TWI397518B - 雜環系膽固醇酯轉運蛋白（ｃｅｔｐ）抑制劑 - Google Patents

雜環系膽固醇酯轉運蛋白（ｃｅｔｐ）抑制劑 Download PDF

Info

Publication number
TWI397518B
TWI397518B TW095143306A TW95143306A TWI397518B TW I397518 B TWI397518 B TW I397518B TW 095143306 A TW095143306 A TW 095143306A TW 95143306 A TW95143306 A TW 95143306A TW I397518 B TWI397518 B TW I397518B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
substituted
unsubstituted
group
alkyl
halo
Prior art date
Application number
TW095143306A
Other languages
English (en)
Other versions
TW200732281A (en
Inventor
薩維提 馬克Ｅ
芬雷 海瑟
陳邦池
哈立克利許南 拉谷帝Ｓ
蔣霖
強森 詹姆斯Ａ
卡茂 穆索尼Ｇ
麥可 勞倫斯 Ｒ
李建慶
洛伊德 約翰
馬修 米勒 麥可
皮祖蘭
喬曉新
蘭普拉 李察
王傳明
王裕豐
楊武
羅柏格 賈克Ｙ
Original Assignee
必治妥美雅史谷比公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=37733576&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TWI397518(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 必治妥美雅史谷比公司 filed Critical 必治妥美雅史谷比公司
Publication of TW200732281A publication Critical patent/TW200732281A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI397518B publication Critical patent/TWI397518B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/26—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/29—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/04—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated
    • C07C215/06—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic
    • C07C215/08—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic with only one hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/58—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms with amino groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C229/36—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings with at least one amino group and one carboxyl group bound to the same carbon atom of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/38—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C233/09—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of an acyclic unsaturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/12—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C07C233/13—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/17—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/18—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/56—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of carboxyl groups, e.g. oxamides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C233/60—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/66—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/67—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/68—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/73—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/77—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/78—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/18—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides
    • C07C235/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/48—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/72—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C235/74—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C237/06—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C237/08—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32—Oximes
    • C07C251/34—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C251/36—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atoms of the oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C251/38—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atoms of the oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/11—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
    • C07C255/13—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same saturated acyclic carbon skeleton containing cyano groups and etherified hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/57—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C07C255/60—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton at least one of the singly-bound nitrogen atoms being acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/16—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/20—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C271/42—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/44—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C275/20—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C275/24—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C311/04—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/17—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/38—2-Pyrrolones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/20—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals substituted additionally by nitrogen atoms, e.g. tryptophane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/38—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C07D231/40—Acylated on said nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C07D249/06—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles with aryl radicals directly attached to ring atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/14—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C07D257/06—Five-membered rings with nitrogen atoms directly attached to the ring carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/14—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C07D271/113—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/48—Acylated amino or imino radicals by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbonylguanidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/58—Nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/06—1,2,3-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,3-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D285/135—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/48—Compounds containing oxirane rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/22—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/84—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D307/85—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/20—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with substituents attached to the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D333/70—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

雜環系膽固醇酯轉運蛋白(CETP)抑制劑
本發明係提供膽固醇酯轉運蛋白(CETP)抑制劑，含有此種抑制劑之醫藥組合物，及此種抑制劑之用途，以提高某些血漿脂質＋含量，包括高密度脂蛋白(HDL)－膽固醇，與降低某些其他血漿脂質含量，譬如低密度脂蛋白(LDL)－膽固醇與三酸甘油酯，且因此用以治療受低含量HDL膽固醇及/或高含量LDL－膽固醇與三酸甘油酯所影響之疾病，譬如在某些哺乳動物(意即具有CETP在其血漿中者)包括人類中之動脈粥瘤硬化與心血管疾病。
動脈粥瘤硬化及其有關聯之冠狀動脈疾病(CAD)為在已工業化世界中死亡率之主要原因。儘管企圖以飲食改變與藥物療法以改變次要危險因子(抽煙、肥胖、缺乏運動)及治療脂血症障礙，冠狀心臟疾病(CHD)在美國中仍為最常見死亡原因，其中心血管疾病係構成所有死亡之44%，其中53%係與動脈粥瘤硬化性冠狀心臟疾病有關聯。
動脈粥瘤硬化發展之風險已被証實係強烈地與某些血漿脂質含量有關聯。雖然高LDL－C可為最被認定之脂血症障礙形式，但其絕非對CHD之唯一重要脂質有關聯助長因素。低HDL－C亦為對CHD之一種已知危險因子(Gordon,D J.等人,"高密度脂蛋白膽固醇與心血管疾病",Circulation,(1989),79：8－15)。
高LDL－膽固醇與三酸甘油酯含量係與發展心血管疾病之風險為正面相關，而高HDL－膽固醇含量為負面相關。因此，脂血症障礙並非對CHD之單一危險分佈形態，而是可包含一或多種脂質迷行。
在控制此等疾病依賴性要素之血漿含量之許多因子中，膽固醇酯轉運蛋白(CETP)活性會影響全部三種。已在許多動物種類包括人類中發現之此70,000道爾吞血漿糖蛋白之角色，係為轉移脂蛋白粒子間之膽固醇酯與三酸甘油酯，該粒子包括高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、極低密度脂蛋白(VLDL)及乳糜微粒。CETP活性之淨結果為HDL膽固醇之降低與LDL膽固醇之增加。對於脂蛋白分佈形態之此作用，咸認係為致粥瘤前，尤其是在其脂質分佈形態會構成對CHD增加危險之病患中。
沒有完全令人滿意之HDL－提高療法存在。菸鹼酸可顯著地增加HDL，但具有會降低順應性之嚴重容許性問題。纖維酸酯與HMG CoA還原酶抑制劑僅會適度地提升HDL－C(約10－12%)。因此，對於可顯著地提高血漿HDL含量，藉以逆轉或減緩動脈粥瘤硬化進展之良好地被容許藥劑，有顯著未達到之醫療需求。
因此，雖然有多種抗動脈粥瘤硬化療法，但在此技藝領域中有持續需求且持續搜尋替代療法。
根據本發明，係提供雜環族化合物與相關化合物，其具有以下一般結構： 其中A,B,C及R1 係定義於下文。
利用個別有效量之至少一種本文中所述之化合物，所提供者為治療、預防或減緩需要膽固醇酯轉運蛋白抑制或抑制膽固醇酯轉運蛋白之疾病進展之方法。
亦提供者為醫藥組合物，其包含治療上有效量之至少一種本文中所述之化合物，及其藥學上可接受之媒劑或載劑。此種組合物可進一步包含一或多種其他治療劑。
定義
"烷"或"烷基"術語係指直鏈或分枝鏈烴基，具有1至12個碳原子或1至8個碳原子，譬如甲基、乙基、正－丙基、異－丙基、正－丁基、異－丁基、第三－丁基、戊基、己基、庚基、辛基或前述之任何子集。"經取代之烷基"一詞係指被一或多個基團(譬如被上文在R1 0 之定義中所述之基團)取代之烷基，取代基譬如選自芳基、經取代之芳基、雜環基、經取代之雜環基、碳環基、經取代之碳環基、鹵基、羥基、烷氧基(視情況經取代)、芳氧基(視情況經取代)、烷基酯(視情況經取代)、芳基酯(視情況經取代)、烷醯基(視情況經取代)、芳醯基(視情況經取代)、氰基、硝基、胺基、經取代之胺基、醯胺基、內醯胺、脲、胺基甲酸酯及磺醯基，或前述之任何子集。
"烯基"一詞係指直鏈或分枝鏈烴基，具有2至12個碳原子或2至4個碳原子，及至少一個碳對碳雙鍵(無論是順式或反式)，譬如乙烯基。"經取代之烯基"一詞係指被一或多個基團(譬如被上文在R1 0 之定義中所述之基團)取代之烯基，取代基譬如選自芳基、經取代之芳基、雜環基、經取代之雜環基、碳環基、經取代之碳環基、鹵基、羥基、烷氧基(視情況經取代)、芳氧基(視情況經取代)、烷基酯(視情況經取代)、芳基酯(視情況經取代)、烷醯基(視情況經取代)、芳醯基(視情況經取代)、氰基、硝基、胺基、經取代之胺基、醯胺基、內醯胺、脲、胺基甲酸酯及磺醯基，或前述之任何子集。
"炔基"一詞係指直鏈或分枝鏈烴基，具有2至12個碳原子或2至4個碳原子，及至少一個碳對碳參鍵，譬如乙炔基。"經取代之炔基"一詞係指被一或多個基團(譬如被上文在R1 0 之定義中所述之基團)取代之炔基，取代基譬如選自芳基、經取代之芳基、雜環基、經取代之雜環基、碳環基、經取代之碳環基、鹵基、羥基、烷氧基(視情況經取代)、芳氧基(視情況經取代)、烷基酯(視情況經取代)、芳基酯(視情況經取代)、烷醯基(視情況經取代)、芳醯基(視情況經取代)、氰基、硝基、胺基、經取代之胺基、醯胺基、內醯胺、脲、胺基甲酸酯及磺醯基或前述之任何子集。
"芳基"一詞係指芳族同環族(意即烴)含單－、雙－或三環狀環之基團，譬如具有6至12員，譬如苯基、萘基及聯苯基。苯基為芳基之實例。"經取代之芳基"一詞係指被一或多個基團(譬如被上文在R1 0 之定義中所述之基團)取代之芳基，取代基譬如選自烷基、經取代之烷基、烯基(視情況經取代)、芳基(視情況經取代)、雜環基(視情況經取代)、鹵基、羥基、烷氧基(視情況經取代)、芳氧基(視情況經取代)、烷醯基(視情況經取代)、芳醯基(視情況經取代)、烷基酯(視情況經取代)、芳基酯(視情況經取代)、氰基、硝基、胺基、經取代之胺基、醯胺基、內醯胺、脲、胺基甲酸酯及磺醯基，或前述之任何子集，其中視情況一或多對取代基和彼等所結合之原子一起形成3至7員環。
"環烷基"一詞係指3至15個碳原子之單－、雙－或三同環族環基團，其個別為完全飽和與部份不飽和。多環環烷基之環可無論是經稠合、橋接及/或接合經過一或多個螺接。"經取代之環烷基"一詞係指被一或多個基團(譬如被上文在R1 0 之定義中所述之基團)取代之環烷基，譬如選自芳基、經取代之芳基、雜環基、經取代之雜環基、碳環基、經取代之碳環基、鹵基、羥基、烷氧基(視情況經取代)、芳氧基(視情況經取代)、烷基酯(視情況經取代)、芳基酯(視情況經取代)、烷醯基(視情況經取代)、芳醯基(視情況經取代)、氰基、硝基、胺基、經取代之胺基、醯胺基、內醯胺、脲、胺基甲酸酯及磺醯基，或前述之任何子集。
"鹵素"與"鹵基"術語係指氟、氯、溴及碘。
"雜環"、"雜環族"、"雜環族基團"或"雜環基"術語係指完全飽和或部份或完全不飽和，包括芳族("雜芳基")或非芳族環狀基團(例如3至13環員單環狀、7至17環員雙環狀或10至20環員三環狀環系統，譬如在某些具體實施例中，單環狀或雙環狀環含有總計3至10個環原子)，其具有至少一個雜原子在至少一個含碳原子環中。含有雜原子之雜環族基團之各環可具有1,2,3或4個雜原子，選自氮原子、氧原子及/或硫原子，其中氮與硫雜原子可視情況被氧化，而氮雜原子可視情況被四級化。雜環族基團可連接在環或環系統之任何雜原子或碳原子上。多環雜環之環可無論是經稠合、橋接及/或接合經過一或多個螺接。
舉例之單環狀雜環族基團包括一氮四圜基、四氫吡咯基、吡咯基、吡唑基、環氧丙烷基、二氫吡唑基、咪唑基、二氫咪唑基、四氫咪唑基、唑基、四氫唑基、異二氫唑基、異唑基、噻唑基、噻二唑基、噻唑啶基、異噻唑基、異噻唑啶基、呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、二唑基、六氫吡啶基、六氫吡基、2－酮基六氫吡基、2－酮基六氫吡啶基、2－酮基四氫吡咯基、2－氧一氮七圜烯基、一氮七圜烯基、4－六氫吡啶酮基、吡啶基、吡基、嘧啶基、嗒基、三基、四氫哌喃基、四唑基、三唑基、嗎福啉基、硫基嗎福啉基、硫基嗎福啉基亞碸、硫基嗎福啉基碸、1,3－二氧伍圜及四氫－1,1－二酮基噻吩基、
舉例之雙環雜環族基團包括吲哚基、苯并噻唑基、苯并唑基、苯并噻吩基、啶基、喹啉基、四－氫異喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并哌喃基、吲基、苯并呋喃基、苯并呋喃基、二氫苯并呋喃基、色酮基、香豆基、苯并二氧伍圜烯基、二氫苯并二氧伍圜烯基、苯并二氧陸圜烯基、啉基、喹喏啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基(譬如呋喃并[2,3－c]吡啶基、呋喃并[3,2－b]吡啶基)或呋喃并[2,3－b]吡啶基)、二氫異吲哚基、二氫喹唑啉基(譬如3,4－二氫4－酮基－喹唑啉基)、四氫喹啉基、氮雙環烷基(譬如6－氮雙環并[3.2.1]辛烷)、氮螺烷基(譬如1,4－二氧－8－氮螺[4.5]癸烷)、咪唑并吡啶基(譬如咪唑并[1,5－a]吡啶－3－基)、三唑并吡啶基(譬如1,2,4－三唑并[4,3－]吡啶－3－基)及六氫咪唑并吡啶基(譬如1,5,6,7,8,8a－六氫咪唑并[1,5－a]吡啶－3－基)、
舉例之三環狀雜環族基團包括咔唑基、苯并吲哚基、啡啉基、吖啶基、啡啶基、基等。
"經取代之雜環"、"經取代之雜環族"、"經取代之雜環族基團"及"經取代之雜環基"術語係指雜環、雜環族及雜環基，被一或多個基團(譬如被上文在R1 0 之定義中所述之基團)取代，取代基譬如選自烷基、經取代之烷基、烯基、酮基、芳基、經取代之芳基、雜環基、經取代之雜環基、碳環基(視情況經取代)、鹵基、羥基、烷氧基(視情況經取代)、芳氧基(視情況經取代)、烷醯基(視情況經取代)、芳醯基(視情況經取代)、烷基酯(視情況經取代)、芳基酯(視情況經取代)、氰基、硝基、醯胺基、胺基、經取代之胺基、內醯胺、脲、胺基甲酸酯、磺醯基，或前述之任何子集，其中視情況一或多對取代基和彼等所結合之原子一起形成3至7員環。
於整個本專利說明書中，基團及其取代基可經選擇，以提供安定部份基團與化合物。
式Ia與Ib化合物會形成鹽或溶劑合物，其亦在本發明之範圍內。對本文式Ia或Ib化合物之指稱，應明瞭係包括指稱其鹽，除非另有指出。當於本文中採用時，"鹽"一詞係表示以無機及/或有機酸與鹼所形成之酸性及/或鹼性鹽。此外，當式Ia或Ib化合物含有鹼性部份基團與酸性部份基團兩者時，可形成兩性離子("內鹽")，且係被包含在如本文中使用之"鹽"一詞內。藥學上可接受(意即無毒性、生理學上可接受)之鹽為較佳，惟其他鹽亦可用於例如可能被採用於製備期間之單離或純化步驟中。式Ia與Ib化合物之鹽可以下述方式形成，例如使式Ia或Ib化合物與一數量之酸或鹼，譬如等量，在媒質中，譬如鹽會沉澱於其中者，或在水性媒質中反應，接著為冷凍乾燥。
含有鹼性部份基團之式Ia與Ib化合物可與多種有機及無機酸類形成鹽。舉例之酸加成鹽包括醋酸鹽(譬如與醋酸或三鹵基醋酸例如三氟醋酸所形成者)、己二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、酸性硫酸鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡萄糖庚酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽(以鹽酸形成)、氫溴酸鹽(以溴化氫形成)、氫碘酸鹽、2－羥基乙烷磺酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽(以順丁烯二酸形成)、甲烷磺酸鹽(以甲烷磺酸形成)、2－萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、果膠酯酸鹽、過硫酸鹽、3－苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、三甲基醋酸鹽、丙酸鹽、柳酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽(譬如以硫酸形成者)、磺酸鹽(譬如本文中所提及者)、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽(譬如甲苯磺酸鹽)、十一烷酸鹽等。
含有酸性部份基團之式Ia與Ib化合物可與多種有機及無機鹼形成鹽。舉例之鹼性鹽包括銨鹽，鹼金屬鹽，譬如鈉、鋰及鉀鹽，鹼土金屬鹽，譬如鈣與鎂鹽，與有機鹼(例如有機胺類)之鹽，譬如苄星(benzathine)、二環己基胺、海巴胺(以N,N－雙(脫氫松香基)乙二胺形成)、N－甲基－D－葡萄糖胺、N－甲基－D－葡萄糖醯胺、第三－丁基胺，及與胺基酸譬如精胺酸、離胺酸等之鹽。
鹼性含氮基團可以作用劑四級化，該作用劑譬如低碳烷基鹵化物(例如甲基、乙基、丙基及丁基之氯化物、溴化物及碘化物)、二烷基硫酸酯(例如二甲基、二乙基、二丁基及二戊基之硫酸酯)、長鏈鹵化物(例如癸基、月桂基、肉豆蔻基及硬脂基之氯化物、溴化物及碘化物)、芳烷基鹵化物(例如苄基與苯乙基溴化物)及其他。
可於活體內被轉化以提供生物活性劑(意即式Ia或Ib化合物)之任何化合物，係為本發明範圍與精神內之前體藥物。
"前體藥物"一詞，當於本文中採用時，係包括酯類與碳酸酯，其係採用熟諳此藝者已知之程序，經由使式Ia與Ib化合物之一或多個羥基與烷基、烷氧基或芳基取代之醯化劑反應所形成，以產生醋酸酯、三甲基醋酸酯、甲基碳酸酯、苯甲酸酯等。
各種形式之前體藥物係為此項技藝中所習知，且係描述於：a)醫藥化學實務 ,Camille G.Wermuth等人,第31章(大學出版社,1996)；b)前體藥物之設計 ,由H.Bundgaard(Elsevier,1985)編著；c)藥物設計與發展之教科書 ,P.Krogsgaard－Larson與H.Bundgaard編著,第5章,第113－191頁(Harwood大學出版社,1991)；及d)藥物與前體藥物新陳代謝中之水解作用 ,Bernard Testa與Joachim M.Mayer,(Wiley－VCH,2003)。該參考資料均併於本文供參考。
此外，本發明化合物係於其製備後，較佳地經單離與純化，以獲得一種組合物，其含有一數量以重量計等於或大於99%式Ia或Ib化合物("實質上純"之Ia或Ib化合物)，其可按本文中所述使用或調配。此種"實質上純"式Ia與Ib化合物，亦意欲被涵蓋於本文中，作為本發明之一部份。
就式Ia與Ib化合物及其鹽之範圍而論，其可以其互變異構形式存在，所有此種互變異構形式係意欲被涵蓋於本文中，作為本發明之一部份。
本發明化合物之所有立體異構物，譬如可由於不同取代基上之不對稱碳而存在者，包括對掌異構形式(其甚至可於不對稱碳不存在下存在)與非對映異構形式，係意欲被涵蓋在本發明之範圍內。本發明化合物之個別立體異構物可例如實質上不含其他異構物，或可經混合，例如成為外消旋物，或與所有其他，或其他經選擇之立體異構物混合。
"包括"、"譬如"、"例如"等術語，係意欲指稱列舉之具體實施例，而非限制本發明之範圍。
發明詳述
應明瞭的是，任何所予之舉例具體實施例可與一或多個其他舉例之具體實施例合併。
根據本發明，係提供式Ia與Ib化合物 或其立體異構物或前體藥物或藥學上可接受之鹽形式，其中：A為苯基，其係被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，3)－OR6 ，4)(C1 －C6 )－烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)－NR9 R1 0 ，8)芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，9)芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，10)雜芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，11)雜芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，12)雜環基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，13)雜環基烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，14)鹵基(C1 －C6 )烷基，15)－COR6 ，16)＝O，17)－S(O)p R6 ，18)－SO2 NHR6 ，19)－COOR6 ，20)－NHC(CN)NHR6 ，21)－CONR6 R6 ，22)(C2 －C6 )－炔基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，23)(C2 －C6 )－烯基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，24)－OCOR6 ，25)－OCOOR6 ，26)－OCONR6 R6 或27)環烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代；或任兩個相鄰取代基可接合在一起以形成4－至8－員環，其視情況可含有1－4個選自N、O及S之雜原子，且視情況被一或多個R2 0 取代；B為：(a)苯基，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，3)－OR6 ，4)(C1 －C6 )－烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)－NR9 R1 0 ，8)芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，9)芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，10)雜芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，11)雜芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，12)雜環基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，13)雜環基烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，14)鹵基(C1 －C6 )烷基，15)－COR6 ，16)－S(O)p R6 ，17)－SO2 NHR6 ，18)－COOR6 ，19)－NHC(CN)NHR6 ，20)－CONR6 R6 ；及21)環烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代；或(b)雜芳基，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，3)－OR6 ，4)(C1 －C6 )－烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)－NR9 R1 0 ，8)芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，9)芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，10)雜芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，11)雜芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，12)雜環基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，13)雜環基烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，14)鹵基(C1 －C6 )烷基，15)－COR6 ，16)－S(O)p R6 ，17)－SO2 NHR6 ，18)－COOR6 ，19)－NHC(CN)NHR6 ，20)－CONR6 R6 ；及21)環烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代；C為：(a)烷基，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，3)－OR6 ，4)(C1 －C6 )－烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)－NR9 R1 0 ，8)芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，9)雜芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，10)雜環基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，11)鹵基(C1 －C6 )烷基，12)－COR6 ，13)－CONR6 R6 ，14)－S(O)p R6 ，15)－SO2 NHR6 ，16)－COOR6 ，17)－NHC(CN)NHR6 ；及18)環烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代；(b)烯基，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，3)－OR6 ，4)(C1 －C6 )－烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)－NR9 R1 0 ，8)芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，9)芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，10)雜芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，11)雜芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，12)雜環基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，13)雜環基烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，14)鹵基(C1 －C6 )烷基；及15)環烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代；(c)環烷基，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，3)－OR6 ，4)(C1 －C6 )－烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)－NR9 R1 0 ，8)芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，9)雜芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，10)雜環基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，11)鹵基(C1 －C6 )烷基，12)－COR6 ，13)－CONR6 R6 ，14)－S(O)p R6 ，15)－SO2 NHR6 ，16)－COOR6 ，17)－NHC(CN)NHR6 ；及18)環烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代；或(d)雜環基，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，3)－OR6 ，4)(C1 －C6 )－烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)－NR9 R1 0 ，8)芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，9)雜芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，10)雜環基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，11)鹵基(C1 －C6 )烷基，12)－COR6 ，13)－CONR6 R6 ，14)－S(O)p R6 ，15)－SO2 NHR6 ，16)－COOR6 ，17)－NHC(CN)NHR6 ；及18)環烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代；R1 為H、－C(O)R3 、－C(O)NR2 R3 、－C(O)OR4 、－SO2 R5 、－C(S)NHR7 、－CR8 R8 R8 或－C(S)R3 ；R2 為：(a)H；(b)烷基，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，3)－OR6 ，4)(C1 －C6 )－烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)－NR9 R1 0 ，8)芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，9)雜芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，10)雜環基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，11)鹵基(C1 －C6 )烷基，12)－COR6 ，13)－CONR6 R6 ，14)(C2 －C6 )－烯基，15)(C2 －C6 )－炔基，16)－S(O)p R6 ，17)－SO2 NHR6 ，18)－COOR6 ，19)－NHC(CN)NHR6 ；及20)環烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代；(c)烯基，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，3)－OR6 ，4)(C1 －C6 )－烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)－NR9 R1 0 ，8)芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，9)芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，10)雜芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，11)雜芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，12)雜環基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，13)雜環基烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，14)鹵基(C1 －C6 )烷基，15)－CONR6 R6 ，16)(C2 －C6 )－烯基，17)(C2 －C6 )－炔基，18)－COR6 ，19)－S(O)p R6 ，20)－SO2 NHR6 ，21)－COOR6 ，22)－NHC(CN)NHR6 ；及23)環烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代；或(d)環烷基，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，3)－OR6 ，4)(C1 －C6 )－烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)－NR9 R1 0 ，8)芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，9)芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，10)雜芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，11)雜芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，12)雜環基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，13)雜環基烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，14)鹵基(C1 －C6 )烷基，15)－CO(C1 －C6 )－烷基，16)－COOH，17)－CO2 (C1 －C6 )－烷基，18)－CONR6 R6 ，19)(C2 －C6 )－烯基，20)(C2 －C6 )－炔基；及21)環烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代；R3 為：(a)烷基，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，3)－OR6 ，4)(C1 －C6 )－烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)－NR9 R1 0 ，8)芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，9)雜芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，10)雜環基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，11)鹵基(C1 －C6 )烷基，12)－CONR6 R6 ，13)(C2 －C6 )－烯基，14)(C2 －C6 )－炔基，15)－COR6 ，16)－S(O)p R6 ，17)－SO2 NHR6 ，18)－COOR6 ，19)－NHC(CN)NHR6 ；及20)環烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代；(b)芳基，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，3)－OR6 ，4)(C1 －C6 )－烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)－NR9 R1 0 ，8)芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，9)芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，10)雜芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，11)雜芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，12)雜環基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，13)雜環基烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，14)鹵基(C1 －C6 )烷基，15)－CONR6 R6 ，16)(C2 －C6 )－烯基，17)＝O，18)(C2 －C6 )－炔基，19)－COR6 ，20)－S(O)p R6 ，21)－SO2 NHR6 ，22)－COOR6 ，23)－NHC(CN)NHR6 ；及24)環烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代；(c)環烷基，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，3)－OR6 ，4)(C1 －C6 )－烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)－NR9 R1 0 ，8)芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，9)芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，10)雜芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，11)雜芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，12)雜環基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，13)雜環基烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，14)鹵基(C1 －C6 )烷基，15)－CONR6 R6 ，16)(C2 －C6 )－烯基，17)＝O，18)(C2 －C6 )－炔基，19)－COR6 ，20)－S(O)p R6 ，21)－SO2 NHR6 ，22)－COOR6 ，23)－NHC(CN)NHR6 ；及24)環烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代；(d)雜芳基，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，3)－OR6 ，4)(C1 －C6 )－烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)－NR9 R1 0 ，8)芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，9)芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，10)雜芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，11)雜芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，12)雜環基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，13)雜環基烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，14)鹵基(C1 －C6 )烷基，15)－CONR6 R6 ，16)(C2 －C6 )－烯基，17)＝O，18)(C2 －C6 )－炔基，19)－COR6 ，20)－S(O)p R6 ，21)－SO2 NHR6 ，22)－COOR6 ，23)－NHC(CN)NHR6 ；及24)環烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代；(e)雜環基，惟雜芳基除外，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，3)－OR6 ，4)(C1 －C6 )－烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)－NR9 R1 0 ，8)芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，9)芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，10)雜芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，11)雜芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，12)雜環基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，13)雜環基烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，14)鹵基(C1 －C6 )烷基，15)－CONR6 R6 ，16)(C2 －C6 )－烯基，17)＝O，18)(C2 －C6 )－炔基，19)－COR6 ，20)－S(O)p R6 ，21)－SO2 NHR6 ，22)－COOR6 ，23)－NHC(CN)NHR6 ；及24)環烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代；或(f)烯基，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，3)－OR6 ，4)(C1 －C6 )－烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)－NR9 R1 0 ，8)芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，9)芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，10)雜芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，11)雜芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，12)雜環基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，13)雜環基烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，14)鹵基(C1 －C6 )烷基，15)－CONR6 R6 ，16)(C2 －C6 )－烯基，17)(C2 －C6 )－炔基，18)－COR6 ，19)－S(O)p R6 ，20)－SO2 NHR6 ，21)－COOR6 ，22)－NHC(CN)NHR6 ；及23)環烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代；或R2 與R3 一起採用以形成3－至9－員環，其視情況可含有1－4個選自N、O及S之雜原子，且視情況被一或多個R2 0 取代；R4 為：(a)烷基，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，3)－OR6 ，4)(C1 －C6 )－烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)－NR9 R1 0 ，8)芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，9)芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，10)雜芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，11)雜芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，12)雜環基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，13)雜環基烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，14)鹵基(C1 －C6 )烷基，15)－CONR6 R6 ，16)(C2 －C6 )－烯基，7)＝O，18)(C2 －C6 )－炔基，19)－COR6 ，20)－S(O)p R6 ，21)－SO2 NHR6 ，22)－COOR6 ，23)－NHC(CN)NHR6 ；及24)環烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代；(b)芳基，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，3)－OR6 ，4)(C1 －C6 )－烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)－NR9 R1 0 ，8)芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，9)芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，10)雜芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，11)雜芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，12)雜環基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，13)雜環基烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，14)鹵基(C1 －C6 )烷基，15)－CONR6 R6 ，16)(C2 －C6 )－烯基，17)＝O，18)(C2 －C6 )－炔基，19)－COR6 ，20)－S(O)p R6 ，21)－SO2 NHR6 ，22)－COOR6 ，23)－NHC(CN)NHR6 ；及24)環烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代；(c)環烷基，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，3)－OR6 ，4)(C1 －C6 )－烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)－NR9 R1 0 ，8)芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，9)芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，10)雜芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，11)雜芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，12)雜環基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，13)雜環基烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，14)鹵基(C1 －C6 )烷基，15)－CONR6 R6 ，16)(C2 －C6 )－烯基，17)＝O，18)(C2 －C6 )－炔基，19)－COR6 ，20)－S(O)p R6 ，21)－SO2 NHR6 ，22)－COOR6 ，23)－NHC(CN)NHR6 ；及24)環烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代；(d)(C2 －C6 )－烯基；或(e)(C2 －C6 )－炔基；R5 為芳烷基，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，3)－OR6 ，4)(C1 －C6 )－烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)－NR9 R1 0 ，8)芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，9)芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，10)雜芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，11)雜芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，12)雜環基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，13)雜環基烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，14)鹵基(C1 －C6 )烷基，15)－CONR6 R6 ，16)(C2 －C6 )－烯基，17)＝O，18)(C2 －C6 )－炔基，19)－COR6 ，20)－S(O)p R6 ，21)－SO2 NHR6 ，22)－COOR6 ，23)－NHC(CN)NHR6 ；及24)環烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代；R6 在每一存在處係獨立為：(a)烷基，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)－OH，3)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，4)－OR3 6 ，5)(C1 －C6 )－烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)－NR9 R1 0 ，9)芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，10)雜芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，11)雜環基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，12)鹵基(C1 －C6 )烷基，13)(C2 －C6 )－烯基，14)－COOH，15)－CONR3 6 R3 6 ，16)＝O，17)(C2 －C6 )－炔基，18)－COR3 6 ，19)－S(O)p R3 6 ，20)－SO2 NHR3 6 ，21)－COOR3 6 ，22)－NHC(CN)NHR3 6 ，或23)環烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代；(b)芳基，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)－OH，3)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，4)－OR3 6 ，5)(C1 －C6 )－烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)－NR9 R1 0 ，9)芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，10)芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，11)雜芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，12)雜芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，13)雜環基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，14)雜環基烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，15)鹵基(C1 －C6 )烷基，16)－COOH，17)－CONR3 6 R3 6 ，18)＝O，19)(C2 －C6 )－炔基，20)－COR3 6 ，21)－S(O)p R3 6 ，22)－SO2 NHR3 6 ，23)－COOR3 6 ，24)－NHC(CN)NHR3 6 ；及25)環烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代；(c)環烷基，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)－OH，3)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，4)－OR3 6 ，5)(C1 －C6 )－烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)－NR9 R1 0 ，9)芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，10)芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，11)雜芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，12)雜芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，13)雜環基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，14)雜環基烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，15)鹵基(C1 －C6 )烷基，16)(C2 －C6 )－烯基，17)－COOH，18)－CONR3 6 R3 6 ，19)＝O，20)(C2 －C6 )－炔基，21)－COR3 6 ，22)－S(O)p R3 6 ，23)－SO2 NHR3 6 ，24)－COOR3 6 ，25)－NHC(CN)NHR3 6 ；及26)環烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代；(d)雜芳基，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)－OH，3)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，4)－OR3 6 ，5)(C1 －C6 )－烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)－NR9 R1 0 ，9)芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，10)芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，11)雜芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，12)雜芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，13)雜環基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，14)雜環基烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，15)鹵基(C1 －C6 )烷基，16)(C2 －C6 )－烯基，17)－COOH，18)－CONR3 6 R3 6 ，19)＝O，20)(C2 －C6 )－炔基，21)－COR3 6 ，22)－S(O)p R3 6 ，23)－SO2 NHR3 6 ，24)－COOR3 6 ，25)－NHC(CN)NHR3 6 ；及26)環烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代；(e)雜環基，惟雜芳基除外，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)－OH，3)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，4)－OR3 6 ，5)(C1 －C6 )－烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)－NR9 R1 0 ，9)芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，10)芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，11)雜芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，12)雜芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，13)雜環基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，14)雜環基烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，15)鹵基(C1 －C6 )烷基，16)(C2 －C6 )－烯基，17)－COOH，18)－CONR3 6 R3 6 ，19)＝O，20)(C2 －C6 )－炔基，21)－COR3 6 ，22)－S(O)p R3 6 ，23)－SO2 NHR3 6 ，24)－COOR3 6 ，25)－NHC(CN)NHR3 6 ；及26)環烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代；(f)氫；(g)炔基，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)－OH，3)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，4)－OR3 6 ，5)(C1 －C6 )－烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)－NR9 R1 0 ，9)芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，10)雜芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，11)雜環基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，12)鹵基(C1 －C6 )烷基，13)(C2 －C6 )－烯基，14)－COOH，15)－CONR3 6 R3 6 ，16)＝O，17)(C2 －C6 )－炔基，18)－COR3 6 ，19)－S(O)p R3 6 ，20)－SO2 NHR3 6 ，21)－COOR3 6 ，22)－NHC(CN)NHR3 6 ，或23)環烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代；或(h)烯基，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)－OH，3)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，4)－OR3 6 ，5)(C1 －C6 )－烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)－NR9 R1 0 ，9)芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，10)雜芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，11)雜環基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，12)鹵基(C1 －C6 )烷基，13)(C2 －C6 )－烯基，14)－COOH，15)－CONR3 6 R3 6 ，16)＝O，17)(C2 －C6 )－炔基，18)－COR3 6 ，19)－S(O)p R3 6 ，20)－SO2 NHR3 6 ，21)－COOR3 6 ，22)－NHC(CN)NHR3 6 ，或23)環烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代；或兩個R6 一起採用以形成3－至9－員環，其視情況可含有1－4個選自N、O及S之雜原子，且視情況被一或多個R2 0 取代；R7 為芳基，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，3)－OR2 6 ，4)(C1 －C6 )－烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)－NR9 R1 0 ，8)芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，9)芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，10)雜芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，11)雜芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，12)雜環基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，13)雜環基烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，14)鹵基(C1 －C6 )烷基，15)(C2 －C6 )－烯基，16)－CONR2 6 R2 6 ，17)＝O，18)(C2 －C6 )－炔基，19)－COR6 ，20)－S(O)p R2 6 ，21)－SO2 NHR2 6 ，22)－COOR2 6 ，23)－NHC(CN)NHR2 6 ；及24)環烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代；R8 可獨立為：(a)H；(b)烷基，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，3)－OR2 6 ，4)(C1 －C6 )－烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)－NR9 R1 0 ，8)芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，9)雜芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，10)雜環基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，11)鹵基(C1 －C6 )烷基，12)(C2 －C6 )－烯基，13)芳基(C2 －C6 )－炔基，14)－CONR2 6 R2 6 ，15)＝O，16)(C2 －C6 )－炔基，17)－COR2 6 ，18)－S(O)p R2 6 ，19)－SO2 NHR2 6 ，20)－COOR2 6 ，21)－NHC(CN)NHR2 6 ；及22)環烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代；(c)芳基，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，3)－OR2 6 ，4)(C1 －C6 )－烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)－NR9 R1 0 ，8)芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，9)芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，10)雜芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，11)雜芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，12)雜環基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，13)雜環基烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，14)鹵基(C1 －C6 )烷基，15)(C2 －C6 )－烯基，16)－CONR2 6 R2 6 ，17)＝O，18)(C2 －C6 )－炔基，19)－COR2 6 ，20)－S(O)p R2 6 ，21)－SO2 NHR2 6 ，22)－COOR2 6 ，23)－NHC(CN)NHR2 6 ；及24)環烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代；(d)環烷基，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，3)－OR2 6 ，4)(C1 －C6 )－烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)－NR9 R1 0 ，8)芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，9)芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，10)雜芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，11)雜芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，12)雜環基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，13)雜環基烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，14)鹵基(C1 －C6 )烷基，15)(C2 －C6 )－烯基，16)－CONR2 6 R2 6 ，17)＝O，18)(C2 －C6 )－炔基，19)－COR2 6 ，20)－S(O)p R2 6 ，21)－SO2 NHR2 6 ，22)－COOR2 6 ，23)－NHC(CN)NHR2 6 ；及24)環烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代；(e)雜芳基，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，3)－OR2 6 ，4)(C1 －C6 )－烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)－NR9 R1 0 ，8)芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，9)芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，10)雜芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，11)雜芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，12)雜環基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，13)雜環基烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，14)鹵基(C1 －C6 )烷基，15)(C2 －C6 )－烯基，16)－CONR2 6 R2 6 ，17)＝O，18)(C2 －C6 )－炔基，19)－COR2 6 ，20)－S(O)p R2 6 ，21)－SO2 NHR2 6 ，22)－COOR2 6 ，23)－NHC(CN)NHR2 6 ；及24)環烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代；或(f)雜環基，惟雜芳基除外，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，3)－OR2 6 ，4)(C1 －C6 )－烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)－NR9 R1 0 ，8)芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，9)芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，10)雜芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，11)雜芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，12)雜環基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，13)雜環基烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，14)鹵基(C1 －C6 )烷基，15)(C2 －C6 )－烯基，16)－CONR2 6 R2 6 ，17)＝O，18)(C2 －C6 )－炔基，19)－COR2 6 ，20)－S(O)p R2 6 ，21)－SO2 NHR2 6 ，22)－COOR2 6 ，23)－NHC(CN)NHR2 6 ；及24)環烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代；或兩個R8 一起採用以形成3－至9－員環，其可視情況含有1－4個選自N、O及S之雜原子，且視情況被一或多個R2 0 取代；R9 與R1 0 係獨立為：(a)氫；(b)－[(C＝O)Or ]s 芳基，其中芳基可視情況被一或多個R2 0 取代；(c)－[(C＝O)Or ]s (C2 －C8 )－烯基，其中烯基可視情況被一或多個R2 0 取代；(d)－[(C＝O)Or ]s (C1 －C8 )烷基，其中烷基可視情況被一或多個R2 0 取代；(e)視情況被一或多個R2 0 取代之雜環基；(f)－CONR2 6 R2 6 ；(g)－(C2 －C6 )－炔基；(h)－COR2 6 ；(i)－S(O)p R2 6 ；(j)－SO2 NHR2 6 ；(k)－COOR2 6 ；(l)－NHC(CN)NHR2 6 ；或m)－[(C＝O)Or ]s 環烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代；或R9 與R1 0 和該兩者所連接之氮一起採用，以形成3－至8－員環，其可視情況含有1－4個選自N、O及S之雜原子，且視情況被一或多個R2 0 取代；R2 0 為：(a)鹵基；(b)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R2 1 取代；(c)－OR2 6 ；(d)(C1 －C6 )－烷硫基；(e)氰基；(f)硝基；(g)－NR2 9 R3 0 ；(h)芳基，其可視情況被一或多個R2 1 取代；(i)芳烷基，其可視情況被一或多個R2 1 取代；(j)雜芳基，其可視情況被一或多個R2 1 取代；(k)雜芳烷基，其可視情況被一或多個R2 1 取代；(l)雜環基，其可視情況被一或多個R2 1 取代；(m)雜環基烷基，其可視情況被一或多個R2 1 取代；(n)鹵基(C1 －C6 )烷基；(o)(C2 －C6 )－烯基；(p)＝O；(q)－(C2 －C6 )－炔基；(r)－COR2 6 ；(s)－S(O)p R2 6 ；(t)－SO2 NHR2 6 ；(u)－COOR2 6 ；(v)－NHC(CN)NHR2 6 ；(w)環烷基，其可視情況被一或多個R2 1 取代；(x)環烷基烷基，其可視情況被一或多個R2 1 取代；或(y)－CONR2 6 R2 6 ；R2 1 為：(a)鹵基；(b)(C1 －C6 )－烷基；(c)－OR2 6 ；(d)(C1 －C6 )－烷硫基；(e)氰基；(f)硝基；(g)－NR2 9 R3 0 ；(h)芳基；(i)芳烷基；(j)雜芳基；(k)雜芳烷基；(l)雜環基；(m)雜環基烷基；(n)鹵基(C1 －C6 )烷基；(o)－CONR2 6 R2 6 ；(p)(C2 －C6 )－烯基；(q)＝O；(r)(C2 －C6 )－炔基；(s)環烷基；(t)環烷基烷基；(u)－COR2 6 ；(v)－S(O)p R2 6 ；(w)－SO2 NHR2 6 ；(x)－COOR2 6 ；或(y)－NHC(CN)NHR2 6 ；R2 6 在每一存在處係獨立為：(a)烷基，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)－OH，3)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，4)－OR3 6 ，5)(C1 －C6 )－烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)－NR2 9 R3 0 ，9)芳基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，10)雜芳基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，11)雜環基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，12)鹵基(C1 －C6 )烷基，13)(C2 －C6 )－烯基，14)－COOH，15)－CONR3 6 R3 6 ，16)＝O，17)(C2 －C6 )－炔基，18)－COR3 6 ，19)－S(O)p R3 6 ，20)－SO2 NHR3 6 ，21)－COOR3 6 ，22)－NHC(CN)NHR3 6 ；及23)環烷基，其可視情況被一或多個R4 0 取代；(b)芳基，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)－OH，3)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，4)－OR3 6 ，5)(C1 －C6 )－烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)－NR2 9 R3 0 ，9)芳基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，10)芳烷基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，11)雜芳基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，12)雜芳烷基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，13)雜環基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，14)雜環基烷基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，15)鹵基(C1 －C6 )烷基，16)－COOH，17)－CONR3 6 R3 6 ，18)＝O，19)(C2 －C6 )－炔基，20)－COR3 6 ，21)－S(O)p R3 6 ，22)－SO2 NHR3 6 ，23)－COOR3 6 ，24)－NHC(CN)NHR3 6 ；及25)環烷基，其可視情況被一或多個R4 0 取代；(c)環烷基，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)－OH，3)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，4)－OR3 6 ，5)(C1 －C6 )－烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)－NR2 9 R3 0 ，9)芳基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，10)芳烷基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，11)雜芳基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，12)雜芳烷基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，13)雜環基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，14)雜環基烷基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，15)鹵基(C1 －C6 )烷基，16)(C2 －C6 )－烯基，17)－COOH，18)－CONR3 6 R3 6 ，19)＝O，20)(C2 －C6 )－炔基，21)－COR3 6 ，22)－S(O)p R3 6 ，23)－SO2 NHR3 6 ，24)－COOR3 6 ，25)－NHC(CN)NHR3 6 ；及26)環烷基，其可視情況被一或多個R4 0 取代；(d)雜芳基，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)－OH，3)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，4)－OR3 6 ，5)(C1 －C6 )－烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)－NR2 9 R3 0 ，9)芳基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，10)芳烷基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，11)雜芳基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，12)雜芳烷基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，13)雜環基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，14)雜環基烷基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，15)鹵基(C1 －C6 )烷基，16)(C2 －C6 )－烯基，17)－COOH，18)－CONR3 6 R3 6 ，19)＝O，20)(C2 －C6 )－炔基，21)－COR3 6 ，22)－S(O)p R3 6 ，23)－SO2 NHR3 6 ，24)－COOR3 6 ，25)－NHC(CN)NHR3 6 ；及26)環烷基，其可視情況被一或多個R4 0 取代；(e)雜環基，惟雜芳基除外，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)－OH，3)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，4)－OR3 6 ，5)(C1 －C6 )－烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)－NR2 9 R3 0 ，9)芳基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，10)芳烷基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，11)雜芳基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，12)雜芳烷基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，13)雜環基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，14)雜環基烷基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，15)鹵基(C1 －C6 )烷基16)(C2 －C6 )－烯基，17)－COOH，18)－CONR3 6 R3 6 ，19)＝O，20)(C2 －C6 )－炔基，21)－COR3 6 ，22)－S(O)p R3 6 ，23)－SO2 NHR3 6 ，24)－COOR3 6 ，25)－NHC(CN)NHR3 6 ；及26)環烷基，其可視情況被一或多個R4 0 取代；(f)氫；(g)炔基，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)－OH，3)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，4)－OR3 6 ，5)(C1 －C6 )－烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)－NR2 9 R3 0 ，9)芳基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，10)雜芳基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，11)雜環基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，12)鹵基(C1 －C6 )烷基，13)(C2 －C6 )－烯基，14)－COOH，15)－CONR3 6 R3 6 ，16)＝O，17)(C2 －C6 )－炔基，18)－COR3 6 ，19)－S(O)p R3 6 ，20)－SO2 NHR3 6 ，21)－COOR3 6 ，22)－NHC(CN)NHR3 6 ，或23)環烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代；或(h)烯基，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)－OH，3)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，4)－OR3 6 ，5)(C1 －C6 )－烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)－NR2 9 R3 0 ，9)芳基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，10)雜芳基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，11)雜環基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，12)鹵基(C1 －C6 )烷基，13)(C2 －C6 )－烯基，14)－COOH，15)－CONR3 6 R3 6 ，16)＝O，17)(C2 －C6 )－炔基，18)－COR3 6 ，19)－S(O)p R3 6 ，20)－SO2 NHR3 6 ，21)－COOR3 6 ，22)－NHC(CN)NHR3 6 ，或23)環烷基，其可視情況被一或多個R4 0 取代；或兩個R2 6 一起採用以形成3－至9－員環，其視情況可含有1－4個選自N、O及S之雜原子，且視情況被一或多個R4 0 取代；R2 9 與R3 0 係獨立為氫、－[(C＝O)Or ]s 芳基、－[(C＝O)Or ]s 烯基、－[(C＝O)Or ]s 烷基、雜環基、－CONR4 6 R4 6 、炔基、－COR3 6 、－S(O)p R3 6 、－SO2 NHR3 6 、－COOR3 6 、－C(CN)NHR3 6 或環烷基，其中芳基、烷基、烯基、環烷基或雜環基可視情況被一或多個R4 0 取代；或R2 9 與R3 0 和該兩者所連接之氮一起採用，以形成3－至8－員環，其可視情況含有1－4個選自N、O及S之雜原子，且視情況被一或多個R4 0 取代；R3 6 在每一存在處係獨立為烷基、芳基、環烷基、雜芳基或雜芳基以外之雜環基，其中烷基、芳基、環烷基、雜芳基或雜環基可視情況被一或多個R4 0 取代；R4 0 為鹵基、－OH、烷基、烷氧基、烷硫基、氰基、硝基、－NR4 9 R5 0 、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、雜環基烷基、鹵烷基、鹵烷基氧基、－CONR4 9 R5 0 、烯基、芳烷基氧基、＝O、炔基、環烷基、環烷基烷基、－COR4 9 、－S(O)p R4 9 、－SO2 NHR4 9 、－COOR4 9 或－NHC(CN)NHR4 9 ；R4 9 與R5 0 在每一存在處係獨立為氫、烷基、芳基、環烷基、雜芳基或雜芳基以外之雜環基；r為0至5；s為0至4；且p為1或2。
於一項具體實施例中，係提供本發明之化合物，其中化合物為式Ia化合物
於另一項具體實施例中，係提供本發明之化合物，其中：A為苯基，其係被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，3)－OR6 ，4)(C1 －C6 )－烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)－NR9 R1 0 ，8)芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，9)芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，10)雜芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，11)雜芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，12)雜環基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，13)雜環基烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，14)鹵基(C1 －C6 )烷基，15)－COR6 ，16)＝O，17)－S(O)p R6 ，18)－SO2 NHR6 ，19)－COOR6 ，20)－NHC(CN)NHR6 ，21)－CONR6 R6 ，22)(C2 －C6 )－炔基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，23)(C2 －C6 )－烯基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，24)－OCOR6 ，25)－OCOOR6 或26)－OCONR6 R6 ；或任兩個相鄰取代基可接合在一起以形成4－至8－員環，其視情況可含有1－4個選自N、O及S之雜原子，且視情況被一或多個R2 0 取代；B為：(a)苯基，其係被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，3)－OR6 ，4)(C1 －C6 )－烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)－NR9 R1 0 ，8)芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，9)芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，10)雜芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，11)雜芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，12)雜環基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，13)雜環基烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，14)鹵基(C1 －C6 )烷基，15)－COR6 ，16)－S(O)p R6 ，17)－SO2 NHR6 ，18)－COOR6 ，19)－NHC(CN)NHR6 及20)－CONR6 R6 ；或(b)雜芳基，其係被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，3)－OR6 ，4)(C1 －C6 )－烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)－NR9 R1 0 ，8)芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，9)芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，10)雜芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，11)雜芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，12)雜環基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，13)雜環基烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，14)鹵基(C1 －C6 )烷基，15)－COR6 ，16)－S(O)p R6 ，17)－SO2 NHR6 ，18)－COOR6 ，19)－NHC(CN)NHR6 及20)－CONR6 R6 ；C為：(a)烷基，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，3)－OR6 ，4)(C1 －C6 )－烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)－NR9 R1 0 ，8)芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，9)雜芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，10)雜環基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，11)鹵基(C1 －C6 )烷基，12)－COR6 ，13)－CONR6 R6 ，14)－S(O)p R6 ，15)－SO2 NHR6 ，16)－COOR6 及17)－NHC(CN)NHR6 ；(b)烯基，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，3)－OR6 ，4)(C1 －C6 )－烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)－NR9 R1 0 ，8)芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，9)芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，10)雜芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，11)雜芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，12)雜環基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，13)雜環基烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代及14)鹵基(C1 －C6 )烷基；或(c)環烷基，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，3)－OR6 ，4)(C1 －C6 )－烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)－NR9 R1 0 ，8)芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，9)雜芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，10)雜環基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，11)鹵基(C1 －C6 )烷基，12)－COR6 ，13)－CONR6 R6 ，14)－S(O)p R6 ，15)－SO2 NHR6 ，16)－COOR6 及17)－NHC(CN)NHR6 ；R1 為H、－C(O)R3 、－C(O)NR2 R3 、－C(O)OR4 、－SO2 R5 、－C(S)NHR7 、－CR8 R8 R8 或－C(S)R3 ；R2 為：(a)H；(b)烷基，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，3)－OR6 ，4)(C1 －C6 )－烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)－NR9 R1 0 ，8)芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，9)雜芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，10)雜環基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，11)鹵基(C1 －C6 )烷基，12)－COR6 ，13)－CONR6 R6 ，14)(C2 －C6 )－烯基，15)(C2 －C6 )－炔基，16)－S(O)p R6 ，17)－SO2 NHR6 ，18)－COOR6 及19)－NHC(CN)NHR6 ；(c)烯基，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，3)－OR6 ，4)(C1 －C6 )－烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)－NR9 R1 0 ，8)芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，9)芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，10)雜芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，11)雜芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，12)雜環基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，13)雜環基烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，14)鹵基(C1 －C6 )烷基，15)－CONR6 R6 ，16)(C2 －C6 )－烯基，17)(C2 －C6 )－炔基，18)－COR6 ，19)－S(O)p R6 ，20)－SO2 NHR6 ，21)－COOR6 及22)－NHC(CN)NHR6 ；或(d)環烷基，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，3)－OR6 ，4)(C1 －C6 )－烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)－NR9 R1 0 ，8)芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，9)芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，10)雜芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，11)雜芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，12)雜環基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，13)雜環基烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，14)鹵基(C1 －C6 )烷基，15)－CO(C1 －C6 )－烷基，16)－COOH，17)－CO2 (C1 －C6 )－烷基，18)－CONR6 R6 ，19)(C2 －C6 )－烯基及20)(C2 －C6 )－炔基；R3 為：(a)烷基，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，3)－OR6 ，4)(C1 －C6 )－烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)－NR9 R1 0 ，8)芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，9)雜芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，10)雜環基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，11)鹵基(C1 －C6 )烷基，12)－CONR6 R6 ，13)(C2 －C6 )－烯基，14)(C2 －C6 )－炔基，15)－COR6 ，16)－S(O)p R6 ，17)－SO2 NHR6 ，18)－COOR6 及19)－NHC(CN)NHR6 ；(b)芳基，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，3)－OR6 ，4)(C1 －C6 )－烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)－NR9 R1 0 ，8)芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，9)芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，10)雜芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，11)雜芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，12)雜環基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，13)雜環基烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，14)鹵基(C1 －C6 )烷基，15)－CONR6 R6 ，16)(C2 －C6 )－烯基，17)＝O，18)(C2 －C6 )－炔基，19)－COR6 ，20)－S(O)p R6 ，21)－SO2 NHR6 ，22)－COOR6 及23)－NHC(CN)NHR6 ；(c)環烷基，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，3)－OR6 ，4)(C1 －C6 )－烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)－NR9 R1 0 ，8)芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，9)芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，10)雜芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，11)雜芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，12)雜環基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，13)雜環基烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，14)鹵基(C1 －C6 )烷基，15)－CONR6 R6 ，16)(C2 －C6 )－烯基，17)＝O，18)(C2 －C6 )－炔基，19)－COR6 ，20)－S(O)p R6 ，21)－SO2 NHR6 ，22)－COOR6 及23)－NHC(CN)NHR6 ；(d)雜芳基，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，3)－OR6 ，4)(C1 －C6 )－烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)－NR9 R1 0 ，8)芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，9)芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，10)雜芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，11)雜芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，12)雜環基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，13)雜環基烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，14)鹵基(C1 －C6 )烷基，15)－CONR6 R6 ，16)(C2 －C6 )－烯基，17)＝O，18)(C2 －C6 )－炔基，19)－COR6 ，20)－S(O)p R6 ，21)－SO2 NHR6 ，22)－COOR6 及23)－NHC(CN)NHR6 ；(e)雜環基，惟雜芳基除外，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，3)－OR6 ，4)(C1 －C6 )－烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)－NR9 R1 0 ，8)芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，9)芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，10)雜芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，11)雜芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，12)雜環基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，13)雜環基烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，14)鹵基(C1 －C6 )烷基，15)－CONR6 R6 ，16)(C2 －C6 )－烯基，17)＝O，18)(C2 －C6 )－炔基，19)－COR6 ，20)－S(O)p R6 ，21)－SO2 NHR6 ，22)－COOR6 及23)－NHC(CN)NHR6 ；或(f)烯基，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，3)－OR6 ，4)(C1 －C6 )－烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)－NR9 R1 0 ，8)芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，9)芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，10)雜芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，11)雜芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，12)雜環基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，13)雜環基烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，14)鹵基(C1 －C6 )烷基，15)－CONR6 R6 ，16)(C2 －C6 )－烯基，17)(C2 －C6 )－炔基，18)－COR6 ，19)－S(O)p R6 ，20)－SO2 NHR6 ，21)－COOR6 及22)－NHC(CN)NHR6 ；或R2 與R3 一起採用以形成3－至9－員環，其視情況可含有1－4個選自N、O及S之雜原子，且視情況被一或多個R2 0 取代；R4 為：(a)烷基，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，3)－OR6 ，4)(C1 －C6 )－烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)－NR9 R1 0 ，8)芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，9)芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，10)雜芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，11)雜芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，12)雜環基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，13)雜環基烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，14)鹵基(C1 －C6 )烷基，15)－CONR6 R6 ，16)(C2 －C6 )－烯基，17)＝O，18)(C2 －C6 )－炔基，19)－COR6 ，20)－S(O)p R6 ，21)－SO2 NHR6 ，22)－COOR6 及23)－NHC(CN)NHR6 ；(b)芳基，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，3)－OR6 ，4)(C1 －C6 )－烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)－NR9 R1 0 ，8)芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，9)芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，10)雜芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，11)雜芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，12)雜環基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，13)雜環基烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，14)鹵基(C1 －C6 )烷基，15)－CONR6 R6 ，16)(C2 －C6 )－烯基，17)＝O，18)(C2 －C6 )－炔基，19)－COR6 ，20)－S(O)p R6 ，21)－SO2 NHR6 ，22)－COOR6 及23)－NHC(CN)NHR6 ；(c)環烷基，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，3)－OR6 ，4)(C1 －C6 )－烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)－NR9 R1 0 ，8)芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，9)芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，10)雜芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，11)雜芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，12)雜環基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，13)雜環基烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，14)鹵基(C1 －C6 )烷基，15)－CONR6 R6 ，16)(C2 －C6 )－烯基，17)＝O，18)(C2 －C6 )－炔基，19)－COR6 ，20)－S(O)p R6 ，21)－SO2 NHR6 ，22)－COOR6 及23)－NHC(CN)NHR6 ；(d)(C2 －C6 )－烯基；或(e)(C2 －C6 )－炔基；R5 為芳烷基，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，3)－OR6 ，4)(C1 －C6 )－烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)－NR9 R1 0 ，8)芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，9)芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，10)雜芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，11)雜芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，12)雜環基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，13)雜環基烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，14)鹵基(C1 －C6 )烷基，15)－CONR6 R6 ，16)(C2 －C6 )－烯基，17)＝O，18)(C2 －C6 )－炔基，19)－COR6 ，20)－S(O)p R6 ，21)－SO2 NHR6 ，22)－COOR6 及23)－NHC(CN)NHR6 ；R6 在每一存在處係獨立為：(a)烷基，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)－OH，3)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，4)－OR3 6 ，5)(C1 －C6 )－烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)－NR9 R1 0 ，9)芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，10)雜芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，11)雜環基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，12)鹵基(C1 －C6 )烷基，13)(C2 －C6 )－烯基，14)－COOH，15)－CONR3 6 R3 6 ，16)＝O，17)(C2 －C6 )－炔基，18)－COR3 6 ，19)－S(O)p R3 6 ，20)－SO2 NHR3 6 ，21)－COOR3 6 ，22)－NHC(CN)NHR3 6 ，或23)環烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代；(b)芳基，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)－OH，3)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，4)－OR3 6 ，5)(C1 －C6 )－烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)－NR9 R1 0 ，9)芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，10)芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，11)雜芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，12)雜芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，13)雜環基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，14)雜環基烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，15)鹵基(C1 －C6 )烷基，16)－COOH，17)－CONR3 6 R3 6 ，18)＝O，19)(C2 －C6 )－炔基，20)－COR3 6 ，21)－S(O)p R3 6 ，22)－SO2 NHR3 6 ，23)－COOR3 6 及24)－NHC(CN)NHR3 6 ；(c)環烷基，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)－OH，3)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，4)－OR3 6 ，5)(C1 －C6 )－烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)－NR9 R1 0 ，9)芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，10)芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，11)雜芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，12)雜芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，13)雜環基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，14)雜環基烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，15)鹵基(C1 －C6 )烷基，16)(C2 －C6 )－烯基，17)－COOH，18)－CONR3 6 R3 6 ，19)＝O，20)(C2 －C6 )－炔基，21)－COR3 6 ，22)－S(O)p R3 6 ，23)－SO2 NHR3 6 ，24)－COOR3 6 及25)－NHC(CN)NHR3 6 ；(d)雜芳基，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)－OH，3)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，4)－OR3 6 ，5)(C1 －C6 )－烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)－NR9 R1 0 ，9)芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，10)芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，11)雜芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，12)雜芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，13)雜環基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，14)雜環基烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，15)鹵基(C1 －C6 )烷基，16)(C2 －C6 )－烯基，17)－COOH，18)－CONR3 6 R3 6 ，19)＝O，20)(C2 －C6 )－炔基，21)－COR3 6 ，22)－S(O)p R3 6 ，23)－SO2 NHR3 6 ，24)－COOR3 6 及25)－NHC(CN)NHR3 6 ；(e)雜環基，惟雜芳基除外，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)－OH，3)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，4)－OR3 6 ，5)(C1 －C6 )－烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)－NR9 R1 0 ，9)芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，10)芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，11)雜芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，12)雜芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，13)雜環基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，14)雜環基烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，15)鹵基(C1 －C6 )烷基，16)(C2 －C6 )－烯基，17)－COOH，18)－CONR3 6 R3 6 ，19)＝O，20)(C2 －C6 )－炔基，21)－COR3 6 ，22)－S(O)p R3 6 ，23)－SO2 NHR3 6 ，24)－COOR3 6 及25)－NHC(CN)NHR3 6 ；(f)氫；(g)炔基，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)－OH，3)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，4)－OR3 6 ，5)(C1 －C6 )－烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)－NR9 R1 0 ，9)芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，10)雜芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，11)雜環基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，12)鹵基(C1 －C6 )烷基，13)(C2 －C6 )－烯基，14)－COOH，15)－CONR3 6 R3 6 ，16)＝O，17)(C2 －C6 )－炔基，18)－COR3 6 ，19)－S(O)p R3 6 ，20)－SO2 NHR3 6 ，21)－COOR3 6 ，22)－NHC(CN)NHR3 6 或23)環烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代；或(h)烯基，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)－OH，3)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，4)－OR3 6 ，5)(C1 －C6 )－烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)－NR9 R1 0 ，9)芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，10)雜芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，11)雜環基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，12)鹵基(C1 －C6 )烷基，13)(C2 －C6 )－烯基，14)－COOH，15)－CONR3 6 R3 6 ，16)＝O，17)(C2 －C6 )－炔基，18)－COR3 6 ，19)－S(O)p R3 6 ，20)－SO2 NHR3 6 ，21)－COOR3 6 ，22)－NHC(CN)NHR3 6 或23)環烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代；或兩個R6 一起採用以形成3－至9－員環，其視情況可含有1－4個選自N、O及S之雜原子，且視情況被一或多個R2 0 取代；R7 為芳基，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，3)－OR2 6 ，4)(C1 －C6 )－烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)－NR9 R1 0 ，8)芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，9)芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，10)雜芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，11)雜芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，12)雜環基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，13)雜環基烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，14)鹵基(C1 －C6 )烷基，15)(C2 －C6 )－烯基，16)－CONR2 6 R2 6 ，17)＝O，18)(C2 －C6 )－炔基，19)－COR6 ，20)－S(O)p R2 6 ，21)－SO2 NHR2 6 ，22)－COOR2 6 及23)－NHC(CN)NHR2 6 ；R8 可獨立為：(a)H；(b)烷基，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，3)－OR2 6 ，4)(C1 －C6 )－烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)－NR9 R1 0 ，8)芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，9)雜芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，10)雜環基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，11)鹵基(C1 －C6 )烷基，12)(C2 －C6 )－烯基，13)芳基(C2 －C6 )－炔基，14)－CONR2 6 R2 6 ，15)＝O，16)(C2 －C6 )－炔基，17)－COR2 6 ，18)－S(O)p R2 6 ，19)－SO2 NHR2 6 ，20)－COOR2 6 及21)－NHC(CN)NHR2 6 ；(c)芳基，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，3)－OR2 6 ，4)(C1 －C6 )－烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)－NR9 R1 0 ，8)芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，9)芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，10)雜芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，11)雜芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，12)雜環基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，13)雜環基烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，14)鹵基(C1 －C6 )烷基，15)(C2 －C6 )－烯基，16)－CONR2 6 R2 6 ，17)＝O，18)(C2 －C6 )－炔基，19)－COR2 6 ，20)－S(O)p R2 6 ，21)－SO2 NHR2 6 ，22)－COOR2 6 及23)－NHC(CN)NHR2 6 ；(d)環烷基，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，3)－OR2 6 ，4)(C1 －C6 )－烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)－NR9 R1 0 ，8)芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，9)芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，10)雜芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，11)雜芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，12)雜環基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，13)雜環基烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，14)鹵基(C1 －C6 )烷基，15)(C2 －C6 )－烯基，16)－CONR2 6 R2 6 ，17)＝O，18)(C2 －C6 )－炔基，19)－COR2 6 ，20)－S(O)p R2 6 ，21)－SO2 NHR2 6 ，22)－COOR2 6 及23)－NHC(CN)NHR2 6 ；(e)雜芳基，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，3)－OR2 6 ，4)(C1 －C6 )－烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)－NR9 R1 0 ，8)芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，9)芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，10)雜芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，11)雜芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，12)雜環基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，13)雜環基烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，14)鹵基(C1 －C6 )烷基，15)(C2 －C6 )－烯基，16)－CONR2 6 R2 6 ，17)＝O，18)(C2 －C6 )－炔基，19)－COR2 6 ，20)－S(O)p R2 6 ，21)－SO2 NHR2 6 ，22)－COOR2 6 及23)－NHC(CN)NHR2 6 ；或(f)雜環基，惟雜芳基除外，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，3)－OR2 6 ，4)(C1 －C6 )－烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)－NR9 R1 0 ，8)芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，9)芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，10)雜芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，11)雜芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，12)雜環基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，13)雜環基烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，14)鹵基(C1 －C6 )烷基，15)(C2 －C6 )－烯基，16)－CONR2 6 R2 6 ，17)＝O，18)(C2 －C6 )－炔基，19)－COR2 6 ，20)－S(O)p R2 6 ，21)－SO2 NHR2 6 ，22)－COOR2 6 及23)－NHC(CN)NHR2 6 ；或兩個R8 一起採用以形成3－至9－員環，其可視情況含有1－4個選自N、O及S之雜原子，且視情況被一或多個R2 0 取代；R9 與R1 0 係獨立為：(a)氫；(b)－[(C＝O)Or ]s 芳基，其中芳基可視情況被一或多個R2 0 取代；(c)－[(C＝O)Or ]s (C2 －C8 )－烯基，其中烯基可視情況被一或多個R2 0 取代；(d)－[(C＝O)Or ]s (C1 －C8 )烷基，其中烷基可視情況被一或多個R2 0 取代；(e)視情況被一或多個R2 0 取代之雜環基；(f)－CONR2 6 R2 6 ；(g)－(C2 －C6 )－炔基；(h)－COR2 6 ；(i)－S(O)p R2 6 ；(j)－SO2 NHR2 6 ；(k)－COOR2 6 ；或(l)－NHC(CN)NHR2 6 ；或R9 與R1 0 和該兩者所連接之氮一起採用，以形成3－至8－員環，其可視情況含有1－4個選自N、O及S之雜原子，且視情況被一或多個R2 0 取代；R2 0 為：(a)鹵基；(b)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R2 1 取代；c)－OR2 6 ；(d)(C1 －C6 )－烷硫基；(e)氰基；(f)硝基；(g)－NR2 9 R3 0 ；(h)芳基，其可視情況被一或多個R2 1 取代；(i)芳烷基，其可視情況被一或多個R2 1 取代；(j)雜芳基，其可視情況被一或多個R2 1 取代；(k)雜芳烷基，其可視情況被一或多個R2 1 取代；(l)雜環基，其可視情況被一或多個R2 1 取代；(m)雜環基烷基，其可視情況被一或多個R2 1 取代；(n)鹵基(C1 －C6 )烷基；(o)(C2 －C6 )－烯基；(p)＝O；(q)－(C2 －C6 )－炔基；(r)－COR2 6 ；(s)－S(O)p R2 6 ；(t)－SO2 NHR2 6 ；(u)－COOR2 6 ；(v)－NHC(CN)NHR2 6 ；(w)環烷基，其可視情況被一或多個R2 1 取代；(x)環烷基烷基，其可視情況被一或多個R2 1 取代；或(y)－CONR2 6 R2 6 ；R2 1 為：(a)鹵基；(b)(C1 －C6 )－烷基；(c)－OR2 6 ；(d)(C1 －C6 )－烷硫基；(e)氰基；(f)硝基；(g)－NR2 9 R3 0 ；(h)芳基；(i)芳烷基；(j)雜芳基；(k)雜芳烷基；(l)雜環基；(m)雜環基烷基；(n)鹵基(C1 －C6 )烷基；(o)－CONR2 6 R2 6 ；(p)(C2 －C6 )－烯基；(q)＝O；(r)(C2 －C6 )－炔基；(s)環烷基；(t)環烷基烷基；(u)－COR2 6 ；(v)－S(O)p R2 6 ；(w)－SO2 NHR2 6 ；(x)－COOR2 6 ；或(y)－NHC(CN)NHR2 6 ；R2 6 在每一存在處係獨立為：(a)烷基，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)－OH，3)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，4)－OR3 6 ，5)(C1 －C6 )－烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)－NR2 9 R3 0 ，9)芳基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，10)雜芳基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，11)雜環基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，12)鹵基(C1 －C6 )烷基，13)(C2 －C6 )－烯基，14)－COOH，15)－CONR3 6 R3 6 ，16)＝O，17)(C2 －C6 )－炔基，18)－COR3 6 ，19)－S(O)p R3 6 ，20)－SO2 NHR3 6 ，21)－COOR3 6 及22)－NHC(CN)NHR3 6 ；(b)芳基，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)－OH，3)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，4)－OR3 6 ，5)(C1 －C6 )－烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)－NR2 9 R3 0 ，9)芳基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，10)芳烷基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，11)雜芳基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，12)雜芳烷基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，13)雜環基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，14)雜環基烷基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，15)鹵基(C1 －C6 )烷基，16)－COOH，17)－CONR3 6 R3 6 ，18)＝O，19)(C2 －C6 )－炔基，20)－COR3 6 ，21)－S(O)p R3 6 ，22)－SO2 NHR3 6 ，23)－COOR3 6 及24)－NHC(CN)NHR3 6 ；(c)環烷基，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)－OH，3)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，4)－OR3 6 ，5)(C1 －C6 )－烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)－NR2 9 R3 0 ，9)芳基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，10)芳烷基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，11)雜芳基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，12)雜芳烷基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，13)雜環基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，14)雜環基烷基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，15)鹵基(C1 －C6 )烷基，16)(C2 －C6 )－烯基，17)－COOH，18)－CONR3 6 R3 6 ，19)＝O，20)(C2 －C6 )－炔基，21)－COR3 6 ，22)－S(O)p R3 6 ，23)－SO2 NHR3 6 ，24)－COOR3 6 及25)－NHC(CN)NHR3 6 ；(d)雜芳基，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)－OH，3)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，4)－OR3 6 ，5)(C1 －C6 )－烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)－NR2 9 R3 0 ，9)芳基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，10)芳烷基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，11)雜芳基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，12)雜芳烷基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，13)雜環基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，14)雜環基烷基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，15)鹵基(C1 －C6 )烷基，16)(C2 －C6 )－烯基，17)－COOH，18)－CONR3 6 R3 6 ，19)＝O，20)(C2 －C6 )－炔基，21)－COR3 6 ，22)－S(O)p R3 6 ，23)－SO2 NHR3 6 ，24)－COOR3 6 及25)－NHC(CN)NHR3 6 ；(e)雜環基，惟雜芳基除外，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)－OH，3)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，4)－OR3 6 ，5)(C1 －C6 )－烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)－NR2 9 R3 0 ，9)芳基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，10)芳烷基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，11)雜芳基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，12)雜芳烷基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，13)雜環基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，14)雜環基烷基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，15)鹵基(C1 －C6 )烷基，16)(C2 －C6 )－烯基，17)－COOH，18)－CONR3 6 R3 6 ，19)＝O，20)(C2 －C6 )－炔基，21)－COR3 6 ，22)－S(O)p R3 6 ，23)－SO2 NHR3 6 ，24)－COOR3 6 及25)－NHC(CN)NHR3 6 ；(f)氫；(g)炔基，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)－OH，3)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，4)－OR3 6 ，5)(C1 －C6 )－烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)－NR2 9 R3 0 ，9)芳基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，10)雜芳基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，11)雜環基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，12)鹵基(C1 －C6 )烷基，13)(C2 －C6 )－烯基，14)－COOH，15)－CONR3 6 R3 6 ，16)＝O，17)(C2 －C6 )－炔基，18)－COR3 6 ，19)－S(O)p R3 6 ，20)－SO2 NHR3 6 ，21)－COOR3 6 ，22)－NHC(CN)NHR3 6 ，或23)環烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代；或(h)烯基，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)－OH，3)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，4)－OR3 6 ，5)(C1 －C6 )－烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)－NR2 9 R3 0 ，9)芳基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，10)雜芳基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，11)雜環基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，12)鹵基(C1 －C6 )烷基，13)(C2 －C6 )－烯基，14)－COOH，15)－CONR3 6 R3 6 ，16)＝O，17)(C2 －C6 )－炔基，18)－COR3 6 ，19)－S(O)p R3 6 ，20)－SO2 NHR3 6 ，21)－COOR3 6 ，22)－NHC(CN)NHR3 6 或23)環烷基，其可視情況被一或多個R4 0 取代；或兩個R2 6 一起採用以形成3－至9－員環，其視情況可含有1－4個選自N、O及S之雜原子，且視情況被一或多個R4 0 取代；R2 9 與R3 0 係獨立為氫、－[(C＝O)Or ]s 芳基、－[(C＝O)Or ]s 烯基、－[(C＝O)Or ]s 烷基、雜環基、－CONR4 6 R4 6 、炔基、－COR3 6 、－S(O)p R3 6 、－SO2 NHR3 6 、－COOR3 6 或－C(CN)NHR3 6 ，其中芳基、烷基、烯基或雜環基可視情況被一或多個R4 0 取代；或R2 9 與R3 0 和該兩者所連接之氮一起採用，以形成3－至8－員環，其可視情況含有1－4個選自N、O及S之雜原子，且視情況被一或多個R4 0 取代；R3 6 在每一存在處係獨立為烷基、芳基、環烷基、雜芳基或雜芳基以外之雜環基，其中烷基、芳基、環烷基、雜芳基或雜環基可視情況被一或多個R4 0 取代；R4 0 為鹵基、－OH、烷基、烷氧基、烷硫基、氰基、硝基、－NR4 9 R5 0 、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、雜環基烷基、鹵烷基、鹵烷基氧基、－CONR4 9 R5 0 、烯基、芳烷基氧基、＝O、炔基、環烷基、環烷基烷基、－COR4 9 、－S(O)p R4 9 、－SO2 NHR4 9 、－COOR4 9 或－NHC(CN)NHR4 9 ；R4 9 與R5 0 在每一存在處係獨立為氫、烷基、芳基、環烷基、雜芳基或雜芳基以外之雜環基；r為0至5；s為0至4；且p為1或2。
於又另一項具體實施例中，係提供本發明之化合物，其中：A為苯基，其係被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，3)－OR6 ，4)(C1 －C6 )－烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)－NR9 R1 0 ，8)芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，9)芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，10)雜芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，11)雜芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，12)雜環基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，13)雜環基烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，14)鹵基(C1 －C6 )烷基，15)－COR6 ，16)＝O，17)－COOR6 ，18)－CONR6 R6 ，19)(C2 －C6 )－炔基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，20)(C2 －C6 )－烯基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，21)－OCOR6 ，22)－OCOOR6 或23)－OCONR6 R6 ；或任兩個相鄰取代基可接合在一起以形成4－至8－員環，其視情況可含有1－4個選自N、O及S之雜原子，且視情況被一或多個R2 0 取代；B為：(a)苯基，其係被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，3)－OR6 ，4)(C1 －C6 )－烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)－NR9 R1 0 ，8)芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，9)芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，10)雜芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，11)雜芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，12)雜環基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，13)雜環基烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，14)鹵基(C1 －C6 )烷基，15)－COR6 ，16)－COOR6 及17)－CONR6 R6 ；或(b)含氮雜芳基，其係被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，3)－OR6 ，4)(C1 －C6 )－烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)－NR9 R1 0 ，8)芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，9)芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，10)雜芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，11)雜芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，12)雜環基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，13)雜環基烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，14)鹵基(C1 －C6 )烷基，15)－COR6 ，16)－COOR6 及17)－CONR6 R6 ；C為烷基，其係被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)－OR6 ，3)－NR9 R1 0 ，4)芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，5)雜芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，6)雜環基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，7)－CONR6 R6 及8)－COOR6 ；R1 為－C(O)R3 、－C(O)NR2 R3 、－C(O)OR4 或－CH2 R8 ；R2 為：(a)H；(b)烷基，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，3)－OR6 ，4)(C1 －C6 )－烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)－NR9 R1 0 ，8)芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，9)雜芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，10)雜環基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，11)鹵基(C1 －C6 )烷基，12)－COR6 ，13)－CONR6 R6 ，14)(C2 －C6 )－烯基，15)(C2 －C6 )－炔基及16)－COOR6 ；(c)烯基，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，3)－OR6 ，4)(C1 －C6 )－烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)－NR9 R1 0 ，8)芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，9)芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，10)雜芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，11)雜芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，12)雜環基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，13)雜環基烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，14)鹵基(C1 －C6 )烷基，15)－CONR6 R6 ，16)(C2 －C6 )－烯基，17)(C2 －C6 )－炔基，18)－COR6 及19)－COOR6 ；或(d)環烷基，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，3)－OR6 ，4)(C1 －C6 )－烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)－NR9 R1 0 ，8)芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，9)芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，10)雜芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，11)雜芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，12)雜環基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，13)雜環基烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，14)鹵基(C1 －C6 )烷基，15)－CO(C1 －C6 )－烷基，16)－COOH，17)－CO2 (C1 －C6 )－烷基，18)－CONR6 R6 ，19)(C2 －C6 )－烯基及20)(C2 －C6 )－炔基；R3 為：(a)烷基，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，3)－OR6 ，4)(C1 －C6 )－烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)－NR9 R1 0 ，8)芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，9)雜芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，10)雜環基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，11)鹵基(C1 －C6 )烷基，12)－CONR6 R6 ，13)(C2 －C6 )－烯基，14)(C2 －C6 )－炔基，15)－COR6 及16)－COOR6 ；(b)芳基，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，3)－OR6 ，4)(C1 －C6 )－烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)－NR9 R1 0 ，8)芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，9)芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，10)雜芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，11)雜芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，12)雜環基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，13)雜環基烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，14)鹵基(C1 －C6 )烷基，15)－CONR6 R6 ，16)(C2 －C6 )－烯基，17)＝O，18)(C2 －C6 )－炔基，19)－COR6 及20)－COOR6 ；(c)環烷基，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，3)－OR6 ，4)(C1 －C6 )－烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)－NR9 R1 0 ，8)芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，9)芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，10)雜芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，11)雜芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，12)雜環基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，13)雜環基烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，14)鹵基(C1 －C6 )烷基，15)－CONR6 R6 ，16)(C2 －C6 )－烯基，17)＝O，18)(C2 －C6 )－炔基，19)－COR6 及20)－COOR6 ；(d)雜芳基，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，3)－OR6 ，4)(C1 －C6 )－烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)－NR9 R1 0 ，8)芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，9)芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，10)雜芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，11)雜芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，12)雜環基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，13)雜環基烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，14)鹵基(C1 －C6 )烷基，15)－CONR6 R6 ，16)(C2 －C6 )－烯基，17)＝O，18)(C2 －C6 )－炔基，19)－COR6 及20)－COOR6 ；(e)雜環基，惟雜芳基除外，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 －C6 )－烷基，3)－OR6 ，4)(C1 －C6 )－烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)－NR9 R1 0 ，8)芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，9)芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，10)雜芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，11)雜芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，12)雜環基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，13)雜環基烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，14)鹵基(C1 －C6 )烷基，15)－CONR6 R6 ，16)(C2 －C6 )－烯基，17)＝O，18)(C2 －C6 )－炔基，19)－COR6 及20)－COOR6 ；或(f)烯基，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，3)－OR6 ，4)(C1 －C6 )－烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)－NR9 R1 0 ，8)芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，9)芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，10)雜芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，11)雜芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，12)雜環基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，13)雜環基烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，14)鹵基(C1 －C6 )烷基，15)－CONR6 R6 ，16)(C2 －C6 )－烯基，17)(C2 －C6 )－炔基，18)－COR6 及19)－COOR6 ；或R2 與R3 一起採用以形成3－至9－員環，其視情況可含有1－4個選自N、O及S之雜原子，且可視情況被一或多個R2 0 取代；R4 為：(a)烷基，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，3)－OR6 ，4)(C1 －C6 )－烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)－NR9 R1 0 ，8)芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，9)芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，10)雜芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，11)雜芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，12)雜環基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，13)雜環基烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，14)鹵基(C1 －C6 )烷基，15)－CONR6 R6 ，16)(C2 －C6 )－烯基，17)＝O，18)(C2 －C6 )－炔基，19)－COR6 及20)－COOR6 ；(b)芳基，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，3)－OR6 ，4)(C1 －C6 )－烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)－NR9 R1 0 ，8)芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，9)芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，10)雜芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，11)雜芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，12)雜環基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，13)雜環基烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，14)鹵基(C1 －C6 )烷基，15)－CONR6 R6 ，16)(C2 －C6 )－烯基，17)＝O，18)(C2 －C6 )－炔基，19)－COR6 及20)－COOR6 ；或(c)環烷基，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，3)－OR6 ，4)(C1 －C6 )－烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)－NR9 R1 0 ，8)芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，9)芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，10)雜芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，11)雜芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，12)雜環基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，13)雜環基烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，14)鹵基(C1 －C6 )烷基，15)－CONR6 R6 ，16)(C2 －C6 )－烯基，17)＝O，18)(C2 －C6 )－炔基，19)－COR6 及20)－COOR6 ；R6 在每一存在處係獨立為：(a)烷基，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)－OH，3)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，4)－OR3 6 ，5)(C1 －C6 )－烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)－NR9 R1 0 ，9)芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，10)雜芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，11)雜環基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，12)鹵基(C1 －C6 )烷基，13)(C2 －C6 )－烯基，14)－COOH，15)－CONR3 6 R3 6 ，16)＝O，17)(C2 －C6 )－炔基，18)－COR3 6 ，19)－S(O)p R3 6 ，20)－SO2 NHR3 6 ，21)－COOR3 6 及22)－NHC(CN)NHR3 6 ；(b)芳基，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)－OH，3)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，4)－OR3 6 ，5)(C1 －C6 )－烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)－NR9 R1 0 ，9)芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，10)芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，11)雜芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，12)雜芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，13)雜環基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，14)雜環基烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，15)鹵基(C1 －C6 )烷基，16)－COOH，17)－CONR3 6 R3 6 ，18)＝O，19)(C2 －C6 )－炔基，20)－COR3 6 ，21)－S(O)p R3 6 ，22)－SO2 NHR3 6 ，23)－COOR3 6 及24)－NHC(CN)NHR3 6 ；(c)環烷基，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)－OH，3)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，4)－OR3 6 ，5)(C1 －C6 )－烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)－NR9 R1 0 ，9)芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，10)芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，11)雜芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，12)雜芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，13)雜環基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，14)雜環基烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，15)鹵基(C1 －C6 )烷基，16)(C2 －C6 )－烯基，17)－COOH，18)－CONR3 6 R3 6 ，19)＝O，20)(C2 －C6 )－炔基，21)－COR3 6 ，22)－S(O)p R3 6 ，23)－SO2 NHR3 6 ，24)－COOR3 6 及25)－NHC(CN)NHR3 6 ；(d)雜芳基，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)－OH，3)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，4)－OR3 6 ，5)(C1 －C6 )－烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)－NR9 R1 0 ，9)芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，10)芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，11)雜芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，12)雜芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，13)雜環基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，14)雜環基烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，15)鹵基(C1 －C6 )烷基，16)(C2 －C6 )－烯基，17)－COOH，18)－CONR3 6 R3 6 ，19)＝O，20)(C2 －C6 )－炔基，21)－COR3 6 ，22)－S(O)p R3 6 ，23)－SO2 NHR3 6 ，24)－COOR3 6 及25)－NHC(CN)NHR3 6 ；(e)雜環基，惟雜芳基除外，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)－OH，3)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，4)－OR3 6 ，5)(C1 －C6 )－烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)－NR9 R1 0 ，9)芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，10)芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，11)雜芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，12)雜芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，13)雜環基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，14)雜環基烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，15)鹵基(C1 －C6 )烷基，16)(C2 －C6 )－烯基，17)－COOH，18)－CONR3 6 R3 6 ，19)＝O，20)(C2 －C6 )－炔基，21)－COR3 6 ，22)－S(O)p R3 6 ，23)－SO2 NHR3 6 ，24)－COOR3 6 及25)－NHC(CN)NHR3 6 ；或(f)氫；或兩個R6 一起採用以形成3－至9－員環，其視情況可含有1－4個選自N、O及S之雜原子，且可視情況被一或多個R2 0 取代；R8 可獨立為：(a)烷基，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，3)－OR2 6 ，4)(C1 －C6 )－烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)－NR9 R1 0 ，8)芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，9)雜芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，10)雜環基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，11)鹵基(C1 －C6 )烷基，12)(C2 －C6 )－烯基，13)芳基(C2 －C6 )－炔基，14)－CONR2 6 R2 6 ，15)＝O，16)(C2 －C6 )－炔基，17)－COR2 6 及18)－COOR2 6 ；(b)芳基，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，3)－OR2 6 ，4)(C1 －C6 )－烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)－NR9 R1 0 ，8)芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，9)芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，10)雜芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，11)雜芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，12)雜環基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，13)雜環基烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，14)鹵基(C1 －C6 )烷基，15)(C2 －C6 )－烯基，16)－CONR2 6 R2 6 ，17)＝O，18)(C2 －C6 )－炔基，19)－COR2 6 及20)－COOR2 6 ；(c)環烷基，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，3)－OR2 6 ，4)(C1 －C6 )－烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)－NR9 R1 0 ，8)芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，9)芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，10)雜芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，11)雜芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，12)雜環基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，13)雜環基烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，14)鹵基(C1 －C6 )烷基，15)(C2 －C6 )－烯基，16)－CONR2 6 R2 6 ，17)＝O，18)(C2 －C6 )－炔基，19)－COR2 6 及20)－COOR2 6 ；(d)雜芳基，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，3)－OR2 6 ，4)(C1 －C6 )－烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)－NR9 R1 0 ，8)芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，9)芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，10)雜芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，11)雜芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，12)雜環基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，13)雜環基烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，14)鹵基(C1 －C6 )烷基，15)(C2 －C6 )－烯基，16)－CONR2 6 R2 6 ，17)＝O，18)(C2 －C6 )－炔基，19)－COR2 6 及20)－COOR2 6 ；或(e)雜環基，惟雜芳基除外，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，3)－OR2 6 ，4)(C1 －C6 )－烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)－NR9 R1 0 ，8)芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，9)芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，10)雜芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，11)雜芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，12)雜環基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，13)雜環基烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，14)鹵基(C1 －C6 )烷基，15)(C2 －C6 )－烯基，16)－CONR2 6 R2 6 ，17)＝O，18)(C2 －C6 )－炔基，19)－COR2 6 及20)－COOR2 6 ；或兩個R8 一起採用以形成3－至9－員環，其可視情況含有1－4個選自N、O及S之雜原子，且可視情況被一或多個R2 0 取代；R9 與R1 0 係獨立為：(a)氫；(b)－[(C＝O)Or ]s 芳基，其中芳基可視情況被一或多個R2 0 取代；(c)－[(C＝O)Or ]s (C1 －C8 )烷基，其中烷基可視情況被一或多個R2 0 取代；或(d)視情況被一或多個R2 0 取代之雜環基；或R9 與R1 0 和該兩者所連接之氮一起採用，以形成3－至8－員環，其可視情況含有1－4個選自N、O及S之雜原子，且視情況被一或多個R2 0 取代；R2 0 為：(a)鹵基；(b)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R2 1 取代；(c)－OR2 6 ；(d)(C1 －C6 )－烷硫基；(e)氰基；(f)硝基；(g)－NR2 9 R3 0 ；(h)芳基，其可視情況被一或多個R2 1 取代；(i)芳烷基，其可視情況被一或多個R2 1 取代；(j)雜芳基，其可視情況被一或多個R2 1 取代；(k)雜芳烷基，其可視情況被一或多個R2 1 取代；(1)雜環基，其可視情況被一或多個R2 1 取代；(m)雜環基烷基，其可視情況被一或多個R2 1 取代；(n)鹵基(C1 －C6 )烷基；(o)(C2 －C6 )－烯基；(p)－(C2 －C6 )－炔基；(q)－CO2 6 ；(r)－COOR2 6 ；(s)環烷基，其可視情況被一或多個R2 1 取代；(t)環烷基烷基，其可視情況被一或多個R2 1 取代；或(u)－CONR2 6 R2 6 ；R2 1 為：(a)鹵基；(b)(C1 －C6 )－烷基；(c)－OR2 6 ；(d)(C1 －C6 )－烷硫基；(e)氰基；(f)硝基；(g)－NR2 9 R3 0 ；(h)芳基；(i)芳烷基；(j)雜芳基；(k)雜芳烷基；(l)雜環基；(m)雜環基烷基；(n)鹵基(C1 －C6 )烷基；(o)－CONR2 6 R2 6 ；(p)(C2 －C6 )－烯基；(q)(C2 －C6 )－炔基；(r)環烷基；(s)環烷基烷基；(t)－COR2 6 ；或(u)－COOR2 6 ；R2 6 在每一存在處係獨立為：(a)烷基，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)－OH，3)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，4)－OR3 6 ，5)(C1 －C6 )－烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)－NR2 9 R3 0 ，9)芳基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，10)雜芳基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，11)雜環基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，12)鹵基(C1 －C6 )烷基，13)(C2 －C6 )－烯基，14)－COOH，15)－CONR3 6 R3 6 ，16)＝O，17)(C2 －C6 )－炔基，18)－COR3 6 ，19)－S(O)p R3 6 ，20)－SO2 NHR3 6 ，21)－COOR3 6 及22)－NHC(CN)NHR3 6 ；(b)芳基，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)－OH，3)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，4)－OR3 6 ，5)(C1 －C6 )－烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)－NR2 9 R3 0 ，9)芳基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，10)芳烷基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，11)雜芳基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，12)雜芳烷基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，13)雜環基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，14)雜環基烷基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，15)鹵基(C1 －C6 )烷基，16)－COOH，17)－CONR3 6 R3 6 ，18)＝O，19)(C2 －C6 )－炔基，20)－COR3 6 ，21)－S(O)p R3 6 ，22)－SO2 NHR3 6 ，23)－COOR3 6 及24)－NHC(CN)NHR3 6 ；(c)環烷基，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)－OH，3)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，4)－OR3 6 ，5)(C1 －C6 )－烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)－NR2 9 R3 0 ，9)芳基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，10)芳烷基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，11)雜芳基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，12)雜芳烷基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，13)雜環基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，14)雜環基烷基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，15)鹵基(C1 －C6 )烷基，16)(C2 －C6 )－烯基，17)－COOH，18)－CONR3 6 R3 6 ，19)＝O，20)(C2 －C6 )－炔基，21)－COR3 6 ，22)－S(O)p R3 6 ，23)－SO2 NHR3 6 ，24)－COOR3 6 及25)－NHC(CN)NHR3 6 ；(d)雜芳基，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)－OH，3)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，4)－OR3 6 ，5)(C1 －C6 )－烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)－NR2 9 R3 0 ，9)芳基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，10)芳烷基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，11)雜芳基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，12)雜芳烷基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，13)雜環基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，14)雜環基烷基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，15)鹵基(C1 －C6 )烷基，16)(C2 －C6 )－烯基，17)－COOH，18)－CONR3 6 R3 6 ，19)＝O，20)(C2 －C6 )－炔基，21)－COR3 6 ，22)－S(O)p R3 6 ，23)－SO2 NHR3 6 ，24)－COOR3 6 及25)－NHC(CN)NHR3 6 ；(e)雜環基，惟雜芳基除外，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)－OH，3)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，4)－OR3 6 ，5)(C1 －C6 )－烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)－NR2 9 R3 0 ，9)芳基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，10)芳烷基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，11)雜芳基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，12)雜芳烷基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，13)雜環基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，14)雜環基烷基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，15)鹵基(C1 －C6 )烷基，16)(C2 －C6 )－烯基，17)－COOH，18)－CONR3 6 R3 6 ，19)＝O，20)(C2 －C6 )－炔基，21)－COR3 6 ，22)－S(O)p R3 6 ，23)－SO2 NHR3 6 ，24)－COOR3 6 及25)－NHC(CN)NHR3 6 ；或(f)氫；或兩個R2 6 一起採用以形成3－至9－員環，其視情況可含有1－4個選自N、O及S之雜原子，且視情況被一或多個R4 0 取代；R2 9 與R3 0 係獨立為氫、－[(C＝O)Or ]s 芳基、－[(C＝O)Or ]s 烷基或雜環基，其中芳基、烷基或雜環基可視情況被一或多個R4 0 取代；或R2 9 與R3 0 和該兩者所連接之氮一起採用，形成3－至8－員環，其可視情況含有1－4個選自N、O及S之雜原子，且視情況被一或多個R4 0 取代；R3 6 在每一存在處係獨立為烷基、芳基、環烷基、雜芳基或雜芳基以外之雜環基，其中烷基、芳基、環烷基、雜芳基或雜環基可視情況被一或多個R4 0 取代；R4 0 為鹵基、－OH、烷基、烷氧基、烷硫基、氰基、硝基、－NR4 9 R5 0 、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、雜環基烷基、鹵烷基、鹵烷基氧基、－CONR4 9 R5 0 、烯基、芳烷基氧基、＝O、炔基、環烷基、環烷基烷基、－COR4 9 或－COOR4 9 ；R4 9 與R5 0 在每一存在處係獨立為氫、烷基、芳基、雜芳基或雜芳基以外之雜環基；r為0至3；s為0至2；且p為1或2。
於又再另一項具體實施例中，係提供本發明之化合物，其中：A為苯基，其係被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，3)－OR6 ，4)(C1 －C6 )－烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)－NR9 R1 0 ，8)芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，9)芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，10)雜芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，11)雜芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，12)雜環基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，13)雜環基烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，14)鹵基(C1 －C6 )烷基，15)－COR6 ，16)＝O，17)－COOR6 ，18)－CONR6 R6 ，19)(C2 －C6 )－炔基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，20)－OCOR6 ，21)－OCOOR6 或22)－OCONR6 R6 ；或任兩個相鄰取代基可接合在一起以形成4－至8－員環，其視情況可含有1－4個選自N、O及S之雜原子，且視情況被一或多個R2 0 取代；B為：(a)苯基，其係被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，3)－OR6 ，4)(C1 －C6 )－烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)－NR9 R1 0 ，8)芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，9)芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，10)雜芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，11)雜芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，12)雜環基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，13)雜環基烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，14)鹵基(C1 －C6 )烷基，15)－COOR6 及16)－CONR6 R6 ；或(b)6－至10－員含氮雜芳基，其係被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，3)－OR6 ，4)(C1 －C6 )－烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)－NR9 R1 0 ，8)芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，9)芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，10)雜芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，11)雜芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，12)雜環基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，13)雜環基烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，14)鹵基(C1 －C6 )烷基，15)－COOR6 及16)－CONR6 R6 ；C為烷基，其係被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)－OR6 ，3)－NR9 R1 0 ，4)芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，5)含氮雜芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，6)－CONR6 R6 及7)－COOR6 ；R1 為－C(O)R3 、－C(O)NR2 R3 或－CH2 R8 ；R2 為：(a)H；(b)烷基，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，3)－OR6 ，4)(C1 －C6 )－烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)－NR9 R1 0 ，8)芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，9)雜芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，10)雜環基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，11)鹵基(C1 －C6 )烷基，12)－COR6 ，13)－CONR6 R6 ，14)(C2 －C6 )－烯基，15)(C2 －C6 )－炔基及16)－COOR6 ；或(c)環烷基，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，3)－OR6 ，4)(C1 －C6 )－烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)－NR9 R1 0 ，8)芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，9)芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，10)雜芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，11)雜芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，12)雜環基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，13)雜環基烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，14)鹵基(C1 －C6 )烷基，15)－CO(C1 －C6 )－烷基，16)－COOH，17)－CO2 (C1 －C6 )－烷基，18)－CONR6 R6 ，19)(C2 －C6 )－烯基及20)(C2 －C6 )－炔基；R3 為：(a)烷基，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，3)－OR6 ，4)(C1 －C6 )－烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)－NR9 R1 0 ，8)芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，9)雜芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，10)雜環基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，11)鹵基(C1 －C6 )烷基，12)－CONR6 R6 ，13)(C2 －C6 )－烯基，14)(C2 －C6 )－炔基，15)－COR6 及16)－COOR6 ；(b)芳基，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，3)－OR6 ，4)(C1 －C6 )－烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)－NR9 R1 0 ，8)芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，9)芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，10)雜芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，11)雜芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，12)雜環基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，13)雜環基烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，14)鹵基(C1 －C6 )烷基，15)－CONR6 R6 ，16)(C2 －C6 )－烯基，17)＝O，18)(C2 －C6 )－炔基，19)－COR6 及20)－COOR6 ；(c)環烷基，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，3)－OR6 ，4)(C1 －C6 )－烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)－NR9 R1 0 ，8)芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，9)芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，10)雜芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，11)雜芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，12)雜環基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，13)雜環基烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，14)鹵基(C1 －C6 )烷基，15)－CONR6 R6 ，16)(C2 －C6 )－烯基，17)＝O，18)(C2 －C6 )－炔基，19)－COR6 及20)－COOR6 ；(d)雜芳基，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，3)－OR6 ，4)(C1 －C6 )－烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)－NR9 R1 0 ，8)芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，9)芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，10)雜芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，11)雜芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，12)雜環基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，13)雜環基烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，14)鹵基(C1 －C6 )烷基，15)－CONR6 R6 ，16)(C2 －C6 )－烯基，17)＝O，18)(C2 －C6 )－炔基，19)－COR6 及20)－COOR6 ；(e)雜環基，惟雜芳基除外，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，3)－OR6 ，4)(C1 －C6 )－烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)－NR9 R1 0 ，8)芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，9)芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，10)雜芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，11)雜芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，12)雜環基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，13)雜環基烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，14)鹵基(C1 －C6 )烷基，15)－CONR6 R6 ，16)(C2 －C6 )－烯基，17)＝O，18)(C2 －C6 )－炔基，19)－COR6 及20)－COOR6 ；或(f)烯基，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，3)－OR6 ，4)(C1 －C6 )－烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)－NR9 R1 0 ，8)芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，9)芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，10)雜芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，11)雜芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，12)雜環基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，13)雜環基烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，14)鹵基(C1 －C6 )烷基，15)－CONR6 R6 ，16)(C2 －C6 )－烯基，17)(C2 －C6 )－炔基，18)－COR6 及19)－COOR6 ；或R2 與R3 一起採用以形成3－至9－員環，其視情況可含有1－4個選自N、O及S之雜原子，且可視情況被一或多個R2 0 取代；R6 在每一存在處係獨立為：(a)烷基，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)－OH，3)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，4)－OR3 6 ，5)(C1 －C6 )－烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)－NR9 R1 0 ，9)芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，10)雜芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，11)雜環基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，12)鹵基(C1 －C6 )烷基，13)(C2 －C6 )－烯基，14)－COOH，15)－CONR3 6 R3 6 ，16)＝O，17)(C2 －C6 )－炔基，18)－COR3 6 ，19)－S(O)p R3 6 ，20)－SO2 NHR3 6 ，21)－COOR3 6 及22)－NHC(CN)NHR3 6 ；(b)芳基，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)－OH，3)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，4)－OR3 6 ，5)(C1 －C6 )－烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)－NR9 R1 0 ，9)芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，10)芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，11)雜芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，12)雜芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，13)雜環基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，14)雜環基烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，15)鹵基(C1 －C6 )烷基，16)－COOH，17)－CONR3 6 R3 6 ，18)＝O，19)(C2 －C6 )－炔基，20)－COR3 6 ，21)－S(O)p R3 6 ，22)－SO2 NHR3 6 ，23)－COOR3 6 及24)－NHC(CN)NHR3 6 ；(c)環烷基，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)－OH，3)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，4)－OR3 6 ，5)(C1 －C6 )－烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)－NR9 R1 0 ，9)芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，10)芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，11)雜芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，12)雜芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，13)雜環基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，14)雜環基烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，15)鹵基(C1 －C6 )烷基，16)(C2 －C6 )－烯基，17)－COOH，18)－CONR3 6 R3 6 ，19)＝O，20)(C2 －C6 )－炔基，21)－COR3 6 ，22)－S(O)p R3 6 ，23)－SO2 NHR3 6 ，24)－COOR3 6 及25)－NHC(CN)NHR3 6 ；(d)雜芳基，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)－OH，3)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，4)－OR3 6 ，5)(C1 －C6 )－烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)－NR9 R1 0 ，9)芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，10)芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，11)雜芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，12)雜芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，13)雜環基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，14)雜環基烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，15)鹵基(C1 －C6 )烷基，16)(C2 －C6 )－烯基，17)－COOH，18)－CONR3 6 R3 6 ，19)＝O，20)(C2 －C6 )－炔基，21)－COR3 6 ，22)－S(O)p R3 6 ，23)－SO2 NHR3 6 ，24)－COOR3 6 及25)－NHC(CN)NHR3 6 ；(e)雜環基，惟雜芳基除外，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)－OH，3)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，4)－OR3 6 ，5)(C1 －C6 )－烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)－NR9 R1 0 ，9)芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，10)芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，11)雜芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，12)雜芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，13)雜環基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，14)雜環基烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，15)鹵基(C1 －C6 )烷基，16)(C2 －C6 )－烯基，17)－COOH，18)－CONR3 6 R3 6 ，19)＝O，20)(C2 －C6 )－炔基，21)－COR3 6 ，22)－S(O)p R3 6 ，23)－SO2 NHR3 6 ，24)－COOR3 6 及25)－NHC(CN)NHR3 6 ；或(f)氫；或兩個R6 一起採用以形成3－至9－員環，其視情況可含有1－4個選自N、O及S之雜原子，且可視情況被一或多個R2 0 取代；R8 可獨立為：(a)烷基，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，3)－OR2 6 ，4)(C1 －C6 )－烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)－NR9 R1 0 ，8)芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，9)雜芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，10)雜環基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，11)鹵基(C1 －C6 )烷基，12)(C2 －C6 )－烯基，13)芳基(C2 －C6 )－炔基，14)－CONR2 6 R2 6 ，15)＝O，16)(C2 －C6 )－炔基，17)－COR2 6 及18)－COOR2 6 ；(b)芳基，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，3)－OR2 6 ，4)(C1 －C6 )－烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)－NR9 R1 0 ，8)芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，9)芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，10)雜芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，11)雜芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，12)雜環基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，13)雜環基烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，14)鹵基(C1 －C6 )烷基，15)(C2 －C6 )－烯基，16)－CONR2 6 R2 6 ，17)＝O，18)(C2 －C6 )－炔基，19)－COR2 6 及20)－COOR2 6 ；(c)環烷基，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，3)－OR2 6 ，4)(C1 －C6 )－烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)－NR9 R1 0 ，8)芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，9)芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，10)雜芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，11)雜芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，12)雜環基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，13)雜環基烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，14)鹵基(C1 －C6 )烷基，15)(C2 －C6 )－烯基，16)－CONR2 6 R2 6 ，17)＝O，18)(C2 －C6 )－炔基，19)－COR2 6 及20)－COOR2 6 ；(d)雜芳基，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，3)－OR2 6 ，4)(C1 －C6 )－烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)－NR9 R1 0 ，8)芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，9)芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，10)雜芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，11)雜芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，12)雜環基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，13)雜環基烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，14)鹵基(C1 －C6 )烷基，15)(C2 －C6 )－烯基，16)－CONR2 6 R2 6 ，17)＝O，18)(C2 －C6 )－炔基，19)－COR2 6 及20)－COOR2 6 ；或(e)雜環基，惟雜芳基除外，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，3)－OR2 6 ，4)(C1 －C6 )－烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)－NR9 R1 0 ，8)芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，9)芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，10)雜芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，11)雜芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，12)雜環基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，13)雜環基烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，14)鹵基(C1 －C6 )烷基，15)(C2 －C6 )－烯基，16)－CONR2 6 R2 6 ，17)＝O，18)(C2 －C6 )－炔基，19)－COR2 6 及20)－COOR2 6 ；或兩個R8 一起採用以形成3－至9－員環，其可視情況含有1－4個選自N、O及S之雜原子，且可視情況被一或多個R2 0 取代；R9 與R1 0 係獨立為：(a)氫，(b)－[(C＝O)Or ]s 芳基，其中芳基可視情況被一或多個R2 0 取代，或(c)－[(C＝O)Or ]s (C1 －C8 )烷基，其中烷基可視情況被一或多個R2 0 取代；或R9 與R1 0 和該兩者所連接之氮一起採用，以形成3－至8－員環，其可視情況含有1－4個選自N、O及S之雜原子，且視情況被一或多個R2 0 取代；R2 0 為：(a)鹵基；(b)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R2 1 取代；(c)－OR2 6 ；(d)(C1 －C6 )－烷硫基；(e)氰基；(f)硝基；(g)－NR2 9 R3 0 ；(h)芳基，其可視情況被一或多個R2 1 取代；(i)芳烷基，其可視情況被一或多個R2 1 取代；(j)雜芳基，其可視情況被一或多個R2 1 取代；(k)雜芳烷基，其可視情況被一或多個R2 1 取代；(l)雜環基，其可視情況被一或多個R2 1 取代；(m)雜環基烷基，其可視情況被一或多個R2 1 取代；(n)鹵基(C1 －C6 )烷基；(o)(C2 －C6 )－烯基；(p)－(C2 －C6 )－炔基；(q)－CO2 6 ；(r)－COOR2 6 ；(s)環烷基，其可視情況被一或多個R2 1 取代；(t)環烷基烷基，其可視情況被一或多個R2 1 取代；或(u)－CONR2 6 R2 6 ；R2 1 為：(a)鹵基；(b)(C1 －C6 )－烷基；(c)－OR2 6 ；(d)(C1 －C6 )－烷硫基；(e)氰基；(f)硝基；(g)－NR2 9 R3 0 ；(h)芳基；(i)芳烷基；(j)雜芳基；(k)雜芳烷基；(l)雜環基；(m)雜環基烷基；(n)鹵基(C1 －C6 )烷基；(o)－CONR2 6 R2 6 ；(p)(C2 －C6 )－烯基；(q)(C2 －C6 )－炔基；(r)環烷基；(s)環烷基烷基；(t)－COR2 6 ；或(u)－COOR2 6 ；R2 6 在每一存在處係獨立為：(a)烷基，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)－OH，3)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，4)－OR3 6 ，5)(C1 －C6 )－烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)－NR2 9 R3 0 ，9)芳基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，10)雜芳基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，11)雜環基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，12)鹵基(C1 －C6 )烷基，13)(C2 －C6 )－烯基，14)－COOH，15)－CONR3 6 R3 6 ，16)＝O，17)(C2 －C6 )－炔基，18)－COR3 6 ，19)－S(O)p R3 6 ，20)－SO2 NHR3 6 ，21)－COOR3 6 及22)－NHC(CN)NHR3 6 ；(b)芳基，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)－OH，3)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，4)－OR3 6 ，5)(C1 －C6 )－烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)－NR2 9 R3 0 ，9)芳基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，10)芳烷基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，11)雜芳基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，12)雜芳烷基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，13)雜環基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，14)雜環基烷基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，15)鹵基(C1 －C6 )烷基，16)－COOH，17)－CONR3 6 R3 6 ，18)＝O，19)(C2 －C6 )－炔基，20)－COR3 6 ，21)－S(O)p R3 6 ，22)－SO2 NHR3 6 ，23)－COOR3 6 及24)－NHC(CN)NHR3 6 ；(c)環烷基，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)－OH，3)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，4)－OR3 6 ，5)(C1 －C6 )－烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)－NR2 9 R3 0 ，9)芳基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，10)芳烷基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，11)雜芳基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，12)雜芳烷基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，13)雜環基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，14)雜環基烷基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，15)鹵基(C1 －C6 )烷基，16)(C2 －C6 )－烯基，17)－COOH，18)－CONR3 6 R3 6 ，19)＝O，20)(C2 －C6 )－炔基，21)－COR3 6 ，22)－S(O)p R3 6 ，23)－SO2 NHR3 6 ，24)－COOR3 6 及25)－NHC(CN)NHR3 6 ；(d)雜芳基，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)－OH，3)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，4)－OR3 6 ，5)(C1 －C6 )－烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)－NR2 9 R3 0 ，9)芳基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，10)芳烷基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，11)雜芳基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，12)雜芳烷基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，13)雜環基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，14)雜環基烷基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，15)鹵基(C1 －C6 )烷基，16)(C2 －C6 )－烯基，17)－COOH，18)－CONR3 6 R3 6 ，19)＝O，20)(C2 －C6 )－炔基，21)－COR3 6 ，22)－S(O)p R3 6 ，23)－SO2 NHR3 6 ，24)－COOR3 6 及25)－NHC(CN)NHR3 6 ；(e)雜環基，惟雜芳基除外，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)－OH，3)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，4)－OR3 6 ，5)(C1 －C6 )－烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)－NR2 9 R3 0 ，9)芳基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，10)芳烷基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，11)雜芳基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，12)雜芳烷基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，13)雜環基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，14)雜環基烷基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，15)鹵基(C1 －C6 )烷基，16)(C2 －C6 )－烯基，17)－COOH，18)－CONR3 6 R3 6 ，19)＝O，20)(C2 －C6 )－炔基，21)－COR3 6 ，22)－S(O)p R3 6 ，23)－SO2 NHR3 6 ，24)－COOR3 6 及25)－NHC(CN)NHR3 6 ；或(f)氫；或兩個R2 6 一起採用以形成3－至9－員環，其視情況可含有1－4個選自N、O及S之雜原子，且視情況被一或多個R4 0 取代；R2 9 與R3 0 係獨立為氫、－[(C＝O)Or ]s 芳基或－[(C＝O)Or ]s 烷基，其中芳基或烷基可視情況被一或多個R4 0 取代；或R2 9 與R3 0 和該兩者所連接之氮一起採用，形成3－至8－員環，其可視情況含有1－4個選自N、O及S之雜原子，且視情況被一或多個R4 0 取代；R3 6 在每一存在處係獨立為烷基、芳基、環烷基、雜芳基或雜芳基以外之雜環基，其中烷基、芳基、環烷基、雜芳基或雜環基可視情況被一或多個R4 0 取代；R4 0 為鹵基、－OH、烷基、烷氧基、烷硫基、氰基、硝基、－NR4 9 R5 0 、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、雜環基烷基、鹵烷基、鹵烷基氧基、－CONR4 9 R5 0 、烯基、芳烷基氧基、＝O、炔基、環烷基、環烷基烷基、－COR4 9 或－COOR4 9 ；R4 9 與R5 0 在每一存在處係獨立為氫、烷基、芳基或雜芳基；r為0至2；s為0至1；且p為1或2。
於一項具體實施例中，係提供本發明之化合物，其中：A為苯基，其係被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，3)－OR6 ，4)(C1 －C6 )－烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)－NR9 R1 0 ，8)芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，9)芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，10)雜芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，11)雜芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，12)雜環基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，13)雜環基烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，14)鹵基(C1 －C6 )烷基，15)－COR6 ，16)＝O，17)－COOR6 ，18)(C2 －C6 )－炔基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，19)－OCOR6 及20)－OCOOR6 ；或任兩個相鄰取代基可接合在一起以形成4－至8－員環，其視情況可含有1－4個選自N、O及S之雜原子，且視情況被一或多個R2 0 取代；B為：(a)苯基，其係被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，3)－OR6 ，4)(C1 －C6 )－烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)－NR9 R1 0 ，8)芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，9)芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，10)雜芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，11)雜芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，12)雜環基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，13)雜環基烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，14)鹵基(C1 －C6 )烷基及15)－COOR6 ；或(b)6－員含氮雜芳基，其係被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，3)－OR6 ，4)(C1 －C6 )－烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)－NR9 R1 0 ，8)芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，9)芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，10)雜芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，11)雜芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，12)雜環基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，13)雜環基烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，14)鹵基(C1 －C6 )烷基及15)－COOR6 ；C為烷基，其係被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)苯基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，或3)5－或6－員含氮雜芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代；R1 為－C(O)R3 、－C(O)NR2 R3 或－CH2 R8 ；R2 為：(a)H；或(b)烷基，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，3)－OR6 ，4)(C1 －C6 )－烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)－NR9 R1 0 ，8)芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，9)雜芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，10)雜環基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，11)鹵基(C1 －C6 )烷基，12)－COR6 ，13)－CONR6 R6 ，14)(C2 －C6 )－烯基，15)(C2 －C6 )－炔基及16)－COOR6 ；R3 為：(a)烷基，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，3)－OR6 ，4)(C1 －C6 )－烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)－NR9 R1 0 ，8)芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，9)雜芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，10)雜環基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，11)鹵基(C1 －C6 )烷基，12)－CONR6 R6 ，13)(C2 －C6 )－烯基，14)(C2 －C6 )－炔基，15)－COR6 及16)－COOR6 ；(b)芳基，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，3)－OR6 ，4)(C1 －C6 )－烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)－NR9 R1 0 ，8)芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，9)芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，10)雜芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，11)雜芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，12)雜環基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，13)雜環基烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，14)鹵基(C1 －C6 )烷基，15)－CONR6 R6 ，16)(C2 －C6 )－烯基，17)＝O，18)(C2 －C6 )－炔基，19)－COR6 及20)－COOR6 ；(c)環烷基，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，3)－OR6 ，4)(C1 －C6 )－烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)－NR9 R1 0 ，8)芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，9)芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，10)雜芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，11)雜芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，12)雜環基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，13)雜環基烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，14)鹵基(C1 －C6 )烷基，15)－CONR6 R6 ，16)(C2 －C6 )－烯基，17)＝O，18)(C2 －C6 )－炔基，19)－COR6 及20)－COOR6 ；(d)雜芳基，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，3)－OR6 ，4)(C1 －C6 )－烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)－NR9 R1 0 ，8)芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，9)芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，10)雜芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，11)雜芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，12)雜環基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，13)雜環基烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，14)鹵基(C1 －C6 )烷基，15)－CONR6 R6 ，16)(C2 －C6 )－烯基，17)＝O，18)(C2 －C6 )－炔基，19)－COR6 及20)－COOR6 ；或(e)雜環基，惟雜芳基除外，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，3)－OR6 ，4)(C1 －C6 )－烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)－NR9 R1 0 ，8)芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，9)芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，10)雜芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，11)雜芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，12)雜環基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，13)雜環基烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，14)鹵基(C1 －C6 )烷基，15)－CONR6 R6 ，16)(C2 －C6 )－烯基，17)＝O，18)(C2 －C6 )－炔基，19)－COR6 及20)－COOR6 ；R6 在每一存在處係獨立為：(a)烷基，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)－OH，3)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，4)－OR3 6 ，5)(C1 －C6 )－烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)－NR9 R1 0 ，9)芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，10)雜芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，11)雜環基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，12)鹵基(C1 －C6 )烷基，13)(C2 －C6 )－烯基，14)－COOH，15)－CONR3 6 R3 6 ，16)＝O，17)(C2 －C6 )－炔基，18)－COR3 6 ，19)－S(O)p R3 6 ，20)－SO2 NHR3 6 ，21)－COOR3 6 及22)－NHC(CN)NHR3 6 ；(b)芳基，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)－OH，3)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，4)－OR3 6 ，5)(C1 －C6 )－烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)－NR9 R1 0 ，9)芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，10)芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，11)雜芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，12)雜芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，13)雜環基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，14)雜環基烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，15)鹵基(C1 －C6 )烷基，16)－COOH，17)－CONR3 6 R3 6 ，18)＝O，19)(C2 －C6 )－炔基，20)－COR3 6 ，21)－S(O)p R3 6 ，22)－SO2 NHR3 6 ，23)－COOR3 6 及24)－NHC(CN)NHR3 6 ；(c)環烷基，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)－OH，3)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，4)－OR3 6 ，5)(C1 －C6 )－烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)－NR9 R1 0 ，9)芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，10)芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，11)雜芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，12)雜芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，13)雜環基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，14)雜環基烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，15)鹵基(C1 －C6 )烷基，16)(C2 －C6 )－烯基，17)－COOH，18)－CONR3 6 R3 6 ，19)＝O，20)(C2 －C6 )－炔基，21)－COR3 6 ，22)－S(O)p R3 6 ，23)－SO2 NHR3 6 ，24)－COOR3 6 及25)－NHC(CN)NHR3 6 ；(d)雜芳基，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)－OH，3)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，4)－OR3 6 ，5)(C1 －C6 )－烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)－NR9 R1 0 ，9)芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，10)芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，11)雜芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，12)雜芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，13)雜環基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，14)雜環基烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，15)鹵基(C1 －C6 )烷基，16)(C2 －C6 )－烯基，17)－COOH，18)－CONR3 6 R3 6 ，19)＝O，20)(C2 －C6 )－炔基’21)－COR3 6 ，22)－S(O)p R3 6 ，23)－SO2 NHR3 6 ，24)－COOR3 6 及25)－NHC(CN)NHR3 6 ；(e)雜環基，惟雜芳基除外，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)－OH，3)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，4)－OR3 6 ，5)(C1 －C6 )－烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)－NR9 R1 0 ，9)芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，10)芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，11)雜芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，12)雜芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，13)雜環基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，14)雜環基烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，15)鹵基(C1 －C6 )烷基，16)(C2 －C6 )－烯基，17)－COOH，18)－CONR3 6 R3 6 ，19)＝O，20)(C2 －C6 )－炔基，21)－COR3 6 ，22)－S(O)p R3 6 ，23)－SO2 NHR3 6 ，24)－COOR3 6 及25)－NHC(CN)NHR3 6 ；或(f)氫；R8 可獨立為：(a)烷基，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，3)－OR2 6 ，4)(C1 －C6 )－烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)－NR9 R1 0 ，8)芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，9)雜芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，10)雜環基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，11)鹵基(C1 －C6 )烷基，12)(C2 －C6 )－烯基，13)芳基(C2 －C6 )－炔基，14)－CONR2 6 R2 6 ，15)＝O，16)(C2 －C6 )－炔基，17)－COR2 6 及18)－COOR2 6 ；(b)芳基，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，3)－OR2 6 ，4)(C1 －C6 )－烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)－NR9 R1 0 ，8)芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，9)芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，10)雜芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，11)雜芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，12)雜環基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，13)雜環基烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，14)鹵基(C1 －C6 )烷基，15)(C2 －C6 )－烯基，16)－CONR2 6 R2 6 ，17)＝O，18)(C2 －C6 )－炔基，19)－COR2 6 及20)－COOR2 6 ；(c)環烷基，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，3)－OR2 6 ，4)(C1 －C6 )－烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)－NR9 R1 0 ，8)芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，9)芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，10)雜芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，11)雜芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，12)雜環基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，13)雜環基烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，14)鹵基(C1 －C6 )烷基，15)(C2 －C6 )－烯基，16)－CONR2 6 R2 6 ，17)＝O，18)(C2 －C6 )－炔基，19)－COR2 6 及20)－COOR2 6 ；(d)雜芳基，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，3)－OR2 6 ，4)(C1 －C6 )－烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)－NR9 R1 0 ，8)芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，9)芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，10)雜芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，11)雜芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，12)雜環基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，13)雜環基烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，14)鹵基(C1 －C6 )烷基，15)(C2 －C6 )－烯基，16)－CONR2 6 R2 6 ，17)＝O，18)(C2 －C6 )－炔基，19)－COR2 6 及20)－COOR2 6 ；或(e)雜環基，惟雜芳基除外，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，3)－OR2 6 ，4)(C1 －C6 )－烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)－NR9 R1 0 ，8)芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，9)芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，10)雜芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，11)雜芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，12)雜環基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，13)雜環基烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，14)鹵基(C1 －C6 )烷基，15)(C2 －C6 )－烯基，16)－CONR2 6 R2 6 ，17)＝O，18)(C2 －C6 )－炔基，19)－COR2 6 及20)－COOR2 6 ；或兩個R8 一起採用以形成3－至9－員環，其可視情況含有1－4個選自N、O及S之雜原子，且可視情況被一或多個R2 0 取代；R9 與R1 0 係獨立為：(a)氫，或(b)－[(C＝O)Or ]s (C1 －C8 )烷基，其中烷基可視情況被一或多個R2 0 取代；或R9 與R1 0 和該兩者所連接之氮一起採用，以形成3－至8－員環，其可視情況含有1－4個選自N、O及S之雜原子，且視情況被一或多個R2 0 取代；R2 0 為：(a)鹵基；(b)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R2 1 取代；(c)－OR2 6 ；(d)(C1 －C6 )－烷硫基；(e)氰基；(f)硝基；(g)－NR2 9 R3 0 ；(h)芳基，其可視情況被一或多個R2 1 取代；(i)芳烷基，其可視情況被一或多個R2 1 取代；(j)雜芳基，其可視情況被一或多個R2 1 取代；(k)雜芳烷基，其可視情況被一或多個R2 1 取代；(l)雜環基，其可視情況被一或多個R2 1 取代；(m)雜環基烷基，其可視情況被一或多個R2 1 取代；(n)鹵基(C1 －C6 )烷基；(o)(C2 －C6 )－烯基；(p)－(C2 －C6 )－炔基；(q)－CO2 6 ；(r)－COOR2 6 ；(s)環烷基，其可視情況被一或多個R2 1 取代；(t)環烷基烷基，其可視情況被一或多個R2 1 取代；或(u)－CONR2 6 R2 6 ；R2 1 為：(a)鹵基；(b)(C1 －C6 )－烷基；(c)－OR2 6 ；(d)(C1 －C6 )－烷硫基；(e)氰基；(f)硝基；(g)－NR2 9 R3 0 ；(h)芳基；(i)芳烷基；(j)雜芳基；(k)雜芳烷基；(l)雜環基；(m)雜環基烷基；(n)鹵基(C1 －C6 )烷基；(o)－CONR2 6 R2 6 ；(p)(C2 －C6 )－烯基；(q)(C2 －C6 )－炔基；(r)環烷基；(s)環烷基烷基；(t)－COR2 6 ；或(u)－COOR2 6 ；R2 6 在每一存在處係獨立為：(a)烷基，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)－OH，3)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，4)－OR3 6 ，5)(C1 －C6 )－烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)－NR2 9 R3 0 ，9)芳基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，10)雜芳基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，11)雜環基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，12)鹵基(C1 －C6 )烷基，13)(C2 －C6 )－烯基，14)－COOH，15)－CONR3 6 R3 6 ，16)＝O，17)(C2 －C6 )－炔基，18)－COR3 6 ，19)－S(O)p R3 6 ，20)－SO2 NHR3 6 ，21)－COOR3 6 及22)－NHC(CN)NHR3 6 ；(b)芳基，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)－OH，3)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，4)－OR3 6 ，5)(C1 －C6 )－烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)－NR2 9 R3 0 ，9)芳基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，10)芳烷基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，11)雜芳基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，12)雜芳烷基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，13)雜環基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，14)雜環基烷基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，15)鹵基(C1 －C6 )烷基，16)－COOH，17)－CONR3 6 R3 6 ，18)＝O，19)(C2 －C6 )－炔基，20)－COR3 6 ，21)－S(O)p R3 6 ，22)－SO2 NHR3 6 ，23)－COOR3 6 及24)－NHC(CN)NHR3 6 ；(c)環烷基，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)－OH，3)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，4)－OR3 6 ，5)(C1 －C6 )－烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)－NR2 9 R3 0 ，9)芳基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，10)芳烷基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，11)雜芳基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，12)雜芳烷基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，13)雜環基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，14)雜環基烷基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，15)鹵基(C1 －C6 )烷基，16)(C2 －C6 )－烯基，17)－COOH，18)－CONR3 6 R3 6 ，19)＝O，20)(C2 －C6 )－炔基，21)－COR3 6 ，22)－S(O)p R3 6 ，23)－SO2 NHR3 6 ，24)－COOR3 6 及25)－NHC(CN)NHR3 6 ；(d)雜芳基，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)－OH，3)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，4)－OR3 6 ，5)(C1 －C6 )－烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)－NR2 9 R3 0 ，9)芳基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，10)芳烷基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，11)雜芳基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，12)雜芳烷基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，13)雜環基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，14)雜環基烷基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，15)鹵基(C1 －C6 )烷基，16)(C2 －C6 )－烯基，17)－COOH，18)－CONR3 6 R3 6 ，19)＝O，20)(C2 －C6 )－炔基，21)－COR3 6 ，22)－S(O)p R3 6 ，23)－SO2 NHR3 6 ，24)－COOR3 6 及25)－NHC(CN)NHR3 6 ；(e)雜環基，惟雜芳基除外，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)－OH，3)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，4)－OR3 6 ，5)(C1 －C6 )－烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)－NR2 9 R3 0 ，9)芳基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，10)芳烷基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，11)雜芳基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，12)雜芳烷基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，13)雜環基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，14)雜環基烷基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，15)鹵基(C1 －C6 )烷基，16)(C2 －C6 )－烯基，17)－COOH，18)－CONR3 6 R3 6 ，19)＝O，20)(C2 －C6 )－炔基，21)－COR3 6 ，22)－S(O)p R3 6 ，23)－SO2 NHR3 6 ，24)－COOR3 6 及25)－NHC(CN)NHR3 6 ；或(f)氫；R2 9 與R3 0 係獨立為氫或－[(C＝O)Or ]s 烷基，其中烷基可視情況被一或多個R4 0 取代；或R2 9 與R3 0 和該兩者所連接之氮一起採用，形成3－至8－員環，其可視情況含有1－4個選自N、O及S之雜原子，且視情況被一或多個R4 0 取代；R3 6 在每一存在處係獨立為烷基、芳基、環烷基、雜芳基或雜芳基以外之雜環基，其中烷基、芳基、環烷基、雜芳基或雜環基可視情況被一或多個R4 0 取代；R4 0 為鹵基、－OH、烷基、烷氧基、烷硫基、氰基、硝基、－NR4 9 R5 0 、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、雜環基烷基、鹵烷基、鹵烷基氧基、－CONR4 9 R5 0 、烯基、芳烷基氧基、＝O、炔基、環烷基、環烷基烷基、－COR4 9 或－COOR4 9 ；R4 9 與R5 0 在每一存在處係獨立為氫、烷基、芳基或雜芳基；r為0至2；s為0至1；且p為1或2。
於另一項具體實施例中，係提供本發明之化合物，其中：A為苯基，其係被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，3)－OR6 ，4)(C1 －C6 )－烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)－NR9 R1 0 ，8)芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，9)芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，10)雜芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，11)雜芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，12)雜環基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，13)雜環基烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，14)鹵基(C1 －C6 )烷基，15)－COR6 ，16)＝O，17)(C2 －C6 )－炔基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，及18)－OCOR6 ；或任兩個相鄰取代基可接合在一起以形成4－至8－員環，其視情況可含有1－4個選自N、O及S之雜原子，且視情況被一或多個R2 0 取代；B為苯基，其係被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，3)－OR6 ，4)(C1 －C6 )－烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)－NR9 R1 0 ，8)芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，9)芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，10)雜芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，11)雜芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，12)雜環基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，13)雜環基烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，及14)鹵基(C1 －C6 )烷基；C為烷基，其係被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)苯基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，或2)5－或6－員含氮雜芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代；R1 為－C(O)R3 、－C(O)NHR3 或－CH2 R8 ；R3 為：(a)烷基，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，3)－OR6 ，4)(C1 －C6 )－烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)－NR9 R1 0 ，8)芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，9)雜芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，10)雜環基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，11)鹵基(C1 －C6 )烷基，12)－CONR6 R6 ，13)(C2 －C6 )－烯基，14)(C2 －C6 )－炔基，15)－COR6 及16)－COOR6 ；(b)芳基，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，3)－OR6 ，4)(C1 －C6 )－烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)－NR9 R1 0 ，8)芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，9)芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，10)雜芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，11)雜芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，12)雜環基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，13)雜環基烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，14)鹵基(C1 －C6 )烷基，15)－CONR6 R6 ，16)(C2 －C6 )－烯基，17)＝O，18)(C2 －C6 )－炔基，19)－COR6 及20)－COOR6 ；(c)環烷基，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，3)－OR6 ，4)(C1 －C6 )－烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)－NR9 R1 0 ，8)芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，9)芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，10)雜芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，11)雜芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，12)雜環基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，13)雜環基烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，14)鹵基(C1 －C6 )烷基，15)－CONR6 R6 ，16)(C2 －C6 )－烯基，17)＝O，18)(C2 －C6 )－炔基，19)－COR6 及20)－COOR6 ；(d)雜芳基，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，3)－OR6 ，4)(C1 －C6 )－烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)－NR9 R1 0 ，8)芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，9)芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，10)雜芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，11)雜芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，12)雜環基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，13)雜環基烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，14)鹵基(C1 －C6 )烷基，15)－CONR6 R6 ，16)(C2 －C6 )－烯基，17)＝O，18)(C2 －C6 )－炔基，19)－COR6 及20)－COOR6 ；或(e)雜環基，惟雜芳基除外，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，3)－OR6 ，4)(C1 －C6 )－烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)－NR9 R1 0 ，8)芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，9)芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，10)雜芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，11)雜芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，12)雜環基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，13)雜環基烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，14)鹵基(C1 －C6 )烷基，15)－CONR6 R6 ，16)(C2 －C6 )－烯基，17)＝O，18)(C2 －C6 )－炔基，19)－COR6 及20)－COOR6 ；R6 在每一存在處係獨立為：(a)烷基，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)－OH，3)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，4)－OR3 6 ，5)(C1 －C6 )－烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)－NR9 R1 0 ，9)芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，10)雜芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，11)雜環基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，12)鹵基(C1 －C6 )烷基，13)(C2 －C6 )－烯基，14)－COOH，15)－CONR3 6 R3 6 ，16)＝O，17)(C2 －C6 )－炔基，18)－COR3 6 ，19)－S(O)p R3 6 ，20)－SO2 NHR3 6 ，21)－COOR3 6 及22)－NHC(CN)NHR3 6 ；(b)芳基，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)－OH，3)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，4)－OR3 6 ，5)(C1 －C6 )－烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)－NR9 R1 0 ，9)芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，10)芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，11)雜芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，12)雜芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，13)雜環基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，14)雜環基烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，15)鹵基(C1 －C6 )烷基，16)－COOH，17)－CONR3 6 R3 6 ，18)＝O，19)(C2 －C6 )－炔基，20)－COR3 6 ，21)－S(O)p R3 6 ，22)－SO2 NHR3 6 ，23)－COOR3 6 及24)－NHC(CN)NHR3 6 ；(c)環烷基，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)－OH，3)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，4)－OR3 6 ，5)(C1 －C6 )－烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)－NR9 R1 0 ，9)芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，10)芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，11)雜芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，12)雜芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，13)雜環基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，14)雜環基烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，15)鹵基(C1 －C6 )烷基，16)(C2 －C6 )－烯基，17)－COOH，18)－CONR3 6 R3 6 ，19)＝O，20)(C2 －C6 )－炔基，21)－COR3 6 ，22)－S(O)p R3 6 ，23)－SO2 NHR3 6 ，24)－COOR3 6 及25)－NHC(CN)NHR3 6 ；(d)雜芳基，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)－OH，3)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，4)－OR3 6 ，5)(C1 －C6 )－烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)－NR9 R1 0 ，9)芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，10)芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，11)雜芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，12)雜芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，13)雜環基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，14)雜環基烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，15)鹵基(C1 －C6 )烷基，16)(C2 －C6 )－烯基，17)－COOH，18)－CONR3 6 R3 6 ，19)＝O，20)(C2 －C6 )－炔基，21)－COR3 6 ，22)－S(O)p R3 6 ，23)－SO2 NHR3 6 ，24)－COOR3 6 及25)－NHC(CN)NHR3 6 ；(e)雜環基，惟雜芳基除外，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)－OH，3)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，4)－OR3 6 ，5)(C1 －C6 )－烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)－NR9 R1 0 ，9)芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，10)芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，11)雜芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，12)雜芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，13)雜環基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，14)雜環基烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，15)鹵基(C1 －C6 )烷基，16)(C2 －C6 )－烯基，17)－COOH，18)－CONR3 6 R3 6 ，19)＝O，20)(C2 －C6 )－炔基，21)－COR3 6 ，22)－S(O)p R3 6 ，23)－SO2 NHR3 6 ，24)－COOR3 6 及25)－NHC(CN)NHR3 6 ；或(f)氫；R8 可獨立為：(a)烷基，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，3)－OR2 6 ，4)(C1 －C6 )－烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)－NR9 R1 0 ，8)芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，9)雜芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，10)雜環基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，11)鹵基(C1 －C6 )烷基，12)(C2 －C6 )－烯基，13)芳基(C2 －C6 )－炔基，14)－CONR2 6 R2 6 ，15)＝O，16)(C2 －C6 )－炔基，17)－COR2 6 及18)－COOR2 6 ；(b)芳基，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，3)－OR2 6 ，4)(C1 －C6 )－烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)－NR9 R1 0 ，8)芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，9)芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，10)雜芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，11)雜芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，12)雜環基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，13)雜環基烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，14)鹵基(C1 －C6 )烷基，15)(C2 －C6 )－烯基，16)－CONR2 6 R2 6 ，17)＝O，18)(C2 －C6 )－炔基，19)－COR2 6 及20)－COOR2 6 ；(c)環烷基，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，3)－OR2 6 ，4)(C1 －C6 )－烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)－NR9 R1 0 ，8)芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，9)芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，10)雜芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，11)雜芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，12)雜環基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，13)雜環基烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，14)鹵基(C1 －C6 )烷基，15)(C2 －C6 )－烯基，16)－CONR2 6 R2 6 ，17)＝O，18)(C2 －C6 )－炔基，19)－COR2 6 及20)－COOR2 6 ；(d)雜芳基，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，3)－OR2 6 ，4)(C1 －C6 )－烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)－NR9 R1 0 ，8)芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，9)芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，10)雜芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，11)雜芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，12)雜環基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，13)雜環基烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，14)鹵基(C1 －C6 )烷基，15)(C2 －C6 )－烯基，16)－CONR2 6 R2 6 ，17)＝O，18)(C2 －C6 )－炔基，19)－COR2 6 及20)－COOR2 6 ；或(e)雜環基，惟雜芳基除外，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，3)－OR2 6 ，4)(C1 －C6 )－烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)－NR9 R1 0 ，8)芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，9)芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，10)雜芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，11)雜芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，12)雜環基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，13)雜環基烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，14)鹵基(C1 －C6 )烷基，15)(C2 －C6 )－烯基，16)－CONR2 6 R2 6 ，17)＝O，18)(C2 －C6 )－炔基，19)－COR2 6 及20)－COOR2 6 ；R9 與R1 0 係獨立為：(a)氫；或(b)－[(C＝O)Or ]s (C1 －C8 )烷基，其中烷基可視情況被一或多個R2 0 取代；R2 0 為：(a)鹵基；(b)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R2 1 取代；(c)－OR2 6 ；(d)(C1 －C6 )－烷硫基；(e)氰基；(f)硝基；(g)－NR2 9 R3 0 ；(h)芳基，其可視情況被一或多個R2 1 取代；(i)芳烷基，其可視情況被一或多個R2 1 取代；(j)雜芳基，其可視情況被一或多個R2 1 取代；(k)雜芳烷基，其可視情況被一或多個R2 1 取代；(l)雜環基，其可視情況被一或多個R2 1 取代；(m)雜環基烷基，其可視情況被一或多個R2 1 取代；(n)鹵基(C1 －C6 )烷基；(o)(C2 －C6 )－烯基；(p)－(C2 －C6 )－炔基；(q)－CO2 6 ；(r)－COOR2 6 ；(s)環烷基，其可視情況被一或多個R2 1 取代；(t)環烷基烷基，其可視情況被一或多個R2 1 取代；或(u)－CONR2 6 R2 6 ；R2 1 為：(a)鹵基；(b)(C1 －C6 )－烷基；(c)－OR2 6 ；(d)(C1 －C6 )－烷硫基；(e)氰基；(f)硝基；(g)－NR2 9 R3 0 ；(h)芳基；(i)芳烷基；(j)雜芳基；(k)雜芳烷基；(l)雜環基；(m)雜環基烷基；(n)鹵基(C1 －C6 )烷基；(o)－CONR2 6 R2 6 ；(p)(C2 －C6 )－烯基；(q)(C2 －C6 )－炔基；(r)環烷基；(s)環烷基烷基；(t)－COR2 6 ；或(u)－COOR2 6 ；R2 6 在每一存在處係獨立為：(a)烷基，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)－OH，3)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，4)－OR3 6 ，5)(C1 －C6 )－烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)－NR2 9 R3 0 ，9)芳基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，10)雜芳基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，11)雜環基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，12)鹵基(C1 －C6 )烷基，13)(C2 －C6 )－烯基，14)－COOH，15)－CONR3 6 R3 6 ，16)＝O，17)(C2 －C6 )－炔基，18)－COR3 6 ，19)－S(O)p R3 6 ，20)－SO2 NHR3 6 ，21)－COOR3 6 及22)－NHC(CN)NHR3 6 ；(b)芳基，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)－OH，3)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，4)－OR3 6 ，5)(C1 －C6 )－烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)－NR2 9 R3 0 ，9)芳基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，10)芳烷基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，11)雜芳基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，12)雜芳烷基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，13)雜環基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，14)雜環基烷基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，15)鹵基(C1 －C6 )烷基，16)－COOH，17)－CONR3 6 R3 6 ，18)＝O，19)(C2 －C6 )－炔基，20)－COR3 6 ，21)－S(O)p R3 6 ，22)－SO2 NHR3 6 ，23)－COOR3 6 及24)－NHC(CN)NHR3 6 ；(c)環烷基，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)－OH，3)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，4)－OR3 6 ，5)(C1 －C6 )－烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)－NR2 9 R3 0 ，9)芳基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，10)芳烷基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，11)雜芳基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，12)雜芳烷基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，13)雜環基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，14)雜環基烷基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，15)鹵基(C1 －C6 )烷基，16)(C2 －C6 )－烯基，17)－COOH，18)－CONR3 6 R3 6 ，19)＝O，20)(C2 －C6 )－炔基，21)－COR3 6 ，22)－S(O)p R3 6 ，23)－SO2 NHR3 6 ，24)－COOR3 6 及25)－NHC(CN)NHR3 6 ；(d)雜芳基，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)－OH，3)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，4)－OR3 6 ，5)(C1 －C6 )－烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)－NR2 9 R3 0 ，9)芳基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，10)芳烷基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，11)雜芳基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，12)雜芳烷基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，13)雜環基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，14)雜環基烷基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，15)鹵基(C1 －C6 )烷基，16)(C2 －C6 )－烯基，17)－COOH，18)－CONR3 6 R3 6 ，19)＝O，20)(C2 －C6 )－炔基，21)－COR3 6 ，22)－S(O)p R3 6 ，23)－SO2 NHR3 6 ，24)－COOR3 6 及25)－NHC(CN)NHR3 6 ；(e)雜環基，惟雜芳基除外，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)－OH，3)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，4)－OR3 6 ，5)(C1 －C6 )－烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)－NR2 9 R3 0 ，9)芳基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，10)芳烷基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，11)雜芳基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，12)雜芳烷基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，13)雜環基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，14)雜環基烷基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，15)鹵基(C1 －C6 )烷基，16)(C2 －C6 )－烯基，17)－COOH，18)－CONR3 6 R3 6 ，19)＝O，20)(C2 －C6 )－炔基，21)－COR3 6 ，22)－S(O)p R3 6 ，23)－SO2 NHR3 6 ，24)－COOR3 6 及25)－NHC(CN)NHR3 6 ；或(f)氫；R2 9 與R3 0 係獨立為氫或－[(C＝O)Or ]s 烷基，其中烷基可視情況被一或多個R4 0 取代；R3 6 在每一存在處係獨立為烷基、芳基、雜芳基或雜芳基以外之雜環基，其中烷基、芳基、雜芳基或雜環基可視情況被一或多個R4 0 取代；R4 0 為鹵基、－OH、烷基、烷氧基、烷硫基、氰基、硝基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、雜環基烷基、鹵烷基、鹵烷基氧基、烯基、芳烷基氧基、＝O、炔基、環烷基或環烷基烷基；r為0至2；s為0至1；且p為1或2。
於又另一項具體實施例中，係提供本發明之化合物，其中：A為苯基，其係被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，3)－OR6 ，4)(C1 －C6 )－烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)－NR9 R1 0 ，8)芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，9)芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，10)雜芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，11)雜芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，12)雜環基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，13)雜環基烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，14)鹵基(C1 －C6 )烷基，15)－COR6 ，16)＝O及17)－OCOR6 ；或任兩個相鄰取代基可接合在一起以形成4－至8－員環，其視情況可含有1－4個選自N、O及S之雜原子，且視情況被一或多個R2 0 取代；B為苯基，其係被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，3)－OR6 ，4)(C1 －C6 )－烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)－NR9 R1 0 ，8)芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，9)芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，10)雜芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，11)雜芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，12)雜環基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，13)雜環基烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，及14)鹵基(C1 －C6 )烷基；C為甲基，其係被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)苯基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，或2)5－或6－員含氮雜芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代；R1 為－C(O)R3 、－C(O)NHR3 或－CH2 R8 ；R3 為：(a)烷基，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 －C6 )－烷基，3)－OR6 ，4)(C1 －C6 )－烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)－NR9 R1 0 ，8)芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，9)雜芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，10)雜環基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，11)鹵基(C1 －C6 )烷基，12)－CONR6 R6 ，13)(C2 －C6 )－烯基，14)(C2 －C6 )－炔基，15)－COR6 及16)－COOR6 ；(b)芳基，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 －C6 )－烷基，3)－OR6 ，4)(C1 －C6 )－烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)－NR9 R1 0 ，8)芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，9)芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，10)雜芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，11)雜芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，12)雜環基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，13)雜環基烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，14)鹵基(C1 －C6 )烷基，15)－CONR6 R6 ，16)(C2 －C6 )－烯基，17)＝O，18)(C2 －C6 )－炔基，19)－COR6 及20)－COOR6 ；(c)環烷基，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 －C6 )－烷基，3)－OR6 ，4)(C1 －C6 )－烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)－NR9 R1 0 ，8)芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，9)芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，10)雜芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，11)雜芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，12)雜環基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，13)雜環基烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，14)鹵基(C1 －C6 )烷基，15)－CONR6 R6 ，16)(C2 －C6 )－烯基，17)＝O，18)(C2 －C6 )－炔基，19)－COR6 及20)－COOR6 ；(d)雜芳基，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 －C6 )－烷基，3)－OR6 ，4)(C1 －C6 )－烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)－NR9 R1 0 ，8)芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，9)芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，10)雜芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，11)雜芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，12)雜環基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，13)雜環基烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，14)鹵基(C1 －C6 )烷基，15)－CONR6 R6 ，16)(C2 －C6 )－烯基，17)＝O，18)(C2 －C6 )－炔基，19)－COR6 及20)－COOR6 ；或(e)雜環基，惟雜芳基除外，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 －C6 )－烷基，3)－OR6 ，4)(C1 －C6 )－烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)－NR9 R1 0 ，8)芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，9)芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，10)雜芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，11)雜芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，12)雜環基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，13)雜環基烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，14)鹵基(C1 －C6 )烷基，15)－CONR6 R6 ，16)(C2 －C6 )－烯基，17)＝O，18)(C2 －C6 )－炔基，19)－COR6 及20)－COOR6 ；R6 在每一存在處係獨立為：(a)烷基，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)－OH，3)(C1 －C6 )－烷基，4)－OR3 6 ，5)(C1 －C6 )－烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)－NR9 R1 0 ，9)芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，10)雜芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，11)雜環基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，12)鹵基(C1 －C6 )烷基，13)(C2 －C6 )－烯基，14)－COOH，15)－CONR3 6 R3 6 ，16)＝O，17)(C2 －C6 )－炔基，18)－COR3 6 ，19)－SO2 NHR3 6 ，20)－COOR3 6 及21)－NHC(CN)NHR3 6 ；(b)芳基，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)－OH，3)(C1 －C6 )－烷基，4)－OR3 6 ，5)(C1 －C6 )－烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)－NR9 R1 0 ，9)芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，10)芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，11)雜芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，12)雜芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，13)雜環基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，14)雜環基烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，15)鹵基(C1 －C6 )烷基，16)－COOH，17)－CONR3 6 R3 6 ，18)＝O，19)(C2 －C6 )－炔基，20)－COR3 6 ，21)－SO2 NHR3 6 ，22)－COOR3 6 及23)－NHC(CN)NHR3 6 ；(c)雜芳基，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)－OH，3)(C1 －C6 )－烷基，4)－OR3 6 ，5)(C1 －C6 )－烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)－NR9 R1 0 ，9)芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，10)芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，11)雜芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，12)雜芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，13)雜環基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，14)雜環基烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，15)鹵基(C1 －C6 )烷基，16)(C2 －C6 )－烯基，17)－COOH，18)－CONR3 6 R3 6 ，19)＝O，20)(C2 －C6 )－炔基，21)－COR3 6 ，22)－SO2 NHR3 6 ，23)－COOR3 6 及24)－NHC(CN)NHR3 6 ；或(d)氫；R8 可獨立為：(a)烷基，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 －C6 )－烷基，3)－OR2 6 ，4)(C1 －C6 )－烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)－NR9 R1 0 ，8)芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，9)雜芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，10)雜環基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，11)鹵基(C1 －C6 )烷基，12)(C2 －C6 )－烯基，13)芳基(C2 －C6 )－炔基，14)－CONR2 6 R2 6 ，15)＝O，16)(C2 －C6 )－炔基，17)－COR2 6 及18)－COOR2 6 ；(b)芳基，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 －C6 )－烷基，3)－OR2 6 ，4)(C1 －C6 )－烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)－NR9 R1 0 ，8)芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，9)芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，10)雜芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，11)雜芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，12)雜環基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，13)雜環基烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，14)鹵基(C1 －C6 )烷基，15)(C2 －C6 )－烯基，16)－CONR2 6 R2 6 ，17)＝O，18)(C2 －C6 )－炔基，19)－COR2 6 及20)－COOR2 6 ；(c)環烷基，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 －C6 )－烷基，3)－OR2 6 ，4)(C1 －C6 )－烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)－NR9 R1 0 ，8)芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，9)芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，10)雜芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，11)雜芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，12)雜環基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，13)雜環基烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，14)鹵基(C1 －C6 )烷基，15)(C2 －C6 )－烯基，16)－CONR2 6 R2 6 ，17)＝O，18)(C2 －C6 )－炔基，19)－COR2 6 及20)－COOR2 6 ；(d)雜芳基，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 －C6 )－烷基，3)－OR2 6 ，4)(C1 －C6 )－烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)－NR9 R1 0 ，8)芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，9)芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，10)雜芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，11)雜芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，12)雜環基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，13)雜環基烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，14)鹵基(C1 －C6 )烷基，15)(C2 －C6 )－烯基，16)－CONR2 6 R2 6 ，17)＝O，18)(C2 －C6 )－炔基，19)－COR2 6 及20)－COOR2 6 ；或(e)雜環基，惟雜芳基除外，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 －C6 )－烷基，3)－OR2 6 ，4)(C1 －C6 )－烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)－NR9 R1 0 ，8)芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，9)芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，10)雜芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，11)雜芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，12)雜環基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，13)雜環基烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，14)鹵基(C1 －C6 )烷基，15)(C2 －C6 )－烯基，16)－CONR2 6 R2 6 ，17)＝O，18)(C2 －C6 )－炔基，19)－COR2 6 及20)－COOR2 6 ；R9 與R1 0 係獨立為：(a)氫；或(b)－[(C＝O)Or ]s (C1 －C8 )烷基，其中烷基可視情況被一或多個R2 0 取代；R2 0 為：(a)鹵基；(b)(C1 －C6 )－烷基；(c)－OR2 6 ；(d)(C1 －C6 )－烷硫基；(e)氰基；(f)硝基；(g)－NR2 9 R3 0 ；(h)芳基，其可視情況被一或多個R2 1 取代；(i)芳烷基，其可視情況被一或多個R2 1 取代；(j)雜芳基，其可視情況被一或多個R2 1 取代；(k)雜芳烷基，其可視情況被一或多個R2 1 取代；(l)雜環基，其可視情況被一或多個R2 1 取代；(m)雜環基烷基，其可視情況被一或多個R2 1 取代；(n)鹵基(C1 －C6 )烷基；(o)(C2 －C6 )－烯基；(p)－(C2 －C6 )－炔基；(q)－CO2 6 ；(r)－COOR2 6 ；(s)環烷基，其可視情況被一或多個R2 1 取代；(t)環烷基烷基，其可視情況被一或多個R2 1 取代；或(u)－CONR2 6 R2 6 ；R2 1 為：(a)鹵基；(b)(C1 －C6 )－烷基；(c)－OR2 6 ；(d)(C1 －C6 )－烷硫基；(e)氰基；(f)硝基；(g)－NR2 9 R3 0 ；(h)芳基；(i)芳烷基；(j)雜芳基；(k)雜芳烷基；(l)雜環基；(m)雜環基烷基；(n)鹵基(C1 －C6 )烷基；(o)－CONR2 6 R2 6 ；(p)(C2 －C6 )－烯基；(q)(C2 －C6 )－炔基；(r)環烷基；(s)環烷基烷基；(t)－COR2 6 ；或(u)－COOR2 6 ；R2 6 在每一存在處係獨立為：(a)烷基，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)－OH，3)(C1 －C6 )－烷基，4)－OR3 6 ，5)(C1 －C6 )－烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)－NR2 9 R3 0 ，9)芳基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，10)雜芳基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，11)雜環基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，12)鹵基(C1 －C6 )烷基，13)(C2 －C6 )－烯基，14)－COOH，15)－CONR3 6 R3 6 ，16)＝O，17)(C2 －C6 )－炔基，18)－COR3 6 ，19)－SO2 NHR3 6 ，20)－COOR3 6 及21)－NHC(CN)NHR3 6 ；(b)芳基，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)－OH，3)(C1 －C6 )－烷基，4)－OR3 6 ，5)(C1 －C6 )－烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)－NR2 9 R3 0 ，9)芳基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，10)芳烷基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，11)雜芳基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，12)雜芳烷基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，13)雜環基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，14)雜環基烷基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，15)鹵基(C1 －C6 )烷基，16)－COOH，17)－CONR3 6 R3 6 ，18)＝O，19)(C2 －C6 )－炔基，20)－COR3 6 ，21)－SO2 NHR3 6 ，22)－COOR3 6 及23)－NHC(CN)NHR3 6 ；(c)雜芳基，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)－OH，3)(C1 －C6 )－烷基，4)－OR3 6 ，5)(C1 －C6 )－烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)－NR2 9 R3 0 ，9)芳基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，10)芳烷基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，11)雜芳基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，12)雜芳烷基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，13)雜環基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，14)雜環基烷基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，15)鹵基(C1 －C6 )烷基，16)(C2 －C6 )－烯基，17)－COOH，18)－CONR3 6 R3 6 ，19)＝O，20)(C2 －C6 )－炔基，21)－COR3 6 ，22)－SO2 NHR3 6 ，23)－COOR3 6 及24)－NHC(CN)NHR3 6 ；或(d)氫；R2 9 與R3 0 係獨立為氫或－[(C＝O)Or ]s 烷基，其中烷基可視情況被一或多個R4 0 取代；R3 6 在每一存在處係獨立為烷基、芳基或雜芳基，其中烷基、芳基或雜芳基可視情況被一或多個R4 0 取代；R4 0 為鹵基、－OH、烷基、烷氧基、烷硫基、氰基、硝基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、雜環基烷基、鹵烷基、鹵烷基氧基、烯基、芳烷基氧基、＝O、炔基、環烷基或環烷基烷基；r為0至2；且s為0至1。
於又再另一項具體實施例中，係提供本發明之化合物，其中：A為苯基，其係被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，3)－OR6 ，4)(C1 －C6 )－烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)－NR9 R1 0 ，8)芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，9)芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，10)雜芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，11)雜芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，12)雜環基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，13)雜環基烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，14)鹵基(C1 －C6 )烷基及15)－COR6 ；B為苯基，其係被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，3)－OR6 ，4)(C1 －C6 )－烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)－NR9 R1 0 ，8)芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，9)芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，10)雜芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，11)雜芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，12)雜環基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，13)雜環基烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，及14)鹵基(C1 －C6 )烷基；C為甲基，其係被5－成6－員含氮雜芳基取代，其可視情況被一或多個R2 0 取代；R1 為－C(O)R3 、－C(O)NHR3 或－CH2 R8 ；R3 為：(a)烷基，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 －C6 )－烷基，3)－OR6 ，4)(C1 －C6 )－烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，8)雜芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，9)雜環基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，10)鹵基(C1 －C6 )烷基，11)(C2 －C6 )－烯基，12)(C2 －C6 )－炔基，13)－COR6 及14)－COOR6 ；(b)芳基，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 －C6 )－烷基，3)－OR6 ，4)(C1 －C6 )－烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，8)芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，9)雜芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，10)雜芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，11)雜環基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，12)雜環基烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，13)鹵基(C1 －C6 )烷基，14)(C2 －C6 )－烯基，15)(C2 －C6 )－炔基，16)－COR6 及17)－COOR6 ；(c)環烷基，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 －C6 )－烷基，3)－OR6 ，4)(C1 －C6 )－烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，8)芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，9)雜芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，10)雜芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，11)雜環基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，12)雜環基烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，13)鹵基(C1 －C6 )烷基，14)(C2 －C6 )－烯基，15)(C2 －C6 )－炔基，16)－COR6 及17)－COOR6 ；(d)雜芳基，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 －C6 )－烷基，3)－OR6 ，4)(C1 －C6 )－烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，8)芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，9)雜芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，10)雜芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，11)雜環基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，12)雜環基烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，13)鹵基(C1 －C6 )烷基，14)(C2 －C6 )－烯基，15)(C2 －C6 )－炔基，16)－COR6 及17)－COOR6 ；或(e)雜環基，惟雜芳基除外，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 －C6 )－烷基，3)－OR6 ，4)(C1 －C6 )－烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，8)芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，9)雜芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，10)雜芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，11)雜環基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，12)雜環基烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，13)鹵基(C1 －C6 )烷基，14)(C2 －C6 )－烯基，15)(C2 －C6 )－炔基，16)－COR6 及17)－COOR6 ；R6 在每一存在處係獨立為：(a)烷基，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)－OH，3)(C1 －C6 )－烷基，4)－OR3 6 ，5)(C1 －C6 )－烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，9)雜芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，10)雜環基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，11)鹵基(C1 －C6 )烷基，12)(C2 －C6 )－烯基，13)－COOH，14)(C2 －C6 )－炔基，15)－COR3 6 及16)－COOR3 6 ；或(b)氫；R8 可獨立為：(a)烷基，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 －C6 )－烷基，3)－OR2 6 ，4)(C1 －C6 )－烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，8)雜芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，9)雜環基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，10)鹵基(C1 －C6 )烷基，11)(C2 －C6 )－烯基，12)(C2 －C6 )－炔基，13)－COR2 6 及14)－COOR2 6 ；(b)芳基，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 －C6 )－烷基，3)－OR2 6 ，4)(C1 －C6 )－烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，8)芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，9)雜芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，10)雜芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，11)雜環基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，12)雜環基烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，13)鹵基(C1 －C6 )烷基，14)(C2 －C6 )－烯基，15)(C2 －C6 )－炔基，16)－COR2 6 及17)－COOR2 6 ；(c)環烷基，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 －C6 )－烷基，3)－OR2 6 ，4)(C1 －C6 )－烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，8)芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，9)雜芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，10)雜芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，11)雜環基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，12)雜環基烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，13)鹵基(C1 －C6 )烷基，14)(C2 －C6 )－烯基，15)(C2 －C6 )－炔基，16)－COR2 6 及17)－COOR2 6 ；(d)雜芳基，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 －C6 )－烷基，3)－OR2 6 ，4)(C1 －C6 )－烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，8)芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，9)雜芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，10)雜芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，11)雜環基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，12)雜環基烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，13)鹵基(C1 －C6 )烷基，14)(C2 －C6 )－烯基，15)(C2 －C6 )－炔基，16)－COR2 6 及17)－COOR2 6 ；或(e)雜環基，惟雜芳基除外，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 －C6 )－烷基，3)－OR2 6 ，4)(C1 －C6 )－烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，8)芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，9)雜芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，10)雜芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，11)雜環基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，12)雜環基烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，13)鹵基(C1 －C6 )烷基，14)(C2 －C6 )－烯基，15)(C2 －C6 )－炔基，16)－COR2 6 及17)－COOR2 6 ；R2 0 為：(a)鹵基；(b)(C1 －C6 )－烷基；(c)－OR2 6 ；(d)(C1 －C6 )－烷硫基；(e)氰基；(f)硝基；(g)芳基，其可視情況被一或多個R2 1 取代；(h)芳烷基，其可視情況被一或多個R2 1 取代；(i)雜芳基，其可視情況被一或多個R2 1 取代；(j)雜芳烷基，其可視情況被一或多個R2 1 取代；(k)雜環基，其可視情況被一或多個R2 1 取代；(l)雜環基烷基，其可視情況被一或多個R2 1 取代；(m)鹵基(C1 －C6 )烷基；(n)(C2 －C6 )－烯基；(o)－(C2 －C6 )－炔基；(p)－COR2 6 ；(q)－COOR2 6 ；(r)環烷基，其可視情況被一或多個R2 1 取代；或(s)環烷基烷基，其可視情況被一或多個R2 1 取代；R2 1 為：(a)鹵基；(b)(C1 －C6 )－烷基；(c)－OR2 6 ；(d)(C1 －C6 )－烷硫基；(e)氰基；(f)硝基；(g)芳基；(h)芳烷基；(i)雜芳基；(j)雜芳烷基；(k)雜環基；(l)雜環基烷基；(m)鹵基(C1 －C6 )烷基；(n)(C2 －C6 )－烯基；(o)(C2 －C6 )－炔基；(p)環烷基；(q)環烷基烷基；(r)－COR2 6 ；或(s)－COOR2 6 ；R2 6 在每一存在處係獨立為：(a)烷基，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)－OH，3)(C1 －C6 )－烷基，4)－OR3 6 ，5)(C1 －C6 )－烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)芳基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，9)雜芳基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，10)雜環基，其可視情況被一或多個R4 0 取代，11)鹵基(C1 －C6 )烷基，12)(C2 －C6 )－烯基，13)－COOH，14)(C2 －C6 )－炔基，15)－COR3 6 或16)－COOR3 6 ；或(b)氫；R3 6 在每一存在處係獨立為烷基、芳基或雜芳基，其中烷基、芳基或雜芳基可視情況被一或多個R4 0 取代；且R4 0 為鹵基、－OH、烷基、烷氧基、烷硫基、氰基、硝基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、雜環基烷基、鹵烷基、鹵烷基氧基、烯基、芳烷基氧基、炔基、環烷基或環烷基烷基。
亦根據本發明，本發明之化合物為以下者，其中：A為： B為： C為： R1 為：(a)－C(O)R3 ，其中R3 ： (b)－C(O)NHR3 ，其中R3 為： (c)－C(O)NR2 R3 ，其中NR2 R3 為： (d)－C(O)OR4 ，其中R4 為： (e)－SO2 R5 ，其中R5 為： (f)－CSNHR7 ，其中R7 為： (g)－CH2 R8 ，其中R8 為： (h)－C(S)R3 ，其中R3 為： (i)－C(＝NR3 )O烷基，其中R3 為：
亦根據本發明，本發明之化合物為以下者，其中：A為： B為： C為： R1 為H或：(a)－C(O)R3 ，其中R3 ： (b)－C(O)NHR3 ，其中R3 為： (c)－C(O)NR2 R3 ，其中NR2 R3 為： (d)－C(O)OR4 ，其中R4 為： (e)－SO2 R5 ，其中R5 為： (f)－CSNHR7 ，其中R7 為： (g)－CH2 R8 ，其中R8 為： (h)－C(S)R3 ，其中R3 ：
於另一項具體實施例中，本發明之化合物係選自實例中所舉例之化合物，例如實例273、293、305及337。
於又另一項具體實施例中，醫藥組合物係包含本發明化合物，單獨或併用藥學上可接受之載劑及/或至少一種其他治療劑。
於又再另一項具體實施例中，係提供抑制膽固醇酯轉運蛋白之方法，其包括對需要治療之哺乳動物投予本發明之化合物及/或醫藥組合物。
於一項具體實施例中，係提供在哺乳動物(包括人類，無論是男性或女性)中治療、預防或減緩阿耳滋海默氏病、動脈粥瘤硬化、靜脈血栓形成、冠狀動脈疾病、冠狀心臟疾病、冠狀血管疾病、末梢血管疾病、脂血症障礙、高β脂蛋白症、低α脂蛋白症、高膽固醇血症、血三酸甘油酯過多、家族性高膽固醇血症、心血管病症、絞痛、絕血、心臟絕血、中風、心肌梗塞、再灌注損傷、血管母細胞再狹窄、高血壓、糖尿病之血管併發症、肥胖或內毒血症進展之方法，其方式是對需要此種治療之哺乳動物投予動脈粥瘤硬化、末梢血管疾病、脂血症障礙、高β脂蛋白症、低α脂蛋白症、高膽固醇血症、血三酸甘油酯過多、家族性高膽固醇血症、心血管病症、絞痛、絕血、心臟絕血、中風、心肌梗塞、再灌注損傷、血管母細胞再狹窄、高血壓、糖尿病之血管併發症、肥胖或內毒血症治療、預防或減緩量之本發明化合物及/或醫藥組合物。
於另一項具體實施例中，係提供在哺乳動物中治療、預防或減緩動脈粥瘤硬化進展之方法，其方式是對需要此種治療之哺乳動物投予動脈粥瘤硬化性治療、預防或減緩量之本發明化合物及/或醫藥組合物。
於另一項具體實施例中，係提供在哺乳動物中治療、預防或減緩末梢血管疾病進展之方法，其方式是對需要此種治療之哺乳動物投予末梢血管疾病治療、預防或減緩量之本發明化合物及/或醫藥組合物。
於又另一項具體實施例中，係提供在哺乳動物中治療、預防或減緩脂血症障礙進展之方法，其方式是對需要此種治療之哺乳動物投予脂血症障礙治療、預防或減緩量之本發明化合物及/或醫藥組合物。
於又再另一項具體實施例中，係提供在哺乳動物中治療、預防或減緩高β脂蛋白症進展之方法，其方式是對需要此種治療之哺乳動物投予高β脂蛋白症治療、預防或減緩量之本發明化合物及/或醫藥組合物。
於一項具體實施例中，係提供在哺乳動物中治療、預防或減緩低α脂蛋白症進展之方法，其方式是對需要此種治療之哺乳動物投予低α脂蛋白症治療、預防或減緩量之本發明化合物及/或醫藥組合物。
於另一項具體實施例中，係提供在哺乳動物中治療、預防或減緩高膽固醇血症進展之方法，其方式是對需要此種治療之哺乳動物投予高膽固醇血症治療、預防或減緩量之本發明化合物及/或醫藥組合物。
於又另一項具體實施例中，係提供在哺乳動物中治療、預防或減緩血三酸甘油酯過多進展之方法，其方式是對需要此種治療之哺乳動物投予血三酸甘油酯過多治療、預防或減緩量之本發明化合物及/或醫藥組合物。
於又再另一項具體實施例中，係提供在哺乳動物中治療、預防或減緩家族性高膽固醇血症進展之方法，其方式是對需要此種治療之哺乳動物投予家族性高膽固醇血症治療、預防或減緩量之本發明化合物及/或醫藥組合物。
於一項具體實施例中，係提供在哺乳動物中治療、預防或減緩心血管病症進展之方法，其方式是對需要此種治療之哺乳動物投予心血管病症治療、預防或減緩量之本發明化合物及/或醫藥組合物。
於另一項具體實施例中，係提供在哺乳動物中治療、預防或減緩絞痛進展之方法，其方式是對需要此種治療之哺乳動物投予絞痛治療、預防或減緩量之本發明化合物及/或醫藥組合物。
於又另一項具體實施例中，係提供在哺乳動物中治療、預防或減緩絕血進展之方法，其方式是對需要此種治療之哺乳動物投予絕血性疾病治療、預防或減緩量之本發明化合物及/或醫藥組合物。
於又再另一項具體實施例中，係提供在哺乳動物中治療、預防或減緩心臟絕血進展之方法，其方式是對需要此種治療之哺乳動物投予心臟絕血性治療、預防或減緩量之本發明化合物及/或醫藥組合物。
於一項具體實施例中，係提供在哺乳動物中治療、預防或減緩中風進展之方法，其方式是對需要此種治療之哺乳動物投予中風治療、預防或減緩量之本發明化合物及/或醫藥組合物。
於一項具體實施例中，係提供在哺乳動物中治療、預防或減緩心肌梗塞進展之方法，其方式是對需要此種治療之哺乳動物投予心肌梗塞治療、預防或減緩量之本發明化合物及/或醫藥組合物。
於另一項具體實施例中，係提供在哺乳動物中治療、預防或減緩再灌注損傷進展之方法，其方式是對需要此種治療之哺乳動物投予再灌注損傷治療、預防或減緩量之本發明化合物及/或醫藥組合物。
於另一項具體實施例中，係提供在哺乳動物中治療、預防或減緩血管母細胞再狹窄進展之方法，其方式是對需要此種治療之哺乳動物投予血管母細胞再狹窄治療、預防或減緩量之本發明化合物及/或醫藥組合物。
於又另一項具體實施例中，係提供在哺乳動物中治療、預防或減緩高血壓進展之方法，其方式是對需要此種治療之哺乳動物投予高血壓治療、預防或減緩量之本發明化合物及/或醫藥組合物。
於又另一項具體實施例中，係提供在哺乳動物中治療、預防或減緩糖尿病之血管併發症進展之方法，其方式是對需要此種治療之哺乳動物投予糖尿病之血管併發症治療、預防或減緩量之本發明化合物及/或醫藥組合物。
於又再另一項具體實施例中，係提供在哺乳動物中治療、預防或減緩肥胖進展之方法，其方式是對需要此種治療之哺乳動物投予肥胖治療、預防或減緩量之本發明化合物及/或醫藥組合物。
於一項具體實施例中，係提供在哺乳動物中治療、預防或減緩內毒血症進展之方法，其方式是對需要此種治療之哺乳動物投予內毒血症治療、預防或減緩量之本發明化合物及/或醫藥組合物。
於另一項具體實施例中，係提供治療、預防或減緩需要膽固醇酯轉運蛋白抑制劑療法之疾病進展之方法，其包括對需要治療、預防或減緩之哺乳動物同時或相繼投予治療上有效量之本發明化合物及至少一種其他治療劑。
於又另一項具體實施例中，係提供抑制殘餘脂蛋白生產之方法，其包括對哺乳動物投予本發明化合物及/或醫藥組合物。
於又再另一項具體實施例中，係提供在哺乳動物中提升NDL膽固醇之方法，其包括對需要治療之哺乳動物投予本發明化合物及/或醫藥組合物。
單氟化酚類已被廣泛地使用，作為供許多生物活性化合物用之合成區塊。迄今已有數種方法被報告於文獻上，用於合成此種酚類。例如，此種酚類可以下述方式製成：(i)酚類使用一範圍之F＋ 試劑之親電子性氟化作用；(ii)溴基氟基苯或氯基氟基苯藉由銅試劑催化之水解作用；(iii)相應氟苯胺之重氮化作用；(iv)二氟苯甲酸以固體氫氧化鈉在1,3－二甲基－2－四氫咪唑酮中之選擇性羥基取代(參閱，氟化學期刊,121：97－99(2003)，與生物有機&醫藥化學,12：5661－5675(2004))；及(iv)經活化芳基氟化物譬如氟基蒽－9,10－二酮、氟基苯并[g]異喹啉－5,10－二酮及氟基硝基苯之氟基原子，以三甲基矽烷酸鈉，在特定溶劑THF中之置換(參閱合成通信(Synthetic Communications),28(18)：3415－3422)。但是，大部份此等方法係使用不安全、高度危險及/或不易取得之試劑。此外，此等方法可能僅適用於2－或4－氟基酚類之合成，及/或以低產率產生所要之化合物。
因此，雖然有多種用以製造單氟化酚類之方法，但在此技藝領域中有持續需求且繼續搜尋替代方法，以在安全狀態下及以較大產率製造單氟化酚類。
於一項具體實施例中，係提供製備主要為式WW 化合物，B－OCF2 CF2 H之方法，其包括在酸性條件下，以鋅粉使由式WW 化合物與式YY 化合物B－OCF2 CF2 Br所組成之混合物還原，其中B為苯基，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，3)－OR6 ，4)(C1 －C6 )－烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)－NR9 R1 0 ，8)芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，9)芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，10)雜芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，11)雜芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，12)雜環基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，13)雜環基烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，及14)鹵基(C1 －C6 )烷基，15)－COR6 ，16)－S(O)p R6 ，17)－SO2 NHR6 ，18)－COOR6 ，19)－NHC(CN)NHR6 及20)－CONR6 R6 ，且R6 、R9 及R1 0 均如上述定義。
於一項具體實施例中，係提供製備包含式WW 化合物與式YY 化合物B－OCF2 CF2 Br之混合物之方法，其包括使式ZZ 化合物B－OH，與1,2－二溴基四氟基乙烷，在鹼性條件下反應，其中B為苯基，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，3)－OR6 ，4)(C1 －C6 )－烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)－NR9 R1 0 ，8)芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，9)芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，10)雜芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，11)雜芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，12)雜環基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，13)雜環基烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，及14)鹵基(C1 －C6 )烷基，15)－COR6 ，16)－S(O)p R6 ，17)－SO2 NHR6 ，18)－COOR6 ，19)－NHC(CN)NHR6 及20)－CONR6 R6 ，且R6 、R9 及R1 0 均如上述定義。
於一項具體實施例中，係提供製備式ZZ 化合物之方法，其包括使式AAA 化合物B－F，與三甲基矽烷酸鉀，在THF以外之溶劑中反應，其中B為苯基，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，3)－OR6 ，4)(C1 －C6 )－烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)－NR9 R1 0 ，8)芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，9)芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，10)雜芳基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，11)雜芳烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，12)雜環基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，13)雜環基烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，及14)鹵基(C1 －C6 )烷基，15)－COR6 ，16)－S(O)p R6 ，17)－SO2 NHR6 ，18)－COOR6 ，19)－NHC(CN)NHR6 及20)－CONR6 R6 ，且R6 、R9 及R1 0 均如上述定義。
於另一項具體實施例中，係提供製備式WW 化合物之方法，其中B為苯基，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 －C6 )－烷基，其可視情況被一或多個R2 0 取代，3)－O烷基及4)氰基。本發明係提供此種方法。
於一項具體實施例中，係提供製備主要為式WW 化合物之方法，其中酸為三氟醋酸、醋酸、甲酸及其他此項技藝中已知之酸性溶劑，較佳為醋酸。
於另一項具體實施例中，係提供製備主要為式WW 化合物之方法，其中使式WW 化合物與式YY 化合物之混合物還原以形成主要為式WW 化合物之步驟，係包括將反應混合物在約50℃下加熱約一至約15小時，較佳為約五(5)小時。
於又另一項具體實施例中，係提供製備式WW 化合物與式YY 化合物混合物之方法，其中鹼為氫化鈉、甲醇鈉、甲醇鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸鋰及碳酸銨，較佳為碳酸銫。
於又再另一項具體實施例中，係提供製備式WW 化合物與式YY 化合物混合物之方法，其中使式ZZ 化合物與1,2－二溴基四氟基乙烷反應之步驟係在溶劑中進行。
於另一項具體實施例中，係提供製備式WW 化合物與式YY 化合物混合物之方法，其中溶劑為二乙二醇二甲醚、DMSO、DMF或NMP，較佳為DMSO。
於一項具體實施例中，係提供製備式WW 化合物與式YY 化合物混合物之方法，其中使式ZZ 化合物與1,2－二溴基四氟基乙烷反應之步驟，係包括將反應混合物在約50°至約140℃下，較佳在約50℃下加熱約十(10)分鐘至約15小時，較佳為約五(5)小時。
於另一項具體實施例中，係提供製備式ZZ 化合物之方法，其中溶劑為二乙二醇二甲醚、二氧陸圜、DMF或二乙氧基乙烷，較佳為二乙二醇二甲醚或二乙氧基乙烷。
於又另一項具體實施例中，係提供製備式ZZ 化合物之方法，其中使式AAA 化合物與三甲基矽烷酸鉀在THF以外之溶劑中反應之步驟，係包括將反應混合物在約100°至約140℃下，較佳係在約120℃下加熱約三(3)小時至約三(3)天，較佳為約五(5)小時。
合成
一般而言，本發明之化合物可藉由譬如下文圖式A至W中所示之方法製備。舉例之本發明化合物係藉由下文所提出實例中所示之方法製成。溶劑、溫度、壓力及其他反應條件可容易地由一般熟諳此藝者選擇。起始物質係為市購可得，或易於藉由一般熟諳此藝者製成。結合技術可被採用於化合物之製備上，例如，在中間物具有適合此等技術之基團之情況下。
如圖式A中所示，式II之經取代苯基試劑，其中A 之組合物係如式Ia & Ib中所述，其中要求條件是至少一個連接至式II試劑之取代基(X)為腈基或鹵素基團，譬如溴，可與式III之試劑結合，其中B 之組合物係如式Ia & Ib中所述，其中要求條件是至少一個連接至式III試劑之取代基(X)為鹵化物基團，譬如溴，或腈基，接著以鹼處理，譬如nBuLi。或者，式II之經取代苯基試劑，其中A 之組合物係如式Ia & Ib中所述，其中要求條件是至少一個連接至式II試劑之取代基(X)為醛或鹵素基團，譬如溴，可與式III試劑結合，其中B 之組合物係如式Ia & Ib中所述，其中要求條件是至少一個連接至式III試劑之取代基(X)為鹵化物基團，譬如溴，或醛基，然後以鹼譬如nBuLi處理，接著以氧化劑，譬如MnO4 或Jone氏試劑處理。所形成之混合物可接著以三－烷基矽烷基鹵化物試劑，譬如氯化三甲基矽烷處理，而產生式IV三甲基矽烷基醯亞胺中間物。於式IV之醯亞胺中間物中，可添加金屬鹵化物(MX)試劑，譬如式V之烷基鋰複合物、溴化鎂複合物或氯化鎂複合物，或溴化鋅或氯化鋅複合物，其中金屬鹵化物複合物係製自試劑，其中C 之組合物係如式Ia & Ib中所述，接著以酸譬如HCl處理，以移除矽烷基，而產生式VI外消旋中間物。正如將在進行圖式中所述者，式VI外消旋中間物將允許式Ia或Ib化合物經由所描述之途徑而產生。
如圖式B中所示，式II之經取代苯基試劑，其中A 之組合物係如式Ia & Ib中所述，其中要求條件是至少一個連接至式II試劑之取代基(X)為腈基或鹵素基團，譬如溴，可與式III之試劑結合，其中B 之組合物係如式Ia & Ib中所述，其中要求條件是至少一個連接至式III試劑之取代基(X)為鹵化物基團，譬如溴，或腈基，接著以鹼處理，譬如nBuLi。或者，式II之經取代苯基試劑，其中A 之組合物係如式Ia & Ib中所述，其中要求條件是至少一個連接至式II試劑之取代基(X)為醛基或鹵素基團，譬如溴，可與式III之試劑結合，其中B 之組合物係如式Ia & Ib中所述，其中要求條件是至少一個連接至式III試劑之取代基(X)為鹵化物基團，譬如溴，或醛基，然後以鹼譬如nBuLi處理，接著以氧化劑，譬如MnO4 或Jone氏試劑處理。所形成之混合物可接著以經取代之亞磺醯基醯胺試劑，譬如(R)－4－甲苯亞磺醯基醯胺或(R)－4－甲苯亞磺醯基醯胺，或(S)－2－甲基丙烷－2－亞磺醯基醯胺或(R)－2－甲基丙烷－2－亞磺醯基醯胺，伴隨著Ti(OEt)4 處理，而產生式VII亞磺醯基醯亞胺中間物。於式VII亞磺醯基醯亞胺中間物中，可添加金屬鹵化物試劑(MX)，譬如式V之溴化鎂複合物或氯化鎂複合物，或溴化鋅或氯化鋅複合物，其中金屬鹵化物複合物係製自試劑，其中C 之組合物係如式Ia & Ib中所述，使用或未使用路易士酸，譬如BF3 ．(Et)2 O，接著以酸譬如HCl處理，以使亞磺醯基醯胺水解，而產生式VIa與VIb中間物。藉由施用經取代之亞磺醯基醯胺試劑，譬如(R)－4－甲苯亞磺醯基醯胺或(R)－4－甲苯亞磺醯基醯胺，或(S)－2－甲基丙烷－2－亞磺醯基醯胺或(R)－2－甲基丙烷－2－亞磺醯基醯胺，熟諳此藝者可個別地加強(R)對映體(式VIa)相對於(S)對映體(式VIb)，或(S)對映體(式VIb)相對於(R)對映體(式VIa)之形成。正如將在進行圖式中所述者，式VIa與VIb中間物將允許式Ia或Ib化合物經由所描述之途徑而產生。
如圖式C中所示，式II之經取代苯基試劑，其中A 之組合物係如式Ia & Ib中所述，其中要求條件是至少一個連接至式III試劑之取代基(X)為烷基酯基，譬如甲基或乙基酯，可與式III之試劑結合，其中B 之組合物係如式Ia & Ib中所述，其中要求條件是至少一個連接至式III試劑之取代基(X)為鹵化物基團，譬如溴，接著以鹼處理，譬如nBuLi。所形成之混合物可接著以經取代之亞磺醯基醯胺試劑，譬如(R)－4－甲苯亞磺醯基醯胺或(R)－4－甲苯亞磺醯基醯胺，或(S)－2－甲基丙烷－2－亞磺醯基醯胺或(R)－2－甲基丙烷－2－亞磺醯基醯胺，伴隨著Ti(OEt)4 處理，而產生式VII磺醯基醯亞胺中間物。此外，如圖式C中所示，式II之經取代苯基試劑，其中A 之組合物係如式Ia & Ib中所述，其中要求條件是至少一個連接至式II試劑之取代基(X)為鹵化物基團，譬如溴，可與式III之試劑結合，其中B 之組合物係如式Ia & Ib中所述，其中要求條件是至少一個連接至式III試劑之取代基(X)為烷基酯基，譬如甲基或乙基酯，接著以鹼處理，譬如nBuLi。所形成之混合物可接著以經取代之亞磺醯基醯胺試劑，譬如(R)－4－甲苯亞磺醯基醯胺或(R)－4－甲苯亞磺醯基醯胺，或(S)－2－甲基丙烷－2－亞磺醯基醯胺或(R)－2－甲基丙烷－2－亞磺醯基醯胺，伴隨著Ti(OEt)4 處理，而產生式VII亞磺醯基醯亞胺中間物。於式VII亞磺醯基醯亞胺中間物中，可添加金屬鹵化物試劑，譬如式V之烷基鋰複合物、溴化鎂或氯化鎂複合物，或溴化鋅或氯化鋅複合物，其中金屬鹵化物複合物係製自試劑，其中C 之組合物係如式Ia & Ib中所述，使用或未使用路易士酸，譬如BF3 ．(Et)2 O，接著以酸譬如HCl處理，以使亞磺醯基醯胺水解，而產生式VIa與VIb中間物。藉由施用經取代之亞磺醯基醯胺試劑，譬如(R)－4－甲苯亞磺醯基醯胺或(R)－4－甲苯亞磺醯基醯胺，或(S)－2－甲基丙烷－2－亞磺醯基醯胺或(R)－2－甲基丙烷－2－亞磺醯基醯胺，熟諳此藝者可個別地加強(R)對映體(式VIa)相對於(S)對映體(式VIb)，或(S)對映體(式VIb)相對於(R)對映體(式VIa)之形成。正如將在進行圖式中所述者，式VIa與VIb中間物將允許式Ia或Ib化合物經由所描述之途徑而產生。
如圖式D中所示，於式VII亞磺醯基醯亞胺中間物中，可添加鹼，譬如LDA或nBuLi，添加或未添加TiCl(iOPr)3 ，與式VIII試劑，其中C 之組合物係如式Ia & Ib中所述，其中要求條件是至少一個連接至式VIII試劑之取代基為氫，其可被去質子化，而產生反應性陰離子物種，接著以酸譬如HCl處理，以使亞磺醯基醯胺水解，而產生式VIa與VIb中間物。藉由施用經取代之亞磺醯基醯胺試劑，譬如(R)－4－甲苯亞磺醯基醯胺或(R)－4－甲苯亞磺醯基醯胺，或(S)－2－甲基丙烷－2－亞磺醯基醯胺或(R)－2－甲基丙烷－2－亞磺醯基醯胺，熟諳此藝者可個別地加強(R)對映體(式VIa)相對於(S)對映體(式VIb)，或(S)對映體(式VIb)相對於(R)對映體(式VIa)之形成。正如將在進行圖式中所述者，式VIa與VIb中間物將允許式Ia或Ib化合物經由所描述之途徑而產生。
如圖式E中所示，已進展之式VIa/b中間物可以醯化劑，譬如式R3 COX之鹵化醯，其中X＝鹵素，譬如氯或溴，或式(R3 CO)2 O之酐，於鹼譬如三乙胺、吡啶或N－乙基－N－異丙基丙－2－胺存在或不存在下處理，以產生式IX醯胺衍生物，其中R3 係衍生自前述醯化劑或酐，且係如關於式Ia與Ib所述。或者，吾人可將已進展之式VIa中間物以式R3 COOH之羧酸酯中間物，伴隨著偶合劑，譬如EDCI、DCC或其他熟諳此藝者已知有助於醯胺鍵結形成之作用劑，伴隨著或未伴隨著鹼譬如三乙胺、吡啶或N－乙基－N－異丙基丙－2－胺處理，以產生式IX醯胺衍生物，其係為式Ia與Ib化合物，其中R3 係如關於式Ia與Ib所述。
如圖式F中所示，已進展之式VIa/b中間物可以式R3 NCO之異氰酸酯，於鹼譬如三乙胺、吡啶或N－乙基－N－異丙基丙－2－胺存在或不存在下處理，以產生式X之脲衍生物，其中R3 係衍生自前述異氰酸酯試劑，且係如關於式Ia與Ib所述。或者，吾人可使已進展之式VIa/b中間物，與作用劑譬如碳氯酸4－硝基苯酯或碳氯酸丙－1－烯－2－基酯反應，以產生反應性胺基甲酸酯中間物，其可接著與式R3 NH2 之胺或胺鹽中間物，於鹼譬如三乙胺、吡啶或N－乙基－N－異丙基丙－2－胺存在或不存在下反應，以產生式X脲衍生物，其係為式Ia與Ib化合物，其中R3 係如關於式Ia與Ib所述。
如圖式G中所示，已進展之式VIa/b中間物可以式R4 OCOCl之碳氯酸酯，於鹼譬如碳酸鉀存在下處理，以產生式XI胺基甲酸酯衍生物，其係為式Ia與Ib化合物，其中R4 係衍生自前述碳氯酸酯試劑，且係如式Ia與Ib所述。
如圖式H中所示，已進展之式VIa/b中間物可以式R5 SO2 Cl之氯化磺醯，於鹼譬如三乙胺、吡啶或N－乙基－N－異丙基丙－2－胺存在下處理，以產生式XII磺醯腔衍生物，其係為式Ia與Ib化合物，其中R5 係衍生自前述氯化磺醯試劑，且係如關於式Ia與Ib所述。
如圖式I中所示，已進展之式VIa/b中間物可以式R8 CHO之醛，使用或未使用催化量之酸譬如醋酸處理，接著以還原劑譬如NaBH(OAc)3 處理，以產生式XIII烷基胺衍生物，其係為式Ia與Ib化合物，其中R8 係衍生自前述醛試劑，且係如關於式Ia與Ib所述。
如圖式J中所示，已進展之式VIa/b中間物可以式R8 R8 CO之酮，使用或未使用催化量之酸譬如醋酸處理，接著以還原劑譬如NaBH(OAc)3 處理，以產生式XIV烷基胺衍生物，其係為式Ia與Ib化合物，其中R8 係衍生自前述酮試劑，且係如關於式Ia與Ib所述。
如圖式K中所示，已進展之式VIa/b中間物可以式R3 NCS之異硫氰酸酯，使用或未使用鹼譬如三乙胺吡啶或N－乙基－N－異丙基丙－2－胺處理，以產生式XV硫脲衍生物，其係為式Ia與Ib化合物，其中R3 係衍生自前述異硫氰酸酯試劑，且係如關於式Ia與Ib所述。
如圖式L中所示，已進展之式VIa/b中間物可以式CH2 OCHR8 之環氧乙烷試劑，於觸媒譬如Sc(OSO2 CF3 )3 或Yb(OSO2 CF3 )3 存在下，伴隨著標準加熱或經由在微波中照射進行處理，以產生式XVI之烷基羥基胺衍生物，其係為式Ia與Ib化合物，其中R8 係衍生自前述環氧乙烷試劑，且係如關於式Ia與Ib所述。
如圖式M中所示，式X試劑，其係為式Ia與Ib化合物，可以式R2 R3 NH之二取代胺試劑，伴隨著加熱或經由在微波中照射進行處理，以獲得式XVII二取代脲衍生物，其係為式Ia與Ib化合物，其中R2 與R3 係衍生自前述二取代胺試劑，且係如關於式Ia與Ib所述。
如圖式N中所示，式IX試劑，其係為式Ia與Ib化合物，可以作用劑譬如Lawesson氏試劑，或熟諳此藝者已知用於醯胺官能基轉化成硫醯胺官能基之任何其他試劑處理，以獲得式XVIII硫醯胺衍生物，其係為式Ia與Ib化合物，其中R3 係如關於式Ia與Ib所述而衍生。
如圖式O中所示，式XIX之經取代苯基試劑，其中A 之組合物係如式Ia & Ib中所述，其中要求條件是至少一個連接至式XIX試劑之取代基為N－甲氧基－N－甲基乙醯胺基團，可與式III之試劑結合，其中B 之組合物係如式Ia & Ib中所述，其中要求條件是至少一個連接至式III試劑之取代基(X)為鹵化物基團，譬如溴，接著以鹼處理，譬如nBuLi。所形成之混合物可接著以經取代之亞磺醯基醯胺試劑，譬如(R)－4－甲苯亞磺醯基醯胺或(R)－4－甲苯亞磺醯基醯胺，或(S)－2－甲基丙烷－2－亞磺醯基醯胺或(R)－2－甲基丙烷－2－亞磺醯基醯胺，伴隨著TI(OEt)4 處理，而產生式VII亞磺醯基醯亞胺中間物。於式VII亞磺醯基醯亞胺中間物中，可添加金屬鹵化物試劑(MX)，譬如式V之溴化鎂複合物或氯化鎂複合物，或溴化鋅或氯化鋅複合物，其中金屬鹵化物複合物係製自試劑，其中C 之組合物係如式Ia & Ib中所述，使用或未使用路易士酸，譬如BF3 ．(Et)2 O，接著以酸譬如HCl處理，以使亞磺醯基醯胺水解，而產生式VIa與VIb之倒數第二種中間物。此外，式II之經取代苯基試劑，其中A之組合物係如式Ia & Ib中所述，其中要求條件是至少一個連接至式II試劑之取代基為鹵化物基團，譬如溴，可與式XX之試劑結合，其中B 之組合物係如式Ia & Ib中所述，其中要求條件是至少一個連接至式XX試劑之取代基(X)為N－甲氧基－N－甲基乙醯胺基團，接著以鹼處理，譬如nBuLi。所形成之混合物可接著以經取代之亞磺醯基醯胺試劑，譬如(R)－4－甲苯亞磺醯基醯胺或(R)－4－甲苯亞磺醯基醯胺，或(S)－2－甲基丙烷－2－亞磺醯基醯胺或(R)－2－甲基丙烷－2－亞磺醯基醯胺，伴隨著Ti(OEt)4 處理，而產生式VII亞磺醯基醯亞胺中間物。於式VII亞磺醯基醯亞胺中間物中，可添加金屬鹵化物試劑(MX)，譬如式V之溴化鎂複合物或氯化鎂複合物，或溴化鋅或氯化鋅複合物，其中金屬鹵化物複合物係製自試劑，其中C 之組合物係如式Ia & Ib中所述，使用或未使用路易士酸，譬如BF3 ．(Et)2 O，接著以酸譬如HCl處理，以使亞磺醯基醯胺水解，而產生式VIa與VIb之倒數第二種中間物。藉由施用經取代之亞磺醯基醯胺試劑，譬如(R)－4－甲苯亞磺醯基醯胺或(R)－4－甲苯亞磺醯基醯胺，或(S)－2－甲基丙烷－2－亞磺醯基醯胺或(R)－2－甲基丙烷－2－亞磺醯基醯胺，熟諳此藝者可個別地加強(R)對映體(式VIa)相對於(S)對映體(式VIb)，或(S)對映體(式VIb)相對於(R)對映體(式VIa)之形成。正如將在進行圖式中所述者，式VIa與VIb之倒數第二種中間物將允許式Ia或Ib化合物經由所描述之途徑而產生。
如圖式A與圖式P中所示，式II之經取代苯基試劑，其中A 之組合物係如式Ia & Ib中所述，其中要求條件是至少一個連接至式II試劑之取代基(X)為腈基或鹵素基團，譬如溴，可與式III之試劑結合，其中B 之組合物係如式Ia & Ib中所述，其中要求條件是至少一個連接至式III試劑之取代基(X)為鹵化物基團，譬如溴，或腈基，然後以鹼譬如nBuLi處理，接著以含水酸譬如1N HCl處理，以形成式XXI二苯甲酮中間物。或者，式II之經取代苯基試劑，其中A 之組合物係如式Ia & Ib中所述，其中要求條件是至少一個連接至式II試劑之取代基(X)為醛基或鹵素基團，譬如溴，可與式III之試劑結合，其中B 之組合物係如式Ia & Ib中所述，其中要求條件是至少一個連接至式III試劑之取代基(X)為鹵化物基團，譬如溴，或醛基，然後以鹼譬如nBuLi處理，接著以含水酸譬如1N HCl處理，以形成式XXI二苯甲酮中間物。或者，如圖式C與圖式P中所示，式II之經取代苯基試劑，其中A 之組合物係如式Ia & Ib中所述，其中要求條件是至少一個連接至式II試劑之取代基(X)為烷基酯基，譬如甲基或乙基酯，可與式III之試劑結合，其中B 之組合物係如式Ia & Ib中所述，其中要求條件是至少一個連接至式III試劑之取代基(X)為鹵化物基團，譬如溴，然後以鹼譬如nBuLi處理，接著以含水酸處理，而產生式XXI二苯甲酮中間物。此外，如圖式C與圖式P中所示，式II之經取代苯基試劑，其中A 之組合物係如式Ia & Ib中所述，其中要求條件是至少一個連接至式II試劑之取代基(X)為鹵化物基團，譬如溴，可與式III之試劑結合，其中B 之組合物係如式Ia & Ib中所述，其中要求條件是至少一個連接至式III試劑之取代基(X)為烷基酯基，譬如甲基或乙基酯，然後以鹼譬如nBuLi處理，接著以含水酸處理，而產生式XXI二苯甲酮中間物。如圖式O與圖式P中所示，式XIX經取代之苯基試劑，其中A 之組合物係如式Ia & Ib中所述，其中要求條件是至少一個連接至式XIX試劑之取代基為N－甲氧基－N－甲基乙醯胺基團，可與式III之試劑結合，其中B 之組合物係如式Ia & Ib中所述，其中要求條件是至少一個連接至式III試劑之取代基(X)為鹵化物基團，然後以鹼譬如nBuLi處理，接著以含水酸處理，而產生式XXI二苯甲酮中間物，或式II之經取代苯基試劑，其中A 之組合物係如式Ia & Ib中所述，其中要求條件是至少一個連接至式II試劑之取代基為鹵化物基團，譬如溴，可與式XX之試劑結合，其中B 之組合物係如式Ia & Ib中所述，其中要求條件是至少一個連接至式XX試劑之取代基(X)為N－甲氧基－N－甲基乙醯胺基團，然後以鹼譬如nBuLi處理，接著以含水酸處理，而產生式XXI二苯甲酮中間物。熟諳此藝者所習知之許多替代方式亦可採用，以產生式XXI二苯甲酮中間物。
如圖式P中所示，式XXI中間物二苯甲酮可以作用劑譬如1－(異氰基甲磺醯基)－4－甲苯(TosMIC)，與鹼譬如第三－丁醇鉀處理，而產生式XXII中間物。式XXII中間物之水解作用可經由以酸譬如H2 SO4 與醋酸水溶液處理而達成，以產生式XXIII中間物。式XXIII中間物可以鹼，譬如正－丁基鋰，接著以式XXIV之烷基鹵化物試劑處理，其中X為鹵化物，譬如氯、溴或碘，且C之組合物係如式Ia與Ib所述，而產生式XXVa與XXVb中間物，其係為用於合成式Ia與Ib化合物之關鍵中間物。
如圖式Q中所示，式XXVa/b中間物可以作用劑譬如疊氮化二苯基磷醯(DPPA)，於鹼譬如三乙胺(TEA)存在下處理，接著以作用劑譬如2－(三甲基矽烷基)乙醇或第三－丁醇處理，及所形成中間物胺基甲酸酯經由以作用劑譬如氟化四丁基銨(TBAF)或三氟醋酸處理之最後分裂，而產生已進展之式VIa中間物，其係為用於合成式Ia與Ib化合物之關鍵中間物。式XXVa/b中間物可以作用劑譬如疊氮化二苯基磷醯(DPPA)，於鹼譬如三乙胺(TEA)存在下處理，接著以式R3 NH2 作用劑處理，其中R3 係被定義如式Ia與Ib中所述，而得式X化合物，其係為式Ia與Ib化合物。此外，式XXVa/b中間物可以作用劑譬如疊氮化二苯基磷醯(DPPA)，於鹼譬如三乙胺(TEA)存在下處理，接著以式R4 OH作用劑處理，其中R4 係被定義如式Ia與Ib所述，而得式XI化合物，其係為式Ia與Ib化合物。
如圖式R中所示，按圖式P中所述製成之式XXI中間物，可以試劑譬如NH2 OH，於酸譬如HCl存在下處理，接著以鹼譬如吡啶處理，而產生式XXVI中間物。式XXVI中間物可以還原劑譬如鋅，伴隨著NH4 OAc與NH4 OH處理，而產生式XXVII中間物。式XXVII中間物可以甲醯化劑，譬如醋酸甲酸酐處理，接著為經由以作用劑譬如POCl3 處理之脫水作用，而產生式XXVIII異腈中間物。式XXVIII異腈中間物可以鹼，譬如KOH水溶液，伴隨著四丁基溴化銨，接著為式XXIV之烷基鹵化物試劑處理，其中C 之組合物係如式Ia與Ib中所述，且X可為鹵化物，譬如氯、溴或碘，而產生式XXIXa與XXIXb中間物，其係為用於合成式Ia與Ib化合物之關鍵中間物。如上文所述，式XXIXa或XXIXb中間物自式XXVIII中間物之形成，亦可於對掌性觸媒，譬如但不限於氯化N－苄基金雞寧鹽或氯化N－苄基金雞尼定鹽存在下進行，以按需要加強式XXIXa中間物之形成，超過式XXIXb中間物，或加強式XXIXb中間物之形成，超過式XXIXa中間物，以製造式Ia與Ib化合物。
如圖式S中所示，式XXIXa/b中間物可經由以酸譬如HCl，在甲醇中處理，而被轉化成式VIa/b中間物。如在前文圖式中所述，式VIa/b中間物係為用於合成式Ia與Ib化合物之關鍵中間物。此外，式XXIXa/b中間物可直接以式R3 CHO之醛，其中R3 之定義係如式Ia與Ib所述，與酸譬如三氟醋酸，於鹼譬如吡啶存在下處理，而產生式XXXa/b化合物，其係為式Ia與Ib化合物。
如圖式T中所示，按圖式P中所述製成之式XXI中間物，可與式XXXI試劑反應，其中C 之組合物係如式Ia與Ib中所述，而產生式XXXII苯乙烯中間物。式XXXII試劑可衍生自多種市購可得中間物，或可容易地由熟諳此藝者製成。式XXXII苯乙烯中間物可以環氧化劑譬如亞氯酸鈉，於4－苯基吡啶－N－氧化物存在下，使用或未使用對掌性觸媒，譬如氯化(1R,2R)－(－)－[1,2－環－己烷二胺基－N,N'－雙(3,5－二－第三－丁基－亞柳基)]錳(III)、(R,R－MnCl(沙林))處理，以獲得式XXXIII環氧乙烷中間物。式XXXIII環氧乙烷中間物以作用劑譬如NaN3 ，於路易士酸譬如二氯化乙基鋁存在下處理，係產生式XXXIV疊氮化物中間物。式XXXIV疊氮化物中間物之還原作用，可以鈀/炭，於H2 氣體存在下達成，以產生已進展之式XXXIV中間物。式XXXV中間物係藉由式VIa/b中間物具體表現，其係為合成式Ia與Ib化合物途徑上之關鍵中間物。
如圖式U中所示，式VIa/b中間物可被轉化成化合物XXXIIIa/b之中間物，其方式是以甲醯化劑，譬如醋酸甲酸酐，接著為脫水劑，譬如氯化磷醯，伴隨著鹼，譬如三乙胺，進行處理。如圖式S中所述，可利用式XXIXa/b中間物，以製造式Ia與Ib化合物。
如圖式V中所示，式XXIXa/b中間物可以式R3 CHO之醛試劑，其中R3 係如關於式Ia與Ib所述，伴隨著酸譬如甲酸，與通式X－NH2 之胺試劑進行處理，其中X表示易於被熟諳此藝者選擇之可分裂保護基，接著以酸譬如HCl，於醇與水存在下處理，而產生式XXXVI化合物，其係為式Ia與Ib化合物。或者，式XXIXa/b試劑可以式(R3 CO)2 O之酐試劑處理，其中R3 係如關於式Ia與Ib所述，而產生式XXXVII化合物，其係為式Ia與Ib化合物。
如圖式W中所示，藉由應用圖式A、B、C及O中所述關於合成式VII中間物之途徑，熟諳此藝者可製造式XXXVII與XXXX中間物，其中A、B及C之定義均如關於式Ia與Ib之定義。式XXXVIII中間物可與式XXXIX中間物，其中X為鹵素，譬如溴、碘或氯，且C之定義係如關於式Ia與Ib所述，於鹼譬如正－丁基鋰或第三－丁基鋰存在下，伴隨著金屬化劑譬如CH3 Al或MgBr2 反應，接著為亞磺醯基醯胺之水解作用，而產生式VIa與VIb中間物，其係為達成式Ia與Ib化合物途徑上之關鍵中間物。式XXXX中間物可與式XXXXI中間物，其中X為鹵素，譬如溴、碘或氯，且A之定義係如關於式Ia與Ib所述，於鹼譬如正－丁基鋰或第三－丁基鋰存在下，伴隨著金屬化劑譬如CH3 Al反應，接著為亞磺醯基醯胺之水解作用，而產生式VIa與VIb中間物，其係為達成式Ia與Ib化合物途徑上之關鍵中間物。
上文圖式係給予數種關於合成式Ia與Ib化合物之一般方法之概論。其他式Ia與Ib化合物可容易地由一般熟諳此藝者製成，其方式是進一步修改藉由所包含圖式中所示方法製成之式Ia與Ib化合物之位置A、B、C或R1 處之官能基。下文實例係描述圖式A－W中所述途徑之許多應用，以及經由修改式Ia與Ib化合物之位置A、B、C或R1 上之官能基所達成式Ia與Ib化合物之其他途徑。
利用性
本發明化合物已被証實會抑制膽固醇酯轉運蛋白(CETP)，在低於100 uM之兩種不同濃度下達大於30%，較佳係具有低於5 uM之功效，更佳係具有低於500 nM之功效。使用含有高達96%血漿之活體外檢測，亦發現本發明化合物會在動物中抑制膽固醇酯轉運活性，且抑制血漿膽固醇酯轉運活性。因此，在本發明範圍內之化合物會抑制CETP蛋白質，且預期其本身可用於治療、預防及/或減緩各種病症之進展。
例如，本發明化合物，其前體藥物，及此種化合物與前體藥物之鹽，可適合治療用途，在哺乳動物，特別是人類中作為抑制膽固醇酯轉運蛋白活性之藥劑。因此，預期本發明化合物可在哺乳動物，特別是人類中用於提高血漿HDL膽固醇，其有關聯成份，及藉其表現之功能。由於其所期望之活性，故亦預期此等藥劑會在哺乳動物，特別是人類中降低VLDL膽固醇、LDL膽固醇及其有關聯成份。因此，預期此等化合物可用於治療與矯正被發現與動脈粥瘤硬化及心血管疾病之發展與發生有關聯之各種脂血症障礙，包括低α脂蛋白症、高β脂蛋白症、血三酸甘油酯過多及家族性高膽固醇血症(參閱美國專利6,489,478，併於本文供參考)。
再者，功能性CETP基因之引進至缺乏CETP之動物(老鼠)中，會造成降低HDL含量(Agellon,L.B.等人,J.Biol.Chem.,266：10796－10801(1991))，且增加對動脈粥瘤硬化之易感染性(Marotti,K.R.等人,Nature,364：73－75(1993))。CETP活性以抑制抗體之抑制，亦會在大頰鼠(Evans,G.F.等人,J.Lipid Research,35：1634－1645(1994))與兔子(Whitlock,M.E.等人,J.Clin.Invest.,84：129－137(1989))中提升HDL－膽固醇。以抵抗CETP mRNA之反有意義寡脫氧核苷酸，藉由靜脈內注射壓抑增加之血漿CETP，會在經餵食膽固醇之兔子中降低動脈粥瘤硬化(Sugano,M.等人,J.Biol.Chem.,273：5033－5036(1998))。重要的是，歸因於基因突變而缺乏血漿CETP之人類病患，具有顯著提高之血漿HDL－膽固醇含量與載脂蛋白A－I，其係為HDL之主要脫輔基蛋白成份。此外，大部份証實顯著減少之血漿LDL膽固醇與載脂蛋白B(LDL之主要載脂蛋白成份)(Inazu,A.等人,N.Engl.J.Med.,323：1234－1238(1990)。
在具有心血管、腦血管及末梢血管疾病發展之血液中，於HDL膽固醇與HDL有關聯蛋白含量間之負關聯性，及三酸甘油酯、LDL膽固醇及其有關聯載脂蛋白間之正關聯性下，本發明化合物，其前體藥物，及此種化合物與前體藥物之鹽，由於其藥理學作用，故被預期可用於動脈粥瘤硬化及其有關聯疾病狀態之治療、預防、遏制及/或退化。其包括心血管病症(例如絞痛、心臟絕血及心肌梗塞)、歸因於心血管疾病療法之併發症(例如再灌注損傷與血管母細胞再狹窄)、高血壓、中風及與器官移植有關聯之動脈粥瘤硬化。
由於廣泛地與高HDL含量有關聯之有利作用，故在人類中抑制CETP活性之藥劑，因其增加HDL之能力，故亦提供在許多其他疾病領域中用於治療之有價值門徑。
因此，在本發明化合物、其前體藥物及此種化合物與前體藥物之鹽經由抑制膽固醇酯轉運以改變脂蛋白組成之能力下，預期其可用於治療、預防及/或減緩伴隨著糖尿病之血管併發症之進展。血脂肪過多係存在於大部份具有糖尿病之病患中(Howard,B.V.,J.Lipid Res.28：613(1987))。即使於正常脂質含量存在下，糖尿病患者係歷經較大心血管疾病風險(Kannel,W.B.等人,糖尿病護理,2：120(1979))。已知CETP所媒介之膽固醇酯轉運在胰島素依賴性(Bagdade,J.D.等人,Eur.J.Clin.Invest.,21：161(1991))與非胰島素依賴性糖尿病(Bagdade,J.D.等人,動脈粥瘤硬化,104：69(1993))兩者中係異常地增加。已有人指出膽固醇轉運上之異常增加，會造成脂蛋白組成上之改變，特別是對於較具致粥瘤性之VLDL與LDL(Bagdade,J.D.等人,J.Lipid Res.,36：759(1995))。此等變化未必在例行脂質篩檢期間被發現。因此，預期本發明將可用於降低由於糖尿病症狀所造成血管併發症之風險。
此外，預期本發明化合物可用於治療肥胖。在人類(Radeau,T.等人,J.Lipid Res.,36(12)：2552－2561(1995))與非人類靈長類動物(Quinet,E.等人,J.Clin.Invest.,87(5)：1559－1566(1991))兩者中，對CETP之mRNA係在高程度下表現於脂肪組織中。脂肪信息係隨著脂肪進食而增加(Martin,L.J.等人,J.Lipid Res.,34(3)：437－446(1993))，且轉化成功能性轉運蛋白質，及經過分泌顯著地助長血漿CETP含量。在人類脂肪細胞中，大多數膽固醇係藉由血漿LDL與HDL提供(Fong,B.S.等人,Biochimica et Biophysica Acta,1004(1)：53－60(1989))。HDL膽固醇酯之吸收係大部份視CETP而定(Benoist,F.等人,J.Biol.Chem.,272(38)：23572－23577(1997))。CETP刺激HDL膽固醇基吸收之此種能力，伴隨著在肥胖患者中增強HDL對脂肪細胞之結合(Jimenez,J.G.等人,Int.J.Obesity,13(5)：699－709(1989))，係指出關於CETP之角色，不僅是在產生對於此等病患之低HDL表現型，而且是在肥胖本身經由促進膽固醇蓄積之發展上。因此，會阻斷此過程之CETP活性抑制劑，係充作對於會造成體重減少之飲食療法之可使用佐劑。
CETP抑制劑可用於治療由於革蘭陰性敗血病與敗血性休克所致之發炎。例如，革蘭陰性敗血病之系統毒性係大部份由於內毒素所致，其為一種自細菌外部表面釋出之脂多糖(LPS)，其會造成廣泛炎性回應。脂多糖可形成與脂蛋白之複合物(Ulevitch,R.J.等人,J.Clin.Invest.67：827－837(1981))。活體外研究已証實LPS對HDL之結合會實質上降低發炎介體之生產與釋出(Ulevitch,R.J.等人,J.Clin.Invest.62：1313－1324(1978))。活體內研究顯示表現人類apo－Al與高HDL含量之轉基因老鼠係被保護而免於敗血性休克(Levine,D.M.等人,Proc.Natl.Acad.Sci.,90：12040－12044(1993))。重要的是，經重組HDL對於以內毒素激發之人類之投藥，會造成降低之炎性回應(Pajkrt,D.等人,J.Exp.Med.,184：1601－1608(1996))。CETP抑制劑，由於其提升HDL含量之事實，故會減弱發炎與敗血性休克之發展。
因此，本發明係提供預防或治療一或多種前文所提及病症之方法，其包括對需要其治療之病患投予有效量之至少一種本發明化合物、其前體藥物及此種化合物與前體藥物之鹽之步驟。其他治療劑，譬如下文所述者，可與本發明化合物一起採用於本發明方法中。在本發明之方法中，此種其他治療劑可在本發明化合物投藥之前、同時或之後投予。
此外，預期本發明化合物可用於抑制殘餘脂蛋白生產(Okamoto等人,WO 2005/030185)。
CETP檢測
CETP抑制可於特定濃度之待測化合物下，在任何本文所述之檢測中測定。功效係更一般性地經由使用此等檢測法測定IC5 0 值計算而得。
CETP閃爍親近檢測
本發明化合物會抑制CETP依賴性膽固醇酯轉運，從HDL至LDL，如此處所述。將化合物在DMSO中之稀釋液(1微升)添加至BD板(#353232)中。於其中添加20微升混合物，其含有3 H－CE/HDL(0.15微升)、生物素化LDL(~5微克蛋白質/毫升最後濃度)及未經標識之HDL(16微克/毫升最後濃度)在含有50 mM HEPES pH 7.4、150 mM NaCl及0.05%疊氮化鈉之緩衝劑中。反應係藉由添加10微升含有純化人類重組CETP之緩衝劑引發，並在37℃下培養。於反應完成時，添加60微升LEADseeker珠粒(#RPNQ0261，2毫克/毫升，在含有1毫克/毫升BSA與0.05毫克蛋白質/毫升HDL之緩衝劑中)，將板覆蓋，並隨後讀取。背景活性係在一組接受緩衝劑但無CETP之井中測定。抑制程度係經由將含有化合物之井中之讀數與含有DMSO之對照井中之讀數比較而測得。
血漿膽固醇酯轉運檢測
本發明化合物亦按此處所述測試關於抑制血漿中膽固醇酯轉運活性之能力。將化合物在DMSO中之稀釋液(1微升)添加至384－井聚丙烯板中。於各井中添加含有0.15微升3 H－CE/HDL之29微升人類血漿。將反應物在37℃下培養，並藉由添加6微升沉澱試劑(2：1：1水：1M MgCl2 ：2% Dextralip 50)，以使LDL與VLDL沉澱而終止。在室溫下10分鐘後，將15微升反應物轉移至已使用100微升磷酸鹽緩衝鹽水預潤濕之濾板(Millipore，#MHVBN45)中。使板在室溫下離心(1800 rpm)10分鐘，並添加50微升Microscint－20。然後將板密封，並讀取。背景活性係使用已在4℃下培養之血漿試樣測定。抑制程度係經由將含有化合物之井中之讀數與含有DMSO之對照井中之讀數比較而測得。
活體內膽固醇酯轉運活性
已進一步証實本發明化合物在如此處所述對於人類CETP與apoB－100為雙重轉基因(hCETP/apoB－100)之老鼠中，會抑制血漿膽固醇酯轉運活性。
使老鼠(可市購得自Taconic)斷食兩小時，且血漿係在服藥之前獲得。然後，使此等動物服用媒劑或化合物(口服)。媒劑可按需要作改變，以溶解化合物，而同時對血漿膽固醇酯轉運活性未具有或具有最少活性。再一次於服藥後之不同時間下，收集血漿試樣，並檢測膽固醇酯轉運活性。
為度量得自以化合物治療動物之血漿試樣中之CETP活性，故採用下述操作法。於血漿試樣(典型上係在9與30微升之間)中，添加1微升經稀釋之3 H－CE/HDL(0.15微升3 H－CE/HDL與0.85微升檢測緩衝液)，以標識內源HDL。檢測緩衝液含有50 mM HEPES,pH 7.4與150 mM NaCl。將反應物在37℃下培養，並以3微升沉澱作用試劑(4：1：l之水：0.5M MgCl2 ：1% Dextralip 50)沉澱出LDL/VLDL。使管件在10,000 x克(10℃)下離心15－30分鐘，拋棄上層清液，並使顆粒溶於140微升2% SDS中。將一半SDS溶液(70微升)轉移至閃爍管中，添加閃爍流體，及以閃爍計數器度量放射活性。背景活性係使用已於4℃下培養之液份對各試樣測定。血漿膽固醇酯轉運抑制係經由將服藥後所獲得血漿試樣中之轉運活性與服藥前得自相同動物之血漿試樣中之轉運活性比較，計算而得。所有數據均經背景扣除。
上述活體內檢測(具有此項技藝中之技術範圍內之適當修正)可用以測定其他脂質或三酸甘油酯控制劑以及本發明化合物之活性。上文提出之檢測亦提供一種方式，而其中可將本發明化合物、其前體藥物及此種化合物與前體藥物之鹽(或本文中所述之其他藥劑)之活性與彼此及與其他已知化合物之活性作比較。此等比較之結果可在哺乳動物(包括人類)中用於測定劑量程度，以治療上述疾病/症狀。
HDL膽固醇擬案
CETP抑制劑增加HDL膽固醇(HDL－C)之能力，可經由一般熟諳此藝者所已知之方法，在哺乳動物病患中証實(參閱Evans,G.F.等人,J.Lipid Research,35：1634－1645(1994))。例如，本發明之化合物已被証實有效升高金色敘利亞大頰鼠中之HDL－C。大頰鼠係經餵食含有可改變量之椰子油與膽固醇之中等脂肪膳食，以改變其HDL－C與LDL－C含量。經餵食中等脂肪之大頰鼠係被斷食並採血，以測定基線HDL－C含量，然後經口服用適當媒劑中之化合物，歷經三天。動物係被斷食，並於服藥第三天時再一次採血，且將其結果與基線HDL－C含量作比較。化合物在此模式中係以劑量依存方式增加HDL－C，展現其改變血漿脂質之實用性。
抗肥胖擬案
CETP抑制劑造成體重減輕之能力，可在具有身體質量指數(BMI)≧30公斤/平方米之肥胖人類病患中評估。抑制劑之劑量係於足以造成HDL膽固醇含量上增加≧25%下投予。BMI，與體脂肪分佈，被定義為胺部(W)對髖部(H)比例(WHR)，係於3－6個月研究過程期間監測，且將治療組之結果與接受安慰劑者比較。
上述檢測當然可由熟諳此藝者改變。
本發明亦提供醫藥組合物，其包含能夠以有效供其使用之量以預防、治療及/或減緩一或多種前文所提及病症進展之至少一種本發明化合物，其前體藥物，及此種化合物與前體藥物之鹽，以及藥學上可接受之媒劑或稀釋劑。本發明組合物可含有如下文所述之其他治療劑，且可根據譬如醫藥配方技藝中所習知之技術調配，例如藉由採用習用固體或液體媒劑或稀釋劑，以及對所要投藥模式為適當之醫藥添加劑類型(例如賦形劑、黏合劑、防腐劑、安定劑、矯味劑等)。
本發明化合物可藉任何適當方式投予，例如以經口方式，譬如呈片劑、膠囊、顆粒或粉末形式；舌下方式；面頰方式；非經腸方式，譬如藉由皮下、靜脈內、肌內或胸骨內注射或灌注技術(例如，作成無菌可注射水性或非水性溶液或懸浮液)；經鼻方式，譬如藉由吸入噴霧；局部方式，譬如呈乳膏或軟膏形式；或直腸方式，譬如呈栓劑形式；在含有無毒性、藥學上可接受之媒劑或稀釋劑之劑量單位配方中。本發明化合物可例如以適合立即釋出或長期釋出之形式投予。立即釋出或長期釋出可經由利用包含本發明化合物之適當醫藥組合物，或特別是在長期釋出之情況中，利用譬如皮下植入物或滲透泵之裝置達成。
供口服投藥之舉例組合物包括懸浮液，其可含有例如賦予膨鬆度之微晶性纖維素、作為懸浮劑之海藻酸或海藻酸鈉、作為黏度增強劑之甲基纖維素，及增甜劑或矯味劑，譬如此項技藝中已知者；與立即釋出片劑，其可含有例如此項技藝中已知之微晶性纖維素、磷酸二鈣、澱粉、硬脂酸鎂及/或乳糖及/或其他賦形劑、黏合劑、增量劑、崩解劑、稀釋劑及潤滑劑。本發明化合物亦可經過口腔，藉由舌下及/或面頰投藥傳輸。模製片劑、壓縮片劑或凍乾片劑係為可使用之舉例形式。舉例之組合物包括將本發明化合物與快速溶解稀釋劑一起調配者，譬如甘露醇、乳糖、蔗糖及/或環糊精。亦被包含在此種配方中者可為高分子量賦形劑，譬如纖維素(avicel)或聚乙二醇(PEG)。此種配方亦可包含賦形劑，以幫助黏膜黏著性，譬如羥丙基纖維素(HPC)、羥丙甲基纖維素(HPMC)、羧甲基纖維素鈉(SCMC)、順丁烯二酐共聚物(例如Gantrez)，與控制釋出之作用劑，譬如聚丙烯酸共聚物(例如Carbopol 934)。為易於製造與使用，亦可添加潤滑劑、助流劑、矯味劑、著色劑及安定劑。
供鼻氣溶膠或吸入投藥用之舉例組合物，係包括在鹽水中之溶液，其可含有例如此項技藝中已知之苄醇或其他適當防腐劑、為加強生物利用率之吸收促進劑及/或其他促溶或分散劑。
供非經腸投藥用之舉例組合物，係包括可注射溶液或懸浮液，其可含有例如適當無毒性、非經腸上可接受之稀釋劑或溶劑，譬如甘露醇、1,3－丁二醇、水、林格氏溶液、等滲氯化鈉溶液，或其他適當分散或潤濕與懸浮劑，包括合成單或二酸甘油酯與脂肪酸類，包括油酸。
供直腸投藥用之舉例組合物，係包括栓劑，其可含有例如適當無刺激性賦形劑，譬如可可豆脂、合成甘油酯類或聚乙二醇，其在一般溫度下為固體，但會在直腸腔中液化及/或溶解以釋出藥物。
供局部投藥用之舉例組合物，係包括局部載劑，譬如Plastibase(以聚乙烯凝膠化之礦油)。
本發明化合物之有效量可由一般熟諳此藝者測定，且包括對於成年人類之舉例劑量為每天約0.001至100毫克/公斤體重之活性化合物，其可以單一劑量，或呈個別分離劑量形式投予，譬如每天1至4次。應明瞭的是，對任何特定病患之特定劑量程度與服藥頻率可以改變，且係依多種因素而定，包括所採用特定化合物之活性，該化合物之代謝安定性與作用時間長度，病患之物種、年齡、體重、一般健康狀態、性別及飲食。投藥模式與時間、排泄速率、藥物組合及特定症狀之嚴重性。供治療之較佳病患包括易遭受到前文所提及病症之動物，最佳為哺乳動物物種，譬如人類，與家畜動物，譬如狗、貓等。
本發明化合物可單獨採用，或與彼此及/或其他可用於治療前文所提及病症或其他病症之適當治療劑併用。
例如，其可與HMG－CoA還原酶抑制劑、膽固醇合成抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、另一種CETP抑制劑、MTP/Apo B分泌抑制劑、PPAR調制劑，及其他膽固醇降低劑，譬如纖維酸酯，菸鹼酸、離子交換樹脂、抗氧化劑、ACAT抑制劑及膽汁酸多價螯合劑合併使用。其他藥劑亦包括下列：膽汁酸再攝取抑制劑、迴腸膽汁酸輸送子抑制劑、ACC抑制劑、抗高血壓藥(譬如NORVASC)、選擇性雌激素受體調制劑、選擇性雄激素受體調制劑、抗生素、抗糖尿病劑(譬如二甲雙胍(metformin)、PPAR γ活化劑、磺醯脲、胰島素、醛糖還原酶抑制劑(ARI)與花楸醇脫氫酶抑制劑(SDI))、阿斯匹靈(乙醯柳酸)與菸鹼酸，及其組合。
任何HMG－CoA還原酶抑制劑可使用於本發明之組合方面中。HMG－CoA還原酶抑制劑一詞係指會抑制羥甲基戊二醯基－輔酶A藉由酵素HMG－CoA還原酶所催化之生物轉化成甲羥戊酸之化合物。此種抑制係易於藉由熟諳此藝者根據標準檢測法測定(例如Meth.Enzymol.,71：455－509(1981)及其中引述之參考資料)。多種此等化合物係於下文描述及引用，但是，其他HMG－CoA還原酶抑制劑係為熟諳此藝者所已知。美國專利4,231,938(其揭示內容係據此併於本文供參考)揭示歸屬於曲霉屬之微生物培養後經單離之某些化合物，譬如埃歐伐制菌素(Iovastatin)。美國專利4,444,784(其揭示內容係據此併於本文供參考)亦揭示前述化合物之合成衍生物，譬如辛伐制菌素(simvastatin)。美國專利4,739,073(其揭示內容係併於本文供參考)亦揭示某些經取代之吲哚，譬如弗伐制菌素(fluvastatin)。美國專利4,346,227(其揭示內容係併於本文供參考)亦揭示ML－236B衍生物，譬如普拉伐制菌素(pravastatin)。EP－491226A(其揭示內容係併於本文供參考)亦揭示某些吡啶基二羥基庚烯酸類，譬如些利伐制菌素(cerivastatin)。此外，美國專利5,273,995(其揭示內容係併於本文供參考)揭示某些6－[2－(取代－吡咯－1－基)烷基]哌喃－2－酮，譬如阿托瓦制菌素(atorvastatin)，及其任何藥學上可接受之形式(意即LIPITOR)。其他HMG－CoA還原酶抑制劑包括洛蘇伐制菌素(rosuvastatin)與皮塔伐制菌素(pitavastatin)。制菌素亦包括以下化合物，譬如揭示於U.S.RE37,314E中之洛蘇伐制菌素(rosuvastatin)、揭示於EP 304063 B1與U.S.5,011,930中之皮塔伐制菌素(pitavastatin)；揭示於U.S.3,983,140中之美伐制菌素(mevastatin)；揭示於U.S.4,448,784與U.S.4,450,171中之威洛制菌素(velostatin)；揭示於U.S.4,804,770中之致密素；揭示於歐洲專利申請案公報案號738510 A2中之達伐制菌素(dalvastatin)；揭示於歐洲專利申請案公報案號363934 A1中之弗因多制菌素(fluindostatin)；及揭示於U.S.4,450,171中之二氫致密素。任何PPAR調制劑可用於本發明之組合方面中。PPAR調制劑一詞係指在哺乳動物特別是人類中，調制過氧化物酶體增生物活化劑受體(PPAR)活性之化合物。此種調制係易於藉由熟諳此藝者根據文獻上已知之標準檢測法測定。咸信此種化合物，經由調制PPAR受體，會調節涉及脂質與葡萄糖新陳代謝作用中關鍵基因之轉錄，譬如在脂肪酸氧化作用中者，以及涉及高密度脂蛋白(HDL)組裝者(例如載脂蛋白AI基因轉錄)，因此降低全身脂肪且增加HDL膽固醇。由於其活性，故此等化合物亦在哺乳動物，特別是人類中，降低三酸甘油酯、VLDL膽固醇、LDL膽固醇，及其有關聯成份譬如載脂蛋白B，以及增加HDL膽固醇與載脂蛋白AI之血漿含量。因此，此等化合物可用於治療與矯正經發現與動脈粥瘤硬化及心血管疾病之發展與發生有關聯之各種脂血症障礙，包括低α脂蛋白症與血三酸甘油酯過多。多種此等化合物係於下文描述與引用，但是，其他係為熟諳此藝者所已知。國際公報WO 02/064549與WO 02/064130、美國專利申請案10/720,942及美國專利申請案60/552,114揭示某些化合物，其係為PPAR α活化劑。
任何其他PPAR調制劑可用於本發明之組合方面中。特定言之，PPAR β及/或PPAR γ之調制劑可與本發明化合物合併使用。PPAR抑制劑之實例係描述於US 2003/0225158中，譬如{5－甲氧基－2－甲基－4－[4－(4－三氟甲基－苯并]氧基)－苄基硫酸]－苯氧基}－醋酸。
任何MTP/Apo B(微粒體三酸甘油酯轉運蛋白及/或載脂蛋白B)分泌抑制劑，可使用於本發明之組合方面中。MTP/Apo B分泌抑制劑一詞係指會抑制三酸甘油酯、膽固醇基酯及磷脂分泌之化合物。此種抑制係易於藉由熟諳此藝者根據標準檢測法測定(例如Wetterau,J.R.,Science,258：999(1992))。多種此等化合物係於下文描述與引用，但是，其他MTP/Apo B分泌抑制劑係為熟諳此藝者所已知，包括因普利塔來得(implitapride)(Bayer)，及其他化合物，譬如在WO 96/40640與WO 98/23593(兩件舉例之公報)中所揭示者。例如，下述MTP/Apo B分泌抑制劑係特別有用：4'－三氟甲基－聯苯基－2－羧酸[2－(1H－[1,2,4,]三唑－3－基甲基)－1,2,3,4－四氫－異喹啉－6－基]－醯胺；4'－三氟甲基－聯苯基－2－羧酸[2－(2－乙醯胺基－乙基)－1,2,3,4－四氫－異喹啉－6－基]－醯胺；(2－{6－[(4'－三氟甲基－聯苯基－2－羰基)－胺基]－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基}－乙基)－胺甲基酸甲酯；4'－三氟甲基－聯苯基－2－羧酸[2－(1H－咪唑－2－基甲基)－1,2,3,4－四氫－異喹啉－6－基]－醯胺；4'－三氟甲基－聯苯基－2－羧酸[2－(2,2－二苯基－乙基)－1,2,3,4－四氫－異喹啉－6－基]－醯胺；4'－三氟甲基－聯苯基－2－羧酸[2－(2－乙氧基乙基)－1,2,3,4－四氫－異喹啉－6－基]－醯胺；(S)－N－{2－[苄基(甲基)胺基]－2－酮基－1－苯基乙基}－1－甲基－5－[4'－(三氟甲基)[1,1'－聯苯基]－2－羧醯胺基]－1H－吲哚－2－羧醯胺；(S)－2－[(4'－三氟甲基－聯苯基－2－羰基)－胺基]－喹啉－6－羧酸(戊基胺甲醯基－苯基－甲基)－醯胺；1H－吲哚－2－羧醯胺、1－甲基－N－[(1S)－2－[甲基(苯基甲基)胺基]－2－酮基－1－苯基乙基]－5－[[[4'－(三氟甲基)[1,1'－聯苯基]－2－基]羰基]胺基]；及N－[(1S)－2－(苄基甲胺基)－2－酮基－1－苯基乙基]－1－甲基－5－[[[4'－(第氟基甲基)[1,1'－聯苯基]－2－基]羰基]胺基]－1H－吲哚－2－羧醯胺。
任何HMG－CoA合成酶抑制劑可使用於本發明之組合方面中。HMG－CoA合成酶抑制劑一詞係指會抑制羥甲基戊二醯基－輔酶A藉酵素HMG－CoA合成酶催化而自乙醯基－輔酶A與乙醯乙醯基－輔酶A生物合成之化合物。此種抑制係易於藉由熟諳此藝者根據標準檢測法測定(Meth.Enzymol.,35：155－160(1975)；Meth.Enzymol.,110：19－26(1985)及其中引述之參考資料)。多種此等化合物係於下文描述與引用，但是，其他HMG－CoA合成酶抑制劑係為熟諳此藝者所已知。美國專利5,120,729揭示某些β－內醯胺衍生物。美國專利5,064,856揭示某些經由培養微生物(MF5253)所製成之螺內酯衍生物。美國專利4,847,271揭示某些環氧丙烷化合物，譬如11－(3－羥甲基－4－酮基－2－環氧丙烷基)－3,5,7－三甲基－2,4－十一碳二烯酸衍生物。
任何會降低HMG－CoA還原酶基因表現之化合物，可使用於本發明之組合方面中。此等藥劑可為HMG－CoA還原酶轉錄抑制劑，其會阻斷DNA之轉錄，或轉譯抑制劑，其會防止或降低對HMG－CoA還原酶進行編碼之mRNA之轉譯至蛋白質中。此種化合物可無論是直接地影響轉錄或轉譯，或可在膽固醇生物合成階式反應中被一或多種酵素生物轉變成具有前文所提及活性之化合物，或可導致具有前文所提及活性之異戊二烯新陳代謝產物之蓄積。此種化合物可藉由抑制位置－1蛋白酶(SIP)活性或催動氧基固醇受體或SCAP，經由降低SREBP(固醇受體結合蛋白質)含量，而造成此作用。此種調節係易於藉由熟諳此藝者根據標準檢測法測定(Meth.Enzymol.,110：9－19(1985))。數種化合物係於下文描述與引用，但是，HMG－CoA還原酶基因表現之其他抑制劑係為熟諳此藝者所已知。美國專利5,041,432揭示某些15－取代之羊毛硬脂醇衍生物。會壓抑HMG－CoA還原酶合成之其他氧化固醇，係由E.I.Mercer(Prog.Lip.Res.,32：357－416(1993))討論。
具有作為CETP抑制劑活性之任何化合物，可充作本發明組合療法方面中之第二種化合物。CETP抑制劑一詞係指會抑制各種膽固醇基酯類與三酸甘油酯之膽固醇酯轉運蛋白(CETP)所媒介之輸送從HDL至LDL與VLDL之化合物。此種CETP抑制活性係易於藉由熟諳此藝者根據標準檢測法測定(例如美國專利6,140,343)。多種CETP抑制劑係為熟諳此藝者所已知，例如在美國專利6,140,343與6,197,786中所揭示者。揭示於此等專利中之CETP抑制劑係包括一些化合物，譬如[2R,4S]4－[(3,5－雙－三氟甲基苄基)甲氧羰基胺基]－2－乙基－6－三氟甲基－3,4－二氫－2H－喹啉－1－羧酸乙酯(妥西卓比(torcetrapib))。CETP抑制劑亦描述於美國專利6,723,752中，其包括多種CETP抑制劑，包括(2R)－3－{[3－(4－氯基－3－乙基－苯氧基)－苯基]－[[3－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基]甲基]胺基}－1,1,1－三氟－2－丙醇。再者，本文所包含之CETP抑制劑亦被描述於美國專利申請案10/807,838與PCT公報案號WO 2006/090250中。美國專利5,512,548揭示某些多肽衍生物，具有作為CETP抑制劑之活性，然而膽固醇基酯之某些CETP－抑制玫瑰酮內酯衍生物與含磷酸鹽類似物，係個別揭示於J.Antibiot.,49(8)：815－816(1996)與Bioorg.Med.Chem.Lett.,6：1951－1954(1996)中。
任何角鯊烯合成酶抑制劑可使用於本發明之組合方面中。角鯊烯合成酶抑制劑一詞係指會抑制藉由酵素角鯊烯合成酶所催化之2個分子焦磷酸法呢酯縮合以形成角鯊烯之化合物。此種抑制係易於藉由熟諳此藝者根據標準檢測法測定(Meth.Enzymol.,15：393－454(1969)與Meth.Enzymol.,110：359－373(1985)及包含於其中之參考資料)。多種此等化合物係於下文描述與引用，但是，其他角鯊烯合成酶抑制劑係為熟諳此藝者所已知。美國專利5,026,554揭示包含札拉郭吉(zaragozic)酸之微生物MF5465(ATCC 74011)之發酵產物、其他取得專利權之角鯊烯合成酶抑制劑之摘述已被編輯(Curr.Op.Ther.Patent,861－864(1993))。
任何角鯊烯環氧酶抑制劑可使用於本發明之組合方面中。角鯊烯環氧酶抑制劑一詞係指會抑制角鯊烯與分子氧藉酵素角鯊烯環氧化酶所催化之生物轉化成角鯊烯－2,3－環氧化物之化合物。此種抑制係易於藉由熟諳此藝者根據標準檢測法測定(Biochim.Biophys.Acta 794：466－471(1984))。多種此等化合物係於下文描述與引用，但是，其他角鯊烯環氧化酶抑制劑係為熟諳此藝者所已知。美國專利5,011,859與5,064,864揭示角鯊烯之某些氟基類似物。EP公報395,768 A揭示某些經取代之烯丙基腔衍生物。PCT公報WO 93/12069 A揭示某些胺基醇衍生物。美國專利5,051,534揭示某些環丙基氧基－角鯊烯衍生物。
任何角鯊烯環化酶抑制劑可在本發明之組合方面中作為第二種成份使用。角鯊烯環化酶抑制一詞係指會抑制角鯊烯－2,3－環氧化物藉酵素角鯊烯環化酶所催化之生物轉化成羊毛硬脂醇之化合物。此種抑制係易於藉由熟諳此藝者根據標準檢測法測定(FEBS Lett.,244：347－350(1989))。此外，於下文所述與引用之化合物係為角鯊烯環化酶抑制劑，但是，其他角鯊烯環化酶抑制劑亦將為熟諳此藝者所已知。PCT公報WO 94/10150揭示某些1,2,3,5,6,7,8,8a－八氫－5,5,8(β)－三甲基－6－異喹啉胺衍生物，譬如N－三氟乙醯基－1,2,3,5,6,7,8,8a－八氫－2－烯丙基－5,5,8(β)－三甲基－6(β)－異喹啉胺。法國專利公報2697250揭示某些β,β－二甲基－4－六氫吡啶乙醇衍生物，譬如1－(1,5,9－三甲基癸基)－β,β－二甲基－4－六氫吡啶乙醇。
任何合併之角鯊烯環氧化酶/角鯊烯環化酶抑制劑可在本發明之組合方面作為第二種成份使用。合併之角鯊烯環氧化酶/角鯊烯環化酶抑制劑一詞係指會抑制角鯊烯經由角鯊烯－2,3－環氧化物中間物之生物轉化成羊毛硬脂醇之化合物。在一些檢測中不能夠在角鯊烯環氧化酶抑制劑與角鯊烯環化酶抑制劑之間作區別，但是，此等檢測係為熟諳此藝者所明瞭。因此，藉由合併之角鯊烯環氧化酶/角鯊烯環化酶抑制劑之抑制，係易於藉由熟諳此藝者，根據前文所提及關於角鯊烯環化酶或角鯊烯環氧化酶抑制劑之標準檢測法測定。多種此等化合物係於下文描述與引用，但是，其他角鯊烯環氧化酶/角鯊烯環化酶抑制劑係為熟諳此藝者所已知。美國專利5,084,461與5,278,171揭示某些氮十氫萘衍生物。EP公報468,434揭示某些六氫吡啶基醚與硫基醚衍生物，譬如2－(1－六氫吡啶基)戊基異戊基亞碸與2－(1－六氫吡啶基)乙基乙硫醚。PCT公報WO 94/01404揭示某些醯基－六氫吡啶類，譬如1－(1－氧基，酮基戊基－5－苯硫基)－4－(2－羥基－1－甲基)－乙基)六氫吡啶。美國專利5,102,915揭示某些環丙基氧基－角鯊烯衍生物。
本發明化合物亦可併用天然生成之化合物一起投藥，該天然生成之化合物係經由不同於CETP抑制劑之途徑，用以降低血漿LDL膽固醇含量或提升血漿HDL含量。此等天然生成之化合物常被稱為營養藥物，且包括例如大蒜萃取物與菸鹼酸。菸鹼酸係為特別吸引人之二級藥劑，用於與CETP抑制劑併用，因其亦會提升HDL膽固醇含量。再者，菸鹼酸會降低LDL膽固醇與三酸甘油酯。因此，菸鹼酸與CETP抑制劑之組合不僅提供增強之HDL－提升功效之潛力，其在整體心血管危險形態上，會藉由降低LDL膽固醇與三酸甘油酯，而產生極有利移轉。菸鹼酸係以各種劑型市購可得。立即釋出菸鹼酸可在藥房或健康食品店中之櫃台上購買。菸鹼酸之緩慢釋出形式係可取得且被稱為尼阿斯潘(Niaspan)。菸鹼酸亦可併用其他治療劑，譬如埃歐伐制菌素(Iovastatin)，一種HMG－CoA還原酶抑制劑。具有埃歐伐制菌素(Iovastatin)之此種組合療法，係被稱為ADVICORT M (Kos醫藥公司)。在長期臨床試驗中，菸鹼酸無論是作為單一療法或併用HMG－CoA還原酶抑制劑，已被証實會降低心血管事件、心血管死亡及所有病因死亡率。
任何膽固醇吸收抑制劑可在本發明之組合方面中作為另一種成份使用。膽固醇吸收抑制一詞係指化合物預防被包含在腸之腔管內之膽固醇進入腸細胞中，及/或自腸細胞內通過進入淋巴系統中及/或進入血流中之能力。此種膽固醇吸收抑制活性係易於藉由熟諳此藝者根據標準檢測法測定(例如J.Lipid Res.,34：377－395(1993))。膽固醇吸收抑制劑係為熟諳此藝者所已知，且係描述於例如PCT WO 94/00480中。最近許可之膽固醇吸收抑制劑之實例為ZETIAT M (也吉提麥伯(ezetimibe))(Schering－Plough/Merck)。
任何ACAT抑制劑可使用於本發明之組合療法方面中。ACAT抑制劑一詞係指會抑制飲食膽固醇藉由酵素醯基CoA：膽固醇醯基轉移酶之胞內酯化作用之化合物。此種抑制可易於藉由熟諳此藝者根據標準檢測法測定，譬如Heider等人在J.Lipid Res.,24：1127(1983)中所述之方法。多種此等化合物係為熟諳此藝者所已知，例如美國專利5,510,379揭示某些羧基磺酸鹽，而WO 96/26948與WO 96/10559兩者係揭示脲衍生物，具有ACAT抑制活性。ACAT抑制劑之實例包括一些化合物，譬如亞發西米貝(Avasimibe)(Pfizer)、CS－505(Sankyo)及伊弗西米貝(Eflucimibe)(Ell Lilly與Pierre Fabre)。
脂肪酶抑制劑可使用於本發明之組合療法方面中。脂肪酶抑制劑係為會抑制飲食三酸甘油酯或血漿磷脂之代謝分裂成自由態脂肪酸與其相應甘油酯(例如EL、HL等)之化合物。在正常生理條件下，脂肪分解係經由兩步驟過程發生，其係涉及脂肪酶酵素之經活化絲胺酸部份基團之醯化作用。這會導致脂肪酸－脂肪酶半縮醛中間物之產生，其係接著被分裂以釋出二酸甘油酯。在進一步脫醯基作用之後，脂肪酶－脂肪酸中間物係被分裂，而造成自由態脂肪酶、甘油酯及脂肪酸。在腸中，所形成之自由態脂肪酸與單酸甘油酯係被併入膽汁酸－磷脂微胞中，其係接著在小腸刷狀緣之階層處被吸收。此微胞最後係進入末梢循環作為乳糜微粒。此種脂肪酶抑制活性係易於藉由熟諳此藝者根據標準檢測法測定(例如Meth.Enzymol.286：190－231)。胰脂肪酶會媒介脂肪酸類自三酸甘油酯在1－與3－碳位置上之代謝分裂。經攝取脂肪類之新陳代謝作用之主要位置，係藉由胰脂肪酶在十二指腸與近基空腸中，其經常係在上方小腸中以分解脂肪類所必須量之巨大過量分泌。由於胰脂肪酶為飲食三酸甘油酯吸收所需要之主要酵素，故抑制劑具有治療肥胖及其他相關症狀之利用性。此種胰脂肪酶抑制活性係易於藉由熟諳此藝者根據標準檢測法測定(例如Meth.Enzymol.286：190－231)。
胃脂肪酶為一種免疫學上獨特之脂肪酶，其係負責大約10至40%飲食脂肪類之消化。胃脂肪酶係回應機械刺激、食物之攝食、脂肪餐飲之存在或藉由交感神經劑而被分泌。經攝取脂肪類之胃脂肪分解係具有生理學重要性，以提供在腸中觸發胰脂肪酶活性所需要之脂肪酸類，且亦在多種與胰機能不全有關聯之生理學與病理學症狀中，對於脂肪吸收具有重要性。參閱，例如Abrams,C.K.等人,胃腸病學,92：125(1987)。此種胃脂肪酶抑制活性係易於藉由熟諳此藝者根據標準檢測法測定(例如Meth.Enzymol.,286：190－231)。
多種胃及/或胰脂肪酶抑制劑係為一般熟諳此藝者所已知。較佳脂肪酶抑制劑係為選自包括制脂菌素、四氫制脂素(奧麗斯特(orlistat))、威利內酯(valilactone)、酯拉史汀(esterastin)、約必內酯(ebelactone)A及約必內酯(ebelactone)B之抑制劑。化合物四氫制脂素為尤佳。脂肪酶抑制劑N－3－三氟甲基苯基－N'－3－氯基－4'－三氟甲基苯基脲及其相關之各種脲衍生物，係揭示於美國專利4,405,644中。脂肪酶抑制劑酯拉新(esteracin)係揭示於美國專利4,189,438與4,242,453中。脂肪酶抑制劑環－O,O'－[(1,6－己烷二基)－雙－(亞胺基羰基)]二肟，及其相關之各種雙(亞胺基羰基)二肟，可按Petersen等人,Liebig's Annalen,562：205－229(1949)中所述製備。
多種胰脂肪酶抑制劑係描述於下文。胰脂肪酶抑制劑制脂菌素，(2S,3S,5S,7Z,10Z)－5－[(S)－2－甲醯胺基－4－甲基－戊醯基氧基]－2－己基－3－羥基－7,10－十六酸內酯，與四氫制脂素(奧麗斯特(orlistat))，(2S,3S,5S)－5－[(S)－2－甲醯胺基－4－甲基－戊醯基氧基]－2－己基－3－羥基－十六酸1,3－酸內酯，及種種經取代之N－甲醯基白胺酸衍生物，以及其立體異構物，係揭示於美國專利4,598,089中。例如，四氫制脂素係按例如美國專利5,274,143；5,420,305；5,540,917；及5,643,874中所述製成。胰脂肪酶抑制劑FL－386，1－[4－(2－甲基丙基)環己基]－2－[(苯磺醯基)氧基]乙酮，及其相關之種種經取代之磺酸鹽衍生物，係揭示於美國專利4,452,813中。胰脂肪酶抑制劑WAY－121898，4－苯氧基苯基－4－甲基六氫吡啶－1－基－羧酸酯，及其相關之各種胺基甲酸酯類與藥學上可接受之鹽，係揭示於美國專利5,512,565；5,391,571及5,602,151中。胰脂肪酶抑制劑威利內酯(valilactone)及其藉由放線菌屬 菌種MG147－CF2之微生物培養之製備方法，係揭示於Kitahara等人,J.Antibiotics,40(11)：1647－1650(1987)中。胰脂肪酶抑制劑約必內酯(ebelactone)A與約必內酯(ebelactone)B及其藉由放線菌屬 菌種MG7－G1之微生物培養之製備方法，係揭示於Umezawa等人,J.Antibiotics,33：1594－1596(1980)中。約必內酯(ebelactone)A與B壓抑單酸甘油酯形成之用途，係揭示於1996年6月4日公告之日本公開專利案08－143457中。
其他經市售用於血脂肪過多，包括高膽固醇血症，且其係意欲幫助預防或治療動脈粥瘤硬化之化合物，係包括膽汁酸多價螯合劑，譬如Welchol、Colestid、LoCholest及Questran；與纖維酸衍生物，譬如Atromid、Lopid及Tricot。
糖尿病可藉由對具有糖尿病(尤其是類型II)、胰島素抗藥性、減弱之葡萄糖容許度、代謝徵候簇或其類似病症，或任何糖尿病併發症，譬如神經病、腎病、視網膜病或白內障之病患投予治療上有效量之本發明化合物，且併用可用以治療糖尿病之其他藥劑(例如胰島素)進行治療。此包括本文中所述之抗糖尿病劑(與特定藥劑)種類。
任何肝糖磷酸化酶抑制劑可作為第二種藥劑使用，且併用本發明化合物。肝糖磷酸化酶抑制劑一詞係指會抑制肝糖藉酵素肝糖磷酸化酶所催化之生物轉化成葡萄糖－1－磷酸鹽之化合物。此種肝糖磷酸化酶抑制活性係易於藉由熟諳此藝者根據標準檢測法測定(例如J.Med.Chem.41：2934－2938(1998))。多種肝糖磷酸化酶抑制劑係為熟諳此藝者所已知，包括在WO 96/39384與WO 96/39385中所述者。
任何醛糖還原酶抑制劑可併用本發明化合物。醛糖還原酶抑制劑一詞係指會抑制葡萄糖藉由酵素醛糖還原酶所催化之生物轉化成花楸醇之化合物。醛糖還原酶抑制係易於藉由熟諳此藝者根據標準檢測法測定(例如J.Malone,"Red Celt花楸醇，糖尿病控制之一種指示劑",Diabetes,29：861－864(1980))。多種醛糖還原酶抑制劑係為熟諳此藝者所已知，譬如在美國專利6,579,879中所述者，其包括6－(5－氯基－3－甲基苯并呋喃－2－磺醯基)－2H－嗒－3－酮。
任何花楸醇脫氫酶抑制劑可併用本發明化合物。花楸醇脫氫酶抑制劑一詞係指會抑制花楸醇藉酵素花楸醇脫氫酶所催化之生物轉化成果糖之化合物。此種花楸醇脫氫酶抑制劑活性係易於藉由熟諳此藝者根據標準檢測法測定(例如Analyt.Biochem.,280：329－331(2000))。多種花楸醇脫氫酶抑制劑係為已知，例如美國專利5,728,704與5,866,578揭示一些化合物，及一種藉由抑制酵素花楸醇脫氫酶以治療或預防糖尿病併發症之方法。
任何葡萄糖苷酶抑制劑可併用本發明化合物。葡萄糖苷酶抑制劑會抑制複雜碳水化合物被糖苷水解酶，例如澱粉酶或麥芽糖酶，酵素水解成生物可利用之單純糖類，例如葡萄糖。葡萄糖苷酶之快速代謝作用，特別是在攝取高含量碳水化合物之後，會造成消化高血糖狀態，其在脂肪或糖尿病患者中會導致提高之胰島素分泌，增加之脂肪合成，及降低脂肪降解。在此種高血糖之後，經常發生低血糖，此係由於增大含量之胰島素存在所致。此外，已知留在胃中之食糜會促進胃液之產生，其會引發或有利於胃炎或十二指腸潰瘍之發展。因此，已知葡萄糖苷酶抑制劑在加速碳水化合物通過胃，及抑制葡萄糖自腸吸收上具有利用性。再者，碳水化合物轉化成脂肪組織之脂質，及消化脂肪之隨後併入脂肪組織沉積物中，係因此被降低或延遲，伴隨著降低或預防自其所造成有害異常之共存利益。此種葡萄糖苷酶抑制活性係易於藉由熟諳此藝者根據標準檢測法測定(例如Biochemistry,8：4214(1969))。一般較佳之葡萄糖苷酶抑制劑包括澱粉酶抑制劑。澱粉酶抑制劑為葡萄糖苷酶抑制劑，其會抑制澱粉或肝糖之酵素降解成為麥芽糖。此種澱粉酶抑制活性係易於藉由熟諳此藝者根據標準檢測法測定(例如Meth.Enzymol.,1：149(1955))。此種酵素降解之抑制係有利於降低生物可利用糖類包括葡萄糖與麥芽糖之量，及自其所造成之共存有害狀態。
多種葡萄糖苷酶抑制劑係為一般熟諳此藝者所已知，且實例係提供於下文。較佳葡萄糖苷酶抑制劑係為選自包括阿卡糖(acarbose)、脂解素、沃葛利糖(voglibose)、米葛利妥(miglitol)、約米葛利特(emiglitate)、卡蜜葛利糖(camiglibose)、天達米斯特(tendamistate)、特瑞制菌素(trestatin)、普拉地米辛(pradimicin)－Q及沙玻制菌素(salbostatin)之抑制劑。葡萄糖苷酶抑制劑阿卡糖(acarbose)及其相關之各種胺基糖衍生物，係個別揭示於美國專利4,062,950與4,174,439中。葡萄糖苷酶抑制劑脂解素係揭示於美國專利4,254,256中。葡萄糖苷酶抑制劑沃葛利糖(voglibose)，3,4－二脫氧－4－[[2－羥基－1－(羥甲基)乙基]胺基]－2－C－(羥甲基)－D－表－肌醇，及其相關之各種N－取代擬胺基糖，係揭示於美國專利4,701,559中。葡萄糖苷酶抑制劑米葛利妥(miglitol)，(2R,3R,4R,5S)－1－(2－羥乙基)－2－(羥甲基)－3,4,5－六氫吡啶三醇，及其相關之各種3,4,5－三羥基六氫吡啶，係揭示於美國專利4,639,436中。葡萄糖苷酶抑制劑約米葛利特(emiglitate)，對－[2－[(2R,3R,4R,5S)－3,4,5－三羥基－2－(羥甲基)六氫吡啶基]乙氧基]－苯甲酸乙酯，其相關之各種衍生物及其藥學上可接受之酸加成鹽，係揭示於美國專利5,192,772中。葡萄糖苷酶抑制劑MDL－25637，2,6－二脫氧－7－O－β－D－哌喃葡糖基－2,6－亞胺基－D－甘油基－L－葡萄糖基－庚糖醇，其相關之各種均二醣，及其藥學上可接受之酸加成鹽，係揭示於美國專利4,634,765中。葡萄糖苷酶抑制劑卡蜜葛利糖(camiglibose)，甲基6－脫氧－6－[(2R,3R,4R,5S)－3,4,5－三羥基－2－(羥甲基)六氫吡啶基]－(α－D－哌喃葡糖苷倍半水合物，其相關之脫氧－諾吉利霉素(nojirimycin)衍生物，其各種藥學上可接受之鹽，及關於其製備之合成方法，係揭示於美國專利5,157,116與5,504,078中。糖苷酶抑制劑沙玻制菌素(salbostatin)及其相關之各種擬醣，係揭示於美國專利5,091,524中。
多種澱粉酶抑制劑係為一般熟諳此藝者所已知。澱粉酶抑制劑天達米斯特(tendamistat)及其相關之各種環狀肽，係揭示於美國專利4,451,455中。澱粉酶抑制劑AI－3688及其相關之各種環狀多肽，係揭示於美國專利4,623,714中。澱粉酶抑制劑特瑞制菌素(trestatin)，包括特瑞制菌素(trestatin)A、特瑞制菌素(trestatin)B及特瑞制菌素(trestatin)C之混合物，及其相關之各種含海藻糖之胺基糖類，係揭示於美國專利4,273,765中。
其他抗糖尿病化合物，其可作為第二種藥劑，與本發明化合物合併使用，包括例如下列：雙縮胍類(例如二甲雙胍(metformin))、胰島素促分泌素(例如磺醯基脲類與葛林奈類(glinides))、葛塔宗類(glitazones)、非葛塔宗PPAR γ催動劑、PPAR β催動劑、DPP－IV抑制劑、PDE5抑制劑、GSK－3抑制劑、胰高血糖素拮抗劑、f－1,6－BPase之抑制劑(Metabasis/Sankyo)、GLP－1/類似物(AC 2993，亦稱為乙先素(exendin)－4)、胰島素及胰島素擬似物(Merck天然產物)。其他實例包括PKC－β抑制劑與AGE破碎劑。
本發明化合物可併用抗肥胖劑。任何抗肥胖劑可在此種組合中作為第二種藥劑使用，且實例係提供於本文中。此種抗肥胖活性係易於藉由熟諳此藝者，根據此項技藝中已知之標準檢測法測定。
適當抗肥胖劑包括苯丙醇胺、麻黃鹼、假麻黃鹼、吩特明(phentermine)、β3 腎上腺素能受體催動劑、載脂蛋白－B分泌/微粒體三酸甘油酯轉運蛋白(脫輔基B/MTP)抑制劑、MCR－4－催動劑、縮膽囊肽－A(CCK－A)催動劑、單胺再吸收抑制劑(例如希布拉胺(sibutramine))、擬交感劑、5－羥色胺能劑、類大蔴苷受體(CB－1)拮抗劑(例如在美國專利5,624,941(SR－141,716A)中所述之利夢那班(rimonabant))，嘌呤化合物，譬如在美國專利公報案號2004/0092520中所述者；吡唑并[1,5－a][1,3,5]三化合物，譬如在美國非臨時專利申請案編號10/763,105中所述者；及雙環狀吡唑基與咪唑基化合物，譬如在美國臨時申請案編號60/518,280中所述者，多巴胺催動劑(例如溴麥角環狀)、促黑細胞激素受體類似物、5HT2c催動劑、黑色素聚集激素拮抗劑、勒帕茄鹼(OB蛋白質)、勒帕茄鹼類似物、勒帕茄鹼受體催動劑、高良薑黃素拮抗劑、脂肪酶抑制劑(例如四氫制脂素，意即奧麗斯特(orlistat))、朋貝辛(bombesin)催動劑、減食慾劑(例如朋貝辛(bombesin)催動劑)、神經肽－Y拮抗劑、甲狀腺素、擬甲狀腺劑、脫氫表雄甾酮或其類似物、類皮質糖受體催動劑或拮抗劑、奧瑞辛(orexin)受體拮抗劑、尿可體素結合蛋白質拮抗劑、似胰高血糖素肽－1受體催動劑、睫狀神經營養因子(例如AxokineT M )、人類刺鼠相關蛋白質(AGRP)、葛瑞林(ghrelin)受體拮抗劑、組織胺3受體拮抗劑或逆催動劑、神經激素U受體催動劑等。利夢那班(Rimonabant)(SR－141,716A，亦以商標名AcompliaT M 得知，可得自Sanofi－Aventis)可按美國專利5,624,941中所述製成。其他適當CB－1拮抗劑包括在美國專利5,747,524,6,432,984及6,518,264；美國專利公報案號US2004/0092520,US2004/0157839,US2004/0214855及US2004/0214838；美國專利申請案序號10/971,599；及PCT專利公報案號WO 02/076949,WO 031075660,WO 04/048317,WO 04/013120及WO 04/012671中所述者。
作為抗肥胖劑使用之較佳載脂蛋白－B分泌/微粒體三酸甘油酯轉運蛋白(脫輔基B/MTP)抑制劑，係為腸選擇性MTP抑制劑，譬如在美國專利6,720,351中所述之得洛塔派(dirlotapide)；在美國專利5,521,186與5,929,075中所述之4－(4－(4－(4－((2－((4－甲基－4H－1,2,4－三唑－3－基硫基)甲基)－2－(4－氯苯基)－1,3－二氧伍圜－4－基)甲氧基)苯基)六氫吡－1－基)苯基)－2－第二－丁基－2H－1,2,4－三唑－3(4H)－酮(R103757)；及在美國專利6,265,431中所述之隱普他派得(implitapide)(BAY 13－9952)。於本文中使用之"腸選擇性"一詞係意謂MTP抑制劑具有較高曝露至胃腸組織，相對於系統曝露。
任何甲狀腺擬似物可作為第二種藥劑，與本發明化合物合併使用。此種甲狀腺擬似物活性係易於藉由熟諳此藝者根據標準檢測法測定(例如Atherosclerosis,126：53－63(1996))。多種擬甲狀腺劑係為熟諳此藝者所已知，例如在美國專利4,766,121；4,826,876；4,910,305；5,061,798；5,284,971；5,401,772；5,654,468；及5,569,674中所揭示者。其他抗肥胖劑包括希布拉胺(sibutramine)，其可按美國專利4,929,629中所述製成，與溴麥角環狀，其可按美國專利3,752,814與3,752,888中所述製成。
本發明化合物亦可與其他抗高血壓劑合併使用。任何抗高血壓劑可在此種組合中作為第二種藥劑使用，且實例係提供於本文中。此種抗高血壓活性係易於藉由熟諳此藝者根據標準檢測法測定(例如血壓度量法)。
目前市售含有抗高血壓劑產物之實例，包括鈣通道阻斷劑，譬如Cardizem、Adalat、Calan、Cardene、Covera、Dilacor、DynaCirc、Procardia XL、Sular、Tiazac、Vascor、Verelan、Isoptin、Nimotop、Norvasc及Plendile；血管收縮素轉化酶(ACE)抑制劑，譬如Accupril、Altace、Captopril、Lotensin、Mavik、Monopril、Prinivil、Univasc、Vasotec及Zestril。
胺若地平(amlodipine)及相關二氫吡啶化合物係揭示於美國專利4,572,909中，作為有效抗絕血與抗高血壓劑。美國專利4,879,303揭示胺若地平苯磺酸鹽(亦稱為胺若地平苯磺酸酯)。胺若地平與胺若地平苯磺酸酯係為有效且長持續性鈣通道阻斷劑。因此，胺若地平、胺若地平苯磺酸酯、胺若地平順丁烯二酸酯及胺若地平之其他藥學上可接受酸加成鹽類，係具有作為抗高血壓劑與作為抗絕血劑之利用性。胺若地平苯磺酸酯目前係以Norvasc銷售。
鈣通道阻斷劑，其係在本發明之範圍內，包括但不限於：貝普利迪(bepridil)，其可按美國專利3,962,238或美國重新頒予案號30,577中所揭示製成；可蘭替阿簡(clentiazem)，其可按美國專利4,567,175中所揭示製成；迪耳替阿簡(diltiazem)，苯乙二苯丙胺，其可按美國專利3,262,977中所揭示製成；加若巴米(gallopamil)，其可按美國專利3,261,859中所揭示製成；米貝弗拉地(mibefradil)，其可按美國專利4,808,605中所揭示製成；心可定(prenylamine)，其可按美國專利3,152,173中所揭示製成；謝莫提迪(semotiadil)，其可按美國專利4,786,635中所揭示製成；提洛地靈(terodiline)，其可按美國專利3,371,014中所揭示製成；異博停(verapamil)，其可按美國專利3,261,859中所揭示製成；亞蘭尼平(aranipine)，其可按美國專利4,572,909中所揭示製成；巴尼地平(bamidipine)，其可按美國專利4,220,649中所揭示製成；貝尼地平(benidipine)，其可按歐洲專利申請案公報案號106,275中所揭示製成；席尼地平(cilnidipine)，其可按美國專利4,672,068中所揭示製成；約逢尼地平(efonidipine)，其可按美國專利4,885,284中所揭示製成；業哥地平(elgodipine)，其可按美國專利4,952,592中所揭示製成；非若地平(felodipine)，其可按美國專利4,264,611中所揭示製成；愛斯拉地平(isradipine)，其可按美國專利4,466,972中所揭示製成；拉西地平(lacidipine)，其可按美國專利4,801,599中所揭示製成；勒肯尼地平(lercanidipine)，其可按美國專利4,705,797中所揭示製成；曼尼地平(manidipine)，其可按美國專利4,892,875中所揭示製成；尼卡地平(nicardipine)，其可按美國專利3,985,758中所揭示製成；硝苯吡啶(nifedipine)，其可按美國專利3,485,847中所揭示製成；尼瓦地平(nilvadipine)，其可按美國專利4,338,322中所揭示製成；尼莫地平(nimodipine)，其可按美國專利3,799,934中所揭示製成；尼索地平(nisoldipine)，其可按美國專利4,154,839中所揭示製成；尼蘭地平(nitrendipine)，其可按美國專利3,799,934中所揭示製成；月桂苯吡，其可按美國專利2,882,271中所揭示製成；氟苯桂(flunarizine)，其可按美國專利3,773,939中所揭示製成；利多氟(lidoflazine)，其可按美國專利3,267,104中所揭示製成；埃歐美利(Iomerizine)，其可按美國專利4,663,325中所揭示製成；苄環庚烷，其可按匈牙利專利151,865中所揭示製成；約塔吩酮(etafenone)，其可按德國專利1,265,758中所揭示製成；及心舒寧(perhexiline)，其可按英國專利1,025,578中所揭示製成。
血管收縮素轉化酶抑制劑(ACE－抑制劑)，其係在本發明之範圍內，包括但不限於：阿拉謝普利(alacepril)，其可按美國專利4,248,883中所揭示製成；貝那皆普利(benazepril)，其可按美國專利4,410,520中所揭示製成；卡普脫普利(captopril)，其可按美國專利4,046,889與4,105,776中所揭示製成；謝隆那普利(ceronapril)，其可按美國專利4,462,790中所揭示製成；迪拉普利(delapril)，其可按美國專利4,385,051中所揭示製成；安那拉普利(enalapril)，其可按美國專利4,374,829中所揭示製成；弗新諾普利(fosinopril)，其可按美國專利4,337,201中所揭示製成；衣馬達普利(imadapril)，其可按美國專利4,508,727中所揭示製成；利辛諾普利(lisinopril)，其可按美國專利4,555,502中所揭示製成；莫維托普利(moveltopril)，其可按比利時專利893,553中所揭示製成；培林多普利(perindopril)，其可按美國專利4,508,729中所揭示製成；奎那普利(quinapril)，其可按美國專利4,344,949中所揭示製成；瑞米普利(ramipril)，其可按美國專利4,587,258中所揭示製成；史吡拉普利(spirapril)，其可按美國專利4,470,972中所揭示製成；天莫卡普利(temocapril)，其可按美國專利4,699,905中所揭示製成；及特蘭多普利(trandolapril)，其可按美國專利4,933,361中所揭示製成。
血管收縮素－II受體拮抗劑(A－II拮抗劑)，其係在本發明之範圍內，包括但不限於：坎地沙坦(candesartan)，其可按美國專利5,196,444中所揭示製成；伊普洛沙坦(eprosartan)，其可按美國專利5,185,351中所揭示製成；愛貝沙坦(irbesartan)，其可按美國專利5,270,317中所揭示製成；Iosartan，其可按美國專利案號5,138,069中所揭示製成；及法沙坦(valsartan)，其可按美國專利5,399,578中所揭示製成。
β－腎上腺素能受體阻斷劑(β－或β－阻斷劑)，其係在本發明之範圍內，包括但不限於：醋丁醯心安(acebutolol)，其可按美國專利3,857,952中所揭示製成；烯丙心安(alprenolol)，其可按荷蘭專利申請案6,605,692中所揭示製成；安蘇拉羅(amosulalol)，其可按美國專利4,217,305中所揭示製成；阿洛提諾羅(arotinolol)，其可按美國專利3,932,400中所揭示製成；胺醯心安(atenolol)，其可按美國專利3,663,607或3,836,671中所揭示製成；貝芳諾羅(befunolol)，其可按美國專利3,853,923中所揭示製成；貝他克梭羅(betaxolol)，其可按美國專利4,252,984中所揭示製成；貝凡托羅(bevantolol)，其可按美國專利3,857,981中所揭示製成；必梭普羅(bisoprolol)，其可按美國專利4,171,370中所揭示製成；玻品多羅(bopindolol)，其可按美國專利4,340,541中所揭示製成；布苦莫羅(bucumolol)，其可按美國專利3,663,570中所揭示製成；布菲托羅(bufetolol)，其可按美國專利3,723,476中所揭示製成；布弗拉羅(bufuralol)，其可按美國專利3,929,836中所揭示製成；布尼搓羅(bunitrolol)，其可按美國專利3,940,489與3,961,071中所揭示製成；布普蘭多羅(buprandolol)，其可按美國專利3,309,406中所揭示製成；布提利叮(butiridine)鹽酸鹽，其可按法國專利1,390,056中所揭示製成；布托非羅(butofilolol)，其可按美國專利4,252,825中所揭示製成；卡拉唑羅(carazolol)，其可按德國專利2,240,599中所揭示製成；卡替歐羅(carteolol)，其可按美國專利3,910,924中所揭示製成；卡威迪羅(carvedilol)，其可按美國專利4,503,067中所揭示製成；謝利洛羅(celiprolol)，其可按美國專利4,034,009中所揭示製成；西塔莫羅(cetamolol)，其可按美國專利4,059,622中所揭示製成；可洛蘭諾羅(cloranolol)，其可按德國專利2,213,044中所揭示製成；迪列發羅(dilevalol)，其可按Clifton等人,J.Med.Chem.,25：670(1982)中所揭示製成；也片諾羅(epanolol)，其可按歐洲專利公報申請案號41,491中所揭示製成；因地諾羅(indenolol)，其可按美國專利4,045,482中所揭示製成；拉貝塔羅(labetalol)，其可按美國專利4,012,444中所揭示製成；左旋布諾羅(levobunolol)，其可按美國專利4,463,176中所揭示製成；美平多羅(mepindolol)，其可按Seeman等人,Heir.Chim.Acta,54：241(1971)中所揭示製成；美替普蘭羅(metipranolol)，其可按捷克專利申請案案號128,471中所揭示製成；美多心安(metoprolol)，其可按美國專利3,873,600中所揭示製成；莫普洛羅(moprolol)，其可按美國專利3,501,7691中所揭示製成；萘羥心安(nadolol)，其可按美國專利3,935,267中所揭示製成；萘肟心安(nadoxolol)，其可按美國專利3,819,702中所揭示製成；內必發羅(nebivalol)，其可按美國專利4,654,362中所揭示製成；尼普拉迪羅(nipradilol)，其可按美國專利4,394,382中所揭示製成；烯丙氧心安(oxprenolol)，其可按英國專利1,077,603中所揭示製成；伯布托羅(perbutolol)，其可按美國專利3,551,493中所揭示製成；心得靜(pindolol)，其可按瑞士專利469,002與472,404中所揭示製成；心得寧(practolol)，其可按美國專利3,408,387中所揭示製成；萘乙醇異丙胺，其可按英國專利909,357中所揭示製成；丙喏羅(propranolol)，其可按美國專利3,337,628與3,520,919中所揭示製成；梭達羅(sotalol)，其可按Uloth等人,J.Med.Chem.,9：88(1966)中所揭示製成；蘇菲那羅(sufinalol)，其可按德國專利2,728,641中所揭示製成；塔林多(talindol)，其可按美國專利3,935,259與4,038,313中所揭示製成；特塔托羅(tertatolol)，其可按美國專利3,960,891中所揭示製成；提利梭羅(tilisolol)，其可按美國專利4,129,565中所揭示製成；替莫羅(timolol)，其可按美國專利3,655,663中所揭示製成；甲苯心安(toliprolol)，其可按美國專利3,432,545中所揭示製成；及克西苯諾羅(xibenolol)，其可按美國專利4,018,824中所揭示製成。
α－腎上腺素能受體阻斷劑(α－或α－阻斷劑)，其係在本發明之範圍內，包括但不限於：安蘇拉羅(amosulalol)，其可按美國專利4,217,307中所揭示製成；阿洛提諾羅(arotinolol)，其可按美國專利3,932,400中所揭示製成；達吡拉唑(dapiprazole)，其可按美國專利4,252,721中所揭示製成；多氧唑辛(doxazosin)，其可按美國專利4,188,390中所揭示製成；吩斯皮來(fenspiride)，其可按美國專利3,399,192中所揭示製成；吲哚哌胺，其可按美國專利3,527,761中所揭示製成；拉貝托羅(labetolol)；那弗托匹迪(naftopidil)，其可按美國專利3,997,666中所揭示製成；尼捨麥角林(nicergoline)，其可按美國專利3,228,943中所揭示製成；哌唑(prazosin)，其可按美國專利3,511,836中所揭示製成；塔蘇羅辛(tamsulosin)，其可按美國專利4,703,063中所揭示製成；妥拉蘇啉(tolazoline)，其可按美國專利2,161,938中所揭示製成；三甲氧唑啉，其可按美國專利3,669,968中所揭示製成；及育亨鹼，其可根據熟諳此藝者所習知之方法單離自天然來源。
"血管擴張劑"一詞，於本文中使用時，係意謂包括大腦血管擴張劑、冠狀血管擴張劑及末梢血管擴張劑。在本發明範圍內之大腦血管擴張劑包括但不限於：苄環庚烷；月桂苯吡；胞二磷膽鹼，其可按Kennedy等人,J.Am.Chem.Soc.,77：250(1955)中所揭示單離自天然來源，或按Kennedy,J.Biol.Chem.,222：185(1956)中所揭示合成；環扁桃酯，其可按美國專利3,663,597中所揭示製成；菸酸三甲環己酯，其可按德國專利1,910,481中所揭示製成；二氯醋酸二異丙胺，其可按英國專利862,248中所揭示製成；約伯那莫寧(eburnamonine)，其可按Hermann等人,J.Am.Chem.Soc.,101：1540(1979)中所揭示製成；發蘇迪(fasudil)，其可按美國專利4,678,783中所揭示製成；吩諾西迪(fenoxedil)，其可按美國專利3,818,021中所揭示製成；氟苯桂(flunarizine)，其可按美國專利3,773,939中所揭示製成；艾布迪拉特(ibudilast)，其可按美國專利3,850,941中所揭示製成；依吩普地爾(ifenprodil)，其可按美國專利3,509,164中所揭示製成；埃歐美利(Iomerizine)，其可按美國專利4,663,325中所揭示製成；那弗朗尼(nafronyl)，其可按美國專利3,334,096中所揭示製成；菸胺乙酯，其可按Blicke等人,J.Am.Chem.Soc.,64：1722(1942)中所揭示製成；尼捨麥角林(nicergoline)，其可按上文所揭示製成；尼莫地平(nimodipine)，其可按美國專利3,799,934中所揭示製成；罌粟鹼，其可按Goldberg,Chem.Prod.Chem.News,17：371(1954)中所回顧製成；片替非林(pentifylline)，其可按德國專利860,217中所揭示製成；替諾非得靈(tinofedrine)，其可按美國專利3,563,997中所揭示製成；長春花胺，其可按美國專利3,770,724中所揭示製成；長春波西亭(vinpocetine)，其可按美國專利4,035,750中所揭示製成；及奎尼辛，其可按美國專利2,500,444中所揭示製成。
在本發明範圍內之冠狀血管擴張劑，包括但不限於：阿莫三吩(amotriphene)，其可按美國專利3,010,965中所揭示製成；苯達唑(bendazol)，其可按J.Chem.Soc.,2426(1958)中所揭示製成；琥珀呋酮半琥珀酸鹽，其可按美國專利3,355,463中所揭示製成；碘苯呋酮，其可按美國專利3,012,042中所揭示製成；氯拉西，其可按英國專利740,932中所揭示製成；乙氧香豆素，其可按美國專利3,282,938中所揭示製成；可洛苯呋醛(clobenfural)，其可按英國專利1,160,925中所揭示製成；硝氯甘油，其可根據熟諳此藝者所習知之方法製自丙二醇，例如參閱Annalen,1870,155,165；可洛利蒙(cloricromen)，其可按美國專利4,452,811中所揭示製成；克冠二氮(dilazep)，其可按美國專利3,532,685中所揭示製成；二吡達莫(dipyridamole)，其可按英國專利807,826中所揭示製成；卓瑞尼胺(droprenilamine)，其可按德國專利2,521,113中所揭示製成；乙酯黃酮(efloxate)，其可按英國專利803,372與824,547中所揭示製成；四硝酸紅蘚醇酯，其可根據熟諳此藝者所習知之方法，藉由赤絲藻醇之硝化作用製成；約塔吩酮(etafenone)，其可按德國專利1,265,758中所揭示製成；苯乙二苯丙胺，其可按美國專利3,262,977中所揭示製成；弗洛瑞迪(floredil)，其可按德國專利2,020,464中所揭示製成；丁氧苯胺酯，其可按U.S.S.R.專利115,905中所揭示製成；六羥春情素，其可按美國專利2,357,985中所揭示製成；克冠二胺(hexobendine)，其可按美國專利3,267,103中所揭示製成；艾卓明(itramin)甲苯磺酸鹽，其可按瑞典專利168,308中所揭示製成；克黑林(khellin)，其可按Baxter等人,J.Chem.Soc.,1949,S 30中所揭示製成；利多氟(lidoflazine)，其可按美國專利3,267,104中所揭示製成；六硝酸甘露醇酯，其可根據熟諳此藝者所習知之方法，藉由甘露醇之硝化作用製成；美地巴(medibazine)，其可按美國專利3,119,826中所揭示製成；硝基甘油；四硝酸異戊四醇酯，其可根據熟諳此藝者所習知之方法，藉由異戊四醇之硝化作用製成；片三尼錯(pentrinitrol)，其可按德國專利638,422－3中所揭示製成；伯赫西林(perhexilline)，其可按上文所揭示製成；皮美非林(pimefylline)，其可按美國專利3,350,400中所揭示製成；心可定(prenylamine)，其可按美國專利3,152,173中所揭示製成；普羅巴替(propatyl)硝酸鹽，其可按法國專利1,103,113中所揭示製成；卓匹迪(trapidil)，其可按東德國專利55,956中所揭示製成；三可洛密(tricromyl)，其可按美國專利2,769,015中所揭示製成；三美塔汀(trimetazidine)，其可按美國專利3,262,852中所揭示製成；卓硝酸(trolnitrate)磷酸鹽，其可根據熟諳此藝者所習知之方法，藉由三乙醇胺之硝化作用，接著以磷酸沉澱而製成；維斯納丁(visnadine)，其可按美國專利2,816,118與2,980,699中所揭示製成。
在本發明範圍內之末梢血管擴張劑，包括但不限於：菸鹼酸鋁，其可按美國專利2,970,082中所揭示製成；巴美散(bamethan)，其可按Corrigan等人,J.Am.Chem.Soc.,67：1894(1945)中所揭示製成；苄環庚烷，其可按上文所揭示製成；貝他希士汀(betahistine)，其可按Walter等人,J.Am.Chem.Soc.,63：2771(1941)中所揭示製成；血管舒緩激肽，其可按Hamburg等人,Arch.Biochem.Biophys.,76：252(1958)中所揭示製成；布若賓卡胺(brovincamine)，其可按美國專利4,146,643中所揭示製成；丁苯碘胺，其可按美國專利3,542,870中所揭示製成；布弗美迪(buflomedil)，其可按美國專利3,895,030中所揭示製成；胺苯二唑，其可按美國專利3,338,899中所揭示製成；環己噻酯，其可按法國專利1,460,571中所揭示製成；菸酸三甲環己酯，其可按德國專利1,910,481中所揭示製成；桂皮哌吡烷，其可按比利時專利730,345中所揭示製成；月桂苯吡，其可按上文所揭示製成；環扁桃酯，其可成按上文所揭示製；二氯醋酸二異丙胺，其可按上文所揭示製成；依爾多素(eledoisin)，其可按英國專利984,810中所揭示製成；吩諾西迪(fenoxedil)，其可按上文所揭示製成；氟苯桂(flunarizine)，其可按上文所揭示製成；黑普隆尼特(hepronicate)，其可按美國專利3,384,642中所揭示製成；依吩普地爾(Ifenprodil)，其可按上文所揭示製成；衣洛普斯特(iloprost)，其可按美國專利4,692,464中所揭示製成；菸鹼酸肌醇酯，其可按Badgett等人,J.Am.Chem.Soc.,69：2907(1947)中所揭示製成；異氧蘇普林(isoxsuprine)，其可按美國專利3,056,836中所揭示製成；離胺酸舒緩激肽，其可按Biochem.Biophys.Res.Commun.,6：210(1961)中所揭示製成；激肽釋放酶，其可按德國專利1,102,973中所揭示製成；莫克西里特(moxisylyte)，其可按德國專利905,738中所揭示製成；那弗朗尼(nafronyl)，其可按上文所揭示製成；菸胺乙酯，其可按上文所揭示製成；尼捨麥角林(nicergoline)，其可按上文所揭示製成；菸鹼呋喃糖，其可按瑞士專利366,523中所揭示製成；尼利得林(nylidrin)，其可按美國專利2,661,372與2,661,373中所揭示製成；片替非林(pentifylline)，其可按上文所揭示製成；己酮可可豆鹼，其可按美國專利3,422,107中所揭示製成；皮利貝迪(piribedil)，其可按美國專利3,299,067中所揭示製成；前列腺素E1 ，其可藉Merck索引,第十二版,Budaveri編著,New Jersey,第1353頁(1996)中所指稱之任何方法製成；蘇洛克替迪(suloctidil)，其可按德國專利2,334,404中所揭示製成；妥拉蘇啉，其可按美國專利2,161,938中所揭示製成；及菸鹼酸黃嘌呤醇酯，其可按德國專利1,102,750中所揭示製成。
在本發明範圍內之"利尿劑"一詞，係意謂包括利尿苯并噻二衍生物、利尿有機水銀劑、利尿嘌呤、利尿類固醇、利尿磺醯胺衍生物、利尿之尿嘧啶，及其他利尿劑，譬如胺苯胺三，其可按奧地利專利168,063中所揭示製成；胺氯吡咪，其可按比利時專利639,386中所揭示製成；熊果苷，其可按Tschitschibabin,Annalen,1930,479,303中所揭示製成；氯拉雜尼(chlorazanil)，其可按奧地利專利168,063中所揭示製成；利尿酸，其可按美國專利3,255,241中所揭示製成；也托唑林(etozolin)，其可按美國專利3,072,653中所揭示製成；氫咔，其可按英國專利856,409中所揭示製成；異花楸醇酯，其可按美國專利3,160,641中所揭示製成；甘露醇；美托查耳酮(metochalcone)，其可按Freudenberg等人,Ber.,1957,90,957中所揭示製成；目卓利明(muzolimine)，其可按美國專利4,018,890中所揭示製成；心舒寧(perhexiline)，其可按上文所揭示製成；提可利那吩(ticrynafen)，其可按美國專利3,758,506中所揭示製成；三胺喋呤，其可按美國專利3,051,230中所揭示製成；及尿素。
在本發明範圍內之利尿苯并噻二衍生物，包括但不限於：歐噻(althiazide)，其可按英國專利902,658中所揭示製成；苄氟甲噻，其可按美國專利3,265,573中所揭示製成；苄噻，McManus等人,第136屆Am.Soc.會議(Atlantic City,1959年9月),論文摘要,第13－O頁；苄基氫氯噻，其可按美國專利3,108,097中所揭示製成；異丁噻，其可按英國專利861,367與885,078中所揭示製成；氯噻，其可按美國專利2,809,194與2,937,169中所揭示製成；氯噻酮，其可按美國專利3,055,904中所揭示製成；環戊氯噻，其可按比利時專利587,225中所揭示製成；環噻，其可按Whitehead等人,J.Org.Chem.,26：2814(1961)中所揭示製成；表噻，其可按美國專利3,009,911中所揭示製成；乙噻，其可按英國專利861,367中所揭示製成；吩喹腙(fenquizone)，其可按美國專利3,870,720中所揭示製成；因達巴醯胺(indapamide)，其可按美國專利3,565,911中所揭示製成；氫氯噻，其可按美國專利3,164,588中所揭示製成；氫氟甲噻，其可按美國專利3,254,076中所揭示製成；甲氯噻(methyclothiazide)，其可按Close等人,J.Am.Chem.Soc.,82：1132(1960)中所揭示製成；胺磺硫色滿，其可按法國專利M2790與1,365,504中所揭示製成；美托拉宗(metolazone)，其可按美國專利3,360,518中所揭示製成；對弗太(paraflutizide)，其可按比利時專利620,829中所揭示製成；多噻，其可按美國專利3,009,911中所揭示製成；喹噻酮，其可按美國專利2,976,289中所揭示製成；提氯噻(teclothiazide)，其可按Close等人,J.Am.Chem.Soc.,82：1132(1960)中所揭示製成；及三氯甲噻(trichlormethiazide)，其可按deStevens等人,Experientia,16：113(1960)中所揭示製成。
在本發明範圍內之利尿磺醯胺衍生物，包括但不限於：乙醯唑磺胺，其可按美國專利2,980,679中所揭示製成；胺丁磺醯胺，其可按美國專利3,188,329中所揭示製成；偶氮西醯胺(azosemide)，其可按美國專利3,665,002中所揭示製成；丁苯氧酸(bumetanide)，其可按美國專利3,634,583中所揭示製成；丁唑醯胺，其可按英國專利769,757中所揭示製成；氯胺基苯醯胺，其可按美國專利2,809,194,2,965,655及2,965,656中所揭示製成；氯苯二磺醯胺，其可按Olivier,Rec.Trav.Chim.,1918,37,307中所揭示製成；克洛巴醯胺(clopamide)，其可按美國專利3,459,756中所揭示製成；可洛瑞梭酮(clorexolone)，其可按美國專利3,183,243中所揭示製成；二磺醯胺，其可按英國專利851,287中所揭示製成；乙酮醯胺(ethoxolamide)，其可按英國專利795,174中所揭示製成；利尿磺胺，其可按美國專利3,058,882中所揭示製成；倍可降(mefruside)，其可按美國專利3,356,692中所揭示製成；甲氮醯胺，其可按美國專利2,783,241中所揭示製成；皮瑞塔奈(piretanide)，其可按美國專利4,010,273中所揭示製成；托拉西醯胺(torasemide)，其可按美國專利4,018,929中所揭示製成；三巴醯胺(tripamide)，其可按日本專利7305,585中所揭示製成；及氯磺柳胺，其可按美國專利3,567,777中所揭示製成。
骨質疏鬆症為一種系統性骨骼疾病，其特徵為低骨頭質量與骨頭組織之退化，伴隨著繼起增加骨頭脆性及對骨折之感受性，在美國，此症狀係影響超過兩千五百萬人，且造成每年超過一百三十萬人骨折，包括每年500,000脊椎、250,000髖部及240,000手腕骨折。髖部骨折為骨質疏鬆症之最嚴重結果，其中5－20%病患在一年內瀕臨死亡，且超過50%存活者失去能力。年長者係處於骨質疏鬆症之最大危險下，且因此，預測此問題在人口老化中會顯著地增加。預測全世界骨折發生率在下一個60年內，會增加三倍，且一項研究已估計全世界在2050年時將有四百五十萬髖部骨折。女性係比男性處於較大骨質疏鬆症之危險下。女性係在斷經後之五年期間內，係歷經骨質耗損之激烈加速作用。會增加此危險之其他因素包括抽煙、酒精濫用、久唑工作生活型態及低鈣攝入。
熟諳此藝者將明瞭抗耗損劑(例如黃體製劑、多膦酸鹽、雙膦酸鹽、雌激素催動劑/拮抗劑、雌激素、雌激素/黃體製劑組合、Premarin、雌酮、雌三醇或17 α－或17 β－乙炔雌二醇)可與本發明化合物搭配使用。
舉例之黃體製劑可得自商業來源，且包括：阿皆斯酮(algestone)乙醯苯、阿瑞諾傑特(altrenogest)、19－去甲氯地孕酮醋酸鹽、安那傑斯酮(anagestone)醋酸鹽、氯馬地農(chlormadinon)醋酸鹽、異炔諾、可若傑斯酮(clogestone)醋酸鹽、甲氯地孕酮、迪馬定酮(delmadinone)醋酸鹽、地索傑斯瑞(desogestrel)、二甲炔睪酮、地卓傑斯酮(dydrogesterone)、乙諾酮(ethynerone)、雙酯炔諾酮、乙通傑斯瑞(etonogestrel)、氟傑斯酮(flurogestone)醋酸鹽、傑斯塔可酮(gestaclone)、傑斯托定(gestodene)、傑斯托諾酮(gestonorone)己酸鹽、傑斯三酮(gestrinone)、鹵基黃體酮、己酸羥孕酮、左旋甲基炔諾酮、來臬史催醇(lynestrenol)、美卓傑斯酮(medrogestone)、甲孕酮醋酸鹽、甲連孕酮(melengestrol)醋酸鹽、甲諾二醇(methynodiol)二醋酸鹽、炔諾酮、醋炔諾酮、異炔諾酮、諾傑斯美特(norgestimate)、諾傑斯托美(norgestomet)、甲基炔諾酮、酮基傑斯酮(oxogestone)苯丙酸鹽、黃體酮、醋氫炔雌醚、奎傑斯酮(quingestrone)及提傑斯醇(tigestol)。較佳黃體製劑為甲孕酮、炔諾酮及異炔諾酮。
舉例之骨質耗損抑制多膦酸鹽，包括美國專利3,683,080中所揭示類型之多膦酸鹽。較佳多膦酸鹽為孿二膦酸鹽(亦被稱為雙－膦酸鹽)。太魯宗酸(tiludronate)二鈉為尤佳多膦酸鹽。愛邦宗(ibandronic)酸為尤佳之多膦酸鹽。阿連宗酸鹽(alendronate)與瑞辛宗酸鹽(resindronate)為尤佳之多膦酸鹽。卓列宗(zoledronic)酸為尤佳之多膦酸鹽。其他較佳多膦酸鹽為6－胺基－1－羥基－亞己基－雙膦酸與1－羥基－3－(甲基戊基胺基)－亞丙基－雙膦酸。此多膦酸鹽可以酸或可溶性鹼金屬鹽或鹼土金屬鹽之形式投予。多膦酸鹽之可水解酯類係同樣地被包含。特殊實例包括乙烷－1－羥基－1,1－二膦酸、甲烷二膦酸、戊烷－1－羥基－1,1－二膦酸、甲烷二氯二膦酸、甲烷羥基二膦酸、乙烷－1－胺基－1,1－二膦酸、乙烷－2－胺基－1,1－二膦酸、丙烷－3－胺基－1－羥基－1,1－二膦酸、丙烷－N,N－二甲基－3－胺基－1－羥基－1,1－二膦酸、丙烷－3,3－二甲基－3－胺基－1－羥基－1,1－二膦酸、苯基胺基甲烷二膦酸、N,N－二甲胺基甲烷二膦酸、N－(2－羥乙基)胺基甲烷二膦酸、丁烷－4－胺基－1－羥基－1,1－二膦酸、戊烷－5－胺基－1－羥基－1,1－二膦酸、己烷－6－胺基－1－羥基－1,1－二膦酸及其藥學上可接受之酯類及鹽。
特定言之，本發明化合物可與哺乳動物雌激素催動劑/拮抗劑併用。任何雌激素催動劑/拮抗劑均可使用於本發明之組合方面中。雌激素催動劑/拮抗劑一詞係指會與雌激素受體結合，抑制骨質轉換及/或防止骨質耗損之化合物。特定言之，雌激素催動劑係於本文中被定義為能夠在哺乳動物組織中結合至雌激素受體位置，且在一或多個組織中模擬雌激素作用之化學化合物。雌激素拮抗劑係於本文中被定義為能夠在哺乳動物組織中結合至雌激素受體位置，且在一或多個組織中阻斷雌激素作用之化學化合物。此種活性係易於由熟諳標準檢測技藝者測定，包括雌激素受體結合檢測、標準骨頭組織形態測定及光密度計方法(Eriksen,E.F.等人,骨頭組織形態學度量,Raven出版社,New York,第1－74頁(1994)；Grier,S.J.等人,"雙能量X－射線吸光測定法於動物中之用途",Inv.Radiol,31(1)：50－62(1996)；Wahner H.W.等人,骨質疏鬆症之評估：臨床實務上之雙能量X－射線吸光測定法,Martin Dunitz公司,London,第1－296頁(1994))。多種此等化合物係於下文描述與引用。另一種較佳雌激素催動劑/拮抗劑為3－(4－{1,2－二苯基－丁－1－烯基)－苯基)－丙烯酸，其係揭示於Willson等人,Endocrinology,138：3901－3911(1997)中。另一種較佳雌激素催動劑/拮抗劑為他摩西吩(tamoxifen)：(乙胺,2－(－4－(1,2－二苯基－1－丁烯基)苯氧基)－N,N－二甲基,(Z)－2－,2－羥基－1,2,3－丙烷三羧酸鹽(1：1))及相關化合物，其係揭示於美國專利4,536,516中。另一種相關化合物為4－羥基他摩西吩，其係揭示於美國專利4,623,660中。較佳雌激素催動劑/拮抗劑為瑞洛西吩(raloxifene)：(甲酮,(6－羥基－2－(4－羥苯基)苯并[b]噻吩－3－基)(4－(2－(1－六氫吡啶基)乙氧基)苯基)鹽酸鹽)，其係揭示於美國專利4,418,068中。另一種較佳雌激素催動劑/拮抗劑為托里米吩(toremifene)：(乙胺,2－(4－(4－氯基－1,2－二苯基－1－丁烯基)苯氧基)－N,N－二甲基－,(Z)－,2－羥基－1,2,3－丙烷三羧酸鹽(1：1)，其係揭示於美國專利4,996,225中。另一種較佳雌激素催動劑/拮抗劑為仙特(centchroman)：1－(2－((4－(－甲氧基－2,2,二甲基－3－苯基－－4－基)－苯氧基)－乙基)－四氫吡咯，其係揭示於美國專利3,822,287中。亦較佳為列弗滅西吩(levormeloxifene)。
另一種較佳雌激素催動劑/拮抗劑為愛多西吩(idoxifene)：(E)－1－(2－(4－(1－(4－碘苯基)－2－苯基－丁－1－烯基)－苯氧基)－乙基)－四氫吡咯酮，其係揭示於美國專利4,839,155中。另一種較佳雌激素催動劑/拮抗劑為2－(4－甲氧基－苯基)－3－[4－(2－六氫吡啶－1－基－乙氧基)－苯氧基]－苯并[b]噻吩－6－醇，其係揭示於美國專利5,488,058中。另一種較佳雌激素催動劑/拮抗劑為6－(4－羥基－苯基)－5－(4－(2－六氫吡啶－1－基－乙氧基)－苄基)－萘－2－醇，其係揭示於美國專利5,484,795中。另一種較佳雌激素催動劑/拮抗劑為(4－(2－(2－氮－雙環并[2.2.1]庚－2－基)－乙氧基)－苯基)－(6－羥基－2－(4－羥苯基)－苯并[b]噻吩－3－基)－甲酮，其係伴隨著製備方法，揭示於PCT公報案號WO 95/10513中。其他較佳雌激素催動劑/拮抗劑包括化合物TSE－424(Wyeth－Ayerst實驗室)與阿拉唑西吩(arazoxifene)。
其他較佳雌激素催動劑/拮抗劑包括如在美國專利5,552,412中所述之化合物。其中所述之尤佳化合物為：順式－6－('4－氟苯基)－5－(4－(2－六氫吡啶－1－基－乙氧基)－苯基)－5,6,7,8－四氫萘－2－醇；(－)－順式－6－苯基－5－(4－(2－四氫吡咯－1－基－乙氧基)－苯基)－5,6,7,8－四氫萘－2－醇(亦稱為拉索西吩(lasofoxifene))；順式－6－苯基－5－(4－(2－四氫吡咯－1－基－乙氧基)－苯基)－5,6,7,8－四氫萘－2－醇；順式－1－(6'－四氫吡咯并乙氧基－3'－吡啶基)－2－苯基－6－羥基－1,2,3,4－四氫萘；1－(4'－四氫吡咯基乙氧基苯基)－2－(4"－氟苯基)－6－羥基－1,2,3,4－四氫異喹啉；順式－6－(4－羥苯基)－5－(4－(2－六氫吡啶－1－基－乙氧基)－苯基)－5,6,7,8－四氫萘－2－醇；及1－(4'－四氫吡咯醇乙氧基苯基)－2－苯基－6－羥基－1,2,3,4－四氫異喹啉。
其他雌激素催動劑/拮抗劑係描述於美國專利4,133,814中，其係揭示2－苯基－3－芳醯基－苯并噻吩與2－苯基－3－芳醯基苯并噻吩－1－氧化物之衍生物。
可與本發明化合物合併作為第二種藥劑使用之其他抗骨質疏鬆劑，包括例如下列：甲狀旁腺激素(PTH)(骨質合成代謝劑)；甲狀旁腺激素(PTH)促分泌素(參閱，例如美國專利案號6,132,774)，特別是鈣受體拮抗劑；降血鈣素；維生素D及維生素D類似物。
任何選擇性雄激素受體調制劑(SARM)可併用本發明化合物。選擇性雄激素受體調制劑(SARM)係為具有雄激素活性且其會施加組織選擇性作用之化合物。SARM化合物可充作雄激素受體催動劑、部份催動劑、部份拮抗劑或拮抗劑。適當SARM之實例包括一些化合物，譬如環丙氯地孕酮醋酸鹽、氯馬地農(chlormadinon)、弗如醯胺(flutamide)、羥基弗如醯胺(hydroxyflutamide)、二卡如醯胺(bicalutamide)、尼如醯胺(nilutamide)、螺甾內酯、4－(三氟甲基)－2(1H)－四氫吡咯并[3,2－g]喹啉衍生物、1,2－二氫吡啶并[5,6－g]喹啉衍生物及六氫吡啶基[3,2－克]喹啉酮衍生物。
西普特酮(Cypterone)，亦稱為(1b,2b)－6－氯基－1,2－二氫－17－羥基－3'H－環丙并[1,2]孕－1,4,6－三烯－3,20－二酮，係揭示於美國專利3,234,093中。氯馬地農(Chlormadinon)，亦稱為17－(乙醯氧基)－6－氯基孕－4－,6－二烯－3,20－二酮，呈其醋酸鹽形式，係充作抗雄激素，且係揭示於美國專利3,485,852中。尼如醯胺(Nilutamide)，亦稱為5,5－二甲基－3－[4－硝基－3－(三氟甲基)苯基]－2,4－四氫咪唑二酮，且其商標名為Nilandron，係揭示於美國專利4,097,578中。弗如醯胺(Flutamide)，亦稱為2－甲基－N－[4－硝基－3－(三氟甲基)苯基]丙醯胺，與商標名Eulexin，係揭示於美國專利3,847,988中。二卡如醯胺(Bicalutamide)，亦稱為4'－氰基－a',a',a'－三氟－3－(4－氟苯基磺醯基)－2－羥基－2－甲基戊酮－間－甲苯胺化物，與商標名Casodex，係揭示於EP－100172中。二可如醯胺(biclutamide)之對掌異構物係由Tucker等人,J.Med.Chem.,31：885－887(1988)討論。羥基弗如醯胺(hydroxyflutamide)，一種在大部份組織中之已知雄激素受體拮抗劑，已被指出充作SARM，以提供對於藉由骨胚細胞之IL－6生產之作用，如在Hofbauer等人,J.Bone Miner.Res.,14：1330－1337(1999)中所揭示者。其他SARM已揭示於美國專利6,017,924；WO 01/16108,WO 01/16133,WO 01/16139,WO 02/00617,WO 02/16310,美國專利申請案公報US 2002/0099096,美國專利申請案公報US 2003/0022868,WO 03/011302及WO 03/011824中。
具有作為LXR調制劑活性之任何化合物可在本發明之組合療法方面中充作第二種化合物。LXR調制劑一詞係指會調制肝臟X受體(LXR)之化合物，該受體已被確認為細胞與全身膽固醇新陳代謝作用之調節劑。此種LXR調制活性係易於藉由熟諳此藝者根據標準檢測法測定(例如美國專利6,140,343)。多種LXR調制劑係為熟諳此藝者所已知，例如在美國專利申請案公報2003/01814206,2005/0080111及2005/0245515中所揭示者。
所有上文引用之專利與專利申請案均據此併於本文供參考。
此等組合可經共同調配，或呈經包裝之套件形式，以提供適當劑量供共同投藥。
上述其他治療劑，當與本發明化合物合併採用時，可例如以醫師之桌上參考資料(Physicians' Desk reference)(PDR)中所指示之量，或如一般熟諳此藝者以其他方式所測得者使用。
下述實例係進一步說明本發明，但當然不應解釋為以任何方式限制其範圍。
下列縮寫係於本文中使用：ee＝對掌異構物過量DMF＝二甲基甲醯胺EtOAc＝醋酸乙酯LDA＝鋰二異丙基胺Hunig氏鹼＝DIEA＝iPr2 NEt＝N,N－二異丙基乙胺Me＝甲基Et＝乙基n－Bu＝正－丁基Bn＝苄基iPr＝異丙基Allyl＝1－丙烯基RT＝滯留時間TFA＝三氟醋酸THF＝四氫呋喃TLC＝薄層層析法TMS＝三甲基矽烷基t－Bu＝第三－丁基MeI＝碘化甲烷(BOC)2 O＝二碳酸二－第三－丁酯Ac2 O＝醋酸酐TEA＝NEt3 ＝Et3 N＝三乙胺n－BuLi＝正－丁基鋰rt＝室溫LC＝液相層析法Ph＝苯基EtOH＝乙醇BuOH＝丁－1－醇DCE＝二氯乙烷DMSO＝二甲亞碸MS＝分子篩MS(ES)＝電噴霧質量光譜法sat＝飽和AcOH＝醋酸MeOH＝甲醇Et2 O＝乙醚Ac＝乙醯基h＝小時EDCI＝水溶性二羰基二醯亞胺，1－(3－二甲胺基丙基)－3－乙基碳化二亞胺鹽酸鹽HOBT＝1－羥基－苯并三唑TBAF＝氟化四丁基銨TBAF．3H2 O＝氟化四丁基銨三水合物DMA＝二甲基乙醯胺DME＝1,2－二甲氧基乙烷HRMS＝高解析質量光譜法TBME＝MTBE＝甲基第三－丁基醚(意即2－甲氧基－2－甲基－丙烷)PyBroP＝六氟磷酸溴－參－四氫吡咯鏻PyBOP＝六氟磷酸苯并三唑－1－基－氧基三吡咯啶基鏻DEA＝二乙胺IPA＝異丙胺TMSCl＝氯化三甲基矽烷MS＝質譜NMR＝核磁共振TMSI＝碘化三甲基矽烷TMS＝三甲基矽烷基PPA＝多磷酸LDA＝鋰二異丙基胺UV＝紫外光DCM＝二氯甲烷DMAC＝N,N－二甲基乙醯胺DAST＝三氟化二乙胺基硫HPLC＝高性能液相層析法SFC＝超臨界流體層析法TBAB＝四丁基溴化銨ACN＝乙腈IIDQ＝聚苯乙烯樹脂TosMIC＝異氰化甲苯磺醯甲烷BINAP＝2,2'－雙(二苯基膦基)－1,1'－聯萘Pd2 (dba)3 ＝參－(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)Pd(PPh3 )4 ＝肆(三苯膦)鈀(0)[Ir(COD)Cl]2 ＝氯基－1,5－環辛二烯銥(I)二聚體Ar＝氬TBAB＝四丁基溴化銨9－BBN＝9－硼雙環并[3.3.1]壬烷DEAD＝偶氮二羧酸二乙酯DPPA＝疊氮化二苯基磷醯NBS＝N－溴基琥珀醯亞胺DMAP＝4－二(甲胺基)吡啶LAH＝氫化鋰鋁NMP＝1－甲基－2－四氫吡咯酮NMM＝1－甲基－2－嗎福啉超氫化物＝三乙基硼氫化鋰DIBAL－H＝氫化二異丁基鋁Dess－Martin過碘烷＝1,1,1－參(乙醯氧基)－1,1－二氫－1,2－苯并碘氧伍圜－3－(1H)－酮Lawesson氏試劑＝2,4－雙(4－甲氧苯基)－1,3,2,4－二硫二磷四圜2,4－二硫化物Jones[O]試劑＝CrO3 /H2 SO4 /H2 O/丙酮PCy3 ＝三環己基膦Tf2 O＝三氟甲烷磺酐＝三氟甲烷磺酸酐Bu4 NBr＝四丁基溴化銨TBDMSCl＝第三－丁基氯基二甲基矽烷TFFH＝六氟磷酸氟－N,N,N',N'－四甲基甲銤R,R－MnCl(沙林)＝(1R,2R)－(－)－[1,2－環己烷二胺基－N,N'－雙(3,5－二－第三－丁基亞柳基)]氯化錳(III)LiOTf＝三氟甲烷磺酸鋰Tf＝三氟甲烷磺酸鹽EtAlCl2 ＝二氯化乙基鋁ZnEt2 ＝二乙鋅TsOH＝4－甲苯磺酸Ts＝4－苯磺酸甲酯n－Bu2 SnO2 ＝氧化二丁基錫(IV)Boc＝t－BOC＝第三－丁氧羰基Pd(OH)2 /C＝氫氧化鈀(II)/碳Pd/C＝鈀/碳Fmoc＝3,9－茀基甲氧羰基Cbz＝苄氧羰基烯丙基MgBr＝1－丙烯基溴化鎂diglyme＝二乙二醇二甲基醚＝1－甲氧基－2－(2－甲氧基乙氧基)乙烷TBME＝第三－丁基甲基醚L－脯胺酸＝(S)－四氫吡咯－2－羧酸P(t－Bu)3 ＝三－第三－丁基膦三光氣＝碳酸雙(三氯甲)酯
明確地舉例之式Ia與Ib化合物係伴隨著結構、名稱、HPLC滯留時間、分子質量及製造此種實例所採用之程序，列示於行文中與下文所提出之表中。對掌性實例之絕對組態係藉由中間物非對映異構亞磺醯基醯胺類之NMP比較而指定，但尚未藉由結晶學指定作確認。對掌異構上純中間物胺類係經由使用SFC分離外消旋混合物，或藉由程序4、5及6中所述之對掌性合成而獲得。
用以測定表中化合物滯留時間之層析技術係如下：(1)LCMS ＝Phenomenex Luna C18管柱，4.6 X 50毫米，以含有0.1% TFA之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經4分鐘；4毫升/分鐘，於220毫微米下監測；(2)LCMS ＝Phenomenex Luna C18管柱，4.6 X 30毫米，以含有0.1% TFA之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經2分鐘；5毫升/分鐘，於220毫微米下監測；(3)LCMS ＝Phenomenex Luna C18管柱，4.6 X 50毫米，以含有0.1% NH4 OAc之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經4分鐘；4毫升/分鐘，於220毫微米下監測；(4)LCMS ＝Waters Sunfire C18管柱，4.6 X 50毫米X5微米，以含有0.1% TFA之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經4分鐘；4毫升/分鐘，於220毫微米下監測；(5)LCMS ＝YMCODS管柱，4.6 X 50毫米，以含有0.1% TFA之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經4分鐘，4毫升/分鐘，於220毫微米下監測；(6)LC ＝Chromolith SpeedROD管柱，4.6 X 50毫米，以含有0.2%磷酸之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經4分鐘，4毫升/分鐘，於220毫微米下監測；(7)LC ＝Phenomenex Synergi 4u POLAR－RP管柱，21.2 X 100毫米，以含有0.1% TFA之10－90% ACN/H2 O溶離，歷經12分鐘；4毫升/分鐘，於220毫微米下監測；(8)LCMS ＝Phenomenex Luna C18管柱，4.6 X 50毫米，以含有0.1% NH4 OAc之10－90% ACN/H2 O溶離，歷經4分鐘；4毫升/分鐘，於220毫微米下監測；(9)LC ＝Chromolith SpeedROD管柱，4.6 X 50毫米，以含有0.2%磷酸之10－90% ACN/H2 O溶離，歷經2分鐘，5毫升/分鐘，於220毫微米下監測；(10)LCMS ＝Waters Sunfire C18管柱，4.6 X 50毫米，以含有10 mM NH4 OAc之10－90% ACN/H2 O溶離，歷經4分鐘；4毫升/分鐘，於220毫微米下監測；(11)LC ＝Phenomenex Luna C18管柱，4.6 X 50毫米，以含有0.2%磷酸之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經4分鐘，4毫升/分鐘，於220毫微米下監測；(12)LCMS ＝Chromolith Performance RP－18e管柱，4.6 X 100毫米，以含有0.1%三氟醋酸之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經2分鐘，5毫升/分鐘，於220毫微米下監測；(13)LC ＝Chromolith Performance RP－18e管柱，4.6 X 100毫米，以含有0.1%三氟醋酸之10－90%乙腈/H2 O溶離，歷經2分鐘，4毫升/分鐘，於220毫微米下監測；(14)LCMS ＝Phenomenex Luna C18管柱，4.6 X 30毫米，以含有0.1% TFA之10－90% ACN/H2 O溶離，歷經2分鐘；5毫升/分鐘，於220毫微米下監測；(15)LCMS ＝Phenomenex Luna C18管柱，4.6 X 50毫米，以含有0.1% TFA之10－90% ACN/H2 O溶離，歷經4分鐘；4毫升/分鐘，於220毫微米下監測；(16)LCMS ＝Waters Sunfire C18管柱，4.6 X 50毫米，以含有0.1% TFA之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經8分鐘；4毫升/分鐘，於220毫微米下監測。
下文提出之表中所列示化合物之分子質量，係藉由MS(ES)以式m/z測定。
實例1
1－環戊基－3－(1－(4－氟基－3－(三氟甲基)苯基)－1－(3－氟基－5－(三氟甲基)苯基)－2－苯基乙基)脲程序1 1－(4－氟基－3－(三氟甲基)苯基)－1－(3－氟基－5－(三氟甲基)苯基)－2－苯基乙胺
將1－溴基－3－氟基－5－(三氟甲基)苯(2.0克，8.23毫莫耳)之醚溶液(40毫升)在經烘箱乾燥之圓底燒瓶中，於－78℃及Ar下攪拌。逐滴添加n－BuLi(2.5M，在己烷中，3.6毫升，9.05毫莫耳，1.1當量)。將所形成之溶液於－78℃下攪拌30分鐘。逐滴添加4－氟基－3－(三氟甲基)苯甲腈(1.55克，8.23毫莫耳，1.0當量)在Et2 O(5毫升)中之溶液。將所形成之帶紅色混合物於－78℃下攪拌2小時。逐滴添加TMSCl(以Et3 N預處理(TMSCl：Et3 N＝10：1，v：v)，1.14毫升，1.2當量)。移除乾冰浴，並將所形成之漿液於室溫下攪拌2小時。使反應物冷卻至－78℃，並逐滴添加苄基氯化鎂在THF中之溶液(2.0M，8.4毫升，2當量)。使所形成之混合物慢慢地溫熱至室溫，並於室溫下攪拌過夜。添加1N HCl(100毫升)。將混合物於室溫下攪拌30分鐘，以Et2 O(2x)萃取，以1N NaOH、H2 O及鹽水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮至乾涸。使殘留物藉急驟式管柱層析(矽膠，己烷：醋酸乙酯)純化，獲得1－(4－氟基－3－(三氟甲基)苯基)－1－(3－氟基－5－(三氟甲基)苯基)－2－苯基乙胺(1.6克，產率：44%)。LC－MS ESI 3.42分鐘429.2(M－NH3 ＋H)；1 H NMR(400 MHz,氯仿－D)δ ppm 7.66(dd,J＝6.7,2.3 Hz,1H),7.49－7.59(m,1H),7.45(s,1H),7.18－7.30(m,6H),6.74(d,J＝6.9 Hz,2H),3.57(m,2H).
程序2
將1－(4－氟基－3－(三氟甲基)苯基)－1－(3－氟基－5－(三氟甲基)苯基)－2－苯基乙胺(300毫克，0.67毫莫耳)與異氰酸環戊酯(0.4毫升，5.3當量)在1,4－二氧陸圜(2毫升)中，於室溫下攪拌過夜。使反應混合物濃縮，並藉急驟式層析(矽膠，己烷/EtOAc)純化，獲得1－環戊基－3－(1－(4－氟基－3－(三氟甲基)苯基)－1－(3－氟基－5－(三氟甲基)苯基)－2－苯基乙基)脲之外消旋混合物(250毫克，產率：67%)。使外消旋物(250毫克)溶於庚烷中之10%異丙醇內，並藉對掌性預備HPLC，使用AD管柱(10%異丙醇/庚烷/0.1% DEA，恒定組成)解析，獲得快速溶離對掌異構物1(110毫克)，相應於(S)－1－環戊基－3－(1－(4－氟基－3－(三氟甲基)苯基)－1－(3－氟基－5－(三氟甲基)苯基)－2－苯基乙基)脲，(分析對掌性HPLC(AD，10%異丙醇/庚烷/0.1% DEA，恒定組成)，滯留時間＝4.85分鐘)，與緩慢溶離對掌異構物2(105毫克)，相應於(R)－1－環戊基－3－(1－(4－氟基－3－(三氟甲基)苯基)－1－(3－氟基－5－(三氟甲基)苯基)－2－苯基乙基)脲，(分析對掌性HPLC(AD，10%異丙醇/庚烷/0.1% DEA，恒定組成)，滯留時間＝14.11分鐘)LCMS(在H2 O中之10－90% MeOH，具有0.1% TFA，於4分鐘操作內)，滯留時間＝4.33分鐘，557.32(M＋H)；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm 7.36－7.44(m,2H),7.23－7.29(m,3H),7.13－7.21(m,4H),6.68－6.74(m,2H),4.84(s,1H),4.40(s,br,1H),3.84－3.95(m,3H),1.88－1.98(m,2H),1.56－1.68(m,4H),1.34(d,J＝6.36 Hz,2H).
實例2
(R)－4－氟－N－(1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙基)－3－(三氟甲基)苯甲醯胺程序3 1－溴基－3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯之製備
於1－溴基－3,5－二氟苯(30.6毫升，0.266莫耳)與2－(甲磺醯基)乙醇(66克，0.531莫耳)在DMSO(240毫升)中之溶液內，在0℃下，添加第三－丁醇鉀(76.6克，0.682莫耳)。將所形成之混合物於室溫下攪拌3小時，並以4N HCl慢慢地使反應淬滅至pH≦1。以Et2 O(12升)萃取所要之產物，直到水層中未檢出產物為止。使Et2 O在減壓下蒸發成溶劑之三分之一量，並以1N NaOH(12升)洗滌。然後將NaOH溶液調整至pH＝3，並以Et2 O萃取，直到水層中未檢出所要之產物為止。在減壓下蒸發Et2 O，且通過Al2 O3 管柱，以Et2 O溶離，而得3－溴基－5－氟基酚，為無色油(48克，94%產率)。LC－MS 190.33(M＋H)；分析HPLC＝2.26分鐘(在H2 O中之0－100% CH3 CN，具有0.1% TFA，於4分鐘操作內)；1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)δ ppm 6.88－6.64(m,2H),6.58－6.30(m,1H),4.99(s,1H).
於3－溴基－5－氟基酚(47克，0.249莫耳)與2,2,3,3－四氟基乙基碘(68克，0.298莫耳)在DMSO(260毫升)中之溶液內，添加碳酸鉀(137克，0.992莫耳)。將所形成之混合物在70℃下攪拌16小時。藉過濾移除無機鹽，並以Et2 O(500毫升)洗滌濾餅。將濾液以500毫升H2 O稀釋，並以過量Et2 O(1.5升)萃取。將Et2 O層以0.5N NaOH(250毫升)、H2 O、鹽水洗滌，並以Na2 SO4 脫水乾燥。在減壓下蒸發溶劑，且使粗產物通過Al2 O3 管柱，使用Et2 O作為溶離溶劑，而得1－溴基－3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯(63克，產率：87%)，為帶黃色油。LC－MS(ESI)：290.21(M＋H)，滯留時間＝3.66分鐘(在H2 O中之0－100% MeOH，具有0.1% TFA，於4分鐘操作內)；1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)δ ppm 7.45－7.22(m,2H),7.10(d,J＝9.23 Hz,1H),6.59－5.94(m,1H).
程序4(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)(4－氟苯基)甲酮
於經－78℃下冷卻之烘箱乾燥圓底燒瓶中，在氬氣下，添加無水醚(300毫升)中之1－溴基－3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯(7.20克，24.82毫莫耳)，並將混合物於－78℃下攪拌10分鐘。於－78℃下逐滴添加n－BuLi(2.5M，在己烷中，11.5毫升，28.75毫莫耳，1.16當量)。將反應混合物於－78℃下攪拌45分鐘。逐滴添加4－氟基苯甲腈(3.06克，25.29毫莫耳，1.02當量)之Et2 O溶液(20毫升)。將所形成之帶紅色溶液於－78℃下攪拌2小時。藉由添加1N HCl(200毫升)使反應混合物淬滅，並移除乾冰－丙酮浴。將所形成之漿液於室溫下攪拌1小時，接著添加Et2 O(100毫升)。分離有機層，然後以飽和NaHCO3 、H2 O、鹽水洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮至乾涸。使殘留物藉急驟式層析(EtOAc/己烷＝0至30%)純化，獲得(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)(4－氟苯基)甲酮，為微黃褐色油(7.20克，產率：86.9%)。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm 7.85－7.80(m,2H),7.40－7.37(m,2H),7.20－7.14(m,3H),5.92(tt,J＝52,2.8 Hz,1H)；LC－MS(ESI)335.31(M＋H)，滯留時間＝3.81分鐘(在H2 O中之10－90% MeOH，具有0.1% TFA，於4分鐘操作內)。
程序5(R,E/Z)－N－((3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)(4－氟苯基)亞甲基)－2－甲基丙烷－2－亞磺醯基醯胺
將(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)(4－氟苯基)甲酮(3.3克，9.88毫莫耳)在無水THF(20毫升)中，於室溫及N2 下攪拌。以一份添加(R)－(＋)－2－甲基丙烷－2－亞磺醯基醯胺(1.21克，10毫莫耳，1.01當量)，接著添加Ti(OEt)4 (3.09毫升，14.91毫莫耳，1.51當量)。將所形成之溶液於回流下加熱48小時。蒸發已冷卻之混合物。添加H2 O(100毫升)，接著添加EtOAc(100毫升)。使混合物經過矽藻土過濾，並以EtOAc(200毫升)洗滌。將濾液以H2 O與鹽水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮至乾涸。使殘留物藉矽膠急驟式層析純化，並以己烷與EtOAc(在己烷中之0－30% EtOAc)溶離，獲得(R)－N－((3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)(4－氟苯基)亞甲基)－2－甲基丙烷－2－亞磺醯基醯胺，為帶黃色黏稠油，其在真空下乾燥後固化，為淡黃色固體(3.50克，產率：81.0%)。LC－MS ESI 437.88(M＋H)，滯留時間＝3.83分鐘(在H2 O中之10－90% MeOH，具有0.1% TFA，以4分鐘梯度)；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm 7.82－6.99(br,m,7H),5.90(tt,J＝52,4 Hz,1H),1.31(s,9H).
程序6
將(R)－N－((3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)(4－氟苯基)亞甲基)－2－甲基丙烷－2－亞磺醯基醯胺(150毫克，0.34毫莫耳)在無水CH2 Cl2 (7毫升)中，於－78℃及氬氣下攪拌5分鐘。逐滴添加BF3 ．Et2 O(0.10毫升，2.0當量)。將混合物於－78℃下攪拌10分鐘。於－78℃下，慢慢添加苄基氯化鎂(1.0M，在Et2 O中，1.4毫升，3.0當量)，並將所形成之混合物於－78℃下攪拌1.5小時。以飽和NH4 Cl使反應混合物淬滅，然後以Et2 O(2x)萃取。將合併之有機部份以H2 O與鹽水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮至乾涸。使殘留物藉急驟式層析(矽膠，EtOAc/己烷＝0－30%)純化，獲得快速溶離份，相應於(R)－N－((S)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙基)－2－甲基丙烷－2－亞磺醯基醯胺(29毫克)：1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm 1.23(s,9H),3.63(d,J＝12.4 Hz,1H),3.94(d,J＝12.4 Hz,1H),4.21(s,1H),6.90(m,1H),5.90(m,1H),6.94－7.09(m,4H),7.16－7.20(m,4H),7.31－7.39(m,2H)；LC－MS(ESI)530.36(M＋H)，滯留時間＝4.11分鐘(在H2 O中之10－90% MeOH，具有0.1% TFA，於4分鐘操作內)；與緩慢溶離份，相應於(R)－N－((R)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙基)－2－甲基丙烷－2－亞磺醯基醯胺(146毫克，總產率：96.4%)：1 H NHR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm 7.35－7.43(m,2H),7.13－7.20(m,3H),7.07(t,J＝8.72 Hz,2H),6.93(dd,J＝7.58,1.77 Hz,2H),6.84(d,J＝8.59 Hz,1H),6.70(m,2H),5.85(tt,J＝52,4 Hz,1H),4.25(s,1H),4.02(d,J＝12.63 Hz,1H),3.58(d,J＝12.63 Hz,1H),1.20(s,9H)；1 3 C NMR(CDCl3 )δ ppm 23.02,46.99,56.53,65.70,104.55,104.96,105.37,107.06,107.47,107.92,108.17,109.56,109.97,112.32,112.55,115.37,115.58,116.13,116.41,116.69,119.12,127.21,128.14,130.91,130.99,132.07,134.34,137.48,137.51,149.09,149.21,150.52,150.45,161.20,163.67；LC－MS(ESI)530.36(M＋H)，滯留時間＝4.11分鐘(在H2 O中之10－90% MeOH，具有0.1% TFA，於4分鐘操作內)。
(R)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙胺
於室溫及Ar下，將(R)－N－((R)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙基)－2－甲基丙烷－2－亞磺醯基醯胺(234毫克，0.442毫莫耳)在二氧陸圜中之4N HCl(1.5毫升)與MeOH(1.5毫升)內攪拌10分鐘。使反應混合物濃縮，然後藉急驟式層析(矽膠，己烷/EtOAc)純化，獲得(R)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙胺(169毫克，90%)。LC－MS(ESI)409.16(M－NH3 ＋H)，滯留時間＝3.26分鐘(在H2 O中之0－100% MeOH，具有0.1% TFA，於4分鐘操作內)；分析HPLC：2.52分鐘(在H2 O中之0－100% CH3 CN，具有0.1% TFA，於4分鐘操作內)；1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)δ ppm 7.29－7.50(m,2H),6.87－7.22(m,8H),6.77(d,J＝6.15 Hz,2H),6.04－6.48(m,1H),3.57(s,2H).
程序7(R)－4－氟－N－(1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙基)－3－(三氟甲基)苯甲醯胺
於(R)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙胺(30毫克，0.079毫莫耳)在CH2 Cl2 (0.2毫升)中之溶液內，添加氯化4－氟基－3－(三氟甲基)苯甲醯(0.048毫升，0.158毫莫耳)，接著為Et3 N(0.04毫升，0.158毫莫耳)。將所形成之混合物於室溫下攪拌5小時。使粗產物於預備HPLC管柱類型上純化，使用H2 O中之30至100% CH3 CN，具有0.1% TFA，作為流動相，歷經10分鐘。於減壓下移除溶劑，而得(R)－4－氟－N－(1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙基)－3－(三氟甲基)苯甲醯胺(35毫克，80%產率)，為白色粉末。LC－MS(ESI)568.30(M＋H)，滯留時間＝4.27分鐘(在H2 O中之0－100% MeOH，具有0.1% TFA，於4分鐘操作內)；分析HPLC：3.95分鐘(在H2 O中之0－100% CH3 CN，具有0.1% TFA，於4分鐘操作內，純度100%)；1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)δ ppm 3.88－4.01(m,1H),4.10(d,J＝13.18 Hz,1H),6.69(d,J＝7.47 Hz,2H),6.97－7.51(m,11H),7.99(d,J＝5.71 Hz,2H),8.90(s,1H).
實例3
(R)－1,1,1－三氟－3－((R)－1－(3－氟基－5－(三氟甲基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙胺基)丙－2－醇程序8
(R)－1－(3－氟基－5－(三氟甲基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙胺係按程序4、5及6中所述製成。使(R)－1－(3－氟基－5－(三氟甲基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙胺(50毫克，0.133毫莫耳)溶於無水乙腈(0.26毫升)中。將(R)－2－(三氟甲基)環氧乙烷(0.07毫升，0.625毫莫耳)(大約85：15比例之R對S)添加至微波小玻瓶中之溶液內，接著為Yb(OSO2 CF3 )3 (0.005克，0.008毫莫耳)。將密封小玻瓶，於微波照射下加熱至160℃，歷經30分鐘。使粗產物藉預備之HPLC純化，使用H2 O中之30－100%乙腈，具有0.1% TFA，作為流動相，獲得(R)－1,1,1－三氟－3－((R)－1－(3－氟基－5－(三氟甲基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙胺基)丙－2－醇，為無色油(30毫克，46%產率)。LC－MS(ESI)：361.15(M＋H)，滯留時間＝4.10分鐘(在H2 O中之0－100% MeOH，具有0.1% TFA)；分析HPLC：3.49分鐘(在H2 O中之CH3 CN，具有0.1% TFA，於4分鐘操作內，純度100%)；1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)δ ppm 2.59－2.73(m,1H),2.72－2.84(m,1H),3.69(m,2H),4.09(m,1H),6.61－6.82(m,2H),7.00－7.19(m,5H),7.20－7.48(m,5H).
實例4
(R)－1－(1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙基)－3－(3,3,3－三氟丙基)脲程序9
(R)－1－環戊基－3－(1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙基)脲係按程序2中所述製成。於含有(R)－1－環戊基－3－(1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙基)脲(20毫克，0.037毫莫耳)之微波小玻瓶中，添加3,3,3－三氟甲基丙胺(25毫克，0.224毫莫耳)與Et3 N(0.03毫升，0.224毫莫耳)在THF(0.025毫升)中之預混合溶液。於150℃下，使密封小玻瓶接受微波照射1500秒，接著以MeOH稀釋。藉預備之HPLC管柱類型單離粗產物，使用H2 O中之30－100%乙腈，具有0.1% TFA，作為流動相，而得(R)－1－(1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙基)－3－(3,3,3－三氟丙基)脲(76%)，為白色粉末。LCMS(ESI)：565.36(M＋H)，滯留時間＝3.96分鐘(在H2 O中之0－100% MeOH，於4分鐘操作內)；1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)δ ppm 2.18－2.41(m,2H),3.34(m,2H),3.75－3.87(m,1H),3.88－4.00(m,1H),6.07－6.45(m,1H),6.71(d,J＝7.03 Hz,2H),6.85－7.05(m,5H),7.05－7.22(m,5H).
實例5
(R)－1－(1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙基)－3－(噻唑－2－基)脲程序10
於室溫下，將(R)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙胺(48毫克，0.11毫莫耳)在THF(0.5毫升)與H2 O(0.05毫升)中攪拌。添加K2 CO3 (100毫克，0.72毫莫耳，6.6當量)，接著添加氯甲酸異丙烯酯(0.030毫升，0.275毫莫耳，2.5當量)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。過濾混合物，並使濾液濃縮至乾涸，獲得粗製(R)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙基胺基甲酸丙－1－烯－2－基酯，為無色薄膜(60毫克，產率：定量)。LCMS：4.18分鐘409.27(M－COO異丙烯基－NH3 ＋H)(4分鐘梯度，MeOH/H2 O 0.1% TFA)。
將(R)－丙－1－烯－2－基1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙基胺基甲酸酯(15毫克，0.029毫莫耳)與2－胺基噻唑(8.2毫克，0.082毫莫耳，2.8當量)及N－甲基四氫吡咯(0.9微升，0.3當量)在THF(0.3毫升)中，於微波小玻瓶中攪拌。將反應混合物在150℃下，於微波照射下加熱20分鐘。於冷卻後，蒸發溶劑。使殘留物藉逆相HPLC(在H2 O中之20－90% CH3 CN，具有0.1% TFA)純化，獲得純(R)－1－(1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙基)－3－(噻唑－2－基)脲，為白色固體(6.5毫克，產率：40.6%)。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 －d)δ ppm 7.29(m,1H),7.23－7.18(m,3H),7.16(t,J＝8.0 Hz,2H),7.02(t,J＝8.5 Hz,2H),6.94－6.89(m,4H),6.71(d,J＝6.82 Hz,2H),5.86(tt,J＝47.1,2.9 Hz,1H),3.84－3.75(m,2H)；LC－MS(ESI)552.28(M＋H)，滯留時間＝4.12分鐘(在H2 O中之10－90% MeOH，具有0.1% TFA，於4分鐘操作內)。
本發明之其他化合物係經由類似上文所述之程序與下文所述之其他程序製成。
實例82
1－(1,1－雙(3－(三氟甲氧基)苯基)丁－3－烯基)－3－環戊基脲程序11雙(3－(三氟甲氧基)苯基)甲酮
使用如實例2程序4中所述之相同程序，獲得雙(3－(三氟甲氧基)苯基)甲酮。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm 7.39－7.45(m,1H),7.36(m,1H),7.25(d,J＝15.92 Hz,1H),7.15－7.20(m,1H)；1 3 C NMR(CDCl3 )δ ppm 193.27,149.29,138.66,130.10,128.27,125.23,124.26,122.26,121.69,119.13,116.56；LC－MS(ESI)351.2(M＋H)，滯留時間＝4.0分鐘(在H2 O中之10－90% MeOH，具有0.1% TFA，於4分鐘操作內)。
(R)－N－(雙(3－(三氟甲氧基)苯基)亞甲基)－2－甲基丙烷－2－亞磺醯基醯胺
使用與程序5相同之程序，獲得(R)－N－(雙(3－(三氟甲氧基)苯基)亞甲基)－2－甲基丙烷－2－亞磺醯基醯胺。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm 7.62－7.28(br,m,8H),1.34(s,9H)；LC－MS(ESI)454.28(M＋H)，滯留時間＝4.12分鐘(在H2 O中之10－90% MeOH，具有0.1% TFA，於4分鐘操作內)。
1－(1,1－雙(3－(三氟甲氧基)苯基)丁－3－烯基)－3－環戊基脲
使用如程序6與2之類似程序，獲得1－(1,1－雙(3－(三氟甲氧基)苯基)丁－3－烯基)－3－環戊基脲。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm 7.41(t,J＝7.96 Hz,2H),7.37－7.31(m,2H),7.27(m,2H),7.18(d,J＝8.08 Hz,2H),5.48－5.36(m,1H),5.25－5.15(m,3H),4.10(s,br,1H),3.86－3.96(m,1H),3.17(d,J＝6.82 Hz,2H),1.86－1.76(m,2H),1.53－1.42(m,4H),1.18－1.07(m,2H)；LC－MS(ESI)503.33(M＋H)，滯留時間＝4.26分鐘(在H2 O中之10－90% MeOH，具有0.1% TFA，於4分鐘操作內)。
實例83
(R)－1－(3,3－二氟環戊基)－3－(2－苯基－1,1－雙(3－(三氟甲氧基)苯基)乙基)脲程序12
於3－酮基環戊羧酸(2.85克，22.2毫莫耳)在無水CH2 Cl2 (4毫升)中之溶液內，在0℃下，添加氯化草醯(2.0M，在二氯甲烷中，13毫升)，歷經15分鐘，接著為DMF(50毫升)。在添加完成後，將反應混合物攪拌2小時(0℃至室溫)。然後於0℃下，添加四丁基溴化銨(35毫克)，接著為疊氮化鈉溶液(2.17克，26.7毫莫耳，在最少量之H2 O中，9毫升)，並將所形成之淡褐色反應混合物於室溫下攪拌1小時。監測反應，並於完成時，分離有機相。以CH2 Cl2 (3 x 8毫升)萃取水相。以鹽水洗滌合併之有機相，以硫酸鈉脫水乾燥，並經過2公分矽膠填充柱過濾。將矽膠填充柱以CH2 Cl2 ，接著以CH2 Cl2 中之10% EtOAc洗滌兩次。使所形成之淡黃色濾液部份濃縮，添加苄醇(25毫升)，並在真空下移除CH2 Cl2 之其餘部份。將淡褐色溶液在100℃下加熱3小時。使其冷卻至室溫後，使褐色溶液真空蒸餾。收集苄醇，且使黏稠褐色油殘留物藉急驟式層析(120克SiO2 ，0－40% EtOAc/己烷)純化，提供3－酮基環戊基胺基甲酸苄酯，為淡黃色與無色油(2.39克，46%產率)。1 H NMR(CDCl3 ,400 MHz)：7.35(m,5H),5.09(s,2H),4.87(br,1H),4.28(m,1H),2.63(m,1H),2.39－2.15(m,4H),1.86(m,1H).1 3 C NMR(CDCl3 ,400 MHz)：215.7,155.8,136.2,128.6,128.3,128.2,66.9,49.3,45.2,37.0,29.9.LC/MS：[M＋H]＝234.1.
於3－酮基環戊基胺基甲酸苄酯(2.32克，9.96毫莫耳)在CH2 Cl2 (10毫升)中之溶液內，在室溫下，添加DAST(4.3毫升，28.9毫莫耳)。反應混合物轉變成褐色，同時於室溫下振盪過夜。當藉HPLC得知轉變完全時，在0℃下慢慢添加鹽水，以使反應淬滅[注意：劇烈地反應]。添加CH2 Cl2 ，並以CH2 Cl2 (3 x 10毫升)萃取溶液。使合併之有機相以Na2 SO4 脫水乾燥，及濃縮。使殘留物藉急驟式層析(40克SiO2 ，0－40% EtOAc/己烷)純化，獲得3,3－二氟環戊基胺基甲酸苄酯，為灰白色固體(1.5克，59%)。1 H NMR(CDCl3 ,400 MHz)：7.35(m,5H),5.09(s,2H),4.90(br,1H),4.23(m,1H),2.50(m,1H),2.25－1.98(m,4H),1.70(m,1H).1 3 C NMR(CDCl3 ,400 MHz)：155.6,136.2,128.6,128.3,128.2,66.9,50.86,49.3,42.6(t),34.2(t),30.6.1 9 F NMR(CDCl3 ,使用CFCl3 作為標準物,400 MHz)：－88.2(m,1F),－91.4(m,1F).
於100℃下，將6N HCl(6毫升)中之3,3－二氟環戊基胺基甲酸苄酯(1.5克，5.88毫莫耳)加熱20小時。使反應混合物冷卻至室溫後，以Et2 O(2 x 2毫升)萃取褐色溶液，以移除未反應之起始物質與甲苯。使水相在速度真空中乾燥，伴隨著加熱，獲得3,3－二氟環戊胺鹽酸鹽，為淡褐色固體(0.79克，85%產率)。1 H NMR(MeOD－d4 ,400 MHz)：4.79(m,1H),2.62(m,1H),2.32(m,2H),2.18(m,2H),1.87(m,1H).1 3 C NMR(MeOD－d4 ,400 MHz)：131.4(t),41.0(t),34.8(t),28.9.1 9 F NMR(MeOD－d4 ,使用CFCl3 作為標準物,400 MHz)：－93.0(m,2F).LC/MS：[M＋H]＝121.9.
2－苯基－1,1－雙(3－(三氟甲氧基)苯基)乙胺係根據關於程序6所述製成。於2－苯基－1,1－雙(3－(三氟甲氧基)苯基)乙胺(77毫克，0.17毫莫耳)在CH2 Cl2 (1毫升)中之溶液內，添加K2 CO3 (241毫克，1.7毫莫耳)，接著為氯甲酸4－硝基苯酯(70毫克，0.35毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌，直到起始物質消耗為止。以CH2 Cl2 稀釋溶液，並以NaHCO3 洗滌。分離有機層，並以CH2 Cl2 (3x)萃取水層。使合併之有機層以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。使殘留物溶於無水CH2 Cl2 (1.6毫升)中，並使用此混合物作為中間物胺基甲酸酯之儲備溶液(0.11M，在CH2 Cl2 中)。
將2－苯基－1,1－雙(3－(三氟甲氧基)苯基)乙基胺基甲酸4－硝基苯酯(400微升上述儲備溶液，0.044毫莫耳)添加至小玻瓶中，接著為3,3－二氟環戊胺鹽酸鹽(14毫克，0.087毫莫耳，66.4%ee R)與Hunig氏鹼(15微升，0.087毫莫耳)。監測反應物，關於胺基甲酸酯之消失。於完成時，將反應混合物以CH2 Cl2 稀釋，以NaHCO3 與1N NaOH連續洗滌，並以CH2 Cl2 (3x)萃取。使合併之有機物質以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。藉預備之HPLC(YMC Combiprep ODS－A 30 x 50毫米；流動相：10% MeOH/90% H2 O/0.1% TFA)達成殘留物之純化，提供所要之脲(9.1毫克)，為薄膜。1 H NMR(500 MHz,CDCl3 ,非對映異構混合物,約83：17)δ 7.36(t,J＝7.5 Hz,2H),7.22－7.10(m,7H),7.06(s,2H),6.65(d,J＝5.0 Hz,2H),4.89(s,1H),4.33－4.24(m,1H),4.23－4.14(m,1H),3.76(s,2H),2.42－2.30(m,1H),2.13－1.93(m,3H),1.77－1.67(m,1H),1.48－1.41(m,1H)；LC/MS(MeOH/H2 O/NH4 OAc流動相)rt＝4.26分鐘；[M＋H]＝589.3.
實例84
(R)－N－(4－氟基－3－(三氟甲基)苄基)－1－(3－氟基－5－(三氟甲基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙胺程序13
於二氯乙烷(0.5毫升)中之(R)－1－(3－氟基－5－(三氟甲基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙胺(21.5毫克，0.057毫莫耳)內，在兩個圓桶小玻瓶中，添加4－氟基－3－(三氟甲基)苯甲醛(21.9毫克，0.114毫莫耳)，接著為一滴醋酸。使反應混合物在室溫下振盪20分鐘，然後添加NaBH(OAc)3 (36.3毫克，0.171毫莫耳)。將反應物在室溫下攪拌過夜。移除溶劑，並使殘留物藉預備之HPLC(phenominex C18管柱，21 x 100毫米，5 μ)純化，使用MeOH/H2 O(具有0.1% TFA)，獲得(R)－N－(4－氟基－3－(三氟甲基)苄基)－1－(3－氟基－5－(三氟甲基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙胺，為無色油(17.5毫克，46%產率)。LCMS：4.32分鐘(4分鐘梯度，MeOH/H2 O 0.1% TFA)；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm 3.78－3.91(m,4H),6.60(d,J＝7.47 Hz,2H),7.14－7.27(m,7H),7.35－7.48(m,6H).
本發明之其他化合物係經由類似上述之一般程序與其他下文所述之一般程序製成。
實例208
(R)－3－(3,3,3－三氟－2－羥丙基胺基)－3,3－雙(3－(三氟甲氧基)苯基)丙酸甲酯程序14(R)－3－(2－甲基丙－2－基亞磺醯基醯胺基)－3,3－雙(3－(三氟甲氧基)苯基)丙酸甲酯
(R)－N－(雙(3－(三氟甲氧基)苯基)亞甲基)－2－甲基丙烷－2－亞磺醯基醯胺係按關於程序11所述製成。於氬大氣及－78℃下，將CH3 COOMe(0.70毫升，8.83毫莫耳，2.0當量)在無水Et2 O(50毫升)中，於經烘箱乾燥之圓底燒瓶中攪拌。逐滴添加LDA(2.0M，4.4毫升，8.8毫莫耳，2.0當量)。將所形成之混合物於－78℃下攪拌30分鐘。將Et2 O(10毫升)中之(R)－N－(雙(3－(三氟甲氧基)苯基)亞甲基)－2－甲基丙烷－2－亞磺醯基醯胺(2.0克，4.42毫莫耳)逐滴添加至上述經攪拌溶液內。將反應混合物於－78℃下攪拌1.5小時。添加飽和NH4 Cl，接著添加EtOAc。以H2 O與鹽水洗滌有機層，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮至乾涸。使殘留物藉急驟式層析(矽膠，EtOAc/己烷＝0至100%)純化，獲得N－(2－氰基－1,1－雙(3－(三氟甲氧基)苯基)－乙基)－2－甲基丙烷－2－亞磺醯基醯胺，為淡黃褐色油(1.96克，產率：84.1%)。LC－MS(ESI)528.34(M＋H)，滯留時間＝4.00分鐘(在H2 O中之10－90% MeOH，具有0.1% TFA，於4分鐘操作內)；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm 7.36(d,J＝8.0 Hz,2H),7.31(t,J＝8.0 Hz,1H),7.25－7.18(m,2H),7.14－7.05(m,3H),6.14(s,1H),3.93(d,J＝16.1 Hz,1H),3.54(d,J＝15.9 Hz,1H),3.86(m,2H),3.49(s,3H),1.26(s,9H).1 3 C NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm 22.71,43.84,51.68,56.41,63.69,118.63,119.52,120.49,121.35,124.27,125.73,129.81,129.92,143.83,147.52,149.33,171.93.
3－胺基－3,3－雙(3－(三氟甲氧基)苯基)丙酸甲酯
使用與程序6相同之程序，獲得3－胺基－3,3－雙(3－(三氟甲氧基)苯基)丙酸甲酯。LC－MS(ESI)407.16(M－NH3 ＋H)，滯留時間＝3.18分鐘(在H2 O中之10－90% MeOH，具有0.1% TFA，於4分鐘操作內)；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm 7.18－7.27(m,6H),7.02(d,J＝8.07 Hz,2H),3.47(s,3H),3.17(s,2H).
(R)－3－(3,3,3－三氟－2－羥丙基胺基)－3,3－雙(3－(三氟甲氧基)苯基)丙酸甲酯
使用類似程序8中所述之程序，獲得(R)－3－(3,3,3－三氟－2－羥丙基胺基)－3,3－雙(3－(三氟甲氧基)苯基)丙酸甲酯。LC－MS(ESI)536.29(M＋H)，滯留時間＝3.93分鐘(在H2 O中之10－90% MeOH，具有0.1% TFA，於4分鐘操作內)；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm 7.38－7.35(m,2H),7.24－7.19(m,2H),7.13(m,4H),3.44(s,3H),3.22－3.35(m,2H),2.57－2.74(m,2H).
實例209
1－環戊基－3－(2－(2－甲基－2H－1,2,4－三唑－3－基)－1,1－雙(3－(三氟甲氧基)苯基)乙基)脲程序15(R)－3－(2－甲基丙－2－基亞磺醯基醯胺基)－3,3－雙(3－(三氟甲氧基)苯基)丙醯胺
使(R)－3－(2－甲基丙－2－基亞磺醯基醯胺基)－3,3－雙(3－(三氟甲氧基)苯基)丙酸甲酯(按關於程序11所述製成，0.70克，1.33毫莫耳)在室溫下，於微波小玻瓶中，溶於乙二醇中之8N NH3 (6毫升)內。將反應混合物於微波照射下，在120℃下加熱1200秒，然後於130℃下1200秒。於冷卻後，移除罩蓋，並添加H2 O。以EtOAc(3x)萃取混合物，以H2 O及鹽水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物藉急驟式層析(矽膠，己烷/EtOAc，然後EtOAc中之10% MeOH)純化，獲得3－(2－甲基丙－2－基亞磺醯基醯胺基)－3,3－雙(3－(三氟甲氧基)苯基)－丙醯胺，為白色固體(0.52克，產率：76%)。LCMS：3.88分鐘，[M＋1]513.28(4分鐘梯度，MeOH/H2 O 0.1% TFA)；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm 7.40－7.29(m,3H),7.22－7.12(m,3H),7.11－7.02(m,2H),6.29(m,2H),5.40(s,br,1H),3.78(d,J＝14.50 Hz,1H),3.71(s,2H),3.35(d,J＝14.50 Hz,1H),1.21－1.28(m,9H).
程序16(R)－2－甲基－N－(2－(2－甲基－2H－1,2,4－三唑－3－基)－1,1－雙(3－(三氟甲氧基)苯基)乙基)丙烷－2－亞磺醯基醯胺
將(R)－3－(2－甲基丙－2－基亞磺醯基醯胺基)－3,3－雙(3－(三氟甲氧基)苯基)丙醯胺(程序15，0.21克，0.41毫莫耳)在N,N－二甲基甲醯胺二甲基縮醛(6毫升)中，於室溫下攪拌1.5小時，然後60℃下20分鐘。蒸發溶劑，獲得粗製N－(5－(二甲胺基)－3－酮基－1,1－雙(3－(三氟甲氧基)苯基)戊－4－烯基)－2－甲基丙烷－2－亞磺醯基醯胺。LC－MS(ESI)568.4(M＋H)，滯留時間＝3.60分鐘(在H2 O中之10－90% MeOH，具有0.1% TFA，於4分鐘操作內)。使此褐色殘留物溶於HOAc(2毫升)中，並添加甲基肼(0.4毫升)。將所形成之反應混合物在60℃下加熱1.5小時。於冷卻後，添加H2 O。將其以EtOAc(2x)萃取，以飽和NaHCO3 、H2 O及鹽水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮至乾涸。使殘留物藉急驟式層析(矽膠，己烷/EtOAc)純化，獲得2－甲基－N－(2－(2－甲基－2H－1,2,4－三唑－3－基)－1,1－雙(3－(三氟甲氧基)苯基)乙基)丙烷－2－亞磺醯基醯胺(0.18克，產率：79.8%)。LC－MS(ESI)551.35(M＋H)，滯留時間＝3.99分鐘(在H2 O中之10－90% MeOH，具有0.1% TFA，於4分鐘操作內)；2－(2－甲基－2H－1,2,4－三唑－3－基)－1,1－雙(3－(三氟甲氧基)苯基)－乙胺
使用如程序6中所述之相同程序，獲得2－(2－甲基－2H－1,2,4－三唑－3－基)－1,1－雙(3－(三氟甲氧基)苯基)乙胺。LC－MS(ESI)447.24(M＋H)，滯留時間＝2.90分鐘(在H2 O中之10－90% MeOH，具有0.1% TFA，於4分鐘操作內)；1－環戊基－3－(2－(2－甲基－2H－1,2,4－三唑－3－基)－1,1－雙(3－(三氟甲氧基)苯基)乙基)脲
使用如關於程序2所述之相同程序，獲得1－環戊基－3－(2－(2－甲基－2H－1,2,4－三唑－3－基)－1,1－雙(3－(三氟甲氧基)苯基)乙基)脲。LC－MS(ESI)558.43(M＋H)，滯留時間＝3.81分鐘(在H2 O中之10－90% MeOH，具有0.1% TFA，於4分鐘操作內)；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm 7.44(s,1H),7.32(t,J＝8.0 Hz,2H),7.26(m,2H),7.18(m,2H),7.11(d,J＝8.0 Hz,2H),6.96(br,s,1H),4.56(m,1H),3.87(m,1H),3.73(s,2H),3.35(s,3H),1.92－1.85(m,2H),1.61－1.49(m,4H),1.29－1.22(m,2H).
實例210
1－環戊基－3－(2－(3－甲基異 唑－5－基)－1,1－雙(3－(三氟甲氧基)苯基)乙基)脲程序17(R)－2－甲基－N－(2－(3－甲基異 唑－5－基)－1,1－雙(3－(三氟甲氧基)苯基)乙基)丙烷－2－亞磺醯基醯胺
(R)－N－(雙(3－(三氟甲氧基)苯基)亞甲基)－2－甲基丙烷－2－亞磺醯基醯胺係按關於程序11所述製成。於氬大氣及－78℃下，將3,5－二甲基異唑(0.20毫升)在無水THF中，於經烘箱乾燥之圓底燒瓶中攪拌。逐滴添加nBuLi(2.5M，在己烷中，0.84毫升，2.1毫莫耳)。將所形成之帶黃色溶液於－78℃下攪拌2小時。將THF(2毫升)中之N－(雙(3－(三氟甲氧基)苯基)亞甲基)－2－甲基丙烷－2－亞磺醯基醯胺(0.81克，1.8毫莫耳)逐滴添加至上述經攪拌溶液內。將反應混合物於－78℃下攪拌5小時，然後慢慢地溫熱至室溫過夜。添加飽和NH4 Cl，接著添加EtOAc。以H2 O與鹽水洗滌有機層，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮至乾涸。使殘留物藉急驟式層析(矽膠，EtOAc/己烷＝0至100%，於100% EtOAc下流出)純化，獲得2－甲基－N－(2－(3－甲基異唑－5－基)－1,1－雙(3－(三氟甲氧基)苯基)乙基)丙烷－2－亞磺醯基醯胺，為淡黃褐色黏稠油(0.14克，產率：13.5%，具有0.55克回收起始物質)。LC－MS(ESI)551.38(M＋H)，滯留時間＝3.98分鐘(在H2 O中之10－90% MeOH，具有0.1% TFA，於4分鐘操作內)；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm7.49－7.40(m,2H),7.37－7.28(m,1H),7.19(d,J＝6.57 Hz,1H),7.05－7.14(m,4H),5.70(s,1H),4.61(s,1H),4.14(d,J＝14.40 Hz,1H),3.88(d,J＝14.40 Hz,1H),2.26(s,2H),2.13(s,3H),1.26(s,9H).
2－(3－甲基異 唑－5－基)－1,1－雙(3－(三氟甲氧基)苯基)乙胺
使用如關於程序6所述之相同程序，獲得標題化合物。LC－MS(ESI)447.35(M＋H)，滯留時間＝3.16分鐘(在H2 O中之10－90% MeOH，具有0.1% TFA，於4分鐘操作內)。
1－環戊基－3－(2－(3－甲基異 唑－5－基)－1,1－雙(3－(三氟甲氧基)－苯基)乙基)脲
使用如關於程序2所述之相同程序，獲得標題化合物。LC－MS(ESI)558.41(M＋H)，滯留時間＝3.98分鐘(在H2 O中之10－90% MeOH，具有0.1% TFA，於4分鐘操作內)；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm 7.39－7.35(m,2H),7.28－7.26(m,2H),7.15－7.13(m,4H),5.57(s,1H),5.29(m,1H),4.04(s,2H),3.93(m,1H),2.19(s,3H),1.92－1.89(m,2H),1.64－1.59(m,4H),1.35－1.26(m,2H).
實例211
1－環戊基－3－(2－(5－甲基－1,2,4－ 二唑－3－基)－1,1－雙(3－(三氟甲氧基)苯基)乙基)脲程序18(R)－N－(2－氰基－1,1－雙(3－(三氟甲氧基)苯基)乙基)－2－甲基丙烷－2－亞磺醯基醯胺
(R)－N－(雙(3－(三氟甲氧基)苯基)亞甲基)－2－甲基丙烷－2－亞磺醯基醯胺係按關於程序11所述製成。於氬大氣及－78℃下，將乙腈(0.46毫升，8.84毫莫耳，2.0當量)在無水Et2 O(40毫升)中，於經烘箱乾燥之圓底燒瓶中攪拌。逐滴添加LDA(2.0M，4.42毫升，8.84毫莫耳，2.0當量)。將所形成之混合物於－78℃下攪拌30分鐘。將Et2 O(10毫升)中之(R)－N－(雙(3－(三氟甲氧基)苯基)亞甲基)－2－甲基丙烷－2－亞磺醯基醯胺(2.0克，4.42毫莫耳)逐滴添加至上述經攪拌溶液內。將反應混合物於－78℃下攪拌4小時。添加飽和NH4 Cl，接著添加EtOAc。以H2 O與鹽水洗滌有機層，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮至乾涸。使殘留物藉急驟式層析(矽膠，EtOAc/己烷＝0至100%)純化，獲得(R)－N－(2－氰基－1,1－雙(3－(三氟甲氧基)苯基)乙基)－2－甲基丙烷－2－亞磺醯基醯胺，淡黃褐色油(1.15克，產率：52.7%，具有0.85克回收起始物質)。LC－MS(ESI)495.26(M＋H)，滯留時間＝3.84分鐘(在H2 O中之10－90% MeOH，具有0.1% TFA，於4分鐘操作內)；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm 7.40－7.35(m,2H),7.29(d,J＝8 Hz,1H),7.21－7.16(m,4H),7.08(m,1H),4.53(s,1H),3.75(d,J＝16 Hz,1H),3.56(d,J＝16 Hz,1H),1.21(s,9H).
程序19 2－甲基－N－(2－(3－甲基異 唑－5－基)－1,1－雙(3－(三氟甲氧基)苯基)乙基)丙烷－2－亞磺醯基醯胺
將(R)－N－(2－氰基－1,1－雙(3－(三氟甲氧基)苯基)乙基)－2－甲基丙烷－2－亞磺醯基醯胺(140毫克，0.28毫莫耳)在EtOH(3毫升)與H2 O中之NH2 OH(3毫升)內，於罩蓋微波管件中攪拌。將混合物於油浴中，在60－65℃下加熱2小時。LC－MS(ESI)528.42(M＋H)，滯留時間＝3.46分鐘(在H2 O中之10－90% MeOH，具有0.1% TFA，於4分鐘操作內)。移除罩蓋，並濃縮溶劑。使殘留物溶於CH2 Cl2 中，以H2 O洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得粗製N'－羥基－3－(2－甲基丙－2－基亞磺醯基醯胺基)－3,3－雙(3－(三氟甲氧基)苯基)丙脒。於真空下乾燥2小時後，使殘留物溶於CH2 Cl2 (5毫升)中。添加Et3 N(0.25毫升，毫莫耳，當量)，接著添加Ac2 O(0.1毫升)。將所形成之混合物於室溫下攪拌24小時。LC－MS(ESI)570.49(M＋H),592.49(M＋Na)，滯留時間＝3.92分鐘(在H2 O中之10－90% MeOH，具有0.1% TFA，於4分鐘操作內)。添加CH2 Cl2 (5毫升)。以H2 O洗滌有機層，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮至乾涸，獲得無色薄膜(0.255克)。使此殘留物溶於HOAc(5毫升)中，並在90℃下加熱4小時。於冷卻後，添加H2 O。以CH2 Cl2 (2x)萃取混合物，並以飽和NaHCO3 (2x)、H2 O及鹽水洗滌合併之有機部份，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物藉急驟式層析(矽膠，EtOAc/己烷＝0至100%)純化，獲得2－甲基－N－(2－(3－甲基異唑－5－基)－1,1－雙(3－(三氟甲氧基)苯基)乙基)丙烷－2－亞磺醯基醯胺，為無色油(52毫克，歷經3個步驟之總產率：41%)。LC－MS(ESI)441.29(M－NH2 )，滯留時間＝3.14分鐘(在H2 O中之10－90% MeOH，具有0.1% TFA，於4分鐘操作內)；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm 7.26－7.19(m,5H),7.00(m,3H),3.57(s,2H),2.39(s,3H).
使用關於程序2所述之相同程序，在使用逆相HPLC(在H2 O中之30－90% MeOH，具有0.1% TFA，以10分鐘梯度，17.53－18.00分鐘流出)純化後，獲得1－環戊基－3－(2－(5－甲基－1,2,4－二唑－3－基)－1,1－雙(3－(三氟甲氧基)苯基)乙基)脲。LC－MS(ESI)559.25(M＋H)，滯留時間＝4.06分鐘(在H2 O中之10－90% MeOH，具有0.1% TFA，於4分鐘操作內)；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm 7.36－7.28(m,4H),7.20(m,2H),7.10(m,2H),3.93(m,1H),3.84(s,2H),2.46(s,3H),1.89(m,2H),1.56(m,4H),1.28(m,2H).
實例219
4,4,4－三氟－1－(2－(吡啶－2－基)－1,1－雙(3－(三氟甲氧基)苯基)乙胺基)丁－2－醇程序20(R)－2－甲基－N－(2－(吡啶－2－基)－1,1－雙(3－(三氟甲氧基)苯基)乙基)丙烷－2－亞磺醯基醯胺
於0℃及氬氣下，將2－甲基吡啶(0.20毫升，2.0毫莫耳)在無水Et2 O(20毫升)中攪拌。逐滴添加nBuLi(2.5M，在己烷中，0.84毫升，毫莫耳)。反應混合物轉變成深褐色，並於0℃下攪拌20分鐘，然後在室溫下1小時。使其冷卻回復至0℃，並逐滴添加Et2 O(4.0毫升)中之(R)－N－(雙(3－(三氟甲氧基)苯基)－亞甲基)－2－甲基丙烷－2－亞磺醯基醯胺(按實例82程序11中所述製成)(0.906克，2.0毫莫耳)。將混合物在0℃下攪拌1小時，接著於室溫下1小時。藉由添加飽和NH4 Cl使反應淬滅。添加EtOAc；以H2 O與鹽水洗滌有機層，脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及濃縮至乾涸。使殘留物藉急驟式層析(矽膠，EtOAc/己烷＝0至100%)純化，獲得2－甲基－N－(2－(吡啶－2－基)－1,1－雙(3－(三氟甲氧基)苯基)－乙基)丙烷－2－亞磺醯基醯胺，為淡黃褐色固體(0.19克，具有0.59克起始物質，產率：48%，以起始物質之回收為基礎)。LC－MS(ESI)547.38(M＋H)，滯留時間＝3.90分鐘(在H2 O中之10－90% MeOH，具有0.1% TFA，於4分鐘操作內)；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm 8.36－8.44(m,1H),7.90(m,1H),7.51(d,J＝8.59 Hz,1H),7.37(td,J＝7.83,2.27 Hz,2H),7.19－7.24(m,2H),7.11－7.17(m,3H),6.98－7.07(m,2H),6.75(d,J＝7.83 Hz,1H),4.15(d,J＝13.90 Hz,1H),3.81(d,J＝13.90 Hz,1H),1.25－1.33(m,9H).
2－(吡啶－2－基)－1,1－雙(3－(三氟甲氧基)苯基)乙胺
使用關於程序6所述之相同程序，獲得2－(吡啶－2－基)－1,1－雙(3－(三氟甲氧基)苯基)乙胺。LC－MS(ESI)444.38(M＋H)，滯留時間＝3.10分鐘(在H2 O中之10－90% MeOH，具有0.1% TFA，於4分鐘操作內)；4,4,4－三氟－1－(2－(吡啶－2－基)－1,1－雙(3－(三氟甲氧基)苯基)乙胺基)丁－2－醇
使用關於程序8所述之程序，獲得4,4,4－三氟－1－(2－(吡啶－2－基)－1,1－雙(3－(三氟甲氧基)苯基)乙胺基)丁－2－醇，在經由逆相HPLC純化後，獲得純(＋/－)－4,4,4－三氟－1－(2－(吡啶－2－基)－1,1－雙(3－(三氟甲氧基)苯基)乙胺基)丁－2－醇，為TFA鹽。LC－MS(ESI)569.31(M＋H)，滯留時間＝3.21分鐘(在H2 O中之10－90% MeOH，具有0.1% TFA，於4分鐘操作內)；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm 8.65(d,J＝4.39 Hz,1H),7.63－7.70(m,1H),7.41－7.47(m,1H),7.34－7.38(m,2H),7.30－7.14(m,5H),6.98(m,1H),6.81(d,J＝7.91 Hz,1H),4.47－4.53(m,1H),3.86(m,2H),2.84(dd,J＝12.08,9.89 Hz,1H),2.67(dd,J＝11.86,2.64 Hz,1H),2.46(m,1H),2.22(m,1H).
實例233
(R)－N－((R)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙基)－2－甲基丙烷－2－亞磺醯基醯胺程序21 (R)－N－((R)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙基)－2－甲基丙烷－2－亞磺醯基醯胺係經由程序3、4及5中所述之類似程序製成。使物質自CDCl3 結晶，並獲得X－射線結構。
實例234
7－(3－(1－(3－環戊基脲基)－1－(3－氟基－5－(三氟甲基)苯基)－2－苯基乙基)苯基)庚酸程序22
於庚－6－烯酸乙酯(156毫克，1毫莫耳)在無水THF(4毫升)中之已在冰水浴中冷卻之溶液內，添加9－BBN溶液(0.5M，在THF中，2.0毫升，1毫莫耳)。移除冷卻浴，並將反應混合物在室溫下攪拌1小時。於反應混合物中，添加磷酸鉀水溶液(3M，0.66毫升，2毫莫耳)，並再攪拌5分鐘。於反應混合物中，添加按程序1中所述製成之1－(3－溴苯基)－1－(3－氟－5－(三氟甲基)苯基)－2－苯基乙胺溶液(0.2M，在THF中3毫升，0.6毫莫耳)，接著為參－(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(45毫克，0.04毫莫耳)。將所形成之黃色溶液於回流下加熱20小時。使反應混合物冷卻，及在減壓下濃縮。於水(10毫升)與醚(10毫升)之間萃取殘留物。將醚層以水洗滌兩次，以Na2 SO4 脫水乾燥，及在減壓下濃縮。使殘留物藉矽膠急驟式層析(在庚烷中之2%至10% EtOAc)純化，產生7－(3－(1－胺基－1－(3－氟基－5－(三氟甲基)苯基)－2－苯基乙基)苯基)庚酸乙酯(169毫克，54%產率)。LCMS：RT＝3.61分鐘，純度84%[M＋H]516.3(Sunfire－S5－C18管柱，4.6 x 50毫米，以含有0.1% TFA之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經4分鐘；4毫升/分鐘，於220毫微米下監測)。
程序23
於7－(3－(1－胺基－1－(3－氟基－5－(三氟甲基)苯基)－2－苯基乙基)苯基)庚酸乙酯(169毫克，0.33毫莫耳)在無水DCM(1毫升)中之溶液內，添加異氰酸環戊酯(22毫克，0.2毫莫耳)。將反應混合物於室溫下攪拌18小時。於反應混合物中，添加無水THF(1毫升)，並將混合物於室溫下再攪拌1小時。在迴轉式蒸發器上蒸發溶劑，並使殘留物溶於甲醇中，且藉預備之HPLC(RT＝11.3分鐘，Waters Sunfire C18 OBD，19 x 100毫米，以含有0.1% TFA之26－90% MeCN/H2 O溶離，歷經9分鐘，並保持於90%下，再歷經7分鐘；40毫升/分鐘，於220毫微米下監測)純化。使所形成之固體溶於甲醇(1毫升)中，接著添加氫氧化鋰水溶液(1N，0.25毫升，0.25毫莫耳)。將反應混合物在36℃下加熱18小時。使粗產物藉預備之HPLC(RT＝10.7分鐘，Waters Sunfire C18 OBD，19 x 100毫米，以含有0.1% TFA之18－90% MeCN/H2 O溶離，歷經10分鐘，並保持於90%下，再歷經6分鐘；40毫升/分鐘，於220毫微米下監測)純化，產生7－(3－(1－(3－環戊基脲基)－1－(3－氟基－5－(三氟甲基)苯基)－2－苯基乙基)苯基)庚酸(實例234，32毫克，53%產率，歷經2個步驟)。LCMS：RT＝4.33分鐘，純度>95%，[M＋H]599.4(Sunfire－S5－C18管柱，4.6 x 50毫米，以含有0.1% TFA之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經4分鐘；4毫升/分鐘，於220毫微米下監測)；NMR：400 MHz1 H(CDCl3 )7.36 ppm,1H,s；7.16－7.24 ppm,4H,m；7.10－7.13 ppm,3H,m；6.97 ppm,1H,d,J＝7.7 Hz；6.94 ppm,1H,s；6.67 ppm,2H,d,J＝7.1 Hz；5.58 ppm,1H,brd,s；3.87 ppm,1H,d,J＝12.6 Hz；3.83 ppm,1H,m；3.65 ppm,1H,d,J＝12.7 Hz；2.54,2H,t,J＝7.5 Hz；2.29 ppm,2H,t,J＝7.4 Hz；1.73－1.84 ppm,2H,m；1.50－1.60 ppm,8H,m；1.15－1.36 ppm,6H,m.
實例235
(R)－6－(3－(1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基－1－(3－(2,2,2－三氟乙基)脲基)乙基)苯基)己酸程序24
於按程序3、4、5及6中所述製成(67%產率)之(R)－N－((S)－1－(3－溴苯基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙基)－2－甲基丙烷－2－亞磺醯基醯胺(236毫克，0.4毫莫耳)在無水THF(1毫升)中之溶液內，添加(6－乙氧基－6－氧己基)溴化鋅(II)(2.4毫升，1.2毫莫耳)，接著為肆(三苯膦)鈀(0)(23毫克，0.02毫莫耳)。在Ar大氣下，將反應混合物於微波照射下加熱至130℃，歷經15分鐘。將殘留物以EtOAc(10毫升)稀釋，並以飽和NH4 Cl(2 x 5毫升)洗滌。使有機層以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。使所形成之殘留物溶於甲醇中，並藉預備之HPLC(Waters Sunfire C18 19 x 50毫米管柱，以10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經7分鐘；20毫升/分鐘，於220毫微米下監測)純化，獲得6－(3－((R)－1－((R)－1,1－二甲基乙基亞磺醯基醯胺基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙基)苯基)己酸乙酯(60毫克，23%產率)。LCMS：RT＝3.97分鐘，[M＋H]654.52(4分鐘YMC－ODS管柱，4.6 x 50毫米，以含有0.1% TFA之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經4分鐘；4毫升/分鐘，於220毫微米下監測)。1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )δ ppm 7.24－7.33(2H,m),7.11－7.19(5H,m),6.89－6.94(2H,m),6.82(1H,d,J＝8.52 Hz),6.67－6.73(2H,m),5.85(1H,ttt,J＝53.06,2.61 Hz),4.25(1H,s),4.11(2H,q,J＝7.15 Hz),4.03(1H,d,J＝12.65 Hz),3.60(1H,d,J＝12.65 Hz),2.59(2H,dd),2.26(2H,t,J＝7.56 Hz),1.61(4H,tt,J＝15.77,7.87 Hz),1.28－1.34(2H,m),1.22－1.27(3H,m),1.20(9H,s).
(R)－6－(3－(1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基－1－(3－(2,2,2－三氟乙基)脲基)乙基)苯基)己酸(實例235，13毫克，50%產率)係按程序6、12及23中所述製成。LCMS：RT＝4.10分鐘，[M＋H]647.30(Sunfire－S5－C18管柱，4.6 x 50毫米，以含有0.1% TFA之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經4分鐘；4毫升/分鐘，於220毫微米下監測)。1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )δ ppm 1.17－1.26(m,2H),1.53－1.63(m,4H),2.23－2.32(m,2H),2.56(t,J＝7.15 Hz,2H),3.60(ddd,J＝15.05,9.14,5.77 Hz,1H),3.66(d,J＝12.92 Hz,1H),3.83(ddd,J＝15.67,8.80,7.15 Hz,1H),3.93(d,J＝12.92 Hz,1H),5.09(t,J＝5.91 Hz,1H),5.64(s,1H),5.86(ttt,J＝53.06,2.61 Hz,1H),6.69(d,J＝7.15 Hz,2H),6.87(d,J＝8.80 Hz,1H),6.90(s,1H),6.96(d,J＝7.97 Hz,1H),6.99－7.02(m,2H),7.06－7.12(m,3H),7.16(t,J＝7.29 Hz,1H),7.22(t,J＝7.70 Hz,1H),7.26(s,1H).
實例236
1－((2R,3R)－1－(苄氧基)－4,4,4－三氟－3－羥基丁－2－基)－3－((R)－1－(3－氟－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙基)脲程序25
於按程序3、4、5及6中所述製成之(R)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙胺(20毫克，0.047毫莫耳)在THF(0.5毫升)中之溶液內，添加H2 O中之K2 CO3 (10毫克，2M，在H2 O中，0.071毫莫耳)，接著添加碳氯酸丙－1－烯－2－基酯(6微升，0.052毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時，以EtOAc(25毫升)稀釋，以飽和NaCl(25毫升)洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。於殘留物中，添加THF(0.5毫升)中之根據J.Org.Chem.,68(19)：7545(2003)中所述程序製成之(2R,3R)－3－胺基－4－(苄氧基)－1,1,1－三氟丁－2－醇(23毫克，0.094毫莫耳)、TEA(20微升，0.14毫莫耳)。將反應混合物在70℃下加熱18小時。在減壓下濃縮反應溶液，並藉ISCO層析(12克管柱)使用己烷/EtOAc(0－30%，歷經20分鐘)純化，在滯留時間為17分鐘下，獲得1－((2R,3R)－1－(苄氧基)－4,4,4－三氟－3－羥基丁－2－基)－3－((R)－1－(3－氟－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙基)脲(實例236)，為白色固體(19毫克，59%產率)。LCMS：RT＝2.138分鐘，[M＋H]701.29(Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 30毫米，以含有0.1% TFA之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經2分鐘，5毫升/分鐘，於220毫微米下監測)；HPLC：RT＝4.335分鐘，純度94%(Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 50毫米，以含有0.2% PPA之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經4分鐘；4毫升/分鐘，於220毫微米下監測)；NMR：400 MHz,1 H(CDCl3 )7.37 ppm,3H,m；7.25 ppm,3H,m；7.20 ppm,1H,t,J＝7.03 Hz；7.13 ppm,4H,m；6.97 ppm,2H,t,J＝8.35 Hz；6.89 ppm,3H,m；6.69 ppm,2H,d,J＝7.47 Hz；5.86 ppm,1H,m；5.18 ppm,1H,d,J＝8.35 Hz；5.13 ppm,1H,s；4.44 ppm,2H,m；4.26 ppm,1H,d,J＝9.67 Hz；4.14 ppm,1H,dd,J＝8.13,3.30 Hz；3.99 ppm,1H,m；3.81 ppm,2H,m；3.71 ppm,1H,m；3.59 ppm,1H,m.
實例237
1－((R)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙基)－3－((2R,3R)－4,4,4－三氟－1,3－二羥基丁－2－基)脲程序26
於1－((2R,3R)－1－(苄氧基)－4,4,4－三氟－3－羥基丁－2－基)－3－((R)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙基)脲(實例236，17毫克，0.024毫莫耳)在THF(1毫升)中之溶液內，添加20% Pd(OH)2 /C(8毫克)，並使漿液接受氣瓶氫化作用，歷經18小時。過濾反應混合物，並使濾液濃縮，且藉預備HPLC(Shimadzu－YMC－ODS－A 5 μ管柱，30 x 100毫米，以30－100% MeOH(90%，在H2 O中，0.1% TFA)梯度液溶離，歷經12分鐘，以流率40毫升/分鐘，及在220毫微米下之UV偵測)純化，產生1－((R)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙基)－3－((2R,3R)－4,4,4－三氟－1,3－二羥基丁－2－基)脲(實例237)，於滯留時間為11.54分鐘下溶離，為透明油(11毫克，產率78%)。LCMS：RT＝1.983分鐘，[M＋H]611.26(Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 30毫米，以含有0.1% TFA之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經2分鐘，5毫升/分鐘，於220毫微米下監測)；HPLC：RT＝4.081分鐘，純度100%(Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 50毫米，以含有0.2% PPA之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經4分鐘；4毫升/分鐘，於220毫微米下監測)；NMR：400 MHz1 H(CDCl3 )7.20 ppm,1H,s；7.16 ppm,5H,m；6.99 ppm,2H,m；6.91 ppm,3H,m；6.70 ppm,2H,d,J＝7.47 Hz；5.87 ppm,1H,m；5.38 ppm,1H,d,J＝7.47 Hz；5.35 ppm,1H,s；4.28 ppm,1H,d,J＝5.71 Hz；4.11 ppm,2H,m；3.94 ppm,2H,d,J＝7.91 Hz；3.82 ppm,1H,m；3.73 ppm,1H,m；3.67 ppm,1H,d,J＝8.35 Hz.
實例238
1－((R)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙基)－3－((S)－4,4,4－三氟－2－羥丁基)脲程序27
於(R,R)－(－)－N'N'－雙(3,5－二－第三－丁基亞柳基)－1,2－環－己二胺(0.92克，1.53毫莫耳)在DCM(35毫升)中之溶液內，添加TsOH H2 O(308毫克，1.62毫莫耳)，並將反應混合物在室溫下攪拌，同時開放至空氣中，歷經1小時。使反應混合物在減壓下濃縮，並將戊烷添加至殘留物中。過濾所形成之固體，以戊烷沖洗一次，以DCM稀釋，並轉移至反應燒瓶中。然後在減壓下移除DCM，且將2－(2,2,2－三氟乙基)環氧乙烷(37克，294毫莫耳)添加至所形成之固體中。使混合物冷卻至0℃，並逐滴添加H2 O(3.7毫升，206毫莫耳)。於添加完成後，將反應混合物在室溫下攪拌72小時。藉真空蒸餾，自反應混合物，進入經冷卻(－78℃)之接收燒瓶中，單離(S)－2－(2,2,2－三氟乙基)環氧乙烷，為透明油(10克，28%)。NMR：400 MHz1 H(CDCl3 )3.16 ppm,1H,m；2.87 ppm,1H,t,J＝4.39 Hz；2.59 ppm,1H,dd,J＝4.61,2.42 Hz；2.39 ppm,1H,m；2.29 ppm,1H,m,J＝10.44,10.44,5.05,4.83 Hz.
根據由Jacobsen(J.Am.Chem.Soc.,124(7)：1307－1315(2004))所使用之程序，測得經回收之環氧化物為>99% ee。(2－萘基硫化物衍生物(經由以2－萘硫醇在MeOH中，使用1當量TEA之開環作用獲得)之對掌性HPLC分析，及所獲得產物之直接分析，ChiralcelAD，95：5己烷：i－PrOH，1毫升/分鐘，254毫微米，RT(較少)＝16.52分鐘，RT(主要)＝19.28分鐘)。
程序28
於(S)－2－(2,2,2－三氟乙基)環氧乙烷(2.00克，16.0毫莫耳)在EtOH(16毫升)與H2 O(4毫升)之混合物中之溶液內，添加NaN3 (2.06克，32.0毫莫耳)與NH4 Cl(1.70克，32.0毫莫耳)。在室溫下攪拌18小時後，將反應混合物以H2 O(50毫升)稀釋，以Et2 O(2 x 75毫升)萃取。使合併之有機層以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得(S)－1－疊氮基－4,4,4－三氟丁－2－醇，為油狀物(2.26克，83%產率)。NMR：400 MHz1 H(CDCl3 )4.17 ppm,1H,ddd,J＝6.81,3.74,3.52 Hz；3.48 ppm,1H,m；3.37 ppm,1H,m；2.35 ppm,2H,m.
使粗製(S)－1－疊氮基－4,4,4－三氟丁－2－醇(2.26克，13.0毫莫耳)接受氣瓶氫化作用，歷經18小時。於過濾後，使濾液濃縮，獲得(S)－1－胺基－4,4,4－三氟丁－2－醇(1.02克，45%產率)。NMR：400 MHz1 H(CDCl3 )3.88 ppm,1H,m,J＝7.85,7.85,3.84,3.74 Hz；2.93 ppm,1H,dd,J＝12.74,3.52 Hz；2.61 ppm,1H,dd,J＝12.52,8.13 Hz；2.34 ppm,1H,m；2.21 ppm,1H,m；1.91 ppm,3H,s.
1－((R)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙基)－3－((S)－4,4,4－三氟－2－羥丁基)脲(實例238)係按程序25中所述製成(27毫克，65%產率)。LCMS：RT＝2.02分鐘，[M＋H]595.28(Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 30毫米，以含有0.1% TFA之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經2分鐘，5毫升/分鐘，於220毫微米下監測)；HPLC：RT＝4.165分鐘，純度100%(Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 50毫米，以含有0.2% PPA之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經4分鐘；4毫升/分鐘，於220毫微米下監測)。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm 7.16 ppm,5H,m；6.94 ppm,5H,m；6.69 ppm,2H,d,J＝7.03 Hz；5.73 ppm,1H,m；4.10 ppm,2H,m；3.93 ppm,1H,s；3.84 ppm,1H,m；3.73 ppm,1H,m；3.52 ppm,1H,s；3.29 ppm,1H,m；3.04 ppm,1H,m；2.17 ppm,2H,m.
實例239
(R)－1－(1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙基)－3－(3,3,3－三氟－2－羥基－2－(三氟甲基)丙基)脲程序29
於醚(1.85毫升)與30%氫氧化銨(1.85毫升)之1：1混合物中，逐滴添加2,2－雙(三氟甲基)環氧乙烷(1.00克，5.5毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時，然後以醚與H2 O稀釋。以醚萃取水層兩次，並使合併之醚層以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得2－(胺基甲基)－1,1,1,3,3,3－六氟丙－2－醇，為半固體(0.87克，81%產率)。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )ppm 3.14(s,2H),3.25(s,1H).
(R)－1－(1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙基)－3－(3,3,3－三氟－2－羥基－2－(三氟甲基)丙基)脲係按程序12中所述製成。使產物藉ISCO層析(4克管柱)，使用己烷/EtOAc(0－20%，歷經12分鐘)純化，獲得(R)－1－(1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙基)－3－(3,3,3－三氟－2－羥基－2－(三氟甲基)丙基)脲(實例239)，為無色油(24毫克，65%產率)。LCMS：RT＝4.11分鐘，[M＋H]649.10(Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 50毫米，以含有0.1% TFA之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經4分鐘；4毫升/分鐘，於220毫微米下監測)；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )ppm 3.60－3.90(m,4H),5.13(t,J＝5.81 Hz,1H),5.50(s,1H),5.69－6.05(t,J＝56 Hz,1H),6.68(d,J＝6.82 Hz,2H),6.81－6.95(m,3H),6.96－7.05(m,3H),7.06－7.24(m,5H).
實例240
(R)－1－(1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙基)－3－(1－(三氟甲基)環丁基)脲程序30
於1－(三氟甲基)環丁烷羧酸(54毫克，0.354毫莫耳)在甲苯(0.9毫升)中之溶液內，添加TEA(36毫克，0.354毫莫耳)，接著為DPPA(76.4微升0.354毫莫耳)。將反應混合物在90℃下加熱2小時，然後使其冷卻至室溫。添加按程序3、4、5及6中所述製成之(R)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙胺(50毫克，0.117毫莫耳)，並將反應混合物在室溫下攪拌4.5小時。使反應混合物在減壓下濃縮，並藉ISCO層析(12克管柱，以0－30%己烷/EtOAc溶離，歷經18分鐘)純化。使產物藉預備之HPLC(Phenomenex AXIA Luna管柱，30 x 100毫米，流率40毫升/分鐘，以40－100% ACN/H2 O/0.1% TFA溶離，歷經10分鐘)進一步純化，產生(R)－1－(1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙基)－3－(1－(三氟甲基)環丁基)脲(實例240)，為白色固體(45毫克，65%產率)。LCMS：RT＝4.13分鐘，[M＋H]519.18(Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 50毫米，以含有0.1% TFA之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經4分鐘；4毫升/分鐘，於220毫微米下監測)；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )ppm 1.83－2.06(m,2H),2.16－2.33(m,2H),2.33－2.51(m,2H),3.78(qt,J＝13 Hz,2H),4.71(s,1H),5.02(s,1H),5.85(t,J＝52 Hz,1H),6.65－6.75(m,2H),6.83－7.06(m,5H),7.05－7.23(m,5H).
實例241
(R)－1－(1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙基)－3－(1－(羥甲基)環丙基)脲程序31
於經由程序30中所述方法製成之(R)－1－(3－(1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙基)脲基)－環丙烷羧酸甲酯(112毫克，0.2毫莫耳)在THF(0.2毫升)中之溶液內，在室溫下，添加LiBH4 (0.2毫升，2M，在THF中，0.4毫莫耳)。將反應混合物攪拌14小時，然後冷卻至0℃，並添加1N HCl。以醚稀釋反應混合物。以H2 O與飽和NaCl洗滌有機層，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得無色油。使所形成之油藉ISCO層析(4克管柱，以0－100%己烷/EtOAc溶離，歷經16分鐘)純化，產生(R)－1－(1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙基)－3－(1－(羥甲基)環丙基)脲(實例241)，為白色泡沫物(91毫克，84%產率)。LCMS：RT＝2.97分鐘，[M＋H]539.2(Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 50毫米，以含有0.1% NH4 OAc之10－90% CH3 CN/H2 O溶離，歷經4分鐘；4毫升/分鐘，於220毫微米下監測)；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )ppm 0.61－0.81(m,4H),2.50(br,s,1H),3.31－3.50(m,2H),3.84(qt,J＝12 Hz,2H),4.93(s,1H),5.84(t,J＝53 Hz,1H),6.53－7.05(m,8H),7.05－7.24(m,5H).
實例242
(R)－1－(1－(氰基甲基)環丙基)－3－(1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙基)脲程序32
於(R)－1－(1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙基)－3－(1－(羥甲基)環丙基)脲(實例241，43毫克，0.08毫莫耳)在醚(0.4毫升)中之溶液內，在室溫下，添加PPh3 (48毫克，0.18毫莫耳)與CBr4 (58毫克，0.18毫莫耳)。將反應混合物攪拌14小時，並在減壓下濃縮，且藉ISCO層析(4克管柱，以0－15%己烷/EtOAc溶離，歷經14分鐘)純化，產生(R)－1－(1－(溴基甲基)環丙基)－3－(1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙基)脲，為白色固體(8毫克，17%產率)。LCMS：RT＝4.06分鐘，[M＋H]601.2(Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 50毫米，以含有0.1% TFA之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經4分鐘；4毫升/分鐘，於220毫微米下監測)；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )ppm 0.82－1.03(m,4H),3.47(qt,J＝12 Hz,2H),3.81(ABqt,J＝12 Hz,2H),5.01(s,1H),5.39(s,1H),5.86(t,J＝53 Hz,1H),6.61－6.78(m,2H),6.80－7.25(m,10H).
程序33
於(R)－1－(1－(溴基甲基)環丙基)－3－(1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙基)脲(8毫克，0.013毫莫耳)在DMSO(0.3毫升)中之溶液內，添加NaCN(18毫克，0.37毫莫耳)與KI(20毫克，0.12毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌3天。使反應混合物在減壓下濃縮，並藉預備之HPLC(Phenomenex AXIA Luna管柱，30 x 100毫米，流率40毫升/分鐘，30－100% ACN/H2 O/0.1% TFA，歷經12分鐘)純化，產生(R)－1－(1－(氰基甲基)環丙基)－3－(1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙基)脲(實例242，5毫克，63%產率)。LCMS：RT＝3.88分鐘，[M＋H]548.3(Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 50毫米，以含有0.1% TFA之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經4分鐘；4毫升/分鐘，於220毫微米下監測)；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )ppm 0.76－0.91(m,4H),2.58(qt,J＝17 Hz,2H),3.78(qt,J＝12 Hz,2H),5.49(s,1H),5.52(s,1H),5.87(t,J＝53 Hz,1H),6.66(d,J＝6.6 Hz,2H),6.84－6.95(m,3H),6.96－7.07(m,2H),7.07－7.26(m,5H).
實例243
(R)－2－(1－(3－(1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙基)脲基)環丙基)－2－酮基醋酸甲酯程序34
於經由程序30中所述方法製成之(R)－1－(3－(1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙基)脲基)－環丙烷羧酸(84毫克，0.153毫莫耳)在DCM(0.5毫升)中之溶液內，添加具有聯苯基之2－(苯基亞膦基)乙腈化合物(1：1)(51毫克，0.168毫莫耳)、EDCI(32毫克，0.168毫莫耳)及DMAP(3毫克，0.024毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌4.5小時，於減壓下濃縮，並藉ISCO層析(12克管柱，以0－100%己烷/EtOAc溶離)純化，產生具有聯苯基之(R)－1－(1－(2－氰基－2－(苯基亞膦基)乙醯基)環丙基)－3－(1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙基)脲化合物(1：1)，為白色固體(53毫克，42%產率)。LCMS：RT＝3.49分鐘，[M＋H]836.4(Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 50毫米，以含有0.1% TFA之50－100% MeOH/H2 O溶離，歷經4分鐘；4毫升/分鐘，於220毫微米下監測)；1 H NHR(400 MHz,CDCl3 )ppm 0.78－1.00(m,2H),1.34－1.49(m,2H),3.79－3.95(m,2H),5.62－5.98(m,3H),6.67－6.94(m,7H),6.98－7.20(m,5H),7.37－7.66(m,15H).
使具有聯苯基之(R)－1－(1－(2－氰基－2－(苯基亞膦基)乙醯基)環丙基)－3－(1－(3－氟－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙基)脲(1：1)(53毫克，0.063毫莫耳)在DCM/MeOH(0.7毫升/0.3毫升)中之溶液冷卻至－78℃。使O3 起泡進入溶液中，直到溶液變成淡藍色為止。使反應混合物溫熱至室溫，並在減壓下濃縮。使所形成之殘留物藉ISCO層析(4克管柱)，使用己烷/EtOAc(0－100%)純化，獲得(R)－2－(1－(3－(1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙基)脲基)環丙基)－2－酮基醋酸甲酯(實例243)，為白色固體(33毫克，86%產率)。LCMS：RT＝2.99分鐘，[M＋H]595.3(Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 50毫米，以含有0.1% TFA之50－100% MeOH/H2 O溶離，歷經4分鐘；4毫升/分鐘，於220毫微米下監測)；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )ppm 0.81－0.95(m,2H),1.04－1.18(m,2H),3.63－3.88(m,5H),5.48(s,2H),5.86(t,J＝53 Hz,1H),6.60－6.69(m,2H),6.80－7.02(m,5H),7.05－7.24(m,5H).
實例244
(R)－2,2－二氟－2－(1－(3－(1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙基)脲基)環丙基)醋酸甲酯程序35
於(R)－2－(1－(3－(1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙基)脲基)環丙基)－2－酮基醋酸甲酯(實例243，24毫克，0.040毫莫耳)在DCM(0.5毫升)中之溶液內，在0℃下，添加DAST(40毫克，0.24毫莫耳)。使反應混合物溫熱至室溫，並攪拌1小時。藉由添加飽和NaHCO3 (0.5毫升)使反應混合物淬滅，在減壓下濃縮，並藉預備HPLC(Phenomenex Axia管柱，30 x 100毫米，流率40毫升/分鐘，30－100% CH3 CN/H2 O/0.1% TFA，歷經13分鐘)純化，產生(R)－2,2－二氟－2－(1－(3－(1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙基)脲基)環丙基)醋酸甲酯(實例244)，為白色固體(3毫克，12%產率)。LCMS：RT＝2.12分鐘，[M＋H]617.5(Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 30毫米，以含有0.1% TFA之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經2分鐘；5毫升/分鐘，於220毫微米下監測)；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )ppm 0.81－0.98(m,2H),1.21－1.35(m,2H),3.62－3.94(m,5H),4.96(s,1H),5.57－6.08(m,2H),6.61－6.72(m,2H),6.84－7.25(m,21H).
實例245
(R)－1－環戊基－3－(1－(4－氟基－3－(三氟甲基)苯基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙基)－1－甲脲程序36
於按程序3、4、5、6及2中所述製成之(R)－1－環戊基－3－(1－(4－氟基－3－(三氟甲基)苯基)－1－(3－氟－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙基)脲(20毫克，0.033毫莫耳)在DMSO/THF(0.1毫升/0.1毫升)中之溶液內，添加N－甲基環戊胺(32毫克，0.33毫莫耳)。將所形成之溶液在120℃下，於微波照射下攪拌1800秒。過濾反應混合物，並以EtOAc洗滌固體。然後以H2 O、飽和NaCl洗滌濾液，並以Na2 SO4 脫水乾燥。在減壓下蒸發有機溶劑，並使所形成之殘留物藉預備之HPLC(Phenomenex AXIA Luna 75 x 30毫米，5 μ管柱，以含有0.1% TFA之10－90% ACN/H2 O溶離，歷經10分鐘；40毫升/分鐘，於220毫微米下監測)純化，而得(R)－1－環戊基－3－(1－(4－氟基－3－(三氟甲基)苯基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙基)－1－甲脲(實例246)，為白色凍乾物(13毫克，65%產率)。LCMS：[M＋H]619.2(Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 50毫米，以含有0.1% TFA之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經4分鐘；4毫升/分鐘，於220毫微米下監測)。
實例246
1－((R)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙基)－3－((1R,2R)－2－羥基環戊基)脲程序37
於(1R,2R)－2－(苄氧基)環戊胺(3.5克，18.3毫莫耳)在EtOH(20毫升)中之溶液內，添加TFA(1.6毫升，21.5毫莫耳)，接著為Pd(OH)2 /C(20重量%，627毫克)。將反應混合物以Ar除氣，並於室溫及H2 大氣下攪拌3天。過濾所形成之固體，並以EtOH沖洗。使濾液濃縮，產生(1R,2R)－2－胺基環戊醇TFA鹽(4.3克，100%產率)，為黃色油。1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6)ppm 1.00－1.13(m,1H),1.39－1.57(m,2H),1.56－1.76(m,2H),1.79－1.94(m,1H),1.94－2.10(m,1H),3.06－3.23(m,1H),3.88－4.02(m,1H),7.84－8.07(m,2H).
1－((R)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙基)－3－((1R,2R)－2－羥基環戊基)脲(實例246)係按程序25中所述製成。HPLC：RT＝3.94分鐘，[M＋H]553.08(Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 50毫米，以含有0.1% TFA之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經4分鐘；4毫升/分鐘，於220毫微米下監測)；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm 1.07－1.35(m,1H),1.43－1.78(m,3H),1.80－1.98(m,2H),3.42－3.60(m,1H),3.61－3.73(m,1H),3.74－3.83(m,1H),3.83－3.96(m,1H),4.52－4.92(m,1H),5.66－6.03(m,2H),6.64－6.77(m,2H),6.80－6.89(m,1H),6.89－7.04(m,4H),7.04－7.22(m,4H).
實例247
1－((R)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙基)－3－((1R,2S)－2－氟基環戊基)脲程序38
於(1R,2R)－2－胺基環戊醇TFA鹽(630毫克，2.93毫莫耳)之溶液中，添加CH2 Cl2 (3毫升)中之二苯基甲亞胺(490微升，2.93毫莫耳)與TEA(0.5毫升，3.58毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時，並在減壓下濃縮，且藉ISCO急驟式層析純化，使用EtOAc與己烷作為溶離溶劑，產生(1R,2R)－2－(二苯亞甲基胺基)環戊醇(697毫克，90%產率)，為無色膠。HPLC：RT＝1.96分鐘，[M＋H]266.13(Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 50毫米，以含有0.1% TFA之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經4分鐘；4毫升/分鐘，於220毫微米下監測)；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm 1.49－1.64(m,2H),1.66－1.91(m,3H),2.08－2.24(m,1H),3.55－3.71(m,1H),4.31－4.47(m,1H),7.15－7.25(m,2H),7.29－7.53(m,6H),7.61－7.67(m,2H).
於(1R,2R)－2－(二苯亞甲基胺基)環戊醇(112毫克，0.42毫莫耳)在CH2 Cl2 (1毫升)中之溶液內，在－20℃下，逐滴添加DAST(67微升，0.5毫莫耳)。使反應混合物溫熱至室溫，並攪拌16小時。在減壓下濃縮溶液，產生粗製(1R,2R)－2－氟基環戊胺(120毫克)，將其使用至下一步驟，無需進一步純化。
1－((R)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙基)－3－((1R,2S)－2－氟基環戊基)脲(實例247)係按程序25中所述製成。LCMS：RT＝4.07分鐘，[M＋H]555.20(Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 50毫米，以含有0.1% TFA之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經4分鐘；4毫升/分鐘，於220毫微米下監測)；1 H NMR(400 MHz,CD3 CN)δ ppm 1.02－1.12(m,6H),3.15－3.33(m,2H),3.89(dd,2H),5.10－5.24(m,1H),6.22(t,1H),6.71－6.82(m,2H),6.93－7.00(m,1H),7.01－7.33(m,9H).
實例248
1－((R)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙基)－3－((1r,3R)－3－甲醯基環丁基)脲程序39
於(1r,3r)－3－(第三－丁氧羰基胺基)環丁烷羧酸(217毫克，1毫莫耳)在CH2 Cl2 (5毫升)中之懸浮液內，在環境溫度下，以一份添加TFA(0.37毫升，2.7毫莫耳)，並將反應混合物於環境溫度攪拌16小時，然後濃縮，產生(1r,3r)－3－胺基環丁烷羧酸(227毫克，100%產率)，為無色油。1 H NMR(500 MHz,DMSO－d6)δ ppm 2.21－2.34(m,2H),2.35－2.46(m,2H),3.01－3.17(m,1H),3.65－3.85(m,1H),7.90－8.13(m,3H).
使用程序25中所述之方法，製成(1R,3r)－3－(3－((R)－1－(3－氟－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙基)脲基)環丁烷羧酸，為白色固體(372毫克，66%產率)。HPLC：RT＝3.90分鐘，[M＋H]567.69(Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 50毫米，以含有0.1% TFA之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經4分鐘；4毫升/分鐘，於220毫微米下監測)。
程序40
於(1R,3r)－3－(3－((R)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙基)脲基)環丁烷羧酸(180毫克，0.32毫莫耳)在CH2 Cl2 (5毫升)中之溶液內，添加N,O－二甲基羥基胺HCl(31毫克，0.32毫莫耳)與N－甲基嗎福啉(32毫克，0.37毫莫耳)。使反應混合物於Ar下冷卻至－10℃。5分鐘後，添加EDCI(61毫克，0.39毫莫耳)，並使反應混合物達到室溫，且攪拌15分鐘。濃縮反應混合物，並藉ISCO急驟式層析純化，產生(1R,3r)－3－(3－((R)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙基)脲基)－N－甲氧基－N－甲基環丁烷羧醯胺，為白色固體(194毫克，100%產率)。HPLC：RT＝3.94分鐘，[M＋H]610.72(Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 50毫米，以含有0.1% TFA之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經4分鐘；4毫升/分鐘，於220毫微米下監測)；1 H NMR(400 MHz,DMSO)ppm 2.55－2.63(m,2H),2.94－3.10(m,2H),3.61－3.71(m,3H),3.84－4.02(m,1H),4.13－4.21(m,3H),4.41(dd,2H),4.58－4.75(m,1H),5.92－6.05(m,2H),6.75(t,1H),7.24－7.33(m,2H),7.43－7.52(m,2H),7.54－7.64(m,3H),7.64－7.83(m,5H).
程序41
於(1R,3r)－3－(3－((R)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙基)脲基)－N－甲氧基－N－甲基環丁烷羧醯胺(182毫克，0.3毫莫耳)在THF(2毫升)中之溶液內，在－78℃及Ar下，逐滴添加DIBAL－H(1.0M，在己烷中，0.75毫升)。將反應混合物於－78℃下攪拌20分鐘。添加丙酮(1毫升)，接著為飽和酒石酸鉀鈉水溶液(5毫升)與醚(2毫升)。將所形成之反應混合物在室溫下攪拌16小時。以醚(2 x 10毫升)萃取水層。使合併之有機層以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。使所形成之殘留物藉ISCO急驟式層析純化，使用EtOAc與己烷作為溶離溶劑，產生1－((R)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙基)－3－((1r,3R)－甲醯基環丁基)脲(實例248)，為白色固體(122毫克，74%產率)。HPLC：RT＝3.89分鐘，[M＋H]551.10(Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 50毫米，以含有0.1% TFA之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經4分鐘；4毫升/分鐘，於220毫微米下監測)；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm 1.73－1.88(m,2H),2.35－2.49(m,2H),2.80－2.94(m,1H),3.64(dd,2H),3.81－3.98(m,1H),4.95(d,1H),5.20－5.29(m,1H),5.79(t,1H),6.56(d,2H),6.71－6.92(m,4H),6.92－7.16(m,5H),9.58－9.70(m,1H).
實例249
1－((1r,3R)－3－(二氟甲基)環丁基)－3－((R)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙基)脲程序42
於1－((R)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙基)－3－((1r,3R)－甲醯基環丁基)脲(實例248，43毫克，0.078毫莫耳)在CH2 Cl2 (0.5毫升)中之溶液內，在室溫下，逐滴添加DAST(30微升，0.23毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌16小時，於減壓下濃縮，並藉預備之HPLC(Phenomenex AXIA Luna 75 x 30毫米，5 μ管柱，以含有0.1% TFA之10－90% ACN/H2 O溶離，歷經10分鐘；40毫升/分鐘，於220毫微米下監測)純化。使產物藉ISCO急驟式層析進一步純化，產生1－((1r,3R)－3－(二氟甲基)環丁基)－3－((R)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙基)脲(實例249)，為白色固體(18毫克，40%產率)。HPLC：RT＝4.03分鐘，[M＋H]573.69(Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 50毫米，以含有0.1% TFA之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經4分鐘；4毫升/分鐘，於220毫微米下監測)；1 H NMR(500 MHz,CD3 CN)δ ppm 1.98－2.08(m,2H),2.24－2.39(m,2H),2.46－2.65(m,1H),3.85(dd,2H),4.08－4.22(m,1H),5.45－5.56(m,1H),5.96(t,1H),6.19(t,1H),6.65－6.78(m,2H),6.88－6.97(m,2H).
實例250
1－((1r,3R)－3－乙醯基環丁基)－3－((R)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙基)脲程序43
於按程序40中所述製成之(1R,3r)－3－(3－((R)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙基)脲基)－N－甲氧基－N－甲基環丁烷羧醯胺(160毫克，0.26毫莫耳)在醚(5毫升)中之溶液內，在－40℃下，逐滴添加CH3 MgBr(3M，在醚中，0.2毫升)。然後將反應混合物於0℃下攪拌4小時。以飽和NaCl使反應淬滅，並以醚萃取水層。使合併之有機層以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。使所形成之油藉ISCO急驟式層析純化，使用EtOAc與己烷作為溶離溶劑，產生1－((1r,3R)－3－乙醯基環丁基)－3－((R)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙基)脲(實例250)，為白色固體(32毫克，22%產率)。HPLC：RT＝3.90分鐘，[M＋H]565.3(Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 50毫米，以含有0.1% TFA之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經4分鐘；4毫升/分鐘，於220毫微米下監測)；1 H NMR(400 MHz,CD3 CN)δ ppm,2.03－2.09(m,2H),2.08－2.12(m,3H),2.41－2.54(m,2H),3.10－3.23(m,1H),3.88(dd,2H),3.98－4.07(m,1H),5.41－5.51(m,2H),6.21(t,1H),6.73－6.80(m,2H),6.93－7.00(m,2H),7.02－7.10(m,3H),7.12－7.30(m,6H).
實例251
(R)－N－(1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙基)－3－酮基丁醯胺程序44
於按程序3、4、5及6中所述製成之(R)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙胺(28毫克，0.07毫莫耳)在DCM(1毫升)中之溶液內，添加吡啶(0.01毫升，0.12毫莫耳)。使反應物冷卻至0℃，接著添加4－亞甲基環氧丙烷－2－酮(0.01毫升，0.13毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時，並濃縮。使殘留物藉預備之HPLC(AXIA Luna管柱，30 x 75毫米，具有0.1% TFA之40－100% ACN/H2 O，歷經10分鐘，流率40毫升/分鐘，於220毫微米下監測)純化，產生(R)－N－(1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙基)－3－酮基丁醯胺(實例251)，為無色油(23毫克，58%產率)。LCMS：RT＝3.71分鐘，[M＋H]510.2(Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 50毫米，以含有0.1% TFA之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經4分鐘；4毫升/分鐘，於220毫微米下監測)。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm 8.23(1H,s),7.04－7.20(5H,m),6.96－7.02(2H,m),6.87－6.92(3H,m),6.61(2H,d,J＝7.07 Hz),5.87(1H,t,J＝2.78 Hz),3.94(1H,d,J＝12.88 Hz),3.71(1H,d,J＝12.88 Hz),3.43(2H,s),2.24(3H,s).
實例252
1－((1R,3S)－3－((S)－氟基(羥基)甲基)環丁基)－3－((R)－1－(3－氟－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙基)脲程序45
於1－((R)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙基)－3－((1s,3S)－3－甲醯基環丁基)脲(實例248，35毫克，0.064毫莫耳)在CH2 Cl2 (0.5毫升)中之溶液內，添加DAST(50微升，0.37毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌3天，然後濃縮，並藉預備之HPLC純化，產生1－((1R,3S)－3－((S)－氟基(羥基)甲基)環丁基)－3－((R)－1－(3－氟－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙基)脲(實例252)，為淡黃色固體(20毫克，56%產率)。LCMS：RT＝1.79分鐘，[M＋H]553.2(Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 30毫米，以含有0.1% TFA之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經2分鐘；5毫升/分鐘，於220毫微米下監測)；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm 1.59－1.79(m,1H),1.95－2.15(m,1H),2.52－2.77(m,2H),2.90－3.07(m,1H),3.65－3.76(m,2H),3.99－4.16(m,1H),4.60－5.11(m,1H),5.56－6.07(m,2H),6.57－6.67(m,2H),6.78－7.32(m,12H),10.13－10.41(m,1H).
實例253
(R)－1－(2－氰基－2,2－二氟乙基)－3－(1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙基)脲程序46
於鋅粉(238毫克，3.66毫莫耳)在THF(3毫升)中之懸浮液內，在Ar下，添加TMSCl(234微升，1.83毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌10分鐘，接著逐滴添加溴基二氟醋酸乙酯(260微升，2.0毫莫耳)。10分鐘後，添加THF(3毫升)中之N－((1H－苯并[d][1,2,3]三唑－1－基)甲基)－N－苄基－1－苯基甲胺(600毫克，1.83毫莫耳)，並將反應混合物在室溫下攪拌1小時。以H2 O中之5% NaHCO3 (10毫升)使反應混合物淬滅。過濾所形成之固體，並以EtOAc洗滌。以EtOAc萃取濾液，並使合併之EtOAc層以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。使所形成之殘留物藉ISCO急驟式層析純化，利用EtOAc與己烷作為溶離溶劑，產生3－(二苄基胺基)－2,2－二氟丙酸乙酯，為無色油(577毫克，56%產率)。LCMS：RT＝4.09分鐘，[M＋H]334.28(Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 50毫米，以含有0.1% TFA之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經4分鐘；4毫升/分鐘，於220毫微米下監測)。
於3－(二苄基胺基)－2,2－二氟丙酸乙酯(517毫克，1.55毫莫耳)在EtOH(1毫升)中之溶液內，添加0.5N HCl(1毫升)與Pd(OH)2 /C(20%，50毫克)。將反應混合物在室溫及H2 大氣下攪拌3天。過濾反應混合物，並以水與醚沖洗固體。使水層自醚層分離，並凍乾，產生乙基3－胺基－2,2－二氟丙酸，為白色固體(210毫克，100%產率)。1 H NMR(400 MHz,DMSO)ppm 3.27－3.46(m,2H),8.06－8.64(m,3H).
使用程序25中所述之方法，製成(R)－2,2－二氟－3－(3－(1－(3－氟－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙基)脲基)丙酸(60毫克，0.1毫莫耳)，為白色固體(62毫克，54%產率)。LCMS：RT＝1.97分鐘，[M＋H]577.2(Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 30毫米，以含有0.1% TFA之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經2分鐘；5毫升/分鐘，於220毫微米下監測)。
程序47
於(R)－2,2－二氟－3－(3－(1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙基)脲基)丙酸(60毫克，0.1毫莫耳)在CH2 Cl2 (1毫升)中之溶液內，在0℃下，添加碳氯酸乙酯(10微升，0.1毫莫耳)，接著為NEt (0.021毫升，0.15毫莫耳)與NH3 ．H2 O(0.1毫升，2.6毫莫耳)。將反應混合物於室溫下攪拌30分鐘，然後在減壓下濃縮，並藉預備之HPLC(Phenomenex AXIA Luna 75 x 30毫米，5 μ管柱，以含有0.1% TFA之10－90% ACN/H2 O溶離，歷經10分鐘；40毫升/分鐘，於220毫微米下監測)純化，產生(R)－2,2－二氟－3－(3－(1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙基)脲基)丙醯胺，為白色固體(12毫克，21%產率)。LCMS：RT＝3.85分鐘，[M＋H]576.1(Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 50毫米，以含有0.1% TFA之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經4分鐘；4毫升/分鐘，於220毫微米下監測)。
程序48
於(R)－2,2－二氟－3－(3－(1－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙基)脲基)丙醯胺(12毫克，0.02毫莫耳)在CH2 Cl2 (0.5毫升)中之溶液內，在－78℃下，添加DMSO(10微升，0.14毫莫耳)，接著添加(COCl)2 (2M，在CH2 Cl2 中，0.05毫莫耳)。將反應混合物於－78℃下攪拌15分鐘，然後逐滴添加NEt (0.03毫升，0.2毫莫耳)。使反應混合物溫熱至室溫，並攪拌16小時。在減壓下濃縮反應混合物，並使殘留物藉預備之HPLC(Phenomenex AXIA Luna 75 x 30毫米，5 μ管柱，以含有0.1% TFA之10－90% ACN/H2 O溶離，歷經10分鐘；40毫升/分鐘，於220毫微米下監測)純化，產生(R)－1－(2－氰基－2,2－二氟乙基)－3－(1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙基)脲(實例253)，為白色固體(7毫克，62%產率)。LCMS：RT＝4.03分鐘，[M＋H]558.2(Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 50毫米，以含有0.1% TFA之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經4分鐘；4毫升/分鐘，於220毫微米下監測)。1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )δ ppm 3.71(d,2H),3.76－3.99(m,3H),4.75－4.84(m,1H),5.13－5.27(m,1H),5.86(t,1H),6.64－6.76(m,2H),6.86－6.96(m,3H),6.97－7.06(m,2H),7.07－7.23(m,5H).
實例254
(R)－1－(1－(4－氟基－3－(三氟甲基)苯基)－1－(3－氟基－5－羥苯基)－2－苯基乙基)－3－(2,2,2－三氟乙基)脲程序49
於按程序3中所述製成之3－溴基－5－氟基酚(5.7克，30毫莫耳)與咪唑(4.0克，60毫莫耳，2當量)在無水THF(100毫升)中之溶液內，在0℃下，添加氯化第三－丁基二苯基－矽烷(9.6毫升，1.3當量)。將所形成之混合物於室溫下攪拌18小時。以水使反應混合物淬滅，並以己烷/EtOAc(1：1)萃取。將合併之有機層以H2 O(2x)與飽和NaCl(2x)洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。使所形成之殘留物藉矽膠層析(己烷/EtOAc)純化，獲得(3－溴基－5－氟基苯氧基)(第三－丁基)二苯基矽烷，為無色油(7.5克，產率58%)。
(R)－1－(1－(3－(第三－丁基二苯基矽烷基氧基)－5－氟苯基)－1－(4－氟基－3－(三氟甲基)苯基)－2－苯基乙基)－3－(2,2,2－三氟乙基)脲係按程序4、5、6及10中所述製成(85毫克，37%總產率)。LCMS：RT＝2.71分鐘，[M＋H]757.3(Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 30毫米，以含有0.1% TFA之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經2分鐘；5毫升/分鐘，於220毫微米下監測)。
於(R)－1－(1－(3－(第三－丁基二苯基矽烷基氧基)－5－氟苯基)－1－(4－氟－3－(三氟甲基)苯基)－2－苯基乙基)－3－(2,2,2－三氟乙基)脲(85毫克，0.11毫莫耳)在THF(1.5毫升)中之溶液內，添加TBAF(1.0M，在THF中，0.12毫升，0.12毫莫耳)。將所形成之混合物於室溫下攪拌45分鐘。以CH2 Cl2 稀釋反應物，並以飽和NH4 Cl、H2 O及飽和NaCl洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮。使所形成之殘留物藉急驟式層析(矽膠，己烷/EtOAc)純化，獲得(R)－1－(1－(4－氟基－3－(三氟甲基)苯基)－1－(3－氟基－5－羥苯基)－2－苯基乙基)－3－(2,2,2－三氟乙基)脲(實例254，45毫克，產率77%)。LCMS：RT＝2.0分鐘，[M＋H]519.1(Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 30毫米，以含有0.1% TFA之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經2分鐘；5毫升/分鐘，於220毫微米下監測)。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm,7.20－7.27(3H,m),7.09－7.18(3H,m),6.72(1H,d,J＝9.60 Hz),6.66(3H,d,J＝7.07 Hz),6.57(1H,s),3.73－3.78(1H,m),3.65－3.71(1H,m),3.63(1H,d,J＝8.59 Hz),3.47－3.58(1H,m).
實例255
(R)－1－(1－(4－氟基－3－(三氟甲基)苯基)－1－(3－氟基－5－(2,2,2－三氟乙氧基)苯基)－2－苯基乙基)－3－(2,2,2－三氟乙基)脲程序50
於(R)－1－(1－(4－氟基－3－(三氟甲基)苯基)－1－(3－氟－5－羥苯基)－2－苯基乙基)－3－(2,2,2－三氟乙基)脲(實例254，15毫克，0.03毫莫耳)在DMSO(0.15毫升)中之溶液內，添加ICH2 CF3 (0.02毫升)與K2 CO3 (20毫克，0.2毫莫耳)。將反應混合物於70℃下加熱過夜。使反應物冷卻至室溫，並以CH3 CN稀釋，過濾，且藉預備之HPLC(Phenomenex AXIA Luna 75 x 30毫米，5 μ管柱，以含有0.1% TFA之10－90% ACN/H2 O溶離，歷經10分鐘；40毫升/分鐘，於220毫微米下監測)純化，獲得(R)－1－(1－(4－氟基－3－(三氟甲基)苯基)－1－(3－氟基－5－(2,2,2－三氟乙氧基)苯基)－2－苯基乙基)－3－(2,2,2－三氟乙基)脲(實例255)，為白色固體(10毫克，產率58%)。LCMS：RT＝2.18分鐘，[M＋H]601.2(Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 30毫米，以含有0.1% TFA之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經2分鐘；5毫升/分鐘，於220毫微米下監測)。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm 7.33－7.43(2H,m),7.21(1H,d,J＝6.60 Hz),7.12－7.19(2H,m),6.68(2H,d,J＝7.70 Hz),6.54－6.63(3H,m),4.19－4.30(2H,m),3.73－3.84(4H,m).
實例256
(R)－1－(1－(3－氰基－5－氟苯基)－1－(4－氟基－3－(三氟甲基)苯基)－2－苯基乙基)－3－(2,2,2－三氟乙基)脲程序51
於(R)－1－(1－(4－氟基－3－(三氟甲基)苯基)－1－(3－氟基－5－羥苯基)－2－苯基乙基)－3－(2,2,2－三氟乙基)脲(實例254，0.12克，0.23毫莫耳)在無水CH2 Cl2 (2毫升)中之溶液內，在0℃及氬氣下，添加Et3 N(0.05毫升，0.4毫莫耳)，接著逐滴添加三氟醋酸酐(0.05毫升)。將反應混合物於0℃下攪拌30分鐘，以CH2 Cl2 (10毫升)稀釋。將有機層以H2 O、飽和NaCl洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。使殘留物藉急驟式層析(矽膠，己烷/EtOAc)純化，獲得三氟甲烷磺酸(R)－3－(1－(4－氟基－3－(三氟甲基)苯基)－2－苯基－1－(3－(2,2,2－三氟乙基)脲基)乙基)苯酯(65毫克)。LCMS：RT＝2.34分鐘，[M＋H]651.4(Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 30毫米，以含有0.1% TFA之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經2分鐘；5毫升/分鐘，於220毫微米下監測)。於三氟甲烷磺酸(R)－3－(1－(4－氟基－3－(三氟甲基)苯基)－2－苯基－1－(3－(2,2,2－三氟乙基)脲基)乙基)苯酯(65毫克，0.1毫莫耳)在DMF(0.4毫升)中之溶液內，添加Zn(CN)2 (70毫克)與Pd(PPh3 )4 (催化量)。將反應混合物於密封小玻瓶中加熱至105℃，歷經2小時。於冷卻至室溫後，過濾反應溶液，並以EtOAc沖洗固體。將濾液以飽和NaHCO3 、H2 O及飽和NaCl洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。使所形成之殘留物藉急驟式層析(矽膠，己烷/EtOAc)純化，獲得(R)－1－(1－(3－氰基－5－氟苯基)－1－(4－氟基－3－(三氟甲基)苯基)－2－苯基乙基)－3－(2,2,2－三氟乙基)脲(實例256，37毫克，30%產率，歷經2個步驟)。LCMS：RT＝3.88分鐘，[M＋H]528.2(Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 30毫米，以含有0.1% TFA之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經2分鐘；5毫升/分鐘，於220毫微米下監測)。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm 7.31(m,2H),7.26－7.13(m,4H),7.02－6.93(m,3H),6.66(d,J＝7.7 Hz,2H),5.24(s,br,1H),5.05(t,J＝6.0 Hz,1H),3.80(AB,J＝12.6 Hz,2H),3.74(m,2H).
實例257
(R)－1－(1－(3－乙醯基－5－氟苯基)－1－(4－氟基－3－(三氟甲基)苯基)－2－苯基乙基)－3－(2,2,2－三氟乙基)脲程序52
於(S)－1－(1－(3－氰基苯基)－1－(4－氟基－3－(三氟甲基)苯基)－2－苯基乙基)－3－(2,2,2－三氟乙基)脲(實例256，30毫克，0.06毫莫耳)在THF(1毫升)中之溶液內，在室溫下，添加CH3 MgBr(3.0M，在Et2 O中，0.1毫升)。將反應混合物於48℃－55℃下加熱2.5小時。於冷卻後，添加1N HCl，並將反應混合物在室溫下攪拌10分鐘。將反應混合物以EtOAc萃取，以H2 O、飽和NaCl洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。使所形成之殘留物藉急驟式層析(矽膠，己烷/EtOAc)純化，獲得純(R)－1－(1－(3－乙醯基－5－氟苯基)－1－(4－氟基－3－(三氟甲基)苯基)－2－苯基乙基)－3－(2,2,2－三氟乙基)脲(實例257，26毫克，產率：84%)。LCMS：RT＝3.90分鐘，[M＋H]545.2(Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 30毫米，以含有0.1% TFA之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經2分鐘；5毫升/分鐘，於220毫微米下監測)。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm 7.58(m,1H),7.53(m,1H),7.36(m,2H),7.23(m,1H),7.16(m,4H),6.68(d,J＝6.8 Hz,2H),5.43(s,br,1H),5.17(m,1H),3.88(dd,J＝23.2,12.9 Hz,2H),3.78(m,2H),3.03(s,3H).
實例258
(R)－1－(1－(4－氟基－3－(三氟甲基)苯基)－1－(3－氟基－5－(2－羥丙－2－基)苯基)－2－苯基乙基)－3－(2,2,2－三氟乙基)脲程序53
於(R)－1－(1－(3－乙醯基－5－氟苯基)－1－(4－氟基－3－(三氟甲基)苯基)－2－苯基乙基)－3－(2,2,2－三氟乙基)脲(實例257，20毫克，0.037毫莫耳)在THF(1毫升)中之溶液內，在0℃及氬氣下，逐滴添加CH3 Li(1.4M，在Et2 O中，0.04毫升，0.056毫莫耳)。將反應混合物於室溫下攪拌2小時，然後以飽和NH4 Cl與0.5N HCl使反應淬滅，並以EtOAc萃取水層。將合併之有機部份以H2 O、飽和NaCl洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。使殘留物藉急驟式層析(矽膠，己烷/EtOAc)純化，獲得(R)－1－(1－(4－氟基－3－(三氟甲基)苯基)－1－(3－氟基－5－(2－羥丙－2－基)苯基)－2－苯基乙基)－3－(2,2,2－三氟乙基)脲(實例258，8毫克，產率39%)。LCMS：RT＝3.89分鐘，[M＋H]559.4(Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 50毫米，以含有0.1% NH4 Cl之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經4分鐘；4毫升/分鐘，於220毫微米下監測)。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )ppm 7.51－7.45(m,2H),7.21－6.96(m,6H),6.68(d,J＝6.8 Hz,2H),6.61(d,J＝9.9 Hz,1H),5.43(s,br,1H),5.17(m,1H),4.01(d,J＝13.2 Hz,1H),3.85－3.62(m,3H),1.46(s,3H),1.44(s,3H).
實例259
(1S,4R)－3,3－二氟－4－(3－((R)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四－氟基乙氧基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－)脲基)環戊羧酸甲酯程序54
於按程序12所述製成之(1S,3R,4R)－3－(3－((R)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙基)脲基)－4－羥基環戊羧酸甲酯(11毫克，0.017毫莫耳)在丙酮(430微升)中之溶液內，添加Jones試劑之溶液(17微升，1M溶液)。將反應混合物在室溫下攪拌1.5小時，然後經過矽藻土墊過濾。以丙酮洗滌墊片，並使濾液在減壓下濃縮。使殘留物溶於EtOAc中，並以H2 O洗滌溶液。分離有機層，並以EtOAc(3x)進一步萃取水層。使合併之有機物質以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。使殘留物溶於CH2 Cl2 (17毫升)中，且於室溫下添加DAST(6.5毫升)。將反應混合物攪拌過夜，然後以飽和NaCl使反應淬滅。以CH2 Cl2 (3x)萃取水層。使合併之有機層以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。使殘留物藉預備之HPLC(Phenoma Luna AXIA 10A，C18，以含有0.1% TFA之MeCN/H2 O溶離，於220毫微米下監測)純化，提供(1S,4R)－3,3－二氟－4－(3－((R)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四－氟基乙氧基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－)脲基)環戊羧酸甲酯(實例259，9毫克，85%產率)，為薄膜。1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )δ 7.16－7.07(m,6H),7.00－6.83(m,6H),6.62(d,J＝10 Hz,2H),5.93－5.68(m,1H),5.37(s,1H),3.77(d,J＝10 Hz,1H),3.64(s,3H),3.68－5.58(m,2H),2.90－2.84(m,1H),2.47－2.26(m,3H),1.60－1.53(m,1H)；LC/MS：RT＝3.97分鐘，[M＋H]631.4(Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 50毫米，以含有0.1% NH4 OAc之10－90% MeCN/H2 O溶離，歷經4分鐘；4毫升/分鐘，於220毫微米下監測)。
實例260
(R)－1－(1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙基)－3－(5－(2－甲基－2H－四唑－5－基)戊基)脲程序55
於經由程序12中所述方法製成之(R)－1－(5－氰基戊基)－3－(1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙基)脲(45毫克，0.080毫莫耳)在DME(161微升)中之溶液內，在室溫下，添加TMSN3 (0.013毫升，0.16毫莫耳)，接著為n－Bu2 SnO2 (2毫克，0.008毫莫耳)。將反應混合物在150℃下，於微波照射下加熱10分鐘。添加另外量之TMSN3 (0.013毫升，0.16毫莫耳)與n－Bu2 SnO2 (2毫克，0.008毫莫耳)，並將反應混合物在150℃下，於微波照射下再加熱10分鐘。濃縮反應混合物，並使殘留物溶於MeOH中，且藉預備之HPLC(Phenoma Luna AXIA 10A，C18，以含有0.1% TFA之MeCN/H2 O溶離，於220毫微米下監測)純化，提供(R)－1－(5－(2H－四唑－5－基)戊基)－3－(1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙基)脲(23毫克，47%產率)，為白色固體。1 H NMR(500 MHz,MeOH－d4 )δ 7.18－6.89(m,11H),6.71(d,J＝5 Hz,2H),6.37－6.16(m,1H),3.93(d,J＝15 Hz,1H),3.81(d,J＝15.0 Hz,1H),3.08(t,J＝5 Hz,2H),2.94(t,J＝5 Hz,2H),1.83－1.76(m,2H),1.55－1.48(m,2H),1.41－1.35(m,2H)；LC/MS：RT＝3.736分鐘，[M＋H]607.3(Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 50毫米，以含有0.1% NH4 OAc之10－90% MeCN/H2 O溶離，歷經4分鐘；4毫升/分鐘，於220毫微米下監測)。
於(R)－1－(5－(2H－四唑－5－基)戊基)－3－(1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙基)脲(12毫克，0.019毫莫耳)在MeCN(115微升)中之溶液內，在室溫下，添加K2 CO3 (3.2毫克，0.023毫莫耳)，接著為MeI(1.5微升，0.023毫莫耳)。將反應混合物加熱至80℃過夜。藉由添加H2 O使反應混合物淬滅，並以EtOAc(3x)萃取水層。濃縮合併之有機層，並使殘留物溶於MeOH中，且藉預備之HPLC(Phenoma Luna AXIA 10A，C18，以含有0.1% TFA之MeCN/H2 O溶離，於220毫微米下監測)純化，提供(R)－1－(1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙基)－3－(5－(2－甲基－2H－四唑－5－基)戊基)脲(實例260，2毫克，18%產率)，為白色固體。1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )ppm 7.17－7.08(m,5H),6.99－6.85(m,5H),6.67(d,J＝5 Hz,2H),5.98－5.75(m,1H),4.23(s,3H),3.82(d,J＝15 Hz,1H),3.68(d,J＝15 Hz,1H),3.10－3.07(m,2H),2.85－2.82(m,2H),1.77－1.71(m,2H),1.46－1.40(m,2H),1.32－1.26(m,2H)；LC/MS：RT＝3.218分鐘，[M＋H]621.2(Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 50毫米，以含有0.1% NH4 OAc之10－90% MeCN/H2 O溶離，歷經4分鐘；4毫升/分鐘，於220毫微米下監測)。
實例261
(R)－N－(1－(4－氰基苯基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙基)－4－氟基－3－(三氟甲基)苯甲醯胺程序56
於按程序3、4、5及6中所述製成之(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙基)－2－甲基丙烷－2－亞磺醯基醯胺(2.44克，4.13毫莫耳)在DMF(20毫升)中之溶液內，添加氰化鋅(970毫克，8.27毫莫耳)與鋅粉(81毫克，1.24毫莫耳)。將反應混合物以Ar除氣，並置於氮氣下。添加雙三丁基膦鈀(41毫克，0.20毫莫耳)，並將反應混合物在60℃下加熱16小時。以飽和碳酸氫鈉使反應混合物淬滅，並以醋酸乙酯萃取。使合併之有機萃液以Mg2 SO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮，提供N－((R)－1－(4－氰基苯基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙基)－2－甲基丙烷－2－亞磺醯基醯胺，為白色固體(2.08克，93%產率)。LC/MS：RT＝2.25分鐘，[M＋H]537(Chromolith Performance 18e 4.6 x 100毫米管柱，具有0.1% TFA之10－90% CH3 OH/H2 O梯度液，歷經2分鐘，5毫升/分鐘，於220毫微米下監測)。
按照程序6與7，製成(R)－N－(1－(4－氰基苯基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙基)－4－氟基－3－(三氟甲基)苯甲醯胺(實例261)，為白色粉末(380毫克，89%產率)。LC/MS：RT＝2.33分鐘，[M＋H]623(Chromolith Performance 18e 4.6 x 100毫米管柱，具有0.1% TFA之10－90% CH3 OH/H2 O梯度液，歷經2分鐘，5毫升/分鐘，於220毫微米下監測)；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )ppm 7.91(1H,d,J＝6.60 Hz),7.81－7.86(1H,m),7.67(2H,d,J＝8.24 Hz),7.38(2H,d,J＝8.25 Hz),7.24(CHCl3 )7.24－7.31(2H,m),7.18(2H,t,J＝7.42 Hz),7.05(1H,m),6.90(2H,m),6.64－6.75(3H,m),5.88(1H,tt,JH H ＝2.75 Hz,JH F ＝53 Hz),3.90(2H,s).
實例262
(R)－4－(1－(4－氟基－3－(三氟甲基)苯甲醯胺基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙基)苯甲酸甲酯程序57
使(R)－N－(1－(4－氰基苯基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙基)－4－氟基－3－(三氟甲基)苯甲醯胺(實例261，118毫克，0.19毫莫耳)溶於甲醇(10毫升)中。使氯化氫氣體起泡進入溶液中，歷經5分鐘，並將反應混合物在55℃下攪拌22小時。然後使氯化氫氣體再一次起泡至混合物中，歷經4分鐘。再攪拌22小時後，以飽和NaHCO3 使反應淬滅，並以醋酸乙酯萃取混合物。使有機萃液以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮，產生白色固體。使所形成之固體藉ISCO急驟式層析(12克矽膠；0－50%醋酸乙酯/己烷梯度液，歷經12分鐘，30毫升/分鐘)純化，提供(R)－4－(1－(4－氟基－3－(三氟甲基)苯甲醯胺基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙基)苯甲酸甲酯(實例262)，為白色固體(92毫克，74%產率)。LC/MS：RT＝2.37分鐘，[M＋H]656(Chromolith Performance 18e 4.6 x 100毫米管柱，具有0.1% TFA之10－90% CH3 OH/H2 O梯度液，歷經2分鐘，5毫升/分鐘，於220毫微米下監測)；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )ppm 8.02(2H,d,J＝8.25 Hz),7.92(1H,d,J＝6.60 Hz),7.77－7.88(2H,m),7.21－7.30(3H,m),7.24(s,CHCl3 ),7.15(2H,t,J＝7.42 Hz),6.89－7.00(3H,m),6.64－6.72(3H,m),5.87(1H,tt,JH H ＝2.75 Hz,JH F ＝53 Hz),4.03(1H,d,J＝13.19 Hz),3.93(3H,s),3.86(1H,d,J＝13.19 Hz).
實例263
(R)－N－(1－(4－(胺基甲基)苯基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙基)－4－氟基－3－(三氟甲基)苯甲醯胺程序58
於(R)－N－(1－(4－氰基苯基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙基)－4－氟基－3－(三氟甲基)苯甲醯胺(實例261，59毫克，0.095毫莫耳)在甲醇(2毫升)中之溶液內，添加氯化鈷六水合物(45毫克，0.19毫莫耳)，接著為硼氫化鈉(36毫克，0.95毫莫耳)。將反應混合物攪拌13小時，然後以HCl(1.0M，2毫升)使反應淬滅，並再攪拌1小時。以飽和氫氧化銨稀釋反應混合物，接著以醋酸乙酯萃取。使有機萃液以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮，產生白色固體。使所形成之固體藉預備之HPLC(YMC ODS－A s－5 20 x 100毫米管柱；具有0.1% TFA之50－90% MeOH/H2 O梯度液，歷經10分鐘，20毫升/分鐘，於220毫微米下監測)純化，提供(R)－N－(1－(4－(胺基甲基)苯基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙基)－4－氟－(三氟甲基)苯甲醯胺(實例263)，為白色固體(39毫克，56%產率)。LC/MS：RT＝1.65分鐘，[M＋H]627(Chromolith Performance 18e 4.6 x 100毫米管柱，具有0.1% TFA之10－90% CH3 OH/H2 O梯度液，歷經2分鐘，5毫升/分鐘，於220毫微米下監測)；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )ppm 8.06(2H,br s),7.81(1H,d,J＝6.05 Hz),7.67－7.77(1H,m),7.34(2H,d,J＝7.70 Hz),7.18－7.27(3H,m),7.24(CHCl3 ,s),7.13(2H,t,J＝7.42 Hz),6.90(1H,d,J＝8.25 Hz),6.72－6.81(3H,m),6.66(2H,d,J＝7.15 Hz),5.88(1H,tt,JH H ＝2.75 Hz,JH F ＝53 Hz),4.01(2H,br s),3.77(2H,dd,J＝29.1 Hz,J＝13.2 Hz).
實例264
(R)－4－氟－N－(1－(4－氟基－3－羥苯基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2)－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙基)－3－(三氟甲基)苯甲醯胺程序59a
於按程序3中所述製成之1－溴基－3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯(1.00克，3.44毫莫耳)在乙醚(10毫升)中之溶液內，在－72℃下，逐滴添加2.5M n－BuLi(1.37毫升，3.44毫莫耳)。於添加完成時，將反應混合物於－72℃下攪拌15分鐘，然後添加4－氟基－3－甲氧基苯甲醛(0.53克，3.44毫莫耳)，同時使反應混合物之溫度保持低於－52℃。將反應混合物在－72℃下攪拌3小時。藉由添加1N HCl使反應混合物淬滅，並以EtOAc(2x)萃取含水部份。將合併之有機層以飽和NaCl洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，及在減壓下濃縮。使殘留物藉ISCO純化，使用0－50% EtOAc/己烷之梯度液，作為溶離劑，產生(4－氟基－3－甲氧苯基)(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)甲醇(0.83克，66%產率)。HPLC：RT＝3.85分鐘(Phenomenex Luna C18 5 μ管柱，以含有0.1%磷酸之10－90%甲醇水溶液溶離，歷經4分鐘梯度，流率4毫升/分鐘，於220毫微米下監測)；1 H NMR(CDCl3 )：7.05－6.8(m,6H),5.87(tt,J＝2.8,52.9 Hz),5.75(s,1H),3.85(s,3H).
程序59b
於(4－氟基－3－甲氧苯基)(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)甲醇(0.58克，1.57毫莫耳)在CH2 Cl2 (5毫升)中之溶液內，添加經活化二氧化錳(0.80克，7.86毫莫耳)。將反應混合物於室溫下攪拌過夜。添加另外之二氧化錳(0.80克，7.86毫莫耳)，並將反應物於室溫下再攪拌過夜。以CH2 Cl2 稀釋反應混合物，並經過矽藻土過濾，且以CH2 Cl2 洗滌固體。使濾液在減壓下濃縮，產生(4－氟基－3－甲氧苯基)(3－氟－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)甲酮(0.56克，98%產率)。HPLC：RT＝4.048分鐘(Phenomenex Luna C18 5 μ管柱，以含有0.1%磷酸之10－90%甲醇水溶液溶離，歷經4分鐘梯度，流率4毫升/分鐘，於220毫微米下監測)；LCMS：[M＋H]365.2(Phenomenex Luna C18 5 μ管柱，以含有0.1% TFA之10－90%甲醇水溶液溶離，歷經2分鐘梯度，流率5毫升/分鐘，於220毫微米下監測)；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：7.5－7.1(m,6H),5.92(tt,J＝2.2,53.6 Hz,1H),3.93(s,3H).
(R)－N－((R)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙基)－2－甲基丙烷－2－亞磺醯基醯胺亦可經由程序59c、59d、59e及59f中所述之方法製成。
程序59c
於4－氟基－3－甲氧基苯甲醛(25克，162毫莫耳)在THF(150毫升)中之溶液內，添加苄基氯化鎂(在THF中之2M溶液，122毫升，243毫莫耳)在THF(50毫升)中之溶液。將反應混合物在50℃下加熱2小時。使反應混合物冷卻至室溫，並藉由添加飽和NH4 Cl使反應淬滅。以EtOAc(3x)萃取反應混合物，並以飽和NaCl洗滌合併之有機層，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。使殘留物藉急驟式層析(SiO2 ，以0－40% EtOAc/己烷溶離)純化，產生1－(4－氟基－3－甲氧苯基)－2－苯基乙醇，為黃色油(24克，60%產率)。1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )δ ppm 7.27－7.32(m,2H),7.21－7.27(m,1H),7.16(d,J＝7 Hz,2H),7.01(dd,J＝11,8 Hz,1H),6.92(dd,J＝8,2 Hz,1H),6.82(ddd,J＝8,4,1 Hz,1H),4.80－4.88(m,1H),4.66(d,J＝6 Hz,1H),3.84(s,3H),2.91－3.04(m,2H).
程序59d
於1－(4－氟基－3－甲氧苯基)－2－苯基乙醇(23.7克，40.6毫莫耳)在丙酮(240毫升)中之溶液內，在室溫下，添加Jones試劑(64毫升)。將反應混合物攪拌過夜，藉由添加異丙醇使反應淬滅，並以EtOAc稀釋。以1N HCl(2x)洗滌有機部份，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮，產生1－(4－氟基－3－甲氧苯基)－2－苯基乙酮(15克，66%產率)。LCMS：RT＝3.250分鐘，[M＋H]245.1(Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 50毫米，以含有0.1% NH4 OAc之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經4分鐘；4毫升/分鐘，於220毫微米下監測)；1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )δ ppm 7.62(dd,J＝8,1 Hz,1H),7.60－7.55(m,1H),7.35－7.29(m,2H),7.26－7.23(m,3H),7.10(dd,J＝10,8 Hz,1H),4.24(s,2H),3.89(s,3H).
程序59e
在室溫下，於已溶於THF(266毫升)中之1－(4－氟基－3－甲氧苯基)－2－苯基乙酮(13克，53毫莫耳)之溶液內，添加(R)－2－甲基丙烷－2－亞磺醯基醯胺(7.8克，64毫莫耳)，接著為Ti(OEt)4 (17毫升，80毫莫耳)。將反應混合物加熱至回流，歷經48小時，然後使其冷卻至室溫。在減壓下濃縮反應混合物，並以Et2 O稀釋殘留物。添加H2 O，並將固體過濾，且以Et2 O洗滌。以H2 O洗滌濾液，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。使殘留物藉急驟式層析(SiO2 ，以0－100% EtOAc/己烷溶離)純化，產生(R,E)－N－(1－(4－氟基－3－甲氧苯基)－2－苯基亞乙基)－2－甲基丙烷－2－亞磺醯基醯胺(12克，67%產率)。LCMS：RT＝3.655分鐘，[M＋H]348.2(Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 50毫米，以含有0.1% NH4 OAc之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經4分鐘；4毫升/分鐘，於220毫微米下監測)；1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )δ ppm 7.60－7.53(m,1H),7.43－7.36(m,1H),7.29－7.15(m,5H),7.03(dd,J＝11,8 Hz,1H),4.75(d,J＝15 Hz,1H),4.54(d,J＝15 Hz,1H),3.84(s,3H),1.34(s,9H).
程序59f
於1－溴基－3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯(357毫克，1.23毫莫耳)在甲苯(1.5毫升)中之溶液內，在－60℃下，添加n－BuLi(2.5M，在己烷中，352毫升，0.88毫莫耳)。將反應混合物於－20℃至－55℃下攪拌1.5小時。在另一個小玻瓶中，於(R,E)－N－(1－(4－氟基－3－甲氧苯基)－2－苯基亞乙基)－2－甲基丙烷－2－亞磺醯基醯胺(122毫克，0.35毫莫耳)在甲苯(1毫升)中之－78℃溶液內，添加Al(CH3 )3 (210毫升，0.42毫莫耳)。將所形成之溶液攪拌10－15分鐘，然後添加至(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)鋰之混合物中。將合併之反應混合物於－55℃下攪拌過夜，接著以EtOAc稀釋。以H2 O洗滌有機部份，並以EtOAc(3x)萃取含水部份。在減壓下濃縮合併之有機部份，並使殘留物藉預備之HPLC(Phenomenex Luna AXIA 100A，C18，5 μ；含有0.1% TFA之10%－90% ACN/H2 O，於220毫微米下監測)純化，產生(R)－N－((R)－1－(4－氟基－3－甲氧苯基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙基)－2－甲基丙烷－2－亞磺醯基醯胺(83毫克，42%產率)。LCMS：RT＝3.49分鐘，[M＋H]560.1(Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 50毫米，以含有0.1% NH4 OAc之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經4分鐘；4毫升/分鐘，於220毫微米下監測)；1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )δ 7.21－7.12(m,3H),7.08(dd,J＝11,8 Hz,1H),7.00－6.94(m,1H),6.91－6.81(m,4H),6.72－6.62(m,2H),5.99－5.70(m,1H),4.36(s,1H),3.96(d,J＝13 Hz,1H),3.77(s,3H),3.55(d,J＝13 Hz,1H),1.21(s,9H).
程序59g
於按程序3、59a－f、6及7中所述製成之(R)－4－氟－N－(1－(4－氟基－3－甲氧苯基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙基)－3－(三氟甲基)苯甲醯胺(2.8克，4.43毫莫耳)在CH2 Cl2 (15毫升)中之溶液內，添加BBr3 (12毫升，12毫莫耳)。將所形成之混合物於室溫下攪拌2小時，並藉由添加冰使反應淬滅。將反應混合物以EtOAc稀釋，並以飽和NaHCO3 、飽和NaCl洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得(R)－4－氟－N－(1－(4－氟基－3－羥苯基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2)－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙基)－3－(三氟甲基)苯甲醯胺(實例264)，為透明油(2.9克，100%產率)。LCMS：RT＝4.176分鐘，[M＋H]632.2(4分鐘Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 50毫米，以含有0.1% TFA之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經4分鐘；4毫升/分鐘，於220毫微米下監測)。
實例265
3－((R)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙胺基)－3－酮基－1－苯基醋酸丙酯程序60
將醋酸酐(10毫升，106毫莫耳)與甲酸(6毫升，159毫莫耳)之溶液，在60℃下加熱3小時，然後冷卻至室溫。將一液份之所形成之溶液(0.623毫升)添加至按程序3、4、5及6中所述製成之(R)－1－(3－氟－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙胺(83毫克，0.2毫莫耳)在DCE(1毫升)中之溶液內。將反應混合物於室溫下攪拌1.5小時，接著於減壓下濃縮，產生透明油。使所形成之油溶於DCM中，並藉ISCO層析(12克)純化，使用己烷中之0－30% EtOAc，產生(R)－N－(1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙基)甲醯胺，為白色固體(72毫克，81%產率)。LCMS：RT＝2.02分鐘，[M－NHCOH]409.1(2分鐘Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 30毫米，以含有0.1% TFA之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經2分鐘；5毫升/分鐘，於220毫微米下監測)。在0℃下，於(R)－N－(1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙基)甲醯胺(72毫克，0.16毫莫耳)在DCM(2毫升)中之溶液內，添加三乙胺(0.06毫升，0.43毫莫耳)與POCl3 (0.016毫升，0.18毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜，然後以EtOAc(15毫升)稀釋。將有機層以飽和NaHCO3 與飽和NaCl洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。使粗產物藉ISCO層析(12克)純化，使用己烷中之0－30% EtOAc，產生(R)－1－氟基－3－(1－(4－氟苯基)－1－異氰基－2－苯基乙基)－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯，為白色固體(60毫克，87%產率)。LCMS：RT＝2.10分鐘，[M－NC]409.1(2分鐘Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 30毫米，以含有0.1% TFA之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經2分鐘；5毫升/分鐘，於220毫微米下監測)。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm 3.56－3.65(m,2H),5.74－6.01(m,1H),6.84(d,J＝7.03 Hz,2H),6.94(d,J＝7.03 Hz,3H),7.04－7.10(m,2H),7.16－7.26(m,3H),7.32(dd,J＝9.01,5.05 Hz,2H).
於2－苯基環氧乙烷(0.009毫升，0.08毫莫耳)在THF(1.5毫升)中之溶液內，連續添加LiOTf(12毫克，0.08毫莫耳)、(R)－1－氟基－3－(1－(4－氟苯基)－1－異氰基－2－苯基乙基)－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯(30毫克，0.07毫莫耳)及醋酸(0.004毫升，0.08毫莫耳)。將反應混合物加熱至回流，歷經3小時。使反應物冷卻至室溫，並以EtOAc(15毫升)稀釋。以飽和NaCl洗滌有機層，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。使所形成之粗製混合物藉預備之HPLC純化，YMC ODS S5 30 x 100毫米管柱，30－100% MeOH(90%，在水中，0.1% TFA)梯度液，歷經10分鐘，以流率40毫升/分鐘，及在220毫微米下之UV偵測，產生3－((R)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙胺基)－3－酮基－1－苯基醋酸丙酯(實例265)，為白色固體(26毫克，產率62%，1：1 RR：RS非對映異構物混合物)。LCMS：RT＝2.19分鐘，[M＋H]616.3(2分鐘Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 30毫米，以含有0.1% TFA之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經2分鐘；5毫升/分鐘，於220毫微米下監測)；HPLC：RT＝4.27分鐘，純度100%(Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 50毫米，以含有0.2% PPA之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經4分鐘；4毫升/分鐘，於220毫微米下監測)；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm 1.96(d,J＝4.95 Hz,3H),3.01(ddd,J＝14.30,6.87,3.02 Hz,1H),3.14(td,J＝8.94,5.22 Hz,1H),3.523(d,J＝13.2 Hz,0.5H),3.62(m,0.5H),3.72(m,0.5H),3.82(d,J＝13.2 Hz,0.5H),5.30－5.34(m,1H),5.74－5.97(m,1H),6.46－6.53(m,2H),6.60(d,J＝10.45 Hz,1H),6.67－6.72(m,1H),6.80－7.31(m,13H).
實例266
(R)－4,4,4－三氟－N－(1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙基)－2,2－二甲基丁醯胺程序61
於4,4,4－三氟－2,2－二甲基丁酸乙酯(426毫克，2.15毫莫耳)在MeOH(15毫升)中之溶液內，添加LiOH在H2 O中之溶液(2N，5.35毫升，10.75毫莫耳)。將反應混合物於室溫下攪拌過夜。濃縮反應物，並以DCM稀釋所形成之混合物，且以3N HCl洗滌。以DCM萃取水層兩次。使合併之有機層以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮，產生4,4,4－三氟－2,2－二甲基丁酸，為無色油(370毫克，100%產率)。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )ppm 1.35(s,6H),2.48(ABqt,J＝12 Hz,2H).
於4,4,4－三氟－2,2－二甲基丁酸(30毫克，0.176毫莫耳)在DCE(1毫升)中之溶液內，添加SOCl2 (21毫克，0.176毫莫耳)，並使所形成之混合物回流2小時。於冷卻至室溫後，添加TEA(82微升，0.59毫莫耳)，接著添加按程序3、4、5及6中所述製成之(R)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙胺(25毫克，0.059毫莫耳)。將反應混合物加熱至回流過夜，濃縮，並使殘留物藉預備之HPLC(Axia管柱，30 x 100毫米，40毫升/分鐘，40－100% ACN/H2 O/0.1% TFA，歷經12分鐘)純化，獲得(R)－4,4,4－三氟－N－(1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙基)－2,2－二甲基丁醯胺(實例266)，為褐色油(8毫克，24%產率)。LCMS：RT＝2.13分鐘，[M＋H]578.3(Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 30毫米，以含有0.1% TFA之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經2分鐘；5毫升/分鐘，於220毫微米下監測)；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )ppm 1.28(s,6H),2.21－2.51(m,2H),3.77(ABqt,J＝13 Hz,2H),5.83(t,J＝53 Hz,1H),6.37(s,1H),6.65－6.74(m,2H),6.75－6.95(m,3H),6.94－7.09(m,4H),7.09－7.31(m,3H).
實例267
N－(1－(3－氰基－4－氟苯基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙基)－4－氟基－3－(三氟甲基)苯甲醯胺程序62
於1－溴基－3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯(5.0克，17毫莫耳)在醚(40毫升)中之溶液內，在－78℃下，添加正－丁基鋰之溶液(6.9毫升，2.5M，17毫莫耳)。將反應混合物攪拌15分鐘，並添加3－溴基－4－氟基苯甲醛(3.5克，17毫莫耳)在醚(10毫升)中之溶液。將反應物於－78℃下攪拌2小時，然後以飽和NH4 Cl使反應淬滅，並溫熱至室溫。分離醚層，並以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮，產生(3－溴基－4－氟苯基)(4－氟基－2－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)甲醇，為琥珀色油(6.5克，92%產率)。將產物用於下一步驟，無需進一步純化。於(3－溴基－4－氟苯基)(4－氟基－2－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)甲醇(29.5克，71.3毫莫耳)在二氯甲烷(600毫升)中之溶液內，添加MnO2 (30克，345毫莫耳)。將反應混合物攪拌6小時，然後添加另外之30克MnO2 ，並將反應物繼續攪拌過夜。重複添加MnO2 兩次，且當反應已完成時，將反應物攪拌總計48小時。使此懸浮液經過矽藻土墊過濾，濃縮濾液，並使殘留物藉ISCO急驟式層析純化，產生(3－溴基－4－氟苯基)(4－氟基－2－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)甲酮，為黃色油(60%產率)。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm 8.06(1H,d,J＝6.59 Hz),7.76(1H,ddd,J＝6.48,4.50,2.20 Hz),7.38－7.44(2H,m),7.21－7.29(2H,m),6.09－5.83(1H,t).
或者，下述條件可用以氧化3－溴基－4－氟苯基)(4－氟－2－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)甲醇成為(3－溴基－4－氟苯基)(4－氟－2－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)甲酮：於(3－溴基－4－氟苯基)(3－氟－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)甲醇(3.6克，8.67毫莫耳)在CH2 Cl2 (53.0毫升)中之溶液內，添加重鉻酸吡錠(4.89克，13.01毫莫耳)與經活化分子篩(8.67克，~1克/毫莫耳)。將所形成之漿液於室溫下攪拌2小時。將矽藻土(5克)添加至反應混合物中，並將漿液攪拌15分鐘，然後過濾。在真空中濃縮濾液。使殘留物溶於庚烷中之20% EtOAc內，於Na2 SO4 上，經過50毫升Isolute SPE過濾管柱(配件#120－1028F)過濾，獲得透明淡黃色溶液。在真空中移除溶劑，獲得黃色液體，使其藉ISCO矽膠層析(80克，60毫升/分鐘，在254毫微米下觀察，以庚烷：EtOAc溶離)純化。
N－(1－(3－氰基－4－氟苯基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙基)－4－氟基－3－(三氟甲基)苯甲醯胺係按程序5與6中所述製成。將N－(1－(3－氰基－4－氟苯基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙基)－4－氟基－3－(三氟甲基)苯甲醯胺之非對映異構物混合物，藉對掌性預備HPLC(chiralpak AD 20 μ管柱，5 x 50公分，以60% IPA/庚烷溶離，以流率50毫升/分鐘)分離。使(R)－N－((S)－1－(3－氰基－4－氟苯基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙基)－2－甲基丙烷－2－亞磺醯基醯胺(0.224克，18%產率)在滯留時間為19分鐘下溶離。LCMS：RT＝2.23分鐘，純度71%[M＋H]555.3(2分鐘Chromolith Performance RP 4.6 x 100毫米管柱，以含有0.1% TFA之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經2分鐘，以流率5毫升/分鐘，於220毫微米下監測)；分析對掌性HPLC：RT＝4.01分鐘(Chiralpak AD 10 μ管柱，4.6 x 250毫米，以50% IPA/庚烷同溶劑溶離，以流率1毫升/分鐘，於254毫微米下監測)；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )ppm 1.23(s,9H),3.55(d,J＝12.3 Hz,1H),3.97(d,J＝12.3 Hz,1H),5.89(t,J＝53.17 Hz,1H),6.85(d,J＝6.6 Hz,2H),6.94(s,1H),7.00(d,J＝8.3 Hz,1H),7.12－7.22(m,4H),7.24－7.29(m,2H),7.37(d,J＝4.8 Hz,1H)。使(R)－N－((R)－1－(3－氰基－4－氟苯基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙基)－2－甲基丙烷－2－亞磺醯基醯胺(0.266克，22%產率)在滯留時間為41分鐘下溶離。LCMS：RT＝2.23分鐘，純度84%[M＋H]555.3(2分鐘Chromolith Performance RP 4.6 x 100毫米管柱，以含有0.1% TFA之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經2分鐘，以流率5毫升/分鐘，於220毫微米下監測)；分析對掌性HPLC：RT＝10.09分鐘(Chiralpak AD 10 μ管柱4.6 x 250毫米，以50% IPA/庚烷同溶劑溶離，以流率1毫升/分鐘，於254毫微米下監測)；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )ppm 1.18－1,25(m,9H),3.59(d,J＝12.3 Hz,1H),3.99(d,J＝12.3 Hz,1H),4.30(s,1H),5.87(t,1H),6.64－6.71(m,2H),6.90(d,J＝7.0 Hz,3H),7.15－7.22(m,3H),7.23－7.29(m,2H),7.64－7.71(m,2H).
(R)－N－(1－(3－氰基－4－氟苯基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙基)－4－氟基－3－(三氟甲基)苯甲醯胺(實例267)係按程序6與7中所述製成。LCMS：RT＝2.342分鐘，[M＋H]641.3(2分鐘Chromolith Performance RP 4.6 x 100毫米管柱，以含有0.1% TFA之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經2分鐘，以流率5毫升/分鐘，於220毫微米下監測)；HPLC：RT＝4.358分鐘，純度95%(Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 50毫米，以含有0.2% PPA之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經4分鐘，以流率4毫升/分鐘，於220毫微米下監測)；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm 3.76－3.81(m,2H),5.89(t,J＝53.1 Hz,1H),6.68－6.73(m,3H),6.81－6.85(m,2H),6.99(d,J＝8.3 Hz,1H),7.19－7.30(m,6H),7.54－7.58(m,2H),7.82－7.86(m,1H),7.92(d,J＝6.6 Hz,1H).
實例268
(R)－2－氟基－5－(1－(4－氟基－3－(三氟甲基)苯甲醯胺基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙基)苄基胺基甲酸第三－丁酯程序63
將按程序3與62中所述製成之(3－溴基－4－氟苯基)(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)甲酮(2.0克，4.84毫莫耳)、氰化鋅(568毫克，4.84毫莫耳)及肆(三苯膦)鈀(559毫克，0.48毫莫耳)在DMF中之混合物，於175℃下，在微波照射下加熱10分鐘。使反應混合物冷卻至室溫，倒入H2 O中，並以EtOAc萃取水層。使有機層以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮。使粗產物藉ISCO層析(12克管柱，0－20% EtOAc/己烷)純化，產生2－氟基－5－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯甲醯基)苯甲腈，為無色油(1.5克，86%產率)。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm 8.11(m,2H),7.41(m,3H),7.27(m,1H),5.97(m,1H).
於2－氟基－5－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯甲醯基)苯甲腈(1.30克，3.62毫莫耳)、BOC2 O(1.68毫升，7.24毫莫耳)及氯化鎳(II)(0.47克，3.62毫莫耳)在MeOH中之溶液內，在0℃下，添加硼氫化鈉(0.96克，25.3毫莫耳)。將反應混合物在0℃下攪拌30分鐘，然後於室溫下6小時。使反應混合物經過矽藻土過濾，並濃縮濾液。以EtOAc稀釋殘留物，並以飽和NaHCO3 洗滌溶液。使有機層以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮，產生2－氟基－5－((3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)(羥基)甲基)苄基胺基甲酸第三－丁酯，為透明無色油(1.43克，85%產率)。將此產物用於下一步驟，無需進一步純化。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm 7.32(m,1H),7.22(m,1H),7.03(m,3H),6.87(d,J＝8.84 Hz,1H),5.90(m,2H),4.98(寬廣s.,1H),4.31(d,J＝5.05 Hz,2H).
於2－氟基－5－(羥基(3－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)－5－(三氟甲基)苯基)甲基)苄基胺基甲酸第三－丁酯(1.43克，2.77毫莫耳)在CH2 Cl2 (25毫升)中之溶液內，在室溫下，添加1,1,1－參(乙醯氧基)－1,1－二氫－1,2－苯并碘氧伍圜－3－(1H)－酮(1.77克，4.16毫莫耳)。然後將CH2 Cl2 (1毫升)中之水(0.2毫升)添加至反應混合物中，並將所形成之溶液在室溫下攪拌3小時，接著過濾固體，及濃縮濾液。使殘留物藉ISCO層析(12克管柱，0－30% EtOAc/己烷)純化，產生2－氟基－5－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯甲醯基)胺基甲酸第三－丁酯，為透明無色油(915毫克，64%產率)。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm 7.85(d,J＝7.07 Hz,1H),7.73(m,1H),7.40(m,2H),7.18(m,2H),7.00(m,1H),5.96(m,1H),1.41(m,9H).
按照程序5與6，製成5－((1R)－1－(1,1－二甲基乙基亞磺醯基醯胺基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙基)－2－氟基苄基胺基甲酸第三－丁酯，並藉ISCO層析(40克管柱，以0－40% EtOAc/己烷溶離)單離。按照程序6，製成(R)－1－(3－(胺基甲基)－4－氟苯基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)－苯基)－2－苯基乙胺，為無色油(214毫克，40%產率)。1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )δ ppm 7.32(d,J＝5.50 Hz,1H),7.19(m,4H),6.98(寬廣s.,3H),6.84(d,J＝7.70 Hz,1H),6.72(d,J＝6.60 Hz,2H),5.86(t,J＝53.06 Hz,1H),3.85(寬廣s.,2H),3.50(m,2H).
於(R)－1－(3－(胺基甲基)－4－氟苯基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙胺(229毫克，0.50毫莫耳)在CH2 Cl2 (5毫升)中之溶液內，在0℃下，添加DIEA(0.11毫升，0.61毫莫耳)與(Boc)2 O(0.12毫升，0.50毫莫耳)。將反應混合物在0℃下攪拌1.5小時，然後倒入飽和NH4 Cl中，並以EtOAc萃取水層。使有機相以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮。使所形成之殘留物藉ISCO管柱層析(12克，0－30% EtOAc/己烷)純化，產生(R)－5－(1－胺基－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙基)－2－氟基苄基胺基甲酸第三－丁酯，為白色泡沫物(202毫克，72%產率)。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm 3.49(s,2H),7.34(m,1H),7.17(m,4H),6.97(m,3H),6.83(d,J＝8.84 Hz,1H),6.73(d,J＝6.32 Hz,2H),5.86(m,1H),4.86(寬廣s.,1H),4.31(d,J＝4.55 Hz,2H),3.49(s,2H),1.42(s,9H).
(R)－2－氟基－5－(1－(4－氟基－3－(三氟甲基)苯甲醯胺基)－1－(3－氟－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙基)苄基胺基甲酸第三－丁酯(實例268)係使用程序7中所述之方法製成，為無色油(220毫克，91%產率)。LCMS：RT＝3.47分鐘，[M＋H－17]538(Phemonenex Luna C18，50 x 4.6毫米，4分鐘梯度，以含有0.1% TFA之105－90% MeOH/H2 O溶離，於220毫微米下監測)；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm 7.97(d,J＝5.31 Hz,1H),7.84(寬廣s.,1H),7.24(m,2H),7.15(m,3H),6.96(m,5H),6.71(m,3H),5.86(m,1H),4.84(寬廣s.,1H),4.27(t,J＝6.19 Hz,2H),4.02(m,1H),3.79(d,J＝13.14 Hz,1H),1.37(s,9H).
實例269
(R)－N－(1－(3－(胺基甲基)－4－氟苯基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙基)－4－氟基－3－(三氟甲基)苯甲醯胺鹽酸鹽程序64
於(R)－5－(1－胺基－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙基)－2－氟基苄基胺基甲酸第三－丁酯(222毫克，0.30毫莫耳)在DCM(5毫升)中之溶液內，在室溫下，添加乙醚中之2M HCl(1.49毫升，1.49毫莫耳)。將反應混合物攪拌2小時，然後於減壓下濃縮，產生(R)－N－(1－(3－(胺基甲基)－4－氟苯基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙基)－4－氟基－3－(三氟甲基)苯甲醯胺鹽酸鹽(實例269)，為白色泡沫物(216毫克，100%)。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm 7.95(m,1H),7.84(m,1H),7.19(m,4H),6.91(m,3H),6.70(d,J＝7.07 Hz,2H),5.88(m,1H),4.24(t,J＝5.31 Hz,1H),4.06(m,1H),3.79(m,2H).
實例270
(R)－N－(1－(3－(乙醯胺基甲基)－4－氟苯基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙基)－4－氟基－3－(三氟甲基)苯甲醯胺程序65
於(R)－N－(1－(3－(胺基甲基)－4－氟苯基)－1－(3－氟－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙基)－4－氟基－3－(三氟甲基)苯甲醯胺鹽酸鹽(實例269，30毫克，0.04毫莫耳)在DCM(2毫升)中之溶液內，在室溫下，添加吡啶(7.8微升，0.1毫莫耳)，接著為醋酸酐(4.6微升，0.05毫莫耳)。將反應混合物於室溫下攪拌1小時，然後倒入1N HCl中，並以EtOAc萃取水層。使有機層以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮。使所形成之殘留物藉ISCO管柱層析(4克，0－50% EtOAc/己烷)純化，產生(R)－N－(1－(3－(乙醯胺基甲基)－4－氟苯基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙基)－4－氟基－3－(三氟甲基)苯甲醯胺(實例270)，為白色泡沫物(21毫克，100%)。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm 7.98(dd,J＝6.57,2.02 Hz,1H),7.86(dt,J＝8.53,2.18 Hz,1H),7.25(m,2H),7.13(m,3H),6.99(m,5H),6.81(s,1H),6.69(m,2H),5.87(m,2H),4.38(m,2H),4.04(d,J＝13.14 Hz,1H),3.75(d,J＝13.14 Hz,1H),1.92(s,3H).
實例271
(R)－4－氟－N－(1－(4－氟基－3－(甲基磺醯胺基甲基)苯基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙基)－3－(三氟甲基)苯甲醯胺程序66
於(R)－N－(1－(3－(胺基甲基)－4－氟苯基)－1－(3－氟－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙基)－4－氟基－3－(三氟甲基)苯甲醯胺鹽酸鹽(實例269，30毫克，0.04毫莫耳)在DCM(2毫升)中之溶液內，在室溫下，添加TEA(6.8微升，0.05毫莫耳)，接著為氯化甲烷磺醯(3.4微升，0.04毫莫耳)。將反應混合物於室溫下攪拌1小時，然後倒入1N HCl中。以CH2 Cl2 萃取水層，並使合併之有機層以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物藉ISCO管柱層析(4克，0－40% EtOAc/己烷)純化，產生(R)－4－氟－N－(1－(4－氟基－3－(甲基磺醯胺基甲基)苯基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙基)－3－(三氟甲基)苯甲醯胺(實例271)，為透明無色薄膜(12毫克，41%)。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )7.95(dd,J＝6.57,2.02 Hz,1H),7.86(m,1H),7.22(m,7H),7.07(t,J＝8.97 Hz,1H),6.93(m,3H),6.71(m,3H),5.88(m,1H),4.55(t,J＝6.32 Hz,1H),4.30(t,J＝5.81 Hz,2H),3.97(m,1H),3.83(m,1H),2.81(s,3H).
實例272
甲基胺基甲酸(R)－2－氟基－5－(1－(3－氟基－5－(三氟甲基)苯基)－2－苯基－1－(3－(三氟甲基)苯甲醯胺基)乙基)苯酯程序67
將按實例264中所述製成之(R)－N－(1－(4－氟基－3－羥苯基)－1－(3－氟基－5－(三氟甲基)苯基)－2－苯基乙基)－3－(三氟甲基)苯甲醯胺(15毫克，0.027毫莫耳)、異氰酸甲酯(0.01毫升)及Et3 N(0.02毫升)在CH2 Cl2 (0.3毫升)之溶液，於80℃下，在微波照射下加熱10分鐘。於冷卻後，以EtOAc稀釋反應混合物，並將有機層以H2 O、飽和NaCl洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物藉ISCO急驟式層析(矽膠，己烷/EtOAc)純化，產生甲基胺基甲酸(R)－2－氟基－5－(1－(3－氟基－5－(三氟甲基)苯基)－2－苯基－1－(3－(三氟甲基)－苯甲醯胺基)－乙基)苯酯(實例272，11毫克，產率：61%)。LCMS：RT＝2.13分鐘，[M＋H]623.3(Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 30毫米，以含有0.1% TFA之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經2分鐘；5毫升/分鐘，於220毫微米下監測)。
實例273
(R)－4－氟－N－(1－(4－氟基－3－異丙氧基苯基)－1－(3－氟基－5(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙基)－3－(三氟甲基)苯甲醯胺程序68
於(R)－4－氟－N－(1－(4－氟基－3－羥苯基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2)－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙基)－3－(三氟甲基)苯甲醯胺(實例264，2.70克，4.27毫莫耳)在DMF(6毫升)中之溶液內，添加K2 CO3 (1.47克，10.69毫莫耳)，接著為2－碘丙烷(0.64毫升，6.40毫莫耳)。將反應混合物在60℃下攪拌16小時。過濾反應混合物，並以EtOAc洗滌固體。將濾液以H2 O、飽和NaCl洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，及在減壓下濃縮。使殘留物藉ISCO矽膠管柱純化，使用己烷中之0至50% EtOAc作為溶離溶劑，產生(R)－4－氟－N－(1－(4－氟基－3－異丙氧基苯基)－1－(3－氟基－5(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙基)－3－(三氟甲基)苯甲醯胺(實例273)，為白色粉末(2.4克，83%產率)。LCMS：RT＝4.05分鐘，[M＋H]674.1(Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 50毫米，以含有0.1% TFA之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經4分鐘；5毫升/分鐘，於220毫微米下監測)。1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)δ ppm 7.95－8.00(2H,m),7.42－7.47(1H,m),7.19(1H,t,J＝7.47 Hz),7.12(3H,t,J＝7.25 Hz),6.99－7.07(3H,m),6.71－6.81(4H,m),6.14－6.41(1H,m),4.26－4.32(1H,m,J＝6.15,6.15,6.15,6.15 Hz),4.12(1H,d,J＝13.18 Hz),3.85(1H,d,J＝12.74 Hz),1.23(3H,d,J＝6.15 Hz),1.17(3H,d,J＝6.15 Hz).
實例274
(R)－N－(1－(3－(1－胺基－2－甲基－1－酮基丙烷－2－基氧基)－4－氟苯基)－1－(3－氟基－5－(三氟甲基)苯基)－2－苯基乙基)－3－(三氟甲基)苯甲醯胺程序69
在0℃下，於按程序68與23中所述製成之(R)－2－(2－氟基－5－(1－(3－氟基－5－(三氟甲基)苯基)－2－苯基－1－(3－(三氟甲基)苯甲醯胺基)乙基)苯氧基)－2－甲基丙酸(60毫克，0.092毫莫耳，產率91%)在CH2 Cl2 中之溶液內，添加DMF(1滴)，接著添加(COCl)2 (0.02毫升)。將反應混合物於0℃下攪拌30分鐘，然後濃縮，並在真空中乾燥。使所形成之殘留物溶於THF(1毫升)中，並冷卻至0℃，接著添加濃NH4 OH(3毫升)。將所形成之混合物在室溫下攪拌1小時，然後於減壓下濃縮。以CH2 Cl2 稀釋殘留物，並將有機層以H2 O、飽和NaCl洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物藉急驟式層析(矽膠，己烷/EtOAc)純化，獲得純(R)－N－(1－(3－(1－胺基－2－甲基－1－酮基丙烷－2－基氧基)－4－氟苯基)－1－(3－氟基－5－(三氟甲基)苯基)－2－苯基乙基)－3－(三氟甲基)苯甲醯胺(實例274，40毫克，產率：67%)。LCMS：RT＝2.15分鐘，[M＋H]651.2(Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 30毫米，以含有0.1% TFA之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經2分鐘；5毫升/分鐘，於220毫微米下監測)。
實例275
(R)－N－(1－(3－(2－氰基丙－2－基氧基)－4－氟苯基)－1－(3－氟基－5－(三氟甲基)苯基)－2－苯基乙基)－3－(三氟甲基)苯甲醯胺程序70
於(R)－N－(1－(3－(1－胺基－2－甲基－1－酮基丙烷－2－基氧基)－4－氟苯基)－1－(3－氟基－5－(三氟甲基)苯基)－2－苯基乙基)－3－(三氟甲基)苯甲醯胺(實例274，30毫克，0.046毫莫耳)在DMF(1毫升)中之溶液內，在室溫下，添加二氯化亞硫醯(3滴)。將反應混合物攪拌40分鐘，並以H2 O與EtOAc稀釋。將有機層以H2 O、飽和NaHCO3 、H2 O及飽和NaCl洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。使所形成之殘留物藉急驟式層析(矽膠，己烷/EtOAc)純化，獲得純(R)－N－(1－(3－(2－氰基丙－2－基氧基)－4－氟苯基)－1－(3－氟基－5－(三氟甲基)苯基)－2－苯基乙基)－3－(三氟甲基)苯甲醯胺(實例275，16毫克，產率：55%)。LCMS：RT＝2.21分鐘，[M＋H]633.3(Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 30毫米，以含有0.1% TFA之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經2分鐘；5毫升/分鐘，於220毫微米下監測)。
實例276
(2S,4R)－4－氟－N－((R)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)－苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙基)四氫吡咯－2－羧醯胺程序71
於按程序3、4、5及6中所述製成之(R)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙胺(42毫克，0.1毫莫耳)與(2S,4R)－1－(第三－丁氧羰基)－4－氟基四氫吡咯－2－羧酸(23毫克，0.1毫莫耳)在CH2 Cl2 (1毫升)中之溶液內，添加EDCI(25毫克，0.1毫莫耳)與DMAP(16毫克，0.1毫莫耳)。將反應混合物攪拌過夜，並於氬氣流下濃縮至乾涸。使所形成之殘留物溶於MeOH中，並藉預備之HPLC(Phenoma Luna AXIA 10A，C18，以含有0.1% TFA之10－90% MeCN/H2 O溶離，於220毫微米下監測)純化，提供(2S,4R)－4－氟基－2－((R)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙基胺甲醯基)四氫吡咯－1－羧酸第三－丁酯(40毫克，64%產率)，為白色固體。1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )δ ppm 8.30(s,1H),7.13－7.03(m,5H),6.95－6.90(m,2H),6.80－6.78(m,2H),6.70(bs,1H),6.51－6.47(m,2H),5.88－5.67(m,1H,－CF2 H),5.10(表觀d,J＝50 Hz,1H,－CFH),4.48－4.45(m,1H),3.89－3.78(m,2H),3.70(d,J＝10 Hz,1H),3.29－3.18(m,1H),2.79－2.55(m,2H),2.25－2.11(m,1H),1.32(s,9H)；LC/MS：RT＝3.746分鐘，[M＋H]641.2 Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 50毫米，以含有0.1% NH4 OAc之10－90% MeCN/H2 O溶離，歷經4分鐘；4毫升/分鐘，於220毫微米下監測。
於室溫下，使(2S,4R)－4－氟基－2－((R)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙基胺甲醯基)四氫吡咯－1－羧酸第三－丁酯(18毫克，0.03毫莫耳)溶於CH2 Cl2 (1毫升)/TFA(1毫升)之溶液中。將反應混合物攪拌過夜，並於氬氣流下濃縮至乾涸。使所形成之殘留物溶於MeOH中，並藉預備之HPLC(Phenoma Luna AXIA 10A，C18，以含有0.1% TFA之10%－90% MeCN/H2 O溶離，於220毫微米下監測)純化，提供(2S,4R)－4－氟－N－((R)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)－苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙基)四氫吡咯－2－羧醯胺(實例276)，為白色固體(13毫克，83%產率)。1 H NMR(500 MHz,MeOH－d4 )δ ppm 7.22－7.13(m,7H),7.07－6.96(m,7H),6.68(d,J＝5 Hz,2H),6.40－6.18(m,1H,－CF2 H),5.43(表觀d,J＝50 Hz,1H,－CFH),4.55－4.51(m,1H),4.01(d,J＝10 Hz,1H),3.92(d,J＝15 Hz,1H),3.65－3.49(m,2H),2.72－2.64(m,1H),2.10－1.96(m,1H)；LC/MS：RT＝3.310分鐘，[M＋H]541.2(Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 50毫米，以含有0.1% NH4 OAc之10－90% MeCN/H2 O溶離，歷經4分鐘；4毫升/分鐘，於220毫微米下監測)。
實例277
3－(4－(2－(4－氟基－3－(三氟甲基)苯甲醯胺基)－2,2－雙(3－(三氟甲氧基)苯基)乙基)苯基)丙酸程序72
在0℃下，於按程序11中所述製成之雙(3－(三氟甲氧基)苯基)甲酮(3克，8.6毫莫耳)在DME(60毫升)中之溶液內，添加1－(異氰基甲磺醯基)－4－甲苯(3.3克，17.1毫莫耳)與tBuOK(25.7毫升，在tBuOH中之1.0M溶液，25.7毫莫耳)。使反應混合物溫熱至室溫，並攪拌18小時。將H2 O(100毫升)添加至反應混合物中，並以DCM(3 x 100毫升)萃取水層。將合併之有機層以飽和NaCl(50毫升)洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。使殘留物藉ISCO層析(150克)純化，使用己烷/EtOAc(0－5%，歷經30分鐘，5－20%，歷經20分鐘)，於滯留時間為46分鐘下，獲得2,2－雙(3－(三氟甲氧基)苯基)乙腈，為黃色油(1.4克，45%產率)。HPLC：RT＝4.13分鐘，純度100%(Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 50毫米，以含有0.2% PPA之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經4分鐘；4毫升/分鐘，於220毫微米下監測)。NMR：400 MHz1 H(CDCl3 )7.45 ppm,2H,t,J,＝8.13 Hz；7.30 ppm,2H,d,J＝7.91 Hz；7.23 ppm,2H,d,J＝9.23 Hz；7.17 ppm,2H,s；5.17 ppm,1H,s.
程序73
於2,2－雙(3－(三氟甲氧基)苯基)乙腈(1.0克，2.8毫莫耳)在AcOH(15毫升)中之溶液內，添加60% H2 SO4 (水溶液)(10毫升)，並將反應混合物於100℃下加熱10小時。使反應混合物冷卻至室溫，並以甲苯(2 x 25毫升)萃取。將合併之有機部份以H2 O(25毫升)與飽和NaCl(25毫升)洗滌，然後以0.5N NaOH(50毫升與10毫升)萃取。使用濃HCl，使合併之鹼性萃液呈酸性，然後以甲苯(2 x 25毫升)萃取。將合併之有機萃液以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮，獲得2,2－雙(3－(三氟甲氧基)苯基)醋酸(700毫克，67%產率)，為淡黃褐色油。LCMS：RT＝1.99分鐘，[M＋H]381.1(2分鐘Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 30毫米，以含有0.1% TFA之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經2分鐘；5毫升/分鐘，於220毫微米下監測)；NMR：400 MHz1 H(CDCl3 )δ ppm 5.05(s,1H),7.14－7.19(m,4H),7.25(d,J＝7.47 Hz,2H),7.37(t,J＝7.69 Hz,2H).
程序74
於2,2－雙(3－(三氟甲氧基)苯基)醋酸(198毫克，0.52毫莫耳)在THF(3.5毫升)中之溶液內，在－15℃下，逐滴添加nBuLi在己烷中之1.6M溶液(0.65毫升，1.04毫莫耳)。將反應混合物攪拌45分鐘。使溶液冷卻至－40℃，並逐滴添加溴化苄(130毫克，0.52毫莫耳)在THF(0.6毫升)中之溶液。移除冰浴，並使反應混合物溫熱至室溫。藉由添加飽和NH4 Cl(5毫升)使反應淬滅，並以Et2 O(3 x 5毫升)萃取。使合併之有機部份以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。使殘留物藉矽膠層析純化，以含有1% AcOH之30% EtOAc/己烷溶離，獲得3－(4－溴苯基)－2,2－雙(3－(三氟甲氧基)苯基)丙酸(232毫克，81%產率)，為透明無色油。LCMS：RT＝1.93分鐘，[M＋H]549.0(2分鐘Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 30毫米，以含有0.1% TFA之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經2分鐘；5毫升/分鐘，於220毫微米下監測)；NMR：400 MHz1 H(CDCl3 )δ ppm 3.62(s,2H),6.53(d,J＝8.35 Hz,2H),7.04(s,2H),7.10(d,J＝7.91 Hz,2H),7.13－7.19(m,4H),7.30(t,J＝8.13 Hz,2H).
程序75
於3－(4－溴苯基)－2,2－雙(3－(三氟甲氧基)苯基)丙酸(224毫克，0.41毫莫耳)在二氧陸圜(5毫升)中之溶液內，添加4分子篩(約100毫克)、三乙胺(0.068毫升，0.49毫莫耳)及疊氮化二苯基磷醯(0.11毫升，0.49毫莫耳)，並將反應混合物攪拌45分鐘。添加2－(三甲基矽烷基)乙醇(0.176毫升，1.23毫莫耳)，並將反應混合物於回流下加熱1小時。使反應混合物冷卻至室溫，及在減壓下濃縮。將殘留物以Et2 O(10毫升)稀釋，並以飽和NH4 Cl(5毫升)、飽和NaHCO3 (5毫升)及飽和NaCl(5毫升)洗滌。使有機層以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。以THF(5毫升)稀釋殘留物，且在冰浴中冷卻，然後逐滴添加氟化四丁基銨在THF中之1M溶液(0.80毫升，0.80毫莫耳)。使反應混合物溫熱至室溫，並攪拌3小時。將反應混合物以CH2 Cl2 (5毫升)稀釋，並以H2 O(5毫升)與飽和NaCl(5毫升)洗滌。將有機層以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。使所形成之殘留物於ISCO矽膠層析上純化，以在0至50% EtOAc/己烷下之溶離，獲得2－(4－溴苯基)－1,1－雙(3－(三氟甲氧基)苯基)乙胺(78毫克，37%產率)，為透明無色油。LCMS：RT＝1.87分鐘，[M－NH2 ]505.0(2分鐘Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 30毫米，以含有0.1% TFA之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經2分鐘；5毫升/分鐘，於220毫微米下監測)；NMR：400 MHz1 H(CDCl3 )δ ppm 1.68(bs,2H),3.46(s,2H),6.57(d,J＝8.35 Hz,2H),7.10(d,J＝8.35 Hz,2H),7.18(s,2H),7.21－7.26(m,4H),7.32(t,J＝8.13 Hz,2H).
程序76
於2－(4－溴苯基)－1,1－雙(3－(三氟甲氧基)苯基)乙胺(26毫克，0.050毫莫耳)在THF(0.5毫升)中之溶液內，添加3－乙氧基－3－酮基丙基溴化鋅在THF中之0.5M溶液(0.18毫升，0.090毫莫耳)，接著為肆(三苯膦)鈀(0)(3毫克，5莫耳%)。將反應混合物在130℃下，於微波照射下加熱0.5小時。使反應混合物經過矽膠過濾，並以THF溶離。於減壓下移除溶劑，並使殘留物溶於CH2 Cl2 (0.5毫升)中，然後添加三乙胺(0.020毫升，0.15毫莫耳)，接著為氯化4－氟基－3－(三氟甲基)苯甲醯(0.020毫升，0.13毫莫耳)。將反應混合物於室溫下攪拌3小時，然後以Et2 O(10毫升)稀釋，並將有機層以飽和NH4 Cl(2毫升)、飽和NaHCO3 (2毫升)及飽和NaCl(2毫升)洗滌。使有機層以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。使殘留物藉預備之TLC板純化，以20% EtOAc/己烷溶離，獲得3－(4－(2－(4－氟基－3－(三氟甲基)苯甲醯胺基)－2,2－雙(3－(三氟甲氧基)苯基)乙基)苯基)丙酸乙酯(11毫克，31%產率)，為透明無色油。LCMS：RT＝2.26分鐘，[M＋H]731.93(2分鐘Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 30毫米，以含有0.1% TFA之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經2分鐘；5毫升/分鐘，於220毫微米下監測)。
於3－(4－(2－(4－氟基－3－(三氟甲基)苯甲醯胺基)－2,2－雙(3－(三氟甲氧基)苯基)乙基)苯基)丙酸乙酯(11毫克，0.015毫莫耳)在THF(0.75毫升)中之溶液內，添加1N LiOH(0.15毫升)與甲醇(0.30毫升)。將反應混合物於50℃下加熱0.5小時。在氮氣流下移除溶劑，然後將1N HCl(2毫升)添加至殘留物中，並以CH2 Cl2 (2 x 5毫升)萃取混合物。使合併之有機物質以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及移除揮發性物質。使所形成之殘留物於ISCO矽膠上純化，以0至10% MeOH/CH2 Cl2 溶離，獲得3－(4－(2－(4－氟基－3－(三氟甲基)苯甲醯胺基)－2,2－雙(3－(三氟甲氧基)苯基)乙基)苯基)丙酸(實例277)，為透明無色油(9毫克，85%產率)。LCMS：RT＝2.18分鐘，[M＋H]704.1(2分鐘Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 30毫米，以含有0.1% TFA之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經2分鐘；5毫升/分鐘，於220毫微米下監測)；NMR：400 MHz1 H(CDCl3 )δ ppm 2.55(t,J＝7.69 Hz,2H),2.82(t,J＝7.69 Hz,2H),3.83(s,2H),6.54(d,J＝8.35 Hz,2H),6.60(s,1H),6.93(d,J＝7.91 Hz,2H),6.97(s,2H),7.08－7.14(m,4H),7.17－7.23(m,1H),7.28－7.33(m,2H),7.73－7.77(m,1H),7.83－7.86(m,1H).
實例278
1－(2－(4－溴苯基)－1,1－雙(3－(三氟甲氧基)苯基)乙基)－3－(2,2,2－三氟乙基)脲程序77
於3－(4－溴苯基)－2,2－雙(3－(三氟甲氧基)苯基)丙酸(260毫克，0.47毫莫耳)在甲苯(10毫升)中之溶液內，添加疊氮化二苯基磷醯(0.409毫升，1.9毫莫耳)，接著為三乙胺(0.264毫升，1.9毫莫耳)。將反應混合物於回流下加熱1小時，然後添加三氟乙胺，並將反應混合物於回流下再加熱1小時。使反應混合物冷卻至室溫，並以EtOAc(30毫升)稀釋，且連續以飽和NH4 Cl(10毫升)、飽和NaHCO3 (10毫升)及飽和NaCl(20毫升)洗滌。將有機層以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。使粗產物於ISCO矽膠管柱(12克)上純化，以在0至20% EtOAc/己烷下之溶離，歷經20分鐘接著藉預備之HPLC YMC ODS S5 30 x 100毫米管柱進一步純化，40－100% MeOH/H2 O(90%，在水中，0.1% TFA)梯度液，歷經10分鐘，以流率40毫升/分鐘，及在220毫微米下之UV偵測，產生1－(2－(4－溴苯基)－1,1－雙(3－(三氟甲氧基)苯基)乙基)－3－(2,2,2－三氟乙基)脲(實例278)，為白色固體(200毫克，產率65%)。LCMS：RT＝2.24分鐘，[M＋H]645.0(2分鐘Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 30毫米，以含有0.1% TFA之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經2分鐘；5毫升/分鐘，於220毫微米下監測)；HPLC：RT＝4.476分鐘，純度100%(Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 50毫米，以含有0.2% PPA之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經4分鐘；4毫升/分鐘，於220毫微米下監測)；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm 3.68－3.77(m,2H),3.81(s,2H),4.80(t,J＝6.15 Hz,1H),5.15(s,1H),6.52(d,J＝7.91 Hz,2H),6.97(s,2H),7.09－7.17(m,4H),7.23－7.27(m,3H),7.34(t,J＝7.91 Hz,2H).
實例279
1－(2－(嘧啶－2－基)－1,1－雙(3－(三氟甲氧基)苯基)乙基)－3－(2,2,2－三氟乙基)脲程序78
於2－甲基嘧啶(2.0克，21.3毫莫耳)在CCl4 (80毫升)中之溶液內，添加過氧化二苯甲醯(80毫克，0.33毫莫耳)。將反應混合物加熱至回流，然後分次添加NBS(4.5克，25.56毫莫耳)，歷經3.5小時。保持回流18小時，並使反應混合物冷卻至室溫，經過矽藻土墊過濾，且以醚(200毫升)沖洗矽藻土。濃縮有機層，並使殘留物藉ISCO層析(120克管柱)純化，使用己烷/EtOAc(0－80%，歷經30分鐘)，在滯留時間為18分鐘下，獲得2－(溴基甲基)嘧啶，為黃色油(412毫克，11%產率)。NMR：400 MHz1 H(CDCl3 )8.76 ppm,2H,d,J＝5.27 Hz；7.23 ppm,1H,m；4.62 ppm,2H,d,J＝2.20 Hz.
在－15℃下，於按程序73中所述製成之2,2－雙(3－(三氟甲氧基)苯基)醋酸(607毫克，1.6毫莫耳)在THF(6毫升)中之溶液內，添加nBuLi(1.6毫升，2M，在己烷中，3.2毫莫耳)。將混合物於－15℃下攪拌45分鐘。添加THF(1毫升)中之2－(溴基甲基)嘧啶(412毫克，粗製物)，並使反應混合物溫熱至室溫，且攪拌18小時，然後以飽和NH4 Cl使反應淬滅。以EtOAc(3 x 50毫升)萃取水層。使合併之有機層以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得3－(嘧啶－2－基)－2,2－雙(3－(三氟甲氧基)苯基)丙酸，為黃色固體(437毫克，58%粗製物)。將此粗製固體帶至下一步驟，無需進一步純化。
於3－(嘧啶－2－基)－2,2－雙(3－(三氟甲氧基)苯基)丙酸(20毫克，0.042毫莫耳)與疊氮化二苯基磷醯(70毫克，0.254毫莫耳)在甲苯(1.5毫升)中之混合物內，逐滴添加TEA(88微升，0.63毫莫耳)，並將反應混合物於110℃下加熱20分鐘。添加2,2,2－三氟乙胺(7微升，0.084毫莫耳)，並將反應混合物在110℃下攪拌1小時。使反應混合物冷卻至室溫，並以EtOAc(25毫升)稀釋。將有機層以H2 O(25毫升)、1N HCl(25毫升)及飽和NaHCO3 (25毫升)洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。使殘留物藉預備之HPLC(Shimadzu－YMC－Sunfire 5 μ管柱，30 x 100毫米，以40－100% MeOH(90%，在H2 O中，0.1% TFA)梯度液溶離，歷經10分鐘，以流率40毫升/分鐘，及在220毫微米下之UV偵測)純化。使所溶離之產物在滯留時間為9.42分鐘下單離，為透明油，且藉預備之TLC(Uniplate，矽膠GF，20 x 20公分，1000微米)進一步純化，使用己烷/EtOAc(1/2)，產生1－(2－(嘧啶－2－基)－1,1－雙(3－(三氟甲氧基)苯基)乙基)－3－(2,2,2－三氟乙基)脲(實例279)，為白色固體(4毫克，16%產率)。LCMS：RT＝1.867分鐘，[M＋H]568.87(Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 30毫米，以含有0.1% TFA之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經2分鐘，5毫升/分鐘，於220毫微米下監測)；HPLC：RT＝3.973分鐘，純度100%(Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 50毫米，以含有0.2% PPA之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經4分鐘；4毫升/分鐘，於220毫微米下監測)；NMR：400 MHz1 H(CDCl3 )8.52 ppm,2H,d,J＝4.83 Hz；7.98 ppm,1H,s；7.33 ppm,5H,m；7.23 ppm,2H,s；7.08 ppm,3H,t,J＝5.05 Hz；4.61 ppm,1H,t,J＝6.37 Hz；3.85 ppm,2H,s；3.77 ppm,2H,ddd,J＝15.71,9.12,9.01 Hz.
實例280
N－(2－(2H－四唑－5－基)－1,1－雙(3－(三氟甲氧基)苯基)乙基)－4－氟基－3－(三氟甲基)苯甲醯胺程序79
N－(2－氰基－1,1－雙(3－(三氟甲氧基)苯基)乙基)－4－氟基－3－(三氟甲基)苯甲醯胺係按程序11、18、6及7中所述製成。LCMS：RT＝4.04分鐘，[M＋H]581.16(Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 50毫米，以含有0.1% TFA之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經4分鐘；4毫升/分鐘，於220毫微米下監測)。將N－(2－氰基－1,1－雙(3－(三氟甲氧基)苯基)乙基)－4－氟－3－(三氟甲基)苯甲醯胺(70毫克，0.12毫莫耳)、TMSN3 (0.025毫升，1.6當量)及TBAF．3H2 O(19毫克，0.5當量)之混合物在密封管中，於110℃下加熱24小時。使其冷卻至室溫後，使殘留物溶於CH2 Cl2 中，並藉ISCO急驟式層析(矽膠，CH2 Cl2 /MeOH)純化，獲得N－(2－(2H－四唑－5－基)－1,1－雙(3－(三氟甲氧基)苯基)乙基)－4－氟基－3－(三氟甲基)苯甲醯胺(實例280，54毫克，產率：72%)。LCMS：RT＝3.91分鐘，[M＋H]624.06，[M＋Na]647.06(Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 50毫米，以含有0.1% TFA之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經4分鐘；4毫升/分鐘，於220毫微米下監測)。
實例281
4－氟－N－(2－(2－甲基－2H－四唑－5－基)－1,1－雙(3－(三氟甲氧基)苯基)乙基)－3－(三氟甲基)苯甲醯胺程序80
於N－(2－(2H－四唑－5－基)－1,1－雙(3－(三氟甲氧基)苯基)乙基)－4－氟基－3－(三氟甲基)苯甲醯胺(18毫克，0.029毫莫耳)在THF(0.4毫升)與MeOH(0.1毫升)中之溶液內，在室溫下，添加(重氮基甲基)三甲基矽烷(0.02毫升，2.0M溶液)。將所形成之溶液於室溫下攪拌20分鐘。蒸發溶劑，並使所形成之殘留物藉ISCO急驟式層析(矽膠，己烷/EtOAc)純化，獲得4－氟－N－(2－(2－甲基－2H－四唑－5－基)－1,1－雙(3－(三氟甲氧基)苯基)乙基)－3－(三氟甲基)苯甲醯胺(實例281，11毫克，產率：60%)。LCMS：RT＝4.06分鐘，[M＋H]638.23,[M＋Na]661.26(Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 50毫米，以含有0.1% TFA之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經4分鐘；4毫升/分鐘，於220毫微米下監測)。
實例282
2－苯基－1,1－雙(3－(三氟甲氧基)苯基)乙基胺基甲酸2－(三甲基矽烷基)乙酯程序81
於3－苯基－2,2－雙(3－(三氟甲氧基)苯基)丙酸(0.055克，0.117毫莫耳)在1,4－二氧陸圜(2毫升)中之溶液內，添加三乙胺(0.014克，20微升，0.14毫莫耳)、4分子篩(0.05克)、疊氮化二苯基磷醯(0.040克，31微升，0.14毫莫耳)及三甲基矽烷基乙醇(0.042克，50微升，0.35毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時，然後於75℃下加熱1.5小時。以EtOAc稀釋經冷卻之反應混合物，並經過矽藻土過濾。在減壓下濃縮濾液，並藉ISCO矽膠層析純化，使用0－20% EtOAc/己烷之梯度液作為溶離劑，產生2－苯基－1,1－雙(3－(三氟甲氧基)苯基)乙基胺基甲酸2－(三甲基矽烷基)乙酯(實例282)，為無色譜帶(0.037克，54%產率)。HPLC：RT＝4.828分鐘(Phenomenex Luna C18 5 μ管柱，4.6 x 50毫米，以含有0.1% PPA之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經4分鐘梯度，於220毫微米下監測)。未獲得分子離子。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：7.32(t,J＝8.1 Hz,2H),7.18－7.11(m,7H),6.99(s,2H),6.65(d,J＝7.1 Hz,2H),5.35(s,1H),4.08(t,J＝8.8 Hz,2H),3.78(s,2H),0.88(br,2H),0.00(s,9H).
實例283
2－苯基－1,1－雙(3－(三氟甲氧基)苯基)乙基胺基甲酸2－甲氧基乙酯程序82
於2－苯基－1,1－雙(3－(三氟甲氧基)苯基)乙胺(20毫克，0.045毫莫耳)在THF(6毫升)中之溶液內，添加1M K2 CO3 (20毫克，在0.1毫升中)，接著為2－甲氧基碳氯酸乙酯(0.106毫升，0.91毫莫耳)。將所形成之混合物在室溫下攪拌16小時。使粗產物藉預備之HPLC(Phenomenex AXIA Luna 75 x 30毫米，5 μ管柱，以含有0.1% TFA之10－90% ACN/H2 O溶離，歷經10分鐘；40毫升/分鐘，於220毫微米下監測)純化，而得2－苯基－1,1－雙(3－(三氟甲氧基)苯基)乙基胺基甲酸2－甲氧基乙酯(實例283)，為白色凍乾物(12毫克，51%產率)。LCMS：RT＝4.19分鐘，[M＋H]544.2(4分鐘Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 50毫米，以含有0.1% TFA之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經4分鐘；4毫升/分鐘，於220毫微米下監測)。
實例284
1－(2－苯基－1,1－雙(3－(三氟甲氧基)苯基)乙基)－3－(3－(三氟甲基)苯基)硫脲程序83
於雙(3－(三氟甲氧基)苯基)甲胺(20毫克，0.057毫莫耳)在CH2 Cl2 (0.1毫升)中之溶液內，添加1－異硫氰基－3－(三氟甲基)苯(35毫克，0.17毫莫耳)。將反應混合物於室溫下攪拌16小時。濃縮反應混合物，並使殘留物藉預備之HPLC(Phenomenex AXIA Luna 75 x 30毫米，5 μ管柱，以含有0.1% TFA之10－90% ACN/H2 O溶離，歷經10分鐘；40毫升/分鐘，於220毫微米下監測)純化，而得1－(2－苯基－1,1－雙(3－(三氟甲氧基)苯基)乙基)－3－(3－(三氟甲基)苯基)硫脲(實例284)，為白色凍乾物(30毫克，81%)。LCMS：RT＝4.51分鐘，[M＋H]645.14(Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 50毫米，以含有0.1% TFA之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經4分鐘；4毫升/分鐘，於220毫微米下監測)。
實例285
(R)－4,4,4－三氟－N－(1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙基)－3－(三氟甲基)丁－2－烯醯胺程序84
在0℃及氬氣下，於4,4,4－三氟－3－(三氟甲基)巴豆酸(29毫克，0.14毫莫耳)與TEA(25微升，0.18毫莫耳)在CHCl3 (0.5毫升)中之溶液內，添加氯甲酸異丁酯(18微升，0.14毫莫耳)。將反應混合物於0℃下攪拌10分鐘。添加按程序3、4、5及6中所述製成之(R)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙胺(50毫克，0.12毫莫耳)在CHCl3 (0.5毫升)中之溶液，並將反應物於室溫下攪拌18小時。濃縮反應混合物，並藉預備之HPLC純化，Shimadzu－YMC Sunfire 5 μ管柱，30 x 100毫米，以40－100% MeOH(90%，在H2 O中，0.1% TFA)梯度液溶離，歷經10分鐘，以流率40毫升/分鐘，及在220毫微米下之UV偵測。使(R)－4,4,4－三氟－N－(1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙基)－3－(三氟甲基)丁－2－烯醯胺(實例285)在滯留時間為11.11分鐘下溶離，並單離，為透明油(63毫克，產率73%)。LCMS：RT＝2.19分鐘，[M＋H]616.1(Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 30毫米，以含有0.1% TFA之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經2分鐘；5毫升/分鐘，於220毫微米下監測)；HPLC：RT＝4.31分鐘，純度100%(Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 50毫米，以含有0.2% PPA之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經4分鐘；4毫升/分鐘，於220毫微米下監測)。NMR：400 MHz1 H(CDCl3 )7.36 ppm,2H,s；7.21 ppm,3H,m；7.09 ppm,2H,m；7.01 ppm,2H,t,J＝8.57 Hz；6.91 ppm,3H,m；6.64 ppm,2H,d,J＝7.03 Hz；6.43 ppm,1H,s；3.94 ppm,1H,d,J＝13.18 Hz；3.78 ppm,1H,d,J＝13.18 Hz；2.13 ppm,2H,s.
實例286
(4,4,4－三氟－N－((R)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙基)－2,3－二羥基－3－(三氟甲基)丁醯胺
實例287A
(S)－4,4,4－三氟－N－((R)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙基)－2,3－二羥基－3－(三氟甲基)丁醯胺
實例287B
(R)－4,4,4－三氟－N－((R)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙基)－2,3－二羥基－3－(三氟甲基)丁醯胺程序85
在－78℃下，於(R)－4,4,4－三氟－N－(1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙基)－3－(三氟甲基)丁－2－烯醯胺(實例285，36毫克，0.06毫莫耳)與K2 CO3 (28毫克，0.2毫莫耳)在丙酮(0.5毫升)中之混合物內，添加KMnO4 (9毫克，0.06毫莫耳)。將所形成之紫色反應混合物於－78℃下攪拌1小時，然後在0℃下30分鐘。以EtOAc(25毫升)稀釋反應混合物，並藉1N HCl(2 x 25毫升)洗滌有機層，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮。使所形成之殘留物藉預備之HPLC純化，Shimadzu－YMC Sunfire 5 μ管柱，30 x 100毫米，以60－100% MeOH(90%，在H2 O中，0.1% TFA)梯度液溶離，歷經14分鐘，以流率40毫升/分鐘，及在220毫微米下之UV偵測。使4,4,4－三氟－N－((R)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙基)－2,3－二羥基－3－(三氟甲基)丁醯胺(實例286)在滯留時間為12.86分鐘下溶離，並單離，為透明油(15毫克，產率39%)。LCMS：RT＝2.12分鐘，[M＋H]650.92(Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 30毫米，以含有0.1% TFA之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經2分鐘；5毫升/分鐘，於220毫微米下監測)；HPLC：RT＝4.36分鐘，純度100%(Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 50毫米，以含有0.2% PPA之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經4分鐘；4毫升/分鐘，於220毫微米下監測)。NMR：400 MHz1 H(CDCl3 )7.92 ppm,1H,d,J＝6.15 Hz；7.19 ppm,5H,m；7.06 ppm,1H,t,J＝8.57 Hz；6.97 ppm,5H,m；6.71 ppm,1H,m；6.62 ppm,2H,t,J＝6.37 Hz；5.88 ppm,1H,m；4.51 ppm,1H,s；4.11 ppm,1H,m；3.56 ppm,1H,m；3.25 ppm,1H,m.
將4,4,4－三氟－N－((R)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙基)－2,3－二羥基－3－(三氟甲基)丁醯胺之非對映異構物混合物(實例286，189毫克，0.3毫莫耳)藉對掌性預備HPLC分離，chiralpak AD 20 μ管柱，5 x 50公分，以5% IPA/庚烷溶離，以流率50毫升/分鐘。使(S)－4,4,4－三氟－N－((R)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙基)－2,3－二羥基－3－(三氟甲基)丁醯胺(實例287A)在滯留時間為52分鐘下溶離，且使(R)－4,4,4－三氟－N－((R)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙基)－2,3－二羥基－3－(三氟甲基)丁醯胺(實例287B)在滯留時間為70分鐘下溶離。(S)－4,4,4－三氟－N－((R)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙基)－2,3－二羥基－3－(三氟甲基)丁醯胺(實例287A)與(R)－4,4,4－三氟－N－((R)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙基)－2,3－二羥基－3－(三氟甲基)丁醯胺(實例287B)之立體化學係任意指定。
使(S)－4,4,4－三氟－N－((R)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙基)－2,3－二羥基－3－(三氟甲基)丁醯胺(實例287A)藉ISCO層析(40克管柱，流率20毫升/分鐘)進一步純化，使用己烷/EtOAc(0－30%，歷經30分鐘)，在滯留時間為28分鐘下，獲得(S)－4,4,4－三氟－N－((R)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙基)－2,3－二羥基－3－(三氟甲基)丁醯胺(實例287A)，為白色固體(95毫克，50%產率)。LCMS：RT＝2.12分鐘，[M＋H]650.00(Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 30毫米，以含有0.1% TFA之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經2分鐘；5毫升/分鐘，於220毫微米下監測)；HPLC：RT＝4.241分鐘，純度100%(Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 50毫米，以含有0.2% PPA之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經4分鐘；4毫升/分鐘，於220毫微米下監測)。NMR：400 MHz1 H(CDCl3 )7.95 ppm,1H,s；7.22 ppm,2H,m；7.16 ppm,2H,t,J＝7.25 Hz；6.99 ppm,8H,m；6.62 ppm,2H,d,J＝7.47 Hz；5.89 ppm,1H,t,J＝52.95 Hz；4.52 ppm,1H,d,J＝6.15 Hz；4.08 ppm,1H,d,J＝3.95 Hz；3.53 ppm,2H,d,J＝13.18 Hz.
使(R)－4,4,4－三氟－N－((R)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙基)－2,3－二羥基－3－(三氟甲基)丁醯胺(實例287B)藉ISCO層析(40克管柱，流率20毫升/分鐘)進一步純化，使用己烷/EtOAc(0－30%，歷經30分鐘)，在滯留時間為28分鐘下，獲得(R)－4,4,4－三氟－N－((R)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙基)－2,3－二羥基－3－(三氟甲基)丁醯胺(實例287B)，為透明油(57毫克，30%產率)。LCMS：RT＝2.12分鐘，[M＋H]650.00(Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 30毫米，以含有0.1% TFA之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經2分鐘；5毫升/分鐘，於220毫微米下監測)；HPLC：RT＝4.285分鐘，純度100%(Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 50毫米，以含有0.2% PPA之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經4分鐘；4毫升/分鐘，於220毫微米下監測)。NMR：400 MHz1 H(CDCl3 )1 H NMR(400 MHz,溶劑)δ ppm 7.95 ppm,1H,s；7.20 ppm,6H,m；7.05 ppm,2H,t,J＝8.57 Hz；6.93 ppm,1H,d,J＝8.79 Hz；6.71 ppm,2H,m；6.63 ppm,2H,d,J＝7.03 Hz；5.85 ppm,1H,tt,J＝52.95,2.64 Hz；4.49 ppm,1H,d,J＝6.15 Hz；4.02 ppm,1H,d,J＝13.62 Hz；3.79 ppm,1H,d,J＝6.15 Hz；3.59 ppm,1H,d,J＝13.18 Hz.
實例288
1,1,1－三氟－4－((R)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙胺基)－2－苯基丁烷－2,3－二醇程序87
將按程序3、4、5及6中所述製成之(R)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙胺(20毫克，0.047毫莫耳)、2,2,2－三氟－1－(環氧乙烷－2－基)－1－苯基乙醇(63毫克，0.28毫莫耳)及Yb(CF3 OSO2 )3 (10毫克)在二氯乙烷(0.5毫升)中之混合物，於45℃下加熱72小時。濃縮反應混合物，並使殘留物藉預備之HPLC純化，Shimadzu－YMC Sunfire 5 μ管柱，30 x 100毫米，以40－100% MeOH(90%，在H2 O中，0.1% TFA)梯度液溶離，歷經10分鐘，以流率40毫升/分鐘，及在220毫微米下之UV偵測。使1,1,1－三氟－4－((R)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙胺基)－2－苯基丁烷－2,3－二醇(實例288)在滯留時間為9.11分鐘下溶離，並單離，為透明油(11毫克，產率37%)。LCMS：RT＝1.85分鐘，[M＋H]643.95(Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 30毫米，以含有0.1% TFA之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經2分鐘；5毫升/分鐘，於220毫微米下監測)；HPLC：RT＝4.20分鐘，純度100%(Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 50毫米，以含有0.2% PPA之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經4分鐘；4毫升/分鐘，於220毫微米下監測)；NMR：400 MHz1 H(CDCl3 )7.34 ppm,5H,m；7.17 ppm,1H,t,J＝7.47 Hz；7.07 ppm,4H,m；6.95 ppm,2H,m；6.84 ppm,1H,m；6.73 ppm,2H,m；6.44 ppm,2H,d,J＝7.47 Hz；5.86 ppm,1H,m；4.02 ppm,2H,dd,J＝6.59,3.95 Hz；3.33 ppm,2H,m；2.32 ppm,1H,dt,J＝12.74,4.61 Hz；2.18 ppm,1H,ddd,J＝14.72,12.52,7.03 Hz.
實例289
(R)－N－(1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙基)－2－(1H－吲哚－3－基)－2－酮基乙醯胺程序88
在0℃下，於按程序3、4、5及6中所述製成之(R)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙胺(20毫克，0.045毫莫耳)與氯化2－(1H－吲哚－3－基)－2－酮基乙醯(10毫克，0.05毫莫耳)在THF(0.5毫升)中之溶液內，逐滴添加二異丙基乙胺(10微升，0.06毫莫耳)。將反應混合物於0℃下攪拌3小時。濃縮反應混合物，並使殘留物藉預備之HPLC純化，Shimadzu－YMC Sunfire 5 μ管柱，30 x 100毫米，以40－100% MeOH(90%，在H2 O中，0.1% TFA)梯度液溶離，歷經10分鐘，以流率40毫升/分鐘，及在220毫微米下之UV偵測。使(R)－N－(1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙基)－2－(1H－吲哚－3－基)－2－酮基乙醯胺(實例289)在滯留時間為11.65分鐘下溶離，並單離，為透明油(13毫克，產率48%)。LCMS：RT＝2.20分鐘，[M＋H]596.96(Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 30毫米，以含有0.1% TFA之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經2分鐘；5毫升/分鐘，於220毫微米下監測)；HPLC：RT＝4.45分鐘，純度100%(Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 50毫米，以含有0.2% PPA之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經4分鐘；4毫升/分鐘，於220毫微米下監測)。NMR：400 MHz1 H(CDCl3 )8.98 ppm,1H,d,J＝3.52 Hz；8.83 ppm,1H,s；8.43 ppm,1H,s；8.40 ppm,1H,d,J＝7.03 Hz；7.42 ppm,1H,m；7.34 ppm,2H,m；7.14 ppm,5H,m；7.01 ppm,2H,t,J＝8.57 Hz；6.93 ppm,3H,m；6.68 ppm,2H,d,J＝7.03 Hz；5.86 ppm,1H,tt,J＝53.06,2.86,2.64 Hz；3.96 ppm,1H,d,J＝12.74 Hz；3.82 ppm,1H,m.
實例290
1,1,1－三氟－4－((R)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙胺基)－2－(三氟甲基)丁烷－2,3－二醇程序89
將4,4,4－三氟－N－((R)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙基)－2,3－二羥基－3－(三氟甲基)丁醯胺(實例286，20毫克，0.031毫莫耳)與BH3 /THF(248微升，在THF中之1.0M溶液，0.248毫莫耳)在THF(0.5毫升)中之混合物，於100℃下，在微波照射下加熱30分鐘。使反應混合物濃縮，以EtOAc(25毫升)稀釋，並將有機層以飽和Na2 CO3 (25毫升)洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮。使所形成之殘留物藉預備之HPLC純化，Shimadzu－YMC Sunfire 5 μ管柱，30 x 100毫米，以40－100% MeOH(90%，在H2 O中，0.1% TFA)梯度液溶離，歷經12分鐘，以流率40毫升/分鐘，及在220毫微米下之UV偵測。使1,1,1－三氟－4－((R)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙胺基)－2－(三氟甲基)丁烷－2,3－二醇(實例290)在滯留時間為11.09分鐘下溶離，並單離，為透明油(12毫克，產率62%)。LCMS：RT＝1.95分鐘，[M＋H]636.38(Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 30毫米，以含有0.1% TFA之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經2分鐘；5毫升/分鐘，於220毫微米下監測)；HPLC：RT＝4.01分鐘，純度100%(Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 50毫米，以含有0.2% PPA之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經4分鐘；4毫升/分鐘，於220毫微米下監測)；NMR：400 MHz1 H(CDCl3 )7.21 ppm,4H,dd,J＝8.57,5.49 Hz；7.15 ppm,2H,t,J＝7.25 Hz；7.06 ppm,2H,t,J＝8.57 Hz；6.90 ppm,1H,d,J＝8.35 Hz；6.80 ppm,1H,dd,J＝9.67,2.20 Hz；6.77 ppm,1H,s；6.60 ppm,2H,d,J＝6.59 Hz；5.87 ppm,1H,tt,J＝52.95,2.86 Hz；3.84 ppm,1H,t,J＝5.71 Hz；3.59 ppm,1H,m；3.46 ppm,1H,m；3.07 ppm,1H,dd,J＝12.74,6.15 Hz；2.86 ppm,1H,dd,J＝12.96,5.49 Hz.
實例291
(R)－4,4,4－三氟－N－(1－(4－氟基－3－異丙氧基苯基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙基)－3－(三氟甲基)丁－2－烯醯胺程序90
於圓底燒瓶中，添加IIDQ聚苯乙烯樹脂(493毫克，1.5毫莫耳/克，0.74毫莫耳)與乙腈(5毫升)，並以橡膠隔片密封。將此懸浮液抽真空，並以氬再沖洗三次。於所形成之漿液中，添加按程序109、110、111、112、113、114中所述製成之(R)－1－(4－氟基－3－異丙氧基苯基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙胺(180毫克，0.37毫莫耳)與4,4,4－三氟－3－(三氟甲基)巴豆酸(93毫克，0.45毫莫耳)在乙腈(5毫升)中之溶液，並將反應混合物於室溫下攪拌18小時。過濾反應混合物，並在減壓下濃縮濾液，且藉ISCO層析(40克管柱)純化，使用己烷/EtOAc(0－15%，歷經30分鐘)，在滯留時間為20分鐘下，獲得(R)－4,4,4－三氟－N－(1－(4－氟基－3－異丙氧基苯基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙基)－3－(三氟甲基)丁－2－烯醯胺(實例291)，為白色固體(199毫克，74%產率)。LCMS：RT＝2.18分鐘，[M＋H]674.33(Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 30毫米，以含有0.1% TFA之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經2分鐘；5毫升/分鐘，於220毫微米下監測)；HPLC：RT＝4.25分鐘，純度98%(Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 50毫米，以含有0.2% PPA之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經4分鐘；4毫升/分鐘，於220毫微米下監測)；NMR：400 MHz1 H(CDCl3 )7.19 ppm,3H,m；7.02 ppm,1H,dd,J＝10.55,8.79 Hz；6.95 ppm,3H,m；6.85 ppm,1H,s；6.67 ppm,3H,d,J＝7.03 Hz；6.62 ppm,1H,m；6.13 ppm,1H,s；5.88 ppm,1H,tt,J＝53.00,2.86,2.75 Hz；4.36 ppm,1H,ddd,J＝11.97,6.15,6.04 Hz；3.99 ppm,1H,d,J＝13.18 Hz；3.71 ppm,1H,d,J＝13.18 Hz；1.26 ppm,6H,m.
實例292A
(S)－N－((R)－1－(4－氟基－3－異丙氧基苯基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙基)－3,3－雙(三氟甲基)環氧乙烷－2－羧醯胺
實例292B
(R)－N－((R)－1－(4－氟基－3－異丙氧基苯基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙基)－3,3－雙(三氟甲基)環氧乙烷－2－羧醯胺程序91
在0℃下，於(R)－4,4,4－三氟－N－(1－(4－氟基－3－異丙氧基苯基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙基)－3－(三氟甲基)丁－2－烯醯胺(實例291，130毫克，0.19毫莫耳)與4－苯基吡啶N－氧化物(26毫克，0.15毫莫耳)在乙腈(5毫升)中之溶液內，添加NaOCl溶液(206微升，氯重量% 10－3%，0.58毫莫耳)。將反應混合物於0℃下攪拌10分鐘，然後在室溫下1小時。於減壓下移除溶劑，並以EtOAc(30毫升)稀釋殘留物，以飽和Na2 SO3 (30毫升)洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮。使所形成之殘留物立刻藉ISCO層析(40克管柱，流率25毫升/分鐘)純化，使用己烷/EtOAc(0－10%，歷經30分鐘)，在滯留時間為26分鐘下，獲得N－((R)－1－(4－氟基－3－異丙氧基苯基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙基)－3,3－雙(三氟甲基)環氧乙烷－2－羧醯胺，為非對映異構物混合物(97毫克，74%產率)。將非對映異構物混合物藉對掌性預備HPLC分離，chiralpak AD 20 μ管柱，5 x 50公分，以5% IPA/庚烷溶離，以流率50毫升/分鐘。
使(S)－N－((R)－1－(4－氟基－3－異丙氧基苯基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙基)－3,3－雙(三氟甲基)環氧乙烷－2－羧醯胺(實例292A)在滯留時間為30分鐘下溶離，並單離，為透明油(50毫克，產率51%)。LCMS：RT＝2.25分鐘，[M＋H]690.30(Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 30毫米，以含有0.1% TFA之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經2分鐘；5毫升/分鐘，於220毫微米下監測)；HPLC：RT＝4.225分鐘，純度100%(Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 50毫米，以含有0.2% PPA之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經4分鐘；4毫升/分鐘，於220毫微米下監測)；NMR：400 MHz1 H(CDCl3 )7.20 ppm,3H,ddd,J＝14.72,7.25,7.03 Hz；6.98 ppm,3H,m；6.90 ppm,1H,s；6.60 ppm,5H,m；5.87 ppm,1H,t；4.31 ppm,1H,ddd,J＝12.19,6.04,5.93 Hz；4.10 ppm,1H,d,J＝13.18 Hz；3.95 ppm,1H,s；3.51 ppm,1H,d,J＝13.18 Hz；1.28 ppm,3H,d,J＝5.71 Hz；1.21 ppm,3H,d,J＝5.71 Hz.
使(R)－N－((R)－1－(4－氟基－3－異丙氧基苯基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙基)－3,3－雙(三氟甲基)環氧乙烷－2－羧醯胺(實例292B)在滯留時間為40分鐘下溶離，並單離，為透明油(38毫克，產率39%)。LCMS：RT＝2.27分鐘，[M＋H]690.30(Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 30毫米，以含有0.1% TFA之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經2分鐘；5毫升/分鐘，於220毫微米下監測)；HPLC：RT＝4.20分鐘，純度100%(Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 50毫米，以含有0.2% PPA之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經4分鐘；4毫升/分鐘，於220毫微米下監測)；NMR：400 MHz1 H(CDCl3 )7.20 ppm,3H,m；7.05 ppm,1H,m；6.95 ppm,1H,d,J＝7.91 Hz；6.85 ppm,2H,m；6.72 ppm,2H,m；6.64 ppm,2H,d,J＝7.47 Hz；6.59 ppm,1H,s；5.87 ppm,1H,m；4.36 ppm,1H,m；3.92 ppm,1H,m；3.88 ppm,1H,m；3.70 ppm,1H,m；1.26 ppm,6H,9m.
(S)－N－((R)－1－(4－氟基－3－異丙氧基苯基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙基)－3,3－雙(三氟甲基)環氧乙烷－2－羧醯胺(實例292A)與(R)－N－((R)－1－(4－氟基－3－異丙氧基苯基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙基)－3,3－雙(三氟甲基)環氧乙烷－2－羧醯胺(實例292B)之相對立體化學係任意指定。
實例293
(S)－2－胺基－4,4,4－三氟－N－((R)－1－(4－氟基－3－異丙氧基苯基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙基)－3－羥基－3－(三氟甲基)丁醯胺程序92
將NH3 在MeOH中之溶液(7M，1.0毫升)添加至(S)－N－((R)－1－(4－氟基－3－異丙氧基苯基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙基)－3,3－雙(三氟甲基)環氧乙烷－2－羧醯胺(實例292A，28毫克，0.04毫莫耳)內，並將反應混合物於室溫下攪拌3小時。使反應混合物濃縮，並藉預備之HPLC(Shimadzu－Phenomenex Luna AXIA 5 μ管柱，21.2 x 100毫米，以30－100% ACN(90%，在H2 O中，0.1% TFA)梯度液溶離，歷經14分鐘，以流率20毫升/分鐘，及在220毫微米下之UV偵測)純化。使(S)－2－胺基－4,4,4－三氟－N－((R)－1－(4－氟基－3－異丙氧基苯基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙基)－3－羥基－3－(三氟甲基)丁醯胺(實例293)在滯留時間為12.83分鐘下溶離，並單離，為透明油(20毫克，產率70%)。LCMS：RT＝2.11分鐘，[M＋H]707.41(Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 30毫米，以含有0.1% TFA之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經2分鐘；5毫升/分鐘，於220毫微米下監測)；HPLC：RT＝3.99分鐘，純度100%(Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 50毫米，以含有0.2% PPA之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經4分鐘；4毫升/分鐘，於220毫微米下監測)。NMR：400 MHz1 H(CDCl3 )9.00 ppm,1H,s；7.19 ppm,3H,m；7.04 ppm,1H,m；6.93 ppm,1H,d,J＝8.79 Hz；6.76 ppm,4H,m；6.64 ppm,2H,d,J＝7.03 Hz；5.8 ppm,1H,m；4.38 ppm,1H,dq,J＝6.15,6.01 Hz；3.87 ppm,1H,m；3.70 ppm,2H,m；1.89 ppm,2H,s；1.28 ppm,6H,m.
實例294
(S)－2,4,4,4－四氟－N－((R)－1－(4－氟基－3－異丙氧基苯基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙基)－3－羥基－3－(三氟甲基)丁醯胺程序93
於(S)－N－((R)－1－(4－氟基－3－異丙氧基苯基)－1－(3－氟－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙基)－3,3－雙(三氟甲基)環氧乙烷－2－羧醯胺(實例292A，25毫克，0.036毫莫耳)在THF(0.5毫升)中之溶液內，添加TBAF(72微升，在THF中之1.0M溶液，0.072毫莫耳)。將反應混合物於60℃下，在微波照射下加熱10分鐘。於減壓下移除溶劑，並使殘留物藉預備之HPLC(Shimadzu－YMC ODS 5 μ管柱，20 x 100毫米，以30－100% ACN(90%，在H2 O中，0.1% TFA)梯度液溶離，歷經18分鐘，以流率20毫升/分鐘，及在220毫微米下之UV偵測)純化。使(S)－2,4,4,4－四氟－N－((R)－1－(4－氟基－3－異丙氧基苯基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙基)－3－羥基－3－(三氟甲基)丁醯胺(實例294)在滯留時間為17.28分鐘下溶離，並單離，為透明油(14毫克，產率55%)。(S)－2,4,4,4－四氟－N－((R)－1－(4－氟基－3－異丙氧基苯基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙基)－3－羥基－3－(三氟甲基)丁醯胺(實例294)之立體化學係任意指定。LCMS：RT＝2.22分鐘，[M＋H]710.39(Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 30毫米，以含有0.1% TFA之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經2分鐘；5毫升/分鐘，於220毫微米下監測)；HPLC：RT＝4.18分鐘，純度100%(Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 50毫米，以含有0.2% PPA之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經4分鐘；4毫升/分鐘，於220毫微米下監測)；NMR：400 MHz1 H(CDCl3 )7.26 ppm,1H,m；7.21 ppm,3H,m；7.07 ppm,1H,m；6.96 ppm,1H,d,J＝8.79 Hz；6.78 ppm,4H,m；6.64 ppm,2H,d,J＝7.15 Hz；6.50 ppm,1H,s；5.87 ppm,1H,tt,J＝52.97,2.61,2.47 Hz；5.10 ppm,1H,d,J＝46.17 Hz；4.41 ppm,1H,dt,J＝12.09,6.05 Hz；3.97 ppm,1H,d,J＝13.19 Hz；3.58 ppm,1H,d,J＝13.19 Hz；1.30 ppm,6H,t,J＝6.32 Hz.
實例295A
(S)－4,4,4－三氟－N－((R)－1－(3－氟基－5－(三氟甲基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙基)－3－羥基－2－(甲胺基)－3－(三氟甲基)丁醯胺
實例295B
(R)－4,4,4－三氟－N－((R)－1－(3－氟基－5－(三氟甲基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙基)－3－羥基－2－(甲胺基)－3－(三氟甲基)丁醯胺程序94
於按程序90與91中所述製成之N－((R)－1－(3－氟基－5－(三氟甲基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙基)－3,3－雙(三氟甲基)環氧乙烷－2－羧醯胺之非對映異構物之混合物(40毫克，0.069毫莫耳)中，添加Yb(CF3 SO3 )3 (10毫克)與MeOH中之甲胺(0.2毫升，在MeOH中之2M溶液)。將反應物在60℃下，於微波照射下加熱10分鐘，然後在減壓下濃縮。將殘留物以EtOAc(25毫升)稀釋，並以飽和Na2 CO3 洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。使所形成之殘留物藉預備之HPLC純化，Shimadzu－YMC－ODS－A 5 μ管柱，20 x 100毫米，以30－100% MeOH(90%，在H2 O中，0.1% TFA)梯度液溶離，歷經30分鐘，以流率20毫升/分鐘，及在220毫微米下之UV偵測。
使(S)－4,4,4－三氟－N－((R)－1－(3－氟基－5－(三氟甲基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙基)－3－羥基－2－(甲胺基)－3－(三氟甲基)丁醯胺(實例295A)在滯留時間為22.96分鐘下溶離，並單離，為透明油(4毫克，產率9%)。LCMS：RT＝4.17分鐘，[M＋H]615.3(Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 50毫米，以含有10 mM NH4 OAc之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經4分鐘；4毫升/分鐘，於220毫微米下監測)；HPLC：RT＝3.87分鐘，純度100%(Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 50毫米，以含有0.2% PPA之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經4分鐘；4毫升/分鐘，於220毫微米下監測)；NMR：400 MHz1 H(CDCl3 )9.24 ppm,1H,s；7.54 ppm,1H,s；7.30 ppm,3H,m；7.20 ppm,3H,m；7.01 ppm,2H,t,J＝8.35 Hz；6.85 ppm,2H,m；6.60 ppm,2H,d,J＝7.03 Hz；4.29 ppm,1H,d,J＝12.74 Hz；3.47 ppm,1H,d,J＝12.74 Hz；3.32 ppm,1H,s；2.32 ppm,3H,s.
使(R)－4,4,4－三氟－N－((R)－1－(3－氟基－5－(三氟甲基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙基)－3－羥基－2－(甲胺基)－3－(三氟甲基)丁醯胺(實例295B)在滯留時間為23.45分鐘下溶離，並單離，為透明油(5毫克，產率11%)。LCMS：4.16分鐘，[M＋H]615.3(Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 50毫米，以含有10 mM NH4 OAc 之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經4分鐘；4毫升/分鐘，於220毫微米下監測)；HPLC：RT＝3.93分鐘，純度92%(Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 50毫米，以含有0.2% PPA之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經4分鐘；4毫升/分鐘，於220毫微米下監測)。NMR：400 MHz1 H(CDCl3 )9.06 ppm,1H,s；7.30 ppm,2H,m；7.23 ppm,3H,d,J＝5.71 Hz；7.17 ppm,2H,t,J＝7.25 Hz；7.08 ppm,2H,t,J＝8.57 Hz；7.00 ppm,1H,m；6.91 ppm,1H,d,J＝10.11 Hz；6.60 ppm,2H,d,J＝7.03 Hz；4.14 ppm,1H,m；3.98 ppm,1H,s；3.52 ppm,2H,m；3.39 ppm,2H,m；2.37 ppm,3H,s.
(S)－4,4,4－三氟－N－((R)－1－(3－氟基－5－(三氟甲基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙基)－3－羥基－2－(甲胺基)－3－(三氟甲基)丁醯胺(實例295A)與(R)－4,4,4－三氟－N－((R)－1－(3－氟基－5－(三氟甲基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙基)－3－羥基－2－(甲胺基)－3－(三氟甲基)丁醯胺異構物B(實例295B)之立體化學係任意指定。
實例296
(S)－4,4,4－三氟－N－((R)－1－(3－氟基－5－(三氟甲基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙基)－3－羥基－2－(異丙基胺基)－3－(三氟甲基)丁醯胺程序95
於按程序90與91中所述製成之(S)－N－((R)－1－(3－氟基－5－(三氟甲基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙基)－3,3－雙(三氟甲基)環氧乙烷－2－羧醯胺(20毫克，0.034毫莫耳)在ACN(0.5毫升)中之溶液內，添加Yb(CF3 SO3 )3 (10毫克)與異丙胺(10微升，0.1毫莫耳)。將反應混合物在60℃下，於微波照射下加熱10分鐘，然後在減壓下濃縮。以EtOAc(25毫升)稀釋殘留物，並藉飽和Na2 CO3 洗滌有機層，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。使所形成之殘留物藉預備之HPLC純化，Shimadzu－YMC－ODS－A 5 μ管柱，20 x 100毫米，以30－100% MeOH(90%，在H2 O中，0.1% TFA)梯度液溶離，歷經30分鐘，以流率20毫升/分鐘，及在220毫微米下之UV偵測。使(S)－4,4,4－三氟－N－((R)－1－(3－氟基－5－(三氟甲基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙基)－3－羥基－2－(異丙基胺基)－3－(三氟甲基)丁醯胺(實例296)在滯留時間為27.36分鐘下溶離，並單離，為透明油(12毫克，產率54%)。LCMS：RT＝2.15分鐘，[M＋H]643.4(Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 30毫米，以含有0.1% TFA之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經2分鐘，5毫升/分鐘，於220毫微米下監測)；HPLC：RT＝4.293分鐘，純度100%(Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 50毫米，以含有0.2% PPA之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經4分鐘；4毫升/分鐘，於220毫微米下監測)。NMR：400 MHz1 H(CDCl3 )9.23 ppm,1H,s；7.77 ppm,1H,s；7.30 ppm,3H,m；7.20 ppm,1H,m；7.14 ppm,2H,t,J＝7.25 Hz；7.02 ppm,2H,t,J＝8.35 Hz；6.93 ppm,1H,d,J＝4.83 Hz；6.60 ppm,2H,d,J＝7.03 Hz；4.29 ppm,1H,d,J＝13.18 Hz；3.51 ppm,1H,d,J＝5.27 Hz；3.47 ppm,1H,d,J＝12.74 Hz；2.74 ppm,1H,m；1.87 ppm,1H,s；1.04 ppm,3H,d,J＝6.15 Hz；0.71 ppm,3H,d,J＝6.15 Hz。(S)－4,4,4－三氟－N－((R)－1－(3－氟基－5－(三氟甲基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙基)－3－羥基－2－(異丙基胺基)－3－(三氟甲基)丁醯胺(實例296)之立體化學係任意指定。
實例297
(R)－N－(2－(4－溴苯基)－1－(4－氟基－3－(三氟甲基)苯基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)乙基)－4－氟基－3－(三氟甲基)苯甲醯胺程序96
使按程序3、4及73中所述製成之2－(4－氟基－3－(三氟甲基)苯基)－2－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)乙腈(72%產率，453毫克，1.1毫莫耳)在MeOH(18毫升)中之溶液冷卻至0℃，並以HCl氣體飽和。將所形成之溶液於回流下加熱過夜。在減壓下濃縮反應混合物，並使殘留物於EtOAc與飽和NaCl之間作分液處理。分離有機層，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。使殘留物藉ISCO(40克矽膠管柱，0－40% EtOAc/己烷，歷經50分鐘)純化，產生2－(4－氟基－3－(三氟甲基)苯基)－2－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)醋酸甲酯，為無色油(394毫克，80%產率)。LCMS：RT＝2.05分鐘，[M＋H]446.97(Phenomenex Luna C18 4.6 x 30毫米管柱，以含有0.% TFA之10－90% MeOH/H2 O溶離，2分鐘梯度，流率5毫升/分鐘，波長220毫微米)；HPLC：RT＝4.22分鐘(Phenomenex Luna C18 4.6 x 50毫米管柱，以含有0.2% PPA之10－90% MeOH/H2 O溶離，流率4毫升/分鐘，波長220毫微米)；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm 7.53(1H,d,J＝6.59 Hz),7.47－7.51(1H,m),7.19(1H,t,J＝9.23 Hz),6.9－6.97(3H,m),5.76－6.03(1H,m),3.78(3H,s).
程序97
於NaH(60%，於油中，66毫克，1.65毫莫耳)在DMF(3毫升)中之懸浮液內，在0℃下，以一份添加2－(4－氟基－3－(三氟甲基)苯基)－2－(3－氟－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)醋酸甲酯之溶液(600毫克，1.34毫莫耳)。將反應混合物在0℃下攪拌10分鐘，接著添加4－溴基溴化苄(343毫克，1.37毫莫耳)在DMF(2毫升)中之溶液。將反應物於0℃下攪拌5分鐘，並藉由添加飽和NH4 Cl使反應淬滅。以EtOAc(2 x 30毫升)萃取混合物。使合併之有機層以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得3－(4－溴苯基)－2－(4－氟基－3－(三氟甲基)苯基)－2－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)丙酸甲酯，為無色油(865毫克，100%產率)。LCMS：RT＝2.26分鐘，無離子化作用(Phenomenex Luna C18 4.6 x 30毫米管柱，以含有0.1% TFA之10－90% MeOH/H2 O溶離，2分鐘梯度，流率5毫升/分鐘，波長220毫微米)；HPLC：RT＝4.48分鐘(Phenomenex Luna C18 4.6 x 50毫米管柱，以含有0.2% PPA之10－90% MeOH/H2 O溶離，流率4毫升/分鐘，波長220毫微米)；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm 7.29－7.33(1H,m),7.21－7.27(4H,m),7.11(1H,t,J＝9.23 Hz),6.94(1H,d,J＝8.79 Hz),6.82(1H,d,J＝9.67 Hz),6.80(1H,s),6.52(2H,d,J＝8.35 Hz),5.87(1H,t,J＝53.2 Hz),3.75(3H,s),3.56－3.66(2H,m).
將3－(4－溴苯基)－2－(4－氟基－3－(三氟甲基)苯基)－2－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)丙酸甲酯(865毫克，1.34毫莫耳)在MeOH(10毫升)/THF(20毫升)與LiOH(2N，10毫升)中之混合物，於室溫下攪拌過夜。藉由添加1N HCl，使反應混合物呈酸性至pH＝1~2，並濃縮。使所形成之殘留物於EtOAc與飽和NaCl之間作分液處理。分離有機層，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。使殘留物藉ISCO(40克矽膠管柱，0－10% MeOH/DCM，歷經30分鐘)純化，產生3－(4－溴苯基)－2－(4－氟基－3－(三氟甲基)苯基)－2－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)丙酸，為無色油(650毫克，81%產率)。LCMS：RT＝2.17分鐘，[M＋H]600.88(Phenomenex Luna C18 4.6 x 30毫米管柱，以含有0.% TFA之10－90% MeOH/H2 O溶離，2分鐘梯度，流率5毫升/分鐘，波長220毫微米)；HPLC：RT＝4.45分鐘(Phenomenex Luna C18 4.6 x 50毫米管柱，以含有0.2% PPA之10－90% MeOH/H2 O溶離，流率4毫升/分鐘，波長220毫微米)。
程序98
在0℃下，於3－(4－溴苯基)－2－(4－氟基－3－(三氟甲基)苯基)－2－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)丙酸(1.59克，2.64毫莫耳)在丙酮(30毫升)中之溶液內，添加TEA(442微升，3.17毫莫耳)，接著為氯甲酸乙酯(303微升，3.17毫莫耳)。將反應混合物在0℃下攪拌45分鐘，並添加NaN3 (343毫克，5.28毫莫耳)。將反應物於0℃下攪拌1小時，藉由添加水使反應淬滅，並以甲苯(3 x 30毫升)萃取水層。以飽和NaCl洗滌合併之有機層，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。以甲苯(10毫升)稀釋所形成之殘留物，並於90℃下加熱6小時。在減壓下濃縮反應混合物，並使殘留物溶於t－BuOH/THF(1：1，20毫升)中，且以t－BuOK/t－BuOH(1N，13.2毫升，13.2毫莫耳)處理。將反應混合物於室溫下攪拌過夜，然後在85℃下加熱3小時。藉由添加水使反應混合物淬滅，並以EtOAc萃取水層。將合併之有機層以飽和NaCl洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物藉ISCO(40克矽膠管柱，0－40% EtOAc/己烷，歷經40分鐘)純化，產生2－(4－溴苯基)－1－(4－氟基－3－(三氟甲基)苯基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)乙胺，為無色油(1.2克，82%產率)。LCMS：RT＝1.82分鐘，[M＋H]556.8(Phenomenex Luna C18 4.6 x 30毫米管柱，以含有0.1% TFA之10－90% MeOH/H2 O溶離，2分鐘梯度，流率5毫升/分鐘，波長220毫微米)。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm 7.61(1H,d,J＝6.15 Hz),7.48－7.53(1H,m),7.30(1H,d,J＝7.91 Hz),7.15(1H,t,J＝9.23 Hz),6.96－7.00(2H,m),6.89(1H,d,J＝8.79 Hz),6.61(2H,d,J＝7.91 Hz),5.89(1H,t,J＝53 Hz),3.49(1H,d,J＝13.6 Hz),3.43(1H,d,J＝13.6 Hz),1.50－1.65(2H,m).
使2－(4－溴苯基)－1－(4－氟基－3－(三氟甲基)苯基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)乙胺(外消旋，510毫克)接受對掌性預備HPLC分離(對掌性OD 10微米，4.6 x 250毫米管柱，以20% IPA/庚烷/0.1% DEA溶離)，獲得(R)－2－(4－溴苯基)－1－(4－氟基－3－(三氟甲基)苯基)－1－(3－氟－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)乙胺(211毫克)，為無色油，與(S)－2－(4－溴苯基)－1－(4－氟基－3－(三氟甲基)苯基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)乙胺(195毫克)，為無色油。關於(R)－2－(4－溴苯基)－1－(4－氟基－3－(三氟甲基)苯基)－1－(3－氟－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)乙胺：對掌性分析HPLC：RT＝6.0分鐘，100% ee(對掌性OD 10微米，4.6 x 250毫米管柱，以20% IPA/庚烷/0.1% DEA溶離，流率1毫升/分鐘，波長220毫微米)；LCMS：RT＝1.82分鐘，[M＋H]556.8(Phenomenex Luna C18 4.6 x 30毫米管柱，以含有0.1% TFA之10－90% MeOH/H2 O溶離，2分鐘梯度，流率5毫升/分鐘，波長220毫微米)。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm 7.61(1H,d,J＝6.15 Hz),7.48－7.53(1H,m),7.30(1H,d,J＝7.91 Hz),7.15(1H,t,J＝9.23 Hz),6.96－7.00(2H,m),6.89(1H,d,J＝8.79 Hz),6.61(2H,d,J＝7.91 Hz),5.89(1H,t,J＝53 Hz),3.49(1H,d,J＝13.6 Hz),3.43(1H,d,J＝13.6 Hz),1.50－1.65(2H,m)。關於(S)－2－(4－溴苯基)－1－(4－氟基－3－(三氟甲基)苯基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)乙胺異構物B：對掌性分析HPLC：RT＝7.5分鐘，100% ee(對掌性OD 10微米，4.6 x 250毫米管柱，以20% IPA/庚烷/0.1% DEA溶離，流率1毫升/分鐘，波長220毫微米)；LCMS：RT＝1.82分鐘，[M＋H]556.8(Phenomenex Luna C18 4.6 x 30毫米管柱，以含有0.1% TFA之10－90% MeOH/H2 O溶離，2分鐘梯度，流率5毫升/分鐘，波長220毫微米)。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm 7.61(1H,d,J＝6.15 Hz),7.48－7.53(1H,m),7.30(1H,d,J＝7.91 Hz),7.15(1H,t,J＝9.23 Hz),6.96－7.00(2H,m),6.89(1H,d,J＝8.79 Hz),6.61(2H,d,J＝7.91 Hz),5.89(1H,t,J＝53 Hz),3.49(1H,d,J＝13.6 Hz),3.43(1H,d,J＝13.6 Hz),1.50－1.65(2H,m).
按照程序7，製成(R)－N－(2－(4－溴苯基)－1－(4－氟基－3－(三氟甲基)苯基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)乙基)－4－氟基－3－(三氟甲基)苯甲醯胺(實例297)，為白色泡沫物(471毫克，88%產率)。LCMS：RT＝2.25分鐘，[M＋H]761.8(Phenomenex Luna C18 4.6 x 30毫米管柱，以含有0.1% TFA之10－90% MeOH/H2 O溶離，2分鐘梯度，流率5毫升/分鐘，波長220毫微米)；HPLC：RT＝4.52分鐘(Phenomenex Luna C18 4.6 x 50毫米管柱，以含有0.2% PPA之10－90% MeOH/H2 O溶離，流率4毫升/分鐘，波長220毫微米)；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm 7.96(1H,dd,J＝6.59,2.20 Hz),7.81－7.85(1H,m),7.39－7.44(2H,m),7.30－7.34(2H,m),7.21(1H,t,J＝9.45 Hz),6.99(1H,d,J＝8.79 Hz),6.79－6.84(2H,m),6.57(1H,s),6.55(2H,d,J＝8.35 Hz),5.89(1H,t,J＝54 Hz),3.95(1H,d,J＝13.2 Hz),3.86(1H,d,J＝13.2 Hz).
實例298
(R)－N－(2－(4－(2H－四唑－5－基)苯基)－1－(4－氟基－3－(三氟甲基)苯基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙基)苯基)乙基)－4－氟基－3－(三氟甲基)苯甲醯胺程序99
將(R)－N－(2－(4－溴苯基)－1－(4－氟基－3－(三氟甲基)苯基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)乙基)－4－氟基－3－(三氟甲基)苯甲醯胺(實例297，20毫克，0.028毫莫耳)與疊氮基三丁基錫(38微升，0.14毫莫耳)在甲苯中之混合物，於100℃下加熱過夜。在減壓下濃縮反應混合物，並使殘留物藉ISCO(4克矽膠管柱，0－10% MeOH/DCM)純化，獲得(R)－N－(2－(4－(2H]－四唑－5－基)苯基)－1－(4－氟基－3－(三氟甲基)苯基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙基)苯基)乙基)－4－氟基－3－(三氟甲基)苯甲醯胺(實例298)，為白色固體(11毫克，52%產率)。LCMS：RT＝2.07分鐘，[M＋H]752.3(Phenomenex Luna C18 4.6 x 30毫米管柱，以含有0.1% TFA之10－90% MeOH/H2 O溶離，2分鐘梯度，流率5毫升/分鐘，波長220毫微米)；HPLC：RT＝4.26分鐘(Phenomenex Luna C18 4.6 x 50毫米管柱，以含有0.2% PPA之10－90% MeOH/H2 O溶離，流率4毫升/分鐘，波長220毫微米)。1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)δ ppm 8.98(1H,s),7.95－7.98(2H,m),7.71(2H,d,J＝8.35 Hz),7.49(1H,dd,J＝7.47,3.95 Hz),7.34－7.42(2H,m),7.22(1H,t,J＝9.45 Hz),7.04(1H,d,J＝10.11 Hz),6.94－6.98(2H,m),6.84(2H,d,J＝8.35 Hz),6.18(1H,t,J＝52.3 Hz),4.11(1H,d,J＝12.7),4.11(1H,d,J＝12.7).
實例299
(R)－4－氟－N－(1－(4－氟基－3－(三氟甲基)苯基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－(4－(羥甲基)苯基)乙基)－3－(三氟甲基)苯甲醯胺程序100
於按程序96、97、98、56及57中所述製成之(R)－4－(2－(4－氟基－3－(三氟甲基)苯甲醯胺基)－2－(4－氟基－3－(三氟甲基)苯基)－2－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)乙基)苯甲酸甲酯(29毫克，0.039毫莫耳)在THF中之溶液內，在－78℃下，添加三乙基硼氫化鋰溶液(1.0M，在THF中，0.5毫升，0.5毫莫耳)。將所形成之混合物於－78℃下攪拌1.5小時。藉由添加1N NaOH(1毫升)使反應淬滅，並以EtOAc(15毫升)萃取水層。使有機層以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。使殘留物藉ISCO(12克矽膠管柱，0－50% EtOAc/己烷，歷經30分鐘)純化，產生(R)－4－氟－N－(1－(4－氟基－3－(三氟甲基)苯基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－(4－(羥甲基)苯基)乙基)－3－(三氟甲基)苯甲醯胺(實例299)，為無色薄膜(22毫克，79%產率)。LCMS：RT＝2.10分鐘，[M＋H]714.31(Phenomenex Luna C18 4.6 x 30毫米管柱，以含有0.1% TFA之10－90% MeOH/H2 O溶離，2分鐘梯度，流率5毫升/分鐘，波長220毫微米)；HPLC：RT＝4.0分鐘(Phenomenex Luna C18 4.6 x 50毫米管柱，以含有0.2% PPA之10－90% MeOH/H2 O溶離，流率4毫升/分鐘，波長220毫微米)；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm 7.98－7.80(1H,m),7.85－7.89(1H,m),7.39－7.43(3H,m),7.31(1H,t,J＝9.23 Hz),7.19－7.27(1H,m),6.99(1H,d,J＝8.79 Hz),6.76－6.83(5H,m),5.89(1H,t,J＝53.0 Hz),4.16(1H,d,J＝13.18 Hz),4.02(1H,d,J＝13.18 Hz).
實例300
(R)－N－(2－(4－(胺基甲基)苯基)－1－(4－氟基－3－(三氟甲基)苯基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)乙基)－4－氟基－3－(三氟甲基)苯甲醯胺程序101
於按程序56中所述製成之(R)－N－(2－(4－氰基苯基)－1－(4－氟基－3－(三氟甲基)苯基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)乙基)－4－氟基－3－(三氟甲基)苯甲醯胺(77%產率，20毫克，0.02毫莫耳)在THF(1.5毫升)中之溶液內，在室溫下，添加LAH(1.0M，在THF中)。將反應混合物於室溫下攪拌5小時，然後藉由添加2N LiOH使反應淬滅。藉過濾移除固體，並濃縮濾液。使所形成之殘留物藉預備之HPLC(YMC Sunfire 5 μ C18 30 x 100毫米管柱，以含有0.1% TFA之20－90% MeOH/H2 O溶離，10分鐘梯度，流率40毫升/分鐘，波長220毫微米)純化，提供(R)－N－(2－(4－(胺基甲基)苯基)－1－(4－氟基－3－(三氟甲基)苯基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)乙基)－4－氟－3－(三氟甲基)苯甲醯胺(實例300)，為無色薄膜(5毫克，36%產率)。LCMS：RT＝1.8分鐘，[M＋H]713.26(Phenomenex Luna C18 4.6 x 30毫米管柱，以含有0.1% TFA之10－90% MeOH/H2 O溶離，2分鐘梯度，流率5毫升/分鐘，波長220毫微米)；HPLC：RT＝4.31分鐘(Phenomenex Luna C18 4.6 x 50毫米管柱，以含有0.2% PPA之10－90% MeOH/H2 O溶離，流率4毫升/分鐘，波長220毫微米)。1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)δ ppm 7.95(1H,d,J＝6.59 Hz),7.46－7.48(1H,m),7.36－7.41(2H,m),7.22(1H,t,J＝9.45 Hz),7.16(2H,d,J＝7.91 Hz),6.99(2H,dd,J＝16.48,9.45 Hz),6.93(1H,s),6.73(2H,d,J＝7.91 Hz),6.21H,t,J＝49.7 Hz),4.01－4.06(1H,m),3.93－3.99(3H,m).
實例301
(R)－4－氟－N－(1－(4－氟基－3－(三氟甲基)苯基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－(4－((甲胺基)甲基)苯基)乙基)－3－(三氟甲基)苯甲醯胺程序102
將(R)－4－氟－N－(1－(4－氟基－3－(三氟甲基)苯基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－(4－(羥甲基)苯基)乙基)－3－(三氟甲基)苯甲醯胺(實例299，20毫克，0.028毫莫耳)在SOCl2 中之溶液，於室溫下攪拌過夜。濃縮反應混合物，並在室溫下，將殘留物以甲胺在甲醇之溶液(1.0M，2.0毫升，2.0毫莫耳)處理過夜。移除溶劑，並使殘留物藉預備之HPLC(YMC Sunfire 5 μ C18 30 x 100毫米管柱，以含有0.1% TFA之20－90% MeOH/H2 O溶離，10分鐘梯度，流率40毫升/分鐘，波長220毫微米)純化，提供(R)－4－氟－N－(1－(4－氟基－3－(三氟甲基)苯基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－(4－((甲胺基)甲基)苯基)乙基)－3－(三氟甲基)苯甲醯胺(實例301)，為白色固體(13毫克，65%產率)。LCMS：RT＝2.02分鐘，[M＋H]＝727.48(Phenomenex Luna C18 4.6 x 30毫米管柱，以含有0.1% TFA之10－90% MeOH/H2 O溶離，2分鐘梯度，流率5毫升/分鐘，波長220毫微米)；HPLC：RT＝3.11分鐘(Phenomenex Luna C18 4.6 x 50毫米管柱，以含有0.2% PPA之10－90% MeOH/H2 O溶離，流率4毫升/分鐘，波長220毫微米).1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)δ ppm 7.57－8.06(2H,m),7.48－7.57(1H,m),7.43－7.49(2H,m),7.30(1H,t,J＝9.45 Hz),7.25(2H,d,J＝7.91 Hz),7.00－7.10(3H,m),6.82(2H,d,J＝8.35 Hz),6.29(1H,t,J＝46.6 Hz),4.03－4.15(4H,m),2.65(3H,s).
實例302
(R)－4－氟－N－(1－(4－氟基－3－(三氟甲基)苯基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－(4－(甲基胺甲醯基)苯基)乙基)－3－(三氟甲基)苯甲醯胺程序103
將按程序97、98、99及100中所述製成之(R)－4－(2－(4－氟基－3－(三氟甲基)苯甲醯胺基)－2－(4－氟基－3－(三氟甲基)苯基)－2－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)乙基)苯甲酸(65毫克，0.09毫莫耳)在SOCl2 中之溶液，於60℃下加熱過夜。濃縮反應混合物，並將25毫克所形成之殘留物以甲胺在甲醇中之溶液(1.0M，2.0毫升，2.0毫莫耳)於室溫下處理過夜。移除溶劑，並使殘留物藉ISCO(12克管柱，0－20% EtOAc/己烷)純化，產生(R)－4－氟－N－(1－(4－氟基－3－(三氟甲基)苯基)－1－(3－氟－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－(4－(甲基胺甲醯基)苯基)乙基)－3－(三氟甲基)苯甲醯胺(實例302)，為白色固體(14毫克，85%產率)。LCMS：RT＝2.16分鐘，[M＋H]741.55(Phenomenex Luna C18 4.6 x 30毫米管柱，以含有0.1% TFA之10－90% MeOH/H2 O溶離，2分鐘梯度，流率5毫升/分鐘，波長220毫微米)；HPLC：RT＝4.0分鐘(Phenomenex Luna C18 4.6 x 50毫米管柱，以含有0.2% PPA之10－90% MeOH/H2 O溶離，流率4毫升/分鐘，波長220毫微米)。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm 7.97(1H,d,J＝5.71 Hz),7.81－7.86(1H,m),7.50(2H,d,J＝7.91 Hz),7.43(2H,d,J＝5.27 Hz),7.25－7.31(1H,m),7.19(1H,t,J＝9.45 Hz),6.97(1H,d,J＝8.35 Hz),6.82(2H,d,J＝4.83 Hz),6.74(2H,d,J＝7.91 Hz),6.05(1H,d,J＝4.83 Hz),5.88(1H,t,J＝52.1),4.04(1H,d,J＝13.2),3.95(1H,d,J＝13.2),2.94(3H,d,J＝4.83 Hz).
實例303
(R)－4－氟－N－(1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－(2－甲基－2H－四唑－5－基)乙基)－3－(三氟甲基)苯甲醯胺程序104
於5－甲基－2－三苯甲基－2H－四唑(0.90克，2.76毫莫耳)在無水THF(20毫升)中之溶液內，在－78℃及氬氣下，逐滴添加n－BuLi(2.5M，在己烷中，1.2毫升，3毫莫耳)。將所形成之溶液於－78℃下攪拌1小時，接著逐滴添加按程序3、4及5中所述製成之(R)－N－((3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)(4－氟苯基)亞甲基)－2－甲基丙烷－2－亞磺醯基醯胺(0.40克，0.91毫莫耳)在THF(5毫升)中之溶液。將反應混合物於－78℃至－70℃下攪拌過夜。藉由添加飽和NH4 Cl使反應混合物淬滅，並以Et2 O(2x)萃取水層，且將合併之有機層以H2 O、飽和NaCl洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物藉ISCO急驟式層析(矽膠，己烷/EtOAc)純化，獲得(R)－N－((S)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－(2－三苯甲基－2H－四唑－5－基)乙基)－2－甲基丙烷－2－亞磺醯基醯胺，為快速溶離非對映異構物(90毫克，13%產率)，與(R)－N－((R)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－(2－三苯甲基－2H－四唑－5－基)乙基)－2－甲基丙烷－2－亞磺醯基醯胺，為緩慢溶離非對映異構物(85毫克，12%產率)。
於(R)－N－((R)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－(2－三苯甲基－2H－四唑－5－基)乙基)－2－甲基丙烷－2－亞磺醯基醯胺(60毫克，0.079毫莫耳)在MeOH(3毫升)中之溶液內，添加二氧陸圜中之4N HCl(1毫升)。將反應混合物於室溫下攪拌20分鐘然後濃縮，產生(R)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－(2H－四唑－5－基)乙胺。LCMS：RT＝2.66分鐘，[M＋H]418.55(Phenomenex Luna C18 4.6 x 50毫米管柱，以含有0.1% TFA之10－90% MeOH/H2 O溶離，4分鐘梯度，流率4毫升/分鐘，波長220毫微米)。於((R)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－(2H－四唑－5－基)乙胺在THF(3毫升)與MeOH(0.5毫升)中之溶液內，添加(重氮基甲基)三甲基矽烷(2.0M，在己烷中，0.05毫升)。於室溫下攪拌20分鐘後，使反應混合物濃縮，並藉ISCO急驟式管柱層析(矽膠，EtOAc)純化，獲得((R)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－(2－甲基－2H－四唑－5－基)乙胺(10毫克，產率：30%)。LCMS：RT＝2.83分鐘，[M＋H]432.57(Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 50毫米，以含有0.1% TFA之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經4分鐘；4毫升/分鐘，於220毫微米下監測)。
按照程序7，獲得((R)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－(2－甲基－2H－四唑－5－基)乙胺(實例303)(10毫克，產率67%)。LCMS：RT＝3.86分鐘，[M＋H]622.01(Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 50毫米，以含有0.1% TFA之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經4分鐘；4毫升/分鐘，於220毫微米下監測)。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )ppm 8.30(m,2H),8.19(m,1H),7.37(m,3H),7.05(m,4H),6.92(d,J＝8.6 Hz,1H),5.89(tt,J＝53.05,3.03 Hz,1H),4.26(s,3H),4.09(AB,J＝15.2 Hz,2H).
實例304
(R)－1－環戊基－3－(1－(4－氟基－3－(2－羥基－2－甲基丙氧基)苯基)－1－(3－氟基－5－(三氟甲基)苯基)－2－苯基乙基)脲程序105
於按程序59中所述製成之(R)－1－環戊基－3－(1－(4－氟基－3－羥苯基)－1－(3－氟基－5－(三氟甲基)苯基)－2－苯基乙基)脲(20毫克，0.039毫莫耳)在DMF(0.1毫升)中之溶液內，添加K2 CO3 (12毫克，0.086毫莫耳)，接著為2,2－二甲基環氧乙烷(28毫克，0.39毫莫耳)。將所形成之混合物於60℃下攪拌16小時。過濾反應混合物，並以EtOAc洗滌固體。將濾液以H2 O、飽和NaCl洗滌，並以Na2 SO4 脫水乾燥，及過濾。在減壓下蒸發有機溶劑，並使殘留物藉預備之HPLC(Phenomenex AXIA Luna 75 x 30毫米，5 μ管柱，以含有0.1% TFA之10－90% ACN/H2 O溶離，歷經10分鐘；40毫升/分鐘，於220毫微米下監測)純化，而得(R)－1－環戊基－3－(1－(4－氟基－3－(2－羥基－2－甲基丙氧基)苯基)－1－(3－氟基－5－(三氟甲基)苯基)－2－苯基乙基)脲(實例304)，為白色凍乾物(11毫克，56%產率)。LCMS：RT＝4.066分鐘，[M＋H]577.3(4分鐘Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 50毫米，以含有0.1% TFA之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經4分鐘；4毫升/分鐘，於220毫微米下監測(滯留時間，管柱類型，大小，溶劑，流率，梯度液)。NMR：400 MHz1 H(CD3 OD)ppm 1.27(d,J＝2.20 Hz,6H),1.32－1.49(m,2H),1.54－1.76(m,4H),1.81－1.98(m,2H),3.53(d,J＝9.23 Hz,1H),3.69(d,J＝9.23 Hz,1H),3.78(d,J＝12.74 Hz,1H),3.91(t,J＝6.15 Hz,1H),4.02(d,J＝12.74 Hz,1H),6.63－6.70(m,1H),6.72－6.79(m,3H),7.01(dd,J＝10.99,8.79 Hz,1H),7.09－7.20(m,3H),7.27－7.42(m,3H).
實例305
(R)－N－(1－(3－環丙氧基－4－氟苯基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙基)－4－氟基－3－(三氟甲基)苯甲醯胺程序106
於(R)－4－氟－N－(1－(4－氟基－3－羥苯基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙基)－3－(三氟甲基)苯甲醯胺(實例264，100毫克，0.158毫莫耳)在甲苯(0.2毫升)中之溶液內，添加Na2 CO3 (25毫克，0.235毫莫耳)與催化量之[Ir(cod)Cl]2 (2毫克)，接著為醋酸乙烯酯(68毫克，0.79毫莫耳)。將反應混合物於100℃下攪拌16小時。過濾所形成之混合物，並以CH2 Cl2 洗滌固體。將CH2 Cl2 層以1N NaOH、H2 O洗滌，並以Na2 SO4 脫水乾燥，及過濾。在減壓下蒸發溶劑，並使殘留物藉矽膠管柱純化，使用己烷中之0至60% EtOAc，而得(R)－4－氟－N－(1－(4－氟基－3－(乙烯基氧基)苯基)－1－(3－氟－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙基)－3－(三氟甲基)苯甲醯胺，在己烷中之20% EtOAc下溶離出，為無色油(80毫克，77%)。LCMS：RT＝2.237分鐘，[M＋H]658.3(2分鐘Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 30毫米，以含有0.1% TFA之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經2分鐘；5毫升/分鐘，於220毫微米下監測。NMR：400 MHz1 H(CD3 OD)ppm 3.87(d,J＝12.74 Hz,1H),4.05－4.15(m,1H),4.35(dd,J＝5.93,1.98 Hz,1H),4.55(dd,J＝13.84,1.98 Hz,1H),6.12－6.41(m,1H),6.48(dd,J＝13.62,6.15 Hz,1H),6.72(d,J＝7.03 Hz,2H),6.87－7.24(m,9H),7.37－7.51(m,1H),7.88－8.04(m,2H).
程序107
於(R)－4－氟－N－(1－(4－氟基－3－(乙烯基氧基)苯基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙基)－3－(三氟甲基)苯甲醯胺(66毫克，0.10毫莫耳)在0.5毫升甲苯中之溶液內，添加Et2 Zn(1N，0.2毫升，0.2毫莫耳)，接著為CH2 I2 (16毫升，0.2毫莫耳)。將反應混合物於120℃下攪拌3小時。藉由添加1N HCl使反應混合物淬滅，並以CH2 Cl2 萃取水層。以飽和NaHCO3 洗滌有機層，及在減壓下濃縮。使所形成之殘留物藉ISCO矽膠管柱，使用己烷中之0至50%至EtOAc作為溶離溶劑，及預備HPLC(Phenomenex AXIA Luna 75 x 30毫米，5 μ管柱，以含有0.1% TFA之10－90% ACN/H2 O溶離，歷經10分鐘；40毫升/分鐘，於220毫微米下監測)純化，而得(R)－N－(1－(3－環丙氧基－4－氟苯基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙基)－4－氟基－3－(三氟甲基)苯甲醯胺(實例305)，為白色凍乾物(36毫克，52%產率)。LCMS：RT＝4.268分鐘，[M＋H]672.3(4分鐘Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 50毫米，以含有0.1% TFA之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經4分鐘；4毫升/分鐘，於220毫微米下監測。NMR：400 MHz1 H(CDCl3 )ppm 0.45－0.73(m,4H),3.51－3.59(m,1H),3.76(d,J＝13.18 Hz,1H),4.22(d,J＝12.74 Hz,1H),6.13－6.44(m,1H),6.66－6.76(m,3H),6.97－7.08(m,3H),7.10－7.23(m,5H),7.42－7.50(m,1H),7.95－8.03(m,2H).
實例306
(R)－N－(1－(3－第三－丁氧基－4－氟苯基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙基)－4－氟基－3－(三氟甲基)苯甲醯胺程序108
於(R)－4－氟－N－(1－(4－氟基－3－羥苯基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙基)－3－(三氟甲基)苯甲醯胺(實例264，50毫克，0.079毫莫耳)在DMF(0.2毫升)中之溶液內，添加1,1－二－第三－丁氧基－N,N－二甲基甲胺(100微升，0.49毫莫耳)。將反應混合物於110℃下攪拌5小時。濃縮反應混合物，並藉預備之HPLC(Phenomenex AXIA Luna 75 x 30毫米，5 μ管柱，以含有0.1% TFA之10－90% ACN/H2 O溶離，歷經10分鐘；40毫升/分鐘，於220毫微米下監測)純化，而得(R)－N－(1－(3－第三－丁氧基－4－氟苯基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙基)－4－氟基－3－(三氟甲基)苯甲醯胺(實例306)，為白色凍乾物(46毫克，81%產率)。LCMS：RT＝4.341分鐘，[M＋H]688.2(4分鐘Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 50毫米，以含有0.1% TFA之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經4分鐘；4毫升/分鐘，於220毫微米下監測。NMR：400 MHz1 H(CDCl3 )ppm 1.22(s,9H),3.89(s,1H),4.06(d,J＝13.19 Hz,1H),6.08－6.42(m,1H),6.73(d,J＝7.15 Hz,2H),6.91－7.21(m,9H),7.39－7.44(m,1H),7.94－8.00(m,2H).
實例307
(R)－2,2,3,3,3－五氟－N－(1－(4－氟基－3－異丙氧基苯基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙基)程序109
於4－氟基－3－羥苯甲酸(1.49克，9.55毫莫耳)在DCM(40毫升)中之溶液內，添加TEA(1.2毫升，8.61毫莫耳)，接著為N,O－二甲基羥基胺鹽酸鹽(1.12克，11.5毫莫耳)。將反應混合物於室溫下攪拌3小時，然後以DCM稀釋，以水洗滌兩次，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮，產生4－氟基－3－羥基－N－甲氧基－N－甲基苯甲醯胺，為無色油(1.90克，100%產率)。LCMS：RT＝0.89分鐘，[M＋H]200.10(Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 30毫米，以含有0.1% TFA之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經2分鐘；5毫升/分鐘，於220毫微米下監測)。
於4－氟基－3－羥基－N－甲氧基－N－甲基苯甲醯胺(1.90克，9.55毫莫耳)在DMF(8毫升)中之溶液內，在室溫下，添加咪唑(740毫克，10.8毫莫耳)與TBDMSCl(1.62克，10.8毫莫耳)。將反應混合物攪拌48小時，並以飽和NaHCO3 使反應淬滅。以醚(3x)萃取溶液，並將合併之醚部份以LiCl(10%)洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮。使所形成之無色油藉ISCO層析(120克管柱)純化，使用己烷/EtOAc(0－100%，歷經30分鐘)，獲得3－(第三－丁基二甲基矽烷基氧基)－4－氟－N－甲氧基－N－甲基苯甲醯胺(RT＝10－12分鐘)，為無色油(2.00克，67%產率)。LCMS：RT＝2.06分鐘，[M＋H]314.22(Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 30毫米，以含有0.1% TFA之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經2分鐘；5毫升/分鐘，於220毫微米下監測)；NMR：400 MHz1 H(CDCl3 )7.26 ppm,2H,m；7.02 ppm,1H,m；3.50 ppm,3H,s；3.31 ppm,3H,s；0.97 ppm,9H,s,0.16 ppm 6H,s.
程序110
於經N2 沖洗，裝有機械攪拌器、冷凝器、溫度控制器及N2 入口管之2升四頸燒瓶中，添加三甲基矽烷醇化鉀(225.0克，1.75莫耳，工業級純度90%)、1－溴基－3,5－二氟苯(96.5克，0.5莫耳)及二乙二醇二甲醚(300毫升)。將反應混合物於N2 下加熱至120℃，歷經5小時。於冷卻至室溫後，以冰浴置換加熱罩。低於30℃下，以3N HCl溶液(600毫升)使反應混合物酸化。添加TBME(1升)，並將所形成之混合物在低於20℃下攪拌30分鐘，然後轉移至5升分液漏斗中。分離有機層，並以水(3 x 500毫升)、飽和NaCl(500毫升)洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，獲得粗製帶紅色產物(145.0克)。接著在52－55℃/0.1毫米Hg下餾出粗製物質，產生3－溴基－5－氟基酚，為微黃色油(88.0克，92%產率)。1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 5.34(s,H),6.47－6.52(m,1H),6.77－6.83(m,2H).
於經火焰乾燥，1升，裝有溫度控制器、機械攪拌器、冷凝器及N2 入口管之三頸圓底燒瓶(1升)中，在N2 下，添加3－溴基－5－氟基酚(57.3克，300毫莫耳)、1,2－二溴基四氟基乙烷(156.0克，600毫莫耳)、無水DMSO(300毫升)及Cs2 CO3 (146.6克，450毫莫耳)。將反應混合物加熱至50℃，歷經5小時。於冷卻至室溫後，添加水(300毫升)與己烷(300毫升)。將所形成之混合物在室溫下攪拌30分鐘。分離有機相，並以己烷(300毫升)萃取水層。將合併之有機萃液以水(500毫升)、飽和NaCl(500毫升)洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，獲得含有5% 1－溴基－3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯(5.2克)之1－溴基－3－(2－溴基－1,1,2,2－四氟基乙氧基)－5－氟基苯(104.2克，94%產率)。1－溴基－3－(2－溴基－1,1,2,2－四氟基乙氧基)－5－氟基苯：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 6.91－6.94(m,1H),7.18－7.23(m,2H).
於裝有溫度控制器、機械攪拌器及N2 入口管之1升四頸圓底燒瓶中，添加1－溴基－3－(2－溴基－1,1,2,2－四氟－乙氧基)－5－氟基苯(104.0克，281毫莫耳)與1－溴基－3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯(5.2克，18毫莫耳)、醋酸(300毫升)。然後將反應混合物加熱至50℃。分次添加鋅粉(91.9克，1.405莫耳)。將反應混合物在50℃下攪拌1小時，並使其冷卻至室溫。添加水(300毫升)與己烷(300毫升)。將所形成之混合物於室溫下攪拌30分鐘。分離有機相，並以己烷(2 x 300毫升)萃取水層。將合併之有機萃液以水(500毫升)、飽和NaCl(500毫升)洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，產生1－溴基－3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯，為微黃色液體(71克，87%產率)。1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ ppm 5.87(tt,J＝52.7與2.9 Hz,1H),6.91(d,J＝8.7 Hz,1H),7.16－7.18(m,2H).
程序111
在－78℃及氬氣下，於1－溴基－3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯(2.04克，7.01毫莫耳)在無水醚(20毫升)中之溶液內，逐滴添加nBuLi(3.5毫升，2.0M，在環己烷中，7.0毫莫耳)，並將反應混合物攪拌1小時。以一份添加3－(第三－丁基二甲基矽烷基氧基)－4－氟－N－甲氧基－N－甲基苯甲醯胺(2.00克，6.38毫莫耳)，並將反應混合物於－78℃下攪拌1.5小時。將淡黃色溶液倒入1N HCl水溶液(30毫升)中，並使用醚(30毫升)以沖洗反應燒瓶。分離水相，且以醚(20毫升)萃取。使合併之醚部份以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮。使所形成之油藉ISCO層析(120克管柱)純化，使用己烷/EtOAc(0－100%，歷經30分鐘)，在滯留時間為7分鐘下，獲得(3－(第三－丁基二甲基矽烷基氧基)－4－氟苯基)(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)甲酮(2.11克，71%產率)。LCMS：RT＝2.41分鐘，[M＋H]465.19(Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 30毫米，以含有0.1% TFA之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經2分鐘；5毫升/分鐘，於220毫微米下監測)；NMR：400 MHz1 H(CDCl3 )7.33 ppm,3H,m；7.28 ppm,1H,m；7.11 ppm,2H,m；5.86 ppm,1H,t,J＝53.39 Hz；0.95 ppm,9H,s；0.15 ppm,6H,s.
於圓底燒瓶中，添加(3－(第三－丁基二甲基矽烷基氧基)－4－氟苯基)(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)甲酮(2.09克，4.50毫莫耳)、(R)－2－甲基丙烷－2－亞磺醯基醯胺(653毫克，5.4毫莫耳)、Ti(OEt)4 (1.54克，6.76毫莫耳)及無水THF(40毫升)。將所形成之溶液在75℃及氬氣下加熱14小時。移除溶劑，並以醚(50毫升)與飽和NaCl(20毫升)稀釋殘留物。使所形成之混合物經過玻料過濾，並將濾液轉移至分液漏斗中。分離有機部份，並以醚(2 x 20毫升)萃取水溶液。使合併之有機部份以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物溶於己烷：EtOAc中，且藉ISCO層析(2 x 120克管柱)純化，使用己烷/EtOAc(0－100%，歷經30分鐘)，在滯留時間為14分鐘下，產生(R)－N－((3－(第三－丁基二甲基矽烷基氧基)－4－氟苯基)(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)亞甲基)－2－甲基丙烷－2－亞磺醯基醯胺(2.05克，80%產率)。LCMS：RT＝2.37分鐘，[M＋H]568.24(Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 30毫米，以含有0.1% TFA之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經2分鐘；5毫升/分鐘，於220毫微米下監測)。NMR：400 MHz1 H(CDCl3 )7.36 ppm,1H,m；7.11 ppm,5H,m；5.90 ppm,1H,t,J＝52.73 Hz；0.97 ppm,9H,s；0.18 ppm,6H,s.
程序112
在－78℃下，於(R)－N－((3－(第三－丁基二甲基矽烷基氧基)－4－氟苯基)(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)亞甲基)－2－甲基丙烷－2－亞磺醯基醯胺(1.0克，1.76毫莫耳)在DCM(50毫升)中之溶液內，經由注射器添加BF3 ．Et2 O(0.77毫升，3.52毫莫耳)。5分鐘後，逐滴添加BnMgCl溶液(3.5毫升，在醚中之1.0M溶液，3.5毫莫耳)，並將反應混合物於－78℃下攪拌1小時。逐滴添加另一份BnMgCl(3.5毫升，在醚中之1.0M溶液，3.5毫莫耳)，並將反應物於－78℃下再攪拌1小時。將反應混合物倒入飽和NaCl(50毫升)中，並分離有機層。以DCM(2 x 20毫升)萃取水層，且使合併之有機層以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮。使所形成之油藉ISCO層析(120克管柱)純化，使用己烷/EtOAc(0－100%，歷經30分鐘)，在滯留時間為12分鐘下，獲得(R)－N－(1－(4－(第三－丁基二甲基矽烷基氧基)－3－氟苯基)－1－(3－氟－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙基)－2－甲基丙烷－2－亞磺醯基醯胺與(S)－N－(1－(4－(第三－丁基二甲基矽烷基氧基)－3－氟苯基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙基)－2－甲基丙烷－2－亞磺醯基醯胺之大約4：1混合物(824毫克，71%產率)。LCMS：RT＝2.43分鐘，[M＋H]660.39(Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 30毫米，以含有0.1% TFA之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經2分鐘；5毫升/分鐘，於220毫微米下監測)。產物之非對映異構比例係藉對掌性HPLC分析(ChiralcelAD，90：10庚烷：i－PrOH，1毫升/分鐘，254毫微米，RT(較少)＝4.43分鐘，PA＝17%；RT(主要)＝19.28分鐘，PA＝71%)測得為4：1，且將非對映異構混合物直接取至下一步驟程序112，或按程序114中所述，分離非對映異構物。NMR：400 MHz1 H(CDCl3 )7.30 ppm,2H,m；7.06 ppm,5H,m；6.85 ppm,2H,m；6.76 ppm,1H,m；6.62 ppm,2H,m；5.79 ppm,1H,m；4.13 ppm,1H,s；3.84 ppm,1H,m；3.47 ppm,1H,m；1.12 ppm,9H,s；0.84 ppm,9H,s；0.01 ppm,6H,d,J＝4.39 Hz.
程序113
於室溫下，將NaOMe之溶液(5毫升，在MeOH中之0.5M溶液)添加至(R)－N－(1－(4－(第三－丁基二甲基矽烷基氧基)－3－氟苯基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙基)－2－甲基丙烷－2－亞磺醯基醯胺之4：1非對映異構混合物(801毫克，1.22毫莫耳)中。將反應混合物攪拌15分鐘，移除MeOH，然後使殘留物溶於EtOAc(50毫升)中，並轉移至分離漏斗中。添加HCl(20毫升，1.0N溶液)，並分離EtOAc層。以EtOAc(2 x 10毫升)萃取水層，並使合併之有機層以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮，產生(R)－N－(1－(3－氟基－4－羥苯基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙基)－2－甲基丙烷－2－亞磺醯基醯胺，為白色泡沫物(578毫克，87%產率)。LCMS：RT＝1.987分鐘，[M＋H]546.35(Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 30毫米，以含有0.1% TFA之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經2分鐘；5毫升/分鐘，於220毫微米下監測)。
在室溫下，於(R)－N－(1－(3－氟基－4－羥苯基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙基)－2－甲基丙烷－2－亞磺醯基醯胺(578毫克，1.06毫莫耳)在DMF(10毫升)中之溶液內，添加K2 CO3 (800毫克，5.80毫莫耳)，並將漿液激烈攪拌。添加2－碘化丙烷(220毫克，1.27毫莫耳)，並將反應混合物於室溫下攪拌16小時。以醚(50毫升)稀釋反應混合物，以10% LiCl(2 x 20毫升)與水(20毫升)連續洗滌。使有機部份以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮，產生(R)－N－(1－(3－氟基－4－異丙氧基苯基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙基)－2－甲基丙烷－2－亞磺醯基醯胺，為淡橘色泡沫物(780毫克，100%產率)。
藉對掌性預備HPLC chiralpak AD 20 μ管柱，5 x 50公分，以30% IPA/庚烷溶離，以流率50毫升/分鐘，使(R)－N－(1－(3－氟基－4－異丙氧基苯基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙基)－2－甲基丙烷－2－亞磺醯基醯胺之非對映異構混合物(780毫克，1.06毫莫耳，粗製物)分離。
使(R)－N－((S)－1－(3－氟基－4－異丙氧基苯基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙基)－2－甲基丙烷－2－亞磺醯基醯胺在滯留時間為17分鐘下溶離，並單離，為無色油(101毫克，產率16%)。LCMS：RT＝2.128分鐘，[M＋H]588.38(Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 30毫米，以含有0.1% TFA之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經2分鐘；5毫升/分鐘，於220毫微米下監測)；對掌性HPLC：RT＝4.35分鐘，ee 100%(Diacel Chiralpak AD 10 μ管柱，4.6 x 250毫米，以IPA(20%)與庚烷同溶劑溶離；1毫升/分鐘，於254毫微米下監測)。
使(R)－N－((R)－1－(3－氟基－4－異丙氧基苯基)－1－(3－氟－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙基)－2－甲基丙烷－2－亞磺醯基醯胺在滯留時間為39分鐘下溶離，並單離，為無色油(398毫克，產率64%)。LCMS：RT＝2.138分鐘，[M＋H]588.38(Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 30毫米，以含有0.1% TFA之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經2分鐘；5毫升/分鐘，於220毫微米下監測)；對掌性HPLC：RT＝9.98分鐘，ee 100%(Diacel Chiralpak AD 10 μ管柱，4.6 x 250毫米，以IPA(20%)與庚烷同溶劑溶離；1毫升/分鐘，於254毫微米下監測)。NMR：400 MHz1 H(CDCl3 )7.08 ppm,5H,m；6.84 ppm,2H,d,J＝7.47 Hz；6.77 ppm,2H,d,J＝7.47 Hz；6.63 ppm,2H,m；5.79 ppm,1H,t,J＝52.95 Hz；4.33 ppm,1H,m；4.15 ppm,1H,s；3.92 ppm,1H,d,J＝12.30 Hz；3.48 ppm,1H,d,J＝12.30 Hz；1.22 ppm,3H,d,J＝6.15 Hz；1.18 ppm,3H,d,J＝5.71 Hz；1.14 ppm,9H,s.
於(R)－N－((R)－1－(3－氟基－4－異丙氧基苯基)－1－(3－氟－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙基)－2－甲基丙烷－2－亞磺醯基醯胺(398毫克，0.678毫莫耳)在MeOH(1.5毫升)中之溶液內，添加HCl(1.5毫升，在二氧陸圜中之4M溶液)，並將反應混合物攪拌30分鐘。以醚(50毫升)稀釋反應混合物，並將有機層以飽和NaHCO3 (20毫升)洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得(R)－1－(3－氟基－4－異丙氧基苯基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙胺，為無色油(334毫克，100%產率)。LCMS：RT＝1.76分鐘，[M－NH2 ]467.24(Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 30毫米，以含有0.1% TFA之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經2分鐘；5毫升/分鐘，於220毫微米下監測)；HPLC：RT＝3.04分鐘，純度95%(Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 50毫米，以含有0.2% PPA之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經4分鐘；4毫升/分鐘，於220毫微米下監測)。NMR：400 MHz1 H(CDCl3 )7.15 ppm,3H,m；6.99 ppm,4H,m；6.89 ppm,1H,m；6.84 ppm,1H,d,J＝8.79 Hz；6.74 ppm,2H,d,J＝6.15 Hz；5.87 ppm,1H,m；4.42 ppm,1H,m；3.47 ppm,2H,s；1.27 ppm,6H,dd,J＝7.91,6.15 Hz.
用以製備(R)－1－(3－氟基－4－異丙氧基苯基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙胺之替代途徑如下述：程序114
藉對掌性預備HPLC chiralpak AD 20 μ管柱，5 x 50公分，以30% IPA/庚烷溶離，以流率50毫升/分鐘，分離(R)－N－(1－(4－(第三－丁基二甲基矽烷基氧基)－3－氟苯基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙基)－2－甲基丙烷－2－亞磺醯基醯胺之非對映異構物混合物(1.14克，1.73毫莫耳)。
使(R)－N－((S)－1－(4－(第三－丁基二甲基矽烷基氧基)－3－氟苯基)－1－(3－氟－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙基)－2－甲基丙烷－2－亞磺醯基醯胺在滯留時間為19分鐘下溶離(114毫克，產率10%)。LCMS：RT＝2.45分鐘，[M＋H]660.41(Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 30毫米，以含有0.1% TFA之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經2分鐘；5毫升/分鐘，於220毫微米下監測)。
使(R)－N－((R)－1－(4－(第三－丁基二甲基矽烷基氧基)－3－氟苯基)－1－(3－氟－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙基)－2－甲基丙烷－2－亞磺醯基醯胺在滯留時間為36分鐘下溶離(634毫克，產率56%)。LCMS：RT＝2.41分鐘，[M＋H]660.39(Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 30毫米，以含有0.1% TFA之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經2分鐘；5毫升/分鐘，於220毫微米下監測)；對掌性HPLC：RT＝8.54分鐘，ee 100%(Diacel Chiralpak AD 10 μ管柱，4.6 x 250毫米，以IPA(20%)與庚烷同溶劑溶離；1毫升/分鐘，於254毫微米下監測)。NHR：400 MHz1 H(CDCl3 )7.03 ppm,5H,m；6.84 ppm,2H,m；6.74 ppm,1H,d,J＝8.79 Hz；6.66 ppm,1H,dd,J＝8.13,1.98 Hz；6.61 ppm,2H,m；5.76 ppm,1H,m；4.12 ppm,1H,s；3.90 ppm,1H,d,J＝12.74 Hz；3.46 ppm,1H,d,J＝12.30 Hz；1.11 ppm,9H,s；0.84 ppm,9H,s；0.01 ppm,6H,d,J＝4.83 Hz.
(R)－N－((R)－1－(3－氟基－4－羥苯基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙基)－2－甲基丙烷－2－亞磺醯基醯胺係按程序112中所述，以定量產率製自(R)－N－((R)－1－(4－(第三－丁基二甲基矽烷基氧基)－3－氟苯基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙基)－2－甲基丙烷－2－亞磺醯基醯胺。LCMS：RT＝1.998分鐘，[M＋H]546.28(Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 30毫米，以含有0.1% TFA之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經2分鐘；5毫升/分鐘，於220毫微米下監測)。HPLC：RT＝3.83分鐘，純度98%(Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 50毫米，以含有0.2% PPA之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經4分鐘；4毫升/分鐘，於220毫微米下監測)。NMR：400 MHz1 H(CDCl3 )7.61 ppm,1H,s；7.40 ppm,1H,dd,J＝8.13,1.98 Hz；7.13 ppm,3H,m；6.99 ppm,1H,dd,J＝10.33,8.57 Hz；6.84 ppm,3H,m；6.68 ppm,2H,m；6.61 ppm,1H,m；5.85 ppm,1H,tt,J＝52.95,2.64 Hz；4.30 ppm,1H,s；4.02 ppm,1H,d,J＝12.30 Hz；3.50 ppm,1H,d,J＝12.30 Hz；1.24 ppm,9H,s.
(R)－N－((R)－1－(3－氟基－4－異丙氧基苯基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙基)－2－甲基丙烷－2－亞磺醯基醯胺係按程序6中所述，以78%產率製自(R)－N－(1－(3－氟基－4－羥苯基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙基)－2－甲基丙烷－2－亞磺醯基醯胺。LCMS：RT＝2.17分鐘，[M＋H]588.17(Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 30毫米，以含有0.1% TFA之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經2分鐘；5毫升/分鐘，於220毫微米下監測)。HPLC：RT＝4.20分鐘，純度95%(Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 50毫米，以含有0.2% PPA之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經4分鐘；4毫升/分鐘，於220毫微米下監測)。NMR：400 MHz1 H(CDCl3 )7.16 ppm,3H,m；7.10 ppm,2H,m；6.87 ppm,4H,m；6.70 ppm,2H,m；5.86 ppm,1H,m；4.41 ppm,1H,m；4.31 ppm,1H,s；3.98 ppm,1H,d,J＝12.74 Hz；3.56 ppm,1H,d,J＝12.74 Hz；1.30 ppm,3H,d,J＝5.71 Hz；1.25 ppm,3H,d,J＝6.15 Hz；1.22 ppm,9H,s.
(R)－1－(3－氟基－4－異丙氧基苯基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙胺係按程序6中所述，以97%產率製自(R)－N－((R)－1－(3－氟基－4－異丙氧基苯基)－1－(3－氟－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙基)－2－甲基丙烷－2－亞磺醯基醯胺。LCMS：RT＝1.83分鐘，[M－NH2 ]467.24(Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 30毫米，以含有0.1% TFA之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經2分鐘；5毫升/分鐘，於220毫微米下監測)；HPLC：RT＝3.17分鐘，純度100%(Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 50毫米，以含有0.2% PPA之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經4分鐘；4毫升/分鐘，於220毫微米下監測)。NMR：400 MHz1 H(CDCl3 )7.16 ppm,3H,m；7.01 ppm,3H,m；6.92 ppm,2H,m；6.84 ppm,1H,d,J＝8.79 Hz；6.74 ppm,2H,d,J＝7.03 Hz；5.86 ppm,1H,m；4.41 ppm,1H,m；3.49 ppm,2H,s；1.25 ppm,6H,m.
程序115
在室溫下，於(R)－1－(3－氟基－4－異丙氧基苯基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙胺(25毫克，0.05毫莫耳)在無水DCM(0.5毫升)中之溶液內，添加吡啶(1滴)與2,2,3,3,3－五氟基丙酸酐(19毫克，0.08毫莫耳)。將所形成之溶液攪拌5分鐘，以MeOH(0.5毫升)稀釋，並藉預備之HPLC(YMC Sunfire 30 x 100毫米管柱，以含有0.1% TFA之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經10分鐘；40毫升/分鐘，於220毫微米下監測)純化。在滯留時間為11.84分鐘下，單離(R)－2,2,3,3,3－五氟－N－(1－(4－氟基－3－異丙氧基苯基)－1－(3－氟－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙基)丙醯胺(實例307)，為無色油(7毫克，21%產率)。LCMS：RT＝2.19分鐘，[M＋H]630.32(Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 30毫米，以含有0.1% TFA之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經2分鐘；5毫升/分鐘，於220毫微米下監測)；HPLC：RT＝4.21分鐘，純度100%(Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 50毫米，以含有0.2% PPA之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經4分鐘；4毫升/分鐘，於220毫微米下監測)。NMR：400 MHz1 H(CDCl3 )7.25 ppm,3H,m；7.03 ppm,1H,t,J＝8.0 Hz；6.86－6.97 ppm,4H,m；6.66 ppm,2H,d,J＝8.0 Hz；6.58 ppm,2H,d,J＝8.0 Hz；5.87 ppm,1H,d,J＝57.8 Hz；4.32 ppm,1H,七重峰,J＝8.0 Hz；3.93 ppm,1H,d,J＝12.0 Hz；3.68 ppm,1H,d,J＝12.0 Hz；1.28 ppm,3H,d,J＝8.0 Hz；1.22 ppm,3H,d,J＝8.0 Hz.
實例308
(R)－1－(3,3－二氟環丁基)－3－(1－(4－氟基－3－甲氧苯基)－1－(3－氟基－5－(三氟甲基)苯基)－2－苯基乙基)脲程序116
於氫化鈉(60%，在礦油中，3.7克，92毫莫耳)在無水DMF(32毫升)中之懸浮液內，在氮氣下，逐滴添加二異丙基丙二酸酯(16毫升，84毫莫耳)，並保持溫度低於0℃。於氫釋出停止時，在室溫下，添加1,3－二溴基－2,2－二甲氧基丙烷(11.0克，42毫莫耳)，並將反應混合物於140℃下加熱24小時。將已冷卻之混合物倒入飽和氯化銨(100毫升)中，並以己烷(3 x 75毫升)萃取。將合併之有機萃液以水(100毫升)、飽和NaHCO3 (50毫升)洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，並蒸發溶劑，獲得17.42克淡黃色油。使殘留物經過Vigreux管柱，使用空氣冷凝器蒸餾，並藉Analogix矽膠管柱(12克，在己烷中之20%醋酸乙酯)進一步純化，獲得3,3－二甲氧基環丁烷－1,1－二羧酸二異丙酯(6.2克，51%產率)。LCMS：RT＝3.26分鐘，無母離子(Phenominex Luna C18，4.6 x 50毫米，自10%甲醇，90%水，0.1% TFA至90%甲醇，10%水，0.1% TFA之4分鐘梯度液)；1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )δ ppm 5.06(2H,dq),3.15(6H,s),2.69(4H,s),1.24(12H,d,J＝6.0 Hz)；1 3 C NMR(126 MHz,CDCl3 )δ ppm 170.34(2C,s),98.50,69.03(2C,s),48.59(2C,s),45.01,39.63(2C,s),21.47(4C,s).
程序117
將3,3－二甲氧基環丁烷－1,1－二羧酸二異丙酯(2.2克，7.63毫莫耳)在HCl(6N6毫升)中之溶液，於155－160℃下，在微波照射下加熱60分鐘。以醚(150毫升)稀釋反應混合物，並激烈攪拌度過週末。使醚層以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得3－酮基環丁烷羧酸(1.0克，118%產率)，為褐色固體。1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )δ ppm 10.80(1H,寬廣s.),3.43－3.51(2H,m),3.26－3.40(3H,m)；1 3 C NMR(126 MHz,CDCl3 )δ ppm 203.14,180.17,51.64(2C,s),27.32(1C,s).
程序118
於3－酮基環丁烷羧酸(3.34克，29.2毫莫耳)在二氯甲烷(29毫升)中之溶液內，在0℃下，添加氯化草醯(19.0毫升，38.0毫莫耳)，接著為DMF(0.057毫升，0.731毫莫耳)。將反應混合物於室溫下攪拌2小時。在減壓下濃縮反應混合物，並使殘留物溶於二氯甲烷(15毫升)中。在0℃下，於所形成之溶液中，添加水(7毫升)中之疊氮化鈉(3.23克，49.7毫莫耳)，接著為四丁基溴化銨。將反應混合物激烈攪拌2小時。分離水相，並以二氯甲烷(2 x 40毫升)萃取。使合併之有機部份以MgSO4 脫水乾燥，迅速地過濾，並添加苄醇(30.4毫升，292毫莫耳)，且在減壓下減少溶劑體積。將反應混合物於95℃下加熱1小時。在減壓下移除苄醇，並使殘留油藉ISCO急驟式層析(80克管柱，己烷/醋酸乙酯)純化，獲得3－酮基環丁基胺基甲酸苄酯，為淡黃色固體(693毫克，11%產率)。HPLC：RT＝1.16分鐘，90%純(Phenomenex Onyx C18，4.6 x 100毫米，自10% MeCN，90%水，0.1% TFA至90% MeCN，10%水，0.1% TFA之2分鐘梯度液)；LCMS：RT＝2.37分鐘，75%純度，[M＋H]220.1(Phenominex Luna C18，4.6 x 50毫米，自10%甲醇，90%水，0.1% TFA至90%甲醇，10%水，0.1% TFA之4分鐘梯度液)；1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )δ ppm 7.32－7.38(5H,m),5.27(1H,d,J＝3.3 Hz),5.12(2H,s),4.33(1H,d,J＝5.5 Hz),3.40(2H,dd,J＝13.2,6.6 Hz),3.08(2H,d,J＝14.3 Hz).1 3 C NMR(101 MHz,CDCl3 )δ ppm 204.50,155.87,136.06,128.56(2C,s),128.28.128.13(2C,s),66.97,54.59(2C,s),37.08.
程序119
於3－醯基環丁基胺基甲酸苄酯(2.58克，11.77毫莫耳)在二氯甲烷(23.5毫升)中之溶液內，在0℃至－5℃下，逐滴添加DAST(4.66毫升，35.3毫莫耳)。將反應混合物於室溫下攪拌4.5小時，然後在0℃下，以飽和NaCl稀釋，並以二氯甲烷(3 x 50毫升)萃取水層。使合併之有機層以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮。使所形成之油藉ISCO急驟式層析(120克管柱，己烷至醋酸乙酯)純化，產生3,3－二氟環丁基胺基甲酸苄酯(1.7克，產率60%)。LCMS：RT＝2.95分鐘，[M＋H]242.l(Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 50毫米，以含有0.1% TFA之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經4分鐘；4毫升/分鐘，於220毫微米下監測)；1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )δ ppm 7.30－7.41(5H,m),5.10(2H,寬廣s.),4.99(1H,寬廣s.),4.04－4.16(1H,m),2.90－3.04(2H,m),2.42－2.56(2H,m)；1 3 C NMR(126 MHz,CDCl3 )δ ppm 155.52,136.07,128.58(2C,s),128.30,128.18(2C,s),66.97,42.72－43.57(1C,m),35.71－36.66(2C,m),關於二氟碳信號之三重峰並未上升高於基線；1 9 F NMR(471 MHz,CDCl3 )δ ppm－84.90(1F,d,J＝195.8 Hz),－97.62(1F,d,J＝201.5 Hz).
程序120
於3,3－二氟環丁基胺基甲酸苄酯(1.86克，7.71毫莫耳)在甲醇(49毫升)與氯仿(2毫升)中之溶液內，添加10%鈀/碳(0.41克，0.39毫莫耳)，並使漿液接受氣瓶氫化作用過夜。過濾反應混合物，以甲醇與HCl(1.0M)在醚(1毫升)中洗滌，並濃縮濾液。將殘留物以醚研製，過濾，以醚洗滌，及乾燥，獲得3,3－二氟環丁胺鹽酸鹽，為淡黃色固體(1.01克，92%產率)。1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6)δ ppm 8.48(m,3H),3.60－3.69(m,1H),2.72－3.02(m,4H)；1 9 F NMR(376 MHz,DMSO－d6)δ ppm－81.57(1F,d,J＝189.6 Hz),－97.13(1F,ddd,J＝198.8 Hz,18.5 Hz).
(R)－1－(3,3－二氟環丁基)－3－(1－(4－氟基－3－甲氧苯基)－1－(3－氟基－5－(三氟甲基)苯基)－2－苯基乙基)脲(實例308)係按程序10中所述製成。LCMS：RT＝2.003分鐘，[M＋H]639(2分鐘Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 30毫米，以含有0.1% TFA之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經2分鐘；5毫升/分鐘，於220毫微米下監測)。HPLC：RT＝4.10分鐘100%純度(Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 50毫米，以含有0.2% PPA之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經4分鐘；4毫升/分鐘，於220毫微米下監測)。1 H NMR(400 MHz,溶劑)δ ppm 2.33－2.44(m,2H),2.86－2.97(m,J＝15.25,7.83,7.70,3.30 Hz,2H),3.63－3.72(m,3H),3.74－3.85(m,1H),3.93－4.03(m,1H),4.09(d,J＝7.15 Hz,1H),6.62－6.69(m,1H),6.70－6.78(m,3H),7.00(ddd,J＝11.13,8.11,3.30 Hz,1H),7.10－7.21(m,3H),7.29－7.40(m,3H).
實例309
(R)－N－(1－(3－環丙基－4－氟苯基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙基)－4－氟基－3－(三氟甲基)苯甲醯胺程序121
於按程序3、62、5、6及7中所述製成之(S)－N－(1－(3－溴基－4－氟苯基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙基)－4－氟基－3－(三氟甲基)苯甲醯胺(50毫克，0.07毫莫耳)、環丙基二羥基硼烷(6毫克，0.07毫莫耳)、醋酸鈀(II)(1毫克，0.004毫莫耳)及三環己基膦(2毫克，0.007毫莫耳)在甲苯(2毫升)中之混合物內，添加K3 PO4 (0.072毫升，0.22毫莫耳)。將反應混合物在100℃下，於微波照射下加熱15分鐘。過濾反應混合物，濃縮，並使所形成之殘留物藉預備之HPLC(Sunfire－S5－C18，18 x 50毫米管柱，以10－90% MeOH/H2 O梯度液溶離，歷經8分鐘，以流率20毫升/分鐘，及在220毫微米下之UV偵測)純化，產生(R)－N－(1－(3－環丙基－4－氟苯基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙基)－4－氟基－3－(三氟甲基)苯甲醯胺(實例309，14毫克，30%產率)。LCMS：RT＝4.37分鐘，[M＋H]656.38(Waters Sunfire－S5－C18 4.6 x 50毫米，以含有0.1% TFA之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經4分鐘；4毫升/分鐘，於220毫微米下監測)。1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )δ ppm 7.90(1H,dd,J＝6.60,1.92 Hz),7.81－7.84(1H,m),7.22－7.30(5H,m),7.16(2H,t,J＝7.56 Hz),6.93－7.00(4H,m),6.77－6.81(1H,m),6.68(2H,d,J＝7.42 Hz),6.62(1H,s),6.54(1H,dd,J＝6.87,2.47 Hz),5.88(1H,t,J＝52.73 Hz),4.08(1H,d,J＝13.20 Hz),3.66(1H,d,J＝13.20 Hz),2.03(1H,ddd,J＝13.75,8.52,5.22 Hz),0.92－0.96(2H,m),0.52－0.56(1H,m),0.43－0.47(1H,m).
實例310
(R)－4－氟－N－(1－(4－氟基－3－異丁基苯基)－1－(3－氟基－5－(三氟甲基)苯基)－2－苯基乙基)－3－(三氟甲基)苯甲醯胺程序122
於[1,3－雙(2,6－二異丙基苯基)亞咪唑－2－基](3－氯基吡啶基)二氯化鈀(II)(8毫克，0.01毫莫耳)在NMP(0.5毫升)中之溶液內，添加THF中之溴化異丁基鋅(II)(0.5M，0.7毫升，0.35毫莫耳)，接著為無水THF中之按程序62、5及6所述製成之(S)－1－(3－溴基－4－氟苯基)－1－(3－氟基－5－(三氟甲基)苯基)－2－苯基乙胺(50毫克，0.11毫莫耳)。將反應混合物於75℃下加熱過夜。以EtOAc稀釋反應混合物，並將有機層以飽和NH4 Cl洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，及濃縮，產生(R)－1－(4－氟基－3－異丁基苯基)－1－(3－氟基－5－(三氟甲基)苯基)－2－苯基乙胺。LCMS：RT＝3.62分鐘，[M－NH2 ]417(Waters Sunfire－S5－C18 4.6 x 50毫米，以含有0.1% TFA之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經4分鐘；4毫升/分鐘，於220毫微米下監測)。
按照程序7，製成(R)－4－氟－N－(1－(4－氟基－3－異丁基苯基)－1－(3－氟基－5－(三氟甲基)苯基)－2－苯基乙基)－3－(三氟甲基)苯甲醯胺(實例310)(13毫克，18%產率)。LCMS：RT＝4.68分鐘，[M＋H]624.33(Waters Sunfire－S5－C18 4.6 x 50毫米，以含有0.1% TFA之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經4分鐘；4毫升/分鐘，於220毫微米下監測)。1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )δ ppm 7.89(1H,dd,J＝6.46,2.06 Hz),7.82(1H,ddd,J＝8.45,4.61,2.34 Hz),7.37(1H,s),7.22－7.30(6H,m),7.16(2H,t,J＝7.56 Hz),6.98(1H,t,J＝8.80 Hz),6.87－6.90(1H,m),6.83(1H,dd,J＝6.74,2.61 Hz),6.71(1H,s),6.69(2H,d,J＝7.15 Hz),4.07(1H,d,J＝12.92 Hz),3.78(1H,d,J＝13.20 Hz),2.47－2.52(1H,m),2.40－2.45(1H,m),1.80(1H,dt,J＝13.54,6.84 Hz),0.85(6H,dd,J＝9.62,6.60 Hz).
實例311
(S)－4－氟－N－(2－羥基－2－苯基－1,1－雙(3－(三氟甲氧基)苯基)乙基)－3－(三氟甲基)苯甲醯胺程序123
於NaH(60%，於油中，0.24克，6毫莫耳)在無水THF(25毫升)中之懸浮液內，在氮氣下，添加15－冠狀－5醚(0.06克)。使此懸浮液在冰浴中冷卻。使雙(3－(三氟甲氧基)苯基)甲酮(2.10克，6毫莫耳)與苄基膦酸二乙酯(1.37克，6毫莫耳)溶於THF(12毫升)中，並添加至此懸浮液內。將反應混合物在冰浴溫度下攪拌15分鐘，使其溫熱至室溫，並攪拌過夜。將反應混合物倒入水中，並以醚(2x)萃取。以10% NaHSO3 、飽和NaCl洗滌合併之醚層，以K2 CO3 脫水乾燥，過濾，及藉ISCO純化，使用0－4% EtOAc/己烷之梯度液作為溶離劑，獲得3,3'－(2－苯基乙烯－1,1－二基)雙((三氟甲氧基)苯)，為無色油(1.34克，53%產率)。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm 7.33(m,2H),7.2－7.1(m,8H),7.04(s,1H),7.0－6.97(m,3H).
程序124
使3,3'－(2－苯基乙烯－1,1－二基)雙((三氟甲氧基)苯)(1.30克，3.06毫莫耳)、R,R－MnCl(沙林)(0.40克，0.64毫莫耳)、4－苯基吡啶－N－氧化物(0.22克，1.27毫莫耳)在CH2 Cl2 (30毫升)中之混合物，於冰浴中冷卻。添加冷漂白劑(在水中之6.2% NaOCl，11.54克，9.52毫莫耳)，並使反應混合物溫熱至室溫，且攪拌48小時。以CH2 Cl2 稀釋深褐色反應混合物，並經過矽藻土過濾。分離有機層，以水、飽和NaCl洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮，產生深褐色油。使所形成之油藉ISCO純化，使用0－7% EtOAc/己烷之梯度液，獲得(S)－3－苯基－2,2－雙(三氟甲氧基)苯基)環氧乙烷，為淡黃色油(0.96克，71%產率)。HPLC：RT＝4.68分鐘(Phenomenex Luna C18 5 μ管柱，以含有0.1%磷酸之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經4分鐘梯度，於220毫微米下監測)。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm 7.4－7.0(m,13H),4.32(s,1H).
程序125
於疊氮化鈉(65毫克，1毫莫耳)在甲苯(9.1毫升)中之經－78℃下冷卻之懸浮液內，添加1M二氯化甲基鋁(0.91毫升，0.91毫莫耳)。將反應混合物於－78℃下攪拌4小時。使(S)－3－苯基－2,2－雙(三氟甲氧基)苯基)環氧乙烷(0.2克，0.45毫莫耳)溶於甲苯(0.5毫升)中，並經由注射器逐滴添加。將反應混合物於－78℃下攪拌30分鐘，然後使其溫熱至室溫，並攪拌過夜。以EtOAc(5毫升)稀釋反應混合物，並添加NaN3 (1克)與水(1毫升)，且攪拌1小時。使所形成之混合物經過硫酸鈉墊片過濾，並使濾液濃縮成黃色油。使殘留物藉ISCO純化，使用0－30% EtOAc/己烷之梯度液作為溶離劑，獲得(S)－2－疊氮基－1－苯基－2,2－雙(3－(三氟甲氧基)苯基)乙醇，為淡黃色油(69毫克，31%產率)。HPLC：RT＝4.438分鐘(Phenomenex Luna C18 5 μ管柱，以含有0.1%磷酸之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經4分鐘梯度，於220毫微米下監測)。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm 7.5－7.0(m,13H),5.63(d,1H),2.35(d,1H).
程序126
使(S)－2－疊氮基－1－苯基－2,2－雙(3－(三氟甲氧基)苯基)乙醇(64毫克，0.132毫莫耳)與10% Pd/C(40毫克)在甲醇(2毫升)中之漿液，於室溫下接受氣瓶氫化作用過夜。使反應混合物經過矽藻土過濾，並濃縮濾液，獲得(S)－2－胺基－1－苯基－2,2－雙(3－(三氟甲氧基)苯基)乙醇，為淡黃色油(53毫克，87%產率)。HPLC：RT＝3.40分鐘(Phenomenex Luna C18 5 μ管柱，以含有0.1%磷酸之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經4分鐘梯度，於220毫微米下監測)。LCMS：[M＋H]458.1(Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 30毫米，以含有0.1% TFA之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經2分鐘；5毫升/分鐘，於220毫微米下監測)。
程序127
將(S)－2－胺基－1－苯基－2,2－雙(3－(三氟甲氧基)苯基)乙醇(44毫克，0.096毫莫耳)、4－氟基－3－(三氟甲基)苯甲酸(20毫克，0.096毫莫耳)、EDCI(28毫克，0.14毫莫耳)、HOBt(14毫克，0.096毫莫耳)及催化量之DMAP在乙腈(3毫升)中之溶液，於室溫下攪拌24小時。將反應混合物以EtOAc稀釋，並以1N HCl、1N NaOH、飽和NaCl連續洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物藉預備之HPLC純化，Shimadzu－YMC Sunfire 5 μ管柱，30 x 100毫米，以50－100% MeOH(90%，在H2 O中，0.1% TFA)梯度液溶離，歷經10分鐘，以流率40毫升/分鐘，及在220毫微米下之UV偵測。單離(S)－4－氟－N－(2－羥基－2－苯基－1,1－雙(3－(三氟甲氧基)苯基)乙基)－3－(三氟甲基)苯甲醯胺(實例311)，為無色薄膜(10毫克，15%產率)。HPLC：RT＝4.143分鐘(Phenomenex Luna C18 5 μ管柱，以含有0.1%磷酸之10－90%甲醇水溶液溶離，歷經4分鐘梯度，於220毫微米下監測)。LCMS：[M＋H]648.0(Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 30毫米，以含有0.1% TFA之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經2分鐘；5毫升/分鐘，於220毫微米下監測)。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm 8.23(m,1H),7.37－6.9(m,15H),5.41(s,1H).
實例312
(R)－4,4,4－三氟－N－(1－(4－氟基－3－異丙氧基苯基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙基)丁醯胺程序128
於4,4,4－三氟丁酸(13毫克，0.09毫莫耳)在DCM(0.8毫升)中之溶液內，添加六氟磷酸(苯并三唑－1－基氧基)三吡咯啶基鏻(52毫克，0.1毫莫耳)、(R)－1－(4－氟基－3－異丙氧基苯基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙胺(40毫克，0.08毫莫耳)，接著為NMM(28微升，0.25毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌16小時，然後於60℃下再16小時。以EtOAc(10毫升)稀釋反應混合物，並將有機層以H2 O洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物藉預備之HPLC純化，Phenomenex Luna C18管柱，30 x 50毫米，以含有0.1% TFA之10－90% ACN/H2 O溶離，歷經10分鐘；40毫升/分鐘，於220毫微米下監測；40－100% ACN(90%，在水中，0.1% TFA)梯度液，歷經10分鐘，以流率40毫升/分鐘，及在220毫微米下之UV偵測。單離(R)－4,4,4－三氟－N－(1－(4－氟基－3－異丙氧基苯基)－1－(3－氟－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙基)丁醯胺(實例312)，為凍乾物(27毫克，55%產率)。LCMS：RT＝2.15分鐘，[M＋H]608.2(2分鐘Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 30毫米，以含有0.1% TFA之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經2分鐘；5毫升/分鐘，於220毫微米下監測)；HPLC：RT＝3.79分鐘，純度100%(Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 50毫米，以含有0.1% TFA之10－90% ACN/H2 O溶離，歷經4分鐘；4毫升/分鐘，於220毫微米下監測)；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm 1.18(d,J＝6.05 Hz,3H),1.24(d,J＝6.05 Hz,3H),2.34－2.48(m,2H),2.51－2.61(m,2H),3.79(d,J＝13.19 Hz,1H),3.98(d,J＝13.19 Hz,1H),4.29－4.39(m,1H),6.12－6.44(m,1H),6.67－6.82(m,4H),6.91－7.07(m,4H),7.10－7.19(m,3H),8.29(s,1H).
實例313
6－(4－(2－(3－環戊基脲基)－2,2－雙(3－(三氟甲氧基)苯基)乙基)苯氧基)己酸乙酯程序129
於經烘箱乾燥之3頸10毫升圓底燒瓶中，在氮氣下，添加按程序11、6、2及59中所述製成之1－環戊基－3－(2－(4－羥苯基)－1,1－雙(3－(三氟甲氧基)苯基)乙基)脲(50毫克，0.1毫莫耳)、三苯膦(34毫克，0.1毫莫耳)、6－羥基己酸乙酯(17毫克，0.1毫莫耳)及無水THF(0.5毫升)。使反應混合物於冰－甲醇浴中冷卻，並經由注射器添加偶氮二羧酸二乙酯(23毫克，0.13毫莫耳)。使反應物溫熱至室溫，並攪拌過夜。在真空中濃縮反應混合物，並藉ISCO矽膠層析純化，使用5－25%EtOAc/己烷之梯度液作為溶離劑，產生6－(4－(2－(3－環戊基脲基)－2,2－雙(3－(三氟甲氧基)苯基)乙基)苯氧基)己酸乙酯(實例313)，單離為白色固體(43毫克，61%產率)。HPLC：RT＝4.69分鐘(Phenomenex Luna C18 5 μ管柱，4.6 x 50毫米，以含有0.1%磷酸之10－90%甲醇水溶液溶離，歷經4分鐘梯度，於220毫微米下監測)。LC/MS[M＋H]711.3(Phenomenex Luna C18 5 μ管柱，4.6 x 30毫米，以含有0.1% TFA之10－90%甲醇水溶液溶離，歷經4分鐘梯度，於220毫微米下監測)。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm 7.33(t,J＝7.9 Hz,2H),7.20(d,J＝7.9 Hz,2H),7.12(d,J＝7.9 Hz,2H),7.07(s,2H),6.62(d,J＝8.8 Hz,2H),6.56(d,J＝8.8 Hz,2H),4.10(q,J＝7.1 Hz,2H),3.86(t,J＝6.1 Hz,2H),3.68(s,1H),3.62(t,J＝6.6 Hz,1H),2.30－2.27(m,2H),1.82－1.14(m,17H),1.23(t,J＝7.1 Hz,3H).
實例314
1－(2,2－二氟環己基)－3－((R)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙基)脲程序130
在0℃下，於2,5－二酮基環戊羧酸苄酯(2.58克，10.35毫莫耳)在MeOH(20毫升)中之溶液內，添加2－胺基環己醇(1.25克，10.87毫莫耳)。將反應混合物於室溫下攪拌18小時，並以0.25N HCl(8毫升)使反應淬滅。在真空下移除MeOH，並以CH2 Cl2 (4 x 10毫升)萃取水層。將合併之有機層以飽和NaCl(20毫升)洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物藉ISCO層析(40克管柱)純化，使用己烷/EtOAc(0－5%，歷經15分鐘，5－10%，歷經7分鐘)，在滯留時間為11－13分鐘下，獲得2－羥基環己基胺基甲酸苄酯，為淡黃色固體(2.15克，83%產率)。HPLC：RT＝2.83分鐘，純度95%(Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 50毫米，以含有0.2% PPA之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經4分鐘；4毫升/分鐘，於220毫微米下監測)。NMR：400 MHz1 H(CDCl3 )7.33 ppm,5H,m；5.16 ppm,1H,m；5.09 ppm,2H,s；3.95 ppm,1H,s；3.68 ppm,1H,m；1.54 ppm,8H,m.
將CrO3 (0.70克)在濃H2 SO4 (0.61毫升)中之混合物，以H2 O稀釋成體積為6毫升。於2－羥基環己基胺基甲酸苄酯(1.60克，6.43毫莫耳)在丙酮(5.4毫升)中之溶液內，在0℃下，逐滴添加Jones試劑(5.51毫升，1.17M，6.43毫莫耳)，歷經5分鐘。將反應混合物於室溫下攪拌1.5小時，以20% K2 CO3 水溶液，使反應淬滅至pH＝8。以EtOAc(3 x 15毫升)萃取水層。將合併之有機層以飽和NaCl(20毫升)洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮。使所形成之粗製黃色油藉ISCO層析(40克管柱)純化，使用己烷/EtOAc(0－30%，歷經8分鐘，30－45%，歷經10分鐘)，在滯留時間為8.5－11分鐘下，獲得2－酮基環己基胺基甲酸苄酯，為無色油(1.26克，79%產率)。HPLC：RT＝2.69分鐘，純度99%(Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 50毫米，以含有0.2% PPA之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經4分鐘；4毫升/分鐘，於220毫微米下監測)。NMR：400 MHz1 H(CDCl3 )7.33 ppm,5H,m；5.76 ppm,1H,s；5.11 ppm,2H,m；4.27 ppm,1H,m；2.65 ppm,1H,dd,J＝6.60,2.75 Hz；2.52 ppm,1H,m；2.38 ppm,1H,m；2.13 ppm,1H,m；1.89 ppm,1H,m；1.77 ppm,1H,m；1.64 ppm,1H,m；1.42 ppm,1H,m.
在室溫下，於2－酮基環己基胺基甲酸苄酯(294毫克，1.19毫莫耳)在DCM(5毫升)中之溶液內，添加DAST(0.5毫升，3.92毫莫耳)。將反應混合物攪拌18小時，冷卻至0℃，並藉由添加飽和NaCl(1毫升)使反應淬滅。分離水相，並以DCM(3 x 8毫升)萃取。使合併之有機層以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物藉ISCO層析(12克管柱)純化，使用己烷/EtOAc(0－30%，歷經15分鐘，30－45%，歷經10分鐘)，在滯留時間為7－10分鐘下，獲得2,2－二氟環己基胺基甲酸苄酯，為褐色油(272毫克，85%產率)。HPLC：RT＝3.03分鐘，純度100%(Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 50毫米，以含有0.2% PPA之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經4分鐘；4毫升/分鐘，於220毫微米下監測)。NMR：400 MHz1 H(CDCl3 )7.34 ppm,5H,m；5.12 ppm,2H,m；4.99 ppm,1H,d,J＝8.35 Hz；3.93 ppm,1H,m；2.18 ppm,1H,m；2.04 ppm,1H,m；1.77 ppm,2H,m；1.46 ppm,4H,m.
將2,2－二氟環己基胺基甲酸苄酯(38毫克，0.14毫莫耳)在6N HCl(2毫升)中之溶液，於100℃下加熱2小時。將已冷卻之反應混合物以醚(3 x 1毫升)萃取，並濃縮合併之有機層，而得2,2－二氟環己胺鹽酸鹽，為淡褐色固體(23毫克，96%，粗製物)。
1－(2,2－二氟環己基)－3－((R)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙基)脲(實例314)係按程序12中所述製成(43毫克，60%產率)。LC/MS：RT＝4.07分鐘，[M＋H]587.3(Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 50毫米，以含有0.1% NH4 OAc之10－90% MeCN/H2 O溶離，歷經4分鐘；4毫升/分鐘，於220毫微米下監測)。
實例315
(R)－4－氟－N－(1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙基)－3－(三氟甲基)苯并硫醯胺程序131
於按程序3、4、5、6及7中所述製成之(R)－4－氟－N－(1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙基)－3－(三氟甲基)苯甲醯胺(105毫克，0.17毫莫耳)在甲苯(5.2毫升)中之經攪拌溶液內，添加Lawesson氏試劑(83毫克，0.20毫莫耳)。將反應混合物於110℃下加熱。在8小時後，濃縮反應混合物，並使殘留物藉ISCO管柱層析(EtOAc/己烷0－100%，SiO2 )純化，提供(R)－4－氟－N－(1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙基)－3－(三氟甲基)苯并硫醯胺(實例315，89毫克，83%產率)，為黃色油。1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )δ ppm 7.92(s,1H),7.74－7.72(m,1H),7.68－7.66(m,1H),7.22－6.86(m,11H),6.72(d,J＝5 Hz,2H),5.92－5.70(m,1H),4.36(d,J＝15 Hz,1H),3.82(d,J＝10 Hz,1H)；1 3 C NMR(125 MHz,CDCl3 )δ ppm 195(C＝S)；LC/MS：RT＝4.393分鐘，[M＋H]632.4(Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 50毫米，以含有0.1% NH4 OAc之10－90% MeCN/H2 O溶離，歷經4分鐘；4毫升/分鐘，於220毫微米下監測)。
實例316
(R)－4－氟－N－(1－(4－氟基－3－異丙氧基苯基)－1－(3－氟基－5－(1,2,2－三氟乙烯基氧基)苯基)－2－苯基乙基)－3－(三氟甲基)苯甲醯胺程序132
在－78℃及氬氣下，於按程序3、4、5、6、7、59及68中所述製成之(R)－4－氟－N－(1－(4－氟基－3－異丙氧基苯基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙基)－3－(三氟甲基)苯甲醯胺(31毫克，0.046毫莫耳)在無水THF(0.7毫升)中之溶液內，逐滴添加nBuLi(2.5M，在己烷中，0.25毫升，0.625毫莫耳)。使反應混合物溫熱至－5℃，歷經1.5小時期間。於攪拌總計2小時後，藉由添加飽和NH4 Cl使反應混合物淬滅，並以EtOAc萃取水相，且濃縮有機層。使所形成之殘留物藉逆相HPLC純化，獲得純所要之產物(7毫克，23%產率)。LC－MS：RT＝4.19分鐘，[M＋H]654.3(Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 30毫米，以含有0.1% TFA之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經2分鐘；5毫升/分鐘，於220毫微米下監測)。1 H NMR(400 MHz,甲醇－d4 )δ ppm 8.85(m,1H),8.00(m,2H),7.47(t,J＝8.8 Hz,1H),7.22(m,1H),7.15(t,J＝7.7 Hz,2H),7.07(m,1H),7.01－6.94(m,2H),6.90(m,1H),6.88－6.83(m,2H),6.75(m,1H),4.01(AB,J＝12.9 Hz,2H),1.27,1.21(d,J＝6.1 Hz,6H).
實例317
(R)－1－(2－環丙基－1－(4－氟基－3－(三氟甲基)苯基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)乙基)－3－(2,2,2－三氟乙基)脲程序133
按照程序14，製成(R)－N－(1－(4－氟基－3－(三氟甲基)苯基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)丁－3－烯基)－2－甲基丙烷－2－亞磺醯基醯胺(1.9克，92%產率)。經由chiral AD管柱(20%異丙醇/庚烷/0.1% DEA)分離兩種非對映異構物，獲得(R)－N－((S)－1－(4－氟基－3－(三氟甲基)苯基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)丁－3－烯基)－2－甲基丙烷－2－亞磺醯基醯胺(1.02克)，為快速溶離異構物，與(R)－N－((R)－1－(4－氟基－3－(三氟甲基)苯基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)丁－3－烯基)－2－甲基丙烷－2－亞磺醯基醯胺(0.88克)，為緩慢溶離異構物。(R)－N－((R)－1－(4－氟基－3－(三氟甲基)苯基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)丁－3－烯基)－2－甲基丙烷－2－亞磺醯基醯胺：LCMS：RT＝4.08分鐘，[M＋H]548.2(Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 30毫米，以含有0.1% TFA之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經2分鐘；5毫升/分鐘，於220下監測)。
在0℃及氬氣下，於按程序6與10中所述製成之(R)－1－(1－(4－氟基－3－(三氟甲基)苯基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)丁－3－烯基)－3－(2,2,2－三氟乙基)脲(40毫克，0.070毫莫耳)在無水甲苯(1毫升)中之溶液內，添加二乙鋅(1.0M，在己烷中，1.2毫升，1.2毫莫耳)，接著逐滴添加二碘甲烷(0.2毫升)。使反應混合物慢慢溫熱至110℃，並於110℃下加熱1小時。於冷卻後，添加1N HCl，並將反應混合物在室溫下攪拌5分鐘。以EtOAc萃取反應混合物，並將有機層以H2 O、飽和NaHCO3 、飽和NaCl洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物藉預備之HPLC(Phenomenex AXIA Luna 75 x 30毫米，5 μ管柱，以具有0.1% TFA，H2 O中之50－100% MeOH溶離，40毫升/分鐘，於220毫微米下監測)純化，獲得(R)－1－(2－環丙基－1－(4－氟基－3－(三氟甲基)－苯基)－1－(3－氟－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)乙基)－3－(2,2,2－三氟乙基)脲(實例317)，為白色固體(13毫克，產率32%)。LCMS：RT＝3.26分鐘，[M＋H]583.2(Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 50毫米，以含有0.1% TFA之50－90% MeOH/H2 O溶離，歷經4分鐘；4毫升/分鐘，於220毫微米下監測)。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm 7.55(d,J＝6.6 Hz,1H),7.46(m,1H),7.12(t,J＝9.3 Hz,1H),6.94－6.85(m,3H),5.84(tt,J＝52.8,2.8 Hz,1H),5.61(br,s,1H),4.78(br,t,J＝6.1 Hz,1H),3.69(m,2H),2.31(m,2H),0.36(m,3H),0.00(m,2H).
實例318
(R)－3－(4－氟基－3－(三氟甲基)苯甲醯胺基)－3－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－3－(4－氟苯基)丙酸甲酯程序134
(R)－3－(4－氟基－3－(三氟甲基)苯甲醯胺基)－3－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－3－(4－氟苯基)丙酸係按程序3、4、5、14、6、7及23中所述製成(32毫克，79%產率)。LCMS：2.03分鐘，[M＋H]584.2(2分鐘Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 30毫米，以含有0.1% TFA之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經2分鐘；5毫升/分鐘，於220毫微米下監測)。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm 3.70(s,2H),6.18(t,J＝53 Hz,1H),6.97(d,J＝8.79 Hz,1H),7.08(t,J＝8.79 Hz,2H),7.14(s,1H),7.19(d,J＝10.44 Hz,1H),7.34－7.50(m,3H),8.05－8.18(m,3H).
於(R)－3－(4－氟基－3－(三氟甲基)苯甲醯胺基)－3－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－3－(4－氟苯基)丙酸(32毫克，0.055毫莫耳)在甲苯(0.5毫升)中之溶液內，添加DPPA(18毫克，0.066毫莫耳)與TEA(7毫克，0.066毫莫耳)。將反應混合物於100℃下加熱1小時，接著添加MeOH與TEA。將反應物在65℃下加熱過夜。添加過量K2 CO3 ，並將反應物加熱至回流，歷經3小時。濃縮反應混合物，並使所形成之殘留物藉預備之HPLC(phenominex 30 x 100毫米管柱，30－100% MeOH(90%，在水中，0.1% TFA)梯度液，歷經12分鐘，以流率40毫升/分鐘，及在220毫微米下之UV偵測)純化，產生(R)－3－(4－氟基－3－(三氟甲基)苯甲醯胺基)－3－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－3－(4－氟苯基)丙酸甲酯(實例318)，為白色固體(5毫克，15%產率)。LCMS：RT＝3.92分鐘，[M＋H]613.3(4分鐘Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 30毫米，以含有0.1% TFA之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經4分鐘；5毫升/分鐘，於220毫微米下監測)。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )ppm 3.74(s,3H),3.87－4.11(m,2H),4.89(m,1H),5.86(t,1H),6.95(d,1H),6.99－7.13(m,5H),7.28－7.40(m,3H),8.09－8.16(m,1H),8.26(d,1H),8.94(s,1H).
實例319
(R)－2,3,5,6－四氟基－4－(4－((3－(1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙基)脲基)甲基)－1H－1,2,3－三唑－1－基)苯甲酸程序135
於按程序3、4、5、6及12中所述製成之(R)－1－(1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙基)－3－(丙－2－炔基)脲(5.0毫克，0.01毫莫耳)在水與第三－丁醇之1：1混合物(100微升)中之懸浮液內，添加4－疊氮基－2,3,5,6－四氟苯甲酸(2.3毫克，0.01毫莫耳)，接著為抗壞血酸鈉(在H2 O中之1M溶液，100微升)與CuSO4 ．5H2 O(1毫克)。將反應混合物於密封小玻瓶中激烈攪拌過夜。以H2 O稀釋反應混合物，並以EtOAc(3x)萃取。濃縮合併之有機部份，並使殘留物溶於MeOH中，且藉預備之HPLC(Phenoma Onyx Monolithic 10 x 100毫米；以具有0.1% TFA之10%－90% MeCN/H2 O溶離，於220毫微米下監測)純化，提供(R)－2,3,5,6－四氟基－4－(4－((3－(1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙基)脲基)甲基)－1H－1,2,3－三唑－1－基)苯甲酸(實例319，5.7毫克，78%產率)。LC/MS：RT＝3.610分鐘，[M＋H]742.3(Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 50毫米，以含有0.1% H/H4 OAc之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經4分鐘；4毫升/分鐘，於220毫微米下監測)。1 H NMR(500 MHz,MeOH－d4 )δ 8.02(s,1H),7.10－6.79(m,11H),6.53(d,J＝5 Hz,2H),6.27－6.04(m,1H),4.38－4.31(m,2H),3.81(d,J＝15 Hz,1H),3.73(d,J＝10 Hz,1H).
實例320
(R)－N－(1－(4－胺甲醯基苯基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙基)－4－氟基－3－(三氟甲基)苯甲醯胺程序136
於按程序3、4、5、6、7、56、57及23中所述製成之(R)－4－(1－(4－氟基－3－(三氟甲基)苯甲醯胺基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙基)苯甲酸(224毫克，0.4毫莫耳)在二氯甲烷(3毫升)中之懸浮液內，添加三乙胺(97微升，0.70毫莫耳)，接著為六氟磷酸氟－N,N,N',N'－四甲基甲銤(TFFH)(138毫克，0.5毫莫耳)。將反應混合物攪拌18小時。濃縮反應混合物，並使殘留物藉急驟式層析(40克矽膠；0－40%醋酸乙酯，己烷梯度液，歷經14分鐘，40毫升/分鐘)純化，提供氟化(R)－4－(1－(4－氟基－3－(三氟甲基)苯甲醯胺基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙基)苯甲醯(127毫克，56%產率)。LCMS：RT＝2.39分鐘，[M＋H]644(Chromolith Performance 18e 4.6 x 100毫米管柱，10－90%甲醇，水，具有0.1%三氟醋酸之梯度液，歷經2分鐘，5毫升/分鐘)。
於氟化(R)－4－(1－(4－氟基－3－(三氟甲基)苯甲醯胺基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙基)苯甲醯(20毫克，0.03毫莫耳)在乙腈(1毫升)中之懸浮液內，添加氨(7分鐘甲醇，20微升，0.14毫莫耳)。將反應混合物攪拌24小時。濃縮反應混合物，並使殘留物藉急驟式層析(4克矽膠；0－100%醋酸乙酯，己烷梯度液，歷經14分鐘，18毫升/分鐘)純化，提供(R)－N－(1－(4－胺甲醯基苯基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙基)－4－氟基－3－(三氟甲基)苯甲醯胺(實例320，13毫克，65%產率)。LCMS：RT＝1.81分鐘，[M＋H]631(Chromolith Performance 18e 4.6 x 100毫米管柱，50－90%甲醇，水，具有0.1%三氟醋酸之梯度液，歷經2分鐘，5毫升/分鐘)。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )ppm 7.86(1H,d,J＝4.83 Hz),7.77(1H,dt,J＝8.35,2.20 Hz),7.71(2H,d,J＝8.35 Hz),7.14－7.25(3H,m),7.08(3H,t,J＝7.47 Hz),6.85－6.90(3H,m),6.71(1H,s),6.63(2H,d,J＝7.03 Hz),6.05(1H,s),5.88(1H,tt,JH H ＝2.75 Hz,JH F ＝53 Hz),5.70(1H,s),3.86(2H,dd,J＝37.4,13.2 Hz).
實例321
N－((R)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙基)－5－(1,1,1,3,3,3－六氟－2－羥丙－2－基)－4,5－二氫異 唑－3－羧醯胺程序137
(R)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙胺係經由程序3、4、5及6中所述之方法製成。5－(1,1,1,3,3,3－六氟－2－羥丙－2－基)－4,5－二氫異唑－3－羧酸係按醫藥化學期刊2006,49,14,4055中所述製成。於(R)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙胺(60毫克，0.14毫莫耳)在無水DMF(1毫升)中之溶液內，添加N－甲基嗎福啉(26毫克，0.28毫莫耳)、PyBrOP(73毫克，0.14毫莫耳)及5－(1,1,1,3,3,3－六氟－2－羥丙－2－基)－4,5－二氫異唑－3－羧酸(40毫克，0.14毫莫耳)。將所形成之溶液於室溫下攪拌16小時。以MeOH(0.5毫升)稀釋所形成之溶液，並藉預備之HPLC(YMC Sunfire 30 x 100毫米管柱，以含有0.1% TFA之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經10分鐘；40毫升/分鐘，於220毫微米下監測)純化。在滯留時間為11.29分鐘下，單離(N－((R)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙基)－5－(1,1,1,3,3,3－六氟－2－羥丙－2－基)－4,5－二氫異唑－3－羧醯胺(實例321，3毫克，3%產率)，為無色油。LCMS：RT＝2.18分鐘，[M＋H]689.45(Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 30毫米，以含有0.1% TFA之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經2分鐘；5毫升/分鐘，於220毫微米下監測)；HPLC：RT＝4.14分鐘，純度100%(Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 50毫米，以含有0.2% PPA之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經4分鐘；4毫升/分鐘，於220毫微米下監測)。NMR：400 MHz1 H(CDCl3 )非對映異構比例為1：1；7.28－6.86 ppm,24H,m；6.64 ppm,1H,m；6.61 ppm,1H,m；5.88 ppm,2H,t,J＝60.0 Hz；5.16 ppm,2H,t,J＝16.0 Hz；3.94 ppm,1H,d,J＝12.0 Hz；3.88 ppm,1H,d,J＝12.0 Hz；3.75 ppm,1H,d,J＝12.0 Hz；3.68 ppm,1H,d,J＝12.0 Hz；3.61 ppm,2H,m；3.40 ppm,1H,dm,J＝12.0 Hz；3.33 ppm,1H,dm,J＝12.0 Hz.
實例322
(R)－4－氟－N－(1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－1－(4－(甲氧基甲基)苯基)－2－苯基乙基)－3－(三氟甲基)苯甲醯胺程序138
使(R)－N－(1－(4－(溴基甲基)苯基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙基)－4－氟基－3－(三氟甲基)苯甲醯胺(按程序3、4、5、6、7、56、57、100及32中所述製成，24毫克，0.035毫莫耳)溶於0.5毫升甲醇中。於此溶液中，添加甲醇鈉(25重量%，0.5毫升)，並將反應混合物攪拌40分鐘。以1.0M HCl使反應淬滅，並以醋酸乙酯萃取。使有機層以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮。使所形成之油藉急驟式層析(4克矽膠管柱，0－100% EtOAc/己烷梯度液，歷經11分鐘，流率18毫升/分鐘)純化，提供(R)－4－氟－N－(1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－1－(4－(甲氧基甲基)苯基)－2－苯基乙基)－3－(三氟甲基)苯甲醯胺(實例321)，為白色固體(15毫克，67%產率)。LC/MS：RT＝1.62分鐘，[M＋H]642(Chromolith Performance 18e 4.6 x 100毫米管柱，50－90%乙腈，水，具有0.1%三氟醋酸之梯度液，歷經2分鐘，5毫升/分鐘)；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )ppm 7.91(1H,d,J＝7.15 Hz),7.77－7.87(1H,m),7.08－7.44(7H,m),6.97－7.05(2H,m),6.92(1H,d,J＝8.79 Hz),6.66－6.75(3H,m),5.87(1H,tt,JH H ＝2.75 Hz,JH F ＝53 Hz),4.47(2H,s),4.09(1H,d,J＝13.2 Hz),3.81(1H,d,J＝13.2 Hz),3.42(3H,s).
實例323A
(S)－2－胺基－4,4,4－三氟－N－((R)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙基)丁醯胺
實例323B
(R)－2－胺基－4,4,4－三氟－N－((R)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙基)丁醯胺程序139
於2－胺基－4,4,4－三氟丁酸(239.0毫克，1.52毫莫耳)在二氧陸圜(6毫升)中之溶液內，添加10% Na2 CO3 ，接著為碳氯酸(9H－茀－9－基)甲酯(394.0毫克，1.52毫莫耳)。將反應混合物於0℃下攪拌1小時，然後在室溫下1小時。將反應混合物倒入醚與水之混合物中。以濃HCl處理水層，接著以3 x EtOAc萃取。合併有機層，並以MgSO4 脫水乾燥，及濃縮。使殘留物藉ISCO層析(10克管柱，以含有0.1% AcOH之0－30% EtOAc/己烷溶離)純化，產生1－胺基－4,4,4－三氟－1－酮基丁－2－基胺基甲酸(9H－茀－9－基)甲酯，為白色固體(260.0毫克，產率45%)。LCMS：RT＝3.06分鐘，[M＋H]380.2(Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 50毫米，以含有0.1% TFA之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經4分鐘；4毫升/分鐘，於220毫微米下監測)。
程序140
於按程序3、4、5及6中所述製成之(R)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙胺(31毫克，0.07毫莫耳)在DCM(1毫升)中之溶液內，添加1－胺基－4,4,4－三氟－1－酮基丁－2－基胺基甲酸(9H－茀－9－基)甲酯(31毫克，0.08毫莫耳)，接著為PyBrOP與iPr2 NEt。將反應混合物於室溫下攪拌72小時，並濃縮。使殘留物藉預備之HPLC(Axia管柱，30 x 100毫米，具有0.1% TFA之60－100% MeOH/H2 O，歷經12分鐘，流率40毫升/分鐘，於220毫微米下監測)純化，產生4,4,4－三氟－1－((R)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙胺基)－1－酮基丁－2－基胺基甲酸(9H－茀－9－基)甲酯，為白色固體(20毫克，38%產率)。LCMS：RT＝4.5分鐘，[M＋H]787.3(Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 50毫米，以含有0.1% TFA之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經4分鐘；4毫升/分鐘，於220毫微米下監測)。藉由Chiralpak AD管柱，以10% MeOH/EtOH(1：1)/90%庚烷溶離，以流率20毫升/分鐘，分離此非對映異構物混合物。使(S)－4,4,4－三氟－1－((R)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙胺基)－1－酮基丁－2－基胺基甲酸(9H－茀－9－基)甲酯在滯留時間為8.26分鐘下溶離，並單離，為白色固體(10毫克)。使(R)－4,4,4－三氟－1－((R)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙胺基)－1－酮基丁－2－基胺基甲酸(9H－茀－9－基)甲酯在滯留時間為12.97分鐘下溶離，並單離，為白色固體(10毫克)。(S)－4,4,4－三氟－1－((R)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙胺基)－1－酮基丁－2－基胺基甲酸(9H－茀－9－基)甲酯與(R)－4,4,4－三氟－1－((R)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙胺基)－1－酮基丁－2－基胺基甲酸(9H－茀－9－基)甲酯之立體化學係任意指定。
程序141
於(S)－4,4,4－三氟－1－((R)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙胺基)－1－酮基丁－2－基胺基甲酸(9H－茀－9－基)甲酯(10毫克，0.01毫莫耳)在DCM(0.5毫升)中之溶液內，添加六氫吡啶(20毫克，0.1毫莫耳)。將反應混合物於室溫下攪拌1.5小時，並濃縮。使殘留物藉預備之HPLC(Axia管柱，30 x 100毫米，具有0.1% TFA之30－100% MeOH/H2 O，歷經12分鐘，流率40毫升/分鐘，於220毫微米下監測)純化，產生(S)－2－胺基－4,4,4－三氟－N－((R)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙基)丁醯胺(實例323A)，為白色固體(6毫克，82%產率)。LCMS：RT＝3.1分鐘，[M＋H]565.22(Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 50毫米，以含有0.1% TFA之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經4分鐘；4毫升/分鐘，於220毫微米下監測)。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm 8.14(1H,s),7.17－7.22(1H,m),7.12(2H,t,J＝7.33 Hz),7.03－7.08(2H,m),6.96－7.02(2H,m),6.88(3H,s),6.59(2H,d,J＝7.07 Hz),5.85(1H,t,J＝2.53 Hz),4.09(1H,s),3.91(1H,d,J＝13.14 Hz),3.71(1H,d,J＝13.39 Hz),2.66(2H,m)。(R)－2－胺基－4,4,4－三氟－N－((R)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙基)丁醯胺(實例323B)係以此處之相同方法製成，並單離，為白色固體(6毫克，82%產率)。LCMS：RT＝3.1分鐘，[M＋H]565.22(Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 50毫米，以含有0.1% TFA之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經4分鐘；4毫升/分鐘，於220毫微米下監測)。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm 7.80(1H,s),7.19(1H,t,J＝7.33 Hz),7.08－7.15(4H,m),6.93－7.00(2H,m),6.84－6.92(2H,m),6.81(1H,s),6.58(2H,d,J＝7.07 Hz),5.84(1H,t,J＝2.65 Hz),4.26(1H,d,J＝5.56 Hz),3.76－3.86(2H,m),2.53(1H,d,J＝10.61 Hz),2.43－2.49(1H,m)。(S)－2－胺基－4,4,4－三氟－N－((R)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙基)丁醯胺(實例323A)與(R)－2－胺基－4,4,4－三氟－N－((R)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙基)丁醯胺(實例323B)之立體化學係任意指定。
實例324
2－胺基－3,3,3－三氟－N－((R)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙基)丙醯胺程序142
在0℃下，於2－胺基－3,3,3－二氟丙酸(143毫克，0.1毫莫耳)在1,4－二氧陸圜(1.3毫升)中之溶液內，添加10% Na2 CO3 水溶液(2.6毫升)，接著逐滴添加1,4－二氧陸圜(2.6毫升)中之碳氯酸苄酯(170毫克，0.1毫莫耳)。將反應混合物在0℃下攪拌1小時，然後使其溫熱室溫，並於室溫下攪拌72小時。濃縮反應混合物，並使殘留物藉預備之HPLC(Phenomenex Luna AXIA 5 μ，21.2 x 100毫米，含有0.1% TFA之10%－90% ACN/H2 O，流率20毫升/分鐘，梯度時間10分鐘)純化，產生2－(苄氧羰基胺基)－3,3,3－三氟丙酸，為白色固體(108毫克，76%產率)。HPLC：RT＝2.64分鐘，[M＋Na]300.1(Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 50毫米，以含有0.1% TFA之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經4分鐘；4毫升/分鐘，於220毫微米下監測)；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ppm 7.12－7.22,m,5H；4.96,s,2H；4.92－4.99,m,1H.
按照程序140，製成1,1,1－三氟－3－((R)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙胺基)－3－酮基丙烷－2－基胺基甲酸苄酯，為黃色固體(13毫克，25%產率)。HPLC：RT＝4.15分鐘，[M＋H]685.2(Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 50毫米，以含有0.1% TFA之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經4分鐘；4毫升/分鐘，於220毫微米下監測)；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm 7.26－7.51,m,6H；7.18－7.23,m,1H；6.97－7.15,m,7H；6.84－6.93,m,3H；6.58－6.61,m,2H；5.71－5.98,t,J＝34,1H；5.73,m,1H；5.07－5.11,m,2H；4.87,m,1H；3.81－3.90,m,1H；3.69－3.73,m,1H.
於1,1,1－三氟－3－((R)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙胺基)－3－酮基丙烷－2－基胺基甲酸苄酯(10毫克，0.014毫莫耳)在CH2 Cl2 (0.5毫升)中之溶液內，添加TMSI(18毫克，0.094毫莫耳)。將反應混合物密封，並於室溫下攪拌20小時。在減壓下濃縮反應混合物，並使殘留物藉預備之HPLC(Phenomenex Luna AXIA 5 μ，21.2 x 100毫米，含有0.1% TFA之10%－90% ACN/H2 O，流率20毫升/分鐘，梯度時間10分鐘)純化，產生2－胺基－3,3,3－三氟－N－((R)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙基)丙醯胺(實例324)，為白色固體(5毫克，65%產率)。HPLC：RT＝1.90分鐘，[M＋H]551.5(Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 50毫米，以含有0.1% TFA之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經2分鐘；5毫升/分鐘，於220毫微米下監測)；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm 7.82－7.85,m,1H；7.19－7.23,m,1H；7.11－7.17,m,2H；7.07－7.11,m,1H；6.98－7.03,m,3H；6.89－6.93,m,2H；6.80－6.86,m,1H；6.61－6.64,m,2H；5.73－5.99,t,J＝52,1H；4.00－4.03,J＝12,d,1H；3.98,m,1H；3.63－3.67,d,J＝12,1H；
實例325
3－(1,3－二酮基異吲哚啉－2－基)－4,4,4－三氟－N－((R)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙基)丁醯胺程序143
將3－胺基－4,4,4－三氟丁酸(628毫克，4毫莫耳)與異苯并呋喃－1,3－二酮(592毫克，4毫莫耳)在DMF(5毫升)中之溶液，於微波照射下加熱至140℃，歷經15分鐘。使反應混合物藉預備之HPLC(AXIA Luna管柱，30 x 75毫米，具有0.1% TFA之10－100% ACN/H2 O，歷經10分鐘，流率40毫升/分鐘，於220毫微米下監測)純化，產生3－(1,3－二酮基異吲哚啉－2－基)－4,4,4－三氟丁醯胺(620毫克，54%產率)。LCMS：RT＝1.54分鐘，[M＋H]288.2(Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 30毫米，以含有0.1% TFA之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經2分鐘；5毫升/分鐘，於220毫微米下監測)。
3－(1,3－二酮基異吲哚啉－2－基)－4,4,4－三氟－N－((R)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙基)丁醯胺(實例325)係按程序140中所述製成，為白色固體(12毫克，27%產率)。LCMS：RT＝3.62分鐘，[M＋H]695.3(Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 50毫米，以含有0.1% TFA之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經4分鐘；4毫升/分鐘，於220毫微米下監測)。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm 7.76－7.88(4H,m),7.15－7.01(3H,m),6.91－6.97(2H,m),6.80－6.86(2H,m),6.61－6.72(3H,m),6.54(2H,dd,J＝13.26,7.71 Hz),6.21(1H,d,J＝4.55 Hz),5.84(1H,t,J＝2.78 Hz),5.25(1H,m),3.87(1H,d,J＝13.14 Hz),3.71(1H,ddd,J＝15.66,11.49,4.42 Hz),3.62－3.55(1H,m),2.85－2.95(1H,m).
實例326
3－胺基－4,4,4－三氟－N－((R)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙基)丁醯胺程序144
於3－(1,3－二酮基異吲哚啉－2－基)－4,4,4－三氟－N－((R)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙基)丁醯胺(實例325，30毫克，0.04毫莫耳)在MeOH(1毫升)中之溶液內，添加肼(0.03毫升，1毫莫耳)，並將反應混合物於50℃下加熱4小時。使反應混合物藉預備之HPLC(AXIA Luna管柱，30 x 75毫米，具有0.1% TFA之10－100% ACN/H2 O，歷經10分鐘，流率40毫升/分鐘，於220毫微米下監測)純化，產生3－胺基－4,4,4－三氟－N－((R)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙基)丁醯胺(實例326)，為白色固體(7毫克，24%產率)。LCMS：RT＝3.62分鐘，[M＋H]565.2(Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 50毫米，以含有0.1% TFA之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經4分鐘；4毫升/分鐘，於220毫微米下監測)。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm 7.34(1H,d,J＝17.94 Hz),7.13－7.24(3H,m),6.96－7.11(4H,m),6.82－6.92(3H,m),6.62(2H,d,J＝7.83 Hz),5.86(1H,t,J＝1.77 Hz),3.88(1H,t,J＝12.63 Hz),3.75－3.84(1H,m),3.70(1H,d,J＝13.14 Hz),2.82－2.93(1H,m),2.77(1H,m).
實例327
3－胺基－1,1,1－三氟－4－((R)－1－(4－氟基－3－異丙氧基苯基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙胺基)－2－(三氟甲基)丁－2－醇程序145
於按實例293中所述製成之2－胺基－4,4,4－三氟－N－((R)－1－(4－氟基－3－異丙氧基苯基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙基)－3－羥基－3－(三氟甲基)丁醯胺(20毫克，0.028毫莫耳)在THF(0.5毫升)中之溶液內，添加硼烷(0.2毫升，在THF中之1.0M溶液)。於氫釋出停止後，將溶液於密封微波小玻瓶中，在微波照射下，於100℃下加熱5分鐘。在氮氣流下移除溶劑，然後將THF(0.5毫升)添加至殘留物中，接著為BF3 ．Et2 O(30毫克，0.21毫莫耳)與LAH(0.2毫升，在THF中之1.0M溶液)。於氫氣體之釋出已停止後，將密封之微波小玻瓶在100℃下加熱10分鐘。於氮氣流下移除溶劑，並使殘留物溶於NH4 OH(約10毫升)中。添加LiCl(10%，約10毫升)，並以DCM(3 x 10毫升)萃取水溶液。使合併之有機部份在減壓下濃縮，並藉預備之TLC(25 x 25毫米，矽膠1毫米，以己烷：EtOAc 4：1溶離)純化。在Rf 為0.5下，單離3－胺基－1,1,1－三氟－4－((R)－1－(4－氟基－3－異丙氧基苯基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙胺基)－2－(三氟甲基)丁－2－醇(實例327，5毫克，20%產率)，為無色油。LCMS：RT＝3.88分鐘，[M＋H]693.1(Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 50毫米，以含有0.1% TFA之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經4分鐘；5毫升/分鐘，於220毫微米下監測)；HPLC：RT＝3.88分鐘，純度91%(Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 50毫米，以含有0.2% PPA之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經4分鐘；4毫升/分鐘，於220毫微米下監測)。NMR：400 MHz1 H(CDCl3 )7.15 ppm,3H,m；7.05 ppm,1H,m；6.86 ppm,2H,d,J＝8.0 Hz；6.83 ppm,3H,m；6.61 ppm,2H,d,J＝8.0 Hz；5.87 ppm,1H,tt,J＝52.0 Hz與J＝4.0 Hz；4.41 ppm,1H,七重峰,J＝8.0 Hz；3.57 ppm,1H,d,J＝12.0 Hz；3.48 ppm,1H,d,J＝12.0 Hz；2.99 ppm,2H,m；2.53 ppm,1H,brt；1.27 ppm,3H,d,J＝8.0 Hz；1.25 ppm,3H,d,J＝8.0 Hz.
實例328
(R)－1－(3,3－二氟環丁基)－3－(1－(3－((二甲胺基)甲基)－4－氟苯基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙基)脲程序146
按照程序3、62、5及6，製成N－(1－(3－溴基－4－氟苯基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙基)－2－甲基丙烷－2－亞磺醯基醯胺，並藉對掌性預備HPLC(Chiralpak AD管柱，5 x 50公分，以60% IPA/庚烷同溶劑溶離，50毫升/分鐘，於254毫微米下監測)，分離非對映異構物混合物，以滯留時間為40分鐘，產生(R)－N－((S)－1－(3－溴基－4－氟苯基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙基)－2－甲基丙烷－2－亞磺醯基醯胺，為白色泡沫物(3.92克，33%產率)。
於Pd(OAc)2 (9毫克，0.04毫莫耳)與PPh3 (2毫克，0.008毫莫耳)在DMF中之懸浮液內，添加Bu4 NBr(265毫克，0.8毫莫耳)、按程序62中所述製成之(R)－N－((S)－1－(3－溴基－4－氟苯基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙基)－2－甲基丙烷－2－亞磺醯基醯胺(500毫克，0.8毫莫耳)、苯乙烯(137毫克，1.3毫莫耳)及K2 CO3 (136毫克，1.0毫莫耳)。將反應混合物除氣，並以氬逆充填數次。將反應混合物在85℃下加熱16小時。然後將反應混合物倒入飽和NH4 Cl中，並以EtOAc萃取水相。使合併之有機部份以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。使殘留物藉ISCO層析(12克管柱，0－30% EtOAc/己烷)純化，產生(R)－N－((R)－1－(4－氟基－3－苯乙烯基苯基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙基)－2－甲基丙烷－2－亞磺醯基醯胺(119毫克，23%產率)。LCMS：RT＝4.62分鐘，[M＋H]632(Phenomenex Luna C18，50 x 4.6毫米，具有0.1% TFA之10%－90% H2 O/ACN，4分鐘梯度，流率4毫升/分鐘，於220毫微米下監測)。
使用程序6與12中所述之方法，製成(R,E)－1－(3,3－二氟環丁基)－3－(1－(4－氟基－3－苯乙烯基苯基)－1－(3－氟－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙基)脲，為透明油(170毫克，57%產率)。LCMS：RT＝4.19分鐘，[M＋H]661(Phenomenex Luna C18，50 x 4.6毫米，具有0.1% TFA之10%－90% H2 O/ACN，4分鐘梯度，流率4毫升/分鐘，於220毫微米下監測)。
程序147
於(R,E)－1－(3,3－二氟環丁基)－3－(1－(4－氟基－3－苯乙烯基苯基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙基)脲(509毫克，0.8毫莫耳)在DCM(10毫升)中之溶液內，在0℃下，添加4－甲基嗎福啉N－氧化物(104毫克，0.8毫莫耳)。使臭氧起泡經過所形成之黃色溶液中，歷經10分鐘。移除反應溶劑，並使殘留物藉ISCO層析(12克管柱，0－30% EtOAc/己烷)純化，產生(R)－1－(3,3－二氟環丁基)－3－(1－(4－氟基－3－甲醯基苯基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙基)脲，為無色油(106毫克，23%產率)。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm 10.22(s,1H),8.06(m,1H),7.67(dd,J＝6.19,2.65 Hz,1H),7.16(m,4H),6.85(m,3H),6.69(m,3H),5.85(m,1H),5.40(d,J＝6.57 Hz,1H),4.00(m,1H),2.90(m,2H).
程序148
於(R)－1－(3,3－二氟環丁基)－3－(1－(4－氟基－3－甲醯基苯基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙基)脲(20毫克，0.03毫莫耳)在MeOH(2毫升)中之溶液內，添加NHMe2 (0.009毫升)與一滴醋酸。將反應混合物於室溫下攪拌30分鐘，接著添加NaCNBH3 (2毫克，0.03毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。於減壓下移除溶劑，並使殘留物於飽和NaHCO3 與EtOAc之間作分液處理。濃縮有機相，並藉預備之HPLC(Phemomenex Luna 5 μ C18 Axia管柱，21 x 100毫米，具有0.1% TFA之10%－90% H2 O/ACN，於220毫微米下監測)純化，產生(R)－1－(3,3－二氟環丁基)－3－(1－(3－((二甲胺基)甲基)－4－氟苯基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙基)脲(實例328，8毫克，44%產率)。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm 7.28(d,J＝2.27 Hz,1H),7.09(m,7H),6.88(d,J＝8.84 Hz,1H),6.63(d,J＝7.07 Hz,2H),6.51(寬廣s.,1H),5.88(m,1H),4.34(d,J＝12.63 Hz,1H),4.10(m,2H),3.87(m,1H),3.31(d,J＝12.63 Hz,2H),2.92(m,3H),2.74(d,J＝2.78 Hz,3H),2.70(d,J＝3.28 Hz,3H),2.46(m,2H).
實例329A
(S)－4,4,4－三氟－N－((R)－1－(3－氟基－5－(三氟甲基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙基)－2－羥基丁醯胺
實例329B
(R)－4,4,4－三氟－N－((R)－1－(3－氟基－5－(三氟甲基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙基)－2－羥基丁醯胺程序149
於按程序4中所述製成之(3－氟基－5－(三氟甲基)苯基)(4－氟苯基)甲酮(860毫克，3.0毫莫耳)在吡啶(6毫升)中之溶液內，添加羥胺鹽酸鹽(830毫克，12.0毫莫耳)，並將反應混合物於100℃下加熱2小時。在減壓下濃縮反應混合物，並使殘留物溶於EtOAc(50毫升)中，以1N HCl(2 x 20毫升)、水(20毫升)及飽和NaCl(20毫升)洗滌，然後以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮，產生(3－氟基－5－(三氟甲基)苯基)(4－氟苯基)甲酮肟(912毫克，100%產率)，為白色固體。TLC(30%EtOAc/己烷)顯示兩個光點，(3－氟基－5－(三氟甲基)苯基)(4－氟苯基)甲酮肟之順式與反式異構物並未分離。LCMS：RT＝1.59分鐘，[M＋H]302.1(2分鐘Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 30毫米，以含有0.1% TFA之10－90%乙腈/H2 O溶離，歷經2分鐘；5毫升/分鐘，於220毫微米下監測)。
程序150
於(3－氟基－5－(三氟甲基)苯基)(4－氟苯基)甲酮肟(904毫克，3.0毫莫耳)在EtOH(3毫升)與濃NH4 OH(15毫升)中之懸浮液內，添加醋酸銨(120毫克，1.6毫莫耳)，接著為鋅粉(1.05克，16.2毫莫耳)，並將反應混合物於回流下加熱2小時。使反應混合物冷卻至室溫，然後過濾。以10N NaOH(15毫升)與EtOAc(15毫升)洗滌已過濾之固體。以EtOAc(2 x 30毫升)萃取合併之濾液。將合併之有機離份以飽和NaCl(2 x 10毫升)洗滌，接著以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮，產生(3－氟基－5－(三氟甲基)苯基)(4－氟苯基)甲胺(804毫克，93%產率)，為透明無色油。LCMS：RT＝0.96分鐘，[M－NH2 ]271.0(2分鐘Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 30毫米，以含有0.1% TFA之10－90%乙腈/H2 O溶離，歷經2分鐘；5毫升/分鐘，於220毫微米下監測)；NMR：400 MHz1 H(CDCl3 )δ ppm 1.68(bs,2H),5.25(s,1H),7.03(t,J＝8.57 Hz,2H),7.19(d,J＝7.91 Hz,1H),7.29－7.35(m,3H),7.48(s,1H).
程序151
於(3－氟基－5－(三氟甲基)苯基)(4－氟苯基)甲胺(315毫克，1.1毫莫耳)在CH2 Cl2 (2毫升)中之溶液內，在0℃下，添加醋酸甲酸酐(314微升，經由將2：1 v/v比例之醋酸酐與甲酸在60℃下加熱2小時而形成)。使反應混合物溫熱至室溫，並攪拌0.5小時。在減壓下濃縮反應混合物，並使殘留物於40克矽膠管柱上純化，以0至100% EtOAc/己烷溶離，獲得N－((3－氟基－5－(三氟甲基)苯基)(4－氟苯基)甲基)甲醯胺(327毫克，94%產率)，為透明黏稠油。LCMS：RT＝1.37分鐘，[M＋H]316.1(2分鐘Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 30毫米，以含有0.1% TFA之10－90%乙腈/H2 O溶離，歷經2分鐘；5毫升/分鐘，於220毫微米下監測)；NMR：400 MHz1 H(CDCl3 )δ ppm 6.13(bs,1H),6.34(d,J＝7.47 Hz,1H),7.05－7.20(m,5H),7.27－7.34(m,2H),8.35(s,1H)。於N－((3－氟基－5－(三氟甲基)苯基)(4－氟苯基)甲基)甲醯胺(327毫克，1.04毫莫耳)在THF(5毫升)中之溶液內，在0℃下，添加Et3 N(0.79毫升，5.7毫莫耳)，接著為氯化磷醯(0.125，1.35毫莫耳)。使反應混合物溫熱至室溫，並攪拌16小時。以冰水(25毫升)稀釋反應混合物，並以Et2 O(3 x 20毫升)萃取。將合併之有機層以飽和NaCl(20毫升)洗滌，以無水Na2 SO4 脫水乾燥，經過鹼性氧化鋁過濾。濃縮濾液，獲得1－氟基－3－((4－氟苯基)(異氰基)甲基)－5－(三氟甲基)苯(268毫克，93%產率)，為淡褐色油。LCMS：RT＝1.71分鐘，[M－NC]271.0(2分鐘Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 30毫米，以含有0.1% TFA之10－90%乙腈/H2 O溶離，歷經2分鐘；5毫升/分鐘，於220毫微米下監測)；IR νm a x 公分－ 1 ，不含溶劑：2139(N＝C)；NMR：500 MHz1 H(CDCl3 )δ ppm 5.94(s,1H),7.12(t,J＝8.52 Hz,2H),7.25－7.29(m,1H),7.30－7.35(m,3H),7.41(s,1H).
程序152
於1－氟基－3－((4－氟苯基)(異氰基)甲基)－5－(三氟甲基)苯(234毫克，0.79毫莫耳)在甲苯(8毫升)中之溶液內，添加四丁基溴化銨(75毫克，0.23毫莫耳)與溴化苄(0.185毫升，1.56毫莫耳)，接著為50% KOH(水溶液)(2.5毫升)。將反應混合物激烈攪拌3分鐘。將反應混合物轉移至分液漏斗中，並以H2 O(2.5毫升)洗滌。使有機離份以Na2 SO4 脫水乾燥，經過鹼性氧化鋁墊過濾，及在減壓下濃縮。使殘留物藉對掌性預備HPLC(Chiralcel OD－H管柱，20 x 250毫米，以異丙醇(10%)與庚烷同溶劑溶離，20毫升/分鐘，於254毫微米下監測)純化，獲得(R)－1－氟基－3－(1－(4－氟苯基)－1－異氰基－2－苯基乙基)－5－(三氟甲基)苯(RT＝6.2分鐘，128毫克，42%產率)與(S)－1－氟基－3－(1－(4－氟苯基)－1－異氰基－2－苯基乙基)－5－(三氟甲基)苯(RT＝7.8分鐘，128毫克，42%產率)，為透明無色油。LCMS：RT＝1.94分鐘，[M－NC]361.1(2分鐘Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 30毫米，以含有0.1% TFA之10－90%乙腈/H2 O溶離，歷經2分鐘；5毫升/分鐘，於220毫微米下監測)；NMR：400 MHz1 H(CDCl3 )δ ppm 3.61(d,J＝13.18 Hz,1H),3.67(d,J＝13.18 Hz,1H),6.83(d,J＝7.47 Hz,2H),7.08(t,J＝8.57 Hz,2H),7.17－7.34(m,8H).
此反應可在16% ee之(R)異構物中操作，其方式是以N－苄基氯化金雞寧替代四丁基溴化銨，且在0℃下操作此反應，歷經1小時。
程序153
於1－氟基－3－(1－(4－氟苯基)－1－異氰基－2－苯基乙基)－5－(三氟甲基)苯(20毫克，0.052毫莫耳)在MeOH(0.4毫升)中之溶液內，添加二氧陸圜中之4N HCl(0.3毫升)，並將反應混合物攪拌3分鐘。在氮氣流下蒸發反應溶劑。以1N NaOH(5毫升)稀釋殘留物，並以Et2 O(3 x 5毫升)萃取含水部份。將合併之有機離份以飽和NaCl(5毫升)洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及在真空下蒸發，產生1－(3－氟基－5－(三氟甲基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙胺(19毫克，97%產率)，為透明玻璃物質。
程序154
於(R)－1－氟基－3－(1－(4－氟苯基)－1－異氰基－2－苯基乙基)－5－(三氟甲基)苯(22毫克，0.057毫莫耳)在CH2 Cl2 (0.10毫升)中之溶液內，添加3,3,3－三氟丙醛(0.010毫升，0.11毫莫耳)與吡啶(0.018毫升，0.23毫莫耳)，接著為三氟醋酸(0.009毫升，0.11毫莫耳)。將反應混合物在40℃下加熱4小時。添加另外之3,3,3－三氟丙醛(0.010毫升，0.11毫莫耳)，並於40℃下持續加熱2小時。使反應混合物冷卻至室溫，並在氮氣流下移除溶劑。使殘留物藉預備之TLC板純化，以40% Et2 O/己烷溶離，產生(S)－4,4,4－三氟－N－((R)－1－(3－氟基－5－(三氟甲基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙基)－2－羥基丁醯胺(實例329A，11毫克，36%產率)與(R)－4,4,4－三氟－N－((R)－1－(3－氟基－5－(三氟甲基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙基)－2－羥基丁醯胺(實例329B，11毫克，36%產率)，為透明無色油。(S)－4,4,4－三氟－N－((R)－1－(3－氟基－5－(三氟甲基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙基)－2－羥基丁醯胺(實例329A)：LCMS：RT＝1.81分鐘，[M＋H]518.2(2分鐘Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 30毫米，以含有0.1% TFA之10－90%乙腈/H2 O溶離，歷經2分鐘；5毫升/分鐘，於220毫微米下監測)；NMR：400 MHz1 H(CDCl3 )δ ppm 2.24－2.36(m,1H),2.81－2.91(m,2H),3.74(d,J＝13.18 Hz,1H),3.99(d,J＝13.18 Hz,1H),4.43(dd,J＝10.11,3.52 Hz,1H),6.60(d,J＝7.47 Hz,2H),6.99－7.07(m,4H),7.12－7.28(m,6H),7.70(s,1H)。(R)－4,4,4－三氟－N－((R)－1－(3－氟基－5－(三氟甲基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙基)－2－羥基丁醯胺(實例329B)：LCMS：RT＝1.82分鐘，[M＋H]518.2(2分鐘Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 30毫米，以含有0.1% TFA之10－90%乙腈/H2 O溶離，歷經2分鐘；5毫升/分鐘，於220毫微米下監測)；NMR：400 MHz1 H(CDCl3 )δ ppm 2.23－2.35(m,1H),2.77－2.88(m,2H),3.73(d,J＝12.75 Hz,1H),3.99(d,J＝12.74 Hz,1H),4.45(dd,J＝8.35,3.95 Hz,1H),6.61(d,J＝7.47 Hz,2H),6.98－7.04(m,4H),7.16－7.28(m,6H),7.69(s,1H)。(S)－4,4,4－三氟－N－((R)－1－(3－氟基－5－(三氟甲基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙基)－2－羥基丁醯胺(實例329A)與(R)－4,4,4－三氟－N－((R)－1－(3－氟基－5－(三氟甲基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙基)－2－羥基丁醯胺(實例329B)之立體化學係任意指定。
實例330
N－((R)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙基)－3－羥基丁醯胺程序155
於(R)－N－(1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙基)－3－酮基丁醯胺(實例251，51毫克，0.1毫莫耳)在MeOH(1毫升)中之溶液內，添加NaBH4 (10毫升，0.26毫莫耳)。將反應混合物於室溫下攪拌1小時，並在減壓下濃縮。使殘留物藉預備之HPLC(AXIA Luna管柱，30 x 100毫米，具有0.1% TFA之40－100% MeOH/H2 O，歷經10分鐘，流率40毫升/分鐘，於220毫微米下監測)純化，產生N－((R)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙基)－3－羥基丁醯胺(實例330)，為淡黃色油(28毫克，55%產率)。LCMS：RT＝2.66分鐘，[M＋H]512.2(Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 50毫米，以含有0.1% TFA之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經4分鐘；4毫升/分鐘，於220毫微米下監測)。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm 7.13－7.23(3H,m),7.02－7.08(2H,m,J＝4.96,4.56,4.56,2.43,2.43 Hz),6.96－7.02(2H,m),6.85－6.93(4H,m),6.67(2H,d,J＝7.07 Hz),5.87(1H,t,J＝2.78 Hz),4.10－4.20(1H,m),3.95(1H,dd,J＝12.76,10.74 Hz),3.73(1H,dd,J＝12.76,10.74 Hz),2.32－2.38(2H,m),1.22(3H,d,J＝6.32 Hz).
實例331
(R)－N－(1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙基)－2－(羥亞胺基)－3－酮基丁醯胺程序156
於(R)－N－(1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙基)－3－酮基丁醯胺(實例251，62毫克，0.12毫莫耳)在醋酸(0.5毫升)中之溶液內，逐滴添加NaNO2 (25毫克，0.36毫莫耳)在H2 O(0.5毫升)中之溶液。將反應混合物於室溫下攪拌10分鐘，並以H2 O(10毫升)稀釋。以EtOAc(3 x 10毫升)萃取含水部份。使合併之有機層以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮，產生(R)－N－(1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙基)－2－(羥亞胺基)－3－酮基丁醯胺(實例331)，為黃色固體(65毫克，100%產率)。LCMS：RT＝1.99分鐘，[M＋H]539.4(Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 30毫米，以含有0.1% TFA之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經2分鐘；5毫升/分鐘，於220毫微米下監測)。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm 10.07(1H,s),7.15－7.21(2H,m),7.07－7.14(7H,m),7.00－7.05(4H,m),6.84－6.96(6H,m),6.55－6.60(2H,m),5.88(1H,t,J＝2.78 Hz),3.91(1H,d,J＝13.14 Hz),3.72－3.80(1H,m),2.52(3H,s).
實例332A
(S)－4,4,4－三氟－N－((S)－1－(3－氟基－5－(三氟甲基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙基)－2－羥基丁醯胺
實例332B
(R)4,4,4－三氟－N－((S)－1－(3－氟基－5－(三氟甲基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙基)－2－羥基丁醯胺程序157
於按程序149、150、151及152中所述製成之(S)－1－氟基－3－(1－(4－氟苯基)－1－異氰基－2－苯基乙基)－5－(三氟甲基)苯(23毫克，0.060毫莫耳)在THF(0.25毫升)中之溶液內，添加3,3,3－三氟丙醛(0.006毫升，0.071毫莫耳)與醋酸(0.004毫升，0.071毫莫耳)，接著為氯化鋅在THF中之0.5M溶液(0.142毫升，0.071毫莫耳)。將反應混合物於55℃下加熱16小時。使反應混合物冷卻至室溫，然後添加25% NaOMe在MeOH中之溶液(25微升)，並將反應混合物於40℃下加熱18小時。使反應混合物冷卻至室溫，接著添加一滴醋酸，且在氮氣流下移除溶劑。使殘留物藉預備之TLC板純化，以25% EtOAc/己烷溶離，產生(S)－4,4,4－三氟－N－((S)－1－(3－氟基－5－(三氟甲基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙基)－2－羥基丁醯胺(實例332A，7毫克，22%產率)與(R)－4,4,4－三氟－N－((S)－1－(3－氟基－5－(三氟甲基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙基)－2－羥基丁醯胺(實例332B，6毫克，18%產率)，為透明無色油。(S)－4,4,4－三氟－N－((S)－1－(3－氟基－5－(三氟甲基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙基)－2－羥基丁醯胺(實例332A)：LC MS：RT＝1.82分鐘，[M＋H]518.2(2分鐘Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 30毫米，以含有0.1% TFA之10－90%乙腈/H2 O溶離，歷經2分鐘；5毫升/分鐘，於220毫微米下監測)；NMR：400 MHz1 H(CDCl3 )δ ppm 2.23－2.35(m,1H),2.77－2.88(m,2H),3.73(d,J＝12.75 Hz,1H),3.99(d,J＝12.74 Hz,1H),4.45(dd,J＝8.57,4.17 Hz,1H),6.61(d,J＝7.47 Hz,2H),6.98－7.04(m,4H),7.16－7.28(m,6H),7.69(s,1H)。(R)－4,4,4－三氟－N－((S)－1－(3－氟基－5－(三氟甲基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙基)－2－羥基丁醯胺(實例332B)：LCMS：RT＝1.81分鐘，[M＋H]518.2(2分鐘Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 30毫米，以含有0.1% TFA之10－90%乙腈/H2 O溶離，歷經2分鐘；5毫升/分鐘，於220毫微米下監測)；NMR：400 MHz1 H(CDCl3 )δ ppm 2.23－2.34(m,1H),2.77－2.88(m,2H),3.73(d,J＝12.75 Hz,1H),3.99(d,J＝12.74 Hz,1H),4.44－4.47(m,1H),6.61(d,J＝7.47 Hz,2H),6.98－7.07(m,4H),7.14－7.28(m,6H),7.69(s,1H)。(S)－4,4,4－三氟－N－((S)－1－(3－氟基－5－(三氟甲基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙基)－2－羥基丁醯胺(實例332A)與(R)－4,4,4－三氟－N－((S)－1－(3－氟基－5－(三氟甲基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙基)－2－羥基丁醯胺(實例332B)之立體化學係任意指定。
實例333
1－((R)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙基)－3－((R)－2－酮基環戊基)脲
實例334
(R)－1－(1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙基)－3－(5－酮基環戊－1－烯基)脲程序158
於氯化草醯溶液(2M，在CH2 Cl2 中，150微升)中，在－78℃下，逐滴添加DMSO(47毫克，0.60毫莫耳)。將反應混合物於－78℃下攪拌15分鐘，然後逐滴添加CH2 Cl2 (1毫升)中之1－((R)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙基)－3－((1R,2R)－2－羥基環戊基)脲(實例246，113毫克，0.20毫莫耳)。使反應混合物溫熱至室溫，並攪拌16小時。在減壓下濃縮反應混合物，並藉ISCO急驟式層析純化，使用EtOAc與己烷作為溶離溶劑，產生(R)－1－(1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙基)－3－(5－酮基環戊－1－烯基)脲(實例333)，為白色固體(15毫克，14%產率)，與1－((R)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙基)－3－((R)－2－酮基環戊基)脲(實例334)，為白色固體(66毫克，60%產率)。(R)－1－(1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙基)－3－(5－酮基環戊－1－烯基)脲：HPLC：RT＝3.99分鐘，[M＋H]551.09(Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 50毫米，以含有0.1% TFA之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經4分鐘；4毫升/分鐘，於220毫微米下監測)；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm 1.24－1.37(m,1H),1.36－1.58(m,1H),1.68－1.84(m,1H),1.84－2.00(m,2H),2.12－2.30(m,3H),2.48－2.73(m,1H),3.58－4.05(m,3H),5.35－5.52(m,1H),5.64－6.03(m,2H),6.62－6.78(m,2H),6.78－7.02(m,5H),7.04－7.23(m,5H)。1－((R)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙基)－3－((R)－2－酮基環戊基)脲：HPLC：RT＝4.09分鐘，[M＋H]549.1(Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 50毫米，以含有0.1% TFA之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經4分鐘；4毫升/分鐘，於220毫微米下監測)；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm 1.84－1.94(m,2H),2.43－2.62(m,2H),3.92(dd,2H),5.82(t,1H),6.62－6.78(m,2H),6.79－6.88(m,1H),6.90－7.01(m,5H),7.01－7.15(m,3H),7.14－7.25(m,2H),7.62－7.74(m,1H),8.09－8.25(m,1H).
實例335
(R)－3,3,3－三氟－N－(1－(3－氟基－5－(三氟甲基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙基)－2,2－二羥基丙醯胺程序159
於按程序4、149、150、151及152中所述製成之(R)－1－氟基－3－(1－(4－氟苯基)－1－異氰基－2－苯基乙基)－5－(三氟甲基)苯(26毫克，0.067毫莫耳)在CH2 Cl2 (0.7毫升)中之溶液內，在－78℃下，添加三氟醋酸酐(0.06毫升，0.42毫莫耳)，並使反應混合物溫熱至－40℃，歷經6小時。藉由添加H2 O(5毫升)使反應混合物淬滅，然後使其溫熱至室溫。將混合物以CH2 Cl2 (3 x 5毫升)萃取，接著以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及在真空下移除揮發性物質。將殘留物使用矽膠(4克)純化，以0至100% Et2 O/己烷溶離，獲得(R)－3,3,3－三氟－N－(1－(3－氟基－5－(三氟甲基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙基)－2,2－二羥基丙醯胺(實例335，11毫克，32%)，為透明無色玻璃物質。LCMS：RT＝1.69分鐘，[M－H]518.0(2分鐘Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 30毫米，以含有0.1% NH4 Ac之10－90%乙腈/H2 O溶離，歷經2分鐘；5毫升/分鐘，於220毫微米下監測)；NMR：400 MHz1 H(CDCl3 )δ ppm 3.71(d,J＝13.18 Hz,1H),3.92(d,J＝13.18 Hz,1H),6.61(d,J＝7.47 Hz,2H),6.98－7.06(m,4H),7.12－7.30(m,7H).
實例336
2－胺基－4,4,4－三氟－N－((R)－1－(3－氟基－5－(三氟甲基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙基)丁醯胺程序160
於按程序4、149、150、151及152中所述製成之(R)－1－氟基－3－(1－(4－氟苯基)－1－異氰基－2－苯基乙基)－5－(三氟甲基)苯(35毫克，0.09毫莫耳)在THF(0.7毫升)中之溶液內，添加3,3,3－三氟丙醛(0.008毫升，0.095毫莫耳)、2,3,4,6－O－三甲基乙醯基－β－D－半乳哌喃糖基胺(49毫克，0.095毫莫耳)及甲酸(0.004毫升，0.10毫莫耳)。使反應混合物冷卻至－20℃，然後添加氯化鋅在THF中之0.5M溶液(0.19毫升，0.095毫莫耳)，並將反應混合物於0℃下攪拌16小時。添加另外之3,3,3－三氟丙醛(0.016毫升，0.19毫莫耳)、2,3,4,6－O－三甲基乙醯基－β－D－半乳哌喃糖基胺(98毫克，0.19毫莫耳)、甲酸(0.008毫升，0.20毫莫耳)及氯化鋅溶液(0.38毫升，0.19毫莫耳)，並使反應混合物溫熱至室溫，並攪拌3小時。在真空下移除揮發性物質，並使殘留物溶於CH2 Cl2 (5毫升)中，且以飽和NaHCO3 (2 x 10毫升)與H2 O(10毫升)洗滌，接著以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及在真空下移除揮發性物質。使含有殘留物之燒瓶在冰浴中冷卻，然後添加甲醇中之飽和HCl(2毫升)，且將反應混合物於0℃下攪拌0.5小時，接著在室溫下1.5小時。添加H2 O(0.5毫升)與MeOH(1.5毫升)，並將反應混合物攪拌24小時。在氮氣流下移除大部份MeOH，然後以1N NaOH(5毫升)稀釋反應混合物，並以CH2 Cl2 (3 x 5毫升)萃取。將合併之有機離份以H2 O(5毫升)洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及在真空下移除揮發性物質。使殘留物藉預備之HPLC(RT＝6.2分鐘，使用AXIA Luna 5 μ C18 30 x 100毫米管柱，以流率40毫升/分鐘，歷經10分鐘期間，20至100%溶劑B，溶劑A＝10/90/0.1% ACN/H2 O/TFA，溶劑B＝90/10/0.1%)純化，獲得2－胺基－4,4,4－三氟－N－((R)－1－(3－氟基－5－(三氟甲基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙基)丁醯胺之三氟醋酸鹽(實例336，9毫克，15%產率)，為透明無色玻璃物質。LCMS：RT＝1.34分鐘，[M＋H]517.2(2分鐘Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 30毫米，以含有0.1% TFA之10－90%乙腈/H2 O溶離，歷經2分鐘；5毫升/分鐘，於220毫微米下監測)；NMR：400 MHz1 H(CD3 Cl)δ ppm 2.59－2.70(m,1H),2.72－2.84(m,1H),3.93－4.03(m,2H),4.34(dd,J＝9.01,3.73 Hz,1H),6.68－6.72(m,2H),7.02－7.09(m,2H),7.11－7.22(m,3H),7.25－7.40(m,5H).
實例337
2－胺基－N－((R)－1－(3－環丙氧基－4－氟苯基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙基)－4,4,4－三氟－3－羥基－3－(三氟甲基)丁醯胺程序161
於按程序109、110、111、112、113、114中所述製成之(S)－N－((R)－1－(4－氟基－3－羥苯基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙基)－2－甲基丙烷－2－亞磺醯基醯胺(0.545克，1毫莫耳)在CH2 Cl2 (10毫升)中之溶液內，添加Cu(OAc)2 (0.182克，1毫莫耳)，接著為吡啶(0.79克，10毫莫耳)與2,4,6－三乙烯基－1,3,5,2,4,6－三氧三硼陸圜(0.159克，0.66毫莫耳)。將反應混合物於環境空氣下攪拌過夜，並經過矽藻土填充柱與中性氧化鋁過濾。以醋酸乙酯洗滌固體，並使濾液在減壓下濃縮，產生(S)－N－((R)－1－(4－氟基－3－(乙烯基氧基)苯基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙基)－2－甲基丙烷－2－亞磺醯基醯胺，為灰白色泡沫物(0.495克，87%產率)。LCMS：RT＝3.653分鐘，[M＋H]572.2(Phenomenex Luna C18 5 μ管柱，以含有0.1%三氟醋酸之10－90%乙腈水溶液溶離，歷經4分鐘梯度，於220毫微米下監測)。1 H NMR(CDCl3 )ppm 7.2－7.1(m,5H),7.02(d,J＝6.2 Hz,1H),6.89(d,J＝6.2 Hz,2H),6.82(d,J＝8.8 Hz,1H),6.68(br,2H),6.54(dd,J＝6.2 Hz,13.6 Hz,1H),5.84(t,J＝52.7 Hz,1H),4.62(dd,J＝2.2 Hz,13.6 Hz,1H),4.40(dd,J＝2.2 Hz,5.7 Hz,1H),4.21(s,1H),3.95(d,J＝12.8 Hz,1H),3.55(d,J＝12.7 Hz,1H),1.19(s,9H).
於經烘箱乾燥之3頸25毫升RB燒瓶中，在氮氣下，添加CH2 Cl2 (3.5毫升)與己烷中之1M二乙鋅溶液(3.43毫升，3.43毫莫耳)。使燒瓶在冰浴中冷卻，並經由注射器逐滴添加三氟醋酸(0.391克，3.43毫莫耳)在CH2 Cl2 (1毫升)中之溶液。攪拌15分鐘後，添加二碘甲烷(0.918克，3.43毫莫耳)在CH2 Cl2 (1毫升)中之溶液。將反應混合物於室溫下攪拌15分鐘，接著添加CH2 Cl2 (1毫升)中之(S)－N－((R)－1－(4－氟基－3－(乙烯基氧基)苯基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙基)－2－甲基丙烷－2－亞磺醯基醯胺(0.495克，0.87毫莫耳)。使反應混合物溫熱至室溫，並攪拌4小時。將反應混合物以CH2 Cl2 稀釋，並以飽和碳酸氫鈉、水、飽和NaCl連續洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。使殘留物藉ISCO純化，使用5－70% EtOAc/己烷之梯度液作為溶離劑，產生(S)－N－((R)－1－(3－環丙氧基－4－氟苯基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙基)－2－甲基丙烷－2－亞磺醯基醯胺，為白色泡沫物(0.347克，71%產率)。HPLC：RT＝3.668分鐘，[M＋H]586.3(Phenomenex Luna C18 5 μ管柱，以含有0.1%三氟醋酸之10－90%乙腈水溶液溶離，歷經4分鐘梯度，於220毫微米下監測)。1 H NMR(CDCl3 )ppm 7.2－7.05(m,6H),6.91(d,J＝6.6 Hz,2H),6.83(d,J＝8.4 Hz,1H),6.71(m,2H),5.84(t,J＝53.1 Hz,1H),4.21(s,1H),3.99(d,J＝12.3 Hz,1H),3.62(m,1H),3.56(d,J＝12.8 Hz,1H),1.22(s,9H),0.72－0.65(m,4H).
按照程序6、90、91及92，製成2－胺基－N－((R)－1－(3－環丙氧基－4－氟苯基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙基)－4,4,4－三氟－3－羥基－3－(三氟甲基)丁醯胺(實例337)。HPLC：RT＝3.466分鐘，[M＋H]705.3(Phenomenex Luna C18 5 μ管柱，以含有0.1%三氟醋酸之10－90%乙腈水溶液溶離，歷經4分鐘梯度，於220毫微米下監測)。1 H NMR(CD2 Cl2 )ppm 8.97(s,1H),7.14－6.5(m,11H),5.84(t,J＝53.1 Hz,1H),3.79(d,J＝12.3 Hz,1H),3.67(s,1H),3.62(d,J＝13.1 Hz,1H),3.52(m,1H),1.48(br,1H),0.55(m,4H).
實例338
(R)－N－(1－(3－環戊基－4－氟苯基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙基)－4－氟基－3－(三氟甲基)苯甲醯胺程序162
於按程序3、62、5、6及7中所述製成之(S)－N－(1－(3－溴基－4－氟苯基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙基)－4－氟基－3－(三氟甲基)苯甲醯胺在THF中之溶液(0.1M，0.5毫升，0.05毫莫耳)內，添加二氯[1,1'－雙(二苯基膦基)二環戊二烯鐵]鈀(II)二氯甲烷(4毫克，0.0054毫莫耳)與三環己基膦(1.0M，在甲苯中，0.05毫升，0.05毫莫耳)，接著為環戊基溴化鋅(0.5M，在THF中，0.04毫升，0.2毫莫耳)。將反應混合物在100℃下，於微波照射下加熱15分鐘。使反應混合物冷卻，並經過矽膠填充柱過濾。以THF(2毫升)洗滌固體，並在減壓下濃縮濾液。使殘留物溶於甲醇(1毫升)中，並藉預備之HPLC(RT＝14.89分鐘，Sunfire Prep C18 OBD 19 x 100毫米，以含有0.1% TFA之18－90% MeCN/H2 O溶離，歷經12分鐘，且在90%下再歷經8分鐘；20毫升/分鐘，於220毫微米下監測)純化，產生(R)－N－(1－(3－環戊基－4－氟苯基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙基)－4－氟基－3－(三氟甲基)苯甲醯胺(實例338)，為無色膠(13毫克，19%產率)。LCMS：RT＝4.56分鐘，[M＋H]684.3(4分鐘Sunfire S5 C18管柱，4.6 x 50毫米，以含有0.1% TFA之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經4分鐘：4毫升/分鐘，於220毫微米下監測)。1 H NMR(500 MHz,CD3 Cl)δ ppm 7.90(1H,d,J＝6.60 Hz),7.84(1H,dd,J＝8.25,4.40 Hz),7.28(1H,t,J＝9.07 Hz),7.23(1H,t,J＝7.42 Hz),7.16(2H,t,J＝7.42 Hz),7.01－7.05(2H,m),6.92－6.96(2H,m),6.86(1H,dd,J＝6.60,2.75 Hz),6.79－6.82(1H,m),6.69(2H,d,J＝7.15 Hz),6.65(1H,s),5.75－5.98(1H,t),4.12(1H,d,J＝13.20 Hz),3.66(1H,d,J＝13.20 Hz),3.14－3.21(1H,m),1.94－2.03(2H,m),1.62－1.72(4H,m),1.43－1.48(1H,m),1.36－1.42(1H,m).
實例339
(R)－2－(2－氟基－5－(1－(3－氟基－5－(三氟甲基)苯基)－2－苯基－1－(3－(三氟甲基)苯甲醯胺基)乙基)苯氧基)－2－甲基丙酸甲酯程序163
將按實例264中所述製成之(R)－N－(1－(4－氟基－3－羥苯基)－1－(3－氟基－5－(三氟甲基)苯基)－2－苯基乙基)－3－(三氟甲基)苯甲醯胺苯甲醯胺(226毫克，0.4毫莫耳)、2－溴基－2－甲基丙酸甲酯(0.10毫升)及K2 CO3 (326毫克，2.36毫莫耳)在DMF(1毫升)中之溶液，於180℃下，在微波條件下加熱1200秒。使反應混合物冷卻，以EtOAc稀釋，並將有機層以H2 O(2x)、飽和NaCl洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物藉ISCO急驟式層析(矽膠，己烷/EtOAc)純化，獲得(R)－2－(2－氟基－5－(1－(3－氟基－5－(三氟甲基)苯基)－2－苯基－1－(3－(三氟甲基)苯甲醯胺基)乙基)苯氧基)－2－甲基丙酸甲酯(實例273，76毫克，產率：29%)。LCMS：RT＝2.26分鐘，[M＋H]666.4(Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 30毫米，以含有0.1% TFA之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經2分鐘；5毫升/分鐘，於220毫微米下監測)。
實例340
(R)－N－(1－(3－(苄胺基)－4－氟苯基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙基)－4－氟基－3－(三氟甲基)苯甲醯胺程序164
於按程序62中所述製成之(3－溴基－4－氟苯基)(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)－苯基)甲酮(110毫克，0.27莫耳)在DMSO(2毫升)中之溶液內，在室溫下，添加苄胺(43微升，0.4莫耳)、碘化銅(I)(5毫克，0.03莫耳)、L－脯胺酸(23毫克，0.05莫耳)及碳酸鉀(55毫克，0.4莫耳)。將反應混合物除氣，並於70℃下加熱4小時。於冷卻至室溫後，使反應混合物於水與EtOAc之間作分液處理。使有機相以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。使殘留物經由ISCO層析(4克管柱，0－30% EtOAc/己烷)純化，產生(3－(苄胺基)－4－氟苯基)(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)甲酮，為透明無色油(95毫克，81%產率)。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm 7.90(dd,J＝6.57,2.02 Hz,1H),7.79(m,1H),7.27(m,10H),6.95(m,3H),6.87(dd,J＝8.59,2.53 Hz,1H),6.73(d,J＝7.07 Hz,2H),6.54(m,2H),5.87(m,1H),4.40(s,2H),3.75(d,J＝13.14 Hz,1H).
使用程序5、6及7中所述之方法，製成(R)－N－(1－(3－(苄胺基)－4－氟苯基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙基)－4－氟基－3－(三氟甲基)苯甲醯胺(實例340)，為白色固體(8毫克，59%產率)。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm 7.90(dd,J＝6.57,2.02 Hz,1H),7.79(m,1H),7.27(m,10H),6.95(m,3H),6.87(dd,J＝8.59,2.53 Hz,1H),6.73(d,J＝7.07 Hz,2H),6.54(m,2H),5.87(m,1H),4.40(s,2H),3.75(d,J＝13.14 Hz,1H).
實例341
(R,E)－3－(2－氟基－5－(1－(4－氟基－3－(三氟甲基)苯甲醯胺基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙基)苯基)丙烯酸甲酯程序165
於按程序3、62、5及6中所述製成之(R)－N－((S)－1－(3－溴基－4－氟苯基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)－苯基)－2－苯基乙基)－2－甲基丙烷－2－亞磺醯基醯胺(500毫克，0.82毫莫耳)在DMF(5毫升)中之溶液內，在室溫下，添加丙烯酸甲酯(0.74毫升，8.22毫莫耳)、Pd2 (dba)3 (75毫克，0.082毫莫耳)、三－第三－丁基膦(89微升，0.33毫莫耳)及碳酸銫(536毫克，1.64毫莫耳)。將反應混合物以氬除氣，並在100℃下加熱4小時。將反應混合物倒入水中，並以醋酸乙酯萃取水相。使合併之有機相以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。使殘留物藉ISCO層析(4克管柱，0－40% EtOAc/己烷)純化，產生(E)－3－(5－((R)－1－((R)－1,1－二甲基乙基亞磺醯基醯胺基)－1－(3－氟－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙基)－2－氟苯基)丙烯酸甲酯，為白色泡沫物(485毫克，96%產率)。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm 7.77(d,J＝16.42 Hz,1H),7.59(dd,J＝6.69,2.15 Hz,1H),7.41(m,1H),7.16(m,4H),6.94(dd,J＝7.33,1.77 Hz,2H),6.86(d,J＝8.84 Hz,1H),6.73(t,J＝4.93 Hz,2H),6.53(d,J＝16.17 Hz,1H),5.88(m,1H),4.29(s,1H),4.03(d,J＝12.38 Hz,1H),3.79(s,3H),3.62(d,J＝12.38 Hz,1H),1.24(m,9H).
使用程序6與7中所述之方法，製成(R,E)－3－(2－氟基－5－(1－(4－氟基－3－(三氟甲基)苯甲醯胺基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙基)苯基)丙烯酸甲酯(實例341)，為白色固體。LCMS：RT＝4.46分鐘，[M＋H＋60]781(Phemonenex Luna C18，50 x 4.6毫米，4分鐘梯度，以含有0.1% TFA之105－90% MeOH/H2 O溶離，於220毫微米下監測)。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm 7.92(m,1H),7.83(m,1H),7.69(d,J＝16.42 Hz,1H),7.28(m,3H),7.18(m,2H),7.09(t,J＝9.35 Hz,1H),6.94(m,3H),6.72(m,3H),6.51(m,1H),6.42(d,J＝16.42 Hz,1H),6.42(d,J＝16.42 Hz,1H),5.88(m,1H),3.95(d,J＝14.91 Hz,1H),3.82(m,4H).
實例342
3－胺基－N－((R)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙基)丁醯胺程序166
於(R)－N－(1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙基)－3－酮基丁醯胺(實例251，27毫克，0.053毫莫耳)在CH3 CN(1毫升)中之溶液內，添加Cbz－NH2 (24毫克，0.16毫莫耳)，接著為三乙基矽烷(0.5毫升，3毫莫耳)與TFA(0.4毫升，5.3毫莫耳)。將反應混合物於室溫下攪拌3天。濃縮反應混合物，並使殘留物溶於CH3 OH(1毫升)與CHCl3 (1毫升)之混合物中，且添加10重量% Pd/C(20毫克)。將反應混合物在H2 下攪拌16小時，並過濾固體。在減壓下濃縮濾液，並使殘留物藉預備之HPLC(Phenomenex Luna Axia，5 μ，30 x 100，以含有0.1% TFA之10%－90% MeOH/H2 O溶離，梯度時間10分鐘，流率40毫升/分鐘，於220毫微米下監測)純化，產生3－胺基－N－((R)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－1－(4－氟苯基)－2－苯基乙基)丁醯胺(實例342，5毫克，19%產率)。HPLC：RT＝3.28分鐘，[M＋H]511.3(Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 50毫米，以含有0.1% TFA之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經4分鐘；4毫升/分鐘，於220毫微米下監測)；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm 7.15－7.24,m,3H；6.97－7.10,m,4H；6.83－6.92,m,3H；6.60－6.64,m,3H；5.73－6.60,t,J＝54,3.81－3.91,m,1H；3.67－3.76,m,1H；3.59,m,1H；2.70,m,2H；1.31,m,3H.
實例343
(R)－1－(第三－丁基二甲基矽烷基)－N－((R)－1－(3－氟基－4－甲氧苯基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙基)－4－酮基一氮四圜－2－羧醯胺程序167
於(R)－1－(第三－丁基二甲基矽烷基)－4－酮基一氮四圜－2－羧酸(126毫克，0.55毫莫耳)在THF(1.5毫升)中之溶液內，添加三光氣溶液(54毫克，0.18毫莫耳)。將反應混合物於室溫下攪拌5分鐘，接著添加2,4,6－三甲基吡啶(203微升，1.54毫莫耳)、按程序3、62、5及6中所述製成之(R)－1－(3－氟基－4－甲氧苯基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙胺(50毫克，0.11毫莫耳)在THF(0.6毫升)中之溶液及N,N－二異丙基乙胺(268微升，1.54毫莫耳)。將反應混合物於室溫下攪拌40分鐘。添加水(10毫升)，並以二氯甲烷(3 x 15毫升)萃取反應混合物，且以2N碳酸鉀，然後飽和NaCl洗滌合併之有機層。使有機層以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。使殘留物藉ISCO急驟式層析(Analogix管柱4.2克，以己烷/EtOAc溶離)純化，產生(R)－1－(第三－丁基二甲基矽烷基)－N－((R)－1－(3－氟基－4－甲氧苯基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙基)－4－酮基一氮四圜－2－羧醯胺(實例343，41毫克，55%產率)。LCMS：RT＝4.18分鐘，[M＋H]667.1(Phenominex Luna C18，4.6 x 50毫米，含有0.1% TFA之10%－90% MeOH/H2 O，流率4毫升/分鐘，4分鐘梯度，於220毫微米下監測)；1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )δ ppm－0.04(s,3H),0.24(s,3H),0.91(s,9H),2.79(dd,J＝15.4,2.7 Hz,1H),3.32(dd,J＝15.4,6.6 Hz,1H),3.79－3.85(m,1H),3.86－3.90(m,2H),3.91(s,3H),5.87(無,2H),6.59(s,1H),6.64(d,J＝7.1 Hz,2H),6.75(s,1H),6.80(d,J＝9.3 Hz,1H),6.87－6.94(m,4H),7.15(t,J＝7.4 Hz,2H),7.20(d,J＝7.1 Hz,1H).
實例344
((R)－4－氟－N－(1－(4－氟基－3－(肼羰基)苯基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙基)－3－(三氟甲基)苯甲醯胺程序168
於按程序3、62、5、6、7、56、57及23中所述製成之(R)－2－氟基－5－(1－(4－氟基－3－(三氟甲基)苯甲醯胺基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙基)苯甲酸(30毫克，0.045毫莫耳)在二氯甲烷(1毫升)中之溶液內，添加羥基苯并三唑(8毫克，0.058毫莫耳)，接著為EDCI(11毫克，0.058毫莫耳)。將反應混合物於室溫下攪拌15分鐘，然後添加肼水合物(3微升，0.001毫莫耳)，並將反應混合物再攪拌15分鐘。將反應混合物裝填於ISCO藥筒(4克管柱)上，並以己烷中之0至100% EtOAc溶離，產生(R)－4－氟－N－(1－(4－氟基－3－(肼羰基)苯基)－1－(3－氟－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙基)－3－(三氟甲基)苯甲醯胺(實例344，25毫克，81%產率)，為白色固體。LCMS：RT＝1.78分鐘，[M＋H]674(Chromolith Performance RP－18e管柱，4.6 x 100毫米，以含有0.1% TFA之10－90% ACN/H2 O溶離，歷經2分鐘，5毫升/分鐘，於220毫微米下監測)。
實例345
(R)－4－氟－N－(1－(4－氟基－3－(5－甲基－1,3,4－ 二唑－2－基)苯基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙基)－3－(三氟甲基)苯甲醯胺程序169
將(R)－4－氟－N－(1－(4－氟基－3－(肼羰基)苯基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙基)－3－(三氟甲基)苯甲醯胺(實例344，35毫克，0.052毫莫耳)在原甲酸三甲酯(1毫升)中之溶液，於100℃下加熱16小時。在減壓下濃縮反應混合物，並使殘留物藉ISCO層析(4克管柱，以己烷中之0至100% EtOAc溶離)純化，產生(R)－4－氟－N－(1－(4－氟基－3－(5－甲基－1,3,4－二唑－2－基)苯基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙基)－3－(三氟甲基)苯甲醯胺(實例345，16毫克，45%產率)，為白色固體。LCMS：RT＝2.06分鐘，[M＋H]698(Chromolith Performance RP－18e管柱，4.6 x 100毫米，以含有0.1% TFA之10－90% ACN/H2 O溶離，歷經2分鐘；5毫升/分鐘，於220毫微米下監測)。
實例346
(R)－1－(1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－1－(4－甲醯基苯基)－2－苯基乙基)－3－(2,2,2－三氟乙基)脲程序170
於按程序3、4、5、6、25及56中所述製成之(R)－1－(1－(4－氰基苯基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙基)－3－(2,2,2－三氟乙基)脲(59毫克，0.11毫莫耳)在甲醇(2毫升)中之溶液內，添加氯化鈷六水合物(50毫克，0.22毫莫耳)，接著為硼氫化鈉(40毫克，1.1毫莫耳)。將反應混合物於室溫下攪拌21小時，然後藉由添加鹽酸(1.0M，2毫升)使反應淬滅。以醋酸乙酯萃取反應混合物，並使合併之有機萃液以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。使殘留物藉ISCO急驟式層析(12克矽膠，0－100%醋酸乙酯/己烷梯度液，歷經11分鐘，流率30毫升/分鐘)純化，接著藉預備之HPLC(Phenomenex Onyx Monolithic 10 x 100毫米管柱；10－90%乙腈/水，具有0.1%三氟醋酸之梯度液，歷經5分鐘，25毫升/分鐘)進一步純化，產生(R)－1－(1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－1－(4－甲醯基苯基)－2－苯基乙基)－3－(2,2,2－三氟乙基)脲(實例346)，為白色固體(2毫克，3%產率)。LCMS：RT＝1.07分鐘，[M＋H]561(Chromolith Performance 18e 4.6 x 100毫米管柱，50－90%甲醇/水，具有0.1%三氟醋酸之梯度液，歷經2分鐘，5毫升/分鐘)；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm 10.00(1H,s),7.84(2H,d,J＝8.24 Hz),7.41(2H,d,J＝8.79 Hz),7.1－7.20(5H,m),6.90(3H,m),6.70(2H,d,J＝7.15 Hz),5.88(1H,tt,JH H ＝2.75 Hz,JH F ＝53 Hz),5.16(1H,s),4.88(1H,t,J＝6.32 Hz),3.79(2H,ddd,J＝15.67,9.07,8.79 Hz).
實例347
(R)－N－(1－(3－環丙氧基－4－氟苯基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙基)－2－甲基－5－(三氟甲基) 唑－4－羧醯胺程序171
於按程序109、110、111、112、113、114、161中所述製成之(R)－1－(3－環丙氧基－4－氟苯基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙胺(24毫克，0.05毫莫耳)在CH2 Cl2 (0.5毫升)中之溶液內，添加2－甲基－5－(三氟甲基)－唑－4－羧酸(12毫克，0.06毫莫耳)，接著為PyBrOP(28毫克，0.06毫莫耳)與iPr2 NEt(9毫克，0.065毫莫耳)。將反應混合物於室溫下攪拌72小時。在減壓下濃縮反應混合物，並使殘留物藉預備之HPLC(Phenomenex Luna 5 μ，30 x 100毫米，以含有0.1% TFA之10%－90% MeOH/H2 O溶離，梯度時間10分鐘，流率40毫升/分鐘)純化，產生(R)－N－(1－(3－環丙氧基－4－氟苯基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙基)－2－甲基－5－(三氟甲基)唑－4－羧醯胺(實例347)，為白色固體(23毫克，70%產率)。HPLC：RT＝2.18分鐘，[M＋H]659.5(Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 50毫米，以含有0.1% TFA之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經2分鐘；5毫升/分鐘，於220毫微米下監測)；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm 7.79,s,1H；7.10－7.20,m,3H；6.90－7.03,m,5H；6.70,s,1H；6.68,s,1H；6.55－6.58,m,1H；5.74－6.00,t,J＝52；4.15,4.19,d,J＝16,1H；3.66－3.69,d,J＝12,1H；3.51－3.54,m,1H；0.73－0.80,m,1H；0.61－0.69,m,2H；0.55－0.60,m,1H.
實例348
(R)－4－氟－N－(1－(4－氟基－3－異丙氧基苯基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－(4－(羥甲基)苯基)乙基)－3－(三氟甲基)苯甲醯胺程序172
於按程序3、4、59及68中所述製成之(4－氟基－3－異丙氧基苯基)(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)甲酮(207毫克，0.53毫莫耳)在吡啶(1.5毫升)中之溶液內，添加羥胺鹽酸鹽(192毫克，2.8毫莫耳)，並將反應混合物於100℃下加熱2小時。在減壓下濃縮反應混合物，並使殘留物溶於EtOAc(50毫升)中。將有機部份以1N HCl(2 x 20毫升)、水(20毫升)及飽和NaCl(20毫升)洗滌，然後以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。使殘留物藉ISCO(40克矽膠管柱，0－30% EtOAc/己烷，歷經30分鐘)純化，產生(4－氟基－3－異丙氧基苯基)(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)甲酮肟(216毫克，77%產率)，為無色油。LCMS：RT＝2.13分鐘，[M＋H]408.2(2分鐘Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 30毫米，以含有0.1% TFA之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經2分鐘；5毫升/分鐘，於220毫微米下監測)。
程序173
於(4－氟基－3－異丙氧基苯基)(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)甲酮肟(3.5克，8.6毫莫耳)在EtOH(30毫升)與濃NH4 OH(50毫升)中之懸浮液內，添加醋酸銨(754毫克，19.8毫莫耳)，接著為鋅粉(3.2克，49.1毫莫耳)，並將反應混合物於回流下加熱3小時。使反應混合物冷卻至室溫，然後經過矽藻土過濾。以1N NaOH(10毫升)與MeOH(10毫升)洗滌固體。萃取合併之濾液，濃縮，並使殘留物於EtOAc與水之間作分液處理。分離有機層，並以1N NaOH(15毫升)、飽和NaCl(2 x 10毫升)洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮，產生(4－氟基－3－異丙氧基苯基)(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)甲胺(2.8克，83%產率)，為淡黃色油。LCMS：RT＝1.76分鐘，[M－NH2 ]377.1(2分鐘Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 30毫米，以含有0.1% TFA之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經2分鐘；5毫升/分鐘，於220毫微米下監測)；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm 6.97－7.09(4H,m),6.81－6.89(2H,m),5.76－6.03(1H,m),5.14(1H,s),4.52(1H,ddd,J＝11.97,6.15,6.04 Hz),1.73(2H,bs),1.29－1.36(6H,m).
程序174
於(4－氟基－3－異丙氧基苯基)(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)甲胺(2.8克，7.1毫莫耳)在CH2 Cl2 (30毫升)中之溶液內，在0℃下，添加醋酸甲酸酐(2.8毫升，經由將2：1 v/v比例之醋酸酐與甲酸，在60℃下加熱2小時而形成)。使反應混合物溫熱至室溫，並攪拌0.5小時。在減壓下濃縮反應混合物，並使殘留物藉ISCO(120克矽膠管柱，0至60% EtOAc/己烷，歷經60分鐘梯度)純化，獲得N－((4－氟基－3－異丙氧基苯基)(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)甲基)甲醯胺(2.56克，85%產率)，為無色油。LCMS：RT＝1.99分鐘，[M＋H]422.0(Phenomenex Luna C18 4.6 x 30毫米管柱，以含有0.1% TFA之10－90% MeOH/H2 O溶離，2分鐘梯度，流率5毫升/分鐘，波長220毫微米)。於N－((4－氟基－3－異丙氧基苯基)(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)甲基)甲醯胺(225毫克，0.53毫莫耳)在THF(2毫升)中之溶液內，在0℃下，添加Et3 N(0.4毫升，2.9毫莫耳)，接著為氯化磷醯(74微升，0.80毫莫耳)。使反應混合物溫熱至室溫，並攪拌4小時。以冰水(15毫升)稀釋反應混合物，並以Et2 O(3 x 15毫升)萃取。將合併之有機層以飽和NaCl(20毫升)洗滌，以無水MgSO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物藉ISCO(12克矽膠管柱，0－50% EtOAc/己烷，歷經30分鐘)純化，產生1－氟基－4－((3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)(異氰基)甲基)－2－異丙氧基苯(143毫克，67%產率)，為淡黃色油。LCMS：RT＝2.13分鐘，[M－NC]377(Phenomenex Luna C18 4.6 x 30毫米管柱，以含有0.1% TFA之10－90% MeOH/H2 O溶離，2分鐘梯度，流率5毫升/分鐘，波長220毫微米)；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm 7.07－7.13(1H,m),6.91－7.03(4H,m),6.84－6.86(1H,m),5.78－6.04(1H,m),5.82(1H,s),4.54(1H,ddd,J＝11.97,6.15,6.04 Hz),1.35(6H,t,J＝5.05 Hz).
程序175
於1－氟基－4－((3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)(異氰基)甲基)－2－異丙氧基苯(81毫克，0.2毫莫耳)在甲苯(2毫升)中之溶液內，添加四丁基溴化銨(19毫克，0.06毫莫耳)與溴化苄(50毫克，0.22毫莫耳)，接著為50% KOH(水溶液)(650微升)。將反應混合物激烈攪拌3分鐘。以EtOAc(20毫升)稀釋反應混合物。分離有機層，以飽和NaCl(2毫升)洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。使殘留物藉ISCO(12克矽膠管柱，0－40% EtOAc/己烷，歷經35分鐘)純化，產生外消旋(±)－4－(2－(4－氟基－3－異丙氧基苯基)－2－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－異氰基乙基)苯甲酸甲酯，為無色薄膜(87毫克，79%產率)。LCMS：RT＝2.24分鐘，[M－NC]525.1(Phenomenex Luna C18 4.6 x 30毫米管柱，以含有0.% TFA之10－90% MeOH/H2 O溶離，2分鐘梯度，流率5毫升/分鐘，波長220毫微米)；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm 7.87(2H,d,J＝7.47 Hz),7.08(1H,t,J＝9.67 Hz),6.93－6.99(5H,m),6.87(2H,d,J＝6.59 Hz),5.76－6.03(1H,m),4.40－4.46(1H,m),3.90(3H,s),3.65(2H,s),1.27(6H,dd,J＝17.58,5.71 Hz).
使(±)－4－(2－(4－氟基－3－異丙氧基苯基)－2－(3－氟－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－異氰基乙基)苯甲酸甲酯(87毫克)在異丙醇中之溶液，接受對掌性預備HPLC(Chiralpak AD管柱，5 x 50公分，以10% IPA/庚烷同溶劑溶離，50毫升/分鐘，於254毫微米下監測)，產生(R)－4－(2－(4－氟基－3－異丙氧基苯基)－2－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－異氰基乙基)苯甲酸甲酯(35毫克)(對掌性分析HPLC：RT＝8.9分鐘，chiralpak AD 4.6 x 250毫米管柱，以10% IPA/庚烷同溶劑溶離)，與(S)－4－(2－(4－氟基－3－異丙氧基苯基)－2－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－異氰基乙基)苯甲酸甲酯(38毫克)(對掌性分析HPLC：RT＝6.3分鐘，chiralpak AD 4.6 x 250毫米管柱，以10% IPA/庚烷同溶劑溶離)，為透明無色油。
程序176
於(R)－4－(2－(4－氟基－3－異丙氧基苯基)－2－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－異氰基乙基)苯甲酸甲酯(120毫克，0.22毫莫耳)在MeOH(2毫升)中之溶液內，添加二氧陸圜中之4N HCl(0.5毫升)，並將反應混合物攪拌3分鐘。在氮氣流下蒸發反應溶劑。以EtOAc(15毫升)稀釋殘留物，以飽和碳酸氫鈉溶液(10毫升)與飽和NaCl洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，並蒸發，產生(R)－4－(2－胺基－2－(4－氟基－3－異丙氧基苯基)－2－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)乙基)苯甲酸甲酯(103毫克，86%產率)，為透明玻璃物質。LCMS：RT＝1.87分鐘，[M－NH2 ]525.1(Phenomenex Luna C18 4.6 x 30毫米管柱，以含有0.1% TFA之10－90% MeOH/H2 O溶離，2分鐘梯度，流率5毫升/分鐘，波長220毫微米)。
程序177
於(R)－4－(2－胺基－2－(4－氟基－3－異丙氧基苯基)－2－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)乙基)苯甲酸甲酯(50毫克，0.09毫莫耳)在THF(2毫升)中之溶液內，添加碳酸氫鈉(30毫克，0.36毫莫耳)。將反應混合物於室溫下攪拌過夜。過濾反應混合物，並在減壓下濃縮濾液。使殘留物藉ISCO(4克矽膠管柱，0－50% EtOAc/己烷，歷經30分鐘)純化，產生(R)－4－(2－(4－氟基－3－(三氟甲基)苯甲醯胺基)－2－(4－氟基－3－異丙氧基苯基)－2－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)乙基)苯甲酸甲酯(53毫克，79%產率)，為無色薄膜。LCMS：RT＝2.28分鐘，[M＋H]731.9(Phenomenex Luna C18 4.6 x 30毫米管柱，以含有0.1% TFA之10－90% MeOH/H2 O溶離，2分鐘梯度，流率5毫升/分鐘，波長220毫微米)；HPLC：RT＝4.28分鐘(Phenomenex Luna C18 4.6 x 50毫米管柱，以含有0.2% PPA之10－90% MeOH/H2 O溶離，流率4毫升/分鐘，波長220毫微米)；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm 7.95(1H,d,J＝4.83 Hz),7.81－7.84(3H,m),7.28－7.32(1H,m),6.94－7.04(4H,m),6.77－6.79(2H,m),6.53－6.63(3H,m),5.77－6.01(1H,m),4.30－4.35(1H,m),4.25(1H,d,J＝12.74 Hz),3.89(3H,s),3.78(1H,d,J＝12.74 Hz),1.28(3H,d,J＝6.15 Hz),1.21(3H,d,J＝6.15 Hz).
於(R)－4－(2－(4－氟基－3－(三氟甲基)苯甲醯胺基)－2－(4－氟基－3－異丙氧基苯基)－2－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)乙基)苯甲酸甲酯(20毫克，0.027毫莫耳)在THF(2毫升)中之溶液內，在－78℃下，添加三乙基硼氫化鋰溶液(1.0M，在THF中，0.5毫升，0.5毫莫耳)。將反應混合物於－78℃下攪拌1.5小時。藉由添加1N NaOH(1毫升)使反應淬滅，並以EtOAc(15毫升)稀釋。將有機部份以飽和NaCl(2 x 10毫升)洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。使殘留物藉預備之HPLC(YMC Sunfire 5 μ C18 30 x 100毫米管柱，以含有0.1% TFA之20－90% MeOH/H2 O溶離，10分鐘梯度，流率40毫升/分鐘，波長220毫微米)純化，產生(R)－4－氟－N－(1－(4－氟基－3－異丙氧基苯基)－1－(3－氟－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－(4－(羥甲基)苯基)乙基)－3－(三氟甲基)苯甲醯胺(實例348，13毫克，78%產率)，為無色薄膜。LCMS：RT＝2.17分鐘，[M＋H]704.1(Phenomenex Luna C18 4.6 x 30毫米管柱，以含有0.1% TFA之10－90% MeOH/H2 O溶離，2分鐘梯度，流率5毫升/分鐘，波長220毫微米)；HPLC：RT＝4.0分鐘(Phenomenex Luna C18 4.6 x 50毫米管柱，以含有0.2% PPA之10－90% MeOH/H2 O溶離，流率4毫升/分鐘，波長220毫微米)；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm 7.91(1H,d,J＝6.59 Hz),7.85－7.87(1H,m),7.26－7.31(1H,m),7.16(2H,d,J＝7.91 Hz),6.93－7.05(4H,m),6.68－6.73(3H,m),6.60－6.66(2H,m),5.75－6.01(1H,m),4.64(3H,s),4.35(1H,m),4.06(1H,d,J＝13.2 Hz),3.74(1H,d,J＝13.2 Hz),1.29(3H,d,J＝6.15 Hz),1.26(1H,s),1.23(3H,d,J＝6.15 Hz).
實例273亦可經由如下文所提出之替代程序製成。
程序178
於經N2 沖洗，裝有機械攪拌器、冷凝器、溫度控制器及N2 入口管之2升四頸燒瓶中，添加三甲基矽烷醇化鉀(225.0克，1.75莫耳，工業級純度90%)、1－溴基－3,5－二氟苯(96.5克，0.5莫耳)及二乙二醇二甲醚(300毫升)。將反應混合物於N2 下加熱至120℃，歷經5小時。於冷卻至室溫後，以冰浴置換加熱罩。以3N HCl溶液(600毫升)使反應混合物酸化，同時保持反應溫度低於30℃。添加第三丁基甲基醚(1升)，並將所形成之混合物在低於20℃下攪拌30分鐘，然後轉移至5升分液漏斗中。分離有機層，並以水(3 x 500毫升)、飽和NaCl(500毫升)洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，獲得粗製紅色固體(145.0克)。接著使粗製物質在52－55℃/0.1毫米Hg下餾出，產生3－溴基－5－氟基酚，為微黃色油(88.0克，92%產率)。1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 5.34(s,H),6.47－6.52(m,1H),6.77－6.83(m,2H).
於經火焰乾燥，裝有溫度控制器、機械攪拌器、冷凝器及N2 入口管之1升三頸圓底燒瓶中，在N2 下，添加3－溴基－5－氟基酚(57.3克，300毫莫耳)、1,2－二溴基－1,1',2,2'－四氟基乙烷(156.0克，600毫莫耳)、無水DMSO(300毫升)及Cs2 CO3 (146.6克，450毫莫耳)。將反應混合物加熱至50℃，歷經5小時。於冷卻至室溫後，添加水(300毫升)與己烷(300毫升)。將所形成之混合物在室溫下攪拌30分鐘。分離有機相，並以己烷(300毫升)萃取水層。將合併之有機萃液以水(500毫升)、飽和NaCl(500毫升)洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，獲得含有5% 1－溴基－3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯(5.2克)之1－溴基－3－(2－溴基－1,1,2,2－四氟基乙氧基)－5－氟基苯(104.2克，94%產率)。1－溴基－3－(2－溴基－1,1,2,2－四氟基乙氧基)－5－氟基苯：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 6.91－6.94(m,1H),7.18－7.23(m,2H).
於裝有溫度控制器、機械攪拌器及N2 入口管之1升四頸圓底燒瓶中，添加1－溴基－3－(2－溴基－1,1,2,2－四氟－乙氧基)－5－氟基苯(104.0克，281毫莫耳)與1－溴基－3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯(5.2克，18毫莫耳)、醋酸(300毫升)之粗製混合物。然後將反應混合物加熱至50℃。分次添加鋅粉(91.9克，1.405莫耳)。將反應混合物在50℃下攪拌1小時，並使其冷卻至室溫。添加水(300毫升)與己烷(300毫升)。將所形成之混合物於室溫下攪拌30分鐘。分離有機相，並以己烷(2 x 300毫升)萃取水層。將合併之有機萃液以水(500毫升)、飽和NaCl(500毫升)洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，產生1－溴基－3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯，為微黃色液體(71克，87%產率)。1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ ppm 5.87(tt,J＝52.7與2.9 Hz,1H),6.91(d,J＝8.7 Hz,1H),7.16－7.18(m,2H).可使1－溴基－3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯在0.6毫米Hg及47－48℃(浴液77－100℃)下，蒸餾成無色油。
於按程序N中所述製成之1－溴基－3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯(1.00克，3.44毫莫耳)在乙醚(10毫升)中之溶液內，在－72℃下，逐滴添加2.5M n－BuLi(1.37毫升，3.44毫莫耳)。於添加完成時，將反應混合物於－72℃下攪拌15分鐘，然後添加4－氟基－3－甲氧基苯甲醛(0.53克，3.44毫莫耳)，同時將反應混合物溫度保持低於－52℃。將反應混合物在－72℃下攪拌3小時。藉由添加1N HCl使反應混合物淬滅，並以EtOAc(2x)萃取含水部份。將合併之有機層以飽和NaCl洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，及在減壓下濃縮。使殘留物藉ISCO純化，使用0－50% EtOAc/己烷之梯度液作為溶離劑，產生(4－氟基－3－甲氧苯基)(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)甲醇(0.83克，66%產率)。HPLC：RT＝3.85分鐘(Phenomenex Luna C18 5 μ管柱，以含有0.1%磷酸之10－90%甲醇水溶液溶離，歷經4分鐘梯度，流率4毫升/分鐘，於220毫微米下監測)；1 H NMR(CDCl3 )：7.05－6.8(m,6H),5.87(tt,J＝2.8,52.9 Hz),5.75(s,1H),3.85(s,3H).
於(4－氟基－3－甲氧苯基)(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)甲醇(0.58克，1.57毫莫耳)在CH2 Cl2 (5毫升)中之溶液內，添加經活化二氧化錳(0.80克，7.86毫莫耳)。將反應混合物於室溫下攪拌過夜。添加另外之二氧化錳(0.80克，7.86毫莫耳)，並將反應物於室溫下攪拌過夜。以CH2 Cl2 稀釋反應混合物，並經過矽藻土過濾，且以CH2 Cl2 洗滌固體。在減壓下濃縮濾液，產生(4－氟基－3－甲氧苯基)(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)甲酮(0.56克，98%產率)。HPLC：RT＝4.048分鐘(Phenomenex Luna C18 5 μ管柱，以含有0.1%磷酸之10－90%甲醇水溶液溶離，歷經4分鐘梯度，流率4毫升/分鐘，於220毫微米下監測)；LCMS：[M＋H]365.2(Phenomenex Luna C18 5 μ管柱，以含有0.1% TFA之10－90%甲醇水溶液溶離，歷經2分鐘梯度，流率5毫升/分鐘，於220毫微米下監測)；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：7.5－7.1(m,6H),5.92(tt,J＝2.2,53.6 Hz,1H),3.93(s,3H).
或者，(4－氟基－3－甲氧苯基)(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)甲酮可經由程序4中所述之方法，以68%產率製自4－氟基－3－甲氧基苯甲腈。
(R)－N－((4－氟基－3－甲氧苯基)(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)亞甲基)－2－甲基丙烷－2－亞磺醯基醯胺係經由程序5中所述之方法製成，產生(R)－N－((R)－1－(4－氟基－3－甲氧苯基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙基)－2－甲基丙烷－2－亞磺醯基醯胺與(S)－N－((R)－1－(4－氟基－3－甲氧苯基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙基)－2－甲基丙烷－2－亞磺醯基醯胺之3：1非對映異構混合物，90%產率。使非對映異構物藉Chiralcel AD管柱層析分離，以庚烷IPA溶離(68%產率)。於此處關於非對映異構物之分析數據與產率。異構物A：LCMS：[M＋H]560.2，滯留時間＝4.08分鐘(Phenomenex Luna C18 5 μ管柱，以含有0.1% TFA之10－90%甲醇水溶液溶離，歷經4分鐘梯度，流率5毫升/分鐘，於220毫微米下監測)；1 H NMR(400 MHz,氯仿－D )δ ppm 1.23(s,9H),3.63(d,J＝12 Hz,1H),3.73(s,3H),3.89(d,J＝12 Hz,1H),5.94(tt,J＝53,2.4 Hz,1H),6.67－6.74(m,2H),6.96－7.03(m,3H),7.36－7.14(m,6H),ppm.對掌性HPLC：RT＝8.21分鐘(chiral AD管柱4.6 x 250毫米；20%恒定組成；溶劑A＝庚烷，溶劑B＝IPA中之0.1% DEA)。異構物B：LCMS：RT＝4.022分鐘，[M＋H]560.2(4分鐘Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 50毫米，以含有0.1% TFA之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經4分鐘；4毫升/分鐘，於220毫微米下監測)。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm 1.20(s,9H),3.56(d,J＝12.09 Hz,1H),3.77(s,3H),3.98(d,J＝12.64 Hz,1H),4.20(s,1H),5.69－6.00(m,1H),6.67－6.74(m,2H),6.80－6.89(m,2H),6.91(d,J＝7.70 Hz,2H),7.02－7.08(m,1H),7.10(s,1H),7.11－7.20(m,3H)。對掌性HPLC：RT＝10.34分鐘(chiral AD管柱4.6 x 250毫米；20%恒定組成；溶劑A＝庚烷，溶劑B＝IPA中之0.1% DEA)。
經由程序6與程序7中所述之方法，使(R)－N－((R)－1－(4－氟基－3－甲氧苯基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙基)－2－甲基丙烷－2－亞磺醯基醯胺轉化成(R)－4－氟－N－(1－(4－氟基－3－甲氧苯基)－1－(3－氟－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙基)－3－(三氟甲基)苯甲醯胺。
於按程序5、6及7中所述製成之(R)－4－氟－N－(1－(4－氟基－3－甲氧苯基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙基)－3－(三氟甲基)苯甲醯胺(2.8克，4.43毫莫耳)(44%產率)在CH2 Cl2 (15毫升)中之溶液內，添加BBr3 (12毫升，12毫莫耳)。將所形成之混合物於室溫下攪拌2小時，並藉由添加冰使反應淬滅。將反應混合物以EtOAc稀釋，並以飽和NaHCO3 、飽和NaCl洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得(R)－4－氟－N－(1－(4－氟基－3－羥苯基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2)－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙基)－3－(三氟甲基)苯甲醯胺(實例264)，為透明油(2.9克，100%產率)。LCMS：RT＝4.176分鐘，[M＋H]632.2(4分鐘Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 50毫米，以含有0.1% TFA之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經4分鐘；4毫升/分鐘，於220毫微米下監測)。
於(R)－4－氟－N－(1－(4－氟基－3－羥苯基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2)－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙基)－3－(三氟甲基)苯甲醯胺(實例264，2.70克，4.27毫莫耳)在DMF(6毫升)中之溶液內，添加K2 CO3 (1.47克，10.69毫莫耳)，接著為2－碘丙烷(0.64毫升，6.40毫莫耳)。將反應混合物於60℃下攪拌16小時。過濾反應混合物，並以EtOAc洗滌固體。以H2 O、飽和NaCl洗滌濾液，以Na2 SO4 脫水乾燥，及在減壓下濃縮。使殘留物藉ISCO矽膠管柱純化，使用己烷中之0至50% EtOAc作為溶離溶劑，產生(R)－4－氟－N－(1－(4－氟基－3－異丙氧基苯基)－1－(3－氟基－5(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙基)－3－(三氟甲基)苯甲醯胺(實例273)，為白色粉末(2.4克，83%產率)。LCMS：RT＝4.05分鐘，[M＋H]674.1(Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 50毫米，以含有0.1% TFA之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經4分鐘；5毫升/分鐘，於220毫微米下監測)。1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)δ ppm 7.95－8.00(2H,m),7.42－7.47(1H,m),7.19(1H,t,J＝7.47 Hz),7.12(3H,t,J＝7.25 Hz),6.99－7.07(3H,m),6.71－6.81(4H,m),6.14－6.41(1H,m),4.26－4.32(1H,m,J＝6.15,6.15,6.15,6.15 Hz),4.12(1H,d,J＝13.18 Hz),3.85(1H,d,J＝12.74 Hz),1.23(3H,d,J＝6.15 Hz),1.17(3H,d,J＝6.15 Hz).
或者，(R)－4－氟－N－(1－(4－氟基－3－異丙氧基苯基)－1－(3－氟基－5(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙基)－3－(三氟甲基)苯甲醯胺可經由下述程序製成：程序179
於4－氟基－3－羥苯甲酸(1.49克，9.55毫莫耳)在DCM(40毫升)中之溶液內，添加TEA(1.2毫升，8.61毫莫耳)，接著為N,O－二甲基羥基胺鹽酸鹽(1.12克，11.5毫莫耳)。將反應混合物於室溫下攪拌3小時，然後以DCM稀釋，以水洗滌兩次，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮，產生4－氟基－3－羥基－N－甲氧基－N－甲基苯甲醯胺，為無色油(1.90克，100%產率)。LCMS：RT＝0.89分鐘，[M＋H]200.10(Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 30毫米，以含有0.1% TFA之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經2分鐘；5毫升/分鐘，於220毫微米下監測)。
於4－氟基－3－羥基－N－甲氧基－N－甲基苯甲醯胺(1.90克，9.55毫莫耳)在DMF(8毫升)中之溶液內，在室溫下，添加咪唑(740毫克，10.8毫莫耳)與TBDMSCl(1.62克，10.8毫莫耳)。將反應混合物攪拌48小時，並以飽和NaHCO3 使反應淬滅。以醚(3x)萃取溶液，並將合併之醚部份以LiCl(10%)洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮。使所形成之無色油藉ISCO層析(120克管柱)純化，使用己烷/EtOAc(0－100%，歷經30分鐘)，獲得3－(第三－丁基二甲基矽烷基氧基)－4－氟－N－甲氧基－N－甲基苯甲醯胺(RT＝10－12分鐘)，為無色油(2.00克，67%產率)。LCMS：RT＝2.06分鐘，[M＋H]314.22(Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 30毫米，以含有0.1% TFA之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經2分鐘；5毫升/分鐘，於220毫微米下監測)；NMR：400 MHz1 H(CDCl3 )7.26 ppm,2H,m；7.02 ppm,1H,m；3.50 ppm,3H,s；3.31 ppm,3H,s；0.97 ppm,9H,s,0.16 ppm 6H,s.
在－78℃及氬氣下，於1－溴基－3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯(2.04克，7.01毫莫耳)在無水醚(20毫升)中之溶液內，逐滴添加nBuLi(3.5毫升，2.0M，在環己烷中，7.0毫莫耳)，並將反應混合物攪拌1小時。以一份添加3－(第三－丁基二甲基矽烷基氧基)－4－氟－N－甲氧基－N－甲基苯甲醯胺(2.00克，6.38毫莫耳)，並將反應混合物於－78℃下攪拌1.5小時。將淡黃色溶液倒入1N HCl水溶液(30毫升)中，並使用醚(30毫升)以沖洗反應燒瓶。分離水相，並以乙醚(20毫升)萃取。使合併之醚部份以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮。使所形成之油藉ISCO層析(120克管柱)純化，使用己烷/EtOAc(0－100%，歷經30分鐘)，在滯留時間為7分鐘下，獲得(3－(第三－丁基二甲基矽烷基氧基)－4－氟苯基)(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)甲酮(2.11克，71%產率)。LCMS：RT＝2.41分鐘，[M＋H]465.19(Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 30毫米，以含有0.1% TFA之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經2分鐘；5毫升/分鐘，於220毫微米下監測)；NMR：400 MHz1 H(CDCl3 )7.33 ppm,3H,m；7.28 ppm,1H,m；7.11 ppm,2H,m；5.86 ppm,1H,t,J＝53.39 Hz；0.95 ppm,9H,s；0.15 ppm,6H,s.
於圓底燒瓶中，添加(3－(第三－丁基二甲基矽烷基氧基)－4－氟苯基)(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)甲酮(2.09克，4.50毫莫耳)、(R)－2－甲基丙烷－2－亞磺醯基醯胺(653毫克，5.4毫莫耳)、Ti(OEt)4 (1.54克，6.76毫莫耳)及無水THF(40毫升)。將所形成之溶液在75℃及氬氣下加熱14小時。移除溶劑，並以醚(50毫升)與飽和NaCl(20毫升)稀釋殘留物。使所形成之混合物經過玻料過濾，並將濾液轉移至分液漏斗中。分離有機部份，並以乙醚(2 x 20毫升)萃取水相。使合併之有機部份以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物溶於己烷：EtOAc中，且藉ISCO層析(2 x 120克管柱)純化，使用己烷/EtOAc(0－100%，歷經30分鐘)，在滯留時間為14分鐘下，產生(R)－N－((3－(第三－丁基二甲基矽烷基氧基)－4－氟苯基)(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)亞甲基)－2－甲基丙烷－2－亞磺醯基醯胺(2.05克，80%產率)。LCMS：RT＝2.37分鐘，[M＋H]568.24(Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 30毫米，以含有0.1% TFA之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經2分鐘；5毫升/分鐘，於220毫微米下監測)。NMR：400 MHz1 H(CDCl3 )7.36 ppm,1H,m；7.11 ppm,5H,m；5.90 ppm,1H,t,J＝52.73 Hz；0.97 ppm,9H,s；0.18 ppm,6H,s.
在－78℃下，於(R)－N－((3－(第三－丁基二甲基矽烷基氧基)－4－氟苯基)(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)亞甲基)－2－甲基丙烷－2－亞磺醯基醯胺(1.0克，1.76毫莫耳)在DCM(50毫升)中之溶液內，經由注射器添加BF3 ．Et2 O(0.77毫升，3.52毫莫耳)。5分鐘後，逐滴添加BnMgCl溶液(3.5毫升，在醚中之1.0M溶液，3.5毫莫耳)，並將反應混合物於－78℃下攪拌1小時。逐滴添加另一份BnMgCl(3.5毫升，在醚中之1.0M溶液，3.5毫莫耳)，並將反應物於－78℃下再攪拌1小時。將反應混合物倒入飽和NaCl(50毫升)中，並分離有機層。以DCM(2 x 20毫升)萃取水層，且使合併之有機層以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮。使所形成之油藉ISCO層析(120克管柱)純化，使用己烷/EtOAc(0－100%，歷經30分鐘)，在滯留時間為12分鐘下，獲得(R)－N－(1－(4－(第三－丁基二甲基矽烷基氧基)－3－氟苯基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙基)－2－甲基丙烷－2－亞磺醯基醯胺與(S)－N－(1－(4－(第三－丁基二甲基矽烷基氧基)－3－氟苯基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙基)－2－甲基丙烷－2－亞磺醯基醯胺之約4：1混合物(824毫克，71%產率)。LCMS：RT＝2.43分鐘，[M＋H]660.39(Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 30毫米，以含有0.1% TFA之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經2分鐘；5毫升/分鐘，於220毫微米下監測)。藉對掌性HPLC分析(ChiralcelAD，90：10庚烷：i－PrOH，1毫升/分鐘，254毫微米，RT(較少)＝4.43分鐘，PA＝17%；RT(主要)＝19.28分鐘，PA＝71%)測得產物之非對映異構比例為4：1，並將非對映異構混合物直接取至下一步驟程序112，或按程序114中所述，分離非對映異構物。NMR：400 MHz1 H(CDCl3 )7.30 ppm,2H,m；7.06 ppm,5H,m；6.85 ppm,2H,m；6.76 ppm,1H,m；6.62 ppm,2H,m；5.79 ppm,1H,m；4.13 ppm,1H,s；3.84 ppm,1H,m；3.47 ppm,1H,m；1.12 ppm,9H,s；0.84 ppm,9H,s；0.01 ppm,6H,d,J＝4.39 Hz.
於室溫下，將NaOMe溶液(5毫升，在MeOH中之0.5M溶液)添加至(R)－N－(1－(4－(第三－丁基二甲基矽烷基氧基)－3－氟苯基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙基)－2－甲基丙烷－2－亞磺醯基醯胺之4：1非對映異構混合物(801毫克，1.22毫莫耳)中。將反應混合物攪拌15分鐘，移除MeOH，然後使殘留物溶於EtOAc(50毫升)中，並轉移至分離漏斗中。添加HCl(20毫升，1.0N溶液)，並分離EtOAc層。以EtOAc(2 x 10毫升)萃取水層，並使合併之有機層以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮，產生(R)－N－(1－(3－氟基－4－羥苯基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙基)－2－甲基丙烷－2－亞磺醯基醯胺，為白色泡沫物(578毫克，87%產率)。LCMS：RT＝1.987分鐘，[M＋H]546.35(Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 30毫米，以含有0.1% TFA之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經2分鐘；5毫升/分鐘，於220毫微米下監測)。
在室溫下，於(R)－N－(1－(3－氟基－4－羥苯基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙基)－2－甲基丙烷－2－亞磺醯基醯胺之4：1非對映異構混合物(578毫克，1.06毫莫耳)在DMF(10毫升)中之溶液內，添加K2 CO3 (800毫克，5.80毫莫耳)，並將漿液激烈攪拌。添加2－碘化丙烷(220毫克，1.27毫莫耳)，並將反應混合物於室溫下攪拌16小時。以醚(50毫升)稀釋反應混合物，以10% LiCl(2 x 20毫升)與水(20毫升)連續洗滌。使有機部份以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮，產生(R)－N－(1－(3－氟基－4－異丙氧基苯基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙基)－2－甲基丙烷－2－亞磺醯基醯胺，為淡橘色泡沫物(780毫克，100%產率)。
藉對掌性預備HPLC chiralpak AD 20 μ管柱，5 x 50公分，以30% IPA/庚烷溶離，以流率50毫升/分鐘，分離(R)－N－(1－(3－氟基－4－異丙氧基苯基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙基)－2－甲基丙烷－2－亞磺醯基醯胺之4：1非對映異構混合物(780毫克，1.06毫莫耳，粗製物)。
使(R)－N－((S)－1－(3－氟基－4－異丙氧基苯基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙基)－2－甲基丙烷－2－亞磺醯基醯胺在滯留時間為17分鐘下溶離，並單離，為無色油(101毫克，產率16%)。LCMS：RT＝2.128分鐘，[M＋H]588.38(Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 30毫米，以含有0.1% TFA之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經2分鐘；5毫升/分鐘，於220毫微米下監測)；對掌性HPLC：RT＝4.35分鐘，ee 100%(Diacel Chiralpak AD 10 μ管柱，4.6 x 250毫米，以IPA(20%)與庚烷同溶劑溶離；1毫升/分鐘，於254毫微米下監測)。
使(R)－N－((R)－1－(3－氟基－4－異丙氧基苯基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙基)－2－甲基丙烷－2－亞磺醯基醯胺在滯留時間為39分鐘下溶離，並單離，為無色油(398毫克，產率64%)。LCMS：RT＝2.138分鐘，[M＋H]588.38(Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 30毫米，以含有0.1% TFA之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經2分鐘；5毫升/分鐘，於220毫微米下監測)；對掌性HPLC：RT＝9.98分鐘，ee 100%(Diacel Chiralpak AD 10 μ管柱，4.6 x 250毫米，以IPA(20%)與庚烷同溶劑溶離；1毫升/分鐘，於254毫微米下監測)。NMR：400 MHz1 H(CDCl3 )7.08 ppm,5H,m；6.84 ppm,2H,d,J＝7.47 Hz；6.77 ppm,2H,d,J＝7.47 Hz；6.63 ppm,2H,m；5.79 ppm,1H,t,J＝52.95 Hz；4.33 ppm,1H,m；4.15 ppm,1H,s；3.92 ppm,1H,d,J＝12.30 Hz；3.48 ppm,1H,d,J＝12.30 Hz；1.22 ppm,3H,d,J＝6.15 Hz；1.18 ppm,3H,d,J＝5.71 Hz；1.14 ppm,9H,s.
於(R)－N－((R)－1－(3－氟基－4－異丙氧基苯基)－1－(3－氟－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙基)－2－甲基丙烷－2－亞磺醯基醯胺(398毫克，0.678毫莫耳)在MeOH(1.5毫升)中之溶液內，添加HCl(1.5毫升，在二氧陸圜中之4M溶液)，並將反應混合物攪拌30分鐘。以醚(50毫升)稀釋反應混合物，並將有機層以飽和NaHCO3 (20毫升)洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得(R)－1－(3－氟基－4－異丙氧基苯基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙胺，為無色油(334毫克，100%產率)。LCMS：RT＝1.76分鐘，[M－NH2 ]467.24(Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 30毫米，以含有0.1% TFA之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經2分鐘；5毫升/分鐘，於220毫微米下監測)；HPLC：RT＝3.04分鐘，純度95%(Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 50毫米，以含有0.2% PPA之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經4分鐘；4毫升/分鐘，於220毫微米下監測)。NMR：400 MHz1 H(CDCl3 )7.15 ppm,3H,m；6.99 ppm,4H,m；6.89 ppm,1H,m；6.84 ppm,1H,d,J＝8.79 Hz；6.74 ppm,2H,d,J＝6.15 Hz；5.87 ppm,1H,m；4.42 ppm,1H,m；3.47 ppm,2H,s；1.27 ppm,6H,dd,J＝7.91,6.15 Hz.
或者，(R)－N－(1－(4－(第三－丁基二甲基矽烷基氧基)－3－氟苯基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙基)－2－甲基丙烷－2－亞磺醯基醯胺之非對映異構混合物可按程序114中所述分離，並經由程序113中所述之方法，使個別非對映異構物轉化成(R)與(S)－1－(3－氟基－4－異丙氧基苯基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙胺。
藉對掌性預備HPLC chiralpak AD 20 μ管柱，5 x 50公分，以30% IPA/庚烷溶離，以流率50毫升/分鐘，分離(R)－N－(1－(4－(第三－丁基二甲基矽烷基氧基)－3－氟苯基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙基)－2－甲基丙烷－2－亞磺醯基醯胺之非對映異構物混合物(1.14克，1.73毫莫耳)。
使(R)－N－((S)－1－(4－(第三－丁基二甲基矽烷基氧基)－3－氟苯基)－1－(3－氟－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙基)－2－甲基丙烷－2－亞磺醯基醯胺在滯留時間為19分鐘下溶離(114毫克，產率10%)。LCMS：RT＝2.45分鐘，[M＋H]660.41(Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 30毫米，以含有0.1% TFA之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經2分鐘；5毫升/分鐘，於220毫微米下監測)。
使(R)－N－((R)－1－(4－(第三－丁基二甲基矽烷基氧基)－3－氟苯基)－1－(3－氟－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙基)－2－甲基丙烷－2－亞磺醯基醯胺在滯留時間為36分鐘下溶離(634毫克，產率56%)。LCMS：RT＝2.41分鐘，[M＋H]660.39(Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 30毫米，以含有0.1% TFA之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經2分鐘；5毫升/分鐘，於220毫微米下監測)；對掌性HPLC：RT＝8.54分鐘，ee 100%(Diacel Chiralpak AD 10 μ管柱，4.6 x 250毫米，以IPA(20%)與庚烷同溶劑溶離；1毫升/分鐘，於254毫微米下監測)。NMR：400 MHz1 H(CDCl3 )7.03 ppm,5H,m；6.84 ppm,2H,m；6.74 ppm,1H,d,J＝8.79 Hz；6.66 ppm,1H,dd,J＝8.13,1.98 Hz；6.61 ppm,2H,m；5.76 ppm,1H,m；4.12 ppm,1H,s；3.90 ppm,1H,d,J＝12.74 Hz；3.46 ppm,1H,d,J＝12.30 Hz；1.11 ppm,9H,s；0.84 ppm,9H,s；0.01 ppm,6H,d,J＝4.83 Hz.
(R)－N－((R)－1－(3－氟基－4－羥苯基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙基)－2－甲基丙烷－2－亞磺醯基醯胺係按程序112中所述，以定量產率製自(R)－N－((R)－1－(4－(第三－丁基二甲基矽烷基氧基)－3－氟苯基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙基)－2－甲基丙烷－2－亞磺醯基醯胺。LCMS：RT＝1.998分鐘，[M＋H]546.28(Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 30毫米，以含有0.1% TFA之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經2分鐘；5毫升/分鐘，於220毫微米下監測)。HPLC：RT＝3.83分鐘，純度98%(Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 50毫米，以含有0.2% PPA之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經4分鐘；4毫升/分鐘，於220毫微米下監測)。NMR：400 MHz1 H(CDCl3 )7.61 ppm,1H,s；7.40 ppm,1H,dd,J＝8.13,1.98 Hz；7.13 ppm,3H,m；6.99 ppm,1H,dd,J＝10.33,8.57 Hz；6.84 ppm,3H,m；6.68 ppm,2H,m；6.61 ppm,1H,m；5.85 ppm,1H,tt,J＝52.95,2.64 Hz；4.30 ppm,1H,s；4.02 ppm,1H,d,J＝12.30 Hz；3.50 ppm,1H,d,J＝12.30 Hz；1.24 ppm,9H,s.
(R)－N－((R)－1－(3－氟基－4－異丙氧基苯基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙基)－2－甲基丙烷－2－亞磺醯基醯胺係按程序6中所述，以78%產率製自(R)－N－(1－(3－氟基－4－羥苯基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙基)－2－甲基丙烷－2－亞磺醯基醯胺。LCMS：RT＝2.17分鐘，[M＋H]588.17(Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 30毫米，以含有0.1% TFA之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經2分鐘；5毫升/分鐘，於220毫微米下監測)。HPLC：RT＝4.20分鐘，純度95%(Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 50毫米，以含有0.2% PPA之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經4分鐘；4毫升/分鐘，於220毫微米下監測)。NMR：400 MHz1 H(CDCl3 )7.16 ppm,3H,m；7.10 ppm,2H,m；6.87 ppm,4H,m；6.70 ppm,2H,m；5.86 ppm,1H,m；4.41 ppm,1H,m；4.31 ppm,1H,s；3.98 ppm,1H,d,J＝12.74 Hz；3.56 ppm,1H,d,J＝12.74 Hz；1.30 ppm,3H,d,J＝5.71 Hz；1.25 ppm,3H,d,J＝6.15 Hz；1.22 ppm,9H,s.
(R)－1－(3－氟基－4－異丙氧基苯基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙胺係按程序6中所述，以97%產率製自(R)－N－((R)－1－(3－氟基－4－異丙氧基苯基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙基)－2－甲基丙烷－2－亞磺醯基醯胺。LCMS：RT＝1.83分鐘，[M－NH2 ]467.24(Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 30毫米，以含有0.1% TFA之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經2分鐘；5毫升/分鐘，於220毫微米下監測)；HPLC：RT＝3.17分鐘，純度100%(Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 50毫米，以含有0.2% PPA之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經4分鐘；4毫升/分鐘，於220毫微米下監測)。NMR：400 MHz1 H(CDCl3 )7.16 ppm,3H,m；7.01 ppm,3H,m；6.92 ppm,2H,m；6.84 ppm,1H,d,J＝8.79 Hz；6.74 ppm,2H,d,J＝7.03 Hz；5.86 ppm,1H,m；4.41 ppm,1H,m；3.49 ppm,2H,s；1.25 ppm,6H,m.
(R)－4－氟－N－(1－(4－氟基－3－異丙氧基苯基)－1－(3－氟基－5(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙基)－3－(三氟甲基)苯甲醯胺可經由程序7中所述之方法，製自(R)－1－(3－氟基－4－異丙氧基苯基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙胺。
或者，(R)－4－氟－N－(1－(4－氟基－3－異丙氧基苯基)－1－(3－氟基－5(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙基)－3－(三氟甲基)苯甲醯胺可經由下述程序製成：程序180
於5升四頸圓底燒瓶中，添加3－羥基－4－氟苯甲酸(100克，0.64莫耳)與CH2 Cl2 (2.3升)。然後將三乙胺(107毫升，0.768莫耳)添加至此懸浮液中。使溶液冷卻至－78℃，並分次添加EDCI(184.2克，0.961莫耳)，接著添加N,O－二甲基羥基胺鹽酸鹽(93.6克，0.96莫耳)。將反應混合物於－78℃下攪拌1小時，然後使其溫熱至0℃，歷經2小時期間。將反應混合物轉移至分液漏斗中，並以水(2 x 1.2升)洗滌。使有機部份以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，獲得4－氟基－3－羥基－N－甲氧基－N－甲基苯甲醯胺，為白色固體(94.4克，74%)。
於裝有機械攪拌器、N2 入口管、冷凝器及溫度控制器之2升圓底燒瓶中，添加4－氟基－3－羥基－N－甲氧基－N－甲基苯甲醯胺(99.6克，0.5莫耳)、2－碘丙烷(110.5克，0.65莫耳)與Cs2 CO3 (195.5克)及DMF(300毫升)。將反應混合物在50℃下加熱3小時。添加2－碘丙烷(17.0克，0.1莫耳)，並將反應物於50℃下加熱12小時。使反應混合物冷卻至室溫，並添加水(1升)與CH2 Cl2 (500毫升)。將反應混合物於室溫下攪拌0.5小時，並分離有機相。以CH2 Cl2 (3 x 500毫升)萃取水層。將合併之有機萃液以水(2 x 1升)、鹽水(1升)洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及在真空中，於40℃下濃縮18小時，獲得4－氟基－3－異丙氧基－N－甲氧基－N－甲基苯甲醯胺，為灰白色固體(120.0克，100%)。
程序181
在N2 下，於3升四頸部圓底燒瓶(經火焰乾燥)中，添加1－溴基－3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯(72.88克，0.25莫耳)、4－氟基－3－異丙氧基－N－甲氧基－N－甲基苯甲醯胺(60.39克，0.25莫耳)及無水THF(700毫升)。使溶液冷卻至－76℃，並滴加n－BuLi在己烷中之溶液(2.5M，100毫升，0.25莫耳)，保持反應混合物溫度低於－70℃，歷經40分鐘期間。將反應混合物在－76℃下攪拌1.5小時，然後以1N HCl(500毫升)使反應淬滅。使混合物在真空中濃縮成一半體積，並於EtOAc與H2 O(v/v，1：0.3，1升)之間作分液處理。分離有機相，並以EtOAc(500毫升)萃取水層。將合併之有機萃液以鹽水洗滌，然後在真空中濃縮，獲得黃色油，使其藉管柱層析純化，使用己烷中之CH2 Cl2 (0%至20%)，獲得(4－氟基－3－異丙氧基苯基)(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)甲酮，為被副產物污染之無色油(49.0克，50%)。LC－MS(在H2 O中之10－90% MeOH，具有0.1% TFA，以2分鐘梯度)393.2(M＋H)，滯留時間＝2.15分鐘。
將(4－氟基－3－異丙氧基苯基)(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)甲酮(49.0克，0.125莫耳)、(R)－(＋)－2－甲基丙烷－2－亞磺醯基醯胺(30.2克，0.25莫耳)及Ti(Oet)4 (51.9毫升，0.25莫耳)在無水THF中之溶液，於N2 下加熱至回流，歷經20小時。使其冷卻至室溫後，將反應混合物倒入冰水(800毫升)中，並攪拌。以少量EtOAc洗滌反應燒瓶。然後使黃色懸浮液經過矽藻土墊過濾，並以EtOAc(約500毫升)沖洗墊片。在真空中濃縮濾液，以移除大部份THF(<30℃)。使殘留濾液於EtOAc與H2 O(1：1，1升)之間作分液處理。分離有機相，並以鹽水(1升)洗滌。於真空中濃縮後，使橘色油狀殘留物溶於CH2 Cl2 (約100毫升)中。使溶液藉矽膠急驟式管柱純化，使用己烷中之EtOAc(0－20%)，獲得(R,Z/E)－N－((4－氟基－3－異丙氧基苯基)(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)亞甲基)－2－甲基丙烷－2－亞磺醯基醯胺(24.4克)。使混合溶離份接受另外之矽膠急驟式管柱，獲得另一份9.9克(R,Z/E)－N－((4－氟基－3－異丙氧基苯基)(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)亞甲基)－2－甲基丙烷－2－亞磺醯基醯胺。使殘留混合溶離份(約9.7克)溶於己烷中之EtOAc(25%，80毫升)內，並使其接受另外之矽膠急驟式層析管柱，獲得(R,Z/E)－N－((4－氟基－3－異丙氧基苯基)(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)亞甲基)－2－甲基丙烷－2－亞磺醯基醯胺(6.90克)。總產量：41.2克(67%)。LC－MS(在H2 O中之10－90% MeOH，具有0.1% TFA，以4分鐘梯度)496.1(M＋H)，滯留時間＝4.23分鐘。
程序182
於裝有機械攪拌器、溫度計、N2 入口管及滴液漏斗之經火焰乾燥3升圓底燒瓶中，添加(R,Z/E)－N－((4－氟基－3－異丙氧基苯基)(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)亞甲基)－2－甲基丙烷－2－亞磺醯基醯胺(40.5克，81.7莫耳)在無水CH2 Cl2 (1升)中之溶液。使溶液冷卻至－76℃，並以一份添加BF3 ．Et2 O(12.3毫升，90.0莫耳，1.2當量)。將反應混合物在－76℃下攪拌15分鐘，並在低於－70℃下，逐滴添加氯化苯基鎂溶液(1.0M，在醚中，105.7毫升，105.7莫耳)，歷經1小時期間，然後以鹽水(800毫升)使反應混合物淬滅。將所形成之溶液攪拌10分鐘，接著轉移2升分液漏斗中。分離有機相，並以CH2 Cl2 (500毫升)萃取水層。使合併之有機相以MgSO4 脫水乾燥。過濾溶液，並濃縮成約100毫升。然後使殘留物藉矽膠管柱層析純化，使用己烷中之0－20% EtOAc，獲得黃色油(48.5克，100%)。LC－MS(在H2 O中之10－90% MeOH，具有0.1% TFA，以4分鐘梯度)588.3(M＋H)，滯留時間＝4.36分鐘。分析對掌性HPLC(AD管柱，在庚烷中之25% IPA，具有0.01% DEA，恒定組成)，對(R)－N－((S)－1－(3－氟基－4－異丙氧基苯基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙基)－2－甲基丙烷－2－亞磺醯基醯胺之tR 1 ＝4.16分鐘，對(R)－N－((R)－1－(3－氟基－4－異丙氧基苯基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙基)－2－甲基丙烷－2－亞磺醯基醯胺之tR 2 ＝8.60分鐘。48.5克非對映異構混合物化合物(4/1比例)係於Thar 350系統上藉SFC分離。獲得總計33.5克之(R)－N－((R)－1－(3－氟基－4－異丙氧基苯基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙基)－2－甲基丙烷－2－亞磺醯基醯胺(產率：69.3%)。對掌性預備條件係列示於此處。
試樣製備： 使試樣溶於IPA中，至濃度為110毫克/毫升。在50毫克/毫升之濃度下，試樣立即溶解。
按114中所述，使(R)－N－((R)－1－(3－氟基－4－異丙氧基苯基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙基)－2－甲基丙烷－2－亞磺醯基醯胺轉化成(R)－4－氟－N－(1－(4－氟基－3－異丙氧基苯基)－1－(3－氟基－5(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙基)－3－(三氟甲基)苯甲醯胺。
實例349A
(R)－N－(1－(3－環丙氧基－4－氟苯基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙基)－4－氟基－3－(三氟甲基)苯甲醯胺程序183
按程序59中所述，使(R)－4－氟－N－(1－(4－氟基－3－甲氧苯基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙基)－3－(三氟甲基)苯甲醯胺(實例273)轉化成(R)－4－氟－N－(1－(4－氟基－3－羥苯基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙基)－3－(三氟甲基)苯甲醯胺。經由程序161中所述之方法，使(R)－4－氟－N－(1－(4－氟基－3－羥苯基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙基)－3－(三氟甲基)苯甲醯胺隨後轉化成(R)－N－(1－(3－環丙氧基－4－氟苯基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙基)－4－氟基－3－(三氟甲基)苯甲醯胺。
或者，(R)－N－(1－(3－環丙氧基－4－氟苯基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙基)－4－氟基－3－(三氟甲基)苯甲醯胺可經由下述程序製成：程序184
於按程序3、4、5、6及59中所述製成之(S)－N－((R)－1－(4－氟基－3－羥苯基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙基)－2－甲基丙烷－2－亞磺醯基醯胺(0.545克，1毫莫耳)在CH2 Cl2 (10毫升)中之溶液內，添加Cu(OAc)2 (0.182克，1毫莫耳)，接著為吡啶(0.79克，10毫莫耳)與2,4,6－三乙烯基－1,3,5,2,4,6－三氧三硼陸圜(0.159克，0.66毫莫耳)。將反應混合物於環境空氣下攪拌過夜，並經過矽藻土填充柱與中性氧化鋁過濾。以醋酸乙酯洗滌固體，並在減壓下濃縮濾液，產生(S)－N－((R)－1－(4－氟基－3－(乙烯基氧基)苯基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙基)－2－甲基丙烷－2－亞磺醯基醯胺，為灰白色泡沫物(0.495克，87%產率)。LCMS：RT＝3.653分鐘，[M＋H]572.2(Phenomenex Luna C18 5 μ管柱，以含有0.1%三氟醋酸之10－90%乙腈水溶液溶離，歷經4分鐘梯度，於220毫微米下監測)。1 H NMR(CDCl3 )ppm 7.2－7.1(m,5H),7.02(d,J＝6.2 Hz,1H),6.89(d,J＝6.2 Hz,2H),6.82(d,J＝8.8 Hz,1H),6.68(br,2H),6.54(dd,J＝6.2 Hz,13.6 Hz,1H),5.84(t,J＝52.7 Hz,1H),4.62(dd,J＝2.2 Hz,13.6 Hz,1H),4.40(dd,J＝2.2 Hz,5.7 Hz,1H),4.21(s,1H),3.95(d,J＝12.8 Hz,1H),3.55(d,J＝12.7 Hz,1H),1.19(s,9H).
程序185
於經烘箱乾燥之3頸25毫升RB燒瓶中，在氮氣下，添加CH2 Cl2 (3.5毫升)與己烷中之1M二乙鋅溶液(3.43毫升，3.43毫莫耳)。使燒瓶在冰浴中冷卻，並經由注射器逐滴添加三氟醋酸(0.391克，3.43毫莫耳)在CH2 Cl2 (1毫升)中之溶液。攪拌15分鐘後，添加二碘甲烷(0.918克，3.43毫莫耳)在CH2 Cl2 (1毫升)中之溶液。將反應混合物於室溫下攪拌15分鐘，接著添加CH2 Cl2 (1毫升)中之(S)－N－((R)－1－(4－氟基－3－(乙烯基氧基)苯基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙基)－2－甲基丙烷－2－亞磺醯基醯胺(0.495克，0.87毫莫耳)。使反應混合物溫熱至室溫，並攪拌4小時。將反應混合物以CH2 Cl2 稀釋，並以飽和碳酸氫鈉、水、飽和NaCl連續洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。使殘留物藉ISCO純化，使用5－70% EtOAc/己烷之梯度液作為溶離劑，產生(S)－N－((R)－1－(3－環丙氧基－4－氟苯基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙基)－2－甲基丙烷－2－亞磺醯基醯胺，為白色泡沫物(0.347克，71%產率)。HPLC：RT＝3.668分鐘，[M＋H]586.3(Phenomenex Luna C18 5 μ管柱，以含有0.1%三氟醋酸之10－90%乙腈水溶液溶離，歷經4分鐘梯度，於220毫微米下監測)。1 H NMR(CDCl3 )ppm 7.2－7.05(m,6H),6.91(d,J＝6.6 Hz,2H),6.83(d,J＝8.4 Hz,1H),6.71(m,2H),5.84(t,J＝53.1 Hz,1H),4.21(s,1H),3.99(d,J＝12.3 Hz,1H),3.62(m,1H),3.56(d,J＝12.8 Hz,1H),1.22(s,9H),0.72－0.65(m,4H).
程序186
經由程序6與7中所述之方法，使(S)－N－((R)－1－(3－環丙氧基－4－氟苯基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙基)－2－甲基丙烷－2－亞磺醯基醯胺轉化成(R)－N－(1－(3－環丙氧基－4－氟苯基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙基)－4－氟基－3－(三氟甲基)苯甲醯胺。
或者，R)－N－(1－(3－環丙氧基－4－氟苯基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙基)－4－氟基－3－(三氟甲基)苯甲醯胺可經由下述方法，製自(R)－4－氟－N－(1－(4－氟基－3－羥苯基)－1－(3－氟－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙基)－3－(三氟甲基)苯甲醯胺：程序187
於(R)－4－氟－N－(1－(4－氟基－3－羥苯基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙基)－3－(三氟甲基)苯甲醯胺(實例264，100毫克，0.158毫莫耳)在甲苯(0.2毫升)中之溶液內，添加Na2 CO3 (25毫克，0.235毫莫耳)與催化量之[Ir(cod)Cl]2 (2毫克)，接著為醋酸乙烯酯(68毫克，0.79毫莫耳)。將反應混合物於100℃下攪拌16小時。過濾所形成之混合物，並以CH2 Cl2 洗滌固體。以1N NaOH、H2 O洗滌CH2 Cl2 層，並使有機部份以Na2 SO4 脫水乾燥，及過濾。在減壓下蒸發溶劑，並使殘留物藉矽膠管柱純化，使用己烷中之0至60% EtOAc，而得(R)－4－氟－N－(1－(4－氟基－3－(乙烯基氧基)苯基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙基)－3－(三氟甲基)苯甲醯胺，在己烷中之20% EtOAc下溶離出，為無色油(80毫克，77%)。LCMS：RT＝2.237分鐘，[M＋H]658.3(2分鐘Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 30毫米，以含有0.1% TFA之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經2分鐘；5毫升/分鐘，於220毫微米下監測)。NMR：400 MHz1 H(CD3 OD)ppm 3.87(d,J＝12.74 Hz,1H),4.05－4.15(m,1H),4.35(dd,J＝5.93,1.98 Hz,1H),4.55(dd,J＝13.84,1.98 Hz,1H),6.12－6.41(m,1H),6.48(dd,J＝13.62,6.15 Hz,1H),6.72(d,J＝7.03 Hz,2H),6.87－7.24(m,9H),7.37－7.51(m,1H),7.88－8.04(m,2H).
程序188
於(R)－4－氟－N－(1－(4－氟基－3－(乙烯基氧基)苯基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙基)－3－(三氟甲基)苯甲醯胺(66毫克，0.10毫莫耳)在0.5毫升甲苯中之溶液內，添加Et2 Zn(1N，0.2毫升，0.2毫莫耳)，接著為CH2 I2 (16毫升，0.2毫莫耳)。將反應混合物於120℃下攪拌3小時。藉由添加1N HCl使反應混合物淬滅，並以CH2 Cl2 萃取水層。以飽和NaHCO3 洗滌有機層，及在減壓下濃縮。使所形成之殘留物藉ISCO矽膠管柱，使用己烷中之0至50%至EtOAc作為溶離溶劑，及預備HPLC(Phenomenex AXIA Luna 75 x 30毫米，5 μ管柱，以含有0.1% TFA之10－90% ACN/H2 O溶離，歷經10分鐘；40毫升/分鐘，於220毫微米下監測)純化，而得(R)－N－(1－(3－環丙氧基－4－氟苯基)－1－(3－氟基－5－(1,1,2,2－四氟基乙氧基)苯基)－2－苯基乙基)－4－氟基－3－(三氟甲基)苯甲醯胺(實例305)，為白色凍乾物(36毫克，52%產率)。LCMS：RT＝4.268分鐘，[M＋H]672.3(4分鐘Phenomenex Luna C18管柱，4.6 x 50毫米，以含有0.1% TFA之10－90% MeOH/H2 O溶離，歷經4分鐘；4毫升/分鐘，於220毫微米下監測)。NMR：400 MHz1 H(CDCl3 )ppm 0.45－0.73(m,4H),3.51－3.59(m,1H),3.76(d,J＝13.18 Hz,1H),4.22(d,J＝12.74 Hz,1H),6.13－6.44(m,1H),6.66－6.76(m,3H),6.97－7.08(m,3H),7.10－7.23(m,5H),7.42－7.50(m,1H),7.95－8.03(m,2H).
應注意的是，前文實例雖然是本發明之說明例，但並未以相繼順序，且一些實例編號可能漏失。

Claims (40)

  1. 一種式Ia或Ib化合物 或其立體異構物或前體藥物或藥學上可接受之鹽形式，其中：A為苯基，其係被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，3)-OR6 ，4)(C1 -C6 )-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9 R10 ，8)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，9)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，12)雜環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，13)雜環基烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，14)鹵基(C1 -C6 )烷基，15)-COR6 ，16)=O，17)-S(O)p R6 ，18)-SO2 NHR6 ，19)-COOR6 ，20)-NHC(CN)NHR6 ，21)-CONR6 R6 ，22)(C2 -C6 )-炔基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，23)(C2 -C6 )-烯基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，24)-OCOR6 ，25)-OCOOR6 ，26)-OCONR6 R6 ，或27)環烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代；或任兩個相鄰取代基可接合在一起以形成4-至8-員環，其 可含有1-4個選自N、O及S之雜原子，且未經取代或被一或多個R20 取代；B為：(a)苯基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，3)-OR6 ，4)(C1 -C6 )-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9 R10 ，8)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，9)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，12)雜環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，13)雜環基烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，14)鹵基(C1 -C6 )烷基，15)-COR6 ，16)-S(O)p R6 ，17)-SO2 NHR6 ，18)-COOR6 ，19)-NHC(CN)NHR6 ，20)-CONR6 R6 ；及21)環烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代；或(b)雜芳基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，3)-OR6 ，4)(C1 -C6 )-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9 R10 ，8)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，9)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，12)雜 環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，13)雜環基烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，14)鹵基(C1 -C6 )烷基，15)-COR6 ，16)-S(O)p R6 ，17)-SO2 NHR6 ，18)-COOR6 ，19)-NHC(CN)NHR6 ，20)-CONR6 R6 ；及21)環烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代；C為：(a)烷基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，3)-OR6 ，4)(C1 -C6 )-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9 R10 ，8)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，9)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)雜環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11)鹵基(C1 -C6 )烷基，12)-COR6 ，13)-CONR6 R6 ，14)-S(O)p R6 ，15)-SO2 NHR6 ，16)-COOR6 ，17)-NHC(CN)NHR6 ；及18)環烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代；(b)烯基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，3)-OR6 ，4)(C1 -C6 )-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9 R10 ，8)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，9)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，12)雜環基，其可 未經取代或被一或多個R20 取代，13)雜環基烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，14)鹵基(C1 -C6 )烷基；及15)環烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代；(c)環烷基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，3)-OR6 ，4)(C1 -C6 )-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9 R10 ，8)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，9)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)雜環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11)鹵基(C1 -C6 )烷基，12)-COR6 ，13)-CONR6 R6 ，14)-S(O)p R6 ，15)-SO2 NHR6 ，16)-COOR6 ，17)-NHC(CN)NHR6 ；及18)環烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代；或(d)雜環基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，3)-OR6 ，4)(C1 -C6 )-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9 R10 ，8)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，9)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)雜環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11)鹵基(C1 -C6 )烷基，12)-COR6 ，13)-CONR6 R6 ，14)-S(O)p R6 ，15)-SO2 NHR6 ，16)-COOR6 ，17)-NHC(CN)NHR6 ；及18)環烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代；R1 為H、-C(O)R3 、-C(O)NR2 R3 、-C(O)OR4 、-SO2 R5 、 -C(S)NHR7 、-CR8 R8 R8 或-C(S)R3 ；R2 為：(a)H；(b)烷基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，3)-OR6 ，4)(C1 -C6 )-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9 R10 ，8)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，9)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)雜環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11)鹵基(C1 -C6 )烷基，12)-COR6 ，13)-CONR6 R6 ，14)(C2 -C6 )-烯基，15)(C2 -C6 )-炔基，16)-S(O)p R6 ，17)-SO2 NHR6 ，18)-COOR6 ，19)-NHC(CN)NHR6 ；及20)環烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代；(c)烯基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，3)-OR6 ，4)(C1 -C6 )-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9 R10 ，8)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，9)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，12)雜環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，13)雜環基烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，14)鹵基(C1 -C6 )烷基，15)-CONR6 R6 ，16)(C2 -C6 )-烯基，17)(C2 -C6 )-炔基，18)-COR6 ，19)-S(O)p R6 ，20) -SO2 NHR6 ，21)-COOR6 ，22)-NHC(CN)NHR6 ；及23)環烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代；或(d)環烷基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，3)-OR6 ，4)(C1 -C6 )-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9 R10 ，8)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，9)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，12)雜環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，13)雜環基烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，14)鹵基(C1 -C6 )烷基，15)-CO(C1 -C6 )-烷基，16)-COOH，17)-CO2 (C1 -C6 )-烷基，18)-CONR6 R6 ，19)(C2 -C6 )-烯基，20)(C2 -C6 )-炔基；及21)環烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代；R3 為：(a)烷基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，3)-OR6 ，4)(C1 -C6 )-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9 R10 ，8)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，9)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)雜環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11)鹵基(C1 -C6 )烷基，12)-CONR6 R6 ，13) (C2 -C6 )-烯基，14)(C2 -C6 )-炔基，15)-COR6 ，16)-S(O)p R6 ，17)-SO2 NHR6 ，18)-COOR6 ，19)-NHC(CN)NHR6 ；及20)環烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代；(b)芳基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，3)-OR6 ，4)(C1 -C6 )-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9 R10 ，8)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，9)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，12)雜環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，13)雜環基烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，14)鹵基(C1 -C6 )烷基，15)-CONR6 R6 ，16)(C2 -C6 )-烯基，17)=O，18)(C2 -C6 )-炔基，19)-COR6 ，20)-S(O)p R6 ，21)-SO2 NHR6 ，22)-COOR6 ，23)-NHC(CN)NHR6 ；及24)環烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代；(c)環烷基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，3)-OR6 ，4)(C1 -C6 )-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9 R10 ，8)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，9)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11) 雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，12)雜環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，13)雜環基烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，14)鹵基(C1 -C6 )烷基，15)-CONR6 R6 ，16)(C2 -C6 )-烯基，17)=O，18)(C2 -C6 )-炔基，19)-COR6 ，20)-S(O)p R6 ，21)-SO2 NHR6 ，22)-COOR6 ，23)-NHC(CN)NHR6 ；及24)環烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代；(d)雜芳基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，3)-OR6 ，4)(C1 -C6 )-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9 R10 ，8)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，9)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，12)雜環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，13)雜環基烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，14)鹵基(C1 -C6 )烷基，15)-CONR6 R6 ，16)(C2 -C6 )-烯基，17)=O，18)(C2 -C6 )-炔基，19)-COR6 ，20)-S(O)p R6 ，21)-SO2 NHR6 ，22)-COOR6 ，23)-NHC(CN)NHR6 ；及24)環烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代；(e)雜環基，惟雜芳基除外，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，3)-OR6 ， 4)(C1 -C6 )-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9 R10 ，8)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，9)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，12)雜環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，13)雜環基烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，14)鹵基(C1 -C6 )烷基，15)-CONR6 R6 ，16)(C2 -C6 )-烯基，17)=O，18)(C2 -C6 )-炔基，19)-COR6 ，20)-S(O)p R6 ，21)-SO2 NHR6 ，22)-COOR6 ，23)-NHC(CN)NHR6 ；及24)環烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代；或(f)烯基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，3)-OR6 ，4)(C1 -C6 )-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9 R10 ，8)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，9)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，12)雜環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，13)雜環基烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，14)鹵基(C1 -C6 )烷基，15)-CONR6 R6 ，16)(C2 -C6 )-烯基，17)(C2 -C6 )-炔基，18)-COR6 ，19)-S(O)p R6 ，20)-SO2 NHR6 ，21)-COOR6 ，22)-NHC(CN)NHR6 ；及23)環烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代； 或R2 與R3 一起採用以形成3-至9-員環，其可含有1-4個選自N、O及S之雜原子，且未經取代或被一或多個R20 取代；R4 為：(a)烷基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，3)-OR6 ，4)(C1 -C6 )-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9 R10 ，8)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，9)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，12)雜環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，13)雜環基烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，14)鹵基(C1 -C6 )烷基，15)-CONR6 R6 ，16)(C2 -C6 )-烯基，17)=O，18)(C2 -C6 )-炔基，19)-COR6 ，20)-S(O)p R6 ，21)-SO2 NHR6 ，22)-COOR6 ，23)-NHC(CN)NHR6 ；及24)環烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代；(b)芳基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，3)-OR6 ，4)(C1 -C6 )-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9 R10 ，8)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，9)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11)雜芳烷基， 其可未經取代或被一或多個R20 取代，12)雜環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，13)雜環基烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，14)鹵基(C1 -C6 )烷基，15)-CONR6 R6 ，16)(C2 -C6 )-烯基，17)=O，18)(C2 -C6 )-炔基，19)-COR6 ，20)-S(O)p R6 ，21)-SO2 NHR6 ，22)-COOR6 ，23)-NHC(CN)NHR6 ；及24)環烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代；(c)環烷基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，3)-OR6 ，4)(C1 -C6 )-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9 R10 ，8)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，9)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，12)雜環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，13)雜環基烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，14)鹵基(C1 -C6 )烷基，15)-CONR6 R6 ，16)(C2 -C6 )-烯基，17)=O，18)(C2 -C6 )-炔基，19)-COR6 ，20)-S(O)p R6 ，21)-SO2 NHR6 ，22)-COOR6 ，23)-NHC(CN)NHR6 ；及24)環烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代；(d)(C2 -C6 )-烯基；或(e)C2 -C6 )-炔基；R5 為芳烷基，其可未經取代或被一或多個取代基取代， 取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，3)-OR6 ，4)(C1 -C6 )-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9 R10 ，8)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，9)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，12)雜環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，13)雜環基烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，14)鹵基(C1 -C6 )烷基，15)-CONR6 R6 ，16)(C2 -C6 )-烯基，17)=O，18)(C2 -C6 )-炔基，19)-COR6 ，20)-S(O)p R6 ，21)-SO2 NHR6 ，22)-COOR6 ，23)-NHC(CN)NHR6 ；及24)環烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代；R6 在每一存在處係獨立為：(a)烷基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)-OH，3)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，4)-OR36 ，5)(C1 -C6 )-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR9 R10 ，9)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11)雜環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，12)鹵基(C1 -C6 )烷基，13)(C2 -C6 )-烯基，14)-COOH，15)-CONR36 R36 ，16)=O，17)(C2 -C6 )-炔基，18)-COR36 ，19)-S(O)p R36 ，20)-SO2 NHR36 ，21)-COOR36 ，22)-NHC(CN)NHR36 ，或23)環烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代； (b)芳基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)-OH，3)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，4)-OR36 ，5)(C1 -C6 )-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR9 R10 ，9)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，12)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，13)雜環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，14)雜環基烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，15)鹵基(C1 -C6 )烷基，16)-COOH，17)-CONR36 R36 ，18)=O，19)(C2 -C6 )-炔基，20)-COR36 ，21)-S(O)p R36 ，22)-SO2 NHR36 ，23)-COOR36 ，24)-NHC(CN)NHR36 ；及25)環烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代；(c)環烷基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)-OH，3)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，4)-OR36 ，5)(C1 -C6 )-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR9 R10 ，9)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，12)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，13)雜環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，14)雜環基烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，15)鹵基(C1 -C6 )烷基，16)(C2 -C6 )-烯基，17) -COOH，18)-CONR36 R36 ，19)=O，20)(C2 -C6 )-炔基，21)-COR36 ，22)-S(O)p R36 ，23)-SO2 NHR36 ，24)-COOR36 ，25)-NHC(CN)NHR36 ；及26)環烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代；(d)雜芳基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)-OH，3)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，4)-OR36 ，5)(C1 -C6 )-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR9 R10 ，9)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，12)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，13)雜環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，14)雜環基烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，15)鹵基(C1 -C6 )烷基，16)(C2 -C6 )-烯基，17)-COOH，18)-CONR36 R36 ，19)=O，20)(C2 -C6 )-炔基，21)-COR36 ，22)-S(O)p R36 ，23)-SO2 NHR36 ，24)-COOR36 ，25)-NHC(CN)NHR36 ；及26)環烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代；(e)雜環基，惟雜芳基除外，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)-OH，3)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，4)-OR36 ，5)(C1 -C6 )-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR9 R10 ，9)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11)雜芳基， 其可未經取代或被一或多個R20 取代，12)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，13)雜環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，14)雜環基烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，15)鹵基(C1 -C6 )烷基，16)(C2 -C6 )-烯基，17)-COOH，18)-CONR36 R36 ，19)=O，20)(C2 -C6 )-炔基，21)-COR36 ，22)-S(O)p R36 ，23)-SO2 NHR36 ，24)-COOR36 ，25)-NHC(CN)NHR36 ；及26)環烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代；(f)氫；(g)炔基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)-OH，3)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，4)-OR36 ，5)(C1 -C6 )-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR9 R10 ，9)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11)雜環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，12)鹵基(C1 -C6 )烷基，13)(C2 -C6 )-烯基，14)-COOH，15)-CONR36 R36 ，16)=O，17)(C2 -C6 )-炔基，18)-COR36 ，19)-S(O)p R36 ，20)-SO2 NHR36 ，21)-COOR36 ，22)-NHC(CN)NHR36 ，或23)環烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代；或(h)烯基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)-OH，3)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，4)-OR36 ，5)(C1 -C6 )-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR9 R10 ，9)芳基，其可未 經取代或被一或多個R20 取代，10)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11)雜環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，12)鹵基(C1 -C6 )烷基，13)(C2 -C6 )-烯基，14)-COOH，15)-CONR36 R36 ，16)=O，17)(C2 -C6 )-炔基，18)-COR36 ，19)-S(O)p R36 ，20)-SO2 NHR36 ，21)-COOR36 ，22)-NHC(CN)NHR36 ，或23)環烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代；或兩個R6 一起採用以形成3-至9-員環，其可含有1-4個選自N、O及S之雜原子，且未經取代或被一或多個R20 取代；R7 為芳基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，3)-OR26 ，4)(C1 -C6 )-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9 R10 ，8)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，9)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，12)雜環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，13)雜環基烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，14)鹵基(C1 -C6 )烷基，15)(C2 -C6 )-烯基，16)-CONR26 R26 ，17)=O，18)(C2 -C6 )-炔基，19)-COR6 ，20)-S(O)p R26 ，21)-SO2 NHR26 ，22)-COOR26 ，23)-NHC(CN)NHR26 ；及24)環烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代；R8 可獨立為：(a)H； (b)烷基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，3)-OR26 ，4)(C1 -C6 )-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9 R10 ，8)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，9)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)雜環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11)鹵基(C1 -C6 )烷基，12)(C2 -C6 )-烯基，13)芳基(C2 -C6 )-炔基，14)-CONR26 R26 ，15)=O，16)(C2 -C6 )-炔基，17)-COR26 ，18)-S(O)p R26 ，19)-SO2 NHR26 ，20)-COOR26 ，21)-NHC(CN)NHR26 ；及22)環烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代；(c)芳基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，3)-OR26 ，4)(C1 -C6 )-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9 R10 ，8)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，9)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，12)雜環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，13)雜環基烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，14)鹵基(C1 -C6 )烷基，15)(C2 -C6 )-烯基，16)-CONR26 R26 ，17)=O，18)(C2 -C6 )-炔基，19)-COR26 ，20)-S(O)p R26 ，21)-SO2 NHR26 ，22)-COOR26 ，23)-NHC(CN)NHR26 ；及24)環烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代；(d)環烷基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，3)-OR26 ，4)(C1 -C6 )-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9 R10 ，8)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，9)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，12)雜環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，13)雜環基烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，14)鹵基(C1 -C6 )烷基，15)(C2 -C6 )-烯基，16)-CONR26 R26 ，17)=O，18)(C2 -C6 )-炔基，19)-COR26 ，20)-S(O)p R26 ，21)-SO2 NHR26 ，22)-COOR26 ，23)-NHC(CN)NHR26 ；及24)環烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代；(e)雜芳基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，3)-OR26 ，4)(C1 -C6 )-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9 R10 ，8)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，9)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，12)雜環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，13)雜環基 烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，14)鹵基(C1 -C6 )烷基，15)(C2 -C6 )-烯基，16)-CONR26 R26 ，17)=O，18)(C2 -C6 )-炔基，19)-COR26 ，20)-S(O)p R26 ，21)-SO2 NHR26 ，22)-COOR26 ，23)-NHC(CN)NHR26 ；及24)環烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代；或(f)雜環基，惟雜芳基除外，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，3)-OR26 ，4)(C1 -C6 )-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9 R10 ，8)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，9)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，12)雜環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，13)雜環基烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，14)鹵基(C1 -C6 )烷基，15)(C2 -C6 )-烯基，16)-CONR26 R26 ，17)=O，18)(C2 -C6 )-炔基，19)-COR26 ，20)-S(O)p R26 ，21)-SO2 NHR26 ，22)-COOR26 ，23)-NHC(CN)NHR26 ；及24)環烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代；或兩個R8 一起採用以形成3-至9-員環，其可含有1-4個選自N、O及S之雜原子，且未經取代或被一或多個R20 取代；R9 與R10 係獨立為：(a)氫；(b)-[(C=O)Or ]s 芳基，其中芳基可未經取代或被一或多個R20 取代；(c)-[(C=O)Or ]s (C2 -C8 )-烯基，其中烯基可未經取代或被一或多個R20 取代；(d) -[(C=O)Or ]s (C1 -C8 )烷基，其中烷基可未經取代或被一或多個R20 取代；(e)雜環基，未經取代或被一或多個R20 取代；(f)-CONR26 R26 ；(g)-(C2 -C6 )-炔基；(h)-COR26 ；(i)-S(O)p R26 ；(j)-SO2 NHR26 ；(k)-COOR26 ；(l)-NHC(CN)NHR26 ；或m)-[(C=O)Or ]s 環烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代；或R9 與R10 和該兩者所連接之氮一起採用以形成3-至8-員環，其可含有1-4個選自N、O及S之雜原子，且未經取代或被一或多個R20 取代；R20 為：(a)鹵基；(b)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R21 取代；(c)-OR26 ；(d)(C1 -C6 )-烷硫基；(e)氰基；(f)硝基；(g)-NR29 R30 ；(h)芳基，其可未經取代或被一或多個R21 取代；(i)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R21 取代；(j)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R21 取代；(k)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R21 取代；(l)雜環基，其可未經取代或被一或多個R21 取代；(m)雜環基烷基，其可未經取代或被一或多個R21 取代；(n)鹵基(C1 -C6 )烷基；(o)(C2 -C6 )-烯基；(p)=O；(q)-(C2 -C6 )-炔基；(r)-COR26 ；(s)-S(O)p R26 ；(t)-SO2 NHR26 ；(u)-COOR26 ；(v)-NHC(CN)NHR26 ；(w)環烷基，其可未經取代或被一或多個R21 取代；(x)環烷基烷基，其可未經取代或被一或多個R21 取代；或(y)-CONR26 R26 ；R21 為：(a)鹵基；(b)(C1 -C6 )-烷基；(c)-OR26 ；(d)(C1 -C6 )-烷硫基；(e)氰基；(f)硝基；(g)-NR29 R30 ；(h)芳基；(i)芳烷基；(j)雜芳基；(k)雜芳烷基；(l)雜環基；(m)雜環基烷基； (n)鹵基(C1 -C6 )烷基；(o)-CONR26 R26 ；(p)(C2 -C6 )-烯基；(q)=O；(r)(C2 -C6 )-炔基；(s)環烷基；(t)環烷基烷基；(u)-COR26 ；(v)-S(O)p R26 ；(w)-SO2 NHR26 ；(x)-COOR26 ；或(y)-NHC(CN)NHR26 ；R26 在每一存在處係獨立為：(a)烷基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)-OH，3)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，4)-OR36 ，5)(C1 -C6 )-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR29 R30 ，9)芳基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，10)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，11)雜環基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，12)鹵基(C1 -C6 )烷基，13)(C2 -C6 )-烯基，14)-COOH，15)-CONR36 R36 ，16)=O，17)(C2 -C6 )-炔基，18)-COR36 ，19)-S(O)p R36 ，20)-SO2 NHR36 ，21)-COOR36 ，22)-NHC(CN)NHR36 ；及23)環烷基，其可未經取代或被一或多個R40 取代；(b)芳基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)-OH，3)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，4)-OR36 ，5)(C1 -C6 )-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR29 R30 ，9)芳基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，10)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，11)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，12)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，13)雜環基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，14)雜環基烷基，其可未經取代或被一 或多個R40 取代，15)鹵基(C1 -C6 )烷基，16)-COOH，17)-CONR36 R36 ，18)=O，19)(C2 -C6 )-炔基，20)-COR36 ，21)-S(O)p R36 ，22)-SO2 NHR36 ，23)-COOR36 ，24)-NHC(CN)NHR36 ；及25)環烷基，其可未經取代或被一或多個R40 取代；(c)環烷基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)-OH，3)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，4)-OR36 ，5)(C1 -C6 )-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR29 R30 ，9)芳基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，10)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，11)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，12)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，13)雜環基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，14)雜環基烷基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，15)鹵基(C1 -C6 )烷基，16)(C2 -C6 )-烯基，17)-COOH，18)-CONR36 R36 ，19)=O，20)(C2 -C6 )-炔基，21)-COR36 ，22)-S(O)p R36 ，23)-SO2 NHR36 ，24)-COOR36 ，25)-NHC(CN)NHR36 ；及26)環烷基，其可未經取代或被一或多個R40 取代；(d)雜芳基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)-OH，3)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，4)-OR36 ，5)(C1 -C6 )-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR29 R30 ，9)芳基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，10)芳烷基，其可未經 取代或被一或多個R40 取代，11)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，12)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，13)雜環基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，14)雜環基烷基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，15)鹵基(C1 -C6 )烷基，16)(C2 -C6 )-烯基，17)-COOH，18)-CONR36 R36 ，19)=O，20)(C2 -C6 )-炔基，21)-COR36 ，22)-S(O)p R36 ，23)-SO2 NHR36 ，24)-COOR36 ，25)-NHC(CN)NHR36 ；及26)環烷基，其可未經取代或被一或多個R40 取代；(e)雜環基，惟雜芳基除外，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)-OH，3)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，4)-OR36 ，5)(C1 -C6 )-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR29 R30 ，9)芳基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，10)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，11)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，12)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，13)雜環基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，14)雜環基烷基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，15)鹵基(C1 -C6 )烷基，16)(C2 -C6 )-烯基，17)-COOH，18)-CONR36 R36 ，19)=O，20)(C2 -C6 )-炔基，21)-COR36 ，22)-S(O)p R36 ，23)-SO2 NHR36 ，24)-COOR36 ，25)-NHC(CN)NHR36 ；及26)環烷基，其可未經取代或被一或多個R40 取代；(f)氫； (g)炔基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)-OH，3)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，4)-OR36 ，5)(C1 -C6 )-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR29 R30 ，9)芳基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，10)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，11)雜環基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，12)鹵基(C1 -C6 )烷基，13)(C2 -C6 )-烯基，14)-COOH，15)-CONR36 R36 ，16)=O，17)(C2 -C6 )-炔基，18)-COR36 ，19)-S(O)p R36 ，20)-SO2 NHR36 ，21)-COOR36 ，22)-NHC(CN)NHR36 ，或23)環烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代；或(h)烯基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)-OH，3)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，4)-OR36 ，5)(C1 -C6 )-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR29 R30 ，9)芳基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，10)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，11)雜環基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，12)鹵基(C1 -C6 )烷基，13)(C2 -C6 )-烯基，14)-COOH，15)-CONR36 R36 ，16)=O，17)(C2 -C6 )-炔基，18)-COR36 ，19)-S(O)p R36 ，20)-SO2 NHR36 ，21)-COOR36 ，22)-NHC(CN)NHR36 ，或23)環烷基，其可未經取代或被一或多個R40 取代；或兩個R26 一起採用以形成3-至9-員環，其可含有1-4個選自N、O及S之雜原子，且未經取代或被一或多個R40 取代； R29 與R30 係獨立為氫、-[(C=O)Or ]s 芳基、-[(C=O)Or ]s 烯基、-[(C=O)Or ]s 烷基、雜環基、-CONR46 R46 、炔基、-COR36 、-S(O)p R36 、-SO2 NHR36 、-COOR36 、-C(CN)NHR36 或環烷基，其中芳基、烷基、烯基、環烷基或雜環基可未經取代或被一或多個R40 取代；或R29 與R30 和該兩者所連接之氮一起採用以形成3-至8-員環，其可含有1-4個選自N、O及S之雜原子，且未經取代或被一或多個R40 取代；R36 在每一存在處係獨立為烷基、芳基、環烷基、雜芳基或雜芳基以外之雜環基，其中烷基、芳基、環烷基、雜芳基或雜環基可未經取代或被一或多個R40 取代；R40 為鹵基、-OH、烷基、烷氧基、烷硫基、氰基、硝基、-NR49 R50 、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、雜環基烷基、鹵烷基、鹵烷基氧基、-CONR49 R50 、烯基、芳烷基氧基、=O、炔基、環烷基、環烷基烷基、-COR49 、-S(O)p R49 、-SO2 NHR49 、-COOR49 或-NHC(CN)NHR49 ；R49 與R50 在每一存在處係獨立為氫、烷基、芳基、環烷基、雜芳基或雜芳基以外之雜環基；r為0至5；s為0至4；且p為1或2；排除具有下列化學式之化合物：
  2. 如請求項1之化合物，其中化合物為式Ia化合物
  3. 如請求項1之化合物，其中：A為苯基，其係被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，3)-OR6 ，4)(C1 -C6 )-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9 R10 ，8)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，9)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，12)雜環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，13)雜環基烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，14)鹵基(C1 -C6 )烷基，15)-COR6 ，16)=O，17)-S(O)p R6 ，18)-SO2 NHR6 ，19)-COOR6 ，20)-NHC(CN)NHR6 ，21)-CONR6 R6 ，22)(C2 -C6 )-炔基，其可未經取代或被一或多 個R20 取代，23)(C2 -C6 )-烯基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，24)-OCOR6 ，25)-OCOOR6 ，或26)-OCONR6 R6 ；或任兩個相鄰取代基可接合在一起以形成4-至8-員環，其可含有1-4個選自N、O及S之雜原子，且未經取代或被一或多個R20 取代；B為：(a)苯基，其係被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，3)-OR6 ，4)(C1 -C6 )-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9 R10 ，8)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，9)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，12)雜環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，13)雜環基烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，14)鹵基(C1 -C6 )烷基，15)-COR6 ，16)-S(O)p R6 ，17)-SO2 NHR6 ，18)-COOR6 ，19)-NHC(CN)NHR6 ，及20)-CONR6 R6 ；或(b)雜芳基，其係被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，3)-OR6 ，4)(C1 -C6 )-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9 R10 ，8)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，9)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取 代，11)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，12)雜環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，13)雜環基烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，14)鹵基(C1 -C6 )烷基，15)-COR6 ，16)-S(O)p R6 ，17)-SO2 NHR6 ，18)-COOR6 ，19)-NHC(CN)NHR6 ，及20)-CONR6 R6 ；C為：(a)烷基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，3)-OR6 ，4)(C1 -C6 )-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9 R10 ，8)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，9)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)雜環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11)鹵基(C1 -C6 )烷基，12)-COR6 ，13)-CONR6 R6 ，14)-S(O)p R6 ，15)-SO2 NHR6 ，16)-COOR6 ，及17)-NHC(CN)NHR6 ；(b)烯基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，3)-OR6 ，4)(C1 -C6 )-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9 R10 ，8)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，9)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，12)雜環基，其可 未經取代或被一或多個R20 取代，13)雜環基烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，及14)鹵基(C1 -C6 )烷基；或(c)環烷基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，3)-OR6 ，4)(C1 -C6 )-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9 R10 ，8)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，9)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)雜環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11)鹵基(C1 -C6 )烷基，12)-COR6 ，13)-CONR6 R6 ，14)-S(O)p R6 ，15)-SO2 NHR6 ，16)-COOR6 ，及17)-NHC(CN)NHR6 ；R1 為H、-C(O)R3 、-C(O)NR2 R3 、-C(O)OR4 、-SO2 R5 、-C(S)NHR7 、-CR8 R8 R8 或-C(S)R3 ；R2 為：(a)H；(b)烷基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，3)-OR6 ，4)(C1 -C6 )-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9 R10 ，8)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，9)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)雜環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11)鹵基(C1 -C6 )烷基，12)-COR6 ，13)-CONR6 R6 ，14)(C2 -C6 )-烯基，15)(C2 -C6 )-炔基，16) -S(O)p R6 ，17)-SO2 NHR6 ，18)-COOR6 ，及19)-NHC(CN)NHR6 ；(c)烯基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，3)-OR6 ，4)(C1 -C6 )-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9 R10 ，8)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，9)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，12)雜環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，13)雜環基烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，14)鹵基(C1 -C6 )烷基，15)-CONR6 R6 ，16)(C2 -C6 )-烯基，17)(C2 -C6 )-炔基，18)-COR6 ，19)-S(O)p R6 ，20)-SO2 NHR6 ，21)-COOR6 ，及22)-NHC(CN)NHR6 ；或(d)環烷基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，3)-OR6 ，4)(C1 -C6 )-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9 R10 ，8)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，9)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，12)雜環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，13)雜環基烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，14)鹵基 (C1 -C6 )烷基，15)-CO(C1 -C6 )-烷基，16)-COOH，17)-CO2 (C1 -C6 )-烷基，18)-CONR6 R6 ，19)(C2 -C6 )-烯基及20)(C2 -C6 )-炔基；R3 為：(a)烷基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，3)-OR6 ，4)(C1 -C6 )-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9 R10 ，8)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，9)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)雜環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11)鹵基(C1 -C6 )烷基，12)-CONR6 R6 ，13)(C2 -C6 )-烯基，14)(C2 -C6 )-炔基，15)-COR6 ，16)-S(O)p R6 ，17)-SO2 NHR6 ，18)-COOR6 ，及19)-NHC(CN)NHR6 ；(b)芳基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，3)-OR6 ，4)(C1 -C6 )-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9 R10 ，8)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，9)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，12)雜環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，13)雜環基烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，14)鹵基(C1 -C6 )烷基，15)-CONR6 R6 ，16)(C2 -C6 )-烯基，17)=O，18)(C2 -C6 )-炔基， 19)-COR6 ，20)-S(O)p R6 ，21)-SO2 NHR6 ，22)-COOR6 ，及23)-NHC(CN)NHR6 ；(c)環烷基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，3)-OR6 ，4)(C1 -C6 )-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9 R10 ，8)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，9)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，12)雜環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，13)雜環基烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，14)鹵基(C1 -C6 )烷基，15)-CONR6 R6 ，16)(C2 -C6 )-烯基，17)=O，18)(C2 -C6 )-炔基，19)-COR6 ，20)-S(O)p R6 ，21)-SO2 NHR6 ，22)-COOR6 ，及23)-NHC(CN)NHR6 ；(d)雜芳基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，3)-OR6 ，4)(C1 -C6 )-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9 R10 ，8)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，9)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，12)雜環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，13)雜環基烷基，其可未經取代或被一或多個 R20 取代，14)鹵基(C1 -C6 )烷基，15)-CONR6 R6 ，16)(C2 -C6 )-烯基，17)=O，18)(C2 -C6 )-炔基，19)-COR6 ，20)-S(O)p R6 ，21)-SO2 NHR6 ，22)-COOR6 ，及23)-NHC(CN)NHR6 ；(e)雜環基，惟雜芳基除外，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，3)-OR6 ，4)(C1 -C6 )-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9 R10 ，8)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，9)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，12)雜環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，13)雜環基烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，14)鹵基(C1 -C6 )烷基，15)-CONR6 R6 ，16)(C2 -C6 )-烯基，17)=O，18)(C2 -C6 )-炔基，19)-COR6 ，20)-S(O)p R6 ，21)-SO2 NHR6 ，22)-COOR6 ，及23)-NHC(CN)NHR6 ；或(f)烯基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，3)-OR6 ，4)(C1 -C6 )-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9 R10 ，8)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，9)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，12)雜環基，其可 未經取代或被一或多個R20 取代，13)雜環基烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，14)鹵基(C1 -C6 )烷基，15)-CONR6 R6 ，16)(C2 -C6 )-烯基，17)(C2 -C6 )-炔基，18)-COR6 ，19)-S(O)p R6 ，20)-SO2 NHR6 ，21)-COOR6 ，及22)-NHC(CN)NHR6 ；或R2 與R3 一起採用以形成3-至9-員環，其可含有1-4個選自N、O及S之雜原子，且未經取代或被一或多個R20 取代；R4 為：(a)烷基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，3)-OR6 ，4)(C1 -C6 )-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9 R10 ，8)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，9)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，12)雜環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，13)雜環基烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，14)鹵基(C1 -C6 )烷基，15)-CONR6 R6 ，16)(C2 -C6 )-烯基，17)=O，18)(C2 -C6 )-炔基，19)-COR6 ，20)-S(O)p R6 ，21)-SO2 NHR6 ，22)-COOR6 ，及23)-NHC(CN)NHR6 ；(b)芳基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，3)-OR6 ，4)(C1 -C6 )-烷硫 基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9 R10 ，8)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，9)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，12)雜環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，13)雜環基烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，14)鹵基(C1 -C6 )烷基，15)-CONR6 R6 ，16)(C2 -C6 )-烯基，17)=O，18)(C2 -C6 )-炔基，19)-COR6 ，20)-S(O)p R6 ，21)-SO2 NHR6 ，22)-COOR6 ，及23)-NHC(CN)NHR6 ；(c)環烷基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，3)-OR6 ，4)(C1 -C6 )-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9 R10 ，8)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，9)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，12)雜環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，13)雜環基烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，14)鹵基(C1 -C6 )烷基，15)-CONR6 R6 ，16)(C2 -C6 )-烯基，17)=O，18)(C2 -C6 )-炔基，19)-COR6 ，20)-S(O)p R6 ，21)-SO2 NHR6 ，22)-COOR6 ，及23)-NHC(CN)NHR6 ；(d)(C2 -C6 )-烯基；或 (e)(C2 -C6 )-炔基；R5 為芳烷基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，3)-OR6 ，4)(C1 -C6 )-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9 R10 ，8)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，9)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，12)雜環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，13)雜環基烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，14)鹵基(C1 -C6 )烷基，15)-CONR6 R6 ，16)(C2 -C6 )-烯基，17)=O，18)(C2 -C6 )-炔基，19)-COR6 ，20)-S(O)p R6 ，21)-SO2 NHR6 ，22)-COOR6 ，及23)-NHC(CN)NHR6 ；R6 在每一存在處係獨立為：(a)烷基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)-OH，3)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，4)-OR36 ，5)(C1 -C6 )-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR9 R10 ，9)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11)雜環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，12)鹵基(C1 -C6 )烷基，13)(C2 -C6 )-烯基，14)-COOH，15)-CONR36 R36 ，16)=O，17)(C2 -C6 )-炔基，18)-COR36 ，19)-S(O)p R36 ，20)-SO2 NHR36 ，21)-COOR36 ，22)-NHC(CN)NHR36 ， 或23)環烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代；(b)芳基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)-OH，3)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，4)-OR36 ，5)(C1 -C6 )-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR9 R10 ，9)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，12)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，13)雜環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，14)雜環基烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，15)鹵基(C1 -C6 )烷基，16)-COOH，17)-CONR36 R36 ，18)=O，19)(C2 -C6 )-炔基，20)-COR36 ，21)-S(O)p R36 ，22)-SO2 NHR36 ，23)-COOR36 ，及24)-NHC(CN)NHR36 ；(c)環烷基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)-OH，3)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，4)-OR36 ，5)(C1 -C6 )-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR9 R10 ，9)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，12)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，13)雜環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，14)雜環基烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，15)鹵基(C1 -C6 )烷基，16)(C2 -C6 )-烯基，17) -COOH，18)-CONR36 R36 ，19)=O，20)(C2 -C6 )-炔基，21)-COR36 ，22)-S(O)p R36 ，23)-SO2 NHR36 ，24)-COOR36 ，及25)-NHC(CN)NHR36 ；(d)雜芳基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)-OH，3)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，4)-OR36 ，5)(C1 -C6 )-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR9 R10 ，9)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，12)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，13)雜環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，14)雜環基烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，15)鹵基(C1 -C6 )烷基，16)(C2 -C6 )-烯基，17)-COOH，18)-CONR36 R36 ，19)=O，20)(C2 -C6 )-炔基，21)-COR36 ，22)-S(O)p R36 ，23)-SO2 NHR36 ，24)-COOR36 ，及25)-NHC(CN)NHR36 ；(e)雜環基，惟雜芳基除外，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)-OH，3)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，4)-OR36 ，5)(C1 -C6 )-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR9 R10 ，9)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，12)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，13)雜環基，其可未 經取代或被一或多個R20 取代，14)雜環基烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，15)鹵基(C1 -C6 )烷基，16)(C2 -C6 )-烯基，17)-COOH，18)-CONR36 R36 ，19)=O，20)(C2 -C6 )-炔基，21)-COR36 ，22)-S(O)p R36 ，23)-SO2 NHR36 ，24)-COOR36 ，及25)-NHC(CN)NHR36 ；(f)氫；(g)炔基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)-OH，3)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，4)-OR36 ，5)(C1 -C6 )-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR9 R10 ，9)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11)雜環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，12)鹵基(C1 -C6 )烷基，13)(C2 -C6 )-烯基，14)-COOH，15)-CONR36 R36 ，16)=O，17)(C2 -C6 )-炔基，18)-COR36 ，19)-S(O)p R36 ，20)-SO2 NHR36 ，21)-COOR36 ，22)-NHC(CN)NHR36 ，或23)環烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代；或(h)烯基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)-OH，3)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，4)-OR36 ，5)(C1 -C6 )-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR9 R10 ，9)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11)雜環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，12)鹵基(C1 -C6 )烷基，13)(C2 -C6 )- 烯基，14)-COOH，15)-CONR36 R36 ，16)=O，17)(C2 -C6 )-炔基，18)-COR36 ，19)-S(O)p R36 ，20)-SO2 NHR36 ，21)-COOR36 ，22)-NHC(CN)NHR36 ，或23)環烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代；或兩個R6 一起採用以形成3-至9-員環，其可含有1-4個選自N、O及S之雜原子，且未經取代或被一或多個R20 取代；R7 為芳基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，3)-OR26 ，4)(C1 -C6 )-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9 R10 ，8)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，9)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，12)雜環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，13)雜環基烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，14)鹵基(C1 -C6 )烷基，15)(C2 -C6 )-烯基，16)-CONR26 R26 ，17)=O，18)(C2 -C6 )-炔基，19)-COR6 ，20)-S(O)p R26 ，21)-SO2 NHR26 ，22)-COOR26 ，及23)-NHC(CN)NHR26 ；R8 可獨立為：(a)H；(b)烷基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，3)-OR26 ，4)(C1 -C6 )-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9 R10 ，8)芳基，其可未經取 代或被一或多個R20 取代，9)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)雜環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11)鹵基(C1 -C6 )烷基，12)(C2 -C6 )-烯基，13)芳基(C2 -C6 )-炔基，14)-CONR26 R26 ，15)=O，16)(C2 -C6 )-炔基，17)-COR26 ，18)-S(O)p R26 ，19)-SO2 NHR26 ，20)-COOR26 ，及21)-NHC(CN)NHR26 ；(c)芳基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，3)-OR26 ，4)(C1 -C6 )-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9 R10 ，8)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，9)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，12)雜環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，13)雜環基烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，14)鹵基(C1 -C6 )烷基，15)(C2 -C6 )-烯基，16)-CONR26 R26 ，17)=O，18)(C2 -C6 )-炔基，19)-COR26 ，20)-S(O)p R26 ，21)-SO2 NHR26 ，22)-COOR26 ，及23)-NHC(CN)NHR26 ；(d)環烷基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，3)-OR26 ，4)(C1 -C6 )-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9 R10 ，8)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，9)芳烷基，其可未經取代或 被一或多個R20 取代，10)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，12)雜環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，13)雜環基烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，14)鹵基(C1 -C6 )烷基，15)(C2 -C6 )-烯基，16)-CONR26 R26 ，17)=O，18)(C2 -C6 )-炔基，19)-COR26 ，20)-S(O)p R26 ，21)-SO2 NHR26 ，22)-COOR26 ，及23)-NHC(CN)NHR26 ；(e)雜芳基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，3)-OR26 ，4)(C1 -C6 )-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9 R10 ，8)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，9)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，12)雜環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，13)雜環基烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，14)鹵基(C1 -C6 )烷基，15)(C2 -C6 )-烯基，16)-CONR26 R26 ，17)=O，18)(C2 -C6 )-炔基，19)-COR26 ，20)-S(O)p R26 ，21)-SO2 NHR26 ，22)-COOR26 ，及23)-NHC(CN)NHR26 ；或(f)雜環基，惟雜芳基除外，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，3)-OR26 ， 4)(C1 -C6 )-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9 R10 ，8)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，9)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，12)雜環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，13)雜環基烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，14)鹵基(C1 -C6 )烷基，15)(C2 -C6 )-烯基，16)-CONR26 R26 ，17)=O，18)(C2 -C6 )-炔基，19)-COR26 ，20)-S(O)p R26 ，21)-SO2 NHR26 ，22)-COOR26 ，及23)-NHC(CN)NHR26 ；或兩個R8 一起採用以形成3-至9-員環，其可含有1-4個選自N、O及S之雜原子，且未經取代或被一或多個R20 取代；R9 與R10 係獨立為：(a)氫；(b)-[(C=O)Or ]s 芳基，其中芳基可未經取代或被一或多個R20 取代；(c)-[(C=O)Or ]s (C2 -C8 )-烯基，其中烯基可未經取代或被一或多個R20 取代；(d)-[(C=O)Or ]s (C1 -C8 )烷基，其中烷基可未經取代或被一或多個R20 取代；(e)未經取代或被一或多個R20 取代之雜環基；(f)-CONR26 R26 ；(g)-(C2 -C6 )-炔基；(h)-COR26 ；(i)-S(O)p R26 ；(j)-SO2 NHR26 ；(k)-COOR26 ；或(l)-NHC(CN)NHR26 ；或R9 與R10 和該兩者所連接之氮一起採用以形成3-至8-員環，其可含有1-4個選自N、O及S之雜原子，且未經取代或被一或多個R20 取代；R20 為：(a)鹵基；(b)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R21 取代；(c)-OR26 ；(d)(C1 -C6 )-烷硫基；(e)氰基；(f) 硝基；(g)-NR29 R30 ；(h)芳基，其可未經取代或被一或多個R21 取代；(i)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R21 取代；(j)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R21 取代；(k)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R21 取代；(l)雜環基，其可未經取代或被一或多個R21 取代；(m)雜環基烷基，其可未經取代或被一或多個R21 取代；(n)鹵基(C1 -C6 )烷基；(o)(C2 -C6 )-烯基；(p)=O；(q)-(C2 -C6 )-炔基；(r)-COR26 ；(s)-S(O)p R26 ；(t)-SO2 NHR26 ；(u)-COOR26 ；(v)-NHC(CN)NHR26 ；(w)環烷基，其可未經取代或被一或多個R21 取代；(x)環烷基烷基，其可未經取代或被一或多個R21 取代；或(y)-CONR26 R26 ；R21 為：(a)鹵基；(b)(C1 -C6 )-烷基；(c)-OR26 ；(d)(C1 -C6 )-烷硫基；(e)氰基；(f)硝基；(g)-NR29 R30 ；(h)芳基；(i)芳烷基；(j)雜芳基；(k)雜芳烷基；(l)雜環基；(m)雜環基烷基；(n)鹵基(C1 -C6 )烷基；(o)-CONR26 R26 ；(p)(C2 -C6 )-烯基；(q)=O；(r)(C2 -C6 )-炔基；(s)環烷基；(t)環烷基烷基；(u)-COR26 ；(v)-S(O)p R26 ；(w)-SO2 NHR26 ；(x)-COOR26 ；或(y)-NHC(CN)NHR26 ；R26 在每一存在處係獨立為：(a)烷基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)-OH，3)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，4)-OR36 ，5)(C1 -C6 )-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR29 R30 ，9)芳基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，10)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，11)雜環基，其可未經取代 或被一或多個R40 取代，12)鹵基(C1 -C6 )烷基，13)(C2 -C6 )-烯基，14)-COOH，15)-CONR36 R36 ，16)=O，17)(C2 -C6 )-炔基，18)-COR36 ，19)-S(O)p R36 ，20)-SO2 NHR36 ，21)-COOR36 ，及22)-NHC(CN)NHR36 ；(b)芳基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)-OH，3)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，4)-OR36 ，5)(C1 -C6 )-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR29 R30 ，9)芳基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，10)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，11)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，12)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，13)雜環基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，14)雜環基烷基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，15)鹵基(C1 -C6 )烷基，16)-COOH，17)-CONR36 R36 ，18)=O，19)(C2 -C6 )-炔基，20)-COR36 ，21)-S(O)p R36 ，22)-SO2 NHR36 ，23)-COOR36 ，及24)-NHC(CN)NHR36 ；(c)環烷基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)-OH，3)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，4)-OR36 ，5)(C1 -C6 )-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR29 R30 ，9)芳基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，10)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，11)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，12)雜芳烷基，其可未經取代或 被一或多個R40 取代，13)雜環基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，14)雜環基烷基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，15)鹵基(C1 -C6 )烷基，16)(C2 -C6 )-烯基，17)-COOH，18)-CONR36 R36 ，19)=O，20)(C2 -C6 )-炔基，21)-COR36 ，22)-S(O)p R36 ，23)-SO2 NHR36 ，24)-COOR36 ，及25)-NHC(CN)NHR36 ；(d)雜芳基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)-OH，3)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，4)-OR36 ，5)(C1 -C6 )-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR29 R30 ，9)芳基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，10)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，11)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，12)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，13)雜環基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，14)雜環基烷基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，15)鹵基(C1 -C6 )烷基，16)(C2 -C6 )-烯基，17)-COOH，18)-CONR36 R36 ，19)=O，20)(C2 -C6 )-炔基，21)-COR36 ，22)-S(O)p R36 ，23)-SO2 NHR36 ，24)-COOR36 ，及25)-NHC(CN)NHR36 ；(e)雜環基，惟雜芳基除外，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)-OH，3)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，4)-OR36 ，5)(C1 -C6 )-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR29 R30 ，9)芳基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，10)芳烷 基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，11)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，12)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，13)雜環基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，14)雜環基烷基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，15)鹵基(C1 -C6 )烷基，16)(C2 -C6 )-烯基，17)-COOH，18)-CONR36 R36 ，19)=O，20)(C2 -C6 )-炔基，21)-COR36 ，22)-S(O)p R36 ，23)-SO2 NHR36 ，24)-COOR36 ，及25)-NHC(CN)NHR36 ；(f)氫；(g)炔基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)-OH，3)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，4)-OR36 ，5)(C1 -C6 )-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR29 R30 ，9)芳基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，10)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，11)雜環基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，12)鹵基(C1 -C6 )烷基，13)(C2 -C6 )-烯基，14)-COOH，15)-CONR36 R36 ，16)=O，17)(C2 -C6 )-炔基，18)-COR36 ，19)-S(O)p R36 ，20)-SO2 NHR36 ,21)-COOR36 ，22)-NHC(CN)NHR36 ，或23)環烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代；或(h)烯基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)-OH，3)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，4)-OR36 ，5)(C1 -C6 )-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR29 R30 ，9)芳基，其可 未經取代或被一或多個R40 取代，10)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，11)雜環基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，12)鹵基(C1 -C6 )烷基，13)(C2 -C6 )-烯基，14)-COOH，15)-CONR36 R36 ，16)=O，17)(C2 -C6 )-炔基，18)-COR36 ，19)-S(O)p R36 ，20)-SO2 NHR36 ，21)-COOR36 ，22)-NHC(CN)NHR36 ，或23)環烷基，其可未經取代或被一或多個R40 取代；或兩個R26 一起採用以形成3-至9-員環，其可含有1-4個選自N、O及S之雜原子，且未經取代或被一或多個R40 取代；R29 與R30 係獨立為氫、-[(C=O)Or ]s 芳基、-[(C=O)Or ]s 烯基、-[(C=O)Or ]s 烷基、雜環基、-CONR46 R46 、炔基、-COR36 、-S(O)p R36 、-SO2 NHR36 、-COOR36 或-C(CN)NHR36 ，其中芳基、烷基、烯基或雜環基可未經取代或被一或多個R40 取代；或R29 與R30 和該兩者所連接之氮一起採用以形成3-至8-員環，其可含有1-4個選自N、O及S之雜原子，且未經取代或被一或多個R40 取代；R36 在每一存在處係獨立為烷基、芳基、環烷基、雜芳基或雜芳基以外之雜環基，其中烷基、芳基、環烷基、雜芳基或雜環基可未經取代或被一或多個R40 取代；R40 為鹵基、-OH、烷基、烷氧基、烷硫基、氰基、硝基、-NR49 R50 、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、雜環基烷基、鹵烷基、鹵烷基氧基、-CONR49 R50 、烯基、芳烷基氧基、=O、炔基、環烷基、環烷基烷基、-COR49 、-S(O)p R49 、-SO2 NHR49 、-COOR49 或-NHC(CN)NHR49 ； R49 與R50 在每一存在處係獨立為氫、烷基、芳基、環烷基、雜芳基或雜芳基以外之雜環基；r為0至5；s為0至4；且p為1或2。
  4. 如請求項1之化合物，其中：A為苯基，其係被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，3)-OR6 ，4)(C1 -C6 )-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9 R10 ，8)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，9)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，12)雜環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，13)雜環基烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，14)鹵基(C1 -C6 )烷基，15)-COR6 ，16)=O，17)-COOR6 ，18)-CONR6 R6 ，19)(C2 -C6 )-炔基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，20)(C2 -C6 )-烯基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，21)-OCOR6 ，22)-OCOOR6 ，或23)-OCONR6 R6 ；或任兩個相鄰取代基可接合在一起以形成4-至8-員環，其可含有1-4個選自N、O及S之雜原子，且未經取代或被一或多個R20 取代；B為：(a)苯基，其係被一或多個取代基取代，取代基選 自包括：1)鹵基，2)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，3)-OR6 ，4)(C1 -C6 )-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9 R10 ，8)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，9)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，12)雜環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，13)雜環基烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，14)鹵基(C1 -C6 )烷基，15)-COR6 ，16)-COOR6 ，及17)-CONR6 R6 ；或(b)含氮雜芳基，其係被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，3)-OR6 ，4)(C1 -C6 )-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9 R10 ，8)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，9)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，12)雜環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，13)雜環基烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，14)鹵基(C1 -C6 )烷基，15)-COR6 ，16)-COOR6 ，及17)-CONR6 R6 ；C為烷基，其係被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)-OR6 ，3)-NR9 R10 ，4)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，5)雜芳基，其可未經取代或被一 或多個R20 取代，6)雜環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，7)-CONR6 R6 ，及8)-COOR6 ；R1 為-C(O)R3 、-C(O)NR2 R3 、-C(O)OR4 或-CH2 R8 ；R2 為：(a)H；(b)烷基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，3)-OR6 ，4)(C1 -C6 )-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9 R10 ，8)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，9)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)雜環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11)鹵基(C1 -C6 )烷基，12)-COR6 ，13)-CONR6 R6 ，14)(C2 -C6 )-烯基，15)(C2 -C6 )-炔基及16)-COOR6 ；(c)烯基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，3)-OR6 ，4)(C1 -C6 )-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9 R10 ，8)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，9)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，12)雜環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，13)雜環基烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，14)鹵基(C1 -C6 )烷基，15)-CONR6 R6 ，16)(C2 -C6 )-烯基，17)(C2 -C6 )-炔基，18) -COR6 ，及19)-COOR6 ；或(d)環烷基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，3)-OR6 ，4)(C1 -C6 )-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9 R10 ，8)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，9)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，12)雜環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，13)雜環基烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，14)鹵基(C1 -C6 )烷基，15)-CO(C1 -C6 )-烷基，16)-COOH，17)-CO2 (C1 -C6 )-烷基，18)-CONR6 R6 ，19)(C2 -C6 )-烯基及20)(C2 -C6 )-炔基；R3 為：(a)烷基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，3)-OR6 ，4)(C1 -C6 )-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9 R10 ，8)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，9)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)雜環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11)鹵基(C1 -C6 )烷基，12)-CONR6 R6 ，13)(C2 -C6 )-烯基，14)(C2 -C6 )-炔基，15)-COR6 ，及16)-COOR6 ；(b)芳基，其可未經取代或被一或多個取代基取 代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，3)-OR6 ，4)(C1 -C6 )-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9 R10 ，8)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，9)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，12)雜環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，13)雜環基烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，14)鹵基(C1 -C6 )烷基，15)-CONR6 R6 ，16)(C2 -C6 )-烯基，17)=O，18)(C2 -C6 )-炔基，19)-COR6 ，及20)-COOR6 ；(c)環烷基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，3)-OR6 ，4)(C1 -C6 )-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9 R10 ，8)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，9)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，12)雜環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，13)雜環基烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，14)鹵基(C1 -C6 )烷基，15)-CONR6 R6 ，16)(C2 -C6 )-烯基，17)=O，18)(C2 -C6 )-炔基，19)-COR6 ，及20)-COOR6 ；(d)雜芳基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 -C6 )-烷基，其可未 經取代或被一或多個R20 取代，3)-OR6 ，4)(C1 -C6 )-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9 R10 ，8)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，9)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，12)雜環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，13)雜環基烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，14)鹵基(C1 -C6 )烷基，15)-CONR6 R6 ，16)(C2 -C6 )-烯基，17)=O，18)(C2 -C6 )-炔基，19)-COR6 ，及20)-COOR6 ；(e)雜環基，惟雜芳基除外，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 -C6 )-烷基，3)-OR6 ，4)(C1 -C6 )-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9 R10 ，8)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，9)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，12)雜環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，13)雜環基烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，14)鹵基(C1 -C6 )烷基，15)-CONR6 R6 ，16)(C2 -C6 )-烯基，17)=O，18)(C2 -C6 )-炔基，19)-COR6 ，及20)-COOR6 ；或(f)烯基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，3)-OR6 ，4)(C1 -C6 )-烷硫 基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9 R10 ，8)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，9)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，12)雜環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，13)雜環基烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，14)鹵基(C1 -C6 )烷基，15)-CONR6 R6 ，16)(C2 -C6 )-烯基，17)(C2 -C6 )-炔基，18)-COR6 ，及19)-COOR6 ；或R2 與R3 一起採用以形成3-至9-員環，其可含有1-4個選自N、O及S之雜原子，且可未經取代或被一或多個R20 取代；R4 為：(a)烷基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，3)-OR6 ，4)(C1 -C6 )-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9 R10 ，8)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，9)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，12)雜環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，13)雜環基烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，14)鹵基(C1 -C6 )烷基，15)-CONR6 R6 ，16)(C2 -C6 )-烯基，17)=O，18)(C2 -C6 )-炔基，19)-COR6 ，及20)-COOR6 ；(b)芳基，其可未經取代或被一或多個取代基取 代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，3)-OR6 ，4)(C1 -C6 )-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9 R10 ，8)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，9)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，12)雜環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，13)雜環基烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，14)鹵基(C1 -C6 )烷基，15)-CONR6 R6 ，16)(C2 -C6 )-烯基，17)=O，18)(C2 -C6 )-炔基，19)-COR6 ，及20)-COOR6 ；或(c)環烷基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，3)-OR6 ，4)(C1 -C6 )-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9 R10 ，8)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，9)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，12)雜環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，13)雜環基烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，14)鹵基(C1 -C6 )烷基，15)-CONR6 R6 ，16)(C2 -C6 )-烯基，17)=O，18)(C2 -C6 )-炔基，19)-COR6 ，及20)-COOR6 ；R6 在每一存在處係獨立為： (a)烷基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)-OH，3)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，4)-OR36 ，5)(C1 -C6 )-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR9 R10 ，9)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11)雜環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，12)鹵基(C1 -C6 )烷基，13)(C2 -C6 )-烯基，14)-COOH，15)-CONR36 R36 ，16)=O，17)(C2 -C6 )-炔基，18)-COR36 ，19)-S(O)p R36 ，20)-SO2 NHR36 ，21)-COOR36 ，及22)-NHC(CN)NHR36 ；(b)芳基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)-OH，3)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，4)-OR36 ，5)(C1 -C6 )-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR9 R10 ，9)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，12)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，13)雜環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，14)雜環基烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，15)鹵基(C1 -C6 )烷基，16)-COOH，17)-CONR36 R36 ，18)=O，19)(C2 -C6 )-炔基，20)-COR36 ，21)-S(O)p R36 ，22)-SO2 NHR36 ，23)-COOR36 ，及24)-NHC(CN)NHR36 ；(c)環烷基，其可未經取代或被一或多個取代基取 代，取代基選自包括：1)鹵基，2)-OH，3)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，4)-OR36 ，5)(C1 -C6 )-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR9 R10 ，9)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，12)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，13)雜環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，14)雜環基烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，15)鹵基(C1 -C6 )烷基，16)(C2 -C6 )-烯基，17)-COOH，18)-CONR36 R36 ，19)=O，20)(C2 -C6 )-炔基，21)-COR36 ，22)-S(O)p R36 ，23)-SO2 NHR36 ，24)-COOR36 ，及25)-NHC(CN)NHR36 ；(d)雜芳基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)-OH，3)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，4)-OR36 ，5)(C1 -C6 )-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR9 R10 ，9)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，12)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，13)雜環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，14)雜環基烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，15)鹵基(C1 -C6 )烷基，16)(C2 -C6 )-烯基，17)-COOH，18)-CONR36 R36 ，19)=O，20)(C2 -C6 )-炔基，21)-COR36 ，22)-S(O)p R36 ，23)-SO2 NHR36 ，24)-COOR36 ，及 25)-NHC(CN)NHR36 ；(e)雜環基，惟雜芳基除外，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)-OH，3)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，4)-OR36 ，5)(C1 -C6 )-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR9 R10 ，9)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，12)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，13)雜環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，14)雜環基烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，15)鹵基(C1 -C6 )烷基，16)(C2 -C6 )-烯基，17)-COOH，18)-CONR36 R36 ，19)=O，20)(C2 -C6 )-炔基，21)-COR36 ，22)-S(O)p R36 ，23)-SO2 NHR36 ，24)-COOR36 ，及25)-NHC(CN)NHR36 ；或(f)氫；或兩個R6 一起採用以形成3-至9-員環，其可含有1-4個選自N、O及S之雜原子，且可未經取代或被一或多個R20 取代；R8 可獨立為：(a)烷基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，3)-OR26 ，4)(C1 -C6 )-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9 R10 ，8)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，9)雜芳基，其可未經取代或 被一或多個R20 取代，10)雜環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11)鹵基(C1 -C6 )烷基，12)(C2 -C6 )-烯基，13)芳基(C2 -C6 )-炔基，14)-CONR26 R26 ，15)=O，16)(C2 -C6 )-炔基，17)-COR26 ，及18)-COOR26 ；(b)芳基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，3)-OR26 ，4)(C1 -C6 )-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9 R10 ，8)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，9)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，12)雜環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，13)雜環基烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，14)鹵基(C1 -C6 )烷基，15)(C2 -C6 )-烯基，16)-CONR26 R26 ，17)=O，18)(C2 -C6 )-炔基，19)-COR26 ，及20)-COOR26 ；(c)環烷基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，3)-OR26 ，4)(C1 -C6 )-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9 R10 ，8)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，9)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，12)雜 環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，13)雜環基烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，14)鹵基(C1 -C6 )烷基，15)(C2 -C6 )-烯基，16)-CONR26 R26 ，17)=O，18)(C2 -C6 )-炔基，19)-COR26 ，及20)-COOR26 ；(d)雜芳基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，3)-OR26 ，4)(C1 -C6 )-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9 R10 ，8)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，9)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，12)雜環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，13)雜環基烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，14)鹵基(C1 -C6 )烷基，15)(C2 -C6 )-烯基，16)-CONR26 R26 ，17)=O，18)(C2 -C6 )-炔基，19)-COR26 ，及20)-COOR26 ；或(e)雜環基，惟雜芳基除外，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，3)-OR26 ，4)(C1 -C6 )-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9 R10 ，8)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，9)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，12)雜環基，其可未經取代或 被一或多個R20 取代，13)雜環基烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，14)鹵基(C1 -C6 )烷基，15)(C2 -C6 )-烯基，16)-CONR26 R26 ，17)=O，18)(C2 -C6 )-炔基，19)-COR26 ，及20)-COOR26 ；或兩個R8 一起採用以形成3-至9-員環，其可含有1-4個選自N、O及S之雜原子，且可未經取代或被一或多個R20 取代；R9 與R10 係獨立為：(a)氫；(b)-[(C=O)Or ]s 芳基，其中芳基可未經取代或被一或多個R20 取代；(c)-[(C=O)Or ]s (C1 -C8 )烷基，其中烷基可未經取代或被一或多個R20 取代；或(d)未經取代或被一或多個R20 取代之雜環基；或R9 與R10 和該兩者所連接之氮一起採用以形成3-至8-員環，其可含有1-4個選自N、O及S之雜原子，且未經取代或被一或多個R20 取代；R20 為：(a)鹵基；(b)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R21 取代；(c)-OR26 ；(d)(C1 -C6 )-烷硫基；(e)氰基；(f)硝基；(g)-NR29 R30 ；(h)芳基，其可未經取代或被一或多個R21 取代；(i)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R21 取代；(j)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R21 取代；(k)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R21 取代；(l)雜環基，其可未經取代或被一或多個R21 取代；(m)雜環基烷基，其可未經取代或被一或多個R21 取代；(n)鹵基(C1 -C6 )烷基；(o)(C2 -C6 )-烯基；(p)-(C2 -C6 )-炔基；(q)-CO26 ；(r)-COOR26 ；(s)環烷基，其可未經取代或被一或多個R21 取代；(t)環烷基烷基，其可未經取代或被一或多個R21 取代； 或(u)-CONR26 R26 ；R21 為：(a)鹵基；(b)(C1 -C6 )-烷基；(c)-OR26 ；(d)(C1 -C6 )-烷硫基；(e)氰基；(f)硝基；(g)-NR29 R30 ；(h)芳基；(i)芳烷基；(j)雜芳基；(k)雜芳烷基；(l)雜環基；(m)雜環基烷基；(n)鹵基(C1 -C6 )烷基；(o)-CONR26 R26 ；(p)(C2 -C6 )-烯基；(q)(C2 -C6 )-炔基；(r)環烷基；(s)環烷基烷基；(t)-COR26 ；或(u)-COOR26 ；R26 在每一存在處係獨立為：(a)烷基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)-OH，3)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，4)-OR36 ，5)(C1 -C6 )-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR29 R30 ，9)芳基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，10)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，11)雜環基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，12)鹵基(C1 -C6 )烷基，13)(C2 -C6 )-烯基，14)-COOH，15)-CONR36 R36 ，16)=O，17)(C2 -C6 )-炔基，18)-COR36 ，19)-S(O)p R36 ，20)-SO2 NHR36 ，21)-COOR36 ，及22)-NHC(CN)NHR36 ；(b)芳基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)-OH，3)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，4)-OR36 ，5)(C1 -C6 )-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR29 R30 ，9)芳基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，10)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，11)雜芳基，其可未經取代 或被一或多個R40 取代，12)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，13)雜環基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，14)雜環基烷基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，15)鹵基(C1 -C6 )烷基，16)-COOH，17)-CONR36 R36 ，18)=O，19)(C2 -C6 )-炔基，20)-COR36 ，21)-S(O)p R36 ，22)-SO2 NHR36 ，23)-COOR36 ，及24)-NHC(CN)NHR36 ；(c)環烷基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)-OH，3)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，4)-OR36 ，5)(C1 -C6 )-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR29 R30 ，9)芳基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，10)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，11)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，12)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，13)雜環基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，14)雜環基烷基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，15)鹵基(C1 -C6 )烷基，16)(C2 -C6 )-烯基，17)-COOH，18)-CONR36 R36 ，19)=O，20)(C2 -C6 )-炔基，21)-COR36 ，22)-S(O)p R36 ，23)-SO2 NHR36 ，24)-COOR36 ，及25)-NHC(CN)NHR36 ；(d)雜芳基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)-OH，3)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，4)-OR36 ，5)(C1 -C6 )-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR29 R30 ，9)芳基，其可 未經取代或被一或多個R40 取代，10)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，11)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，12)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，13)雜環基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，14)雜環基烷基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，15)鹵基(C1 -C6 )烷基，16)(C2 -C6 )-烯基，17)-COOH，18)-CONR36 R36 ，19)=O，20)(C2 -C6 )-炔基，21)-COR36 ，22)-S(O)p R36 ，23)-SO2 NHR36 ，24)-COOR36 ，及25)-NHC(CN)NHR36 ；(e)雜環基，惟雜芳基除外，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)-OH，3)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，4)-OR36 ，5)(C1 -C6 )-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR29 R30 ，9)芳基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，10)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，11)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，12)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，13)雜環基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，14)雜環基烷基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，15)鹵基(C1 -C6 )烷基，16)(C2 -C6 )-烯基，17)-COOH，18)-CONR36 R36 ，19)=O，20)(C2 -C6 )-炔基，21)-COR36 ，22)-S(O)p R36 ，23)-SO2 NHR36 ，24)-COOR36 ，及25)-NHC(CN)NHR36 ；或(f)氫； 或兩個R26 一起採用以形成3-至9-員環，其可含有1-4個選自N、O及S之雜原子，且未經取代或被一或多個R40 取代；R29 與R30 係獨立為氫、-[(C=O)Or ]s 芳基、-[(C=O)Or ]s 烷基或雜環基，其中芳基、烷基或雜環基可未經取代或被一或多個R40 取代；或R29 與R30 和該兩者所連接之氮一起採用以形成3-至8-員環，其可含有1-4個選自N、O及S之雜原子，且未經取代或被一或多個R40 取代；R36 在每一存在處係獨立為烷基、芳基、環烷基、雜芳基或雜芳基以外之雜環基，其中烷基、芳基、環烷基、雜芳基或雜環基可未經取代或被一或多個R40 取代；R40 為鹵基、-OH、烷基、烷氧基、烷硫基、氰基、硝基、-NR49 R50 、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、雜環基烷基、鹵烷基、鹵烷基氧基、-CONR49 R50 、烯基、芳烷基氧基、=O、炔基、環烷基、環烷基烷基、-COR49 或-COOR49 ；R49 與R50 在每一存在處係獨立為氫、烷基、芳基、雜芳基或雜芳基以外之雜環基；r為0至3；s為0至2；且p為1或2。
  5. 如請求項1之化合物，其中：A為苯基，其係被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個 R20 取代，3)-OR6 ，4)(C1 -C6 )-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9 R10 ，8)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，9)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，12)雜環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，13)雜環基烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，14)鹵基(C1 -C6 )烷基，15)-COR6 ，16)=O，17)-COOR6 ，18)-CONR6 R6 ，19)(C2 -C6 )-炔基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，20)-OCOR6 ，21)-OCOOR6 ，或22)-OCONR6 R6 ；或任兩個相鄰取代基可接合在一起以形成4-至8-員環，其可含有1-4個選自N、O及S之雜原子，且未經取代或被一或多個R20 取代；B為：(a)苯基，其係被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，3)-OR6 ，4)(C1 -C6 )-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9 R10 ，8)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，9)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，12)雜環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，13)雜環基烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，14)鹵基(C1 -C6 )烷基，15) -COOR6 ，及16)-CONR6 R6 ；或(b)6-至10-員含氮雜芳基，其係被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，3)-OR6 ，4)(C1 -C6 )-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9 R10 ，8)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，9)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，12)雜環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，13)雜環基烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，14)鹵基(C1 -C6 )烷基，15)-COOR6 ，及16)-CONR6 R6 ；C為烷基，其係被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)-OR6 ，3)-NR9 R10 ，4)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，5)含氮雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，6)-CONR6 R6 ，及7)-COOR6 ；R1 為-C(O)R3 、-C(O)NR2 R3 或-CH2 R8 ；R2 為：(a)H；(b)烷基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，3)-OR6 ，4)(C1 -C6 )-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9 R10 ，8)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，9)雜芳基，其可未經取代或 被一或多個R20 取代，10)雜環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11)鹵基(C1 -C6 )烷基，12)-COR6 ，13)-CONR6 R6 ，14)(C2 -C6 )-烯基，15)(C2 -C6 )-炔基，及16)-COOR6 ；或(c)環烷基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，3)-OR6 ，4)(C1 -C6 )-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9 R10 ，8)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，9)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，12)雜環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，13)雜環基烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，14)鹵基(C1 -C6 )烷基，15)-CO(C1 -C6 )-烷基，16)-COOH，17)-CO2 (C1 -C6 )-烷基，18)-CONR6 R6 ，19)(C2 -C6 )-烯基，及20)(C2 -C6 )-炔基；R3 為：(a)烷基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，3)-OR6 ，4)(C1 -C6 )-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9 R10 ，8)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，9)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)雜環基，其可未經取代或被一 或多個R20 取代，11)鹵基(C1 -C6 )烷基，12)-CONR6 R6 ，13)(C2 -C6 )-烯基，14)(C2 -C6 )-炔基，15)-COR6 ，及16)-COOR6 ；(b)芳基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，3)-OR6 ，4)(C1 -C6 )-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9 R10 ，8)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，9)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，12)雜環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，13)雜環基烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，14)鹵基(C1 -C6 )烷基，15)-CONR6 R6 ，16)(C2 -C6 )-烯基，17)=O，18)(C2 -C6 )-炔基，19)-COR6 ，及20)-COOR6 ；(c)環烷基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，3)-OR6 ，4)(C1 -C6 )-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9 R10 ，8)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，9)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，12)雜環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，13)雜環基烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，14)鹵基(C1 -C6 )烷基，15)-CONR6 R6 ，16)(C2 -C6 )-烯基，17)=O，18) (C2 -C6 )-炔基，19)-COR6 ，及20)-COOR6 ；(d)雜芳基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，3)-OR6 ，4)(C1 -C6 )-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9 R10 ，8)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，9)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，12)雜環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，13)雜環基烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，14)鹵基(C1 -C6 )烷基，15)-CONR6 R6 ，16)(C2 -C6 )-烯基，17)=O，18)(C2 -C6 )-炔基，19)-COR6 ，及20)-COOR6 ；(e)雜環基，惟雜芳基除外，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，3)-OR6 ，4)(C1 -C6 )-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9 R10 ，8)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，9)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，12)雜環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，13)雜環基烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，14)鹵基(C1 -C6 )烷基，15)-CONR6 R6 ，16)(C2 -C6 )-烯基，17)=O，18)(C2 -C6 )-炔基， 19)-COR6 ，及20)-COOR6 ；或(f)烯基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，3)-OR6 ，4)(C1 -C6 )-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9 R10 ，8)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，9)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，12)雜環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，13)雜環基烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，14)鹵基(C1 -C6 )烷基，15)-CONR6 R6 ，16)(C2 -C6 )-烯基，17)(C2 -C6 )-炔基，18)-COR6 ，及19)-COOR6 ；或R2 與R3 一起採用以形成3-至9-員環，其可含有1-4個選自N、O及S之雜原子，且可未經取代或被一或多個R20 取代；R6 在每一存在處係獨立為：(a)烷基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)-OH，3)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，4)-OR36 ，5)(C1 -C6 )-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR9 R10 ，9)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11)雜環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，12)鹵基(C1 -C6 )烷基，13)(C2 -C6 )-烯基，14)-COOH，15)-CONR36 R36 ，16)=O，17)(C2 -C6 )-炔基，18)-COR36 ，19)-S(O)p R36 ，20)-SO2 NHR36 ，21) -COOR36 ，及22)-NHC(CN)NHR36 ；(b)芳基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)-OH，3)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，4)-OR36 ，5)(C1 -C6 )-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR9 R10 ，9)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，12)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，13)雜環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，14)雜環基烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，15)鹵基(C1 -C6 )烷基，16)-COOH，17)-CONR36 R36 ，18)=O，19)(C2 -C6 )-炔基，20)-COR36 ，21)-S(O)p R36 ，22)-SO2 NHR36 ，23)-COOR36 ，及24)-NHC(CN)NHR36 ；(c)環烷基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)-OH，3)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，4)-OR36 ，5)(C1 -C6 )-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR9 R10 ，9)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，12)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，13)雜環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，14)雜環基烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，15)鹵基(C1 -C6 )烷基，16)(C2 -C6 )-烯基，17) -COOH，18)-CONR36 R36 ，19)=O，20)(C2 -C6 )-炔基，21)-COR36 ，22)-S(O)p R36 ，23)-SO2 NHR36 ，24)-COOR36 ，及25)-NHC(CN)NHR36 ；(d)雜芳基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)-OH，3)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，4)-OR36 ，5)(C1 -C6 )-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR9 R10 ，9)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，12)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，13)雜環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，14)雜環基烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，15)鹵基(C1 -C6 )烷基，16)(C2 -C6 )-烯基，17)-COOH，18)-CONR36 R36 ，19)=O，20)(C2 -C6 )-炔基，21)-COR36 ，22)-S(O)p R36 ，23)-SO2 NHR36 ，24)-COOR36 ，及25)-NHC(CN)NHR36 ；(e)雜環基，惟雜芳基除外，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)-OH，3)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，4)-OR36 ，5)(C1 -C6 )-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR9 R10 ，9)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，12)雜芳烷基，其可未經取 代或被一或多個R20 取代，13)雜環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，14)雜環基烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，15)鹵基(C1 -C6 )烷基，16)(C2 -C6 )-烯基，17)-COOH，18)-CONR36 R36 ，19)=O，20)(C2 -C6 )-炔基，21)-COR36 ，22)-S(O)p R36 ，23)-SO2 NHR36 ，24)-COOR36 ，及25)-NHC(CN)NHR36 ；或(f)氫；或兩個R6 一起採用以形成3-至9-員環，其可含有1-4個選自N、O及S之雜原子，且可未經取代或被一或多個R20 取代；R8 可獨立為：(a)烷基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，3)-OR26 ，4)(C1 -C6 )-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9 R10 ，8)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，9)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)雜環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11)鹵基(C1 -C6 )烷基，12)(C2 -C6 )-烯基，13)芳基(C2 -C6 )-炔基，14)-CONR26 R26 ，15)=O，16)(C2 -C6 )-炔基，17)-COR26 ，及18)-COOR26 ；(b)芳基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，3)-OR26 ，4)(C1 -C6 )-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9 R10 ，8)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，9)芳烷基，其可未經取代或 被一或多個R20 取代，10)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，12)雜環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，13)雜環基烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，14)鹵基(C1 -C6 )烷基，15)(C2 -C6 )-烯基，16)-CONR26 R26 ，17)=O，18)(C2 -C6 )-炔基，19)-COR26 ，及20)-COOR26 ；(c)環烷基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，3)-OR26 ，4)(C1 -C6 )-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9 R10 ，8)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，9)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，12)雜環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，13)雜環基烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，14)鹵基(C1 -C6 )烷基，15)(C2 -C6 )-烯基，16)-CONR26 R26 ，17)=O，18)(C2 -C6 )-炔基，19)-COR26 ，及20)-COOR26 ；(d)雜芳基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，3)-OR26 ，4)(C1 -C6 )-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9 R10 ，8)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，9)芳烷基，其可未經取代或 被一或多個R20 取代，10)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，12)雜環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，13)雜環基烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，14)鹵基(C1 -C6 )烷基，15)(C2 -C6 )-烯基，16)-CONR26 R26 ，17)=O，18)(C2 -C6 )-炔基，19)-COR26 ，及20)-COOR26 ；或(e)雜環基，惟雜芳基除外，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，3)-OR26 ，4)(C1 -C6 )-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9 R10 ，8)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，9)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，12)雜環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，13)雜環基烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，14)鹵基(C1 -C6 )烷基，15)(C2 -C6 )-烯基，16)-CONR26 R26 ，17)=O，18)(C2 -C6 )-炔基，19)-COR26 ，及20)-COOR26 ；或兩個R8 一起採用以形成3-至9-員環，其可含有1-4個選自N、O及S之雜原子，且可未經取代或被一或多個R20 取代；R9 與R10 係獨立為：(a)氫，(b)-[(C=O)Or ]s 芳基，其中芳基可未經取代或被一或多個R20 取代，或(c)-[(C=O)Or ]s (C1 -C8 )烷基，其中烷基可未經取代或被一或多個R20 取代； 或R9 與R10 和該兩者所連接之氮一起採用以形成3-至8-員環，其可含有1-4個選自N、O及S之雜原子，且未經取代或被一或多個R20 取代；R20 為：(a)鹵基；(b)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R21 取代；(c)-OR26 ；(d)(C1 -C6 )-烷硫基；(e)氰基；(f)硝基；(g)-NR29 R30 ；(h)芳基，其可未經取代或被一或多個R21 取代；(i)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R21 取代；(j)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R21 取代；(k)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R21 取代；(l)雜環基，其可未經取代或被一或多個R21 取代；(m)雜環基烷基，其可未經取代或被一或多個R21 取代；(n)鹵基(C1 -C6 )烷基；(o)(C2 -C6 )-烯基；(p)-(C2 -C6 )-炔基；(q)-CO26 ；(r)-COOR26 ；(s)環烷基，其可未經取代或被一或多個R21 取代；(t)環烷基烷基，其可未經取代或被一或多個R21 取代；或(u)-CONR26 R26 ；R21 為：(a)鹵基；(b)(C1 -C6 )-烷基；(c)-OR26 ；(d)(C1 -C6 )-烷硫基；(e)氰基；(f)硝基；(g)-NR29 R30 ；(h)芳基；(i)芳烷基；(j)雜芳基；(k)雜芳烷基；(l)雜環基；(m)雜環基烷基；(n)鹵基(C1 -C6 )烷基；(o)-CONR26 R26 ；(p)(C2 -C6 )-烯基；(q)(C2 -C6 )-炔基；(r)環烷基；(s)環烷基烷基；(t)-COR26 ；或(u)-COOR26 ；R26 在每一存在處係獨立為：(a)烷基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)-OH，3)(C1 -C6 )-烷基， 其可未經取代或被一或多個R40 取代，4)-OR36 ，5)(C1 -C6 )-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR29 R30 ，9)芳基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，10)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，11)雜環基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，12)鹵基(C1 -C6 )烷基，13)(C2 -C6 )-烯基，14)-COOH，15)-CONR36 R36 ，16)=O，17)(C2 -C6 )-炔基，18)-COR36 ，19)-S(O)p R36 ，20)-SO2 NHR36 ，21)-COOR36 ，及22)-NHC(CN)NHR36 ；(b)芳基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)-OH，3)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，4)-OR36 ，5)(C1 -C6 )-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR29 R30 ，9)芳基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，10)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，11)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，12)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，13)雜環基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，14)雜環基烷基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，15)鹵基(C1 -C6 )烷基，16)-COOH，17)-CONR36 R36 ，18)=O，19)(C2 -C6 )-炔基，20)-COR36 ，21)-S(O)p R36 ，22)-SO2 NHR36 ，23)-COOR36 ，及24)-NHC(CN)NHR36 ；(c)環烷基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)-OH，3)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，4)-OR36 ，5)(C1 -C6 )- 烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR29 R30 ，9)芳基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，10)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，11)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，12)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，13)雜環基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，14)雜環基烷基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，15)鹵基(C1 -C6 )烷基，16)(C2 -C6 )-烯基，17)-COOH，18)-CONR36 R36 ，19)=O，20)(C2 -C6 )-炔基，21)-COR36 ，22)-S(O)p R36 ，23)-SO2 NHR36 ，24)-COOR36 ，及25)-NHC(CN)NHR36 ；(d)雜芳基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)-OH，3)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，4)-OR36 ，5)(C1 -C6 )-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR29 R30 ，9)芳基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，10)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，11)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，12)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，13)雜環基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，14)雜環基烷基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，15)鹵基(C1 -C6 )烷基，16)(C2 -C6 )-烯基，17)-COOH，18)-CONR36 R36 ，19)=O，20)(C2 -C6 )-炔基，21)-COR36 ，22)-S(O)p R36 ，23)-SO2 NHR36 ，24)-COOR36 ，及25)-NHC(CN)NHR36 ；(e)雜環基，惟雜芳基除外，其可未經取代或被一 或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)-OH，3)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，4)-OR36 ，5)(C1 -C6 )-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR29 R30 ，9)芳基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，10)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，11)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，12)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，13)雜環基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，14)雜環基烷基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，15)鹵基(C1 -C6 )烷基，16)(C2 -C6 )-烯基，17)-COOH，18)-CONR36 R36 ，19)=O，20)(C2 -C6 )-炔基，21)-COR36 ，22)-S(O)p R36 ，23)-SO2 NHR36 ，24)-COOR36 ，及25)-NHC(CN)NHR36 ；或(f)氫；或兩個R26 一起採用以形成3-至9-員環，其可含有1-4個選自N、O及S之雜原子，且未經取代或被一或多個R40 取代；R29 與R30 係獨立為氫、-[(C=O)Or ]s 芳基或-[(C=O)Or ]s 烷基，其中芳基或烷基可未經取代或被一或多個R40 取代；或R29 與R30 和該兩者所連接之氮一起採用以形成3-至8-員環，其可含有1-4個選自N、O及S之雜原子，且未經取代或被一或多個R40 取代；R36 在每一存在處係獨立為烷基、芳基、環烷基、雜芳基或雜芳基以外之雜環基，其中烷基、芳基、環烷基、雜芳基或雜環基可未經取代或被一或多個R40 取代； R40 為鹵基、-OH、烷基、烷氧基、烷硫基、氰基、硝基、-NR49 R50 、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、雜環基烷基、鹵烷基、鹵烷基氧基、-CONR49 R50 、烯基、芳烷基氧基、=O、炔基、環烷基、環烷基烷基、-COR49 或-COOR49 ；R49 與R50 在每一存在處係獨立為氫、烷基、芳基或雜芳基；r為0至2；s為0至1；且p為1或2。
  6. 如請求項1之化合物，其中：A為苯基，其係被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，3)-OR6 ，4)(C1 -C6 )-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9 R10 ，8)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，9)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，12)雜環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，13)雜環基烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，14)鹵基(C1 -C6 )烷基，15)-COR6 ，16)=O，17)-COOR6 ，18)(C2 -C6 )-炔基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，19)-OCOR6 ，及20)-OCOOR6 ；或任兩個相鄰取代基可接合在一起以形成4-至8-員環，其可含有1-4個選自 N、O及S之雜原子，且未經取代或被一或多個R20 取代；B為：(a)苯基，其係被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，3)-OR6 ，4)(C1 -C6 )-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9 R10 ，8)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，9)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，12)雜環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，13)雜環基烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，14)鹵基(C1 -C6 )烷基及15)-COOR6 ；或(b)6-員含氮雜芳基，其係被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，3)-OR6 ，4)(C1 -C6 )-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9 R10 ，8)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，9)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，12)雜環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，13)雜環基烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，14)鹵基(C1 -C6 )烷基及15)-COOR6 ； C為烷基，其係被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)苯基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，或3)5-或6-員含氮雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代；R1 為-C(O)R3 、-C(O)NR2 R3 或-CH2 R8 ；R2 為：(a)H；或(b)烷基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，3)-OR6 ，4)(C1 -C6 )-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9 R10 ，8)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，9)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)雜環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11)鹵基(C1 -C6 )烷基，12)-COR6 ，13)-CONR6 R6 ，14)(C2 -C6 )-烯基，15)(C2 -C6 )-炔基及16)-COOR6 ；R3 為：(a)烷基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，3)-OR6 ，4)(C1 -C6 )-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9 R10 ，8)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，9)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)雜環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11)鹵基(C1 -C6 )烷基，12)-CONR6 R6 ，13)(C2 -C6 )-烯基，14)(C2 -C6 )-炔基，15)-COR6 ，及16)-COOR6 ； (b)芳基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，3)-OR6 ，4)(C1 -C6 )-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9 R10 ，8)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，9)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，12)雜環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，13)雜環基烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，14)鹵基(C1 -C6 )烷基，15)-CONR6 R6 ，16)(C2 -C6 )-烯基，17)=O，18)(C2 -C6 )-炔基，19)-COR6 ，及20)-COOR6 ；(c)環烷基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，3)-OR6 ，4)(C1 -C6 )-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9 R10 ，8)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，9)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，12)雜環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，13)雜環基烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，14)鹵基(C1 -C6 )烷基，15)-CONR6 R6 ，16)(C2 -C6 )-烯基，17)=O，18)(C2 -C6 )-炔基，19)-COR6 ，及20)-COOR6 ； (d)雜芳基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，3)-OR6 ，4)(C1 -C6 )-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9 R10 ，8)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，9)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，12)雜環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，13)雜環基烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，14)鹵基(C1 -C6 )烷基，15)-CONR6 R6 ，16)(C2 -C6 )-烯基，17)=O，18)(C2 -C6 )-炔基，19)-COR6 ，及20)-COOR6 ；或(e)雜環基，惟雜芳基除外，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，3)-OR6 ，4)(C1 -C6 )-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9 R10 ，8)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，9)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，12)雜環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，13)雜環基烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，14)鹵基(C1 -C6 )烷基，15)-CONR6 R6 ，16)(C2 -C6 )-烯基，17)=O，18)(C2 -C6 )-炔基，19)-COR6 ，及20)-COOR6 ； R6 在每一存在處係獨立為：(a)烷基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)-OH，3)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，4)-OR36 ，5)(C1 -C6 )-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR9 R10 ，9)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11)雜環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，12)鹵基(C1 -C6 )烷基，13)(C2 -C6 )-烯基，14)-COOH，15)-CONR36 R36 ，16)=O，17)(C2 -C6 )-炔基，18)-COR36 ，19)-S(O)p R36 ，20)-SO2 NHR36 ，21)-COOR36 ，及22)-NHC(CN)NHR36 ；(b)芳基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)-OH，3)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，4)-OR36 ，5)(C1 -C6 )-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR9 R10 ，9)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，12)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，13)雜環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，14)雜環基烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，15)鹵基(C1 -C6 )烷基，16)-COOH，17)-CONR36 R36 ，18)=O，19)(C2 -C6 )-炔基，20)-COR36 ，21)-S(O)p R36 ，22)-SO2 NHR36 ，23)-COOR36 ，及24)-NHC(CN)NHR36 ； (c)環烷基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)-OH，3)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，4)-OR36 ，5)(C1 -C6 )-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR9 R10 ，9)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，12)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，13)雜環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，14)雜環基烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，15)鹵基(C1 -C6 )烷基，16)(C2 -C6 )-烯基，17)-COOH，18)-CONR36 R36 ，19)=O，20)(C2 -C6 )-炔基，21)-COR36 ，22)-S(O)p R36 ，23)-SO2 NHR36 ，24)-COOR36 ，及25)-NHC(CN)NHR36 ；(d)雜芳基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)-OH，3)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，4)-OR36 ，5)(C1 -C6 )-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR9 R10 ，9)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，12)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，13)雜環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，14)雜環基烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，15)鹵基(C1 -C6 )烷基，16)(C2 -C6 )-烯基，17)-COOH，18)-CONR36 R36 ，19)=O，20)(C2 -C6 )-炔基，21) -COR36 ，22)-S(O)p R36 ，23)-SO2 NHR36 ，24)-COOR36 ，及25)-NHC(CN)NHR36 ；(e)雜環基，惟雜芳基除外，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)-OH，3)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，4)-OR36 ，5)(C1 -C6 )-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR9 R10 ，9)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，12)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，13)雜環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，14)雜環基烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，15)鹵基(C1 -C6 )烷基，16)(C2 -C6 )-烯基，17)-COOH，18)-CONR36 R36 ，19)=O，20)(C2 -C6 )-炔基，21)-COR36 ，22)-S(O)p R36 ，23)-SO2 NHR36 ，24)-COOR36 ，及25)-NHC(CN)NHR36 ；或(f)氫；R8 可獨立為：(a)烷基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，3)-OR26 ，4)(C1 -C6 )-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9 R10 ，8)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，9)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)雜環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11)鹵基(C1 -C6 )烷基，12)(C2 -C6 )-烯基， 13)芳基(C2 -C6 )-炔基，14)-CONR26 R26 ，15)=O，16)(C2 -C6 )-炔基，17)-COR26 ，及18)-COOR26 ；(b)芳基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，3)-OR26 ，4)(C1 -C6 )-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9 R10 ，8)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，9)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，12)雜環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，13)雜環基烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，14)鹵基(C1 -C6 )烷基，15)(C2 -C6 )-烯基，16)-CONR26 R26 ，17)=O，18)(C2 -C6 )-炔基，19)-COR26 ，及20)-COOR26 ；(c)環烷基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，3)-OR26 ，4)(C1 -C6 )-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9 R10 ，8)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，9)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，12)雜環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，13)雜環基烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，14)鹵基 (C1 -C6 )烷基，15)(C2 -C6 )-烯基，16)-CONR26 R26 ，17)=O，18)(C2 -C6 )-炔基，19)-COR26 ，及20)-COOR26 ；(d)雜芳基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，3)-OR26 ，4)(C1 -C6 )-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9 R10 ，8)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，9)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，12)雜環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，13)雜環基烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，14)鹵基(C1 -C6 )烷基，15)(C2 -C6 )-烯基，16)-CONR26 R26 ，17)=O，18)(C2 -C6 )-炔基，19)-COR26 ，及20)-COOR26 ；或(e)雜環基，惟雜芳基除外，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，3)-OR26 ，4)(C1 -C6 )-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9 R10 ，8)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，9)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，12)雜環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，13)雜環基烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，14)鹵基(C1 -C6 )烷基，15)(C2 -C6 )- 烯基，16)-CONR26 R26 ，17)=O，18)(C2 -C6 )-炔基，19)-COR26 ，及20)-COOR26 ；或兩個R8 一起採用以形成3-至9-員環，其可含有1-4個選自N、O及S之雜原子，且可未經取代或被一或多個R20 取代；R9 與R10 係獨立為：(a)氫；或(b)-[(C=O)Or ]s (C1 -C8 )烷基，其中烷基可未經取代或被一或多個R20 取代；或R9 與R10 和該兩者所連接之氮一起採用，形成3-至8-員環，其可含有1-4個選自N、O及S之雜原子，且未經取代或被一或多個R20 取代；R20 為：(a)鹵基；(b)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R21 取代；(c)-OR26 ；(d)(C1 -C6 )-烷硫基；(e)氰基；(f)硝基；(g)-NR29 R30 ；(h)芳基，其可未經取代或被一或多個R21 取代；(i)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R21 取代；(j)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R21 取代；(k)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R21 取代；(l)雜環基，其可未經取代或被一或多個R21 取代；(m)雜環基烷基，其可未經取代或被一或多個R21 取代；(n)鹵基(C1 -C6 )烷基；(o)(C2 -C6 )-烯基；(p)-(C2 -C6 )-炔基；(q)-CO26 ；(r)-COOR26 ；(s)環烷基，其可未經取代或被一或多個R21 取代；(t)環烷基烷基，其可未經取代或被一或多個R21 取代；或(u)-CONR26 R26 ；R21 為：(a)鹵基；(b)(C1 -C6 )-烷基；(c)-OR26 ；(d)(C1 -C6 )-烷硫基；(e)氰基；(f)硝基；(g)-NR29 R30 ；(h)芳基；(i)芳烷基；(j)雜芳基；(k)雜芳烷基；(l)雜環基；(m)雜環基烷基； (n)鹵基(C1 -C6 )烷基；(o)-CONR26 R26 ；(p)(C2 -C6 )-烯基；(q)(C2 -C6 )-炔基；(r)環烷基；(s)環烷基烷基；(t)-COR26 ；或(u)-COOR26 ；R26 在每一存在處係獨立為：(a)烷基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)-OH，3)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，4)-OR36 ，5)(C1 -C6 )-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR29 R30 ，9)芳基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，10)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，11)雜環基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，12)鹵基(C1 -C6 )烷基，13)(C2 -C6 )-烯基，14)-COOH，15)-CONR36 R36 ，16)=O，17)(C2 -C6 )-炔基，18)-COR36 ，19)-S(O)p R36 ，20)-SO2 NHR36 ，21)-COOR36 ，及22)-NHC(CN)NHR36 ；(b)芳基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)-OH，3)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，4)-OR36 ，5)(C1 -C6 )-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR29 R30 ，9)芳基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，10)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，11)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，12)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，13)雜環基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，14)雜環基烷基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，15)鹵基(C1 -C6 )烷基，16)-COOH，17) -CONR36 R36 ，18)=O，19)(C2 -C6 )-炔基，20)-COR36 ，21)-S(O)p R36 ，22)-SO2 NHR36 ，23)-COOR36 ，及24)-NHC(CN)NHR36 ；(c)環烷基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)-OH，3)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，4)-OR36 ，5)(C1 -C6 )-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR29 R30 ，9)芳基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，10)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，11)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，12)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，13)雜環基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，14)雜環基烷基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，15)鹵基(C1 -C6 )烷基，16)(C2 -C6 )-烯基，17)-COOH，18)-CONR36 R36 ，19)=O，20)(C2 -C6 )-炔基，21)-COR36 ，22)-S(O)p R36 ，23)-SO2 NHR36 ，24)-COOR36 ，及25)-NHC(CN)NHR36 ；(d)雜芳基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)-OH，3)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，4)-OR36 ，5)(C1 -C6 )-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR29 R30 ，9)芳基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，10)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，11)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，12)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，13)雜環基，其可未經取代或被一 或多個R40 取代，14)雜環基烷基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，15)鹵基(C1 -C6 )烷基，16)(C2 -C6 )-烯基，17)-COOH，18)-CONR36 R36 ，19)=O，20)(C2 -C6 )-炔基，21)-COR36 ，22)-S(O)p R36 ，23)-SO2 NHR36 ，24)-COOR36 ，及25)-NHC(CN)NHR36 ；(e)雜環基，惟雜芳基除外，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)-OH，3)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，4)-OR36 ，5)(C1 -C6 )-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR29 R30 ，9)芳基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，10)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，11)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，12)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，13)雜環基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，14)雜環基烷基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，15)鹵基(C1 -C6 )烷基，16)(C2 -C6 )-烯基，17)-COOH，18)-CONR36 R36 ，19)=O，20)(C2 -C6 )-炔基，21)-COR36 ，22)-S(O)p R36 ，23)-SO2 NHR36 ，24)-COOR36 ，及25)-NHC(CN)NHR36 ；或(f)氫；R29 與R30 係獨立為氫或-[(C=O)Or ]s 烷基，其中烷基可未經取代或被一或多個R40 取代；或R29 與R30 和該兩者所連接之氮一起採用，形成3-至8-員環，其可含有1-4個選自N、O及S之雜原子，且未經取 代或被一或多個R40 取代；R36 在每一存在處係獨立為烷基、芳基、環烷基、雜芳基或雜芳基以外之雜環基，其中烷基、芳基、環烷基、雜芳基或雜環基可未經取代或被一或多個R40 取代；R40 為鹵基、-OH、烷基、烷氧基、烷硫基、氰基、硝基、-NR49 R50 、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、雜環基烷基、鹵烷基、鹵烷基氧基、-CONR49 R50 、烯基、芳烷基氧基、=O、炔基、環烷基、環烷基烷基、-COR49 或-COOR49 ；R49 與R50 在每一存在處係獨立為氫、烷基、芳基或雜芳基；r為0至2；s為0至1；且p為1或2。
  7. 如請求項1之化合物，其中：A為苯基，其係被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，3)-OR6 ，4)(C1 -C6 )-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9 R10 ，8)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，9)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，12)雜環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，13)雜環基烷基，其可未經取代或被一 或多個R20 取代，14)鹵基(C1 -C6 )烷基，15)-COR6 ，16)=O，17)(C2 -C6 )-炔基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，及18)-OCOR6 ；或任兩個相鄰取代基可接合在一起以形成4-至8-員環，其可含有1-4個選自N、O及S之雜原子，且未經取代或被一或多個R20 取代；B為苯基，其係被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，3)-OR6 ，4)(C1 -C6 )-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9 R10 ，8)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，9)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，12)雜環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，13)雜環基烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，及14)鹵基(C1 -C6 )烷基；C為烷基，其係被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)苯基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，或2)5-或6-員含氮雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代；R1 為-C(O)R3 、-C(O)NHR3 或-CH2 R8 ；R3 為：(a)烷基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，3)-OR6 ，4)(C1 -C6 )-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9 R10 ，8)芳基，其可未經取 代或被一或多個R20 取代，9)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)雜環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11)鹵基(C1 -C6 )烷基，12)-CONR6 R6 ，13)(C2 -C6 )-烯基，14)(C2 -C6 )-炔基，15)-COR6 ，及16)-COOR6 ；(b)芳基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，3)-OR6 ，4)(C1 -C6 )-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9 R10 ，8)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，9)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，12)雜環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，13)雜環基烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，14)鹵基(C1 -C6 )烷基，15)-CONR6 R6 ，16)(C2 -C6 )-烯基，17)=O，18)(C2 -C6 )-炔基，19)-COR6 ，及20)-COOR6 ；(c)環烷基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，3)-OR6 ，4)(C1 -C6 )-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9 R10 ，8)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，9)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，12)雜 環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，13)雜環基烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，14)鹵基(C1 -C6 )烷基，15)-CONR6 R6 ，16)(C2 -C6 )-烯基，17)=O，18)(C2 -C6 )-炔基，19)-COR6 ，及20)-COOR6 ；(d)雜芳基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，3)-OR6 ，4)(C1 -C6 )-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9 R10 ，8)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，9)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，12)雜環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，13)雜環基烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，14)鹵基(C1 -C6 )烷基，15)-CONR6 R6 ，16)(C2 -C6 )-烯基，17)=O，18)(C2 -C6 )-炔基，19)-COR6 ，及20)-COOR6 ；或(e)雜環基，惟雜芳基除外，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，3)-OR6 ，4)(C1 -C6 )-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9 R10 ，8)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，9)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，12)雜環基，其可未經取代或 被一或多個R20 取代，13)雜環基烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，14)鹵基(C1 -C6 )烷基，15)-CONR6 R6 ，16)(C2 -C6 )-烯基，17)=O，18)(C2 -C6 )-炔基，19)-COR6 ，及20)-COOR6 ；R6 在每一存在處係獨立為：(a)烷基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)-OH，3)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，4)-OR36 ，5)(C1 -C6 )-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR9 R10 ，9)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11)雜環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，12)鹵基(C1 -C6 )烷基，13)(C2 -C6 )-烯基，14)-COOH，15)-CONR36 R36 ，16)=O，17)(C2 -C6 )-炔基，18)-COR36 ，19)-S(O)p R36 ，20)-SO2 NHR36 ，21)-COOR36 ，及22)-NHC(CN)NHR36 ；(b)芳基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)-OH，3)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，4)-OR36 ，5)(C1 -C6 )-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR9 R10 ，9)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，12)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，13)雜環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，14)雜環基烷基， 其可未經取代或被一或多個R20 取代，15)鹵基(C1 -C6 )烷基，16)-COOH，17)-CONR36 R36 ，18)=O，19)(C2 -C6 )-炔基，20)-COR36 ，21)-S(O)p R36 ，22)-SO2 NHR36 ，23)-COOR36 ，及24)-NHC(CN)NHR36 ；(c)環烷基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)-OH，3)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，4)-OR36 ，5)(C1 -C6 )-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR9 R10 ，9)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，12)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，13)雜環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，14)雜環基烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，15)鹵基(C1 -C6 )烷基，16)(C2 -C6 )-烯基，17)-COOH，18)-CONR36 R36 ，19)=O，20)(C2 -C6 )-炔基，21)-COR36 ，22)-S(O)p R36 ，23)-SO2 NHR36 ，24)-COOR36 ，及25)-NHC(CN)NHR36 ；(d)雜芳基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)-OH，3)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，4)-OR36 ，5)(C1 -C6 )-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR9 R10 ，9)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，12)雜芳烷基，其可未經取代或被 一或多個R20 取代，13)雜環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，14)雜環基烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，15)鹵基(C1 -C6 )烷基，16)(C2 -C6 )-烯基，17)-COOH，18)-CONR36 R36 ，19)=O，20)(C2 -C6 )-炔基，21)-COR36 ，22)-S(O)p R36 ，23)-SO2 NHR36 ，24)-COOR36 ，及25)-NHC(CN)NHR36 ；(e)雜環基，惟雜芳基除外，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)-OH，3)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，4)-OR36 ，5)(C1 -C6 )-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR9 R10 ，9)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，12)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，13)雜環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，14)雜環基烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，15)鹵基(C1 -C6 )烷基，16)(C2 -C6 )-烯基，17)-COOH，18)-CONR36 R36 ，19)=O，20)(C2 -C6 )-炔基，21)-COR36 ，22)-S(O)p R36 ，23)-SO2 NHR36 ，24)-COOR36 ，及25)-NHC(CN)NHR36 ；或(f)氫；R8 可獨立為：(a)烷基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，3)-OR26 ，4)(C1 -C6 )-烷硫 基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9 R10 ，8)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，9)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)雜環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11)鹵基(C1 -C6 )烷基，12)(C2 -C6 )-烯基，13)芳基(C2 -C6 )-炔基，14)-CONR26 R26 ，15)=O，16)(C2 -C6 )-炔基，17)-COR26 ，及18)-COOR26 ；(b)芳基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，3)-OR26 ，4)(C1 -C6 )-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9 R10 ，8)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，9)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，12)雜環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，13)雜環基烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，14)鹵基(C1 -C6 )烷基，15)(C2 -C6 )-烯基，16)-CONR26 R26 ，17)=O，18)(C2 -C6 )-炔基，19)-COR26 ，及20)-COOR26 ；(c)環烷基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，3)-OR26 ，4)(C1 -C6 )-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9 R10 ，8)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，9)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代， 10)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，12)雜環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，13)雜環基烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，14)鹵基(C1 -C6 )烷基，15)(C2 -C6 )-烯基，16)-CONR26 R26 ，17)=O，18)(C2 -C6 )-炔基，19)-COR26 ，及20)-COOR26 ；(d)雜芳基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，3)-OR26 ，4)(C1 -C6 )-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9 R10 ，8)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，9)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，12)雜環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，13)雜環基烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，14)鹵基(C1 -C6 )烷基，15)(C2 -C6 )-烯基，16)-CONR26 R26 ，17)=O，18)(C2 -C6 )-炔基，19)-COR26 ，及20)-COOR26 ；或(e)雜環基，惟雜芳基除外，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，3)-OR26 ，4)(C1 -C6 )-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9 R10 ，8)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，9)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)雜芳基，其可未經 取代或被一或多個R20 取代，11)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，12)雜環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，13)雜環基烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，14)鹵基(C1 -C6 )烷基，15)(C2 -C6 )-烯基，16)-CONR26 R26 ，17)=O，18)(C2 -C6 )-炔基，19)-COR26 ，及20)-COOR26 ；R9 與R10 係獨立為：(a)氫；或(b)-[(C=O)Or ]s (C1 -C8 )烷基，其中烷基可未經取代或被一或多個R20 取代；R20 為：(a)鹵基；(b)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R21 取代；(c)-OR26 ；(d)(C1 -C6 )-烷硫基；(e)氰基；(f)硝基；(g)-NR29 R30 ；(h)芳基，其可未經取代或被一或多個R21 取代；(i)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R21 取代；(j)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R21 取代；(k)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R21 取代；(l)雜環基，其可未經取代或被一或多個R21 取代；(m)雜環基烷基，其可未經取代或被一或多個R21 取代；(n)鹵基(C1 -C6 )烷基；(o)(C2 -C6 )-烯基；(p)-(C2 -C6 )-炔基；(q)-CO26 ；(r)-COOR26 ；(s)環烷基，其可未經取代或被一或多個R21 取代；(t)環烷基烷基，其可未經取代或被一或多個R21 取代；或(u)-CONR26 R26 ；R21 為：(a)鹵基；(b)(C1 -C6 )-烷基；(c)-OR26 ；(d)(C1 -C6 )-烷硫基；(e)氰基；(f)硝基；(g)-NR29 R30 ；(h)芳基；(i)芳烷基；(j)雜芳基；(k)雜芳烷基；(l)雜環基；(m)雜環基烷基；(n)鹵基(C1 -C6 )烷基；(o)-CONR26 R26 ；(p)(C2 -C6 )-烯基；(q) (C2 -C6 )-炔基；(r)環烷基；(s)環烷基烷基；(t)-COR26 ；或(u)-COOR26 ；R26 在每一存在處係獨立為：(a)烷基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)-OH，3)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，4)-OR36 ，5)(C1 -C6 )-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR29 R30 ，9)芳基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，10)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，11)雜環基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，12)鹵基(C1 -C6 )烷基，13)(C2 -C6 )-烯基，14)-COOH，15)-CONR36 R36 ，16)=O，17)(C2 -C6 )-炔基，18)-COR36 ，19)-S(O)p R36 ，20)-SO2 NHR36 ，21)-COOR36 ，及22)-NHC(CN)NHR36 ；(b)芳基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)-OH，3)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，4)-OR36 ，5)(C1 -C6 )-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR29 R30 ，9)芳基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，10)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，11)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，12)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，13)雜環基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，14)雜環基烷基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，15)鹵基(C1 -C6 )烷基，16)-COOH，17)-CONR36 R36 ，18)=O，19)(C2 -C6 )-炔基，20)-COR36 ，21) -S(O)p R36 ，22)-SO2 NHR36 ，23)-COOR36 ，及24)-NHC(CN)NHR36 ；(c)環烷基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)-OH，3)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，4)-OR36 ，5)(C1 -C6 )-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR29 R30 ，9)芳基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，10)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，11)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，12)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，13)雜環基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，14)雜環基烷基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，15)鹵基(C1 -C6 )烷基，16)(C2 -C6 )-烯基，17)-COOH，18)-CONR36 R36 ，19)=O，20)(C2 -C6 )-炔基，21)-COR36 ，22)-S(O)p R36 ，23)-SO2 NHR36 ，24)-COOR36 ，及25)-NHC(CN)NHR36 ；(d)雜芳基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)-OH，3)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，4)-OR36 ，5)(C1 -C6 )-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR29 R30 ，9)芳基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，10)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，11)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，12)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，13)雜環基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，14)雜環基烷基，其可未經取代或被一 或多個R40 取代，15)鹵基(C1 -C6 )烷基，16)(C2 -C6 )-烯基，17)-COOH，18)-CONR36 R36 ，19)=O，20)(C2 -C6 )-炔基，21)-COR36 ，22)-S(O)p R36 ，23)-SO2 NHR36 ，24)-COOR36 ，及25)-NHC(CN)NHR36 ；(e)雜環基，惟雜芳基除外，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)-OH，3)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，4)-OR36 ，5)(C1 -C6 )-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR29 R30 ，9)芳基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，10)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，11)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，12)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，13)雜環基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，14)雜環基烷基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，15)鹵基(C1 -C6 )烷基，16)(C2 -C6 )-烯基，17)-COOH，18)-CONR36 R36 ，19)=O，20)(C2 -C6 )-炔基，21)-COR36 ，22)-S(O)p R36 ，23)-SO2 NHR36 ，24)-COOR36 ，及25)-NHC(CN)NHR36 ；或(f)氫；R29 與R30 係獨立為氫或-[(C=O)Or ]s 烷基，其中烷基可未經取代或被一或多個R40 取代；R36 在每一存在處係獨立為烷基、芳基、雜芳基或雜芳基以外之雜環基，其中烷基、芳基、雜芳基或雜環基可未經取代或被一或多個R40 取代；R40 為鹵基、-OH、烷基、烷氧基、烷硫基、氰基、硝 基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、雜環基烷基、鹵烷基、鹵烷基氧基、烯基、芳烷基氧基、=O、炔基、環烷基或環烷基烷基；r為0至2；s為0至1；且p為1或2。
  8. 如請求項1之化合物，其中：A為苯基，其係被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，3)-OR6 ，4)(C1 -C6 )-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9 R10 ，8)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，9)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，12)雜環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，13)雜環基烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，14)鹵基(C1 -C6 )烷基，15)-COR6 ，16)=O及17)-OCOR6 ；或任兩個相鄰取代基可接合在一起以形成4-至8-員環，其可含有1-4個選自N、O及S之雜原子，且未經取代或被一或多個R20 取代；B為苯基，其係被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，3)-OR6 ，4)(C1 -C6 )-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9 R10 ， 8)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，9)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，12)雜環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，13)雜環基烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，及14)鹵基(C1 -C6 )烷基；C為甲基，其係被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)苯基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，或2)5-或6-員含氮雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代；R1 為-C(O)R3 、-C(O)NHR3 或-CH2 R8 ；R3 為：(a)烷基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 -C6 )-烷基，3)-OR6 ，4)(C1 -C6 )-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9 R10 ，8)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，9)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)雜環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11)鹵基(C1 -C6 )烷基，12)-CONR6 R6 ，13)(C2 -C6 )-烯基，14)(C2 -C6 )-炔基，15)-COR6 ，及16)-COOR6 ；(b)芳基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 -C6 )-烷基，3)-OR6 ，4)(C1 -C6 )-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9 R10 ，8)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，9)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)雜芳基，其可未經 取代或被一或多個R20 取代，11)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，12)雜環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，13)雜環基烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，14)鹵基(C1 -C6 )烷基，15)-CONR6 R6 ，16)(C2 -C6 )-烯基，17)=O，18)(C2 -C6 )-炔基，19)-COR6 ，及20)-COOR6 ；(c)環烷基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 -C6 )-烷基，3)-OR6 ，4)(C1 -C6 )-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9 R10 ，8)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，9)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，12)雜環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，13)雜環基烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，14)鹵基(C1 -C6 )烷基，15)-CONR6 R6 ，16)(C2 -C6 )-烯基，17)=O，18)(C2 -C6 )-炔基，19)-COR6 ，及20)-COOR6 ；(d)雜芳基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 -C6 )-烷基，3)-OR6 ，4)(C1 -C6 )-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9 R10 ，8)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，9)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，12)雜環基，其可未經取代或 被一或多個R20 取代，13)雜環基烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，14)鹵基(C1 -C6 )烷基，15)-CONR6 R6 ，16)(C2 -C6 )-烯基，17)=O，18)(C2 -C6 )-炔基，19)-COR6 ，及20)-COOR6 ；或(e)雜環基，惟雜芳基除外，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 -C6 )-烷基，3)-OR6 ，4)(C1 -C6 )-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9 R10 ，8)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，9)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，12)雜環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，13)雜環基烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，14)鹵基(C1 -C6 )烷基，15)-CONR6 R6 ，16)(C2 -C6 )-烯基，17)=O，18)(C2 -C6 )-炔基，19)-COR6 ，及20)-COOR6 ；R6 在每一存在處係獨立為：(a)烷基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)-OH，3)(C1 -C6 )-烷基，4)-OR36 ，5)(C1 -C6 )-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR9 R10 ，9)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11)雜環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，12)鹵基(C1 -C6 )烷基，13)(C2 -C6 )-烯基，14)-COOH，15)-CONR36 R36 ，16)=O，17)(C2 -C6 )-炔基，18)-COR36 ，19)-SO2 NHR36 ，20)-COOR36 ， 及21)-NHC(CN)NHR36 ；(b)芳基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)-OH，3)(C1 -C6 )-烷基，4)-OR36 ，5)(C1 -C6 )-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR9 R10 ，9)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，12)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，13)雜環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，14)雜環基烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，15)鹵基(C1 -C6 )烷基，16)-COOH，17)-CONR36 R36 ，18)=O，19)(C2 -C6 )-炔基，20)-COR36 ，21)-SO2 NHR36 ，22)-COOR36 ，及23)-NHC(CN)NHR36 ；(c)雜芳基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)-OH，3)(C1 -C6 )-烷基，4)-OR36 ，5)(C1 -C6 )-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR9 R10 ，9)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，12)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，13)雜環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，14)雜環基烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，15)鹵基(C1 -C6 )烷基，16)(C2 -C6 )-烯基，17)-COOH，18)-CONR36 R36 ，19)=O，20)(C2 -C6 )-炔基，21)-COR36 ，22)-SO2 NHR36 ，23) -COOR36 ，及24)-NHC(CN)NHR36 ；或(d)氫；R8 可獨立為：(aa)烷基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 -C6 )-烷基，3)-OR26 ，4)(C1 -C6 )-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9 R10 ，8)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，9)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)雜環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11)鹵基(C1 -C6 )烷基，12)(C2 -C6 )-烯基，13)芳基(C2 -C6 )-炔基，14)-CONR26 R26 ，15)=O，16)(C2 -C6 )-炔基，17)-COR26 ，及18)-COOR26 ；(b)芳基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 -C6 )-烷基，3)-OR26 ，4)(C1 -C6 )-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9 R10 ，8)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，9)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，12)雜環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，13)雜環基烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，14)鹵基(C1 -C6 )烷基，15)(C2 -C6 )-烯基，16)-CONR26 R26 ，17)=O，18)(C2 -C6 )-炔基，19)-COR26 ，及20)-COOR26 ；(c)環烷基，其可未經取代或被一或多個取代基取 代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 -C6 )-烷基，3)-OR26 ，4)(C1 -C6 )-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9 R10 ，8)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，9)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，12)雜環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，13)雜環基烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，14)鹵基(C1 -C6 )烷基，15)(C2 -C6 )-烯基，16)-CONR26 R26 ，17)=O，18)(C2 -C6 )-炔基，19)-COR26 ，及20)-COOR26 ；(d)雜芳基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 -C6 )-烷基，3)-OR26 ，4)(C1 -C6 )-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9 R10 ，8)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，9)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，12)雜環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，13)雜環基烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，14)鹵基(C1 -C6 )烷基，15)(C2 -C6 )-烯基，16)-CONR26 R26 ，17)=O，18)(C2 -C6 )-炔基，19)-COR26 ，及20)-COOR26 ；或(e)雜環基，惟雜芳基除外，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 -C6 )-烷基，3)-OR26 ，4)(C1 -C6 )-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7) -NR9 R10 ，8)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，9)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，12)雜環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，13)雜環基烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，14)鹵基(C1 -C6 )烷基，15)(C2 -C6 )-烯基，16)-CONR26 R26 ，17)=O，18)(C2 -C6 )-炔基，19)-COR26 ，及20)-COOR26 ；R9 與R10 係獨立為：(a)氫；或(b)-[(C=O)Or ]s (C1 -C8 )烷基，其中烷基可未經取代或被一或多個R20 取代；R20 為：(a)鹵基；(b)(C1 -C6 )-烷基；(c)-OR26 ；(d)(C1 -C6 )-烷硫基；(e)氰基；(f)硝基；(g)-NR29 R30 ；(h)芳基，其可未經取代或被一或多個R21 取代；(i)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R21 取代；(j)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R21 取代；(k)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R21 取代；(l)雜環基，其可未經取代或被一或多個R21 取代；(m)雜環基烷基其可未經取代或被一或多個R21 取代；(n)鹵基(C1 -C6 )烷基；(o)(C2 -C6 )-烯基；(p)-(C2 -C6 )-炔基；(q)-CO26 ；(r)-COOR26 ；(s)環烷基，其可未經取代或被一或多個R21 取代；(t)環烷基烷基，其可未經取代或被一或多個R21 取代；或(u)-CONR26 R26 ；R21 為：(a)鹵基；(b)(C1 -C6 )-烷基；(c)-OR26 ；(d)(C1 -C6 )-烷硫基；(e)氰基；(f)硝基；(g)-NR29 R30 ；(h)芳基；(i)芳烷基；(j)雜芳基；(k)雜芳烷基；(l)雜環基；(m)雜環基烷基； (n)鹵基(C1 -C6 )烷基；(o)-CONR26 R26 ；(p)(C2 -C6 )-烯基；(q)(C2 -C6 )-炔基；(r)環烷基；(s)環烷基烷基；(t)-COR26 ；或(u)-COOR26 ；R26 在每一存在處係獨立為：(a)烷基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)-OH，3)(C1 -C6 )-烷基，4)-OR36 ，5)(C1 -C6 )-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR29 R30 ，9)芳基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，10)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，11)雜環基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，12)鹵基(C1 -C6 )烷基，13)(C2 -C6 )-烯基，14)-COOH，15)-CONR36 R36 ，16)=O，17)(C2 -C6 )-炔基，18)-COR36 ，19)-SO2 NHR36 ，20)-COOR36 ，及21)-NHC(CN)NHR36 ；(b)芳基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)-OH，3)(C1 -C6 )-烷基，4)-OR36 ，5)(C1 -C6 )-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR29 R30 ，9)芳基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，10)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，11)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，12)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，13)雜環基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，14)雜環基烷基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，15)鹵基(C1 -C6 )烷基，16)-COOH，17)-CONR36 R36 ，18)=O，19)(C2 -C6 )-炔基，20)-COR36 ，21)-SO2 NHR36 ，22)-COOR36 ，及23) -NHC(CN)NHR36 ；(c)雜芳基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)-OH，3)(C1 -C6 )-烷基，4)-OR36 ，5)(C1 -C6 )-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR29 R30 ，9)芳基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，10)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，11)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，12)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，13)雜環基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，14)雜環基烷基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，15)鹵基(C1 -C6 )烷基，16)(C2 -C6 )-烯基，17)-COOH，18)-CONR36 R36 ，19)=O，20)(C2 -C6 )-炔基，21)-COR36 ，22)-SO2 NHR36 ，23)-COOR36 ，及24)-NHC(CN)NHR36 ；或(d)氫；R29 與R30 係獨立為氫或-[(C=O)Or ]s 烷基，其中烷基可未經取代或被一或多個R40 取代；R36 在每一存在處係獨立為烷基、芳基或雜芳基，其中烷基、芳基或雜芳基可未經取代或被一或多個R40 取代；R40 為鹵基、-OH、烷基、烷氧基、烷硫基、氰基、硝基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、雜環基烷基、鹵烷基、鹵烷基氧基、烯基、芳烷基氧基、=O、炔基、環烷基或環烷基烷基；r為0至2；且s為0至1。
  9. 如請求項1之化合物，其中：A為苯基，其係被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，3)-OR6 ，4)(C1 -C6 )-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9 R10 ，8)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，9)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，12)雜環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，13)雜環基烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，14)鹵基(C1 -C6 )烷基及15)-COR6 ；B為苯基，其係被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，3)-OR6 ，4)(C1 -C6 )-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9 R10 ，8)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，9)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，12)雜環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，13)雜環基烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，及14)鹵基(C1 -C6 )烷基；C為甲基，其係被5-或6-員含氮雜芳基取代，其可未經取代或被一或多個R20 取代；R1 為-C(O)R3 、-C(O)NHR3 或-CH2 R8 ； R3 為：(a)烷基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 -C6 )-烷基，3)-OR6 ，4)(C1 -C6 )-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，8)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，9)雜環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)鹵基(C1 -C6 )烷基，11)(C2 -C6 )-烯基，12)(C2 -C6 )-炔基，13)-COR6 ，及14)-COOR6 ；(b)芳基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 -C6 )-烷基，3)-OR6 ，4)(C1 -C6 )-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，8)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，9)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11)雜環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，12)雜環基烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，13)鹵基(C1 -C6 )烷基，14)(C2 -C6 )-烯基，15)(C2 -C6 )-炔基，16)-COR6 ，及17)-COOR6 ；(c)環烷基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 -C6 )-烷基，3)-OR6 ，4)(C1 -C6 )-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，8)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，9)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代， 10)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11)雜環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，12)雜環基烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，13)鹵基(C1 -C6 )烷基，14)(C2 -C6 )-烯基，15)(C2 -C6 )-炔基，16)-COR6 ，及17)-COOR6 ；(d)雜芳基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 -C6 )-烷基，3)-OR6 ，4)(C1 -C6 )-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，8)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，9)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11)雜環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，12)雜環基烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，13)鹵基(C1 -C6 )烷基、14)(C2 -C6 )-烯基、15)(C2 -C6 )-炔基、16)-COR6 ，及17)-COOR6 ；或(e)雜環基，惟雜芳基除外，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 -C6 )-烷基，3)-OR6 ，4)(C1 -C6 )-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，8)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，9)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11)雜環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，12)雜環基烷基，其可未經取 代或被一或多個R20 取代，13)鹵基(C1 -C6 )烷基，14)(C2 -C6 )-烯基，15)(C2 -C6 )-炔基，16)-COR6 ，及17)-COOR6 ；R6 在每一存在處係獨立為：(a)烷基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)-OH，3)(C1 -C6 )-烷基，4)-OR36 ，5)(C1 -C6 )-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，9)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)雜環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11)鹵基(C1 -C6 )烷基，12)(C2 -C6 )-烯基，13)-COOH，14)(C2 -C6 )-炔基，15)-COR36 ，及16)-COOR36 ；或(b)氫；R8 可獨立為：(a)烷基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 -C6 )-烷基，3)-OR26 ，4)(C1 -C6 )-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，8)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，9)雜環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)鹵基(C1 -C6 )烷基，11)(C2 -C6 )-烯基，12)(C2 -C6 )-炔基，13)-COR26 ，及14)-COOR26 ；(b)芳基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 -C6 )-烷基，3)-OR26 ， 4)(C1 -C6 )-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，8)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，9)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11)雜環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，12)雜環基烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，13)鹵基(C1 -C6 )烷基，14)(C2 -C6 )-烯基，15)(C2 -C6 )-炔基，16)-COR26 ，及17)-COOR26 ；(c)環烷基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 -C6 )-烷基，3)-OR26 ，4)(C1 -C6 )-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，8)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，9)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11)雜環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，12)雜環基烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，13)鹵基(C1 -C6 )烷基，14)(C2 -C6 )-烯基，15)(C2 -C6 )-炔基，16)-COR26 ，及17)-COOR26 ；(d)雜芳基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 -C6 )-烷基，3)-OR26 ，4)(C1 -C6 )-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，8)芳烷基，其可未經取代 或被一或多個R20 取代，9)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11)雜環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，12)雜環基烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，13)鹵基(C1 -C6 )烷基，14)(C2 -C6 )-烯基，15)(C2 -C6 )-炔基，16)-COR26 ，及17)-COOR26 ；或(e)雜環基，惟雜芳基除外，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)(C1 -C6 )-烷基，3)-OR26 ，4)(C1 -C6 )-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，8)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，9)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11)雜環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，12)雜環基烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，13)鹵基(C1 -C6 )烷基，14)(C2 -C6 )-烯基，15)(C2 -C6 )-炔基，16)-COR26 ，及17)-COOR26 ；R20 為：(a)鹵基；(b)(C1 -C6 )-烷基；(c)-OR26 ；(d)(C1 -C6 )-烷硫基；(e)氰基；(f)硝基；(g)芳基，其可未經取代或被一或多個R21 取代；(h)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R21 取代；(i)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R21 取代；(j)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R21 取代；(k)雜環基， 其可未經取代或被一或多個R21 取代；(l)雜環基烷基，其可未經取代或被一或多個R21 取代；(m)鹵基(C1 -C6 )烷基；(n)(C2 -C6 )-烯基；(o)-(C2 -C6 )-炔基；(p)-COR26 ；(q)-COOR26 ；(r)環烷基，其可未經取代或被一或多個R21 取代；或(S)環烷基烷基，其可未經取代或被一或多個R21 取代；R21 為：(a)鹵基；(b)(C1 -C6 )-烷基；(c)-OR26 ；(d)(C1 -C6 )-烷硫基；(e)氰基；(f)硝基；(g)芳基；(h)芳烷基；(i)雜芳基；(j)雜芳烷基；(k)雜環基；(l)雜環基烷基；(m)鹵基(C1 -C6 )烷基；(n)(C2 -C6 )-烯基；(o)(C2 -C6 )-炔基；(p)環烷基；(q)環烷基烷基；(r)-COR26 ；或(s)-COOR26 ；R26 在每一存在處係獨立為：(a)烷基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)-OH，3)(C1 -C6 )-烷基，4)-OR36 ，5)(C1 -C6 )-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)芳基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，9)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，10)雜環基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，11)鹵基(C1 -C6 )烷基，12)(C2 -C6 )-烯基，13)-COOH，14)(C2 -C6 )-炔基，15)-COR36 ，或16)-COOR36 ；或(b)氫；R36 在每一存在處係獨立為烷基、芳基或雜芳基，其中烷基、芳基或雜芳基可未經取代或被一或多個R40 取代；且R40 為鹵基、-OH、烷基、烷氧基、烷硫基、氰基、硝 基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、雜環基烷基、鹵烷基、鹵烷基氧基、烯基、芳烷基氧基、炔基、環烷基或環烷基烷基。
  10. 如請求項1之化合物，其中：A為： B為： C為： R1 為：(a)-C(O)R3 ，其中R3 ： (b)-C(O)NHR3 ，其中R3 為： (c)-C(O)NR2 R3 ，其中NR2 R3 為： (d)-C(O)OR4 ，其中R4 為： (e)-SO2 R5 ，其中R5 為： (f)-CSNHR7 ，其中R7 為： (g)-CH2 R8 ，其中R8 為： (h)-C(S)R3 ，其中R3 為： (i)-C(=NR3 )O烷基，其中R3 為：
  11. 如請求項2之化合物，其中：A為： B為： C為： R1 為H或：(a)-C(O)R3 ，其中R3 ： (b)-C(O)NHR3 ，其中R3 為： (c)-C(O)NR2 R3 ，其中NR2 R3 為： (d)-C(O)OR4 ，其中R4 為： (e)-SO2 R5 ，其中R5 為： (f)-CSNHR7 ，其中R7 為： (g)-CH2 R8 ，其中R8 為： (h)-C(S)R3 ，其中R3 ：
  12. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1之化合物。
  13. 如請求項12之醫藥組合物，其進一步包含藥學上可接受之載劑。
  14. 如請求項12之醫藥組合物，其進一步包含至少一種其他治療劑。
  15. 一種如請求項1之化合物於藥劑製備上之用途，該藥劑係在哺乳動物中抑制膽固醇酯轉運蛋白。
  16. 一種如請求項1之化合物於藥劑製備上之用途，該藥劑係在哺乳動物中治療、預防或減緩阿耳滋海默氏病、動脈粥瘤硬化、靜脈血栓形成、末梢血管疾病、脂血症障礙、高β脂蛋白症、低α脂蛋白症、高膽固醇血症、血三酸甘油酯過多、家族性高膽固醇血症、心血管病症、絞痛、絕血、心臟絕血、中風、心肌梗塞、再灌注損傷、血管母細胞再狹窄、高血壓、糖尿病之血管併發症、肥胖或內毒血症之進展。
  17. 一種如請求項1之化合物於藥劑製備上之用途，該藥劑係在哺乳動物中治療、預防或減緩需要膽固醇酯轉運蛋白抑制劑療法之疾病之進展，且併用至少一種其他治療劑。
  18. 一種如請求項1之化合物於藥劑製備上之用途，該藥劑係在哺乳動物中抑制殘餘脂蛋白生產。
  19. 一種如請求項1之化合物於藥劑製備上之用途，該藥劑係在哺乳動物中提升HDL膽固醇。
  20. 如請求項1之化合物，其中化合物係選自包括：
  21. 如請求項1之化合物，其中B為苯基，其可同時經以下兩者取代(a)F及(b)經2-4個氟取代之O-C1-3 烷基，且其可未經取代或經以下取代：(c)一或多個選自以下所組成之群之取代基1)鹵基，2)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，3)-OR6 ，4)(C1 -C6 )-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9 R10 ，8)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，9)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，12)雜環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，13)雜環基烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，14)鹵基(C1 -C6 )烷基，15)-COR6 ，16)-S(O)pR6 ，17)-SO2 NHR6 ，18)-COOR6 ，19)-NHC(CN)NHR6 ，20)-CONR6 R6 ，及21)環烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代。
  22. 如請求項1之化合物，其中A為苯基，其可經F及一或多個選自以下所組成之群之取代基取代：1)鹵基，2)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，3)-OR6 ，4)(C1 -C6 )-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9 R10 ，8)芳基，其可未經取代或被一或多 個R20 取代，9)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，12)雜環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，13)雜環基烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，14)鹵基(C1 -C6 )烷基，15)-COR6 ，16)=O，17)-S(O)pR6 ，18)-SO2 NHR6 ，19)-COOR6 ，20)-NHC(CN)NHR6 ，21)-CONR6 R6 ，22)(C2 -C6 )-炔基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，23)(C2 -C6 )-烯基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，24)-OCOR6 ，25)-OCOOR6 ，及26)-OCONR6 R6 ；或任兩個相鄰取代基可接合在一起以形成4-至8-員環，其可含有1-4個選自N、O及S之雜原子，且未經取代或被一或多個R20 取代；R3 為苯基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基係選自由以下所組成之群：1)鹵基，2)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，3)-OR6 ，4)(C1 -C6 )-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9 R10 ，8)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，9)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，12)雜環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，13)雜環基烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，14)鹵基(C1 -C6 )烷基，15)-CONR6 R6 ，16)(C2 -C6 )-烯基，17)=O，18)(C2 -C6 )-炔基，19)-COR6 ，20) -S(O)pR6 ，21)-SO2 NHR6 ，22)-COOR6 ，及23)-NHC(CN)NHR6 ；R6 在每一存在處係獨立為：(a)烷基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基係選自由以下所組成之群：1)鹵基，2)-OH，3)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，4)-OR36 ，5)(C1 -C6 )-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR9 R10 ，9)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11)雜環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，12)鹵基(C1 -C6 )烷基，13)(C2 -C6 )-烯基，14)-COOH，15)-CONR36 R36 ，16)=O，17)(C2 -C6 )-炔基，18)-COR36 ，19)-S(O)pR36 ，20)-SO2 NHR36 ，21)-COOR36 ，22)-NHC(CN)NHR36 ，及23)環烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代；(b)芳基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基係選自由以下所組成之群：1)鹵基，2)-OH，3)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，4)-OR36 ，5)(C1 -C6 )-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR9 R10 ，9)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，12)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，13)雜環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，14)雜 環基烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，15)鹵基(C1 -C6 )烷基，16)-COOH，17)-CONR36 R36 ，18)=O，19)(C2 -C6 )-炔基，20)-COR36 ，21)-S(O)pR36 ，22)-SO2 NHR36 ，23)-COOR36 ，及24)-NHC(CN)NHR36 ；(c)環烷基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基係選自由以下所組成之群：1)鹵基，2)-OH，3)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，4)-OR36 ，5)(C1 -C6 )-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR9 R10 ，9)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，12)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，13)雜環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，14)雜環基烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，15)鹵基(C1 -C6 )烷基，16)(C2 -C6 )-烯基，17)-COOH，18)-CONR36 R36 ，19)=O，20)(C2 -C6 )-炔基，21)-COR36 ，22)-S(O)pR36 ，23)-SO2 NHR36 ，24)-COOR36 ，及25)-NHC(CN)NHR36 ；(d)雜芳基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基係選自由以下所組成之群：1)鹵基，2)-OH，3)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，4)-OR36 ，5)(C1 -C6 )-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR9 R10 ，9)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代， 11)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，12)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，13)雜環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，14)雜環基烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，15)鹵基(C1 -C6 )烷基，16)(C2 -C6 )-烯基，17)-COOH，18)-CONR36 R36 ，19)=O，20)(C2 -C6 )-炔基，21)-COR36 ，22)-S(O)pR36 ，23)-SO2 NHR36 ，24)-COOR36 ，及25)-NHC(CN)NHR36 ；(e)雜環基，惟雜芳基除外，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基係選自由以下所組成之群：1)鹵基，2)-OH，3)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，4)-OR36 ，5)(C1 -C6 )-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR9 R10 ，9)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，12)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，13)雜環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，14)雜環基烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，15)鹵基(C1 -C6 )烷基，16)(C2 -C6 )-烯基，17)-COOH，18)-CONR36 R36 ，19)=O，20)(C2 -C6 )-炔基，21)-COR36 ，22)-S(O)pR36 ，23)-SO2 NHR36 ，24)-COOR36 ，及25)-NHC(CN)NHR36 ；(f)氫；(g)炔基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代 基係選自由以下所組成之群：1)鹵基，2)-OH，3)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，4)-OR36 ，5)(C1 -C6 )-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR9 R10 ，9)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11)雜環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，12)鹵基(C1 -C6 )烷基，13)(C2 -C6 )-烯基，14)-COOH，15)-CONR36 R36 ，16)=O，17)(C2 -C6 )-炔基，18)-COR36 ，19)-S(O)pR36 ，20)-SO2 NHR36 ，21)-COOR36 ，22)-NHC(CN)NHR36 ，或23)環烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代；或(h)烯基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基係選自由以下所組成之群：1)鹵基，2)-OH，3)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，4)-OR36 ，5)(C1 -C6 )-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR9 R10 ，9)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11)雜環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，12)鹵基(C1 -C6 )烷基，13)(C2 -C6 )-烯基，14)-COOH，15)-CONR36 R36 ，16)=O，17)(C2 -C6 )-炔基，18)-COR36 ，19)-S(O)pR36 ，20)-SO2 NHR36 ，21)-COOR36 ，22)-NHC(CN)NHR36 ，及23)環烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代；或兩個R6 一起採用以形成3-至9-員環，其可含有1-4個選 自N、O及S之雜原子，且未經取代或被一或多個R20 取代；R9 與R10 係獨立為：(a)氫；(b)-[(C=O)Or]s芳基，其中芳基可未經取代或被一或多個R20 取代；(c)-[(C=O)Or]s(C2 -C8 )-烯基，其中烯基可未經取代或被一或多個R20 取代；(d)-[(C=O)Or]s(C1 -C8 )烷基，其中烷基可未經取代或被一或多個R20 取代；(e)未經取代或被一或多個R20 取代之雜環基；(f)-CONR26 R26 ；(g)-(C2 -C6 )-炔基；(h)-COR26 ；(i)-S(O)pR26 ；(j)-SO2 NHR26 ；(k)-COOR26 ；或(l)-NHC(CN)NHR26 ；或R9 與R10 和該兩者所連接之氮一起採用以形成3-至8-員環，其可含有1-4個選自N、O及S之雜原子，且未經取代或被一或多個R20 取代；R26 在每一存在處係獨立為：(a)烷基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基係選自由以下所組成之群：1)鹵基，2)-OH，3)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，4)-OR36 ，5)(C1 -C6 )-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR29 R30 ，9)芳基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，10)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，11)雜環基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，12)鹵基(C1 -C6 )烷基，13)(C2 -C6 )-烯基，14)-COOH，15)-CONR36 R36 ，16)=O，17)(C2 -C6 )-炔基，18)-COR36 ，19)-S(O)pR36 ，20)-SO2 NHR36 ，21)-COOR36 ，及22)-NHC(CN)NHR36 ；(b)芳基，其可未經取代或被一或多個取代基取代， 取代基係選自由以下所組成之群：1)鹵基，2)-OH，3)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，4)-OR36 ，5)(C1 -C6 )-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR29 R30 ，9)芳基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，10)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，11)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，12)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，13)雜環基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，14)雜環基烷基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，15)鹵基(C1 -C6 )烷基，16)-COOH，17)-CONR36 R36 ，18)=O，19)(C2 -C6 )-炔基，20)-COR36 ，21)-S(O)pR36 ，22)-SO2 NHR36 ，23)-COOR36 ，及24)-NHC(CN)NHR36 ；(c)環烷基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基係選自由以下所組成之群：1)鹵基，2)-OH，3)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，4)-OR36 ，5)(C1 -C6 )-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR29 R30 ，9)芳基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，10)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，11)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，12)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，13)雜環基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，14)雜環基烷基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，15)鹵基(C1 -C6 )烷基，16)(C2 -C6 )-烯基，17)-COOH，18)-CONR36 R36 ，19)=O，20)(C2 -C6 )-炔基，21)-COR36 ， 22)-S(O)pR36 ，23)-SO2 NHR36 ，24)-COOR36 ，及25)-NHC(CN)NHR36 ；(d)雜芳基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基係選自由以下所組成之群：1)鹵基，2)-OH，3)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，4)-OR36 ，5)(C1 -C6 )-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR29 R30 ，9)芳基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，10)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，11)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，12)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，13)雜環基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，14)雜環基烷基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，15)鹵基(C1 -C6 )烷基，16)(C2 -C6 )-烯基，17)-COOH，18)-CONR36 R36 ，19)=O，20)(C2 -C6 )-炔基，21)-COR36 ，22)-S(O)pR36 ，23)-SO2 NHR36 ，24)-COOR36 ，及25)-NHC(CN)NHR36 ；(e)雜環基，惟雜芳基除外，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基係選自由以下所組成之群：1)鹵基，2)-OH，3)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，4)-OR36 ，5)(C1 -C6 )-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR29 R30 ，9)芳基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，10)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，11)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，12)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R40 取 代，13)雜環基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，14)雜環基烷基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，15)鹵基(C1 -C6 )烷基，16)(C2 -C6 )-烯基，17)-COOH，18)-CONR36 R36 ，19)=O，20)(C2 -C6 )-炔基，21)-COR36 ，22)-S(O)pR36 ，23)-SO2 NHR36 ，24)-COOR36 ，及25)-NHC(CN)NHR36 ；(f)氫；(g)炔基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基係選自由以下所組成之群：1)鹵基，2)-OH，3)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，4)-OR36 ，5)(C1 -C6 )-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR29 R30 ，9)芳基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，10)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，11)雜環基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，12)鹵基(C1 -C6 )烷基，13)(C2 -C6 )-烯基，14)-COOH，15)-CONR36 R36 ，16)=O，17)(C2- C6 )-炔基，18)-COR36 ，19)-S(O)pR36 ，20)-SO2 NHR36 ，21)-COOR36 ，22)-NHC(CN)NHR36 ，及23)環烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代；或(h)烯基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基係選自由以下所組成之群：1)鹵基，2)-OH，3)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，4)-OR36 ，5)(C1 -C6 )-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR29 R30 ，9)芳基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，10)雜芳 基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，11)雜環基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，12)鹵基(C1 -C6 )烷基，13)(C2 -C6 )-烯基，14)-COOH，15)-CONR36 R36 ，16)=O，17)(C2 -C6 )-炔基，18)-COR36 ，19)-S(O)pR36 ，20)-SO2 NHR36 ，21)-COOR36 ，22)-NHC(CN)NHR36 ，及23)環烷基，其可未經取代或被一或多個R40 取代；或兩個R26 一起採用以形成3-至9-員環，其可含有1-4個選自N、O及S之雜原子，且未經取代或被一或多個R40 取代；且R29 與R30 係獨立為氫、-[(C=O)Or]s芳基、-[(C=O)Or]s烯基、-[(C=O)Or]s烷基、雜環基、-CONR46 R46 、炔基、-COR36 、-S(O)pR36 、-SO2 NHR36 、-COOR36 或-C(CN)NHR36 ，其中芳基、烷基、烯基或雜環基可未經取代或被一或多個R40 取代；或R29 與R30 和該兩者所連接之氮一起採用以形成3-至8-員環，其可含有1-4個選自N、O及S之雜原子，且未經取代或被一或多個R40 取代。
  23. 如請求項1之化合物，其中A為苯基，其可經F及一或多個選自以下所組成之群之取代基取代：1)鹵基，2)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，3)-OR6 ，4)(C1 -C6 )-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9 R10 ，8)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，9)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11) 雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，12)雜環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，13)雜環基烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，14)鹵基(C1 -C6 )烷基，15)-COR6 ，16)=O，17)-COOR6 ，18)-CONR6 R6 ，19)(C2 -C6 )-炔基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，20)(C2 -C6 )-烯基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，21)-OCOR6 ，22)-OCOOR6 ，及23)-OCONR6 R6 ；或任兩個相鄰取代基可接合在一起以形成4-至8-員環，其可含有1-4個選自N、O及S之雜原子，且未經取代或被一或多個R20 取代；R3 為苯基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基係選自由以下所組成之群：1)鹵基，2)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，3)-OR6 ，4)(C1 -C6 )-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9 R10 ，8)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，9)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，12)雜環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，13)雜環基烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，14)鹵基(C1 -C6 )烷基，15)-CONR6 R6 ，16)(C2 -C6 )-烯基，17)=O，18)(C2 -C6 )-炔基，19)-COR6 ，及20)-COOR6 ；R6 在每一存在處係獨立為：(a)烷基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代 基係選自由以下所組成之群：1)鹵基，2)-OH，3)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，4)-OR36 ，5)(C1 -C6 )-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR9 R10 ，9)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11)雜環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，12)鹵基(C1 -C6 )烷基，13)(C2 -C6 )-烯基，14)-COOH，15)-CONR36 R36 ，16)=O，17)(C2 -C6 )-炔基，18)-COR36 ，19)-S(O)pR36 ，20)-SO2 NHR36 ，21)-COOR36 ，22)-NHC(CN)NHR36 ，及23)環烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代；(b)芳基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基係選自由以下所組成之群：1)鹵基，2)-OH，3)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，4)-OR36 ，5)(C1 -C6 )-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR9 R10 ，9)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，12)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，13)雜環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，14)雜環基烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，15)鹵基(C1 -C6 )烷基，16)-COOH，17)-CONR36 R36 ，18)=O，19)(C2 -C6 )-炔基，20)-COR36 ，21)-S(O)pR36 ，22)-SO2 NHR36 ，23)-COOR36 ，及24)-NHC(CN)NHR36 ； (c)環烷基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基係選自由以下所組成之群：1)鹵基，2)-OH，3)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，4)-OR36 ，5)(C1 -C6 )-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR9 R10 ，9)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，12)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，13)雜環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，14)雜環基烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，15)鹵基(C1 -C6 )烷基，16)(C2 -C6 )-烯基，17)-COOH，18)-CONR36 R36 ，19)=O，20)(C2 -C6 )-炔基，21)-COR36 ，22)-S(O)pR36 ，23)-SO2 NHR36 ，24)-COOR36 ，及25)-NHC(CN)NHR36 ；(d)雜芳基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基係選自由以下所組成之群：1)鹵基，2)-OH，3)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，4)-OR36 ，5)(C1 -C6 )-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR9 R10 ，9)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，12)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，13)雜環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，14)雜環基烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，15) 鹵基(C1 -C6 )烷基，16)(C2 -C6 )-烯基，17)-COOH，18)-CONR36 R36 ，19)=O，20)(C2 -C6 )-炔基，21)-COR36 ，22)-S(O)pR36 ，23)-SO2 NHR36 ，24)-COOR36 ，及25)-NHC(CN)NHR36 ；(e)雜環基，惟雜芳基除外，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基係選自由以下所組成之群：1)鹵基，2)-OH，3)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，4)-OR36 ，5)(C1 -C6 )-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR9 R10 ，9)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，12)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，13)雜環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，14)雜環基烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，15)鹵基(C1 -C6 )烷基，16)(C2 -C6 )-烯基，17)-COOH，18)-CONR3 6R36 ，19)=O，20)(C2 -C6 )-炔基，21)-COR36 ，22)-S(O)pR36 ，23)-SO2 NHR36 ，24)-COOR36 ，及25)-NHC(CN)NHR36 ；(f)氫；或兩個R6 一起採用以形成3-至9-員環，其可含有1-4個選自N、O及S之雜原子，且未經取代或被一或多個R20 取代；R9 與R10 係獨立為：(a)氫；(b)-[(C=O)Or]s芳基，其中芳基可未經取代或被一或多個R20 取代；(c)-[(C=O)Or]s(C2 -C8 )-烯基，其中烯基可未經取代或被一或 多個R20 取代；或(d)未經取代或被一或多個R20 取代之雜環基；或R9 與R10 和該兩者所連接之氮一起採用以形成3-至8-員環，其可含有1-4個選自N、O及S之雜原子，且未經取代或被一或多個R20 取代；R20 為：(a)鹵基；(b)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R21 取代；(c)-OR26 ；(d)(C1 -C6 )-烷硫基；(e)氰基；(f)硝基；(g)-NR29 R30 ；(h)芳基，其可未經取代或被一或多個R21 取代；(i)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R21 取代；(j)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R21 取代；(k)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R21 取代；(l)雜環基，其可未經取代或被一或多個R21 取代；(m)雜環基烷基，其可未經取代或被一或多個R21 取代；(n)鹵基(C1 -C6 )烷基；(o)(C2 -C6 )-烯基；(p)-(C2 -C6 )-炔基；(q)-COR26 ；(r)-COOR26 ；(s)環烷基，其可未經取代或被一或多個R21 取代；(t)環烷基烷基，其可未經取代或被一或多個R21 取代；或(u)-CONR26 R26 ；R21 為：(a)鹵基；(b)(C1 -C6 )-烷基；(c)-OR26 ；(d)(C1 -C6 )-烷硫基；(e)氰基；(f)硝基；(g)-NR29 R30 ；(h)芳基；(i)芳烷基；(j)雜芳基；(k)雜芳烷基；(l)雜環基；(m)雜環基烷基；(n)鹵基(C1 -C6 )烷基；(o)-CONR26 R26 ；(p)(C2 -C6 )-烯基；(q)(C2 -C6 )-炔基；(r)環烷基；(s)環烷基烷基；(t)-COR26 ；或(u)-COOR26 ；R26 在每一存在處係獨立為： (a)烷基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)-OH，3)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，4)-OR36 ，5)(C1 -C6 )-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR29 R30 ，9)芳基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，10)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，11)雜環基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，12)鹵基(C1 -C6 )烷基，13)(C2 -C6 )-烯基，14)-COOH，15)-CONR36 R36 ，16)=O，17)(C2 -C6 )-炔基，18)-COR36 ，19)-S(O)pR36 ，20)-SO2 NHR36 ，21)-COOR36 ，及22)-NHC(CN)NHR36 ；(b)芳基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)-OH，3)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，4)-OR36 ，5)(C1 -C6 )-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR29 R30 ，9)芳基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，10)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，11)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，12)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，13)雜環基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，14)雜環基烷基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，15)鹵基(C1 -C6 )烷基，16)-COOH，17)-CONR36 R36 ，18)=O，19)(C2 -C6 )-炔基，20)-COR36 ，21)-S(O)pR36 ，22)-SO2 NHR36 ，23)-COOR36 ，及24)-NHC(CN)NHR36 ；(c)環烷基，其可未經取代或被一或多個取代基取 代，取代基選自包括：1)鹵基，2)-OH，3)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，4)-OR36 ，5)(C1 -C6 )-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR29 R30 ，9)芳基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，10)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，11)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，12)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，13)雜環基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，14)雜環基烷基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，15)鹵基(C1 -C6 )烷基，16)(C2 -C6 )-烯基，17)-COOH，18)-CONR36 R36 ，19)=O，20)(C2 -C6 )-炔基，21)-COR36 ，22)-S(O)pR36 ，23)-SO2 NHR36 ，24)-COOR36 ，及25)-NHC(CN)NHR36 ；(d)雜芳基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)-OH，3)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R4 0取代，4)-OR36 ，5)(C1 -C6 )-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR29 R30 ，9)芳基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，10)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，11)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，12)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，13)雜環基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，14)雜環基烷基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，15)鹵基(C1 -C6 )烷基，16)(C2 -C6 )-烯基，17)-COOH，18)-CONR36 R36 ，19)=O，20)(C2 -C6 )-炔基，21)-COR36 ，22)-S(O)pR36 ，23)-SO2 NHR36 ，24) -COOR36 ，及25)-NHC(CN)NHR36 ；(e)雜環基，惟雜芳基除外，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)-OH，3)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，4)-OR36 ，5)(C1 -C6 )-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR29 R30 ，9)芳基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，10)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，11)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，12)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，13)雜環基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，14)雜環基烷基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，15)鹵基(C1 -C6 )烷基，16)(C2 -C6 )-烯基，17)-COOH，18)-CONR36 R36 ，19)=O，20)(C2 -C6 )-炔基，21)-COR36 ，22)-S(O)pR36 ，23)-SO2 NHR36 ，24)-COOR36 ，及25)-NHC(CN)NHR36 ；(f)氫；或兩個R26 一起採用以形成3-至9-員環，其可含有1-4個選自N、O及S之雜原子，且未經取代或被一或多個R40 取代；R29 與R30 係獨立為氫、-[(C=O)Or]s芳基、-[(C=O)Or]s烷基或雜環基，其中芳基、烷基或雜環基可未經取代或被一或多個R40 取代；或R29 與R30 和該兩者所連接之氮一起採用以形成3-至8-員環，其可含有1-4個選自N、O及S之雜原子，且未經取代或被一或多個R40 取代； R36 在每一存在處係獨立為烷基、芳基、環烷基、雜芳基或除雜芳基外之雜環基，其中烷基、芳基、環烷基、雜芳基及雜環基可未經取代或被一或多個R40 取代；R40 為鹵基、-OH、烷基、烷氧基、烷硫基、氰基、硝基、-NR49 R50 、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、雜環基烷基、鹵烷基、鹵烷基氧基、-CONR49 R50 、烯基、芳烷基氧基、=O、炔基、環烷基、環烷基烷基、-COR49 或-COOR49 ；r為0至3；s為0至2；且p為1或2。
  24. 如請求項1之化合物，其中A為苯基，其可經F及一或多個選自以下所組成之群之取代基取代：1)鹵基，2)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，3)-OR6 ，4)(C1 -C6 )-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9 R10 ，8)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，9)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，12)雜環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，13)雜環基烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，14)鹵基(C1 -C6 )烷基，15)-COR6 ，16)=O，17)-COOR6 ，18)-CONR6 R6 ，19)(C2 -C6 )-炔基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，20)-OCOR6 ，21)-OCOOR6 ，及22)-OCONR6 R6 ；或任兩 個相鄰取代基可接合在一起以形成4-至8-員環，其可含有1-4個選自N、O及S之雜原子，且未經取代或被一或多個R20 取代；R3 為苯基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基係選自由以下所組成之群：1)鹵基，2)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，3)-OR6 ，4)(C1 -C6 )-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9 R10 ，8)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，9)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，12)雜環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，13)雜環基烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，14)鹵基(C1 -C6 )烷基，15)-CONR6 R6 ，16)(C2 -C6 )-烯基，17)=O，18)(C2 -C6 )-炔基，19)-COR6 ，及20)-COOR6 ；R6 在每一存在處係獨立為：(a)烷基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基係選自由以下所組成之群：1)鹵基，2)-OH，3)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，4)-OR36 ，5)(C1 -C6 )-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR9 R10 ，9)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11)雜環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，12)鹵基(C1 -C6 )烷基，13)(C2 -C6 )-烯基，14)-COOH，15) -CONR36 R36 ，16)=O，17)(C2 -C6 )-炔基，18)-COR36 ，19)-S(O)pR36 ，20)-SO2 NHR36 ，21)-COOR36 ，及22)-NHC(CN)NHR36 ；(b)芳基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基係選自由以下所組成之群：1)鹵基，2)-OH，3)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，4)-OR36 ，5)(C1 -C6 )-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR9 R10 ，9)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，12)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，13)雜環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，14)雜環基烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，15)鹵基(C1 -C6 )烷基，16)-COOH，17)-CONR36 R36 ，18)=O，19)(C2 -C6 )-炔基，20)-COR36 ，21)-S(O)pR36 ，22)-SO2 NHR36 ，23)-COOR36 ，及24)-NHC(CN)NHR36 ；(c)環烷基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基係選自由以下所組成之群：1)鹵基，2)-OH，3)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，4)-OR36 ，5)(C1 -C6 )-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR9 R10 ，9)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，12) 雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，13)雜環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，14)雜環基烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，15)鹵基(C1 -C6 )烷基，16)(C2 -C6 )-烯基，17)-COOH，18)-CONR36 R36 ，19)=O，20)(C2 -C6 )-炔基，21)-COR36 ，22)-S(O)pR36 ，23)-SO2 NHR36 ，24)-COOR36 ，及25)-NHC(CN)NHR36 ；(d)雜芳基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基係選自由以下所組成之群：1)鹵基，2)-OH，3)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，4)-OR36 ，5)(C1 -C6 )-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR9 R10 ，9)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，12)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，13)雜環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，14)雜環基烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，15)鹵基(C1 -C6 )烷基，16)(C2 -C6 )-烯基，17)-COOH，18)-CONR36 R36 ，19)=O，20)(C2 -C6 )-炔基，21)-COR36 ，22)-S(O)pR36 ，23)-SO2 NHR36 ，24)-COOR36 ，及25)-NHC(CN)NHR36 ；或(e)氫；或兩個R6 一起採用以形成3-至9-員環，其可含有1-4個選自N、O及S之雜原子，且未經取代或被一或多個R20 取代； R9 與R10 係獨立為：(a)氫；(b)-[(C=O)Or]s芳基，其中芳基可未經取代或被一或多個R20 取代；(c)-[(C=O)Or]s(C1 -C8 )烷基，其中烷基可未經取代或被一或多個R20 取代；R20 為：(a)鹵基；(b)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R21 取代；(c)-OR26 ；(d)(C1 -C6 )-烷硫基；(e)氰基；(f)硝基；(g)-NR29 R30 ；(h)芳基，其可未經取代或被一或多個R21 取代；(i)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R21 取代；(j)鹵基(C1 -C6 )烷基；(k)(C2 -C6 )-烯基；(l)-(C2 -C6 )-炔基；(m)-COR26 ；(n)-COOR26 ；(o)環烷基，其可未經取代或被一或多個R21 取代；(p)環烷基烷基，其可未經取代或被一或多個R21 取代；或(q)-CONR26 R26 ；R21 為：(a)鹵基；(b)(C1-C6)-烷基；(c)-OR26 ；(d)(C1 -C6 )-烷硫基；(e)氰基；(f)硝基；(g)-NR29 R30 ；(h)芳基；(i)芳烷基；(j)鹵基(C1 -C6 )烷基；(k)-CONR26 R26 ；(l)(C2 -C6 )-烯基；(m)(C2 -C6 )-炔基；(n)環烷基；(o)環烷基烷基；(p)-COR26 ；或(q)-COOR26 ；R26 在每一存在處係獨立為：(a)烷基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)-OH，3)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，4)-OR36 ，5)(C1 -C6 )-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR29 R30 ，9)芳基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，10)鹵基(C1 -C6 )烷基，11)(C2 -C6 )-烯基，12)-COOH，13)-CONR36 R36 ， 14)=O，15)(C2 -C6 )-炔基，16)-COR36 ，17)-S(O)pR36 ，18)-SO2 NHR36 ，19)-COOR36 ，及20)-NHC(CN)NHR36 ；(b)芳基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)-OH，3)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，4)-OR36 ，5)(C1 -C6 )-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR29 R30 ，9)芳基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，10)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，11)鹵基(C1 -C6 )烷基，12)-COOH，13)-CONR36 R36 ，14)=O，15)(C2 -C6 )-炔基，16)-COR36 ，17)-S(O)pR36 ，18)-SO2 NHR36 ，19)-COOR36 ，及20)-NHC(CN)NHR36 ；(c)環烷基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)-OH，3)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，4)-OR36 ，5)(C1 -C6 )-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR29 R30 ，9)芳基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，10)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，11)鹵基(C1 -C6 )烷基，12)(C2 -C6 )-烯基，13)-COOH，14)-CONR36 R36 ，15)=O，16)(C2 -C6 )-炔基，17)-COR36 ，18)-S(O)pR36 ，19)-SO2 NHR36 ，20)-COOR36 ，及21)-NHC(CN)NHR36 ；或(d)氫；R29 與R30 係獨立為氫、-[(C=O)Or]s芳基或-[(C=O)Or]s烷基，其中芳基及烷基可未經取代或被一或多個R40 取代；R36 在每一存在處係獨立為烷基、芳基或環烷基，其中 烷基、芳基及環烷基可未經取代或被一或多個R40 取代；R40 為鹵基、-OH、烷基、烷氧基、烷硫基、氰基、硝基、-NR49 R50 、芳基、芳烷基、鹵烷基、鹵烷基氧基、-CONR49 R50 、烯基、芳烷基氧基、=O、炔基、環烷基、環烷基烷基、-COR49 或-COOR49 ；R49 及R50 在每一存在處係獨立為氫、烷基或苯基；r為0至2；s為0至2；且p為1或2。
  25. 如請求項1之化合物，其中A為苯基，其可經F及一或多個選自以下所組成之群之取代基取代：1)鹵基，2)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，3)-OR6 ，4)(C1 -C6 )-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9 R10 ，8)苯基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，9)苯烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)鹵基(C1 -C6 )烷基，11)-COR6 ，12)=O，13)-COOR6 ，14)(C2 -C6 )-炔基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，15)-OCOR6 ，及16)-OCOOR6 ；B為苯基，其可經F及經2-4個氟基取代之O-C1-3 烷基所組成之群之取代基取代，且其可未經取代或經一個選自以下所組成之群之額外取代基取代：1)鹵基，2)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，3)-OR6 ，4)(C1 -C6 )-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9 R10 ，8)苯基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，9)苯烷基，其可未 經取代或被一或多個R20 取代，10)鹵基(C1 -C6 )烷基，及11)-COOR6 ；C為苯基，其係經一個選自由R20 所組成之群之取代基取代；R3 為苯基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基係選自由以下所組成之群：1)鹵基，2)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，3)-OR6 ，4)(C1 -C6 )-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9 R10 ，8)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，9)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)雜環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11)鹵基(C1 -C6 )烷基，12)-CONR6 R6 ，13)(C2 -C6 )-烯基，14)(C2 -C6 )-炔基，15)-COR6 ，及16)-COOR6 ；R6 在每一存在處係獨立為：(a)烷基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基係選自由以下所組成之群：1)鹵基，2)-OH，3)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，4)-OR36 ，5)(C1 -C6 )-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR9 R10 ，9)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)鹵基(C1 -C6 )烷基，11)(C2 -C6 )-烯基，12)-COOH，13)-CONR36 R36 ，14)=O，15)(C2 -C6 )-炔基，16)-COR36 ，17)-S(O)pR36 ，18)-SO2 NHR36 ，19)-COOR36 ，及20)-NHC(CN)NHR36 ；(b)苯基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代 基係選自由以下所組成之群：1)鹵基，2)-OH，3)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，4)-OR36 ，5)(C1 -C6 )-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR9 R10 ，9)苯基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)苯烷基，其可未經取代或被一或多個R2 0取代，11)鹵基(C1 -C6 )烷基，12)-COOH，13)-CONR36 R36 ，14)=O，15)(C2 -C6 )-炔基，16)-COR36 ，17)-S(O)pR36 ，18)-SO2 NHR36 ，19)-COOR36 ，及20)-NHC(CN)NHR36 ；(c)環烷基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基係選自由以下所組成之群：1)鹵基，2)-OH，3)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，4)-OR36 ，5)(C1 -C6 )-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR6 R10 ，9)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，11)雜芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，12)雜芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，13)雜環基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，14)雜環基烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，15)鹵基(C1 -C6 )烷基，16)(C2 -C6 )-烯基，17)-COOH，18)-CONR36 R36 ，19)=O，20)(C2 -C6 )-炔基，21)-COR36， 22)-S(O)pR36 ，23)-SO2 NHR36 ，24)-COOR36 ，及25)-NHC(CN)NHR36 ；或 (d)氫；R9 與R10 係獨立為：(a)氫；或(b)-[(C=O)Or]s(C1 -C8 )烷基，其中烷基可未經取代或被一或多個R20 取代；R20 為：(a)鹵基；(b)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R21 取代；(c)-OR26 ；(d)(C1 -C6 )-烷硫基；(e)氰基；(f)硝基；(g)-NR29 R30 ；(h)苯基，其可未經取代或被一或多個R21取代；(i)苯烷基，其可未經取代或被一或多個R21 取代；(j)鹵基(C1 -C6 )烷基；(k)(C2 -C6 )-烯基；(l)-(C2 -C6 )-炔基；(m)-COR26 ；(n)-COOR26 ；(o)環烷基，其可未經取代或被一或多個R21 取代；(p)環烷基烷基，其可未經取代或被一或多個R21 取代；或(q)-CONR26 R26 ；R21 為：(a)鹵基；(b)(C1 -C6 )-烷基；(c)-OR26 ；(d)(C1 -C6 )-烷硫基；(e)氰基；(f)硝基；(g)-NR29 R30 ；(h)芳基；(i)芳烷基；(j)鹵基(C1 -C6 )烷基；(k)-CONR26 R26 ；(l)(C2 -C6 )-烯基；(m)(C2 -C6 )-炔基；(n)環烷基；(o)環烷基烷基；(p)-COR26 ；或(q)-COOR26 ；R26 在每一存在處係獨立為：(a)烷基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)-OH，3)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，4)-OR36 ，5)(C1 -C6 )-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR29 R30 ，9)苯基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，10)鹵基(C1 -C6 )烷基，11)(C2 -C6 )-烯基，12)-COOH，13)-CONR36 R36 ，14)=O，15)(C2 -C6 )-炔基，16)-COR36 ，17)-S(O)pR36 ， 18)-SO2 NHR36 ，19)-COOR36 ，及20)-NHC(CN)NHR36 ；(b)苯基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)-OH，3)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，4)-OR36 ，5)(C1 -C6 )-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR29 R30 ，9)苯基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，10)苯烷基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，11)鹵基(C1 -C6 )烷基，12)-COOH，13)-CONR36 R36 ，14)=O，15)(C2 -C6 )-炔基，16)-COR36 ，17)-S(O)pR36 ，18)-SO2 NHR36 ，19)-COOR36 ，及20)-NHC(CN)NHR36 ；(c)環烷基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括：1)鹵基，2)-OH，3)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，4)-OR36 ，5)(C1 -C6 )-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR29 R30 ，9)苯基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，10)苯烷基，其可未經取代或被一或多個R40 取代，11)鹵基(C1 -C6 )烷基，12)(C2 -C6 )-烯基，13)-COOH，14)-CONR36 R36，15)=O，16)(C2 -C6 )-炔基，17)-COR36 ，18)-S(O)pR36 ，19)-SO2 NHR36 ，20)-COOR36 ，及21)-NHC(CN)NHR36 ；或(d)氫；R29 與R30 係獨立為氫或-[(C=O)Or]s烷基，其中烷基可未經取代或被一或多個R40 取代；R36 在每一存在處係獨立為烷基、苯基或環烷基，其中烷基、苯基及環烷基可未經取代或被一或多個R40 取代； R40 為鹵基、-OH、烷基、烷氧基、烷硫基、氰基、硝基、-NR49 R50 、苯基、苯烷基、鹵烷基、鹵烷基氧基、-CONR49 R50 、烯基、苯烷基氧基、=O、炔基、環烷基、環烷基烷基、-COR49 或-COOR49 ；R49 及R50 在每一存在處係獨立為氫、烷基或苯基；r為0至2；s為0至2；且p為1或2。
  26. 如請求項25之化合物，其中A為苯基，其可經F及額外選自以下所組成之群之取代基取代：1)鹵基，2)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，3)-OR6 ，4)(C1 -C6 )-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9 R10 ，8)苯基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，9)苯烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)鹵基(C1 -C6 )烷基，11)-COR6 ，12)=O，13)(C2 -C6 )-炔基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，及14)-OCOR6 ；B為苯基，其可經F及經2-4個氟基取代之O-C1-3 烷基所組成之群之取代基取代，且其可未經取代或經一個選自以下所組成之群之額外取代基取代：1)鹵基，2)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，3)-OR6 ，4)(C1 -C6 )-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9 R10 ，8)苯基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，9)苯烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，及10)鹵基(C1 -C6 )烷基； R3 為苯基，其可未經取代或被一或多個取代基取代，取代基係選自由以下所組成之群：1)鹵基，2)(C1 -C6 )-烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，3)-OR6 ，4)(C1 -C6 )-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9 R10 ，8)芳基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，9)芳烷基，其可未經取代或被一或多個R20 取代，10)鹵基(C1 -C6 )烷基，11)-CONR6 R6 ，12)(C2 -C6 )-烯基，13)=O，14)(C2 -C6 )-炔基，15)-COR6 ，及16)-COOR6 ；且R9 與R10 係獨立為：(a)氫；或(b)-[(C=O)Or]s(C1 -C8 )烷基，其中烷基可未經取代或被一個R20 取代。
  27. 如請求項1之化合物，其中：A為： B為： C為： R1 為-C(O)R3 ，其中R3 為：
  28. 如請求項2之化合物，其中：A為： B為： C為： R1 為-C(O)R3 ，其中R3 為：
  29. 如請求項1之化合物，其係選自由下列所組成之群： 其立體異構物及醫藥上可接受之鹽形式。
  30. 一種醫藥組合物，其包含如請求項29之化合物。
  31. 如請求項30之醫藥組合物，其進一步包含醫藥上可接受之載劑。
  32. 如請求項30之醫藥組合物，其進一步包含至少一個額外 之治療劑。
  33. 一種化合物，其係(R)-4-氟基-N-(1-(4-氟基-3-異丙氧基苯基)-1-(3-氟基-5(1,1,2,2-四氟基乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-3-(三氟基甲基)-苯甲醯胺，其立體異構物及醫藥上可接受之鹽形式。
  34. 一種醫藥組合物，其包含如請求項33之化合物。
  35. 如請求項34之醫藥組合物，其進一步包含醫藥上可接受之載劑。
  36. 如請求項34之醫藥組合物，其進一步包含至少一個額外之治療劑。
  37. 一種化合物，其係(R)-N-(1-(3-環丙氧基-4-氟基苯基)-1-(3-氟基-5-(1,1,2,2-四氟基乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-4-氟基-3-(三氟基甲基)-苯甲醯胺，其立體異構物及醫藥上可接受之鹽形式。
  38. 一種醫藥組合物，其包含如請求項37之化合物。
  39. 如請求項38之醫藥組合物，其進一步包含醫藥上可接受之載劑。
  40. 如請求項38醫藥組合物，其進一步包含至少一個額外之治療劑。
TW095143306A 2005-11-23 2006-11-23 雜環系膽固醇酯轉運蛋白（ｃｅｔｐ）抑制劑 TWI397518B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US73937405P 2005-11-23 2005-11-23
US11/558,979 US7790770B2 (en) 2005-11-23 2006-11-13 Heterocyclic CETP inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW200732281A TW200732281A (en) 2007-09-01
TWI397518B true TWI397518B (zh) 2013-06-01

Family

ID=37733576

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW095143306A TWI397518B (zh) 2005-11-23 2006-11-23 雜環系膽固醇酯轉運蛋白（ｃｅｔｐ）抑制劑

Country Status (26)

Country Link
US (3) US7790770B2 (zh)
EP (1) EP1954668B9 (zh)
JP (1) JP5199881B2 (zh)
KR (2) KR20130129421A (zh)
CN (1) CN101312939A (zh)
AR (1) AR056859A1 (zh)
AT (1) ATE526304T1 (zh)
AU (1) AU2006318304B2 (zh)
BR (1) BRPI0618876A2 (zh)
CA (1) CA2630227C (zh)
CY (1) CY1112651T1 (zh)
DK (1) DK1954668T3 (zh)
EA (3) EA018120B1 (zh)
ES (1) ES2372543T3 (zh)
HK (1) HK1114080A1 (zh)
HR (1) HRP20110805T1 (zh)
IL (3) IL191584A0 (zh)
NO (1) NO20082209L (zh)
NZ (1) NZ568479A (zh)
PE (1) PE20070829A1 (zh)
PL (1) PL1954668T3 (zh)
PT (1) PT1954668E (zh)
SI (1) SI1954668T1 (zh)
TW (1) TWI397518B (zh)
WO (1) WO2007062308A2 (zh)
ZA (1) ZA200804348B (zh)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7888376B2 (en) * 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
US7790770B2 (en) * 2005-11-23 2010-09-07 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
JP5498168B2 (ja) * 2006-12-01 2014-05-21 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー アテローム性動脈硬化および循環器疾患の治療のためのｃｅｔｐ阻害剤としてのｎ−（（３−ベンジル）−２，２−（ビス−フェニル）−プロパン−１−アミン誘導体
RU2481124C1 (ru) * 2011-10-27 2013-05-10 Общество с ограниченной ответственностью "ВАЛЕНТА ИНТЕЛЛЕКТ" Фармацевтическая комбинация из аторвастатина и ницерголина для профилактики или лечения нарушений мозгового кровообращения
RU2638830C2 (ru) 2011-11-25 2017-12-18 Байер Интеллектуэль Проперти Гмбх Применение арильных и гетарильных карбоксамидов в качестве эндопаразитицидов
US10106526B2 (en) 2014-04-04 2018-10-23 Syros Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (CDK7)
CN104496926B (zh) * 2015-01-13 2016-06-01 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一类含二烯四氮唑结构的化合物、其制备方法和用途
CN106631716B (zh) * 2016-09-29 2018-12-18 中国科学院上海有机化学研究所 一种合成三氟乙烯基芳基醚类化合物的方法及应用
EP3366683A1 (en) * 2017-02-28 2018-08-29 Acousia Therapeutics GmbH Cyclic amides, acteamides and ureas useful as potassium channel openers
MD3755684T2 (ro) * 2018-02-20 2023-11-30 H Lundbeck As Derivați de alcool ca deschizători ai canalelor de potasiu Kv7
CN109535025B (zh) * 2018-12-18 2022-09-09 尚科生物医药（上海）有限公司 一种艾伏尼布中间体3,3-二氟环丁胺盐酸盐的制备方法
CN112279785B (zh) * 2020-10-29 2022-08-16 苏利制药科技江阴有限公司 3,3-二氟环丁胺盐酸盐中间体及其合成方法和3,3-二氟环丁胺盐酸盐合成方法
BR112023018321A2 (pt) 2021-03-15 2024-01-02 Maze Therapeutics Inc Inibidores de glicogênio sintase 1 (gys1) e métodos de uso dos mesmos
CN113655155A (zh) * 2021-07-28 2021-11-16 任贤金 一种测定sph3127有关物质的方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020177708A1 (en) * 1999-09-23 2002-11-28 Sikorski James A. (R)-chiral halogenated substituted N-benzyl-N-phenyl aminoalcohol compounds useful for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity
WO2005037796A1 (en) * 2003-10-08 2005-04-28 Eli Lilly And Company Compounds and methods for treating dyslipidemia

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5041458A (en) 1987-03-20 1991-08-20 E. I. Du Pont De Nemours And Company Fungicidal aminotriazoles and aminoimidazoles
AP459A (en) * 1992-12-18 1996-02-14 Glaxo Wellcome Inc Substituted 6-azaandrostenones.
DE19726146A1 (de) * 1997-06-19 1998-12-24 Basf Ag Neue ß-Amino und ß-Azidopcarbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung als Endothelinrezeptorantagonisten
GB9713018D0 (en) 1997-06-20 1997-08-27 Secr Defence Optical fibre bend sensor
DE19731785A1 (de) * 1997-07-24 1999-01-28 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 2,2,3,3-Tetrafluor-1,4-benzodioxanen, neue o-(2-Brom-1,1,2,2-tetrafluorethoxy)-phenole und neue 2-Brom-1,1,2,2-tetrafluorethoxy-gruppen enthaltende Phenylether
DE19750529A1 (de) 1997-11-14 1999-05-20 Basf Ag Neue heterocyclisch substituierte alpha-Hydroxycarbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung als Endothelinrezeptorantagonisten
US6372779B1 (en) 1997-12-29 2002-04-16 Ortho Pharmaceutical Corporation Anti-inflammatory compounds
AU2477400A (en) * 1998-12-08 2000-06-26 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
DE19858779A1 (de) 1998-12-18 2000-06-21 Basf Ag Neue ß-Amido und ß-Sulfonamidocarbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung als Endothelinrezeptorantagonisten
DE10025728A1 (de) 2000-05-25 2001-11-29 Basf Ag Neue Carbamate und Harnstoffe, ihre Herstellung und Verwendung als Endothelin-Rezeptorantagonisten
CA2415738A1 (en) * 2000-07-24 2002-01-31 Julian Paul Henschke Ruthenium complexes and their use in asymmetric hydrogenation
US20020115640A1 (en) * 2000-11-30 2002-08-22 Claiborne Akiyo K. Farnesyltransferase inhibitors
DE10061625A1 (de) 2000-12-11 2002-06-13 Basf Ag Verwendung von chiralen, ungeladenen Metallverbindungen als Dotierstoffe für flüssigkristalline Materialien
US6982348B2 (en) 2001-01-26 2006-01-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited Aminoethanol derivatives
JP2003048875A (ja) * 2001-08-01 2003-02-21 Banyu Pharmaceut Co Ltd １，２−エタンジアミン誘導体の製造法
CA2479141A1 (en) * 2002-03-15 2003-09-25 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Pyridone derivatives
KR101050700B1 (ko) * 2002-08-26 2011-07-20 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 칼슘 수용체 조절 화합물 및 이의 용도
EP1670446A2 (en) 2003-09-26 2006-06-21 Japan Tobacco Inc. Method of inhibiting remnant lipoprotein production
US7262318B2 (en) 2004-03-10 2007-08-28 Pfizer, Inc. Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds
WO2005092833A1 (ja) * 2004-03-25 2005-10-06 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. １，２−エタンジアミン誘導体の製造方法
US20070208003A1 (en) 2004-03-26 2007-09-06 Bell Michael G Compounds and methods for treating dyslipidemia
TWI345568B (en) 2004-04-02 2011-07-21 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Tetrahydronaphthyridine derivatives and a process for preparing the same
UA90269C2 (ru) 2004-04-02 2010-04-26 Мицубиси Танабе Фарма Корпорейшн Тетрагидрохинолиновые производные и способ их получения
EP1737811B1 (en) 2004-04-13 2016-08-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Cetp inhibitors
WO2006042150A1 (en) * 2004-10-07 2006-04-20 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Diaminoalkane aspartic protease inhibitors
MX2007006950A (es) * 2004-12-13 2007-06-28 Bayer Cropscience Ag Derivados de bis(fenil sustituido)-1-{[4-(heterociclil saturado-sustituido)fenilmetil]-(4-piperidil)}metano como insecticidas.
RU2007131537A (ru) * 2005-02-23 2009-03-27 Пфайзер Продактс Инк. (Us) Замещенные 1,1,1-трифтор[(бензил)-(пиримидин-2-ил)амино]-пропан-2-оловые соединения
US7888376B2 (en) * 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
US7790770B2 (en) * 2005-11-23 2010-09-07 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
US7652023B2 (en) 2005-11-23 2010-01-26 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020177708A1 (en) * 1999-09-23 2002-11-28 Sikorski James A. (R)-chiral halogenated substituted N-benzyl-N-phenyl aminoalcohol compounds useful for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity
WO2005037796A1 (en) * 2003-10-08 2005-04-28 Eli Lilly And Company Compounds and methods for treating dyslipidemia

Also Published As

Publication number Publication date
ZA200804348B (en) 2009-10-28
AU2006318304B2 (en) 2012-05-10
HK1114080A1 (en) 2008-10-24
US20100267669A1 (en) 2010-10-21
CN101312939A (zh) 2008-11-26
IL191584A0 (en) 2008-12-29
EP1954668A2 (en) 2008-08-13
ES2372543T3 (es) 2012-01-23
WO2007062308A2 (en) 2007-05-31
TW200732281A (en) 2007-09-01
SI1954668T1 (sl) 2012-05-31
KR101390142B1 (ko) 2014-04-28
US20120322761A1 (en) 2012-12-20
AU2006318304A1 (en) 2007-05-31
NZ568479A (en) 2011-06-30
US8642576B2 (en) 2014-02-04
EA201000566A1 (ru) 2010-12-30
PT1954668E (pt) 2011-12-16
EP1954668B1 (en) 2011-09-28
ATE526304T1 (de) 2011-10-15
EA015226B1 (ru) 2011-06-30
IL225653A0 (en) 2013-06-27
EA201270630A1 (ru) 2012-12-28
PL1954668T3 (pl) 2012-02-29
EA200801413A1 (ru) 2008-12-30
CA2630227C (en) 2011-09-27
JP2009519902A (ja) 2009-05-21
EA018120B1 (ru) 2013-05-30
US7790770B2 (en) 2010-09-07
EA020694B1 (ru) 2015-01-30
AR056859A1 (es) 2007-10-31
KR20080070081A (ko) 2008-07-29
CY1112651T1 (el) 2016-02-10
WO2007062308A3 (en) 2007-10-04
IL225654A0 (en) 2013-06-27
HRP20110805T1 (hr) 2011-11-30
US20070135631A1 (en) 2007-06-14
NO20082209L (no) 2008-08-05
EP1954668B9 (en) 2012-03-21
CA2630227A1 (en) 2007-05-31
PE20070829A1 (es) 2007-08-13
DK1954668T3 (da) 2012-01-23
KR20130129421A (ko) 2013-11-28
JP5199881B2 (ja) 2013-05-15
US8304403B2 (en) 2012-11-06
BRPI0618876A2 (pt) 2011-09-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI397518B (zh) 雜環系膽固醇酯轉運蛋白（ｃｅｔｐ）抑制劑
EP1951673B1 (en) Heterocyclic cetp inhibitors
EP1951690B1 (en) Heterocyclic cetp inhibitors
US9102599B2 (en) N-((3-benzyl)-2,2-(bis-phenyl)-propan-1-amine derivatives as CETP inhibitors for the treatment of atherosclerosis and cardiovascular diseases

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees