EA020694B1 - Способ получения фторированных фенолов - Google Patents

Способ получения фторированных фенолов Download PDF

Info

Publication number
EA020694B1
EA020694B1 EA201270630A EA201270630A EA020694B1 EA 020694 B1 EA020694 B1 EA 020694B1 EA 201270630 A EA201270630 A EA 201270630A EA 201270630 A EA201270630 A EA 201270630A EA 020694 B1 EA020694 B1 EA 020694B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
radicals
optionally substituted
substituted
optionally
disclosed
Prior art date
Application number
EA201270630A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201270630A1 (ru
Inventor
Марк И. Салвати
Хизер Финлей
Бенг-чи Чен
Лалгуди С. Харикришнан
Джи Джианг
Джеймс А. Джонсон
Мутони Г. Камау
Майкл Р. Лоуренс
Джианкинг Ли
Джон Ллойд
Майкл Мэтью Миллер
Зулан Пи
Дженнифер Х. Киао
Ричард Рампулла
Тэмми С. Ванг
Юфенг Ванг
Ву Янг
Жак И. Роберж
Original Assignee
Бристол-Маерс Сквибб Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=37733576&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA020694(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Бристол-Маерс Сквибб Компани filed Critical Бристол-Маерс Сквибб Компани
Publication of EA201270630A1 publication Critical patent/EA201270630A1/ru
Publication of EA020694B1 publication Critical patent/EA020694B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/26—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/29—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/04—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated
    • C07C215/06—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic
    • C07C215/08—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic with only one hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/58—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms with amino groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C229/36—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings with at least one amino group and one carboxyl group bound to the same carbon atom of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/38—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C233/09—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of an acyclic unsaturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/12—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C07C233/13—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/17—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/18—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/56—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of carboxyl groups, e.g. oxamides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C233/60—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/66—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/67—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/68—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/73—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/77—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/78—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/18—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides
    • C07C235/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/48—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/72—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C235/74—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C237/06—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C237/08—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32—Oximes
    • C07C251/34—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C251/36—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atoms of the oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C251/38—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atoms of the oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/11—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
    • C07C255/13—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same saturated acyclic carbon skeleton containing cyano groups and etherified hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/57—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C07C255/60—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton at least one of the singly-bound nitrogen atoms being acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/16—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/20—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C271/42—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/44—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C275/20—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C275/24—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C311/04—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/17—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/38—2-Pyrrolones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/20—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals substituted additionally by nitrogen atoms, e.g. tryptophane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/38—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C07D231/40—Acylated on said nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C07D249/06—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles with aryl radicals directly attached to ring atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/14—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C07D257/06—Five-membered rings with nitrogen atoms directly attached to the ring carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/14—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C07D271/113—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/48—Acylated amino or imino radicals by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbonylguanidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/58—Nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/06—1,2,3-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,3-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D285/135—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/48—Compounds containing oxirane rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/22—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/84—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D307/85—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/20—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with substituents attached to the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D333/70—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)

Abstract

Изобретение относится к способу получения соединения формулы В-ОН, который включает взаимодействие соединения формулы B-F с триметилсиланоатом калия в растворителе, который отличается от ТГФ, где В представляет собой фенил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей.

Description

Настоящее изобретение относится к фторированным фенолам, которые могут быть использованы в качестве синтетических блоков для многих биоактивных соединений, включая ингибиторы белкапереносчика эфиров холестерина (СЕТР), которые могут применяться для повышения уровня некоторых липидов в плазме, включая липопротеин высокой плотности (НОЬ)-холестерин, и для снижения уровня некоторых других липидов в плазме, таких как липопротеин низкой плотности (ЬОЬ)-холестерин и триглицериды, и соответственно для лечения заболеваний, которые вызываются низкими уровнями НОЬхолестерина и/или высокими уровнями ЬОЬ-холестерина и триглицеридов, таких как атеросклероз и сердечно-сосудистые заболевания у ряда млекопитающих (т.е. тех, у кого имеется СЕТР в их плазме), включая человека.
Уровень техники
Атеросклероз и связанная с ним болезнь коронарных артерий (САО) являются ведущей причиной смертности в индустриальных странах. Несмотря на попытки модифицировать вторичные факторы риска (курение, ожирение, малоподвижный образ жизни) и лечение дислипидемии путем модификации диеты и лекарственной терапии, ишемическая болезнь сердца (СНО) остается наиболее частой причиной смерти в США, где сердечно-сосудистым заболеванием обусловлено 44% от всех смертей, 53% из которых связаны с ишемической болезнью сердца на фоне атеросклероза.
Риск развития атеросклероза, как было показано, строго коррелируется с уровнями некоторых липидов плазмы. Поскольку повышенный уровень ЬОЬ-С, вероятно, может являться наиболее часто выявляемой формой дислипидемии, он ни в коем случае не является единственным значимым липидассоциированным фактором СНО. Низкий уровень НОЬ-С также является известным фактором риска СНО (СотДои, Ό.Ρ с1 а1., НщН-бспЩу ЫрортоШи С1ю1с51сго1 апб СатДюуа8си1аг ОЕса^с. СиеиШюи, (1989), 79:8-15).
Высокие уровни ЬНЬ-холестерина и триглицерида имеют положительную корреляцию, тогда как высокие уровни НОЬ-холестерина имеют обратную корреляцию с риском развития сердечно-сосудистых заболеваний. Таким образом, дислипидемия не является единственным профилем риска СНО, но может состоять из одного или более липидных отклонений.
Среди множества факторов, контролирующих уровни в плазме этих связанных с заболеванием веществ, активность белка-переносчика эфиров холестерина (СЕТР) воздействует на все три. Роль этого гликопротеина плазмы массой 70000 Да, обнаруженного у ряда животных, включая человека, заключается в переносе эфира холестерина и триглицерида между частицами липопротеина, включая липопротеины высокой плотности (НОЬ), липопротеины низкой плотности (ЬОЬ), липопротеины очень низкой плотности (УЬОЬ) и хиломикроны. Конечный результат активности СЕТР заключается в снижении НОЬ-холестерина и повышении ЬОЬ-холестерина. Предполагают, что это действие на профиль липопротеинов является проатерогенным, особенно у субъектов, чей липидный профиль представляет повышенный риск СНО.
Полностью удовлетворяющих способов лечения за счет повышения НОЬ не существует. Ниацин может существенно увеличивать НОЬ, но имеет значительные ограничения переносимости, что снижает приверженность пациентов лечению. Фибраты и ингибиторы НМС СоР редуктазы повышают НОЬ-С лишь умеренно (около 10-12%). Как результат, существует значительная неудовлетворенная медицинская потребность в агентах, которые хорошо переносятся, которые могут существенно повышать уровни НОЬ в плазме, тем самым, приводя к обратному развитию или к замедлению прогрессирования атеросклероза.
Таким образом, хотя существуют разнообразные виды лечения атеросклероза, имеется постоянная потребность и постоянные исследования в этой области в отношении альтернативных видов лечения.
Сущность изобретения
Изобретение относится к способу получения соединения формулы В-ОН, который включает взаимодействие соединения формулы В-Р с триметилсиланоатом калия в растворителе, который отличается от ТГФ, где В представляет собой фенил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из 1) галогена, 2) (С1-С6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 3) -ОК6, 4) (С1С6)алкилтио, 5) циано, 6) нитро, 7) -ΝΚ9Κ10, 8) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 9) арилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 10) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 11) гетероарилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 12) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 13) гетероциклилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 14) галоген(С1-Сб)алкила, 15) -СОКб, 16) -5(0)^, 17) -δΟιΝ^* 18) -СООКЬ 19) ^С(СЦ№Кб и
20) -СΟNΚ6Κ6, при этом К6 при каждом появлении независимо представляет собой:
(а) алкил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из 1) галогена, 2) -ОН, 3) (©-СДалкила, который может быть
- 1 020694 необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 4) -ОК36, 5) (С1-Сб)алкилтио, 6) циано, 7) нитро, 8) -ΝΚ9Κ10, 9) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 10) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 11) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 12) галоген(С1-С6)алкила, 13) (С2-С6)алкенила,
14) -СООН, 15) -СОМК.36К36, 16) =О, 17) (С2-С6)алкинила, 18) -СОК36, 19) -§(О)рК36, 20) ООО1 ПО.
21) -СООК36, 22) -NΗС(СN)NΗΚ36 или 23) циклоалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20;
(b) арил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из 1) галогена, 2) -ОН, 3) (С1-С6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 4) -ОК36, 5) (С1-С6)алкилтио, 6) циано, 7) нитро, 8) -ΝΚ9Κι0, 9) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 10) арилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 11) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 12) гетероарилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 13) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 14) гетероциклилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 15) галоген(С3С6)алкила, 16) -СООН, 17) -СОХЮ.Ю. 18) =О, 19) (С2-С6)алкинила, 20) -СОК36, 21) -8(О)рК36,
22) -§О2МНК36, 23) -СООК36, 24) -ΝΗΟ(ΟΝ)ΝΗΚ36 и 25) циклоалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20;
(c) циклоалкил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из 1) галогена, 2) -ОН, 3) (С1-С6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 4) -ОК36, 5) (С3С6)алкилтио, 6) циано, 7) нитро, 8) -ΝΚ9Κ30, 9) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 10) арилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 11) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 12) гетероарилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 13) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 14) гетероциклилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20,
15) галоген(С1-С6)алкила, 16) (С2-С6)алкенила, 17) -СООН, 18) -СОКК36К.36, 19) =О, 20) (С2-С6)алкинила, 21) -СОК36, 22) -§(О)13К36, 23) -§О2МНК36, 24) -СООК36, 25) -ΝΗί.’(ί.’Ν)ΝΗΡ36 и 26) циклоалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20;
(ά) гетероарил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из 1) галогена, 2) -ОН, 3) (С1-С6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 4) -ОК36, 5) (С3С6)алкилтио, 6) циано, 7) нитро, 8) -ΝΚ9Κ10, 9) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 10) арилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 11) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 12) гетероарилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 13) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 14) гетероциклилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 15) галоген(С1-С6)алкила, 16) (С2-С6)алкенила, 17) -СООН, 18) -СОКК36К.36, 19) =О, 20) (С2-С6)алкинила, 21) -СОК36, 22) О(О)ПО. 23) 0(0X1 НО. 24) -СООК36, 25) -ΝΗ^Ν)ΝΗΚ36 и 26) циклоалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20;
(е) гетероциклил, отличный от гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из 1) галогена, 2) -ОН, 3) (С3С6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 4) -ОК36, 5) (С1-С6)алкилтио, 6) циано, 7) нитро, 8) -ΝΚ9Κ10, 9) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 10) арилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 11) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 12) гетероарилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 13) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 14) гетероциклилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 15) галоген(С1-С6)алкила, 16) (С2-С6)алкенила, 17) -СООН, 18) -СОМК.36К36, 19) =О, 20) (С2С6)алкинила, 21) -СОКЗЬ 22) ΟιΟΙΟ, 23) 0(0X1 ПО. 24) -СООКЗЬ 25) -ΝΗ^Ν)ΝΗΚ36 и 26) циклоалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20;
(ί) водород;
(д) алкинил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством замес- 2 020694 тителей, выбранных из группы, состоящей из 1) галогена, 2) -ОН, 3) (С1-Сб)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 4) -ОК36, 5) (С1-Сб)алкилтио, 6) циано, 7) нитро, 8) -ΝΚ9Κ10, 9) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 10) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 11) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 12) галоген(С1-С6)алкила, 13) (С2-С6)алкенила, 14) -СООН, 15) -СОМК36К36, 16) =О, 17) (С2-С6)алкинила, 18) -СОК36, 19) -8(О)рК36, 20) -8Ο2ΝΗΚ36, 21) -СООК36, 22) -NΗС(СN)NΗК36 или 23) циклоалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, или (Ь) алкенил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из 1) галогена, 2) -ОН, 3) (С1-С6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 4) -ОК36, 5) (С1-С6)алкилтио, 6) циано, 7) нитро, 8) -ΝΚ9Κι0, 9) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 10) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 11) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 12) галоген(С1-С6)алкила, 13) (С2-С6)алкенила, 14) -СООН, 15) -СОМК36К36, 16) =О, 17) (С2-С6)алкинила, 18) -СОК36, 19) -8(О)рК36, 20) АОЛШС... 21) -СООК36, 22) -NΗС(СN)NΗК36 или 23) циклоалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20;
или два радикала Кб взяты вместе, чтобы образовать 3-9-членное кольцо, которое необязательно может включать 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, и быть необязательно замещено одним или большим количеством радикалов К20;
К9 и К10 независимо представляют собой (а) водород; (Ъ) -[(С=О)Ог]8-арил, где арил может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20; (с) -[(С=О)Ог]8(С2-С8)алкенил, где алкенил может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20; (4) -[(С=О)От]8(С1-С8)алкил, где алкил может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20; (е) гетероциклил необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20; (£) -СО^26К26; (д) -(С2-С6)алкинил; (Ь) -СОК26; (ί) -8(О)рК26; (ί) -8Ο2NΗК26; (к) -СООК26; (1) -NΗС(СN)NΗК26 или т) -[(С=О)Ог]8-циклоалкил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20;
или К9 и К10 взяты вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, чтобы образовать 3-8членное кольцо, которое может необязательно включать 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, и быть необязательно замещено одним или большим количеством радикалов К20;
К20 представляет собой (а) галоген; (Ъ) (С1-С6)алкил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К2ц (с) -ОК26; (4) (С1-С6)алкилтио; (е) циано; (ί) нитро; (д) -ΝΚ29Κ30; (Ь) арил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Κ2ι; (ί) арилалкил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К21; (]) гетероарил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К21; (к) гетероарилалкил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К21; (1) гетероциклил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К21; (т) гегероциклилалкил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К21; (п) галоген(С1-С6)алкил; (о) (С2С6)алкенил; (р) =О; (ц) -(С2-С6)алкинил; (г) -СОК26; (8) -§(О)рК26; (ΐ) -§О^НК26; (и) -СООК26; (ν) -ΝΗ^ΟΝ)ΝΗΚ26; (а) циклоалкил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К2ц (х) циклоалкилалкил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20; или (у) -СОМК26К26, где алкил относится к углеводородным группам с прямой или разветвленной цепью, имеющим от 1 до 12 атомов углерода, алкенил относится к углеводородным группам с прямой или разветвленной цепью, имеющим от 2 до 12 атомов углерода и по крайней мере одну двойную углерод-углеродную связь, алкинил относится к углеводородным группам с прямой или разветвленной цепью, имеющим от 2 до 12 атомов углерода и по крайней мере одну тройную углерод-углеродную связь, арил относится к ароматическим углеводородным моно-, би- или трициклическим, содержащим кольцо группам, имеющим от 6 до 12 членов, циклоалкил относится к моно-, би- или тригомоциклическим кольцевым группам, содержащим от 3 до 15 атомов углерода, которые являются соответственно полностью насыщенными и частично ненасыщенными, где кольца мультикольцевых циклоалкильных групп могут быть или конденсированными, мостиковыми и/или объединенными через одну или большее количество спирообъединений, галоген и гало относятся к фтору, хлору, брому и йоду, гетероциклил относится к полностью насыщенной или частично или полностью ненасыщенной циклической группе, содержащей от 3 до 13 членов, если группа является моноциклической, от 7 до 17 членов, если группа является бициклической и от 10 до 20 членов, если группа является трициклической
- 3 020694 кольцевой системой, при этом каждое кольцо из гетероциклической группы содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из атомов азота, атомов кислорода и/или атомов серы, где гетероатомы азота и серы могут необязательно быть окислены и гетероатомы азота могут необязательно быть кватернизованы.
Вариант изобретения предусматривает способ, как он описан выше, в котором В представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей 1) гало, 2) (С1-С6)алкил, который необязательно может быть замещен одним или более К20, 3) -О-алкил и 4) циано.
Определения
Если не указано иначе, термины алк или алкил относятся к углеводородным группам с прямой или разветвленной цепью, имеющим от 1 до 12 атомов углерода или от 1 до 8 атомов углерода, такие как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, гексил, гептил, октил или любой представитель упомянутого ряда. Термин замещенный алкил относится к алкильным группам, замещенным одним или большим количеством групп (таких групп, как описаны выше в определении Κι0), таким как выбранным из арила, замещенного арила, гетероцикло, замещенного гетероцикло, карбоцикло, замещенного карбоцикло, галогена, гидрокси, алкокси (необязательно замещенного), арилокси (необязательно замещенного), алкилэфира (необязательно замещенного), арилэфира (необязательно замещенного), алканоила (необязательно замещенного), ароила (необязательно замещенного), циано, нитро, амино, замещенного амино, амидо, лактама, мочевины, уретана и сульфонила или любого из ранее упомянутого ряда.
Термин алкенил относится к углеводородным группам с прямой или разветвленной цепью, имеющим от 2 до 12 атомов углерода или от 2 до 4 атомов углерода и по крайней мере одну двойную углерод-углеродную связь (цис- или транс-), такую как этенил. Термин замещенный алкенил относится к алкенильным группам, замещенным одной или большим количеством групп (таких групп, как описаны выше в определении Κι0), таким как выбранным из арила, замещенного арила, гетероцикло, замещенного гетероцикло, карбоцикло, замещенного карбоцикло, галогена, гидрокси, алкокси (необязательно замещенного), арилокси (необязательно замещенного), алкилэфира (необязательно замещенного), арилэфира (необязательно замещенного), алканоила (необязательно замещенного), ароила (необязательно замещенного), циано, нитро, амино, замещенного амино, амидо, лактама, мочевины, уретана и сульфонила или любого из ранее упомянутого ряда.
Термин алкинил относится к углеводородным группам с прямой или разветвленной цепью, имеющим от 2 до 12 атомов углерода или от 2 до 4 атомов углерода и по крайней мере одну тройную углерод-углеродную связь, такую как этинил. Термин замещенный алкинил относится к алкинильным группам, замещенным одной или большим количеством групп (таких групп, как описаны выше в определении Κι0), таким как выбранным из арила, замещенного арила, гетероцикло, замещенного гетероцикло, карбоцикло, замещенного карбоцикло, галогена, гидрокси, алкокси (необязательно замещенного), арилокси (необязательно замещенного), алкилэфира (необязательно замещенного), арилэфира (необязательно замещенного), алканоила (необязательно замещенного), ароила (необязательно замещенного), циано, нитро, амино, замещенного амино, амидо, лактама, мочевины, уретана и сульфонила или любого из ранее упомянутого ряда.
Термин арил относится к ароматическим гомоциклическим (т.е. углеводородным) моно-, би- или трициклическим, содержащим кольцо группам, таким как имеющим от 6 до 12 членов, таким как фенил, нафтил и бифенил. Фенил является примером арильной группы. Термин замещенный арил относится к арильным группам, замещенным одной или большим количеством групп (таких групп, как описаны выше в определении Κι0), таким как выбранным из алкила, замещенного алкила, алкенила (необязательно замещенного), арила (необязательно замещенного), гетероцикло (необязательно замещенного), галогена, гидрокси, алкокси (необязательно замещенного), арилокси (необязательно замещенного), алканоила (необязательно замещенного), ароила (необязательно замещенного), алкилэфира (необязательно замещенного), арилэфира (необязательно замещенного), циано, нитро, амино, замещенного амино, амидо, лактама, мочевины, уретана и сульфонила или любого из ранее упомянутого ряда, где необязательно один или большее количество пар заместителей вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют 3-7-членное кольцо.
Термин циклоалкил относится к моно-, би- или тригомоциклическим кольцевым группам, содержащим от 3 до 15 атомов углерода, которые являются соответственно полностью насыщенными и частично ненасыщенными. Кольца мультикольцевых циклоалкильных групп могут быть или конденсированными, мостиковыми и/или объединенными через одну или большее количество спирообъединений. Термин замещенный циклоалкил относится к циклоалкильной группе, замещенной одной или большим количеством групп (такими группами, как описаны выше в определении К.10), таким как выбранным из арила, замещенного арила, гетероцикло, замещенного гетероцикло, карбоцикло, замещенного карбоцикло, галогена, гидрокси, алкокси (необязательно замещенного), арилокси (необязательно замещенного), алкилэфира (необязательно замещенного), арилэфира (необязательно замещенного), алканоила (необязательно замещенного), ароила (необязательно замещенного), циано, нитро, амино, замещенного амино, амидо, лактама, мочевины, уретана и сульфонила или любого из ранее упомянутого ряда.
- 4 020694
Термины галоген и гало относятся ко фтору, хлору, брому и йоду.
Термины гетероцикл, гетероциклический, гетероциклическая группа или гетероциклил относятся к полностью насыщенной или частично или полностью ненасыщенной, включая ароматические (гетероарил) или неароматические циклические группы (например, содержащие от 3 до 13 членов кольцевые моноциклические, содержащие от 7 до 17 членов кольцевые бициклические или содержащие от 10 до 20 членов кольцевые трициклические кольцевые системы, такие как в определенных воплощениях, моноциклические или бициклические кольца, содержащие общее число от 3 до 10 атомов кольца), которые имеют по крайней мере один гетероатом по крайней мере в одном содержащем углеродный атом кольце. Каждое кольцо из гетероциклической группы, содержащее гетероатом, может иметь 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из атомов азота, атомов кислорода и/или атомов серы, где гетероатомы азота и серы могут необязательно быть окислены и гетероатомы азота могут необязательно быть кватернизованы. Гетероциклическая группа может быть присоединена к любому гетероатому или атому углерода кольца или кольцевой системы. Кольца мультикольцевых гетероциклов могут быть или конденсированными, мостиковыми и/или объединенными через один или большее количество спирозвеньев.
Типичные моноциклические гетероциклические группы включают азетидинил, пирролидинил, пирролил, пиразолил, оксетанил, пиразолинил, имидазолил, имидазолинил, имидазолидинил, оксазолил, оксазолидинил, изоксазолинил, изоксазолил, тиазолил, тиадиазолил, тиазолидинил, изотиазолил, изотиазолидинил, фурил, тетрагидрофурил, тиенил, оксадиазолил, пиперидинил, пиперазинил, 2оксопиперазинил, 2-оксопиперидинил, 2-оксопирролодинил, 2-оксоазепинил, азепинил, 4-пиперидонил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, триазинил, тетрагидропиранил, тетразолил, триазолил, морфолинил, тиаморфолинил, тиаморфолинил сульфоксид, тиаморфолинилсульфон, 1,3-диоксолан и тетрагидро-1,1 -диоксотиенил,
и им подобные.
Типичные бициклические гетероциклические группы включают индолил, бензотиазолил, бензоксазолил, бензотиенил, хинуклидинил, хинолинил, тетрагидроизохинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, бензопиранил, индолизинил, бензофурил, бензофуранил, дигидробензофуранил, хромонил, кумаринил, бензодиоксолил, дигидробензодиоксолил, бензодиоксинил. циннолинил, хиноксалинил, индазолил, пирролопиридил, фуропиридинил (такие как фуро[2,3-с]пиридинил, фуро[3,2-Ь]пиридинил или фуро[2,3Ь]пиридинил), дигидроизоиндолил, дигидрохиназолинил (такие как 3,4-дигидро-4-оксо-хиназолинил), тетрагидрохинолинил, азабициклоалкилы (такие как 6-азабицикло[3,2,1]октан), азаспироалкилы (такие как 1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]декан), имидазопиридинил (такие как имидазо[1,5-а]пиридин-3-ил), триазолопиридинил (такие как 1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-ил) и гексагидроимидазопиридинил (такие как 1,5,6,7,8,8а-гексагидроимидазо[1,5-а]пиридин-3-ил),
и им подобные.
Типичные трициклические гетероциклические группы включают карбазолил, бензиндолил, фенантролинил, акридинил, фенантридинил, ксантенил и им подобные.
Термины замещенный гетероцикл, замещенный гетероциклический, замещенная гетероциклическая группа и замещенный гетероциклил относятся к гетероциклу, гетероциклическим и гетероциклогруппам, замещенным одной или большим количеством групп (таких групп, как описаны выше в определении К.10), таким как выбранным из алкила, замещенного алкила, алкенила, оксо, арила, замещенного арила, гетероцикло, замещенного гетероцикло, карбоцикло (необязательно замещенного), галогена, гидрокси, алкокси (необязательно замещенного), арилокси (необязательно замещенного), алканоила (необязательно замещенного), ароила (необязательно замещенного), алкилэфира (необязательно замещенного), арилэфира (необязательно замещенного), циано, нитро, амидо, амино, замещенного амино, лактама, мочевины, уретана, сульфонила или любого из ранее упомянутого ряда, где необязательно один или большее количество пар заместителей вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют 3-7-членное
- 5 020694 кольцо.
На протяжении всего описания группы и их заместители могут быть выбраны, чтобы обеспечить стабильные остатки и соединения.
Подробное описание изобретения
Монофторированные фенолы широко используют в качестве синтетических блоков для многих биоактивных соединений. До настоящего времени существуют несколько способов, представленных в уровне техники синтеза таких фенолов. Например, такие фенолы могут быть получены путем: (ί) электрофильного фторирования фенолов, используя ряд Р+ реагентов; (и) гидролиз бромфторбензола или хлорфторбензола, катализируемого реагентом меди; (ίίί) диазотирование соответствующего фторанилина; (ίν) селективное гидроксизамещение дифторбензойной кислоты твердым гидроксидом натрия в 1,3диметил-2-имидазолидиноне (см. 1оитиа1 οί Ииотше СНспиЧгу. 121:97-99 (2003) апб Вюотдашс & МеФс1па1 Сйет181гу, 12:5661-5675 (2004)), и (ίν) замещение атома фтора активированных арилфторидов, таких как фторантрацен-9,10-дионы, фторбенз[д]изохинолин-5,10-дионы и фторнитробензолы триметилсиланоатом натрия в конкретном растворителе ТГФ (см. ЗуййеНс Соттишсайопк, 28(18):3415-3422). Тем не менее, в большинстве из указанных способов применяемые реагенты являются опасными, очень опасными и/или труднодоступными. Кроме того, указанные способы могут быть только подходящими для синтеза 2- или 4-фторфенолов и/или получения желаемых соединений с низким выходом.
Таким образом, хотя имеются различные способы применения получения монофторированных фенолов, остается потребность и продолжается поиск в данной области для разработки альтернативных способов получения монофторированных фенолов при безопасных условиях и со значительным выходом.
Соединения формулы νν, В-ОСР2СР2Н могут быть получены восстановлением смеси, содержащей соединение формулы νν и соединение формулы ΥΥ, В-ОСР2СР2Вт, цинковым порошком в кислых условиях, где В представляет собой фенил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, указанных выше. Для получения смеси, содержащей соединение формулы νν, В-ОСР2СР2Н и соединение формулы ΥΥ, В-ОСР2СР2Вт, используют взаимодействие соединения формулы ΖΖ, В-ОН, с 1,2-дибромтетрафторэтаном в основных условиях, где В представляет собой фенил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из 1) галогена, 2) (С1-С6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 3) -ОК6, 4) (С1-С6)алкилтио, 5) циано, 6) нитро, 7) -МК9К10, 8) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 9) арилалкила, который могут быть необязательно замещенным одним или большим количеством радикалов К20, 10) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 11) гетероарилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 12) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 13) гетероциклилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 14) галоген(С1-С6)алкила, 15) СОКе, 16) -З(О)рК6, 17) -ЗО2МНК6, 18) -СООК6, 19) -МНС(СЩМНК6 и 20) -СОХК..К..; Ке, К9 и К10 определены, как изложено выше.
Способ получения соединения формулы В-ОН (ΖΖ) включает взаимодействие соединение формулы В-Р (ААА) триметилсиланоатом калия в растворителе, который отличается от ТГФ, где В представляет собой фенил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из 1) галогена, 2) (С1-С6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 3) -ОК6, 4) (С1-С6)алкилтио, 5) циано, 6) нитро, 7) -ΝΚ9Κι0, 8) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 9) арилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 10) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 11) гетероарилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 12) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 13) гетероциклилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 14) галогенЩ-СДалкила, 15) -СОКе, 16) -З(О)рКе, 17) -ЗО^НКе, 18) -СООК6, 19) -МНС(СЩМНК6 и 20) -СОМКДе; Ке, К9 и К10 определены, как изложено выше.
В одном из воплощений обеспечены способы получения в основном соединения формулы νν, где кислота представляет собой трифторуксусную кислоту, уксусную кислоту, муравьиную кислоту и другие кислотные растворители, известные среднему специалисту, предпочтительно уксусная кислота.
Способ получения в основном соединения формулы νν включает стадию восстановления смеси соединения формулы νν и соединения формулы ΥΥ, чтобы образовать в основном соединение формулы νν, нагревание реакционной смеси при температуре приблизительно 50°С в течение приблизительно от 1 до приблизительно 15 ч, предпочтительно в течение приблизительно 5 ч.
Рассмотрены способы получения смеси соединения формулы νν и соединения формулы ΥΥ, где основание представляет собой гидрид натрия, метоксид натрия, метоксид калия, карбонат калия, карбо- 6 020694 нат натрия, карбонат цезия, карбонат лития и карбонат аммония, предпочтительно карбонат цезия.
При этом в способе получения смеси соединения формулы \ν\ν и соединения формулы ΥΥ стадию взаимодействия соединения формулы ΖΖ с 1,2-дибромтетрафторэтаном осуществляют в растворителе.
Другие способы получения смеси соединения формулы \ν\ν и соединения формулы ΥΥ предусматривают варианты, где растворитель представляет собой диглим, ΌΜδΘ, ДМФА или ΝΜΡ, предпочтительно ΌΜδΘ.
В одном из воплощений обеспечены способы получения смеси соединения формулы \ν\ν и соединения формулы ΥΥ, где стадия взаимодействия соединения формулы ΖΖ с 1,2-дибромтетрафторэтаном включает нагревание реакционной смеси при температуре от приблизительно 50 до приблизительно 140°С, предпочтительно при температуре приблизительно 50°С, в течение приблизительно 10 мин, в течение приблизительно 15 ч, предпочтительно приблизительно 5 ч.
В другом воплощении обеспечены способы получения соединения формулы ΖΖ, где растворитель представляет собой диглим, диоксан, ДМФА или диэтоксиэтан, предпочтительно диглим или диэтоксиэтан.
В еще другом воплощении обеспечены способы получения соединения формулы ΖΖ, где стадия взаимодействия соединения формулы ААС триметилсиланоата калия в растворителе, который отличается от ТГФ, включает нагревание реакционной смеси при температуре от приблизительно 100 до приблизительно 140°С, предпочтительно при температуре приблизительно 120°С, в течение приблизительно от 3 ч до приблизительно 3 дней, предпочтительно в течение приблизительно 5 ч.
Синтез
В целом, соединения по настоящему изобретению могут быть получены с помощью способов, таких как те, которые представлены на следующих схемах А-ν. Типичные соединения по настоящему изобретению получают с помощью способов, раскрытых в примерах, изложенных ниже. Растворители, значения температур, давлений и другие условия реакции могут легко быть выбраны средним специалистом. Исходные продукты являются коммерчески доступными или легко получаемые средним специалистом. Могут быть использованы комбинационные методики для получения соединений, например, там, где промежуточные соединения имеют группы для указанных методик.
Ьа1одеп=галоген, Ьа5с=основание. а1кЛ=алкил, аеФ=кислота.
Как представлено на схеме А, замещенный фенильный реагент формулы II, в котором композиция А является той, которая описана в формулах 1а и 1Ь, при условии, что по крайней мере один из заместителей (X), присоединенный к реагенту формулы II, представляет собой нитрильную группу или галогеновую группу, такую как бром, может быть объединен с реагентом формулы III, в котором композиция В является той, которая описана в формулах (а и Ф, при условии, что по крайней мере один из заместителей (X), присоединенный к реагенту формулы III, представляет собой галоидную группу, такую как бром, или нитрильную группу, с последующей обработкой основанием, таким как пВиЫ. Альтернативно, замещенный фенильный реагент формулы II, в котором композиция А является той, которая описана в формулах Ф и Ф, при условии, что по крайней мере один из заместителей (X), присоединенный к реагенту формулы II, представляет собой альдегидную группу или галогеновую группу, такую как бром, может быть объединен с реагентом формулы III, в котором композиция В является той, которая описана в формулах Ф и Ф, при условии, что по крайней мере один из заместителей (X), присоединенный к реагенту формулы III, представляет собой галоидную группу, такую как бром, или альдегидную группу, с последующей обработкой основанием, таким как пВиЫ, с последующей обработкой агентом окисления, таким как МпО4 или реагент Джона. Полученная смесь может затем быть обработана триалкилсилилгалоидным реагентом, таким как триметилсилилхлорид, чтобы получить на выходе промежуточный триметилсилилимид формулы IV. К промежуточному имиду формулы IV может быть добавлен галоидметаллический реагент (ΜX), такой как алкиллитиевый комплекс, бромидмагниевый комплекс или хлоридмагниевый комплекс или бромидцинковый или хлоридцинковый комплекс формулы V, где комплекс галоида металла получен из реагента, в котором композиция С является той, которая описана в формулах Ф и Ф, с последующей обработкой кислотой, такой как НС1, для удаления силильной группы, чтобы получить на выходе рацемическое промежуточное соединение формулы VI. Как будет описано в последующих схемах, рацемическое промежуточное соединение формулы VI будет предназначено для получения соединения формулы Та или Ф через описанные методики.
- 7 020694
Схема В
агй=арил, ог=или, Ъа8е=основание, ^/^о=с или без.
Как представлено на схеме В, замещенный фенильный реагент формулы II, в котором композиция А является той, которая описана в формулах Ш и Ш, при условии, что по крайней мере один из заместителей (X), присоединенный к реагенту формулы II, представляет собой нитрильную группу или галогеновую группу, такую как бром, может быть объединен с реагентом формулы III, в котором композиция В является той, которая описана в формулах Ш и Ф. при условии, что по крайней мере один из заместителей (X), присоединенный к реагенту формулы III, представляет собой галоидную группу, такую как бром, или нитрильную группу, с последующей обработкой основанием, таким как пВиЫ. Альтернативно, замещенный фенильный реагент формулы II, в котором композиция А является той, которая описана в формулах Ш и Ш, при условии, что по крайней мере один из заместителей (X), присоединенный к реагенту формулы II, представляет собой альдегидную группу или галогеновую группу, такую как бром, может быть объединен с реагентом формулы III, в котором композиция В является той, которая описана в формулах Ш и Ш, при условии, что по крайней мере один из заместителей (X), присоединенный к реагенту формулы III, представляет собой галоидную группу, такую как бром, или альдегидную группу, с последующей обработкой основанием, таким как пВиЫ, с последующей обработкой агентом окисления, таким как МпО4 или реагент Джона. Полученная смесь может затем быть обработана замещенным сульфинамидным реагентом, таким как (К)-4-метилбензолсульфинамид или (К)-4-метилбензолсульфинамид или (8)-2-метилпропан-2-сульфинамид или (К)-2-метилпропан-2-сульфинамид, вместе с Τί(ΟΕΐ)4, чтобы получить на выходе промежуточный сульфинилимид формулы VII. К промежуточному сульфинилимиду формулы VII может быть добавлен галоидметаллический реагент (МX), такой как бромидмагниевый комплекс или хлоридмагниевый комплекс или бромидцинковый или хлоридцинковый комплекс, формулы V, где комплекс галоида металла получен из реагента, в котором композиция С является той, которая описана в формулах Ш и Ш, с или без кислоты Льюиса, такой как ΒΡ3·(Εΐ)2Ο, с последующей обработкой кислотой, такой как НС1, для гидролиза сульфинамида, чтобы получить на выходе промежуточные соединения формул VI; и ν№. Путем применения замещенного сульфинамидного реагента, такого как (К)4-метилбензолсульфинамид или (К)-4-метилбензолсульфинамид или (8)-2-метилпропан-2-сульфинамид или (К)-2-метилпропан-2-сульфинамид, средний специалист может обогатить образованием (К) антипода (формула VI;) по сравнению с (8) антиподом (формула '^) или (8) антипода (формула '^) по сравнению с (К) антиподом (формула VI;) соответственно. Как будет описано в последующих схемах, промежуточное соединение формул VI; и VIЪ будет предназначено для получения соединения формулы I; или Ш через описанные методики.
Схема С
А1ку1 ог агу1=алкил или арил, йа1одеп=галоген, ^/^о=с или без.
Как представлено на схеме С, замещенный фенильный реагент формулы II, в котором композиция А является той, которая описана в формулах I; и )Ъ, при условии, что по крайней мере один из заместителей (X), присоединенный к реагенту формулы III, представляет собой группу алкилового эфира, такого как метиловый или этиловый эфир, может быть объединен с реагентом формулы III, в котором композиция В является той, которая описана в формулах I; и Ш, при условии, что по крайней мере один из замес- 8 020694 тителей (X), присоединенный к реагенту формулы III, представляет собой галоидную группу, такую как бром, с последующей обработкой основанием, таким как пБиЫ. Полученная смесь может затем быть обработана замещенным сульфинамидным реагентом, таким как (К)-4-метилбензолсульфинамид или (К)-4-метилбензолсульфинамид или (3)-2-метилпропан-2-сульфинамид или (К)-2-метилпропан-2сульфинамид, вместе с Τί(ΟΕΐ)4, чтобы получить на выходе промежуточный сульфинилимид формулы VII. Кроме того, как представлено на схеме С, замещенный фенильный реагент формулы II, в котором композиция А является той, которая описана в формулах к и к, при условии, что по крайней мере один из заместителей (X), присоединенный к реагенту формулы II, представляет собой галоидную группу, такую как бром, может быть объединен с реагентом формулы III, в котором композиция В является той, которая описана в формулах к и к, при условии, что по крайней мере один из заместителей (X), присоединенный к реагенту формулы III, представляет собой группу алкилового эфира, такого как метиловый или этиловый эфир, с последующей обработкой основанием, таким как пВиЬт Полученная смесь может затем быть обработана замещенным сульфинамидным реагентом, таким как (К)-4метилбензолсульфинамид или (К)-4-метилбензолсульфинамид или (3)-2-метилпропан-2-сульфинамид или (К)-2-метилпропан-2-сульфинамид, вместе с Τί(ΟΕΐ)4, чтобы получить на выходе промежуточный сульфинилимид формулы VII. К промежуточному сульфинилимиду формулы VII может быть добавлен галоидметаллический реагент, такой как алкиллитиевый комплекс, бромидмагниевый или хлоридмагниевый комплекс или бромидцинковый или хлоридцинковый комплекс, формулы V, где комплекс галоида металла получен из реагента, в котором композиция С является той, которая описана в формулах к и к, с или без кислоты Льюиса, такой как ВР3-(Е1)2О, с последующей обработкой кислотой, такой как НС1, для гидролиза сульфинамида, чтобы получить на выходе промежуточные соединения формул Ук и Ук. Путем применения замещенного сульфинамидного реагента, такого как (К)-4метилбензолсульфинамид или (К)-4-метилбензолсульфинамид или (3)-2-метилпропан-2-сульфинамид или (К)-2-метилпропан-2-сульфинамид, средний специалист может обогатить образованием (К) антипода (формула VIа) по сравнению с (δ) антиподом (формула Vк) или (3) антипода (формула Vк) по сравнению с (К) антиподом (формула ΥΙη) соответственно. Как будет описано в последующих схемах, промежуточное соединение формул А1а и Ак будет предназначено для получения соединения формулы к или к через описанные методики.
Схема ϋ
Ва8е=основание, Ю^о=с или без.
Как представлено на схеме Ό, к промежуточному сульфинилимиду формулы VII может быть добавлено основание, такое как ЬОА или пВиЫ, с или без добавления ΤίΟ(ίΟΡτ)3 и реагент формулы VIII, в котором композиция С является той, которая описана в формулах к и к, при условии, что по крайней мере один из заместителей, присоединенный к реагенту формулы VIII, представляет собой водород, который может быть депротонирован, чтобы получить на выходе реакционноспособный анионовый остаток, с последующей обработкой кислотой, такой как НС1, для гидролиза сульфонамида, чтобы получить на выходе промежуточные соединения формул VΊа и Vк. Путем применения замещенного сульфинамидного реагента, такого как (К)-4-метилбензолсульфинамид или (К)-4-метилбензолсульфинамид или (3)-2-метилпропан-2-сульфинамид или (К)-2-метилпропан-2-сульфинамид, средний специалист может обогатить образованием (К) антипода (формула VIа) по сравнению с (3) антиподом (формула Vк) или (3) антипода (формула ^ЕЪ) по сравнению с (К) антиподом (формула VIа) соответственно. Как будет описано в последующих схемах, промежуточное соединение формул VΊа и Vк будет предназначено для получения соединения формулы к или к через описанные методики.
Схема Е
соирйпд адеп1=агент связывания, Ъа§е=основание, Ьа1одеп=галоген.
Как представлено на схеме Е, улучшенное промежуточное соединение формулы VΊа VIЪ может быть обработано агентом ацилирования, таким как галоид кислоты формулы К3СОХ, где Х=галоген, такой как хлор или бром или ангидрид формулы (К3СО)2О, с или в отсутствие основания, такого как триэтиламин, пиридин или М-этил-М-изопропилпропан-2-амин, чтобы получить амидное производное фор- 9 020694 мулы IX, где К3 представляет собой производное от ранее упомянутого агента ацилирования или ангидрида и является тем, как описано для формул 1а и 1Ь. Альтернативно, можно обработать улучшенное промежуточное соединение формул У1а/Ь промежуточным карбоксилатом формулы К3СООН, вместе с агентом связывания, таким как ΕΌ0, ЭСС или другими агентами, известными среднему специалисту для облегчения образования амидной связи, вместе с или без основания, такого как триэтиламин, пиридин или Х-этил-Х-изопропилпропан-2-амин, чтобы получить амидное производное формулы IX, которое представляет собой соединение формул 1а и 1Ь, где К3 является тем, как описано для формул 1а и 1Ь.
Схема Е
4-т1горЬеиу1 сагЬоиосЫогШа1е ог ргор-1-еп-2-у1 сагЬоиосЫогШа1е=4-нитрофенилкарбонохлоридат или проп-1-ен-2-илкарбонохлоридат, Ьа§е=основание.
Как представлено на схеме Р, улучшенное промежуточное соединение формул У1а/Ь может быть обработано изоцианатом формулы К3ЫСО с или в отсутствие основания, такого как триэтиламин, пиридин или Х-этил-Х-изопропилпропан-2-амин, чтобы получить производное мочевины формулы X, где К3 представляет собой производное от ранее упомянутых изоцианатовых реагентов и является тем, как описано для формул 1а и 1Ь. Альтернативно, можно осуществить взаимодействие улучшенного промежуточного соединения формул У1а/Ь с агентом, таким как 4-нитрофенилкарбонохлоридат или проп-1-ен-2илкарбонохлоридат, для образования промежуточного реакционноспособного карбамата, который может затем взаимодействовать с промежуточным амином или промежуточной солью амина формулы Κ3ΝΗ2 с или в отсутствие основания, такого как триэтиламин, пиридин или ^этил-^изопропилпропан-2-амин, чтобы получить производное мочевины формулы X, которое представляет собой соединение формул 1а и 1Ь, где К3 является тем, как описано для формул 1а и 1Ь.
Схема С
ЙНг о
и κ4ο νη
ПРОСОХ, Ьаее
X = На)одеп
У1а/Ь
Ьа§е=основание, Ьа1одеи=галоген.
Как представлено на схеме С, улучшенное промежуточное соединение формул У1а/Ь может быть обработано карбонохлоридатом формулы К4ОС'ОС1. в присутствии основания, такого как карбонат калия, чтобы получить карбаматное производное формулы XI, которое представляет собой соединение формул 1а и 1Ь, где Кд представляет собой производное от ранее упомянутых карбонохлоридатных реагентов и является тем, как описано для формул 1а и 1Ь.
Схема Н
Я5502Х X в На1одеп .5^
Р5 ΝΗ
Ьа1одеи=галоген.
Как представлено на схеме Н, улучшенное промежуточное соединение формулы У1а/Ь может быть обработано сульфонилхлоридом формулы К5§О2С1, в присутствии основания, такого как триэтиламин, пиридин или ^этил^-изопропилпропан-2-амин, чтобы получить сульфонамидное производное формулы XII, которое представляет собой соединение формул 1а и 1Ь, где К5 представляет собой производное от ранее упомянутых сульфонилхлоридных реагентов и является тем, как описано для формул !а и Ш
- 10 020694
гебисшд адеп!=агент восстановления.
Как представлено на схеме I, улучшенное промежуточное соединение формул У1а/Ь может быть обработано альдегидом формулы К8СНО с или в отсутствие каталитического количества кислоты, такой как уксусная кислота, с последующей обработкой агентом восстановления, таким как №ВН(ОАс)3. чтобы получить алкиламиновое производное формулы XIII, которое представляет собой соединение формул 1а и Л, где К8 представляет собой производное от ранее упомянутых альдегидных реагентов и является тем, как описано для формул !а и Л.
гебисшд адеШ=агент восстановления.
Как представлено на схеме 1, улучшенное промежуточное соединение формул У!а/Ь может быть обработано кетоном формулы К8К8СО с или в отсутствие каталитического количества кислоты, такой как уксусная кислота, с последующей обработкой агентом восстановления, таким как ЫаВН(ОАс)3, чтобы получить алкиламиновое производное формулы XIV, которое представляет собой соединение формул I;·! и Л, где К8 представляет собой производное от ранее упомянутых кетоновых реагентов и является тем, как описано для формул I; и Л.
Ьа§е=основание.
Как представлено на схеме К, улучшенное промежуточное соединение формулы VIа/Ь может быть обработано изотиоцианатом формулы К3ЫС8 с или в отсутствие основания, такого как триэтиламин, пиридин или Х-этил-Х-изопропилпропан-2-амин, чтобы получить производное тиомочевины формулы XV, которое представляет собой соединение формул Εί и Л, где К3 представляет собой производное от ранее упомянутых изотиоцианатных реагентов и является тем, как описано для формул Εί и Л.
ог писго\уауе=или микроволновое облучение.
Как представлено на схеме Ь, улучшенное промежуточное соединение формул VIа/Ь может быть обработано оксирановым реагентом формулы СН2ОСНК8 в присутствии катализатора, такого как 8с(О8О2СР3)3 или УЬ(О8О2СР3)3, с обычным нагреванием или через микроволновое облучение, чтобы получить алкилгидроксиаминовое производное формулы XVI, которое представляет собой соединение формул Εί и Л, где К8 представляет собой производное от ранее упомянутых оксирановых реагентов и является тем, как описано для формул Εί и Л.
- 11 020694
Схема М
ог Ш1сго№ауе=или микроволновое облучение.
Как представлено на схеме М, реагент формулы X, который представляет собой соединение формул 1а и 1Ь, может быть обработан дизамещенным аминовым реагентом формулы Β2Β3ΝΗ с нагреванием или через микроволновое облучение, чтобы получить дизамещенное производное мочевины формулы XVII, которое представляет собой соединение формул 1а и 1Ь, где К2 и К3 представляют собой производные от ранее упомянутых дизамещенных аминовых реагентов и являются тем, как описано для формул 1а и 1Ь.
Ьа^езвоп'в Кеадеп1=реагент Лавессона.
Как представлено на схеме Ν, реагент формулы IX, который представляет собой соединение формулы 1а и 1Ь, может быть обработан агентом, таким как реагент Лавессона или любым другим реагентом, известным среднему специалисту для превращения амидной функциональной группы в тиоамидную функциональную группу, чтобы получить тиоамидное производное формулы XVIII, которое представляет собой соединение формул № и №, где К3 представляет собой производное, как описано для формул № и №.
Схема О
Ваве=основание, а1ку1 ог агу1=алкил или арил, ^/^о=с или без.
Как представлено на схеме О, замещенный фенильный реагент формулы XIX, в котором композиция А является той, которая описана в формулах № и №, при условии, что по крайней мере один из заместителей, присоединенный к реагенту формулы XIX, представляет собой ^метоксиАметилацетамидную группу, может быть объединен с реагентом формулы III, в котором композиция В является той, которая описана в формулах № и №, при условии, что по крайней мере один из заместителей (X), присоединенный к реагенту формулы III, представляет собой галоидную группу, такую как
- 12 020694 бром, с последующей обработкой основанием, таким как иБиЫ. Полученная смесь может затем быть обработана замещенным сульфинамидным реагентом, таким как (К)-4-метилбензолсульфинамид или (К)-4-метилбензолсульфинамид или (8)-2-метилпропан-2-сульфинамид или (К)-2-метилпропан-2сульфинамид, вместе с Τί(ΟΕΐ)4, чтобы получить на выходе промежуточный сульфинилимид формулы VII. К промежуточному сульфинилимиду формулы VII может быть добавлен галоидметаллический реагент (МХ), такой как бромидмагниевый комплекс или хлоридмагниевый комплекс или бромидцинковый или хлоридцинковый комплекс формулы V, где комплекс галоида металла получен из реагента, в котором композиция С является той, которая описана в формулах к и к, с или без кислоты Льюиса, такой как ΒΡ3·(Εΐ)2Ο, с последующей обработкой кислотой, такой как НС1, для гидролиза сульфинамида, чтобы получить на выходе предпоследние промежуточные соединения формул VI;·! и ЩЪ. Кроме того, замещенный фенильный реагент формулы II, в котором композиция А является той, которая описана в формулах к и к, при условии, что по крайней мере один из заместителей, присоединенный к реагенту формулы II, представляет собой галоидную группу, такую как бром, может быть объединен с реагентом формулы XX, в котором композиция В является той, которая описана в формулах к и к, при условии, что по крайней мере один из заместителей (Х), присоединенный к реагенту формулы ХХ, представляет собой Ν-метокси-Х-метилацетамидную группу, с последующей обработкой основанием, таким как пВиЫ. Полученная смесь может затем быть обработана замещенным сульфинамидным реагентом, таким как (К)-4-метилбензолсульфинамид или (К)-4-метилбензолсульфинамид или (8)-2-метилпропан-2сульфинамид или (К)-2-метилпропан-2-сульфинамид, вместе с Τί(ΟΕΐ)4, чтобы получить на выходе промежуточный сульфинилимид формулы VII. К промежуточному сульфинилимиду формулы VII может быть добавлен галоидметаллический реагент (МХ), такой как бромидмагниевый комплекс или хлоридмагниевый комплекс или бромидцинковый или хлоридцинковый комплекс, формулы V, где комплекс галоида металла получен из реагента, в котором композиция С является той, которая описана в формулах к и к, с или без кислоты Льюиса, такой как ΒΡ3·(Εΐ)2Ο, с последующей обработкой кислотой, такой как НС1, для гидролиза сульфинамида, чтобы получить на выходе предпоследние промежуточные соединения формул Ук и Ук. Путем применения замещенного сульфинамидного реагента, такого как (К)-4метилбензолсульфинамид или (К)-4-метилбензолсульфинамид или (8)-2-метилпропан-2-сульфинамид или (К)-2-метилпропан-2-сульфинамид, средний специалист может обогатить образованием (К) антипода (формула ’¥к) по сравнению с (8) антиподом (формула ’¥к) или (8) антипода (формула ’¥к) по сравнению с (К) антиподом (формула VI;·!) соответственно. Как будет описано в последующих схемах, предпоследнее промежуточное соединение формул Ук и Ук будет предназначено для получения соединения формулы к или к через описанные методики.
Схема Р
Как представлено на схемах А и Р, замещенный фенильный реагент формулы II, в котором композиция А является той, которая описана в формулах к и к, при условии, что по крайней мере один из заместителей (X), присоединенный к реагенту формулы II, представляет собой нитрильную группу или галогеновую группу, такую как бром, может быть объединен с реагентом формулы III, в котором композиция В является той, которая описана в формулах к и к, при условии, что по крайней мере один из заместителей (X), присоединенный к реагенту формулы III, представляет собой галоидную группу, такую как бром, или нитрильную группу, с последующей обработкой основанием, таким как пВиЫ, с последующей обработкой водным раствором кислоты, такой как 1н. НС1, чтобы образовать промежуточный бензофенон формулы XXI. Альтернативно, замещенный фенильный реагент формулы II, в котором композиция А является той, которая описана в формулах к и к, при условии, что по крайней мере один из заместителей (X), присоединенный к реагенту формулы II, представляет собой альдегидную группу или галогеновую группу, такую как бром, может быть объединен с реагентом формулы III, в котором композиция В является той, которая описана в формулах к и к, при условии, что по крайней мере один из заместителей (X), присоединенный к реагенту формулы III, представляет собой галоидную группу, такую как бром, или альдегидную группу, с последующей обработкой основанием, таким как пВиЫ, с последующей обработкой водным раствором кислоты, такой как 1н. НС1, чтобы образовать промежуточный бензофенон формулы XXI. Альтернативно, как представлено на схемах С и Р, замещенный фенильный реагент формулы II, в котором композиция А является той, которая описана в формулах Та и к, при ус- 13 020694 ловии, что по крайней мере один из заместителей (X), присоединенный к реагенту формулы II, представляет собой группу алкилового эфира, такого как метиловый или этиловый эфир, может быть объединен с реагентом формулы III, в котором композиция В является той, которая описана в формулах 1а и 1Ь, при условии, что по крайней мере один из заместителей (X), присоединенный к реагенту формулы, представляет собой галоидную группу, такую как бром, с последующей обработкой основанием, таким как иВиЫ, с последующей обработкой водным раствором кислоты, чтобы получить на выходе промежуточный бензофенон формулы XXI. Кроме того, как представлено на схемах С и Р, замещенный фенильный реагент формулы II, в котором композиция А является той, которая описана в формулах I; и №, при условии, что по крайней мере один из заместителей (X), присоединенный к реагенту формулы II, представляет собой галоидную группу, такую как бром, может быть объединен с реагентом формулы III, в котором композиция В является той, которая описана в формулах I; и №, при условии, что по крайней мере один из заместителей (X), присоединенный к реагенту формулы III, представляет собой группу алкилового эфира, такого как метиловый или этиловый эфир, с последующей обработкой основанием, таким как пВиЫ, с последующей обработкой водным раствором кислоты, чтобы получить на выходе промежуточный бензофенон формулы XXI. Как представлено на схемах О и Р, замещенный фенильный реагент формулы XIX, в котором композиция А является той, которая описана в формулах № и №, при условии, что по крайней мере один из заместителей, присоединенный к реагенту формулы XIX, представляет собой Ν-метокси-Ыметилацетамидную группу, может быть объединен с реагентом формулы III, в котором композиция В является той, которая описана в формулах № и №, при условии, что по крайней мере один из заместителей (X), присоединенный к реагенту формулы, представляет собой галоидную группу, с последующей обработкой основанием, таким как пВиЫ, с последующей обработкой водным раствором кислоты, чтобы получить на выходе промежуточный бензофенон формулы XXI или замещенный фенильный реагент формулы II, в котором композиция А является той, которая описана в формулах № и №, при условии, что по крайней мере один из заместителей, присоединенный к реагенту формулы II, представляет собой галоидную группу, такую как бром, может быть объединен с реагентом формулы XX, в котором композиция В является той, которая описана в формулах № и №, при условии, что по крайней мере один из заместителей (X), присоединенный к реагенту формулы XX, представляет собой №метокси-№ метилацетамидную группу, с последующей обработкой основанием, таким как пВиЫ, с последующей обработкой водным раствором кислоты, чтобы получить на выходе промежуточный бензофенон формулы XXI. Ряд альтернативных способов, хорошо известных среднему специалисту, также может быть использован, чтобы получить промежуточный бензофенон формулы XXI.
Как представлено на схеме Р, промежуточный бензофенон формулы XXI может быть обработан агентом, таким как 1-(изоцианометилсульфонил)-4-метилбензол (ТокМЮ), и основанием, таким как третбутоксид калия, чтобы получить на выходе промежуточное соединение формулы XXII. Гидролиз промежуточного соединения формулы XXII может быть осуществлен путем обработки кислотой, такой как водный раствор Н28О4, и уксусной кислотой, чтобы получить на выходе промежуточное соединение формулы XXIII. Промежуточное соединение формулы XXIII может быть обработано основанием, таким как н-бутиллитий, а затем алкилгалоидным реагентом формулы XXIV, где X представляет собой галоид, такой как хлор, бром или йод, и композиция С является той, которая описана в формулах № и №, чтобы получить на выходе промежуточные соединения формулы XXV; и XXVЬ, которые представляют собой ключевые промежуточные соединения для синтеза соединений формул № и №.
Схема о
2-(1пте№ук11у1)е№апо1=2-(триметилсилил)этанол.
Как представлено на схеме β, промежуточное соединение формул XXVа/Ь может быть обработано агентом, таким как дифенилфосфорилазид (ΌΡΡΑ), в присутствии основания, такого как триэтиламин (ТЕА), с последующей обработкой агентом, таким как 2-(триметилсилил)этанол или трет-бутиловый спирт с окончательным расщеплением полученного промежуточного карбамата путем обработки агента- 14 020694 ми, такими как фторид тетрабутиламмония (ТВАР) или трифторуксусная кислота, чтобы получить на выходе улучшенное промежуточное соединение формул Ма/Ь, которое представляет собой ключевое промежуточное соединение для синтеза соединений формул Ф и Ф. Промежуточное соединение формул XXVа/Ь может быть обработано агентом, таким как дифенилфосфорилазид (ΌΡΡΑ), в присутствии основания, такого как триэтиламин (ТЕА), с последующей обработкой агентом формулы Κ3ΝΗ2, где К3 определено так, как описано в формулах Ф и Ф, чтобы получить соединения формулы X, которые представляют собой соединения формул Ф и Ф. Кроме того, промежуточное соединение формул XXVа/Ь может быть обработано агентом, таким как дифенилфосфорилазид (ΌΡΡΑ), в присутствии основания, такого как триэтиламин (ТЕА), с последующей обработкой агентом формулы К4ОН, где К4 определено так, как описано в формулах Ф и Ф, чтобы получить соединения формулы XI, которые представляют собой соединения формул Ф и Ф.
Схема К
ршбше=пиридин.
Как представлено на схеме К, промежуточное соединение формулы XXI, полученное, как описано на схеме Р, может быть обработано реагентом, таким как ΝΗ2ΟΗ, в присутствии кислоты, такой как НС1, с последующей обработкой основанием, таким как пиридин, чтобы получить на выходе промежуточное соединение формулы XXVI. Промежуточное соединение формулы XXVI может быть обработано агентом восстановления, таким как цинк, вместе с ΝΗ4ΟΑί'.' и ΝΗ4ΟΗ, чтобы получить на выходе промежуточное соединение формулы XXVII. Промежуточное соединение формулы XXVII может быть обработано формилирующим агентом, таким как уксусный муравьиный ангидрид, с последующей дегидратацией через обработку агентом, таким как Ρ0Ο3, чтобы получить на выходе промежуточный изонитрил формулы XXVIII. Промежуточный изонитрил формулы XXVIII может быть обработан основанием, таким как водный раствор КОН, вместе с бромидом тетрабутиламмония, а затем алкилгалоидным реагентом формулы XXIV, в котором композиция С является той, которая описана в формулах Ф и Ф и X, может быть галоидом, таким как хлор, бром или йод, чтобы получить на выходе промежуточные соединения формул XXIXа и XXIXЬ, которые представляют собой ключевые промежуточные соединения для синтеза соединений формул Ф и Ф. Образование промежуточного соединения формулы XXIXа или XXIXЬ из промежуточного соединения формулы XXVIII, как описано выше, может также быть осуществлено в присутствии хирального катализатора, такого как, но без ограничения, хлорид Ν-бензилцинхониния или хлорид Ν-бензилцинхонидиния, чтобы обогатить образованием промежуточного соединения формулы XXIXа по сравнению с промежуточным соединением формулы XXIXЬ или чтобы обогатить образованием промежуточного соединения формулы XXIXЬ по сравнению с промежуточным соединением формулы XXIXа, что необходимо при получении соединения формул Ф и Ф.
Схема 8
Как представлено на схеме δ, промежуточное соединение формул XXIXа/Ь может быть превращено в промежуточное соединение формул Ма/Ь обработкой кислотой, такой как НС1 в метаноле. Как описано на ранних схемах, промежуточное соединение формул Ма/Ь представляет собой ключевое промежуточное соединение для синтеза соединений формул Ф и Ф. Кроме того, промежуточное соединение формул XXIXа/Ь может быть обработано непосредственно альдегидом формулы К3СНО, где определение К3 является тем, как описано в формулах Ф и Ф, и кислотой, такой как трифторуксусная кислота, в присутствии основания, такого как пиридин, чтобы получить на выходе соединения формулы ХХХа/Ь, которые
- 15 020694 представляют собой соединения формул 1а и 1Ь.
Схема Т
15-сго\\п-5=15-1фаун-5, К,К-МпС1(8а1сп)=К,К-МпС1(8а1еи), 4-рЬспу1рупбтс-№ох1бс=4фенилпиридин-Ν -оксид.
Как представлено на схеме Т, промежуточное соединение формулы XXI, полученное, как описано на схеме Р, может взаимодействовать с реагентом формулы XXXI, в котором композиция С является той, которая описана в формулах 1а и 1Ь, чтобы получить на выходе промежуточный стирол формулы XXXII. Реагент формулы XXXII может быть производным от разнообразных коммерчески доступных промежуточных соединений или может легко быть получен средним специалистом. Промежуточный стирол формулы XXXII может быть обработан агентом эпоксидирования, таким как хлорит натрия в присутствии 4фенилпиридин-№оксида, с или без хирального катализатора, такого как хлорид (1К,2К)-(-)-[1,2циклогександиамино-^№-бис-(3,5-ди-трет-бутил-салицилиден)]магния(Ш), (К,К-МпС1(8а1сп)), чтобы получить промежуточный оксиран формулы XXXIII. Обработка промежуточного оксирана формулы XXXIII агентом, таким как NаNз, в присутствии кислоты Льюиса, такой как этилалюминий дихлорид, дает на выходе промежуточный азид формулы XXXIV. Восстановление промежуточного азида формулы XXXIV может быть проведено над палладием на угле в присутствии газообразного Н2, чтобы получить улучшенное промежуточное соединение формулы XXXIV. Промежуточное соединение формулы XXXV воплощают с помощью промежуточного соединения формул У!а/Ь, которое представляет собой ключевое промежуточное соединение по методике синтеза соединений формул I;·) и Ш
Схема и
Ьа8с=основание.
Как представлено на схеме и, промежуточное соединение формул У!а/Ь может быть превращено в промежуточное соединение формул XXXIIIа/Ь обработкой формилирующим агентом, таким как уксусный муравьиный ангидрид, а затем агентом дегидриратирования, таким как фосфорный оксихлорид, вместе с основанием, таким как триэтиламин. Как описано на схеме 5, промежуточное соединение формул XXIXа/Ь может быть использовано для получения соединений формул I;·) и Ш
Гогтю ас1б=муравьиная кислота, \уа1сг=вода.
- 16 020694
Как представлено на схеме V, промежуточное соединение формул XXIXа/Ь может быть обработано альдегидным реагентом формулы К3СНО, где К3 является тем, как описано для формул № и №, вместе с кислотой, такой как муравьиный кислота, и аминовым реагентом, общей формулы X-NН2, где X представляет собой отщепляемую защитную группу, легко выбранную средним специалистом, с последующей обработкой кислотой, такой как НС1, в присутствии спирта и воды, чтобы получить на выходе соединение формулы XXXVI, которое представляет собой соединение формул № и №. Альтернативно, реагент формул XXIXа/Ь может быть обработан ангидридным реагентом формулы (К3СО)2О, где К3 является тем, который описан для формул № и №, чтобы получить на выходе соединение формулы XXXVII, которое представляет собой соединение формул № и №.
Схема М
Ьа§е=основание, Ьа1одеп=галоген, ог=или, а1ку1 ог агу1=алкил или арил.
Как представлено на схеме ^, путем применения методик, описанных на схемах А, В, С и О для синтеза промежуточного соединения формулы VII, средний специалист может получить промежуточные соединения формулы XXXVII и ХХХХ, где определение А, В и С являются теми, как определено для формул № и №. Промежуточное соединение формулы XXXVIII может взаимодействовать с промежуточным соединением формулы XXXIX, где X представляет собой галоген, такой как бром, йод или хлор и определение С является тем, как описано для формул № и №, в присутствии основания, такого как нбутиллитий или трет-бутиллитий, вместе с агентом металлирования, таким как СН3А1 или М§Вг3, с последующим гидролизом сульфинамида, чтобы получить на выходе промежуточное соединение формул У1а и У№, которое представляет собой ключевое промежуточное соединение по методике получения соединений формул № и №. Промежуточное соединение формулы ХХХХ может взаимодействовать с промежуточным соединением формулы XXXXI, где X представляет собой галоген, такой как бром, йод или хлор, и определение А является тем, как описано для формул № и №, в присутствии основания, такого как н-бутиллитий или трет-бутиллитий, вместе с агентом металлирования, таким как СН3А1, с последующим гидролизом сульфинамида, чтобы получить на выходе промежуточное соединение формул У1а и У№, которое представляет собой ключевое промежуточное соединение по методике получения соединений формул № и №.
На указанных выше схемах дано общее представление нескольких общих способов синтеза соединений формул № и №. Дополнительные соединения формул № и № могут легко быть получены средним специалистом путем дальнейшей модификации функциональных групп по положениям А, В, С или К1 соединений формул № и №, полученных с помощью способов, представленных во включенных в настоящее описание схемах. Примеры, которые в дальнейшем описывают ряд применений методик, описанных на схемах А-Ψ, так же как дополнительные методики для получения соединений формул № и №, проведены через модификацию функциональной группы по положениям А, В, С или К1 соединений формул № и №.
Применение
Соединения по настоящему изобретению, как было показано, ингибируют белок-переносчик эфиров холестерина (СЕТР) более чем на 30% при двух различных концентрациях менее 100 мкМ, предпочтительно с возможностью менее чем 5 мкМ, более предпочтительно с возможностью менее чем 500 нМ. Соединения изобретения, как было также установлено с помощью ίη уПго исследований, ингибируют активность переноса эфиров холестерина, которые содержали до 96% плазмы и ингибируют активность переноса эфиров холестерина у животных. Соответственно, соединения в объеме настоящего изобретения ингибируют СЕТР белок и, по существу, как ожидается, являются полезными в лечении, профилактике и/или замедлении прогрессирования различных расстройств.
Например, соединения настоящего изобретения, их пролекарства и соли таких соединений и пролекарств могут быть подобраны для терапевтического применения в качестве агентов, которые ингибируют активность белка-переносчика эфиров холестерина у млекопитающих, в особенности у человека. Та- 17 020694 ким образом, ожидается, что соединения настоящего изобретения будут применимы для повышения уровня НЭБ-С в плазме, связанных с ними компонентов и функции, выполняемой ими у млекопитающих, в особенности у человека. За счет действия из ожидаемой активности также ожидается, что эти агенты снижают уровни ’БПБ-холестерина, БЭБ-холестерина и связанных с ними компонентами у млекопитающих, в особенности у человека. Поэтому ожидается, что эти соединения будут применимы в лечении и коррекции различных дислипидемий, которые связаны с развитием и появлением атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний, включая гипо-альфа-липопротеинемию, гипер-беталипопротеинемию, гипертриглицеридемию и семейную гиперхолестеринемию (см. И8 6489478, включенный в данное описание посредством ссылки).
Более того, введение функционального гена СЕТР животному, лишенному СЕТР (мышь), приводит к снижению уровней НЭБ (Аде11оп, Б.В. е! ;1., I. Вю1. СЬет., 266:10796-10801 (1991)) и повышает восприимчивость к атеросклерозу (Μ;ΐΌΠί, К.К. е! ;1., №Циге, 364:73-75 (1993)). Также ингибирование активности СЕТР ингибирующими антителами повышает уровень НЭБ-холестерина у хомячков (Еу;пк,
O. Р. е! ;1., 1. ЫрШ Реке;гсЬ, 35:1634-1645 (1994)) и кроликов (ЛУЬЫоск, М.Е. е! ;1., 1. СНп. ЬгуекР, 84:129137 (1989)). Подавление повышенного уровня СЕТР в плазме путем внутривенной инъекции антисмысловых олигодезоксинуклеотидов против мРНК СЕТР уменьшает атеросклероз у кроликов, получающих с кормом холестерин (5>ид;по, М. е! ;1., 1. Вю1. СЬет., 273:5033-5036 (1998)). Важно, что люди с дефицитом СЕТР в плазме из-за генетической мутации имеют в плазме значительно повышенные уровни НЭБхолестерина и аполипопротеина А-!, главного апопротеинового компонента НЭБ. Кроме того, большинство характеризуется значительно сниженным уровнем в плазме БЭБ-холестерина и аполипопротеина В (основного аполипопротеинового компонента БОБ Пга/и, А. е! ;1., N. Епд1. 1. Меб., 323:1234-1238 (1990)).
Учитывая обратную корреляцию между уровнями НЭБ-холестерина и связанных с НЭБ липопротеинов и прямую корреляцию между триглицеридами, БЭБ-холестерином и связанных с БОБ аполипопротеинов в крови с развитием сердечно-сосудистых, мозговых сосудистых и периферических сосудистых заболеваний, соединения настоящго изобретения, из пролекарства и соли таких соединений и пролекарств, посредством их фармакологического действия, как ожидается, будут применимы для лечения, профилактики и прекращения и/или регрессии атеросклероза и связанных с ним патологических состояний. Последние включают сердечно-сосудистые нарушения (например, стенокардия, ишемия сердца и инфаркт миокарда), осложнения лечения сердечно-сосудистых заболеваний (например, реперфузионное повреждение и рестеноз после ангиопластики), гипертензию, инсульт и атеросклероз, связанный с пересадкой органа.
Поскольку благоприятные эффекты в значительной степени связаны с повышенными уровнями НЭБ, агент, который ингибирует активность СЕТР у человека, посредством своей способности повышать НЭБ, также обеспечивает ценные терапевтические средства при ряде других заболеваний.
Соответственно, учитывая способность соединений настоящего изобретения, их пролекарств и солей таких соединений и пролекарств изменять липопротеиновые композиции через ингибирование переноса эфиров холестерина, ожидается, что они применимы в лечении, профилактике и/или замедлении прогрессирования сосудистых осложнений, связанных с диабетом. Гиперлипидемия отмечается у большинства субъектов с сахарным диабетом (Но\у;гб, В.’., 1. Б1р1б Кек. 28:613 (1987)). Даже в присутствии нормальных уровней липидов у субъектов с диабетом имеется больший риск сердечно-сосудистых заболеваний (1<;ппе1, \У.В. е! ;1., ЭшЪеЮк С;ге, 2:120 (1979)). СЕТР-опосредованный перенос эфиров холестерина, как известно, патологически усилен как при инсулинзависимом (В;дб;бе, Ι.Ό. е! ;1., Еиг. 1. СЬи. Шуек!, 21:161 (1991)), так и при инсулиннезависимом диабете (В;дб;бе, Ι.Ό. е! ;1., А!Ьетокс1еток1к, 104:69 (1993)). Предполагается, что патологическое усиление переноса холестерина приводит к изменениям в липопротеиновой композиции, в особенности для ’БЭБ и БОБ, которые более атерогенные (В;дб;бе, Ι.Ό. е! ;1., 1. Ыр1б Кек., 36:759 (1995)). Эти изменения не обязательно наблюдаются при рутинном скрининге липидов. Так, предполагается, что настоящее изобретение будет применимо для снижения риска сосудистых осложнений в результате наличия диабета.
Кроме того, соединения настоящего изобретения, как ожидается, применимы в лечении ожирения. И у человека (Кабеаи, Т. е! ;1., 1. Ыр1б Кек., 36(12):2552-2561 (1995)), и у приматов, не являющихся людьми (Ошпе1, Е. е! ;1., 1. СЬп. Шуек!., 87(5):1559-1566 (1991)) мРНК СЕТР экспрессированы на высоком уровне в жировой ткани. Липидная сигнализация возрастает при кормлении жирами (М;гЬп, Б.Б е! ;1., 1. Ыр1б Кек., 34(3):437-446 (1993)), транслируется в функциональный белок-переносчик и через секрецию в значительной мере обеспечивает уровень СЕТР в плазме. В адипоцитах человека пул холестерина обеспечивается за счет БЭБ и НЭБ плазмы (Ропд, В.8. е! ;1., ВюсЬпшс; е! ВюрЬукю; Ас!;, 1004(1):53-60 (1989)). Захват НЭБ эфиров холестерина зависит в значительной степени от СЕТР (ВепоШ,
P. е! ;1., 1. Вю1. СЬет., 272(38):23572-23577 (1997)). Эта способность СЕТР стимулировать захват холестерина НЭБ, сопряженная с повышенным связыванием РГОБ с адипоцитами у субъектов с ожирением (Ьтепе/, БО. е! ;1., Ш!. 1. ОЪекЬу, 13(5):699-709 (1989)), предполагает, что роль СЕТР заключается не только в создании фенотипа с низким уровнем НЭБ у таких субъектов, но и в развитии ожирения как такового путем стимуляции накопления холестерина. Ингибиторы активности СЕТР, которые блокируют
- 18 020694 этот процесс, таким образом, служат полезными вспомогательными средствами к лечению диетой для снижения массы тела.
Ингибиторы СЕТР являются полезными в лечении воспаления, обусловленного грамотрицательным сепсисом и септическим шоком. Например, системная токсичность грамотрицательного сепсиса обусловлена в значительной степени эндотоксином липополисахаридом (ЬР8), высвобождающимся с внешней поверхности бактерий, который вызывает распространенный воспалительный ответ. Липополисахарид может формировать комплексы с липопротеинами (Шеуйсй, К.1. е! а1., 1. Сйп. Шуек!. 67:827-837 (1981)). Исследования ίη νίΐΓΟ показали, что связывание ЬР8 с НИЬ существенно снижает продукцию и высвобождение медиаторов воспаления (И1^йсЬ, К.1. е! а1., 1. Сйп. ^екЕ 62:1313-1324 (1978)). Исследования ίη νίνο показывают, что трансгенные мыши, экспрессирующие человеческий аро-А1 и повышенные уровни НИЬ, защищены от септического шока (ЬеИне, И.М. е! а1., Ргос. Νηΐ1. Асай. 8сЕ, 90:1204012044 (1993)). Важно подчеркнуть, что введение восстановленного НИЬ людям, сенсибилизированным эндотоксином, приводит к сниженному воспалительному ответу (Ра_)кг1, И. е! а1., 1. Ехр. Мей., 184:16011608 (1996)). Ингибиторы СЕТР, в силу того, что они повышают уровни НИЬ, ослабляют развитие воспаления и септического шока.
Таким образом, настоящее изобретение предусматривает способы профилактики или лечения одного или более вышеупомянутых расстройств, включающие этап введения субъекту, который в этом нуждается, эффективного количества по меньшей мере одного соединения настоящего изобретения, его пролекарства и соли такого соединения и пролекарств. Другие терапевтические агенты, такие как описанные ниже, могут быть применены с соединениями изобретения в настоящих способах. В способах настоящего изобретения такой(ие) другой(ие) терапевтический(ие) агент(ы) может быть введен перед, одновременно или последовательно с введением соединения(ий) настоящего изобретения. Кроме того, соединения настоящего изобретения, как ожидается, будут применимы для ингибирования остаточного продуцирования липопротеина (Окато!о е! а1., \ЕО 2005/030185).
Исследование СЕТР.
Ингибирование СЕТР может быть выявлено при определенной концентрации тестируемого соединения в любом из исследований, описанных здесь. Эффективность обычно подсчитывают путем определения значений ΚΈ0 с использованием этих исследований.
Сцинтилляционный анализ сближения СЕТР.
Соединения настоящего изобретения ингибируют СЕТР-зависимый перенов эфиров холестерина из НИЬ в ЕИЬ, как это описано здесь. Разведения соединений в ДМСО (1 мкл) добавляют в планшеты ВИ (#353232). К ним добавляют 20 мкл смеси, содержащей 3Н-СЕ/НИЬ (0.15 мкл), биотинилированный ЬИЬ (~5 мкг белка/мл конечной концентрации) в буфер, содержащий 50 мМ НЕРЕ8, рН 7.4, 150 мМ Ν;·ιΕ’1 и 0.05% азид натрия. Реакции запускают путем добавления 10 мкл буфера, содержащего очищенный человеческий рекомбинантный СЕТР, и инкубируют при 37°С. По завершении реакции 60 мкл гранул ЬЕАИкеекег (#ΚΕΝρ0261, 2 мг/мл в буфере, содержащем 1 мг/мл В8А и 0.05 мг белка/мл НИЬ) добавляют, планшеты закрывают и затем считывают. Фоновую активность определяют в ряду лунок, в которые вводили буфер без СЕТР. Уровень ингибирования определяют путем сравнения результатов считывания в лунках, которые содержат соединение, с результатами считывания в контрольных лунках, содержащих ДМСО.
Исследование переноса эфиров холестерина в плазме.
Соединения настоящего изобретения были также протестированы на способность ингибировать активность переноса эфиров холестерина в плазме, как это описано здесь. Разбавления соединений в ДМСО (1 мкл) добавляют в 384-луночные полипропиленовые планшеты. В каждую лунку добавляют 29 мкл человеческой плазмы, содержащей 0.15 мкл 3Н-СЕ/НИЬ. Реакцию инкубируют при 37°С и останавливают путем добавления 6 мкл преципитирующего реактива (2:1:1 вода:1 М М§С12:2% Иехйайр 50), чтобы осадить ЬИЬ и νΕΌΕ. Через 10 мин при комнатной температуре 15 мкл реакции переносят на фильтрационные пластины (Мййроге, #МНVВN45), предварительно смоченные 100 мкл физиологического раствора, забуференного фосфатом. Пластины центрифугируют (1800 об/мин) при комнатной температуре в течение 10 мин и добавляют 50 мкл Мюго8сш!-20. Затем пластины запечатывают и считывают. Фоновую активность определяют в образцах плазмы, инкубированных при 4°С. Уровень ингибирования определяют путем сравнения результатов считывания в лунках, которые содержат соединение, с результатами считывания в контрольных лунках, содержащих ДМСО.
Активность переноса эфиров холестерина ίη νί\Ό.
Соединения настоящего изобретения, как было также показано, ингибируют активность переноса эфиров холестерина в плазме у мышей, которые трансгенны по человеческому СЕТР и ароВ-100 (ЬСЕТР/ароВ-100), как описано здесь.
Мышей (коммерчески доступных в Тасошс) не кормили в течение 2 ч и брали образцы плазмы перед введением препарата. Затем животным вводили носитель или соединение (внутрь). Носитель мог различаться в соответствии с необходимостью растворять соединение, в то же самое время не имея или имея минимальную активность в отношении активности переноса эфиров холестерина в плазме. Образцы плазмы собирали снова через различные временные промежутки после введения препарата и иссле- 19 020694 довали на активность переноса эфиров холестерина.
Для измерения активности СЕТР в образцах плазмы, полученных от животных, пролеченных соединениями, применяется следующая методика. К образцу плазмы (обычно между 9 и 30 мкл) добавляют 1 мкл разбавленного 3Н-СЕ/НОБ (0.15 мкл 3Н-СЕ/НОБ и 0.85 мкл буфера исследования) к меченному эндогенному ΗΌΚ Буфер исследования содержит 50 мМ НЕРЕ8, рН 7.4 и 150 мМ №С1. Реакцию инкубируют при 37°С и БОБ/УБОБ осажденный 3 мкл преципитирующего реактива (4:1:1 вода:0.5 М МдС12:1% Оех1гаНр 50). Пробирки центрифугируют в течение 15-30 мин при 10.000х§ (10°С), надосадочную фракцию удаляют, а осадок растворяют в 140 мкл 2% раствора 8Ό8. Половину раствора 8Ό8 (70 мкл) переносят в сцинтилляционные пробирки, добавляют сцинтилляционную жидкость и измеряют радиоактивность на сцинтилляционном счетчике. Фоновую активность определяют для каждого образца на аликвоте, инкубированной при 4°С. Ингибирование переноса эфиров холестерина в плазме подсчитывают путем сравнения активности переноса в образце плазмы, полученной после введения препарата, и активности переноса в образце плазмы, полученном от того же животного перед введением препарата. Все данные являются вычтенными из фоновых значений.
Исследование ίη νίνο, описанное выше (с соответствующими модификациями в рамках знаний в данной специальности), может быть использовано для определения активности других агентов, контролирующих липиды или триглицериды, также как и соединений этого изобретения. Вышеизложенные исследования также обеспечивают возможности, за счет которых значения активности соединений настоящего изобретения, их пролекарств и солей таких соединений и пролекарств (или других агентов, описанных здесь) могут быть сравнены друг с другом и со значениями активности других известных соединений. Результаты этих сравнений применимы для определения уровней дозирования у млекопитающих, включая людей, для лечения вышеописанных заболеваний/патологических состояний.
Протокол исследования НЭБ-холестерина.
Способность ингибиторов СЕТР повышать уровень НЭБ-холестерина (НЭБ-С) может быть показана на млекопитающих с помощью способов, известных среднему специалисту в данной области (см. Еνапк, С.Р. е1 а1., ί. Б1р14 КекеагсЬ, 35:1634-1645 (1994)). Например, соединения настоящего изобретения показали себя эффективными для повышения уровня НББ-С у сирийских золотых хомячков. Хомячков кормили умеренно жирной пищей, содержащей различные количества кокосового масла и холестерина, чтобы изменить их уровни НББ-С и БББ-С. Кормленных умеренным количеством жиров хомячков переставали кормить и осуществляли забор крови для определения исходных уровней НЭБ-С, затем вводили перорально соединение в течение 3 дней в подходящем носителе. Животных снова переставали кормить и осуществляли забор крови на третий день введения препарата и сравнивали результаты с исходными уровнями НББ-С. Соединения повышали уровень НББ-С в этой модели дозозависимым образом, что демонстрирует их пригодность изменять уровни липидов плазмы.
Протокол коррекции ожирения.
Способность ингибиторов СЕТР вызывать снижение веса может быть оценено у людей с ожирением и индексом массы тела (ИМТ) > 30 кг/м2. Вводили дозы ингибитора, достаточные для повышения на более чем 25% уровней НЭБ-холестерина. ИМТ и распределение жировой ткани в организме, определяемое через отношение окружности талии (А) к окружности бедер (Н) (АНК), отслеживали во время курса 3-6-месячных исследований и результаты групп лечения сравнивали с таковыми, полученными на фоне плацебо.
Вышеописанные исследования могут, несомненно, быть изменены специалистом в данной области.
Настоящее изобретение также предусматривает фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере одно из соединений настоящего изобретения, их пролекарства и соли таких соединений и пролекарств, способные предотвращать, лечить и/или замедлять прогрессирование одного или более из вышеперечисленных расстройств в эффективных для этого количествах и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель. Композиции настоящего изобретения могут содержать другие терапевтические агенты, как описано ниже, и могут быть приготовлены, например, с использованием традиционных твердых или жидких носителей или разбавителей, также как и фармацевтических вспомогательных веществ типа, подходящего для способа желательного введения (например, наполнители, связующие вещества, консерванты, стабилизаторы, ароматизаторы и т.п.), согласно методикам, таким как хорошо известные в области изготовления фармацевтических препаратов.
Соединения настоящего изобретения могут быть введены любым подходящим способом, например перорально, таким как в виде таблеток, капсул, гранул или порошков; подъязычно; защечно; парентерально, таким как посредством подкожной, внутривенной, внутримышечной или интрастернальной инъекции или инфузии (например, в виде стерильных водных или неводных растворов или суспензий, подходящих для инъекций); интраназально, таким как с помощью ингаляционного спрея; местно, таким как в виде крема или мази; или ректально, таким как в виде суппозиториев; в лекарственных формах, содержащих нетоксичные фармацевтически приемлемые носители или разбавители. Настоящие соединения могут, например, быть введены в форме, подходящей для немедленного или длительного высвобождения. Немедленное высвобождение или длительное высвобождение может быть достигнуто путем применения подходящих фармацевтических композиций, содержащих настоящие соединения, или, в особенно- 20 020694 сти в случае длительного высвобождения, путем применения устройств, таких как подкожные импланты или осмотические помпы.
Характерные композиции для перорального введения включают суспензии, которые могут содержать, например, микрокристаллическую целлюлозу для придания массы, альгиновую кислоту или натрия альгинат в качестве суспендирующего агента, метилцеллюлозу в качестве средства, повышающего вязкость, и подсластители или ароматизаторы, такие как известные в специальности; и таблетки немедленного высвобождения, которые могут содержать, например, микрокристаллическую целлюлозу, дикальция фосфат, крахмал, магния стеарат, и/или лактозу, и/или другие наполнители, связующие вещества, нейтральные наполнители, дезинтегрирующие агенты, разбавители и смазывающие вещества, такие как известные в специальности. Соединения настоящего изобретения могут также быть доставлены через ротовую полость посредством подъязычного и/или защечного введения. Формованные таблетки, прессованные таблетки или лиофилизированные таблетки являются характерными формами, которые могут быть использованы. Характерные композиции включают те, которые содержат настоящее(ие) соединение(ия) с быстрорастворимыми разбавителями, такими как маннитол, лактоза, сахароза и/или циклодекстрины. Также включенными в такие препараты могут быть высокомолекулярные наполнители, такие как целлюлозы (ауюе1) или полиэтиленгликоли (ΡΕΟ). Такие препараты могут также включать наполнитель для улучшения адгезии к слизистой, такой как гидроксипропилцеллюлоза (НРС), гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС), натрия карбоксиметилцеллюлоза (3СМС), сополимер малеинового ангидрида (например, Сайге/) и агенты для контроля высвобождения, такие как полиакриловый сополимер (например, СагЪоро1 934). Смазывающие вещества, способствующие скольжению вещества, ароматизаторы, красители и стабилизаторы могут также быть добавлены для упрощения производства или применения.
Характерные композиции для назального аэрозоля или ингаляционного введения включают растворы в физиологическом растворе, которые могут содержать, например, бензиловый спирт или другие подходящие консерванты, стимуляторы всасывания для улучшения биодоступности, и/или другие солюбилизирующие или диспергирующие агенты, такие как известные в специальности.
Характерные композиции для парентерального введения включают растворы или суспензии для инъекций, которые могут содержать, например, подходящие нетоксичные, подходящие для парентерального введения разбавители или растворители, такие как маннитол, 1,3-бутандиол, вода, раствор Рингера, изотонический раствор натрия хлорида или другие подходящие диспергирующие или увлажняющие и суспендирующие агенты, включая синтетические моно- или диглицериды и жирные кислоты, включая олеиновую кислоту.
Характерные композиции для ректального введения включают суппозитории, которые могут содержать, например, подходящий нераздражающий наполнитель, такой как масло какао, синтетические эфиры глицерина или полиэтиленгликоли, которые являются твердыми при обычных температурах, но плавятся и/или растворяются в просвет кишки, высвобождая лекарственное средство.
Характерные композиции для местного применения включают местный носитель, такой как Ρ1η5ΐίЪаке (минеральное масло, желатинизированное полиэтиленом).
Эффективное количество соединения настоящего изобретения может быть определено средним специалистом в данной области и включает характерные дозы для взрослого человека от около 0.001 до 100 мг/кг массы тела активного соединения в день, которая может быть введена в виде единой дозы или в виде разделенных индивидуальных доз, таких как от 1 до 4 раз в день. Необходимо понимать, что конкретный уровень дозирования и частота введения для каждого конкретного субъекта может варьировать и будет зависеть от множества факторов, включая активность конкретного используемого соединения, метаболической стабильности и длительности действия такого соединения, биологического вида, возраста, массы тела, общего состояния здоровья, пола и питания субъекта, способа и времени введения, скорости выведения, лекарственных взаимодействий и тяжести конкретного патологического состояния. Предпочтительные субъекты для лечения включают животных, наиболее предпочтительно виды млекопитающих, такие как люди и домашние животные, такие как собаки, кошки и т.п., подверженные вышеперечисленным расстройствам.
Соединения настоящего изобретения могут применяться в виде монотерапии или в комбинации друг с другом и/или с другими подходящими терапевтическими агентами, пригодными для лечения вышеперечисленных расстройств или других расстройств.
Например, они могут применяться в комбинации с ингибитором ГМГ -КоА редуктазы, ингибитором синтеза холестерина, ингибитором всасывания холестерина, другим ингибитором СЕТР, ингибитором секреции МТР/Аро В, модулятором ΡΡΑΚ и другими агентами, снижающими уровень холестерина, такими как фибрат, ниацин, ионообменная смола, антиоксидант, ингибитор АСАТ и секвестрант желчных кислот. Другие фармацевтические агенты будут также включать следующие: ингибиторы обратного захвата желчных кислот, ингибиторы подвздошно-кишечного транспортера желчных кислот, ингибитор АСС, антигипертензивный препарат (такой как NΟКVА3С®), избирательный модулятор эстрогеновых рецепторов, избирательный модулятор андрогеновых рецепторов, антибиотик, противодиабетическое средство (такое как метформин, активатор ΡΡΑΚγ, сульфонилмочевина, инсулин, ингибитор альдозоре- 21 020694 дуктазы (АК1) и ингибитор сорбитолдегидрогеназы (§0!)), аспирин (ацетилсалициловая кислота) и ниацин и их комбинации.
Любой ингибитор ГМГ-КоА редуктазы может быть использован в комбинации с данным изобретением. Термин ингибитор ГМГ-КоА редуктазы относится к соединениям, которые ингибируют биоконверсию гидроксиметилглутарил-коэнзима А в мевалоновую кислоту, катализируемую ферментом ГМГКоА редуктазой. Такое ингибирование легко определяется специалистом в данной области в соответствии со стандартными исследованиями (например, МеШ. Еи/уток, 71:455-509 (1981) и ссылки, цитированные там). Множество этих соединений описано и на них есть ссылки ниже, тем не менее, другие ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы должны быть известны специалисту в данной области. и§ 4231938 (раскрытие которого включено в данное описание посредством ссылки) раскрывает некоторые соединения, выделенные после культивации микроорганизма, принадлежащего к роду ЛкрегдШик, такие как ловастатин. Также и§ 4444784 (раскрытие которого включено в данное описание посредством ссылки) раскрывает синтетические производные вышеупомянутых соединений, таких как симвастатин. Также и§ 4739073 (раскрытие которого включено в данное описание посредством ссылки) раскрывает некоторые замещенные индолы, такие как флувастатин. Также и§ 4346227 (раскрытие которого включено в данное описание посредством ссылки) раскрывает производные МЛ-236В, такие как правастатин. Также ЕР491226А (раскрытие которого включено в данное описание посредством ссылки) раскрывает некоторые пиридилгидроксигептеноевые кислоты, такие как церивастатин. Кроме того, и§ 5273995 (раскрытие которого включено в данное описание посредством ссылки) раскрывает некоторые 6-[2-(замещенныепиррол-1-ил)алкил]пиран-2-оны, такие как аторвастатин, и любые фармацевтически приемлемые его формы (т.е. ЫРГГОК®). Другие ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы включают розувастатин и питавастатин. Статины также включают такие соединения, как розувастатин, раскрытый в и§ КЕ37314 Ε, питавастатин, раскрытый в ЕР 304063 В1 и и§ 5011930; мевастатин, раскрытый в и§ 3983140; велостатин, раскрытый в и§ 4448784 и и§ 4450171; компактин, раскрытый в и§ 4804770; дальвастатин, раскрытый в Еигореаи Ра1еп1 ЛррЬсаЬои РиЬЬсаЬои № 738510 А2; флуиндостатин, раскрытый в Еигореаи Ра1еп1 АррЬсайои РиЬЬсаЬои № 363934 А1; и дигидрокомпактин, раскрытый в и§ 4450171.
Любой РРАК модулятор может быть использован в комбинации с данным изобретением. Термин РРАК модулятор относится к соединениям, которые модулируют активность рецепторов активатора пролиферации пероксисом (РРАК) у млекопитающих, в частности у людей. Такая модуляция легко определяется специалистом в данной области в соответствии со стандартными исследованиями, известными в литературе. Предполагается, что такие соединения посредством модулирования РРАК рецепторов регулируют транскрипцию ключевых генов, участвующих в метаболизме липидов и глюкозы, таком как окисление жирных кислот, и также участвующих в сборке липопротеинов высокой плотности (НОЬ) (например, транскрипция гена аполипопротеина АО, соответственно снижая общее количество жира в организме и повышая уровень НОЬ-холестерина. Посредством их активности, эти соединения также снижают в плазме уровни триглицеридов, УЕОБ-холестерина, ЬПЬ-холестерина и связанных с ними компонентов, таких как аполипопротеин В у млекопитающих, в частности людей, также как и повышая уровень НОЬ-холестерина и аполипопротеина АЕ Таким образом, эти соединения являются применимыми для лечения и коррекции разнообразных дислипидемий, у которых отмечается связь с развитием и возникновением атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний, включая гипо-альфалипопротеинемию и гипертриглицеридемию. Множество из этих соединений описаны ниже или на них приведены ссылки, тем не менее, другие должны быть известны специалисту в данной области. Международные публикации УО 02/064549 и УО 02/064130, заявка и§ 10/720942 и заявка и§ 60/552114 раскрывают некоторые соединения, которые являются активаторами РРАКа.
Любой другой РРАК модулятор может применяться в комбинации с данным изобретением. В частности, модуляторы РРАКв и/или РРАКу могут быть полезны в комбинации с соединениями настоящего изобретения. Пример ингибитора РРАК описан в и§ 2003/0225158 как {5-метокси-2-метил-4-[4-([4трифторметилбензил]окси)бензилсульфанил]фенокси}уксусная кислота.
Любой ингибитор секреции МТР/Аро В (микросомальный белок-переносчик триглицеридов и/или аполипопротеин В) может быть использован в комбинации с данным изобретением. Термин ингибитор секреции МТР/Аро В относится к соединениям, которые ингибируют секрецию триглицеридов, эфиров холестерина и фосфолипидов. Такое ингибирование легко определяется специалистом в данной области в соответствии со стандартными исследованиями (например, УеЛегаи, ЕК., §аеисе, 258:999 (1992)). Множество этих соединений описано или ниже приведены ссылки, однако другие ингибиторы секреции МТР/Аро В должны быть известны специалисту в данной области, включая имплитаприд (Вауег) и дополнительные соединения, такие как раскрытые в УО 96/40640 и УО 98/23593 (две показательные публикации). Например, следующие ингибиторы секреции МТР/Аро В особенно применимы:
4'-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты [2-(1Н-[1,2,4]триазол-3-илметил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-6-ил]амид;
4'-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты [2-(2-ацетиламиноэтил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-6 -ил] амид;
- 22 020694 (2-{6-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2ил}этил)карбаминовой кислоты метиловый эфир;
4'-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты [2-(1Н-имидазол-2-илметил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-6 -ил] амид;
4'-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты [2-(2,2-дифенилэтил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-6 -ил] амид;
4'-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты [2-(2-этоксиэтил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6ил]амид;
(З)-И-{2-[бензил(метил)амино]-2-оксо-1-фенилэтил}-1-метил-5-[4'-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2амидо]-1Н-индол-2-карбоксамид;
(З)-2-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой кислоты (пентилкарбамоилфенилметил)амид;
1Н-индол-2-карбоксамид, 1 -метил-Ы-[( 1 З)-2-[метил(фенилметил)амино] -2-оксо-1 -фенилэтил] -5 [[[4'-(трифторметил) [ 1,1'-бифенил] -2 -ил] карбонил] амино];
N-[(1З)-2-(бензилметиламино)-2-оксо-1-фенилэтил]-1-метил-5-[[[4'-(трифторметил)[1,1'-бифенил]2-ил]карбонил]амино]-1Н-индол-2-карбоксамид.
Любой ингибитор ГМГ-КоА синтазы может применяться в комбинации с данным изобретением. Термин ингибитор ГМГ-КоА синтазы относится к соединениям, которые ингибируют биосинтез гидроксиметилглютарил-коэнзима А из ацетил-коэнзима А и ацетоацетил-коэнзима А, катализируемый ферментом ГМГ-КоА синтазой. Такое ингибирование легко определяется специалистом в данной области в соответствии со стандартными исследованиями (МекЬ. Еп/уток, 35:155-160 (1975); МекЬ. Еп/уток, 110:19-26 (1985) апб геЕегепсек сЬеб кЬегет). Множество этих соединений описано ниже и на них приведены ссылки, тем не менее, другие ингибиторы ГМГ-КоА синтазы должны быть известны специалисту в данной области. ИЗ 5120729 раскрывает некоторые беталактамные производные. ИЗ 5064856 раскрывает некоторые производные спиролактона, полученные путем культивирования микроорганизма (МР5253). ИЗ 4847271 раскрывает некоторые оксетановые соединения, такие как производные 11-(3гидроксиметил-4-оксо-2-оксетаил)-3,5,7-триметил-2,4-ундекадиеновой кислоты.
Любое соединение, которое снижает экспрессию гена ГМГ-КоА редуктазы, может применяться в комбинации с данным изобретением. Эти агенты могут быть ингибиторами транскрипции ГМГ-КоА редуктазы, которые блокируют транскрипцию ДНК или трансляцию ингибиторов, что предотвращает или снижает трансляцию мРНК, кодирующей белок ГМГ-КоА редуктазу. Такие соединения могут или нарушать транскрипцию или трансляцию непосредственно, или могут подвергаться биотрансформации в соединения, которые обладают вышеуказанной активностью, под действием одного или более ферментов в каскаде биосинтеза холестерина или могут приводить к накоплению метаболита изопрена, который обладает вышеуказанной активностью. Такие соединения могут вызывать этот эффект за счет снижения уровней ЗКЕВР (белка, связывающего стероловый рецептор) путем ингибирования активности сайт-1 протеазы (ЗЕР) или подавления оксистеролового рецептора или ЗСАР. Такая регуляция легко определяется специалистом в данной области в соответствии со стандартными исследованиями (МекЬ. Еп/уток, 110:9-19 (1985)). Несколько соединений описаны ниже и на них приведены ссылки, тем не менее другие ингибиторы экспрессии гена ГМГ-КоА редуктазы должны быть известны специалисту в данной области. ИЗ 5041432 раскрывает некоторые 15-замещенные производные ланостерина. Другие окисленные стеролы, которые подавляют синтез ГМГ-КоА редуктазы, обсуждаются Е.1. Мегсег (Ргод. Ыр. Кек., 32:357-416 (1993)).
Любое соединение, обладающее активностью ингибитора СЕТР, может служить в качестве второго соединения в комбинированном лечении настоящего соединения. Термин ингибитор СЕТР относится к соединениям, которые ингибируют опосредованный белком-переносчиком эфиров холестерина (СЕТР) транспорт различных эфиров холестерина и триглицеридов из НЭЬ в ЬПЬ и УБОБ. Такая ингибирующая СЕТР активность легко определяется специалистом в данной области в соответствии со стандартными исследованиями (например, ИЗ 6140343). Множество ингибиторов СЕТР должно быть известно специалисту в данной области, например, раскрытые в ИЗ 6140343 и 6197786. Ингибиторы СЕТР, раскрытые в этих патентах, включают соединения, такие как этиловый эфир [2К,4З] 4-[(3,5-бистрифторметилбензил)метоксикарбониламино] -2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1 карбоновая кислота (торцетрапиб). Ингибиторы СЕТР также описаны в ИЗ 6723752, который включает ряд ингибиторов СЕТР, включая (2К)-3-{[3-(4-хлор-3-этилфенокси)фенил]-[[3-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил]метил]амино}-1,1,1-трифтор-2-пропанол. Более того, ингибиторы СЕТР, включенные в данное описание, также описаны в заявке на ИЗ 10/807838 и в публикации РСТ № VО 2006/090250. ИЗ 5512548 раскрывает некоторые полипептидные производные, обладающие активностью ингибиторов СЕТР, тогда как некоторые ингибирующие СЕТР производные розенонолактона и фосфатсодержащие аналоги эфира холестерина раскрыты в Е АпбЪюЕ 49(8):815-816 (1996), и Вюогд. Меб. СЬет. ЬеЬ., 6:1951-1954 (1996) соответственно.
Любой ингибитор скваленсинтазы может применяться в комбинации с данным изобретением. Термин ингибитор скваленсинтазы относится к соединениям, которые ингибируют конденсацию 2 моле- 23 020694 кул фарнезилпирофосфата с образованием сквалена, катализируемую ферментом скваленсинтазой. Такое ингибирование легко определяется специалистом в данной области в соответствии со стандартными исследованиями (МсЛ. Еп7уто1., 15:393-454 (1969) и Мс1к Еп/утоЬ, 110:359-373 (1985) и содержащиеся там ссылки). Множество этих соединений описано ниже и на них приведены ссылки, тем не менее другие ингибиторы скваленсинтазы должны быть известны специалисту в данной области. υδ 5026554 раскрывает продукты ферментации микроорганизма МР5465 (АТСС 74011), включая сарагосовую кислоту. Собраны сводные сведения о других патентованных ингибиторах скваленсинтазы (Сигг. Ор. Т1сг РаЮпК 861-864 (1993)).
Любой ингибитор скваленэпоксидазы может применяться в комбинации с данным изобретением. Термин ингибитор скваленэпоксидазы относится к соединениям, которые ингибируют биологическое превращение сквалена и молекулярного кислорода в сквален-2,3-эпоксид, катализируемое ферментом скваленэпоксидазой. Такое ингибирование легко определяется специалистом в данной области в соответствии со стандартными исследованиями (ВюсЫт. ВюрНук. Ас1а, 794:466-471 (1984)). Множество этих соединений описано ниже и на них приведены ссылки, тем не менее, другие ингибиторы скваленэпоксидазы должны быть известны специалисту в данной области. υδ 5011859 и 5064864 раскрывают некоторые фторзамещенные аналоги сквалена. Публикация ЕР 395768 А раскрывает некоторые замещенные производные аллиламина. Публикация РСТ ©О 93/12069 А раскрывает некоторые производные аминоспиртов. υδ 5051534 раскрывает некоторые производные циклопропилоксисквалена.
Любой ингибитор скваленциклазы может применяться в качестве второго компонента в комбинации с данным изобретением. Термин ингибитор скваленциклазы относится к соединениям, которые ингибируют биологическое превращение сквален-2,3-эпоксида в ланостерин, катализируемое ферментом скваленциклаза. Такое ингибирование легко определяется специалистом в данной области в соответствии со стандартными исследованиями (РЕВ5 Ьсй., 244:347-350 (1989)). Кроме того, соединения, описанные ниже и на которые приведены ссылки, являются ингибиторами скваленциклазы, тем не менее, другие ингибиторы скваленциклазы должны также быть известны специалисту в данной области. Публикация РСТ ©О 94/10150 раскрывает некоторые производные 1,2,3,5,6,7,8,8а-октагидро-5,5,8(бета)триметил-6-изохинолинамина, такие как №трифторацетил-1,2,3,5,6,7,8,8а-октагидро-2-аллил-5,5,8(бета)триметил-6(бета)-изохинолинамин. Французская патентная публикация 2697250 раскрывает некоторые производные бета,бета-диметил-4-пиперидинэтанол, такие как 1-(1,5,9-триметилдецил)-бета,бетадиметил-4-пиперидинэтанол.
Любой комбинированный ингибитор скваленэпоксидазы/скваленциклазы может быть использован в качестве второго компонента в комбинации с данным изобретением. Термин комбинированный ингибитор скваленэпоксидазы/скваленциклазы относится к соединениям, которые ингибируют биологическое превращение сквалена в ланостерин через промежуточный продукт сквален-2,3-эпоксид. В некоторых исследованиях невозможно различить ингибиторы скваленэпоксидазы и ингибиторы скваленциклазы, тем не менее, эти исследования известны специалисту в данной области. Следовательно, ингибирование комбинированными ингибиторами скваленэпоксидазы/скваленциклазы легко определяется специалистом в данной области в соответствии с вышеупомянутыми стандартными исследованиями ингибиторов скваленциклазы и скваленэпоксидазы. Множество этих соединений описано ниже и на них приведены ссылки, тем не менее, другие ингибиторы скваленэпоксидазы/скваленциклазы должны быть известны специалисту в данной области. υδ 5084461 и 5278171 раскрывают некоторые производные азадекалина. Публикация ЕР 468434 раскрывает некоторые производные эфира пиперидила и тиоэфира, такие как 2-(1-пиперидил)пентил изопентилсульфоксид и 2-(1-пиперидил)этил этилсульфид. Публикация РСТ ©О 94/01404 раскрывает некоторые ацилпиперидины, такие как 1-(1-оксопентил-5-фенилтио)-4-((2гидрокси-1-метил)этил)пиперидин. υδ 5102915 раскрывает некоторые производные циклопропилоксисквалена.
Соединения настоящего изобретения могут также применяться в комбинации с природными соединениями, воздействие которых снижает уровни ЬОЬ-холестерина в плазме или повышает уровни НОЬ в плазме опосредовано через другой путь, нежели ингибиторы СЕТР. Эти природные соединения обычно называются нутрицевтиками и включают, например, чесночный экстракт и ниацин. Ниацин является особенно привлекательным вторичным агентом для комбинации с ингибитором СЕТР, поскольку он также повышает уровни НОЬ-холестерина. Более того, ниацин снижает уровни ЬОЬ-холестерина и триглицеридов. Следовательно, комбинация ниацина и ингибитора СЕТР будет не только обеспечивать потенциал для усиления НОЬ-повышающего действия, она будет вызывать весьма благоприятный сдвиг в профиле общего риска сердечно-сосудистых заболеваний за счет снижения ЬОЬ-холестерина и триглицеридов. Ниацин коммерчески доступен в различных лекарственных формах. Ниацин немедленного высвобождения может быть приобретен без рецепта в аптеке или в магазинах диетических продуктов. Форма ниацина с замедленным высвобождением доступна и известна как Ниаспан. Ниацин может быть также комбинирован с другими терапевтическими агентами, такими как ловастатин, ингибитор ГМГКоА редуктазы. Это комбинированное терапевтическое средство с ловастатином известно как АОУ!СОК™ (Кок Рйагтассийсак Нас.). В продолжительных клинических исследованиях ниацин как в виде монотерапии, так и в комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы, как было показано, снижает час- 24 020694 тоту сердечно-сосудистых событий, сердечно-сосудистых смертей и общую смертность.
Любой ингибитор всасывания холестерина может применяться в качестве дополнительного компонента в комбинации с настоящим изобретением. Термин ингибирование всасывания холестерина относится к способности соединения препятствовать находящемуся в просвете кишки холестерину поступать в клетки кишки и/или проходить через клетки кишки в лимфатическую систему и/или кровеносное русло. Такая активность ингибирования всасывания холестерина легко определяется специалистом в данной области в соответствии со стандартными исследованиями (например, I. Ыр1б Кек., 34:377-395 (1993)). Ингибиторы всасывания холестерина известны специалисту в данной области и описаны, например, в РСТ ^О 94/00480. Примером недавно одобренного ингибитора всасывания холестерина является ΖΕΉΑ™ (эзетимиб) (δсЬе^^η§-Ρ1оидЬ/Μе^ск).
Любой ингибитор АСАТ может применяться в комбинации с настоящим изобретением. Термин ингибитор АСАТ относится к соединениям, которые ингибируют внутриклеточную этерификацию поступившего с пищей холестерина посредством фермента ацил КоА: холестеринацилтрансферазы. Такое ингибирование может быть легко определено специалистом в данной области в соответствии со стандартными исследованиями, такими как способ НеМег и соавт., описанный в I. Ыр1б Кек., 24:1127 (1983). Множество этих соединений известны специалисту в данной области, например, υδ 5510379 раскрывает некоторые карбоксисульфонаты, тогда как ^О 96/26948 и ^О 96/10559 раскрывают производные мочевины, обладающие ингибиторной активностью в отношении АСАТ. Примеры ингибиторов АСАТ включают такие соединения, как авазимиб (ΡΠ^γ), Сδ-505 (Ъапкуо) и эфлуцимиб (Е11 Ы11у апб Ρ^е^^е РаЬге).
Ингибитор липазы может применяться в комбинированном лечении с настоящим изобретением. Ингибитор липазы является соединением, которое ингибирует метаболическое расщепление поступающих с пищей триглицеридов или фосфолипидов плазмы до свободных жирных кислот и соответствующих глицеридов (например, ЕЬ, НЬ и т.д.). При нормальных физиологических условиях, липолиз осуществляется через двухэтапный процесс, который включает ацилирование активной сериновой группы фермента липазы. Это ведет к продукции полуацетального промежуточного продукта - жирная кислоталипаза, который затем расщепляется, высвобождая диглицерид. Затем происходит дальнейшее деацилирование, промежуточный продукт липаза-жирная кислота расщепляется, приводя к образованию свободной липазы, глицерида и жирной кислоты. В тонкой кишке полученные жирные кислоты и моноглицериды встраиваются в мицеллы из желчных кислот и фосфолипидов, которые затем всасываются на уровне щеточной каймы тонкой кишки. Мицеллы, в конечном счете, поступают в периферический кровоток в виде хиломикронов. Такая ингибирующая липазу активность легко определяется специалистом в данной области в соответствии со стандартными исследованиями (например, МеШ. Еп/уто1. 286:190-231). Панкреатическая липаза опосредует метаболическое расщепление жирных кислот из триглицеридов в 1- и 3карбоновых позициях. Первичное место метаболизма усвоенных жиров находится в двенадцатиперстной кишке и проксимальной части тощей кишки под действием панкреатической липазы, которая обычно секретируется в значительно избыточном количестве от необходимого для расщепления жиров в верхних отделах тонкой кишки. Поскольку панкреатическая липаза является первичным ферментом, необходимым для всасывания поступивших с пищей триглицеридов, ингибиторы находят применение в лечении ожирения и других связанных патологических состояний. Такая ингибирующая панкреатическую липазу активность легко определяется специалистом в данной области в соответствии со стандартными исследованиями (например, МеШ. Еп/ушо1. 286:190-231).
Желудочная липаза является иммунологически отличающейся липазой, которая отвечает примерно за 10-40% переваривания поступающих с пищей жиров. Желудочная липаза секретируется в ответ на механическую стимуляцию, проглатывание пищи, наличие жирной пищи или под действием симпатических агентов. Липолиз в желудке поступивших жиров имеет физиологическое значение в обеспечении жирных кислот, необходимых для запуска активности панкреатической липазы в тонкой кишке и также имеет большое значение для всасывания жиров при множестве физиологических и патологических состояний, связанных с панкреатической недостаточностью. См., например, АЬгатк, С.К. е1 а1., Оакйоеп1его1оду, 92:125 (1987). Такая ингибирующая желудочную липазу активность легко определяется специалистом в данной области в соответствии со стандартными исследованиями (например, МеШ. Еп/уто1, 286:190-231).
Множество ингибиторов желудочной и/или панкреатической липазы известны среднему специалисту в данной области. Предпочтительными ингибиторами липазы являются те ингибиторы, которые выбраны из следующей группы: липстатин, тетрагидролипстатин (орлистат), валилактон, эстерастин, эбелактон А и эбелактон В. Соединение тетрагидролипстатин особенно предпочтительно. Ингибитор липазы, ^3-трифторметилфенил-№-3-хлор-4'-трифторметилфенилмочевина и различные родственные ему производные мочевины раскрыты в υδ 4405644. Ингибитор липазы, эстерацин раскрыт в υδ 4189438 и 4242453. Ингибитор липазы, цикло-О,О'-[(1,6-гексанедил)-бис-(иминокарбонил)]диоксим и различные бис-(иминокарбонил)диоксимы, родственные им могут быть приготовлены, как это описано в Ρеΐе^кеη е1 а1., ПеЫд'к Аппа1еп, 562:205-229 (1949).
Множество ингибиторов панкреатической липазы описано ниже. Ингибиторы панкреатической ли- 25 020694 пазы липстатин, (28,38,58,72,102)-5-[(8)-2-формамидо-4-метилвалерилокси]-2-гексил-3-гидрокси-7,10гексадекановой кислоты лактон и тетрагидролипстатин (орлистат), (28,38,58)-5-[(8)-2-формамидо-4метилвалерилокси]-2-гексил-3-гидроксигексадекановой 1,3-кислоты лактон, и различным образом замещенные производные Ν-формиллейцина и их стереоизомеры раскрыты в И8 4598089. Например, тетрагидролипстатин получают, как это описано, например, в И8 5274143; 5420305; 5540917 и 5643874. Ингибитор панкреатической липазы, РЬ-386, 1-[4-(2-метилпропил)циклогексил]-2[(фенилсульфонил)окси]этанон и различные замещенные сульфонатные производные, родственные ему, раскрыты в и8 4452813. Ингибитор панкреатической липазы, ААУ-1218984-феноксифенил-4метилпиперидин-1-илкарбоксилат и различные карбаматные эфиры и фармацевтически приемлемые соли, родственные им, раскрыты в И8 5512565; 5391571 и 5602151. Ингибитор панкреатической липазы, валилактон и процесс его получения посредством культивации микробов АсбпотусеЮк штамма МС147СР2, раскрыты в КЬаЬага, е1 а1., Т АпЬЬюЬск, 40(11):1647-1650 (1987). Ингибиторы панкреатической липазы, эбелактон А и эбелактон В, а также процесс их получения путем культивации микробов АсЬиотусе1е5 штамма МС7-С1, раскрыты в ите/а\\и е1 а1., Т АпЬЬюЬск, 33:1594-1596 (1980). Применение эбелактонов А и В в подавлении образования моноглицерида раскрыто в йрапеке Кока1 08-143457, опубликованном 4 июня 1996 г.
Другие соединения, которые предлагаются при гиперлипидемии, включая гиперхолестеринемию, и которые, как предполагают, помогут предотвратить или пролечить атеросклероз, включают секвестранты желчных кислот, такие как Ае1сЬо1®, Со1е8Ьк®, ЬоСЬо1е81:® и ОнеДгап®; и производные фиброевой кислоты, такие как Агоний®®, ЬорМ® и Тпсо1®®.
Диабет может быть пролечен путем введения пациенту, страдающему диабетом (особенно, 2 типа), инсулинорезистентностью, нарушением толерантности к глюкозе, метаболическим синдромом или т.п. или любым осложнением диабета, таким как нейропатия, нефропатия, ретинопатия или катаракта, терапевтически эффективного количества соединения настоящего изобретения в комбинации с другими агентами (например, инсулином), которые могут примяняться для лечения диабета. Они включают классы противодиабетических агентов (или конкретные агенты), описанные здесь.
Любой ингибитор гликогенфосфорилазы может применяться в качестве второго агента в комбинации с соединением настоящего изобретения. Термин ингибитор гликогенфосфорилазы относится к соединениям, которые ингибируют биологическое превращение гликогена в глюкозо-1-фосфат, катализируемое ферментом гликогенфосфорилазой. Такая ингибирующая гликогенфосфорилазу активность легко определяется специалистом в данной области в соответствии со стандартными исследованиями (например, Т Мей. СЬет. 41:2934-2938 (1998)). Множество ингибиторов гликогенфосфорилазы известны специалисту в данной области, включая описанные в АО 96/39384 и АО 96/39385.
Любой ингибитор альдозоредуктазы может применяться в комбинации с соединением настоящего изобретения. Термин ингибитор альдозоредуктазы относится к соединениям, которые ингибируют биологическое превращение глюкозы в сорбитол, катализируемое ферментом альдозоредуктазой. Ингибирование альдозоредуктазы легко определяется специалистом в данной области в соответствии со стандартными исследованиями (например, Т Ма1опе, Кек СеЬ 8огЬЬо1, ап ГкюаЮг оГ О1аЬеГс СопГо1, ΌίΗЬе1е8, 29:861-864 (1980)). Множество ингибиторов альдозоредуктазы известно специалисту в данной области, такие как описанные в И8 6579879, который включает 6-(5-хлор-3-метилбензофуран-2сульфонил)-2Н-пиридазин-3-он.
Любой ингибитор сорбитолдегидрогеназы может применяться в комбинации с соединением настоящего изобретения. Термин ингибитор сорбитолдегидрогеназы относится к соединениям, которые ингибируют биологическое превращение сорбитола во фруктозу, катализируемое ферментом сорбитолдегидрогеназой. Такая ингибирующая сорбитолдегидрогеназу активность легко определяется специалистом в данной области в соответствии со стандартными исследованиями (например, Аиа1у1. ВюсЬет., 280:329-331 (2000)). Множество ингибиторов сорбитолдегидрогеназы известно, например, И8 5728704 и 5866578 раскрывают соединения и способ лечения или предотвращения осложнений диабета путем ингибирования фермента сорбитолдегидрогеназы.
Любой ингибитор глюкозидазы может применяться в комбинации с соединением настоящего изобретения. Ингибитор глюкозидазы ингибирует энзиматический гидролиз сложных углеводов гликозидгидролазами, например, амилазой или мальтазой, до биодоступных простых сахаров, например, до глюкозы. Быстрое метаболическое действие глюкозидаз, в особенности следующее после приема большого количества углеводов, приводит к состоянию алиментарной гипергликемии, которая у субъектов с ожирением или диабетом, приводит к усилению секреции инсулина, повышению синтеза жиров и снижению расщепления жиров. После такого рода гипергликемий часто развивается гипогликемия за счет наличия повышенного уровня инсулина. Кроме того, как известно, химус, остающийся в желудке, стимулирует выработку желудочного сока, который запускает или поддерживает развитие гастрита или дуоденальных язв. Кроме того, ингибиторы глюкозидазы, как известно, находят применение в ускорении пассажа углеводов через желудок и ингибирование всасывания глюкозы из тонкой кишки. Более того, превращение углеводов в жиры жировой ткани и последующее встраивание поступающего с пищей жира в отложения
- 26 020694 жировой ткани соответственно уменьшается или замедляется, с сопутствующей пользой в снижении или предотвращении неблагоприятных отклонений, происходящих от этого. Такая ингибирующая глюкозидазу активность легко определяется специалистом в данной области в соответствии со стандартными исследованиями (например, Вюсйет18йу, 8:4214 (1969)). В целом предпочтительные ингибиторы глюкозидазы включают ингибитор амилазы. Ингибитор амилазы является ингибитором глюкозидазы, который ингибирует энзиматическое расщепление крахмала или гликогена до мальтозы. Такая ингибирующая амилазу активность легко определяется специалистом в данной области в соответствии со стандартными исследованиями (например, Ме№. Еп/уто1, 1:149 (1955)). Ингибирование такого энзиматического расщепленя полезно в снижении количества биодоступных сахаров, включая глюкозу и мальтозу, и сопутствующих неблагоприятных отклонений, происходящих от этого.
Множество ингибиторов глюкозидазы известны среднему специалисту в данной области, и примеры приведены ниже. Предпочтительными ингибиторами глюкозидазы являются ингибиторы, выбранные из следующей группы: акарбоза, адипозин, воглибоза, миглитол, эмиглитат, камиглибоза, тендамистат, трестатин, прадимицин О и сальбостатин. Ингибитор глюкозидазы, акарбоза и различные производные аминосахаров, родственные ей, раскрыты в И8 4062950 и 4174439 соответственно. Ингибитор глюкозидазы, адипозин, раскрыт в И8 4254256. Ингибитор глюкозидазы, воглибоза, 3,4-дидезокси-4-[[2гидрокси-1-(гидроксиметил)этил]амино]-2-С-(гидроксиметил)-Б-эпиинозитол и различные Νзамещенные псевдоаминосахара, родственные ему, раскрыты в И8 4701559. Ингибитор глюкозидазы, миглитол, (2К,3К,4К,58)-1-(2-гидроксиэтил)-2-(гидроксиметил)-3,4,5-пиперидинэтриол и различные 3,4,5-тригидроксипиперидины родственные ему, раскрыты в И8 4639436. Ингибитор глюкозидазы, эмиглитат, этил п-[2-[(2К,3К,4К,58)-3,4,5-тригидрокси-2-(гидроксиметил)пиперидино]этокси]бензоат и различные родственные ему производные и их соли присоединения фармацевтически приемлемой кислоты раскрыты в И8 5192772. Ингибитор глюкозидазы, МИЬ-25637,2,6-дидезокси-7-О-в-И-глюкопиранозил2,6-имино-И-глицеро-Ь-глюкогептитол, различные гомодисахариды, родственные ему, и их соли присоединения фармацевтически приемлемой кислоты раскрыты в И8 4634765. Ингибитор глюкозидазы, камиглибоза, сесквигидрат метил-6-дезокси-6-[(2К,3К,4К,58)-3,4,5-тригидрокси-2(гидроксиметил)пиперидино]-(а-Б-глюкопиранозида), производные дезоксиножиримицина, родственные ему, различные их фармацевтически приемлемые соли и способы синтеза для их приготовления, раскрыты в И8 5157116 и 5504078. Ингибитор гликозидазы, сальбостатин и различные псевдосахариды, родственные ему, раскрыты в И8 5091524.
Множество ингибиторов амилазы известно среднему специалисту в данной области. Ингибитор амилазы, тендамистат и различные циклические пептиды, родственные ему, раскрыты в И8 4451455. Ингибитор амилазы АЕ3688 и различные циклические полипептиды, родственные ему, раскрыты в И8 4623714. Ингибитор амилазы, трестатин, состоящий из смеси трестатина А, трестатина В и трестатина С и различные содержащие трегалозу аминосахара, родственные ему, раскрыты в И8 4273765.
Дополнительные противодиабетические соединения, которые могут применяться в качестве второго агента в комбинации с соединением настоящего изобретения, включают, например, следующие: бигуаниды (например, метформин), стимуляторы секреции инсулина (например, препараты сульфонилмочевины и глиниды), глитазоны, неглитазоновые РРАКу агонисты, ΡΡΑΚβ агонисты, ингибиторы БРР-А, ингибиторы РБЕ5, ингибиторы С8К-3, антагонисты глюкагона, ингибиторы Г-1,6-Вра5е (Ме!аЬа818/8апкуо), СЬР-1/аналоги (АС 2993, также известный как эксендин-4), инсулин и инсулиномиметики (Мегск па!ига1 ргобнс15). Другие примеры включают РКС-β ингибиторы и АСЕ блокаторы.
Соединения настоящего изобретения могут применяться в комбинации с агентами против ожирения. Любой агент против ожирения может применяться в качестве второго агента в таких комбинациях и примеры здесь представлены. Такая активность в отношении ожирения легко определяется специалистом в данной области в соответствии со стандартными исследованиями, известными в данной области.
Подходящие агенты против ожирения включают фенилпропаноламин, эфедрин, псевдоэфедрин, фентермин, агонисты β3 адренорецепторов, ингибиторы микросомального белка-переносчика триглицеридов/секреции аполипропротеина В (аро-В/МТР), МСК-4-агонисты, агонисты холецистокинина-А (ССК-А), ингибиторы обратного захвата моноаминов (например, сибутрамин), симпатомиметические агенты, серотонинергические агенты, антагонисты каннабиноидных рецепторов (СВ-1) (например, римонабант, описанный в И8 5624941 (8К-141716А), пуриновые соединения, такие как описанные в И8 Ра1еп1 РиЬйсайоп № 2004/0092520; соединения пиразоло[1,5-а][1,3,5]триазина, такие как описанные в И8 №пРгоу18юпа1 Ра1еп1 Аррйсайоп № 10/763105; и бициклические пиразолиловые и имидазолиловые соединения, такие как описанные в И8 Ргоуйюпа1 Аррйсайоп № 60/518280, агонисты дофамина (например, бромокриптин), аналоги рецептора меланоцитстимулирующего гормона, 5НТ2с агонисты, антагонисты меланинконцентрирующего гормона, лептин (ОВ белок), аналоги лептина, агонисты лептинового рецептора, антагонисты галанина, ингибиторы липазы (например, тетрагидролипстатин, т.е. орлистат), агонисты бомбезина, анорексигенные агенты (например, агонист бомбезина), антагонисты нейропептида Υ, тироксин, тиромиметические агенты, дегидроэпиандростероны и их аналоги, агонисты и антагонисты глюкокортикоидных рецепторов, антагонисты орексиновых рецепторов, антагонисты белка, связывающего
- 27 020694 урокортин, агонисты рецепторов к глюкагоноподобному пептиду 1 типа, цилиарные нейротрофические факторы (например, Лхокше™), человеческие белки, родственные агути (АОКР), антагонисты грелиновых рецепторов, антагонисты и обратные агонисты гистаминовых рецепторов 3 типа, агонисты рецепторов нейромедина и и т.п. Римонабант (8К-141.716А, также известный под торговым наименованием ЛсотрПа™, доступный в 8апоП-ЛуепП5) может быть приготовлен, как это описано в И8 5624941. Другие подходящие СВ-1 антагонисты включают описанные в И8 5747524, 6432984 и 6518264; патентных публикациях США № И8 2004/0092520, И8 2004/0157839, И8 2004/0214855 и И8 2004/0214838; патентной заявке США 8епа1 № 10/971599 и патентных публикациях РСТ № ΨΟ 02/076949, ΨΟ 031075660, ΨΟ 04/048317, ΨΟ 04/013120 и ΨΟ 04/012671.
Предпочтительными ингибиторами микросомального белка-переносчика триглицеридов/секреции аполипропротеина В (аро-В/МТР) для применения в качестве агентов против ожирения являются кишечно-селективные МТР ингибиторы, такие как дирлотапид, описанный в И8 6720351; 4-(4-(4-(4-((2-((4метил-4Н-1,2,4-триазол-3-илтио)метил)-2-(4-хлорфенил)-1,3-диоксолан-4-ил)метокси)фенил)пиперазин1-ил)фенил)-2-втор-бутил-2Н-1,2,4-триазол-3(4Н)-он (К!03 7 57), описанный в И8 5521186 и 5929075; и имплитапид (ΒΑΥ 13-9952), описанный в И8 6265431. В данном описании термин кишечноселективный означает, что МТР ингибитор обладает более выраженным действием на ткани желудочнокишечного тракта по сравнению с системным действием.
Любой тиромиметик может применяться в качестве второго агента в комбинации с соединением настоящего изобретения. Такая тиромиметическая активность легко определяется специалистом в данной области в соответствии со стандартными исследованиями (например, Лкего8с1его818, 126: 53-63 (1996)). Множество тиромиметических агентов известно специалисту в данной области, например раскрытые И8 4766121; 4826876; 4910305; 5061798; 5284971; 5401772; 5654468 и 5569674. Другие агенты против ожирения включают сибутрамин, который может быть приготовлен, как это описано в И8 4929629, и бромокриптин, который может быть приготовлен, как это описано в И8 3752814 и 3752888.
Соединения настоящего изобретения могут также применяться в комбинации с другими антигипертензивными агентами. Любой антигипертензивный агент может применяться в качестве второго агента в таких комбинациях и примеры приведены здесь. Такая антигипертензивная активность легко определяется специалистом в данной области в соответствии со стандартными исследованиями (например, измерения артериального давления).
Примеры представленных в настоящее время на рынке продуктов, содержащих антигипертензивные агенты, включают блокаторы кальциевых каналов, такие как СагШ/ет®, Лба1а1®, Са1ап®, Сагбеие®, Соуега®, ЭПасог®, ОупаС|гс®, Ргосагка X®®, 8и1аг®, Т1а/ас®, Уа8со^®, Уе^е1ап®. корбп®, №тоЮр®, №гуазс® и Р1епббе; ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), такие как ЛссиргП®, АНасе®, СарГоргб®, ЬоГеп5ш®, Мау1к®, Мопоргб®, РпшуП®, Итуазс®, Уа8оΐес® и 2е81гП®.
Амлодипин и родственные дигидропиридиновые соединения раскрыты в И8 4572909, как мощные антиишемические и антигипертензивные агенты. И8 4879303 раскрывает бензенсульфонатную соль амлодипина (также обозначаемую как амлодипина бесилат). Амлодипин и амлодипина бесилат являются мощными и длительно действующими блокаторами кальциевых каналов. Таким образом, амлодипин, амлодипина бесилат, амлодипина малеат и другие фармацевтически приемлемые соли амлодипина присоединения кислоты находят применение в качестве антигипертензивных агентов и в качестве антиишемических агентов. Амлодипина бесилат в настоящее время продается под названием №гуа8с®.
Блокаторы кальциевых каналов, которые подпадают под объем настоящего изобретения, включают, помимо прочего, бепридил, который может быть приготовлен так, как это раскрытое в И8 3962238 или и8 Ке188ие № 30577; клентиазем, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в И8 4567175; дилтиазем, фендилин, которые могут быть приготовлены так, как это раскрыто в И8 3262977; галлопамил, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в И8 3261859; мибефрадил, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в И8 4808605; прениламин, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в И8 3152173; семотиадил, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в и8 4786635; теродилин, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в И8 3371014; верапамил, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в И8 3261859; аранипин, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в И8 4572909; барнидипин, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в И8 4220649; бенидипин, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в публикации Европейской патентной заявки № 106275; цилнидипин, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в И8 4672068; эфонидипин, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в патенте США № 4885284; элгодипин, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в И8 4952592; фелодипин, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в И8 4264611; исрадипин, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в И8 4466972; лацидипин, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в И8 4801599; лерканидипин, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в И8 4705797; манидипин, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в И8 4892875; никардипин, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в И8 3985758; нифедипин, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в И8 3485847; нилвадипин, который может быть
- 28 020694 приготовлен так, как это раскрыто в υδ 4338322; нимодипин, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в υδ 3799934; нисолдипин, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в υδ 4154839; нитрендипин, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в υδ 3799934; циннаризин, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в υδ 2882271; флунаризин, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в υδ 3773939; лидофлазин, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в υδ 3267104; ломеризин, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в И8 4663325; бенциклан, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в Венгерском патенте № 151865; этафенон, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в Немецком патенте № 1265758; и перексилин, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в Британском патенте № 1025578.
Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ингибиторы АПФ), которые входят в объем данного изобретения, включают, помимо прочего, алацеприл, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в υδ 4248883; беназеприл, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в патенте США № 4410520; каптоприл, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в υδ 4046889 и 4105776; цераноприл, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в υδ 4462790; делаприл, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в υδ 4385051; эналаприл, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в υδ 4374829; фозиноприл, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в υδ 4337201; имадаприл, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в υδ 4508727; лизиноприл, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в υδ 4555502; мовелтоприл, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в Бельгийском патенте № 893553; периндоприл, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в υδ 4508729; квинаприл, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в υδ 4344949; рамиприл, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в υδ 4587258; спираприл, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в υδ 4470972; темокаприл, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в υδ 4699905, и трандолаприл, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в υδ 4933361.
Антагонисты ангиотензинового рецептора 2 типа (А-ΙΙ антагонисты), которые входят в объем данного изобретения, включают, помимо прочего, кандесартан, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в υδ 5196444; эпросартан, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в υδ 5185351; ирбесартан, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в υδ 5270317; лозартан, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в υδ 5138069, и вальсартан, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в υδ 5399578.
Блокаторы бета-адренорецепторов (бета- или β-блокаторы), которые входят в объем данного изобретения, включают, помимо прочего, ацебуталол, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в υδ 3857952; алпренолон, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в патентной заявке Нидерландов № 6605692; амосулалол, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в υδ 4217305; аротинолол, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в υδ 3932400; атенолол, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в υδ 3663607 или 3836671; бефунолол, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в υδ 3853923; бетаксолол, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в υδ 4252984; бевантолол, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в υδ 3857981; бисопролол, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в υδ 4171370; бопиндолол, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в υδ 4340541; букумолол, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в υδ 3663570; буфетолол, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в υδ 3723476; буфуролол, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в υδ 3929836; бунитролол, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в υδ 3940489 и 3961071; бупрандолол, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в υδ 3309406; бутиридина гидрохлорид, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в патенте Франции № 1390056; бутофилолол, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в υδ 4252825; каразолол, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в патенте Германии № 2240599; картеолол, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в υδ 3910924; карведилол, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в υδ 4503067; целипролол, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в υδ 4034009; цетамолол, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в υδ 4059622; клоранолол, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в патенте Германии № 2213044; дилевалол, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в СЬйои с1 а1., ί. Мей. СЬет., 25:670 (1982); эпанолол, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в Еигореап Ра1еп1 РиЪЬсаЬои АррЬеаЬоп № 41491; инденолол, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в υδ 4045482; лабеталол, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в υδ 4012444; левобунолол, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в υδ 4463176; мепиндолол, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в δеетаη е1 а1., Ней. СЫт. Ас1а, 54:241 (1971); метипранолол, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в патентной заявке Чехословакии № 128471; метопролол, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в υδ 3873600; мопролол, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в υδ 35017691; надолол, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в υδ 3935267; надоксолол, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в
- 29 020694 υδ 3819702; небивалол, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в υδ 4654362; нипрадилол, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в υδ 4394382; окспренолол, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в Британском патенте № 1077603; пербутолол, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в υδ 3551493; пиндолол, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в патентах Швейцарии № 469002 и 472404; практолол, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в υδ 3408387; пронеталол, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в Британском патенте № 909357; пропранолол, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в υδ 3337628 и 3520919; соталол, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в υΐοΐΐι е1 а1., ί. Мей. СЬет., 9:88 (1966); суфиналол, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в патенте Германии № 2728641; талиндол, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в υδ 3935259 и 4038313; тертатолол, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в υδ 3960891; тилисолол, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в υδ 4129565; тимолол, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в υδ 3655663; толипролол, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в υδ 3432545; и ксибенолол, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в υδ 4018824.
Блокаторы альфа-адренорецепторов (альфа- или α-блокаторы), которые входят в объем данного изобретения, включают, помимо прочего, амосулалол, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в υδ 4217307; аротинолол, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в υδ 3932400; дапипразол, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в υδ 4252721; доксазозин, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в υδ 4188390; фенспирид, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в υδ 3399192; индорамин, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в υδ 3527761; лабетолол; нафтопидил, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в υδ 3997666; ницерголин, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в υδ 3228943; празозин, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в патенте США № 3511836; тамсулозин, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в υδ 4703063; толазолин, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в υδ 2161938; тримазозин, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в υδ 3669968; и йохимбин, который может быть выделен из природных источников согласно способам, хорошо известным специалисту в данной области.
Термин вазодилататор, который используется в данном описании, включает церебральные вазодилататоры, коронарные вазодилататоры и периферические вазодилататоры. Церебральные вазодилататоры, входящие в объем данного изобретения, включают, помимо прочего, бенциклан; циннаризин; цитиколин, который может быть выделен из природных источников, как это раскрыто в Кеииейу е1 а1., ί. Ат. СЬет. δοα, 77:250 (1955) или синтезирован, как это раскрыто в Кеииейу, 1. Βϊοί. СЬет., 222:185 (1956); цикланделат, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в υδ 3663597; циклоникат, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в патенте Германии № 1910481; диизопропиламина дихлорацетат, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в Британском патенте № 862248; эбурнамонин, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в Иегтапп е1 а1., ί. Ат. СЬет. δοα, 101:1540 (1979); фазудил, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в υδ 4678783; фенокседил, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в υδ 3818021; флунаризин, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в патенте США № 3773939; ибудиласт, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в υδ 3850941; ифенпродил, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в υδ 3509164; ломеризин, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в υδ 4663325; нафронил, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в υδ 3334096; никаметат, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в ВЬске е1 а1., 1. Ат. СЬет. δοα 64:1722 (1942); ницерголин, который может быть приготовлен так, как это раскрыто выше; нимодипин, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в υδ 3799934; папаверин, который может быть приготовлен так, как это описано в Сο1άЪе^§, СЬет. Ргой. СЬет. Ыете, 17:371 (1954); пентифиллин, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в патенте Германии № 860217; тинофедрин, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в υδ 3563997; винкамин, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в υδ 3770724; винпоцетин, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в υδ 4035750, и виквидил, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в υδ 2500444.
Коронарные вазодилататоры, входящие в объем данного изобретения, включают, помимо прочего, амотрифен, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в υδ 3010965; бендазол, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в 1. СЬет. δοα, 2426 (1958); бенфуродила гемисукцинат, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в υδ 3355463; бензиодарон, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в υδ 3012042; хлорцизин, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в Британском патенте № 740932; кромонар, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в патенте США № 3282938; клобенфурал, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в Британском патенте № 1160925; клонитрат, который может быть получен из пропандиола в соответствии со способами, хорошо известными специалисту в данной области, например, см. Аппа1еп, 1870, 155, 165; клорикромен, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в υδ 4452811; ди- 30 020694 лазеп, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в И8 3532685; дипиридамол, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в Британском патенте № 807826; дропрениламин, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в патенте Германии № 2521113; эфлоксат, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в Британских патентах № 803372 и 824547; эритритила тетранитрат, который может быть приготовлен согласно способам, хорошо известным специалисту в данной области; этафенон, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в патенте Германии № 1265758; фендилин, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в И8 3262977; флоредил, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в патенте Германии № 2020464; ганглефен, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в патенте СССР № 115905; гексестрол, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в И8 2357985; гексобендин, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в И8 3267103; итрамина тосилат, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в патенте Швеции № 168308; келлин, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в Вах1ег с1 а1., I. СЬет. 8ос., 1949, 8 30; лидофлазин, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в и8 3267104; маннитола гексанитрат, который может быть приготовлен путем нитрования маннитола, в соответствии со способами, хорошо известными специалисту в данной области; медибазин, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в И8 3119826; нитроглицерин; пентаэритритола тетранитрат, который может быть приготовлен путем нитрования пентаэритритола, в соответствии со способами, хорошо известными специалисту в данной области, пентринитрол, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в патенте Германии № 638422-3; перексиллин, который может быть приготовлен так, как это раскрыто выше; пимефиллин, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в и8 3350400; прениламин, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в И8 3152173; пропатила нитрат, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в патенте Франции № 1103113; трапидил, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в патенте Восточной Германии № 55956; трикромил, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в И8 2769015; триметазидин, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в И8 3262852; тролнитрата фосфат, который может быть получен путем нитрования триэтаноламина с последующим осаждением фосфорной кислотой в соответствии со способами, хорошо известными специалисту в данной области; виснадин, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в И8 2816118 и 2980699.
Периферические вазодилататоры, входящие в объем данного изобретения, включают, помимо прочего, алюминия никотинат, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в И8 2970082; баметан, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в Сотдап е1 а1., I. Ат. СЬет. 8ос., 67:1894 (1945); бенциклан, который может быть приготовлен так, как это раскрыто выше; бетагистин, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в АаЬег е1 а1., I. Ат. СЬет. 8ос., 63:2771 (1941); брадикинин, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в НатЬигд е1 а1., АгсЬ. ВюсЬет. ВюрЬук., 76:252 (1958); бровинкамин, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в И8 4146643; буфениод, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в И8 3542870; буфломедил, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в И8 3895030; буталамин, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в И8 3338899; цетидил, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в патенте Франции № 1460571; циклоникат, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в патенте Германии № 1910481; цинепазид, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в патенте Бельгии № 730345; циннаризин, который может быть приготовлен так, как это раскрыто выше; цикланделат, который может быть приготовлен так, как это раскрыто выше; диизопропиламина дихлорацетат, который может быть приготовлен так, как это раскрыто выше; эледоизин, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в Британском патенте № 984810; фенокседил, который может быть приготовлен так, как это раскрыто выше; флунаризин, который может быть приготовлен так, как это раскрыто выше; гепроникат, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в И8 3384642; ифенпродил, который может быть приготовлен так, как это раскрыто выше; илопрост, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в И8 4692464; инозитола ниацинат, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в Вабдей е1 а1., I. Ат. СЬет. 8ос., 69:2907 (1947); изокссуприн, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в И8 3056836; каллидин, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в ВюсЬет. ВюрЬук. Кек. Соттип., 6:210 (1961); калликреин, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в патенте Германии № 1102973; моксисилат, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в патенте Германии № 905738; нафронил, который может быть приготовлен так, как это раскрыто выше; никаметат, который может быть приготовлен так, как это раскрыто выше; ницерголин, который может быть приготовлен так, как это раскрыто выше; никофураноза, которая может быть приготовлена так, как это раскрыто в патенте Швейцарии № 366523; нилидрин, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в И8 2661372 и 2661373; пентифиллин, который может быть приготовлен так, как это раскрыто выше; пентоксифиллин, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в патенте США № 3422107; пирибедил, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в и8 3299067; простагландин Ει, который может быть получен с помощью любого способа, указанного в Мегск 1пбех, Т\\е1ПЬ Ебйюп, Вибауеп. Еб., Ыете 1егкеу, р. 1353 (1996); сулоктидил, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в патенте Германии № 2334404; толазолин, который может быть
- 31 020694 приготовлен так, как это раскрыто в ИЗ 2161938; и ксантинола ниацинат, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в патенте Германии № 1102750.
Термин диуретик, входящий в объем данного изобретения, означает диуретики производные бензотиадиазина, органортутные диуретики, пуриновые диуретики, стероидные диуретики, диуретики производные сульфонамида, урациловые диуретики и другие диуретики, такие как аманозин, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в патенте Австрии № 168063; амилорид, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в патенте Бельгии № 639386; арбутин, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в ТксЬбксЫЪаЫп, Аппа1еп, 1930, 479, 303; хлоразанил, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в патенте Австрии № 168063; этакриновая кислота, которая может быть приготовлена так, как это раскрыто в ИЗ 3255241; этозолин, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в ИЗ 3072653; гидракарбазин, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в Британском патенте № 856409; изосорбид, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в ИЗ 3160641; маннитол; метохалкон, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в РгеибеиЪегд е1 а1., Вег, 1957, 90, 957; музолимин, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в ИЗ 4018890; перексилин, который может быть приготовлен так, как это раскрыто выше; тикринафен, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в ИЗ 3758506; триамтерен, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в ИЗ 3051230; и мочевина.
Диуретики производные бензотиадиазина, входящие в объем данного изобретения, включают, помимо прочего, алтиазид, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в Британском патенте № 902658; бендрофлуметиазид, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в ИЗ 3265573; бензтиазид, МсМаиик е1 а1., 13616 Ат. Зос. Меейпд (Абапбс Сбу, Зер1етЬег 1959), АЬДгас! о£ рарет, рр 13-0; бензилгидрохлортиазид, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в ИЗ 3108097; бутиазид, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в Британских патентах № 861367 и 885078; хлортиазид, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в ИЗ 2809194 и 2937169; хлорталидон, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в ИЗ 3055904; циклопентиазид, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в патенте Бельгии № 587225; циклотиазид, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в ^ббебеаб е1 а1., I. Огд. СЬет., 26:2814 (1961); эпитиазид, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в ИЗ 3009911; этиазид, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в Британском патенте № 861367; фенквизон, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в ИЗ 3870720; индапамид, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в ИЗ 3565911; гидрохлортиазид, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в ИЗ 3164588; гидрофлуметиазид, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в ИЗ 3254076; метиклотиазид, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в С1о§е е1 а1., I. Ат. СЬет. Зос., 82:1132 (1960); метикран, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в патентах Франции № М2790 и 1365504; метолазон, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в ИЗ 3360518; парафлутизид, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в патенте Бельгии № 620829; политиазид, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в ИЗ 3009911; квинетазон, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в ИЗ 2976289; теклотиазид, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в С1о§е е1 а1., I. Ат. СЬет. Зос., 82:1132 (1960); и трихлорметиазид, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в ЬеЗ1еуеп5 е1 а1., Ехрепеиба, 16:113 (1960).
Диуретики производные сульфонамида, входящие в объем данного изобретения, включают, помимо прочего, ацетазоламид, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в ИЗ 2980679; амбузид, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в ИЗ 3188329; азосемид, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в ИЗ 3665002; буметанид, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в ИЗ 3634583; бутазоламид, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в Британском патенте № 769757; хлораминофенамид, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в ИЗ 2809194, 2965655 и 2965656; клофенамид, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в ОП\тег, Кес. Тгау. Сбит., 1918, 37, 307; клопамид, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в ИЗ 3459756; клорексолон, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в ИЗ 3183243; дисульфамид, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в Британском патенте № 851287; этоксоламид, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в Британском патенте № 795174; фуросемид, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в ИЗ 3058882; мефрусид, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в ИЗ 3356692; метазоламид, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в ИЗ 2783241; пиретанид, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в ИЗ 4010273; торасемид, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в ИЗ 4018929; трипамид, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в патенте Японии № 7305585; и ксипамид, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в ИЗ 3567777.
Остеопороз является системным заболеванием скелета, которое характеризуется низкой плотностью костей и повреждением костной ткани, с последующим повышением ломкости костей и склонности к переломам; в США это заболевание поражает более чем 25 млн людей и вызывает более чем 1,3 млн переломов каждый год, включая 500000 переломов позвоночника, 250000 переломов бедренной кости и 240000 переломов кисти ежегодно. Переломы бедренной кости являются наиболее серьезным последст- 32 020694 вием остеопороза, от которого 5-20% пациентов умирают в течение года и более 50% выживших становятся нетрудоспособными. Пожилые люди находятся в зоне повышенного риска остеопороза и эта проблема, как прогнозируется, будет расти значительно по мере постарения населения. Предсказывают, что частота переломов по всему миру за следующие 60 лет вырастет троекратно и в одном из исследований было сделано предположение, что в 2050 году по всему миру произойдет 4,5 млн переломов бедренной кости. У женщин риск остеопороза выше, чем у мужчин. Женщины испытывают быстрое ускорение потери костной ткани во время пяти лет, следующих за менопаузой. Другие факторы, которые повышают риск, включают курение, злоупотребление алкоголем, сидячий образ жизни и низкое потребление кальция.
Средний специалист должен понимать, что антирезорбтивные агенты (например, прогестины, полифосфонаты, бисфосфонаты, агонисты/антагонисты эстрогена, эстроген, комбинации эстрогена/прогестина, Ргетагш®, эстрон, эстриол или 17α- или 17в-этинил эстрадиол) могут применяться в сочетании с соединениями настоящего изобретения.
Характерные прогестины доступны в коммерческих источниках и включают альгестона ацетофенид, альтреногест, амадинона ацетат, анагестона ацетат, хлормадинона ацетат, цингестол, клогестона ацетат, кломегестона ацетат, делмадинона ацетат, дезогестрел, диметистерон, дидрогестерон, этинерон, этинодиола диацетат, этоногестрел, фторгестона ацетат, гестаклон, гестоден, гестонорона капроат, гестринон, галопрогестерон, гидроксипрогестерона капроат, левоноргестрел, линестренол, медрогестон, медроксипрогестерона ацетат, меленгестрола ацетат, метиндиола диацетат, норэтиндрон, норэтиндрона ацетат, норэтинодрел, норгестимат, норгестомет, норгестрел, оксогестона фенпроприонат, прогестерон, квингестанола ацетат, квингестрон и тигестол. Предпочтительными прогестинами являются медроксипрогестрон, норэтиндрон и норэтинидрел.
Характерные ингибирующие резорбцию костей полифосфонаты включают полифосфонаты типа, раскрытого в патенте США 3683080. Предпочтительными полифосфонатами являются геминальные дифосфонаты (также обозначаемыми как бисфосфонаты). Динатрия тилудронат является особенно предпочтительным полифосфонатом. Ибандроновая кислота является особенно предпочтительным полифосфонатом. Алендронат и резиндронат являются особенно предпочтительными полифосфонатами. Золедроновая кислота является особенно предпочтительным полифосфонатом. Другими предпочтительными полифосфонатами являются 6-амино-1-гидрокси-гексилиден-бисфосфоновая кислота и 1-гидрокси-3(метилпентиламино)пропилиден-бисфосфоновая кислота. Полифосфонаты могут быть введены в виде кислоты или в виде растворимой соли щелочных металлов или щелочно-земельных металлов. Водорастворимые сложные эфиры полифосфонатов также включены. Конкретные примеры включают этан-1гидрокси 1,1-дифосфоновую кислоту, метандифосфоновую кислоту, пентан-1-гидрокси-1,1дифосфоновую кислоту, метандихлордифосфоновую кислоту, метангидроксидифосфоновую кислоту, этан-1-амино-1,1-дифосфоновую кислоту, этан-2-амино-1,1-дифосфоновую кислоту, пропан-3-амино-1гидрокси-1,1-дифосфоновую кислоту, пропан-^^диметил-3-амино-1-гидрокси-1,1-дифосфоновую кислоту, пропан-3,3-диметил-3-амино-1-гидрокси-1,1-дифосфоновую кислоту, фениламинометандифосфоновую кислоту, Ν,Ν-диметиламинометандифосфоновую кислоту, N-(2гидроксиэтил)аминометандифосфоновую кислоту, бутан-4-амино-1-гидрокси-1,1-дифосфоновую кислоту, пентан-5-амино-1-гидрокси-1,1-дифосфоновую кислоту, гексан-6-амино-1-гидрокси-1,1дифосфоновую кислоту и их фармацевтически приемлемые эфиры и соли.
В частности, соединения данного изобретения могут быть комбинированы с агонистом/антагонистом эстрогена млекопитающих. Любой агонист/антагонист эстрогена может применяться в комбинации с данным изобретением. Термин агонист/антагонист эстрогена относится к соединениям, которые связываются с эстрогеновым рецептором, ингибируют перестройку костей и/или предотвращают потерю костной ткани. В частности, агонисты эстрогена в данном описании определяются, как химические соединения, способные связываться с сайтами связывания эстрогеновых рецепторов в тканях млекопитающих, и имитировать эффекты эстрогена в одной или более тканях. Антагонисты эстрогена в данном описании определяются, как химические соединения, способные связываться с сайтами связывания эстрогеновых рецепторов в тканях млекопитающих, и блокировать эффекты эстрогена в одной или более тканях. Такая активность легко определяется специалистом в данной области с помощью стандартных исследований, включая исследования связывания эстрогенового рецептора, стандартные гистоморфометрические и дензитометрические способы (Епккеп Е.Р. е! а1., Вопе Н|к1отогрНоте1гу, Каνеη Ргекк, Νον Уогк, р. 1-74 (1994); Слег, 8.1. е! а1., ТНе Ике о£ Ииа1-Епег§у X-Кау АЬкогр!юте1гу Л Атта1к, Ηιν. Кайю1., 31(1):50-62 (1996); УаНпег НЛУ. е! а1., ТНе ЕуаНшйоп оГ Ок!еорогок1к: Ииа1 Епегду X-Кау АЬкогрйотейу ш СНтса1 Ргасйсе., МагНп ИипП/ Ь!й., Ьопйоп, р. 1-296 (1994)). Множество этих соединений описано ниже и на них приведены ссылки. Другим предпочтительным агонистом/антагонистом эстрогена является 3-(4-(1,2-дифенил-бут-1-енил)фенил)акриловая кислота, которая раскрыта в ХУШкоп е! а1., Епйосгто1оду, 138:3901-3911 (1997). Другим предпочтительным агонистом/антагонистом эстрогена является тамоксифен: (этанамин-2-(-4-(1,2-дифенил-1-бутенил)фенокси)Ν,Ν-диметил, (2)-2-2-гидрокси-1,2,3-пропан, трикарбоксилат (1:1)) и родственные соединения, которые раскрыты в и8 4536516. Другое родственное соединение является 4-гидрокситамоксифеном, который
- 33 020694 раскрыт в и8 4623660. Предпочтительным агонистом/антагонистом эстрогена является ралоксифен: (метанон, (6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)бензо[Ъ]тиен-3-ил)(4-(2-(1-пиперидинил)этокси)фенил)гидрохлорид), который раскрыт в И8 4418068. Другим предпочтительным агонистом/антагонистом эстрогена является торемифен: (этанамин-2-(4-(4-хлор-1,2-дифенил-1-бутенил)фенокси)-^^диметил-(2)-2гидрокси-1,2,3-пропан, трикарбоксилат (1:1), который раскрыт в И8 4996225. Другим предпочтительным агонистом/антагонистом эстрогена является центхроман: 1-(2-(4-(метокси-2,2-диметил-3-фенилхроман-4ил)фенокси)этил)пирролидин, который раскрыт в И8 3822287. Также предпочтительным является левормелоксифен.
Другим предпочтительным агонистом/антагонистом эстрогена является идоксифен: (Е)-1-(2-(4-(1(4-иодфенил)-2-фенилбут-1-энил)фенокси)этил)пирролидинон, который раскрыт в И8 4839155. Другим предпочтительным агонистом/антагонистом эстрогена является 2-(4-метоксифенил)-3-[4-(2-пиперидин1-ил-этокси)фенокси]бензо[Ъ]тиофен-6-ол, который раскрыт в И8 5488058. Другим предпочтительным агонистом/антагонистом эстрогена является 6-(4-гидроксифенил)-5-(4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензил)нафталин-2-ол, который раскрыт в И8 5484795. Другим предпочтительным агонистом/антагонистом эстрогена является (4-(2-(2-азабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)этокси)фенил)-(6-гидрокси-2(4-гидроксифенил)бензо[Ъ]тиофен-3-ил)метанон, который раскрыт вместе со способами приготовления в публикации РСТ № АО 95/10513. Другие предпочтительные агонисты/антагонисты эстрогена включают соединения Т8Е-424 (АуеШ-ЛуеШ ЬаЪогаЮпек) и аразоксифен.
Другие предпочтительные эстроген агонист/антагонисты включают соединения, как раскрыто в И8 5552412. Особенно предпочтительными соединениями, описанные в настоящем изобретении являются: цис-6-(4'-фторфенил)-5-(4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол; (-)-цис-6фенил-5-(4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол (также известный как лазофоксифен); цис-6-фенил-5-(4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол; цис-1 -(6'-пирролодиноэтокси-3'-пиридил)-2-фенил-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин; 1 -(4'пирролидиноэтоксифенил)-2-(4-фторфенил)-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин; цис-6-(4гидроксифенил)-5-(4-(2-пиперидин-1-ил-этокси)фенил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол и 1-(4'пирролидинолэтоксифенил)-2-фенил-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин.
Другие эстроген агонист/антагонисты описаны в И8 4133814, который раскрывает производные 2фенил-3-ароилбензотиофена и 2-фенил-3-ароилбензотиофен-1-оксида.
Другие противоостеопорозные агенты, которые могут быть использованы в качестве второго агента в комбинации с соединением настоящего изобретения, включают, например, следующие: паратгормон (РТН) (костный анаболический агент); паратгормон (РТН) секретогоговы (см., например, И8 Ра1еп1 № 6132774), в особенности рецепторы антагонистов кальция; кальцитонин; витамин Ό и аналоги витамина Ό.
Любой селективный модулятор андрогенового рецептора (8АКМ) может применяться в комбинации с соединением настоящего изобретения. Селективный модулятор андрогенового рецептора (8АКМ) представляет собой соединение, которое обладает андрогенной активностью и который влияет на тканеселективные эффекты. 8АКМ соединения могут функционировать как агонисты андрогенового рецептора, парциальные агонисты, парциальные антагонисты или антагонисты. Примеры подходящих 8АКМоЪ включают соединения, такие как ципротеронацетат, хлормадинон, флутамид, гидроксифлутамид, бикалутамид, нилутамид, спиронолактон, 4-(трифторметил)-2(1Н)пирролидино[3,2-§]хинолиновые производные, 1,2-дигидропиридино[5,6-д]хинолиновые производные и пиперидино[3,2-д]хинолиноновые производные.
Циптерон, также известный как (1Ъ,2Ъ)-6-хлор-1,2-дигидро-17-гидрокси-3'Нциклопропа[1,2]прегна-1,4,6-триен-3,20-дион, раскрыт в И8 3234093. Хлормадинон, также известный как 17-(ацетилокси)-6-хлорпрегна-4,6-диен-3,20-дион, в его ацетатной форме, действует как противоандроген и раскрыт в И8 3485852. Нилутамид, также известный как 5,5-диметил-3-[4-нитро-3(трифторметил)фенил]-2,4-имидазолидиндион и в виде торговой марки №1ап4гоп®, раскрыт в И8 4097578. Флутамид, также известный как 2-метил-^[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]пропанамид и в виде торговой марки Еи1ехш®, раскрыт в И8 3847988. Бикалутамид, также известный как 4'-цианоа',а',а'-трифтор-3-(4-фторфенилсульфонил)-2-гидрокси-2-метилпропионо-т-толуидид и в виде торговой марки Сако4ех®, раскрыт в ЕР-100172. Энантиомеры биклутамиды раскрыты у Тискег е1 а1., ί. Ме4. СЬет., 31:885-887 (1988). Гидроксифлутамид, известный антагонист андрогенового рецептора для большинства тканей, предназначен для функционирования как 8АКМ для эффективного получения 1Ь-6 с помощью остеобласта, как раскрыто у Но£Ьаиег е1 а1., ί. Вопе Мшег. Ке8., 14:1330-1337 (1999). А44йюпа1 8АКМк Ьауе Ъееп 415с1оке4 в И8 6017924; АО 01/16108, АО 01/16133, АО 01/16139, АО 02/00617, АО 02/16310, патентная публикация И8 2002/0099096, патентные публикации И8 2003/0022868, АО 03/011302 и АО 03/011824.
Любое соединение, имеющее активность как ЬХК модулятор, может служить как второе соединение в аспекте комбинированной терапии настоящего изобретения. Термин ЬХК модулятор относится к соединениям, которые модулируют рецептор печени X (ЬХК), который отожествляют как клеточный
- 34 020694 регулятор и полный метаболизм холестерина в организме. Такая ЬКИ модуляционная активность легко определяется средним специалистом в соответствии со стандартными исследованиями (например, υδ 6140343). Множество ЬКИ модуляторов должны быть известны среднему специалисту, например, те, которые раскрыты в патентных публикациях 2003/01814206, 2005/0080111 и 2005/0245515.
Все вышеупомянутые патенты и патентные публикации являются тем самым включенными в настоящее описание как ссылка.
Комбинации могут быть совместно составлены или в виде упакованных наборов, для обеспечения соответствующих доз при совместном введении.
Могут быть использованы указанные выше другие терапевтические агенты, когда их применяют в комбинации с соединениями по настоящему изобретению, например, в тех количествах, которые указаны в РНукШапк' Эскк КсГсгспсс (РОК) или как иным образом определяет средний специалист.
Следующие примеры, кроме того, представляют настоящее изобретение, но несомненно, не должны быть истолкованы как любым образом ограничивающие его область.
В настоящем изобретении используют следующие сокращения: ее=энантиомерный избыток;
ДМФА=диметилформамид;
ЕЮАс=этилацетат;
ЬОА=диизопропиламид лития;
Нитд Ва5С=^IЕА=^ΡΚ2NЕΐ=N,N-диизопропилэтиламин;
Мс=метил;
Е1=этил;
п-Ви=н-бутил;
Вп=бензил;
1Рг=изопропил;
А11у1=1-пропенил;
КТ=время задержки;
ТРА=трифторуксусная кислота;
ТГФ=тетрагидрофуран;
ТЬС=тонкослойная хроматография;
ТМδ=триметилсилил;
1-Ви=трет-бутнл;
Мскметилиодид;
(ВОС)2О=ди-трет-бутилдикарбонат;
АСгО=уксусный ангидрид;
ТЕА=№13=Е13№триэтиламин;
п-ВиЫ=н-бутиллития;
Р1=комнатная температура;
ЬС=жидкостная хроматография;
Р1=фенил;
ЕЮН=этанол;
ВиОН=бутан-1-ол;
ОСЕ=дихлорэтан;
□[^О^иметилсульфоксид;
Мδ=молекулярные сита;
Мδ(Еδ)=электроспрейная масс-спектрометрия; ка1=насыщенный;
АсОН=уксусная кислота;
МеОН=метанол;
ЕьО=диэтиловый эфир;
Ас=ацетил;
1=часы;
ЕОС1=растворимый в воде дикарбонилдиимид, гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3этилкарбодиимида;
НОВТ=1-гидроксибензотриазол;
ТВАР=фторидтетрабутиламмония;
ТВАР-3Н2О=тригидрат фторидтетрабутиламмония;
ОМА=диметилацетамид;
ЭМЕ= 1,2-диметоксиэтан;
НΚМδ=масс-спекΊрометрия с высоким разрешением;
ТВМЕ=МТВЕ=метил трет-бутиловый эфир (т.е. 2-метокси-2-метилпропан);
РуВгоР=гексафторфосфат бром-трис-пирролидинофосфиния;
РуВОР=гексафторфосфат бензотриазол-1-ил-окситрипирролидинофосфиния;
- 35 020694
ОЕА=диэтиламин;
ЕРА=изопропиламин;
ТМЗС1=триметилсилилхлорид;
МЗ=масс-спектр;
ММК=ядерный магнитный резонанс;
ТМЗ1=триметилсилилиодид;
ТМЗ=триметилсилил;
РРА=полифосфорная кислота;
ЬОА=диизопропиламин лития;
ИУ=ультрафиолет;
ОСМ=дихлорметан;
ЭМАС-КН -диметилацетамид;
ОАЗТ=диэтиламиносульфотрифторид;
НРЬС=высокоэффективная жидкостная хроматография;
ЗРС=сверхкритическая жидкостная хроматография;
ТВАВ=бромид тетрабутиламмония;
АСN=ацетонитрил;
ЕОО=полистирольная смола;
ТокМ1С=тозилметилизоцианид;
В1ЫАР=2,2'-бис-(дифенилфосфино)-1,Г-бинафтил;
Рб2(бЪа)3=трис-(дибензилиденацетон)дипалладия(0);
Рб(РРЬ3)4=тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0);
[1К(СОО)С1]2=димер хлор-1,5-циклооктадиен иридия(1);
Аг=аргон;
ТВАВ=бромид тетрабутиламмония;
9-ВВN=9-борабицикло [3.3.1]нонан;
ОЕАО=диэтилазодикарбоксилат;
ОРРА=дифенилфосфорилазид;
ΝΕ З=N-бромсукцинимид;
ОМАР=4-ди(метиламино)пиридин;
ЬАН=литийалюминийгидрид;
ММР= 1 -метил-2-пирролидон;
МММ= 1 -метил-2-морфолин;
Зирег-Ьубпб=триэтилборгидрид лития;
П1ВАЬ-Н=гидрид диизобутилалюминия;
Эекк-МаПт репобтапе= 1,1,1 -трис-(ацетилокси)-1,1 -дигидро-1,2-бензиодоксол-3 -(1Н)-он;
Ьа^еккоп'с геадей=2,4-бис-(4-метоксифенил)-1,3,2,4-дитиадифосфетан 2,4-дисульфид; ^οиек[О]^еадеиΐ=С^О3/Н2ЗО4/Н2О/ацетон;
РСу3=трициклогексилфосфин;
ТЕ2О=трифликовый ангидрид=трифторметансульфоновый ангидрид;
Ви4МВг=бромид тетрабутиламмония;
ТВОМЗС1=трет-бутилхлордиметилсилан;
ТРРН=гексафторфосфат фтор-М,М,№,№-тетраметилформамидиния;
К, К-МиС1(За1еи)=хлорид (1К,2К)-(-)-[1,2-циклогексанадиамино-М,№-бис-(3,5-ди-третбутилсалицилиден)]магния (1Н);
ЫОТ£=трифторметансульфонат лития;
ТЕ=трифторметансульфонат;
ЕкА1С12=этилалюминийдихлорид;
ΖиЕΐ2=диэтиловый цинк;
ТЗОН=4-метилбензолсульфоновая кислота;
Тк=4-метилбензолсульфонат; п-Ви2ЗпО2=оксид дибутилолова(1У);
Вос=(-Вос=трет-бутоксикарбонил;
Рб(ОН)2/С=гидроксид палладия(11) на угле;
Рб/С=палладий на угле;
Ртос=3,9-флуоренилметоксикарбонил;
СЪ/=карбобензокси;
а11у1МдВг=1 -пропенилмагнийбромид;
б1д1уте=диметиловый эфир диэтиленгликоля= 1 -метокси-2-(2-метоксиэтокси)этан; ТВМЕ=трет-бутилметиловый эфир;
Ь-рго1те=(З)пирролидин-2-карбоновая кислота;
Р((-Ви)3=три-трет-бутилфос фин;
- 36 020694
ЦтрЬокдепе=бис-(трихлорметил)карбонат.
Конкретно, представленные соединения формул Ф и Ф переечислены вместе со структурой, наименованием, НГЬС временем задержки, молекулярной массой и методикой, использованной для получения соединений по указанным примерам, на протяжении представленного текста и таблицах, изложенных ниже. Абсолютная конфигурация примеров хиральных соединений определена путем сравнения ЯМР промежуточных диастереомерных сульфиниламидов, но не установлена путем кристаллографического распределения. Энантиомерно чистые промежуточные амины получают путем разделения рацемических смесей, используя δРС или с помощью хирального синтеза, описанного в методиках 4-6.
Хроматографические методики, используемые для определения времени задержки соединения в таблицах, являются следующими:
(1) ^СΜδ=ΡЬеηотеηеx Ьипа С18 колонка, 4.6x50 мм, элюируя 10-90% смесью МеОН/Н2О нод 4 мин, содержащую 0.1% раствор ТРА; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм;
(2) ^СΜδ=ΡЬепотепеx Ьипа С18 колонка, 4.6x30 мм, элюируя 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение 2 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм;
(3) ^СΜδ=ΡЬепотепеx Ьипа С18 колонка, 4.6x50 мм, элюируя 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение 4 мин, содержащей 0.1% ЦН4ОАс; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм;
(4) ^СΜδ=Vаΐе^к διιπΓίΐΌ С18 колонка, 4.6x50 мм X 5 мкм, элюируя 10-90% смесью МеОН/Н2О нод 4 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм;
(5) ^СΜδ=ΥΜС Ο^δ колонке 4.6x50 мм, элюируя 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение 4 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА, 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм;
(6) ЬС=СЬготоФЬ δреебКΟ^ колонка, 4.6x50 мм, элюируя 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение 4 мин, содержащей 0.2% раствор фосфорной кислоты, 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм;
(7) ^С=ΡЬеηотеηеx δупе^§^ 4и ΡΟ^ΑК-КΡ колонка, 21.2ж 100 мм, элюируя 10-90% смесью АС№ЩО в течение 12 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм;
(8) ^СΜδ=ΡЬепотепеx Ьипа С18 колонка, 4.6x50 мм, элюируя 10-90% смесью АС№ЩО в течение 4 мин, содержащей 0.1% ЦН4ОАс; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм;
(9) ЬС=СФотоНФ δреебКΟ^ колонка, 4.6x50 мм, элюируя 10-90% смесью АС'%/Н2О в течение 2 мин, содержащей 0.2% раствор фосфорной кислоты, 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм;
(10) ^СΜδ=Vаΐе^к διιπΓίΐΌ С18 колонка, 4.6x50 мм, элюируя 10-90% смесью ΑСN/Η2Ο в течение 4 мин, содержащей 10 мМ ЦЕЫОАс; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм;
(11) ^С=ΡЬеηотеηеx Ьипа С18 колонка, 4.6x50 мм, элюируя 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение 4 мин, содержащей 0.2% раствор фосфорной кислоты, 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм;
(12) ЕС’1^=С’ФотоШ11 ГегГогтапсе КГ-18е колонка, 4.6x100 мм, элюируя 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение 2 мин, содержащей 0.1% трифторуксусную кислоту, 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм;
(13) ЬС=СЬготоФЬ ГегГогтапсе КГ-18е колонка, 4.6x100 мм, элюируя 10-90% смесью ацетонитрил/Н2О в течение 2 мин, содержащей 0.1% трифторуксусную кислоту, 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм;
(14) ^СΜδ=ΡЬепотепеx Ьипа С18 колонка, 4.6x30 мм, элюируя 10-90% смесью АС№ЩО в течение 2 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм;
(15) ^СΜδ=ΡЬепотепеx Ьипа С18 колонка, 4.6x50 мм, элюируя 10-90% смесью АС№ЩО в течение 4 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм;
(16) ^СΜδ=Vаΐе^к διιπΓίΐΌ С18 колонка, 4.6x50 мм, элюируя 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение 8 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм.
Молекулярные массы соединений даны в таблицах, представленных ниже, определены с помощью Μδ (Е8) формулы т/е.
Пример 1.
-Циклопентил-3 -(1 -(4-фтор-3 -(трифторметил)фенил)-1 -(3 -фтор-5-(трифторметил)фенил)-2фенилэтил)мочевина.
Методика 1.
-(4-Фтор-3 -(трифторметил)фенил)-1 -(3 -фтор-5-(трифторметил)фенил)-2-фенилэтанамин
- 37 020694
Ъеп/у1т;дпекшт сЬ1опбе=бензилмагнийхлорид.
Эфирный раствор (40 мл) 1-бром-3-фтор-5-(трифторметил)бензола (2.0 г, 8.23 ммоль) перемешивают в высушенной в духовом шкафу круглодонной колбе при температуре -78°С в атмосфере Аг. Добавляют по каплям п-ВцЫ (2.5 М в гексане, 3.6 мл, 9.05 ммоль, 1.1 экв.). Полученный раствор перемешивают при температуре -78°С в течение 30 мин. Добавляют по каплям раствор 4-фтор-3(трифторметил)бензонитрила (1.55 г, 8.23 ммоль, 1.0 экв.) в Е!2О (5 мл). Полученную красноватого цвета смесь перемешивают при температуре -78°С в течение 2 ч. Добавляют по каплям ТМ8С1 (предварительно обработанный Е!^ (смесь ТМ8С1 Е!3№10:1, об.:об.), 1.14 мл, 1.2 экв.). Баню с сухим льдом удаляют и полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают до температуры -78°С и добавляют по каплям раствор бензилмагнийхлорида в ТГФ (2.0 М, 8.4 мл, 2 экв.). Полученную смесь медленно нагревают до комнатной температуры и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Добавляют 1н. НС1 (100 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, экстрагируют Е!2О (2х), промывают 1н. №ЮН, Н2О и рассолом, сушат над №ь8О+ фильтруют и концентрируют досуха. Остаток очищают с помощью флэшхроматографии на колонке (силикагель, смесь гексан этилацетат), что дает 1-(4-фтор-3(трифторметил)фенил)-1-(3-фтор-5-(трифторметил)фенил)-2-фенилэтанамин (1.6 г, выход 44%).
БС-М8 Ε8! 3.42 мин 429.2 (М-^3+Н).
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-Ό) δ част./млн 7.66 (дд, 1=6.7, 2.3 Гц, 1Н), 7.49-7.59 (м, 1Н), 7.45 (с, 1Н), 7.18-7.30 (м, 6Н), 6.74 (д, 1=6.9 Гц, 2Н), 3.57 (м, 2Н).
Методика 2.
сЫг;1 НРЬС кер;^аί^ои=хиральное НРЬС разделение.
1-(4-Фтор-3-(трифторметил)фенил)-1-(3-фтор-5-(трифторметил)фенил)-2-фенилэтанамин (300 мг, 0.67 ммоль) и циклопентилизоцианат (0.4 мл, 5.3 экв.) перемешивают в 1,4-диоксане (2 мл) при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют и очищают с помощью флэшхроматографии (силикагель, смесь гексан/Е!ОАс), что дает рацемическую смесь 1-циклопентил-3-(1-(4фтор-3-(трифторметил)фенил)-1-(3-фтор-5-(трифторметил)фенил)-2-фенилэтил)мочевины (250 мг, выход: 67%). Рацемат (250 мг) растворяют в 10% растворе изопропанола в гептане и разделяют с помощью хиральной препаративной НРЬС, используя АО колонку (10% смесь изопропанол/гептан/0.1% ОЕА, изо- 38 020694 кратическая), что дает быстро элюирующийся энантиомер 1 (110 мг), соответствующий (§)-1циклопентил-3 -(1 -(4-фтор-3 -(трифторметил)фенил)-1-(3 -фтор-5 -(трифторметил)фенил)-2фенилэтил)мочевине (аналитическая хиральная НРЬС (АО, 10% смесь изопропанол/гептан/0.1% ОЕА, изократическая), время задержки=4.85 мин), и медленно элюирующий энантиомер 2 (105 мг), соответствующий (К)-1 -циклопентил-3 -(1 -(4-фтор-3 -(трифторметил)фенил)-1-(3 -фтор-5-(трифторметил)фенил)-2фенилэтил)мочевине (аналитическая хиральная НРЬС (АО, 10% смесь изопропанол/гептан/0.1% ОЕА, изократическая), время задержки=14.11 мин).
ЬСМ§ (10-90% МеОН в Н2О с 0.1% раствором ТРА в течение 4-минутного периода), время задержки=4.33 мин, 557.32 (М+Н).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ част./млн 7.36-7.44 (м, 2Н), 7.23-7.29 (м, 3Н), 7.13-7.21 (м, 4Н), 6.686.74 (м, 2Н), 4.84 (с, 1Н), 4.40 (с, уширенный, 1Н), 3.84-3.95 (м, 3Н), 1.88-1.98 (м, 2Н), 1.56-1.68 (м, 4Н), 1.34 (д, 1=6.36 Гц, 2Н).
Пример 2.
(К)-4-Фтор^-( 1 -(3 -фтор-5-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1 -(4-фторфенил)-2-фенилэтил)-3 (трифторметил)бензамид.
Методика 3.
Получение 1-бром-3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)бензола
Ме5О2СН2СН2ОН, К-О-1Ви, ϋΜ5Ο
г Р
К раствору 1-бром-3,5-дифторбензола (30.6 мл, 0.266 моль) и 2-(метилсульфонил)этанола (66 г, 0.531 моль) в ОМ8О (240 мл) добавляют трет-бутоксид калия (76.6 г, 0.682 моль) при температуре 0°С. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч и медленно гасят 4н. НС1 до значения рН<1. Желаемый продукт экстрагируют ЕьО (12 л) пока не определят отсутствие продукта в водном слое. ЕьО упаривают при пониженном давлении до одной трети количества растворителя и промывают 1н. №ЮН (12 л). Затем, №ЮН значение рН раствора доводят до рН 3 и экстрагируют Ек2О, пока не определят желаемый продукт в водном слое. ЕьО упаривают при пониженном давлении и пропускают через А12О3 колонку, элюируя Ек2О, чтобы получить 3-бром-5-фторфенол в виде бесцветного масла (48 г, 94% выход).
ЬС-М8 190.33 (М+Н); Аналитическая НРЬС=2.26 мин (0-100% СН3С№ в Н2О с 0.1% раствором ТРА в течение 4-минутного периода).
Ή ЯМР (400 МГц, СО3ОО) δ част./млн 6.88-6.64 (м, 2Н), 6.58-6.30 (м, 1Н), 4.99 (с, 1Н).
1СР2СР2Н, к2со3, ϋΜ3Ο
НР2СР2СО
К раствору 3-бром-5-фторфенола (47 г, 0.249 моль) и 2,2,3,3-тетрафторэтилиодида (68 г, 0.298 моль) в ОМ8О (260 мл) добавляют карбонат калия (137 г, 0.992 моль). Полученную смесь перемешивают при температуре 70°С в течение 16 ч. Неорганическую соль удаляют фильтрованием и фильтровальную лепешку промывают ЕьО (500 мл). Фильтрат разбавляют 500 мл Н2О и экстрагируют избытком ЕьО (1.5 л). ЕьО слой промывают 0.5н. №ЮН (250 мл), Н2О, рассолом и сушат над №28О4. Растворитель упаривают при пониженном давлении и сырой продукт пропускают через А12О3 колонку, используя ЕьО как элюирующий растворитель, чтобы получить 1-бром-3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)бензол (63 г, выход: 87%) в виде масла желтоватого цвета.
ЬС-М§ (ЕШ): 290.21 (М+Н), время задержки - 3.66 мин (0-100% МеОН в Н2О с 0.1% раствором ТРА в течение 4-минутного периода).
Ή ЯМР (400 МГц, СО3ОО) δ част./млн 7.45-7.22 (м, 2Н), 7.10 (д, 1=9.23 Гц, 1Н), 6.59-5.94 (м, 1Н).
Методика 4.
(3 -Фтор-5-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)(4-фторфенил)метанон
- 39 020694
ЛиогоЬеп/опПп1е=фторбензонитрил.
К высушенной в духовом шкафу круглодонной колбе, охлажденной при температуре -78°С, добавляют 1-бром-3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)бензол (7.20 г, 24.82 ммоль) в безводном эфире (300 мл) в атмосфере аргона и смесь перемешивают при температуре -78°С в течение 10 мин. Добавляют по каплям п-ВиЫ (2.5 М в гексане, 11.5 мл, 28.75 ммоль, 1.16 экв.) при температуре -78°С. Реакционную смесь перемешивают при температуре -78°С в течение 45 мин. Добавляют по каплям раствор ЕьО (20 мл) 4фторбензонитрила (3.06 г, 25.29 ммоль, 1.02 экв.). Полученный красноватого цвета раствор перемешивают при температуре -78°С в течение 2 ч. Реакцию гасят путем добавления 1н. НС1 (200 мл) и баню сухой лед-ацетон удаляют. Полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, а затем добавляют ЕьО (100 мл). Органический слой отделяют и затем промывают насыщенным раствором NаНСОз, Н2О, рассолом, сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют досуха. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (смесь ЕЮАс/гексан=от 0 до 30%), что дает (3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)(4-фторфенил)метанон в виде слегка желто-коричневого цвета масла (7.20 г, выход: 86.9%).
Ή ЯМР (400 МГц, СБС13): δ част./млн 7.85-7.80 (м, 2Н), 7.40-7.37 (м, 2Н), 7.20-7.14 (м, 3Н), 5.92 (тт, 1=52, 2.8 Гц, 1Н).
ЬС-М8 (Е8Ц 335.31 (М+Н), время задержки=3.81 мин (10-90% МеОН в Н2О с 0.1% раствором ТРА в течение 4-минутного периода).
Методика 5.
(К,Е/2)А-((3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)(4-фторфенил)метилен)-2-метилпропане-2сульфинамид
гейих=нагревание при температуре кипения с обратным холодильником.
(3-Фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)(4-фторфенил)метанон (3.3 г, 9.88 ммоль) перемешивают в безводном ТГФ (20 мл) при комнатной температуре в атмосфере Ν2. Добавляют (К)-(+)-2-метилпропан2-сульфинамид (1.21 г, 10 ммоль, 1.01 экв.) в виде одной порции, а затем добавляют Т1(ОЕЕ)4 (3.09 мл, 14.91 ммоль, 1.51 экв.). Полученный раствор нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 48 ч. Охлажденную смесь упаривают. Добавляют Н2О (100 мл), а затем добавляют ЕЮАс (100 мл). Смесь фильтруют через плотный слой из целита и промывают ЕЮАс (200 мл). Фильтрат промывают Н2О и рассолом, сушат над №ь8О+ фильтруют и концентрируют досуха. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле и элюирует гексаном и ЕЮАс (0-30% ЕЮАс в гексане), что дает (К)А-((3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)(4-фторфенил)метилен)-2-метилпропан-2сульфинамид в виде желтоватого цвета густого масла, которое затвердевает после высушивания в вакууме в виде твердого вещества светло-желтого (3.50 г, выход: 81.0%).
ЬС-М8 Е8I 437.88 (М+Н), время задержки=3.83 мин (10-90% МЕОН в Н2О с 0.1% раствором ТРА в течение 4-минутного градиента).
Ή ЯМР (400 МГц, СБС13): δ част./млн 7.82-6.99 (уширенный, м, 7Н), 5.90 (тт, 1=52, 4 Гц, 1Н), 1.31 (с, 9Н).
- 40 020694
Методика 6.
(К)-№((3-Фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)(4-фторфенил)метилен)-2-метилпропан-2сульфинамид (150 мг, 0.34 ммоль) перемешивают в безводном СН2С12 (7 мл) при температуре -78°С в течение 5 мин в атмосфере аргона. Добавляют по каплям ВР3-Е12О (0.10 мл, 2.0 экв.). Смесь перемешивают при температуре -78°С в течение 10 мин. Медленно добавляют бензилмагнийхлорид (1.0 М в Е12О, 1.4 мл, 3.0 экв.) при температуре -78°С и полученную смесь перемешивают при температуре -78°С в течение 1.5 ч. Реакцию гасят насыщенным раствором ΝΉ4Ο и затем экстрагируют ЕьО (2х). Объединенную органическую порцию промывают Н2О и рассолом, сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют досуха. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (силикагель, смесь ЕЮАс/гексан=0-30%), что дает быстро элюирующую фракцию соответствующего (К)-№((5)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (29 мг):
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ част./млн 1.23 (с, 9Н), 3.63 (д, Д=12.4 Гц, 1Н), 3.94 (д, Д=12.4 Гц, 1Н), 4.21 (с, 1Н), 6.90 (м, 1Н), 5.90 (м, 1Н), 6.94-7.09 (м, 4Н), 7.16-7.20 (м, 4Н), 7.31-7.39 (м, 2Н).
ЬС-М8 (Е8^ 530.36 (М+Н), время задержки=4.11 мин (10-90% МеОН в Н2О с 0.1% раствором ТРА в течение 4-минутного периода); и медленно элюирующую фракцию соответствующего (К)-№((К)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (146 мг, общий выход: 96.4%):
'II ЯМР (400 МГц, СОС13): δ част./млн 7.35-7.43 (м, 2Н), 7.13-7.20 (м, 3Н), 7.07 (т, №8.72 Гц, 2Н), 6.93 (кк, №7.58, 1.77 Гц, 2Н), 6.84 (д, №8.59 Гц, 1Н), 6.70 (м, 2Н), 5.85 (тт, №52, 4 Гц, 1Н), 4.25 (с, 1Н), 4.02 (д, 1=12.63 Гц, 1Н), 3.58 (д, №12.63 Гц, 1Н), 1.20 (с, 9Н).
13С ЯМР (СПС13) δ част./млн 23.02, 46.99, 56.53, 65.70, 104.55, 104.96, 105.37, 107.06, 107.47, 107.92, 108.17, 109.56, 109.97, 112.32, 112.55, 115.37, 115.58, 116.13, 116.41, 116.69, 119.12, 127.21, 128.14, 130.91, 130.99, 132.07, 134.34, 137.48, 137.51, 149.09, 149.21, 150.52, 150.45, 161.20, 163.67.
ЬС-М8 (Е8^ 530.36 (М+Н), время задержки=4.11 мин (10-90% МеОН в Н2О с 0.1% раствором ТРА в течение 4-минутного периода).
(К)-1 -(3 -Фтор-5-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтанамин
ΐπ кюхаие=в диоксане.
(Κ)-Ν-((Κ)-1 -(3 -Фтор-5-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1 -(4-фторфенил)-2-фенилэтил)-2метилпропан-2-сульфинамид (234 мг, 0.442 ммоль) перемешивают в 4н. НС1 в диоксане (1.5 мл) и МеОН (1.5 мл) при комнатной температуре в атмосфере Аг в течение 10 мин. Реакционную смесь концентрируют и затем очищают с помощью флэш-хроматографии (силикагель, смесь гексан/ЕЮАс), что дает (К)-1(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтанамин (169 мг, 90%).
ЬС-М8 (Е8^ 409.16 (М-Ж3+Н), время задержки=3.26 мин (0-100% МеОН в Н2О с 0.1% раствором ТРА в течение 4-минутного периода); Аналитическая НРЬС: 2.52 мин (0-100% СН3С№ в Н2О с 0.1% раствором ТРА в течение 4-минутного периода).
'II ЯМР (400 МГц, СЕО!)! δ част./млн 7.29-7.50 (м, 2Н), 6.87-7.22 (м, 8Н), 6.77 (д, №6.15 Гц, 2Н), 6.04-6.48 (м, 1Н), 3.57 (с, 2Н).
- 41 020694
Методика 7.
(Κ)-4-Φτορ-Ν-( 1 -(3 -фтор-5-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1 -(4-фторфенил)-2-фенилэтил)-3 (трифторметил)бензамид
К раствору (К)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтанамина (30 мг, 0.079 ммоль) в СН2С12 (0.2 мл) добавляют 4-фтор-3-(трифторметил)бензоилхлорид (0.048 мл, 0.158 ммоль), а затем Εΐ3Ν (0.04 мл, 0.158 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч. Сырой продукт очищают на препаративной колонке типа НРЬС, используя от 30 до 100% ΟΗ3ΟΝ в Н2О с 0.1% раствором ТРА в течение 10 мин в виде мобильной фазы. Растворитель удаляют при пониженном давлении, чтобы получить (К)-4-фтор-^(1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)-3-(трифторметил)бензамид (35 мг, 80% выход) в виде порошка белого цвета.
ЬС-Μδ (ΕδΙ) 568.30 (М+Н), время задержки=4.27 мин (0-100% МеОН в Н2О с 0.1% раствором ТРА в течение 4-минутного периода); Аналитическая НРЬС: 3.95 мин (0-100% ^3ΟΝ в Н2О с 0.1% раствором ТРА в течение 4-минутного периода, чистота 100%).
'Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП) δ част./млн 3.88-4.01 (м, 1Н), 4.10 (д, 1=13.18 Гц, 1Н), 6.69 (д, 1=7.47 Гц, 2Н), 6.97-7.51 (м, 11Н), 7.99 (д, 1=5.7 Гц, 2Н), 8.90 (с, 1Н).
Пример 3.
(К)-1,1,1 -Трифтор-3 -((К)-1-(3 -фтор-5-(трифторметил)фенил)-1 -(4-фторфенил)-2фенилэтиламино)пропан-2-ол.
Методика 8.
тюго'№ауе=микроволновое облучение.
(К)-1-(3-Фтор-5-(трифторметил)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтанамин получают, как описано в методиках 4-6. (К)-1-(3-Фтор-5-(трифторметил)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтанамин (50 мг, 0.133 ммоль) растворяют в безводном ацетонитриле (0.26 мл). К раствору добавляют (К)-2(трифторметил)оксиран (0.07 мл, 0.625 ммоль) (приблизительное 85:15 соотношение К к δ) в колбе для микроволнового облучения, а затем ΥΓ(ΟδΟΑΡ3)8 (0.005 г, 0.008 ммоль). Герметизированную колбу нагревают до температуры 160°С в течение 30 мин при микроволновом облучении. Сырой продукт очищают с помощью препаративной НРЬС, используя 30-100% ацетонитрил в Н2О с 0.1% раствором ТРА в виде мобильной фазы, что дает (К)-1,1,1-трифтор-3-((К)-1-(3-фтор-5-(трифторметил)фенил)-1-(4фторфенил)-2-фенилэтиламино)пропан-2-ол в виде бесцветного масла (30 мг, 46% выход).
ЬС-Μδ (ΕδΙ): 361.15 (М+Н), время задержки=4.10 мин (0-100% МеОН в Н2О с 0.1% раствором ТРА); Аналитическая НРЬС: 3.49 мин (^3ΟΝ в Н2О с 0.1% раствором ТРА в течение 4-минутного периода, чистота 100%).
'Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП) δ част./млн 2.59-2.73 (м, 1Н), 2.72-2.84 (м, 1Н), 3.69 (м, 2Н), 4.09 (м, 1Н),
- 42 020694
6.61-6.82 (м, 2Н), 7.00-7.19 (м, 5Н), 7.20-7.48 (м, 5Н). Пример 4.
(К)-1-(1-(3-Фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)-3-(3,3,3трифторпропил)мочевина.
Методика 9.
(К)-1 -Циклопентил-3 -(1 -(3 -фтор-5-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2фенилэтил)мочевину получают, как описано в методике 2. К колбе для микроволнового облучения, содержащей (К)-1 -циклопентил-3 -(1 -(3 -фтор-5 -(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1 -(4-фторфенил)-2фенилэтил)мочевину (20 мг, 0.037 ммоль), добавляют предварительно смешанный раствор 3,3,3трифторметилпропиламина (25 мг, 0.224 ммоль) и Εΐ3Ν (0.03 мл, 0.224 ммоль) в ТГФ (0.025 мл). Герметизированную колбу подвергают микроволновому облучению при температуре 150°С в течение 1500 с, а затем разбавляют МеОН. Сырой продукт выделяют на препаративной колонке типа НРЬС, используя 30100% ацетонитрил в Н2О с 0.1% раствором ТРА в виде мобильной фазы, чтобы получить (К)-1-(1-(3фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)-3-(3,3,3трифторпропил)мочевину (76%) в виде порошка белого цвета.
ΕΤ’Μδ (ΕδΙ): 565.36 (М+Н), время задержки=3.96 мин (0-100% МеОН в Н2О в течение 4-минутного периода).
Ή ЯМР (400 МГц, С1ТО1)) δ част./млн 2.18-2.41 (м, 2Н), 3.34 (м, 2Н), 3.75-3.87 (м, 1Н), 3.88-4.00 (м, 1Н), 6.07-6.45 (м, 1Н), 6.71 (д, 1=7.03 Гц, 2Н), 6.85-7.05 (м, 5Н), 7.05-7.22 (м, 5Н).
Пример 5.
(К)-1-(1-(3-Фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)-3-(тиазол-2ил)мочевина
Методика 10.
(К)-1-(3-Фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтанамин (48 мг, 0.11 ммоль) перемешивают в ТГФ (0.5 мл) и Н2О (0.05 мл) при комнатной температуре. Добавляют К2СО3 (100 мг, 0.72 ммоль, 6.6 экв.), а затем добавляют изопропенилхлорформиат (0.030 мл, 0.275 ммоль, 2.5 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют досуха, что дает сырой (К)-проп-1-ен-2-ил-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2- 43 020694 тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтилкарбамат в виде бесцветной пленки (60 мг, выход: количественный).
ΡΤ’Μδ: 4.18 мин 409.27 (М-СОО-изопропенил-ΝΗΟΗ) (4-минутный градиент, смесь МеОШ^О 0.1% раствор ТРА).
т1сго'№ауе=микроволновое облучение.
(К)-проп-1 -ен-2-ил-1 -(3 -фтор-5-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1 -(4-фторфенил)-2фенилэтилкарбамат (15 мг, 0.029 ммоль) и 2-аминотиазол (8.2 мг, 0.082 ммоль, 2.8 экв.) и Νметилпирролидин (0.9 мкл, 0.3 экв.) перемешивают в ТГФ (0.3 мл) в колбе для микроволнового облучения. Реакционную смесь нагревают при температуре 150°С в течение 20 мин при микроволновом облучении. После охлаждения растворитель упаривают. Остаток очищают с помощью ОТЬС с обращенной фазой (20-90% ί'.Ή3ί.’Ν в Н2О с 0.1% раствором ТРА), что дает чистую (К)-1-(1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)-3-(тиазол-2-ил)мочевину в виде твердого вещества белого цвета (6.5 мг, выход: 40.6%).
'II ЯМР (400 МГц, СПС13-П) δ част./млн 7.29 (м, 1Η), 7.23-7.18 (м, 3Η), 7.16 (т, 1=8.0 Гц, 2Η), 7.02 (т, 1=8.5 Гц, 2Η), 6.94-6.89 (м, 4Η), 6.71 (д, 1=6.82 Гц, 2Η), 5.86 (тт, 1=47.1, 2.9 Гц, 1Η), 3.84-3.75 (м, 2Η).
ЬС-Μδ (ΕδΙ) 552.28 (М+Η), время задержки=4.12 мин (10-90% МеОН в Н2О с 0.1% раствором ТРА в течение 4-минутного периода).
- 44 020694
Таблица 1
Пр. Νο. Структура Наименование Время задерж. мин/ молек, масса Получают в соответствии со способом, описанным в;
6 ιί Аг, 1 -циклопентил-3-( 1 -(3 фтор-5- 3.61 ЬС Методиках 1 и 2
θ (трифторметил)фенил) - 489.34
л Г\ 1 -(4-фторфенил)-2- [М+Н]*
V у \=/ Р фенил этнл)мочевина
7 ' -«о Ιλ*Ά> 1 -циклопентнл-3 -(1-(4- 4.30 Методиках 1 и 2
Рч. фтор-3- ЬС
(трифторметил)фенил) - 557.3
ХЬ 1-(3-фтор-5- [М+Н]*
(трифторметил)фенил)-
р УХ 2-фенилэтил)мочевина
8 ' -гО 1 нр-^ь 1 -циклопентил-3 -(1-(4ОиоК.о-3- 4.30 ЕС Методиках 1 и 2
(трифторметил)фенил)- 557.3
хь 1-(3-фтор-5- (трифторметил)фенил)- [М+Н]*
Р Р ЬЛГ 2-фенипэтил)мочевина
9 Р^ 1 3 У (3)-1 - циклопентил-3-(1(3-фтор-5- 3.60 ЬС Методиках 4, 5,6 и 2
(трифторметил)фенил)- 489.33
А ΖΛ 1 Ч4-фторфенил)-2- [М+Н]*
Р Л_ / \=/ Р фенилэтил)мочевина
10 ь-Ь (К)-1 -циклопентил-3 -(1 - 3.61 Методиках 4, 5,6 и 2
и (З-фтор-5- ЬС
ρ Р /Ух (трифторметил)фенил)- 489.33
ч_ 5 о Р 1 -(4-фтррфенил)-2фенилэтил)мочевина [М+Н]*
11 ^Р р^р ~У 1-(1,1 -бис(3-фтор-5- 3.87 Методиках 14 и 2
% (трифторметил)фенил)- ЬС
( 2-фенилэтил)-3 - 557.34
УЛ θ циклопентнлмочевина [М+Н]*
к к 1 Ζχ
Р V // \=/ Р
12 χΡ гА> ζϋ У (К)-1 -циклопентил-3-(1 - 4.30 Методиках 4, 5,6 и 2
(З-фтор-5- ЬС
(трифторметил)фенил)- 539.38
2-фенил-143(трифторметил)фенил) [М+Н]*
Р Р^Л Р д этнл)мочевина
13 У3 (К.)-1-циклопентил-3 +1 - 3.64 Методиках 4,5,6 и 2
ιί ί (3,4-дифторфенил)-1 -(3- ЬС
фтор-5- 507.34
и \ Ζα (трифторметил)фенил)- [М+Н]*
я V ) о Р 2-фенилэтил)мочевина
- 45 020694
14 Ρ (8)-1 -циклопентил-3-( 1 (3,4-ди фторфенил)-1 -(3фгор-5- (трифторметил)фенил)2 -фе нил этил)моче вина 3.64 ЕС 507.14 [М+Н]* Методиках 4, 5,6 и 2
15 X' ΓθΎ ρ 2-(4-(3-( ЧЗ-фгор-5(трифторметил)фенил)2-фенил-1-(3(трифторметил)фенил) этил)у реидо)пиперидин -1-ил(уксусная кислота 3.75 ЬС 612.4 [М+Н Г Методиках 1 и 2
16 X τ-ο^- ϋΧχ° 1 -(1-(3 -фтор-5- (трифторметил)фенил)- 2-фенил-1-(3- (трифгорметил)фенил)э тил)-3-(1-(2- гидроксиэтил)пипервди н-4-ил)мочевина 3.72 ЬС 598.45 [М+Н]* Методиках 1 и 2
17 θΎ Л ζαΡ Ρ (К)-1 -цикло пентнл-З -(1 (3- фтор-5- (трифторметил)фенил)- 1- (4-метокси-3(трифторметил)фенил)- 2- феннлэтил)мочевина 4.22 ЬС 569.39 [М+Н]* Методиках 4,5,6 и 2
18 Ύ- <3 >Α ХлхР /αΡ Ρ (К)-1 - цикло пент ил-3 -(1 (З-фтор-5- (трифторметил)фенил)- 1- (4-метил-3(трифторметил)фенил)- 2- фенилэтил)мочевина 4.42 ЬС 553.38 [М+Н]* Методиках 4,5,6 и 2
19 &У •Χθ° 1 - цикло пентнл-З-(2фенил-1,1-бис(3- (1,1,2,2- тетрафторэтокси)фенил )этил)мочевина 4.13 ЬС 617.4 [М+Н]* Методиках 1 и 2
20 \_/ ΧΖΛΙ ο Ρ (К)-1 -циклопентил-3-( 1 (4-фтор-З- (трифгторметил)фенил)1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил )-2- фенилэтил)мочевина 617.3 ЬС 605.37 [М+Н]* Методиках 1,3 и 2
- 46 020694
21 юб (К)-1 -циклопентил-3-( 1(4-фгор-Зметоксифенил)-1-(3фтор-5- (трифторметил)фенил)- 2-фенилэтил)мочевина 617 3 ЕС 519 37 {М+Н]+ Методиках 4, 5,6 и 2
22 А» Ж Р (К)'1-циклопентил-3-(1 (З-фгор-5- (трифторметил)фенил)- 2-феянл-НЗ- (трифторметокси)фенил )этил)мочевина 617 3 ЬС 555 40 [м+нГ Методиках 4, 5,6 и 2
23 ТХгЖ ν/τΎν, Ж О Г (К)-1 -цикпобутил-3-( 1 (4-фтор-З- (трифторметил)фекил)1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрзфторэтокси)фенил )-2-фенилэтил)мочевина 617 3 ЬС 591 39 [М+Н]+ Методиках 3, 4,5,6 и 9
24 жь (Н)-1-(1-(4-фтор-3- (трифторметил)феннл)- 1-(3-фтор-5-(1.1.2.2- тетрафторэтокси)фенил )-2-фенилзгил)-3 -(2- метилпиридин-4- ил)мочевина 617 3 ЬС 648 49 [МтМар Методиках 3, 4,5,6 и 9
25 - е О о 1 -((К)-1-(4-фтор-3- (трифтормегил)фенил)- 1-(3-фтор-5-{Ы,2,2- тетрафторэтокси)феиил )-2-фенилэтнл)-3-(2- оксо-тетрагидрофуран- 3-ил)мочевина 617 3 ЬС 621 39 [М+Н]+ Методиках 3,4,5,6 и 9
26 /X' НМ^Ч , нц> О (К)-1-(1-(4-фтор-3- (три фтор метил) фенил )- 1-(3-фтор-5-(1,1,2,2- тетрафторэтокси)фенил )-2-фенилэтил)-3-(3,3,3- трифторпропил)мочевн на 617 3 ЬС 633 32 [М+Н]+ Методиках 3,4,5,6 и 9
27 ί<-.ρ СС -А Тлк“ V/'τνν, АЦа о Р (К)-1-(1-(4-фтор-3- (трифторметнл)фенил)- НЗ-фгор-5-(1,1,2,2- тетрафторэтоксн)феннл )-2-фенилэтил)-3- изопропилмочевина 617 3 ЬС 579 34 [М+Н]+ Методиках 3,4,5,6 и 9
- 47 020694
28 о ν Ρ— Ρ ту N4 ™-{ / 0 νθ 1 -цикло пентил-3 -(1-(3φτορ-5- (трифторметил)фенил)- 1-(4-метоксифенил)-2- фенилэтил)мочевина 617.3 IX 501.3 [М+Нр Методиках 1 и 2
29 (Α 1 -циклопентил-3-(1-(3- 617.3 Методиках 1 и 2
___£ фтор-5- IX
О νη (трифторметил)фенил)- 517.26
н»А 1 -(4-(метилтио)фенил)- [М+Нр
/ 0 2-фенилэтил)мочевина
V νθ
Ρ—ί—р Ρ
30 4 1 -циклопентил-3-( 1 -{4- 617.3 Методиках 1 и 2
Ά (дифгорметокси)фенил) IX
ни—ί -1-(3-фтор-5- 537.27
/ ο (трифторметил)фенил)- [М+Нр
ρ ΑΤΤ -Ρ 2 -фе нилэтил)мочевина
31 гЛ 1 -циклопентил-3-( 1-(3- 617.3 Методиках 1 и 2
Уч у фтор-5- IX
Η ,ΝΗ /А / ο (трифторметил)фенил)- 485.32
2-фенил-1-п- [М+Нр
ХУ Ρ——Ρ Ρ νν толилэтил)моче вина
32 Ρ 1-(1-(4-хлор-3- 617.3 Методиках 1 и 2
(трифгормегил)фенил)- IX
та -\....Υ 1-(3-фтор-5- 573.23
(три фгорметил)фенил)- [М+Нр
Λ ο Ρ 2 -фенилэтил) -3 циклопентилмочевнна
33 Ο> 7 // Η ДН 1-циклопентил-3-( 1-{3фтор-5- 617.3 IX Методиках 1 и 2
ν (трифгорметил)фенил)- 563.32
Ρχ Λ \/Ν~Υ ύκ ο 1-(4-феноксифенил)-2- [М+Нр
т^^Ч· У фе нил этил )моче вина
Ρ
- 48 020694
34 0^ 1 -циклопентил-3-( 1 -(3фтор-5- (трифторметил)фенил)- 1-(3-метоксифенил)-2- фенилэтил)мочевина 617.3 ЬС 501.32 [М+Н]+ Методиках 1 и 2
V- Ί0 Ρ—Г 1 ^-γΟ ι^ΖΛ *Ρ
35 π Ρ ψ-\> ΗΝ*-»β 1-циклопентил-3-(1-(3- фтор-5- 617.3 ЬС Методиках 1 и 2
(три фторметил)фенил)- 489.26
л Υ-ρ Ρ 1 -(2-фторфенил)-2- [М+Н]+
ρ-- фенилэтил)мочевина
36 1* 1-циклопентил-3-( 1 -(2- 617.3 Методиках 1 и 2
Ρ—4—1 Ρ фтор-3- ЬС
ό СдЛ+О (три фторметнл)фенил)1-(3-фтор-5- 557.26 [м+нр
(трифторметил)фенил)-
ρ< 5 ο \^-Ρ ' ' Ρ 2-фенилэтил)мочевина
37 1-{1-(4-трет- 617.3 Методиках 1 и 2
η % бутил фенил)1-(3-фтор-5- ЬС 527.33
ΆΛί (трифторметил)фенил)- [М+Н] +
К 'Ρ 2-фенилэтил)-3-
Ρ—ь Ρ циклопентилмочевина
38 γ* _Χ ζΧ ни—' ρ (К)-1-(1-(4-фтор-3- 3.32 ЬС Методиках 3,4,5,6 и 9
(трифторметил)фенил)- 619.31
Η ''Ζ-ΧΛ 1-(3-фтор-5-(1,1,2,2- [М+Н]*
-ЦО тетрафторэтокси)фенил )-2-фенилэтил)-3-{2,2,2- трифторэтил)мочевина
39 -X· (11)-1-<1-(3-фтор-5- 617.3 Методиках 3, 4,5,6 и 9
(1,1,2,2- ЬС
ι тетрафторэтокси)фенил 551.21
/=\ /~ΐί )-1 -<4-фторфенил)-2- [М+Н]+
Ρ /ъ- о о фенилэтил)-3 -(2,2,2-
Ρ трифторэтил)мочевина
40 - л ΗΝ^ (К)-1-(1-(3-фтор-5- 617.3 Методиках 4, 5,6 и 2
(трифторметил)фенил)- 1-(4-метил-3- ЬС 580.98
(трифторметил)фе нил)- [М+Н]+
1ϊ, ч> да 2-фенилэтил)-3-(3,3,3- трнфторпропил)мочеви на
рИ Ρ ν4
- 49 020694
41 ι< >> Р< рИ Р л ηνΑ, || ΗΝ-~4 Аь\° > (К)-1-(1-(3-фтор-5- (трифторметнл)фенил)- 1- (4-мегил-3(трифторметил)фенил)- 2- фенилэтил)-3изопропилмочевина 617.3 ЬС 527.08 [М+Н]' Методиках 4,5,6 и 2
42 Р. ί Н.Т-' (К)-1-(1-(3 -фтор-5- 617.3 Методиках 4, 5,6 и 2
(трифторметил)фенвл)- ЕС
δ л 1-(4-метил-3- 567.04
1 а (трифторметил)фенил)- [М+Н]*
ρΉ Ρ 5? 2-фенил этил )-3-( 2,2,2трифторэтил)мочевина
43 1-((К)-1-(3-фтор-5- 617.3 Методиках 4, 5,6 и 2
(трифторметил)фенил)- ЬС
1-(4-метил-3- 585.13
V 1 (трифторметил)фенил)- [М+Н]*
5° 2-фенилэтил)-3-(1 гидрокси-4метилпентан-
ρΊ Ρ 2-ил)мочевина
44 1-((К)-1-(3-фтор-5- 4.41 ЬС Методиках 4,5, 6 и 2
'(= д (трифторметил)фенил)- 585.13
V 1-(4-метнл-3- [М+Н]*
(трифтормегил)фенил)-
Хь 2-фенилэтил)-3-( 1 гидрокси-4-
ЛаТр метнлпентан-
Р*1 Р 2-ил)мочевина
45 χΧχ НИ—/ 1 1 Β-Ό (К)-1-(1-(3-фтор-5- 617.3 Методиках 3 4,5,6 и 9
(1,1,2,2- ЬС
>т( тетрафторэтоксн)фенил 511.39
-О о )-1-(4-фторфенил)-!- [М+Н]*
ац' V/ фенил этил)-3-
Р изогтропилмочевина
46 ч (К)-1,1 -дициклопропил- 617.3 Методиках 3 4, 5,6 и 9
г<4 3-(1-(3-фгор-5-(Ь1,2,2- ЬС
>2 Сккл тетра фторэто кс н)фен ил 549.32
и )-1 -(4-фторфенил)-2- [М+Н]*
А7 о Р фенилэтил)моче ви на
47 ΌΗ °х (18)-2-(3-((К)-1-(3- 3.93 ЬС Методиках 3,4, 5,6 и 9
фтор-5-(1,1,2,2- 581.04
>т2 ч^у»«к о о о тетрафторэтокси)фенил )-1 /4-фторфенил)-2фенилэтил)уреидо)цикл [М+Н]*
опентанкарбоновая
Р кислота
- 50 020694
48 :Х Vю / * \ ° ЦО (5)-1-(1-(3-хлор-4фторфенил)-1 -(3 -фтор5-(1,1,2,2- тетрафторэтокси) фенил )-2-феннлэтил)-3- циклопентилмочевина 617.3 ЬС 571.36 [М+Н]+ Методиках 3,4, 5,6 и 2
49 ;.++ 1-((К)-з,з- 4.17 ЬС Методиках 3, 4, 5, 6 и
Ιί дифгорцикдопентил)-3- 641.3 12
-¼ ((к)-1-(4-фгор-3- [М+НГ
3ρ (трифторметил)фенил)1-(3-фгор-5-(1,1,2,2тетрафгорэтокси)фенил )-2- фекилэтил)мочевина
50 ν' _\τ ΗΝ—' Ρ (Κ)-1-(1-(4-φιορ-3- 617.3 Методиках 4, 5,6 и 9
ρν4 метоксифенил)-1 -(3- ЬС
и . Η4 фтор-5- 532.98
>Λ*ΙΚ \> (трифторметил)фенил)- [М+Н]*
Ρ. Ρ Г= д Уд 2-фенилэтил)-3-(2,2,2-
/ трифторэтил)мочевина
51 Ρ Λ (К)-3-(1-(4-фтор-3- 617.3 Методиках 4, 5,6 и 9
X ( / 1 --Π ''^’ДДиТД (трифторметил)фенил)- ЬС
1-(3-фтор-5-( 1,1,2,2- 623.02
(ί тетрафторэтокси)фенил [м+нг
и Р р О- хгу. )-2-фенилэгил)-1-(2-
С/ гидроксиэтил)-1-
> изопропилмочевина
52 НМ—7 р (К)-1-(1-(4-фтор-3- 617.3 Методиках 4, 5,6 и 9
’χ,χ'Χ метоксифенил)-1-(3- ЬС
V фтор-5- 547.00
\Γ /= /V 7*«\ о > о (трифгорметил)фенил)2-фенилэтил)-3-(3,3,3трифторпропил) мочеви на [м+нГ
53 (5)-1-(1-(3,5- 617.3 Методиках 4, 5,6 и 2
υ бис(трифторметил) ЬС
ъ фенил)-1-(4- 539.03
Ρ. ρ /= л ЛЛ фторфенил)-2- [М+Н]*
Μ_ / \=/ фенилэтил)-3-
*7—Р цикло пентилмочевина
54 нм—< 1 НН— (К)-1-(1-(3,5- 617.3 Методиках 4, 5, 6 и 2
υ бнс(трифторметил) ЬС
ιλ /иНд 0 фенил)-1-(4- 539,03
Ρ Ρ = л ЛЛ фторфенил)-2- [М+Н]*
ρΗ^_ ? О фенил зтил)-3-
Ρ *7—р Р цикпопентилмочевина
55 X НМ—/ V Ху-Ч (К)-1-(1-(3-фтор-5- 617.3 Методиках 3, 4, 5,6 и 9
(1,1,2,2-Тетрафтор ЬС
β этокси)фени л) -1-(4- 565.36
до фторфенил)-2-Фенил [м+нГ
/ ЛД этил)-3-(3,3,3 -Трифтор
г про пил)мочевина
- 51 020694
Таблица 2 _-1
56 р.р /=\ ρ ъ (Κ)-4-ψτορ-Ν-(1-(3- фгор-5- (трифторметнл)фенил>1 -(4-фторфенил)-2фенилэтил)-3(трифторметил)бензамид 617.3 ЬС 568.30 [М+Н]+ Методиках 4, 5,6 и 7
57 Р (5)-4-φτορ-Ν-(1-(3- 617.3 Методиках 4,5, 6 и 7
Γυ-Ζ фтор-5- ЬС
ΊΠ и»- у=/ / р (трифторметил)фенил)- 568.24
к Ό 1-<4-фторфенил>2- [М+Н]*
ρ Р «=/ ΖΛ фенилэтил)-3-
/О Р (трифторметил)бензамид
58 Р Ν-( 1,1-бис(3-фтор-5- 3.83 ЬС Методиках 1 и 7
о (трифторметил)фенил)- 568.3
ίΊ /н 2-фенилэтил )-4 - [М+Н]*
ЛДу А фторбензамид
/==\ <Л
г\-( Р
59 Р (5)-Ν-( 1-(3,4- 617.3 Методиках 4,5,6 и 7
Р /Ч-/ днфторфенил)-1 -(3- ЬС
№1 \=/ /> фтор-5- 586.26
ш (трпфторметнл)фенил)- [М+Н]*
ϋ р /=< 2-фенилэтил)-4 -фтор-3 -
#Л (трифторметил)бензамвд
60 Р (Κ)-Ν-( 1-(3,4- 3.93 ЬС Методиках 4,5,6 и 7
Р /V/ дифторфенил)-1-{3 - 497,3
/=^ р Р фтор-5- [М+Н]*
(трифторметил)фенил)-
ρ Р ж/ 1 А 2-фенилэтил)-4-фтор-3 -
м * □ (трифторметил )бензамид е
61 Р / (Κ)-4-φτορ-Ν-(1-(4- 617.3 Методиках 4,5,6 и 7
<ч Гу- фтор-3 -метоксифенил)- ЬС
•чА γτ 1-(3-фтор-5- 544.35
|1 Д Н№ -Г (трифторметил)фенил)- [М+Н]*
>Л< \° 2-фенилэтил)-3-
*уЕ ЛЛ метил бензамид
Р \=/
62 / (К)-3,4-дифтор-Ы-( 1-(4- 617.3 Методиках 4,5, 6 и 7
ох ЛЛ_Р фтор-3-метоксифенил )-1- ЬС
(З-фтор-5- 570.32
У Л ДО- ч (трифторметил)фенил)-2- [Μ+Ν3]*
Г Р у-/ А фенил зтил)бензамид
г < Р о
- 52 020694
63 д ρ Ρ Аз Ο Η»Ι\ ο Ο (Κ)-3-φτορ-Ν-(1-(4φτορ-3 -метокси фенил )НЗ-фтор-5(трифторметил)фенил)2-фенилэтил)бензаиид 617.3 ЬС 530.33 [М+Н]* Методиках 4,5, 6 и 7
64 Α (К)-3,5-дифтор-Ц-(1-(4- 617.3 Методиках 4,5,6 и 7
(А \ Αρ фтор-3-метоксифенил)- ЬС
ϊ Α ΜΗ^Γ 1ДЗ-фтор-5- 548.33
ι £λ (трифторметил) фенил)- [м+нГ
г Ρ 4_) ό 2-фенилэтил)бензамид
65 ν' Γ\-1 (Κ)-Ν-(1-(4-φτορ-3- 617.3 Методиках 4, 5,6 и 7
ΑΑ метоксифенил)-1 -(3- ЬС
Ύ X гЧ фтор-5- 580.36
«ΙΚ ο (трифторметил)фенил)- [М+Н]*
γ) Η 2-фенил этил)-3-
Ρ V/ (трифторметил)бензамид
66 Ρ (Κ)-4-φτορ-Ν-{Η4- 617.3 Методиках 4,5, 6 и 7
Γκ фтор-3-метоксифеннл)- ЬС
Ι| \ 1-(3-фтор-5- 598.36
11 Α; χί (трифторметил)фенил)- [М+Н]*
Ρ Ρ Α 2-фенилэтил)-3-
Ρ Ο Ρ ο (трифторметил)бензамид
67 ν. (Κ)-Ν-(1-(4-φτορ-3- 617.3 Методиках 4,5,6 и 7
<у метокси фени л)-1 -(3 - ЬС
V фтор-5- 581.34
υ Α (трифторметил)фенил)- [М+Н]*
’ι|Κ ο 2-фенилэтнл)-6-
ρ. ρ Ρ •Ο Ρ ь (трифторметил) тсоОпамид
68 Л-/ / (Κ)-4-φτορ-Ν-(1-(3- 617.3 Методиках 4, 5,6 и 7
ΟΑ фгор-5-(1,1,2,2- ЬС
»Α теграфторэтокси)фенил) 616.17
Λ»Α Ο -1 -(4-фторфенил)-2фенилэтил)-3- [М+Н]*
(трифторметил)бензамид
69 Γ\-ί (Κ)-Ν-(1-(3-φτορ-5- 617.3 Методиках 4, 5,6 и 7
« Ί \=Π^ (1,1,2,2- ЬС
Κ Η 4 3?4 тетрафторэтокси)фенил) 598.37
,ьц- Α -1 -(4-фторфенил)-2фенилэтил)-3- [М+Н]*
Ρ (трифторметил)бензамид
70 Γ\-ί (Κ)-Ν-( 1 ДЗ-фтор-5- 617.3 Методиках 4,5, 6 и 7
''''Ч] (трифторметил)фенил)- ЬС
ί Αύ !*4. 1 -(4-фторфенил)-2- 550.36
ρ ρ Α фенилэтил)-3- [М+Н]*
Ο Ρ Ο (трифторметил)бензамид
- 53 020694
71 /7\~О θ (3)-И-(1-(3-хлор-4фторфенил)- 1-(3-фтор5-(1,1,2,2- тетрафторэтокси)фенил) -2-фенилэтил)- 3 (трифторметил)бензамцд 617.3 ЬС 632.32 [М+Н]+ Методиках 4,5,6 и 7
72 АйЪ (8)-Ν-(142,4- дифторфенил)-1 -(3- фтор-5-(1,1,2,2- тетрафторэтокси)фенил) -2-фенилэтил)-3- (трифторметил)бензамид 617.3 ЬС 616.34 [М+Н]+ Методиках 4, 5,6 и 7
73 ά/Ρ* уу уУчу О (Κ)-Ν-(1-(3-φτορ-5- (1,1,2,2- тетрафторэтокси)фенил) -1-(3-фторфенил)-2- фенилэтил)-3- (трифторметил)бензамид е 617.3 ЬС Ν. наблюдае МЫЙ [М+Н]+ Методиках 4, 5,6 и 7
74 Л-А У (3)-Ν-(1-(3-χηορ-4фторфенил)-1 -(3-фгор541,1,2,2- тетрафторэтокси)фенил) -2-фенилэтил)М-фтор-3- (трифторметил)бензамвд е 617.3 ЬС 650.08 [М+Н}+ Методиках 4,5,6 и 7
Таблица 3
Пр. Νο. Структура Наименование Время задерж. мин./ молек. масса Получают в соответствии со способом, описанным в:
75 р У || 1 ня—' (К)-1-хлор-3-«К)-1-(4- фтор-3- (трифторметил)фенил)- 1-(3-фтор-5-(1,1,2,2- тетрафторэтокси)фенил )-2-фенилэтиламино) пропан-2-ол 617.3 ЬС 586.43 [М+Н]+ Методиках 3,4, 5,6 и 8
76 'Р' «ь я Ϋχρ-Α р\ ρ^4ί?/^ιιι\ о (5)-1 -хлор-3-((К)-1-(4фтор-3- (трифторметил)фенил)- 1-(3-фюр-5-(1,1,2,2- тетрафторэтокси)фенил )-2-фенилэтиламино) пропав-2-ол 617.3 ЬС 586.43 [М+Н]+ Методиках 3,4,5,6 и 8
- 54 020694
77 II Р V НО. В Р НМ—/ р /“1ГГ\ 1 ь Р (К)-1,1,1 -трифтор-3- ((К)-1-(3-фтор-5- (трифторметил)фенил)- 1-(4-фторфенил)-2- фенилэтиламино)пропа н-2-ол 617,3 ЬС не наблюд [М+Нр Методиках 4,5,6 и 8
78 НО р р Щ!. (К)-1, 1,1-трифгор-З- 617.3 Методиках 4,5, 6 и 8
((5)-1 ЧЗ-фтор-5- ЬС
и -Д- (трифторметил)фенил)- ненаблюд.
е Р 1 -(4-фторфенил)-2- [М+Н]*
о Р фенил этиламино)пропа
Р ν_ н-2-ол
79 (К)-3-( 1,1 -бис(3-фтор-5- 617.3 Методиках 4, 5,6 и 8
[34 (трифторметил)фенил)- ЬС
ί 2-фенил эгидам ино)- ненаблюд.
1,1,1 -трифторпропан-2- [М+Нр
К Ζλ ол
Р Л_ / \=/ Р
80 Р ЧлУ (К)-3-((К)-1-(3,4- 617.3 Методиках 4, 5,6 и 8
НН—' р ди фторфенил)-1-(3фтор-5- ЬС ненаблюд.
е р у„. (трифторметил)фенил)- [М+Нр
5 ΖΛ 2-фенилэтиламино)-
у \=/ 1,1,1 -трифторпропан-2-
Р ол ..
81 (К)-3-((5)-1-(3,4- 617.3 Методиках 4,5,6 и 8
I НМ—/ Р * дифторфенил)-1-(3- ЬС
ί фтор-5- ненаблюд.
ρ ρ /О (грифторметил)фенил)2 -фенилэт иламин о )1,1,1 -трифторпропан-2- [М+Нр
Р ол
Дополнительные соединения по настоящему изобретению получают с помощью методик, аналогичных тем, которые описаны выше, и дополнительным методикам, описанным ниже.
Пример 82.
1-(1,1 -бис-(3 -(Трифторметокси)фенил)бут-3 -енил)-3 -циклопентилмочевина Методика 11.
бис-(3-(Трифторметокси)фенил)метанон
Используя методику, аналогичную той, которая описана для получения соединения по примеру 2, методика 4, получают бис-(3-(трифторметокси)фенил)метанон.
!Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ част./млн 7.39-7.45 (м, 1Н), 7.36 (м, 1Н), 7.25 (д, 1=15.92 Гц, 1Н), 7.157.20 (м, 1Н).
- 55 020694 13С ЯМР(СИС13) δ част./млн 193.27, 149.29, 138.66, 130.10, 128.27, 125.23, 124.26, 122.26, 121.69, 119.13, 116.56.
ЬС-М§ (ЕМ) 351.2 (М+Н), время задержки=4.0 мин (10-90% МеОН в Н2О с 0.1% раствором ТРА в течение 4-минутного периода).
(К)-^(бис-(3-(Трифторметокси)фенил)метилен)-2-метилпропан-2-сульфинамид
Используя методику, аналогичную той, которая описана для получения соединения по методике 5, получают (К)^-(бис-(3-(трифторметокси)фенил)метилен)-2-метилпропан-2-сульфинамид.
Ή ЯМР (400 МГц, СИС13): δ част./млн 7.62-7.28 (уширенный, м, 8Н), 1.34 (с, 9Н).
ЬС-М§ (ЕМ) 454.28 (М+Н), время задержки=4.12 мин (10-90% МеОН в Н2О с 0.1% раствором ТРА в течение 4-минутного периода).
1-(1,1 -бис-(3 -(Трифторметокси)фенил)бут-3 -енил)-3 -циклопентилмочевина
Используя методику, аналогичную той, которая описана для получения соединения по методикам 6 и 2, получают 1-(1,1-бис-(3-(трифторметокси)фенил)бут-3-енил)-3-циклопентилмочевину.
Ή ЯМР (400 МГц, СИС13): δ част./млн 7.41 (т, 1=7.96 Гц, 2Н), 7.37-7.31 (м, 2Н), 7.27 (м, 2Н), 7.18 (д, 1=8.08 Гц, 2Н), 5.48-5.36 (м, 1Н), 5.25-5.15 (м, 3Н), 4.10 (с, уширенный, 1Н), 3.86-3.96 (м, 1Н), 3.17 (д, 1=6.82 Гц, 2Н), 1.86-1.76 (м, 2Н), 1.53-1.42 (м, 4Н), 1.18-1.07 (м, 2Н).
ЬС-М§ (ЕМ) 503.33 (М+Н), время задержки=4.26 мин (10-90% МеОН в Н2О с 0.1% раствором ТРА в течение 4-минутного периода).
Пример 83.
(К)-1 -(3,3 -дифторциклопентил) -3 -(2-фенил- 1,1-бис-(3 -(трифторметокси)фенил)этил)мочевина Методика 12.
II) ϋΑ5Τ, ОСМ ϋϊ) 6Ν НС)
Ϊ) оха|у| сМопйе, ΝβΝ3 ΤΒΑΒ,ϋΜΡ
оха1у1 сЫопйе=оксалилхлорид.
К раствору 3-оксоциклопентанкарбоновой кислоты (2.85 г, 22.2 ммоль) в сухом СН2С12 (4 мл) добавляют оксалилхлорид (2.0 М в дихлорметане, 13 мл) при температуре 0°С в течение более 15 мин, а затем ДМФА (50 мл). После завершения добавления реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч (0°С до комнатной температуры). Затем добавляют бромид тетрабутиламмония (35 мг), а затем раствор азида натрия (2.17 г, 26.7 ммоль, в минимальном количестве Н2О, 9 мл) при температуре 0°С и полученную светло-коричневого цвета реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Ход реакции котролируют и при завершении органическую фазу отделяют. Водную фазу экстрагируют СН2С12 (3x8 мл). Объединенные органические фазы промывают рассолом, сушат сульфатом натрия и фильтруют через 2-см плотный слой из силикагеля. Плотный слой из силикагеля промывают СН2С12, затем дважды 10% ЕЮАс в СН2С12. Полученный фильтрат бледно-желтого цвета частично концентрируют. Добавляют бензиловый спирт (25 мл) и оставшийся СН2С12 удаляют в вакууме. Светло- 56 020694 коричневого цвета раствор нагревают при температуре 100°С в течение 3 ч. После его охлаждения до комнатной температуры, коричневого цвета раствор отгоняют в вакууме. Бензиловый спирт собирают и оставшееся густое коричневого цвета масло очищают с помощью флэш-хроматографии (120 г 8Ю2, 040% смесь Е!ОАс/гексан), чтобы обеспечить бензил-3-оксоциклопентилкарбамат в виде масла бледножелтого и бесцветного цвета (2.39 г, 46% выход).
'Н ЯМР (СИС13, 400 МГц): 7.35 (м, 5Н), 5.09 (с, 2Н), 4.87 (уширенный, 1Н), 4.28 (м, 1Н), 2.63 (м, 1Н), 2.39-2.15 (м, 4Н), 1.86 (м, 1Н).
13С ЯМР (СИС13, 400 МГц): 215.7, 155.8, 136.2, 128.6, 128.3, 128.2, 66.9, 49.3, 45.2, 37.0, 29.9.
ЬС/М8: [М+Н]=234.1.
К раствору бензил-3-оксоциклопентилкарбамата (2.32 г, 9.96 ммоль) в СН2С12 (10 мл) добавляют ИА8Т (4.3 мл, 28.9 ммоль) при комнатной температуре. Реакционная смесь приобретает коричневый цвет, пока происходит встряхивание при комнатной температуре в течение ночи. Когда превращение, определяемое с помощью НРЬС, закончится, медленно добавляют рассол при температуре 0°С, чтобы погасить реакцию [предупреждение: энергичное взаимодействие]. Добавляют СН2С12 и раствор экстрагируют СН2С12 (3x10 мл). Объединенные органические фазы сушат над №28О4 и концентрируют. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (40 г 8Ю2, 0-40% смесь Е!ОАс/гексан), чтобы получить бензил-3,3-дифторциклопентилкарбамат в виде твердого вещества грязно-белого цвета (1.5 г, 59%).
'Н ЯМР (СИС13, 400 МГц): 7.35 (м, 5Н), 5.09 (с, 2Н), 4.90 (уширенный, 1Н), 4.23 (м, 1Н), 2.50 (м, 1Н), 2.25-1.98 (м, 4Н), 1.70 (м, 1Н).
13С ЯМР (СИС13, 400 МГц): 155.6, 136.2, 128.6, 128.3, 128.2, 66.9, 50.86, 49.3, 42.6 (т), 34.2 (т), 30.6.
19Р ЯМР (СИС13, с СРС13 как стандарт, 400 МГц): -88.2 (м, 1Р), -91.4 (м, 1Р).
Бензил-3,3-дифторциклопентилкарбамат (1.5 г, 5.88 ммоль) в 6н. НС1 (6 мл) нагревают при температуре 100°С в течение 20 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, коричневого цвета раствор экстрагируют Е!2О (2x2 мл), чтобы удалить непрореагировавший исходный продукт и толуол. Водную фазу сушат в 8реей Vас с нагреванием, что дает гидрохлорид 3,3дифторциклопентанамина в виде твердого вещества светло-коричневого цвета (0.79 г, 85% выход).
'Н ЯМР (МеОИ-й4, 400 МГц): 4.79 (м, 1Н), 2.62 (м, 1Н), 2.32 (м, 2Н), 2.18 (м, 2Н), 1.87 (м, 1Н).
13С ЯМР (МеОИ-й4, 400 МГц): 131.4 (т), 41.0 (т), 34.8 (т), 28.9.
19Р ЯМР (МеОИ-й4, с СРС13 как стандарт, 400 МГц): -93.0 (м, 2Р).
ЬС/М8: [М+Н]=121.9.
рНепу1 сН1ого£огта!е=фенилхлорформиат, йШиогосус1оргп1у1=дифторциклопентил.
2-Фенил-1,1-бис-(3-(трифторметокси)фенил)этанамин получают, как описано для методики 6. К раствору 2-фенил-1,1-бис-(3-(трифторметокси)фенил)этанамина (77 мг, 0.17 ммоль) в СН2С12 (1 мл) добавляют К2СО3 (241 мг, 1.7 ммоль), а затем 4-нитрофенилхлорформиат (70 мг, 0.35 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре, пока исходный продукт не израсходуется. Раствор разбавляют СН2С12 и промывают NаНСО3. Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют СН2С12 (3х). Объединенный органический слой сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток переносят в безводный СН2С12 (1.6 мл) и указанную смесь используют в виде базового раствора промежуточного карбамата (0.11 М в СН2С12).
4-Нитрофенил-2-фенил-1,1-бис-(3-(трифторметокси)фенил)этилкарбамат (400 мкл указанного сохраненного раствора 0.044 ммоль) добавляют в колбу, а затем гидрохлорид 3,3-дифторциклопентанамина (14 мг, 0.087 ммоль, 66.4%ее К) и основание Ханига (15 мкл, 0.087 ммоль). Ход реакции котролируют до исчезновения карбамата. При завершении реакционную смесь разбавляют СН2С12, промывают последовательно NаНСО3 и 1н. №ЮН и экстрагируют СН2С12 (3х). Объединенную органику сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Очистку остатка осуществляют с помощью препаративной НРЬС (УМС СотЫргер ОИ8-А 30x50 мм; мобильная фаза: 10% смесь МеОН/90% Н2О/0.1% раствор ТРА), чтобы обеспечить желаемую мочевину (9.1 мг) в виде пленки.
'Н ЯМР (500 МГц, СИС13, диастереомерная смесь, приблизительно 83:17) δ 7.36 (т, 1=7.5 Гц, 2Н), 7.22-7.10 (м, 7Н), 7.06 (с, 2Н), 6.65 (д, 1=5.0 Гц, 2Н), 4.89 (с, 1Н), 4.33-4.24 (м, 1Н), 4.23-4.14 (м, 1Н), 3.76 (с, 2Н), 2.42-2.30 (м, 1Н), 2.13-1.93 (м, 3Н), 1.77-1.67 (м, 1Н), 1.48-1.41 (м, 1Н).
ЬС/М8 (смесь МеОН/Н2О/NН4Оас мобильной фазы), время задержки=4.26 мин; [М+Н]=589.3.
- 57 020694
Пример 84.
(К)-^(4-Фтор-3 -(трифторметил)бензил)-1-(3 -фтор-5 -(трифторметил)фенил)-1 -(4-фторфенил)-2фенилэтанамин.
Методика 13.
К (К)-1-(3-фтор-5-(трифторметил)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтанамин (21.5 мг, 0.057 ммоль) в дихлорэтане (0.5 мл) в 2-секционной колбе добавляют 4-фтор-3-(трифторметил)бензальдегид (21.9 мг, 0.114 ммоль), а затем каплю уксусной кислоты. Реакционную смесь встряхивают в течение 20 мин при комнатной температуре перед добавлением NаВΗ(ΟΑс)з (36.3 мг, 0.171 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворители удаляют и остаток очищают с помощью препаративной ОТЬС (рНепоттех С18 колонка, 21x100 мм, 5 мкм), используя смесь МеОН/Н2О (с 0.1% раствором ТРА), что дает (К)-^(4-фтор-3-(трифторметил)бензил)-1-(3-фтор-5(трифторметил)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтанамин в виде бесцветного масла (17.5 мг, 46% выход).
ΕΡ^δ: 4.32 мин (4-минутный градиент, смесь МеОН/Н2О 0.1% раствор ТРА).
'II ЯМР (400 МГц, СОС13): δ част./млн 3.78-3.91 (м, 4Н), 6.60 (д, 1=7.47 Гц, 2Н), 7.14-7.27 (м, 7Н),
7.35-7.48 (м, 6Н).
Таблица 4
Пр. Νο. Структура Наименование Время задерж. мин./ молек. масса Получают в соответствии со способом, описанным в:
85 χ- л. ОдгЛ. Р 1-(2,2333- пентафторпропил)-3-(2- феннл-1,1-бис(3- (трифторметокси)фенил )этил)мочевина 430 ЬС 6173 [М+Н]+ Методиках 11 и 12
86 х ОА0 \=/ 1 -циклопентил-3 -(2-(2метоксифенил)-1,1бис(3- (трифторметокси)фенил )этнл)мочевнна 3.92 ЬС 583.03 [М+Н]+ Методиках 11 и 2
- 58 020694
Таблица 5
Пр. Νο. Структура Наименование Время зацерж. мин./ молек. масса. Получают в соответствии со способом, описанным в:
87 9 λΟΑ, >со 2-фенокси-Ы-(2-фенил-1,1бис(3- (трифторметокси)фенил) этил)про панамид 4.37 ЕС 590.16 [М+Н]* Методиках 11 и 7
88 Си 2 -фенил-И-(2-фенил-1,1бис(3- (трифторметокси)фенил) зтил)бутанамид 4.39 ЬС 588.22 [М+Н]+ Методиках 11 и 7
- 59 020694
89 фА нм'^о Чага 4-метил-3 -нигро-Ц-(2-фенил1,1-6ис(3- (трифторметокси)фенил)этил )бензамид 4.31 ЬС 605.15 [М+Н]* Методиках 11 и 7
Г4 Чх ч
90 ЯХ ( Л? '^Ъ АГА N-{2-фенил-1,1-бис(3- (трифторметокси)фенил) этил)бензамид 4.24 ЬС 546.14 [М+Н]* Методиках 11 и 7
г 1¾^ М }
91 лх ρ'^ν' 2 АА ) 2-фтор-14-(2-фенил-1,1- бис(3- (трифторметокеи)фенил) этил)бензамид 560.14 Ь С 564.09 [М+Н]* Методиках 11 и 7
92 Р Ί нн ^0 2-метил-М-(2-фенлл-1,1 6ис(3- (трифторметоксн)фенил) этил)бензамид 560.14 Ь С 560.14 [М+Н]* Методиках 11 и 7
93 6 7 АА 3-хлор-14-(2-фенил-1,1 бис(3- (трифторметокси )фенил) этил)бензамид 4.36 ЬС 580.09 [М+Н]* Методиках 11 и 7
л, -ч ‘А )
94 Р «% / г 3-этокси-М-(2-фенил-1,1 бис(3- (трифторметокси)фенил) этил)бензамид 4.32 ЬС 590.16 [М+Н]* Методиках 11 и 7
го
95 г АА N-<2-фенил-1,1 -6ис{3(трифтормето кси) фени л) этил)-3- (трифторметил)бензамид 4.36 ЬС 614.1 [М+Н]* Методиках 11 и 7
г ч М }
96 ;%С ( нн** Р Ί *^о АА 4-φτορ-Ν-(2-фенил-1,1бис(3- (трифторметокси)фенил) этил)бензамвд 602.16 Ь С 564.12 [М+Н]* Методиках 11 и 7
Ч Л/ 3
- 60 020694
97 -ν- 4-метокси-14-(2-фенил-1,1 бис(3- (трифторметокси)фенил) этил)бензамид 602.16 Ь С 576.15 [М+Н]* Методиках 11 и 7
:+Х X
*ο Ί0
98 4-трет-бутил-М-(2-фенил- 602.16 Методиках 11 и 7
1,1-бис(3- ЬС
ί (трифторметокси)фенил) 602.16
этил)бензамид [М+Н]*
χΧ 1 НТГ ύ%
Ρ гА
Λ3
99 4-метил-N-<2-фенил-1,1- 4.30 ЬС Методиках 11 и 7
η бис(3- 560.14
(трифтормегокси)феиил) [М+Н]*
χχ Ί ^0 γ% этил)бензамид
X ό Μ
100 1. метил-2 -оксо-2-( 2-фенил-1,1- 4.13 ЬС Методиках 11 и 7
. τ бис(3- 528.08
< Ρ ^ο (трифторКпэтокси)фенил) [М+Н]*
Ρ Ρ**^0 X) Ό этиламино)ацетат
101 Ί этил-2-оксо-2-(2-фенил-1,1 - 4.18ЬС Методиках 11 и 7
бис(3- 542.14
Ή .Γ4 ΙηΧο (трифторметокси)фенил) [М+Н]*
Ρ Ρ*^4^ ГЙ Ο этила мино)ацетат
102 ^=0 2-метил-1 -оксо-1 -(2 -фенил- 4.19 ЬС Методиках 11 и 7
—ο 1,1-бис(3- 570.15
Ρ ιΓ^Ί ρχί II 1 нм 4 (трифторметокси)фенил) [М+Н]*
Ό этиламино)пропан-2-
Ρ гЗ, илацетэт
>ν г и
103 N-(2-фенил-1,1-бис(3 - 4.22 ЬС Методиках 11 и 7
Ρ ϊ| ”Χ Τϊ (трифтормегокси)фенил) 512.14
Ίβ этил) изобу тирамид [М+Н]*
X Ό
104 ι 2-этил-14-(2-фенил-1,1 -бис(3- 4.45 ЬС Методиках 11 и 7
\ (трифторметокси)фенил) 568.21
Ύ зтал)гексанамид [М+Н]*
Χ€ ΗΗ^ ъ ίΡί
X ό Ά*
- 61 020694
105 0 о метил-4-оксо-4 -(2 -фенил-1,1бис(3- (трифторметокси)фенил) этиламино)бутаноат 4.17 ЬС 556,13 [М+Н]+ Методиках 11 и 7
л-ό
106 я/ж 5О этил-4-оксо-4-(2-фенил-1,1бис(3- (трифторметокси)фенил) этиламино)бутаноат 4.21 ЬС 570.15 [мт|' Методиках 11 и 7
АА)
107 V АоХАА хА) X) о о (1Κ,2Κ)-2-φβωυι-Ν-(2фенил-1,1-бис(3(трифтормегокси)фенил)этил ) циклопропанкарбоксамид 4.37 ЬС 586.15 [М+Н]* Методиках 11 и 7
108 из ΒΊ Ы-(2-фенил-1,1-бис(3- (трифгорметокси)фенил)этил )циклобутанкарбоксамид 4.27 ЬС 524.13 (М+Нр Методиках 11 и 7
АА) |ί Ί
109 Лз < ХАг рЧоА^<.1х' р Ы-(2-феиил-1,1 -бис(3- (трифторметокси)фенил)этил )циклопентаякарбоксамцц 4.32 ЬС 538.14 [М+НГ Методиках 11 и 7
>νό
110 л ха/ ? А> V4! 3-цихлопентил-М-(2-фенил- 1,1-бис(3- (трифторметокси)фенил) этил)про панамид 4.48 ЬС 566.17 [М+Нр Методиках 11 и 7
Л-О и
111 Х\ лор ?0 р 2-(4-φτορφεΗΐυι)-Ν-(2- фенил-1,1-бис(3- (трифторметокси)фенил)этил )ацетамид 4.29 ЬС 578.1 [М+Нр Методиках 11 и 7
ло
112 Л лЛ>з ρ р 2-хлор-5-фгор-№(2-фенил- 1,1-бис(3- (трифторметокси)фенил)этил )бензамид 4.27 ЬС 598.06 [М+Нр Методиках 11 и 7
ЛА) Л-З/
- 62 020694
113 -- 3-хлор-2-фтор-Ы-(2-феннл- 1,1-бис(3- (трифторметокси)фенил) этил)бензамид 4.35 ЬС 598.04 [М+Н]* Методиках 11 и 7
114 4-метил-14-(2-фенил-1,1 бис(3- (трифторметокси)фен ил) этил)-3- (трифторметил)6ензамид 4.43 ЬС 628.11 [М+Н]* Методиках 11 и 7
115 Αχ 2-хлор-N-(2-фенил-1,1 -бис(3- (трифторметокси)фенил) этил)-5- (трифтормегил)бензамид 4.36 ЬС 648.05 [М+Н]* Методиках 11 и 7
116 N-(2-фенил-1,1-бис(3- (трифтормегокси)фенил) этил) бензофуран-2-карбоксамид 4.39 ЬС 586.12 [М+Н]* Методиках 11 и 7
117 ’ \ 4-фенокси^-(2-фенил-1,1 бис(3- (трифторметокси)фенил) этил)бутанамид 4.39 ЬС 604.16 [М+Н]* Методиках 11 и 7
118 ’Α р ϊΓ^Ι χ4> Ρ-Ч ΗΝ ^Ο 4-хлор-2-фтор-М-(2-фенил- 1,1-бис(3- (трифторметокси)феннл)этил )бензамид 4.39 ЬС 598.1 [М+Н]* Методиках 11 и 7
119 <Ί Α ίΑχχ Ы-(2-феннл-1,1 -бис(3- (трифторметокси)фенил)этил )-2-о-толилацетамид 4.35 ЬС 574.15 [М+Н]* Методиках 11 и 7
- 63 020694
120 У Рх я 3-метил-Ы-(2-фею1л-1,1бис(3- (трифторметокси)фенил) этил )бензофу ран-2-карбоксамид 4.57 IX 600.14 [М+Нр Методиках 11 и 7
ни го 0 О
121 Рх. .Ах 2,5-ди φτσρ-4-мети π-Ν-(2 - 4.40 IX Методиках 11 и 7
ЙС 1 фенил-1,1-бис(3- 596.1
_ Т ч (трифторметокси)фенил)этил [М+Нр
Г Ίη-Ά ХуСХ-\ > II д )бензамид
Ρ ί^ϊΙ и
122 Р М-(2-фенил-1.1 -бис(3- 4.19 IX Методиках 11 и 7
УЧ X (трифторметокси)фенил)этил 536.13
ΓίηηΑ Ф )фуран-2-карбоксамвд [М+Нр
127 А. 3-нитро-Ы-(2-фенил-1,1 - 4.19 IX Методиках 11 и 7
мФ бис(3- 559.22
т (трифторметил)фенил)этил) [М+Нр
ι ТН'^0 бензамид
г ии **Ί
128 *>. ,*° 4-Ηκτρο-Ν-(2-фенил-1,1 - 559.21 Методиках 11 и 7
бис(3- IX
[5 (трифторметнл)фенил)этил) 559.21
А 1х бензамид [М+Нр
ί I нн^^о
А
Р
Р* ми Р
129 ΎΊ 2,5-дифгор-Ц-(2-фенил-1,1- 4.19ΙΧ Методиках 11 и 7
Р бис (3-(трнфторметил)феиил) 550.21
Ιί А А «А этнл)бензамид [М+Нр
4ίΑΧ**Χχ Τ Ίί ^Ч|
Р Р 1 |1 γΙι х у
Рн Р чУчУ Р
130 3,4-дифтор-К<2-фенил-1,1- 4.22 ЕС Методиках 11 и 7
пг бис(3-(трифторметил)фенил) 550.2
<> этил)бензамид [М+Нр
[Г т А
Т II А
Р 1 я ΓΪ1 У
ММ Р
- 64 020694
131 η 3-цнано-14-(2-фенил-1,1- бис(3- (трифторметил)фенил)этил) бензамид 4.10ЬС 539.2 [М+Н]+ Методиках 11 и 7
Μ Ρ
132 Чгч χ' 3, 5 -дифтор-М-(2-фенил-1,1- 4.24 ЬС Методиках 11 и 7
бис(3-(трифторметил)фенил) 550.21
Τ [ГЧНц'''Ц> этнл)бензамид [М+Н]+
Μ
4 η1 Μ
ΜΜ
133 (5)-1-оксо-1 -(2-фенил-1.1 - 4.04 ЬС Методиках 11 и 7
[ГЧиА,, ‘ бис(3-(трифторметил)фенил) 524.23
„и Τ ίί *%! этиламино)пропан-2 - [М+Нр
I к чУ нлацегат
ρ*Ί Ρ
134 Μ=Κ * λ 4-метил-ЬН2-фенил-1,1 - 4.14 ЬС Методиках 11 и 7
8γ*· бис(3- 536.2
ΑΜ (трифторметил)фенил)этил)- [м+нр
Ά 1,2,3-тиадиазола-5-
' Μ Μ карбоксамид
мм Ρ И
135 Г<-(2-фенил-1,1 -бис(3- 573.21 Методиках 11 и 7
(трифтормегнл)фенил)этил) ЬС
В 1 ΗΝ'^'^β тиофен-3 -карбоксамид 520.17
РхММмМхч. ^Ί [М+НП
ρ η
ΜΜ Ρ
136 |Μ| 1 2-фенил-(4-(2-фен1и1-1,1 - 573.21 Методиках 11 и 7
ΜΜ бис(3- ЬС
ггЧ ΧΛ (трифтормегил)фенил)этил) 556.26
ΗΝ ^0 %/МЧкХ/ бутанамвд [М+Нр
И 1 к Μι Μ
'ΜΜ ρΜ Ρ
137 V 2-оксо-2-(2-фенил-1,1- 4.00 ЬС Методиках 11 и 7
бис(3- 510.2
(трифторметил)фенил) [М+Н]*
1 ΗΝ ^0 'Μ. этиламино)этилацетат
И 1 У γϊι у
ММ рИ Ρ
- 65 020694
138 Αν 2,3-дифтор-ЬЕ-(2-фенил-1,1бис(3- (трифторметил)фенил) этил)бензамид 573.21 ЬС 550.14 [М+Н]* Методиках 11 и 7
ΗΝ рИ ) рИ Р ?о з
139 «л? 5-нитро-М-(2-фенил-1,1 - 573.21 Методиках 11 и 7
_ бис(3- ЬС
о 'г (трифторметил )фенил)зтил) 549.16
фуран-2-карбоксамид [М+Н]*
1 1 нн' У
^гАЬ УХ
Р г % м п
Р 1|
140 π 4-метил-3-нитро-Н-(2- 573.21 Методиках 11 и 7
[Г *γΝ%, фенил-1,1-бис(3- ЬС
ч, г (трифторметил)фенил)этнл) 573.21
[Г X бензамид [М+Н]*
- п ух
ч М 1
рх Р
141 Ν-(2-φε нил-1,1 -бис(3- 4.29 ЬС Методиках 11 и 7
(трифторметил)фенил)этил) 570.17
бенэо[Ь]тнофен-2- [М+Н]*
[Г '^1 карбоксамид
•чб!. УХ
Р Г4 Й
Рч р Г|
142 С1 6-χπορ-Ν-(2 -фенил-1,1 -бис( 3 - 4.15 ЬС Методиках 11 и 7
Аи (трифторметил)фенил)этил) 549.17
А шсоОпамид [М+Н]*
У
( 1 №Г ’^о
гУ. рИ УХ
•X л
чУ^ Р у
143 Р 1 г 2, 4,5-трифтор-№(2-фенил- 4.24 ЬС Методиках 11 и 7
ιί 1,1-бис(3- 568.2
л т (1рифторметил)фенил) [М+Н]*
У λ этил)бензамид
[1 | ΗΝ'
УХ
Р г ч М |)
Р Уч, р 1|
- 66 020694
144 Υ 3-никло гексил -N-(2 -фенил1Д-бис(3- (трифторметил)фенил) этил)пропанамид 4.44 ЬС 548.27 [М+Н]* Методиках 11 и 7
ρ'Ί Ρ Τ I Υ) Ρ^Τ
145 Ц-(2-фенил-1Д-бис(3- 4.00 ЬС Методиках 11 и 7
*4/° (трифторметил)фенил)этил) 505.18
гч Ж ΗΗ ο иэоксазол-5-карбоксамид [М+Н]*
ρΉ Ρ Α
Ρ< Ρ
146 гт 3 -хлор-М-(2-фенид-1.1 - 4.22 ЬС Методиках 11 и 7
α бис(3- 554.12
(ιΎην-Κ (трифторметил)фенил)этил) [М+Н]*
\ΑΪ/χ, Τ Τι Ά тиофен-2-карбоксамид
ρ 1 Ц Γΐΐ Υ
Ρ
147 г 1 2-χπορ-4-φτορ-Ν-(2 -фенил- 4.18 ЬС Методиках 11 и 7
η 1Д-бис(3- 566.15
Τ' η (трифторметил)фенил)этил)б [М+Н]*
[ΓΥηνΑ, Τ ιί ензамид
Ρ 1 Η ΓΊ|
Ρ
148 70 3-метил-14-(2-фенил-1,1- 4.15 ЬС Методиках 11 и 7
бис(3- 534.19
ίί Пнн-'Ч (трифторметил)феннл)этил) [М+Н]+
А^ТЪ-ν, τ Τ -% тиофен-2-карбоксамид
Ρ 1 1 η Ύ
ρ*Ί Ρ
149 °ύνί 2-χπορ-Ν Д2-фенил-1,1- 4.17 ЬС Методиках 11 и 7
бис(3- 549.17
Τ Ιί Ί (трифторметил)фенил)этил) [М+Н]*
ΗΗ 0 Α^ΑΙχ-ν. ''% изоникотинамид
Ρ ι и Γΐ! 4^
ρ^Τ
- 67 020694
150 А ιί^ΗΗ-Α) чА рИ Р 3-хлор-4-фггор-ЫД2-фенил- 1,1-бис(3- (трифторметил)фенил)эп1л)б ензамид 566.15 ЬС 566.15 [М+Н]* Методиках 11 и 7
151 ! 3, 4,5-трифтор-Ы-(2-фенил- 4.33 ЬС Методиках 11 и 7
Ύ р 1,1-бис(3- 568.15
Ч 'Г (трифгормегил)фенил) [М+Н]*
I этил)бензамид
Η Ί μν ^0
II Ч|
Р Г и Ιί
ЧХАМ ρ'Ί Р у
152 N-(2-фенил-1 , 1-бис(3- 4.31 ЬС Методиках 11 и 7
с/ ли (трифторметил) фенил)этил)- 568.17
2Н-хромен-3 -карбоксамид [М+Н]+
ггШ -
НН ^о
11
' А н Ц
г Ί 1|
153 /°Д N-(2-фенил-1,1 -бис(3- 4.17 ЬС Методиках 11 и 7
ίί Ά%/ (трифгормегил)фенил)этил) 554.16
|Ι бензофуран-5 -карбоксамид [М+Н]*
нн
η Ч]
'Р Г [! 'ϊΐ
\Дч. Р'Ч Р у
154 ,С| 2-хлор-6-метил-Ы-(2-фенил- 4.23 ЬС Методиках 11 и 7
ί г 1,1-бис(3- 563.15
X (трифторметил)фенил)этил)и [М+Н]*
Е и 3«ί зоникотинамвд
н
' г И ]ι
ΡχΧ, рИ Р у
155 Р 2,3, 4-три φτορ-Ν-(2-фенил- 4.23 ЬС Методиках 11 и 7
Р-Ч. |Г Ί 1,1-бис(3- 568.12
11 Л? (трифторметил)фенил) [М+Н]*
этил)бензамид
ίί 1 НН ' Ъ
р Г и 1]
\Αν рИ Р у
- 68 020694
156 „ί рЯ Р Рч, Р** 4' 3-фтор-4-метил-Н-(2-фенил- 1,1-бис(3- (трифгорметил)фенил)этил)б ензамид 4.24 ЬС 546.15 [М+Н]* Методиках 11 и 7
НМ ^0 Р ЧО Ό
157 < 2-хлор-6-фтор-Ц-(2-фенил- 4.11 ЬС Методиках 11 и 7
гЧ Хс| 1,1-бис(3- 566.13
ч 0 (трифторметил)фенил)этил)б [М+Н]*
| ΗΝ ч ензамид
чггЧЪ^ Ύ^ι
Р ΓΊ М
Р- Р' ии Р
158 л Г 5-хлор-2-фгор-Ы-(2-фенил- 4.27 ЬС Методиках 11 и 7
у 1,1-бис(3- 566.09
<д (трифторметнл)фенил)этил)б [М+Н]*
(Г Ί нм ч> ензамид
Р гП КА
Рх р'
159 Ύ 2,6-дифтор -3 -мети л-М-(2 - 4.13 ЬС Методиках 11 и 7
рА Х-р фенил-1,1-бис(3- 564.15
< и (трифторметил)фенил)этил)б [М+Н]*
г ί 1им^ Ч ензамид
ч^г*лч1Х’ ΊΡί
Л Ка
Рч, р
160 ΓΊ 4-фенил-М-(2-фенил-1,1 - 4.30 ЬС Методиках 11 и 7
чл ч бис(3- 556.21
) (трифторметил) фенил)этил) [М+Н]*
-> 1 бутанамид
(Г 1 нм^ 43
с-^А тч
ГЙ м
Рч, г' Р
161 ЬГ-(2-фенил-1,1-бис(3- 4.28 ЬС Методиках 11 и 7
ХХ (трифторметил)фенил)этил) 570.12
V бензо [Ь]тиофен-3- [М+Н]*
ΐί ΗΝ Чэ карбоксамид
ΊΡί
Р О Ка
Рх р' Р
- 69 020694
162 ρ^Ι Ρ -Ρ- Α, 2,4,6-трифтор-М-(2-фенил- 1,1-бис(3- (трифгорметил)фенил) этил)бензамид 4.12ЬС 568.11 [м+н]* Методиках 11 и 7
X χΥ^Χ-'' Υ Ρ Α Ρ χ.
163 Ύ 2,3,6-трифтор-ЬЦ2-фенил4, 4.11 ЬС Методиках 11 и 7
Α 1-бис(3- 568.15
(трифторметил)фенил) [М+Н]+
Ρχ. χ ]κΧ Ύ || X, зтил)бензамид
Ρ Π Π
Ρχ Ρ
164 3-метил-М-(2-фенил-1,1- 4.24 ЬС Методиках 11 и 7
Χν бис(3- 508.26
'Χ ' ζ (трифтормегил)фенил)этил) [м+нг
к___ χ | ηη 1 ι пентанамид
ρΊ Γ Ά
Ρ% Ρ
165 γ 4-метил-14-(2-фенил-1,1 - 4.25 ЬС Методиках 11 и 7
к бис(3- 508.19
χ '% (трифгорметил)фе нил) этил) [М+Н]*
1 ΗΝ^ >0 пентанамид
Ρχ. μ
Ρ Γ! (1 Ά
Ρχ ρ·' γγ Ρ
166 X метил-5-оксо-5-(2-фенил- 4.06 ЬС Методиках 11 и 7
«Α 1,1-бис(3- 538.2
(трифторметил) фенил) [М+Н]*
этиламино)пентаноат
I нм' 4
Ρχ_ ΡΠ ^Αΐχ· Ύ
Γΐ Α
Ρλ Ρ γγ Ρ
167 N-(2-фенил-1,1 -бис(3 - 4.18 ЬС Методиках 11 и 7
(трифторметил)фенил)этил) 494.19
Ρχ, χ ΗΝ Χ) пиваламид [М+Н]*
Ρ 1 Ρ Λ (1 γ
Ρχ ΥΥ Ρ
- 70 020694
168 V (ГАннА 2-фтор-Ы-(2-фенил-1,1бис(3- (трифторметил)фенил)этил)- 5-(трифторметил)бензамцд 4.26 ЬС 600.1 [М+Н]* Методиках 11 и 7
г Г ύΑ, г[ Ρ ?0 )
169 ί 2-метил-Ц-(2-фенил-1,1- 4.16 ЬС Методиках 11 и 7
γ бис(3- 494.19
[ГА ни Α (трифторметил)фенил)этил) [М+Н]*
Ν,ζΑίΑψ ΑΑ бутанамид
Р Γ . Μ Π
Р*Ч Ρ 1)
170 4-фтор-Ц-(2-фенил-1,1 - 4,30 ЬС Методиках 11 и 7
(Г ΑΑ бис(3- 600.12
и. Α (трифторметил)фенил)этил)- [М+Н]*
X 3-(трифторметил)бензамид
Г ] ΗΝ'
ΑΑ
χ Μ η
рИ Η
171 А 2-метил-14-(2-фенил-1,1 - 4.22 ЬС Методиках 11 и 7
ι γ' бис(3- 508.26
χο (трифторметил)фенил)этил) [М+Н]*
пентанамид
ρ·Ί Τ χ V η
ρ*Ί Ρ у
172 Α' 3-фтор-14-(2-фенил-1,1- 4.35 ЬС Методиках 11 и 7
Ύ γ\ бис(3- 600.2
к и (трифторметил)фенил)этил)- [М+Н]*
[ГАнн'' X 5-(трифторметил)бензамид
ΑΓΑ
ρ Γ Μ ϊ
р'ч ρ
173 Α 2,3,5-трифтор-14-(2-фенил- 4.22 ЬС Методиках 11 и 7
Α Α 1,1- 568.11
.Α X бис(3-(трифторметил)фенил) [М+Н]*
ί| 1 ΗΝ «чАА^Ач Ά} этил)бензамид
г г А . υ η
υΑ, ρΑ Ρ Η
- 71 020694
174 Ρ χ Ρχ ΡΧ 3,4-диметил-Ы-(2-фенил-1,1бис(3-(трифторметил)фенил) этил)бензамид 4.26 ЬС 542.2 [М+Н]* Методиках 11 и 7
ά. ΗΝ' ^ЧЬ γ' Γ 'аэ ?0 )
175 τ. 3,3.3-трифтор-М-(2-фенил- 4.07 ЬС Методиках 11 и 7
Λ 1,1-бис(3- 520.14
ιί Л/ (трифгорметил)фенил) [м+н]*
Ра. Ά% этил)пропанамид
Γ 4 Μ 1)
г Ι|
176 4 Ν-(2-φβΗΗπ-1,1 -бис(3- 4.06 ЬС Методиках 11 и 7
(трнфтормегил)фенил)этил) 504.15
ιί % 1иКап-3-карбоксамид [М+Н]*
ΆΑ
г ч Μ η
Рч, η
177 ί =Ν 4-метил-М-(2-фенил-1,1- 4.06 ЬС Методиках 11 и 7
Οχ γΑ бис(3- 504.15
ιί 1 ην' Ά (трнфторметил)фенил)этил) [М+Н]*
π Αά оха/.о1с-5 -карбоксамид
ρ**! Ρ Γ ч Μ π
Ρχ Γ* Η
178 ι 2-(диметиламино)-М-(2- 3.50 ЬС Методиках 11 и 7
Γ фенил-1,1-бис(3- 495.22
ί ΗΝ А (трлфторметил)фенил)этнл) [М+Н]4
ч^А-Д ΆΆ ацетамид
ρ ί Ρ ιΑ χ Μ η
Ρ' у
179 Ά 3 -метокси-Ν-(2-фе нил-1,1- 4.06 ЬС Методиках 11 и 7
ί -ч бис(3 -(трифторметил) фенил) 496.19
Ά, X этил)пропанамид [М+Н]*
ί 1 ΗΝ
ч-А-Д ΆΆ
Α χ Ά ΐι
рч Ρ Ρ 1]
- 72 020694
180 ρ'ι Ρ Λ 2,4-диметил-1Ч-(2-фенил-1,1бис(3 -(трифторметил)фенил) зтил)бензамид 4.23 ЬС 542.19 [М+Н]+ Методиках 11 и 7
От ΧΧψ' Γ Ρ с Ύ ) у
181 1 2-(3,5-дифторфенил)-Н-(2- 4.21 ЬС Методиках 11 и 7
г Ίι фенил-1,1 -бис(3 - 564.15
А АР (трифторметил)фенил)этил) [М+Н]*
Λ№/ к ацетамид
Ρ υό |1
182 л 3 -хлор-2-фтор-14-(2 -фенил- 4.38 ЬС Методиках 11 и 7
г τ 1,1-бис(3- 634.17
(трифторметил)фенил)этил)- [М+Н]*
5-(трифторметил)бензамид
Χ^Χψ ίί 'Ч,
г 1 Υ у 1) л
Ρ ])
183 1 -этил-3-метил-М-(2-фенил- 4.17 ЬС Методиках 11 и 7
Ан 1,1-бис(3- 546.27
X**4 Ί (трифторметил)фенил)этил)- [М+Н]*
<% - !1 1 μη 1 часа-пиразол-5 -карбоксамид
Χ^Χψ 11 Ά,
Ρ 1 Ρ Γ4 Н 1?
Ρ 1]
184 \ 1,5-диметил-М-(2-фенил-1,1- 4.09 ЬС Методиках 11 и 7
1 А бис(3- 532.27
(трнфторметил)фенил)этил)- [М+Н]*
часа-пиразол-3 -карбоксамид
Ρχ,. Χ,^-Χΰ, η Ха,
ρ 1 Υ [1 ) А
ρ*Ί Ρ
185 Ιί А 3 -метил-НЦЗ-фенил-1,1- 528.26 Методиках 11 и 7
Ιί А бис(3- ЬС
Ζ% X (трифторметил) фенил) этил)б 528.26
Ρ^. ίί Ίин' Χ,-Χφ, п χ^ ензамид [М+Н]*
Г I г [1 я Л
Р'>г^ рИ 3
- 73 020694
186 Μ (Ρΐ нм рИ I ρ·*Ί р + 4¾ до 2- фтор-Ы-(2-фенил-1,1бис(3- (трифторметил)фенил)этил)- 3- (трифторметил)бензамид 4.23 ЬС 600.17 [М+Н]+ Методиках 11 и 7
187 0 1 НН \>кИ\ N 2,6-дифгор-Ы-(2-фенил-1,1 бис(3- (трифторметил)фенил)зтил)б ензамид 4.07 ЬС 550.17 [М+Н]+ Методиках 11 и 7
* г и о
Р 1|
188 9 <ч .X 3-фенил-Ы-(2-фенил-1,1бис(3- (трифторметил)фенил)этил) пропанамид 4.25 ЬС 542.26 [М+Н]+ Методиках 11 и 7
ХМКгэ
Р г (1
Ρχ-Λν. Р*И N
189 <4 е'>хЧг#Дх Χό 'Χί'Χ Ы-(2-фенил-1,1 -бис(3- (трифторметил)фенил)этил) пропионамид 4.06 ЬС 466.25 [м+нГ Методиках 11 и 7
Г Р Г к и
>Л Р
190 л ί Ί н>А \’-(2-фснил-1.1 -бис(3- (трифторметнл)фенил)этил) циклогексанакарбоксамид 4.26 ЬС 520.26 [М+НГ Методиках 11 и 7
Р Г % о й
\А Р 1)
191 +4 ^Хч Ύ> 2-((2-фенил-1,1-бис(3- (трифторметил)фенил)этил) карбамоил)фенилацетат 4.07 ЬС 572.22 [м+нГ Методиках 11 и 7
р п М
χυ ρ*Ί р
- 74 020694
192 Л 3-фтор-Ы-(2-фенил-1,1бис(3- (трифтормегил)фенил)этил) бензамид 4.17ЬС 532.21 [М+Н]* Методиках 11 и 7
X Ρχ Ρ^ Ί μη' Г Ρ Α ?0 )
193 Γ этил-3-оксо-3-(2-фенил-1,1- 4.10 ЬС Методиках 11 и 7
Α бис(3-(трифгорметил)фенил) 539.2
<Χ Ί этиламино)пропаноат [М+Н]*
Α X
ί ΗΜ ^*ο
Αψ ΑΓΆ
Ρ Γ ч Μ Η
Ρ** Ρ ί)
194 Η 111 4-циано-Ц-(2-фенил-1,1- 4.10 ЬС Методиках 11 и 7
бис(3- 539.2
ιΑι (трифгорметил)фенил)этил) [М+Н]*
бензамид
Ά
ΗΝ ''аэ
ч#А1 ΑΓΑ
Ρ X Μ π
ί' чАч, 1)
195 ί Α 2-хлор-Ы-(2-фенил-1,1- 4.13 ЬС Методиках 11 и 7
К бис(3- 548.17
Α?, X (трифторметил)фенил)зтил) [М+Н]*
НН Α бензамид
ΆίΆ
ρΑ ϊ 1
Ρ Г Α Л
Γ* Ρ Д]
196 [Γ Α 2-метокси-Ы-(2-фенил-1,1 - 4.21 ЬС Методиках 11 и 7
(1 бис(3- 544.2
Α , X (трифторметил)фенил)эгил)б [М+Н]*
ί|
Гч ΑΤΑ ензамид
рИ г Υ ч υ Π
Ρ υ
197 С1 4-хлор-И-(2-фенил-1,1- 4.25 ЬС Методиках 11 и 7
Π бис(3- 548.16
(трифторметил)фенщ1)этил) [М+Н]*
Α τ бензамид
5 | ΗΜ Α
ч^Ак ΑΑ
Ρ Γ 4 Μ π
Рч Ρ' уЛ^ Ρ 1)
- 75 020694
198 А этил-5-оксо-5-(2-фенил-1,1бис(3-(трифторметил)фенил) этила мино)пентаноаг 4.11 ЬС 552.26 [М+Н]* Методиках 11 и 7
'ЧнД 'о тЧ
ГЧ1 М
Р
199 Ρ>1 А ч ΊΑ 3,3 -диметил-М-(2 -фенил-1,1бис(3- (трифторметил)фенил)этил)б утанамид 4.23 ЬС 508,26 [М+Н] Методиках 11 и 7
А, М
Р'*' Р
200 ^.Д чйЯЧЬ--' дэ N-(2-фенил-1,1-бис(3- (трифторметил)фенил)этил)- 2-(тиофен-2-ил)ацетамид 4.14ЬС 534.18 [М+Н]+ Методиках 11 и 7
А М
Р
201 гЛ чЬ АО/ ч ΊΓ4 3 -метил-Ы-{2-фенил-1,1бис(3- (трифторметил)фенил)этнл) но-2-енамвд 4.14 ЬС 492.26 [М+Н]+ Методиках 11 и 7
ρ 1 Р А М
Р иц!
202 гЛ :. Υ> Ы-(2-фенил-1,1 -бис(3 - (трифторметил)фенил)этил) циклопропанкарбоксамид 4.07 ЬС 478.23 [М+Н]* Методиках 11 и 7
Λ5 Ρ М
Рч, Р
203 А <,Α\Α ч Ύ4] 3-метил-Ы-(2-фенил-1,1бис(3- (трифторметил)фенил)этил)б утанамвд 4.17 ЬС 494.26 [М+Н]* Методиках 11 и 7
Р Λ М
Рч Г ии Ρ
- 76 020694
204 РГ рИ Р Рч Р р “I Л3 2-метокси-М-(2-фенил-1,1 бис(3- (трифторметил) фе нил)этил) ацетамид 4.03 ЬС 482.25 [М+Н]+ Методиках 11 и 7
205 1 3-метокси-М-(2-фенил-1,1- 4.15 ЬС Методиках 11 и 7
гт° бис(3- 544.27
V (трифторметил)фенил)этил)б [м+нГ
I ензамид
ί
Л ΤΎΑ
Р ηυ
р Р Μ
206 И-(2-фенил-1,1-бис(3- 4.09 ЬС Методиках 11 и 7
(трифтсрметил)фенил)этил) 520.2
(Г тиофен-2-карбоксамид [М+нГ
хЗ
Р
р' Р и
Таблица 6
Пр. Νο. Структура Наименование Время задерж. мин/ молек. масса. Получают в соответствии со способом, описанным в:
207 Ν-(4-φτορ-3- (трифгорметнл)бензил)-2- фенил-1,1-бис(3- (трифторметокси)фенил) зтанамин 4.51 ЬС ненаблюд аем [М+нГ Методиках 11 и 13
Дополнительные соединения по настоящему изобретению получают с помощью общих методик, аналогичных тем, которые описаны выше и дополнительных общих методик, описанных ниже.
Пример 208.
(К)-Метил-3 -(3,3,3-трифтор-2-гидроксипропиламино)-3,3-бис-(3 -(трифторметокси)фенил)пропаноат Методика 14.
(К)-Метил-3 -(2-метилпропан-2-илсульфинамидо)-3,3-бис-(3-(трифторметокси)фенил)пропаноат
- 77 020694 (К)-Ы-(бис-(3-(Трифторметокси)фенил)метилен)-2-метилпропан-2-сульфинамид получают, как описано для методики 11. В атмосфере аргона СН3СООМе (0.70 мл, 8.83 ммоль, 2.0 экв.) перемешивают в безводном Εΐ2Θ (50 мл) в высушенной в духовом шкафу круглодонной колбе при температуре -78°С. Добавляют по каплям ЬИА (2.0 М, 4.4 мл, 8.8 ммоль, 2.0 экв.). Полученную смесь перемешивают при температуре -78°С в течение 30 мин. К указанному перемешиваемому раствору добавляют по каплям (Κ)-Ν(бис-(3-(трифторметокси)фенил)метилен)-2-метилпропан-2-сульфинамид (2.0 г, 4.42 ммоль) в Εΐ2Θ (10 мл). Реакционную смесь перемешивают при температуре -78°С в течение 1.5 ч. Добавляют насыщенный раствор ΝΗ.·|Ο, а затем добавляют ЕЮАс. Органический слой промывают Н2О и рассолом, сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют досуха. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (силикагель, смесь ЕЮАс/гексан=от 0 до 100%), что дает У(2-циано-1,1-бис-(3(трифторметокси)фенил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамид в виде масла светло-рыжего цвета (1.96 г, выход: 84.1%).
ЬС-М8 (Ε8Ι) 528.34 (М+Н), время задержки=4.00 мин (10-90% МеОН в Н2О с 0.1% раствором ТРА в течение 4-минутного периода).
'Н ЯМР (400 МГц, СИС13): δ част./млн 7.36 (д, 1=8.0 Гц, 2Н), 7.31 (т, 1=8.0Гц, 1Н), 7.25-7.18 (м, 2Н), 7.14-7.05 (м, 3Н), 6.14 (с, 1Н), 3.93 (д, 1=16.1 Гц, 1Н), 3.54 (д, 1=15.9 Гц, 1Н), 3.86 (м, 2Н), 3.49 (с, 3Н), 1.26 (с, 9Н).
13С ЯМР (400 МГц, СИС13): δ част./млн 22.71, 43.84, 51.68, 56.41, 63.69, 118.63, 119.52, 120.49, 121.35, 124.27, 125.73, 129.81, 129.92, 143.83, 147.52, 149.33, 171.93.
Метил-3 -амино-3,3-бис-(3 -(трифторметокси)фенил)пропаноат
Используя методику, аналогичную той, которая описана для получения соединения по методике 6, получают метил-3 -амино -3,3 -бис-(3 -(трифторметокси)фенил)пропаноат.
ЬС-М8 (Ε8Ι) 407.16 ^-N44^, время задержки=3.18 мин (10-90% МеОН в Н2О с 0.1% раствором ТРА в течение 4-минутного периода).
'Н ЯМР (400 МГц, СИС13): δ част./млн 7.18-7.27 (м, 6Н), 7.02 (д, 1=8.07 Гц, 2Н), 3.47 (с, 3Н), 3.17 (с,
2Н).
(К)-Метил-3 -(3,3,3-трифтор-2-гидроксипропиламино)-3,3-бис-(3-(трифторметокси)фенил)пропаноат
Используя методику, аналогичную той, которая описана для получения соединения по методике 8, получают (К)-метил-3 -(3,3,3-трифтор-2-гидроксипропиламино)-3,3-бис-(3 -(трифторметокси)фенил)пропаноат.
ЬС-М8 (Ε8Ι) 536.29 (М+Н), время задержки=3.93 мин (10-90% МеОН в Н2О с 0.1% раствором ТРА в течение 4-минутного периода).
'Н ЯМР (400 МГц, СИС13): δ част./млн 7.38-7.35 (м, 2Н), 7.24-7.19 (м, 2Н), 7.13 (м, 4Н), 3.44 (с, 3Н), 3.22-3.35 (м, 2Н), 2.57-2.74 (м, 2Н).
Пример 209.
1-Циклопентил-3-(2-(2-метил-2Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1,1-бис-(3(трифторметокси)фенил)этил)мочевина.
Методика 15.
(К)-3 -(2-Метилпропан-2-илсульфинамидо)-3,3-бис-(3 -(трифторметокси)фенил)пропанамид
- 78 020694
ш еку1епе дНсо1=в этиленгликоле.
(К)-Метил-3-(2-метилпропан-2-илсульфинамидо)-3,3-бис-(3-трифторметокси)фенил)пропаноат (получают, как описано для методики 11, 0.70 г, 1.33 ммоль) растворяют в 8н. ΝΗ3 в этиленгликоле (6 мл) при комнатной температуре в колбе для микроволнового облучения. Реакционную смесь нагревают при температуре 120°С в течение 1200 с и затем при температуре 130°С в течение 1200 с при микроволновом облучении. После охлаждения крышку удаляют и добавляют Η2Ο. Смесь экстрагируют ΕΐΟАс (3х), промывают Η2Ο и рассолом, сушат над №28Ο4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (силикагель, смесь гексаюТЮЛс, затем 10% МеΟΗ в БЮЛс), что дает 3-(2метилпропан-2-илсульфинамидо)-3,3-бис-(3-(трифторметокси)фенил)пропанамид в виде твердого вещества белого цвета (0.52 г, выход: 76%).
ЬСМ8: 3.88 мин [М+1] 513.28 (4-минутный градиент, смесь МеΟΗ/Н2О 0.1% раствор ТРА).
Ή ЯМР (400 МГц, СИС13): δ част./млн 7.40-7.29 (м, 3Н), 7.22-7.12 (м, 3Н), 7.11-7.02 (м, 2Н), 6.29 (м, 2Н), 5.40 (с, уширенный, 1Н), 3.78 (д, 1=14.50 Гц, 1Н), 3.71 (с, 2Н), 3.35 (д, 1=14.50 Гц, 1Н), 1.21-1.28 (м, 9Н).
Методика 16.
(К)-2-Метил^-(2-(2-метил-2Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1,1-бис-(3-(трифторметокси)фенил)этил)пропан2-сульфинамид
(К)-3-(2-Метилпропан-2-илсульфинамидо)-3,3-бис-(3-(трифторметокси)фенил)пропанамид (методика 15, 0.21 г, 0.41 ммоль) перемешивают в диметилацетале Ν,Ν-диметилформамида (6 мл) при комнатной температуре в течение 1.5 ч, затем при температуре 60°С в течение 20 мин. Растворитель упаривают, что дает сырой ^(5-(диметиламино)-3-оксо-1,1-бис-(3-(трифторметокси)фенил)пент-4-енил)-2метилпропан-2-сульфинамид.
ЬС-М8 (Ε8^ 568.4 (М+Н), время задержки=3.60 мин (10-90% МеΟΗ в Н^ с 0.1% раствором ТРА в течение 4-минутного периода).
Этот коричневатого цвета остаток растворяют в НОАс (2 мл) и добавляют метилгидразин (0.4 мл). Полученную реакционную смесь нагревают при температуре 60°С в течение 1.5 ч. После охлаждения добавляют Н2О. Смесь экстрагируют ΕΐΟАс (2х), промывают насыщенным раствором NаΗСΟ3, Н^ и рассолом, сушат над №28Ο4, фильтруют и концентрируют досуха. Остаток очищают с помощью флэшхроматографии (силикагель, смесь гексан/ΕΐΟАс), что дает 2-метил-^(2-(2-метил-2Н-1,2,4-триазол-3ил)-1,1-бис-(3-(трифторметокси)фенил)этил)пропан-2-сульфинамид (0.18 г, выход: 79.8%).
ЬС-М8 (Ε8^ 551.35 (М+Н), время задержки=3.99 мин (10-90% МеΟΗ в Н2О с 0.1% раствором ТРА в течение 4-минутного периода).
2-(2-Метил-2Н-1,2,4-триазол-3 -ил)-1,1 -бис-(3 -(трифторметокси)фенил)этанамин
Используя методику, аналогичную той, которая описана для получения соединения по методике 6, получают 2-(2-метил-2Н-1,2,4-триазол-3 -ил)-1,1 -бис-(3 -(трифторметокси)фенил)этанамин.
ЬС-М8 (Ε8^ 447.24 (М+Н), время задержки=2.90 мин (10-90% МеΟΗ в Н2О с 0.1% раствором ТРА в течение 4-минутного периода).
1-Циклопентил-3-(2-(2-метил-2Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1,1-бис-(3- 79 020694 (трифторметокси)фенил)этил)мочевина
Используя методику, аналогичную той, которая описана для получения соединения по методике 2, получают 1 -циклопентил-3 -(2-(2-метил-2Н-1,2,4-триазол-3 -ил)-1,1 -бис-(3 -(трифторметокси)фенил)этил)мочевину.
ЬС-МЗ (ЕЗ1) 558.43 (М+Н), время задержки=3.81 мин (10-90% МеОН в Н2О с 0.1% раствором ТРА в течение 4-минутного периода).
!Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ част./млн 7.44 (с, 1Н), 7.32 (т, 1=8.0 Гц, 2Н), 7.26 (м, 2Н), 7.18 (м, 2Н), 7.11 (д, 1=8.0 Гц, 2Н), 6.96 (уширенный, с, 1Н), 4.56 (м, 1Н), 3.87 (м, 1Н), 3.73 (с, 2Н), 3.35 (с, 3Н), 1.921.85 (м, 2Н), 1.61-1.49 (м, 4Н), 1.29-1.22 (м, 2Н).
Пример 210.
-Циклопентил-3 -(2-(3 -метилизоксазол-5 -ил)-1,1 -бис-(3 -(трифторметокси)фенил)этил)мочевина Методика 17.
(К)-2-Метил-Ы-(2-(3 -метилизоксазол-5-ил)-1,1 -бис-(3 -(трифторметокси)фенил)этил)пропан-2сульфинамид
(К)-Ы-(бис-(3-(Трифторметокси)фенил)метилен)-2-метилпропан-2-сульфинамид получают, как описано для методики 11. В атмосфере аргона 3,5-диметилизоксазол (0.20 мл) перемешивают в безводном ТГФ в высушенной в духовом шкафу круглодонной колбе при температуре -78°С. Добавляют по каплям пВиЫ (2.5 М в гексане, 0.84 мл, 2.1 ммоль). Полученный желтоватого цвета раствор перемешивают при температуре -78°С в течение 2 ч. К указанному перемешиваемому раствору добавляют по каплям Ы-(бис(3-(трифторметокси)фенил)метилен)-2-метилпропан-2-сульфинамид (0.81 г, 1.8 ммоль) в ТГФ (2 мл). Реакционную смесь перемешивают при температуре -78°С в течение 5 ч, затем медленно нагревают до комнатной температуры в течение ночи. Добавляют насыщенный раствор МН4С1, а затем ЕЮАс. Органический слой промывают Н2О и рассолом, сушат над Ыа2ЗО4, фильтруют и концентрируют досуха. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (силикагель, смесь ЕкОАс/гексан=от 0 до 100%, выходит при температуре 100% ЕЮАс), что дает 2-метил-Ы-(2-(3-метилизоксазол-5-ил)-1,1-бис-(3(трифторметокси)фенил)этил)пропан-2-сульфинамид в виде густого масла светло-рыжего цвета (0.14 г, выход: 13.5% с 0.55 г восстановление исходного продукта).
ЬС-МЗ (ЕЗ1) 551.38 (М+Н), время задержки=3.98 мин (10-90% МеОН в Н2О с 0.1% раствором ТРА в течение 4-минутного периода).
!Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ част./млн 7.49-7.40 (м, 2Н), 7.37-7.28 (м, 1Н), 7.19 (д, 1=6.57 Гц, 1Н), 7.05-7.14 (м, 4Н), 5.70 (с, 1Н), 4.61 (с, 1Н), 4.14 (д, 1=14.40 Гц, 1Н), 3.88 (д, 1=14.40 Гц, 1Н), 2.26 (с, 2Н),
2.13 (с, 3Н), 1.26 (с, 9Н).
- 80 020694
2-(3 -Метилизоксазол-5-ил)-1,1 -бис-(3 -(трифторметокси)фенил)этанамин
Используя методику, аналогичную той, которая описана для получения соединения по методике 6, получают указанное в заголовке соединение.
ЬС-М5 (Е5П 447.35 (М+Н), время задержки=3.16 мин (10-90% МсОН в Н2О с 0.1% раствором ТРА в течение 4-минутного периода).
-Циклопентил-3 -(2-(3 -метилизоксазол-5 -ил)-1,1 -бис-(3 -(трифторметокси)фенил)этил)мочевина
Используя методику, аналогичную той, которая описана для получения соединения по методике 2, получают указанное в заголовке соединение.
ЬС-М5 (Е5П 558.41 (М+Н), время задержки=3.98 мин (10-90% МсОН в Н2О с 0.1% раствором ТРА в течение 4-минутного периода).
Ή ЯМР (400 МГц, СНСЪ): δ част./млн 7.39-7.35 (м, 2Н), 7.28-7.26 (м, 2Н), 7.15-7.13 (м, 4Н), 5.57 (с, 1Н), 5.29 (м, 1Н), 4.04 (с, 2Н), 3.93 (м, 1Н), 2.19 (с, 3Н), 1.92-1.89 (м, 2Н), 1.64-1.59 (м, 4Н), 1.35-1.26 (м, 2Н).
Пример 211.
-Циклопентил-3 -(2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)-1,1 -бис-(3 -(трифторметокси)фенил)этил)мочевина
Методика 18.
(К)-№(2-Циано-1,1-бис-(3-(трифторметокси)фенил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамид
(К)-№(бис-(3-(Трифторметокси)фенил)метилен)-2-метилпропан-2-сульфинамид получают, как описано для методики 11. В атмосфере аргона ацетонитрил (0.46 мл, 8.84 ммоль, 2.0 экв.) перемешивают в безводном ЕьО (40 мл) в высушенной в духовом шкафу круглодонной колбе при температуре -78°С. Добавляют по каплям ЬНА (2.0 М, 4.42 мл, 8.84 ммоль, 2.0 экв.). Полученную смесь перемешивают при температуре -78°С в течение 30 мин. К указанному перемешиваемому раствору добавляют по каплям (К)-№(бис-(3-(трифторметокси)фенил)метилен)-2-метилпропан-2-сульфинамид(2.0 г, 4.42 ммоль) в ЕьО (10 мл). Реакционную смесь перемешивают при температуре -78°С в течение 4 ч. Добавляют насыщенный раствор ΝΉ4Ο, а затем ЕЮАс. Органический слой промывают Н2О и рассолом, сушат над №ь5О4, фильтруют и концентрируют досуха. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (силикагель, смесь ЕЮАс/гексан=от 0 до 100%), что дает (К)-№(2-циано-1,1-бис-(3-(трифторметокси)фенил)этил)-2метилпропан-2-сульфинамид в виде масла светло-рыжего цвета (1.15 г, выход: 52.7% с 0.85 г регенерированного исходного продукта).
ЬС-М5 (Е5П 495.26 (М+Н), время задержки=3.84 мин (10-90% МсОН в Н2О с 0.1% раствором ТРА
- 81 020694 в течение 4-минутного периода).
'П ЯМР (400 МГц, СИС13): δ част./млн 7.40-7.35 (м, 2Η), 7.29 (д, 1=8 Гц, 1Η), 7.21-7.16 (м, 4Η), 7.08 (м, 1Η), 4.53 (с, 1Η), 3.75 (д, 1=16 Гц, 1Η), 3.56 (д, 1=16 Гц, 1Η), 1.21 (с, 9Η).
Методика 19.
2-Метил-Ы-(2-(3-метилизоксазол-5-ил)-1,1-бис-(3-(трифторметокси)фенил)этил)пропан-2сульфинамид
(К)-Ы-(2-Циано-1,1-бис-(3-(трифторметокси)фенил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамид (140 мг, 0.28 ммоль) перемешивают в Ε1ΌΗ (3 мл) и ΝΗ^Η в ШО (3 мл) в закрытой колбе для микроволнового облучения. Смесь нагревают на масляной бане при температуре 60-65°С в течение 2 ч.
ЬС-Μδ (ΕδΙ) 528.42 (М+Η), время задержки=3.46 мин (10-90% ΜеΟΗ в ШО с 0.1% раствором ТРА в течение 4-минутного периода).
Крышку удаляют и растворители концентрируют. Остаток растворяют в ΟΗ2Ο12, промывают Н2О, сушат над Μ§δΟ4, фильтруют и концентрируют, что дает сырой №-гидрокси-3-(2-метилпропан-2илсульфинамидо)-3,3-бис-(3-(трифторметокси)фенил)пропанамидин. После высушивания в вакууме в течение 2 ч остаток растворяют в ΟΗ2Ο12 (5 мл).
Добавляют Εΐ3Ν (0.25 мл, ммоль, экв.), а затем добавляют Ас2О (0.1 мл). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч.
ЬС-Μδ (ΕδΙ) 570.49 (Μ+Η), 592.49 (М+Ыа), время задержки=3.92 мин (10-90% ΜеΟΗ в Н2О с 0.1% раствором ТРА в течение 4-минутного периода). Добавляют ΟΗ2Ο12 (5 мл). Органический слой промывают ШО, сушат над Μ§δΟ4, фильтруют и концентрируют досуха, что дает бесцветную пленку (0.255 г). Указанный остаток растворяют в НОАс (5 мл) и нагревают при температуре 90°С в течение 4 ч. После охлаждения добавляют ШО. Смесь экстрагируют 0Η2Ο2 (2х) и объединенную органическую порцию промывают насыщенным раствором NаΗСΟ3 (2х), ШО и рассолом, сушат над Μ§δΟ4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (силикагель, смесь ΕΐΟАс/гексан=от 0 до 100%), что дает 2-метил-М-(2-(3-метилизоксазол-5-ил)-1,1-бис-(3-(трифторметокси)фенил)этил)пропан-2-сульфинамид в виде бесцветного масла (52 мг, общий выход в течение 3 стадий: 41%).
^С-Μδ (ΕδΙ) 441.29 (М-Ш2), время задержки=3.14 мин (10-90% ΜеΟΗ в ШО с 0.1% раствором ТРА в течение 4-минутного периода).
'П ЯМР (400 МГц, СИС13): δ част./млн 7.26-7.19 (м, 5Η), 7.00 (м, 3Η), 3.57 (с, 2Η), 2.39 (с, 3Η).
Используя методику, аналогичную той, которая описана для получения соединения по методике 2, получают после очистки 1-циклопентил-3-(2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1,1-бис-(3(трифторметокси)фенил)этил)мочевину, используя ПРЬС с обращенной фазой (30-90% ΜеΟΗ в Н2О с 0.1% раствором ТРА 10-минутный градиент, выходит через 17.53-18.00 мин).
ΕΡ^δ (ΕδΙ) 559.25 (М+Η), время задержки=4.06 мин (10-90% ΜеΟΗ в ШО с 0.1% раствором ТРА в течение 4-минутного периода).
'П ЯМР (400 МГц, СИС13): δ част./млн 7.36-7.28 (м, 4Η), 7.20 (м, 2Η), 7.10 (м, 2Η), 3.93 (м, 1Η), 3.84 (с, 2Η), 2.46 (с, 3Η), 1.89 (м, 2Η), 1.56 (м, 4Η), 1.28 (м, 2Η).
Пример 219.
- 82 020694
4,4,4-Трифтор-1-(2-(пиридин-2-ил)-1,1-бис-(3-(трифторметокси)фенил)этиламино)бутан-2-ол Методика 20.
(К)-2-Метил-М-(2-(пиридин-2-ил)-1,1-бис-(3-(трифторметокси)фенил)этил)пропан-2-сульфинамид
рюо1ше=пиколин.
2-Пиколин (0.20 мл, 2.0 ммоль) перемешивают в безводном Е12О (20 мл) при температуре 0°С в атмосфере аргона. Добавляют по каплям пВиЫ (2.5 М в гексане, 0.84 мл, ммоль). Цвет реакционной смеси изменяется на темно-коричневый и ее перемешивают при температуре 0°С в течение 20 мин, затем при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь охлаждают снова до температуры 0°С и добавляют по каплям (К)-Ы-(бис-(3-(трифторметокси)фенил)метилен)-2-метилпропан-2-сульфинамид (получают, как описано в примере 82, методика 11) (0.906 г, 2.0 ммоль) в ЕьО (4.0 мл). Смесь перемешивают при температуре 0°С в течение 1 ч затем при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакцию гасят путем добавления насыщенного раствора МН4С1. Добавляют ЕЮАс, органический слой промывают Н2О и рассолом, сушат (Ыа2ЗО4), фильтруют и концентрируют досуха. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (силикагель, смесь ЕЮАс/гексан=от 0 до 100%), что дает 2-метил-Ы-(2-(пиридин-2-ил)-1,1-бис-(3(трифторметокси)фенил)этил)пропан-2-сульфинамид в виде твердого вещества светло-рыжего цвета (0.19 г с восстановлением 0.59 г исходного продукта, выход: 48%, основанный на восстановлении исходного продукта).
ЬС-МЗ (ЕЗ1) 547.38 (М+Н), время задержки=3.90 мин (10-90% МеОН в Н2О с 0.1% раствором ТРА в течение 4-минутного периода).
!Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ част./млн 8.36-8.44 (м, 1Н), 7.90 (м, 1Н), 7.51 (д, 1=8.59 Гц, 1Н), 7.37 (тд, 1=7.83, 2.27 Гц, 2Н), 7.19-7.24 (м, 2Н), 7.11-7.17 (м, 3Н), 6.98-7.07 (м, 2Н), 6.75 (д, 1=7.83 Гц, 1Н), 4.15 (д, 1=13.90 Гц, 1Н), 3.81 (д, 1=13.90 Гц, 1Н), 1.25-1.33 (м, 9Н).
2-(Пиридин-2-ил)-1,1 -бис-(3 -(трифторметокси)фенил)этанамин
Используя методику, аналогичную той, которая описана для получения соединения по методике 6, получают 2-(пиридин-2-ил)-1,1 -бис-(3 -(трифторметокси)фенил)этанамин.
ЬС-МЗ (ЕЗ1) 444.38 (М+Н), время задержки=3.10 мин (10-90% МеОН в Н2О с 0.1% раствором ТРА в течение 4-минутного периода).
4,4,4-Трифтор-1-(2-(пиридин-2-ил)-1,1-бис-(3-(трифторметокси)фенил)этиламино)бутан-2-ол
Используя методику, аналогичную той, которая описана для получения соединения по методике 8, получают после очистки с помощью НРЬС с обращенной фазой 4,4,4-трифтор-1-(2-(пиридин-2-ил)-1,1бис-(3-(трифторметокси)фенил)этиламино)бутан-2-ол, что дает чистый (+/-)-4,4,4-трифтор-1-(2(пиридин-2-ил)-1,1-бис-(3-(трифторметокси)фенил)этиламино)бутан-2-ол в виде ТРА соли.
ЬС-МЗ (ЕЗ1) 569.31 (М+Н), время задержки=3.21 мин (10-90% МеОН в Н2О с 0.1% раствором ТРА в течение 4-минутного периода).
!Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ част./млн 8.65 (д, 1=4.39 Гц, 1Н), 7.63-7.70 (м, 1Н), 7.41-7.47 (м, 1Н), 7.34-7.38 (м, 2Н), 7.30-7.14 (м, 5Н), 6.98 (м, 1Н), 6.81 (д, 1=7.9 Гц, 1Н), 4.47-4.53 (м, 1Н), 3.86 (м, 2Н), 2.84 (дд, 1=12.08, 9.89 Гц, 1Н), 2.67 (дд, 1=11.86, 2.64 Гц, 1Н), 2.46 (м, 1Н), 2.22 (м, 1Н).
- 83 020694
Таблица 7
Пр. Νο. Структура Наименование Время задерж. мин./ молек. масса. Получают в соответствии со способом, описанным в:
220 Р Р -г- / Г метил-3-(4-фтор-3- 4.10 Методиках 11, 14 и 7
Л гУК (трифторметил)бензамид ЬС
\Х »г о)-3,3-бис(3- 614.36
ό тХ (трифторметокси)фенил) ]М+Н]*
пропаноат
'У ϋ
АЙ Р
221 метил-3-(3- 4.02 ЕС Методиках 11,14 и 2
А 7 циклопентилуреидо)-3,3- 535.38
бис(3- [М+Н]*
0 (трифгормегокси)фен ил)
Г У°\ пропаноат
ЛЕ Р 0°
222 Л 1 -циклопентил-3-(2-(2- 3.81 ЕС Методиках 15,16 и 2
ΜΗ-Ό л А / метил-2Н-1,2,4-триазол- 558.43
А 3-ил)-1,1-бис(3- [М+Н]*
и (трифторметокси)фенил)
Р I А, Та 41*'*? этил)мочевина
Р'ААг Р
223 Л И-(2-(2-метил-2Н-1,2,4- 3.61 Методиках 15,16 и 7
у триазол-3-ил)-1,1-бис(3- ЕС
(трифторметокси) 515.33
Ух° / фенил)этил) [М+Н]*
X я\, циклопропан карбоксами
Р Р (Γί XX д
224 А (К)-1,1,1-трифгор-3-(2-(2- 3.73 Методиках 15, 16 и 8
/уч- N ...М метил-2 Н-1,2,4-триазол- БС
г 3-ил)-1,1-бис(3- 559.4
«А (трифторметокси)фенил) зтиламино)про пан-2-ол [М+Н]*
X Р
225 хр Ай ХА / 1 -циклопентил-3 -(2-(2,5- 3.73 Методиках 15, 16 и 2
рА) диметил-2Н-1,2,4- БС
Г 1 триазол- 572.48
3-ил)-1,1-бис(3- (трифторметокси)фенил) [М+Н]*
Ш”
Р рАМА р этил)мочевина
226 р (К)-метил-З-(3,3,3- 3.93 Методиках 14 и 8
р 1 , А трифтор-2- ЕС
А гидроксипропил амино)- 536.29
С 3,3-бис(3- [М+Н]*
χγ\ (трифторметокси)фенил)
Р ίίΆ пропаноат
гАо< Р и
- 84 020694
227 А Р рЛчТ Р ИМ АХ [ НН-Ач X 1 -циклопентил-3 -(2-(5метил-1,2,4-оксаииазол3-ил)-1,1-бис(3(трифторметокси)фенил) этил)мочевина 4.06 ЬС 559.25 [М+Н)+ Методиках 18, 19 и 2
228 А с X Р нА А Г 1 -циклопентил-3 -(2(пиридин-2-ил)-1,1бис(3- (трифторметокси)феннл) этил)мочевина 3.43 ЬС 554.4 [М+Н]* Методиках 20 и 2
229 А 0 Р Р γ-Ό ХА От 1-циклопентил-3-(2-(3метилизоксазол-5 -ил)1,1-бис(3- (трифгорметокси)фенил) этил)мочевина 3.98 ЬС 558.41 [М+Н]* Методиках 17 и 2
230 А О Р нм-Т^ ηη*Ά 1 -(З-фторфенил)-З Д2(пиридин-2-ил)-1,1 бис(3-(трифторметокси )фенил) этил)мочевина 3.56 ЬС 580.33 [М+Н]* Методиках 20 и 2
X Р
231 р XX ν' |1 4,4,4-трифтор-1 -(2(пиридин-2-ил)-1,1бис(3- (трифторметокси)фенил) этиламино)бутан-2 -ол 3.21 ЬС 569.31 [М+Н]* Методиках 20 и 8
Р Р
232 а О А НиХ\ Ы-(1,1-€ис(3- (трифгорметокси)фенил) но-3-енил)-4-фтор-3- (трифгорметил)бензамид 581.402 Методиках 11 и 7
Ρ 1
р'гЧг Р
Пример 233.
(К)-^((К)-1 -(3 -Фтор-5-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1 -(4-фторфенил)-2-фенилэтил)-2метилпропан-2-сульфинамид
Методика 21.
(К)-^((К)-1 -(3 -Фтор-5-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1 -(4-фторфенил)-2-фенилэтил)-2метилпропан-2-сульфинамид получают с помощью методики, аналогичной той, которая описана в мето- 85 020694 диках 3-5. Продукт кристаллизуют из СЭС13, и получают рентгеноструктуру
гсГсобс=базовый код, красс дгоир=пространственная группа, бспусб Ггот (К)-2-тсЛу1ргорапс-25и1Ппат1бс=прои’!водная от (К)-2-метилпропан-2-сульфинамида, б15огбсгсб=разупорядоченный.
Таблица А
Характеристики кристаллических форм
С8Ц баз код форма Раствор сайты % идеал растворит (вес/вес) Стадия нагрева (°С) Овыч (г/см3) Ζ ν/ζ СИГ Т(°С)
62129116 Ν-Ι Отсутст - 127-31 1 384 4 635 Р4, -50
Пример 234.
7-(3 -(1 -(3 -Циклопентилуреидо)-1 -(3 -фтор-5-(трифторметил)фенил)-2-фенилэтил)фенил)гептановая кислота
Методика 22.
Ιν) са1. [Ρά(ΡΡΗ3)4], геПих 2 К
К раствору этилгепт-6-еноата (156 мг, 1 ммоль) в сухом ТГФ (4 мл), охлажденному на водяной бане со льдом, добавляют раствор 9-ВВN (0.5 М в ТГФ, 2.0 мл, 1 ммоль). Охлаждающую баню удаляют и реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляют водный раствор фосфата калия (3 М, 0.66 мл, 2 ммоль) и перемешивают в течение еще 5 мин. К реакционной смеси добавляют раствор 1-(3-бромфенил)-1-(3-фтор-5-(трифторметил)фенил)-2- 86 020694 фенилэтанамина, полученного, как описано в методике 1 (0.2 М в ТГФ, 3 мл, 0.6 ммоль), а затем трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (45 мг, 0.04 ммоль). Полученное желтого цвета раствор нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 20 ч. Реакционную смесь охлаждают и концентрируют при пониженном давлении. Остаток экстрагируют между водой (10 мл) и эфиром (10 мл). Эфирный слой промывают дважды водой, сушат над №28Ο4 и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (от 2 до 10% ΕΐΟАс в гептане), чтобы получить на выходе этил-7-(3-(1-амино-1-(3-фтор-5-(трифторметил)фенил)-2фенилэтил)фенил)гептаноат (169 мг, 54% выход).
ЬСМ8: Время задержки=3.61 мин, чистота 84% [М+Н] 516.3 (8ипйге-85-С18 колонка, 4.6х50 мм, элюируя со 10-90% смесью МеΟΗ/Η2Ο в течение более 4 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
Методика 23.
сус1ореп1у1 тосуапа!е=циклопентилизоцианат, Ь=ч.
К раствору этил-7-(3 -(1 -амино-1-(3 -фтор-5 -(трифторметил)фенил)-2-фенилэтил)фенил)гептаноата (169 мг, 0.33 ммоль) в безводном ЭСМ (1 мл) добавляют циклопентилизоцианат (22 мг, 0.2 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. К реакционной смеси добавляют безводный ТГФ (1 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение еще часа. Растворители упаривают на роторном испарителе и остаток растворяют в метаноле и очищают с помощью препаративной НРЬС (время задержки=11.3 мин, \Уа1ег8 8ипйге С18 ΟΒΌ, 19x100 мм, элюируя со 2690% смесью МеСN/Η2Ο, содержащей 0.1% раствор ТРА в течение более 9 мин и удерживают при 90% в течение более 7 мин; 40 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм). Полученное твердое вещество растворяют в метаноле (1 мл), а затем добавляют водный раствор гидроксида лития (1н., 0.25 мл, 0.25 ммоль). Реакционную смесь нагревают при температуре 36°С в течение 18 ч. Сырой продукт очищают с помощью препаративной НРЬС (время задержки=10.7 мин, \Уа1ег8 8ипйге С18 ΟΒΌ, 19x100 мм, элюируя со 18-90% смесью МеСИ/Н^ в течение более 10 мин и удерживают при 90% в течение еще 6 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 40 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм), чтобы получить на выходе 7-(3 -(1 -(3 -циклопентилуреидо)-1-(3 -фтор-5 -(трифторметил)фенил)-2-фенилэтил)фенил)гептановую кислоту (пример 234, 32 мг, 53% выход в течение 2 стадий).
ЬСМ8: Время задержки=4.33 мин, чистота >95%, [М+Н] 599.4 (8ипйге-85-С18 колонка, 4.6x50 мм, элюируя со 10-90% смесью МеΟΗ/Η2Ο в течение более 4 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
Ή ЯМР (400 МГц, СИС13): част./млн 7.36 (1Н, с), 7.16-7.24 (4Н, м), 7.10-7.13 (3Н, м), 6.97 (1Н, д, 1=7,7 Гц), 6.94 (1Н, с), 6.67 (2Н, д, 1=7.1 Гц), 5.58 (1Н, уширенный, с), 3.87 (1Н, д, 1=12.6 Гц), 3.83 (1Н, м), 3.65 (1Н, д, 1=12.7 Гц), 2.54 (2Н, т, 1=7.5 Гц), 2.29 (2Н, т, 1=7.4 Гц), 1.73-1.84 (2Н, м), 1.50-1.60 (8Н, м), 1.15-1.36 (6Н, м).
Пример 235.
(К)-6-(3-(1-(3-Фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенил-1-(3-(2,2,2трифторэтил)уреидо)этил)фенил)гексановая кислота
- 87 020694
Методика 24.
К раствору (К)-^((8)-1-(3-бромфенил)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)2-метилпропан-2-сульфинамида (236 мг, 0.4 ммоль), полученному, как описано в методиках 3-6, (67% выход) в безводном ТГФ (1 мл) добавляют бромид (6-этокси-6-оксогексил)цинка(П) (2.4 мл, 1.2 ммоль), а затем тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0) (23 мг, 0.02 ммоль). В атмосфере Аг реакционную смесь нагревают до температуры 130°С при микроволновом облучении в течение 15 мин. Остаток разбавляют ЕЮАс (10 мл) и промывают насыщенным раствором ΝΉ4Ο (2x5 мл). Органический слой сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в метаноле и очищают с помощью препаративной НРЬС (\Уа1егъ 8ипйге С18 19x50 мм колонка, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 7 мин; 20 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм), что дает этил-6-(3-((К)-1-((К)-1,1-диметилэтилсульфинамидо)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)2-фенилэтил)фенил)гексаноат (60 мг, 23% выход).
ЬСМ8: Время задержки=3.97 мин [М+Н] 654.52 (4 мин ΥМС-О^8 колонка, 4.6x50 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 4 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
Ή ЯМР (500 МГц, СБС13) δ част./млн 7.24-7.33 (2Н, м), 7.11-7.19 (5Н, м), 6.89-6.94 (2Н, м), 6.82 (1Н, д, 1=8.52 Гц), 6.67-6.73 (2Н, м), 5.85 (1Н, ттт, 1=53.06, 2.6 Гц), 4.25 (1Н, с), 4.11 (2Н, кв, 1=7.15 Гц), 4.03 (1Н, д, 1=12.65 Гц), 3.60 (1Н, д, 1=12.65 Гц), 2.59 (2Н, дд), 2.26 (2Н, т, 1=7.56 Гц), 1.61 (4Н, тт, 1=15.77, 7.87 Гц), 1.28-1.34 (2Н, м), 1.22-1.27 (3Н, м), 1.20 (9Н, с).
(К)-6-(3-(1-(3-Фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенил-1-(3-(2,2,2трифторэтил)уреидо)этил)фенил)гексановую кислоту (пример 235, 13 мг, 50% выход), получают, как описано в методиках 6, 12 и 23.
ЬСМ8: Время задержки=4.10 мин [М+Н] 647.30 (8ипйге-85-С18 колонка, 4.6x50 мм, элюируя со 1090% смесью МеОН/Н2О в течение более 4 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
Ή ЯМР (500 МГц, СБС13) δ част./млн 1.17-1.26 (м, 2Н), 1.53-1.63 (м, 4Н), 2.23-2.32 (м, 2Н), 2.56 (т, 1=7.15 Гц, 2Н), 3.60 (ддд, 1=15.05, 9.14, 5.77 Гц, 1Н), 3.66 (д, 1=12.92 Гц, 1Н), 3.83 (ддд, 1=15.67, 8.80, 7.15 Гц, 1Н), 3.93 (д, 1=12.92 Гц, 1Н), 5.09 (т, 1=5.9 Гц, 1Н), 5.64 (с, 1Н), 5.86 (ттт, 1=53.06, 2.6 Гц, 1Н), 6.69 (д, 1=7.15 Гц, 2Н), 6.87 (д, 1=8.80 Гц, 1Н), 6.90 (с, 1Н), 6.96 (д, 1=7.97 Гц, 1Н), 6.99-7.02 (м, 2Н), 7.06-7.12 (м, 3Н), 7.16 (т, 1=7.29 Гц, 1Н), 7.22 (т, 1=7.70 Гц, 1Н), 7.26 (с, 1Н).
Пример 236.
1-((2К,3К)-1-(Бензилокси)-4,4,4-трифтор-3-гидроксибутан-2-ил)-3 -((К)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)мочевина
- 88 020694
Методика 25.
К раствору (К)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтанамина (20 мг, 0.047 ммоль), полученному, как описано в методиках 3-6, в ТГФ (0.5 мл) добавляют К2СО3 в Н2О (10 мг, 2 М в ШО, 0.071 ммоль), а затем добавляют проп-1-ен-2-илкарбонохлоридат (6 мкл, 0.052 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, разбавляют ΕΐΟАс (25 мл), промывают насыщенным раствором №С1 (25 мл), сушат над ΜдδΟ4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют (2К,3К)-3-амино-4-(бензилокси)-1,1,1-трифторбутан-2-ол (23 мг, 0.094 ммоль), полученному в соответствии с методикой описаной в 1. Огд. СЬет., 68(19):7545 (2003), ТΕА (20 мкл, 0.14 ммоль) в ТГФ (0.5 мл). Реакционную смесь нагревают при температуре 70°С в течение 18 ч. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении и очищают с помощью ОСО хроматографии (12 г колонка), используя смесь гексан/ΕΐΟАс (0-30% в течение более 20 мин), что дает 1-((2К,3К)-1-(бензилокси)-4,4,4-трифтор-3-гидроксибутан-2-ил)-3-((К)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)мочевину (пример 236) в виде твердого вещества белого цвета при времени задержки 17 мин (19 мг, 59% выход).
^СΜδ: Время задержки=2.138 мин [М+Η] 701.29 (РНегютепех Ьцпа С18 колонка, 4.6х30 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОЫЩО в течение более 2 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА, 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
ОТЬС: Время задержки=4.335 мин, чистота 94% (РНегютепех Ьцпа С18 колонка, 4.6х50 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОШН2О в течение более 4 мин, содержащей 0.2% РРА; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
'П ЯМР (400 МГц, СОС13): част./млн 7.37 (3Η, м), 7.25 (3Η, м), 7.20 (1Н, т, 1=7.03 Гц), 7.13 (4Η, м), 6.97 (2Η, т, 1=8.35 Гц), 6.89 (3Η, м), 6.69 (2Η, д, 1=7.47 Гц), 5.86 (1Η, м), 5.18 (1Η, д, 1=8.35 Гц), 5.13 (1Η, с), 4.44 (2Η, м), 4.26 (1Η, д, 1=9.67 Гц), 4.14 (1Η, дд, 1=8.13, 3.30 Гц), 3.99 (1Η, м), 3.81 (2Η, м), 3.71 (1Η, м), 3.59 (1Η, м).
Пример 237.
1-((К)-1-(3-Фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)-3-((2К,3К)-4,4,4трифтор- 1,3-дигидроксибутан-2 -ил)мочевина
Методика 26.
К раствору 1-((2К,3К)-1-(бензилокси)-4,4,4-трифтор-3-гидроксибутан-2-ил)-3-((К)-1-(3-фтор-5(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)мочевины (пример 236, 17 мг, 0.024 ммоль) в ТГФ (1 мл) добавляют 20% Р0(ОЦ)2/С (8 мг) и суспензию подвергают гидрированию водородом из баллона в течение 18 ч. Реакционную смесь фильтруют, фильтрат концентрируют и очищают с помощью препаративной ОТЬС (δН^таάζи-ΥΜС-Ο^δ-А 5 мкм колонка, 30x100 мм, элюируя с 30-100% ΜеΟΗ (90% в ШО, 0.1% раствор ТРА) градиент в течение более 12 мин со скоростью потока 40 мл/мин и УФ определение при длине волны 220 нм), чтобы получить на выходе 1-((К)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)-3-((2К,3К)-4,4,4-трифтор-1,3-дигидроксибутан- 89 020694
2-ил)мочевину (пример 237), элюируя при времени задержки 11.54 мин, в виде прозрачного масла (11 мг, выход 78%).
Εί',’Μδ: Время задержки=1.983 мин [М+Н] 611.26 (РЬеиотеиех Ьииа С18 колонка, 4.6x30 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 2 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА, 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
НРЬС: Время задержки=4.081 мин, чистота 100% (РЬеиотеиех Ьииа С18 колонка, 4.6x50 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 4 мин, содержащей 0.2% РРА; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): част./млн 7.20 (1Н, с), 7.16 (5Н, м), 6.99 (2Н, м), 6.91 (3Н, м), 6.70 (2Н, д, 1=7.47 Гц), 5.87 (1Н, м), 5.38 (1Н, д, 1=7.47 Гц), 5.35 (1Н, с), 4.28 (1Н, д, 1=5.7 Гц), 4.11 (2Н, м), 3.94 (2Н, д, 1=7.9 Гц), 3.82 (1Н, м), 3.73 (1Н, м), 3.67 (1Н, д, 1=8.35 Гц).
Пример 238.
1-((К)-1-(3-Фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)-3-(^)-4,4,4трифтор-2-гидроксибутил)мочевина
Методика 27.
реи!аие=пентан.
К раствору (К,К)-(-)-№№-бис-(3,5-ди-трет-бутилсалицилиден)-1,2-циклогександиамина (0.92 г, 1.53 ммоль) в ОСМ (35 мл) добавляют ТЮН Н2О (308 мг, 1.62 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре на открытом воздухе в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и к остатку добавляют пентан. Полученное твердое вещество фильтруют, один раз промывают пентаном, разбавляют ОСМ и переносят в реакционную колбу. ОСМ затем удаляют при пониженном давлении и в полученное твердое вещество добавляют 2-(2,2,2-трифторэтил)оксиран (37 г, 294 ммоль). Смесь охлаждают до температуры 0°С и добавляют по каплям Н2О (3.7 мл, 206 ммоль). После завершения добавления реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 72 ч. ^)-2-(2,2,2-трифторэтил)оксиран выделяют в виде прозрачного масла (10 г, 28%) с помощью вакуумной отгонки из реакционной смеси в холодной (-78°С) приемной колбе.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): част./млн 3.16 (1Н, м), 2.87 (1Н, т, 1=4.39 Гц), 2.59 (1Н, дд, 1=4.61, 2.42 Гц), 2.39 (1Н, м), 2.29 (1Н, м, 1=10.44, 10.44, 5.05, 4.83 Гц).
Восстановленный эпоксид определяют 99%ее в соответствии с методикой, использемой 1асоЪ§еи (1. Ат. СЬет. δос, 124(7): 1307-1315 (2004)) (Хиральный НРЬС анализ 2-нафтилсульфидного производного (полученное с помощью размыкания кольца 2-нафталинтиола в МеОН, используя 1 экв. ТЕА и прямой анализ полученного продукта, СЫга1се1® АО, смесь 95:5 гексан:изо-РКОН, 1 мл/мин, 254 нм, время задержки (несущественное)=16.52 мин, время задержки (существенное)=19.28 мин).
Методика 28.
ЕЮН
ЫаЩ, νη4οι
К раствору ^)-2-(2,2,2-трифторэтил)оксирана (2.00 г, 16.0 ммоль) в смеси ЕЮН (16 мл) и Н2О (4 мл) добавляют №·ιΝ3 (2.06 г, 32.0 ммоль) и ΝΉ4Ο (1.70 г, 32.0 ммоль). После перемешивания при комнат- 90 020694 ной температуре в течение 18 ч реакционную смесь разбавляют Н2О (50 мл), экстрагируют ЕцО (2х75 мл). Объединенный органический слой сушат над М§8О4, фильтруют и концентрируют, что дает (8)-1азидо-4,4,4-трифторбутан-2-ол в виде масла (2.26 г, 83% выход).
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): част./млн 4.17 (1Н, ддд, 1=6.81, 3.74, 3.52 Гц), 3.48 (1Н, м), 3.37 (1Н, м), 2.35 (2Н, м).
Сырой продукт (8)-1-азидо-4,4,4-трифторбутан-2-ол (2.26 г, 13.0 ммоль) подвергают гидрированию из баллона в течение 18 ч. После фильтрации фильтрат концентрируют, что дает (8)-1-амино-4,4,4трифторбутан-2-ол (1.02 г, 45% выход).
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): част./млн 3.88 (1Н, м, 1=7.85, 7.85, 3.84, 3.74 Гц), 2.93 (1Н, дд, 1=12.74, 3.52 Гц), 2.61 (1Н, дд, 1=12.52, 8.13 Гц), 2.34 (1Н, м), 2.21 (1Н, м), 1.91 (3Н, с).
18оргореиу1=изопропенил, сЬ1огоГогта!е=хлорформиат.
1-((К)-1-(3-Фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)-3-((8)-4,4,4трифтор-2-гидроксибутил)мочевину (пример 238) получают, как описано в методике 25 (27 мг, 65% выход).
ЬСМ8: Время задержки=2.02 мин [М+Н] 595.28 (РЬепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6х30 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 2 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА, 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
НРЬС: Время задержки=4.165 мин, чистота 100% (РЬепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6х50 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 4 мин, содержащей 0.2% РРА; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ част./млн 7.16 (5Н, м), 6.94 (5Н, м), 6.69 (2Н, д, 1=7.03 Гц), 5.73 (1Н, м), 4.10 (2Н, м), 3.93 (1Н, с), 3.84 (1Н, м), 3.73 (1Н, м), 3.52 (1Н, с), 3.29 (1Н, м), 3.04 (1Н, м), 2.17 (2Н, м).
Пример 239.
(К)-1-(1-(3-Фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)-3-(3,3,3трифтор-2-гидрокси-2-(трифторметил)пропил)мочевина
Методика 29.
е!Ьег=эфир.
К смеси 1:1 эфир (1.85 мл) и 30% гидроксид аммония (1.85 мл) добавляют по каплям 2,2-бис(трифторметил)оксиран (1.00 г, 5.5 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре, затем разбавляют эфиром и Н2О. Водный слой экстрагируют дважды эфиром и объединенный эфирный слой сушат над М§8О4, фильтруют и концентрируют, что дает 2-(аминометил)1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол в виде полутвердого вещества (0.87 г, 81% выход).
'Н ЯМР (400 МГц, СИСЕ) част./млн 3.14 (с, 2Н), 3.25 (с, 1Н).
- 91 020694
Ρ (К)-1-(1-(3-Фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)-3-(3,3,3трифтор-2-гидрокси-2-(трифторметил)пропил)мочевину получают, как описано в методике 12. Продукт очищают с помощью 18СО хроматографии (4 г колонка), используя смесь гексан/ЕЮАс (0-20% в течение более 12 мин), чтобы получить (К)-1-(1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2фенилэтил)-3-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-(трифторметил)пропил)мочевину (пример 239) в виде бесцветного масла (24 мг, 65% выход).
ЬСМ§: Время задержки=4.11 мин [М+Н] 649.10 (РЬепотепех Ьипа С18 колонка, 46x50 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 4 мин, содержащей 0, 1% раствор ТРА, 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
'II ЯМР (400 МГц, СЭСЕ) част./млн 3.60-3.90 (м, 4Н), 5.13 (т, 1=5.8 Гц, 1Н), 5.50 (с, 1Н), 5.69-6.05 (т, 1=5.6 Гц, 1Н), 6.68 (д, 1=6.82 Гц, 2Н), 6.81-6.95 (м, 3Н), 6.96-7.05 (м, 3Н), 7.06-7.24 (м, 5Н).
Пример 240.
(К)-1 -(1 -(3 -Фтор-5-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)-3 -(1(трифторметил)циклобутил)мочевина
Методика 30.
ρ
1о1иепе=толуол.
К раствору 1-(трифторметил)циклобутанкарбоновой кислоты (54 мг, 0,354 ммоль) в толуоле (0,9 мл) добавляют ТЕА (36 мг, 0,354 ммоль), а затем ЭРРА (76.4 мкл, 0.354 ммоль). Реакционную смесь нагревают при температуре 90°С в течение 2 ч, затем дают возможность остыть до комнатной температуры. Добавляют (К)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтанамин (50 мг, 0,117 ммоль), полученный, как описано в методиках 3-6, и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4,5 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и очищают с помощью 18СО хроматографии (12 г колонка, элюируя со 0-30% смесью гексан/ЕЮАс в течение более 18 мин). Продукт затем очищают с помощью препаративной НРЬС (РЬепотепех АХ1А Ьипа колонка, 30x100 мм, скорость потока 40 мл/мин, элюируя со 40-100% смесью АСN/Η2Ο/0.1% раствор ТРА в течение более 10 мин), чтобы получить на выходе (К)-1-(1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)-3-(1-(трифторметил)циклобутил)мочевину (пример 240) в виде твердого вещества белого цвета (45 мг, 65% выход).
ЬСМ§: Время задержки=4.13 мин [М+Н] 519.18 (РЬепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6x50 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 4 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
- 92 020694 'ίί ЯМР (400 МГц, СИСЕ) част./млн 1.83-2.06 (м, 2Н), 2.16-2.33 (м, 2Н), 2.33-2.51 (м, 2Н), 3.78 (количество, 1=13 Гц, 2Н), 4.71 (с, 1Н), 5.02 (с, 1Н), 5.85 (т, 1=52 Гц, 1Н), 6.65-6.75 (м, 2Н), 6.83-7.06 (м, 5Н), 7.05-7.23 (м, 5Н).
Пример 241.
(К)-1 -(1 -(3 -Фтор-5-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)-3 -(1(гидроксиметил)циклопропил)мочевина
Методика 31.
К раствору (К)-метил-1-(3 -(1 -(3 -фтор-5-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1 -(4-фторфенил)-2фенилэтил)уреидо)циклопропанкарбоксилата (112 мг, 0.2 ммоль), полученному с помощью способа, описаного в методике 30, в ТГФ (0.2 мл) добавляют ЫВН4 (0.2 мл, 2 М в ТНР3 0.4 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают в течение 14 ч, затем охлаждают до температуры 0°С и добавляют 1н. НС1. Реакционную смесь разбавляют эфиром. Органический слой промывают Н2О и насыщенным раствором №С1, сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют, что дает бесцветное масло. Полученное масло очищают с помощью ЗСО хроматографии (4 г колонка, элюируя со 0-100% смесью гексан/Е!ОАс в течение более 16 мин), чтобы получить на выходе (К)-1-(1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)-3-(1-(гидроксиметил)циклопропил)мочевину (пример 241) в виде пены белого цвета (91 мг, 84% выход).
ЬСМ8: Время задержки=2.97 мин [М+Н] 539.2 (РНепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6x50 мм, элюируя со 10-90% смесью СН3С№ЩО в течение более 4 мин, содержащей 0.1% NН4ОАс; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
'II ЯМР (400 МГц, СПС13) част./млн 0.61-0.81 (м, 4Н), 2.50 (бис, 1Н), 3.31-3.50 (м, 2Н), 3.84 (количество, 1=12 Гц, 2Н), 4.93 (с, 1Н), 5.84 (т, 1=53 Гц, 1Н), 6.53-7.05 (м, 8Н), 7.05-7.24 (м, 5Н).
Пример 242.
(К)-1 -(1 -(Цианометил)циклопропил)-3 -(1 -(3 -фтор-5-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1 -(4фторфенил)-2-фенилэтил)мочевина
Методика 32.
- 93 020694
К раствору (К)-1 -(1 -(3 -фтор-5-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1 -(4-фторфенил)-2-фенилэтил)-3 -(1 (гидроксиметил)циклопропил)мочевины (пример 241, 43 мг, 0.08 ммоль) в эфире (0.4 мл) добавляют ΡΡ63 (48 мг, 0.18 ммоль) и СВг4 (58 мг, 0.18 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают в течение 14 ч, концентрируют при пониженном давлении и очищают с помощью кСО хроматографии (4 г колонка, элюируя со 0-15% смесью гексан/ЕЮАс в течение более 14 мин), чтобы получить на выходе (К)-1-( 1 -(бромметил)циклопропил)-3 -(1 -(3 -фтор-5-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4фторфенил)-2-фенилэтил)мочевина в виде твердого вещества белого цвета (8 мг, 17% выход).
ЬСМЗ: Время задержки=4.06 мин [М+Н] 601.2 (ГЬепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6x50 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 4 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
'Н ЯМР (400 МГц, СПСЬ) част./млн 0.82-1.03 (м, 4Н)3 3.47 (количество, 1=12 Гц, 2Н), 3.81 (АВ кв, 1=12 Гц, 2Н), 5.01 (с, 1Н), 5.39 (с, 1Н), 5.86 (т, 1=53 Гц, 1Н), 6.61-6.78 (м, 2Н), 6.80-7.25 (м, 10Н).
Методика 33.
К раствору (К)-1-(1-(бромметил)циклопропил)-3-(1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4фторфенил)-2-фенилэтил)мочевины (8 мг, 0.013 ммоль) в ОМЗО (0.3 мл) добавляют ЫаСЫ (18 мг, 0.37 ммоль) и ΚΣ (20 мг, 0.12 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 дней. Затем ее концентрируют при пониженном давлении и очищают с помощью препаративной ОТЬС (ГЬепотепех АХШ Ьипа колонка, 30x100 мм, скорость потока 40 мл/мин, 30-100% смесь АСЫ/Н2О/0.1% раствор ТРА в течение более 12 мин), чтобы получить на выходе (К)-1-(1(цианометил)циклопропил)-3-(1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2фенилэтил)мочевину (пример 242, 5 мг, 63% выход).
ЬСМЗ: Время задержки=3.88 мин [М+Н] 548.3 (ГЬепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6x50 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 4 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
'Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) част./млн 0.76-0.91 (м, 4Н), 2.58 (количество, 1=17 Гц, 2Н), 3.78 (количество, 1=12 Гц, 2Н), 5.49 (с, 1Н), 5.52 (с, 1Н), 5.87 (т, 1=53 Гц, 1Н), 6.66 (д, 1=6.6 Гц, 2Н), 6.84-6.95 (м, 3Н), 6.96-7.07 (м, 2Н), 7.07-7.26 (м, 5Н).
Пример 243.
(К)-Метил-2-( 1 -(3 -(1 -(3 -фтор-5-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2фенилэтил)уреидо)циклопропил)-2-оксоацетат
Методика 34.
К раствору (К)-1-(3-(1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2фенилэтил)уреидо)циклопропанкарбоновой кислоты (84 мг, 0.153 ммоль), полученной с помощью спо- 94 020694 соба, описаного в методике 30, в ОСМ (0.5 мл) добавляют 2-(фенилфосфинилиден)ацетонитрильное соединение с бифенилом (1:1) (51 мг, 0.168 ммоль), ЕЭС1 (32 мг, 0.168 ммоль) и ОМАР (3 мг, 0.024 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4.5 ч, концентрируют при пониженном давлении и очищают с помощью 1ЗСО хроматографии (12 г колонка, элюируя со 0-100% смесью гексан/ЕкОАс), чтобы получить на выходе соединение (К)-1-(1-(2-циано-2(фенилфосфинилиден)ацетил)циклопропил)-3 -(1 -(3 -фтор-5-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4фторфенил)-2-фенилэтил)мочевины с бифенилом (1:1) в виде твердого вещества белого цвета (53 мг, 42% выход).
ЬСМЗ: Время задержки=3.49 мин [М+Н] 836.4 (РЬеиοтеиеx Бипа С18 колонка, 4.6x50 мм, элюируя со 50-100% смесью МеОН/Н2О в течение более 4 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
!Н ЯМР (400 МГц, СЭСЕ) част./млн 0.78-1.00 (м, 2Н), 1.34-1.49 (м, 2Н), 3.79-3.95 (м, 2Н), 5.62-5.98 (м, 3Н), 6.67-6.94 (м, 7Н), 6.98-7.20 (м, 5Н), 7.37-7.66 (м, 15Н).
Раствор (К)-1-( 1 -(2-циано-2-(фенилфосфинилиден)ацетил)циклопропил)-3 -(1 -(3 -фтор-5-( 1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)мочевины с бифенилом (1:1) (53 мг, 0.063 ммоль) в смеси ЭСМ/МеОН (0.7 мл/0.3 мл) охлаждают до температуры -78°С. Через раствор пробулькивают О3, пока раствор не станет светло-голубого цвета. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью 1ЗСО хроматографии (4 г колонка), используя смесь гексан/ЕЮАс (0-100%), что дает (К)-метил-2-(1-(3-(1-(3-фтор-5(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1 -(4-фторфенил)-2-фенилэтил)уреидо)циклопропил)-2-оксоацетат (пример 243) в виде твердого вещества белого цвета (33 мг, 86% выход).
ЬСМЗ: Время задержки=2.99 мин [М+Н] 595.3 (РЬепотепех Бипа С18 колонка, 4.6x50 мм, элюируя со 50-100% смесью МеОН/Н2О в течение более 4 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
!Н ЯМР (400 МГц, СИСЕ) част./млн 0.81-0.95 (м, 2Н), 1.04-1.18 (м, 2Н), 3.63-3.88 (м, 5Н), 5.48 (с, 2Н), 5.86 (т, 1=53 Гц, 1Н), 6.60-6.69 (м, 2Н), 6.80-7.02 (м, 5Н), 7.05-7.24 (м, 5Н).
Пример 244.
(К)-Метил-2,2-дифтор-2-(1-(3-(1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2фенилэтил)уреидо)циклопропил)ацетат
Методика 35.
К раствору (К)-метил-2-( 1 -(3 -(1 -(3 -фтор-5-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1 -(4-фторфенил)-2- 95 020694 фенилэтил)уреидо)циклопропил)-2-оксоацетата (пример 243, 24 мг, 0.040 ммоль) в ЭСМ (0.5 мл) при температуре 0°С добавляют ЭА5Т (40 мг, 0.24 ммоль). Реакционной смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 1 ч. Реакцию гасят путем добавления насыщенного раствора NаНСΟз (0.5 мл), концентрируют при пониженном давлении и очищают с помощью препаративной НРЬС (РНспотспсх АК1А колонка, 30x100 мм, скорость потока 40 мл/мин, 30-100% смесь СН3С№/Н2О/0.1% раствор ТРА в течение более 13 мин), чтобы получить на выходе (К)-метил-2,2дифтор-2-( 1 -(3 -(1 -(3 -фтор-5-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1 -(4-фторфенил)-2фенилэтил)уреидо)циклопропил)ацетат (пример 244) в виде твердого вещества белого цвета (3 мг, 12% выход).
ЬСМ5: Время задержки=2.12 мин [М+Н] 617.5 (РНспотспсх Ьипа С18 колонка, 4.6x30 мм, элюируя со 10-90% смесью МсОН/Н2О в течение более 2 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
Ή ЯМР (400 МГц, СОСЪ) част./млн 0.81-0.98 (м, 2Н), 1.21-1.35 (м, 2Н), 3.62-3.94 (м, 5Н), 4.96 (с, 1Н), 5.57-6.08 (м, 2Н), 6.61-6.72 (м, 2Н), 6.84-7.25 (м, 21Н).
Пример 245.
(К)-1 -Циклопентил-3 -(1 -(4-фтор-3 -(трифторметил)фенил)-1 -(3 -фтор-5-( 1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-1-метилмочевина
Методика 36.
К раствору (К)-1-циклопентил-3 -(1 -(4-фтор-3 -(трифторметил)фенил)-1 -(3 -фтор-5-( 1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)мочевины (20 мг, 0.033 ммоль), полученному, как описано в методиках 2-6, в ЭМ5О/ТГФ (0.1 мл/0.1 мл) добавляют Ν-метилциклопентанамин (32 мг, 0.33 ммоль). Полученный раствор перемешивают при температуре 120°С при микроволновом облучении в течение 1800 с. Реакционную смесь фильтруют и полученное твердое вещество промывают ЕЮАс. Фильтрат затем промывают Н2О, насыщенным раствором №С1 и сушат над ^^Оф Органический растворитель упаривают при пониженном давлении и полученный остаток очищают с помощью препаративной НРЬС (РНспотспсх АК1А Ьипа 75x30 мм, 5 мкм колонка, элюируя со 10-90% смесью АСА/Н2О в течение более 10 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 40 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм), чтобы получить (К)-1циклопентил-3 -(1 -(4-фтор-3 -(трифторметил)фенил)-1-(3 -фтор-5 -(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэтил)-1-метилмочевину (пример 246) в виде лиофилата белого цвета (13 мг, 65% выход).
ЬСМ5: [М+Н] 619.2 (РНспотспсх Ьипа С18 колонка, 4.6x50 мм, элюируя со 10-90% смесью МсОН/Н2О в течение более 4 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
Пример 246.
1-((К)-1-(3-Фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)-3-((1К,2К)-2- 96 020694 гидроксициклопентил)мочевина Методика 37.
К раствору (1К,2К)-2-(бензилокси)циклопентанамина (3.5 г, 18.3 ммоль) в ΕΐΟΗ (20 мл) добавляют ТРА (1.6 мл, 21.5 ммоль), а затем РбЩН^/С (20 мас.%, 627 мг). Реакционную смесь дегазируют с помощью Аг и перемешивают при комнатной температуре в атмосфере Н2 в течение 3 дней. Полученное твердое вещество фильтруют и промывают ΕΐΟΠ Фильтрат концентрируют, чтобы получить на выходе ТРА соль (1К,2К)-2-аминоциклопентанола (4.3 г, 100% выход) в виде масла желтого цвета.
Ή ЯМР (400 МГц, Ι)\18Ο-Ι>.) част./млн 1.00-1.13 (м, 1Н), 1.39-1.57 (м, 2Н), 1.56-1.76 (м, 2Н), 1.791.94 (м, 1Н), 1.94-2.10 (м, 1Н), 3.06-3.23 (м, 1Н), 3.88-4.02 (м, 1Н), 7.84-8.07 (м, 2Н).
1-((К)-1-(3-Фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)-3-((1К,2К)-2гидроксициклопентил)мочевину (пример 246) получают, как описано в методике 25.
НРЬС: Время задержки=3.94 мин [М+Н] 553.08 (РНепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6x50 мм, элюируя со 10-90% смесью МеΟΗ/Η2Ο в течение более 4 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
Ή ЯМР (400 МГц, СИС13): δ част./млн 1.07-1.35 (м, 1Н), 1.43-1.78 (м, 3Н), 1.80-1.98 (м, 2Н), 3.423.60 (м, 1Н), 3.61-3.73 (м, 1Н), 3.74-3.83 (м, 1Н), 3.83-3.96 (м, 1Н), 4.52-4.92 (м, 1Н), 5.66-6.03 (м, 2Н), 6.64-6.77 (м, 2Н), 6.80-6.89 (м, 1Н), 6.89-7.04 (м, 4Н), 7.04-7.22 (м, 4Н).
Пример 247.
1-((К)-1-(3-Фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)-3-((1К,28)-2фторциклопентил)мочевина
Методика 38.
К раствору ТРА соли (1К,2К)-2-аминоциклопентанола (630 мг, 2.93 ммоль) добавляют дифенилметанимин (490 мкл, 2.93 ммоль) и ΤΕА (0.5 мл, 3.58 ммоль) в СН2С12 (3 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, концентрируют при пониженном давлении и очищают с помощью I8СΟ флэш-хроматографии, используя ΕΐΟАс и гексан как элюирующий растворитель, чтобы получить на выходе (1К,2К)-2-(дифенилметиленамино)циклопентанол (697 мг, 90% выход) в виде бесцветной смолы.
НРЬС: Время задержки=1.96 мин [М+Н] 266.13 (РНепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6x50 мм, элюируя со 10-90% смесью МеΟΗ/Η2Ο в течение более 4 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
Ή ЯМР (400 МГц, СИС13): δ част./млн 1.49-1.64 (м, 2Н), 1.66-1.91 (м, 3Н), 2.08-2.24 (м, 1Н), 3.553.71 (м, 1Н), 4.31-4.47 (м, 1Н), 7.15-7.25 (м, 2Н), 7.29-7.53 (м, 6Н), 7.61-7.67 (м, 2Н).
- 97 020694
К раствору (1К,2К)-2-(дифенилметиленамино)циклопентанола (112 мг, 0.42 ммоль) в СН2С12 (1 мл) при температуре -20°С добавляют по каплям ЭА8Т (67 мкл, 0.5 ммоль). Реакционной смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 16 ч. Раствор концентрируют при пониженном давлении, чтобы получить на выходе сырой (1К,2К)-2-фторциклопентанамина (120 мг), которая используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
1-((К)-1-(3-Фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)-3-((1К,28)-2фторциклопентил)мочевину (пример 247) получают, как описано в методике 25.
ЬСМ8: Время задержки=4.07 мин [М+Н] 555.20 (РЬепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6х50 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 4 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
'II ЯМР (400 МГц, СП3С№) δ част./млн 1.02-1.12 (м, 6Н), 3.15-3.33 (м, 2Н), 3.89 (дд, 2Н), 5.10-5.24 (м, 1Н), 6.22 (т, 1Н), 6.71-6.82 (м, 2Н), 6.93-7.00 (м, 1Н), 7.01-7.33 (м, 9Н).
Пример 248.
1-((К)-1-(3-Фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)-3-((1г,3К)-3формилциклобутил)мочевина
Методика 39.
К суспензии (1г,3г)-3-(трет-бутоксикарбониламино)циклобутанкарбоновой кислоты (217 мг, 1 ммоль) в СН2С12 (5 мл) при температуре окружающей среды добавляют одной порцией ТРА (0.37 мл, 2.7 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 16 ч, затем концентрируют, чтобы получить на выходе (1г,3г)-3-аминоциклобутанкарбоновую кислоту (227 мг, 100% выход) в виде бесцветного масла.
'II ЯМР (500 МГц, ПМ8О-О6) δ част./млн 2.21-2.34 (м, 2Н), 2.35-2.46 (м, 2Н), 3.01-3.17 (м, 1Н), 3.65-3.85 (м, 1Н), 7.90-8.13 (м, 3Н).
- 98 020694
Используя способ, описанный в методике 25, получают (1К,3г)-3-(3-((К)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)уреидо)циклобутанкарбоновую кислоту в виде твердого вещества белого цвета (372 мг, 66% выход).
ОТЬС: Время задержки=3.90 мин [М+Н] 567.69 (ΡЬеηотеηеx Ьипа С18 колонка, 4.6x50 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 4 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
Методика 40.
К раствору (1К,3г)-3-(3-((К)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2фенилэтил)уреидо)циклобутанкарбоновой кислоты (180 мг, 0.32 ммоль) в СН2С12 (5 мл) добавляют ΝΌдиметилгидроксиамин НС1 (31 мг, 0.32 ммоль) и Ν-метилморфолин (32 мг, 0.37 ммоль). Реакционную смесь охлаждают до температуры -10°С в атмосфере Аг. Через 5 мин добавляют ЕОС! (61 мг, 0.39 ммоль) и реакционной смеси дают возможность достичь комнатной температуры и перемешивают в течение 15 мин. Затем ее концентрируют и очищают с помощью ФСО флэш-хроматографии, чтобы получить на выходе (1К,3г)-3-(3-((К)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2фенилэтил)уреидо)-^метокси-^метилциклобутанкарбоксамид в виде твердого вещества белого цвета (194 мг, 100% выход).
ОТЬС: Время задержки=3.94 мин [М+Н] 610.72 (ΡЬеηотеηеx Ьипа С18 колонка, 4.6x50 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 4 мин, содержащей 0.1%) ТРА; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
'II ЯМР (400 МГц, ^ΜδΟ) част./млн 2.55-2.63 (м, 2Н), 2.94-3.10 (м, 2Н), 3.61-3.71 (м, 3Н), 3.84-4.02 (м, 1Н), 4.13-4.21 (м, 3Н), 4.41 (дд, 2Н), 4.58-4.75 (м, 1Н), 5.92-6.05 (м, 2Н), 6.75 (т, 1Н), 7.24-7.33 (м, 2Н), 7.43-7.52 (м, 2Н), 7.54-7.64 (м, 3Н), 7.64-7.83 (м, 5Н).
Методика 41.
К раствору (1К,3г)-3-(3-((К)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2фенилэтил)уреидо)-^метокси-^метилциклобутанкарбоксамида (182 мг, 0.3 ммоль) в ТГФ (2 мл) при температуре -78°С в атмосфере Аг добавляют по каплям □[ВАЬ-Н (1.0 М в гексане, 0.75 мл). Реакционную смесь перемешивают при температуре -78°С в течение 20 мин. Добавляют ацетон (1 мл), а затем насыщенный водный раствор калия тартрата натрия (5 мл) и эфира (2 мл). Полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Водный слой экстрагируют эфиром
- 99 020694 (2x10 мл). Объединенные органические слои сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью №СО флэш-хроматографии, используя ЕЮАс и гексан как элюирующий растворитель, чтобы получить на выходе 1-((К)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)-3-((1г,3К)-формилциклобутил) мочевину (пример 248) в виде твердого вещества белого цвета (122 мг, 74% выход).
НРЬС: Время задержки=3.89 мин [М+Н] 551.10 (РЬепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6x50 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 4 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
Ή ЯМР (400 МГц, СБС13): δ част./млн 1.73-1.88 (м, 2Н), 2.35-2.49 (м, 2Н), 2.80-2.94 (м, 1Н), 3.64 (дд, 2Н), 3.81-3.98 (м, 1Н), 4.95 (д, 1Н), 5.20-5.29 (м, 1Н), 5.79 (т, 1Н), 6.56 (д, 2Н), 6.71-6.92 (м, 4Н), 6.927.16 (м, 5Н), 9.58-9.70 (м, 1Н).
Пример 249.
Р
Р
1-((1г,3К)-3-(дифторметил)циклобутил)-3-((К)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4фторфенил)-2-фенилэтил)мочевина
Методика 42.
К раствору 1 -((К)-1 -(3 -фтор-5-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)-3 ((1г,3К)-формилциклобутил)мочевины (пример 248, 43 мг, 0.078 ммоль) в СН2С12 (0.5 мл) при комнатной температуре добавляют по каплям БА8Т (30 мкл, 0.23 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч, концентрируют при пониженном давлении и очищают с помощью препаративной НРЬС (РЬепотепех АЯЗА Ьипа 75x30 мм, 5 мкм колонка, элюируя со 10-90% смесью ЛС.Х/Н2О в течение более 10 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 40 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм). Продукт затем очищают с помощью №СО флэш-хроматографии, чтобы получить на выходе 1 -((1г,3К)-3 -(дифторметил)циклобутил)-3 -((К)-1 -(3 -фтор-5 -(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1 -(4фторфенил)-2-фенилэтил)мочевину (пример 249) в виде твердого вещества белого цвета (18 мг, 40% выход).
НРЬС: Время задержки=4.03 мин [М+Н] 573.69 (РЬепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6x50 мм, элюируя со 10-90% МеОН/Н2О в течение более 4 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
Ή ЯМР (500 МГц, СБ3С№) δ част./млн 1.98-2.08 (м, 2Н), 2.24-2.39 (м, 2Н), 2.46-2.65 (м, 1Н), 3.85 (дд, 2Н), 4.08-4.22 (м, 1Н), 5.45-5.56 (м, 1Н), 5.96 (т, 1Н), 6.19 (т, 1Н), 6.65-6.78 (м, 2Н), 6.88-6.97 (м, 2Н).
- 100 020694
Пример 250.
1-((1г,3К)-3-Ацетилциклобутил)-3-((К)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4фторфенил)-2-фенилэтил)мочевина.
Методика 43.
К раствору (1г,3К)-3-(3-((К)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2фенилэтил)уреидо)-М-метокси-М-метилциклобутанкарбоксамида, полученному, как описано в методике 40, (160 мг, 0.26 ммоль) в эфире (5 мл) при температуре -40°С добавляют по каплям СМ3МдВг (3 М в эфире, 0.2 мл). Затем реакционную смесь перемешивают при температуре 0°С в течение 4 ч. Реакцию гасят насыщенным раствором №С1 и водный слой экстрагируют эфиром. Объединенные органические слои сушат над ΜдδΟ4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученное масло очищают с помощью ОСО флэш-хроматографии, используя ΕΐΟАс и гексан как элюирующий растворитель, чтобы получить на выходе 1-((1г,3К)-3-ацетилциклобутил)-3-((К)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)мочевину (пример 250) в виде твердого вещества белого цвета (32 мг, 22% выход).
ОТЬС: Время задержки=3.90 мин [М+Η] 565.3 (РИегютепех Ьипа С18 колонка, 4.6x50 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОЫЩО в течение более 4 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
'II ЯМР (400 МГц, СОСХ) δ част./млн 2.03-2.09 (м, 2Η), 2.08-2.12 (м, 3Η), 2.41-2.54 (м, 2Η), 3.103.23 (м, 1Η), 3.88 (дд, 2Η), 3.98-4.07 (м, 1Η), 5.41-5.51 (м, 2Η), 6.21 (т, 1Η), 6.73-6.80 (м, 2Η), 6.93-7.00 (м, 2Η), 7.02-7.10 (м, 3Η), 7.12-7.30 (м, 6Η).
Пример 251.
(К)-М-(1-(3-Фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)-3оксобутанамид
- 101 020694
К раствору (К)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтанамина (28 мг, 0.07 ммоль), полученному, как описано в методиках 3-6, в ОСМ (1 мл) добавляют пиридин (0.01 мл, 0.12 ммоль). Реакционную смесь охлаждают до температуры 0°С, а затем добавляют 4-метиленоксэтан2-он (0.01 мл, 0.13 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и концентрируют. Остаток очищают с помощью препаративной НРЬС (АХ1А Ьииа колонка, 30x75 мм, 40-100% смесью АС№ЩО с 0.1% раствором ТРА в течение более 10 мин, скорость потока 40 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм), чтобы получить на выходе (К)-Ю(1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)-3-оксобутанамид (пример 251) в виде бесцветного масла (23 мг, 58% выход).
Ευ^δ: Время задержки=3.71 мин [М+Н] 510.2 (РЬеиотеиех Ьииа С18 колонка, 4.6x50 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 4 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ част./млн 8.23 (1Н, с), 7.04-7.20 (5Н, м), 6.96-7.02 (2Н, м), 6.87-6.92 (3Н, м), 6.61 (2Н, д, 1=7.07 Гц), 5.87 (1Н, т, 1=2.78 Гц), 3.94 (1Н, д, 1=12.88 Гц), 3.71 (1Н, д, 1=12.88 Гц), 3.43 (2Н, с), 2.24 (3Н, с).
Пример 252.
1-((1К^)-3-(^)-Фтор(гидрокси)метил)циклобутил)-3-((К)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)мочевина
Методика 45.
К раствору 1-((К)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)-3((18^)-3-формилциклобутил)мочевины (пример 248, 35 мг, 0.064 ммоль) в СН2С12 (0.5 мл) добавляют ^АδТ (50 мкл, 0.37 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 дней, затем концентрируют и очищают с помощью препаративной НРЬС, чтобы получить на выходе 1((1К,3 δ)-3 -(^)-фтор(гидрокси)метил)циклобутил)-3 -((К)-1-(3 -фтор-5-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1 (4-фторфенил)-2-фенилэтил)мочевину (пример 252) в виде твердого вещества светло-желтого цвета (20 мг, 56% выход).
^СМδ: Время задержки=1.79 мин [М+Н] 553.2 (РЬеиотеиех Ьииа С18 колонка, 4.6x30 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 2 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 5 мл/мин, монито- 102 020694 ринг при длине волны 220 нм).
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;): δ част./млн 1.59-1.79 (м, 1Н), 1.95-2.15 (м, 1Н), 2.52-2.77 (м, 2Н), 2.903.07 (м, 1Н), 3.65-3.76 (м, 2Н), 3.99-4.16 (м, 1Н), 4.60-5.11 (м, 1Н), 5.56-6.07 (м, 2Н), 6.57-6.67 (м, 2Н), 6.78-7.32 (м, 12Н), 10.13-10.41 (м, 1Н).
Пример 253.
(К)-1-(2-Циано-2,2-дифторэтил)-3-(1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2фенилэтил)мочевина.
К суспензии цинкового порошка (238 мг, 3.66 ммоль) в ТГФ (3 мл) в атмосфере Аг добавляют ТМ§С1 (234 мкл, 1.83 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин, а затем добавляют по каплям этилбромдифторацетат (260 мкл, 2.0 ммо ль). Через 10 мин добавляют ^((1Н-бензо[й][1,2,3]триазол-1-ил)метил)-^бензил-1-фенилметанамин (600 мг, 1.83 ммоль) в ТГФ (3 мл) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакцию гасят 5% раствором NаНСО3 в Н2О (10 мл). Полученное твердое вещество фильтруют и промывают ЕЮАс. Фильтрат экстрагируют ЕЮАс и объединенные ЕЮАс слои сушат над Мд§О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью ШСО флэш-хроматографии, используя ЕЮАс и гексан как элюирующий растворитель, чтобы получить на выходе этил-3(дибензиламино)-2,2-дифторпропаноат в виде бесцветного масла (577 мг, 56% выход).
ЬСМ§: Время задержки=4.09 мин [М+Н] 334.28 (РЬеиотеиех Ьииа С18 колонка, 4.6x50 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 4 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
К раствору этил-3-(дибензиламино)-2,2-дифторпропаноата (517 мг, 1.55 ммоль) в ЕЮН (1 мл) добавляют 0.5н. НС1 (1 мл) и Рй(ОН)2/С (20%, 50 мг). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в Н2 атмосфере в течение 3 дней. Реакционную смесь фильтруют и полученное твердое вещество промывают водой и эфиром. Водный слой отделяют от эфирного слоя и лиофилизуют, чтобы получить на выходе этил-3-амино-2,2-дифторпропановую кислоту в виде твердого вещества белого цвета (210 мг, 100% выход).
Ή ЯМР (400 МГц, 1)\1§О) част./млн 3.27-3.46 (м, 2Н), 8.06-8.64 (м, 3Н).
Используя способ, описанный в методике 25, получают (К)-2,2-дифтор-3-(3-(1-(3-фтор-5-(1,1,2,2- 103 020694 тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)уреидо)пропановую кислоту (60 мг, 0.1 ммоль) в виде твердого вещества белого цвета (62 мг, 54% выход).
ЬСМ§: Время задержки=1.97 мин [М+Н] 577.2 (РЬепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6x30 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 2 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
Методика 47.
К раствору (К)-2,2-дифтор-3-(3-(1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2фенилэтил)уреидо)пропановой кислоты (60 мг, 0.1 ммоль) в СН2С12 (1 мл) при температуре 0°С добавляют этилкарбонохлоридат (10 мкл, 0.1 ммоль), а затем ΝΈΐ3 (0.021 мл, 0.15 ммоль) и МН3-Н2О (0.1 мл, 2.6 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, затем концентрируют при пониженном давлении и очищают с помощью препаративной НРЬС (РЬепотепех АХ1А Ьипа 75x30 мм, 5 мкм колонка, элюируя со 10-90% смесью АСЫ/Н2О в течение более 10 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 40 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм), чтобы получить на выходе (К)2,2-дифтор-3 -(3 -(1 -(3 -фтор-5-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1 -(4-фторфенил)-2фенилэтил)уреидо)пропанамид в виде твердого вещества белого цвета (12 мг, 21% выход).
ЬСМ§: Время задержки=3.85 мин [М+Н] 576.1 (РЬепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6x50 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 4 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
Методика 48.
К раствору (К)-2,2-дифтор-3 -(3 -(1 -фтор-5-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2фенилэтил)уреидо)пропанамида (12 мг, 0.02 ммоль) в СН2С12 (0.5 мл) при температуре -78°С добавляют ЭМЕО (10 мкл, 0.14 ммоль), а затем добавляют (СОС1)2 (2 М в СН2С12, 0.05 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре -78°С в течение 15 мин, затем добавляют по каплям МЙ3 (0.03 мл, 0.2 ммоль). Реакционной смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 16 ч. Затем ее концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают с помощью препаративной НРЬС (РЬепотепех АХ1А Ьипа 75x30 мм, 5 мкм колонка, элюируя со 10-90% смесью АСЫ/Н2О в течение более 10 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 40 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм), чтобы получить на выходе (К)-1-(2-циано-2,2-дифторэтил)-3-(1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)мочевину (пример 253) в виде твердого вещества белого цвета (7 мг, 62% выход).
ЬСМ§: Время задержки=4.03 мин [М+Н] 558.2 (РЬепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6x50 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 4 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
'Н ЯМР (500 МГц, С1)С1;) δ част./млн 3.71 (д, 2Н), 3.76-3.99 (м, 3Н), 4.75-4.84 (м, 1Н), 5.13-5.27 (м, 1Н), 5.86 (т, 1Н), 6.64-6.76 (м, 2Н), 6.86-6.96 (м, 3Н), 6.97-7.06 (м, 2Н), 7.07-7.23 (м, 5Н).
- 104 020694
Пример 254.
(К)-1-(1-(4-Фтор-3-(трифторметил)фенил)-1-(3-фтор-5-гидроксифенил)-2-фенилэтил)-3-(2,2,2трифторэтил)мочевина
Методика 49.
пп1йа/о1е=имид;пол.
К раствору 3-бром-5-фторфенола (5.7 г, 30 ммоль), полученному, как описано в методике 3, и имидазола (4.0 г, 60 ммоль, 2 экв.) в безводном ТГФ (100 мл) при температуре 0°С добавляют третбутилдифенилсилилхлорид (9.6 мл, 1.3 экв.). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакцию гасят водой и экстрагируют смесью гексан/Е!ОАс (1:1). Объединенные органические слои промывают Н2О (2х) и насыщенным раствором №аС1 (2х), сушат над №а28О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (смесь гексан/Е!ОАс), что дает (3-бром-5-фторфенокси)(трет-бутил)дифенилсилан в виде бесцветного масла (7.5 г, выход 58%).
(К)-1 -(1 -(3 -(трет-бутилдифенилсилилокси)-5-фторфенил)-1-(4-фтор-3 -(трифторметил)фенил)-2фенилэтил)-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевину получают, как описано в методике 4-6 и 10 (85 мг, 37% общий выход).
ЬСМ8: Время задержки=2.71 мин [М+Н] 757.3 (РНепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6x30 мм, элюируя 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 2 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
К раствору (К)-1-(1-(3-(трет-бутилдифенилсилилокси)-5-фторфенил)-1-(4-фтор-3(трифторметил)фенил)-2-фенилэтил)-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевины (85 мг, 0.11 ммоль) в ТГФ (1.5 мл) добавляют ТВАР (1.0 М в ТГФ, 0.12 мл, 0.12 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 45 мин. Реакционную смесь разбавляют СН2С12 и промывают насыщенным раствором №Н4С1, Н2О и насыщенным раствором №аС1, сушат над №а28О4, фильтруют и концентрируют. Полученный остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (силикагель, смесь гексан/Е!ОАс), что дает (К)-1-(1-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-1-(3-фтор-5-гидроксифенил)-2-фенилэтил)-3-(2,2,2трифторэтил)мочевину (пример 254, 45 мг, выход 77%).
ЬСМ8: Время задержки=2.0 мин [М+Н] 519.1 (РНепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6x30 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 2 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
'II ЯМР (400 МГц, СОС13): δ част./млн 7.20-7.27 (3Н, м), 7.09-7.18 (3Н, м), 6.72 (1Н, д, 1=9.60 Гц), 6.66 (3Н, д, 1=7.07 Гц), 6.57 (1Н, с), 3.73-3.78 (1Н, м), 3.65-3.71 (1Н, м), 3.63 (1Н, д, 1=8.59 Гц), 3.47-3.58 (1Н, м).
- 105 020694
Пример 255.
(К)-1 -(1 -(4-Фтор-3 -(трифторметил)фенил)-1 -(3 -фтор-5-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)3 -(2,2,2-трифторэтил)мочевина
Методика 50.
К раствору (К)-1 -(1 -(4-фтор-3 -(трифторметил)фенил)-1-(3 -фтор-5 -гидроксифенил)-2-фенилэтил)-3 (2,2,2-трифторэтил)мочевины (пример 254, 15 мг, 0.03 ммоль) в ^ΜδΟ (0.15 мл) добавляют 1СН2СР3 (0.02 мл) и К2СО3 (20 мг, 0.2 ммоль). Реакционную смесь нагревают при температуре 70°С в течение ночи. Затем ее охлаждают до комнатной температуры и разбавляют СН3СН фильтруют и очищают с помощью препаративной НРЬС (РЬепотепех АХ1А Ьипа 75x30 мм, 5 мкм колонка, элюируя со 10-90% смесью АС№ЩО в течение более 10 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 40 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм), что дает (К)-1-(1-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-1-(3-фтор-5-(2,2,2трифторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевину (пример 255) в виде твердого вещества белого цвета (10 мг, выход 58%).
Γ-ί',’Μδ: Время задержки=2.18 мин [М+Н] 601.2 (РЬепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6x30 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 2 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
'II ЯМР (400 МГц, СОС13): δ част./млн 7.33-7.43 (2Н, м), 7.21 (1Н, д, 1=6.60 Гц), 7.12-7.19 (2Н, м), 6.68 (2Н, д, 1=7.70 Гц), 6.54-6.63 (3Н, м), 4.19-4.30 (2Н, м), 3.73-3.84 (4Н, м).
Пример 256.
(К)-1-(1-(3-Циано-5-фторфенил)-1-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-2-фенилэтил)-3-(2,2,2трифторэтил)мочевина
Методика 51.
К раствору (К)-1 -(1 -(4-фтор-3 -(трифторметил)фенил)-1-(3 -фтор-5 -гидроксифенил)-2-фенилэтил)-3 (2,2,2-трифторэтил)мочевины (пример 254, 0.12 г, 0.23 ммоль) в безводном СН2С12 (2 мл) при температуре 0°С в атмосфере аргона добавляют Εΐ3Ν (0.05 мл, 0.4 ммоль), а затем по каплям добавляют трифторуксусный ангидрид (0.05 мл). Реакционную смесь перемешивают при температуре 0°С в течение 30 мин,
- 106 020694 разбавляют СН2С12 (10 мл). Органический слой промывают Н2О, насыщенным раствором ЫаС1, сушат над Ыа2ЗО4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (силикагель, смесь гексан/ЕЮАс), что дает (К)-3-(1-(4-фтор-3(трифторметил)фенил)-2-фенил-1-(3-(2,2,2-трифторэтил)уреидо)этил)фенилтрифторметансульфонат (65 мг).
ЬСМЗ: Время задержки=2.34 мин [М+Н] 651.4 (РЬеиοтеиеx Ьцпа С18 колонка, 4.6x30 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 2 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
К раствору (К)-3 -(1 -(4-фтор-3 -(трифторметил)фенил)-2-фенил-1-(3 -(2,2,2трифторэтил)уреидо)этил)фенилтрифторметансульфоната (65 мг, 0.1 ммоль) в ДМФА (0.4 мл) добавляют ΖιΑ'ΝΕ (70 мг) и Рб(РРЬ3)4 (каталитическое количество). Реакционную смесь нагревают до температуры 105°С в герметизированной колбе в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционный раствор фильтруют и твердое вещество промывают ЕкОАс. Фильтрат промывают насыщенным раствором ЫаНСО3, Н2О и насыщенным раствором ЫаС1, сушат над Ыа2ЗО4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (силикагель, смесь гексан/ЕЮАс), что дает (К)-1-(1-(3-циано-5-фторфенил)-1-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)2-фенилэтил)-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевину (пример 256, 37 мг, 30% выход в течение 2 стадий).
ЬСМЗ: Время задержки=3.88 мин [М+Н] 528.2 (РЬеиοтеиеx Ьцпа С18 колонка, 4.6x30 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/НкО в течение более 2 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
!Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ част./млн 7.31 (м, 2Н), 7.26-7.13 (м, 4Н), 7.02-6.93 (м, 3Н), 6.66 (д, 1=7.7 Гц, 2Н), 5.24 (с, уширенный, 1Н), 5.05 (т, 1=6.0 Гц, 1Н), 3.80 (АВ, 1=12.6 Гц, 2Н), 3.74 (м, 2Н).
Пример 257.
(К)-1 -(1 -(3 -Ацетил-5-фторфенил)-1 -(4-фтор-3 -(трифторметил)фенил)-2-фенилэтил)-3 -(2,2,2трифторэтил)мочевина
Методика 52.
К раствору (З)-1-(1 -(3 -цианофенил)-1-(4-фтор-3 -(трифторметил)фенил)-2-фенилэтил)-3 -(2,2,2трифторэтил)мочевины (пример 256, 30 мг, 0.06 ммоль) в ТГФ (1 мл) при комнатной температуре добавляют СН3М§Вг (3.0 М в Е12О, 0.1 мл). Реакционную смесь нагревают в интервале температур 48-55°С в течение 2.5 ч. После охлаждения добавляют 1н. НС1 и реакционную смесь перемешивают в течение 10 мин при комнатной температуре. Затем ее экстрагируют ЕЮАс, промывают Н2О, насыщенным раствором Ν;·ιΟ, сушат над Ыа2ЗО4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (силикагель, смесь гексан/ЕкОАс), что дает чистую (К)1-(1 -(3 -ацетил-5-фторфенил)-1 -(4-фтор-3 -(трифторметил)фенил)-2-фенилэтил)-3 -(2,2,2трифторэтил)мочевину (пример 257, 26 мг, выход: 84%).
ЬСМЗ: Время задержки=3.90 мин [М+Н] 545.2 (РЬеиοтеиеx Ьцпа С18 колонка, 4.6x30 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 2 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
!Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ част./млн 7.58 (м, 1Н), 7.53 (м, 1Н), 7.36 (м, 2Н), 7.23 (м, 1Н), 7.16 (м, 4Н), 6.68 (д, 1=6.8 Гц, 2Н), 5.43 (с, уширенный, 1Н), 5.17 (м, 1Н), 3.88 (дд, 1=23.2, 12.9 Гц, 2Н), 3.78 (м, 2Н), 3.03 (с, 3Н).
- 107 020694
Пример 258.
(К)-1 -(1 -(4-Фтор-3 -(трифторметил)фенил)-1 -(3 -фтор-5-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-2фенилэтил)-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевина
Методика 53.
о
К раствору (К)-1-(1-(3-ацетил-5-фторфенил)-1-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-2-фенилэтил)-3(2,2,2-трифторэтил)мочевины (пример 257, 20 мг, 0.037 ммоль) в ТГФ (1 мл) при температуре 0°С в атмосфере аргона добавляют по каплям СН3Ы (1.4 М в ЕьО, 0.04 мл, 0.056 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, затем гасят насыщенным раствором ΝΉ4Ο и 0.5н. НС1 и водный слой экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические порции промывают Н2О, насыщенным раствором №С1, сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (силикагель, гексан/ЕЮАс), что дает (К)-1-(1(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-1-(3-фтор-5-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-2-фенилэтил)-3-(2,2,2трифторэтил)мочевину (пример 258, 8 мг, выход 39%).
ЬСМ8: Время задержки=3.89 мин [М+Н] 559.4 (РЬепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6х50 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 4 мин, содержащей 0.1% ΝΉ4Ο; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
'II ЯМР (400 МГц, СИСЕ) част./млн 7.51-7.45 (м, 2Н), 7.21-6.96 (м, 6Н), 6.68 (д, 1=6.8 Гц, 2Н), 6.61 (д, 1=9.9 Гц, 1Н), 5.43 (с, уширенный, 1Н), 5.17 (м, 1Н), 4.01 (д, 1=13.2 Гц, 1Н), 3.85-3.62 (м, 3Н), 1.46 (с, 3Н), 1.44 (с, 3Н).
Пример 259.
(18,4К)-Метил-3,3-дифтор-4-(3-((К)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)2-)уреидо)циклопентанкарбоксилат
- 108 020694
Методика 54.
1опе8=реагент Джонса.
К раствору (18,3К,4К)-метил-3-(3-((К)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4фторфенил)-2-фенилэтил)уреидо)-4-гидроксициклопентанкарбоксилата, полученному, как описано в методике 12 (11 мг, 0.017 ммоль), в ацетоне (430 мкл) добавляют раствор реагента Джонса (17 мкл, 1 М раствор). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1.5 ч, затем фильтруют через плотный слой из целита. Плотный слой промывают ацетоном и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в ΕΐΟАс и раствор промывают Н^. Органический слой отделяют и водный слой затем экстрагируют ΕΐΟАс (3x1 Объединенную органику сушат над №28Ο4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в СН2С12 (17 мл) и добавляют ИА8Т (6.5 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи затем гасят насыщенным раствором ИаС1. Водный слой экстрагируют СН2С12 (3x). Объединенные органические слои сушат над №28Ο4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью препаративной НРЬС (РНепота Ьипа ЛXIА 10А, С18, элюируя со смесью МеСИ/Н^, содержащей 0.1% раствор ТРА, мониторинг при длине волны 220 нм), чтобы обеспечить (18,4К)-метил3,3-дифтор-4-(3-((К)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-)уреидо)циклопентанкарбоксилат (пример 259, 9 мг, 85% выход) в виде пленки.
Ή ЯМР (500 МГц, С1)С1;) δ 7.16-7.07 (м, 6Н), 7.00-6.83 (м, 6Н), 6.62 (д, 1=10 Гц, 2Н), 5.93-5.68 (м, 1Н), 5.37 (с, 1Н), 3.77 (д, 1=10 Гц, 1Н), 3.64 (с, 3Н), 3.68-5.58 (м, 2Н), 2.90-2.84 (м, 1Н), 2.47-2.26 (м, 3Н), 1.60-1.53 (м, 1Н).
ЬС/М8: Время задержки=3.97 мин [М+Н] 631.4 (РНепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6x50 мм, элюируя со 10-90% смесью МеСИ/Н^ в течение более 4 мин, содержащей 0.1% ИН^Ас; 4 мл/мин мониторинг при длине волны 220 нм).
Пример 260.
(К)-1-(1-(3-Фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)-3-(5-(2-метил2Н-тетразол-5-ил)пентил)мочевина
Методика 55.
К раствору (К)-1-(5-цианопентил)-3-(1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)2-фенилэтил)мочевины, полученному с помощью способа, описаного в методике 12, (45 мг, 0.080 ммоль) в ЭМЬ (161 мкл) при комнатной температуре добавляют ТМ8И3 (0.013 мл, 0.16 ммоль), а затем пΒυ28πΟ2 (2 мг, 0.008 ммоль). Реакционную смесь нагревают при температуре 150°С в течение 10 мин при микроволновом облучении.
Добавляют дополнительное количество ТМ8И3 (0.013 мл, 0.16 ммоль) и затем добавляют η-Βи28ηΟ2 (2 мг, 0.008 ммоль) и реакционную смесь нагревают при температуре 150°С в течение еще 10 мин при
- 109 020694 микроволновом облучении. Затем ее концентрируют и остаток растворяют в МеОН и очищают с помощью препаративной ОТЬС (ТЬепота Ьипа АХШ 10А, С18, элюируя со смесью МеСЫ/Н2О, содержащей 0.1% раствор ТРА, мониторинг при длине волны 220 нм), чтобы обеспечить (К)-1-(5-(2Н-тетразол-5ил)пентил)-3 -(1 -(3 -фтор-5-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1 -(4-фторфенил)-2-фенилэтил)мочевину (23 мг, 47% выход) в виде твердого вещества белого цвета.
'II ЯМР (500 МГц, МеОН-а4) δ 7.18-6.89 (м, 11Н), 6.71 (д, 1=5 Гц, 2Н), 6.37-6.16 (м, 1Н), 3.93 (д, 1=15 Гц, 1Н), 3.81 (д, 1=15.0 Гц, 1Н), 3.08 (т, 1=5 Гц, 2Н), 2.94 (т, 1=5 Гц, 2Н), 1.83-1.76 (м, 2Н), 1.55-1.48 (м, 2Н), 1.41-1.35 (м, 2Н).
ЬС/МЗ: Время задержки=3.736 мин [М+Н] 607.3 (ΡЬеηотеηеx Ьипа С18 колонка, 4.6x50 мм, элюируя со 10-90% смесью МеСЫ/Н2О в течение более 4 мин, содержащей 0.1% ЫН4ОАс; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
К раствору (К)-1-(5-(2Н-тетразол-5-ил)пентил)-3-(1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4фторфенил)-2-фенилэтил)мочевины (12 мг, 0.019 ммоль) в МеСЫ (115 мкл) при комнатной температуре добавляют К2СО3 (3.2 мг, 0.023 ммоль), а затем МеI (1.5 мкл, 0.023 ммоль). Реакционную смесь нагревают до температуры 80°С в течение ночи. Реакцию гасят путем добавления Н2О и водный слой экстрагируют ЕЮАс (3х). Объединенные органические слои концентрируют и остаток растворяют в МеОН и очищают с помощью препаративной ОТЬС ^Пейота Ьипа АХШ 10А, С18, элюируя со смесью МеСЫ/Н2О, содержащей 0.1% раствор ТРА, мониторинг при длине волны 220 нм), чтобы обеспечить (К)1-(1 -(3 -фтор-5 -(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)-3 -(5-(2-метил-2Нтетразол-5-ил)пентил)мочевину (пример 260, 2 мг, 18% выход) в виде твердого вещества белого цвета.
'II ЯМР (500 МГц, С'ПСЬ) част./млн 7.17-7.08 (м, 5Н), 6.99-6.85 (м, 5Н), 6.67 (д, 1=5 Гц, 2Н), 5.985.75 (м, 1Н), 4.23 (с, 3Н), 3.82 (д, 1=15 Гц, 1Н), 3.68 (д, 1=15 Гц, 1Н), 3.10-3.07 (м, 2Н), 2.85-2.82 (м, 2Н), 1.77-1.71 (м, 2Н), 1.46-1.40 (м, 2Н), 1.32-1.26 (м, 2Н).
ЬС/МЗ: Время задержки=3.218 мин [М+Н] 621.2 ^^пощепех Ьипа С18 колонка, 4.6x50 мм, элюируя со 10-90% смесью МеСЫ/Н2О в течение более 4 мин, содержащей 0.1% ЫН4ОАс; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
Пример 261.
(К)-Ы-( 1 -(4-Цианофенил)-1-(3 -фтор-5-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-4-фтор-3 (трифторметил)бензамид
Методика 56.
К раствору (1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (2.44 г,
4.13 ммоль), полученному, как описано в методиках 3-6, в ДМФА (20 мл), добавляют цианид цинка (970 мг, 8.27 ммоль) и цинковый порошок (81 мг, 1.24 ммоль). Реакционную смесь дегазируют Аг и помеща- 110 020694 ют в атмосферу азота. Бистрибутилфосфин палладия (41 мг, 0.20 ммоль) добавляют и реакционную смесь нагревают при температуре 60°С в течение 16 ч. Реакцию гасят насыщенным раствором, бикарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты сушат над МдОО4, фильтруют и концентрируют, чтобы обеспечить М-((К)-1-(4-цианофенил)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-2-метилпропан-2-сульфинамид в виде твердого вещества белого цвета (2.08 г, 93% выход).
^^δ: Время задержки=2.25 мин [М+Η] 537 (СЬготоШЬ РегГогтапсе 18е 4.6x100 мм колонка, 1090% смесь СН3ОН/Н2О с 0.1% раствором ТРА градиентом в течение более 2 мин, 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
Следуя методикам 6 и 7 получают (К)-М-(1-(4-цианофенил)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-4-фтор-3-(трифторметил)бензамид (пример 261) в виде порошка белого цвета (380 мг, 89% выход).
^^δ: Время задержки=2.33 мин [М+Η] 623 (СЬготоШЬ РегГогтапсе 18е 4.6x100 мм колонка, 1090% СН3ОН/Н2О с 0.1% раствором ТРА градиентом в течение более 2 мин, 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
'П ЯМР (400 МГц, С1)С1;) част./млн 7.91 (1Η, д, 1=6.60 Гц), 7.81-7.86 (1Η, м), 7.67 (2Η, д, 1=8.24 Гц), 7.38 (2Η, д, 1=8.25 Гц), 7.24 (ϋΗα3), 7.24-7.31 (2Η, м), 7.18 (2Η, т, 1=7.42 Гц), 7.05 (1Η, м), 6.90 (2Η, м), 6.64-6.75 (3Η, м), 5.88 (1Η, тт, ΙΗΗ=2.75 Гц, 1^-=53 Гц), 3.90 (2Η, с).
Пример 262.
(К)-Метил-4-( 1 -(4-фтор-3 -(трифторметил)бензамидо)-1-(3 -фтор-5-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)2-фенилэтил)бензоат
Методика 57.
(Κ)-Ν-( 1 -(4-Цианофенил)-1-(3 -фтор-5-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-4-фтор-3 (трифторметил)бензамид (пример 261, 118 мг, 0.19 ммоль) растворяют в метаноле (10 мл). Газообразный хлористый водород пробулькивают через раствор в течение 5 мин и реакционную смесь перемешивают при температуре 55°С в течение 22 ч. Затем газообразный гидрохлорид пробулькивают через смесь снова в течение 4 мин. После перемешивания в течение еще 22 ч реакцию гасят насыщенным раствором Ν;-ιΗСΟ3 и смесь экстрагируют этилацетатом. Органические экстракты сушат над ΜдδΟ4, фильтруют и концентрируют, чтобы получить на выходе твердое вещество белого цвета. Полученное твердое вещество очищают с помощью ОСО флэш-хроматографии (12 г силикагель; 0-50% градиент смеси этилацетат/гексан в течение более 12 мин, 30 мл/мин), чтобы обеспечить (К)-метил-4-(1-(4-фтор-3(трифторметил)бензамидо)-1 -(3 -фтор-5-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)бензоат (пример
- 111 020694
262) в виде твердого вещества белого цвета (92 мг, 74% выход).
ЬС/М5: Время задержки=2.37 мин [М+Н] 656 (СНготоШН РсгГогтапсс 18с 4.6x100 мм колонка, 1090% СН3ОН/Н2О с 0.1% раствором ТРА градиентом в течение более 2 мин, 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;) част./млн 8.02 (2Н, д, 1=8.25 Гц), 7.92 (1Н, д, 1=6.60 Гц), 7.77-7.88 (2Н, м), 7.21-7.30 (3Н, м), 7.24 (с, СНС13), 7.15 (2Н, т, 1=7.42 Гц), 6.89-7.00 (3Н, м), 6.64-6.72 (3Н, м), 5.87 (1Н, тт, 1НН=2.75 Гц, ШР=53 Гц), 4.03 (1Н, д, 1=13.19 Гц), 3.93 (3Н, с), 3.86 (1Н, д, 1=13.19 Гц).
Пример 263.
(Κ)-Ν-( 1 -(4-(Аминометил)фенил)-1-(3 -фтор-5 -(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-4фтор-3 -(трифторметил)бензамид
Методика 58.
К раствору (К)-№(1-(4-цианофенил)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-4фтор-3-(трифторметил)бензамида (пример 261.59 мг, 0.095 ммоль) в метаноле (2 мл) добавляют хлорид кобальта гексагидрат (45 мг, 0.19 ммоль), а затем боргидрид натрия (36 мг, 0.95 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 13 ч, затем гасят НС1 (1.0 М, 2 мл) и перемешивают в течение еще часа. Затем ее разбавляют насыщенным раствором гидроксида аммония, затем экстрагируют этилацетатом. Органические экстракты сушат над М§5О4, фильтруют и концентрируют, чтобы получить на выходе твердое вещество белого цвета. Полученное твердое вещество очищают с помощью препаративной НРЬС (УМС ОЭ5-А к-5 20x100 мм колонка; 50-90% смесь МсОН/Н2О с 0.1% раствором ТРА градиентом в течение более 10 мин, 20 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм), чтобы обеспечить (Κ)-Ν-(1-(4(аминометил)фенил)-1 -(3 -фтор-5-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-4-фтор(трифторметил)бензамид (пример 263) в виде твердого вещества белого цвета (39 мг, 56% выход).
ЬС/М5: Время задержки=1.65 мин [М+Н] 627 (СНготоШН РсгГогтапсс 18с 4.6x100 мм колонка, 1090% смесь СН3ОН/Н2О с 0.1% раствором ТРА градиентом в течение более 2 мин, 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
Ή ЯМР (400 МГц, СОСЪ) част./млн 8.06 (2Н, уширенный с), 7.81 (1Н, д, 1=6.05 Гц), 7.67-7.77 (1Н, м), 7.34 (2Н, д, 1=7.70 Гц), 7.18-7.27 (3Н, м), 7.24 (СНС13, с), 7.13 (2Н, т, 1=7.42 Гц), 6.90 (1Н, д, 1=8.25 Гц), 6.72-6.81 (3Н, м), 6.66 (2Н, д, 1=7.15 Гц), 5.88 (1Н, тт, 1НН=2.75 ГЦ, ЭНР=53 Гц), 4.01 (2Н, уширенный с), 3.77 (2Н, дд, 1=29.1 Гц, 1=13.2 Гц).
Пример 264.
(К)-4-Фтор-№(1-(4-фтор-3-гидроксифенил)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2)-тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэтил)-3-(трифторметил)бензамид
- 112 020694
К раствору 1-бром-3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)бензола, полученному, как описано в методике 3, (1.00 г, 3.44 ммоль) в диэтиловом эфире в (10 мл) при температуре -72°С добавляют по каплям 2.5 М и-ВиЫ (1.37 мл, 3.44 ммоль). При завершении добавления реакционную смесь перемешивают в течение 15 мин при температуре -72°С, затем добавляют 4-фтор-3-метоксибензальдегид (0.53 г, 3.44 ммоль) пока температура реакционной смеси поддерживается ниже -52°С. Реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч при температуре -72°С. Реакцию гасят путем добавления 1н. НС1 и порцию водного раствора экстрагируют ЕЮАс (2х). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором №С1, сушат над Мд§О4 и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью ШСО, используя градиент 0-50% смеси ЕкОАс/гексан в виде элюента, чтобы получить на выходе (4-фтор-3метоксифенил)((3-фтор-5-(1,1,2,2)-тетрафторэтокси)фенил)метанол (0.83 г, 66% выход).
НРЬС: Время задержки=3.85 мин (РЬеиотеиех Ьииа С18 5 мкм колонка, элюируя с 10-90% водным раствором метанола, содержащим 0.1% раствор фосфорной кислоты в течение более 4-минутного градиента, скорость потока 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
Ή ЯМР (СБС13): 7.05-6.8 (м, 6Н), 5.87 (тт, 1=2.8, 52.9 Гц), 5.75 (с, 1Н), 3.85 (с, 3Н).
К раствору (4-фтор-3-метоксифенил)(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)метанола (0.58 г, 1.57 ммоль) в СН2С12 (5 мл) добавляют активированный диоксид магния (0.80 г, 7.86 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Затем еще добавляют диоксид магния (0.80 г, 7.86 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение еще одной ночи. Реакционную смесь разбавляют СН2С12 и фильтруют через плотный слой из целита и полученное твердое вещество промывают СН2С12. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, чтобы получить на выходе (4-фтор-3-метоксифенил)(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)метанон (0.56 г, 98% выход).
НРЬС: Время задержки=4.048 мин (РЬеиотеиех Ьииа С18 5 мкм колонка, элюируя с 10-90% водным раствором метанола, содержащим 0.1% раствор фосфорной кислоты в течение более 4-минутного градиента, скорость потока 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
ЬСМ§: [М+Н] 365.2 (РЬеиотеиех Ьииа С18 5 мкм колонке, элюируя с 10-90% водным раствором метанола, содержащим 0.1% раствор ТРА в течение более 2-минутного градиента, скорость потока 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
(К)-^((К)-1 -(3 -Фтор-5-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1 -(4-фторфенил)-2-фенилэтил)-2метилпропан-2-сульфинамид может также быть получен с помощью способов, описанных в методиках 59с, 59ά, 59е и 59Г.
Методика 59с.
К раствору 4-фтор-3-метоксибензальдегида (25 г, 162 ммоль) в ТГФ (150 мл) добавляют раствор
- 113 020694 бензилмагнийхлорида (2 М раствор в ТГФ, 122 мл, 243 ммоль) в ТГФ (50 мл). Реакционную смесь нагревают при температуре 50°С в течение 2 ч. Реакционной смеси дают возможность остыть до комнатной температуры и гасят путем добавления насыщенного раствора МН4С1. Реакционную смесь экстрагируют ЕЮАс (3ж) и объединенные органические слои промывают насыщенным раствором ЫаС1, сушат над Ыа^О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью флэшхроматографии (ЫО2, элюируя со 0-40% смесью ЕЮАс/гексан), чтобы получить на выходе 1-(4-фтор-3метоксифенил)-2-фенилэтанол в виде масла желтого цвета (24 г, 60% выход).
'II ЯМР (500 МГц, СОС13) δ част./млн 7.27-7.32 (м, 2Н), 7.21-7.27 (м, 1Н), 7.16 (д, 1=7 Гц, 2Н), 7.01 (дд, 1=11, 8 Гц, 1Н), 6.92 (дд, 1=8, 2 Гц, 1Н), 6.82 (ддд, 1=8, 4, 1 Гц, 1Н), 4.80-4.88 (м, 1Н), 4.66 (д, 1=6 Гц, 1Н), 3.84 (с, 3Н), 2.91-3.04 (м, 2Н).
Методика 596.
К раствору 1-(4-фтор-3-метоксифенил)-2-фенилэтанола (23.7 г, 40.6 ммоль) в ацетоне (240 мл) добавляют реагент Джонса (64 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи, гасят путем добавления изопропанола и разбавляют ЕЮАс. Органическую порцию промывают 1н. НС1 (2ж), сушат над Ыа^О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, чтобы получить на выходе 1-(4-фтор-3-метоксифенил)-2-фенилэтанон (15 г, 66% выход).
^СΜδ: Время задержки=3.250 мин [М+Н] 245.1 (ΡЬеηотеηеx Ьипа С18 колонка, 4.6x50 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 4 мин, содержащей 0.1% ЦН4ОАс; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
'Н ЯМР (500 МГц, СОС13) δ част./млн 7.62 (дд, 1=8, 1 Гц, 1Н), 7.60-7.55 (м, 1Н), 7.35-7.29 (м, 2Н), 7.26-7.23 (м, 3Н), 7.10 (дд, 1=10, 8 Гц, 1Н), 4.24 (с, 2Н), 3.89 (с, 3Н).
Методика 59е.
К раствору 1-(4-фтор-3-метоксифенил)-2-фенилэтанона (13 г, 53 ммоль), растворенному в ТГФ (266 мл), добавляют (К)-2-метилпропан-2-сульфинамид (7.8 г, 64 ммоль) при комнатной температуре, а затем Т1(ОЕ1)4 (17 мл, 80 ммоль). Реакционную смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 48 ч, затем дают возможность остыть до комнатной температуры. Затем ее концентрируют при пониженном давлении и остаток разбавляют Е12О. Добавляют Н2О и твердое вещество фильтруют и промывают Е12О. Фильтрат промывают Н2О, сушат над Ыа^О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (ЯЮ2, элюируя со 0-100% смесью ЕЮАс/гексан), чтобы получить на выходе (К,Е)-Ы-(1-(4-фтор-3-метоксифенил)-2фенилэтилиден)-2-метилпропан-2-сульфинамид (12 г, 67% выход).
^СΜδ: Время задержки=3.655 мин [М+Н] 348.2 (ΡЬеηотеηеx Ьипа С18 колонка, 4.6x50 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 4 мин, содержащей 0.1% ЦН4ОАс; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
'Н ЯМР (500 МГц, СОС1;) δ част./млн 7.60-7.53 (м, 1Н), 7.43-7.36 (м, 1Н), 7.29-7.15 (м, 5Н), 7.03 (дд, 1=11, 8 Гц, 1Н), 4.75 (д, 1=15 Гц, 1Н), 4.54 (д, 1=15 Гц, 1Н), 3.84 (с, 3Н), 1.34 (с, 9Н).
Методика 59Γ.
К раствору 1-бром-3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)бензола (357 мг, 1.23 ммоль) в толуоле (1.5 мл) при температуре -60°С добавляют и-ВиЫ (2.5 М в гексане, 352 мл, 0.88 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 1.5 ч при температуре от -20 до -55°С. В отдельную колбу при температуре
- 114 020694
-78°С к раствору (К,Е)-^(1-(4-фтор-3-метоксифенил)-2-фенилэтилиден)-2-метилпропан-2-сульфинамида (122 мг, 0.35 ммоль) в толуоле (1 мл) добавляют А1(СН3)з (210 мл, 0.42 ммоль). Полученный раствор перемешивают в течение 10-15 мин, затем добавляют к смеси (3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)литий. Объединенную реакционную смесь перемешивают при температуре -55°С в течение ночи и затем разбавляют ЕЮАс. Органическую порцию промывают Н2О и порцию водного раствора экстрагируют ЕЮАс (3ж). Объединенные органические порции концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают с помощью препаративной НРЬС (РЬепотепех Ьипа АХ1А 100А, С18, 5 мкм; 10-90% смесь ЛСN/Н2О, содержащая 0.1% раствор ТРА, мониторинг при длине волны 220 нм), чтобы получить на выходе (К)^-((К)-1-(4-фтор-3-метоксифенил)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-2-метилпропан-2-сульфинамид (83 мг, 42% выход).
ЬСМ8: Время задержки=3.49 мин [М+Н] 560.1 (РЬепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6x50 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 4 мин, содержащей 0.1% NН4ОЛс; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
Ή ЯМР (500 МГц, СБС13) δ 7.21-7.12 (м, 3Н), 7.08 (дд, 1=11.8 Гц, 1Н), 7.00-6.94 (м, 1Н), 6.91-6.81 (м, 4Н), 6.72-6.62 (м, 2Н), 5.99-5.70 (м, 1Н), 4.36 (с, 1Н), 3.96 (д, 1=13 Гц, 1Н), 3.77 (с, 3Н), 3.55 (д, 1=13 Гц, 1Н), 1.21 (с, 9Н).
Методика 59д.
К раствору (К)-4-фтор-^( 1 -(4-фтор-3 -метоксифенил)-1-(3 -фтор-5-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)2-фенил этил)-3-(трифторметил)бензамида, полученному, как описано в методиках 3, 59а-Г, 6 и 7, (2.8 г, 4.43 ммоль) в СН2С12 (15 мл) добавляют ВВг3 (12 мл, 12 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и гасят путем добавления льда. Реакционную смесь разбавляют ЕЮАс и промывают насыщенным раствором NаНСО3, насыщенным раствором №С1, сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют, чтобы получить (К)-4-фтор-^(1-(4-фтор-3-гидроксифенил)-1-(3-фтор-5(1,1,2,2)-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-3-(трифторметил)бензамид (пример 264) в виде прозрачного масла (2.9 г, 100% выход).
ЬСМ8: Время задержки=4.176 мин [М+Н] 632.2 (4 мин, РЬепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6x50 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 4 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
Пример 265.
3-((К)-1-(3-Фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтиламино)-3-оксо-1фенилпропилацетат
Методика 60.
I) нсоон
Раствор уксусного ангидрида (10 мл, 106 ммоль) и муравьиной кислоты (6 мл, 159 ммоль) нагрева- 115 020694 ют при температуре 60°С в течение 3 ч, затем охлаждают до комнатной температуры. Аликвоту полученного раствора (0.623 мл) добавляют к раствору (К)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4фторфенил)-2-фенилэтанамина, полученному, как описано в методиках 3-6 (83 мг, 0.2 ммоль) в ОСЕ (1 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1.5 ч, затем концентрируют при пониженном давлении, чтобы получить на выходе прозрачное масло. Полученное масло растворяют в ОСМ и очищают с помощью Ιδί'.Ό хроматографии (12 г) с 0-30% ЕЮАс в гексане, чтобы получить на выходе (К)-Ю(1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2фенилэтил)формамид в виде твердого вещества белого цвета (72 мг, 81% выход).
^СМδ: Время задержки=2.02 мин ^-N^94] 409.1 (2 мин, РЬеиотеиех Ьииа С18 колонка, 4.6x30 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 2 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
При температуре 0°С к раствору (К)-Ю(1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4фторфенил)-2-фенилэтил)формамид (72 мг, 0.16 ммоль) в ОСМ (2 мл) добавляют триэтиламин (0.06 мл, 0.43 ммоль) и РОС13 (0.016 мл, 0.18 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи затем разбавляют ЕЮАс (15 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором NаНСО3 и насыщенным раствором №С1, сушат над №ЮО4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают с помощью Ιδί',Ό хроматографии (12 г) с 0-30% ЕЮАс в гексане, чтобы получить на выходе (К)-1-фтор-3-(1-(4-фторфенил)-1-изоциано-2-фенилэтил)-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)бензол в виде твердого вещества белого цвета (60 мг, 87% выход).
^СМδ: Время задержки=2.10 мин |М-Ж.’| 409.1 (2 мин, РЬеиотеиех Ьииа С18 колонка, 4.6x30 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 2 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ част./млн 3.56-3.65 (м, 2Н), 5.74-6.01 (м, 1Н), 6.84 (д, 1=7.03 Гц, 2Н), 6.94 (д, 1=7.03 Гц, 3Н), 7.04-7.10 (м, 2Н), 7.16-7.26 (м, 3Н), 7.32 (дд, 1=9.01, 5.05 Гц, 2Н).
К раствору 2-фенилоксирана (0.009 мл, 0.08 ммоль) в ТГФ (1.5 мл) последовательно добавляют ЫОТГ (12 мг, 0.08 ммоль), (К)-1-фтор-3-(1-(4-фторфенил)-1-изоциано-2-фенилэтил)-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)бензол (30 мг, 0.07 ммоль) и уксусную кислоту (0.004 мл, 0.08 ммоль). Реакционную смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционной смеси дают возможность остыть до комнатной температуры и разбавляют ЕЮАс (15 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором №С1, сушат над №^О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученную сырую смесь очищают с помощью препаративной НРЬС УМС О^δ δ5 30x100 мм колонка 30-100% МеОН (90% в воде, 0.1% раствор ТРА) градиент в течение более 10 мин со скоростью потока 40 мл/мин и УФ определение при длине волны 220 нм, чтобы получить на выходе 3((К)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтиламино)-3-оксо-1фенилпропилацетат (пример 265) в виде твердого вещества белого цвета (26 мг, выход 62%, 1:1ΚΚ: Κδ диастереомерная смесь).
^СМδ: Время задержки=2.19 мин [М+Н] 616.3 (2 мин, РЬеиотеиех Ьииа С18 колонка, 4.6x30 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 2 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
НРЬС: Время задержки=4.27 мин, чистота 100% (РЬеиотеиех Ьииа С18 колонка, 4.6x50 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 4 мин, содержащей 0.2% РРА; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ част./млн 1.96 (д, 1=4.95 Гц, 3Н), 3.01 (ддд, 1=14.30, 6.87, 3.02 Гц, 1Н),
3.14 (тд, 1=8.94, 5.22 Гц, 1Н), 3.523 (д, 1=13.2 Гц, 0.5Н), 3.62 (м, 0.5Н), 3.72 (м, 0.5Н), 3.82 (д, 1=13.2 Гц, 0.5Н), 5.30-5.34 (м, 1Н), 5.74-5.97 (м, 1Н), 6.46-6.53 (м, 2Н), 6.60 (д, 1=10.45 Гц, 1Н), 6.67-6.72 (м, 1Н), 6.80-7.31 (м, 13Н).
- 116 020694
Пример 266.
(К)-4,4,4-Трифтор-Ы-(1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)2,2-диметилбутанамид.
Методика 61.
К раствору этил-4,4,4 трифтор-2,2-диметилбутаноата (426 мг, 2.15 ммоль) в МеОН (15 мл) добавляют раствор ЫОН в Н2О (2 Ν, 5.35 мл, 10.75 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Затем ее концентрируют и полученную смесь разбавляют ЭСМ и промывают 3н. НС1. Водный слой экстрагируют дважды ЭСМ. Объединенные органические слои сушат над М§§О4, фильтруют и концентрируют, чтобы получить на выходе 4,4,4-трифтор-2,2-диметилбутановую кислоту в виде бесцветного масла (370 мг, 100% выход).
!Н ЯМР (400 МГц, С1)С1;) част./млн 1.35 (с, 6Н), 2.48 (АВ количество, 1=12 Гц, 2Н).
К раствору 4,4,4-трифтор-2,2-диметилбутановой кислоты (30 мг, 0.176 ммоль) в ОСЕ (1 мл) добавляют §ОС12 (21 мг, 0.176 ммоль) и полученную смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляют ТЕА (82 мкл, 0.59 ммоль), а затем добавляют (К)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2фенилэтанамин, полученный, как описано в методиках 3-6 (25 мг, 0.059 ммоль). Реакционную смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение ночи, концентрируют и остаток очищают с помощью препаративной НРЬС (АХ1А колонка, 30x100 мм, 40 мл/мин 40-100% смесь АС0/Н2О/0.1% раствор ТРА в течение более 12 мин), что дает (К)-4,4,4-трифтор-^(1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)-2,2-диметилбутанамид (пример 266) в виде масла коричневатого цвета (8 мг, 24% выход).
ЬСМ§: Время задержки=2.13 мин [М+Н] 578.3 (РЬепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6x30 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 2 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
!Н ЯМР (400 МГц, СОСЪ) част./млн 1.28 (с, 6Н), 2.21-2.51 (м, 2Н), 3.77 (АВ количество, 1=13 Гц, 2Н), 5.83 (т, 1=53 Гц, 1Н), 6.37 (с, 1Н), 6.65-6.74 (м, 2Н), 6.75-6.95 (м, 3Н), 6.94-7.09 (м, 4Н), 7.09-7.31 (м, 3Н).
Пример 267.
- 117
N-(1 -(3 -Циано-4-фторфенил)-1 -(3 -фтор-5-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-4-фтор-3 (трифторметил)бензамид
Методика 62.
К раствору 1-бром-3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)бензола (5.0 г, 17 ммоль) в эфире (40 мл) при температуре -78°С добавляют раствор н-бутиллития (6.9 мл, 2.5 М, 17 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 15 мин и затем добавляют раствор 3-бром-4-фторбензальдегида (3.5 г, 17 ммоль) в эфире (10 мл). Реакционную смесь перемешивают при температуре -78°С в течение 2 ч, затем гасят насыщенным раствором ΝΉ4Ο и нагревают до комнатной температуры. Эфирный слой отделяют и сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют, чтобы получить на выходе (3-бром-4фторфенил)(4-фтор-2-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)метанол в виде масла янтарного цвета (6.5 г, 92% выход). Продукт используют на следующей стадии без дополнительной очистки. К раствору (3-бром-4фторфенил)(4-фтор-2-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)метанола (29.5 г, 71.3 ммоль) в дихлорметане (600 мл) добавляют МпО2 (30 г, 345 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 6 ч, затем добавляют еще 30 г МпО2 и реакционную смесь продолжают перемешивать в течение ночи. Добавление МпО2 повторяют дважды и реакционную смесь перемешивают в течение общих 48 ч до завершения реакции. Суспензию фильтруют через плотный слой из целита, фильтрат концентрируют и остаток очищают с помощью Ιδί'.Ό флэш-хроматографии, чтобы получить на выходе (3-бром-4-фторфенил)(4-фтор-2(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)метанон в виде масла желтого цвета (60% выход).
'Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ част./млн 8.06 (1Н, д, 1=6.59 Гц), 7.76 (1Н, ддд, 1=6.48, 4.50, 2.20 Гц), 7.38-7.44 (2Н, м), 7.21-7.29 (2Н, м), 6.09-5.83 (Н, т).
Альтернативно, следующие условия могут быть использованы, чтобы окислить 3-бром-4фторфенил)(4-фтор-2-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)метанол до (3-бром-4-фторфенил)(4-фтор-2(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)метанона. К раствору (3-бром-4-фторфенил)(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)метанола (3.6 г, 8.67 ммоль) в СН2С12 (53.0 мл) добавляют дихромат пиридиния (4.89 г, 13.01 ммоль) и активированные молекулярные сита (8.67 г, ~1 г/ммоль). Полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. В реакционную смесь добавляют целит (5 г) и суспензию перемешивают в течение 15 мин, затем фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в 20% ΕΐΟАс в гептане, фильтруют через 50 мл изолют δРΕ фильтровальную колонку (часть # 120-1028Р) над №^О4, что дает прозрачный раствор бледно-желтого цвета. Растворители удаляют в вакууме, что дает желтого цвета жидкость, которую очищают с помощью Ιδί',Ό хроматографии на силикагеле (80 г, 60 мл/мин наблюдение при 254 нм элюирования со смесью гепτан:ΕΐΟАс).
сЫга1 8ерага1юп=хиральное отделение.
N-(1 -(3 -Циано-4-фторфенил)-1 -(3 -фтор-5-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-4-фтор-3 (трифторметил)бензамид получают, как описано в методике 5 и 6. Диастереомерную смесь Ν-(1-(3циано-4-фторфенил)-1-(3 -фтор-5-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-4-фтор-3 (трифторметил)бензамид отделяют с помощью хиральной препаративной НРЬС (сЫга1рак ΛΌ 20 мкм колонка, 5x50 см, элюируя со 60% смесью 1РА/гептан со скоростью потока 50 мл/мин). (Κ)-Ν-((δ)-1-(3Циано-4-фторфенил)-1 -(3 -фтор-5-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-2-метилпропан-2сульфинамид (0.224 г, 18% выход) элюируют при времени задержки 19 мин.
^СΜδ: Время задержки=2.23 мин, чистота 71% [М+Н] 555.3 (2 мин СЬготоШЬ РегГогтапсе КР 4.6x100 мм колонка, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 2 мин, содержащей 0.1% ТРА со скоростью потока 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм); Аналитическая хиральная НРЬС: Время задержки=4.01 мин (СЫга1рак АО 10 мкм колонка 4.6x250 мм, изократическое элюирование со 50% смесью 1РА/гептан со скоростью потока 1 мл/мин, мониторинг при 254 нм).
'Н ЯМР (400 МГц, СПС13) част./млн 1.23 (с, 9Н), 3.55 (д, 1=12.3 Гц, 1Н), 3.97 (д, 1=12.3 Гц, 1Н), 5.89 (т, 1=53.17 Гц, 1Н), 6.85 (д, 1=6.6 Гц, 2Н), 6.94 (с, 1Н), 7.00 (д, 1=8.3 Гц, 1Н), 7.12-7.22 (м, 4Н), 7.24-7.29
- 118 020694 (м, 2Н), 7.37 (д, 1=4.8 Гц, 1Н).
(К)-№((К)-1-(3-Циано-4-фторфенил)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-2метилпропан-2-сульфинамид (0.266 г, 22% выход) элюируют при времени задержки 41 мин.
ЬСМ8: Время задержки=2.23 мин, чистота 84% [М+Н] 555.3 (2 мин СЬготоШЬ РегТогтапсе КР 4.6х100 мм колонка, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 2 мин, содержащей 0.1% ТРА со скоростью потока 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм). Аналитическая хиральная НРЬС: Время задержки=10.09 мин (СЫга1рак АО 10 мкм колонке 4.6х250 мм, изократическое элюирование со 50% смесью 1РА/гептан со скоростью потока 1 мл/мин, мониторинг при 254 нм).
'II ЯМР (400 МГц, СОС13) част./млн. 1.18-1.25 (м, 9Н), 3.59 (д, 1=12.3 Гц, 1Н), 3.99 (д, 1=12.3 Гц, 1Н), 4.30 (с, 1Н), 5.87 (т, 1Н), 6.64-6.71 (м, 2Н), 6.90 (д, 1=7.0 Гц, 3Н), 7.15-7.22 (м, 3Н), 7.23-7.29 (м, 2Н), 7.64-7.71 (м, 2Н).
ρ
Р кюхапе=диоксан.
(К)-№(1-(3-Циано-4-фторфенил)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-4фтор-3-(трифторметил)бензамид (пример 267) получают, как описано в методиках 6 и 7.
ЬСМ8: Время задержки=2.342 мин [М+Н] 641.3 (2 мин СЬготоШЬ РегТогтапсе КР 4.6х100 мм колонка, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 2 мин, содержащей 0.1% ТРА со скоростью потока 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
НРЬС: Время задержки=4.358 мин, чистота 95% (РЬепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6х50 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 4 мин, содержащей 0.2% РРА со скоростью потока 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
'II ЯМР (400 МГц, СОС13): δ част./млн 3.76-3.81 (м, 2Н), 5.89 (т, 1=53.1 Гц, 1Н), 6.68-6.73 (м, 3Н), 6.81-6.85 (м, 2Н), 6.99 (д, 1=8.3 Гц, 1Н), 7.19-7.30 (м, 6Н), 7.54-7.58 (м, 2Н), 7.82-7.86 (м, 1Н), 7.92 (д, 1=6.6 Гц, 1Н).
Пример 268.
(К)-трет-Бутил-2-фтор-5-( 1 -(4-фтор-3 -(трифторметил)бензамидо)-1 -(3 -фтор-5-( 1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)бензилкарбамат
Методика 63.
Смесь (3-бром-4-фторфенил)(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)метанона, полученного, как описано в методиках 3 и 62, (2.0 г, 4.84 ммоль), цианида цинка (568 мг, 4.84 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия (559 мг, 0.48 ммоль) в ДМФА нагревают при температуре 175°С при микроволновом облучении в течение 10 мин. Реакционной смеси дают возможность остыть до комнатной температуры, выливают в Н2О и водный слой экстрагируют ЕЮАс. Органический слой сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют. Сырой продукт очищают с помощью 18СО хроматографии (12 г колонка, 0-20% смесь ЕЮАс/гексан), чтобы получить на выходе 2-фтор-5-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)бензоил)бензонитрил в виде бесцветного масла (1.5 г, 86% выход).
- 119 020694 'ΐ I ЯМР (400 МГц, СОС13): δ част./млн 8.11 (м, 2Н), 7.41 (м, 3Н), 7.27 (м, 1Н), 5.97 (м, 1Н).
К раствору 2-фтор-5-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)бензоил)бензонитрила (1.30 г, 3.62 ммоль), ВОС2О (1.68 мл, 7.24 ммоль) и хлорида никеля(11) (0.47 г, 3.62 ммоль) в МеОН при температуре 0°С добавляют боргидрид натрия (0.96 г, 25.3 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре 0°С в течение 30 мин и затем при комнатной температуре в течение 6 ч. Реакционную смесь фильтруют через плотный слой из целита и фильтрат концентрируют. Остаток разбавляют Е!ОАс и раствор промывают насыщенным раствором №аНСО3. Органический слой сушат над №а28О4, фильтруют и концентрируют, чтобы получить на выходе трет-бутил-2-фтор-5-((3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)(гидрокси)метил)бензилкарбамат в виде прозрачного, бесцветного масла (1.43 г, 85% выход). Указанный продукт используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
' Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ част./млн 7.32 (м, 1Н), 7.22 (м, 1Н), 7.03 (м, 3Н), 6.87 (д, 1=8.84 Гц, 1Н), 5.90 (м, 2Н), 4.98 (уширенный с, 1Н), 4.31 (д, 1=5.05 Гц, 2Н).
К раствору трет-бутил-2-фтор-5-(гидрокси(3-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)-5-(трифторметил)фенил)метил)бензилкарбамата (1.43 г, 2.77 ммоль) в СН2С12 (25 мл) добавляют 1,1,1-трис-(ацетилокси)-1,1дигидро-1,2-бензиодоксол-3-(1Н)-он (1.77 г, 4.16 ммоль) при комнатной температуре. Затем в реакционную смесь добавляют воду (0.2 мл) в СН2С12 (1 мл) и полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, затем твердое вещество фильтруют и фильтрат концентрируют. Остаток очищают с помощью 18СО хроматографии (12 г колонка, 0-30% смесь Е!ОАс/гексан), чтобы получить на выходе трет-бутил-2-фтор-5-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)бензоил) в виде прозрачного, бесцветного масла (915 мг, 64% выход).
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ част./млн 7.85 (д, 1=7.07 Гц, 1Н), 7.73 (м, 1Н), 7.40 (м, 2Н), 7.18 (м, 2Н), 7.00 (м, 1Н), 5.96 (м, 1Н), 1.41 (м, 9Н).
Следуя методикам 5 и 6 получают трет-бутил-5-((1К)-1-(1,1-диметилэтилсульфинамидо)-1-(3-фтор5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-2-фторбензилкарбамат и выделяют с помощью 18СО хроматографии (40 г колонка, элюируя со 0-40% смесью Е!ОАс/гексан). Следуя методике 6 получают (К)-1-(3 -(аминометил)-4-фторфенил)-1 -(3 -фтор-5-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтанамин в виде бесцветного масла (214 мг, 40% выход).
'II ЯМР (500 МГц, СИСЕ) δ част./млн 7.32 (д, 1=5.50 Гц, 1Н), 7.19 (м, 4Н), 6.98 (уширенный с, 3Н), 6.84 (д, 1=7.70 Гц, 1Н), 6.72 (д, 1=6.60 Гц, 2Н), 5.86 (т, 1=53.06 Гц, 1Н), 3.85 (уширенный с, 2Н), 3.50 (м, 2Н).
К раствору (К)-1 -(3 -(аминометил)-4-фторфенил)-1-(3 -фтор-5-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэтанамина (229 мг, 0.50 ммоль) при температуре 0°С в СН2С12 (5 мл) добавляют Э1ЕА (0.11 мл,
- 120 020694
0.61 ммоль) и (Вос)2О (0.12 мл, 0.50 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре 0°С в течение 1.5 ч и затем выливают в насыщенный раствор ИН4С1 и водный слой экстрагируют ΕΐΟАс. Органическую фазу сушат над №28Ο4, фильтруют и концентрируют. Полученный остаток очищают с помощью I8СΟ хроматографии на колонке (12 г, 0-30% смесь ΕΐΟАс/гексан), чтобы получить на выходе (К)трет-бутил-5-(1-амино-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-2-фторбензилкарбамат в виде пены белого цвета (202 мг, 72% выход).
Ή ЯМР (400 МГц, СИС13): δ част./млн 3.49 (с, 2Н), 7.34 (м, 1Н), 7.17 (м, 4Н), 6.97 (м, 3Н), 6.83 (д, 1=8.84 Гц, 1Н), 6.73 (д, 1=6.32 Гц, 2Н), 5.86 (м, 1Н), 4.86 (уширенный с, 1Н), 4.31 (д, 1=4.55 Гц, 2Н), 3.49 (с, 2Н), 1.42 (с, 9Н).
(К)-трет-Бутил-2-фтор-5-( 1 -(4-фтор-3 -(трифторметил)бензамидо)-1 -(3 -фтор-5-( 1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)бензилкарбамат (пример 268) получают в виде бесцветного масла (220 мг, 91% выход), используя способ, описанный в методике 7.
ЬСМ8: Время задержки=3.47 мин [М+Н-17] 538 (РНетопепех Ьипа С18, 50x4.6 мм, 4-минутный градиент, элюируя со 105-90% смесью МеΟΗ/Η2Ο, содержащей 0.1% раствор ТРА, мониторинг при длине волны 220 нм).
Ή ЯМР (400 МГц, СИС13): δ част./млн 7.97 (д, 1=5.3 Гц, 1Н), 7.84 (уширенный с, 1Н), 7.24 (м, 2Н),
7.15 (м, 3Н), 6.96 (м, 5Н), 6.71 (м, 3Н), 5.86 (м, 1Н), 4.84 (уширенный с, 1Н), 4.27 (т, 1=6.19 Гц, 2Н), 4.02 (м, 1Н), 3.79 (д, 1=13.14 Гц, 1Н), 1.37 (с, 9Н).
Пример 269.
(К)-И-(1-(3-(Аминометил)-4-фторфенил)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэтил)-4-фтор-3 -(трифторметил)бензамид гидрохлорид
Методика 64.
К раствору (К)-трет-бутил-5-(1-амино-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-2фторбензилкарбамата (222 мг, 0.30 ммоль) в ЭСМ (5 мл) при комнатной температуре добавляют 2 М НС1 в диэтиловом эфире (1.49 мл, 1.49 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч, затем концентрируют при пониженном давлении, чтобы получить на выходе (К)-И-(1-(3-(аминометил)-4фторфенил)-1-(3 -фтор-5 -(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-4-фтор-3 (трифторметил)бензамид гидрохлорид (пример 269) в виде пены белого цвета (216 мг, 100%).
Ή ЯМР (400 МГц, СИС13): δ част./млн 7.95 (м, 1Н), 7.84 (м, 1Н), 7.19 (м, 4Н), 6.91 (м, 3Н), 6.70 (д, 1=7.07 Гц, 2Н), 5.88 (м, 1Н), 4.24 (т, 1=5.3 Гц, 1Н), 4.06 (м, 1Н), 3.79 (м, 2Н).
- 121 020694
Пример 270.
(К)-^(1-(3-(Ацетамидометил)-4-фторфенил)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэтил)-4-фтор-3-(трифторметил)бензамид
Методика 65.
К раствору гидрохлорида (К)-^(1-(3-(аминометил)-4-фторфенил)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-4-фтор-3-(трифторметил)бензамида (пример 269, 30 мг, 0.04 ммоль) в ЭСМ (2 мл) при комнатной температуре добавляют пиридин (7.8 мкл, 0.1 ммоль), а затем уксусный ангидрид (4.6 мкл, 0.05 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч затем выливают в 1н. НС1 и водный слой экстрагируют ЕЮАс. Органический слой сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют. Полученный остаток очищают с помощью 18СО хроматографии на колонке (4 г, 0-50% смесь ЕкОАс/гексан), чтобы получить на выходе (К)^-(1-(3-(ацетамидометил)-4фторфенил)-1-(3 -фтор-5 -(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-4-фтор-3 (трифторметил)бензамид (пример 270) в виде пены белого цвета (21 мг, 100%).
Ή ЯМР (400 МГц, СОСЪ): δ част./млн 7.98 (дд, 1=6.57, 2.02 Гц, 1Н), 7.86 (дт, 1=8.53, 2.18 Гц, 1Н), 7.25 (м, 2Н), 7.13 (м, 3Н), 6.99 (м, 5Н), 6.81 (с, 1Н), 6.69 (м, 2Н), 5.87 (м, 2Н), 4.38 (м, 2Н), 4.04 (д, 1=13.14 Гц, 1Н), 3.75 (д, 1=13.14 Гц, 1Н), 1.92 (с, 3Н).
Пример 271.
(К)-4-Фтор^-( 1 -(4-фтор-3 -(метилсульфонамидометил)фенил)-1 -(3 -фтор-5-( 1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-3-(трифторметил)бензамид
К раствору гидрохлорида (К)-^(1-(3-(аминометил)-4-фторфенил)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-4-фтор-3-(трифторметил)бензамида (пример 269, 30 мг, 0.04
- 122 020694 ммоль) в ОСМ (2 мл) при комнатной температуре добавляют ТΕА (6.8 мкл, 0.05 ммоль), а затем метансульфонилхлорид (3.4 мкл, 0.04 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и затем выливают в 1н. ΗΟ. Водный слой экстрагируют 0Η2Ο2 и объединенные органические слои сушат над МаОО4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью ОСО хроматографии на колонке (4 г, 0-40% смесь ΕΐΟАс/гексан), чтобы получить на выходе (К)-4-фтор-М-(1-(4-фтор3 -(метилсульфонамидометил)фенил)-1-(3 -фтор-5-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-3 (трифторметил)бензамид (пример 271) в виде прозрачного, бесцветной пленки (12 мг, 41%).
'П ЯМР (400 МГц, СОС1;) 7.95 (дд, 1=6.57, 2.02 Гц, 1Η), 7.86 (м, 1Η), 7.22 (м, 7Η), 7.07 (т, 1=8.97 Гц, 1Η), 6.93 (м, 3Η), 6.71 (м, 3Η), 5.88 (м, 1Η), 4.55 (т, 1=6.32 Гц, 1Η), 4.30 (т, 1=5.8 Гц, 2Η), 3.97 (м, 1Η), 3.83 (м, 1Η), 2.81 (с, 3Η).
Пример 272.
(К)-2-Фтор-5-( 1 -(3 -фтор-5-(трифторметил)фенил)-2-фенил-1 -(3 (трифторметил)бензамидо)этил)фенилметилкарбамат
Методика 67.
Раствор (Κ)-Ν-( 1 -(4-фтор-3 -гидроксифенил)-1 -(3 -фтор-5-(трифторметил)фенил)-2-фенилэтил)-3 (трифторметил)бензамида, полученного, как описано в примере 264, (15 мг, 0.027 ммоль), метилизоцианат (0.01 мл) и Εΐ3Ν (0.02 мл) в 0Η2Ο2 (0.3 мл) нагревают при температуре 80°С при микроволновом облучении в течение 10 мин. После охлаждения реакционную смесь разбавляют ΕΐΟАс и органический слой промывают ШО, насыщенным раствором №С1, сушат над МаОО4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью ОСО флэш-хроматографии (силикагель, смесь гексатРЮАс), чтобы получить на выходе (К)-2-фтор-5-(1-(3-фтор-5-(трифторметил)фенил)-2-фенил-1-(3-(трифторметил)бензамидо)этил)фенилметилкарбамат (пример 272, 11 мг, выход: 61%).
ΗίΜδ: Время задержки=2.13 мин [М+Η] 623.3 (РЬепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6x30 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОЫЩО в течение более 2 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
Пример 273.
(К)-4-Фтор-И-(1-(4-фтор-3-изопропоксифенил)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэтил)-3-(трифторметил)бензамид
- 123 020694
Методика 68.
Ρ
К раствору (К)-4-фтор-Ы-(1-(4-фтор-3-гидроксифенил)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2)тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-3-(трифторметил)бензамида (пример 264, 2.70 г, 4.27 ммоль) в ДМФА (6 мл) добавляют К2СО3 (147 г, 10.69 ммоль), а затем изопропилиодид (0.64 мл, 6.40 ммоль) Реакционную смесь перемешивают при температуре 60°С в течение 16 ч Затем ее фильтруют и полученное твердое вещество промывают ЕЮАс. Фильтрат промывают Н2О, насыщенным раствором ЫаС1, сушат над Ыа2ЗО4 и концентрируют при пониженном давлении Остаток очищают с помощью 1ЗСО хроматографии на колонке с силикагелем, используя от 0 до 50% ЕЮАс в гексане в виде элюирующих растворителей, чтобы получить на выходе (К)-4-фтор-Ы-(1-(4-фтор-3-изопропоксифенил)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-3-(трифторметил)бензамид (пример 273) в виде порошка белого цвета (2,4 г, 83% выход).
ЬСМЗ: Время задержки=4.05 мин [М+Н] 674.1 (РЬеиοтеиеx Ьцпа С18 колонка, 4.6x50 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 4 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА, 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
!Н ЯМР (400 МГц, С1ЮОП) δ част./млн 7.95-8.00 (2Н, м), 7.42-7.47 (1Н, м), 7.19 (1Н, т, 1=7.47 Гц), 7.12 (3Н, т, 1=7.25 Гц), 6.99-7.07 (3Н, м), 6.71-6.81 (4Н, м), 6.14-6.41 (1Н, м), 4.26-4.32 (1Н, м, 1=6.15, 6.15, 6.15, 6.15 Гц), 4.12 (1Н, д, 1=13.18 Гц), 3.85 (1Н, д, 1=12.74 Гц), 1.23 (3Н, д, 1=6.15 Гц), 1.17 (3Н, д, 1=6.15 Гц).
Пример 274.
(К)-Ы-(1-(3-(1-амино-2-метил-1-оксопропан-2-илокси)-4-фторфенил)-1-(3-фтор-5(трифторметил)фенил)-2-фенилэтил)-3-(трифторметил)бензамид
Методика 69.
При температуре 0°С к раствору (К)-2-(2-фтор-5-(1-(3-фтор-5-( трифторметил)фенил)-2-фенил-1-(3(трифторметил)бензамидо)этил)фенокси)-2-метилпропановой кислоты, полученной, как описано в методиках 68 и 23, (60 мг, 0.092 ммоль, выход 91%) в СН2С12 добавляют ДМФА (1 каплю), а затем добавляют (СОС1)2 (0.02 мл). Реакционную смесь перемешивают при температуре 0°С в течение 30 мин, затем концентрируют и сушат в вакууме. Полученный остаток растворяют в ТГФ (1 мл) и охлаждают до температуры 0°С, а затем добавляют концентрированную ЫН4ОН (3 мл). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток разбавляют СН2С12 и органический слой промывают Н2О, насыщенным ЫаС1, сушат над Ыа2ЗО4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (силикагель, смесь гексан/ЕкОАс),
- 124 020694 что дает чистый (К)-^(1-(3-(1-амино-2-метил-1-оксопропан-2-илокси)-4-фторфенил)-1-(3-фтор-5(трифторметил)фенил)-2-фенилэтил)-3-(трифторметил)бензамид (пример 274, 40 мг, выход: 67%).
ЬСМ§: Время задержки=2.15 мин [М+Н] 651.2 (РЬепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6x30 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 2 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
Пример 275.
(К)-^( 1 -(3 -(2-Цианопропан-2-илокси)-4-фторфенил)-1 -(3 -фтор-5-(трифторметил)фенил)-2фенилэтил)-3-(трифторметил)бензамид
Методика 70.
К раствору (К)-^( 1 -(3 -(1 -амино-2-метил-1 -оксопропан-2-илокси)-4-фторфенил)-1 -(3 -фтор-5(трифторметил)фенил)-2-фенилэтил)-3-(трифторметил)бензамида (пример 274, 30 мг, 0.046 ммоль) в ДМФА (1 мл) при комнатной температуре добавляют тионилхлорид (3 капли). Реакционную смесь перемешивают в течение 40 мин и разбавляют Н2О и ЕЮАс. Органический слой промывают Н2О, насыщенной NаΗСΟз, Н2О и насыщенной №С1, сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (силикагель, смесь гексан/ЕЮАс), что дает чистый (К)-^(1-(3-(2-цианопропан-2-илокси)-4-фторфенил)-1-(3-фтор-5(трифторметил)фенил)-2-фенилэтил)-3-(трифторметил)бензамид (пример 275, 16 мг, выход: 55%).
ЬСМ§: Время задержки=2.21 мин [М+Н] 633.3 (РЬепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6x30 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 2 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
Пример 276.
(2§,4К)-4-Фтор^-((К)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2фенилэтил)пирролидин-2-карбоксамид.
- 125 020694
Методика 71.
Ме Ме
К раствору (К)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтанамина (42 мг, 0.1 ммоль), полученному, как описано в методиках 3-6 и (2§,4К)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4фторпирролидин-2-карбоновой кислоты (23 мг, 0.1 ммоль) в СН2С12 (1 мл) добавляют ЕЭС1 (25 мг, 0.1 ммоль) и ОМАР (16 мг, 0.1 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи и концентрируют досуха в токе аргона. Полученный остаток растворяют в МсОН и очищают с помощью препаративной НРЬС (РНспота Ьипа АХ1А 10А, С18, элюируя со 10-90% смесью МсС№/Н2О, содержащей 0.1% раствор ТРА, мониторинг при длине волны 220 нм), чтобы обеспечить (2§,4К)-трет-бутил-4-фтор-2-((К)-1-(3фтор-5-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтилкарбамоил)пирролидин-1 карбоксилат (40 мг, 64% выход) в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (500 МГц, СПС13) δ част./млн 8.30 (с, 1Н), 7.13-7.03 (м, 5Н), 6.95-6.90 (м, 2Н), 6.80-6.78 (м, 2Н), 6.70 (широкий, 1Н), 6.51-6.47 (м, 2Н), 5.88-5.67 (м, 1Н, -СР2Н), 5.10 (дополнение д, 1=50 Гц, 1Н, СРН), 4.48-4.45 (м, 1Н), 3.89-3.78 (м, 2Н), 3.70 (д, 1=10 Гц, 1Н0, 3.29-3.18 (м, 1Н), 2.79-2.55 (м, 2Н), 2.252.11 (м, 1Н), 1.32 (с, 9Н).
ЬС/М§: Время задержки=3.746 мин [М+Н] 641.2 РНспотспсх Ьипа С18 колонка, 4.6x50 мм, элюируя со 10-90% смесью МсСА/Н2О в течение более 4 мин, содержащей 0.1% ЯН4ОАс; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм.
(2§,4К)-трет-Бутил-4-фтор-2-((К)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2фенилэтилкарбамоил)пирролидин-1-карбоксилат (18 мг, 0.03 ммоль) растворяют в таком растворителе, как СН2С12 (1 мл)/ТРА (1 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи и концентрируют досуха в токе аргона. Полученный остаток растворяют в МсОН и очищают с помощью препаративной НРЬС (РНспота Ьипа АХ1А 10А, С18, элюируя со смесью 10-90% МсС№/Н2О, содержащей 0.1% раствор ТРА, мониторинг при длине волны 220 нм), чтобы обеспечить (2§,4К)-4-фтор№((К)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)пирролидин-2карбоксамид (пример 276) в виде твердого вещества белого цвета (13 мг, 83% выход).
Ή ЯМР (500 МГц, МсОН-б4) δ част./млн 7.22-7.13 (м, 7Н), 7.07-6.96 (м, 7Н), 6.68 (д, 1=5 Гц, 2Н), 6.40-6.18 (м, 1Н, -СР2Н), 5.43 (дополнение д, 1=50 Гц, 1Н, -СРН), 4.55-4.51 (м, 1Н), 4.01 (д, 1=10 Гц, 1Н), 3.92 (д, 1=15 Гц, 1Н), 3.65-3.49 (м, 2Н), 2.72-2.64 (м, 1Н), 2.10-1.96 (м, 1Н).
ЬС/М§: Время задержки=3.310 мин [М+Н] 541.2 (РНспотспсх Ьипа С18 колонка, 4.6x50 мм, элюируя со 10-90% смесью МсСА/Н2О в течение более 4 мин, содержащей 0.1% ЯН4ОАс; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
- 126 020694
Пример 277.
3-(4-(2-(4-Фтор-3 -(трифторметил)бензамидо)-2,2-бис-(3-(трифторметокси)фенил)этил)фенил)пропановая кислота Методика 72.
о
ТО&М1С ΚΟίΒυ РМЕ, 1ВиОН
При температуре 0°С к раствору бис-(3-(трифторметокси)фенил)метанона (3 г, 8.6 ммоль), полученному, как описано в методике 11 в ОМЕ (60 мл), добавляют 1-(изоцианометилсульфонил)-4метилбензол (3.3 г, 17.1 ммоль) и 1ВиОК (25.7 мл, 1.0 М раствор в 1ВиОН, 25.7 ммоль). Реакционной смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 18 ч. В реакционную смесь добавляют Н2О (100 мл) и водный слой экстрагируют ОСМ (3x100 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором ЫаС1 (50 мл), сушат над МдЗО4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью 1ЗСО хроматографии (150 г), используя смесь гексан/ЕЮАс (0-5% в течение более 30 мин, 5-20% в течение более 20 мин), что дает 2,2бис-(3-(трифторметокси)фенил)ацетонитрил в виде масла желтого цвета при времени задержки 46 мин (1.4 г, 45% выход).
ОТЬС: Время задержки=4.13 мин, чистота 100% (ΡЬеиощеиеx Ьипа С18 колонка, 4.6x50 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 4 мин, содержащей 0.2% РРА; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
'II ЯМР (400 МГц, СОС13): част./млн 7.45 (2Н, т, 1=8.13 Гц), 7.30 (2Н, д, 1=7.9 Гц), 7.23 (2Н3 д, 1=9.23 Гц), 7.17 (2Н, с), 5.17 (1Н, с).
Методика 73.
К раствору 2,2-бис-(3-(трифторметокси)фенил)ацетонитрила (1.0 г, 2.8 ммоль) в АсОН (15 мл) добавляют 60% Н2ЗО4 (водный раствор) (10 мл) и реакционную смесь нагревают при температуре 100°С в течение 10 ч. Реакционной смеси дают возможность остыть до комнатной температуры и экстрагируют толуолом (2x25 мл). Объединенные органические порции промывают Н2О (25 мл) и насыщенным раствором ЫаС1 (25 мл), затем экстрагируют 0.5н. ЫаОН (50 мл и 10 мл). Объединенные основные экстракты подкисляют, используя концентрированную НС1, затем экстрагируют толуолом (2x25 мл). Объединенные органические экстракты сушат над МдЗО4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, что дает 2,2-бис-(3-(трифторметокси)фенил)уксусную кислоту (700 мг, 67% выход) в виде масла бледно-рыжего цвета.
ЬСМЗ: Время задержки=1.99 мин [М+Н] 381.1 (2 мин, ΡЬеиощеиеx Ьипа С18 колонка, 4.6x30 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 2 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм);
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ част./млн 5.05 (с, 1Н), 7.14-7.19 (м, 4Н), 7.25 (д, 1=7.47 Гц, 2Н), 7.37 (т, 1=7.69 Гц, 2Н).
- 127 020694
Методика 74.
ед=эквивалент.
К раствору 2,2-бис-(3-(трифторметокси)фенил)уксусной кислоты (198 мг, 0.52 ммоль) в ТГФ (3.5 мл) при температуре -15°С добавляют по каплям 1.6 М раствор пВиЫ в гексане (0.65 мл, 1.04 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 45 мин. Раствор охлаждают до температуры -40°С и добавляют по каплям раствор бензилбромида (130 мг, 0.52 ммоль) в ТГФ (0.6 мл). Баню со льдом удаляют и реакционной смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры. Реакцию гасят путем добавления насыщенного раствора ΝΉ4Ο (5 мл) и экстрагируют ЕьО (3x5 мл). Объединенные органические порции сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя со 30% смесью ЕЮАс/гексан, содержащей 1% АсОН, что дает 3-(4-бромфенил)-2,2-бис-(3-(трифторметокси)фенил)пропановую кислоту (232 мг, 81% выход) в виде прозрачного, бесцветного масла.
ЬСМ8: Время задержки=1.93 мин [М+Н] 549.0 (2 мин, РЬепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6x30 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 2 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм);
Ή ЯМР (400 МГц, СБС13): δ част./млн 3.62 (с, 2Н), 6.53 (д, 1=8.35 Гц, 2Н), 7.04 (с, 2Н), 7.10 (д, 1=7.9 Гц, 2Н), 7.13-7.19 (м, 4Н), 7.30 (т, 1=8.13Гц, 2Н).
1пте1Ьу1811у1=триметилсилил, е№апо1=этанол, йюхапе=диоксан.
К раствору 3-(4-бромфенил)-2,2-бис-(3-(трифторметокси)фенил)пропановой кислоты (224 мг, 0.41 ммоль) в диоксане (5 мл) добавляют 4А молекулярные сита (приблизительно 100 мг), триэтиламин (0.068 мл, 0.49 ммоль) и дифенилфосфорилазид (0.11 мл, 0.49 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 45 мин. Добавляют 2-(триметилсилил)этанол (0.176 мл, 1.23 ммоль) и реакционную смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционной смеси дают возможность остыть до комнатной температуры и концентрируют при пониженном давлении. Остаток разбавляют Е12О (10 мл) и промывают насыщенным раствором ИН4С1 (5 мл), насыщенным раствором ΝηНСО3 (5 мл) и насыщенным раствором №Ю1 (5 мл). Органический слой сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток разбавляют ТГФ (5 мл) и охлаждают на бане со льдом, затем добавляют по каплям 1 М раствор фторида тетрабутиламмония в ТГФ (0.80 мл, 0.80 ммоль). Реакционной смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляют СН2С12 (5 мл) и промывают Н2О (5 мл) и насыщенным раствором №С1 (5 мл). Органический слой сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью 18СО хроматографии на силикагеле с элюированием смесью от 0 до 50% ЕЮАс/гексан, что дает 2-(4-бромфенил)-1,1-бис-(3-(трифторметокси)фенил)этанамин (78 мг, 37% выход) в виде прозрачного, бесцветного масла.
ЬСМ8: Время задержки=1.87 мин [М-ЯН2] 505.0 (2 мин, РЬепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6x30 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 2 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм);
Ή ЯМР (400 МГц, СБС13): δ част./млн 1.68 (широкий, 2Н), 3.46 (с, 2Н), 6.57 (д, 1=8.35 Гц, 2Н), 7.10 (д, 1=8.35 Гц, 2Н), 7.18 (с, 2Н), 7.21-7.26 (м, 4Н), 7.32 (т, 1=8.13 Гц, 2Н).
- 128 020694
Методика 76.
К раствору 2-(4-бромфенил)-1,1-бис-(3-(трифторметокси)фенил)этанамина (26 мг, 0.050 ммоль) в ТГФ (0.5 мл) добавляют 0.5 М раствор бромида 3-этокси-3-оксопропилцинка в ТГФ (0.18 мл, 0.090 ммоль), а затем тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (З мг, 5 моль%). Реакционную смесь нагревают при температуре 130°С при микроволновом облучении в течение 0.5 ч. Реакционную смесь фильтруют через силикагель и элюируют ТГФ. Растворители удаляют при пониженном давлении и остаток растворяют в СН2С12 (0.5 мл) затем добавляют триэтиламин (0.020 мл, 0.15 ммоль), а затем 4-фтор-3(трифторметил)бензоилхлорид (0.020 мл, 0.13 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, затем разбавляют ЕьО (10 мл) и органический слой промывают насыщенным раствором ЫН4С1 (2 мл), насыщенным раствором ЫаНСО3 (2 мл) и насыщенным раствором ЫаС1 (2 мл). Органический слой сушат над Ыа^О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью препаративной ТЬС пластины, элюируя со 20% смесью ЕЮАс/гексан, что дает этил-3-(4-(2-(4-фтор-3-(трифторметил)бензамидо)-2,2-бис-(3-(трифторметокси)фенил)этил)фенил)пропаноат (11 мг, 31% выход) в виде прозрачного, бесцветного масла.
^СΜδ: Время задержки=2.26 мин [М+Н] 731.93 (2 мин, РЕепотепе.х Ьипа С18 колонка, 4.6x30 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 2 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
К раствору этил-3-(4-(2-(4-фтор-3-(трифторметил)бензамидо)-2,2-бис-(3-(трифторметокси)фенил)этил)фенил)пропаноата (11 мг, 0.015 ммоль) в ТГФ (0.75 мл) добавляют 1н. ЫОН (0.15 мл) и метанол (0.30 мл). Реакционную смесь нагревают при температуре 50°С в течение 0.5 ч. Растворители удаляют в токе азота затем к остатку добавляют 1н. НС1 (2 мл) и смесь экстрагируют СН2С12 (2x5 мл). Объединенную органику сушат над Ыа^О4, фильтруют и летучие вещества удаляют. Полученный остаток очищают с помощью ЫСО хроматографии на силикагеле, элюируя смесью от 0 до 10% МеОН/СН2С12, что дает 3(4-(2-(4-фтор-3-(трифторметил)бензамидо)-2,2-бис-(3-(трифторметокси)фенил)этил)фенил)пропановую кислоту (пример 277) в виде прозрачного, бесцветного масла (9 мг, 85% выход).
Ευ^δ: Время задержки=2.18 мин [М+Н] 704.1 (2 мин, РЕепотеиех Ьипа С18 колонка, 4.6x30 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 2 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
'Н ЯМР (400 МГц, СЦС13): δ част./млн 2.55 (т, 1=7.69 Гц, 2Н), 2.82 (т, 1=7.69 Гц, 2Н), 3.83 (с, 2Н), 6.54 (д, 1=8.35 Гц, 2Н), 6.60 (с, 1Н), 6.93 (д, 1=7.9 Гц, 2Н), 6.97 (с, 2Н), 7.08-7.14 (м, 4Н), 7.17-7.23 (м, 1Н), 7.28-7.33 (м, 2Н), 7.73-7.77 (м, 1Н), 7.83-7.86 (м, 1Н).
Пример 278.
1-(2-(4-Бромфенил)-1,1-бис-(3-(трифторметокси)фенил)этил)-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевина. Методика 77.
К раствору 3-(4-бромфенил)-2,2-бис-(3-(трифторметокси)фенил)пропановой кислоты (260 мг, 0.47 ммоль) в толуоле (10 мл) добавляют дифенилфосфорилазид (0.409 мл, 1.9 ммоль), а затем триэтиламин (0.264 мл, 1.9 ммоль). Реакционную смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 1 ч затем добавляют трифторэтиламин и реакционную смесь нагревают при температуре
- 129 020694 кипения с обратным холодильником в течение еще часа. Реакционной смеси дают возможность остыть до комнатной температуры, разбавляют ЕЮАс (30 мл) и промывают последовательно насыщенным раствором ΝΉ4Ο (10 мл), насыщенным раствором ЫаНСОз (10 мл) и насыщенным раствором ЫаС1 (20 мл). Органический слой сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают с помощью 18СО хроматографии на колонке с силикагелем (12 г) с элюированием смесью от 0 до 20% ЕкОАс/гексан в течение более 20 мин, затем очищают с помощью препаративной НРЬС УМС ОЭ8 85 30x100 мм колонка 40-100% смесь МеОН/Н2О (90% в воде, 0.1% раствор ТРА) градиент в течение более 10 мин со скоростью потока 40 мл/мин и УФ определение при длине волны 220 нм, чтобы получить на выходе 1-(2-(4-бромфенил)-1,1-бис-(3-(трифторметокси)фенил)этил)-3-(2,2,2трифторэтил)мочевину (пример 278) в виде твердого вещества белого цвета (200 мг, выход 65%).
ЬСМ8: Время задержки=2.24 мин [М+Н] 645.0 (2 мин, РЬеиотеиех Ьниа С18 колонка, 4.6x30 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 2 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
НРЬС: Время задержки=4.476 мин, чистота 100% (РЬеиотеиех Ьииа С18 колонка, 4.6x50 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 4 мин, содержащей 0.2% РРА; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
Ή ЯМР (400 МГц, СПС13): δ част./млн 3.68-3.77 (м, 2Н), 3.81 (с, 2Н), 4.80 (т, 1=6.15 Гц, 1Н), 5.15 (с, 1Н), 6.52 (д, 1=7.9 Гц, 2Н), 6.97 (с, 2Н), 7.09-7.17 (м, 4Н), 7.23-7.27 (м, 3Н), 7.34 (т, 1=7.9 Гц, 2Н).
Пример 279.
-(2-(Пиримидин-2-ил)-1,1 -бис-(3 -(трифторметокси)фенил)этил)-3 -(2,2,2-трифторэтил)мочевина. Методика 78.
ШЬеигоП регох1йе=дибензоилпероксид.
К раствору 2-метилпиримидина (2.0 г, 21.3 ммоль) в СС14 (80 мл) добавляют бензоилпероксид (80 мг, 0.33 ммоль). Реакционную смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником, затем ΝΒ8 (4.5 г, 25.56 ммоль) добавляют порциями в течение более 3.5 ч. Температуру кипения с обратным холодильником поддерживают в течение 18 ч и реакционной смеси дают возможность остыть до комнатной температуры, фильтруют через плотный слой из целита и целит промывают эфиром (200 мл). Органический слой концентрируют и остаток очищают с помощью 18СО хроматографии (120 г колонка), используя смесь гексан/ЕкОАс (0-80% в течение более 30 мин), что дает 2-(бромметил)пиримидин в виде масла желтого цвета при времени задержки 18 мин (412 мг, 11% выход).
Ή ЯМР (400 МГц, СОСк): част./млн 8.76 (2Н, д, 1=5.27 Гц), 7.23 (1Н, м), 4.62 (2Н, д, 1=2.20 Гц).
При температуре -15°С к раствору 2,2-бис-(3-(трифторметокси)фенил)уксусной кислоты, полученной, как описано в методике 73 (607 мг, 1.6 ммоль) в ТГФ (6 мл) добавляют иВнЫ (1.6 мл, 2 М в гексане, 3.2 ммоль). Смесь перемешивают при температуре -15°С в течение 45 мин. Добавляют 2(бромметил)пиримидин (412 мг, сырой) в ТГФ (1 мл) и реакционной смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 18 ч, затем гасят насыщенным раствором ΝΉ^Ε Водный слой экстрагируют ЕкОАс (3x50 мл). Объединенный органический слой сушат над М§8О4, фильтруют и концентрируют, что дает 3-(пиримидин-2-ил)-2,2-бис-(3-(трифторметокси)фенил)пропановую кислоту в виде твердого вещества желтого цвета (437 мг, 58% сырой). Указанное сырое твердое вещество переносят на следующую стадию без дополнительной очистки.
- 130 020694
К смеси 3-(пиримидин-2-ил)-2,2-бис-(3-(трифторметокси)фенил)пропановой кислоты (20 мг, 0.042 ммоль) и дифенилфосфорилазида (70 мг, 0.254 ммоль) в толуоле (1.5 мл) добавляют по каплям ТЕА (88 мкл, 0.63 ммоль) и реакционную смесь нагревают при температуре 110°С в течение 20 мин. Добавляют 2,2,2-трифторэтанамин (7 мкл, 0.084 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при температуре 110°С в течение 1 ч. Реакционной смеси дают возможность остыть до комнатной температуры и разбавляют ЕЮАс (25 мл). Органический слой промывают Н2О (25 мл), 1н. НС1 (25 мл) и насыщенным раствором №аНСО3 (25 мл), сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью препаративной НРЬС (81итай/и-УМС-8ипПге 5 мкм колонка, 30x100 мм, элюируя со 40-100% МеОН (90% в Н2О, 0.1% раствор ТРА) градиент в течение более 10 мин со скоростью потока 40 мл/мин и УФ определение при длине волны 220 нм). Продукт, который элюируют при времени задержки 9.42 мин, выделяют в виде прозрачного масла и затем очищают с помощью препаративной ТЬС (ишр1а!е, 8Шса Се1 ОР, 20x20 см, 1000 Мюгопз), используя гексан/ЕЮАс (1/2), чтобы получить на выходе 1 -(2-(пиримидин-2-ил)-1,1 -бис-(3 -(трифторметокси)фенил)этил)-3 -(2,2,2-трифторэтил)мочевину (пример 279) в виде твердого вещества белого цвета (4 мг, 16% выход).
ЬСМ8: Время задержки=1.867 мин [М+Н] 568.87 (РНепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6x30 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 2 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА, 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
НРЬС: Время задержки=3.973 мин, чистота 100%) (РНепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6x50 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 4 мин, содержащей 0.2% РРА; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм);
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): част./млн 8.52 (2Н, д, 1=4.83 Гц), 7.98 (1Н, с), 7.33 (5Н, м), 7.23 (2Н, с), 7.08 (3Н, т, 1=5.05 Гц), 4.61 (1Н, т, 1=6.37 Гц), 3.85 (2Н, с), 3.77 (2Н, ддд, 1=15.71, 9.12, 9.01 Гц).
Пример 280.
р
№-(2-(2Н-Тетразол-5-ил)-1,1 -бис-(3 -(трифторметокси)фенил)этил)-4-фтор-3 (трифторметил)бензамид
Методика 79.
№-(2-Циано-1,1 -бис-(3 -(трифторметокси)фенил)этил)-4-фтор-3 -(трифторметил) бензамид получают, как описано в методиках 11, 18, 6 и 7.
ЬСМ8: Время задержки=4.04 мин [М+Н] 581.16 (РНепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6x50 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 4 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 4 мл/мин, мо- 131 020694 ниторинг при длине волны 220 нм). Смесь Ы-(2-циано-1,1-бис-(3-(трифторметокси)фенил)этил)-4-фтор3-(трифторметил)бензамида (70 мг, 0.12 ммоль), ТМ8Ы3 (0.025 мл. 1.6 экв.) и ТВАРх3Н2О (19 мг, 0.5 экв.) нагревают в герметизированной колбе при температуре 110°С в течение 24 ч. Затем смеси дают возможность остыть до комнатной температуры, остаток растворяют в СН2С12 и очищают с помощью 18СО флэш-хроматографии (силикагель, СН2С12/МеОН), что дает Ы-(2Н-тетразол-5-ил)-1,1-бис-(3(трифторметокси)фенил)этил)-4-фтор-3-(трифторметил)бензамид (пример 280, 54 мг, выход: 72%).
ЬСМ8: Время задержки=3.91 мин [М+Н] 624.06, [М+Ыа] 647.06 (РЬепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6х50 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 4 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
Пример 281.
4-Фтор-Ы-(2-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)-1,1-бис-(3-(трифторметокси)фенил)этил)-3(трифторметил)бензамид.
Методика 80.
К раствору Ы-(2-(2Н-тетразол-5 -ил)-1,1 -бис-(3 -(трифторметокси)фенил)этил)-4-фтор-3 (трифторметил)бензамида (18 мг, 0.029 ммоль) в ТГФ (0.4 мл) и МеОН (0.1 мл) при комнатной температуре добавляют (диазометил)триметилсилан (0.02 мл, 2.0 М раствор). Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 20 мин. Растворители упаривают и полученный остаток очищают с помощью 18СО флэш-хроматографии (силикагель, смесь гексан/ЕЮАс), что дает 4-фтор-Ы-(2-(2метил-2Н-тетразол-5 -ил)-1,1 -бис-(3 -(трифторметокси)фенил)этил)-3 -(трифторметил)бензамид (пример 281, 11 мг, выход: 60%).
ЬСМ8: Время задержки=4.06 мин [М+Н] 638.23, [М+Ыа] 661.26 (РЬепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6х50 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 4 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
Пример 282.
2-(Триметилсилил)этил-2-фенил-1,1 -бис-(3 -(трифторметокси)фенил)этилкарбамат
- 132 020694
Методика 81.
йюхаие=диоксан.
К раствору 3-фенил-2,2-бис-(3-(трифторметокси)фенил)пропановой кислоты (0.055 г, 0.117 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) добавляют триэтиламин (0.014 г, 20 мкл, 0.14 ммоль), 4А молекулярные сита (0.05 г), дифенилфосфорилазид (0.040 г, 31 мкл, 0.14 ммоль) и триметилсилилэтанол (0.042 г, 50 мкл, 0.35 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре, затем нагревают при температуре 75°С в течение 1.5 ч. Охлажденную реакционную смесь разбавляют ЕЮАс и фильтруют через плотный слой из целита. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и очищают с помощью Ιδί',Ό хроматографии на силикагеле, используя градиент 0-20% смеси ЕЮАс/гексан в виде элюента, чтобы получить на выходе 2-(триметилсилил)этил-2-фенил-1,1-бис-(3(трифторметокси)фенил)этилкарбамат (пример 282) в виде бесцветной ленты (0.037 г, 54% выход).
НРЬС: Время задержки=4.828 мин (РЬеиотеиех Ьииа С18 мкм, колонка 4.6x50 мм, элюируя со 1090% смесью МеОН/Н2О, содержащей 0.1% РРА в течение более 4-минутного градиента, мониторинг при длине волны 220 нм). Получают немолекулярный ион.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): 7.32 (т, 1=8.1 Гц, 2Н), 7.18-7.11 (м, 7Н), 6.99 (с, 2Н), 6.65 (д, 1=7.1 Гц, 2Н), 5.35 (с, 1Н), 4.08 (т, 1=8.8 Гц, 2Н), 3.78 (с, 2Н), 0.88 (уширенный, 2Н), 0.00 (с, 9Н).
Пример 283.
2-Метоксиэтил-2-фенил-1,1-бис-(3-(трифторметокси)фенил)этилкарбамат Методика 82.
К раствору 2-фенил-1,1-бис-(3-(трифторметокси)фенил)этанамина (20 мг, 0.045 ммоль) в ТГФ (6 мл) добавляют 1 М К2СО3 (20 мг в 0.1 мл), а затем 2-метоксиэтилкарбонохлоридат (0.106 мл, 0.91 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Сырой продукт очищают с помощью препаративной НРЬС (РЬеиотеиех АХ1А Ьииа 75x30 мм, 5 мкм колонка, элюируя со 10-90% смесью АСЩН2О в течение более 10 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 40 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм), чтобы получить 2-метоксиэтил-2-фенил-1,1-бис-(3(трифторметокси)фенил)этилкарбамат (пример 283) в виде лиофилата белого цвета (12 мг, 51% выход).
ί^^δ: Время задержки=4.19 мин [М+Н] 544.2 (4 мин, РЬеиотеиех Ьииа С18 колонка, 4.6x50 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 4 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм.
- 133 020694
Пример 284.
1-(2-Фенил-1,1-бис-(3-(трифторметокси)фенил)этил)-3-(3-(трифторметил)фенил)тиомочевина Методика 83.
К раствору бис-(3-(трифторметокси)фенил)метанамина (20 мг, 0.057 ммоль) в СН2С12 (0.1 мл) добавляют 1-изотиоцианато-3-(трифторметил)бензол (35 мг, 0.17 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Затем ее концентрируют и остаток очищают с помощью препаративной НРЬС (РНепотепех АХ1А Ьипа 75x30 мм, 5 мкм колонка, элюируя со 10-90% смесью АСИ/Н^ в течение более 10 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 40 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм), чтобы получить 1-(2-фенил-1,1-бис-(3-(трифторметокси)фенил)этил)-3-(3(трифторметил)фенил)тиомочевину (пример 284) в виде лиофилата белого цвета (30 мг, 81%).
ЬСМ8: Время задержки=4.51 мин [М+Н] 645.14 (РНепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6x50 мм, элюируя со 10-90% смесью МеΟΗ/Η2Ο в течение более 4 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
Пример 285.
(К)-4,4,4-Трифтор-И-(1-(3-Фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)3-(трифторметил)бут-2-енамид
Методика 84.
При температуре 0°С в атмосфере аргона к раствору 4,4,4-трифтор-3-(трифторметил)кротоновой кислоты (29 мг, 0.14 ммоль) и ΤΕА (25 мкл, 0.18 ммоль) в СНС13 (0.5 мл) добавляют изобутилхлорформиат (18 мкл, 0.14 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре 0°С в течение 10 мин. Добавляют раствор (К)-1 -(3 -фтор-5-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1 -(4-фторфенил)-2-фенилэтанамина,
- 134 020694 полученного, как описано в методиках 3-6, (50 мг, 0.12 ммоль) в ΟΗΟ13 (0.5 мл) и затем реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Затем ее концентрируют и очищают с помощью препаративной ПРЬС δЬ^таάζи-ΥΜС διιπΠίΌ 5 мкм колонка, 30x100 мм, элюируя со 40-100% МеОН (90% в Н2О, 0.1% раствор ТРА) градиент в течение более 10 мин со скоростью потока 40 мл/мин и УФ определение при длине волны 220 нм. (К)-4,4,4-трифтор-Н-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)-3-(трифторметил)бут-2-енамид (пример 285) элюируют при времени задержки 11.11 мин и выделяют в виде прозрачного масла (63 мг, выход 73%).
^СΜδ: Время задержки=2.19 мин [М+Η] 616.1 (РЬепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6x30 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОЫ^О в течение более 2 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
ОТЬС: Время задержки=4.31 мин, чистота 100% (РЬепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6x50 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОМ/ШО в течение более 4 мин, содержащей 0.2% РРА; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
'П ЯМР (400 МГц, СОС13): част./млн 7.36 (2Η, с), 7.21 (3Η, м), 7.09 (2Η, м), 7.01 (2Η, т, 1=8.57 Гц), 6.91 (3Η, м), 6.64 (2Η, д, 1=7.03 Гц), 6.43 (1Η, с), 3.94 (1Η, д, 1=13.18 Гц), 3.78 (1Η, д, 1=13.18 Гц), 2.13 (2Η, с).
Пример 286.
(4,4,4-Трифтор-Н-((К)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)2,3 -дигидрокси-3 -(трифторметил)бутанамид
Пример 287А.
^)-4,4,4-Трифтор-М-((К)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2фенилэтил)-2,3-дигидрокси-3 -(трифторметил)бутанамид
Пример 287В.
(К)-4,4,4-Трифтор-М-((К)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2фенилэтил)-2,3-дигидрокси-3 -(трифторметил)бутанамид
Методика 85.
асейпе=ацетон.
- 135 020694
При температуре -78°С к смеси (К)-4,4,4-трифтор-^(1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)-3-(трифторметил)бут-2-енамид (пример 285, 36 мг, 0.06 ммоль) и К2СО3 (28 мг, 0.2 ммоль) в ацетоне (0.5 мл) добавляют КМпО4 (9 мг, 0.06 ммоль). Полученную пурпурного цвта реакционную смесь перемешивают при температуре -78°С в течение 1 ч затем при температуре 0°С в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляют ЕЮАс (25 мл) и органический слой промывают 1н. НС1 (2x25 мл), сушат над М§8О4, фильтруют и концентрируют. Полученный остаток очищают с помощью препаративной НРЬС 81йта4/и-УМС 8ипйте 5 мкм колонку, 30x100 мм, элюируя с 60-100% МеОН (90% в Н2О, 0.1% раствор ТРА) градиент в течение более 14 мин со скоростью потока 40 мл/мин и УФ определение при длине волны 220 нм. 4,4,4-Трифтор-^((К)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4фторфенил)-2-фенилэтил)-2,3-дигидрокси-3-(трифторметил) бутанамид (пример 286) элюируют при времени задержки 12.86 мин и выделяют в виде прозрачного масла (15 мг, выход 39%).
ЬСМ8: Время задержки=2.12 мин [М+Н] 650.92 (РЬепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6x30 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 2 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
НРЬС: Время задержки=4.36 мин, чистота 100% (РЬепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6x50 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 4 мин, содержащей 0.2% РРА; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
!Н ЯМР (400 МГц, СОС13): част./млн 7.92 (1Н, д, 1=6.15 Гц), 7.19 (5Н, м), 7.06 (1Н, т, 1=8.57 Гц), 6.97 (5Н, м), 6.71 (1Н, м), 6.62 (2Н, т, 1=6.37 Гц), 5.88 (1Н, м), 4.51 (1Н, с), 4.11 (1Н, м), 3.56 (1Н, м), 3.25 (1Н, м).
Диастереомерную смесь 4,4,4-трифтор-^((К)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4фторфенил)-2-фенилэтил)-2,3-дигидрокси-3-(трифторметил) бутанамида (пример 286, 189 мг, 0.3 ммоль) разделяют с помощью хиральной препаративной НРЬС сЫта1рак АО 20 мкм колонка, 5x50 см, элюируя со 5% смесью 1РА/гептан со скоростью потока 50 мл/мин. (8)-4,4,4-Трифтор-^(К)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-1 -(4-фторфенил)-2-фенилэтил)-2,3-дигидрокси-3 -(трифторметил)бутанамид (пример 287А) элюируют при времени задержки 52 мин и (К)-4,4,4-трифтор-^((К)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-1 -(4-фторфенил)-2-фенилэтил)-2,3-дигидрокси-3 -(трифторметил)бутанамид (пример 287В) элюируют при времени задержки 70 мин. Стереохимию (8)-4,4,4-трифтор^-((К)-1-(3фтор-5-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1 -(4-фторфенил)-2-фенилэтил)-2,3-дигидрокси-3 (трифторметил)бутанамида (пример 287А) и (К)-4,4,4-трифтор^-((К)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)-2,3-дигидрокси-3-(трифторметил)бутанамида (пример 287В) определяют произвольно.
Затем (8)-4,4,4-трифтор-№((К)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2фенилэтил)-2,3-дигидрокси-3-(трифторметил)бутанамид (пример 287А) очищают с помощью 18СО хроматографии (40 г колонка, скорость потока 20 мл/мин), используя смесь гексан/ЕЮАс (0-30% в течение более 30 мин), что дает (8)-4,4,4-трифтор-^((К)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4фторфенил)-2-фенилэтил)-2,3-дигидрокси-3-(трифторметил)бутанамид (пример 287А) в виде твердого вещества белого цвета при времени задержки 28 мин (95 мг, 50% выход).
ЬСМ8: Время задержки=2.12 мин [М+Н] 650.00 (РЬепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6x30 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 2 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
НРЬС: Время задержки=4.241 мин, чистота 100% (РЬепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6x50 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 4 мин, содержащей 0.2% РРА; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
!Н ЯМР (400 МГц, СОС13): част./млн 7.95 (1Н, с), 7.22 (2Н, м), 7.16 (2Н,1, 1=7.25 Гц), 6.99 (8Н, м), 6.62 (2Н, д, 1=7.47 Гц), 5.89 (1Н, т, 1=52.95 Гц), 4.52 (1Н, д, 1=6.15 Гц), 4.08 (1Н, д, 1=3.95 Гц), 3.53 (2Н, д, 1=13.18 Гц).
Затем (К)-4,4,4-трифтор-№((К)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2фенилэтил)-2,3-дигидрокси-3-(трифторметил)бутанамид (пример 287В) очищают с помощью 18СО хроматографии (40 г колонка, скорость потока 20 мл/мин), используя смесь гексан/ЕЮАс (0-30% в течение более 30 мин), что дает (К)-4,4,4-трифтор-^((К)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4фторфенил)-2-фенилэтил)-2,3-дигидрокси-3-(трифторметил)бутанамид (пример 287В) в виде прозрачного масла при времени задержки 28 мин (57 мг, 30% выход).
ЬСМ8: Время задержки=2.12 мин [М+Н] 650.00 (РЬепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6x30 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 2 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
НРЬС: Время задержки=4.285 мин, чистота 100% (РЬепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6x50 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 4 мин, содержащей 0.2% РРА; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
!Н ЯМР (400 МГц, СОС13, растворитель): δ част./млн 7.95 (1Н, с), 7.20 (6Н, м), 7.05 (2 Н31, 1=8.57 Гц), 6.93 (1Н, д, 1=8.79 Гц), 6.71 (2Н, м), 6.63 (2Н, д, 1=7.03 Гц), 5.85 (1Н, тт, 1=52.95, 2.64 Гц), 4.49 (1Н, д,
- 136 020694
1=6.15 Гц), 4.02 (1Н, д, 1=13.62 Гц), 3.79 (1Н, д, 1=6.15 Гц), 3.59 (1Н, д, 1=13.18 Гц). Пример 288.
1,1,1-Трифтор-4-((К)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2фенилэтиламино)-2-фенилбутан-2,3-диол
Методика 87.
Смесь (К)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтанамина, полученного, как описано в методиках 3-6, (20 мг, 0.047 ммоль), 2,2,2-трифтор-1-(оксиран-2-ил)-1фенилэтанол (63 мг, 0.28 ммоль) и УЬ(СРзОЗО2)3 (10 мг) в дихлорэтане (0.5 мл) нагревают при температуре 45°С в течение 72 ч. Реакционную смесь концентрируют и остаток очищают с помощью препаративной НРЬС З1йтаб/и-УМС Зипйге 5 мкм колонка, 30x100 мм, элюируя со 40-100% МеОН (90% в Н2О, 0.1% раствор ТРА) градиент в течение более 10 мин со скоростью потока 40 мл/мин и УФ определение при длине волны 220 нм. 1,1,1-Трифтор-4-((К)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4фторфенил)-2-фенилэтиламино)-2-фенилбутан-2,3-диол (пример 288) элюируют при времени задержки 9.11 мин и выделяют в виде прозрачного масла (11 мг, выход 37%).
ЬСМЗ: Время задержки=1.85 мин [М+Н] 643.95 (РЬеиοтеиеx Ьипа С18 колонка, 4.6x30 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 2 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
НРЬС: Время задержки=4.20 мин, чистота 100% (РНепотепе.х Ьипа С18 колонка, 4.6x50 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 4 мин, содержащей 0.2% РРА; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
!Н ЯМР (400 МГц, СОС13): част./млн 7.34 (5Н, м), 7.17 (1Н, т, 1=7.47 Гц), 7.07 (4Н, м), 6.95 (2Н, м), 6.84 (1Н, м), 6.73 (2Н, м), 6.44 (2Н, д, 1=7.47 Гц), 5.86 (1Н, м), 4.02 (2Н, дд, 1=6.59, 3.95 Гц), 3.33 (2Н, м), 2.32 (1Н, дт, 1=12.74, 4.6 Гц), 2.18 (1Н, ддд, 1=14.72, 12.52, 7.03 Гц).
Пример 289.
(К)-Ы-(1-(3-Фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)-2-(1Н-индол-3ил)-2-оксоацетамид.
Методика 88.
При температуре 0°С к раствору (К)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)2-фенилэтанамина, полученному, как описано в методиках 3-6, (20 мг, 0.045 ммоль) и 2-(1Н-индол-3-ил)2-оксоацетилхлориду (10 мг, 0.05 ммоль) в ТГФ (0.5 мл) добавляют по каплям диизопропилэтиламин (10 мкл, 0.06 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре 0°С в течение 3 ч. Затем ее концентрируют и остаток очищают с помощью препаративной НРЬС ЗЫтаб/и-УМС Зипйге 5 мкм колонка, 30x100 мм, элюируя со 40-100% МеОН (90% в Н2О, 0.1% раствор ТРА) градиент в течение более 10 мин со скоростью потока 40 мл/мин и УФ определение при длине волны 220 нм. (К)-Ы-(1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)-2-(1Н-индол-3-ил)-2-оксоацетамид (пример 289) элюируют при времени задержки 11.65 мин и выделяют в виде прозрачного масла (13 мг, выход 48%).
ЬСМЗ: Время задержки=2.20 мин [М+Н] 596.96 (РНепотепе.х Ьипа С18 колонка, 4.6x30 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 2 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 5 мл/мин, мо- 137 020694 ниторинг при длине волны 220 нм).
НРЬС: Время задержки=4.45 мин, чистота 100% (РЬепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6x50 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 4 мин, содержащей 0.2% РРА; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): част./млн 8.98 (1Н, д, 1=3.52 Гц), 8.83 (1Н, с), 8.43 (1Н, с), 8.40 (1Н, д, 1=7.03 Гц), 7.42 (1Н, м), 7.34 (2Н, м), 7.14 (5Н, м), 7.01 (2Н, т, 1=8.57 Гц), 6.93 (3Н, м), 6.68 (2Н, д, 1=7.03 Гц), 5.86 (1Н, тт, 1=53.06, 2.86, 2.64 Гц), 3.96 (1Н, д, 1=12.74 Гц), 3.82 (1Н, м).
Пример 290.
1,1,1-Трифтор-4-((К)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2фенилэтиламино)-2-(трифторметил)бутан-2,3-диол
Методика 89.
Смесь 4,4,4-трифтор-Н-((К)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2фенилэтил)-2,3-дигидрокси-3-(трифторметил)бутанамида (пример 286, 20 мг, 0.031 ммоль) и ВН3/ТГФ (248 мкл, 1.0 М раствор в ТГФ, 0.248 ммоль) в ТГФ (0.5 мл) нагревают при температуре 100°С при микроволновом облучении в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрируют, разбавляют ΕΐΟАс (25 мл) и органический слой промывают насыщенным раствором №-ьСО3 (25 мл), сушат над М^О4, фильтруют и концентрируют. Полученный остаток очищают с помощью препаративной НРЬС δЫтаάζи-ΥΜС διιπйге 5 мкм колонка 30x100 мм, элюируя со 40-100% МеОН (90% в Н2О, 0.1% раствор ТРА) градиент в течение более 12 мин со скоростью потока 40 мл/мин и УФ определение при длине волны 220 нм. 1,1,1Трифтор-4-((К)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтиламино)-2(трифторметил)бутан-2,3-диол (пример 290) элюируют при времени задержки 11.09 мин и выделяют в виде прозрачного масла (12 мг, выход 62%).
^СΜδ: Время задержки=1.95 мин [М+Н] 636.38 (РЬепотепехЬипа С18 колонка, 4.6x30 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 2 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
НРЬС: Время задержки=4.01 мин, чистота 100% (РЬепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6x50 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 4 мин, содержащей 0.2% РРА; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм);
'II ЯМР (400 МГц, СОС13): част./млн 7.21 (4Н, дд, 1=8.57, 5.49 Гц), 7.15 (2Н, т, 1=7.25 Гц), 7.06 (2Н, т, 1=8.57 Гц), 6.90 (1Н, д, 1=8.35 Гц), 6.80 (1Н, дд, 1=9.67, 2.20 Гц), 6.77 (1Н, с), 6.60 (2Н, д, 1=6.59 Гц), 5.87 (1Н, тт, 1=52.95, 2.86 Гц), 3.84 (1Н, т, 1=5.7 Гц), 3.59 (1Н, м), 3.46 (1Н, м), 3.07 (1Н, дд, 1=12.74, 6.15 Гц), 2.86 (1Н, дд, 1=12.96, 5.49 Гц).
Пример 291.
(К)-4,4,4-Трифтор-Н-(1-(4-фтор-3-изопропоксифенил)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)2-фенилэтил)-3-(трифторметил)бут-2-енамид
- 138 020694
Методика 90.
ге8ш=смола.
Круглодонную колбу загружают 1ШЦ полистирольной смолой (493 мг, 1.5 ммоль/г, 0.74 ммоль) и ацетонитрилом (5 мл) и герметизируют с помощью каучукового уплотнения. Суспензию вакуумируют и трижды промывают аргоном. К полученной суспензии добавляют раствор (К)-1-(4-фтор-3изопропоксифенил)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтанамина, полученного, как описано в методиках 109, 110, 111, 112, 113, 114, (180 мг, 0.37 ммоль) и 4,4,4-трифтор-3(трифторметил)кротоновой кислоты (93 мг, 0.45 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь фильтруют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении и очищают с помощью 1ЗСО хроматографии (40 г колонка), используя смесь гексан/ЕЮАс (0-15% в течение более 30 мин), что дает (К)-4,4,4-трифтор-М-(1-(4-фтор-3изопропоксифенил)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-3-(трифторметил)бут-2енамид (пример 291) в виде твердого вещества белого цвета при времени задержки 20 мин (199 мг, 74% выход).
ЬСМЗ: Время задержки=2.18 мин [М+Н] 674.33 (ΡЬеиощеиеx Бипа С18 колонка, 4.6x30 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 2 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
ОТЬС: Время задержки=4.25 мин, чистота 98% ^бетте^х кта С18 колонка, 4.6x50 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 4 мин, содержащей 0.2% РРА; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм);
'II ЯМР (400 МГц, СОС13): част./млн 7.19 (3Н, м), 7.02 (1Н, дд, 1=10.55, 8.79 Гц), 6.95 (3Н, м), 6.85 (1Н, с), 6.67 (3Н, д, 1=7.03 Гц), 6.62 (1Н, м), 6.13 (1Н, с), 5.88 (1Н, тт, 1=53.00, 2.86, 2.75 Гц), 4.36 (1Н, ддд, 1=11.97, 6.15, 6.04 Гц), 3.99 (1Н, д, 1=13.18 Гц), 3.71 (1Н, д, 1=13.18 Гц), 1.26 (6Н, м).
Пример 292А.
(З)-Н-(К)-1-(4-Фтор-3-изопропоксифенил)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэтил)-3,3-бис-(трифторметил)оксиран-2-карбоксамид
Пример 292В.
(К)-Ы-((К)-1-(4-Фтор-3-изопропоксифенил)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэтил)-3,3-бис-(трифторметил)оксиран-2-карбоксамид
- 139 020694
Методика 91.
рупбше=пиридин, рНепу1=фенил, охке=оксид.
При температуре 0°С к раствору (К)-4,4,4-трифтор-И-(1-(4-фтор-3-изопропоксифенил)-1-(3-фтор-5(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-3-(трифторметил)бут-2-енамида (пример 291, 130 мг, 0.19 ммоль) и И-оксида 4-фенилпиридина (26 мг, 0.15 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) добавляют раствор №ЮС1 (206 мкл, хлор вес.% 10-3%, 0.58 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре 0°С в течение 10 мин, затем при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворители удаляют при пониженном давлении и остаток разбавляют ΕΐΟАс (30 мл), промывают насыщенным раствором №·ι28Ο3 (30 мл), сушат над М§8Ο4, фильтруют и концентрируют. Полученный остаток сразу очищают с помощью I8СΟ хроматографии (40 г колонка, скорость потока 25 мл/мин), используя смесь гексан/ΕΐΟАс (0-10% в течение более 30 мин), что дает И-((К)-1-(4-фтор-3-изопропоксифенил)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-3,3-бис-(трифторметил)оксиран-2-карбоксамид в виде диастереомерной смеси при времени задержки 26 мин (97 мг, 74% выход). Диастереомерную смесь разделяют с помощью хиральной препаративной НРЬС сЫга1рак АЭ 20 мкм колонка, 5x50 см, элюируя со 5% смесью ТРА/гептан со скоростью потока 50 мл/мин.
(8)-И-((К)-1-(4-Фтор-3-изопропоксифенил)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэтил)-3,3-бис-(трифторметил)оксиран-2-карбоксамид (пример 292А) элюируют при времени задержки 30 мин и выделяют в виде прозрачного масла (50 мг, выход 51%).
ЬСМ8: Время задержки=2.25 мин [М+Н] 690.30 (РНепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6x30 мм, элюируя со 10-90% смесью МеΟΗ/Η2Ο в течение более 2 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
НРЬС: Время задержки=4.225 мин, чистота 100% (РНепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6x50 мм, элюируя со 10-90% смесью МеΟΗ/Η2Ο в течение более 4 мин, содержащей 0.2% РРА; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
Ή ЯМР (400 МГц, СИС13): част./млн 7.20 (3Н, ддд, 1=14.72, 7.25, 7.03 Гц), 6.98 (3Н, м), 6.90 (1Н, с), 6.60 (5Н, м), 5.87 (1Н, т), 4.31 (1Н, ддд, 1=12.19, 6.04, 5.93 Гц), 4.10 (1Н, д, 1=13.18 Гц), 3.95 (1Н, с), 3.51 (1Н, д, 1=13.18 Гц), 1.28 (3Н, д, 1=5.7 Гц), 1.21 (3Н, д, 1=5.7 Гц).
(К)-И-((К)-1-(4-Фтор-3-изопропоксифенил)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэтил)-3,3-бис-(трифторметил)оксиран-2-карбоксамид (пример 292В) элюируют при времени задержки 40 мин и выделяют в виде прозрачного масла (38 мг, выход 39%).
ЬСМ8: Время задержки=2.27 мин [М+Н] 690.30 (РНепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6x30 мм, элюируя со 10-90% смесью МеΟΗ/Η2Ο в течение более 2 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
НРЬС: Время задержки=4.20 мин, чистота 100% (РНепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6x50 мм, элюируя со 10-90% смесью МеΟΗ/Η2Ο в течение более 4 мин, содержащей 0.2% РРА; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
Ή ЯМР (400 МГц, СИС13): част./млн 7.20 (3Н, м), 7.05 (1Н, м), 6.95 (1Н, д, 1=7.9 Гц), 6.85 (2Н, м), 6.72 (2Н, м), 6.64 (2Н, д, 1=7.47 Гц), 6.59 (1Н, с), 5.87 (1Н, м), 4.36 (1Н, м), 3.92 (1Н, м), 3.88 (1Н, м), 3.70 (1Н, м), 1.26 (6Н, 9 м).
Относительную стереохимию (8)-И-((К)-1-(4-фтор-3-изопропоксифенил)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-3,3-бис-(трифторметил)оксиран-2-карбоксамида (пример 292А) и (К)-И-((К)-1-(4-фтор-3 -изопропоксифенил)-1 -(3 -фтор-5 -(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)- 140 020694
3,3-бис-(трифторметил)оксиран-2-карбоксамида (пример 292В) определяют произвольно. Пример 293.
(8)-2-Амино-4,4,4-трифтор-№((К)-1-(4-фтор-3-изопропоксифенил)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-3-гидрокси-3-(трифторметил)бутанамид
Методика 92.
Раствор ΝΉ3 в МеОН (7 М, 1.0 мл) добавляют к (§)-№((К)-1-(фтор-3-изопропоксифенил)-1-(3-фтор5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-3,3-бис (трифторметил)оксиран-2-карбоксамиду (пример 292А, 28 мг, 0.04 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем ее концентрируют и очищают с помощью препаративной НРЬС (Ышпаб/и-РНспотспсх Ьипа АХ1А 5 мкм колонка, 21.2x100 мм, элюируя с 30-100% АСN (90% в Н2О, 0.1% раствор ТРА) градиент в течение более 14 мин со скоростью потока 20 мл/мин и УФ определение при длине волны 220 нм). (8)-2Амино-4,4,4-трифтор-№((К)-1-(4-фтор-3-изопропоксифенил)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-3-гидрокси-3-(трифторметил)бутанамид (пример 293) элюируют при времени задержки 12.83 мин и выделяют в виде прозрачного масла (20 мг, выход 70%).
ЬСМ§: Время задержки=2.11 мин [М+Н] 707.41 (РНспотспсх Ьипа С18 колонка, 4.6x30 мм, элюируя со 10-90% смесью МсОН/Н2О в течение более 2 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
НРЬС: Время задержки=3.99 мин, чистота 100% (РНспотспсх Ьипа С18 колонка, 4.6x50 мм, элюируя со 10-90% смесью МсОН/Н2О в течение более 4 мин, содержащей 0.2% РРА; 4 мл/мин мониторинг при длине волны 220 нм).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): част./млн 9.00 (1Н, с), 7.19 (3Н, м), 7.04 (1Н, м), 6.93 (1Н, д, 1=8.79 Гц), 6.76 (4Н, м), 6.64 (2Н, д, 1=7.03 Гц), 5.8 (1Н, м), 4.38 (1Н, дкв., 1=6.15, 6.0 Гц), 3.87 (1Н, м), 3.70 (2Н, м), 1.89 (2Н, с), 1.28 (6Н, м).
Пример 294.
(8)-2,4,4,4-Тетрафтор-№((К)-1-(4-фтор-3-изопропоксифенил)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-3-гидрокси-3-(трифторметил)бутанамид
- 141 020694
Методика 93.
К раствору (δ)-Ν-((Κ)-1 -(4-фтор-3 -изопропоксифенил)-1-(3 -фтор-5 -(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-3,3-бис-(трифторметил)оксиран-2-карбоксамида (пример 292А, 25 мг, 0.036 ммоль) в ТГФ (0.5 мл) добавляют ТВАР (72 мкл, 1.0 М раствор в ТГФ, 0.072 ммоль). Реакционную смесь нагревают при температуре 60°С при микроволновом облучении в течение 10 мин. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток очищают с помощью препаративной НРЬС (Ыитай/и-УМС О^δ 5 мкм колонка, 20x100 мм, элюируя со 30-100% АСN (90% в Н2О, 0.1% раствор ТРА) градиент в течение более 18 мин со скоростью потока 20 мл/мин и УФ определение при длине волны 220 нм). (δ)-2,4,4,4Тетрафтор-^((К)-1-(4-фтор-3-изопропоксифенил)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэтил)-3-гидрокси-3-(трифторметил)бутанамид (пример 294) элюируют при времени задержки 17.28 мин и выделяют в виде прозрачного масла (14 мг, выход 55%). Стереохимию ^)-2,4,4,4-тетрафтор^((К)-1-(4-фтор-3-изопропоксифенил)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-3гидрокси-3-(трифторметил)бутанамида (пример 294) определяют произвольно.
^СМδ: Время задержки=2.22 мин [М+Н] 710.39 (РЬеиотеиех Ьииа С18 колонка, 4.6x30 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 2 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
НРЬС: Время задержки=4.18 мин, чистота 100% (РЬеиотеиех Ьииа С18 колонка, 4.6x50 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 4 мин, содержащей 0.2% РРА; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм);
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): част./млн 7.26 (1Н, м), 7.21 (3Н, м), 7.07 (1Н, м), 6.96 (1Н, д, 1=8.79 Гц), 6.78 (4Н, м), 6.64 (2Н, д, 1=7.15 Гц), 6.50 (1Н, с), 5.87 (1Н, тт, 1=52.97, 2.61, 2.47 Гц), 5.10 (1Н, д, 1=46.17 Гц), 4.41 (1Н, дт, 1=12.09, 6.05 Гц), 3.97 (1Н, д, 1=13.19 Гц), 3.58 (1Н, д, 1=13.19 Гц), 1.30 (6Н, т, 1=6.32 Гц).
Пример 295А.
^)-4,4,4-Трифтор-^((К)-1-(3-фтор-5-(трифторметил)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)-3гидрокси-2-(метиламино)-3-(трифторметил)бутанамид
Пример 295В.
(К)-4,4,4-Трифтор-^((К)-1-(3-фтор-5-(трифторметил)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)-3гидрокси-2-(метиламино)-3-(трифторметил)бутанамид
- 142 020694
Методика 94.
К смеси диастереомеров Ы-((К)-1-(3-фтор-5-(трифторметил)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)3,3-бис-(трифторметил)оксиран-2-карбоксамида (40 мг, 0.069 ммоль), полученных, как описано в методиках 90 и 91, добавляют УЬ(СРз8Оз)з (10 мг) и метиламин в МеОН (0.2 мл, 2 М раствор в МеОН). Реакционную смесь нагревают при температуре 60°С при микроволновом облучении в течение 10 мин и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток разбавляют ЕЮАс (25 мл) и промывают насыщенным раствором Ыа2СО3, сушат над М§8О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью препаративной НРЬС 81нтак/и-УМС'-ОО8-А 5 мкм колонка, 20х100 мм, элюируя с 30-100% МеОН (90% в Н2О, 0.1% раствор ТРА) градиент в течение более 30 мин со скоростью потока 20 мл/мин и УФ определение при длине волны 220 нм.
(8)-4,4,4-Трифтор-Ы-((К)-1-(3-фтор-5-(трифторметил)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)-3гидрокси-2-(метиламино)-3-(трифторметил)бутанамид (пример 295А) элюируют при времени задержки 22.96 мин и выделяют в виде прозрачного масла (4 мг, выход 9%).
ЬСМ8: Время задержки=4.17 мин [М+Н] 615.3 (РЬепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6х50 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 4 мин, содержащей 10 мМ ЫН4ОАс; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
НРЬС: Время задержки=3.87 мин, чистота 100% (РЬепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6х50 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 4 мин, содержащей 0.2% РРА; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм);
ΊI ЯМР (400 МГц, С1ХЪ): част./млн 9.24 (1Н, с), 7.54 (1Н, с), 7.30 (3Н, м), 7.20 (3Н, м), 7.01 (2Н, т, 1=8.35 Гц), 6.85 (2Н, м), 6.60 (2Н, д, 1=7.03 Гц), 4.29 (1Н, д, 1=12.74 Гц), 3.47 (1Н, д, 1=12.74 Гц), 3.32 (1Н, с), 2.32 (3Н, с).
(К)-4,4,4-Трифтор-Ы-((К)-1-(3-фтор-5-(трифторметил)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)-3гидрокси-2-(метиламино)-3-(трифторметил)бутанамид (пример 295В) элюируют при времени задержки 23.45 мин и выделяют в виде прозрачного масла (5 мг, выход 11%).
ЬСМ8: 4.16 мин [М+Н] 615.3 (РЬепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6х50 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 4 мин, содержащей 10 мМ ЫН4ОАс; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
НРЬС: Время задержки=3.93 мин, чистота 92% (РЬепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6х50 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 4 мин, содержащей 0.2% РРА; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
Ίί ЯМР (400 МГц, С1ХЪ): част./млн 9.06 (1Н, с), 7.30 (2Н, м), 7.23 (3Н, д, 1=5.7 Гц), 7.17 (2Н, т, 1=7.25 Гц), 7.08 (2Н, т, 1=8.57 Гц), 7.00 (1Н, м), 6.91 (1Н, д, 1=10.1 Гц), 6.60 (2Н, д, 1=7.03 Гц), 4.14 (1Н, м), 3.98 (1Н, с), 3.52 (2Н, м), 3.39 (2Н, м), 2.37 (3Н, с).
Стереохимию (8)-4,4,4-трифтор-Ы-((К)-1-(3-фтор-5-(трифторметил)фенил)-1-(4-фторфенил)-2фенилэтил)-3-гидрокси-2-(метиламино)-3-(трифторметил)бутанамида (пример 295 А) и (К)-4,4,4трифтор-Ы-((К)-1-(3-фтор-5-(трифторметил)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)-3-гидрокси-2(метиламино)-3-(трифторметил)бутанамида изомера В (пример 295В) определяют произвольно.
Пример 296.
(8)-4,4,4-Трифтор-Ы-((К)-1-(3-фтор-5-(трифторметил)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)-3гидрокси-2-(изопропиламино)-3-(трифторметил)бутанамид
- 143 020694
Методика 95.
К раствору (8)^-((К)-1-(3-фтор-5-(трифторметил)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)-3,3-бис(трифторметил)оксиран-2-карбоксамида (20 мг, 0.034 ммоль), полученному, как описано в методиках 90 и 91, в АСN (0.5 мл) добавляют УЪ(СР38О3)3 (10 мг) и изопропиламин (10 мкл, 0.1 ммоль). Реакционную смесь нагревают при температуре 60°С при микроволновом облучении в течение 10 мин и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток разбавляют ЕкОАс (25 мл) и органический слой промывают насыщенной №2СО3, сушат над М§8О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью препаративной НРЬС 8ЫтаЙ7и-УМС-ОО8-А 5 мкм колонка, 20x100 мм, элюируя с 30-100% МеОН (90% в Н2О, 0.1% раствор ТРА) градиент в течение более 30 мин со скоростью потока 20 мл/мин и УФ определение при длине волны 220 нм. (8)-4,4,4-трифтор-^((К)-1(3-фтор-5-(трифторметил)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)-3-гидрокси-2-(изопропиламино)-3(трифторметил)бутанамид (пример 296) элюируют при времени задержки 27.36 мин и выделяют в виде прозрачного масла (12 мг, выход 54%).
ЬСМ8: Время задержки=2.15 мин [М+Н] 643.4 (РЬеиотеиех Ьииа С18 колонка, 4.6x30 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 2 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА, 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
НРЬС: Время задержки=4.293 мин, чистота 100% (РЬеиотеиех Ьииа С18 колонка, 4.6x50 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 4 мин, содержащей 0.2% РРА; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;): част./млн 9.23 (1Н, с), 7.77 (1Н, с), 7.30 (3Н, м), 7.20 (1Н, м), 7.14 (2Н, т, 1=7.25 Гц), 7.02 (2Н, к, 1=8.35 Гц), 6.93 (1Н, д, 1=4.83 Гц), 6.60 (2Н, д, 1=7.03 Гц), 4.29 (1Н, д, 1=13.18 Гц), 3.51 (1Н, д, 1=5.27 Гц), 3.47 (1Н, д, 1=12.74 Гц), 2.74 (1Н, м), 1.87 (1Н, с), 1.04 (3Н, д, 1=6.15 Гц), 0.71 (3Н, д, 1=6.15 Гц).
Стереохимию (8)-4,4,4-трифтор^-((К)-1-(3-фтор-5-(трифторметил)фенил)-1-(4-фторфенил)-2фенилэтил)-3-гидрокси-2-(изопропиламино)-3-(трифторметил)бутанамид (пример 296) определяют произвольно.
Пример 297.
(К)-^(2-(4-Бромфенил)-1-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)этил)-4-фтор-3-(трифторметил)бензамид
Раствор 2-(4-фтор-3 -(трифторметил)фенил)-2-(3 -фтор-5-( 1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)ацетонитрила, полученного, как описано в методиках 3, 4 и 73 (72% выход, 453 мг, 1.1 ммоль) в МеОН (18 мл), охлаждают до температуры 0°С и насыщают газообразным НС1. Полученный раствор нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение ночи. Затем его концентрируют при пониженном давлении и остаток распределяют между ЕкОАс и насыщенным раствором №С1. Органический слой отделяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью 18СО (40 г колонка с силикагелем, 0-40%
- 144 020694 смесь ΕΐΟАс/гексан в течение более 50 мин), чтобы получить на выходе метил-2-(4-фтор-3(трифторметил)фенил)-2-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)ацетат в виде бесцветного масла (394 мг, 80% выход).
^СΜδ: Время задержки=2.05 мин [М+Η] 446.97 (РЬепотепех Ьипа С18 4.6x30 мм колонка, элюируя со 10-90% смесью ΜеΟΗ/Η2Ο, содержащей 0.%ТРА, 2-минутный градиент, скорость потока 5 мл/мин, длина волны 220 нм).
ОТЬС: Время задержки=4.22 мин (РЬепотепех Ьипа С18 4.6x50 мм колонка, элюируя со 10-90% смесью МеОМ/ШО, содержащей 0.2% РРА, скорость потока 4 мл/мин, длина волны 220 нм).
'II ЯМР (400 МГц, СОС13): δ част./млн 7.53 (1Η, д, 1=6.59 Гц), 7.47-7.51 (1Η, м), 7.19 (1Η, т, 1=9.23 Гц), 6.9-6.97 (3Η, м), 5.76-6.03 (1Η, м), 3.78 (3Η, с).
Методика 97.
К суспензии Ν;·ιΗ (60% в масле, 66 мг, 1.65 ммоль) в ДМФА (3 мл) при температуре 0°С добавляют одной порцией раствор метил-2-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-2-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)ацетата (600 мг, 1.34 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре 0°С в течение 10 мин, а затем добавляют раствор 4-бромбензилбромида (343 мг, 1.37 ммоль) в ДМФА (2 мл). Реакционную смесь перемешивают при температуре 0°С в течение 5 мин и гасят путем добавления насыщенного раствора ΝΗ4Ο. Смесь экстрагируют ΕΐΟАс (2x30 мл). Объединенные органические слои сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют, что дает метил-3-(4-бромфенил)-2-(4фтор-3-(трифторметил)фенил)-2-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)пропаноат в виде бесцветного масла (865 мг, 100% выход).
ΡίΜδ: Время задержки=2.26 мин без ионизирования (РЬепотепех Ьипа С18 4.6x30 мм колонка, элюируя со 10-90% смесью МеОМ/ШО, содержащей 0.1% раствор ТРА, 2-минутный градиент, скорость потока 5 мл/мин, длина волны 220 нм).
ОТЬС: Время задержки=4.48 мин (РЬепотепех Ьипа С18 4.6x50 мм колонка, элюируя со 10-90% смесью МеОМ/ШО, содержащей 0.2% РРА, скорость потока 4 мл/мин, длина волны 220 нм).
'II ЯМР (400 МГц, СОС13): δ част./млн 7.29-7.33 (1Η, м), 7.21-7.27 (4Η, м), 7.11 (1Η, т, 1=9.23 Гц), 6.94 (1Η, д, 1=8.79 Гц), 6.82 (1Η, д, 1=9.67 Гц), 6.80 (1Η, с), 6.52 (2Н, д, 1=8.35 Гц), 5.87 (1Η, т, 1=53.2 Гц), 3.75 (3Η, с), 3.56-3.66 (2Н, м).
Смесь метил-3 -(4-бромфенил)-2-(4-фтор-3 -(трифторметил)фенил)-2-(3 -фтор-5-( 1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)пропаноата (865 мг, 1.34 ммоль) в МеОН (10 мл)/ТГФ (20 мл) и ООП (2 Ν, 10 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь подкисляют путем добавления 1н. ΗΟ до значения ρΗ 1~2 и концентрируют. Полученный остаток распределяют между ΕΐΟАс и насыщенным раствором №С1. Органический слой отделяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью ОСО (40 г колонка с силикагелем, 0-10% смесь МеОЧ/ЭСМ в течение более 30 мин), чтобы получить на выходе 3-(4бромфенил)-2-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-2-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)пропановую кислоту в виде бесцветного масла (650 мг, 81% выход).
ΡίΜδ: Время задержки=2.17 мин [М+Η] 600.88 (РЬепотепех Ьипа С18 4.6x30 мм колонка, элюируя со 10-90% смесью ΜеΟΗ/Η2Ο, содержащей 0% раствор ТРА, 2-минутный градиент, скорость потока 5 мл/мин, длина волны 220 нм).
ОТЬС: Время задержки=4.45 мин (РЬепотепех Ьипа С18 4.6x50 мм колонка, элюируя со 10-90% смесью МеОЫЩО, содержащей 0.2% РРА, скорость потока 4 мл/мин, длина волны 220 нм).
- 145 020694
Методика 98.
При температуре 0°С к раствору 3-(4-бромфенил)-2-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-2-(3-фтор-5(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)пропановой кислоты (1.59 г, 2.64 ммоль) в ацетоне (30 мл) добавляют ТЕА (442 мкл, 3.17 ммоль), а затем этилхлорформиат (303 мкл, 3.17 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре 0°С в течение 45 мин и добавляют ΝιΝ (343 мг, 5.28 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре 0°С в течение 1 ч, гасят путем добавления воды и водный слой экстрагируют толуолом (3x30 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором №аС1, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток разбавляют толуолом (10 мл) и нагревают при температуре 90°С в течение 6 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток растворяют в трет-ВиОН/ТГФ (1:1, 20 мл) и обрабатывают трет-ВиОК/трет-ВиОН (1н., 13.2 мл, 13.2 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, затем нагревают при температуре 85°С в течение 3 ч. Реакцию гасят путем добавления воды и водный слой экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором №аС1, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью 18СО (40 г колонка с силикагелем, 0-40% смесь ЕЮАс/гексан в течение более 40 мин чтобы получить на выходе 2-(4-бромфенил)-1-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-1-(3фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)этанамин в виде бесцветного масла (1.2 г, 82% выход).
ЬСМ8: Время задержки=1.82 мин [М+Н] 556.8 (РНепотепех Ьипа С18 4.6x30 мм колонка, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О, содержащей 0.1% раствор ТРА, 2-минутный градиент, скорость потока 5 мл/мин, длина волны 220 нм).
'II ЯМР (400 МГц, СОС13): δ част./млн 7.61 (1Н, д, 1=6.15 Гц), 7.48-7.53 (1Н, м), 7.30 (1Н, д, 1=7.9 Гц), 7.15 (1Н, т, 1=9.23 Гц), 6.96-7.00 (2Н, м), 6.89 (1Н, д, 1=8.79 Гц), 6.61 (2Н, д, 1=7.9 Гц), 5.89 (1Н, т, 1=53 Гц), 3.49 (1Н, д, 1=13.6 Гц), 3.43 (1Н, д, 1=13.6 Гц), 1.50-1.65 (2Н, м).
2-(4-Бромфенил)-1-(4-фтор-3 -(трифторметил)фенил)-1 -(3-фтор-5-( 1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)этанамин (рацемический, 510 мг) подвергают хиральному препаративному НРЬС разделению (хиральная ОО 10 мкм 4.6x250 мм колонка, элюируя со 20% смесью 1РА/гептан/0.1% ОЕА), что дает (К)-2-(4-бромфенил)-1-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)этанамин (211 мг) в виде бесцветного масла и (8)-2-(4-бромфенил)-1-(4-фтор-3(трифторметил)фенил)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)этанамин (195 мг) в виде бесцветного масла. Для (К)-2-(4-бромфенил)-1-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)этанамина: хиральная аналитическая НРЬС: Время задержки=6.0 мин 100%ее (хиральная ОО 10 мкм 4.6x250 мм колонка, элюируя со 20% смесью 1РА/гептан/0.1% ОЕА, скорость потока 1 мл/мин, длина волны 220 нм).
ЬСМ8: Время задержки=1.82 мин [М+Н] 556.8 (РНепотепех Ьипа С18 4.6x30 мм колонка, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О, содержащей 0.1% раствор ТРА, 2-минутный градиент, скорость потока 5 мл/мин, длина волны 220 нм).
'II ЯМР (400 МГц, СОС13): δ част./млн 7.61 (1Н, д, 1=6.15 Гц), 7.48-7.53 (1Н, м), 7.30 (1Н, д, 1=7.9 Гц), 7.15 (1Н, т, 1=9.23 Гц), 6.96-7.00 (2Н, м), 6.89 (1Н, д, 1=8.79 Гц), 6.61 (2Н, д, 1=7.9 Гц), 5.89 (1Н, т, 1=53 Гц), 3.49 (1Н, д, 1=13.6 Гц), 3.43 (1Н, д, 1=13.6 Гц), 1.50-1.65 (2Н, м).
Для (8)-2-(4-бромфенил)-1-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)этанамина изомер В: хиральная аналитическая НРЬС: Время задержки=7.5 мин 100%ее (хиральная ОО 10 мкм 4.6x250 мм колонка, элюируя со 20% смесью 1РА/гептан/0.1% ОЕА, скорость потока 1 мл/мин, длина волны 220 нм).
ЬСМ8: Время задержки=1.82 мин [М+Н] 556.8 (РНепотепех Ьипа С18 4.6x30 мм колонка, элюируя
- 146 020694 со 10-90% смесью МеОН/Н2О, содержащей 0.1% раствор ТРА, 2-минутный градиент, скорость потока 5 мл/мин, длина волны 220 нм).
Ή ЯМР (400 МГц, СБС13): δ част./млн 7.61 (1Н, д, 1=6.15 Гц), 7.48-7.53 (1Н, м), 7.30 (1Н, д, 1=7.9 Гц), 7.15 (1Н, т, 1=9.23 Гц), 6.96-7.00 (2Н, м), 6.89 (1Н, д, 1=8.79 Гц), 6.61 (2Н, д, 1=1.9 Гц), 5.89 (1Н, т, 1=53 Гц), 3.49 (1Н, д, 1=13.6 Гц), 3.43 (1Н, д, 1=13.6 Гц), 1.50-1.65 (2Н, м).
Следуя методике 7 получают (К)-^(2-(4-бромфенил)-1-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-1-(3-фтор5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)этил)-4-фтор-3-(трифторметил)бензамид (пример 297) в виде пены белого цвета (471 мг, 88% выход).
ЬСМ8: Время задержки=2.25 мин [М+Н] 761.8 (РЬепотепех Ьипа С18 4.6x30 мм колонка, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О, содержащей 0.1% раствор ТРА, 2-минутный градиент, скорость потока 5 мл/мин, длина волны 220 нм).
НРЬС: Время задержки=4.52 мин (РЬепотепех Ьипа С18 4.6x50 мм колонка, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О, содержащей 0.2% РРА, скорость потока 4 мл/мин, длина волны 220 нм).
Ή ЯМР (400 МГц, СБС13): δ част./млн 7.96 (1Н, дд, 1=6.59, 2.20 Гц), 7.81-7.85 (1Н, м), 7.39-7.44 (2Н, м), 7.30-7.34 (2Н, м), 7.21 (1Н, т, 1=9.45 Гц), 6.99 (1Н, д, 1=8.79 Гц), 6.79-6.84 (2Н, м), 6.57 (1Н, с), 6.55 (2Н, д, 1=8.35 Гц), 5.89 (1Н, т, 1=54 Гц), 3.95 (1Н, д, 1=13.2 Гц), 3.86 (1Н, д, 1=13.2 Гц).
Пример 298.
(К)-^(2-(4-(2Н-Тетразол-5-ил)фенил)-1-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтил)фенил)этил)-4-фтор-3-(трифторметил)бензамид
Методика 99.
а/10о1пЬу1уШп=азидотрибутилолово.
Смесь (К)^-(2-(4-бромфенил)-1-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)этил)-4-фтор-3-(трифторметил)бензамида (пример 297, 20 мг, 0.028 ммоль) и азидотрибутилолова (38 мкл, 0.14 ммоль) в толуоле нагревают при температуре 100°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают с помощью 18СО (4 г колонка с силикагелем, 0-10% смесь МеОН/БСМ), что дает (К)^-(2-(4-(2Н-тетразол-5-ил)фенил)-1-(4фтор-3 -(трифторметил)фенил)-1 -(3 -фтор-5-( 1,1,2,2-тетрафторэтил)фенил)этил)-4-фтор-3 (трифторметил)бензамид (пример 298) в виде твердого вещества белого цвета (11 мг, 52% выход).
ЬСМ8: Время задержки=2.07 мин [М+Н] 752.3 (РЬепотепех Ьипа С18 4.6x30 мм колонка, элюируя
- 147 020694 со 10-90% смесью МеОН/Н2О, содержащей 0.1% раствор ТРА, 2-минутный градиент, скорость потока 5 мл/мин, длина волны 220 нм).
НРЬС: Время задержки=4.26 мин (РЕепотепех Ьипа С18 4.6x50 мм колонка, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О, содержащей 0.2% РРА, скорость потока 4 мл/мин, длина волны 220 нм).
'Н ЯМР (400 МГц, С1ЫОП) δ част./млн 8.98 (1Н, с), 7.95-7.98 (2Н, м), 7.71 (2Н, д, 1=8.35 Гц), 7.49 (1Н, дд, 1=7.47, 3.95 Гц), 7.34-7.42 (2Н, м), 7.22 (1Н, т, 1=9.45 Гц), 7.04 (1Н, д, 1=10.1 Гц), 6.94-6.98 (2Н, м), 6.84 (2Н, д, 1=8.35 Гц), 6.18 (1Н, т, 1=52.3 Гц), 4.11 (1Н, д, 1=12.7), 4.11 (1Н, д, 1=12.7).
Пример 299.
(К)-4-Фтор-Ы-( 1 -(4-фтор-3 -(трифторметил)фенил)-1 -(3 -фтор-5-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2(4-(гидроксиметил)фенил)этил)-3-(трифторметил)бензамид
Методика 100.
δиρе^-ЕуЬ^^άе=супергибрид.
К раствору (К)-метил-4-(2-(4-фтор-3 -(трифторметил)бензамидо)-2-(4-фтор-3 (трифторметил)фенил)-2-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)этил)бензоата, полученного, как описано в методиках 96, 97, 98, 56 и 57 (29 мг, 0.039 ммоль) в ТГФ при температуре -78°С добавляют раствор триэтилборгидрида лития (1.0 М в ТГФ, 0.5 мл, 0.5 ммоль). Полученную смесь перемешивают при температуре -78°С в течение 1.5 ч. Реакцию гасят путем добавления 1н. ЫаОН (1 мл) и водный слой экстрагируют ЕЮАс (15 мл). Органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью ЫСО (12 г колонка с силикагелем, 0-50% смесь ЕЮАс/гексан в течение более 30 мин), чтобы получить на выходе (К)-4-фтор-Ы-(1-(4-фтор-3(трифторметил)фенил)-1 -(3 -фтор-5-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2-(4-(гидроксиметил)фенил)этил)-3 (трифторметил)бензамид (пример 299) в виде бесцветной пленки (22 мг, 79% выход).
^'^δ: Время задержки=2.10 мин [М+Н] 714.31 (РЕепотепех Ьипа С18 4.6x30 мм колонка, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О, содержащей 0.1% раствор ТРА, 2-минутный градиент, скорость потока 5 мл/мин, длина волны 220 нм).
НРЬС: Время задержки=4.0 мин (РЕепотепех Ьипа С18 4.6x50 мм колонка, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О, содержащей 0.2% РРА, скорость потока 4 мл/мин, длина волны 220 нм).
'II ЯМР (400 МГц, СПС13) δ част./млн 7.98-7.80 (1Н, м), 7.85-7.89 (1Н, м), 7.39-7.43 (3Н, м), 7.31 (1Н, т, 1=9.23 Гц), 7.19-7.27 (1Н, м), 6.99 (1Н, д, 1=8.79 Гц), 6.76-6.83 (5Н, м), 5.89 (1Н, т, 1=53.0 Гц), 4.16 (1Н, д, 1=13.18 Гц), 4.02 (1Н, д, 1=13.18 Гц).
Пример 300.
(К)-Ы-(2-(4-(Аминометил)фенил)-1-(4-фтор-3 -(трифторметил)фенил)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)этил)-4-фтор-3-(трифторметил)бензамид
- 148 020694
Методика 101.
К раствору (К)-^(2-(4-цианофенил)-1 -(4-фтор-3 -(трифторметил)фенил)-1-(3 -фтор-5 -(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)этил)-4-фтор-3-(трифторметил)бензамида, полученному, как описано в методике 56, (77% выход, 20 мг, 0.02 ммоль) в ТГФ (1.5 мл) при комнатной температуре добавляют ЬАН (1.0 М в ТГФ). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч, затем гасят путем добавления 2н. ЫОН. Твердое вещество удаляют фильтрованием и фильтрат концентрируют. Полученный остаток очищают с помощью препаративной НРЬС (УМС 8ипйге 5и С18 30x100 мм колонка, элюируя со 20-90% смесью МеОН/Н2О, содержащей 0.1% раствор ТРА, 10-минутный градиент, скорость потока 40 мл/минуту, длина волны 220 нм), чтобы обеспечить (К)-^(2-(4-(аминометил)фенил)-1-(4-фтор-3(трифторметил)фенил)-1 -(3 -фтор-5-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)этил)-4-фтор-3 (трифторметил)бензамид (пример 300) в виде бесцветной пленки (5 мг, 36% выход).
ЬСМ8: Время задержки=1.8 мин [М+Н] 713.26 (РНепотепех Ыт; С18 4.6x30 мм колонка, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О, содержащей 0.1% раствор ТРА, 2-минутный градиент, скорость потока 5 мл/мин, длина волны 220 нм).
НРЬС: Время задержки=4.31 мин (РНепотепех Ыт; С18 4.6x50 мм колонка, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О, содержащей 0.2% РРА, скорость потока 4 мл/мин, длина волны 220 нм).
'Н ЯМР (400 МГц, СО3ОЭ) δ част./млн 7.95 (1Н, д, 1=6.59 Гц), 7.46-7.48 (1Н, м), 7.36-7.41 (2Н, м), 7.22 (1Н, т, 1=9.45 Гц), 7.16 (2Н, д, 1=7.9 Гц), 6.99 (2Н, дд, 1=16.48, 9.45 Гц), 6.93 (1Н, с), 6.73 (2Н, д, 1=7.9 Гц), 6.2 (Н, т, 1=49.7 Гц), 4.01-4.06 (1Н, м), 3.93-3.99 (3Н, м).
Пример 301.
(К)-4-Фтор^-( 1 -(4-фтор-3 -(трифторметил)фенил)-1 -(3 -фтор-5-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2(4-((метиламино)метил)фенил)этил)-3-(трифторметил)бензамид
Методика 102.
Раствор (К)-4-Фтор-^( 1 -(4-фтор-3 -(трифторметил)фенил)-1 -(3 -фтор-5-( 1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2-(4-(гидроксиэтил)фенил)этил)-3-(трифторметил)бензамида (пример 299, 20 мг, 0.028 ммоль) в 8ОС13 перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют и остаток обрабатывают раствором метиламина в метаноле (1.0 М, 2.0 мл, 2.0 ммоль) при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляют и остаток очищают с помощью препаративной НРЬС (УМС 8ипйге 5и С18 30x100 мм колонка, элюируя со 20-90% смесью МеОН/Н2О, содержащей 0.1% раствор ТРА, 10-минутный градиент, скорость потока 40 мл/мин, длина волны 220 нм), чтобы обеспечить (К)-4-фтор-^( 1 -(4-фтор-3 -(трифторметил)фенил)-1-(3 -фтор-5 -(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2-(4-((метиламино)метил)фенил)этил)-3-(трифторметил)бензамид (пример 301) в виде твердого вещества белого цвета (13 мг, 65% выход).
ЬСМ8: Время задержки=2.02 мин [М+Н]=727.48 (РЬеиотеиеx Ы.т; С18 4.6x30 мм колонка, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О, содержащей 0.1% раствор ТРА, 2-минутный градиент, скорость пото- 149 020694 ка 5 мл/мин, длина волны 220 нм).
НРЬС: Время задержки=3.11 мин (РНепотепе.х Ьипа С18 4.6x50 мм колонка, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О, содержащей 0.2% РРА, скорость потока 4 мл/мин, длина волны 220 нм).
!Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП) δ част./млн 7.57-8.06 (2Н, м), 7.48-7.57 (1Н, м), 7.43-7.49 (2Н, м), 7.30 (1Н, т, 1=9.45 Гц), 7.25 (2Н, д, 1=7.9 Гц), 7.00-7.10 (3Н, м), 6.82 (2Н, д, 1=8.35 Гц), 6.29 (1Н, т, 1=46.6 Гц), 4.03-4.15 (4Н, м), 2.65 (3Н, с).
Пример 302.
(К)-4-Фтор-Ы-( 1 -(4-фтор-3 -(трифторметил)фенил)-1 -(3 -фтор-5-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2(4-(метилкарбамоил)фенил)этил)-3-(трифторметил)бензамид
Методика 103.
Раствор (К)-4-(2-(4-фтор-3-(трифторметил)бензамидо)-2-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-2-(3фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)этил)бензойной кислоты, полученной, как описано в методиках 97, 98, 99 и 100, (65 мг, 0.09 ммоль) в ЗОС12 нагревают при температуре 60°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют и 25 мг полученного остатка обрабатывают раствором метиламина в метаноле (1.0 М, 2.0 мл, 2.0 ммоль) при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляют и остаток очищают с помощью 1ЗСО (12 г колонка, 0-20% смесь Е1ОАс/гексан), чтобы получить на выходе (К)-4фтор-Ы-( 1 -(4-фтор-3 -(трифторметил)фенил)-1-(3 -фтор-5-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2-(4(метилкарбамоил)фенил)этил)-3-(трифторметил)бензамид (пример 302) в виде твердого вещества белого цвета (14 мг, 85% выход).
ЬСМЗ: Время задержки=2.16 мин [М+Н] 741.55 (РЬеиοтеиеx Ьипа С18 4.6x30 мм колонка, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О, содержащей 0.1% раствор ТРА, 2-минутный градиент, скорость потока 5 мл/мин, длина волны 220 нм).
НРЬС: Время задержки=4.0 мин (РЬеиοтеиеx Йипа С18 4.6x50 мм колонка, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О, содержащей 0.2% РРА, скорость потока 4 мл/мин, длина волны 220 нм).
!Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ част./млн 7.97 (1Н, д, 1=5.7 Гц), 7.81-7.86 (1Н, м), 7.50 (2Н, д, 1=7.9 Гц), 7.43 (2Н, д, 1=5.27 Гц), 7.25-7.31 (1Н, м), 7.19 (1Н, т, 1=9.45 Гц), 6.97 (1Н, д, 1=8.35 Гц), 6.82 (2Н, д, 1=4.83 Гц), 6.74 (2Н, д, 1=7.9 Гц), 6.05 (1Н, д, 1=4.83 Гц), 5.88 (1Н, т, 1=52.1), 4.04 (1Н, д, 1=13.2), 3.95 (1Н, д, 1=13.2), 2.94 (3Н, д, 1=4.83 Гц).
Пример 303.
(К)-4-Фтор-Ы-( 1 -(3 -фтор-5-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1 -(4-фторфенил)-2-(2-метил-2Нтетразол-5 -ил)этил)-3 -(трифторметил)бензамид
- 150 020694
Методика 104.
1е1га/о1е=тетразол.
К раствору 5-метил-2-тритил-2Н-тетразола (0.90 г, 2.76 ммоль) в сухом ТГФ (20 мл) при температуре -78°С в атмосфере аргона добавляют по каплям п-Вии (2.5 М в гексане, 1.2 мл, 3 ммоль). Полученный раствор перемешивают при температуре -78°С в течение 1 ч, а затем по каплям добавляют раствор (К)-Ы((3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)(4-фторфенил)метилен)-2-метилпропан-2-сульфинамида, полученного, как описано в методиках 3, 4 и 5, (0.40 г, 0.91 ммоль) в ТГФ (5 мл). Реакционную смесь перемешивают в интервале температур от -78 до -70°С в течение ночи. Реакцию гасят путем добавления насыщенного раствора ЫН4С1 и водный слой экстрагируют ЕьО (2ж) и объединенные органические слои промывают Н2О, насыщенным раствором ЫаС1, сушат над ЫаЗО4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью 1ЗСО флэш-хроматографии (силикагель, смесь гексан/ЕЮАс), что дает (К)-Ы-((З)1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-(2-тритил-2Н-тетразол-5-ил)этил)-2метилпропан-2-сульфинамид в виде быстро элюирующего диастереомера (90 мг, 13% выход) и (К)-Ы((К)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-(2-тритил-2Н-тетразол-5-ил)этил)-2метилпропан-2-сульфинамид в виде медленно элюирующего диастереомера (85 мг, 12% выход).
о
Ша/отеЕше^иазометан.
К раствору (К)-Ы-((К)-1-(3 -фтор-5-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1 -(4-фторфенил)-2-(2-тритил2Н-тетразол-5-ил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (60 мг, 0.079 ммоль) в МеОН (3 мл) добавляют 4н. НС1 в диоксане (1 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 мин, затем концентрируют, чтобы получить на выходе (К)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)1-(4-фторфенил)-2-(2Н-тетразол-5-ил)этанамин.
ЬСМЗ: Время задержки=2.66 мин [М+Н] 418.55 (ΡЬеиощеиеx Ьипа С18 4.6x50 мм колонка, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О, содержащей 0.1% раствор ТРА, 4-минутный градиент, скорость потока 4 мл/мин, длина волны 220 нм).
К раствору ((К)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-(2Н-тетразол-5ил)этанамина в ТГФ (3 мл) и МеОН (0.5 мл) добавляют (диазометил)триметилсилан (2.0 М в гексане, 0.05 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 20 мин реакционную смесь концентрируют и очищают с помощью 1ЗСО флэш-хроматографии на колонке (силикагель, ЕЮАс), что дает ((К)-1-(3 -фтор-5-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1 -(4-фторфенил)-2-(2-метил-2Н-тетразол-5ил)этанамин (10 мг, выход: 30%).
ЬСМЗ: Время задержки=2.83 мин [М+Н] 432.57 (ΡЬеиощеиеx Типа С18 колонка, 4.6x50 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 4 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
Следуя методике 7 получают ((К)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)этанамин (пример 303) (10 мг, выход 67%).
ЬСМЗ: Время задержки=3.86 мин [М+Н] 622.01 (ΡЬеиощеиеx Типа С18 колонка, 4.6x50 мм, элюи- 151 020694 руя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 4 мин, содержащей 0.1% ТРА; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
'II ЯМР (400 МГц, СОС13): δ част./млн 8.30 (м, 2Н), 8.19 (м, 1Н), 7.37 (м, 3Н), 7.05 (м, 4Н), 6.92 (д, 1=8.6 Гц, 1Н), 5.89 (комнатной температуры, 1=53.05, 3.03 Гц, 1Н), 4.26 (с, 3Н), 4.09 (АВ, 1=15.2 Гц, 2Н).
Пример 304.
(К)-1 -Циклопентил-3 -(1 -(4-фтор-3 -(2-гидрокси-2-метилпропокси)фенил)-1-(3 -фтор-5(трифторметил)фенил)-2-фенилэтил)мочевина
Методика 105.
К раствору (К)-1 -циклопентил-3 -(1 -(4-фтор-3 -гидроксифенил)-1 -(3 -фтор-5-(трифторметил)фенил)2-фенилэтил)мочевины, полученному, как описано в методике 59, (20 мг, 0.039 ммоль) в ДМФА (0.1 мл) добавляют К2СО3 (12 мг, 0.086 ммоль), а затем 2,2-диметилоксиран (28 мг, 0.39 ммоль). Полученную смесь перемешивают при температуре 60°С в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтруют и полученное твердое вещество промывают ΕΐОАс. Фильтрат промывают Н2О, насыщенным раствором Ν;·ιΟ и сушат над №-ь8О4 и фильтруют. Органический растворитель упаривают при пониженном давлении и остаток очищают с помощью препаративной НРЬС (РЬепотепех АХ1А Ьипа 75x30 мм, 5 мкм колонка, элюируя со 10-90% смесью ЛСЧ/Н2О в течение более 10 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА, 40 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм), чтобы получить (К)-1-циклопентил-3-(1-(4-фтор-3-(2-гидрокси-2метилпропокси)фенил)-1-(3-фтор-5-(трифторметил)фенил)-2-фенилэтил)мочевину (пример 304) в виде лиофилата белого цвета (11 мг, 56% выход).
ЬСМ8: Время задержки=4.066 мин [М+Н] 577.3 (4 мин, РЬепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6x50 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 4 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА, 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм (время задержки, тип колонки, размер, растворитель, скорость потока, градиент).
'II ЯМР (400 МГц, С1);О1)) част./млн 1.27 (д, 1=2.20 Гц, 6Н), 1.32-1.49 (м, 2Н), 1.54-1.76 (м, 4Н), 1.81-1.98 (м, 2Н), 3.53 (д, 1=9.23 Гц, 1Н), 3.69 (д, 1=9.23 Гц, 1Н), 3.78 (д, 1=12.74 Гц, 1Н), 3.91 (т, 1=6.15 Гц, 1Н), 4.02 (д, 1=12.74 Гц, 1Н), 6.63-6.70 (м, 1Н), 6.72-6.79 (м, 3Н), 7.01 (дд, 1=10.99, 8.79 Гц, 1Н), 7.097.20 (м, 3Н), 7.27-7.42 (м, 3Н).
Пример 305.
(Κ)-Ν-( 1 -(3 -Циклопропокси-4-фторфенил)-1-(3 -фтор-5-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэтил)-4-фтор-3-(трифторметил)бензамид
- 152 020694
Методика 106.
К раствору (К)-4-фтор-Н-(4-фтор-3-гидроксифенил)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэтил)-3-(трифторметил)бензамида (пример 264, 100 мг, 0.158 ммоль) в толуоле (0.2 мл) добавляют №-ьСО3 (25 мг, 0.235 ммоль) и каталитическое количество [1К(софС1]2 (2 мг), а затем виниллацетат (68 мг, 0.79 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре 100°С в течение 16 ч. Полученную смесь фильтруют и полученное твердое вещество промывают СН2С12. Слой СН2С12 промывают 1н. №ЮН. Н2О, сушат над №АО3 и фильтруют. Растворитель упаривают при пониженном давлении и остаток очищают с помощью колонки с силикагелем, используя от 0 до 60% ΕΐΟАс в гексане, чтобы получить (К)-4-фтор-Н-(1-(4-фтор-3-(винилокси)фенил)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэтил)-3-(трифторметил)бензамид, элюируя при 20% ΕΐΟАс в гексане, в виде бесцветного масла (80 мг, 77%).
^СΜδ: Время задержки=2.237 мин [М+Н] 658.3 (2 мин, РЬепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6x30 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 2 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм.
'II ЯМР (400 МГц, СП3ОП) част./млн 3.87 (д, 1=12.74 Гц, 1Н), 4.05-4.15 (м, 1Н), 4.35 (дд, 1=5.93, 1.98 Гц, 1Н), 4.55 (дд, 1=13.84, 1.98 Гц, 1Н), 6.12-6.41 (м, 1Н), 6.48 (дд, 1=13.62, 6.15 Гц, 1Н), 6.72 (д, 1=7.03 Гц, 2Н), 6.87-7.24 (м, 9Н), 7.37-7.51 (м, 1Н), 7.88-8.04 (м, 2Н).
Методика 107.
К раствору (К)-4-фтор-Н-(1-(4-фтор-3-(винилокси)фенил)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-3-(трифторметил)бензамида (66 мг, 0.10 ммоль) в 0.5 мл толуола добавляют Εΐ2Ζп (1н., 0.2 мл, 0.2 ммоль), а затем СН212 (16 мл, 0.2 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре 120°С в течение 3 ч. Реакцию гасят путем добавления 1н. НС1 и водный слой экстрагируют СН2С12. Органический слой промывают насыщенным раствором NаНСΟ3 и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью Ιδί',Ό хроматографии на колонке с силикагелем, используя от 0 до 50% ΕΐΟАс в гексане в виде элюирующих растворителей и препаративную НРЬС (РЬепотепех АХ1А Ьипа 75x30 мм, 5 мкм колонка, элюируя со 10-90% смесью АСНЩО в течение более 10 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 40 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм), чтобы получить (Κ)-Ν-( 1 -(3-циклопропокси-4-фторфенил)-1 -(3 -фтор-5-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)2-фенилэтил)-4-фтор-3-(трифторметил)бензамид (пример 305) в виде лиофилата белого цвета (36 мг, 52% выход).
^СΜδ: Время задержки=4.268 мин [М+Н] 672.3 (4 мин, РЬепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6x50 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 4 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм.
'II ЯМР (400 МГц, СОС13): част./млн 0.45-0.73 (м, 4Н), 3.51-3.59 (м, 1Н), 3.76 (д, 1=13.18 Гц, 1Н), 4.22 (д, 1=12.74 Гц, 1Н), 6.13-6.44 (м, 1Н), 6.66-6.76 (м, 3Н), 6.97-7.08 (м, 3Н), 7.10-7.23 (м, 5Н), 7.42-7.50 (м, 1Н), 7.95-8.03 (м, 2Н).
- 153 020694
Пример 306.
(Κ)-Ν-( 1 -(3 -трет-Бутокси-4-фторфенил)-1-(3 -фтор-5 -(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)4-фтор-3 -(трифторметил)бензамид
Методика 108.
б1тс1Ьу1тс1апсат1пс=диметилметанамин, Л-1гс1-Ьи1оху=ди-трет-бутокси.
К раствору (К)-4-фтор-№(1-(4-фтор-3-гидроксифенил)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-3-(трифторметил)бензамида (пример 264, 50 мг, 0.079 ммоль) в ДМФА (0.2 мл) добавляют 1,1-ди-трет-бутокси-^№диметилметанамин (100 мкл, 0.49 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре 110°С в течение 5 ч. Затем ее концентрируют и очищают с помощью препаративной НРЬС (РНспотспсх АХ1А Ьипа 75x30 мм, 5 мкм колонка, элюируя со 10-90% смесью АС№Ш2О в течение более 10 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 40 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм), чтобы получить (К)-№(1-(3-трет-бутокси-4-фторфенил)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-4-фтор-3-(трифторметил)бензамид (пример 306) в виде лиофилата белого цвета (46 мг, 81% выход).
ЬСМ§: Время задержки=4.341 мин [М+Н] 688.2 (4 мин, РНспотспсх Ьипа С18 колонка, 4.6x50 мм, элюируя со 10-90% смесью МсОН/Н2О в течение более 4 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) част./млн 1.22 (с, 9Н), 3.89 (с, 1Н), 4.06 (д, 1=13.19 Гц, 1Н), 6.08-6.42 (м, 1Н), 6.73 (д, 1=7.15 Гц, 2Н), 6.91-7.21 (м, 9Н), 7.39-7.44 (м, 1Н), 7.94-8.00 (м, 2Н).
Пример 307.
(К)-2,2,3,3,3-Пентафтор-№(1-(4-фтор-3-изопропоксифенил)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил).
Методика 109.
пп1ба/о1с=имид;пол.
К раствору 4-фтор-3-гидроксибензойной кислоты (1.49 г, 9.55 ммоль) в ЭСМ (40 мл) добавляют
- 154 020694
ТЕА (1.2 мл, 8.61 ммоль), а затем гидрохлорид ^О-диметилгидроксиламина (1.12 мкм, 11.5 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, затем разбавляют ОСМ, промывают дважды водой, сушат над №ЮО+ фильтруют и концентрируют, чтобы получить на выходе
4-фтор-3-гидрокси-Н-метокси-Ы-метилбензамид в виде бесцветного масла (1.90 г, 100% выход).
^СМδ: Время задержки=0.89 мин [М+Н] 200.10 (РЬеиотеиех Ьииа С18 колонка, 4.6x30 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 2 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
К раствору 4-фтор-3-гидрокси-^метокси-^метилбензамида (1.90 г, 9.55 ммоль) в ДМФА (8 мл) добавляют имидазол (740 мг, 10.8 ммоль) и ТВЭ1^С1 (1.62 г, 10.8 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают в течение 48 ч и гасят насыщенным раствором NаНСОз. Раствор экстрагируют эфиром (3ж) и объединенные эфирные порции промывают ЫС1 (10%), сушат над №25О4, фильтруют и концентрируют. Полученне бесцветное масло очищают с помощью ΙδΟΌ хроматографии (120 г колонка), используя смесь гексан/ЕЮАс (0-100% в течение более 30 мин), что дает 3-(третбутилдиметилсилилокси)-4-фтор-Н-метокси-Ы-метилбензамид (время задержки=10-12 мин) в виде бесцветного масла (2.00 г, 67% выход).
^СМδ: Время задержки=2.06 мин [М+Н] 314.22 (РЬеиотеиех Ьииа С18 колонка, 4.6x30 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 2 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм);
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): част./млн 7.26 (2Н, м), 7.02 (1Н, м), 3.50 (3Н, с), 3.31 (3Н, с), 0.97 (9Н, с), 0.16 (6Н, с).
Методика 110.
Й1§Нте=диглим.
В промытую током Ν2 4-горлую колбу объемом 2 л, оборудованную механической мешалкой, холодильником, термометром и вводом для Ν2, добавляют триметилсиланолат калия (225.0 г, 1.75 моль, техническая чистота 90%), 1-бром-3,5-дифторбензол (96.5 г, 0.5 моль) и диглим (300 мл). Реакционную смесь нагревают до температуры 120°С в атмосфере Ν2 в течение 5 ч. После охлаждения до комнатной температуры нагревательную баню заменяют баней со льдом. Реакционную смесь подкисляют 3н. НС1 раствором (600 мл) при температуре ниже 30°С. Добавляют ТВМЕ (1 л) и полученную смесь перемешивают при температуре ниже 20°С в течение 30 мин, затем переносят в делительную воронку объемом 5 л. Органический слой отделяют и промывают водой (3x500 мл), насыщенным раствором №Ю1 (500 мл), сушат над М^О4, фильтруют и концентрируют в вакууме, что дает сырой продукт красноватого цвета (145.0 г). Сырой продукт затем отгоняют при 52-55°С/0.1 мм рт. ст., чтобы получить на выходе 3-бром-5фторфенол в виде масла слегка желтого цвета (88.0 г, 92% выход).
Ή ЯМР (300 МГц, СОСЪ) δ 5.34 (с, Н), 6.47-6.52 (м, 1Н), 6.77-6.83 (м, 2Н).
В высушенную на пламени 3-горлую круглодонную колбу объемом 1 л (1 л), оборудованную термометром, механической мешалкой, холодильником и вводом для Ν2, загружают 3-бром-5-фторфенол (57.3 г, 300 ммоль), 1,2-дибромтетрафторэтан (156.0 г, 600 ммоль), сухой Э1^О (300 мл) и С82СО3 (146.6 г, 450 ммоль) в атмосфере Ν2. Реакционную смесь нагревают до температуры 50°С в течение 5 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляют воду (300 мл) и гексан (300 мл). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Органическую фазу отделяют и водный слой экстрагируют гексаном (300 мл). Объединенные органические экстракты промывают водой (500 мл), насыщенным раствором Ν;·ιΟ (500 мл), сушат над М^О4, фильтруют и концентрируют в вакууме, что дает 1-бром-3-(2-бром-1,1,2,2-тетрафторэтокси)-5-фторбензол (104.2 г, 94% выход), содержащий 5% 1-бром-3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)бензола (5.2 г).
-Бром-3 -(2-бром-1,1,2,2-тетрафторэтокси)-5-фторбензол.
Ή ЯМР (300 МГц, СОСЪ) δ 6.91-6.94 (м, 1Н), 7.18-7.23 (м, 2Н).
- 155 020694
В 4-горлую круглодонную колбу объемом 1 л, оборудованную термометром, механической мешалкой и вводом для Ν2, добавляют 1-бром-3-(2-бром-1,1,2,2-тетрафторэтокси)-5-фторбензол (104.0 г, 281 ммоль) и 1-бром-3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)бензол (5.2 г, 18 ммоль), уксусную кислоту (300 мл). Реакционную смесь затем нагревают до температуры 50°С. Добавляют порциями цинковый порошок (91.9 г, 1.405 моль). Реакционную смесь перемешивают при температуре 50°С в течение 1 ч и дают возможность остыть до комнатной температуры. Затем добавляют воду (300 мл) и гексан (300 мл). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Органическую фазу отделяют и водный слой экстрагируют гексаном (2x300 мл). Объединенные органические экстракты промывают водой (500 мл), насыщенным раствором Ν;·ιΟ (500 мл), сушат над М§8О4, фильтруют и концентрируют в вакууме, чтобы получить на выходе 1-бром-3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)бензол в виде жидкости слегка желтого цвета (71 г, 87% выход).
Ή ЯМР (300 МГц, СПС13) δ част./млн 5.87 (тт, 1=52.7 и 2.9 Гц, 1Н), 6.91 (д, 1=8.7 Гц, 1Н), 7.16-7.18 (м, 2Н).
Методика 111.
При температуре -78°С в атмосфере аргона к раствору 1-бром-3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)бензола (2.04 г, 7.01 ммоль) в безводном эфире (20 мл) добавляют по каплям иВнЫ (3.5 мл, 2.0 М в циклогексане, 7.0 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч. Добавляют одной порцией 3-(трет-бутилдиметилсилилокси)-4-фтор-^метокси-^метилбензамид (2.00 г, 6.38 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при температуре -78°С в течение 1.5 ч. Раствор бледно-желтого цвета выливают в 1н. НС1 водный раствор (30 мл) и эфир (30 мл) используют, чтобы промыть реакционную колбу. Водную фазу отделяют и экстрагируют эфиром (20 мл). Объединенные эфирные порции сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют. Полученное масло очищают с помощью 18СО хроматографии (120 г колонка), используя смесь гексан/ЕкОАс (0-100% в течение более 30 мин), что дает (3-(третбутилдиметилсилилокси)-4-фторфенил)(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)метанон при времени задержки 7 мин (2.11 г, 71% выход).
ЬСМ8: Время задержки=2.41 мин [М+Н] 465.19 (РЬеиотеиех Ьииа С18 колонка, 4.6x30 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 2 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм);
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;): част./млн 7.33 (3Н, м), 7.28 (1Н, м), 7.11 (2Н, м), 5.86 (1Н, т, 1=53.39 Гц), 0.95 (9Н, с), 0.15 (6Н, с).
В круглодонную колбу загружают (3-(трет-бутилдиметилсилилокси)-4-фторфенил)(3-фтор-5(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)метанон (2.09 г, 4.50 ммоль), (К)-2-метилпропан-2-сульфинамид (653 мг, 5.4 ммоль), Тг(ОЕк)4 (1.54 г, 6.76 ммоль) и безводный ТГФ (40 мл). Полученный раствор нагревают при температуре 75°С в атмосфере аргона в течение 14 ч. Растворители удаляют и остаток разбавляют эфиром (50 мл) и насыщенным раствором Ν;·ιί'.'1 (20 мл). Полученную смесь фильтруют через стеклянную фритту и фильтрат переносят в делительную воронку. Органическую порцию отделяют и водный раствор экстрагируют эфиром (2x20 мл). Объединенные органические порции сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют. Остаток растворяют в смеси гексан:ЕкОАс и очищают с помощью 18СО хроматографии (2x120 г колонка), используя смесь гексан/ЕкОАс (0-100% в течение более 30 мин), чтобы получить на выходе (К)-^((3-(трет-бутилдиметилсилилокси)-4-фторфенил)(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)метилен)-2-метилпропан-2-сульфинамид при времени задержки 14 мин (2.05 г,
- 156 020694
80% выход).
^СΜδ: Время задержки=2.37 мин [М+Η] 568.24 (РЬепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6x30 мм, элюируя со 10-90% смесью ΜеΟΗ/Η2Ο в течение более 2 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
'II ЯМР (400 МГц, СОС13): част./млн 7.36 (1Η, м), 7.11 (5Н, м), 5.90 (1Η, т, 1=52.73 Гц), 0.97 (9Η, с), 0.18 (6Н, с).
Методика 112.
При температуре -78°С к раствору (К)-М-((3-(трет-бутилдиметилсилилокси)-4-фторфенил)(3-фтор5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)метилен)-2-метилпропан-2-сульфинамида (1.0 г, 1.76 ммоль) в ОСМ (50 мл) добавляют ВР3-Й2О (0.77 мл, 3.52 ммоль) через шприц. Через 5 мин добавляют по каплям раствор ВпМдС1 (3.5 мл, 1.0 М раствор в эфире, 3.5 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при температуре -78°С в течение 1 ч. Добавляют по каплям дополнительную порцию ВпМдС1 (3.5 мл, 1.0 М раствор в эфире, 3.5 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение еще часа при температуре -78°С. Реакционную смесь выливают в насыщенный раствор №С1 (50 мл) и органический слой отделяют. Водный слой экстрагируют ОСМ (2x20 мл) и объединенные органические слои сушат над МаОО4, фильтруют и концентрируют. Полученное масло очищают с помощью ОСО хроматографии (120 г колонка), используя смесь гексан/ΕΐΟАс (0-100% в течение более 30 мин), что дает приблизительно смесь 4:1 (Κ)-Ν(1 -(4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-3 -фторфенил)-1 -(3 -фтор-5-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэтил)-2-метилпропан-2-сульфинамида и ^)-М-(1-(4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-3-фторфенил)1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-2-метилпропан-2-сульфинамида при времени задержки 12 мин (824 мг, 71% выход).
^СΜδ: Время задержки=2.43 мин [М+Н] 660.39 (РЬепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6x30 мм, элюируя со 10-90% смесью ΜеΟΗ/Η2Ο в течение более 2 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
Диастереомерное соотношение продукт определяют равным 4:1 с помощью хирального ПРЬС анализа (СЫга1се1® ΛΌ, 90:10 смесь гептан: изо-РЮМ, 1 мл/мин, 254 нм, время задержки (несущественное)=4.43 мин РА=17%; Время задержки (существенное)=19.28 мин, РА=71%) и диастереомерную смесь берут непосредственнона следующую стадию, методика 112 или диастереомеры отделяют, как описано в методике 114.
'П ЯМР (400 МГц, СОС13): част./млн 7.30 (2Η, м), 7.06 (5Н, м), 6.85 (2Н, м), 6.76 (1Н, м), 6.62 (2Н, м), 5.79 (1Η, м), 4.13 (1Η, с), 3.84 (1Η, м), 3.47 (1Η, м), 1.12 (9Η, с), 0.84 (9Η, с), 0.01 (6Η, д, 1=4.39 Гц).
Методика 113.
При комнатной температуре раствор №ОМе (5 мл, 0.5 М раствор в МеОН) добавляют в 4:1 диастереомерную смесь (К)-М-(1-(4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-3-фторфенил)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (801 мг, 1.22 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 15 мин, МеОН удаляют, затем остаток растворяют в ΕΐΟАс (50 мл) и переносят в делительную воронку. Добавляют ΗΟ (20 мл, 1.0н. раствор) и ΕΐΟАс слой отделяют. Водный слой экстрагируют ΕΐΟАс (2x10 мл) и объединенные органические слои сушат над МаОО4, фильтруют и концентрируют, чтобы получить на выходе (К)-И-(1-(3-фтор-4-гидроксифенил)-1-(3-фтор-5(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-2-метилпропан-2-сульфинамид в виде пены белого цвета (578 мг, 87% выход).
^СΜδ: Время задержки=1.987 мин [М+Н] 546.35 (РЬепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6x30 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/ШО в течение более 2 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
- 157 020694
При комнатной температуре к раствору (К)-И-(1-(3-фтор-4-гидроксифенил)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (578 мг, 1.06 ммоль) в ДМФА (10 мл) добавляют Κ^Ο3 (800 мг, 5.80 ммоль) и суспензию энергично перемешивают. Добавляют 2иодпропан (220 мг, 1.27 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляют эфиром (50 мл), промывают последовательно 10% ЫС1 (2x20 мл) и водой (20 мл). Органическую порцию сушат над Иа28С4, фильтруют и концентрируют, чтобы получить на выходе (К)-И-( 1 -(3 -фтор-4-изопропоксифенил)-1-(3 -фтор-5-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэтил)-2-метилпропан-2-сульфинамид в виде бледно-оранжевого цвета пены (780 мг, 100% выход).
АО со1итп=АО колонка.
Диастереомерную смесь (К)-И-( 1 -(3 -фтор-4-изопропоксифенил)-1-(3 -фтор-5-( 1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (780 мг, 1.06 ммоль сырой) отделяют с помощью хиральной препаративной НРЬС сЫга1рак АО 20 мкм колонка, 5x50 см, элюируя со 30% смесью 1РА/гептан со скоростью потока 50 мл/мин.
(К)-И-((8)-1-(3-Фтор-4-изопропоксифенил)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэтил)-2-метилпропан-2-сульфинамид элюируют при времени задержки 17 мин и выделяют в виде бесцветного масла (101 мг, выход 16%).
ЬСМ8: Время задержки=2.128 мин [М+Н] 588.38 (РНепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6x30 мм, элюируя со 10-90% смесью МеΟΗ/Η2Ο в течение более 2 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм); Хиральный НРЬС: Время задержки=4.35 мин ее 100% (И1асе1 СЫга1рак АО 10 мкм колонка, 4.6x250 мм изократическое элюирование с 1РА (20%) и гептаном; 1 мл/мин, мониторинг при 254 нм).
(К)-И-((К)-1-(3-Фтор-4-изопропоксифенил)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэтил)-2-метилпропан-2-сульфинамид элюируют при времени задержки 39 мин и выделяют в виде бесцветного масла (398 мг, выход 64%).
ЬСМ8: Время задержки=2.138 мин [М+Н] 588.38 (РНепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6x30 мм, элюируя со 10-90% смесью МеΟΗ/Η2Ο в течение более 2 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм); Хиральный НРЬС: Время задержки=9.98 мин ее 100% (И1асе1 СЫга1рак АО 10 мкм колонка, 4.6x250 мм изократическое элюирование с 1РА (20%) и гептаном; 1 мл/мин, мониторинг при 254 нм).
Ή ЯМР (400 МГц, СИС13): част./млн 7.08 (5Н, м), 6.84 (2Н, д, 1=7.47 Гц), 6.77 (2Н, д, 1=7.47 Гц), 6.63 (2Н, м), 5.79 (1Н, т, 1=52.95 Гц), 4.33 (1Н, м), 4.15 (1Н, с), 3.92 (1Н, д, 1=12.30 Гц), 3.48 (1Н, д, 1=12.30 Гц), 1.22 (3Н, д, 1=6.15 Гц), 1.18 (3Н, д, 1=5.7 Гц), 1.14 (9Н, с).
К раствору (К)-И-((К)-1-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2- 158 020694 тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (398 мг, 0.678 ммоль) в МеОН (1.5 мл) добавляют НС1 (1.5 мл, 4 М раствор в диоксане) и реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляют эфиром (50 мл) и органический слой промывают насыщенным раствором NаНСО3 (20 мл), сушат над Ыа28О4, фильтруют и концентрируют, что дает (К)-1-(3-фтор-4изопропоксифенил)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтанамин в виде бесцветного масла (334 мг, 100% выход).
ЬСМ8: Время задержки=1.76 мин [М-ЫН2] 467.24 (РЬепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6x30 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 2 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
НРЬС: Время задержки=3.04 мин, чистота 95% (РЬепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6x50 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 4 мин, содержащей 0.2% РРА; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
Ή ЯМР (400 МГц, СБС13): част./млн 7.15 (3Н, м), 6.99 (4Н, м), 6.89 (1Н, м), 6.84 (1Н, д, 1=8.79 Гц), 6.74 (2Н, д, 1=6.15 Гц), 5.87 (1Н, м), 4.42 (1Н, м), 3.47 (2Н, с), 1.27 (6Н, дд, 1=7.91, 6.15 Гц).
Альтернативную методику используют, чтобы получить (К)-1-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-1-(3фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтанамин следующим образом.
Методика 114.
Диастереомерную смесь (Κ)-Ν-( 1 -(4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-3 -фторфенил)-1 -(3 -фтор-5(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (1.14 г, 1.73 ммоль) отделяют с помощью хиральной препаративной НРЬС сЫга1рак АО 20 мкм колонка, 5x50 см, элюируя со 30% смесью 1РА/гептан со скоростью потока 50 мл/мин.
(К)-Ы-((8)-1-(4-(трет-Бутилдиметилсилилокси)-3-фторфенил)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-2-метилпропан-2-сульфинамид элюируют при времени задержки 19 мин (114 мг, выход 10%).
ЬСМ8: Время задержки=2.45 мин [М+Н] 660.41 (РЬепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6x30 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 2 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
(Κ)-Ν-((Κ)-1 -(4-(трет-Бутилдиметилсилилокси)-3 -фторфенил)-1-(3 -фтор-5 -(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-2-метилпропан-2-сульфинамид элюируют при времени задержки 36 мин (634 мг, выход 56%).
ЬСМ8: Время задержки=2.41 мин [М+Н] 660.39 (РЬепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6x30 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 2 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм); Хиральный НРЬС: Время задержки=8.54 мин ее 100% (Б1асе1 СЫга1рак АО 10 мкм колонка, 4.6x250 мм изократическое элюирование с 1РА (20%) и гептаном; 1 мл/мин, мониторинг при 254 нм).
Ή ЯМР (400 МГц, СБС13): част./млн 7.03 (5Н, м), 6.84 (2Н, м), 6.74 (1Н, д, 1=8.79 Гц), 6.66 (1Н, дд, 1=8.13, 1.98 Гц), 6.61 (2Н, м), 5.76 (1Н, м), 4.12 (1Н, с), 3.90 (1Н, д, 1=12.74 Гц), 3.46 (1Н, д, 1=12.30 Гц), 1.11 (9Н, с), 0.84 (9Н, с), 0.01 (6Н, д, 1=4.83 Гц).
(К)-Ы-((К)-1-(3-Фтор-4-гидроксифенил)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)2-метилпропан-2-сульфинамид получают из (К)-Ы-((К)-1-(4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-3фторфенил)-1-(3 -фтор-5 -(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-2-метилпропан-2-сульфинамида, как описано в методике 112, с количественным выходом.
ЬСМ8: Время задержки=1.998 мин [М+Н] 546.28 (РЬепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6x30 мм, элюи- 159 020694 руя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 2 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
НРЬС: Время задержки=3.83 мин, чистота 98% (РЕепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6x50 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 4 мин, содержащей 0.2% РРА; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
'II ЯМР (400 МГц, СЦС13): част./млн 7.61 (1Н, с), 7.40 (1Н, дд, 1=8.13, 1.98 Гц), 7.13 (3Н, м), 6.99 (1Н, дд, 1=10.33, 8.57 Гц), 6.84 (3Н, м), 6.68 (2Н, м), 6.61 (1Н, м), 5.85 (1Н, тт, 1=52.95, 2.64 Гц), 4.30 (1Н, с), 4.02 (1Н, д, 1=12.30 Гц), 3.50 (1Н, д, 1=12.30 Гц), 1.24 (9Н, с).
(К)-Ы-((К)-1-(3-Фтор-4-изопропоксифенил)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэтил)-2-метилпропан-2-сульфинамид получают из (К)-Ы-(1-(3-фтор-4-гидроксифенил)-1-(3-фтор-5(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-2-метилпропан-2-сульфинамида, как описано в методике 6, с 78% выходом.
^СΜδ: Время задержки=2.17 мин [М+Н] 588.17 (РЕепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6x30 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 2 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
НРЬС: Время задержки=4.20 мин, чистота 95% (РЕепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6x50 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 4 мин, содержащей 0.2% РРА; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
'II ЯМР (400 МГц, СЦС13): част./млн 7.16 (3Н, м), 7.10 (2Н, м), 6.87 (4Н, м), 6.70 (2Н, м), 5.86 (1Н, м), 4.41 (1Н, м), 4.31 (1Н, с), 3.98 (1Н, д, 1=12.74 Гц), 3.56 (1Н, д, 1=12.74 Гц), 1.30 (3Н, д, 1=5.7 Гц), 1.25 (3Н, д, 1=6.15 Гц), 1.22 (9Н, с).
(К)-1 -(3 -Фтор-4-изопропоксифенил)-1 -(3 -фтор-5-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтанамин получают из (К)-Ы-((К)-1-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэтил)-2-метилпропан-2-сульфинамида, как описано в методике 6 с 97% выходом.
^СΜδ: Время задержки=1.83 мин [М-ЫН2] 467.24 (РЕепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6x30 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 2 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
НРЬС: Время задержки=3.17 мин, чистота 100% (РЕепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6x50 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 4 мин, содержащей 0.2% РРА; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
'Н ЯМР (400 МГц, СЦС13): част./млн 7.16 (3Н, м), 7.01 (3Н, м), 6.92 (2Н, м), 6.84 (1Н, д, 1=8.79 Гц), 6.74 (2Н, д, 1=7.03 Гц), 5.86 (1Н, м), 4.41 (1Н, м), 3.49 (2Н, с), 1.25 (6Н, м).
- 160 020694
Методика 115.
При комнатной температуре к раствору (К)-1-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтанамина (25 мг, 0.05 ммоль) в безводном ЭСМ (0.5 мл) добавляют пиридин (1 каплю) и 2,2,3,3,3-пентафторпропановый ангидрид (19 мг, 0.08 ммоль). Полученный раствор перемешивают в течение 5 мин, разбавляют МеОН (0.5 мл) и очищают с помощью препаративной НРЬС (УМС 8ипПге 30х100 мм колонка, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 10 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 40 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
(К)-2,2,3,3,3-Пентафтор-Ы-(1-(4-фтор-3-изопропоксифенил)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)пропанамид (пример 307) выделяют в виде бесцветного масла (7 мг, 21% выход) при времени задержки 11.84 мин.
ЬСМ8: Время задержки=2.19 мин [М+Н] 630.32 (РЬепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6х30 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 2 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
НРЬС: Время задержки=4.21 мин, чистота 100% (РЬепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6х50 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 4 мин, содержащей 0.2% РРА; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
'Н ЯМР (400 МГц, СОСЪ): част./млн 7.25 (3Н, м), 7.03 (1Н, т, 1=8.0 Гц), 6.86-6.97 (4Н, м), 6.66 (2Н, д, 1=8.0 Гц), 6.58 (2Н, д, 1=8.0 Гц), 5.87 (1Н, д, 1=57.8 Гц), 4.32 (1Н, септ, 1=8.0 Гц), 3.93 (1Н, д, 1=12.0 Гц), 3.68 (1Н, д, 1=12.0 Гц), 1.28 (3Н, д, 1=8.0 Гц), 1.22 (3Н, д, 1=8.0 Гц).
Пример 308.
(К)-1 -(3,3-Дифторциклобутил)-3 -(1 -(4-фтор-3 -метоксифенил)-1-(3 -фтор-5 -(трифторметил)фенил)-2-
К суспензии гидрида натрия (60% в минеральном масле, 3.7 г, 92 ммоль) в сухом ДМФА (32 мл) в атмосфере азота добавляют по каплям диизопропилмалонат (16 мл, 84 ммоль) и температура поддерживается ниже 0°С. После прекращения выделения водорода добавляют 1,3-дибром-2,2-диметоксипропан (11.0 г, 42 ммоль) при комнатной температуре и реакционную смесь нагревают при температуре 140°С в течение 24 ч. Охлажденную смесь выливают в насыщенный хлорид аммония (100 мл) и экстрагируют гексаном (3х75 мл). Объединенные органические экстракты промывают водой (100 мл), насыщенным раствором ЫаНСО3 (50 мл), сушат над сульфатом магния и растворитель упаривают, что дает 17.42 г масла бледно-желтого цвета. Отгонка остатка через У1дгеих колонку с воздушным холодильником и затем очистка с помощью Апа1ощ.\ колонки с силикагелем (12 г, 20% в системе этилацетат:гексан) дает диизопропил-3,3-диметоксициклобутан-1,1-дикарбоксилат (6.2 г, 51% выход).
ЬСМ8: Время задержки=3.26 мин, исходный ион отсутствует (РЬепотшех Ьипа С18, 4.6х50 мм, 4- 161 020694 минутный градиент от 10% метанола, 90% воды, от 0.1% раствор ТРА до 90% метанола, 10% воды, 0.1% раствор ТРА).
'II ЯМР (500 МГц, СПС13) δ част./млн 5.06 (2Н, дкв.), 3.15 (6Н, с), 2.69 (4Н, с), 1.24 (12Н, д, 1=6.0
Гц).
13С ЯМР (126 МГц, СПС13) δ част./млн 170.34 (2С, с), 98.50, 69.03 (2С, с), 48.59 (2С, с), 45.01, 39.63 (2С, с), 21.47 (4С, с).
Методика 117.
Раствор диизопропил-3,3-диметоксициклобутан-1,1-дикарбоксилата (2.2 г, 7.63 ммоль) 1н. НС1 (6н., 6 мл) нагревают при температуре 155-160°С при микроволновом облучении в течение 60 мин. Реакционную смесь разбавляют эфиром (150 мл) и энергично перемешивают в течение более 2 дней. Эфирный слой сушат М§8О4, фильтруют и концентрируют, что дает 3-оксоциклобутанкарбоновую кислоту (1.0 г, 118% выход) в виде твердого вещества коричневого цвета.
'Н ЯМР (500 МГц, С1Х'13) δ част./млн 10.80 (1Н, уширенный, с), 3.43-3.51 (2Н, м), 3.26-3.40 (3Н, м).
13С ЯМР (126 МГц, СПС13) δ част./млн 203.14, 180.17, 51.64 (2С, с), 27.32 (1С, с).
Методика 118.
К раствору 3-оксоциклобутанкарбоновой кислоты (3.34 г, 29.2 ммоль) в дихлорметане (29 мл) при температуре 0°С добавляют оксалилхлорид (19.0 мл, 38.0 ммоль), а затем ДМФА (0.057 мл, 0.731 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем ее концентрируют при пониженном давлении и остаток растворяют в дихлорметане (15 мл). При температуре 0°С к полученному раствору добавляют азид натрия (3.23 г, 49.7 ммоль) в воде (7 мл), а затем бромид тетрабутиламмония. Реакционную смесь энергично перемешивают в течение 2 ч. Водную фазу отделяют и экстрагируют дихлорметаном (2x40 мл). Объединенные органические порции сушат над М§8О4, повторно фильтруют, добавляют бензиловый спирт (30.4 мл, 292 ммоль) и объем растворителя уменьшают при пониженном давлении. Реакционную смесь нагревают при температуре 95°С в течение 1 ч. Бензиловый спирт удаляют при пониженном давлении и остаток масла очищают с помощью ЫСО флэшхроматографии (80 г колонка, смесь гексан/этилацетат), что дает бензил-3-оксоциклобутилкарбамат в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (693 мг, 11% выход).
НРЬС: Время задержки=1.16 мин 90% чистый (РНепотепех, Опух С18, 4.6x100 мм, 2-минутный градиент от 10% МеСН 90% воды, от 0.1% раствор ТРА до 90% МеСН 10% воды, 0.1% раствор ТРА).
ЬСМ8: Время задержки=2.37 мин 75% чистота, [М+Н] 220.1 (РНепопипех Ьип; С18, 4.6x50 мм, 4минутный градиент от 10% метанола, 90% воды, от 0.1% раствор ТРА до 90% метанола, 10% воды, 0.1% раствор ТРА).
'Н ЯМР (500 МГц, СПС13) δ част./млн 7.32-7.38 (5Н, м), 5.27 (1Н, д, 1=3.3 Гц), 5.12 (2Н, с), 4.33 (1Н, д, 1=5.5 Гц), 3.40 (2Н, дд, 1=13.2, 6.6 Гц), 3.08 (2Н, д, 1=14.3 Гц).
13С ЯМР (101 МГц, СПС13) δ част./млн 204.50, 155.87, 136.06, 128.56 (2С, с), 128.28, 128.13 (2С, с), 66.97, 54.59 (2С, с), 37.08.
Методика 119.
К раствору бензил-3-оциклобутилкарбамата (2.58 г, 11.77 ммоль) в дихлорметане (23.5 мл) в интервале температур от 0 до -5°С добавляют по каплям ЭЛ8Т (4.66 мл, 35.3 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 4.5 ч при комнатной температуре, затем разбавляют насыщенным раствором Ν;Ο при температуре 0°С и водный раствор слои экстрагируют дихлорметаном (3x50 мл). Объединенные органические слои сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют. Полученное масло очищают с помощью ЫС'О флэш-хроматографии (120 г колонка, от гексана до этилацетата), чтобы получить на выходе бензил-3,3-дифторциклобутилкарбамат (1.7 г, выход 60%).
ЬСМ8: Время задержки=2.95 мин [М+Н] 242.1 (РНепотепех Ыт; С18 колонка, 4.6x50 мм, элюируя
- 162 020694 со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 4 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
1Н ЯМР (500 МГц, СЭС13) δ част./млн 7.30-7.41 (5Н, м), 5.10 (2Н, уширенный, с), 4.99 (1Н, уширенный, с), 4.04-4.16 (1Н, м), 2.90-3.04 (2Н, м), 2.42-2.56 (2Н, м).
13С ЯМР (126 МГц, СИСЬ) δ част./млн 155.52, 136.07, 128.58 (2С, с), 128.30, 128.18 (2С, с), 66.97, 42.72-43.57 (1С, м), 35.71-36.66 (2С, м), триплет для дифторуглеродного сигнала не повышался выше базового.
19Р ЯМР (471 МГц, СИСЬ) δ част./млн -84.90 (1 Р, д, 1=195.8 Гц), -97.62 (1Р, д, 1=201.5 Гц).
Методика 120.
К раствору бензил-3,3-дифторциклобутилкарбамата (1.86 г, 7.71 ммоль) в метаноле (49 мл) и хлороформе (2 мл) добавляют 10% палладий на угле (0.41 г, 0.39 ммоль) и суспензию подвергают гидрированию водородом из баллона в течение ночи. Реакционную смесь фильтруют, промывают метанолом и НС1 (1.0 М) в эфире (1 мл) и фильтрат концентрируют. Остаток растирают в порошок с эфиром, фильтруют, промывают эфиром и сушат, что дает гидрохлорид 3,3-дифторциклобутанамина в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (1.01 г, 92% выход).
!Н ЯМР (400 МГц, ЭМЗО-Э6) δ част./млн 8.48 (м, 3Н), 3.60-3.69 (м, 1Н), 2.72-3.02 (м, 4Н).
19Р ЯМР (376 МГц, ЭМЗО-Э6) δ част./млн -81.57 (1Р, д, 1=189.6 Гц), -97.13 (1Р, ддд, 1=198.8, 18.5
Гц).
(К)-1 -(3,3-Дифторциклобутил)-3 -(1 -(4-фтор-3 -метоксифенил)-1-(3 -фтор-5 -(трифторметил)фенил)-2фенилэтил)мочевину (пример 308) получают, как описано в методике 10.
ЬСМЗ: Время задержки=2.003 мин [М+Н] 639 (2 мин, РЬеиοтеиеx Ьипа С18 колонка, 4.6x30 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 2 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
НРЬС: Время задержки=4.10 мин 100% чистота (РЬеиοтеиеx Ьипа С18 колонка, 4.6x50 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 4 мин, содержащей 0.2% РРА; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
!Н ЯМР (400 МГц, Растворитель) δ част./млн 2.33-2.44 (м, 2Н), 2.86-2.97 (м, 1=15.25, 7.83, 7.70, 3.30 Гц, 2Н), 3.63-3.72 (м, 3Н), 3.74-3.85 (м, 1Н), 3.93-4.03 (м, 1Н), 4.09 (д, 1=7.15 Гц, 1Н), 6.62-6.69 (м, 1Н), 6.70-6.78 (м, 3Н), 7.00 (ддд, 1=11.13, 8.11, 3.30 Гц, 1Н), 7.10-7.21 (м, 3Н), 7.29-7.40 (м, 3Н).
Пример 309.
(Κ)-Ν-( 1 -(3 -Циклопропил-4-фторфенил)-1 -(3 -фтор-5-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)4-фтор-3 -(трифторметил)бензамид
- 163 020694
Методика 121.
К смеси (8)^-(1-(3-бром-4-фторфенил)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)4-фтор-3-(трифторметил)бензамида, полученного, как описано в методиках 3, 62, 5, 6 и 7, (50 мг, 0.07 ммоль), (50 мг, 0.07 ммоль), циклопропилбороновой кислоты (6 мг, 0.07 ммоль), ацетату палладия (II) (1 мг, 0.004 ммоль) трициклогексилфосфину (2 мг, 0.007 ммоль) в толуоле (2 мл) добавляют К3РО4 (0.072 мл, 0.22 ммоль). Реакционную смесь нагревают при температуре 100°С при микроволновом облучении в течение 15 мин. Реакционную смесь фильтруют, концентрируют и полученный остаток очищают с помощью препаративной НРЬС (8ипйге-85-С18 18x50 мм колонка, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О градиент в течение более 8 мин со скоростью потока 20 мл/мин и УФ определение при длине волны 220 нм), чтобы получить на выходе (К)-^(1-(3-циклопропил-4-фторфенил)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-4-фтор-3-(трифторметил)бензамид (пример 309, 14 мг, 30% выход).
ЬСМ8: Время задержки=4.37 мин [М+Н] 656.38 (\Уа1егк 8ипйге-85-С18 4.6x50 мм, элюируя со 1090% смесью МеОН/Н2О в течение более 4 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
'Н ЯМР (500 МГц, ОСЬ) δ част./млн 7.90 (1Н, дд, 1=6.60, 1.92 Гц), 7.81-7.84 (1Н, м), 7.22-7.30 (5Н, м), 7.16 (2Н, т, 1=7.56 Гц), 6.93-7.00 (4Н, м), 6.77-6.81 (1Н, м), 6.68 (2Н, д, 1=7.42 Гц), 6.62 (1Н, с), 6.54 (1Н, дд, 1=6.87, 2.47 Гц), 5.88 (1Н, т, 1=52.73 Гц), 4.08 (1Н, д, 1=13.20 Гц), 3.66 (1Н, д, 1=13.20 Гц), 2.03 (1Н, ддд, 1=13.75, 8.52, 5.22 Гц), 0.92-0.96 (2Н, м), 0.52-0.56 (1Н, м), 0.43-0.47 (1Н, м).
Пример 310.
(К)-4-Фтор^-(1-(4-фтор-3-изобутилфенил)-1-(3-фтор-5-(трифторметил)фенил)-2-фенилэтил)-3(трифторметил)бензамид.
Методика 122.
К раствору дихлорида [1,3-бис-(2,6-диизопропилфенил)имидазол-2-илиден](3хлорпиридил)палладия(П) (8 мг, 0.01 ммоль) в NМР (0.5 мл) добавляют изобутилцинк(П) бромид в ТГФ (0.5 М, 0.7 мл, 0.35 ммоль), а затем (К)-1-(3-бром-4-фторфенил)-1-(3-фтор-5-(трифторметил)фенил)-2фенилэтанамин, полученного, как описано в методиках 62, 5 и 6, (50 мг, 0.11 ммоль) в безводном ТГФ. Реакционную смесь нагревают при температуре 75°С в течение ночи. Затем ее разбавляют ΕΐОАс и органический слой промывают насыщенным раствором ΝΉ40, сушат над №-ь8О4 и концентрируют, чтобы получить на выходе (К)-1-(4-фтор-3-изобутилфенил)-1-(3-фтор-5-(трифторметил)фенил)-2фенилэтанамин.
ЬСМ8: Время задержки=3.62 мин ^-ΝΉ^ 417 (\Уа1егк 8иийге-85-С18 4.6x50 мм, элюируя со 1090% смесью МеОН/Н2О в течение более 4 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 4 мл/мин, мониторинг
- 164 020694 при длине волны 220 нм).
Следуя методике 7, получают (К)-4-фтор-№-(1-(4-фтор-3-изобутилфенил)-1-(3-фтор-5(трифторметил)фенил)-2-фенилэтил)-3-(трифторметил)бензамид (пример 310) (13 мг, 18% выход).
ЬСМ8: Время задержки=4.68 мин [М+Н] 624.33 (\Уа1ег8 8ипйге-85 С18 4.6x50 мм, элюируя со 1090% смесью МеОН/Н2О в течение более 4 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
'Н ЯМР (500 МГц, СИСЕ) δ част./млн 7.89 (1Н, дд, 1=6.46, 2.06 Гц), 7.82 (1Н, ддд, 1=8.45, 4.61, 2.34 Гц), 7.37 (1Н, с), 7.22-7.30 (6Н, м), 7.16 (2Н, т, 1=1.56 Гц), 6.98 (1Н, т, 1=8.80 Гц), 6.87-6.90 (1Н, м), 6.83 (1Н, дд, 1=6.74, 2.6 Гц), 6.71 (1Н, с), 6.69 (2Н, д, 1=7.15 Гц), 4.07 (1Н, д, 1=12.92 Гц), 3.78 (1Н, д, 1=13.20 Гц), 2.47-2.52 (1Н, м), 2.40-2.45 (1Н, м), 1.80 (1Н, дт, 1=13.54, 6.84 Гц), 0.85 (6Н, дд, 1=9.62, 6.60 Гц).
Пример 311.
сРэ
(8)-4-Фтор-№-(2-гидрокси-2-фенил-1,1-бис-(3-(трифторметокси)фенил)этил)-3(трифторметил)бензамид.
Методика 123.
К суспензии №аН (60% в масле, 0.24 г, 6 ммоль) в сухом ТГФ (25 мл) в атмосфере азота добавляют 15-Краун-5 (0.06 г). Суспензию охлаждают на бане со льдом. Бис(3-(трифторметокси)фенил)метанон (2.10 г, 6 ммоль) и диэтилбензилфосфонат (1.37 г, 6 ммоль) растворяют в ТГФ (12 мл) и добавляют к указанной суспензии. Реакционную смесь перемешивают при температуре бани со льдом в течение 15 мин, дают возможность нагреться до комнатной температуры и затем перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют эфиром ^). Объединенные эфирные слои промывают 10% раствором №аН8О3, насыщенным раствором №аС1, сушат над К2СО3, фильтруют и очищают с помощью 18СО, используя градиент 0-4% смеси ЕЮАс/гексан в виде элюента, что дает 3,3'-(2-фенилэтен1,1-диил)-бис-((трифторметокси)бензол) в виде бесцветного масла (1.34 г, 53% выход).
ΊI ЯМР (400 МГц, СОС13): δ част./млн 7.33 (м, 2Н), 7.2-7.1 (м, 8Н), 7.04 (с, 1Н), 7.0-6.97 (м, 3Н).
Методика 124.
рНепу1рупйше=фенилпиридин, охЫе=оксид.
Смесь 3,3'-(2-фенилэтилен-1,1-диил)-бис-((трифторметокси)бензол) (1.30 г, 3.06 ммоль), К,К-МпС1 (солевой) (0.40 г, 0.64 ммоль), 4-фенилпиридин-№-оксид (0.22 г, 1.27 ммоль) в СН2С12 (30 мл) охлаждают на бане со льдом. Добавляют холодный отбеливатель (6.2% раствор №аОС1 в воде, 11.54 г, 9.52 ммоль) и реакционной смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 48 ч. Реакционную смесь темно-коричневого цвета разбавляют СН2С12 и фильтруют через целит. Орга- 165 020694 нический слой отделяют, промывают водой, насыщенным раствором №С1, сушат над Мд§О4, фильтруют и концентрируют, чтобы получить на выходе масло темно-коричневого цвета. Полученное масло очищают с помощью 1§СО, используя градиент 0-7% смеси ЕЮАс/гексан, что дает (§)-3-фенил-2,2-бис(трифторметокси)фенил)оксиран в виде масла светло-желтого цвета (0.96 г, 71% выход).
НРЬС: Время задержки=4.68 мин (РНспотспсх Ьипа С18 5 мкм колонка, элюируя со 10-90% смесью МсОН/ЕкО, содержащему 0.1% раствор фосфорной кислоты в течение более 4-минутного градиента, мониторинг при длине волны 220 нм).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ част./млн 7.4-7.0 (м, 13Н), 4.32 (с, 1Н).
Методика 125.
К суспензии азида натрия (65 мг, 1 ммоль) в толуоле (9.1 мл), охлажденной при температуре -78°С, добавляют 1 М этилалюминийдихлорид (0.91 мл, 0.91 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 4 ч при температуре -78°С. (§)-3-Фенил-2,2-бис-(трифторметокси)фенил)оксиран (0.2 г, 0.45 ммоль) растворяют в толуоле (0.5 мл) и добавляют по каплям через шприц. Реакционную смесь перемешивают при температуре -78°С в течение 30 мин, затем дают возможность нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют ЕЮАс (5 мл) и Ν;Ν3 (1 г), добавляют воду (1 мл) и перемешивают в течение 1 ч. Полученную смесь фильтруют через плотный слой из сульфата натрия и фильтрат концентрируют до получения масла желтого цвета. Остаток очищают с помощью 1§СО, используя градиент 0-30% смеси ЕЮАс/гексан в виде элюента, чтобы получить (§)-2азидо-1-фенил-2,2-бис-(3-(трифторметокси)фенил)этанол в виде масла светло-желтого цвета (69 мг, 31% выход).
НРЬС: Время задержки=4.438 мин (РНспотспсх Ьипа С18 5 мкм колонка, элюируя со 10-90% смесью МсОН/Н2О, содержащей 0.1% раствор фосфорной кислоты в течение более 4-минутного градиента, мониторинг при длине волны 220 нм).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ част./млн 7.5-7.0 (м, 13Н), 5.63 (д, 1Н), 2.35 (д, 1Н).
Методика 126.
Суспензию (§)-2-азидо-1-фенил-2,2-бис-(3-(трифторметокси)фенил)этанола (64 мг, 0.132 ммоль) и 10% Рб на С (40 мг) в метаноле (2 мл) подвергают гидрированию водородом из баллона в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтруют через плотный слой из целита и фильтрат концентрируют, что дает (§)-2-амино-1-фенил-2,2-бис-(3-(трифторметокси)фенил)этанол в виде масла светло-желтого цвета (53 мг, 87% выход).
НРЬС: Время задержки=3.40 мин (РНспотспсх Ьипа С18 5 мкм колонка, элюируя со 10-90% смесью МсОН/Н2О, содержащей 0.1% раствор фосфорной кислоты в течение более 4-минутного градиента, мониторинг при длине волны 220 нм).
ЬСМ§: [М+Н] 458.1 (РНспотспсх Ьипа С18 колонка, 4.6x30 мм, элюируя со 10-90% смесью МсОН/Н2О в течение более 2 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
Методика 127.
Раствор (§)-2-амино-1-фенил-2,2-бис-(3-(трифторметокси)фенил)этанола (44 мг, 0.096 ммоль), 4фтор-3-(трифторметил)бензойной кислоты (20 мг, 0.096 ммоль), ЕЭС1 (28 мг, 0.14 ммоль), НОВТ (14 мг, 0.096 ммоль) и каталитическое количество ОМАР в ацетонитриле (3 мл) перемешивают в течение 24 ч
- 166 020694 при комнатной температуре.
Реакционную смесь разбавляют ЕЮАс и промывают последовательно 1н. НС1, 1н. №ЮН, насыщенным раствором №С1, сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью препаративной НРЬС 81йта4/и-УМС 8ипйте 5 мкм колонка, 30x100 мм, элюируя со 50-100% МеОН (90% в Н2О, 0.1% раствор ТРА) градиент в течение более 10 мин со скоростью потока 40 мл/мин и УФ определение при длине волны 220 нм. (8)-4-Фтор^-(2-гидрокси-2-фенил-1,1-бис-(3(трифторметокси)фенил)этил)-3-(трифторметил)бензамид (пример 311) выделяют в виде бесцветной пленки (10 мг, 15% выход).
НРЬС: Время задержки=4.143 мин (РЬепотепех Ьипа С18 5 мкм колонка, элюируя с 10-90% водным раствором метанола, содержащим 0.1% раствор фосфорной кислоты в течение более 4-минутного градиента, мониторинг при длине волны 220 нм).
ЬСМ8: [М+Н] 648.0 (РЬепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6x30 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 2 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
!Н ЯМР (400 МГц, С1)С1;): δ част./млн 8.23 (м, 1Н), 7.37-6.9 (м, 15Н), 5.41 (с, 1Н).
Пример 312.
Р (К)-4,4,4-Трифтор-^(1-(4-фтор-3-изопропоксифенил)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)2-фенилэтил)бутанамид
Методика 128.
К раствору 4,4,4-трифтормасляной кислоты (13 мг, 0.09 ммоль) в ЭСМ (0.8 мл) добавляют гексафторфосфат (бензотриазол-1-илокси)трипирролидинофосфония (52 мг, 0.1 ммоль), (К)-1-(4-фтор-3изопропоксифенил)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтанамин (40 мг, 0.08 ммоль), а затем NММ (28 мкл, 0.25 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч, затем еще 16 ч при температуре 60°С. Реакционную смесь разбавляют ЕЮАс (10 мл) и органический слой промывают Н2О, сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью препаративной НРЬС РЬепотепех Ьипа С18 колонка, 30x50 мм, элюируя со 10-90% смесью АСНЩО в течение более 10 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 40 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм; 40-100% АСN (90% в воде, 0.1% раствор ТРА) градиент в течение более 10 мин со скоростью потока 40 мл/мин и УФ определение при длине волны 220 нм. (К)-4,4,4-Трифтор-^(4-фтор-3изопропоксифенил)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2,-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)бутанамид (пример 312) выделяют в виде лиофилата (27 мг, 55% выход).
ЬСМ8: Время задержки=2.15 мин [М+Н] 608.2 (2 мин, РЬепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6x30 мм, элюируя со 10-90% МеОН/Н2О в течение более 2 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
НРЬС: Время задержки=3.79 мин, чистота 100% (РЬепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6x50 мм, элюируя со 10-90% смесью АСN/Η2Ο в течение более 4 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
!Н ЯМР (400 МГц, СОСЪ): δ част./млн 1.18 (д, 1=6.05 Гц, 3Н), 1.24 (д, 1=6.05 Гц, 3Н), 2.34-2.48 (м, 2Н), 2.51-2.61 (м, 2Н), 3.79 (д, 1=13.19 Гц, 1Н), 3.98 (д, 1=13.19 Гц, 1Н), 4.29-4.39 (м, 1Н), 6.12-6.44 (м,
- 167 020694
1Н), 6.67-6.82 (м, 4Н), 6.91-7.07 (м, 4Н), 7.10-7.19 (м, 3Н), 8.29 (с, 1Н). Пример 313.
Этил-6-(4-(2-(3-циклопентилуреидо)-2,2-бис-(3-(трифторметокси)фенил)этил)фенокси)гексаноат
В высушенную в духовом шкафу 3-горлую круглодонную колбу объемом 10 мл в атмосфере азота добавляют 1-циклопентил-3-(2-(4-гидроксифенил)-1,1-бис-(3-(трифторметокси)фенил)этил)мочевину, полученную, как описано в методиках 11, 6, 2 и 59, (50 мг, 0.1 ммоль), трифенилфосфин (34 мг, 0.1 ммоль), этил-6-гидроксигексаноат (17 мг, 0.1 ммоль) и сухой ТГФ (0.5 мл). Реакционную смесь охлаждают на бане метанола со льдом и затем добавляют через шприц диэтилазодикарбоксилат (23 мг, 0.13 ммоль). Реакционной смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Затем ее концентрируют в вакууме и очищают с помощью 1ЗСО хроматографии на силикагеле, используя градиент 5-25% смеси ЕЮАс/гексан в виде элюента, чтобы получить на выходе этил-6(4-(2-(3-циклопентилуреидо)-2,2-бис-(3-(трифторметокси)фенил)этил)фенокси)гексаноат (пример 313), который выделяют в виде твердого вещества белого цвета (43 мг, 61% выход).
ОТЬС: Время задержки=4.69 мин (ΡЬеиощеиеx Ьипа С18 5 мкм колонка 4.6x50 мм, элюируя с 1090% водным раствором метанола, содержащим 0.1% раствор фосфорной кислоты в течение более 4минутного градиента, мониторинг при длине волны 220 нм).
ЬС/МЗ [М+Н] 711.3 (ΡЬеиощеиеx Ьипа С18 51ЬХ колонке 4.6x30 мм, элюируя с 10-90% водным раствором метанола, содержащим 0.1% раствор ТРА в течение более 4-минутного градиента, мониторинг при длине волны 220 нм).
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ част./млн 7.33 (т, 1=7.9 Гц, 2Н), 7.20 (д, 1=7.9 Гц, 2Н), 7.12 (д, 1=7.9 Гц, 2Н), 7.07 (с, 2Н), 6.62 (д, 1=8.8 Гц, 2Н), 6.56 (д, 1=8.8 Гц, 2Н), 4.10 (кв, 1=7.1 Гц, 2Н), 3.86 т, 1=6.1 Гц, 2Н), 3.68 (с, 1Н), 3.62 (т, 1=6.6 Гц, 1Н), 2.30-2.27 (м, 2Н), 1.82-1.14 (м, 17Н), 1.23 (т, 1=7.1 Гц, 3Н).
Пример 314.
-(2,2-Дифторциклогексил)-3 -((К)-1-(3 -фтор-5 -(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1 -(4-фторфенил)-2фенилэтил)мочевина.
Методика 130.
При температуре 0°С к раствору бензил-2,5-диоксоциклопентанкарбоксилата (2.58 г, 10.35 ммоль) в МеОН (20 мл) добавляют 2-аминоциклогексанол (1.25 г, 10.87 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч и гасят 0.25н. НС1 (8 мл). МеОН удаляют в вакууме и вод- 168 020694 ный слой экстрагируют СН2С12 (4x10 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором №С1 (20 мл), сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью 18СО хроматографии (40 г колонка), используя смесь гексан/ЕкОАс (0-5% в течение более 15 мин, 5-10% в течение более 7 мин), что дает бензил-2-гидроксициклогексилкарбамат в виде твердого вещества светло-желтого цвета при времени задержки 11-13 мин (2.15 г, 83% выход).
НРЬС: Время задержки=2.83 мин, чистота 95% (РЬеиотеиех Ьииа С18 колонка, 4.6x50 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 4 мин, содержащей 0.2% РРА; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;): част./млн 7.33 (5Н, м), 5.16 (1Н, м), 5.09 (2Н, с), 3.95 (1Н, с), 3.68 (1Н, м), 1.54 (8Н, м).
Смесь СгО3 (0.70 г) в концентрированной Н28О4 (0.61 мл) разбавляют Н2О до объема 6 мл. К раствору бензил-2-гидроксициклогексилкарбамата (1.60 г, 6.43 ммоль) в ацетоне (5.4 мл) при температуре 0°С добавляют по каплям реагент Джонса (5.51 мл, 1.17 М, 6.43 ммоль) в течение более 5 мин. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1.5 ч, гасят 20% водным раствором. К2СО3 до значения рН 8. Водный слой экстрагируют ЕкОАс (3x15 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором Ν;·ιΟ (20 мл), сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют. Полученное сырое масло желтого цвета очищают с помощью 18СО хроматографии (40 г колонка), используя смесь гексан/ЕкОАс (0-30% в течение более 8 мин, 30-45% в течение более 10 мин), что дает бензил2-оксоциклогексилкарбамат в виде бесцветного масла при времени задержки 8.5-11 мин (1.26 г, 79% выход).
НРЬС: Время задержки=2.69 мин, чистота 99% (РЬеиотеиех Ьииа С18 колонка, 4.6x50 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 4 мин, содержащей 0.2% РРА; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;): част./млн 7.33 (5Н, м), 5.76 (1Н, с), 5.11 (2 Н3 м), 4.27 (1Н, м), 2.65 (1Н, дд, 1=6.60, 2.75 Гц), 2.52 (1Н, м), 2.38 (1Н, м), 2.13 (1Н, м), 1.89 (1Н, м), 1.77 (1Н, м), 1.64 (1Н, м), 1.42 (1Н, м).
При комнатной температуре к раствору бензил-2-оксоциклогексилкарбамата (294 мг, 1.19 ммоль) в ЭСМ (5 мл) добавляют ЭА8Т (0.5 мл, 3.92 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 18 ч, охлаждают до температуры 0°С и гасят путем добавления насыщенного раствора Ν;·ιΟ (1 мл). Водную фазу отделяют и экстрагируют ЭСМ (3x8 мл). Объединенные органические слои сушат над №-ь8О+ фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью 18СО хроматографии (12 г колонка), используя смесь гексан/ЕкОАс (0-30% в течение более 15 мин 30-45% в течение более 10 мин), что дает бензил2,2-дифторциклогексилкарбамат в виде масла коричневого цвета при времени задержки 7-10 мин (272 мг, 85% выход).
НРЬС: Время задержки=3.03 мин, чистота 100% (РЬеиотеиех Ьииа С18 колонка, 4.6x50 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 4 мин, содержащей 0.2% РРА; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;): част./млн 7.34 (5Н, м), 5.12 (2Н, м), 4.99 (1Н, д, 1=8.35 Гц), 3.93 (1Н, м), 2.18 (1Н, м), 2.04 (1Н, м), 1.77 (2Н, м), 1.46 (4Н, м).
Раствор бензил-2,2-дифторциклогексилкарбамата (38 мг, 0.14 ммоль) в 6н. НС1 (2 мл) нагревают при температуре 100°С в течение 2 ч. Охлажденную реакционную смесь экстрагируют эфиром (3x1 мл) и объединенные органические слои концентрируют, что дает гидрохлорид 2,2-дифторциклогексанамина в виде твердого вещества светло-коричневого цвета (23 мг, 96% сырой продукт).
- 169 020694
-(2,2-Дифторциклогексил)-3 -((К)-1-(3 -фтор-5 -(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1 -(4-фторфенил)-2фенилэтил)мочевину (пример 314) получают, как описано в методике 12 (43 мг, 60% выход).
ЬС/М8: Время задержки=4.07 мин [М+Н] 587.3 (РНепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6x50 мм, элюируя со 10-90% смесью МеСИ/Н^ в течение более 4 мин, содержащей 0.1% ИН^Ас; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
Пример 315.
(К)-4-Фтор-И-( 1 -(3 -фтор-5-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1 -(4-фторфенил)-2-фенилэтил)-3 (трифторметил)бензотиоамид
Методика 131.
1о1иепе=толуол.
К перемешиваемому раствору (К)-4-фтор-И-(1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4фторфенил)-2-фенилэтил)-3-(трифторметил)бензамида (105 мг, 0.17 ммоль), полученного, как описано в методиках 3-7, в толуоле (5.2 мл) добавляют реагент Лавессона (83 мг, 0.20 ммоль). Реакционную смесь нагревают при температуре 110°С. Через 8 ч реакционную смесь концентрируют и остаток очищают с помощью Ι8ί'.Ό хроматографии на колонке (ΕΐΟАс/гексан 0-100%, 8ίΟ2), чтобы обеспечить (К)-4-фторИ-(1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)-3(трифторметил)бензотиоамид (пример 315, 89 мг, 83% выход) в виде масла желтого цвета.
Ή ЯМР (500 МГц, СОС1;) δ част./млн 7.92 (с, 1Н), 7.74-7.72 (м, 1Н), 7.68-7.66 (м, 1Н), 7.22-6.86 (м, 11Н), 6.72 (д, 1=5 Гц, 2Н), 5.92-5.70 (м, 1Н), 4.36 (д, 1=15 Гц, 1Н), 3.82 (д, 1=10 Гц, 1Н).
13С ЯМР (125 МГц, С1)С1;) δ част./млн 195 (С=8).
ЬС/М8: Время задержки=4.393 мин [М+Н] 632.4 (РНепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6x50 мм, элюируя со 10-90% МеСИ/Н^ в течение более 4 мин, содержащей 0.1% ИН^Ас; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
- 170 020694
Пример 316.
(К)-4-Фтор-И-(1-(4-фтор-3-изопропоксифенил)-1-(3-фтор-5-(1,2,2-трифторвинилокси)фенил)-2фенилэтил)-3-(трифторметил)бензамид
Методика 132.
При температуре -78°С в атмосфере аргона к раствору (К)-4-фтор-Ы-(4-фтор-3-изопропоксифенил)1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-3-(трифторметил)бензамида (31 мг, 0.046 ммоль), полученного, как описано в методиках 3-7, 59 и 68, в сухом ТГФ (0.7 мл) добавляют по каплям пВиЫ (2.5 М в гексане, 0.25 мл, 0.625 ммоль). Реакционной смеси дают возможность нагреться до температуры -5°С в течение более 1.5 ч. После перемешивания в течение общего количества времени, равного 2 ч, реакцию гасят путем добавления насыщенного раствора ΝΉ4Ο и водную фазу экстрагируют ΕΐΟАс и органический слой концентрируют. Полученный остаток очищают с помощью НРЬС с обращенной фазой, что дает чистый желаемый продукт (7 мг, 23% выход).
ЬС-М8: Время задержки=4.19 мин [М+Н] 654.3 (РЬепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6x30 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 2 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
'Н ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ част./млн 8.85 (м, 1Н), 8.00 (м, 2Н), 7.47 (т, 1=8.8 Гц, 1Н), 7.22 (м, 1Н), 7.15 (т, 1=7.7 Гц, 2Н), 7.07 (м, 1Н), 7.01-6.94 (м, 2Н), 6.90 (м, 1Н), 6.88-6.83 (м, 2Н), 6.75 (м, 1Н), 4.01 (АВ, 1=12.9 Гц, 2Н), 1.27, 1.21 (д, 1=6.1 Гц, 6Н).
Пример 317.
(К)-1 -(2-Циклопропил-1-(4-фтор-3 -(трифторметил)фенил)-1 -(3 -фтор-5-( 1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)этил)-3 -(2,2,2-трифторэтил)мочевина
- 171 020694
Методика 133.
Следуя методике 14, получают (К)-Ы-(1-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)бут-3-енил)-2-метилпропан-2-сульфинамид (1.9 г, 92% выход). Два диастереомера разделяют через хиральную АО колонку (20% смесь изопропанол/гептан/0.1% ЭЕА), что дает (К)Ы-(^)-1-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)бут-3-енил)-2метилпропан-2-сульфинамид (1.02 г) в виде быстро элюирующегося изомера и (К)-Ы-((К)-1-(4-фтор-3(трифторметил)фенил)-1 -(3 -фтор-5-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)бут-3 -енил)-2-метилпропан-2сульфинамид (0.88 г) в виде медленно элюирующегося изомера. (К)-Ы-((К)-1-(4-Фтор-3(трифторметил)фенил)-1 -(3 -фтор-5-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)бут-3 -енил)-2-метилпропан-2сульфинамид.
^СΜδ: Время задержки=4.08 мин [М+Н] 548.2 (РЕепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6x30 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 2 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
При температуре 0°С в атмосфере аргона к раствору (К)-1-(1-(4-фтор-3-изо(трифторметил)фенил)1 -(3-фтор-5-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)бут-3-енил)-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевины (40 мг, 0.070 ммоль), полученной, как описано в методиках 6 и 10, в сухом толуоле (1 мл) добавляют диэтилцинка (1.0 М в гексане, 1.2 мл, 1.2 ммоль), а затем по каплям добавляют дииодметан (0.2 мл). Реакционную смесь постепенно нагревают до температуры 110°С, затем нагревают при температуре 110°С в течение 1 ч. После охлаждения добавляют 1н. НС1 и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 мин. Реакционную смесь экстрагируют ЕЮАс и органический слой промывают Н2О, насыщенным раствором ЫаНСО3, насыщенным раствором ЫаС1, сушат над Ыа^О4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью препаративной НРЬС (РЕепотепех АХ1А Ьипа 75x30 мм, 5 мкм колонка, элюируя со 50-100% МеОН в Н2О с 0.1% раствором ТРА, 40 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм), что дает (К)-1-(2-циклопропил-1-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)этил)-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевину (пример 317) в виде твердого вещества белого цвета (13 мг, выход 32%).
^СΜδ: Время задержки=3.26 мин [М+Н] 583.2 (РЕепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6x50 мм, элюируя со 50-90% смесь МеОН/Н2О в течение более 4 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
'II ЯМР (400 МГц, СОС13): δ част./млн 7.55 (д, 1=6.6 Гц, 1Н), 7.46 (м, 1Н), 7.12 (т, 1=9.3 Гц, 1Н), 6.94-6.85 (м, 3Н), 5.84 (тт, 1=52.8, 2.8 Гц, 1Н), 5.61 (уширенный, с, 1Н), 4.78 (уширенный, т, 1=6.1 Гц, 1Н), 3.69 (м, 2Н), 2.31 (м, 2Н), 0.36 (м, 3Н), 0.00 (м, 2Н).
Пример 318.
- 172 020694 (К)-Метил-3-(4-фтор-3-(трифторметил)бензамидо)-3-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-3(4-фторфенил)пропаноат
Методика 134.
(К)-3 -(4-Фтор-3 -(трифторметил)бензамидо)-3 -(3 -фтор-5-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-3 -(4фторфенил)пропионовую кислоту получают, как описано в методиках 3-7, 14 и 23 (32 мг, 79% выход).
ЬСМЗ: 2.03 мин [М+Н] 584.2 (2 мин, РЬеиοтеиеx Ьта С18 колонка, 4.6x30 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 2 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
!Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ част./млн 3.70 (с, 2Н), 6.18 (т, 1=53 Гц, 1Н), 6.97 (д, 1=8.79 Гц, 1Н), 7.08 (т, 1=8.79 Гц, 2Н), 7.14 (с, 1Н), 7.19 (д, 1=10.44 Гц, 1Н), 7.34-7.50 (м, 3Н), 8.05-8.18 (м, 3Н).
К раствору (К)-3 -(4-фтор-3 -(трифторметил)бензамидо)-3 -(3 -фтор-5 -(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-3-(4-фторфенил)пропионовой кислоты (32 мг, 0.055 ммоль) в толуоле (0.5 мл) добавляют ЭРРА (18 мг, 0.066 ммоль) и ТЕА (7 мг, 0.066 ммоль). Реакционную смесь нагревают при температуре 100°С в течение 1 ч, а затем добавляют МеОН и ТЕА. Реакционную смесь нагревают при температуре 65°С в течение ночи. Добавляют избыток К2СО3 и реакционную смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 3 ч. Затем ее концентрируют и полученный остаток очищают с помощью препаративной НРЬС (рЬепоттех 30x100 мм колонка, 30-100% МеОН (90% в воде, 0.1% раствор ТРА) градиент в течение более 12 мин со скоростью потока 40 мл/мин и УФ определение при длине волны 220 нм), чтобы получить на выходе (К)-метил-3-(4-фтор-3(трифторметил)бензамидо)-3 -(3 -фтор-5-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-3 -(4-фторфенил)пропаноат (пример 318) в виде твердого вещества белого цвета (5 мг, 15% выход).
ЬСМЗ: Время задержки=3.92 мин [М+Н] 613.3 (4 мин, РЬеиοтеиеx Ьипа С18 колонка, 4.6x30 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 4 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
!Н ЯМР (400 МГц, СПС13) част./млн 3.74 (с, 3Н), 3.87-4.11 (м, 2Н), 4.89 (м, 1Н), 5.86 (т, 1Н), 6.95 (д, 1Н), 6.99-7.13 (м, 5Н), 7.28-7.40 (м, 3Н), 8.09-8.16 (м, 1Н), 8.26 (д, 1Н), 8.94 (с, 1Н).
Пример 319.
(К)-2,3,5,6-Тетрафтор-4-(4-((3-(1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2фенилэтил)уреидо)метил) -1Н-1,2,3 -триазол-1 -ил)бензойная кислота
- 173 020694
Методика 135.
К суспензии (К)-1-(1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)-3(проп-2-инил)мочевины (5.0 мг, 0.01 ммоль), полученной, как описано в методиках 3-6 и 12, в 1:1 смеси воды и трет-бутилового спирта (100 мкл) добавляют 4-азидо-2,3, 5,6-тетрафторбензойную кислоту (2.3 мг, 0.01 ммоль), а затем аскорбат натрия (1 М раствор в ШО, 100 мкл) и СиЗО^^О (1 мг). Реакционную смесь энергично перемешивают в течение ночи в герметизированной колбе. Затем ее разбавляют ШО и экстрагируют ΕΐΟАс (3x1. Объединенные органические порции концентрируют и остаток растворяют в ΜеΟΗ и очищают с помощью препаративной ПРЬС (РЬепота Опух МопоШЫс 10x100 мм; элюируя со 10-90% смесью МеСМ/ЩО с 0.1% раствором ТРА, мониторинг при длине волны 220 нм), чтобы обеспечить (К)-2,3,5,6-тетрафтор-4-(4-((3-(1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)2-фенилэтил)уреидо)метил)-Ш-1,2,3-триазол-1-ил)бензойной кислоты (пример 319, 5.7 мг, 78% выход).
ЬС/МЗ: Время задержки=3.610 мин [М+Η] 742.3 (РЬепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6x50 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОК/ШО в течение более 4 мин, содержащей 0.1% ХЩОАс; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
'П ЯМР (500 МГц, МеО^й^ δ 8.02 (с, 1Η), 7.10-6.79 (м, 11Η), 6.53 (д, 1=5 Гц, 2Η), 6.27-6.04 (м, 1Η), 4.38-4.31 (м, 2Η), 3.81 (д, 1=15 Гц, 1Η), 3.73 (д, 1=10 Гц, 1Η).
Пример 320.
(К)-Н-(1-(4-Карбамоилфенил)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-4-фтор-3(трифторметил)бензамид
Методика 136.
К суспензии (К)-4-( 1 -(4-фтор-3 -(трифторметил)бензамидо)-1-(3 -фтор-5-( 1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)бензойной кислоты (224 мг, 0.4 ммоль), полученной, как описано в методиках 3-7, 56, 57 и 23, в дихлорметане (3 мл) добавляют триэтиламин (97 мкл, 0.70 ммоль), а затем гексафторфосфат фтор-Н,Н,№,№-тетраметилформамидиния (ТРРЩ (138 мг, 0.5 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 18 ч. Затем ее концентрируют и остаток очищают с помощью флэшхроматографии (40 г силикагель; 0-40% этилацетат, гексан, градиент в течение более 14 мин, 40 мл/мин), чтобы обеспечить (К)-4-(1-(4-фтор-3-(трифторметил)бензамидо)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)бензоилфторид (127 мг, 56% выход).
ЬСМЗ: Время задержки=2.39 мин [М+Η] 644 (СЬготоШЬ РегГогтапсе 18е 4.6x100 мм колонка, 1090% метанол, вода с 0.1% раствором трифторуксусной кислоты, градиент в течение более 2 мин, 5 мл/мин).
- 174 020694
К суспензии (К)-4-( 1 -(4-фтор-3 -(трифторметил)бензамидо)-1-(3 -фтор-5-( 1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)бензоилфторида (20 мг, 0.03 ммоль) в ацетонитриле (1 мл) добавляют аммиак (7 М в метаноле, 20 мкл, 0.14 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 24 ч. Затем ее концентрируют и остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (4 г силикагель; 0-100% этилацетат, гексан, градиент в течение более 14 мин, 18 мл/мин), чтобы обеспечить (К)-Ы-(1-(4карбамоилфенил)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-4-фтор-3(трифторметил)бензамид (пример 320, 13 мг, 65% выход).
ЬСМ8: Время задержки=1.81 мин [М+Н] 631 (СЬготоШЬ РегТогтапсе 18е 4.6х100 мм колонка, 5090% метанол, вода с 0.1% раствором трифторуксусной кислоты, градиент в течение более 2 мин, 5 мл/мин).
'Н ЯМР (400 МГц, С1)С1;) част./млн 7.86 (1Н, д, 1=4.83 Гц), 7.77 (1Н, дт, 1=8.35, 2.20 Гц), 7.71 (2Н, д, 1=8.35 Гц), 7.14-7.25 (3Н, м), 7.08 (3Н, т, 1=7.47 Гц), 6.85-6.90 (3Н, м), 6.71 (1Н, с), 6.63 (2Н, д, 1=7.03 Гц), 6.05 (1Н, с), 5.88 (1Н, тт, 1НН=2.75 Гц, 1НР=53 Гц), 5.70 (1Н, с), 3.86 (2Н, дд, 1=37.4, 13.2 Гц).
Пример 321.
Ы-((К)-1-(3-Фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)-5-(1,1,1,3,3,3гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-4,5-дигидроизоксазол-3-карбоксамид
Методика 137.
(К)-1 -(3 -Фтор-5-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтанамин получают с помощью способов, описанных в методиках 3-6. 5-(1,1,1,3,3,3-Гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-4,5дигидроизоксазол-3-карбоновую кислоту получают, как описано в 1оигпа1 оТ Мек^с^иа1 СЬет181гу, 2006, 49, 14, 4055. К раствору (К)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенил этанамина (60 мг, 0.14 ммоль) в безводном ДМФА (1 мл) добавляют Ν-метилморфолин (26 мг, 0.28 ммоль), РуВгОР (73 мг, 0.14 ммоль) и 5-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-4,5-дигидроизоксазол-3карбоновую кислоту (40 мг, 0.14 ммоль). Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Затем полученный раствор разбавляют МеОН (0.5 мл) и очищают с помощью препаративной НРЬС (УМС Зипйге 30х100 мм колонка, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 10 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 40 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм). (Ы-((К)-1-(3фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)-5-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2гидроксипропан-2-ил)-4,5-дигидроизоксазол-3-карбоксамид (пример 321, 3 мг, 3% выход) выделяют в виде бесцветного масла при времени задержки 11.29 мин.
ЬСМ8: Время задержки=2.18 мин [М+Н] 689.45 (РЬепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6х30 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 2 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
НРЬС: Время задержки=4.14 мин, чистота 100% (РЬепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6х50 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 4 мин, содержащей 0.2% РРА; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
'Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): част./млн (диастереомерное соотношение имеет значение 1:1) 7.28-6.86
- 175 020694 (24Н, м), 6.64 (1Н, м), 6.61 (1Н, м), 5.88 (2Н, т, 1=60.0 Гц), 5.16 (2Н, т, 1=16.0 Гц), 3.94 (1Н, д, 1=12.0 Гц),
3.88 (1Н, д, 1=12.0 Гц), 3.75 (1Н, д, 1=12.0 Гц), 3.68 (1Н, д, 1=12.0 Гц), 3.61 (2Н, м), 3.40 (1Н, дм, 1=12.0
Гц), 3.33 (1Н, дм, 1=12.0 Гц).
Пример 322.
(К)-4-Фтор-И-( 1 -(3 -фтор-5-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1 -(4-(метоксиметил)фенил)-2фенилэтил)-3-(трифторметил)бензамид
Методика 138.
(К)-Н-(1-(4-(бромметил)фенил)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-4-фтор3-(трифторметил)бензамид (полученный, как описано в методиках 3-7, 56, 57, 100 и 32, 24 мг, 0.035 ммоль) растворяют в 0.5 мл метанола. К указанному раствору добавляют метилат натрия (25% веса, 0.5 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение 40 мин. Реакцию гасят 1.0 М НС1 и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Полученное масло очищают с помощью флэш-хроматографии (4 г колонка с силикагелем, 0-100% смесь ЕЮАс/гексан, градиент в течение более 11 мин, скорость потока 18 мл/мин), чтобы обеспечить (Κ)-4фтор-Ы-( 1 -(3 -фтор-5 -(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-(метоксиметил)фенил)-2-фенилэтил)(трифторметил)бензамид (пример 321) в виде твердого вещества белого цвета (15 мг, 67% выход).
^^δ: Время задержки=1.62 мин [М+Н] 642 (СЬготоШЬ РегГогтаисе 18е 4.6x100 мм колонка, 5090% ацетонитрил, вода с 0.1% трифторуксусной кислотой, градиент в течение более 2 мин, 5 мл/мин).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС1;) част./млн 7.91 (1Н, д, 1=7.15 Гц), 7.77-7.87 (1Н, м), 7.08-7.44 (7Н, м), 6.977.05 (2Н, м), 6.92 (1Н, д, 1=8.79 Гц), 6.66-6.75 (3Н, м), 5.87 (1Н, тт, 1НН=2.75 Гц, 1Ν.· 53 Гц), 4.47 (2Н, с), 4.09 (1Н, д, 1=13.2 Гц), 3.81 (1Н, д, 1=13.2 Гц), 3.42 (3Н, с).
Пример 323А.
^)-2-Амино-4,4,4-трифтор-Н-((К)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2фенилэтил)бутанамид
Пример 323В.
- 176 020694 (К)-2-Амино-4,4,4-трифтор-№((К)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2фенилэтил)бутанамид
Методика 139.
Лохапс=диоксан.
К раствору 2-амино-4,4,4-трифторбутановой кислоты (239.0 мг, 1.52 ммоль) в диоксане (6 мл) добавляют 10% раствор №2СО3, а затем (9Н-флуорен-9-ил)метилкарбонохлоридат (394.0 мг, 1.52 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре 0°С в течение 1 ч затем при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь выливают в смесь эфира и воды. Водный слой обрабатывают концентрированной НС1, затем экстрагируют 3xЕΐΟАс. Органические слои объединяют, сушат над Мд§О4 и концентрируют. Остаток очищают с помощью 1§СО хроматографии (10 г колонка, элюируя со 0-30% смесью ЕЮАс/гексан, содержащей 0.1% АсОН), чтобы получить на выходе (9Н-флуорен-9-ил)метил-1амино-4,4,4-трифтор-1-оксобутан-2-илкарбамат в виде твердого вещества белого цвета (260.0 мг, выход 45%).
ЬСМ§: Время задержки=3.06 мин [М+Н] 380.2 (РНспотспсх Ьипа С18 колонка, 4.6x50 мм, элюируя со 10-90% смесью МсОН/Н2О в течение более 4 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
Методика 140.
К раствору (К)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтанамина (31 мг, 0.07 ммоль), полученного, как описано в методиках 3-6, в ЭСМ (1 мл) добавляют (9Н-флуорен-9ил)метил-1-амино-4,4,4-трифтор-1-оксобутан-2-илкарбамат (31 мг, 0.08 ммоль), а затем РуВгОР и 1Рг2№Ъ Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 72 ч и концентрируют. Остаток очищают с помощью препаративной НРЬС (АХ1А колонка, 30x100 мм, 60-100% смесь МсОН/Н2О с 0.1% раствором ТРА в течение более 12 мин, скорость потока 40 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм), чтобы получить на выходе (9Н-флуорен-9-ил)метил-4,4,4-трифтор-1-((К)-1-(3фтор-5-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтиламино)-1 -оксобутан-2-илкарбамат в виде твердого вещества белого цвета (20 мг, 38% выход).
ЬСМ§: Время задержки=4.5 мин [М+Н] 787.3 (РНспотспсх Ьипа С18 колонка, 4.6x50 мм, элюируя со 10-90% смесью МсОН/Н2О в течение более 4 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
Указанную диастереомерную смесь отделяют с помощью СЫга1рак АО колонки, элюируя с 10% смесью МсОН/ЕЮН (1:1)/90% гептан со скоростью потока 20 мл/мин. (9Н-флуорен-9-ил)метил-(§)-4,4,4трифтор-1-((К)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтиламино)-1оксобутан-2-илкарбамат элюируют при времени задержки 8.26 мин и выделяют в виде твердого вещества белого цвета (10 мг). (9Н-Флуорен-9-ил)метил-(К)-4,4,4-трифтор-1-((К)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтиламино)-1-оксобутан-2-илкарбамат элюируют при времени задержки 12.97 мин и выделяют в виде твердого вещества белого цвета (10 мг). Стереохимию (9Н-флуорен-9-ил)метил-(§)-4,4,4-трифтор-1-((К)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4фторфенил)-2-фенилэтиламино)-1 -оксобутан-2-илкарбамата и (9Н-флуорен-9-ил)метил-(К)-4,4,4трифтор-1-((К)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтиламино)-1- 177 020694 оксобутан-2-илкарбамата определяют произвольно. Методика 141.
К раствору (9Н-флуорен-9-ил)метил-(8)-4,4,4-трифтор-1-((К)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтиламино)-1-оксобутан-2-илкарбамата (10 мг, 0.01 ммоль) в ЭСМ (0.5 мл) добавляют пиперидин (20 мг, 0.1 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1.5 ч и концентрируют. Остаток очищают с помощью препаративной НРЬС (АХ1А колонка, 30x100 мм, 30-100% смесь МеОН/Н2О с 0.1% раствором ТРА в течение более 12 мин, скорость потока 40 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм), чтобы получить на выходе (8)-2амино-4,4,4-трифтор-Н-((К)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2фенилэтил)бутанамид (пример 323А) в виде твердого вещества белого цвета (6 мг, 82% выход).
ЬСМ8: Время задержки=3.1 мин [М+Н] 565.22 (РЬеиотеиеx Ыт; С18 колонка, 4.6x50 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 4 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
'II ЯМР (400 МГц, СОС13): δ част./млн 8.14 (1Н, с), 7.17-7.22 (1Н, м), 7.12 (2Н, т, 1=7.33 Гц), 7.037.08 (2Н, м), 6.96-7.02 (2Н, м), 6.88 (3Н, с), 6.59 (2Н, д, 1=7.07 Гц), 5.85 (1Н, т, 1=2.53 Гц), 4.09 (1Н, с), 3.91 (1Н, д, 1=13.14 Гц), 3.71 (1Н, д, 1=13.39 Гц), 2.66 (2Н, м).
(К)-2-Амино-4,4,4-трифтор-Н-((К)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2фенилэтил)бутанамид (пример 323В) получают в соответствии со способом, аналогичным способу, описанному в настоящей методике, и выделяют в виде твердого вещества белого цвета (6 мг, 82% выход).
ЬСМ8: Время задержки=3.1 мин [М+Н] 565.22 (РЬеиотеиеx Ыт; С18 колонка, 4.6x50 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 4 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
'II ЯМР (400 МГц, СОС13): δ част./млн 7.80 (1Н, с), 7.19 (1Н, т, 1=7.33 Гц), 7.08-7.15 (4Н, м), 6.937.00 (2Н, м), 6.84-6.92 (2Н, м), 6.81 (1Н, с), 6.58 (2Н, д, 1=7.07 Гц), 5.84 (1Н, т, 1=2.65 Гц), 4.26 (1Н, д, 1=5.56 Гц), 3.76-3.86 (2Н, м), 2.53 (1Н, д, 1=10.6 Гц), 2.43-2.49 (1Н, м).
Стереохимию (8)-2-амино-4,4,4-трифтор-Н-(К)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4фторфенил)-2-фенилэтил)бутанамида (пример 323А) и (К)-2-амино-4,4,4-трифтор-Н-((К)-1-(3-фтор-5(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)бутанамида (пример 323В) определяют произвольно.
Пример 324.
2-Амино-3,3,3-трифтор-Н-((К)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2фенилэтил)пропанамид.
Методика 142.
б^оxаие=диоксан
При температуре 0°С к раствору 2-амино-3,3,3-дифторпропионовой кислоты (143 мг, 0.1 ммоль) в 1,4-диоксане (1.3 мл) добавляют 10% водный раствор №-ьС'О3 (2.6 мл), а затем по каплям добавляют бензилкарбонохлоридат (170 мг, 0.1 ммоль) в 1,4-диоксане (2.6 мл). Реакционную смесь перемешивают при
- 178 020694 температуре 0°С в течение 1 ч затем дают возможность нагреться до комнатной температуры и перемешивают при комнатной температуре в течение 72 ч. Реакционную смесь концентрируют и остаток очищают с помощью препаративной ОТЬС (ΡЬеиощеиеx Ьта АХ1А 5 мкм 21.2x100 мм, 10-90% смесью АСЫ/Н2О, содержащей 0.1% раствор ТРА, скорость потока 20 мл/мин градиентное время 10 мин), чтобы получить на выходе 2-(бензилоксикарбониламино)-3,3,3-трифторпропионовую кислоту в виде твердого вещества белого цвета (108 мг, 76% выход).
ОТЬС: Время задержки=2.64 мин [М+Ыа] 300.1 (ΡЬеиощеиеx Ьта С18 колонка, 4.6x50 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 4 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ част./млн 7.12-7.22 (м, 5Н), 4.96 (с, 2Н), 4.92-4.99 (м, 1Н).
Следуя методике 140, получают бензил-1,1,1-трифтор-3-((К)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтиламино)-3-оксопропан-2-илкарбамат в виде твердого вещества желтого цвета (13 мг, 25% выход).
ОТЬС: Время задержки=4.15 мин [М+Н] 685.2 (ΡЬеиощеиеx Ьта С18 колонка, 4.6x50 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 4 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
'II ЯМР (400 МГц, СОС13): δ част./млн 7.26-7.51 (м, 6Н), 7.18-7.23 (м, 1Н), 6.97-7.15 (м, 7Н), 6.846.93 (м, 3Н), 6.58-6.61 (м, 2Н), 5.71-5.98 (т, 1=34, 1Н), 5.73 (м, 1Н), 5.07-5.11 (м, 2Н), 4.87 (м, 1Н), 3.813.90 (м, 1Н), 3.69-3.73 (м, 1Н).
К раствору бензил-1,1,1 -трифтор-3 -((К)-1-(3 -фтор-5-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4фторфенил)-2-фенилэтиламино)-3-оксопропан-2-илкарбамата (10 мг, 0.014 ммоль) в СН2С12 (0.5 мл) добавляют ТМЗ1 (18 мг, 0.094 ммоль). Реакционную смесь герметизируют и перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч. Затем ее концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают с помощью препаративной ОТЬС (ΡЬеиощеиеx Бипа АХ1А 5/изо 21.2x100 мм, 10-90% смесью АСЫ/Н2О, содержащему 0.1% раствор ТРА, скорость потока 20 мл/мин градиентное время 10 мин), чтобы получить на выходе 2-амино-3,3,3-трифтор-Ы-((К)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)2-фенилэтил)пропанамид (пример 324) в виде твердого вещества белого цвета (5 мг, 65% выход).
ОТЬС: Время задержки=1.90 мин [М+Н] 551.5 (ΡЬеиощеиеx Бипа С18 колонка, 4.6x50 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 2 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
'II ЯМР (400 МГц, СОС13): δ част./млн 7.82-7.85 (м, 1Н), 7.19-7.23 (м, 1Н), 7.11-7.17 (м, 2Н), 7.077.11 (м, 1Н), 6.98-7.03 (м, 3Н), 6.89-6.93 (м, 2Н), 6.80-6.86 (м, 1Н), 6.61-6.64 (м, 2Н), 5.73-5.99 (т, 1=52, 1Н), 4.00-4.03 (1=12, д, 1Н), 3.98 (м, 1Н), 3.63-3.67 (д, 1=12, 1Н).
- 179 020694
Пример 325.
3-(1,3-Диоксоизоиндолин-2-ил)-4,4,4-трифтор-^((К)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)бутанамид
Методика 143.
Раствор 3-амино-4,4,4-трифторбутановой кислоты (628 мг, 4 ммоль) и изобензофуран-1,3-диона (592 мг, 4 ммоль) в ДМФА (5 мл) нагревают до температуры 140°С при микроволновом облучении в течение 15 мин. Реакционную смесь очищают с помощью препаративной НРЬС (АХ1А Ьипа колонка, 30x75 мм, 10-100% смесь АС№ЩО с 0.1% раствором ТРА в течение более 10 мин, скорость потока 40 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм), чтобы получить на выходе 3-(1,3-диоксоизоиндолин-2ил)-4,4,4-трифторбутанамид (620 мг, 54% выход).
ЬСМ8: Время задержки=1.54 мин [М+Н] 288.2 (РЬепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6x30 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 2 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
3-(1,3-Диоксоизоиндолин-2-ил)-4,4,4-трифтор-^((К)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетра фторэтокси)фенил)1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)бутанамид (пример 325) получают в виде твердого вещества белого цвета (12 мг, 27% выход) как описано в методике 140.
ЬСМ8: Время задержки=3.62 мин [М+Н] 695.3 (РЬепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6x50 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 4 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
'II ЯМР (400 МГц, СОС13): δ част./млн 7.76-7.88 (4Н, м), 7.15-7.01 (3Н, м), 6.91-6.97 (2Н, м), 6.806.86 (2Н, м), 6.61-6.72 (3Н, м), 6.54 (2Н, дд, 1=13.26, 7.7 Гц), 6.21 (1Н, д, 1=4.55 Гц), 5.84 (1Н, т, 1=2.78 Гц), 5.25 (1Н, м), 3.87 (1Н, д, 1=13.14 Гц), 3.71 (1Н, ддд, 1=15.66, 11.49, 4.42 Гц), 3.62-3.55 (1Н, м), 2.852.95 (1Н, м).
Пример 326.
3-Амино-4,4,4-трифтор^-((К)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2фенилэтил)бутанамид
- 180 020694
Методика 144.
К раствору 3-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-4,4,4-трифтор-М-((К)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)бутанамида (пример 325, 30 мг, 0.04 ммоль) в МеОН (1 мл) добавляют гидразин (0.03 мл, 1 ммоль) и реакционную смесь нагревают при температуре 50°С в течение 4 ч. Реакционную смесь очищают с помощью препаративной НРЬС (АХ1А Ьипа колонка, 30x75 мм, 10-100% смесь АСЫ/Н2О с 0.1% раствором ТРА в течение более 10 мин, скорость потока 40 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм), чтобы получить на выходе 3-амино-4,4,4-трифтор-Ы-((К)1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)бутанамид (пример 326) в виде твердого вещества белого цвета (7 мг, 24% выход).
ЬСМ8: Время задержки=3.62 мин [М+Н] 565.2 (РЬепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6x50 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 4 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
Ή ЯМР (400 МГц, СБС13): δ част./млн 7.34 (1Н, д, 1=17.94 Гц), 7.13-7.24 (3Н, м), 6.96-7.11 (4Н, м), 6.82-6.92 (3Н, м), 6.62 (2Н, д, 1=7.83 Гц), 5.86 (1Н, т, 1=1.77 Гц), 3.88 (1Н, т, 1=12.63 Гц), 3.75-3.84 (1Н, м), 3.70 (1Н, д, 1=13.14 Гц), 2.82-2.93 (1Н, м), 2.77 (1Н, м).
Пример 327.
-Амино-1,1,1 -трифтор-4-((К)-1-(4-фтор-3 -изопропоксифенил)-1-(3 -фтор-5 -(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтиламино)-2-(трифторметил)бутан-2-ол
Методика 145.
К раствору 2-амино-4,4,4-трифтор-М-((К)-1-(4-фтор-3-изопропоксифенил)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-3-гидрокси-3-(трифторметил)бутанамида, полученного, как описано в примере 293, (20 мг, 0.028 ммоль) в ТГФ (0.5 мл) добавляют боран (0.2 мл, 1.0 М раствор в ТГФ). После прекращения выделения водорода раствор нагревают при микроволновом облучении в герметизированной колбе для микроволнового облучения при температуре 100°С в течение 5 мин. Растворители удаляют в токе азота затем к остатку добавляют ТГФ (0.5 мл), а затем ВР3-Е12О (30 мг, 0.21 ммоль) и ЬАН (0.2 мл, 1.0 М раствор в ТГФ). После прекращения выделения газообразного водорода, герметизированную колбу для микроволнового облучения нагревают при температуре 100°С в течение 10 мин. Растворители удаляют в токе азота и остаток растворяют в МН4ОН (приблизительно 10 мл). ЫС1 (10%, приблизительно 10 мл) добавляют и водный раствор экстрагируют БСМ (3x10 мл). Объединенные органические порции концентрируют при пониженном давлении и очищают с помощью препаративной ТЬС
- 181 020694 (25x25 мм, силикагель 1 мм элюирование со смесью гексан:ЕЮАс 4:1). 3-Амино-1,1,1-трифтор-4-((К)-1(4-фтор-3 -изопропоксифенил)-1-(3 -фтор-5 -(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтиламино)-2(трифторметил)бутан-2-ол (пример 327, 5 мг, 20% выход) выделяют в виде бесцветного масла при К равным 0.5.
ЬСМ8: Время задержки=3.88 мин [М+Н] 693.1 (РНепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6x50 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 4 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
НРЬС: Время задержки=3.88 мин, чистота 91% (РНепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6x50 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 4 мин, содержащей 0.2% РРА; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
'II ЯМР (400 МГц, СОС13): част./млн 7.15 (3Н, м), 7.05 (1Н, м), 6.86 (2Н, д, 1=8.0 Гц), 6.83 (3Н, м), 6.61 (2Н, д, 1=8.0 Гц), 5.87 (1Н, тт, 1=52.0 Гц и 1=4.0 Гц), 4.41 (1Н, септ, 1=8.0 Гц), 3.57 (1Н, д, 1=12.0 Гц), 3.48 (1Н, д, 1=12.0 Гц), 2.99 (2Н, м), 2.53 (1Н, уширенный т), 1.27 (3Н, д, 1=8.0 Гц), 1.25 (3Н, д, 1=8.0 Гц).
Пример 328.
(К)-1-(3,3-Дифторциклобутил)-3-(1-(3-((диметиламино)метил)-4-фторфенил)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)мочевина
Следуя методикам 3, 62, 5 и 6 получают №-(3-бром-4-фторфенил)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-2-метилпропан-2-сульфинамид и диастереомерную смесь разделяют с помощью хиральной препаративной НРЬС (СЫга1рак АО колонка, 5x50 см изократическое элюирование со 60% смесью ША/гептан, 50 мл/мин, мониторинг при 254 нм), чтобы получить на выходе (К)№-((8)-1-(3-бром-4-фторфенил)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-2метилпропан-2-сульфинамид в виде пены белого цвета (3.92 г, 33% выход) со временем задержки 40 мин.
К суспензии Рй(ОАс)2 (9 мг, 0.04 ммоль) и РРН3 (2 мг, 0.008 ммоль) в ДМФА добавляют ВиЫВг (265 мг, 0.8 ммоль), (К)-№-((8)-1-(3-бром-4-фторфенил)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэтил)-2-метилпропан-2-сульфинамид, полученный, как описано в методике 62, (500 мг, 0.8 ммоль) стирол (137 мг, 1.3 ммоль) и К2СО3 (136 мг, 1.0 ммоль). Реакционную смесь дегазируют и заполняют аргоном несколько раз. Реакционную смесь нагревают при температуре 85°С в течение 16 ч. Затем ее выливают в насыщенный раствор №Н4С1 и водную фазу экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические порции сушат над №а28О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью 18СО хроматографии (12 г колонка, 0-30% смесь ЕЮАс/гексан), чтобы получить на выходе (К)-№-((К)-1-(4-фтор-3-стирилфенил)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)2-метилпропан-2-сульфинамид (119 мг, 23% выход).
ЬСМ8: Время задержки=4.62 мин [М+Н] 632 (РНепотепех Ьипа С18, 50x4.6 мм, 10-90% Н2О/АС№ с 0.1% раствором ТРА, 4-минутный градиент, скорость потока 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
- 182 020694
Используя способы, описанные в методиках 6 и 12, получают (К,Е)-1-(3,3-дифторциклобутил)-3-(1(4-фтор-3-стирилфенил)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)мочевину в виде прозрачного масла (170 мг, 57% выход).
ЬСМ8: Время задержки=4.19 мин [М+Н] 661 (РЬепотепех Ьипа С18, 50x4.6 мм, 10-90% Η2СVАСN с 0.1% раствором ТРА, 4-минутный градиент, скорость потока 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
Методика 147.
К раствору (К,Е)-1-(3,3-дифторциклобутил)-3 -(1 -(4-фтор-3 -стирилфенил)-1 -(3 -фтор-5 -(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)мочевины (509 мг, 0.8 ммоль) в ИСМ (10 мл) при температуре 0°С добавляют Ν-оксид 4-метилморфолина (104 мг, 0.8 ммоль). Озон пробулькивают через полученный желтого цвета раствор в течение 10 мин. Реакционный растворитель удаляют и остаток очищают с помощью 18СО хроматографии (12 г колонка, 0-30% смесь ЕЮАс/гексан), чтобы получить на выходе (К)-1-(3,3дифторциклобутил)-3 -(1 -(4-фтор-3 -формилфенил)-1 -(3 -фтор-5-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэтил)мочевину в виде бесцветного масла (106 мг, 23% выход).
!Н ЯМР (400 МГц, СИС13): δ част./млн 10.22 (с, 1Н), 8.06 (м, 1Н), 7.67 (дд, 1=6.19, 2.65 Гц, 1Н), 7.16 (м, 4Н), 6.85 (м, 3Н), 6.69 (м, 3Н), 5.85 (м, 1Н), 5.40 (д, 1=6.57 Гц, 1Н), 4.00 (м, 1Н), 2.90 (м, 2Н).
Методика 148.
41те1Ьу1аш1пе=диметиламин.
К раствору (К)-1-(3,3-дифторциклобутил)-3-(1-(4-фтор-3-формилфенил)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)мочевины (20 мг, 0.03 ммоль) в МеОН (2 мл) добавляют NΗМе2 (0.009 мл) и каплю уксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, а затем добавляют NаСNΒΗ3 (2 мг, 0.03 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток распределяют между насыщенным раствором NаΗСΟ3 и ЕЮАс. Органическую фазу концентрируют и очищают с помощью препаративной НРЬС (РЬетотепех Ьипа 5и С18 АХ1А колонка, 21x100 мм, 10-90% смесь Η2Ο/АСN с 0.1% раствором ТРА, мониторинг при длине волны 220 нм), чтобы получить на выходе (К)-1-(3,3-дифторциклобутил)-3 -(1 -(3 -((диметиламино)метил)-4-фторфенил)-1 -(3 -фтор-5-( 1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)мочевину (пример 328, 8 мг, 44% выход).
!Н ЯМР (400 МГц, СИС13): δ част./млн 7.28 (д, 1=2.27 Гц, 1Н), 7.09 (м, 7Н), 6.88 (д, 1=8.84 Гц, 1Н), 6.63 (д, 1=7.07 Гц, 2Н), 6.51 (уширенный с, 1Н), 5.88 (м, 1Н), 4.34 (д, 1=12.63 Гц, 1Н), 4.10 (м, 2Н), 3.87 (м, 1Н), 3.31 (д, 1=12.63 Гц, 2Н), 2.92 (м, 3Н), 2.74 (д, 1=2.78 Гц, 3Н), 2.70 (д, 1=3.28 Гц, 3Н), 2.46 (м, 2Н).
- 183 020694
Пример 329А.
(8)-4,4,4-Трифтор-И-((К)-1-(3-фтор-5-(трифторметил)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)-2гидроксибутанамид
Пример 329В.
(К)-4,4,4-Трифтор-И-((К)-1-(3-фтор-5-(трифторметил)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)-2гидроксибутанамид
Методика 149.
К раствору (3-фтор-5-(трифторметил)фенил)(4-фторфенил)метанона, полученному, как описано в методике 4, (860 мг, 3.0 ммоль) в пиридине (6 мл) добавляют гидрохлорид гидроксиламина (830 мг, 12.0 ммоль) и реакционную смесь нагревают при температуре 100°С в течение 2 ч. Затем ее концентрируют при пониженном давлении и остаток растворяют в ЕЮАс (50 мл), промывают 1н. НС1 (2x20 мл), водой (20 мл) и насыщенным раствором ИаС1 (20 мл), затем сушат над М§8Ο4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, чтобы получить на выходе (3-фтор-5-(трифторметил)фенил)(4фторфенил)метанон оксим (912 мг, 100% выход) в виде твердого вещества белого цвета. ТЬС (30% смесь ЕЮАс/гексан), демонстрирует два пятна, цис и транс изомеры (3-фтор-5-(трифторметил)фенил)(4фторфенил)метанон оксима, которые не разделяют.
ЬСМ8: Время задержки=1.59 мин [М+Н] 302.1 (2 мин, РНепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6x30 мм, элюируя со 10-90% смесью ацетонитрил/НЮ в течение более 2 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
Методика 150.
/юс ро^бег=цинковый порошок, гейих=нагревание при температуре кипения с обратным холодильником.
К суспензии (3-фтор-5-(трифторметил)фенил)(4-фторфенил)метанон оксима (904 мг, 3.0 ммоль) в ЕЮН (3 мл) и концентрированной ИНЮН (15 мл) добавляют ацетат аммония (120 мг, 1.6 ммоль), а затем порошок цинка (1.05 г, 16.2 ммоль) и реакционную смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционной смеси дают возможность остыть до комнатной температуры затем фильтруют. Отфильтрованное твердое вещество промывают 10н. ИаΟΗ (15 мл) и ЕЮАс (15 мл). Объединенный фильтрат экстрагируют ЕЮАс (2x30 мл). Объединенные органические фракции промывают насыщенным раствором ИаС1 (2x10 мл), затем сушат над М§8Ο4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, чтобы получить на выходе (3-фтор-5-(трифторметил)фенил)(4фторфенил)метанамин (804 мг, 93% выход) в виде прозрачного, бесцветного масла.
ЬСМ8: Время задержки=0.96 мин [М-ИН2] 271.0 (2 мин, РНепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6x30 мм,
- 184 020694 элюируя со 10-90% смесью ацетонитрил/Н2О в течение более 2 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;): δ част./млн 1.68 (широкий, 2Н), 5.25 (с, 1Н), 7.03 (т, 1=8.57 Гц, 2Н), 7.19 (д, 1=7.9 Гц, 1Н), 7.29-7.35 (м, 3Н), 7.48 (с, 1Н).
Методика 151.
К раствору (3-фтор-5-(трифторметил)фенил)(4-фторфенил)метанамина (315 мг, 1.1 ммоль) в СН2С12 (2 мл) при температуре 0°С добавляют уксусный муравьиный ангидрид (314 мкл, образованные путем нагревания 2:1 об/об соотношение уксусного ангидрида и муравьиной кислоты при температуре 60°С в течение 2 ч). Реакционной смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 0.5 ч. Затем ее концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают на колонке с 40 г силикагеля, элюируя со от 0 до 100% смесь ЕкОАс/гексан, что дает ^((3-фтор-5(трифторметил)фенил)(4-фторфенил)метил)формамид (327 мг, 94% выход) в виде прозрачного, густого масла.
ЬСМ8: Время задержки=1.37 мин [М+Н] 316.1 (2 мин, РЬеиотеиех Ьит С18 колонка, 4.6x30 мм, элюируя со 10-90% смесью ацетонитрил/Н2О в течение более 2 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;): δ част./млн 6.13 (широкий, 1Н), 6.34 (д, 1=7.47 Гц, 1Н), 7.05-7.20 (м, 5Н), 7.27-7.34 (м, 2Н), 8.35 (с, 1Н).
К раствору ^((3-фтор-5-(трифторметил)фенил)(4-фторфенил)метил)формамид (327 мг, 1.04 ммоль) в ТГФ (5 мл) при температуре 0°С добавляют Ек^ (0.79 мл, 5.7 ммоль), а затем оксихлорид фосфора (0.125 мл, 1.35 ммоль). Реакционной смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляют водой со льдом (25 мл) и экстрагируют Ек2О (3x20 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором Ν;·ιΟ (20 мл), сушат над безводным №28О4, фильтруют через основной алюминий. Фильтрат концентрируют, что дает 1фтор-3-((4-фторфенил)(изоциано)метил)-5-(трифторметил)бензол (268 мг, 93% выход) в виде масла бледно- коричневого цвета.
ЬСМ8: Время задержки=1.71 мин |М-Ж.’| 271.0 (2 мин, РЬеиотеиех Ьииа С18 колонка, 4.6x30 мм, элюируя со 10-90% смесью ацетонитрил/Н2О в течение более 2 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм); 1К утах см-1 чистый: 2139 (Ν=ϋ).
Ή ЯМР (500 МГц, СПС13) δ част./млн 5.94 (с, 1Н), 7.12 (т, 1=8.52 Гц, 2Н), 7.25-7.29 (м, 1Н), 7.307.35 (м, 3Н), 7.41 (с, 1Н).
Методика 152.
сЫга1 НРЬС=хиральная НРЬС, ко1иеие=толуол.
К раствору 1-фтор-3-((4-фторфенил)(изоциано)метил)-5-(трифторметил)бензола (234 мг, 0.79 ммоль) в толуоле (8 мл) добавляют бромид тетрабутиламмония (75 мг, 0.23 ммоль) и бензилбромид (0.185 мл, 1.56 ммоль), а затем 50% КОН (водный раствор) (2.5 мл). Реакционную смесь энергично перемешивают в течение 3 мин. Затем ее переносят в делительную воронку и промывают Н2О (2.5 мл). Органическую фракцию сушат над №28О4, фильтруют через плотный слой основного оксида алюминия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью хиральный препаративной НРЬС (СЫга1се1 ОЭ-Н колонка, 20x250 мм изократическое элюирование с изопропиловым спиртом (10%) и гептане, 20 мл/мин мониторинг при 254 нм), что дает (К)-1-фтор-3-(1-(4-фторфенил)-1-изоциано2-фенилэтил)-5-(трифторметил)бензол (время задержки=6.2 мин, 128 мг, 42% выход) и (8)-1-фтор-3-(1(4-фторфенил)-1-изоциано-2-фенилэтил)-5-(трифторметил)бензол (время задержки=7.8 мин, 128 мг, 42% выход) в виде прозрачных, бесцветных масел.
ЬСМ8: Время задержки=1.94 мин [М^С] 361.1 (2 мин, РЬеиотеиехГииа С18 колонка, 4.6x30 мм, элюирование со 10-90% смесью ацетонитрил/Н2О в течение более 2 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
- 185 020694 'ίί ЯМР (400 МГц, СОС13): δ част./млн 3.61 (д, 1=13.18 Гц, 1Н), 3.67 (д, 1=13.18 Гц, 1Н), 6.83 (д, 1=7.47 Гц, 2Н), 7.08 (т, 1=8.57 Гц, 2Н), 7.17-7.34 (м, 8Н).
Реакция может протекать с 16%ее (К) изомера путем замещения хлорида Ν-бензилхониния вместо бромида тетрабутиламмония и реакция протекает при температуре 0°С в течение 1 ч.
Методика 153.
К раствору 1-фтор-3-(1-(4-фторфенил)-1-изоциано-2-фенилэтил)-5-(трифторметил)бензола (20 мг, 0.052 ммоль) в МеОН (0.4 мл) добавляют 4н. НС1 в диоксане (0.3 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение 3 мин. Реакционный растворитель упаривают в токе азота. Остаток разбавляют 1н. №ЮН (5 мл) и порцию водного раствора экстрагируют Ь12О (3x5 мл). Объединенные органические фракции промывают насыщенным раствором ΝηΟ (5 мл), сушат над №АО4, фильтруют и упаривают в вакууме, чтобы получить на выходе 1-(3-фтор-5-(трифторметил)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтанамин (19 мг, 97% выход) в виде прозрачного стекловидного продукта.
Методика 154.
1ггПиогоргорапа1=трифторпропанал, ШЯиогоасеИс ас1а=трифторуксусная кислота, руг101пе=пиридин.
К раствору (К)-1-фтор-3-(1-(4-фторфенил)-1-изоциано-2-фенилэтил)-5-(трифторметил)бензола (22 мг, 0.057 ммоль) в СН2С12 (0.10 мл) добавляют 3,3,3-трифторпропаналь (0.010 мл, 0.11 ммоль) и пиридин (0.018 мл, 0.23 ммоль), а затем трифторуксусную кислоту (0.009 мл, 0.11 ммоль). Реакционную смесь нагревают при температуре 40°С в течение 4 ч. Затем добавляют дополнительное количество 3,3,3трифторпропаналя (0.010 мл, 0.11 ммоль) и нагревание продолжают при температуре 40°С в течение 2 ч. Реакционную смеси дают возможность остыть до комнатной температуры и растворитель удаляют в токе азота. Остаток очищают с помощью препаративной ТЬС платы, элюируя со смесью 40% Εΐ2Ο/гексан, чтобы получить на выходе Ю-4,4,4-трифтор-Н-((К)-1-(3-фтор-5-(трифторметил)фенил)-1-(4-фторфенил)2-фенилэтил)-2-гидроксибутанамид (пример 329А, 11 мг, 36% выход) и (К)-4,4,4-трифтор-Н-((К)-1-(3фтор-5-(трифторметил)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)-2-гидрокси бутанамид (пример 329В, 11 мг, 36% выход) в виде прозрачных, бесцветных масел. Ю-4,4,4-трифтор-Н-(К)-1-(3-фтор-5(трифторметил)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)-2-гидроксибутанамид (пример 329А).
^СΜδ: Время задержки=1.81 мин [М+Н] 518.2 (2 мин, РЬепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6x30 мм, элюируя со 10-90% смесью ацетонитрил/Н2О в течение более 2 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ част./млн 2.24-2.36 (м, 1Н), 2.81-2.91 (м, 2Н), 3.74 (д, 1=13.18 Гц, 1Н),
3.99 (д, 1=13.18 Гц, 1Н), 4.43 (дд, 1=10.11, 3.52 Гц, 1Н), 6.60 (д, 1=7.47 Гц, 2Н), 6.99-7.07 (м, 4Н), 7.12-7.28 (м, 6Н), 7.70 (с, 1Н).
(К)-4,4,4-трифтор-Н-((К)-1-(3-фтор-5-(трифторметил)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)-2гидроксибутанамид (пример 329В): ίΡ^δ: Время задержки=1.82 мин [М+Н] 518.2 (2 мин, РЬепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6x30 мм, элюируя со 10-90% смесью ацетонитрил/Н2О в течение более 2 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм);
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ част./млн 2.23-2.35 (м, 1Н), 2.77-2.88 (м, 2Н), 3.73 (д, 1=12.75 Гц, 1Н),
3.99 (д, 1=12.74 Гц, 1Н), 4.45 (дд, 1=8.35, 3.95 Гц, 1Н), 6.61 (д, 1=7.47 Гц, 2Н), 6.98-7.04 (м, 4Н), 7.16-7.28 (м, 6Н), 7.69 (с, 1Н).
Стереохимию Ю-4,4,4-трифтор-Н-((К)-1-(3-фтор-5-(трифторметил)фенил)-1-(4-фторфенил)-2фенилэтил)-2-гидроксибутанамид (пример 329А) и (К)-4,4,4-трифтор-Н-((К)-1-(3-фтор-5(трифторметил)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)-2-гидроксибутанамид (пример 329В) определяют произвольно.
- 186 020694
Пример 330.
Ы-((К)-1-(3-Фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)-3гидроксибутанамид.
Методика 155.
К раствору (Κ)-Ν-( 1 -(3 -фтор-5-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)-3 оксобутанамида (пример 251.51 мг, 0.1 ммоль), в МеОН (1 мл) добавляют МЛВН4 (10 мл, 0.26 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью препаративной НРЬС (АХ1А Пта колонка, 30x100 мм, 40-100% смесью МеОН/Н2О с 0.1% раствором ТРА в течение более 10 мин, скорость потока 40 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм), чтобы получить на выходе Ы-((К)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)-3-гидрокси бутанамид (пример 330) в виде масла бледно-желтого цвета (28 мг, 55% выход).
ЬСМЗ: Время задержки=2.66 мин [М+Н] 512.2 (РЬеиοтеиеx Йипа С18 колонка, 4.6x50 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 4 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
!Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ част./млн 7.13-7.23 (3Н, м), 7.02-7.08 (2Н, м, 1=4.96, 4.56, 4.56, 2.43, 2.43 Гц), 6.96-7.02 (2Н, м), 6.85-6.93 (4Н, м), 6.67 (2Н, д, 1=7.07 Гц), 5.87 (1Н, т, 1=2.78 Гц), 4.10-4.20 (1Н, м), 3.95 (1Н, дд, 1=12.76, 10.74 Гц), 3.73 (1Н, дд, 1=12.76, 10.74 Гц), 2.32-2.38 (2Н, м), 1.22 (3Н, д, 1=6.32 Гц).
Пример 331.
(Κ)-Ν-( 1 -(3 -фтор-5-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)-2(гидроксиимино)-3 -оксобутанамид
Методика 156.
К раствору (Κ)-Ν-( 1 -(3 -фтор-5-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)-3 оксобутанамида (пример 251, 62 мг, 0.12 ммоль) в уксусной кислоте (0.5 мл) добавляют по каплям рас- 187 020694 твор №-1ХО2 (25 мг, 0.36 ммоль) в ШО (0.5 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин и разбавляют ШО (10 мл). Водную порцию экстрагируют ΕΐΟАс (3x10 мл). Объединенные органические слои сушат над М§ЗО4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, чтобы получить на выходе (К)-Н-(1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)2-фенилэтил)-2-(гидроксиимино)-3-оксобутанамид (пример 331) в виде твердого вещества желтого цвета (65 мг, 100% выход).
ЬСМЗ: Время задержки=1.99 мин [М+Η] 539.4 (РЬепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6x30 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОП/ШО в течение более 2 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
'II ЯМР (400 МГц, СОС13): δ част./млн 10.07 (1Η, с), 7.15-7.21 (2Н, м), 7.07-7.14 (7Η, м), 7.00-7.05 (4Η, м), 6.84-6.96 (6Η, м), 6.55-6.60 (2Η, м), 5.88 (1Η, т, 1=2.78 Гц), 3.91 (1Η, д, 1=13.14 Гц), 3.72-3.80 (1Η, м), 2.52 (3Η, с).
Пример 332А.
(δ)-4,4,4-Трифтор-N-((δ)-1-(3-фтор-5-(трифторметил)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)-2гидроксибутанамид
Пример 332В.
(Κ)-4,4,4-Трифтор-N-((δ)-1-(3-фтор-5-(трифторметил)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)-2гидроксибутанамид
Методика 157.
ОгГ1иогоргорапа1=трифторпропанал, асеОс асй=уксусная кислота.
К раствору (δ)-1-фтор-3-(1-(4-фторфенил)-1-изоциано-2-фенилэтил)-5-(трифторметил)бензола, полученного, как описано в методиках 149, 150, 151 и 152 (23 мг, 0.060 ммоль) в ТГФ (0.25 мл), добавляют
3,3,3-трифторпропаналь (0.006 мл, 0.071 ммоль) и уксусной кислоты (0.004 мл, 0.071 ммоль), а затем 0.5 М раствор хлорида цинка в ТГФ (0.142 мл, 0.071 ммоль). Реакционную смесь нагревают при температуре 55°С в течение 16 ч. Реакционной смеси дают возможность остыть до комнатной температуры и затем добавляют раствор 25% №ОМе в ΜеΟΗ (25 мкл) и реакционную смесь нагревают при температуре 40°С в течение 18 ч. Реакционной смеси дают возможность остыть до комнатной температуры и затем добавляют каплю уксусной кислоты и растворитель удаляют в токе азота. Остаток очищают с помощью препаративной ТЬС платы, элюируя 25% смесью ΕΐΟАс/гексан, чтобы получить на выходе (δ)-4,4,4трифтор-N-((δ)-1-(3-фтор-5-(трифторметил)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)-2-гидроксибутанамид (пример 332А, 7 мг, 22% выход) и (Κ)-4,4,4-трифтор-N-((δ)-1-(3-фтор-5-(трифторметил)фенил)-1-(4фторфенил)-2-фенилэтил)-2-гидроксибутанамид (пример 332В, 6 мг, 18% выход) в виде прозрачных, бесцветных масел. (δ)-4,4,4-трифтор-N-((δ)-1-(3-фтор-5-(трифторметил)фенил)-1-(4-фторфенил)-2фенилэтил)-2-гидроксибутанамид (пример 332А).
ЬСМЗ: Время задержки=1.82 мин [М+Η] 518.2 (2 мин, РЬепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6x30 мм, элюируя со 10-90% смесью ацетонитрил/ЩО в течение более 2 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм);
- 188 020694 'ΐ I ЯМР (400 МГц, С1)С1;): δ част./млн 2.23-2.35 (м, 1Н), 2.77-2.88 (м, 2Н), 3.73 (д, 1=12.75 Гц, 1Н),
3.99 (д, 1=12.74 Гц, 1Н), 4.45 (дд, 1=8.57, 4.17 Гц, 1Н), 6.61 (д, 1=7.47 Гц, 2Н), 6.98-7.04 (м, 4Н), 7.16-7.28 (м, 6Н), 7.69 (с, 1Н).
(К)-4,4,4-Трифтор-М-(^)-1-(3-фтор-5-(трифторметил)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)-2гидроксибутанамид (пример 332В).
^СΜδ: Время задержки=1.81 мин [М+Н] 518.2 (2 мин, РЕепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6x30 мм, элюируя со 10-90% смесью ацетонитрил/Н2О в течение более 2 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
'Н ЯМР (400 МГц, СОСЪ): δ част./млн 2.23-2.34 (м, 1Н), 2.77-2.88 (м, 2Н), 3.73 (д, 1=12.75 Гц, 1Н),
3.99 (д, 1=12.74 Гц, 1Н), 4.44-4.47 (м, 1Н), 6.61 (д, 1=7.47 Гц, 2Н), 6.98-7.07 (м, 4Н), 7.14-7.28 (м, 6Н), 7.69 (с, 1Н).
Стереохимию ^)-4,4,4-трифтор-М-(^)-1-(3-фтор-5-(трифторметил)фенил)-1-(4-фторфенил)-2фенилэтил)-2-гидроксибутанамида (пример 332А) и (К)-4,4,4-трифтор-Ы-(^)-1-(3-фтор-5(трифторметил)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)-2-гидроксибутанамида (пример 332В) определяют произвольно.
Пример 333.
1-((К)-1-(3-Фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)-3-((К)-2оксоциклопентил)мочевина
Пример 334.
(К)-1-(1-(3-Фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)-3-(5оксоциклопент-1-енил)мочевина
Методика 158.
К раствору оксалилхлорида (2 М в СН2С12, 150 мкл) при температуре -78°С добавляют по каплям Э1^О (47 мг, 0.60 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре -78°С в течение 15 мин, затем добавляют по каплям 1-((К)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2фенилэтил)-3-((1К,2К)-2-гидроксициклопентил)мочевину (пример 246, 113 мг, 0.20 ммоль) в СН2С12 (1 мл). Реакционной смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 16 ч. Затем ее концентрируют при пониженном давлении и очищают с помощью Ιδ'Ό флэшхроматографии с ЕЮАс и гексаном в виде элюирующего растворителя, чтобы получить на выходе (К)-1(1 -(3 -фтор-5-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)-3 -(5-оксоциклопент-1 енил)мочевину (пример 333) в виде твердого вещества белого цвета (15 мг, 14% выход) и 1-((К)-1-(3- 189 020694 фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)-3-((К)-2-оксоциклопентил) мочевину (пример 334) в виде твердого вещества белого цвета (66 мг, 60% выход). (К)-1-(1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)-3-(5-оксоциклопент-1-енил)мочевина: НРЬС:
Время задержки=3.99 мин [М+Н] 551.09 (РЬеиотеиех Ьииа С18 колонка, 4.6x50 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 4 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ част./млн 1.24-1.37 (м, 1Н), 1.36-1.58 (м, 1Н), 1.68-1.84 (м, 1Н), 1.842.00 (м, 2Н), 2.12-2.30 (м, 3Н), 2.48-2.73 (м, 1Н), 3.58-4.05 (м, 3Н), 5.35-5.52 (м, 1Н), 5.64-6.03 (м, 2Н), 6.62-6.78 (м, 2Н), 6.78-7.02 (м, 5Н), 7.04-7.23 (м, 5Н).
1-((К)-1-(3-Фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)-3-((К)-2оксоциклопентил)мочевина.
НРЬС: Время задержки=4.09 мин [М+Н] 549.1 (РЬеиотеиех Ьииа С18 колонка, 4.6x50 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 4 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ част./млн 1.84-1.94 (м, 2Н), 2.43-2.62 (м, 2Н), 3.92 (дд, 2Н), 5.82 (т, 1Н), 6.62-6.78 (м, 2Н), 6.79-6.88 (м, 1Н), 6.90-7.01 (м, 5Н), 7.01-7.15 (м, 3Н), 7.14-7.25 (м, 2Н), 7.62-7.74 (м, 1Н), 8.09-8.25 (м, 1Н).
Пример 335.
(К)-3,3,3-Трифтор-Н-( 1 -(3 -фтор-5-(трифторметил)фенил)-1 -(4-фторфенил)-2-фенилэтил)-2,2дигидроксипропанамид
Методика 159.
1пГ1иогоасеИс аиЬуйпйе=трифторуксусный ангидрид.
К раствору (К)-1-фтор-3-(1-(4-фторфенил)-1-изоциано-2-фенилэтил)-5-(трифторметил)бензола (26 мг, 0.067 ммоль), полученного, как описано в методиках 4, 149, 150, 151 и 152, в СН2С12 (0.7 мл) при температуре -78°С добавляют трифторуксусный ангидрид (0.06 мл, 0.42 ммоль) и реакционной смеси дают возможность нагреться до температуры -40°С в течение более 6 ч. Реакцию гасят путем добавления Н2О (5 мл) затем дают возможность нагреться до комнатной температуры. Смесь экстрагируют СН2С12 (3x5 мл), затем сушат над №ЮО+ фильтруют и летучие вещества удаляют в вакууме. Остаток очищают, используя силикагель (4 г), элюируя смесью от 0 до 100% Е12О/гексан, что дает (К)-3,3,3-трифтор-Н-(1-(3фтор-5-(трифторметил)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)-2,2-дигидроксипропанамид (пример 335, 11 мг, 32%) в виде прозрачного, бесцветного стекловидного продукта.
^СМδ: Время задержки=1.69 мин [М-Н] 518.0 (2 мин, РЬеиотеиех Ьииа С18 колонка, 4.6x30 мм, элюируя со 10-90% смесью ацетонитрил/Н2О в течение более 2 мин, содержащей 0.1% Ν^Άο; 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм);
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ част./млн 3.71 (д, 1=13.18 Гц, 1Н), 3.92 (д, 1=13.18 Гц, 1Н), 6.61 (д, 1=7.47 Гц, 2Н), 6.98-7.06 (м, 4Н), 7.12-7.30 (м, 7Н).
- 190 020694
Пример 336.
2-Амино-4,4,4-трифтор^-((К)-1-(3-фтор-5-(трифторметил)фенил)-1-(4-фторфенил)-2фенилэтил)бутанамид
Методика 160.
ΐ^^Г1ио^ор^ораиа1=трифторпропаналь, р1уа1оу1=пивалоил, да1асΐору^аиоку1ат^ηе=галактопираносиламин, Гогннс ас1б=муравьиная кислота, ζίικ сЬ1опбе=хлорид цинка.
К раствору (К)-1-фтор-3-(1-(4-фторфенил)-1-изоциано-2-фенилэтил)-5-(трифторметил)бензола (35 мг, 0.09 ммоль), полученного, как описано в методиках 4, 149, 150, 151 и 152, в ТГФ (0.7 мл), добавляют
3.3.3- трифторпропаналь (0.008 мл, 0.095 ммоль), 2,3,4,6-О-пивалоил-в-Э-галактопиранозиламин (49 мг, 0.095 ммоль) и муравьиную кислоту (0.004 мл, 0.10 ммоль). Реакционную смесь охлаждают до температуры -20°С затем добавляют 0.5 М раствор хлорида цинка в ТГФ (0.19 мл, 0.095 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при температуре 0°С в течение 16 ч. Затем добавляют дополнительное количество
3.3.3- трифторпропаналя (0.016 мл, 0.19 ммоль), 2,3,4,6-О-пивалоил-в-О-галактопиранозиламина (98 мг, 0.19 ммоль), муравьиной кислоты (0.008 мл, 0.20 ммоль) и раствор хлорида цинка (0.38 мл, 0.19 ммоль) и реакционной смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 3 ч. Летучие вещества удаляют в вакууме и остаток растворяют в СН2С12 (5 мл) и промывают насыщенным раствором NаНСОз (2x10 мл) и Н2О (10 мл), затем сушат над М§8О4, фильтруют и летучие вещества удаляют в вакууме. Колбу, содержащую остаток, охлаждают на бане со льдом, затем добавляют насыщенный раствор НС1 в метаноле (2 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение 0.5 ч при температуре 0°С, затем при комнатной температуре в течение 1.5 ч. Добавляют Н2О (0.5 мл) и МеОН (1.5 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение 24 ч. Большую часть МеОН удаляют в токе азота, затем реакционную смесь разбавляют 1н. №ЮН (5 мл) и экстрагируют СН2С12 (3x5 мл). Объединенные органические фракции промывают Н2О (5 мл), сушат над №28О4, фильтруют и летучие вещества удаляют в вакууме. Остаток очищают с помощью препаративной НРЬС (время задержки=6.2 мин используя АХ1А Ьипа 5и С18 30x100 мм колонка со скоростью потока 40 мл/мин в течение более 10 мин. От 20 до 100% растворителя В. Растворитель А=10/90/0.1% смесь АС№ЩО/ТРА. Растворитель В=90/10/0.1%), что дает соль трихлоруксусной кислоты 2-амино-4,4,4-трифтор-^((К)-1-(3-фтор-5-(трифторметил)фенил)-1-(4фторфенил)-2-фенилэтил)бутанамида (пример 336, 9 мг, 15% выход) в виде прозрачного, бесцветного стекловидного продукта.
ЬСМ8: Время задержки=1.34 мин [М+Н] 517.2 (2 мин, РЬепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6x30 мм, элюируя со 10-90% смесью ацетонитрил/Н2О в течение более 2 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
'Н ЯМР (400 МГц, О;С1) δ част./млн 2.59-2.70 (м, 1Н), 2.72-2.84 (м, 1Н), 3.93-4.03 (м, 2Н), 4.34 (дд, 1=9.01, 3.73 Гц, 1Н), 6.68-6.72 (м, 2Н), 7.02-7.09 (м, 2Н), 7.11-7.22 (м, 3Н), 7.25-7.40 (м, 5Н).
- 191 020694
Пример 337.
2-Амино-Ы-((К)-1-(3-циклопропокси-4-фторфенил)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэтил)-4,4,4-трифтор-3-гидрокси-3-(трифторметил)бутанамид
Методика 161.
К раствору (8)-Ы-((К)-1-(4-фтор-3-гидроксифенил)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэтил)-2-метилпропан-2-сульфинамида, полученного, как описано в методиках 109-114, (0.545 г, 1 ммоль) в СН2С12 (10 мл), добавляют Си(ОАс)2 (0.182 г, 1 ммоль), а затем пиридин (0.79 г, 10 ммоль) и 2,4,6-тривинил-1,3,5,2,4,6-триоксатриборинан (0.159 г, 0.66 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при температуре окружающей среды и фильтруют через плотный слой из целита и нейтральный алюминий. Твердое вещество промывают этилацетатом и фильтрат концентрируют при пониженном давлении, чтобы получить на выходе (8)-Ы-((К)-1-(4-фтор-3-(винилокси)фенил)-1-(3-фтор-5(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-2-метилпропан-2-сульфинамид в виде пены грязно-белого цвета (0.495 г, 87% выход).
ЬСМ8: Время задержки=3.653 мин [М+Н] 572.2 (РЬепотепех Ьипа С18 5 мкм колонка, элюируя с 10-90% водном раствором ацетонитрила, содержащего 0.1% раствор трифторуксусной кислоты в течение более 4-минутного градиента, мониторинг при длине волны 220 нм).
'Н ЯМР (СОС13) част./млн 7.2-7.1 (м, 5Н), 7.02 (д, 1=6.2 Гц, 1Н), 6.89 (д, 1=6.2 Гц, 2Н), 6.82 (д, 1=8.8 Гц, 1Н), 6.68 (уширенный, 2Н), 6.54 (дд, 1=6.2 Гц, 13.6 Гц, 1Н), 5.84 (т, 1=52.7 Гц, 1Н), 4.62 (дд, 1=2.2 Гц, 13.6 Гц, 1Н), 4.40 (дд, 1=2.2 Гц, 5.7 Гц, 1Н), 4.21 (с, 1Н), 3.95 (д, 1=12.8 Гц, 1Н), 3.55 (д, 1=12.7 Гц, 1Н), 1.19 (с, 9Н).
В высушенную в духовом шкафу 3-горлую КВ колбу объемом 25 мл в атмосфере азота добавляют СН2С12 (3.5 мл) и 1 М раствор диэтилцинка в гексане (3.43 мл, 3.43 ммоль). Колбу охлаждают на бане со льдом и добавляют по каплям через шприц раствор трифторуксусной кислоты (0.391 г, 3.43 ммоль) в СН2С12 (1 мл). После перемешивания в течение 15 мин добавляют раствор дииодметана (0.918 г, 3.43 ммоль) в СН2С12 (1 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин, а затем добавляют (8)-Ы-((К)-1-(4-фтор-3-(винилокси)фенил)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-2-метилпропан-2-сульфинамид (0.495 г, 0.87 ммоль) в СН2С12 (1 мл). Реакционной смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляют СН2С12 и промывают последовательно насыщенным раствором бикарбоната натрия, водой, насыщенным раствором ЫаС1, сушат над М§8О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью 18СО, используя градиент 5-70% смеси ЫОАс/гексан в виде элюента, чтобы получить на выходе (8)-Ы-((К)-1-(3-циклопропокси-4фторфенил)-1-(3 -фтор-5 -(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-2-метилпропан-2-сульфинамид в
- 192 020694 виде пены белого цвета (0.347 г, 71% выход). ЕОРЬС: Время задержки=3.668 мин [М+Н] 586.3 (РЬеиощеиеx Еипа С18 5 мкм колонка, элюируя с 10-90% водном раствором ацетонитрила, содержащего 0.1% раствор трифторуксусной кислоты в течение более 4-минутного градиента, мониторинг при длине волны 220 нм).
'Н ЯМР (СПС13) част./млн 7.2-7.05 (м, 6Н), 6.91 (д, 1=6.6 Гц, 2Н), 6.83 (д, 1=8.4 Гц, 1Н), 6.71 (м, 2Н), 5.84 (т, 1=53.1 Гц, 1Н), 4.21 (с, 1Н), 3.99 (д, 1=2.3 Гц, 1Н), 3.62 (м, 1Н), 3.56 (д, 1=12.8 Гц, 1Н), 1.22 (с, 9Н), 0.72-0.65 (м, 4Н).
ге8ш=смола, 4-рЬепу1 ругИше Ы-ох|бе=Ы-оксид 4-фенилпиридина.
Следуя методикам 6, 90, 91 и 92, получают 2-амино-Ы-((К)-1-(3-циклопропокси-4-фторфенил)-1-(3фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-4,4,4-трифтор-3-гидрокси-3(трифторметил)бутанамид (пример 337).
НРЬС: Время задержки=3.466 мин [М+Н] 705.3 (Р^поте^х Ьипа С18 5 мкм колонка, элюируя с 10-90% водном раствором ацетонитрила, содержащего 0.1% раствор трифторуксусной кислоты в течение более 4-минутного градиента, мониторинг при длине волны 220 нм).
'II ЯМР (СП2СЬ) част./млн 8.97 (с, 1Н), 7.14-6.5 (м, 11Н), 5.84 (т, 1=53.1 Гц, 1Н), 3.79 (д, 1=12.3 Гц, 1Н), 3.67 (с, 1Н), 3.62 (д, 1=13.1 Гц, 1Н), 3.52 (м, 1Н), 1.48 (уширенный, 1Н), 0.55 (м, 4Н).
Пример 338.
(К)-Ы-( 1 -(3 -Циклопентил-4-фторфенил)-1 -(3 -фтор-5-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)4-фтор-3 -(трифторметил)бензамид
Методика 162.
М1сго\уауе=микроволновое облучение, тш=мин.
К раствору (З)-Ы-(1-(3-бром-4-фторфенил)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэтил)-4-фтор-3-(трифторметил)бензамида, полученному, как описано в методиках 3, 62, 5, 6 и 7 в ТГФ (0.1 М, 0.5 мл, 0.05 ммоль), добавляют дихлорметан дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(11) (4 мг, 0.0054 ммоль) и трициклогексилфосфине (1.0 М в толуоле, 0.05 мл, 0.05 ммоль), а затем циклопентил бромид цинка (0.5 М в ТГФ, 0.04 мл, 0.2 ммоль). Реакционную смесь нагревают при температуре 100°С при микроволновом облучении в течение 15 мин. Реакционную смесь охлаждают и фильтруют через плотный слой из силикагеля. Твердое вещество промывают ТГФ (2 мл) и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в метаноле (1 мл) и очищают с помощью препаративной НРЬС (время задержки=14.89 мин, Зипйге Ргер С18 ОВЭ 19x100 мм, элюируя со 18-90% смесью МеСЫ/Н2О в течение более 12 мин и при 90% в течение еще 8 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 20 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм), чтобы получить на выходе (К)-Ы-( 1 -(3-циклопентил-4-фторфенил)-1 -(3 -фтор-5-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2- 193 020694 фенилэтил)-4-фтор-3-(трифторметил)бензамид (пример 338) в виде бесцветной смолы (13 мг, 19% выход).
ЬСМ8: Время задержки=4.56 мин [М+Н] 684.3 (4 мин 8ипйге 85 С18 колонка, 4.6x50 мм, элюируя со 10-90% смесью МеΟΗ/Η2Ο в течение более 4 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
Ή ЯМР (500 МГц, С1АС1) δ част./млн 7.90 (1Н, д, 1=6.60 Гц), 7.84 (1Н, дд, 1=8.25, 4.40 Гц), 7.28 (1Н, т, 1=9.07 Гц), 7.23 (1Н, т, 1=7.42 Гц), 7.16 (2Н, т, 1=7.42 Гц), 7.01-7.05 (2Н, м), 6.92-6.96 (2Н, м), 6.86 (1Н, дд, 1=6.60, 2.75 Гц), 6.79-6.82 (1Н, м), 6.69 (2Н, д, 1=7.15 Гц), 6.65 (1Н, с), 5.75-5.98 (1Н, т), 4.12 (1Н, д, 1=13.20 Гц), 3.66 (1Н, д, 1=13.20 Гц), 3.14-3.21 (1Н, м), 1.94-2.03 (2Н, м), 1.62-1.72 (4Н, м), 1.43-1.48 (1Н, м), 1.36-1.42 (1Н, м).
Пример 339.
(К)-Метил-2-(2-фтор-5 -(1 -(3 -фтор-5-(трифторметил)фенил)-2-фенил-1-(3 (трифторметил)бензамидо)этил)фенокси)-2-метилпропаноат
Методика 163.
М|сгомауе=микроволновое облучение.
Раствор (К)-И-( 1 -(4-фтор-3 -гидроксифенил)-1 -(3 -фтор-5-(трифторметил)фенил)-2-фенилэтил)-3 (трифторметил)бензамидбензамида, полученному, как описано в примере 264, (226 мг, 0.4 ммоль), метил-2-бром-2-метилпропаноата (0.10 мл) и ΚΑΌ, (326 мг, 2.36 ммоль) в ДМФА (1 мл) нагревают при температуре 180°С в условиях микроволнового облучения в течение 1200 с. Реакционной смеси дают возможность остыть, разбавляют ЕЮАс и органический слой промывают НЮ (2x1, насыщенной ИаС1, сушат над №28Ο4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью Ι8ί'.Ό флэшхроматографии (силикагель, смесь гексан/ЕЮАс), что дает (К)-метил-2-(2-фтор-5-(1-(3-фтор-5(трифторметил)фенил)-2-фенил-1-(3-(трифторметил)бензамидо)этил)фенокси)-2-метилпропаноат (пример 273, 76 мг, выход: 29%).
ЬСМ8: Время задержки=2.26 мин [М+Н] 666.4 (РНепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6x30 мм, элюируя со 10-90% смесью МеΟΗ/Η2Ο в течение более 2 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
Пример 340.
(К)-И-(3 -(Бензиламино)-4-фторфенил)-1 -(3 -фтор-5-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)4-фтор-3 -(трифторметил)бензамид
- 194 020694
Методика 164.
Ь-рго1ше=Ь=пролин.
К раствору (3-бром-4-фторфенил)(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)метанона, полученного, как описано в методиках 62, (110 мг, 0.27 моль) в БМ8О (2 мл) при комнатной температуре, добавляют бензиламин (43 мкл, 0.4 моль), йодид меди (I) (5 мг, 0.03 моль), Ь-пролин (23 мг, 0.05 моль) и карбонат калия (55 мг, 0.4 моль). Реакционную смесь дегазируют и нагревают в течение 4 ч при температуре 70°С. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь распределяют между водой и ЕЮАс. Органическую фазу сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают через 18СО хроматографию (4 г колонка, 0-30% смесь ЕЮАс/гексан), чтобы получить на выходе (3-(бензиламино)-4-фторфенил)(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)метанон в виде прозрачного, бесцветного масла (95 мг, 81% выход).
Ή ЯМР (400 МГц, СБС13): δ част./млн 7.90 (дд, 1=6.57, 2.02 Гц, 1Н), 7.79 (м, 1Н), 7.27 (м, 10Н), 6.95 (м, 3Н), 6.87 (дд, 1=8.59, 2.53 Гц, 1Н), 6.73 (д, 1=7.07 Гц, 2Н), 6.54 (м, 2Н), 5.87 (м, 1Н), 4.40 (с, 2Н), 3.75 (д, 1=13.14 Гц, 1Н).
Используя способы, описанные в методиках 5-7, (К)-Ы-(3-(бензиламино)-4-фторфенил)-1-(3-фтор-5(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-4-фтор-3-(трифторметил)бензамид (пример 340) получают в виде твердого вещества белого цвета (8 мг, 59% выход).
Ή ЯМР (400 МГц, СБС13): δ част./млн 7.90 (дд, 1=6.57, 2.02 Гц, 1Н), 7.79 (м, 1Н), 7.27 (м, 10Н), 6.95 (м, 3Н), 6.87 (дд, 1=8.59, 2.53 Гц, 1Н), 6.73 (д, 1=7.07 Гц, 2Н), 6.54 (м, 2Н), 5.87 (м, 1Н), 4.40 (с, 2Н), 3.75 (д, 1=13.14 Гц, 1Н).
Пример 341.
(К,Е)-Метил-3 -(2-фтор-5 -(1 -(4-фтор-3 -(трифторметил)бензамидо)-1 -(3 -фтор-5-( 1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)фенил)акрилат
К раствору (К)-Ы-((8)-1-(3-бром-4-фторфенил)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2- 195 020694 фенилэтил)-2-метилпропан-2-сульфинамида, полученного, как описано в методиках 3, 62, 5 и 6, (500 мг, 0.82 ммоль) в ДМФА (5 мл) при комнатной температуре добавляют метилакрилат (0.74 мл, 8.22 ммоль), Р42(4Ьа)3 (75 мг, 0.082 ммоль), три-трет-бутилфосфин (89 мкл, 0.33 ммоль) и карбонат цезия (536 мг, 1.64 ммоль). Реакционную смесь дегазируют аргоном и нагревают при температуре 100°С в течение 4 ч. Реакционную смесь выливают в воду и водную фазу экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазу сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью 18СО хроматографии (4 г колонка, 0-40% смесь ЕЮАс/гексан), чтобы получить на выходе (Е)-метил-3 -(5-((К)-1 -((К)-1,1 -диметилэтилсульфинамидо)-1-(3 -фтор-5-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)2-фенилэтил)-2-фторфенил)акрилат в виде пены белого цвета (485 мг, 96% выход).
!Н ЯМР (400 МГц, С1)С1;): δ част./млн 7.77 (д, 1=16.42 Гц, 1Н), 7.59 (дд, 1=6.69, 2.15 Гц, 1Н), 7.41 (м, 1Н), 7.16 (м, 4Н), 6.94 (дд, 1=7.33, 1.77 Гц, 2Н), 6.86 (д, 1=8.84 Гц, 1Н), 6.73 (т, 1=4.93 Гц, 2Н), 6.53 (д, 1=16.17 Гц, 1Н), 5.88 (м, 1Н), 4.29 (с, 1Н), 4.03 (д, 1=12.38 Гц, 1Н), 3.79 (с, 3Н), 3.62 (д, 1=12.38 Гц, 1Н), 1.24 (м, 9Н).
Используя способы, описанные в методиках 6 и 7, (К,Е)-метил-3-(2-фтор-5-(1-(4-фтор-3(трифторметил)бензамидо)-1 -(3 -фтор-5-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)фенил)акрилат (пример 341) получают в виде твердого вещества белого цвета.
ЬСМ8: Время задержки=4.46 мин [М+Н+60] 781 (РЬетопепех Ьипа С18, 50x4.6 мм, 4-минутный градиент, элюируя со 105-90% смесью МеОН/Н2О, содержащей 0.1% раствор ТРА, мониторинг при длине волны 220 нм).
!Н ЯМР (400 МГц, С1)С1;): δ част./млн 7.92 (м, 1Н), 7.83 (м, 1Н), 7.69 (д, 1=16.42 Гц, 1Н), 7.28 (м, 3Н), 7.18 (м, 2Н), 7.09 (т, 1=9.35 Гц, 1Н), 6.94 (м, 3Н), 6.72 (м, 3Н), 6.51 (м, 1Н), 6.42 (д, 1=16.42 Гц, 1Н), 6.42 (д, 1=16.42 Гц, 1Н), 5.88 (м, 1Н), 3.95 (д, 1=14.9 Гц, 1Н), 3.82 (м, 4Н).
Пример 342.
3-Амино-^((К)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2фенилэтил)бутанамид
Методика 166.
К раствору (К)-^( 1 -(3 -фтор-5-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)-3 оксобутанамида (пример 251, 27 мг, 0.053 ммоль) в Ο4^Ν (1 мл) добавляют С.’Ь/^Н2 (24 мг, 0.16 ммоль), а затем триэтилсилан (0.5 мл, 3 ммоль) и ТРА (0.4 мл, 5.3 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 дней. Затем ее концентрируют и остаток растворяют в смеси СН2ОН (1 мл) и СНС13 (1 мл) и добавляют 10 вес.% Р4/С (20 мг). Реакционную смесь перемешивают в Н2 в течение 16 ч и твердое вещество фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном дав- 196 020694 лении и остаток очищают с помощью препаративной НРЬС (РНспотспсх Ьипа АХ1А, 5и 30x 100, элюируя со 10-90% смесью МсОН/Н2О, содержащей 0.1% раствор ТРА, градиентное время 10 мин, скорость потока 40 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм), чтобы получить на выходе 3-амино-№(К)-1-(3фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)бутанамид (пример 342, 5 мг, 19% выход).
НРЬС: Время задержки=3.28 мин [М+Н] 511.3 (РНспотспсх Ьипа С18 колонка, 4.6x50 мм, элюируя со 10-90% смесью МсОН/Н2О в течение более 4 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ част./млн 7.15-7.24 (м, 3Н), 6.97-7.10 (м, 4Н), 6.83-6.92 (м, 3Н), 6.606.64 (м, 3Н), 5.73-6.60 (т, 1=54), 3.81-3.91 (м, 1Н), 3.67-3.76 (м, 1Н), 3.59 (м, 1Н), 2.70 (м, 2Н), 1.31 (м, 3Н).
Пример 343.
(К)-1 -(трет-Бутилдиметилсилил)-№((К)-1-(3 -фтор-4-метоксифенил)-1 -(3 -фтор-5-( 1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-4-оксоазетидин-2-карбоксамид
Методика 167.
О
ОСР2СР2Н
ПтрНокдспс=трифосген.
К раствору (К)-1-(трет-бутилдиметилсилил)-4-оксоазетидин-2-карбоновой кислоты (126 мг, 0.55 ммоль) в ТГФ (1.5 мл) добавляют трифосген (54 мг, 0.18 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 5 мин при комнатной температуре, а затем добавляют 2,4,6-триметилпиридин (203 мкл, 1.54 ммоль), раствор (К)-1-(3 -фтор-4-метоксифенил)-1 -(3 -фтор-5 -(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэтанамина, полученного, как описано в методиках 3, 62, 5 и 6, (50 мг, 0.11 ммоль) в ТГФ (0.6 мл) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (268 мкл, 1.54 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 40 мин. Добавляют воду (10 мл), реакционную смесь экстрагируют дихлорметаном (3x15 мл) и объединенные органические слои промывают 2н. карбонатом калия и затем насыщенным раствором №С1. Органические слои сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью 1§СО флэш-хроматографии (Апа1од1х колонка 4.2 г, элюируя со смесью гексан/ЕЮАс), чтобы получить на выходе (К)-1-(трет-бутилдиметилсилил)-№((К)1 -(3 -фтор-4-метоксифенил)-1 -(3 -фтор-5-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-4-оксоазетидин2-карбоксамид (пример 343, 41 мг, 55% выход).
ЬСМ§: Время задержки=4.18 мин [М+Н] 667.1 (РНспоттсх Ьипа С18, 4.6x50 мм, 10-90% смесь МсОН/Н2О, содержащей 0.1% раствор ТРА, скорость потока 4 мл/мин, 4-минутный градиент, мониторинг при длине волны 220 нм).
Ή ЯМР (500 МГц, СОСЪ) δ част./млн -0.04 (с, 3Н), 0.24 (с, 3Н), 0.91 (с, 9Н), 2.79 (дд, 1=15.4, 2.7 Гц, 1Н), 3.32 (дд, 1=15.4, 6.6 Гц, 1Н), 3.79-3.85 (м, 1Н), 3.86-3.90 (м, 2Н), 3.91 (с, 3Н), 5.87 (попс, 2Н), 6.59 (с, 1Н), 6.64 (д, 1=7.1 Гц, 2Н), 6.75 (с, 1Н), 6.80 (д, 1=9.3 Гц, 1Н), 6.87-6.94 (м, 4Н), 7.15 (т, 1=7.4 Гц, 2Н), 7.20 (д, 1=7.1 Гц, 1Н).
- 197 020694
Пример 344.
((К)-4-Фтор-Ы-( 1 -(4-фтор-3 -(гидразинкарбонил)фенил)-1 -(3 -фтор-5 -(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-3-(трифторметил)бензамид
Методика 168.
К раствору (К)-2-фтор-5 -(1 -(4-фтор-3 -(трифторметил)бензамидо)-1-(3 -фтор-5-( 1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)бензойной кислоты, полученной, как описано в методиках 3, 62, 5, 6, 7, 56, 57 и 23, (30 мг, 0.045 ммоль) в дихлорметане (1 мл) добавляют гидроксибензотриазол (8 мг, 0.058 ммоль), а затем Е0С1 (11 мг, 0.058 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 15 мин при комнатной температуре, затем добавляют гидрат гидразина (3 мкл, 0.001 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение еще 15 мин. Реакционную смесь загружают на 1ЗСО картридж (4 г колонка) и элюирует с от 0 до 100% ЕЮАс в гексане, чтобы получить на выходе (К)-4-фтор-Ы-(1-(4-фтор-3(гидразинкарбонил)фенил)-1 -(3 -фтор-5 -(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-3 (трифторметил)бензамид (пример 344, 25 мг, 81% выход) в виде твердого вещества белого цвета.
ЬСМЗ: Время задержки=1.78 мин [М+Н] 674 (СНготоШЪ РегГогтапсе КР-18е колонка, 4.6x100 мм, элюируя со 10-90% смесью АСЫ/Н2О в течение более 2 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА, 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
Пример 345.
(К)-4-Фтор-М-(1-(4-фтор-3-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-3-(трифторметил)бензамид
- 198 020694
Раствор (К)-4-фтор-Н-( 1 -(4-фтор-3 -(гидразинкарбонил)фенил)-1-(3 -фтор-5 -(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-3-(трифторметил)бензамвда (пример 344, 35 мг, 0.052 ммоль) в триметилортоформиате (1 мл) нагревают при температуре 100°С в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают с помощью 18СО хроматографии (4 г колонка, элюируя со от 0 до 100% ЕЮАс в гексане), чтобы получить на выходе (К)-4-фтор-Н-(1-(4-фтор-3(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-3(трифторметил)бензамид (пример 345, 16 мг, 45% выход) в виде твердого вещества белого цвета.
ЬСМ8: Время задержки=2.06 мин [М+Н] 698 (СНготоШН РегГогт;псе КР-18е колонка, 4.6x100 мм, элюируя со 10-90% смесью АСН/Н2О в течение более 2 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
Пример 346.
(К)-1-(1-(3-Фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-формилфенил)-2-фенилэтил)-3-(2,2,2трифторэтил)мочевина
Методика 170.
К раствору (К)-1-(1-(4-цианофенил)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-3(2,2,2-трифторэтил)мочевины, полученной, как описано в методиках 3-6, 25 и 56, (59 мг, 0.11 ммоль) в метаноле (2 мл) добавляют гексагидрат хлорида кобальта (50 мг, 0.22 ммоль), а затем боргидрид натрия (40 мг, 1.1 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре, затем гасят путем добавления соляной кислотой (1.0 М, 2 мл). Реакционную смесь экстрагируют этилацетатом и объединенные органические экстракты сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью 18СО флэш-хроматографии (12 г силикагеля, 0100% смесь этилацетат/гексан, градиент в течение более 11 мин, скорость потока 30 мл/мин), затем очищают с помощью препаративной НРЬС (РНепотепех Опух МопоШШс 10x100 мм колонка; 10-90% смесь ацетонитрил/вода с 0.1% раствором трифторуксусной кислоты, градиент в течение более 5 мин, 25 мл/мин), чтобы получить на выходе (К)-1-(1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4формилфенил)-2-фенилэтил)-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевину (пример 346) в виде твердого вещества белого цвета (2 мг, 3% выход).
ЬСМ8: Время задержки=1.07 мин [М+Н] 561 (СНготоШН РегГогт;псе 18е 4.6x100 мм колонка, 5090% смесь метанол/вода с 0.1% раствором трифторуксусной кислоты, градиент в течение более 2 мин, 5 мл/мин).
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ част./млн 10.00 (1Н, с), 7.84 (2Н, д, 1=8.24 Гц), 7.41 (2Н, д, 1=8.79 Гц),
- 199 020694
7.1-7.20 (5Η, м), 6.90 (3Η, м), 6.70 (2Η, д, 1=7.15 Гц), 5.88 (1Η, тт, ΙΗΗ=2.15 Гц, 1^-=53 Гц), 5.16 (1Η, с),
4.88 (1Η, т, 1=6.32 Гц), 3.79 (2Η, ддд, 1=15.67, 9.07, 8.79 Гц).
Пример 347.
(Κ)-Ν-( 1 -(3 -Циклопропокси-4-фторфенил)-1-(3 -фтор-5-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэтил)-2-метил-5-(трифторметил)оксазол-4-карбоксамид.
Методика 171.
К раствору (К)-1-(3 -циклопропокси-4-фторфенил)-1-(3 -фтор-5-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэтанамина, полученного, как описано в методиках 109, 110, 111, 112, 113, 114, 161, (24 мг, 0.05 ммоль) в 0Η2Ο2 (0.5 мл) добавляют 2-метил-5-(трифторметил)-оксазол-4-карбоновую кислоту (12 мг, 0.06 ммоль), а затем РуВгОР (28 мг, 0.06 ммоль) и изо-Р^НЫ (9 мг, 0.065 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 72 ч. Затем ее концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают с помощью препаративной ПРЬС (РЬепотепех Ьипа 5 мкм, 30x100 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОК/ШО, содержащей 0.1% раствор ТРА, градиентное время 10 мин, скорость потока 40 мл/мин), чтобы получить на выходе (К)-И-(1-(3-циклопропокси-4-фторфенил)-1-(3-фтор5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-2-метил-5-(трифторметил)оксазол-4-карбоксамид (пример 347) в виде твердого вещества белого цвета (23 мг, 70% выход).
Η^Ο: Время задержки=2.18 мин [М+Η] 659.5 (РЬепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6x50 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОЫЩО в течение более 2 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
'П ЯМР (400 МГц, СОС13): δ част./млн 7.79 (с, 1Η), 7.10-7.20 (м, 3Η), 6.90-7.03 (м, 5Η), 6.70 (с, 1Η), 6.68 (с, 1Η), 6.55-6.58 (м, 1Η), 5.74-6.00 (т, 1=52), 4.15, 4.19 (д, 1=16, 1Η), 3.66-3.69 (д, 1=12, 1Η), 3.51-3.54 (м, 1Η), 0.73-0.80 (м, 1Η), 0.61-0.69 (м, 2Η), 0.55-0.60 (м, 1Η).
Пример 348.
(К)-4-Фтор-Н-(1-(4-фтор-3-изопропоксифенил)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2-(4(гидроксиметил)фенил)этил)-3-(трифторметил)бензамид
Методика 172.
рупаше=пиридин.
- 200 020694
К раствору (4-фтор-3-изопропоксифенил)(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)метанона, полученного, как описано в методиках 3, 4, 59 и 68, (207 мг, 0.53 ммоль) в пиридине (1.5 мл) добавляют гидрохлорид гидроксиламина (192 мг, 2.8 ммоль) и реакционную смесь нагревают при температуре 100°С в течение 2 ч. Затем ее концентрируют при пониженном давлении и остаток растворяют в ЕЮАс (50 мл). Органическую порцию промывают 1н. НС1 (2x20 мл), водой (20 мл) и насыщенным раствором №аС1 (20 мл), затем сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью 18СО (40 г колонка с силикагелем, 0-30% смесь ЕЮАс/гексан в течение более 30 мин), чтобы получить на выходе оксим (4-фтор-3-изопропоксифенил)(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)метанона (216 мг, 77% выход) в виде бесцветного масла.
ЬСМ8: Время задержки=2.13 мин [М+Н] 408.2 (2 мин, РНепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6x30 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 2 мин, содержащей 0.1%> ТРА; 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
Методика 173.
2шс ро^йег=порошок цинка.
К суспензии оксима (4-фтор-3-изопропоксифенил)(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)метанона (3.5 г, 8.6 ммоль) в ЕЮН (30 мл) и концентрированного №Н4ОН (50 мл) добавляют ацетат аммония (754 мг, 19.8 ммоль), а затем порошок цинка (3.2 г, 49.1 ммоль) и реакционную смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционной смеси дают возможность остыть до комнатной температуры, затем фильтруют через плотный слой из целита. Твердое вещество промывают 1н. №аОН (10 мл) и МеОН (10 мл). Объединенный фильтрат экстрагируют, концентрируют и остаток распределяют между ЕЮАс и водой. Органический слой отделяют и промывают 1н. №аОН (15 мл), насыщенным раствором №аС1 (2x10 мл), сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, чтобы получить на выходе (4-фтор-3-изопропоксифенил)(3фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)метанамин (2.8 г, 83% выход) в виде масла светло-желтого цвета.
ЬСМ8: Время задержки=1.76 мин [М-№Н2] 377.1 (2 мин, РНепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6x30 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 2 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
'II ЯМР (400 МГц, СОС13): δ част./млн 6.97-7.09 (4Н, м), 6.81-6.89 (2Н, м), 5.76-6.03 (1Н, м), 5.14 (1Н, с), 4.52 (1Н, ддд, 1=11.97, 6.15, 6.04 Гц), 1.73 (2Н, широкий), 1.29-1.36 (6Н, м).
К раствору (4-фтор-3 -изопропоксифенил)(3 -фтор-5-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)метанамина (2.8 г, 7.1 ммоль) в СН2С12 (30 мл) при температуре 0°С добавляют уксусный муравьиный ангидрид (2.8 мл, образованные путем нагревания 2:1 об/об соотношение уксусного ангидрида и муравьиной кислоты при температуре 60°С в течение 2 ч). Реакционной смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 0.5 ч. Затем ее концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают с помощью 18СО (120 г колонка с силикагелем, от 0 до 60% смесь ЕЮАс/гексан, в течение более 60-минутный градиент), что дает №-((4-фтор-3-изопропоксифенил)(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)метил)формамид (2.56 г, 85% выход) в виде бесцветного масла.
ЬСМ8: Время задержки=1.99 мин [М+Н] 422.0 (РНепотепех Ьипа С18 4.6x30 мм колонка, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О, содержащей 0.1% раствор ТРА, 2-минутный градиент, скорость потока 5 мл/мин, длина волны 220 нм).
К раствору №-((4-фтор-3 -изопропоксифенил)(3 -фтор-5-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)метил)формамида (225 мг, 0.53 ммоль) в ТГФ (2 мл) при температуре 0°С добавляют Е13№ (0.4 мл, 2.9 ммоль), а затем оксихлорид фосфора (74 мкл, 0.80 ммоль). Реакционной смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 4 ч. Затем ее разбавляют водой со льдом (15 мл) и экстрагируют Е12О (3x15 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным рас- 201 020694 твором Ν;·ιΟ (20 мл), сушат над безводным М§8О4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью 18СО (12 г колонка с силикагелем, 0-50% смесь ЕкОАс/гексан в течение более 30 мин), чтобы получить на выходе 1-фтор-4-((3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)(изоциано)метил)-2изопропоксибензол (143 мг, 67% выход) в виде масла бледно-желтого цвета.
ЬСМ8: Время задержки=2.13 мин [М^С] 377 (РЬеиотеиех Ьииа С18 4.6x30 мм колонка, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О, содержащей 0% раствор ТРА, 2-минутный градиент, скорость потока 5 мл/мин, длина волны 220 нм).
Ή ЯМР (400 МГц, С12С13): δ част./млн 7.07-7.13 (1Н, м), 6.91-7.03 (4Н, м), 6.84-6.86 (1Н, м), 5.786.04 (1Н, м), 5.82 (1Н, с), 4.54 (1Н, ддд, 1=11.97, 6.15, 6.04 Гц), 1.35 (6Н, т, 1=5.05 Гц).
Методика 175.
ко1иеие=толуол.
К раствору 1 -фтор-4-((3 -фтор-5-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)(изоциано)метил)-2изопропоксибензола (81 мг, 0.2 ммоль) в толуоле (2 мл) добавляют бромид тетрабутиламмония (19 мг, 0.06 ммоль) и бензилбромид (50 мг, 0.22 ммоль), а затем 50% КОН (водный раствор) (650 мкл). Реакционную смесь энергично перемешивают в течение 3 мин. Затем ее разбавляют ЕкОАс (20 мл). Органический слой отделяют, промывают насыщенным раствором Ν;·ιΟ (2 мл), сушат над М§8О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью 18СО (12 г колонка с силикагелем, 0-40% смесь ЕкОАс/гексан в течение более 35 мин), чтобы получить на выходе рацемический (±)метил-4-(2-(4-фтор-3-изопропоксифенил)-2-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2изоцианоэтил)бензоат в виде бесцветной пленки (87 мг, 79% выход).
ЬСМ8: Время задержки=2.24 мин [М^С] 525.1 (РЬеиотеиех Ьииа С18 4.6x30 мм колонка, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О, содержащей 0.% ТРА, 2-минутный градиент, скорость потока 5 мл/мин длина волны 220 нм).
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;): δ част./млн 7.87 (2Н, д, 1=7.47 Гц), 7.08 (1Н, т, 1=9.67 Гц), 6.93-6.99 (5Н, м), 6.87 (2Н, д, 1=6.59 Гц), 5.76-6.03 (1Н, м), 4.40-4.46 (1Н, м), 3.90 (3Н, с), 3.65 (2Н, с), 1.27 (6Н, дд, 1=17.58, 5.7 Гц).
Раствор (±)-метил-4-(2-(4-фтор-3-изопропоксифенил)-2-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)2-изоцианоэтил)бензоата (87 мг) в изопропиловом спирте подвергают хиральный препаративной НРЬС (СЫга1рак АО колонка, 5x50 см изократическое элюирование с 10% смесью ГРА/гептан, 50 мл/мин, мониторинг при 254 нм), чтобы получить на выходе (К)-метил-4-(2-(4-фтор-3-изопропоксифенил)-2-(3фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2-изоцианоэтил)бензоат (35 мг) (хиральная аналитическая НРЬС: Время задержки=8.9 мин, сЫга1рак АО 4.6x250 мм колонка, изократическое элюирование с 10% смесью ГРА/гептан) и (8)-метил-4-(2-(4-фтор-3-изопропоксифенил)-2-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2-изоцианоэтил)бензоат (38 мг) (хиральная аналитическая НРЬС: Время задержки=6.3 мин, сЫга1рак АО 4.6x250 мм колонка, изократическое элюирование со 10% смесью ГРА/гептан) в виде прозрачных, бесцветных масел.
Методика 176.
йюхаие=диоксан.
К раствору (К)-метил-4-(2-(4-фтор-3-изопропоксифенил)-2-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2-изоцианоэтил)бензоата (120 мг, 0.22 ммоль) в МеОН (2 мл) добавляют 4н. НС1 в диоксане (0.5 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение 3 мин. Реакционный растворитель упаривают в токе азота. Остаток разбавляют ЕкОАс (15 мл), промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия (10 мл) и насыщенным раствором №С1, сушат над М§8О4, фильтруют и упаривают, чтобы получить на выходе (К)-метил-4-(2-амино-2-(4-фтор-3-изопропоксифенил)-2-(3-фтор-5-(1,1,2,2- 202 020694 тетрафторэтокси)фенил)этил)бензоат (103 мг, 86% выход) в виде прозрачного стекловидного продукта. ^'^δ: Время задержки=1.87 мин [М-ЫН2] 525.1 (РЕепотепех Ьипа С18 4.6x30 мм колонка, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О, содержащей 0.% ТРА, 2-минутный градиент, скорость потока 5 мл/мин, длина волны 220 нм).
Методика 177.
К раствору (К)-метил-4-(2-амино-2-(4-фтор-3-изопропоксифенил)-2-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)этил)бензоата (50 мг, 0.09 ммоль) в ТГФ (2 мл) добавляют бикарбонат натрия (30 мг, 0.36 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Затем ее фильтруют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью Ιδ'Ό (4 г колонка с силикагелем, 0-50% смесь ЕЮАс/гексан в течение более 30 мин), чтобы получить на выходе (К)-метил-4-(2-(4-фтор-3-(трифторметил)бензамидо)-2-(4-фтор-3-изопропоксифенил)-2-(3-фтор-5(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)этил)бензоат (53 мг, 79% выход) в виде бесцветной пленки.
^'^δ: Время задержки=2.28 мин [М+Н] 731.9 (РЕепотепех Ьипа С18 4.6x30 мм колонка, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О, содержащей 0.% ТРА, 2-минутный градиент, скорость потока 5 мл/мин, длина волны 220 нм).
НРЬС: Время задержки=4.28 мин (РЕепотепех Ьипа С18 4.6x50 мм колонка, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О, содержащей 0.2% РРА, скорость потока 4 мл/мин, длина волны 220 нм).
'Н ЯМР (400 МГц, С1)С1;): δ част./млн 7.95 (1Н, д, 1=4.83 Гц), 7.81-7.84 (3Н, м), 7.28-7.32 (1Н, м), 6.94-7.04 (4Н, м), 6.77-6.79 (2Н, м), 6.53-6.63 (3Н, м), 5.77-6.01 (1Н, м), 4.30-4.35 (1Н, м), 4.25 (1Н, д, 1=12.74 Гц), 3.89 (3Н, с), 3.78 (1Н, д, 1=12.74 Гц), 1.28 (3Н, д, 1=6.15 Гц), 1.21 (3Н, д, 1=6.15 Гц).
ШЕшт 1пе1Еу1ЪогоЕубпбе=триэтилборгидрид лития.
К раствору (К)-метил-4-(2-(4-фтор-3-(трифторметил)бензамидо)-2-(4-фтор-3-изопропоксифенил)-2(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)этил)бензоата (20 мг, 0.027 ммоль) в ТГФ (2 мл) при температуре -78°С добавляют раствор триэтилборгидрид лития (1.0 М в ТГФ, 0.5 мл, 0.5 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре -78°С в течение 1.5 ч. Реакцию гасят путем добавления 1н. ЫаОН (1 мл) и разбавляют ЕЮАс (15 мл). Органическую порцию промывают насыщенным раствором ЫаС1 (2x10 мл), сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью препаративной НРЬС (УМС διιπΓίΐΌ 5 мкм С18 30x100 мм колонка, элюируя со 20-90% смесью МеОН/Н2О, содержащей 0.1% раствор ТРА, 10-минутный градиент, скорость потока 40 мл/мин, длина волны 220 нм), чтобы получить на выходе (К)-4-фтор-Ы-(1-(4-фтор-3-изопропоксифенил)1 -(3 -фтор-5-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2-(4-(гидроксиметил)фенил)этил)-3 (трифторметил)бензамид (пример 348, 13 мг, 78% выход) в виде бесцветной пленки.
^СΜδ: Время задержки=2.17 мин [М+Н] 704.1 (РЕепотепех Ьипа С18 4.6x30 мм колонка, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О, содержащей 0.1% раствор ТРА, 2-минутный градиент, скорость потока 5 мл/мин, длина волны 220 нм).
НРЬС: Время задержки=4.0 мин (РЕепотепех Ьипа С18 4.6x50 мм колонка, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О, содержащей 0.2% РРА, скорость потока 4 мл/мин, длина волны 220 нм).
'II ЯМР (400 МГц, С1)С1;): δ част./млн 7.91 (1Н, д, 1=6.59 Гц), 7.85-7.87 (1Н, м), 7.26-7.31 (1Н, м),
7.16 (2Н, д, 1=7.9 Гц), 6.93-7.05 (4Н, м), 6.68-6.73 (3Н, м), 6.60-6.66 (2Н, м), 5.75-6.01 (1Н, м), 4.64 (3Н, с),
4.35 (1Н, м), 4.06 (1Н, д, 1=13.2 Гц), 3.74 (1Н, д, 1=13.2 Гц), 1.29 (3Н, д, 1=6.15 Гц), 1.26 (1Н, с), 1.23 (3Н, д, 1=6.15 Гц).
Соединение по примеру 273 может также быть получено с помощью альтернативной методики, как
- 203 020694 представлено ниже. Методика 178.
Лд1уте=диглим.
В промытую током Ν2 4-горлую колбу объемом 2 л, оборудованную механической мешалкой, холодильником, термометром и вводом для Ν2, добавляют триметилсиланолат калия (225.0 г, 1.75 моль, техническая чистота 90%), 1-бром-3,5-дифторбензол (96.5 г, 0.5 моль) и диглим (300 мл). Реакционную смесь нагревают до температуры 120°С в атмосфере Ν2 в течение 5 ч. После охлаждения до комнатной температуры нагревательную оболочку заменяют баней со льдом. Реакционную смесь подкисляют 3н. НС1 раствором (600 мл) пока температура реакционной смеси поддерживается ниже 30°С. Добавляют третичный бутилметиловый эфир (1 л) и полученную смесь перемешивают при температуре ниже 20°С в течение 30 мин, затем переносят в делительную воронку объемом 5 л. Органический слой отделяют и промывают водой (3x500 мл), насыщенным раствором ЫаС1 (500 мл), сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют в вакууме, что дает сырое твердое вещество красного цвета (145.0 г). Сырой продукт, затем отгоняют при 52-55°С/0.1 мм рт. ст., чтобы получить на выходе 3-бром-5-фторфенол в виде масла слегка желтого цвета (88.0 г, 92% выход).
Ή ЯМР (300 МГц, СБС13) δ 5.34 (с, Н), 6.47-6.52 (м, 1Н), 6.77-6.83 (м, 2Н).
В высушенную на пламени 3-горлую круглодонную колбу объемом 1 л, оборудованную термометром, механической мешалкой, холодильником и вводом для Ν2 загружают 3-бром-5-фторфенол (57.3 г, 300 ммоль), 1, 2-дибром-1,1',2,2'-тетрафторэтан (156.0 г, 600 ммоль), сухой БМ8О (300 мл) и С§2СО3 (146.6 г, 450 ммоль) в атмосфере Ν2. Реакционную смесь нагревают до температуры 50°С в течение 5 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляют воду (300 мл) и гексан (300 мл). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Органическую фазу отделяют и водный слой экстрагируют гексаном (300 мл). Объединенные органические экстракты промывают водой (500 мл), насыщенным раствором ЫаС1 (500 мл), сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют в вакууме, что дает 1-бром-3-(2-бром-1,1,2,2-тетрафторэтокси)-5-фторбензол (104.2 г, 94% выход), содержащий 5% 1-бром-3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)бензола (5.2 г).
-Бром-3 -(2-бром-1,1,2,2-тетрафторэтокси)-5-фторбензол.
Ή ЯМР (300 МГц, СБС13) δ 6.91-6.94 (м, 1Н), 7.18-7.23 (м, 2Н).
В 4-горлую круглодонную колбу объемом 1 л, оборудованную термометром, механической мешалкой и вводом для Ν2, добавляют сырую смесь 1-бром-3-(2-бром-1,1,2,2-тетрафторэтокси)-5-фторбензола (104.0 г, 281 ммоль) и 1-бром-3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)бензола (5.2 г, 18 ммоль), уксусной кислоты (300 мл). Реакционную смесь, затем нагревают до температуры 50°С. Добавляют порционно цинковый порошок (91.9 г, 1.405 моль). Реакционную смесь перемешивают при температуре 50°С в течение 1 ч и дают возможность остыть до комнатной температуры. Затем добавляют воду (300 мл) и гексан (300 мл). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Органическую фазу отделяют и водный слой экстрагируют гексаном (2x300 мл). Объединенные органические экстракты промывают водой (500 мл), насыщенным раствором ЫаС1 (500 мл), сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют в вакууме, чтобы получить на выходе 1-бром-3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)бензол в виде жидкости слегка желтого цвета (71 г, 87% выход).
Ή ЯМР (300 МГц, СБС13) δ част./млн 5.87 (тт, 1=52.7 и 2.9 Гц, 1Н), 6.91 (д, 1=8.7 Гц, 1Н), 7.16-7.18 (м, 2Н).
1-Бром-3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)бензол может быть отогнан при 0.6 мм рт. ст., 47-48°С (баня 77-100°С) до бесцветного масла.
- 204 020694
К раствору 1-бром-3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)бензола, полученного, как описано в методике И, (1.00 г, 3.44 ммоль) в диэтиловом эфире (10 мл) при температуре -72°С добавляют по каплям 2.5 М п-ВиЫ (1.37 мл, 3.44 ммоль). После завершения добавления реакционную смесь перемешивают в течение 15 мин при температуре -72°С, затем добавляют 4-фтор-3-метоксибензальдегид (0.53 г, 3.44 ммоль) пока температура реакционной смеси поддерживается ниже -52°С. Реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч при температуре -72°С. Реакцию гасят путем добавления 1н. НС1 и порцию водного раствора экстрагируют ЕЮАс ^). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором ИаС1, сушат над М§8Ο4 и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью I8СΟ, используя градиент 0-50% смесь ЕЮАс/гексан в виде элюента, чтобы получить на выходе (4-фтор-3метоксифенил)(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)метанол (0.83 г, 66% выход).
НРЬС: Время задержки=3.85 мин (РНепотепех Ьипа С18 5 мкм колонка, элюируя с 10-90% водным раствором метанола, содержащим 0.1% раствор фосфорной кислоты в течение более 4-минутного градиента, скорость потока 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
Ή ЯМР (СИС13): 7.05-6.8 (м, 6Н), 5.87 (тт, 1=2.8, 52.9 Гц), 5.75 (с, 1Н), 3.85 (с, 3Н).
К раствору (4-фтор-3-метоксифенил)(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)метанола (0.58 г, 1.57 ммоль) в СН2С12 (5 мл) добавляют активированный диоксид магния (0.80 г, 7.86 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Затем добавляют дополнительное количество диоксида магния (0.80 г, 7.86 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Затем ее разбавляют СН2С12 и фильтруют через плотный слой из целита и полученное твердое вещество промывают СН2С12. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, чтобы получить на выходе (4-фтор-3-метоксифенил)(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)метанон (0.56 г, 98% выход).
НРЬС: Время задержки=4.048 мин (РНепотепех Ьипа С18 5 мкм колонка, элюируя с 10-90% водным раствором метанола, содержащим 0.1% раствор фосфорной кислоты в течение более 4-минутного градиента, скорость потока 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм); ЬСМ8: [М+Н] 365.2 (РНепотепех Ьипа С18 5 мкм колонка, элюируя с 10-90% водным раствором метанола, содержащим 0.1% раствор ТРА в течение более 2-минутного градиента, скорость потока 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
Ή ЯМР (400 МГц, СИС13): 7.5-7.1 (м, 6Н), 5.92 (тт, 1=2.2, 53.6 Гц, 1Н), 3.93 (с, 3Н).
Альтернативно, (4-фтор-3 -метоксифенил)(3 -фтор-5-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)метанон можетт быть получен с помощью способа, описанного в методике 4 из 4-фтор-3-метоксибензонитрила с 68% выходом.
екег=эфир.
- 205 020694 (К)-Ы-((4-Фтор-3 -метоксифенил)(3 -фтор-5 -(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)метилепе)-2метилпропан-2-сульфинамид получают с помощью способа, описанного в методике 5, получая на выходе 3:1 диастереомерную смесь (К)-Ы-((К)-1-(4-фтор-3-метоксифенил)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-2-метилпропан-2-сульфинамида и (8)-Ы-((К)-1-(4-фтор-3метоксифенил)-1 -(3 -фтор-5-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-2-метилпропан-2сульфинамида с 90% выходом. Диастереомеры разделяют с помощью хроматографии на СЫга1се1 АО колонке, элюируя с помощью гептана в 1РА (68% выход). Аналитические данные и выход для диастереомеров представлены в данной методики.
Изомер А: БСМ8: [М+Н] 560.2, время задержки=4.08 мин (РЬепотепех Ьипа С18 5 мкм колонка, элюируя с 10-90% водным раствором метанола, содержащим 0.1% раствор ТРА в течение более 4минутного градиента, скорость потока 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
'Н ЯМР (400 МГц, хлороформа-к) δ част./млн 1.23 (с, 9Н), 3.63 (д, 1=12 Гц, 1Н), 3.73 (с, 3Н), 3.89 (д, 1=12 Гц, 1Н), 5.94 (тг, 1=53, 2.4 Гц, 1Н), 6.67-6.74 (м, 2Н), 6.96-7.03 (м, 3Н), 7.36-7.14 (м, 6Н).
Хиральный НРЬС: Время задержки=8.21 мин (Хиральная АО колонка 4.6х250 мм; 20% Изократическая; Растворитель А=Гептан, Растворитель В=0.1% ОБА в ЕРА). Изомер В: БСМ8: Время задержки=4.022 мин [М+Н] 560.2 (4 мин, РЬепотепех Бипа С18 колонка, 4.6х50 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 4 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
'II ЯМР (400 МГц, СОС13): δ част./млн 1.20 (с, 9Н), 3.56 (д, 1=12.09 Гц, 1Н), 3.77 (с, 3Н), 3.98 (д, 1=12.64 Гц, 1Н), 4.20 (с, 1Н), 5.69-6.00 (м, 1Н), 6.67-6.74 (м, 2Н), 6.80-6.89 (м, 2Н), 6.91 (д, 1=7.70 Гц, 2Н), 7.02-7.08 (м, 1Н), 7.10 (с, 1Н), 7.11-7.20 (м, 3Н).
Хиральный НРБС: Время задержки=10.34 мин (Хиральная АО колонка 4.6х250 мм; 20% Изократическая; Растворитель А=Гептан, Растворитель В=0.1% ОЕА в 1РА).
(К)-Ы-((К)-1 -(4-Фтор-3 -метоксифенил)-1-(3 -фтор-5 -(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)2-метилпропан-2-сульфинамид превращают в (К)-4-фтор-Ы-(1-(4-фтор-3-метоксифенил)-1-(3-фтор-5(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-3-(трифторметил)бензамид с помощью способа, описанного в методике 6 и методике 7.
К раствору (К)-4-фтор-Ы-( 1 -(4-фтор-3 -метоксифенил)-1-(3 -фтор-5-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)2-фенилэтил)-3-(трифторметил)бензамида (2.8 г, 4.43 ммоль), полученного, как описано в методиках 5-7, (44% выход) в СН2С12 (15 мл) добавляют ВВг3 (12 мл, 12 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и гасят путем добавления льда. Реакционную смесь разбавляют ЕЮАс и промывают насыщенным раствором ЫаНСО3, насыщенным раствором ЫаС1, сушат над Ыа28О4, фильтруют и концентрируют, чтобы получить (К)-4-фтор-Ы-(1-(4-фтор-3-гидроксифенил)-1-(3-фтор-5(1,1,2,2)-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-3-(трифторметил)бензамид (пример 264) в виде прозрачного масла (2.9 г, 100% выход).
БСМ8: Время задержки=4.176 мин [М+Н] 632.2 (4 мин, РЬепотепех Бипа С18 колонка, 4.6х50 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 4 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
- 206 020694
К раствору (К)-4-фтор-Ы-(1-(4-фтор-3-гидроксифенил)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2)тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-3-(трифторметил)бензамида (пример 264, 2.70 г, 4.27 ммоль) в ДМФА (6 мл) добавляют К2СО3 (1.47 г, 10.69 ммоль), а затем изопропилиодид (0.64 мл, 6.40 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре 60°С в течение 16 ч. Затем ее фильтруют и полученное твердое вещество промывают ЕЮАс. Фильтрат промывают Н2О, насыщенным раствором ЫаС1, сушат над Ыа2ЗО4 и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью 1ЗСО хроматографии на колонке с силикагелем, используя смесь от 0 до 50% ЕЮАс в гексане в виде элюирующих растворителей, чтобы получить на выходе (К)-4-фтор-Ы-(1-(4-фтор-3-изопропоксифенил)-1-(3-фтор-5(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-3-(трифторметил)бензамид (пример 273) в виде порошка белого цвета (2.4 г, 83% выход).
ЬСМЗ: Время задержки=4.05 мин [М+Н] 674.1 (РЬеиοтеиеx Ьипа С18 колонка, 4.6x50 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 4 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
!Н ЯМР (400 МГц, С1ЮОП) δ част./млн 7.95-8.00 (2Н, м), 7.42-7.47 (1Н, м), 7.19 (1Н, т, 1=7.47 Гц), 7.12 (3Н, т, 1=7.25 Гц), 6.99-7.07 (3Н, м), 6.71-6.81 (4Н, м), 6.14-6.41 (1Н, м), 4.26-4.32 (1Н, м, 1=6.15, 6.15, 6.15, 6.15 Гц), 4.12 (1Н, д, 1=13.18 Гц), 3.85 (1Н, д, 1=12.74 Гц), 1.23 (3Н, д, 1=6.15 Гц), 1.17 (3Н, д, 1=6.15 Гц).
Альтернативно, (К)-4-фтор-Ы-( 1 -(4-фтор-3 -изопропоксифенил)-1-(3 -фтор-5 -(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-3-(трифторметил)бензамид может быть получен с помощью следующей методики.
Методика 179.
шйба/о1е=имидазол.
К раствору 4-фтор-3-гидроксибензойной кислоты (1.49 г, 9.55 ммоль) в ОСМ (40 мл) добавляют ТЕА (1.2 мл, 8.61 ммоль), а затем гидрохлорид Ы,О-диметилгидроксиламина (1.12 г, 11.5 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, затем разбавляют ОСМ, промывают дважды водой, сушат над Ыа2ЗО4, фильтруют и концентрируют, чтобы получить на выходе 4фтор-3-гидрокси-М-метокси-Ы-метилбензамид в виде бесцветного масла (1.90 г, 100% выход).
ЬСМЗ: Время задержки=0.89 мин [М+Н] 200.10 (РЬеиοтеиеx Ьипа С18 колонка, 4.6x30 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 2 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
К раствору 4-фтор-3-гидрокси-Ы-метокси-М-метилбензамида (1.90 г, 9.55 ммоль) в ДМФА (8 мл) добавляют имидазол (740 мг, 10.8 ммоль) и ТВЭМЗО (1.62 г, 10.8 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают в течение 48 ч и гасят насыщенной ЫаНСО3. Раствор экстрагируют эфиром (3ж) и объединенные эфирные порции промывают ЫС1 (10%), сушат над Ыа2ЗО4, фильтруют и концентрируют. Полученное бесцветное масло очищают с помощью 1ЗСО хроматографии (120 г колонка), используя смесь гексан/ЕЮАс (0-100% в течение более 30 мин), что дает 3-(третбутилдиметилсилилокси)-4-фтор-М-метокси-Ы-метилбензамид (время задержки=10-12 мин) в виде бесцветного масла (2.00 г, 67% выход).
ЬСМЗ: Время задержки=2.06 мин [М+Н] 314.22 (РЬеиοтеиеx Ьипа С18 колонка, 4.6x30 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 2 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
!Н ЯМР (400 МГц, СОС13): част./млн 7.26 (2Н, м), 7.02 (1Н, м), 3.50 (3Н, с), 3.31 (3Н, с), 0.97 (9Н, с), 0.16 (6Н, с).
- 207 020694
е1Ьег=эфир.
При температуре раствору 1 -бром-3 -фтор-5-( 1,1,2,2-78°С в атмосфере аргона к тетрафторэтокси)бензола (2.04 г, 7.01 ммоль) в безводном эфире (20 мл) добавляют по каплям иВнЫ (3.5 мл, 2.0 М в циклогексане, 7.0 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч. Добавляют одной порцией 3-(трет-бутилдиметилсилилокси)-4-фтор-Н-метокси-Ы-метилбензамид (2.00 г, 6.38 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при температуре -78°С в течение 1.5 ч. Бледно-желтого цвета раствор выливают в 1н. НС1 водный раствор (30 мл) и эфир (30 мл) используют, чтобы промыть реакционную колбу. Водную фазу отделяют и экстрагируют диэтиловым эфиром (20 мл). Объединенные эфирные порции сушат над №^О4, фильтруют и концентрируют. Полученное масло очищают с помощью ΙδΡΌ хроматографии (120 г колонка), используя смесь гексан/ЕЮАс (0-100% в течение более 30 мин), что дает (3 -(трет-бутилдиметилсилилокси)-4-фторфенил)(3 -фтор-5-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)метанон при времени задержки 7 мин (2.11 г, 71% выход).
^СМδ: Время задержки=2.41 мин [М+Н] 465.19 (РЬеиотеиех Ьииа С18 колонка, 4.6x30 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 2 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): част./млн 7.33 (3Н, м), 7.28 (1Н, м), 7.11 (2Н, м), 5.86 (1Н, т, 1=53.39 Гц),
0.95 (9Н, с), 0.15 (6Н, с).
Круглодонную колбу загружают (3-(трет-бутилдиметилсилилокси)-4-фторфенил)(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)метаноном (2.09 г, 4.50 ммоль), (К)-2-метилпропан-2-сульфинамидом (653 мг, 5.4 ммоль), Т1(ОЕ1)4 (1.54 г, 6.76 ммоль) и безводным ТГФ (40 мл). Полученный раствор нагревают при температуре 75°С в атмосфере аргона в течение 14 ч. Растворители удаляют и остаток разбавляют эфиром (50 мл) и насыщенным раствором №Ю1 (20 мл). Полученную смесь фильтруют через стеклообразную фритту и фильтрат переносят в делительную воронку. Органическую порцию отделяют и водную фазу экстрагируют диэтиловым эфиром (2x20 мл). Объединенные органические порции сушат над №^О4, фильтруют и концентрируют. Остаток растворяют в смеси гексан:ЕЮАс и очищают с помощью КСО хроматографии (2x120 г колонка), используя смесь гексан/ЕЮАс (0-100% в течение более 30 мин), чтобы получить на выходе (К)-Н-((3-(трет-бутилдиметилсилилокси)-4-фторфенил)(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)метилен)-2-метилпропан-2-сульфинамид при времени задержки 14 мин (2.05 г, 80% выход).
^СМδ: Время задержки=2.37 мин [М+Н] 568.24 (РЬеиотеиех Ьииа С18 колонка, 4.6x30 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 2 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): част./млн 7.36 (1Н, м), 7.11 (5Н, м), 5.90 (1Н, т, 1=52.13 Гц), 0.97 (9Н, с), 0.18 (6Н, с).
При температуре -78°С к раствору (К)-Ы-((3-(трет-бутилдиметилсилилокси)-4-фторфенил)(3-фтор5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)метилен)-2-метилпропан-2-сульфинамида (1.0 г, 1.76 ммоль) в ОСМ (50 мл) добавляют через шприц ВР3-Е12О (0.77 мл, 3.52 ммоль). Через 5 мин добавляют по каплям раствор ВиМ§С1 (3.5 мл, 1.0 М раствор в эфире, 3.5 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при темпе- 208 020694 ратуре -78°С в течение 1 ч. Добавляют по каплям дополнительную порцию ВпМдС1 (3.5 мл, 1.0 М раствор в эфире, 3.5 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение еще часа при температуре -78°С. Затем ее выливают в насыщенный раствор №С1 (50 мл) и органический слой отделяют. Водный слой экстрагируют ОСМ (2x20 мл) и объединенные органические слои сушат над №АО4, фильтруют и концентрируют. Полученное масло очищают с помощью Ιδί',Ό хроматографии (120 г колонка), используя смесь гексан/ΕΐΟАс (0-100% в течение более 30 мин), что дает приблизительно смесь 4:1 (Κ)-Ν-(1-(4(трет-бутилдиметилсилилокси)-3 -фторфенил)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэтил)-2-метилпропан-2-сульфинамида и ^)-Ы-(1-(4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-3-фторфенил)1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-2-метилпропан-2-сульфинамида при времени задержки 12 мин (824 мг, 71% выход).
^СΜδ: Время задержки=2.43 мин [М+Н] 660.39 (РЬепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6x30 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 2 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 5 мл/мин мониторинг при длине волны 220 нм). Диастереомерное соотношение продукта определяют равным 4:1 с помощью хирального НРЬС анализа (СЫга1се1® АО, смесь 90:10 гептан:изо-РКОН, 1 мл/мин, 254 нм, время задержки (несущественное)=4.43 мин РА=17%; Время задержки (существенное)=19.28 мин РА=71%) и диастереомерную смесь берут непосредственно на следующую стадию, методика 112 или диастереомеры отделяют, как описано в методике 114.
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): част./млн 7.30 (2Н, м), 7.06 (5Н, м), 6.85 (2Н, м), 6.76 (1Н, м), 6.62 (2Н, м), 5.79 (1Н, м), 4.13 (1Н, с), 3.84 (1Н, м), 3.47 (1Н, м), 1.12 (9Н, с), 0.84 (9Н, с), 0.01 (6Н, д, 1=4.39 Гц).
При комнатной температуре раствор №ОМе (5 мл, 0.5 М раствор в МеОН) добавляют в 4:1 диастереомерную смесь (К)-Ы-(1-(4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-3-фторфенил)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (801 мг, 1.22 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 15 мин, МеОН удаляют, затем остаток растворяют в ΕΐΟАс (50 мл) и переносят в делительную воронку. Добавляют НС1 (20 мл, 1.0н. раствор) и ΕΐΟАс слой отделяют. Водный слой экстрагируют ΕΐΟАс (2x10 мл) и объединенные органические слои сушат над №АО4, фильтруют и концентрируют, чтобы получить на выходе (К)-Ы-(1-(3-фтор-4-гидроксифенил)-1-(3-фтор-5(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-2-метилпропан-2-сульфинамид в виде пены белого цвета (578 мг, 87% выход).
^СΜδ: Время задержки=1.987 мин [М+Н] 546.35 (РЬепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6x30 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 2 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
При комнатной температуре к раствору 4:1 диастереомерной смеси (К)-Ы-(1-(3-фтор-4гидроксифенил)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-2-метилпропан-2сульфинамида (578 мг, 1.06 ммоль) в ДМФА (10 мл) добавляют К2СО3 (800 мг, 5.80 ммоль) и суспензию энергично перемешивают. Добавляют 2-иодпропан (220 мг, 1.27 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляют эфиром (50 мл), промывают последовательно 10% раствором ЫС1 (2x20 мл) и водой (20 мл). Органическую порцию сушат над №АО4, фильтруют и концентрируют, чтобы получить на выходе (К)-Ы-(1-(3-фтор-4изопропоксифенил)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-2-метилпропан-2сульфинамид в виде пены бледно-оранжевого цвета (780 мг, 100% выход).
- 209 020694
4:1 Диастереомерную смесь (К)-^(1-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (780 мг, 1.06 ммоль сырой) разделяют с помощью хиральной препаративной НРЬС сЫга1рак ΛΌ 20 мкм колонка, 5x50 см, элюируя со 30% смесью ГРА/гептан со скоростью потока 50 мл/мин.
(К)-^((8)-1-(3-Фтор-4-изопропоксифенил)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэтил)-2-метилпропан-2-сульфинамид элюируют при времени задержки 17 мин и выделяют в виде бесцветного масла (101 мг, выход 16%).
ЬСМ8: Время задержки=2.128 мин [М+Н] 588.38 (РЬепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6x30 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 2 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм); Хиральный НРЬС: Время задержки=4.35 мин ее 100% (Э1асе1 СЫга1рак АО 10 мкм колонка, 4.6x250 мм изократическое элюирование с 1РА (20%) и гептаном; 1 мл/мин, мониторинг при 254 нм).
(К)-^((К)-1-(3-Фтор-4-изопропоксифенил)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэтил)-2-метилпропан-2-сульфинамид элюируют при времени задержки 39 мин и выделяют в виде бесцветного масла (398 мг, выход 64%).
ЬСМ8: Время задержки=2.138 мин [М+Н] 588.38 (РЬепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6x30 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 2 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм); Хиральный НРЬС: Время задержки=9.98 мин ее 100% (Э1асе1 СЫга1рак АО 10 мкм колонка, 4.6x250 мм изократическое элюирование с ЕРА (20%) и гептаном; 1 мл/мин, мониторинг при 254 нм).
!Н ЯМР (400 МГц, С1)С1;): част./млн 7.08 (5Н, м), 6.84 (2Н, д, 1=7.47 Гц), 6.77 (2Н, д, 1=7.47 Гц), 6.63 (2Н, м), 5.79 (1Н, т, 1=52.95 Гц), 4.33 (1Н, м), 4.15 (1Н, с), 3.92 (1Н, д, 1=12.30 Гц), 3.48 (1Н, д, 1=12.30 Гц), 1.22 (3Н, д, 1=6.15 Гц), 1.18 (3Н, д, 1=5.7 Гц), 1.14 (9Н, с).
К раствору (К)-^((К)-1-(3-фтор-4-изопропоксифенил)4-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)2-фенилэтил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (398 мг, 0.678 ммоль) в МеОН (1.5 мл) добавляют НС1 (1.5 мл, 4 М раствор в диоксане) и реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин. Затем ее разбавляют эфиром (50 мл) и органический слой промывают насыщенным раствором NаΗСΟ3 (20 мл), сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют, что дает (К)-1-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтанамин в виде бесцветного масла (334 мг, 100% выход).
ЬСМ8: Время задержки=1.76 мин [М^Н2] 467.24 (РЬепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6x30 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 2 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
НРЬС: Время задержки=3.04 мин, чистота 95% (РЬепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6x50 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 4 мин, содержащей 0.2% РРА; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
!Н ЯМР (400 МГц, СОСЪ): част./млн 7.15 (3Н, м), 6.99 (4Н, м), 6.89 (1Н, м), 6.84 (1Н, д, 1=8.79 Гц), 6.74 (2Н, д, 1=6.15 Гц), 5.87 (1Н, м), 4.42 (1Н, м), 3.47 (2Н, с), 1.27 (6Н, дд, 1=7.91, 6.15 Гц).
Альтернативно, диастереомерная смесь (К)-^(1-(4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-3-фторфенил)-1(3 -фтор-5-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-2-метилпропан-2-сульфинамида может быть разделена, как описано в методике 114, и индивидуальные диастереомеры превращают в (К) и (8)-1-(3фтор-4-изопропоксифенил)-1 -(3 -фтор-5-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтанамин с помощью способа, описанного в методике 113.
- 210 020694
АО сокпппОЭ колонка, Ьер1апе=гептан.
Диастереомерную смесь (Κ)-Ν-( 1 -(4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-3 -фторфенил)-1 -(3 -фтор-5(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (1.14 г, 1.73 ммоль) разделяют с помощью хиральной препаративной НРЬС сЫга1рак АО 20 меколонка, 5x50 см, элюируя со 30% смесью 1РА/гептан со скоростью потока 50 мл/мин.
(К)-^((8)-1-(4-(трет-Бутилдиметилсилилокси)-3-фторфенил)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-2-метилпропан-2-сульфинамид элюируют при времени задержки 19 мин (114 мг, выход 10%).
ЬСМ8: Время задержки=2.45 мин [М+Н] 660.41 (РЬепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6x30 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 2 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
(Κ)-Ν-((Κ)-1 -(4-(трет-Бутилдиметилсилилокси)-3 -фторфенил)-1-(3 -фтор-5 -(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-2-метилпропан-2-сульфинамид элюируют при времени задержки 36 мин (634 мг, выход 56%).
ЬСМ8: Время задержки=2.41 мин [М+Н] 660.39 (РЬепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6x30 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 2 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм); Хиральный НРЬС: Время задержки=8.54 мин ее 100% (О1асе1 СЫга1рак АО 10 мкм колонке, 4.6x250 мм изократическое элюирование с 1РА (20%) и гептаном; 1 мл/мин, мониторинг при 254 нм).
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): част./млн 7.03 (5Н, м), 6.84 (2Н, м), 6.74 (1Н, д, 1=8.79 Гц), 6.66 (1Н, дд, 1=8.13, 1.98 Гц), 6.61 (2Н, м), 5.76 (1Н, м), 4.12 (1Н, с), 3.90 (1Н, д, 1=12.74 Гц), 3.46 (1Н, д, 1=12.30 Гц), 1.11 (9Н, с), 0.84 (9Н, с), 0.01 (6Н, д, 1=4.83 Гц).
(К)-^((К)-1-(3-Фтор-4-гидроксифенил)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)2-метилпропан-2-сульфинамид получают из (К)-^((К)-1-(4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-3фторфенил)-1-(3 -фтор-5 -(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-2-метилпропан-2-сульфинамида, как описано в методике 112, с количественным выходом.
ЬСМ8: Время задержки=1.998 мин [М+Н] 546.28 (РЬепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6x30 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 2 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
НРЬС: Время задержки=3.83 мин, чистота 98% (РЬепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6x50 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 4 мин, содержащей 0.2% РРА; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
'II ЯМР (400 МГц, СОС13): част./млн 7.61 (1Н, с), 7.40 (1Н, дд, 1=8.13, 1.98 Гц), 7.13 (3Н, м), 6.99 (1Н, дд, 1=10.33, 8.57 Гц), 6.84 (3Н, м), 6.68 (2Н, м), 6.61 (1Н, м), 5.85 (1Н, тт, 1=52.95, 2.64 Гц), 4.30 (1Н, с), 4.02 (1Н, д, 1=12.30 Гц), 3.50 (1Н, д, 1=12.30 Гц), 1.24 (9Н, с).
- 211 020694 (К)-Ы-((К)-1-(3-Фтор-4-изопропоксифенил)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэтил)-2-метилпропан-2-сульфинамид получают из (К)-Ы-(1-(3-фтор-4-гидроксифенил)-1-(3-фтор-5(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-2-метилпропан-2-сульфинамида, как описано в методике
6, с 78% выходом.
ЬСМЗ: Время задержки=2.17 мин [М+Н] 588.17 (РЬеиощеиеx Ста С18 колонка, 4.6x30 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 2 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм) НРЬС: Время задержки=4.20 мин, чистота 95% (РЬеиощеиеx Бипа С18 колонка, 4.6x50 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 4 мин, содержащей 0.2% РРА; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
'II ЯМР (400 МГц, СОС13): част./млн 7.16 (3Н, м), 7.10 (2Н, м), 6.87 (4Н, м), 6.70 (2Н, м), 5.86 (1Н, м), 4.41 (1Н, м), 4.31 (1Н, с), 3.98 (1Н, д, 1=12.74 Гц), 3.56 (1Н, д, 1=12.74 Гц), 1.30 (3Н, д, 1=5.7 Гц), 1.25 (3Н, д, 1=6.15 Гц), 1.22 (9Н, с).
аю.\;ше=диоксан.
(К)-1 -(3 -Фтор-4-изопропоксифенил)-1 -(3 -фтор-5-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтанамин получают из (К)-Ы-((К)-1-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэтил)-2-метилпропан-2-сульфинамида, как описано в методике 6, с 97% выходом.
ЬСМЗ: Время задержки=1.83 мин [М-ЫН2] 467.24 (Р^поте^х Бипа С18 колонка, 4.6x30 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 2 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
НРЬС: Время задержки=3.17 мин, чистота 100% (Р^поте^х Еша С18 колонка, 4.6x50 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 4 мин, содержащей 0.2% РРА; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): част./млн 7.16 (3Н, м), 7.01 (3Н, м), 6.92 (2Н, м), 6.84 (1Н, д, 1=8.79 Гц), 6.74 (2Н, д, 1=7.03 Гц), 5.86 (1Н, м), 4.41 (1Н, м), 3.49 (2Н, с), 1.25 (6Н, м).
(К)-4-Фтор-Ы-(1-(4-фтор-3-изопропоксифенил)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-те1рафторэтокси)фенил)-2фенилэтил)-3-(трифторметил)бензамид может быть получен из (К)-1-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-1-(3фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтанамина с помощью способа, описанного в методике
7.
Альтернативно, (К)-4-фтор-Ы-( 1 -(4-фтор-3 -изопропоксифенил)-1-(3 -фтор-5 -(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-3-(трифторметил)бензамид может быть получен с помощью следующей методики.
Методика 180.
В 4-горлую круглодонную колбу объемом 5 л добавляют 3-гидрокси-4-фторбензойную кислоту (100 г, 0.64 моль) и СН2С12 (2.3 л). Затем в суспензию добавляют триэтиламин (107 мл, 0.768 моль). Раствор охлаждают до температуры -78°С и добавляют порционно ЕЭС! (184.2 г, 0.961 моль), а затем до- 212 020694 бавляют гидрохлорид Н,О-диметилгидроксиамина (93.6 г, 0.96 моль). Реакционную смесь перемешивают при температуре -78°С в течение 1 ч и затем дают возможность нагреться до температуры 0°С в течение более 2 ч. Реакционную смесь переносят в делительную воронку и промывают водой (2x1.2 л). Органическую порцию сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют в вакууме, что дает 4-фтор-3-гидроксиΝ-метокси-Н-метилбензамид в виде твердого вещества белого цвета (94.4 г, 74%).
В круглодонную колбу объемом 2 л, оборудованную механической мешалкой, вводом для Ν2, холодильником и термометром, загружают 4-фтор-3-гидрокси-Н-метокси-Н-метилбензамид (99.6 г, 0.5 моль), изопропилиодид (110.5 г, 0.65 моль) и Ск2СО3 (195.5 г) и ДМФА (300 мл). Реакционную смесь нагревают при температуре 50°С в течение 3 ч. Добавляют изопропил йодид (17.0 г, 0.1 моль) и реакционную смесь нагревают при температуре 50°С в течение 12 ч. Реакционной смеси дают возможность остыть до комнатной температуры, затем добавляют воду (1 л) и СН2С12 (500 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 0.5 ч и органическую фазу отделяют. Водный слой экстрагируют СН2С12 (3x500 мл). Объединенные органические экстракты промывают водой (2x1 л), рассолом (1 л), сушат над М§8О4, фильтруют и концентрируют в вакууме при температуре 40°С в течение 18 ч, что дает 4-фтор-3-изопропокси-Н-метокси-Н-метилбензамид в виде твердого вещества грязно-белого цвета (120.0 г, 100%).
В 4-горлую круглодонную колбу (высушенную на пламени) объемом 3 л загружают 1-бром-3-фтор5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)бензол (72.88 г, 0.25 моль), 4-фтор-3-изопропокси-Н-метокси-Нметилбензамид (60.39 г, 0.25 моль) и сухой ТГФ (700 мл) в атмосфере Ν2. Раствор охлаждают до температуры -76°С и по каплям добавляют раствор п-ВиЫ в гексане (2.5 М, 100 мл, 0.25 моль), поддерживая температуру реакционной смеси ниже -70°С в течение более 40 мин. Реакционную смесь перемешивают при температуре -76°С в течение 1.5 ч, затем гасят 1н. НС1 (500 мл). Смесь концентрируют в вакууме до половины объема и распределяют между ЕЮАс и Н2О (об./об. 1:0.3, 1 л). Органическую фазу отделяют и водный слой экстрагируют ЕЮАс (500 мл). Объединенные органические экстракты промывают рассолом и затем концентрируют в вакууме, что дает масло желтого цвета, которое очищают с помощью хроматографии на колонке, используя СН2С12 в гексане (от 0 до 20%), что дает (4-фтор-3-изопропоксифенил)(3фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)метанон в виде бесцветного масла, загрязнённый побочным продуктом (49.0 г, 50%).
ЬС-М8 (10-90% МеОН в Н2О с 0.1% раствором ТРА с 2-минутном градиентом) 393.2 (М+Н), время задержки=2.15 мин.
Раствор (4-фтор-3-изопропоксифенил)(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)метанона (49.0 г, 0.125 моль), (К)-(+)-2-метилпропан-2- сульфинамида (30.2 г, 0.25 моль) и Т1(ОЕ!)4 (51.9 мл, 0.25 моль) в сухом ТГФ нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в атмосфере Ν2 в течение 20 ч. Затем реакционной смеси дают возможность остыть до комнатной температуры и выливают ее в воду со льдом (800 мл) с перемешиванием. Реакционную колбу промывают небольшим количеством ЕЮАс. Затем желтого цвета суспензию фильтруют через плотный слой из целита и указанный слой промывают ЕЮАс (приблизительно 500 мл). Фильтрат концентрируют в вакууме, чтобы удалить большую часть ТГФ (<30°С). Оставшийся фильтрат распределяют между ЕЮАс и Н2О (1:1, 1 л). Органическую фазу отделяют и промывают рассолом (1 л). После концентрации в вакууме, оранжевого цвета маслянистый остаток растворяют в СН2С12 (приблизительно 100 мл). Раствор очищают с помощью флэшхроматографии на колонке с силикагелем, используя ЕЮАс в гексане (0-20%), что дает (К,2/Е)-^((4фтор-3 -изопропоксифенил)(3 -фтор-5-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)метилен)-2-метилпропан-2сульфинамид (24.4 г). Смешанные фракции подвергают еще раз флэш-хроматографии на колонке с силикагелем, что дает дополнительно 9.9 г (К,2/Е)^-((4-фтор-3-изопропоксифенил)(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)метилен)-2-метилпропан-2-сульфинамида. Остаток смешанных фракций (приблизительно 9.7 г) растворяют в ЕЮАс в гексане (25%, 80 мл) и подвергают еще раз флэш- 213 020694 хроматографии на колонки с силикагелем, что дает (К,2/Е)-Х-((4-фтор-3-изопропоксифенил)(3-фтор-5(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)метилен)-2-метилпропан-2-сульфинамид (6.90 г). Общий выход: 41.2 г (67%).
ЬС-МЗ (10-90% МеОН в Н2О с 0.1% раствором ТРА в течение 4-минутного градиента) 496.1 (М+Н), время задержки=4.23 мин.
Методика 182.
В высушенную на пламени круглодонную колбу объемом 3 л, оборудованную механической мешалкой, термометром, вводом для Ν2 и делительной воронкой, загружают раствор (К,2/Е)-И-((4-фтор-3изопропоксифенил)(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)метилен)-2-метилпропан-2-сульфинамида (40.5 г, 81.7 моль) в сухом ϋΗ2Ο2 (1 л). Раствор охлаждают до температуры -76°С и добавляют одной порцией ВР3ЕГ2О (12.3 мл, 90.0 моль, 1.2 экв.). Реакционную смесь перемешивают при температуре -76°С в течение 15 мин и добавляют по каплям раствор фенилмагнийхлорид (1.0 М в эфире, 105.7 мл, 105.7 моль) при температуре ниже -70°С в течение более 1 ч, перед гашением реакции рассолом (800 мл). Полученный раствор перемешивают в течение 10 мин, затем его переносят в делительную воронку объемом 2 л. Органическую фазу отделяют и водный слой экстрагируют ΘΗ2Ο2 (500 мл). Объединенные органические фазы сушат над М§ЗО4. Раствор фильтруют и концентрируют до приблизительно 100 мл. Остаток затем очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем, используя 0-20% ЕЮАс в гексане, что дает масло желтого цвета (48.5 г, 100%).
ЬС-МЗ (10-90% МеОН в ШО с 0.1% раствором ТРА в течение 4-минутного градиента) 588.3 (М+Η), время задержки=4.36 мин. Аналитическая хиральная ПРЬС (АО колонка, 25% 1РА в гептане с 0.01% ОЕА, изократическая), ΐΚ1=4.16 мин для (Κ)-N-((δ)-1-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-1-(3-фтор-5(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-2-метилпропан-2-сульфинамид, 1К2=8.60 мин для (Κ)-Ν((К)-1-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-2метилпропан-2-сульфинамида. 48.5 г диастереомерной смеси соединения (4/1 соотношение) разделяют с помощью ЗРС на ТЬаг 350 системе. Получают общее количество 33.5 г (К)-И-((К)-1-(3-фтор-4изопропоксифенил)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-2-метилпропан-2сульфинамида (выход: 69.3%). Хиральные препаративные условия даны в этом месте.
Получение образца.
Образец растворяют в 1РА до концентрации 110 мг/мл. При концентрации 50 мг/мл образец легко растворяется.
Препаративные условия на ТЬаг ЗРС-350
колонка СЫга1се1АТ)-Н 5x25 см
мобильная фаза 20% ΙΡΑ в СО2
давление (бар) 100
скорость потока (мл/ минут) 240
концентрация раствора (мг/мл) ПО
вводимое количество (мл) 10
длительность цикла (минут/к-во) 6.5
Температура (иС) 35
производительность (г/ час.) 10
определяемая длина волны (нм) 254
(К)-Х-((К)-1-(3-Фтор-4-изопропоксифенил)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэтил)-2-метилпропан-2-сульфинамид превращают в (К)-4-фтор-И-(1-(4-фтор-3изопропоксифенил)-1-(3 -фтор-5-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-3 (трифторметил)бензамид, как описано в методике 114.
- 214 020694
Пример 349А.
(Κ)-Ν-( 1 -(3 -Циклопропокси-4-фторфенил)-1-(3 -фтор-5-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэтил)-4-фтор-3-(трифторметил)бензамид
Методика 183.
ΙΙ)ΖηΕί2 111) КС1 (К)-4-Фтор-№( 1 -(4-фтор-3 -метоксифенил)-1-(3 -фтор-5 -(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэтил)-3-(трифторметил)бензамид (пример 273) превращают в (К)-4-фтор-№(1-(4-фтор-3гидроксифенил)-1 -(3 -фтор-5-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-3 -(трифторметил)бензамид, как описано в методике 59. Затем (К)-4-фтор-№(1-(4-фтор-3-гидроксифенил)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-3-(трифторметил)бензамид превращают в (Κ)-Ν-(1-(3циклопропокси-4-фторфенил)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2,4-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-4-фтор-3(трифторметил)бензамид с помощью способа, описанного в методике 161.
Альтернативно, (К)-№(1-(3-циклопропокси-4-фторфенил)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-4-фтор-3-(трифторметил)бензамид может быть получен с помощью следующей методики.
К раствору (К)-№((К)-1-(4-фтор-3-гидроксифенил)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэтил)-2-метилпропан-2-сульфинамида, полученного, как описано в методиках 3-6 и 59, (0.545 г, 1 ммоль) в СН2С12 (10 мл) добавляют Си(ОАс)2 (0.182 г, 1 ммоль), а затем пиридин (0.79 г, 10 ммоль) и 2,4,6-тривинил-1,3,5,2,4,6-триоксатриборинан (0.159 г, 0.66 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при температуре окружающей среды и фильтруют через плотный слой из целита и нейтрального гидроксида алюминия. Твердое вещество промывают этилацетатом и фильтрат концентрируют при пониженном давлении, чтобы получить на выходе (§)-№((К)-1-(4-фтор-3-(винилокси)фенил)-1(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-2-метилпропан-2-сульфинамид в виде пены грязно-белого цвета (0.495 г, 87% выход).
ЬСМ§: Время задержки=3.653 мин [М+Н] 572.2 (РНспотспсх Ьипа С18 5 мкм колонка, элюируя с 10-90% водном раствором ацетонитрила, содержащего 0.1% раствор трифторуксусной кислоты в течение более 4-минутного градиента, мониторинг при длине волны 220 нм).
Ή ЯМР (СБС1з) част./млн 7.2-7.1 (м, 5Н), 7.02 (д, 1=6.2 Гц, 1Н), 6.89 (д, 1=6.2 Гц, 2Н), 6.82 (д, 1=8.8 Гц, 1Н), 6.68 (уширенный, 2Н), 6.54 (дд, 1=6.2 Гц, 13.6 Гц, 1Н), 5.84 (т, 1=52.7 Гц, 1Н), 4.62 (дд, 1=2.2 Гц, 13.6 Гц, 1Н), 4.40 (дд, 1=2.2 Гц, 5.7 Гц, 1Н), 4.21 (с, 1Н), 3.95 (д, 1=12.8 Гц, 1Н), 3.55 (д, 1=12.7 Гц, 1Н), 1.19 (с, 9Н).
- 215 020694
Методика 185.
В высушенную в духовом шкафу 3-горлую КВ колбу объемом 25 мл в атмосфере азота добавляют СН2С12 (3.5 мл) и 1 М раствор диэтилцинка в гексане (3.43 мл, 3.43 ммоль). Колбу охлаждают на бане со льдом и добавляют по каплям через шприц раствор трифторуксусной кислоты (0.391 г, 3.43 ммоль) в СН2С12 (1 мл). После перемешивания в течение 15 мин добавляют раствор дииодметана (0.918 г, 3.43 ммоль) в СН2С12 (1 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин, а затем добавляют (8)-И-((К)-1-(4-фтор-3-(винилокси)фенил)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-2-метилпропан-2-сульфинамид (0.495 г, 0.87 ммоль) в СН2С12 (1 мл). Реакционной смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 4 ч. Затем ее разбавляют СН2С12 и промывают последовательно насыщенным раствором бикарбоната натрия, водой, насыщенным раствором ИаС1, сушат над М§8Ο4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью I8СΟ, используя градиент 5-70% смеси ЕЮАс/гексан в виде элюента, чтобы получить на выходе (8)-И-((К)-1-(3-циклопропокси-4-фторфенил)-1(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-2-метилпропан-2-сульфинамид в виде пены белого цвета (0.347 г, 71% выход).
НРЬС: Время задержки=3.668 мин [М+Н] 586.3 (РНепотепех Ьипа С18 5 мкм колонка, элюируя с 10-90% водном раствором ацетонитрила, содержащего 0.1% раствор трифторуксусной кислоты в течение более 4-минутного градиента, мониторинг при длине волны 220 нм).
Ή ЯМР (СИС13) част./млн 7.2-7.05 (м, 6Н), 6.91 (д, 1=6.6 Гц, 2Н), 6.83 (д, 1=8.4 Гц, 1Н), 6.71 (м, 2Н), 5.84 (т, 1=53.1 Гц, 1Н), 4.21 (с, 1Н), 3.99 (д, 1=12.3 Гц, 1Н), 3.62 (м, 1Н), 3.56 (д, 1=12.8 Гц, 1Н), 1.22 (с, 9Н), 0.72-0.65 (м, 4Н).
Методика 186.
(8)-И-((К)-1-(3-Циклопропокси-4-фторфенил)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэтил)-2-метилпропан-2-сульфинамид превращают в (К)-И-(1-(3-циклопропокси-4-фторфенил)-1-(3фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-4-фтор-3-(трифторметил)бензамид с помощью способа, описанного в методиках 6 и 7.
Альтернативно, К)-И-(1-(3-циклопропокси-4-фторфенил)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-4-фтор-3-(трифторметил)бензамид может быть получен из (К)-4фтор-И-( 1 -(4-фтор-3 -гидроксифенил)-1-(3 -фтор-5-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-3 (трифторметил)бензамида с помощью следующих способов.
Методика 187.
К раствору (К)-4-фтор-И-(1-(4-фтор-3-гидроксифенил)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-3-(трифторметил)бензамида (пример 264, 100 мг, 0.158 ммоль) в
- 216 020694 толуоле (0.2 мл) добавляют Ыа2СО3 (25 мг, 0.235 ммоль) и каталитическое количество [1К(сой)С1]2 (2 мг), а затем виниллацетат (68 мг, 0.79 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре 100°С в течение 16 ч. Полученную смесь фильтруют и полученное твердое вещество промывают СН2С12. Слой СН2С12 промывают 1н. ЫаОН, Н2О и органическую порцию сушат над Ыа28О4 и фильтруют. Растворитель упаривают при пониженном давлении и остаток очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем, используя от 0 до 60% ЕЮАс в гексане, чтобы получить (К)-4-фтор-Ы-(1-(4-фтор-3(винилокси)фенил)-1-(3 -фтор-5-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-3 (трифторметил)бензамид, элюируя при 20% ЕЮАс в гексане в виде бесцветного масла (80 мг, 77%).
ЬСМ8: Время задержки=2.237 мин [М+Н] 658.3 (2 мин, РЬепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6x30 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 2 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 5 мл/мин мониторинг при длине волны 220 нм).
Ή ЯМР (400 МГц, СБ3ОБ) част./млн 3.87 (д, 1=12.74 Гц, 1Н), 4.05-4.15 (м, 1Н), 4.35 (дд, 1=5.93, 1.98 Гц, 1Н), 4.55 (дд, 1=13.84, 1.98 Гц, 1Н), 6.12-6.41 (м, 1Н), 6.48 (дд, 1=13.62, 6.15 Гц, 1Н), 6.72 (д, 1=7.03 Гц, 2Н), 6.87-7.24 (м, 9Н), 7.37-7.51 (м, 1Н), 7.88-8.04 (м, 2Н).
Методика 188.
1о1иепе=толуол.
К раствору (К)-4-фтор-Ы-( 1 -(4-фтор-3 -(винилокси)фенил)-1-(3 -фтор-5 -(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-3-(трифторметил)бензамида (66 мг, 0.10 ммоль) в 0.5 мл толуола добавляют Еь2п (1н., 0.2 мл, 0.2 ммоль), а затем СН212 (16 мл, 0.2 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре 120°С в течение 3 ч. Реакцию гасят путем добавления 1н. НС1 и водный слой экстрагируют СН2С12. Органический слой промывают насыщенным раствором ЫаНСО3 и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью 18СО хроматографии на колонке с силикагелем, используя от 0 до 50% ЕЮАс в гексане в виде элюирующих растворителей и препаративную НРЬС (РЬепотепех АХ1А Ьипа 75x30 мм, 5 мкм колонка, элюируя со 10-90% АСЫ/Н2О в течение более 10 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 40 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм), чтобы получить (Κ)-Ν-( 1 -(3 -циклопропокси-4-фторфенил)-1 -(3 -фтор-5-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэтил)-4-фтор-3-(трифторметил)бензамид (пример 305) в виде лиофилата белого цвета (36 мг, 52% выход).
ЬСМ8: Время задержки=4.268 мин [М+Н] 672.3 (4 мин, РЬепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6x50 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 4 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
Ή ЯМР (400 МГц, СБС13): част./млн 0.45-0.73 (м, 4Н), 3.51-3.59 (м, 1Н), 3.76 (д, 1=13.18 Гц, 1Н), 4.22 (д, 1=12.74 Гц, 1Н), 6.13-6.44 (м, 1Н), 6.66-6.76 (м, 3Н), 6.97-7.08 (м, 3Н), 7.10-7.23 (м, 5Н), 7.42-7.50 (м, 1Н), 7.95-8.03 (м, 2Н).
- 217 020694
Таблица 9
Пр. Структура Наименование Время Получают в
Νο. задерж. соответствии
мин./ со способом,
молек. описанным в;
масса
349В н—н »Л> НмА\ ф ТОГ (К)-Н1-(3-фтор-5-(1,1,2,2- 4.02 Методиках 3, 4,
тетра фторэтокс и) фенил)-1 - ЬС (1) 5,6 и 10
XI (4-фторфенил)-2- 553.27
фенилэтил)-3-( 1,3,4тиадиазол-2-ил)мочевина [М+Н]*
350 (К)-1-<1-(3-фтор-5-(1,1,2,2- 4.12 Методиках 3, 4,
ΗΝ-Φ.Χ 7 8 тетрафторэтокси)фенил)-1- ЬС (1) 5,6 и 10
Хл нн^ Г в Ό (4-фторфенил)-2- 552.28
ЧКЙЙХ то фенилэтил)-3-(тиаэол-2ил) мочевина [М+Н]*
А у
351 «•-Ό (13)-1 -Щ1ЮЮ пентил- 3 -(1-(4- 3.524 Методиках 3, 4,
м фтор-3-метоксифенил)-1 -(3- ЬС (1) 5,6 и 2
Μ Ί К Р^5^ фгор-5-(Ь1,2,2- 567.01
' роА_ (ь Р тетрафгорэтокси)фенил)-2- фенилэтил)мочевина [м+н]*
352 _о рм|к О (К)-1-( 1 ДД-хлор фенил)-1 -(3- 3.803 ЬС Методиках 4, 5,
XX фтор-5- (1) 505.37 6 и 2
(трифгорметил)фенил)-2- [М+Н]+
Ε Р /=\ Н фенил этил)-3-
/X \=/ Р цнклопентилмочевина
353 ф° ζ“Ά 0 1-циклопентил-371 -(3-фтор- 3.845 Методиках 3, 1,
5-(1,1,2,2- ЬС (1) 2 и 23
Р Л тетрафгорэтокси)фенил)-2- 587.11
фенил-1-(4- [М+Н]*
(трифторметил)фенил)эт11л)
Р мочевина
354 “ТО- (К)-17173-фтор-5-(1,1,2,2- 4.11 Методиках 3, 4,
тетрафторэтокси)фенил)-1- ЬС(1) 5,6 и 10
XI НЦ-А\ . № .1. О (4-фторфени л)-2 - 536.2
ъ фенилэтил)-37изоксазол-3- ил)мочевина [М+Н]+
У ТОр
355 Ф“ (К.)-1-циклопентил-3-(174- 3.176 Методиках 4, 5,
он фгор-З-пщроксифенил)-1-(3- ЬС (1) 6, 2 и 59
ργ4 X фгор-5- 505.22
НН ^0 (трифторметил)фенил)-2- [М+Н]*
[ 7 1 фенилэтил)мочевина
ρ к тт 1 Ф^Р
Р
- 218 020694
356 0С 1 -(1-(3-бромфенил)-1 -(3φτορ-5- (три фторметил)фенил)-2фенилэтил)-3циклопентилмоче ви на 4.25 ЬС (4) 549.21 [М+Н]* Методиках 1 и 2
α Ά. Ρ'λ Ρ <Αό Ο Ρ
357 С1 1 -(3-хлорфенил)-1 -(3-фтор- 4.23 ЬС Методиках 1 и
ΜΙ 5-(трифторметил)фенил)-2- (4) 505.26 2
ЧЛ фенилэтил)-3- [М+Н]*
ци клопентилмочевина
Ρ·\ Ρ ,ο
358 XI 1 -(1-(4-бромфенил)-1 -(3- 4.29 ЬС Методиках 1 и
Н-с флор-5- (4) 549.16 2
45 А* Ρ (трифторметил)фенил)-2- фенилэтил)-3- [М+Н]*
π
цнклопентилмочевина
359 Ά 1-циклопентил-3-(1-(3-фтор- 4.21 ЬС Методиках 1 и
5-(трифторметнл)фенил)-2- (4) 2
ζχ τΥΌ фенил-1-(2- (трифторметокси)фенил)эти 555.21 [М+Н]*
л)мочевина
Ρ*\ ν Ρ
360 1 -циклопентил-3-( 1 -(3-фтор- 4.40 ЬС Методиках 1 и
μι Χ,-Ό 5 -(трифторметил) фенил)-1- (4) 2
(4-изопропилфенил)-2- 513.32
ρΑτ ρ фенилэтил)мочевина [М+Н]*
νγ -Ρ
361 Ο 1-(3-(1Н-пиррол-1- 4.26 ЬС Методиках 1 и
ил)фенил)-1 -(З-фтор-5- (4) 536.28 2
6. ΛΌ (трифторметил )фенил)-2фенилэтил)-3- [М+Н]*
Ά5 цнклопентилмочевина
ο
ρ-\ ρ
362 ιΡί 1 -циклопентил-3-( 1 - 4.40 ЬС Методиках 1 и
ιψ ΗΝ-φ (бифенил-3-ил)-1 -(3 -фтор-5- (4) 2
(трифторметил)фенил)-2- 547.28
ά. «Α фенил этил)мочевина [М+Н]*
ρ> Ρ „Р
- 219 020694
363 <1 Ό Р -л/> лЭ -Р 1 -циклопентил-3-( 1 -(3-фтор5-(трифторметил)фенил)-2фенил-1 -(4-(тиофен-3ил)фенил)этил)мочевнна 4,33 ЬС (4) 553.23 [М+Н]+ Методиках 1 и 2
364 η 1-циклопентил-3-(1-(3-фтор- 4.33 ЬС Методиках 1 и
5 -(трифторметил)фенил)-2- (4) 553.26 2
хЛ-о фенил-1 -(3 -(тиофен-3 - [М+Н]+
кА ил)фенил)этил)мочевина
ρ^0 /Л
р\ 1 ^Р
365 А ι ·*Ό 1 -циклопентил-3-(1 -(3-фтор- 4.29 ЬС Методиках 1 и
5-(трифторметнл)фенил)-1 - (4) 539.27 2
ТА (4-фгорнафталин- 1-ил)-2- [М+Н]+
ААЛ фенил этил)мочевина
р-п ^Р
366 \ А (К)-1 -цикло пентил-3 -(1-(3- 3.683 ЬС Методиках 4, 5,
<< этокси-4-фторфенил)-1-(3- (1) 533.36 6,2, 59 и 68
чА I нн'Ч фтор-5- [М+Н]+
и (трифтормегил)фенил)-2-
ТТГГ фенил этил)мочевнна
Р 1
РчДХ Г
367 1-циклопентил-3-(1 -(4-фгор- 4.23 ЬС Методиках 1 и
ΓΪΙ Ао 3-метил фенил)-1 -(З-фтор-5- (4) 503.31 2
кА- (трифторметил)фенил)-2- фенилэтил)мочевина (М+Н]*
р V/ лР
368 1 -циклопентил-3-( 1 -(3-фтор- 4.49 ЬС Методиках 1 и
5-(трифторметил)фенил)-2- (4) 571.28 2
Ъ-Ю фенил-1-(4-(2фенилэтинил)фенил)этил)мо [м+нг
Р- Чг о Д-Р чевина
- 220 020694
369 Ά Ρ Ρ 1 -(1-(4-трет-бутоксифенил>1-(3-φτορ-5- (трифторметил)фенил)-2- фенилэтил)-3- циклопентилмочевина 4.29 ЬС (4) 543.34 [М+Н]* Методиках 1 и 2
370 γ -Ο их? /до Ρ (К)-1 -(циклопент-3-енил)-3(1-(4-фтор-3- (трифторметил)фенил)- 1-(3фтор-5- (трифторметил)фенил)-2 фенилэтнл)мочевина 4.24 ЬС (1) 555.23 [М+Н]* Методиках 4, 5, 6 и 10
371 Ρ /А 7 ΗΝ ΡΧΑ|χ'Χ\ Ρ XX 'ЧЧч*Х*/ (К)-1-(1-(4-фгор-3метоксифенил)-! -(З-фтор-5(1,1,2,2- тетрафторэтокси)фенил)-2- фенилэтил)-3-(3,3,3- трифторпропил)мочевина 3.39 ЬС (1) 595.63 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5,6 и 10
•γΑλ
372 < 1 * ι\η«ιΑο ЧМ? Ρ (К)-1-(1-(4-фгор-3метоксифенил)-1 -(З-фтор-5(1,1,2,2- тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэгил)-3 -(2,2,2трифторэтил)моче вина 3.391 ЬС (1) 581.15 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5, 6 и 10
373 %/ΟΗ 7 χ> ϊ ΗΝ ^ (К.)-2-(5-( 1-(3циклопентилу реидо)-1 -(3фтор-5- (трифторметил)фенил)-2фенилэггил)-2-фторфенокси) уксусная кислота 3.210 ЬС (1) 563.29 [М+Н]* Методиках 4, 5, 6, 2, 59,68 и 23
Α
ρ II ΜχΑΜχρ Ρ
- 221 020694
374 О^он Λ А> I ΗΝ Ρ (К)-2-(5-(1-{3циклопентилу реидо)-1 -(3 фгор-5- (трифторметил)фенил)-2фенилэтил)-2-фторфенокси)2,2-дифторуксусная кислота 3.131 ЬС (1) 599.27 [М+Н]* Методиках 4, 5, 6, 2,59, 68 и 23
375 ¢4)-4-(5-(1-(3- 3.068 ЬС Методиках 4, 5,
I циклопентилуреидо)-1 -(3- (1) 591.31 6, 2, 59, 68 и
/ η 1 нм фтор-5- (трифторметил)фенил)-2фенилэтил)-2фторфенокси)бутано вал [М+Н]* 23
кислота
Р
376 (К)-мегил-5-(5-( 1 -{3- 3.715 Методиках 4, 5,
I циклопентилуреидо)-1-О- ЬС(1) 6,2,59 и 68
1 0 фтор-5- 619.33
(трифторметил)фенил)-2- [М+Н]*
/ Х> фенилэтил)-2- фторфенокси)пентаноат
Х|нХо
Р
377 5 , ΑΆ Η°^ΐΓΐ /и 4-(1-(3 -циклопенгилу ре идо)- 3.46 ЬС Методиках 1 и
143-фтор-5- (5) 533.24 2
(трифторметил)фенил)-2- [М+Н]*
фе нил этил )-2-фторбензойная
АС кислота
378 ЦА дА 1 -циклопентил-3 -(1-(3 -фтор 4.08 ЬС Методиках 1 и
4-метоксифенил)- 1-(3-фгор- (4) 2
к II Г о 5-(трифторметил)фенил)-2- 519.22
\ АЧ фенилэтил)мочевина [М+Н]+
р~у~9 ' \=/
Р
- 222 020694
379 ί α ЧА Ρ *У Ρ Η«-ΖΊ / ° \_ΖΛ Ρ 1-(1-(3-хлор-4метоксифе нил)-1-(3 -фтор-5 (трнфторметил)фе нил)-2 фенилэтил)-3циклопентилмочевина 4.15 ЬС (4) 535.20 [М+Н]* Методиках 1 и 2
380 / Л ζχ χί ΑΓ Ρ —<3 1т.у> / 0 \_ΖΛ 1-циклопентил-341 -(3,4диметоксифенил)-1 -(3-фтор5-(трифторметил)фенил)-2фенилэтил)мочевина 3.99 ЬС (4) 531.27 [М+Н]* Методиках 1 и 2
381 у Α ζλ X) Α*? Ρ ΗΝ—< 1 1Ш > / ° \_/Λ 1 -циклопентил-3-( 143(дифторметокси)фенил)-143фтор-5- (трифторметил)феннл)-2- фенилэтил)мочевина 4.10 ЬС (4) 537.20 [М+Н]* Методиках 1 и 2
382 Α Ρ I ςχ τ-0 «« ο 1 -циклопентил-341 -(З-фтор-5 -(трифторметил)фенил)-2фенил-1-(3-( 1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)этил) мочевина 4.15 ЬС (4) 587.17 [М+Н]* Методиках 1 и 2
'Ό Р**Э Ο ^Ρ
383 л Α 0 Ρ*^ ζζ ζ ~ Ρ 343-(1-(3- циклопентилуревдо)-1 -(3фтор-5- (трифторметил)фен ил)-2- фенилэтил)фенил)пропановая кислота 4.251 ЬС (4) 554.2 [М+Н]* Методиках 1, 2, 24 и 23
384 Χϊ Ρ^ ζζ> ζ 4 этнл-3-(3-( 143- цикло пентилу ре идо)-1 -(3 - фтор-5- (трифторметил)фенил)-2- фенилэтил)фенил)пропаноат 4.285 ЬС (4) 571.3 [М+Н]* Методиках 1, 2 и 24
385 этил-4434143циклопентилуреидо)-1 -(3 фтор-5- (трифторметил)фенил)-2- фенилэтнл)фенил)бутаноат 4.376 ЬС (4) 585.3 [М+Н]* Методиках 1, 2 и 24
- 223 020694
386 Μλχο этил-6-(3-(1-(3шпслопенгилу реидо)-1 -(3фгор-5- (трифторметил)фенил)-2- фенилэтил)фенил)гексаноаг 4.536 ЬС (4) 613.4 [М+Н]* Методиках 1, 2 и 24
87 * Р 4-(3-(1-(3- циклопентилуреидо)-1 -(3фтор-5- (трифторметил)феыил)-2- фенилэтил)фенил)бутановая кислота 4.135 ЬС (4) 557.3 [М+Н]* Методиках 1, 2, 24 и 23
388 г г 6-(3-(1-(3- ци кло пентилу реидо)-1-(3фтор-5- (трифторметил)фенил)-2- фенилэтил)фенил)гексановая кислота 4.288 ЬС (4) 585.3 [М+Н]* Методиках 1, 2, 24 и 23
389 Ά этил-3-(4-(1-(3циклопентилуреидо)-1 -(3фтор-5- (трифгорметил)фенил)-2- фенилэтил)фенил)проианоат 4.286 ЬС (4) 571.3 [М+Н]+ Методиках 1, 2 и 24
390 этил-4-(4-(1-(3циклопентилуревдо)-1 -(3фтор-5- (трифторметил)фенил)-2фе нил этил )фенил)0утаноат 4.391 ЬС (4) 585.3 [М+Н]* Методиках 1, 2 и 24
391 этил-6-(4-(1-(3циклопентилу реидо}-143фтор-5- (трифторметил)фенил)-2- фенилэтил)фенил)гексаноат 4.54 ЬС (4) 613.3 [М+Н]* Методиках 1, 2 и 24
392 г ·>’ Р 1-((5)-3,3- дифторциклопентил)3-((К)-1-(4-фтор-3метоксифенил)-1-(З-фгор-5(трифторметил)фенил)-2фенилэтил)мочевина 3.456 ЬС (1) 555.27 [М+Н]* Методиках 4, 5, 6 и 12
- 224 020694
393 он (К)-545-(1-(3циклопентилуреидо)-1 -(3фтор-5- (трифторметил) фенил )-2фенилэтил)-2фторфеноксн )пентановая кислота 3.265 ЬС (1) 605.15 [М+Н]* Методиках 4, 5, 6,2, 59,68 и 23
ρ РхЛ/ Р л А ннА,
5¾. 00 1
394 5 1 Р''* их ХХх**л^Чь. т хо ХК-* 3444143- цикло пентилу реидо)-1 -(3фтор-5- (трифторметил) фенил)-2фенилэтил)фенил)про пановал кислота 4.045 ЬС (4) 543.3 [М+Н]’ Методиках 1, 2, 24 и 23
395 у Л? оР Г | 444414З- циклопентилуреидо)- 14Зфтор-5- (трифторметил)фенил)-2- фенилэтил)фенил)бутановая кислота 4.098 ЬС (4) 557.2 [М+Н]* Методиках 1, 2, 24 и 23
396 X ^иА/О 2£ 0444143- циклопентилу реидо)- 143фтор-5- (трифторметил)фенил)-2- фенилэтил)фенлл)гексановая кислота 4.275 ЬС (4) 585.2 [М+Н]* Методиках 1, 24 и 23
397 -X V ГГ' А мА тУХ (К)-метил-6-(5-(1-(3циклопентилу реидо)-1 -(3 фтор- 5 -(трифторметил) фени л)-2 фенилэтил) -2-фторфенокси) гексаноат 3.818 ЬС (1) 633.45 [М+Н]* Методиках 4, 5, 6,2, 59,68 и 23
< о п
Р X II ХУр
398 υ / г / .ьХ о (К)-1-(1-(4-фтор-3(трифторметил) фенил)-1 -(3 фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэтил)-3-(3.3.3трифторпропил)мочевина 3.653 ЬС (1) 633.14 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5,6 и 10
- 225 020694
399 А (К)-1-(1-(4-фтор-3(трифторметил)фенил)- 1-(3φτορ-5-Ο,1,2,2тетрафторэтокси)феннл)-2фенилэтил)-3изопропилмочевина 3.59 ЬС (1) 579.03 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5,6 и 10
400 (К)-1-(1-(4-фтор-3(трифторметил)фенил)-1 -(3фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2фе нилэтил)-3 -(2,2,2трифторэтил)мочевина 4.06 IX (1) 619.64 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5,6 и 10
401 < А Р (К)-1-(1-(4-фгор-3метоксифенил)-1 -(З-фтор-504,2,2- тетрафторэтокси)фенил)-2- фенилэтил)-3-(3,3,3- трифторпропил)мочевина 3.39 ЬС (1) 595.63 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5,6 и 10
402 О А5 (К)-1-(1-(4-фгор-3метоксифенил)-1 -(З-фтор-5(1,1,2,2- тетрафторэтокси)фенил)-2- фенилэтил)-3-(2,2,2- трифторэтил)мочевина 3.4 IX (1) 5814 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5,6 и 10
403 пг / Ь Ύη»ζ4> ΜΌ > Г1 Р (К)-6-(5-(1-{3циклопентилу реидо)-1 -(3 фгор-5- (три фторметил)фенил)-2фенилзтил)-2фторфеноксн)гексановая кислота 3.37 IX (1)619.39 [М+Н]* Методиках 4, 5, 6, 2, 59,68 и 23
404 (К)-1-(2,2-дифтор-3гидроксипропил )-3-( 1 -(3фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-1 (4-фторфенил)-2фенилэтил)мочевина 3.82 IX (1) 563.16 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5,6 и25
- 226 020694
405 г Ά Ύη,Α АО (К)-1-(1-(4-фтор-3 гидроксифенил) -1 -(3 -фтор- 5 (трифторметил)фенил)-2~ фенилэтил)-3-(2,2,2трифторэтил)мочевина 3.07 ЬС (1) 519.14 [М+Н]* Методиках 4, 5, 6,10 и 59
406 (Ю-этил-7 -(5-(1-(3 циклопентилу реидо)-1 -(3фтор-5- (трифторметил)фенил)-2 фенилэтил)-2 -фторфенокси) гептаноат 4.09 ЬС (1)661.37 [М+Н]* Методиках 4, 5, 6, 2, 59 и 68
407 (К)-7-(5-(1-(3циклопентилу реидо)- НЗфтор-5- (трифторметил)фенил)-2- фенилзтил)-2- фторфеноксн)гептановая кислота 3.48 ЬС (1) 633.21 [М+Н]* Методиках 4, 5, 6, 2, 59 68 и 23
408 ж Н(И)-з,з- дифторциклопентил)-3-((к)1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетра фтор это кси)фенил)-1(4-фторфенил)-2фе нил этил)моче вина 4.011 ЬС (3) 573.4 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5,6 и 12
409 1-((5)-3,3- дифторциклопентил)-3-((К)1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси) фенил)-1 (4-фторфенил)-2фенилэтил) мочеви на 3.455 ЬС (3) 573.4 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5,6 и 12
410 1-((15,2К,38,45)-2,3- дигидрокси-4- (гидроксиметил)циклопенти л)-3-((К)-1-(3-фтор-5- (1,1,2,2-тетрафторэтокси) фенил)-1 -(4-фторфенил)-2- фенилэтил)мочевина 3.736 ЬС (3) 599.4 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5, 6 и 12
- 227 020694
411 (Κ)-1-(4,4- дифторциклогексил)-3-( 1-(3 φτορ-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-1 (4-фторфеннл)-2фенилзтил) моче ви на 4.046 ЬС (3) 585.3 [М-Н]' Методиках 3, 4, 5,6,130 и 12
412 (К)-метил-6-(2-фтор-5-( 1 -(3фтор-5- (трифторметил)фенил)-2фенил-1-(3-(2,2,2трифторэти л)у реидо )этил) фе нокси)гексаноат 3.69 ЬС (1) 647.11 [М+Н]* Методиках 4, 5, 6,10, 59 и 68
413 (К)-1-(1-(4-фтор-3-(2- гидроксиэтокси)фенил)-1-(3- фтор-5- (трифторметил)фенил)-2- фенилэтил)-3-(2,2>2- трифторзтил)мочевина 3.03 ЬС (1) 563.17 [М+Н]* Методиках 4, 5, 6, 10, 59 и 68
414 /у ΧΥ£^' (К)-6-(2-фтор-5-(3-фтор-5(трифторметил)фенил)-2фенил-1 -(3-(2,2,2трифторэтил) уреидо )этил)фенокси)гексан овая кислота 3.28 ЬС (1) 633.17 [М+Н]* Методиках 4, 5, 6,10,59,68 и 23
415 γ Τι νΓ γ-ο 1 -((К)-1 -(3-фтор-5-( 1,1,2,2тетрафторэтоксн)фенил)-1(4-фторфенил)-2фенилэтнл)-3 -((Р)-2оксотетрагидрофу ран-3 ил)мочевина 553.1 Ь С(1) 553.1 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5,6 и 25
- 228 020694
416 х/ Ά (щ-нкз-фгор-з-аидтетрафторэтокси)фенил)-1 (4-фторфенил)-2-фенилэтил)3-{3-гвдрокси-2,2диметилпропил)мочевина 3.97 ЬС (О 555.14 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5,6 и 12
417 (К)-1-(1-(3-фтор-5(трифторметил)фенил)-1-(4метоксифенил)-2фе нил этил)-3 -(2,2,2 трифгорэтил)мочевина 3.438 ЬС (1) 515.10 [М+Н]* Методиках 4, 5, 6 и 10
418 (5)-1-{1-(3-фгор-5(трифторметал)фенил)-1-(4метокс ифенил)-2фенилэтил)-3-(2,2,2трифторэтил)мочевина 3.436 ЬС (1) 515.11 [М+Н]+ Методиках 4, 5, 6 и 10
419 1-((3)-3,3- днфторциклопентил)3-((К)-1-(4-фтор-3(трифгорметил)фенил)-1 -(3фгор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэтил)мочевина 3.66 ЬС(1) 641.68 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5,6 и 12
420 (К.)-1 -(1 -(3-фгор-5-( 1,1,2,2тетра фтор это кси)фенил)-1 (4-фторфенил)-2-фенилэтил)342,2,3,3,3- пентафгорпропил)мочевина 4.06 ЬС (1) 601.4 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5,6 и 25
421 ъХ (15,ЗК,4К)-метил-3-(3-((К.)-1 (3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэто кси)фенил)-1 (4-фторфенил)-2-фенилэтил) уреидоЙ- гидро ксициклопе нтанкарбок силат 3.87 ЬС (3) 611.5 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5,6 и 25
422 1-((К)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-1 (4-фторфенил)-2-фенилэтил)3-((28,35)-4,4,4-трифтор-Згндроксибутан-2 ил) моче ви на 3.99 ЬС (1) 595.12 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5, 6 и 25
- 229 020694
423 Я/х. 1-((К)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-1(4-фторфени л)-2-фенилэтил)3-(1,1,1 -трифторпропан-2ил)мочевина 4.05 ЬС (1) 565.65 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5,6 и 25
424 (К)-1-циклопропил-3-(1-(4- 3.46 ЬС Методиках 3, 4,
Ά г-0 фтор-3- (1) 577.03 5,6 и 10
(трифторметил) фенил)-1 -(3 - [М+Н]*
фтор-5-(1,1,2,2-
/Л /А /Г\ тетрафторэтоксн)фенил)-2-
фенилэтил)мочеви на
425 У\ (К)-1-(1-(3-фтор-5-( 1,1,2,2- 3.62 ЬС Методиках 3, 4,
тетрафторэтокси)фенил)-2- (1) 600.98 5,6, 2 и 9
я о фенил-1 -(4- (трифторметил)фенил)этил)- 3-(2,2,2- трифторэтил)мочевина [М+Н]*
426 УК (К)-1-(1-(3-фтор-5-(1,1,2,2- 3.64 Методиках 3, 4,
тетрафторэтокси)фенил)-2- ЬС(1) 5,6,2 и 9
XX/ фенил-1-(4- 615.65
V/’ X/ (трифгорметил)фенил)этил)- [М+Н]*
Кл 3-(3,3,3-
ν/ \==/ трифторпропил)мочевина
427 7Т (3)-1 -(1 -(3-бромфенил)-1-(3фтор-5- 4.30 ЬС (4) 549.13 Методиках 4, 5, 6 и 2
*_ (трифторметил)фенил)-2- [М+Н]*
(1г- фенилэтил)-3-
Хх г \ 0 цикпопентилмочеви на
428 (8)-1 -(1-(3-бромфенил)-1 -(3- 4.23 ЬС Методиках 3, 4,
фтор-5-(1,1,2,2- (4) 597.15 5,6и2
О Г тетрафторэтокси)фенил)-2- [М+Н]*
ЧАч/_ фенилэтил)-3-
X иО циклопентилмочевина
429 УУ (8)-1-(1-(3-бром-4- 4.30 ЬС Методиках 62,
ь фторфенил)-1-(3-фтор-5- (4) 5,6 и 2
тХл и—С (трифторметил)фенил)-2- 567.14
ЧАЛ 'ч фенилэтил)-3- [М+Н]*
Ул циклопентилмочевина
А
уУ
- 230 020694
430 (К)- Ι-циклопентил-З -(1-(4(дифторметокси)фенил)-1-(3фтор-541,1,2,2тетрафторэтокси)фенил) -2фенилэтил)мочевина 4.10 ЬС (4) 585.20 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5,6 и 2
431 (5)-1-( 1 -(3-бромфенил)-1 -(3фтор-5- (трифторметил)фенил)-2- фенилэтил)-3-(2,2,2- трифторэтил)мочевина 4.21 ЬС (4) 563.07 [М+Н]* Методиках 4, 5, 6 и 12
432 (5)-1 -(1 -(3-бромфенил)-1-(3фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэтил)-3-(2,2,2трифторэтил)мочевина 4.13 ЬС (4) 611.06 [М+Н]* Методиках 4, 5, 6 и 12
433 дау (5)-1-(1-(3-бром-4- фторфенил)-НЗ-фтор-5- (трифторметнл)фенил)-2- фенилэтил)-3-(2,2,2- трифгорэтил)мочевина 4.19 ЬС (4) 581.04 [М+Н]* Методиках 62, 5,6 и 12
434 (Е)-1-(1-(4- (дифторметокси)фенил)-1-(3фтор-5-С1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэтил)-3 -(2,2,2трифторэтил)мочевина 4.01 ЬС (4) 599.15 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5,6 и 12
435 (К)-1-(1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-1 -(4нзопро пилфенл л)-2 фемилэгил)-3-(2,2,2трифторэтил)мочевина 4.27 ЬС (4) 575.23 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5,6 и 12
436 л -Α СдлЛ (К)-1-(1 -(3-бромфенил)-1-(3фтор-5- (трифторметил)фенил)-2- фенилэтил)-3- циклопектилмочевина 4.30 ЬС (4) 549.13 [М+Н]* Методиках 4, 5, 6и2
- 231 020694
437 ά ί Χ> Ν> υθ (Κ)-1-( 1 -(3-бромфенил)-1 -(3φτορ-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2фенилзтил)-3циклопентилмочевина 4.22 ЬС (4) 597,12 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5, 6 и 2
438 /Ί (К)-Н1-(3-бром-4- 4.30 ЬС Методиках 62,
Γ\Χ фторфенил)-1 -(3-фтор-5- (4) 567.11 5,6 и 2
ά Α Ία (трифторметил)фенил)-2- фенилэтнл)-3- щослопентилмочевина [М+Н]+
X,
439 \ , (К)-1-(4-циано-1-метил-1Н- 3.91 ЬС Методиках 3, 4,
пиразол-5-ил>-3-( 1 -(3 -фтор-5- (3) 574.67 5,6 и 12
Χί^ γΛ X (14,2,2- [М+Н]+
ίί тетрафторэтокси)фенил)-1 -(4фторфенил)-2-
Μ) #
\ У фенилэтил)мочевина
440 Λ 1 -(3,3-дифторциклогексил)- 4.048 ЬС Методиках 3, 4,
3-((К)-НЗ-фгор-5-(1,1,2,2- (3) 5,6,130 и 12
Г τ X тетрафторэтокси)фенил)-1- 587.4
(4-фторфенил)-2- [м+нГ
V// ) 0 фенилзтил)мочевина
»
441 X (К)-1-( 1 -(З-этокси-4- 3.57 ЬС Методиках 4, 5,
X фторфенил)-НЗ-фтор-5- (1) 547.3 6,2,9,59 и 68
Ί (трифторметил)фенил)-2- [М+Н]+
'Λ фенилэтил)-3-(2,2,2-
υ ''Ο трифторэтил)мочевина
X, Μ π
к \ , Ρ -¾¾^ II
442 χ (К)-1-(1-(4-фтор-3- 3.68 ЬС Методиках 4, 5,
X изопропоксифенил)-1-(3- (1) 561.1 6,2,9,59 и 68
фтор-5- [М+Н]+
VI (трифторметил)фенил)-2-
υ г X π фенилэтил)-3-(2,2,2- трифторэтил)мочевина
ГУ \
- 232 020694
443 1-((К)-1-(4-фтор-3(трифгорметил)фенил)-1-(3фгор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)феннл)-2фенилэтил)-3 4(К)-3,3,3трнфтор-2- гидроксипропил)мочевина 3 81 ЬС (1) 649 66 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5,6, 27, 28 и 10
444 А X И(1г,ЗК)-3-(1Дди фторэтил)циклобу ти л)-3 ((К.)-1-(3-фгор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокс и) фенил) -1 (4-фгорфени л)-2 фе нилэтил)моче вина 410 ЬС (3) 587 13 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5,6 и 12
445 (8)-1-{1-(3-хлор-4фторфенил)-1 -(З-фтор-5(1,1,2,2- тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэтил)-3 -(2,2,2 трифторэтил)мочевина 3 558 ЬС (1) 585 01 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5,6, 2и 9
446 А (5)-1-(1-(3 -хлор-4фторфенил)-1 -(З-фтор-5<13,2,2- тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэтил)-3-(3,3,3трифторпропил)мочевина 3 593 ЬС (1) 599 04 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5,6,2 и 9
447 1-((К)-1-(4-фтор-3- (трнфторметнл)фенил)-143- фтор-5-(1,1,2,2- тетрафторэтокси)фенил)-2- фенилэтил)-3-((5)-3,3,3- трифтор-2- гидроксипропил)мочевина 3 445 ЬС (1) 649 1 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5,6, 27, 28 и 10
448 Др (К.) -1 -циклопентил-3-(1 -(3 фтор-541,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-1(4-изо пропил фе нил)-2фе нилэтил)моче ви на 4 35 ЬС (4) 561 36 [М+Н]* Методики 3,4, 5,6 и 2
- 233 020694
449 (5)- Η1 -(4-бромфенил)-1-(3φτορ-5- (трифторметил)фенил)-2- фенилэтил)-3- циклопентилмочевина 4.32 ЬС (4) 549.25 [М+Н]* Методиках 4, 5, 6и2
450 (5)-1-(1 -(З-бром-4фторфенил)-1 -(З-фтор-5(1,1,2,2- тетрафторэтокси)фенил)-2- фенилэтил)-3- циклопентилмочевина 4.23 ЬС (4) 615.24 [М+Н]* Методиках 62, 3, 5, 6 и 2
451 (К)-эт ил-6-(3-( 1-(3 циклопентилу реидо)-1 -(3 фтор-5- (трифгорметил)фенил)-2 фенил этил)фенил)гексаноат 4.48 ЬС (4) 613.43 [М+Н]* Методиках 4, 5, 6, 24 и 2
452 Α (К)-1-(1-(4-бромфенил)-1-(3- фтор-5- (трифгорметил)фенил)-2- фенилэтил)-3- циклопентилмочевина 4.33 ЬС (4) 549.21 [М+Н]* Методиках 4, 5, 6 и 2
453 4''' (К)-1-(1-( З-бром-4фторфенил)-1 -(З-фтор-5- (1,1,2,2- тетрафгорэтокси)фенил)-2- фенилзтил)-3- циклопентилмочевина 4.23 ЬС (4)615.26 [М+Н]* Методиках 62, 3,5,6 и 2
454 Ά (5)-1 -(1 -(4-бромфенил)-1-(3фтор-5- (трифторметил)фенил)-2- фенилэтил)-3-(2,2,2- трифторэтил)мочевина 4.22 ЬС (4) 563.16 [М+Н]* Методиках 4, 5, 6 и 12
- 234 020694
455 Ϋ I дБ (8)-1-(1-(3-бром-4фторфенил)-1-(3 -φτορ-5(1,1,2,2- тетрафгорэтокси)фенил)-2- фенилэтнл)-3-(2,2,2- трифгорэтил)мочевина 4.14 ЬС (4) 629.11 [М+Н]* Методиках 62, 3, 5, 6 и 12
5.' 0
456 γ Γ <^4— (ι5^ ΚχΑΑ Υ ν^ϊ γγ (К)-этил-6-(3-( 1 -(3-ψτορ-5(трифторметил)фенил)-2фенил-1-(3-(2,2,2трифторэтил) уреидо)этил)фенил)гексаноат 4.36 ЬС (4) 627.31 [М+Н]* Методиках 4, 5, 6, 12 и 22
457 Γ χΥΥ, сС ~ν\ ι (Ю-этил-7-(?-( НЗ-фтор-5(1,1,2,2- тетрафторэтокси]фенил)-2фенил-1-(3-(2,2,2трифторэтил)уреидо)зтил)фе нил)гептаноат 4.36 ЬС (4) 689.31 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5,6, 12 и 22
458 Ύ Α ϊ— (К)-этил-6-(3-( 1-(3-фтор-5(1,1,2,2- тетрафторэтокс и)фени л)-2фенил-1-(3-(2,2,2трифгорэтил)уреидо)этил)фе нил)гексаноат 4.29 ЬС (4) 675.31 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5,6,12 и 22
Υ ΙιΥ
459 ζ Ί Γ~ ^χ/ ίι^Ί ί Ύ γ^γ (Р)-7-(3-(1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэто кси)фени л)-2 фенил-1-(3-(2,2,2трифторэтил) уреидо)этил)фенил)гептанова я кислота 4.17 ЬС (4) 661.31 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5,6,12, 22 и 23
- 235 020694
460 АО (Ε)-1 -(1 -(3-фтор-5-( 1,1,2,2- тетрафторэтокси)фенил)-1- (4-фторфенил)-2- фенилэтил)-3-(1,1,1,3,3,3- гексафторпропан-2- ил)мочевина 4.23 ЬС (1) 619.04 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5,6 и 25
461 (К)-1-(3,3- дифторцнклобутил)-3-( 1-(3фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-1 (4-фторфенил)-2феннлэтил)мочевина 3.383 ЬС (3) 559.4 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5, 6, 116, 117, 118, 119, 120 и 25
462 γ Α (К)-1-(3,3- дифторциклобутил)- 3<1-(4-фтор-3- (три фтор метил )фе нил)-1 -(3- фтор-5-(1,1,2,2- тетрафторэтокси)фенил)-2- феиилэгил)мочевина 3.611 ЕС (3) 627.15 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5, 6, 116, 117, 118, 119, 120 и 10
463 1Ц) 1-((И)-1-(4-фгор-3(трифторметил)фенил)-1 -(3фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)феннл)-2фенилэтил)-3-((5)-1,1,1трифтор-З-метилбутан-2нл)мочевина 3.891 ЬС (1) 661.11 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5,6 и 10
464 Α 1-((Е)-1-(4-фгор-3- (трифторметил)фенил)-1-(3- фтор-5-(1,1,2,2- тетрафторэто кси)фенил)-2- фенилэтил)-3-((Е)-1,1,1- трифтор-З-метилбутан-2- ил)мочевина 3.885 ЬС (1) 661.12 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5,6 и 10
465 1 -((Е)- 1-(3-фтор-5-( 1,1,2,2тетра фторэтокси) фенил)-1 (4-фторфенил)-2фенилэтил)-3(тетрагидрофу ран-3 ил)мочевнна 3.97 ЬС (1) 539.09 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5,6 и 25
466 (Е)-этил-7-(2-фтор-5-( 1-(3фтор-5- (трифторметил)фенил)-2фенил-1-(3-(2,2,2трифторэтил)уреидо)этил)фе нил) гептаноат 4.45 ЬС (4) 659.46 [М+Н]* Методиках 62, 3, 5,6,12 и 22
- 236 020694
467 (К)-метил-6-(2-фтор-5-(1-(3- <|ггор-5-(1,1.2.2- тетрафторэтокси)фенил)-2- фенил-1-(3-(2,2,2- трифторэтил)уреидо)этил) фенил)гексаноат 4.24 ЬС (4) 679.45 [М+Н]* Методиках 62, 3, 5,6, 12 и 22
468 X (К)-метил-6-(2-фтор-5-( 1-(3фтор-5- (трифторметил)фенил)-2фенил-1 -(3-(2,2,2трифторэтил)уреидо)этил)фе нил)гексаноат 4.30 ЬС (4) 631.41 [М+Н]* Методиках 62, 5,6, 12 и 22
469 I _η< щЛ1 \/ В -1 (К)-7-(2-фтор-5-( 1 -(З-фтор-5(1,1,2,2- тетрафторэтокси)фенил)-2фенил-1-(3-(2,2,2трифторэтил)уреидо)этил)фе нил)гептановая кислота 4.18 ЬС (4) 679.43 [М+Н]* Методиках 62, 3, 5, 6, 12, 22 и 23
470 (К)-7-(2-фтор-5-( 1 -(З-фгор-5(трифторметил)фенил)-2фенил-1-(3-(2,2,2трифторэтил) уреидо)этил)фенил)гегпанов ал кислота 4.23 ЬС (4) 631.42 [М+Н]* Методиках 62, 3, 5, 6, 12, 22 и 23
471 (К)-6-(2-фтор-5-( 1-(3-фтор-5(1,1,2,2- тетрафторэтокси)фенил)-2фенил-1-(3-(2,2,2трифторэтил)уреидо)этил)фе нил)гексановая кислота 4.11 ЬС (4) 665.40 [М+Н]* Методиках 62, 3, 5, 6, 12, 22 и 23
- 237 020694
472 (К)-6-( 2-фтор-5-(1 -(З-фтор-5(трифторметил)фенил)-2фенил-1-(3-(2,2,2трифторэтил) уреидо)этил)фенил)гексанов ал кислота 4.17 ЬС (4) 617.37 [М+Н]* Методиках 62, 3, 5, 6, 12, 22 и 23
473 1-«К)-1-(3-фгор-5-(1,1,2,2- 2.01 ЬС Методиках 3, 4,
тетрафторэтокси)фенил)-1- (3) 5, 6, 25, 39, 40 и
(4 -фторфенил)-2-фенил этил)- 550.2 41
3-((15,38)-3- [М+Н]*
ъ форш1лциклобутил)мочевин
лХ а
-Мк
474 - X (К.)-1-(1-(4-фтор-З- 4,13 ЬС Методиках 3, 4,
(трифторметил)фенил)-2- (1) 601.9 5, 6, 2 и 9
фенил-1-(3-( 1,1,2,2- [М+Н]*
Г* тетрафторэтокси)фенил)этил)
5® -3-(2,2,2- трифгорэтил)мочевина
475 \< (Р.)-1 -(1 -(4-фтор-З- 4.21 ЬС Методиках 4, 5,
(трифторметил)фенил)-1 -(3- (1) 571.08 6,2 и9
►ч. А-к л фтор-5-(трифторметил) [М+Н]*
ν τ'ν XI л» фенил)-2-фенилэтил)-3-(2,2,2-
όΧ трифгторэтил)мочевина
476 V 1-((К)-1-(4-фтор-З- 3.486 ЬС Методиках 3, 4,
(трифторметнл)фенил)-1 -(3 - (1) 663.15 5,6,27, 28 и 10
1 (О фтор-5-(1,1,2,2- тотрафторэтокси)фенил)-2- фенилэтил)-3-((К.)-4,4,4- [М+Н]*
трифтор-3- гидро ксибутил)мочевина
477 Л 1-((К)-1-(4-фтор-З- 3.486 ЬС Методиках 3, 4,
(трифторметил)фенил)-1 -(3 - (1) 663.16 5,6,27, 28 и 25
ич у ν_ фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенн л) -2- [М+Н]*
о фенилэтил)-3-((8)-4,4,4- трифтор-3- гидроксибутил)мочевина
- 238 020694
478 у (К)-1-(3-амино-2,2дифторрКору 1 )-3-( 1-(3-фтор5-(1,1,2,2- тетрафгорэтокси)фенил)-1 -(4- фторфенил)-2- фенилэтнл)мочевина 1.86 ЬС (2) 562.2 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5,6, 25 и 39
479 'ТхУ У 1-(2,2-дифторциклопропил)3-((К)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-1 -(4фторфенил)-2фенилэтнл)мочевина 2.05 ЬС (2) 545.2 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5,6 и 25
480 ΆΛ (К)-1-(2-цианопропан-2-ил)3-(1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-1(4-фторфенил)-2фенилэтил)моче вина 3.93 ЬС(1) 536.1 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5,6и25
481 (К)-1-( 1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафгорэтокси)фенил)-1(4-фторфенил)-2фе нилэтил)-3 -(1 (трифторметил) цикло про пил )мочевина 2.08 ЬС (2) 577.2 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5,6 и 30
482 (К)-1 -(1 -(3-фтор-5-( 1,1,2,2- тетрафторэтокси)фенил)-1- (4-фторфенил)-2- фенил этил )-3-(4,4,4- трифтор-2-метилбутан-2- ил)мочевина 2.16 ЬС (2) 593.3 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5,6 и 30
483 Уь (К.)-1 -(1 -цианоциклопропил)3-(1-(3-фгор-5-(1,1,2,2тетра фтор это ксн)фен ил) -1 (4-фторфенил)-2фенилэтил)мочевина 1.97 ЬС (2) 534.2 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5,6 и 30
484 (К)-1-( 1 -(4-бромфенил)-1 -(3фтОр-5- (трифторметил)фенил)-2- фенилэтил)-3-(2,2,2- трифторэтил)мочевина 3.68 ЬС (4) 56 и [М+Н]* Методиках 4, 5, 6 и 12
- 239 020694
485 Хь (8)-1-(1-(4-фтор-3(трифторметил)фенил)-1 -(3 фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси) фен ил)-2феналэтил)-3-(2,2,2трифторэтил)мочевина 2.16 ЕС (2) 619.2 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5,6,2 и 9
486 (8)-1-(1-{4-фтор-3(трифторметил)фенил)-143фтор-5-гидроксифени л)-2 фенилэтил)-3-(2,2,2трифторэтил)мочевина 2.0 ЬС (2) 519.1 [М+Н]* Методиках 49 и 10
487 (К)-141-(4-фтор-3(трифторметил)фенил)-143фтор-5-изопропоксифеннл)2-фенилэтил)-342,2,2трифторэтил)мочевина 2.20 ЬС (2) 561.2 [М+Н]* Методиках 49, 10 и 68
488 у ау ζΧθ (К)-метил-2,2-дифтор-343(1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-1(4-фторфенил)-2-фенилэтил) у реидо )пропаноат 4.01 ЬС (1) 591.1 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5, 6, 46, 25 и 127
489 У (К)-этил-2,2-дифтор-3-(3-( 1- (З-фтор-541,1,2,2- тетрафгорэтокси)фенил)-1- (4-фторфенил)-2-фенилзтил) уреидо)пропаноат 4.06 ЬС (1) 605,2 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5, 6, 46, 25 и 127
- 240 020694
490 АЛ: ΎΧ V ХХ° Μ (К)-НИЗ-фгор-5Ч1,1,2Д- тетрафторэтокси)фенил)-1 (4-фторфенил)-2-фенил этил )3-(1,1,1,3,3,3-гексафгор-2метилпропан-2 -ил)мочевина 2.19 ЬС (2) 633.3 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5, биЗО
491 ΎΧ Ά Μ (К.)-1-{ 1-(3-фтор-5- (три фторметил) фенил)-1 -(4- фторфенил)-2-фенилэтил)-3- (1- (трифторметил)циклопропил )мочевина 2.12 ЬС (2) 529.31 [М+Н]* Методиках 4, 5, 6 и 30
492 11 У °Υ|] ηνΜ, Ζλ° .’ Λ' 1-((К)-3.3- дифторциклопентил)-3-((К)1 -(З-фтор-4-метокснфенил)1ЧЗ-фгор-5Ч1,и,2тетрафторзтокси)фенил)-2фенилэтил)мочевина 10.11 ЬС (7) 603 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5,6 и 12
493 ΣΤ^- Тхи (К)- 1-(2-цианоэтил)-3-( 1-(3фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-1(4-фторфенил)-2фенилэтил)мочевина 3.075 ЬС (3) 522.1 [М+Н]* Методиках 3,4, 5,6 и 25
494 'οξΑ (К)-3,3,4,4-тетрафгор-М-(1(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фен ил)-1 (4-фгорфенил)-2фенилэтил)пирролидин-1 карбоксамид 3.603 ЬС (3) 595.1 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5, 6 и 12
495 1- ((К)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-1(4-фгорфенил)-2-фенилэтил)3-((К)-1,1,1-трифторпропан- 2- ил)мочевина 2.12 ЬС (2) 565.3 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5, 6 и 25
- 241 020694
496 а Μ τ4 Μλ° (Κ)-1-(1-(4-ψτορ-3- метокс ифенил)-1 -(3 -фтор-5 - (трифгорметнл)фенил) -2 - фенилэтил)-3-(1- (трифторметил)циклопропил )мочевина 3.50 ЬС (1) 559.3 [М+Н]* Методиках 4, 5, 6 и 30
497 Μ 1 Ч(К)-1 -(3-фтор-5-( 1,1,2,2- тетрафторэтокси)фенил)-1- (4-фгорфенил)-2- фенилэтил)-3-((К)-4,4,4- трифгор-2- гидроксибутил)мочевина 4.271 ЬС (1) 595.27 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5,6, 27,28 и 25
498 (К)-нз,з- дифторциклобутил)3-(1-(3-фтор-4метоксифенил)-1 -(3 -фтор-5<14,2,2- тетрафторэтокси)фенил)-2- фенилэтил)мочевина 9.97 ЬС (7) 589 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5, 6, 116, 117, 118, 119, 120 и 10
499 1-((К)-1-(4-фтор-3метоксифенил)-1 -(З-фгор-5(трифгорметил) фенил)-2фенилэтил)-3-((К)-1,1,1 трифторпропан-2ил)мочевина 2.10 ЬС (2) 547.3 [М+Н]* Методиках 4, 5, 6 и 25
500 .чУг Υχ V* Α° 2,2-дифгор-3-(3-((К)-1-(3фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)феннл)-1(4-фторфенил)-2-фенилэтил) уреидо)бутанамид 2.00 ЬС (2) 590.3 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5,6, 25,46 и 47
501 Α 1-( 1-циано-1,1- дифгорпропан-2-ил)-3-((К.)-1- (3-фтор-5-(1,1,2,2- тетрафгорэтокси)фенил)-1 - (4-фторфенил)-2- фенилэтил)мочевина 2.10 ЬС (2) 572.3 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5, 6, 25, 46, 47 и 48
- 242 020694
502 1 г-Υ (К)-1-(3,3- дифторциклобу тил)-3 -(1-(4фтор-3 -изопропоксифенил)1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэтил)мочевина 3.72 ЬС (1) 617.4 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5, 6, 116, 117, 118, 119, 120, 59,68 и 10
ί. -нА V у го Л
503 А Υ (Ю-1-(1-(4-фтор-3- 3.60 ЬС Методиках 3, 4,
м изопропоксифенил)-1-(3- (1) 5, 6, 59,68 и 30
да^даАда фтор-5-(1,1,2,2- 635.4
Ύ тетрафторэтокси) [М+Н]*
ΤΎΓ фенил)-2-фенилэтил)-3-( 1 -
Л V (трифторметил)циклопропил)
у мочевина
ЧА,
504 (К)-1-(1Д4-фтор-3- 3.745 ЬС Методиках 4, 5,
X изопропоксифенил)-1 -(3 - (1) 587.4 6, 59, 68 и 30
< V фгор-5- [М+Н]*
п »р А-о (трифторметил)фенил)-2-
АЛ. даМГда фенилэтил)-3 -(1 -
ι то (трифторметил)циклопропил)
, гл мочевина
ЛЛЛг да
505 1-((К)-1-(4-фтор-3- 2.20 ЬС Методиках 3, 4,
\ г изопропоксифенил)-1 -(3 - (2) 5,6,59,68 и
О ЛА фтор-5- 575.4 25
(трифторметил)фенил)-2 фенилэтил)-3-((К.)-1,1,1- [М+Н]*
\ уа V. трифторпропан-2-
/ ν=4 'О ил)мочевина
506 (К)-1-(2-циано-2,2- 3.96 ЬС Методиках 3, 4,
УА Ау дифторэтил)-3-( 1-(4-фтор-3- (1) 588.2 5,6, 25,46, 47 и
\^ί метоксифенил)-1 -(З-фтор-5(1,1,2,2- [М+Н]* 48
ГМ/ О тетрафторэтокси)фенил)-2-
фенилэтил)мочевина
507 да У/ (К)-3,3,4,4-тетрафтор-М-( 1 - 3.596 ЬС Методиках 4, 5,
ОА (4-фтор-3-метоксифен ил)-1 - (3) 6 и 12
ΥίΎ н (З-фтор-5- 577.2
ГЛ/ У’Ч -с (трифторметил)фенил)-2фе нил этил) пиррол идин-1 - [М+Н]*
о карбоксамид
\ х—/
- 243 020694
508 А (8)-3-φτορ-Ν-((Κ)-1 -(4-фгор3 -метоксифенил)-1 -(3 -фтор5-(трифторметил)фенил)-2феш1ЛЭтил)пирролид1ш-1 карбоксамид 3.233 ЕС (3) 523.2 [М+Н]* Методиках 4, 5, 6 и 12
509 (К)-3,3 -дифтор-Ы-( 1-(4-фтор3-метоксифенил)-1-(3-фтор5-(трифторметил)фен ил)-2фенилэтил)пирролидин-1 карбоксамид 3.403 ЬС <3) 541.2 [М+Н]* Методиках 4, 5, 6 и 12
г у
510 А оА (К)-2,2-дифтор-3-(3-( 1 -(3 - фтор-541,1,2,2- тетра фтор это кс и) фенил)-1 - (4-фгорфенил)-2-фенилэтил) уреидоЕМ.К- днметилпропанамид 3.21 ЬС (1) 604.2 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5,6,25 и 127
511 1-((Я)-1-<4-фтор-3изопропоксифенил)-1 -(3фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2фенилзтил)-3-((К)-1,1,1трифторпропан-2ил)мочевина 3.66 ЬС (1) 623.2 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5, 6,59,68 и 25
512 (К)-1-(2-циано-2,2днфторэтнл)-34 1 -(4-фгор-Зизопропоксифенил)-143фтор-541,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэтил)мочевина 2.26 ЕС (2) 616.5 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5, 6, 59, 68, 46, 25,47 и 48
513 1 1 А Ту -А. л° Н(8)-1-(3-хлор-4метоксифенил)-1 -(3 -фтор-5 (1,1,2,2- тетрафторэтокси)фенил)-2- фенилэтил)-34(К.)-3,3- дифторциклопентил)мочевин а 10.16 Ь с (7) 619 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5,6 и 12
- 244 020694
514 (К)-метил-1 -(3 -(1 -(3 -фтор-5(14,2,2- тетрафторэтокси)феннл)-1(4-фторфенил)-2фенилэтил)уреидо)циклопро пан екарбоксилат 1046 Ь С(1) 567.2 [М+Н]+ Методиках 3, 4, 5,6 и 12
515 АХ (К)-1-( 1 -(3-фтор-5-( 14,2,2тетрафторэтокси)фенил)-1 (4-фторфенил)-2-фенилэтил)3-(2-(2-метнл-2Н-тетразол-5ил)этил) моче вина 10.16 ί С(3) 579.2 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5, 6, 12 и 55
516 ί X, г (5)-ИНЗ-хлор-4метоксифенил)-1 -(З-фтор-5(144,2- тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэтил )-3-(3,3дифторциклобутил)мочевина 10.16 ьс (7) 606 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5, 6, 116, 117, 118, 119, 120 и 25
517 ч У (К)-3-фтор-5-(1-(4-фтор-3- (трифторметил)фенил)-2- фенил-1-(3-(2,2,2- трифторэтил) уреидо)этил)фенил трифторметансульфонат 2.34 ЬС (2) 651.4 [М+Н]* Методиках 49 и 66
518 О (К)-1-( 1-(4-бромфенил)-1 -(3- фтор-5-(1,1,2,2- тетрафторэтокси)феинл)-2- фенилэтил)-3-(2,2,2- трифторэтил)мочевина 3.76 ЬС (4) 611.3 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5,6 и 12
519 у (К)-Н 1 -(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2фенил-1-(4- (трифторметокси)феннл)этил )-3-(2,2,2- трифторэтил)мочевина 3.79 ЬС (4) 617.4 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5,6 и 12
520 5х (К)-1-(1-(3-фгор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2фенил-1-(2,2,3,3 -тетрафтор2,3- дигидробензо[Ь] [ 1,4]диоксин -6-ил)этил)-3-(2,2,2- трифторэтил)мочевина 3.88 ЬС (4) 663.5 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5,6 и 12
- 245 020694
521 У о.гл л (К)-1-(1-(4-бромфенил)-1-(3фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэтил)-3ци клопентилмочевина 3.87 ЬС (4) 597.4 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5, 6и2
522 (К)- 1-циклопентил-3-( 1-(3фгор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2фенил-1-(4- (трифторметоксн)фенил)этил )мочевина 3.90 ЬС (4) 603.5 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5,6и2
523 X (К)-1 -циклопентил-3-( 1-(3фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)феннлыфенил-1-(2,2,3,3 -тетрафтор2,3- дигвдробензо [Ь] [ 1,4] диоксин -6-ил)этил)мочевина 4.02 ЬС (4) 649.4 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5,6и2
524 (К)- 1-щ(клопентил-3-( 1-(4(дифторметокси)-Зметоксифенил)-1 -(3 -фтор-5(1,1,2,2- тетрафгорэтокси)фенил)-2- фенилэтил)мочевина 3.68 ЬС (4) 615.5 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5, 6и2
525 лз ЛЛ/Л (5)-1 -(1 -(4-бромфенил)-1-(3фтор-5-(1,1,2,2тетрафгорэтокси)фенил)-2фенилэтил)-3цнклопентилмочевина 3.87 ЬС (4) 597.4 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5,6 и 2
526 (5)-1 -циклопентил-3-( 1 -(3фгор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2фенил-174- (трифторметокси)фенил)этнл )мочевина 3.90 ЬС (4) 603.5 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5,6 и 2
527 (8)-1 -циклопентил-3-( 1 -(3фгор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2фенил-1 -(2,2,3,3-тетрафтор2,3- дигидробензо[Ь] [ 1,4]диоксин -6-ил)этил)мочевина 4.02 ЬС (4) 649.4 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5,6и2
- 246 020694
528 ΆΑ (8)-1 -циклопенти д-3 -(1-(4(дифторметокси)-Зметоксифенил)-1 -(З-фтор-504,2,2- тетрафторэтокс и)фенил)-2феншшил)мочевина 3.68 ЬС (4) 615.5 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5,6и2
ί γΥ
1Υ 'Ά 4
529 ΧΥ (К)-1-( 1-(2,2-дифторбензо[б] [1,3]диоксол-5-ил)-1-(3фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси) фенил)-2-фенилэтил)-3 (2,2,2-трифторэтил)мочевина 3.74 ЬС (4) 613.4 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5,6 и 2
530 (К)-1-циклопентил-3-(1-(2,2дифгорбензо[б][1,3] диоксол5-ил)-1-(3-фтОр-5-(1,1,2,2теграфторэтокси)фенил)-2фенилэтил)мочевина 3.85 ЬС (4) 599.5 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5,6и2
531 (8)-1-циклопентил-3-(1-(2,2дифторбензо[б][1,3] диоксол5-ил)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэтил)моче вина 3.85 ЬС (4) 599.5 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5,6 и 2
532 (К)-1-(Н4-(дафторметокси)- 3-метоксифенил)-1-(3-фтор- 5-04,2,2- тетрафторэтокси)фенил) -2- фенилэтал)-3-(2,2,2- трифторзтил)мочевина 3.59 ЬС (4) 629.09 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5,6и2
533 (К.)-1 -(2,2-дифторпропил)-3(1-(3-фгор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-1-(4фгорфенил)-2фенилэтил)мочевина 3.955 ЬС (3) 547.3 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5,6 и 12
534 (К)-1-(1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-1-(4фторфенил)-2-фенилэтил)-3 пропилмочевина 3.985 ЬС (3) 511.3 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5, 6 и 12
535 Ж (К.)-1 -бутил-3-( 1 -(З-фтор-504,2,2- тетрафгорэтокси)фенил)-1-(4- фгорфенил)-2- фенилэтил)мочевина 4.063 ЬС (3) 525.3 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5, 6 и 12
- 247 020694
536 Ά (К)-1 -аллил-3-( 1-(3-φτορ-5(13Д2- тетрафторэтокси)фенил)-1 -(4- фторфенил)-2- фенилэтнл)мочевина 3.948 ЬС (3) 509.2 [М+Н]+ Методиках 3, 4, 5, 6 и 12
537 γ. -/ (Κ)-1-(1-(3-φτορ-5-(1,1,2,2- 3.866 ЬС Методиках 3, 4,
тетрафторэтокси)фенил)-1- (3) 507.3 5, 6 и 12
(4-фторфенил)-2- фенилэтил)-3-(проп-2- [М+Н]+
ΑΑο инил)мочевина
538 4 ο этил 3,3,3-трифтор-2-(3-((К)- 2.15 ЬС Методиках 3, 4,
1-(3-фтор-5-(1,1,2,2- (2) 623.5 5, 6и25
тетрафторэтокси)фенил)-1- [М+Н]+
(4-фторфенил)-2-фенилэтил)
Α уреидо)пропаноат
539 Ζγ „ 3,3,3-трифтор-2-(3-((К)-1-(3- 3.04 ЬС Методиках 3, 4,
. Μ фтор-5-( 1,1,2,2- (8) 5,6,25, 23 и 47
Μ· тетрафторэтокси)фенил)-1 - 594.1
(4-фгорфенил)-2-феиилэтил) уреидо)пропанамид [М+Н]+
540 Γ X (К)-2-циано-4,4-ди φτορ-Ν- 3.895 ЬС Методиках 4, 5,
((К)-1-(4-фтор-3- (3) 566.3 6,12 и 48
Αχ метоксифенил)-1-(3-фтор-5(трифторметил)фенил)-2 феиилэтил) пирролидин-1 - [м+нг
τΑο карбоксамид
541 < χ (25, 4Б)-2-Ш1ано-4-фгор-Н- 3.82 ЬС Методиках 4, 5,
. X Ο- ((К)-1-(4-фтор-3- (3) 6,12 и 48
γ χ ,γ—γ мето ксифенил)-1 -(3 -фтор-5 - 548.3
ΕΑλλ (трифторметил)фенил)-2- [М+Н]*
фенилэтил)пирролидин-1 -
АЬ карбоксамид
542 Α- (5)-2-циано-4, Д-дифтор-Ν- 3.925 ЬС Методиках 4, 5,
((К)-1-(4-фтор-3- (3) 566.3 6, 12 и 48
метоксифенил)-!-(З-фтор-5(трифторметил)фенил)-2- [м+нГ
фенил этил)пирролидин-1-
’ \_ζ Π к ]ι карбоксамид
кТ
укА
- 248 020694
543 'О, 0¾¾ л Гл} метил-4,4,4-трнфтор-3-(3((К)-1-{3 -фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-1(4-фторфенил)-2-фенилэтил) уреидо)бутаноат 4.0 ЬС (1) 623.3 [М+Н]+ Методиках 3, 4, 5,6и25
544 (ВД-141 -(4-цианофенил)-1 - 1.12 ЬС Методиках 3, 4,
(3-фтор-5-(1,1,2,2- (9) 558 5,6, 56 и 25
и тетрафторэтокси)феннл)-2- [М+Н]*
то фенилэтил)-3-(2,2,2-
а трифторэтил)мочевина
545 (К)-1-( 1 -(цианодафторметил) 3.44 ЬС Методиках 3, 4,
циклопропил)-3-( 1 -(3-фтор- (8) 584.1 5, 6, 25, 34, 35,
5-(1,1,2,2- [М+Н]* 47 и 48
гН=> О тетрафторэтокси)фенил)-1-
(4-фторфенил)-2-
фенилэтил)мочевина
546 /Аг (Я)-3,3-дифтор-К-( 1-(4-фтор- 4.023 ЬС Методиках 4, 5,
Ат 3-метоксифенил)-143-фтор- (3) 6 и 12
V/ 5-(трифторметил)фенил)-2- 555.3
ν фенилэтил)гшперидин-1 - [М+Н]*
χ карбоксамид
ρ~νο То чТ
547 (К)-4,4-дифтор-Ы1 -((0)-1-(4- 3.901 ЬС Методиках 4, 5,
фтор-З-метоксифенил)-143- (3) 6 и 12
Ύί фтор-5- 584.3
А * (трифторметил)фенил)-2 - [М+Н]*
фенилэтил)пирро лиди и-1,2-
ЧА. ло ди карбоксамид
548 Г-* (К)44144-фтор-3- 3.633 Методиках 3, 4,
изопропоксифенил)-1-(3- ЬС(1) 5, 6, 10,59 и 68
фтор-541,1,23- 609.4
А 1 тетрафторэтокси)фенил)-2- [М+Н]*
нО фенилэтил)-3-(2,2,2-
0С трифторэтил)мочевина
549 Г4*'· (К)-14143-трет4>утокси-4- 3.798 ЬС Методиках 3, 4,
фторфенил)-143-фтор-5- (1) 649.6 5, 6, 30, 59 и
(1,1,2,2-тетрафторэтокси) [М+Н]* 108
Т; фенил)-2-фенилэггил)-3-( 1 -
АА тЧ (трифтормегил)циклопропил
л и )мочевина
ли Ох
- 249 020694
550 X 'У Т*г Г го (К)-1-(1-(4-фтор-3метоксифенил)-1-(З-фгор-5(1,1.2,2- тетрафторэтокси)фенил)-2- фенилэтил)-3-(1- (трифторметил)циклопрогшл (мочевина 3.46 ЬС (1) 607.5 [М+Н]* Методиках 3,4, 5, 6 и 30
551 к У (К)-метил-4 414 3 -фтор-5 - 1.19 ЬС Методиках 3, 4,
V-/ \ (1,1,2,2-тетрафторэтокси) (12) 591 5, 6, 25, 56 и 57
0. 1 чГОАт-^ГОэ фенил)-2-фенил-1-(342,2,2- [М+Н]+
но трифторэтил)уреидо)этил)
X [<£ бензоат
552 V (К)-1-(1-(3- 3.331 ЬС Методиках 3,
/ Г~Л—> ((циклопропиламино)метил)- (15) 628 62, 5, 6, 146,
4-фторфенн л)-1-(З-фтор-5- [М+Н]* 116-120, 12, 147
(1,1,2,2- и 148
ΎΊ '“'О тетра фтор это кси)фенил)-2-
ГОТО фенил этил)-343,3-
рУ У X V 1 > Ь_ / 1 дифторциклобутил)мочевина
553 (Я)-141 -(3-((бутиламино) 3.488 ЬС Методиках 3,
метил)-4-фторфенил)~1-(3- (15) 644 62, 5, 6, 146,
? ГО фтор-541,1,2,2- [М+Н]* 116-120,12, 147
£г тетрафторэтокси)фенил)-2- и 148
фенилэтил)-3 -(3,3-
V X го 1 ι—тк дифторциклобутил)мочевина
554 (К)-143,3- 3.458 ЬС Методиках 3,
У дифторциклобутил)- (15) 644 62, 5, 6, 146,
I /Ό 3-(1-(4-фтор-3- [М+Н]* 116-120, 12, 147
х-·* ((изобутилаиино) и 148
метнл)фенил)-1-( З-фтор-5-
т 1 ч +0 (1,1,2,2-тетрафторэтокси)
УА фенил)-2-
\ и μ фенилэтил)мочевина
X А
- 250 020694
555 О V γ X Ач А 1 ί_ ► (И)-1-(3,3- дифторциклобутил)- 3-(1-(4-фтор-3- (морфолинометил)фенил)-1 - (3-фтор-5-(1,1,2,2- те1рафторэтокси)фенил)-2- фенилэтил)мочевина 3.636 ЬС (15) 658 [М+Н]* Методиках 3, 62, 5, 6, 146, 116-120, 12,147 и 148
556 ΓΥ (К)-1 -(циююпент-З-енил)-З- 4.068 ЬС Методиках 4, 5,
НМД^ (1 -(4-фтор-З-мегоксифенил)- <3) 6 и 12
ΗΗ \ 1-(3-фгор-5- 517.3
(трифторметил)фенил)-2- [М+Н]*
Д- г ΥΌ ДДР фенплэтил)мочевина
557 [Λ (Κ)-Ν-(1-(4-φτορ-3- 3.986 ЬС Методиках 4, 5,
метоксифенил)-1 -(3-фтор-5- (3) 503.3 6 и 12
Λ^ο (трифторметил)фенил)-2- [М+Н]*
Τ\ 1 'Λ 1 -Λ''Κ л фенилэтил)-2,5-дигвдро-1Н-
ΥΌ ДАр Ρ пирроле-1 -карбоксамид
558 Р Δ- Ы (5)-2-бут-3-еноил-4,4- 4.09 ЬС Методика 4, 5,
> дифтор- (3) 609.3 6 и 12
ο Ν-((Κ)-1-(4-φτορ-3- [М+Н]*
Υ° метокс ифенил)-1 43 -фтор-5 -
РД Αν®, (трифторметнл)фенил)-2-
Λ фенилэтил)пирро лцдин-1 -
А карбоксамид
559 Ъ /--Τ'* (К)-1-(1-(3-фтор-5-(1,1,2,2- 1.78 ЬС Методиках 3, 4,
νν \ тетрафгорэтокси)фенил)-1 -(4- (9) 563 5,6, 25, 56, 57 и
1/ (гндроксиметил)фенил)-2- [М+Н]* 100
ιΎΊ фенилэтил)-3 42,2,2-
Λ трифгорэтил)мочевина
Ύ ХД
560 ν 14(3)-3,3- 3.633 ЬС Методиках 3, 4,
Λ дифторциклопентил)-3-((К)- (3) 661.2 5,6, 12, 59и68
V )—/ 1-(4-фгор-3- [М+Н]*
Τ изопропоксифенил)-1 -(3 -
Ύ Τι „ Υ фтор-541,1,2,2-
%ία тетрафторэтокси)фенил)-2-
ДГ Ί фенил этил)мочевина
ιΓί
ДД
- 251 020694
(К)-4,4-дифтор-М 1-((К)-1-(4φτορ-3 -изопропоксифенил)1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2фен ил этил)пирро лидин-1,2дикарбоксамид
3.221 ЬС Методиках 3, 4, (3) 660.2 5,6. 12, 59 и 68 [М+Н]*
Таблица 10
Пр. Νο. Структура Наименование Время задерж. мин./ молек. масса Получают соответствии способом, описанным в: в со
562 (5)-Ν-( 1-(3,5- 4.120 ЬС Методиках 4, 5, 6
ГК бис(трифторметил)фенил)- (1) и 7
V А 1-(4-фторфенил)-2- 617.97
ч феннлэтил)-4-фтор-3 - [М+Н]*
Р\Г л~\ (трифторметил (бензамид
—р
563 л г (Κ)-Ν-{1-(3,5- 4.528 ЬС Методиках 4, 5, 6
СН бис(трифторметил)фенил)- (1) 617.97 и7
У=/ / г 1 -(4-фторфе нил)-2 - [М+Н]*
(ί нн” Λ фенил этил)-4-фтор-3-
6 (трифторметил)бензамид
564 N-(1 -(3-бромфенил)-1-(3- 4.33 ЬС (4) Методиках 1 и 7
Вт фтор-5-(трифторметил) 628.12
ί А фенил)-2-фенилэтил)-4- [М+Н]*
Н >1 нн фтор-3 -(трифторметил)
X/ ν,ρ Р\ О бензамид
565 \ Ν-( 1-(3-хлор фенил)-1-(3- 4.31 ЬС (4) Методиках 1 и 7
г ул фтор-5- 584.15
а У (трифторметил)фенил)-2- [М+Н]*
фенил этил )-4-фтор-3-
Г Π ΗΝ кх. / Λ (трифторметил (бензамид
ν
Р'-\ Р
- 252 020694
566 . >- ύλΌ- Ρ Ν-( 1-(445ромфенил)- 1-(3- фтор-54трифггорметия) фенил)-2-фенилэтил)-4- фтор-34трифторметил) бензамид 4.37 ЬС (4) 628.10 [М+Н]* Методиках 1 и 7
567 Ρ N41 -(бифенил-4-ил)-143фтор-5- (трифторметил)фенил)-2фенилэтил)-4-фгор-3 (трифторметил)бензамид 4.50 ЬС (4) 626.26 [М+Н]+ Методиках 1 и 7
568 ψ у, СОА” Άχο 4-φτορ-Ν41 -(З-фтор-5- (трифторметил)фенил)-2- феннл-142- (трифторметокси)фенил) этил)-3- (трифторметил)бензамид 4.32 ЬС (4) 634.18 [М+Н]* Методиках 1 и 7
569 Ρ ρ ^***\/ ° ρ—4—ρ Ρ 4-φτορ-Ν4143-фтор-5(трифгторметил)фенил)-1(4-иэопропилфенил)-2фенилэтил)-3(трифторметил (бензамид 4.50 ЬС (4) 592.23 [М+Н]* Методиках 1 и 7
570 ~σ зс θ»?Α/' Ρ Ρ Ν-(1434ΙΗ-пиррол-1ил) фенил)-1 -(3 -фтор-5(трифторметил)фенил)-2фе нил этил )-4-фтор-3 (трифторметил (бензамид 4.34 ЬС (4) 615.24 [М+Н]* Методиках 1 и 7
571 9 0+- Ρ N41 -(бифенил-3-ил)-143фтор-5- (трифторметил)фенил)-2- фенилэтил)-4-фгор-3- (трифторметил)бензамид 4.48 ЬС (4) 626.25 [М+Н]* Методиках 1 и 7
- 253 020694
572 рч Μ С? У р ΐ р Р Р. даг ρΥ/ о нн-У / 0 Алл 4-φτορ-Ν-( 1 -(4-фтор-3метилфенил)-! -(3 -фгор-5(трифторметил)фенил)-2фенилэтил)-3(трифторметил)бензамид 4.33 ЬС (4) 582.22 [М+Н]* Методиках 1 и 7
573 р_Д-*Р 4-φτορ-Ν-( 1 -(З-фтор-5(трифторметил)фенил)-2 фенил-1 -(4-(тиофен-3ил (фенил) этил )-3 (трифторметил )бе нзамид 4.41 ЬС (4) 632.16 [М+Н]* Методиках 1 и 7
574 д—3 γ υ^,ρ А- ~о 4-φκ>ρ-Ν-( 1-(3-фгор-5(трифторметил)фенил)-2фенил-1 <3-(тиофен-3ил)фенил)этил)-3(трифторметил)бензамид 4.43 ЬС (4) 632.18 [М+Н]* Методиках 1 и 7
575 γΟΟ Р 4-φτορ-Ν-(1-(3-φτορ-5(трифгорметил)фенил)-2фенил-1-(4-(2фенилэтинил)фенил)згил)3-(трифторметил)бензамид 4.59 ЬС (4) 650.20 [М+Н]* Методиках 1 и 7
576 о Мда да 4-φτορ-Ν-( 1-(З-фтор-5(трифгорметил)фенил)-1(4-фторнафталин-1 -ил)-2фенилэтил)-3(трифторметил )бе нзамид 4.40 ЬС (4) 618.20 [М+Н]* Методиках 1 и 7
г-О Ρ^ О ^Р
577 00 γ У-Р Ρ'Υ Р да О Ν-( 1 -(2-хлорфенил)-1 -(3фтор-5-(трифгорметил) фенил) -2-фенилэтил)-4 фгор-3-(трифгорметил) бензамид 4.33 ЬС (4) 584.19 [М+Н]* Методиках 1 и 7
- 254 020694
578 А V рЦ—р Р Р Мр о Ы-(1Ч4-трет- бутоксифенил)-1 43-фтор5 -(трифторметил)фен ил)-2фенилэтил)-4-фтор-3 (трифторметил)бензамвд 4.40 ЬС (4) 622.28 [М+Н]* Методиках 1 и 7
НН о Ό
579 1 ί (Κ)-4-φτορ-Ν-(1-(4-φτορ-3- 3.833 ЬС Методиках 3, 4, 5,
|Г ЛА метоксифенил)-143-фтор- (1) 646.14 6и7
(А к 5ЧЫД2- ]М+Н]*
к тетра фторэтокси)фенил)-2-
и НН’* ΎΊ фенилэтил)-3- (трифторметнл)бензамид
Р А
'гА И
580 Р Шр 4-φτορ-Ν4143-фтор-4- 4.20 ЬС Методиках 1 и 7
/ ; °ч / Р *\ / метоксифенил)-1-(3 -фтор- (4) 598.10
ин- о 5-(трифторметил)фенил)-2- фенилэтил)-3- (трифторметил)бензамид [М+Н]*
О
,Ц-Г Р Ό
581 Р \-Р Ц-(1чЗ-хлор-4- 4.26 ЬС Методиках 1 и 7
о Я метокснфеннл)-143-фтор- (4) 614.07
о / о у) 5 -(трифторметил) фенил)-2фенилэтил)-4-фтор-3- [М+Н]*
о (трифторметил)бензамид
ν о
Р—рр Р
582 N41434- 4.15 ЬС Методиках 1 и 7
< Хн диметоксифенил)-1 -(3- (4) 610.13
11 у ι фтор-5- [М+Н]+
Ά > (трифторметил)фенил)-2-
е. ΖϊΜ\ ГЛ фенилэтил)-4-фтор-3-
Х5 г-М Р (трифторметил)бензамид
583 \ I Ν-( 143-(дифторметокси) 4.21 ЬС Методиках 1 и 7
л с г\ фенил)-1-(3-фтор-5- (4) 616.10
\) (трифторметил)фенил)-2- [М+Н]+
Л фенил этил)-4-фтор-3-
Цч С) (трифторметил )бензамид
УЛ
Х5 Р^\ ^Р
- 255 020694
584 \Ζ / χρ 4-φτορ-Ν-( 1-(3-фтор-5(трифторметил)фенил)-2фенил-1-(3-( 11,2,2тетрафторэтокси)фенил) этил)-3 4трифторметил) бензамид 3.95БС (4) 666.13 [М+Н]+ Методиках 1 и 7
585 А (Κ)-Ν-(1-(4-φτορ-3метоксифенил)-1 -(3-фтор54трифторметил)фенил)-2фенилэтил)-3(трифторметил )бенз амид 3,92 ЕС (1) 580.1 [М+Н]+ Методиках 4, 5, 6 и?
586 А (Κ)-Ν-( 143-фтор-541 Д ,2,2тетрафторэтокси)фенил)-1 (4-фторфенил)-2фенилэтил)-3(трифторметил)бензамид 3.84 БС (1) 598.15 [М+Н]+ Методиках 3, 4, 5, 6 и 7
587 (К.)-метил-5-(2-фтор-5-( 1(4-фтор-З- (трифторметил)бензамидо) -1-(3-фтор-5-(1,1,2,2- тетрафторэтокси)фенил)-2- фенилэтил) фенокси)пентаноат 3.95 БС (1) 746.12 [М+Н]+ Методиках 3, 4, 5, 6,7,59 и 68
588 (Κ)-4-φτορ-Ν41-(4-φτορ-3- (2-пщроксиэтокси)фенил)- 143-фтор-541Д,2,2- тетрафторэтокси)фенил)-2- фенилэтил)-3- (трифторметил)бензамнд 3.48 БС (1) 676.10 [М+Н]+ Методиках 3, 4, 5, 6,7,59 и 68
- 256 020694
589 и А У (К)-5-(2-фгор-5-( 1-(4-фтор3- (трифгорметил)бензамидо) - 1-О-фтор-5-(1,1,2,2- тетрафторэтокси)фенил)-2- фенилэтил) фенокси )пентановая кислота 3.59 ЬС (1) 732.08 [М+Н]* Методиках 3, 4, 6, 7, 59,68 и 23 5,
ΤΪ А А
590 (К)-этил-2,2-дифтор-2-(2- 3.92 ЬС (1) Методиках 3, 4, 5,
1 1 фтор-5-< 1 -(4-фтор-З- 754.30 6, 7, 59 и 68
• ЙЛ V (трифторметил)бензамидо) [М+Н]*
и -1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-
Уа Т тетрафторэтокси)фени л)-2 -
о ТТ П чхч. у фенилэтил)фенокси)ацетат
591 А (К)Д.4.4-трифтор-К-(1-(3- 3.60 ЬС (1) Методиках 3, 4, 5,
> фгор-5-(1,1,2,2- 550.2 6 и 128
X тетрафторэтокси)фенил)-1 - [М+Н]*
и (4-фторфе нил)-2-
Ύ О ТА А а фенил этил)бутанам ид
592 (Κ)-Ν-(1-(3-φτορ-5-(1,1,2,2- 3.81 ЬС(1) Методиках 3, 4, 5,
(Ϊ тетрафторэтокси) фенил)-1 - 628.21 6и7
л о (4-фторфе нил)-2- фенилэтил)-4-метокси-3- (трифгорметил)бензамид [М+Н]*
ч. АА го чА.
593 η (Κ)-4-φτορ-Ν-( 1-(3 -фтор-5- 3.68 ЬС(1) Методиках 3, 4, 5,
Л (1,1,2,2- 578.12 6 и 7
И тетрафторэтокси)фенил)-1- [М+Н]*
АА, £л (4-фторфенил)-2-
/=д о фенил этил)-3-
V/ метоксибензамид
594 (Κ.)-5,5,5-τριιφτορ-Ν-( 1-(3- 3.65 ЬС (1) Методиках 3, 4, 5,
Г4) г~^ \ фтор-5-(1,1,2,2- 564.09 6 и 128
к ик и тетрафгорэтокси)фенил)-1- [М+Н]*
Кл (4-фторфенил)-2-
~м фе нилэтил)пентанамид
- 257 020694
595 (Κ)-Ν-(1-{3-φτορ-5-<1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-1(4-фторфенил)-2фенилэтил)- 1-метил-5(три фторметил) -1Нпиразол-4-карбоксамид 4.01 ЬС (4) 602.17 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5, 6 и 127
596 Ж 4.4,4-трифтор-К-((1<)-1-(3- фгор-5-(1,1,2,2- тетрафторэтокси)фенил)-1- (4-фторфенил)-2- фенилэтил)-3- метилбутанамид 4.14 ЬС (4) 564.21 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5, 6 и 127
597 (Ε)-Ν-(1-(3-φτορ-5-(1,1,2,2- тетрафторэтокси)фенил)-1- (4-фторфенил)-2- фенилэтил)-5-метил-2- (трифторметил)фуран-З- карбоксамид 4.12 ЬС (4) 602.17 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5, 6 и 127
598 Ж (К)-3,3,3-τρΗφτορ-Ν-( 1-(3фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-1(4-фторфенил)-2фе нилэтил) пропанамид 3.99 ЬС (4) 535.21 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5, 6 и 127
599 Ж (Ε)-Ν-(1-(3-φτορ-5-(1, 1, 2,2- тетрафторэтоксн)фенил)-1(4-фторфенил)-2фенилэтил)-2-метил-5(три фторметил)оксазо л-4карбоксамнд 4.15 ЬС (4) 603.14 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5, 6 и 127
600 (Κ)-4,4,4-τρπφτορ-Ν-( 1-(4фтор-3-(трифторметил) фенил)-1 -(З-фтор-5(1,1,2,2- тетрафторэтокс и)фенил)-2фенилэтил)бутанамид 3.751 ЬС (1) 617.96 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5, 6 и 128
601 А г (Ε)-Ν-(1-(4-φτορ-3- (трифторметил)фенил)-1 - (3-фтор-5-(1,1,2,2- тетрафторэтокси)фенил)-2- фенилэтил)-4- мети локсазо л- 5 - карбоксамид 3.513 ЬС (1) 603.69 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5, 6 и 128
602 ж (Е)-2-хлор-И-( 1 -(4-фтор3 -(трифторметил)фенил)-1(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фен ил)-2фенилэтил)-6мети лизони котинамид 3.836 ЬС (1) 647.69 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5, 6 и 128
- 258 020694
603 (Κ)-3,3,3-τρΗφτορ-Ν-( 1-(3- 3.61 ЬС(1) Методиках 3, 4, 5,
ϊ ζ ’Ч φτορ-5-(1,1,2,2- 586.67 6 и 128
н Ό. тетрафторэтокси)фенил)-2- [М+Н]+
[1 Г0 Ο-Μ, фенил-1 -(4- (трифторметил)фенил)этил (пропана мид
604 γ'ν (К)-2-хлор-Ы-( 1 -(3-фтор-5- 3.72 ЬС (1) Методиках 3, 4, 5,
1 ζ (14,2,2- 629.70 6 и 128
ΥΓ Ό Τ Мч тетрафторэтокси)фенил)-2- фенил-1-(4- [м+н]*
5? (трифторметил)фенил)этил ) -6-метилизоникотинамвд
605 (8)-Ν-( 1-(3-бромфенил)-1 - 4.41 ЬС (4) Методиках 4, 5, 6
ίγ (З-фтор-5- 628.08 и7
Υ=/ (трифторметил)фенил)-2- [М+Н]*
ίη фенилэтил)-4-фтор-3-
(Γ Ύ У) (трифторметил)бензамвд
^ί
606 Υ (5)-Ν-( 1-(3-бромфенил)-1- 4.32 ЬС (4) Методиках 3, 4, 5,
Ρτ Υ (3-фтор-5-(1,1,2,2- 676.06 6 и 7
Υ \ тетрафторэтокси)фенил)-2 - [М+Н]*
ίίΑ Η» Υ фенил этил)-4-фтор-3 -
Ц. ίί ,Ί Υ Υ) (трифторметнл)бензамнд
у
607 (5)-Ν-(1-(3-6ροΜ-4- 4.43 ЬС (4) Методиках 62, 5, 6
ίν- Υ фторфенил)-1 -(З-фтор-5- 646,05 и7
\=/ (трифгорметил)фенил)-2- [М+Н]*
Ύί фенилэтил)-4-фтор-3 -
υ 'β Γο (трифторметил)бензамнд
Α
608 (Κ)-Ν-(1-(4- 4.22 ЬС (4) Методиках 3, 4, 5,
ίτ (дифторметокси)фенил)-1 - 664.14 6 и 7
\Υ (З-фтор-5-(1,1,2,2- [М+Н]*
τ Ύ У тетрафторэтокси)фенил)-2-
[ Ν <7 Ρα фенил этил)-4-фтор-3 (трифторметил)бензамид
- 259 020694
609 , χ (Κ.)-4-φτορ-Ν-( 1 -(З-фтор-5(1,1,2,2-тетрафторэтокси) фенил)-1 -(4изопропил фенил )-2фенилэтил)-3(трифторметил)бензамид 4.47 ЬС (4) 640.20 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5, 6и7
610 /сЛ Ίη А (К)-К-(1-(3-этокси-4фторфенил)-1-(3-фгор-5(1,1,2,2-тетрафторэтокси) фени л)-2-фенилэтил)-4 фгор-3-(трифгорметил) бензамид 3.606 ЬС (1) 660.3 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5, 6, 7,59 и 68
611 А (Κ)-Ν-(1-(4-φτορ-3- (трифгорметил)фенил)- 1- (3-φгоρ-5-(1,1,2,2- тетрафгорэтокси)фенил)-2- фенилэтил)-4- морфо линобе нзамид 3,66 ЬС (1) 683.3 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5, 6 и 128
612 А (КМ.4,4-трифтор-1\'-( 1-(3фтор-5-( 1,1,2,2тетрафгорэтокси)фенил)-2фенил-1-(4- (трифторметил)феннл)этил )бутанамнд 3.455 ЬС(1) 600.2 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5, 6 и 128
613 А (ΙΌ-5.5,5-φΗφιορ-Ν-( 1-(3фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокс и)фени л) -2 фенил-1-(4- (трифтормегил)фенил)этил ) пентанам ид 3.773 ЬС (1) 614,66 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5, 6 и 128
614 (5)-К-(1-(3-хлор-4фгорфенил)-1-(3-фгор-5(14,2,2- тетрафгорэтокси)фенил)-2фенилэтил)-5,5,5трифторпентан амид 3.76 ЬС (1) 598.05 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5, 6 и 128
- 260 020694
615 А X Ул (8)-Ν-(1 -(3 -хлор-4фторфенил)-1 -(З-фтор-5(1,1,2,2- тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэтил) -4,4,4трифторбутанамвд 3.73 ЕС (1) 587.04 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5, 6 и 128
616 θΑ (8)-Ν7174-бромфенил)-1- 4.44 ЬС (4) Методиках 4, 5, 6
(З-фгор-5- 628.19 и 7
(трифторметил) фенил) -2- [М+Н]*
ΊΡ фенилэтил) -4-фтор-З -
δ /э (трифторметил)бензамид
617 -У ζ (8)-Ν-( 1-(З-бром-4- 4.33 ЬС Методиках 62, 3,
πΑ фторфенил)-1-(З-фгор-5- (4) 694.21 5,6и7
и- (1,1,2,2- [М+Н]*
4 тетрафторэтокси)фенил)-2-
кТ Λ фенилэгил)-4-фтор-3 -
0 (трифторметил)бензамид
\ '-Л
618 ν (К) -4.4.4-трифтор-М-( 1 -(4- 3.628 ЬС Методиках 4, 5, 6
и фтор-З-метоксифенил)-1 - (1) и 128
-С (З-фгор-5- 532.15
Λ (трифторметил)фенил)-2- [М+Н]*
Ул фенил этил)бутанамнд
/V. /
619 (8)-Ν-( 1 -(3-хлор-4- 10.93 ЬС Методиках 3, 4, 5,
метоксифенил) -1 -(3 -фтор- (7) 662.0 6и7
χΑ- (] 571,1,2,2- [М+Н]*
X- II <« _^-ν тетрафторэтокси)фенил)-2-
<о фенилэтил)-4-фгор-3 -
чЛ ффчф' (трифторметил)бензамид
II и 1 «
620 / , (Κ.)-Ν-( 1 -(4-бромфенил)-1 - 4.43 ЕС Методиках 4, 5, 6
(\у (З-фгор-5- (4) 628.30 и7
(трифторметил)фенил)-2- [М+Н]*
V4! феннлэтил)-4-фтор-3-
Μ '· (трифторметил)бензамид
\ ί φ
- 261 020694
621 А 0 'ΑΑ их., 1 >о< Ч 0 (Κ)-Ν-(1-(4-φτορ-3- иэопропоксифенил)-1 “(3 - фтор-5-(1,1,2,2- тетрафторэтокси)фенил)-2- феннлэтил)-3- (трифторметил)бензамид 4.00 ЬС (1) 656.2 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5, 6,7,59 и 68
622 1 (Κ)-Ν-( 1-(4-фтор-3- 4.10 ЬС Методиках 4, 5, 6,
А д изо пропокси фенил)-1 -(3 - (1) 608.4 7,59 и 68
к фтор-5- (трифторметил)фенил)-2- [М+Н]*
Тм Ύ фенил этил)-3-
АА и (трифторметил)бензамид
ίό ί Ή
υ_. ц
623 л л (Κ)-4,4:4-τριιφτορ-Ν-( 1-(4- 3.85 ЬС Методиках 4, 5, 6,
фтор-3- (1) 560.2 128, 59 и 68
изопропоксифенил)-1 -(3- [М+Н]*
фтор-5-
и \|> А Д (трифторметил) фенил )-2фенилэтил}бутанамид
г ί ιΐ А
к \ А II
624 а. ί 1 (Κ)-Ν-(1-(3- 4.24 ЬС Методиках 3, 4, 5,
Ιί Ί У (циклопенгилокси)-4- (1) 700.1 6,7,59 и 68
<1 Д фторфенил)-1-(3-фтор-5- [М+Н]*
\Л Τ (1,1,2,2-
I/ 1 т тетрафгорэтокси)фени л)-2 -
то чик фенилэтил)-4-фтор-3- (трифторметил)бензамид
625 (=4 у—,\ (Κ)-Ν-(1-(4-φιορ-3- 2.12 ЬС Методиках 4, 5, 6
А 0 метоксифенил) -1 -(3 -фтор- (1) и 127
Г |1 5 -(трифторметил)фени л)-2 - 552.3
V- к·* *· У Ч фенилэтил)пиразоло[ 1,5а]пиридин-4-карбоксамид [М+Н]*
. ίί Ύ
\ II А
626 (Κ)-Ν-(1-(3- 4.51 ЬС Методиках 3, 4, 5,
и (циклогексилметокси)-4- (1) 729.3 6, 7, 59 и 68
т Ί фторфенил)-1-(З-фтор-5 - [М+Н]*
А (1,1,2,2-тетрафгорэтокси)
ΆΑ фенил)-2-фенилэтил)-4-
1 ^”ч фтор-3-(трифтортэтил)
п бензамид
А 1 ' ^·ί кА
- 262 020694
627 лих (Κ)-4-φτορ-Ν -(1 -(4-фтор-Зизобутоксифенил)-1 -(3фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фени л)-2 фенилэтил)-3(трифторметил)бензамид 4.23 ЬС (1) 688.4 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5, 6,7, 59 и 68
628 (Я)-2-фтор-5-(1-(4-фтор-3- (трифторметил)бензамидо) - 1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэтил)фенилпропиона т 3.905 ЬС (1) 688.4 [М+Н]4 Методиках 3, 4, 5, 6, 7, 59 и 68
629 ) (Κ)-4-φτορ-Ν-( 1 -(4-фтор-З- (2,2,2- трифторэтоксн)фенил)-1(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафгорэтокси)фекил)-2фенилэтил)-3(трифторметил)бензамид 3.95 ЬС (1) 714.1 [М+Н]+ Методиках 3, 4, 5, 6, 7, 59 и 68
630 (Κ)-Ν-(1<3- (циклопропилметокси)-4фторфенил)-1 -(З-фтор-5(1,1,2,2-тетрафторэтокси) фенил)-2-фенилэтил)-4фтор- 3 -(трифторметил) бензамид 4.04 ЬС(1) 686.2 [М+Н]+ Методиках 3, 4, 5, 6, 7, 59 и 68
631 (Κ)-Ν-( 1 -(4-фтор-Зметоксифенил)-1-(3-фтор- 541,1,2,2- тетрафторзтокси)фени л)-2 - фенилэтил)-3- (трифторметил)бензамид 3.88 ЬС (1) 628.2 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5, 6и7
632 А А Ϋ1 А (К)-2-фгор-5-(1 -(З-фгор-5(трифгорметил)фенил)-2феннл-1 -(3-(трифторметил) бензамидо)этил)фенил диметилкарбамат 2.21 ЬС (2) 637.3 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5, 6, 7, 59 и 68
- 263 020694
633 —о (= Р в ?*' (Ο)-4-ψτορ-Ν-( 1 -(З-фтор-4метоксифеннл)- 1-(3-фтор541,1,23- тетрафторэтокси)фенил)-2- фенилэтил)-3- (трнфторметил)бензамид 645.487 Методиках 3, 4, 5, 6и7
1 ΜΝ г' х> 1 Ά Р
634 г ΚΎ Ν-((Κ> 143-фтор-541,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-1 (4-фторфенил)-2фенилэтил)-3 -гидрокси-Зфенилпропан амид 438 ЬС (И) 574.3 [М+Н]* Методиках 3, 4, 6,60 и 23 5,
635 Ά. А хЧ дЬ X (Κ)-4,4,4-τρΗφτορ-Ν-(1-(4фтор-3 -метоксифенил) -1 (3-φгоρ-541Д,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2фенплэтил)бутанамнд 3.56 ЬС (1) 580.3 [М+Н]* Методиках 3, 4, 6 и 128 5,
636 л Ί У А со χ (Ο)-4-φτορ-Ν41-(4-фтор-3- (З-гцдрокси-2,2- диметилпропоксн)фенил)- 1-(3-фгор-541,1,2,2- тетрафторэтокси)фенил)-2- фенилэтил)-3- (трифтор мет ил)бе нзамид 3.833 ЬС (1) 718.4 [М+Н]+ Методиках 3, 4, 6, 7, 59 и 68 5,
637 χ хАх А Г ^4° Ю (Κ)-4-φτορ-Ν-( 1-(4-фтор-3пропоксифенил)-143-фтор5-(1,1,23- тетрафторэтокси)фенил)-2- фенилэтил)-3- (три фторметил)бе нзам ид 4.08 ЬС (1) 674.3 [М+Н]* Методиках 3, 4, 6,7,59 и 68 5,
лх к ЛЛ А
638 'Л лл Ч- б п 0 а (Κ)-Ν4143(циано метокси) -4фторфенил)-1-(3 -фтор-5(трифторметил)фенил)-2фенилэтил)-3(трифторметил)бензамвд 434 ЬС (1) 6053 [М+Н]* Методиках 4, 5, 7, 59 и 68 6,
ИЗО 9
- 264 020694
639 X рм (к)-этил 2-(2-фтор-5-(1-{3фтор-5-(трифторметил) фенил)-2-фенил-143(трифгорметил)бензамцдо) этил)фено кси)-2 метилпропаноат 4.44 ЕС (1) 680.2 [М+Н]* Методиках 4, 5, 6, 7, 59 и 68
640 (К)-2-фтор-5-(1 -(З-фтор-5 (трифторметил)фенил)-2фенил- 1-(3-(трифторметил) бе нзам ндо)этил)фе нил изо про пилкарбамат 2.20 ЬС (2) 651.3 [М+Н]* Методиках 4, 5, 6, 7,59 и 68
641 X рР Т1А ГО (К)-2-фтор-5-(1-(З-фтор-5(трифторметил)фенил)-2 фенил-143- (трифторметил)бензамвдо) этил)фенилэтилкарбамат 2.15 ЬС (2) 637.2 [М+Н]* Методиках 4, 5, 6, 7, 59 и 68
642 У А [Ίί А· а/гоГО’ Ν-(( 1К)-1-(3-(1- цианоэтокси)-4- фторфенкл)-1 -(З-фтор-5- (трифторметил)фенил)-2- фенилэтил)-3- (трифторметил)бензамид 2.18 ЬС (2) 619.3 [М+Н]* Методиках 4, 5, 6, 7, 59 и 68
643 ®го (К)-3-циано-Ы-( 143-фтор541,1,2,2- тетрафторэтокси)фенил)-1(4-фторфени л)-2фе нил этил) бензамид 2.07 ЬС (2) 555.3 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5, 6 и 7
644 гого мА (Κ)-Ν41 -(З-этокси-4фторфенил)-1 -(З-фтор-5(1,1,2,2- тетрафторэтокси)фенил)-2- фенилэтил)-3- (три фторметил)беюамид 3.91 ЬС<1) 642.2 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5, 6, 7, 59 и 68
- 265 020694
645 А (К)-2-(2-фгор-5-( 1-р-фгор5 -(трифторметил)фенил) -2фенил-1-(3- (трифторметил)бензамицо) этил) фенокси)-2метилпропановая кислота 2.23 ЬС (2) 652.3 [М+Н]+ Методиках 4, 5, 6, 7, 59,68 и 23
646 X А метил-2-(2-фтор-5-((К)-1 (З-фтор-5- (трифгорметил)фенил)-2 фенил-143- (трифторметил)бензамидо) этил)фенокси)проианоат 2.24 ЬС (2) 652.4 [М+Нр Методиках 4, 5, 6, 7, 59 и 68
647 Да (Κ)-4,4,4-Ίριιφτορ-Ν41-(4фтор-3- изопропоксифенил)-1-(3- фтор-541,1,2,2- тетра фтор это кси)фенил)-2- фенилэтил)бутанамвд 3.79 ЬС (1) 608.4 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5, 6,59,68 и 128
648 А (Κ)-4-φτορ-Ν41-(4-фтор-3изобу тилфенил) -14 3 -фтор541,1,2,2- тетрафторэто кси)фен ил)-2- феиилэтил)-3- (трифторметил)бензамид 4,54 ЬС (4) 672.40 [М+Н]* Методиках 3, 62, 5,6,122 и 7
649 (К)-2-циано-Н41 -(З-фтор5-(1,1,2,2- тетрафторэтокси)фенил)-1 (4-фторфенил)-2фе нилэтил)бензамид 2.14ЬС (2) 577.4 [Μ+Ν3]* Методиках 3, 4, 5, 6и7
650 •пА А (К)-2,2,3,3.3-пентафгор-Ν(1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтоксн)фенил)-1 (4-фторфенил)-2фенилэтил)пропанамид 2.11 ЬС (2) 409.2 [М-амид] Методиках 3, 109, 110, 111, 112, 113, 114 и 115
- 266 020694
651 X XX Χό (Κ)-2,2,3,3,3 -пенгафтор-Ν(1-(3-φτορ-5(трифторметил)фенил(-1 (4-фторфенил)-2фенилэтил)пропанамид 2.15 ЬС (2) отсутств. ионизируе мый пик Методиках 4, 5, 6 и 115
652 (Κ)-Ν-(Ι-(4-фтор-З-(1гидрокси-2 -метилпро пан-2 илокси(фенил)- 1-(3-фтор-5(трифторметил)фенил)-2фенилэтил(-3(трифторметил)бензамид 2.33 ЬС (2)660.5 [М+№]* Методиках 4, 5, 6, 7, 59 и 68
653 А X ААА (5(-4-φτορ-Ν-( 1-(4-фтор-3изопропоксифенил)-1 -(3фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)феннл)-2фенилэтил)-3(трифторметил (бензамид 4.35 ЬС (4) 674.3 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5, 6, 7, 59 и 68
654 1 X χΧ (5(-4-φτορ-Ν-( 1 -(4-фгор-Зметоксифенил(-1-(3-фтор5-(1,1,2,2- тетрафторэтокси(фенил(-2- фенилэтил)-3- (трифторметил)бензамид 4.21 ЬС (1) 645.14 [М+Н]+ Методиках 3, 4, 5, 6и7
655 У (8)-4-φτορ-Ν-( 1 -(4-фгор-З гидрокснфенил)-1 -(3 -фтор5-(1,1,2,2- тетрафторэтокси(фен ил(-2- фенилэтил(-3- (трифторметил)бензамцц 4.06 ЬС (К 632.2 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5, 6, 7 и 59
656 X Αα° (Κ.)-3-φτορ-Ν-( 1-(4-фтор-3метоксифенил)-1 -(3-фтор- 5-(1,1,2,2- тетрафторэтокс и)фенил)-2фенилэтил)бензамид 3.63 ЬС (1) 578.2 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5, 6и7
- 267 020694
657 Г Д Ύα Д (Κ)-Ν41-(4-φιορ-3метоксифенил)-143 -фтор54 ЫГГ- тетрафторэтокси)фенил)-2- фенилэтил)-3- (трифторметокси)бензамвд 3.87 (1) & [М+Н]* ЬС 14.5 Методиках 3, 6 и 7 4, 5,
чА γΡ го
658 (К)-3,4-дифтор-Н41-(4- 3.701 ЬС Методиках 3, 4, 5,
д фтор-3-метоксифенил)-1 - (1) 596.5 6и7
γ (3-фтор-5-( 1,1,2,2- [М+Н]
тетрафгорэтокси)фенил)-2-
X. » фенилэтнл)бензамид
то АОА,
659 А АА (Ρ.)-3-φτορ-Ν-( 1-(4-фтор-3- 3.85 ЬС Методиках 3, 4, 5,
О изопропоксифенил)-143- (1) 606.5 6,7, 59 и 68
фтор-5-( 1,1,2,2- [М+нг
хр тетрафгорэтокси)фенил)-2-
Ау> го чАО, фенил этил )бензамвд
660 ДЧр (Κ)-Ν41-(4-φτορ-3- 4.06 ЬС Методиках 3, 4, 5,
и изо пропоксифенил)-1-(3- (1) 672.6 6, 7,59 и 68
фтор-541,1,2,2- [М+Н]
Ύί тетрафторэтокси)фенил)-2-
АА Ч фенилзтил)-3-
дх То (трифторметокси)бензамид
А.
661 (К)-3,4-дифтор-И-(1-(4- 3.91 ЬС Методиках 3, 4, 5,
м ' ' фтор-3- (1) 6, 7, 59 и 68
О изопропоксифенил)- 624.5
и Ч- 1-(3-фтор-541,1,2,2- тетрафторэтокси)фенил)-2- [М+Н]*
* А □ фенилэтил)бензамид
662 (Κ)3-φτορ-Ν4144-фтор-З- 4.08 ЬС Методиках 3, 4, 5,
’Ύ ν'4* изопропоксифенил)-1-(3- (1) 6, 7, 59 и 68
О фтор-541,1,2,2- 674.3
и тетрафторэтокси)фенил)-2- фенилэгил)-5- [М+Н]*
А (трифторметил )бензамид
Л γ
Гоч
- 268 020694
663 О Ж- М-(1-(3-циано-4фторфенил)-1 -(3 -фтор-5 (1,1,2,2- тетрафторэтокси)фенил)-2- фенилэтил)-4-фтор-3- (трифторметил)бензамид 2.335 ЬС (2) 641.3 [М+Н]* Методиках 3, 62, 5, 6,7 и 56
664 (Κ)-4-φτορ-Ν-(1-(4-ψτορ-3- (трифторметил)фенил)-1 - (3-фтор-5-(1,1,2,2- тетрафторэтокси)фенил)-2- фенилэтил)-3- (трифторметил)бензамид 4.30 ЬС (1) 684.46 [М+ЭКВ.- Методиках 3, 4, 5, 6 и 7
665 А лк (5)-2,2,3,3,3-пе нтафтор-Ν(1-(4-фтор-?изопропокснфенил)-1 -(3фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)феыил)-2фенилэтил)пропан амид 2.14ЬС (2) отсутс ТВ. Ионизируе мый пик Методиках 3, 109, 110, 111, 112, 113, 114и 115
666 (5)-2,2,3,3,З-пентафтор-Ν(1-(3-фгор-5-(1,1,2,2тетрафторэтоксн)фенил)-1 (4-фторфенил)-2фен илэтпл)про пан амид 2.14ЬС (2) отсутс ТВ. Ионизируе мый пик Методиках 3, 4, 5, 6и 115
667 (Κ,)-4-φτορ-Ν-( 1-(4-фтор-3(трифторметил)фе нил)-1 (3 -фтор-5-гидрокснфенил)2-фенилэтил)-3(три фтор метил) бензамид 2.19 ЬС (2) 584.4 [М+Н]* Методиках 49 и 7
668 (Κ)-4-φτορ-Ν-( 1-(4-фтор-3(трифгорметил)фенил)-1 (З-фгор-5- изопропоксифенил)-2- фенилэтил)-3- (трифторметил)бензамид 2.34 ЬС (2) 626,5 [М+Н]* Методиках 49, 7 и 68
- 269 020694
669 и Л.Л У гА М0 Хк, (К)-метил-2-(3-<)ггор-5-( 1 (4-фтор-З -(трифторметил) бензамидо)-1 -(4-фтор-З (трифторметил)фенил)-2фенилзтил)фенокси)-2метилпропаноат 2.26 ЬС (2) 684.6 [М+Н]* Методиках 49, 7 и 68
670 (К)-2-(3-фтор-5Д 1 -(4-фтор- 2.25 ЬС Методиках 49, 7,
..., глЧ 3- (2) 670.6 68 и 23
(трифторметил)бензамидо) [М+Н]*
Γΐί -1-(4-фтор-З-
АЧА (трифторметил)фенил)-2-
КЛ МО фенилэтил)фенокси)-2-
метнлпропановая кислота
671 л (Κ)-Ν-( 1 -(4-6ромфе нил)-1 - 4.13 ЬС Методиках 3, 4, 5,
(З-фтор-541,1,2,2- (4) 676.4 6и7
-А тетрафторэтокси)фенил)-2- [М+Н]*
ΎΧλ Л фенилэтил)-4-фтор-3-
X) (трифторметил )бензамид
672 УЛ_Л. (Κ)-4-φτορ-Ν-( 143-фгор-5- 4.13 ЬС Методиках 3, 4, 5,
(1,1,2,2-теграфторэтокси) (4) 682.4 6 и 7
фенил )-2-фенил-144(трифторметокси)фенил) [М+Н]*
Ла Гл этил)-3-
(трифторметил)бензамид
673 (Κ.)-4-φτορ-Ν4143-фтор-5- 4.21 ЬС (4) Методиках 3, 4, 5,
(1,1,2,2-тетрафторзтокси) 728.4 6и7
АА г фенил)-2-фенил-1 -(2,2,3,3- [М+Н]*
АК/. тетрафтор-2,3-
гл дигидробензо[Ы[ 1,41диокс
[уда ин-6-
ил)этил)-3- (трифторметил)бензамид
674 АМ (Κ)-Ν41-(4- 3.95 ЬС (4) Методиках 3, 4, 5,
(дифторметокси)-З- 694,4 6 и 7
ΊΓ ι ί У метоксифенил)-143 -фтор- [М+Н]*
1 ΑΑΖ '· 5414,2,2-
γΑ тул тетрафторэтокси)фенил)-2-
фенилэтил)-4-фтор-3- (трифторметил)бензамид
675 Ку-Κ (Κ)-Ν-(142,2- 4.10 ЬС (4) Методиках 3, 4, 5,
дифторбензо[(1][1,3]диоксо 678.5 6 и 7
л-5 -ил)-143- фтор-5 - [М+Н]*
Αλί >β (1,1,2,2-
О тетрафгорэтокси)фени л)-2 -
фенилэти л) -4-фтор-З (трифторметил )бензами д
- 270 020694
676 © (К)-метил-2-фтор-5-( 1 -(4фтор-З-(трифторметил) бензамидо)-1 -(З-фгор-5(1,1,2,2-тетрафторэтокси) фенил)-2-фенилэтил) бензилкарбамат 10.26 ЬС (7) 703.1 [М+Н]* Методиках 3, 62, 63,7,64 и 82
677 А X Άι -А. Αθ мА (Κ.)-Ν-( 1 -(3-циклобутокси4-фторфенил)-143-фтор-5(1,1,2,2- тетрафторэтокси)феиил)-2фенилэтил)-4-фтор-3 (трифторметил )бензамид 4.12 ЕС (1) 686.3 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5, 6,7, 59 и 68
678 Αί -А мА° Ν-(( 1 К)-1-(3-((2,2дифторциклопропил) метокси)-4 -фторфенил) -1 (3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэтил)-4-фгор-3 (тр и фтор метил )бензам ид 3.94 ЬС (1) 722.3 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5, 6, 7, 59 и 68
679 Аг (Κ)-5-φτορ-Ν-( 1-(3-фтор-5(1,1,2,2- тетрафторэтокси)фен ил)-1 (4-фторфени л)-2 фенилэтил)пи ко линамид 4.13 БС (1) 549 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5, 6 и 71
680 метил-2-фтор-5-( 144-фтор3- (трифторметил)бензамидо) -1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэтил) бензоат 2.38 ЕС (9) 674 [М+Н]* Методиках 3, 62, 5,6,7, 56 и 57
681 А (Κ.)-4-φιορ-Ν-( 1-(4-фтор-3неопентилфенил)-1 -(3фгор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэтил)-3(трифторметил)бензамид 4.60 ЬС (4) 686.43 [М+Н]+ Методиках 3, 62, 5, 6, 122 и 7
- 271 020694
682 Ύ “ γ нА ΆΥ А (28, 43)-4-φτορ-Ν-((Κ)-1- (4-фтор-З-метокснфенил)- 1-(3-фтор-5- (трифтсрметил)фенил)-2- фенилэтил)пирролидин-2- карбоксамид 3.94 ЬС (3) 523.3 [М+Н]* Методиках 4, 5, 6, 71 и 39
683 Чч4 ζ=\Α° Ά7Λ*γη γά? (8)-трет-бутил-4,4-дифтор2-((К)-143-фтор-5-( 1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-1 (4-фторфенил)-2фенилэтилкарбамоил) пирролидин-1 -карбоксилат 4.218 ЬС (3) 659.4 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5, 6 и 71
684 (Κ)-Ν-(1-(3- ((диметиламино)метил)-4фторфенил)-1 -(З-фтор-5(14,2,2- тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэтил)-4-фтор-3(трифторметил (бензамид 4.48 ЬС (1) 632.4 [М+Н]* Методиках 3, 62, 5, 6, 7, 56, 57, 100 и 102
685 Йь (5)-4.4-дифтор-т(Ю-1 -(4фтор-3 -метоксифенил)-1(З-фтор-5- (трифтортэтЬ.ил)фенил)-2- фенилэтил)пирролидин-2- карбоксамид 4.008 ЬС (3) 541.2 [М+Н]* Методиках 4, 5, 6, 71 и 39
686 хАу2 АоЪ (8)-4,4-ΑΗφτορ-Ν-((Κ)-1 -(3- фтор-5-(14,2,2- тетрафторэтокси)фенил)-1- (4-фторфе нил)-2 - фенил этил)пирролидин-2- карбоксамид 3.963 ЬС (3) 559.3 [М+Н]* Методиках 4, 5, 6, 71 и 39
- 272 020694
687 X 2-фтор-5-( 1-(4-фгор-3- (трифторметил)бензамидо) -1-(3-фтор-5-(1,1,2,2- тетрафторэтокси)фени л)-2 - фенилзтил)-И- метилбензамвд 2.28 ЬС (9) 673 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5, 6,56, 57,23 и 103
688 у 2-<|)тор-5-( 1 -(4-фтор-З- (трифторметил)бензамидо) -1-(3-фтор-5-(1,1,2,2- тетрафторэтокси)фенил)-2- фенилэтнлЦКМ- диметилбензамид 4.213 ЬС (И) 687 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5, 6,56, 57,23 и 103
689 у (Κ)-4-φτορ-Ν-( 1 -(3-фтор-5(1,1,2,2- тетрафторэтокси)фенил)-1(4-(п1дроксиметил)фенил)2-фенилэгил)-3(трифторметил)бе нзамид 1.90 ЬС (12) 628 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5, 6, 56, 57 и 100
690 метил-2-фтор-5-( 1 -(4-фтор3- (трифторметил)бензамидо) -1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэтил) бензоат 2.353 ЬС (2) 674.0 [М+Н]* Методиках 3, 62, 5,6, 56 и 57
691 У (К)-2-циано-Ν-( 1-(3-фтор5-(трифторметил)фенил>1 (4-фторфенил)-2фенилэтнл) ацетамид 2.163 ЬС (1) 654.3 [М+Н]* Методиках 4, 5, 6 и 127
692 ла 4,4,4-трифтор-14-((К)- 1-(4- фтор-3 -метоксифенил)-1- (3-фтор-5-(1,1,2,2- тетрафторэтокси)фенил)-2- фенилэтил)-3- метилбутанамид 3.67 ЬС (1) 594.3 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5, 6 и 128
- 273 020694
693 (Κ)-4,4,4-τριιφτορ-Ν-( 1-(4фтор-3-метоксифенил)-1(З-фтор-5- (трифторметил)фенил)-2- фенилэтил)-3- (трифторметил)бутанамид 4.09 ЬС(1) 600.0 [М+Н]* Методиках 4, 5, 6 и 128
694 ,ίΙ (Κ)-2,4-ΛΗφτορ-Ν-( 1 -(4фтор-3 -метоксифен ил)-1 (3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафгорэтокси)фенил)-2фенилэтил)бензамвд 3.67 ЬС (1) 596.3 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5, 6и7
695 (Ρ)-4-ψτορ-Ν-( 174-фтор-Зметоксифенил)-1-(3-фгор- 5-(1,1,2,2- тетрафторэтокси)фенил)-2- фенилэтил)бензамид 3.61 ЬС (1) 578.1 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5, 6и7
696 Χίο (И)-4-фтор-К-{ 174-фтор-Зизопропоксифенил)-1 -(3фтор-571,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэтил)бензамид 3.836 ЬС (1) 606.5 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5, 6, 7, 59 и 68
697 (Κ)-2,4-ΑΗφτορ-Ν-( 1 -(4фгор-3- изопропоксифенил)1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2фенил этил (бензамид 3.91 ЬС (1) 624.5 [М+Н]* Методиках 4, 5, 6, 128, 59 и 68
- 274 020694
698 А V г -к - 1^·* .Ач -е 1 г 1 ГЛ (к)4,4,4-трифтор-14-( 1 -(4фтор-3- изопропоксифенил)- НЗ-фтор-5- (трифторметил)фенил) -2 фенил этил)-3(трифюрметил)бутанамид 4.05 ЬС (1) 628.5 [М+Н]* Методиках 4, 5, 6, 128, 59 и 68
О,
699 4,4,4-τρΗφτορ-Ν-((Κ.)- 1 -(4- 3.911 ЬС Методиках 3, 4, 5,
фтор-3- (1) 622.5 6, 128, 59 и 68
Г'’* изопропоксифенил)- [М+Н]*
I Ч»р 1-(3-фтор-5-( 14,2,2-
АХ тетрафторэтокси)фенил)-2-
ЛА и фенил этил )-3-
А> Чр метилбутанамвд
700 А (δ)-4-φτορ-Ν-( 1 -(4-фтор-З- 4.36 ЬС (4) Методиках 3, 62,
Аг (трифторметокси)фенил)- 700.32 5,6и7
О 1-(3-фтор-5-(14,2,2- [М+Н]*
тетрафторэтоксн)фенил)-2-
V ер >« фенилэтил)-3-
I Ί са О 2x1 -< (трифторметил)бензамид
701 (Κ)-4-φτορ-Ν-( 1 -(4-фтор-З- 4.36 ЬС (4) Методиках 3, 62,
I/ л (трифторметокси)фенил)- 700.26 5,6 и 7
о 1-(3-фгор-5-(1,1,2,2- [М+Н]*
тетрафторэтокс и) фени л) -2-
Ύί ир фенил этил)-3-
Ага1 ΙΊ сх ччА (трифторметил)бензамид
702 # 5 2-((К)-1-(3-фгор-5-(14,2,2- 4.05 Методиках 3, 4, 5,
тетрафторэтокси)фенил)-1 - ЬС (1) 6и7
А 'Чл уГ (4-фторфенил )-2- 602.3
фенилэтиламино)-2-оксо-1 - [М+Н]*
-Сл. А? фенилэтилацетат
703 Ν-((Κ)-1 -(3-фгор-5-( 1,1,2,2- 3.82 Методиках 3, 4, 5,
ч А тетрафторэтокси)фенил)-1 - ЬС(1) 6, 7 и 23
Ίί А 7 л (4-фторфенил)-2- 560.2
/=\ фенилэтил)-2-гцаро кси-2- [М+Н]*
Ά. фенилацетамид
- 275 020694
704 ''0 0 дд Ό (Κ)-Ν-(1-(4-(6ρθΜΜετκπ) фенил)-1 -(З-фтор-5(1,1,2,2- тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэтил)-4-фтор-3 (трифторметил)бензамид 1.77 ЬС (9) 602.3 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5, 6, 56, 57,100 и 32
705 ГТ (Κ)-Ν-( 1 -(3-фгор-5-( 1,1,2,2- 2.22 ЬС Методиках 3, 4, 5,
Ά Ак. тетрафторэтокси)фенил)-1 - (2) 547.4 6 и 71
(ί 7 А. (4-фторфенил)-2- [М+Н]*
фенилэтил)-3-
γο А ТД гидроксил иколинамид
706 У (Κ)-Ν-(1-(4- 0.89 ЕС Методиках 3, 4, 5,
/=У ((диметиламино)метнл)фен (12) 655 6, 7, 56, 57, 100 и
И АА ил)-1 -(3-φιορ-5-( 1,1,2,2- [М+Н]* 102
ΎΑ тетрафгорэтокси)фенил)-2-
А г А фенилэтил)-4-фтор-3-
•V I (трифторметил)бензамид
707 чтУ 2-амино-4,4,4-трифтор-М- 3.1 ЬС(1) Методиках 3, 4, 5,
\йД 1 ((Κ)-1-(3-φιορ-5-(1,1,2,2- 565.2 6, 139,140 и 141
тетрафторэтокси) фенил)-1 - [М+Н]*
гС/ тд (4-фторфенил)-2-
\ггА фенилзгил)бутанамвд
708 2-(2-фгор-5-((К)- 144-фгор- 3.51 ЬС Методиках 3, 4, 5,
г Ага' 3- (1) 704.5 6, 7,59,68 и 23
ХА (трифторметил)бензамидо) [М+Н]*
-1-(3-фтор-5-( 1,1,2,2-
1 тетрафторэтокси)фенил)-2-
Дгт фенилэПау!)
А < кТ фенокси)пропановая
Ч, 1 кислота
709 4-φτορ-Ν-{(1Κ)-1-(4-фтор- 3.588 ЕС Методиках 3, 4, 5,
[Г Ί^ν * 3 -(1 -гидроксипропан-2- (1) 690.6 6, 7, 59, 68, 23 и
Н А илокси)фенил)-1 -(3-фтор- [М+Н]* 100
541,1,2,2-
Та тетрафторэтокси)фенил)-2-
ТТТ фенил этил)-3-
А д м γ (трифторметил)бензамид
710 н (Κ)-4-φτορ-Ν-( 1 -(4-фгор-З- 3.948 ЬС Методиках 3, 4, 5,
к Ιί дд (винилокси)фенил)-1-(3- (1) 658.2 6, 7, 59 и 106
11 фтор-541,1,2^- [М+Н]*
г тетрафторэтокси)фенил)-2-
и 1 А фенил этил)-3-
ΎΤ (трифторметил)бензамид
’\ Ϊ г' Ч кЧ [I
ДД- д^. н
- 276 020694
711 Λ χ А X Ач 1 Я ΑΐΖ\ζ Т I лк ОТ ыА (Κ)-4-φτορ-Ν4 1-(4-фтор-3- (проп-1-ен-2- илокси)фенил)-1 - (3-фгор-5-(1,1,2,2- тетрафгорэтокси)фенил)-2- фенилэтил)-3- (трифторметил)бензамид 4.053 (1) 6' [М+Н]* ЬС 12.3 Методиках 3, 4, 5, 6, 7, 59 и 68
712 трет-бутил-1,1,1 -трифтор- 3.7 Методиках 3, 4, 5,
4-((К)-1-{4-фтор-3- ЬС (1) 6 и 128
ϊ метоксифенил)-1 -(3-фтор- 695.3
Ά 5-( 1, 1,2,2-тетрафторэтокси) [М+Н]*
то фенил)-2фенилэтилам ино)-
1у 4-оксобутан-2-илкарбамат
713 Г 3-амино-4,4,4-трифтор-Н- 2.518 ЬС Методиках 3, 4, 5,
Л X ((К)-1-(4-фтор-3- (1) 6, 128 и 39
V А Дч 1 метоксифенил)-1 -(3-фтор- 595.5
ц А4· ГТ χ А 5-(14,2,2- тетрафгорэтокси)фенил)-2- [М+Н]*
АА феннлэтил)бутанамид
714 I I/ (Κ)-4-φτορ-Ν41 -(4-фтор-З- 8.099 ЬС Методиках 3, 62,
Ло Т ((изо про пилами но)метил) (7) 587 5, 6, 146, 7, 147 и
Гы А х У ? от фенил)-1 -(З-фтор-5(1,1,2,2- тетрафгорэтокси)фени л)-2 фенилэтил)-3(трифторметил)бе нзамид [М+Н]* 148
А
ЛХ г
715 с ί ίζ (Κ)-Ν-(143- 3.656 ЬС Методиках 3, 62,
Υ Аа к ((цикло про пиламино)метил (15)685 5, 6, 146, 7, 147 и
ι Ύ )-4-фторфенил)-143 -фтор- [М+Н] 148
X А 541,1,2,2- тетрафторэтокси)фенил)-2-
Η ι хч„ фенилзгил)-4-фтор-3-
от > (трифторметил) бензамид
с V У
X А А Г
- 277 020694
716 (Ж и ,χ к. (Ε)-Ν-( 1 -(3-((бутиламино) метил)-4-фторфенил)-1 -(3фгор-5Д1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэтил)-4-фтор-3 (трифторметил )бензамвд 3.723 (15) [М+Н]4 ЕС 701 к Методиках 3,62, 5, 6, 146,7, 147 и 148
717 У (Κ)-4-φτορ-Ν-(1-(4-фтор-3- 3.725 ЬС Методиках 3, 62,
А I р ((изобутил амино)метил) (15) 701 5, 6, 146, 7, 147 и
7 Аг Ж фенил)-1 -(З-фтор-5- [М+Н] 148
и (1,1,2,2-
т тетрафторэтокси)фенил)-2-
Ϊ1 -А фенилэтил)-3-
ж 11 ж (трифторметил)бензамид
1 И А ж
ХА ί_ т
718 А / (1<)-1-ψτορ-Ν-( 1 -(4-фтор-3- 3.650 ЕС Методиках 3, 62,
А (морфолинометил)фенил)- (15) 5, 6, 146, 7, 147 и
А V 1-(3-фтор-5-(1,1,2,2- 715 148
тетрафторэтокси)фенил)-2- [М+Н] ►
1[ феиилэтил)-3-
ж 1 н ж (трифторметил)бензамид
I [1 А о
*· АХ А
719 У Ν-( 1-(3-карбамоил-4- 4.243 ЬС Методиках 3, 62,
У % фторфенил)-1 -(З-фтор-5- (13) 659 5, 6, 7, 56, 57, 23 и
Ж (1,1,2,2-тетрафторэтокси) [М+Н] 136
фенил)-2-фенилэтил)-4-
фтор-З-(трифторметил)
-'бГ'Ч' // бензамид
7М А-
к
- 278 020694
720 к ρ 'ГО (Κ)-4-φτορ-Ν-( 1-(4-фгор-3((2- метоксиэтиламино )метил) фенил)-1-(З-фтор-5(1,1,2,2- тетрафторэтокси)фенил)-2- фенилэтил)-3- (три фтор метил )бе нзам ид 3.636 ЬС (15) 703 [М+Н]+ Методиках 3, 62, 5, 6, 146, 7, 147 и 148
721 χ® 2- амино-Ы-((К)-1 -(3-третбуто кси-4-фторфе нил)-1(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэтил)-4,4,4-трифтор- 3- гидро кси-3 (трифторметил)бутанамид 2.09 ЬС (1) 721.0 [М+Н]* Методиках 3, 109, 110, 111, 112, 108, 90,91 и 92
722 XX? 2- 3ΜΗΗ0-Ν-((Κ)-1-(3-τρβτбутокси-4-фторфенил)-1(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэтил)-4,4,4-трифтор- 3- гидроксн-З(трифгорметил)бутанамид 2.11 ЬС(1) 721.0 [М+Н]* Методиках 3, 109, 110, 111, 112, 108, 90,91 и 92
723 А 2-3ΜΗΗθ-4,4,4-τρκφτορ-Ν((К)-1-(4-фтор-3изопропоксифенил)-1 -(3фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси) фенил)-2фенилэтил)бутанамид 2.01 ЬС (2) 623.4 [М+Н]+ Методиках 3, 4, 5, 6, 59, 68, 139, 140 и 141
724 оГО РГО 2-амино-4,4,4-трифтор-М((К)-1-(4-фтор-3изопропоксифенил)-1 -(3фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2феннлзтил)бутанамид 2.04 ЬС (2) 623.4 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5, 6, 59, 68, 139, 140 и 141
725 2- амино-М-((К)-1 -(4-фтор- 3- метоксифенил)-1 -(3 фтор-5- (трифторметил)фени л) -2фенилэтил)пент-4-енамид 2.2 ЬС (2) 505.2 [М+Н]* Методиках 4, 5, 6, 140 и 39
- 279 020694
726 А А (Κ)-4-φτορ-Ν-( 1-(4-фтор-3(пирролиди н-1 -илметил) фенил)-1 -(3-фтор-5<13,2,2- тетрафторэтокси)фенил)-2- фенилэтил)-3- (трифторметил)бензамид 3 606 (15) [М+Н] ЬС 699 I- Методиках 3, 5, 6, 146, 7, Ь 148 62, 17 и
ХЬ У Г 'м' 00 1 г - 1 Г
727 -Л (5)-3,3,3-τρΗφϊορ-Ν-( 1 -(3- 1 70 ЬС Методика 4, 149,
фтор-5-(трифторметил) (14)518 1 150,151, 152 и 159
фенил)-1 -(4-фторфенил)-2- [М-Н]
ХДх фенилэтил)-2,2 -
дигидроксипропанамид
Άχ
г' Ίί
н
728 (Κ)-Ν-( 1 -(З-циклобутил-4- 8 654 ЬС Методиках 3, 62,
фторфенил)-1 -(З-фтор-5- (16) 5,6,7 и 121
А я—' (14,2,2- 670 29
Τχί тетрафторэтокси)фенил)-2- [М+Н]
ΊιΑ фенилэтил)-4- фтор-3-
л Хй /\ X (трифгорметил)бензамид
729 (Κ.)-4-φτορ-Ν-( 1-(4-фгор-3- 4 62 ЬС Методиках 3, 62,
изопентилфенкл)-1 -(3- (4) 686 33 5,6,7 и 162
/=К * фгор-5-(1,1,2,2- [М+Н]н 1-
χΑι / Ай* тетрафгорэтокси)фенил)-2-
Μψ \йА фенилэтил)-3-
ΊΟ (трифторметил )бензамид
У
АМ А\ А
730 п \ (Ε.)-Ν-( 1 -(З-циклогексил-4- 4 67 ЬС Методиках 3, 62,
_А фгорфенил)-1-(З-фгор-5- (4) 698 37 5,6,7 и 162
\Л ν (1,1,2,2-тетрафторэтокси) [М+Н]
νκ А? фенил)-2-фенилэтил)-4-
ΧΑΐχ ΥΑ фгор-3-(трифгорметил)
η и бензамид
Ай А
- 280 020694
731 γθ (К.)-3 -циано-4-фтор-М-( 1 - (4-фтор-З- изопропоксифенил)- 1-(3-фтор-5-(1,1,2,2- тетрафторэтокси)фенил)-2- фенилэтил)бензамид 3.785 ЬС (1) 631.6 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5, 6, 59,68 и 7
732 А I г;· 3 -амино-4,4,4-τριιφτορ-Ν((К>-1-(4-фтор-3изопропоксифенил)-1-(3 фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокс и) фенил) -2фенщ1этил)бутанамид 2.69 ЬС (1) 623.5 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5, 6, 59,68, 143 и 144
733 2-амино-З-циано -Ν-((Κ)-1(3-фгор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-1 (4-фторфенил)-2фенилэтил)пропанамид 1.83 ЬС (2) 522.3 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5, 6, 140 и 39
734 Ρ (8)-2-амино-3-циано -Ν((В)-1-Афгор-5-< 1.1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-1 (4-фторфенил)-2фенилэтил)про панам ид 3.12 ЬС (8) 522.0 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5, 6, 140 и 39
Таблица 11
Пр. Νο. Структура Наименование Время задерж. МИН./ молек. масса Получают в соответствии со способом, описанным в:
735 (К)-3-((К)-1-(4(дифторметокси) фенил)-1 (З-фтор-5-ίΙ, 1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэтиламино)-1,1,1трифгорпропан-2-ол 3.97 ЬС (4) 586.39 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5, 6,27 и 8
736 А (5)-3-«К)-1-(4(дифторметокси) фенил)-1 (3-фгор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэтиламино)-1,1,1трифторпропан-2 -о л 3.98 ЬС (4) 586.41 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5, 6, 27 и 8
- 281 020694
737 (К)-3-((5)-1-(3-бром-4- фторфенил)-1-(3-фтор-5- (1,1,2,2- тетрафгорэтокси)фенил)-2фенилэтиламино)-1,1,1трифторпро пан-2-ο л 4.23 ЬС (4) 616.31 [М+Н]* Методиках 3, 62, 5,6,27 и 8
738 ж (5)-3-((5)-1-(З-бром-4фторфенил)-1 -(З-фтор-5(1,1,2,2- тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэтиламино)-1,1,1трифгорпропан-2-ол 4.21 ЬС (4) 616.32 [М+Н]* Методиках 3, 62, 5,6, 27 и 8
739 (К)-1,1,1 -трифтор-3-((К)-1 - (3-фтор-5-(1,1Д2- тетрафггорэтокси)фенил)-1- (4-фторфенил)-2- фенилэтиламино)пропан-2- ол 2.097 ЬС (2) 538.2 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5, 6,27 и 8
740 (5)-4,4,4-трифтор-1 -((К.)-1(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафгорзтокси)фенил)-1 (4-фторфенил)-2фенилэтиламино)бу тан-2 -о л 3.805 ЬС (1) 552.33 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5, 6,27 и 8
741 (К)-4,4,4-трифтор-14(К)-1 (3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафгорэтокси)фенил)-1 (4-фторфенил )-2фенилэтиламино)бутан-2-ол 1.835 ЬС (2) 552.33 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5, 6,27 и 8
742 Ах (5)-4,4,4-трифтор-1-((Ю-1(4- фтор-З-изопропоксифенил)1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэтиламино)бутан-2-ол 2.00 ЬС (2) 610.4 [М+Н]* Методиках 3, 109, 110, 111, 112, 113, 114,27 и 8
743 (К)-4,4,4-трифтор-1 -((К)-1 -(4фтор-3 -изопро по кси фенил)-1 (3-фгор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2фе нил этил амино)бутан-2 -о л 2.002 ЬС (2) 610.4 [М+Н]* Методиках 3, 109, 110, 111, 112, 113, 114,27 и 8
744 А? (К)-1,1,1 -трифтор-З -((К)-1-(4фтор-3-изопропоксифенил)-1(3-фгор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2фе нил этил амино )пропан-2-о л 2.25 ЬС (2) 596.2 [М+Н]* Методиках 3, 109, 110, 111, 112, 113, 114,27 и 8
- 282 020694
745 νο χΧ . (5)-1,1,1 -трифтор-3-((К)-1 -(4φτορ-3 -изопро по кси фенил)-1 (3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафгорэтокси)фенил)-2фенилэгиламино)пропан-2-ол 2.21 ЬС (2) 596.1 [М+Н]* Методиках 3, 109, 110, 111, 112, 113, 114,27 и 8
746 4-((К)-1 -(3-фтор-5-( 1,1,2,2тетрафторэтокси)феннл)-2фенил-1 Ч(Е.)-4,4,4-трифтор-2гвдроксибутиламино)этил)бе нзонитрил 0.92 ЬС (12) 592 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5, 6, 27, 8 и 56
747 мети л-4-((В.)-1 -(З-фтор-5- ¢1,1,2,2- тетрафторэтокси)фенил)-2фенил- 1-((К.)-4,4,4-триф10р-2гидроксибутиламино) этил (бензоат 0.91 ЬС (12) 592 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5, 6,27, 8, 56 и 57
748 (К(-1-((К)-1-(4-(аминометил) фенил)-1-(3-фгор-5-(1,1,2,2тетрафторэгокси)фенил)-2фе нилэгиламино)-4,4,4трифторбутан-2-ол 1.33 ЬС (2) Методиках 3, 4, 5, 6,27,8, 56 и 101
749 (К)-1-((К(-1-(3((циклопропиламино(метил) -4-фторфенил)-1 -(З-фгор-5(1,1,2,2-тетрафторэгокси) фенил)-2-фенилэтиламино) 4,4,4-трифгорбутан-2-ол 7.418 ЬС (7) 621 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5, 6, 27, 8, 146, 147 и 148
750 λ <, ЙЧ Λ° (К)-1-((К)-1-(3((бути лами но)мети л)-4фторфенил)-1 -(З-фтор-5- (1,1,2,2- тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэгиламино)^4,4,4трифторбутан-2 -о л 7.418 ЬС (7) 637 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5, 6, 27, 8, 146, 147 и 148
- 283 020694
751 ν Αχ Α ά° Λ (В)-4,4,4-трифтор-1-((17)-1 (4-фтор-3-((изобутиламино) метил)фенил)-1 -(З-фгор-5(1,1,2,2-теграфторэтокси) фенил)-2-фенияэтиламино) бутан-2-ол 4.46 (15) [М+Н] ЬС 637 Методиках 3, 4, 5, 6, 27, 8, 146, 147 и 148
752 α Α даЛ ΜΙ □ (17)-4,4.4-трифтор-1-((К)-1 (4- фтор-3 -(морфолинометил) фенил)- 1-(3-фтор-5-( 1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэтиламино)бутан-2-ол 7.033 (7) [М+Н] ЬС 651 Методиках 3, 62, 5,6,27, 8, 146, 147 и 148
ΛΑ _ 1
753 Λ Μ Α ь |) κ’ 5 (К)-1-((К)-1-<3- ((диметиламино)метил)-4- фгорфенил)-1-(3-ф1ор-5- (1,1,2,2- тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэт илам ино) -4,4,4 трифторбу тан-2 -ол 7,133 (7) [М+Н] ЬС 609 н Методиках 3, 62, 5, 6, 27, 8, 146, 147 и 148
у II г -А г Ρ
754 γΊ ч X» (К)-4,4,4-трифтор-1 -((К)-1 (4-фгор-3-((2метоксиэтиламино)метил) фенил)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэтиламино)бу тан-2 -о л 6.90 (7) [М+Н] ЬС 639 К Методиках 3, 62, 5,6, 27,8, 146, 147 и 148
Ада Πί У
Α ιι
ΑΑΑ 'да « Α
- 284 020694
755 А у А' Ίί А XX г -А. л (К )-4.4.4-трифгор-1 -((0)-1(4-фтор-З- ((изо пропилами но)метил)фе нил)-1-(З-фтор-5 41,133ТетрафТ0рЭТ0КСи)фенИЛ)-2фенилэтиламино)бутан-2-ол 7341 ЬС (7) 623 [М+Н]+ Методиках 3, 62, 5, 6, 27, 8, 146, 147 и 148
756 (О)-Ц(0)-1-(3циклопропо кси-4 фторфенилИ -(З-фтор-5(1,133- тетрафторэтокси)фенил)-2- фенилэтиламино)-4,4,4- трифторбутан-2-ол 3.99 ЬС(1) 608.0 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5, 6, 27, 8, 59, 106 и 107
757 (8)-34(К)-143циклопропокси-4фторфенил)- 143-фтор-5(1,133- тетрафторэтокси)фени л)-2 фенилэтиламино)-1,1,1трифторпропан-2-ол 4.19 ЬС (1) 594.0 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5, 6, 27, 8, 59, 106 и 107
Таблица 12
Пр. Νο. Структура Наименование Время задерж мин./ молек. масса Получают в соответствии со способом, описанным в:
758 оТА 1-(3,3-дифторци кло пентил)3 -(2-фенил-1,1 -бис(3(трифторметокси)фенил) этил)мочевина 4.25 ЬС (3) 589.3 [М+Н]* Методиках 11, 6 и 12
759 хАЧАх/ н (К)-1-(1,1-бис(4-фтор-3(трифтормегил)фенил)-2фенилэтил)-3-(3,3дифторциклопенти л)моче ви на 4.13 ЬС (3) 593.3 [М+Н]* Методиках 11, 6 и 12
- 285 020694
760 ,άζΑ 2-(3-(2-фенил-1,1-бис(3- (трифторметокси)фенил) этал)уреидо) циклопентанкарбоновая кислота 3.408 ЬС (1) 597.03 [М+Н]+ Методиках 11, 6 и 10
761 ρ ΗΗ**ΑΧ’Ρ 0®Нх^ (К)-1-(3,3- дифторциклопентил)-3 -(2фенил-1,1-бис(3(трифторметокси)фенил) этил)мочевина 4.21 ЬС (3) 589.2 [М+Н]+ Методиках 11, 6 и 12
762 ζ Ζ. ΗΗ(,../ρ (5)-1-(3,3- дифторциклопентил)-3-(2- фенил-1,1-бис(3- (трифторметокси)фенил) этил)мочевина 4.206 ЬС (3) 589.2 [М+Н]+ Методиках 11, 6 и 12
763 Μ> ΛΑ ΑΧ Α 1-циклобутил-3-(2-фенил- 1,1-бис(3- (трифгорметокси)фенил)эти л)мочевина 4.25 ЬС (4) 539.11 [М+Н]* Методиках 11, 6 и 12
764 Α ΛΑ Α 1-фенил-3-(2 -фенил-1,1бис(3- (трифлорметокси)фенил)эти л)мочевина 4.281 ЬС (4) 561.06 [М+Н]* Методиках 11, 6 и 12
765 С Χχ Αο χί 4,4.4-трифтор-3-(3-(2фенил-1,1-бис(3(трифтормето кси)фенил)эти л)урецдо)бутановая кислота 624.452 ЬС (4) ЬС 625.10 [М+Н]* Методиках 11, 6 и 12
766 У Γ Α 4 ΑΑ ΑΊ X) 1 -(5-цикло про пил-1,3,4тиадиазол-2-ил)-3-(2фенил-1,1-бис(3(трифторметокс и) фенил)эти л) мочевина 4.39 ЬС (4) 609.11 [М+Н]* Методиках 11, 6 и 12
- 286 020694
767 У хтЯ %<>м X 1-(2-фенил-1,1-бис(3(трифторметокси)фенил) этил)-3-(4-(трифторметил) тиазол-2-ил)мочевина 4.44 ЬС (4) 636.06 [М+Н]+ Методиках 11, 6 и 12
768 φ ΑγΤΟ А) 1 этил-5-(3-(2-фенил-1,1 бис(3- (трифторметокси)фенил) этил)уреидо)-1,3,4тиадиазола-2-карбоксилэт 4.42 ЬС (4) 641.09 [М+Н]* Методиках 11, 6 и 12
769 у (К.)-1 -(1 -гидрокси-4- мегилпентан-2-ил)-3-(2- фенил-1,1-бис(3- (трифторметокси)фенил) этил)мочевииа 4.27 ЬС (4) 585.23 [М+Н]* Методиках 11, 6 и 12
770 У ( г^г Л> гЛ у 1 -(1 -гидроксипропан-2 -ил)3-(2-фенил-1,1 -бис(3(трифторметокси)фенил) этил)мочевина 4.18 ЬС (4) 543.21 [М+Н]* Методиках 11, 6 и 12
771 1 (К V У Уо А) 1 -(5-нитротиаэол-2-ил)-3(2-фенил-1,1-бис(3(трифторметокси)фенил) этил)мочевина 4.40 ЬС (4) 612.50 [М+Н]* Методиках 11, 6 и 12
- 287 020694
772 χλ Υο + 1 -(2,3-дигидро ксипропил)3 42-фенил-1,1-бис(3(трифторметокси)фенил) этил)мочевина 4.11ЬС(4) 559.19 [М+Н]* Методиках И, 6 и 12
773 А Υ Μ) 145-хлоргиазол-2-ил)-3-(2- фенил-1,1-бис(3- (трифторметокси)фенил) этил)мочевина 4.56 ЬС (4) 602.05 [М+Н]* Методиках 11, 6 и 12
774 Й+О 64342-фенил-1,1-бис(3(трифгорметокси)фенил) этил)уреидо)гексановая кислота 4.20 ЬС (4) 599.18 [М+Н]* Методиках 11, 6 и 12
775 А Υ ΖΊ Υ™ Λθ 142-фенил-1,1-бис(3(трифгорметокси)фенил) этил )-3-( 1Н-тетразол-5ил) мочевина 4.06 ЬС (4) 553.16 [М+Н]* Методиках 11, 6 и 12
- 288 020694
776 У (Г у г\ у Ί УЛ ПА укучу 0 1 72-фенил-1,1 -бис(3(трифторметокси)фенил) этил)-3-(4Н-1, 2,4-триазол3-ил)мочевина 4.05 ЬС (4) 552.17 [М+Н]+ Методиках 11, 6 и 12
777 \Ί 171-гидрокси-2- 4.20 ЬС Методиках 11, 6 и
А (гидроксиметил)бутан-2- (4) 587.19 12
А ил)-3- [М+Н]*
|Г А (2-фенил-1,1-бис(3-
АЛ? (трифторметокси)фенил)
этил (мочевина
А
— а
778 метил-3-гидрокси-273-(2- 4.07 ЬС Методиках 11, 6 и
фенил-1,1-бис(3- (4) 587.16 12
(трифторметокси)фенил) [М+Н]*
О ΎΠι этнл)уреидо)пропаноат
'УУУ
ΓΪΙ
ли
779 1 , 175-этил-1,3,4-оксадиазол- 4.25 ЬС Методиках 11, 6 и
Гь / г\ 2-ил)-3-(2-фенил-1,1-бис(3- (4) 581.16 12
(трифторметокси)фенил) [М+Н]*
I этил)мочевина
[Г у зх
А
М
780 А \ у” 171-гилрокси-2- 4.14 ЬС Методиках 11, 6 и
л Ά метилпропан-2-ил)-3-(2- (4) 557.25 12
Ά Чф' фенил-1,1-бис(3- [М+Н]
(Г ЛА (трифторметокси)фенил)
усуу этил)мочевина
А
м
- 289 020694
781 \=А А 9 ϊΑ 1 -(5-ацетил-4-мети лтиазо л2-ил)-3-(2-фенил-1,1 -бис(3(трифторметокси)фенил) зтил)мочевина 4.28 ЬС (4) 624.11 [М+Н]* Методиках 11, 6 и 12
782 л л (К)-1-(2,3- дигидроксипропил)-3 -(2 фенил-1,1-бис(3(трифторметокси)фенил) этил)мочевина 4.04 ЬС (4) 559.19 [М+Н]* Методиках 11, 6 12 И
ΓΪΙ
г
783 % АП хь X) (5)-этил-3-гидрокси-2-(3-(2фенил-1,1-бис(3(трифторметокси)фенил) этил)уреидо)пропаноат 4.13 ЬС (4) 601.17 [М+Н]* Методиках 11, 6 12 и
784 ЛА Хо 1-((25,35)-1,3дигидроксибу тан-2-ил)-3 (2-фенил-1,1-бис(3(трифторметокси) фенил)этил)мочевина 4.07 ЬС (4) 573.19 [М+Н]* Методиках 11, 6 и 12
-г
785 г к АА ДХ-гХ ХАчА (5)-1-(2,3- дигидроксипропил)-3-(2- фенил-1,1-бис(3- (трифторметокси)фенил) этнл)мочевина 4.03 ЬС (4) 559.19 [М+Н]* Методиках 11, 6 и 12
χ
- 290 020694
786 8-(3-(2-фенил-1,1 -бис(3(трифторметокси)фенил) этил )уре идо )октановая кислота 4.22 ЬС (4) 627.26 [М+Н]* Методиках 11, 6 и 12
787 с СХ/ Жо Л 1 -(1-этил- 1Н-пиразол-5-ил)3-(2-фе нил-1,1 -бис(3(трифгорметокси)фенил) этил)мочевина 4.09 ЬС (4) 579.21 [М+Н]* Методиках 11, 6 и 12
788 у %/· АДА ркУхх д 1 -(5-этил-1,3,4-тиадназол-2ил)-3-(2-фенил-1,1-бис(3(трифгорметокси)фенил) этил)мочевина 4.27 ЬС (4) 597.11 [М+Н]* Методиках 11, 6 и 12
789 У ж 9 жь ΧΪ 1-(изоксазол-3-ил)-3-(2- фенил-1,1-бис(3- (трифторметокси) феиил)этил)мочевина 4.16 ЬС (4) 552.19 [М+Н]* Методиках 11, 6 и 12
- 291 020694
- 292 020694
794 у ν άαο 1-(2-фенил-1,1-бис(3(трифторметокси)фенил) этил)-3-(1,3,4-тиадиазол-2ил)мочевина 4.13 ЬС (4) 569.13 [М+Н]* Методиках 11,6 и 12
795 у А То 1 -(2-фенил-1,1 -бис(3(трифторметокси)фенил) этил)-3-(5-(трифторметил>1,3,4-тиадиазол-2ил)мочевина 4.49 ЬС (4) 637.07 [М+ВТ]* Методиках 11, 6 и 12
796 У, х 1 -(1-(гидроксимегил) циклопентил)-3 -(2-фенил1,1-бис(3- (трифторметокси)фенил)эт ил)мочевина 4.22 ЬС (4) 583.23 [М+Н]* Методиках 11, 6 и 12
797 Та 1 -(4-циано-1,3-диметил- 1Н-пиразол-5-ил)-3-(2- фенил-1,1-бис(3- (трифторметокси)фенил)эт ил)мочевина 4.04 ЬС (4) 603.98 [М+Н]* Методиках 11, 6 и 12
- 293 020694
798 Ч ТО Р 1-((2К,ЗК)-1,3дигидроксибутан-2-ил)-3 (2-фенил-1,1-бис(3(трифгорметокс и) фенил) этил)мочевина 4.07 ЕС (4) 573.19 [М+Нр Методиках И, 6 и 12
799 +1 1 -(3 - изопропил-1 -мети л1 Н-пиразол-5-ил )-3-(2фенил-1,1-бис(3(трифторметокси)фенил)эт ил)мочевина 4.12 ЕС (4) 607.23 [М+Нр Методиках 11, 6 и 12
800 ч 47 Что |4АХ X) 1-((1К,2К)-2- (гвдрокснметил) циклогексил)-3-(2-фенил- 1,1-бис(3- (трифгорметокси)фенил)эт ил)мочевина 4.24 ЕС (4) 597.21 [М+Нр Методиках 11, 6 и 12
801 1 Ч Ч ν4 тодО 70 143-циклопропил-1 -метил1 Н-пиразол-5-ил)-3-(2фенил-1,1-бис(3(трифгорметокси)фенил)эт ил)мочевина 4.09 ЬС (4) 605.21 [М+Нр Методиках 11, 6 и 12
- 294 020694
802 Τ 7^· ί Υη ώ 1 -(5-метилтиазол-2-ил)-3(2-фенил-1, 1-бис(3(трифторметокси)фенил) этил)мочевина 4.21 ЬС (4) 582.12 [М+Н]* Методиках 11, 6 и 12
803 у. Ύ όσο 1 -(4-циано-1 -метил-1Н- пираэол-5-ил)-3-(2-фенил- 1,1-бис(3- (трифторметокси)фенил)эт ил)мочевина 4.05 ЬС (4) 590.18 [М+Н]* Методиках 11, 6 и 12
804 Υ г ( Йо ώ 1 -(5,6-дигидро-4Нциклопента[б]тиазол-2-ил)3-(2-фенил-1,1 -бис(3(трифторметокси)фенил) этил)мочевина 4.40 ЬС (4) 608.12 [М+Н]* Методиках 11, 6 и 12
805 ί ( I γτχ ΑΑ ΓΊ) ΎΜΎο ώ 1 -(1,3-дигидрокси-2метилпропан-2-ил)-3-(2фенил-1,1 -бис(3(трифторметокс и)фен ил) этил)мочевина 4.08 ЬС (4) 573.22 [М+Н]* Методиках 11, 6 и 12
- 295 020694
806 7 к к , ι _ АоО X) 1-(1-гидрокси-3метилбу тан-2 -ил)- 3 -(2фенил-1.1-6ис(3(трифторметокси)фенил) этил)мочевина 4.20 ЬС (4) 571.24 [М+БТ]* Методиках 11, 6 и 12
807 ( τ а Ч χ-Ά АоО А) г 1-((1К.,23)-2- (гидроксиметил) циклогексил)-3-(2-фенил- 1,1-бис(3- (трифторметокси)фенил)эти л)мочевина 4.23 ЕС (4) 597.23 [М+Н]* Методиках 11, 6 и 12
808 г Хю А 1 -((28,3 3)-1-гидрокси-3метнлпентан-2-ил )-3-(2фенил-1,1-бис(3(трифгорметокси)фенил) зтил)мочевнна 4.26 ЬС (4) 585.24 [М+Н]* Методиках 11, 6 и 12
809 с ллО Л) 1-(1-гндрокснпентан-2-11л)3-(2- фенил-1,1-бис(3- (трифторметокси)фенил) этил)моче вина 4.21 ЬС (4) 571,23 [М+Н]* Методиках 11, 6 и 12
810 А А &Я. АЭо 3,3,4,4-тетрафтор-М-(2фенил-1,1-бис(3(трифторметокси)фенил) этил) пирролидин-1 карбоксамид 3.868 ЬС (3) 611.1 [М+Н]* Методиках 11, 6 и 12
- 296 020694
811 X этил-3-(3-(2-фенил-1,1бис(3- (трифторметокси)фенил) этил)уреидо)бутаноат 3.81 ЬС (10) 599.5 [М+Н]* Методиках 11, 6 и 12
812 Υ)? этил-2-( 1-метил- 3-(2-фенил1,1-бис(3- (трифторметокси)фенил)эти л)уреидо)ацетат 3.85 ЬС (10) 585.4 [М+Н]* Методиках 11, 6 и 12
813 метил-2-(3-(2-фенил-1,1бис(3- (трифторметокси)фенил)эти л)уреидо)ацетат 3.57 ЬС (Ю) 557.4 [М+Н]* Методиках 11, 6 и 12
814 этил-3-(3-(2-фенил-1,1 бис(3- (трифгорметокси)фенил) этил)уреицо)пропаноат 3.71 ЬС (10) 585.5 [М+Н]* Методиках 11, 6 и 12
815 этил-2-(3-( 2-фенил-1,1бис(3- (трифторметокси)фенил) зтил)уревдо)пропаноат 3.78 ЬС (10) 585.5 [М+Н]* Методиках 11, 6 и 12
- 297 020694
816 А 03 + метил-4-(3-(2-фенил-1,1бис(3- (трифторметокси)фенил)эти л)уреидо)бутаноат 3.62 ЬС (10) 585.5 [М+Н]* Методиках 11, 6 и 12
817 (К)-метил-3-гидрокси-2-(3Д-фе нил-1,1-бис(3(трифторметокси)фенил) этил)уреидо)пропаноат 3.39 ЬС (10) 587.4 [М+Н]* Методиках 11, 6 и 12
818 А (5)-метил-3-( 1 Н-индол-3ил)-2-(3-(2-фенил-1,1бис(3- (трифторметокси)фенил) зтил)уреидо)пропаноат 3.85 ЬС (10) 685.5 [М+Н]* Методики и, 6 и 12
819 δΚ зХ метил-1 -(3-(2-фенил-1,1бис(3- (трифторметокси)фенил)эт ил)уреидо) циклопропан карбоксилат 3.63 ЕС (Ю) 583.4 [М+Н]* Методиках 11, 6 и 12
820 да далдам метил-1 -(2-фенил-1,1бис(3- (трифторметокси)фенил) этилкарбамоил)пиперидин- 4-карбоксилат 3.81 ЬС (10) 611.5 [М+Н]* Методиках 11, 6 и 12
821 Здо (К)-этил-2-(3-(2-фенил-1,1бис(3- (трифторметокси)фен ил)эт ил)уреидо) пропаноат 3.79 ЬС (10) 585.5 [М+Н]* Методиках 11, 6 и 12
- 298 020694
822 Αν ΧΧο (8)-метил-4-метил-2-(3-(2- фенил-1,1-бис(3- (трифторметокси)фенил) этил)уреидо)пеитаноат 4.04 ЬС (10) 613.2 [М+Н)* Методиках 11, 6 и 12
823 этил-2-(3-(2-фенил-1,1бис(3- (трифторметокси)фенил) этнл)уреидо)ацетат 3.74 ЬС (10) 571.1 [М+Н]* Методиках 11, 6 и 12
824 (8)-метил-3-гндрокси-2-(3(2-фенил-1,1 -бис(3(трифторметокс и)фенил) этил)уреидо)пропаиоат 3.44 ЬС (10) 587.1 [М+Н]* Методиках 11, 6 и 12
825 (К.)-метил-4-метил-2-(3-(2фенил-1,1 -бис(3(трифторметокси)феннл) этил)уреидо)пе1гганоат 4.04 ЬС (10) 613.2 [М+Н]* Методиках 11, 6 и 12
826 Χίο (К)-метил-2-(3-(2-фенил- 1,1-бис(3- (трифторметокси)фенил)эти л)уреидо) пропаноат 3.73 ЬС (10) 571.1 [М+Н]* Методиках 11, 6 и 12
827 αΧ (К)-метил-4-(метилтио)-2(3-(2-фенил-1,1 -бис(3(трифторметокси)фенил) этил)уреидо)бутаноат 3.88 ЬС (10) 631.1 [М+Н]* Методиках 11, 6 и 12
- 299 020694
828 м 'а этил-1 -(3-(2-фенил-1,1бис(3- (трифгорметокси)фенил) этнл)уреидо) цикло про пан карбо кс плат 3.80 ЬС (10) 597.1 [М+Н]* Методиках 11, 6 и 12
829 метил-2-метил-2-(3-(2- фенил-1,1-бис(3- (трифторметокси)фенил) этал)уревдо)пропаноат 3.80 ЬС (10) 585.0 [М+Н]* Методиках 11, 6 и 12
830 метил-2-(3-(2-фенил-1,1 бис(3- (трифгормегокс и)фенил)эти л)уревдо)-2-(тиофен-2- ил)ацетзг 3.92 ЬС (10) 639.1 [М+Н]* Методиках 11, 6 и 12
831 +χ этил-1 -(2-фенил-1,1-бис(3(трифгормегокси)фенил) этилкарбамоил)пиперидин3-карбоксилат 3.99 ЬС (10) 625.2 [М+Н]* Методиках 11, 6 и 12
832 Я этил- 1-(2-фенил-1,1 -бис(3(трифгорметокси)фенил) этилкарбамолл)пипериднн4-карбоксилат 3.90 ЬС (10) 625.2 [М+Н]* Методиках 11, 6 и 12
833 А . ,/ХХ + (25)-бензил-4-гидрокси-1(2-фенил-1,1-бис(3(трифторметокси)фенил) этилкарбамоил) пирро ЛИДИН -2-карбоксилат 3.76 ЬС (10) 689.2 [М+Н]* Методиках 11, 6 и 12
- 300 020694
834 θ У о° (К)-метил- 142-фенил-1,1 бис(3- (трифторметокси)фенил)эти лкарбамоил) пиперидин-2карбоксилат 3.95 ЬС (10) 611.1 [М+Н]* Методиках 11, 6 и 12
835 V (К)-2-(3-(2-фенил-1,1 -бис(3- 2.62 ЬС Методиках 11, 6,
ГО (трифторметокси)фенил) (10) 557.1 12 и 23
этил)уреидо)пропановая [М+Н]*
ΑΑ кислота
РГО
иго.
836 сГО 1 -(3-(2-фенил-1,1 -бис(3- 2.94 ЬС Методиках 11, 6,
ГО® (трифторметокси)фенил) (10) 583.1 12 и 23
этил)уреидо)циклобутанкар [М+Н]*
/ СЗ боновой кислота
РГО
ие +
Таблица 13
Пр. Νο, Структура Наименование Время задерж. мин./ молек. масса Получают соответствии способом, описанным в: В со
837 го (8)-Ν44-φτορ-3- 4.32 ЬС(1) Методиках 4, 5, 6
и/'' (трифторметил)бе нзил)-1 -(3 - 553.90 и 13
ΗΝ фтор-5- [М+Н]*
(трифторметил)фенил)-1-(4-
ГО-Ого фторфеннл>-2-
Р и феннлэтанамин
838 1 > (Κ)-Ν-(4-φτορ-3- 2.23 ЬС (2) Методики 109,
Λ ί АХА (трифторметнл)бензил)-144- 660.39 ПО, 111, 112, из,
Ζ фтор-3 -изопропоксифенил)- [М+Н]+ 114и 13
ГОТО 1-
иго (З-фтор-541,1,2,2-
АГО тетрафторэтокси)фенил)-2-
ν л феннлэтанамин
аАаГОМ
- 301 020694
839 ж (8)-Ν-(4-φτορ-3(трифторметил)бензил)-1 -(4фтор-3-иэопропоксифенил)1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэтЬапамин 2.23 ЬС (2) 660.38 [М+Н]* Методики 109, 110, 111, 112, 113, 114и 13
840 тт 4,4,4-трифгор-Ы1 -((К)-1-(3фгор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фени л)-1(4-фторфенил)-2фенилэтил)бутан- 1,2диамин 3.55 ЬС (1) 551.2 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5, 6, 13 и 141
Таблица 14
Пр. Νο. Структура Наименование Время задерж. МИН./ молек. масса Получают в соответствии со способом, описанным в:
841 Λ А Г|| нк-Х р (гЧ АЛА Р 1-(1,1-бис(3- (трифторметокси)фенил) этил)-3- циклопентилмочевина 4.26 ЬС(1) 477.34 [М+Н]* Методиках 11, 6 и 2
842 л А \ |1 НМ-Х ЧТЧЧ о ρ (Γη гААХ Ρ Ν-(1,1-6ιιο(3- (трифтормегокси)фенил) этил)-4-фтор-3- (трифторметил)бензамид 4.38 ЬС (1) 556.24 [М+Н]+ Методиках 11, 6 и 7
843 4-φτορ-Ν-(2-(2метоксифенил)-1,1 -бис(3(трифторметокси)фенил) зтил)-3- (трифторметил)бензамвд 4.116 ЬС (1) 661.98 [М+Н]* Методиках 11, 6 и 7
- 302 020694
844 А ό ΛΑ Ρ Α Η^Α чУТ ° ί ^Α Ν-(1,1-6ηο(3- (трифгорметокс и)фенил)бу т3 -этнл)-4-фтор-3 (трифторметил)бензамид 4.37 ЬС (1) 582.25 [М+Н]* Методиках 11, 6 и 7
845 Α И1,1-бис(3- 4.26 ЬС Методиках 11, 6 и
ΗΝ-ТД (трифгорметокси)фенил)бут (1) 2
ό 3-енил)-3- 503.33
ДУД циклопентилмочевииа [М+Н]*
Ρ
гА Ρ υ
846 ρ мети л-3-оксо-342,2,2- 3.81 ЬС Методиках 11, 6,
Α ΚνΆ ^ι° Ρ Α трифторэтиламино)-1,1 - (1) 14, 23, 128 и 82
бис(3- 548.90
Α (трифторметокси)фенил) [М+ВТ]*
υ Ρ пропилкарбамат
847 Α 1 -циклопентил-3-(242- 3.766 ЬС Методиках 11, 6 и
ΗΝ-Л! фторфенил)-1,1 -бис(3 - (О 2
(трифгорметокси)феннл) 571.06
(I Άζ Ы· этил)мочевина [М+Н]*
) ο
848 Χο 1 -циклопентил-34244- 4.37 ЬС Методиках 11, 6 и
ΛΑ метоксифенил)-1,1 -бис(3 - (11)583.03 2
Г II Ί (трифторметокси) фенил) [М+Н]*
0 х этил)мочевина
849 лр 4-φτορ-Ν-(244- 4.52 Методиках 11, 6 и
гА-' метоксифенил) -1,1 -бис(3 - ЬС (11) 7
АТ (трифторметокси)фенил) 661.96
ΛΑ Α СТ этил)-3- [М+Н]*
хгк / ΓΎί X) I чр (трифторметил )бензам ид
850 Хо 1 - циклопентил-3-(244- 4.21 ЬС Методиках 11, 6, 2
4 X гидроксифенил)-1,1 -бис(3- (11)569.17 и 59
ι^τΤ^ι (трифторметокси)фенил) [М+Н]*
О АД этил)мочевина
ρ Ρ
- 303 020694
851 Лг Л л 4-φτορ-Ν-(2-(4гидроксифенил)-1Д-бнс(3(трифгорметокси)фенил) этил)-3- (трифторметил)бензамид 4.28 ЬС (11)648.12 [М+Н]+ Методиках 11,6, 7 и 59
852 Ά> 1 -<2-(бифенил-4-ил)-1,1 - 4.74 ЬС Методиках 11, 6 и
А Су Л/ бис(3- (11)629.20 2
/С (трифгорметокси)фенил) [М+Нр
1 Ό этил)-3-
ж цнклопентилмочевина
853 о 1 -циклопентил-ЗДЗ-фенил- 4.54 ЬС Методиках 11, 6 и
I 1,1-бис(3- (11) 567.2 2
Р лт (трифторметокси)фенил)пр [М+Н]*
Д1 Ί. г мн опил)мочевина
854 Р Р 4-φτορ-Ν-(2-(2- 3.953 ЬС Методиках 11,6,7
Ах νΡ гидрокс ифенил)-1,1 -бис(3 - (1) и 59
рЛ. о 1 Р (трифторметокси)фенил) 648.2
этил)-3- [М+Н]*
г Чч 1 нн Д) он (трифгорметил)бензамцд
уу II л
К Р У ]1 У
л «А·- β
855 л 4-φτορ-Ν72-(3- 4.50 ЬС Методиках 11, 6 и
А С метоксифенил)-1,1 -бис(3- (11) 662.1 7
о— О А г (трифгорметокси)фенил) [М+Н]*
А этил)-3-
о “М / > (трифгорметил)бензамид
856 \е.р 4-φτορ-Ν-(2-(3- 4.30 ЬС Методиках 11, 6, 7
ρ Р Л гидроксифенил)-1Д-бис(3- (11) 648.1 и 59
ул Ул (трифторметокси)фенил) [М+Н]*
лнн этил)-3-
/=йй/ 7 (трифгорметил)бензамид
X V/ он
857 Л/ л 1 -циклопентил-3 Д2ДЗ- 4.44 ЬС Методиках 11, 6 и
γ ул метоксифенил)-1 Д-бис(3- (И) 583.2 2
\=/ (трифторметокси)фенил) [М+Нр
этнл)мочевина
Л _7
а Л * Р ЛЛ /
- 304 020694
858 -4«, Λ ο—V V у_-ИН -*ΝΗ 1 -циклопентил-34243гидроксифенил)-1,1-бис(3(трифторметокси)фенил) этил)мочевина 4.19 ЕС (11) 569.2 [М+Н]* Методиках 11,6, 2 и 59
Р-Д Ρ Ρ 7=С”О
ΟΗ
859 ρ ρ-^ο Г* 4^ Ρ /иг* ό- ίΤΑ° № Λ 4-фтор-К-(2-(пиридин-2- ил)-1,1-бис(3- (трифторметокси)фенил)эт ил)-3- (трифгорметил)бензамид 4.03 ЕС (1) 633.13 [М+Н]* Методиках 11, 20, 6и7
860 Гρ ρ***τ Ρ Α- μ«Λ · Ρ Γρ 14-(2-циано-1,1-бис(3(трифторметокси)фенил) этил)-4-фтор-3(трифторметил)бе нзамид 4.04 ЬС (1) 581.16 [М+Н]* Методиках 11, 18, 6и7
Ρ Ρ'Α'Ο'' 2?
861 Ρ С У ρ'^'ο Υ Α, Ί > Χην> Λ' »Ν 4,4,4-трифтор-1-(2 45метил-1,2,4-оксадиазол-Зил)-1,1-бис(3(трифгорметокси)фенил)эт иламино)бутая-2-ол 3.78 ЬС(1) 574.22 [М+Н]* Методиках и8 11, 17
Λ. Ρ
862 у Χο Υ ΗΜ~Ό ίτΛ> 142-циано-1,1-бис(3(трифгорметокси )фени л) этил)-3- циклопентилмочевина 3.83 ЬС (1) 502.3 [М+Н]* Методиках 11, 18, 6и2
Ρ (А Ρ ό'
863 ί§χ метил-2-(4-(2-(4-фгор-3- (трифторметил)бензамидо)- 2,2-бис(3- (трифторметокси)фенил)эт ил)фенокси)ацетат 4.37 ЬС (И) 720.2 [М+Н]* Методиках 1,59 и 68 11, 6,
- 305 020694
864 V' метил-4-(4-(2-(4-фтор-З- 4.50 ЬС Методиках н, 6,
Γ а_О Λ-Ον4 (трифторметил)бензамидо)- (И) 748.2 7, 59 и 68
λα 2,2-бис(3- [М+Н]*
(трифторметокси)фенил)зт
АА <7 У / ил)фенокси)бутаноат
ь
865 V’ =, А' метил-5444244-фтор-З- 4,59 ЬС Методиках и, 6,
аа> К/а (трифторметил)бензамидо)- (И) 762.2 7, 59 и 68
2,2-бис(3- [М+Н]*
ГО /а (трифторметокси)фенил)эт
АА ил)фенокси)пенганоат
866 2444244-фгор-З- 4.28 ЬС Методиках 11, 6,
' 1/а' (трифторметил )бензамидо)- (11) 706.1 7, 59,68 и 23
Б \а 2,2-бис(3- [М+Н]*
ΥΥ /=( (трифторметокси)фенил)эт
АА /а ил)фенокси)уксусная
кислота
867 я V метил-2-(4-( 2-(4-фтор-3- 4.365 ЬС Методиках 11, 6,
А_Г ЛгГа (трифторметил)бензамидо)- (11) 7, 59 и 68
ζ «Υ 2,2-бис(3- 720.2
Ох / ζ (трифторметокси)фенил)эт [М+Н]*
АА Ал нл)фенокси)ацетат
868 \а метил-4444244-фтор-З- 4.503 ЬС Методиках И, 6,
АА ΛϊΑ (трифгорметил)бензамидо)- (11) 748.2 7, 59 и 68
ΎΛ 2,2 -бис(3-(трифгорметокси) [М+Н]*
/=( фени л)этил)фено кси)бу тан
АА \ У оат
869 24442-(4-фтор-3- 4,281 ЬС Методиках 11, 6,
*^ \ / \ АА ίι » (трифгорметил)бензамидо)- (11) 706.1 7, 59.68 и 23
ЛЛ 2,2-бис(3- [М+Н]*
(трифгорметокси)фенил)эт
' АА О ил)фенокси)у ксу сная
кислота
- 306 020694
870 метил-2-(5-(2-(4-фтор-3- (трифторметил)бензамидо) -2,2-бис(3- (трифторметокси) фенил)зтил)-2Н-тетразол- 2-ил)ацетат 4.04 ЬС (1) 696.1 [М+Н]* Методиках 11, 18, 6, 7,79 и 163
871 4-(4-(2-(4-фгор-3- (трифторметил)бензамидо) -2,2-бис(3- (трифторметоксн)фенил)эт ил)фенокси)бутановая кислота 4.336 ЬС (11) 734.1 [М+Н]* Методиках 11, 6, 7, 59,68 и 23
872 хх х}Ъ 5-(4-(2-(4-фтор-3(трифторметил)бе нзамидо) -2,2-бис(3- (трифторметокси)фенил)эт ил)фенокси) пентановая кислота 4.376 ЕС (11) 748.2 [М+Н]* Методиках 11, 6, 7, 59,68 и 23
873 Хх хХХХХ’ ххА » _ 1 -циклопентил-3-(2-(2- метил-2Н-тетразол-5-ил)- 1,1-бис(3- (трифторметокси)фенил) этил)мочевина 3.89 ЬС (1) 559.26 [М+Н]* Методиках 11, 18, 6,2,79 и 80
874 Л А 0Ау г . 4,4,4-трифтор-1-(2-(2метил-2 Н-тетразо л-5 -ил)1,1-бис(3- (трифторметокси)фенил) этиламино)бутан-2-ол 3.72 ЬС (1) 574.23 [М+Н]* Методиках 11, 18, 6, 8,79 и 80
- 307 020694
875 А) X А 4-φτορ-Ν-(2-0-( 1,1,2,2- тетрафторэтокси)фенил)- 1,1-бис(3- (трифторметокси)фенил)эти л)-3- (трифторметил)бензамид 4.305 ЬС (11) 7484 [М+Н]+ Методиках 7,59 и 3 И, 6,
X ж
876 У' метил-2-(3-(2-(4-фтор-З- 4.363 ЬС Методиках и, 6,
(трифторметил )бензамидо)- (11) 720.2 7, 59 и 68
-ΖΛ уСА 2,2-бис(3- [М+Н]+
\=/ (трифторметокси)фенил)эти
/^=\ л)фенокси)ацетат
/=\
V?
\
877 « <\ метил-2-(4-(2-(3- 4.293 ЬС Методиках и, 6,
* \ / циклопентилу рендо)-2,2- (11) 641.2 2,59 и 68
V? бис(3- [М+Н]+
(трифторметокси )фенил)
этил)фенокси)ацетат
“О )~л
878 2-(3-(2-(4-фгор-3- 4.286 ЬС Методиках и, 6,
л Ж, (трифторметил)бензамидо)- (11) 706.1 7, 59, 68 и 23
л_/ АА- 2,2-бис(3- [М+Н]+
(трифторметокси)фенил)эти
/=( л)фенокси)уксусная
ж // А кислота
879 А (Л 6-(4-(2-(3- 4.39 ЬС Методиках и, 6,
А // й циклопентилу реидо)-2,2- (11) 683.2 2,59,129 и 23
// /У бис(3- [М+НГ
\ - (трифтормегокси)фенил)эт
Ах ил)фенокси)гексановая
Л // кислота
- 308 020694
880 мети л-2-(3-(2-(3 - цнклопентилуреидо)-2,2- бис(3- (трифторметокси)фенил) этил)фенокси)ацетат 4.278 ЬС (11) 641.2 [М+Н]* Методиках 11, 6, 2, 59 и 68
881 АР Ά 2-(4-(2-(3- циклопентилуреидо)-2,2- бис(3- (трифторметокси)фенил)эт ил)фенокси)уксусная кислота 4.223 ЬС (11) 627.2 [м+нг Методиках 11, 6, 2, 59,68 и 23
882 ΥΑ 2-(3-(2-(3- циклопентилуреидо)-2,2- бис(3- (трифторметокси)фенил)эт ил)фенокси)уксусная кислота 4.198 ЬС (И) 627.2 [М+Н]* Методиках 11, 6, 2,59,68 и 23
883 4-(4-(2-(4-фгор-3- (трифторметил)бензамвдо)- 2.2-6ис(3- (трифтормето кси)фенил)эт ил)фенил)бутановая кислота 2.21 ЬС (2) 718.1 [М+Н]* Методиках 11, 72, 73,74, 75 и 76
884 6-(4-(244-фтор-3- (трифторметил)бензамидо)- 2,2-бис(3- (трифторметокси)фенил)эт ил)фенил)гексановая кислота 2.28 ЬС (2) 746.2 [М+Н]* Методиках 11, 72, 73,74, 75 и 76
- 309 020694
885 4,4,4-трифтор-1-(2-(2- метил-2Н-тетразол-5-ид)- 1,1-бис(3- (трифторметокси)фенил) этиламино)бутан-2-ол 3.62 ЬС (1) 574.04 [М+Н]* Методиках 11, 18, 6, 8, 79 и 80
886 дс 4,4,4-трифтор-1-(2-(2метил-2Н-тетразо л-5 -ил)1,1-бис(3- (трифгорметокси)фенил) этиламино)бутан-2-ол 3.69 ЬС (1) 574.13 [М+Н]* Методиках 11, 18, 6,8,79 и 80
887 л > V 1-(2-(3-метилизоксазол-5ил)-1,1-бис(3(трифторметокси)фенил)эт ил)-3-(2,2,2 трифторэтил)мочевина 3.81 ЬС (1) 572.11 [М+Н]* Методиках 11, 17, 2и9
888 Ьэхх 1-(2-(4-метоксифенил)-1,1бис(3- (трифгорметокси)фенил)эт ил)-3-(2,2,2- трифторэтил)мочевина 4.291 ЬС (11) 597.2 [М+Н]* Методиках 11, 6 и 25
889 А|Д метил-4-(2-(3циклопентилу реидо) -2,2бис(3- (трифторметокси) фенил) этил)бензоат 4.345 ЬС (11) 611.2 [М+Н]* Методиках 11, 72, 73, 74, 75 и 2
890 метил-4-(2-(4-фтор-3(трифгорметил)бе нзамидо)2,2-бис(3- (трифторметокси)фенил)эт ил)бензоат 4.448 ЬС (11) 690.1 [М+Н]* Методиках 11, 72, 73,74, 75 и 7
- 310 020694
891 1 -(2-(4-гидроксифенил)1,1-бис(3- (трифторметокси)фенил)эт ил)-3-(2,2,2трифторэтил)мочевина 4.101 ЬС (11) 583.2 [М+Н]* Методиках 11, 6, 25 и 59
892 4-(2-(4-фтор-3- (трифгорметил)бензамидо)- 2,2-бис(3- (трифторметокси)фенил)эт ил)бензойная кислота 4.286 ЬС (11) 676.1 [М+Н]* Методиках 11, 72, 73,74, 75, 7 и 23
893 4-(2-(3- циклопента лу реидо)-2,2 бис(3- (трифторметокси)фенил)эт ил (бензойная кислота 4.208 ЬС (11) 597.2 [М+Н]* Методиках 11, 72, 73, 74,75,2 и 23
894 ΥφΛ 2-(4-(2-(4-фтор-3- (трифторметил)бензамидо)- 2,2-бис(3- (трифторметокси)фенил)эт ил)фенокси)-2метилпропановая кислота 4.366 ЬС (И) 734.1 [М+Н)* Методиках 11, 6, 7, 59,68 и 23
895 γγ ΛΜΧ ΥΥ Ο 2-(4-(2-(4-фтор-3- (трифторметил)бензамидо)- 2,2-бис(3- (трифторметокси)фенил)эт ил)фенокси)пропановая кислота 4.388 ЬС (11 719.87 [М+Н]* Методиках 11, 6, 7, 59,68 и 23
896 3-(2-(4-фтор-3- (трифторметил)бензамцдо)- 2,2-бис(3- (трифторметокси)фенил)эт ил)бензойная кислота 4.266 ЬС (11) 675.84 [М+Н]* Методиках 11, 72, 73,74, 75, 7 и 23
897 λ-^3 метил-3-(2-(3-(2,2,2- трифторЭтил)уреидо)-2,2- бис(3- (трифторметокси)фенил)эт ил)бензоат 4.246 ЬС (И) 625.2 [М+Н]* Методиках 11, 72, 73, 74, 75 и 25
- 311 020694
898 РоУ метил-2-(4-(2-(3-(2,2,2трифторэтил)у реидо)-2,2 бис(3- (трифторметокси)фенил)эт ил) фенокси)ацетат 4.196 (П) 655.1 [М+Н]* ЬС Методиках 25, 59 и 68 и, 6,
* } 0
899 \ А >А метил-4-(4-(2-(3-(2,2,2трифторэгил)уреидо)-2,2- 4.31 ЬС (И) 683.1 Методиках 25, 59 и 68 п, 6,
бис(3-(трифторметокси) фенил)этил)фенокси) [М+Н]
) О бутаноат
900 \ А >А метил-5-(4-(2-(3-(2,2,2- 4.371 ЬС Методиках и, 6,
трифторэтил)урекдо)-2,2- бис(3- (11) 697.2 [М+Н]* 25, 59 и 68
(трифторметокси)фенил)эт
/ 0 ил)фенокси)пентаноат
901 у (1К,4К.)-4-((4-(2-(4-фтор-3- 4.546 ЬС Методиках и, 6,
л X (трифторметил)бензамндо)- (11) 788.3 7, 59 и 129
~Лц УСУ 2,2-бис(3- (трифторметокси)фенил)эт [М+Н]
У\ /=\ X ил)фенокси)метил)
Ми циклогексанакарбоновая
ч кислота
902 уУ (1К,4К)-4-((4-(2-(ЗЧ2,2,2- 4.35 ЬС Методиках и, 6,
'' МА трифторэтил)уреидо)-2,2- (11) 25, 59 и 129
бис(3- 723.2
МА (трифторметокси)фенил)эт ил)фенокси)метил) [М+Н]*
'=( циклогексанакарбоновая
кислота
- 312 020694
903 3-(2-(3-(2,2,2- трифгорэтил)уреидо)-2,2- бис(3- (трифторметокси)фенил)эг ил)бензойная кислота 4.07 ЬС (11)611.1 [М+Н]* Методиках 11, 72, 73,74,75, 25 и 23
904 АА 2-(4-(2-(3-(2,2,2- трифторэтил)уреидо)-2,2- бис(3- (трифторметокси)фенил)эт ил)фенокси)уксусная кислота 4.13 ЬС (11 641.1 [м+нг Методиках 11, 6, 25, 59,68 и 23
905 аш 4-(4-(2-(3-(2,2,2- трифторэтил)уреидо)-2,2- бис(3- (трифгорметокси)фенил)эт ил)фенокси)бутановая кислота 4.188 ЬС (И) 669.2 [М+Н]* Методиках 11, 6, 25,59,68 и 23
906 Ах ΑΪΤΗ ‘6 5-(4-(2-(342,2,2- трифторэтил)уреидо)-2,2- бис(3- (трифторметокси)фенил)эт ил)фенокси) пентановая кислота 4.243 ЬС (И) 683.2 [М+Н]* Методиках 11, 6, 25, 59,68 и 23
907 (15,4$)-метил-4-((442-(3(2,2,2- трифгорэтил)уреидо)- 2,2-бис(3-(трифторметокси) фенил)этил)фенокси)метил )циклогексанакарбоксилат 4.611 ЬС (И) 737.2 [М+Н]* Методиках 11, 6, 25, 59 и 129
- 313 020694
908 (15,45)-метил-4-((4-(2-(4фтор-3- (трифторметил)бензам11до)- 2,2-бис(3- (трифторметокси)фенил) этил)фенокси)метил) щишо ге ксанакарбоксилат 4.943 ЬС (11) 802.3 [М+Н]+ Методиках 11, 6, 7,59 и 129
909 (15, ЗК)-метил-3-((4-(2-(3(2,2,2- трифторэтил)уреидо)-2,2- бис(3- (трифторметокси)фенил)эт ил)фенокси)метил) цнклогексанакарбокснлат 4.61 ЬС (11 737.3 [М+Н]+ Методиках 11, 6, 25, 59 и 129
910 АэИ этил-6-(4-(2-(3-(2,2,2- трифторэтил)уреидо)-2,2- бис(3- (трифторметокси)фенил)эт ил)фенокси)гексаноат 4.535 ЬС (11 725.3 [М+Н]* Методиках 11, 6, 25, 59 и 129
911 о Ы-(2-циано-1, иэо-бис(3- (трифторметокси)фенил) этил)-4- морфолинобензамид 3.83 ЬС (1) 580.15 [М+Н]* Методиках 11, 18, 6и7
912 ч (18,45)-4-((4-(2-(3-(2,2,2- трифторэтил)уреидо)-2,2- бис(3- (трифторметокси)фенил)эт ил)фенокси)метил) циклогексанакарбоновая кислота 4,413 ЬС (11) 723.2 [М+Нц* Методиках 11, 6, 25, 59,129 и 23
- 314 020694
913 (15,45)-44(4-(2-<4-фгор-3(трифгорметил)бензамидо) 2,2-бис(3- (трифторметокси)фенил)эт ил)фенокси)метил) циклогексанакарбоновая кислота 4.633 ЬС (И) 788.2 [М+Н]* Методиках 11, 6, 7, 59, 129 и 23
914 <15,3Κ)-3-«4-(2-(4-φτσρ-3- (трифторметил)бензамияо)- 2,2-бис(3- (трифторметокси)фенил)эт ил)фенокси)метил) циклогексанакарбоновая кислота 4.625 ЬС (11) 788.2 [М+Н]* Методиках 11, 6, 7, 59, 129 и 23
915 (15,310-3-((4-(2-(3-(2,2,2- трифторэтил)уреидо)-2,2- бис(3- (трифгормегокси)фенил)эт нл)феноксн)метил) циклогексанакарбоновая кислота 4.431 ЬС (11) 723.2 [М+Н]* Методиках 11, 6, 25, 59, 129 и 23
916 ><~оуХ ГОъ 6-(4-(2-(3-(2,2,2- трифторэтил)уреидо)-2,2~ бис(3- (трифторметокси)фенил)эт ил)фенокси)гексановая кислота 4.315 ЬС (11) 697.2 [М+Н]* Методиках 11, 6, 25,59, 129 и 23
917 (1 К,2К)-метил-24(4-(243(2,2,2- трифторэтил)уреидо)-2,2- бис(3- (трифторметокси)фенил)эт ил) фе нокси)метил) циклогексанакарбоксилат 4.583 ЬС (11) 737.3 [М+Н]* Методиках 11, 6, 25, 59 и 129
918 А 6-(442-(3-(2,2,2- трифторэтил)уреидо)-2,2- бис(3- (трнфторметокси)фенил)эт и л) фен ил) гексановая кислота 2.205 ЬС (2) 681.2 [М+Н]* Методиках 11, 72, 73, 74, 77, 24 и 23
- 315 020694
919 Этил-4-(4-(2-( 3-(2,2,2- трифторэтил)уреидо)-2,2- бис(3- (трифторметокси)фенил)эт ил)фенил)бутаноат 2.233 ЬС (2) 681.2 [М+Н]* Методиках 11, 72, 73,74, 77 и 24
920 <оЬ Ус метил-3-(3-(4{2-(4-фгор-3- (трифторметнл)бензамидо)- 2,2-бис(3- (трифторметокси)фенил)эт ил)фенокси)проп-1- инил)бензоат 4.90 ЬС (11) 820.2 [М+Н]* Методиках 11, 6, 7, 59 и 129
921 метил-4-(3-(4-(2-(4-фтор-3- (трифторметил)бензамидо)- 2,2-бис(3- (трифторметокси)фенил)зт ил )фе нокс и)проп-1 инил)бенэоат 4.856 ЬС (11) 820.2 [М+Н]* Методиках 11, 6, 7, 59 и 129
922 метил-6-((4-(2 -(4-фгор-З - (трифторметил)бензамидо)- 2,2-бис(3- (трифгорметокси)фенил)эт ил)фенокси)мегил) пиколинат 4.506 ЬС (П) 797.2 [М+Н]* Методиках 11, 6, 7, 59 и 129
923 4-(4-(2-(3-(2,2,2- трифторэтил)уреидо)-2,2- бис(3- (трифторметокси)фенил)эт ил)фенил)бутановая кислота 2.128 ЬС (2) 653.2 [М+Н]* Методиках 11, 72, 73,74, 77,24 и 23
924 XX (К)-4-фтор-М-(2-гидрокси- 2-фенил-1,1-бис(3- (трифторметокси)фенил) этил)-3-(трифторметил) бензамид 4.128 ЬС (И) 648.0 [М+Н]* Методиках 11, 123, 124, 125, 126 и 127
- 316 020694
Таблица 15
Пр. Νο. Структура Наименование Время задерж. мин./ молек. масса Получают соответствии способом, описанным в: Б со
925 А (к)-1,1,1 -трифтор-3-(2- 2.188 ЬС Методиках 11, 6,
Ж г фенил-1,1-бис(3- (2) 27 и 8
(трифторметокси)фенил)этил 554.2
тСг ό амино) пропан-2-о л [М+Н]*
926 'Ж (5)-1,1,1 -трифтор-3 -(2- 2.193 ЬС Методиках 11, 6,
г. г фенил-1,1-бис(3- (2) 27 и 8
к (трифторметокси)фенил)этил 554.2
ΓΪΙ амино)пропан-2-ол [М+Н]*
Таблица 16
Пр. Νο. Структура Наименование Время задерж. мин./ молек. масса Получают в соответствии со способом, описанным в:
927 буУ 1,1,1-трихлор-2- метилпропан-2-ил-2-{2- метоксифенил)-1,1-бис(3- (трифторметокси)фенил) этилкарбамат 4.266 ЬС (1) 675.33 [М+Н]* Методиках 11, 6 и 82
928 V хХи неопенгил-2-фенил-1,1 бис(3- (трифторметокси)фенил) этилкарбамат 4.45 ЬС (1) 556.25 [М+Н]* Методиках 11, 6 и 82
929 1= р ГЙ ΛοΑΙ изобутил-2-фенил-1,1бис(3- (трифторметокси)фенил) этилкарбамат 4.38 ЬС (1) 542.20 [М+Н]* Методиках 11, 6 и 82
930 у ΓΙΑ 2-фторэтил-2-фенил-1,1бис(3- (трифторметокси)фенил)эти лкарбамат 4.17 ЬС(1) 532.17 [М+Н]* Методиках 11, 6 и 82
931 р. р ΓΪΙ ΛΛ4 пропил-2-фенил-1,1 -бис(3 - (трифторметокси)фенил) этилкарбамат 4.30 ЬС (1) 528.20 [М+Н]* Методиках 11, 6 и 82
- 317 020694
932 ΑΧ Хг-ОчУч, χχ изопропил-2-фенил-1,1бис(3- (трифтормегокс и)фенил) этилкарбамат 4.30 ЬС (1) 528.20 [М+Н]+ Методиках 11, 6 и 82
933 3-(трифторметил )фенил-2фенил-1,1-бис(3(трифгормето кс и)фен ил) этилкарбамат 4.42 ЬС (1) 630.26 [М+Н]+ Методиках 11, 6 и 82
934 Ρ хМгХ χ-ό 2-фторэтил-3-фенил-2,2- бис(3- (трифгорметокси)фенил)пр опилкарбамат 4.20 ЬС (4) 546.14 [М+Н]+ Методиках 11, 6 и 82
935 С1 г1 °γθ 2 -хлорэтил-3 -фенил-2,2бис(3- (трифторметокс и) фенил) пр опилкарбамат 4.28 ЬС (4) 562.08 [М+Н)+ Методиках 11, 6 и 82
Таблица 17
Пр. Νο. Структура Наименование Время задерж. мин./ молек. масса Получают в ΐ соответствии со способом, описанным в:
936 XX ХУ 1 -(3 -хлорфенил)- 3 -(2 -фенил1,1-бис(3- (трифторметокси)фенил)этил)т иомочевина 4.51 ЬС (1) 612.5 [М+Н]+ Методиках 11, 6 и 83
- 318 020694
Таблица 18
Пр. Νο. Структура Наименование Время задерж. мин./ молек. масса Получают в соответствии со способом, описанным в:
937 А 4,4,4-τριιφτορ-Ν-((Κ)- 1-(4-фтор-3- изопропокс ифени л)-1 - (3-фтор-5-(1,1,2,2- тетрафторэтокси) фенил)-2-фенилэтил)- 2,3-дигвдрокси-3- (трифторметил) бутанамид 4.181 ЬС (11) 708.38 [М+Н]* Время задержки = 40 минут (АО, смесь ЕЮН/МеОН/гептан, 4% изократическая, 40 мл/минуту) Методиках 3, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 84, 85 и 86
938 А 4,4,4-τρΗφτορ-Ν-((Κ)- 144-фтор-З- изопропоксифенил)-1 - (3-фтор-5-(1,1,2,2- тетрафторэтокси) фенил)-2-фенилэтил)- 2,3-дигвдрокси-3- (трифторметил) бутанамцд 4.178 ЬС (11) 708.39 [М+Н]* Время задержки = 50 минут (АО, смесь ЕЮН/МеОН/гептан, 4% изократическая, 40 мл/минуту) Методиках 3, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 84, 85 и 86
939 А 1,1,1-три фтор-4-((ΙΟΙ-(4-фтор-Зизопропокеифенил)-1(З-фгор-5-0,1,2,2тетрафторэтокси) фенил)-2- фенилэтиламино)-2(трифторметил)бутан2,3-диол 4.12 ЬС (11) 694.39 [М+Н]* (получают из предшествующего Примера 937) Методиках 3, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 84, 85,86 и 89
940 1,1,1 -трифтор-4-((К)- 1-(4-фтор-3- изопропоксифени л)-1 - (3-фтор-5-(1,1,2,2- тетрафгорэтокси) фенил)-2- фе нилэтиламино )-2 (трифторметил)бутан2,3-диол 4.108 ЬС (11) 694.39 [М+Н]* (получают из предшествующего Примера 938) Методиках 3, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 84, 85, 86 и 89
941 2-амино-4,4,4- трифтор- Ν-((Κ)-1-(3-φτορ-5- (трифторметил) фенил)-1-(4- фторфенил)-2- фенилэтил)-3- гидрокси-3- (трифторметил) бутанамид 2,065 ЬС (2) 601.2 [М+Н]* Время задержки= 11.458 минут (препаративная НРЬС, УМС 8ипГие 5 мк, С18, 30x100 мм, смесь МеОН/НгО/ТРА, 30100% в течение более 12 минут) Методиках 4, 5, 6, 90, 91 и 92
- 319 020694
942 ь- Дхг! 2-амино-4,4,4τριιφτορ-Ν-((Κ)-143φτορ-5- 2.085 ЬС(2) 601.3 Методиках 5, 6, 90, 91 92 4, и
Άη (трифторметил) [М+Н]+
г Я фенил)-1-(4- Время задержки
ЧУ фторфенил)-2- =11.619 минут
фенилэтил)-3- (препаративная
гид рокси -3- НРЬС, УМС
(трифторметил) ЗипГие 5 мк, С18,
бутанамид 30x100 мм, смесь МеОН/НзО/ТРА, 30100% в течение более 12 минут)
943 Ν-((Κ)-1-(3-φτορ-5- 4.186 Методиках 4,
η . (трифторметил) ЬС 5, 6,90 и 91
фенил)-1-(4- 582.3
ΆΆ фторфенил)-2- [М-Н]'
ι ίί фенилэтил)-3,3- Время задержки =
ЧУ бис(трифторметил) 28-30 минут (АО,
оксиран-2- смесь 1РА/гептан,
карбоксамид 5% изократическая, 50 мл/минуту)
944 Ν-((Κ)-1-(3-φτορ-5- 4.161 Методиках 4,
4·, (трифторметил) ЬС 5,6, 90 и 91
фенил)-144- 582.3
ΆΓΎ фторфенил)-2- [М-Н]'
АП фенилэтил)-3,3- Время задержки =
ЧУ бис(трифторметил) 40-45 минут (АО,
оксиран-2- смесь ГРА/гептан,
карбоксамид 5% изократическая, 50 мл/минуту)
945 2,4,4,4-тетрафтор-14- 3.98 Методиках 4,
κ ((К.)-1-(3-фтор-5- ЬС (3) 5,6,90,91 и 93
(трифторметил)фенил 602.3
^ΙΙΊ ) [М-Н]-
Ά Ά -1 -(4-фторфенил)-2- Время задержки =
1 Ι| фенилэтил)-3- 26.94 минут
гидрокси-3- (препаративная
(три фтормегил) НРЬС, УМС
бутанамид Зипйге 5 мк, С18, 30x100 мм, смесь МеОНЛЪО/ТЬА, 40100% в течение более 30 минут)
946 2, 4,4,4-тетрафтор-Ы- 4.043 Методиках 4,
η , ( ((К)-1-(3-фтор-5- ЬС (3) 5, 6, 90,91 и 93
1/ ΆΆΑ (трифторметил) 602.3
ηΊ ΊΆ' фенил)-1-(4- [М-Н]'
Ά фторфенил)-2- Время задержки =
ЧУ фенилэтил)-3- 27.40 минут
гидрокси-3- (препаративная
(трифторметил) НРЬС, УМС
бутанамид 8ипйге 5 мк, С18, 30x100 мм, смесь МеОН/ΗΌ/ΤΡΛ. 40100% в течение более 30 минут)
- 320 020694
947 4,4!4-τριιφτορ-Ν-((Κ)- 1-(3-фтор-5- (трифторметил) фенил)-1-(4- фторфенил)-2- фенилэтил)-3- гидрокси-2- (изопропиламино)-З- (трифгорметил) бутанамид 4.258 ЬС 643.4 [М+Н]* (получают из предшествующего Примера 944) Методиках 4, 5,6,90,91 и 95
948 2 -(диметиламино )4,4,4-τρΗφτορ-Ν-((Κ)1- (3-фтор-5 - (трифторметил) фенил)-1-(4- фторфеннл)-2- фенилэтил)-3- гцдрокси-3- (трифторметил) бутанамид 4.013 ЬС 629.2 [М+Н]* (получают из предшествующего Примера 944) Методиках 4, 5, 6, 90, 91 и 95
949 φ 2-(диметиламино)- 4,4,4-τριιφτορ-Ν-((Κ)- 1-(3-фтор-5- (трифторметил) фенил)-1-(4- фторфенил)-2- фенилэтил)-3- гвдрокси-3- (трифторметил) бутанамвд 4.348 ЬС 629.3 [М+Н]* (получают из предшествующего Примера 943) Методиках 4, 5, 6, 90, 91 и 95
950 2- ам ино-4,4,4трифтор- Ν-((Κ)-1-(4-фтор-3изо про по ксифенил)1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси) фенил)-2-фенилэтил)- 3- гидрокси-3(трифторметил) бутанамид 2.118 ЬС (2) 707.4 [М+Н]* (получают из предшествующего Примера 292В) Методиках 3, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 90, 91и92
951 +> 2, 4,4,4-τετρθφτορ-Ν- ((К)-1-(4-фгор-3- изопропоксифенил)- 1-(3-фтор-5-(1,1,2,2- тетрафторэтокси) фенил)-2-фенилэтил)- З-гидрокси-З- (трифгорметил)бутан амид 2.27 ЬС (2) 710.8 [М+Н]* (получают из предшествующего Примера 292В) Методиках 3, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 90,91 и 92
- 321 020694
952 3- амино-1,1,1трифтор- 4- ((Ё)-1-(4-фтор-3изопропоксифенил)- 1- (3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фен ил)-2- фенилэтиламино)-2- (трифторметил)бутан- 2- ол 2.06 ЬС(1) 693.1 [М+Н]+ (получают из предшествующего Примера 950) Методики 109, 110, 111, 112, 113, 114, 90, 91,92 и 145
953 Л? 2- амино-4,4,4τρΗφτορ-Ν-((Κ)-1 -(4фгор-3- изопропоксифенил)1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси) фенил )-2 -фенилэтил)- 3- гид ро ксибутанамид 3.69 ЬС(1) 639.1 [М+Н]* предшественник эпоксщта хиральное время задержки 12.52 минут: С1ита1рак АО 4.6x250 мм 10% смесь гептан/ΙΡ А Методиках 3, 109, 110, 111, 112, ИЗ, 114, 90,91 и 92
954 к 2- амино-4,4,4трифтор- Ν-((Ρ)-1-(4-φτορ-3изопропоксифенил)-1 (3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси) фен ил)-2-фенилэтил)- 3- гидроксибутан амид 3.67 ЬС(1) 639.1 [М+Н]* предшественник эпоксида хиральное время задержки 7.77 мину т: СЬ га1рак АО 4.6x250 мм 10% смесь гетгган/ΙΡΑ Методиках 3, 109, 110, 111, 112, ИЗ, 114, 90,91 и 92
Таблица 19
Пр. Νο. Структура Наименование Время задерж. мнн./ молек. масса Получают соответствии способом, описанным в: В со
955 (Н)-1-(циано(3-фтор-5- 3.71 ЬС Методиках 3, 4,
к л 7^4/ (1,133- (1) 472.20 18,6 и 2
ииз тетрафторэтокси)фенил)(4- [М+Н]*
фторфенил)метил)-3-
1 ΐίι цнклопентилмочевина
- 322 020694
956 (5)-1 -(циано(3-фтор-5(1,1,2,2- тетрафгорэтокси)фенил)(4- фгорфенил)метил)-3- циклопентилмочевина 3.71 ЕС (1) 472.20 [М+Н]* Методиках 3, 4, 18,6 и 2
957 (К)-1-(1-(4-фтор-3(трифторметил) фенил)-1(3-фтор-5-(трифторметил) фенил )-2-( пиридин-2ил)этил)-3-(2,2,2трифторэтил)мочевина 3.25 БС (1) 572.04 [м+нг Методиках 4, 5, 6, 2и9
958 АЛ (5)-4-φτορ-Ν-( 1 -(З-фгор-5(1,1,2,2- тетрафгорэтокси)феннл)-1(4-фторфенил)-2-(4метоксифенил)этил)-3 (трифгорметил)бензамвд 4.326 ЬС (И) 646.1 [М+Н]* Методиках 3,4, 5, 6и7
959 (Κ)-4-ψτορ-Ν-( 1 -(З-фгор-5(1,1,2,2- тетрафторэтокси)фенил)-1(4-фторфенил)-2-(4метоксифенил)этил)-3 (трифторметил)бензамид 4.326 БС (11) 646.1 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5,6 и 7
960 Ал (5)-4-φτορ*Ν-( 1 -(З-фтор-5(1,1,2,2- тетрафторэтокси)фенил)-1 (4-фторфенил)-2-(4щдроксифенил)этил)-3(трифторметил)бензамнд 4.146 БС (И) 632.1 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5, 6,7 и 59
961 Ал (Κ.)-4-φτορ-Ν-( 1 -(З-фтор-5(14,2,2- тетрафторэтокси)фенил)-1 (4-фгорфенил)-2-(4гидроксифенил)этил)-3(трифторметил)бензамид 4.146 БС (11) 632.1 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5,6,7 и 59
962 А? (К.)-метил-4-(4-(2-(4-фтор- 3-(трифторметил) бензамидо)-2-(3-фгор-5- (1,1,2,2-тетрафторэтокси) феыил)-2-(4-фгорфенил) этил)фенокси)бутаноаг 4.326 ЕС (11) 732.1 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5, 6, 7, 59 и 68
963 Αί (К)-4-(4-(2-(4-фгор-3(трифторметил)бензамидо) -2-(3-фгор-5-(1,1,2,2тетра фторэто кси)фени л)-2(4-фторфенил)этил) фенокси)бутановая кислота 4.215 БС (11) 718.1 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5,6, 7,59, 68 и 23
- 323 020694
964 (8)-4-(4-(2-(4-фтор-З(трифторметил)бензамвдо) -2-(3-фгор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2(4-фторфенил)этил) фенокси)бутановая кислота 4.193 ЬС (11) 718.1 [М+Н]+ Методиках 3, 4, 5,6,7, 59,68 и 23
965 (К.)-метил-5-(4-(2-(4-фтор- 3- (трифторметил)бензамцдо) -2-(3-фгор-5-(1,1,2,2- тетрафторэтокси)фенил)-2- (4-фторфенил) этил)фенокси)пенганоат 2.217 ЬС (2) 746.1 [М+Нр Методиках 3, 4, 5,6,7, 59 и 68
966 (Е)-5-(472-(4-фгор-3- (трифгорметил)бензамидо)- 2-(3-фгор-5-(1,1,2,2- тетрафторэто кси) феиил)-2- (4-фторфенил)этил) фенокси)пентановая кислота 4.230 ЬС (И) 732.1 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5, 6, 7, 59,68 и 23
967 (Κ)-4,4,4-τρΗφιορ-Ν-( 1-(3- фтор-5-(1,1,2,2- тетрафторэтокси)фенил)-1- (4-фторфенил)-2-(3- метилизоксазол-5- ил)этил)бутанамид 3.73 ЬС (1) 555.65 [М+Нр Методиках 3, 4, 5, 6, 17 и 128
968 >' (К)-1-(1-(3-фтор-5-(1, и, 21с1Кафторс1Ьоху)фенил)-1 (4-фгорфемил)-2-(3метилиэоксазо л-5 -ил)этил)372,2,2- трифторэтил)мочевина 3.70 ЬС (1) 556.68 [М+Н]* Методиках 3,4, 5, 6,17, 2 и 9
969 Ах ХХгЛ (К)-1 -циклопентил-3 -(1-(3фтор-571,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-1 (4-фгорфенил)-2-(3метилиэоксазол-5 - ил)этил)мочевина 3.80 ЬС (1) 542.74 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5, 6,17 и 2
970 л/ (8)-1 -циклопентил-3-( 173фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокс и) фенил) -1 (4-фторфенил)-2-(3метилизоксазол-5ил)зтил) мочевина 3.84 ЬС(1) 542.79 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5, 6, 17 и 2
- 324 020694
971 (5)-4,4,4-τρΗφτορ-Ν-( 143- фтор-5-(1,1,2,2- тетрафторэтокси)фенил)-1- (4-фгорфенил)-2-(3- метилизоксазол-5- ил)этил)бутанамвд 3.77 ЕС (1) 555.73 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5, 6,17 и 128
972 (Κ)-4-φτορ-Ν4 1-(3-фгор-5(1,1,2,2- тетрафторэтокси)фенил)-1(4-фторфенил)-2-(3метилизоксазол-5-ил)этил)3 -(три фтор метил )бензамид 4.00 ЬС (1) 621.71 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5, 6,17 и 7
973 (5)-1 -(1-(3-фтор-54 1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-1 (4-фторфенил)-2-(3метилиэоксазол-5-ил)этил)342,2,2- трифторэтил)мочевнна 3.71 ЬС (14 556.68 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5, 6,17, 2 и 9
974 (К)-141 -(З-фгор-541,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-1(4-фторфенил)-244метоксифенил)этил)-3<2,2,2- трифторэтил)мочевина 4.118 ЕС 581.1 [М+Н]* Методиках 3,4, 5, 6 и 25
975 (5)-4-φτορ-Ν41 -(З-фгор-5(1,1,2,2- тетрафгорэтокси)фенил)-1 (4-фторфени л)-2 -(2 -мети л2Н-тетразол-5-ил)этил)-3(трифторметил)бензамвд 3.97 ЬС 622.67 [М+Н]* Методиках 3,4, 5, 18,6,7,79 и 80
976 (К)-1-( 1 -(3-фтор-5-( 1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-1(4-фгорфенил)-2-(4гидро ксифенил) этил)-3 (2,2,2- трифторэтил)мочевина 1.945 ЬС (2) 567.1 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5, 6,25 и 59
977 лДд (К)-этил-644-(2-(4-фтор-3(трифторметил)бензамвдо)243-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2(4-фторфенил)этил) фе нокси) гексаноат 2.277 ЬС (2) 774.2 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5, 6,7, 59 и 129
- 325 020694
978 (К)-6-(4-(2-(4-фгор-3- (три фторметил)0ензамидо)- 2-<3-фтор-5-(1,1,2,2- тетрафторэтокси)фенил)-2- (4-фгорфенил)этил) фенокси)гексановая кислота 2.172 ЬС (2) 746.2 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5, 6,7,59,129 и 23
979 (ВД-метил-5-(4-(2-(3-фтор- 5-(1,1,2,2- тетрафторэтокси)фенил)-2(4-фторфенил)-2-(3-(2,2,2трифторэтил)уреидо) этнл)фенокси)пентаноат 2.092 ЬС (2) 681.1 [м+нр Методиках 3, 4, 5, 6,25, 59 и 68
980 +Ά (К)-5-(4-(2-(3 -фтор-5(1,1,2,2- тетрафторэтокси)фенил)-2- (4-фгорфенил)-2-(3-(2,2,2- трифторэтилйревдо) этил)фенокси)пентановая кислота 2.058 ЬС (2) 667.1 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5, 6, 25, 59,68 и 23
981 чУ (К)-этил-6-(4-(2-(3-фгор-5- (1,1,2,2- тетрафторэтокси)фенил)-2- (4-фгорфенил)-2-(3-(2,2,2- трифгорэтил)уреидо) этил)фенокси)гексаноат 2.188 ЬС (2) 709.2 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5,6,25, 59 и 129
982 м+ (К)-6-(4-(2-(3-фгор-5- (1,1,2,2- тетрафторэтокси)фенил)-2- (4-фгорфенил)-2-(3-(2,2,2- трифгорэтил)уреидо) этил)фенокси)гексановая кислота 2.097 ЬС (2)681.1 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5, 6, 25, 59, 129 и 23
983 У (1К,4КИ-((4-((К)-2-(4- фтор-3- (трифгорметил)бензамидо)- 2-(3-фтор-5-(1,1,2,2- тетрафторэтокси)фенил)-2- (4-фторфенил) этил)фе нокси)метил) циклогексанакарбоновая кислота 2.207 ЬС (2) 772.1 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5,6, 7, 59,129 и 23
984 дАч 9 (К)-этил-7-(4-(2-(3 -фгор-5(1,1,2,2- гсграфторэтокси)фенил)-2(4-фтоР(Йнил)-2-(3-(2,2,2трифгорэтил)уреидо) этил)фенокс и) гептаноат 2.232 ЬС (2) 723.3 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5, 6,25, 59 и 129
985 Ме (К.)-7-(4-(2-(4-фгор-3- (трифторметил>бензамидо)- 2-(3-фгор-5-(1,1,2,2- тетрафторэто кси) фен ил)-2- (4-фторфенил)этил) фенокси)гептановая кислота 2.202 ЬС (2) 760.2 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5,6,7,59,129 и 23
- 326 020694
986 Ай (Ц)-7-(4-(2-(3-фгор-5- (1,1,2,2- тетрафторэтокси)фенил)-2(4-фторфенил)-2-(3-(2,2,2трифгорэтил)уреидо) этил)фено кси)гептановая кислота 2.130 ЬС (2) 695.2 [М+Н]+ Методиках 3, 4, 5,6, 25, 59, 129 и 23
987 (5)-И-(2-(4-бромфенил)-1 (4-фтор-3-(трифтормегил) фенил)-143-фтор-5(1,1,2,2- тетрафторэтокси)фенил) этил)-4-фгор-3- (трифгорметил)бензамвд 2.30 ЕС (2) 763.8 [М+Н]* Методиках 3, 4, 72, 96,97, 98 и 7
988 А А (К)- 1-(2-(4-бромфенил)-1 (4-фтор-3-(трифторметил) фенил)- 1-(3-фтор-5(1,1,2,2- тетрафторэтокси)фенил) этил)-3-(2,2,2- трифторэтил)мочевина 4.04 ЬС (6) 698.0 [М+Н]+ Методиках 3, 4, 72, 96, 97, 98 и 25
989 ΕΥ (5)-1-(2-(4-бромфенил)-1(4-фгор-3-(трифгорметил) фенил)-1 -(З-фтор-5(1,1,2,2- тетрафгорэтокси)феннл) этил )-3-(2,2,2трифторэтил)мочевина 4.05 ЬС (6) 699.0 [М+Н]* Методиках 3, 4, 72, 96, 97, 98 и 25
990 А- (Е.)-Ы-(2-(4-цианофенил)-1(4-фтор-3-(трифторметил) фенил)-1 -(З-фтор-5(1,1,2,2- тетрафгорэтокси)фенил) этил)-4-фгор-3- (трифгорметил)бензамид 2.130 ЬС (2) 709.0 [М+Н]* Методиках 3, 4, 72, 96, 97, 98, 7 и 56
991 А (8)-М-(2-(4-(2Н-тетразол-5- ил)фенил)-1 -(4-фгор-З - (трифторметил)фенил)-1 - (3-фтор-5-(1,1,2,2- тетрафторэтокси)фенил) этил)-4-фгор-3- (три фтор метил )бензам ид 4.26 ЬС (6) 752.3 [М+Н]* Методиках 3, 4, 72, 96, 97, 98, 7 и 99
992 (Е)-метил-4-(2-(4-фтор-3- (трифторметил)бензамидо)- 2-(4-фтор-3- (трифторметил)фенил)-2- (3-фгор-5-(1,1,2,2- тетрафгорэтокси)фенил) этил)бензоат 2.17 ЬС (2) 742.19 [М+Н]* Методиках 3, 4, 72, 96, 97, 98, 7, 56 и 57
- 327 020694
993 АА (К)-этил-344-(2-(4-фтор-3- (трифтормегил)бензамидо)- 244-фтор-З- (трифтормегил)фенил)-2(3-фтор-541,1,2,2тетрафторэтокс и)фенил) этил)фенил)пропаноат 4.49 ЬС (6) 784.34 [М+Н]* Методиках 3, 4, 72, 96, 97, 98 и 24
994 АоА (5)-Н-(2-(4-(аминометил) фенил)-1-(4-фтор-3- (трнфгорметил)феннл)-1 - (3-фтор-5-(1,1,2,2- тетрафторэтокси)фенил) этил)-4-фгор-3- (трифгорметил)бензамид 4.3 ЬС (6) 713.31 [М+Н]* Методиках 3, 4, 72, 96, 97, 98, 7, 56 и 101
995 АА (К)-этил-4-(4-(2-(4-фтор-3- (трифтормепиг)бензамидо)- 244-фтор-З- (трифторметил)фенил)-2(3-фтор-541,1,2,2тетрафторэтокси)фенил) этил)фенил)бутаноат 4.39 ЬС (6) 798.36 [М+Н]* Методиках 3, 4, 72, 96, 97, 98, 7 и 25
996 (К)-4-(2-(4-фтор-3- (трифгорметип)бензамвдо)- 2-(4-фгор-3- (трифторметил)фенил)-2 (3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил) этил)бе изо иная кислота 2.11 ЬС (2) 728.32 [М+Н]* Методиках 3, 4, 72, 96, 97, 98, 7, 56, 57 и 23
997 АА (К)-344-(2-(4-фтор-3(трифторметил)бе нзамидо)2-(4-фтор-3- (три фторметил)фенил)-2(З-фгор-541,1,2,2тетрафгорэтоксн)феннл) этил)фенил)пропано вая кислота 4.12 ЬС (6) 756.3 [М+Н]* Методиках 3, 4, 72, 96, 97, 98, 7, 24 и 23
998 (Е)-4444244-фтор-3- (трифторметил)бензамидо)- 2-(4-фгор-3- (трифгорметил)фенил)-2(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил) этил) фенил)бу тановая кислота 4.18 ЬС (6) 770.0 [М+Н]* Методиках 3, 4, 72, 96, 97, 98, 7, 24 и 23
- 328 020694
999 (К)-этил-6-(4-(2-(4-фтор-3- (трифторметил)бензамвдо)- 2-(4-фтор-3- (трифторметил)фенил)-2(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокс и) фенил) этил)фенил)гексаноат 4.54 ЬС (6) 826.52 [М+Н]* Методиках 3, 4, 72, 96, 97, 98, 7 и 24
1000 (5)-4-(4-(2-(4-фтор-3- (трифторметил)бензамидо)- 2-(4-фгор-3- (трифгорметил)фенил)-2- (3-фтор-5-(1,1,2,2- тетрафгорэтокси)фенил) этил)фенил)бутановал кислота 4.16 ЬС(6) 770.3 [М+Н]* Методиках 3, 4, 72, 96, 97, 98, 7, 24 и 23
1001 (5)-6-(4-(2-(4-фтор-3(трифторметил)бензамцдо)2-(4-фтор-З - (трифгорметил)фенил)-2(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафгорэтокси)фенил) этил)фенил)гексановая кислота 4.20 ЬС (6) 798.47 [М+Н]* Методиках 3, 4, 72, 96, 97, 98, 7, 24 и 23
1002 (5)-этнл-3-(4-(2-(4-фтор-3- (трифторметил)фенил)-2- (3-фтор-5-(1,1,2,2- тетрафгорэтокси)фенил)-2- (3-(2,2,2- трифторэтил)уревдо) этил)фенил)пропаноат 4.15 ЬС (6) 719.37 [М+Н]* Методиках 3, 4, 72,96,97,98,25 и 24
1003 (К)-этил-3-(4-(2-(4-фтор-3- (трифторметил)фенил)-2- (3-фтор-5-(1,1,2,2- тетрафгорэтокси)фенил)-2- (3-(2,2,2- трифторэти л)у ревдо) этил)фенил)пропаноат 2.20 ЬС (2) 719.4 [М+Н]* Методиках 3, 4, 72, 96, 97,98, 25 и 24
1004 Ул (К)-этил-4-(4-(2-(4-фтор-3- (трифторметил)фенил)-2- (3-фгор-5-(1,1,2,2- тетрафгорэтокси)фенил)-2- (3-(2,2,2- трифторэтил)уреидо) этил)фенил)бутаноат 4.22 ЬС (6) 733.39 [М+Н]* Методиках 3, 4, 72, 96, 97, 98, 25 и 24
1005 (Р.)-этщ1-6-(4-(2-(4-фтор-3- (трифторметил)фенил)-2- (3-фтор-5-(1,1,2,2- тетра фтор это кс и)фенн л)-2- (3-(2,2,2- трифторэтил)уревдо) этил) фе нил) ге ксаноат 4.34 ЬС (6) 761.47 [М+Н]* Методиках 3, 4, 72, 96, 97, 98, 25 и 24
- 329 020694
1006 го (8)-3-(4-(2-(4-фтор-3- (трифторметил)фенил)-2- (3-фгор-5-{1>1,2,2- тетра фтор это кс н) феиилХ- ОЮДЭ- трифторэти л)у реидо) этил)фенил)про пановал кислота 3.97 ЬС (6) 691.36 [М+Н]* Методиках 3, 4, 72, 96, 97,98,25, 24 и 23
1007 (К)- 1-(4-(2-(4-фтор-3 - (трифторметил)бензамидо)- 2-(4-фтор-3- (трифтормегил) фенил)-2-(З-фтор-5 (1,1,2,2- тетрафторэтокси)фенил) этил)бензоил)пиперидин-4карбо новой кислота 4.0 ЬС (6) 839.5 [М+Н]* Методиках 3, 4, 72, 96, 97, 98, 7, 56, 57,23 и 103
1008 ГО® (1г,4г)-4-((4-((К)-2-(4-фтор3- (трнфторметил)бензамидо)- 2-<4-фтор-3- (трифгорметил)феннл)-2- (3-фтор-5-(1,1,2,2- тетрафгорэтокси)фенил) этил)бе нзамидо)метил) циклогексанакарбоновая кислота 4.0 ЬС(6) 867.5 [М+Н]* Методиках 3, 4, 72, 96, 97, 98, 7, 56,57, 23 и 103
1009 А (К)-3-(4-(2-(4-фтор-3- (трифторметил)фенил)-2- (3-фгор-5-(1,1Д2- тетрафторэтоксн)фенил)-2- (3-(2,2,2- трифторэтил)уреидо) этил) фенил) пропановая кислота 4.0 ЬС (6) 691.37 [М+Н]* Методиках 3, 4, 72, 96, 97, 98, 25, 24 и 23
1010 РГО (К)-4-(4-(2-(4-фтор-3(трифторметил (фенил )-2(3-фгор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2(3-(2,2,2- трифторэтил)уреидо) этил)фенил)бутановая кислота 4.02 ЬС (6) 705.4 [М+Н]* Методиках 3, 4, 72, 96, 97, 98, 25, 24 и 23
1011 (К)-6-(4-(2-(4-фтор-3(трифторметил)фенил)-2(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафгорэтокси)фенил)-2(3-(2,2,2- трифторэтил)уреидо) этил)фенил)гексановая кислота 4.2 ЬС (6) 733.5 [М+Н]* Методиках 3, 4, 72, 96, 97, 98, 25, 24 и 23
- 330 020694
1012 γ А (Κ)-Ν-(2-(4- ((диметиламино) метил)фенил)-1-(4-фтор-3- (трифтормет1Ш)фенил)-1- (3-фтор-5-(1,1,2,2- тетрафторэтокси)фенил) этил)-4-фтор-3- (трифторметил)бензамид 3.45 ЬС (6) 741.5 [М+Н]+ Методиках 3, 4, 72, 96, 97, 98, 7, 56, 57, 100 и 102
ζ мх X
1013 АхА] \ ΐ г /ΑΑζΑ А ух X £ (Κ)-Ν-(2-(4карбамоилфенил)-1 -(4фтор-3- (трнфторметил)фенил)-1 (3-фгор-5-(1,1,2,2тетрафторзтокси)фенил) этнл)-4-фтор-3(трифторметил)бензамид 3.97 ЬС (6) 727.41 [М+Н]+ Методиках 3, 4, 72, 96, 97, 98, 7, 56, 57, 23 и 103
1014 А > (К)-1-(1-(4-фтор-3(трифторметил)фенил)-1(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафгорэтокси)фенил)бут 568.355 Методиках 3,4, 5, 6 и 10
>/ί <^А ’Чи·' Ύ 3-енил)-3-(2,2,2- трифгорэтил) мочевина
1015 XX мА ,? Ά Ί Ах, (К)-3-(4-фтор-3(трифторметил)бензамидо )3-(4-фтор-3- иэопропоксифенил)-3-(3фтор-5-0,1,2,2тетрафторэтокси)фенил) пропановая кислота 641.454 Методиках 3,4, 5, 14, 6, 7, 59, 68 и 23
1016 и у{ ТУ К?· Ά 4 Ах г (К)-метил-3-(4-фтор-3 (трифторметил )бензамидо)3-(4-фтор-3- изопропокси фенил) -3 -(3 фгор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил) пропаноат 655.481 Методиках 3,4, 5, 14,6, 7,59 и 68
1017 XX X А (Ρ. )-Ν-<3-амино-1 -(4-фтор3 -изопропоксифенил) -1 -(3 фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-3о ксопропил) -4-фгор-З (трифторметил)бензамид 2.0 ЬС (2) 641.2 [М+Н)+ Методиках 3, 4, 5, 14, 6, 7, 59, 68, 23 и 103
Л У-ч,
4 \ _
- 331 020694
1018 А А АД (Ε)-Ν-(2-циано-1 -(4-фтор- 3- нзо пропоксифенил)-1 -(3 фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэто кс и)фен ил) этил)-4-фтор-3(трифторметил)бензамид 2,0 ЬС (2) 623.5 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5, 18, 6, 7, 59 и 68
1019 АА (К)-6-(4-(2-(4-фтор-3- (трифторметил)бензамидо)- 2-(4-фтор-3- (трифторметил)фенил)-2(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил) этил)фенил)гексановая кислота 4.3 ЬС (6) 798.4 [М+Н]* Методиках 3, 4, 96, 97, 98,24 и 23
1020 (Е.)-мегил-3-(3-фтор-5 (14,2,2- те1рафторэтокси)фенил)-3(4-фторфённл)-3-(3-(1(трифторметил) циклопропил)уреидо)пропа ноат 1.94 ЬС (2) 559.4 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5,14,6 и 30
1021 (К)-метил-3-(4-фтор-3” (трифторметил)бензамидо)3 -(З-фтор-5-(1,14,2 тетрафторэтокси)фенил)-3(4-фторфенил)пропаноат 3.95 ЬС (1) 598.2 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5, 14,6 и 7
1022 (К.)-1-(1-( 4-фтор-З- (три фторметил)фенил)-1 - (3-фтор-5-(14,2,2- тетрафторэтокси)фенил)-2- (4-(гидро ксиметил) фенил)этил)-3-(2,2,2- трифторэтил)мочевина 3.8 ЬС (6) 649.3 [М+Н]* Методиках 3, 4, 96, 97, 98, 56 и 100
1023 Ж (Κ)-Ν-(2-(4- (ацетамидометил)фенил)-1 - (4-фтор-З -(трифторметил) фенил)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2- тетрафторэтокси)фенил) этил)-4-фтор-3- (три фторметил) бензамид 4.0 ЬС (6) 755.38 [М+Н]* Методиках 3, 4, 96, 97, 98, 56, 101 и 65
1024 у (Ε)-4-φτορ-Ν-( 1 -(З-фтор-5(14,2,2- тетрафторэтокси)фенил)-1 (4-фторфенил)-3гидроксипропил)-3 (трифторметил)бензамид 2.05 ЬС (2) 570.5 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5, 14,6, 7 и 100
- 332 020694
1025 (К)-метил-3-(3-фгор-5- (1,1,2,2- тетрафторэтокси)фенил)-3 (4-фторфенил)-3-(3 -(2,2,2трифторэтил)уреидо) пропаноат 3.39 ЬС (1) 533.2 [М+Н]* Методиках 3,4, 5, 14,6 и 25
1026 (К.)-4-(2-(4-фгор-3- (трифторметил)фенил)-2- (3-фтор-5-(1,1,2,2- тетрафгорэтокси)фенил)-2- (3-(2,2,2- трифторэтил)уреидо) этил)бегоамид 3.74 ЬС (6) 662.3 [М+Н]* Методиках 3, 4, 96, 97, 98, 56, 57, 23 и 103
1027 X (К.) -4-φιορ-Ν-( 1 -(4-фтор-З(трифтортэтил)фенил)-1 (3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фени л)-2 (4-мето ксифенил)этил)-3 (трифторметил (бензамид 4.3 ЬС (6) 714.0 [М+Н]* Методиках 3,4, 5, 6и7
1028 Χχ (8)-4-φτορ-Ν-( 1 -(4-фтор-З(трифтор метил) фенил)-1 (3-фгор-5-(1,1,2,2тетрафгорэтокси)фенил)-2(4-гндроксифенил)этил)-3(трифторметил)бензамцд 2.2 ЬС (2) 700.0 [М+Н]* Методиках 3, 4, 59, 68, 172, 173, 174, 175, 176, 7 и 59
1029 γ,φΑ (Κ)-4-φτορ-Ν-( 1 -(4-фтор-З (трифторметил)фенил)-1(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафгорэтокси)фенил)-2(4-гидроксифенил)згил)-3(три фторметил)бензамиа 2.2 ЬС (2) 700.0 [М+Н]* Методиках 3, 4, 59, 68, 172, 173, 174, 175, 176, 7 и 59
1030 метил-4-(2-(4-фтор-3 (трифторметил (бензамидо) -2-(4-фгор-3изопроиоксифенил)-2-(3фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси(фенил) этил (бензоат 2.3 ЬС (2) 731.9 [М+Н]* Методиках 3, 4, 59, 68, 172, 173, 174, 175, 176, 7, 56 и 57
1031 л ΑΑ μΧ'°' 4-φτορ-Ν-( 1-(4-фгор-Зизопропо ксифени л)-1 -(3 фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фен ил)-2(4 -(гидроксиметил) фенил) этил)-3 -(трифторметил) бензамид 2.17 ЬС (2) 704.0 [М+Н]* Методиках 3, 4, 59, 68, 172, 173, 174, 175, 176, 7, 56, 57 и 100
- 333 020694
1032 л η М-(244-карбамоилфенил)- 1-(4-φτορ-3- изопропоксифени л)-1-(3φτορ-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил) этил)-4-фтор-3 (трифторметил )бе нзам ид 2.13 ЬС (2) 716.9 [М+Н]* Методиках 3, 4, 59, 68, 172, 173, 174, 175, 176, 7, 56, 57, 23 и 103
кА Οα
1033 N-(2-(4-карбамоил фенил)- 2.13 ЬС (2) Методиках 3, 4,
Ά ОР 1-(4-фгор-З- 716.9 59, 68, 172, 173,
изопропоксифенил)-1 -(3 - [М+Н]* 174, 175, 176, 7,
I Ί X фтор-5-( 1,1,2,2- 56, 57,23 и 103
ΤΊ тетрафторэтоксн)фенил)
\ ι Α ΑΧ- этил)-4-фтор-3-
НАД (трнфторметил)бензамид
1034 (Κ)-4-φτορ-Ν-( 1-(4-фтор-З- 2.17 ЬС (2) Методиках 3, 4,
Α, ΟΡ изо про по кс ифени л)-1 -(3 - 704.1 59, 68, 172, 173,
Γ χΆ фтор-5-( 1,1,2,2- [М+Н]* 174, 175, 176, 7,
ΙΙΑ тетрафторэтокси)фенил)-2- 56, 57 и 100
ΙΑ (4-(гидроксиметнл)фенил)
\ г Α ΆΧ этил)-3-(трифторметил)
ζΑΑΑ ’ч. бензамид
1035 (Ю-М-(2-(4-бромфенил)-1 - 2.17 ЬС Методиках 3, 4,
Α ιΓ ΆΆ (4-фтор-З- (2) 753.8 59, 68, 172, 173,
χ изо пропокси фенил)-1 -(3 - [М+Н]* 174,175, 176 и 7
Αχ фтор-5-( 1,1,2,2-
υψ тетрафторэтоксн)фенил)
Ια этил)-4-<]пор-3-
ΑΧ 1 ' (трифторметил)бензамид
1036 (5)-К-(244-бромфенил)-1- 2.17 ЬС Методиках 3, 4,
1 РА (4-фтор-З- (2) 753.8 59, 68, 172, 173,
изопропоксифенил)-1 -(3- [М+Н]* 174, 175, 176 и 7
Αχ Д фтор-541,1,2,2-
Μψ тетрафгорэтокси)фенил)
IX этил)-4-фтор-3-
XX (трифторметил)бензамид
1037 4-φτορ-Ν-( 1-(4- фтор-3 - 2.19 ЬС Методиках 3, 4,
ιΤΧ' иэопропоксифенил)-143 - (2) 638.9 59, 68, 172, 173,
Α фтор-541,1,2,2- [М+Н]* 174, 175,176 и 7
’Άφ X тетрафторэтокси)фенил)-3-
Ύν 1 метилбут-3-енил)-3 -
ΛΑ X (трифторметил)бензамид
χί λ
1038 44(8)-2-(4-фгор-3- 1.93 ЬС Методиках 3, 4,
изопропоксифенил)-2-(3- (2) 653.0 59, 68, 172, 173,
ΆχΑ α фтор-541,1,2,2- [М+Н]* 174, 175, 176, 56,
Οψ- тетрафторэтокси)фенил)-2- 57, 23, 136,27 и 8
ΟΑ ((К)-4,4,4-трифгор-2-
μ Λ гццроксибутиламино)этил)
бензамид
- 334 020694
1039 (К)-4,4,4-трифтор-2- гидроксибутил-44(8)-2-(4- фгор-3- изопропоксифенил)-2-(3- фтор-541,1,2,2- тетрафторэтокси)фенил)-2- ((К.)-4,4,4-трифтор-2- гидроксибутнламино)этнл) бензоат 2.08 ЬС (2) 780.0 [М+Н]* Методиках 3, 4, 59, 68, 172, 173, 174, 175, 176, 56, 57, 23, 136, 27 и 8
1040 ж (β)-4-φτορ-Ν-( 1 -(4-фтор-З- изопропоксифенил)-1 43- фтор-541,1,2,2- тетрафторэтокси)фени л)-2 - (4-(2-гидроксипропан-2- ил)фенил)этнл)-3- (трифгорметил)бензамид 2.2 ЬС (2) 714.0 [М+Н]* Методиках 3, 4, 59, 68, 172, 173, 174, 175, 176, 7, 56, 52 и 53
1041 Ж (8)-4-φτορ-Ν-( 144-фтор-Зизопропоксифенил)-1 -(3фтор-541,133тетрафторэтокси)фенил)-2(4-г идроксифенил)этил)-3 (трифторметил )бензамид 2.15 ЬС (2) 689.9 [М+Н]* Методиках 3, 4, 59, 68, 172, 173, 174, 175, 176, 7 и 59
1042 (β)-4-φτορ-Ν4144-фтор-Зизопропоксифенил)-1-(3фтор-541,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2(4-гидроксифен ил )этил)-3(трифторметил)бе нзамид 2.15 ЬС (2) 689.9 [М+Н]* Методиках 3, 4, 59, 68, 172, 173, 174, 175, 176, 7 и 59
Таблица 20
Пр. Νο. Структура Наименование Время задерж. мин./ молек. масса Получают в соответствии со способом, описанным в:
1043 А (К)-изобу ти л-143 -фтор-5 (1,1,2,2- тетрафторэтокси)фенил)-1- (4-фторфенил)-2- фенилэтнлкарбамат 2.165 ЬС (2) 526.02 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5,6 и 82
- 335 020694
Таблица 21
Пр. Νο. Структура Наименование Время задерж. мин./ молек. масса Получают в таВлпеК описано в:
1044 (К)-1-(4-фгор-3иэопропоксифенил)-1 -(3фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2феннлэтанамин 1.89 ЬС (2) 467.46 [Μ-ΝΗι] Методика 109, 110, 111, 112, 113 и 114
1045 (К)-5-( 1 -амино-1 -(З-фтор-5- ¢1,1,2,2- тетрафторэтокси)фенил)-2- фенилэтил)-2-фторфенол 1.70 ЬС (2) 425.1 [Μ-ΝΗ2] Методика 109, 110, 111, 112, 113 и 114
1046 (Р)-4-( 1-амино- 1-(3-фгор-5(14,2,2- тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэтил) бензонитрил 1.02 ЬС (12) 433 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5,6 и 56
1047 5-( 1-амино-1 -(З-фтор-5- ¢1,1,2,2- тетрафторэтокси)фенил)-2- фенилэтил)-2- фторбензонитрил 3.281 ЬС (11) 451 [М+Н]* Методиках 3, 62, 5,6 и 56
Следует отметить, что представленные примеры, которые являются иллюстративными по настоящему изобретению, не представляют собой последовательный порядок и некоторые номера примеров могут отсутствовать.

Claims (2)

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Способ получения соединения формулы В-ОН, включающий взаимодействие соединения формулы В-Р с триметилсиланоатом калия в растворителе, который отличается от ТГФ, где В представляет собой фенил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из 1) галогена, 2) (С1-С6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 3) -ОК6, 4) (С1-С6)алкилтио, 5) циано, 6) нитро, 7) -ΝΚ9Κ10, 8) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 9) арилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 10) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 11) гетероарилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 12) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 13) гетероциклилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 14) галоген(С4-С6)алкила, 15) СОКб, 16) -8(О)рКб, 17) ЧОЧНК... 18) -СООК;, 19) -ΝΗ^Ν)ΝΗΚ и 20) -СО^6К, при этом Кб при каждом появлении независимо представляет собой:
(а) алкил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из 1) галогена, 2) -ОН, 3) (С1-С6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 4) -ОК36, 5) (С1-С6)алкилтио, 6) циано, 7) нитро, 8) -ΝΚ9Κ10, 9) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 10) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или
- 336 020694 большим количеством радикалов К20, 11) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 12) галоген(С1-С6)алкила, 13) (С2-С6)алкенила, 14) СООН, 15) -СОМОЮ... 16) =0, 17) (С2-С6)алкинила, 18) -СОК36, 19) -8(О)рК36, 20) -8Θ2ΝΗΚ36, 21) СООК36, 22) -МНС(С№)МНК.36 или 23) циклоалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20;
(b) арил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из 1) галогена, 2) -ОН, 3) (С1-С6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 4) -ОК36, 5) (С1-С6)алкилтио, 6) циано, 7) нитро, 8) -ΝΚ9Κι0, 9) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 10) арилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 11) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 12) гетероарилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 13) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 14) гетероциклилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 15) галоген(С1С6)алкила, 16) -СООН, 17) -СОМК36К36, 18) =О, 19) (С2-С6)алкинила, 20) -СОК36, 21) -8(О)рК36, 22) 8О2МНК36, 23) -СООК36, 24) -МНС(С№)МНК.36 и 25) циклоалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20;
(c) циклоалкил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из 1) галогена, 2) -ОН, 3) (С1-С6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 4) -ОК36, 5) (С1С6)алкилтио, 6) циано, 7) нитро, 8) -ΝΚ9Κι0, 9) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 10) арилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 11) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 12) гетероарилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 13) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 14) гетероциклилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 15) галоген(С1-С6)алкила, 16) (С2-С6)алкенила, 17) -СООН, 18) -СОМК36К36, 19) =О, 20) (С2-С6)алкинила, 21) -СОК36, 22) -8(О)13К36, 23) -8О2МНК36, 24) -СООК36, 25) -МНС(С№)МНК.36 и 26) циклоалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20;
(ά) гетероарил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из 1) галогена, 2) -ОН, 3) (С1-С6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 4) -ОК36, 5) (С1С6)алкилтио, 6) циано, 7) нитро, 8) -ΝΚ9Κι0, 9) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 10) арилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 11) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 12) гетероарилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 13) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 14) гетероциклилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 15) галоген(С1-С6)алкила, 16) (С2-С6)алкенила, 17) -СООН, 18) -СОМК36К36, 19) =О, 20) (С2-С6)алкинила, 21) -СОК36, 22) -8(О)рК.36, 23) -8О2МНК.36, 24) -СООК36, 25) -МНС(СМ)]МНК.36 и 26) циклоалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20;
(е) гетероциклил, отличный от гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из 1) галогена, 2) -ОН, 3) (С1С6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 4) -ОК36, 5) (С1-С6)алкилтио, 6) циано, 7) нитро, 8) -ΝΚ9Κι0, 9) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 10) арилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 11) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 12) гетероарилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 13) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 14) гетероциклилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 15) галоген(С1-С6)алкила, 16) (С2-С6)алкенила, 17) -СООН, 18) -СОNΚ36Κ36, 19) =О, 20) (С2С6)алкинила, 21) -СОА, 22) -8(О)рА, 23) -8О2NΗΚз6, 24) -СООА, 25) -14^^)14^36 и 26) циклоалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20;
(ί) водород;
(д) алкинил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из 1) галогена, 2) -ОН, 3) (С1-С6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 4) -ОК36, 5) (С1-С6)алкилтио, 6) циано, 7) нитро, 8) -ΝΚ9Κ10, 9) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим
- 337 020694 количеством радикалов К20, 10) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 11) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 12) галоген(С1-С6)алкила, 13) (С2-С6)алкенила, 14) СООН, 15) -СОМЫ.1Ы.. 16) =0, 17) (С2-С6)алкинила, 18) -СОК36, 19) -8(О)рК36, 20) -ЗО2ЫНК36, 21) СООК36, 22) -ΝΗί'.'(ί'.'Ν)ΝΗΚ36 или 23) циклоалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20; или (Ь) алкенил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из 1) галогена, 2) -ОН, 3) (С1-С6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 4) -ОК36, 5) (С1-С6)алкилтио, 6) циано, 7) нитро, 8) -ΝΚ9Κι0, 9) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 10) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 11) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 12) галоген(С1-С6)алкила, 13) (С2-С6)алкенила, 14) СООН, 15) -СОЯК36К36, 16) =О, 17) (С2-С6)алкинила, 18) -СОК36, 19) -8(О)рКзь 20) -δО2NНΚ36, 21) СООК36, 22) -NΗС(СN)NΗΚ36 или 23) циклоалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20;
или два радикала Кб взяты вместе, чтобы образовать 3-9-членное кольцо, которое необязательно может включать 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, и быть необязательно замещено одним или большим количеством радикалов К20;
К9 и К10 независимо представляют собой (а) водород; (Ь) -[(С=О)Ог]5-арил, где арил может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20; (с) -[(С=О)ОГ]5(С2-С8)алкенил, где алкенил может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20; (й) [(С=О)ОГ]8(С1-С8)алкил, где алкил может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20; (е) гетероциклил необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20; (Г) -СОNК26К26; (ё) -(С2-С6)алкинил; (Ь) -СОК26; (ί) -8(О)рК26; (ί) ^ΝΗΚ^; (к) -СООК26; (1) NΗС(СN)NΗΚ26 или т) -[(С=О)Ог]5-циклоалкил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20;
или К9 и К10 взяты вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, чтобы образовать 3-8членное кольцо, которое может необязательно включать 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, и быть необязательно замещено одним или большим количеством радикалов К20;
К20 представляет собой (а) галоген; (Ь) (С1-С6)алкил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Κ2!; (с) -ОК26; (й) (С1-С6)алкилтио; (е) циано; (£) нитро; (д) ΝΚ29Κ30; (Ь) арил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Κ2ι; (ί) арилалкил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Κ2ι; (]) гетероарил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Κ2ι; (к) гетероарилалкил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Κ2ι; (1) гетероциклил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К21; (т) гетероциклилалкил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К21; (п) галогенЩ-СДалкил; (о) (С2-С6)алкенил; (р) =О; (ф -(С2-С6)алкинил; (г) -СОК26; (5) -8(О)рК26; (1) -8ΟΛΊ 1К< (и) -СООК26; (ν) -ΝΗΟ(ΟΝ)ΝΗΚ26; (ф) циклоалкил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К21; (х) циклоалкилалкил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20; или (у) -СОЯК26К26, где алкил относится к углеводородным группам с прямой или разветвленной цепью, имеющим от 1 до 12 атомов углерода, алкенил относится к углеводородным группам с прямой или разветвленной цепью, имеющим от 2 до 12 атомов углерода и по крайней мере одну двойную углерод-углеродную связь, алкинил относится к углеводородным группам с прямой или разветвленной цепью, имеющим от 2 до 12 атомов углерода и по крайней мере одну тройную углерод-углеродную связь, арил относится к ароматическим углеводородным моно-, би- или трициклическим, содержащим кольцо группам, имеющим от 6 до 12 членов, циклоалкил относится к моно-, би- или тригомоциклическим кольцевым группам, содержащим от 3 до 15 атомов углерода, которые являются соответственно полностью насыщенными и частично ненасыщенными, где кольца мультикольцевых циклоалкильных групп могут быть или конденсированными, мостиковыми и/или объединенными через одну или большее количество спирообъединений, галоген и гало относятся к фтору, хлору, брому и йоду, гетероциклил относится к полностью насыщенной или частично или полностью ненасыщенной циклической группе, содержащей от 3 до 13 членов, если группа является моноциклической, от 7 до 17 членов, если группа является бициклической и от 10 до 20 членов, если группа является трициклической кольцевой системой, при этом каждое кольцо из гетероциклической группы содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из атомов азота, атомов кислорода и/или атомов серы, где гетероатомы азота и серы могут необязательно быть окислены и гетероатомы азота могут необязательно быть кватернизованы.
- 338 020694
2. Способ по п.1, где В представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей 1) гало, 2) (С1-С6)алкил, который необязательно может быть замещен одним или более К20, 3) -О-алкил и 4) циано.
EA201270630A 2005-11-23 2006-11-16 Способ получения фторированных фенолов EA020694B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US73937405P 2005-11-23 2005-11-23
US11/558,979 US7790770B2 (en) 2005-11-23 2006-11-13 Heterocyclic CETP inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201270630A1 EA201270630A1 (ru) 2012-12-28
EA020694B1 true EA020694B1 (ru) 2015-01-30

Family

ID=37733576

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200801413A EA015226B1 (ru) 2005-11-23 2006-11-16 Гетероциклические сетр ингибиторы
EA201270630A EA020694B1 (ru) 2005-11-23 2006-11-16 Способ получения фторированных фенолов
EA201000566A EA018120B1 (ru) 2005-11-23 2006-11-16 Способ получения фторированных фенолов

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200801413A EA015226B1 (ru) 2005-11-23 2006-11-16 Гетероциклические сетр ингибиторы

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201000566A EA018120B1 (ru) 2005-11-23 2006-11-16 Способ получения фторированных фенолов

Country Status (26)

Country Link
US (3) US7790770B2 (ru)
EP (1) EP1954668B9 (ru)
JP (1) JP5199881B2 (ru)
KR (2) KR20130129421A (ru)
CN (1) CN101312939A (ru)
AR (1) AR056859A1 (ru)
AT (1) ATE526304T1 (ru)
AU (1) AU2006318304B2 (ru)
BR (1) BRPI0618876A2 (ru)
CA (1) CA2630227C (ru)
CY (1) CY1112651T1 (ru)
DK (1) DK1954668T3 (ru)
EA (3) EA015226B1 (ru)
ES (1) ES2372543T3 (ru)
HK (1) HK1114080A1 (ru)
HR (1) HRP20110805T1 (ru)
IL (3) IL191584A0 (ru)
NO (1) NO20082209L (ru)
NZ (1) NZ568479A (ru)
PE (1) PE20070829A1 (ru)
PL (1) PL1954668T3 (ru)
PT (1) PT1954668E (ru)
SI (1) SI1954668T1 (ru)
TW (1) TWI397518B (ru)
WO (1) WO2007062308A2 (ru)
ZA (1) ZA200804348B (ru)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7790770B2 (en) * 2005-11-23 2010-09-07 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
CN101663262B (zh) 2006-12-01 2014-03-26 百时美施贵宝公司 用于治疗动脉粥样硬化和心血管疾病的作为cetp抑制剂的n-(3-苄基)-2,2-(二苯基)-丙-1胺衍生物
RU2481124C1 (ru) * 2011-10-27 2013-05-10 Общество с ограниченной ответственностью "ВАЛЕНТА ИНТЕЛЛЕКТ" Фармацевтическая комбинация из аторвастатина и ницерголина для профилактики или лечения нарушений мозгового кровообращения
CN104203223A (zh) * 2011-11-25 2014-12-10 拜耳知识产权有限责任公司 芳基甲酰胺和杂芳基甲酰胺作为杀体内寄生虫剂的用途
AU2015240535A1 (en) 2014-04-04 2016-10-20 Syros Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (CDK7)
CN104496926B (zh) * 2015-01-13 2016-06-01 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一类含二烯四氮唑结构的化合物、其制备方法和用途
CN106631716B (zh) * 2016-09-29 2018-12-18 中国科学院上海有机化学研究所 一种合成三氟乙烯基芳基醚类化合物的方法及应用
EP3366683A1 (en) * 2017-02-28 2018-08-29 Acousia Therapeutics GmbH Cyclic amides, acteamides and ureas useful as potassium channel openers
JP7121144B2 (ja) * 2018-02-20 2022-08-17 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット Ｋｖ７カリウムチャネル開口薬としてのアルコール誘導体
CN109535025B (zh) * 2018-12-18 2022-09-09 尚科生物医药（上海）有限公司 一种艾伏尼布中间体3,3-二氟环丁胺盐酸盐的制备方法
CN112279785B (zh) * 2020-10-29 2022-08-16 苏利制药科技江阴有限公司 3,3-二氟环丁胺盐酸盐中间体及其合成方法和3,3-二氟环丁胺盐酸盐合成方法
WO2022198196A1 (en) 2021-03-15 2022-09-22 Maze Therapeutics, Inc. Inhibitors of glycogen synthase 1 (gys1) and methods of use thereof
CN113655155A (zh) * 2021-07-28 2021-11-16 任贤金 一种测定sph3127有关物质的方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5936102A (en) * 1997-07-24 1999-08-10 Bayer Aktiengesellschaft Process for the preparation of 2,2,3,3-tetrafluoro-1,4-benzodioxanes, novel o-(2-bromo-1,1,2,2-tetrafluoroethoxy)-phenols, and novel 2-bromo-1,1,2,2-tetrafluoroethoxy-containing phenyl ethers

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5041458A (en) 1987-03-20 1991-08-20 E. I. Du Pont De Nemours And Company Fungicidal aminotriazoles and aminoimidazoles
AP459A (en) 1992-12-18 1996-02-14 Glaxo Wellcome Inc Substituted 6-azaandrostenones.
DE19726146A1 (de) * 1997-06-19 1998-12-24 Basf Ag Neue ß-Amino und ß-Azidopcarbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung als Endothelinrezeptorantagonisten
GB9713018D0 (en) 1997-06-20 1997-08-27 Secr Defence Optical fibre bend sensor
DE19750529A1 (de) 1997-11-14 1999-05-20 Basf Ag Neue heterocyclisch substituierte alpha-Hydroxycarbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung als Endothelinrezeptorantagonisten
CO4980885A1 (es) 1997-12-29 2000-11-27 Ortho Mcneil Pharm Inc Compuestos de trifenilpropanamida utiles en el tratamiento de inflamaciones y metodos para preparar dicho compuesto
AU2477400A (en) * 1998-12-08 2000-06-26 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
DE19858779A1 (de) * 1998-12-18 2000-06-21 Basf Ag Neue ß-Amido und ß-Sulfonamidocarbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung als Endothelinrezeptorantagonisten
US6521607B1 (en) 1999-09-23 2003-02-18 Pharmacia Corporation (R)-chiral halogenated substituted N-phenoxy N-phenyl aminoalcohol compounds useful for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity
DE10025728A1 (de) 2000-05-25 2001-11-29 Basf Ag Neue Carbamate und Harnstoffe, ihre Herstellung und Verwendung als Endothelin-Rezeptorantagonisten
WO2002008169A1 (en) * 2000-07-24 2002-01-31 Chirotech Technology Limited Ruthenium complexes and their use in asymmetric hydrogenation
US20020115640A1 (en) * 2000-11-30 2002-08-22 Claiborne Akiyo K. Farnesyltransferase inhibitors
DE10061625A1 (de) 2000-12-11 2002-06-13 Basf Ag Verwendung von chiralen, ungeladenen Metallverbindungen als Dotierstoffe für flüssigkristalline Materialien
EP1362846A4 (en) 2001-01-26 2006-10-04 Takeda Pharmaceutical AMINOETHANOLDERIVATE
JP2003048875A (ja) * 2001-08-01 2003-02-21 Banyu Pharmaceut Co Ltd １，２−エタンジアミン誘導体の製造法
AU2003221394B2 (en) 2002-03-15 2009-02-19 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Novel pyridone derivative
CA2494700C (en) * 2002-08-26 2011-06-28 Takeda Pharmaceutical Company Limited Calcium receptor modulating compound and use thereof
EP2319509A1 (en) 2003-09-26 2011-05-11 Japan Tobacco, Inc. Method of Inhibiting remnant lipoprotein production
DK1670768T3 (da) 2003-10-08 2009-11-09 Lilly Co Eli Forbindelser og fremgangsmåder til at behandle dyslipidæmi
US7262318B2 (en) 2004-03-10 2007-08-28 Pfizer, Inc. Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds
WO2005092833A1 (ja) * 2004-03-25 2005-10-06 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. １，２−エタンジアミン誘導体の製造方法
BRPI0508966A (pt) 2004-03-26 2007-08-21 Lilly Co Eli composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto
TWI345568B (en) 2004-04-02 2011-07-21 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Tetrahydronaphthyridine derivatives and a process for preparing the same
UA90269C2 (ru) 2004-04-02 2010-04-26 Мицубиси Танабе Фарма Корпорейшн Тетрагидрохинолиновые производные и способ их получения
JP4922924B2 (ja) 2004-04-13 2012-04-25 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション Ｃｅｔｐ阻害薬
KR101314277B1 (ko) * 2004-10-07 2013-10-02 비타이 파마슈티컬즈, 인코포레이티드 디아미노알칸 아스파르트산 프로테아제 억제제
BRPI0519017A2 (pt) * 2004-12-13 2008-12-23 Bayer Cropscience Ag derivados de bis(fenil substituÍdo)-1-{[4-(heterociclil saturado su-bstituÍdo)fenilmetil]-(4-piperidil)}metano inseticidas
MX2007010243A (es) * 2005-02-23 2007-09-07 Pfizer Prod Inc Compuestos de 1,1,1-trifluoro-3-[(bencil)-(pirimidin-2-il)-amino]- propan-2-ol sustituidos.
US7888376B2 (en) * 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
US7790770B2 (en) * 2005-11-23 2010-09-07 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
US7652023B2 (en) 2005-11-23 2010-01-26 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5936102A (en) * 1997-07-24 1999-08-10 Bayer Aktiengesellschaft Process for the preparation of 2,2,3,3-tetrafluoro-1,4-benzodioxanes, novel o-(2-bromo-1,1,2,2-tetrafluoroethoxy)-phenols, and novel 2-bromo-1,1,2,2-tetrafluoroethoxy-containing phenyl ethers

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
HUDLICKY, Milos. Reductions in organic chemistry. Ellis Horwood Limited, 1984, с. 28-29, 62-65 *
РЕУТОВ О.А. и др. Органическая химия. Часть 2, Издательство Московского Университета, 1999, с. 570-609 *

Also Published As

Publication number Publication date
PE20070829A1 (es) 2007-08-13
PL1954668T3 (pl) 2012-02-29
US7790770B2 (en) 2010-09-07
NZ568479A (en) 2011-06-30
CA2630227A1 (en) 2007-05-31
KR20130129421A (ko) 2013-11-28
EA201000566A1 (ru) 2010-12-30
JP2009519902A (ja) 2009-05-21
ES2372543T3 (es) 2012-01-23
JP5199881B2 (ja) 2013-05-15
EP1954668B9 (en) 2012-03-21
IL191584A0 (en) 2008-12-29
PT1954668E (pt) 2011-12-16
SI1954668T1 (sl) 2012-05-31
KR101390142B1 (ko) 2014-04-28
TW200732281A (en) 2007-09-01
EP1954668A2 (en) 2008-08-13
HK1114080A1 (en) 2008-10-24
EA018120B1 (ru) 2013-05-30
AR056859A1 (es) 2007-10-31
CY1112651T1 (el) 2016-02-10
AU2006318304B2 (en) 2012-05-10
TWI397518B (zh) 2013-06-01
CA2630227C (en) 2011-09-27
EA201270630A1 (ru) 2012-12-28
DK1954668T3 (da) 2012-01-23
WO2007062308A2 (en) 2007-05-31
NO20082209L (no) 2008-08-05
BRPI0618876A2 (pt) 2011-09-27
HRP20110805T1 (hr) 2011-11-30
EP1954668B1 (en) 2011-09-28
KR20080070081A (ko) 2008-07-29
US20120322761A1 (en) 2012-12-20
US20100267669A1 (en) 2010-10-21
IL225653A0 (en) 2013-06-27
IL225654A0 (en) 2013-06-27
AU2006318304A1 (en) 2007-05-31
EA200801413A1 (ru) 2008-12-30
ZA200804348B (en) 2009-10-28
US8304403B2 (en) 2012-11-06
CN101312939A (zh) 2008-11-26
ATE526304T1 (de) 2011-10-15
EA015226B1 (ru) 2011-06-30
US8642576B2 (en) 2014-02-04
US20070135631A1 (en) 2007-06-14
WO2007062308A3 (en) 2007-10-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA020694B1 (ru) Способ получения фторированных фенолов
EP1951673B1 (en) Heterocyclic cetp inhibitors
EP1951690B1 (en) Heterocyclic cetp inhibitors
US9102599B2 (en) N-((3-benzyl)-2,2-(bis-phenyl)-propan-1-amine derivatives as CETP inhibitors for the treatment of atherosclerosis and cardiovascular diseases

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU