JP2009519902A - Ｃｅｔｐ阻害剤として適したホモおよびヘテロ環式化合物 - Google Patents

Ｃｅｔｐ阻害剤として適したホモおよびヘテロ環式化合物 Download PDF

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Abstract

式（Ｉａ）および（Ｉｂ）：
Figure 2009519902

［式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＲ１は本明細書中に記載されている］
の化合物。

Description

本発明は、コレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤、そのような阻害剤を含む医薬組成物、ならびに、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）−コレステロールを含めた特定の血漿脂質のレベルを上昇させ、かつ低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）−コレステロールおよびトリグリセリドなどの特定の他の血漿脂質のレベルを低下させるためにそのような阻害剤を使用し、それにより、ヒトを含めた特定の哺乳動物（すなわち、その血漿中にＣＥＴＰを有するもの）において、アテローム性動脈硬化症および心血管病などの、低レベルのＨＤＬコレステロールならびに／または高レベルのＬＤＬ−コレステロールおよびトリグリセリドによって影響を受ける疾患を治療することを提供する。
アテローム性動脈硬化症およびそれに関連する冠動脈疾患（ＣＡＤ）は、工業世界における死亡率の主要原因である。二次危険因子（喫煙、肥満、運動不足）を改善する試みならびに食習慣の改善および薬物療法を用いた異常脂質血症の治療にもかかわらず、冠状動脈性心疾患（ＣＨＤ）が、いまだに、心血管病が全死亡率の４４％を占め、そのうちの５３％がアテローム硬化性冠状動脈性心疾患に関連している米国における最大の死因である。
アテローム性動脈硬化症発生の危険性は、特定の血漿脂質のレベルに強く相関していることが示されている。ＬＤＬ−Ｃの上昇が異常脂質血症の最も認識された形態であり得るが、これは、決してＣＨＤの有意な唯一の脂質に関連する貢献要素ではない。低いＨＤＬ−ＣもＣＨＤの知られている危険因子である（Gordon, D.J. et al., “High-density Lipoprotein Cholesterol and Cardiovascular Disease”, Circulation, 79:8-15 (1989)）。
高いＬＤＬ−コレステロールおよびトリグリセリドレベルは心血管病発生の危険性と正に相関しており、一方で、高レベルのＨＤＬ−コレステロールは負に相関している。したがって、異常脂質血症は単一のＣＨＤの危険プロフィールではなく、１つまたは複数の脂質異常からなり得る。
これらの疾患依存性原理の血漿レベルを調節する多くの要素のうち、コレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）活性は３つすべてに影響を与える。ヒトを含めたいくつかの動物種で見つかるこの７０，０００ダルトンの血漿糖タンパク質の役割は、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）、超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）、およびカイロミクロンを含めたリポタンパク質粒子間でコレステリルエステルおよびトリグリセリドを転送することである。ＣＥＴＰ活性の最終結果は、ＨＤＬコレステロールの低下およびＬＤＬコレステロールの増加である。リポタンパク質プロフィールに対するこの効果は、特に脂質プロフィールがＣＨＤに対する危険性の増加を構成する対象において、アテローム生成促進性であると考えられている。
完全に満足できる、ＨＤＬを上昇させる治療は存在しない。ナイアシンはＨＤＬを有意に上昇させることができるが、重大な許容性の問題があり、これによりコンプライアンスが低下する。フィブラートおよびＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤はＨＤＬ−Ｃを穏やかに上昇させるだけである（約１０〜１２％）。その結果、血漿ＨＤＬレベルを有意に上昇させ、それによりアテローム性動脈硬化症の進行を逆転または緩徐化させることができる許容性が良好な薬剤の、非常に満たされていない医学的要求が存在する。
したがって、様々な抗アテローム性動脈硬化症の治療が存在するが、当分野において代替治療の必要性および調査が引き続き存在する。
本発明によれば、以下の一般構造を有するヘテロ環式化合物ならびに関連する化合物を提供する：
Figure 2009519902
 ［式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＲ1は、以下に定義する］。
対応する有効量の少なくとも１つの本明細書中に記載の化合物を使用することにより、コレステリルエステル転送タンパク質の阻害を要する疾患の進行を治療、予防もしくは緩徐化させる方法、またはコレステリルエステル転送タンパク質を阻害する方法を提供する。
また、治療上有効な量の少なくとも１つの本明細書中に記載の化合物とその医薬上許容されるビヒクルまたは担体とを含む医薬組成物も提供する。このような組成物は、１つまたは複数の追加の治療剤をさらに含むことができる。
定義
用語「アルク（ａｌｋ）」または「アルキル」とは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、または前述のうちの任意の部分集団などの、１〜１２個の炭素原子または１〜８個の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素基をいう。用語「置換アルキル」とは、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、カルボシクロ、置換カルボシクロ、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ（適宜置換されている）、アリールオキシ（適宜置換されている）、アルキルエステル（適宜置換されている）、アリールエステル（適宜置換されている）、アルカノイル（適宜置換されている）、アリオール（適宜置換されている）、シアノ、ニトロ、アミノ、置換アミノ、アミド、ラクタム、尿素、ウレタンおよびスルホニル、もしくは前述のうちの任意の部分集団から選択されたものなどの１つまたは複数の基（Ｒ10の定義で上述した基など）で置換されたアルキル基をいう。
用語「アルケニル」とは、エテニルなどの、２〜１２個の炭素原子または２〜４個の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素間二重結合（シスまたはトランス）を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素基をいう。用語「置換アルケニル」とは、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、カルボシクロ、置換カルボシクロ、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ（適宜置換されている）、アリールオキシ（適宜置換されている）、アルキルエステル（適宜置換されている）、アリールエステル（適宜置換されている）、アルカノイル（適宜置換されている）、アリオール（適宜置換されている）、シアノ、ニトロ、アミノ、置換アミノ、アミド、ラクタム、尿素、ウレタンおよびスルホニル、もしくは前述のうちの任意の部分集団から選択されたものなどの１つまたは複数の基（Ｒ10の定義で上述した基など）で置換されたアルケニル基をいう。
用語「アルキニル」とは、エチニルなどの、２〜１２個の炭素原子または２〜４個の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素間三重結合を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素基をいう。用語「置換アルキニル」とは、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、カルボシクロ、置換カルボシクロ、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ（適宜置換されている）、アリールオキシ（適宜置換されている）、アルキルエステル（適宜置換されている）、アリールエステル（適宜置換されている）、アルカノイル（適宜置換されている）、アリオール（適宜置換されている）、シアノ、ニトロ、アミノ、置換アミノ、アミド、ラクタム、尿素、ウレタンおよびスルホニル、もしくは前述のうちの任意の部分集団から選択されたものなどの１つまたは複数の基（Ｒ10の定義で上述した基など）で置換されたアルキニル基をいう。
用語「アリール」とは、フェニル、ナフチルおよびビフェニルなどの、６〜１２員を有するものなどの芳香族ホモ環（すなわち炭化水素）の単環、二環または三環含有基をいう。フェニルがアリール基の例である。用語「置換アリール」とは、アルキル、置換アルキル、アルケニル（適宜置換されている）、アリール（適宜置換されている）、ヘテロシクロ（適宜置換されている）、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ（適宜置換されている）、アリールオキシ（適宜置換されている）、アルカノイル（適宜置換されている）、アロイル、（適宜置換されている）、アルキルエステル（適宜置換されている）、アリールエステル（適宜置換されている）、シアノ、ニトロ、アミノ、置換アミノ、アミド、ラクタム、尿素、ウレタンおよびスルホニル、もしくは前述のうちの任意の部分集団から選択されたものなどの１つまたは複数の基（Ｒ10の定義で上述した基など）で置換されたアリール基をいい、所望により、１対または複数対の置換基は、それらが結合している原子と一緒になって３〜７員環を形成する。
用語「シクロアルキル」とは、それぞれ完全に飽和および部分的に不飽和である、３〜１５個の炭素原子の単環、二環または三環のホモ環基をいう。多重環シクロアルキル基の環は、１つまたは複数のスピロ結合を介して融合、架橋および／または結合していてもよい。用語「置換シクロアルキル」とは、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、カルボシクロ、置換カルボシクロ、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ（適宜置換されている）、アリールオキシ（適宜置換されている）、アルキルエステル（適宜置換されている）、アリールエステル（適宜置換されている）、アルカノイル（適宜置換されている）、アリオール（適宜置換されている）、シアノ、ニトロ、アミノ、置換アミノ、アミド、ラクタム、尿素、ウレタンおよびスルホニル、もしくは前述のうちの任意の部分集団から選択されたものなどの１つまたは複数の基（Ｒ10の定義で上述した基など）で置換されたシクロアルキル基をいう。
用語「ハロゲン」および「ハロ」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素をいう。
用語「ヘテロ環」、「ヘテロ環式」、「ヘテロ環基」または「ヘテロシクリル」とは、少なくとも１つの炭素原子含有環中に少なくとも１つのヘテロ原子を有する、芳香族（「ヘテロアリール」）または非芳香族環状基を含めた、完全に飽和または部分的にもしくは完全に不飽和の基（たとえば、特定の実施形態では、合計３〜１０個の環原子を含む単環または二環などの、３〜１３環員の単環系、７〜１７環員の二環系、または１０〜２０環員の三環系）をいう。ヘテロ原子を含むヘテロ環基のそれぞれの環は、窒素原子、酸素原子および／または硫黄原子から選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有していてよく、窒素および硫黄ヘテロ原子は所望により酸化されていてよく、窒素ヘテロ原子は所望により四級化されていてよい。ヘテロ環基は、環または環系の任意のヘテロ原子または炭素原子で結合していてよい。多重環ヘテロ環の環は、１つまたは複数のスピロ結合を介して融合、架橋および／または結合していてもよい。
例示的な単環ヘテロ環基には、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリル、ピラゾリル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロロジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、４−ピペリドニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾイル、トリアゾリル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、１，３−ジオキソランおよびテトラヒドロ−１，１−ジオキソチエニル、
Figure 2009519902
 などが含まれる。
例示的な二環ヘテロ環基には、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、キヌクリジニル、キノリニル、テトラ−ヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾジオキソリル、ジヒドロベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル（フロ［２，３−ｃ］ピリジニル、フロ［３，２−ｂ］ピリジニル］またはフロ［２，３−ｂ］ピリジニル等）、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキナゾリニル（３，４−ジヒドロ−４−オキソ−キナゾリニル等）、テトラヒドロキノリニル、アザビシクロアルキル（６−アザビシクロ［３．２．１］オクタン等）、アザスピロアルキル（１，４ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン等）、イミダゾピリジニル（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル等）、トリアゾロピリジニル（１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル等）、およびヘキサヒドロイミダゾピリジニル（１，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル等）、
Figure 2009519902
 などが含まれる。
例示的な三環ヘテロ環基には、カルバゾリル、ベンジドリル、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニルなどが含まれる。
用語「置換ヘテロ環」、「置換ヘテロ環式」、「置換ヘテロ環基」および「置換ヘテロシクリル」とは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、オキソ、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、カルボシクロ（適宜置換されている）、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ（適宜置換されている）、アリールオキシ（適宜置換されている）、アルカノイル（適宜置換されている）、アロイル（適宜置換されている）、アルキルエステル（適宜置換されている）、アリールエステル（適宜置換されている）、シアノ、ニトロ、アミド、アミノ、置換アミノ、ラクタム、尿素、ウレタン、スルホニル、もしくは前述のうちの任意の部分集団から選択されたものなどの１つまたは複数の基（Ｒ10の定義で上述した基など）で置換されたヘテロ環、ヘテロ環式およびヘテロシクロ基をいい、所望により、１対または複数対の置換基は、それらが結合している原子と一緒になって３〜７員環を形成する。
本明細書全体に渡って、基およびその置換基は、安定した部分および化合物を提供するために選択し得る。
式ＩａおよびＩｂの化合物は塩または溶媒和物を形成し、これらの本発明の範囲内にある。本明細書中における式ＩａまたはＩｂの化合物への言及には、別段に指定しない限りは、その塩への言及も含まれると理解される。本明細書中で用いる用語「塩」は、無機酸および／または有機酸ならびに塩基を用いて形成された酸性および／または塩基性塩を表す。さらに、式ＩａまたはＩｂの化合物が塩基性部分および酸性部分をどちらも含む場合、双性イオン（「内部塩」）が形成され得、これは本明細書中で用いる用語「塩」に含まれる。医薬上許容される（すなわち、無毒性で生理的に許容される）塩が好ましいが、他の塩も、たとえば、調製中に用い得る単離または精製工程において有用である。式ＩａおよびＩｂの化合物の塩は、たとえば、塩が沈殿する媒体または水性媒体などの媒体中で、式ＩａまたはＩｂの化合物を等量などの一定量の酸または塩基と反応させ、続いて凍結乾燥を行うことによって形成し得る。
塩基性部分を含む式ＩａおよびＩｂの化合物は、様々な有機酸および無機酸と塩を形成し得る。例示的な酸付加塩には、酢酸塩（酢酸またはトリハロ酢酸、たとえばトリフルオロ酢酸を用いて形成されたもの等）、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩（塩酸を用いて形成）、臭化水素酸塩（臭化水素を用いて形成）、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩（マレイン酸を用いて形成）、メタンスルホン酸塩（メタンスルホン酸を用いて形成）、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩（硫酸を用いて形成したもの等）、スルホン酸塩（本明細書中で言及したもの等）、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩の等のトルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、などが含まれる。
酸性部分を含む式ＩａおよびＩｂの化合物は、様々な有機塩基および無機塩基と塩を形成し得る。例示的な塩基性塩には、アンモニウム塩、ナトリウム、リチウム、およびカリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、ベンザチン、ジシクロヘキシルアミン、ヒドラバミン（Ｎ，Ｎ−ビス（デヒドロアビエチル）エチレンジアミンを用いて形成）、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミド、ｔ−ブチルアミン等の有機塩基（たとえば有機アミン）との塩、ならびにアルギニン、リシン等のアミノ酸との塩などが含まれる。
塩基性窒素含有基は、低級ハロゲン化アルキル（たとえば、メチル、エチル、プロピル、およびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物）、硫酸ジアルキル（たとえば、ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミルの硫酸エステル）、長鎖ハロゲン化物（たとえば、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物）、ハロゲン化アラルキル（たとえば、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル）などの薬剤を用いて四級化し得る。
インビボで変換されて生物活性剤（すなわち式ＩａまたはＩｂの化合物）を提供することができる任意の化合物が、本発明の精神および範囲内にあるプロドラッグである。
本明細書中で用いる用語「プロドラッグ」には、アセテート、ピバレート、メチルカルボネート、ベンゾエートなどを作製するために当業者に知られている手順を用いて、式ＩａおよびＩｂの化合物の１つまたは複数のヒドロキシルを、アルキル、アルコキシ、またはアリールで置換したアシル化剤と反応させることによって形成されたエステルおよびカーボネートが含まれる。
様々な形態のプロドラッグが当分野で周知であり、以下の参考文献に記載されている：
ａ）The Practice of Medicinal Chemistry, Camille G. Wermuth et al., Ch. 31 (Academic Press, 1996)；
ｂ）Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard (Elsevier, 1985)；
ｃ）A Textbook of Drug Design and Development, P. Krogsgaard-Larson and H. Bundgaard, eds. Ch. 5, pp. 113-191 (Harwood Academic Publishers, 1991)；および
ｄ）Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, Bernard Testa and Joachim M. Mayer (Wiley-VCH, 2003)。
前記参考文献は本明細書中に参考として組み込まれている。
さらに、本発明の化合物は、その調製に続いて、好ましくは単離および精製して、９９重量％以上の量の式ＩａまたはＩｂの化合物（「実質的に純粋な」化合物ＩａまたはＩｂ）を含む組成物を得て、これを本明細書中に記載のように使用または配合し得る。このような「実質的に純粋な」式ＩａおよびＩｂの化合物も、本発明の一部として本発明中に企図される。
式ＩａおよびＩｂの化合物ならびにその塩が互変異性体として存在し得る限りは、そのようなすべての互変異性体が本発明の一部として本発明中に企図される。
鏡像異性体（不斉炭素が存在しない場合でも存在し得る）およびジアステレオマーを含めた、様々な置換基上の不斉炭素が原因で存在し得るものなどの、本発明の化合物のすべての立体異性体が、本発明の範囲内に企図される。本発明の化合物の個々の立体異性体は、たとえば、他の異性体を実質的に含まないか、あるいは、たとえば、ラセミ体として、またはすべての他のもしくは他の選択された立体異性体と共に混合されていてもよい。
用語「含めて」、「など」、「たとえば」などは、例示的な実施形態に言及することを意図し、本発明の範囲を限定しない。
任意の所定の例示的な実施形態を、１つまたは複数の追加の例示的な実施形態と組み合わせることができることを理解されたい。
本発明によれば、式ＩａおよびＩｂの化合物
Figure 2009519902
 またはその立体異性体もしくはプロドラッグもしくは医薬上許容される塩の形態を提供する
［式中、
Ａは、１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）−ＣＯＲ6、１６）＝Ｏ、１７）−Ｓ（Ｏ）pＲ6、１８）−ＳＯ2ＮＨＲ6、１９）−ＣＯＯＲ6、２０）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ6、２１）−ＣＯＮＲ6Ｒ6、２２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、２３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、２４）−ＯＣＯＲ6、２５）−ＯＣＯＯＲ6、２６）−ＯＣＯＮＲ6Ｒ6、または２７）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいシクロアルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されているフェニルであるか；あるいは、任意の２つの隣接置換基は、一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよく、かつ１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい、４〜８員環を形成してもよく；
Ｂは、
（ａ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）−ＣＯＲ6、１６）−Ｓ（Ｏ）pＲ6、１７）−ＳＯ2ＮＨＲ6、１８）−ＣＯＯＲ6、１９）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ6、２０）−ＣＯＮＲ6Ｒ6；および２１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいシクロアルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいフェニル；または
（ｂ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）−ＣＯＲ6、１６）−Ｓ（Ｏ）pＲ6、１７）−ＳＯ2ＮＨＲ6、１８）−ＣＯＯＲ6、１９）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ6、２０）−ＣＯＮＲ6Ｒ6；および２１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいシクロアルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいヘテロアリールであり；
Ｃは、
（ａ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１１）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１２）−ＣＯＲ6、１３）−ＣＯＮＲ6Ｒ6、１４）−Ｓ（Ｏ）pＲ6、１５）−ＳＯ2ＮＨＲ6、１６）−ＣＯＯＲ6、１７）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ6；および１８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいシクロアルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアルキル；
（ｂ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；および１５）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいシクロアルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアルケニル；
（ｃ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１１）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１２）−ＣＯＲ6、１３）−ＣＯＮＲ6Ｒ6、１４）−Ｓ（Ｏ）pＲ6、１５）−ＳＯ2ＮＨＲ6、１６）−ＣＯＯＲ6、１７）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ6；および１８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいシクロアルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいシクロアルキル；または
（ｄ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１１）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１２）−ＣＯＲ6、１３）−ＣＯＮＲ6Ｒ6、１４）−Ｓ（Ｏ）pＲ6、１５）−ＳＯ2ＮＨＲ6、１６）−ＣＯＯＲ6、１７）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ6；および１８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいシクロアルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいヘテロシクロであり；
Ｒ1は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ2Ｒ3、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ4、−ＳＯ2Ｒ5、−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ7、−ＣＲ8Ｒ8Ｒ8、または−Ｃ（Ｓ）Ｒ3であり；
Ｒ2は、
（ａ）Ｈ；
（ｂ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１１）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１２）−ＣＯＲ6、１３）−ＣＯＮＲ6Ｒ6、１４）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１５）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１６）−Ｓ（Ｏ）pＲ6、１７）−ＳＯ2ＮＨＲ6、１８）−ＣＯＯＲ6、１９）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ6；および２０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいシクロアルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアルキル；
（ｃ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）−ＣＯＮＲ6Ｒ6、１６）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１７）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１８）−ＣＯＲ6、１９）−Ｓ（Ｏ）pＲ6、２０）−ＳＯ2ＮＨＲ6、２１）−ＣＯＯＲ6、２２）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ6；および２３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいシクロアルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアルケニル；または
（ｄ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）−ＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、１６）−ＣＯＯＨ、１７）−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、１８）−ＣＯＮＲ6Ｒ6、１９）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、２０）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル；および２１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいシクロアルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいシクロアルキルであり；
Ｒ3は、
（ａ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１１）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１２）−ＣＯＮＲ6Ｒ6、１３）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１４）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１５）−ＣＯＲ6、１６）−Ｓ（Ｏ）pＲ6、１７）−ＳＯ2ＮＨＲ6、１８）−ＣＯＯＲ6、１９）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ6；および２０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいシクロアルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアルキル；
（ｂ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）−ＣＯＮＲ6Ｒ6、１６）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１７）＝Ｏ、１８）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１９）−ＣＯＲ6、２０）−Ｓ（Ｏ）pＲ6、２１）−ＳＯ2ＮＨＲ6、２２）−ＣＯＯＲ6、２３）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ6；および２４）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいシクロアルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアリール；
（ｃ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）−ＣＯＮＲ6Ｒ6、１６）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１７）＝Ｏ、１８）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１９）−ＣＯＲ6、２０）−Ｓ（Ｏ）pＲ6、２１）−ＳＯ2ＮＨＲ6、２２）−ＣＯＯＲ6、２３）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ6；および２４）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいシクロアルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいシクロアルキル；
（ｄ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）−ＣＯＮＲ6Ｒ6、１６）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１７）＝Ｏ、１８）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１９）−ＣＯＲ6、２０）−Ｓ（Ｏ）pＲ6、２１）−ＳＯ2ＮＨＲ6、２２）−ＣＯＯＲ6、２３）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ6；および２４）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいシクロアルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいヘテロアリール；
（ｅ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）−ＣＯＮＲ6Ｒ6、１６）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１７）＝Ｏ、１８）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１９）−ＣＯＲ6、２０）−Ｓ（Ｏ）pＲ6、２１）−ＳＯ2ＮＨＲ6、２２）−ＣＯＯＲ6、２３）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ6；および２４）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいシクロアルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよい、ヘテロアリール以外のヘテロシクリル；または
（ｆ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）−ＣＯＮＲ6Ｒ6、１６）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１７）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１８）−ＣＯＲ6、１９）−Ｓ（Ｏ）pＲ6、２０）−ＳＯ2ＮＨＲ6、２１）−ＣＯＯＲ6、２２）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ6；および２３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいシクロアルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアルケニルであるか；
あるいは、Ｒ2とＲ3は、一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよく、かつ１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい、３〜９員環を形成し；
Ｒ4は、
（ａ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）−ＣＯＮＲ6Ｒ6、１６）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１７）＝Ｏ、１８）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１９）−ＣＯＲ6、２０）−Ｓ（Ｏ）pＲ6、２１）−ＳＯ2ＮＨＲ6、２２）−ＣＯＯＲ6、２３）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ6；および２４）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいシクロアルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアルキル；
（ｂ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）−ＣＯＮＲ6Ｒ6、１６）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１７）＝Ｏ、１８）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１９）−ＣＯＲ6、２０）−Ｓ（Ｏ）pＲ6、２１）−ＳＯ2ＮＨＲ6、２２）−ＣＯＯＲ6、２３）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ6；および２４）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいシクロアルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアリール；
（ｃ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）−ＣＯＮＲ6Ｒ6、１６）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１７）＝Ｏ、１８）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１９）−ＣＯＲ6、２０）−Ｓ（Ｏ）pＲ6、２１）−ＳＯ2ＮＨＲ6、２２）−ＣＯＯＲ6、２３）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ6；および２４）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいシクロアルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいシクロアルキル；
（ｄ）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル；または
（ｅ）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニルであり；
Ｒ5は、１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）−ＣＯＮＲ6Ｒ6、１６）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１７）＝Ｏ、１８）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１９）−ＣＯＲ6、２０）−Ｓ（Ｏ）pＲ6、２１）−ＳＯ2ＮＨＲ6、２２）−ＣＯＯＲ6、２３）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ6；および２４）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいシクロアルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアリールアルキルであり；
Ｒ6は、各々独立して、
（ａ）１）ハロ、２）−ＯＨ、３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、４）−ＯＲ36、５）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、６）シアノ、７）ニトロ、８）−ＮＲ9Ｒ10、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１２）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１３）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１４）−ＣＯＯＨ、１５）−ＣＯＮＲ36Ｒ36、１６）＝Ｏ、１７）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１８）−ＣＯＲ36、１９）−Ｓ（Ｏ）pＲ36、２０）−ＳＯ2ＮＨＲ36、２１）−ＣＯＯＲ36、２２）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ36、または２３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいシクロアルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアルキル；
（ｂ）１）ハロ、２）−ＯＨ、３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、４）−ＯＲ36、５）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、６）シアノ、７）ニトロ、８）−ＮＲ9Ｒ10、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１４）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１５）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１６）−ＣＯＯＨ、１７）−ＣＯＮＲ36Ｒ36、１８）＝Ｏ、１９）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、２０）−ＣＯＲ36、２１）−Ｓ（Ｏ）pＲ36、２２）−ＳＯ2ＮＨＲ36、２３）−ＣＯＯＲ36、２４）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ36；および２５）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいシクロアルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアリール；
（ｃ）１）ハロ、２）−ＯＨ、３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、４）−ＯＲ36、５）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、６）シアノ、７）ニトロ、８）−ＮＲ9Ｒ10、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１４）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１５）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１６）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１７）−ＣＯＯＨ、１８）−ＣＯＮＲ36Ｒ36、１９）＝Ｏ、２０）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、２１）−ＣＯＲ36、２２）−Ｓ（Ｏ）pＲ36、２３）−ＳＯ2ＮＨＲ36、２４）−ＣＯＯＲ36、２５）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ36；および２６）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいシクロアルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいシクロアルキル；
（ｄ）１）ハロ、２）−ＯＨ、３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、４）−ＯＲ36、５）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、６）シアノ、７）ニトロ、８）−ＮＲ9Ｒ10、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１４）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１５）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１６）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１７）−ＣＯＯＨ、１８）−ＣＯＮＲ36Ｒ36、１９）＝Ｏ、２０）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、２１）−ＣＯＲ36、２２）−Ｓ（Ｏ）pＲ36、２３）−ＳＯ2ＮＨＲ36、２４）−ＣＯＯＲ36、２５）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ36；および２６）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいシクロアルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいヘテロアリール；
（ｅ）１）ハロ、２）−ＯＨ、３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、４）−ＯＲ36、５）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、６）シアノ、７）ニトロ、８）−ＮＲ9Ｒ10、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１４）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１５）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１６）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１７）−ＣＯＯＨ、１８）−ＣＯＮＲ36Ｒ36、１９）＝Ｏ、２０）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、２１）−ＣＯＲ36、２２）−Ｓ（Ｏ）pＲ36、２３）−ＳＯ2ＮＨＲ36、２４）−ＣＯＯＲ36、２５）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ36；および２６）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいシクロアルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよい、ヘテロアリール以外のヘテロシクリル；
（ｆ）水素；
（ｇ）１）ハロ、２）−ＯＨ、３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、４）−ＯＲ36、５）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、６）シアノ、７）ニトロ、８）−ＮＲ9Ｒ10、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１２）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１３）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１４）−ＣＯＯＨ、１５）−ＣＯＮＲ36Ｒ36、１６）＝Ｏ、１７）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１８）−ＣＯＲ36、１９）−Ｓ（Ｏ）pＲ36、２０）−ＳＯ2ＮＨＲ36、２１）−ＣＯＯＲ36、２２）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ36、または２３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいシクロアルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアルキニル；あるいは
（ｈ）１）ハロ、２）−ＯＨ、３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、４）−ＯＲ36、５）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、６）シアノ、７）ニトロ、８）−ＮＲ9Ｒ10、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１２）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１３）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１４）−ＣＯＯＨ、１５）−ＣＯＮＲ36Ｒ36、１６）＝Ｏ、１７）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１８）−ＣＯＲ36、１９）−Ｓ（Ｏ）pＲ36、２０）−ＳＯ2ＮＨＲ36、２１）−ＣＯＯＲ36、２２）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ36、または２３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいシクロアルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアルケニルであるか；
あるいは、２つのＲ6は、一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよく、かつ１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい、３〜９員環を形成し；
Ｒ7は、１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ26、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１６）−ＣＯＮＲ26Ｒ26、１７）＝Ｏ、１８）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１９）−ＣＯＲ6、２０）−Ｓ（Ｏ）pＲ26、２１）−ＳＯ2ＮＨＲ26、２２）−ＣＯＯＲ26、２３）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ26；および２４）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいシクロアルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアリールであり；
Ｒ8は、独立して、
（ａ）Ｈ；
（ｂ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ26、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１１）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１２）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１３）アリール（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１４）−ＣＯＮＲ26Ｒ26、１５）＝Ｏ、１６）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１７）−ＣＯＲ26、１８）−Ｓ（Ｏ）pＲ26、１９）−ＳＯ2ＮＨＲ26、２０）−ＣＯＯＲ26、２１）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ26；および２２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいシクロアルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアルキル；
（ｃ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ26、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１６）−ＣＯＮＲ26Ｒ26、１７）＝Ｏ、１８）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１９）−ＣＯＲ26、２０）−Ｓ（Ｏ）pＲ26、２１）−ＳＯ2ＮＨＲ26、２２）−ＣＯＯＲ26、２３）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ26；および２４）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいシクロアルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアリール；
（ｄ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ26、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１６）−ＣＯＮＲ26Ｒ26、１７）＝Ｏ、１８）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１９）−ＣＯＲ26、２０）−Ｓ（Ｏ）pＲ26、２１）−ＳＯ2ＮＨＲ26、２２）−ＣＯＯＲ26、２３）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ26；および２４）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいシクロアルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいシクロアルキル；
（ｅ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ26、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１６）−ＣＯＮＲ26Ｒ26、１７）＝Ｏ、１８）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１９）−ＣＯＲ26、２０）−Ｓ（Ｏ）pＲ26、２１）−ＳＯ2ＮＨＲ26、２２）−ＣＯＯＲ26、２３）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ26；および２４）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいシクロアルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいヘテロアリール；または
（ｆ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ26、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１６）−ＣＯＮＲ26Ｒ26、１７）＝Ｏ、１８）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１９）−ＣＯＲ26、２０）−Ｓ（Ｏ）pＲ26、２１）−ＳＯ2ＮＨＲ26、２２）−ＣＯＯＲ26、２３）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ26；および２４）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいシクロアルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよい、ヘテロアリール以外のヘテロシクリルであるか；
あるいは、２つのＲ8は、一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよく、かつ１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい、３〜９員環を形成することができ；
Ｒ9およびＲ10は、独立して、（ａ）水素；（ｂ）−［（Ｃ＝Ｏ）Ｏr］sアリール（アリールは１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい）；（ｃ）−［（Ｃ＝Ｏ）Ｏr］s（Ｃ2〜Ｃ8）−アルケニル（アルケニルは１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい）；（ｄ）−［（Ｃ＝Ｏ）Ｏr］s（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル（アルキルは１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい）；（ｅ）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されたヘテロシクリル；（ｆ）−ＣＯＮＲ26Ｒ26；（ｇ）−（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル；（ｈ）−ＣＯＲ26；（ｉ）−Ｓ（Ｏ）pＲ26；（ｊ）−ＳＯ2ＮＨＲ26；（ｋ）−ＣＯＯＲ26；（ｌ）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ26；またはｍ）−［（Ｃ＝Ｏ）Ｏr］sシクロアルキル（これは１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい）であるか；
あるいは、Ｒ9とＲ10は、それらがどちらも結合している窒素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよく、かつ１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい、３〜８員環を形成し；
Ｒ20は、（ａ）ハロ；（ｂ）１つまたは複数のＲ21で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル；（ｃ）−ＯＲ26；（ｄ）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ；（ｅ）シアノ；（ｆ）ニトロ；（ｇ）−ＮＲ29Ｒ30；（ｈ）１つまたは複数のＲ21で適宜置換されていてもよいアリール；（ｉ）１つまたは複数のＲ21で適宜置換されていてもよいアリールアルキル；（ｊ）１つまたは複数のＲ21で適宜置換されていてもよいヘテロアリール；（ｋ）１つまたは複数のＲ21で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル；（ｌ）１つまたは複数のＲ21で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル；（ｍ）１つまたは複数のＲ21で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル；（ｎ）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；（ｏ）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル；（ｐ）＝Ｏ；（ｑ）−（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル；（ｒ）−ＣＯＲ26；（ｓ）−Ｓ（Ｏ）pＲ26；（ｔ）−ＳＯ2ＮＨＲ26；（ｕ）−ＣＯＯＲ26；（ｖ）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ26；（ｗ）１つまたは複数のＲ21で適宜置換されていてもよいシクロアルキル；（ｘ）１つまたは複数のＲ21で適宜置換されていてもよいシクロアルキルアルキル；または（ｙ）−ＣＯＮＲ26Ｒ26であり；
Ｒ21は、（ａ）ハロ；（ｂ）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル；（ｃ）−ＯＲ26；（ｄ）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ；（ｅ）シアノ；（ｆ）ニトロ；（ｇ）−ＮＲ29Ｒ30；（ｈ）アリール；（ｉ）アリールアルキル；（ｊ）ヘテロアリール；（ｋ）ヘテロアリールアルキル；（ｌ）ヘテロシクリル；（ｍ）ヘテロシクリルアルキル；（ｎ）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；（ｏ）−ＣＯＮＲ26Ｒ26；（ｐ）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル；（ｑ）＝Ｏ；（ｒ）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル；（ｓ）シクロアルキル；（ｔ）シクロアルキルアルキル；（ｕ）−ＣＯＲ26；（ｖ）−Ｓ（Ｏ）pＲ26；（ｗ）−ＳＯ2ＮＨＲ26；（ｘ）−ＣＯＯＲ26；または（ｙ）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ26であり；
Ｒ26は、各々独立して、
（ａ）１）ハロ、２）−ＯＨ、３）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、４）−ＯＲ36、５）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、６）シアノ、７）ニトロ、８）−ＮＲ29Ｒ30、９）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリール、１０）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１２）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１３）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１４）−ＣＯＯＨ、１５）−ＣＯＮＲ36Ｒ36、１６）＝Ｏ、１７）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１８）−ＣＯＲ36、１９）−Ｓ（Ｏ）pＲ36、２０）−ＳＯ2ＮＨＲ36、２１）−ＣＯＯＲ36、２２）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ36；および２３）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいシクロアルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアルキル；
（ｂ）１）ハロ、２）−ＯＨ、３）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、４）−ＯＲ36、５）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、６）シアノ、７）ニトロ、８）−ＮＲ29Ｒ30、９）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリール、１０）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１１）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１２）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１３）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１４）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１５）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１６）−ＣＯＯＨ、１７）−ＣＯＮＲ36Ｒ36、１８）＝Ｏ、１９）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、２０）−ＣＯＲ36、２１）−Ｓ（Ｏ）pＲ36、２２）−ＳＯ2ＮＨＲ36、２３）−ＣＯＯＲ36、２４）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ36；および２５）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいシクロアルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアリール；
（ｃ）１）ハロ、２）−ＯＨ、３）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、４）−ＯＲ36、５）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、６）シアノ、７）ニトロ、８）−ＮＲ29Ｒ30、９）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリール、１０）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１１）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１２）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１３）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１４）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１５）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１６）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１７）−ＣＯＯＨ、１８）−ＣＯＮＲ36Ｒ36、１９）＝Ｏ、２０）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、２１）−ＣＯＲ36、２２）−Ｓ（Ｏ）pＲ36、２３）−ＳＯ2ＮＨＲ36、２４）−ＣＯＯＲ36、２５）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ36；および２６）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいシクロアルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいシクロアルキル；
（ｄ）１）ハロ、２）−ＯＨ、３）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、４）−ＯＲ36、５）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、６）シアノ、７）ニトロ、８）−ＮＲ29Ｒ30、９）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリール、１０）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１１）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１２）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１３）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１４）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１５）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１６）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１７）−ＣＯＯＨ、１８）−ＣＯＮＲ36Ｒ36、１９）＝Ｏ、２０）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、２１）−ＣＯＲ36、２２）−Ｓ（Ｏ）pＲ36、２３）−ＳＯ2ＮＨＲ36、２４）−ＣＯＯＲ36、２５）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ36；および２６）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいシクロアルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいヘテロアリール；
（ｅ）１）ハロ、２）−ＯＨ、３）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、４）−ＯＲ36、５）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、６）シアノ、７）ニトロ、８）−ＮＲ29Ｒ30、９）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリール、１０）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１１）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１２）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１３）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１４）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１５）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１６）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１７）−ＣＯＯＨ、１８）−ＣＯＮＲ36Ｒ36、１９）＝Ｏ、２０）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、２１）−ＣＯＲ36、２２）−Ｓ（Ｏ）pＲ36、２３）−ＳＯ2ＮＨＲ36、２４）−ＣＯＯＲ36、２５）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ36；および２６）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいシクロアルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよい、ヘテロアリール以外のヘテロシクリル；または
（ｆ）水素；
（ｇ）１）ハロ、２）−ＯＨ、３）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、４）−ＯＲ36、５）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、６）シアノ、７）ニトロ、８）−ＮＲ29Ｒ30、９）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリール、１０）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１２）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１３）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１４）−ＣＯＯＨ、１５）−ＣＯＮＲ36Ｒ36、１６）＝Ｏ、１７）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１８）−ＣＯＲ36、１９）−Ｓ（Ｏ）pＲ36、２０）−ＳＯ2ＮＨＲ36、２１）−ＣＯＯＲ36、２２）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ36、または２３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいシクロアルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアルキニル；あるいは
（ｈ）１）ハロ、２）−ＯＨ、３）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、４）−ＯＲ36、５）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、６）シアノ、７）ニトロ、８）−ＮＲ29Ｒ30、９）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリール、１０）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１２）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１３）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１４）−ＣＯＯＨ、１５）−ＣＯＮＲ36Ｒ36、１６）＝Ｏ、１７）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１８）−ＣＯＲ36、１９）−Ｓ（Ｏ）pＲ36、２０）−ＳＯ2ＮＨＲ36、２１）−ＣＯＯＲ36、２２）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ36、または２３）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいシクロアルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアルケニルであるか；
あるいは、２つのＲ26は、一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよく、かつ１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい、３〜９員環を形成し；
Ｒ29およびＲ30は、独立して、水素、−［（Ｃ＝Ｏ）Ｏr］sアリール、−［（Ｃ＝Ｏ）Ｏr］sアルケニル、−［（Ｃ＝Ｏ）Ｏr］sアルキル、ヘテロシクリル、−ＣＯＮＲ46Ｒ46、アルキニル、−ＣＯＲ36、−Ｓ（Ｏ）pＲ36、−ＳＯ2ＮＨＲ36、−ＣＯＯＲ36、−Ｃ（ＣＮ）ＮＨＲ36、もしくはシクロアルキルであり、アリール、アルキル、アルケニル、シクロアルキルもしくはヘテロシクリルは、１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいか；
または、Ｒ29とＲ30は、それらがどちらも結合している窒素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよく、かつ１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい、３〜８員環を形成し；
Ｒ36は、各々独立して、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール以外のヘテロシクリルであり、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよく；
Ｒ40は、ハロ、−ＯＨ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、シアノ、ニトロ、−ＮＲ49Ｒ50、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、−ＣＯＮＲ49Ｒ50、アルケニル、アリールアルキルオキシ、＝Ｏ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、−ＣＯＲ49、−Ｓ（Ｏ）pＲ49、−ＳＯ2ＮＨＲ49、−ＣＯＯＲ49、または−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ49であり；
Ｒ49およびＲ50は、各々独立して、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール以外のヘテロシクリルであり；
ｒは、０〜５であり；
ｓは、０〜４であり；
ｐは、１または２である］。
一実施形態では、式Ｉａの化合物である本発明の化合物を提供する。
Figure 2009519902
別の実施形態では、
Ａは、１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）−ＣＯＲ6、１６）＝Ｏ、１７）−Ｓ（Ｏ）pＲ6、１８）−ＳＯ2ＮＨＲ6、１９）−ＣＯＯＲ6、２０）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ6、２１）−ＣＯＮＲ6Ｒ6、２２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、２３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、２４）−ＯＣＯＲ6、２５）−ＯＣＯＯＲ6、または２６）−ＯＣＯＮＲ6Ｒ6からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されているフェニルであるか；あるいは、任意の２つの隣接置換基は、一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよく、かつ１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい、４〜８員環を形成してもよく；
Ｂが、
（ａ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）−ＣＯＲ6、１６）−Ｓ（Ｏ）pＲ6、１７）−ＳＯ2ＮＨＲ6、１８）−ＣＯＯＲ6、１９）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ6、および２０）−ＣＯＮＲ6Ｒ6からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されているフェニル；または
（ｂ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）−ＣＯＲ6、１６）−Ｓ（Ｏ）pＲ6、１７）−ＳＯ2ＮＨＲ6、１８）−ＣＯＯＲ6、１９）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ6、および２０）−ＣＯＮＲ6Ｒ6からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されているヘテロアリールであり；
Ｃが、
（ａ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１１）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１２）−ＣＯＲ6、１３）−ＣＯＮＲ6Ｒ6、１４）−Ｓ（Ｏ）pＲ6、１５）−ＳＯ2ＮＨＲ6、１６）−ＣＯＯＲ6、および１７）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ6からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアルキル；
（ｂ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、および１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアルケニル；または
（ｃ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１１）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１２）−ＣＯＲ6、１３）−ＣＯＮＲ6Ｒ6、１４）−Ｓ（Ｏ）pＲ6、１５）−ＳＯ2ＮＨＲ6、１６）−ＣＯＯＲ6および１７）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ6からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいシクロアルキルであり；
Ｒ1が、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ2Ｒ3、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ4、−ＳＯ2Ｒ5、−ＣＳＮＨＲ7、−ＣＲ8Ｒ8Ｒ8、または−Ｃ（Ｓ）Ｒ3であり；
Ｒ2が、
（ａ）Ｈ；
（ｂ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１１）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１２）−ＣＯＲ6、１３）−ＣＯＮＲ6Ｒ6、１４）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１５）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１６）−Ｓ（Ｏ）pＲ6、１７）−ＳＯ2ＮＨＲ6、１８）−ＣＯＯＲ6、および１９）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ6からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアルキル；
（ｃ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）−ＣＯＮＲ6Ｒ6、１６）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１７）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１８）−ＣＯＲ6、１９）−Ｓ（Ｏ）pＲ6、２０）−ＳＯ2ＮＨＲ6、２１）−ＣＯＯＲ6、および２２）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ6からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアルケニル；または
（ｄ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）−ＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、１６）−ＣＯＯＨ、１７）−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、１８）−ＣＯＮＲ6Ｒ6、１９）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、および２０）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいシクロアルキルであり；
Ｒ3が、
（ａ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１１）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１２）−ＣＯＮＲ6Ｒ6、１３）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１４）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１５）−ＣＯＲ6、１６）−Ｓ（Ｏ）pＲ6、１７）−ＳＯ2ＮＨＲ6、１８）−ＣＯＯＲ6、および１９）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ6からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアルキル；
（ｂ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）−ＣＯＮＲ6Ｒ6、１６）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１７）＝Ｏ、１８）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１９）−ＣＯＲ6、２０）−Ｓ（Ｏ）pＲ6、２１）−ＳＯ2ＮＨＲ6、２２）−ＣＯＯＲ6、および２３）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ6からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアリール；
（ｃ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）−ＣＯＮＲ6Ｒ6、１６）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１７）＝Ｏ、１８）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１９）−ＣＯＲ6、２０）−Ｓ（Ｏ）pＲ6、２１）−ＳＯ2ＮＨＲ6、２２）−ＣＯＯＲ6、および２３）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ6からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいシクロアルキル；
（ｄ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）−ＣＯＮＲ6Ｒ6、１６）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１７）＝Ｏ、１８）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１９）−ＣＯＲ6、２０）−Ｓ（Ｏ）pＲ6、２１）−ＳＯ2ＮＨＲ6、２２）−ＣＯＯＲ6、および２３）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ6からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいヘテロアリール；
（ｅ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）−ＣＯＮＲ6Ｒ6、１６）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１７）＝Ｏ、１８）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１９）−ＣＯＲ6、２０）−Ｓ（Ｏ）pＲ6、２１）−ＳＯ2ＮＨＲ6、２２）−ＣＯＯＲ6、および２３）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ6からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよい、ヘテロアリール以外のヘテロシクリル；または
（ｆ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）−ＣＯＮＲ6Ｒ6、１６）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１７）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１８）−ＣＯＲ6、１９）−Ｓ（Ｏ）pＲ6、２０）−ＳＯ2ＮＨＲ6、２１）−ＣＯＯＲ6、および２２）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ6からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアルケニルであるか；
あるいは、Ｒ2とＲ3が、一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよく、かつ１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい、３〜９員環を形成し；
Ｒ4が、
（ａ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）−ＣＯＮＲ6Ｒ6、１６）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１７）＝Ｏ、１８）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１９）−ＣＯＲ6、２０）−Ｓ（Ｏ）pＲ6、２１）−ＳＯ2ＮＨＲ6、２２）−ＣＯＯＲ6、および２３）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ6からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアルキル；
（ｂ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）−ＣＯＮＲ6Ｒ6、１６）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１７）＝Ｏ、１８）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１９）−ＣＯＲ6、２０）−Ｓ（Ｏ）pＲ6、２１）−ＳＯ2ＮＨＲ6、２２）−ＣＯＯＲ6、および２３）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ6からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアリール；
（ｃ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）−ＣＯＮＲ6Ｒ6、１６）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１７）＝Ｏ、１８）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１９）−ＣＯＲ6、２０）−Ｓ（Ｏ）pＲ6、２１）−ＳＯ2ＮＨＲ6、２２）−ＣＯＯＲ6、および２３）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ6からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいシクロアルキル；
（ｄ）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル；または
（ｅ）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニルであり；
Ｒ5が、１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）−ＣＯＮＲ6Ｒ6、１６）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１７）＝Ｏ、１８）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１９）−ＣＯＲ6、２０）−Ｓ（Ｏ）pＲ6、２１）−ＳＯ2ＮＨＲ6、２２）−ＣＯＯＲ6、および２３）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ6からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアリールアルキルであり；
Ｒ6が、各々独立して、
（ａ）１）ハロ、２）−ＯＨ、３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、４）−ＯＲ36、５）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、６）シアノ、７）ニトロ、８）−ＮＲ9Ｒ10、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１２）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１３）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１４）−ＣＯＯＨ、１５）−ＣＯＮＲ36Ｒ36、１６）＝Ｏ、１７）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１８）−ＣＯＲ36、１９）−Ｓ（Ｏ）pＲ36、２０）−ＳＯ2ＮＨＲ36、２１）−ＣＯＯＲ36、および２２）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ36、または２３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいシクロアルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアルキル；
（ｂ）１）ハロ、２）−ＯＨ、３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、４）−ＯＲ36、５）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、６）シアノ、７）ニトロ、８）−ＮＲ9Ｒ10、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１４）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１５）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１６）−ＣＯＯＨ、１７）−ＣＯＮＲ36Ｒ36、１８）＝Ｏ、１９）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、２０）−ＣＯＲ36、２１）−Ｓ（Ｏ）pＲ36、２２）−ＳＯ2ＮＨＲ36、２３）−ＣＯＯＲ36、および２４）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ36からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアリール；
（ｃ）１）ハロ、２）−ＯＨ、３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、４）−ＯＲ36、５）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、６）シアノ、７）ニトロ、８）−ＮＲ9Ｒ10、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１４）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１５）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１６）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１７）−ＣＯＯＨ、１８）−ＣＯＮＲ36Ｒ36、１９）＝Ｏ、２０）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、２１）−ＣＯＲ36、２２）−Ｓ（Ｏ）pＲ36、２３）−ＳＯ2ＮＨＲ36、２４）−ＣＯＯＲ36、および２５）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ36からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいシクロアルキル；
（ｄ）１）ハロ、２）−ＯＨ、３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、４）−ＯＲ36、５）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、６）シアノ、７）ニトロ、８）−ＮＲ9Ｒ10、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１４）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１５）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１６）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１７）−ＣＯＯＨ、１８）−ＣＯＮＲ36Ｒ36、１９）＝Ｏ、２０）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、２１）−ＣＯＲ36、２２）−Ｓ（Ｏ）pＲ36、２３）−ＳＯ2ＮＨＲ36、２４）−ＣＯＯＲ36、および２５）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ36からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいヘテロアリール；
（ｅ）１）ハロ、２）−ＯＨ、３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、４）−ＯＲ36、５）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、６）シアノ、７）ニトロ、８）−ＮＲ9Ｒ10、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１４）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１５）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１６）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１７）−ＣＯＯＨ、１８）−ＣＯＮＲ36Ｒ36、１９）＝Ｏ、２０）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、２１）−ＣＯＲ36、２２）−Ｓ（Ｏ）pＲ36、２３）−ＳＯ2ＮＨＲ36、２４）−ＣＯＯＲ36、および２５）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ36からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよい、ヘテロアリール以外のヘテロシクリル；
（ｆ）水素で；
（ｇ）１）ハロ、２）−ＯＨ、３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、４）−ＯＲ36、５）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、６）シアノ、７）ニトロ、８）−ＮＲ9Ｒ10、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１２）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１３）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１４）−ＣＯＯＨ、１５）−ＣＯＮＲ36Ｒ36、１６）＝Ｏ、１７）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１８）−ＣＯＲ36、１９）−Ｓ（Ｏ）pＲ36、２０）−ＳＯ2ＮＨＲ36、２１）−ＣＯＯＲ36、２２）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ36、または２３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいシクロアルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアルキニル；あるいは
（ｈ）１）ハロ、２）−ＯＨ、３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、４）−ＯＲ36、５）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、６）シアノ、７）ニトロ、８）−ＮＲ9Ｒ10、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１２）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１３）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１４）−ＣＯＯＨ、１５）−ＣＯＮＲ36Ｒ36、１６）＝Ｏ、１７）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１８）−ＣＯＲ36、１９）−Ｓ（Ｏ）pＲ36、２０）−ＳＯ2ＮＨＲ36、２１）−ＣＯＯＲ36、２２）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ36、または２３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいシクロアルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアルケニルであるか；
あるいは、２つのＲ6が、一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよく、かつ１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい、３〜９員環を形成し；
Ｒ7が、１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ26、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１６）−ＣＯＮＲ26Ｒ26、１７）＝Ｏ、１８）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１９）−ＣＯＲ6、２０）−Ｓ（Ｏ）pＲ26、２１）−ＳＯ2ＮＨＲ26、２２）−ＣＯＯＲ26、および２３）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ26からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアリールであり；
Ｒ8が、独立して、
（ａ）Ｈ；
（ｂ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ26、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１１）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１２）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１３）アリール（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１４）−ＣＯＮＲ26Ｒ26、１５）＝Ｏ、１６）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１７）−ＣＯＲ26、１８）−Ｓ（Ｏ）pＲ26、１９）−ＳＯ2ＮＨＲ26、２０）−ＣＯＯＲ26、および２１）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ26からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアルキル；
（ｃ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ26、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１６）−ＣＯＮＲ26Ｒ26、１７）＝Ｏ、１８）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１９）−ＣＯＲ26、２０）−Ｓ（Ｏ）pＲ26、２１）−ＳＯ2ＮＨＲ26、２２）−ＣＯＯＲ26、および２３）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ26からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアリール；
（ｄ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ26、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１６）−ＣＯＮＲ26Ｒ26、１７）＝Ｏ、１８）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１９）−ＣＯＲ26、２０）−Ｓ（Ｏ）pＲ26、２１）−ＳＯ2ＮＨＲ26、２２）−ＣＯＯＲ26、および２３）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ26からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいシクロアルキル；
（ｅ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ26、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１６）−ＣＯＮＲ26Ｒ26、１７）＝Ｏ、１８）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１９）−ＣＯＲ26、２０）−Ｓ（Ｏ）pＲ26、２１）−ＳＯ2ＮＨＲ26、２２）−ＣＯＯＲ26、および２３）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ26からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいヘテロアリール；または
（ｆ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ26、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１６）−ＣＯＮＲ26Ｒ26、１７）＝Ｏ、１８）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１９）−ＣＯＲ26、２０）−Ｓ（Ｏ）pＲ26、２１）−ＳＯ2ＮＨＲ26、２２）−ＣＯＯＲ26、および２３）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ26からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよい、ヘテロアリール以外のヘテロシクリルであるか；
あるいは、２つのＲ8が、一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよく、かつ１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい、３〜９員環を形成することができ；
Ｒ9およびＲ10が、独立して、（ａ）水素；（ｂ）−［（Ｃ＝Ｏ）Ｏr］sアリール（アリールは１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい）；（ｃ）−［（Ｃ＝Ｏ）Ｏr］s（Ｃ2〜Ｃ8）−アルケニル（アルケニルは１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい）；（ｄ）−［（Ｃ＝Ｏ）Ｏr］s（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル（アルキルは１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい）、（ｅ）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されたヘテロシクリル；（ｆ）−ＣＯＮＲ26Ｒ26；（ｇ）−（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル；（ｈ）−ＣＯＲ26；（ｉ）−Ｓ（Ｏ）pＲ26；（ｊ）−ＳＯ2ＮＨＲ26；（ｋ）−ＣＯＯＲ26；または（ｌ）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ26であるか；
あるいは、Ｒ9とＲ10が、それらがどちらも結合している窒素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよく、かつ１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい、３〜８員環を形成し；
Ｒ20が、（ａ）ハロ；（ｂ）１つまたは複数のＲ21で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル；（ｃ）−ＯＲ26；（ｄ）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ；（ｅ）シアノ；（ｆ）ニトロ；（ｇ）−ＮＲ29Ｒ30；（ｈ）１つまたは複数のＲ21で適宜置換されていてもよいアリール；（ｉ）１つまたは複数のＲ21で適宜置換されていてもよいアリールアルキル；（ｊ）１つまたは複数のＲ21で適宜置換されていてもよいヘテロアリール；（ｋ）１つまたは複数のＲ21で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル；（ｌ）１つまたは複数のＲ21で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル；（ｍ）１つまたは複数のＲ21で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル；（ｎ）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；（ｏ）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル；（ｐ）＝Ｏ；（ｑ）−（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル；（ｒ）−ＣＯＲ26；（ｓ）−Ｓ（Ｏ）pＲ26；（ｔ）−ＳＯ2ＮＨＲ26；（ｕ）−ＣＯＯＲ26；（ｖ）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ26；（ｗ）１つまたは複数のＲ21で適宜置換されていてもよいシクロアルキル；（ｘ）１つまたは複数のＲ21で適宜置換されていてもよいシクロアルキルアルキル；または（ｙ）−ＣＯＮＲ26Ｒ26であり；
Ｒ21が、（ａ）ハロ；（ｂ）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル；（ｃ）−ＯＲ26；（ｄ）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ；（ｅ）シアノ；（ｆ）ニトロ；（ｇ）−ＮＲ29Ｒ30；（ｈ）アリール；（ｉ）アリールアルキル；（ｊ）ヘテロアリール；（ｋ）ヘテロアリールアルキル；（ｌ）ヘテロシクリル；（ｍ）ヘテロシクリルアルキル；（ｎ）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；（ｏ）−ＣＯＮＲ26Ｒ26；（ｐ）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル；（ｑ）＝Ｏ；（ｒ）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル；（ｓ）シクロアルキル；（ｔ）シクロアルキルアルキル；（ｕ）−ＣＯＲ26；（ｖ）−Ｓ（Ｏ）pＲ26；（ｗ）−ＳＯ2ＮＨＲ26；（ｘ）−ＣＯＯＲ26；または（ｙ）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ26であり；
Ｒ26が、各々独立して、
（ａ）１）ハロ、２）−ＯＨ、３）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、４）−ＯＲ36、５）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、６）シアノ、７）ニトロ、８）−ＮＲ29Ｒ30、９）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリール、１０）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１２）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１３）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１４）−ＣＯＯＨ、１５）−ＣＯＮＲ36Ｒ36、１６）＝Ｏ、１７）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１８）−ＣＯＲ36、１９）−Ｓ（Ｏ）pＲ36、２０）−ＳＯ2ＮＨＲ36、２１）−ＣＯＯＲ36、および２２）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ36からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアルキル；
（ｂ）１）ハロ、２）−ＯＨ、３）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、４）−ＯＲ36、５）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、６）シアノ、７）ニトロ、８）−ＮＲ29Ｒ30、９）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリール、１０）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１１）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１２）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１３）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１４）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１５）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１６）−ＣＯＯＨ、１７）−ＣＯＮＲ36Ｒ36、１８）＝Ｏ、１９）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、２０）−ＣＯＲ36、２１）−Ｓ（Ｏ）pＲ36、２２）−ＳＯ2ＮＨＲ36、２３）−ＣＯＯＲ36、および２４）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ36からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアリール；
（ｃ）１）ハロ、２）−ＯＨ、３）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、４）−ＯＲ36、５）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、６）シアノ、７）ニトロ、８）−ＮＲ29Ｒ30、９）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリール、１０）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１１）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１２）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１３）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１４）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１５）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１６）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１７）−ＣＯＯＨ、１８）−ＣＯＮＲ36Ｒ36、１９）＝Ｏ、２０）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、２１）−ＣＯＲ36、２２）−Ｓ（Ｏ）pＲ36、２３）−ＳＯ2ＮＨＲ36、２４）−ＣＯＯＲ36、および２５）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ36からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいシクロアルキル；
（ｄ）１）ハロ、２）−ＯＨ、３）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、４）−ＯＲ36、５）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、６）シアノ、７）ニトロ、８）−ＮＲ29Ｒ30、９）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリール、１０）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１１）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１２）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１３）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１４）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１５）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１６）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１７）−ＣＯＯＨ、１８）−ＣＯＮＲ36Ｒ36、１９）＝Ｏ、２０）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、２１）−ＣＯＲ36、２２）−Ｓ（Ｏ）pＲ36、２３）−ＳＯ2ＮＨＲ36、２４）−ＣＯＯＲ36、および２５）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ36からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいヘテロアリール；
（ｅ）１）ハロ、２）−ＯＨ、３）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、４）−ＯＲ36、５）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、６）シアノ、７）ニトロ、８）−ＮＲ29Ｒ30、９）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリール、１０）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１１）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１２）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１３）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１４）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１５）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１６）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１７）−ＣＯＯＨ、１８）−ＣＯＮＲ36Ｒ36、１９）＝Ｏ、２０）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、２１）−ＣＯＲ36、２２）−Ｓ（Ｏ）pＲ36、２３）−ＳＯ2ＮＨＲ36、２４）−ＣＯＯＲ36、および２５）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ36からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよい、ヘテロアリール以外のヘテロシクリル；または
（ｆ）水素；
（ｇ）１）ハロ、２）−ＯＨ、３）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、４）−ＯＲ36、５）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、６）シアノ、７）ニトロ、８）−ＮＲ29Ｒ30、９）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリール、１０）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１２）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１３）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１４）−ＣＯＯＨ、１５）−ＣＯＮＲ36Ｒ36、１６）＝Ｏ、１７）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１８）−ＣＯＲ36、１９）−Ｓ（Ｏ）pＲ36、２０）−ＳＯ2ＮＨＲ36、２１）−ＣＯＯＲ36、２２）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ36、または２３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいシクロアルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアルキニル；あるいは
（ｈ）１）ハロ、２）−ＯＨ、３）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、４）−ＯＲ36、５）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、６）シアノ、７）ニトロ、８）−ＮＲ29Ｒ30、９）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリール、１０）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１２）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１３）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１４）−ＣＯＯＨ、１５）−ＣＯＮＲ36Ｒ36、１６）＝Ｏ、１７）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１８）−ＣＯＲ36、１９）−Ｓ（Ｏ）pＲ36、２０）−ＳＯ2ＮＨＲ36、２１）−ＣＯＯＲ36、２２）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ36、または２３）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいシクロアルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアルケニルであるか；
あるいは、２つのＲ26が、一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよく、かつ１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい、３〜９員環を形成し；
Ｒ29およびＲ30が、独立して、水素、−［（Ｃ＝Ｏ）Ｏr］sアリール、−［（Ｃ＝Ｏ）Ｏr］sアルケニル、−［（Ｃ＝Ｏ）Ｏr］sアルキル、ヘテロシクリル、−ＣＯＮＲ46Ｒ46、アルキニル、−ＣＯＲ36、−Ｓ（Ｏ）pＲ36、−ＳＯ2ＮＨＲ36、−ＣＯＯＲ36、もしくは−Ｃ（ＣＮ）ＮＨＲ36であり、アリール、アルキル、アルケニル、もしくはヘテロシクリルは、１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいか；
または、Ｒ29とＲ30が、それらがどちらも結合している窒素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよく、かつ１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい、３〜８員環を形成し；
Ｒ36が、各々独立して、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール以外のヘテロシクリルであり、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよく；
Ｒ40が、ハロ、−ＯＨ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、シアノ、ニトロ、−ＮＲ49Ｒ50、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、−ＣＯＮＲ49Ｒ50、アルケニル、アリールアルキルオキシ、＝Ｏ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、−ＣＯＲ49、−Ｓ（Ｏ）pＲ49、−ＳＯ2ＮＨＲ49、−ＣＯＯＲ49、または−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ49であり；
Ｒ49およびＲ50が、各々独立して、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール以外のヘテロシクリルであり；
ｒが、０〜５であり；
ｓが、０〜４であり；
ｐが、１または２である、
本発明の化合物を提供する。
さらに別の実施形態では、
Ａは、１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）−ＣＯＲ6、１６）＝Ｏ、１７）−ＣＯＯＲ6、１８）−ＣＯＮＲ6Ｒ6、１９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、２０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、２１）−ＯＣＯＲ6、２２）−ＯＣＯＯＲ6、または２３）−ＯＣＯＮＲ6Ｒ6からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されているフェニルであるか；あるいは、任意の２つの隣接置換基は、一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよく、かつ１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい、４〜８員環を形成してもよく；
Ｂが、
（ａ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）−ＣＯＲ6、１６）−ＣＯＯＲ6、および１７）−ＣＯＮＲ6Ｒ6からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されているフェニル；または
（ｂ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）−ＣＯＲ6、１６）−ＣＯＯＲ6、および１７）−ＣＯＮＲ6Ｒ6からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されている窒素含有ヘテロアリールであり；
Ｃが、（ａ）１）ハロ、２）−ＯＲ6、３）−ＮＲ9Ｒ10、４）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、５）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、６）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、７）−ＣＯＮＲ6Ｒ6、、および８）−ＣＯＯＲ6からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されているアルキルであり；
Ｒ1が、−Ｃ（Ｏ）Ｒ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ2Ｒ3、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ4、または−ＣＨ2Ｒ8であり；
Ｒ2が、
（ａ）Ｈ；
（ｂ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１１）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１２）−ＣＯＲ6、１３）−ＣＯＮＲ6Ｒ6、１４）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１５）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、および１６）−ＣＯＯＲ6からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアルキル；
（ｃ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）−ＣＯＮＲ6Ｒ6、１６）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１７）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１８）−ＣＯＲ6、および１９）−ＣＯＯＲ6からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアルケニル；または
（ｄ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）−ＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、１６）−ＣＯＯＨ、１７）−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、１８）−ＣＯＮＲ6Ｒ6、１９）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、および２０）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいシクロアルキルであり；
Ｒ3が、
（ａ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１１）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１２）−ＣＯＮＲ6Ｒ6、１３）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１４）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１５）−ＣＯＲ6、および１６）−ＣＯＯＲ6からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアルキル；
（ｂ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）−ＣＯＮＲ6Ｒ6、１６）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１７）＝Ｏ、１８）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１９）−ＣＯＲ6、および２０）−ＣＯＯＲ6からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアリール；
（ｃ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）−ＣＯＮＲ6Ｒ6、１６）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１７）＝Ｏ、１８）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１９）−ＣＯＲ6、および２０）−ＣＯＯＲ6からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいシクロアルキル；
（ｄ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）−ＣＯＮＲ6Ｒ6、１６）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１７）＝Ｏ、１８）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１９）−ＣＯＲ6、および２０）−ＣＯＯＲ6からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいヘテロアリール；
（ｅ）１）ハロ、２）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）−ＣＯＮＲ6Ｒ6、１６）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１７）＝Ｏ、１８）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１９）−ＣＯＲ6、および２０）−ＣＯＯＲ6からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよい、ヘテロアリール以外のヘテロシクリル；または
（ｆ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）−ＣＯＮＲ6Ｒ6、１６）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１７）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１８）−ＣＯＲ6、および１９）−ＣＯＯＲ6からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアルケニルであるか；
あるいは、Ｒ2とＲ3が、一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよく、かつ１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい、３〜９員環を形成し；
Ｒ4が、
（ａ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）−ＣＯＮＲ6Ｒ6、１６）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１７）＝Ｏ、１８）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１９）−ＣＯＲ6、および２０）−ＣＯＯＲ6からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアルキル；
（ｂ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）−ＣＯＮＲ6Ｒ6、１６）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１７）＝Ｏ、１８）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１９）−ＣＯＲ6、および２０）−ＣＯＯＲ6からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアリール；または
（ｃ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）−ＣＯＮＲ6Ｒ6、１６）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１７）＝Ｏ、１８）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１９）−ＣＯＲ6、および２０）−ＣＯＯＲ6からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいシクロアルキルであり；
Ｒ6が、各々独立して、
（ａ）１）ハロ、２）−ＯＨ、３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、４）−ＯＲ36、５）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、６）シアノ、７）ニトロ、８）−ＮＲ9Ｒ10、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１２）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１３）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１４）−ＣＯＯＨ、１５）−ＣＯＮＲ36Ｒ36、１６）＝Ｏ、１７）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１８）−ＣＯＲ36、１９）−Ｓ（Ｏ）pＲ36、２０）−ＳＯ2ＮＨＲ36、２１）−ＣＯＯＲ36、および２２）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ36からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアルキル；
（ｂ）１）ハロ、２）−ＯＨ、３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、４）−ＯＲ36、５）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、６）シアノ、７）ニトロ、８）−ＮＲ9Ｒ10、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１４）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１５）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１６）−ＣＯＯＨ、１７）−ＣＯＮＲ36Ｒ36、１８）＝Ｏ、１９）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、２０）−ＣＯＲ36、２１）−Ｓ（Ｏ）pＲ36、２２）−ＳＯ2ＮＨＲ36、２３）−ＣＯＯＲ36、および２４）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ36からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアリール；
（ｃ）１）ハロ、２）−ＯＨ、３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、４）−ＯＲ36、５）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、６）シアノ、７）ニトロ、８）−ＮＲ9Ｒ10、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１４）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１５）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１６）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１７）−ＣＯＯＨ、１８）−ＣＯＮＲ36Ｒ36、１９）＝Ｏ、２０）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、２１）−ＣＯＲ36、２２）−Ｓ（Ｏ）pＲ36、２３）−ＳＯ2ＮＨＲ36、２４）−ＣＯＯＲ36、および２５）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ36からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいシクロアルキル；
（ｄ）１）ハロ、２）−ＯＨ、３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、４）−ＯＲ36、５）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、６）シアノ、７）ニトロ、８）−ＮＲ9Ｒ10、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１４）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１５）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１６）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１７）−ＣＯＯＨ、１８）−ＣＯＮＲ36Ｒ36、１９）＝Ｏ、２０）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、２１）−ＣＯＲ36、２２）−Ｓ（Ｏ）pＲ36、２３）−ＳＯ2ＮＨＲ36、２４）−ＣＯＯＲ36、および２５）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ36からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいヘテロアリール；
（ｅ）１）ハロ、２）−ＯＨ、３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、４）−ＯＲ36、５）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、６）シアノ、７）ニトロ、８）−ＮＲ9Ｒ10、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１４）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１５）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１６）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１７）−ＣＯＯＨ、１８）−ＣＯＮＲ36Ｒ36、１９）＝Ｏ、２０）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、２１）−ＣＯＲ36、２２）−Ｓ（Ｏ）pＲ36、２３）−ＳＯ2ＮＨＲ36、２４）−ＣＯＯＲ36、および２５）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ36からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよい、ヘテロアリール以外のヘテロシクリル；または
（ｆ）水素であるか；
あるいは、２つのＲ6が、一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよく、かつ１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい、３〜９員環を形成し；
Ｒ8が、独立して、
（ａ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ26、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１１）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１２）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１３）アリール（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１４）−ＣＯＮＲ26Ｒ26、１５）＝Ｏ、１６）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１７）−ＣＯＲ26、および１８）−ＣＯＯＲ26からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアルキル；
（ｂ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ26、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１６）−ＣＯＮＲ26Ｒ26、１７）＝Ｏ、１８）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１９）−ＣＯＲ26、および２０）−ＣＯＯＲ26からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアリール；
（ｃ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ26、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１６）−ＣＯＮＲ26Ｒ26、１７）＝Ｏ、１８）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１９）−ＣＯＲ26、および２０）−ＣＯＯＲ26からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいシクロアルキル；
（ｄ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ26、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１６）−ＣＯＮＲ26Ｒ26、１７）＝Ｏ、１８）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１９）−ＣＯＲ26、および２０）−ＣＯＯＲ26からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいヘテロアリール；または
（ｅ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ26、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１６）−ＣＯＮＲ26Ｒ26、１７）＝Ｏ、１８）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１９）−ＣＯＲ26、および２０）−ＣＯＯＲ26からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよい、ヘテロアリール以外のヘテロシクリルであるか；
あるいは、２つのＲ8が、一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよく、かつ１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい、３〜９員環を形成することができ；
Ｒ9およびＲ10が、独立して、（ａ）水素；（ｂ）−［（Ｃ＝Ｏ）Ｏr］sアリール（アリールは１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい）；
（ｃ）−［（Ｃ＝Ｏ）Ｏr］s（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル（アルキルは１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい）；または（ｄ）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されたヘテロシクリル；
あるいは、Ｒ9とＲ10が、それらがどちらも結合している窒素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよく、かつ１つまたは複数のＲ20で適宜置換されている、３〜８員環を形成し；
Ｒ20が、（ａ）ハロ；（ｂ）１つまたは複数のＲ21で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル；（ｃ）−ＯＲ26；（ｄ）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ；（ｅ）シアノ；（ｆ）ニトロ；（ｇ）−ＮＲ29Ｒ30；（ｈ）１つまたは複数のＲ21で適宜置換されていてもよいアリール；（ｉ）１つまたは複数のＲ21で適宜置換されていてもよいアリールアルキル；（ｊ）１つまたは複数のＲ21で適宜置換されていてもよいヘテロアリール；（ｋ）１つまたは複数のＲ21で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル；（ｌ）１つまたは複数のＲ21で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル；（ｍ）１つまたは複数のＲ21で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル；（ｎ）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；（ｏ）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル；（ｐ）−（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル；（ｑ）−ＣＯＲ26；（ｒ）−ＣＯＯＲ26；（ｓ）１つまたは複数のＲ21で適宜置換されていてもよいシクロアルキル；（ｔ）１つまたは複数のＲ21で適宜置換されていてもよいシクロアルキルアルキル；または（ｕ）−ＣＯＮＲ26Ｒ26であり；
Ｒ21が、（ａ）ハロ；（ｂ）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル；（ｃ）−ＯＲ26；（ｄ）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ；（ｅ）シアノ；（ｆ）ニトロ；（ｇ）−ＮＲ29Ｒ30；（ｈ）アリール；（ｉ）アリールアルキル；（ｊ）ヘテロアリール；（ｋ）ヘテロアリールアルキル；（ｌ）ヘテロシクリル；（ｍ）ヘテロシクリルアルキル；（ｎ）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；（ｏ）−ＣＯＮＲ26Ｒ26；（ｐ）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル；（ｑ）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル；（ｒ）シクロアルキル；（ｓ）シクロアルキルアルキル；（ｔ）−ＣＯＲ26；または（ｕ）−ＣＯＯＲ26であり；
Ｒ26が、各々独立して、
（ａ）１）ハロ、２）−ＯＨ、３）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、４）−ＯＲ36、５）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、６）シアノ、７）ニトロ、８）−ＮＲ29Ｒ30、９）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリール、１０）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１２）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１３）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１４）−ＣＯＯＨ、１５）−ＣＯＮＲ36Ｒ36、１６）＝Ｏ、１７）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１８）−ＣＯＲ36、１９）−Ｓ（Ｏ）pＲ36、２０）−ＳＯ2ＮＨＲ36、２１）−ＣＯＯＲ36、および２２）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ36からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアルキル；
（ｂ）１）ハロ、２）−ＯＨ、３）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、４）−ＯＲ36、５）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、６）シアノ、７）ニトロ、８）−ＮＲ29Ｒ30、９）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリール、１０）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１１）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１２）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１３）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１４）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１５）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１６）−ＣＯＯＨ、１７）−ＣＯＮＲ36Ｒ36、１８）＝Ｏ、１９）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、２０）−ＣＯＲ36、２１）−Ｓ（Ｏ）pＲ36、２２）−ＳＯ2ＮＨＲ36、２３）−ＣＯＯＲ36、および２４）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ36からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアリール；
（ｃ）１）ハロ、２）−ＯＨ、３）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、４）−ＯＲ36、５）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、６）シアノ、７）ニトロ、８）−ＮＲ29Ｒ30、９）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリール、１０）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１１）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１２）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１３）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１４）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１５）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１６）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１７）−ＣＯＯＨ、１８）−ＣＯＮＲ36Ｒ36、１９）＝Ｏ、２０）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、２１）−ＣＯＲ36、２２）−Ｓ（Ｏ）pＲ36、２３）−ＳＯ2ＮＨＲ36、２４）−ＣＯＯＲ36、および２５）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ36からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいシクロアルキル；
（ｄ）１）ハロ、２）−ＯＨ、３）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、４）−ＯＲ36、５）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、６）シアノ、７）ニトロ、８）−ＮＲ29Ｒ30、９）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリール、１０）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１１）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１２）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１３）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１４）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１５）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１６）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１７）−ＣＯＯＨ、１８）−ＣＯＮＲ36Ｒ36、１９）＝Ｏ、２０）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、２１）−ＣＯＲ36、２２）−Ｓ（Ｏ）pＲ36、２３）−ＳＯ2ＮＨＲ36、２４）−ＣＯＯＲ36、および２５）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ36からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいヘテロアリール；
（ｅ）１）ハロ、２）−ＯＨ、３）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、４）−ＯＲ36、５）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、６）シアノ、７）ニトロ、８）−ＮＲ29Ｒ30、９）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリール、１０）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１１）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１２）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１３）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１４）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１５）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１６）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１７）−ＣＯＯＨ、１８）−ＣＯＮＲ36Ｒ36、１９）＝Ｏ、２０）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、２１）−ＣＯＲ36、２２）−Ｓ（Ｏ）pＲ36、２３）−ＳＯ2ＮＨＲ36、２４）−ＣＯＯＲ36、および２５）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ36からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよい、ヘテロアリール以外のヘテロシクリル；または
（ｆ）水素であるか；
あるいは、２つのＲ26が、一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよく、かつ１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい、３〜９員環を形成し；
Ｒ29およびＲ30が、独立して、水素、−［（Ｃ＝Ｏ）Ｏr］sアリール、−［（Ｃ＝Ｏ）Ｏr］sアルキル、もしくはヘテロシクリルであり、アリール、アルキル、もしくはヘテロシクリルは、１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいか；
または、Ｒ29とＲ30が、それらがどちらも結合している窒素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよく、かつ１つまたは複数のＲ40で適宜置換されている、３〜８員環を形成し；
Ｒ36が、各々独立して、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール以外のヘテロシクリルであり、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよく；
Ｒ40が、ハロ、−ＯＨ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、シアノ、ニトロ、−ＮＲ49Ｒ50、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、−ＣＯＮＲ49Ｒ50、アルケニル、アリールアルキルオキシ、＝Ｏ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、−ＣＯＲ49、または、−ＣＯＯＲ49であり；
Ｒ49およびＲ50が、各々独立して、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロアリール以外のヘテロシクリルであり；
ｒが、０〜３であり；
ｓが、０〜２であり；
ｐが、１または２である、
本発明の化合物を提供する。
さらに別の実施形態では、
Ａは、１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）−ＣＯＲ6、１６）＝Ｏ、１７）−ＣＯＯＲ6、１８）−ＣＯＮＲ6Ｒ6、１９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、２０）−ＯＣＯＲ6、２１）−ＯＣＯＯＲ6、または２２）−ＯＣＯＮＲ6Ｒ6からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されているフェニルであるか；あるいは、任意の２つの隣接置換基は、一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよく、かつ１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい、４〜８員環を形成してもよく；
Ｂが、
（ａ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）−ＣＯＯＲ6、および１６）−ＣＯＮＲ6Ｒ6からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されているフェニル；または
（ｂ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）−ＣＯＯＲ6、および１６）−ＣＯＮＲ6Ｒ6からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されている、６〜１０員の窒素含有ヘテロアリールであり；
Ｃが、１）ハロ、２）−ＯＲ6、３）−ＮＲ9Ｒ10、４）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、５）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい窒素含有ヘテロアリール、６）−ＣＯＮＲ6Ｒ6、および７）−ＣＯＯＲ6からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されているアルキルであり；
Ｒ1が、−Ｃ（Ｏ）Ｒ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ2Ｒ3、または−ＣＨ2Ｒ8であり；
Ｒ2が、
（ａ）Ｈ；
（ｂ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１１）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１２）−ＣＯＲ6、１３）−ＣＯＮＲ6Ｒ6、１４）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１５）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、および１６）−ＣＯＯＲ6からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアルキル；または
（ｃ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）−ＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、１６）−ＣＯＯＨ、１７）−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、１８）−ＣＯＮＲ6Ｒ6、１９）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、および２０）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいシクロアルキルであり；
Ｒ3が、
（ａ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１１）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１２）−ＣＯＮＲ6Ｒ6、１３）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１４）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１５）−ＣＯＲ6、および１６）−ＣＯＯＲ6からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアルキル；
（ｂ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）−ＣＯＮＲ6Ｒ6、１６）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１７）＝Ｏ、１８）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１９）−ＣＯＲ6、および２０）−ＣＯＯＲ6からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアリール；
（ｃ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）−ＣＯＮＲ6Ｒ6、１６）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１７）＝Ｏ、１８）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１９）−ＣＯＲ6、および２０）−ＣＯＯＲ6からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいシクロアルキル；
（ｄ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）−ＣＯＮＲ6Ｒ6、１６）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１７）＝Ｏ、１８）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１９）−ＣＯＲ6、および２０）−ＣＯＯＲ6からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいヘテロアリール；
（ｅ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）−ＣＯＮＲ6Ｒ6、１６）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１７）＝Ｏ、１８）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１９）−ＣＯＲ6、および２０）−ＣＯＯＲ6からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよい、ヘテロアリール以外のヘテロシクリル；または
（ｆ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）−ＣＯＮＲ6Ｒ6、１６）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１７）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１８）−ＣＯＲ6、および１９）−ＣＯＯＲ6からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアルケニルであるか；
あるいは、Ｒ2とＲ3が、一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよく、かつ１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい、３〜９員環を形成し；
Ｒ6が、各々独立して、
（ａ）１）ハロ、２）−ＯＨ、３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、４）−ＯＲ36、５）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、６）シアノ、７）ニトロ、８）−ＮＲ9Ｒ10、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１２）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１３）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１４）−ＣＯＯＨ、１５）−ＣＯＮＲ36Ｒ36、１６）＝Ｏ、１７）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１８）−ＣＯＲ36、１９）−Ｓ（Ｏ）pＲ36、２０）−ＳＯ2ＮＨＲ36、２１）−ＣＯＯＲ36、および２２）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ36からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアルキル；
（ｂ）１）ハロ、２）−ＯＨ、３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、４）−ＯＲ36、５）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、６）シアノ、７）ニトロ、８）−ＮＲ9Ｒ10、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１４）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１５）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１６）−ＣＯＯＨ、１７）−ＣＯＮＲ36Ｒ36、１８）＝Ｏ、１９）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、２０）−ＣＯＲ36、２１）−Ｓ（Ｏ）pＲ36、２２）−ＳＯ2ＮＨＲ36、２３）−ＣＯＯＲ36、および２４）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ36からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアリール；
（ｃ）１）ハロ、２）−ＯＨ、３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、４）−ＯＲ36、５）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、６）シアノ、７）ニトロ、８）−ＮＲ9Ｒ10、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１４）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１５）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１６）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１７）−ＣＯＯＨ、１８）−ＣＯＮＲ36Ｒ36、１９）＝Ｏ、２０）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、２１）−ＣＯＲ36、２２）−Ｓ（Ｏ）pＲ36、２３）−ＳＯ2ＮＨＲ36、２４）−ＣＯＯＲ36、および２５）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ36からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいシクロアルキル；
（ｄ）１）ハロ、２）−ＯＨ、３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、４）−ＯＲ36、５）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、６）シアノ、７）ニトロ、８）−ＮＲ9Ｒ10、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１４）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１５）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１６）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１７）−ＣＯＯＨ、１８）−ＣＯＮＲ36Ｒ36、１９）＝Ｏ、２０）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、２１）−ＣＯＲ36、２２）−Ｓ（Ｏ）pＲ36、２３）−ＳＯ2ＮＨＲ36、２４）−ＣＯＯＲ36、および２５）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ36からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいヘテロアリール；
（ｅ）１）ハロ、２）−ＯＨ、３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、４）−ＯＲ36、５）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、６）シアノ、７）ニトロ、８）−ＮＲ9Ｒ10、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１４）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１５）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１６）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１７）−ＣＯＯＨ、１８）−ＣＯＮＲ36Ｒ36、１９）＝Ｏ、２０）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、２１）−ＣＯＲ36、２２）−Ｓ（Ｏ）pＲ36、２３）−ＳＯ2ＮＨＲ36、２４）−ＣＯＯＲ36、および２５）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ36からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよい、ヘテロアリール以外のヘテロシクリル；または
（ｆ）水素であるか；
あるいは、２つのＲ6が、一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよく、かつ１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい、３〜９員環を形成し；
Ｒ8が、独立して、
（ａ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ26、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１１）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１２）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１３）アリール（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１４）−ＣＯＮＲ26Ｒ26、１５）＝Ｏ、１６）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１７）−ＣＯＲ26、および１８）−ＣＯＯＲ26からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアルキル；
（ｂ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ26、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１６）−ＣＯＮＲ26Ｒ26、１７）＝Ｏ、１８）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１９）−ＣＯＲ26、および２０）−ＣＯＯＲ26からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアリール；
（ｃ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ26、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１６）−ＣＯＮＲ26Ｒ26、１７）＝Ｏ、１８）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１９）−ＣＯＲ26、および２０）−ＣＯＯＲ26からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいシクロアルキル；
（ｄ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ26、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１６）−ＣＯＮＲ26Ｒ26、１７）＝Ｏ、１８）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１９）−ＣＯＲ26、および２０）−ＣＯＯＲ26からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいヘテロアリール；または
（ｅ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ26、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１６）−ＣＯＮＲ26Ｒ26、１７）＝Ｏ、１８）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１９）−ＣＯＲ26、および２０）−ＣＯＯＲ26からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよい、ヘテロアリール以外のヘテロシクリルであるか；
あるいは、２つのＲ8が、一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよく、かつ１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい、３〜９員環を形成することができ；
Ｒ9およびＲ10が、独立して、（ａ）水素；（ｂ）−［（Ｃ＝Ｏ）Ｏr］sアリール（アリールは１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい）；（ｃ）−［（Ｃ＝Ｏ）Ｏr］s（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル（アルキルは１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい）であるか；
あるいは、Ｒ9とＲ10が、それらがどちらも結合している窒素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよく、かつ１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい、３〜８員環を形成し；
Ｒ20が、（ａ）ハロ；（ｂ）１つまたは複数のＲ21で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル；（ｃ）−ＯＲ26；（ｄ）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ；（ｅ）シアノ；（ｆ）ニトロ；（ｇ）−ＮＲ29Ｒ30；（ｈ）１つまたは複数のＲ21で適宜置換されていてもよいアリール；（ｉ）１つまたは複数のＲ21で適宜置換されていてもよいアリールアルキル；（ｊ）１つまたは複数のＲ21で適宜置換されていてもよいヘテロアリール；（ｋ）１つまたは複数のＲ21で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル；（ｌ）１つまたは複数のＲ21で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル；（ｍ）１つまたは複数のＲ21で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル；（ｎ）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；（ｏ）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル；（ｐ）−（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル；（ｑ）−ＣＯＲ26；（ｒ）−ＣＯＯＲ26；（ｓ）１つまたは複数のＲ21で適宜置換されていてもよいシクロアルキル；（ｔ）１つまたは複数のＲ21で適宜置換されていてもよいシクロアルキルアルキル；または（ｕ）−ＣＯＮＲ26Ｒ26であり；
Ｒ21が、（ａ）ハロ；（ｂ）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル；（ｃ）−ＯＲ26；（ｄ）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ；（ｅ）シアノ；（ｆ）ニトロ；（ｇ）−ＮＲ29Ｒ30；（ｈ）アリール；（ｉ）アリールアルキル；（ｊ）ヘテロアリール；（ｋ）ヘテロアリールアルキル；（ｌ）ヘテロシクリル；（ｍ）ヘテロシクリルアルキル；（ｎ）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；（ｏ）−ＣＯＮＲ26Ｒ26；（ｐ）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル；（ｑ）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル；（ｒ）シクロアルキル；（ｓ）シクロアルキルアルキル；（ｔ）−ＣＯＲ26；または（ｕ）−ＣＯＯＲ26であり；
Ｒ26が、各々独立して、
（ａ）１）ハロ、２）−ＯＨ、３）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、４）−ＯＲ36、５）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、６）シアノ、７）ニトロ、８）−ＮＲ29Ｒ30、９）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリール、１０）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１２）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１３）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１４）−ＣＯＯＨ、１５）−ＣＯＮＲ36Ｒ36、１６）＝Ｏ、１７）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１８）−ＣＯＲ36、１９）−Ｓ（Ｏ）pＲ36、２０）−ＳＯ2ＮＨＲ36、２１）−ＣＯＯＲ36、および２２）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ36からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアルキル；
（ｂ）１）ハロ、２）−ＯＨ、３）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、４）−ＯＲ36、５）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、６）シアノ、７）ニトロ、８）−ＮＲ29Ｒ30、９）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリール、１０）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１１）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１２）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１３）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１４）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１５）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１６）−ＣＯＯＨ、１７）−ＣＯＮＲ36Ｒ36、１８）＝Ｏ、１９）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、２０）−ＣＯＲ36、２１）−Ｓ（Ｏ）pＲ36、２２）−ＳＯ2ＮＨＲ36、２３）−ＣＯＯＲ36、および２４）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ36からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアリール；
（ｃ）１）ハロ、２）−ＯＨ、３）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、４）−ＯＲ36、５）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、６）シアノ、７）ニトロ、８）−ＮＲ29Ｒ30、９）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリール、１０）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１１）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１２）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１３）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１４）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１５）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１６）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１７）−ＣＯＯＨ、１８）−ＣＯＮＲ36Ｒ36、１９）＝Ｏ、２０）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、２１）−ＣＯＲ36、２２）−Ｓ（Ｏ）pＲ36、２３）−ＳＯ2ＮＨＲ36、２４）−ＣＯＯＲ36、および２５）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ36からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいシクロアルキル；
（ｄ）１）ハロ、２）−ＯＨ、３）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、４）−ＯＲ36、５）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、６）シアノ、７）ニトロ、８）−ＮＲ29Ｒ30、９）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリール、１０）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１１）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１２）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１３）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１４）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１５）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１６）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１７）−ＣＯＯＨ、１８）−ＣＯＮＲ36Ｒ36、１９）＝Ｏ、２０）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、２１）−ＣＯＲ36、２２）−Ｓ（Ｏ）pＲ36、２３）−ＳＯ2ＮＨＲ36、２４）−ＣＯＯＲ36、および２５）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ36からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいヘテロアリール；
（ｅ）１）ハロ、２）−ＯＨ、３）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、４）−ＯＲ36、５）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、６）シアノ、７）ニトロ、８）−ＮＲ29Ｒ30、９）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリール、１０）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１１）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１２）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１３）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１４）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１５）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１６）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１７）−ＣＯＯＨ、１８）−ＣＯＮＲ36Ｒ36、１９）＝Ｏ、２０）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、２１）−ＣＯＲ36、２２）−Ｓ（Ｏ）pＲ36、２３）−ＳＯ2ＮＨＲ36、２４）−ＣＯＯＲ36、および２５）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ36からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよい、ヘテロアリール以外のヘテロシクリル；または
（ｆ）水素であるか；
あるいは、２つのＲ26が、一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよく、かつ１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい、３〜９員環を形成し；
Ｒ29およびＲ30が、独立して、水素、−［（Ｃ＝Ｏ）Ｏr］sアリール、または−［（Ｃ＝Ｏ）Ｏr］sアルキルであり、アリールまたはアルキルは、１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいか；
または、Ｒ29とＲ30が、それらがどちらも結合している窒素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよく、かつ１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい、３〜８員環を形成し；
Ｒ36が、各々独立して、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール以外のヘテロシクリルであり、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよく；
Ｒ40が、ハロ、−ＯＨ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、シアノ、ニトロ、−ＮＲ49Ｒ50、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、−ＣＯＮＲ49Ｒ50、アルケニル、アリールアルキルオキシ、＝Ｏ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、−ＣＯＲ49または−ＣＯＯＲ49であり；
Ｒ49およびＲ50が、各々独立して、水素、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
ｒが、０〜２であり；
ｓが、０〜１；
ｐが、１または２である、
本発明の化合物を提供する。
一実施形態では、
Ａは、１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）−ＣＯＲ6、１６）＝Ｏ、１７）−ＣＯＯＲ6、１８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１９）−ＯＣＯＲ6、および２０）−ＯＣＯＯＲ6からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されているフェニルであるか；あるいは、任意の２つの隣接置換基は、一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよく、かつ１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい、４〜８員環を形成してもよく；
Ｂが、
（ａ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、および１５）−ＣＯＯＲ6からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されているフェニル；または
（ｂ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、および１５）−ＣＯＯＲ6からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されている、６員の窒素含有ヘテロアリールであり；
Ｃが、１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいフェニル、または３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい５または６員の窒素含有ヘテロアリールからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されているアルキルであり；
Ｒ1が、−Ｃ（Ｏ）Ｒ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ2Ｒ3、または−ＣＨ2Ｒ8であり；
Ｒ2が、
（ａ）Ｈ；または
（ｂ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１１）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１２）−ＣＯＲ6、１３）−ＣＯＮＲ6Ｒ6、１４）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１５）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、および１６）−ＣＯＯＲ6からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ3が、
（ａ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１１）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１２）−ＣＯＮＲ6Ｒ6、１３）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１４）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１５）−ＣＯＲ6、および１６）−ＣＯＯＲ6からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアルキル；
（ｂ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）−ＣＯＮＲ6Ｒ6、１６）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１７）＝Ｏ、１８）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１９）−ＣＯＲ6、および２０）−ＣＯＯＲ6からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアリール；
（ｃ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）−ＣＯＮＲ6Ｒ6、１６）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１７）＝Ｏ、１８）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１９）−ＣＯＲ6、および２０）−ＣＯＯＲ6からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいシクロアルキル；
（ｄ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）−ＣＯＮＲ6Ｒ6、１６）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１７）＝Ｏ、１８）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１９）−ＣＯＲ6、および２０）−ＣＯＯＲ6からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいヘテロアリール；
（ｅ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）−ＣＯＮＲ6Ｒ6、１６）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１７）＝Ｏ、１８）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１９）−ＣＯＲ6、および２０）−ＣＯＯＲ6からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよい、ヘテロアリール以外のヘテロシクリルであり；
Ｒ6が、各々独立して、
（ａ）１）ハロ、２）−ＯＨ、３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、４）−ＯＲ36、５）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、６）シアノ、７）ニトロ、８）−ＮＲ9Ｒ10、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１２）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１３）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１４）−ＣＯＯＨ、１５）−ＣＯＮＲ36Ｒ36、１６）＝Ｏ、１７）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１８）−ＣＯＲ36、１９）−Ｓ（Ｏ）pＲ36、２０）−ＳＯ2ＮＨＲ36、２１）−ＣＯＯＲ36、および２２）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ36からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアルキル；
（ｂ）１）ハロ、２）−ＯＨ、３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、４）−ＯＲ36、５）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、６）シアノ、７）ニトロ、８）−ＮＲ9Ｒ10、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１４）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１５）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１６）−ＣＯＯＨ、１７）−ＣＯＮＲ36Ｒ36、１８）＝Ｏ、１９）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、２０）−ＣＯＲ36、２１）−Ｓ（Ｏ）pＲ36、２２）−ＳＯ2ＮＨＲ36、２３）−ＣＯＯＲ36、および２４）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ36からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアリール；
（ｃ）１）ハロ、２）−ＯＨ、３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、４）−ＯＲ36、５）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、６）シアノ、７）ニトロ、８）−ＮＲ9Ｒ10、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１４）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１５）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１６）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１７）−ＣＯＯＨ、１８）−ＣＯＮＲ36Ｒ36、１９）＝Ｏ、２０）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、２１）−ＣＯＲ36、２２）−Ｓ（Ｏ）pＲ36、２３）−ＳＯ2ＮＨＲ36、２４）−ＣＯＯＲ36、および２５）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ36からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいシクロアルキル；
（ｄ）１）ハロ、２）−ＯＨ、３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、４）−ＯＲ36、５）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、６）シアノ、７）ニトロ、８）−ＮＲ9Ｒ10、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１４）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１５）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１６）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１７）−ＣＯＯＨ、１８）−ＣＯＮＲ36Ｒ36、１９）＝Ｏ、２０）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、２１）−ＣＯＲ36、２２）−Ｓ（Ｏ）pＲ36、２３）−ＳＯ2ＮＨＲ36、２４）−ＣＯＯＲ36、および２５）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ36からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいヘテロアリール；
（ｅ）１）ハロ、２）−ＯＨ、３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、４）−ＯＲ36、５）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、６）シアノ、７）ニトロ、８）−ＮＲ9Ｒ10、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１４）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１５）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１６）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１７）−ＣＯＯＨ、１８）−ＣＯＮＲ36Ｒ36、１９）＝Ｏ、２０）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、２１）−ＣＯＲ36、２２）−Ｓ（Ｏ）pＲ36、２３）−ＳＯ2ＮＨＲ36、２４）−ＣＯＯＲ36、および２５）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ36からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよい、ヘテロアリール以外のヘテロシクリル；または
（ｆ）水素であり；
Ｒ8が、独立して、
（ａ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ26、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１１）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１２）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１３）アリール（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１４）−ＣＯＮＲ26Ｒ26、１５）＝Ｏ、１６）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１７）−ＣＯＲ26および１８）−ＣＯＯＲ26からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアルキル；
（ｂ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ26、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１６）−ＣＯＮＲ26Ｒ26、１７）＝Ｏ、１８）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１９）−ＣＯＲ26、および２０）−ＣＯＯＲ26からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアリール；
（ｃ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ26、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１６）−ＣＯＮＲ26Ｒ26、１７）＝Ｏ、１８）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１９）−ＣＯＲ26、および２０）−ＣＯＯＲ26からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいシクロアルキル；
（ｄ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ26、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１６）−ＣＯＮＲ26Ｒ26、１７）＝Ｏ、１８）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１９）−ＣＯＲ26、および２０）−ＣＯＯＲ26からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいヘテロアリール；または
（ｅ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ26、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１６）−ＣＯＮＲ26Ｒ26、１７）＝Ｏ、１８）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１９）−ＣＯＲ26、および２０）−ＣＯＯＲ26からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよい、ヘテロアリール以外のヘテロシクリルであるか；
あるいは、２つのＲ8が、一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよく、かつ１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい、３〜９員環を形成することができ；
Ｒ9およびＲ10が、独立して、（ａ）水素または（ｂ）−［（Ｃ＝Ｏ）Ｏr］s（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル（アルキルは１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい）であるか；
あるいは、Ｒ9とＲ10が、それらがどちらも結合している窒素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよく、かつ１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい、３〜８員環を形成し；
Ｒ20が、（ａ）ハロ；（ｂ）１つまたは複数のＲ21で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル；（ｃ）−ＯＲ26；（ｄ）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ；（ｅ）シアノ；（ｆ）ニトロ；（ｇ）−ＮＲ29Ｒ30；（ｈ）１つまたは複数のＲ21で適宜置換されていてもよいアリール；（ｉ）１つまたは複数のＲ21で適宜置換されていてもよいアリールアルキル；（ｊ）１つまたは複数のＲ21で適宜置換されていてもよいヘテロアリール；（ｋ）１つまたは複数のＲ21で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル；（ｌ）１つまたは複数のＲ21で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル；（ｍ）１つまたは複数のＲ21で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル；（ｎ）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；（ｏ）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル；（ｐ）−（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル；（ｑ）−ＣＯＲ26；（ｒ）−ＣＯＯＲ26；（ｓ）１つまたは複数のＲ21で適宜置換されていてもよいシクロアルキル；（ｔ）１つまたは複数のＲ21で適宜置換されていてもよいシクロアルキルアルキル；または（ｕ）−ＣＯＮＲ26Ｒ26であり；
Ｒ21が、（ａ）ハロ；（ｂ）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル；（ｃ）−ＯＲ26；（ｄ）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ；（ｅ）シアノ；（ｆ）ニトロ；（ｇ）−ＮＲ29Ｒ30；（ｈ）アリール；（ｉ）アリールアルキル；（ｊ）ヘテロアリール；（ｋ）ヘテロアリールアルキル；（ｌ）ヘテロシクリル；（ｍ）ヘテロシクリルアルキル；（ｎ）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；（ｏ）−ＣＯＮＲ26Ｒ26；（ｐ）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル；（ｑ）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル；（ｒ）シクロアルキル；（ｓ）シクロアルキルアルキル；（ｔ）−ＣＯＲ26；または（ｕ）−ＣＯＯＲ26であり；
Ｒ26が、各々独立して、
（ａ）１）ハロ、２）−ＯＨ、３）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、４）−ＯＲ36、５）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、６）シアノ、７）ニトロ、８）−ＮＲ29Ｒ30、９）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリール、１０）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１２）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１３）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１４）−ＣＯＯＨ、１５）−ＣＯＮＲ36Ｒ36、１６）＝Ｏ、１７）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１８）−ＣＯＲ36、１９）−Ｓ（Ｏ）pＲ36、２０）−ＳＯ2ＮＨＲ36、２１）−ＣＯＯＲ36、および２２）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ36からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアルキル；
（ｂ）１）ハロ、２）−ＯＨ、３）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、４）−ＯＲ36、５）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、６）シアノ、７）ニトロ、８）−ＮＲ29Ｒ30、９）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリール、１０）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１１）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１２）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１３）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１４）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１５）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１６）−ＣＯＯＨ、１７）−ＣＯＮＲ36Ｒ36、１８）＝Ｏ、１９）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、２０）−ＣＯＲ36、２１）−Ｓ（Ｏ）pＲ36、２２）−ＳＯ2ＮＨＲ36、２３）−ＣＯＯＲ36、および２４）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ36からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアリール；
（ｃ）１）ハロ、２）−ＯＨ、３）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、４）−ＯＲ36、５）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、６）シアノ、７）ニトロ、８）−ＮＲ29Ｒ30、９）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリール、１０）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１１）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１２）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１３）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１４）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１５）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１６）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１７）−ＣＯＯＨ、１８）−ＣＯＮＲ36Ｒ36、１９）＝Ｏ、２０）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、２１）−ＣＯＲ36、２２）−Ｓ（Ｏ）pＲ36、２３）−ＳＯ2ＮＨＲ36、２４）−ＣＯＯＲ36、および２５）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ36からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいシクロアルキル；
（ｄ）１）ハロ、２）−ＯＨ、３）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、４）−ＯＲ36、５）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、６）シアノ、７）ニトロ、８）−ＮＲ29Ｒ30、９）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリール、１０）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１１）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１２）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１３）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１４）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１５）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１６）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１７）−ＣＯＯＨ、１８）−ＣＯＮＲ36Ｒ36、１９）＝Ｏ、２０）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、２１）−ＣＯＲ36、２２）−Ｓ（Ｏ）pＲ36、２３）−ＳＯ2ＮＨＲ36、２４）−ＣＯＯＲ36、および２５）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ36からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいヘテロアリール；
（ｅ）１）ハロ、２）−ＯＨ、３）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、４）−ＯＲ36、５）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、６）シアノ、７）ニトロ、８）−ＮＲ29Ｒ30、９）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリール、１０）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１１）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１２）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１３）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１４）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１５）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１６）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１７）−ＣＯＯＨ、１８）−ＣＯＮＲ36Ｒ36、１９）＝Ｏ、２０）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、２１）−ＣＯＲ36、２２）−Ｓ（Ｏ）pＲ36、２３）−ＳＯ2ＮＨＲ36、２４）−ＣＯＯＲ36、および２５）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ36からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよい、ヘテロアリール以外のヘテロシクリル；または
（ｆ）水素であり；
Ｒ29およびＲ30が、独立して、水素もしくは−［（Ｃ＝Ｏ）Ｏr］sアルキルであり、アルキルは、１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいか；
または、Ｒ29とＲ30が、それらがどちらも結合している窒素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよく、かつ１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい、３〜８員環を形成し；
Ｒ36が、各々独立して、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール以外のヘテロシクリルであり、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよく；
Ｒ40が、ハロ、−ＯＨ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、シアノ、ニトロ、−ＮＲ49Ｒ50、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、−ＣＯＮＲ49Ｒ50、アルケニル、アリールアルキルオキシ、＝Ｏ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、−ＣＯＲ49または−ＣＯＯＲ49であり；
Ｒ49およびＲ50が、各々独立して、水素、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
ｒが、０〜２であり；
ｓが、０〜１であり；
ｐが、１または２である、
本発明の化合物を提供する。
別の実施形態では、
Ａは、１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）−ＣＯＲ6、１６）＝Ｏ、１７）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、および１８）−ＯＣＯＲ6からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されているフェニルであるか；あるいは、任意の２つの隣接置換基は、一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよく、かつ１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい、４〜８員環を形成してもよく；
Ｂが、１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、および１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されているフェニルであり；
Ｃが、１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいフェニル、または２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい、５または６員の窒素含有ヘテロアリールからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されているアルキルであり；
Ｒ1が、−Ｃ（Ｏ）Ｒ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ2Ｒ3、または−ＣＨ2Ｒ8であり；
Ｒ3が、
（ａ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１１）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１２）−ＣＯＮＲ6Ｒ6、１３）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１４）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１５）−ＣＯＲ6、および１６）−ＣＯＯＲ6からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアルキル；
（ｂ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）−ＣＯＮＲ6Ｒ6、１６）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１７）＝Ｏ、１８）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１９）−ＣＯＲ6、および２０）−ＣＯＯＲ6からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアリール；
（ｃ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）−ＣＯＮＲ6Ｒ6、１６）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１７）＝Ｏ、１８）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１９）−ＣＯＲ6、および２０）−ＣＯＯＲ6からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいシクロアルキル；
（ｄ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）−ＣＯＮＲ6Ｒ6、１６）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１７）＝Ｏ、１８）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１９）−ＣＯＲ6、および２０）−ＣＯＯＲ6からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいヘテロアリール；または
（ｅ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）−ＣＯＮＲ6Ｒ6、１６）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１７）＝Ｏ、１８）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１９）−ＣＯＲ6、および２０）−ＣＯＯＲ6からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよい、ヘテロアリール以外のヘテロシクリルであり；
Ｒ6が、各々独立して、
（ａ）１）ハロ、２）−ＯＨ、３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、４）−ＯＲ36、５）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、６）シアノ、７）ニトロ、８）−ＮＲ9Ｒ10、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１２）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１３）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１４）−ＣＯＯＨ、１５）−ＣＯＮＲ36Ｒ36、１６）＝Ｏ、１７）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１８）−ＣＯＲ36、１９）−Ｓ（Ｏ）pＲ36、２０）−ＳＯ2ＮＨＲ36、２１）−ＣＯＯＲ36、および２２）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ36からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアルキル；
（ｂ）１）ハロ、２）−ＯＨ、３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、４）−ＯＲ36、５）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、６）シアノ、７）ニトロ、８）−ＮＲ9Ｒ10、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１４）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１５）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１６）−ＣＯＯＨ、１７）−ＣＯＮＲ36Ｒ36、１８）＝Ｏ、１９）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、２０）−ＣＯＲ36、２１）−Ｓ（Ｏ）pＲ36、２２）−ＳＯ2ＮＨＲ36、２３）−ＣＯＯＲ36、および２４）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ36からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアリール；
（ｃ）１）ハロ、２）−ＯＨ、３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、４）−ＯＲ36、５）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、６）シアノ、７）ニトロ、８）−ＮＲ9Ｒ10、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１４）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１５）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１６）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１７）−ＣＯＯＨ、１８）−ＣＯＮＲ36Ｒ36、１９）＝Ｏ、２０）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、２１）−ＣＯＲ36、２２）−Ｓ（Ｏ）pＲ36、２３）−ＳＯ2ＮＨＲ36、２４）−ＣＯＯＲ36、および２５）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ36からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいシクロアルキル；
（ｄ）１）ハロ、２）−ＯＨ、３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、４）−ＯＲ36、５）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、６）シアノ、７）ニトロ、８）−ＮＲ9Ｒ10、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１４）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１５）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１６）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１７）−ＣＯＯＨ、１８）−ＣＯＮＲ36Ｒ36、１９）＝Ｏ、２０）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、２１）−ＣＯＲ36、２２）−Ｓ（Ｏ）pＲ36、２３）−ＳＯ2ＮＨＲ36、２４）−ＣＯＯＲ36、および２５）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ36からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいヘテロアリール；
（ｅ）１）ハロ、２）−ＯＨ、３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、４）−ＯＲ36、５）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、６）シアノ、７）ニトロ、８）−ＮＲ9Ｒ10、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１４）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１５）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１６）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１７）−ＣＯＯＨ、１８）−ＣＯＮＲ36Ｒ36、１９）＝Ｏ、２０）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、２１）−ＣＯＲ36、２２）−Ｓ（Ｏ）pＲ36、２３）−ＳＯ2ＮＨＲ36、２４）−ＣＯＯＲ36、および２５）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ36からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよい、ヘテロアリール以外のヘテロシクリル；または
（ｆ）水素であり；
Ｒ8が、独立して、
（ａ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ26、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１１）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１２）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１３）アリール（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１４）−ＣＯＮＲ26Ｒ26、１５）＝Ｏ、１６）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１７）−ＣＯＲ26、および１８）−ＣＯＯＲ26からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアルキル；
（ｂ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ26、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１６）−ＣＯＮＲ26Ｒ26、１７）＝Ｏ、１８）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１９）−ＣＯＲ26、および２０）−ＣＯＯＲ26からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアリール；
（ｃ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ26、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１６）−ＣＯＮＲ26Ｒ26、１７）＝Ｏ、１８）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１９）−ＣＯＲ26、および２０）−ＣＯＯＲ26からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいシクロアルキル；
（ｄ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ26、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１６）−ＣＯＮＲ26Ｒ26、１７）＝Ｏ、１８）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１９）−ＣＯＲ26、および２０）−ＣＯＯＲ26からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいヘテロアリール；または
（ｅ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ26、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１６）−ＣＯＮＲ26Ｒ26、１７）＝Ｏ、１８）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１９）−ＣＯＲ26、および２０）−ＣＯＯＲ26からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよい、ヘテロアリール以外のヘテロシクリルであり；
Ｒ9およびＲ10が、独立して、（ａ）水素；または（ｂ）−［（Ｃ＝Ｏ）Ｏr］s（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル（アルキルは１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい）であり；
Ｒ20が、（ａ）ハロ；（ｂ）１つまたは複数のＲ21で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル；（ｃ）−ＯＲ26；（ｄ）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ；（ｅ）シアノ；（ｆ）ニトロ；（ｇ）−ＮＲ29Ｒ30；（ｈ）１つまたは複数のＲ21で適宜置換されていてもよいアリール；（ｉ）１つまたは複数のＲ21で適宜置換されていてもよいアリールアルキル；（ｊ）１つまたは複数のＲ21で適宜置換されていてもよいヘテロアリール；（ｋ）１つまたは複数のＲ21で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル；（ｌ）１つまたは複数のＲ21で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル；（ｍ）１つまたは複数のＲ21で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル；（ｎ）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；（ｏ）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル；（ｐ）−（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル；（ｑ）−ＣＯＲ26；（ｒ）−ＣＯＯＲ26；（ｓ）１つまたは複数のＲ21で適宜置換されていてもよいシクロアルキル；（ｔ）１つまたは複数のＲ21で適宜置換されていてもよいシクロアルキルアルキル；または（ｕ）−ＣＯＮＲ26Ｒ26であり；
Ｒ21が、（ａ）ハロ；（ｂ）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル；（ｃ）−ＯＲ26；（ｄ）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ；（ｅ）シアノ；（ｆ）ニトロ；（ｇ）−ＮＲ29Ｒ30；（ｈ）アリール；（ｉ）アリールアルキル；（ｊ）ヘテロアリール；（ｋ）ヘテロアリールアルキル；（ｌ）ヘテロシクリル；（ｍ）ヘテロシクリルアルキル；（ｎ）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；（ｏ）−ＣＯＮＲ26Ｒ26；（ｐ）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル；（ｑ）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル；（ｒ）シクロアルキル；（ｓ）シクロアルキルアルキル；（ｔ）−ＣＯＲ26；または（ｕ）−ＣＯＯＲ26であり；
Ｒ26が、各々独立して、
（ａ）１）ハロ、２）−ＯＨ、３）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、４）−ＯＲ36、５）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、６）シアノ、７）ニトロ、８）−ＮＲ29Ｒ30、９）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリール、１０）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１２）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１３）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１４）−ＣＯＯＨ、１５）−ＣＯＮＲ36Ｒ36、１６）＝Ｏ、１７）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１８）−ＣＯＲ36、１９）−Ｓ（Ｏ）pＲ36、２０）−ＳＯ2ＮＨＲ36、２１）−ＣＯＯＲ36、および２２）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ36からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアルキル；
（ｂ）１）ハロ、２）−ＯＨ、３）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、４）−ＯＲ36、５）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、６）シアノ、７）ニトロ、８）−ＮＲ29Ｒ30、９）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリール、１０）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１１）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１２）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１３）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１４）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１５）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１６）−ＣＯＯＨ、１７）−ＣＯＮＲ36Ｒ36、１８）＝Ｏ、１９）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、２０）−ＣＯＲ36、２１）−Ｓ（Ｏ）pＲ36、２２）−ＳＯ2ＮＨＲ36、２３）−ＣＯＯＲ36、および２４）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ36からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアリール；
（ｃ）１）ハロ、２）−ＯＨ、３）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、４）−ＯＲ36、５）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、６）シアノ、７）ニトロ、８）−ＮＲ29Ｒ30、９）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリール、１０）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１１）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１２）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１３）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１４）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１５）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１６）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１７）−ＣＯＯＨ、１８）−ＣＯＮＲ36Ｒ36、１９）＝Ｏ、２０）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、２１）−ＣＯＲ36、２２）−Ｓ（Ｏ）pＲ36、２３）−ＳＯ2ＮＨＲ36、２４）−ＣＯＯＲ36、および２５）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ36からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいシクロアルキル；
（ｄ）１）ハロ、２）−ＯＨ、３）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、４）−ＯＲ36、５）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、６）シアノ、７）ニトロ、８）−ＮＲ29Ｒ30、９）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリール、１０）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１１）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１２）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１３）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１４）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１５）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１６）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１７）−ＣＯＯＨ、１８）−ＣＯＮＲ36Ｒ36、１９）＝Ｏ、２０）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、２１）−ＣＯＲ36、２２）−Ｓ（Ｏ）pＲ36、２３）−ＳＯ2ＮＨＲ36、２４）−ＣＯＯＲ36、および２５）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ36からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいヘテロアリール；
（ｅ）１）ハロ、２）−ＯＨ、３）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、４）−ＯＲ36、５）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、６）シアノ、７）ニトロ、８）−ＮＲ29Ｒ30、９）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリール、１０）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１１）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１２）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１３）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１４）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１５）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１６）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１７）−ＣＯＯＨ、１８）−ＣＯＮＲ36Ｒ36、１９）＝Ｏ、２０）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、２１）−ＣＯＲ36、２２）−Ｓ（Ｏ）pＲ36、２３）−ＳＯ2ＮＨＲ36、２４）−ＣＯＯＲ36、および２５）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ36からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよい、ヘテロアリール以外のヘテロシクリル；または
（ｆ）水素であり；
Ｒ29およびＲ30が、独立して、水素もしくは−［（Ｃ＝Ｏ）Ｏr］sアルキルであり、アルキルは、１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよく；
Ｒ36が、各々独立して、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロアリール以外のヘテロシクリルであり、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよく；
Ｒ40が、ハロ、−ＯＨ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、シアノ、ニトロ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アルケニル、アリールアルキルオキシ、＝Ｏ、アルキニル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり；
ｒが、０〜２であり；
ｓが、０〜１であり；
ｐが、１または２である、
本発明の化合物を提供する。
さらに別の実施形態では、
Ａが、１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）−ＣＯＲ6、および１６）＝Ｏ、および１７）−ＣＯＲ6からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されているフェニルであるか、あるいは、任意の２つの隣接置換基は、一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよく、かつ１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい４〜８員環を形成してもよく；
Ｂが、１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、および１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されているフェニルであり；
Ｃが、１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいフェニル、または２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい、５または６員の窒素含有ヘテロアリールからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されているメチルであり；
Ｒ1が、−Ｃ（Ｏ）Ｒ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ3、または−ＣＨ2Ｒ8であり；
Ｒ3が、
（ａ）１）ハロ、２）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１１）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１２）−ＣＯＮＲ6Ｒ6、１３）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１４）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１５）−ＣＯＲ6、および１６）−ＣＯＯＲ6からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアルキル；
（ｂ）１）ハロ、２）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）−ＣＯＮＲ6Ｒ6、１６）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１７）＝Ｏ、１８）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１９）−ＣＯＲ6、および２０）−ＣＯＯＲ6からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアリール；
（ｃ）１）ハロ、２）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）−ＣＯＮＲ6Ｒ6、１６）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１７）＝Ｏ、１８）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１９）−ＣＯＲ6、および２０）−ＣＯＯＲ6からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいシクロアルキル；
（ｄ）１）ハロ、２）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）−ＣＯＮＲ6Ｒ6、１６）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１７）＝Ｏ、１８）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１９）−ＣＯＲ6、および２０）−ＣＯＯＲ6からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいヘテロアリール；または
（ｅ）１）ハロ、２）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）−ＣＯＮＲ6Ｒ6、１６）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１７）＝Ｏ、１８）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１９）−ＣＯＲ6、および２０）−ＣＯＯＲ6からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよい、ヘテロアリール以外のヘテロシクリルであり；
Ｒ6が、各々独立して、
（ａ）１）ハロ、２）−ＯＨ、３）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、４）−ＯＲ36、５）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、６）シアノ、７）ニトロ、８）−ＮＲ9Ｒ10、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１２）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１３）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１４）−ＣＯＯＨ、１５）−ＣＯＮＲ36Ｒ36、１６）＝Ｏ、１７）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１８）−ＣＯＲ36、１９）−ＳＯ2ＮＨＲ36、２０）−ＣＯＯＲ36、および２１）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ36からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアルキル；
（ｂ）１）ハロ、２）−ＯＨ、３）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、４）−ＯＲ36、５）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、６）シアノ、７）ニトロ、８）−ＮＲ9Ｒ10、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１４）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１５）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１６）−ＣＯＯＨ、１７）−ＣＯＮＲ36Ｒ36、１８）＝Ｏ、１９）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、２０）−ＣＯＲ36、２１）−ＳＯ2ＮＨＲ36、２２）−ＣＯＯＲ36、および２３）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ36からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアリール；
（ｃ）１）ハロ、２）−ＯＨ、３）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、４）−ＯＲ36、５）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、６）シアノ、７）ニトロ、８）−ＮＲ9Ｒ10、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１４）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１５）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１６）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１７）−ＣＯＯＨ、１８）−ＣＯＮＲ36Ｒ36、１９）＝Ｏ、２０）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、２１）−ＣＯＲ36、２２）−ＳＯ2ＮＨＲ36、２３）−ＣＯＯＲ36、および２４）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ36からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいシクロアルキル；または
（ｄ）水素であり；
Ｒ8が、独立して、
（ａ）１）ハロ、２）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ26、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１１）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１２）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１３）アリール（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１４）−ＣＯＮＲ26Ｒ26、１５）＝Ｏ、１６）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１７）−ＣＯＲ26、および１８）−ＣＯＯＲ26からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアルキル；
（ｂ）１）ハロ、２）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ26、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１６）−ＣＯＮＲ26Ｒ26、１７）＝Ｏ、１８）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１９）−ＣＯＲ26、および２０）−ＣＯＯＲ26からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアリール；
（ｃ）１）ハロ、２）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ26、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１６）−ＣＯＮＲ26Ｒ26、１７）＝Ｏ、１８）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１９）−ＣＯＲ26、および２０）−ＣＯＯＲ26からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいシクロアルキル；
（ｄ）１）ハロ、２）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ26、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１６）−ＣＯＮＲ26Ｒ26、１７）＝Ｏ、１８）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１９）−ＣＯＲ26、および２０）−ＣＯＯＲ26からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいヘテロアリール；または
（ｅ）１）ハロ、２）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ26、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１６）−ＣＯＮＲ26Ｒ26、１７）＝Ｏ、１８）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１９）−ＣＯＲ26、および２０）−ＣＯＯＲ26からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよい、ヘテロアリール以外のヘテロシクリルであることができ；
Ｒ9およびＲ10が、独立して、（ａ）水素；または（ｂ）−［（Ｃ＝Ｏ）Ｏr］s（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル（アルキルは１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい）であり；
Ｒ20が、（ａ）ハロ；（ｂ）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル；（ｃ）−ＯＲ26；（ｄ）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ；（ｅ）シアノ；（ｆ）ニトロ；（ｇ）−ＮＲ29Ｒ30；（ｈ）１つまたは複数のＲ21で適宜置換されていてもよいアリール；（ｉ）１つまたは複数のＲ21で適宜置換されていてもよいアリールアルキル；（ｊ）１つまたは複数のＲ21で適宜置換されていてもよいヘテロアリール；（ｋ）１つまたは複数のＲ21で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル；（ｌ）１つまたは複数のＲ21で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル；（ｍ）１つまたは複数のＲ21で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル；（ｎ）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；（ｏ）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル；（ｐ）−（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル；（ｑ）−ＣＯＲ26；（ｒ）−ＣＯＯＲ26；（ｓ）１つまたは複数のＲ21で適宜置換されていてもよいシクロアルキル；（ｔ）１つまたは複数のＲ21で適宜置換されていてもよいシクロアルキルアルキル；または（ｕ）−ＣＯＮＲ26Ｒ26であり；
Ｒ21が、（ａ）ハロ；（ｂ）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル；（ｃ）−ＯＲ26；（ｄ）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ；（ｅ）シアノ；（ｆ）ニトロ；（ｇ）−ＮＲ29Ｒ30；（ｈ）アリール；（ｉ）アリールアルキル；（ｊ）ヘテロアリール；（ｋ）ヘテロアリールアルキル；（ｌ）ヘテロシクリル；（ｍ）ヘテロシクリルアルキル；（ｎ）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；（ｏ）−ＣＯＮＲ26Ｒ26；（ｐ）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル；（ｑ）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル；（ｒ）シクロアルキル；（ｓ）シクロアルキルアルキル；（ｔ）−ＣＯＲ26；または（ｕ）−ＣＯＯＲ26であり；
Ｒ26が、各々独立して、
（ａ）１）ハロ、２）−ＯＨ、３）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、４）−ＯＲ36、５）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、６）シアノ、７）ニトロ、８）−ＮＲ29Ｒ30、９）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリール、１０）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１２）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１３）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１４）−ＣＯＯＨ、１５）−ＣＯＮＲ36Ｒ36、１６）＝Ｏ、１７）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１８）−ＣＯＲ36、１９）−ＳＯ2ＮＨＲ36、２０）−ＣＯＯＲ36、および２１）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ36からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアルキル；
（ｂ）１）ハロ、２）−ＯＨ、３）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、４）−ＯＲ36、５）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、６）シアノ、７）ニトロ、８）−ＮＲ29Ｒ30、９）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリール、１０）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１１）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１２）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１３）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１４）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１５）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１６）−ＣＯＯＨ、１７）−ＣＯＮＲ36Ｒ36、１８）＝Ｏ、１９）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、２０）−ＣＯＲ36、２１）−ＳＯ2ＮＨＲ36、２２）−ＣＯＯＲ36、および２３）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ36からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアリール；
（ｃ）１）ハロ、２）−ＯＨ、３）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、４）−ＯＲ36、５）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、６）シアノ、７）ニトロ、８）−ＮＲ29Ｒ30、９）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリール、１０）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１１）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１２）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１３）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１４）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１５）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１６）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１７）−ＣＯＯＨ、１８）−ＣＯＮＲ36Ｒ36、１９）＝Ｏ、２０）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、２１）−ＣＯＲ36、２２）−ＳＯ2ＮＨＲ36、２３）−ＣＯＯＲ36、および２４）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ36からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいヘテロアリール；または
（ｄ）水素であり；
Ｒ29およびＲ30が、独立して、水素または−［（Ｃ＝Ｏ）Ｏr］sアルキルであり、アルキルは、１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよく；
Ｒ36が、各々独立して、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、アルキル、アリール、またはヘテロアリールは、１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよく；
Ｒ40が、ハロ、−ＯＨ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、シアノ、ニトロ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アルケニル、アリールアルキルオキシ、＝Ｏ、アルキニル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり；
ｒが、０〜２であり；
ｓが、０〜１である、
本発明の化合物を提供する。
さらに別の実施形態では、
Ａが、１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、および１５）−ＣＯＲ6からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されているピリジルであり；
Ｂが、１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、および１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されているフェニルであり；
Ｃが、１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい5員または６員の窒素含有ヘテロアリールで置換されているメチルであり；
Ｒ1が、−Ｃ（Ｏ）Ｒ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ3、または−ＣＨ2Ｒ8であり；
Ｒ3が、
（ａ）１）ハロ、２）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１０）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１１）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１２）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１３）−ＣＯＲ6、および１４）−ＣＯＯＲ6からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアルキル；
（ｂ）１）ハロ、２）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１３）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１４）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１５）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１６）−ＣＯＲ6、および１７）−ＣＯＯＲ6からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアリール；
（ｃ）１）ハロ、２）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１３）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１４）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１５）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１６）−ＣＯＲ6、および１７）−ＣＯＯＲ6からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいシクロアルキル；
（ｄ）１）ハロ、２）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１３）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１４）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１５）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１６）−ＣＯＲ6、および１７）−ＣＯＯＲ6からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいヘテロアリール；または
（ｅ）１）ハロ、２）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１３）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１４）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１５）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１６）−ＣＯＲ6、および１７）−ＣＯＯＲ6からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよい、ヘテロアリール以外のヘテロシクリルであり；
Ｒ6が、各々独立して、
（ａ）１）ハロ、２）−ＯＨ、３）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、４）−ＯＲ36、５）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、６）シアノ、７）ニトロ、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１１）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１２）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１３）−ＣＯＯＨ、１４）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１５）−ＣＯＲ36、および１６）−ＣＯＯＲ36；または
（ｂ）水素であり；
Ｒ8が、独立して、
（ａ）１）ハロ、２）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ26、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１０）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１１）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１２）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１３）−ＣＯＲ26、および１４）−ＣＯＯＲ26からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアルキル；
（ｂ）１）ハロ、２）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ26、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１３）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１４）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１５）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１６）−ＣＯＲ26、および１７）−ＣＯＯＲ26からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアリール；
（ｃ）１）ハロ、２）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ26、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１３）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１４）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１５）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１６）−ＣＯＲ26、および１７）−ＣＯＯＲ26からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいシクロアルキル；
（ｄ）１）ハロ、２）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ26、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１３）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１４）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１５）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１６）−ＣＯＲ26、および１７）−ＣＯＯＲ26からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいヘテロアリール；または
（ｅ）１）ハロ、２）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ26、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１３）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１４）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１５）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１６）−ＣＯＲ26、および１７）−ＣＯＯＲ26からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよい、ヘテロアリール以外のヘテロシクリルであることができ；
Ｒ20が、（ａ）ハロ；（ｂ）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル；（ｃ）−ＯＲ26；（ｄ）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ；（ｅ）シアノ；（ｆ）ニトロ；（ｇ）１つまたは複数のＲ21で適宜置換されていてもよいアリール；（ｈ）１つまたは複数のＲ21で適宜置換されていてもよいアリールアルキル；（ｉ）１つまたは複数のＲ21で適宜置換されていてもよいヘテロアリール；（ｊ）１つまたは複数のＲ21で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル；（ｋ）１つまたは複数のＲ21で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル；（ｌ）１つまたは複数のＲ21で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル；（ｍ）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；（ｎ）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル；（ｏ）−（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル；（ｐ）−ＣＯＲ26；（ｑ）−ＣＯＯＲ26、ｒ）１つまたは複数のＲ21で適宜置換されていてもよいシクロアルキル；または（ｓ）１つまたは複数のＲ21で適宜置換されていてもよいシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ21が、（ａ）ハロ；（ｂ）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル；（ｃ）−ＯＲ26；（ｄ）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ；（ｅ）シアノ；（ｆ）ニトロ；（ｇ）アリール；（ｈ）アリールアルキル；（ｉ）ヘテロアリール；（ｊ）ヘテロアリールアルキル；（ｋ）ヘテロシクリル；（ｌ）ヘテロシクリルアルキル；（ｍ）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；（ｎ）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル；（ｏ）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル；（ｐ）シクロアルキル；（ｑ）シクロアルキルアルキル；（ｒ）−ＣＯＲ26、または（ｓ）−ＣＯＯＲ26であり；
Ｒ26が、各々独立して、
（ａ）１）ハロ、２）−ＯＨ、３）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、４）−ＯＲ36、５）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、６）シアノ、７）ニトロ、８）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１０）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１１）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１２）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１３）−ＣＯＯＨ、１４）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１５）−ＣＯＲ36、または１６）−ＣＯＯＲ36からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアルキル；または
（ｂ）水素であり；
Ｒ36が、各々独立して、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、アルキル、アリールまたはヘテロアリールは、１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよく；
Ｒ40が、ハロ、−ＯＨ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、シアノ、ニトロ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アルケニル、アリールアルキルオキシ、アルキニル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルである
本発明の化合物を提供する。
また、本発明によれば、本発明の化合物は、
Ａが、
Figure 2009519902
Figure 2009519902
Figure 2009519902
Figure 2009519902
 であり；
Ｂが、
Figure 2009519902
 であり；
Ｃが、
Figure 2009519902
Figure 2009519902
Figure 2009519902
 であり；
Ｒ1が、
（ａ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ3であり、Ｒ3は、
Figure 2009519902
Figure 2009519902
Figure 2009519902
Figure 2009519902
 （ｂ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ3であり、Ｒ3は、
Figure 2009519902
Figure 2009519902
Figure 2009519902
Figure 2009519902
Figure 2009519902
 である；
（ｃ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ2Ｒ3であり、ＮＲ2Ｒ3は、
Figure 2009519902
 である；
（ｄ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ4であり、Ｒ4は、
Figure 2009519902
 である；
（ｅ）−ＳＯ2Ｒ5であり、Ｒ5は、
Figure 2009519902
 である；
（ｆ）−ＣＳＮＨＲ7であり、Ｒ7は、
Figure 2009519902
 である；
（ｇ）−ＣＨ2Ｒ8であり、Ｒ8は、
Figure 2009519902
Figure 2009519902
Figure 2009519902
Figure 2009519902
 である；
（ｈ）−Ｃ（Ｓ）Ｒ3であり、Ｒ3は、
Figure 2009519902
 である；
（ｉ）−Ｃ（＝ＮＲ3）Ｏアルキルであり、Ｒ3は、
Figure 2009519902
 であるものである。
また、本発明によれば、本発明の化合物は、
［式中、
Ａが、
Figure 2009519902
Figure 2009519902
Figure 2009519902
 であり；
Ｂが、
Figure 2009519902
 であり；
Ｃが、
Figure 2009519902
Figure 2009519902
Figure 2009519902
 であり；
Ｒ1が、Ｈまたは、
（ａ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ3であり、Ｒ3は、
Figure 2009519902
Figure 2009519902
Figure 2009519902
Figure 2009519902
 である；
（ｂ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ3であり、Ｒ3は、
Figure 2009519902
Figure 2009519902
Figure 2009519902
Figure 2009519902
Figure 2009519902
 である；
（ｃ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ2Ｒ3であり、ＮＲ2Ｒ3は、
Figure 2009519902
 である；
（ｄ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ4であり、Ｒ4は、
Figure 2009519902
 である；
（ｅ）−ＳＯ2Ｒ5であり、Ｒ5は、
Figure 2009519902
 である；
（ｆ）−ＣＳＮＨＲ7であり、Ｒ7は、
Figure 2009519902
 である；
（ｇ）−ＣＨ2Ｒ8であり、Ｒ8は、
Figure 2009519902
Figure 2009519902
Figure 2009519902
Figure 2009519902
 である；
（ｈ）−Ｃ（Ｓ）Ｒ3であり、Ｒ3は、
Figure 2009519902
 である］
のものである。
別の実施形態では、本発明の化合物は、実施例中、例えば、実施例２７３，２９３、３０５，および３３７に例示する化合物から選択される。
さらに別の実施形態では、単独で、または医薬上許容される担体および／もしくは少なくとも１つの追加の治療剤と組み合わせた、本発明の化合物を含む医薬組成物。
さらに別の実施形態では、治療を必要としている哺乳動物に、本発明の化合物および／または医薬組成物を投与することを含む、コレステリルエステル転送タンパク質を阻害する方法を提供する。
一実施形態では、哺乳動物（人間の男性または女性を含む）において、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症、静脈血栓症、冠動脈疾患、冠状動脈性心疾患、冠血管疾患、末梢血管疾患、異常脂質血症、高βリポタンパク血症、低αリポタンパク血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心血管障害、狭心症、虚血、心虚血、脳卒中、心筋梗塞、再灌流傷害、血管形成再狭窄、高血圧；糖尿病、肥満症または内毒血症の血管合併症の進行を、治療、予防または緩徐化させる方法であって、そのような治療を必要としている哺乳動物に、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、異常脂質血症、高βリポタンパク血症、低αリポタンパク血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心血管障害、狭心症、虚血、心虚血、脳卒中、心筋梗塞、再灌流傷害、血管形成再狭窄、高血圧；糖尿病、肥満症または内毒血症の血管合併症を治療、予防または緩徐化させる量の本発明の化合物および／または医薬組成物を投与することによる方法を提供する。
別の実施形態では、哺乳動物においてアテローム性動脈硬化症の進行を治療、予防または緩徐化させる方法であって、そのような治療を必要としている哺乳動物に、アテローム性動脈硬化性を治療、予防または緩徐化させる量の本発明の化合物および／または医薬組成物を投与することによる方法を提供する。
別の実施形態では、哺乳動物において末梢血管疾患の進行を治療、予防または緩徐化させる方法であって、そのような治療を必要としている哺乳動物に、末梢血管疾患を治療、予防または緩徐化させる量の本発明の化合物および／または医薬組成物を投与することによる方法を提供する。
さらに別の実施形態では、哺乳動物において異常脂質血症の進行を治療、予防または緩徐化させる方法であって、そのような治療を必要としている哺乳動物に、異常脂質血症を治療、予防または緩徐化させる量の本発明の化合物および／または医薬組成物を投与することによる方法を提供する。
さらに別の実施形態では、哺乳動物において高βリポタンパク血症の進行を治療、予防または緩徐化させる方法であって、そのような治療を必要としている哺乳動物に、高βリポタンパク血症を治療、予防または緩徐化させる量の本発明の化合物および／または医薬組成物を投与することによる方法を提供する。
一実施形態では、哺乳動物において低αリポタンパク血症の進行を治療、予防または緩徐化させる方法であって、そのような治療を必要としている哺乳動物に、低αリポタンパク血症を治療、予防または緩徐化させる量の本発明の化合物および／または医薬組成物を投与することによる方法を提供する。
別の実施形態では、哺乳動物において高コレステロール血症の進行を治療、予防または緩徐化させる方法であって、そのような治療を必要としている哺乳動物に、高コレステロール血症を治療、予防または緩徐化させる量の本発明の化合物および／または医薬組成物を投与することによる方法を提供する。
さらに別の実施形態では、哺乳動物において高トリグリセリド血症の進行を治療、予防または緩徐化させる方法であって、そのような治療を必要としている哺乳動物に、高トリグリセリド血症を治療、予防または緩徐化させる量の本発明の化合物および／または医薬組成物を投与することによる方法を提供する。
さらに別の実施形態では、哺乳動物において家族性高コレステロール血症の進行を治療、予防または緩徐化させる方法であって、そのような治療を必要としている哺乳動物に、家族性高コレステロール血症を治療、予防または緩徐化させる量の本発明の化合物および／または医薬組成物を投与することによる方法を提供する。
一実施形態では、哺乳動物において心血管障害の進行を治療、予防または緩徐化させる方法であって、そのような治療を必要としている哺乳動物に、心血管障害を治療、予防または緩徐化させる量の本発明の化合物および／または医薬組成物を投与することによる方法を提供する。
別の実施形態では、哺乳動物において狭心症の進行を治療、予防または緩徐化させる方法であって、そのような治療を必要としている哺乳動物に、狭心症を治療、予防または緩徐化させる量の本発明の化合物および／または医薬組成物を投与することによる方法を提供する。
さらに別の実施形態では、哺乳動物において虚血の進行を治療、予防または緩徐化させる方法であって、そのような治療を必要としている哺乳動物に、虚血性疾患を治療、予防または緩徐化させる量の本発明の化合物および／または医薬組成物を投与することによる方法を提供する。
さらに別の実施形態では、哺乳動物において心虚血の進行を治療、予防または緩徐化させる方法であって、そのような治療を必要としている哺乳動物に、心臓虚血を治療、予防または緩徐化させる量の本発明の化合物および／または医薬組成物を投与することによる方法を提供する。
一実施形態では、哺乳動物において脳卒中の進行を治療、予防または緩徐化させる方法であって、そのような治療を必要としている哺乳動物に、脳卒中を治療、予防または緩徐化させる量の本発明の化合物および／または医薬組成物を投与することによる方法を提供する。
一実施形態では、哺乳動物において心筋梗塞の進行を治療、予防または緩徐化させる方法であって、そのような治療を必要としている哺乳動物に、心筋梗塞を治療、予防または緩徐化させる量の本発明の化合物および／または医薬組成物を投与することによる方法を提供する。
別の実施形態では、哺乳動物において再灌流傷害の進行を治療、予防または緩徐化させる方法であって、そのような治療を必要としている哺乳動物に、再灌流傷害を治療、予防または緩徐化させる量の本発明の化合物および／または医薬組成物を投与することによる方法を提供する。
別の実施形態では、哺乳動物において血管形成再狭窄の進行を治療、予防または緩徐化させる方法であって、そのような治療を必要としている哺乳動物に、血管形成再狭窄を治療、予防または緩徐化させる量の本発明の化合物および／または医薬組成物を投与することによる方法を提供する。
さらに別の実施形態では、哺乳動物において高血圧の進行を治療、予防または緩徐化させる方法であって、そのような治療を必要としている哺乳動物に、高血圧を治療、予防または緩徐化させる量の本発明の化合物および／または医薬組成物を投与することによる方法を提供する。
さらに別の実施形態では、哺乳動物において糖尿病の血管合併症の進行を治療、予防または緩徐化させる方法であって、そのような治療を必要としている哺乳動物に、糖尿病の血管合併症を治療、予防または緩徐化させる量の本発明の化合物および／または医薬組成物を投与することによる方法を提供する。
さらに別の実施形態では、哺乳動物において肥満症の進行を治療、予防または緩徐化させる方法であって、そのような治療を必要としている哺乳動物に、肥満症を治療、予防または緩徐化させる量の本発明の化合物および／または医薬組成物を投与することによる方法を提供する。
一実施形態では、哺乳動物において内毒血症の進行を治療、予防または緩徐化させる方法であって、そのような治療を必要としている哺乳動物に、内毒血症を治療、予防または緩徐化させる量の本発明の化合物および／または医薬組成物を投与することによる方法を提供する。
別の実施形態では、治療、予防または緩徐化を必要としている哺乳動物に、治療上有効な量の本発明の化合物と少なくとも１つの追加の治療剤とを同時にまたは逐次的に投与することを含む、コレステリルエステル転送タンパク質阻害剤治療を必要とする疾患の進行を、治療、予防または緩徐化させる方法。
さらに別の実施形態では、哺乳動物に本発明の化合物および／または医薬組成物を投与することを含む、レムナントリポタンパク質の生成を阻害する方法を提供する。
さらに別の実施形態では、治療を必要としている哺乳動物に、本発明の化合物および／または医薬組成物を投与することを含む、哺乳動物においてＨＤＬコレステロールを上昇させる方法を提供する。
一フッ化フェノールは、多くの生物活性化合物用の合成ブロックとして幅広く使用されている。現在までに、そのようなフェノールを合成するために文献中にいくつかの方法が報告されている。たとえば、そのようなフェノールは、（ｉ）様々なＦ+試薬を用いたフェノールの求電子性フッ素化；（ｉｉ）銅試薬によって触媒されるブロモフルオロベンゼンまたはクロロフルオロベンゼンの加水分解；（ｉｉｉ）対応するフルオロアニリンのジアゾ化；（ｉｖ）１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン中の固形水酸化ナトリウムを用いた、ジフルオロ安息香酸の選択的ヒドロキシ置換（Journal of Fluorine Chemistry, 121:97-99 (2003)およびBioorganic & Medicinal Chemistry, 12:5661-5675 (2004)参照）；ならびに（ｉｖ）特定の溶媒ＴＨＦ中における、フルオロアントラセン−９，１０−ジオン、フルオロベンズ［ｇ］イソキノリン−５，１０−ジオンおよびフルオロニトロベンゼンなどの活性アリールフッ化物のフルオロ原子の、ナトリウムトリメチルシラノエートなどでの置換（Synthetic Communications, 28(18):3415-3422参照）によって調製し得る。しかし、これらの方法のほとんどは、安全でない、危険性が高いかつ／または容易に入手可能でない試薬を用いる。さらに、これらの方法は、２−もしくは４−フルオロフェノールの合成、および／または所望の化合物を低収率で生成することにしか適していない場合がある。
したがって、一フッ化フェノールを生成するために用いられる方法は多様にあるが、当分野では、安全な条件下かつより高い収率で一フッ化フェノールを生成する代替方法が依然として必要とされており、研究が継続されている。
一実施形態では、式ＷＷの化合物および式ＹＹの化合物Ｂ−ＯＣＦ2ＣＦ2Ｂｒからなる混合物を、亜鉛末を用いて、酸性条件下で還元することを含む、主に式ＷＷの化合物Ｂ−ＯＣＦ2ＣＦ2Ｈを調製するための方法を提供する［式中、Ｂは、１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）−ＣＯＲ6、１６）−Ｓ（Ｏ）pＲ6、１７）−ＳＯ2ＮＨＲ6、１８）−ＣＯＯＲ6、１９）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ6、および２０）−ＣＯＮＲ6Ｒ6からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいフェニルであり、Ｒ6、Ｒ9およびＲ10は上述のように定義される］。
一実施形態では、式ＺＺの化合物Ｂ−ＯＨを、１，２−ジブロモテトラフルオロエタンと、塩基性条件下で反応させることを含む、式ＷＷの化合物および式ＹＹの化合物Ｂ−ＯＣＦ2ＣＦ2Ｂｒからなる混合物を調製するための方法を提供する［式中、Ｂは、１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）−ＣＯＲ6、１６）−Ｓ（Ｏ）pＲ6、１７）−ＳＯ2ＮＨＲ6、１８）−ＣＯＯＲ6、１９）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ6、および２０）−ＣＯＮＲ6Ｒ6からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいフェニルであり、Ｒ6、Ｒ9およびＲ10は上述のように定義される。
一実施形態では、式ＡＡＡの化合物Ｂ−Ｆを、カリウムトリメチルシラノエートと、ＴＨＦ以外の溶媒中で反応させることを含む、式ＺＺの化合物を調製するための方法を提供する［式中、Ｂは、１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）−ＣＯＲ6、１６）−Ｓ（Ｏ）pＲ6、１７）−ＳＯ2ＮＨＲ6、１８）−ＣＯＯＲ6、１９）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ6、および２０）−ＣＯＮＲ6Ｒ6からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいフェニルであり、Ｒ6、Ｒ9およびＲ10は上述のように定義される］。
別の実施形態では、式ＷＷの化合物を調製するための方法を提供する［式中、Ｂは、１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−Ｏアルキル、および４）シアノからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいフェニルである］。本発明はそのような方法を提供する。
一実施形態では、酸が、トリフルオロ酢酸、酢酸、ギ酸および当分野で知られている他の酸性溶媒、好ましくは酢酸である、主に式ＷＷの化合物を調製するための方法を提供する。
別の実施形態では、式ＷＷの化合物および式ＹＹの化合物の混合物を還元して主に式ＷＷの化合物を形成する工程が、反応混合物を約５０℃で約１〜約１５時間、好ましくは約５時間加熱することを含む、主に式ＷＷの化合物を調製するための方法を提供する。
さらに別の一実施形態では、塩基が、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸リチウム、および炭酸アンモニウム、好ましくは炭酸セシウムである、式ＷＷの化合物および式ＹＹの化合物の混合物を調製するための方法を提供する。
さらに別の実施形態では、式ＺＺの化合物を１，２−ジブロモテトラフルオロエタンと反応させる工程を溶媒中で実施する、式ＷＷの化合物および式ＹＹの化合物の混合物を調製するための方法を提供する。
別の実施形態では、溶媒が、ジグリム、ＤＭＳＯ、ＤＭＦまたはＮＭＰ、好ましくはＤＭＳＯである、式ＷＷの化合物および式ＹＹの化合物の混合物を調製するための方法を提供する。
一実施形態では、式ＺＺの化合物を１，２−ジブロモテトラフルオロエタンと反応させる工程が、反応混合物を約５０°〜約１４０℃、好ましくは約５０℃で、約１０分間〜約１５時間、好ましくは約５時間加熱することを含む、式ＷＷの化合物および式ＹＹの化合物の混合物を調製するための方法を提供する。
別の実施形態では、溶媒が、ジグリム、ジオキサン、ＤＭＦまたはジエトキシエタン、好ましくはジグリムまたはジエトキシエタンである、式ＺＺの化合物を調製するための方法を提供する。
さらに別の実施形態では、ＴＨＦ以外の溶媒中で式ＡＡＡの化合物をカリウムトリメチルシラノエートと反応させる工程が、反応混合物を約１００°〜約１４０℃、好ましくは約１２０℃で、約３時間〜約３日間、好ましくは約５時間加熱することを含む、式ＺＺの化合物を調製するための方法を提供する。
合成
一般に、本発明の化合物は、以下のスキームＡ〜Ｎに例示したものなどの方法によって調製し得る。本発明の例示的な化合物は、以下に示す実施例中に例示した方法によって調製した。溶媒、温度、圧力、および他の反応条件は、当業者によって容易に選択され得る。出発物質は、市販されているか、または当業者によって容易に調製される。たとえば、中間体がこれらの技術に適した基を保有する場合は、化合物の調製にコンビナトリアル技術を用いてもよい。
Figure 2009519902
 スキームＡに例示するように、Ａの組成物が式ＩａおよびＩｂの下に記載されている式ＩＩの置換フェニル試薬（ただし、式ＩＩの試薬に結合している置換基（Ｘ）の少なくとも１つがニトリル基または臭素などのハロゲン基である）を、Ｂの組成物が式ＩａおよびＩｂの下に記載されている式ＩＩＩの試薬（ただし、式ＩＩＩの試薬に結合している置換基（Ｘ）の少なくとも１つが臭素などのハライド基またはニトリル基である）と合わせ、次いでｎＢｕＬｉなどの塩基で処理することができる。あるいは、Ａの組成物が式ＩａおよびＩｂの下に記載されている式ＩＩの置換フェニル試薬（ただし、式ＩＩの試薬に結合している置換基（Ｘ）の少なくとも１つがアルデヒド基または臭素などのハロゲン基である）を、Ｂの組成物が式ＩａおよびＩｂの下に記載されている式ＩＩＩの試薬（ただし、式ＩＩＩの試薬に結合している置換基（Ｘ）の少なくとも１つが臭素などのハライド基またはアルデヒド基である）と合わせ、次いでｎＢｕＬｉなどの塩基で処理し、次いでＭｎＯ4またはジョーンズ試薬などの酸化剤で処理することができる。その後、生じる混合物を塩化トリメチルシリルなどのトリ−アルキルシリルハロゲン化物試薬で処理して、式ＩＶのトリメチルシリルイミド中間体を得ることができる。その後、生じる混合物を塩化トリメチルシリルなどのトリ−アルキルシリルハロゲン化物試薬で処理して、式ＩＶのトリメチルシリルイミド中間体を得ることができる。式ＩＶのイミド中間体に、式Ｖの、アルキルリチウム錯体、臭化マグネシウム錯体もしくは塩化マグネシウム錯体、または臭化亜鉛もしくは塩化亜鉛錯体などの金属ハロゲン化物（ＭＸ）試薬（ただし、金属ハロゲン化物錯体は、Ｃの組成物が式ＩａおよびＩｂの下に記載されている試薬から作製されている）を加え、次いでＨＣｌなどの酸で処理し、シリル基を除去して、式ＶＩのラセミ中間体を得ることができる。続くスキームに記載するように、式ＶＩのラセミ中間体により、以下に記載する経路による式ＩａまたはＩｂの化合物の作製が可能となる。
Figure 2009519902
 スキームＢに例示するように、Ａの組成物が式ＩａおよびＩｂの下に記載されている式ＩＩの置換フェニル試薬（ただし、式ＩＩの試薬に結合している置換基（Ｘ）の少なくとも１つがニトリル基または臭素などのハロゲン基である）を、Ｂの組成物が式ＩａおよびＩｂの下に記載されている式ＩＩＩの試薬（ただし、式ＩＩＩの試薬に結合している置換基（Ｘ）の少なくとも１つが臭素などのハライド基またはニトリル基である）と合わせ、次いでｎＢｕＬｉなどの塩基で処理することができる。あるいは、Ａの組成物が式ＩａおよびＩｂの下に記載されている式ＩＩの置換フェニル試薬（ただし、式ＩＩの試薬に結合している置換基（Ｘ）の少なくとも１つがアルデヒド基または臭素などのハロゲン基である）を、Ｂの組成物が式ＩａおよびＩｂの下に記載されている式ＩＩＩの試薬（ただし、式ＩＩＩの試薬に結合している置換基（Ｘ）の少なくとも１つが臭素などのハライド基またはアルデヒド基である）と合わせ、次いでｎＢｕＬｉなどの塩基で処理し、次いでＭｎＯ4またはジョーンズ試薬などの酸化剤で処理することができる。その後、生じる混合物を（Ｒ）−４−メチルベンゼンスルフィンアミドもしくは（Ｒ）−４−メチルベンゼンスルフィンアミドまたは（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドもしくは（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドなどの置換スルフィンアミド試薬で、Ｔｉ（ＯＥｔ）4と共に処理して、式ＶＩＩのスルフィニルイミド中間体を得ることができる。式ＶＩＩのスルフィニルイミド中間体に、式Ｖの、臭化マグネシウム錯体もしくは塩化マグネシウム錯体、または臭化亜鉛もしくは塩化亜鉛錯体などの金属ハロゲン化物試薬（ＭＸ）（ただし、金属ハロゲン化物錯体は、Ｃの組成物が式ＩａおよびＩｂの下に記載されている試薬から作製されている）を、ＢＦ3・（Ｅｔ）2Ｏなどのルイス酸を用いてまたは用いずに加え、次いでＨＣｌなどの酸で処理し、スルフィンアミドを加水分解して、式ＶＩａおよびＶＩｂの中間体を得ることができる。（Ｒ）−４−メチルベンゼンスルフィンアミドもしくは（Ｒ）−４−メチルベンゼンスルフィンアミドまたは（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドまたは（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドなどの置換スルフィンアミド試薬を適用することにより、当業者は、それぞれ（Ｒ）対掌体（式ＶＩａ）対（Ｓ）対掌体（式ＶＩｂ）または（Ｓ）対掌体（式ＶＩｂ）対（Ｒ）対掌体（式ＶＩａ）の形成を濃縮することができる。続くスキームに記載するように、式ＶＩａおよびＶＩｂの中間体により、以下に記載する経路による式ＩａまたはＩｂの化合物の作製が可能となる。
Figure 2009519902
 スキームＣに例示するように、Ａの組成物が式ＩａおよびＩｂの下に記載されている式ＩＩの置換フェニル試薬（ただし、式ＩＩＩの試薬に結合している置換基（Ｘ）の少なくとも１つがメチルまたはエチルエステルなどのアルキルエステル基である）を、Ｂの組成物が式ＩａおよびＩｂの下に記載されている式ＩＩＩの試薬（ただし、式ＩＩＩの試薬に結合している置換基（Ｘ）の少なくとも１つが臭素などのハライド基である）と合わせ、次いでｎＢｕＬｉなどの塩基で処理することができる。その後、生じる混合物を（Ｒ）−４−メチルベンゼンスルフィンアミドもしくは（Ｒ）−４−メチルベンゼンスルフィンアミドまたは（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドまたは（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドなどの置換スルフィンアミド試薬で、Ｔｉ（ＯＥｔ）4と共に処理して、式ＶＩＩのスルホニルイミド中間体を得ることができる。さらに、スキームＣに例示するように、Ａの組成物が式ＩａおよびＩｂの下に記載されている式ＩＩの置換フェニル試薬（ただし、式ＩＩの試薬に結合している置換基（Ｘ）の少なくとも１つが臭素などのハライド基である）を、Ｂの組成物が式ＩａおよびＩｂの下に記載されている式ＩＩＩの試薬（ただし、式ＩＩＩの試薬に結合している置換基（Ｘ）の少なくとも１つがメチルまたはエチルエステルなどのアルキルエステル基である）と合わせ、次いでｎＢｕＬｉなどの塩基で処理できる。その後、生じる混合物を（Ｒ）−４−メチルベンゼンスルフィンアミドもしくは（Ｒ）−４−メチルベンゼンスルフィンアミドまたは（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドまたは（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドなどの置換スルフィンアミド試薬で、Ｔｉ（ＯＥｔ）4と共に処理して、式ＶＩＩのスルフィニルイミド中間体を得ることができる。式ＶＩＩのスルフィニルイミド中間体に、式Ｖの、アルキルリチウム錯体、臭化マグネシウムもしくは塩化マグネシウム錯体、または臭化亜鉛もしくは塩化亜鉛錯体などの金属ハロゲン化物試薬（ただし、金属ハロゲン化物錯体は、Ｃの組成物が式ＩａおよびＩｂの下に記載されている試薬から作製されている）を、ＢＦ3・（Ｅｔ）2Ｏなどのルイス酸を用いてまたは用いずに加え、次いでＨＣｌなどの酸で処理し、スルフィンアミドを加水分解して、式ＶＩａおよびＶＩｂの中間体を得ることができる。（Ｒ）−４−メチルベンゼンスルフィンアミドもしくは（Ｒ）−４−メチルベンゼンスルフィンアミドまたは（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドまたは（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドなどの置換スルフィンアミド試薬を適用することにより、当業者は、それぞれ（Ｒ）対掌体（式ＶＩａ）対（Ｓ）対掌体（式ＶＩｂ）または（Ｓ）対掌体（式ＶＩｂ）対（Ｒ）対掌体（式ＶＩａ）の形成を濃縮することができる。続くスキームに記載するように、式ＶＩａおよびＶＩｂの中間体により、以下に記載する経路による式ＩａまたはＩｂの化合物の作製が可能となる。
Figure 2009519902
 スキームＤに例示するように、式ＶＩＩのスルフィニルイミド中間体に、ＬＤＡまたはｎＢｕＬｉなどの塩基と、Ｃの組成物が式ＩａおよびＩｂの下に記載されている式ＶＩＩＩの試薬（ただし、式ＶＩＩＩの試薬に結合している置換基の少なくとも１つが、脱プロトン化されて反応性陰イオン種を与えることができる水素である）とを、ＴｉＣｌ（ｉＯＰｒ）3を添加してまたは添加せずに加え、次いでＨＣｌなどの酸で処理し、スルフィンアミドを加水分解して、式ＶＩａおよびＶＩｂの中間体を得ることができる。（Ｒ）−４−メチルベンゼンスルフィンアミドもしくは（Ｒ）−４−メチルベンゼンスルフィンアミドまたは（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドまたは（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドなどの置換スルフィンアミド試薬を適用することにより、当業者は、それぞれ（Ｒ）対掌体（式ＶＩａ）対（Ｓ）対掌体（式ＶＩｂ）または（Ｓ）対掌体（式ＶＩｂ）対（Ｒ）対掌体（式ＶＩａ）の形成を濃縮することができる。続くスキームに記載するように、式ＶＩａおよびＶＩｂの中間体により、以下に記載する経路による式ＩａまたはＩｂの化合物の作製が可能となる。
Figure 2009519902
 スキームＥに例示するように、式ＶＩａ／ｂの後段階の中間体を、式Ｒ3ＣＯＸの酸ハロゲン化物などのアシル化剤（式中、Ｘは塩素または臭素などのハロゲンである）、または式（Ｒ3ＣＯ）2Ｏの酸無水物で、トリエチルアミン、ピリジンまたはＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミンなどの塩基を存在させてまたは存在させずに処理して、式ＩＸのアミド誘導体を作製することができ、Ｒ3は、前述のアシル化剤または無水物に由来し、式ＩａおよびＩｂについて記載したとおりである。あるいは、式ＶＩａ／ｂの後段階の中間体を、ＥＤＣＩ、ＤＣＣまたはアミド結合の形成を促進することが当業者に知られている他の薬剤などのカップリング剤と共に、トリエチルアミン、ピリジンまたはＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミンなどの塩基を存在させてまたは存在させずに処理して、式ＩＸのアミド誘導体を作製することができ、これは式ＩａおよびＩｂの化合物であり、Ｒ3は、式ＩａおよびＩｂについて記載したとおりである。
Figure 2009519902
 スキームＦに例示するように、式ＶＩａ／ｂの後段階の中間体を、式Ｒ3ＮＣＯのイソシアネートで、トリエチルアミン、ピリジンまたはＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミンなどの塩基を存在させてまたは存在させずに処理して、式Ｘの尿素誘導体を作製することができ、Ｒ3は、前述のイソシアネート試薬に由来し、式ＩａおよびＩｂについて記載したとおりである。あるいは、式ＶＩａ／ｂの後段階の中間体を、４−ニトロフェニルカルボノクロリデートまたはプロプ−１−エン−２−イルカルボノクロリデートなどの薬剤と反応させて、反応性カルバメート中間体を作製し、その後、これを式Ｒ3ＮＨ2のアミンまたはアミン塩中間体と、トリエチルアミン、ピリジンまたはＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミンなどの塩基を存在させてまたは存在させずに反応させて、式Ｘの尿素誘導体を作製することができ、これは式ＩａおよびＩｂの化合物であり、Ｒ3は、式ＩａおよびＩｂについて記載したとおりである。
Figure 2009519902
 スキームＧに例示するように、式ＶＩａ／ｂの後段階の中間体を、式Ｒ4ＯＣＯＣｌのカルボノクロリデートで、炭酸カリウムなどの塩基の存在下で処理して、式ＸＩのカルバメート誘導体を作製することができ、これは式ＩａおよびＩｂの化合物であり、Ｒ4は、前述のカルボノクロリデート試薬に由来し、式ＩａおよびＩｂについて記載したとおりである。
Figure 2009519902
 スキームＨに例示するように、式ＶＩａ／ｂの後段階の中間体を、式Ｒ5ＳＯ2Ｃｌの塩化スルホニルで、トリエチルアミン、ピリジンまたはＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミンなどの塩基の存在下で処理して、式ＸＩＩのスルホンアミド誘導体を作製することができ、これは式ＩａおよびＩｂの化合物であり、Ｒ5は、前述の塩化スルホニル試薬に由来し、式ＩａおよびＩｂについて記載したとおりである。
Figure 2009519902
 スキームＩに例示するように、式ＶＩａ／ｂの後段階の中間体を、式Ｒ8ＣＨＯのアルデヒドで、触媒量の酢酸などの酸を用いてまたは用いずに処理し、次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）3などの還元剤で処理して、式ＸＩＩＩのアルキルアミン誘導体を作製することができ、これは式ＩａおよびＩｂの化合物であり、Ｒ8は、前述のアルデヒド試薬に由来し、式ＩａおよびＩｂについて記載したとおりである。
Figure 2009519902
 スキームＪに例示するように、式ＶＩａ／ｂの後段階の中間体を、式Ｒ8Ｒ8ＣＯのケトンで、触媒量の酢酸などの酸を用いてまたは用いずに処理し、次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）3などの還元剤で処理して、式ＸＩＶのアルキルアミン誘導体を作製することができ、これは式ＩａおよびＩｂの化合物であり、Ｒ8は、前述のケトン試薬に由来し、式ＩａおよびＩｂについて記載したとおりである。
Figure 2009519902
 スキームＫに例示するように、式ＶＩａ／ｂの後段階の中間体を、式Ｒ3ＮＣＳのイソチオシアネートで、トリエチルアミン、ピリジンまたはＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミンなどの塩基を用いてまたは用いずに処理して、式ＸＶのチオ尿素誘導体を作製することができ、これは式ＩａおよびＩｂの化合物であり、Ｒ3は、前述のイソチオシアネート試薬に由来し、式ＩａおよびＩｂについて記載したとおりである。
Figure 2009519902
 スキームＬに例示するように、式ＶＩａ／ｂの後段階の中間体を、式ＣＨ2ＯＣＨＲ8のオキシラン試薬で、Ｓｃ（ＯＳＯ2ＣＦ3）3またはＹｂ（ＯＳＯ2ＣＦ3）3などの触媒の存在下、標準の加熱を用いてまたはマイクロ波装置内での照射によって処理して、式ＸＶＩのアルキルヒドキシアミン誘導体を作製することができ、これは式ＩａおよびＩｂの化合物であり、Ｒ8は、前述のオキシラン試薬に由来し、式ＩａおよびＩｂについて記載したとおりである。
Figure 2009519902
 スキームＭに例示するように、式ＩａおよびＩｂの化合物である式Ｘの試薬を、式Ｒ2Ｒ3ＮＨの二置換アミン試薬で、加熱を用いてまたはマイクロ波装置内での照射によって処理して、式ＸＶＩＩの二置換尿素誘導体を得ることができ、これは式ＩａおよびＩｂの化合物であり、Ｒ2およびＲ3は、前述の二置換アミン試薬に由来し、式ＩａおよびＩｂについて記載したとおりである。
Figure 2009519902
 スキームＮに例示するように、式ＩａおよびＩｂの化合物である式ＩＸの試薬を、ローソン試薬またはアミド官能基をチオアミド官能基へと変換するための当業者に知られている任意の他の試薬などの薬剤で処理して、式ＩａおよびＩｂの化合物であり、Ｒ3は式ＩａおよびＩｂについて記載したように誘導される式ＸＶＩＩＩのチオアミド誘導体を得ることができる。
スキームＯ
Figure 2009519902
 スキームＯに例示するように、Ａの組成物が式ＩａおよびＩｂの下に記載されている式ＸＩＸの置換フェニル試薬（ただし、式ＸＩＸの試薬に結合している置換基の少なくとも１つがＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド基である）を、Ｂの組成物が式ＩａおよびＩｂの下に記載されている式ＩＩＩの試薬（ただし、式ＩＩＩの試薬に結合している置換基（Ｘ）の少なくとも１つが臭素などのハライド基である）と合わせ、次いでｎＢｕＬｉなどの塩基で処理することができる。その後、生じる混合物を、（Ｒ）−４−メチルベンゼンスルフィンアミドもしくは（Ｒ）−４−メチルベンゼンスルフィンアミドまたは（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドもしくは（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドなどの置換スルフィンアミド試薬で、Ｔｉ（ＯＥｔ）4と共に処理して、式ＶＩＩのスルフィニルイミド中間体を得ることができる。式ＶＩＩのスルフィニルイミド中間体に、式Ｖの、臭化マグネシウム錯体もしくは塩化マグネシウム錯体、または臭化亜鉛もしくは塩化亜鉛錯体などの金属ハロゲン化物試薬（ＭＸ）（ただし、金属ハロゲン化物錯体が、Ｃの組成物が式ＩａおよびＩｂの下に記載されている試薬から作製されている）を、ＢＦ3・（Ｅｔ）2Ｏなどのルイス酸を用いてまたは用いずに加え、次いでＨＣｌなどの酸で処理し、スルフィンアミドを加水分解して、式ＶＩａおよびＶＩｂの最後から２番目の中間体を得ることができる。さらに、Ａの組成物が式ＩａおよびＩｂの下に記載されている式ＩＩの置換フェニル試薬（ただし、式ＩＩの試薬に結合している置換基の少なくとも１つが臭素などのハライド基である）を、Ｂの組成物が式ＩａおよびＩｂの下に記載されている式ＸＸの試薬（ただし、式ＸＸの試薬に結合している置換基（Ｘ）の少なくとも１つがＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド基である）と合わせ、次いでｎＢｕＬｉなどの塩基で処理することができる。その後、生じる混合物を、（Ｒ）−４−メチルベンゼンスルフィンアミドもしくは（Ｒ）−４−メチルベンゼンスルフィンアミドまたは（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドもしくは（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドなどの置換スルフィンアミド試薬で、Ｔｉ（ＯＥｔ）4と共に処理して、式ＶＩＩのスルフィニルイミド中間体を得ることができる。式ＶＩＩのスルフィニルイミド中間体に、式Ｖの、臭化マグネシウム錯体もしくは塩化マグネシウム錯体、または臭化亜鉛もしくは塩化亜鉛錯体などの金属ハロゲン化物試薬（ＭＸ）（ただし、金属ハロゲン化物錯体が、Ｃの組成物が式ＩａおよびＩｂの下に記載されている試薬から作製されている）を、ＢＦ3・（Ｅｔ）2Ｏなどのルイス酸を用いてまたは用いずに加え、次いでＨＣｌなどの酸で処理し、スルフィンアミドを加水分解して、式ＶＩａおよびＶＩｂの最後から２番目の中間体を得ることができる。（Ｒ）−４−メチルベンゼンスルフィンアミドもしくは（Ｒ）−４−メチルベンゼンスルフィンアミドまたは（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドもしくは（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドなどの置換スルフィンアミド試薬を施用することによって、当業者は、それぞれ（Ｒ）対掌体（式ＶＩａ）対（Ｓ）対掌体（式ＶＩｂ）または（Ｓ）対掌体（式ＶＩｂ）対（Ｒ）対掌体（式ＶＩａ）の形成を濃縮することができる。続くスキームに記載するように、式ＶＩａおよびＶＩｂの最後から２番目の中間体により、以下に記載する経路による式ＩａまたはＩｂの化合物の作製が可能となる。
Figure 2009519902
 スキームＡおよびスキームＰに例示するように、Ａの組成物が式ＩａおよびＩｂの下に記載されている式ＩＩの置換フェニル試薬（ただし、式ＩＩの試薬に結合している置換基（Ｘ）の少なくとも１つがニトリル基または臭素などのハロゲン基である）を、Ｂの組成物が式ＩａおよびＩｂの下に記載されている式ＩＩＩの試薬（ただし、式ＩＩＩの試薬に結合している置換基（Ｘ）の少なくとも１つが臭素などのハライド基またはニトリル基である）と合わせ、次いでｎＢｕＬｉなどの塩基で処理し、次いで１ＮのＨＣｌなどの酸性水溶液で処理して、式ＸＸＩのベンゾフェノン中間体を形成することができる。あるいは、Ａの組成物が式ＩａおよびＩｂの下に記載されている式ＩＩの置換フェニル試薬（ただし、式ＩＩの試薬に結合している置換基（Ｘ）の少なくとも１つがアルデヒド基または臭素などのハロゲン基である）を、Ｂの組成物が式ＩａおよびＩｂの下に記載されている式ＩＩＩの試薬（ただし、式ＩＩＩの試薬に結合している置換基（Ｘ）の少なくとも１つが臭素などのハライド基またはアルデヒド基である）と合わせ、次いでｎＢｕＬｉなどの塩基で処理し、次いで１ＮのＨＣｌなどの酸性水溶液で処理して、式ＸＸＩのベンゾフェノン中間体を形成することができる。あるいは、スキームＣおよびスキームＰに例示するように、Ａの組成物が式ＩａおよびＩｂの下に記載されている式ＩＩの置換フェニル試薬（ただし、式ＩＩの試薬に結合している置換基（Ｘ）の少なくとも１つがメチルまたはエチルエステルなどのアルキルエステル基である）を、Ｂの組成物が式ＩａおよびＩｂの下に記載されている式ＩＩＩの試薬（ただし、式ＩＩＩの試薬に結合している置換基（Ｘ）の少なくとも１つが臭素などのハライド基である）と合わせ、次いでｎＢｕＬｉなどの塩基で処理し、次いで酸性水溶液で処理して、式ＸＸＩのベンゾフェノン中間体を得ることができる。さらに、スキームＣおよびスキームＰに例示するように、Ａの組成物が式ＩａおよびＩｂの下に記載されている式ＩＩの置換フェニル試薬（ただし、式ＩＩの試薬に結合している置換基（Ｘ）の少なくとも１つが臭素などのハライド基である）を、Ｂの組成物が式ＩａおよびＩｂの下に記載されている式ＩＩＩの試薬（ただし、式ＩＩＩの試薬に結合している置換基（Ｘ）の少なくとも１つがメチルまたはエチルエステルなどのアルキルエステル基である）と合わせ、次いでｎＢｕＬｉなどの塩基で処理し、次いで酸性水溶液で処理して、式ＸＸＩのベンゾフェノン中間体を得ることができる。スキームＯおよびスキームＰに例示するように、Ａの組成物が式ＩａおよびＩｂの下に記載されている式ＸＩＸの置換フェニル試薬（ただし、式ＸＩＸの試薬に結合している置換基の少なくとも１つがＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド基である）を、Ｂの組成物が式ＩａおよびＩｂの下に記載されている式ＩＩＩの試薬（ただし、式ＩＩＩの試薬に結合している置換基（Ｘ）の少なくとも１つがハライド基である）と合わせ、次いでｎＢｕＬｉなどの塩基で処理し、次いで酸性水溶液で処理して、式ＸＸＩのベンゾフェノン中間体を得ることができるか、または、Ａの組成物が式ＩａおよびＩｂの下に記載されている式ＩＩの置換フェニル試薬（ただし、式ＩＩの試薬に結合している置換基の少なくとも１つが臭素などのハライド基である）を、Ｂの組成物が式ＩａおよびＩｂの下に記載されている式ＸＸの試薬（ただし、式ＸＸの試薬に結合している置換基（Ｘ）の少なくとも１つがＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド基である）と合わせ、次いでｎＢｕＬｉなどの塩基で処理し、次いで酸性水溶液で処理して、式ＸＸＩのベンゾフェノン中間体を得ることができる。当業者に周知の数々の代替手法も、式ＸＸＩのベンゾフェノン中間体を作製するために用いることができる。
スキームＰに例示するように、式ＸＸＩの中間体ベンゾフェノンを、１−（イソシアノメチルスルホニル）−４−メチルベンゼン（ＴｏｓＭＩＣ）などの薬剤およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの塩基で処理して、式ＸＸＩＩの中間体を得ることができる。式ＸＸＩＩの中間体の加水分解は、Ｈ2ＳＯ4水溶液および酢酸などの酸を用いた処理によって行うことができ、式ＸＸＩＩＩの中間体が得られる。式ＸＸＩＩＩの中間体を、ｎ−ブチルリチウムなどの塩基で処理し、次いでＣの組成物が式ＩａおよびＩｂの下に記載されている式ＸＸＩＶのハロゲン化アルキル試薬（式中、Ｘは、塩素、臭素またはヨウ素などのハロゲン化物である）で処理して、式ＸＸＶａおよびＸＸＶｂの中間体を得ることができ、これは、式ＩａおよびＩｂの化合物の合成の主要な中間体である。
Figure 2009519902
 スキームＱに例示するように、式ＸＸＶａ／ｂの中間体を、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）などの薬剤で、トリエチルアミン（ＴＥＡ）などの塩基の存在下で処理し、次いで２−（トリメチルシリル）エタノールまたはｔｅｒｔ−ブチルアルコールなどの薬剤で処理し、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）またはトリフルオロ酢酸などの薬剤を用いた処理にって生じる中間体カルバメートを最終的に切断して、式ＶＩａ／ｂの後段階の中間体を得ることができ、これは、式ＩａおよびＩｂの化合物の合成の主要な中間体である。式ＸＸＶａ／ｂの中間体を、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）などの薬剤で、トリエチルアミン（ＴＥＡ）などの塩基の存在下で処理し、次いで式Ｒ3ＮＨ2の薬剤（式中、Ｒ3は、式ＩａおよびＩｂの下に記載されているように定義される）で処理して、式Ｘの化合物を得ることができ、これは、式ＩａおよびＩｂの化合物である。さらに、式ＸＸＶａ／ｂの中間体を、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）などの薬剤で、トリエチルアミン（ＴＥＡ）などの塩基の存在下で処理し、次いで式Ｒ4ＯＨの薬剤（式中、Ｒ4は、式ＩａおよびＩｂの下に記載されているように定義される）で処理して、式ＸＩの化合物を得ることができ、これは、式ＩａおよびＩｂの化合物である。
Figure 2009519902
 スキームＲに例示するように、スキームＰに記載のように作製した式ＸＸＩの中間体を、ＮＨ2ＯＨなどの試薬で、ＨＣｌなどの酸の存在下で処理し、次いでピリジンなどの塩基で処理して、式ＸＸＶＩの中間体を得ることができる。式ＸＸＶＩの中間体を、亜鉛などの還元剤で、ＮＨ4ＯＡｃおよびＮＨ4ＯＨと共に処理して、式ＸＸＶＩＩの中間体を得ることができる。式ＸＸＶＩＩの中間体を、酢酸ギ酸無水物などのホルミル化剤で処理し、次いでＰＯＣｌ3などの薬剤を用いた処理によって脱水して、式ＸＸＶＩＩＩのイソニトリル中間体を得ることができる。式ＸＸＶＩＩＩのイソニトリル中間体を、ＫＯＨ水溶液などの塩基で、臭化テトラブチルアンモニウムと共に処理し、次いでＣの組成物が式ＩａおよびＩｂの下に記載されている式ＸＸＩＶのハロゲン化アルキル試薬（式中、Ｘは、塩素、臭素またはヨウ素などのハロゲン化物であることができる）で処理して、式ＸＸＩＸａおよびＸＸＩＸｂの中間体を得ることができ、これは、式ＩａおよびＩｂの化合物の合成の主要な中間体である。上述のような式ＸＸＶＩＩＩの中間体からの式ＸＸＩＸａまたはＸＸＩＸｂの中間体の形成は、必要に応じて、式ＸＸＩＸｂの中間体に対して式ＸＸＩＸａの中間体の形成を濃縮するためまたは式ＸＸＩＸａの中間体に対して式ＸＸＩＸｂの中間体の形成を濃縮するために、それだけには限定されないがＮ−ベンジルシンコニニウムクロライドまたはＮ−ベンジルシンコニジニウムクロライドなどのキラル触媒の存在下で行って、式ＩａおよびＩｂの化合物を作製することもできる。
Figure 2009519902
 スキームＳに例示するように、式ＸＸＩＸａ／ｂの中間体を、メタノール中でＨＣｌなどの酸で処理することによって式ＶＩａ／ｂの中間体に変換することができる。以前のスキームに記載したように、かつ式ＶＩａ／ｂの中間体は式ＩａおよびＩｂの化合物の合成の主要な中間体である。さらに、式ＸＸＩＸａ／ｂの中間体を、式Ｒ3ＣＨＯのアルデヒド（式中、Ｒ3の定義は、式ＩａおよびＩｂの下に記載されているとおりである）ならびにトリフルオロ酢酸などの酸で、ピリジンなどの塩基の存在下で直接処理して、式ＸＸＸａ／ｂの化合物を得ることができ、これは、式ＩａおよびＩｂの化合物である。
Figure 2009519902
 スキームＴに例示するように、スキームＰに記載のように作製した式ＸＸＩの中間体を、Ｃの組成物が式ＩａおよびＩｂの下に記載されている式ＸＸＸＩの試薬と反応させて、式ＸＸＸＩＩのスチレン中間体を得ることができる。式ＸＸＸＩＩの試薬は、様々な市販の中間体から誘導するか、または当業者が容易に作製することができる。式ＸＸＸＩＩのスチレン中間体を、亜塩素酸ナトリウムなどのエクスポキシダイズ剤で、４−フェニルピリジン−Ｎ−オキシドの存在下、塩化（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−［１，２−シクロ−ヘキサンジアミノ−Ｎ，Ｎ’−ビス（３，５−ジ−ｔ−ブチル−サリチリデン）］マンガン（ＩＩＩ）、（Ｒ，Ｒ−ＭｎＣｌ（サレン））などのキラル触媒を用いてまたは用いずに処理して、式ＸＸＸＩＩＩのオキシラン中間体を得ることができる。式ＸＸＸＩＩＩのオキシラン中間体をＮａＮ3などの薬剤で、エチルアルミニウムジクロライドなどのルイス酸の存在下で処理することにより、式ＸＸＸＩＶのアジド中間体が得られる。式ＸＸＸＩＶのアジド中間体の還元は、Ｈ2ガスの存在下、木炭担持パラジウム上で行って、式ＸＸＸＩＶの後段階の中間体を作製することができる。式ＸＸＸＶの中間体は、式ＩａおよびＩｂの化合物の合成までに経由する主要な中間体である式ＶＩａ／ｂの中間体に包含される。
Figure 2009519902
 スキームＵに例示するように、式ＶＩａ／ｂの中間体を、酢酸ギ酸無水物などのホルニル化試薬で処理し、次いでオキシ塩化リンなどの脱水剤で、トリエチルアミンなどの塩基と共に処理することによって、化合物ＸＸＸＩＩＩａ／ｂの中間体に変換することができる。スキームＳに記載のように、式ＸＸＩＸａ／ｂの中間体を利用して式ＩａおよびＩｂの化合物を作製することができる。
Figure 2009519902
 スキームＶに例示するように、式ＸＸＩＸａ／ｂの中間体を、式Ｒ3ＣＨＯのアルデヒド試薬（式中、Ｒ3は、式ＩａおよびＩｂについて記載したとおりである）で、ギ酸などの酸および一般式Ｘ−ＮＨ2のアミン試薬（式中、Ｘは、当業者によって容易に選択される切断可能な保護基を表す）と共に処理し、次いでアルコールおよび水の存在下でＨＣｌなどの酸で処理して、式ＸＸＸＶＩの化合物を得ることができ、これは、式ＩａおよびＩｂの化合物である。あるいは、式ＸＸＩＸａ／ｂの試薬を、式（Ｒ3ＣＯ）2Ｏの酸無水物試薬（式中、Ｒ3は、式ＩａおよびＩｂについて記載したとおりである）で処理して、式ＸＸＸＶＩＩの化合物を得ることができ、これは、式ＩａおよびＩｂの化合物である。
Figure 2009519902
 スキームＷに例示するように、式ＶＩＩの中間体を合成するためのスキームＡ、Ｂ、ＣおよびＯに記載の経路を適用することによって、当業者は、Ａ、ＢおよびＣの定義が式ＩａおよびＩｂについて定義したとおりである式ＸＸＸＶＩＩおよびＸＸＸＸの中間体を作製することができる。式ＸＸＸＶＩＩＩの中間体を、式ＸＸＸＩＸの中間体（式中、Ｘは、臭素、ヨウ素または塩素などのハロゲンであり、Ｃの定義は、式ＩａおよびＩｂについて記載したとおりである）、ｎ−ブチルリチウムまたはｔｅｒｔ−ブチルリチウムなどの塩基の存在下で、ＣＨ3ＡｌまたはＭｇＢｒ2などのメタル化剤と共に反応させ、次いでスルフィンアミドを加水分解して、式ＶＩａおよびＶＩｂの中間体を得ることができ、これは、式ＩａおよびＩｂの化合物への経路中の主要な中間体である。式ＸＸＸＸの中間体を、式ＸＸＸＸＩの中間体（式中、Ｘは、臭素、ヨウ素または塩素などのハロゲンであり、Ａの定義は、式ＩａおよびＩｂについて記載したとおりである）、ｎ−ブチルリチウムまたはｔｅｒｔ−ブチルリチウムなどの塩基の存在下で、ＣＨ3Ａｌなどのメタル化剤と共に反応させ、次いでスルフィンアミドを加水分解して、式ＶＩａおよびＶＩｂの中間体を得ることができ、これは、式ＩａおよびＩｂの化合物への経路中の主要な中間体である。
上記スキームは、式ＩａおよびＩｂの化合物を合成するいくつかの一般的な方法の概要を示す。さらなる式ＩａおよびＩｂの化合物は、当業者が、含まれるスキーム中に例示した方法によって行われる式ＩａおよびＩｂの化合物の位置Ａ、Ｂ、ＣまたはＲ1における官能基のさらなる修飾によって容易に作製することができる。以下の実施例には、スキームＡ〜Ｗに記載の経路の数々の応用、ならびに式ＩａおよびＩｂの化合物の位置Ａ、Ｂ、ＣまたはＲ1における官能基の修飾によって達成される式ＩａおよびＩｂの化合物までのさらなる経路を記載した。
有用性
本発明の化合物は、１００ｕＭ未満の２つの異なる濃度でコレステロールエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）を、好ましくは５ｕＭ未満の効力、より好ましくは５００ｎＭ未満の効力で、３０％を超えて阻害することが示されている。本発明の化合物は、９６％までの血漿を含んでいたインビトロアッセイを用いることでコレステロールエステル転送活性を阻害することも見出され、また、動物において血漿コレステロールエステル転送活性を阻害することも見出された。したがって、本発明の範囲内にある化合物はＣＥＴＰタンパク質を阻害するので、様々な障害の進行の治療、予防、および／または緩徐化に有用であることが期待される。
たとえば、本発明の化合物、そのプロドラッグならびにそのような化合物およびプロドラッグの塩は、哺乳動物、特にヒトにおいてコレステロールエステル転送タンパク質活性を阻害する薬剤として治療的使用に適用することができる。したがって、本発明の化合物は、血漿ＨＤＬコレステロール、その関連する構成要素、哺乳動物、特にヒトにおいてそれらが行う機能を増大させるために有用であることが期待される。その期待される活性により、これらの薬剤は、哺乳動物、特にヒトにおいてＶＬＤＬコレステロール、ＬＤＬコレステロールおよびそれらの関連する構成要素を低下させることも期待される。したがって、これらの化合物は、低αリポタンパク血症、高βリポタンパク血症、高トリグリセリド血症、および家族性高コレステロール血症を含めたアテローム性動脈硬化症ならびに心血管病の発生ならびに発生率に関連していると観察されている、様々な異常脂質血症の治療および補正に有用であることが期待される（本明細書中に参考として組み込まれている米国特許第６，４８９，４７８号参照）。
さらに、ＣＥＴＰを欠く動物（マウス）内に機能的ＣＥＴＰ遺伝子を導入することで、ＨＤＬレベルの低下（Agellon, L.B. et al., J. Biol. Chem., 266:10796-10801 (1991)）およびアテローム性動脈硬化症に対する感受性の増大がもたらされる。（Marotti, K. R. et al., Nature, 364:73-75 (1993)）。また、阻害性抗体を用いたＣＥＴＰ活性の阻害により、ハムスター（Evans, G.F. et al., J. Lipid Res., 35:1634-1645 (1994)）およびウサギ（Whitlock, M.E. et al., J. Clin. Invest., 84:129-137 (1989)）においてＨＤＬ−コレステロールが上昇する。ＣＥＴＰ ｍＲＮＡに対するアンチセンスオリゴデオキシヌクレオチドの静脈内注射による上昇した血漿ＣＥＴＰの抑制により、コレステロールを給餌したウサギにおいてアテローム性動脈硬化症が低下した（Sugano, M. et al., J. Biol. Chem., 273:5033-5036 (1998)）。重要なことに、遺伝子突然変異により血漿ＣＥＴＰを欠くヒト対象は、顕著に上昇した血漿ＨＤＬ−コレステロールレベルおよびＨＤＬの主要なアポタンパク質構成要素であるアポリポタンパク質Ａ−Ｉを有する。さらに、ほとんどが、顕著に低下した血漿ＬＤＬコレステロールおよびアポリポタンパク質Ｂを実証する（ＬＤＬの主要なアポリポタンパク質構成要素。（Inazu, A. et al., N. Engl. J. Med., 323:1234-1238 (1990)）
ＨＤＬコレステロールレベルとＨＤＬ関連リポタンパク質レベルとの負の相関、ならびに血液中のトリグリセリド、ＬＤＬコレステロール、およびそれらの関連するアポリポタンパク質と心血管、大脳血管および末梢血管の疾患の発生との負の相関を考慮して、本発明の化合物、そのプロドラッグならびにそのような化合物およびプロドラッグの塩は、その薬理学的作用により、アテローム性動脈硬化症およびその関連する病状の治療、予防、抑止および／または回帰に有用であることが期待される。これらには、心血管障害（たとえば、狭心症、心虚血および心筋梗塞）、心血管病の治療による合併症（たとえば、再灌流傷害および血管形成再狭窄）、高血圧、脳卒中、ならびに臓器移植に関連するアテローム性動脈硬化症が含まれる。
ＨＤＬレベルの上昇に広く関連する有益な効果により、ＨＤＬを上昇させるその能力によってヒトにおいてＣＥＴＰ活性を阻害する薬剤は、いくつかの他の疾患領域においても治療の貴重な経路を提供する。
したがって、コレステロールエステル転送の阻害を介してリポタンパク質の組成を変更する本発明の化合物、そのプロドラッグならびにそのような化合物およびプロドラッグの塩の能力を考慮すると、これらは、糖尿病に関連する血管合併症の進行の治療、予防および／または緩徐化に有用であることが期待される。真性糖尿病に罹患しているほとんどの対象で高脂血症が存在する（Howard, B.V., J. Lipid Res., 28:613 (1987)）。正常な脂質レベルが存在する場合でも、糖尿病の対象が経験する心血管病の危険性はより高い（Kannel, W.B. et al., Diabetes Care, 2:120 (1979)）。ＣＥＴＰに媒介されるコレステリルエステル転送は、インスリン依存性（Bagdade, J.D. et al., Eur. J. Clin. Invest., 21:161 (1991)）およびインスリン非依存性糖尿病（Bagdade, J.D. et al., Atherosclerosis, 104, 69 (1993)）のどちらにおいても異常に上昇していることが知られている。コレステロール転送の異常な上昇が、特によりアテローム生成性であるＶＬＤＬおよびＬＤＬにおいて、リポタンパク質の組成の変化をもたらすことが示唆されている（Bagdade, J.D. et al., J. Lipid Res., 36:759 (1995)）。これらの変化は、必ずしも日常的な脂質スクリーニング中に観察されるものではない。したがって、糖尿病状態の結果としての血管合併症の危険性を低下させるために本発明が有用であることが期待される。
さらに、本発明の化合物は、肥満症の治療に有用であることが期待される。ヒト（Radeau, T. et al., J. Lipid Res., 36(12):2552-2561 (1995)）および非ヒト霊長類（Quinet, E. et al., J. Clin. Inv., 87(5):1559-1566 (1991)）のどちらにおいても、ＣＥＴＰのｍＲＮＡは脂肪組織中で高いレベルで発現される。脂肪メッセージは脂肪の摂食に伴って増加し（Martin, L.J. et al., J. Lipid Res., 34(3):437-446 (1993)）、機能的転送タンパク質へと翻訳され、分泌によって血漿ＣＥＴＰレベルに顕著に貢献する。ヒト脂肪細胞では、コレステロールの大部分が血漿ＬＤＬおよびＨＤＬによって提供される（Fong, B.S. et al., Biochimica et Biophysica Acta., 1004(1):53-60 (1989)）。ＨＤＬコレステリルエステルの取り込みは、大部分がＣＥＴＰに依存する（Benoist, F. et al., J. Biol. Chem., 272(38):23572-23577 (1997)）。ＨＤＬコレステリルの取り込みを刺激するこのＣＥＴＰの能力は、肥満対象においてＨＤＬと脂肪細胞との結合の増強（Jimenez, J.G. et al., Int. J. Obesity, 13(5):699-709 (1989)）と相まって、これらの対象において低いＨＤＬ表現型を生じることにおいてだけでなく、コレステロール蓄積を促進することによる肥満症自体の発生における、ＣＥＴＰの役割を示唆している。したがって、このプロセスを遮断するＣＥＴＰ活性の阻害剤は、減量を引き起こす食事療法における有用なアジュバントとして役割を果たす。
ＣＥＴＰ阻害剤は、グラム陰性敗血症および敗血症性ショックによる炎症の治療に有用である。たとえば、グラム陰性敗血症の全身毒性は、大部分が、大規模な炎症反応を引き起こす内毒素、細菌の外表面から放出されたリポ多糖（ＬＰＳ）が原因である。リポ多糖は、リポタンパク質と複合体を形成することができる（Ulevitch, R.J. et al., J. Clin. Invest., 67:827-837 (1981)）。インビトロ研究により、ＬＰＳとＨＤＬとの結合が、炎症媒介物質の産生および放出を実質的に低下させることが実証されている（Ulevitch, R.J. et al., J. Clin. Invest., 62:1313-1324 (1978)）。インビボ研究により、ヒトアポ−Ａｌを発現し、ＨＤＬレベルが上昇しているトランスジェニックマウスが、敗血症性ショックから保護されていることが示されている（Levine, D.M. et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 90:12040-12044 (1993)）。重要なことに、内毒素で免疫誘発したヒトに再構成したＨＤＬを投与することで、炎症反応の低下がもたらされた（Pajkrt, D. et al., J. Exp. Med., 184:1601-1608 (1996)）。ＣＥＴＰ阻害剤は、これらがＨＤＬレベルを上昇させるという事実により、炎症および敗血症性ショックの発生を減弱させる。
したがって、本発明は、それを必要としている対象に、有効量の少なくとも１つの本発明の化合物、そのプロドラッグならびにそのような化合物およびプロドラッグの塩を投与する工程を含む、前述の障害の１つまたは複数を予防または治療する方法を提供する。以下に記載のものなどの他の治療剤を、本方法において本発明の化合物と共に用い得る。本発明の方法では、このような他の治療剤（または複数の治療剤）は、本発明の化合物または複数の化合物を投与する前に、それと同時に、またはその後に投与し得る。
さらに、本発明の化合物は、レムナントリポタンパク質の生成の阻害に有用であることが期待される（Okamoto et al.、国際公開公報ＷＯ２００５／０３０１８５号）。
ＣＥＴＰアッセイ
ＣＥＴＰ阻害は、本明細書中に記載の任意のアッセイにおいて、特定の濃度の試験化合物で決定することができる。効力は、これらのアッセイを用いてＩＣ50値を決定することによってより一般的に計算する。
ＣＥＴＰシンチレーション近接アッセイ
本発明の化合物は、ここに記載するように、ＨＤＬからＬＤＬへのＣＥＴＰ依存性コレステロールエステル転送を阻害する。ＤＭＳＯ（１μｌ）中の化合物の希釈物をＢＤプレート（＃３５３２３２）に加える。これに、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１５０ｍＭのＮａＣｌおよび０．０５％のアジ化ナトリウムを含むバッファ中に、3Ｈ−ＣＥ／ＨＤＬ（０．１５μｌ）、ビオチン標識したＬＤＬ（最終濃度〜５μｇのタンパク質／ｍｌ）および未標識のＨＤＬ（最終濃度１６μｇ／ｍｌ）を含む混合物を２０μｌ加える。精製ヒト組換えＣＥＴＰを含む１０μｌのバッファを加えることによって反応を開始させ、３７℃でインキュベーションを行った。反応の最後に６０μｌのＬＥＡＤｓｅｅｋｅｒビーズ（＃ＲＰＮＱ０２６１、１ｍｇ／ｍｌのＢＳＡおよび０．０５ｍｇのタンパク質／ｍｌのＨＤＬを含むバッファ中に２ｍｇ／ｍｌ）を加え、プレートを覆い、続いて読み取る。バックグラウンド活性は、バッファを入れたがＣＥＴＰを入れなかったウェルの組で決定する。阻害レベルは、化合物を含むウェルに読取値を、ＤＭＳＯを含む対照ウェルの読取値と比較することによって決定する。
血漿コレステロールエステル転送アッセイ
本発明の化合物は、ここに記載するように、血漿中のコレステロールエステル転送活性を阻害する能力についても試験した。ＤＭＳＯ（１μｌ）中の化合物の希釈物を３８４ウェルのポリプロピレンプレートに加える。各ウェルに、０．１５ｕｌの3Ｈ−ＣＥ／ＨＤＬを含む２９ｕｌのヒト血漿を加える。反応を３７℃でインキュベーションし、６ｕｌの沈殿試薬（２：１：１の水：１ＭのＭｇＣｌ2：２％のＤｅｘｔｒａｌｉｐ５０）を加えることによって停止して、ＬＤＬおよびＶＬＤＬを沈殿させる。室温で１０分後、反応物の１５μｌを、１００ｕｌのリン酸緩衝生理食塩水で事前に濡らしたフィルタープレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、＃ＭＨＶＢＮ４５）に移す。プレートを室温で１０分間遠心分離し（１８００ｒｐｍ）、５０ｕｌのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−２０を加える。その後、プレートを密封し、読み取る。バックグラウンド活性は、４℃でインキュベーションした血漿試料で決定する。阻害レベルは、化合物を含むウェルの読取値を、ＤＭＳＯを含む対照ウェルの読取値と比較することによって決定する。
インビボコレステロールエステル転送活性
本発明の化合物はさらに、ここに記載するように、ヒトＣＥＴＰおよびａｐｏＢ−１００に関して二重にトランスジェニックであるマウス（ｈＣＥＴＰ／ａｐｏＢ−１００）において血漿コレステロールエステル転送活性を阻害することが示されている。
マウス（Ｔａｃｏｎｉｃから市販されている）を２時間絶食させ、投薬前に血漿を得る。その後、動物にビヒクルまたは化合物を投与する（経口）。ビヒクルは、化合物を溶かすと同時に、血漿コレステロールエステル転送活性に対して活性を有さないまたは最小限しか有さないように、必要に応じて変化し得る。投薬後の様々な時間において血漿試料を再度採取し、コレステロールエステル転送活性についてアッセイする。
化合物で処置した動物から得た血漿試料におけるＣＥＴＰ活性を測定するために、以下の方法を用いる。血漿試料（典型的には９〜３０ｕｌ）に、１μｌの希釈した3Ｈ−ＣＥ／ＨＤＬを加えて（０．１５μｌの3Ｈ−ＣＥ／ＨＤＬおよび０．８５ｕｌのアッセイバッファ）、内在ＨＤＬを標識する。アッセイバッファは、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、および１５０ｍＭのＮａＣｌを含む。反応を３７℃でインキュベーションし、ＬＤＬ／ＶＬＤＬを３μｌの沈殿試薬で沈殿させる（４：１：１の水：０．５ＭのＭｇＣｌ2：１％のＤｅｘｔｒａｌｉｐ５０）。管を１５〜３０分間、１０，０００×ｇ（１０℃）で遠心分離し、上清を破棄し、ペレットを１４０μｌの２％ＳＤＳに溶かす。ＳＤＳ溶液の半分（７０μｌ）をシンチレーション管に移し、シンチレーション液を加え、シンチレーションカウンターで放射活性を測定する。バックグラウンド活性は、各試料について、４℃でインキュベーションを行ったアリコートで決定する。血漿コレステロールエステル転送阻害は、投薬後に得た血漿試料中の転送活性を、同じ動物から投薬前に得た血漿試料中の転送活性と比較することによって計算する。すべてのデータはバックグラウンドを差し引いたものである。
上述のインビボアッセイ（当業者の技術範囲内にある適切な改変を有する）を用いて、他の脂質またはトリグリセリド調節剤および本発明の化合物の活性を決定し得る。上述のアッセイは、本発明の化合物、そのプロドラッグならびにそのような化合物およびプロドラッグの塩（または本明細書中に記載の他の薬剤）の活性を、互いに、および他の既知の化合物の活性と比較する手段も提供する。これらの比較の結果は、上述の疾患／状態を治療するための、ヒトを含めた哺乳動物における用量レベルの決定に有用である。
ＨＤＬコレステロールプロトコル
ＨＤＬコレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）を増加させるＣＥＴＰ阻害剤の能力は、当業者に知られている方法によって、哺乳動物対象において示すことができる（Evans, G.F. et al., J. Lipid Res., 35:1634-1645 (1994)参照）。たとえば、本発明の化合物は、ゴールデンシリアンハムスターにおいてＨＤＬ−Ｃの上昇に有効であることが示されている。ＨＤＬ−ＣおよびＬＤＬ−Ｃレベルを変更するために、様々な量のヤシ油状物およびコレステロールを含む中等度の脂肪食をハムスターに給餌する。中等度の脂肪を給餌したハムスターを絶食させ、出血させてベースラインＨＤＬ−Ｃレベルを決定し、その後、化合物を３日間、適切なビヒクル中で経口投与する。投薬の第３日目に動物を再度絶食および出血させ、結果をベースラインＨＤＬ−Ｃレベルと比較する。化合物はこのモデルにおいてＨＤＬ−Ｃを用量依存の様式で増加させ、これは、血漿脂質を変更させることにおけるその有用性を実証している。
抗肥満プロトコル
減量を引き起こすＣＥＴＰ阻害剤の能力は、体重指数（ＢＭＩ）≧３０ｋｇ／ｍ2の肥満症のヒト対象で評価することができる。ＨＤＬコレステロールレベルの≧２５％の増加をもたらすために十分な阻害剤の用量を投与する。ＢＭＩおよびウエスト（Ｗ）対ヒップ（Ｈ）の比（ＷＨＲ）として定義される体脂肪分布を３〜６ヶ月間の研究の間監視し、治療群の結果を、プラセボを受けている群と比較する。
上記アッセイは、もちろん、当業者によって変更することができる。
本発明はまた、前述の障害の１つまたは複数の進行を予防、治療、および／または緩徐化させる能力を有する、そのために有効な量の、少なくとも１つの本発明の化合物、そのプロドラッグならびにそのような化合物およびプロドラッグの塩、ならびに医薬上許容されるビヒクルまたは希釈剤を含む医薬組成物も提供する。本発明の組成物は、以下に記載する他の治療剤を含んでもよく、たとえば、慣用の固形または液状のビヒクルまたは希釈剤、および所望の投与様式に適した種類の医薬添加剤（たとえば、賦形剤、結合剤、保存料、安定化剤、香料など）を用いることによって、医薬品配合の分野で周知のものなどの技術に従って、配合し得る。
本発明の化合物は、任意の適切な手段、たとえば、錠剤、カプセル、顆粒または散剤の形態などでの経口投与；舌下投与；口腔内投与；皮下、静脈内、筋肉内、もしくは胸骨内注射またはインフュージョン技術（たとえば滅菌注射用の水性または非水性の溶液または懸濁液）などによる非経口投与；吸入スプレーなどによる経鼻投与；クリームまたは軟膏の形態などでの局所投与；あるいは坐薬の形態などでの直腸投与；によって、毒性のない医薬上許容されるビヒクルまたは希釈剤を含む単位剤形中で投与し得る。本発明の化合物は、たとえば、即時放出または持続放出に適した形態で投与し得る。即時放出または持続放出は、本発明の化合物を含む適切な医薬組成物を用いることによって、または、特に持続放出の場合は皮下植込錠もしくは浸透圧ポンプなどの装置を用いることによって達成し得る。
経口投与用の例示的な組成物には、たとえば、かさを与えるための結晶セルロース、懸濁剤としてのアルギン酸またはアルギン酸ナトリウム、増粘剤としてのメチルセルロース、および当分野で知られているものなどの甘味料または香味料を含み得る懸濁液；たとえば、結晶セルロース、リン酸二カルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウムおよび／もしくはラクトースならびに／または当分野で知られているものなどの他の賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤および潤滑剤を含み得る即時放出錠が含まれる。本発明の化合物は、舌下および／または口腔内投与によって口腔を介してデリバリーしてもよい。すりこみ錠、圧縮錠または凍結乾燥錠が、用い得る例示的な形態である。例示的な組成物には、本発明の化合物（または複数の化合物）をマンニトール、ラクトース、スクロースおよび／またはシクロデキストリンなどの即溶性の希釈剤と共に配合するものが含まれる。また、このような配合物には、セルロース（ａｖｉｃｅｌ）またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの高分子量賦形剤も含まれ得る。このような配合物には、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＳＣＭＣ）、マレイン酸無水物コポリマー（たとえばＧａｎｔｒｅｚ）などの粘膜接着を補助するための賦形剤、およびポリアクリルコポリマーなどの放出を調節する薬剤（たとえばＣａｒｂｏｐｏｌ９３４）も含まれ得る。作製および使用を容易にするために潤滑剤、流動促進剤、香料、着色料および安定化剤も添加し得る。
経鼻エアロゾルまたは吸入投与用の例示的な組成物には、たとえば、ベンジルアルコールもしくは他の適切な保存料、生体利用度を増強するための吸収促進剤、および／または当分野で知られているものなどの他の可溶化剤もしくは分散剤を含み得る、生理食塩水中の液剤が含まれる。
非経口投与用の例示的な組成物には、たとえば、適切な毒性のない、マンニトール、１，３ブタンジオール、水、リンゲル液、等張塩化ナトリウム溶液、または他の適切な分散剤もしくは湿潤剤および懸濁剤（合成モノもしくはジグリセリド、およびオレイン酸を含めた脂肪酸を含む）などの非経口的に許容される希釈剤または溶媒を含み得る、注射用の液剤または懸濁液が含まれる。
直腸投与用の例示的な組成物には、たとえば、カカオ脂、合成グリセリドエステルまたはポリエチレングリコールなどの、通常の温度では固形物であるが直腸腔内で液化および／または溶解して薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤を含み得る坐薬が含まれる。
局所投与用の例示的な組成物には、Ｐｌａｓｔｉｂａｓｅ（ポリエチレンでゲル化した鉱物油状物）などの局所用担体が含まれる。
有効量の本発明の化合物は当業者が決定し得、成人のヒトの例示的な用量である１日あたり約０．００１〜１００ｍｇ／体重１ｋｇの活性化合物が含まれる。これは、単一用量または１日１〜４回などの個別の分割用量で投与し得る。任意の特定の対象の具体的な用量レベルおよび投薬頻度は変動し得、用いる具体的な化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用時間の長さ、対象の種、年齢、体重、全体的な健康、性別および食事習慣、投与の様式および時間、排泄速度、薬物の組合せ、ならびに特定の状態の重篤度を含めた様々な要素に依存することを理解されたい。治療の好ましい対象には、前述の障害に罹りやすい動物、最も好ましくはヒトなどの哺乳動物種、およびイヌおよびネコなどの家畜が含まれる。
本発明の化合物は、単独で、あるいは互いにおよび／または前述の障害もしくは他の障害の治療に有用な他の適切な治療剤と組み合わせて用い得る。
たとえば、これらを、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、コレステロール合成阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、別のＣＥＴＰ阻害剤、ＭＴＰ／ＡｐｏＢ分泌阻害剤、ＰＰＡＲモジュレーターならびにフィブラート、ナイアシン、イオン交換樹脂、抗酸化剤、ＡＣＡＴ阻害剤、および胆汁酸金属イオン封鎖剤などの他のコレステロール低下剤と組み合わせて用い得る。他の医薬剤には、胆汁酸再取り込み阻害剤、回腸胆汁酸トランスポーター阻害剤、ＡＣＣ阻害剤、血圧降下剤（ＮＯＲＶＡＳＣ（登録商標）など）、選択的エストロゲン受容体モジュレーター、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター、抗生物質、抗糖尿病剤（メトホルミン、ＰＰＡＲγ活性化剤、スルホニル尿素、インスリン、アルドースレダクターゼ阻害剤（ＡＲＩ）、ソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害剤（ＳＤＩ）など）、アスピリン（アセチルサリチル酸）およびナイアシンならびにそれらの組合せにも含まれるであろう。
任意のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を、本発明の組合せ態様で用い得る。用語、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤とは、酵素ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼによって触媒されるヒドロキシメチルグルタリル補酵素Ａからメバロン酸への生物変換を阻害する化合物をいう。そのような阻害は、標準のアッセイに従って当業者によって容易に決定される（たとえば、Meth. Enzymol., 71:455-509 (1981)およびその中に引用されている参考文献）。様々なこのような化合物が記載されており、以下に参照するが、他のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤も当業者に知られているであろう。米国特許第４，２３１，９３８号（その開示は本明細書中に参考として組み込まれている）は、イオバスタチン（ｉｏｖａｓｔａｔｉｎ）などの、アスペルギルス属に属する微生物の培養後に単離される特定の化合物を開示している。また、米国特許第４，４４４，７８４号（その開示は本明細書中に参考として組み込まれている）は、シンバスタチンなどの、前述の化合物の合成誘導体を開示している。また、米国特許第４，７３９，０７３号（その開示は参考として組み込まれている）は、フルバスタチンなどの特定の置換インドールを開示している。また、米国特許第４，３４６，２２７号（その開示は参考として組み込まれている）は、プラバスタチンなどのＭＬ−２３６Ｂ誘導体を開示している。また、欧州特許ＥＰ−４９１２２６Ａ号（その開示は参考として組み込まれている）は、セリバスタチンなどの特定のピリジルジヒドロキシヘプテン酸を開示している。さらに、米国特許第５，２７３，９９５号（その開示は参考として組み込まれている）は、アトルバスタチンなどの特定の６−［２−（置換−ピロール−１−イル）アルキル］ピラン−２−オンおよびその任意の医薬上許容される形態（すなわちＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標））を開示している。さらなるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤には、ロスバスタチンおよびピタバスタチンが含まれる。また、スタチンには、米国再発行特許ＲＥ３７，３１４Ｅ号に開示されているロスバスタチン、欧州特許ＥＰ３０４０６３Ｂ１号および米国特許第５，０１１，９３０号に開示されているピタバスタチン；米国特許第３，９８３，１４０号に開示されているメバスタチン；米国特許第４，４４８，７８４号および米国特許第４，４５０，１７１号に開示されているベロスタチン；米国特許第４，８０４，７７０号に開示されているコンパクチン；欧州特許出願公開第７３８５１０Ａ２号に開示されているダルバスタチン；欧州特許出願公開第３６３９３４Ａ１号に開示されているフルインドスタチン；ならびに米国特許第４，４５０，１７１号に開示されているジヒドロコンパクチンなどの化合物も含まれる。
任意のＰＰＡＲモジュレーターを、本発明の組合せ態様で用い得る。用語、ＰＰＡＲモジュレーターとは、哺乳動物、特にヒトにおいてペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）の活性を調節する化合物をいう。そのような調節は、文献中で知られている標準のアッセイに従って当業者によって容易に決定される。そのような化合物は、ＰＰＡＲ受容体を調節することによって、脂肪酸の酸化に関与するものおよび高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）のアセンブリに関与するもの（たとえばアポリポタンパク質ＡＩ遺伝子の転写）などの、脂質およびグルコースの代謝に関与している主要な遺伝子の転写を制御し、それにより全体脂肪を低下させ、ＨＤＬコレステロールを増加させると考えられている。その活性により、これらの化合物は、哺乳動物、特にヒトにおいてトリグリセリド、ＶＬＤＬコレステロール、ＬＤＬコレステロールおよびそれらの関連する構成要素、たとえばアポリポタンパク質Ｂの血漿レベルも低下させ、また、ＨＤＬコレステロールおよびアポリポタンパク質ＡＩを増加させる。したがって、これらの化合物は、低αリポタンパク血症および高トリグリセリド血症を含めたアテローム性動脈硬化症および心血管病の発生および発生率に関連していると観察されている、様々な異常脂質血症の治療および補正に有用である。様々なこのような化合物が記載されており、以下に参照するが、他のものも当業者に知られているであろう。国際公開公報ＷＯ０２／０６４５４９号および国際公開公報ＷＯ０２／０６４１３０号、米国特許出願第１０／７２０，９４２号、ならびに米国特許出願第６０／５５２，１１４号は、ＰＰＡＲα活性化剤である特定の化合物を開示している。
任意の他のＰＰＡＲモジュレーターを、本発明の組合せ態様で用い得る。具体的には、ＰＰＡＲβおよび／またはＰＰＡＲγのモジュレーターが、本発明の化合物と組み合わせて有用であり得る。ＰＰＡＲ阻害剤の例は、米国特許第２００３／０２２５１５８号中に｛５−メトキシ−２−メチル−４−［４−（４−トリフルオロメチト−ベンジ］オキシ）−ベンジルスルファニ］−フェノキシ｝−酢酸として記載されている。
任意のＭＴＰ／ＡｐｏＢ（ミクロソームトリグリセリド転送タンパク質およびまたはアポリポタンパク質Ｂ）分泌阻害剤を、本発明の組合せ態様で用い得る。用語、ＭＴＰ／ＡｐｏＢ分泌阻害剤とは、トリグリセリド、コレステリルエステル、およびリン脂質の分泌を阻害する化合物をいう。そのような阻害は、標準のアッセイに従って当業者によって容易に決定される（たとえば、Wetterau, J.R., Science, 258:999 (1992)）。様々なこのような化合物が記載されており、以下に参照するが、インプリタプリド（ｉｍｐｌｉｔａｐｒｉｄｅ）（Ｂａｙｅｒ）、ならびに国際公開公報ＷＯ９６／４０６４０号および国際公開公報ＷＯ９８／２３５９３号（２つの例示的な公開）に開示されているものなどのさらなる化合物を含めた、他のＭＴＰ／ＡｐｏＢ分泌阻害剤も当業者に知られているであろう。たとえば、以下のＭＴＰ／ＡｐｏＢ分泌阻害剤が特に有用である：４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（１Ｈ−［１，２，４，］トリアゾール−３−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−アミド；４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（２−アセチルアミノ−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−アミド；（２−｛６−［（４’−トリフィウオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−エチル）−カルバミン酸メチルエステル；４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−アミド；４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（２，２−ジフェニル−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−アミド；４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（２−エトキシ−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−アミド；（Ｓ）−Ｎ−｛２−［ベンジル（メチル）アミノ］−２−オキソ−１−フェニルエチル｝−１−メチル−５−［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；（Ｓ）−２−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−６−カルボキシ；酸（ペンチルカルバモイル−フェニル−メチル）−アミド；１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、１−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［メチル（フェニルメチル）アミノ］−２−オキソ−１−フェニルエチル］−５−［［［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］；およびＮ−［（１Ｓ）−２−（ベンジルメチルアミノ）−２−オキソ−１−フェニルエチル］−１−メチル−５−［［［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド。
任意のＨＭＧ−ＣｏＡ合成酵素阻害剤を、本発明の組合せ態様で用い得る。用語、ＨＭＧ−ＣｏＡ合成酵素阻害剤とは、酵素ＨＭＧ−ＣｏＡ合成酵素に触媒される、アセチル補酵素Ａおよびアセトアセチル補酵素Ａからのヒドロキシメチルグルタリル補酵素Ａの生合成を阻害する化合物をいう。そのような阻害は、標準のアッセイに従って当業者によって容易に決定される（Meth. Enzymol., 35:155-160 (1975)、Meth. Enzymol., 110:19-26 (1985)およびその中に引用されている参考文献）。様々なこのような化合物が記載されており、以下に参照するが、他のＨＭＧ−ＣｏＡ合成酵素阻害剤も当業者に知られているであろう。米国特許第５，１２０，７２９号は、特定のβ−ラクタム誘導体を開示している。米国特許第５，０６４，８５６号は、微生物（ＭＦ５２５３）を培養することによって調製する特定のスピロ−ラクトン誘導体を開示している。米国特許第４，８４７，２７１号は、１１−（３−ヒドロキシメチル−４−オキソ−２−オキセタイル）−３，５，７−トリメチル−２，４−ウンデカジエン酸誘導体などの特定のオキセタン化合物を開示している。
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの遺伝子発現を低下させる任意の化合物を、本発明の組合せ態様で用い得る。これらの薬剤は、ＤＮＡの転写を遮断するＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ転写阻害剤、またはＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼをコードしているｍＲＮＡがタンパク質へと翻訳されることを阻止もしくは低下させる翻訳阻害剤であり得る。このような化合物は、転写もしくは翻訳に直接影響を与え得るか、またはコレステロール生合成カスケード中の１つまたは複数の酵素によって前述の活性を有する化合物へと生物変換され得るか、または前述の活性を有するイソプレン代謝物の蓄積をもたらし得る。このような化合物は、部位−１プロテアーゼ（ＳＩＰ）の活性を阻害することまたはオキシステロール受容体もしくはＳＣＡＰを拮抗することでＳＲＥＢＰ（ステロール受容体結合タンパク質）のレベルを低下させることによって、この効果を引き起こし得る。そのような制御は、標準のアッセイに従って当業者によって容易に決定される（Meth. Enzymol., 110:9-19 (1985)）。いくつかの化合物が記載されており、以下に参照するが、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの遺伝子発現の他の阻害剤も当業者に知られているであろう。米国特許第５，０４１，４３２号は、特定の１５−置換ラノステロール誘導体を開示している。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの合成を抑制する他の酸素化ステロールは、E. I. Mercer（Prog. Lip. Res., 32:357-416 (1993)）に記載されている。
ＣＥＴＰ阻害剤としての活性を有する任意の化合物が、本発明の組合せ療法態様において第２の化合物として役割を果たすことができる。用語、ＣＥＴＰ阻害剤とは、ＨＤＬからＬＤＬおよびＶＬＤＬへの、様々なコレステリルエステルおよびトリグリセリドのコレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）に媒介される輸送を阻害する化合物をいう。そのようなＣＥＴＰ阻害活性は、標準のアッセイに従って当業者によって容易に決定される（たとえば、米国特許第６，１４０，３４３号）。たとえば、米国特許第６，１４０，３４３号および第６，１９７，７８６号に開示されているものなど、様々なＣＥＴＰ阻害剤が当業者に知られているであろう。これらの特許に開示されているＣＥＴＰ阻害剤には、［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）メトキシカルボニルアミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（ｔｏｒｃｅｔｒａｐｉｂ）などの化合物が含まれる。ＣＥＴＰ阻害剤は米国特許第６，７２３，７５２号にも記載されており、これには、（２Ｒ）−３−｛［３−（４−クロロ−３−エチル−フェノキシ）−フェニル］−［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］アミノ｝−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールを含めたいくつかのＣＥＴＰ阻害剤が含まれる。さらに、本明細書中に含まれるＣＥＴＰ阻害剤は、米国特許出願第１０／８０７，８３８号およびＰＣＴ国際公開公報ＷＯ２００６／０９０２５０号にも記載されている。米国特許第５，５１２，５４８号はＣＥＴＰ阻害剤としての活性を有する特定のポリペプチド誘導体を開示しており、一方で、特定のＣＥＴＰ阻害性ロゼノノラクトン誘導体およびコレステリルエステルのリン酸含有類似体は、それぞれJ. Antibiot., 49(8):815-816 (1996)、およびBioorg. Med. Chem. Lett., 6:1951-1954 (1996)に開示されている。
任意のスクワレン合成酵素阻害剤を、本発明の組合せ態様で用い得る。用語、スクワレン合成酵素阻害剤とは、酵素スクワレン合成酵素によって触媒される、２つのファルネシルピロリン酸分子が縮合してスクワレンを形成することを阻害する化合物をいう。そのような阻害は、標準のアッセイに従って当業者によって容易に決定される（Meth. Enzymol., 15:393-454 (1969)およびMeth. Enzymol., 110:359-373 (1985)ならびにそれらに含まれる参考文献）。様々なこのような化合物が記載されており、以下に参照するが、他のスクワレン合成酵素阻害剤も当業者に知られているであろう。米国特許第５，０２６，５５４号は、ザラゴジン酸を含めた微生物ＭＦ５４６５（ＡＴＣＣ７４０１１）の発酵産物を開示している。他の特許を受けているスクワレン合成酵素阻害剤の要約が編集されている（Curr. Op. Ther. Patents, 861-864 (1993)）。
任意のスクワレンエポキシダーゼ阻害剤を、本発明の組合せ態様で用い得る。用語、スクワレンエポキシダーゼ阻害剤とは、酵素スクワレンエポキシダーゼによって触媒される、スクワレンおよび酸素分子のスクワレン−２，３−エポキシドへの生物変換を阻害する化合物をいう。そのような阻害は、標準のアッセイに従って当業者によって容易に決定される（Biochim. Biophys. Acta, 794:466-471 (1984)）。様々なこのような化合物が記載されており、以下に参照するが、他のスクワレンエポキシダーゼ阻害剤も当業者に知られているであろう。米国特許第５，０１１，８５９号および第５，０６４，８６４号は、スクワレンの特定のフルオロ類似体を開示している。欧州公開ＥＰ３９５，７６８Ａ号は、特定の置換アリルアミン誘導体を開示している。ＰＣＴ国際公開公報ＷＯ９３／１２０６９Ａは、特定のアミノアルコール誘導体を開示している。米国特許第５，０５１，５３４号は、特定のシクロプロピルオキシ−スクワレン誘導体を開示している。
任意のスクワレン環化酵素阻害剤を、本発明の組合せ態様における第２の構成要素として用い得る。用語、スクワレン環化酵素阻害剤とは、酵素スクワレン環化酵素によって触媒されるスクワレン−２，３−エポキシドからラノステロールへの生物変換を阻害する化合物をいう。そのような阻害は、標準のアッセイに従って当業者によって容易に決定される（FEBS Lett., 244:347-350 (1989)）。さらに、以下に記載および参照する化合物がスクワレン環化酵素阻害剤であるが、他のスクワレン環化酵素阻害剤も当業者に知られているであろう。ＰＣＴ国際公開公報ＷＯ９４／１０１５０号は、Ｎ−トリフルオロアセチル−１，２，３，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロ−２−アリル−５，５，８（β）−トリメチル−６（β）−イソキノリンアミンなどの特定の１，２，３，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロ−５，５，８（β）−トリメチル−６−イソキノリンアミン誘導体を開示している。フランス特許公開第２６９７２５０号は、１−（１，５，９−トリメチルデシル）−β，β−ジメチル−４−ピペリジンエタノールなどの特定のβ，β−ジメチル−４−ピペリジンエタノール誘導体を開示している。
任意の組み合わせたスクワレンエポキシダーゼ／スクワレン環化酵素阻害剤を、本発明の組合せ態様における第２の構成要素として用い得る。用語、組み合わせたスクワレンエポキシダーゼ／スクワレン環化酵素阻害剤とは、スクワレン−２，３−エポキシド中間体を介したスクワレンからラノステロールへの生物変換を阻害する化合物をいう。一部のアッセイでは、スクワレンエポキシダーゼ阻害剤とスクワレン環化酵素阻害剤とを区別することは不可能であるが、これらのアッセイは当業者によって認識されている。したがって、組み合わせたスクワレンエポキシダーゼ／スクワレン環化酵素阻害剤による阻害は、スクワレン環化酵素またはスクワレンエポキシダーゼ阻害剤のための前述の標準のアッセイに従って、当業者によって容易に決定される。様々なこのような化合物が記載されており、以下に参照するが、他のスクワレンエポキシダーゼ／スクワレン環化酵素阻害剤も当業者に知られているであろう。米国特許第５，０８４，４６１号および第５，２７８，１７１号は、特定のアザデカリン誘導体を開示している。欧州公開ＥＰ４６８，４３４号は、２−（１−ピペリジル）ペンチルイソペンチルスルホキシドおよび２−（１−ピペリジル）エチルエチルスルフィドなどの特定のピペリジルエーテルおよびチオエーテル誘導体を開示している。ＰＣＴ国際公開公報ＷＯ９４０１４０４号は、１−（１−オキソペンチル−５−フェニルチオ）−４−（２−ヒドロキシ−１−メチル）−エチル）ピペリジンなどの特定のアシルピペリジンを開示している。米国特許第５，１０２，９１５号は、特定のシクロプロピルオキシ−スクワレン誘導体を開示している。
本発明の化合物は、ＣＥＴＰ阻害剤とは異なった経路を介して血漿ＬＤＬコレステロールレベルを低下または血漿ＨＤＬレベルを上昇させるように作用する天然に存在する化合物と組み合わせても投与してもよい。これらの天然に存在する化合物は、一般的に栄養補助食品と呼ばれ、たとえば、ニンニク抽出物およびナイアシンが含まれる。ナイアシンもＨＤＬコレステロールレベルを上昇させるので、これはＣＥＴＰ阻害剤と組み合わせるために特に魅力的な二次剤である。さらに、ナイアシンはＬＤＬコレステロールおよびトリグリセリドを低下させる。したがって、ナイアシンおよびＣＥＴＰ阻害剤の組合せは、ＨＤＬを増加させる有効性の増強の潜在性を提供するだけでなく、ＬＤＬコレステロールおよびトリグリセリドを低下させることによって、全体的な心血管危険性プロフィールに対して非常に望ましいシフトをもたらす。ナイアシンは様々な剤形で市販されている。即時放出ナイアシンは、薬局または健康食品店において店頭で購入し得る。ナイアシンの徐放性形態が入手可能であり、Ｎｉａｓｐａｎとして知られている。ナイアシンは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤であるイオバスタチンなどの他の治療剤と組み合わせてもよい。イオバスタチンを用いたこの組合せ療法はＡＤＶＩＣＯＲ（商標）（Ｋｏｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．）として知られている。長期臨床治験では、単独療法としてまたはＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤と組み合わせたナイアシンが、心血管イベント、心血管死およびすべての死因を低下させることが示されている。
任意のコレステロール吸収阻害剤を、本発明の組合せ態様における追加の構成要素として用いることができる。用語、コレステロール吸収阻害とは、化合物の、腸管腔内に含まれるコレステロールが腸管細胞に入ることならびに／または腸管細胞内からリンパ系中および／もしくは血流中へと通過することを阻止する能力をいう。そのようなコレステロール吸収阻害活性は、標準のアッセイに従って当業者によって容易に決定される（たとえば、J. Lipid Res., 34:377-395 (1993)）。コレステロール吸収阻害剤は当業者に知られており、たとえばＰＣＴ国際公開公報ＷＯ９４／００４８０号に記載されている。最近認可されたコレステロール吸収阻害剤の例はＺＥＴＩＡ（商標）（エゼチミベ）（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ／Ｍｅｒｃｋ）である。
任意のＡＣＡＴ阻害剤を本発明の組合せ療法態様で用い得る。用語、ＡＣＡＴ阻害剤とは、酵素アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼによる食事性コレステロールの細胞内エステル化を阻害する化合物をいう。そのような阻害は、J. Lipid Res., 24:1127 (1983)に記載のHeider et al.の方法などの標準のアッセイに従って当業者によって容易に決定され得る。様々なこのような化合物が当業者に知られており、たとえば、米国特許第５，５１０，３７９号は、特定のカルボキシスルホネートを開示しており、国際公開公報ＷＯ９６／２６９４８号および国際公開公報ＷＯ９６／１０５５９号はどちらもＡＣＡＴ阻害活性を有する尿素誘導体を開示している。ＡＣＡＴ阻害剤の例には、Ａｖａｓｉｍｉｂｅ（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＣＳ−５０５（Ｓａｎｋｙｏ）ならびにＥｆｌｕｃｉｍｉｂｅ（Ｅｌｌ ＬｉｌｌｙおよびＰｉｅｒｒｅ Ｆａｂｒｅ）などの化合物が含まれる。
リパーゼ阻害剤を本発明の組合せ療法態様で用い得る。リパーゼ阻害剤とは、食事性トリグリセリドまたは血漿リン脂質の遊離脂肪酸および対応するグリセリド（たとえばＥＬ、ＨＬなど）への代謝切断を阻害する化合物である。通常の生理的条件下では、脂肪分解は、リパーゼ酵素の活性化セリン部分のアシル化を含む２工程のプロセスを介して起こる。これにより脂肪酸−リパーゼヘミアセタール中間体の産生がもたらされ、次いでこれが切断されてジグリセリドが放出される。さらなる脱アシル化後、リパーゼ−脂肪酸中間体が切断され、遊離リパーゼ、グリセリドおよび脂肪酸がもたらされる。腸管内では、生じる遊離脂肪酸およびモノグリセリドが胆汁酸−リン脂質ミセル内に取り込まれ、続いてこれが小腸の刷子縁のレベルで吸収される。ミセルは最終的にカイロミクロンとして末梢循環内に入る。そのようなリパーゼ阻害活性は、標準のアッセイに従って当業者によって容易に決定される（たとえば、Meth. Enzymol., 286:190-231）。膵臓リパーゼは、トリグリセリドからの１−および３−炭素位置における脂肪酸の代謝切断を媒介する。経口摂取された脂肪の代謝の主要な部位は膵臓ティパーゼによる十二指腸および近位空腸内であり、これは通常、小腸上部における脂肪の分解に必要な量の大過剰で分泌される。膵臓リパーゼが食事性トリグリセリドの吸収に必要な主要な酵素であるので、阻害剤は、肥満症および他の関連する状態の治療において有用性を有する。そのような膵臓リパーゼ阻害活性は、標準のアッセイに従って当業者によって容易に決定される（たとえば、Meth. Enzymol., 286:190-231）。
胃リパーゼとは、食事性脂肪の消化の約１０〜４０％を担っている免疫学的に判明なリパーゼである。胃リパーゼは、機械的刺激、食品の摂取、脂肪性の食事の存在または交感神経剤に応答して分泌される。経口摂取された脂肪の胃での脂肪分解は、腸管内での膵臓リパーゼの活性を始動するために必要な脂肪酸の供給において生理的に重要であり、膵臓不全に関連する様々な生理的および病的状態における脂肪吸収にも重要である。たとえば、C.K. Abrams et al., Gastroenterology, 92:125 (1987)を参照されたい。そのような胃リパーゼ阻害活性は、標準のアッセイに従って当業者によって容易に決定される（たとえば、Meth. Enzymol., 286:190-231）。
様々な胃および／または膵臓リパーゼ阻害剤が当業者に知られている。好ましいリパーゼ阻害剤は、リプスタチン、テトラヒドロリプスタチン（オーリスタット）、バリラクトン、エステラスチン、エベラクトンＡ、およびエベラクトンＢからなる群から選択される阻害剤である。化合物テトラヒドロリプスタチンが特に好ましい。リパーゼ阻害剤のＮ−３−トリフルオロメチルフェニル−Ｎ’−３−クロロ−４’−トリフルオロメチルフェニル尿素、およびそれに関連する様々な尿素誘導体は、米国特許第４，４０５，６４４号に開示されている。リパーゼ阻害剤のエステラシンは、米国特許第４，１８９，４３８号および第４，２４２，４５３号に開示されている。リパーゼ阻害剤のシクロ−Ｏ，Ｏ’−［（１，６−ヘキサンジイル）−ビス−（イミノカルボニル）］ジオキシム、およびそれに関連する様々なビス（イミノカルボニル）ジオキシムは、Petersen et al., Liebig’s Annalen, 562:205-229 (1949)に記載のように調製し得る。
様々な膵臓リパーゼ阻害剤が、本明細書中以下に記載されている。膵臓リパーゼ阻害剤のリプスタチン、（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｚ，１０Ｚ）−５−［（Ｓ）−２−ホルムアミド−４−メチル−バレリルオキシ］−２−ヘキシル−３−ヒドロキシ−７，１０−ヘキサデカン酸ラクトン、およびテトラヒドロリプスタチン（オーリスタット）、（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−［（Ｓ）−２−ホルムアミド−４−メチル−バレリルオキシ］−２−ヘキシル−３−ヒドロキシ−ヘキサデカン１，３酸ラクトン、ならびに様々に置換されたＮ−ホルミルロイシン誘導体およびその立体異性体は、米国特許第４，５９８，０８９号に開示されている。たとえば、テトラヒドロリプスタチンは、たとえば、米国特許第５，２７４，１４３号；第５，４２０，３０５号；第５，５４０，９１７号；および第５，６４３，８７４号に記載のように調製する。膵臓リパーゼ阻害剤のＦＬ−３８６、１−［４−（２−メチルプロピル）シクロヘキシル］−２−［（フェニルスルホニル）オキシ］エタノン、およびそれに関連する様々に置換されたスルホネート誘導体は、米国特許第４，４５２，８１３号に開示されている。膵臓リパーゼ阻害剤のＷＡＹ−１２１８９８、４−フェノキシフェニル−４−メチルピペリジン−１−イル−カルボキシレート、ならびにそれに関連する様々なカルバミン酸エステルおよび医薬上許容される塩は、米国特許第５，５１２，５６５号；第５，３９１，５７１号；および第５，６０２，１５１号に開示されている。膵臓リパーゼ阻害剤の、バリラクトン、およびアクチノマイセテス株ＭＧ１４７−ＣＦ２の微生物培養によるその調製方法は、Kitahara, et al., J. Antibiotics, 40(11):1647-1650 (1987)に開示されている。膵臓リパーゼ阻害剤のエベラクトンＡおよびエベラクトンＢ、ならびにアクチノマイセテス株ＭＧ７−Ｇ１の微生物培養によるその調製方法は、Umezawa et al., J. Antibiotics, 33:1594-1596 (1980)に開示されている。モノグリセリド形成の抑制におけるエベラクトンＡおよびＢの使用は、１９９６年６月４日公開の日本公開特許公報第０８−１４３４５７号に開示されている。
高コレステロール血症を含めた高脂血症用に市販されており、アテローム性動脈硬化症の予防または治療を補助することを意図する他の化合物には、Ｗｅｌｃｈｏｌ（登録商標）、Ｃｏｌｅｓｔｉｄ（登録商標）、ＬｏＣｈｏｌｅｓｔ（登録商標）およびＱｕｅｓｔｒａｎ（登録商標）などの胆汁酸金属イオン封鎖剤；ならびにＡｔｒｏｍｉｄ（登録商標）、Ｌｏｐｉｄ（登録商標）およびＴｒｉｃｏｔ（登録商標）などのフィブリン酸誘導体が含まれる。
糖尿病は、糖尿病（特にＩＩ型）、インスリン耐性、耐糖能異常、代謝症候群など、または神経障害、腎症、網膜症もしくは白内障などの糖尿病合併症の任意のものに罹患している患者に、治療上有効な量の本発明の化合物を、糖尿病を治療するために用いることができる他の薬剤（たとえばインスリン）と組み合わせて投与することによって、治療することができる。これには、本明細書中に記載の抗糖尿病剤（および特定の薬剤）のクラスが含まれる。
任意のグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤を、本発明の化合物と組み合わせて第２の薬剤として用いることができる。用語、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤とは、酵素グリコーゲンホスホリラーゼによって触媒されるグリコーゲンからグルコース−１−リン酸への生物変換を阻害する化合物をいう。そのようなグリコーゲンホスホリラーゼ阻害活性は、標準のアッセイに従って当業者によって容易に決定される（たとえば、J. Med. Chem., 41:2934-2938 (1998)）。国際公開公報ＷＯ９６／３９３８４号および国際公開公報ＷＯ９６／３９３８５号に記載されているものを含めて、様々なグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤が当業者に知られている。
任意のアルドースレダクターゼ阻害剤を、本発明の化合物と組み合わせて用いることができる。用語、アルドースレダクターゼ阻害剤とは、酵素アルドースレダクターゼによって触媒されるグルコースからソルビトールへの生物変換を阻害する化合物をいう。アルドースレダクターゼ阻害は、標準のアッセイに従って当業者によって容易に決定される（たとえば、Malone, J., “Red Celt Sorbitol, an Indicator of Diabetic Control”, Diabetes, 29:861-864 (1980)）。６−（５−クロロ−３−メチルベンゾフラン−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを含めた米国特許第６，５７９，８７９号に記載されているものなど様々なアルドースレダクターゼ阻害剤が当業者に知られている。
任意のソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害剤を、本発明の化合物と組み合わせて用いることができる。用語、ソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害剤とは、酵素ソルビトールデヒドロゲナーゼによって触媒されるソルビトールからフルクトースへの生物変換を阻害する化合物をいう。そのようなソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害剤活性は、標準のアッセイに従って当業者によって容易に決定される（たとえば、Analyt. Biochem., 280:329-331 (2000)）。様々なソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害剤が知られており、たとえば、米国特許第５，７２８，７０４号および第５，８６６，５７８号は、酵素ソルビトールデヒドロゲナーゼを阻害することによって糖尿病合併症を治療または予防するための化合物および方法を開示している。
任意のグルコシダーゼ阻害剤を、本発明の化合物と組み合わせて用いることができる。グルコシダーゼ阻害剤は、グリコシド加水分解酵素、たとえばアミラーゼまたはマルターゼによる、複雑な炭水化物の、生物が利用可能な単糖、たとえばグルコースへの酵素加水分解を阻害する。グルコシダーゼの迅速な代謝作用は、特に高レベルの炭水化物摂取後に、食事性高血糖症の状態をもたらし、これは、脂肪性または糖尿病性対象では、インスリン分泌の増強、脂肪合成の増加および脂肪分解の減少につながる。このような高血糖症に続いて、存在するインスリンレベルの増大によって低血糖症が頻繁に起こる。さらに、胃内に残った糜粥が胃液の産生を促進することが知られており、これは、胃炎または十二指腸潰瘍の発生を開始させるまたは支援する。したがって、グルコシダーゼ阻害剤は、炭水化物が胃を通ることの加速および腸管からのグルコースの吸収の阻害において、有用性を有することが知られている。さらに、炭水化物から脂肪組織の脂質への変換、続いて食事性脂肪の脂肪組織堆積内への取り込みがしかるべく減少または遅延され、それにより生じる有害な異常が減少または阻止される利点が付随して伴う。そのようなグルコシダーゼ阻害活性は、標準のアッセイに従って当業者によって容易に決定される（たとえば、Biochemistry, 8:4214 (1969)）。一般に好ましいグルコシダーゼ阻害剤にはアミラーゼ阻害剤が含まれる。アミラーゼ阻害剤とは、デンプンまたはグリコーゲンからマルトースへの酵素分解を阻害するグルコシダーゼ阻害剤である。そのようなアミラーゼ阻害活性は、標準のアッセイに従って当業者によって容易に決定される（たとえば、Meth. Enzymol., 1:149 (1955)）。このような酵素分解の阻害は、グルコースおよびマルトースを含めた生物が利用可能な糖の量を減少させ、およびそれにより付随して生じる有害な状態を軽減させるために有益である。
様々なグルコシダーゼ阻害剤が当業者に知られており、例を以下に提供する。好ましいグルコシダーゼ阻害剤は、アカルボース、アジポシン、ボグリボース、ミグリトール、エミグリテート、カミグリボース、テンダミステート、トレスタチン、プラジミシン−Ｑおよびサルボスタチンからなる群から選択される阻害剤である。グルコシダーゼ阻害剤のアカルボース、およびそれに関連する様々なアミノ糖誘導体は、それぞれ米国特許第４，０６２，９５０号および第４，１７４，４３９号に開示されている。グルコシダーゼ阻害剤のアジポシンは、米国特許第４，２５４，２５６号に開示されている。グルコシダーゼ阻害剤のボグリボース、３，４−ジデオキシ−４−［［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ］−２−Ｃ−（ヒドロキシメチル）−Ｄ−エピ−イノシトールおよびそれに関連する様々なＮ−置換の擬似アミノ糖は、米国特許第４，７０１，５５９号に開示されている。グルコシダーゼ阻害剤のミグリトール、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（２−ヒドロキシエチル）−２−（ヒドロキシメチル）−３，４，５−ピペリジントリオール、およびそれに関連する様々な３，４，５−トリヒドロキシピペリジンは、米国特許第４，６３９，４３６号に開示されている。グルコシダーゼ阻害剤のエミグリテート、ｐ−［２−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ピペリジノ］エトキシ］−安息香酸エチル、それに関連する様々な誘導体およびその医薬上許容される酸付加塩は、米国特許第５，１９２，７７２号に開示されている。グルコシダーゼ阻害剤のＭＤＬ−２５６３７、２，６−ジデオキシ−７−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノ−シル−２，６−イミノ−Ｄ−グリセロ−Ｌ−グルコ−ヘプチトール、それに関連する様々なホモ二糖およびその医薬上許容される酸付加塩は、米国特許第４，６３４，７６５号に開示されている。グルコシダーゼ阻害剤のカミグリボース、メチル６−デオキシ−６−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ピペリジノ］−（α−Ｄ−グルコピラノシドセスキハイドレート、それに関連するデオキシ−ノジリマイシン誘導体、その様々な医薬上許容される塩ならびにそれを調製するための合成方法は、米国特許第５，１５７，１１６号および第５，５０４，０７８号に開示されている。グリコシダーゼ阻害剤のサルボスタチンおよびそれに関連する様々な擬似糖類は、米国特許第５，０９１，５２４号に開示されている。
様々なアミラーゼ阻害剤が当業者に知られている。アミラーゼ阻害剤のテンダミスタットおよびそれに関連する様々な環状ペプチドは、米国特許第４，４５１，４５５号に開示されている。アミラーゼ阻害剤ＡＩ−３６８８およびそれに関連する様々な環状ポリペプチドは、米国特許第４，６２３，７１４号に開示されている。アミラーゼ阻害剤の、トレスタチンＡ、トレスタチンＢおよびトレスタチンＣの混合物からなるトレスタチン、ならびにそれに関連する様々なトレハロース含有アミノ糖は、米国特許第４，２７３，７６５号に開示されている。
本発明の化合物と組み合わせて第２の薬剤として用いることができるさらなる抗糖尿病化合物には、たとえば、以下のものが含まれる：ビグアニド（たとえばメトホルミン）、インスリン分泌促進物質（たとえば、スルホニル尿素およびグリニド）、グリタゾン、非グリタゾンＰＰＡＲγ作用剤、ＰＰＡＲβ作用剤、ＤＰＰ−ＩＶの阻害剤、ＰＤＥ５の阻害剤、ＧＳＫ−３の阻害剤、グルカゴン拮抗剤、ｆ−１，６−ＢＰａｓｅの阻害剤（Ｍｅｔａｂａｓｉｓ／Ｓａｎｋｙｏ）、ＧＬＰ−１／類似体（ＡＣ２９９３、エクセンジン−４としても知られる）、インスリンおよびインスリン模倣体（Ｍｅｒｃｋ ｎａｔｕｒａｌ ｐｒｏｄｕｃｔｓ）。他の例には、ＰＫＣ−β阻害剤およびＡＧＥブレーカーが含まれる。
本発明の化合物は、抗肥満剤と組み合わせて用いることができる。任意の抗肥満剤をこのような組合せにおける第２の薬剤として用いることができ、例を本明細書中に提供する。そのような抗肥満活性は、標準のアッセイに従って当業者によって容易に決定される当分野で知られている。
適切な抗肥満剤には、フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、プソイドエフェドリン、フェンテルミン、β3アドレナリン作動性受容体作用剤、アポリポタンパク質−Ｂ分泌／ミクロソームトリグリセリド転送タンパク質（アポ−Ｂ／ＭＴＰ）阻害剤、ＭＣＲ−４−作用剤、コレシストキニン−Ａ（ＣＣＫ−Ａ）作用剤、モノアミン再取り込み阻害剤（たとえばシブトラミン）、交感神経刺激剤、セロトニン作動剤、カンナビノイド受容体（ＣＢ−１）拮抗剤（たとえば、米国特許第５，６２４，９４１号に記載のリモナバント（ＳＲ−１４１，７１６Ａ）、米国特許公開第２００４／００９２５２０号に記載のものなどのプリン化合物；米国非仮特許出願第１０／７６３，１０５号に記載のものなどのピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン化合物；ならびに米国仮出願第６０号／５１８，２８０号に記載のものなどの二環状ピラゾリルおよびイミダゾリル化合物、ドーパミン作用剤（たとえばブロモクリプチン）、メラニン形成細胞刺激ホルモン受容体類似体、５ＨＴ２ｃ作用剤、メラニン凝集ホルモン拮抗剤、レプチン（ＯＢタンパク質）、レプチン類似体、レプチン受容体作用剤、ガラニン拮抗剤、リパーゼ阻害剤（たとえば、テトラヒドロリプスタチン、すなわちオーリスタット）、ボンベシン作用剤、食欲抑制剤（たとえばボンベシン作用剤）、神経ペプチド−Ｙ拮抗剤、サイロキシン、甲状腺ホルモン模倣体、デヒドロエピアンドロステロンまたはその類似体、糖質コルチコイド受容体作用剤または拮抗剤、オレキシン受容体拮抗剤、ウロコルチン結合タンパク質拮抗剤、グルカゴン様ペプチド−１受容体作用剤、毛様体神経栄養因子（たとえばＡｘｏｋｉｎｅ（商標））、ヒトアグーチ関連タンパク質（ＡＧＲＰ）、グレリン受容体拮抗剤、ヒスタミン３受容体拮抗剤または逆作用剤、ニューロメディンＵ受容体作用剤などが含まれる。リモナバント（ＳＲ−１４１，７１６Ａ、Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓから入手可能な商品名Ａｃｏｍｐｌｉａ（商標）の下でも知られている）は、米国特許第５，６２４，９４１号に記載のように調製することができる。他の適切なＣＢ−１拮抗剤には、米国特許第５，７４７，５２４号、第６，４３２，９８４号および第６，５１８，２６４号；米国特許公開ＵＳ２００４／００９２５２０号、ＵＳ２００４／０１５７８３９号、ＵＳ２００４／０２１４８５５号、およびＵＳ２００４／０２１４８３８号；米国特許出願第１０／９７１，５９９号；ならびにＰＣＴ国際公開公報ＷＯ０２／０７６９４９号、国際公開公報ＷＯ０３１０７５６６０号、国際公開公報ＷＯ０４／０４８３１７号、国際公開公報ＷＯ０４／０１３１２０号、および国際公開公報ＷＯ０４／０１２６７１号に記載のものが含まれる。
抗肥満剤として用いるための好ましいアポリポタンパク質−Ｂ分泌／ミクロソームトリグリセリド転送タンパク質（アポ−Ｂ／ＭＴＰ）阻害剤は、米国特許第６，７２０，３５１号に記載されているジルロタピド；米国特許第５，５２１，１８６号および第５，９２９，０７５号に記載されている４−（４−（４−（４−（（２−（（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）メチル）−２−（４−クロロフェニル）−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−ｓｅｃ−ブチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３（４Ｈ）−オン（Ｒ１０３７５７）；ならびに米国特許第６，２６５，４３１号に記載されているインプリタピド（ＢＡＹ１３−９９５２）などの腸選択的ＭＴＰ阻害剤である。本明細書中で使用する用語「腸選択的」とは、ＭＴＰ阻害剤が、全身曝露と比較して胃腸管組織への曝露が高いことを意味する。
任意の甲状腺ホルモン模倣体を、本発明の化合物と組み合わせて第２の薬剤として用いることができる。そのような甲状腺ホルモン模倣体の活性は、標準のアッセイに従って当業者によって容易に決定される（たとえば、Atherosclerosis, 126: 53-63 (1996)）。様々な甲状腺ホルモン模倣体が当業者に知られており、たとえば、米国特許第４，７６６，１２１号；第４，８２６，８７６号；第４，９１０，３０５号；第５，０６１，７９８号；第５，２８４，９７１号；第５，４０１，７７２号；第５，６５４，４６８号；および第５，５６９，６７４号に開示されているものがある。他の抗肥満剤には、米国特許第４，９２９，６２９号に記載のように調製することができるシブトラミンならびに米国特許第３，７５２，８１４号および第３，７５２，８８８号に記載のように調製することができるブロモクリプチンが含まれる。
また、本発明の化合物は、他の血圧降下剤と組み合わせて用いることもできる。任意の血圧降下剤をこのような組合せにおける第２の薬剤として用いることができ、例を本明細書中に提供する。そのような血圧降下活性は、標準のアッセイ（たとえば血圧測定）に従って当業者によって容易に決定される。
現在市販されている血圧降下剤を含む製品の例には、Ｃａｒｄｉｚｅｍ（登録商標）、Ａｄａｌａｔ（登録商標）、Ｃａｌａｎ（登録商標）、Ｃａｒｄｅｎｅ（登録商標）、Ｃｏｖｅｒａ（登録商標）、Ｄｉｌａｃｏｒ（登録商標）、ＤｙｎａＣｉｒｃ（登録商標）、Ｐｒｏｃａｒｄｉａ ＸＬ（登録商標）、Ｓｕｌａｒ（登録商標）、Ｔｉａｚａｃ（登録商標）、Ｖａｓｃｏｒ（登録商標）、Ｖｅｒｅｌａｎ（登録商標）、Ｉｓｏｐｔｉｎ（登録商標）、Ｎｉｍｏｔｏｐ（登録商標）、Ｎｏｒｖａｓｃ（登録商標）、およびＰｌｅｎｄｉｌｅなどのカルシウムチャネルブロッカー；Ａｃｃｕｐｒｉｌ（登録商標）、Ａｌｔａｃｅ（登録商標）、Ｃａｐｔｏｐｒｉｌ（登録商標）、Ｌｏｔｅｎｓｉｎ（登録商標）、Ｍａｖｉｋ（登録商標）、Ｍｏｎｏｐｒｉｌ（登録商標）、Ｐｒｉｎｉｖｉｌ（登録商標）、Ｕｎｉｖａｓｃ（登録商標）、Ｖａｓｏｔｅｃ（登録商標）およびＺｅｓｔｒｉｌ（登録商標）などのアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤が含まれる。
アムロジピンおよび関連するジヒドロピリジン化合物は、強力な抗虚血剤および血圧降下剤として米国特許第４，５７２，９０９号に開示されている。米国特許第４，８７９，３０３号は、アムロジピンベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸アムロジピンとも呼ばれる）を開示している。アムロジピンおよびベシル酸アムロジピンは、強力かつ長時間持続するカルシウムチャネルブロッカーである。したがって、アムロジピン、ベシル酸アムロジピン、マレイン酸アムロジピンおよびアムロジピンの他の医薬上許容される酸付加塩は、血圧降下剤および抗虚血剤として有用性を有する。ベシル酸アムロジピンは、現在Ｎｏｒｖａｓｃ（登録商標）として市販されている。
本発明の範囲内にあるカルシウムチャネルブロッカーには、それだけには限定されないが、米国特許第３，９６２，２３８号または米国再発行特許第３０，５７７号に記載のように調製し得るベプリジル；米国特許第４，５６７，１７５号に開示のように調製し得るクレンチアゼム；米国特許第３，２６２，９７７号に開示のように調製し得るジルチアゼム、フェンジリン；米国特許第３，２６１，８５９号に開示のように調製し得るガロパミル；米国特許第４，８０８，６０５号に開示のように調製し得るミベフラジル；米国特許第３，１５２，１７３号に開示のように調製し得るプレニラミン；米国特許第４，７８６，６３５号に開示のように調製し得るセモチアジル；米国特許第３，３７１，０１４号に開示のように調製し得るテロジリン；米国特許第３，２６１，８５９号に開示のように調製し得るベラパミル；米国特許第４，５７２，９０９号に開示のように調製し得るアラニピン；米国特許第４，２２０，６４９号に開示のように調製し得るバルニジピン；欧州特許出願公開第１０６，２７５号に開示のように調製し得るベニジピン；米国特許第４，６７２，０６８号に開示のように調製し得るシルニジピン；米国特許第４，８８５，２８４号に開示のように調製し得るエホニジピン；米国特許第４，９５２，５９２号に開示のように調製し得るエルゴジピン；米国特許第４，２６４，６１１号に開示のように調製し得るフェロジピン；米国特許第４，４６６，９７２号に開示のように調製し得るイスラジピン；米国特許第４，８０１，５９９号に開示のように調製し得るラシジピン；米国特許第４，７０５，７９７号に開示のように調製し得るレルカニジピン；米国特許第４，８９２，８７５号に開示のように調製し得るマニジピン；米国特許第３，９８５，７５８号に開示のように調製し得るニカルジピン；米国特許第３，４８５，８４７号に開示のように調製し得るニフェジピン；米国特許第４，３３８，３２２号に開示のように調製し得るニルバジピン；米国特許第３，７９９，９３４号に開示のように調製し得るニモジピン；米国特許第４，１５４，８３９号に開示のように調製し得るニソルジピン；米国特許第３，７９９，９３４号に開示のように調製し得るニトレンジピン；米国特許第２，８８２，２７１号に開示のように調製し得るシンナリジン；米国特許第３，７７３，９３９号に開示のように調製し得るフルナリジン；米国特許第３，２６７，１０４号に開示のように調製し得るリドフラジン；米国特許第４，６６３，３２５号に開示のように調製し得るイオメリジン（Ｉｏｍｅｒｉｚｉｎｅ）；ハンガリー特許第１５１，８６５号に開示のように調製し得るベンシクラン；ドイツ特許第１，２６５，７５８号に開示のように調製し得るエタフェノン；および英国特許第１，０２５，５７８号に開示のように調製し得るペルヘキシリンが含まれる。
本発明の範囲内にあるアンジオテンシン変換酵素阻害剤（ＡＣＥ−阻害剤）には、それだけには限定されないが、米国特許第４，２４８，８８３号に記載のように調製し得るアラセプリル；米国特許第４，４１０，５２０号に開示のように調製し得るベナゼプリル；米国特許第４，０４６，８８９号および第４，１０５，７７６号に開示のように調製し得るカプトプリル；米国特許第４，４６２，７９０号に開示のように調製し得るセロナプリル；米国特許第４，３８５，０５１号に開示のように調製し得るデラプリル；米国特許第４，３７４，８２９号に開示のように調製し得るエナラプリル；米国特許第４，３３７，２０１号に開示のように調製し得るフォシノプリル；米国特許第４，５０８，７２７号に開示のように調製し得るイマダプリル；米国特許第４，５５５，５０２号に開示のように調製し得るリシノプリル；ベルギー特許第８９３，５５３号に開示のように調製し得るモベルトプリル；米国特許第４，５０８，７２９号に開示のように調製し得るペリンドプリル；米国特許第４，３４４，９４９号に開示のように調製し得るキナプリル；米国特許第４，５８７，２５８号に開示のように調製し得るラミプリル；米国特許第４，４７０，９７２号に開示のように調製し得るスピラプリル；米国特許第４，６９９，９０５号に開示のように調製し得るテモカプリル；ならびに米国特許第４，９３３，３６１号に開示のように調製し得るトランドラプリルが含まれる。
本発明の範囲内にあるアンジオテンシン−ＩＩ受容体拮抗剤（Ａ−ＩＩ拮抗剤）には、それだけには限定されないが、米国特許第５，１９６，４４４号に記載のように調製し得るカンデサルタン；米国特許第５，１８５，３５１号に開示のように調製し得るエプロサルタン；米国特許第５，２７０，３１７号に開示のように調製し得るイルベサルタン；米国特許第５，１３８，０６９号に開示のように調製し得るイオサルタン（Ｉｏｓａｒｔａｎ）；および米国特許第５，３９９，５７８号に開示のように調製し得るバルサルタンが含まれる。
本発明の範囲内にあるβ−アドレナリン作動性受容体ブロッカー（ベータ−またはβ−ブロッカー）には、それだけには限定されないが、米国特許第３，８５７，９５２号に記載のように調製し得るアセブトロール；オランダ特許出願第６，６０５，６９２号に開示のように調製し得るアルプレノロール；米国特許第４，２１７，３０５号に開示のように調製し得るアモスラロール；米国特許第３，９３２，４００号に開示のように調製し得るアロチノロール；米国特許第３，６６３，６０７号または第３，８３６，６７１号に開示のように調製し得るアテノロール；米国特許第３，８５３，９２３号に開示のように調製し得るベフノロール；米国特許第４，２５２，９８４号に開示のように調製し得るベタキソロール；米国特許第３，８５７，９８１号に開示のように調製し得るベバントロール；米国特許第４，１７１，３７０号に開示のように調製し得るビソプロロール；米国特許第４，３４０，５４１号に開示のように調製し得るボピンドロール；米国特許第３，６６３，５７０号に開示のように調製し得るブクモロール；米国特許第３，７２３，４７６号に開示のように調製し得るブフェトロール；米国特許第３，９２９，８３６号に開示のように調製し得るブフラロール；米国特許第３，９４０，４８９号および第３，９６１，０７１号に開示のように調製し得るブニトロロール；米国特許第３，３０９，４０６号に開示のように調製し得るブプランドロール；フランス特許第１，３９０，０５６号に開示のように調製し得る塩酸ブチリジン；米国特許第４，２５２，８２５号に開示のように調製し得るブトフィロロール；ドイツ特許第２，２４０，５９９号に開示のように調製し得るカラムゾロール；米国特許第３，９１０，９２４号に開示のように調製し得るカルテオロール；米国特許第４，５０３，０６７号に開示のように調製し得るカルベジロール；米国特許第４，０３４，００９号に開示のように調製し得るセリプロロール；米国特許第４，０５９，６２２号に開示のように調製し得るセタモロール；ドイツ特許第２，２１３，０４４号に開示のように調製し得るクロラノロール；Clifton et al., J. Med. Chem., 25:670 (1982)に開示のように調製し得るジレバロール；欧州特許公開出願第４１，４９１号に開示のように調製し得るエパノロール；米国特許第４，０４５，４８２号に開示のように調製し得るインデノロール；米国特許第４，０１２，４４４号に開示のように調製し得るラベタロール；米国特許第４，４６３，１７６号に開示のように調製し得るレボブノロール；Seeman et al., Heir. Chim. Acta, 54:241 (1971)に開示のように調製し得るメピンドロール；チェコスロバキア特許出願第１２８，４７１号に開示のように調製し得るメチプラノロール；米国特許第３，８７３，６００号に開示のように調製し得るメトプロロール；米国特許第３，５０１，７６９号に開示のように調製し得るモプロロール；米国特許第３，９３５号、２６７に開示のように調製し得るナドロール；米国特許第３，８１９，７０２号に開示のように調製し得るナドキソロール；米国特許第４，６５４，３６２号に開示のように調製し得るネビバロール；米国特許第４，３９４，３８２号に開示のように調製し得るニプラジロール；英国特許第１，０７７，６０３号に開示のように調製し得るオキシプレノロール；米国特許第３，５５１，４９３号に開示のように調製し得るペルブトロール；スイス特許第４６９，００２号および第４７２，４０４号に開示のように調製し得るピンドロール；米国特許第３，４０８，３８７号に開示のように調製し得るプラクトロール；英国特許第９０９，３５７号に開示のように調製し得るプロネタロール；米国特許第３，３３７，６２８号および第３，５２０，９１９号に開示のように調製し得るプロプラノロール；Uloth et al., J. Med. Chem., 9:88 (1966)に開示のように調製し得るソタロール；ドイツ特許第２，７２８，６４１号に開示のように調製し得るスフィナロール；米国特許第３，９３５，２５９号および第４，０３８，３１３号に開示のように調製し得るタリンドール；米国特許第３，９６０，８９１号に開示のように調製し得るテルタトロール；米国特許第４，１２９，５６５号に開示のように調製し得るチリソロール；米国特許第３，６５５，６６３号に開示のように調製し得るチモロール；米国特許第３，４３２，５４５号に開示のように調製し得るトリプロロール；ならびに米国特許第４，０１８，８２４号に開示のように調製し得るキシベノロールが含まれる。
本発明の範囲内にあるα−アドレナリン作動性受容体ブロッカー（アルファ−またはα−ブロッカー）には、それだけには限定されないが、米国特許第４，２１７，３０７号に記載のように調製し得るアモスラロール；米国特許第３，９３２，４００号に開示のように調製し得るアロチノロール；米国特許第４，２５２，７２１号に開示のように調製し得るダピプラゾール；米国特許第４，１８８，３９０号に開示のように調製し得るドキサゾシン；米国特許第３，３９９，１９２号に開示のように調製し得るフェンスピリド；米国特許第３，５２７，７６１号に開示のように調製し得るインドラミン；ラベトロール；米国特許第３，９９７，６６６号に開示のように調製し得るナフトピジル；米国特許第３，２２８，９４３号に開示のように調製し得るニセルゴリン；米国特許第３，５１１，８３６号に開示のように調製し得るプラゾシン；米国特許第４，７０３，０６３号に開示のように調製し得るタムスロシン；米国特許第２，１６１，９３８号に開示のように調製し得るトラゾリン；米国特許第３，６６９，９６８号に開示のように調製し得るトリマゾシン；および当業者に周知の方法に従って天然源から単離し得るヨヒムビンが含まれる。
本明細書中で使用する用語「血管拡張剤」には、大脳血管拡張剤、冠血管拡張剤および末梢血管拡張剤が含まれることを意味する。本発明の範囲内にある大脳血管拡張剤には、それだけには限定されないが、ベンシクラン；シンナリジン；Kennedy et al., J. Am. Chem. Soc., 77:250 (1955)に開示されているように天然源から単離するか、またはKennedy, J. Biol. Chem., 1956, 222, 185に開示されている合成し得るシチコリン；米国特許第３，６６３，５９７号に開示のように調製し得るシクランデラート；ドイツ特許第１，９１０，４８１号に開示のように調製し得るシクロニカート；英国特許第８６２，２４８号に開示のように調製し得るジクロロ酢酸ジイソプロピルアミン；Hermann et al., J. Am. Chem. Soc., 101:1540 (1979)に開示のように調製し得るエブルナモニン；米国特許第４，６７８，７８３号に開示のように調製し得るファスジル；米国特許第３，８１８，０２１号に開示のように調製し得るフェノキセジル；米国特許第３，７７３，９３９号に開示のように調製し得るフルナリジン；米国特許第３，８５０，９４１号に開示のように調製し得るイブジラスト；米国特許第３，５０９，１６４号に開示のように調製し得るイフェンプロジル；米国特許第４，６６３，３２５号に開示のように調製し得るイオメリジン；米国特許第３，３３４，０９６号に開示のように調製し得るナフロニル；Blicke et al., J. Am. Chem. Soc., 64:1722 (1942)に開示のように調製し得るニカメタート；上記に開示のように調製し得るニセルゴリン；米国特許第３，７９９，９３４号に開示のように調製し得るニモジピン；Goldberg, Chem. Prod. Chem. News, 17:371 (1954)に総説されているように調製し得るパパベリン；ドイツ特許第８６０，２１７号に開示のように調製し得るペンチフィリン；米国特許第３，５６３，９９７号に開示のように調製し得るチノフェドリン；米国特許第３，７７０，７２４号に開示のように調製し得るビンカミン；米国特許第４，０３５，７５０号に開示のように調製し得るビンポセチン；および米国特許第２，５００，４４４号に開示のように調製し得るビキジルが含まれる。
本発明の範囲内にある冠血管拡張剤には、それだけには限定されないが、米国特許第３，０１０，９６５号に記載のように調製し得るアモトリフェン；J. Chem. Soc. 1958, 2426に開示のように調製し得るベンダゾール；米国特許第３，３５５，４６３号に開示のように調製し得る半コハク酸ベンフロジル；米国特許第３，０１２，０４２号に開示のように調製し得るベンジオダロン；英国特許第７４０，９３２号に開示のように調製し得るクロラシジン；米国特許第３，２８２，９３８号に開示のように調製し得るクロモナール；英国特許第１，１６０，９２５号に開示のように調製し得るクロベンフラール；当業者に周知の方法に従ってプロパンジオールから調製し得るクロニトラート、たとえば、Annalen, 1870, 155, 165参照；米国特許第４，４５２，８１１号に開示のように調製し得るクロリクロメン；米国特許第３，５３２，６８５号に開示のように調製し得るジラゼプ；英国特許第８０７，８２６号に開示のように調製し得るジピリダモール；ドイツ特許第２，５２１，１１３号に開示のように調製し得るドロプレニラミン；英国特許第８０３，３７２号および第８２４，５４７号に開示のように調製し得るエフロキサート；当業者に周知の方法に従ってエリスリトールのニトロ化によって調製し得る四硝酸エリスリチル；ドイツ特許第１，２６５，７５８号に開示のように調製し得るエタフェノン；米国特許第３，２６２，９７７号に開示のように調製し得るフェンジリン；ドイツ特許第２，０２０，４６４号に開示のように調製し得るフロレジル；ソ連特許第１１５，９０５号に開示のように調製し得るガングレフェン；米国特許第２，３５７，９８５号に開示のように調製し得るヘキセストロール；米国特許第３，２６７，１０３号に開示のように調製し得るヘキソベンジン；スウェーデン特許第１６８，３０８号に開示のように調製し得るトシル酸イトラミン；Baxter et al., Journal of the Chemical Society, 1949, S 30に開示のように調製し得るケリン；米国特許第３，２６７，１０４号に開示のように調製し得るリドフラジン；当業者に周知の方法に従ってマンニトールのニトロ化によって調製し得る六硝酸マンニトール；米国特許第３，１１９，８２６号に開示のように調製し得るメジバジン；ニトログリセリン；当業者に周知の方法に従ってペンタエリスリトールのニトロ化によって調製し得る四硝酸ペンタエリスリトール；ドイツ特許第６３８，４２２号−３に開示のように調製し得るペントリニトロール；上記に開示のように調製し得るペルヘキシリン；米国特許第３，３５０，４００号に開示のように調製し得るピメフィリン；米国特許第３，１５２，１７３号に開示のように調製し得るプレニラミン；フランス特許第１，１０３，１１３号に開示のように調製し得る硝酸プロパチル；東ドイツ特許第５５，９５６号に開示のように調製し得るトラピジル；米国特許第２，７６９，０１５号に開示のように調製し得るトリクロミル；米国特許第３，２６２，８５２号に開示のように調製し得るトリメタジジン；当業者に周知の方法に従ってトリエタノールアミンのニトロ化、次いでリン酸を用いた沈殿によって調製し得るリン酸トロールニトラート；米国特許第２，８１６，１１８号および第２，９８０，６９９号に開示のように調製し得るビスナジンが含まれる。
本発明の範囲内にある末梢血管拡張剤には、それだけには限定されないが、米国特許第２，９７０，０８２号に記載のように調製し得るニコチン酸アルミニウム；Corrigan et al., J. Am. Chem. Soc., 67:1894 (1945)に開示のように調製し得るバメタン；上記に開示のように調製し得るベンシクラン；Walter et al., J. Am. Chem. Soc., 63:2771 (1941)に開示のように調製し得るベータヒスチン；Hamburg et al., Arch. Biochem. Biophys., 76:252 (1958)に開示のように調製し得るブラジキニン；米国特許第４，１４６，６４３号に開示のように調製し得るブロビンカミン；米国特許第３，５４２，８７０号に開示のように調製し得るブフェニオード；米国特許第３，８９５，０３０号に開示のように調製し得るブフロメジル；米国特許第３，３３８，８９９号に開示のように調製し得るブタラミン；フランス特許第１，４６０，５７１号に開示のように調製し得るセチエジル；ドイツ特許第１，９１０，４８１号に開示のように調製し得るシクロニカート；ベルギー特許第７３０，３４５号に開示のように調製し得るシネパジド；上記に開示のように調製し得るシンナリジン；上記に開示のように調製し得るシクランデラート；上記に開示のように調製し得るジクロロ酢酸ジイソプロピルアミン；英国特許第９８４，８１０号に開示のように調製し得るエレドイシン；上記に開示のように調製し得るフェノキセジル；上記に開示のように調製し得るフルナリジン；米国特許第３，３８４，６４２号に開示のように調製し得るヘプロニカート；上記に開示のように調製し得るイフェンプロジル；米国特許第４，６９２，４６４号に開示のように調製し得るイロプロスト；Badgett et al., J. Am. Chem. Soc., 69:2907 (1947)に開示のように調製し得るナイアシン酸イノシトール；米国特許第３，０５６，８３６号に開示のように調製し得るイソクススプリン；Biochem. Biophys. Res. Commun., 6:210 (1961)に開示のように調製し得るカリジン；ドイツ特許第１，１０２，９７３号に開示のように調製し得るカリクレイン；ドイツ特許第９０５，７３８号に開示のように調製し得るモキシシライト；上記に開示のように調製し得るナフロニル；上記に開示のように調製し得るニカメタート；上記に開示のように調製し得るニセルゴリン；スイス特許第３６６，５２３号に開示のように調製し得るニコフラノース；米国特許第２，６６１，３７２号および第２，６６１，３７３号に開示のように調製し得るニリドリン；上記に開示のように調製し得るペンチフィリン；米国特許第３，４２２，１０７号に開示のように調製し得るペントキシフィリン；米国特許第３，２９９，０６７号に開示のように調製し得るピリベジル；Merck Index, Twelfth Edition, Budaveri, Ed., New Jersey, p. 1353 (1996)に引用されている方法の任意のものによって調製し得るプロスタグランジンＥ1；ドイツ特許第２，３３４，４０４号に開示のように調製し得るスロクチジル；米国特許第２，１６１，９３８号に開示のように調製し得るトラゾリン；ならびにドイツ特許第１，１０２，７５０号に開示のように調製し得るナイアシン酸キサンチノールが含まれる。
本発明の範囲内の用語「利尿性」には、利尿性ベンゾチアジアジン誘導体、利尿性有機水銀化合物、利尿性プリン、利尿性ステロイド、利尿性スルホンアミド誘導体、利尿性ウラシル、ならびに、オーストリア特許第１６８，０６３号に開示のように調製し得るアマノジン；ベルギー特許第６３９，３８６号に開示のように調製し得るアミロライド；Tschitschibabin, Annalen, 1930, 479, 303に開示のように調製し得るアルブチン；オーストリア特許第１６８，０６３号に開示のように調製し得るクロラザニル；米国特許第３，２５５，２４１号に開示のように調製し得るエタクリン酸；米国特許第３，０７２，６５３号に開示のように調製し得るエトゾリン；英国特許第８５６，４０９号に開示のように調製し得るヒドラカルバジン；米国特許第３，１６０，６４１号に開示のように調製し得るイソソルビド；Freudenberg et al., Ber., 90:957 (1957)に開示のように調製し得るマンニトール；メトカルコン；米国特許第４，０１８，８９０号に開示のように調製し得るムゾリミン；上記に開示のように調製し得るペルヘキシリン；米国特許第３，７５８，５０６号に開示のように調製し得るチクリナフェン；米国特許第３，０５１，２３０号に開示のように調製し得るトリアムテレン；および尿素などの他の利尿性が含まれることを意味する。
本発明の範囲内にある利尿性ベンゾチアジアジン誘導体には、それだけには限定されないが、英国特許第９０２，６５８号に開示のように調製し得るアルチアジド；米国特許第３，２６５，５７３号に開示のように調製し得るベンドロフルメチアジド；ベンズチアジド、McManus et al., 136th Am. Soc. Meeting (Atlantic City, September 1959), Abstract of papers, pp 13-O；米国特許第３，１０８，０９７号に開示のように調製し得るベンジルヒドロクロロチアジド；英国特許第８６１，３６７号および第８８５，０７８号に開示のように調製し得るブチアジド；米国特許第２，８０９，１９４号および第２，９３７，１６９号に開示のように調製し得るクロロチアジド；米国特許第３，０５５，９０４号に開示のように調製し得るクロルタリドン；ベルギー特許第５８７，２２５号に開示のように調製し得るシクロペンチアジド；Whitehead et al., J. Org. Chem., 26:2814 (1961)に開示のように調製し得るシクロチアジド；米国特許第３，００９，９１１号に開示のように調製し得るエピチアジド；英国特許第８６１，３６７号に開示のように調製し得るエチアジド；米国特許第３，８７０，７２０号に開示のように調製し得るフェンキゾン；米国特許第３，５６５，９１１号に開示のように調製し得るインダパミド；米国特許第３，１６４，５８８号に開示のように調製し得るヒドロクロロチアジド；米国特許第３，２５４，０７６号に開示のように調製し得るヒドロフルメチアジド；Close et al., J. Am. Chem. Soc., 82:1132 (1960)に開示のように調製し得るメチクロチアジド；フランス特許第Ｍ２７９０号および第１，３６５，５０４号に開示のように調製し得るメチクラン；米国特許第３，３６０，５１８号に開示のように調製し得るメトラゾン；ベルギー特許第６２０，８２９号に開示のように調製し得るパラフルチジド；米国特許第３，００９，９１１号に開示のように調製し得るポリチアジド；米国特許第２，９７６，２８９号に開示のように調製し得るキネタゾン；Close et al., J. Am. Chem. Soc., 82:1132 (1960)に開示のように調製し得るテクロチアジド；ならびにdeStevens et al., Experientia, 16:113 (1960)に開示のように調製し得るトリクロルメチアジドが含まれる。
本発明の範囲内にある利尿性スルホンアミド誘導体には、それだけには限定されないが、米国特許第２，９８０，６７９号に開示のように調製し得るアセタゾラミド；米国特許第３，１８８，３２９号に開示のように調製し得るアンブシド；米国特許第３，６６５，００２号に開示のように調製し得るアゾセミド；米国特許第３，６３４，５８３号に開示のように調製し得るブメタニド；英国特許第７６９，７５７号に開示のように調製し得るブタゾラミド；米国特許第２，８０９，１９４号、第２，９６５，６５５号および第２，９６５，６５６号に開示のように調製し得るクロルアミノフェナミド（ｃｈｌｏｒａｍｉｎｏｐｈｅｎａｍｉｄｅ）；Olivier, Rec. Trav. Chim., 37:307 (1918)に開示のように調製し得るクロフェナミド；米国特許第３，４５９，７５６号に開示のように調製し得るクロパミド；米国特許第３，１８３，２４３号に開示のように調製し得るクロレキソロン；英国特許第８５１，２８７号に開示のように調製し得るジスルファミド；英国特許第７９５，１７４号に開示のように調製し得るエトキソラミド；米国特許第３，０５８，８８２号に開示のように調製し得るフロセミド；米国特許第３，３５６，６９２号に開示のように調製し得るメフルシド；米国特許第２，７８３，２４１号に開示のように調製し得るメタゾラミド；米国特許第４，０１０，２７３号に開示のように調製し得るピレタニド；米国特許第４，０１８，９２９号に開示のように調製し得るトラセミド；日本特許第７３０５，５８５号に開示のように調製し得るトリパミド；ならびに米国特許第３，５６７，７７７号に開示のように調製し得るキシパミドが含まれる。
骨粗鬆症とは、低骨量および骨組織の劣化を特徴とし、その結果、骨脆弱化および骨折への感受性を伴う全身性骨格疾患である。米国において、この状態は２，５００万人を冒しており、これは、毎年５００，０００件の脊髄骨折、２５０，０００件の股関節骨折および２４０，０００件の手首骨折を含めた毎年１３０万件を超える骨折を引き起こしている。股関節骨折が骨粗鬆症の最も重篤な結果であり、患者の５〜２０％が１年以内に死亡し、生存者の５０％を超える人が行動能力を失う。高齢者は骨粗鬆症の危険性が最も高く、したがって、この問題は集団の加齢に伴って有意に増加すると予測される。世界中で骨折の発生率は今後６０年間にわたって３倍増加すると予測されており、１つの研究では、２０５０年には世界中で４５０万件の股関節骨折が発生することが予想されている。女性は男性よりも骨粗鬆症の危険性が高い。女性は、閉経後５年間の間に骨減少の急加速を経験する。危険性を増加させる他の要素には、喫煙、アルコール依存、座ることの多い生活習慣およびカルシウム摂取不足が含まれる。
当業者は、再吸収抑制剤（たとえば、プロゲスチン、ポリホスホネート、ビスホスホネート、エストロゲン作用剤／拮抗剤、エストロゲン、エストロゲン／プロゲスチンの組合せ、Ｐｒｅｍａｒｉｎ（登録商標）、エストロン、エストリオールまたは１７α−もしくは１７β−エチニルエストラジオール）を本発明の化合物と併せて用い得ることを理解されよう。
例示的なプロゲスチンが市販源から入手可能であり、これには、アルゲストンアセトフェニド、アルトレノゲスト、酢酸アマジノン、酢酸アナゲストン、酢酸クロルマジノン、シンゲストール、酢酸クロゲストン、酢酸クロメゲストン、酢酸デルマジノン、デソゲストレル、ジメチステロン、ジドロゲステロン、エチネロン、二酢酸エチノジオール、エトノゲストレル、酢酸フロゲストン、ゲスタクロン、ゲストデン、カプロン酸ゲストノロン、ゲストリノン、ハロプロゲステロン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、レボノルゲストレル、リネストレノール、メドロゲストン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メレンゲストロール、二酢酸メチノジオール、ノルエチンドロン、酢酸ノルエチンドロン、ノルエチノドレル、ノルゲスチメート、ノルゲストメット、ノルゲストレル、フェンプロプリオン酸オキソゲストン、プロゲステロン、酢酸キンゲスタノール、キンゲストロン、およびチゲストールが含まれる。好ましいプロゲスチンは、メドロキシプロゲストロン、ノルエチンドロンおよびノルエチネドレルである。
例示的な骨吸収阻害ポリホスホネートには、米国特許第３，６８３，０８０号に開示されている種類のポリホスフェネートが含まれる。好ましいポリホスホネートはジェミナルなジホスホネートである（ビスホスホネートとも呼ばれる）。チルドロン酸二ナトリウムは特に好ましいポリホスホネートである。イバンドロン酸は特に好ましいポリホスホネートである。アレンドロネートおよびレジンドロネート（ｒｅｓｉｎｄｒｏｎａｔｅ）は特に好ましいポリホスホネートである。ゾレドロン酸は特に好ましいポリホスホネートである。他の好ましいポリホスホネートは、６−アミノ−１−ヒドロキシ−ヘキシリデン−ビスホスホン酸および１−ヒドロキシ−３（メチルペンチルアミノ）−プロピリデン−ビスホスホン酸である。ポリホスホネートは、酸の形態、または可溶性のアルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属塩の形態で投与し得る。ポリホスホネートの加水分解性エステルも同様に含まれる。具体的な例には、エタン−１−ヒドロキシ１，１−ジホスホン酸、メタンジホスホン酸、ペンタン−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸、メタンジクロロジホスホン酸、メタンヒドロキシジホスホン酸、エタン−１−アミノ−１，１−ジホスホン酸、エタン−２−アミノ−１，１−ジホスホン酸、プロパン−３−アミノ−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸、プロパン−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−アミノ−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸、プロパン−３，３−ジメチル−３−アミノ−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸、フェニルアミノメタンジホスホン酸、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメタンジホスホン酸、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノメタンジホスホン酸、ブタン−４−アミノ−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸、ペンタン−５−アミノ−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸、ヘキサン−６−アミノ−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸ならびにその医薬上許容されるエステルおよびその塩が含まれる。
具体的には、本発明の化合物を哺乳動物のエストロゲン作用剤／拮抗剤と組み合わせ得る。任意のエストロゲン作用剤／拮抗剤を、本発明の組合せ態様で用い得る。用語、エストロゲン作用剤／拮抗剤とは、エストロゲン受容体に結合する、骨代謝回転を阻害するおよび／または骨減少を予防する化合物をいう。具体的には、エストロゲン作用剤とは、本明細書中では、哺乳動物組織中のエストロゲン受容体部位に結合し、１つまたは複数の組織においてエストロゲンの作用を模倣する能力を有する化学物質と定義される。エストロゲン拮抗剤とは、本明細書中では、哺乳動物組織中のエストロゲン受容体部位に結合し、１つまたは複数の組織においてエストロゲンの作用を遮断する能力を有する化学物質として定義される。そのような活性は、エストロゲン受容体結合アッセイ、標準の骨の組織形態計測および濃度計の方法を含めた標準のアッセイによって、当業者によって容易に決定される（Eriksen, E.F. et al., Bone Histomorphometry, Raven Press, New York, pp. 1-74 (1994)；Grier, S.J. et al., “The Use of Dual-Energy X-Ray Absorptiometry In Animals”, Inv. Radiol., 31(1):50-62 (1996)；Wahner, H.W. et al., The Evaluation of Osteoporosis: Dual Energy X-Ray Absorptiometry in Clinical Practice, Martin Dunitz Ltd., London, pp. 1-296 (1994)）。様々なこのような化合物が記載されており、以下に参照する。別の好ましいエストロゲン作用剤／拮抗剤は、Willson et al., Endocrinology, 138:3901-3911 (1997)に開示されている３−（４−｛１，２−ジフェニル−ブト−１−エニル）−フェニル）−アクリル酸である。別の好ましいエストロゲン作用剤／拮抗剤は、米国特許第４，５３６，５１６号に開示されている、タモキシフェン：（エタンアミン、２−（−４−（１，２−ジフェニル−１−ブテニル）フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル、（Ｚ）−２−、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボン酸塩（１：１））および関連する化合物である。別の関連する化合物は、米国特許第４，６２３，６６０号に開示されている４−ヒドロキシタモキシフェンである。好ましいエストロゲン作用剤／拮抗剤は、米国特許第４，４１８，０６８号に開示されている、ラロキシフェン：（メタノン、（６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル）（４−（２−（１−ピペリジニル）エトキシ）フェニル）塩酸塩）である。別の好ましいエストロゲン作用剤／拮抗剤は、米国特許第４，９９６，２２５号に開示されている、トレミフェン：（エタンアミン、２−（４−（４−クロロ−１，２−ジフェニル−１−ブテニル）フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−，（Ｚ）−，２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボン酸塩（１：１）である。別の好ましいエストロゲン作用剤／拮抗剤は、米国特許第３，８２２，２８７号に開示されている、セントクロマン：１−（２−（（４−（−メトキシ−２，２、ジメチル−３−フェニル−クロマン−４−イル）−フェノキシ）−エチル）−ピロリジンである。レボルメロキシフェンも好ましい。
別の好ましいエストロゲン作用剤／拮抗剤は、米国特許第４，８３９，１５５号に開示されているイドキシフェン：（Ｅ）−１−（２−（４−（１−（４−ヨード−フェニル）−２−フェニル−ブト−１−エニル）−フェノキシ）−エチル）−ピロリジノンである。別の好ましいエストロゲン作用剤／拮抗剤は、米国特許第５，４８８，０５８号に開示されている２−（４−メトキシ−フェニル）−３−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェノキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−オールである。別の好ましいエストロゲン作用剤／拮抗剤は、米国特許第５，４８４，７９５号に開示されている６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−５−（４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル）−ナフタレン−２−オールである。別の好ましいエストロゲン作用剤／拮抗剤は、その調製方法と共にＰＣＴ国際公開公報ＷＯ９５／１０５１３号に開示されている（４−（２−（２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−エトキシ）−フェニル）−（６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−メタノンである。他の好ましいエストロゲン作用剤／拮抗剤には、化合物ＴＳＥ−４２４（Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）およびアラゾキシフェンが含まれる。
他の好ましいエストロゲン作用剤／拮抗剤には、米国特許第５，５５２，４１２号に記載の化合物が含まれる。それに記載されている特に好ましい化合物は、シス−６−（４−フルオロ−フェニル）−５−（４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール；（−）−シス−６−フェニル−５−（４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール（ラソキシフェンとしても知られる）；シス−６−フェニル−５−（４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール；シス−１−（６’−ピロロジノエトキシ−３’−ピリジル）−２−フェニル−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン；１−（４’−ピロリジノエトキシフェニル）−２−（４’’−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−１，２，３，４４エトラヒドロイソキノリン；シス−６−（４−ヒドロキシフェニル）−５−（４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール；および１−（４’−ピロリジノールエトキシフェニル）−２−フェニル−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンである。
他のエストロゲン作用剤／拮抗剤は米国特許第４，１３３，８１４号に記載されており、これは、２−フェニル−３−アロイル−ベンゾチオフェンおよび２−フェニル−３−アロイルベンゾチオフェン−１−オキシドの誘導体を開示している。
本発明の化合物と組み合わせて第２の薬剤として用いることができる他の抗骨粗鬆剤には、たとえば、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）（骨同化剤）；副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）分泌促進物質（たとえば米国特許第６，１３２，７７４号参照）、特にカルシウム受容体拮抗剤；カルシトニン；ビタミンＤおよびビタミンＤ類似体が含まれる。
任意の選択的アンドロゲン受容体モジュレーター（ＳＡＲＭ）を、本発明の化合物と組み合わせて用いることができる。選択的アンドロゲン受容体モジュレーター（ＳＡＲＭ）とは、アンドロゲン活性を保有し、組織選択的な効果を発揮する化合物である。ＳＡＲＭ化合物は、アンドロゲン受容体作用剤、部分的作用剤、部分的拮抗剤または拮抗剤として機能することができる。適切なＳＡＲＭの例には、酢酸シプロテロン、クロルマジノン、フルタミド、ヒドロキシフルタミド、ビカルタミド、ニルタミド、スピロノラクトン、４−（トリフルオロメチル）−２（１Ｈ）−ピロリジノ［３，２−ｇ］キノリン誘導体、１，２−ジヒドロピリジノ［５，６−ｇ］キノリン誘導体およびピペリジノ［３，２−ｇ］キノリノン誘導体などの化合物が含まれる。
（１ｂ，２ｂ）−６−クロロ−１，２−ジヒドロ−１７−ヒドロキシ−３’Ｈ−シクロプロパ［１，２］プレグナ−１，４，６−トリエン−３，２０−ジオンとしても知られているシプテロンは、米国特許第３，２３４，０９３号に開示されている。酢酸塩形態の１７−（アセチルオキシ）−６−クロロプレグナ−４−，６−ジエン−３，２０−ジオンとしても知られているクロルマジノンは抗アンドロゲン剤として作用し、米国特許第３，４８５，８５２号に開示されている。５，５−ジメチル−３−［４−ニト−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，４−イミダゾリジンジオンおよび商品名Ｎｉｌａｎｄｒｏｎ（登録商標）としても知られているニルタミドは、米国特許第４，０９７，５７８号に開示されている。２−メチル−Ｎ−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミドおよび商品名Ｅｕｌｅｘｉｎ（登録商標）としても知られているフルタミドは、米国特許第３，８４７，９８８号に開示されている。４’−シアノ−ａ’，ａ’，ａ’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドおよび商品名Ｃａｓｏｄｅｘ（登録商標）としても知られているビカルタミドは、欧州特許ＥＰ−１００１７２に開示されている。ビクルタミド（ｂｉｃｌｕｔａｍｉｄｅ）の鏡像異性体はTucker et al., J. Med. Chem., 31:885-887 (1988)に記述されている。ほとんどの組織における周知のアンドロゲン受容体拮抗剤であるヒドロキシフルタミドは、Hofbauer et al., J. Bone Miner. Res., 14:1330-1337 (1999)に開示されているように、骨芽細胞によるＩＬ−６産生に対して効果をもたらすためのＳＡＲＭとして機能することが示唆されている。さらなるＳＡＲＭは、米国特許第６，０１７，９２４号；国際公開公報ＷＯ０１／１６１０８号、国際公開公報ＷＯ０１／１６１３３号、国際公開公報ＷＯ０１／１６１３９号、国際公開公報ＷＯ０２／００６１７号、国際公開公報ＷＯ０２／１６３１０号、米国特許出願公開ＵＳ２００２／００９９０９６号、米国特許出願公開ＵＳ２００３／００２２８６８号、国際公開公報ＷＯ０３／０１１３０２号および国際公開公報ＷＯ０３／０１１８２４に開示されている。
ＬＸＲモジュレーターとして活性を有する任意の化合物が、本発明の組合せ療法態様において第２の化合物として役割を果たすことができる。用語、ＬＸＲモジュレーターとは、細胞および全身のコレステロール代謝の制御因子として同定されている肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）を調節する化合物をいう。そのようなＬＸＲ調節活性は、標準のアッセイに従って当業者によって容易に決定される（たとえば、米国特許第６，１４０，３４３号）。たとえば、米国特許出願公開第２００３／０１８１４２０６号、第２００５／００８０１１１号、および第２００５／０２４５５１５号に開示されているものなど、様々なＬＸＲモジュレーターが当業者に知られているであろう。
上記の参照した特許および特許出願はすべて、本明細書中に参考として組み込まれている。
組合せは、同時に配合するか、または同時投与に適切な用量を提供するために梱包したキットの形態であることができる。
上記の他の治療剤は、本発明の化合物と組み合わせて用いた場合、たとえば、Physicians' Desk Reference (PDR)に示されている量または他の様式で当業者によって決定された量で使用し得る。
以下の実施例は本発明をさらに例示するが、もちろん、いかなる様式でもその範囲を限定するものと解釈されるべきでない。
本明細書中では以下の略記を使用する：
ｅｅ＝鏡像体過剰率
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド
ヒューニッヒ塩基＝ＤＩＥＡ＝ｉＰｒ2ＮＥｔ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
Ｍｅ＝メチル
Ｅｔ＝エチル
ｎ−Ｂｕ＝ｎ−ブチル
Ｂｎ＝ベンジル
ｉＰｒ＝イソプロピル
アリル＝１−プロペニル
ＲＴ＝保持時間
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
ＴＭＳ＝トリメチルシリル
ｔ−Ｂｕ＝ｔｅｒｔ−ブチル
ＭｅＩ＝ヨウ化メチル
（ＢＯＣ）2Ｏ＝二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
Ａｃ2Ｏ＝無水酢酸
ＴＥＡ＝ＮＥｔ3＝Ｅｔ3Ｎ＝トリエチルアミン
ｎ−ＢｕＬｉ＝ｎ−ブチルリチウム
ｒｔ＝室温
ＬＣ＝液体クロマトグラフィー
Ｐｈ＝フェニル
ＥｔＯＨ＝エタノール
ＢｕＯＨ＝ブタン−１−オール
ＤＣＥ＝ジクロロエタン
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＭＳ＝モレキュラーシーブ
ＭＳ（ＥＳ）＝エレクトロスプレー質量分析
ｓａｔ＝飽和
ＡｃＯＨ＝酢酸
ＭｅＯＨ＝メタノール
Ｅｔ2Ｏ＝ジエチルエーテル
Ａｃ＝アセチル
ｈ＝時間
ＥＤＣＩ＝ジカルボニルジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩水溶液
ＨＯＢＴ＝１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール
ＴＢＡＦ＝フッ化テトラブチルアンモニウム
ＴＢＡＦ・３Ｈ2Ｏ＝フッ化テトラブチルアンモニウム三水和物
ＤＭＡ＝ジメチルアセトアミド
ＤＭＥ＝１，２−ジメトキシエタン
ＨＲＭＳ＝高解像度質量分析
ＴＢＭＥ＝ＭＴＢＥ＝メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（すなわち２−メトキシ−２−メチル−プロパン）
ＰｙＢｒｏＰ＝ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩
ＰｙＢＯＰ＝ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩
ＤＥＡ＝ジエチルアミン
ＩＰＡ＝イソプロピルアミン
ＴＭＳＣｌ＝塩化トリメチルシリル
ＭＳ＝質量スペクトル
ＮＭＲ＝核磁気共鳴
ＴＭＳＩ＝ヨウ化トリメチルシリル
ＴＭＳ＝トリメチルシリル
ＰＰＡ＝ポリリン酸
ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミン
ＵＶ＝紫外線
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＭＡＣ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＡＳＴ＝三フッ化ジエチルアミノ硫黄
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
ＳＦＣ＝超臨界流体クロマトグラフィー
ＴＢＡＢ＝臭化テトラブチルアンモニウム
ＡＣＮ＝アセトニトリル
ＩＩＤＱ＝ポリスチレン樹脂
ＴｏｓＭＩＣ＝トシルメチルイソシアニド
ＢＩＮＡＰ＝２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル
Ｐｄ2（ｄｂａ）3＝トリス−（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
Ｐｄ（ＰＰｈ3）4＝テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
［Ｉｒ（ＣＯＤ）Ｃｌ］2＝クロロ−１，５−シクロオクタジエンイリジウム（Ｉ）二量体
Ａｒ＝アルゴン
ＴＢＡＢ＝臭化テトラブチルアンモニウム
９−ＢＢＮ＝９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン
ＤＥＡＤ＝アゾジカルボン酸ジエチル
ＤＰＰＡ＝ジフェニルホスホリルアジド
ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＤＭＡＰ＝４−ジ（メチルアミノ）ピリジン
ＬＡＨ＝水素化アルミニウムリチウム
ＮＭＰ＝１−メチル−２−ピロリドン
ＮＭＭ＝１−メチル−２−モルホリン
スーパーヒドリド＝トリエチル水素化ホウ素リチウム
ＤＩＢＡＬ−Ｈ＝水素化ジイソブチルアルミニウム
デス−マーチンペルヨージナン＝１，１，１−トリス（アセチルオキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３−（１Ｈ）−オン
ローソン試薬＝２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン２，４−ジスルフィド
ジョーンズ［Ｏ］試薬＝ＣｒＯ3／Ｈ2ＳＯ4／Ｈ2Ｏ／アセトン
ＰＣｙ3＝トリシクロヘキシルホスフィン
Ｔｆ2Ｏ＝トリフリック酸無水物＝トリフルオロメタンスルホン酸無水物
Ｂｕ4ＮＢｒ＝臭化テトラブチルアンモニウム
ＴＢＤＭＳＣｌ＝ｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン
ＴＦＦＨ＝フルオロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ヘキサフルオロリン酸テトラメチルホルムアミジニウム
Ｒ，Ｒ−ＭｎＣｌ（サレン）＝塩化（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−［１，２−シクロヘキサンジアミノ−Ｎ，Ｎ’−ビス（３，５−ジ−ｔ−ブチルサリチリデン）］マンガン（ＩＩＩ）
ＬｉＯＴｆ＝トリフルオロメタンスルホン酸リチウム
Ｔｆ＝トリフルオロメタンスルホネート
ＥｔＡｌＣｌ2＝二塩化エチルアルミニウム
ＺｎＥｔ2＝ジエチル亜鉛
ＴｓＯＨ＝４−メチルベンゼンスルホン酸
Ｔｓ＝４−メチルベンゼンスルホネート
ｎ−Ｂｕ2ＳｎＯ2＝酸化ジブチルスズ（ＩＶ）
Ｂｏｃ＝ｔ−Ｂｏｃ＝ｔ−ブトキシカルボニル
Ｐｄ（ＯＨ）2／Ｃ＝炭素担持水酸化パラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ／Ｃ＝炭素担持パラジウム
Ｆｍｏｃ＝３，９−フルオレニルメトキシカルボニル
Ｃｂｚ＝カルボベンズオキシ
アリルＭｇＢｒ＝臭化１−プロペニルマグネシウム
ジグリム＝ジエチレングリコールジメチルエーテル＝１−メトキシ−２−（２−メトキシエトキシ）エタン
ＴＢＭＥ＝ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル
Ｌ−プロリン＝（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸
Ｐ（ｔ−Ｂｕ）3＝トリ−ブチルホスフィン
トリホスゲン＝ビス（トリクロロメチル）カーボネート
具体的に例示した式ＩａおよびＩｂの化合物を、構造、名称、ＨＰＬＣ保持時間、分子質量およびそのような例を作製するために用いた手順と共に、続く本文および以下に示す表中に記載する。キラルの例の絶対立体配置は中間体ジアステレオマーのスルフィニルアミドのＮＭＲ比較によって割り当てたが、結晶学的な割当てによって確認されていない。鏡像異性的に純粋な中間体アミンは、ＳＦＣを用いたラセミ混合物の分離または手順４、５および６に記載のキラル合成によって得た。
表中、化合物の保持時間を決定するために用いたクロマトグラフィー技術は以下のとおりである：
（１）ＬＣＭＳ＝Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×５０ｍｍ、４分間にわたって０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視。
（２）ＬＣＭＳ＝Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×３０ｍｍ、２分間にわたって０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；５ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視。
（３）ＬＣＭＳ＝Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×５０ｍｍ、４分間にわたって０．１％のＮＨ4ＯＡｃを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視；
（４）ＬＣＭＳ＝Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８カラム、４．６×５０ｍｍ×５μｍ、４分間にわたって０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視；
（５）ＬＣＭＳ＝ＹＭＣ ＯＤＳカラム、４．６×５０ｍｍ、４分間にわたって０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視；
（６）ＬＣ＝Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ Ｓｐｅｅｄ ＯＤカラム、４．６×５０ｍｍ、４分間にわたって０．２％のリン酸を含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視。
（７）ＬＣ＝Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ ４ｕ ＰＯＬＡＲ−ＲＰカラム、２１．２×１００ｍｍ、１２分間にわたって０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＡＣＮ／Ｈ2Ｏで溶出；４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視；
（８）ＬＣＭＳ＝Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×５０ｍｍ、４分間にわたって０．１％のＮＨ4ＯＡｃを含む１０〜９０％のＡＣＮ／Ｈ2Ｏで溶出；４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視；
（９）ＬＣ＝Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ ＳｐｅｅｄＲＯＤカラム、４．６×５０ｍｍ、２分間にわたって０．２％のリン酸を含む１０〜９０％のＡＣＮ／Ｈ2Ｏで溶出、５ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視；
（１０）ＬＣＭＳ＝Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８カラム、４．６×５０ｍｍ、４分間にわたって１０ｍＭのＮＨ4ＯＡｃを含む１０〜９０％のＡＣＮ／Ｈ2Ｏで溶出；４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視；
（１１）ＬＣ＝Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×５０ｍｍ、４分間にわたって０．２％のリン酸を含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視；
（１２）ＬＣＭＳ＝Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ＲＰ−１８ｅカラム、４．６×１００ｍｍ、２分間にわたって０．１％のトリフルオロ酢酸を含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出、５ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視；
（１３）ＬＣ＝Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ＲＰ−１８ｅカラム、４．６×１００ｍｍ、２分間にわたって０．１％のトリフルオロ酢酸を含む１０〜９０％のアセトニトリル／Ｈ2Ｏで溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視；
（１４）ＬＣＭＳ＝Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×３０ｍｍ、２分間にわたって０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＡＣＮ／Ｈ2Ｏで溶出；５ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視；
（１５）ＬＣＭＳ＝Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×５０ｍｍ、４分間にわたって０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＡＣＮ／Ｈ2Ｏで溶出；４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視；
（１６）ＬＣＭＳ＝Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８カラム、４．６×５０ｍｍ、８分間にわたって０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視。
以下に示す表中に示す化合物の分子量は、ＭＳ（ＥＳ）によって式ｍ／ｚによって決定した。
実施例１
Figure 2009519902
 １−シクロペンチル−３−（１−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−フェニルエチル）尿素
手順１
１−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−フェニルエタンアミン
Figure 2009519902
 １−ブロモ−３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン（２．０ｇ、８．２３ｍｍｏｌ）のエーテル溶液（４０ｍＬ）を、オーブン乾燥した丸底フラスコ内、−７８℃、Ａｒ下で撹拌した。ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中に２．５Ｍ、３．６ｍｌ、９．０５ｍｍｏｌ、１．１当量）を滴下した。生じた溶液を−７８℃で３０分間撹拌した。Ｅｔ2Ｏ（５ｍＬ）中に４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１．５５ｇ、８．２３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を滴下した。生じた赤色っぽい混合物を−７８℃で２時間撹拌した。ＴＭＳＣｌ（Ｅｔ3Ｎで前処理（ＴＭＳＣｌ：Ｅｔ3Ｎ＝１０：１、ｖ：ｖ）、１．１４ｍＬ、１．２当量）を滴下した。ドライアイス浴を取り外し、生じたスラリーを室温で２時間撹拌した。反応を−７８℃まで冷却し、ＴＨＦ（２．０Ｍ、８．４ｍＬ、２当量）中に塩化ベンジルマグネシウムの溶液を滴下した。生じた混合物をゆっくりと室温まで温め、室温で終夜撹拌した。１ＮのＨＣｌ（１００ｍＬ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、Ｅｔ2Ｏで抽出し（２×）、１ＮのＮａＯＨ、Ｈ2Ｏおよびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル）によって精製して、１−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−フェニルエタンアミン（１．６ｇ、収率：４４％）が得られた。LC-MS ESI 3.42分 429.2 (M-NH3+H); 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 7.66 (dd, J=6.7, 2.3 Hz, 1 H), 7.49 - 7.59 (m, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 7.18 - 7.30 (m, 6 H), 6.74 (d, J=6.9 Hz, 2 H), 3.57 (m, 2 H).
手順２
Figure 2009519902
 １−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−フェニルエタンアミン（３００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）およびシクロペンチルイソシアネート（０．４ｍＬ、５．３当量）を、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中、室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、１−シクロペンチル−３−（１−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−フェニルエチル）尿素（２５０ｍｇ、収率：６７％）のラセミ混合物が得られた。ラセミ体（２５０ｍｇ）をヘプタン中に１０％のイソプロパノールに溶かし、ＡＤカラム（１０％イソプロパノール／ヘプタン／０．１％ＤＥＡ、均一濃度）を用いたキラル調製用ＨＰＬＣによって分割して、（Ｓ）−１−シクロペンチル−３−（１−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−フェニルエチル）尿素に対応する、早く溶出される鏡像異性体１（１１０ｍｇ）（分析用キラルＨＰＬＣ（ＡＤ、１０％イソプロパノール／ヘプタン／０．１％ＤＥＡ、均一濃度）、保持時間＝４．８５分）および（Ｒ）−１−シクロペンチル−３−（１−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−フェニルエチル）尿素に対応する、遅く溶出される鏡像異性体２（１０５ｍｇ）（分析用キラルＨＰＬＣ（ＡＤ、１０％イソプロパノール／ヘプタン／０．１％ＤＥＡ、均一濃度）、保持時間＝１４．１１分）が得られた。LCMS (0.1%TFA含有H2O中10〜90%MeOHで4分操作), 保持時間 = 4.33分, 557.32 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.36 - 7.44 (m, 2 H), 7.23 - 7.29 (m, 3 H), 7.13 - 7.21 (m, 4 H), 6.68 - 6.74 (m, 2 H), 4.84 (s, 1 H), 4.40 (s, br, 1 H), 3.84 - 3.95 (m, 3 H), 1.88 - 1.98 (m, 2 H), 1.56 - 1.68 (m, 4 H), 1.34 (d, J=6.36 Hz, 2 H).
実施例２
Figure 2009519902
 （Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ−（１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
手順３
１−ブロモ−３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）ベンゼンの調製
Figure 2009519902
 ＤＭＳＯ（２４０ｍＬ）中に１−ブロモ−３，５−ジフルオロベンゼン（３０．６ｍＬ、０．２６６モル）および２−（メチルスルホニル）エタノール（６６ｇ、０．５３１モル）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７６．６ｇ、０．６８２モル）を０℃で加えた。生じた混合物を室温で３時間撹拌し、４ＮのＨＣｌを用いてゆっくりとｐＨ≦１まで反応停止させた。所望の生成物を、水層中に生成物が検出されなくなるまでＥｔ2Ｏで抽出した（１２Ｌ）。Ｅｔ2Ｏを溶媒量の１／３まで減圧下で蒸発させ、１ＮのＮａＯＨ（１２Ｌ）で洗浄した。その後、ＮａＯＨ溶液をｐＨ＝３に調節し、水層中に所望の生成物が検出されなくなるまでＥｔ2Ｏで抽出した。Ｅｔ2Ｏを減圧下で蒸発させ、Ａｌ2Ｏ3カラムに通してＥｔ2Ｏで溶出させて、３−ブロモ−５−フルオロフェノールが無色の油状物（４８ｇ、９４％の収率）として得られた。LC-MS 190.33 (M+H); 分析 HPLC = 2.26分 (0.1%TFA含有H2O中0〜100%CH3CNで4分操作); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.88 - 6.64 (m, 2H), 6.58 - 6.30 (m, 1 H), 4.99 (s, 1 H).
Figure 2009519902
 ＤＭＳＯ（２６０ｍＬ）中に３−ブロモ−５−フルオロフェノール（４７ｇ、０．２４９モル）および２，２，３，３−テトラフルオロエチルヨウ素（６８ｇ、０．２９８モル）の溶液に炭酸カリウム（１３７ｇ、０．９９２モル）を加えた。生じた混合物を７０℃で１６時間撹拌した。無機塩を濾過によって除去し、濾過ケークをＥｔ2Ｏ（５００ｍＬ）で洗浄した。濾液を５００ｍＬのＨ2Ｏで希釈し、過剰のＥｔ2Ｏで抽出した（１．５Ｌ）。Ｅｔ2Ｏ層を０．５ＮのＮａＯＨ（２５０ｍＬ）、Ｈ2Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を、Ｅｔ2Ｏを溶出溶媒として用いたＡｌ2Ｏ3カラムに通して、１−ブロモ−３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）ベンゼン（６３ｇ、収率：８７％）が黄色っぽい油状物として得られた。LC-MS (ESI): 290.21 (M+H), 保持時間 = 3.66分 (0.1%TFA含有H2O中0〜100% MeOHで4分操作); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.45 - 7.22 (m, 2 H), 7.10 (d, J=9.23 Hz, 1 H), 6.59 - 5.94 (m, 1 H).
手順４
（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）（４−フルオロフェニル）メタノン
Figure 2009519902
 −７８℃に冷却したオーブン乾燥した丸底フラスコに、無水エーテル（３００ｍＬ）中の１−ブロモ−３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）ベンゼン（７．２０ｇ、２４．８２ｍｍｏｌ）をアルゴン下で加え、混合物を−７８℃で１０分間撹拌した。ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中に２．５Ｍ、１１．５ｍＬ、２８．７５ｍｍｏｌ、１．１６当量）を−７８℃で滴下した。反応混合物を−７８℃で４５分間撹拌した。４−フルオロベンゾニトリル（３．０６ｇ、２５．２９ｍｍｏｌ、１．０２当量）のＥｔ2Ｏ溶液（２０ｍＬ）を滴下した。生じた赤色っぽい溶液を−７８℃で２時間撹拌した。１ＮのＨＣｌ（２００ｍＬ）を加えることによって反応混合物を反応停止させ、ドライアイス−アセトン浴を取り外した。生じたスラリーを室温で１時間撹拌し、次いでＥｔ2Ｏ（１００ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、その後、飽和ＮａＨＣＯ3、Ｈ2Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝０〜３０％）によって精製して、（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）（４−フルオロフェニル）メタノンがわずかに黄褐色油状物（７．２０ｇ、収率：８６．９％）として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.85 - 7.80 (m, 2H), 7.40-7.37 (m, 2H), 7.20-7.14 (m, 3H), 5.92 (tt, J= 52, 2.8Hz, 1H); LC-MS (ESI) 335.31 (M+H), 保持時間 = 3.81分 (0.1%TFA含有H2O中10〜90%MeOHで4分操作).
手順５
（Ｒ，Ｅ／Ｚ）−Ｎ−（（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）（４−フルオロフェニル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
Figure 2009519902
 （３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）（４−フルオロフェニル）メタノン（３．３ｇ、９．８８ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、室温、Ｎ2下で撹拌した。（Ｒ）−（＋）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．２１ｇ、１０ｍｍｏｌ、１．０１当量）を一度に加え、次いでＴｉ（ＯＥｔ）4（３．０９ｍＬ、１４．９１ｍｍｏｌ、１．５１当量）を加えた。生じた溶液を４８時間加熱還流した。冷却した混合物を蒸発させた。Ｈ2Ｏ（１００ｍＬ）を加え、次いでＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加えた。混合物を、セライトを通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で洗浄した。濾液をＨ2Ｏおよびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサンおよびＥｔＯＡｃ（ヘキサン中に０〜３０％のＥｔＯＡｃ）で溶出させて、（Ｒ）−Ｎ−（（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）（４−フルオロフェニル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドが黄色っぽい粘稠油状物として得られ、これは、真空下で乾燥後に薄黄色固形物として固化した（３．５０ｇ、収率：８１．０％）。LC-MS ESI 437.88 (M+H), 保持時間 = 3.83分 (0.1%TFA含有H2O中10〜90%MeOHで4分 勾配); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.82 - 6.99 (br, m, 7H), 5.90 (tt, J = 52, 4 Hz, 1H), 1.31 (s, 9H).
手順６
Figure 2009519902
 （Ｒ）−Ｎ−（（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）（４−フルオロフェニル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を、無水ＣＨ2Ｃｌ2（７ｍＬ）中、−７８℃で５分間、アルゴン下で撹拌した。ＢＦ3・Ｅｔ2Ｏ（０．１０ｍＬ、２．０当量）を滴下した。混合物を−７８℃で１０分間撹拌した。塩化ベンジルマグネシウム（Ｅｔ2Ｏ中に１．０Ｍ、１．４ｍＬ、３．０当量）をゆっくりと−７８℃で加え、生じた混合物を−７８℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌで反応停止させ、その後、Ｅｔ2Ｏで抽出した（２×）。合わせた有機部分をＨ2Ｏおよびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝０〜３０％）によって精製して、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２９ｍｇ）に対応する、早く溶出される画分：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.23 (s, 9 H) 3.63 (d, J=12.4 Hz, 1H), 3.94 (d, J=12.4 Hz, 1H), 4.21 (s, 1H), 6.90 (m, 1H), 5.90 (m, 1H), 6.94-7.09 (m, 4H), 7.16-7.20 (m, 4H), 7.31-7.39 (m, 2H); LC-MS (ESI) 530.36 (M+H), 保持時間 = 4.11分 (0.1%TFA含有H2O中10〜90%MeOHで4分操作);および（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドに対応する、遅く溶出される画分が得られた（１４６ｍｇ、全収率：９６．４％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.35-7.43 (m, 2 H), 7.13-7.20 (m, 3 H), 7.07 (t, J=8.72 Hz, 2 H), 6.93 (dd, J=7.58, 1.77 Hz, 2 H), 6.84 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 6.70 (m, 2 H), 5.85 (tt, J = 52, 4 Hz, 1H), 4.25 (s, 1 H), 4.02 (d, J=12.63 Hz, 1 H), 3.58 (d, J=12.63 Hz, 1 H), 1.20 (s, 9 H); 13C NMR (CDCl3) δ ppm 23.02, 46.99, 56.53, 65.70, 104.55, 104.96, 105.37, 107.06, 107.47, 107.92, 108.17, 109.56, 109.97, 112.32, 112.55, 115.37, 115.58, 116.13, 116.41, 116.69, 119.12, 127.21, 128.14, 130.91, 130.99, 132.07, 134.34, 137.48, 137.51, 149.09, 149.21, 150.52, 150.45, 161.20, 163.67; LC-MS (ESI) 530.36 (M+H), 保持時間 = 4.11分 (0.1%TFA含有H2O中10〜90%MeOHで4分操作).
（Ｒ）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエタンアミン
Figure 2009519902
 （Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２３４ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中に４ＮのＨＣｌ（１．５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中、室温、Ａｒ下で１０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、その後、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、（Ｒ）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエタンアミン（１６９ｍｇ、９０％）が得られた。LC-MS (ESI) 409.16 (M-NH3+H), 保持時間 = 3.26分 (0.1%TFA含有H2O中0〜100%MeOHで4分操作); 分析 HPLC: 2.52分 (0.1%TFA含有H2O中0〜100% CH3CNで4分操作); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.29 - 7.50 (m, 2H), 6.87-7.22 (m, 8H),. 6.77 (d, J=6.15 Hz, 2H), 6.04 - 6.48 (m, 1 H), 3.57 (s, 2 H).
手順７
（Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ−（１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure 2009519902
 ＣＨ2Ｃｌ2（０．２ｍＬ）中に（Ｒ）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエタンアミン（３０ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）の溶液に、４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）塩化ベンゾイル（０．０４８ｍＬ、０．１５８ｍｍｏｌ）を加え、次いでＥｔ3Ｎ（０．０４ｍＬ、０．１５８ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温で５時間撹拌した。粗生成物を、１０分間の０．１％のＴＦＡを含むＨ2Ｏ中に３０〜１００％のＣＨ3ＣＮを移動相として用いた調製用ＨＰＬＣカラム型上で精製した。溶媒を減圧下で除去して、（Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ−（１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（３５ｍｇ、８０％の収率）が白色粉末として得られた。LC-MS (ESI) 568.30 (M+H), 保持時間 = 4.27分 (0.1%TFA含有H2O中0〜100% MeOHで4分操作); 分析 HPLC: 3.95分 (0.1%TFA含有H2O中0〜100% CH3CNで4分操作, 純度 100%); 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 3.88 - 4.01 (m, 1 H), 4.10 (d, J=13.18 Hz, 1 H), 6.69 (d, J=7.47 Hz, 2 H), 6.97 - 7.51 (m, 11 H), 7.99 (d, J=5.71 Hz, 2 H), 8.90 (s, 1 H).
実施例３
Figure 2009519902
 （Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−（（Ｒ）−１−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチルアミノ）プロパン−２−オール
手順８
Figure 2009519902
 （Ｒ）−１−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエタンアミンを手順４、５および６に記載のように調製した。（Ｒ）−１−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエタンアミン（５０ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（０．２６ｍＬ）に溶かした。（Ｒ）−２−（トリフルオロメチル）オキシラン（０．０７ｍＬ、０．６２５ｍｍｏｌ）、（約８５：１５のＲ：Ｓ比）をマイクロ波バイアル内の溶液に加え、次いでＹｂ（ＯＳＯ2ＣＦ3）3（０．００５ｇ、０．００８ｍｍｏｌ）を加えた。密封したバイアルを、マイクロ波照射下で、１６０℃まで３０分間加熱した。粗生成物を、０．１％のＴＦＡを含むＨ2Ｏ中に３０〜１００％のアセトニトリルを移動相として用いた調製用ＨＰＬＣによって精製して、（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−（（Ｒ）−１−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチルアミノ）プロパン−２−オールが無色の油状物（３０ｍｇ、４６％の収率）として得られた。LC-MS (ESI): 361.15 (M+H), 保持時間 = 4.10分 (0.1%TFA含有H2O中0〜100%MeOH); 分析 HPLC: 3.49分 (0.1%TFA含有H2O中CH3CNで4分操作, 純度 100%); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.59 - 2.73 (m, 1 H), 2.72 - 2.84 (m, 1 H), 3.69 (m, 2 H), 4.09 (m, 1 H), 6.61 - 6.82 (m, 2 H), 7.00 - 7.19 (m, 5 H), 7.20 -7.48 (m, 5 H).
実施例４
Figure 2009519902
 （Ｒ）−１−（１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル）−３−（３，３，３−トリフルオロプロピル）尿素
手順９
Figure 2009519902
 （Ｒ）−１−シクロペンチル−３−（１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル）尿素を手順２に記載のように調製した。（Ｒ）−１−シクロペンチル−３−（１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル）尿素（２０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を含むマイクロ波バイアルに、ＴＨＦ（０．０２５ｍＬ）中に３，３，３−トリフルロメチルプロピルアミン（２５ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ（０．０３ｍＬ、０．２２４ｍｍｏｌ）の事前に混合した溶液を加えた。密封したバイアルを１５０℃で１５００秒間のマイクロ波照射に供し、次いでＭｅＯＨで希釈した。粗生成物を、０．１％のＴＦＡを含むＨ2Ｏ中に３０〜１００％のアセトニトリルを移動相として用いた調製用ＨＰＬＣカラム型によって単離して、（Ｒ）−１−（１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル）−３−（３，３，３−トリフルオロプロピル）尿素（７６％）が白色粉末として得られた。LCMS (ESI): 565.36 (M+H), 保持時間 = 3.96分 (H2O中0〜100%MeOHで4分操作); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.18 - 2.41 (m, 2 H), 3.34 (m, 2 H), 3.75 - 3.87 (m, 1 H), 3.88 - 4.00 (m, 1 H), 6.07 - 6.45 (m, 1 H), 6.71 (d, J=7.03 Hz, 2 H), 6.85 - 7.05 (m, 5 H), 7.05 - 7.22 (m, 5 H).
実施例５
Figure 2009519902
 （Ｒ）−１−（１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル）−３−（チアゾール−２−イル）尿素
手順１０
Figure 2009519902
 （Ｒ）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエタンアミン（４８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．５ｍＬ）およびＨ2Ｏ（０．０５ｍＬ）中、室温で撹拌した。Ｋ2ＣＯ3（１００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ，６．６当量）を加え、次いでクロロギ酸イソプロペニル（０．０３０ｍＬ、０．２７５ｍｍｏｌ、２．５当量）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固して、粗（Ｒ）−プロプ−１−エン−２−イル１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチルカルバメートが無色のフィルム（６０ｍｇ、収率：定量的）として得られた。LCMS: 4.18分 409.27 (M-COOイソプロペニル-NH3+H) (4分 勾配, MeOH/H2O 0.1%TFA).
Figure 2009519902
 （Ｒ）−プロプ−１−エン−２−イル１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチルカルバメート（１５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）および２−アミノチアゾール（８．２ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ、２．８当量）、ならびにＮ−メチルピロリジン（０．９μｌ、０．３当量）を、ＴＨＦ（０．３ｍＬ）中、マイクロ波バイアル内で撹拌した。反応混合物を、マイクロ波照射下、１５０℃で２０分間加熱した。冷却後、溶媒を蒸発させた。残渣を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含むＨ2Ｏ中に２０〜９０％のＣＨ3ＣＮ）によって精製して、純粋な（Ｒ）−１−（１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル）−３−（チアゾール−２−イル）尿素が白色固形物（６．５ｍｇ、収率：４０．６％）として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3-D) δ ppm 7.29 (m, 1H), 7.23-7.18 (m, 3H), 7.16 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.02 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 6.94-6.89 (m, 4H), 6.71 (d, J =6.82 Hz, 2H), 5.86 (tt, J = 47.1, 2.9Hz, 1H), 3.84-3.75 (m, 2H); LC-MS (ESI) 552.28 (M+H), 保持時間 = 4.12分 (0.1%TFA含有H2O中10〜90%MeOHで4分操作).
Figure 2009519902
Figure 2009519902
Figure 2009519902
Figure 2009519902
Figure 2009519902
Figure 2009519902
Figure 2009519902
Figure 2009519902
Figure 2009519902
Figure 2009519902
Figure 2009519902
 本発明のさらなる化合物を、上述の手順および以下に記載のさらなる手順に類似の手順によって調製した。
実施例８２
Figure 2009519902
 １−（１，１−ビス（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ブト−３−エニル）−３−シクロペンチル尿素
手順１１
ビス（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メタノン
Figure 2009519902
 実施例２の手順４に記載のものと同じ手順を用いて、ビス（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メタノンが得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.39 - 7.45 (m, 1H), ) 7.36 (m, 1H), 7.25 (d, J=15.92 Hz, 1H), 7.15 - 7.20 (m, 1H); 13C NMR (CDCl3) δ ppm 193.27, 149.29, 138.66, 130.10, 128.27, 125.23, 124.26, 122.26, 121.69, 119.13, 116.56; LC-MS (ESI) 351.2 (M+H), 保持時間 = 4.0分 (0.1%TFA含有H2O中10〜90%MeOHで4分操作).
（Ｒ）−Ｎ−（ビス（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
Figure 2009519902
 手順５と同じ手順を用いて、（Ｒ）−Ｎ−（ビス（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドが得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.62- 7.28 (br, m, 8H), ) 1.34 (s, 9H); LC-MS (ESI) 454.28 (M+H), 保持時間 = 4.12分 (0.1%TFA含有H2O中10〜90%MeOHで4分操作).
１−（１，１−ビス（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ブト−３−エニル）−３−シクロペンチル尿素
Figure 2009519902
 手順６および２と同様の手順を用いて、１−（１，１−ビス（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ブト−３−エニル）−３−シクロペンチル尿素が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.41 (t, J=7.96 Hz, 2 H), 7.37 - 7.31 (m, 2 H) 7.27 (m, 2 H), 7.18 (d, J=8.08 Hz, 2 H), 5.48 - 5.36 (m, 1 H), 5.25 - 5.15 (m, 3 H), 4.10 (s, br, 1 H), 3.86 - 3.96 (m, 1 H), 3.17 (d, J=6.82 Hz, 2 H), 1.86 - 1.76 (m, 2 H), 1.53 - 1.42, (m, 4 H) 1.18 - 1.07 (m, 2 H); LC-MS (ESI) 503.33 (M+H), 保持時間 = 4.26分 (0.1%TFA含有H2O中10〜90%MeOHで4分操作).
実施例８３
Figure 2009519902
 （Ｒ）−１−（３，３−ジフルオロシクロペンチル）−３−（２−フェニル−１，１−ビス（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）尿素
手順１２
Figure 2009519902
 乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（４ｍＬ）中に３−オキソシクロペンタンカルボン酸（２．８５ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサリル（ジクロロメタン中に２．０Ｍ、１３ｍＬ）を０℃で１５分間にわたって加え、次いでＤＭＦ（５０ｍＬ）を加えた。添加が完了した後、反応混合物を２時間撹拌した（０℃〜室温）。その後、臭化テトラブチルアンモニウム（３５ｍｇ）を加え、次いでアジ化ナトリウムの溶液（２．１７ｇ、最小量のＨ2Ｏ、９ｍＬ中に２６．７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、生じた薄茶色反応混合物を１時間、室温で撹拌した。反応を監視し、完了後、有機相を分離した。水相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した（３×８ｍＬ）。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、２ｃｍのシリカプラグを通して濾過した。シリカゲルプラグをＣＨ2Ｃｌ2で２回、次いでＣＨ2Ｃｌ2中に１０％のＥｔＯＡｃで洗浄した。生じた淡黄色濾液を部分的に濃縮した。ベンジルアルコール（２５ｍＬ）を加え、残りのＣＨ2Ｃｌ2を真空下で除去した。薄茶色溶液を１００℃で３時間加熱した。室温まで冷却した後、茶色溶液を真空蒸留した。ベンジルアルコールを収集し、粘稠の茶色油状残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（１２０ｇのＳｉＯ2、０〜４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、３−オキソシクロペンチルカルバミン酸ベンジルが淡黄色および無色の油状物（２．３９ｇ、４６％の収率）として得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 7.35 (m, 5H), 5.09 (s, 2H), 4.87 (br, 1H), 4.28 (m, 1H), 2.63 (m, 1H), 2.39-2.15 (m, 4H), 1.86 (m, 1H). 13C NMR (CDCl3, 400 MHz): 215.7, 155.8, 136.2, 128.6, 128.3, 128.2, 66.9, 49.3, 45.2, 37.0, 29.9. LC/MS: [M+H] = 234.1.
ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中に３−オキソシクロペンチルカルバミン酸ベンジル（２．３２ｇ、９．９６ｍｍｏｌ）の溶液にＤＡＳＴ（４．３ｍＬ、２８．９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。室温で終夜振盪する間に反応混合物が茶色に変化した。ＨＰＬＣによって変換が完了した後、反応を停止させるためにブラインを０℃でゆっくりと加えた［注意：激しく反応］。ＣＨ2Ｃｌ2を加え、溶液をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇのＳｉＯ2、０〜４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、３，３−ジフルオロシクロペンチルカルバミン酸ベンジルがオフホワイト色固形物（１．５ｇ、５９％）としてが得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 7.35 (m, 5H), 5.09 (s, 2H), 4.90 (br, 1H), 4.23 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 2.25-1.98 (m, 4H), 1.70 (m, 1H). 13C NMR (CDCl3, 400 MHz): 155.6, 136.2, 128.6, 128.3, 128.2, 66.9, 50.86, 49.3, 42.6 (t), 34.2 (t), 30.6. 19F NMR (CDCl3, 標準としてCFCl3を使用, 400 MHz): -88.2(m, 1F), -91.4(m, 1F).
６ＮのＨＣｌ（６ｍＬ）中の３，３−ジフルオロシクロペンチルカルバミン酸ベンジル（１．５ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）を１００℃で２０時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却した後、茶色溶液をＥｔ2Ｏで抽出して（２×２ｍＬ）、未反応の出発物質およびトルエンを除去した。水相をｓｐｅｅｄ ｖａｃ中で加熱しながら乾燥させて、塩酸３，３−ジフルオロシクロペンタンアミンが薄茶色固形物（０．７９ｇ、８５％の収率）として得られた。1H NMR (MeOD-d4, 400 MHz): 4.79 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 2.32 (m, 2H), 2.18 (m, 2H), 1.87 (m, 1H).13C NMR (MeOD-d4, 400 MHz): 131.4 (t), 41.0 (t), 34.8 (t), 28.9. 19F NMR (MeOD-d4, 標準としてCFCl3を使用, 400 MHz): -93.0 (m, 2F). LC/MS: [M+H] = 121.9.
Figure 2009519902
 手順６に記載の手順に従って２−フェニル−１，１−ビス（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エタンアミンを調製した。ＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）中に２−フェニル−１，１−ビス（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エタンアミン（７７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ2ＣＯ3（２４１ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を加え、次いでクロロギ酸４−ニトロフェニル（７０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。出発物質が消費されるまで反応混合物を室温で撹拌した。溶液をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、ＮａＨＣＯ3で洗浄した。有機層を分離し、水層をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した（３×）。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を無水ＣＨ2Ｃｌ2（１．６ｍＬ）中にとり、この混合物を中間体カルバメート（ＣＨ2Ｃｌ2中に０．１１Ｍ）のストック溶液として用いた。
４−ニトロフェニル２−フェニル−１，１−ビス（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチルカルバメート（４００μＬの上記ストック溶液、０．０４４ｍｍｏｌ）をバイアルに加え、次いで塩酸３，３−ジフルオロシクロペンタンアミン（１４ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ、６６．４％ｅｅのＲ）およびヒューニッヒ塩基（１５μＬ、０．０８７ｍｍｏｌ）を加えた。カルバメートの消失について反応を監視した。完了後、反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、ＮａＨＣＯ3および１ＮのＮａＯＨで次々に洗浄し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した（３×）。合わせた有機物をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣の精製を調製用ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｃｏｍｂｉｐｒｅｐ ＯＤＳ−Ａ ３０×５０ｍｍ；移動相：１０％のＭｅＯＨ／９０％のＨ2Ｏ／０．１％のＴＦＡ）によって行って、所望の尿素（９．１ｍｇ）がフィルムとして得られた。1H NMR (500 MHz, CDCl3, ジアステレオマー混合物, ca. 83:17) δ 7.36 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.22-7.10 (m, 7H), 7.06 (s, 2H), 6.65 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 4.89 (s, 1H), 4.33-4.24 (m, 1H), 4.23-4.14 (m, 1H), 3.76 (s, 2H), 2.42-2.30 (m, 1H), 2.13-1.93 (m, 3H), 1.77-1.67 (m, 1H), 1.48-1.41 (m, 1H); LC/MS (MeOH/H2O/NH4OAc 移動相) rt = 4.26分; [M+H] = 589.3.
実施例８４
Figure 2009519902
 （Ｒ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエタンアミン
手順１３
Figure 2009519902
 ジクロロエタン（０．５ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエタンアミン（２１．５ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）に、２ドラムバイアル内で、４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（２１．９ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）を加え、次いで１滴の酢酸を加えた。反応混合物を２０分間、室温で振盪し、その後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（３６．３ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温で終夜撹拌した。溶媒を除去し、残渣を、ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ（０．１％ＴＦＡを含む）を用いた調製用ＨＰＬＣ（ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ Ｃ１８カラム、２１×１００ｍｍ、５μ）によって精製して、（Ｒ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエタンアミンが無色の油状物（１７．５ｍｇ、４６％の収率）として得られた。LCMS: 4.32分 (4分 勾配, MeOH/H2O 0.1%TFA); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.78 - 3.91 (m, 4 H), 6.60 (d, J=7.47 Hz, 2 H), 7.14 - 7.27 (m, 7 H), 7.35 - 7.48 (m, 6 H).
Figure 2009519902
Figure 2009519902
Figure 2009519902
Figure 2009519902
Figure 2009519902
Figure 2009519902
Figure 2009519902
Figure 2009519902
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Figure 2009519902
Figure 2009519902
Figure 2009519902
Figure 2009519902
Figure 2009519902
Figure 2009519902
Figure 2009519902
Figure 2009519902
Figure 2009519902
Figure 2009519902
 本発明のさらなる化合物を、上述のものおよび以下に記載のさらなる一般手順に類似の一般手順によって調製した。
実施例２０８
Figure 2009519902
 （Ｒ）−メチル３−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−３，３−ビス（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパノエート
手順１４
（Ｒ）−メチル３−（２−メチルプロパン−２−イルスルフィンアミド）−３，３−ビス（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパノエート
Figure 2009519902
 （Ｒ）−Ｎ−（ビス（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを手順１１について記載のように調製した。アルゴン雰囲気下、オーブン乾燥した丸底フラスコ内、−７８℃で、ＣＨ3ＣＯＯＭｅ（０．７０ｍＬ、８．８３ｍｍｏｌ、２．０当量）を無水Ｅｔ2Ｏ（５０ｍＬ）中で撹拌した。ＬＤＡ（２．０Ｍ、４．４ｍＬ、８．８ｍｍｏｌ、２．０当量）を滴下した。生じた混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。Ｅｔ2Ｏ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−（ビス（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２．０ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）を上記撹拌溶液に滴下した。反応混合物を−７８℃で１．５時間撹拌した。飽和ＮＨ4Ｃｌを加え、次いでＥｔＯＡｃを加えた。有機層をＨ2Ｏおよびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝０〜１００％）によって精製して、Ｎ−（２−シアノ−１，１−ビス（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドが薄黄褐色油状物（１．９６ｇ、収率：８４．１％）として得られた。LC-MS (ESI) 528.34 (M+H), 保持時間 = 4.00分 (0.1%TFA含有H2O中10〜90%MeOHで4分操作); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.36 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.31 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.25 - 7.18 (m, 2H), 7.14 - 7.05 (m, 3H), 6.14 (s, 1H), 3.93 (d, J=16.1 Hz, 1H), 3.54 (d, J=15.9 Hz, 1H), 3.86 (m, 2 H), 3.49 (s, 3H), 1.26 (s, 9H). 13C NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 22.71, 43.84, 51.68, 56.41, 63.69, 118.63, 119.52, 120.49, 121.35, 124.27, 125.73, 129.81, 129.92, 143.83, 147.52, 149.33, 171.93.
メチル３−アミノ−３，３−ビス（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパノエート
Figure 2009519902
 手順６と同じ手順を用いて、メチル３−アミノ−３，３−ビス（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパノエートが得られた。LC-MS (ESI) 407.16 (M-NH3+H) , 保持時間 = 3.18分 (0.1%TFA含有H2O中10〜90%MeOHで4分操作); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.18 - 7.27 (m, 6 H), 7.02 (d, J=8.07 Hz, 2 H), 3.47 (s, 3H), 3.17 (s, 2H).
（Ｒ）−メチル３−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−３，３−ビス（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパノエート
Figure 2009519902
 手順８に記載のものと同様の手順を用いて、（Ｒ）−メチル３−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−３，３−ビス（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパノエートが得られた。LC-MS (ESI) 536.29 (M+H), 保持時間 = 3.93分 (0.1%TFA含有H2O中10〜90%MeOHで4分操作); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.38-7.35 (m, 2H), 7.24 - 7.19 (m, 2H), 7.13 (m, 4H), 3.44 (s, 3H), 3.22-3.35 (m, 2H), 2.57-2.74 (m, 2H).
実施例２０９
Figure 2009519902
 １−シクロペンチル−３−（２−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１，１−ビス（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）尿素
手順１５
（Ｒ）−３−（２−メチルプロパン−２−イルスルフィンアミド）−３，３−ビス（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパンアミド
Figure 2009519902
 （Ｒ）−メチル−３−（２−メチルプロパン−２−イルスルフィンアミド）−３，３−ビス（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパノエート（手順１１について記載のように調製し、０．７０ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を、室温、マイクロ波バイアル内で、エチレングリコール（６ｍＬ）中に８ＮのＮＨ3に溶かした。マイクロ波照射下で、反応混合物を１２０℃で１２００秒間加熱し、その後、１３０℃で１２００秒間加熱した。冷却後、蓋を取り外し、Ｈ2Ｏを加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×）、Ｈ2Ｏおよびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、その後、ＥｔＯＡｃ中の１０％ＭｅＯＨ）によって精製して、３−（２−メチルプロパン−２−イルスルフィンアミド）−３，３−ビス（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−プロパンアミドが白色固形物（０．５２ｇ、収率：７６％）として得られた。LCMS: 3.88分 [M+1] 513.28 (4分 勾配, MeOH/H2O 0.1%TFA); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.40 - 7.29 (m, 3 H), 7.22 - 7.12 (m, 3 H), 7.11- 7.02 (m, 2 H), 6.29 (m, 2 H), 5.40 (s, br, 1 H), 3.78 (d, J=14.50 Hz, 1 H), 3.71 (s, 2 H), 3.35 (d, J=14.50 Hz, 1 H), 1.21 - 1.28 (m, 9 H).
手順１６
（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（２−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１，１−ビス（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）プロパン−２−スルフィンアミド
Figure 2009519902
 （Ｒ）−３−（２−メチルプロパン−２−イルスルフィンアミド）−３，３−ビス（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパンアミド（手順１５、０．２１ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（６ｍＬ）中、室温で１．５時間撹拌し、その後、６０℃で２０分間撹拌した。溶媒を蒸発させて、粗Ｎ−（５−（ジメチルアミノ）−３−オキソ−１，１−ビス（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ペント−４−エニル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドが得られた。LC-MS(ESI)568.4(M+H)、保持時間=3.60分（０．１％のＴＦＡを含むＨ2Ｏ中に１０〜９０％のＭｅＯＨ、４分間の実行）。この茶色っぽい残渣をＨＯＡｃ（２ｍＬ）に溶かし、メチルヒドラジン（０．４ｍＬ）を加えた。生じた反応混合物を６０℃で１．５時間加熱した。冷却後、Ｈ2Ｏを加えた。これをＥｔＯＡｃで抽出し（２×）、飽和ＮａＨＣＯ3、Ｈ2Ｏおよびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、２−メチル−Ｎ−（２−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１，１−ビス（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）プロパン−２−スルフィンアミド（０．１８ｇ、収率：７９．８％）が得られた。LC-MS (ESI) 551.35 (M+H), 保持時間 = 3.99分 (0.1%TFA含有H2O中10〜90%MeOHで4分操作);
２−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１，１−ビス（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−エタンアミン
Figure 2009519902
 手順６に記載のものと同じ手順を用いて、２−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１，１−ビス（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エタンアミンが得られた。LC-MS (ESI) 447.24 (M+H), 保持時間 = 2.90分 (0.1%TFA含有H2O中10〜90%MeOHで4分操作);
１−シクロペンチル−３−（２−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１，１−ビス（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）尿素
Figure 2009519902
 手順２に記載のものと同じ手順を用いて、１−シクロペンチル−３−（２−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１，１−ビス（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）尿素が得られた。LC-MS (ESI) 558.43 (M+H), 保持時間 = 3.81分 (0.1%TFA含有H2O中10〜90%MeOHで4分操作); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.44 (s, 1H), 7.32 (t, J=8.0Hz, 2H), 7.26 (m, 2H), 7.18 (m, 2H), 7.11 (d, J= 8.0Hz, 2H), 6.96 (br, s, 1H), 4.56 (m, 1H), 3.87 (m, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.35 (s, 3H), 1.92-1.85 (m, 2H), 1.61-1.49 (m, 4H), 1.29-1.22 (m, 2H).
実施例２１０
Figure 2009519902
 １−シクロペンチル−３−（２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−１，１−ビス（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）尿素
手順１７
（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−１，１−ビス（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）プロパン−２−スルフィンアミド
Figure 2009519902
 （Ｒ）−Ｎ−（ビス（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを手順１１について記載のように調製した。アルゴン雰囲気下、オーブン乾燥した丸底フラスコ内、−７８℃で、３，５−ジメチルイソオキサゾール（０．２０ｍＬ）を無水ＴＨＦ中で撹拌した。ｎＢｕＬｉ（ヘキサン中に２．５Ｍ、０．８４ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を滴下した。生じた黄色っぽい溶液を−７８℃で２時間撹拌した。ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＮ−（ビス（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．８１ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を上記撹拌溶液に滴下した。反応混合物を−７８℃で５時間撹拌し、その後、ゆっくりと室温まで終夜温めた。飽和ＮＨ4Ｃｌを加え、次いでＥｔＯＡｃを加えた。有機層をＨ2Ｏおよびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝０〜１００％、１００％のＥｔＯＡｃで溶出）によって精製して、２−メチル−Ｎ−（２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−１，１−ビス（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）プロパン−２−スルフィンアミドが薄黄褐色粘稠油状物（０．１４ｇ、収率：１３．５％、出発物質の０．５５ｇを回収）として得られた。LC-MS (ESI) 551.38 (M+H), 保持時間 = 3.98分 (0.1%TFA含有H2O中10〜90%MeOHで4分操作); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.49 - 7.40 (m, 2H), 7.37 - 7.28(m, 1H), 7.19 (d, J=6.57 Hz, 1 H), 7.05 - 7.14 (m, 4 H), 5.70 (s, 1H), 4.61 (s, 1H), 4.14 (d, J=14.40 Hz, 1H), 3.88 (d, J=14.40 Hz, 1H), 2.26 (s, 2 H), 2.13 (s, 3H), 1.26 (s, 9H).
２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−１，１−ビス（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エタンアミン
Figure 2009519902
 手順６に記載のものと同じ手順を用いて、表題化合物が得られた。LC-MS (ESI) 447.35 (M+H), 保持時間 = 3.16分 (0.1%TFA含有H2O中10〜90%MeOHで4分操作).
１−シクロペンチル−３−（２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−１，１−ビス（３−（トリフルオロメトキシ）−フェニル）エチル）尿素
Figure 2009519902
 手順２に記載のものと同じ手順を用いて、表題化合物が得られた。LC-MS (ESI) 558.41 (M+H), 保持時間 = 3.98分 (0.1%TFA含有H2O中10〜90%MeOHで4分操作); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.39-7.35 (m, 2H), 7.28 - 7.26 (m, 2H), 7.15 - 7.13 (m, 4H), 5.57 (s, 1H), 5.29 (m, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.93 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.92-1.89 (m, 2H), 1.64-1.59 (m, 4H), 1.35 - 1.26 (m, 2H).
実施例２１１
Figure 2009519902
 １−シクロペンチル−３−（２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，１−ビス（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）尿素
手順１８
（Ｒ）−Ｎ−（２−シアノ−１，１−ビス（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
Figure 2009519902
 （Ｒ）−Ｎ−（ビス（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを手順１１について記載のように調製した。アルゴン雰囲気下、オーブン乾燥した丸底フラスコ内、−７８℃で、アセトニトリル（０．４６ｍＬ、８．８４ｍｍｏｌ、２．０当量）を無水Ｅｔ2Ｏ（４０ｍＬ）中で撹拌した。ＬＤＡ（２．０Ｍ、４．４２ｍＬ、８．８４ｍｍｏｌ、２．０当量）を滴下した。生じた混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。Ｅｔ2Ｏ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−（ビス（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２．０ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）を上記撹拌溶液に滴下した。反応混合物を−７８℃で４時間撹拌した。飽和ＮＨ4Ｃｌを加え、次いでＥｔＯＡｃを加えた。有機層をＨ2Ｏおよびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝０〜１００％）によって精製して、（Ｒ）−Ｎ−（２−シアノ−１，１−ビス（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドが薄黄褐色油状物（１．１５ｇ、収率：５２．７％、出発物質の０．８５ｇを回収）として得られた。LC-MS (ESI) 495.26 (M+H), 保持時間 = 3.84分 (0.1%TFA含有H2O中10〜90%MeOHで4分操作); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.40-7.35 (m, 2H), 7.29 (d, J = 8Hz, 1H), 7.21 - 7.16 (m, 4H), 7.08 (m, 1H), 4.53 (s, 1H), 3.75 (d, J=16 Hz, 1H) 3.56 (d, J=16 Hz, 1H), 1.21 (s, 9 H).
手順１９
２−メチル−Ｎ−（２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−１，１−ビス（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）プロパン−２−スルフィンアミド
Figure 2009519902
 Ｈ2Ｏ（３ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−（２−シアノ−１，１−ビス（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１４０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３ｍＬ）およびＮＨ2ＯＨを、蓋をしたマイクロ波管内で撹拌した。混合物を油状物浴中、６０〜６５℃で２時間加熱した。LC-MS(ESI)528.42(M+H)、保持時間=3.46分（０．１％のＴＦＡを含むＨ2Ｏ中に１０〜９０％のＭｅＯＨ、４分間の実行）。蓋を取り外し、溶媒を濃縮した。残渣をＣＨ2Ｃｌ2に溶かし、Ｈ2Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗Ｎ’−ヒドロキシ−３−（２−メチルプロパン−２−イルスルフィンアミド）−３，３−ビス（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパンアミジンが得られた。真空下で２時間乾燥した後、残渣をＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）に溶かした。Ｅｔ3Ｎ（０．２５ｍＬ、ｍｍｏｌ、当量）を加え、次いでＡｃ2Ｏ（０．１ｍＬ）を加えた。生じた混合物を室温で２４時間撹拌した。LC-MS(ESI)570.49(M+H)、592.49(M+Na)、保持時間=3.92分（０．１％のＴＦＡを含むＨ2Ｏ中に１０〜９０％のＭｅＯＨ、４分間の実行）。ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）を加えた。有機層をＨ2Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固して、無色のフィルム（０．２５５ｇ）が得られた。この残渣をＨＯＡｃ（５ｍＬ）に溶かし、９０℃で４時間加熱した。冷却後、Ｈ2Ｏを加えた。混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し（２×）、合わせた有機部分を飽和ＮａＨＣＯ3（２×）、Ｈ2Ｏおよびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝０〜１００％）によって精製して、２−メチル−Ｎ−（２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−１，１−ビス（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）プロパン−２−スルフィンアミドが無色の油状物（５２ｍｇ、３つの工程の全収率：４１％）として得られた。LC-MS (ESI) 441.29 (M-NH2), 保持時間 = 3.14分 (0.1%TFA含有H2O中10〜90%MeOHで4分操作); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.26 - 7.19 (m, 5H), 7.00 (m, 3H), 3.57 (s, 2H), 2.39 (s, 3H).
Figure 2009519902
 手順２について記載のものと同じ手順を用いて、１−シクロペンチル−３−（２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，１−ビス（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）尿素が、逆相ＨＰＬＣを用いた精製後に得られた（１０分間の勾配の０．１％のＴＦＡを含むＨ2Ｏ中に３０〜９０％のＭｅＯＨ、１７．５３〜１８．００分で溶出）。LC-MS (ESI) 559.25 (M+H), 保持時間 = 4.06分 (0.1%TFA含有H2O中10〜90%MeOHで4分操作); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.36-7.28 (m, 4H), 7.20 (m, 2H), 7.10 (m, 2H), 3.93 (m, 1H), 3.84 (s, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.89 (m, 2H), 1.56 (m, 4H), 1.28 (m, 2H).
実施例２１９
Figure 2009519902
 ４，４，４−トリフルオロ−１−（２−（ピリジン−２−イル）−１，１−ビス（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチルアミノ）ブタン−２−オール
手順２０
（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（２−（ピリジン−２−イル）−１，１−ビス（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）プロパン−２−スルフィンアミド
Figure 2009519902
 ２−ピコリン（０．２０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を無水Ｅｔ2Ｏ（２０ｍＬ）中、０℃、アルゴン下で撹拌した。ｎＢｕＬｉ（ヘキサン中に２．５Ｍ、０．８４ｍＬ、ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物が暗褐色に変化し、０℃で２０分間撹拌し、その後、室温で１時間撹拌した。これを再度０℃まで冷却し、Ｅｔ2Ｏ（４．０ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−（ビス（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（実施例８２の手順１１に記載のように調製）（０．９０６ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を０℃で１時間撹拌した。その後、室温で１時間撹拌した。飽和ＮＨ4Ｃｌを加えることによって反応を停止させた。ＥｔＯＡｃを加え；有機層をＨ2Ｏおよびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮乾固した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝０〜１００％）によって精製して、２−メチル−Ｎ−（２−（ピリジン−２−イル）−１，１−ビス（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−エチル）プロパン−２−スルフィンアミドが薄黄褐色固形物（０．１９ｇ、０．５９ｇの出発物質を回収、収率：出発物質の回収に基づいて４８％）として得られた。LC-MS (ESI) 547.38 (M+H), 保持時間 = 3.90分 (0.1%TFA含有H2O中10〜90%MeOHで4分操作); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.36 - 8.44 (m, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.51 (d, J=8.59 Hz, 1H), 7.37 (td, J=7.83, 2.27 Hz, 2H), 7.19 - 7.24 (m, 2H), 7.11 - 7.17 (m, 3 H), 6.98 - 7.07 (m, 2H), 6.75 (d, J=7.83 Hz, 1H), 4.15 (d, J=13.90 Hz, 1H), 3.81 (d, J=13.90 Hz, 1H), 1.25 - 1.33 (m, 9H)
２−（ピリジン−２−イル）−１，１−ビス（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エタンアミン
Figure 2009519902
 手順６について記載のものと同じ手順を用いて、２−（ピリジン−２−イル）−１，１−ビス（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エタンアミンが得られた。LC-MS(ESI)444.38(M+H)、保持時間=3.10分（０．１％のＴＦＡを含むＨ2Ｏ中に１０〜９０％のＭｅＯＨ、４分間の実行）；
４，４，４−トリフルオロ−１−（２−（ピリジン−２−イル）−１，１−ビス（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチルアミノ）ブタン−２−オール
Figure 2009519902
 手順８について記載の手順を用いて、４，４，４−トリフルオロ−１−（２−（ピリジン−２−イル）−１，１−ビス（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチルアミノ）ブタン−２−オールが、逆相ＨＰＬＣによる精製後に得られ、純粋な（＋／−）−４，４，４−トリフルオロ−１−（２−（ピリジン−２−イル）−１，１−ビス（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチルアミノ）ブタン−２−オールがＴＦＡ塩として得られた。LC-MS (ESI) 569.31 (M+H), 保持時間 = 3.21分 (0.1%TFA含有H2O中10〜90%MeOHで4分操作); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.65 (d, J=4.39 Hz, 1H), 7.63 - 7.70 (m, 1H), 7.41 - 7.47 (m, 1H), 7.34 - 7.38 (m, 2H), 7.30-7.14 (m, 5H), 6.98 (m, 1H), 6.81 (d, J=7.91 Hz, 1H), 4.47 - 4.53 (m, 1 H), 3.86 (m, 2 H), 2.84 (dd, J=12.08, 9.89 Hz, 1 H), 2.67 (dd, J=11.86, 2.64 Hz, 1 H), 2.46 (m, 1 H), 2.22 (m, 1H).
Figure 2009519902
Figure 2009519902
 実施例２３３
Figure 2009519902
 （Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
手順２１
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを、手順３、４および５に記載の類似の手順によって調製した。物質をＣＤＣｌ3から晶出させ、Ｘ線構造を得た。
Figure 2009519902
Figure 2009519902
実施例２３４
Figure 2009519902
 ７−（３−（１−（３−シクロペンチルウレイド）−１−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−フェニルエチル）フェニル）ヘプタノイック
手順２２
Figure 2009519902
 氷水浴中で冷却した乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）中にヘプト−６−エン酸エチル（１５６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に、９−ＢＢＮの溶液（ＴＨＦ中に０．５Ｍ、２．０ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を加えた。冷却浴を取り外し、反応混合物を１時間、室温で撹拌した。反応混合物にリン酸カリウム水溶液（３Ｍ、０．６６ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を加え、さらに５分間撹拌した。反応混合物に、手順１に記載のように調製した１−（３−ブロモフェニル）−１−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−フェニルエタンアミンの溶液（ＴＨＦ中に０．２Ｍ、３ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を加え、次いでトリス−（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加えた。生じた黄色溶液を還流下で２０時間加熱した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を水（１０ｍＬ）およびエーテル（１０ｍＬ）の間で抽出した。エーテル層を水で２回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中に２％〜１０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、エチル７−（３−（１−アミノ−１−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−フェニルエチル）フェニル）ヘプタノエート（１６９ｍｇ、５４％の収率）が得られた。LCMS:保持時間=3.61分、純度84%[M+H]516.3（Ｓｕｎｆｉｒｅ−Ｓ５−Ｃ１８カラム、４．６×５０ｍｍ、４分間にわたって０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。
手順２３
Figure 2009519902
 無水ＤＣＭ（１ｍＬ）中にエチル７−（３−（１−アミノ−１−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−フェニルエチル）フェニル）ヘプタノエート（１６９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液にシクロペンチルイソシアネート（２２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物に無水ＴＨＦ（１ｍＬ）を加え、混合物を室温でさらに１時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーター上で蒸発させ、残渣をメタノールに溶かし、調製用ＨＰＬＣ（保持時間＝１１．３分、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ ＯＢＤ、１９×１００ｍｍ、９分間にわたって０．１％のＴＦＡを含む２６〜９０％のＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏで溶出、９０％でさらに７分間保持；４０ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）によって精製した。生じた固形物をメタノール（１ｍＬ）に溶かし、次いで水酸化リチウム水溶液（１Ｎ、０．２５ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３６℃で１８時間加熱した。粗生成物を調製用ＨＰＬＣ（保持時間＝１０．７分、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ ＯＢＤ、１９×１００ｍｍ、１０分間にわたって０．１％のＴＦＡを含む１８〜９０％のＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏで溶出、９０％でさらに６分間保持；４０ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）によって精製して、７−（３−（１−（３−シクロペンチルウレイド）−１−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−フェニルエチル）フェニル）ヘプタン酸（実施例２３４、３２ｍｇ、２つの工程で５３％の収率）が得られた。LCMS:保持時間=4.33分、純度>95%、[M+H]599.4（Ｓｕｎｆｉｒｅ−Ｓ５−Ｃ１８カラム、４．６×５０ｍｍ、４分間にわたって０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）；NMR: 400MHz 1H (CDCl3) 7.36 ppm, 1 H, s; 7.16-7.24 ppm, 4 H, m; 7.10-7.13 ppm, 3 H, m; 6.97 ppm, 1 H, d, J = 7.7 Hz; 6.94 ppm, 1 H, s; 6.67 ppm, 2 H, d, J=7.1 Hz; 5.58 ppm, 1 H, brd, s; 3.87 ppm, 1 H, d, J=12.6 Hz; 3.83 ppm, 1 H, m; 3.65 ppm, 1 H, d, J=12.7 Hz; 2.54, 2 H, t, J=7.5 Hz; 2.29 ppm, 2 H, t, J=7.4 Hz; 1.73-1.84 ppm, 2 H, m; 1.50-1.60 ppm, 8 H, m; 1.15-1.36 ppm, 6 H, m.
実施例２３５
Figure 2009519902
 （Ｒ）−６−（３−（１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニル−１−（３−（２，２，２−トリフルオロエチル）ウレイド）エチル）フェニル）ヘキサン酸
手順２４
Figure 2009519902
 無水ＴＨＦ（１ｍＬ）中に手順３、４、５および６に記載のように調製した（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−ブロモフェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２３６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）（６７％の収率）の溶液に、（６−エトキシ−６−オキソヘキシル）亜鉛（ＩＩ）ブロミド（２．４ｍｌ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。Ａｒ雰囲気下、マイクロ波照射下で、反応混合物を１３０℃まで１５分間加熱した。残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ4Ｃｌ（２×５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生じた残渣をメタノールに溶かし、調製用ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ １９×５０ｍｍカラム、７分間にわたって１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；２０ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）によって精製して、エチル６−（３−（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）フェニル）ヘキサノエート（６０ｍｇ、２３％の収率）が得られた。LCMS:保持時間=3.97分[M+H]654.52（４分間、ＹＭＣ−ＯＤＳカラム、４．６×５０ｍｍ、４分間にわたって０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.24 - 7.33 (2 H, m), 7.11 - 7.19 (5 H, m), 6.89 - 6.94 (2 H, m), 6.82 (1 H, d, J=8.52 Hz), 6.67 - 6.73 (2 H, m), 5.85 (1 H, ttt, J=53.06, 2.61 Hz), 4.25 (1 H, s), 4.11 (2 H, q, J=7.15 Hz), 4.03 (1 H, d, J=12.65 Hz), 3.60 (1 H, d, J=12.65 Hz), 2.59 (2 H, dd), 2.26 (2 H, t, J=7.56 Hz), 1.61 (4 H, tt, J=15.77, 7.87 Hz), 1.28 - 1.34 (2 H, m), 1.22 - 1.27 (3 H, m), 1.20 (9 H, s).
Figure 2009519902
 （Ｒ）−６−（３−（１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニル−１−（３−（２，２，２−トリフルオロエチル）ウレイド）エチル）フェニル）ヘキサン酸（実施例２３５、１３ｍｇ、５０％の収率）を手順６、１２および２３に記載のように調製した。LCMS:保持時間=4.10分[M+H]647.30（Ｓｕｎｆｉｒｅ−Ｓ５−Ｃ１８カラム、４．６×５０ｍｍ、４分間にわたって０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.17 - 1.26 (m, 2 H), 1.53 - 1.63 (m, 4 H), 2.23 - 2.32 (m, 2 H), 2.56 (t, J=7.15 Hz, 2 H), 3.60 (ddd, J=15.05, 9.14, 5.77 Hz, 1 H), 3.66 (d, J=12.92 Hz, 1 H), 3.83 (ddd, J=15.67, 8.80, 7.15 Hz, 1 H), 3.93 (d, J=12.92 Hz, 1 H), 5.09 (t, J=5.91 Hz, 1 H), 5.64 (s, 1 H), 5.86 (ttt, J=53.06, 2.61 Hz, 1 H), 6.69 (d, J=7.15 Hz, 2 H), 6.87 (d, J=8.80 Hz, 1 H), 6.90 (s, 1 H), 6.96 (d, J=7.97 Hz, 1 H), 6.99 - 7.02 (m, 2 H), 7.06 - 7.12 (m, 3 H), 7.16 (t, J=7.29 Hz, 1 H), 7.22 (t, J=7.70 Hz, 1 H), 7.26 (s, 1 H).
実施例２３６
Figure 2009519902
 １−（（２Ｒ，３Ｒ）−１−（ベンジルオキシ）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタン−２−イル）−３−（（Ｒ）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル）尿素
手順２５
Figure 2009519902
 ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中に手順３、４、５および６に記載のように調製した（Ｒ）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエタンアミン（２０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ2Ｏ中のＫ2ＣＯ3（１０ｍｇ、Ｈ2Ｏ中に２Ｍ、０．０７１ｍｍｏｌ）を加え、次いでプロプ−１−エン−２−イルカルボノクロリデート（６μＬ、０．０５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＣｌ（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣に、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の、J. Org. Chem., 68(19):7545 (2003)に記載の手順に従って調製した（２Ｒ，３Ｒ）−３−アミノ−４−（ベンジルオキシ）−１，１，１−トリフルオロブタン−２−オール（２３ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２０μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で１８時間加熱した。反応溶液を減圧下で濃縮し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（２０分間にわたって０〜３０％）を用いたＩＳＣＯクロマトグラフィー（１２ｇのカラム）によって精製して、１−（（２Ｒ，３Ｒ）−１−（ベンジルオキシ）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタン−２−イル）−３−（（Ｒ）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル）尿素（実施例２３６）が白色固形物（１９ｍｇ、５９％の収率）として保持時間１７分で得られた。LCMS:保持時間=2.138分[M+H]701.29（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×３０ｍｍ、２分間にわたって０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出、５ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）；HPLC:保持時間=4.335分、純度94%（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×５０ｍｍ、４分間にわたって０．２％のＰＰＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）；NMR: 400 MHz 1H (CDCl3) 7.37 ppm, 3 H, m; 7.25 ppm, 3 H, m; 7.20 ppm, 1 H, t, J=7.03 Hz; 7.13 ppm, 4 H, m; 6.97 ppm, 2 H, t, J=8.35 Hz; 6.89 ppm, 3 H, m; 6.69 ppm, 2 H, d, J=7.47 Hz; 5.86 ppm, 1 H, m; 5.18 ppm, 1 H, d, J=8.35 Hz; 5.13 ppm, 1 H, s; 4.44 ppm, 2 H, m; 4.26 ppm, 1 H, d, J=9.67 Hz; 4.14 ppm, 1 H, dd, J=8.13, 3.30 Hz; 3.99 ppm, 1 H, m; 3.81 ppm, 2 H, m; 3.71 ppm, 1 H, m; 3.59 ppm, 1 H, m.
実施例２３７
Figure 2009519902
 １−（（Ｒ）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル）−３−（（２Ｒ，３Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−１，３−ジヒドロキシブタン−２−イル）尿素
手順２６
Figure 2009519902
 ＴＨＦ（１ｍＬ）中に１−（（２Ｒ，３Ｒ）−１−（ベンジルオキシ）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタン−２−イル）−３−（（Ｒ）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル）尿素（実施例２３６、１７ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）の溶液に２０％のＰｄ（ＯＨ）2／Ｃ（８ｍｇ）を加え、スラリーをバルーン水素化に１８時間供した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、調製用ＨＰＬＣ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ−ＹＭＣ−ＯＤＳ−Ａ ５μカラム、３０×１００ｍｍ、１２分間にわたって３０〜１００％のＭｅＯＨ（Ｈ2Ｏ中に９０％、０．１％ＴＦＡ）によって精製した勾配で溶出、流速４０ｍＬ／分および２２０ｎｍでのＵＶ検出）して、保持時間１１．５４分で溶出される１−（（Ｒ）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル）−３−（（２Ｒ，３Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−１，３−ジヒドロキシブタン−２−イル）尿素（実施例２３７）が透明な油状物（１１ｍｇ、収率７８％）として得られた。LCMS:保持時間=1.983分[M+H]611.26（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×３０ｍｍ、２分間にわたって０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出、５ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）；HPLC:保持時間=4.081分、純度100%（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×５０ｍｍ、４分間にわたって０．２％のＰＰＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）；NMR: 400 MHz 1H (CDCl3) 7.20 ppm, 1 H, s; 7.16 ppm, 5 H, m; 6.99 ppm, 2 H, m; 6.91 ppm, 3 H, m; 6.70 ppm, 2 H, d, J=7.47 Hz; 5.87 ppm, 1 H, m; 5.38 ppm, 1 H, d, J=7.47 Hz; 5.35 ppm, 1 H, s; 4.28 ppm, 1 H, d, J=5.71 Hz; 4.11 ppm, 2 H, m; 3.94 ppm, 2 H, d, J=7.91 Hz; 3.82 ppm, 1 H, m; 3.73 ppm, 1 H, m; 3.67 ppm, 1 H, d, J=8.35 Hz.
実施例２３８
Figure 2009519902
 １−（（Ｒ）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル）−３−（（Ｓ）−４，４，４−トリフルオロ−２−ヒドロキシブチル）尿素
手順２７
Figure 2009519902
 ＤＣＭ（３５ｍＬ）中に（Ｒ，Ｒ）−（−）−Ｎ’Ｎ’−ビス（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルサリチリデン）−１，２−シクロ−ヘキサンジアミン（０．９２ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）の溶液にＴｓＯＨ Ｈ2Ｏ（３０８ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を空気にさらしながら室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ペンタンを残渣に加えた。生じた固形物を濾過し、ペンタンで１回すすぎ、ＤＣＭで希釈し、反応フラスコに移した。その後、ＤＣＭを減圧下で除去し、生じた固形物に２−（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシラン（３７ｇ、２９４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃まで冷却し、Ｈ2Ｏ（３．７ｍＬ、２０６ｍｍｏｌ）を滴下した。添加が完了した後、反応混合物を室温で７２時間撹拌した。冷却した（−７８℃）受けフラスコ内への真空蒸留によって、反応混合物から（Ｓ）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシランが透明な油状物（１０ｇ、２８％）として単離された。NMR: 400MHz 1H (CDCl3) 3.16 ppm, 1 H, m; 2.87 ppm, 1 H, t, J=4.39 Hz; 2.59 ppm, 1 H, dd, J=4.61, 2.42 Hz; 2.39 ppm, 1 H, m; 2.29 ppm, 1 H, m, J=10.44, 10.44, 5.05, 4.83 Hz.
Jacobsen (J. Am. Chem. Soc., 124(7):1307-1315 (2004))によって用いられた手順に従って、回収されたエポキシドは＞９９％のｅｅであることが決定された。（２−ナプチルスルフィド誘導体のキラルＨＰＬＣ分析（１当量のＴＥＡを用いたＭｅＯＨ中の２−ナプタレンチオールの開環によって得て、得られた生成物の直接分析、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）ＡＤ、９５：５のヘキサン：ｉ−ＰｒＯＨ、１ｍＬ／分、２５４ｎｍ、保持時間（副）＝１６．５２分、保持時間（主）＝１９．２８分）。
手順２８
Figure 2009519902
 ＥｔＯＨ（１６ｍＬ）およびＨ2Ｏ（４ｍＬ）の混合物中に（Ｓ）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシラン（２．００ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＮ3（２．０６ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）およびＮＨ4Ｃｌ（１．７０ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１８時間撹拌した後、反応混合物をＨ2Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ2Ｏで抽出した（２×７５ｍＬ）。合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、（Ｓ）−１−アジド−４，４，４−トリフルオロブタン−２−オールが油状物（２．２６ｇ、８３％の収率）として得られた。NMR: 400MHz 1H (CDCl3) 4.17 ppm, 1 H, ddd, J=6.81, 3.74, 3.52 Hz; 3.48 ppm, 1 H, m; 3.37 ppm, 1 H, m; 2.35 ppm, 2 H, m.
粗（Ｓ）−１−アジド−４，４，４−トリフルオロブタン−２−オール（２．２６ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）をバルーン水素化に１８時間供した。濾過後、濾液を濃縮して、（Ｓ）−１−アミノ−４，４，４−トリフルオロブタン−２−オール（１．０２ｇ、４５％の収率）が得られた。NMR: 400MHz 1H (CDCl3) 3.88 ppm, 1 H, m, J=7.85, 7.85, 3.84, 3.74 Hz; 2.93 ppm, 1 H, dd, J=12.74, 3.52 Hz; 2.61 ppm, 1 H, dd, J=12.52, 8.13 Hz; 2.34 ppm, 1 H, m; 2.21 ppm, 1 H, m; 1.91 ppm, 3 H, s.
Figure 2009519902
 １−（（Ｒ）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル）−３−（（Ｓ）−４，４，４−トリフルオロ−２−ヒドロキシブチル）尿素（実施例２３８）を手順２５に記載のように調製した（２７ｍｇ、６５％の収率）。LCMS:保持時間=2.02分[M+H]595.28（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×３０ｍｍ、２分間にわたって０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出、５ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）；HPLC:保持時間=4.165分、純度100%（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×５０ｍｍ、４分間にわたって０．２％のＰＰＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.16 ppm, 5 H, m; 6.94 ppm, 5 H, m; 6.69 ppm, 2 H, d, J=7.03 Hz; 5.73 ppm, 1 H, m; 4.10 ppm, 2 H, m; 3.93 ppm, 1 H, s; 3.84 ppm, 1 H, m; 3.73 ppm, 1 H, m; 3.52 ppm, 1 H, s; 3.29 ppm, 1 H, m; 3.04 ppm, 1 H, m; 2.17 ppm, 2 H, m.
実施例２３９
Figure 2009519902
 （Ｒ）−１−（１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル）−３−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）プロピル）尿素
手順２９
Figure 2009519902
 エーテル（１．８５ｍＬ）および３０％の水酸化アンモニウム（１．８５ｍＬ）の１：１混合物に、２，２−ビス（トリフルオロメチル）オキシラン（１．００ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を２時間、室温で撹拌し、その後、エーテルおよびＨ2Ｏで希釈した。水層をエーテルで２回抽出し、合わせたエーテル層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２−（アミノメチル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オールが半固形物（０．８７ｇ、８１％の収率）として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 3.14 (s, 2 H), 3.25 (s, 1 H).
Figure 2009519902
 （Ｒ）−１−（１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル）−３−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）プロピル）尿素を手順１２に記載のように調製した。生成物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１２分間にわたって０〜２０％）を用いたＩＳＣＯクロマトグラフィー（４ｇのカラム）によって精製して、（Ｒ）−１−（１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル）−３−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）プロピル）尿素（実施例２３９）が無色の油状物（２４ｍｇ、６５％の収率）として得られた。LCMS:保持時間=4.11分[M+H]649.10（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×５０ｍｍ、４分間にわたって０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）；1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 3.60 - 3.90 (m, 4 H), 5.13 (t, J = 5.81 Hz, 1 H), 5.50 (s, 1 H), 5.69 - 6.05 (t, J = 56 Hz, 1 H), 6.68 (d, J = 6.82 Hz, 2 H), 6.81 - 6.95 (m, 3 H), 6.96 - 7.05 (m, 3 H), 7.06 - 7.24 (m, 5 H).
実施例２４０
Figure 2009519902
 （Ｒ）−１−（１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル）−３−（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）尿素
手順３０
Figure 2009519902
 トルエン（０．９ｍＬ）中に１−（トリフルオロメチル）シクロブタンカルボン酸（５４ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（３６ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）を加え、次いでＤＰＰＡ（７６．４ｕＬ、０．３５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で２時間加熱し、その後、室温まで冷ました。手順３、４、５および６に記載のように調製した（Ｒ）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエタンアミン（５０ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で４．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＩＳＣＯクロマトグラフィー（１２ｇのカラム、１８分間にわたって０〜３０％のヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製した。生成物をさらに調製用ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ＡＸＩＡ Ｌｕｎａカラム、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、１０分間にわたって４０〜１００％のＡＣＮ／Ｈ2Ｏ／０．１％のＴＦＡで溶出）によって精製して、（Ｒ）−１−（１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル）−３−（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）尿素（実施例２４０）が白色固形物（４５ｍｇ、６５％の収率）として得られた。LCMS:保持時間=4.13分[M+H]519.18（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×５０ｍｍ、４分間にわたって０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）；1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 1.83 - 2.06 (m, 2 H), 2.16 - 2.33 (m, 2 H), 2.33 - 2.51 (m, 2 H), 3.78 (qt, J = 13 Hz, 2 H), 4.71 (s, 1 H), 5.02 (s, 1 H), 5.85 (t, J = 52 Hz, 1 H), 6.65 - 6.75 (m, 2 H), 6.83 - 7.06 (m, 5 H), 7.05 - 7.23 (m, 5 H).
実施例２４１
Figure 2009519902
 （Ｒ）−１−（１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル）−３−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）尿素
手順３１
Figure 2009519902
 ＴＨＦ（０．２ｍＬ）中に手順３０に記載の方法によって調製した（Ｒ）−メチル１−（３−（１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル）ウレイド）シクロプロパンカルボキシレート（１１２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＢＨ4（０．２ｍＬ、ＴＨＦ中に２Ｍ、０．４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を１４時間撹拌し、その後、０℃まで冷却し、１ＮのＨＣｌを加えた。反応混合物をエーテルで希釈した。有機層をＨ2Ｏおよび飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、無色の油状物が得られた。生じた油状物をＩＳＣＯクロマトグラフィー（４ｇのカラム、１６分間にわたって０〜１００％のヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製して、（Ｒ）−１−（１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル）−３−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）尿素（実施例２４１）が白色泡沫（９１ｍｇ、８４％の収率）として得られた。LCMS:保持時間=2.97分[M+H]539.2（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×５０ｍｍ、４分間にわたって０．１％のＮＨ4ＯＡｃを含む１０〜９０％のＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏで溶出；４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）；1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 0.61 - 0.81 (m, 4 H), 2.50 (brs, 1 H), 3.31 - 3.50 (m, 2 H), 3.84 (qt, J = 12 Hz, 2 H), 4.93 (s, 1 H), 5.84 (t, J = 53 Hz, 1 H), 6.53 - 7.05 (m, 8 H), 7.05 - 7.24 (m, 5 H).
実施例２４２
Figure 2009519902
 （Ｒ）−１−（１−（シアノメチル）シクロプロピル）−３−（１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル）尿素
手順３２
Figure 2009519902
 エーテル（０．４ｍＬ）中に（Ｒ）−１−（１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル）−３−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）尿素（実施例２４１、４３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＰｈ3（４８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＣＢｒ4（５８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を１４時間撹拌し、減圧下で濃縮し、ＩＳＣＯクロマトグラフィー（４ｇのカラム、１４分間にわたって０〜１５％のヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製して、（Ｒ）−１−（１−（ブロモメチル）シクロプロピル）−３−（１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル）尿素が白色固形物（８ｍｇ、１７％の収率）として得られた。LCMS:保持時間=4.06分[M+H]601.2（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×５０ｍｍ、４分間にわたって０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）；1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 0.82 - 1.03 (m, 4 H), 3.47 (qt, J = 12 Hz, 2 H), 3.81 (ABqt, J = 12 Hz, 2 H), 5.01 (s, 1 H), 5.39 (s, 1 H), 5.86 (t, J = 53 Hz, 1 H), 6.61 - 6.78 (m, 2 H), 6.80 - 7.25 (m, 10 H).
手順３３
Figure 2009519902
 ＤＭＳＯ（０．３ｍＬ）中に（Ｒ）−１−（１−（ブロモメチル）シクロプロピル）−３−（１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル）尿素（８ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＣＮ（１８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびＫＩ（２０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、調製用ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ＡＸＩＡ Ｌｕｎａカラム、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、１２分間にわたる３０〜１００％のＡＣＮ／Ｈ2Ｏ／０．１％のＴＦＡ）によって精製して、（Ｒ）−１−（１−（シアノメチル）シクロプロピル）−３−（１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル）尿素（実施例２４２、５ｍｇ、６３％の収率）が得られた。LCMS:保持時間=3.88分[M+H]548.3（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×５０ｍｍ、４分間にわたって０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）；1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 0.76 - 0.91 (m, 4 H), 2.58 (qt, J = 17 Hz, 2 H), 3.78 (qt, J = 12 Hz, 2 H), 5.49 (s, 1 H), 5.52 (s, 1 H), 5.87 (t, J = 53 Hz, 1 H), 6.66 (d, J = 6.6 Hz, 2 H), 6.84 - 6.95 (m, 3 H), 6.96 - 7.07 (m, 2 H), 7.07 - 7.26 (m, 5 H).
実施例２４３
Figure 2009519902
 （Ｒ）−メチル２−（１−（３−（１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル）ウレイド）シクロプロピル）−２−オキソアセテート
手順３４
Figure 2009519902
 ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中に手順３０に記載の方法によって調製した（Ｒ）−１−（３−（１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル）ウレイド）シクロプロパンカルボン酸（８４ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）の溶液に、２−（フェニルホスフィニリデン）アセトニトリル化合物とビフェニル（１：１）（５１ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３２ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４．５時間撹拌し、減圧下で濃縮し、ＩＳＣＯクロマトグラフィー（１２ｇのカラム、０〜１００％のヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製して、（Ｒ）−１−（１−（２−シアノ−２−（フェニルホスフィニリデン）アセチル）シクロプロピル）−３−（１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル）尿素化合物とビフェニル（１：１）が白色固形物（５３ｍｇ、４２％の収率）として得られた。LCMS:保持時間=3.49分[M+H]836.4（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×５０ｍｍ、４分間にわたって０．１％のＴＦＡを含む５０〜１００％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）；1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 0.78 - 1.00 (m, 2 H), 1.34 - 1.49 (m, 2 H), 3.79 - 3.95 (m, 2 H), 5.62 - 5.98 (m, 3 H), 6.67 - 6.94 (m, 7 H), 6.98 - 7.20 (m, 5 H), 7.37 - 7.66 (m, 15 H).
Figure 2009519902
 ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（０．７ｍＬ／０．３ｍＬ）中に（Ｒ）−１−（１−（２−シアノ−２−（フェニルホスフィニリデン）アセチル）シクロプロピル）−３−（１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル）尿素とビフェニル（１：１）（５３ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃まで冷却した。溶液が薄青色になるまでＯ3の気泡を溶液中に通した。反応混合物を室温まで温め、減圧下で濃縮した。生じた残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（０〜１００％）を用いたＩＳＣＯクロマトグラフィー（４ｇのカラム）によって精製して、（Ｒ）−メチル２−（１−（３−（１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル）ウレイド）シクロプロピル）−２−オキソアセテート（実施例２４３）が白色固形物（３３ｍｇ、８６％の収率）として得られた。LCMS:保持時間=2.99分[M+H]595.3（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×５０ｍｍ、４分間にわたって０．１％のＴＦＡを含む５０〜１００％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）；1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 0.81 - 0.95 (m, 2 H), 1.04 - 1.18 (m, 2 H), 3.63 - 3.88 (m, 5 H), 5.48 (s, 2 H), 5.86 (t, J = 53 Hz, 1 H), 6.60 - 6.69 (m, 2 H), 6.80 - 7.02 (m, 5 H), 7.05 - 7.24 (m, 5 H).
実施例２４４
Figure 2009519902
 （Ｒ）−メチル２，２−ジフルオロ−２−（１−（３−（１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル）ウレイド）シクロプロピル）アセテート
手順３５
Figure 2009519902
 ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中に（Ｒ）−メチル２−（１−（３−（１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル）ウレイド）シクロプロピル）−２−オキソアセテート（実施例２４３、２４ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＤＡＳＴ（４０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで温め、１時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ3（０．５ｍＬ）を加えることによって反応混合物を反応停止させ、減圧下で濃縮し、調製用ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ａｘｉａカラム、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、１３分間にわたる３０〜１００％のＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ／０．１％のＴＦＡ）によって精製して、（Ｒ）−メチル２，２−ジフルオロ−２−（１−（３−（１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル）ウレイド）シクロプロピル）アセテート（実施例２４４）が白色固形物（３ｍｇ、１２％の収率）として得られた。LCMS:保持時間=2.12分[M+H]617.5（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×３０ｍｍ、２分間にわたって０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；５ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）；1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 0.81 - 0.98 (m, 2 H), 1.21 - 1.35 (m, 2 H), 3.62 - 3.94 (m, 5 H), 4.96 (s, 1 H), 5.57 - 6.08 (m, 2 H), 6.61 - 6.72 (m, 2 H), 6.84 - 7.25 (m, 21 H).
実施例２４５
Figure 2009519902
 （Ｒ）−１−シクロペンチル−３−（１−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）−１−メチル尿素
手順３６
Figure 2009519902
 ＤＭＳＯ／ＴＨＦ（０．１ｍＬ／０．１ｍＬ）中に手順３、４、５、６および２に記載のように調製した（Ｒ）−１−シクロペンチル−３−（１−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）尿素（２０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−メチルシクロペンタンアミン（３２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。生じた溶液を１２０℃、マイクロ波照射下で１８００秒間撹拌した。反応混合物を濾過し、固形物をＥｔＯＡｃで洗浄した。その後、濾液をＨ2Ｏ、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。有機溶媒を減圧下で蒸発させ、生じた残渣を調製用ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ＡＸＩＡ Ｌｕｎａ ７５×３０ｍｍ、５μカラム、１０分間にわたって０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＡＣＮ／Ｈ2Ｏで溶出；４０ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）によって精製して、（Ｒ）−１−シクロペンチル−３−（１−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）−１−メチル尿素（実施例２４６）が白色凍結乾燥物（１３ｍｇ、６５％の収率）として得られた。LCMS:[M+H]619.2（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×５０ｍｍ、４分間にわたって０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。
実施例２４６
Figure 2009519902
 １−（（Ｒ）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）尿素
手順３７
Figure 2009519902
 ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中に（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）シクロペンタンアミン（３．５ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１．６ｍＬ、２１．５ｍｍｏｌ）を加え、次いでＰｄ（ＯＨ）2／Ｃ（２０重量％、６２７ｍｇ）を加えた。反応混合物をＡｒで脱気し、室温、Ｈ2雰囲気下で３日間撹拌した。生じた固形物を濾過し、ＥｔＯＨですすいだ。濾液を濃縮して、（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロペンタノールのＴＦＡ塩（４．３ｇ、１００％の収率）が黄色油状物として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) ppm 1.00 - 1.13 (m, 1 H), 1.39 - 1.57 (m, 2 H), 1.56 - 1.76 (m, 2 H), 1.79 - 1.94 (m, 1 H), 1.94 - 2.10 (m, 1 H), 3.06 - 3.23 (m, 1 H), 3.88 - 4.02 (m, 1 H), 7.84 - 8.07 (m, 2 H).
Figure 2009519902
 １−（（Ｒ）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）尿素（実施例２４６）を手順２５に記載のように調製した。HPLC:保持時間=3.94分[M+H]553.08（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×５０ｍｍ、４分間にわたって０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.07 - 1.35 (m, 1 H), 1.43 - 1.78 (m, 3 H), 1.80 - 1.98 (m, 2 H), 3.42 - 3.60 (m, 1 H), 3.61 - 3.73 (m, 1 H), 3.74 - 3.83 (m, 1 H), 3.83 - 3.96 (m, 1 H), 4.52 - 4.92 (m, 1 H), 5.66 - 6.03 (m, 2 H), 6.64 - 6.77 (m, 2 H), 6.80 - 6.89 (m, 1 H), 6.89 - 7.04 (m, 4 H), 7.04 - 7.22 (m, 4 H).
実施例２４７
Figure 2009519902
 １−（（Ｒ）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル）−３−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロペンチル）尿素
手順３８
Figure 2009519902
 （１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロペンタノールのＴＦＡ塩（６３０ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ2Ｃｌ2（３ｍＬ）中のジフェニルメタンイミン（４９０ｕＬ、２．９３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．５ｍＬ、３．５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃおよびヘキサンを溶出溶媒として用いたＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフェニルメチレンアミノ）シクロペンタノール（６９７ｍｇ、９０％の収率）が無色のガムとして得られた。HPLC:保持時間=1.96分[M+H]266.13（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×５０ｍｍ、４分間にわたって０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.49 - 1.64 (m, 2 H), 1.66 - 1.91 (m, 3 H), 2.08 - 2.24 (m, 1 H), 3.55 - 3.71 (m, 1 H), 4.31 - 4.47 (m, 1 H), 7.15 - 7.25 (m, 2 H), 7.29 - 7.53 (m, 6 H), 7.61 - 7.67 (m, 2 H).
Figure 2009519902
 ＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）中に（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフェニルメチレンアミノ）シクロペンタノール（１１２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、−２０℃で、ＤＡＳＴ（６７ｕＬ、０．５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温まで温め、１６時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮して、粗（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロペンタンアミン（１２０ｍｇ）が得られ、これをさらに精製せずに次の工程で用いた。
Figure 2009519902
 １−（（Ｒ）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル）−３−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロペンチル）尿素（実施例２４７）を手順２５に記載のように調製した。LCMS:保持時間=4.07分[M+H]555.20（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×５０ｍｍ、４分間にわたって０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）；1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ ppm 1.02 - 1.12 (m, 6 H), 3.15 - 3.33 (m, 2 H), 3.89 (dd, 2 H), 5.10 - 5.24 (m, 1 H), 6.22 (t, 1 H), 6.71 - 6.82 (m, 2 H), 6.93 - 7.00 (m, 1 H), 7.01 - 7.33 (m, 9 H).
実施例２４８
Figure 2009519902
 １−（（Ｒ）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル）−３−（（１ｒ，３Ｒ）−３−ホルミルシクロブチル）尿素
手順３９
Figure 2009519902
 ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍｌ）中に（１ｒ，３ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロブタンカルボン酸（２１７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、周囲温度で、ＴＦＡ（０．３７ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、その後、濃縮して、（１ｒ，３ｒ）−３−アミノシクロブタンカルボン酸（２２７ｍｇ、１００％の収率）が無色の油状物として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2.21 - 2.34 (m, 2 H), 2.35 - 2.46 (m, 2 H), 3.01 - 3.17 (m, 1 H), 3.65 - 3.85 (m, 1 H), 7.90 - 8.13 (m, 3 H).
Figure 2009519902
 手順２５に記載の方法を用いて、（１Ｒ，３ｒ）−３−（３−（（Ｒ）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル）ウレイド）シクロブタンカルボン酸を白色固形物（３７２ｍｇ、６６％の収率）として調製した。HPLC:保持時間=3.90分[M+H]567.69（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×５０ｍｍ、４分間にわたって０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。
手順４０
Figure 2009519902
 ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）中に（１Ｒ，３ｒ）−３−（３−（（Ｒ）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル）ウレイド）シクロブタンカルボン酸（１８０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミンＨＣｌ（３１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（３２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−１０℃までＡｒ下で冷却した。５分後、ＥＤＣＩ（６１ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温に達させ、１５分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、（１Ｒ，３ｒ）−３−（３−（（Ｒ）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル）ウレイド）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルシクロブタンカルボキサミドが白色固形物（１９４ｍｇ、１００％の収率）として得られた。HPLC:保持時間=3.94分[M+H]610.72（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×５０ｍｍ、４分間にわたって０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）；1H NMR (400 MHz, DMSO) ppm 2.55 - 2.63 (m, 2 H), 2.94 - 3.10 (m, 2 H), 3.61 - 3.71 (m, 3 H), 3.84 - 4.02 (m, 1 H), 4.13 - 4.21 (m, 3 H), 4.41 (dd, 2 H), 4.58 - 4.75 (m, 1 H), 5.92 - 6.05 (m, 2 H), 6.75 (t, 1 H), 7.24 - 7.33 (m, 2 H), 7.43 - 7.52 (m, 2 H), 7.54 - 7.64 (m, 3 H), 7.64 - 7.83 (m, 5 H).
手順４１
Figure 2009519902
 ＴＨＦ（２ｍＬ）中に（１Ｒ，３ｒ）−３−（３−（（Ｒ）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル）ウレイド）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルシクロブタンカルボキサミド（１８２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃、Ａｒ下で、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（ヘキサン中に１．０Ｍ、０．７５ｍＬ）を滴下した。反応混合物を−７８℃で２０分間撹拌した。アセトン（１ｍＬ）を加え、次いで飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液（５ｍＬ）およびエーテル（２ｍＬ）を加えた。生じた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。水層をエーテルで抽出した（２×１０ｍＬ）。合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生じた残渣を、ＥｔＯＡｃおよびヘキサンを溶出溶媒として用いたＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１−（（Ｒ）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル）−３−（（１ｒ，３Ｒ）−ホルミルシクロブチル）尿素（実施例２４８）が白色固形物（１２２ｍｇ、７４％の収率）として得られた。HPLC:保持時間=3.89分[M+H]551.10（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×５０ｍｍ、４分間にわたって０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.73 - 1.88 (m, 2 H), 2.35 - 2.49 (m, 2 H), 2.80 - 2.94 (m, 1 H), 3.64 (dd, 2 H), 3.81 - 3.98 (m, 1 H), 4.95 (d, 1 H), 5.20 - 5.29 (m, 1 H), 5.79 (t, 1 H), 6.56 (d, 2 H), 6.71 - 6.92 (m, 4 H), 6.92 - 7.16 (m, 5 H), 9.58 - 9.70 (m, 1 H).
実施例２４９
Figure 2009519902
 １−（（１ｒ，３Ｒ）−３−（ジフルオロメチル）シクロブチル）−３−（（Ｒ）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル）尿素
手順４２
Figure 2009519902
 ＣＨ2Ｃｌ2（０．５ｍｌ）中に１−（（Ｒ）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル）−３−（（１ｒ，３Ｒ）−ホルミルシクロブチル）尿素（実施例２４８、４３ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＤＡＳＴ（３０ｕＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、減圧下で濃縮し、調製用ＨＰＬＣ（ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ＡＸＩＡ Ｌｕｎａ ７５×３０ｍｍ、５μカラム、１０分間にわたって０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＡＣＮ／Ｈ2Ｏで溶出；４０ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）によって精製した。生成物をさらにＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１−（（１ｒ，３Ｒ）−３−（ジフルオロメチル）シクロブチル）−３−（（Ｒ）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル）尿素（実施例２４９）が白色固形物（１８ｍｇ、４０％の収率）として得られた。HPLC:保持時間=4.03分[M+H]573.69（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×５０ｍｍ、４分間にわたって０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）；1H NMR (500 MHz, CD3CN) δ ppm 1.98 - 2.08 (m, 2 H), 2.24 - 2.39 (m, 2 H), 2.46 - 2.65 (m, 1 H), 3.85 (dd, 2 H), 4.08 - 4.22 (m, 1 H), 5.45 - 5.56 (m, 1 H), 5.96 (t, 1 H), 6.19 (t, 1 H), 6.65 - 6.78 (m, 2 H), 6.88 - 6.97 (m, 2 H).
実施例２５０
Figure 2009519902
 １−（（１ｒ，３Ｒ）−３−アセチルシクロブチル）−３−（（Ｒ）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル）尿素
手順４３
Figure 2009519902
 エーテル（５ｍＬ）中に手順４０に記載のように調製した（１Ｒ，３ｒ）−３−（３−（（Ｒ）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル）ウレイド）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルシクロブタンカルボキサミド（１６０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、−４０℃で、ＣＨ3ＭｇＢｒ（エーテル中に３Ｍ、０．２ｍＬ）を滴下した。その後、反応混合物を０℃で４時間撹拌した。反応を飽和ＮａＣｌで停止させ、水層をエーテルで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生じた油状物を、ＥｔＯＡｃおよびヘキサンを溶出溶媒として用いたＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１−（（１ｒ，３Ｒ）−３−アセチルシクロブチル）−３−（（Ｒ）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル）尿素（実施例２５０）が白色固形物（３２ｍｇ、２２％の収率）として得られた。HPLC:保持時間=3.90分[M+H]565.3（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×５０ｍｍ、４分間にわたって０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）；1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ ppm 2.03 - 2.09 (m, 2 H), 2.08 - 2.12 (m, 3 H), 2.41 - 2.54 (m, 2 H), 3.10 - 3.23 (m, 1 H), 3.88 (dd, 2 H), 3.98 - 4.07 (m, 1 H), 5.41 - 5.51 (m, 2 H), 6.21 (t, 1 H), 6.73 - 6.80 (m, 2 H), 6.93 - 7.00 (m, 2 H), 7.02 - 7.10 (m, 3 H), 7.12 - 7.30 (m, 6 H).
実施例２５１
Figure 2009519902
 （Ｒ）−Ｎ−（１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル）−３−オキソブタンアミド
手順４４
Figure 2009519902
 ＤＣＭ（１ｍＬ）中に手順３、４、５および６に記載のように調製した（Ｒ）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエタンアミン（２８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液にピリジン（０．０１ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応を０℃まで冷却し、次いで４−メチレンオキセタン−２−オン（０．０１ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、濃縮した。残渣を調製用ＨＰＬＣ（Ａｘｉａ ｌｕｎａカラム、３０×７５ｍｍ、１０分間にわたって４０〜１００％のＡＣＮ／０．１％のＴＦＡを含むＨ2Ｏ、流速４０ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）によって精製して、（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル）−３−オキソブタンアミド（実施例２５１）が無色の油状物（２３ｍｇ、５８％の収率）として得られた。LCMS:保持時間=3.71分[M+H]510.2（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×５０ｍｍ、４分間にわたって０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.23 (1 H, s), 7.04 - 7.20 (5 H, m), 6.96 - 7.02 (2 H, m), 6.87 - 6.92 (3 H, m), 6.61 (2 H, d, J=7.07 Hz), 5.87 (1 H, t, J=2.78 Hz), 3.94 (1 H, d, J=12.88 Hz), 3.71 (1 H, d, J=12.88 Hz), 3.43 (2 H, s), 2.24 (3 H, s).
実施例２５２
Figure 2009519902
 １−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（Ｓ）−フルオロ（ヒドロキシ）メチル）シクロブチル）−３−（（Ｒ）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル）尿素
手順４５
Figure 2009519902
 ＣＨ2Ｃｌ2（０．５ｍｌ）中に１−（（Ｒ）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル）−３−（（１ｓ，３Ｓ）−３−ホルミルシクロブチル）尿素（実施例２４８、３５ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）の溶液にＤＡＳＴ（５０ｕＬ、０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌し、その後、濃縮し、調製用ＨＰＬＣによって精製して、１−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（Ｓ）−フルオロ（ヒドロキシ）メチル）シクロブチル）−３−（（Ｒ）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル）尿素（実施例２５２）が薄黄色固形物（２０ｍｇ、５６％の収率）として得られた。LCMS:保持時間=1.79分[M+H]553.2（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×３０ｍｍ、２分間にわたって０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；５ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.59 - 1.79 (m, 1 H), 1.95 - 2.15 (m, 1 H), 2.52 - 2.77 (m, 2 H), 2.90 - 3.07 (m, 1 H), 3.65 - 3.76 (m, 2 H), 3.99 - 4.16 (m, 1 H), 4.60 - 5.11 (m, 1 H), 5.56 - 6.07 (m, 2 H), 6.57 - 6.67 (m, 2 H), 6.78 - 7.32 (m, 12 H), 10.13 - 10.41 (m, 1 H).
実施例２５３
Figure 2009519902
 （Ｒ）−１−（２−シアノ−２，２−ジフルオロエチル）−３−（１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル）尿素
手順４６
Figure 2009519902
 ＴＨＦ（３ｍｌ）中に亜鉛末（２３８ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ａｒ下で、ＴＭＳＣｌ（２３４ｕＬ、１．８３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、次いでブロモジフルオロ酢酸エチル（２６０ｕＬ、２．０ｍｍｏｌ）を滴下した。１０分後、ＴＨＦ（３ｍｌ）中のＮ−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）メチル）−Ｎ−ベンジル−１−フェニルメタンアイム（６００ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＨ2Ｏ（１０ｍＬ）中に５％のＮａＨＣＯ3で反応停止させた。生じた固形物を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせたＥｔＯＡｃ層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生じた残渣を、ＥｔＯＡｃおよびヘキサンを溶出溶媒として用いることによるＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、エチル３−（ジベンジルアミノ）−２，２−ジフルオロプロパノエートが無色の油状物（５７７ｍｇ、５６％の収率）として得られた。LCMS:保持時間=4.09分[M+H]334.28（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×５０ｍｍ、４分間にわたって０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。
Figure 2009519902
 ＥｔＯＨ（１ｍＬ）中にエチル３−（ジベンジルアミノ）−２，２−ジフルオロプロパノエート（５１７ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）の溶液に０．５ＮのＨＣｌ（１ｍＬ）およびＰｄ（ＯＨ）2／Ｃ（２０％、５０ｍｇ）を加えた。反応混合物を、室温、Ｈ2雰囲気下で３日間撹拌した。反応混合物を濾過し、固形物を水およびエーテルですすいだ。水層をエーテル層から分離し、凍結乾燥して、エチル３−アミノ−２，２−ジフルオロプロパン酸が白色固形物（２１０ｍｇ、１００％の収率）として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO) ppm 3.27 - 3.46 (m, 2 H), 8.06 - 8.64 (m, 3 H).
Figure 2009519902
 手順２５に記載の方法を用いて、（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−３−（３−（１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル）ウレイド）プロパン酸（６０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を白色固形物（６２ｍｇ、５４％の収率）として調製した。LCMS:保持時間=1.97分[M+H]577.2（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×３０ｍｍ、２分間にわたって０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；５ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。
手順４７
Figure 2009519902
 ＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）中に（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−３−（３−（１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル）ウレイド）プロパン酸（６０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、エチルカルボノクロリデート（１０ｕＬ、０．１ｍｍｏｌ）を加え、次いでＮＥｔ3（０．０２１ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＮＨ3・Ｈ2Ｏ（０．１ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、その後、減圧下で濃縮し、調製用ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ＡＸＩＡ Ｌｕｎａ ７５×３０ｍｍ、５μカラム、１０分間にわたって０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＡＣＮ／Ｈ2Ｏで溶出；４０ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）によって精製して、（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−３−（３−（１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル）ウレイド）プロパンアミドが白色固形物（１２ｍｇ、２１％の収率）として得られた。LCMS:保持時間=3.85分[M+H]576.1（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×５０ｍｍ、４分間にわたって０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。
手順４８
Figure 2009519902
 ＣＨ2Ｃｌ2（０．５ｍＬ）中に（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−３−（３−（１−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル）ウレイド）プロパンアミド（１２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で、ＤＭＳＯ（１０ｕＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を加え、次いで（ＣＯＣｌ）2（ＣＨ2Ｃｌ2中に２Ｍ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、その後、ＮＥｔ3（０．０３ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温まで温め、１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を調製用ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ＡＸＩＡ Ｌｕｎａ ７５×３０ｍｍ、５μカラム、１０分間にわたって０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＡＣＮ／Ｈ2Ｏで溶出；４０ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）によって精製して、（Ｒ）−１−（２−シアノ−２，２−ジフルオロエチル）−３−（１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル）尿素（実施例２５３）が白色固形物（７ｍｇ、６２％の収率）として得られた。LCMS:保持時間=4.03分[M+H]558.2（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×５０ｍｍ、４分間にわたって０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 3.71 (d, 2 H), 3.76 - 3.99 (m, 3 H), 4.75 - 4.84 (m, 1 H), 5.13 - 5.27 (m, 1 H), 5.86 (t, 1 H), 6.64 - 6.76 (m, 2 H), 6.86 - 6.96 (m, 3 H), 6.97 - 7.06 (m, 2 H), 7.07 - 7.23 (m, 5 H).
実施例２５４
Figure 2009519902
 （Ｒ）−１−（１−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−２−フェニルエチル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）尿素
手順４９
Figure 2009519902
 無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中に手順３に記載のように調製した３−ブロモ−５−フルオロフェノール（５．７ｇ、３０ｍｍｏｌ）、イミダゾール（４．０ｇ、６０ｍｍｏｌ、２当量）の溶液に、０℃で、塩化ｔｅｒｔ−ブチルジフェニル−シリル（９．６ｍＬ、１．３当量）を加えた。生じた混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を水で反応停止させ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：１）で抽出した。合わせた有機層をＨ2Ｏ（２×）および飽和ＮａＣｌ（２×）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生じた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、（３−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジフェニルシランが無色の油状物（７．５ｇ、収率５８％）として得られた。
Figure 2009519902
 （Ｒ）−１−（１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−５−フルオロフェニル）−１−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−フェニルエチル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）尿素を手順４、５、６および１０に記載のように調製した（８５ｍｇ、３７％の全収率）。LCMS:保持時間=2.71分[M+H]757.3（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×３０ｍｍ、２分間にわたって０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；５ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。
ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中に（Ｒ）−１−（１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−５−フルオロフェニル）−１−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−フェニルエチル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）尿素（８５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液にＴＢＡＦ（ＴＨＦ中に１．０Ｍ、０．１２ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温で４５分間撹拌した。反応をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、飽和ＮＨ4Ｃｌ、Ｈ2Ｏおよび飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生じた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、（Ｒ）−１−（１−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−２−フェニルエチル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）尿素（実施例２５４、４５ｍｇ、収率７７％）が得られた。LCMS:保持時間=2.0分[M+H]519.1（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×３０ｍｍ、２分間にわたって０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；５ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.20 - 7.27 (3 H, m), 7.09 - 7.18 (3 H, m), 6.72 (1 H, d, J=9.60 Hz), 6.66 (3 H, d, J=7.07 Hz), 6.57 (1 H, s), 3.73 - 3.78 (1 H, m), 3.65 - 3.71 (1 H, m), 3.63 (1 H, d, J=8.59 Hz), 3.47 - 3.58 (1 H, m).
実施例２５５
Figure 2009519902
 （Ｒ）−１−（１−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（３−フルオロ−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）尿素
手順５０
Figure 2009519902
 ＤＭＳＯ（０．１５ｍＬ）中に（Ｒ）−１−（１−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−２−フェニルエチル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）尿素（実施例２５４、１５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の溶液にＩＣＨ2ＣＦ3（０．０２ｍＬ）およびＫ2ＣＯ3（２０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で終夜加熱した。反応を室温まで冷却し、ＣＨ3ＣＮで希釈し、濾過し、調製用ＨＰＬＣ（ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ＡＸＩＡ Ｌｕｎａ ７５×３０ｍｍ、５μカラム、１０分間にわたって０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＡＣＮ／Ｈ2Ｏで溶出；４０ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）によって精製して、（Ｒ）−１−（１−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（３−フルオロ−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）尿素（実施例２５５）が白色固形物（１０ｍｇ、収率５８％）として得られた。LCMS:保持時間=2.18分[M+H]601.2（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×３０ｍｍ、２分間にわたって０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；５ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.33 - 7.43 (2 H, m), 7.21 (1 H, d, J=6.60 Hz), 7.12 - 7.19 (2 H, m), 6.68 (2 H, d, J=7.70 Hz), 6.54 - 6.63 (3 H, m), 4.19 - 4.30 (2 H, m), 3.73 - 3.84 (4 H, m).
実施例２５６
Figure 2009519902
 （Ｒ）−１−（１−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−１−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−フェニルエチル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）尿素
手順５１
Figure 2009519902
 無水ＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）中に（Ｒ）−１−（１−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−２−フェニルエチル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）尿素（実施例２５４、０．１２ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃、アルゴン下で、Ｅｔ3Ｎ（０．０５ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を加え、次いで無水トリフルオロ酢酸（０．０５ｍＬ）を滴下した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）で希釈した。有機層をＨ2Ｏ、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、（Ｒ）−３−（１−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−フェニル−１−（３−（２，２，２−トリフルオロエチル）ウレイド）エチル）フェニル トリフルオロメタンスルホネート（６５ｍｇ）が得られた。LCMS:保持時間=2.34分[M+H]651.4（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×３０ｍｍ、２分間にわたって０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；５ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。ＤＭＦ（０．４ｍＬ）中に（Ｒ）−３−（１−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−フェニル−１−（３−（２，２，２−トリフルオロエチル）ウレイド）エチル）フェニル トリフルオロメタンスルホネート（６５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｚｎ（ＣＮ）2（７０ｍｇ）およびＰｄ（ＰＰｈ3）4（触媒量）を加えた。反応混合物を、密封したバイアル内で２時間、１０５℃まで加熱した。室温まで冷却後、反応溶液を濾過し、固形物をＥｔＯＡｃですすいだ。濾液を飽和ＮａＨＣＯ3、Ｈ2Ｏ、および飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生じた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、（Ｒ）−１−（１−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−１−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−フェニルエチル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）尿素（実施例２５６、３７ｍｇ、２つの工程で３０％の収率）が得られた。LCMS:保持時間=3.88分[M+H]528.2（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×３０ｍｍ、２分間にわたって０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；５ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.31 (m, 2 H), 7.26-7.13 (m, 4 H), 7.02-6.93 (m, 3 H), 6.66 (d, J=7.7 Hz, 2 H), 5.24 (s, br, 1H), 5.05 (t, J=6.0 Hz, 1 H), 3.80 (AB, J=12.6 Hz, 2 H), 3.74 (m, 2 H).
実施例２５７
Figure 2009519902
 （Ｒ）−１−（１−（３−アセチル−５−フルオロフェニル）−１−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−フェニルエチル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）尿素
手順５２
Figure 2009519902
 ＴＨＦ（１ｍＬ）中に（Ｓ）−１−（１−（３−シアノフェニル）−１−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−フェニルエチル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）尿素（実施例２５６、３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＣＨ3ＭｇＢｒ（Ｅｔ2Ｏ中に３．０Ｍ、０．１ｍＬ）を加えた。反応混合物を４８℃〜５５℃で２．５時間加熱した。冷却後、１ＮのＨＣｌを加え、反応混合物を１０分間、室温で撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｈ2Ｏ、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生じた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、純粋な（Ｒ）−１−（１−（３−アセチル−５−フルオロフェニル）−１−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−フェニルエチル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）尿素（実施例２５７、２６ｍｇ、収率：８４％）が得られた。LCMS:保持時間=3.90分[M+H]545.2（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×３０ｍｍ、２分間にわたって０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；５ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.58 (m, 1 H), 7.53 (m, 1 H), 7.36 (m, 2 H), 7.23 (m, 1 H), 7.16 (m, 4 H), 6.68 (d, J=6.8 Hz, 2 H), 5.43 (s, br, 1 H), 5.17 (m, 1 H), 3.88 (dd, J=23.2, 12.9 Hz, 2 H), 3.78 (m, 2 H), 3.03 (s, 3 H).
実施例２５８
Figure 2009519902
 （Ｒ）−１−（１−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（３−フルオロ−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−２−フェニルエチル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）尿素
手順５３
Figure 2009519902
 ＴＨＦ（１ｍＬ）中に（Ｒ）−１−（１−（３−アセチル−５−フルオロフェニル）−１−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−フェニルエチル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）尿素（実施例２５７、２０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃、アルゴン下で、ＣＨ3Ｌｉ（Ｅｔ2Ｏ中に１．４Ｍ、０．０４ｍＬ、０．０５６ｍｍｏＬ）を滴下した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、その後、飽和ＮＨ4Ｃｌおよび０．５ＮのＨＣｌでで反応停止させ、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機部分をＨ2Ｏ、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、（Ｒ）−１−（１−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（３−フルオロ−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−２−フェニルエチル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）尿素（実施例２５８、８ｍｇ、収率３９％）が得られた。LCMS:保持時間=3.89分[M+H]559.4（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×５０ｍｍ、４分間にわたって０．１％のＮＨ4Ｃｌを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 7.51-7.45 (m, 2 H), 7.21-6.96 (m, 6 H), 6.68 (d, J=6.8 Hz, 2 H), 6.61 (d, J= 9.9 Hz, 1 H), 5.43 (s, br, 1 H), 5.17 (m, 1 H), 4.01 (d, J= 13.2 Hz, 1 H), 3.85-3.62 (m, 3 H), 1.46 (s, 3 H), 1.44 (s, 3 H).
実施例２５９
Figure 2009519902
 （１Ｓ，４Ｒ）−メチル３，３−ジフルオロ−４−（３−（（Ｒ）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラ−フルオロエトキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−）ウレイド）シクロペンタンカルボキシレート
手順５４
Figure 2009519902
 アセトン（４３０μＬ）中に手順１２に記載のように調製した（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−メチル３−（３−（（Ｒ）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル）ウレイド）−４−ヒドロキシシクロペンタンカルボキシレート（１１ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ジョーンズ試薬の溶液（１７μＬ、１Ｍの溶液）を加えた。反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、その後、セライトパッドを通して濾過した。パッドをアセトンで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、溶液をＨ2Ｏで洗浄した。有機層を分離し、水層をさらにＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。合わせた有機物をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ2Ｃｌ2（１７ｍＬ）に溶かし、ＤＡＳＴ（６．５ｍＬ）を室温で加えた。反応混合物を終夜撹拌し、その後、飽和ＮａＣｌで反応停止させた。水層をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した（３×）。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を調製用ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍａ Ｌｕｎａ ＡＸＩＡ １０Ａ、Ｃ１８、０．１％のＴＦＡを含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏで溶出、２２０ｎｍで監視）によって精製して、（１Ｓ，４Ｒ）−メチル３，３−ジフルオロ−４−（３−（（Ｒ）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラ−フルオロエトキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−）ウレイド）シクロペンタンカルボキシレート（実施例２５９、９ｍｇ、８５％の収率）がフィルムとして得られた。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.16-7.07 (m, 6 H), 7.00-6.83 (m, 6 H), 6.62 (d, J = 10 Hz, 2 H), 5.93-5.68 (m, 1 H), 5.37 (s, 1 H), 3.77 (d, J = 10 Hz, 1 H), 3.64 (s, 3 H), 3.68-5.58 (m, 2 H), 2.90-2.84 (m, 1 H), 2.47-2.26 (m, 3 H), 1.60-1.53 (m, 1 H); LC/MS: RT = 3.97分 [M+H] 631.4（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×５０ｍｍ、４分間にわたって０．１％のＮＨ4ＯＡｃを含む１０〜９０％のＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏで溶出；４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。
実施例２６０
Figure 2009519902
 （Ｒ）−１−（１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル）−３−（５−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ペンチル）尿素
手順５５
Figure 2009519902
 ＤＭＥ（１６１μＬ）中に手順１２に記載の方法によって調製した（Ｒ）−１−（５−シアノペンチル）−３−（１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル）尿素（４５ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＴＭＳＮ3（０．０１３ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を加え、次いでｎ−Ｂｕ2ＳｎＯ2（２ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波照射下、１５０℃で１０分間加熱した。さらなる量のＴＭＳＮ3（０．０１３ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）およびｎ−Ｂｕ2ＳｎＯ2（２ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をマイクロ波照射下、１５０℃でさらに１０分間加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣をＭｅＯＨに溶かし、調製用ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍａ Ｌｕｎａ ＡＸＩＡ １０Ａ、Ｃ１８、０．１％のＴＦＡを含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏで溶出、２２０ｎｍで監視）によって精製して、（Ｒ）−１−（５−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ペンチル）−３−（１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル）尿素（２３ｍｇ、４７％の収率）が白色固形物として得られた。1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 7.18-6.89 (m, 11 H), 6.71 (d, J = 5 Hz, 2 H), 6.37-6.16 (m, 1 H), 3.93 (d, J = 15 Hz, 1 H), 3.81 (d, J = 15.0 Hz, 1 H), 3.08 (t, J = 5 Hz, 2 H), 2.94 (t, J = 5 Hz, 2 H), 1.83-1.76 (m, 2 H), 1.55-1.48 (m, 2 H), 1.41-1.35 (m, 2 H); LC/MS: RT = 3.736分 [M+H] 607.3（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×５０ｍｍ、４分間にわたって０．１％のＮＨ4ＯＡｃを含む１０〜９０％のＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏで溶出；４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。
Figure 2009519902
 ＭｅＣＮ（１１５μＬ）中に（Ｒ）−１−（５−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ペンチル）−３−（１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル）尿素（１２ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、Ｋ2ＣＯ3（３．２ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を加え、次いでＭｅＩ（１．５μＬ、０．０２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃まで終夜加熱した。Ｈ2Ｏを加えることによって反応混合物を反応停止させ、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。合わせた有機層を濃縮し、残渣をＭｅＯＨに溶かし、調製用ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍａ Ｌｕｎａ ＡＸＩＡ １０Ａ、Ｃ１８、０．１％のＴＦＡを含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏで溶出、２２０ｎｍで監視）によって精製して、（Ｒ）−１−（１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル）−３−（５−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ペンチル）尿素（実施例２６０、２ｍｇ、１８％の収率）が白色固形物として得られた。1H NMR (500 MHz, CDCl3) ppm 7.17-7.08 (m, 5 H), 6.99-6.85 (m, 5 H), 6.67 (d, J = 5 Hz, 2 H), 5.98-5.75 (m, 1 H), 4.23 (s, 3 H), 3.82 (d, J = 15 Hz, 1 H), 3.68 (d, J = 15 Hz, 1 H), 3.10-3.07 (m, 2 H), 2.85-2.82 (m, 2 H), 1.77-1.71 (m, 2 H), 1.46-1.40 (m, 2 H), 1.32-1.26 (m, 2 H); LC/MS: RT = 3.218分 [M+H] 621.2（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×５０ｍｍ、４分間にわたって０．１％のＮＨ4ＯＡｃを含む１０〜９０％のＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏで溶出；４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。
実施例２６１
Figure 2009519902
 （Ｒ）−Ｎ−（１−（４−シアノフェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）−４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
手順５６
Figure 2009519902
 ＤＭＦ（２０ｍＬ）中に手順３、４、５および６に記載のように調製した（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２．４４ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、シアン化亜鉛（９７０ｍｇ、８．２７ｍｍｏｌ）および亜鉛末（８１ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＡｒで脱気し、窒素下に置いた。パラジウムビストリブチルホスフィン（４１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で１６時間加熱した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウムで反応停止させ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−シアノフェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドが白色固形物（２．０８ｇ、９３％の収率）として得られた。LC/MS:保持時間=2.25分[M+H]537（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ １８ｅ ４．６×１００ｍｍカラム、１０〜９０％のＣＨ3ＯＨ／０．１％のＴＦＡを含むＨ2Ｏ、２分間にわたる勾配、５ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。
Figure 2009519902
 手順６および７に従って、（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−シアノフェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）−４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（実施例２６１）を白色粉末（３８０ｍｇ、８９％の収率）として調製した。LC/MS:保持時間=2.33分[M+H]623（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ １８ｅ ４．６×１００ｍｍカラム、１０〜９０％のＣＨ3ＯＨ／０．１％のＴＦＡを含むＨ2Ｏ、２分間にわたる勾配、５ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）；1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 7.91 (1 H, d, J=6.60 Hz), 7.81 - 7.86 (1 H, m), 7.67 (2 H, d, J=8.24 Hz), 7.38 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.24 (CHCl3) 7.24 - 7.31 (2 H, m), 7.18 (2 H, t, J=7.42 Hz), 7.05 (1 H, m), 6.90 (2 H, m), 6.64 - 6.75 (3 H, m), 5.88 (1 H, tt, JHH=2.75 Hz, JHF=53 Hz), 3.90 (2 H, s).
実施例２６２
Figure 2009519902
 （Ｒ）−メチル４−（１−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）ベンゾエート
手順５７
Figure 2009519902
 （Ｒ）−Ｎ−（１−（４−シアノフェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）−４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（実施例２６１、１１８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶かした。その後、塩化水素ガスの気泡を溶液中に５分間通し、反応混合物を５５℃で２２時間撹拌した。塩化水素ガスの気泡を混合物に４分間、再度通した。さらに２２時間撹拌した後、反応を飽和ＮａＨＣＯ3で停止させ、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、白色固形物が得られた。生じた固形物をＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇのシリカゲル；１２分間にわたる勾配の０〜５０％の酢酸エチル／ヘキサン、３０ｍＬ／分）によって精製して、（Ｒ）−メチル４−（１−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）ベンゾエート（実施例２６２）が白色固形物（９２ｍｇ、７４％の収率）として得られた。LC/MS:保持時間=2.37分[M+H]656（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ １８ｅ ４．６×１００ｍｍカラム、１０〜９０％のＣＨ3ＯＨ／０．１％のＴＦＡを含むＨ2Ｏ、２分間にわたる勾配、５ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）；1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 8.02 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.92 (1 H, d, J=6.60 Hz), 7.77 - 7.88 (2 H, m), 7.21 - 7.30 (3 H, m), 7.24 (s, CHCl3), 7.15 (2 H, t, J=7.42 Hz), 6.89 - 7.00 (3 H, m), 6.64 - 6.72 (3 H, m), 5.87 (1 H, tt, JHH=2.75 Hz, JHF=53 Hz), 4.03 (1 H, d, J=13.19 Hz), 3.93 (3 H, s), 3.86 (1 H, d, J=13.19 Hz).
実施例２６３
Figure 2009519902
 （Ｒ）−Ｎ−（１−（４−（アミノメチル）フェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）−４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
手順５８
Figure 2009519902
 メタノール（２ｍＬ）中に（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−シアノフェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）−４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（実施例２６１、５９ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）の溶液に塩化コバルト六水和物（４５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、次いで水素化ホウ素ナトリウム（３６ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１３時間撹拌し、その後、ＨＣｌ（１．０Ｍ、２ｍＬ）で反応停止させ、さらに１時間撹拌した。反応混合物を飽和水酸化アンモニウムで希釈し、その後、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、白色固形物が得られた。生じた固形物を調製用ＨＰＬＣ（ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ ｓ−５ ２０×１００ｍｍカラム；５０〜９０％のＭｅＯＨ／０．１％のＴＦＡを含むＨ2Ｏ、１０分間にわたる勾配、２０ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）によって精製して、（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−（アミノメチル）フェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）−４−フルオロ−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（実施例２６３）が白色固形物（３９ｍｇ、５６％の収率）として得られた。LC/MS:保持時間=1.65分[M+H]627（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ １８ｅ ４．６×１００ｍｍカラム、１０〜９０％のＣＨ3ＯＨ／０．１％のＴＦＡを含むＨ2Ｏ、２分間にわたる勾配、５ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）；1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 8.06 (2 H, br s), 7.81 (1 H, d, J=6.05 Hz), 7.67 - 7.77 (1 H, m), 7.34 (2 H, d, J=7.70 Hz), 7.18 - 7.27 (3 H, m), 7.24 (CHCl3, s), 7.13 (2 H, t, J=7.42 Hz), 6.90 (1 H, d, J=8.25 Hz), 6.72 - 6.81 (3 H, m), 6.66 (2 H, d, J=7.15 Hz), 5.88 (1 H, tt, JHH=2.75 Hz, JHF=[NX1]53 Hz), 4.01 (2 H, br s), 3.77 - (2 H, dd, J=29.1 Hz, J=13.2 Hz).
実施例２６４
Figure 2009519902
 （Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ−（１−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２）−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
手順５９ａ
Figure 2009519902
 ジエチルエーテル（１０ｍＬ）中に手順３に記載のように調製した１−ブロモ−３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）ベンゼン、（１．００ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、−７２℃で、２．５Ｍのｎ−ＢｕＬｉ（１．３７ｍＬ、３．４４ｍｍｏｌ）を滴下した。添加が完了した後、反応混合物を１５分間−７２℃で撹拌し、その後、反応混合物の温度を−５２℃未満に維持しながら４−フルオロ−３−メトキシベンズアルデヒド（０．５３ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３時間−７２℃で撹拌した。１ＮのＨＣｌを加えることによって反応混合物を反応停止させ、水性部分をＥｔＯＡｃで抽出した（２×）。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を溶出液として用いたＩＳＣＯによって精製して、（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）メタノール（０．８３ｇ、６６％の収率）が得られた。HPLC:保持時間=3.85分（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ５μカラム、４分間の勾配にわたる０．１％のリン酸を含む１０〜９０％のメタノール水溶液で溶出、流速４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）；1H NMR (CDCl3): 7.05 - 6.8 (m, 6 H), 5.87 (tt, J=2.8, 52.9Hz), 5.75 (s, 1 H), 3.85 (s, 3 H).
手順５９ｂ
Figure 2009519902
 ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）中に（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）メタノール（０．５８ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）の溶液に活性二酸化マンガン（０．８０ｇ、７．８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を終夜室温で撹拌した。さらなる二酸化マンガン（０．８０ｇ、７．８６ｍｍｏｌ）を加え、反応を室温でさらに終夜撹拌した。反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、セライトを通して濾過し、固形物をＣＨ2Ｃｌ2で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）メタノン（０．５６ｇ、９８％の収率）が得られた。HPLC:保持時間=4.048分間（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ５μカラム、４分間の勾配にわたる０．１％のリン酸を含む１０〜９０％のメタノール水溶液で溶出、流速４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）；LCMS:[M+H]365.2（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ５μカラム、２分間の勾配にわたる０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のメタノール水溶液で溶出、流速５ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）；1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.5-7.1 (m, 6 H), 5.92 (tt, J=2.2, 53.6Hz, 1 H), 3.93 (s, 3 H).
Figure 2009519902
 （Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドも、手順５９ｃ、５９ｄ、５９ｅおよび５９ｆに記載の方法によって調製し得る。
手順５９ｃ
Figure 2009519902
 ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中に４−フルオロ−３−メトキシベンズアルデヒド（２５ｇ、１６２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中に塩化ベンジルマグネシウムの溶液（ＴＨＦ中に２Ｍの溶液、１２２ｍＬ、２４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷まし、飽和ＮＨ4Ｃｌを加えることによって反応停止させた。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×）、合わせた有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、０〜４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）によって精製して、１−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−２−フェニルエタノールが黄色油状物（２４ｇ、６０％の収率）として得られた。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.27-7.32 (m, 2 H), 7.21-7.27 (m, 1 H), 7.16 (d, J = 7 Hz, 2 H), 7.01 (dd, J = 11, 8 Hz, 1 H), 6.92 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 6.82 (ddd, J = 8, 4, 1 Hz, 1 H), 4.80-4.88 (m, 1 H), 4.66 (d, J = 6 Hz, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 2.91-3.04 (m, 2 H).
手順５９ｄ
Figure 2009519902
 アセトン（２４０ｍＬ）中に１−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−２−フェニルエタノール（２３．７ｇ、４０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ジョーンズ試薬（６４ｍＬ）を室温で加えた。反応混合物を終夜撹拌し、イソプロパノールを加えることによって反応停止させ、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機部分を１ＮのＨＣｌ（２×）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、１−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−２−フェニルエタノン（１５ｇ、６６％の収率）が得られた。LCMS:保持時間=3.250分[M+H]245.1（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×５０ｍｍ、４分間にわたって０．１％のＮＨ4ＯＡｃを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.62 (dd, J = 8, 1 Hz, 1 H), 7.60-7.55 (m, 1 H), 7.35-7.29 (m, 2 H), 7.26-7.23 (m, 3 H), 7.10 (dd, J = 10, 8 Hz, 1 H), 4.24 (s, 2 H), 3.89 (s, 3 H).
手順５９ｅ
Figure 2009519902
 ＴＨＦ（２６６ｍＬ）に溶かした１−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−２−フェニルエタノン（１３ｇ、５３ｍｍｏｌ）の溶液に（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（７．８ｇ、６４ｍｍｏｌ）を室温で加え、次いでＴｉ（ＯＥｔ）4（１７ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４８時間加熱還流し、その後、室温まで冷ました。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔ2Ｏで希釈した。Ｈ2Ｏを加え、固形物を濾過し、Ｅｔ2Ｏで洗浄した。濾液をＨ2Ｏで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）によって精製して、（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（１−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−２−フェニルエチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１２ｇ、６７％の収率）が得られた。LCMS:保持時間=3.655分[M+H]348.2（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×５０ｍｍ、４分間にわたって０．１％のＮＨ4ＯＡｃを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.60-7.53 (m, 1 H), 7.43-7.36 (m, 1 H), 7.29-7.15 (m, 5 H), 7.03 (dd, J = 11, 8 Hz, 1 H), 4.75 (d, J = 15Hz, 1 H), 4.54 (d, J = 15Hz, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 1.34 (s, 9 H).
手順５９ｆ
Figure 2009519902
 トルエン（１．５ｍＬ）中に１−ブロモ−３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）ベンゼン（３５７ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、−６０℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中に２．５Ｍ、３５２ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１．５時間−２０℃〜−５５℃で撹拌した。別のバイアル内で、−７８℃のトルエン（１ｍＬ）中に（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（１−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−２−フェニルエチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１２２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ａｌ（ＣＨ3）3（２１０ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。生じた溶液を１０〜１５分間撹拌し、その後、（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）リチウムの混合物に加えた。合わせた反応混合物を−５５℃で終夜撹拌し、その後、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機部分をＨ2Ｏで洗浄し、水性部分をＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。合わせた有機部分を減圧下で濃縮し、残渣を調製用ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ＡＸＩＡ ０．１％のＴＦＡを含む１００Ａ、Ｃ１８、５μ；１０％〜９０％のＡＣＮ／Ｈ2Ｏ、２２０ｎｍで監視）によって精製して、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（８３ｍｇ、４２％の収率）が得られた。LCMS:保持時間=3.49分[M+H]560.1（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×５０ｍｍ、４分間にわたって０．１％のＮＨ4ＯＡｃを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.21-7.12 (m, 3 H), 7.08 (dd, J = 11, 8 Hz, 1 H), 7.00-6.94 (m, 1 H), 6.91-6.81 (m, 4 H), 6.72-6.62 (m, 2H), 5.99-5.70 (m, 1 H), 4.36 (s, 1 H), 3.96 (d, J = 13 Hz, 1 H), 3.77 (s, 3 H), 3.55 (d, J = 13 Hz, 1 H), 1.21 (s, 9 H).
手順５９ｇ
Figure 2009519902
 ＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍＬ）中に手順３、５９ａ〜ｆ、６および７に記載のように調製した（Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ−（１−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（２．８ｇ、４．４３ｍｍｏｌ）の溶液にＢＢｒ3（１２ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温で２時間撹拌し、氷を加えることによって反応停止させた。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、（Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ−（１−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２）−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（実施例２６４）が透明な油状物（２．９ｇ、１００％の収率）として得られた。LCMS:保持時間=4.176分[M+H]632.2（４分間、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×５０ｍｍ、４分間にわたって０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。
実施例２６５
Figure 2009519902
 ３−（（Ｒ）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチルアミノ）−３−オキソ−１−フェニルプロピルアセテート
手順６０
Figure 2009519902
 無水酢酸（１０ｍＬ、１０６ｍｍｏｌ）およびギ酸（６ｍＬ、１５９ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で３時間加熱し、その後、室温まで冷却した。生じた溶液（０．６２３ｍＬ）のアリコートに、ＤＣＥ（１ｍＬ）中に手順３、４、５および６に記載のように調製した（Ｒ）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエタンアミン（８３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、その後、減圧下で濃縮して、透明な油状物が得られた。生じた油状物をＤＣＭに溶かし、ヘキサン中に０〜３０％のＥｔＯＡｃを用いたＩＳＣＯクロマトグラフィー（１２ｇ）によって精製して、（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル）ホルムアミドが白色固形物（７２ｍｇ、８１％の収率）として得られた。LCMS:保持時間=2.02分[M-NHCOH]409.1（２分間のＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×３０ｍｍ、２分間にわたって０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；５ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。０℃で、ＤＣＭ（２ｍＬ）中に（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル）ホルムアミド（７２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（０．０６ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ3（０．０１６ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、その後、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ3および飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中に０〜３０％のＥｔＯＡｃを用いたＩＳＣＯクロマトグラフィー（１２ｇ）によって精製して、（Ｒ）−１−フルオロ−３−（１−（４−フルオロフェニル）−１−イソシアノ−２−フェニルエチル）−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）ベンゼンが白色固形物（６０ｍｇ、８７％の収率）として得られた。LCMS:保持時間=2.10分[M-NC]409.1（２分間のＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×３０ｍｍ、２分間にわたって０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；５ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.56 - 3.65 (m, 2 H), 5.74 - 6.01 (m, 1 H), 6.84 (d, J=7.03 Hz, 2 H), 6.94 (d, J=7.03 Hz, 3 H), 7.04 - 7.10 (m, 2 H), 7.16 - 7.26 (m, 3 H), 7.32 (dd, J=9.01, 5.05 Hz, 2 H).
Figure 2009519902
 ＴＨＦ（１．５ｍｌ）中に２−フェニルオキシラン（０．００９ｍＬ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＴｆ（１２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−１−フルオロ−３−（１−（４−フルオロフェニル）−１−イソシアノ−２−フェニルエチル）−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）ベンゼン（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）および酢酸（０．００４ｍＬ、０．０８ｍｍｏｌ）を次々に加えた。反応混合物を３時間加熱還流した。反応を室温まで冷まし、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈した。有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生じた粗混合物を調製用ＨＰＬＣ ＹＭＣ ＯＤＳ Ｓ５ ３０×１００ｍｍカラム、３０〜１００％のＭｅＯＨ（水中に９０％、０．１％ＴＦＡ）の１０分間にわたる勾配、流速４０ｍＬ／分および２２０ｎｍでのＵＶ検出によって精製して、３−（（Ｒ）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチルアミノ）−３−オキソ−１−フェニルプロピルアセテート（実施例２６５）が白色固形物（２６ｍｇ、収率６２％、１：１のＲＲ：ＲＳジアステレオマー混合物）として得られた。LCMS:保持時間=2.19分[M+H]616.3（２分間のＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×３０ｍｍ、２分間にわたって０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；５ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）；HPLC:保持時間=4.27分、純度100%（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×５０ｍｍ、４分間にわたって０．２％のＰＰＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.96 (d, J=4.95 Hz, 3 H), 3.01 (ddd, J=14.30, 6.87, 3.02 Hz, 1 H), 3.14 (td, J=8.94, 5.22 Hz, 1 H), 3.523 (d, J=13.2 Hz, 0.5 H), 3.62 (m, 0.5 H), 3.72 (m, 0.5 H), 3.82 (d, J=13.2 Hz, 0.5 H), 5.30 - 5.34 (m, 1 H), 5.74 - 5.97 (m, 1 H), 6.46 - 6.53 (m, 2 H), 6.60 (d, J=10.45 Hz, 1 H), 6.67 - 6.72 (m, 1 H), 6.80 - 7.31 (m, 13 H).
実施例２６６
Figure 2009519902
 （Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−（１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル）−２，２−ジメチルブタンアミド
手順６１
Figure 2009519902
 ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中にエチル４，４，４−トリフルオロ−２，２−ジメチルブタノエート（４２６ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ2Ｏ（２Ｎ、５．３５ｍＬ、１０．７５ｍｍｏｌ）中にＬｉＯＨの溶液を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応を濃縮し、生じた混合物をＤＣＭで希釈し、３ＮのＨＣｌで洗浄した。水層をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、４，４，４−トリフルオロ−２，２−ジメチルブタン酸が無色の油状物（３７０ｍｇ、１００％の収率）として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 1.35 (s, 6 H), 2.48 (ABqt, J=12 Hz, 2 H).
Figure 2009519902
 ＤＣＥ（１ｍＬ）中に４，４，４−トリフルオロ−２，２−ジメチルブタン酸（３０ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）の溶液にＳＯＣｌ2（２１ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を２時間還流した。室温まで冷却後、ＴＥＡ（８２ｕＬ、０．５９ｍｍｏｌ）を加え、次いで手順３、４、５および６に記載のように調製した（Ｒ）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエタンアミン（２５ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を終夜加熱還流し、濃縮し、残渣を調製用ＨＰＬＣ（Ａｘｉａカラム、３０×１００ｍｍ、４０ｍＬ／分、１２分間にわたる４０〜１００％のＡＣＮ／Ｈ2Ｏ／０．１％のＴＦＡ）によって精製して、（Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−（１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル）−２，２−ジメチルブタンアミド（実施例２６６）が茶色っぽい油状物（８ｍｇ、２４％の収率）として得られた。LCMS:保持時間=2.13分[M+H]578.3（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×３０ｍｍ、２分間にわたって０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；５ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）；1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 1.28 (s, 6 H), 2.21 - 2.51 (m, 2 H), 3.77 (ABqt, J=13 Hz, 2 H), 5.83 (t, J=53 Hz, 1 H), 6.37 (s, 1 H), 6.65 - 6.74 (m, 2 H), 6.75 - 6.95 (m, 3 H), 6.94 - 7.09 (m, 4 H), 7.09 - 7.31 (m, 3 H).
実施例２６７
Figure 2009519902
 Ｎ−（１−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）−４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
手順６２
Figure 2009519902
 エーテル（４０ｍＬ）中に１−ブロモ−３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）ベンゼン（５．０ｇ、１７ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で、ｎ−ブチルリチウムの溶液（６．９ｍＬ、２．５Ｍ、１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１５分間撹拌し、エーテル（１０ｍＬ）中に３−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒド（３．５ｇ、１７ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応を−７８℃で２時間撹拌し、その後、飽和ＮＨ4Ｃｌで反応停止させ、室温まで温めた。エーテル層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）（４−フルオロ−２−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）メタノールが琥珀色油状物（６．５ｇ、９２％の収率）として得られた。生成物をさらに精製せずに次の工程で用いた。ジクロロメタン（６００ｍＬ）中に（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）（４−フルオロ−２−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）メタノール（２９．５ｇ、７１．３ｍｍｏｌ）の溶液にＭｎＯ2（３０ｇ、３４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６時間撹拌し、その後、さらに３０ｇのＭｎＯ2を加え、反応を終夜撹拌し続けた。ＭｎＯ2の添加を２回繰り返し、反応を合計４８時間撹拌して、反応が完了した。懸濁液を、セライトパッドを通して濾過し、濾液を濃縮し、残渣をＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）（４−フルオロ−２−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）メタノンが黄色油状物（６０％の収率）として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.06 (1 H, d, J=6.59 Hz), 7.76 (1 H, ddd, J=6.48, 4.50, 2.20 Hz), 7.38 - 7.44 (2 H, m), 7.21 - 7.29 (2 H, m), 6.09 - 5.83 (1 H, t).
代替方法として、以下の条件を用いて、３−ブロモ−４−フルオロフェニル）（４−フルオロ−２−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）メタノールを（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）（４−フルオロ−２−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）メタノンへと酸化し得る：ＣＨ2Ｃｌ2（５３．０ｍｌ）中に（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）メタノール（３．６ｇ、８．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、重クロム酸ピリジニウム（４．８９ｇ、１３．０１ｍｍｏｌ）、活性モレキュラーシーブ（８．６７ｇ、〜１ｇ／ｍｍｏｌｅ）を加えた。生じたスラリーを室温で２時間撹拌した。セライト（５ｇ）を反応混合物に加え、スラリーを１５分間撹拌し、その後、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣をヘプタン中に２０％のＥｔＯＡｃに溶かし、Ｎａ2ＳＯ4上で５０ｍｌのＩｓｏｌｕｔｅ ＳＰＥ濾過カラム（パート＃１２０−１０２８Ｆ）を通して濾過して、透明な淡黄色溶液が得られた。溶媒を真空下で除去して黄色液状物が獲られ、これを、ＩＳＣＯシリカゲルクロマトグラフィー（８０ｇ、６０ｍＬ／分、２５４ｎｍで観察、ヘプタン：ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製した。
Figure 2009519902
 Ｎ−（１−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）−４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを手順５および６に記載のように調製した。Ｎ−（１−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）−４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドのジアステレオマー混合物をキラル調製用ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ ２０μカラム、５×５０ｃｍ、６０％のＩＰＡ／ヘプタンで溶出、流速５０ｍＬ／分）によって分離した。（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．２２４ｇ、１８％の収率）が保持時間１９分で溶出された。LCMS:保持時間=2.23分、純度71%[M+H]555.3（２分間のＣｈｒｏｍｏｌｉｔｈ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ＲＰ ４．６×１００ｍｍカラム、２分間にわたって０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出、流速５ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）；分析用キラルHPLC:保持時間=4.01分（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ １０μカラム、４．６×２５０ｍｍ、５０％のＩＰＡ／ヘプタン、流速１ｍＬ／分、２５４ｎｍで監視）を用いた均一濃度の溶出；1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 1.23 (s, 9 H), 3.55 (d, J=12.3 Hz, 1 H), 3.97 (d, J=12.3 Hz, 1 H), 5.89 (t, J=53.17Hz, 1H) 6.85 (d, J=6.6 Hz, 2 H), 6.94 (s, 1 H), 7.00 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.12 - 7.22 (m, 4 H), 7.24 - 7.29 (m, 2 H), 7.37 (d, J=4.8 Hz, 1 H).（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．２６６ｇ、２２％の収率）が保持時間４１分で溶出された。LCMS:保持時間=2.23分、純度84%[M+H]555.3（２分間のＣｈｒｏｍｏｌｉｔｈ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ＲＰ ４．６×１００ｍｍカラム、２分間にわたって０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出、流速５ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）；分析用キラルHPLC:保持時間=10.09分（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ １０μカラム、４．６×２５０ｍｍ、５０％のＩＰＡ／ヘプタン、流速１ｍＬ／分、２５４ｎｍで監視）を用いた均一濃度の溶出；1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 1.18 - 1.25 (m, 9 H), 3.59 (d, J=12.3 Hz, 1 H), 3.99 (d, J=12.3 Hz, 1 H), 4.30 (s, 1 H), 5.87 (t, 1H) 6.64 - 6.71 (m, 2 H), 6.90 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 7.15 - 7.22 (m, 3 H), 7.23 - 7.29 (m, 2 H), 7.64 - 7.71 (m, 2 H).
Figure 2009519902
 （Ｒ）−Ｎ−（１−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）−４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（実施例２６７）を手順６および７に記載のように調製した。LCMS:保持時間=2.342分[M+H]641.3（２分間のＣｈｒｏｍｏｌｉｔｈ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ＲＰ ４．６×１００ｍｍカラム、２分間にわたって０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出、流速５ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）；HPLC:保持時間=4.358分、純度95%（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×５０ｍｍ、４分間にわたって０．２％のＰＰＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出、流速４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.76 - 3.81 (m, 2 H), 5.89 (t, J=53.1Hz, 1 H), 6.68 - 6.73 (m, 3 H), 6.81 - 6.85 (m, 2 H), 6.99 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.19 - 7.30 (m, 6 H), 7.54 - 7.58 (m, 2 H), 7.82 - 7.86 (m, 1 H), 7.92 (d, J=6.6 Hz, 1 H).
実施例２６８
Figure 2009519902
 （Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−フルオロ−５−（１−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）ベンジルカルバメート
手順６３
Figure 2009519902
 ＤＭＦ中に手順３および６２に記載のように調製した（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）メタノン（２．０ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（５６８ｍｇ、４．８４ｍｍｏｌ）ならびにテトラキス（トリフェニホシン）パラジウム（５５９ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の混合物を、１７５℃、マイクロ波照射下で１０分間加熱した。反応混合物を室温まで冷まし、Ｈ2Ｏ中に注ぎ、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をＩＳＣＯクロマトグラフィー（１２ｇのカラム、０〜２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、２−フルオロ−５−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）ベンゾイル）ベンゾニトリルが無色の油状物（１．５ｇ、８６％の収率）として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.11 (m, 2 H), 7.41 (m, 3 H), 7.27 (m, 1 H), 5.97 (m, 1 H).
Figure 2009519902
 ＭｅＯＨ中に２−フルオロ−５−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）ベンゾイル）ベンゾニトリル（１．３０ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）、ＢＯＣ2Ｏ（１．６８ｍＬ、７．２４ｍｍｏｌ）および塩化ニッケル（ＩＩ）（０．４７ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、水素化ホウ素ナトリウム（０．９６ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、その後、室温で６時間撹拌した。反応混合物を、セライトを通して濾過し、濾液を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、溶液を飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル２−フルオロ−５−（（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）（ヒドロキシ）メチル）ベンジルカルバメートが透明無色の油状物（１．４３ｇ、８５％の収率）として得られた。この生成物をさらに精製せずに次の工程で用いた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.32 (m, 1 H), 7.22 (m, 1 H), 7.03 (m, 3 H), ), 6.87 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 5.90 (m, 2 H), 4.98 (br. s., 1 H), 4.31 (d, J=5.05 Hz, 2 H).
Figure 2009519902
 ＣＨ2Ｃｌ2（２５ｍＬ）中にｔｅｒｔ−ブチル２−フルオロ−５−（ヒドロキシ（３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）ベンジルカルバメート（１．４３ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、１，１，１−トリス（アセチルオキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３−（１Ｈ）−オン（１．７７ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。その後、ＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）中の水（０．２ｍＬ）を反応混合物に加え、生じた溶液を室温で３時間撹拌し、その後、固形物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をＩＳＣＯクロマトグラフィー（１２ｇのカラム、０〜３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−フルオロ−５−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）ベンゾイル）が透明無色の油状物（９１５ｍｇ、６４％の収率）として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.85 (d, J=7.07 Hz, 1 H), 7.73 (m, 1 H), 7.40 (m, 2 H), 7.18 (m, 2 H), 7.00 (m, 1 H), 5.96 (m, 1 H), 1.41 (m, 9 H).
Figure 2009519902
 手順５および６に従って、ｔｅｒｔ−ブチル５−（（１Ｒ）−１−（１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）−２−フルオロベンジルカルバメートを調製し、ＩＳＣＯクロマトグラフィー（４０ｇのカラム、０〜４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）によって単離された。手順６に従って、（Ｒ）−１−（３−（アミノメチル）−４−フルオロフェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−フェニル）−２−フェニルエタンアミンを無色の油状物（２１４ｍｇ、４０％の収率）として調製した。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.32 (d, J=5.50 Hz, 1 H), 7.19 (m, 4 H), 6.98 (br. s., 3 H), 6.84 (d, J=7.70 Hz, 1 H), 6.72 (d, J=6.60 Hz, 2 H), 5.86 (t, J=53.06 Hz, 1 H), 3.85 (br. s., 2 H), 3.50 (m, 2 H).
Figure 2009519902
 ０℃のＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）中に（Ｒ）−１−（３−（アミノメチル）−４−フルオロフェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエタンアミン（２２９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．１１ｍＬ、０．６１ｍｍｏｌ）および（Ｂｏｃ）2Ｏ（０．１２ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１．５時間撹拌し、その後、飽和ＮＨ4Ｃｌ中に注ぎ、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生じた残渣をＩＳＣＯカラムクロマトグラフィー（１２ｇ、０〜３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（１−アミノ−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）−２−フルオロベンジルカルバメートが白色泡沫（２０２ｍｇ、７２％の収率）として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.49 (s, 2 H), 7.34 (m, 1 H), 7.17 (m, 4 H), 6.97 (m, 3 H), 6.83 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 6.73 (d, J=6.32 Hz, 2 H), 5.86 (m, 1 H), 4.86 (br. s., 1 H), 4.31 (d, J=4.55 Hz, 2 H), 3.49 (s, 2 H), 1.42 (s, 9 H).
Figure 2009519902
 （Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−フルオロ−５−（１−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）ベンジルカルバメート（実施例２６８）を、手順７に記載の方法を用いて、無色の油状物（２２０ｍｇ、９１％の収率）として調製した。LCMS:保持時間=3.47分[M+H-17]538（Ｐｈｅｍｏｎｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８、５０×４．６ｍｍ、４分間の勾配、０．１％のＴＦＡを含む１０５〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出、２２０ｎｍで監視）；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.97 (d, J=5.31 Hz, 1 H), 7.84 (br. s., 1 H), 7.24 (m, 2 H), 7.15 (m, 3 H), 6.96 (m, 5 H), 6.71 (m, 3 H), 5.86 (m, 1 H), 4.84 (br. s., 1 H), 4.27 (t, J=6.19 Hz, 2 H), 4.02 (m, 1 H), 3.79 (d, J=13.14 Hz, 1 H), 1.37 (s, 9 H).
実施例２６９
Figure 2009519902
 塩酸（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−（アミノメチル）−４−フルオロフェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）−４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
手順６４
Figure 2009519902
 ＤＣＭ（５ｍｌ）中に（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（１−アミノ−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）−２−フルオロベンジルカルバメート（２２２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ジエチルエーテル中に２ＭのＨＣｌ（１．４９ｍＬ、１．４９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間撹拌し、その後、減圧下で濃縮して、塩酸（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−（アミノメチル）−４−フルオロフェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）−４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（実施例２６９）が白色泡沫（２１６ｍｇ、１００％）として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.95 (m, 1 H), 7.84 (m, 1 H), 7.19 (m, 4 H), 6.91 (m, 3 H), 6.70 (d, J=7.07 Hz, 2 H), 5.88 (m, 1 H), 4.24 (t, J=5.31 Hz, 1 H), 4.06 (m, 1 H), 3.79 (m, 2 H).
実施例２７０
Figure 2009519902
 （Ｒ）−Ｎ−（１−（３−（アセトアミドメチル）−４−フルオロフェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）−４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
手順６５
Figure 2009519902
 ＤＣＭ（２ｍＬ）中に塩酸（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−（アミノメチル）−４−フルオロフェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）−４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（実施例２６９、３０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ピリジン（７．８μＬ、０．１ｍｍｏｌ）を加え、次いで無水酢酸（４．６μＬ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、その後、１ＮのＨＣｌ中に注ぎ、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生じた残渣をＩＳＣＯカラムクロマトグラフィー（４ｇ、０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−（アセトアミドメチル）−４−フルオロフェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）−４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（実施例２７０）が白色泡沫（２１ｍｇ、１００％）として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.98 (dd, J=6.57, 2.02 Hz, 1 H), 7.86 (dt, J=8.53, 2.18 Hz, 1 H), 7.25 (m, 2 H), 7.13 (m, 3 H), 6.99 (m, 5 H), 6.81 (s, 1 H), 6.69 (m, 2 H), 5.87 (m, 2 H), 4.38 (m, 2 H), 4.04 (d, J=13.14 Hz, 1 H), 3.75 (d, J=13.14 Hz, 1 H), 1.92 (s, 3 H).
実施例２７１
Figure 2009519902
 （Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ−（１−（４−フルオロ−３−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
手順６６
Figure 2009519902
 ＤＣＭ（２ｍＬ）中に塩酸（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−（アミノメチル）−４−フルオロフェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）−４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（実施例２６９、３０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＴＥＡ（６．８μＬ、０．０５ｍｍｏｌ）を加え、次いで塩化メタンスルホニル（３．４μＬ、０．０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、その後、１ＮのＨＣｌ中に注いだ。水層をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＩＳＣＯカラムクロマトグラフィー（４ｇ、０〜４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、（Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ−（１−（４−フルオロ−３−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（実施例２７１）が透明無色のフィルム（１２ｍｇ、４１％）として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3)7.95 (dd, J=6.57, 2.02 Hz, 1 H), 7.86 (m, 1 H), 7.22 (m, 7 H), 7.07 (t, J=8.97 Hz, 1 H), 6.93 (m, 3 H), 6.71 (m, 3 H), 5.88 (m, 1 H), 4.55 (t, J=6.32 Hz, 1 H), 4.30 (t, J=5.81 Hz, 2 H), 3.97 (m, 1 H), 3.83 (m, 1 H), 2.81 (s, 3 H).
実施例２７２
Figure 2009519902
 （Ｒ）−２−フルオロ−５−（１−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−フェニル−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）エチル）フェニル メチルカルバメート
手順６７
Figure 2009519902
 ＣＨ2Ｃｌ2（０．３ｍＬ）中に実施例２６４に記載のように調製した（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−１−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−フェニルエチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１５ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、メチルイソシアネート（０．０１ｍＬ）、およびＥｔ3Ｎ（０．０２ｍＬ）の溶液を、８０℃、マイクロ波照射下で１０分間加熱した。冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層をＨ2Ｏ、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、（Ｒ）−２−フルオロ−５−（１−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−フェニル−１−（３−（トリフルオロメチル）−ベンズアミド）−エチル）フェニル メチルカルバメート（実施例２７２、１１ｍｇ、収率：６１％）が得られた。LCMS:保持時間=2.13分[M+H]623.3（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×３０ｍｍ、２分間にわたって０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；５ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。
実施例２７３
Figure 2009519902
 （Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ−（１−（４−フルオロ−３−イソプロポキシフェニル）−１−（３−フルオロ−５（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
手順６８
Figure 2009519902
 ＤＭＦ（６ｍＬ）中に（Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ−（１−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２）−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（実施例２６４、２．７０ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）の溶液にＫ2ＣＯ3（１．４７ｇ、１０．６９ｍｍｏｌ）を加え、次いでヨウ化イソプロピル（０．６４ｍＬ、６．４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、固形物をＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液をＨ2Ｏ、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中に０〜５０％のＥｔＯＡｃを溶出溶媒として用いたＩＳＣＯシリカゲルカラムによって精製して、（Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ−（１−（４−フルオロ−３−イソプロポキシフェニル）−１−（３−フルオロ−５（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（実施例２７３）が白色粉末（２．４ｇ、８３％の収率）として得られた。LCMS:保持時間=4.05分[M+H]674.1（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×５０ｍｍ、４分間にわたって０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；５ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.95 - 8.00 (2 H, m), 7.42 - 7.47 (1 H, m), 7.19 (1 H, t, J=7.47 Hz), 7.12 (3 H, t, J=7.25 Hz), 6.99 - 7.07 (3 H, m), 6.71 - 6.81 (4 H, m), 6.14 - 6.41 (1 H, m), 4.26 - 4.32 (1 H, m, J=6.15, 6.15, 6.15, 6.15 Hz), 4.12 (1 H, d, J=13.18 Hz), 3.85 (1 H, d, J=12.74 Hz), 1.23 (3 H, d, J=6.15 Hz), 1.17 (3 H, d, J=6.15 Hz).
実施例２７４
Figure 2009519902
 （Ｒ）−Ｎ−（１−（３−（１−アミノ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イルオキシ）−４−フルオロフェニル）−１−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−フェニルエチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
手順６９
Figure 2009519902
 ０℃で、ＣＨ2Ｃｌ2中に手順６８および２３に記載のように調製した（Ｒ）−２−（２−フルオロ−５−（１−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−フェニル−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）エチル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸（６０ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ、収率９１％）の溶液にＤＭＦ（１滴）を加え、次いで（ＣＯＣｌ）2（０．０２ｍＬ）を加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、その後、濃縮し、真空下で乾燥させた。生じた残渣をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶かし、０℃まで冷却し、次いで濃ＮＨ4ＯＨ（３ｍＬ）を加えた。生じた混合物を室温で１時間撹拌し、その後、減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、有機層をＨ2Ｏ、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、純粋な（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−（１−アミノ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イルオキシ）−４−フルオロフェニル）−１−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−フェニルエチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（実施例２７４、４０ｍｇ、収率：６７％）が得られた。LCMS:保持時間=2.15分[M+H]651.2（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×３０ｍｍ、２分間にわたって０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；５ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。
実施例２７５
Figure 2009519902
 （Ｒ）−Ｎ−（１−（３−（２−シアノプロパン−２−イルオキシ）−４−フルオロフェニル）−１−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−フェニルエチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
手順７０
Figure 2009519902
 ＤＭＦ（１ｍＬ）中に（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−（１−アミノ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イルオキシ）−４−フルオロフェニル）−１−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−フェニルエチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（実施例２７４、３０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、塩化チオニル（３滴）を加えた。反応混合物を４０分間撹拌し、Ｈ2ＯおよびＥｔＯＡｃで希釈した。有機層をＨ2Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ3、Ｈ2Ｏおよび飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生じた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、純粋な（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−（２−シアノプロパン−２−イルオキシ）−４−フルオロフェニル）−１−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−フェニルエチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（実施例２７５、１６ｍｇ、収率：５５％）が得られた。LCMS:保持時間=2.21分[M+H]633.3（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×３０ｍｍ、２分間にわたって０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；５ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。
実施例２７６
Figure 2009519902
 （２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル）ピロリジン−２−カルボキサミド
手順７１
Figure 2009519902
 ＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）中に手順３、４、５ならびに６に記載のように調製した（Ｒ）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエタンアミン（４２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸（２３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣＩ（２５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を終夜撹拌し、アルゴン流の下で濃縮乾固した。生じた残渣をＭｅＯＨに溶かし、調製用ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍａ Ｌｕｎａ ＡＸＩＡ １０Ａ、Ｃ１８、０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏで溶出、２２０ｎｍで監視）によって精製して、（２Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−２−（（Ｒ）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート（４０ｍｇ、６４％の収率）が白色固形物として得られた。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.30 (s, 1H), 7.13-7.03 (m, 5H), 6.95-6.90 (m, 2H), 6.80-6.78 (m, 2H), 6.70 (bs, 1H), 6.51-6.47 (m, 2H), 5.88-5.67 (m, 1H, -CF2H), 5.10 (app d, J = 50 Hz, 1H, -CFH), 4.48-4.45 (m, 1H), 3.89-3.78 (m, 2H), 3.70 (d, J = 10 Hz, 1H0, 3.29-3.18 (m, 1H), 2.79-2.55 (m, 2H), 2.25-2.11 (m, 1H), 1.32 (s, 9H); LC/MS: RT = 3.746分 [M+H] 641.2Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×５０ｍｍ、４分間にわたって０．１％のＮＨ4ＯＡｃを含む１０〜９０％のＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏで溶出；４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視。
Figure 2009519902
 （２Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−２−（（Ｒ）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を、ＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）／ＴＦＡ（１ｍＬ）の溶液に室温で溶かした。反応混合物を終夜撹拌し、アルゴン流の下で濃縮乾固した。生じた残渣をＭｅＯＨに溶かし、調製用ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍａ Ｌｕｎａ ＡＸＩＡ １０Ａ、Ｃ１８、０．１％のＴＦＡを含む１０％〜９０％のＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏで溶出、２２０ｎｍで監視）によって精製して、（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル）ピロリジン−２−カルボキサミド（実施例２７６）が白色固形物（１３ｍｇ、８３％の収率）として得られた。1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ ppm 7.22-7.13 (m, 7H), 7.07-6.96 (m, 7H), 6.68 (d, J = 5 Hz, 2H), 6.40-6.18 (m, 1H, -CF2H), 5.43 (app d, J = 50 Hz, 1H, -CFH), 4.55-4.51 (m, 1H), 4.01 (d, J = 10 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 15 Hz, 1H), 3.65-3.49 (m, 2H), 2.72-2.64 (m, 1H), 2.10-1.96 (m, 1H); LC/MS: RT = 3.310分 [M+H] 541.2（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×５０ｍｍ、４分間にわたって０．１％のＮＨ4ＯＡｃを含む１０〜９０％のＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏで溶出；４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。
実施例２７７
Figure 2009519902
 ３−（４−（２−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−２，２−ビス（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）フェニル）プロパン酸
手順７２
Figure 2009519902
 ０℃で、ＤＭＥ（６０ｍＬ）中に手順１１に記載のように調製したビス（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メタノン（３ｇ、８．６ｍｍｏｌ）の溶液に、１−（イソシアノメチルスルホニル）−４−メチルベンゼン（３．３ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）およびｔＢｕＯＫ（２５．７ｍＬ、ｔＢｕＯＨ中に１．０Ｍの溶液、２５．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで温め、１８時間撹拌した。Ｈ2Ｏ（１００ｍＬ）を反応混合物に加え、水層をＤＣＭで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（３０分間にわたって０〜５％、２０分間にわたって５〜２０％）を用いたＩＳＣＯクロマトグラフィー（１５０ｇ）によって精製して、２，２−ビス（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトニトリルが黄色油状物（１．４ｇ、４５％の収率）として保持時間４６分で得られた。HPLC:保持時間=4.13分、純度100%（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×５０ｍｍ、４分間にわたって０．２％のＰＰＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。NMR: 400 MHz 1H (CDCl3) 7.45 ppm, 2 H, t, J=8.13 Hz; 7.30 ppm, 2 H, d, J=7.91 Hz; 7.23 ppm, 2 H, d, J=9.23 Hz; 7.17 ppm, 2 H, s; 5.17 ppm, 1 H, s.
手順７３
Figure 2009519902
 ＡｃＯＨ（１５ｍＬ）中に２，２−ビス（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトニトリル（１．０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）の溶液に６０％のＨ2ＳＯ4（水溶液）（１０ｍＬ）を加え、反応混合物を１００℃で１０時間加熱した。反応混合物を室温まで冷まし、トルエンで抽出した（２×２５ｍＬ）。合わせた有機部分をＨ2Ｏ（２５ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ（２５ｍＬ）で洗浄し、その後、０．５ＮのＮａＯＨで抽出した（５０ｍＬおよび１０ｍＬ）。合わせた塩基性抽出物を、濃ＨＣｌを用いて酸性化し、その後、トルエンで抽出した（２×２５ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、２，２−ビス（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）酢酸（７００ｍｇ、６７％の収率）が淡黄褐色油状物として得られた。LCMS:保持時間=1.99分[M+H]381.1（２分間のＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×３０ｍｍ、２分間にわたって０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；５ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）；NMR: 400 MHz 1H (CDCl3) δ ppm 5.05 (s, 1 H), 7.14 - 7.19 (m, 4 H), 7.25 (d, J=7.47 Hz, 2 H), 7.37 (t, J=7.69 Hz, 2 H).
手順７４
Figure 2009519902
 ＴＨＦ（３．５ｍＬ）中に２，２−ビス（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）酢酸（１９８ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、−１５℃で、ヘキサン中に１．６ＭのｎＢｕＬｉの溶液（０．６５ｍＬ、１．０４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を４５分間撹拌した。溶液を−４０℃まで冷却し、ＴＨＦ（０．６ｍＬ）中に臭化ベンジル（１３０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。氷浴を取り外し、反応混合物を室温まで温まらせた。飽和ＮＨ4Ｃｌ（５ｍＬ）を加えることによって反応を停止させ、Ｅｔ2Ｏで抽出した（３×５ｍＬ）。合わせた有機部分をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、１％のＡｃＯＨを含む３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させるシリカクロマトグラフィーによって精製して、３−（４−ブロモフェニル）−２，２−ビス（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン酸（２３２ｍｇ、８１％の収率）が透明無色の油状物として得られた。LCMS:保持時間=1.93分[M+H]549.0（２分間のＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×３０ｍｍ、２分間にわたって０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；５ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）；NMR: 400 MHz 1H (CDCl3) δ ppm 3.62 (s, 2 H), 6.53 (d, J=8.35 Hz, 2 H), 7.04 (s, 2 H), 7.10 (d, J=7.91 Hz, 2 H), 7.13 - 7.19 (m, 4 H), 7.30 (t, J=8.13 Hz, 2 H).
手順７５
Figure 2009519902
 ジオキサン（５ｍＬ）中に３−（４−ブロモフェニル）−２，２−ビス（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン酸（２２４ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、４Åモレキュラーシーブ（約１００ｍｇ）、トリエチルアミン（０．０６８ｍＬ、０．４９ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスホリルアジド（０．１１ｍＬ、０．４９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４５分間撹拌した。２−（トリメチルシリル）エタノール（０．１７６ｍＬ、１．２３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷まし、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔ2Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ4Ｃｌ（５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ3（５ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ（５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＴＨＦ（５ｍＬ）で希釈し、氷浴中で冷却し、その後、ＴＨＦ中にフッ化テトラブチルアンモニウムの１Ｍの溶液（０．８０ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温まで温め、３時間撹拌した。反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）およびＨ2Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＣｌ（５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生じた残渣を０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させるＩＳＣＯシリカクロマトグラフィー上で精製して、２−（４−ブロモフェニル）−１，１−ビス（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エタンアミン（７８ｍｇ、３７％の収率）が透明無色の油状物として得られた。LCMS:保持時間=1.87分[M-NH2]505.0（２分間のＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×３０ｍｍ、２分間にわたって０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；５ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）；NMR: 400 MHz 1H (CDCl3) δ ppm 1.68 (bs, 2 H), 3.46 (s, 2 H), 6.57 (d, J=8.35 Hz, 2 H), 7.10 (d, J=8.35 Hz, 2 H), 7.18 (s, 2 H), 7.21 - 7.26 (m, 4 H), 7.32 (t, J=8.13 Hz, 2 H).
手順７６
Figure 2009519902
 ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中に２−（４−ブロモフェニル）−１，１−ビス（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エタンアミン（２６ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中に臭化３−エトキシ−３−オキソプロピル亜鉛の０．５Ｍの溶液（０．１８ｍＬ、０．０９０ｍｍｏｌ）を加え、次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３ｍｇ、５ｍｏｌ％）を加えた。反応混合物を１３０℃、マイクロ波照射下で０．５時間加熱した。反応混合物を、シリカゲルを通して濾過し、ＴＨＦで溶出させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＣＨ2Ｃｌ2（０．５ｍＬ）に溶かし、その後、トリエチルアミン（０．０２０ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、次いで塩化４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル（０．０２０ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、その後、Ｅｔ2Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、有機層を飽和ＮＨ4Ｃｌ（２ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ3（２ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ（２ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させる調製用ＴＬＣプレートによって精製して、エチル３−（４−（２−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−２，２−ビス（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）フェニル）プロパノエート（１１ｍｇ、３１％の収率）が透明無色の油状物として得られた。LCMS:保持時間=2.26分[M+H]731.93（２分間のＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×３０ｍｍ、２分間にわたって０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；５ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。
ＴＨＦ（０．７５ｍＬ）中にエチル３−（４−（２−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−２，２−ビス（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）フェニル）プロパノエート（１１ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）の溶液に、１ＮのＬｉＯＨ（０．１５ｍＬ）およびメタノール（０．３０ｍＬ）を加えた。反応混合物を５０℃で０．５時間加熱した。溶媒を窒素流の下で除去し、その後、１ＮのＨＣｌ（２ｍＬ）を残渣に加え、混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した（２×５ｍＬ）。合わせた有機物をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、揮発物を除去した。生じた残渣を、０〜１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2で溶出させるＩＳＣＯシリカゲル上で精製して、３−（４−（２−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−２，２−ビス（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）フェニル）プロパン酸（実施例２７７）が透明無色の油状物（９ｍｇ、８５％の収率）として得られた。LCMS:保持時間=2.18分[M+H]704.1（２分間のＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×３０ｍｍ、２分間にわたって０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；５ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）；1H (CDCl3) δ ppm 2.55 (t, J=7.69 Hz, 2 H), 2.82 (t, J=7.69 Hz, 2 H), 3.83 (s, 2 H), 6.54 (d, J=8.35 Hz, 2 H), 6.60 (s, 1 H), 6.93 (d, J=7.91 Hz, 2 H), 6.97 (s, 2 H), 7.08 - 7.14 (m, 4 H), 7.17 - 7.23 (m, 1 H), 7.28 - 7.33 (m, 2 H), 7.73 - 7.77 (m, 1 H), 7.83 - 7.86 (m, 1 H).
実施例２７８
Figure 2009519902
 １−（２−（４−ブロモフェニル）−１，１−ビス（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）尿素
手順７７
Figure 2009519902
 トルエン（１０ｍＬ）中に３−（４−ブロモフェニル）−２，２−ビス（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン酸（２６０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液にジフェニルホスホリルアジド（０．４０９ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）を加え、次いでトリエチルアミン（０．２６４ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間加熱還流し、その後、トリフルオロエチルアミンを加え、反応混合物をさらに１時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷まし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ4Ｃｌ（１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ3（１０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ（２０ｍＬ）で次々に洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、２０分間にわたる０〜２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させるＩＳＣＯシリカゲルカラム（１２ｇ）上で精製し、その後、さらに調製用ＨＰＬＣ ＹＭＣ ＯＤＳ Ｓ５ ３０×１００ｍｍカラム、４０〜１００％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ（水中に９０％、０．１％のＴＦＡ）の１０分間にわたる勾配、流速４０ｍＬ／分および２２０ｎｍでのＵＶ検出によって精製して、１−（２−（４−ブロモフェニル）−１，１−ビス（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）尿素（実施例２７８）が白色固形物（２００ｍｇ、収率６５％）として得られた。LCMS:保持時間=2.24分[M+H]645.0（２分間のＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×３０ｍｍ、２分間にわたって０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；５ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）；HPLC:保持時間=4.476分、純度100%（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×５０ｍｍ、４分間にわたって０．２％のＰＰＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.68 - 3.77 (m, 2 H), 3.81 (s, 2 H), 4.80 (t, J=6.15 Hz, 1 H), 5.15 (s, 1 H), 6.52 (d, J=7.91 Hz, 2 H), 6.97 (s, 2 H), 7.09 - 7.17 (m, 4 H), 7.23 - 7.27 (m, 3 H), 7.34 (t, J=7.91 Hz, 2 H).
実施例２７９
Figure 2009519902
 １−（２−（ピリミジン−２−イル）−１，１−ビス（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）尿素
手順７８
Figure 2009519902
 ＣＣｌ4（８０ｍＬ）中に２−メチルピリミジン（２．０ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）の溶液に過酸化ベンゾイル（８０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を加熱還流し、その後、ＮＢＳ（４．５ｇ、２５．５６ｍｍｏｌ）を少量ずつ３．５時間にわたって加えた。還流を１８時間維持し、反応混合物を室温まで冷まし、セライトパッドを通して濾過し、セライトをエーテル（２００ｍＬ）ですすいだ。有機層を濃縮し、残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（３０分間にわたって０〜８０％）を用いたＩＳＣＯクロマトグラフィー（１２０ｇのカラム）によって精製して、２−（ブロモメチル）ピリミジンが黄色油状物（４１２ｍｇ、１１％の収率）として保持時間１８分で得られた。NMR: 400 MHz 1H (CDCl3) 8.76 ppm, 2 H, d, J=5.27 Hz; 7.23 ppm, 1 H, m; 4.62 ppm, 2 H, d, J=2.20 Hz.
Figure 2009519902
 −１５℃で、ＴＨＦ（６ｍＬ）中に手順７３に記載のように調製した２，２−ビス（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）酢酸（６０７ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎＢｕＬｉ（１．６ｍＬ、ヘキサン中に２Ｍ、３．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−１５℃で４５分間撹拌した。ＴＨＦ（１ｍＬ）中の２−（ブロモメチル）ピリミジン（４１２ｍｇ、粗）を加え、反応混合物を室温まで温め、１８時間撹拌し、その後、飽和ＮＨ4Ｃｌで反応停止させた。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、３−（ピリミジン−２−イル）−２，２−ビス（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン酸が黄色固形物（４３７ｍｇ、５８％の粗）として得られた。この粗固形物をさらに精製せずに次の工程に用いた。
Figure 2009519902
 トルエン（１．５ｍＬ）中に３−（ピリミジン−２−イル）−２，２−ビス（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン酸（２０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスホリルアジド（７０ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＥＡ（８８μＬ、０．６３ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を１１０℃で２０分間加熱した。２，２，２−トリフルオロエタンアミン（７μＬ、０．０８４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１１０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷まし、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈した。有機層をＨ2Ｏ（２５ｍＬ）、１ＮのＨＣｌ（２５ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ3（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を調製用ＨＰＬＣ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ−ＹＭＣ−Ｓｕｎｆｉｒｅ ５μカラム、３０×１００ｍｍ、１０分間にわたって４０〜１００％のＭｅＯＨ（Ｈ2Ｏ中に９０％、０．１％ＴＦＡ）の勾配で溶出、流速４０ｍＬ／分および２２０ｎｍでのＵＶ検出）によって精製した。保持時間９．４２分で溶出された生成物が透明な油状物として単離され、さらにヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１／２）を用いたＰｒｅｐ ＴＬＣ（Ｕｎｉｐｌａｔｅ、シリカゲルＧＦ、２０×２０ｃｍ、１０００ミクロン）によって精製して、１−（２−（ピリミジン−２−イル）−１，１−ビス（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）尿素（実施例２７９）が白色固形物（４ｍｇ、１６％の収率）として得られた。LCMS:保持時間=1.867分[M+H]568.87（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×３０ｍｍ、２分間にわたって０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出、５ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）；HPLC:保持時間=3.973分、純度100%（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×５０ｍｍ、４分間にわたって０．２％のＰＰＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）；NMR: 400 MHz 1H (CDCl3) 8.52 ppm, 2 H, d, J=4.83 Hz; 7.98 ppm, 1 H, s; 7.33 ppm, 5 H, m; 7.23 ppm, 2 H, s; 7.08 ppm, 3 H, t, J=5.05 Hz; 4.61 ppm, 1 H, t, J=6.37 Hz; 3.85 ppm, 2 H, s; 3.77 ppm, 2 H, ddd, J=15.71, 9.12, 9.01 Hz.
実施例２８０
Figure 2009519902
 Ｎ−（２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１−ビス（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）−４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
手順７９
Figure 2009519902
 Ｎ−（２−シアノ−１，１−ビス（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）−４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを手順１１、１８、６および７に記載のように調製した。LCMS:保持時間=4.04分[M+H]581.16（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×５０ｍｍ、４分間にわたって０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。Ｎ−（２−シアノ−１，１−ビス（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）−４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（７０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＴＭＳＮ3（０．０２５ｍｌ、１．６当量）およびＴＢＡＦ・３Ｈ2Ｏ（１９ｍｇ、０．５当量）の混合物を、密封した管内、１１０℃で２４時間加熱した。室温まで冷ました後、残渣をＣＨ2Ｃｌ2に溶かし、ＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ）によって精製して、Ｎ−（２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１−ビス（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）−４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（実施例２８０、５４ｍｇ、収率：７２％）が得られた。LCMS:保持時間=3.91分[M+H]624.06、[M+Na]647.06（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×５０ｍｍ、４分間にわたって０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。
実施例２８１
Figure 2009519902
 ４−フルオロ−Ｎ−（２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１−ビス（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
手順８０
Figure 2009519902
 ＴＨＦ（０．４ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．１ｍＬ）中にＮ−（２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１−ビス（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）−４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１８ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、（ジアゾメチル）トリメチルシラン（０．０２ｍＬ、２．０Ｍの溶液）を加えた。生じた溶液を室温で２０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、生じた残渣をＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、４−フルオロ−Ｎ−（２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１−ビス（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（実施例２８１、１１ｍｇ、収率：６０％）が得られた。LCMS:保持時間=4.06分[M+H]638.23、[M+Na]661.26（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×５０ｍｍ、４分間にわたって０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。
実施例２８２
Figure 2009519902
 ２−（トリメチルシリル）エチル２−フェニル−１，１−ビス（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチルカルバメート
手順８１
Figure 2009519902
 １，４−ジオキサン（２ｍＬ）中に３−フェニル−２，２−ビス（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン酸（０．０５５ｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．０１４ｇ、２０μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）、４Åモレキュラーシーブ（０．０５ｇ）、ジフェニルホスホリルアジド（０．０４０ｇ、３１μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルエタノール（０．０４２ｇ、５０μＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間、室温で撹拌し、その後、７５℃で１．５時間加熱した。冷却した反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、０〜２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を溶出液として用いたＩＳＣＯシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、２−（トリメチルシリル）エチル２−フェニル−１，１−ビス（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチルカルバメート（実施例２８２）が無色のバンド（０．０３７ｇ、５４％の収率）として得られた。HPLC:保持時間=4.828分（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ５μカラム、４．６×５０ｍｍ、４分間の勾配にわたる０．１％のＰＰＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出、２２０ｎｍで監視）。分子イオンは得られなかった。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.32 ( t, J=8.1 Hz, 2H), 7.18-7.11 (m, 7H), 6.99 ( s, 2H), 6.65 (d, J=7.1 Hz, 2H), 5.35 ( s, 1H ), 4.08 ( t, J=8.8Hz, 2H), 3.78 ( s, 2H ), 0.88 ( br, 2H ), 0.00 ( s, 9H ).
実施例２８３
Figure 2009519902
 ２−メトキシエチル２−フェニル−１，１−ビス（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチルカルバメート
手順８２
Figure 2009519902
 ＴＨＦ（６ｍＬ）中に２−フェニル−１，１−ビス（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エタンアミン（２０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）の溶液に１ＭのＫ2ＣＯ3（０．１ｍＬ中に２０ｍｇ）を加え、次いで２−メトキシエチルカルボノクロリデート（０．１０６ｍＬ、０．９１ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温で１６時間撹拌した。粗生成物を調製用ＨＰＬＣ（ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ＡＸＩＡ Ｌｕｎａ ７５×３０ｍｍ、５μカラム、１０分間にわたって０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＡＣＮ／Ｈ2Ｏで溶出；４０ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）によって精製して、２−メトキシエチル２−フェニル−１，１−ビス（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチルカルバメート（実施例２８３）が白色凍結乾燥物（１２ｍｇ、５１％の収率）として得られた。LCMS:保持時間=4.19分[M+H]544.2（４分、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×５０ｍｍ、４分間にわたって０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視。
実施例２８４
Figure 2009519902
 １−（２−フェニル−１，１−ビス（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ尿素
手順８３
Figure 2009519902
 ＣＨ2Ｃｌ2（０．１ｍＬ）中にビス（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メタンアミン（２０ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）の溶液に１−イソチオシアナト−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（３５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を調製用ＨＰＬＣ（ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ＡＸＩＡ Ｌｕｎａ ７５×３０ｍｍ、５μカラム、１０分間にわたって０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＡＣＮ／Ｈ2Ｏで溶出；４０ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）によって精製して、１−（２−フェニル−１，１−ビス（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ尿素（実施例２８４）が白色凍結乾燥物（３０ｍｇ、８１％）として得られた。LCMS:保持時間=4.51min[M+H]645.14（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×５０ｍｍ、４分間にわたって０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。
実施例２８５
Figure 2009519902
 （Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−（１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル）−３−（トリフルオロメチル）ブト−２−エンアミド
手順８４
Figure 2009519902
 ０℃、アルゴン下で、ＣＨＣｌ3（０．５ｍＬ）中に４，４，４−トリフルオロ−３−（トリフルオロメチル）クロトン酸（２９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２５μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロギ酸イソブチル（１８μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１０分間撹拌した。ＣＨＣｌ3（０．５ｍＬ）中に手順３、４、５および６に記載のように調製した（Ｒ）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエタンアミン（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液を加え、反応を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、調製用ＨＰＬＣ Ｓｈｉｍａｄｚｕ−ＹＭＣ Ｓｕｎｆｉｒｅ ５μカラム、３０×１００ｍｍ、１０分間にわたって４０〜１００％のＭｅＯＨ（Ｈ2Ｏ中に９０％、０．１％のＴＦＡ）の勾配で溶出、流速４０ｍＬ／分および２２０ｎｍでのＵＶ検出によって精製した。（Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−（１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル）−３−（トリフルオロメチル）ブト−２−エンアミド（実施例２８５）が保持時間１１．１１分で溶出され、透明な油状物（６３ｍｇ、収率７３％）として単離された。LCMS:保持時間=2.19分[M+H]616.1（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×３０ｍｍ、２分間にわたって０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；５ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）；HPLC:保持時間=4.31分、純度100%（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×５０ｍｍ、４分間にわたって０．２％のＰＰＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）NMR: 400MHz 1H (CDCl3) 7.36 ppm, 2 H, s; 7.21 ppm, 3 H, m; 7.09 ppm, 2 H, m; 7.01 ppm, 2 H, t, J=8.57 Hz; 6.91 ppm, 3 H, m; 6.64 ppm, 2 H, d, J=7.03 Hz; 6.43 ppm, 1 H, s; 3.94 ppm, 1 H, d, J=13.18 Hz; 3.78 ppm, 1 H, d, J=13.18 Hz; 2.13 ppm, 2 H, s.
実施例２８６
Figure 2009519902
 （４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル）−２，３−ジヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ブタンアミド
実施例２８７Ａ
Figure 2009519902
 （Ｓ）−４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル）−２，３−ジヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ブタンアミド
実施例２８７Ｂ
Figure 2009519902
 （Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル）−２，３−ジヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ブタンアミド
手順８５
Figure 2009519902
 −７８℃で、アセトン（０．５ｍＬ）中に（Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−（１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル）−３−（トリフルオロメチル）ブト−２−エンアミド（実施例２８５、３６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（２８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＫＭｎＯ4（９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加えた。生じた紫色の反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、その後、０℃で３０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、有機層を１ＮのＨＣｌ（２×２５ｍＬ）によって洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生じた残渣を、調製用ＨＰＬＣ Ｓｈｉｍａｄｚｕ−ＹＭＣ Ｓｕｎｆｉｒｅ ５μカラム、３０×１００ｍｍ、１４分間にわたって６０〜１００％のＭｅＯＨ（Ｈ2Ｏ中に９０％、０．１％のＴＦＡ）の勾配で溶出、流速４０ｍＬ／分および２２０ｎｍでのＵＶ検出によって精製した。４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル）−２，３−ジヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ブタンアミド（実施例２８６）が保持時間１２．８６分で溶出され、透明な油状物（１５ｍｇ、収率３９％）として単離された。LCMS:保持時間=2.12分[M+H]650.92（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×３０ｍｍ、２分間にわたって０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；５ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）；HPLC:保持時間=4.36分、純度100%（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×５０ｍｍ、４分間にわたって０．２％のＰＰＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）NMR: 400 MHz 1H (CDCl3) 7.92 ppm, 1 H, d, J=6.15 Hz; 7.19 ppm, 5 H, m; 7.06 ppm, 1 H, t, J=8.57 Hz; 6.97 ppm, 5 H, m; 6.71 ppm, 1 H, m; 6.62 ppm, 2 H, t, J=6.37 Hz; 5.88 ppm, 1H, m; 4.51 ppm, 1 H, s; 4.11 ppm, 1 H, m; 3.56 ppm, 1 H, m; 3.25 ppm, 1H, m.
４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル）−２，３−ジヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ブタンアミド（実施例２８６、１８９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のジアステレオマー混合物をキラル調製用ＨＰＬＣ ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ ２０μカラム、５×５０ｃｍ、５％のＩＰＡ／ヘプタンで溶出、流速５０ｍＬ／分によって分離した。（Ｓ）−４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル）−２，３−ジヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ブタンアミド（実施例２８７Ａ）が保持時間５２分で溶出され、（Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル）−２，３−ジヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ブタンアミド（実施例２８７Ｂ）が保持時間７０分で溶出された。（Ｓ）−４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル）−２，３−ジヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ブタンアミド（実施例２８７Ａ）および（Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル）−２，３−ジヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ブタンアミド（実施例２８７Ｂ）の立体化学を任意で割り当てた。
（Ｓ）−４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル）−２，３−ジヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ブタンアミド（実施例２８７Ａ）をさらにヘキサン／ＥｔＯＡｃ（３０分間にわたって０〜３０％）を用いたＩＳＣＯクロマトグラフィー（４０ｇのカラム、流速２０ｍＬ／分）によって精製して、（Ｓ）−４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル）−２，３−ジヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ブタンアミド（実施例２８７Ａ）が保持時間２８分で白色固形物（９５ｍｇ、５０％の収率）として得られた。LCMS:保持時間=2.12分[M+H]650.00（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×３０ｍｍ、２分間にわたって０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；５ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）；HPLC:保持時間=4.241分、純度100%（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×５０ｍｍ、４分間にわたって０．２％のＰＰＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）NMR: 400 MHz 1H (CDCl3) 7.95ppm, 1 H, s; 7.22 ppm, 2 H, m; 7.16 ppm, 2 H, t, J=7.25 Hz; 6.99 ppm, 8 H, m; 6.62 ppm, 2 H, d, J=7.47 Hz; 5.89 ppm, 1H, t, J=52.95 Hz; 4.52 ppm, 1 H, d, J=6.15 Hz; 4.08 ppm, 1 H, d, J=3.95 Hz; 3.53 ppm, 2 H, d, J=13.18 Hz.
（Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル）−２，３−ジヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ブタンアミド（実施例２８７Ｂ）をさらにヘキサン／ＥｔＯＡｃ（３０分間にわたって０〜３０％）を用いたＩＳＣＯクロマトグラフィー（４０ｇのカラム、流速２０ｍＬ／分）によって精製して、（Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル）−２，３−ジヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ブタンアミド（実施例２８７Ｂ）が保持時間２８分で透明な油状物（５７ｍｇ、３０％の収率）として得られた。LCMS:保持時間=2.12分[M+H]650.00（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×３０ｍｍ、２分間にわたって０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；５ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）；HPLC:保持時間=4.285分、純度100%（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×５０ｍｍ、４分間にわたって０．２％のＰＰＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）NMR: 400MHz 1H (CDCl3) 1H NMR (400 MHz, 溶媒) δ ppm 7.95 ppm, 1 H, s; 7.20 ppm, 6 H, m; 7.05 ppm, 2 H, t, J=8.57 Hz; 6.93 ppm, 1 H, d, J=8.79 Hz; 6.71 ppm, 2 H, m; 6.63 ppm, 2 H, d, J=7.03 Hz; 5.85 ppm, 1 H, tt, J=52.95, 2.64 Hz; 4.49 ppm, 1 H, d, J=6.15 Hz; 4.02 ppm, 1 H, d, J=13.62 Hz; 3.79 ppm, 1 H, d, J=6.15 Hz; 3.59 ppm, 1 H, d, J=13.18 Hz.
実施例２８８
Figure 2009519902
 １，１，１−トリフルオロ−４−（（Ｒ）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチルアミノ）−２−フェニルブタン−２，３−ジオール
手順８７
Figure 2009519902
 ジクロロエタン（０．５ｍＬ）中に手順３、４、５および６に記載のように調製した（Ｒ）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエタンアミン（２０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、２，２，２−トリフルオロ−１−（オキシラン−２−イル）−１−フェニルエタノール（６３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ならびにＹｂ（ＣＦ3ＯＳＯ2）3（１０ｍｇ）の混合物を、４５℃で７２時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣を、調製用ＨＰＬＣ Ｓｈｉｍａｄｚｕ−ＹＭＣ Ｓｕｎｆｉｒｅ ５μカラム、３０×１００ｍｍ、１０分間にわたって４０〜１００％のＭｅＯＨ（Ｈ2Ｏ中に９０％、０．１％のＴＦＡ）の勾配で溶出、流速４０ｍＬ／分および２２０ｎｍでのＵＶ検出によって精製した。１，１，１−トリフルオロ−４−（（Ｒ）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチルアミノ）−２−フェニルブタン−２，３−ジオール（実施例２８８）が保持時間９．１１分で溶出され、透明な油状物（１１ｍｇ、収率３７％）として単離された。LCMS:保持時間=1.85分[M+H]643.95（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×３０ｍｍ、２分間にわたって０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；５ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）；HPLC:保持時間=4.20分、純度100%（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×５０ｍｍ、４分間にわたって０．２％のＰＰＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）；NMR: 400 MHz 1H (CDCl3) 7.34 ppm, 5 H, m; 7.17 ppm, 1 H, t, J=7.47 Hz; 7.07 ppm, 4 H, m; 6.95 ppm, 2 H, m; 6.84 ppm, 1 H, m; 6.73 ppm, 2 H, m; 6.44 ppm, 2 H, d, J=7.47 Hz; 5.86 ppm, 1H, m; 4.02 ppm, 2 H, dd, J=6.59, 3.95 Hz; 3.33 ppm, 2 H, m; 2.32 ppm, 1 H, dt, J=12.74, 4.61 Hz; 2.18 ppm, 1 H, ddd, J=14.72, 12.52, 7.03 Hz.
実施例２８９
Figure 2009519902
 （Ｒ）−Ｎ−（１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソアセトアミド
手順８８
Figure 2009519902
 ０℃で、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中に手順３、４、５および６に記載のように調製した（Ｒ）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエタンアミン（２０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）ならびに塩化２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソアセチル（１０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液にジイソプロピルエチルアミン（１０μＬ、０．０６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を０℃で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を、調製用ＨＰＬＣ Ｓｈｉｍａｄｚｕ−ＹＭＣ Ｓｕｎｆｉｒｅ ５μカラム、３０×１００ｍｍ、１０分間にわたって４０〜１００％のＭｅＯＨ（Ｈ2Ｏ中に９０％、０．１％のＴＦＡ）の勾配で溶出、流速４０ｍＬ／分および２２０ｎｍでのＵＶ検出によって精製した。（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソアセトアミド（実施例２８９）が保持時間１１．６５分で溶出され、透明な油状物（１３ｍｇ、収率４８％）として単離された。LCMS:保持時間=2.20分[M+H]596.96（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×３０ｍｍ、２分間にわたって０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；５ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）；HPLC:保持時間=4.45分、純度100%（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×５０ｍｍ、４分間にわたって０．２％のＰＰＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。NMR: 400 MHz 1H (CDCl3) 8.98 ppm, 1 H, d, J=3.52 Hz; 8.83 ppm, 1 H, s; 8.43 ppm, 1 H, s; 8.40 ppm, 1 H, d, J=7.03 Hz; 7.42 ppm, 1 H, m; 7.34 ppm, 2 H, m; 7.14 ppm, 5 H, m; 7.01 ppm, 2 H, t, J=8.57 Hz; 6.93 ppm, 3 H, m; 6.68 ppm, 2 H, d, J=7.03 Hz; 5.86 ppm, 1 H, tt, J=53.06, 2.86, 2.64 Hz; 3.96 ppm, 1 H, d, J=12.74 Hz; 3.82 ppm, 1 H, m.
実施例２９０
Figure 2009519902
 １，１，１−トリフルオロ−４−（（Ｒ）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）ブタン−２，３−ジオール
手順８９
Figure 2009519902
 ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中に４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル）−２，３−ジヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ブタンアミド（実施例２８６、２０ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）およびＢＨ3／ＴＨＦ（２４８μＬ、ＴＨＦ中に１．０Ｍの溶液、０．２４８ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃、マイクロ波照射下で３０分間加熱した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、有機層を飽和Ｎａ2ＣＯ3（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生じた残渣を、調製用ＨＰＬＣ Ｓｈｉｍａｄｚｕ−ＹＭＣ Ｓｕｎｆｉｒｅ ５μカラム、３０×１００ｍｍ、１２分間にわたって４０〜１００％のＭｅＯＨ（Ｈ2Ｏ中に９０％、０．１％ＴＦＡ）の勾配で溶出、流速４０ｍＬ／分および２２０ｎｍでのＵＶ検出によって精製した。１，１，１−トリフルオロ−４−（（Ｒ）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）ブタン−２，３−ジオール（実施例２９０）が保持時間１１．０９分で溶出され、透明な油状物（１２ｍｇ、収率６２％）として単離された。LCMS:保持時間=1.95分[M+H]636.38（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×３０ｍｍ、２分間にわたって０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；５ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）；HPLC:保持時間=4.01分、純度100%（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×５０ｍｍ、４分間にわたって０．２％のＰＰＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）；NMR: 400 MHz 1H (CDCl3) 7.21 ppm, 4 H, dd, J=8.57, 5.49 Hz; 7.15 ppm, 2 H, t, J=7.25 Hz; 7.06 ppm, 2 H, t, J=8.57 Hz; 6.90 ppm, 1 H, d, J=8.35 Hz; 6.80 ppm, 1 H, dd, J=9.67, 2.20 Hz; 6.77 ppm, 1 H, s; 6.60 ppm, 2 H, d, J=6.59 Hz; 5.87 ppm, 1 H, tt, J=52.95, 2.86 Hz; 3.84 ppm, 1 H, t, J=5.71 Hz; 3.59 ppm, 1 H, m; 3.46 ppm, 1 H, m; 3.07 ppm, 1 H, dd, J=12.74, 6.15 Hz; 2.86 ppm, 1 H, dd, J=12.96, 5.49 Hz.
実施例２９１
Figure 2009519902
 （Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−（１−（４−フルオロ−３−イソプロポキシフェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）−３−（トリフルオロメチル）ブト−２−エンアミド
手順９０
Figure 2009519902
 丸底フラスコにＩＩＤＱポリスチレン樹脂（４９３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ／ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（５ｍＬ）を入れ、ゴムセプタムで密封した。懸濁液を真空にし、アルゴンで３回再度フラッシュした。生じたスラリーに、アセトニトリル（５ｍＬ）中に手順１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４に記載のように調製した（Ｒ）−１−（４−フルオロ−３−イソプロポキシフェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエタンアミン（１８０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）ならびに４，４，４−トリフルオロ−３−（トリフルオロメチル）クロトン酸（９３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液を加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（３０分間にわたって０〜１５％）を用いたＩＳＣＯクロマトグラフィー（４０ｇのカラム）によって精製して、（Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−（１−（４−フルオロ−３−イソプロポキシフェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）−３−（トリフルオロメチル）ブト−２−エンアミド（実施例２９１）が白色固形物として保持時間２０分で得られた（１９９ｍｇ、７４％の収率）。LCMS:保持時間=2.18分[M+H]674.33（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×３０ｍｍ、２分間にわたって０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；５ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）；HPLC:保持時間=4.25分、純度98%（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×５０ｍｍ、４分間にわたって０．２％のＰＰＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）；NMR: 400 MHz 1H (CDCl3) 7.19 ppm, 3 H, m; 7.02 ppm, 1 H, dd, J=10.55, 8.79 Hz; 6.95 ppm, 3 H, m; 6.85 ppm, 1 H, s; 6.67 ppm, 3 H, d, J=7.03 Hz; 6.62 ppm, 1 H, m; 6.13 ppm, 1 H, s; 5.88 ppm, 1 H, tt, J=53.00, 2.86, 2.75 Hz; 4.36 ppm, 1 H, ddd, J=11.97, 6.15, 6.04 Hz; 3.99 ppm, 1 H, d, J=13.18 Hz; 3.71 ppm, 1 H, d, J=13.18 Hz; 1.26 ppm, 6 H, m.
実施例２９２Ａ
Figure 2009519902
 （Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−フルオロ−３−イソプロポキシフェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）−３，３−ビス（トリフルオロメチル）オキシラン−２−カルボキサミド
実施例２９２Ｂ
Figure 2009519902
 （Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−フルオロ−３−イソプロポキシフェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）−３，３−ビス（トリフルオロメチル）オキシラン−２−カルボキサミド
手順９１
Figure 2009519902
 ０℃で、アセトニトリル（５ｍＬ）中に（Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−（１−（４−フルオロ−３−イソプロポキシフェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）−３−（トリフルオロメチル）ブト−２−エンアミド（実施例２９１、１３０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および４−フェニルピリジンＮ−オキシド（２６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＣｌ溶液（２０６μＬ、塩素重量％で１０〜３％、０．５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、その後、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ2ＳＯ3（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生じた残渣をすぐにヘキサン／ＥｔＯＡｃ（３０分間にわたって０〜１０％）を用いたＩＳＣＯクロマトグラフィー（４０ｇのカラム、流速２５ｍＬ／分）によって精製して、Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−フルオロ−３−イソプロポキシフェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）−３，３−ビス（トリフルオロメチル）オキシラン−２−カルボキサミドがジアステレオマー混合物（９７ｍｇ、７４％の収率）として保持時間２６分で得られた。ジアステレオマー混合物をキラル調製用ＨＰＬＣ ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ ２０μカラム、５×５０ｃｍ、５％のＩＰＡ／ヘプタンで溶出、流速５０ｍＬ／分によって分離した。
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−フルオロ−３−イソプロポキシフェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）−３，３−ビス（トリフルオロメチル）オキシラン−２−カルボキサミド（実施例２９２Ａ）が保持時間３０分で溶出され、透明な油状物（５０ｍｇ、収率５１％）として単離された。LCMS:保持時間=2.25分[M+H]690.30（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×３０ｍｍ、２分間にわたって０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；５ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）；HPLC:保持時間=4.225分、純度100%（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×５０ｍｍ、４分間にわたって０．２％のＰＰＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）；NMR: 400 MHz 1H (CDCl3) 7.20 ppm, 3 H, ddd, J=14.72, 7.25, 7.03 Hz; 6.98 ppm, 3 H, m; 6.90 ppm, 1 H, s; 6.60 ppm, 5 H, m; 5.87 ppm, 1H, t; 4.31 ppm, 1 H, ddd, J=12.19, 6.04, 5.93 Hz; 4.10 ppm, 1 H, d, J=13.18 Hz; 3.95 ppm, 1 H, s; 3.51 ppm, 1 H, d, J=13.18 Hz; 1.28 ppm, 3 H, d, J=5.71 Hz; 1.21p pm, 3 H, d, J=5.71 Hz.
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−フルオロ−３−イソプロポキシフェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）−３，３−ビス（トリフルオロメチル）オキシラン−２−カルボキサミド（実施例２９２Ｂ）が保持時間４０分で溶出され、透明な油状物（３８ｍｇ、収率３９％）として単離された。LCMS:保持時間=2.27分[M+H]690.30（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×３０ｍｍ、２分間にわたって０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；５ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）；HPLC:保持時間=4.20分、純度100%（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×５０ｍｍ、４分間にわたって０．２％のＰＰＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）；NMR: 400 MHz 1H (CDCl3) 7.20 ppm, 3 H, m; 7.05 ppm, 1 H, m; 6.95 ppm, 1 H, d, J=7.91 Hz; 6.85 ppm, 2 H, m; 6.72 ppm, 2 H, m; 6.64 ppm, 2 H, d, J=7.47 Hz; 6.59 ppm, 1 H, s; 5.87 ppm, 1H, m; 4.36 ppm, 1 H, m; 3.92 ppm, 1 H, m; 3.88 ppm, 1 H, m; 3.70 ppm, 1 H, m; 1.26 ppm, 6 H,9 m.
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−フルオロ−３−イソプロポキシフェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）−３，３−ビス（トリフルオロメチル）オキシラン−２−カルボキサミド（実施例２９２Ａ）および（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−フルオロ−３−イソプロポキシフェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）−３，３−ビス（トリフルオロメチル）オキシラン−２−カルボキサミド（実施例２９２Ｂ）の相対的立体化学を任意で割り当てた。
実施例２９３
Figure 2009519902
 （Ｓ）−２−アミノ−４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−フルオロ−３−イソプロポキシフェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ブタンアミド
手順９２
Figure 2009519902
 ＭｅＯＨ（７Ｍ、１．０ｍＬ）中にＮＨ3の溶液を、（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−フルオロ−３−イソプロポキシフェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）−３，３−ビス（トリフルオロメチル）オキシラン−２−カルボキサミド（実施例２９２Ａ、２８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）に加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、調製用ＨＰＬＣ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ−Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ＡＸＩＡ ５μカラム、２１．２×１００ｍｍ、１４分間にわたって３０〜１００％のＡＣＮ（Ｈ2Ｏ中に９０％、０．１％ＴＦＡ）の勾配で溶出、流速２０ｍＬ／分および２２０ｎｍでのＵＶ検出）によって精製した。（Ｓ）−２−アミノ−４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−フルオロ−３−イソプロポキシフェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ブタンアミド（実施例２９３）が保持時間１２．８３分で溶出され、透明な油状物（２０ｍｇ、収率７０％）として単離された。LCMS:保持時間=2.11分[M+H]707.41（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×３０ｍｍ、２分間にわたって０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；５ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）；HPLC:保持時間=3.99分、純度100%（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×５０ｍｍ、４分間にわたって０．２％のＰＰＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）NMR: 400 MHz 1H (CDCl3) 9.00 ppm, 1 H, s; 7.19 ppm, 3 H, m; 7.04 ppm, 1 H, m; 6.93 ppm, 1 H, d, J=8.79 Hz; 6.76 ppm, 4 H, m; 6.64 ppm, 2 H, d, J=7.03 Hz; 5.8 ppm, 1H, m; 4.38 ppm, 1 H, dq, J=6.15, 6.01 Hz; 3.87 ppm, 1 H, m; 3.70 ppm, 2 H, m; 1.89 ppm, 2 H, s; 1.28 ppm, 6 H, m.
実施例２９４
Figure 2009519902
 （Ｓ）−２，４，４，４−テトラフルオロ−Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−フルオロ−３−イソプロポキシフェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ブタンアミド
手順９３
Figure 2009519902
 ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中に（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−フルオロ−３−イソプロポキシフェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）−３，３−ビス（トリフルオロメチル）オキシラン−２−カルボキサミド（実施例２９２Ａ、２５ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦ（７２μＬ、ＴＨＦ中に１．０Ｍの溶液、０．０７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、６０℃、マイクロ波照射下で１０分間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を調製用ＨＰＬＣ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ−ＹＭＣ ＯＤＳ ５μカラム、２０×１００ｍｍ、１８分間にわたって３０〜１００％のＡＣＮ（Ｈ2Ｏ中に９０％、０．１％ＴＦＡ）の勾配で溶出、流速２０ｍＬ／分および２２０ｎｍでのＵＶ検出）によって精製した。（Ｓ）−２，４，４，４−テトラフルオロ−Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−フルオロ−３−イソプロポキシフェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ブタンアミド（実施例２９４）が保持時間１７．２８分で溶出され、透明な油状物（１４ｍｇ、収率５５％）として単離された。（Ｓ）−２，４，４，４−テトラフルオロ−Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−フルオロ−３−イソプロポキシフェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ブタンアミド（実施例２９４）の立体化学を任意で割り当てた。LCMS:保持時間=2.22分[M+H]710.39（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×３０ｍｍ、２分間にわたって０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；５ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）；HPLC:保持時間=4.18分、純度100%（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×５０ｍｍ、４分間にわたって０．２％のＰＰＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）；NMR: 400 MHz 1H (CDCl3) 7.26 ppm, 1 H, m; 7.21 ppm, 3 H, m; 7.07 ppm, 1 H, m; 6.96 ppm, 1 H, d, J=8.79 Hz; 6.78 ppm, 4 H, m; 6.64 ppm, 2 H, d, J=7.15 Hz; 6.50 ppm, 1 H, s; 5.87 ppm, 1 H, tt, J=52.97, 2.61, 2.47 Hz; 5.10 ppm, 1H, d, J=46.17Hz; 4.41 ppm, 1 H, dt, J=12.09, 6.05 Hz; 3.97 ppm, 1 H, d, J=13.19 Hz; 3.58 ppm, 1 H, d, J=13.19 Hz; 1.30 ppm, 6 H, t, J=6.32 Hz.
実施例２９５Ａ
Figure 2009519902
 （Ｓ）−４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル）−３−ヒドロキシ−２−（メチルアミノ）−３−（トリフルオロメチル）ブタンアミド
実施例２９５Ｂ
Figure 2009519902
 （Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル）−３−ヒドロキシ−２−（メチルアミノ）−３−（トリフルオロメチル）ブタンアミド
手順９４
Figure 2009519902
 手順９０および９１に記載のように調製したＮ−（（Ｒ）−１−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル）−３，３−ビス（トリフルオロメチル）オキシラン−２−カルボキサミド（４０ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）のジアステレオマーの混合物に、ＭｅＯＨ中のＹｂ（ＣＦ3ＳＯ3）3（１０ｍｇ）およびメチルアミン（０．２ｍＬ、ＭｅＯＨ中に２Ｍの溶液）を加えた。反応を、６０℃、マイクロ波照射下で１０分間加熱し、その後、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ2ＣＯ3で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生じた残渣を、調製用ＨＰＬＣ Ｓｈｉｍａｄｚｕ−ＹＭＣ−ＯＤＳ−Ａ ５μカラム、２０×１００ｍｍ、３０分間にわたって３０〜１００％のＭｅＯＨ（Ｈ2Ｏ中に９０％、０．１％ＴＦＡ）の勾配で溶出、流速２０ｍＬ／分および２２０ｎｍでのＵＶ検出によって精製した。
（Ｓ）−４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル）−３−ヒドロキシ−２−（メチルアミノ）−３−（トリフルオロメチル）ブタンアミド（実施例２９５Ａ）が保持時間２２．９６分で溶出され、透明な油状物（４ｍｇ、収率９％）として単離された。LCMS:保持時間=4.17分[M+H]615.3（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×５０ｍｍ、４分間にわたって１０ｍＭのＮＨ4ＯＡｃを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）；HPLC:保持時間=3.87分、純度100%（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×５０ｍｍ、４分間にわたって０．２％のＰＰＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）；NMR: 400 MHz 1H (CDCl3) 9.24 ppm, 1 H, s; 7.54 ppm, 1 H, s; 7.30 ppm, 3 H, m; 7.20 ppm, 3 H, m; 7.01 ppm, 2 H, t, J=8.35 Hz; 6.85 ppm, 2 H, m; 6.60 ppm, 2 H, d, J=7.03 Hz; 4.29 ppm, 1 H, d, J=12.74 Hz; 3.47 ppm, 1 H, d, J=12.74 Hz; 3.32 ppm, 1 H, s; 2.32 ppm, 3 H, s.
（Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル）−３−ヒドロキシ−２−（メチルアミノ）−３−（トリフルオロメチル）ブタンアミド（実施例２９５Ｂ）が保持時間２３．４５分で溶出され、透明な油状物（５ｍｇ、収率１１％）として単離された。LCMS:4.16分[M+H]615.3（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×５０ｍｍ、４分間にわたって１０ｍＭのＮＨ4ＯＡｃを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）；HPLC:保持時間=3.93分、純度92%（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×５０ｍｍ、４分間にわたって０．２％のＰＰＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）NMR: 400MHz 1H (CDCl3) 9.06 ppm, 1 H, s; 7.30 ppm, 2 H, m; 7.23 ppm, 3 H, d, J=5.71 Hz; 7.17 ppm, 2 H, t, J=7.25 Hz; 7.08 ppm, 2 H, t, J=8.57 Hz; 7.00 ppm, 1 H, m; 6.91 ppm, 1 H, d, J=10.11 Hz; 6.60 ppm, 2 H, d, J=7.03 Hz; 4.14 ppm, 1 H, m; 3.98 ppm, 1 H, s; 3.52 ppm, 2 H, m; 3.39 ppm, 2 H, m; 2.37 ppm, 3 H, s.
（Ｓ）−４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル）−３−ヒドロキシ−２−（メチルアミノ）−３−（トリフルオロメチル）ブタンアミド（実施例２９５Ａ）および（Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル）−３−ヒドロキシ−２−（メチルアミノ）−３−（トリフルオロメチル）ブタンアミド異性体Ｂ（実施例２９５Ｂ）の立体化学を任意で割り当てた。
実施例２９６
Figure 2009519902
 （Ｓ）−４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル）−３−ヒドロキシ−２−（イソプロピルアミノ）−３−（トリフルオロメチル）ブタンアミド
手順９５
Figure 2009519902
 ＡＣＮ（０．５ｍＬ）中に手順９０および９１に記載のように調製した（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル）−３，３−ビス（トリフルオロメチル）オキシラン−２−カルボキサミド（２０ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｙｂ（ＣＦ3ＳＯ3）3（１０ｍｇ）およびイソプロピルアミン（１０μＬ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、６０℃、マイクロ波照射下で１０分間加熱し、その後、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、有機層を飽和Ｎａ2ＣＯ3によって洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生じた残渣を、調製用ＨＰＬＣ Ｓｈｉｍａｄｚｕ−ＹＭＣ−ＯＤＳ−Ａ ５μカラム、２０×１００ｍｍ、３０分間にわたって３０〜１００％のＭｅＯＨ（Ｈ2Ｏ中に９０％、０．１％ＴＦＡ）の勾配で溶出、流速２０ｍＬ／分および２２０ｎｍでのＵＶ検出によって精製した。（Ｓ）−４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル）−３−ヒドロキシ−２−（イソプロピルアミノ）−３−（トリフルオロメチル）ブタンアミド（実施例２９６）が保持時間２７．３６分で溶出され、透明な油状物（１２ｍｇ、収率５４％）として単離された。LCMS:保持時間=2.15分[M+H]643.4（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×３０ｍｍ、２分間にわたって０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出、５ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）；HPLC:保持時間=4.293分、純度100%（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×５０ｍｍ、４分間にわたって０．２％のＰＰＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。NMR: 400 MHz 1H (CDCl3) 9.23 ppm, 1 H, s; 7.77 ppm, 1 H, s; 7.30 ppm, 3 H, m; 7.20 ppm, 1 H, m; 7.14 ppm, 2 H, t, J=7.25 Hz; 7.02 ppm, 2 H, t, J=8.35 Hz; 6.93 ppm, 1 H, d, J=4.83 Hz; 6.60 ppm, 2 H, d, J=7.03 Hz; 4.29 ppm, 1 H, d, J=13.18 Hz; 3.51 ppm, 1 H, d, J=5.27 Hz; 3.47 ppm, 1 H, d, J=12.74 Hz; 2.74 ppm, 1 H, m; 1.87 ppm, 1 H, s; 1.04 ppm, 3 H, d, J=6.15 Hz; 0.71 ppm, 3 H, d, J=6.15 Hz.（Ｓ）−４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル）−３−ヒドロキシ−２−（イソプロピルアミノ）−３−（トリフルオロメチル）ブタンアミド（実施例２９６）の立体化学を任意で割り当てた。
実施例２９７
Figure 2009519902
 （Ｒ）−Ｎ−（２−（４−ブロモフェニル）−１−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）エチル）−４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
手順９６
Figure 2009519902
 ＭｅＯＨ（１８ｍＬ）中に手順３、４および７３に記載のように調製した２−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）アセトニトリル（７２％の収率、４５３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却し、ＨＣｌガスで飽和させた。生じた溶液を終夜加熱還流した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＣｌの間で分配した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＩＳＣＯ（４０ｇのシリカゲルカラム、５０分間にわたって０〜４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、メチル２−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）アセテートが無色の油状物（３９４ｍｇ、８０％の収率）として得られた。LCMS:保持時間=2.05分[M+H]446.97（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ４．６×３０ｍｍカラム、０．％ＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出、２分間の勾配、流速５ｍＬ／分、波長２２０ｎｍ）；HPLC:保持時間=4.22分（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ４．６×５０ｍｍカラム、０．２％のＰＰＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出、流速４ｍＬ／分、波長２２０ｎｍ）；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.53 (1 H, d, J=6.59 Hz), 7.47 - 7.51 (1 H, m), 7.19 (1 H, t, J=9.23 Hz), 6.9-6.97 (3 H, m), 5.76-6.03 (1 H, m), 3.78 (3 H, s).
手順９７
Figure 2009519902
 ＤＭＦ（３ｍＬ）中にＮａＨ（油中に６０％、６６ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃で、メチル２−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）アセテート（６００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の溶液を一度に加えた。反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いでＤＭＦ（２ｍＬ）中に臭化４−ブロモベンジル（３４３ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応を０℃で５分間撹拌し、飽和ＮＨ4Ｃｌを加えることによって反応停止させた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２×３０ｍＬ）。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、メチル３−（４−ブロモフェニル）−２−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）プロパノエートが無色の油状物（８６５ｍｇ、１００％の収率）として得られた。LCMS:保持時間=2.26分、イオン化なし（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ４．６×３０ｍｍカラム、０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出、２分間の勾配、流速５ｍＬ／分、波長２２０ｎｍ）；HPLC:保持時間=4.48分（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ４．６×５０ｍｍカラム、０．２％のＰＰＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出、流速４ｍＬ／分、波長２２０ｎｍ）；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.29 - 7.33 (1 H, m), 7.21-7.27 (4 H, m), 7.11 (1 H, t, J=9.23 Hz), 6.94 (1 H, d, J=8.79 Hz), 6.82 (1 H, d, J=9.67 Hz), 6.80 (1 H, s), 6.52 (2 H, d, J=8.35 Hz), 5.87 (1 H, t, J=53.2 Hz), 3.75 (3 H, s), 3.56 - 3.66 (2 H, m).
Figure 2009519902
 ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）／ＴＨＦ（２０ｍＬ）およびＬｉＯＨ（２Ｎ、１０ｍＬ）中にメチル３−（４−ブロモフェニル）−２−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）プロパノエート（８６５ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を１ＮのＨＣｌを加えることによってｐＨ＝１〜２まで酸性化し、濃縮した。生じた残渣をＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＣｌの間で分配した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＩＳＣＯ（４０ｇのシリゲルカラム、３０分間にわたって０〜１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、３−（４−ブロモフェニル）−２−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）プロパン酸が無色の油状物（６５０ｍｇ、８１％の収率）として得られた。LCMS:保持時間=2.17分[M+H]600.88（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ４．６×３０ｍｍカラム、０．％ＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出、２分間の勾配、流速５ｍＬ／分、波長２２０ｎｍ）；HPLC:保持時間=4.45分（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ４．６×５０ｍｍカラム、０．２％のＰＰＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出、流速４ｍＬ／分、波長２２０ｎｍ）。
手順９８
Figure 2009519902
 ０℃で、アセトン（３０ｍＬ）中に３−（４−ブロモフェニル）−２−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）プロパン酸（１．５９ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（４４２μＬ、３．１７ｍｍｏｌ）を加え、次いでクロロギ酸エチル（３０３μＬ、３．１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で４５分間撹拌し、ＮａＮ3（３４３ｍｇ、５．２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応を０℃で１時間撹拌し、水を加えることによって反応停止させ、水層をトルエンで抽出した（３×３０ｍＬ）。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生じた残渣をトルエン（１０ｍＬ）で希釈し、９０℃で６時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をｔ−ＢｕＯＨ／ＴＨＦ（１：１、２０ｍＬ）に溶かし、ｔ−ＢｕＯＫ／ｔ−ＢｕＯＨ（１Ｎ、１３．２ｍＬ、１３．２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、その後、８５℃で３時間加熱した。水を加えることによって反応混合物を反応停止させ、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＩＳＣＯ（４０ｇのシリゲルカラム、４０分間にわたって０〜４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンによって精製して、２−（４−ブロモフェニル）−１−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）エタンアミンが無色の油状物（１．２ｇ、８２％の収率）として得られた。LCMS:保持時間=1.82分[M+H]556.8（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ４．６×３０ｍｍカラム、０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出、２分間の勾配、流速５ｍＬ／分、波長２２０ｎｍ）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.61 (1 H, d, J=6.15 Hz), 7.48 - 7.53 (1 H, m), 7.30 (1 H, d, J=7.91 Hz), 7.15 (1 H, t, J=9.23 Hz), 6.96 - 7.00 (2 H, m), 6.89 (1 H, d, J=8.79 Hz), 6.61 (2 H, d, J=7.91 Hz), 5.89 (1 H, t, J=53 Hz), 3.49 (1 H, d, J=13.6 Hz), 3.43 (1 H, d, J=13.6 Hz), 1.50 -1.65 (2 H, m).
２−（４−ブロモフェニル）−１−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）エタンアミン（ラセミ体、５１０ｍｇ）をキラル調製用ＨＰＬＣ分離（キラルＯＤ １０ミクロン、４．６×２５０ｍｍカラム、２０％のｉＰＡ／ヘプタン／０．１％のＤＥＡで溶出）に供して、（Ｒ）−２−（４−ブロモフェニル）−１−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）エタンアミン（２１１ｍｇ）が無色の油状物として、および（Ｓ）−２−（４−ブロモフェニル）−１−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）エタンアミン（１９５ｍｇ）が無色の油状物として得られた。（Ｒ）−２−（４−ブロモフェニル）−１−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）エタンアミン：キラル分析用HPLC:保持時間=6.0分、100%のee（キラルＯＤ １０ミクロン、４．６×２５０ｍｍカラム、２０％ＩＰＡ／ヘプタン／０．１％ＤＥＡで溶出、流速１ｍＬ／分、波長２２０ｎｍ）；LCMS:保持時間=1.82分[M+H]556.8（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ４．６×３０ｍｍカラム、０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出、２分間の勾配、流速５ｍＬ／分、波長２２０ｎｍ）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.61 (1 H, d, J=6.15 Hz), 7.48 - 7.53 (1 H, m), 7.30 (1 H, d, J=7.91 Hz), 7.15 (1 H, t, J=9.23 Hz), 6.96 - 7.00 (2 H, m), 6.89 (1 H, d, J=8.79 Hz), 6.61 (2 H, d, J=7.91 Hz), 5.89 (1 H, t, J=53 Hz), 3.49 (1 H, d, J=13.6 Hz), 3.43 (1 H, d, J=13.6 Hz), 1.50 -1.65 (2 H, m).（Ｓ）−２−（４−ブロモフェニル）−１−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）エタンアミン異性体Ｂ：キラル分析用HPLC:保持時間=7.5分、100%のee（キラルＯＤ １０ミクロン、４．６×２５０ｍｍカラム、２０％のＩＰＡ／ヘプタン／０．１％のＤＥＡで溶出、流速１ｍＬ／分、波長２２０ｎｍ）；LCMS:保持時間=1.82分[M+H]556.8（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ４．６×３０ｍｍカラム、０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出、２分間の勾配、流速５ｍＬ／分、波長２２０ｎｍ）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.61 (1 H, d, J=6.15 Hz), 7.48 - 7.53 (1 H, m), 7.30 (1 H, d, J=7.91 Hz), 7.15 (1 H, t, J=9.23 Hz), 6.96 - 7.00 (2 H, m), 6.89 (1 H, d, J=8.79 Hz), 6.61 (2 H, d, J=7.91 Hz), 5.89 (1 H, t, J=53 Hz), 3.49 (1 H, d, J=13.6 Hz), 3.43 (1 H, d, J=13.6 Hz), 1.50 -1.65 (2 H, m).
Figure 2009519902
 手順７に従って、（Ｒ）−Ｎ−（２−（４−ブロモフェニル）−１−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）エチル）−４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（実施例２９７）を白色泡沫（４７１ｍｇ、８８％の収率）として調製した。LCMS:保持時間=2.25分[M+H]761.8（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ４．６×３０ｍｍカラム、０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出、２分間の勾配、流速５ｍＬ／分、波長２２０ｎｍ）；HPLC:保持時間=4.52分（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ４．６×５０ｍｍカラム、０．２％のＰＰＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出、流速４ｍＬ／分、波長２２０ｎｍ）；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.96 (1 H, dd, J=6.59, 2.20 Hz), 7.81 - 7.85 (1 H, m), 7.39 - 7.44 (2 H, m), 7.30 - 7.34 (2 H, m), 7.21 (1 H, t, J=9.45 Hz), 6.99 (1 H, d, J=8.79 Hz), 6.79 - 6.84 (2 H, m), 6.57 (1 H, s), 6.55 (2 H, d, J=8.35 Hz), 5.89 (1 H, t, J=54 Hz), 3.95 (1 H, d, J=13.2 Hz), 3.86 (1 H, d, J=13.2 Hz).
実施例２９８
Figure 2009519902
 （Ｒ）−Ｎ−（２−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−１−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエチル）フェニル）エチル）−４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
手順９９
Figure 2009519902
 トルエン中に（Ｒ）−Ｎ−（２−（４−ブロモフェニル）−１−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）エチル）−４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（実施例２９７、２０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）およびアジドトリブチルスズ（３８μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で終夜加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＩＳＣＯ（４ｇのシリカゲルカラム、０〜１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、（Ｒ）−Ｎ−（２−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−１−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエチル）フェニル）エチル）−４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（実施例２９８）が白色固形物（１１ｍｇ、５２％の収率）として得られた。LCMS:保持時間=2.07分[M+H]752.3（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ４．６×３０ｍｍカラム、０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出、２分間の勾配、流速５ｍＬ／分、波長２２０ｎｍ）；HPLC:保持時間=4.26分（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ４．６×５０ｍｍカラム、０．２％のＰＰＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出、流速４ｍＬ／分、波長２２０ｎｍ）。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.98 (1 H, s), 7.95 - 7.98 (2 H, m), 7.71 (2 H, d, J=8.35 Hz), 7.49 (1 H, dd, J=7.47, 3.95 Hz), 7.34 - 7.42 (2 H, m), 7.22 (1 H, t, J=9.45 Hz), 7.04 (1 H, d, J=10.11 Hz), 6.94 - 6.98 (2 H, m), 6.84 (2 H, d, J=8.35 Hz), 6.18 (1 H, t, J=52.3 Hz), 4.11 (1H, d, J=12.7), 4.11 (1H, d, J=12.7).
実施例２９９
Figure 2009519902
 （Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ−（１−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）エチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
手順１００
Figure 2009519902
 ＴＨＦ中に手順９６、９７、９８、５６および５７に記載のように調製した（Ｒ）−メチル４−（２−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−２−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）エチル）ベンゾエート（２９ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で、トリエチル水素化ホウ素リチウムの溶液（ＴＨＦ中に１．０Ｍ、０．５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を−７８℃で１．５時間撹拌した。１ＮのＮａＯＨ（１ｍＬ）を加えることによって反応を停止させ、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（１５ｍＬ）。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＩＳＣＯ（１２ｇのシリカゲルカラム、３０分間にわたって０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、（Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ−（１−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）エチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（実施例２９９）が無色のフィルム（２２ｍｇ、７９％の収率）として得られた。LCMS:保持時間=2.10分[M+H]714.31（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ４．６×３０ｍｍカラム、０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出、２分間の勾配、流速５ｍＬ／分、波長２２０ｎｍ）；HPLC:保持時間=4.0分（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ４．６×５０ｍｍカラム、０．２％のＰＰＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出、流速４ｍＬ／分、波長２２０ｎｍ）；1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ ppm 7.98 - 7.80 (1 H, m), 7.85 - 7.89 (1 H, m), 7.39 - 7.43 (3 H, m), 7.31 (1 H, t, J=9.23 Hz), 7.19 - 7.27 (1 H, m), 6.99 (1 H, d, J=8.79 Hz), 6.76 - 6.83 (5 H, m), 5.89 (1 H, t, J=53.0 Hz), 4.16 (1 H, d, J=13.18 Hz), 4.02 (1 H, d, J=13.18 Hz).
実施例３００
Figure 2009519902
 （Ｒ）−Ｎ−（２−（４−（アミノメチル）フェニル）−１−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）エチル）−４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
手順１０１
Figure 2009519902
 ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中に手順５６に記載のように調製した（Ｒ）−Ｎ−（２−（４−シアノフェニル）−１−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）エチル）−４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（７７％の収率、２０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＬＡＨ（ＴＨＦ中に１．０Ｍ）を加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌し、その後、２ＮのＬｉＯＨを加えることによって反応停止させた。固形物を濾過によって除去し、濾液を濃縮した。生じた残渣を調製用ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｓｕｎｆｉｒｅ ５μ Ｃ１８ ３０×１００ｍｍカラム、０．１％のＴＦＡを含む２０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出、１０分間の勾配、流速４０ｍＬ／分、波長２２０ｎｍ）によって精製して、（Ｒ）−Ｎ−（２−（４−（アミノメチル）フェニル）−１−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）エチル）−４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（実施例３００）が無色のフィルム（５ｍｇ、３６％の収率）として得られた。LCMS:保持時間=1.8分[M+H]713.26（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ４．６×３０ｍｍカラム、０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出、２分間の勾配、流速５ｍＬ／分、波長２２０ｎｍ）；HPLC:保持時間=4.31分（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ４．６×５０ｍｍカラム、０．２％のＰＰＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出、流速４ｍＬ／分、波長２２０ｎｍ）。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.95 (1 H, d, J=6.59 Hz), 7.46 -7.48 (1 H, m), 7.36 7.41 (2 H, m), 7.22 (1 H, t, J=9.45 Hz), 7.16 (2 H, d, J=7.91 Hz), 6.99 (2 H, dd, J=16.48, 9.45 Hz), 6.93 (1 H, s), 6.73 (2 H, d, J=7.91 Hz), 6.21 H, t, J = 49.7 Hz), 4.01 - 4.06 (1 H, m), 3.93 - 3.99 (3 H, m).
実施例３０１
Figure 2009519902
 （Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ−（１−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−（４−（（メチルアミノ）メチル）フェニル）エチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
手順１０２
Figure 2009519902
 ＳＯＣｌ2中に（Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ−（１−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）エチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（実施例２９９、２０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）の溶液を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を、メタノール（１．０Ｍ、２．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）中にメチルアミンの溶液を用いて室温で終夜処理した。溶媒を除去し、残渣を調製用ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｓｕｎｆｉｒｅ ５μ Ｃ１８ ３０×１００ｍｍカラム、０．１％のＴＦＡを含む２０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出、１０分間の勾配、流速４０ｍＬ／分、波長２２０ｎｍ）によって精製して、（Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ−（１−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−（４−（（メチルアミノ）メチル）フェニル）エチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（実施例３０１）が白色固形物（１３ｍｇ、６５％の収率）として得られた。LCMS:保持時間=2.02分[M+H]=727.48（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ４．６×３０ｍｍカラム、０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出、２分間の勾配、流速５ｍＬ／分、波長２２０ｎｍ）；HPLC:保持時間=3.11分（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ４．６×５０ｍｍカラム、０．２％のＰＰＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出、流速４ｍＬ／分、波長２２０ｎｍ）。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.57 - 8.06 (2 H, m), 7.48 - 7.57 (1 H, m), 7.43 - 7.49 (2 H, m), 7.30 (1 H, t, J=9.45 Hz), 7.25 (2 H, d, J=7.91 Hz), 7.00 - 7.10 (3 H, m), 6.82 (2 H, d, J=8.35 Hz), 6.29 (1 H, t, J=46.6 Hz), 4.03 - 4.15 (4 H, m), 2.65 (3 H, s).
実施例３０２
Figure 2009519902
 （Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ−（１−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）エチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
手順１０３
Figure 2009519902
 ＳＯＣｌ2中に手順９７、９８、９９および１００に記載のように調製した（Ｒ）−４−（２−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−２−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）エチル）安息香酸（６５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で終夜加熱した。反応混合物を濃縮し、２５ｍｇの生じた残渣を、メタノール（１．０Ｍ、２．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）中にメチルアミンの溶液を用いて室温で終夜処理した。溶媒を除去し、残渣をＩＳＣＯ（１２ｇのカラム、０〜２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、（Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ−（１−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）エチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（実施例３０２）が白色固形物（１４ｍｇ、８５％の収率）として得られた。LCMS:保持時間=2.16分[M+H]741.55（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ４．６×３０ｍｍカラム、０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出、２分間の勾配、流速５ｍＬ／分、波長２２０ｎｍ）；HPLC:保持時間=4.0分（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ４．６×５０ｍｍカラム、０．２％のＰＰＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出、流速４ｍＬ／分、波長２２０ｎｍ）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.97 (1 H, d, J=5.71 Hz), 7.81 - 7.86 (1 H, m), 7.50 (2 H, d, J=7.91 Hz), 7.43 (2 H, d, J=5.27 Hz), 7.25 - 7.31 (1 H, m), 7.19 (1 H, t, J=9.45 Hz), 6.97 (1 H, d, J=8.35 Hz), 6.82 (2 H, d, J=4.83 Hz), 6.74 (2 H, d, J=7.91 Hz), 6.05 (1 H, d, J=4.83 Hz), 5.88 (1 H, t, J=52.1), 4.04 (1 H, d, J=13.2), 3.95 (1 H, d, J=13.2), 2.94 (3 H, d, J=4.83 Hz).
実施例３０３
Figure 2009519902
 （Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ−（１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
手順１０４
Figure 2009519902
 乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中に５−メチル−２−トリチル−２Ｈ−テトラゾール（０．９０ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃、アルゴン下で、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中に２．５Ｍ、１．２ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を滴下した。生じた溶液を−７８℃で１時間撹拌し、次いでＴＨＦ（５ｍＬ）中に手順３、４および５に記載のように調製した（Ｒ）−Ｎ−（（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）（４−フルオロフェニル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．４０ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。反応混合物を−７８℃〜−７０度℃で終夜撹拌した。飽和ＮＨ4Ｃｌを加えることによって反応混合物を反応停止させ、水層をＥｔ2Ｏで抽出し（２×）、合わせた有機層をＨ2Ｏ、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−（２−トリチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドが早く溶出されるジアステレオマー（９０ｍｇ、１３％の収率）として、および（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−（２−トリチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドが遅く溶出されるジアステレオマー（８５ｍｇ、１２％の収率）として得られた。
Figure 2009519902
 ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中に（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−（２−トリチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（６０ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中に４ＮのＨＣｌ（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で２０分間撹拌し、その後、濃縮して、（Ｒ）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）エタンアミンが得られた。LCMS:保持時間=2.66分[M+H]418.55（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ４．６×５０ｍｍカラム、０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出、４分間の勾配、流速４ｍＬ／分、波長２２０ｎｍ）。ＴＨＦ（３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中に（（Ｒ）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）エタンアミンの溶液に、（ジアゾメチル）トリメチルシラン（ヘキサン中に２．０Ｍ、０．０５ｍＬ）を加えた。室温で２０分間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、ＩＳＣＯフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ）によって精製して、（（Ｒ）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）エタンアミン（１０ｍｇ、収率：３０％）が得られた。LCMS:保持時間=2.83分[M+H]432.57（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×５０ｍｍ、４分間にわたって０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。
Figure 2009519902
 手順７に従って、（（Ｒ）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）エタンアミン（実施例３０３）が得られた（１０ｍｇ、収率６７％）。LCMS:保持時間=3.86分[M+H]622.01（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×５０ｍｍ、４分間にわたって０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 8.30 (m, 2 H), 8.19 (m, 1 H), 7.37(m, 3 H), 7.05 (m, 4 H), 6.92 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 5.89 (tt, J=53.05, 3.03 Hz, 1 H), 4.26 (s, 3 H), 4.09 (AB, J=15.2 Hz, 2 H).
実施例３０４
Figure 2009519902
 （Ｒ）−１−シクロペンチル−３−（１−（４−フルオロ−３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル）−１−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−フェニルエチル）尿素
手順１０５
Figure 2009519902
 ＤＭＦ（０．１ｍＬ）中に手順５９に記載のように調製した（Ｒ）−１−シクロペンチル−３−（１−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−１−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−フェニルエチル）尿素（２０ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）の溶液にＫ2ＣＯ3（１２ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を加え、次いで２，２−ジメチルオキシラン（２８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、固形物をＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液をＨ2Ｏ、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過した。有機溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を調製用ＨＰＬＣ（ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ＡＸＩＡ Ｌｕｎａ ７５×３０ｍｍ、５μカラム、１０分間にわたって０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＡＣＮ／Ｈ2Ｏで溶出；４０ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）によって精製して、（Ｒ）−１−シクロペンチル−３−（１−（４−フルオロ−３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル）−１−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−フェニルエチル）尿素（実施例３０４）が白色凍結乾燥物（１１ｍｇ、５６％の収率）として得られた。LCMS:保持時間=4.066分[M+H]577.3（４分間、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×５０ｍｍ、４分間にわたって０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視（保持時間、カラム型、サイズ、溶媒、流速、勾配）。NMR: 400MHz 1H (CD3OD) ppm 1.27 (d, J=2.20 Hz, 6 H), 1.32 - 1.49 (m, 2 H), 1.54 - 1.76 (m, 4 H), 1.81 - 1.98 (m, 2 H), 3.53 (d, J=9.23 Hz, 1 H), 3.69 (d, J=9.23 Hz, 1 H), 3.78 (d, J=12.74 Hz, 1 H), 3.91 (t, J=6.15 Hz, 1 H), 4.02 (d, J=12.74 Hz, 1 H), 6.63 - 6.70 (m, 1 H), 6.72 - 6.79 (m, 3 H), 7.01 (dd, J=10.99, 8.79 Hz, 1 H), 7.09 - 7.20 (m, 3 H), 7.27 - 7.42 (m, 3 H).
実施例３０５
Figure 2009519902
 （Ｒ）−Ｎ−（１−（３−シクロプロポキシ−４−フルオロフェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）−４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
手順１０６
Figure 2009519902
 トルエン（０．２ｍｌ）中に（Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ−（１−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（実施例２６４、１００ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎａ2ＣＯ3（２５ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）および触媒量の［Ｉｒ（ｃｏｄ）Ｃｌ］2（２ｍｇ）を加え、次いで酢酸ビニル（６８ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。生じた混合物を濾過し、固形物をＣＨ2Ｃｌ2で洗浄した。ＣＨ2Ｃｌ2層を１ＮのＮａＯＨ、Ｈ2Ｏで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を、ヘキサン中に０〜６０％のＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルカラムによって精製して、ヘキサン中に２０％のＥｔＯＡｃで溶出される（Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ−（１−（４−フルオロ−３−（ビニルオキシ）フェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドが無色の油状物（８０ｍｇ、７７％）として得られた。LCMS:保持時間=2.237分[M+H]658.3（２分間のＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×３０ｍｍ、２分間にわたって０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；５ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視。NMR: 400MHz 1H (CD3OD) ppm 3.87 (d, J=12.74 Hz, 1 H), 4.05 - 4.15 (m, 1 H), 4.35 (dd, J=5.93, 1.98 Hz, 1 H), 4.55 (dd, J=13.84, 1.98 Hz, 1 H), 6.12 - 6.41 (m, 1 H), 6.48 (dd, J=13.62, 6.15 Hz, 1 H), 6.72 (d, J=7.03 Hz, 2 H), 6.87 - 7.24 (m, 9 H), 7.37 - 7.51 (m, 1 H), 7.88 - 8.04 (m, 2 H).
手順１０７
Figure 2009519902
 ０．５ｍｌのトルエン中に（Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ−（１−（４−フルオロ−３−（ビニルオキシ）フェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（６６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液にＥｔ2Ｚｎ（１Ｎ、０．２ｍｌ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、次いでＣＨ2Ｉ2（１６ｍｌ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２０℃で３時間撹拌した。１ＮのＨＣｌを加えることによって反応混合物を反応停止させ、水層をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄し、減圧下で濃縮した。生じた残渣を、ヘキサン中に０〜５０％からＥｔＯＡｃを溶出溶媒として用いたＩＳＣＯシリカゲルカラムおよび調製用ＨＰＬＣ（ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ＡＸＩＡ Ｌｕｎａ ７５×３０ｍｍ、５ｕカラム、１０分間にわたって０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＡＣＮ／Ｈ2Ｏで溶出；４０ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）によって精製して、（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−シクロプロポキシ−４−フルオロフェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）−４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（実施例３０５）が白色凍結乾燥物（３６ｍｇ、５２％の収率）として得られた。LCMS:保持時間=4.268分[M+H]672.3（４分間、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×５０ｍｍ、４分間にわたって０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視。NMR: 400MHz 1H (CDCl3) ppm 0.45 - 0.73 (m, 4 H), 3.51 - 3.59 (m, 1 H), 3.76 (d, J=13.18 Hz, 1 H), 4.22 (d, J=12.74 Hz, 1 H), 6.13 - 6.44 (m, 1 H), 6.66 - 6.76 (m, 3 H), 6.97 - 7.08 (m, 3 H), 7.10 - 7.23 (m, 5 H), 7.42 - 7.50 (m, 1 H), 7.95 - 8.03 (m, 2 H).
実施例３０６
Figure 2009519902
 （Ｒ）−Ｎ−（１−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−フルオロフェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）−４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
手順１０８
Figure 2009519902
 ＤＭＦ（０．２ｍＬ）中に（Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ−（１−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（実施例２６４、５０ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）の溶液に１，１−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（１００μＬ、０．４９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１１０℃で５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、調製用ＨＰＬＣ（ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ＡＸＩＡ Ｌｕｎａ ７５×３０ｍｍ、５μカラム、１０分間にわたって０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＡＣＮ／Ｈ2Ｏで溶出；４０ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）によって精製して、（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−フルオロフェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）−４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（実施例３０６）が白色凍結乾燥物（４６ｍｇ、８１％の収率）として得られた。LCMS:保持時間=4.341分[M+H]688.2（４分間、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×５０ｍｍ、４分間にわたって０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視。NMR: 400MHz 1H (CDCl3) ppm 1.22 (s, 9 H), 3.89 (s, 1 H), 4.06 (d, J=13.19 Hz, 1 H), 6.08 - 6.42 (m, 1 H), 6.73 (d, J=7.15 Hz, 2 H), 6.91 - 7.21 (m, 9 H), 7.39 - 7.44 (m, 1 H), 7.94 - 8.00 (m, 2 H).
実施例３０７
Figure 2009519902
 （Ｒ）−２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−Ｎ−（１−（４−フルオロ−３−イソプロポキシフェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）
手順１０９
Figure 2009519902
 ＤＣＭ（４０ｍＬ）中に４−フルオロ−３−ヒドロキシ安息香酸（１．４９ｇ、９．５５ｍｍｏｌ）の溶液にＴＥＡ（１．２ｍＬ、８．６１ｍｍｏｌ）を加え、次いで塩酸Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン（１．１２ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、その後、ＤＣＭで希釈し、水で２回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、４−フルオロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミドが無色の油状物（１．９０ｇ、１００％の収率）として得られた。LCMS:保持時間=0.89分[M+H]200.10（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×３０ｍｍ、２分間にわたって０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；５ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。
ＤＭＦ（８ｍＬ）中に４−フルオロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（１．９０ｇ、９．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（７４０ｍｇ、１０．８ｍｍｏｌ）およびＴＢＤＭＳＣｌ（１．６２ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を４８時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ3で反応停止させた。溶液をエーテルで抽出し（３×）、合わせたエーテル部分をＬｉＣｌ（１０％）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生じた無色の油状物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（３０分間にわたって０〜１００％）を用いたＩＳＣＯクロマトグラフィー（１２０ｇのカラム）によって精製して、３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（保持時間＝１０〜１２分間）が無色の油状物（２．００ｇ、６７％の収率）として得られた。LCMS:保持時間=2.06分[M+H]314.22（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×３０ｍｍ、２分間にわたって０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；５ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）；NMR: 400MHz 1H (CDCl3) 7.26 ppm, 2 H, m; 7.02 ppm, 1 H, m; 3.50 ppm, 3 H, s; 3.31 ppm, 3 H, s; 0.97 ppm, 9 H, s, 0.16 ppm, 6H, s.
手順１１０
Figure 2009519902
 機械撹拌機、冷却管、温度調節器およびＮ2吸入口を備えた、Ｎ2をフラッシュした２Ｌの四叉フラスコに、カリウムトリメチルシラノレート（２２５．０ｇ、１．７５ｍｏｌ、技術的精製９０％）、１−ブロモ−３，５−ジフルオロベンゼン（９６．５ｇ、０．５ｍｏｌ）およびジグリム（３００ｍＬ）を加えた。反応混合物を１２０℃までＮ2下で５時間加熱した。室温まで冷却後、加熱マントルを氷浴で置き換えた。反応混合物を３ＮのＨＣｌ溶液（６００ｍＬ）で、３０℃未満で酸性化した。ＴＢＭＥ（１Ｌ）を加え、生じた混合物を２０℃未満で３０分間撹拌し、その後、５Ｌの分液漏斗に移した。有機層を分離し、水（３×５００ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ（５００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗赤色っぽい生成物（１４５．０ｇ）が得られた。その後、粗物質を５２〜５５℃／０．１ｍｍＨｇで蒸留して、３−ブロモ−５−フルオロフェノールがわずかに黄色の油状物（８８．０ｇ、９２％の収率）として得られた。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.34 (s, H), 6.47-6.52 (m, 1H), 6.77-6.83 (m, 2 H).
Figure 2009519902
 温度調節器、機械撹拌機、冷却管およびＮ2吸入口を備えた、火力乾燥した１Ｌの３叉丸底フラスコ（１Ｌ）に、３−ブロモ−５−フルオロフェノール（５７．３ｇ、３００ｍｍｏｌ）、１，２−ジブロモテトラフルオロエタン（１５６．０ｇ、６００ｍｍｏｌ）、乾燥ＤＭＳＯ（３００ｍＬ）およびＣｓ2ＣＯ3（１４６．６ｇ、４５０ｍｍｏｌ）をＮ2下で入れた。反応混合物を５０℃まで５時間加熱した。室温まで冷却後、水（３００ｍＬ）およびヘキサン（３００ｍＬ）を加えた。生じた混合物を室温で３０分間撹拌した。有機相を分離し、水層をヘキサンで抽出した（３００ｍＬ）。合わせた有機抽出物を水（５００ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ（５００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、５％の１−ブロモ−３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）ベンゼン（５．２ｇ）を含む１−ブロモ−３−（２−ブロモ−１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−５−フルオロベンゼン（１０４．２ｇ、９４％の収率）が得られた。１−ブロモ−３−（２−ブロモ−１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−５−フルオロベンゼン：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.91-6.94 (m, 1H), 7.18-7.23 (m, 2 H).
Figure 2009519902
 温度調節器、機械撹拌機、およびＮ2吸入口を備えた１Ｌの四叉丸底フラスコに、１−ブロモ−３−（２−ブロモ−１，１，２，２，−テトラフルオロ−エトキシ）−５−フルオロベンゼン（１０４．０ｇ、２８１ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）ベンゼン（５．２ｇ、１８ｍｍｏｌ）、酢酸（３００ｍＬ）を加えた。その後、反応混合物を５０℃まで加熱した。亜鉛末（９１．９ｇ、１．４０５ｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応混合物を５０℃で１時間撹拌し、室温まで冷ました。水（３００ｍＬ）およびヘキサン（３００ｍＬ）を加えた。生じた混合物を室温で３０分間撹拌した。有機相を分離し、水層をヘキサンで抽出した（２×３００ｍＬ）。合わせた有機抽出物を水（５００ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ（５００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、１−ブロモ−３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）ベンゼンがわずかに黄色の液状物（７１ｇ、８７％の収率）として得られた。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 5.87 (tt, J = 52.7 and 2.9 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.16-7.18 (m, 2 H).
手順１１１
Figure 2009519902
 −７８℃、アルゴン下で、無水エーテル（２０ｍＬ）中に１−ブロモ−３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）ベンゼン（２．０４ｇ、７．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎＢｕＬｉ（３．５ｍＬ、シクロヘキサン中に２．０Ｍ、７．０ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を１時間撹拌した。３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（２．００ｇ、６．３８ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応混合物を−７８℃で１．５時間撹拌した。淡黄色溶液を１ＮのＨＣｌ水溶液（３０ｍＬ）中に注ぎ、エーテル（３０ｍＬ）を用いて反応フラスコをすすいだ。水相を分離し、エーテルで抽出した（２０ｍＬ）。合わせたエーテル部分をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生じた油状物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（３０分間にわたって０〜１００％）を用いたＩＳＣＯクロマトグラフィー（１２０ｇのカラム）によって精製して、（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−フルオロフェニル）（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）メタノンが保持時間７分（２．１１ｇ、７１％の収率）で得られた。LCMS:保持時間=2.41分[M+H]465.19（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×３０ｍｍ、２分間にわたって０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；５ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）；NMR: 400MHz 1H (CDCl3) 7.33 ppm, 3 H, m; 7.28 ppm, 1 H, m; 7.11 ppm, 2 H, m; 5.86 ppm, 1 H, t, J=53.39 Hz; 0.95 ppm, 9 H, s; 0.15 ppm, 6 H, s.
Figure 2009519902
 丸底フラスコに（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−フルオロフェニル）（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）メタノン（２．０９ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（６５３ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）、Ｔｉ（ＯＥｔ）4（１．５４ｇ、６．７６ｍｍｏｌ）および無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）を入れた。生じた溶液を７５℃、アルゴン下で１４時間加熱した。溶媒を除去し、残渣をエーテル（５０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ（２０ｍＬ）でで希釈した。生じた混合物をを、ガラスフリットを通して濾過し、濾液を分液漏斗に移した。有機部分を分離し、エーテル水溶液で抽出した（２×２０ｍＬ）。合わせた有機部分をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をヘキサン：ＥｔＯＡｃに溶かし、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（３０分間にわたって０〜１００％）を用いたＩＳＣＯクロマトグラフィー（２×１２０ｇのカラム）によって精製して、（Ｒ）−Ｎ−（（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−フルオロフェニル）（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドが保持時間１４分（２．０５ｇ、８０％の収率）で得られた。LCMS:保持時間=2.37分[M+H]568.24（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×３０ｍｍ、２分間にわたって０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；５ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。NMR: 400MHz 1H (CDCl3) 7.36 ppm, 1 H, m; 7.11 ppm, 5 H, m; 5.90 ppm, 1 H, t, J=52.73 Hz; 0.97 ppm, 9 H, s; 0.18 ppm, 6 H, s.
手順１１２
Figure 2009519902
 −７８℃で、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中に（Ｒ）−Ｎ−（（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−フルオロフェニル）（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．０ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＦ3・Ｅｔ2Ｏ（０．７７ｍＬ、３．５２ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して加えた。５分後、ＢｎＭｇＣｌ溶液（３．５ｍＬ、エーテル中に１．０Ｍの溶液、３．５ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。さらなる量のＢｎＭｇＣｌ（３．５ｍＬ、エーテル中に１．０Ｍの溶液、３．５ｍｍｏｌ）を滴下し、反応をさらに１時間、−７８℃で撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＣｌ（５０ｍＬ）中に注ぎ、有機層を分離した。水層をＤＣＭで抽出し（２×２０ｍＬ）、合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生じた油状物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（３０分間にわたって０〜１００％）を用いたＩＳＣＯクロマトグラフィー（１２０ｇのカラム）によって精製して、（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−フルオロフェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドおよび（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−フルオロフェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの約４：１の混合物が保持時間１２分（８２４ｍｇ、７１％の収率）で得られたLCMS:保持時間=2.43分[M+H]660.39（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×３０ｍｍ、２分間にわたって０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；５ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。生成物のジアステレオマー比は、キラルＨＰＬＣ分析（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）ＡＤ、９０：１０のヘプタン：ｉ−ＰｒＯＨ、１ｍＬ／分、２５４ｎｍ、保持時間（副）＝４．４３分、ＰＡ＝１７％；保持時間（主）＝１９．２８分、ＰＡ＝７１％）によって４：１であることが決定され、ジアステレオマー混合物を次の工程、手順１１２で直接用いたか、またはジアステレオマーを手順１１４に記載のように分離した。NMR: 400MHz 1H (CDCl3) 7.30 ppm, 2 H, m; 7.06 ppm, 5 H, m; 6.85 ppm, 2 H, m; 6.76 ppm, 1 H, m; 6.62 ppm, 2 H, m; 5.79 ppm, 1 H, m; 4.13 ppm, 1H, s; 3.84 ppm, 1 H, m; 3.47 ppm, 1 H, m; 1.12 ppm, 9 H, s; 0.84 ppm, 9 H, s; 0.01 ppm, 6 H, d, J=4.39 Hz.
手順１１３
Figure 2009519902
 室温で、ＮａＯＭｅの溶液（５ｍＬ、ＭｅＯＨ中に０．５Ｍの溶液）を、（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−フルオロフェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（８０１ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の４：１のジアステレオマー混合物に加えた。反応混合物を１５分間撹拌し、ＭｅＯＨを除去し、その後、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶かし、分液漏斗に移した。ＨＣｌ（２０ｍＬ、１．０Ｎの溶液）を加え、ＥｔＯＡｃ層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（２×１０ｍＬ）、合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドが白色泡沫（５７８ｍｇ、８７％の収率）として得られた。LCMS:保持時間=1.987分[M+H]546.35（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×３０ｍｍ、２分間にわたって０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；５ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。
Figure 2009519902
 室温で、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中に（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（５７８ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の溶液にＫ2ＣＯ3（８００ｍｇ、５．８０ｍｍｏｌ）を加え、スラリーを激しく撹拌した。２−ヨードプロパン（２２０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をエーテル（５０ｍＬ）で希釈し、１０％のＬｉＣｌ（２×２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で次々に洗浄した。有機部分をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドが淡オレンジ色泡沫（７８０ｍｇ、１００％の収率）として得られた。
Figure 2009519902
 （Ｒ）−Ｎ−（１−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（７８０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ粗）のジアステレオマー混合物を、キラル調製用ＨＰＬＣ ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ ２０μカラム、５×５０ｃｍ、３０％のＩＰＡ／ヘプタンで溶出、流速５０ｍＬ／分によって分離した。
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドが保持時間１７分で溶出され、無色の油状物（１０１ｍｇ、収率１６％）として単離された。LCMS:保持時間=2.128分[M+H]588.38（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×３０ｍｍ、２分間にわたって０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；５ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）；キラルHPLC:保持時間=4.35分、ee100%（Ｄｉａｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ １０μカラム、４．６×２５０ｍｍ、ＩＰＡ（２０％）およびヘプタンを用いた均一濃度の溶出；１ｍＬ／分、２５４ｎｍで監視）。
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドが保持時間３９分で溶出され、単離し、無色の油状物（３９８ｍｇ、収率６４％）として単離された。LCMS:保持時間=2.138分[M+H]588.38（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×３０ｍｍ、２分間にわたって０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；５ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）；キラルＨＰＬＣ：保持時間＝９．９８分、ｅｅ１００％（Ｄｉａｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ １０μカラム、４．６×２５０ｍｍ、ＩＰＡ（２０％）およびヘプタンを用いた均一濃度の溶出；１ｍＬ／分、２５４ｎｍで監視）NMR: 400MHz 1H (CDCl3) 7.08 ppm, 5 H, m; 6.84 ppm, 2 H, d, J=7.47 Hz; 6.77 ppm, 2 H, d, J=7.47 Hz; 6.63 ppm, 2 H, m; 5.79 ppm, 1 H, t, J=52.95 Hz; 4.33 ppm, 1 H, m; 4.15 ppm, 1 H, s; 3.92 ppm, 1 H, d, J=12.30 Hz; 3.48 ppm, 1 H, d, J=12.30 Hz; 1.22 ppm, 3 H, d, J=6.15 Hz; 1.18 ppm, 3 H, d, J=5.71 Hz; 1.14 ppm, 9 H, s.
Figure 2009519902
 ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中に（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３９８ｍｇ、０．６７８ｍｍｏｌ）の溶液にＨＣｌ（１．５ｍＬ、ジオキサン中に４Ｍの溶液）を加え、反応混合物を３０分間撹拌した。反応混合物をエーテル（５０ｍＬ）で希釈し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ3（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、（Ｒ）−１−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエタンアミンが無色の油状物（３３４ｍｇ、１００％の収率）として得られた。LCMS:保持時間=1.76分[M-NH2]467.24（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×３０ｍｍ、２分間にわたって０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；５ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）；HPLC:保持時間=3.04分、純度95%（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×５０ｍｍ、４分間にわたって０．２％のＰＰＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）NMR: 400MHz 1H (CDCl3) 7.15 ppm, 3 H, m; 6.99 ppm, 4 H, m; 6.89 ppm, 1 H, m; 6.84 ppm, 1 H, d, J=8.79 Hz; 6.74 ppm, 2 H, d, J=6.15 Hz; 5.87 ppm, 1 H, m; 4.42 ppm, 1 H, m; 3.47 ppm, 2 H, s; 1.27 ppm, 6 H, dd, J=7.91,6.15 Hz.
（Ｒ）−１−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエタンアミンを調製するために用いた代替経路は以下のとおりであった：
手順１１４
Figure 2009519902
 （Ｒ）−Ｎ−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−フルオロフェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．１４ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）のジアステレオマー混合物を、キラル調製用ＨＰＬＣ ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ ２０μカラム、５×５０ｃｍ、３０％のＩＰＡ／ヘプタンで溶出、流速５０ｍＬ／分によって分離した。
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−フルオロフェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドが保持時間１９分で溶出された（１１４ｍｇ、収率１０％）。LCMS:保持時間=2.45分[M+H]660.41（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×３０ｍｍ、２分間にわたって０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；５ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−フルオロフェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドが保持時間３６分で溶出された（６３４ｍｇ、収率５６％）。LCMS:保持時間=2.41分[M+H]660.39（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×３０ｍｍ、２分間にわたって０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；５ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）；キラルＨＰＬＣ：保持時間＝８．５４分、ｅｅ１００％（Ｄｉａｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ １０μカラム、４．６×２５０ｍｍ、ＩＰＡ（２０％）およびヘプタンを用いた均一濃度の溶出；１ｍＬ／分、２５４ｎｍで監視）NMR: 400MHz 1H (CDCl3) 7.03 ppm, 5 H, m; 6.84 ppm, 2 H, m; 6.74 ppm, 1 H, d, J=8.79 Hz; 6.66 ppm, 1 H, dd, J=8.13, 1.98 Hz; 6.61 ppm, 2 H, m; 5.76 ppm, 1 H, m; 4.12 ppm, 1 H, s; 3.90 ppm, 1 H, d, J=12.74 Hz; 3.46 ppm, 1 H, d, J=12.30 Hz; 1.11 ppm, 9 H, s; 0.84 ppm, 9 H, s; 0.01 ppm, 6 H, d, J=4.83 Hz.
Figure 2009519902
 （Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−フルオロフェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドから、手順１１２に記載のように定量的収率で調製した。LCMS:保持時間=1.998分[M+H]546.28（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×３０ｍｍ、２分間にわたって０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；５ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。HPLC:保持時間=3.83分、純度98%（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×５０ｍｍ、４分間にわたって０．２％のＰＰＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）NMR: 400MHz 1H (CDCl3) 7.61 ppm, 1 H, s; 7.40 ppm, 1 H, dd, J=8.13, 1.98 Hz; 7.13 ppm, 3 H, m; 6.99 ppm, 1 H, dd, J=10.33, 8.57 Hz; 6.84 ppm, 3 H, m; 6.68 ppm, 2 H, m; 6.61 ppm, 1 H, m; 5.85 ppm, 1 H, tt, J=52.95, 2.64 Hz; 4.30 ppm, 1 H, s; 4.02 ppm, 1 H, d, J=12.30 Hz; 3.50 ppm, 1 H, d, J=12.30 Hz; 1.24 ppm, 9 H, s.
Figure 2009519902
 （Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを、（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドから、手順６に記載のように、７８％の収率で調製した。LCMS:保持時間=2.17分[M+H]588.17（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×３０ｍｍ、２分間にわたって０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；５ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）HPLC:保持時間=4.20分、純度95%（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×５０ｍｍ、４分間にわたって０．２％のＰＰＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）NMR: 400MHz 1H (CDCl3) 7.16 ppm, 3 H, m; 7.10 ppm, 2 H, m; 6.87 ppm, 4 H, m; 6.70 ppm, 2 H, m; 5.86 ppm, 1 H, m; 4.41 ppm, 1 H, m; 4.31 ppm, 1 H, s; 3.98 ppm, 1 H, d, J=12.74 Hz; 3.56 ppm, 1 H, d, J=12.74 Hz; 1.30 ppm, 3 H, d, J=5.71 Hz; 1.25 ppm, 3 H, d, J=6.15 Hz; 1.22 ppm, 9 H, s.
Figure 2009519902
 （Ｒ）−１−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエタンアミンを、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドから、手順６に記載のように、９７％の収率で調製した。LCMS:保持時間=1.83分[M-NH2]467.24（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×３０ｍｍ、２分間にわたって０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；５ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）；HPLC:保持時間=3.17分、純度100%（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×５０ｍｍ、４分間にわたって０．２％のＰＰＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）NMR: 400MHz 1H (CDCl3) 7.16 ppm, 3 H, m; 7.01 ppm, 3 H, m; 6.92 ppm, 2 H, m; 6.84 ppm, 1 H, d, J=8.79 Hz; 6.74 ppm, 2 H, d, J=7.03 Hz; 5.86 ppm, 1 H, m; 4.41 ppm, 1 H, m; 3.49 ppm, 2 H, s; 1.25 ppm, 6 H, m.
手順１１５
Figure 2009519902
 室温で、無水ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中に（Ｒ）−１−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエタンアミン（２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（１滴）および２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロパン酸無水物（１９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加えた。生じた溶液を５分間撹拌し、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）で希釈し、調製用ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｓｕｎｆｉｒｅ ３０×１００ｍｍカラム、１０分間にわたって０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；４０ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）によって精製した。（Ｒ）−２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−Ｎ−（１−（４−フルオロ−３−イソプロポキシフェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）プロパンアミド（実施例３０７）が無色の油状物（７ｍｇ、２１％の収率）として保持時間１１．８４分で単離された。LCMS:保持時間=2.19分[M+H]630.32（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×３０ｍｍ、２分間にわたって０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；５ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）；HPLC:保持時間=4.21分、純度100%（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×５０ｍｍ、４分間にわたって０．２％のＰＰＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）NMR: 400MHz 1H (CDCl3) 7.25 ppm, 3 H, m; 7.03 ppm, 1 H, t, J = 8.0 Hz; 6.86 - 6.97 ppm, 4 H, m; 6.66 ppm, 2 H, d, J=8.0 Hz; 6.58 ppm, 2 H, d, J=8.0 Hz; 5.87 ppm, 1 H, d, J = 57.8 Hz; 4.32 ppm, 1 H, sept, J=8.0 Hz; 3.93 ppm, 1 H, d, J=12.0 Hz; 3.68 ppm, 1 H, d, J=12.0 Hz; 1.28 ppm, 3 H, d, J=8.0 Hz; 1.22 ppm, 3 H, d, J=8.0 Hz.
実施例３０８
Figure 2009519902
 （Ｒ）−１−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−３−（１−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−フェニルエチル）尿素
手順１１６
Figure 2009519902
 乾燥ＤＭＦ（３２ｍＬ）中に水素化ナトリウム（鉱物油状物中に６０％、３．７ｇ、９２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、窒素下で、マロン酸ジイソプロピル（１６ｍＬ、８４ｍｍｏｌ）をを滴下し、温度を０℃に維持した。水素発生が停止した後、１，３−ジブロモ−２，２−ジメトキシプロパン（１１．０ｇ、４２ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を１４０℃で２４時間加熱した。冷却した混合物を飽和塩化アンモニウム（１００ｍＬ）中に注ぎ、ヘキサンで抽出した（３×７５ｍＬ）。合わせた有機抽出物を水（１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ3（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させて、１７．４２ｇの淡黄色油状物が得られた。空気冷却管を備えたＶｉｇｒｅｕｘカラムを通した残渣の蒸留およびＡｎａｌｏｇｉｘシリカカラム（１２ｇ、ヘキサン中に２０％の酢酸エチル）によるさらなる精製により、ジイソプロピル３，３−ジメトキシシクロブタン−１，１−ジカルボキシレート（６．２ｇ、５１％の収率）が得られた。LCMS:保持時間=3.26分、親イオンなし（Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ、Ｌｕｎａ Ｃ１８、４．６×５０ｍｍ、１０％のメタノール、９０％の水、０．１％のＴＦＡから９０％のメタノール、１０％の水、０．１％のＴＦＡまでの４分間の勾配）；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 5.06 (2 H, dq), 3.15 (6 H, s), 2.69 (4 H, s), 1.24 (12 H, d, J=6.0 Hz); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ ppm 170.34 (2 C, s), 98.50, 69.03 (2 C, s), 48.59 (2 C, s), 45.01, 39.63 (2 C, s), 21.47 (4 C, s).
手順１１７
Figure 2009519902
 ＨＣｌ（６Ｎ、６ｍＬ）中にジイソプロピル３，３−ジメトキシシクロブタン−１，１−ジカルボキシレート（２．２ｇ、７．６３ｍｍｏｌ）の溶液を、１５５〜１６０℃、マイクロ波照射下で６０分間加熱した。反応混合物をエーテル（１５０ｍＬ）で希釈し、週末にかけて激しく撹拌した。エーテル層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、３−オキソシクロブタンカルボン酸（１．０ｇ、１１８％の収率）が茶色固形物として得られた。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 10.80 (1 H, br. s.), 3.43 - 3.51 (2 H, m), 3.26 - 3.40 (3 H, m); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ ppm 203.14, 180.17, 51.64 (2 C, s), 27.32 (1 C, s).
手順１１８
Figure 2009519902
 ジクロロメタン（２９ｍＬ）中に３−オキソシクロブタンカルボン酸（３．３４ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、塩化オキサリル（１９．０ｍＬ、３８．０ｍｍｏｌ）を加え、次いでＤＭＦ（０．０５７ｍＬ、０．７３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間、室温で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶かした。０℃で、生じた溶液に水（７ｍＬ）のアジ化ナトリウム（３．２３ｇ、４９．７ｍｍｏｌ）を加え、次いで臭化テトラブチルアンモニウムを加えた。反応混合物を激しく２時間撹拌した。水相を分離し、ジクロロメタンで抽出した（２×４０ｍＬ）。合わせた有機部分をＭｇＳＯ4で乾燥させ、迅速に濾過し、ベンジルアルコール（３０．４ｍｌ、２９２ｍｍｏｌ）を加え、溶媒容量を減圧下で減らした。反応混合物を９５℃で１時間加熱した。ベンジルアルコールを減圧下で除去し、残渣油状物をＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィー（８０ｇのカラム、ヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、３−オキソシクロブチルカルバミン酸ベンジルが淡黄色固形物（６９３ｍｇ、１１％の収率）として得られた。HPLC:保持時間=1.16分、90%純粋（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、Ｏｎｙｘ Ｃ１８、４．６×１００ｍｍ、１０％のＭｅＣＮ、９０％の水、０．１％のＴＦＡから９０％のＭｅＣＮ、１０％の水、０．１％のＴＦＡまでの２分間の勾配）；LCMS:保持時間=2.37分、75%の純度、[M+H]220.1（Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ、Ｌｕｎａ Ｃ１８、４．６×５０ｍｍ、１０％のメタノール、９０％の水、０．１％のＴＦＡから９０％のメタノール、１０％の水、０．１％のＴＦＡまでの４分間の勾配）；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.32 - 7.38 (5 H, m), 5.27 (1 H, d, J=3.3 Hz), 5.12 (2 H, s), 4.33 (1 H, d, J=5.5 Hz), 3.40 (2 H, dd, J=13.2, 6.6 Hz), 3.08 (2 H, d, J=14.3 Hz). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ ppm 204.50, 155.87, 136.06, 128.56 (2 C, s), 128.28, 128.13 (2 C, s), 66.97, 54.59 (2 C, s), 37.08.
手順１１９
Figure 2009519902
 ジクロロメタン（２３．５ｍＬ）中に３−ｏシクロブチルカルバミン酸ベンジル（２．５８ｇ、１１．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃〜−５℃で、ＤＡＳＴ（４．６６ｍＬ、３５．３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を４．５時間、室温で撹拌し、その後、飽和ＮａＣｌを用いて０℃で希釈し、水層をジクロロメタンで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生じた油状物をＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィー（１２０ｇのカラム、ヘキサンから酢酸エチル）によって精製して、３，３−ジフルオロシクロブチルカルバミン酸ベンジル（１．７ｇ、収率６０％）が得られた。LCMS:保持時間=2.95分[M+H]242.1（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×５０ｍｍ、４分間にわたって０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.30 - 7.41 (5 H, m), 5.10 (2 H, br. s.), 4.99 (1 H, br. s.), 4.04 - 4.16 (1 H, m), 2.90 - 3.04 (2 H, m), 2.42 - 2.56 (2 H, m); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ ppm 155.52, 136.07, 128.58 (2 C, s), 128.30, 128.18 (2 C, s), 66.97, 42.72 - 43.57 (1 C, m), 35.71 - 36.66 (2 C, m), ジフルオロ炭素シグナルの三重線は、ベースラインの上に現れなかった; 19F NMR (471 MHz, CDCl3) δ ppm -84.90 (1 F, d, J=195.8 Hz), -97.62 (1 F, d, J=201.5 Hz).
手順１２０
Figure 2009519902
 メタノール（４９ｍＬ）およびクロロホルム（２ｍＬ）中に３，３−ジフルオロシクロブチルカルバミン酸ベンジル（１．８６ｇ、７．７１ｍｍｏｌ）の溶液に１０％の炭素担持パラジウム（０．４１ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加え、スラリーをバルーン水素化に終夜供した。反応混合物を濾過し、エーテル（１ｍＬ）中のメタノールおよびＨＣｌ（１．０Ｍ）で洗浄し、濾液を濃縮した。残渣をエーテル中で粉砕し、濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥させて、塩酸３，３−ジフルオロシクロブタンアミンが淡黄色固形物（１．０１ｇ、９２％の収率）として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 8.48 (m, 3 H), 3.60 - 3.69 (m, 1 H), 2.72 - 3.02 (m, 4 H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-D6) δ ppm -81.57 (1 F, d, J=189.6 Hz), -97.13 (1 F, ddd, J=198.8 Hz, 18.5 Hz).
Figure 2009519902
 （Ｒ）−１−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−３−（１−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−フェニルエチル）尿素（実施例３０８）を手順１０に記載のように調製した。LCMS:保持時間=2.003分[M+H]639（２分間のＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×３０ｍｍ、２分間にわたって０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；５ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。HPLC:保持時間=4.10分、100%の純度（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×５０ｍｍ、４分間にわたって０．２％のＰＰＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。1H NMR (400 MHz, 溶媒) δ ppm 2.33 - 2.44 (m, 2 H), 2.86 - 2.97 (m, J=15.25, 7.83, 7.70, 3.30 Hz, 2 H), 3.63 - 3.72 (m, 3 H), 3.74 - 3.85 (m, 1 H), 3.93 - 4.03 (m, 1 H), 4.09 (d, J=7.15 Hz, 1 H), 6.62 - 6.69 (m, 1 H), 6.70 - 6.78 (m, 3 H), 7.00 (ddd, J=11.13, 8.11, 3.30 Hz, 1 H), 7.10 - 7.21 (m, 3 H), 7.29 - 7.40 (m, 3 H).
実施例３０９
Figure 2009519902
 （Ｒ）−Ｎ−（１−（３−シクロプロピル−４−フルオロフェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）−４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
手順１２１
Figure 2009519902
 トルエン（２ｍＬ）中に手順３、６２、５、６および７に記載のように調製した（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）−４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（５０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、（５０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）ならびにトリシクロヘキシルホスフィン（２ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ3ＰＯ4（０．０７２ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１００℃、マイクロ波照射下で１５分間加熱した。反応混合物を濾過し、濃縮し、生じた残渣を調製用ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ−Ｓ５−Ｃ１８ １８×５０ｍｍカラム、８分間にわたる１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏの勾配で溶出、流速２０ｍＬ／分および２２０ｎｍでのＵＶ検出）によって精製して、（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−シクロプロピル−４−フルオロフェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）−４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（実施例３０９、１４ｍｇ、３０％の収率）が得られた。LCMS:保持時間=4.37分[M+H]656.38（Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ−Ｓ５−Ｃ１８ ４．６×５０ｍｍ、４分間にわたって０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.90 (1 H, dd, J=6.60, 1.92 Hz), 7.81 - 7.84 (1 H, m), 7.22 - 7.30 (5 H, m), 7.16 (2 H, t, J=7.56 Hz), 6.93 - 7.00 (4 H, m), 6.77 - 6.81 (1 H, m), 6.68 (2 H, d, J=7.42 Hz), 6.62 (1 H, s), 6.54 (1 H, dd, J=6.87, 2.47 Hz), 5.88 (1 H, t, J=52.73 Hz), 4.08 (1 H, d, J=13.20 Hz), 3.66 (1 H, d, J=13.20 Hz), 2.03 (1 H, ddd, J=13.75, 8.52, 5.22 Hz), 0.92 - 0.96 (2 H, m), 0.52 - 0.56 (1 H, m), 0.43 - 0.47 (1 H, m).
実施例３１０
Figure 2009519902
 （Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ−（１−（４−フルオロ−３−イソブチルフェニル）−１−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−フェニルエチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
手順１２２
Figure 2009519902
 ＮＭＰ（０．５ｍＬ）中に［１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド（８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（０．５Ｍ、０．７ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）中の臭化イソブチル亜鉛（ＩＩ）を加え、次いで、無水ＴＨＦ中の、手順６２、５および６に記載のように調製した（Ｓ）−１−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−フェニルエタンアミン（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７５℃で終夜加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を飽和ＮＨ4Ｃｌで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮して、（Ｒ）−１−（４−フルオロ−３−イソブチルフェニル）−１−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−フェニルエタンアミンが得られた。LCMS:保持時間=3.62分[M-NH2]417（Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ−Ｓ５−Ｃ１８ ４．６×５０ｍｍ、４分間にわたって０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。
Figure 2009519902
 手順７に従って、（Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ−（１−（４−フルオロ−３−イソブチルフェニル）−１−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−フェニルエチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（実施例３１０）を調製した（１３ｍｇ、１８％の収率）。LCMS:保持時間=4.68分[M+H]624.33（Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ−Ｓ５−Ｃ１８ ４．６×５０ｍｍ、４分間にわたって０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.89 (1 H, dd, J=6.46, 2.06 Hz), 7.82 (1 H, ddd, J=8.45, 4.61, 2.34 Hz), 7.37 (1 H, s), 7.22 - 7.30 (6 H, m), 7.16 (2 H, t, J=7.56 Hz), 6.98 (1 H, t, J=8.80 Hz), 6.87 - 6.90 (1 H, m), 6.83 (1 H, dd, J=6.74, 2.61 Hz), 6.71 (1 H, s), 6.69 (2 H, d, J=7.15 Hz), 4.07 (1 H, d, J=12.92 Hz), 3.78 (1 H, d, J=13.20 Hz), 2.47 - 2.52 (1 H, m), 2.40 - 2.45 (1 H, m), 1.80 (1 H, dt, J=13.54, 6.84 Hz), 0.85 (6 H, dd, J=9.62, 6.60 Hz).
実施例３１１
Figure 2009519902
 （Ｓ）−４−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−１，１−ビス（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
手順１２３
Figure 2009519902
 乾燥ＴＨＦ（２５ｍＬ）中にＮａＨ（油中に６０％、０．２４ｇ、６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、窒素下で、１５−クラウン−５（０．０６ｇ）を加えた。懸濁液を氷浴中で冷却した。ビス（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メタノン（２．１０ｇ、６ｍｍｏｌ）およびベンジルホスホン酸ジエチル（１．３７ｇ、６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１２ｍＬ）に溶かし、懸濁液に加えた。反応混合物を氷浴温度で１５分間撹拌し、室温まで温め、終夜撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、エーテルで抽出した（２×）。合わせたエーテル層を１０％のＮａＨＳＯ3、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｋ2ＣＯ3で乾燥させ、濾過し、０〜４％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を溶出液として用いたＩＳＣＯによって精製して、３，３’−（２−フェニルエテン−１，１−ジイル）ビス（（トリフルオロメトキシ）ベンゼン）が無色の油状物（１．３４ｇ、５３％の収率）として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.33 (m, 2 H), 7.2 - 7.1 (m, 8 H), 7.04 ( s, 1 H), 7.0 - 6.97 (m, 3 H).
手順１２４
Figure 2009519902
 ＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍＬ）中に３，３’−（２−フェニルエテン−１，１−ジイル）ビス（（トリフルオロメトキシ）ベンゼン）（１．３０ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）、Ｒ，Ｒ−ＭｎＣｌ（サレン）（０．４０ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、４−フェニルピリジン−Ｎ−オキシド（０．２２ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の混合物を氷浴中で冷却した。冷たい漂白剤（水中に６．２％のＮａＯＣｌ、１１．５４ｇ、９．５２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温まで温め、４８時間撹拌した。暗褐色反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、セライトを通して濾過した。有機層を分離し、水、飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、暗褐色油状物が得られた。生じた油状物を０〜７％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を用いたＩＳＣＯによって精製して、（Ｓ）−３−フェニル−２，２−ビス（トリフルオロメトキシ）フェニル）オキシランが薄黄色油状物（０．９６ｇ、７１％の収率）として得られた。ＨＰＬＣ：保持時間＝４．６８分（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ５ｕカラム、４分間の勾配にわたる０．１％のリン酸を含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出、２２０ｎｍで監視）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.4-7.0 (m, 13 H), 4.32 ( s, 1 H).
手順１２５
Figure 2009519902
 −７８℃に冷却したトルエン（９．１ｍＬ）中にアジ化ナトリウム（６５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の懸濁液に１Ｍのエチルアルミニウムジクロライド（０．９１ｍＬ、０．９１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４時間−７８℃で撹拌した。（Ｓ）−３−フェニル−２，２−ビス（トリフルオロメトキシ）フェニル）オキシラン（０．２ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）をトルエン（０．５ｍＬ）に溶かし、シリンジを介して滴下した。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、その後、室温まで温め、終夜撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、ＮａＮ3（１ｇ）および水（１ｍＬ）を加え、１時間撹拌した。生じた混合物を、硫酸ナトリウムパッド通して濾過し、濾液を黄色油状物まで濃縮した。残渣を、０〜３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を溶出液として用いたＩＳＣＯによって精製して、（Ｓ）−２−アジド−１−フェニル−２，２−ビス（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エタノールが薄黄色油状物（６９ｍｇ、３１％の収率）として得られた。HPLC:保持時間=4.438分（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ５ｕカラム、４分間の勾配にわたる０．１％のリン酸を含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出、２２０ｎｍで監視）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.5-7.0 (m, 13 H), 5.63 (d, 1 H), 2.35 (d, 1 H).
手順１２６
Figure 2009519902
 メタノール（２ｍＬ）中に（Ｓ）−２−アジド−１−フェニル−２，２−ビス（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エタノール（６４ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）および１０％のＣ担持Ｐｄ（４０ｍｇ）のスラリーを、バルーン水素化に終夜室温で供した。反応混合物を、セライトを通して濾過し、濾液を濃縮して、（Ｓ）−２−アミノ−１−フェニル−２，２−ビス（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エタノールが薄黄色油状物（５３ｍｇ、８７％の収率）として得られた。ＨPLC:保持時間=3.40分（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ５ｕカラム、４分間の勾配にわたる０．１％のリン酸を含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出、２２０ｎｍで監視）。LCMS:[M+H]458.1（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×３０ｍｍ、２分間にわたって０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；５ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。
手順１２７
Figure 2009519902
 アセトニトリル（３ｍＬ）中に（Ｓ）−２−アミノ−１−フェニル−２，２−ビス（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エタノール（４４ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（２０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１４ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）および触媒量のＤＭＡＰの溶液を、２４時間、室温で撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１ＮのＨＣｌ、１ＮのＮａＯＨ、飽和ＮａＣｌで次々に洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、調製用ＨＰＬＣ Ｓｈｉｍａｄｚｕ−ＹＭＣ Ｓｕｎｆｉｒｅ ５μカラム、３０×１００ｍｍ、１０分間にわたって５０〜１００％のＭｅＯＨ（Ｈ2Ｏ中に９０％、０．１％のＴＦＡ）の勾配で溶出、流速４０ｍＬ／分および２２０ｎｍでのＵＶ検出によって精製した。（Ｓ）−４−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−１，１−ビス（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（実施例３１１）が無色のフィルム（１０ｍｇ、１５％の収率）として単離された。HPLC:保持時間=4.143分間（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ５ｕカラム、４分間の勾配にわたる０．１％のリン酸を含む１０〜９０％のメタノール水溶液で溶出、２２０ｎｍで監視）。LCMS:[M+H]648.0（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×３０ｍｍ、２分間にわたって０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；５ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.23 (m, 1 H), 7.37-6.9 (m, 15 H), 5.41 (s, 1 H).
実施例３１２
Figure 2009519902
 （Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−（１−（４−フルオロ−３−イソプロポキシフェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）ブタンアミド
手順１２８
Figure 2009519902
 ＤＣＭ（０．８ｍＬ）中に４，４，４−トリフルオロ酪酸（１３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（５２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−１−（４−フルオロ−３−イソプロポキシフェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエタンアミン（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、次いでＮＭＭ（２８μｌ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、その後、さらに１６時間、６０℃で撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、有機層をＨ2Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、調製用ＨＰＬＣ Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、３０×５０ｍｍ、１０分間にわたって０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＡＣＮ／Ｈ2Ｏで溶出；４０ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視；４０〜１００％のＡＣＮ（水中に９０％、０．１％ＴＦＡ）の１０分間にわたる勾配、流速４０ｍＬ／分および２２０ｎｍでのＵＶ検出によって精製した。（Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−（１−（４−フルオロ−３−イソプロポキシフェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２，−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）ブタンアミド（実施例３１２）が凍結乾燥物（２７ｍｇ、５５％の収率）として単離された。LCMS:保持時間=2.15分[M+H]608.2（２分間のＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×３０ｍｍ、２分間にわたって０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；５ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）；HPLC:保持時間=3.79分、純度100%（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×５０ｍｍ、４分間にわたって０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＡＣＮ／Ｈ2Ｏで溶出；４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.18 (d, J=6.05 Hz, 3 H), 1.24 (d, J=6.05 Hz, 3 H), 2.34 - 2.48 (m, 2 H), 2.51 - 2.61 (m, 2 H), 3.79 (d, J=13.19 Hz, 1 H), 3.98 (d, J=13.19 Hz, 1 H), 4.29 - 4.39 (m, 1 H), 6.12 - 6.44 (m, 1 H), 6.67 - 6.82 (m, 4 H), 6.91 - 7.07 (m, 4 H), 7.10 - 7.19 (m, 3 H), 8.29 (s, 1 H).
実施例３１３
Figure 2009519902
 エチル６−（４−（２−（３−シクロペンチルウレイド）−２，２−ビス（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）フェノキシ）ヘキサノエート
手順１２９
Figure 2009519902
 オーブン乾燥した三叉１０ｍＬの丸底フラスコに、窒素下で、手順１１、６、２および５９に記載のように調製した１−シクロペンチル−３−（２−（４−ヒドロキシフェニル）−１，１−ビス（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）尿素（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、６−ヒドロキシヘキサン酸エチル（１７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）ならびに乾燥ＴＨＦ（０．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を氷−メタノール浴中で冷却し、シリンジを介してアゾジカルボン酸ジエチル（２３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温まで温め、終夜撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、５〜２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を溶出液として用いたＩＳＣＯシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、エチル６−（４−（２−（３−シクロペンチルウレイド）−２，２−ビス（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）フェノキシ）ヘキサノエート（実施例３１３）が白色固形物（４３ｍｇ、６１％の収率）として単離された。HPLC:保持時間=4.69分間（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ５μカラム、４．６×５０ｍｍ、４分間の勾配にわたる０．１％のリン酸を含む１０〜９０％のメタノール水溶液で溶出、２２０ｎｍで監視）。LC/MS[M+H]711.3（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ５μカラム、４．６×３０ｍｍ、４分間の勾配にわたる０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のメタノール水溶液で溶出、２２０ｎｍで監視）。1H NMR (400MHz , CDCl3) δ ppm 7.33 (t, J= 7.9 Hz, 2 H), 7.20 (d, J= 7.9 Hz, 2 H), 7.12 (d, J= 7.9 Hz, 2 H), 7.07 (s, 2 H), 6.62 (d, J= 8.8 Hz, 2 H), 6.56 (d, J= 8.8 Hz, 2 H), 4.10 (q, J= 7.1 Hz, 2 H), 3.86 t, J = 6.1Hz, 2 H), 3.68 (s, 1 H), 3.62 (t, J= 6.6Hz, 1 H), 2.30-2.27 (m, 2 H), 1.82-1.14 (m, 17 H), 1.23 (t, J= 7.1Hz, 3 H).
実施例３１４
Figure 2009519902
 １−（２，２−ジフルオロシクロヘキシル）−３−（（Ｒ）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル）尿素
手順１３０
Figure 2009519902
 ０℃で、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中に２，５−ジオキソシクロペンタンカルボン酸ベンジル（２．５８ｇ、１０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に２−アミノシクロヘキサノール（１．２５ｇ、１０．８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、０．２５ＮのＨＣｌ（８ｍＬ）で反応停止させた。ＭｅＯＨを真空下で除去し、水層をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した（４×１０ｍＬ）。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１５分間にわたって０〜５％、７分間にわたって５〜１０％）を用いたＩＳＣＯクロマトグラフィー（４０ｇのカラム）によって精製して、２−ヒドロキシシクロヘキシルカルバミン酸ベンジルが薄黄色固形物（２．１５ｇ、８３％の収率）として保持時間１１〜１３分で得られた。HPLC:保持時間=2.83分、純度95%（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×５０ｍｍ、４分間にわたって０．２％のＰＰＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）NMR: 400MHz 1H (CDCl3) 7.33 ppm, 5 H, m; 5.16 ppm, 1 H, m; 5.09 ppm, 2 H, s; 3.95 ppm, 1 H, s; 3.68 ppm, 1 H, m; 1.54 ppm, 8 H, m.
Figure 2009519902
 濃Ｈ2ＳＯ4（０．６１ｍＬ）中にＣｒＯ3（０．７０ｇ）の混合物をＨ2Ｏで６ｍＬの容量まで希釈した。アセトン（５．４ｍＬ）中に２−ヒドロキシシクロヘキシルカルバミン酸ベンジル（１．６０ｇ、６．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ジョーンズ試薬（５．５１ｍＬ、１．１７Ｍ、６．４３ｍｍｏｌ）を５分間にわたって滴下した。反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、ｐＨ＝８までの２０％のＫ2ＣＯ3水溶液で反応停止させた。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３×１５ｍＬ）。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生じた粗黄色油状物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（８分間にわたって０〜３０％、１０分間にわたって３０〜４５％）を用いたＩＳＣＯクロマトグラフィー（４０ｇのカラム）によって精製して、２−オキソシクロヘキシルカルバミン酸ベンジルが無色の油状物（１．２６ｇ、７９％の収率）として保持時間８．５〜１１分で得られた。HPLC:保持時間=2.69分、純度99%（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×５０ｍｍ、４分間にわたって０．２％のＰＰＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。NMR: 400MHz 1H (CDCl3) 7.33 ppm, 5 H, m; 5.76 ppm, 1 H, s; 5.11 ppm, 2 H, m; 4.27 ppm, 1 H, m; 2.65 ppm, 1 H, dd, J=6.60, 2.75 Hz; 2.52 ppm, 1 H, m; 2.38 ppm, 1 H, m; 2.13 ppm, 1 H, m; 1.89 ppm, 1 H, m; 1.77 ppm, 1 H, m; 1.64 ppm, 1 H, m; 1.42 ppm, 1 H, m.
Figure 2009519902
 室温で、ＤＣＭ（５ｍＬ）中に２−オキソシクロヘキシルカルバミン酸ベンジル（２９４ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の溶液にＤＡＳＴ（０．５ｍＬ、３．９２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１８時間撹拌し、０℃まで冷却し、飽和ＮａＣｌ（１ｍＬ）を加えることによって反応停止させた。水相を分離し、ＤＣＭで抽出した（３×８ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１５分間にわたって０〜３０％、１０分間にわたって３０〜４５％）を用いたＩＳＣＯクロマトグラフィー（１２ｇのカラム）によって精製して、２，２−ジフルオロシクロヘキシルカルバミン酸ベンジルが茶色油状物（２７２ｍｇ、８５％の収率）として保持時間７〜１０分で得られた。HPLC:保持時間=3.03分、純度100%（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×５０ｍｍ、４分間にわたって０．２％のＰＰＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。NMR: 400MHz 1H (CDCl3) 7.34 ppm, 5 H, m; 5.12 ppm, 2 H, m; 4.99 ppm, 1 H, d, J=8.35 Hz; 3.93 ppm, 1 H, m; 2.18 ppm, 1 H, m; 2.04 ppm, 1 H, m; 1.77 ppm, 2 H, m; 1.46 ppm, 4 H, m.
Figure 2009519902
 ６ＮのＨＣｌ（２ｍＬ）中に２，２−ジフルオロシクロヘキシルカルバミン酸ベンジル（３８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃で２時間加熱した。冷却した反応混合物をエーテルで抽出し（３×１ｍＬ）、合わせた有機層を濃縮して、塩酸２，２−ジフルオロシクロヘキサンアミンが薄茶色固形物（２３ｍｇ、９６％の粗）として得られた。
Figure 2009519902
 １−（２，２−ジフルオロシクロヘキシル）−３−（（Ｒ）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル）尿素（実施例３１４）を手順１２に記載のように調製した（４３ｍｇ、６０％の収率）。LC/MS:保持時間=4.07分[M+H]587.3（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×５０ｍｍ、４分間にわたって０．１％のＮＨ4ＯＡｃを含む１０〜９０％のＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏで溶出；４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。
実施例３１５
Figure 2009519902
 （Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ−（１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾチオアミド
手順１３１
Figure 2009519902
 トルエン（５．２ｍＬ）中に手順３、４、５、６および７に記載のように調製した（Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ−（１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１０５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ローソン試薬（８３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１１０℃で加熱した。８時間後、反応混合物を濃縮し、残渣をＩＳＣＯカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン０〜１００％、ＳｉＯ2）によって精製して、（Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ−（１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾチオアミド（実施例３１５、８９ｍｇ、８３％の収率）が黄色油状物として得られた。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.92 (s, 1H), 7.74-7.72 (m, 1H), 7.68-7.66 (m, 1H), 7.22-6.86 (m, 11H), 6.72 (d, J = 5 Hz, 2H), 5.92-5.70 (m, 1H), 4.36 (d, J = 15 Hz, 1H), 3.82 (d, J = 10 Hz, 1H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ ppm 195 (C=S); LC/MS: RT = 4.393分 [M+H] 632.4（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×５０ｍｍ、４分間にわたって０．１％のＮＨ4ＯＡｃを含む１０〜９０％のＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏで溶出；４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。
実施例３１６
Figure 2009519902
 （Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ−（１−（４−フルオロ−３−イソプロポキシフェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，２，２−トリフルオロビニルオキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
手順１３２
Figure 2009519902
 −７８℃、アルゴン下で、乾燥ＴＨＦ（０．７ｍＬ）中に手順３、４、５、６、７、５９および６８に記載のように調製した（Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ−（１−（４−フルオロ−３−イソプロポキシフェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（３１ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎＢｕＬｉ（ヘキサン中に２．５Ｍ、０．２５ｍＬ、０．６２５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を−５℃まで１．５時間にわたって温めた。合計２時間撹拌した後、飽和ＮＨ4Ｃｌを加えることによって反応混合物を反応停止させ、水相をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を濃縮した。生じた残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して、純粋な所望の生成物（７ｍｇ、２３％の収率）が得られた。LC-MS:保持時間=4.19分[M+H]654.3（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×３０ｍｍ、２分間にわたって０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；５ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.85 (m, 1 H), 8.00 (m, 2 H), 7.47 (t, J=8.8 Hz, 1 H), 7.22 (m, 1 H), 7.15 (t, J=7.7 Hz, 2 H), 7.07 (m, 1 H), 7.01-6.94 (m, 2 H), 6.90 (m, 1 H), 6.88-6.83 (m, 2 H), 6.75 (m, 1 H), 4.01 (AB, J=12.9 Hz, 2 H), 1.27, 1.21 (d, J=6.1 Hz, 6 H).
実施例３１７
Figure 2009519902
 （Ｒ）−１−（２−シクロプロピル−１−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）エチル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）尿素
手順１３３
Figure 2009519902
 手順１４に従って、（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）ブト−３−エニル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを調製した（１．９ｇ、９２％の収率）。２つのジアステレオマーをキラルＡＤカラム（２０％のイソプロパノール／ヘプタン／／０．１％ＤＥＡ）によって分離して、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）ブト−３−エニル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．０２ｇ）が早く溶出される異性体として、および（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）ブト−３−エニル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．８８ｇ）が遅く溶出される異性体として得られた。（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）ブト−３−エニル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド：LCMS:保持時間=4.08分[M+H]548.2（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×３０ｍｍ、２分間にわたって０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；５ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。
Figure 2009519902
 ０℃、アルゴン下で、乾燥トルエン（１ｍＬ）中に手順６および１０に記載のように調製した（Ｒ）−１−（１−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）ブト−３−エニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）尿素（４０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）の溶液に、ジエチル亜鉛（ヘキサン中に１．０Ｍ、１．２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、次いでジヨードメタン（０．２ｍＬ）を滴下した。反応混合物を徐々に１１０℃まで温め、１１０℃で１時間加熱した。冷却後、１ＮのＨＣｌを加え、反応混合物を室温で５分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＨ2Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ3、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を調製用ＨＰＬＣ（ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ＡＸＩＡ Ｌｕｎａ ７５×３０ｍｍ、５ｕカラム、０．１％のＴＦＡを含むＨ2Ｏ中に５０〜１００％のＭｅＯＨで溶出、４０ｍＬ／分、２２０ｍｎで監視）によって精製して、（Ｒ）−１−（２−シクロプロピル−１−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）−フェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）エチル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）尿素（実施例３１７）が白色固形物（１３ｍｇ、収率３２％）として得られた。LCMS:保持時間=3.26分[M+H]583.2（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×５０ｍｍ、４分間にわたって０．１％のＴＦＡを含む５０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.55 (d, J=6.6 Hz, 1 H), 7.46 (m, 1 H), 7.12 (t, J=9.3 Hz, 1 H), 6.94-6.85 (m, 3 H), 5.84 (tt, J=52.8, 2.8 Hz, 1 H), 5.61 (br, s, 1 H), 4.78 (br, t, J=6.1 Hz, 1 H), 3.69 (m, 2 H), 2.31 (m, 2 H), 0.36 (m, 3 H), 0.00 (m, 2 H).
実施例３１８
Figure 2009519902
 （Ｒ）−メチル３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−３−（４−フルオロフェニル）プロパノエート
手順１３４
Figure 2009519902
 （Ｒ）−３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−３−（４−フルオロフェニル）プロパン酸を手順３、４、５、１４、６、７および２３に記載のように調製した（３２ｍｇ、７９％の収率）。LCMS:2.03分[M+H]584.2（２分間のＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×３０ｍｍ、２分間にわたって０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；５ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.70 (s, 2 H), 6.18 (t, J=53 Hz, 1 H), 6.97 (d, J=8.79 Hz, 1 H), 7.08 (t, J=8.79 Hz, 2 H), 7.14 (s, 1 H), 7.19 (d, J=10.44 Hz, 1 H), 7.34 - 7.50 (m, 3 H), 8.05 - 8.18 (m, 3 H).
Figure 2009519902
 トルエン（０．５ｍＬ）中に（Ｒ）−３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−３−（４−フルオロフェニル）プロパン酸（３２ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＰＰＡ（１８ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（７ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で１時間加熱し、次いでＭｅＯＨおよびＴＥＡを加えた。反応を６５℃で終夜加熱した。過剰のＫ2ＣＯ3を加え、反応を３時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、生じた残渣を調製用ＨＰＬＣ（ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ ３０×１００ｍｍカラム、３０〜１００％のＭｅＯＨ（水中に９０％、０．１％ＴＦＡ）の１２分間にわたる勾配、流速４０ｍＬ／分および２２０ｎｍでのＵＶ検出）によって精製して、（Ｒ）−メチル３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−３−（４−フルオロフェニル）プロパノエート（実施例３１８）が白色固形物（５ｍｇ、１５％の収率）として得られた。LCMS:保持時間=3.92分[M+H]613.3（４分間、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×３０ｍｍ、４分間にわたって０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；５ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 3.74 (s, 3 H), 3.87 - 4.11 (m, 2 H), 4.89 (m, 1 H), 5.86 (t, 1 H), 6.95 (d, 1 H), 6.99 - 7.13 (m, 5 H), 7.28 - 7.40 (m, 3 H), 8.09 - 8.16 (m, 1 H), 8.26 (d, 1 H), 8.94 (s, 1 H).
実施例３１９
Figure 2009519902
 （Ｒ）−２，３，５，６−テトラフルオロ−４−（４−（（３−（１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル）ウレイド）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）安息香酸
手順１３５
Figure 2009519902
 水およびｔｅｒｔ−ブチルアルコールの１：１混合物（１００μＬ）中に手順３、４、５、６および１２に記載のように調製した（Ｒ）−１−（１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル）−３−（プロプ−２−イニル）尿素（５．０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、４−アジド−２，３，５，６−テトラフルオロ安息香酸（２．３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加え、次いでアスコルビン酸ナトリウム（Ｈ2Ｏ中に１Ｍの溶液、１００μＬ）およびＣｕＳＯ4・５Ｈ2Ｏ（１ｍｇ）を加えた。反応混合物を密封したバイアル内で終夜激しく撹拌した。反応混合物をＨ2Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。合わせた有機部分を濃縮し、残渣をＭｅＯＨに溶かし、調製用ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍａ Ｏｎｙｘ Ｍｏｎｏｌｉｔｈｉｃ １０×１００ｍｍ；１０％〜９０％のＭｅＣＮ／０．１％のＴＦＡを含むＨ2Ｏで溶出、２２０ｎｍで監視）によって精製して、（Ｒ）−２，３，５，６−テトラフルオロ−４−（４−（（３−（１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル）ウレイド）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）安息香酸（実施例３１９、５．７ｍｇ、７８％の収率）が得られた。LC/MS:保持時間=3.610分[M+H]742.3（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×５０ｍｍ、４分間にわたって０．１％のＮＨ4ＯＡｃを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 8.02 (s, 1 H), 7.10-6.79 (m, 11 H), 6.53 (d, J = 5Hz, 2 H), 6.27-6.04 (m, 1 H), 4.38-4.31 (m, 2 H), 3.81 (d, J = 15Hz, 1 H), 3.73 (d, J = 10Hz, 1 H).
実施例３２０
Figure 2009519902
 （Ｒ）−Ｎ−（１−（４−カルバモイルフェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）−４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
手順１３６
Figure 2009519902
 ジクロロメタン（３ｍＬ）中に手順３、４、５、６、７、５６、５７および２３に記載のように調製した（Ｒ）−４−（１−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）安息香酸（２２４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリエチルアミン（９７μＬ、０．７０ｍｍｏｌ）を加え、次いでフルオロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ヘキサフルオロリン酸テトラメチルホルムアミジニウム（ＴＦＦＨ）（１３８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１８時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇのシリカゲル；０〜４０％の酢酸エチル、ヘキサン、１４分間にわたる勾配、４０ｍＬ／分）によって精製して、フッ化（Ｒ）−４−（１−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）ベンゾイル（１２７ｍｇ、５６％の収率）が得られた。LCMS:保持時間=2.39分[M+H]644（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ １８ｅ ４．６×１００ｍｍカラム、１０〜９０％のメタノール、０．１％のトリフルオロ酢酸を含む水、２分間にわたる勾配、５ｍＬ／分）
Figure 2009519902
 アセトニトリル（１ｍＬ）中にフッ化（Ｒ）−４−（１−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）ベンゾイル（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、アンモニア（メタノール中に７Ｍ、２０μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（４ｇのシリカゲル；０〜１００％の酢酸エチル、ヘキサン、１４分間にわたる勾配、１８ｍＬ／分）によって精製して、（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−カルバモイルフェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）−４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（実施例３２０、１３ｍｇ、６５％の収率）が得られた。LCMS:保持時間=1.81分[M+H]631（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ １８ｅ ４．６×１００ｍｍカラム、５０〜９０％のメタノール、０．１％のトリフルオロ酢酸を含む水、２分間にわたる勾配、５ｍＬ／分）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 7.86 (1 H, d, J=4.83 Hz), 7.77 (1 H, dt, J=8.35, 2.20 Hz), 7.71 (2 H, d, J=8.35 Hz), 7.14 - 7.25 (3 H, m), 7.08 (3 H, t, J=7.47 Hz), 6.85 - 6.90 (3 H, m), 6.71 (1 H, s), 6.63 (2 H, d, J=7.03 Hz), 6.05 (1 H, s), 5.88 (1 H, tt, JHH=2.75 Hz, JHF=53 Hz), 5.70 (1 H, s), 3.86 (2 H, dd, J=37.4, 13.2 Hz).
実施例３２１
Figure 2009519902
 Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル）−５−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−カルボキサミド
手順１３７
Figure 2009519902
 （Ｒ）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエタンアミンを、手順３、４、５および６に記載の方法によって調製した。５−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−カルボン酸を、Journal of Medicinal Chemistry, 2006, 49, 14, 4055に記載のように調製した。無水ＤＭＦ（１ｍＬ）中に（Ｒ）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエタンアミン（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（２６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ＰｙＢｒＯＰ（７３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）および５−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−カルボン酸（４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。生じた溶液を室温で１６時間撹拌した。生じた溶液をＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）で希釈し、調製用ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｓｕｎｆｉｒｅ ３０×１００ｍｍカラム、１０分間にわたって０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；４０ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）によって精製した。（Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル）−５−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−カルボキサミド（実施例３２１、３ｍｇ、３％の収率）が無色の油状物として保持時間１１．２９分で単離された。LCMS:保持時間=2.18分[M+H]689.45（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×３０ｍｍ、２分間にわたって０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；５ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）；HPLC:保持時間=4.14分、純度100%（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×５０ｍｍ、４分間にわたって０．２％のＰＰＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）NMR: 400 MHz 1H (CDCl3) ジアステレオマー比 1:1; 7.28 - 6.86 ppm, 24 H, m; 6.64 ppm, 1 H, m; 6.61 ppm, 1 H, m; 5.88 ppm, 2 H, t, J=60.0 Hz; 5.16 ppm, 2 H, t, J=16.0 Hz; 3.94 ppm, 1 H, d, J=12.0 Hz; 3.88 ppm, 1 H, d, J=12.0 Hz; 3.75 ppm, 1 H, d, J=12.0 Hz; 3.68 ppm, 1 H, d, J=12.0 Hz; 3.61 ppm, 2 H, m; 3.40 ppm, 1 H, dm, J=12.0 Hz; 3.33 ppm, 1 H, dm, J=12.0 Hz.
実施例３２２
Figure 2009519902
 （Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ−（１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−１−（４−（メトキシメチル）フェニル）−２−フェニルエチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
手順１３８
Figure 2009519902
 （Ｒ）−Ｎ−（１−（４−（ブロモメチル）フェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）−４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（手順３、４、５、６、７、５６、５７、１００および３２に記載のように調製、２４ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を０．５ｍＬのメタノールに溶かした。この溶液にナトリウムメトキシド（２５重量％、０．５ｍＬ）を加え、反応混合物を４０分間撹拌した。反応を１．０ＭのＨＣｌで停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。生じた油状物をフラッシュクロマトグラフィー（４ｇのシリカゲルカラム、０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１１分間にわたる勾配、流速１８ｍＬ／分）によって精製して、（Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ−（１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−１−（４−（メトキシメチル）フェニル）−２−フェニルエチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（実施例３２１）が白色固形物（１５ｍｇ、６７％の収率）として得られた。LC/MS:保持時間=1.62分[M+H]642（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ １８ｅ ４．６×１００ｍｍカラム、５０〜９０％のアセトニトリル、０．１％のトリフルオロ酢酸を含む水、２分間にわたる勾配、５ｍＬ／分）；1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 7.91 (1 H, d, J=7.15 Hz), 7.77 - 7.87 (1 H, m), 7.08 - 7.44 (7 H, m), 6.97 - 7.05 (2 H, m), 6.92 (1 H, d, J=8.79 Hz), 6.66 - 6.75 (3 H, m), 5.87 (1 H, tt, JHH=2.75 Hz, JHF=53 Hz), 4.47 (2 H, s), 4.09 (1 H, d, J=13.2 Hz), 3.81 (1 H, d, J=13.2 Hz), 3.42 (3 H, s).
実施例３２３Ａ
Figure 2009519902
 （Ｓ）−２−アミノ−４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル）ブタンアミド
実施例３２３Ｂ
Figure 2009519902
 （Ｒ）−２−アミノ−４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル）ブタンアミド
手順１３９
Figure 2009519902
 ジオキサン（６ｍＬ）中に２−アミノ−４，４，４−トリフルオロブタン酸（２３９．０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ））の溶液に、１０％のＮａ2ＣＯ3を加え、次いで（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチルカルボノクロリデート（３９４．０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、その後、室温で１時間撹拌した。反応混合物をエーテルおよび水の混合物中に注いだ。水層を濃ＨＣｌで処理し、その後、３×ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。残渣をＩＳＣＯクロマトグラフィー（１０ｇのカラム、０．１％のＡｃＯＨを含む０〜３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）によって精製して、（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル１−アミノ−４，４，４−トリフルオロ−１−オキソブタン−２−イルカルバメートが白色固形物（２６０．０ｍｇ、収率４５％）として得られた。LCMS:保持時間=3.06分[M+H]380.2（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×５０ｍｍ、４分間にわたって０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。
手順１４０
Figure 2009519902
 ＤＣＭ（１ｍＬ）中に手順３、４、５および６に記載のように調製した（Ｒ）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエタンアミン（３１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル１−アミノ−４，４，４−トリフルオロ−１−オキソブタン−２−イルカルバメート（３１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加え、次いでＰｙＢｒＯＰおよびｉＰｒ2ＮＥｔを加えた。反応混合物を室温で７２時間撹拌し、濃縮した。残渣を調製用ＨＰＬＣ（Ａｘｉａカラム、３０×１００ｍｍ、１２分間にわたって６０〜１００％のＭｅＯＨ／０．１％のＴＦＡを含むＨ2Ｏ、流速４０ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）によって精製して、（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル４，４，４−トリフルオロ−１−（（Ｒ）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イルカルバメートが白色固形物（２０ｍｇ、３８％の収率）として得られた。LCMS:保持時間=4.5分[M+H]787.3（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×５０ｍｍ、４分間にわたって０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。このジアステレオマー混合物をＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤカラム、１０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ（１：１）／９０％のヘプタンで溶出、流速２０ｍＬ／分によって分離した。（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（Ｓ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（（Ｒ）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イルカルバメートが保持時間８．２６分で溶出され、白色固形物（１０ｍｇ）として単離された。（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（（Ｒ）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イルカルバメートが保持時間１２．９７分で溶出され、白色固形物（１０ｍｇ）として単離された。（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（Ｓ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（（Ｒ）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イルカルバメートおよび（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（（Ｒ）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イルカルバメートの立体化学を任意で割り当てた。
手順１４１
Figure 2009519902
 ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中に（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（Ｓ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（（Ｒ）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イルカルバメート（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の溶液にピペリジン（２０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、濃縮した。残渣を調製用ＨＰＬＣ（Ａｘｉａカラム、３０×１００ｍｍ、１２分間にわたって３０〜１００％のＭｅＯＨ／０．１％のＴＦＡを含むＨ2Ｏ、流速４０ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）によって精製して、（Ｓ）−２−アミノ−４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル）ブタンアミド（実施例３２３Ａ）が白色固形物（６ｍｇ、８２％の収率）として得られた。LCMS:保持時間=3.1分[M+H]565.22（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×５０ｍｍ、４分間にわたって０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.14 (1 H, s), 7.17 - 7.22 (1 H, m), 7.12 (2 H, t, J=7.33 Hz), 7.03 - 7.08 (2 H, m), 6.96 - 7.02 (2 H, m), 6.88 (3 H, s), 6.59 (2 H, d, J=7.07 Hz), 5.85 (1 H, t, J=2.53 Hz), 4.09 (1 H, s), 3.91 (1 H, d, J=13.14 Hz), 3.71 (1 H, d, J=13.39 Hz), 2.66 (2 H, m).（Ｒ）−２−アミノ−４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル）ブタンアミド（実施例３２３Ｂ）をここで同じ方法で調製し、白色固形物（６ｍｇ、８２％の収率）として単離された。LCMS:保持時間=3.1分[M+H]565.22（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×５０ｍｍ、４分間にわたって０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.80 (1 H, s), 7.19 (1 H, t, J=7.33 Hz), 7.08 - 7.15 (4 H, m), 6.93 - 7.00 (2 H, m), 6.84 - 6.92 (2 H, m), 6.81 (1 H, s), 6.58 (2 H, d, J=7.07 Hz), 5.84 (1 H, t, J=2.65 Hz), 4.26 (1 H, d, J=5.56 Hz), 3.76 - 3.86 (2 H, m), 2.53 (1 H, d, J=10.61 Hz), 2.43 - 2.49 (1 H, m).（Ｓ）−２−アミノ−４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル）ブタンアミド（実施例３２３Ａ）および（Ｒ）−２−アミノ−４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル）ブタンアミド（実施例３２３Ｂ）の立体化学を任意で割り当てた。
実施例３２４
Figure 2009519902
 ２−アミノ−３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル）プロパンアミド
手順１４２
Figure 2009519902
 ０℃で、１，４−ジオキサン（１．３ｍＬ）中に２−アミノ−３，３，３−ジフルオロプロパン酸（１４３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液に１０％のＮａ2ＣＯ3水溶液（２．６ｍＬ）を加え、次いで１，４−ジオキサン（２．６ｍＬ）中のベンジルカルボノクロリデート（１７０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、その後、室温まで温め、室温で７２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を調製用ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ＡＸＩＡ ５μ、２１．２×１００ｍｍ、０．１％のＴＦＡを含む１０％〜９０％のＡＣＮ／Ｈ2Ｏ、流速２０ｍＬ／分、勾配時間１０分間）によって精製して、２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３，３，３−トリフルオロプロパン酸が白色固形物（１０８ｍｇ、７６％の収率）として得られた。HPLC:保持時間=2.64分[M+Na]300.1（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×５０ｍｍ、４分間にわたって０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.12 - 7.22, m, 5 H; 4.96, s, 2 H; 4.92 - 4.99, m, 1 H.
Figure 2009519902
 手順１４０に従って、ベンジル１，１，１−トリフルオロ−３−（（Ｒ）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチルアミノ）−３−オキソプロパン−２−イルカルバメートを黄色固形物（１３ｍｇ、２５％の収率）として調製した。HPLC:保持時間=4.15分[M+H]685.2（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×５０ｍｍ、４分間にわたって０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.26 - 7.51, m, 6 H; 7.18 - 7.23, m, 1 H; 6.97 - 7.15, m, 7 H; 6.84 - 6.93, m, 3 H; 6.58 - 6.61, m, 2 H; 5.71 - 5.98, t, J = 34, 1 H; 5.73, m, 1 H; 5.07 - 5.11, m, 2 H; 4.87, m, 1 H; 3.81 - 3.90, m, 1 H; 3.69 - 3.73, m, 1 H.
Figure 2009519902
 ＣＨ2Ｃｌ2（０．５ｍＬ）中にベンジル１，１，１−トリフルオロ−３−（（Ｒ）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチルアミノ）−３−オキソプロパン−２−イルカルバメート（１０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）の溶液にＴＭＳＩ（１８ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を密封し、室温で２０時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を調製用ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ＡＸＩＡ ５μ、２１．２×１００ｍｍ、０．１％のＴＦＡを含む１０％〜９０％のＡＣＮ／Ｈ2Ｏ、流速２０ｍＬ／分、勾配時間１０分間）によって精製して、２−アミノ−３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル）プロパンアミド（実施例３２４）が白色固形物（５ｍｇ、６５％の収率）として得られた。HPLC:保持時間=1.90分[M+H]551.5（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×５０ｍｍ、２分間にわたって０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；５ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.82 - 7.85, m, 1 H; 7.19 - 7.23, m, 1 H; 7.11 - 7.17, m, 2 H; 7.07 - 7.11, m, 1 H; 6.98 - 7.03, m, 3 H; 6.89 - 6.93, m, 2 H; 6.80 - 6.86, m, 1 H; 6.61 - 6.64, m, 2 H; 5.73 - 5.99, t, J = 52, 1 H; 4.00 - 4.03, J = 12, d, 1 H; 3.98, m, 1 H; 3.63 - 3.67, d, J = 12, 1 H;
実施例３２５
Figure 2009519902
 ３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル）ブタンアミド
手順１４３
Figure 2009519902
 ＤＭＦ（５ｍＬ）中に３−アミノ−４，４，４−トリフルオロブタン酸（６２８ｍｇ、４ｍｍｏｌ）およびイソベンゾフラン−１，３−ジオン（５９２ｍｇ、４ｍｍｏｌ）の溶液を、１４０℃までマイクロ波照射下で１５分間加熱した。反応混合物を調製用ＨＰＬＣ（Ａｘｉａ ｌｕｎａカラム、３０×７５ｍｍ、１０分間にわたって１０〜１００％のＡＣＮ／０．１％のＴＦＡを含むＨ2Ｏ、流速４０ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）によって精製して、３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−４，４，４−トリフルオロブタンアミド（６２０ｍｇ、５４％の収率）が得られた。LCMS:保持時間=1.54分[M+H]288.2（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×３０ｍｍ、２分間にわたって０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；５ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。
Figure 2009519902
 ３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル）ブタンアミド（実施例３２５）を、手順１４０に記載のように、白色固形物（１２ｍｇ、２７％の収率）として調製した。LCMS:保持時間=3.62分[M+H]695.3（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×５０ｍｍ、４分間にわたって０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.76 - 7.88 (4 H, m), 7.15 - 7.01 (3 H, m), 6.91 - 6.97 (2 H, m), 6.80 - 6.86 (2 H, m), 6.61 - 6.72 (3 H, m), 6.54 (2 H, dd, J=13.26, 7.71 Hz), 6.21 (1 H, d, J=4.55 Hz), 5.84 (1 H, t, J=2.78 Hz), 5.25 (1 H, m), 3.87 (1 H, d, J=13.14 Hz), 3.71 (1 H, ddd, J=15.66, 11.49, 4.42 Hz), 3.62 - 3.55 (1 H, m), 2.85 - 2.95 (1 H, m).
実施例３２６
Figure 2009519902
 ３−アミノ−４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル）ブタンアミド
手順１４４
Figure 2009519902
 ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中に３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル）ブタンアミド（実施例３２５、３０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液にヒドラジン（０．０３ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃で４時間加熱した。反応混合物を調製用ＨＰＬＣ（Ａｘｉａ ｌｕｎａカラム、３０×７５ｍｍ、１０分間にわたって１０〜１００％のＡＣＮ／０．１％のＴＦＡを含むＨ2Ｏ、流速４０ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）によって精製して、３−アミノ−４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル）ブタンアミド（実施例３２６）が白色固形物（７ｍｇ、２４％の収率）として得られた。LCMS:保持時間=3.62分[M+H]565.2（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×５０ｍｍ、４分間にわたって０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.34 (1 H, d, J=17.94 Hz), 7.13 - 7.24 (3 H, m), 6.96 - 7.11 (4 H, m), 6.82 - 6.92 (3 H, m), 6.62 (2 H, d, J=7.83 Hz), 5.86 (1 H, t, J=1.77 Hz), 3.88 (1 H, t, J=12.63 Hz), 3.75 - 3.84 (1 H, m), 3.70 (1 H, d, J=13.14 Hz), 2.82 - 2.93 (1 H, m), 2.77 (1 H, m).
実施例３２７
Figure 2009519902
 ３−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−４−（（Ｒ）−１−（４−フルオロ−３−イソプロポキシフェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエチルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）ブタン−２−オール
手順１４５
Figure 2009519902
 ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中に実施例２９３に記載のように調製した２−アミノ−４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−フルオロ−３−イソプロポキシフェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ブタンアミド（２０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）の溶液にボラン（０．２ｍＬ、ＴＨＦ中に１．０Ｍの溶液）を加えた。水素発生が停止した後、溶液を密封したマイクロ波バイアル内で、マイクロ波照射下、１００℃で５分間加熱した。溶媒を窒素流の下で除去し、その後、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）を残渣に加え、次いでＢＦ3・Ｅｔ2Ｏ（３０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＬＡＨ（０．２ｍＬ、ＴＨＦ中に１．０Ｍの溶液）を加えた。水素ガスの発生が停止した後、密封したマイクロ波バイアルを１００℃で１０分間加熱した。溶媒を窒素流の下で除去し、残渣をＮＨ4ＯＨ（約１０ｍＬ）に溶かした。ＬｉＣｌ（１０％、約１０ｍＬ）を加え、ＤＣＭ水溶液で抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機部分を減圧下で濃縮し、調製用ＴＬＣ（２５×２５ｍｍ、シリカゲル、１ｍｍ、４：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製した。３−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−４−（（Ｒ）−１−（４−フルオロ−３−イソプロポキシフェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエチルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）ブタン−２−オール（実施例３２７、５ｍｇ、２０％の収率）が無色の油状物としてＲf０．５で単離された。LCMS:保持時間=3.88分[M+H]693.1（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×５０ｍｍ、４分間にわたって０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；５ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）；HPLC:保持時間=3.88分、純度91%（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×５０ｍｍ、４分間にわたって０．２％のＰＰＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）NMR: 400MHz 1H (CDCl3) 7.15 ppm, 3 H, m; 7.05 ppm, 1 H, m; 6.86 ppm, 2H, d, J=8.0Hz; 6.83 ppm, 3 H, m; 6.61 ppm, 2H, d, J=8.0Hz; 5.87 ppm, 1H, t,t, J=52.0Hz and J=4.0Hz; 4.41 ppm, 1H, sept, J=8.0Hz; 3.57 ppm, 1H, d, J=12.0Hz; 3.48 ppm, 1H, d, J=12.0Hz; 2.99 ppm, 2H, m; 2.53 ppm, 1H, brt; 1.27 ppm, 3H, d, J=8.0Hz; 1.25 ppm, 3H, d, J=8.0Hz.
実施例３２８
Figure 2009519902
 （Ｒ）−１−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−３−（１−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−フルオロフェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）尿素
手順１４６
Figure 2009519902
 手順３、６２、５および６に従って、Ｎ−（１−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを調製し、ジアステレオマー混合物を、キラル調製用ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤカラム、５×５０ｃｍ、６０％のＩＰＡ／ヘプタンを用いた均一濃度の溶出、５０ｍＬ／分、２５４ｎｍで監視）によって分離して、保持時間４０分を有する（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドが白色泡沫（３．９２ｇ、３３％の収率）として得られた。
ＤＭＦ中にＰｄ（ＯＡｃ）2（９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ3（２ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｂｕ4ＮＢｒ（２６５ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、手順６２に記載のように調製した（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（５００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、スチレン（１３７ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（１３６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を脱気し、アルゴンを数回充填した。反応混合物を８５℃で１６時間加熱した。その後、反応混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌ中に注ぎ、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機部分をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＩＳＣＯクロマトグラフィー（１２ｇのカラム、０〜３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−フルオロ−３−スチリルフェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１１９ｍｇ、２３％の収率）が得られた。LCMS:保持時間=4.62分[M+H]632（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８、５０×４．６ｍｍ、０．１％のＴＦＡを含む１０％〜９０％のＨ2Ｏ／ＡＣＮ、４分間の勾配、流速４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。
Figure 2009519902
 手順６および１２に記載の方法を用いて、（Ｒ，Ｅ）−１−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−３−（１−（４−フルオロ−３−スチリルフェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）尿素を透明な油状物（１７０ｍｇ、５７％の収率）として調製した。LCMS:保持時間=4.19分[M+H]661（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８、５０×４．６ｍｍ、０．１％のＴＦＡを含む１０％〜９０％のＨ2Ｏ／ＡＣＮ、４分間の勾配、流速４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。
手順１４７
Figure 2009519902
 ＤＣＭ（１０ｍｌ）中に（Ｒ，Ｅ）−１−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−３−（１−（４−フルオロ−３−スチリルフェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）尿素（５０９ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、４−メチルモルホリンＮ−オキシド（１０４ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を加えた。生じた黄色溶液にオゾンの気泡を１０分間通した。反応溶媒を除去し、残渣をＩＳＣＯクロマトグラフィー（１２ｇのカラム、０〜３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、（Ｒ）−１−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−３−（１−（４−フルオロ−３−ホルミルフェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）尿素が無色の油状物（１０６ｍｇ、２３％の収率）として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 10.22 (s, 1 H), 8.06 (m, 1 H), 7.67 (dd, J=6.19, 2.65 Hz, 1 H), 7.16 (m, 4 H), 6.85 (m, 3 H), 6.69 (m, 3 H), 5.85 (m, 1 H), 5.40 (d, J=6.57 Hz, 1 H), 4.00 (m, 1 H), 2.90 (m, 2 H).
手順１４８
Figure 2009519902
 ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に（Ｒ）−１−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−３−（１−（４−フルオロ−３−ホルミルフェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）尿素（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨＭｅ2（０．００９ｍＬ）および１滴の酢酸を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いでＮａＣＮＢＨ3（２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ3およびＥｔＯＡｃの間で分配した。有機相を濃縮し、調製用ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｍｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ５ｕ Ｃ１８ Ａｘｉａカラム、２１×１００ｍｍ、０．１％のＴＦＡ／を含む１０％〜９０％のＨ2Ｏ／ＡＣＮ、２２０ｎｍで監視）によって精製して、（Ｒ）−１−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−３−（１−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−フルオロフェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）尿素（実施例３２８、８ｍｇ、４４％の収率）が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.28 (d, J=2.27 Hz, 1 H), 7.09 (m, 7 H), 6.88 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 6.63 (d, J=7.07 Hz, 2 H), 6.51 (br. s., 1 H), 5.88 (m, 1 H), 4.34 (d, J=12.63 Hz, 1 H), 4.10 (m, 2 H), 3.87 (m, 1 H), 3.31 (d, J=12.63 Hz, 2 H), 2.92 (m, 3 H), 2.74 (d, J=2.78 Hz, 3 H), 2.70 (d, J=3.28 Hz, 3 H), 2.46 (m, 2 H).
実施例３２９Ａ
Figure 2009519902
 （Ｓ）−４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル）−２−ヒドロキシブタンアミド
実施例３２９Ｂ
Figure 2009519902
 （Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル）−２−ヒドロキシブタンアミド
手順１４９
Figure 2009519902
 ピリジン（６ｍＬ）中に手順４に記載のように調製した（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）（４−フルオロフェニル）メタノン（８６０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液に塩酸ヒドロキシルアミン（８３０ｍｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で２時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶かし、１ＮのＨＣｌ（２×２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ（２０ｍＬ）で洗浄し、その後、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）（４−フルオロフェニル）メタノンオキシム（９１２ｍｇ、１００％の収率）が白色固形物として得られた。ＴＬＣ（３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により２つのスポット、すなわち（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）（４−フルオロフェニル）メタノンオキシムのシスおよびトランス異性体が示され、これらは分離しなかった。LCMS:保持時間=1.59分[M+H]302.1（２分間のＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×３０ｍｍ、２分間にわたって０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のアセトニトリル／Ｈ2Ｏで溶出；５ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。
手順１５０
Figure 2009519902
 ＥｔＯＨ（３ｍＬ）および濃ＮＨ4ＯＨ（１５ｍＬ）中に（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）（４−フルオロフェニル）メタノンオキシム（９０４ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に酢酸アンモニウム（１２０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加え、次いで亜鉛末（１．０５ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷まし、その後、濾過した。濾過した固形物を１０ＮのＮａＯＨ（１５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液をＥｔＯＡｃで抽出した（２×３０ｍＬ）。合わせた有機画分を飽和ＮａＣｌ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、その後、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）（４−フルオロフェニル）メタンアミン（８０４ｍｇ、９３％の収率）が透明無色の油状物として得られた。LCMS:保持時間=0.96分[M-NH2]271.0（２分間のＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×３０ｍｍ、２分間にわたって０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のアセトニトリル／Ｈ2Ｏで溶出；５ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）；NMR: 400MHz 1H (CDCl3) δ ppm 1.68 (bs, 2 H), 5.25 (s, 1 H), 7.03 (t, J=8.57 Hz, 2 H), 7.19 (d, J=7.91 Hz, 1 H), 7.29 - 7.35 (m, 3 H), 7.48 (s, 1 H).
手順１５１
Figure 2009519902
 ＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）中に（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）（４−フルオロフェニル）メタンアミン（３１５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、酢酸ギ酸無水物（３１４ｕＬ、２：１ｖ／ｖ比の無水酢酸およびギ酸を６０℃で２時間加熱することによって形成）を加えた。反応混合物を室温まで温め、０．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させる４０ｇのシリカゲルカラム上で精製して、Ｎ−（（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）（４−フルオロフェニル）メチル）ホルムアミド（３２７ｍｇ、９４％の収率）が透明な粘稠油状物として得られた。LCMS:保持時間=1.37分[M+H]316.1（２分間のＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×３０ｍｍ、２分間にわたって０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のアセトニトリル／Ｈ2Ｏで溶出；５ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）；NMR: 400MHz 1H (CDCl3) δ ppm 6.13 (bs, 1 H), 6.34 (d, J=7.47 Hz, 1 H), 7.05 - 7.20 (m, 5 H), 7.27 - 7.34 (m, 2 H), 8.35 (s, 1 H).
ＴＨＦ（５ｍＬ）中にＮ−（（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）（４−フルオロフェニル）メチル）ホルムアミド（３２７ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、Ｅｔ3Ｎ（０．７９ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）を加え、次いでオキシ塩化リン（０．１２５、１．３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで温め、１６時間撹拌した。反応混合物を氷水（２５ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ2Ｏで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、塩基性アルミナを通して濾過した。濾液を濃縮して、１−フルオロ−３−（（４−フルオロフェニル）（イソシアノ）メチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン（２６８ｍｇ、９３％の収率）が淡茶色油状物として得られた。LCMS:保持時間=1.71分[M-NC]271.0（２分間のＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×３０ｍｍ、２分間にわたって０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のアセトニトリル／Ｈ2Ｏで溶出；５ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）；ＩＲ ｖmaxｃｍ-1ニート：２１３９（Ｎ＝Ｃ）；NMR: 500MHz 1H (CDCl3) δ ppm 5.94 (s, 1 H), 7.12 (t, J=8.52 Hz, 2 H), 7.25 - 7.29 (m, 1 H), 7.30 - 7.35 (m, 3 H), 7.41 (s, 1 H).
手順１５２
Figure 2009519902
 トルエン（８ｍＬ）中に１−フルオロ−３−（（４−フルオロフェニル）（イソシアノ）メチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン（２３４ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の溶液に臭化テトラブチルアンモニウム（７５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（０．１８５ｍＬ、１．５６ｍｍｏｌ）を加え、次いで５０％のＫＯＨ（水溶液）（２．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を激しく３分間撹拌した。反応混合物を分液漏斗に移し、Ｈ2Ｏ（２．５ｍＬ）で洗浄した。有機画分をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、塩基性アルミナのパッドを通して濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をキラル調製用ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈカラム、２０×２５０ｍｍ、イソプロピルアルコール（１０％）およびヘプタンを用いた均一濃度の溶出、２０ｍＬ／分、２５４ｎｍで監視）によって精製して、（Ｒ）−１−フルオロ−３−（１−（４−フルオロフェニル）−１−イソシアノ−２−フェニルエチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン（保持時間＝６．２分間、１２８ｍｇ、４２％の収率）および（Ｓ）−１−フルオロ−３−（１−（４−フルオロフェニル）−１−イソシアノ−２−フェニルエチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン（保持時間＝７．８分間、１２８ｍｇ、４２％の収率）が透明無色の油状物として得られた。LCMS:保持時間=1.94分[M-NC]361.1（２分間のＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×３０ｍｍ、２分間にわたって０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のアセトニトリル／Ｈ2Ｏで溶出；５ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）；NMR: 400MHz 1H (CDCl3) δ ppm 3.61 (d, J=13.18 Hz, 1 H), 3.67 (d, J=13.18 Hz, 1 H), 6.83 (d, J=7.47 Hz, 2 H), 7.08 (t, J=8.57 Hz, 2 H), 7.17 - 7.34 (m, 8 H).
反応は、臭化テトラブチルアンモニウムの代わりにＮ−ベンジルシンコニニウムクロライドで置き換え、反応を０℃で１時間行うことによって、１６％ｅｅの（Ｒ）異性体で実施することができる。
手順１５３
Figure 2009519902
 ＭｅＯＨ（０．４ｍＬ）中に１−フルオロ−３−（１−（４−フルオロフェニル）−１−イソシアノ−２−フェニルエチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン（２０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中に４ＮのＨＣｌ（０．３ｍＬ）を加え、反応混合物を３分間撹拌した。反応溶媒を窒素流の下で蒸発させた。残渣を１ＮのＮａＯＨ（５ｍＬ）で希釈し、水性部分をＥｔ2Ｏで抽出した（３×５ｍＬ）。合わせた有機画分を飽和ＮａＣｌ（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて、１−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエタンアミン（１９ｍｇ、９７％の収率）が透明なガラスとして得られた。
手順１５４
Figure 2009519902
 ＣＨ2Ｃｌ2（０．１０ｍＬ）中に（Ｒ）−１−フルオロ−３−（１−（４−フルオロフェニル）−１−イソシアノ−２−フェニルエチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン（２２ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）の溶液に、３，３，３−トリフルオロプロパナール（０．０１０ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．０１８ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を加え、次いでトリフルオロ酢酸（０．００９ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４０℃で４時間加熱した。さらなる３，３，３−トリフルオロプロパナール（０．０１０ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、４０℃での加熱を２時間続けた。反応混合物を室温まで冷まし、溶媒を窒素流の下で除去した。残渣を４０％のＥｔ2Ｏ／ヘキサンで溶出させる調製用ＴＬＣプレートによって精製して、（Ｓ）−４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル）−２−ヒドロキシブタンアミド（実施例３２９Ａ、１１ｍｇ、３６％の収率）および（Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル）−２−ヒドロキシブタンアミド（実施例３２９Ｂ、１１ｍｇ、３６％の収率）が透明無色の油状物として得られた。（Ｓ）−４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル）−２−ヒドロキシブタンアミド（実施例３２９Ａ）：LCMS:保持時間=1.81分[M+H]518.2（２分間のＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×３０ｍｍ、２分間にわたって０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のアセトニトリル／Ｈ2Ｏで溶出；５ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）；NMR: 400MHz 1H (CDCl3) δ ppm 2.24 - 2.36 (m, 1 H) 2.81 - 2.91 (m, 2 H), 3.74 (d, J=13.18 Hz, 1 H), 3.99 (d, J=13.18 Hz, 1 H), 4.43 (dd, J=10.11, 3.52 Hz, 1 H), 6.60 (d, J=7.47 Hz, 2 H), 6.99 - 7.07 (m, 4 H), 7.12 - 7.28 (m, 6 H), 7.70 (s, 1 H).（Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル）−２−ヒドロキシブタンアミド（実施例３２９Ｂ）：LCMS:保持時間=1.82分[M+H]518.2（２分間のＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×３０ｍｍ、２分間にわたって０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のアセトニトリル／Ｈ2Ｏで溶出；５ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）；NMR: 400MHz 1H (CDCl3) δ ppm 2.23 - 2.35 (m, 1 H), 2.77 - 2.88 (m, 2 H), 3.73 (d, J=12.75 Hz, 1 H), 3.99 (d, J=12.74 Hz, 1 H), 4.45 (dd, J=8.35, 3.95 Hz, 1 H), 6.61 (d, J=7.47 Hz, 2 H), 6.98 - 7.04 (m, 4 H), 7.16 - 7.28 (m, 6 H), 7.69 (s, 1 H).（Ｓ）−４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル）−２−ヒドロキシブタンアミド（実施例３２９Ａ）および（Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル）−２−ヒドロキシブタンアミド（実施例３２９Ｂ）の立体化学を任意で割り当てた。
実施例３３０
Figure 2009519902
 Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル）−３−ヒドロキシブタンアミド
手順１５５
Figure 2009519902
 ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中に（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル）−３−オキソブタンアミド（実施例２５１、５１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＢＨ4（１０ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を調製用ＨＰＬＣ（Ａｘｉａ ｌｕｎａカラム、３０×１００ｍｍ、１０分間にわたって４０〜１００％のＭｅＯＨ／０．１％のＴＦＡを含むＨ2Ｏ、流速４０ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）によって精製して、Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル）−３−ヒドロキシブタンアミド（実施例３３０）が淡黄色油状物（２８ｍｇ、５５％の収率）として得られた。LCMS:保持時間=2.66分[M+H]512.2（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×５０ｍｍ、４分間にわたって０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.13 - 7.23 (3 H, m), 7.02 - 7.08 (2 H, m, J=4.96, 4.56, 4.56, 2.43, 2.43 Hz), 6.96 - 7.02 (2 H, m), 6.85 - 6.93 (4 H, m), 6.67 (2 H, d, J=7.07 Hz), 5.87 (1 H, t, J=2.78 Hz), 4.10 - 4.20 (1 H, m), 3.95 (1 H, dd, J=12.76, 10.74 Hz), 3.73 (1 H, dd, J=12.76, 10.74 Hz), 2.32 - 2.38 (2 H, m), 1.22 (3 H, d, J=6.32 Hz).
実施例３３１
Figure 2009519902
 （Ｒ）−Ｎ−（１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル）−２−（ヒドロキシイミノ）−３−オキソブタンアミド
手順１５６
Figure 2009519902
 酢酸（０．５ｍＬ）中に（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル）−３−オキソブタンアミド（実施例２５１、６２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ2Ｏ（０．５ｍＬ）中にＮａＮＯ2（２５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、Ｈ2Ｏ（１０ｍＬ）で希釈した。水性部分をＥｔＯＡｃで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル）−２−（ヒドロキシイミノ）−３−オキソブタンアミド（実施例３３１）が黄色固形物（６５ｍｇ、１００％の収率）として得られた。LCMS:保持時間=1.99分[M+H]539.4（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×３０ｍｍ、２分間にわたって０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；５ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 10.07 (1 H, s), 7.15 - 7.21 (2 H, m), 7.07 - 7.14 (7 H, m), 7.00 - 7.05 (4 H, m), 6.84 - 6.96 (6 H, m), 6.55 - 6.60 (2 H, m), 5.88 (1 H, t, J=2.78 Hz), 3.91 (1 H, d, J=13.14 Hz), 3.72 - 3.80 (1 H, m), 2.52 (3 H, s).
実施例３３２Ａ
Figure 2009519902
 （Ｓ）−４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル）−２−ヒドロキシブタンアミド
実施例３３２Ｂ
Figure 2009519902
 （Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル）−２−ヒドロキシブタンアミド
手順１５７
Figure 2009519902
 ＴＨＦ（０．２５ｍＬ）中に手順１４９、１５０、１５１および１５２に記載のように調製した（Ｓ）−１−フルオロ−３−（１−（４−フルオロフェニル）−１−イソシアノ−２−フェニルエチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン（２３ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）の溶液に、３，３，３−トリフルオロプロパナール（０．００６ｍＬ、０．０７１ｍｍｏｌ）および酢酸（０．００４ｍＬ、０．０７１ｍｍｏｌ）を加え、次いでＴＨＦ中に塩化亜鉛の０．５Ｍの溶液（０．１４２ｍＬ、０．０７１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５５℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温まで冷まし、その後、ＭｅＯＨ（２５ｕＬ）中に２５％のＮａＯＭｅの溶液を加え、反応混合物を４０℃で１８時間加熱した。反応混合物を室温まで冷まし、その後、１滴の酢酸を加え、溶媒を窒素流の下で除去した。残渣を２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させる調製用ＴＬＣプレートによって精製して、（Ｓ）−４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル）−２−ヒドロキシブタンアミド（実施例３３２Ａ、７ｍｇ、２２％の収率）および（Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル）−２−ヒドロキシブタンアミド（実施例３３２Ｂ、６ｍｇ、１８％の収率）が透明無色の油状物として得られた。（Ｓ）−４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル）−２−ヒドロキシブタンアミド（実施例３３２Ａ）：LCMS:保持時間=1.82分[M+H]518.2（２分間のＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×３０ｍｍ、２分間にわたって０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のアセトニトリル／Ｈ2Ｏで溶出；５ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）；NMR: 400MHz 1H (CDCl3) δ ppm 2.23 - 2.35 (m, 1 H) 2.77 - 2.88 (m, 2 H) 3.73 (d, J=12.75 Hz, 1 H) 3.99 (d, J=12.74 Hz, 1 H) 4.45 (dd, J=8.57, 4.17 Hz, 1 H) 6.61 (d, J=7.47 Hz, 2 H) 6.98 - 7.04 (m, 4 H) 7.16 - 7.28 (m, 6 H) 7.69 (s, 1 H).（Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル）−２−ヒドロキシブタンアミド（実施例３３２Ｂ）：LCMS:保持時間=1.81分[M+H]518.2（２分間のＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×３０ｍｍ、２分間にわたって０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のアセトニトリル／Ｈ2Ｏで溶出；５ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）；NMR: 400MHz 1H (CDCl3) δ ppm 2.23 - 2.34 (m, 1 H) 2.77 - 2.88 (m, 2 H) 3.73 (d, J=12.75 Hz, 1 H) 3.99 (d, J=12.74 Hz, 1 H) 4.44 - 4.47 (m, 1 H) 6.61 (d, J=7.47 Hz, 2 H) 6.98 - 7.07 (m, 4 H) 7.14 - 7.28 (m, 6 H) 7.69 (s, 1 H).（Ｓ）−４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル）−２−ヒドロキシブタンアミド（実施例３３２Ａ）および（Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル）−２−ヒドロキシブタンアミド（実施例３３２Ｂ）の立体化学を任意で割り当てた。
実施例３３３
Figure 2009519902
 １−（（Ｒ）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル）−３−（（Ｒ）−２−オキソシクロペンチル）尿素
実施例３３４
Figure 2009519902
 （Ｒ）−１−（１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル）−３−（５−オキソシクロペント−１−エニル）尿素
手順１５８
Figure 2009519902
 塩化オキサリルの溶液（ＣＨ2Ｃｌ2中に２Ｍ、１５０ｕＬ）に、−７８℃で、ＤＭＳＯ（４７ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、その後、ＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）中の１−（（Ｒ）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）尿素（実施例２４６、１１３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温まで温め、１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃおよびヘキサンを溶出溶媒として用いたＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、（Ｒ）−１−（１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル）−３−（５−オキソシクロペント−１−エニル）尿素（実施例３３３）が白色固形物（１５ｍｇ、１４％の収率）として、および１−（（Ｒ）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル）−３−（（Ｒ）−２−オキソシクロペンチル）尿素（実施例３３４）が白色固形物（６６ｍｇ、６０％の収率）として得られた。（Ｒ）−１−（１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル）−３−（５−オキソシクロペント−１−エニル）尿素：HPLC:保持時間=3.99分[M+H]551.09（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×５０ｍｍ、４分間にわたって０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.24 - 1.37 (m, 1 H), 1.36 - 1.58 (m, 1 H), 1.68 - 1.84 (m, 1 H), 1.84 - 2.00 (m, 2 H), 2.12 - 2.30 (m, 3 H), 2.48 - 2.73 (m, 1 H), 3.58 - 4.05 (m, 3 H), 5.35 - 5.52 (m, 1 H), 5.64 - 6.03 (m, 2 H), 6.62 - 6.78 (m, 2 H), 6.78 - 7.02 (m, 5 H), 7.04 - 7.23 (m, 5 H).１−（（Ｒ）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル）−３−（（Ｒ）−２−オキソシクロペンチル）尿素：HPLC:保持時間=4.09分[M+H]549.1（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×５０ｍｍ、４分間にわたって０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.84 - 1.94 (m, 2 H), 2.43 - 2.62 (m, 2 H) 3.92 (dd, 2 H) 5.82 (t, 1 H) 6.62 - 6.78 (m, 2 H) 6.79 - 6.88 (m, 1 H) 6.90 - 7.01 (m, 5 H), 7.01 - 7.15 (m, 3 H), 7.14 - 7.25 (m, 2 H), 7.62 - 7.74 (m, 1 H), 8.09 - 8.25 (m, 1 H).
実施例３３５
Figure 2009519902
 （Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−（１−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル）−２，２−ジヒドロキシプロパンアミド
手順１５９
Figure 2009519902
 ＣＨ2Ｃｌ2（０．７ｍＬ）中に手順４、１４９、１５０、１５１および１５２に記載のように調製した（Ｒ）−１−フルオロ−３−（１−（４−フルオロフェニル）−１−イソシアノ−２−フェニルエチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン（２６ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で、無水トリフルオロ酢酸（０．０６ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を−４０℃まで６時間にわたって温めた。Ｈ2Ｏ（５ｍＬ）を加えることによって反応混合物を反応停止させ、その後、室温まで温めた。混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し（３×５ｍＬ）、その後、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、揮発物を真空下で除去した。残渣を、０〜１００％のＥｔ2Ｏ／ヘキサンで溶出させるシリカゲル（４ｇ）を用いて精製して、（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−（１−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル）−２，２−ジヒドロキシプロパンアミド（実施例３３５、１１ｍｇ、３２％）が透明無色のガラスとして得られた。LCMS:保持時間=1.69分[M-H]518.0（２分間のＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×３０ｍｍ、２分間にわたって０．１％のＮＨ4Ａｃを含む１０〜９０％のアセトニトリル／Ｈ2Ｏで溶出；５ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）；NMR: 400MHz 1H (CDCl3) δ ppm 3.71 (d, J=13.18 Hz, 1 H) 3.92 (d, J=13.18 Hz, 1 H) 6.61 (d, J=7.47 Hz, 2 H) 6.98 - 7.06 (m, 4 H) 7.12 - 7.30 (m, 7 H).
実施例３３６
Figure 2009519902
 ２−アミノ−４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル）ブタンアミド
手順１６０
Figure 2009519902
 ＴＨＦ（０．７ｍＬ）中に手順４、１４９、１５０、１５１および１５２に記載のように調製した（Ｒ）−１−フルオロ−３−（１−（４−フルオロフェニル）−１−イソシアノ−２−フェニルエチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン（３５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、３，３，３−トリフルオロプロパナール（０．００８ｍＬ、０．０９５ｍｍｏｌ）、２，３，４，６−Ｏ−ピバロイル−β−Ｄ−ガラクトピラノシルアミン（４９ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）およびギ酸（０．００４ｍＬ、０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−２０℃まで冷却し、その後、ＴＨＦ中に塩化亜鉛の０．５Ｍの溶液（０．１９ｍＬ、０．０９５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で１６時間撹拌した。さらなる３，３，３−トリフルオロプロパナール（０．０１６ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）、２，３，４，６−Ｏ−ピバロイル−β−Ｄ−ガラクトピラノシルアミン（９８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ギ酸（０．００８ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）および塩化亜鉛溶液（０．３８ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温まで温め、３時間撹拌した。揮発物を真空下で除去し、残渣をＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）に溶かし、飽和ＮａＨＣＯ3（２×１０ｍＬ）およびＨ2Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄し、その後、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、揮発物を真空下で除去した。残渣を含むフラスコを氷浴中で冷却し、その後、メタノール中の飽和ＨＣｌ（２ｍＬ）を加え、反応混合物を０．５時間０℃で撹拌し、その後、室温で１．５時間撹拌した。Ｈ2Ｏ（０．５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）を加え、反応混合物を２４時間撹拌した。ほとんどのＭｅＯＨを窒素流の下で除去し、その後、反応混合物を１ＮのＮａＯＨ（５ｍＬ）で希釈し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した（３×５ｍＬ）。合わせた有機画分をＨ2Ｏ（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、揮発物を真空下で除去した。残渣を調製用ＨＰＬＣ（保持時間＝６．２分、Ａｘｉａ Ｌｕｎａ ５μ Ｃ１８ ３０×１００ｍｍカラムを使用、流速４０ｍＬ／分、１０分間にわたる。２０〜１００％の溶媒Ｂ。溶媒Ａ＝１０／９０／０．１％のＡＣＮ／Ｈ2Ｏ／ＴＦＡ。溶媒Ｂ＝９０／１０／０．１％）によって精製して、２−アミノ−４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル）ブタンアミドのトリフルオロ酢酸塩（実施例３３６、９ｍｇ、１５％の収率）が透明無色のガラスとして得られた。LCMS:保持時間=1.34分[M+H]517.2（２分間のＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×３０ｍｍ、２分間にわたって０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のアセトニトリル／Ｈ2Ｏで溶出；５ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）；NMR: 400MHz 1H (CD3Cl) δ ppm 2.59 - 2.70 (m, 1 H), 2.72 - 2.84 (m, 1 H), 3.93 - 4.03 (m, 2 H), 4.34 (dd, J=9.01, 3.73 Hz, 1 H), 6.68 - 6.72 (m, 2 H), 7.02 - 7.09 (m, 2 H), 7.11 - 7.22 (m, 3 H), 7.25 - 7.40 (m, 5 H).
実施例３３７
Figure 2009519902
 ２−アミノ−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−シクロプロポキシ−４−フルオロフェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ブタンアミド
手順１６１
Figure 2009519902
 ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中に手順１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４に記載のように調製した（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．５４５ｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液にＣｕ（ＯＡｃ）2（０．１８２ｇ、１ｍｍｏｌ）を加え、次いでピリジン（０．７９ｇ、１０ｍｍｏｌ）および２，４，６−トリビニル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリボリナン（ｔｒｉｏｘａｔｒｉｂｏｒｉａｎｅ）（０．１５９ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲空気下で終夜撹拌し、セライトプラグおよび中性アルミナを通して濾過した。固形物を酢酸エチルで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して、（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−フルオロ−３−（ビニルオキシ）フェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドがオフホワイト色泡沫（０．４９５ｇ、８７％の収率）として得られた。LCMS:保持時間=3.653分[M+H]572.2（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ５μカラム、４分間の勾配にわたる０．１％のトリフルオロ酢酸を含む１０〜９０％のアセトニトリル水溶液で溶出、２２０ｎＭで監視）。1H NMR (CDCl3) ppm 7.2-7.1 (m, 5 H) , 7.02 (d, J=6.2 Hz, 1 H), 6.89 ( d, J=6.2 Hz, 2 H), 6.82 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.68 (br, 2 H), 6.54 (dd, J=6.2 Hz, 13.6Hz, 1 H), 5.84 (t, J=52.7 Hz, 1 H), 4.62 (dd, J=2.2 Hz, 13.6 Hz, 1 H), 4.40 (dd, J=2.2Hz, 5.7 Hz, 1 H), 4.21 (s, 1 H), 3.95 (d, J=12.8 Hz, 1H), 3.55 (d, J=12.7 Hz, 1 H), 1.19 (s, 9 H).
Figure 2009519902
 オーブン乾燥した三叉２５ｍＬのＲＢフラスコに、窒素下で、ＣＨ2Ｃｌ2（３．５ｍＬ）およびヘキサン中に１Ｍのジエチル亜鉛の溶液（３．４３ｍＬ、３．４３ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコを氷浴中で冷却し、シリンジを介してＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）中にトリフルオロ酢酸（０．３９１ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。１５分間撹拌した後、ＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）中にジヨードメタン（０．９１８ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌し、次いでＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）中の（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−フルオロ−３−（ビニルオキシ）フェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．４９５ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで温め、４時間撹拌した。反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム、水、飽和ＮａＣｌで次々に洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、５〜７０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を溶出液として用いたＩＳＣＯによって精製して、（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−シクロプロポキシ−４−フルオロフェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドが白色泡沫（０．３４７ｇ、７１％の収率）として得られた。HPLC:保持時間=3.668分[M+H]586.3（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ５μカラム、４分間の勾配にわたる０．１％のトリフルオロ酢酸を含む１０〜９０％のアセトニトリル水溶液で溶出、２２０ｎｍで監視）。1H NMR (CDCl3) ppm 7.2-7.05 (m, 6 H), 6.91 (d, J=6.6 Hz, 2H), 6.83 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 6.71 (m, 2 H), 5.84 (t, J=53.1 Hz, 1 H), 4.21 (s, 1 H), 3.99 (d, J=12.3 Hz, 1 H), 3.62 (m, 1 H), 3.56 (d, J=12.8 Hz, 1 H), 1.22 ( s, 9 H), 0.72-0.65 (m, 4 H).
Figure 2009519902
 手順６、９０、９１および９２に従って、２−アミノ−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−シクロプロポキシ−４−フルオロフェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ブタンアミド（実施例３３７）を調製した。HPLC:保持時間=3.466分[M+H]705.3（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ５μカラム、４分間の勾配にわたる０．１％のトリフルオロ酢酸を含む１０〜９０％のアセトニトリル水溶液で溶出、２２０ｎＭで監視）。1H NMR(CD2Cl2) ppm 8.97 (s, 1 H), 7.14-6.5 (m, 11 H), 5.84 (t, J=53.1 Hz, 1 H), 3.79 (d, J=12.3Hz, 1 H), 3.67 (s, 1 H), 3.62 (d, J=13.1 Hz, 1 H), 3.52 (m, 1 H), 1.48 (br, 1 H), 0.55 (m, 4 H).
実施例３３８
Figure 2009519902
 （Ｒ）−Ｎ−（１−（３−シクロペンチル−４−フルオロフェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）−４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
手順１６２
Figure 2009519902
 ＴＨＦ（０．１Ｍ、０．５ｍＬ、０．０５ｍｍｏｌ）中に手順３、６２、５、６および７に記載のように調製した（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）−４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの溶液に、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン（４ｍｇ、０．００５４ｍｍｏｌ）およびトリシクロヘキシルホスフィン（トルエン中に１．０Ｍ、０．０５ｍＬ、０．０５ｍｍｏｌ）を加え、次いで臭化シクロペンチル亜鉛（ＴＨＦ中に０．５Ｍ、０．０４ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１００℃、マイクロ波照射下で１５分間加熱した。反応混合物を冷却し、シリカプラグを通して濾過した。固形物をＴＨＦ（２ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をメタノール（１ｍＬ）に溶かし、調製用ＨＰＬＣ（保持時間＝１４．８９分、Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ １９×１００ｍｍ、１２分間にわたって０．１％のＴＦＡを含む１８〜９０％のＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ、および９０％でさらに８分間で溶出；２０ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）によって精製して、（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−シクロペンチル−４−フルオロフェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）−４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（実施例３３８）が無色のガム（１３ｍｇ、１９％の収率）として得られた。LCMS:保持時間=4.56分[M+H]684.3（４分間 Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｓ５ Ｃ１８カラム、４．６×５０ｍｍ、４分間にわたって０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。1H NMR (500 MHz, CD3Cl) δ ppm 7.90 (1 H, d, J=6.60 Hz), 7.84 (1 H, dd, J=8.25, 4.40 Hz), 7.28 (1 H, t, J=9.07 Hz), 7.23 (1 H, t, J=7.42 Hz), 7.16 (2 H, t, J=7.42 Hz), 7.01 - 7.05 (2 H, m), 6.92 - 6.96 (2 H, m), 6.86 (1 H, dd, J=6.60, 2.75 Hz), 6.79 - 6.82 (1 H, m), 6.69 (2 H, d, J=7.15 Hz), 6.65 (1 H, s), 5.75-5.98 (1 H, t), 4.12 (1 H, d, J=13.20 Hz), 3.66 (1 H, d, J=13.20 Hz), 3.14 - 3.21 (1 H, m), 1.94 - 2.03 (2 H, m), 1.62 - 1.72 (4 H, m), 1.43 - 1.48 (1 H, m), 1.36 - 1.42 (1 H, m).
実施例３３９
Figure 2009519902
 （Ｒ）−メチル２−（２−フルオロ−５−（１−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−フェニル−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）エチル）フェノキシ）−２−メチルプロパノエート
手順１６３
Figure 2009519902
 ＤＭＦ（１ｍＬ）中に実施例２６４に記載のように調製した（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−１−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−フェニルエチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドベンズアミド（２２６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−２−メチルプロパン酸メチル（０．１０ｍＬ）およびＫ2ＣＯ3（３２６ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）の溶液を、１８０℃、マイクロ波条件下で１２００秒間加熱した。反応混合物を冷まし、ＥｔＯＡｃで希釈し、有機層をＨ2Ｏ（２×）、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、（Ｒ）−メチル２−（２−フルオロ−５−（１−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−フェニル−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）エチル）フェノキシ）−２−メチルプロパノエート（実施例２７３、７６ｍｇ、収率：２９％）が得られた。LCMS:保持時間=2.26分[M+H]666.4（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×３０ｍｍ、２分間にわたって０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；５ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。
実施例３４０
Figure 2009519902
 （Ｒ）−Ｎ−（１−（３−（ベンジルアミノ）−４−フルオロフェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）−４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
手順１６４
Figure 2009519902
 ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中に手順６２に記載のように調製した（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−フェニル）メタノン（１１０ｍｇ、０．２７ｍｏｌ）の溶液に、室温で、ベンジルアミン（４３μＬ、０．４ｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（５ｍｇ、０．０３ｍｏｌ）、Ｌ−プロリン（２３ｍｇ、０．０５ｍｏｌ）、および炭酸カリウム（５５ｍｇ、０．４ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を脱気し、４時間７０℃で加熱した。室温まで冷却後、反応混合物を水およびＥｔＯＡｃの間で分配した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＩＳＣＯクロマトグラフィー（４ｇのカラム、０〜３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、（３−（ベンジルアミノ）−４−フルオロフェニル）（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）メタノネアが透明無色の油状物（９５ｍｇ、８１％の収率）として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.90 (dd, J=6.57, 2.02 Hz, 1 H), 7.79 (m, 1 H), 7.27 (m, 10 H), 6.95 (m, 3 H), 6.87 (dd, J=8.59, 2.53 Hz, 1 H), 6.73 (d, J=7.07 Hz, 2 H), 6.54 (m, 2 H), 5.87 (m, 1 H), 4.40 (s, 2 H), 3.75 (d, J=13.14 Hz, 1 H).
Figure 2009519902
 手順５、６および７に記載の方法を用いて、（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−（ベンジルアミノ）−４−フルオロフェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）−４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（実施例３４０）を白色固形物（８ｍｇ、５９％の収率）として調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.90 (dd, J=6.57, 2.02 Hz, 1 H), 7.79 (m, 1 H), 7.27 (m, 10 H), 6.95 (m, 3 H), 6.87 (dd, J=8.59, 2.53 Hz, 1 H), 6.73 (d, J=7.07 Hz, 2 H), 6.54 (m, 2 H), 5.87 (m, 1 H), 4.40 (s, 2 H), 3.75 (d, J=13.14 Hz, 1 H).
実施例３４１
Figure 2009519902
 （Ｒ，Ｅ）−メチル３−（２−フルオロ−５−（１−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）フェニル）アクリレート
手順１６５
Figure 2009519902
 ＤＭＦ（５ｍＬ）中に手順３、６２、５および６に記載のように調製した（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−フェニル）−２−フェニルエチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（５００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、メチルアクリレート（０．７４ｍＬ、８．２２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（７５ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）、トリ−ｔ−ブチルホスフィン（８９μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（５３６ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をアルゴンで脱気し、１００℃で４時間加熱した。反応混合物を水中に注ぎ、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＩＳＣＯクロマトグラフィー（４ｇのカラム、０〜４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、（Ｅ）−メチル３−（５−（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）−２−フルオロフェニル）アクリレートが白色泡沫（４８５ｍｇ、９６％の収率）として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.77 (d, J=16.42 Hz, 1 H), 7.59 (dd, J=6.69, 2.15 Hz, 1 H), 7.41 (m, 1 H), 7.16 (m, 4 H), 6.94 (dd, J=7.33, 1.77 Hz, 2 H), 6.86 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 6.73 (t, J=4.93 Hz, 2 H), 6.53 (d, J=16.17 Hz, 1 H), 5.88 (m, 1 H), 4.29 (s, 1 H), 4.03 (d, J=12.38 Hz, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 3.62 (d, J=12.38 Hz, 1 H), 1.24 (m, 9 H).
Figure 2009519902
 手順６および７に記載の方法を用いて、（Ｒ，Ｅ）−メチル３−（２−フルオロ−５−（１−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）フェニル）アクリレート（実施例３４１）を白色固形物として調製した。LCMS:保持時間=4.46分[M+H+60]781（Ｐｈｅｍｏｎｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８、５０×４．６ｍｍ、４分間の勾配、０．１％ＴＦＡを含む１０５〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出、２２０ｎｍで監視）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.92 (m, 1 H), 7.83 (m, 1 H), 7.69 (d, J=16.42 Hz, 1 H), 7.28 (m, 3 H), 7.18 (m, 2 H), 7.09 (t, J=9.35 Hz, 1 H), 6.94 (m, 3 H), 6.72 (m, 3 H), 6.51 (m, 1 H), 6.42 (d, J=16.42 Hz, 1 H), 6.42 (d, J=16.42 Hz, 1 H), ), 5.88 (m, 1 H), 3.95 (d, J=14.91 Hz, 1 H), 3.82 (m, 4 H).
実施例３４２
Figure 2009519902
 ３−アミノ−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル）ブタンアミド
手順１６６
Figure 2009519902
 ＣＨ3ＣＮ（１ｍＬ）中に（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル）−３−オキソブタミド（実施例２５１、２７ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）の溶液にＣｂｚ−ＮＨ2（２４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加え、次いでトリエチルシラン（０．５ｍＬ、３ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（０．４ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をＣＨ3ＯＨ（１ｍＬ）およびＣＨＣｌ3（１ｍＬ）の混合物に溶かし、１０重量％のＰｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を加えた。反応混合物をＨ2下で１６時間撹拌し、固形物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を調製用ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ａｘｉａ、５ｕ ３０×１００、０．１％のＴＦＡを含む１０％〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出、勾配時間１０分間、流速４０ｍｌ／分、２２０ｎｍで監視）によって精製して、３−アミノ−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル）ブタンアミド（実施例３４２、５ｍｇ、１９％の収率）が得られた。HPLC:保持時間=3.28分[M+H]511.3（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×５０ｍｍ、４分間にわたって０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.15 - 7.24, m, 3 H; 6.97 - 7.10, m, 4 H; 6.83 - 6.92, m, 3 H; 6.60 - 6.64, m, 3 H; 5.73 - 6.60, t, J = 54, 3.81 - 3.91, m, 1 H; 3.67 - 3.76, m, 1 H; 3.59, m, 1 H; 2.70, m, 2 H; 1.31, m, 3 H.
実施例３４３
Figure 2009519902
 （Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）−４−オキソアゼチジン−２−カルボキサミド
手順１６７
Figure 2009519902
 ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中に（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−４−オキソアゼチジン−２−カルボン酸（１２６ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液にトリホスゲン（５４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を５分間、室温で撹拌し、次いで２，４，６−トリメチルピリジン（２０３μＬ、１．５４ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（０．６ｍＬ）中に手順３、６２、５および６に記載のように調製した（Ｒ）−１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエタンアミン（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液、ならびにＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２６８μＬ、１．５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４０分間撹拌した。水（１０ｍＬ）を加え、反応混合物をジクロロメタンで抽出し（３×１５ｍＬ）、合わせた有機層を２Ｎの炭酸カリウムで洗浄し、その後、飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘカラム、４．２ｇ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製して、（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）−４−オキソアゼチジン−２−カルボキサミド（実施例３４３、４１ｍｇ、５５％の収率）が得られた。LCMS:保持時間=4.18分[M+H]667.1（Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ、Ｌｕｎａ Ｃ１８、４．６×５０ｍｍ、０．１％のＴＦＡを含む１０％〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ、流速４ｍＬ／分、４分間の勾配、２２０ｎｍで監視）；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm -0.04 (s, 3 H), 0.24 (s, 3 H), 0.91 (s, 9 H), 2.79 (dd, J=15.4, 2.7 Hz, 1 H), 3.32 (dd, J=15.4, 6.6 Hz, 1 H), 3.79 - 3.85 (m, 1 H), 3.86 - 3.90 (m, 2 H), 3.91 (s, 3 H), 5.87 (none, 2 H), 6.59 (s, 1 H), 6.64 (d, J=7.1 Hz, 2 H), 6.75 (s, 1 H), 6.80 (d, J=9.3 Hz, 1 H), 6.87 - 6.94 (m, 4 H), 7.15 (t, J=7.4 Hz, 2 H), 7.20 (d, J=7.1 Hz, 1 H).
実施例３４４
Figure 2009519902
 （（Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ−（１−（４−フルオロ−３−（ヒドラジンカルボニル）フェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
手順１６８
Figure 2009519902
 ジクロロメタン（１ｍＬ）中に手順３、６２、５、６、７、５６、５７および２３に記載のように調製した（Ｒ）−２−フルオロ−５−（１−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）安息香酸（３０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）の溶液にヒドロキシベンゾトリアゾール（８ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を加え、次いでＥＤＣＩ（１１ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１５分間、室温で撹拌し、その後、ヒドラジン水和物を（３μＬ、０．００１ｍｍｏｌ）加え、反応混合物をさらに１５分間撹拌した。反応混合物をＩＳＣＯカートリッジ（４ｇのカラム）に載せ、ヘキサン中に０〜１００％のＥｔＯＡｃで溶出させて、（Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ−（１−（４−フルオロ−３−（ヒドラジンカルボニル）フェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（実施例３４４、２５ｍｇ、８１％の収率）が白色固形物として得られた。LCMS:保持時間=1.78分[M+H]674（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ＲＰ−１８ｅカラム、４．６×１００ｍｍ、２分間にわたって０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＡＣＮ／Ｈ2Ｏで溶出、５ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。
実施例３４５
Figure 2009519902
 （Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ−（１−（４−フルオロ−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
手順１６９
Figure 2009519902
 オルトギ酸トリメチル（１ｍＬ）中に（Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ−（１−（４−フルオロ−３−（ヒドラジンカルボニル）フェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（実施例３４４、３５ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＩＳＣＯクロマトグラフィー（４ｇのカラム、ヘキサン中に０〜１００％のＥｔＯＡｃで溶出）によって精製して、（Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ−（１−（４−フルオロ−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（実施例３４５、１６ｍｇ、４５％の収率）が白色固形物として得られた。LCMS保持時間=2.06分[M+H]698（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ＲＰ−１８ｅカラム、４．６×１００ｍｍ、２分間にわたって０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＡＣＮ／Ｈ2Ｏで溶出；５ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。
実施例３４６
Figure 2009519902
 （Ｒ）−１−（１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−１−（４−ホルミルフェニル）−２−フェニルエチル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）尿素
手順１７０
Figure 2009519902
 メタノール（２ｍＬ）中に手順３、４、５、６、２５および５６に記載のように調製した（Ｒ）−１−（１−（４−シアノフェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）尿素（５９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化コバルト六水和物（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、次いで水素化ホウ素ナトリウム（４０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２１時間、室温で撹拌し、その後、塩酸（１．０Ｍ、２ｍＬ）を加えることによって反応停止させた。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇのシリカゲル、０〜１００％の酢酸エチル／ヘキサン、１１分間にわたる勾配、流速３０ｍＬ／分）によって精製し、その後、さらに調製用ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｏｎｙｘ Ｍｏｎｏｌｉｔｈｉｃ １０×１００ｍｍカラム；１０〜９０％のアセトニトリル／０．１％のトリフルオロ酢酸を含む水、５分間にわたる勾配、２５ｍＬ／分）によって精製して、（Ｒ）−１−（１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−１−（４−ホルミルフェニル）−２−フェニルエチル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）尿素（実施例３４６）が白色固形物（２ｍｇ、３％の収率）として得られた。LCMS:保持時間=1.07分[M+H]561（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ １８ｅ ４．６×１００ｍｍカラム、５０〜９０％のメタノール／０．１％のトリフルオロ酢酸を含む水、２分間にわたる勾配、５ｍＬ／分）；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 10.00 (1 H, s), 7.84 (2 H, d, J=8.24 Hz), 7.41 (2 H, d, J=8.79 Hz), 7.1 - 7.20 (5 H, m), 6.90 (3 H, m), 6.70 (2 H, d, J=7.15 Hz), 5.88 (1 H, tt, JHH=2.75 Hz, JHF=53 Hz), 5.16 (1 H, s), 4.88 (1 H, t, J=6.32 Hz), 3.79 (2 H, ddd, J=15.67, 9.07, 8.79 Hz).
実施例３４７
Figure 2009519902
 （Ｒ）−Ｎ−（１−（３−シクロプロポキシ−４−フルオロフェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）オキサゾール−４−カルボキサミド
手順１７１
Figure 2009519902
 ＣＨ2Ｃｌ2（０．５ｍＬ）中に手順１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１６１に記載のように調製した（Ｒ）−１−（３−シクロプロポキシ−４−フルオロフェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエタンアミン（２４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、２−メチル−５−（トリフルオロメチル）−オキサゾール−４−カルボン酸（１２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加え、次いでＰｙＢｒＯＰ（２８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびｉＰｒ2ＮＥｔ（９ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で７２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を調製用ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ５μ、３０×１００ｍｍ、０．１％のＴＦＡを含む１０％〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出、勾配時間１０分間、流速４０ｍＬ／分）によって精製して、（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−シクロプロポキシ−４−フルオロフェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）オキサゾール−４−カルボキサミド（実施例３４７）が白色固形物（２３ｍｇ、７０％の収率）として得られた。HPLC:保持時間=2.18分[M+H]659.5（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×５０ｍｍ、２分間にわたって０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；５ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.79, s, 1 H; 7.10 - 7.20, m, 3 H; 6.90 - 7.03, m, 5 H; 6.70, s, 1 H; 6.68, s, 1 H; 6.55 - 6.58, m, 1 H; 5.74 - 6.00, t, J = 52; 4.15, 4.19, d, J = 16, 1 H; 3.66 - 3.69, d, J = 12, 1 H; 3.51 - 3.54, m, 1 H; 0.73 - 0.80, m, 1 H; 0.61 - 0.69, m, 2 H; 0.55 - 0.60, m, 1 H.
実施例３４８
Figure 2009519902
 （Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ−（１−（４−フルオロ−３−イソプロポキシフェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）エチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
手順１７２
Figure 2009519902
 ピリジン（１．５ｍＬ）中に手順３、４、５９および６８に記載のように調製した（４−フルオロ−３−イソプロポキシフェニル）（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）メタノン（２０７ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の溶液に塩酸ヒドロキシルアミン（１９２ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で２時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶かした。有機部分を１ＮのＨＣｌ（２×２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ（２０ｍＬ）で洗浄し、その後、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＩＳＣＯ（４０ｇのシリカゲルカラム、３０分間にわたって０〜３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、（４−フルオロ−３−イソプロポキシフェニル）（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）メタノンオキシム（２１６ｍｇ、７７％の収率）が無色の油状物として得られた。LCMS:保持時間=2.13分[M+H]408.2（２分間のＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×３０ｍｍ、２分間にわたって０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；５ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。
手順１７３
Figure 2009519902
 ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）および濃ＮＨ4ＯＨ（５０ｍＬ）中に（４−フルオロ−３−イソプロポキシフェニル）（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）メタノンオキシム（３．５ｇ、８．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に酢酸アンモニウム（７５４ｍｇ、１９．８ｍｍｏｌ）を加え、次いで亜鉛末（３．２ｇ、４９．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷まし、その後、セライトを通して濾過した。固形物を１ＮのＮａＯＨ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を抽出し、濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃおよび水の間で分配した。有機層を分離し、１ＮのＮａＯＨ（１５ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（４−フルオロ−３−イソプロポキシフェニル）（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）メタンアミン（２．８ｇ、８３％の収率）が薄黄色油状物として得られた。LCMS:保持時間=1.76分[M-NH2]377.1（２分間のＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×３０ｍｍ、２分間にわたって０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；５ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.97 - 7.09 (4 H, m), 6.81 - 6.89 (2 H, m), 5.76-6.03 (1 H, m), 5.14 (1 H, s), 4.52 (1 H, ddd, J=11.97, 6.15, 6.04 Hz), 1.73 (2 H, bs), 1.29 - 1.36 ( 6 H, m).
手順１７４
Figure 2009519902
 ＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍＬ）中に（４−フルオロ−３−イソプロポキシフェニル）（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）メタンアミン（２．８ｇ、７．１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、酢酸ギ酸無水物（２．８ｍＬ、２：１ｖ／ｖ比の無水酢酸およびギ酸を６０℃で２時間加熱することによって形成）を加えた。反応混合物を室温まで温め、０．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＩＳＣＯ（１２０ｇのシリカゲルカラム、６０分間にわたって０〜６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配）によって精製して、Ｎ−（（４−フルオロ−３−イソプロポキシフェニル）（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）メチル）ホルムアミド（２．５６ｇ、８５％の収率）が無色の油状物として得られた。LCMS:保持時間=1.99分[M+H]422.0（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ４．６×３０ｍｍカラム、０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出、２分間の勾配、流速５ｍＬ／分、波長２２０ｎｍ）。ＴＨＦ（２ｍＬ）中にＮ−（（４−フルオロ−３−イソプロポキシフェニル）（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）メチル）ホルムアミド（２２５ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、Ｅｔ3Ｎ（０．４ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）を加え、次いでオキシ塩化リン（７４μＬ、０．８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで温め、４時間撹拌した。反応混合物を氷水（１５ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ2Ｏで抽出した（３×１５ｍＬ）。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ（２０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＩＳＣＯ（１２ｇのシリカゲルカラム、３０分間にわたって０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、１−フルオロ−４−（（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）（イソシアノ）メチル）−２−イソプロポキシベンゼン（１４３ｍｇ、６７％の収率）が淡黄色油状物として得られた。LCMS:保持時間=2.13分[M-NC]377（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ４．６×３０ｍｍカラム、０．％ＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出、２分間の勾配、流速５ｍＬ／分、波長２２０ｎｍ）；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.07 - 7.13 (1 H, m), 6.91 - 7.03 (4 H, m), 6.84-6.86 (1 H, m), 5.78-6.04 (1 H, m), 5.82 (1 H, s), 4.54 (1 H, ddd, J=11.97, 6.15, 6.04 Hz), 1.35 (6 H, t, J=5.05 Hz).
手順１７５
Figure 2009519902
 トルエン（２ｍＬ）中に１−フルオロ−４−（（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）（イソシアノ）メチル）−２−イソプロポキシベンゼン（８１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に臭化テトラブチルアンモニウム（１９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、次いで５０％のＫＯＨ（水溶液）（６５０μＬ）を加えた。反応混合物を激しく３分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、飽和ＮａＣｌ（２ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＩＳＣＯ（１２ｇのシリカゲルカラム、３５分間にわたって０〜４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、ラセミ体（±）−メチル４−（２−（４−フルオロ−３−イソプロポキシフェニル）−２−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−イソシアノエチル）ベンゾエートが無色のフィルム（８７ｍｇ、７９％の収率）として得られた。LCMS保持時間=2.24分[M-NC]525.1（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ４．６×３０ｍｍカラム、０．％ＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出、２分間の勾配、流速５ｍＬ／分、波長２２０ｎｍ）；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.87 (2 H, d, J=7.47 Hz), 7.08 (1 H, t, J=9.67 Hz), 6.93 - 6.99 (5 H, m), 6.87 (2 H, d, J=6.59 Hz), 5.76-6.03 (1 H, m), 4.40 - 4.46 (1 H, m), 3.90 (3 H, s), 3.65 (2 H, s), 1.27 (6 H, dd, J=17.58, 5.71 Hz).
イソプロピルアルコール中に（±）−メチル４−（２−（４−フルオロ−３−イソプロポキシフェニル）−２−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−イソシアノエチル）ベンゾエート（８７ｍｇ）の溶液を、キラル調製用ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤカラム、５×５０ｃｍ、１０％のＩＰＡ／ヘプタンを用いた均一濃度の溶出、５０ｍＬ／分、２５４ｎｍで監視）に供して、（Ｒ）−メチル４−（２−（４−フルオロ−３−イソプロポキシフェニル）−２−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−イソシアノエチル）ベンゾエート（３５ｍｇ）（キラル分析用ＨＰＬＣ：保持時間＝８．９分、ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ ４．６×２５０ｍｍカラム、１０％のＩＰＡ／ヘプタンを用いた均一濃度の溶出）および（Ｓ）−メチル４−（２−（４−フルオロ−３−イソプロポキシフェニル）−２−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−イソシアノエチル）ベンゾエート（３８ｍｇ）（キラル分析用ＨＰＬＣ：保持時間＝６．３分、ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ ４．６×２５０ｍｍカラム、１０％のＩＰＡ／ヘプタンを用いた均一濃度の溶出）が透明無色の油状物として得られた。
手順１７６
Figure 2009519902
 ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に（Ｒ）−メチル４−（２−（４−フルオロ−３−イソプロポキシフェニル）−２−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−イソシアノエチル）ベンゾエート（１２０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中に４ＮのＨＣｌ（０．５ｍＬ）を加え、反応混合物を３分間撹拌した。反応溶媒を窒素流の下で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、（Ｒ）−メチル４−（２−アミノ−２−（４−フルオロ−３−イソプロポキシフェニル）−２−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）エチル）ベンゾエート（１０３ｍｇ、８６％の収率）が透明なガラスとして得られた。LCMS:保持時間=1.87分[M-NH2]525.1（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ４．６×３０ｍｍカラム、０．％ＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出、２分間の勾配、流速５ｍＬ／分、波長２２０ｎｍ）。
手順１７７
Figure 2009519902
 ＴＨＦ（２ｍＬ）中に（Ｒ）−メチル４−（２−アミノ−２−（４−フルオロ−３−イソプロポキシフェニル）−２−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）エチル）ベンゾエート（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に炭酸水素ナトリウム（３０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＩＳＣＯ（４ｇのシリカゲルカラム、３０分間にわたって０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、（Ｒ）−メチル４−（２−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−２−（４−フルオロ−３−イソプロポキシフェニル）−２−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）エチル）ベンゾエート（５３ｍｇ、７９％の収率）が無色のフィルムとして得られた。LCMS:保持時間=2.28分[M+H]731.9（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ４．６×３０ｍｍカラム、０．％ＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出、２分間の勾配、流速５ｍＬ／分、波長２２０ｎｍ）；ＨＰＬＣ：保持時間＝４．２８分（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ４．６×５０ｍｍカラム、０．２％のＰＰＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出、流速４ｍＬ／分、波長２２０ｎｍ）；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.95 (1 H, d, J=4.83 Hz), 7.81-7.84 (3 H, m), 7.28 - 7.32 (1 H, m), 6.94 - 7.04 (4 H, m), 6.77-6.79 (2 H, m), 6.53 - 6.63 (3 H, m), 5.77-6.01 (1 H, m), , 4.30 - 4.35 (1 H, m), 4.25 (1 H, d, J=12.74 Hz), 3.89 (3 H, s), 3.78 (1 H, d, J=12.74 Hz), 1.28 (3 H, d, J=6.15 Hz), 1.21 (3 H, d, J=6.15 Hz).
Figure 2009519902
 ＴＨＦ（２ｍＬ）中に（Ｒ）−メチル４−（２−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−２−（４−フルオロ−３−イソプロポキシフェニル）−２−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）エチル）ベンゾエート（２０ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で、トリエチル水素化ホウ素リチウムの溶液（ＴＨＦ中に１．０Ｍ、０．５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−７８℃で１．５時間撹拌した。１ＮのＮａＯＨ（１ｍＬ）を加えることによって反応を停止させ、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈した。有機部分を飽和ＮａＣｌ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を調製用ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｓｕｎｆｉｒｅ ５μ Ｃ１８ ３０×１００ｍｍカラム、０．１％のＴＦＡを含む２０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出、１０分間の勾配、流速４０ｍＬ／分、波長２２０ｎｍ）によって精製して、（Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ−（１−（４−フルオロ−３−イソプロポキシフェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）エチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（実施例３４８、１３ｍｇ、７８％の収率）が無色のフィルムとして得られた。LCMS:保持時間=2.17分[M+H]704.1（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ４．６×３０ｍｍカラム、０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出、２分間の勾配、流速５ｍＬ／分、波長２２０ｎｍ）；ＨＰＬＣ：保持時間＝４．０分（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ４．６×５０ｍｍカラム、０．２％のＰＰＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出、流速４ｍＬ／分、波長２２０ｎｍ）；1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ ppm 7.91 (1 H, d, J=6.59 Hz), 7.85-7.87 (1 H, m) 7.26 - 7.31 (1 H, m), 7.16 (2 H, d, J=7.91 Hz), 6.93-7.05 (4 H, m), 6.68 - 6.73 (3 H, m), 6.60 - 6.66 (2 H, m), 5.75-6.01 (1 H, m), 4.64 (3 H, s), 4.35 (1 H, m), 4.06 (1 H, d, J=13.2 Hz), 3.74 (1 H, d, J=13.2 Hz ), 1.29 (3 H, d, J=6.15 Hz), 1.26 (1 H, s), 1.23 (3 H, d, J=6.15 Hz).
実施例２７３は、以下に記載の代替手順によって調製することもできる。
手順１７８
Figure 2009519902
 機械撹拌機、冷却管、温度調節器およびＮ2吸入口を備えた、Ｎ2をフラッシュした２Ｌの四叉フラスコに、カリウムトリメチルシラノレート（２２５．０ｇ、１．７５ｍｏｌ、技術的精製９０％）、１−ブロモ−３，５−ジフルオロベンゼン（９６．５ｇ、０．５ｍｏｌ）およびジグリム（３００ｍＬ）を加えた。反応混合物を１２０℃までＮ2下で５時間加熱した。室温まで冷却後、加熱マントルを氷浴で置き換えた。反応温度を３０℃未満に保ちながら、３ＮのＨＣｌ溶液（６００ｍＬ）で反応混合物を酸性化した。ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１Ｌ）を加え、生じた混合物を２０℃未満で３０分間撹拌し、その後、５Ｌの分液漏斗に移した。有機層を分離し、水（３×５００ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ（５００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗赤色固形物（１４５．０ｇ）が得られた。その後、粗物質を５２〜５５℃／０．１ｍｍＨｇで蒸留して、３−ブロモ−５−フルオロフェノールがわずかに黄色の油状物（８８．０ｇ、９２％の収率）として得られた。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.34 (s, H), 6.47-6.52 (m, 1H), 6.77-6.83 (m, 2 H).
Figure 2009519902
 温度調節器、機械撹拌機、冷却管およびＮ2吸入口を備えた、火力乾燥した１Ｌの３叉丸底フラスコに、３−ブロモ−５−フルオロフェノール（５７．３ｇ、３００ｍｍｏｌ）、１，２−ジブロモ−１，１’，２，２’−テトラフルオロエタン（１５６．０ｇ、６００ｍｍｏｌ）、乾燥ＤＭＳＯ（３００ｍＬ）およびＣｓ2ＣＯ3（１４６．６ｇ、４５０ｍｍｏｌ）をＮ2下で入れた。反応混合物を５０℃まで５時間加熱した。室温まで冷却後、水（３００ｍＬ）およびヘキサン（３００ｍＬ）を加えた。生じた混合物を室温で３０分間撹拌した。有機相を分離し、水層をヘキサンで抽出した（３００ｍＬ）。合わせた有機抽出物を水（５００ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ（５００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、５％の１−ブロモ−３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）ベンゼン（５．２ｇ）を含む１−ブロモ−３−（２−ブロモ−１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−５−フルオロベンゼン（１０４．２ｇ、９４％の収率）が得られた。１−ブロモ−３−（２−ブロモ−１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−５−フルオロベンゼン：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.91-6.94 (m, 1H), 7.18-7.23 (m, 2 H).
Figure 2009519902
 温度調節器、機械撹拌機、およびＮ2吸入口を備えた１Ｌの四叉丸底フラスコに、１−ブロモ−３−（２−ブロモ−１，１，２，２，−テトラフルオロ−エトキシ）−５−フルオロベンゼン（１０４．０ｇ、２８１ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）ベンゼン（５．２ｇ、１８ｍｍｏｌ）、酢酸（３００ｍＬ）の粗混合物を加えた。その後、反応混合物を５０℃まで加熱した。亜鉛末（９１．９ｇ、１．４０５ｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応混合物を５０℃で１時間撹拌し、室温まで冷ました。水（３００ｍＬ）およびヘキサン（３００ｍＬ）を加えた。生じた混合物を室温で３０分間撹拌した。有機相を分離し、水層をヘキサンで抽出した（２×３００ｍＬ）。合わせた有機抽出物を水（５００ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ（５００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、１−ブロモ−３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）ベンゼンがわずかに黄色の液状物（７１ｇ、８７％の収率）として得られた。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 5.87 (tt, J = 52.7 and 2.9 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.16-7.18 (m, 2 H).
１−ブロモ−３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）ベンゼンは、０．６ｍｍＨｇ、４７〜４８℃（浴は７７〜１００℃）で蒸留して無色の油状物にし得る。
Figure 2009519902
 ジエチルエーテル（１０ｍＬ）中に手順Ｎに記載のように調製した１−ブロモ−３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）ベンゼン（１．００ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、−７２℃で、２．５Ｍのｎ−ＢｕＬｉ（１．３７ｍＬ、３．４４ｍｍｏｌ）を滴下した。添加が完了した後、反応混合物を１５分間−７２℃で撹拌し、その後、反応混合物の温度を−５２℃未満に維持しながら４−フルオロ−３−メトキシベンズアルデヒド（０．５３ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３時間−７２℃で撹拌した。１ＮのＨＣｌを加えることによって反応混合物を反応停止させ、水性部分をＥｔＯＡｃで抽出した（２×）。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を溶出液として用いたＩＳＣＯによって精製して、（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）メタノール（０．８３ｇ、６６％の収率）が得られた。HPLC:保持時間=3.85分（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ５μカラム、４分間の勾配にわたる０．１％のリン酸を含む１０〜９０％のメタノール水溶液で溶出、流速４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）；1H NMR (CDCl3): 7.05 - 6.8 (m, 6 H), 5.87 (tt, J=2.8, 52.9Hz), 5.75 (s, 1 H), 3.85 (s, 3 H).
Figure 2009519902
 ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）中に（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）メタノール（０．５８ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）の溶液に活性二酸化マンガン（０．８０ｇ、７．８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を終夜室温で撹拌した。さらなる二酸化マンガン（０．８０ｇ、７．８６ｍｍｏｌ）を加え、反応を室温で終夜撹拌した。反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、セライトを通して濾過し、固形物をＣＨ2Ｃｌ2で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）メタノン（０．５６ｇ、９８％の収率）が得られた。HPLC:保持時間=4.048分間（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ５μカラム、４分間の勾配にわたる０．１％のリン酸を含む１０〜９０％のメタノール水溶液で溶出、流速４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）；LCMS:[M+H]365.2（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ５μカラム、２分間の勾配にわたる０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のメタノール水溶液で溶出、流速５ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）；1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.5-7.1 (m, 6 H), 5.92 (tt, J=2.2, 53.6Hz, 1 H), 3.93 (s, 3 H).
代替方法として、（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）メタノンは、手順４に記載の方法によって４−フルオロ−３−メトキシベンゾニトリルから６８％の収率で調製し得る。
Figure 2009519902
 （Ｒ）−Ｎ−（（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを手順５に記載の方法によって調製して、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドおよび（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの３：１ジアステレオマー混合物が９０％の収率で得られた。ジアステレオマーをヘプタンＩＰＡで溶出させるＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＡＤカラムクロマトグラフィーによって分離した（６８％の収率）。ここでのジアステレオマーの分析データおよび収率。異性体Ａ：LCMS:[M+H]560.2、保持時間=4.08分（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ５μカラム、４分間の勾配にわたる０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のメタノール水溶液で溶出、流速５ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）；1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.23 (s, 9 H), 3.63 (d, J = 12 Hz, 1H), 3.73 (s, 3 H), 3.89 (d, J = 12 Hz, 1H), 5.94 (tt, J = 53, 2.4 Hz, 1H), 6.67 - 6.74 (m, 2H), 6.96 - 7.03 (m, 3H), 7.36 - 7.14 (m, 6 H) ppm.キラルHPLC:保持時間=8.21分（キラルＡＤカラム、４．６×２５０ｍｍ；２０％の均一濃度；溶媒Ａ＝ヘプタン、溶媒Ｂ＝ＩＰＡ中に０．１％のＤＥＡ）。異性体Ｂ：LCMS:保持時間=4.022分[M+H]560.2（４分間、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×５０ｍｍ、４分間にわたって０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.20 (s, 9 H) 3.56 (d, J=12.09 Hz, 1 H) 3.77 (s, 3 H) 3.98 (d, J=12.64 Hz, 1 H) 4.20 (s, 1 H) 5.69 - 6.00 (m, 1 H) 6.67 - 6.74 (m, 2 H) 6.80 - 6.89 (m, 2 H) 6.91 (d, J=7.70 Hz, 2 H) 7.02 - 7.08 (m, 1 H) 7.10 (s, 1 H) 7.11 - 7.20 (m, 3 H).
キラルHPLC:保持時間=10.34分（キラルＡＤカラム、４．６×２５０ｍｍ；２０％の均一濃度；溶媒Ａ＝ヘプタン、溶媒Ｂ＝ＩＰＡ中に０．１％のＤＥＡ）。
Figure 2009519902
 手順６および手順７に記載の方法によって（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを（Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ−（１−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドへと変換した。
Figure 2009519902
 ＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍＬ）中に手順５、６および７に記載のように調製した（Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ−（１−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（２．８ｇ、４．４３ｍｍｏｌ）（４４％の収率）の溶液にＢＢｒ3（１２ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温で２時間撹拌し、氷を加えることによって反応停止させた。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、（Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ−（１−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２）−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（実施例２６４）が透明な油状物（２．９ｇ、１００％の収率）として得られた。LCMS:保持時間=4.176分[M+H]632.2（４分間、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×５０ｍｍ、４分間にわたって０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。
Figure 2009519902
 ＤＭＦ（６ｍＬ）中に（Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ−（１−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２）−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（実施例２６４、２．７０ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）の溶液にＫ2ＣＯ3（１．４７ｇ、１０．６９ｍｍｏｌ）を加え、次いでヨウ化イソプロピル（０．６４ｍＬ、６．４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、固形物をＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液をＨ2Ｏ、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中に０〜５０％のＥｔＯＡｃを溶出溶媒として用いたＩＳＣＯシリカゲルカラムによって精製して、（Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ−（１−（４−フルオロ−３−イソプロポキシフェニル）−１−（３−フルオロ−５（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（実施例２７３）が白色粉末（２．４ｇ、８３％の収率）として得られた。LCMS:保持時間=4.05分[M+H]674.1（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×５０ｍｍ、４分間にわたって０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；５ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.95 - 8.00 (2 H, m), 7.42 - 7.47 (1 H, m), 7.19 (1 H, t, J=7.47 Hz), 7.12 (3 H, t, J=7.25 Hz), 6.99 - 7.07 (3 H, m), 6.71 - 6.81 (4 H, m), 6.14 - 6.41 (1 H, m), 4.26 - 4.32 (1 H, m, J=6.15, 6.15, 6.15, 6.15 Hz), 4.12 (1 H, d, J=13.18 Hz), 3.85 (1 H, d, J=12.74 Hz), 1.23 (3 H, d, J=6.15 Hz), 1.17 (3 H, d, J=6.15 Hz).
代替方法として、（Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ−（１−（４−フルオロ−３−イソプロポキシフェニル）−１−（３−フルオロ−５（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを以下の手順によって調製し得る：
手順１７９
Figure 2009519902
 ＤＣＭ（４０ｍＬ）中に４−フルオロ−３−ヒドロキシ安息香酸（１．４９ｇ、９．５５ｍｍｏｌ）の溶液にＴＥＡ（１．２ｍＬ、８．６１ｍｍｏｌ）を加え、次いで塩酸Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン（１．１２ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、その後、ＤＣＭで希釈し、水で２回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、４−フルオロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミドが無色の油状物（１．９０ｇ、１００％の収率）として得られた。LCMS:保持時間=0.89分[M+H]200.10（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×３０ｍｍ、２分間にわたって０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；５ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。
ＤＭＦ（８ｍＬ）中に４−フルオロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（１．９０ｇ、９．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（７４０ｍｇ、１０．８ｍｍｏｌ）およびＴＢＤＭＳＣｌ（１．６２ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を４８時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ3で反応停止させた。溶液をエーテルで抽出し（３×）、合わせたエーテル部分をＬｉＣｌ（１０％）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生じた無色の油状物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（３０分間にわたって０〜１００％）を用いたＩＳＣＯクロマトグラフィー（１２０ｇのカラム）によって精製して、３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（保持時間＝１０〜１２分間）が無色の油状物（２．００ｇ、６７％の収率）として得られた。LCMS:保持時間=2.06分[M+H]314.22（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×３０ｍｍ、２分間にわたって０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；５ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）；NMR: 400MHz 1H (CDCl3) 7.26 ppm, 2 H, m; 7.02 ppm, 1 H, m; 3.50 ppm, 3 H, s; 3.31 ppm, 3 H, s; 0.97 ppm, 9 H, s, 0.16 ppm, 6H, s.
Figure 2009519902
 −７８℃、アルゴン下で、無水エーテル（２０ｍＬ）中に１−ブロモ−３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）ベンゼン（２．０４ｇ、７．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎＢｕＬｉ（３．５ｍＬ、シクロヘキサン中に２．０Ｍ、７．０ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を１時間撹拌した。３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（２．００ｇ、６．３８ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応混合物を−７８℃で１．５時間撹拌した。淡黄色溶液を１ＮのＨＣｌ水溶液（３０ｍＬ）中に注ぎ、エーテル（３０ｍＬ）を用いて反応フラスコをすすいだ。水相を分離し、ジエチルエーテルで抽出した（２０ｍＬ）。合わせたエーテル部分をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生じた油状物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（３０分間にわたって０〜１００％）を用いたＩＳＣＯクロマトグラフィー（１２０ｇのカラム）によって精製して、（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−フルオロフェニル）（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）メタノンが保持時間７分（２．１１ｇ、７１％の収率）で得られた。LCMS:保持時間=2.41分[M+H]465.19（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×３０ｍｍ、２分間にわたって０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；５ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）；NMR: 400MHz 1H (CDCl3) 7.33 ppm, 3 H, m; 7.28 ppm, 1 H, m; 7.11 ppm, 2 H, m; 5.86 ppm, 1 H, t, J=53.39 Hz; 0.95 ppm, 9 H, s; 0.15 ppm, 6 H, s.
Figure 2009519902
 丸底フラスコに（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−フルオロフェニル）（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）メタノン（２．０９ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（６５３ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）、Ｔｉ（ＯＥｔ）4（１．５４ｇ、６．７６ｍｍｏｌ）および無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）を入れた。生じた溶液を７５℃、アルゴン下で１４時間加熱した。溶媒を除去し、残渣をエーテル（５０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ（２０ｍＬ）で希釈した。生じた混合物を、ガラスフリットを通して濾過し、濾液を分液漏斗に移した。有機部分を分離し、水相をジエチルエーテルで抽出した（２×２０ｍＬ）。合わせた有機部分をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をヘキサン：ＥｔＯＡｃに溶かし、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（３０分間にわたって０〜１００％）を用いたＩＳＣＯクロマトグラフィー（２×１２０ｇのカラム）によって精製して、（Ｒ）−Ｎ−（（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−フルオロフェニル）（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドが保持時間１４分（２．０５ｇ、８０％の収率）で得られた。LCMS:保持時間=2.37分[M+H]568.24（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×３０ｍｍ、２分間にわたって０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；５ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。NMR: 400MHz 1H (CDCl3) 7.36 ppm, 1 H, m; 7.11 ppm, 5 H, m; 5.90 ppm, 1 H, t, J=52.73 Hz; 0.97 ppm, 9 H, s; 0.18 ppm, 6 H, s.
Figure 2009519902
 −７８℃で、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中に（Ｒ）−Ｎ−（（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−フルオロフェニル）（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．０ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、シリンジを介してＢＦ3・Ｅｔ2Ｏ（０．７７ｍＬ、３．５２ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、ＢｎＭｇＣｌ溶液（３．５ｍＬ、エーテル中に１．０Ｍの溶液、３．５ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。さらなる量のＢｎＭｇＣｌ（３．５ｍＬ、エーテル中に１．０Ｍの溶液、３．５ｍｍｏｌ）を滴下し、反応をさらに１時間、−７８℃で撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＣｌ（５０ｍＬ）中に注ぎ、有機層を分離した。水層をＤＣＭで抽出し（２×２０ｍＬ）、合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生じた油状物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（３０分間にわたって０〜１００％）を用いたＩＳＣＯクロマトグラフィー（１２０ｇのカラム）によって精製して、（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−フルオロフェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドおよび（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−フルオロフェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの約４：１の混合物が保持時間１２分（８２４ｍｇ、７１％の収率）で得られた。LCMS:保持時間=2.43分[M+H]660.39（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×３０ｍｍ、２分間にわたって０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；５ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。キラルＨＰＬＣ分析（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）ＡＤ、９０：１０のヘプタン：ｉ−ＰｒＯＨ、１ｍＬ／分、２５４ｎｍ、保持時間（副）＝４．４３分、ＰＡ＝１７％；保持時間（主）＝１９．２８分、ＰＡ＝７１％）によって生成物のジアステレオマー比が４：１であることが決定され、ジアステレオマー混合物を次の工程、手順１１２で直接用いたか、またはジアステレオマーを手順１１４に記載のように分離した。NMR: 400MHz 1H (CDCl3) 7.30 ppm, 2 H, m; 7.06 ppm, 5 H, m; 6.85 ppm, 2 H, m; 6.76 ppm, 1 H, m; 6.62 ppm, 2 H, m; 5.79 ppm, 1 H, m; 4.13 ppm, 1H, s; 3.84 ppm, 1 H, m; 3.47 ppm, 1 H, m; 1.12 ppm, 9 H, s; 0.84 ppm, 9 H, s; 0.01 ppm, 6 H, d, J=4.39 Hz.
Figure 2009519902
 室温で、ＮａＯＭｅの溶液（５ｍＬ、ＭｅＯＨ中に０．５Ｍの溶液）を、（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−フルオロフェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（８０１ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の４：１のジアステレオマー混合物に加えた。反応混合物を１５分間撹拌し、ＭｅＯＨを除去し、その後、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶かし、分液漏斗に移した。ＨＣｌ（２０ｍＬ、１．０Ｎの溶液）を加え、ＥｔＯＡｃ層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（２×１０ｍＬ）、合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドが白色泡沫（５７８ｍｇ、８７％の収率）として得られた。LCMS:保持時間=1.987分[M+H]546.35（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×３０ｍｍ、２分間にわたって０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；５ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。
Figure 2009519902
 室温で、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中に４：１のジアステレオマー混合物（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（５７８ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の溶液にＫ2ＣＯ3（８００ｍｇ、５．８０ｍｍｏｌ）を加え、スラリーを激しく撹拌した。２−ヨードプロパン（２２０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をエーテル（５０ｍＬ）で希釈し、１０％のＬｉＣｌ（２×２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で次々に洗浄した。有機部分をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドが淡オレンジ色泡沫（７８０ｍｇ、１００％の収率）として得られた。
Figure 2009519902
 ４：１の（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（７８０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ粗）のジアステレオマー混合物を、キラル調製用ＨＰＬＣ ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ ２０μカラム、５×５０ｃｍ、３０％のＩＰＡ／ヘプタンで溶出、流速５０ｍＬ／分によって分離した。
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドが保持時間１７分で溶出され、無色の油状物（１０１ｍｇ、収率１６％）として単離された。LCMS:保持時間=2.128分[M+H]588.38（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×３０ｍｍ、２分間にわたって０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；５ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）；キラルHPLC:保持時間=4.35分、ee100%（Ｄｉａｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ １０μカラム、４．６×２５０ｍｍ、ＩＰＡ（２０％）およびヘプタンを用いた均一濃度の溶出；１ｍＬ／分、２５４ｎｍで監視）。
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドが保持時間３９分で溶出され、単離し、無色の油状物（３９８ｍｇ、収率６４％）として単離された。LCMS:保持時間=2.138分[M+H]588.38（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×３０ｍｍ、２分間にわたって０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；５ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）；キラルHPLC:保持時間=9.98分、ee 100%（Ｄｉａｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ １０μカラム、４．６×２５０ｍｍ、ＩＰＡ（２０％）およびヘプタンを用いた均一濃度の溶出；１ｍＬ／分、２５４ｎｍで監視）NMR: 400MHz 1H (CDCl3) 7.08 ppm, 5 H, m; 6.84 ppm, 2 H, d, J=7.47 Hz; 6.77 ppm, 2 H, d, J=7.47 Hz; 6.63 ppm, 2 H, m; 5.79 ppm, 1 H, t, J=52.95 Hz; 4.33 ppm, 1 H, m; 4.15 ppm, 1 H, s; 3.92 ppm, 1 H, d, J=12.30 Hz; 3.48 ppm, 1 H, d, J=12.30 Hz; 1.22 ppm, 3 H, d, J=6.15 Hz; 1.18 ppm, 3 H, d, J=5.71 Hz; 1.14 ppm, 9 H, s.
Figure 2009519902
 ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中に（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３９８ｍｇ、０．６７８ｍｍｏｌ）の溶液にＨＣｌ（１．５ｍＬ、ジオキサン中に４Ｍの溶液）を加え、反応混合物を３０分間撹拌した。反応混合物をエーテル（５０ｍＬ）で希釈し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ3（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、（Ｒ）−１−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエタンアミンが無色の油状物（３３４ｍｇ、１００％の収率）として得られた。LCMS:保持時間=1.76分[M-NH2]467.24（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×３０ｍｍ、２分間にわたって０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；５ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）；HPLC:保持時間=3.04分、純度95%（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×５０ｍｍ、４分間にわたって０．２％のＰＰＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）NMR: 400MHz 1H (CDCl3) 7.15 ppm, 3 H, m; 6.99 ppm, 4 H, m; 6.89 ppm, 1 H, m; 6.84 ppm, 1 H, d, J=8.79 Hz; 6.74 ppm, 2 H, d, J=6.15 Hz; 5.87 ppm, 1 H, m; 4.42 ppm, 1 H, m; 3.47 ppm, 2 H, s; 1.27 ppm, 6 H, dd, J=7.91,6.15 Hz.
代替方法として、（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−フルオロフェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドのジアステレオマー混合物を手順１１４に記載のように分離し、手順１１３に記載の方法によって個々のジアステレオマーである（Ｒ）および（Ｓ）−１−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエタンアミンへと変換することができる。
Figure 2009519902
 （Ｒ）−Ｎ−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−フルオロフェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．１４ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）のジアステレオマー混合物を、キラル調製用ＨＰＬＣ ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ ２０μカラム、５×５０ｃｍ、３０％のＩＰＡ／ヘプタンで溶出、流速５０ｍＬ／分によって分離した。
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−フルオロフェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドが保持時間１９分で溶出された（１１４ｍｇ、収率１０％）。LCMS:保持時間=2.45分[M+H]660.41（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×３０ｍｍ、２分間にわたって０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；５ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−フルオロフェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドが保持時間３６分で溶出された（６３４ｍｇ、収率５６％）。LCMS:保持時間=2.41分[M+H]660.39（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×３０ｍｍ、２分間にわたって０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；５ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）；キラルHPLC:保持時間=8.54分、ee100%（Ｄｉａｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ １０μカラム、４．６×２５０ｍｍ、ＩＰＡ（２０％）およびヘプタンを用いた均一濃度の溶出；１ｍＬ／分、２５４ｎｍで監視）NMR: 400MHz 1H (CDCl3) 7.03 ppm, 5 H, m; 6.84 ppm, 2 H, m; 6.74 ppm, 1 H, d, J=8.79 Hz; 6.66 ppm, 1 H, dd, J=8.13, 1.98 Hz; 6.61 ppm, 2 H, m; 5.76 ppm, 1 H, m; 4.12 ppm, 1 H, s; 3.90 ppm, 1 H, d, J=12.74 Hz; 3.46 ppm, 1 H, d, J=12.30 Hz; 1.11 ppm, 9 H, s; 0.84 ppm, 9 H, s; 0.01 ppm, 6 H, d, J=4.83 Hz.
Figure 2009519902
 （Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−フルオロフェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドから、手順１１２に記載のように、定量的収率で調製した。LCMS:保持時間=1.998分[M+H]546.28（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×３０ｍｍ、２分間にわたって０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；５ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。HPLC:保持時間=3.83分、純度98%（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×５０ｍｍ、４分間にわたって０．２％のＰＰＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）NMR: 400MHz 1H (CDCl3) 7.61 ppm, 1 H, s; 7.40 ppm, 1 H, dd, J=8.13, 1.98 Hz; 7.13 ppm, 3 H, m; 6.99 ppm, 1 H, dd, J=10.33, 8.57 Hz; 6.84 ppm, 3 H, m; 6.68 ppm, 2 H, m; 6.61 ppm, 1 H, m; 5.85 ppm, 1 H, tt, J=52.95, 2.64 Hz; 4.30 ppm, 1 H, s; 4.02 ppm, 1 H, d, J=12.30 Hz; 3.50 ppm, 1 H, d, J=12.30 Hz; 1.24 ppm, 9 H, s.
Figure 2009519902
 （Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを、（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドから、手順６に記載のように、７８％の収率で調製した。LCMS:保持時間=2.17分[M+H]588.17（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×３０ｍｍ、２分間にわたって０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；５ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）HPLC:保持時間=4.20分、純度95%（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×５０ｍｍ、４分間にわたって０．２％のＰＰＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）NMR: 400MHz 1H (CDCl3) 7.16 ppm, 3 H, m; 7.10 ppm, 2 H, m; 6.87 ppm, 4 H, m; 6.70 ppm, 2 H, m; 5.86 ppm, 1 H, m; 4.41 ppm, 1 H, m; 4.31 ppm, 1 H, s; 3.98 ppm, 1 H, d, J=12.74 Hz; 3.56 ppm, 1 H, d, J=12.74 Hz; 1.30 ppm, 3 H, d, J=5.71 Hz; 1.25 ppm, 3 H, d, J=6.15 Hz; 1.22 ppm, 9 H, s.
Figure 2009519902
 （Ｒ）−１−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエタンアミンを、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドから、手順６に記載のように、９７％の収率で調製した。LCMS:保持時間=1.83分[M-NH2]467.24（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×３０ｍｍ、２分間にわたって０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；５ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）；HPLC:保持時間=3.17分、純度100%（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×５０ｍｍ、４分間にわたって０．２％のＰＰＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）NMR: 400MHz 1H (CDCl3) 7.16 ppm, 3 H, m; 7.01 ppm, 3 H, m; 6.92 ppm, 2 H, m; 6.84 ppm, 1 H, d, J=8.79 Hz; 6.74 ppm, 2 H, d, J=7.03 Hz; 5.86 ppm, 1 H, m; 4.41 ppm, 1 H, m; 3.49 ppm, 2 H, s; 1.25 ppm, 6 H, m.
Figure 2009519902
 （Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ−（１−（４−フルオロ−３−イソプロポキシフェニル）−１−（３−フルオロ−５（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを、（Ｒ）−１−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエタンアミンから、手順７に記載の方法によって調製し得る。
代替方法として、（Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ−（１−（４−フルオロ−３−イソプロポキシフェニル）−１−（３−フルオロ−５（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを以下の手順によって調製し得る：
手順１８０
Figure 2009519902
 ５Ｌの四叉丸底フラスコに３−ヒドロキシ−４−フルオロ安息香酸（１００ｇ、０．６４ｍｏｌ）およびＣＨ2Ｃｌ2（２．３Ｌ）を加えた。その後、トリエチルアミン（１０７ｍＬ、０．７６８ｍｏｌ）を懸濁液に加えた。溶液を−７８℃まで冷却し、ＥＤＣＩ（１８４．２ｇ、０．９６１ｍｏｌ）を少量ずつ加え、次いで塩酸Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミン（９３．６ｇ、０．９６ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、その後、２時間にわたって０℃まで温めた。反応混合物を分液漏斗に移し、水（２×１．２Ｌ）で洗浄した。有機部分をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、４−フルオロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミドが白色固形物（９４．４ｇ、７４％）として得られた。
機械撹拌機、Ｎ2吸入口、冷却管および温度調節器を備えた２Ｌの丸底フラスコに、４−フルオロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（９９．６ｇ、０．５ｍｏｌ）、ヨウ化イソプロピル（１１０．５ｇ、０．６５ｍｏｌ）およびＣｓ2ＣＯ3（１９５．５ｇ）およびＤＭＦ（３００ｍＬ）を入れた。反応混合物を５０℃で３時間加熱した。ヨウ化イソプロピル（１７．０ｇ、０．１ｍｏｌ）を加え、反応を５０℃で１２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷まし、水（１Ｌ）およびＣＨ2Ｃｌ２（５００ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で０．５時間撹拌し、有機相を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３×５００ｍＬ）。合わせた有機抽出物を水（２×１Ｌ）、ブライン（１Ｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、４０℃で１８時間、真空下で濃縮して、４−フルオロ−３−イソプロポキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メトルベンズアミドがオフホワイト色固形物（１２０．０ｇ、１００％）として得られた。
手順１８１
Figure 2009519902
 ３リットルの四つ叉丸底フラスコ（火力乾燥）に、１−ブロモ−３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）ベンゼン（７２．８８ｇ、０．２５ｍｏｌ）、４−フルオロ−３−イソプロポキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（６０．３９ｇ、０．２５ｍｏｌ）および乾燥ＴＨＦ（７００ｍＬ）をＮ2下で入れた。溶液を−７６℃まで冷却し、ヘキサン中にｎ−ＢｕＬｉの溶液（２．５Ｍ、１００ｍＬ、０．２５ｍｏｌ）を、反応混合物の温度を−７０℃未満に維持しながら４０分間にわたって滴下した。反応混合物を−７６℃で１．５時間撹拌し、その後、１ＮのＨＣｌ（５００ｍＬ）で反応停止させた。混合物を半分の容量まで真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃおよびＨ2Ｏ（ｖ／ｖで１：０．３、１Ｌ）の間で分配した。有機相を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（５００ｍＬ）。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、その後、真空下で濃縮して、黄色油状物が得られ、これを、ヘキサン中のＣＨ2Ｃｌ2（０％〜２０％）を用いたカラムクロマトグラフィーによって精製して、（４−フルオロ−３−イソプロポキシフェニル）（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）メタノンが、副産物が混入した無色の油状物（４９．０ｇ、５０％）として得られた。ＬＣ−ＭＳ（２分間の勾配の０．１％ＴＦＡを含むＨ2Ｏ中に１０〜９０％のＭｅＯＨ）393.2(M+H)、保持時間=2.15分。
乾燥ＴＨＦ中に（４−フルオロ−３−イソプロポキシフェニル）（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）メタノン（４９．０ｇ、０．１２５ｍｏｌ）、（Ｒ）−（＋）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３０．２ｇ、０．２５ｍｏｌ）、およびＴｉ（Ｏｅｔ）4（５１．９ｍＬ、０．２５ｍｏｌ）の溶液を、Ｎ2下で２０時間加熱還流した。室温まで冷ました後、反応混合物を撹拌しながら氷水（８００ｍＬ）中に注いだ。反応フラスコを少量のＥｔＯＡｃで洗浄した。その後、黄色懸濁液を、セライトパッドを通して濾過し、パッドをＥｔＯＡｃですすいだ（約５００ｍＬ）。濾液を真空下で濃縮してほとんどのＴＨＦを除去した（＜３０℃）。残りの濾液をＥｔＯＡｃおよびＨ2Ｏ（１：１、１Ｌ）の間で分配した。有機相を分離し、ブライン（１Ｌ）で洗浄した。濃縮後、真空下で、オレンジ色油状残渣をＣＨ2Ｃｌ2（約１００ｍＬ）に溶かした。溶液を、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ（０〜２０％）を用いたシリカゲルフラッシュカラムによって精製して、（Ｒ，Ｚ／Ｅ）−Ｎ−（（４−フルオロ−３−イソプロポキシフェニル）（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２４．４ｇ）が得られた。混合画分をさらなるシリカゲルフラッシュカラムに供して、さらに９．９ｇの（Ｒ，Ｚ／Ｅ）−Ｎ−（（４−フルオロ−３−イソプロポキシフェニル）（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドが得られた。残留混合画分（約９．７ｇ）をヘキサン中のＥｔＯＡｃ（２５％、８０ｍＬ）に溶かし、さらなるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーカラムに供して、（Ｒ，Ｚ／Ｅ）−Ｎ−（（４−フルオロ−３−イソプロポキシフェニル）（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（６．９０ｇ）が得られた。合計収率：４１．２ｇ（６７％）。LC-MS（４分間の勾配の０．１％ＴＦＡを含むＨ2Ｏ中に１０〜９０％のＭｅＯＨ）496.1(M+H)、保持時間=4.23分。
手順１８２
Figure 2009519902
 機械撹拌機、温度計、Ｎ2吸入口および滴下漏斗を備えた、火力乾燥した３Ｌの丸底フラスコに、乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（１Ｌ）中に（Ｒ，Ｚ／Ｅ）−Ｎ−（（４−フルオロ−３−イソプロポキシフェニル）（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（４０．５ｇ、８１．７ｍｏｌ）の溶液を入れた。溶液を−７６℃まで冷却し、ＢＦ3・Ｅｔ2Ｏ（１２．３ｍＬ、９０．０ｍｏｌ、１．２当量）を一度に加えた。反応混合物を−７６℃で１５分間撹拌し、塩化フェニルマグネシウムの溶液（エーテル中に１．０Ｍ、１０５．７ｍＬ、１０５．７ｍｏｌ）を−７０℃未満で１時間にわたって滴下し、その後、反応混合物をブライン（８００ｍＬ）で反応停止させた。生じた溶液を１０分間撹拌し、その後、２Ｌの分液漏斗に移した。有機相を分離し、水層をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した（５００ｍＬ）。合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶液を濾過し、約１００ｍＬまで濃縮した。その後、残渣を、ヘキサン中に０〜２０％のＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色油状物（４８．５ｇ、１００％）が得られた。ＬＣ−ＭＳ（４分間の勾配の０．１％ＴＦＡを含むＨ2Ｏ中に１０〜９０％のＭｅＯＨ）588.3(M+H)、保持時間=4.36分。分析用キラルＨＰＬＣ（ＡＤカラム、０．０１％のＤＥＡを含むヘプタン中に２５％のＩＰＡ、均一濃度）、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドはｔR1＝４．１６分、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドはｔR2＝８．６０分。４８．５ｇのジアステレオマー混合化合物（４／１比）をＴｈａｒ３５０システム上のＳＦＣによって分離した。合計３３．５ｇの（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（収率：６９．３％）が得られた。キラル調製条件を示す。
試料の調製：
試料をＩＰＡに１１０ｍｇ／ｍｌの濃度まで、５０ｍｇ／ｍｌの濃度で溶かした。試料は容易に溶解する。
Figure 2009519902
１１４に記載のように（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを（Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ−（１−（４−フルオロ−３−イソプロポキシフェニル）−１−（３−フルオロ−５（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドへと変換した。
実施例３４９Ａ
Figure 2009519902
 （Ｒ）−Ｎ−（１−（３−シクロプロポキシ−４−フルオロフェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）−４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
手順１８３
Figure 2009519902
 （Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ−（１−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（実施例２７３）を、手順５９に記載のように（Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ−（１−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドへと変換した。続いて、手順１６１に記載の方法によって（Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ−（１−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−シクロプロポキシ−４−フルオロフェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）−４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドへと変換した。
代替方法として、（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−シクロプロポキシ−４−フルオロフェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）−４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを以下の手順によって調製し得る：
手順１８４
Figure 2009519902
 ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中に手順３、４、５、６および５９に記載のように調製した（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．５４５ｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液にＣｕ（ＯＡｃ）2（０．１８２ｇ、１ｍｍｏｌ）を加え、次いでピリジン（０．７９ｇ、１０ｍｍｏｌ）および２，４，６−トリビニル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリボリナン（０．１５９ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲空気下で終夜撹拌し、セライトプラグおよび中性アルミナを通して濾過した。固形物を酢酸エチルで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して、（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−フルオロ−３−（ビニルオキシ）フェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドがオフホワイト色泡沫（０．４９５ｇ、８７％の収率）として得られた。LCMS:保持時間=3.653分[M+H]572.2（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ５μカラム、４分間の勾配にわたる０．１％のトリフルオロ酢酸を含む１０〜９０％のアセトニトリル水溶液で溶出、２２０ｎＭで監視）。1H NMR (CDCl3) ppm 7.2-7.1 (m, 5 H) , 7.02 (d, J=6.2 Hz, 1 H), 6.89 ( d, J=6.2 Hz, 2 H), 6.82 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.68 (br, 2 H), 6.54 (dd, J=6.2 Hz, 13.6Hz, 1 H), 5.84 (t, J=52.7 Hz, 1 H), 4.62 (dd, J=2.2 Hz, 13.6 Hz, 1 H), 4.40 (dd, J=2.2Hz, 5.7 Hz, 1 H), 4.21 (s, 1 H), 3.95 (d, J=12.8 Hz, 1H), 3.55 (d, J=12.7 Hz, 1 H), 1.19 (s, 9 H).
手順１８５
Figure 2009519902
 オーブン乾燥した三叉２５ｍＬのＲＢフラスコに、窒素下で、ＣＨ2Ｃｌ2（３．５ｍＬ）およびヘキサン中に１Ｍのジエチル亜鉛の溶液（３．４３ｍＬ、３．４３ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコを氷浴中で冷却し、シリンジを介してＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）中にトリフルオロ酢酸（０．３９１ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。１５分間撹拌した後、ＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）中にジヨードメタン（０．９１８ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌し、次いでＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）中の（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−フルオロ−３−（ビニルオキシ）フェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．４９５ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで温め、４時間撹拌した。反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム、水、飽和ＮａＣｌで次々に洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、５〜７０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を溶出液として用いたＩＳＣＯによって精製して、（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−シクロプロポキシ−４−フルオロフェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドが白色泡沫（０．３４７ｇ、７１％の収率）として得られた。HPLC:保持時間=3.668分[M+H]586.3（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ５μカラム、４分間の勾配にわたる０．１％のトリフルオロ酢酸を含む１０〜９０％のアセトニトリル水溶液で溶出、２２０ｎｍで監視）。1H NMR (CDCl3) ppm 7.2-7.05 (m, 6 H), 6.91 (d, J=6.6 Hz, 2H), 6.83 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 6.71 (m, 2 H), 5.84 (t, J=53.1 Hz, 1 H), 4.21 (s, 1 H), 3.99 (d, J=12.3 Hz, 1 H), 3.62 (m, 1 H), 3.56 (d, J=12.8 Hz, 1 H), 1.22 ( s, 9 H), 0.72-0.65 (m, 4 H).
手順１８６
Figure 2009519902
 手順６および７に記載の方法によって（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−シクロプロポキシ−４−フルオロフェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−シクロプロポキシ−４−フルオロフェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）−４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドへと変換した。
代替方法として、以下の方法によってＲ）−Ｎ−（１−（３−シクロプロポキシ−４−フルオロフェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）−４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを、（Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ−（１−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドから調製し得る：
手順１８７
Figure 2009519902
 トルエン（０．２ｍｌ）中に（Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ−（１−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（実施例２６４、１００ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎａ2ＣＯ3（２５ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）および触媒量の［Ｉｒ（ｃｏｄ）Ｃｌ］2（２ｍｇ）を加え、次いで酢酸ビニル（６８ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。生じた混合物を濾過し、固形物をＣＨ2Ｃｌ2で洗浄した。ＣＨ2Ｃｌ2層を１ＮのＮａＯＨ、Ｈ2Ｏで洗浄し、有機部分をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を、ヘキサン中に０〜６０％のＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルカラムによって精製して、ヘキサン中に２０％のＥｔＯＡｃで溶出される（Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ−（１−（４−フルオロ−３−（ビニルオキシ）フェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドが無色の油状物（８０ｍｇ、７７％）として得られた。LCMS:保持時間=2.237分[M+H]658.3（２分間のＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×３０ｍｍ、２分間にわたって０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；５Ｍｌ／分、２２０ｎｍで監視。NMR: 400MHz 1H (CD3OD) ppm 3.87 (d, J=12.74 Hz, 1 H), 4.05 - 4.15 (m, 1 H), 4.35 (dd, J=5.93, 1.98 Hz, 1 H), 4.55 (dd, J=13.84, 1.98 Hz, 1 H), 6.12 - 6.41 (m, 1 H), 6.48 (dd, J=13.62, 6.15 Hz, 1 H), 6.72 (d, J=7.03 Hz, 2 H), 6.87 - 7.24 (m, 9 H), 7.37 - 7.51 (m, 1 H), 7.88 - 8.04 (m, 2 H).
手順１８８
Figure 2009519902
 ０．５ｍｌのトルエン中に（Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ−（１−（４−フルオロ−３−（ビニルオキシ）フェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（６６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液にＥｔ2Ｚｎ（１Ｎ、０．２ｍｌ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、次いでＣＨ2Ｉ2（１６ｍｌ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２０℃で３時間撹拌した。１ＮのＨＣｌを加えることによって反応混合物を反応停止させ、水層をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄し、減圧下で濃縮した。生じた残渣を、ヘキサン中に０〜５０％のＥｔＯＡｃを溶出溶媒として用いたＩＳＣＯシリカゲルカラムおよび調製用ＨＰＬＣ（ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ＡＸＩＡ Ｌｕｎａ ７５×３０ｍｍ、５ｕカラム、１０分間にわたって０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＡＣＮ／Ｈ2Ｏで溶出；４０ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）によって精製して、（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−シクロプロポキシ−４−フルオロフェニル）−１−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）−４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（実施例３０５）が白色凍結乾燥物（３６ｍｇ、５２％の収率）として得られた。LCMS:保持時間=4.268分[M+H]672.3（４分間、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、４．６×５０ｍｍ、４分間にわたって０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視。NMR: 400MHz 1H (CDCl3) ppm 0.45 - 0.73 (m, 4 H), 3.51 - 3.59 (m, 1 H), 3.76 (d, J=13.18 Hz, 1 H), 4.22 (d, J=12.74 Hz, 1 H), 6.13 - 6.44 (m, 1 H), 6.66 - 6.76 (m, 3 H), 6.97 - 7.08 (m, 3 H), 7.10 - 7.23 (m, 5 H), 7.42 - 7.50 (m, 1 H), 7.95 - 8.03 (m, 2 H).
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 前述の実施例は、本発明を例示しているが順番になっておらず、一部の実施例番号は存在しない場合があることに注意されたい。

Claims (23)

  1. 式ＩａまたはＩｂ：
    Figure 2009519902
     ［式中、
    Ａは、１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）−ＣＯＲ6、１６）＝Ｏ、１７）−Ｓ（Ｏ）pＲ6、１８）−ＳＯ2ＮＨＲ6、１９）−ＣＯＯＲ6、２０）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ6、２１）−ＣＯＮＲ6Ｒ6、２２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、２３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、２４）−ＯＣＯＲ6、２５）−ＯＣＯＯＲ6、２６）−ＯＣＯＮＲ6Ｒ6、または２７）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいシクロアルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されているフェニルであるか；あるいは、任意の２つの隣接置換基は、一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよく、かつ１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい、４〜８員環を形成してもよく；
    Ｂは、
    （ａ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）−ＣＯＲ6、１６）−Ｓ（Ｏ）pＲ6、１７）−ＳＯ2ＮＨＲ6、１８）−ＣＯＯＲ6、１９）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ6、２０）−ＣＯＮＲ6Ｒ6；および２１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいシクロアルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいフェニル；または
    （ｂ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）−ＣＯＲ6、１６）−Ｓ（Ｏ）pＲ6、１７）−ＳＯ2ＮＨＲ6、１８）−ＣＯＯＲ6、１９）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ6、２０）−ＣＯＮＲ6Ｒ6；および２１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいシクロアルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいヘテロアリールであり；
    Ｃは、
    （ａ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１１）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１２）−ＣＯＲ6、１３）−ＣＯＮＲ6Ｒ6、１４）−Ｓ（Ｏ）pＲ6、１５）−ＳＯ2ＮＨＲ6、１６）−ＣＯＯＲ6、１７）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ6；および１８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいシクロアルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアルキル；
    （ｂ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；および１５）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいシクロアルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアルケニル；
    （ｃ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１１）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１２）−ＣＯＲ6、１３）−ＣＯＮＲ6Ｒ6、１４）−Ｓ（Ｏ）pＲ6、１５）−ＳＯ2ＮＨＲ6、１６）−ＣＯＯＲ6、１７）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ6；および１８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいシクロアルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいシクロアルキル；または
    （ｄ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１１）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１２）−ＣＯＲ6、１３）−ＣＯＮＲ6Ｒ6、１４）−Ｓ（Ｏ）pＲ6、１５）−ＳＯ2ＮＨＲ6、１６）−ＣＯＯＲ6、１７）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ6；および１８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいシクロアルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいヘテロシクロであり；
    Ｒ1は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ2Ｒ3、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ4、−ＳＯ2Ｒ5、−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ7、−ＣＲ8Ｒ8Ｒ8、または−Ｃ（Ｓ）Ｒ3であり；
    Ｒ2は、
    （ａ）Ｈ；
    （ｂ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１１）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１２）−ＣＯＲ6、１３）−ＣＯＮＲ6Ｒ6、１４）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１５）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１６）−Ｓ（Ｏ）pＲ6、１７）−ＳＯ2ＮＨＲ6、１８）−ＣＯＯＲ6、１９）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ6；および２０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいシクロアルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアルキル；
    （ｃ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）−ＣＯＮＲ6Ｒ6、１６）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１７）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１８）−ＣＯＲ6、１９）−Ｓ（Ｏ）pＲ6、２０）−ＳＯ2ＮＨＲ6、２１）−ＣＯＯＲ6、２２）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ6；および２３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいシクロアルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアルケニル；または
    （ｄ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）−ＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、１６）−ＣＯＯＨ、１７）−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、１８）−ＣＯＮＲ6Ｒ6、１９）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、２０）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル；および２１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいシクロアルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいシクロアルキルであり；
    Ｒ3は、
    （ａ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１１）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１２）−ＣＯＮＲ6Ｒ6、１３）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１４）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１５）−ＣＯＲ6、１６）−Ｓ（Ｏ）pＲ6、１７）−ＳＯ2ＮＨＲ6、１８）−ＣＯＯＲ6、１９）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ6；および２０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいシクロアルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアルキル；
    （ｂ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）−ＣＯＮＲ6Ｒ6、１６）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１７）＝Ｏ、１８）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１９）−ＣＯＲ6、２０）−Ｓ（Ｏ）pＲ6、２１）−ＳＯ2ＮＨＲ6、２２）−ＣＯＯＲ6、２３）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ6；および２４）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいシクロアルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアリール；
    （ｃ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）−ＣＯＮＲ6Ｒ6、１６）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１７）＝Ｏ、１８）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１９）−ＣＯＲ6、２０）−Ｓ（Ｏ）pＲ6、２１）−ＳＯ2ＮＨＲ6、２２）−ＣＯＯＲ6、２３）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ6；および２４）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいシクロアルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいシクロアルキル；
    （ｄ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）−ＣＯＮＲ6Ｒ6、１６）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１７）＝Ｏ、１８）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１９）−ＣＯＲ6、２０）−Ｓ（Ｏ）pＲ6、２１）−ＳＯ2ＮＨＲ6、２２）−ＣＯＯＲ6、２３）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ6；および２４）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいシクロアルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいヘテロアリール；
    （ｅ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）−ＣＯＮＲ6Ｒ6、１６）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１７）＝Ｏ、１８）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１９）−ＣＯＲ6、２０）−Ｓ（Ｏ）pＲ6、２１）−ＳＯ2ＮＨＲ6、２２）−ＣＯＯＲ6、２３）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ6；および２４）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいシクロアルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよい、ヘテロアリール以外のヘテロシクリル；または
    （ｆ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）−ＣＯＮＲ6Ｒ6、１６）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１７）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１８）−ＣＯＲ6、１９）−Ｓ（Ｏ）pＲ6、２０）−ＳＯ2ＮＨＲ6、２１）−ＣＯＯＲ6、２２）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ6；および２３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいシクロアルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアルケニルであるか；
    あるいは、Ｒ2とＲ3は、一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよく、かつ１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい、３〜９員環を形成し；
    Ｒ4は、
    （ａ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）−ＣＯＮＲ6Ｒ6、１６）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１７）＝Ｏ、１８）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１９）−ＣＯＲ6、２０）−Ｓ（Ｏ）pＲ6、２１）−ＳＯ2ＮＨＲ6、２２）−ＣＯＯＲ6、２３）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ6；および２４）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいシクロアルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアルキル；
    （ｂ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）−ＣＯＮＲ6Ｒ6、１６）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１７）＝Ｏ、１８）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１９）−ＣＯＲ6、２０）−Ｓ（Ｏ）pＲ6、２１）−ＳＯ2ＮＨＲ6、２２）−ＣＯＯＲ6、２３）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ6；および２４）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいシクロアルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアリール；
    （ｃ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）−ＣＯＮＲ6Ｒ6、１６）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１７）＝Ｏ、１８）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１９）−ＣＯＲ6、２０）−Ｓ（Ｏ）pＲ6、２１）−ＳＯ2ＮＨＲ6、２２）−ＣＯＯＲ6、２３）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ6；および２４）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいシクロアルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいシクロアルキル；
    （ｄ）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル；または
    （ｅ）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニルであり；
    Ｒ5は、１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）−ＣＯＮＲ6Ｒ6、１６）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１７）＝Ｏ、１８）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１９）−ＣＯＲ6、２０）−Ｓ（Ｏ）pＲ6、２１）−ＳＯ2ＮＨＲ6、２２）−ＣＯＯＲ6、２３）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ6；および２４）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいシクロアルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアリールアルキルであり；
    Ｒ6は、各々独立して、
    （ａ）１）ハロ、２）−ＯＨ、３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、４）−ＯＲ36、５）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、６）シアノ、７）ニトロ、８）−ＮＲ9Ｒ10、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１２）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１３）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１４）−ＣＯＯＨ、１５）−ＣＯＮＲ36Ｒ36、１６）＝Ｏ、１７）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１８）−ＣＯＲ36、１９）−Ｓ（Ｏ）pＲ36、２０）−ＳＯ2ＮＨＲ36、２１）−ＣＯＯＲ36、２２）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ36、または２３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいシクロアルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアルキル；
    （ｂ）１）ハロ、２）−ＯＨ、３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、４）−ＯＲ36、５）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、６）シアノ、７）ニトロ、８）−ＮＲ9Ｒ10、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１４）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１５）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１６）−ＣＯＯＨ、１７）−ＣＯＮＲ36Ｒ36、１８）＝Ｏ、１９）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、２０）−ＣＯＲ36、２１）−Ｓ（Ｏ）pＲ36、２２）−ＳＯ2ＮＨＲ36、２３）−ＣＯＯＲ36、２４）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ36；および２５）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいシクロアルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアリール；
    （ｃ）１）ハロ、２）−ＯＨ、３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、４）−ＯＲ36、５）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、６）シアノ、７）ニトロ、８）−ＮＲ9Ｒ10、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１４）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１５）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１６）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１７）−ＣＯＯＨ、１８）−ＣＯＮＲ36Ｒ36、１９）＝Ｏ、２０）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、２１）−ＣＯＲ36、２２）−Ｓ（Ｏ）pＲ36、２３）−ＳＯ2ＮＨＲ36、２４）−ＣＯＯＲ36、２５）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ36；および２６）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいシクロアルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいシクロアルキル；
    （ｄ）１）ハロ、２）−ＯＨ、３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、４）−ＯＲ36、５）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、６）シアノ、７）ニトロ、８）−ＮＲ9Ｒ10、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１４）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１５）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１６）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１７）−ＣＯＯＨ、１８）−ＣＯＮＲ36Ｒ36、１９）＝Ｏ、２０）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、２１）−ＣＯＲ36、２２）−Ｓ（Ｏ）pＲ36、２３）−ＳＯ2ＮＨＲ36、２４）−ＣＯＯＲ36、２５）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ36；および２６）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいシクロアルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいヘテロアリール；
    （ｅ）１）ハロ、２）−ＯＨ、３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、４）−ＯＲ36、５）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、６）シアノ、７）ニトロ、８）−ＮＲ9Ｒ10、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１４）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１５）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１６）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１７）−ＣＯＯＨ、１８）−ＣＯＮＲ36Ｒ36、１９）＝Ｏ、２０）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、２１）−ＣＯＲ36、２２）−Ｓ（Ｏ）pＲ36、２３）−ＳＯ2ＮＨＲ36、２４）−ＣＯＯＲ36、２５）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ36；および２６）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいシクロアルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよい、ヘテロアリール以外のヘテロシクリル；
    （ｆ）水素；
    （ｇ）１）ハロ、２）−ＯＨ、３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、４）−ＯＲ36、５）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、６）シアノ、７）ニトロ、８）−ＮＲ9Ｒ10、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１２）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１３）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１４）−ＣＯＯＨ、１５）−ＣＯＮＲ36Ｒ36、１６）＝Ｏ、１７）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１８）−ＣＯＲ36、１９）−Ｓ（Ｏ）pＲ36、２０）−ＳＯ2ＮＨＲ36、２１）−ＣＯＯＲ36、２２）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ36、または２３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいシクロアルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアルキニル；あるいは
    （ｈ）１）ハロ、２）−ＯＨ、３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、４）−ＯＲ36、５）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、６）シアノ、７）ニトロ、８）−ＮＲ9Ｒ10、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１２）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１３）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１４）−ＣＯＯＨ、１５）−ＣＯＮＲ36Ｒ36、１６）＝Ｏ、１７）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１８）−ＣＯＲ36、１９）−Ｓ（Ｏ）pＲ36、２０）−ＳＯ2ＮＨＲ36、２１）−ＣＯＯＲ36、２２）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ36、または２３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいシクロアルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアルケニルであるか；
    あるいは、２つのＲ6は、一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよく、かつ１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい、３〜９員環を形成し；
    Ｒ7は、１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ26、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１６）−ＣＯＮＲ26Ｒ26、１７）＝Ｏ、１８）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１９）−ＣＯＲ6、２０）−Ｓ（Ｏ）pＲ26、２１）−ＳＯ2ＮＨＲ26、２２）−ＣＯＯＲ26、２３）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ26；および２４）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいシクロアルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアリールであり；
    Ｒ8は、独立して、
    （ａ）Ｈ；
    （ｂ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ26、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１１）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１２）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１３）アリール（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１４）−ＣＯＮＲ26Ｒ26、１５）＝Ｏ、１６）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１７）−ＣＯＲ26、１８）−Ｓ（Ｏ）pＲ26、１９）−ＳＯ2ＮＨＲ26、２０）−ＣＯＯＲ26、２１）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ26；および２２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいシクロアルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアルキル；
    （ｃ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ26、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１６）−ＣＯＮＲ26Ｒ26、１７）＝Ｏ、１８）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１９）−ＣＯＲ26、２０）−Ｓ（Ｏ）pＲ26、２１）−ＳＯ2ＮＨＲ26、２２）−ＣＯＯＲ26、２３）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ26；および２４）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいシクロアルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアリール；
    （ｄ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ26、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１６）−ＣＯＮＲ26Ｒ26、１７）＝Ｏ、１８）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１９）−ＣＯＲ26、２０）−Ｓ（Ｏ）pＲ26、２１）−ＳＯ2ＮＨＲ26、２２）−ＣＯＯＲ26、２３）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ26；および２４）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいシクロアルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいシクロアルキル；
    （ｅ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ26、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１６）−ＣＯＮＲ26Ｒ26、１７）＝Ｏ、１８）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１９）−ＣＯＲ26、２０）−Ｓ（Ｏ）pＲ26、２１）−ＳＯ2ＮＨＲ26、２２）−ＣＯＯＲ26、２３）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ26；および２４）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいシクロアルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいヘテロアリール；または
    （ｆ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ26、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１６）−ＣＯＮＲ26Ｒ26、１７）＝Ｏ、１８）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１９）−ＣＯＲ26、２０）−Ｓ（Ｏ）pＲ26、２１）−ＳＯ2ＮＨＲ26、２２）−ＣＯＯＲ26、２３）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ26；および２４）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいシクロアルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよい、ヘテロアリール以外のヘテロシクリルであるか；
    あるいは、２つのＲ8は、一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよく、かつ１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい、３〜９員環を形成することができ；
    Ｒ9およびＲ10は、独立して、（ａ）水素；（ｂ）−［（Ｃ＝Ｏ）Ｏr］sアリール（アリールは１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい）；（ｃ）−［（Ｃ＝Ｏ）Ｏr］s（Ｃ2〜Ｃ8）−アルケニル（アルケニルは１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい）；（ｄ）−［（Ｃ＝Ｏ）Ｏr］s（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル（アルキルは１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい）；（ｅ）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されたヘテロシクリル；（ｆ）−ＣＯＮＲ26Ｒ26；（ｇ）−（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル；（ｈ）−ＣＯＲ26；（ｉ）−Ｓ（Ｏ）pＲ26；（ｊ）−ＳＯ2ＮＨＲ26；（ｋ）−ＣＯＯＲ26；（ｌ）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ26；またはｍ）−［（Ｃ＝Ｏ）Ｏr］sシクロアルキル（これは１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい）であるか；
    あるいは、Ｒ9とＲ10は、それらがどちらも結合している窒素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよく、かつ１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい、３〜８員環を形成し；
    Ｒ20は、（ａ）ハロ；（ｂ）１つまたは複数のＲ21で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル；（ｃ）−ＯＲ26；（ｄ）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ；（ｅ）シアノ；（ｆ）ニトロ；（ｇ）−ＮＲ29Ｒ30；（ｈ）１つまたは複数のＲ21で適宜置換されていてもよいアリール；（ｉ）１つまたは複数のＲ21で適宜置換されていてもよいアリールアルキル；（ｊ）１つまたは複数のＲ21で適宜置換されていてもよいヘテロアリール；（ｋ）１つまたは複数のＲ21で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル；（ｌ）１つまたは複数のＲ21で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル；（ｍ）１つまたは複数のＲ21で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル；（ｎ）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；（ｏ）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル；（ｐ）＝Ｏ；（ｑ）−（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル；（ｒ）−ＣＯＲ26；（ｓ）−Ｓ（Ｏ）pＲ26；（ｔ）−ＳＯ2ＮＨＲ26；（ｕ）−ＣＯＯＲ26；（ｖ）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ26；（ｗ）１つまたは複数のＲ21で適宜置換されていてもよいシクロアルキル；（ｘ）１つまたは複数のＲ21で適宜置換されていてもよいシクロアルキルアルキル；または（ｙ）−ＣＯＮＲ26Ｒ26であり；
    Ｒ21は、（ａ）ハロ；（ｂ）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル；（ｃ）−ＯＲ26；（ｄ）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ；（ｅ）シアノ；（ｆ）ニトロ；（ｇ）−ＮＲ29Ｒ30；（ｈ）アリール；（ｉ）アリールアルキル；（ｊ）ヘテロアリール；（ｋ）ヘテロアリールアルキル；（ｌ）ヘテロシクリル；（ｍ）ヘテロシクリルアルキル；（ｎ）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；（ｏ）−ＣＯＮＲ26Ｒ26；（ｐ）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル；（ｑ）＝Ｏ；（ｒ）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル；（ｓ）シクロアルキル；（ｔ）シクロアルキルアルキル；（ｕ）−ＣＯＲ26；（ｖ）−Ｓ（Ｏ）pＲ26；（ｗ）−ＳＯ2ＮＨＲ26；（ｘ）−ＣＯＯＲ26；または（ｙ）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ26であり；
    Ｒ26は、各々独立して、
    （ａ）１）ハロ、２）−ＯＨ、３）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、４）−ＯＲ36、５）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、６）シアノ、７）ニトロ、８）−ＮＲ29Ｒ30、９）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリール、１０）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１２）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１３）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１４）−ＣＯＯＨ、１５）−ＣＯＮＲ36Ｒ36、１６）＝Ｏ、１７）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１８）−ＣＯＲ36、１９）−Ｓ（Ｏ）pＲ36、２０）−ＳＯ2ＮＨＲ36、２１）−ＣＯＯＲ36、２２）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ36；および２３）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいシクロアルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアルキル；
    （ｂ）１）ハロ、２）−ＯＨ、３）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、４）−ＯＲ36、５）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、６）シアノ、７）ニトロ、８）−ＮＲ29Ｒ30、９）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリール、１０）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１１）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１２）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１３）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１４）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１５）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１６）−ＣＯＯＨ、１７）−ＣＯＮＲ36Ｒ36、１８）＝Ｏ、１９）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、２０）−ＣＯＲ36、２１）−Ｓ（Ｏ）pＲ36、２２）−ＳＯ2ＮＨＲ36、２３）−ＣＯＯＲ36、２４）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ36；および２５）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいシクロアルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアリール；
    （ｃ）１）ハロ、２）−ＯＨ、３）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、４）−ＯＲ36、５）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、６）シアノ、７）ニトロ、８）−ＮＲ29Ｒ30、９）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリール、１０）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１１）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１２）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１３）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１４）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１５）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１６）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１７）−ＣＯＯＨ、１８）−ＣＯＮＲ36Ｒ36、１９）＝Ｏ、２０）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、２１）−ＣＯＲ36、２２）−Ｓ（Ｏ）pＲ36、２３）−ＳＯ2ＮＨＲ36、２４）−ＣＯＯＲ36、２５）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ36；および２６）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいシクロアルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいシクロアルキル；
    （ｄ）１）ハロ、２）−ＯＨ、３）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、４）−ＯＲ36、５）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、６）シアノ、７）ニトロ、８）−ＮＲ29Ｒ30、９）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリール、１０）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１１）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１２）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１３）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１４）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１５）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１６）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１７）−ＣＯＯＨ、１８）−ＣＯＮＲ36Ｒ36、１９）＝Ｏ、２０）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、２１）−ＣＯＲ36、２２）−Ｓ（Ｏ）pＲ36、２３）−ＳＯ2ＮＨＲ36、２４）−ＣＯＯＲ36、２５）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ36；および２６）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいシクロアルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいヘテロアリール；
    （ｅ）１）ハロ、２）−ＯＨ、３）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、４）−ＯＲ36、５）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、６）シアノ、７）ニトロ、８）−ＮＲ29Ｒ30、９）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリール、１０）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１１）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１２）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１３）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１４）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１５）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１６）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１７）−ＣＯＯＨ、１８）−ＣＯＮＲ36Ｒ36、１９）＝Ｏ、２０）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、２１）−ＣＯＲ36、２２）−Ｓ（Ｏ）pＲ36、２３）−ＳＯ2ＮＨＲ36、２４）−ＣＯＯＲ36、２５）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ36；および２６）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいシクロアルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよい、ヘテロアリール以外のヘテロシクリル；
    （ｆ）水素；
    （ｇ）１）ハロ、２）−ＯＨ、３）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、４）−ＯＲ36、５）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、６）シアノ、７）ニトロ、８）−ＮＲ29Ｒ30、９）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリール、１０）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１２）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１３）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１４）−ＣＯＯＨ、１５）−ＣＯＮＲ36Ｒ36、１６）＝Ｏ、１７）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１８）−ＣＯＲ36、１９）−Ｓ（Ｏ）pＲ36、２０）−ＳＯ2ＮＨＲ36、２１）−ＣＯＯＲ36、２２）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ36、または２３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいシクロアルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアルキニル；あるいは
    （ｈ）１）ハロ、２）−ＯＨ、３）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、４）−ＯＲ36、５）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、６）シアノ、７）ニトロ、８）−ＮＲ29Ｒ30、９）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリール、１０）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１２）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１３）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１４）−ＣＯＯＨ、１５）−ＣＯＮＲ36Ｒ36、１６）＝Ｏ、１７）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１８）−ＣＯＲ36、１９）−Ｓ（Ｏ）pＲ36、２０）−ＳＯ2ＮＨＲ36、２１）−ＣＯＯＲ36、２２）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ36、または２３）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいシクロアルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアルケニルであるか；
    あるいは、２つのＲ26は、一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよく、かつ１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい、３〜９員環を形成し；
    Ｒ29およびＲ30は、独立して、水素、−［（Ｃ＝Ｏ）Ｏr］sアリール、−［（Ｃ＝Ｏ）Ｏr］sアルケニル、−［（Ｃ＝Ｏ）Ｏr］sアルキル、ヘテロシクリル、−ＣＯＮＲ46Ｒ46、アルキニル、−ＣＯＲ36、−Ｓ（Ｏ）pＲ36、−ＳＯ2ＮＨＲ36、−ＣＯＯＲ36、−Ｃ（ＣＮ）ＮＨＲ36、もしくはシクロアルキルであり、アリール、アルキル、アルケニル、シクロアルキルもしくはヘテロシクリルは、１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいか；
    または、Ｒ29とＲ30は、それらがどちらも結合している窒素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよく、かつ１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい、３〜８員環を形成し；
    Ｒ36は、各々独立して、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール以外のヘテロシクリルであり、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよく；
    Ｒ40は、ハロ、−ＯＨ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、シアノ、ニトロ、−ＮＲ49Ｒ50、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、−ＣＯＮＲ49Ｒ50、アルケニル、アリールアルキルオキシ、＝Ｏ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、−ＣＯＲ49、−Ｓ（Ｏ）pＲ49、−ＳＯ2ＮＨＲ49、−ＣＯＯＲ49、または−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ49であり；
    Ｒ49およびＲ50は、各々独立して、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール以外のヘテロシクリルであり；
    ｒは、０〜５であり；
    ｓは、０〜４であり；並びに
    ｐは、１または２であるが；
    但し、以下の式を有する化合物を除く：
    Figure 2009519902
    Figure 2009519902
    Figure 2009519902
    Figure 2009519902
    Figure 2009519902
    Figure 2009519902
    Figure 2009519902
    Figure 2009519902
    Figure 2009519902
    Figure 2009519902
    Figure 2009519902
    Figure 2009519902
    Figure 2009519902
    Figure 2009519902
    Figure 2009519902
    Figure 2009519902
    Figure 2009519902
    Figure 2009519902
    Figure 2009519902
    Figure 2009519902
    Figure 2009519902
    Figure 2009519902
    Figure 2009519902
    Figure 2009519902
    Figure 2009519902
    Figure 2009519902
     ］
    の化合物またはその立体異性体もしくはプロドラッグもしくは医薬上許容される塩の形態。
  2. 式Ｉａ：
    Figure 2009519902
     の化合物である、請求項１に記載の化合物。
  3. Ａが、１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）−ＣＯＲ6、１６）＝Ｏ、１７）−Ｓ（Ｏ）pＲ6、１８）−ＳＯ2ＮＨＲ6、１９）−ＣＯＯＲ6、２０）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ6、２１）−ＣＯＮＲ6Ｒ6、２２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、２３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、２４）−ＯＣＯＲ6、２５）−ＯＣＯＯＲ6、または２６）−ＯＣＯＮＲ6Ｒ6からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されているフェニルであるか；あるいは、任意の２つの隣接置換基は、一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよく、かつ１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい、４〜８員環を形成してもよく；
    Ｂが、
    （ａ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）−ＣＯＲ6、１６）−Ｓ（Ｏ）pＲ6、１７）−ＳＯ2ＮＨＲ6、１８）−ＣＯＯＲ6、１９）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ6、および２０）−ＣＯＮＲ6Ｒ6からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されているフェニル；または
    （ｂ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）−ＣＯＲ6、１６）−Ｓ（Ｏ）pＲ6、１７）−ＳＯ2ＮＨＲ6、１８）−ＣＯＯＲ6、１９）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ6、および２０）−ＣＯＮＲ6Ｒ6からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されているヘテロアリールであり；
    Ｃが、
    （ａ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１１）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１２）−ＣＯＲ6、１３）−ＣＯＮＲ6Ｒ6、１４）−Ｓ（Ｏ）pＲ6、１５）−ＳＯ2ＮＨＲ6、１６）−ＣＯＯＲ6、および１７）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ6からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアルキル；
    （ｂ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、および１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアルケニル；または
    （ｃ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１１）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１２）−ＣＯＲ6、１３）−ＣＯＮＲ6Ｒ6、１４）−Ｓ（Ｏ）pＲ6、１５）−ＳＯ2ＮＨＲ6、１６）−ＣＯＯＲ6、および１７）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ6からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいシクロアルキルであり；
    Ｒ1が、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ2Ｒ3、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ4、−ＳＯ2Ｒ5、−ＣＳＮＨＲ7、−ＣＲ8Ｒ8Ｒ8、または−Ｃ（Ｓ）Ｒ3であり；
    Ｒ2が、
    （ａ）Ｈ；
    （ｂ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１１）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１２）−ＣＯＲ6、１３）−ＣＯＮＲ6Ｒ6、１４）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１５）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１６）−Ｓ（Ｏ）pＲ6、１７）−ＳＯ2ＮＨＲ6、１８）−ＣＯＯＲ6、および１９）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ6からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアルキル；
    （ｃ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）−ＣＯＮＲ6Ｒ6、１６）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１７）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１８）−ＣＯＲ6、１９）−Ｓ（Ｏ）pＲ6、２０）−ＳＯ2ＮＨＲ6、２１）−ＣＯＯＲ6、および２２）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ6からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアルケニル；または
    （ｄ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）−ＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、１６）−ＣＯＯＨ、１７）−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、１８）−ＣＯＮＲ6Ｒ6、１９）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、および２０）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいシクロアルキルであり；
    Ｒ3が、
    （ａ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１１）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１２）−ＣＯＮＲ6Ｒ6、１３）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１４）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１５）−ＣＯＲ6、１６）−Ｓ（Ｏ）pＲ6、１７）−ＳＯ2ＮＨＲ6、１８）−ＣＯＯＲ6、および１９）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ6からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアルキル；
    （ｂ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）−ＣＯＮＲ6Ｒ6、１６）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１７）＝Ｏ、１８）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１９）−ＣＯＲ6、２０）−Ｓ（Ｏ）pＲ6、２１）−ＳＯ2ＮＨＲ6、２２）−ＣＯＯＲ6、および２３）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ6からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアリール；
    （ｃ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）−ＣＯＮＲ6Ｒ6、１６）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１７）＝Ｏ、１８）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１９）−ＣＯＲ6、２０）−Ｓ（Ｏ）pＲ6、２１）−ＳＯ2ＮＨＲ6、２２）−ＣＯＯＲ6、および２３）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ6からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいシクロアルキル；
    （ｄ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）−ＣＯＮＲ6Ｒ6、１６）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１７）＝Ｏ、１８）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１９）−ＣＯＲ6、２０）−Ｓ（Ｏ）pＲ6、２１）−ＳＯ2ＮＨＲ6、２２）−ＣＯＯＲ6、および２３）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ6からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいヘテロアリール；
    （ｅ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）−ＣＯＮＲ6Ｒ6、１６）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１７）＝Ｏ、１８）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１９）−ＣＯＲ6、２０）−Ｓ（Ｏ）pＲ6、２１）−ＳＯ2ＮＨＲ6、２２）−ＣＯＯＲ6、および２３）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ6からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよい、ヘテロアリール以外のヘテロシクリル；または
    （ｆ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）−ＣＯＮＲ6Ｒ6、１６）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１７）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１８）−ＣＯＲ6、１９）−Ｓ（Ｏ）pＲ6、２０）−ＳＯ2ＮＨＲ6、２１）−ＣＯＯＲ6、および２２）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ6からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアルケニルであるか；
    あるいは、Ｒ2とＲ3が、一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよく、かつ１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい、３〜９員環を形成し；
    Ｒ4が、
    （ａ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）−ＣＯＮＲ6Ｒ6、１６）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１７）＝Ｏ、１８）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１９）−ＣＯＲ6、２０）−Ｓ（Ｏ）pＲ6、２１）−ＳＯ2ＮＨＲ6、２２）−ＣＯＯＲ6、および２３）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ6からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアルキル；
    （ｂ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）−ＣＯＮＲ6Ｒ6、１６）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１７）＝Ｏ、１８）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１９）−ＣＯＲ6、２０）−Ｓ（Ｏ）pＲ6、２１）−ＳＯ2ＮＨＲ6、２２）−ＣＯＯＲ6、および２３）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ6からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアリール；
    （ｃ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）−ＣＯＮＲ6Ｒ6、１６）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１７）＝Ｏ、１８）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１９）−ＣＯＲ6、２０）−Ｓ（Ｏ）pＲ6、２１）−ＳＯ2ＮＨＲ6、２２）−ＣＯＯＲ6、および２３）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ6からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいシクロアルキル；
    （ｄ）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル；または
    （ｅ）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニルであり；
    Ｒ5が、１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）−ＣＯＮＲ6Ｒ6、１６）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１７）＝Ｏ、１８）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１９）−ＣＯＲ6、２０）−Ｓ（Ｏ）pＲ6、２１）−ＳＯ2ＮＨＲ6、２２）−ＣＯＯＲ6、および２３）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ6からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアリールアルキルであり；
    Ｒ6が、各々独立して、
    （ａ）１）ハロ、２）−ＯＨ、３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、４）−ＯＲ36、５）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、６）シアノ、７）ニトロ、８）−ＮＲ9Ｒ10、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１２）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１３）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１４）−ＣＯＯＨ、１５）−ＣＯＮＲ36Ｒ36、１６）＝Ｏ、１７）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１８）−ＣＯＲ36、１９）−Ｓ（Ｏ）pＲ36、２０）−ＳＯ2ＮＨＲ36、２１）−ＣＯＯＲ36、２２）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ36、または２３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいシクロアルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアルキル；
    （ｂ）１）ハロ、２）−ＯＨ、３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、４）−ＯＲ36、５）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、６）シアノ、７）ニトロ、８）−ＮＲ9Ｒ10、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１４）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１５）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１６）−ＣＯＯＨ、１７）−ＣＯＮＲ36Ｒ36、１８）＝Ｏ、１９）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、２０）−ＣＯＲ36、２１）−Ｓ（Ｏ）pＲ36、２２）−ＳＯ2ＮＨＲ36、２３）−ＣＯＯＲ36、および２４）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ36からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアリール；
    （ｃ）１）ハロ、２）−ＯＨ、３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、４）−ＯＲ36、５）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、６）シアノ、７）ニトロ、８）−ＮＲ9Ｒ10、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１４）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１５）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１６）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１７）−ＣＯＯＨ、１８）−ＣＯＮＲ36Ｒ36、１９）＝Ｏ、２０）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、２１）−ＣＯＲ36、２２）−Ｓ（Ｏ）pＲ36、２３）−ＳＯ2ＮＨＲ36、２４）−ＣＯＯＲ36、および２５）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ36からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいシクロアルキル；
    （ｄ）１）ハロ、２）−ＯＨ、３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、４）−ＯＲ36、５）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、６）シアノ、７）ニトロ、８）−ＮＲ9Ｒ10、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１４）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１５）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１６）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１７）−ＣＯＯＨ、１８）−ＣＯＮＲ36Ｒ36、１９）＝Ｏ、２０）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、２１）−ＣＯＲ36、２２）−Ｓ（Ｏ）pＲ36、２３）−ＳＯ2ＮＨＲ36、２４）−ＣＯＯＲ36、および２５）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ36からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいヘテロアリール；
    （ｅ）１）ハロ、２）−ＯＨ、３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、４）−ＯＲ36、５）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、６）シアノ、７）ニトロ、８）−ＮＲ9Ｒ10、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１４）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１５）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１６）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１７）−ＣＯＯＨ、１８）−ＣＯＮＲ36Ｒ36、１９）＝Ｏ、２０）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、２１）−ＣＯＲ36、２２）−Ｓ（Ｏ）pＲ36、２３）−ＳＯ2ＮＨＲ36、２４）−ＣＯＯＲ36、および２５）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ36からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよい、ヘテロアリール以外のヘテロシクリル；
    （ｆ）水素；
    （ｇ）１）ハロ、２）−ＯＨ、３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、４）−ＯＲ36、５）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、６）シアノ、７）ニトロ、８）−ＮＲ9Ｒ10、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１２）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１３）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１４）−ＣＯＯＨ、１５）−ＣＯＮＲ36Ｒ36、１６）＝Ｏ、１７）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１８）−ＣＯＲ36、１９）−Ｓ（Ｏ）pＲ36、２０）−ＳＯ2ＮＨＲ36、２１）−ＣＯＯＲ36、２２）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ36、または２３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいシクロアルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアルキニル；あるいは
    （ｈ）１）ハロ、２）−ＯＨ、３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、４）−ＯＲ36、５）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、６）シアノ、７）ニトロ、８）−ＮＲ9Ｒ10、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１２）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１３）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１４）−ＣＯＯＨ、１５）−ＣＯＮＲ36Ｒ36、１６）＝Ｏ、１７）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１８）−ＣＯＲ36、１９）−Ｓ（Ｏ）pＲ36、２０）−ＳＯ2ＮＨＲ36、２１）−ＣＯＯＲ36、２２）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ36、または２３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいシクロアルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアルケニルであるか；
    あるいは、２つのＲ6が、一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよく、かつ１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい、３〜９員環を形成し；
    Ｒ7が、１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ26、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１６）−ＣＯＮＲ26Ｒ26、１７）＝Ｏ、１８）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１９）−ＣＯＲ6、２０）−Ｓ（Ｏ）pＲ26、２１）−ＳＯ2ＮＨＲ26、２２）−ＣＯＯＲ26、および２３）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ26からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアリールであり；
    Ｒ8が、独立して、
    （ａ）Ｈ；
    （ｂ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ26、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１１）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１２）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１３）アリール（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１４）−ＣＯＮＲ26Ｒ26、１５）＝Ｏ、１６）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１７）−ＣＯＲ26、１８）−Ｓ（Ｏ）pＲ26、１９）−ＳＯ2ＮＨＲ26、２０）−ＣＯＯＲ26、および２１）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ26からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアルキル；
    （ｃ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ26、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１６）−ＣＯＮＲ26Ｒ26、１７）＝Ｏ、１８）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１９）−ＣＯＲ26、２０）−Ｓ（Ｏ）pＲ26、２１）−ＳＯ2ＮＨＲ26、２２）−ＣＯＯＲ26、および２３）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ26からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアリール；
    （ｄ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ26、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１６）−ＣＯＮＲ26Ｒ26、１７）＝Ｏ、１８）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１９）−ＣＯＲ26、２０）−Ｓ（Ｏ）pＲ26、２１）−ＳＯ2ＮＨＲ26、２２）−ＣＯＯＲ26、および２３）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ26からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいシクロアルキル；
    （ｅ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ26、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１６）−ＣＯＮＲ26Ｒ26、１７）＝Ｏ、１８）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１９）−ＣＯＲ26、２０）−Ｓ（Ｏ）pＲ26、２１）−ＳＯ2ＮＨＲ26、２２）−ＣＯＯＲ26、および２３）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ26からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいヘテロアリール；または
    （ｆ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ26、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１６）−ＣＯＮＲ26Ｒ26、１７）＝Ｏ、１８）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１９）−ＣＯＲ26、２０）−Ｓ（Ｏ）pＲ26、２１）−ＳＯ2ＮＨＲ26、２２）−ＣＯＯＲ26、および２３）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ26からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよい、ヘテロアリール以外のヘテロシクリルであるか；
    あるいは、２つのＲ8が、一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよく、かつ１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい、３〜９員環を形成することができ；
    Ｒ9およびＲ10が、独立して、（ａ）水素；（ｂ）−［（Ｃ＝Ｏ）Ｏr］sアリール（アリールは１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい）；（ｃ）−［（Ｃ＝Ｏ）Ｏr］s（Ｃ2〜Ｃ8）−アルケニル（アルケニルは１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい）；（ｄ）−［（Ｃ＝Ｏ）Ｏr］s（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル（アルキルは１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい）；（ｅ）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されたヘテロシクリル；（ｆ）−ＣＯＮＲ26Ｒ26；（ｇ）−（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル；（ｈ）−ＣＯＲ26；（ｉ）−Ｓ（Ｏ）pＲ26；（ｊ）−ＳＯ2ＮＨＲ26；（ｋ）−ＣＯＯＲ26；または（ｌ）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ26であるか；
    あるいは、Ｒ9とＲ10が、それらがどちらも結合している窒素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよく、かつ１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい、３〜８員環を形成し；
    Ｒ20が、（ａ）ハロ；（ｂ）１つまたは複数のＲ21で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル；（ｃ）−ＯＲ26；（ｄ）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ；（ｅ）シアノ；（ｆ）ニトロ；（ｇ）−ＮＲ29Ｒ30；（ｈ）１つまたは複数のＲ21で適宜置換されていてもよいアリール；（ｉ）１つまたは複数のＲ21で適宜置換されていてもよいアリールアルキル；（ｊ）１つまたは複数のＲ21で適宜置換されていてもよいヘテロアリール；（ｋ）１つまたは複数のＲ21で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル；（ｌ）１つまたは複数のＲ21で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル；（ｍ）１つまたは複数のＲ21で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル；（ｎ）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；（ｏ）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル；（ｐ）＝Ｏ；（ｑ）−（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル；（ｒ）−ＣＯＲ26；（ｓ）−Ｓ（Ｏ）pＲ26；（ｔ）−ＳＯ2ＮＨＲ26；（ｕ）−ＣＯＯＲ26；（ｖ）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ26；（ｗ）１つまたは複数のＲ21で適宜置換されていてもよいシクロアルキル；（ｘ）１つまたは複数のＲ21で適宜置換されていてもよいシクロアルキルアルキル；または（ｙ）−ＣＯＮＲ26Ｒ26であり；
    Ｒ21が、（ａ）ハロ；（ｂ）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル；（ｃ）−ＯＲ26；（ｄ）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ；（ｅ）シアノ；（ｆ）ニトロ；（ｇ）−ＮＲ29Ｒ30；（ｈ）アリール；（ｉ）アリールアルキル；（ｊ）ヘテロアリール；（ｋ）ヘテロアリールアルキル；（ｌ）ヘテロシクリル；（ｍ）ヘテロシクリルアルキル；（ｎ）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；（ｏ）−ＣＯＮＲ26Ｒ26；（ｐ）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル；（ｑ）＝Ｏ；（ｒ）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル；（ｓ）シクロアルキル；（ｔ）シクロアルキルアルキル；（ｕ）−ＣＯＲ26；（ｖ）−Ｓ（Ｏ）pＲ26；（ｗ）−ＳＯ2ＮＨＲ26；（ｘ）−ＣＯＯＲ26；または（ｙ）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ26であり；
    Ｒ26が、各々独立して、
    （ａ）１）ハロ、２）−ＯＨ、３）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、４）−ＯＲ36、５）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、６）シアノ、７）ニトロ、８）−ＮＲ29Ｒ30、９）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリール、１０）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１２）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１３）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１４）−ＣＯＯＨ、１５）−ＣＯＮＲ36Ｒ36、１６）＝Ｏ、１７）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１８）−ＣＯＲ36、１９）−Ｓ（Ｏ）pＲ36、２０）−ＳＯ2ＮＨＲ36、２１）−ＣＯＯＲ36、および２２）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ36からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアルキル；
    （ｂ）１）ハロ、２）−ＯＨ、３）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、４）−ＯＲ36、５）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、６）シアノ、７）ニトロ、８）−ＮＲ29Ｒ30、９）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリール、１０）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１１）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１２）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１３）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１４）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１５）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１６）−ＣＯＯＨ、１７）−ＣＯＮＲ36Ｒ36、１８）＝Ｏ、１９）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、２０）−ＣＯＲ36、２１）−Ｓ（Ｏ）pＲ36、２２）−ＳＯ2ＮＨＲ36、２３）−ＣＯＯＲ36、および２４）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ36からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアリール；
    （ｃ）１）ハロ、２）−ＯＨ、３）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、４）−ＯＲ36、５）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、６）シアノ、７）ニトロ、８）−ＮＲ29Ｒ30、９）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリール、１０）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１１）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１２）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１３）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１４）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１５）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１６）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１７）−ＣＯＯＨ、１８）−ＣＯＮＲ36Ｒ36、１９）＝Ｏ、２０）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、２１）−ＣＯＲ36、２２）−Ｓ（Ｏ）pＲ36、２３）−ＳＯ2ＮＨＲ36、２４）−ＣＯＯＲ36、および２５）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ36からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいシクロアルキル；
    （ｄ）１）ハロ、２）−ＯＨ、３）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、４）−ＯＲ36、５）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、６）シアノ、７）ニトロ、８）−ＮＲ29Ｒ30、９）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリール、１０）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１１）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１２）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１３）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１４）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１５）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１６）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１７）−ＣＯＯＨ、１８）−ＣＯＮＲ36Ｒ36、１９）＝Ｏ、２０）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、２１）−ＣＯＲ36、２２）−Ｓ（Ｏ）pＲ36、２３）−ＳＯ2ＮＨＲ36、２４）−ＣＯＯＲ36、および２５）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ36からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいヘテロアリール；
    （ｅ）１）ハロ、２）−ＯＨ、３）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、４）−ＯＲ36、５）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、６）シアノ、７）ニトロ、８）−ＮＲ29Ｒ30、９）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリール、１０）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１１）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１２）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１３）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１４）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１５）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１６）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１７）−ＣＯＯＨ、１８）−ＣＯＮＲ36Ｒ36、１９）＝Ｏ、２０）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、２１）−ＣＯＲ36、２２）−Ｓ（Ｏ）pＲ36、２３）−ＳＯ2ＮＨＲ36、２４）−ＣＯＯＲ36、および２５）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ36からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよい、ヘテロアリール以外のヘテロシクリル；
    （ｆ）水素；
    （ｇ）１）ハロ、２）−ＯＨ、３）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、４）−ＯＲ36、５）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、６）シアノ、７）ニトロ、８）−ＮＲ29Ｒ30、９）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリール、１０）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１２）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１３）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１４）−ＣＯＯＨ、１５）−ＣＯＮＲ36Ｒ36、１６）＝Ｏ、１７）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１８）−ＣＯＲ36、１９）−Ｓ（Ｏ）pＲ36、２０）−ＳＯ2ＮＨＲ36、２１）−ＣＯＯＲ36、２２）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ36、または２３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいシクロアルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアルキニル；あるいは
    （ｈ）１）ハロ、２）−ＯＨ、３）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、４）−ＯＲ36、５）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、６）シアノ、７）ニトロ、８）−ＮＲ29Ｒ30、９）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリール、１０）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１２）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１３）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１４）−ＣＯＯＨ、１５）−ＣＯＮＲ36Ｒ36、１６）＝Ｏ、１７）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１８）−ＣＯＲ36、１９）−Ｓ（Ｏ）pＲ36、２０）−ＳＯ2ＮＨＲ36、２１）−ＣＯＯＲ36、２２）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ36、または２３）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいシクロアルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアルケニルであるか；
    あるいは、２つのＲ26が、一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよく、かつ１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい、３〜９員環を形成し；
    Ｒ29およびＲ30が、独立して、水素、−［（Ｃ＝Ｏ）Ｏr］sアリール、−［（Ｃ＝Ｏ）Ｏr］sアルケニル、−［（Ｃ＝Ｏ）Ｏr］sアルキル、ヘテロシクリル、−ＣＯＮＲ46Ｒ46、アルキニル、−ＣＯＲ36、−Ｓ（Ｏ）pＲ36、−ＳＯ2ＮＨＲ36、−ＣＯＯＲ36、もしくは−Ｃ（ＣＮ）ＮＨＲ36であり、アリール、アルキル、アルケニル、もしくはヘテロシクリルは、１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいか；
    または、Ｒ29とＲ30が、それらがどちらも結合している窒素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよく、かつ１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい、３〜８員環を形成し；
    Ｒ36が、各々独立して、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール以外のヘテロシクリルであり、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよく；
    Ｒ40が、ハロ、−ＯＨ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、シアノ、ニトロ、−ＮＲ49Ｒ50、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、−ＣＯＮＲ49Ｒ50、アルケニル、アリールアルキルオキシ、＝Ｏ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、−ＣＯＲ49、−Ｓ（Ｏ）pＲ49、−ＳＯ2ＮＨＲ49、−ＣＯＯＲ49、または−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ49であり；
    Ｒ49およびＲ50が、各々独立して、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール以外のヘテロシクリルであり；
    ｒが、０〜５であり；
    ｓが、０〜４であり；並びに
    ｐが、１または２である、
    請求項１に記載の化合物。
  4. Ａが、１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）−ＣＯＲ6、１６）＝Ｏ、１７）−ＣＯＯＲ6、１８）−ＣＯＮＲ6Ｒ6、１９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、２０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、２１）−ＯＣＯＲ6、２２）−ＯＣＯＯＲ6、または２３）−ＯＣＯＮＲ6Ｒ6からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されているフェニルであるか；あるいは、任意の２つの隣接置換基は、一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよく、かつ１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい、４〜８員環を形成してもよく；
    Ｂが、
    （ａ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）−ＣＯＲ6、１６）−ＣＯＯＲ6、および１７）−ＣＯＮＲ6Ｒ6からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されているフェニル；または
    （ｂ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）−ＣＯＲ6、１６）−ＣＯＯＲ6、および１７）−ＣＯＮＲ6Ｒ6からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されている窒素含有ヘテロアリールであり；
    Ｃが、１）ハロ、２）−ＯＲ6、３）−ＮＲ9Ｒ10、４）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、５）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、６）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、７）−ＣＯＮＲ6Ｒ6、および８）−ＣＯＯＲ6からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されているアルキルであり；
    Ｒ1が、−Ｃ（Ｏ）Ｒ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ2Ｒ3、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ4、または−ＣＨ2Ｒ8であり；
    Ｒ2が、
    （ａ）Ｈ；
    （ｂ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１１）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１２）−ＣＯＲ6、１３）−ＣＯＮＲ6Ｒ6、１４）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１５）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、および１６）−ＣＯＯＲ6からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアルキル；
    （ｃ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル；３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール；９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル；１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール；１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル；１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル；１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル；１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）−ＣＯＮＲ6Ｒ6；１６）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１７）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル；１８）−ＣＯＲ6、および１９）−ＣＯＯＲ6からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアルケニル；または
    （ｄ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）−ＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、１６）−ＣＯＯＨ、１７）−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、１８）−ＣＯＮＲ6Ｒ6、１９）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、および２０）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいシクロアルキルであり；
    Ｒ3が、
    （ａ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１１）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１２）−ＣＯＮＲ6Ｒ6、１３）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１４）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１５）−ＣＯＲ6、および１６）−ＣＯＯＲ6からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアルキル；
    （ｂ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）−ＣＯＮＲ6Ｒ6、１６）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１７）＝Ｏ、１８）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１９）−ＣＯＲ6、および２０）−ＣＯＯＲ6からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアリール；
    （ｃ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）−ＣＯＮＲ6Ｒ6、１６）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１７）＝Ｏ、１８）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１９）−ＣＯＲ6、および２０）−ＣＯＯＲ6からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいシクロアルキル；
    （ｄ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）−ＣＯＮＲ6Ｒ6、１６）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１７）＝Ｏ、１８）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１９）−ＣＯＲ6、および２０）−ＣＯＯＲ6からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいヘテロアリール；
    （ｅ）１）ハロ、２）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）−ＣＯＮＲ6Ｒ6、１６）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１７）＝Ｏ、１８）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１９）−ＣＯＲ6、および２０）−ＣＯＯＲ6からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよい、ヘテロアリール以外のヘテロシクリル；または
    （ｆ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）−ＣＯＮＲ6Ｒ6、１６）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１７）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１８）−ＣＯＲ6、および、１９）−ＣＯＯＲ6からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアルケニルであるか；
    あるいは、Ｒ2とＲ3が、一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよく、かつ１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい、３〜９員環を形成し；
    Ｒ4が、
    （ａ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）−ＣＯＮＲ6Ｒ6、１６）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１７）＝Ｏ、１８）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１９）−ＣＯＲ6、および２０）−ＣＯＯＲ6からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアルキル；
    （ｂ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）−ＣＯＮＲ6Ｒ6、１６）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１７）＝Ｏ、１８）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１９）−ＣＯＲ6、および２０）−ＣＯＯＲ6からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアリール；
    （ｃ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）−ＣＯＮＲ6Ｒ6、１６）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１７）＝Ｏ、１８）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１９）−ＣＯＲ6、および２０）−ＣＯＯＲ6からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいシクロアルキルであり；
    Ｒ6が、各々独立して、
    （ａ）１）ハロ、２）−ＯＨ、３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、４）−ＯＲ36、５）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、６）シアノ、７）ニトロ、８）−ＮＲ9Ｒ10、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１２）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１３）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１４）−ＣＯＯＨ、１５）−ＣＯＮＲ36Ｒ36、１６）＝Ｏ、１７）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１８）−ＣＯＲ36、１９）−Ｓ（Ｏ）pＲ36、２０）−ＳＯ2ＮＨＲ36、２１）−ＣＯＯＲ36、および２２）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ36からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアルキル；
    （ｂ）１）ハロ、２）−ＯＨ、３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、４）−ＯＲ36、５）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、６）シアノ、７）ニトロ、８）−ＮＲ9Ｒ10、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１４）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１５）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１６）−ＣＯＯＨ、１７）−ＣＯＮＲ36Ｒ36、１８）＝Ｏ、１９）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、２０）−ＣＯＲ36、２１）−Ｓ（Ｏ）pＲ36、２２）−ＳＯ2ＮＨＲ36、２３）−ＣＯＯＲ36、および２４）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ36からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアリール；
    （ｃ）１）ハロ、２）−ＯＨ、３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、４）−ＯＲ36、５）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、６）シアノ、７）ニトロ、８）−ＮＲ9Ｒ10、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１４）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１５）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１６）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１７）−ＣＯＯＨ、１８）−ＣＯＮＲ36Ｒ36、１９）＝Ｏ、２０）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、２１）−ＣＯＲ36、２２）−Ｓ（Ｏ）pＲ36、２３）−ＳＯ2ＮＨＲ36、２４）−ＣＯＯＲ36、および２５）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ36からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいシクロアルキル；
    （ｄ）１）ハロ、２）−ＯＨ、３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、４）−ＯＲ36、５）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、６）シアノ、７）ニトロ、８）−ＮＲ9Ｒ10、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１４）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１５）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１６）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１７）−ＣＯＯＨ、１８）−ＣＯＮＲ36Ｒ36、１９）＝Ｏ、２０）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、２１）−ＣＯＲ36、２２）−Ｓ（Ｏ）pＲ36、２３）−ＳＯ2ＮＨＲ36、２４）−ＣＯＯＲ36、および２５）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ36からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいヘテロアリール；
    （ｅ）１）ハロ、２）−ＯＨ、３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、４）−ＯＲ36、５）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、６）シアノ、７）ニトロ、８）−ＮＲ9Ｒ10、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１４）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１５）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１６）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１７）−ＣＯＯＨ、１８）−ＣＯＮＲ36Ｒ36、１９）＝Ｏ、２０）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、２１）−ＣＯＲ36、２２）−Ｓ（Ｏ）pＲ36、２３）−ＳＯ2ＮＨＲ36、２４）−ＣＯＯＲ36、および２５）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ36からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよい、ヘテロアリール以外のヘテロシクリル；または
    （ｆ）水素であるか；
    あるいは、２つのＲ6が、一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよく、かつ１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい、３〜９員環を形成し；
    Ｒ8が、独立して、
    （ａ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ26、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１１）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１２）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１３）アリール（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１４）−ＣＯＮＲ26Ｒ26、１５）＝Ｏ、１６）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１７）−ＣＯＲ26、および１８）−ＣＯＯＲ26からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアルキル；
    （ｂ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ26、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１６）−ＣＯＮＲ26Ｒ26、１７）＝Ｏ、１８）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１９）−ＣＯＲ26、および２０）−ＣＯＯＲ26からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアリール；
    （ｃ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ26、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１６）−ＣＯＮＲ26Ｒ26、１７）＝Ｏ、１８）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１９）−ＣＯＲ26、および２０）−ＣＯＯＲ26からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいシクロアルキル；
    （ｄ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ26、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１６）−ＣＯＮＲ26Ｒ26、１７）＝Ｏ、１８）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１９）−ＣＯＲ26、および２０）−ＣＯＯＲ26からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいヘテロアリール；または
    （ｅ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ26、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１６）−ＣＯＮＲ26Ｒ26、１７）＝Ｏ、１８）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１９）−ＣＯＲ26、および２０）−ＣＯＯＲ26からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよい、ヘテロアリール以外のヘテロシクリルであるか；
    あるいは、２つのＲ8が、一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよく、かつ１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい、３〜９員環を形成することができ；
    Ｒ9およびＲ10が、独立して、（ａ）水素；（ｂ）−［（Ｃ＝Ｏ）Ｏr］sアリール（アリールは１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい）；（ｃ）−［（Ｃ＝Ｏ）Ｏr］s（Ｃ2〜Ｃ8）アルキル（アルキルは１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい）；（ｄ）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されたヘテロシクリルであるか；
    あるいは、Ｒ9とＲ10が、それらがどちらも結合している窒素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよく、かつ１つまたは複数のＲ20で適宜置換されている、３〜８員環を形成し；
    Ｒ20が、（ａ）ハロ；（ｂ）１つまたは複数のＲ21で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル；（ｃ）−ＯＲ26；（ｄ）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ；（ｅ）シアノ；（ｆ）ニトロ；（ｇ）−ＮＲ29Ｒ30；（ｈ）１つまたは複数のＲ21で適宜置換されていてもよいアリール；（ｉ）１つまたは複数のＲ21で適宜置換されていてもよいアリールアルキル；（ｊ）１つまたは複数のＲ21で適宜置換されていてもよいヘテロアリール；（ｋ）１つまたは複数のＲ21で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル；（ｌ）１つまたは複数のＲ21で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル；（ｍ）１つまたは複数のＲ21で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル；（ｎ）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；（ｏ）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル；（ｐ）−（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル；（ｑ）−ＣＯＲ26；（ｒ）−ＣＯＯＲ26；（ｓ）１つまたは複数のＲ21で適宜置換されていてもよいシクロアルキル；（ｔ）１つまたは複数のＲ21で適宜置換されていてもよいシクロアルキルアルキル；または（ｕ）−ＣＯＮＲ26Ｒ26であり；
    Ｒ21が、（ａ）ハロ；（ｂ）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル；（ｃ）−ＯＲ26；（ｄ）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ；（ｅ）シアノ；（ｆ）ニトロ；（ｇ）−ＮＲ29Ｒ30；（ｈ）アリール；（ｉ）アリールアルキル；（ｊ）ヘテロアリール；（ｋ）ヘテロアリールアルキル；（ｌ）ヘテロシクリル；（ｍ）ヘテロシクリルアルキル；（ｎ）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；（ｏ）−ＣＯＮＲ26Ｒ26；（ｐ）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル；（ｑ）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル；（ｒ）シクロアルキル；（ｓ）シクロアルキルアルキル；（ｔ）−ＣＯＲ26；または（ｕ）−ＣＯＯＲ26であり；
    Ｒ26が、各々独立して、
    （ａ）１）ハロ、２）−ＯＨ、３）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、４）−ＯＲ36、５）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、６）シアノ、７）ニトロ、８）−ＮＲ29Ｒ30、９）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリール、１０）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１２）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１３）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１４）−ＣＯＯＨ、１５）−ＣＯＮＲ36Ｒ36、１６）＝Ｏ、１７）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１８）−ＣＯＲ36、１９）−Ｓ（Ｏ）pＲ36、２０）−ＳＯ2ＮＨＲ36、２１）−ＣＯＯＲ36、および２２）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ36からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアルキル；
    （ｂ）１）ハロ、２）−ＯＨ、３）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、４）−ＯＲ36、５）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、６）シアノ、７）ニトロ、８）−ＮＲ29Ｒ30、９）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリール、１０）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１１）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１２）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１３）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１４）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１５）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１６）−ＣＯＯＨ、１７）−ＣＯＮＲ36Ｒ36、１８）＝Ｏ、１９）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、２０）−ＣＯＲ36、２１）−Ｓ（Ｏ）pＲ36、２２）−ＳＯ2ＮＨＲ36、２３）−ＣＯＯＲ36、および２４）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ36からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアリール；
    （ｃ）１）ハロ、２）−ＯＨ、３）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、４）−ＯＲ36、５）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、６）シアノ、７）ニトロ、８）−ＮＲ29Ｒ30、９）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリール、１０）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１１）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１２）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１３）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１４）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１５）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１６）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１７）−ＣＯＯＨ、１８）−ＣＯＮＲ36Ｒ36、１９）＝Ｏ、２０）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、２１）−ＣＯＲ36、２２）−Ｓ（Ｏ）pＲ36、２３）−ＳＯ2ＮＨＲ36、２４）−ＣＯＯＲ36、および２５）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ36からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいシクロアルキル；
    （ｄ）１）ハロ、２）−ＯＨ、３）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、４）−ＯＲ36、５）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、６）シアノ、７）ニトロ、８）−ＮＲ29Ｒ30、９）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリール、１０）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１１）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１２）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１３）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１４）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１５）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１６）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１７）−ＣＯＯＨ、１８）−ＣＯＮＲ36Ｒ36、１９）＝Ｏ、２０）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、２１）−ＣＯＲ36、２２）−Ｓ（Ｏ）pＲ36、２３）−ＳＯ2ＮＨＲ36、２４）−ＣＯＯＲ36、および２５）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ36からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいヘテロアリール；
    （ｅ）１）ハロ、２）−ＯＨ、３）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、４）−ＯＲ36、５）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、６）シアノ、７）ニトロ、８）−ＮＲ29Ｒ30、９）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリール、１０）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１１）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１２）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１３）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１４）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１５）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１６）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１７）−ＣＯＯＨ、１８）−ＣＯＮＲ36Ｒ36、１９）＝Ｏ、２０）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、２１）−ＣＯＲ36、２２）−Ｓ（Ｏ）pＲ36、２３）−ＳＯ2ＮＨＲ36、２４）−ＣＯＯＲ36、および２５）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ36からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよい、ヘテロアリール以外のヘテロシクリル；または
    （ｆ）水素であるか；
    あるいは、２つのＲ26が、一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよく、かつ１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい、３〜９員環を形成し；
    Ｒ29およびＲ30が、独立して、水素、−［（Ｃ＝Ｏ）Ｏr］sアリール、−［（Ｃ＝Ｏ）Ｏr］sアルキル、もしくはヘテロシクリルであり、アリール、アルキル、もしくはヘテロシクリルは、１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいか；
    または、Ｒ29とＲ30が、それらがどちらも結合している窒素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよく、かつ１つまたは複数のＲ40で適宜置換されている、３〜８員環を形成し；
    Ｒ36が、各々独立して、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール以外のヘテロシクリルであり、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよく；
    Ｒ40が、ハロ、−ＯＨ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、シアノ、ニトロ、−ＮＲ49Ｒ50、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、−ＣＯＮＲ49Ｒ50、アルケニル、アリールアルキルオキシ、＝Ｏ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、−ＣＯＲ49、または、−ＣＯＯＲ49であり；
    Ｒ49およびＲ50が、各々独立して、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロアリール以外のヘテロシクリルであり；
    ｒが、０〜３であり；
    ｓが、０〜２であり；並びに
    ｐが、１または２である、
    請求項１に記載の化合物。
  5. Ａが、１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）−ＣＯＲ6、１６）＝Ｏ、１７）−ＣＯＯＲ6、１８）−ＣＯＮＲ6Ｒ6、１９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、２０）−ＯＣＯＲ6、２１）−ＯＣＯＯＲ6、または２２）−ＯＣＯＮＲ6Ｒ6からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されているフェニルであるか；あるいは、任意の２つの隣接置換基は、一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよく、かつ１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい、４〜８員環を形成してもよく；
    Ｂが、
    （ａ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）−ＣＯＯＲ6、および１６）−ＣＯＮＲ6Ｒ6からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されているフェニル；または
    （ｂ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）−ＣＯＯＲ6、および１６）−ＣＯＮＲ6Ｒ6からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されている、６〜１０員の窒素含有ヘテロアリールであり；
    Ｃが、１）ハロ、２）−ＯＲ6、３）−ＮＲ9Ｒ10、４）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されているアリール、５）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい窒素含有ヘテロアリール、６）−ＣＯＮＲ6Ｒ6、および７）−ＣＯＯＲ6からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアルキルであり；
    Ｒ1が、−Ｃ（Ｏ）Ｒ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ2Ｒ3h、または−ＣＨ2Ｒ8であり；
    Ｒ2が、
    （ａ）Ｈ；
    （ｂ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１１）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１２）−ＣＯＲ6、１３）−ＣＯＮＲ6Ｒ6、１４）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１５）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、および１６）−ＣＯＯＲ6からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアルキル；または
    （ｃ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）−ＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、１６）−ＣＯＯＨ、１７）−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、１８）−ＣＯＮＲ6Ｒ6、１９）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、および２０）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいシクロアルキルであり；
    Ｒ3が、
    （ａ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１１）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１２）−ＣＯＮＲ6Ｒ6、１３）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１４）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１５）−ＣＯＲ6、および１６）−ＣＯＯＲ6からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアルキル；
    （ｂ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）−ＣＯＮＲ6Ｒ6、１６）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１７）＝Ｏ、１８）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１９）−ＣＯＲ6、および２０）−ＣＯＯＲ6からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアリール；
    （ｃ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）−ＣＯＮＲ6Ｒ6、１６）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１７）＝Ｏ、１８）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１９）−ＣＯＲ6、および２０）−ＣＯＯＲ6からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいシクロアルキル；
    （ｄ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）−ＣＯＮＲ6Ｒ6、１６）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１７）＝Ｏ、１８）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１９）−ＣＯＲ6、および２０）−ＣＯＯＲ6からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいヘテロアリール；
    （ｅ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）−ＣＯＮＲ6Ｒ6、１６）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１７）＝Ｏ、１８）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１９）−ＣＯＲ6、および２０）−ＣＯＯＲ6からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよい、ヘテロアリール以外のヘテロシクリル；または
    （ｆ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）−ＣＯＮＲ6Ｒ6、１６）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１７）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１８）−ＣＯＲ6、および１９）−ＣＯＯＲ6からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアルケニルであるか；
    あるいは、Ｒ2とＲ3が、一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよく、かつ１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい、３〜９員環を形成し；
    Ｒ6が、各々独立して、
    （ａ）１）ハロ、２）−ＯＨ、３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、４）−ＯＲ36、５）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、６）シアノ、７）ニトロ、８）−ＮＲ9Ｒ10、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１２）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１３）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１４）−ＣＯＯＨ、１５）−ＣＯＮＲ36Ｒ36、１６）＝Ｏ、１７）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１８）−ＣＯＲ36、１９）−Ｓ（Ｏ）pＲ36、２０）−ＳＯ2ＮＨＲ36、２１）−ＣＯＯＲ36、および２２）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ36からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアルキル；
    （ｂ）１）ハロ、２）−ＯＨ、３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、４）−ＯＲ36、５）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、６）シアノ、７）ニトロ、８）−ＮＲ9Ｒ10、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１４）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１５）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１６）−ＣＯＯＨ、１７）−ＣＯＮＲ36Ｒ36、１８）＝Ｏ、１９）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、２０）−ＣＯＲ36、２１）−Ｓ（Ｏ）pＲ36、２２）−ＳＯ2ＮＨＲ36、２３）−ＣＯＯＲ36、および２４）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ36からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアリール；
    （ｃ）１）ハロ、２）−ＯＨ、３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、４）−ＯＲ36、５）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、６）シアノ、７）ニトロ、８）−ＮＲ9Ｒ10、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１４）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１５）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１６）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１７）−ＣＯＯＨ、１８）−ＣＯＮＲ36Ｒ36、１９）＝Ｏ、２０）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、２１）−ＣＯＲ36、２２）−Ｓ（Ｏ）pＲ36、２３）−ＳＯ2ＮＨＲ36、２４）−ＣＯＯＲ36、および２５）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ36からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいシクロアルキル；
    （ｄ）１）ハロ、２）−ＯＨ、３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、４）−ＯＲ36、５）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、６）シアノ、７）ニトロ、８）−ＮＲ9Ｒ10、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１４）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１５）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１６）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１７）−ＣＯＯＨ、１８）−ＣＯＮＲ36Ｒ36、１９）＝Ｏ、２０）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、２１）−ＣＯＲ36、２２）−Ｓ（Ｏ）pＲ36、２３）−ＳＯ2ＮＨＲ36、２４）−ＣＯＯＲ36、および２５）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ36からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいヘテロアリール；
    （ｅ）１）ハロ、２）−ＯＨ、３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、４）−ＯＲ36、５）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、６）シアノ、７）ニトロ、８）−ＮＲ9Ｒ10、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１４）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１５）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１６）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１７）−ＣＯＯＨ、１８）−ＣＯＮＲ36Ｒ36、１９）＝Ｏ、２０）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、２１）−ＣＯＲ36、２２）−Ｓ（Ｏ）pＲ36、２３）−ＳＯ2ＮＨＲ36、２４）−ＣＯＯＲ36、および２５）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ36からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよい、ヘテロアリール以外のヘテロシクリル；または
    （ｆ）水素であるか；
    あるいは、２つのＲ6が、一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよく、かつ１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい、３〜９員環を形成し；
    Ｒ8が、独立して、
    （ａ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ26、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１１）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１２）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１３）アリール（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１４）−ＣＯＮＲ26Ｒ26、１５）＝Ｏ、１６）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１７）−ＣＯＲ26、および１８）−ＣＯＯＲ26からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアルキル；
    （ｂ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ26、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１６）−ＣＯＮＲ26Ｒ26、１７）＝Ｏ、１８）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１９）−ＣＯＲ26、および２０）−ＣＯＯＲ26からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアリール；
    （ｃ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ26、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１６）−ＣＯＮＲ26Ｒ26、１７）＝Ｏ、１８）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１９）−ＣＯＲ26、および２０）−ＣＯＯＲ26からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいシクロアルキル；
    （ｄ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ26、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１６）−ＣＯＮＲ26Ｒ26、１７）＝Ｏ、１８）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１９）−ＣＯＲ26、および２０）−ＣＯＯＲ26からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいヘテロアリール；または
    （ｅ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ26、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１６）−ＣＯＮＲ26Ｒ26、１７）＝Ｏ、１８）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１９）−ＣＯＲ26、および２０）−ＣＯＯＲ26からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよい、ヘテロアリール以外のヘテロシクリルであるか；
    あるいは、２つのＲ8が、一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよく、かつ１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい、３〜９員環を形成することができ；
    Ｒ9およびＲ10が、独立して、（ａ）水素；（ｂ）−［（Ｃ＝Ｏ）Ｏr］sアリール（アリールは１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい）；または（ｃ）−［（Ｃ＝Ｏ）Ｏr］s（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル（アルキルは１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい）であるか；
    あるいは、Ｒ9とＲ10が、それらがどちらも結合している窒素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよく、かつ１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい、３〜８員環を形成し；
    Ｒ20が、（ａ）ハロ；（ｂ）１つまたは複数のＲ21で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル；（ｃ）−ＯＲ26；（ｄ）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ；（ｅ）シアノ；（ｆ）ニトロ；（ｇ）−ＮＲ29Ｒ30；（ｈ）１つまたは複数のＲ21で適宜置換されていてもよいアリール；（ｉ）１つまたは複数のＲ21で適宜置換されていてもよいアリールアルキル；（ｊ）１つまたは複数のＲ21で適宜置換されていてもよいヘテロアリール；（ｋ）１つまたは複数のＲ21で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル；（ｌ）１つまたは複数のＲ21で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル；（ｍ）１つまたは複数のＲ21で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル；（ｎ）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；（ｏ）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル；（ｐ）−（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル；（ｑ）−ＣＯＲ26；（ｒ）−ＣＯＯＲ26；（ｓ）１つまたは複数のＲ21で適宜置換されていてもよいシクロアルキル；（ｔ）１つまたは複数のＲ21で適宜置換されていてもよいシクロアルキルアルキル；または（ｕ）−ＣＯＮＲ26Ｒ26であり；
    Ｒ21が、（ａ）ハロ；（ｂ）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル；（ｃ）−ＯＲ26；（ｄ）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ；（ｅ）シアノ；（ｆ）ニトロ；（ｇ）−ＮＲ29Ｒ30；（ｈ）アリール；（ｉ）アリールアルキル；（ｊ）ヘテロアリール；（ｋ）ヘテロアリールアルキル；（ｌ）ヘテロシクリル；（ｍ）ヘテロシクリルアルキル；（ｎ）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；（ｏ）−ＣＯＮＲ26Ｒ26；（ｐ）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル；（ｑ）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル；（ｒ）シクロアルキル；（ｓ）シクロアルキルアルキル；（ｔ）−ＣＯＲ26；または（ｕ）−ＣＯＯＲ26であり；
    Ｒ26が、各々独立して、
    （ａ）１）ハロ、２）−ＯＨ、３）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、４）−ＯＲ36、５）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、６）シアノ、７）ニトロ、８）−ＮＲ29Ｒ30、９）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリール、１０）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１２）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１３）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１４）−ＣＯＯＨ、１５）−ＣＯＮＲ36Ｒ36、１６）＝Ｏ、１７）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１８）−ＣＯＲ36、１９）−Ｓ（Ｏ）pＲ36、２０）−ＳＯ2ＮＨＲ36、２１）−ＣＯＯＲ36、および２２）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ36からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアルキル；
    （ｂ）１）ハロ、２）−ＯＨ、３）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、４）−ＯＲ36、５）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、６）シアノ、７）ニトロ、８）−ＮＲ29Ｒ30、９）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリール、１０）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１１）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１２）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１３）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１４）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１５）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１６）−ＣＯＯＨ、１７）−ＣＯＮＲ36Ｒ36、１８）＝Ｏ、１９）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、２０）−ＣＯＲ36、２１）−Ｓ（Ｏ）pＲ36、２２）−ＳＯ2ＮＨＲ36、２３）−ＣＯＯＲ36、および２４）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ36からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアリール；
    （ｃ）１）ハロ、２）−ＯＨ、３）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、４）−ＯＲ36、５）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、６）シアノ、７）ニトロ、８）−ＮＲ29Ｒ30、９）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリール、１０）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１１）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１２）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１３）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１４）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１５）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１６）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１７）−ＣＯＯＨ、１８）−ＣＯＮＲ36Ｒ36、１９）＝Ｏ、２０）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、２１）−ＣＯＲ36、２２）−Ｓ（Ｏ）pＲ36、２３）−ＳＯ2ＮＨＲ36、２４）−ＣＯＯＲ36、および２５）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ36からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいシクロアルキル；
    （ｄ）１）ハロ、２）−ＯＨ、３）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、４）−ＯＲ36、５）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、６）シアノ、７）ニトロ、８）−ＮＲ29Ｒ30、９）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリール、１０）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１１）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１２）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１３）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１４）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１５）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１６）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１７）−ＣＯＯＨ、１８）−ＣＯＮＲ36Ｒ36、１９）＝Ｏ、２０）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、２１）−ＣＯＲ36、２２）−Ｓ（Ｏ）pＲ36、２３）−ＳＯ2ＮＨＲ36、２４）−ＣＯＯＲ36、および２５）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ36からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいヘテロアリール；
    （ｅ）１）ハロ、２）−ＯＨ、３）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、４）−ＯＲ36、５）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、６）シアノ、７）ニトロ、８）−ＮＲ29Ｒ30、９）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリール、１０）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１１）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１２）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１３）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１４）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１５）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１６）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１７）−ＣＯＯＨ、１８）−ＣＯＮＲ36Ｒ36、１９）＝Ｏ、２０）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、２１）−ＣＯＲ36、２２）−Ｓ（Ｏ）pＲ36、２３）−ＳＯ2ＮＨＲ36、２４）−ＣＯＯＲ36、および２５）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ36からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよい、ヘテロアリール以外のヘテロシクリル；または
    （ｆ）水素であるか；
    あるいは、２つのＲ26が、一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよく、かつ１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい、３〜９員環を形成し；
    Ｒ29およびＲ30が、独立して、水素、−［（Ｃ＝Ｏ）Ｏr］sアリール、もしくは−［（Ｃ＝Ｏ）Ｏr］sアルキルであり、アリールもしくはアルキルは、１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいか；
    または、Ｒ29とＲ30が、それらがどちらも結合している窒素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよく、かつ１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい、３〜８員環を形成し；
    Ｒ36が、各々独立して、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール以外のヘテロシクリルであり、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよく；
    Ｒ40が、ハロ、−ＯＨ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、シアノ、ニトロ、−ＮＲ49Ｒ50、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、−ＣＯＮＲ49Ｒ50、アルケニル、アリールアルキルオキシ、＝Ｏ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、−ＣＯＲ49、または−ＣＯＯＲ49であり；
    Ｒ49およびＲ50が、各々独立して、水素、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
    ｒが、０〜２であり；
    ｓが、０〜１であり；並びに
    ｐが、１または２である、
    請求項１に記載の化合物。
  6. Ａが、１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）−ＣＯＲ6、１６）＝Ｏ、１７）−ＣＯＯＲ6、１８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１９）−ＯＣＯＲ6、および２０）−ＯＣＯＯＲ6からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されているフェニルであるか；あるいは、任意の２つの隣接置換基は、一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよく、かつ１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい、４〜８員環を形成してもよく；
    Ｂが、
    （ａ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、および１５）−ＣＯＯＲ6からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されているフェニル；または
    （ｂ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、および１５）−ＣＯＯＲ6からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されている、６員の窒素含有ヘテロアリールであり；
    Ｃが、１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいフェニル、または３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい、５または６員の窒素含有ヘテロアリールからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されているアルキルであり；
    Ｒ1が、−Ｃ（Ｏ）Ｒ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ2Ｒ3、または−ＣＨ2Ｒ8であり；
    Ｒ2が、
    （ａ）Ｈ；または
    （ｂ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１１）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１２）−ＣＯＲ6、１３）−ＣＯＮＲ6Ｒ6、１４）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１５）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、および１６）−ＣＯＯＲ6からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアルキルであり；
    Ｒ3が、
    （ａ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１１）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１２）−ＣＯＮＲ6Ｒ6、１３）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１４）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１５）−ＣＯＲ6、および１６）−ＣＯＯＲ6からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアルキル；
    （ｂ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）−ＣＯＮＲ6Ｒ6、１６）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１７）＝Ｏ、１８）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１９）−ＣＯＲ6、および２０）−ＣＯＯＲ6からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアリール；
    （ｃ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）−ＣＯＮＲ6Ｒ6、１６）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１７）＝Ｏ、１８）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１９）−ＣＯＲ6、および２０）−ＣＯＯＲ6からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいシクロアルキル；
    （ｄ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）−ＣＯＮＲ6Ｒ6、１６）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１７）＝Ｏ、１８）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１９）−ＣＯＲ6、および２０）−ＣＯＯＲ6からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいヘテロアリール；または
    （ｅ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）−ＣＯＮＲ6Ｒ6、１６）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１７）＝Ｏ、１８）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１９）−ＣＯＲ6、および２０）−ＣＯＯＲ6からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよい、ヘテロアリール以外のヘテロシクリルであり；
    Ｒ6が、各々独立して、
    （ａ）１）ハロ、２）−ＯＨ、３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、４）−ＯＲ36、５）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、６）シアノ、７）ニトロ、８）−ＮＲ9Ｒ10、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１２）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１３）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１４）−ＣＯＯＨ、１５）−ＣＯＮＲ36Ｒ36、１６）＝Ｏ、１７）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１８）−ＣＯＲ36、１９）−Ｓ（Ｏ）pＲ36、２０）−ＳＯ2ＮＨＲ36、２１）−ＣＯＯＲ36、および２２）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ36からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアルキル；
    （ｂ）１）ハロ、２）−ＯＨ、３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、４）−ＯＲ36、５）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、６）シアノ、７）ニトロ、８）−ＮＲ9Ｒ10、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１４）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１５）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１６）−ＣＯＯＨ、１７）−ＣＯＮＲ36Ｒ36、１８）＝Ｏ、１９）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、２０）−ＣＯＲ36、２１）−Ｓ（Ｏ）pＲ36、２２）−ＳＯ2ＮＨＲ36、２３）−ＣＯＯＲ36、および２４）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ36からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアリール；
    （ｃ）１）ハロ、２）−ＯＨ、３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、４）−ＯＲ36、５）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、６）シアノ、７）ニトロ、８）−ＮＲ9Ｒ10、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１４）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１５）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１６）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１７）−ＣＯＯＨ、１８）−ＣＯＮＲ36Ｒ36、１９）＝Ｏ、２０）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、２１）−ＣＯＲ36、２２）−Ｓ（Ｏ）pＲ36、２３）−ＳＯ2ＮＨＲ36、２４）−ＣＯＯＲ36、および２５）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ36からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいシクロアルキル；
    （ｄ）１）ハロ、２）−ＯＨ、３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、４）−ＯＲ36、５）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、６）シアノ、７）ニトロ、８）−ＮＲ9Ｒ10、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１４）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１５）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１６）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１７）−ＣＯＯＨ、１８）−ＣＯＮＲ36Ｒ36、１９）＝Ｏ、２０）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、２１）−ＣＯＲ36、２２）−Ｓ（Ｏ）pＲ36、２３）−ＳＯ2ＮＨＲ36、２４）−ＣＯＯＲ36、および２５）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ36からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいヘテロアリール；
    （ｅ）１）ハロ、２）−ＯＨ、３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、４）−ＯＲ36、５）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、６）シアノ、７）ニトロ、８）−ＮＲ9Ｒ10、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１４）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１５）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１６）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１７）−ＣＯＯＨ、１８）−ＣＯＮＲ36Ｒ36、１９）＝Ｏ、２０）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、２１）−ＣＯＲ36、２２）−Ｓ（Ｏ）pＲ36、２３）−ＳＯ2ＮＨＲ36、２４）−ＣＯＯＲ36、および２５）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ36からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよい、ヘテロアリール以外のヘテロシクリル；または
    （ｆ）水素であり；
    Ｒ8が、独立して、
    （ａ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ26、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１１）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１２）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１３）アリール（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１４）−ＣＯＮＲ26Ｒ26、１５）＝Ｏ、１６）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１７）−ＣＯＲ26、および１８）−ＣＯＯＲ26からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアルキル；
    （ｂ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ26、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１６）−ＣＯＮＲ26Ｒ26、１７）＝Ｏ、１８）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１９）−ＣＯＲ26、および２０）−ＣＯＯＲ26からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアリール；
    （ｃ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ26、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１６）−ＣＯＮＲ26Ｒ26、１７）＝Ｏ、１８）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１９）−ＣＯＲ26、および２０）−ＣＯＯＲ26からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいシクロアルキル；
    （ｄ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ26、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１６）−ＣＯＮＲ26Ｒ26、１７）＝Ｏ、１８）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１９）−ＣＯＲ26、および２０）−ＣＯＯＲ26からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいヘテロアリール；または
    （ｅ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ26、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１６）−ＣＯＮＲ26Ｒ26、１７）＝Ｏ、１８）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１９）−ＣＯＲ26、および２０）−ＣＯＯＲ26からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよい、ヘテロアリール以外のヘテロシクリルであるか；
    あるいは、２つのＲ8が、一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよく、かつ１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい、３〜９員環を形成することができ；
    Ｒ9およびＲ10が、独立して、（ａ）水素；または（ｂ）−［（Ｃ＝Ｏ）Ｏr］s（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル（アルキルは１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい）であるか；
    あるいは、Ｒ9とＲ10が、それらがどちらも結合している窒素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよく、かつ１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい、３〜８員環を形成し；
    Ｒ20が、（ａ）ハロ；（ｂ）１つまたは複数のＲ21で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル；（ｃ）−ＯＲ26；（ｄ）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ；（ｅ）シアノ；（ｆ）ニトロ；（ｇ）−ＮＲ29Ｒ30；（ｈ）１つまたは複数のＲ21で適宜置換されていてもよいアリール；（ｉ）１つまたは複数のＲ21で適宜置換されていてもよいアリールアルキル；（ｊ）１つまたは複数のＲ21で適宜置換されていてもよいヘテロアリール；（ｋ）１つまたは複数のＲ21で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル；（ｌ）１つまたは複数のＲ21で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル；（ｍ）１つまたは複数のＲ21で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル；（ｎ）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；（ｏ）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル；（ｐ）−（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル；（ｑ）−ＣＯＲ26；（ｒ）−ＣＯＯＲ26；（ｓ）１つまたは複数のＲ21で適宜置換されていてもよいシクロアルキル；（ｔ）１つまたは複数のＲ21で適宜置換されていてもよいシクロアルキルアルキル；または（ｕ）−ＣＯＮＲ26Ｒ26であり；
    Ｒ21が、（ａ）ハロ；（ｂ）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル；（ｃ）−ＯＲ26；（ｄ）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ；（ｅ）シアノ；（ｆ）ニトロ；（ｇ）−ＮＲ29Ｒ30；（ｈ）アリール；（ｉ）アリールアルキル；（ｊ）ヘテロアリール；（ｋ）ヘテロアリールアルキル；（ｌ）ヘテロシクリル、ｍ）ヘテロシクリルアルキル；（ｎ）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；（ｏ）−ＣＯＮＲ26Ｒ26；（ｐ）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル；（ｑ）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル；（ｒ）シクロアルキル；（ｓ）シクロアルキルアルキル；（ｔ）−ＣＯＲ26；または（ｕ）−ＣＯＯＲ26であり；
    Ｒ26が、各々独立して、
    （ａ）１）ハロ、２）−ＯＨ、３）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、４）−ＯＲ36、５）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、６）シアノ、７）ニトロ、８）−ＮＲ29Ｒ30、９）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリール、１０）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１２）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１３）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１４）−ＣＯＯＨ、１５）−ＣＯＮＲ36Ｒ36、１６）＝Ｏ、１７）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１８）−ＣＯＲ36、１９）−Ｓ（Ｏ）pＲ36、２０）−ＳＯ2ＮＨＲ36、２１）−ＣＯＯＲ36、および２２）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ36からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアルキル；
    （ｂ）１）ハロ、２）−ＯＨ、３）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、４）−ＯＲ36、５）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、６）シアノ、７）ニトロ、８）−ＮＲ29Ｒ30、９）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリール、１０）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１１）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１２）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１３）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１４）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１５）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１６）−ＣＯＯＨ、１７）−ＣＯＮＲ36Ｒ36、１８）＝Ｏ、１９）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、２０）−ＣＯＲ36、２１）−Ｓ（Ｏ）pＲ36、２２）−ＳＯ2ＮＨＲ36、２３）−ＣＯＯＲ36、および２４）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ36からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアリール；
    （ｃ）１）ハロ、２）−ＯＨ、３）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、４）−ＯＲ36、５）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、６）シアノ、７）ニトロ、８）−ＮＲ29Ｒ30、９）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリール、１０）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１１）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１２）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１３）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１４）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１５）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１６）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１７）−ＣＯＯＨ、１８）−ＣＯＮＲ36Ｒ36、１９）＝Ｏ、２０）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、２１）−ＣＯＲ36、２２）−Ｓ（Ｏ）pＲ36、２３）−ＳＯ2ＮＨＲ36、２４）−ＣＯＯＲ36、および２５）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ36からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいシクロアルキル；
    （ｄ）１）ハロ、２）−ＯＨ、３）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、４）−ＯＲ36、５）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、６）シアノ、７）ニトロ、８）−ＮＲ29Ｒ30、９）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリール、１０）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１１）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１２）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１３）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１４）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１５）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１６）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１７）−ＣＯＯＨ、１８）−ＣＯＮＲ36Ｒ36、１９）＝Ｏ、２０）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、２１）−ＣＯＲ36、２２）−Ｓ（Ｏ）pＲ36、２３）−ＳＯ2ＮＨＲ36、２４）−ＣＯＯＲ36、および２５）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ36からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいヘテロアリール；
    （ｅ）１）ハロ、２）−ＯＨ、３）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、４）−ＯＲ36、５）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、６）シアノ、７）ニトロ、８）−ＮＲ29Ｒ30、９）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリール、１０）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１１）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１２）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１３）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１４）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１５）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１６）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１７）−ＣＯＯＨ、１８）−ＣＯＮＲ36Ｒ36、１９）＝Ｏ、２０）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、２１）−ＣＯＲ36、２２）−Ｓ（Ｏ）pＲ36、２３）−ＳＯ2ＮＨＲ36、２４）−ＣＯＯＲ36、および２５）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ36からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよい、ヘテロアリール以外のヘテロシクリル；または
    （ｆ）水素であり；
    Ｒ29およびＲ30が、独立して、水素もしくは−［（Ｃ＝Ｏ）Ｏr］sアルキルであり、アルキルは、１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいか；
    または、Ｒ29とＲ30が、それらがどちらも結合している窒素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよく、かつ１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい、３〜８員環を形成し；
    Ｒ36が、各々独立して、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール以外のヘテロシクリルであり、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよく；
    Ｒ40が、ハロ、−ＯＨ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、シアノ、ニトロ、−ＮＲ49Ｒ50、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、−ＣＯＮＲ49Ｒ50、アルケニル、アリールアルキルオキシ、＝Ｏ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、−ＣＯＲ49または−ＣＯＯＲ49であり；
    Ｒ49およびＲ50が、各々独立して、水素、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
    ｒが、０〜２であり；
    ｓが、０〜１であり；並びに
    ｐが、１または２である、
    請求項１に記載の化合物。
  7. Ａが、１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）−ＣＯＲ6、１６）＝Ｏ、１７）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、および１８）−ＯＣＯＲ6からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されているフェニルであるか；あるいは、任意の２つの隣接置換基は、一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよく、かつ１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい、４〜８員環を形成してもよく；
    Ｂが、１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、および１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されているフェニルであり；
    Ｃが、１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいフェニル、または２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい、５または６員の窒素含有ヘテロアリールからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されているアルキルであり；
    Ｒ1が、−Ｃ（Ｏ）Ｒ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ3、または−ＣＨ2Ｒ8であり；
    Ｒ3が、
    （ａ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１１）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１２）−ＣＯＮＲ6Ｒ6、１３）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１４）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１５）−ＣＯＲ6、および１６）−ＣＯＯＲ6からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアルキル；
    （ｂ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）−ＣＯＮＲ6Ｒ6、１６）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１７）＝Ｏ、１８）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１９）−ＣＯＲ6、および２０）−ＣＯＯＲ6からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアリール；
    （ｃ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）−ＣＯＮＲ6Ｒ6、１６）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１７）＝Ｏ、１８）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１９）−ＣＯＲ6、および２０）−ＣＯＯＲ6からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいシクロアルキル；
    （ｄ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）−ＣＯＮＲ6Ｒ6、１６）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１７）＝Ｏ、１８）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１９）−ＣＯＲ6、および２０）−ＣＯＯＲ6からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいヘテロアリール；または
    （ｅ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）−ＣＯＮＲ6Ｒ6、１６）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１７）＝Ｏ、１８）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１９）−ＣＯＲ6、および２０）−ＣＯＯＲ6からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよい、ヘテロアリール以外のヘテロシクリルであり；
    Ｒ6が、各々独立して、
    （ａ）１）ハロ、２）−ＯＨ、３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、４）−ＯＲ36、５）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、６）シアノ、７）ニトロ、８）−ＮＲ9Ｒ10、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１２）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１３）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１４）−ＣＯＯＨ、１５）−ＣＯＮＲ36Ｒ36、１６）＝Ｏ、１７）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１８）−ＣＯＲ36、１９）−Ｓ（Ｏ）pＲ36、２０）−ＳＯ2ＮＨＲ36、２１）−ＣＯＯＲ36、および２２）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ36からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアルキル；
    （ｂ）１）ハロ、２）−ＯＨ、３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、４）−ＯＲ36、５）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、６）シアノ、７）ニトロ、８）−ＮＲ9Ｒ10、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１４）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１５）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１６）−ＣＯＯＨ、１７）−ＣＯＮＲ36Ｒ36、１８）＝Ｏ、１９）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、２０）−ＣＯＲ36、２１）−Ｓ（Ｏ）pＲ36、２２）−ＳＯ2ＮＨＲ36、２３）−ＣＯＯＲ36、および２４）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ36からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアリール；
    （ｃ）１）ハロ、２）−ＯＨ、３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、４）−ＯＲ36、５）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、６）シアノ、７）ニトロ、８）−ＮＲ9Ｒ10、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１４）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１５）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１６）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１７）−ＣＯＯＨ、１８）−ＣＯＮＲ36Ｒ36、１９）＝Ｏ、２０）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、２１）−ＣＯＲ36、２２）−Ｓ（Ｏ）pＲ36、２３）−ＳＯ2ＮＨＲ36、２４）−ＣＯＯＲ36、および２５）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ36からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいシクロアルキル；
    （ｄ）１）ハロ、２）−ＯＨ、３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、４）−ＯＲ36、５）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、６）シアノ、７）ニトロ、８）−ＮＲ9Ｒ10、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１４）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１５）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１６）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１７）−ＣＯＯＨ、１８）−ＣＯＮＲ36Ｒ36、１９）＝Ｏ、２０）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、２１）−ＣＯＲ36、２２）−Ｓ（Ｏ）pＲ36、２３）−ＳＯ2ＮＨＲ36、２４）−ＣＯＯＲ36、および２５）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ36からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいヘテロアリール；
    （ｅ）１）ハロ、２）−ＯＨ、３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、４）−ＯＲ36、５）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、６）シアノ、７）ニトロ、８）−ＮＲ9Ｒ10、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１４）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１５）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１６）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１７）−ＣＯＯＨ、１８）−ＣＯＮＲ36Ｒ36、１９）＝Ｏ、２０）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、２１）−ＣＯＲ36、２２）−Ｓ（Ｏ）pＲ36、２３）−ＳＯ2ＮＨＲ36、２４）−ＣＯＯＲ36、および２５）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ36からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよい、ヘテロアリール以外のヘテロシクリル；または
    （ｆ）水素であり；
    Ｒ8が、独立して、
    （ａ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ26、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１１）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１２）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１３）アリール（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１４）−ＣＯＮＲ26Ｒ26、１５）＝Ｏ、１６）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１７）−ＣＯＲ26、および１８）−ＣＯＯＲ26からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアルキル；
    （ｂ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ26、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１６）−ＣＯＮＲ26Ｒ26、１７）＝Ｏ、１８）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１９）−ＣＯＲ26、および２０）−ＣＯＯＲ26からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアリール；
    （ｃ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ26、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１６）−ＣＯＮＲ26Ｒ26、１７）＝Ｏ、１８）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１９）−ＣＯＲ26、および２０）−ＣＯＯＲ26からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいシクロアルキル；
    （ｄ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ26、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１６）−ＣＯＮＲ26Ｒ26、１７）＝Ｏ、１８）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１９）−ＣＯＲ26、および２０）−ＣＯＯＲ26からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいヘテロアリール；または
    （ｅ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ26、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１６）−ＣＯＮＲ26Ｒ26、１７）＝Ｏ、１８）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１９）−ＣＯＲ26、および２０）−ＣＯＯＲ26からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよい、ヘテロアリール以外のヘテロシクリルであることができ；
    Ｒ9およびＲ10が、独立して、（ａ）水素；または（ｂ）−［（Ｃ＝Ｏ）Ｏr］s（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル（アルキルは１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい）であり；
    Ｒ20が、（ａ）ハロ；（ｂ）１つまたは複数のＲ21で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル；（ｃ）−ＯＲ26；（ｄ）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ；（ｅ）シアノ；（ｆ）ニトロ；（ｇ）−ＮＲ29Ｒ30；（ｈ）１つまたは複数のＲ21で適宜置換されていてもよいアリール；（ｉ）１つまたは複数のＲ21で適宜置換されていてもよいアリールアルキル；（ｊ）１つまたは複数のＲ21で適宜置換されていてもよいヘテロアリール；（ｋ）１つまたは複数のＲ21で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル；（ｌ）１つまたは複数のＲ21で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル；（ｍ）１つまたは複数のＲ21で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル；（ｎ）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；（ｏ）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル；（ｐ）−（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル；（ｑ）−ＣＯＲ26；（ｒ）−ＣＯＯＲ26；（ｓ）１つまたは複数のＲ21で適宜置換されていてもよいシクロアルキル；（ｔ）１つまたは複数のＲ21で適宜置換されていてもよいシクロアルキルアルキル；または（ｕ）−ＣＯＮＲ26Ｒ26であり；
    Ｒ21が、（ａ）ハロ；（ｂ）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル；（ｃ）−ＯＲ26；（ｄ）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ；（ｅ）シアノ；（ｆ）ニトロ；（ｇ）−ＮＲ29Ｒ30；（ｈ）アリール；（ｉ）アリールアルキル；（ｊ）ヘテロアリール；（ｋ）ヘテロアリールアルキル；（ｌ）ヘテロシクリル；（ｍ）ヘテロシクリルアルキル；（ｎ）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；（ｏ）−ＣＯＮＲ26Ｒ26；（ｐ）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル；（ｑ）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル；（ｒ）シクロアルキル；（ｓ）シクロアルキルアルキル；（ｔ）−ＣＯＲ26；または（ｕ）−ＣＯＯＲ26であり；
    Ｒ26が、各々独立して、
    （ａ）１）ハロ、２）−ＯＨ、３）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、４）−ＯＲ36、５）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、６）シアノ、７）ニトロ、８）−ＮＲ29Ｒ30、９）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリール、１０）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１２）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１３）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１４）−ＣＯＯＨ、１５）−ＣＯＮＲ36Ｒ36、１６）＝Ｏ、１７）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１８）−ＣＯＲ36、１９）−Ｓ（Ｏ）pＲ36、２０）−ＳＯ2ＮＨＲ36、２１）−ＣＯＯＲ36、および２２）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ36からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアルキル；
    （ｂ）１）ハロ、２）−ＯＨ、３）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、４）−ＯＲ36、５）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、６）シアノ、７）ニトロ、８）−ＮＲ29Ｒ30、９）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリール、１０）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１１）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１２）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１３）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１４）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１５）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１６）−ＣＯＯＨ、１７）−ＣＯＮＲ36Ｒ36、１８）＝Ｏ、１９）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、２０）−ＣＯＲ36、２１）−Ｓ（Ｏ）pＲ36、２２）−ＳＯ2ＮＨＲ36、２３）−ＣＯＯＲ36、および２４）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ36からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアリール；
    （ｃ）１）ハロ、２）−ＯＨ、３）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、４）−ＯＲ36、５）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、６）シアノ、７）ニトロ、８）−ＮＲ29Ｒ30、９）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリール、１０）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１１）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１２）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１３）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１４）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１５）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１６）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１７）−ＣＯＯＨ、１８）−ＣＯＮＲ36Ｒ36、１９）＝Ｏ、２０）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、２１）−ＣＯＲ36、２２）−Ｓ（Ｏ）pＲ36、２３）−ＳＯ2ＮＨＲ36、２４）−ＣＯＯＲ36、および２５）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ36からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいシクロアルキル；
    （ｄ）１）ハロ、２）−ＯＨ、３）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、４）−ＯＲ36、５）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、６）シアノ、７）ニトロ、８）−ＮＲ29Ｒ30、９）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリール、１０）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１１）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１２）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１３）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１４）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１５）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１６）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１７）−ＣＯＯＨ、１８）−ＣＯＮＲ36Ｒ36、１９）＝Ｏ、２０）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、２１）−ＣＯＲ36、２２）−Ｓ（Ｏ）pＲ36、２３）−ＳＯ2ＮＨＲ36、２４）−ＣＯＯＲ36、および２５）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ36からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいヘテロアリール；
    （ｅ）１）ハロ、２）−ＯＨ、３）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、４）−ＯＲ36、５）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、６）シアノ、７）ニトロ、８）−ＮＲ29Ｒ30、９）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリール、１０）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１１）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１２）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１３）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１４）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１５）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１６）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１７）−ＣＯＯＨ、１８）−ＣＯＮＲ36Ｒ36、１９）＝Ｏ、２０）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、２１）−ＣＯＲ36、２２）−Ｓ（Ｏ）pＲ36、２３）−ＳＯ2ＮＨＲ36、２４）−ＣＯＯＲ36、および２５）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ36からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよい、ヘテロアリール以外のヘテロシクリル；または
    （ｆ）水素であり；
    Ｒ29およびＲ30が、独立して、水素または−［（Ｃ＝Ｏ）Ｏr］sアルキルであり、アルキルは、１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよく；
    Ｒ36が、各々独立して、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロアリール以外のヘテロシクリルであり、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよく；
    Ｒ40が、ハロ、−ＯＨ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、シアノ、ニトロ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アルケニル、アリールアルキルオキシ、＝Ｏ、アルキニル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり；
    ｒが、０〜２であり；
    ｓが、０〜１であり；並びに
    ｐが、１または２である、
    請求項１に記載の化合物。
  8. Ａが、１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）−ＣＯＲ6、１６）＝Ｏ、および１７）−ＯＣＯＲ6からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されているフェニルであるか；あるいは、任意の２つの隣接置換基は、一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよく、かつ１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい、４〜８員環を形成してもよく；
    Ｂが、１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、および１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されているフェニルであり；
    Ｃが、１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいフェニル、または２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい５もしくは６員の窒素含有ヘテロアリールからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されているメチルであり；
    Ｒ1が、−Ｃ（Ｏ）Ｒ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ3、または−ＣＨ2Ｒ8であり；
    Ｒ3が、
    （ａ）１）ハロ、２）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１１）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１２）−ＣＯＮＲ6Ｒ6、１３）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１４）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１５）−ＣＯＲ6、および１６）−ＣＯＯＲ6からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアルキル；
    （ｂ）１）ハロ、２）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）−ＣＯＮＲ6Ｒ6、１６）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１７）＝Ｏ、１８）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１９）−ＣＯＲ6、および２０）−ＣＯＯＲ6からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアリール；
    （ｃ）１）ハロ、２）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）−ＣＯＮＲ6Ｒ6、１６）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１７）＝Ｏ、１８）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１９）−ＣＯＲ6、および２０）−ＣＯＯＲ6からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいシクロアルキル；
    （ｄ）１）ハロ、２）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）−ＣＯＮＲ6Ｒ6、１６）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１７）＝Ｏ、１８）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１９）−ＣＯＲ6、および２０）−ＣＯＯＲ6からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいヘテロアリール；または
    （ｅ）１）ハロ、２）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）−ＣＯＮＲ6Ｒ6、１６）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１７）＝Ｏ、１８）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１９）−ＣＯＲ6、および２０）−ＣＯＯＲ6からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよい、ヘテロアリール以外のヘテロシクリルであり；
    Ｒ6が、各々独立して、
    （ａ）１）ハロ、２）−ＯＨ、３）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、４）−ＯＲ36、５）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、６）シアノ、７）ニトロ、８）−ＮＲ9Ｒ10、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１２）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１３）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１４）−ＣＯＯＨ、１５）−ＣＯＮＲ36Ｒ36、１６）＝Ｏ、１７）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１８）−ＣＯＲ36、１９）−ＳＯ2ＮＨＲ36、２０）−ＣＯＯＲ36、および２１）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ36からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアルキル；
    （ｂ）１）ハロ、２）−ＯＨ、３）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、４）−ＯＲ36、５）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、６）シアノ、７）ニトロ、８）−ＮＲ9Ｒ10、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１４）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１５）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１６）−ＣＯＯＨ、１７）−ＣＯＮＲ36Ｒ36、１８）＝Ｏ、１９）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、２０）−ＣＯＲ36、２１）−ＳＯ2ＮＨＲ36、２２）−ＣＯＯＲ36、および２３）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ36からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアリール；
    （ｃ）１）ハロ、２）−ＯＨ、３）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、４）−ＯＲ36、５）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、６）シアノ、７）ニトロ、８）−ＮＲ9Ｒ10、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１４）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１５）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１６）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１７）−ＣＯＯＨ、１８）−ＣＯＮＲ36Ｒ36、１９）＝Ｏ、２０）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、２１）−ＣＯＲ36、２２）−ＳＯ2ＮＨＲ36、２３）−ＣＯＯＲ36、および２４）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ36からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいヘテロアリール；または
    （ｄ）水素であり；
    Ｒ8が、独立して、
    （ａ）１）ハロ、２）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ26、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１１）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１２）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１３）アリール（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１４）−ＣＯＮＲ26Ｒ26、１５）＝Ｏ、１６）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１７）−ＣＯＲ26、および１８）−ＣＯＯＲ26からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアルキル；
    （ｂ）１）ハロ、２）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ26、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１６）−ＣＯＮＲ26Ｒ26、１７）＝Ｏ、１８）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１９）−ＣＯＲ26、および２０）−ＣＯＯＲ26からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアリール；
    （ｃ）１）ハロ、２）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ26、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１６）−ＣＯＮＲ26Ｒ26、１７）＝Ｏ、１８）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１９）−ＣＯＲ26、および２０）−ＣＯＯＲ26からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいシクロアルキル；
    （ｄ）１）ハロ、２）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ26、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１６）−ＣＯＮＲ26Ｒ26、１７）＝Ｏ、１８）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１９）−ＣＯＲ26、および２０）−ＣＯＯＲ26からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいヘテロアリール；または
    （ｅ）１）ハロ、２）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ26、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１６）−ＣＯＮＲ26Ｒ26、１７）＝Ｏ、１８）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１９）−ＣＯＲ26、および２０）−ＣＯＯＲ26からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよい、ヘテロアリール以外のヘテロシクリルであることができ；
    Ｒ9およびＲ10が、独立して、（ａ）水素；または（ｂ）−［（Ｃ＝Ｏ）Ｏr］s（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル（アルキルは１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい）であり；
    Ｒ20が、（ａ）ハロ；（ｂ）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル；（ｃ）−ＯＲ26；（ｄ）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ；（ｅ）シアノ；（ｆ）ニトロ；（ｇ）−ＮＲ29Ｒ30；（ｈ）１つまたは複数のＲ21で適宜置換されていてもよいアリール；（ｉ）１つまたは複数のＲ21で適宜置換されていてもよいアリールアルキル；（ｊ）１つまたは複数のＲ21で適宜置換されていてもよいヘテロアリール；（ｋ）１つまたは複数のＲ21で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル；（ｌ）１つまたは複数のＲ21で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル；（ｍ）１つまたは複数のＲ21で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル；（ｎ）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；（ｏ）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル；（ｐ）−（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル；（ｑ）−ＣＯＲ26；（ｒ）−ＣＯＯＲ26；（ｓ）１つまたは複数のＲ21で適宜置換されていてもよいシクロアルキル；（ｔ）１つまたは複数のＲ21で適宜置換されていてもよいシクロアルキルアルキル；または（ｕ）−ＣＯＮＲ26Ｒ26であり；
    Ｒ21が、（ａ）ハロ；（ｂ）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル；（ｃ）−ＯＲ26；（ｄ）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ；（ｅ）シアノ；（ｆ）ニトロ；（ｇ）−ＮＲ29Ｒ30；（ｈ）アリール；（ｉ）アリールアルキル；（ｊ）ヘテロアリール；（ｋ）ヘテロアリールアルキル；（ｌ）ヘテロシクリル；（ｍ）ヘテロシクリルアルキル；（ｎ）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；（ｏ）−ＣＯＮＲ26Ｒ26；（ｐ）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル；（ｑ）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル；（ｒ）シクロアルキル；（ｓ）シクロアルキルアルキル；（ｔ）−ＣＯＲ26；または（ｕ）−ＣＯＯＲ26であり；
    Ｒ26が、各々独立して、
    （ａ）１）ハロ、２）−ＯＨ、３）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、４）−ＯＲ36、５）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、６）シアノ、７）ニトロ、８）−ＮＲ29Ｒ30、９）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリール、１０）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１２）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１３）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１４）−ＣＯＯＨ、１５）−ＣＯＮＲ36Ｒ36、１６）＝Ｏ、１７）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１８）−ＣＯＲ36、１９）−ＳＯ2ＮＨＲ36、２０）−ＣＯＯＲ36、および２１）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ36からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアルキル；
    （ｂ）１）ハロ、２）−ＯＨ、３）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、４）−ＯＲ36、５）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、６）シアノ、７）ニトロ、８）−ＮＲ29Ｒ30、９）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリール、１０）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１１）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１２）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１３）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１４）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１５）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１６）−ＣＯＯＨ、１７）−ＣＯＮＲ36Ｒ36、１８）＝Ｏ、１９）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、２０）−ＣＯＲ36、２１）−ＳＯ2ＮＨＲ36、２２）−ＣＯＯＲ36、および２３）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ36からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアリール；
    （ｃ）１）ハロ、２）−ＯＨ、３）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、４）−ＯＲ36、５）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、６）シアノ、７）ニトロ、８）−ＮＲ29Ｒ30、９）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリール、１０）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１１）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１２）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１３）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１４）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１５）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１６）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１７）−ＣＯＯＨ、１８）−ＣＯＮＲ36Ｒ36、１９）＝Ｏ、２０）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、２１）−ＣＯＲ36、２２）−ＳＯ2ＮＨＲ36、２３）−ＣＯＯＲ36、および２４）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ36からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいヘテロアリール；または
    （ｄ）水素であり；
    Ｒ29およびＲ30が、独立して、水素または−［（Ｃ＝Ｏ）Ｏr］sアルキルであり、アルキルは、１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよく；
    Ｒ36が、各々独立して、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、アルキル、アリールまたはヘテロアリールは、１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよく；
    Ｒ40が、ハロ、−ＯＨ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、シアノ、ニトロ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アルケニル、アリールアルキルオキシ、＝Ｏ、アルキニル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり；
    ｒが、０〜２であり；並びに
    ｓが、０〜１である、
    請求項１に記載の化合物。
  9. Ａが、１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、および１５）−ＣＯＲ6からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されているフェニルであり；
    Ｂが、１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、および１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されているフェニルであり；
    Ｃが、１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい５または６員の窒素含有ヘテロアリールで置換されているメチルであり；
    Ｒ1が、−Ｃ（Ｏ）Ｒ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ3、または−ＣＨ2Ｒ8であり；
    Ｒ3が、
    （ａ）１）ハロ、２）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１０）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１１）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１２）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１３）−ＣＯＲ6、および１４）−ＣＯＯＲ6からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアルキル；
    （ｂ）１）ハロ、２）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１３）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１４）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１５）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１６）−ＣＯＲ6、および１７）−ＣＯＯＲ6からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアリール；
    （ｃ）１）ハロ、２）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１３）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１４）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１５）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１６）−ＣＯＲ6、および１７）−ＣＯＯＲ6からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいシクロアルキル；
    （ｄ）１）ハロ、２）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１３）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１４）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１５）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１６）−ＣＯＲ6、および１７）−ＣＯＯＲ6からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいヘテロアリール；または
    （ｅ）１）ハロ、２）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１３）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１４）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１５）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１６）−ＣＯＲ6、および１７）−ＣＯＯＲ6からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよい、ヘテロアリール以外のヘテロシクリルであり；
    Ｒ6が、各々独立して、
    （ａ）１）ハロ、２）−ＯＨ、３）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、４）−ＯＲ36、５）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、６）シアノ、７）ニトロ、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１１）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１２）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１３）−ＣＯＯＨ、１４）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１５）−ＣＯＲ36、および１６）−ＣＯＯＲ36からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアルキル；または
    （ｂ）水素であり；
    Ｒ8が、独立して、
    （ａ）１）ハロ、２）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ26、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１０）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１１）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１２）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１３）−ＣＯＲ26、および１４）−ＣＯＯＲ26からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアルキル；
    （ｂ）１）ハロ、２）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ26、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１３）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１４）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１５）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１６）−ＣＯＲ26、および１７）−ＣＯＯＲ26からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアリール；
    （ｃ）１）ハロ、２）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ26、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１３）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１４）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１５）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１６）−ＣＯＲ26、および１７）−ＣＯＯＲ26からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいシクロアルキル；
    （ｄ）１）ハロ、２）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ26、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１３）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１４）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１５）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１６）−ＣＯＲ26、および１７）−ＣＯＯＲ26からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいヘテロアリール；または
    （ｅ）１）ハロ、２）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ26、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１３）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１４）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１５）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１６）−ＣＯＲ26、および１７）−ＣＯＯＲ26からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよい、ヘテロアリール以外のヘテロシクリルであることができ；
    Ｒ20が、（ａ）ハロ；（ｂ）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル；（ｃ）−ＯＲ26；（ｄ）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ；（ｅ）シアノ；（ｆ）ニトロ；（ｇ）１つまたは複数のＲ21で適宜置換されていてもよいアリール；（ｈ）１つまたは複数のＲ21で適宜置換されていてもよいアリールアルキル；（ｉ）１つまたは複数のＲ21で適宜置換されていてもよいヘテロアリール；（ｊ）１つまたは複数のＲ21で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル；（ｋ）１つまたは複数のＲ21で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル；（ｌ）１つまたは複数のＲ21で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル；（ｍ）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；（ｎ）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル；（ｏ）−（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル；（ｐ）−ＣＯＲ26；（ｑ）−ＣＯＯＲ26；（ｒ）１つまたは複数のＲ21で適宜置換されていてもよいシクロアルキル；または（ｓ）１つまたは複数のＲ21で適宜置換されていてもよいシクロアルキルアルキルであり；
    Ｒ21が、（ａ）ハロ；（ｂ）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル；（ｃ）−ＯＲ26；（ｄ）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ；（ｅ）シアノ；（ｆ）ニトロ；（ｇ）アリール；（ｈ）アリールアルキル；（ｉ）ヘテロアリール；（ｊ）ヘテロアリールアルキル；（ｋ）ヘテロシクリル；（ｌ）ヘテロシクリルアルキル；（ｍ）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；（ｎ）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル；（ｏ）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル；（ｐ）シクロアルキル；（ｑ）シクロアルキルアルキル；（ｒ）−ＣＯＲ26；または（ｓ）−ＣＯＯＲ26であり；
    Ｒ26が、各々独立して、
    （ａ）１）ハロ、２）−ＯＨ、３）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、４）−ＯＲ36、５）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、６）シアノ、７）ニトロ、８）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１０）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１１）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１２）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、１３）−ＣＯＯＨ、１４）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、１５）−ＣＯＲ36、または１６）−ＣＯＯＲ36からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアルキル；あるいは
    （ｂ）水素であり；
    Ｒ36が、各々独立して、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、アルキル、アリールまたはヘテロアリールは、１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよく；
    Ｒ40が、ハロ、−ＯＨ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、シアノ、ニトロ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アルケニル、アリールアルキルオキシ、アルキニル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルである、
    請求項１に記載の化合物。
  10. Ａが、
    Figure 2009519902
    Figure 2009519902
    Figure 2009519902
    Figure 2009519902
     であり；
    Ｂが、
    Figure 2009519902
     であり；
    Ｃが、
    Figure 2009519902
    Figure 2009519902
    Figure 2009519902
     であり；
    Ｒ1が、
    （ａ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ3（Ｒ3は、
    Figure 2009519902
    Figure 2009519902
    Figure 2009519902
    Figure 2009519902
     である）；
    （ｂ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ3（Ｒ3は、
    Figure 2009519902
    Figure 2009519902
    Figure 2009519902
    Figure 2009519902
    Figure 2009519902
     である）；
    （ｃ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ2Ｒ3（ＮＲ2Ｒ3は、
    Figure 2009519902
     である）；
    （ｄ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ4（Ｒ4は、
    Figure 2009519902
     である）；
    （ｅ）−ＳＯ2Ｒ5（Ｒ5は、
    Figure 2009519902
     である）；
    （ｆ）−ＣＳＮＨＲ7（Ｒ7は、
    Figure 2009519902
     である）；
    （ｇ）−ＣＨ2Ｒ8（Ｒ8は、
    Figure 2009519902
    Figure 2009519902
    Figure 2009519902
    Figure 2009519902
     である）；
    （ｈ）−Ｃ（Ｓ）Ｒ3（Ｒ3は、
    Figure 2009519902
     である）；
    （ｉ）−Ｃ（＝ＮＲ3）Ｏアルキル（Ｒ3は、
    Figure 2009519902
     である）である、
    請求項１に記載の化合物。
  11. Ａが、
    Figure 2009519902
    Figure 2009519902
    Figure 2009519902
     であり；
    Ｂが、
    Figure 2009519902
     であり；
    Ｃが、
    Figure 2009519902
    Figure 2009519902
    Figure 2009519902
     であり；
    Ｒ1が、Ｈまたは、
    （ａ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ3（Ｒ3は、
    Figure 2009519902
    Figure 2009519902
    Figure 2009519902
    Figure 2009519902
     である）；
    （ｂ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ3（Ｒ3は、
    Figure 2009519902
    Figure 2009519902
    Figure 2009519902
    Figure 2009519902
    Figure 2009519902
     である）；
    （ｃ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ2Ｒ3（ＮＲ2Ｒ3は、
    Figure 2009519902
     である）；
    （ｄ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ4（Ｒ4は、
    Figure 2009519902
     である）；
    （ｅ）−ＳＯ2Ｒ5（Ｒ5は、
    Figure 2009519902
     である）；
    （ｆ）−ＣＳＮＨＲ7（Ｒ7は、
    Figure 2009519902
     である）；
    （ｇ）−ＣＨ2Ｒ8（Ｒ8は、
    Figure 2009519902
    Figure 2009519902
    Figure 2009519902
    Figure 2009519902
     である）；
    （ｈ）−Ｃ（Ｓ）Ｒ3（Ｒ3は、
    Figure 2009519902
     である）である、
    請求項２に記載の化合物。
  12. 請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。
  13. 医薬上許容される担体をさらに含む、請求項１２に記載の医薬組成物。
  14. 少なくとも１つの追加の治療剤をさらに含む、請求項１２に記載の医薬組成物。
  15. 治療を必要としている哺乳動物に、治療上有効な量の請求項１に記載の化合物を投与することを特徴とする、コレステリルエステル転送タンパク質を阻害する方法。
  16. 哺乳動物において、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症、静脈血栓症、末梢血管疾患、異常脂質血症、高βリポタンパク血症、低αリポタンパク血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心血管障害、狭心症、虚血、心虚血、脳卒中、心筋梗塞、再灌流傷害、血管形成再狭窄、高血圧；糖尿病、肥満症または内毒血症の血管合併症の進行を、治療、予防または緩徐化させる方法であって、そのような治療を必要としている哺乳動物に、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、異常脂質血症、高βリポタンパク血症、低αリポタンパク血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心血管障害、狭心症、虚血、心虚血、脳卒中、心筋梗塞、再灌流傷害、血管形成再狭窄、高血圧；糖尿病、肥満症または内毒血症の血管合併症を治療、予防または緩徐化させる量の請求項１に記載の化合物を投与することによる方法。
  17. 治療、予防または緩徐化を必要としている哺乳動物に、治療上有効な量の請求項１に記載の化合物と少なくとも１つの追加の治療剤とを同時にまたは逐次的に投与することを特徴とする、コレステリルエステル転送タンパク質阻害剤治療を必要とする疾患の進行を、治療、予防または緩徐化させる方法。
  18. 哺乳動物に請求項１に記載の化合物を投与することを特徴とする、レムナントリポタンパク質の生成を阻害する方法。
  19. 治療を必要としている哺乳動物に、少なくとも１つの請求項１に記載の化合物を投与することを特徴とする、哺乳動物においてＨＤＬコレステロールを上昇させる方法。
  20. 実施例中に例示されている、請求項１に記載の化合物。
  21. 式ＷＷの化合物および式ＹＹの化合物Ｂ−ＯＣＦ2ＣＦ2Ｂｒからなる混合物を、亜鉛末を用いて、酸性条件下で還元することを特徴とする、主に式ＷＷの化合物Ｂ−ＯＣＦ2ＣＦ2Ｈを調製するための方法であって、Ｂは、１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）−ＣＯＲ6、１６）−Ｓ（Ｏ）pＲ6、１７）−ＳＯ2ＮＨＲ6、１８）−ＣＯＯＲ6、１９）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ6、および２０）−ＣＯＮＲ6Ｒ6からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいフェニルであり、Ｒ6、Ｒ9およびＲ10は請求項１で定義したとおりである方法。
  22. 式ＺＺの化合物Ｂ−ＯＨを、１，２−ジブロモテトラフルオロエタンと、塩基性条件下で反応させることを特徴とする、式ＷＷの化合物および式ＹＹの化合物Ｂ−ＯＣＦ2ＣＦ2Ｂｒを含む混合物を調製するための方法であって、Ｂは、１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）−ＣＯＲ6、１６）−Ｓ（Ｏ）pＲ6、１７）−ＳＯ2ＮＨＲ6、１８）−ＣＯＯＲ6、１９）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ6、および２０）−ＣＯＮＲ6Ｒ6からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいフェニルであり、Ｒ6、Ｒ9およびＲ10は請求項１で定義したとおりである方法。
  23. 式ＡＡＡの化合物Ｂ−Ｆを、カリウムトリメチルシラノエートと、ＴＨＦ以外の溶媒中で反応させることを特徴とする、式ＺＺの化合物を調製するための方法であって、Ｂは、１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ6、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ9Ｒ10、８）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ20で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）−ＣＯＲ6、１６）−Ｓ（Ｏ）pＲ6、１７）−ＳＯ2ＮＨＲ6、１８）−ＣＯＯＲ6、１９）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ6、および２０）−ＣＯＮＲ6Ｒ6からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいフェニルであり、Ｒ6、Ｒ9およびＲ10は請求項１で定義したとおりである方法。
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