-3- metoxifenil)(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)metanol (0,83 g, 66% de rendimento). HPLC: TR = 3,85 min (coluna de Phenomenex Luna C18 5 μ, eluindo com 10-90% metanol aquoso contendo 0,1% ácido fosfórico em um gradiente de 4 minutos, taxa de fluxo 4 mL/min, monitorando a 220 nm); 1H RMN (CDCI3): 7,05 - 6,8 (m, 6 H), 5,87 (tt, J = 2,8, 52,9Hz), 5,75 (s, 1 H), 3,85 (s, 3 H).
<formula>formula see original document page 427</formula>
A uma solução de (4-flúor-3-metoxifenil)(3-flúor-5-(1,1,2,2-te- traflúoretóxi)fenil)metanol (0,58 g, 1,57 mmols) em CH2CI2 (5 mL) foi adicio- nado dióxido de manganês ativado (0,80 g, 7,86 mmols). A mistura de rea- ção foi agitada durante a noite em TA. Dióxido de manganês adicional (0,80 g, 7,86 mmols) foi adicionado e a reação agitada em TR durante a noite. A mistura de reação foi diluída com CH2CI2 e filtrada através de celite e o sóli- do foi lavado com CH2CI2. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para render (4-flúor-3-metoxifenil)(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)- metanona (0,56 g, 98% de rendimento). HPLC: TR = 4,048 minutos (coluna de Phenomenex Luna C18 5 μ, eluindo com 10-90% metanol aquoso con- tendo 0,1% ácido fosfórico em um gradiente de 4 minutos, taxa de fluxo 4 mUmin, monitorando a 220 nm); LCMS: [M+H] 365,2 (coluna de Phenome- nex Luna.C18 5 μ, eluindo com 10-90% metanol aquoso contendo 0,1% TFA em um gradiente de 2 minutos, taxa de fluxo 5 mUmin, monitorando a 220 nm); 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7,5-7,1 (m, 6 H), 5,92 (tt, J = 2,2, 53,6Hz, 1 H), 3,93 (s, 3 H).
Alternativamente, (4-flúor-3-metoxifenil)(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetra- flúoretóxi)fenil)metanona pode ser preparada pelos métodos descritos no Procedimento 4 de 4-flúor-3-metoxibenzonitrila em 68% de rendimento.
<formula>formula see original document page 428</formula>
(R)-N-((4-flúor-3-metoxifenil)(3-flúor-5-(1,1,2,2- tetraflúoretóxi)fenil)metileno)-2-metilpropano-2-sulfinamida foi preparada pe- los métodos descritos no Procedimento 5 rendendo uma mistura diastereo- mérica 3:1 de (R)-N-((R)-1-(4-flúor-3-metoxifenil)-1-(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetra- flúoretóxi)fenil)-2-feniletil)-2-metilpropano-2-sulfinamida e (S)-N-((R)-1 -(4- flúor-3-metoxifenil)-1 -(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-2-feniletil)-2- metilpropano-2-sulfinamida em 90% de rendimento. Os diastereômeros fo- ram separados por elução de Chiralcel AD de cromatografia de coluna com Heptano IPA (68% de rendimento). Dados analíticos e rendimento para dias- tereômeros aqui. Isômero A: LCMS: [M+H] 560,2, tempo de retenção = 4,08 min (coluna de Phenomenex Luna C18 5 μ, eluindo com 10-90% metanol aquoso contendo 0,1% TFA em um gradiente de 4 minutos, taxa de fluxo 5 mL/min, monitorando a 220 nm); 1H RMN (400 MHz1 CLOROFORMiad) δ ppm 1,23 (s, 9 H), 3,63 (d, J = 12 Hz, 1H), 3,73 (s, 3 H), 3,89 (d, J = 12 Hz, 1 Η), 5,94 (tt, J = 53, 2,4 Hz, 1 Η), 6,67-6,74 (m, 2Η), 6,96-7,03 (m, 3Η), 7,36 - 7,14 (m, 6 Η) ppm. HPLC de Quiral: TR = 8,21 min (Coluna de Quiral AD 4,6 χ 250 mm; 20% isocrático; Solvente A = Heptano, Solvente B = 0,1% DEA em IPA). Isômero B: LCMS: TR = 4,022 min [M+H] 560,2 (4 min em coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 X 50 mm eluindo com 10-90% Me0H/H20 por 4 minutos contendo 0,1% TFA; 4 mUmin, monitorando a 220 nm). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,20 (s, 9 H) 3,56 (d, J = 12,09 Hz1 1 H) 3,77 (s, 3 H) 3,98 (d, J = 12,64 Hz, 1 H) 4,20 (s, 1 H) 5,69 - 6,00 (m, 1 H) 6,67 - 6,74 (m, 2 H) 6,80 - 6,89 (m, 2 H) 6,91 (d, J= 7,70 Hz, 2 H) 7,02 - 7,08 (m, 1 H) 7,10 (s, 1 H) 7,11 - 7,20 (m, 3 H). HPLC de Quiral: TR = 10,34 min (Colu- na de Quiral AD 4,6 χ 250 mm; 20% isocrático; Solvente A = Heptano, Sol- vente B = 0,1% DEA em IPA).
<formula>formula see original document page 429</formula>
(R)-N-((R)-1 -(4-flúor-3-metoxifenil)-1 -(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)- 2-feniletil)-2-metilpropano-2-sulfinamida foi convertida em (R)-4-flúor-N-(1-(4- flúor-3-metoxifenil)-1-(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-2-feniletil)-3- (trifluorometil)benzamida pelos métodos descritos no Procedimento 6 e Pro- cedimento 7.
A uma solução de (R)-4-flúor-N-(1-(4-flúor-3-metoxifenil)-1-(3- flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-2-feniletil)-3-(trifluorometil)benzamida (2,8 g, 4,43 mmols), preparada como descrita no Procedimento 5, 6 e 7 (44% de rendimento), em CH2CI2 (15 mL) foi adicionado BBr3 (12 mL, 12 mmols). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 2 h e interrompida bruscamente por adição de gelo. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com NaHCO3 sat., NaCI sat., secada em Na2S04, filtra- da e concentrada para render (R)-4-flúor-N-(1-(4-flúor-3-hidroxifenil)-1-(3- flúor-5-(1,1,2,2)-tetraflúor etóxi)fenil)-2-feniletil)-3-(trifluorometil)benzamida (Exemplo 264) como óleo claro (2,9 g, 100% de rendimento). LCMS: TR = 4,176 min [M+H] 632,2 (4 min em coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 X 50 mm eluindo com 10-90% Me0H/H20 por 4 minutos contendo 0,1% TFA; 4 mUmin, monitorando a 220 nm).
<formula>formula see original document page 430</formula>
A uma solução de (R)-4-flúor-N-(1-(4-flúor-3-hidroxifenil)-1-(3- flúor-5-(1,1,2,2)-tetraflúor etóxi)fenil)-2-feniletil)-3-(trifluorometil)benzamida (Exemplo 264, 2,70 g, 4,27 mmols) em DMF (6 mL) foi adicionado K2CO3 (1,47 g, 10,69 mmols), seguido por iodeto de isopropila (0,64 mL, 6,40 mmols). A mistura de reação foi agitada a 60°C durante 16 h. A mistura de reação foi filtrada e o sólido foi lavado com EtOAc. O filtrado foi lavado com H2O, NaCI sat., secado em Na2S04 e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de coluna de ISCO em sílica-gel usando 0 a 50% EtOAc em hexano como solventes de elução para render (R)-4-flúor-N- (1 -(4-flúor-3-isopropoxifenil)-1 -(3-flúor-5(1,1,2,2-tetraflúor etóxi)fenil)-2-fe- niletil)-3-(trifluorometil)benzamida (Exemplo 273) como pó branco (2,4 g, 83% de rendimento). LCMS: TR = 4,05 min [M+H] 674,1 (coluna de Pheno- menex Luna C18, 4,6 x 50 mm eluindo com 10-90% Me0H/H20 por 4 minu- tos contendo 0,1% TFA; 5 mL/min, monitorando a 220 nm). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,95 - 8,00 (2 H, m), 7,42 - 7,47 (1 H, m), 7,19 (1 H, t, J 20 = 7,47 Hz), 7,12 (3 H, t,J = 7,25 Hz), 6,99 - 7,07 (3 H, m), 6,71 - 6,81 (4 H, m), 6,14 - 6,41 (1 H, m), 4,26 - 4,32 (1 H, m, J= 6,15, 6,15, 6,15, 6,15 Hz), 4,12(1 H, d, J= 13,18 Hz), 3,85 (1 H, d, J= 12,74 Hz), 1,23 (3 H, d, J= 6,15 Hz), 1,17 (3 H, d, J= 6,15 Hz).
Alternativamente, (R)-4-flúor-N-(1 -(4-flúor-3-isopropoxifenil)-1 -(3- flúor-5(1,1,2,2-tetraflúor etóxi)fenil)-2-feniletil)-3-(trifluorometil)benzamida pode ser preparada pelos Procedimentos a seguir:
PROCEDIMENTO 179
<formula>formula see original document page 430</formula>
imidazol A uma solução de ácido 4-flúor-3-hidroxibenzóico (1,49 g, 9,55 mmols) em DCM (40 mL) foi adicionado TEA (1,2 mL, 8,61 mmols) seguido por cloridrato de Ν,Ο-dimetilidroxilamina (1,12 g, 11,5 mmols). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 3 h, depois diluída com DCM, lavada duas vezes com água, secada em Na2SO4, filtrada e concentrada para render 4-flúor-3-hidróxi-N-metóxi-N-metilbenzamida como um óleo incolor (1,90 g, 100% de rendimento). LCMS: TR = 0,89 min [M+H] 200,10 (coluna de Pheno- menex Luna C18, 4,6 χ 30 mm eluindo com 10-90% Me0H/H20 por 2 minutos contendo 0,1% TFA; 5 mUmin, monitorando a 220 nm).
A uma solução de 4-flúor-3-hidróxi-N-metóxi-N-metilbenzamida (1,90 g, 9,55 mmols) em DMF (8 mL) foi adicionado imidazol (740 mg, 10,8 mmols) e TBDMSCI (1,62 g, 10,8 mmols) em temperatura ambiente. A mistu- ra de reação foi agitada por 48 h e interrompida bruscamente com NaHCC>3 saturado. A solução foi extraída com éter (3 x) e as porções de éter combi- nadas foram lavadas com LiCI (10%), secadas em Na2SO4, filtradas e con- centradas. O óleo incolor resultante foi purificado através de cromatografia de ISCO (coluna de 120 g) usando hexanos/EtOAc (0-100% por 30 min) pa- ra dar 3-(terc-butildimetilsililóxi)-4-flúor-N-metóxi-N-metilbenzamida (TA = ΙΟ- Ι 2 minutos) como um óleo incolor (2,00 g, 67% de rendimento). LCMS: TR = 2,06 min [M+H] 314,22 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 χ 30 mm elu- indo com 10-90% Me0H/H20 por 2 minutos contendo 0,1% TFA; 5 mL/min, monitorando a 220 nm); RMN: 400 MHz 1H (CDCI3) 7,26 ppm, 2 H, m; 7,02 ppm, 1 H1 m; 3,50 ppm, 3 H, s; 3,31 ppm, 3 H, s; 0,97 ppm, 9 H, s, 0,16 ppm, 6H, s
<formula>formula see original document page 431</formula>
A -789C sob argônio, a uma solução de 1-bromo-3-flúor-5- (1,1,2,2-tetraflúoretóxi)benzeno (2,04 g, 7,01 mmols) em éter anidro (20 mL) foi adicionado nBuLi (3,5 mL, 2,0 M em cicloexano, 7,0 mmols) a gotas e a mistura de reação foi agitada por 1 h. 3-(terc-butildimetilsililóxi)-4-flúor-N- metóxi-N-metilbenzamida (2,00 g, 6,38 mmols) foi adicionada em uma por- ção e a mistura de reação foi agitada a -78°C durante 1,5 h. A solução ama- rela-pálida foi vertida em uma solução aquosa de HCI a 1 N (30 mL) e éter (30 mL) foi usado para enxaguar o frasco de reação. A fase aquosa foi sepa- rada e extraída com éter dietílico (20 mL). As porções de éter combinadas foram secadas em Na2S04, filtradas e concentradas. O óleo resultante foi purificado através de cromatografia de ISCO (coluna de 120 g) usando he- xanos/EtOAc (0-100% por 30 min) para dar (3-(terc-butildimetilsililóxi)-4- fluorofenil)(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)metanona em um tempo de retenção de 7 min (2,11 g, 71% de rendimento). LCMS: TR = 2,41 min [M+H] 465,19 (coluna dè Phenomenex Luna C18, 4,6 χ 30 mm eluindo com 10-90% Me0H/H20 por 2 minutos contendo 0,1% TFA; 5 mL/min, monitorando a 220 nm); RMN: 400 MHz 1H (CDCI3) 7,33 ppm, 3 H, m; 7,28 ppm, 1 H, m; 7,11 ppm, 2 H, m; 5,86 ppm, 1 H, t, J = 53,39 Hz; 0,95 ppm, 9 H, s; 0,15 ppm, 6 H, s.
<formula>formula see original document page 432</formula>
Um frasco de fundo redondo foi carregado com (3-(terc- butildimetilsililóxi)-4-fluorofenil)(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)meta- nona (2,09 g, 4,50 mmols), (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (653 mg, 5,4 mmols), Ti(OEt)4 (1,54 g, 6,76 mmols) e THF anidro (40 mL). A solução re- sultante foi aquecida até 75eC sob argônio por 14 h. Os solventes foram re- movidos e o resíduo foi diluído com éter (50 mL) e NaCI sat. (20 mL). A mis- tura resultante foi filtrada através de uma frita de vidro e o filtrado transferido para um funil separador. A porção orgânica foi separada e a fase aquosa extraída com éter dietílico (2 χ 20 mL). As porções orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi dissolvido em hexano:EtOAc e purificada através de cromatografia de ISCO (coluna de 2 χ 120 g) usando hexanos/EtOAc (0-100% por 30 min) para render (R)-N- ((3-(terc-butildimetilsililóxi)-4-fluorofenil)(3-flúor-5-(1,1,2,2- tetraflúoretóxi)fenil)metileno)-2-metilpropano-2-sulfinamida em um tempo de retenção de 14 min (2,05 g, 80% de rendimento) LCMS: TR = 2,37 min [M+H] 568,24 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 χ 30 mm eluindo com 10- 90% Me0H/H20 por 2 minutos contendo 0,1% TFA; 5 mL/min, monitorando a 220 nm). RMN: 400 MHz 1H (CDCl3) 7,36 ppm, 1 H, m; 7,11 ppm, 5 H, m; 5,90 ppm, 1 H, t, J = 52,73 Hz; 0,97 ppm, 9 H, s; 0,18 ppm, 6 H, s.
<formula>formula see original document page 433</formula>
A -78°C a uma solução de (R)-N-((3-(terc-butildimetilsililóxi)-4- fluorofenil)(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)metileno)-2-metilpropano-2- sulfinamida (1,0 g, 1,76 mmol) em DCM (50 mL) foi adicionado BF3 Et2O (0,77 mL, 3,52 mmols) por meio de seringa. Após 5 min, solução de BnMgCI (3,5 mL, 1,0 M solução em éter, 3,5 mmols) foi adicionada a gotas e a mistu- ra de reação foi agitada a -78°C durante 1 h. Uma porção adicional de BnMgCI (3,5 mL, 1,0 M solução em éter, 3,5 mmols) foi adicionada a gotas e a reação foi agitada por um adicional de 1 h a -78QC. A mistura de reação foi vertida em NaCI saturado (50 mL) e a camada orgânica foi separada. A ca- mada aquosa foi extraída com DCM (2 χ 20 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas. O óleo resultante foi purificado através de cromatografia de ISCO (coluna de 120 g) usando hexanos/EtOAc (0-100% por 30 min) para dar uma mistura aproxi- mada 4:1 de (R)-N-(1-(4-(terc-butildimetilsililóxi)-3-fluorofenil)-1-(3-flúor-5- (1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-2-feniletil)-2-metilpropano-2-sulfinamida e (S)-N- (1-(4-(terc-butildimetilsililóxi)-3-fluorofenil)-1-(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúore- tóxi)fenil)-2-feniletil)-2-metilpropano-2-sulfinamida em um tempo de retenção de 12 min (824 mg, 71% de rendimento) LCMS: TR = 2,43 min [M+H] 660,39 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 χ 30 mm eluindo com 10-90% Me- OH/H2O por 2 minutos contendo 0,1% TFA; 5 mL/min, monitorando a 220 nm). A razão diastereomérica do produto foi determinada ser 4:1 através de análise de HPLC de Quiral (Chiralcel® AD, 90:10 heptano: /'-PrOH, 1 mL/min, 254 nm, TR (secundária) = 4,43 min, PA=17%; TR (principal) = 19,28 min, PA=71%) e a mistura diastereomérica foi tomada diretamente para a próxi- ma etapa, Procedimento 112, ou os diastereômeros foram separados como descrito no Procedimento 114, RMN: 400 MHz 1H (CDCI3) 7,30 ppm, 2 H, m; 7,06 ppm, 5 H, m; 6,85 ppm, 2 H, m; 6,76 ppm, 1 H, m; 6,62 ppm, 2 H, m; 5,79 ppm, 1 H, m; 4,13 ppm, 1H, s; 3,84 ppm, 1 H, m; 3,47 ppm, 1 H, m; 1,12 ppm, 9 H1 s; 0,84 ppm, 9 Η, s; 0,01 ppm, 6 Η, d, J = 4,39 Hz.
<formula>formula see original document page 434</formula>
Ém temperatura ambiente uma solução de NaOMe (5 mL, 0,5 M solução em MeOH) foi adicionada à mistura diastereomérica 4:1 de (R)-N-(1- (4-(terc-butildimetilsililóxi)-3-fluorofenil)-1 -(3-flúor-5-(1,1,2,2- tetraflúoretóxi)fenil)-2-feniletil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (801 mg, 1,22 mmol). A mistura de reação foi agitada durante 15 minutos, MeOH foi remo- vido depois o resíduo dissolvido em EtOAc (50 mL) e transferido para um funil de separação. HCI (20 mL, 1,0 N solução) foi adicionado e a camada de EtOAc foi separada. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2x10 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas para render (R)-N-(1-(3-flúor-4-hidroxifenil)-1-(3-flúor-5- (1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-2-feniletil)-2-metilpropano-2-sulfinamida como uma espuma branca (578 mg, 87% de rendimento). LCMS: TR = 1,987 min [M+H] 546,35 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 χ 30 mm eluindo com 10-90% Me0H/H20 por 2 minutos contendo 0,1% TFA; 5 mL/min, monito- rando a 220 nm).
(3-flúor-4-hidroxifenil)-1 -(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-2-feniletil)-2- metilpropano-2-sulfinamida (578 mg, 1,06 mmols) em DMF (10 mL) foi adi- cionado K2CO3 (800 mg, 5,80 mmols) e a pasta foi agitada vigorosamente. 2-lodopropano (220 mg, 1,27 mmols) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada em TR por 16 h. A mistura de reação foi diluída com éter (50 mL), lavada sucessivamente com 10% LiCI (2 χ 20 mL) e água (20 mL). A porção orgânica foi secada em Na2SO4, filtrada e concentrada para render (R)-N-(1- (3-flúor-4-isopropoxifenil)-1 -(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-2-feniletil)- 2-metilpropano-2-sulfinamida como uma espuma laranja pálida (780 mg, 100% de rendimento).
Em TR a uma solução de mistura diastereomérica 4:1 (R)-N-(1- <formula>formula see original document page 435</formula>
Coluna AD - heptano
A mistura diastereomérica 4:1 de (R)-N-(1-(3-flúor-4-isopropo- xifenil)-1 -(3-flúor-5-(1,1,2,2)-tetraílúoretóxi)fenil)-2-feniletil)-2-metilpropano-2- sulfinamida (780 mg, 1,06 mmols bruto) foi separada através de coluna de HPLC preparativa de quiral Chiralpak AD 20 μ, 5 χ 50 cm, eluindo com 30% IPA/Heptano com taxa de fluxo 50 mLVmin.
(R)-N-((S)-1 -(3-flúor-4-isopropoxifenil)-1 -(3-flúor-5-(1,1,2,2- tetraflúoretóxi)fenil)-2-feniletil)-2-metilpropano-2-sulfinamida foi eluída em um tempo de retenção de 17 min e isolada como um óleo incolor (101 mg, rendi- mento 16%). LCMS: TR = 2,128 min [M+H] 588,38 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 χ 30 mm eluindo com 10-90% Me0H/H20 por 2 minutos conten- do 0,1% TFA; 5 mUmin, monitorando a 220 nm); HPLC de Quiral: TR = 4,35 min, ee 100% (Diacel coluna de Chiralpak AD 10 μ, 4,6 χ 250 mm de elução isocrática com IPA (20%) e heptano; 1 mL/min, monitorando a 254 nm).
(R)-N-((R)-1 -(3-flúor-4-isopropoxifenil)-1 -(3-flúor-5-(1,1,2,2- tetraflúoretóxi)fenil)-2-feniletil)-2-metilpropano-2-sulfinamida foi eluída em um tempo de retenção de 39 min e isolado e foi isolado como um óleo incolor (398 mg, rendimento 64%). LCMS: TR = 2,138 min [M+H] 588,38 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 χ 30 mm eluindo com 10-90% Me0H/H20 por 2 minutos contendo 0,1% TFA; 5 mL/min, monitorando a 220 nm); HPLC de Quiral: TR = 9,98 min, ee 100% (coluna e Diacel Chiralpak AD 10 μ, 4,6 χ 250 mm de elução isocrática com IPA (20%) e heptano; 1 mL/min, monito- rando a 254 nm) RMN: 400 MHz 1H (CDCI3) 7,08 ppm, 5 H, m; 6,84 ppm, 2 H, d,J = 7,47 Hz; 6,77 ppm, 2 H, d, J = 7,47 Hz; 6,63 ppm, 2 H, m; 5,79 ppm, 1 H, t, J= 52,95 Hz; 4,33 ppm, 1 H, m; 4,15 ppm, 1 H, s; 3,92 ppm, 1 H, d, J = 12,30 Hz; 3,48 ppm, 1 H, d,J = 12,30 Hz; 1,22 ppm, 3 H, d, J= 6,15 Hz; 1,18 ppm, 3 H, d, J= 5,71 Hz; 1,14 ppm, 9 H, s. dioxano
A uma solução de (R)-N-((R)-1-(3-flúor-4-isopropoxifenil)-1-(3- flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-2-feniletil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (398 mg, 0,678 mmols) em MeOH (1,5 mL) foi adicionado HCI (1,5 mL, 4 M solução em dioxano) e a mistura de reação foi agitada por 30 min. A mistura de reação foi diluída com éter (50 mL) e a camada orgânica foi lavada com NaHCO3 sat. (20 mL), secada em Na2SO4, filtrada e concentrada para dar (R)-1-(3-flúor-4-isopropoxifenil)-1-(3-fluor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-2- feniletanamina como um óleo incolor (334 mg, 100% de rendimento). LCMS: TR = 1,76 min [M-NH2] 467,24 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 x 30 mm eluindo com 10-90% Me0H/H20 por 2 minutos contendo 0,1% TFA; 5 mUmin, monitorando a 220 nm); HPLC: TR = 3,04 min. Pureza 95% (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 x 50 mm eluindo com 10-90% Me0H/H20 por 4 minutos contendo 0,2% PPA; 4 mUmin, monitorando a 220 nm) RMN: 400 MHz 1H (CDCl3) 7,15 ppm, 3 H, m; 6,99 ppm, 4 H, m; 6,89 ppm, 1 H/m; 6,84 ppm, 1 H, d, J = 8,79 Hz; 6,74 ppm, 2 H, d, J = 6,15 Hz; 5,87 ppm, 1 H, m; 4,42 ppm, 1 H1 m; 3,47 ppm, 2 H, s; 1,27 ppm, 6 H, dd, J= 7,91,6,15 Hz.
Alternativamente, a mistura diastereomérica de (R)-N-(1-(4-(terc- butildimetilsililóxi)-3-fluorofenil)-1 -(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-2- feniletil)-2-metilpropano-2-sulfinamida pode ser separada como descrito no Procedimento 114 e os diastereômeros individuais convertidos em (R) e (S)- 1-(3-flúor-4-isopropoxifenil)-1-(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-2- feniletanamina pelos métodos descritos no Procedimento 113.
<formula>formula see original document page 436</formula>
Coluna AD - heptano
A mistura de diastereômero de (R)-N-(1-(4-(terc-butildime- tilsililóxi)-3-fluorofenil)-1 -(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-2-feniletil)-2- metilpropano-2-sulfinamida (1,14 g, 1,73 mmols) foi separada através de coluna de HPLC preparativa de quiral Chiralpak AD 20 μ, 5 x 50 cm, eluindo com 30% IPA/Heptano com taxa de fluxo 50 mL/min. (R)-N-((S)-1-(4-(terc-butildimetilsililóxi)-3-fluorofenil)-1-(3-flúor-5- (1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-2-fenileíil)-2-metilpropano-2-sulfinamida foi eluí- da em um tempo de retenção de 19 min (114 mg, rendimento 10%). LCMS: TR = 2,45 min [M+H] 660,41 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 x 30 mm eluindo com 10-90% Me0H/H20 por 2 minutos contendo 0,1% TFA; 5 mL/min, monitorando a 220 nm).
(R)-N-((R)-1-(4-(terc-butildimetilsililóxi)-3-fluorofenil)-1-(3-flúor-5- (1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-2-feniletil)-2-metilpropano-2-sulfinamida foi eluí- da em um tempo de retenção de 36 min (634 mg, rendimento 56%). LCMS: TR = 2,41 min [M+H] 660,39 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 x 30 mm eluindo com 10-90% Me0H/H20 por 2 minutos contendo 0,1% TFA; 5 mL/min, monitorando a 220 nm); HPLC de Quiral: TR = 8,54 min, ee 100% (Diacel coluna de Chiralpak AD 10 µ, 4,6 x 250 mm de elução isocrática com IPA (20%) e heptano; 1 mUmin, monitorando a 254 nm) RMN: 400 MHz 1H (CDCl3) 7,03 ppm, 5 H, m; 6,84 ppm, 2 H, m; 6,74 ppm, 1H, d, J= 8,79 Hz; 6,66 ppm, 1 H, dd, J = 8,13, 1,98 Hz; 6,61 ppm, 2 H, m; 5,76 ppm, 1 H, m; 4,12 ppm, 1 H, s; 3,90 ppm, 1H, d, J= 12,74 Hz; 3,46 ppm, 1H, d, J= 12,30 Hz; 1,11 ppm, 9 H, s; 0,84 ppm, 9 H, s; 0,01 ppm, 6 H, d, J = 4,83 Hz.
<formula>formula see original document page 437</formula>
(R)-N-((R)-1-(3-flúor-4-hidroxifenil)-1-(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetra- flúoretóxi)fenil)-2-feniletil)-2-metilpropano-2-sulfinamida foi preparada de (R)-N- ((R)-1-(4-(terc-butildimetilsililóxi)-3-fluorofenil)-1-(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetra- flúoretóxi)fenil)-2-feniletil)-2-metilpropano-2-sulfinamida como descrita no Pro- cedimento 112 em rendimento quantitativo. LCMS: TR = 1,998 min [M+H] 546,28 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 x 30 mm eluindo com 10-90% Me0H/H20 por 2 minutos contendo 0,1% TFA; 5 mL/min, monitorando a 220 nm). HPLC: TR = 3,83 min. Pureza 98% (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 x 50 mm eluindo com 10-90% Me0H/H20 por 4 minutos contendo 0,2% PPA; 4 mL/min, monitorando a 220 nm) RMN: 400 MHz 1H (CDCl3) 7,61 ppm, 1 H, s; 7,40 ppm, 1 H, dd, J= 8,13,1,98 Hz; 7,13 ppm, 3 H, m; 6,99 ppm, 1 H, dd, J = 10,33, 8,57 Hz; 6,84 ppm, 3 Η, m; 6,68 ppm, 2 Η, m; 6,61 ppm, 1 Η, m; 5,85 ppm, 1 Η, tt, J= 52,95, 2,64 Hz; 4,30 ppm, 1 Η, s; 4,02 ppm, 1 Η, d, J= 12,30 Hz; 3,50 ppm, 1 Η, d, J= 12,30 Hz; 1,24 ppm, 9 H1 s.
<formula>formula see original document page 438</formula>
(R)-N-((R)-1-(3-flúor-4-isopropoxifenil)-1-(3-flúor-5-(1,1,2,2- tetraflúoretóxi)fenil)-2-feniletil)-2-metilpropano-2-sulfinamida fdi preparada de (R)-N-(1-(3-flúor-4-hidroxifenil)-1-(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-2- feniletil)-2-metilpropano-2-sulfinamida como descrita no Procedimento 6 em 78% de rendimento. LCMS: TR = 2,17 min [M+H] 588,17 (coluna de Pheno- menex Luna C18, 4,6 χ 30 mm eluindo com 10-90% Me0H/H20 por 2 minu- tos contendo 0,1% TFA; 5 mUmin, monitorando a 220 nm) HPLC: TR = 4,20 min. Pureza 95% (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 χ 50 mm eluindo com 10-90% Me0H/H20 por 4 minutos contendo 0,2% PPA; 4 mLVmin, moni- torando a 220 nm) RMN: 400 MHz 1H (CDCI3) 7,16 ppm, 3 H, m; 7,10 ppm, 2 H, m; 6,87 ppm, 4 H, m; 6,70 ppm, 2 H, m; 5,86 ppm, 1 H, m; 4,41 ppm, 1 H, m; 4,31 ppm, 1 H, s; 3,98 ppm, 1 H, d, J= 12,74 Hz; 3,56 ppm, 1 H, d, J = 12,74 Hz; 1,30 ppm, 3 H, d, J= 5,71 Hz; 1,25 ppm, 3 H, d, J= 6,15 Hz; 1,22 ppm, 9 H, s.
<formula>formula see original document page 438</formula>
dioxano
(R)-1 -(3-flúor-4-isopropoxifenil)-1 -(3-flúor-5-(1,1,2,2- tetraflúoretóxi)fenil)-2-feniletanamina foi preparada de (R)-N-((R)-1-(3-flúor-4- isopropoxifenil)-1 -(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-2-feniletil)-2- metilpropano-2-sulfinamida como descrita no Procedimento 6 em 97% de ren- dimento. LCMS: TR = 1,83 min [M-NH2] 467,24 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 χ 30 mm eluindo com 10-90% Me0H/H20 por 2 minutos contendo 0,1% TFA; 5 mUmin, monitorando a 220 nm); HPLC: TR = 3,17 min. Pureza 100% (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 χ 50 mm eluindo com 10-90% MeOH/H2O por 4 minutos contendo 0,2% PPA; 4 mL/min, monitorando a 220 nm) RMN: 400 MHz 1H (CDCI3) 7,16 ppm, 3 Η, m; 7,01 ppm, 3 Η, m; 6,92 ppm, 2 Η, m; 6,84 ppm, 1 Η, d,J= 8,79 Hz; 6,74 ppm, 2 Η, d, J= 7,03 Hz; 5,86 ppm, 1 Η, m; 4,41 ppm, 1 Η, m; 3,49 ppm, 2 H1 s; 1,25 ppm, 6 H, m.
<formula>formula see original document page 439</formula>
(R)-4-flúor-N-(1 -(4-flúor-3-isopropoxifenil)-1 -(3-flúor-5(1,1,2,2- tetraflúor etóxi)fenil)-2-feniletil)-3-(trifluorometil)benzamida pode ser prepara- da de (R)-1 -(3-flúor-4-isopropoxifenil)-1 -(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fe- nil)-2-feniletanamina pelos métodos descritos no Procedimento 7.
Alternativamente, (R)-4-flúor-N-(1 -(4-flúor-3-isopropoxifenil)-1 -(Β- flúor-5(1,1,2,2-tetraflúor etóxi)fenil)-2-feniletil)-3-(trifluorometil)benzamida pode ser preparada pelos procedimentos a seguir:
PROCEDIMENTO 180
<formula>formula see original document page 439</formula>
A um frasco de fundo redondo de 5 L de quatro gargalos foram adicionados ácido 3-hidróxi-4-fluorobenzóico (100 g, 0,64 mol) e CH2CI2 (2,3 L). Trietilamina (107 mL, 0,768 mol) foi depois adicionada à suspensão. A solução foi resfriada até -78eC, e EDCI (184,2 g, 0,961 mol) foi adicionado em porções seguido pela adição de cloridrato de Ν,Ο-dimetilidroxiamina (93,6 g, 0,96 mol). A mistura de reação foi agitada a -789C durante 1 h e depois deixada aquecer- se até O9C em um período de 2 h. A mistura de reação foi transferida para um funil separador e água lavada (2 X 1,2 L). A porção orgânica foi secada em Na2SO4, filtrada e concentrada para dar 4-flúor-3-hidróxi-N-metóxi-N- metilbenzamida como um sólido branco a vácuo (94,4 g, 74%).
Um frasco de fundo redondo de 2 L equipado com um agitador mecânico, uma entrada de N2, um condensador e um controlador de tempe- ratura, foram carregados 4-flúor-3-hidróxi-N-metóxi-N-metilbenzamida (99,6 g, 0,5 mol), iodeto de isopropila (110,5 g, 0,65 mol) e Cs2CO3 (195,5 g) e DMF (300 mL). A mistura de reação foi aquecida até 50QC durante 3 h. Iode- to de Isopropila (17,0 g, 0,1 mol) foi adicionado e a reação foi aquecida até 50°C durante 12 h. A mistura de reação foi deixada esfriar até TR e água (1 L) e CH2Cl2 (500 mL) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada em TR por 0,5 h, e a fase orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraídai com CH2Cl2 (3 X 500 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (2 X 1L), salmoura (1L), secados em MgSO4, filtrados e concen- trados a vácuo a 40°C durante 18 h para dar 4-flúor-3-isopropóxi-N-metóxi- N-metlbenzamida como um sólido branco-sujo (120,0 g, 100%).
PROCEDIMENT0 181
<formula>formula see original document page 440</formula>
Um frasco de fundo redondo de 3 litros de quatro gargalos (se- cado ao fogo) foi carregado com 1-bromo-3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)- benzeno (72,88 g, 0,25 mol), 4-flúor-3-isopropóxi-N-metóxi-N-metilbenza- mida (60,39 g, 0,25 mol) e THF seco (700 mL) sob N2. A solução foi resfria- da até -76°C, e uma solução de n-BuLi em hexano (2,5M, 100 mL, 0,25 mol) foi a gotas mantendo a temperatura da mistura de reação abaixo de -70°C em um período de 40 min. A mistura de reação foi agitada a -769C durante 1,5 h depois interrompida bruscamente com 1N HCI (500 mL). A mistura foi concentrada a vácuo pela porção do volume e dividida entre EtOAc e H2O (v/v 1:0,3, 1L). A fase orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (500 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura e depois concentrados para dar um óleo amarelo que foi purificado através de cromatografia de coluna a vácuo usando CH2Cl2 em hexanos (0% a 20%) para dar (4-flúor-3-isopropoxifenil)(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)- fenil)metanona como um óleo incolor contaminado com um subproduto (49,0 g, 50%). LC-MS (10-90% MeOH em H2O com 0,1% TFA em um 2-min gradi- ente) 393,2 (M+H), tempo de retenção = 2,15 min.
Uma solução de (4-flúor-3-isopropoxifenil)(3-flúor-5-(1,1,2,2- tetraflúoretóxi)fenil)metanona (49,0 g, 0,125 mol), (R)-(+)-2-metilpropano-2- sulfinamida (30,2 g, 0,25 mol), e Ti(Oet)4 (51,9 mL, 0,25 mol) em THF seco foi aquecida a refluxo sob N2 por 20 h. Após deixar esfriar até TA, a mistura de reação foi vertida em água de gelo (800 mL) com agitação. O frasco de reação foi lavado com quantidade pequena de EtOAc. A suspensão amarela foi depois filtrada através de um bloco de Celite e o bloco enxaguado com EtOAc (ca. 500 mL). O filtrado foi concentrado a vácuo para remover a maio- ria de THF (< 30°C). O filtrado restante foi dividido entre EtOAc e H2O (1:1, 1L). A fase orgânica foi separada e lavada com salmoura (1 L). Após con- centração a vácuo, o resíduo oleoso laranja foi dissolvido em CH2Cl2 (ca. 100 mL). A solução foi purificada através de coluna instantânea de sílica-gel usando EtOAc em Hexano (0-20%) para dar (R,Z/E)-N-((4-flúor-3- isopropoxifenil)(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)metileno)-2-metilpro- pano-2-sulfinamida (24,4 g). As frações misturadas foram submetidas a uma coluna instantânea de sílica-gel adicional para dar um adicional de 9,9 g de (R,Z/E)-N-((4-flúor-3-isopropoxifenil)(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)- metileno)-2-metilpropano-2-sulfinamida. A fração misturada residual (ca. 9,7 g) foi dissolvida em EtOAc em hexano (25%, 80mL) e submetida a uma co- luna de cromatografia instantânea de sílica-gel adicional para dar (R,Z/E)-N- ((4-flúor-3-isopropoxifenil)(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)metileno)-2- metilpropano-2-sulfinamida (6,90 g). Rendimento total: 41,2 g (67%). LC-MS (10-90% MeOH em H2O com 0,1% TFA em um gradiente de 4-min) 496,1 (M+H), tempo de retenção = 4,23 min.
PROCEDIMENTO 182
<formula>formula see original document page 441</formula>
Um frasco de fundo redondo de 3L secado ao fogo equipado com um agitador mecânico, um termômetro, uma entrada de N2 e um funil de verte- dura, foi carregado com uma solução de (R,Z/E)-N-((4-flúor-3-isopropoxifenil)(3- flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)metileno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (40,5 g, 81,7 mol) em CH2Cl2 seco (1 L). A solução foi resfriada até -76gC e BF3-Et2O (12,3 mL, 90,0 mol, 1,2 eq) foi adicionado em uma porção. A mistura de reação foi agitada a -76eC durante 15 min, e uma solução de cloreto de magnésio de fenila (1,0 M em éter, 105,7 mL, 105,7 mol) foi adicionado a gotas abaixo de - 70-C em um período de 1 h antes da mistura de reação ser interrompida brus- camente com salmoura (800 mL). A solução resultante foi agitada por 10 min, depois transferida para um funil separador de 2 L A fase orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com CH2CI2 (500 mL). As fases orgânicas combinadas foram secadas em MgSO4. A solução foi filtrada e concentrada em ca. 100 mL. O resíduo foi depois purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel usando 0-20% de EtOAc em hexanos para dar um óleo amarelo (48,5 g, 100%). LC-MS (10-90% MeOH em H2O com 0,1% TFA em um .gradi- ente de 4-min) 588,3 (M+H), tempo de retenção = 4,36 min. HPLC analítica de quiral (Coluna AD, 25% IPA em heptano com 0,01% DEA, isocrático), íR1 =4,16 min para (R)-N-((S)-1 -(3-flúor-4-isopropoxifenil)-1 -(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúore- tóxi)fenil)-2-feniletil)-2-metilpropano-2-suifinamida, Zr2 = 8,60 min para (R)-N- ((R-1-(3-flúor-4-isopropoxifenil)-1-(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-2- feniletil)-2-metilpropano-2-sulfinamida. 48,5 g do composto de mistura diastere- omérica (razão 4/1) foram separados por SFC no sistema Thar 350. Um total de 33,5 g de (R)-N-((R)-1-(3-flúor-4-isopropoxifenil)-1-(3-flúor-5-(1,1,2,2- tetraflúoretóxi)fenil)-2-feniletil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (rendimento: 69,3%) foi obtido. Condições preparativas de quiral são listadas aqui.
Preparação da amostra:
A amostra é dissolvida em IPA a uma concentração de 110 mg/mL. a uma concentração de 50 mg/mL. Amostra dissolve-se facilmente.
<table>table see original document page 442</column></row><table> (R)-N-((R)-1-(3-flúor-4-isopropoxifenil)-1-(3-flúor-5-(1,1,2,2- tetraflúoretóxi)fenil)-2-feniletil)-2-metilpropano-2-sulfinamida foi convertida em (R)-4-flúor-N-(1-(4-flúor-3-isopropoxifenil)-1-(3-flúor-5(1,1,2,2-tetraflúor etóxi)fenil)-2-feniletil)-3-(trifluorometil)benzamida como descrito em 114. EXEMPLO 349A
<formula>formula see original document page 443</formula>
(R)-N-(1 -(3-ciclopropóxi-4-fluorofenil)-1 -(3-flúor-5-(1,1,2,2- tetraflúoretóxi)fenil)-2-feniletil)-4-flúor-3-(trifluorometil)benzamida PROCEDIMENTO 183
<formula>formula see original document page 443</formula>
(R)-4-flúor-N-(1 -(4-flúor-3-metoxifenil)-1 -(3-flúor-5-(1,1,2,2- tetraflúoretóxi)fenil)-2-feniletil)-3-(trifluorometil)benzamida (Exemplo 273) foi convertida em (R)-4-flúor-N-(1-(4-flúor-3-hidroxifenil)-1-(3-flúor-5-(1,1,2,2- tetraflúoretóxi)fenil)-2-feniletil)-3-(trifluorometil)benzamida como descrito no Procedimento 59. (R)-4-flúor-N-(1 -(4-flúor-3-hidroxifenil)-1 -(3-flúor-5-(1,1,2,2- tetraflúoretóxi)fenil)-2-feniletil)-3-(trifluorometil)benzamida foi subseqüente- mente convertida em (R)-N-(1-(3-ciclopropóxi-4-fluorofenil)-1-(3-flúor-5- (1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-2-feniletil)-4-flúor-3-(trifluorometil)benzamida pelos métodos descritos no Procedimento 161.
Alternativamente, (R)-N-(1 -(3-ciclopropóxi-4-fluorofenil)-1 -(3- flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-2-feniletil)-4-flúor-3- (trifluorometil)benzamida pode ser preparada pelos Procedimentos a seguir: PROCEDIMENTO 184
<formula>formula see original document page 443</formula>
A uma solução de (S)-N-((R)-1 -(4-flúor-3-hidroxifenil)-1 -(3-flúor- 5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-2-feniletil)-2-metilpropano-2-sulfinamida pre- parada como descrita no Procedimento 3, 4, 5, 6 e 59 (0,545 g, 1 mmol) em CH2CI2 (10 mL) foi adicionado Cu(OAc)2 (0,182 g, 1 mmol), seguido por piri- dina (0,79 g, 10 mmols) e 2,4,6-triviniM ,3,5,2,4,6-trioxatriborinano (0,159 g, 0,66 mmols). A mistura de reação foi agitada durante a noite sob ar ambien- te e filtrada através de um tampão de celite e alumina neutra. O sólido foi lavado com acetato de etila e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para render (S)-N-((R)-1 -(4-flúor-3-(vinilóxi)fenil)-1 -(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetra- flúoretóxi)fenil)-2-feniletil)-2-metilpropano-2-sulfinamida como uma espuma branca-suja (0,495 g, 87% de rendimento). LCMS: TR = 3,653 min [M+HJ 572,2 (coluna de Phenomenex Luna C18 5 μ, eluindo com 10-90% acetoni- trila aquosa contendo 0,1% ácido trifluoroacético em um gradiente de 4 mi- nutos, monitorando a 220 nM). 1H RMN (CDCI3) ppm 7,2-7,1 (m, 5 H), 7,02 (d, J = 6,2 Hz, 1 H), 6,89 (d, J = 6,2 Hz1 2 H), 6,82 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,68 (br, 2 H), 6,54 (dd, J = 6,2 Hz, 13,6Hz, 1 H), 5,84 (t, J = 52,7 Hz, 1 H), 4,62 (dd, J = 2,2 Hz, 13,6 Hz, 1 H), 4,40 (dd, J = 2,2Hz, 5,7 Hz, 1 H), 4,21 (s, 1 H), 3,95 (d, J =12,8 Hz, 1H), 3,55 (d, J = 12,7 Hz, 1 H), 1,19 (s, 9 H).
PROCEDIMENTO 185
<formula>formula see original document page 444</formula>
A um frasco de RB secado ao forno de 3 gargalos de 25 mL sob nitrogênio foram adicionados CH2CI2 (3,5 mL) e 1 M de solução de dietilzinco em hexano (3,43 mL, 3,43 mmols). O frasco foi resfriado em um banho de gelo e uma solução de ácido trifluoroacético (0,391 g, 3,43 mmols) em CH2CI2 (1 mL) foi adicionada a gotas por meio de seringa. Após agitar para 15 min, uma solução de diiodometano (0,918 g, 3,43 mmols) em CH2CI2 (1 mL) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada em TR por 15 min, se- guido por adição de (S)-N-((R)-1-(4-flúor-3-(vinilóxi)fenil)-1-(3-flúor-5- (1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-2-feniletil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (0,495 g, 0,87 mmols) em CH2CI2 (1 mL). A mistura de reação foi deixada aquecer-se até TR e agitada durante 4 h. A mistura de reação foi diluída com CH2CI2 e lavada sucessivamente com bicarbonato de sódio sat., água, NaCI sat., se- cada em MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por ISCO usando um gradiente de 5-70% EtOAc/hexano como eluente para render (S)-N-((R)-1-(3-ciclopropóxi-4-fluorofenil)-1-(3-flúor-5- (1,1,2,2-tetraflúorétóxi)fenil)-2-feniletil)-2-metilpropano-2-sulfinamida como uma espuma branca (0,347 g, 71% de rendimento). HPLC: TR = 3,668 min [M+H] 586,3 (coluna de Phenomenex Luna C18 5 μ, eluindo com 10-90% acetonitrila aquoso contendo 0,1% ácido trifluoroacético em um gradiente de 4 minutos, monitorando a 220 nm). 1H RMN (CDCI3) ppm 7,2-7,05 (m, 6 H), 6,91 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 6,83 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,71 (m, 2 H), 5,84 (t, J = 53,1 Hz, 1 H), 4,21 (s, 1 H), 3,99 (d, J = 12,3 Hz, 1 H), 3,62 (m, 1 H), 3,56 (d, J = 12,8 Hz, 1 H), 1,22 (s, 9 H), 0,72-0,65 (m, 4 H).
PROCEDIMENTO 186
<formula>formula see original document page 445</formula>
(S)-N-((R)-1 -(3-ciclopropóxi-4-fluorofenil)-1 -(3-flúor-5-(1,1,2,2- tetraflúoretóxi)fenil)-2-feniletil)-2-metilpropano-2-sulfinamida foi convertida em (R)-N-(1 -(3-ciclopropóxi-4-fluorofenil)-1 -(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)- fenil)-2-feniletil)-4-flúor-3-(trifluorometil)benzamida pelos métodos descritos nos Procedimentos 6 e 7.
Alternativamente, R)-N-(1 -(3-ciclopropóxi-4-fluorofenil)-1 -(3-flúor- 5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-2-feniletil)-4-flúor-3-(trifluorometil)benzamida pode ser preparada de (R)-4-flúor-N-(1-(4-flúor-3-hidroxifenil)-1-(3-flúor-5- (1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-2-feniletil)-3-(trifluorometil)benzamida pelos mé- todos a seguir:
PROCEDIMENTO 187
<formula>formula see original document page 445</formula>
A uma solução de (R)-4-flúor-N-(1-(4-flúor-3-hidroxifenil)-1-(3- flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-2-feniletil)-3-(trifluorometil)benzamida (Exemplo 264, 100 mg, 0,158 mmols) em tolueno (0,2 mL) foram adiciona- dos Na2CO3 (25 mg, 0,235 mmols) e quantidade catalítica de [lr(cod)CI]2 (2 mg), seguidos por acetato de vinila (68 mg, 0,79 mmol). A mistura de reação foi agitada a IOO9C durante 16 h. A mistura resultante foi filtrada e o sólido foi lavado com CH2CI2. A camada de CH2CI2 foi lavada com 1 N NaOH, H2O e a porção orgânica secada em Na2SO4 e filtrada. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de coluna de sílica- gel usando O a 60% EtOAc em hexano para render (R)-4-flúor-N-(1-(4-flúor- 3-(vinilóxi)fenil)-1 -(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi) fenil)-2-feniletil)-3- (trifluorometil)benzamida eluindo a 20% EtOAc em hexano como óleo incolor (80 mg, 77%). LCMS: TR = 2,237 min [M+H] 658,3 (2 min em coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 X 30 mm eluindo com 10-90% MeOH/H2O por 2 minutos contendo 0,1% TFA; 5 MUmin, monitorando a 220 nm. RMN: 400 MHz 1H (CD3OD) ppm 3,87 (d, J = 12,74 Hz, 1 H), 4,05-4,15 (m, 1 H), 4,35 (dd, J = 5,93, 1,98 Hz, 1 H), 4,55 (dd, J = 13,84, 1,98 Hz, 1 H), 6,12-6,41 (m, 1 H), 6,48 (dd, J = 13,62, 6,15 Hz, 1 H), 6,72 (d, J= 7,03 Hz, 2 H), 6,87-7,24 (m, 9 H), 7,37-7,51 (m, 1 H), 7,88-8,04 (m, 2 H). PROCEDIMENTO 188
<formula>formula see original document page 446</formula>
tolueno
A uma solução de (R)-4-flúor-N-(1-(4-flúor-3-(vinilóxi)fenil)-1-(3- flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-2-feniletil)-3-(trifluorometil)benzamida (66 mg, 0,10 mmols) em 0,5 mL de tolueno foi adicionado Et2Zn (1 N, 0,2 mL, 0,2 mmols), seguido por CH2I2 (16 mL, 0,2 mmols). A mistura de reação foi agitada a 120ºC durante 3 h. A mistura de reação foi interrompida brusca- mente por adição de 1 N HCI e a camada aquosa foi extraída com CH2CI2. A camada orgânica foi lavada com NaHCO3 sat. e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado através de coluna de ISCO em sílica-gel usando 0 a 50% para EtOAc em hexano como solventes de elução e HPLC Prep (coluna de Phenomenex AXIA Luna 75X30 mm, 5u eluindo com 10-90% ACN/H20 por 10 minutos contendo 0,1% TFA; 40 mlVmin, mo- nitorando a 220 nm) para render (R)-N-(1-(3-ciclopropóxi-4-fluorofenil)-1-(3- flúor-5-(1,1,2,2-tetraflúoretóxi)fenil)-2-feniletil)-4-flúor-3- (trifluorometil)benzamida (Exemplo 305) como Iiofilato branco (36 mg, 52% de rendimento). LCMS: TR = 4,268 min [M+H] 672,3 (4 min em coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 X 50 mm eluindo com 10-90% MeOHZH2O por 4 minutos contendo 0,1% TFA; 4 mL/min, monitorando a 220 nm. RMN: 400 MHz 1H (CDCI3) ppm 0,45 - 0,73 (m, 4 H), 3,51 - 3,59 (m, 1 H), 3,76 (d, J = 13,18 Hz, 1 H), 4,22 (d, J = 12,74 Hz, 1 H), 6,13 - 6,44 (m, 1 H), 6,66 - 6,76 (m, 3 H), 6,97 - 7,08 (m, 3 H), 7,10 - 7,23 (m, 5 H), 7,42 - 7,50 (m, 1 H), 7,95 - 8,03 (m, 2 H).
Tabela 9
<table>table see original document page 447</column></row><table> <table>table see original document page 448</column></row><table> <table>table see original document page 449</column></row><table> <table>table see original document page 450</column></row><table> <table>table see original document page 451</column></row><table> <table>table see original document page 452</column></row><table> <table>table see original document page 453</column></row><table> <table>table see original document page 454</column></row><table> <table>table see original document page 455</column></row><table> <table>table see original document page 456</column></row><table> <table>table see original document page 457</column></row><table> <table>table see original document page 458</column></row><table> <table>table see original document page 459</column></row><table> <table>table see original document page 460</column></row><table> <table>table see original document page 461</column></row><table> <table>table see original document page 462</column></row><table> <table>table see original document page 463</column></row><table> <table>table see original document page 464</column></row><table> <table>table see original document page 465</column></row><table> <table>table see original document page 466</column></row><table> <table>table see original document page 467</column></row><table> <table>table see original document page 468</column></row><table> <table>table see original document page 469</column></row><table> <table>table see original document page 470</column></row><table> <table>table see original document page 471</column></row><table>
Tabela 10
<table>table see original document page 471</column></row><table> <table>table see original document page 472</column></row><table> <table>table see original document page 473</column></row><table> <table>table see original document page 474</column></row><table> <table>table see original document page 475</column></row><table> <table>table see original document page 476</column></row><table> <table>table see original document page 477</column></row><table> <table>table see original document page 478</column></row><table> <table>table see original document page 479</column></row><table> <table>table see original document page 480</column></row><table> <table>table see original document page 481</column></row><table> <table>table see original document page 482</column></row><table> <table>table see original document page 483</column></row><table> <table>table see original document page 484</column></row><table> <table>table see original document page 485</column></row><table> <table>table see original document page 486</column></row><table> <table>table see original document page 487</column></row><table> <table>table see original document page 488</column></row><table> <table>table see original document page 489</column></row><table> <table>table see original document page 490</column></row><table> <table>table see original document page 491</column></row><table> <table>table see original document page 492</column></row><table> <table>table see original document page 493</column></row><table> <table>table see original document page 494</column></row><table> <table>table see original document page 495</column></row><table>
Tabela 12
<table>table see original document page 495</column></row><table> <table>table see original document page 496</column></row><table> <table>table see original document page 497</column></row><table> <table>table see original document page 498</column></row><table> <table>table see original document page 499</column></row><table> <table>table see original document page 500</column></row><table> <table>table see original document page 501</column></row><table> <table>table see original document page 502</column></row><table> <table>table see original document page 503</column></row><table> <table>table see original document page 504</column></row><table> <table>table see original document page 505</column></row><table>
Tabela 13 <table>table see original document page 505</column></row><table>
Tabela 14 <table>table see original document page 505</column></row><table> <table>table see original document page 506</column></row><table> <table>table see original document page 507</column></row><table> <table>table see original document page 508</column></row><table> <table>table see original document page 509</column></row><table> <table>table see original document page 510</column></row><table> <table>table see original document page 511</column></row><table> <table>table see original document page 512</column></row><table> <table>table see original document page 513</column></row><table> <table>table see original document page 514</column></row><table> <table>table see original document page 515</column></row><table> <table>table see original document page 516</column></row><table> <table>table see original document page 517</column></row><table>
Tabela 18
<table>table see original document page 517</column></row><table> <table>table see original document page 518</column></row><table> <table>table see original document page 519</column></row><table> <table>table see original document page 520</column></row><table> <table>table see original document page 521</column></row><table> <table>table see original document page 522</column></row><table> <table>table see original document page 523</column></row><table> <table>table see original document page 524</column></row><table> <table>table see original document page 525</column></row><table> <table>table see original document page 526</column></row><table> <table>table see original document page 527</column></row><table> <table>table see original document page 528</column></row><table> <table>table see original document page 529</column></row><table> <table>table see original document page 530</column></row><table> <table>table see original document page 531</column></row><table> <table>table see original document page 532</column></row><table> <table>table see original document page 533</column></row><table>
É observado que os exemplos de procedimento, embora ilustra- tivos da presente invenção, não estão em ordem seqüencial e alguns núme- ros de exemplo podem estar faltando.

Claims (40)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que é da fórmula Ia ou <formula>formula see original document page 534</formula> ou estereoisômeros ou pró-fármacos ou formas de sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que: A é fenila, que é substituída com um ou mais substituintes sele- cionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 3) -OR6, 4) (C1-C6)- alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 9) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 10) heteroarila, que pode ser opcional- mente substituída com um ou mais R20's, 11) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 12) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 13) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 14) halo(C1- C6)-alquila, 15) -COR6, 16) =0, 17) -S(O)pR6, 18) -SO2NHR6, 19) -COOR6l -20) -NHC(CN)NHR6, 21) -CONR6R61 22) (C2-C6)-alquinila, que pode ser op- cionalmente substituída com um ou mais R20's, 23) (C2-C6)-alquenila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 24) -OCOR61 25) -OCOOR6, 26) -OCONR6R6, ou 27) cicloalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's; ou quaisquer dois substituintes adjacen- tes podem ser unir para formar um anel de 4 a 8 membros, que pode opcio- nalmente conter 1-4 heteroátomos selecionados de N1 O1 e S e ser opcio- nalmente substituído por um ou mais R20's; Bé: (a) fenila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1- C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, -3) -OR6, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 9) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 11) heteroarilal- quila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 12) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, -13) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 14) halo-(C1-C6)-alquila, 15) -COR6, 16) -S(O)pR6, 17) -SO2NHR6, -18) -COOR6, 19) -NHC(CN)NHR6l 20) -CONR6R6; e 21) cicloalquila, que po- de ser opcionalmente substituída com um ou mais R2O'S; ou (b) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201s1 3) -OR6, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 9) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 11) heteroa- rilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 12) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o1s1 -13) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S1 14) haloíCrC^-alquila, 15) -COR6, 16) -S(O)pR5l 17) -SO2NHR6, -18) -COOR6, 19) -NHC(CN)NHR6, 20) -CONR6R6; e 21) cicloalquila, que po- de ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's; C é: (a) alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1- C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, -3) -OR6, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201s, 9) heteroarila, que po- de ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 10) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201s, 11) halo(C1- C6)-alquila, 12) -COR6, 13) -CONR6R6, 14) -S(O)pR6, 15) -SO2NHR6, 16) - C00R6, 17) -NHC(CN)NHR6; e 18) cicloalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's; (b) alquenila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2O'S, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) ariia, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2O'S, 9) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2O'S, 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2O'S, 11) heteroa- rilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2O'S, 12) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2O'S, 13) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2O'S, 14) halo(C1-C6)-alquila; e 15) cicloalquila, que pode ser opcio- nalmente substituída com um ou mais R20's; (c) cicloalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9Ri0l 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2O'S, 9) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S, 10) heteroci- clila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20S, 11) ha- lo(C1-C6)-BlquiIa, 12) -COR6, 13) -CONR6R6, 14) S(O)pR6l 15) -SO2NHR6l 16) -COOR6l 17) -NHC(CN)NHR6; e 18) cicloalquila, que pode ser opcionalmen- te substituída com um ou mais R201S; ou (d) heterociclo, que pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1-C6-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S, 3) -OR6, 4) (C1-C6)^IquiItio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S, 9) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S, 10) heteroci- clila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S, 11) ha- lo(C1-Ce)-alquila, 12) -COR6, 13) -CONR6R6, 14) -S(O)pR6, 15) -SO2NHR6, -16. -COOR6, 17) -NHC(CN)NHR6; e 18) cicloalquila, que pode ser opcional- mente substituída com um ou mais R2o's; R1 é H, -C(O)R3, -C(O)NR2R3, -C(O)OR4. -SO2R5, -C(S)NHR7l - CR8R8Re, ou -C(S)R3; R2 é: (a) H; (b) alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1-C6)- alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 3) -OR6l -4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9Rio1 8) arila, que pode ser opcio- nalmente substituída com um ou mais R2o's, 9) heteroarila, que pode ser opcio- nalmente substituída com um ou mais R2o's, 10) heterociclila, que pode ser op- cionalmente substituída com um ou mais R2o's, 11) halo(Ci-C6)-alquila, 12) - COR6l 13) -CONR6R6, 14) (C2-C6)-alquenila, 15) (C2-C6)-alquinila, 16) -S(O)pR6, -17) -SO2NHR6l 18) -COOR6, 19) -NHC(CN)NHR6; e 20) cicloalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's; (c) alquenila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 9) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2O1S1 11) heteroa- rilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 12) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, -13) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S1 14) haloíCrCeJ-alquila, 15) -CONR6R6l 16) (C2-C6)-alquenila, 17) (C2-C6)-alquinila, 18) -COR6, 19) -S(O)pR6, 20) -SO2NHR6l 21) -COOR6, 22) - NHC(CN)NHR6; e 23) cicloalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's; ou (d) cicloalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1-C6)- alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 3) -OR6, -4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arila, que pode ser opcio- nalmente substituída com um ou mais R2O1S1 9) arilalquila, que pode ser opcio- nalmente substituída com um ou mais R2O1S1 10) heteroarila, que pode ser op- cíonalmente substituída com um ou mais R2o's, 11) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 12) heterociclila, que po- de ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 13) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S114) IiaIo(C1-C6)- alquila, 15) halo(C1-C6)-alquila, 16) -COOH1 17) -CO2(C1-C6)-BlquiIal 18) - CONR6R6, 19) (C2-C6)-alquenila, 20) (C2-C6)-alquinila; e 21) cicloalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's; R3 é: (a) alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1- C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S1 -3) -OR6l 4) (C1-C6-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 9) heteroarila, que po- de ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S1 10) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 11) halo(C1- C6)-alquila, 12) -CONR6R6, 13) (C2-C6)-alquenila, 14) (C2-C6)-alquinila, 15) - COR6, 16) -S(O)pR6l 17) -SO2NHR6l 18) -COOR6l 19) -NHC(CN)NHR6; e 20) cicloalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's; (b) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1- C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, -3) -OR6, 4) (C1-C6-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S1 9) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S, 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S, 11) heteroarilal- quila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S, 12) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S, -13) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2O1S, 14) halo(C1-C6)-alquila, 15) -CONR6R6, 16) (C2-C6)-alquenila, 17) =0, 18) (C2-C6)-alquinila, 19) -COR6, 20) -S(O)pR6, 21) -SO2NHR6, 22) - COOR6, 23) -NHC(CN)NHR6; e 24) cicloalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's; (c) cicloalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1-C6)- alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arila, que pode ser opcio- nalmente substituída com um ou mais R20'S, 9) arilalquila, que pode ser opcio- nalmente substituída com um ou mais R20's, 10) heteroarila, que pode ser op- cionalmente substituída com um ou mais R20'S, 11) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20S, 12) heterociclila, que po- de ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S, 13) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S, 14) halo(C1-C6)- alquila, 15) -CONR6R6, 16) (C2-C6)-alquenila, 17) =0, 18) (C2-C6)-alquinila, 19) - COR6, 20) -S(O)pR6, 21) -SO2NHR6, 22) -COOR6, 23) -NHC(CN)NHR6; e 24) cicloalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's; (d) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20'S, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 9) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20'S, 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S1 11) heteroa- rilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 12) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20S, - 13) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20S, 14) halo(C1-C6)-alquila, 15) -CONR6R6, 16) (C2-C6)-alquenila, 17) =O, 18) (C2-C6)-alquinila, 19) -COR6, 20) -S(O)pR6, 21) -SO2NHR6, 22) - COOR6, 23) -NHC(CN)NHR6; e 24) cicloalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's; (e) heterociclila, diferente de heteroarila, que pode ser opcional- mente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substi- tuída com um ou mais R2o's, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9Rio, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S1 9) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2O1S1 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2O1S1 11) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S1 12) heterociclila, que pode ser opcionalmente substi- tuída com um ou mais R2o's, 13) heterociclilalquila, que pode ser opcional- mente substituída com um ou mais R201S1 14) halo(C1-C6)-alquila, 15) - CONR6R6, 16) (C2-C6)-alquenila, 17) =O1 18) (C2-C6)-alquinila, 19) -COR61 -20) -S(O)pR6l 21) -SO2NHR61 22) -COOR61 23) -NHC(CN)NHR6; e 24) ciclo- alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's; ou (f) alquenila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1-C6)- alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 3) -OR6, -4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9Ri0l 8) arila, que pode ser opcio- nalmente substituída com um ou mais R201S, 9) arilalquila, que pode ser opcio- nalmente substituída com um ou mais R201S, 10) heteroarila, que pode ser op- cionalmente substituída com um ou mais R201S1 11) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S1 12) heterociclila, que po- de ser opcionalmente substituída com um ou mais R20S, 13) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S, 14) halo(Ci-C6)- alquila, 15) -CONR6R6, 16) (C2-C6)-alquenila, 17) (C2-C6)-alquinila, 18) -COR6, 19) -S(O)pR6, 20) -SO2NHR6, 21) -COOR61 22) -NHC(CN)NHR6; e 23) cicloal- quila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S; ou R2 e R3 são considerados juntos para formar um anel de 3 a 9 membros, que pode opcionalmente conter 1-4 heteroátomos selecionados de N, O, e S e ser opcionalmente substituído por um ou mais R201S; R4 é: (a) alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1-C6)- alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arila, que pode ser opcio- nalmente substituída com um ou mais R20's, 9) arilalquila, que pode ser opcio- nalmente substituída com um ou mais R20's, 10) heteroarila, que pode ser op- cionalmente substituída com um ou mais R20's, 11) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20'S, 12) heterociclila, que po- de ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 13) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 14) halo(C1-C6)- alquila, 15) -CONR6R6, 16) (C2-C6)-alquenila, 17) =O, 18) (C2-C6)-alquinila, 19) - COR6, 20) -S(O)pR6, 21) -SO2NHR6, 22) -COOR6, 23) -NHC(CN)NHR6; e 24) cicloalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's; (b) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1- C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S, -3) -OR6, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20'S, 9) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20'S, 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20'S, 11) heteroarilal- quila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20'S, 12) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S1 -13) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 14) halo(C1-C6)-alquila, 15) -CONR6R6, 16) (C2-C6)-alquenila, 17) =O, 18) (C2-C6)-alquinila, 19) -COR6, 20) -S(O)pR6, 21) -SO2NHR6, 22) - COOR6, 23) -NHC(CN)NHR6; e 24) cicloalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's; (c) cicloalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20'S, 9) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20'S, 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 11) heteroa- rilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 12) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, -13) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 14) halo(C1-C6)-alquila, 15) -CONR6R6, 16) (C2-C6)-alquenila, 17) =O1 18) (C2-C6)-alquinila, 19) -COR6, 20) -S(O)pR6, 21) -SO2NHR6, 22) - COOR6, 23) -NHC(CN)NHR6; e 24) cicloalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's; (d) (C2-C6)-alquenila; ou (e) (C2-C6)-alquinila; R5 é arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 3) -OR6l 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 9) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 11) heteroa- rilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 12) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, -13) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20s, 14) halo(C1-C6)-alquila, 15) -CONR6R6, 16) (C2-C6)-alquenila, 17) =O1 18) (C2-C6)-alquinila, 19) -COR6, 20) -S(O)pR5, 21) -SO2NHR6, 22) - COOR6, 23) -NHC(CN)NHR6; e 24) cicloalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's; R6, em cada ocorrência, é independentemente: (a) alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) -OH, -3) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 4) -OR36, 5) (C1-C6)-alquiltio, 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR9R10, 9) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201s, 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 11) heteroci- clila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 12) ha- lo(C1-C6)-alquila, 13) (C2-C6)-alquenila, 14) -COOH, 15) -CONR36Rae, 16) =0, 17) (C2-C6)-alquinila, 18) -COR36, 19) -S(O)pR36, 20) -SO2NHR36, 21) - COOR36, 22) -NHC(CN)NHR36, ou 23) cicloalquila, que pode ser opcional- mente substituída com um ou mais R2O1S; (b) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) -OH, -3) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201s, 4) -OR36, 5) (C1-C6)-alquiltio, 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR9Ri0, 9) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201s1 10) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201s, 11) heteroa- rila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201s, 12) hete- roarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201s1 -13) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201s1 14) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20s, 15) halo(C1-C6)-alquila, 16) -COOH, 17) -CONR36R36, 18) =O, -19) (C2-C6)-alquinila, 20) -COR36l 21) -S(O)pR36, 22) -SO2NHR36, 23) - COOR36, 24) -NHC(CN)NHR36; e 25) cicloalquila, que pode ser opcionalmen- te substituída com um ou mais R20's; (c) cicloalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) - OH1 3) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 4) -OR36, 5) (C1-C6)-alquiltio, 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR9R10l 9) ari- la, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201s1 10) arilal- quila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201s1 11) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201s1 12) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201s, 13) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201s1 14) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201s, 15) halo(C1-C6)-alquila, 16) (C2-C6)-alquenila, 17) - COOH1 18) -CONR36R36l 19) =0, 20) (C2-C6)-alquinila, 21) -COR36l 22) - S(O)pR36l 23) -SO2NHR36, 24) -COOR36, 25) -NHC(CN)NHR36; e 26) cicloal- quila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201s; (d) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) - OH1 3) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 4) -OR36, 5) (C1-C6)-alquiltio, 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR9Ri0, 9) ari- la, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2O1S1 10) arilal- quila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2O1S1 11) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2O1S, -12) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2O1S1 13) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o1s1 14) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 15) halo(C1-C6)-alquila, 16) (C2-C6)-alquenila, 17) - COOH, 18) -CONR36Rae, 19) =O1 20) (C2-C6)-alquinila, 21) -COR36, 22) - S(O)pR36, 23) -SO2NHR36, 24) -COOR36, 25) -NHC(CN)NHR36; e 26) cicloal- quila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's; (e) heterociclila, diferente de heteroarila, que pode ser opcional- mente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) -OH, 3) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 4) -OR36, 5) (C1-C6)-alquiltio, 6) ciano, 7) ni- tro, 8) -NR9R10, 9) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o1s, 10) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 11) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o1s, 12) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 13) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 14) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente subs- tituída com um ou mais R2o's, 15) halo(C1-C6)-alquila, 16) (C2-C6)-alquenila, 17) -COOH, 18) -CONR36R36, 19) =0, 20) (C2-C6)-alquinila, 21) -COR36, 22) - S(O)pR36, 23) -SO2NHR36, 24) -COOR36, 25) -NHC(CN)NHR36; e 26) cicloalqui- la, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's; (f) hidrogênio; (g) alquinila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) -OH, -3) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201s1 4) -OR361 5) (C1-C6)-alquiltio, 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR9R10, 9) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 11) heteroci- clila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 12) ha- lo(C1-C6)-alquila, 13) (C2-C6)-alquenila, 14) -COOH1 15) -CONR36Rae, 16) =0, 17) (C2-C6)-alquinila, 18) -COR36, 19) -S(O)pR36, 20) -SO2NHR36, 21) - COOR36, 22) -NHC(CN)NHR36, ou 23) cicloalquila, que pode ser opcional- mente substituída com um ou mais R20's; ou (h) alquenila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) - OH, 3) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S1 4) -OR36l 5) (C1-C6)-alquiltio, 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR9R10, 9) ari- la, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20'S, 10) hete- roarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 11) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20S1 -12) halo(Ci-C6)-alquila, 13) (C2-C6)-alquenila, 14) -COOH, 15) -CONR36R36, -16) =O1 17) (C2-C6)-alquinila, 18) -COR36l 19) -S(O)pR36, 20) -SO2NHR36, 21) -COOR36, 22) -NHC(CN)NHR36, ou 23) cicloalquila, que pode ser opcional- mente substituída com um ou mais R20's; ou dois R6'S são considerados juntos para formar um anel de 3 a -9 membros, que pode opcionalmente conter 1-4 heteroátomos selecionados de N, O, e S e ser opcionalmente substituído por um ou mais R20's; R7 é arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1- C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20'S, -3) -OR26, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20'S, 9) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20'S, 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S1 11) heteroarilal- quita, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20'S, 12) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S1 -13) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20'S, 14) halo(C1-C6)-alquila, 15) (C2-C6)-alquenila, 16) -CONR26R26, 17) =O, 18) (C2-C6)-alquinila, 19) -COR6, 20) -S(O)pR26, 21) -SO2NHR26, 22) -COOR26, 23) -NHC(CN)NHR26; e 24) cicloalquila, que pode ser opcional- mente substituída com um ou mais R20's; R8 pode independentemente ser: (a) H; (b) alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1- C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 3) -OR26, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 9) heteroarila, que po- de ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 10) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 11) halo(C1- C6)-alquila, 12) (C2-C6)-alquenila, 13) aril(C2-C6)-alquinila, 14) -CONR26R26, 15) =0, 16) (C2-C6)-alquinila, 17) -COR26, 18) -S(O)pR26, 19) -SO2NHR26, 20) -COOR26, 21) -NHC(CN)NHR26; e 22) cicloalquila, que pode ser opcional- mente substituída com um ou mais R2o's; (c) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (Ci- C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 3) -OR26, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20'S, 9) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20'S, 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20'S, 11) heteroarilal- quila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S1 12) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20'S, 13) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S1 14) halo(C1-C6)-alquila, 15) (C2-C6)-alquenila, 16) -CONR26R26, 17) =0, 18) (C2-C6)-alquinila, 19) -COR26, 20) -S(O)pR26, 21) -SO2NHR26, 22) -COOR26, 23) -NHC(CN)NHR26; e 24) cicloalquila, que pode ser opcional- mente substituída com um ou mais R20's; (d) cicloalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S1 3) -OR26, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S1 9) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S1 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20S1 11) heteroa- rilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S1 12) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S1 -13) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S1 14) halo(C1-C6)-alquila, 15) (C2-C6)-alquenila, 16) -CONR26R26, -17) =O1 18) (C2-C6)-alquinila, 19) -COR26l 20) -S(O)pR26l 21) -SO2NHR26l 22) -COOR26l 23) -NHC(CN)NHR26; e 24) cicloalquila, que pode ser opcional- mente substituída com um ou mais R20's; (e) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1-C6)- alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20S1 3) -OR26, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arila, que pode ser opcional- mente substituída com um ou mais R201S1 9) arilalquila, que pode ser opcional- mente substituída com um ou mais R20S, 10) heteroarila, que pode ser opcional- mente substituída com um ou mais R201S1 11) heteroarilalquila, que pode ser op- cionalmente substituída com um ou mais R201S1 12) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S, 13) heterociclilalquila, que po- de ser opcionalmente substituída com um ou mais R20S, 14) haloíCrCeJ-alquila, -15) (C2-C6)-alquenila, 16) -CONR26R26, 17) =0, 18) (C2-C6)-alquinila, 19) -COR26, -20) -S(O)pR26, 21) -SO2NHR26, 22) -COOR26, 23) -NHC(CN)NHR26; e 24) cicloal- quila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's; ou (f) heterociclila, diferente de heteroarila, que pode ser opcional- mente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1-C6)^IquiIa, que pode ser opcionalmente substi- tuída com um ou mais R201S, 3) -OR26, 4) (C1-C6)-BlquiItio, 5) ciano, 6) nitro, -7) -NR9R10, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S, 9) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S1 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 11) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais FWs1 12) heterociclila, que pode ser opcionalmente substi- tuída com um ou mais R20's, 13) heterociclilalquila, que pode ser opcional- mente substituída com um ou mais R201s, 14) halo(C1-C6)-alquila, 15) (C2- C6)-alquenila, 16) -CONR26R2B, 17) =O, 18) (C2-C6)-alquinila, 19) -COR26l 20) -S(O)pR26, 21) -SO2NHR261 22) -COOR26, 23) -NHC(CN)NHR26; e 24) cicloal- quila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's; ou dois Re's são considerados juntos para formar um anel de 3 a 9 membros, que pode opcionalmente conter 1-4 heteroátomos selecionados de N, O, e S e ser opcionalmente substituído por um ou mais R20'S; R9 e R10 são independentemente: (a) hidrogênio; (b) - [(C=O)Or]sarila, em que a arila pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's; (c) -[(C=0)0r]s(C2-C8)-alquenila, em que a alquenila pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's; (d) -[(C=0)0r]s(C1- C8)alquila, em que a alquila pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's; (e) heterociclila opcionalmente substituída com um ou mais R20's; (f) -CONR26R26; (g) -(C2-C6)-alquinila; (h) -COR26; (i) -S(O)pR26; O) - SO2NHR26; (k) -COOR26; (I) -NHC(CN)NHR26; ou m) -[(C=0)Or]scicloalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's; ou Rg e R10 são considerados juntos com o nitrogênio ao qual ambos estão ligados para formar um anel de 3 a 8 membros, que pode op- cionalmente conter 1-4 heteroátomos selecionados de N, O, e S e ser opcio- nalmente substituído por um ou mais R2o's; R20 é: (a) halo; (b) (Ci-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R21's; (c) -OR26; (d) (C1-C6)-alquiltio; (e) ciano; (f) nitro; (g) -NR29R30; (h) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R21's; (i) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R21's; j) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R21's; (k) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substitu- ida com um ou mais R21's; (I) heterociclila, que pode ser opcionalmente subs- tituída com um ou mais R21's; (m) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmen- te substituída com um ou mais R21's; (n) halo(C1-C6)-alquila; (o) (C2-C6)- alquenila; (p) =0; (q) -(C2-C6)-alquinila; (r) -COR26; (s) -S(O)pR26; (t) -SO2NHR26; (u) -COOR26; (v) -NHC(CN)NHR26; (w) cicloalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2Vs; (x) cicloalquilalquila, que pode ser opcional- mente substituída com um ou mais R2i's; ou (y) -CONR26R26; R21 é: (a) halo; (b) (C1-C6)-alquila; (c) -OR26; (d) (C1-CeJ-alquiltio; (e) ciano; (f) nitro; (g) -NR29R30; (h) arila; (i) arilalquila; (j) heteroarila; (k) he- teroarilalquila; (I) heterociclila; (m) heterociclilalquila; (n) halo(C1-C6)-alquila; (o) -CONR26R26; (p) (C2-C6)-alquenila; (q) =0; (r) (C2-C6)-alquinila; (s) ci- cloalquila; (t) cicloalquilalquila; (u) -COR26; (v) -S(O)pR26; (w) -SO2NHR26; (x) -COOR26; ou (y) -NHC(CN)NHR26; R26, em cada ocorrência, é independentemente: (a) alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) -OH1 3) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R401S1 4) -OR36, 5) (C1-C6)-alquiltio, 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR29R30, 9) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R401S, 10) heteroa- rila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40S1 11) hete- rociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40's, 12) halo(C1-C6)-alquila, 13) (C2-C6)-alquenila, 14) -COOH, 15) -CONR36R36, 16) =0, 17) (C2-C6)-alquinila, 18) -COR36, 19) -S(O)pR36, 20) -SO2NHR36, 21) - COOR36, 22) -NHC(CN)NHR36; e 23) cicloalquila, que pode ser opcionalmen- te substituída com um ou mais R40's; (b) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) -OH1 3) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R401S, 4) -OR36, 5) (C1-C6)-alquiltio, 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR29R30, 9) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40S, 10) arilalqui- la, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R401S1 11) hete- roarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R401S, 12) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R401S1 13) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R401S, 14) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R4o's, 15) halo(C1-C6)-alquila, 16) -COOH, 17) -CONR36R36, 18) =0, 19) (C2-C6)-alquinila, 20) -COR36, 21) -S(O)pR36, 22) -SO2NHR36, 23) -COOR36, 24) -NHC(CN)NHR36; e 25) cicloalquila, que pode ser opcional- mente substituída com um ou mais R4O'S; (c) cicloalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) - OH, 3) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40'S, 4) -OR36, 5) (C1-C6)-alquiltio, 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR29R30, 9) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40'S, 10) ari- lalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40'S,, 11) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40'S, 12) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40'S, 13) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40'S, 14) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40'S, 15) halo(C1-C6)-alquila, 16) (C2-C6)-alquinila, 17) - COOH, 18) -CONR36R36, 19) =0, 20) (C2-C6)-alquinila, 21) -COR36, 22) - S(O)pR36, 23) -SO2NHR36, 24) -COOR36, 25) -NHC(CN)NHR36; e 26) cicloal- quila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40'S; (d) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) - OH, 3) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40'S, 4) -OR36, 5) (C1-C6)-alquiltio, 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR29R30, 9) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40'S, 10) ari- lalquila1 que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40'S, 11) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40'S, 12) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40'S, 13) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40'S, 14) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40'S, 15) halo(C1-C6)-alquila, 16) (C2-C6)-alquenila, 17) - COOH, 18) -CONR36R36, 19) =O, 20) (C2-C6)-alquinila, 21) -COR36, 22) -S(O)pR36, 23) -SO2NHR36, 24) -COOR36l 25) -NHC(CN)NHR36; e 26) ciclo- alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40'S; (e) heterociclila, diferente de heteroarila, que pode ser opcional- mente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) -OH1 3) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R4o's, 4) -OR36, 5) (C1-C6)-alquiltio, 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR29R30, 9) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R4O1S1 10) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R401S1 11) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R401S1 12) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R401S, 13) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituí- da com um ou mais R401S, 14) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R401S, 15) halo(C1-C6)-alquila, 16) (C2-C6)-alquenila, -17) -COOH, 18) -CONR36R36, 19) =0, 20) (C2-C6)-alquinila, 21) -COR36, 22) - S(O)pR36, 23) -SO2NHR36, 24) -COOR36, 25) -NHC(CN)NHR36; e 26) cicloalqui- la1=, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40'S; (f) hidrogênio; (g) alquinila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) -OH, -3) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40'S, 4) -OR361 5) (C1-C6)-alquiltio, 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR29R30l 9) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R401S, 10) heteroa- rila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R401S, 11) hete- rociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R401S1 12) halo(C1-C6)-alquila, 13) (C2-C6)-alquenila, 14) -COOH, 15) -CONR36R36, 16) =0, 17) (C2-C6)-alquinila, 18) -COR361 19) -S(O)pR36, 20) -SO2NHR36, 21) - COOR36, 22) -NHC(CN)NHR36, ou 23) cicloalquila, que pode ser opcional- mente substituída com um ou mais R201S; ou (h) alquenila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) - OH, 3) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R401S, 4) -OR36, 5) (C1-C6)-alquiltio, 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR29R30, 9) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40'S, 10) he- teroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40'S, 11) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R401S, 12) halo(C1-C6)-alquila, 13) (C2-C6)-alquenila, 14) -COOH1 15) -CONR36Rae, 16) =0, 17) (C2-C6)-alquinila, 18) -COR36, 19) -S(O)pR36, 20) -SO2NHR36, 21) -COOR36, 22) -NHC(CN)NHR36l ou 23) cicloalquila, que pode ser opcional- mente substituída com um ou mais R40's; ou dois R261S são considerados juntos para formar um anel de 3 a 9 membros, que pode opcionalmente conter 1-4 heteroátomos seleciona- dos de N1 O1 e S e ser opcionalmente substituído por um ou mais R40's; R29 e R30 são independentemente hidrogênio, -[(C=0)0r]sarila, - [(C=O)OrlsaIqueniIa1 -[(C=0)0r]salquila, heterociclila, -CONR46R46, alquinila, - COR36, -S(O)pR36, -SO2NHR36, -COOR36, -C(CN)NHR36, ou cicloalquila, em que a arila, alquila, alquenila, cicloalquila ou heterociclila podem ser opcio- nalmente substituídas com um ou mais R4o's; ou R29 e R3O são considerados juntos com o nitrogênio ao qual am- bos estão ligados para formar um anel de 3 a 8 membros, que pode opcio- nalmente conter 1-4 heteroátomos selecionados de N1 O1 e S e ser opcio- nalmente substituído por um ou mais R4O1S; R361 em cada ocorrência, é independentemente alquila, arila, cicloalquila, heteroarila ou heterociclila, diferente de heteroarila, em que a alquila, arila, cicloalquila, heteroarila ou heterociclila podem ser opcional- mente substituídas com um ou mais R4o's; R40 é halo, -OH, alquila, alquilóxi, alquiltio, ciano, nitro, -NR49R50, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, haloalquila, haloalquilóxi,-CONR4gR50, alquenila, arilalquilóxi, =0, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila, -COR49l -S(O)pR49l -SO2NHR49l -COOR49l ou - NHC(CN)NHR49; R49 e R50, em cada ocorrência, são independentemente hidrogênio, alquila, arila, cicloalquila, heteroarila ou heterociclila, diferente de heteroarila; r é O a 5; s é O a 4; e ρ é 1 ou 2; excluindo os compostos tendo a fórmula a seguir: <formula>formula see original document page 553</formula> <formula>formula see original document page 554</formula> <formula>formula see original document page 555</formula> <formula>formula see original document page 556</formula> <formula>formula see original document page 557</formula> <formula>formula see original document page 558</formula> <formula>formula see original document page 559</formula> <formula>formula see original document page 560</formula> <formula>formula see original document page 561</formula> <formula>formula see original document page 562</formula> <formula>formula see original document page 563</formula> <formula>formula see original document page 564</formula> <formula>formula see original document page 565</formula> <formula>formula see original document page 566</formula> <formula>formula see original document page 567</formula> <formula>formula see original document page 568</formula> <formula>formula see original document page 569</formula> <formula>formula see original document page 570</formula> <formula>formula see original document page 571</formula> <formula>formula see original document page 572</formula> <formula>formula see original document page 573</formula> <formula>formula see original document page 574</formula>
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe- lo fato de que o composto é um composto da fórmula Ia <formula>formula see original document page 574</formula>
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe- lo fato de que: A é fenila, que é substituída com um ou mais substituintes sele- cionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 3) -OR6, 4) (C1-C6)- alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 9) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 10) heteroarila, que pode ser opcional- mente substituída com um ou mais R20's, 11) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 12) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20S, 13) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 14) halo(C1- C6)-alquila, 15) -COR6, 16) =0, 17) -S(O)pR6, 18) -SO2NHR6, 19) -COOR6, -20) -NHC(CN)NHR6, 21) -CONR6R6, 22) (C2-C6)-alquinila, que pode ser op- cionairneníe substituída com um ou mais R2o's, 23) (C2-C6)-ãlqueniía, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 24) -OCOR6, 25) -OCOOR6, ou 26)-OCONR6R6; ou quaisquer dois substituintes adjacentes podem ser unir para formar um anel de 4 a 8 membros, que pode opcional- mente conter 1-4 heteroátomos selecionados de N, O, e S e ser opcional- mente substituído por um ou mais R2o's; Bé: (a) fenila, que é substituída com um ou mais substituintes sele- cionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 3) -OR6, 4) (C1-C6)- alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9Rio, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 9) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 10) heteroarila, que pode ser opcional- mente substituída com um ou mais R2o's, 11) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 12) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 13) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 14) halo(C1- C6)-alquila, 15) -COR6, 16) -S(O)pR6l 17) -SO2NHR6, 18) -COOR6, 19) - NHC(CN)NHR6, e 20) -CONR6R6; ou (b) heteroarila, que é substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 3) -OR6, 4) (C1-C6)- alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 9) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 10) heteroarila, que pode ser opcional- mente substituída com um ou mais R2O1S1 11) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2O1S, 12) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 13) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 14) halo(C1- C6)-alquila, 15) -COR6, 16) -S(O)pR6, 17) -SO2NHR6, 18) -COOR6l 19) - NHC(CN)NHR6, e 20) -CONR6R6; Cé: (a) aiquiia, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1- C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou rnais R2o's, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 9) heteroarila, que po- de ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 10) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 11) halo(C1- C6)-alquila, 12) -COR6, 13) -CONR6R6, 14) -S(O)pR5, 15) -SO2NHR6, 16) - COOR6, e 17) -NHC(CN)NHR6; (b) alquenila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20S1 9) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S1 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S1 11) heteroa- rilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S1 12) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 13) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, e 14) halo(C1-C6)-alquila; ou (c) cicloalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S, 3) -OR6, 4)(C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S1 9) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S1 10) heteroci- clila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S1 11) ha- lo(C1-C6)-alquila, 12) -COR6, 13) -CONR5R5, 14) S(O)pR6, 15) -SO2NHR6, 16) -COOR6, e 17) -NHC(CN)NHR6; R1 é H, -C(O)R3l -C(O)NR2R3l -C(O)OR4l -SO2R5l -C(S)NHR7l - CR8R8Re, ou -C(S)R3; R2 é: (a)H; (b) alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1- C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20S,l 3) -OR6, 4) (C1-C6)alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10l 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 9) heteroarila, que po- de ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S, 10) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20S1 11) haloíCr C6)-alquila, 12) -COR6, 13) -CONR6R6, 14) (C2-C6)-alquenila, 15) (C2-C6)- alquinila, 16) -S(O)pR6l 17) -SO2NHR6l 18) -COOR6l e 19) -NHC(CN)NHR6; (c) alquenila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1-C6)alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S1 3) -OR6, 4) (C1-C6)-SlquiItio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S1 9) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S, 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S1 11) heteroa- rilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S1 12) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 13) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S1 14) halo(C1-C6)-alquila, 15)-CONR6R6, 16) (C2-C6)-alquenila, 17) (C2-C6)-alquinila, 18) -COR6, 19) -S(O)pR6, 20) -SO2NHR6l 21) -COOR6l e 22) -NHC(CN)NHR6; ou (d) cicloalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S1 3) -OR6, 4) (Ci-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10l 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S1 9) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20S1 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S1 11) heteroa- rilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S1 12) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S, 13) heíerociciiiaiquiia, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S, 14) halo(C1-Ce)-alquila, 15) -CO(C1-C6)-aiquiia, 16) -COOH1 17) - C02(C1-C6)-alquila, 18) -CONR6R6, 19) (C2-C6)-alquenila, e 20) (C2-C6)- alauinila· R3 é: (a) alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1- C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20S1 3) -OR6, 4) (Ci-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9Ri0l 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S1 9) heteroarila, que po- de ser opcionalmente substituída com um ou mais R20S, 10) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S, 11) halo(Ci- C6)-alquila, 12) -CONR6R6, 13) (C2-C6)-alquenila, 14) (C2-C6)-alquinila, 15) - COR6, 16) -S(O)pR6, 17) -SO2NHR6, 18) -COOR6, e 19) -NHC(CN)NHR6; (b) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1- C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S1 3) -OR6, 4) (C1-C6-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 9) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 11) heteroarilal- quila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20'S, 12) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 13) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2O1S1 14) halo(C1-C6)-alquila, 15) -CONR6R6, 16) (C2-C6)-alquenila, 17) =O, 18) (C2-C6)-alquinila, 19) -COR6, 20) -S(O)pR6, 21) -SO2NHR6, 22) - COOR6, e 23) -NHC(CN)NHR6; (c) cicloalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20'S, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10l 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20'S, 9) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20'S, 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20S, 11) heteroa- rilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20S1 12) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S1 13) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S, 14) halo(C1-C6)-alquila, 15) -CONR6R6, 16) (C2-C6)-alquenila, 17) =O, 18) (C2-C6)-alquinila, 19) -COR6, 20) -S(O)pR6, 21) -SO2NHR6, 22) - COOR6, e 23) -NHC(CN)NHR6; (d) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20'S, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20'S, 9) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20'S, 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S, 11) heteroa- rilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20'S, 12) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20'S, 13) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20'S, 14) halo(C1-C6)-SlquiIa, 15) -CONR6R6, 16) (C2-C6)-alquenila, 17) =O, 18) (C2-C6)-alquinila, 19) -COR6, 20) -S(O)pR6, 21) -SO2NHR6, 22) - COOR6, e 23) -NHC(CN)NHR6; (e) heterociclila, diferente de heteroarila, que pode ser opcional- mente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substi- tuída com um ou mais R20'S, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20'S, 9) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20'S, 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20'S, 11) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20'S, 12) heterociclila, que pode ser opcionalmente substi- tuída com um ou mais R20'S, 13) heterociclilalquila, que pode ser opcional- mente substituída com um ou mais R20'S, 14) halo(C1-C6)-alquila, 15) - CuNR6R6, 16) (C2-C6)-alquenila, 17) =O, 18) (C2-C6)-alquinila, 19) -COR6, -20) -S(O)pR6l 21) -SO2NHR6l 22) -COOR6l e 23) -NHC(CN)NHR6; ou (f) alquenila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1- C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20'S, -3) -OR6, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20'S, 9) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20'S, 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20S, 11) heteroarilal- quila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20'S, 12) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20'S, -13) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20'S, 14) halo(C1-C6)-alquila, 15) -CONR6R6l 16) (C2-C6)-alquenila, 17) (C2-C6)-alquinila, 18) -COR6, 19) -S(O)pR6, 20) -SO2NHR6, 21) -COOR6, e -22) -NHC(CN)NHR6; ou R2 e R3 são considerados juntos para formar um anel de 3 a 9 membros, que pode opcionalmente conter 1-4 heteroátomos selecionados de N, O, e S e ser opcionalmente substituído por um ou mais R20's; R4 é: (a) alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1- C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 9) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 11) heteroarilal- quila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 12) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 13) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2O1S1 14) halo(C1-C6)-alquila, 15) -CONR6R6, 16) (C2-C6)-alquenila, 17) =O1 18) (C2-C6)-alquinila, 19) -COR6, 20) -S(O)pR6, 21) -SO2NHR6, 22) - COOR6, e 23) -NHC(CN)NHR6; (b) ariia, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1- C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-a!qui!tio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10l 8) ariia, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 9) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 11) heteroarilal- quila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 12) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 13) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 14) halo(CrC6)-alquila, 15) -CONR6R6, 16) (C2-C6)-alquenila, 17) =O, 18) (C2-C6)-alquinila, 19) -COR6, 20) -S(O)pR5, 21) -SO2NHR6l 22) - COOR6l e 23) -NHC(CN)NHR6; (c) cicloalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1-C6)^IquiIal que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S1 9) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 11) heteroa- rilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 12) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, -13) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 14) halo(C1-C6)-alquila, 15) -CONR6R6, 16) (C2-C6)-alquenila, 17) =0, 18) (C2-C6)-alquinila, 19) -COR6, 20) -S(O)PR6, 21) -SO2NHR6l 22) - COOR6, e 23) -NHC(CN)NHR6; (d) (C2-C6)-alquenila; ou (e) (C2-C6)-alquinila; R5 é arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 9) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 11) heteroa- rüalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 12) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, -13) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 14) halo(C1-C6)-alquila, 15) -CONR6R6, 16) (C2-C6)-alquenila, 17) =O1 18) (C2-C6)-alquinila, 19) -COR6, 20) -S(O)pR6, 21) -SO2NHR6, 22) - COOR6, e 23) -NHC(CN)NHR6; R6, em cada ocorrência, é independentemente: (a) alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) -OH, -3) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 4) -OR36, 5) (C1-C6)-alquiltio, 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR9R10, 9) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 10) heteroarila, -30 que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 11) heteroci- clila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 12) ha- lo(C1-C6)-alquila, 13) (C2-C6)-alquenila, 14) -COOH, 15) -CONR36Rae, 16) =O, 17) (C2-C6)-alquinila, 18) -COR36, 19) -S(O)pR36, 20) -SO2NHR36, 21) - COOR36, 22) -NHC(CN)NHR36, ou 23) cicloalquila, que pode ser opcional- mente substituída com um ou mais R20's; (b) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) -OH, 3) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 4) -OR36, 5) (C1-C6)-alquiltio, 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR9R10, 9) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 10) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 11) heteroa- rila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 12) hete- roarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 13) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 14) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 15) halo(C1-C6)-alquila, 16) -COOH, 17) -CONR36R36, 18) =O, 19) (C2-C6)-alquinila, 20) -COR36, 21) -S(O)pR36, 22) -SO2NHR36, 23) - COOR36, e 24) -NHC(CN)NHR36; (c) cicloalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados ao grupo que consiste em: 1) halo, 2) - OH, 3) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 4) -OR36, 5) (C1-C6)-alquiltio, 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR9R10, 9) ari- la, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 10) arilal- quila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 11) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 12) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 13) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 14) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 15) halo(C1-C6)-alquila, 16) (C2-C6)-alquenila, 17) - COOH, 18) -CONR36R36, 19) =O, 20) (C2-C6)-alquinila, 21) -COR36, 22) - S(O)pR36, 23) -SO2NHR36, 24) -COOR36, e 25) -NHC(CN)NHR36; (d) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) - OH, 3) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o1s, 4) -OR36, 5) (CrC6)-alquiltio, 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR9Rio, 9) ari- la, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2O1S, 10) arilal- quila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 11) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 12) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 13) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o1s, 14) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201s1 15) halo(C1-C6)-alquila, 16) (C2-C6)-alquenila, 17) - COOH1 18) -CONR36R36, 19) =0, 20) (C2-C6)-alquinila, 21) -COR36, 22) - S(O)pR36, 23) -SO2NHR36l 24) -COOR36, e 25) -NHC(CN)NHR36; (e) heterociclila, diferente de heteroarila, que pode ser opcional- mente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) -OH, 3) (Ci-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201s1 4) -OR36l 5) (C1-C6)-alquiltio, 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR9R10, 9) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201s, 10) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201s1 11) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída corn um ou mais R20s, 12) neieroariiaiquiia, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 13) heterociclila, que pode ser opcional- mente substituída com um ou mais R201s1 14) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201s1 15) halo(Ci-C6)-alquila, 16) (C2-C6)-alquenila, 17) -COOH, 18) -CONR36R36, 19) =O1 20) (C2-C6)- alquinila, 21) -COR36l 22) -S(O)pR36l 23) -SO2NHR36l 24) -COOR36l e 25) - NHC(CN)NHR36; (f) hidrogênio; (g) alquinila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) -OH, 3) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201s1 4) -OR36, 5) (C1-C6)-alquiltio, 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR9R10l 9) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20s, 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20s1 11) heteroci- clila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201s1 12) ha- lo(C1-C6)-alquila, 13) (C2-C6)-alquenila, 14) -COOH1 15) -CONR36Rae, 16) =0, 17) (C2-C6)-alquinila, 18) -COR36, 19) -S(O)pR36, 20) -SO2NHR36, 21) - COOR36l 22) -NHC(CN)NHR36, ou 23) cicloalquila, que pode ser opcional- mente substituída com um ou mais R20's; ou (h) alquenila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) - OH, 3) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S1 4) -OR36, 5) (C1-C6)-alquiltio, 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR9R10, 9) ari- la, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S1 10) hete- roarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20'S, 11) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20'S, -12) halo(C1-C6)-alquila, 13) (C2-C6)-alquenila, 14) -COOH, 15) -CONR36R36, -16) =O1 17) (C2-C6)-alquinila, 18) -COR36, 19) -S(O)pR36, 20) -SO2NHR36, 21) -COOR36, 22) -NHC(CN)NHR36l ou 23) cicloalquila, que pode ser opcional- mente substituída com um ou mais R20's; ou dois R6'S são considerados juntos para formar um anel de 3 a -9 membros, que pode opcionalmente conter 1-4 heteroátomos selecionados de N1 O, e S e ser opcionalmente substituído por um ou mais R20's; R7 é arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1- C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20'S, -3) -OR26, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NRgR10, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20'S, 9) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S1 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S1 11) heteroarilal- quila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20S1 12) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, -13) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S, 14) halo(C1-C6)-alquila, 15) (C2-C6)-alquenila, 16) -CONR26R26, -17) =0, 18) (C2-C6)-alquinila, 19) -COR6l 20) -S(O)pR26, 21) -SO2NHR26, 22) -COOR26, e 23) -NHC(CN)NHR26; R8 pode independentemente ser: (a) Η; (b) alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1- C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 3) -OR26, 4) (Ci-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2O'S, 9) heteroarila, que po- de ser opcionalmente substituída com um ou mais R2O'S, 10) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2O'S, 11) halo(Ci- C6)-alquila, 12) (C2-C6)-alquenila, 13) aril(C2-C6)-alquinila, 14) -CONR26R26l 15) =0, 16) (C2-C6)-alquinila, 17) -COR26, 18) -S(O)pR26l 19) -SO2NHR26l 20) -COOR26, e 21) -NHC(CN)NHR26; (c) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1- C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 3) -OR26, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9Ri0l 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2O'S, 9) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2O'S, 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2O'S, 11) heteroarilal- quila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2O'S, 12) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 13) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2O'S, 14) halo(Ci-C6)-alquila, 15) (C2-C6)-alquenila, 16) -CONR26R26, 17) =0, 18) (C2-C6)-alquinila, 19) -COR26, 20) -S(O)pR26, 21) -SO2NHR26l 22) -COOR26, e 23) -NHC(CN)NHR26; (d) cicloalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2O'S, 3) -OR26, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2O'S, 9) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2O'S, 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2O'S, 11) heteroa- rilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2O'S, 12) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 13) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2O1S, 14) halo(C1-C6)-alquila, 15) (C2-C6)-alquenila, 16) -CONR26R26, 17) =0, 18) (C2-C6)-alquinila, 19) -COR26, 20) -S(O)pR26, 21) -SO2NHR26, 22) -COOR26, e 23) -NHC(CN)NHR26; (e) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S, 3) -OR26, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9Ri0, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S, 9) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S1 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S1 11) heteroa- rilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S1 12) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S, 13) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S1 14) halo(C1-C6)-alquila, 15) (C2-C6)-alquenila, 16) -CONR26R26, 17) =0, 18) (C2-C6)-alquinila, 19) -COR26, 20) -S(O)pR26, 21) -SO2NHR26, 22) -COOR26, e 23) -NHC(CN)NHR26; ou (f) heterociclila, diferente de heteroarila, que pode ser opcional- mente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1-C6)-BlquiIal que pode ser opcionalmente substi- tuída com um ou mais R201S1 3) -OR261 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NRgRi0l 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2O1S1 9) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S, 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S1 11) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S1 12) heterociclila, que pode ser opcionalmente substi- tuída com um ou mais R201S, 13) heterociclilalquila, que pode ser opcional- mente substituída com um ou mais R201S, 14) halo(C1-C6)-alquila, 15) (C2- C6)-alquenila, 16) -CONR26R261 17) =O1 18) (C2-C6)-alquinila, 19) -COR26, 20) -S(O)pR26, 21) -SO2NHR261 22) -COOR26, e 23) -NHC(CN)NHR26; ou dois R61S são considerados juntos para formar um anel de 3 a -9 membros, que pode opcionalmente conter 1-4 heteroátomos selecionados de N, O, e S e ser opcionalmente substituído por um ou mais R20's; R9 e R10 são independentemente: (a) hidrogênio; (b) - [(C=O)Or]sarila, em que a arila pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's; (c) -[(C=O)Or]s(C2-C8)-alquenila, em que a alquenila pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's; (d) -[(C=O)Or]s(C1- C8)alquila, em que a alquila pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's; (e) heterociclila opcionalmente substituída com um ou mais R20's; (f) -CONR26R26; (g) -(C2-C6)-alquinila; (h) -COR26; (i) -S(O)pR26; (j) - SO2NHR26; (k) -COOR26; ou (I) -NHC(CN)NHR26; ou R9 e R10 são considerados juntos com o nitrogênio ao qual ambos estão ligados para formar um anel de 3 a 8 membros, que pode op- cionalmente conter 1-4 heteroátomos selecionados de N, O, e S e ser opcio- nalmente substituído por um ou mais R2o's; R20 é: (a) halo; (b) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R21's; (c) -OR26; (d) (C1-C6)-alquiltio; (e) ciano; (f)nitro; (g)-NR29R30; (h) arila, que pode ser opcionalmente substituida com um ou mais R21's; (i) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R21's; (j) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2i's; (k) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2i's; (I) heterociclila, que pode ser opcional- mente substituída com um ou mais R2i's; (m) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2i's; (n) halo(Ci-C6)-alquila; (o) (C2-C6)-alquenila; (p) =O; (q) -(C2-C6)-alquinila; (r) -COR26; (s) -S(O)pR26; (t) -SO2NHR26; (u) -COOR26; (v) -NHC(CN)NHR26; (w) cicloalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2i's; (x) cicloalquilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2i's; ou (y) - CONR26R26; R21 é: (a) halo; (b) (C1-C6)-alquila; (c) -OR26; (d) (C1-C6)-alquiltio; (e) ciano; (f) nitro; (g) -NR2gR30; (h) arila; (i) arilalquila; Q) heteroarila; (k) he- teroarilalquila; (I) heterociclila; (m) heterociclilalquila; (n) halo(C1-C6)-alquila; (o) -CONR26R26; (p) (C2-C6)-alquenila; (q) =O; (r) (C2-C6)-alquinila; (s) ciclo- alquila; (t) cicloalquilalquila; (u) -COR26; (v) -S(O)pR26; (w) -SO2NHR26; (x) - COOR26; ou (y) -NHC(CN)NHR26; R26, em cada ocorrência, é independentemente: (a) alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) -OH, -3) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R401S1 4) -OR36, 5) (C1-C6)-alquiltio, 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR29R30, 9) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40iS, 10) heteroa- rila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R401S, 11) hete- rociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R401S, 12) halo(C1-C6)-alquila, 13) (C2-C6)-alquenila, 14) -COOH, 15) -CONR36R36, 16) =O1 17) (C2-C6)-alquinila, 18) -COR36, 19) -S(O)pR36, 20) -SO2NHR36, 21) - COOR36, e 22) -NHC(CN)NHR36; (b) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) -OH1 -3) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R401S1 4) -OR36, 5) (C1-C6)-alquiltio, 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR29R30, 9) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40's, 10) arilalqui- la, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40S, 11) hete- roarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R401S1 12) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R401S1 13) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R401S, 14) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R401S1 15) halo(C1-C6)-alquila, 16) -COOH, 17) -CONR36R36, -18) =0, 19) (C2-C6)-alquinila, 20) -COR36l 21) -S(O)pR36, 22) -SO2NHR36, 23) -COOR36, e 24) -NHC(CN)NHR36; (c) cicloalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) - OH, 3) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R401S1 4) -OR36l 5) (C1-C6)-alquiltio, 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR29R30, 9) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R401S, 10) ari- lalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R401S, 11) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais RWsj 12) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R4o's, 13) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R4O1S1 14) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R4O1S1 15) halo(C1-C6)-alquila, 16) (C2-C6)-alquenila, 17) - COOH, 18) -CONR36R36, 19) =0, 20) (C2-C6)-alquinila, 21) -COR36l 22) - S(O)pR36l 23) -SO2NHR36l 24) -COOR36l e 25) -NHC(CN)NHR36; (d) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) - OH1 3) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R401S1 4) -OR36l 5) (C1-C6)-SlquiItio, 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR29R3O, 9) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R401S1 10) ari- lalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R401S1 11) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40's, 12) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40's, 13) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R401S, 14) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R401S, 15) halo(C1-C6)-alquila, 16) (C2-C6)-alquenila, 17) - COOH, 18) -CONR36R36l 19) =0, 20) (C2-C6)-alquinila, 21) -COR36, 22) - S(O)pR36, 23) -SO2NHR36, 24) -COOR36l e 25) -NHC(CN)NHR36; (e) heterociclila, diferente de heteroarila, que pode ser opcional- mente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) -OH1 3) (Ci-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R401S1 4) -OR36, 5) (C1-C6)-SlquiItio, 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR29R30l 9) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40S1 10) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R401S, 11) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R401S, 12) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R401S1 13) heterociclila, que pode ser opcional- mente substituída com um ou mais R40S1 14) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R401S, 15) haloíC1-C6-alquila, 16) (C2-C6)-alquenila, 17) -COOH1 18) -CONR36R36, 19) =O, 20) (C2-C6)- alquinila, 21) -COR36, 22) -S(O)pR36, 23) -SO2NHR36, 24) -COOR36, e 25) - NHC(CN)NHR36; (f) hidrogênio; (g) alquinila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) -OH, -3) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40'S, 4) -OR36, 5) (C1-C6)-alquiltio, 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR29R3O, 9) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40'S, 10) heteroa- rila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40's, 11) hete- rociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R4o's, 12) halo(CrC6)-alquila, 13) (C2-C6)-alquenila, 14) -COOH, 15) -CONR36R36, 16) =O, 17) (C2-C6)-alquinila, 18) -COR36, 19) -S(O)pR36, 20) -SO2NHR36, 21) - COOR36, 22) -NHC(CN)NHR36, ou 23) cicloalquila, que pode ser opcional- mente substituída com um ou mais R20's; ou (h) alquenila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) - OH, 3) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40'S, 4) -OR36, 5) (C1-C6)-alquiltio, 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR29R30, 9) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R401S1 10) he- teroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R401S, 11) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40'S, -12) halo(C1-C6)-alquila, 13) (C2-C6)-alquenila, 14) -COOH, 15) -CONR36R36, -16) =O, 17) (C2-C6)-alquinila, 18) -COR36, 19) -S(O)pR36, 20) -SO2NHR36, 21) -COOR36l 22) -NHC(CN)NHR36, ou 23) cicloalquila, que pode ser opcional- mente substituída com um ou mais R40's; ou dois R26'S são considerados juntos para formar um anel de 3 a 9 membros, que pode opcionalmente conter 1-4 heteroátomos seleciona- dos de N1 O1 e S e ser opcionalmente substituído por um ou mais R40's; R29 e R30 são independentemente hidrogênio, -[(C=O)Or]sarila, - [(C=O)Or]salquenila, -[(C=O)Or]salquila, heterociclila, -CONR46R46, alquinila, - COR36, -S(O)pR36, -SO2NHR36, -COOR36, ou -C(CN)NHR36, em que a arila, alquila, alquenila ou heterociclila podem ser opcionalmente substituídas com um ou mais R40's; ou R29 e R30 são considerados juntos com o nitrogênio ao qual ambos estão ligados para formar um anel de 3 a 8 membros, que pode op- cionalmente conter 1-4 heteroátomos selecionados de N, O, e S e ser opcio- nalmente substituído por um ou mais R40's; R36, em cada ocorrência, é independentemente alquila, arila, cicloalquila, heteroarila ou heterociclila, diferente de heteroarila, em que a alquila, arila, cicloalquila, heteroarila ou heterociclila podem ser opcional- mente substituídas com um ou mais R40's; R4O é halo, -OH, alquila, alquilóxi, alquiltio, ciano, nitro, -NR49R50, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, haloalquila, haloalquilóxi, -CONR49R50, alquenila, arilalquilóxi, =0, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila, -COR49, -S(0)PR49, -S02NHR49, -COOR49, ou - NHC(CN)NHR49; R49 e R50, em cada ocorrência, são independentemente hidrogê- nio, alquila, arila, cicloalquila, heteroarila ou heterociclila, diferente de hete- roarila; ré O a 5; s é O a 4; e ρ é 1 ou 2.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que: A é fenila, que é substituída com um ou mais substituintes sele- cionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 3) -ORe, 4) (C1-C6)- alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9Ri0, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 9) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20'S, 10) heteroarila, que pode ser opcional- mente substituída com um ou mais R20'S, 11) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20S1 12) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 13) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S, 14) halo(C1- C6)-alquila, 15) -COR6, 16) =0, 17) -COOR6, 18) -CONR6R6, 19) (C2-C6)- alquinila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 20) (C2-C6)-alquenila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 21) -OCOR6, 22) -OCOOR6, ou 23) -OCONR6R6; ou quaisquer dois substituintes adjacentes podem se unir para formar um anel de 4 a 8 mem- bros, que pode opcionalmente conter 1-4 heteroátomos selecionados de N1 O, e S e ser opcionalmente substituído por um ou mais R2o's; B é: (a) fenila, que é substituída com um ou mais substituintes sele- cionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20'S, 3) -OR6, 4) (C1-C6)- alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NRgR10, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20'S, 9) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20'S, 10) heteroarila, que pode ser opcional- mente substituída com um ou mais R2o's, 11) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 12) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 13) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 14) halo(C1- C6)-alquila, 15) -COR6, 16) -COOR6, e 17) -CONR6R6; ou (b) uma heteroarila contendo nitrogênio, que é substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 9) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 11) heteroa- rilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 12) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 13) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 14) halo(C1-C6)-alquila, 15) -COR6, 16) -COOR6, e 17) - CONR6R6; C é alquila, que é substituída com um ou mais substituintes se- lecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) -OR6, 3) -NR9R10, 4) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais FWs1 5) heteroari- la, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais FWs1 6) hetero- ciclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 7) - CONR6R6, e 8) -COOR6; Ri é -C(O)R3, -C(O)NR2R3, -CONR6R6 ou -CH2R8; R2 é: (a)H; (b) alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1- C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2O1S1 -3) -OR6, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 9) heteroarila, que po- de ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 10) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 11) halo(Ci- C6)-alquila, 12) -COR6, 13) -CONR6R6, 14) (C2-C6)-alquenila, 15) (C2-C6)- alquinila, e 16) -COOR6; (c) alquenila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S, 3) -OR6,4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro,7) -NR9R10, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S, 9) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20S1 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S, 11) heteroa- rilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S1 12) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S, 13) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S, 14) haloíCrCeO-alquila, 15) -CONR6R6, 16) (C2-C6)-alquenila, 17) (C2-C6)-alquinila, 18) -COR6, e 19) -COOR6; ou (d) cicloalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1-C6-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 9) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais FWs1 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais FWs1 11) heteroa- rilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S1 12) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S, 13) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20'S, 14) halo(C1-C6)-alquila, 15) -CO(C1-C6)-alquila, 16) -COOH, 17) - CO2(C1-C6)^IquiIa, 18) -CONR6R6, 19) (C2-C6)-alquenila, e 20) (C2-C6)- alquinila; R3 é: (a) alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1- C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 9) heteroarila, que po- de ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S, 10) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S, 11) halo(C1- C6)-alquila, 12) -CONR6R6l 13) (C2-C6)-alquenila, 14) (C2-C6)-alquinila, 15) - COR6, e 16) -COOR6; (b) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1- C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10l 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S1 9) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S, 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S, 11) heteroarilal- quila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S, 12) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20S1 13) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20S, 14) halo(C1-C6)-alquila, 15) -CONR6R6, 16) (C2-C6)-alquenila, 17) =O1 18) (C2-C6)-alquinila, 19) -COR6l e 20) -COOR6; (c) cicloalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20'S, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20'S, 9) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20'S, 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20'S, 11) heteroa- rilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20'S, 12) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20'S, -13) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20'S, 14) halo(C1-C6)-alquila, 15) -CONR6R6, 16) (C2-C6)-alquenila, 17) =O, 18) (C2-C6)-alquinila, 19) -COR6, e 20) -COOR6; (d) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20'S, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20'S, 9) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20'S, 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20'S, 11) heteroa- rilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 12) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20'S, -13) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20,S, 14) halo(C1-C6)-alquila, 15) -CONR6R6, 16) (C2-C6)-alquenila, 17) =O, 18) (C2-C6)-alquinila, 19) -COR6, e 20) -COOR6; (e) heterociclila, diferente de heteroarila, que pode ser opcional- mente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1-C6)-alquila, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, -6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20'S, 9) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20'S, 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20'S, 11) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substitu- ída com um ou mais R20'S, 12) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20'S, 13) heterociclilalquila, que pode ser op- cionalmente substituída com um ou mais R2o's, 14) halo(Ci-C6)-alquila, 15) - CONR6R6, 16) (C2-C6)-alquenila, 17) =O1 18) (C2-C6)-alquinila, 19) -COR6, e -20) -COOR6; ou (f) alquenila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1- C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2O1S1 -3) -OR6, 4) (Ci-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9Ri0, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 9) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 11) heteroarilal- quila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 12) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, -13) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S, 14) halo(CrC6)-alquila, 15) -CONR6R6, 16) (C2-C6)-alquenila, 17) (C2-C6)-alquinila, 18) -COR6, e 19) -COOR6; ou R2 e R3 são considerados juntos para formar um anel de 3 a 9 membros, que pode opcionalmente con- ter 1-4 heteroátomos selecionados de N, O1 e S e pode ser opcionalmente substituído por um ou mais R20's; R4 é: (a) alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1- C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20S1 -3) -OR6l 4) (C1-C6)^IquiItiol 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10l 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20S, 9) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S1 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S, 11) heteroarilal- quila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S1 12) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S1 -13) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S1 14) halo(CrC6)-alquila, 15) -CONR6R6, 16) (C2-C6)-alquenila, 17) =0, 18) (C2-C6)-alquinila, 19) -COR6l e 20) -COOR6; (b) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1- C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 3) -OR6, 4) (CrC6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 9) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 11) heteroarilal- quila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 12) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 13) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S1 14) halo(Ci-C6)-alquila, 15) -CONR6R6, 16) (C2-C6)-alquenila, 17) =0, 18) (C2-C6)-alquinila, 19) -COR6, e 20) -COOR6; ou (c) cicloalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S, 9) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S1 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S, 11) heteroa- rilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S, 12) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S, 13) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S, 14) haloíCrCeJ-alquila, 15) -CONR6R6, 16) (C2-C6)-alquenila, 17) =O1 18) (C2-C6)-alquinila, 19) -COR6, e 20) -COOR6; R6, em cada ocorrência, é independentemente: (a) alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) -OH, 3) (C1-C6^alquilal que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S, 4) -OR36l 5) (CrCeJ-alquiltio, 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR9R10, 9) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S1 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20S, 11) heteroci- clila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S, 12) ha- loíCrCeí-alquila, 13) (C2-C6)-alquenila, 14) -COOH, 15) -CONR36Rse, 16) =0, 17)(C2-C6)-alquinila, 18) -COR36, 19) -S(O)pR36, 20) -SO2NHR36, 21) - COOR36, e 22) -NHC(CN)NHR36; (b) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) -OH, -3) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 4) -OR36, 5) (C1-C6)-alquiltio, 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR9R10, 9) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 10) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20'S, 11) heteroa- rila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 12) hete- roarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, -13) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 14) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 15) halo(C1-C6)-alquila, 16) -COOH, 17) -CONR36R36, 18) =O, -19) (C2-C6)-alquinila, 20) -COR36l 21) -S(O)pR36l 22) -SO2NHR36, 23) - COOR36, e 24) -NHC(CN)NHR36; (c) cicloalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) - OH, 3) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20'S, 4) -OR36l 5) (C1-C6)-alquiltio, 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR9R10, 9) ari- la, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 10) arilal- quila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 11) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20'S, -12) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20'S, 13) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20'S, 14) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20'S, 15) halo(C1-C6)alquila, 16) (C2-C6)-alquenila, 17) - COOH, 18) -CONR36R36, 19) =0, 20) (C2-C6)-alquinila, 21) -COR36, 22) - S(O)pR36, 23) -SO2NHR36, 24) -COOR36, e 25) -NHC(CN)NHR36; (d) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) - OH, 3) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20'S, 4) -OR36, 5) (C1-C6)-alquiltio, 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR9R10, 9) ari- la1=, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 10) arilal- quila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2O1S, 11) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2O1S1 -12) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2O'S, 13) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2O'S, 14) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S1 15) halo(C1-C6)-alquila, 16) (C2-C6)-alquenila, 17) - COOH, 18) -CONR36Rssi 19) =O1 20) (C2-C6)-alquiniia, 21) -COR36, 22) - S(O)pR36, 23) -SO2NHR36, 24) -COOR36, e 25) -NHC(CN)NHR36; (e) heterociclila, diferente de heteroarila, que pode ser opcional- mente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) -OH1 3) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S, 4) -OR36, 5) (C1-C6)-alquiltio, 6) ciano, 7) nitro, 8) -NRgR10, 9) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20'S, 10) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20'S, 11) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20'S, 12) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S, 13) heterociclila, que pode ser opcional- mente substituída com um ou mais R201S, 14) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S1 15) halo(C1-C6)-alquila, 16) (C2-C6)-alquenila, 17) -COOH, 18) -CONR36R36, 19) =O, 20) (C2-C6)- alquinila, 21) -COR36, 22) -S(O)pR36, 23) -SO2NHR36l 24) -COOR36, e 25) - NHC(CN)NHR36; ou (f) hidrogênio; ou dois R61S são considerados juntos para formar um anel de 3 a -9 membros, que pode opcionalmente conter 1-4 heteroátomos selecionados de N1 O, e S e pode ser opcionalmente substituído por um ou mais R20's; R8 pode independentemente ser: (a) alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1- C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, -3) -OR26, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9Ri0, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20'S, 9) heteroarila, que po- de ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 10) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 11) halo(C1- C6)-alquila, 12) (C2-C6)-alquenila, 13) aril(C2-C6)-alquinila, 14) -CONR26R26, 15) =0, 16) (C2-C6)-alquinila, 17) -COR26, e 18) -COOR26; (b) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20iS1 3) -OR26, 4) (C1- C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9Ri0, 8) arila, que pode ser opcional- mente substituída com um ou mais R20's, 9) arilalquila, que pode ser opcio- nalmente substituída com um ou mais R20's, 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 11) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 12) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 13) heteroci- clilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S1 14) halo(C1-C6)-alquila, 15) (C2-C6)-alquenila, 16) -CONR26R26, 17) =0, 18) (C2-C6)-alquinila, 19) -COR26, e 20) -COOR26; (c) cicloalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20'S, 3) -OR26, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 9) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 11) heteroa- rilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 12) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 13) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 14) halo(C1-C6)-alquila, 15) (C2-C6)-alquenila, 16) -CONR26R26, 17) =0, 18) (C2-C6)-alquinila, 19) -COR26, e 20) -COOR26; (d) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S1 3) -OR26, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20S1 9) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S1 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S1 11) heteroa- rilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S1 12) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S1 -13) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S1 14) halo(C1-C6)-alquila, 15) (C2-C6)-Siqueniia1 16) -CONR26R26l -17) =O1 18) (C2-C6)-alquinila, 19) -COR26, e 20) -COOR26; ou (e) heterociclila, diferente de heteroarila, que pode ser opcional- mente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substi- tuída com um ou mais R201S1 3) -OR26, 4) (C1-C6)-alquiltio1 5) ciano, 6) nitro, -7) -NR9Rio, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20S, 9) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S, 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S1 11) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S1 12) heterociclila, que pode ser opcionalmente substi- tuída com um ou mais R201S, 13) heterociclilalquila, que pode ser opcional- mente substituída com um ou mais R201S, 14) halo(Ci-C6)-alquila, 15) (C2- C6)-alquenila, 16) -CONR26R26, 17) =0, 18) (C2-C6)-alquinila, 19) -COR26, e -20) -COOR26; ou dois R81S são considerados juntos para formar um anel de 3 a -9 membros, que pode opcionalmente conter 1-4 heteroátomos selecionados de N1 O1 e S e pode ser opcionalmente substituído por um ou mais R201S; R9 e Ri0 são independentemente: (a) hidrogênio; b) - [(C=0)0r]sarila, em que a arila pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's; c) em que a alquila pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S; ou d) heterociclila opcionalmente substituída com um ou mais R20's; ou R9 e Ri0 são considerados juntos com o nitrogênio ao qual ambos estão ligados para formar um anel de 3 a 8 membros, que pode op- cionalmente conter 1-4 heteroátomos selecionados de N1 O1 e S e ser opcio- nalmente substituído por um ou mais R2o's; R20 é: a) halo; b) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R21's; c) -OR26; d) (C1-C6)-alquiltio; e) ciano; f) nitro; g) -NR29R30; h) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2Vs; i) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R21's; j) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R21's; k) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2i's; (!) heterociclila, que pode ser opcionalmente substitu- ída com um ou mais R2i's; m) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R21's; n) halo(C1-C6)-alquila; o) (C2-C6)- alquenila; p) -(C2-C6)-alquinila; q) -COR26; r) -COOR26; s) cicloalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2'1S; t) cicloalquilalqui- la, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R21's; ou (u) - CONR26R26; R21 é: a) halo; b) (C1-C6)-alquila; c) -OR26; d) (C1C6)-alquiltio; e) ciano; f) nitro; g) -NR29R30; h) arila; i) arilalquila; j) heteroarila; k) heteroarilal- quila; (I) heterociclila; m) heterociclilalquila; n) halo(C1-C6)-alquila; o) - CONR26R26; p) (C2-C6)-alquenila; q) (C2-C6)-alquinila; r) cicloalquila; s) ciclo- alquilalquila; t) -COR26; ou (u) -COOR26; R26, em cada ocorrência, é independentemente: (a) alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) -OH, 3) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40's, 4) -OR36, 5) (C-C6)-alquiltio, 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR29R30, 9) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R401s, 10) heteroa- rila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40's, 11) hete- rociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40s, 12) halo(C1-C6)-alquila, 13) (C2-C6)-alquenila, 14) -COOH, 15) -CONR36R36, 16) =0, 17) (C2-C6)-alquinila, 18) -COR36, 19) -S(O)pR36, 20) -SO2NHR36, 21) - COOR36, e 22) -NHC(CN)NHR36; (b) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) -OH1 3) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R4o's, 4) -OR36, 5) (C1-C6)-alquiltio, 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR29Rao, 9) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R4O1S, 10) arilalqui- la, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais Rio1S1 11) hete- roarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R401s1 12) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R4o1s1 13) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R4O1S1 14) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R401s, 15) halo(C1-C6)-alquila, 16) -COOH, 17) -CONR36R36, 18) =0, 19) (C2-C6)-alquinila, 20) -COR36, 21) -S(O)pR36, 22) -SO2NHR36, 23) -COOR36, e 24) -NHC(CN)NHR36; (c) cicloalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) - OH1 3) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R401s, 4) -OR36, 5) (C1-C6)-alquiltio, 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR29R30, 9) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R401s, 10) ari- lalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40s, 11) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40's, 12) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R401s, 13) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R4o's, 14) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R401s1 15) halo(C1-C6)-alquila, 16) (C2-C6)-alquenila, 17) - COOH1 18) -CONR36R36l 19) =0, 20) (C2-C6)-alquinila, 21) -COR36, 22) - S(O)pR36l 23) -SO2NHR36, 24) -COOR36l e 25) -NHC(CN)NHR36; (d) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) - OH, 3) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40's, 4) -OR36, 5) (C1-C6)-alquiltio, 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR29R30, 9) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40s1 10) ari- lalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40s1 11) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R401s, 12) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R401S, 13) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R4O1S1 14) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R401S1 15) halo(Ci-C6)-alquila, 16) (C2-C6)-alquenila, 17) - COOH, 18) -CONR36R36, 19) =0, 20) (C2-C6)-alquinila, 21) -COR36, 22) - S(O)pR36, 23) -SO2NHR36, 24) -COOR36, e 25) -NHC(CN)NHR36; (e) heterociclila, diferente de heteroarila, que pode ser opcional- mente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) -OH1 3) (CrC6)-aiquiia, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R401S1 4) -OR36, 5) (CrC6)-alquiltio, 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR29R 30, 9) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R401S, 10) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40's, 11) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R401S1 12) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R401S, 13) heterociclila, que pode ser opcional- mente substituída com um ou mais R401S1 14) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R401S, 15) halo(CrC6)-alquila, 16) (C2-C6)-alquenila, 17) -COOH, 18) -CONR36R36, 19) =0, 20) (C2-C6)- alquinila, 21) -COR36, 22) -S(O)pR36, 23) -SO2NHR36, 24) -COOR36, e 25) - NHC(CN)NHR36; ou (f) hidrogênio; ou dois R261S são considerados juntos para formar um anel de 3 a 9 membros, que pode opcionalmente conter 1-4 heteroátomos seleciona- dos de N, O, e S e ser opcionalmente substituído por um ou mais R40's; R29 e R30 são independentemente hidrogênio, -[(C=0)0r]sarila, - [(C=0)0r]salquila, ou heterociclila, em que a arila, alquila ou heterociclila po- dem ser opcionalmente substituídas com um ou mais R40's; ou R29 e R30 são considerados juntos com o nitrogênio ao qual ambos estão ligados para for- mar um anel de 3 a 8 membros, que pode opcionalmente conter 1-4 heteroá- tomos selecionados de N, O, e S e ser opcionalmente substituído por um ou mais R401S; R36, em cada ocorrência, é independentemente alquila, arila, cicloalquila, heteroarila ou heterociclila, diferente de heteroarila, em que a alquila, arila, cicloalquila, heteroarila ou heterociclila podem ser opcional- mente substituídas com um ou mais FWs; R40 é halo, -OH, alquila, alquilóxi, alquiltio, ciano, nitro, -NR49R50, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, haloalquila, haloalquilóxi, -CONR49R50, alquenila, arilalquilóxi, =0, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila, -COR49 ou -COOR49; R49 e R50, em cada ocorrência, são independentemente hidrogê- nio, alquila, arila, heteroarila ou heterociciiia, diferente de heteroarila; ré O a 3; sé Oa 2; e ρ é 1 ou 2.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe- lo fato de que: A é fenila, que é substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) que pode ser opcional- mente substituída com um ou mais R20's, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) cia- no, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 9) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 11) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 12) heterociclila, que pode ser opcional- mente substituída com um ou mais R20's, 13) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 14) halo(C1-C6)-alquila, 15) -COR6, 16) =0, 17) -COOR6, 18) -CONR6R6, 19) (C2-C6)-alquinila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 20) -OCOR6, 21) - OCOOR6, ou 22) -OCONR6R6; ou quaisquer dois substituintes adjacentes podem ser unir para formar um anel de 4 a 8 membros, que pode opcional- mente conter 1-4 heteroátomos selecionados de N, O, e S e ser opcional- mente substituído por um ou mais R2o's; Bé: (a) fenila, que é substituída com um ou mais substituintes sele- cionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 3) -OR6, 4) (C1-C6)- alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 9) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2O1S1 10) heteroarila, que pode ser opcional- mente substituída com um ou mais R2o's, 11) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2O1S, 12) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2O1S, 13) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S1 14) halo(C1- C6)-alqüiÍa, 15) -COOR6, e 16) -CONR6R6; ou (b) uma heteroarila contendo nitrogênio de 6 a 10 membros, que é substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que con- siste em: 1) halo, 2) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20S1 3) -OR6, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) - NR9R10, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20S1 9) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20S1 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S, 11) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S1 12) heterociclila, que pode ser opcionalmente substi- tuída com um ou mais R201S1 13) heterociclilalquila, que pode ser opcional- mente substituída com um ou mais R201S, 14) halo(Ci-C6)-alquila, 15) - COOR6, e 10) -CONR6R6; C é alquila, que é substituída com um ou mais substituintes se- lecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) -OR6, 3) -NR9R10, 4) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S, 5) uma hete- roarila contendo nitrogênio, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S1 6) -CONR6R61 e 7) -COOR6; R1 é -C(O)R3l -C(O)NR2R3l ou -CH2R8; R2 é: (a) H; (b) alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1- C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S1 3) -OR6, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 9) heteroarila, que po- de ser opcionalmente substituída com um ou mais R20'S, 10) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 11) halo(C1- C6)-alquila, 12) -COR6, 13) -CONR6R6, 14) (C2-C6)-alquenila, 15) (C2-C6)- alquinila, e 16) -COOR6; ou (c) cicloalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 9) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 11) heteroa- rilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 12) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 13) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 14) halo(C1-C6)-alquila, 15) -CO(C1-C6)-alquila, 16) -COOH, 17) - C02(C1-C6)-alquila, 18) -CONR6R6, 19) (C2-C6)-alquenila, e 20) (C2-C6)- alquinila; R3 é: (a) alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1- C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, -3)-OR6, 4)(C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201s1 9) heteroarila, que po- de ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 10) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 11) halo(C1- C6)-alquila, 12) -CONR6R6, 13) (C2-C6)-alquenila, 14) (C2-C6)-alquinila, 15) - COR6, e 16) -COOR6; (b) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1- C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, -3) -OR6, 4) (CrC6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10l 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's 9) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S1 11) heteroarilal- quila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S1 12) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 13) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S1 14) halo(C1-C6)-alquila, 15) -CONR6R6, 16) (C2-C6)-alquenila, 17) =0, 18) (C2-C6)-aiquiniia, 19) -COR6l e 20) -COOR6; (c) cicloalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S1 3) -OR6, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20S1 9) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's1 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 11) heteroa- rilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 12) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 13) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S1 14) halo(C1-C6)-alquila, 15) -CONR6R6l 16) (C2-C6)-alquenila, 17) =0, 18) (C2-C6)-alquinila, 19) -COR6, e 20) -COOR6; (d) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S1 3) -OR6l 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S, 9) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S, 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S, 11) heteroa- rilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 12) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S, 13) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S, 14) halo^-CeO-alquila, 15) -CONR6R6l 16) (C2-C6)-alquenila, 17) =0, 18) (C2-C6)-alquinila, 19) -COR6l e 20) -COOR6; (e) heterociclila, diferente de heteroarila, que pode ser opcional- mente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substi- tuída com um ou mais R2o's, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 9) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 11) heteroarilalquila, que pode ser opcionaimeníe substituída com um ou mais R2O1S1 12) heterociclila, que pode ser opcionalmente substi- tuída com um ou mais R2O1S, 13) heterociclilalquila, que pode ser opcional- mente substituída com um ou mais R2o's, 14) halo(C1-C6)-alquila, 15) - CONR6R6, 16) (C2-C6)-alquenila, 17) =O1 18) (C2-C6)-alquinila, 19) -COR6, e 20) -COOR6; ou (f) alquenila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1- C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2O1S, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 9) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 11) heteroarilal- quila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 12) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 13) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201s1 14) halo(C1-C6)-alquila, 15) -CONR6R6, 16) (C2-C6)-alquenila, 17) (C2-C6)-alquinila, 18) -COR61 e 19) -COOR6; ou R2 e R3 são considerados juntos para formar um anel de 3 a 9 membros, que pode opcionalmente conter 1-4 heteroátomos selecionados de N, O, e S e pode ser opcionalmente substituído por um ou mais R20's; R6, em cada ocorrência, é independentemente: (a) alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) -OH1 3) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S1 4) -OR36, 5) (C1-C6)-alquiltio, 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR9Rio, 9) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 11) heteroci- clila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 12) ha- lo(C1-C6)-alquila, 13) (C2-C6)-alquenila, 14) -COOH, 15) -CONR36Rse, 16) =0, 17) (C2-C6)-alquinila, 18) -COR36, 19) -S(O)pR36, 20) -SO2NHR36, 21) - COOR36, e 22) -NHC(CN)NHR36; (b) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) -OH, -3) (Ci-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S, 4) -OR36, 5) (C1-C6)-alquiltio, 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR9Rio, 9) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 10) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 11) heteroa- rila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 12) hete- roarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, -13) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 14) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S1 15) halo(C1-C6)-alquila, 16) -COOH, 17) -CONR36R36, 18) =O, -19) (C2-C6)-alquinila, 20) -COR36l 21) -S(O)pR36, 22) -SO2NHR36l 23) - COOR36, e 24) -NHC(CN)NHR36; (c) cicloalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) - OH1 3) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S1 4) -OR36l 5) (C1-C6)-alquiltio, 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR9R10, 9) ari- la, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 10) arilal- quila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20'S, 11) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, -12) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2O'S, 13) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S1 14) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S, 15) halo(C1-C6)-alquila, 16) (C2-C6)-alquenila, 17) - COOH, 18) -CONR36R36, 19) =0, 20) (C2-C6)-alquinila, 21) -COR36, 22) - S(O)pR36, 23) -SO2NHR36, 24) -COOR36, e 25) -NHC(CN)NHR36; (d) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) - OH, 3) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 4) -OR36, 5) (C1-C6)-alquiltio, 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR9R10, 9) ari- la, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20'S, 10) arilal- quila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 11) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, - 12) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20'S, 13) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20'S, 14) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 15) halo(C1-C6)-alquila, 16) (C2-C6)-alquenila, 17) - COOH, 18) -CONR36R36, 19) =0, 20) (C2-C6)-alquinila, 21) -COR36, 22) - S(O)pR36, 23) -SO2NHR36, 24) -COOR36, e 25) -NHC(CN)NHR36; (e) heterociclila, diferente de heteroarila, que pode ser opcional- mente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) -OH, 3) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 4) -OR36, 5) (C1-C6)-alquiltio, 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR9Rio, 9) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 10) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 11) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 12) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R10's, 13) heterociclila, que pode ser opcional- mente substituída com um ou mais R20's, 14) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S, 15) halo(C1-C6)-alquila, 16) (C2-C6)-alquenila, 17) -COOH, 18) -CONR36R36, 19) =O, 20) (C2-C6)- alquinila, 21) -COR36, 22) -S(O)pR36, 23) -SO2NHR36, 24) -COOR36, e 25) - NHC(CN)NHR36; ou (f) hidrogênio; ou dois R61S são considerados juntos para formar um anel de 3 a 9 membros, que pode opcionalmente conter 1-4 heteroátomos selecionados de N, O, e S e pode ser opcionalmente substituído por um ou mais R20's; R8 pode independentemente ser: (a) alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1- C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 3) -OR26, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 9) heteroarila, que po- de ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 10) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S1 ii) halo(C1- C6)-alquila, 12) (C2-C6)-alquenila, 13) aril(C2-C6)-alquinila, 14) -CONR26R26, 15)=O, 16) (C2-C6)-alquinila, 17) -COR26, e 18) -COOR26; (b) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1- C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 3) -OR26, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9Ri0, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 9) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S1 11) heteroarilal- quila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 12) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 13) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S1 14) halo(C1-C6)-alquila, 15) (C2-C6)-alquenila, 16) -CONR26R26, 17) =0, 18) (C2-C6)-alquinila, 19) -COR26, e 20) -COOR26, (c) cicloalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes sele- cionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20S1 3) -OR26, 4) (C1-C6)- alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9Ri0, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S, 9) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S, 10) heteroarila, que pode ser opcional- mente substituída com um ou mais R201S, 11) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S, 12) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S, 13) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S1 14) halo(C1- C6)-alquila, 15) (C2-C6)-alquenila, 16) -CONR26R2S, 17) =0, 18) (C2-C6)- alquinila, 19) -COR26, e 20) -COOR26; (d) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S1 3) -OR26, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S1 9) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S1 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S1 11) heteroa- rilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20S, 12) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S1 -13) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S1 14) halo(C1-C6)-alquila, 15) (C2-C6)-alquenila, 16) -CONR26R26, -17) =0, 18) (C2-C6)-alquinila, 19) -COR26l e 20) -COOR26; ou (e) heterociclila, diferente de heteroarila, que pode ser opcional- mente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (CrC6)-alquila, que pode ser opcionalmente substi- tuída com um ou mais R201S, 3)-OR26,4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, -7) -NRgRi0l 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S, 9) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S1 11) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S, 12) heterociclila, que pode ser opcionalmente substi- tuída com um ou mais R20's, 13) heterociclilalquila, que pode ser opcional- mente substituída com um ou mais R201S, 14) halo(C1-C6)-alquila, 15) (C2- C6)-alquenila, 16) -CONR26R26, 17) =0, 18) (C2-C6)-alquinila, 19) -COR26, e -20) -COOR26; ou dois R61S são considerados juntos para formar um anel de 3 a -9 membros, que pode opcionalmente conter 1-4 heteroátomos selecionados de N, O, e S e pode ser opcionalmente substituído por um ou mais R20's; R9 e R10 são independentemente: (a) hidrogênio, (b) -[(C=0)0r]sarila, em que a arila pode ser op- cionalmente substituída com um ou mais R20'S, ou (c) -[(C=0)0r]s(C1- C8)alquila, em que a alquila pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's; ou R9 e R10 são considerados juntos com o nitrogênio ao qual ambos estão ligados para formar um anel de 3 a 8 membros, que pode op- cionalmente conter 1-4 heteroátomos selecionados de N, O, e S e ser opcio- nalmente substituído por um ou mais R20's; R2O é: a) halo; b) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R21's; c) -OR26; d) (C1-C6)-alquiltio; e) ciano; f) nitro; g) -NR29R30; h) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R21's; i) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R21's; j) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R21's; k) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R21's; (I) heterociclila, que pode ser opcionalmente substitu- ída com um ou mais R21's; m) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R21's; n) halo(C1-C6)-alquila; o) (C2-C6)- alquenila; p) -(C2-C6)-alquinila; q) -COR26; r) -COOR26; s) cicloalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R21's; t) eicloalquilalqui- la, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R21's; ou (u) - CONR26R26; R21 é: a) halo; b) (C1-C6)-alquila; c) -OR26; d) (C1-C6)-alquiltio; e) ciano; f) nitro; g) -NR29R30; h) arila; i) arilalquila; j) heteroarila; k) heteroarilal- quila; (I) heterociclila; m) heterociclilalquila; n) halo(C1-C6)-alquila; o) - CONR2eR26; p) (C2-C6)-alquenila; q) (C2-C6)-alquinila; r) cicloalquila; s) ciclo- alquilalquila; t) -COR26; ou (u) -COOR26; R26, em cada ocorrência, é independentemente: (a) alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) -OH, -3) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40'S, 4) -OR36, 5) (C1-C6)-alquiltio, 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR29R3O, 9) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R401S, 10) heteroa- rila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R401S, 11) hete- rociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R401S1 12) halo(C1-C6)-alquila, 13) (C2-C6)-alquenila, 14) -COOH1 15) -CONR36Rae, 16) -0, 17) (C2-C6)-alquinila, 18) -COR36, 19) -S(O)pR36, 20) -SO2NHR36, 21) - COOR36, e 22) -NHC(CN)NHR36; (b) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) -OH1 -3) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R4O1S1 4) -OR36, 5) (C1-C6)-alquiltio, 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR29R30, 9) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R4OiS, 10) arilalqui- la que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R4o's, 11) hete- roarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R4o's, 12) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R4O1S1 13) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R401S1 14) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R401S1 15) haloíC1-C6-alquila, 16) -COOH, 17) -CONR36R36, 18) =0, 19) (C2-C6)-alquinila, 20) -COR36, 21) -S(O)pR36, 22) -SO2NHR36l 23) -COOR36, e 24) -NHC(CN)NHR36; (c) cicloalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) - OH, 3) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R401S1 4) -OR36, 5) (C1-C6)-alquiltio, 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR29R30, 9) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40's, 10) ari- Ialquila1 que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R401S1 11) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40S, 12) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R401S, 13) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40S, 14) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R401S1 15) halo(C1-C6)-alquila, 16) (C2-C6)-alquenila, 17) - COOH, 18) -CONR36R36, 19) =0, 20) (C2-C6)-alquinila, 21) -COR36, 22) - S(O)pR36, 23) -SO2NHR36, 24) -COOR36, e 25) -NHC(CN)NHR36; (d) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) - OH, 3) (Ci-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R4O1S1 4) -OR36, 5) (C1-C6)-alquiltio, 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR29R30, 9) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40's, 10) ari- lalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40's, 11) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40's, -12) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R4O1S1 13) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R4O1S1 14) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R4O1S, 15) halo(C1-C6)-alquila, 16) (C2-C6)-alquenila, 17) - COOH1 18) -CONR36Rse, 19) =O1 20) (C2-C6)-alquinila, 21) -COR36, 22) - S(O)pR36l 23) -SO2NHR36l 24) -COOR36, e 25) -NHC(CN)NHR36; (e) heterociclila, diferente de heteroarila, que pode ser opcional- mente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) -OH1 3) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40's, 4) -OR361 5) (C1-C6)-alquiltio, 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR29R3o, 9) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R4O1S, 10) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R4o's, 11) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R4o's, 12) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R4o's, 13) heterociclila, que pode ser opcional- mente substituída com um ou mais R40's, 14) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R4o's, 15) halo(C1-C6)-alquila, 16) (C2-C6)-alquenila, 17) -COOH1 18) -CONR36R36, 19) =O, 20) (C2-C6)- alquinila, 21) -COR36, 22) -S(O)pR36, 23) -SO2NHR36, 24) -COOR36, e 25) - NHC(CN)NHR36; ou (f) hidrogênio; ou dois R261S são considerados juntos para formar um anel de 3 a 9 membros, que pode opcionalmente conter 1-4 heteroátomos seleciona- dos de N1 O1 e S e ser opcionalmente substituído por um ou mais R4o's; R29 e R30 são independentemente hidrogênio, -[(C=0)0r]sarila, ou -[(C=0)0r]salquila, em que a arila ou alquila podem ser opcionalmente substituídas com um ou mais R40's; ou R29 e R3O são considerados juntos com o nitrogênio ao qual ambos estão ligados para formar um anel de 3 a 8 membros, que pode opcionalmente conter 1-4 heteroátomos selecionados de N, O, e S e ser opcionalmente substituído por um ou mais R40's; R36, em cada ocorrência, é independentemente alquila, arila, cicloalquila, heteroarila ou heterociclila, diferente de heteroarila, em que a alquila, arila, cicloalquila, heteroarila ou heterociclila podem ser opcional- mente substituídas com um ou mais R40's; R40 é halo, -OH, alquila, alquilóxi, alquiltio, ciano, nitro, -NR49R50, arila, arilalquila, heteroarila, hetsroarüaiquila, heterociciiia, heterociclilalquila, haloalquila, haloalquilóxi, -CONR49R50, alquenila, arilalquilóxi, =0, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila, -COR49 ou -COOR49; R49 e R5o, em cada ocorrência, são independentemente hidrogê- nio, alquila, arila ou heteroarila; ré O a 2; s é O a 1; e p e 1 ou 2.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe- lo fato de que: A é fenila, que é substituída com um ou mais substituintes sele- cionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 3) -OR6, 4) (C1-C6)- alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9Ri0, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20'S, 9) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20'S, 10) heteroarila, que pode ser opcional- mente substituída com um ou mais R2O'S, 11) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 12) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 13) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 14) halo(C1- C6)-alquila, 15) -COR6, 16) =0, 17) -COOR6, 18) (C2-C6)-alquinila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 19) -OCOR6, e 20) - OCOOR6; ou quaisquer dois substituintes adjacentes podem ser unir para formar um anel de 4 a 8 membros, que pode opcionalmente conter 1-4 hete- roátomos selecionados de N, O, e S e ser opcionalmente substituído por um ou mais R2o's; Bé: (a) fenila, que é substituída com um ou mais substituintes sele- cionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 3) -OR6, 4) (C1-C6)- alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9Ri0, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 9) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 10) heteroarila, que pode ser opcional- mente substituída com um ou mais R2O1S1 11) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2O1S1 12) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2O1S1 13) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 14) halo(C1- C6)-alquila, e 15) -COOR6; ou (b) uma heteroarila contendo nitrogênio de 6 membros, que é substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consis- te em: 1) halo, 2) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2O1S, 3) -OR6, 4) (C1-C5)-BlquiItio, 5) ciano, 6) nitro, 7) - NR9R10, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2O1S, 9) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S, 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S, 11) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S, 12) heterociclila, que pode ser opcionalmente substi- tuída com um ou mais R2o's, 13) heterociclilalquila, que pode ser opcional- mente substituída com um ou mais R2o's, 14) halo(C1-C6)-alquila, e 18) - COOR6; C é alquila, que é substituída com um ou mais substituintes se- lecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) fenila, que pode ser opcio- nalmente substituída com um ou mais R2o's, ou 3) uma heteroarila contendo nitrogênio de 5 ou 6 membros, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's; R1 é -C(O)R3, -C(O)NR2R3, ou -CH2R8; R2 é: (a) Η; ou (b) alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1- C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S, -3) -OR6, 4) (C1-C6)alquiltiol 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 9) heteroarila, que po- de ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 10) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 11) halo(C1- C6)-alquila, 12) -COR6, 13) -CONR6R6, 14) (C2-C6)-alquenila, 15) (C2-C6)- alquinila, e 16)-COOR6; R3 é: (a) alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (Cr C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2O1S1 -3) -OR6, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10l 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20S1 9) heteroarila, que po- de ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 10) heterocicíiia, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S, 11) halo(C1- C6)-alquila, 12) -CONR6R6, 13) (C2-C6)-alquenila, 14) (C2-C6)-alquinila, 15) - COR6, e 16)-COOR6; (b) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1- C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S1 -3) -OR6, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S, 9) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20S1 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20S, 11) heteroarilal- quila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S, 12) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S, -13) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S, 14) halo(C2-C6-alquila, 15) -CONR6R6,16) (C2-C6)-alquenila, 17) =O1 18) (C2-C6)-alquinila, 19) -COR6l e 20) -COOR6; (c) cicloalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 9) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 11) heteroa- riiaiquiia, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 12) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 13) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 14) halo(C1-C6)-alquila, 15) -CONR6R6, 16) (C2-C6)-alquenila, 17) =O, 18) (C2-C6)-alquinila, 19) -COR6, e 20) -COOR6; (d) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 9) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 11) heteroa- rilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20'S, 12) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20'S, 13) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20S, 14) halo(C1-C6)-alquila, 15) -CONR6R6, 16) (C2-C6)-alquenila, 17) =O1 18) (C2-C6)-alquinila, 19) -COR6, e 20) -COOR6; ou (e) heterociclila, diferente de heteroarila, que pode ser opcional- mente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substi- tuída com um ou mais R20'S, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20'S, 9) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20'S, 11) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 12) heterociclila, que pode ser opcionalmente substi- tuída com um ou mais R20's, 13) heterociclilalquila, que pode ser opcional- mente substituída com um ou mais R20's, 14) halo(C1-C6)-alquila, 15) - CONR6R6, 16) (C2-C6)-alquenila, 17) =0, 18) (C2-C6)-alquinila, 19) -COR6, e -20) -COOR6; R6, em cada ocorrência, é independentemente: (a)alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) -OH, -3) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S1 4) -OR36, 5) (C1-C6)-alquiltio, 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR9Rio, 9) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 11) heteroci- clila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 12) ha- lo(C1-C6)-alquila, 13) (C2-C6)-alquenila, 14) -COOH, 15) -CONR36R36, 16) -15 =0, 17) (C2-C6)-alquinila, 18) -COR36, 19) -S(O)pR36l 20) -SO2NHR36, 21) - COOR36, e 22) -NHC(CN)NHR36; (b) anla, que pode ser opcionalmente substituída corn um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) -OH, -3) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 4) -OR36, 5) (C1-C6)-alquiltio, 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR9Ri0l 9) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's 10) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 11) heteroa- rila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 12) hete- roarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201s, -13) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20s1 14) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201s, 15) halo(C1-C6)-alquila, 16) -COOH, 17) -CONR36R36, 18) =0, -19) (C2-C6)-alquinila, 20) -COR36, 21) -S(O)pR36, 22) -SO2NHR36, 23) - COOR36l e 24) -NHC(CN)NHR36; (c) cicloalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) - OH1 3) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2O1S1 4) -OR36, 5) (C1-C6)-alquiltio, 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR9R10, 9) ari- la, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 10) arilal- quila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20'S, 11) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 12) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20'S, 13) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S1 14) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S1 15) halo(C1-C6)-alquila, 16) (C2-C6)-alquenila, 17) - COOH, 18) -CONR36R36, 19) =O, 20) (C2-C6)-alquinila, 21) -COR36, 22) - S(O)pR36, 23) -SO2NHR36, 24) -COOR36, e 25) -NHC(CN)NHR36; (d) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) - OH, 3) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20S, 4) -OR36, 5) (C1-C6)-alquiltio, 6) ciano, 7) nitro, S) -NR9R10, 9) ari- la, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 10) arilal- quila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 11) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituida com um ou mais R20's, 12) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2O1S, 13) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 14) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20'S, 15) halo(C1-C6)-alquila, 16) (C2-C6)-alquenila, 17) - COOH, 18) -CONR36R36, 19) =0, 20) (C2-C6)-alquinila, 21) -COR36, 22) - S(O)pR36, 23) -SO2NHR36, 24) -COOR36, e 25) -NHC(CN)NHR36; (e) heterociclila, diferente de heteroarila, que pode ser opcional- mente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) -OH, 3) (C1-C6)alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S1 4) -OR36, 5) (C1-C6)-alquiltio, 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR9Ri0, 9) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S, 10) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20'S, 11) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20'S, 12) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S, 13) heterociclila, que pode ser opcional- mente substituída com um ou mais R2o's, 14) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 15) halo(C1-C6)-alquila, 16) (C2-C6)-alquenila, 17) -COOH, 18) -CONR36R36, 19) =0, 20) (C2-C6)- alquinila, 21) -COR36, 22) -S(O)pR36, 23) -SO2NHR36, 24) -COOR36, e 25) - NHC(CN)NHR36; ou (f) hidrogênio; Re pode independentemente ser: (a) aiquiia, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1- C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 3) -OR26, 4) (Ci-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9Rio, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 9) heteroarila, que po- de ser opcionalmente substituída com um ou mais R201s, 10) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 11) halo(C1- C6)-alquila, 12) (C2-C6)-alquenila, 13) aril(C2-C6)-alquinila, 14) -CONR26R26, 15) =0, 16) (C2-C6)-alquinila, 17) -COR26, e 18) -COOR26; (b) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1- C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 3) -OR26, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9Rio, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 9) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 11) heteroarilal- quila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 12) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 13) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 14) halo(C1-C6)-alquila, 15) (C2-C6)-alquenila, 16) -CONR26R26, 17) =0, 18) (C2-C6)-alquinila, 19) -COR26, e 20) -COOR26; (c) cicloalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 3) -OR26, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 9) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S, 11) heteroa- rilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 12) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, -13) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 14) halo(C1-C6-alquila, 15) (C2-C6)-alquenila, 16) -CONR26R26, -17) =0, 18) (C2-C6)-alquinila, 19) -COR26, e 20) -COOR26; (d) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20'S, 3) -OR26, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S, 9) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20S, 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S1 11) heteroa- rilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S1 12) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S, -13) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S, 14) halo(C1-C6)-alquila, 15) (C2-C6)-alquenila, 16) -CONR26R26, -17) =0, 18) (C2-C6)-alquinila, 19) -COR26, e 20) -COOR26; ou (e) heterociclila, diferente de heteroarila, que pode ser opcional- mente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substi- tuída com um ou mais R201S, 3) -OR26, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, -7) -NR9Ri0, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20S1 9) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S, 11) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S, 12) heterociclila, que pode ser opcionalmente substi- tuída com um ou mais R201S, 13) heterociclilalquila, que pode ser opcional- mente substituída com um ou mais R201S, 14) halo(C1-C6)-alquila, 15) (C2- C6)-alquenila, 16) -CONR26R26, 17) =0, 18) (C2-C6)-alquinila, 19) -COR26, e -20) -COOR26; ou dois Re's são considerados juntos para formar um anel de 3 a -9 membros, que pode opcionalmente conter 1-4 heteroátomos selecionados de N1 O1 e S e pode ser opcionalmente substituído por um ou mais R2o's; Rg e Rio são independentemente: (a) hidrogênio; ou (b) - [(C=O)Or]s(C1-C8)alquila, em que a alquila pode ser opcionalmente substituí- da com um ou mais R2o's; ou Rg e Rio são considerados juntos com o nitrogênio ao qual ambos estão ligados para formar um anel de 3 a 8 membros, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, O, e S e ser opcionalmen- te substituído por um ou mais R2O1S; R20 é: (a) halo; (b) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2i's; (c) -OR26; (d) (C1-C6)-alquiltio; (e) ciano; (f) nitro; (g) -NR2gR3o; (h) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2i's; (i) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2i's; (j) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R21's; (k) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2i's; (I) heterociclila, que pode ser opcional- mente substituída com um ou mais R2i's; (m) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2i's; (n) halo(Ci-C6)-alquila; (o) (C2-C6)-alquenila; (p) -(C2-C6)-alquinila; (q) -COR26; (r) -COOR26; (s) ci- cloalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2i's; (t) cicloalquilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R21's; ou (u) -CONR26R26; R21 é: (a) halo; (b) (C1-C6)-alquila; (c) -OR26; (d) (C1-C6)-alquiltio; (e) ciano; (f) nitro; (g) -NR29R3o; (h) arila; (i) arilalquila; (j) heteroarila; (k) he- teroarilalquila; (I) heterociclila; (m) heterociclilalquila; (n) halo(Ci-C6)-alquila; (o) -CONR26R26; (p) (C2-C6)-alquenila; (q) (C2-C6)-alquinila; (r) cicloalquila; (s) cicloalquilalquila; (t) -COR26; ou (u) -COOR26; R26, em cada ocorrência, é independentemente: (a) alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) -OH, -3) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R401S1 4) -OR36, 5) (C1-C6)-alquiltio, 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR29R3O, 9) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R4O1S1 10) heteroa- rila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R4o's, 11) hete- rociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R4o's, 12) halo(CrC6)-alquila, 13) (C2-C6)-alquenila, 14) -COOH1 15) -CONR36R36, 16) =0, 17) (C2-C6)-alquinila, 18) -COR36, 19) -S(O)pR36, 20) -SO2NHR36, 21) - COOR36, e 22) -NHC(CN)NHR36; (b) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) -OH1 -3) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40's, 4) -OR36, 5) (C1-C6)-alquiltio, 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR29R30, 9) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40's, 10) arilalqui- la, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R401S, 11) hete- roarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R401S1 12) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R401S1 13) heterociciiia, que pode ser opcionalmente substituída corn um ou mais R40S, 14) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R401S, 15) halo(C1-C6)-alquila, 16) -COOH1 17) -CONR36R36l -18) =O1 19) (C2-C6)-alquinila, 20) -COR36l 21) -S(O)pR36l 22) -SO2NHR36l 23) -COOR36l e 24) -NHC(CN)NHR36; (c) cicloalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) - OH1 3) (CrC6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R401S1 4) -OR36l 5) (Ci-C6)-alquiltio, 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR29R30l 9) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R401S1 10) ari- lalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R401S, 11) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R401S1 -12) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R401S1 13) heterociciiia, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R401S, 14) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R401S, 15) halo(C1-C6)-alquila, 16) (C2-C6)-alquenila, 17) - COOH1 18) -CONR36R36, 19) -0, 20) (C2-C6)-alquinila, 21) -COR36, 22) - S(O)pR36, 23) -SO2NHR36l 24) -COOR36, e 25) -NHC(CN)NHR36; (d) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) - OH1 3) (Ci-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R4o's, 4) -OR36, 5) (C1-C6)-SlquiItio, 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR29R30, 9) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R401s1 10) ari- ialquiia, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R^s, 11) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R401s1 12) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R4O1S1 13) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R4o1s, 14) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R4o's, 15) halo(Ci-C6)-alquila, 16) (C2-C6)-alquenila, 17) - COOH, 18) -CONR36R36, 19) =0, 20) (C2-C6)-alquinila, 21) -COR361 22) - S(O)pR36l 23) -SO2NHR361 24) -COOR361 e 25) -NHC(CN)NHR36; (e) heterociclila, diferente de heteroarila, que pode ser opcional- mente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) -OH1 3) (Ci-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R401s1 4) -OR36, 5) (C1-C6)-alquiltio, 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR29R30, 9) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R4O1S, 10) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R401s, 11) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40's, 12) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R401s1 13) heterociclila, que pode ser opcional- mente substituída com um ou mais R40s1 14) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R401s1 15) halo(C1-C6)-alquila, 16) (C2-C6)-alquenila, 17) -COOH1 18) -CONR36R361 19) =O1 20) (C2-C6)- alquinila, 21) -COR36, 22) -S(O)pR36, 23) -SO2NHR36, 24) -COOR36l e 25) - NHC(CN)NHR36; ou (f) hidrogênio; R2g e R30 são independentemente hidrogênio ou -[(C=0)0r]sal- quila, em que a alquila pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40's; ou R29 e R30 são considerados juntos com o nitrogênio ao qual ambos estão ligados para formar um anel de 3 a 8 membros, que pode opcional- mente conter 1-4 heteroátomos selecionados de N1 O, e S e ser opcional- mente substituído por um ou mais R4O'S; R36, em cada ocorrência, é independentemente alquila, arila, cicloalquila, heteroarila ou heterociclila, diferente de heteroarila, em que a alquila, arila, cicloalquila, heteroarila ou heterociclila podem ser opcional- mente substituídas com um ou mais R4O1S; R40 é halo, -OH, alquila, alquilóxi, alquiltio, ciano, nitro, -NR49R50, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, haloalquila, haloalquilóxi, -CONR49R50, alquenila, arilalquilóxi, =0, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila, -COR49 ou -COOR49; R49 e R50l em cada ocorrência, são independentemente hidrogê- nio, alquila, arila ou heteroarila; r é 0 a 2; s é 0 a 1; e p é 1 ou 2.
7. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe- lo fato de que: A é fenila, que é substituída com um ou mais substituintes sele- cionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 3) -OR6, 4) (C1-C6)- alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 9) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 10) heteroarila, que pode ser opcional- mente substituída com um ou mais R20's, 11) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 12) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 13) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 14) halo(C1- C6)-alquila, 15) -COR6, 16) =0, 17) (C2-C6)-alquinila, que pode ser opcional- mente substituída com um ou mais R201s1 e 18) -OCOR6; ou quaisquer dois substituintes adjacentes podem ser unir para formar um anel de 4 a 8 mem- bros, que pode opcionalmente conter 1-4 heteroátomos selecionados de N, O, e S e ser opcionalmente substituído por um ou mais R2o's; B é fenila, que é substituída com um ou mais substituintes sele- cionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais FWs1 3) -OR6, 4) (C1-C6)- alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 9) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 10) heteroarila, que pode ser opcional- mente substituída com um ou mais R2O1S1 11) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 12) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 13) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2O1S1 e 14) ha- lo(C1-C6)-alquila; C é alquila, que é substituída com um ou mais substituintes se- lecionados do grupo que consiste em: 1) fenila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S1 ou 2) uma heteroarila contendo nitrogênio de 5 ou 6 membros, qua pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's; R1 é -C(O)R3l -C(O)NHR3 Or-CH2R8; R3 é: (a) alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1- C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20S1 3) -OR6, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S, 9) heteroarila, que po- de ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S, 10) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S, 11) haloíCr C6)-alquila, 12) -CONR6R6, 13) (C2-C6)-alquenila, 14) (C2-C6)-alquinila, 15) - COR6, e 16) -COOR6; (b) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1- C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, -3) -OR6, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 9) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S, 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20'S, 11) heteroarilal- quila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 12) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 13) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S1 14) halo(C1-C6)-alquila, 15) -CONR6R6, 16) (C2-C6)-alquenila, 17) =0, 18) (C2-C6)-alquinila, 19) -COR6, e 20) -COOR6; (c) cicloalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S1 3) -OR6, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20'S, 9) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20'S, 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S1 11) heteroa- rilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20'S, 12) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20'S, 13) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20S, 14) haloíC^CeO-alquila, 15) -CONR6R6, 16) (C2-C6)-alquenila, 17) =0, 18) (C2-C6)-alquinila, 19) -COR6, e 20) -COOR6; (d) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S, 9) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S, 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20S1 11) heteroa- rilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 12) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20'S, 13) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S1 14) halo(C1-C6)-alquila, 15) -CONR6R6, 16) (C2-C6)-alquenila, 17) =O1 18) (C2-C6)-alquinila, 19) -COR6, e 20) -COOR6; ou (e) heterociclila, diferente de heteroarila, que pode ser opcional- mente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substi- tuída com um ou mais R2o's, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10l 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 9) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 11) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 12) heterociclila, que pode ser opcionalmente substi- tuída com um ou mais R20's, 13) heterociclilalquila, que pode ser opcional- mente substituída com um ou mais R20's, 14) halo(C1-C6)-alquila, 15) - CONR6R6, 16) (C2-C6)-alquenila, 17) =0, 18) (C2-C6)-alquinila, 19) -COR6, e 20) -COOR6; R6l em cada ocorrência, é independentemente: (a) alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) -OH1 3) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 4) -OR36l 5) (C1-C6)-alquiltio, 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR9R10, 9) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20'S, 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 11) heteroci- clila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 12) ha- lo(C1-C6)-BlquiIa, 13) (C2-C6)-alquenila, 14) -COOH1 15) -CONR36R36, 16) -O, 17) (C2-C6)-alquinila, 18) -COR361 19) -S(O)pR36l 20) -SO2NHR36, 21) - COOR361 e 22) -NHC(CN)NHR36; (b) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) -OH, 3) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20S1 4) -OR361 5) (C1-C6)-alquiltio, 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR9R10, 9) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's 10) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S, 11) heteroa- rila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 12) hete- roarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 13) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 14) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2O1S1 15) IiaIo(C1-C6)^IquiIal 16) -COOH1 17) -CONR36Rae, 18) =O1 19) (C2-C6)-alquinila, 20) -COR36l 21) -S(O)pR36, 22) -SO2NHR36l 23) - COOR361 e 24) -NHC(CN)NHR36; (c) cicloalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) - OH1 3) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S1 4) -OR36, 5) (C1-C6)-alquiltio, 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR9Ri0l 9) ari- la, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20S1 10) arilal- quila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S1 11) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S1 12) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 13) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S1 14) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S1 15) halo(Ci-C6)-alquila; 16) (C2-Cs)-alquenila, 17) - COOH1 18) -CONR36R36, 19) =O1 20) (C2-C6)-alquinila, 21) -COR36, 22) - S(O)pR36, 23) -SO2NHR36, 24) -COOR36, e 25) -NHC(CN)NHR36; (d) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) - OH, 3) (Ci-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S1 4) -OR361 5) (C1-C6)alquiltiol 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR9R10, 9) ari- la, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S1 10) arilal- quila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S1 11) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S1 12) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S, 13) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S, 14) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S, 15) haloíCrC^-alquila, 16) (C2-C6)-alquenila, 17) - COOH, 18) -CONR36R36, 19) =0, 20) (C2-C6)-alquinila, 21) -COR361 22) - S(O)pR36, 23) -SO2NHR36, 24) -COOR361 e 25) -NHC(CN)NHR36; (e) heterociclila, diferente de heteroarila, que pode ser opcional- mente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) -OH1 3) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 4) -OR36, 5) (C1-C6)alquiltio, 6) ciano, 7) ni- tro, 8) -NR9R10, 9) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 10) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 11) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 12) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 13) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 14) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente subs- tituída com um ou mais R20's, 15) halo(C1-C6)-alquila, 16) (C2-C6)-alquenila, 17) -COOH, 18) -CONR36R36, 19) =0, 20) (C2-C6)-alquinila, 21) -COR36, 22) - S(O)pR36, 23) -SO2NHR36, 24) -COOR36, e 25) -NHC(CN)NHR36; ou (f) hidrogênio; R6 pode independentemente ser: (a) alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (Cj= C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 3) -OR26, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 9) heteroarila, que po- de ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 10) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 11) halo(C1- C6)-alquila, 12) (C2-C6)-alquenila, 13) aril(C2-C6)-alquinila, 14) -CONR26R26, 15) =0, 16) (C2-C6)-alquinila, 17) -COR26, e 18) -COOR26; (b) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1- C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 3) -OR26, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 9) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 11) heteroarilal- quila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 12) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais FWs1 13) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2O1S1 14) halo(Ci-C6)-alquila, 15) (C2-C6)-alquenila, 16) -CONR26R2S, 17) =0, 18) (C2-C6)-alquinila, 19) -COR26, e 20) -COOR26; (c) cicloalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S1 3) -OR26l 4) (C1-C6)-alquiiíio, δ) ciano, 6) nitro, 7) -NR9Rio, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S1 9) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2O1S1 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 11) heteroa- rilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S1 12) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S1 13) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S1 14) halo(Ci-C6)-alquila, 15) (C2-C6)-alquenila, 16) -CONR26R26, 17) =0, 18) (C2-C6)-alquinila, 19) -COR26, e 20) -COOR26; (d) heteroarila. que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S, 3) -OR26, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9Ri0, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 9) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 11) heteroa- rilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S, 12) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S, 13) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S, 14) haloíCrCeJ-alquila, 15) (C2-C6)-alquenila, 16) -CONR26R26, 17) =O, 18) (C2-C6)-alquinila, 19) -COR26, e 20) -COOR26; ou (e) heterociclila, diferente de heteroarila, que pode ser opcional- mente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S, 3) -OR26, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) - NRgRio, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, -9) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, -10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, -11) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 12) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 13) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 14) halo(C1-C6)-alquila, 15) (C2-C6)-alquenila, 10) - CONR26R26, H) =0, 18) (C2-C6)-alquinila, 19) -COR26, e 20) -COOR26; R9 e R10 são independentemente: (a) hidrogênio; ou (b) - [(C=0)0r]s(C1-C8)alquila, em que a alquila pode ser opcionalmente substituí- da com um ou mais R20's; R2O é: (a) halo; (b) (CrC6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2i's; (c) -OR26; (d) (C1-C6)-alquiltio; (e) ciano; (f) nitro; (g) -NR2gR3o; (h) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R21's; (i) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R21's; (j) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R21's; (k) heteroarilalquila, que pode ser optionamente substituida com um ou mais R21's; (I) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R21's; (m) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituí- da com um ou mais R2i's; (n) halo(C1-C6)-alquila; (o) (C2-C6)-alquenila; (p) -(C2- C6)-alquinila; (q) -COR26; (r) -COOR26; (s) cicloalquila, que pode ser opcional- mente substituída com um ou mais R21's; (t) cicloalquilalquila, que pode ser op- cionalmente substituída com um ou mais R21's; ou (u) -CONR26R26; R21 é: (a) halo; (b) (C1-C6)-alquila; (c) -OR26; (d) (C1-C6)-alquiltio; (e) ciano; (f) nitro; (g) -NR29R3O; (h) arila; (i) arilalquila; (j) heteroarila; (k) he- teroarilalquila; (I) heterociclila; (m) heterociclilalquila; (n) halo(C1-C6)-alquila; (o) -CONR26R26; (p) (C2-C6)-alquenila; (q) (C2-C6)-alquinila; (r) cicloalquila; (s) cicloalquilalquila; (t) -COR26; ou (u) -COOR26; R26, em cada ocorrência, é independentemente: (a) alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) -OH, 3) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40'S, 4) -OR36, 5) (C1-C6)-alquiltio, 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR29R3O, 9) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40'S, 10) heteroa- rila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R4o's, 11) hete- rociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R4o's, 12) halo(C1-C6)-alquila, 13) (C2-C6)-alquenila, 14) -COOH, 15) -CONR36R36, 16) =O, 17) (C2-C6)-alquinila, 18) -COR36, 19) -S(O)pR36, 20) -SO2NHR36, 21) - COOR36, e 22) -NHC(CN)NHR36; (d) ariia, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) -OH1 3) (C1- C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40'S, 4) - OR36l 5) (C1-C6)-alquiltio, 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR29R30, 9) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40'S, 10) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40'S, 11) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40'S, 12) heteroarilalquila, que po- de ser opcionalmente substituída com um ou mais R40'S, 13) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40S1 14) heterociclilalqui- la, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40'S, 15) halo(C1- C6)-alquila, 16) -COOH1 17) -CONR36R36l 18) =O1 19) (C2-C6)-alquinila, 20) - COR36, 21) -S(O)pR36, 22) -SO2NHR36, 23) -COOR36l e 24) -NHC(CN)NHR36; (c) cicloalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) - OH, 3) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40'S, 4) -OR36, 5) (C1-C6)-alquiltio, 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR29R30, 9) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40'S, 10) ari- lalquila1 que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40'S, 11) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40'S, 12) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40'S, 13) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40'S, 14) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40'S, 15) halo(C1-C6)-alquila, 16) (C2-C6)-alquenila, 17) - COOH, 18) -CONR36R36l 19) =0, 20) (C2-C6)-alquinila, 21) -COR36, 22) - S(O)pR36, 23) -SO2NHR36, 24) -COOR36, e 25) -NHC(CN)NHR36; (d) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) - OH1 3) (Ci-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R4o's, 4) -OR36, 5) (CrC6)-alquiltio, 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR29R3o, 9) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R401s, 10) ari- lalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R4o's, 11) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R401s1 12) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40's, 13) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R4o's, 14) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R401s1 15) halo(Ci-C6)-alquila, 16) (C2-C6)-alquenila, 17) - COOH1 18) -CONR36R36, 19) =0, 20) (C2-C6)-alquinila, 21) -COR36, 22) - S(O)pR36l 23) -SO2NHR36, 24) -COOR36, e 25) -NHC(CN)NHR36; (e) heterociclila, diferente de heteroarila, que pode ser opcional- mente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) -OH1 3) (Ci-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituida com um ou mais R40's, 4)-OR36,5)(C1-C6)-alguitio,6) ciano ,7)ni tro, 8) -NR29R30, 9) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R401s, 10) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R401s1 11) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R401s, 12) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R401s1 13) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R401s, 14) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente subs- tituída com um ou mais R40s1 15) halo(Ci-C6)-alquila, 16) (C2-C6)-alquenila, 17) -COOH, 18) -CONR36R36, 19) =0, 20) (C2-C6)-alquinila, 21) -COR36, 22) - S(O)pR36, 23) -SO2NHR36, 24) -COOR36l e 25) -NHC(CN)NHR36; ou (f) hidrogênio; R29 e R30 são independentemente hidrogênio ou [(C=0)0r]salquila, em que a alquila pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40's; R36, em cada ocorrência, é independentemente alquila, arila, heteroarila ou heterociclila, diferente de heteroarila, em que a alquila, arila, heteroarila ou heterociclila podem ser opcionalmente substituídas com um ou mais RWs; R40 é halo, -OH, alquila, alquilóxi, alquiltio, ciano, nitro, arila, ari- lalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, haloal- quila, haloalquilóxi, alquenila, arilalquilóxi, =0, alquinila, cicloalquila ou ciclo- alquilalquila; ré 0 a 2; s é 0 a 1; e p é 1 ou 2.
8. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe- fato de que: A é fenila, que é substituída com um ou mais substituintes sele- cionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 3) -OR6, 4) (C1-C6)- alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 9) arilalquila, que pode ser opcionalmente Subsituida com um ou mais R20's 10) heteroarila, que pode ser opcional- mente substituída com um ou mais R20's, 11) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 12) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 13) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20'S, 14) halo(C1- C6)-alquila, 15) -COR6, 16) =0, e 17) -OCORe; ou quaisquer dois substituin- tes adjacentes podem ser unir para formar um anel de 4 a 8 membros, que pode opcionalmente conter 1-4 heteroátomos selecionados de N, O, e S e ser opcionalmente substituído por um ou mais R2o's; B é fenila, que é substituída com um ou mais substituintes selecio- nados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1-6)-alquila, que pode ser op- cionalmente substituída com um ou mais R2o's, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 9) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 11) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 12) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituí- da com um ou mais R201S1 13) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, e 14) halo(C1-C6)-alquila; C é metila, que é substituída com um ou mais substituintes sele- cionados do grupo que consiste em: 1) fenila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2O1S, ou 2) uma heteroarila contendo nitrogênio de 5 ou 6 membros, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's; R1 é -C(O)R3, -C(O)NHR3 ou -CH2R8; R3 é: (a) alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1- C6)-alquila, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9Ri0, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S, 9) heteroari- la, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S1 10) hete- rociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S1 11) halo(C1-C6)-alquila,12)-CONR6R6,13) (C2-C6)-alquinila, 14) (C2-C6) alquinila, 15) -COR6, e 16) -COOR6; (b) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1- C6)-alquila, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S1 9) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S1 10) heteroa- rila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20S1 11) hete- roarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S, -12) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S1 13) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S1 14) haloíCrCeJalquila, 15) -CONR6R6, 16) (C2-C6)-alquenila, -17) =0, 18) (C2-C6)-alquinila, 19) -COR6, e 20) -COOR6; (c) cicloalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1-C6)-alquila, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 9) ari- lalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 11) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 12) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 13) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 14) halo(CrC6)-alquila, 15) -CONR6R6, 16) (C2-C6)- alquenila, 17) =0, 18) (C2-C6)-alquinila, 19) -COR6, e 20) -COOR6; (d) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1-C6)-alquila, 3) -OR6, 4) (CrCeJ-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 9) ari- lalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 11) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 12) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou íTi3is R201S, 13) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S, 14) halo(Ci-C6)-alquila, 15) -CONR6R6, 16) (C2-C6)- alquenila, 17) =0, 18) (C2-C6)-alquinila, 19) -COR6, e 20) -COOR6; ou (e) heterociclila, diferente de heteroarila, que pode ser opcional- mente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1-C6)-alquila, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2O1S, 9) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S, 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S, 11) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20S1 12) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S, 13) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente subs- tituída com um ou mais R20S, 14) halo(C1-C6)-alquila, 15) -CONR6R6, 16) (C2- C6)-alquenila, 17) =0, 18) (C2-C6)-alquinila, 19) -COR6, e 20) -COOR6; R6, em cada ocorrência, é independentemente: (a) alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) -OH, -3) (C1-C6)-alquila, 4) -OR36, 5) (C1-C6)-alquiltio, 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR9R10, -9) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, -11) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 12) halo(C1-C6)-alquila, 13) (C2-C6)-alquenila, 14) -COOH, 15) - CONR36R36, 16) =O1 17) (C2-C6)-alquinila, 18) -COR36, 19) -SO2NHR36, 20) - COOR36, e 21) -NHC(CN)NHR36; (b) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) -OH, -3) (C1-C6)-alquila, 4) -OR36, 5) (C1-C6)-alquiltio, 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR9R10, -9) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 10) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, -11) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 12) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 13) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com unm ou mais R20's, 14) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente subste- tuída com um ou mais R20's, 15) halo(C1-C6)-alquila, 16) -COOH, 17) - CONR36R36, 18) =O, 19) (C2-C6)-alquinila, 20) -COR36, 21) -SO2NHR36, 22) - COOR36, e 23) -NHC(CN)NHR36; (c) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) - OH, 3) (C1-C6)-alquila, 4) -OR36, 5) (C1-C6)-alquiltio, 6) ciano, 7) nitro, 8) - NR9R10, 9) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 10) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 11) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 12) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 13) heterociclila, que pode ser opcionalmente substi- tuída com um ou mais R20's, 14) heterociclilalquila, que pode ser opcional- mente substituída com um ou mais R20's, 15) halo(C1-C6)-alquila, 16) (C2- C6)-alquenila, 17) -COOH, 18) -CONR36R36l 19) =O, 20) (C2-C6)-alquinila, 21) -COR36, 22) -SO2NHR36, 23) -COOR36, e 24) -NHC(CN)NHR36; ou (d) hidrogênio; R8 pode independentemente ser: (a) alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1- C6)-alquila, 3) -OR26, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) ari- la, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2O'S' 9) hetero- arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 10) he- terociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2O'S, 11) haloí(C1-C6)-alquila, 12) (C2-C6)-alquenila, 13) aril(C2-C6)-alquinila, 14) - CONR26R26, 15) =0, 16) (C2-C6)-alquinila, 17) -COR26, e 18) -COOR26; (b) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1- C6)-alquila, 3) -OR26, 4) (C1-QO-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10l 8) ari- la, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20'S, 9) arilal- quila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20'S, 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 11) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20'S, 12) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20'S, 13) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20'S, 14) halo(CrC6)-alquila, 15) (C2-C6)-alquenila, 16) - CONR26R26, 17) =O1 18) (C2-C6)-alquinila, 19) -COR26, e 20) -COOR26; (c) cicloalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1-C6-alquila, 3) -OR26l 4) (C1-C6)-BlquiItiol 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20'S, 9) ari- lalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20'S, 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20'S, 11) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20'S, 12) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20'S, 13) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20'S, 14) halo(CrC6)-alquila, 15) (C2-C6)-alquenila, 16) - CONR26R26, 17) =0, 18) (C2-C6)-alquinila, 19) -COR26, e 20) -COOR26; (d) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (CrC6)-alquila, 3) -OR26, 4) (CrC6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 9) ari- lalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2O1S1 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2O1S1 11) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201s1 12) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201s, 13) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201s1 14) halo(Ci-C6)-alquila, 15) (C2-C6)-alquenila, 16) - CONR26R26, 17) =0, 18) (C2-C6)-alquinila, 19) -COR26, e 20) -COOR26; ou (e) heterociclila, diferente de heteroarila, que pode ser opcional- mente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1-C6)-alquila, 3) -OR26, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NRgRi0, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201s, 9) arilaiquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201s, 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201s, 11) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201s, 12) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201s, 13) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente subs- tituída com um ou mais R201s1 14) halo(CrC6)-alquila, 15) (C2-C6)-alquenila, 16) -CONR26R26,17) =O118) (C2-C6)-alquinila, 19) -COR26, e 20) -COOR26; R9 e Ri0 são independentemente: (a) hidrogênio; ou (b) - [(C=0)0r]s(Ci-C8)alquila1 em que a alquila pode ser opcionalmente substituí- da com um ou mais R201s; R20 é: (a) halo; (b) (C1-C6)-alquila; (c) -OR26; (d) (C1-C6)-alquiltio; (e) ciano; (f) nitro; (g) -NR29R30; (h) arila, que pode ser opcionalmente substi- tuída com um ou mais R2i's; (i) arilaiquila, que pode ser opcionalmente subs- tituída com um ou mais R2i's; (j) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2i's; (k) heteroarilalquila, que pode ser opcio- nalmente substituída com um ou mais R2i's; (I) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2i's; (m) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R21's; (n) halo(C1-C6)- alquila; (o) (C2-C6)-alquenila; (p) -(C2-C6)-alquinila; (q) -COR26; (r) -COOR26; (s) cicloalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R21's; (t) cicloalquilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2Vs; ou (u) -CONR26R26; R21 é: (a) halo; (b) (C1-C6)-alquila; (c) -OR26; (d) (C1-C6)-alquiltio; (e) ciano; (f) nitro; (g) -NR29R3o; (h) arila; (i) arilalquila; (j) heteroarila; (k) he- teroarílalquila; (I) heterociclila; (m) heterociclilalquila; (n) halo(C1-C6)-alquila; (o) -CONR26R26; (p) (C2-C6)-alquenila; (q) (C2-C6)-alquinila; (r) cicloalquila; (s) cicloalquilalquila; (t) -COR26; ou (u) -COOR26; R26, em cada ocorrência, é independentemente: (a) alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) -OH, 3) (C1-C6)-alquila 4) -OR36, 5) (C1-C6)-alquiltio, 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR29R30, 9) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R401S, 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40's, heteroarila, que pode ser opcionalmente substituida com um ou mais R40's, R40's, 12) halo(C1-C6)-alquila, 13) (C2-C6)-alquenila, 14) -COOH, 15) - CONR36R36, 16) =O, 17) (C2-C6)-alquinila, 18) -COR36, 19) -SO2NHR36, 20) - COOR36, e 21) -NHC(CN)NHR36; (b) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) -OH, 3) (C1-C6)-alquila, 4) -OR36, 5) (C1-C6)-alquiltio, 6) ciano, 7) nitro, 8) - NR29R30, 9) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40's, 10) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40's 11) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R401S1 12) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40's 13) heterociclila, que pode ser opcionalmente substi- tuída com um ou mais R40's, 14) heterociclilalquila, que pode ser opcional- mente substituída com um ou mais R40S1 15) halo(C1-C6)-alquila, 16) - COOH, 17) -CONR36R36, 18) =O, 19) (C2-C6)-alquinila, 20) -COR36, 21) - SO2NHR36, 22) -COOR36, e 23) -NHC(CN)NHR36; (c) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) - OH1 3) (C1-C6)-alquila, 4)-OR36,5) (C1-C6)-alquiltiol 6) ciano, 7) nitro, 8) - NR29R30, 9) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40's, 10) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40'S, 11) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40'S, 12) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40's, 13) heterociciiia, que pode ser opcionalmente substi- tuída com um ou mais R4O1S, 14) heterociclilalquila, que pode ser opcional- mente substituída com um ou mais R40's, 15) halo(C1-C6)-alquila, 16) (C2- C6)-alquenila, 17) -COOH, 18) -CONR36R36, 19) =O1 20) (C2-C6)-alquinila, 21) -COR361 22) -SO2NHR36l 23) -COOR361 e 24) -NHC(CN)NHR36; ou (d) hidrogênio; R29 e R3O são independentemente hidrogênio ou [(C=O)Or]salquila, em que a alquila pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40's; R36, em cada ocorrência, é independentemente alquila, arila ou heteroarila, em que a alquila, arila ou heteroarila podem ser opcionalmente substituídas com um ou mais R4o's; R4O é halo, -OH, alquila, alquilóxi, alquiltio, ciano, nitro, arila, ari- lalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterociciiia, heterociclilalquila, haloal- quila, haloalquilóxi, alquenila, arilalquilóxi, =0, alquinila, cicloalquila ou ciclo- alquilalquila; r é 0 a 2; e s é 0 a 1.
9. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe- lo fato de que: A é fenila, que é substituída com um ou mais substituintes selecio- nados do grupo que consiste em: 1) halo,2)(C1-C6)-alquila, que pode ser op- cionalmente substituída com um ou mais R2O'S,3)-OR6,4)(C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 9) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 11) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 12) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituí- da com um ou mais R2o's, 13) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 14) halo(CrC6)-alquila, e 15) -COR6; B é fenila, que é substituída com um ou mais substituintes selecio- nados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (Ci-C6)-alquila, que pode ser op- cionalmente substituída com um ou mais R2O1S, 3) -OR6, 4) (Ci-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 9) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 11) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 12) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituí- da com um ou mais R2o's, 13) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, e 14) halo(Ci-C6)-alquila; C é metila, que é substituída com uma heteroarila contendo ni- trogenio de 5 ou 6 membros, que pode ser opcionalmente substituida com um ou mais R20's; R1 é -C(O)R3, -C(O)NHR3 ou -CH2R8; R3 é: (a) alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1-C6)- alquila, 3) -0R6, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) arila, que pode ser op- cionalmente substituída com um ou mais R2O1S, 8) heteroarila, que pode ser op- cionalmente substituída com um ou mais R20's, 9) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 10) halo(C1-C6)-alquila, 11) (C2-C6)-alquenila, 12) (C2-C6)-alquinila, 13) -COR6, e 14) -COOR6; (b) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1- C6)-alquila, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-alquitio, 5) ciano, 6) nitro, 7) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 8) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 9) heteroarila, que po- de ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 10) heteroarilalqui- la, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S, 11) hete- rociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 12) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S1 13) halo(CrC6)-alquila, 14) (C2-C6)-alquenila, 15) (C2-C6)-alquinila, 16) -COR6, e 17) -COOR6; (c) cicloalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1-C6)-alquila, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 8) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 9) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 10) heteroa- rilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 11) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 12) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20'S, 13) halo(C1-C6)-alquila, 14) (C2-C6)-alquenila, 15) (C2-C6)- alquinila, 19)-COR6, e 17)-COOR6; (d) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1-C6)-alquila, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S1 8) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20S, 9) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S1 10) heteroa- rilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S, 11) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S, 12) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20S, 13) haloíCrCeO-alquila, 14) (C2-C6)-alquenila, 15) (C2-C6)- alquinila, 16) -COR6l e 17) -COOR6; ou (e) heterociclila, diferente de heteroarila, que pode ser opcional- mente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1-C6)-alquila, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20'S, 8) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20'S. 9) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 10) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20'S, 11) heterociclila, que pode ser opcionalmente substi- tuída com um ou mais R20'S, 12) heterociclilalquila, que pode ser opcional- mente substituída com um ou mais R20's, 13) halo(C1-C6)-alquila, 14) (C2- C6)-alquenila, 15) (C2-C6)-alquinila, 16) -COR6, e 17) -COOR6; R6, em cada ocorrência, é independentemente: (a) alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) -OH, 3) (C1-C6)-alquila, 4) -OR36, 5) (C1-C6)-alquiltiol 6) ciano, 7) nitro, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 9) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 10) heteroci- clila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 11) ha- lo(C1-C6)-alquila, 12) (C2-C6)-alquenila, 13) -COOH, 14) (C2-C6)-alquinila, 15) -COR36, e 16) -COOR36; ou (b) hidrogenio; R6 pode independentemente ser: (a) alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1-C6)- alquila, 3) -OR26, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) arila, que pode ser op- cionalmente substituída com um ou mais R20's, 8) heteroarila, que pode ser op- cionalmente substituída com um ou mais R20's, 9) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 10) halo(C1-C6)-alquila, 11) (C2-C6)-alquenila, 12) (C2-C6)-alquinila, 13) -COR26, e 14) -COOR26; (b) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1- C6)-alquila, 3) -OR26, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20'S, 8) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 9) heteroarila, que po- de ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S1 10) heteroarilalqui- la, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20'S, 11) hete- rociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 12) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 13) halo(C1-C6)-alquila, 14) (C2-C6)-alquenila, 15) (C2-C6)-alquinila, 16) -COR26, e 17) -COOR26; (c) cicloalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1-C6)-alquila, 3) -OR26, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 8) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 9) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 10) heteroa- rilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 11) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2O1S1 12) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S1 13) haloíCrCeJ-alquila, 14) (C2-C6)-alquenila, 15) (C2-C6)- alquinila, 16) -COR26, e 17) -COOR26; (d) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do QRjpo que consiste em: 1) haio, 2) (Ci-C6)-alquila, 3) -OR26, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 8) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 9) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 10) heteroa- rilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 11) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S, 12) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S1 13) halo(C1-C6)-alquila, 14) (C2-C6)-alquenila, 15) (C2-C6)- alquinila, 16) -COR26, e 17) -COOR26; ou (e) heterociclila, diferente de heteroarila, que pode ser opcional- mente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1-C6)-alquila, 3) -OR26, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) cia- no, 6) nitro, 7) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S1 8) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S1 9) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 10) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 11) heterociclila, que pode ser opcionalmente substi- tuída com um ou mais R2o's, 12) heterociclilalquila, que pode ser opcional- mente substituída com um ou mais R2o's, 13) halo(C1-C6)-alquila, 14) (C2- C6)-alquenila, 15) (C2-C6)-alquinila, 16) -COR26, e 17) -COOR26; R20 é: (a) halo; (b) (C1-C6)-alquila; (c) -OR26; (d) (C1-C6)-aquiltio; (e) ciano; (f) nitro; (g) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2Vs; (h) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2I's; (i) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2i's; (j) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2I's; (k) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2I's; (I) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2i's; (m) halo(C1-C6)-alquila; (n) (C2-C6)-alquenila; (o) -(C2- C6)-alquinila; (p) -COR26; (q) -COOR26; (r) cicloalquila, que pode ser opcional- mente substituída com um ou mais R2i's; ou (s) cicloalquilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R21's; R21 e: (a) halo; (b) (C1-C6)-alquila; (c) -OR26; (d) (C1-C6)-alquiltio (e) ciano; (f) nitro; (g) arila; (h) arilalquila; (i) heteroarila; (j) heteroarilalquila; (k) heterociclila; (I) heterociclilalquila; (m) halo(CrC6)-alquila; (n) (C2-C6)- alquenila; (o) (C2-C6)-alquinila; (p) cicloalquila; (q) cicloalquilalquila; (r) - COR26; ou (s) -COOR26; R26, em cada ocorrência, é independentemente: (a) alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) -OH, -3) (C1-C6)-alquila, 4) -OR36, 5) (C1-C6)-alquiltio, 6) ciano, 7) nitro, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais RWs, 9) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40's, 10) heteroci- clila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40's, 11) ha- lo(C1-C6)-alquila, 12) (C2-C6)-alquenila, 13) -COOH, 14) (C2-C6)-alquinila, 15) -COR36, ou 16) -COOR36; ou (b) hidrogênio; R36, em cada ocorrência, é independentemente alquila, arila ou heteroarila, em que a alquila, arila ou heteroarila podem ser opcionalmente substituídas com um ou mais RWs; e R40 é halo, -OH, alquila, alquilóxi, al- quiltio, ciano, nitro, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterocicli- la, heterociclilalquila, haloalquila, haloalquilóxi, alquenila, arilalquilóxi, alquim- la, cicloalquila ou cicloalquilalquila.
10. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: Aé: <formula>formula see original document page 652</formula> <formula>formula see original document page 653</formula> <formula>formula see original document page 654</formula> <formula>formula see original document page 655</formula> <formula>formula see original document page 656</formula> <formula>formula see original document page 657</formula> <formula>formula see original document page 658</formula> <formula>formula see original document page 659</formula> Ri é: (a) -C(O)R3, em que R3: <formula>formula see original document page 659</formula> <formula>formula see original document page 660</formula> <formula>formula see original document page 661</formula> <formula>formula see original document page 662</formula> (b) -C(O)NHR3, em que o R3 é: <formula>formula see original document page 663</formula> <formula>formula see original document page 664</formula> <formula>formula see original document page 665</formula> <formula>formula see original document page 666</formula> <formula>formula see original document page 667</formula> (c) -C(O)NR2R3, em que o NR2R3 é: <formula>formula see original document page 668</formula> (d) -C(O)OR4 em que ο R4 é: <formula>formula see original document page 668</formula> (e) -SO2Rs em que o R5 é: <formula>formula see original document page 669</formula> (f) -CSNHR7 em que o R7 é: <formula>formula see original document page 669</formula> (g) -CH2Re em que o R8 é: <formula>formula see original document page 669</formula> <formula>formula see original document page 670</formula> <formula>formula see original document page 671</formula> <formula>formula see original document page 672</formula> (h) -C(S)R3 em que o R3 é: <formula>formula see original document page 672</formula> (i) -C(=NR3)Oalquila em que o R3 é: <formula>formula see original document page 672</formula>
11. Composto da reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que: Aé: <formula>formula see original document page 673</formula> <formula>formula see original document page 674</formula> <formula>formula see original document page 675</formula> Bé: <formula>formula see original document page 676</formula> <formula>formula see original document page 677</formula> <formula>formula see original document page 678</formula> Ri é H ou: <formula>formula see original document page 679</formula> <formula>formula see original document page 680</formula> <formula>formula see original document page 681</formula> <formula>formula see original document page 682</formula> <formula>formula see original document page 683</formula> <formula>formula see original document page 684</formula> <formula>formula see original document page 685</formula> (d) -C(O)OR4 em que o R4 é: <formula>formula see original document page 685</formula> (e) -SO2R5 em que o R5 é: <formula>formula see original document page 685</formula> ou (f) -CSNHR7 em que o R7 é: <formula>formula see original document page 685</formula> (g) -CH2Re em que o R8 é: <formula>formula see original document page 686</formula> <formula>formula see original document page 687</formula> <formula>formula see original document page 688</formula>
12. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido na reivindicação 1.
13. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de que também compreende um veículo farmaceuti- camente aceitável.
14. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de que também compreende pelo menos um agente terapêutico adicional.
15. Uso de um composto como definido na reivindicação 1, ca- racterizado pelo fato de que é para a preparação de um medicamento para inibir a proteína de transferência de éster de colesterila em um mamífero.
16. Uso de um composto como definido na reivindicação 1, ca- racterizado pelo fato de que é para a preparação de um medicamento para tratar, impedir ou reduzir a progressão de Alzheimer, aterosclerose, trombo- se venosa, doença vascular periférica, dislipidemia, hiperbetalipoproteinemi- a, hipoalfalipoproteinemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hiperco- lesterolemia familiar, distúrbios cardiovasculares, angina, isquemia, isquemia cardíaca, acidente vascular cerebral, infartação do miocárdio, lesão de re- perfusão, restenose angioplástica, hipertensão, complicações vasculares de diabetes, obesidade ou endotoxemia em um mamífero.
17. Uso de um composto como definido na reivindicação 1 e pe- lo menos um agente terapêutico adicional, caracterizado pelo fato de que é para a preparação de um medicamento para tratar, impedir ou reduzir a pro- gressão de uma doença que requer terapia inibidora de proteína de transfe- rência de éster de colesterila em um mamífero.
18. Uso de um composto como definido na reivindicação 1, ca- racterizado pelo fato de que é para a preparação de um medicamento para inibir a produção de lipoproteína remanescente em um mamífero.
19. Uso de um composto como definido na reivindicação 1, ca- racterizado pelo fato de que é para a preparação de um medicamento para elevar o colesterol HDL em um mamífero.
20. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é exemplificado nos exemplos.
21. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que B é fenila, que é substituída por ambos (a) F e (b) O-C1.3 alquila substituída com 2-4 flúor, e que pode ser opcionalmente substituída com (c) um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 3) -OR6, 4) (C1-C6)-SlquiItio1 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 9) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2O1S1 10) heteroa- rila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2O1S1 11) hete- roarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2O1S1 -12) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201s1 13) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201s1 14) halo(Ci-C6)-alquila, 15) -COR6, 16) -S(O)pR6, 17) - SO2NHR6l 18) -COOR6, 19) -NHC(CN)NHR6, 20) -CONR6R6; e 21) cicloal- quila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201s.
22. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: A é fenila, que é substituída com F e um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1-C6)-BlquiIal que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 3) -OR6, 4) (C1-C6)- alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9Ri0, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201s, 9) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201s, 10) heteroarila, que pode ser opcional- mente substituída com um ou mais R201s, 11) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20s1 12) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20s1 13) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201s, 14) haloíCr C6)-alquila, 15) -COR6, 16) =0, 17) -S(O)pR6, 18) -SO2NHR6, 19) -COOR6, 20) -NHC(CN)NHR6, 21) -CONR6R6, 22) (C2-C6)-alquinila, que pode ser op- cionalmente substituída com um ou mais R201s, 23) (C2-C6)-alquenila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 24) -OCOR6, 25) -OCOOR6, e 26) -OCONR6R6; ou quaisquer dois substituintes adjacentes podem ser unir para formar um anel de 4 a 8 membros, que pode opcional- mente conter 1-4 heteroátomos selecionados de N, O, e S e ser opcional- mente substituído por um ou mais R2o's; R3 é fenila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1- C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, -3)-OR6, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 9) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 11) heteroarilal- quila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20'S1 12) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, -13) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20'S, 14) halo(C1-C6)-alquila, 15) -CONR6R6, 16) (C2-C6)-alquenila, 17) =0,18) (C2-C6)-alquinila, 19) -COR6, 20) -S(O)pR6, 21) -SO2NHR6, 22) - COOR6, e 23) -NHC(CN)NHR6; R6, em cada ocorrência, é independentemente: (a) alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) -OH, -3) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20S, 4) -OR36, 5) (C1-C6)-alquiltio, 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR9R10, 9) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20'S, 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 11) heteroci- clila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 12) ha- lo(C1-C6)-alquila, 13) (C2-C6)-alquenila, 14) -COOH, 15) -CONR36R36, 16) =O, 17) (C2-C6)-alquinila, 18) -COR36, 19) -S(O)pR36, 20) -SO2NHR36, 21) - COOR36, 22) -NHC(CN)NHR36, e 23) cicloalquila, que pode ser opcionalmen- te substituída com um ou mais R201S; (b) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) -OH, -3) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S, 4) -OR36, 5) (C1-C6)-alquiltio, 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR9R10,9) arila, que pode ser opcionalmentesubstituída com um ou mais R20'S, 10) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S, 11) heteroa- rila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20'S, 12) hete- roarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 13) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 14) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20'S, 15) halo(C1-C6)-alquila, 16) -COOH, 17) -CONR36R36, 18) =O, 19) (C2-C6)-alquinila, 20) -COR36, 21) -S(O)pR36, 22) -SO2NHR36, 23) - COOR36, e 24) -NHC(CN)NHR36; (c) cicloalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) - OH, 3) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 4) -OR36, 5) (C1-C6)-alquiltio, 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR9R10, 9) ari- la, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 10) arilal- quila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 11) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 12) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 13) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 14) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 15) halo(C1-C6)-alquila, 16) (C2-C6)-alquenila, 17) - COOH, 18) -CONR36R36, 19) =O, 20) (C2-C6)-alquinila, 21) -COR36, 22) - S(O)pR36, 23) -SO2NHR36, 24) -COOR36, e 25) -NHC(CN)NHR36; (d) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um (d)heteroarila, que pode ser opcionalmente substituida com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) - OH, 3) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20'S, 4) -OR36, 5) (C1-C6)-alquiltio, 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR9R10, 9) ari- la, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20'S, 10) arilal- quila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20'S, 11) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20S1 12) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S1 13) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S, 14) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S, 15) halo(C1-C6)-alquila, 16) (C2-C6)-alquenila, 17) - COOH, 18) -CONR36R36, 19) =O, 20) (C2-C6)-alquinila, 21) -COR36, 22) - S(O)pR36, 23) -SO2NHR36, 24) -COOR36, e 25) -NHC(CN)NHR36; (e) heterociclila, diferente de heteroarila, que pode ser opcional- mente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) -OH, 3) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 4) -OR36, 5) (C1-C6)-alquiltio, 6) ciano, 7) nitro, 8) -NRgR10, 9) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201s, 10) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 11) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 12) heteroariiaiquiia, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 13) heterociclila, que pode ser opcional- mente substituída com um ou mais R20's, 14) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 15) halo(C1-C6)-alquila, 16) (C2-C6)-alquenila, 17) -COOH, 18) -CONR36Rae, 19) =0, 20) (C2-C6)- alquinila, 21) -COR36, 22) -S(O)pR36, 23) -SO2NHR36, 24) -COOR36, e 25) - NHC(CN)NHR36; (f) hidrogênio; (g) alquinila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) -OH, 3) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 4) -OR36, 5) (C1-C6)-alquiltio, 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR9R10, 9) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201s, 11) heteroci- clila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201s, 12) ha- lo(C1-C6)-alquila, 13) (C2-C6)-alquenila, 14) -COOH, 15) -CONR36R36, 16) =O, 17) (C2-C6)-alquinila, 18) -COR36, 19) -S(O)pR36, 20) -SO2NHR36, 21) - COOR36, 22) -NHC(CN)NHR36, 3 23) cicloalquila, que pode ser opcionalmen- te substituída com um ou mais R20's; ou (h) alquenila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) - OH, 3) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 4) -OR36, 5) (C1-C6)-alquiltio, 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR9Ri0, 9) ari- la, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20S, 10) hete- roarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 11) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, -12) halo(C1-C6)-alquila, 13) (C2-C6)-alquenila, 14) -COOH, 15) -CONR36Rae, -16) =O, 17) (C2-C6)-alquinila, 18) -COR36, 19) -S(O)pR36, 20) -SO2NHR36, 21) -COOR36, 22) -NHC(CN)NHR36, e 23) cicloalquila, que pode ser opcional- mente substituída com um ou mais R2o's; ou dois R6's são considerados juntos para formar um anel de 3 a -9 membros, que pode opcionalmente conter 1-4 heteroátomos selecionados de N, O, e S e ser opcionalmente substituído por um ou mais R20's; Rg e Rio são independentemente: (a) hidrogênio; (b) - [(C=O)Or]sarila, em que a arila pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's; (c) -[(C=O)Or]s(C2-C8)-alquenila, em que a alquenila pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's; (d) -[(C=O)Or]s(C1- C8)alquila, em que a alquila pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's; (e) heterociclila opcionalmente substituída com um ou mais R2o's; (f) -CONR26R26; (g) -(C2-C6)-alquinila; (h) -COR26; (i) -S(O)pR26; O) - SO2NHR26; (k) -COOR26; ou (I) -NHC(CN)NHR26; ou Rg e Rio são considerados juntos com o nitrogênio ao qual ambos estão ligados para formar um anel de 3 a 8 membros, que pode op- cionalmente conter 1-4 heteroátomos selecionados de N, O, e S e ser opcio- nalmente substituído por um ou mais R2o's; R26, em cada ocorrência, é independentemente: (a) alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) -OH, -3) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40's, 4) -OR36, 5) (C1-C6)-alquiltio, 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR29R30, 9) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40's, 10) heteroa- rila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40's, 11) hete- rociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R4O1S, 12) halo(C1-C6)-alquila, 13) (C2-C6)-alquenila, 14) -COOH, 15) -CONR36R36, 16) =O, 17) (C2-C6)-alquinila, 18) -COR36, 19) -S(O)pR36, 20) -SO2NHR36, 21) - COOR36l e 22) -NHC(CN)NHR36; (b) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) -OH1 -3) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R401S1 4) -OR36, 5) (C1-C6)-alquiltio, 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR29R3O, 9) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R4O'S, 10) arilalqui- la, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R4o's, 11) hete- roarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R4o's, 12) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40iS, 13) heterocicliia, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40S1 14) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R401S1 15) halo(C1-C6)-alquila, 16) -COOH, 17) -CONR36R36, -18) =0, 19) (C2-C6)-alquinila, 20) -COR36, 21) -S(O)pR36l 22) -SO2NHR36l 23) -COOR36, e 24) -NHC(CN)NHR36; (c) cicloalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) - OH1 3) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R401S, 4) -OR36, 5) (C1-C6)-alquiltio, 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR29R30l 9) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R401S, 10) ari- lalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40'S, 11) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R401S, -12) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40S1 13) heterocicliia, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R401S, 14) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R401S1 15) halo(C1-C6)-alquila, 16) (C2-C6)-alquenila, 17) - COOH1 18) -CONR36R36l 19) =O1 20) (C2-C6)-alquinila, 21) -COR36l 22) - S(O)pR36, 23) -SO2NHR36, 24) -COOR36, e 25) -NHC(CN)NHR36; (d) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) - OH, 3) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R401S, 4) -OR36, 5) (C1-C6)-alquiltio, 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR29R30, 9) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R401S, 10) ari- lalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R401S, 11) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R401S1 12) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40'S, 13) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R4O'S, 14) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40's, 15) halo(Ci-C6)-alquila, 16) (C2-C6)-alquenila, 17) - COOH1 18) -CONR36R36, 19) =O1 20) (C2-C6)-alquinila, 21) -COR36, 22) -S(O)pR36l 23) -SO2NHR36l 24) -COOR36l e 25) -NHC(CN)NHR36; (e) heterociclila, diferente de heteroarila, que pode ser opcional- mente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) -OH1 3) (Ci-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40'S, 4) -OR36, 5) (C1-C6)-alquiltio, 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR29R30, 9) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R4o's, 10) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40'S, 11) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40'S, 12) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40'S, 13) heterociclila, que pode ser opcional- mente substituída com um ou mais R40'S, 14) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40'S, 15) ha!o(Ci-C6)-alqui!a, 16) (C2-C6)-alquenila, 17) -COOH, 18) -CONR36R36, 19) =0, 20) (C2-C6)- alquinila, 21) -COR36, 22) -S(O)pR36, 23) -SO2NHR36, 24) -COOR36, e 25) - NHC(CN)NHR36; (f) hidrogênio; (g) alquinila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) -OH, 3) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40'S, 4) -OR36, 5) (C1-C6)-SlquiItio, 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR29R30, 9) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40S1 10) heteroa- rila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40'S, 11) hete- rociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40'S, 12) halo(Ci-C6)-alquila, 13) (C2-C6)-alquenila, 14) -COOH1 15) -CONR36R36l 16) =0, 17) (C2-C6)-alquinila, 18) -COR36, 19) -S(O)pR36, 20) -SO2NHR36, 21) - COOR36, 22) -NHC(CN)NHR36l e 23) cicloalquila, que pode ser opcionalmen- te substituída com um ou mais R20sS; ou (h) alquenila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) - OH, 3) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R401S1 4) -OR36, 5) (C1-C6)-alquiltio, 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR29R3O, 9) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40S, 10) he- teroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40S, 11) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R401S, -12) halo(Ci-C6)-alquila, 13) (C2-C6)-alquenila, 14) -COOH, 15) -CONR36Rse, -16) =0, 17) (C2-C6)-alquinila, 18) -COR36, 19) -S(O)pR36, 20) -SO2NHR36l 21) -COOR36, 22) -NHC(CN)NHR36, e 23) cicloalquila, que pode ser opcional- mente substituída com um ou mais R401S; ou dois R261S são considerados juntos para formar um anel de 3 a 9 membros, que pode opcionalmente conter 1-4 heteroátomos seleciona- dos de N, O, e S e ser opcionalmente substituído com um ou mais R401S; e R2g e R3O são independentemente hidrogênio, -[(C=0)0r]sarila, - [(C=0)0r]salquenila, -[(C=0)0r]salquila, heterociclila, -CONR46R46, alquinila, - COR36, -S(O)pR36, -SO2NHR36, -COOR36, ou -C(CN)NHR36, em que a arila, alquila, alquenila, ou heterociclila podem ser opcionalmente substituídas com um ou mais R4o's; ou R2g e R3O são considerados juntos com o nitrogênio ao qual am- bos estão ligados para formar um anel de 3 a 8 membros, que pode opcio- nalmente conter 1-4 heteroátomos selecionados de N1 O, e S e ser opcio- nalmente substituído com um ou mais R4o's.
23. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: A é fenila, que é substituída com F e um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S, 3) -OR6, 4) (C1-C6)- alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S1 9) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S, 10) heteroarila, que pode ser opcional- mente substituída com um ou mais R201S, 11) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S1 12) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 13) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 14) halo(C1- C6)-alquila, 15) -COR6, 16) =0, 17) -COOR6, 18) CONR6R6, 19) (C2-C6)- alquinila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2O1S1 20) (C2-C6)-alquenila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S1 21) -OCOR6, 22) -OCOOR6, e 23) -OCONR6R6; ou quaisquer dois substituintes adjacentes podem ser unir para formar um anel de 4 a 8 mem- bros, que pode opcionalmente conter 1-4 heteroátomos selecionados de N1 -O, e S e ser opcionalmente substituído por um ou mais R2o's; R3 é fenila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1- C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2O1S1 -3) -OR61 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10l 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S1 9) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S1 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S, 11) heteroarilaí- quila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20S1 12) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S1 -13) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S1 14) halo(C1-C6)-alquila, 15) -CONR6R61 16) (C2-C6)-alquenila, 17) =O1 18) (C2-C6)-alquinila, 19) -COR61 e 20) -COOR6; R61 em cada ocorrência, é independentemente: (a) alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) -OH, -3) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S1 4) -OR36l 5) (C1-C6)alquiltio, 5) 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR9R10, 9) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S, 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2O1S1 11) heteroci- clila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S1 12) ha- lo(C1-C6)-alquila, 13) (C2-C6)-alquenila, 14) -COOH1 15) -CONR36R3S1 16) =0, 17) (C2-C6)-alquinila, 18) -COR36, 19) -S(O)pR36, 20) -SO2NHR361 21) - COOR36, e 22) -NHC(CN)NHR36; (b) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) -OH1 3) (CrC6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S1 4) -OR36, 5) (C1-C6)-alquiltio, 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR9Ri0, 9) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20S, 10) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S1 11) heteroa- rüa, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S1 12) hete- roarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S1 13) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2QS, 14) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S1 15) haloíCrCeJ-alquila, 16) -COOH, 17) -CONR36R36, 18) =O, 19) (C2-C6)-alquinila, 20) -COR36l 21) -S(O)pR36l 22) -SO2NHR36, 23) - COOR36, e 24) -NHC(CN)NHR36; (c) cicloalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) - OH, 3) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S, 4) -OR36, 5) (C1-C6)-alquiltio, 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR9R10, 9) ari- la, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S, 10) arilal- quila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S, 11) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S1 12) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S, 13) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S, 14) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S1 15) halo(Ci-C6)-alquila, 16) (C2-C6)-alquenila, 17) - COOH, 18) -CONR36R36, 19) =O1 20) (C2-C6)-alquinila, 21) -COR36, 22) - S(O)pR36, 23) -SO2NHR36, 24) -COOR36, e 25) -NHC(CN)NHR36; (d) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) - OH, 3) (C1-C6)alquiIa, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S, 4) -OR36l 5) (C1-C6)-alquiltio, 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR9R10l 9) ari- la, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S, 10) arilal- quila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 11) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, -12) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 13) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 14) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 15) halo(C1-C6)-alquila, 16) (C2-C6)-alquenila, 17) - COOH1 18) -CONR36R36, 19) =0, 20) (C2-C6)-alquinila, 21) -COR36, 22) - S(O)pR36, 23) =SO2NHR36, 24) -COOR36, e 25) -NHC(CN)NHR36; (e) heterociclila, diferente de heteroarila, que pode ser opcional- mente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) -OH, 3) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 4) -OR36, 5) (C1-C6)-alquiltio, 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR9R10, 9) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 10) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 11) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 12) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20'S, 13) heterociclila, que pode ser opcional- mente substituída com um ou mais R20's, 14) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 15) halo(C1-C6)-alquila, 16) (C2-C6)-alquenila, 17) -COOH, 18) -CONR36R36, 19) =O, 20) (C2-C6)- alquinila, 21) -COR36, 22) -S(O)pR36, 23) -SO2NHR36, 24) -COOR36, e 25) - NHC(CN)NHR36; (f) hidrogênio; ou dois R61S são considerados juntos para formar um anel de 3 a 9 membros, que pode opcionalmente conter 1-4 heteroátomos selecionados de N1 O1 e S e ser opcionalmente substituído por um ou mais R20's; R9 e R10 são independentemente: (a) hidrogênio; (b) - [(C=O)Or]sarila, em que a arila pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's; (c) -[(C=O)Or]s(C2-C8)-alquenila, em que a alquenila pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's; ou (d) heterociclila opcio- nalmente substituída com um ou mais R20's; ou Rg e R10 são considerados juntos com o nitrogênio ao qual ambos estão ligados para formar um anel de 3 a 8 membros, que pode op- cionalmente conter 1-4 heteroátomos selecionados de N1 O, e S e ser opcio- nalmente substituído por um ou mais R20's; R20 é: (a) halo; (b) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R21's; (c) -OR26; (d) (C1-C6)-alquiltio; (e) ciano; (f) nitro; (g) -NR29R30; (h) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R21's; (i) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R21's; j) heteroariia, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R21's; (k) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substitu- ida com um ou mais R2-Ts; (I) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R21's; (m) heterociclilalquila, que pode ser op- cionalmente substituída com um ou mais R2i's; (n) halo(C1-C6)-alquila; (o) (C2-C6)-alquenila; (p) -(C2-C6)-alquinila; (q) -COR26; (r) -COOR26; (s) cicloal- quila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2Vs; (t) a- cloalquilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R21's; ou (u) -CONR26R26; R21 é: (a) halo; (b) (C1-C6)alquila; (c) -OR26; (d) (C1=C6)-alquiltio; (e) ciano; (T) nitro; (g) -NR29R30; (h) arila; (i) arilalquila; (j) heteroarila; (k) he- teroarilalquila; (I) heterociclila; (m) heterociclilalquila; (n) halo(C1-C6)-alquila; (o) -CONR26R26; (p) (C2-C6)-alquenila; (q) (C2-C6)-alquinila; (r) cicloalquila; (s) cicloalquilalquila; (t) -COR26; ou (u) -COOR26; R26, em cada ocorrência, é independentemente: (a) alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) -OH, 3) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R401S1 4) -OR36, 5) (C1-C6)-alquiltio, 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR29R30, 9) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R401S, 10) heteroa- riia, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40's, 11) hete- rociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40'S, 12) halo(C1-C6)-alquila, 13) (C2-C6)-alquenila, 14) -COOH, 15) -CONR36R36, 16) =O1 17) (C2-C6)-alquinila, 18) -COR36l 19) -S(O)pR36, 20) -SO2NHR36, 21) - COOR36, e 22) -NHC(CN)NHR36; (b) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) -OH, -3) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40'S, 4) -OR36, 5) (C1-C6)-alquiltio, 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR29R30, 9) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R4O1S, 10) arilalqui- la, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40's, 11) hete- roarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40's, 12) heteroarilalquüa, q us pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40's, 13) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R4O1S, 14) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40'S, 15) halo(C1-C6)-alquila, 16) -COOH, 17) -CONR36R3S, -18) =0, 19) (C2-C6)-alquinila, 20) -COR36, 21) -S(O)pR36, 22) -SO2NHR36, 23) -COOR36, e 24) -NHC(CN)NHR36; (c) cicloalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2)- OH, 3) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40'S, 4) -OR36, 5) (C1-C6)-alquiltio, 6) ciano, 7) nitro, 8) =NR29R30, 9) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40's, 10) ari- lalquila,que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40's, 11) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40's, -12) heteroarilalquüa, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R4O1S, 13) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R4O1S, 14) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40'S, 15) halo(C1-C6)-alquila, 16) (C2-C6)-alquenila, 17)- COOH, 18) -CONR36R36, 19) =0, 20) (C2-C6)-alquinila, 21) -COR36, 22)- S(O)pR36, 23) -SO2NHR361 24) -COOR361 e 25) -NHC(CN)NHR36; (d) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2)- OH1 3) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40'S, 4) -OR36, 5) (C1-C6)-alquiltio, 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR29R30l 9) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40's, 10) ari- lalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40S1 11) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R401S, 12) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R401S, 13) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R4O'S1 14) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R4o's, 15) halo(C1-C6)-alquila, 16) (C2-C6)-alquenila, 17) - COOH1 18) -CONR36R36, 19) =O1 20) (C2-C6)-alquinila, 21) -COR36, 22) - S(O)pR36l 23) -SO2NHR36l 24) -COOR36l e 25) -NHC(CN)NHR36; (e) heterociclila, diferente de heteroarila, que pode ser opcional- mente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) -OH1 3) (Ci-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R4o's, 4) -OR36, 5) (C1-C6)-alquiltio, 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR2gR3o, 9) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R4O1S, 10) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R401S, 11) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R401S, 12) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R401S, 13) heterociclila, que pode ser opcional- mente substituída com um ou mais R401S1 14) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40's, 15) halo(C1-C6)-alquila, 16) (C2-C6)-alquenila, 17) -COOH, 18) -CONR36R36, 19) =O1 20) (C2-C6)- alquinila, 21) -COR36, 22) -S(O)pR36, 23) -SO2NHR36, 24) -COOR36, e 25) - NHC(CN)NHR36; (f) hidrogênio; ou dois R261S são considerados juntos para formar um anel de 3 a 9 membros, que pode opcionalmente conter 1-4 heteroátomos seleciona- dos de N, O1 e S e ser opcionalmente substituído com um ou mais R40's; R29 e R30 são independentemente hidrogênio, -[(C=0)0r]sarila, - [(C=O)Or]salquila, ou heterociclila, em que a arila, alquila, ou heterociclila podem ser opcionalmente substituídas com um ou mais R401S; ou R29 e R30 são considerados juntos com o nitrogênio ao qual am- bos estão ligados para formar um anel de 3 a 8 membros, que pode opcio- nalmente conter 1-4 heteroátomos selecionados de N, O, e S e ser opcio- nalmente substituído com um ou mais R40's; R36, em cada ocorrência, é independentemente alquila, arila, cicloalquila, heteroarila ou heterociclila, diferente de heteroarila, em que a alquila, arila, cicloalquila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídas com um ou mais R40's; R40 é halo, -OH, alquila, alquilóxi, alquiltio, ciano, nitro, -NR49R50, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, haloalquila, haloalquilóxi, -CONR49R50, alquenila, arilalquilóxi, =O, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila, -COR49, ou -COOR49; ré 0 a 3; s é 0 a 2;e ρ é 1 ou 2.
24. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: A é fenila, que é substituída com F e um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (Ci-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 3) -OR6, 4) (Ci-C6)- alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9Ri0, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 9) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 10) heteroarila, que pode ser opcional- mente substituída com um ou mais R20's, 11) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 12) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 13) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 14) halo(C1- C6)-alquila, 15) -COR6, 16) =O, 17) -COOR6, 18) CONR6R6, 19) (C2-C6)- alquinila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S1 20) -OCOR6, 21) -OCOOR6, 22) -OCONR6R6; ou quaisquer dois substituintes adjacentes podem ser unir para formar um anel de 4 a 8 membros, que pode opcionalmente conter 1-4 heteroátomos selecionados de N, O, e S e ser op- cionalmente substituído por um ou mais R20's; R3 é fenila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1- C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 3) -OR6, 4) (Ci-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 9) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 11) heteroarilal- quila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 12) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 13) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20'S, 14) halo(C1-C6)-alquilal, 15) -CONR6R6, 16) (C2-C6)-alquenila, 17) =0, 18) (C2-C6)-alquinila, 19) -COR6, e 20) -COOR6; R6, em cada ocorrência, é independentemente: (a) alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) -OH, 3) (C1-C6)alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20'S,4) -OR36, 5) (C1-C6)-alquiltio, 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR9R10, 9) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 10) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 11) heteroci- clila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20'S, 12) ha- lo(C1-C6)alquila, 13) (C2-C6)-alquenila, 14) -COOH, 15) -CONR36R36, 16) =O, 17) (C2-C6)-alquinila, 18) -COR36, 19) -S(O)pR36, 20) -SO2NHR36, 21) - COOR36, e 22) -NHC(CN)NHR36; (b) fenila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) -OH, 3) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20'S, 4) -OR36, 5) (C1-C6-alquiltio, 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR9R10, 9) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 10) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 11) heteroa- rila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 12) hete- roarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 13) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20'S, 14) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20'S, 15) halo(C1-C6-alquila, 16) -COOH, 17) -CONR36R36, 18) =O, 19) (C2-C6)-alquinila, 20) -COR36, 21) -S(O)pR36, 22) -SO2NHR36, 23) - COOR36, e 24) -NHC(CN)NHR36; (c) cicloalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) - OH1 3) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2O1S1 4) -OR36, 5) (C1-C6)-alquiltio, 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR9Rio1 9) ari- la, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2O1S1 10) arilal- quila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 11) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, -12) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2O1S, 13) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2O1S, 14) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S, 15) halo(C1-C6)-alquila, 16) (C2-C6)-alquenila, 17) - COOH1 18) -CONR36R36, 19) =0, 20) (C2-C6)-alquinila, 21) -COR36, 22) - S(O)pR36, 23) -SO2NHR36, 24) -COOR36, e 25) -NHC(CN)NHR36; (d) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) - OH, 3) (C1-Ce)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S1 4) -OR36, 5) (C1-C6)-alquiltio, 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR9Rio, 9) ari- la, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20S, 10) arilal- quila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S1 11) heteroarila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, -12) heteroarilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2O1S1 13) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 14) heterociclilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S1 15) halo(C1-C6)-alquila, 16) (C2-C6)-alquenila, 17) - COOH1 18) -CONR36R36l 19) =0, 20) (C2-C6)-alquinila, 21) -COR36, 22) - S(O)pR36, 23) -SO2NHR36, 24) -COOR36, e 25) -NHC(CN)NHR36; ou (e) hidrogênio; ou dois R61S são considerados juntos para formar um anel de 3 a -9 membros, que pode opcionalmente conter 1-4 heteroátomos selecionados de N, O, e S e ser opcionalmente substituído por um ou mais R20's; R9 e R10 são independentemente: (a) hidrogênio; (b) - [(C=O)Or]sarila, em que a arila pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's; ou (c) -[(C=O)Or]s(C1-C8)-alquila, em que a alquila pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's; R20 é: (a) halo; (b) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R21's; (c) -OR26; (d) (C1-C6)-alquiltio; (e) ciano; (f) nitro; (g) -NR29R30; (h) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2Vs; (i) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2i's; j) halo(C1-C6)-alquila; (k) (C2-C6)-alquenila; (I) -(C2-C6)- alquinila; (m) -COR26; (n) -COOR26; (o) cicloalquila, que pode ser opcional- mente substituída com um ou mais R2i's; (p) cicloalquilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2i's; ou (q) -CONR26R26; R21 é: (a) halo; (b) (C1-C6)-alquila; (c) -OR26; (d) (C1-C6-alquiltio; (e) ciano; (f) nitro; (g) -NR29R30; (h) arila; (i) arilalquila; (j) halo(C1-C6)-alquila; (k) -CONR26R26; (I) (C2-C6)-alquenila; (m) (C2-C6)-alquinila; (n) cicloalquila; (o) cicloalquilalquila; (p) -COR26; ou (q) -COOR26; R26, em cada ocorrência, é independentemente: (a) alquila, que poda ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) -OH, 3) (CrC6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R401s, 4) -OR36, 5) (C1-C6)-alquiltio, 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR29R30, 9) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40s1 10) halo(C1- C6)-alquila, 11) (C2-C6)-alquenila, 12) -COOH, 13) -CONR36R36, 14) =0, 15) (C2-C6)-alquinila, 16) -COR36l 17) -S(O)pR36l 18) -SO2NHR36l 19) -COOR36l e 20) -NHC(CN)NHR36; (b) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) -OH, 3) (Ci-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R401s1 4) -OR36l 5) (C1-C6)-alquiltio, 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR29R30, 9) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R401s, 10) arilalqui- Ia, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R401s, 11) ha- lo(C1-C6)-alquila, 12) -COOH1 13) -CONR36R36l 14) =O1 15) (C2-C6)-alquinila, 16) -COR36, 17) -S(O)pR36, 18) -SO2NHR36, 19) -COOR36, e 20) - NHC(CN)NHR36; (c) cicloalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) - OH1 3) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40's, 4) -OR36, 5) (C1-C6)-alquiltio, 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR29R3o, 9) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40'S 10) ari- lalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R4O1S, 11) halo(C1-C6)-alquiía, 12) (C2-C6)-alquenila, 13) -COOH, 14) -CONR38R36, 15) =0, 16) (C2-C6)-alquinila, 17) -COR36, 18) -S(O)pR36, 19) -SO2NHR36, 20) - COOR36, e 21) -NHC(CN)NHR36; ou (d) hidrogênio; R29 e R30 são independentemente hidrogênio, -[(C=0)0r]sarila, - ou [(C=0)0r]salquila, em que a arila e alquila podem ser opcionalmente substituídas com um ou mais R40's; R36, em cada ocorrência, é independentemente alquila, arila, ou cicloalquila, em que a alquila, arila e cicloalquila podem ser opcionalmente substituídas com um ou mais R4O'S; R4o é halo, -OH, alquila, alquilóxi, alquiltio, ciano, nitro, -NR49R50, arila, arilalquila, haloalquila, haloalquilóxi, -CONR49R50, alquenila, arilalquiló- xi, =0, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila, -COR49, ou -COOR49; R49 e R50, em cada ocorrência, são independentemente hidrogê- nio, alquila, ou fenila; r é O a 2; s é O a 1; e ρ é 1 ou 2.
25. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: A é fenila, que é substituída com F e um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201s1 3) -OR6, 4) (C1-C6)- alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) fenila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 9) fenilalquila, que pode ser opcionalmen- te substituída com um ou mais R2o's, 10) halo(Ci-C6)-alquila, 11) -COR6, 12) -0, 13) -COOR6, 14) (C2-C6)-alquinila, que pode ser opcionalmente substitu- da com um ou mais R2o's, 15) -OCOR6, e 16) -OCOOR6; B é fenila, que é substituída com um membro do grupo que con- siste em F e O-C1-3 alquila substituída com 2-4 flúor e que pode ser opcio- nalmente substituída com um substituinte adicional selecionado do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2O1S1 3) -OR6, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) fenila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 9) fenilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2O1S1 10) halo(C1-C6)-alquila e 11) -COOR6; C é benzila que é substituída com um substituinte selecionado do grupo que consiste em R2o; R3 é fenila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1- C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, -3)-OR6,4)(C1-C6)-alquiltio,5)ciano,6)nitro,7)NR9R10,8)arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 9) heteroarila, que po- de ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 10) heterociclila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 11) halo(C1- C6)-alquila, 12) -CONR6R6, 13) (C2-C6)-alquenila, 14) (C2-C6)-alquinila, 15) - COR6, e 16) -COOR6; R6, em cada ocorrência, é independentemente: (a) alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) -OH- -3) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 4) -OR36l 5) (C1-C6)-alquiltio, 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR9R10l 9) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S1 10) inalo(C1-C6)- alquila, 11) (C2-C6)-alquenila, 12) -COOH, 13) -CONR36R36, 14) =O1 15) (C2- C6)-alquinila, 16) -COR36l 17) -S(O)pR36l 18) -SO2NHR36, 19) -COOR36l e 20) -NHC(CN)NHR36; (b) fenila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) -OH1 -3) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20'S, 4) -OR36, 5) (C1-C6)-alquiltio, 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR9R10, 9) fenila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S1 10) fenilal- quila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20'S, 11) halo(C1-C6)-alquila, 12) -COOH, 13) -CONR36R36, 14) =0, 15) (C2-C6)- alquinila, 16) -COR36, 17) -S(O)pR36, 18) -SO2NHR36, 19) -COOR36, e 20) - NHC(CN)NHR36; (c) cicloalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) - OH, 3) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20'S, 4) -OR36, 5) (C1-C6)-alquiltio, 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR9R10, 9) feni- la, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20'S, 10) feni- lalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20'S, 11) halo(C1-C6)-alquila, 12) (C2-C6)-alquenila, 13) -COOH, 14) -CONR36R36, 15) =O, 16) (C2-C6)-alquinila, 17) -COR36l 18) -S(O)pR36l 19) -SO2NHR36, 20) - COOR36, e 21) -NHC(CN)NHR36; ou (d) hidrogênio; R9 e R10 são independentemente: (a) hidrogênio; (b) - [(C=0)0r]s(C1-C8)-alquilal em que a alquila pode ser opcionalmente substitu- ída com um ou mais R201S; R20 é: (a) halo; (b) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R21's; (c) -OR26; (d) (C1-C6)-BlquiItio; (e) ciano; (f) nitro; (g) -NR29R30; (h) fenila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R21's; (i) fenilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R21's; j) halo(C1-C6)-alquila; (k) (C2-C6)-alquenila; (I) -(C2- C6)-alquinila; (m) -COR26; (n) -COOR26; (o) cicloalquila, que pode ser opcio- nalmente substituída com um ou mais R21's; (p) cicloalquilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R21's; ou (q) -CONR26R26; R21 é: (a) halo; (b) (C1-C6)-alquila; (c) -OR26; (d) (C1-C6)-alquiltio; (e) ciano; (f) nitro; (g) -NR29R30; (h) arila; (i) arilalquila; 0) halo(C1-C6)-alquila; (k) -CONR26R26; (I) (C2-C6)-alquenila; (m) (C2-C6)-alquinila; (n) cicloalquila; (o) cicloalquilalquila; (ρ) -COR26; ou (q) -COOR26; R26, em cada ocorrência, é independentemente: (a) alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) -OH, -3) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R401S1 4) -OR36, 5) (C1-C6)-alquiltio, 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR29R30, 9) fenila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R401S, 10) halo(C1- C6)-alquila, 11) (C2-C6)-alqueniia, 12) -COOH, 13) -CONR36R36, 14) =0, 15) (C2-C6)-alquinila, 16) -COR36, 17) -S(O)pR36, 18) -SO2NHR36, 19) -COOR36l e -20)-NHC(CN)NHR36; (b) fenila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) -OH, -3) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R401S1 4) -OR36l 5) (C1-C6)-alquiltio, 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR29R30, 9) fenila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R401S, 10) fenilal- quila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R401S, 11) halo(C1-C6)-alquila, 12) -COOH1 13) -CONR36R36, 14) =O, 15) (C2-C6)- alquinila, 16) -COR36, 17) -S(O)pR36, 18) -SO2NHR36, 19) -COOR36l e 20) - NHC(CN)NHR36; (c) cicloalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) - -OH, 3) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R40S1 4) -OR36, 5) (C1-C6)-alquiltio, 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR29R30, 9) fenila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R401S1 10) fenilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R401S1 -11) halo(C1-C6)-alquila, 12) (C2-C6)-alquenila, 13) -COOH1 14) -CONR36R36, =0, 16) (C2-C6)-alquinila, 17) -COR36, 18) -S(O)pR36l 19) -SO2NHR36l 20) -COOR36l e 21) -NHC(CN)NHR36; ou (d) hidrogênio; R29 e R30 são independentemente hidrogênio, -[(C=0)0r]salquila, em que a alquila podem ser opcionalmente substituídas com um ou mais R40'S; R36, em cada ocorrência, é independentemente alquila, fenila, ou cicloalquila, em que a alquila, fenila e cicloalquila podem ser opcionalmente substituídas com um ou mais R40's; R4O é halo, -OH, alquila, alquilóxi, alquiltio, ciano, nitro, -NR49R50, fenila, fenilalquila, haloalquila, haloalquilóxi, -CONR4gR50, alquenila, fenilal- quilóxi, =0, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila, -COR4g, ou -COOR4g; R49 e R50, em cada ocorrência, são independentemente hidrogê- nio, alquila, ou fenila; r é O a 2; s é O a 1; e ρ é 1 ou 2.
26. Composto de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que: A é fenila, que é substituída com F e um substituinte adicional selecionado do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 3) -0R6, 4) (C1-C6)- alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) fenila, qus pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R2o's, 9) fenilalquila, que pode ser opcionalmen- te substituída com um ou mais R2o's, 10) halo(C1-C6)-alquila, 11) -COR6, 12) =0, 13) (C2-C6)-alquinila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S e 14) -OCOR6; B é fenila, que é substituída com um membro selecionado do grupo que consiste em F e O-C1-3 alquila substituída com 2-4 flúor e opcio- nalmente com um substituinte adicional selecionado do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1-C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S1 3) -OR6, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, -8) fenila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20'S, 9) fenilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S1 e -10) halo(C1-C6)-alquila; R3 é fenila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (C1- C6)-alquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R201S, -3) -ORe, 4) (C1-C6)-alquiltio, 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 9) arilalquila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R20's, 10) halo(C1-C6)-alquila, -11) -CONR6R6, 12) (C2-C6)-alquenila, 13) =0, 14) (C2-C6)-alquinila, 15) - COR6, e 16)-COOR6; e R9 e R10 são independentemente: (a) hidrogênio; ou (b) - [(C=0)0r]s(C1-C8)-alquila, em que a alquila pode ser opcionalmente substitu- ída com um de R20·
27. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: A é: <formula>formula see original document page 181</formula> <formula>formula see original document page 182</formula> <formula>formula see original document page 183</formula> <formula>formula see original document page 184</formula> <formula>formula see original document page 185</formula> <formula>formula see original document page 186</formula> <formula>formula see original document page 187</formula> <formula>formula see original document page 187</formula> <formula>formula see original document page 189</formula> R1 é -C(O)R3, em que R3 é: <formula>formula see original document page 189</formula> <formula>formula see original document page 190</formula>
28. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que: A é: <formula>formula see original document page 190</formula> <formula>formula see original document page 192</formula> <formula>formula see original document page 193</formula> <formula>formula see original document page 193</formula> <formula>formula see original document page 195</formula> B é: <formula>formula see original document page 195</formula> ou C é: <formula>formula see original document page 196</formula> <formula>formula see original document page 196</formula> <formula>formula see original document page 198</formula> <formula>formula see original document page 199</formula>
29. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo que consiste em: <table>table see original document page 731</column></row><table> <table>table see original document page 732</column></row><table> <table>table see original document page 733</column></row><table> <table>table see original document page 734</column></row><table> <table>table see original document page 735</column></row><table> <table>table see original document page 736</column></row><table> <table>table see original document page 737</column></row><table> <table>table see original document page 738</column></row><table> <table>table see original document page 739</column></row><table> <table>table see original document page 740</column></row><table> <table>table see original document page 741</column></row><table> formas estereoisômeras e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
30. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido na reivindicação 29.
31. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 30, caracterizada pelo fato de que ainda compreende um veículo farmaceutica- mente aceitável.
32. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 30, caracterizada pelo fato de que ainda compreende pelo menos um agente terapêutico adicional.
33. Composto, caracterizado pelo fato de que é (R)-4-flúor-N-(1- (4-flúor-3-isopropoxifenil)-1-(3-flúor-5-(1,1,2,24etraflúoretóxi)fenil)-2-feni 3-(trifluorometil) benzamida, formas estereoisômeras e sais farmaceutica- 5 mente aceitáveis do mesmo.
34. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende o composto como definido na reivindicação 33.
35. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 34, caracterizada pelo fato de que ainda compreende um veículo farmaceutica- mente aceitável.
36. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 34, caracterizada pelo fato de que ainda compreende pelo menos um agente terapêutico adicional.
37. Composto, caracterizado pelo fato de que é (R)-N-(1-(3- ciclopropóxi-4-fluorofenij)-1 -(3-flúor-5-(1,1,2,2-tetrafluoretóxi)fenil)-2-feniletil)- 4-flúor-3-(trifluorometil)-benzamida, formas estereoisômeras e sais farma- ceuticamente aceitáveis do mesmo.
38. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende o composto como definido na reivindicação 40.
39. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 38, caracterizada pelo fato de que ainda compreende um veículo farmaceutica- mente aceitável.
40. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 38, caracterizada pelo fato de que ainda compreende pelo menos um agente terapêutico adicional.
BRPI0618876-1A 2005-11-23 2006-11-16 compostos inibidores de cetp, usos do referido compostos e composições farmacêuticas que os contém BRPI0618876A2 (pt)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US73937405P 2005-11-23 2005-11-23
US60/739,374 2005-11-23
US11/558,979 2006-11-13
US11/558,979 US7790770B2 (en) 2005-11-23 2006-11-13 Heterocyclic CETP inhibitors
PCT/US2006/060958 WO2007062308A2 (en) 2005-11-23 2006-11-16 Homo- and heterocyclic compounds suitable as cetp inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BRPI0618876A2 true BRPI0618876A2 (pt) 2011-09-27

Family

ID=37733576

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRPI0618876-1A BRPI0618876A2 (pt) 2005-11-23 2006-11-16 compostos inibidores de cetp, usos do referido compostos e composições farmacêuticas que os contém

Country Status (26)

Country Link
US (3) US7790770B2 (pt)
EP (1) EP1954668B9 (pt)
JP (1) JP5199881B2 (pt)
KR (2) KR101390142B1 (pt)
CN (1) CN101312939A (pt)
AR (1) AR056859A1 (pt)
AT (1) ATE526304T1 (pt)
AU (1) AU2006318304B2 (pt)
BR (1) BRPI0618876A2 (pt)
CA (1) CA2630227C (pt)
CY (1) CY1112651T1 (pt)
DK (1) DK1954668T3 (pt)
EA (3) EA020694B1 (pt)
ES (1) ES2372543T3 (pt)
HK (1) HK1114080A1 (pt)
HR (1) HRP20110805T1 (pt)
IL (3) IL191584A0 (pt)
NO (1) NO20082209L (pt)
NZ (1) NZ568479A (pt)
PE (1) PE20070829A1 (pt)
PL (1) PL1954668T3 (pt)
PT (1) PT1954668E (pt)
SI (1) SI1954668T1 (pt)
TW (1) TWI397518B (pt)
WO (1) WO2007062308A2 (pt)
ZA (1) ZA200804348B (pt)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
US7790770B2 (en) * 2005-11-23 2010-09-07 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
ES2382009T3 (es) * 2006-12-01 2012-06-04 Bristol-Myers Squibb Company Derivados de N-((3-bencil)-2,2-(bis-fenil-)-propan-1-amina como inhibidores de CETP para el tratamiento de aterosclerosis y enfermedades cardiovasculares
RU2481124C1 (ru) * 2011-10-27 2013-05-10 Общество с ограниченной ответственностью "ВАЛЕНТА ИНТЕЛЛЕКТ" Фармацевтическая комбинация из аторвастатина и ницерголина для профилактики или лечения нарушений мозгового кровообращения
PL2782565T3 (pl) * 2011-11-25 2020-08-24 Bayer Intellectual Property Gmbh Zastosowanie arylo- i heteroarylokarboksyamidów jako środki endopasożytobójcze
SG11201608242XA (en) 2014-04-04 2016-10-28 Syros Pharmaceuticals Inc Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7)
CN104496926B (zh) * 2015-01-13 2016-06-01 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一类含二烯四氮唑结构的化合物、其制备方法和用途
CN106631716B (zh) * 2016-09-29 2018-12-18 中国科学院上海有机化学研究所 一种合成三氟乙烯基芳基醚类化合物的方法及应用
EP3366683A1 (en) * 2017-02-28 2018-08-29 Acousia Therapeutics GmbH Cyclic amides, acteamides and ureas useful as potassium channel openers
JP7121144B2 (ja) * 2018-02-20 2022-08-17 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット Ｋｖ７カリウムチャネル開口薬としてのアルコール誘導体
CN109535025B (zh) * 2018-12-18 2022-09-09 尚科生物医药（上海）有限公司 一种艾伏尼布中间体3,3-二氟环丁胺盐酸盐的制备方法
CN112279785B (zh) * 2020-10-29 2022-08-16 苏利制药科技江阴有限公司 3,3-二氟环丁胺盐酸盐中间体及其合成方法和3,3-二氟环丁胺盐酸盐合成方法
KR20230159839A (ko) 2021-03-15 2023-11-22 메이즈 테라퓨틱스, 인코퍼레이티드 글리코겐 합성효소 1(gys1)의 저해제 및 이의 사용 방법
CN113655155A (zh) * 2021-07-28 2021-11-16 任贤金 一种测定sph3127有关物质的方法

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5041458A (en) * 1987-03-20 1991-08-20 E. I. Du Pont De Nemours And Company Fungicidal aminotriazoles and aminoimidazoles
AP459A (en) 1992-12-18 1996-02-14 Glaxo Wellcome Inc Substituted 6-azaandrostenones.
DE19726146A1 (de) * 1997-06-19 1998-12-24 Basf Ag Neue ß-Amino und ß-Azidopcarbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung als Endothelinrezeptorantagonisten
GB9713018D0 (en) 1997-06-20 1997-08-27 Secr Defence Optical fibre bend sensor
DE19731785A1 (de) * 1997-07-24 1999-01-28 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 2,2,3,3-Tetrafluor-1,4-benzodioxanen, neue o-(2-Brom-1,1,2,2-tetrafluorethoxy)-phenole und neue 2-Brom-1,1,2,2-tetrafluorethoxy-gruppen enthaltende Phenylether
DE19750529A1 (de) * 1997-11-14 1999-05-20 Basf Ag Neue heterocyclisch substituierte alpha-Hydroxycarbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung als Endothelinrezeptorantagonisten
ZA9811898B (en) 1997-12-29 2000-06-28 Ortho Mcneil Pharm Inc Anti-Inflammatory Compounds.
US6284755B1 (en) * 1998-12-08 2001-09-04 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
DE19858779A1 (de) * 1998-12-18 2000-06-21 Basf Ag Neue ß-Amido und ß-Sulfonamidocarbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung als Endothelinrezeptorantagonisten
US6521607B1 (en) * 1999-09-23 2003-02-18 Pharmacia Corporation (R)-chiral halogenated substituted N-phenoxy N-phenyl aminoalcohol compounds useful for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity
DE10025728A1 (de) * 2000-05-25 2001-11-29 Basf Ag Neue Carbamate und Harnstoffe, ihre Herstellung und Verwendung als Endothelin-Rezeptorantagonisten
JP2004504371A (ja) * 2000-07-24 2004-02-12 カイロテック・テクノロジー・リミテッド ルテニウム錯体および不斉水素化におけるその使用
US20020115640A1 (en) * 2000-11-30 2002-08-22 Claiborne Akiyo K. Farnesyltransferase inhibitors
DE10061625A1 (de) 2000-12-11 2002-06-13 Basf Ag Verwendung von chiralen, ungeladenen Metallverbindungen als Dotierstoffe für flüssigkristalline Materialien
WO2002059077A1 (fr) * 2001-01-26 2002-08-01 Takeda Chemical Industries, Ltd. Derivés aminoéthanol
JP2003048875A (ja) * 2001-08-01 2003-02-21 Banyu Pharmaceut Co Ltd １，２−エタンジアミン誘導体の製造法
JPWO2003078422A1 (ja) * 2002-03-15 2005-07-14 萬有製薬株式会社 新規ピリドン誘導体
CA2494700C (en) * 2002-08-26 2011-06-28 Takeda Pharmaceutical Company Limited Calcium receptor modulating compound and use thereof
SG146695A1 (en) 2003-09-26 2008-10-30 Japan Tobacco Inc Method of inhibiting remnant lipoprotein production
JP4773969B2 (ja) 2003-10-08 2011-09-14 イーライ リリー アンド カンパニー 脂質代謝異常の治療ための化合物及び方法
US7262318B2 (en) 2004-03-10 2007-08-28 Pfizer, Inc. Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds
WO2005092833A1 (ja) * 2004-03-25 2005-10-06 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. １，２−エタンジアミン誘導体の製造方法
DK1732933T3 (da) 2004-03-26 2008-10-27 Lilly Co Eli Forobindelser til behandling af dyslipidæmi
MY139887A (en) 2004-04-02 2009-11-30 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Tetrahydronaphthyridine derivatives and a process for preparing the same.
UA90269C2 (ru) 2004-04-02 2010-04-26 Мицубиси Танабе Фарма Корпорейшн Тетрагидрохинолиновые производные и способ их получения
JP4922924B2 (ja) 2004-04-13 2012-04-25 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション Ｃｅｔｐ阻害薬
WO2006042150A1 (en) * 2004-10-07 2006-04-20 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Diaminoalkane aspartic protease inhibitors
MX2007006950A (es) * 2004-12-13 2007-06-28 Bayer Cropscience Ag Derivados de bis(fenil sustituido)-1-{[4-(heterociclil saturado-sustituido)fenilmetil]-(4-piperidil)}metano como insecticidas.
KR20070096041A (ko) * 2005-02-23 2007-10-01 화이자 프로덕츠 인크. 치환된1,1,1-트리플루오로-3-[(벤질)-(피리미딘-2-일)-아미노]-프로판-2-올 화합물
US7652023B2 (en) 2005-11-23 2010-01-26 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
US7888376B2 (en) * 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
US7790770B2 (en) * 2005-11-23 2010-09-07 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
NZ568479A (en) 2011-06-30
JP2009519902A (ja) 2009-05-21
US8642576B2 (en) 2014-02-04
CA2630227A1 (en) 2007-05-31
TW200732281A (en) 2007-09-01
EA020694B1 (ru) 2015-01-30
IL225654A0 (en) 2013-06-27
CN101312939A (zh) 2008-11-26
IL225653A0 (en) 2013-06-27
AU2006318304B2 (en) 2012-05-10
US20120322761A1 (en) 2012-12-20
JP5199881B2 (ja) 2013-05-15
EA018120B1 (ru) 2013-05-30
SI1954668T1 (sl) 2012-05-31
ATE526304T1 (de) 2011-10-15
EP1954668A2 (en) 2008-08-13
US20100267669A1 (en) 2010-10-21
WO2007062308A2 (en) 2007-05-31
KR101390142B1 (ko) 2014-04-28
KR20080070081A (ko) 2008-07-29
PE20070829A1 (es) 2007-08-13
US8304403B2 (en) 2012-11-06
DK1954668T3 (da) 2012-01-23
WO2007062308A3 (en) 2007-10-04
CY1112651T1 (el) 2016-02-10
HRP20110805T1 (hr) 2011-11-30
EP1954668B9 (en) 2012-03-21
AU2006318304A1 (en) 2007-05-31
IL191584A0 (en) 2008-12-29
EA015226B1 (ru) 2011-06-30
KR20130129421A (ko) 2013-11-28
NO20082209L (no) 2008-08-05
HK1114080A1 (en) 2008-10-24
AR056859A1 (es) 2007-10-31
US20070135631A1 (en) 2007-06-14
CA2630227C (en) 2011-09-27
PT1954668E (pt) 2011-12-16
EP1954668B1 (en) 2011-09-28
ZA200804348B (en) 2009-10-28
ES2372543T3 (es) 2012-01-23
EA201000566A1 (ru) 2010-12-30
EA200801413A1 (ru) 2008-12-30
US7790770B2 (en) 2010-09-07
PL1954668T3 (pl) 2012-02-29
TWI397518B (zh) 2013-06-01
EA201270630A1 (ru) 2012-12-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BRPI0618876A2 (pt) compostos inibidores de cetp, usos do referido compostos e composições farmacêuticas que os contém
ES2392458T3 (es) Inhibidores heterocíclicos de CETP
ES2383459T3 (es) Inhibidores heterocíclicos de CETP
US9102599B2 (en) N-((3-benzyl)-2,2-(bis-phenyl)-propan-1-amine derivatives as CETP inhibitors for the treatment of atherosclerosis and cardiovascular diseases

Legal Events

Date Code Title Description
B08F Application dismissed because of non-payment of annual fees [chapter 8.6 patent gazette]

Free format text: REFERENTE A 10A ANUIDADE.

B08K Patent lapsed as no evidence of payment of the annual fee has been furnished to inpi [chapter 8.11 patent gazette]

Free format text: EM VIRTUDE DO ARQUIVAMENTO PUBLICADO NA RPI 2386 DE 27-09-2016 E CONSIDERANDO AUSENCIA DE MANIFESTACAO DENTRO DOS PRAZOS LEGAIS, INFORMO QUE CABE SER MANTIDO O ARQUIVAMENTO DO PEDIDO DE PATENTE, CONFORME O DISPOSTO NO ARTIGO 12, DA RESOLUCAO 113/2013.