PT1954668E - Compostos homo- e heterocíclicos adequados como inibidores de cetp - Google Patents
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- C07C311/04—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by singly-bound oxygen atoms
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- C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
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- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
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- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
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- C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
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Description
1
DESCRIÇÃO
"COMPOSTOS HOMO- E HETEROCÍCLICOS ADEQUADOS COMO INIBIDORES DE CETP"
CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a inibidores de proteína de transferência de ésteres de colesterol (CETP), composições farmacêuticas que contêm tais inibidores e a utilização de tais inibidores para elevar certos níveis de lípidos plasmáticos, incluindo colesterol de lipoproteína de alta densidade (HDL) e diminuir certos outros níveis de lípidos plasmáticos, tais como colesterol de lipoproteína de baixa densidade (LDL) e triglicéridos e consequentemente tratar doenças que são afectadas por níveis baixos de colesterol HDL e/ou níveis altos de colesterol LDL e triglicéridos, tais como aterosclerose e doenças
cardiovasculares em certos mamíferos (isto é, aqueles que têm CETP no seu plasma), incluindo os seres humanos. ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A aterosclerose e sua doença das artérias coronárias associada (DAC) é a causa principal de mortalidade no mundo industrializado. Apesar de tentativas para modificar os factores de risco secundário (fumo, obesidade, falta de exercício) e tratamento de dislipidemia com modificação dietética e terapêutica de fármaco, a doença cardíaca coronária (DCC) permanece a causa mais comum de morte nos EUA, onde a doença cardiovascular responde por 44% de todas as mortes, com 53% destas associadas a doença cardíaca coronária aterosclerótica. 0 risco de desenvolvimento de aterosclerose mostrou estar fortemente correlacionado com certos níveis de lípidos plasmáticos. Embora C-LDL elevado possa ser a forma mais reconhecida de dislipidemia, não é de forma alguma o único contribuinte associado de lípido significativo para DCC. C-HDL baixo é também um factor de risco conhecido para 2 DCC (Gordon, D J. et al. , "High-density Lipoprotein Cholesterol and Cardiovascular Disease", Circulation, (1989), 79:8-15). Níveis altos de colesterol LDL e de triglicéridos são correlatados positivamente, enquanto níveis altos de colesterol HDL são correlatados negativamente com o risco para desenvolver doenças cardiovasculares. Desse modo, a dislipidemia não é um perfil de risco unitário para DCC, mas pode ser compreendida de uma ou mais aberrações de lípido. três. 0 papel desta glicoproteína do plasma de 70.000 Dalton encontrada em várias espécies animais, incluindo os seres humanos, é transferir ésteres de colesterol e triglicéridos entre partículas de lipoproteína, incluindo lipoproteínas de alta densidade (HDL), lipoproteínas de baixa densidade (LDL), lipoproteínas de densidade muito baixa (VLDL), e quilomícrons. O resultado líquido da actividade da CETP é uma redução do colesterol HDL e um aumento do colesterol LDL. Acredita-se que o efeito sobre o perfil de lipoproteína seja pró-aterogénico, especialmente em indivíduos cujo perfil de lípidos constitui um risco elevado para DCC.
Não existem terapêuticas de elevação de HDL completamente satisfatórias. A niacina pode aumentar HDL significativamente, mas tem problemas de tolerância sérios que reduzem a adesão. Fibratos e inibidores de HMG CoA reductase elevam C-HDL somente modestamente (cerca de 10 -12%). Como resultado, há uma necessidade médica significativa não satisfeita por um agente bem tolerado que possa elevar os níveis de HDL do plasma significativamente, assim invertendo ou reduzindo a progressão de aterosclerose. O documento WO 2005/037796 revela compostos de tetrahidrobenzazepina que são úteis para o tratamento, prevenção ou melhora de doenças mediadas por proteína de transferência de éster de colesterol. O documento US 3 2002/0177708 revela compostos de aminoalcanol 1-substituídos com arilo e heteroarilo (R)-quiral halogenados que são úteis como inibidores da proteína de transferência de éster de colesterol e, portanto, para o tratamento de aterosclerose e outras doenças das artérias coronárias.
Desse modo, embora exista uma variedade de terapêuticas antiaterosclerose, há uma necessidade contínua e uma investigação contínua neste campo de especialidade por terapêuticas alternativas.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
De acordo com a presente invenção, os compostos heterocíclicos e compostos relacionados são proporcionados que têm as estruturas gerais: H R,
ia e 1b em que A, B, C e R1 são definidos a seguir.
Pela utilização de uma respectiva quantidade eficaz de pelo menos um composto descrito no presente documento, são proporcionados métodos de tratamento, prevenção ou desaceleração da progressão de uma doença que requer a inibição da proteína de transferência de ésteres de colesterol, ou inibição da proteína de transferência de ésteres de colesterol.
Também são proporcionadas composições farmacêuticas que compreendem uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto descrito no presente documento e um veículo ou transportador farmaceuticamente aceitável do mesmo. Tais composições podem também compreender um ou mais agentes terapêuticos adicionais.
DEFINIÇÕES 4
Os termos "alqui" ou "alquilo" referem-se a grupos hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada que tem de 1 a 12 átomos de carbono, ou de 1 a 8 átomos de carbono, tais como metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, t-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, ou qualquer subconjunto dos precedentes. 0 termo "alquilo substituído" refere-se a grupos alquilo substituídos com um ou mais grupos (tais como, por grupos descritos anteriormente na definição de R10), tais como seleccionados de arilo, arilo substituído, heterociclo, heterociclo substituído, carbociclo, carbociclo substituído, halo, hidroxi, alcoxi (opcionalmente substituído), ariloxi (opcionalmente substituído) , alquiléster (opcionalmente substituído) , ariléster (opcionalmente substituído) , alcanoílo (opcionalmente substituído), ariol (opcionalmente substituído), ciano, nitro, amino, amino substituído, amido, lactama, ureia, uretano e sulfonilo, ou qualquer subconjunto dos precedentes. 0 termo "alcenilo" refere-se a grupos hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada que tem de 2 a 12 átomos de carbono, ou de 2 a 4 átomos de carbono, e pelo menos um dupla ligação carbono a carbono (cis ou trans), tais como etenilo. 0 termo "alcenilo substituído" refere-se a grupos alcenilo substituído com um ou mais grupos (tais como pelos grupos descritos anteriormente na definição de R10), tais como seleccionados de arilo, arilo substituído, heterociclo, heterociclo substituído, carbociclo, carbociclo substituído, halo, hidroxi, alcoxi (opcionalmente substituído), ariloxi (opcionalmente substituído), alquiléster (opcionalmente substituído), ariléster (opcionalmente substituído), alcanoílo (opcionalmente substituído), ariol (opcionalmente substituído), ciano, nitro, amino, amino substituído, amido, lactama, ureia, uretano e sulfonilo, ou qualquer subconjunto dos precedentes. 5 0 termo "alcinilo" refere-se a grupos hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada que tem de 2 a 12 átomos de carbono, ou de 2 a 4 átomos de carbono, e pelo menos um tripla ligação carbono a carbono, tais como etinilo. 0 termo "alcinilo substituído" refere-se a grupos alcinilo substituído com um ou mais grupos (tais como pelos grupos
5 descritos anteriormente na definição de R 10 , tais como seleccionados heterociclo substituído, substituído), alquiléster (opcionalmente substituído), nitro, amino, de arilo, arilo substituído, heterociclo, substituído, carbociclo, carbociclo halo, hidroxi, alcoxi (opcionalmente ariloxi (opcionalmente substituído), substituído) ariléster (opcionalmente substituído), alcanoílo (opcionalmente ariol (opcionalmente substituído), ciano, amino substituído, amido, lactama, ureia, uretano e sulfonilo, ou qualquer subconjunto dos precedentes. 0 termo "arilo" refere-se a grupos que contêm aneis mono, bi ou tricíclicos homocíclicos aromáticos (isto é, hidrocarboneto) tais como os que têm de 6 a 12 membros tais como fenilo, naftilo e bifenilo. Fenilo é um exemplo de um grupo arilo. O termo "arilo substituído" refere-se a grupos arilo substituído com um ou mais grupos (tais como, por grupos descritos anteriormente na definição de R10) , tais como seleccionados de alquilo, alquilo substituído, alcenilo (opcionalmente substituído), arilo (opcionalmente substituído), heterociclo (opcionalmente substituído), halo, hidroxi, alcoxi (opcionalmente substituído), ariloxi (opcionalmente substituído), alcanoílo (opcionalmente substituído), aroílo (opcionalmente substituído), alquiléster (opcionalmente substituído), ariléster (opcionalmente substituído), ciano, nitro, amino, amino substituído, amido, lactama, ureia, uretano e sulfonilo, ou qualquer subconjunto dos precedentes, onde opcionalmente um 6 ou mais pares de substituintes juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam um anel de 3 a 7 membros. 0 termo "cicloalquilo" refere-se a grupos de anel mono, bi ou tri homociclicos de 3 a 15 átomos de carbono que são, respectivamente, completamente saturados e parcialmente insaturados. Os anéis dos grupos de cicloalquilo de multianéis podem ser fundidos, ligados em ponte e/ou unidos através de uma ou mais uniões espiro. 0 termo "cicloalquilo substituído" refere-se a um grupo cicloalquilo substituído com um ou mais grupos (tais como pelos grupos descritos anteriormente na definição de R10), tais como seleccionados de arilo, arilo substituído, heterociclo, heterociclo substituído, carbociclo, carbociclo substituído, halo, hidroxi, alcoxi (opcionalmente substituído), ariloxi (opcionalmente substituído), alquiléster (opcionalmente substituído), ariléster (opcionalmente substituído), alcanoílo (opcionalmente substituído) , ariol (opcionalmente substituído), ciano, nitro, amino, amino substituído, amido, lactama, ureia, uretano e sulfonilo, ou qualquer subconjunto dos precedentes.
Os termos "halogénio" e "halo" referem-se a flúor, cloro, bromo e iodo.
Os termos "heterociclo", "heterocíclico", "grupo heterocíclico" ou "heterociclilo" referem-se a completamente grupos cíclicos saturados ou parcialmente ou completamente insaturados, incluindo aromáticos ("heteroarilo") ou não-aromáticos (por exemplo, sistemas de anel monocíclico de 3 a 13 membros no anel, bicíclico de 7 a 17 membros no anel, ou tricíclico de 10 a 20 membros no anel, tais como, em certas formas de realização, um anel monocíclico ou bicíclico que contém um total de 3 a 10 átomos no anel) que têm pelo menos um heteroátomo em pelo menos um anel que contém átomos de carbono. Cada anel do grupo heterocíclico que contém um heteroátomo pode ter 1, 7 2, 3 ou 4 heteroátomos seleccionados dos átomos de azoto, átomos de oxigénio e/ou átomos de enxofre onde os heteroátomos de azoto e enxofre podem opcionalmente ser oxidados e os heteroátomos de azoto podem opcionalmente ser quaternizados. 0 grupo heterociclico pode ser ligado a qualquer heteroátomo ou átomo de carbono do anel ou sistema do anel. Os anéis dos heterociclos de multianéis podem ser fundidos, ligados em ponte e/ou unidos através de uma ou mais uniões espiro.
Os grupos heterociclicos monociclicos exemplares incluem azetidinilo, pirrolidinilo, pirrolilo, pirazolilo, oxetanilo, pirazolinilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, isoxazolinilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tiazolidinilo, isotiazolilo, isotiazolidinilo, furilo, tetrahidrofurilo, tienilo, oxadiazolilo, piperidinilo, piperazinilo, 2-oxopiperazinilo, 2- oxopiperidinilo, 2-oxopirrolodinilo, 2-oxoazepinilo, azepinilo, 4-piperidonilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, tetrahidropiranilo, tetrazoila, triazolilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, sulfóxido de tiamorfolinilo, sulfona de tiamorfolinilo, 1,3-dioxolano e tetrahidro-1,1-dioxotienilo,
cinolinilo
Os grupos heterociclicos monociclicos exemplares incluem benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzotienilo, quinuclidinilo, quinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, isoquinolinilo, benzimidazolilo, benzopiranilo, indolizinilo, benzofurilo, benzofuranilo, diidrobenzofuranilo, cromonilo, cumarinilo, benzodioxolilo, diidrobenzodioxolilo, benzodioxinilo, 8 quinoxalinilo, indazolilo, pirrolopiridilo, furopiridinilo (tal como furo[2,3-c]piridinilo, furo[3,2- b]piridinila] ou furo[2,3-b]piridinilo), diidroisoindolilo, diidroquinazolinilo (tal como 3,4-diidro-4-oxo-quinazolinilo), tetrahidroquinolinilo, azabicicloalquilos (tais como 6-azabiciclo[3.2.1]octano) , azaespiroalquilos (tais como 1,4-dioxa- 8-azaspiro[4.5]decano), imidazopiridinilo (tal como imidazo[1,5-a]piridin-3-ilo), triazolopiridinilo (tal como 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-3-ilo) , e hexaidroimidazopiridinilo (tal como 1,5,6,7,8,8a-hexaidroimidazo[1,5-a]piridin-3-ilo) ,
e similares.
Os grupos heterociclicos triciclicos exemplares incluem carbazolilo, benzidolilo, fenantrolinilo, acridinilo, fenantridinilo, xantenilo e similares.
Os termos "heterociclo substituído", "heterocíclico substituído", "grupo heterocíclico substituído" e "heterociclilo substituído" referem-se aos grupos heterociclo, heterocíclico e heterociclo substituídos por um ou mais grupos (tais como pelos grupos descritos anteriormente na definição de R10), tais como seleccionados de alquilo, alquilo substituído, alcenilo, oxo, arilo, arilo substituído, heterociclo, heterociclo substituído, carbociclo (opcionalmente substituído), halo, hidroxi, alcoxi (opcionalmente substituído), ariloxi (opcionalmente substituído), alcanoílo (opcionalmente substituído), aroílo 9 (opcionalmente substituído) , alquiléster (opcionalmente substituído), ariléster (opcionalmente substituído), ciano, nitro, amido, amino, amino substituído, lactama, ureia, uretano, sulfonilo, ou qualquer subconjunto dos precedentes, onde opcionalmente um ou mais pares de substituintes juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam um anel de 3 a 7 membros.
Ao longo da memória descritiva, grupos e substituintes dos mesmos podem ser seleccionados para proporcionar fracções e compostos estáveis.
Os compostos das fórmulas Ia e Ib formam sais ou solvatos que estão também dentro do âmbito desta invenção. Entende-se que a referência a um composto da fórmula Ia ou Ib no presente documento inclua a referência a sais do mesmo, a menos que de outro modo indicado. 0 termo "sal(is)", como utilizado no presente documento, denota sais ácidos e/ou básicos formados com ácidos e bases inorgânicos e/ou orgânicos. Além disso, quando um composto da fórmula Ia ou Ib contiver uma fracção básica e uma fracção acídica, zwitteriões ("sais internos") podem ser formados e incluídos dentro do termo "sal(is)" como no presente documento utilizado. Os sais farmaceuticamente aceitáveis (isto é, não-tóxicos, fisiologicamente aceitáveis) são preferidos, embora outros sais sejam também úteis, por exemplo, nas etapas de isolamento ou purificação que podem ser utilizadas durante a preparação. Sais dos compostos das fórmulas Ia e Ib podem ser formados, por exemplo, fazendo reagir um composto da fórmula Ia ou Ib com uma quantidade de ácido ou base, tal como uma quantidade equivalente, num meio tal como um em que o sal precipita ou num meio aquoso seguido por liofilização.
Os compostos das fórmulas Ia e Ib que contêm uma fracção básica podem formar sais com uma variedade de ácidos orgânicos e inorgânicos. Os sais de adição de ácido exemplares incluem acetatos (tais como aqueles formados com 10 ácido acético ou ácido trialoacético, por exemplo, ácido trifluoroacético), adipatos, alginatos, ascorbatos, aspartatos, benzoatos, benzenossulfonatos, bissulfatos, borato, butiratos, citratos, canforatos, canforsulfonatos, ciclopentanopropionatos, digluconatos, dodecilsulfatos, etanossulfonatos, fumaratos, glucoeptanoatos, glicerofosfatos, hemissulfatos, heptanoatos, hexanoatos, cloridratos (formados com ácido clorídrico), bromidratos (formados com brometo de hidrogénio), iodratos, 2-hidroxietanossulfonatos, lactatos, maleatos (formados com ácido maléico), metanossulfonatos (formados com ácido metanossulfónico) , 2-naftalenossulfonatos, nicotinatos, nitratos, oxalatos, pectinatos, persulfatos, 3-fenilpropionatos, fosfatos, picratos, pivalatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos (tais como aqueles formados com ácido sulfúrico), sulfonatos (tais como aqueles mencionados no presente documento), tartaratos, tiocianatos, toluenossulfonatos tais como tosilatos, undecanoatos, e similares.
Os compostos das fórmulas Ia e Ib que contêm uma fracção acídica podem formar sais com uma variedade de bases orgânicas e inorgânicas. Sais básicos exemplares incluem sais de amónio, sais de metal alcalino tais como sais de sódio, lítio, e potássio, sais de metal alcalino-terroso tais como sais de cálcio e magnésio, sais com bases orgânicas (por exemplo, aminas orgânicas) tais como benzatinas, dicicloexilaminas, hidrabaminas (formados com N,N-bis(deidroabietil)etilenodiamina), N-metil-D-glucaminas, N-metil-D-glucamidas, t-butil aminas, e sais com aminoácidos tais como arginina, lisina e similares.
Os grupos que contêm azoto básicos podem ser quaternizados com agentes tais como haletos de alquilo de cadeia curta (por exemplo metilo, etilo, propilo, e cloreto de butilo, brometos e iodetos), sulfatos de dialquilo (por exemplo sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo, e 11 diamilo), haletos de cadeia longa (por exemplo cloretos, brometos e iodetos de decilo, laurilo, miristilo e estearilo), haletos de aralquilo (por exemplo brometos de benzilo e fenetilo), e similares.
Qualquer composto que pode ser convertido in vivo para proporcionar o agente bioactivo (isto é, um composto da fórmula Ia ou Ib) é um pró-fármaco. 0 termo "pró-fármacos" como utilizado no presente documento inclui ésteres e carbonatos formados fazendo reagir um ou mais hidroxilos dos compostos das fórmulas Ia e Ib com agentes de acilação substituídos de alquilo, alcoxi ou arilo utilizando procedimentos conhecidos àqueles peritos na especialidade para gerar acetatos, pivalatos, metilcarbonatos, benzoatos, e similares. Várias formas de pró-fármacos são bem conhecidas na técnica e são descritas em: a) The Practice of Medicinal Chemistry, Camille G. Wermuth et ai., Cap. 31 (Academic Press, 1996); b) Design of Prodrugs, editado por H. Bundgaard (Elsevier, 1985); c) A Textbook of Drug Design and Development, P.
Krogsgaard-Larson e H. Bundgaard, eds., Cap. 5, págs. 113- 191 (Harwood Academic Publishers, 1991); e d) Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, Bernard Testa e Joachim M. Mayer, (Wiley-VCH, 2003) .
Além disso, os compostos da presente invenção são, subsequentes à sua preparação, preferivelmente isolados e purificados para obter uma composição que contém um
Até o ponto que os compostos das fórmulas Ia e Ib, e sais dos mesmos, podem existir em sua forma tautomérica, todas tais formas tautoméricas são contempladas no presente documento como parte da presente invenção.
Todos os estereoisómeros dos presentes compostos, tais como aqueles que podem existir devido a carbonos assimétricos nos vários substituintes, incluindo formas 12 enantioméricas (que podem existir até mesmo na ausência de carbonos assimétricos) e formas diastereoméricas, são contemplados dentro do âmbito desta invenção. Estereoisómeros individuais dos compostos da invenção podem, por exemplo, ser substancialmente livres de isómeros similares, ou podem ser misturados, por exemplo, como racematos ou com todos os estereoisómeros, ou outros estereoisómeros seleccionados.
Os termos "incluindo", "tal como", "por exemplo" e similares são destinados a referirem-se às formas de realização exemplares e não a limitar o âmbito da presente invenção.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Será entendido que qualquer forma de realização exemplar dada pode ser combinada com uma ou mais formas de realização exemplares adicionais.
De acordo com a presente invenção, os compostos das fórmulas Ia e Ib são proporcionados H H St* A * A j '*· C B B í* ou Ib ou estereoisómeros ou formas de sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: A é:
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Em ainda outra forma de realização, os compostos da presente invenção são aqueles em que: A é:
35
36
37
38
39
40
41
42
43
ou (b) -C(0)NHR3, em que o R3 é :
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Em outra forma de realização, os compostos da presente invenção são seleccionados dos compostos exemplificados nos exemplos, por exemplo, Exemplos 273, 293, 305, e 337.
Em ainda outra forma de realização, as composições farmacêuticas compreendidas dos compostos da presente invenção em separado ou em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável e/ou pelo menos um agente terapêutico adicional. 51
Em mais ainda outra forma de realização, proporcionam-se os compostos da invenção para utilização nos métodos de inibição da proteina de transferência de ésteres de colesterol que compreendem administrar a um mamifero em necessidade de tratamento um composto e/ou composição farmacêutica da presente invenção.
Numa forma de realização, proporcionam-se os compostos da invenção para utilização nos métodos para tratar, prevenir ou retardar a progressão da doença de Alzheimer, aterosclerose, trombose venosa, doença das artérias coronárias, doença cardiaca coronária, doença vascular coronária, doença vascular periférica, dislipidemia, hiperbetalipoproteinemia, hipoalfalipoproteinemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia familiar, distúrbios cardiovasculares, angina, isquemia, isquemia cardiaca, acidente vascular cerebral, enfartação do miocárdio, lesão de reperfusão, reestenose angioplástica, hipertensão, complicações vasculares de diabetes, obesidade ou endotoxemia num mamífero (incluindo um ser humano homem ou mulher) por meio da administração a um mamífero em necessidade de tal tratamento de uma quantidade de tratamento, prevenção ou redução de aterosclerose, doença vascular periférica, dislipidemia, hiperbetalipoproteinemia, hipoalfalipoproteinemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia familiar, distúrbios cardiovasculares, angina, isquemia, isquemia cardíaca, acidente vascular cerebral, enfartação do miocárdio, lesão de reperfusão, reestenose angioplástica, hipertensão, complicações vasculares de diabetes, obesidade ou endotoxemia de um composto e/ou composição farmacêutica da presente invenção.
Em outra forma de realização, proporcionam-se os compostos da invenção para utilização nos métodos para tratar, prevenir ou retardar a progressão de aterosclerose 52 num mamífero por meio da administração a um mamífero em necessidade de tal tratamento de uma quantidade de tratamento, prevenção ou desaceleração aterosclerótica de um composto e/ou composição farmacêutica da presente invenção.
Em outra forma de realização, proporcionam-se os compostos da invenção para utilização nos métodos para tratar, prevenir ou retardar a progressão de doença vascular periférica num mamífero por meio da administração a um mamífero em necessidade de tal tratamento de uma quantidade de tratamento, prevenção ou desaceleração de doença vascular periférica de um composto e/ou composição farmacêutica da presente invenção.
Em ainda outra forma de realização, proporcionam-se os compostos da invenção para utilização nos métodos para tratar, prevenir ou retardar a progressão de dislipidemia num mamífero por meio da administração a um mamífero em necessidade de tal tratamento de uma quantidade de tratamento, prevenção ou desaceleração de dislipidemia de um composto e/ou composição farmacêutica da presente invenção.
Em mais ainda outra forma de realização, proporcionam-se os compostos da invenção para utilização nos métodos para tratar, prevenir ou retardar a progressão de hiperbetalipoproteinemia num mamífero por meio da administração a um mamífero em necessidade de tal tratamento de uma quantidade de tratamento, prevenção ou desaceleração de hiperbetalipoproteinemia de um composto e/ou composição farmacêutica da presente invenção.
Numa forma de realização, proporcionam-se os compostos da invenção para utilização nos métodos para tratar, prevenir ou retardar a progressão de hipoalfalipoproteinemia num mamífero por meio da administração a um mamífero em necessidade de tal tratamento de uma quantidade de tratamento, prevenção ou 53 desaceleração de hipoalfalipoproteinemia de um composto e/ou composição farmacêutica da presente invenção.
Em outra forma de realização, proporcionam-se os compostos da invenção para utilização nos métodos para tratar, prevenir ou retardar a progressão de hipercolesterolemia num mamífero por meio da administração a um mamífero em necessidade de tal tratamento de uma quantidade de tratamento, prevenção ou desaceleração de hipercolesterolemia de um composto e/ou composição farmacêutica da presente invenção.
Em ainda outra forma de realização, proporcionam-se os compostos da invenção para utilização nos métodos para tratar, prevenir ou retardar a progressão de hipertrigliceridemia num mamífero por meio da administração a um mamífero em necessidade de tal tratamento de uma quantidade de tratamento, prevenção ou desaceleração de hipertrigliceridemia de um composto e/ou composição farmacêutica da presente invenção.
Em mais ainda outra forma de realização, proporcionam-se os compostos da invenção para utilização nos métodos para tratar, prevenir ou retardar a progressão de hipercolesterolemia familiar num mamífero por meio da administração a um mamífero em necessidade de tal tratamento de uma quantidade de tratamento, prevenção ou desaceleração de hipercolesterolemia familiar de um composto e/ou composição farmacêutica da presente invenção.
Numa forma de realização, proporcionam-se os compostos da invenção para utilização nos métodos para tratar, prevenir ou retardar a progressão de distúrbios cardiovasculares num mamífero por meio da administração a um mamífero em necessidade de tal tratamento de uma quantidade de tratamento, prevenção ou desaceleração de distúrbio cardiovascular de um composto e/ou composição farmacêutica da presente invenção. 54
Em outra forma de realização, proporcionam-se os compostos da invenção para utilização nos métodos para tratar, prevenir ou retardar a progressão de angina num mamífero por meio da administração a um mamífero em necessidade de tal tratamento de uma quantidade de tratamento, prevenção ou desaceleração de angina de um composto e/ou composição farmacêutica da presente invenção.
Em ainda outra forma de realização, proporcionam-se os compostos da invenção para utilização nos métodos para tratar, prevenir ou retardar a progressão de isquemia num mamífero por meio da administração a um mamífero em necessidade de tal tratamento de uma quantidade de tratamento, prevenção ou inibição de doença isquémica de um composto e/ou composição farmacêutica da presente invenção.
Em mais ainda outra forma de realização, proporcionam-se os compostos da invenção para utilização nos métodos para tratar, prevenir ou retardar a progressão de isquemia cardíaca num mamífero por meio da administração a um mamífero em necessidade de tal tratamento de uma quantidade de tratamento, prevenção ou inibição de trato isquémico cardíaco de um composto e/ou composição farmacêutica da presente invenção.
Numa forma de realização, proporcionam-se os compostos da invenção para utilização nos métodos para tratar, prevenir ou retardar a progressão de acidente vascular cerebral num mamífero por meio da administração a um mamífero em necessidade de tal tratamento de uma quantidade de tratamento, prevenção ou desaceleração de acidente vascular cerebral de um composto e/ou composição farmacêutica da presente invenção.
Numa forma de realização, proporcionam-se os compostos da invenção para utilização nos métodos para tratar, prevenir ou retardar a progressão de uma enfartação do miocárdio num mamífero por meio da administração a um mamífero em necessidade de tal tratamento de uma quantidade 55 de tratamento, prevenção ou inibição de enfartação do miocárdio de um composto e/ou composição farmacêutica da presente invenção.
Em outra forma de realização, proporcionam-se os compostos da invenção para utilização nos métodos para tratar, prevenir ou retardar a progressão de lesão de reperfusão num mamífero por meio da administração a um mamífero em necessidade de tal tratamento de uma quantidade de tratamento, prevenção ou desaceleração de lesão de reperfusão de um composto e/ou composição farmacêutica da presente invenção.
Em outra forma de realização, proporcionam-se os compostos da invenção para utilização nos métodos para tratar, prevenir ou retardar a progressão de reestenose angioplástica num mamífero por meio da administração a um mamífero em necessidade de tal tratamento de uma quantidade de tratamento, prevenção ou desaceleração de reestenose angioplástica de um composto e/ou composição farmacêutica da presente invenção.
Em ainda outra forma de realização, proporcionam-se os compostos da invenção para utilização nos métodos para tratar, prevenir ou retardar a progressão de hipertensão num mamífero por meio da administração a um mamífero em necessidade de tal tratamento de uma quantidade de tratamento, prevenção ou desaceleração de hipertensão de um composto e/ou composição farmacêutica da presente invenção.
Em ainda outra forma de realização, proporcionam-se os compostos da invenção para utilização nos métodos para tratar, prevenir ou retardar a progressão das complicações vasculares de diabetes num mamífero por meio da administração a um mamífero em necessidade de tal tratamento de uma quantidade de tratamento, prevenção ou inibição de complicações vasculares de diabetes de um composto e/ou composição farmacêutica da presente invenção. 56
Em mais ainda outra forma de realização, proporcionam-se os compostos da invenção para utilização nos métodos para tratar, prevenir ou retardar a progressão de obesidade num mamífero por meio da administração a um mamífero em necessidade de tal tratamento de uma quantidade de tratamento, prevenção ou desaceleração de obesidade de um composto e/ou composição farmacêutica da presente invenção.
Numa forma de realização, proporcionam-se os compostos da invenção para utilização nos métodos para tratar, prevenir ou retardar a progressão de endotoxemia num mamífero por meio da administração a um mamífero em necessidade de tal tratamento de uma quantidade de tratamento, prevenção ou desaceleração de endotoxemia de um composto e/ou composição farmacêutica da presente invenção.
Em outra forma de realização, proporcionam-se os compostos da invenção para utilização nos métodos para tratar, prevenir ou retardar a progressão de uma doença requerendo terapêutica inibidora da proteína de transferência de ésteres de colesterol compreendendo administrar, simultânea ou sequencialmente, a um mamífero em necessidade de tratamento, prevenção ou desaceleração uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção e pelo menos um agente terapêutico adicional.
Em ainda outra forma de realização, proporcionam-se os compostos da invenção para utilização nos métodos de inibir produção de lipoproteína em excesso compreendendo administrar a um mamífero um composto e/ou composição farmacêutica da presente invenção.
Em mais ainda outra forma de realização, proporcionam-se os compostos da invenção para utilização nos métodos de elevar colesterol HDL num mamífero compreendendo administrar a um mamífero em necessidade de tratamento um composto e/ou composição farmacêutica da presente invenção. 57
Fenóis monofluorados foram amplamente utilizados como blocos sintéticos para muitos compostos bioactivos. Até o momento têm havido vários métodos relatados na literatura para a síntese de tais fenóis. Por exemplo, tais fenóis podem ser preparados por: (i) fluoração eletrofílica de fenóis utilizando uma faixa de reagentes F+; (ii) hidrólise de bromofluorobenzeno ou clorofluorobenzeno catalisado por um reagente de cobre; (iii) diazotização de uma fluoroanilina correspondente; (iv) substituição de hidroxi selectiva de ácido difluorobenzóico com hidróxido de sódio sólido em 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (veja-se, Journal of Fluorine Chemistry, 121:97-99 (2003) e Bioorganic & Medicinal Chemistry, 12:5661-5675 (2004)); e (iv) a substituição de fluoroátomo de arilfluoretos activados tais como fluoroantraceno-9,10-dionas, fluorobenz[g]isoquinolino-5,10- dionas e fluoronitrobenzenos com trimetilosilanoato de sódio em solvente específico THF (veja-se Synthetic Communications, 28(18):3415-3422). No entanto, a maioria destes métodos utiliza reagentes inseguros, altamente perigosos e/ou não facilmente disponíveis. Além disso, estes métodos podem somente ser adequados para a síntese de 2- ou 4-fluorofenóis, e/ou produzem os compostos desejados em rendimentos baixos.
Desse modo, embora haja uma variedade de métodos utilizados para produzir fenóis monofluorados, há uma necessidade contínua e uma pesquisa contínua neste campo da técnica para métodos alternativos para produzir fenóis monofluorados sob condições seguras e em rendimentos maiores.
Numa forma de realização, proporcionam-se os processos para a preparação de principalmente um composto da fórmula WW, B-OCF2CF2H, que compreendem reduzir uma mistura compreendida de um composto da fórmula WW e um composto da fórmula YY, B-OCF2CF2Br, com pó de zinco sob condições 58 ácidas, em que B é fenilo, que pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) (alquilo C\-Ce, que pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R2o's, 3) -0R6, 4) alquiltio (Ci-C6) , 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9Ri0, 8) arilo, que pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R2o' s, 9) arilalquilo, que pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R20's, 10) heteroarilo, que pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R2o's, 11) heteroarilalquilo, que pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R2o's, 12) heterociclilo, que pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R2o's, 13) heterociclilalquilo, que pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R2o's, e 14) halo alquilo (Ci-Cõ) ^ 15) -C0R6, 16) -S(0)pR6, 17) - S02NHR6, 18) -COOR6, 19) -NHC (CN) NHR6, e 20) -CONR6R6 e R6, R9 e Rio são definidos como foi exposto acima.
Numa forma de realização, proporcionam-se os processos para a preparação de uma mistura compreendida de um composto da fórmula WW e um composto da fórmula YY, B-OCF2CF2Br, que compreendem reagir um composto da fórmula ZZ, B-OH, com 1,2-dibromotetrafluoroetano sob condições básicas, em que B é fenilo, que pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) alquilo (Ci-C6) , que pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R2o's, 3) -OR6, 4) alquiltio (Ci-C6) , 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9Ri0, 8) arilo, que pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R20' s, 9) arilalquilo, que pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R2o's, 10) heteroarilo, que pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R2o' s, 11) heteroarilalquilo, que pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R2o's, 12) heterociclilo, que pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R2o's, 13) heterociclilalquilo, que pode ser opcionalmente substituído 59 com um ou mais R2o's, e 14) halo alquilo (Ci-Cô) , 15) -COR6, 16) -S(0)pR5, 17) -S02NHR6, 18) -COOR6, 19) - NHC (CN) NHR6, e 20) -CONReRe e R6, R9 e Rio são definidos como foi exposto acima.
Numa forma de realização, proporcionam-se os processos para a preparação de um composto da fórmula ZZ que compreendem reagir um composto da fórmula AAA, B-F, com trimetilosilanoato de potássio num solvente diferente de THF, em que B é fenilo, que pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) alquilo (Ci~Ce) , que pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R2o's, 3) - OR6, 4) alquiltio (Ci-C6) , 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9Ri0, 8) arilo, que pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R2o's, 9) arilalquilo, que pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R2o's, 10) heteroarilo, que pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R2o's, 11) heteroarilalquilo, que pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R2o's, 12) heterociclilo, que pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R2o's, 13) heterociclilalquilo, que pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R2o's, e 14) halo alquilo (Ci-Cô) , 15) -COR6, 16) -S (0) pR6, 17) -S02NHR6, 18) -COORe, 19) -NHC (CN) NHR6, e 20) -CONR6R6 e R6, R9 e Rio são definidos como foi exposto acima.
Em outra forma de realização, proporcionam-se os processos para a preparação do composto da fórmula WW, em que B é fenilo, que pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados do grupo que consiste em: 1) halo, 2) alquilo (Ci-Cô) , que pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R2o's, 3) -
Oalquilo, e 4) ciano. A presente invenção proporciona tais métodos.
Numa forma de realização, proporcionam-se os processos para a preparação de principalmente um composto da fórmula 60 WW, em que o ácido é ácido trifluoroacético, ácido acético, ácido fórmico e similares solventes acidicos conhecidos na técnica, preferivelmente ácido acético.
Em outra forma de realização, proporcionam-se os processos para a preparação de principalmente um composto da fórmula WW, em que a etapa de reduzir a mistura de um composto da fórmula WW e um composto da fórmula YY para formar um composto da fórmula principalmente WW compreende aquecer a mistura de reacção a aproximadamente 50 °C durante aproximadamente uma a aproximadamente 15 horas, preferivelmente durante aproximadamente cinco (5) horas.
Em ainda uma outra forma de realização, proporcionam-se os processos para a preparação de uma mistura de um composto da fórmula WW e um composto da fórmula YY, em que a base é hidreto de sódio, metóxido de sódio, metóxido de potássio, carbonato de potássio, carbonato de sódio, carbonato de césio, carbonato de lítio, e carbonato de amónio, preferivelmente carbonato de césio.
Em mais ainda outra forma de realização, proporcionam-se os processos para a preparação de uma mistura de um composto da fórmula WW e um composto da fórmula YY, em que a etapa de reagir um composto da fórmula ZZ com 1,2-dibromotetrafluoroetano é realizada num solvente.
Em outra forma de realização, proporcionam-se os processos para a preparação de uma mistura de um composto da fórmula WW e um composto da fórmula YY, em que o solvente é diglima, DMSO, DMF ou NMP, preferivelmente, DMSO.
Numa forma de realização, proporcionam-se os processos para a preparação de uma mistura de um composto da fórmula WW e um composto da fórmula YY, em que a etapa de reagir um composto da fórmula ZZ com 1,2-dibromotetrafluoroetano compreende aquecer a mistura de reacção a aproximadamente 50 °C até aproximadamente 140° C, preferivelmente a aproximadamente 50 °C, durante aproximadamente dez (10) 61 minutos a aproximadamente 15 horas, preferivelmente cerca de cinco (5) horas.
Em outra forma de realização, proporcionam-se os processos para a preparação de um composto da fórmula ZZ, em que o solvente é diglima, dioxano, DMF ou dietoxietano, preferivelmente diglima ou dietoxietano.
Em ainda outra forma de realização, proporcionam-se os processos para a preparação de um composto da fórmula ZZ, em que a etapa de reagir um composto da fórmula AAA com trimetilosilanoato de potássio num solvente diferente de THF compreende aquecer a mistura de reacção a aproximadamente 100 °C até aproximadamente 140 °C, preferivelmente a aproximadamente 120 °C, durante aproximadamente três (3) horas até aproximadamente três (3) dias, preferivelmente, durante aproximadamente cinco (5) horas.
SÍNTESE
Em geral, os compostos da presente invenção podem ser preparados através de métodos tais como aqueles ilustrados nos Esquemas a seguir A a W. Os compostos exemplares da presente invenção foram preparados pelos métodos ilustrados nos exemplos expostos abaixo. Solventes, temperaturas, pressões, e outras condições de reacção podem ser seleccionadas facilmente por algum perito na especialidade. Os materiais de partida estão comercialmente disponíveis ou são facilmente preparados por algum perito na especialidade. Técnicas combinatórias podem ser utilizadas na preparação dos compostos, por exemplo, onde os intermediários possuem grupos adequados para estas técnicas. 62
Esquema A 62
i) Base í!} {Ak)Uii}3Six
Como foi ilustrado no Esquema A, um reagente de fenilo substituído da fórmula II, em que a composição de A é como foi descrito sob a Fórmula Ia & Ib, com o requerimento que pelo menos um dos substituintes (X) ligados ao reagente da fórmula II seja um grupo nitrilo ou um grupo halogénio, tal como bromo, pode ser combinado com um reagente da fórmula III, em que a composição de B é como foi descrito sob a Fórmula Ia & Ib, com o requerimento que pelo menos um dos substituintes (X) ligados ao reagente da fórmula III seja um grupo haleto, tal como bromo, ou um grupo nitrilo, seguido por tratamento com uma base, tal como nBuLi. Alternativamente, um reagente de fenilo substituído da fórmula II, em que a composição de A é como foi descrito sob a Fórmula Ia & Ib, com o requerimento que pelo menos um dos substituintes (X) ligados ao reagente da fórmula II seja um grupo aldeído ou um grupo halogénio, tal como bromo, pode ser combinado com um reagente da fórmula em que a composição de B é como foi descrito sob a Fórmula Ia & Ib, com o requerimento que pelo menos um dos substituintes (X) ligados ao reagente da fórmula III seja um grupo haleto, tal como bromo, ou um grupo aldeído, seguido por tratamento com uma base, tal como nBuLi, seguida por tratamento com um agente oxidante tal como, Mn04 ou Reagente de Jone. A mistura resultante pode depois ser tratada com um reagente de haleto de silil de trialquil sililo, tal como cloreto de trimetilosililo, para dar origem a um intermediário de imida de trimetilosililo da fórmula IV. Ao intermediário de imida da fórmula IV pode ser adicionado um regente de haleto de metal (MX), tal como 63 um complexo de lítio de alquilo, um complexo de brometo de magnésio ou um complexo de cloreto de magnésio, ou um complexo de brometo de zinco ou de cloreto dé zinco, da fórmula V, onde o complexo de haleto de metal é feito de um reagente em que a composição de C é como foi descrito sob a Fórmula Ia & Ib, seguido por tratamento com ácido, tal como HC1, para retirar o grupo sililo, para dar origem ao intermediário racémico da fórmula VI. Como será descrito nos esquemas de procedimento, o intermediário racémico da fórmula VI permitirá a geração dos compostos da fórmula Ia ou Ib por meio das vias a ser descritas.
Esquema B Q = alqui) ou aril
Como foi ilustrado no Esquema B, um reagente de fenilo substituído da fórmula II, em que a composição de A é como foi descrito sob a Fórmula Ia & Ib, com o requerimento que pelo menos um dos substituintes (X) ligados ao reagente da fórmula II seja um grupo nitrilo ou um grupo halogénio, tal como bromo, pode ser combinado com um reagente da fórmula III, em que a composição de B é como foi descrito sob a Fórmula Ia & Ib, com o requerimento que pelo menos um dos substituintes (X) ligados ao reagente da fórmula III é um grupo haleto, tal como bromo, ou um grupo nitrilo, seguido por tratamento com uma base, tal como nBuLi. Alternativamente, um reagente de fenilo substituído da fórmula II, em que a composição de A é como foi descrito 64 sob a Fórmula Ia & Ib, com o requerimento que pelo menos um dos substituintes (X) ligados ao reagente da fórmula II seja um grupo aldeído ou um grupo halogénio, tal como bromo, pode ser combinado com um reagente da fórmula III, em que a composição de B é como foi descrito sob a Fórmula Ia & Ib, com o requerimento que pelo menos um dos substituintes (X) ligados ao reagente da fórmula III seja um grupo haleto, tal como bromo, ou um grupo aldeído, seguido por tratamento com uma base, tal como nBuLi, seguido por tratamento com um agente oxidante tal como, Mn04 ou reagente de Jone. A mistura resultante pode depois ser tratada com um reagente de sulfinamida substituída, tal como (R)-4-metilbenzenossulfinamida ou (R)-4-metilbenzenossulfinamida ou (S)-2-metilpropano-2-sulfinamida ou (R)-2-metilpropano-2- sulfinamida, juntamente com Ti(OEt)4, para dar origem a um intermediário de imida de sulfinilo da fórmula VII. Ao intermediário de imida de sulfinilo da fórmula VII pode ser adicionado um reagente de haleto de metal (MX), tal como um complexo de brometo de magnésio ou um complexo de cloreto de magnésio, ou um complexo de brometo de zinco ou cloreto de zinco, da fórmula V, onde o complexo de haleto de metal é feito de um reagente em que a composição de C é como foi descrito sob a Fórmula Ia & Ib, com ou sem um ácido Lewis, tal como BF3*(Et)20, seguido por tratamento com ácido, tal como HC1, para hidrolisar a sulfinamida, para dar origem aos intermediários da fórmula Via e VIb. Por meio da aplicação do reagente de sulfinamida substituída, tal como (R)-4-metilbenzenossulfinamida ou (R)-4-metilbenzenossulfinamida ou (S)—2 — metilpropano-2-sulfimamida ou (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida algum perito na especialidade pode enriquecer a formação do antípoda (R) (Fórmula Via) versus o antípoda (S) (Fórmula VIb) ou o antípoda (S) (Fórmula VIb) versus o antípoda (R) (Fórmula Via), respectivamente. Como será descrito nos esquemas de procedimento, o intermediário da 65 fórmula Via e VIb permitirá a geraçao de compostos da fórmula Ia ou Ib por meio das vias a ser descritas.
Como foi ilustrado no Esquema C, um reagente de fenilo substituído da fórmula II, em que a composição de A é como foi descrito sob a Fórmula Ia & Ib, com o requerimento que pelo menos um dos substituintes (X) ligados ao reagente da fórmula III seja um grupo éster de alquilo, tal como um éster de metilo ou um de etilo, pode ser combinado com um reagente da fórmula III, em que a composição de B é como foi descrito sob a Fórmula Ia & Ib, com o requerimento que pelo menos um dos substituintes (X) ligados ao reagente da fórmula III seja um grupo haleto, tal como bromo, seguido por tratamento com uma base, tal como nBuLi. A mistura resultante pode depois ser tratada com um reagente de sulfanamida substituída, tal como (R)-4-metilbenzenos-sulfinamida ou (R)-4-metilbenzenossulfinamida ou (S)— 2 — metilpropano-2- sulfinamida ou (R)-2-metilpropano-2-sulfimamida, juntamente com Ti(OEt)4, para dar origem a um intermediário de sulfonilimida da fórmula VII. Além disso, como foi ilustrado no Esquema C, um reagente de fenilo substituído da fórmula II, em que a composição de A é como foi descrito sob a Fórmula Ia & Ib, com o requerimento que pelo menos um dos substituintes (X) ligados ao reagente da fórmula II seja um grupo haleto, tal como bromo, pode ser combinado com um reagente da fórmula IE, em que a 66 composição de B é como foi descrito sob a Fórmula Ia & Ib, com o requerimento que pelo menos um dos substituintes (X) ligados ao reagente da fórmula III seja um grupo éster de alquilo, tal como um éster de metilo ou um de etilo, seguido por tratamento com uma base, tal como nBuLi. A mistura resultante pode depois ser tratada com um reagente de sulfinamida substituída, tal como (R)-4-metilbenzenossulfinamida ou (R)-4-metilbenzenossulfinamida ou (S)-2-metilpropano-2- sulfimamida ou (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida, juntamente com Ti(OEt)4, para dar origem a um intermediário de imida de sulfinilo da fórmula VII. Ao intermediário de imida de sulfinilo da fórmula VII pode ser adicionado um reagente de haleto de metal, tal como um complexo de litio de alquilo, um brometo de magnésio ou um complexo de cloreto de magnésio, ou um complexo de brometo de zinco ou cloreto de zinco, da fórmula V, onde o complexo de haleto de metal é feito de um reagente em que a composição de C é como foi descrito sob a Fórmula Ia & Ib, com ou sem um ácido Lewis, tal como BF3*(Et)20, seguido por tratamento com ácido, tal como HC1, para hidrolisar a sulfinamida, para dar origem aos intermediários da fórmula Via e VIb. Por meio da aplicação de reagente de sulfinamida substituída, tal como (R)-4-metilbenzenossulfinamida ou (R)-4-metilbenzenossulfinamida ou (S)-2-metilpropano-2-sulfinamida ou (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida, algum perito na especialidade a formação pode enriquecer o antípoda (R) (Fórmula Via) versus o antípoda (S) (Fórmula VIb) ou o antípoda (S) (Fórmula VIb) versus o antípoda (R) (Fórmula Via), respectivamente. Como será descrito nos esquemas de procedimento, o intermediário da fórmula Via e VIb permitirá a geração de compostos da fórmula Ia ou Ib por meio das vias a ser descritas. 67
Esquema D 67
SM,
Como foi ilustrado no Esquema D, ao intermediário de imida de sulfinilo da fórmula VII pode ser adicionada uma base, tal como LDA ou nBuLi, com ou sem a adição de TiCl(iOPr)3, e um reagente da fórmula VIII, em que a composição de C é como foi descrito sob a Fórmula Ia & Ib, com o requerimento que pelo menos um dos substituintes ligados ao reagente da fórmula VIII seja um hidrogénio que pode ser desprotonado para dar origem a uma espécie de anião reactivo, seguido por tratamento com ácido, tal como HC1, para hidrolisar a sulfonamida, para dar origem aos intermediários da fórmula Via e VIb. Por aplicação de reagente de sulfanamida substituída, tal como (R)-4-metilbenzenossulfinamida ou (R)-4-metilbenzenossulfinamida ou (S)-2-metilpropano-2-sulfimamida ou (R)-2- metilpropano-2-sulfinamida, algum perito na especialidade pode enriquecer a formação do antípoda (R) (Fórmula Via) versus o antípoda (S) (Fórmula VIb) ou o antípoda (S) (Fórmula VIb) versus o antípoda (R) (Fórmula Via), respectivamente. Como será descrito nos esquemas de procedimento, o intermediário da fórmula Via e VIb permitirá a geração de compostos da fórmula la ou Ib por meio das vias a serem descritas. 68
Esquema E
Como foi ilustrado no Esquema E, um intermediário avançado da fórmula VIa/b pode ser tratado com um agente de acilação, tal como um haleto de ácido da fórmula R3COX onde X = um halogénio, tal como cloro ou bromo, ou um anidrido da fórmula (R3C0)20, com ou sem a presença de uma base, tal como trietilamina, piridina ou N-etil-N-isopropilpropan-2-amina, para gerar um derivado de amida da fórmula IX, onde R3 é derivado do agente de acilação acima mencionado ou anidrido e é como foi descrito para as Fórmulas Ia e Ib. Alternativamente, pode-se tratar um intermediário avançado da fórmula VIa/b com um intermediário de carboxilato da fórmula R3COOH, juntamente com um agente de acoplamento, tal como EDCI, DCC ou outros agentes conhecidos a algum perito na especialidade para facilitar a formação de ligação de amida, juntamente com ou sem uma base, tal como trietilamina, piridina ou N-etil-N-isopropilpropan-2-amina, para gerar um derivado de amida da fórmula IX que é um composto das fórmulas Ia e Ib onde R3 é como foi descrito para as Fórmulas Ia e Ib.
Esquema F
O
X
R3NCO, base í) carbo«odorldato de 4-mtrofettiío ou cerbonociorldelo de ií) base, Sbí4H2 69
Como foi ilustrado no Esquema F, um intermediário avançado da fórmula VIa/b pode ser tratado com um isocianato da fórmula R3NCO, com ou sem a presença de uma base, tal como trietilamina, ou N-etil-N-isopropilpropan-2-amina de piridina, para gerar um derivado de ureia da fórmula X, onde R3 é derivado dos reagentes de isocianato mencionados anteriormente e é como foi descrito para as Fórmulas Ia e Ib. Alternativamente, pode-se reagir um intermediário avançado da fórmula VIa/b com um agente tal como carbonocloridato de 4- nitrofenilo ou carbonocloridato de prop-l-en-2-ilo, para criar um intermediário de carbamato reactivo que pode depois ser feito reagir com uma amina ou intermediário de sal de amina da fórmula R3NH2) com ou sem a presença de uma base, tal como trietilamina, piridina ou N-etil-N-isopropilpropan-2-amina, para gerar um derivado de ureia da fórmula X, que é um composto das fórmulas Ia e Ib, onde R3 é como foi descrito para as Fórmulas Ia e Ib.
Vla/b NH2 0
Esquema 6
Como foi ilustrado no Esquema G, um intermediário avançado da fórmula VIa/b pode ser tratado com um carbonocloridato da fórmula R40C0C1, na presença de uma base, tal como carbonato de potássio, para gerar um derivado de carbamato da fórmula XI que é um composto das fórmulas Ia e Ib onde R4 é derivado dos reagentes de carbonocloridato mencionados anteriormente e é como foi descrito para as Fórmulas Ia e Ib. 70
Esquema Η 70
NHa
0 r5so2x X = halogéneo
XII
Como foi ilustrado no Esquema H, um intermediário avançado da fórmula VIa/b pode ser tratado com um cloreto de sulfonilo da fórmula R5S02C1, na presença de uma base, tal como trietilamina, piridina ou N-etil- N-isopropilpropan-2-amina, para gerar um derivado de sulfonamida da fórmula XII, que é um composto das fórmulas Ia e Ib, onde R5 é derivado dos reagentes de cloreto de sulfonilo mencionados anteriormente e é como foi descrito para as Fórmulas Ia e Ib.
Esquema I
Como foi ilustrado no Esquema I, um intermediário avançado da fórmula VIa/b pode ser tratado com um aldeído da fórmula RsCHO, com ou sem uma quantidade catalítica de um ácido, tal como ácido acético, seguido por tratamento com um agente redutor, tal como NaBH(OAc)3, para gerar um derivado de alquil amina da fórmula XIII, que é um composto das fórmulas Ia e Ib, onde Rs é derivado dos reagentes de aldeído mencionados anteriormente e é como foi descrito para as Fórmulas Ia e Ib. 71
Esquema 3 71
*****
Via#»
RjRjCO
Agente redutor 0—Θ Θ
XfV Θ
Como foi ilustrado no Esquema J, um intermediário avançado da fórmula VIa/b pode ser tratado com cetona da fórmula RsRsCO, com ou sem uma quantidade catalítica de um ácido, tal como ácido acético, seguido por tratamento com um agente redutor, tal como NaBH(0Ac)3, para gerar um derivado de alquil amina da fórmula XIII, que é um composto das fórmulas Ia e Ib, onde Rs é derivado dos reagentes de cetona mencionados anteriormente e é como foi descrito para as Fórmulas Ia e Ib.
Esquema K s
A
Como foi ilustrado no Esquema K, um intermediário avançado da fórmula VIa/b) pode ser tratado com um isotiocianato da fórmula R3NCS, com ou sem uma base, tal como trietilamina, piridina ou N-etil-N-isopropilpropan-2-amina, para gerar um derivado de tioureia da fórmula XV, que é um composto das fórmulas Ia e Ib, onde R3 é derivado dos reagentes de isotiocianato mencionados anteriormente e é como foi descrito para as Fórmulas Ia e Ib. 72
Esquema L
Como foi ilustrado no Esquema L, um intermediário avançado da fórmula VIa/b pode ser tratado com um reagente de oxirano, da fórmula CH2OCHR8, na presença de um catalisador, tal como Sc (OSO2CF3) 3 ou Yb (0S02CF3)3, com aquecimento padrao ou por meio de irradiação num microondas, para gerar um derivado de alquil hidroxi amina da fórmula XVI, que é um composto das fórmulas Ia e Ib, onde R.8 é derivado dos reagentes de oxirano mencionados anteriormente e é como foi descrito para as Fórmulas Ia e Ib.
Esquema M
Como foi ilustrado no Esquema M, um reagente da fórmula X, que é um composto das fórmulas Ia e Ib, pode ser tratado com um reagente de amina dissubstituída da fórmula R2R3NH, com aquecimento ou por meio de irradiação num microondas, para obter um derivado de ureia dissubstituída da fórmula XVII, que é um composto das fórmulas Ia e Ib, onde R2 e R3 são derivados dos reagente de amina dissubstituída acima mencionado e é como foi descrito para as Fórmulas Ia e Ib. 73 73
Esquema N
um reagente da N, ilustrado no Esquema fórmula IX, que é um composto das fórmulas Ia e Ib, pode ser tratado com um agente, tal como reagente de Lawesson ou qualquer outro reagente conhecido a algum perito na especialidade, por conversão de um grupo funcional amida para um grupo funcional tiomida, para obter um derivado de tiomida da fórmula XVIII, que é um composto das fórmulas Ia e Ib, onde R3 é derivado como foi descrito para as Fórmulas
Ia e Ib.
Esquema 0
Via ( B Vtt» í B 74
Como foi ilustrado no Esquema 0, um reagente de fenilo substituído da fórmula XIX, em que a composição de A é como foi descrito sob a Fórmula Ia & Ib, com o requerimento que pelo menos um dos substituintes ligados ao reagente da fórmula XIX é um grupo N-metoxi-N-metilocetamida, pode ser combinada com um reagente da fórmula III, em que a composição de B é como foi descrito sob a Fórmula Ia & Ib, com o requerimento que pelo menos um dos substituintes (X) ligados ao reagente da fórmula III seja um grupo haleto, tal como bromo, seguido por tratamento com uma base, tal como nBuLi. A mistura resultante pode depois ser tratada com um reagente de sulfanamida substituída, tal como (R)-4-metilbenzenossulfinamida ou (R)-4- metilbenzenossulfinamida ou (S)-2-metilpropano-2-sulfinamida ou (R)-2- metilpropano-2-sulfanamida, juntamente com Ti(0Et)4, para dar origem a um intermediário de imida de sulfinilo da fórmula VII. Ao intermediário de imida de sulfinilo da fórmula VII pode ser adicionado um reagente de haleto de metal (MX), tal como um complexo de brometo de magnésio ou um complexo de cloreto de magnésio, ou um complexo de brometo de zinco ou cloreto de zinco, da fórmula V, onde o complexo de haleto de metal é feito de um reagente em que a composição de C é como foi descrito sob a Fórmula Ia & Ib, com ou sem um ácido de Lewis, tal como BF3*(Et)20, seguido por tratamento com ácido, tal como HC1, para hidrolisar a sulfinamida, para dar origem aos penúltimos intermediários da fórmula Via e VIb. Além disso, um reagente de fenilo substituído da fórmula II, em que a composição de A é como foi descrito sob a Fórmula Ia & Ib, com o requerimento que pelo menos um dos substituintes ligados ao reagente da fórmula 11 seja um grupo haleto, tal como bromo, pode ser combinado com um reagente da fórmula XX, em que a composição de B é como foi descrito sob a Fórmula Ia & Ib, com o requerimento que pelo menos um dos substituintes (X) ligados ao reagente da fórmula XX seja um grupo N-metoxi-N-metilocetamida, seguido 75 por tratamento com uma base, tal como nBuLi. A mistura resultante pode depois ser tratada com um reagente de sulfinamida substituída, tal como (R)-4-metilbenzenossulfinamida ou (R)- 4-metilbenzenossulfinamida ou (S)-2-metilpropano-2-sulfinamida ou (R)-2- metilpropano-2-sulfinamida, juntamente com Ti(OEt)4, para dar origem a um intermediário de imida de sulfinilo da fórmula VII. Ao intermediário de imida de sulfinilo da fórmula VII pode ser adicionado um reagente de haleto de metal (MX), tal como um complexo de brometo de magnésio ou um complexo de cloreto de magnésio, ou um complexo de brometo de zinco ou cloreto de zinco, da fórmula V, onde o complexo de haleto de metal é feito de um reagente em que a composição de C é como foi descrito sob a Fórmula Ia & Ib, com ou sem um ácido Lewis, tal como BF3*(Et)20, seguido por tratamento com ácido, tal como HC1, para hidrolisar a sulfinamida, para dar origem aos penúltimos intermediários da fórmula Via e VIb. Por aplicação de reagente de sulfinamida substituída, tal como (R)-4-metilbenzenossulfinamida ou (R)-4-metilbenzenossulfinamida ou (S)-2-metilpropano-2-sulfinamida ou (R)-2- metilpropano-2-sulfinamida, algum perito na especialidade pode enriquecer a formação do antípoda (R) (Fórmula Via) versus o antípoda (S) (Fórmula VIb) ou o antípoda (S) (Fórmula VIb) versus o antípoda (R) (Fórmula Via) , respectivamente. Como será descrito nos esquemas de procedimento, o penúltimo intermediário da fórmula Via < s VIb permitirá a geração dos compostos da fórmula Ia ou Ib por meio das vias a serem descritas. 76
76 Esquema P
,COOH XXIII XXIV 1} nBuU m X—©
Como foi ilustrado no Esquema A e Esquema P, um reagente de fenilo substituído da fórmula II, em que a composição de A é como foi descrito sob a Fórmula Ia & Ib, com o requerimento que pelo menos um dos substituintes (X) ligados ao reagente da fórmula II seja um grupo nitrilo ou um grupo halogénio, tal como bromo, podem ser combinados com um reagente da fórmula III, em que a composição de B é como foi descrito sob a Fórmula Ia & Ib, com o requerimento que pelo menos um dos substituintes (X) ligados ao reagente da fórmula III seja um grupo haleto, tal como bromo, ou um grupo nitrilo, seguido por tratamento com uma base, tal como nBuLi, seguido por tratamento com ácido aquoso, tal como IN HC1, para formar um intermediário de benzofenona da fórmula XXI. Alternativamente, um reagente de fenilo substituído da fórmula II, em que a composição de A é como foi descrito sob a Fórmula Ia & Ib, com o requerimento que pelo menos um dos substituintes (X) ligados ao reagente da fórmula II seja um grupo aldeído ou um grupo halogénio, tal como bromo, pode ser combinado com um reagente da fórmula III, em que a composição de B é como foi descrito sob a Fórmula Ia & Ib, com o requerimento que pelo menos um dos substituintes (X) ligados ao reagente da fórmula III seja um grupo haleto, tal como bromo, ou um grupo aldeído, seguido por tratamento com uma base, tal como nBuLi, seguido por tratamento com ácido aquoso, tal como IN HC1, para formar um intermediário de benzofenona da fórmula XXI. 77
Alternativamente, como foi ilustrado no Esquema C e Esquema P, um reagente de fenilo substituído da fórmula II, em que a composição de A é como foi descrito sob a Fórmula Ia & Ib, com o requerimento que pelo menos um dos substituintes (X) ligados ao reagente da fórmula II seja um grupo éster de alquilo, tal como um éster de metilo ou um de etilo, pode ser combinado com um reagente da fórmula III, em que a composição de B é como foi descrito sob a Fórmula Ia & Ib, com o requerimento que pelo menos um dos substituintes (X) ligados ao reagente da fórmula III seja um grupo haleto, tal como bromo, seguido por tratamento com uma base, tal como nBuLi, seguido por tratamento com ácido aquoso, para dar origem a um intermediário de benzofenona da fórmula XXI. Além disso, como foi ilustrado no Esquema C e Esquema P, um reagente de fenilo substituído da fórmula II, em que a composição de A é como foi descrito sob a Fórmula Ia & Ib, com o requerimento que pelo menos um dos substituintes (X) ligados ao reagente da fórmula II seja um grupo haleto, tal como bromo, pode ser combinado com um reagente da fórmula III, em que a composição de B é como foi descrito sob a Fórmula Ia & Ib, com o requerimento que pelo menos um dos substituintes (X) ligados ao reagente da fórmula III seja um grupo éster de alquilo, tal como um éster de metilo ou um de etilo, seguido por tratamento com uma base, tal como nBuLi, seguido por tratamento com ácido aquoso, para dar origem a um intermediário de benzofenona da fórmula XXI. Como foi ilustrado no Esquema 0 e Esquema P, um reagente de fenilo substituído da fórmula XIX, em que a composição de A é como foi descrito sob a Fórmula Ia & Ib, com o requerimento que pelo menos um dos substituintes ligados ao reagente da fórmula XIX seja um grupo N-metoxi-N- metilocetamida, pode ser combinado com um reagente da fórmula III, em que a composição de B é como foi descrito sob a Fórmula Ia & Ib, com o requerimento que pelo menos um dos substituintes (X) ligados ao reagente da fórmula II 78 seja um grupo haleto, seguido por tratamento com uma base, tal como nBuLi, seguido por tratamento com ácido aquoso, para dar origem a um intermediário de benzofenona da fórmula XXI, ou um reagente de fenilo substituído da fórmula II, em que a composição de A é como foi descrito sob a Fórmula Ia & Ib, com o requerimento que pelo menos um dos substituintes ligados ao reagente da fórmula II seja um grupo haleto, tal como bromo, pode ser combinado com um reagente da fórmula XX, em que a composição de B é como foi descrito sob a Fórmula Ia & Ib, com o requerimento que pelo menos um dos substituintes (X) ligados ao reagente da fórmula XX, seja um grupo N-metoxi-N-metilocetamida, seguido por tratamento com uma base, tal como nBuLi, seguido por tratamento com ácido aquoso, para dar origem a um intermediário de benzofenona da fórmula XXI. Numerosos métodos alternativos bem conhecidos a algum perito na especialidade podem também ser utilizados para gerar um intermediário de benzofenona da fórmula XXI.
Como foi ilustrado no Esquema P, um intermediário de benzofenona da fórmula XXI pode ser tratado com um agente tal como 1- (isocianometilsulfonil)-4-metilbenzeno (TosMIC) e uma base, tal como terc- butóxido de potássio, para dar origem a um intermediário da fórmula XXII. Hidrólise de um intermediário da fórmula XXII pode ser realizada através de tratamento com um ácido, tal como H2SO4 aquoso e ácido acético, para dar origem a um intermediário da fórmula XXIII. Um intermediário da fórmula XXIII pode ser tratado com uma base, tal como n-butil lítio, seguido por um reagente de haleto de alquilo da fórmula XXIV onde X é um haleto, tal como cloro, bromo ou iodo e a composição de C é como foi descrito sob as Fórmulas Ia e Ib, para dar origem a um intermediário da fórmula XXVa e XXVb, que são intermediários fundamentais para a síntese dos compostos das fórmulas Ia e Ib. 79
Esquema Q 79 NH* Θ—© Θ
Vla/b
1. DPPA, T£A 2.2-f írímetí! Bi Ji!}-etano) ou t-BuOH
ÇOOH
S.TBAF 0—Θ © XXVa/b t. DPPA, TEA 2. RjNH»
1. OPPA, T6A ΖΚ,ΟΗ
Como foi ilustrado no Esquema Q, um intermediário da fórmula XXVa/b pode ser tratado com um agente tal como azida de difenilfosforilo (DPPAJ na presença de uma base, tal como trietil amina (TEA), seguido por tratamento com um agente, tal como 2-(trimetilosilil)etanol ou álcool terc-butilico e clivagem eventual do intermediário resultante carbamato por tratamento com agentes tais como fluoreto de tetrabutilamónio (TBAF) ou ácido trifluoroacético, para dar origem ao intermediário avançado da fórmula VIa/b, que é um intermediário fundamental para a síntese dos compostos das fórmulas Ia e Ib. Um intermediário da fórmula XXVa/b pode ser tratado com um agente tal como azida de difenilfosforilo (DPPA) na presença de uma base, tal como trietil amina (TEA), seguido por tratamento com um agente da fórmula R3NH2, onde R3 é definido como foi descrito sob as Fórmulas Ia e Ib, para dar os compostos da fórmula X, que são compostos das fórmulas Ia e Ib. Além disso, um intermediário da fórmula XXVa/b pode ser tratado com um agente tal como azida de difenilfosforilo (DPPA) na presença de uma base, tal como trietil amina (TEA), seguido por tratamento com um agente da fórmula R4OH, onde R4 é definido como foi descrito sob as Fórmulas Ia e Ib, para dar os compostos da fórmula XI, que são compostos das fórmulas Ia e Ib. 80 HO a>h Zn, NH«OAc^
Esquema R
I) KOH, T8A8
ti) x—{c) XXIV
xxvm
Como foi ilustrado no Esquema R, um intermediário da fórmula XXI, feito como foi descrito nos Esquemas P, pode ser tratado com um reagente tal como NH2OH, na presença de um ácido tal como HC1, seguido por tratamento com uma base tal como piridina, para dar origem a um intermediário da fórmula XXVI. Um intermediário da fórmula XXVI pode ser tratado com um agente redutor tal como zinco, juntamente com NH4OAc e NH4OH, para dar origem a um intermediário da fórmula XXVII. Um intermediário da fórmula XXVII pode ser tratado com um agente de formilação, tal como anidrido fórmico acético, seguido por desidratação através de tratamento com um agente tal como POCI3, para dar origem ao intermediário de isonitrilo da fórmula XXVIII. O intermediário de isonitrilo da fórmula XXVIII pode ser tratado com uma base, tal como KOH aquoso, juntamente com brometo de tetrabutilamónio, seguido por um reagente de haleto de alquilo da fórmula XXIV, onde a composição de C é como foi descrito sob as Fórmulas Ia e Ib, e ο X pode ser um haleto, tal como cloro, bromo ou iodo, para render intermediários da fórmula XXIXa e XXIXb, que são intermediários fundamentais para a síntese dos compostos das fórmulas Ia e Ib. A formação de um intermediário da fórmula XXIXa ou XXIXb de um intermediário da fórmula XXVIII, como foi descrito acima, pode também ser executada 81 na presença de um catalisador de quiral tal como, mas não limitado, cloreto de N-benzilcinconinio ou cloreto de N-benzilcinconidinio, para enriquecer a formação do intermediário da fórmula XXIXa no intermediário da fórmula XXIXb ou enriquecer a formação do intermediário da fórmula XXIXb no intermediário da fórmula XXIXa como for necessário para fazer os compostos das fórmulas Ia e Ib.
Esquema S
NC 0—Θ Θ
1. HCi, M«OH
Vta/b 0—Θ Θ
RsCNO,TFA, Pirídina -«»~ XXJXaíb OH 0—Θ Θ xxxart»
Como foi ilustrado no Esquema S, um intermediário da fórmula XXIXa/b pode ser convertido num intermediário da fórmula VIa/b através de tratamento com um ácido tal como HCI em metanol. Como foi descrito em esquemas mais anteriores, o intermediário da fórmula VIa/b é um intermediário fundamental para a síntese dos compostos das fórmulas Ia e Ib. Além disso, um intermediário da fórmula XXIXa/b pode ser tratado directamente com um aldeído da Fórmula R3CHO, onde a definição de R3 é como foi descrito sob as Fórmulas Ia e Ib, e um ácido, tal como ácido trifluoroacético, na presença de uma base, tal como piridina, para dar origem aos compostos da fórmula XXXa/b, que são uns compostos das fórmulas Ia e Ib. 82
Esquema T
Como foi ilustrado no Esquema T, um intermediário da fórmula XXI, feito como foi descrito nos Esquemas P, pode ser feito reagir com um reagente da fórmula XXXI, onde a composição de C é como foi descrito sob as Fórmulas Ia e Ib, para dar origem a um intermediário de estireno da fórmula XXXII. Um reagente da fórmula XXXII pode ser derivado de uma variedade de intermediários comercialmente disponíveis ou pode ser facilmente feito por algum perito na especialidade. Um intermediário de estireno da fórmula XXXII pode ser tratado com um agente de expoxidação, tal como clorito de sódio na presença de 4- fenilpiridina-N-óxido, com ou sem um catalisador de quiral tal como, cloreto de (IR, 2R)-(-)-[1,2-ciclo-hexanodiamino-N,Ν'-bis (3, 5-di-t-butil-salicilideno) ] manganês (III), (R,R-MnCl (salen)), para obter um intermediário de oxirano da fórmula XXXIII. Tratamento do intermediário de oxirano da fórmula XXXIII com um agente tal como NaN3, na presença de um ácido Lewis tal como dicloreto de etilolumínio, rende o intermediário de azida da fórmula XXXIV. Redução do intermediário de azida da fórmula XXXIV pode ser alcançada em paládio em carvão na presença de gás H2 para gerar o intermediário avançado da fórmula XXXIV. Um intermediário da fórmula XXXV é incorporado pelo intermediário da fórmula 83 VIa/b, que é um intermediário fundamental na via para a sintese dos compostos das fórmulas Ia e Ib.
Esquema U
0 O nc 0 0—0 ií) POCI3, basti XXtXa/b l 8
Como foi ilustrado no Esquema U, um intermediário da fórmula VIa/b, pode ser convertido num intermediário do composto XXXIIIa/b através de tratamento com um agente de formilação, tal como, anidrido fórmico acético, seguido por um agente de desidratação, tal como oxicloreto fosforoso, juntamente com uma base, tal como trietilamina. Como foi descrito no Esquema S, um intermediário da fórmula XXIXa/b pode ser utilizado para fazer os compostos das fórmulas Ia e Ib.
Como foi ilustrado no Esquema V, um intermediário da fórmula XXIXa/b, pode ser tratado com um reagente de aldeído da fórmula R3CHO, onde R3 é como foi descrito para as Fórmulas Ia e Ib, juntamente com um ácido, tal como ácido fórmico, e um reagente de amina, da fórmula geral X-NH2, onde X representa um grupo de protecção clivável facilmente seleccionado por algum perito na especialidade, 84 seguido por tratamento com ácido, tal como HC1, na presença de um álcool e água, para dar origem a um composto da fórmula XXXVI, que é um composto das fórmulas Ia e Ib. Alternativamente um reagente da fórmula XXIXa/b pode ser tratado com um reagente de anidrido da fórmula (R3CO)20, onde R3 é como foi descrito para as Fórmulas Ia e Ib, para dar origem a um composto da fórmula XXXVII, que é um composto das fórmulas Ia e Ib.
Esquema W X = halogéneo
Como foi ilustrado no Esquema W, mediante aplicações das vias descritas nos Esquemas A, B, C e 0 para a sintese de um intermediário da fórmula VII, algum perito na especialidade pode fazer intermediários da fórmula XXXVII e XXXX, onde a definição de A, B e C são como definidos para as Fórmulas Ia e Ib. Um intermediário da fórmula XXXVIII pode ser feito reagir com um intermediário da fórmula XXXIX, onde X é um halogénio, tal como bromo, iodo ou cloro, e a definição de C é como foi descrito para as Fórmulas Ia e Ib, na presença de uma base, tal como n-butil litio ou terc-butil litio, juntamente com um agente de metalação tal como, CH3A1 ou MgBr2, seguido por hidrólise do sulfonamida, para dar origem ao intermediário da fórmula Via e VIb que é um intermediário fundamental em via para compostos das fórmulas Ia e Ib. Um intermediário da fórmula XXXX pode ser feito reagir com um intermediário da fórmula XXXXI onde X é um halogénio, tal como bromo, iodo ou cloro, 85 e a definição de A é como foi descrito para as Fórmulas Ia e Ib, na presença de uma base, tal como n-butil litio ou terc-butil litio, juntamente com um agente de metalação tais como, CH3AI, seguido por hidrólise da sulfanamida, para dar origem ao intermediário da fórmula Via e VIb, que é um intermediário fundamental na via para os compostos das fórmulas Ia e Ib.
Os esquemas acima dão uma visão geral de vários processos gerais para a sintese dos compostos das fórmulas Ia e Ib. Os compostos adicionais das fórmulas Ia e Ib podem ser facilmente feitos por algum perito na especialidade por meio de modificação adicional dos grupos funcionais nas posições A, B, C ou Ri dos compostos da fórmula Ia e Ib feitos pelos processos ilustrados nos esquemas incluídos. Os Exemplos que seguem as numerosas aplicações descritas das vias descritas nos Esquemas A-W bem como vias adicionais para os compostos das fórmulas Ia e Ib alcançados através de modificação dos grupos funcionais nas posições A, B, C ou Ri dos compostos das fórmulas Ia e Ib. UTILIDADE
Os compostos da presente invenção demonstraram inibir a proteína de transferência de éster de colesterol (CETP) em mais de 30% nas duas concentrações diferentes de menos de 100 uM, preferivelmente com uma potência menor que 5 uM, mais preferivelmente com uma potência menor que 500 nM. Os compostos da invenção demonstraram também inibir a actividade de transferência de éster de colesterol utilizando ensaios in vitro que continham até 96% de plasma, e inibem a actividade de transferência de éster de colesterol no plasma em animais. Consequentemente, os compostos dentro do âmbito da presente invenção inibem a proteína de CETP, e como tais, espera-se que sejam úteis no tratamento, prevenção, e/ou desaceleração da progressão de vários distúrbios. 86
Por exemplo, os compostos da presente invenção, seus pró- fármacos e os sais de tais compostos e pró-fármacos podem ser adaptados ao uso terapêutico como agentes que inibem a actividade da proteína de transferência de éster de colesterol em mamíferos, particularmente os seres humanos. Desse modo, espera-se que os compostos da presente invenção sejam úteis em elevar colesterol HDL do plasma, seus componentes associados, e as funções executadas pelos mesmos em mamíferos, particularmente os seres humanos. Em virtude de sua actividade esperada, espera-se também que estes agentes reduzam o colesterol VLDL, colesterol LDL e seus componentes associados em mamíferos, particularmente os seres humanos. Consequentemente, espera-se que estes compostos sejam úteis para o tratamento e correcção das várias dislipidemias observadas como estando associadas ao desenvolvimento e incidência de aterosclerose e doença cardiovascular, incluindo hipoalfalipoproteinemia, hiperbetalipoproteinemia, hipertrigliceridemia, e hipercolesterolemia familiar (veja-se Patente US 6.489.478, incorporada no presente documento por referência).
Além disso, a introdução de um gene de CETP funcional num animal que não possui CETP (ratinho) tem como resultado níveis de HDL reduzidos (Agellon, L. B. et al., J. Biol. Chem., 266:10796-10801 (1991)), e, susceptibilidade aumentada para aterosclerose. (Marotti, K., R. et al. , Nature, 364:73-75 (1993)). Além disso, a inibição da actividade de CETP com um anticorpo inibidor eleva o colesterol HDL em hamster (Evans, G.F. et al., J. Lipid. Research, 35:1634-1645 (1994)), e coelho (Whitlock, M.E. et al, J. Clin. Invest., 84:129-137 (1989)). A supressão de CETP aumentado do plasma por injecção intravenosa com oligodeoxinucleotídeos anti-senso contra ARNm de CETP reduziu a aterosclerose em coelhos alimentados com colesterol (Sugano, M., et al. , J. Biol. Chem., 273:5033-5036 (1998)). De maneira importante, os indivíduos humanos 87 deficientes em CETP no plasma, devido a uma mutação genética, possuem níveis de colesterol HDL de plasma notadamente elevados e apolipoproteína A-l, o componente de apoproteína principal de HDL. Além disso, a maior parte demonstra colesterol LDL de plasma notadamente diminuído e apolipoproteína B (o componente de apolipoproteína principal de LDL (Inazu, A., et al. , N. Engl. J. Med., 323 :1234-1238 (1990)) .
Dada a correlação negativa entre os níveis de lipoproteínas de colesterol HDL e HDL associados, e a correlação positiva entre triglicéridos, colesterol LDL, e suas apolipoproteínas associadas em sangue com o desenvolvimento de doenças vasculares e periféricas cardiovasculares, cerebrais, os compostos da presente invenção, seus pró-fármacos e os sais de tais compostos e pró- fármacos, em virtude de sua acção farmacológica, espera-se que sejam úteis para o tratamento, prevenção, detenção e/ou regressão de aterosclerose e seus estados de doença associados. Estes incluem distúrbios cardiovasculares (por exemplo, angina, isquemia cardíaca e enfartação do miocárdio) , complicações devido a terapêuticas de doença cardiovasculares (por exemplo, lesão de reperfusão e reestenose de angioplastia), hipertensão, acidente vascular cerebral, e aterosclerose associada à transplantação de órgão.
Por causa dos efeitos benéficos amplamente associados aos níveis de HDL elevados, um agente que inibe a actividade de CETP em seres humanos, em virtude de sua habilidade de aumentar HDL, também provê valiosas avenidas para terapêutica em várias outras áreas de doença também.
Consequentemente, dada a habilidade dos compostos da presente invenção, seus pró-fármacos e os sais de tais compostos e pró- fármacos em alterar a composição de lipoproteína por meio de inibição de transferência de éster de colesterol, espera-se que sejam úteis no tratamento, 88 prevenção e/ou desaceleração da progressão de complicações vasculares associadas a diabetes. Hiperlipidemia está presente na maioria dos indivíduos com diabetes melito (Howard, B. V., J. Lipid Res. 28:613 (1987)). Até mesmo na presença de níveis de lípido normais, indivíduos diabéticos sofrem um risco maior de doença cardiovascular (Kannel, W. B. et al., Diabetes Care, 2:120 (1979)). Transferência de ésteres de colesterol mediada por CETP é conhecida ser aumentada anormalmente tanto em diabetes dependente de insulina (Bagdade, J. D. et al., Eur. J. Clin. Invest., 21:161 (1991)), e não- insulino dependente (Bagdade, J. D. et al., Atherosclerosis, 104:69 (1993)). Foi sugerido que o aumento anormal na transferência de colesterol tem como resultado alterações na composição de lipoproteína, particularmente para VLDL e LDL, que são mais aterogénicos (Bagdade, J. D. et al. , J. Lipid Res., 36:759 (1995)). Estas alterações não seriam necessariamente observadas durante o rastreio de rotina de lípido. Desse modo, espera-se que a presente invenção seja útil na redução do risco de complicações vasculares como resultado da condição diabética.
Além disso, espera-se que os compostos da presente invenção sejam úteis no tratamento de obesidade. Tanto em primatas humanos (Radeau, T., et al., J. Lipid Res., 36(12):2552-2561 (1995)), como não-humanos (Quinet, E., et al., J. Clin. Invest., 87(5): 1559-1566 (1991)), ARNm para CETP é expresso em níveis altos em tecido adiposo. A mensagem adiposa aumenta com alimentação gordurosa (Martin, LJ. et al., J. Lipid Res., 3 4(3):437-446 (1993)), e é transladada em proteína de transferência funcional e através de secreção contribui significativamente para os níveis de CETP do plasma. Em adipócitos seres humanos o volume de colesterol é proporcionado através de LDL e HDL do plasma (Fong, B. S. et al., Biochimica et Biophysica Acta, 1004(1):53-60 (1989)). A absorção de ésteres de 89 colesterol de HDL é em grande parte dependente de CETP (Benoist, F., et al., J. Biol. Chem., 272(38):23572-23577 (1997)). Esta habilidade de CETP para estimular a absorção de colesterilo de HDL, acoplada com a ligação intensificada de HDL a adipócitos em indivíduos obesos (Jimenez, J. G. et ai., Int. J. Obesity, 13(5):699-709 (1989)), sugere um papel para CETP, não só gerando o fenótipo de HDL baixo para estes indivíduos, mas no desenvolvimento de obesidade em si promovendo a acumulação de colesterol. Os inibidores de actividade de CETP que bloqueiam este processo servem, portanto, como adjuvantes úteis para terapêutica dietética causando redução de peso.
Os inibidores de CETP são úteis no tratamento de inflamação devido à sepse gram-negativa e choque séptico. Por exemplo, a toxicidade sistémica de sepse gram-negativa é em grande parte devido à endotoxina, um lipopolissacarideo (LPS) libertado da superfície externa das bactérias que causam uma resposta inflamatória extensiva. Lipopolissacarideo pode formar complexos com lipoproteinas (Ulevitch, RJ. et al., J. Clin. Invest. 67:827- 837 (1981)). Estudos in vitro demonstraram que a ligação de LPS a HDL reduz substancialmente a produção e libertação de mediadores de inflamação (Ulevitch, RJ. et al., J. Clin. Invest. 62:1313-1324 (1978)). Estudos in vivo mostram que ratinhos transgénicos que expressam apo-AI humano e níveis de HDL elevados de choque séptico são protegidos (Levine, D. M. et al., Proc. Natl. Acad. Sei., 90:12040- 12044 (1993)). De maneira importante, a administração de HDL reconstituída para seres humanos desafiados com endotoxina teve como resultado uma resposta inflamatória diminuída (Pajkrt, D., et ai., J. Exp. Med., 184:1601-1608 (1996)). Os inibidores de CETP, em virtude do fato que elevam os níveis de HDL, atenuam o desenvolvimento de inflamação e choque séptico. 90
Desse modo, a presente invenção provê métodos para a prevenção ou tratamento de um ou mais dos distúrbios mencionados anteriormente, que compreendem a etapa de administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de pelo menos um composto da presente invenção, seu pró-fármaco e o sal de tal composto e pró-fármacos. Outros agentes terapêuticos tais como aqueles descritos abaixo podem ser utilizados com os compostos inventivos nos presentes métodos. Nos métodos da presente invenção, tal(is) outro(s) agente(s) terapêutico(s) pode(m) ser administrado(s) antes, simultaneamente ou seguindo a administração do(s) composto(s) da presente invenção.
Além disso, espera-se que os compostos da presente invenção sejam úteis na inibição de produção de lipoproteína remanescente (Okamoto et ai., WO 2005/030185). Ensaio de CETP A inibição de CETP pode ser determinada a uma concentração específica de composto de teste em quaisquer dos ensaios descritos no presente documento. Potências são calculadas mais em geral determinando os valores de CI50 utilizando estes ensaios.
Ensaio de Proximidade de Cintilação de CETP
Os compostos da presente invenção inibem a transferência de éster de colesterol CETP-dependente de HDL para LDL como foi descrito no presente documento. As diluições dos compostos em DMSO (1 μΐ) são adicionadas às placas de BD (n° 353232) . A esta são adicionados 20 μΐ de uma mistura que contém 3H- CE/HDL (0,15 5 μΐ), LDL biotinilado (~5 μg de proteína/ml de concentração final) e HDL não-marcado (16 μg/ml de concentração final) num tampão que contém 50 mM de HEPES, pH 7,4, 150 mM de NaCl e 0,05% de azida de sódio. As reacções são iniciadas pela adição de 10 μΐ de tampão que contém CETP recombinante humano purificado, e incubado a 37 °C. Ao término da reacção, 60 μΐ de pérolas de LEADseeker (n° RPNQ0261, 2 mg/ml em tampão 91 que contém 1 mg/ml de BSA e 0,05 mg de proteína/ml de HDL) são adicionados, as placas são cobertas e subsequentemente lidas. A actividade de base é determinada num conjunto de cavidades que recebem tampão mas nenhuma CETP. O nível de inibição é determinado comparando as leituras em cavidades que contêm composto às leituras em cavidades de controlo que contêm DMSO.
Ensaio de Transferência de Éster de Colesterol em Plasma
Os compostos da presente invenção foram também testados para a habilidade para inibir a actividade de transferência de éster de colesterol em plasma como foi descrito no presente documento. Diluições dos compostos em DMSO (1 μΐ) são adicionadas às placas de polipropileno de 384 cavidades. A cada cavidade são adicionados 29 μΐ de plasma humano que contém 0,15 μΐ de 3H-CE/HDL. A reacção é incubada a 37 °C e terminada pela adição de 6 μΐ de reagente de precipitação (2:1:1 de água:lM de MgCl2:2% Dcxtralip 50), para precipitar LDL e VLDL. Após 10 minutos em temperatura ambiente, 15 μΐ da reacção são transferidos para placas de filtração (Millipore, n° MHVBN45) pré- humedecidas com 100 μΐ de solução salina tamponada com fosfato. As placas são centrifugadas (1800 rpm) em temperatura ambiente durante 10 minutos, e 50 ul de
Microscint-20 são adicionados. As placas são depois vedadas e lidas. A actividade de base é determinada com amostras de plasma incubadas a 4 °C. O nível de inibição é determinado por meio da comparação das leituras em cavidades que contêm composto para as leituras em cavidades de controlo que contém DMSO.
Actividade de Transferência de Éster de Colesterol In Vivo
Os compostos da presente invenção demonstraram também inibir a actividade de transferência de éster de colesterol do plasma em ratinhos que são dualmente transgénicos para CETP humano e apoB-100 (hCETP/apoB-100) como foi descrito no presente documento. 92
Os ratinhos (comercialmente disponíveis de Taconic) são jejuados por duas horas e plasma obtido antes do doseamento. Os animais são depois dosados com veículo ou composto (p.o). 0 veículo pode variar quando necessário para dissolver o composto, enquanto ao mesmo tempo não tendo nenhuma actividade, ou mínima, na actividade de transferência de éster de colesterol do plasma. As amostras de plasma são colhidas novamente em vários tempos após dosar e ensaiadas para actividade de transferência de éster de colesterol.
Para medir a actividade de CETP em amostras de plasma obtidas de animais tratados com os compostos, a metodologia a seguir é utilizada. A uma amostra de plasma (tipicamente entre 9 e 30 ul), 1 μΐ de 3H-CE/HDL diluído é adicionado (0,15 μΐ de 3H-CE/HDL e 0,85 ul de tampão de ensaio) para marcação de HDL endógeno. Tampão de ensaio contém 50 mM de HEPES, pH 7.4, e 150 mM de NaCl. A reacção é incubada a 37 °C, e LDL/VLDL precipitado com 3 μΐ de reagente de precipitação (4:1:1 de água:0,5M de MgCl2: 1% de Dextralip 50). Os tubos são centrifugados durante 15-30 minutos a 10.000 x g (10 °C) , os sobrenadantes descartados, e as pelotas dissolvidas em 140 μΐ de 2% de SDS. Metade da solução de SDS (70 μΐ) é transferida para tubos de cintilação, fluido de cintilação é adicionado, e radioactividade medida num contador de cintilação. A actividade de base é determinada para cada amostra com uma alíquota incubada a 4 °C. A inibição de transferência de éster de colesterol do plasma é calculada por meio da comparação da actividade de transferência numa amostra de plasma obtida após doseamento na actividade de transferência na amostra de plasma obtida do mesmo animal antes do doseamento. Todos os dados são subtraídos da base. O ensaio in vivo descrito acima (com modificações apropriadas dentro da habilidade na técnica) pode ser utilizado para determinar a actividade de agentes 93 controladores de lípido ou triglicérido similares como também os compostos desta invenção. Os ensaios expostos acima também proporcionam um meio por meio do qual as actividades dos compostos da presente invenção, seus pró-fármacos e os sais de tais compostos e pró-fármacos (ou os outros agentes descritos no presente documento) podem ser comparados uns com os outros e com as actividades de similares compostos conhecidos. Os resultados destas comparações são úteis para determinar os níveis de dosagem em mamíferos, incluindo seres humanos, para o tratamento da doença/condição descrita acima.
Protocolo de Colesterol HDL A habilidade de inibidores de CETP para aumentar colesterol HDL (C-HDL) pode ser mostrada em indivíduos mamíferos por meio de métodos conhecidos a algum perito na especialidade (veja-se Evans, G. F. et al, J. Lipid
Research, 35:1634-1645 (1994)). Por exemplo, os compostos da presente invenção demonstraram serem eficazes na elevação de C-HDL em hamsters sírios dourados. Os hamsters são alimentados com uma dieta gordurosa moderada que contém quantidades variáveis de óleo de coco e colesterol para alterar seus níveis de C-HDL e C-LDL. Os hamsters moderadamente alimentados com gordura são jejuados e sangrados para determinar os níveis de linha base de C-HDL, depois dosados oralmente com o composto durante três dias num veículo apropriado. Os animais são jejuados e sangrados novamente no terceiro dia de doseamento, e os resultados são comparados aos níveis de linha base de C-HDL. Os compostos aumentam C-HDL neste modelo de uma maneira dose-dependente, demonstrando sua utilidade em alterar lípidos do plasma.
Protocolo Anti-obesidade A habilidade de inibidores de CETP para causar perda de peso pode ser avaliada em indivíduos humanos obesos com índice de massa corporal (IMC) > 30 kg/m2. As doses de 94 inibidor são administradas suficiente para resultar num aumento de > 25% nos níveis de colesterol HDL. IMC e distribuição de gordura do corpo, definido como razão de cintura (W) para quadril (H) (WHR), é monitorizado durante o curso dos estudos de 3-6 meses, e os resultados para os grupos de tratamento comparados àqueles que recebem placebo.
Os ensaios acima podem ser variados, claro, por aqueles peritos na especialidade. A presente invenção também proporciona composições farmacêuticas que compreendem pelo menos um dos compostos da presente invenção, seus pró-fármacos e os sais de tais compostos e pró-fármacos capazes de prevenir, tratar e/ou retardar a progressão de um ou mais dos distúrbios mencionados anteriormente numa quantidade eficaz do mesmo, e um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitáveis. As composições da presente invenção podem conter outros agentes terapêuticos como descritos abaixo, e pode ser formulada, por exemplo, utilizando veículos ou diluentes sólidos ou líquidos convencionais, como também aditivos farmacêuticos de um tipo apropriado ao modo de administração desejado (por exemplo, excipientes, aglutinantes, conservantes, estabilizantes, aromatizantes, etc.) de acordo com as técnicas tais como aquelas bem conhecidas na técnica de formulação farmacêutica.
Os compostos da presente invenção podem ser administrados por quaisquer meios adequados, por exemplo, oralmente, tal como na forma de comprimidos, cápsulas, grânulos ou pós; sublingual; bucal; parentericamente, tal como por injecção subcutânea, intravenosa, intramuscular, ou intra-esternal ou técnicas de infusão (por exemplo, como soluções ou suspensões estéreis injectáveis aquosas ou não aquosas); nasalmente tal como através de pulverização de inalação; topicamente, tal como na forma de um creme ou unguento; ou rectalmente tal como na forma de supositórios; 95 em formulações de unidade de dosagem que contém veículos tóxicos, ou diluentes não farmaceuticamente aceitáveis. Os presentes compostos podem, por exemplo, ser administrados numa forma adequada para libertação imediata ou libertação estendida. Libertação imediata ou libertação estendida podem ser alcançadas pela utilização de composições farmacêuticas adequadas que compreendem os presentes compostos, ou, particularmente no caso de libertação estendida, pela utilização de dispositivos tais como implantes subcutâneos ou bombas osmóticas.
As composições exemplares para administração oral incluem suspensões que podem conter, por exemplo, celulose microcristalina para dar volume, ácido algínico ou alginato de sódio como um agente de suspensão, metilcelulose como um intensificador de viscosidade, e adoçantes ou agentes aromatizantes tais como aqueles conhecidos na técnica; e comprimidos de libertação imediata que podem conter, por exemplo, celulose microcristalina, fosfato de dicálcio, amido, estearato de magnésio e/ou lactose e/ou outros excipientes, aglutinantes, extensores, desintegrantes, diluentes e lubrificantes tais como aqueles conhecidos na técnica. Os compostos de presente invenção podem também ser libertados através da cavidade oral por administração sublingual e/ou bucal. Comprimidos moldados, comprimidos comprimidos ou comprimidos liofilizados são formas exemplares que podem ser utilizadas. As composições exemplares incluem aquelas que formulam o(s) presente(s) composto(s) com diluentes de dissolução rápida tais como manitol, lactose, sacarose e/ou ciclodextrinas. Também incluídos em tais formulações podem estar excipientes de alto peso molecular tais como celuloses (avicel) ou polietileno glicóis (PEG) . Tais formulações podem também incluir um excipiente para auxiliar a adesão mucosa tais como hidroxi propil celulose (HPC), hidroxi propil metil celulose (HPMC), carboxi metil celulose de sódio (SCMC), 96 copolímero de anidrido maléico (por exemplo, Gantrez), e agentes para controlar libertação tais como copolimero poliacrilico (por exemplo, Carbopol 934) . Lubrificantes, deslizantes, aromatizantes, agentes corantes e estabilizantes podem também ser adicionados para facilidade de fabrico e utilização.
As composições exemplares para aerossol nasal ou administração por inalação incluem soluções em solução salina que podem conter, por exemplo, álcool benzilico ou outros conservantes adequados, promotores de absorção para intensificar a biodisponibilidade, e/ou outros agentes solubilizantes ou dispersantes tais como aqueles conhecidos na técnica.
As composições exemplares para administração parenteral incluem soluções ou suspensões injectáveis que podem conter, por exemplo, diluentes ou solventes adequados não tóxicos, parentericamente aceitáveis, tais como manitol, 1,3 butanodiol, água, solução de Ringer, uma solução de cloreto de sódio isotónica, ou outros agentes dispersante ou intumescente ou de suspensão adequado, incluindo mono ou diglicerideos sintéticos ou, e ácidos gordos, incluindo ácido oleico.
As composições exemplares para administração rectal incluem supositórios que podem conter, por exemplo, um excipiente adequado não irritante, tal como manteiga de cacau, ésteres de glicerideo sintético ou polietileno glicóis que são sólidos em temperaturas usuais mas derretem-se e/ou dissolvem-se na cavidade rectal para liberar o fármaco.
As composições exemplares para administração tópica incluem um veiculo tópico tal como Plastibase (óleo mineral gelificado com polietileno). A quantidade eficaz de um composto da presente invenção pode ser determinada por algum perito na especialidade, e inclui quantidades de dosagem exemplares 97 para um humano adulto desde aproximadamente 0,001 até 100 mg/kg do peso corporal de composto activo por dia que pode ser administrado numa dose simples ou na forma de doses individuais divididas, tais como de 1 a 4 vezes por dia. Será entendido que o nivel de dose especifica e a frequência de dosagem podem ser variados para qualquer indivíduo particular e dependerão de uma variedade de factores incluindo a actividade do composto especifico utilizado, a estabilidade metabólica e extensão de acção daquele composto, das espécies, idade, peso corporal, saúde geral, sexo e dieta do indivíduo, do modo e tempo de administração, taxa de excreção, combinação de fármaco, e gravidade da condição particular. Indivíduos preferidos para tratamento incluem animais, mais preferivelmente espécies mamíferas tais como seres humanos, e animais domésticos tais como cachorros, gatos e similares, indivíduo aos distúrbios mencionados anteriormente.
Os compostos da presente invenção podem ser utilizados em separado ou em combinação entre si e/ou outros agentes terapêuticos adequados úteis no tratamento dos distúrbios mencionados anteriormente ou outros distúrbios.
Por exemplo, podem ser utilizados em combinação com um inibidor de HMG-CoA reductase, um inibidor de síntese de colesterol, um inibidor de absorção de colesterol, outro inibidor de CETP, um inibidor de secreção de MTP/Apo B, um modulador de PPAR e agentes redutores de colesterol similares tais como um fibrato, niacina, uma resina de permuta iónica, um antioxidante, um inibidor de ACAT, e um sequestrante de ácido biliar. Outros agentes farmacêuticos também incluirão os seguintes: um inibidor de reabsorção de ácido biliar, um inibidor de transportador de ácido biliar ileal, um inibidor de ACC, um anti-hipertensivo (tal como NORVASC®) , um modulador de receptor de estrogénio selectivo, um modulador de receptor de androgénio selectivo, um antibiótico, um antidiabético (tal como 98 metformina, um activador de PPARy, um sulfonilureia, insulina, um inibidor de aldose reductase (ARI) e um inibidor de sorbitol desidrogenase (SDI)), aspirina (ácido acetilsaliciclico) e niacina e combinações dos mesmos.
Qualquer inibidor de HMG-CoA reductase pode ser utilizado no aspecto de combinação desta invenção. 0 termo inibidor de HMG-CoA reductase refere-se aos compostos que inibem a bioconversão de hidroximetilglutaril- coenzima A para ácido mevalónico catalisado pela enzima HMG-CoA reductase. Tal inibição é facilmente determinada por aqueles peritos na especialidade de acordo com ensaios padrão (por exemplo, Met. Enzymol., 71:455-509 (1981) e referências citadas no mesmo). Uma variedade destes compostos é descrita e referida abaixo no entanto outros inibidores de HMG-CoA reductase serão conhecidos àqueles peritos na especialidade. A Patente US N° 4.231.938 (a revelação desta é por este meio incorporada por referência) descreve certos compostos isolados após cultura de um microorganismo que pertence ao género Aspergillus, tais como lovastatina. Além disso, a Patente US N° 4.444.784 (a revelação desta é por este meio incorporada por referência) descreve derivados sintéticos dos compostos mencionados anteriormente, tal como sinvastatina. Além disso, a Patente US N° 4.739.073 (a revelação desta é incorporada por referência) descreve certos indóis substituídos, tais como fluvastatina. Além disso, a Patente US N° 4.346.227 (a revelação desta é incorporada por referência) descreve derivados de ML-236B, tal como pravastatina. Além disso, EP-491226A (a revelação desta é incorporada por referência) descreve certos ácidos piridildiidroxieptenóicos, tais como cerivastatina. Além disso, a Patente US N° 5.273.995 (a revelação desta é incorporada por referência) descreve certas 6-[2-(pirrol-l-ilo substituído)alquil]piran-2-onas tais como atorvastatina e qualquer forma farmaceuticamente aceitável das mesmas (isto é LIPITOR®). Os inibidores de 99 HMG-CoA reductase adicionais incluem rosuvastatina e pitavastatina. Estatinas também incluem tais compostos como rosuvastatina descrita no documento US RE37.314 E, pitavastatina descrita no documento EP 304063 BI e documento US 5.011.930; mevastatina, descrita no documento US 3.983.140; velostatina, descrita no documento US 4.448.784 e documento US 4.450.171; compactina, descrita no documento US 4.804.770; dalvastatina, descrita na Publicação do Pedido de Patente europeu N° 738510 A2; fluindostatina, descrita na Publicação do Pedido de Patente europeu N° 363934 AI; e diidrocompactina, descrito no documento US 4.450.171.
Qualquer modulador de PPAR pode ser utilizado no aspecto de combinação desta invenção. O termo modulador de PPAR refere-se aos compostos que modulam actividade de receptor de activador de proliferador de peroxissoma (PPAR) em mamíferos, particularmente seres humanos. Tal modulação é facilmente determinada por aqueles peritos na especialidade de acordo com os ensaios padrão conhecidos na literatura. É acreditado que tais compostos, modulando o receptor de PPAR, regulem a transcrição de genes fundamentais envolvidos no metabolismo de lipidos e glicose tais como aqueles na oxidação de ácido gordo e também aqueles envolvidos no conjunto de lipoproteína de alta densidade (HDL) (por exemplo, transcrição de gene de apolipoproteina Al), consequentemente reduzindo a gordura do corpo inteiro e aumentando o colesterol HDL Em virtude de sua actividade, estes compostos também reduzem os níveis de triglicéridos do plasma, colesterol VLDL, colesterol LDL e seus componentes associados tais como apolipoproteina B em mamíferos, particularmente seres humanos, como também aumentando o colesterol HDL e apolipoproteina Al. Consequentemente, estes compostos são úteis para o tratamento e correcção das várias dislipidemias observadas ser associadas ao desenvolvimento e incidência de 100 aterosclerose e doença cardiovascular, incluindo hipoalfalipoproteinemia e hipertrigliceridemia. Uma variedade destes compostos é descrita e referida abaixo, no entanto, outros serão conhecidos àqueles peritos na especialidade. Publicações Internacionais N° WO 02/064549 e documento WO 02/064130, pedido de Patente US 10/720.942, e pedido de Patente US 60/552.114 descrevem certos compostos que são activadores de PPARa.
Qualquer outro modulador de PPAR pode ser utilizado no aspecto de combinação desta invenção. Em particular, moduladores de PPARβ e/ou PPARy podem ser úteis em combinação com os compostos da presente invenção. Um exemplo de inibidor de PPAR é descrito no documento US 2003/0225158 como ácido {5-metoxi-2-metil-4-[4-(4-trifluorometit-benzi]oxi)-benzilsulfani]- fenoxi}-acético.
Qualquer inibidor de secreção MTP/Apo B (proteína de transferência de triglicérido microssomal e ou apolipoproteína B) pode ser utilizado no aspecto de combinação desta invenção. 0 termo inibidor de secreção de MTP/Apo B refere-se aos compostos que inibem a secreção de triglicéridos, ésteres de colesterol, e fosfolipídeos. Tal inibição é facilmente determinada por aqueles peritos na especialidade de acordo com os ensaios padrão (por exemplo, Wetterau, J. R., Science, 258:999 (1992)). Uma variedade destes compostos é descrita e referida abaixo no entanto outros inibidores de secreção de MTP/Apo B serão conhecidos àqueles peritos na especialidade, incluindo implitapride (Bayer) e compostos adicionais tais como aqueles descritos no documento WO 96/40640 e documento WO 98/23593, (duas publicações exemplares). Por exemplo, os inibidores de secreção de MTP/ApoB a seguir são particularmente úteis: [2- (1 Η-[1,2,4,]triazol-3-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il]-amida de ácido 4'-trifluorometil-bifeníI-2-carboxílico; [2-(2-acetilamino-etil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il]-amida de ácido 4'-trifluorometil-bifenil- 101 2-carboxílico; éster de metilo de ácido (2—{6—[(4'— trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-3,4-dihidro- 1 H-isoquinolin-2-il}-etil)-carbâmico; [2 —(1 H-imidazol-2- ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il]-amida de ácido 4'-trifluorometil-bifenil-2-carboxílico; [2-(2,2-difenil-etil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il]-amida de ácido 4'- trifluorometil-bifenil-2-carboxílico; [2 —(2 — etoxi-etil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin- 6 — i1]-amida de ácido 4'-trifluorometil-bifenil-2-carboxílico; (S)-N-{2- [benzil(metil)amino]-2-oxo-l-feniletil}-1-meti1-5-[4'-(trifluorometil) [1,1'-bifenil]- 2-carboxamido]-lH-indol-2-carboxamida; (pentilcarbamoil-fenil-metil)-amida de ácido (S)-2-[(4'-trifluorometil-bifeni1-2-carbonil)-amino]-quinolino-β- carboxílico; lH-indol-2-carboxamida, 1-metil-N-[(IS)-2-[metil(fenilmetil)amino]-2-oxo-l -feniletil]-5- [[[4'-(trifluorometil)[1,1 '-bifenil]-2- il]carbonil]amino]; e N-[(1 S)-2-(benzilmetilamino)-2-oxo-l -feniletil]-1 -metil-5- [[[4'-(trifluorometil) [1, 1 '- bifenil]-2-il]carbonil]amino]-1 H-indol-2-carboxamida.
Qualquer inibidor de HMG-CoA sintase pode ser utilizado no aspecto de combinação desta invenção. O termo inibidor de HMG-CoA sintase refere-se aos compostos que inibem a biossintese de hidroximetilglutaril-coenzima A de acetil-coenzima A e acetoacetil-coenzima A, catalisada pela enzima HMG- CoA sintase. Tal inibição é facilmente determinada por aqueles peritos na especialidade de acordo com os ensaios padrão (Met. Enzymol., 35:155-160 (1975);
Met. Enzymol., 110:19-26 (1985) e referências citadas no mesmo). Uma variedade destes compostos é descrita e referida abaixo, no entanto outros inibidores de HMG-CoA sintase serão conhecidos àqueles peritos na especialidade. A Patente US N° 5.120.729 descreve certos derivados de beta-lactama. A Patente US N° 5.064.856 descreve certos derivados de espirolactona preparados cultivando um microorganismo (MF5253). A Patente US N° 4.847.271 descreve 102 certos compostos de oxetano tais como derivados de ácido 11-(3-hidroximetil-4-oxo-2- oxetail)-3,5,7-trimetil-2,4-undecadienóico.
Qualquer composto que diminui a expressão do gene de HMG- CoA reductase pode ser utilizado no aspecto de combinação desta invenção. Estes agentes podem ser inibidores de transcrição de HMG-CoA reductase que bloqueiam a transcrição de ADN ou inibidores de tradução que impedem ou diminuem a tradução de ARNm que codifica para HMG-CoA reductase na proteína. Tais compostos ou podem afectar directamente a transcrição ou tradução, ou podem ser biotransformados em compostos que têm as actividades mencionadas acima por uma ou mais enzimas na cascata biossintética de colesterol ou podem conduzir à acumulação de um metabólito de isopreno que tem as actividades mencionadas acima. Tais compostos podem causar este efeito reduzindo os níveis de SREBP (proteína ligante de receptor de esterol) inibindo a actividade de protease de local-1 (SIP) ou agonizando o receptor de oxisterol ou SCAP. Tal regulação é facilmente determinada por aqueles peritos na especialidade de acordo com os ensaios padrão (Met. Enzymol., 110:9-19 (1985)). Vários compostos são descritos e referidos abaixo, no entanto outros inibidores de expressão de gene de HMG-CoA reductase serão conhecidos àqueles peritos na especialidade. A Patente US N° 5.041.432 descreve certos derivados de lanosterol 15-substituídos. Outros esteróis oxigenados que suprimem a síntese de HMG-CoA reductase são debatidos por E. I. Mercer (Prog. Lip. Res., 32:357-416 (1993)).
Qualquer composto que tem actividade como um inibidor de CETP pode servir como o segundo composto no aspecto de terapêutica de combinação da presente invenção. 0 termo inibidor de CETP refere-se aos compostos que inibem o transporte mediado pela proteína de transferência de ésteres de colesterol (CETP) de vários ésteres de 103 colesterilo e triglicéridos de HDL para LDL e VLDL. Tal actividade de inibição de CETP é facilmente determinada por aqueles peritos na especialidade de acordo com os ensaios padrão (por exemplo, a Patente US N° 6.140.343) . Uma variedade de inibidores de CETP será conhecida àqueles peritos na especialidade, por exemplo, aqueles descritos nas Patentes US N° 6.140.343 e 6.197.786. Os inibidores de CETP descritos nestas patentes incluem compostos, tais como éster de etilo de ácido [2R,4 S] 4-[(3,5-bis- trifluorometilbenzil)metoxicarbonilamino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-l -carboxilico (torcetrapib). Os inibidores de CETP são também descritos na Patente US N° 6.723.752 que incluem vários inibidores de CETP incluindo (2R)-3-{[3-(4-cloro-3-etil-fenoxi)-fenil]-[ [3- (1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil]amino}-1,1,1- trifluoro-2-propanol. Além disso, inibidores de CETP inclusos no presente documento são também descritos no Pedido de Patente US N° 10/807.838 e Publicação de PCT N° WO 2006/090250. A Patente US N° 5.512.548 descreve certos derivados de polipeptídeo que têm actividade como inibidores de CETP, enquanto certos derivados de rosenonolactona inibidores de CETP e análogos que contêm fosfato de ésteres de colesterol são descritos em J. Antibiot, 49(8):815-816 (1996), e Bioorg. Med. Chem. Lett. , 6: 1951 -1954 (1996), respectivamente.
Qualquer inibidor de esqualeno sintetase pode ser utilizado no aspecto de combinação desta invenção. O termo inibidor de esqualeno sintetase refere-se aos compostos que inibem a condensação de 2 moléculas de farnesilpirofosfato para formar esqualeno, catalisado pela enzima esqualeno sintetase. Tal inibição é facilmente determinada por aqueles peritos na especialidade de acordo com os ensaios padrão (Met. Enzymol., 15 :393-454 (1969) e Met. Enzymol., 110:359-373 (1985) e referências contidas no mesmo). Uma variedade destes compostos é descrita e referida abaixo no 104 entanto outros inibidores de esqualeno sintetase serão conhecidos àqueles peritos na especialidade. A Patente US N° 5.026.554 descreve produtos de fermentação do microorganismo MF5465 (ATCC 74011) incluindo ácido zaragózico. Um sumário de similares inibidores de esqualeno sintetase patenteados foi compilado (Curr. Op. Ther. Patents, 861-864 (1993)).
Qualquer inibidor de esqualeno epoxidase pode ser utilizado no aspecto de combinação desta invenção. O termo inibidor de esqualeno epoxidase refere-se aos compostos que inibem a bioconversão de esqualeno e oxigénio molecular em esqualeno-2,3-epóxido, catalisado pela enzima esqualeno epoxidase. Tal inibição é facilmente determinada por aqueles peritos na especialidade de acordo com os ensaios padrão (Biochim. Biophys. Acta, 794:466-471 (1984)). Uma variedade destes compostos é descrita e referida abaixo, no entanto outros inibidores de esqualeno epoxidase serão conhecidos àqueles peritos na especialidade. As Patentes US N° 5.011.859 e 5.064.864 descrevem certos análogos fluoro de esqualeno. A publicação EP 395.768 A descreve certos derivados de alilamina substituída. A publicação do PCT WO 93/12069 A descreve certos derivados de amino álcool. A Patente US N° 5.051.534 descreve certos derivados de ciclopropiloxi-esqualeno.
Qualquer inibidor de esqualeno ciclase pode ser utilizado como o segundo componente no aspecto de combinação desta invenção. O termo inibidor de esqualeno ciclase refere-se aos compostos que inibem a bioconversão de esqualeno-2,3-epóxido para lanosterol, catalisada pela enzima esqualeno ciclase. Tal inibição é facilmente determinada por aqueles peritos na especialidade de acordo com ensaios padrão (FEBS Lett., 244:347-350 (1989)). Além disso, os compostos descritos e referidos abaixo são inibidores de esqualeno ciclase, no entanto outros inibidores de esqualeno ciclase também serão conhecidos 105 àqueles peritos na especialidade. A publicação do PCT WO 94/10150 descreve certos derivados de 1,2,3,5,6,7,8,8a-octaidro-5,5,8(beta)-trimetil-6-isoquinolinoamina, tais como N-trifluoroacetil-1,2,3,5,6,7,8,8a-octaidro-2-alil-5,5,8(beta)-trimetil-6(beta)- isoquinolinoamina. A publicação da patente francesa 2697250 descreve certos derivados de beta,beta-dimetil-4-piperidina etanol tais como 1-(1,5,9- trimetildecil)-beta,beta-dimetil-4-piperidina etanol.
Qualquer inibidor de esqualeno epoxidase/esqualeno ciclase combinado pode ser utilizado como o segundo componente no aspecto de combinação desta invenção. O termo inibidor de esqualeno epoxidase/esqualeno ciclase combinado refere-se aos compostos que inibem a bioconversão de esqualeno para lanosterol por meio de um intermediário de esqualeno-2,3-epóxido. Em alguns ensaios não é possível distinguir entre inibidores de esqualeno epoxidase e inibidores de esqualeno ciclase, no entanto, estes ensaios são reconhecidos por aqueles peritos na especialidade. Desse modo, inibição através de inibidores de esqualeno epoxidase/esqualeno ciclase combinados é facilmente determinada por aqueles peritos na especialidade de acordo com os ensaios padrão mencionados anteriormente para inibidores de esqualeno ciclase ou esqualeno epoxidase. Uma variedade destes compostos é descrita e referida abaixo, no entanto outros inibidores de esqualeno epoxidase/esqualeno ciclase serão conhecidos àqueles peritos na especialidade. As Patentes US N° 5.084.461 e 5.278.171 descrevem certos derivados de azadecalina. A publicação EP 468.434 descreve certos derivados de éter de piperidilo e de tio-éter tais como sulfóxido de isopentilo de 2-(1-piperidil)pentilo e sulfeto de etilo de 2-(1-piperidil)etilo. A publicação de PCT WO 94/01404 descreve certas acil-piperidinas tais como 1-(1-oxopentil-5-feniltio)-4-(2-hidroxi-l-metil)- 106 etil)piperidina. A Patente US N° 5.102.915 descreve certos derivados de ciclopropiloxi-esqualeno.
Os compostos da presente invenção podem também ser administrados em combinação com os compostos de ocorrência natural que agem para diminuir os niveis de colesterol LDL do plasma ou aumentar os niveis de HDL do plasma por meio de uma via distinta de inibidores de CETP. Estes compostos de ocorrência natural são chamados comummente nutracêuticos e são incluídos, por exemplo, extracto de alho e niacina. Niacina é um agente secundário particularmente atractivo para combinação com um inibidor de CETP visto que também eleva os níveis de colesterol HDL. Além disso, niacina diminui o colesterol LDL e triglicéridos. Portanto, uma combinação de niacina e um inibidor de CETP não só proveria o potencial para eficácia de aumento intensificado de HDL, para dar origem a uma alteração muito favorável no perfil de risco cardiovascular geral diminuindo o colesterol LDL e triglicéridos. Niacina está comercialmente disponível em várias formas de dosagem. Niacina de libertação imediata pode ser comprada no balcão em farmácias ou armazenamentos de saúde- alimento. Uma forma de libertação lenta de niacina está disponível e é conhecida como Niaspan. Niacina pode também ser combinada com outros agentes terapêuticos tais como iovastatina, um inibidor de HMG-CoA reductase. Esta terapêutica de combinação com iovastatina é conhecida como ADVIGOR™ (Kos Pharmaceuticals Inc.). Em experimentações clínicas de longa duração, niacina, ou como monoterapia ou em combinação com inibidores de HMG-CoA reductase, foi mostrada reduzir eventos cardiovasculares, mortes cardiovasculares e toda a mortalidade de causa.
Qualquer inibidor de absorção de colesterol pode ser utilizado como um componente adicional no aspecto de combinação da presente invenção. O termo inibição de absorção de colesterol refere-se à habilidade de um composto para prevenir que o colesterol contido dentro do 107 lúmen do intestino entre nas células intestinais e/ou passe para dentro das células intestinais no sistema linfático e/ou no fluxo sanguíneo. Tal actividade de inibição de absorção de colesterol é facilmente determinada por aqueles peritos na especialidade de acordo com ensaios padrão (por exemplo, J. Lipid Res., 34:377-395 (1993)). Os inibidores de absorção de colesterol são conhecidos àqueles peritos na especialidade e são descritos, por exemplo, no documento PCT WO 94/00480. Um exemplo de um inibidor de absorção de colesterol recentemente aprovado é ZETIA™ (ezetimibe) (Schering-Plough/Merck) .
Qualquer inibidor de ACAT pode ser utilizado no aspecto da terapêutica de combinação da presente invenção. 0 termo inibidor de ACAT refere-se aos compostos que inibem a esterificação intracelular de colesterol dietético pela enzima acil CoA: colesterol aciltransferase. Tal inibição pode ser determinada facilmente por algum perito na especialidade de acordo com os ensaios padrão, tal como o método de Heider et al. descrito em J. Lipid Res., 24: 1127 (1983). Uma variedade destes compostos é conhecida àqueles peritos na especialidade, por exemplo, a Patente US N° 5.510.379 descreve certos carboxissulfonatos, enquanto o documento WO 96/26948 e documento WO 96/10559 ambos descrevem derivados de ureia que têm inibidor da actividade de ACAT. Exemplos de inibidores de ACAT incluem compostos tais como Avasimibe (Pfizer), CS- 505 (Sankyo) e Eflucimibe (Eli Lilly e Pierre Fabre).
Um inibidor de lipase pode ser utilizado no aspecto de terapêutica de combinação da presente invenção. Um inibidor de lipase é um composto que inibe a clivagem metabólica de triglicéridos dietéticos ou fosfolipídeos do plasma em ácidos gordos livres e os glicerídeos correspondentes (por exemplo EL, HL, etc.). Sob condições fisiológicas normais, lipólise ocorre por meio de um processo de duas etapas que envolve acilação de uma fracção de serina activada da 108 enzima de lipase. Isto leva à produção de um intermediário de hemiacetal de ácido gordo-lipase que é depois clivado para liberar um diglicerideo. Seguindo outra desacilação, o intermediário de lipase-ácido gordo é clivado, resultando em lipase livre, um glicerídeo e ácido gordo. No intestino, os ácidos gordos livres resultantes e monoglicerideos são incorporados em micelas de ácido biliar-fosfolipideo, que são subsequentemente absorvidas no nivel da borda em escova do intestino delgado. As micelas entram na circulação periférica eventualmente como quilomicrons. Tal actividade de inibição de lipase é facilmente determinada por aqueles peritos na especialidade de acordo com os ensaios padrão (por exemplo, Met. Enzymol. 286:190-231). Lipase pancreática medeia a clivagem metabólica dose ácidos gordos dos triglicéridos nas posições 1 e 3 de carbono. O local primário do metabolismo das gorduras ingeridas é no duodeno e jejuno proximal pela lipase pancreática, que usualmente é segregada em excesso vasto das quantidades necessárias para a quebra das gorduras no intestino delgado superior. Porque lipase pancreática é a enzima primária requerida para a absorção de triglicéridos dietéticos, os inibidores têm utilidade no tratamento de obesidade e nas outras condições relacionadas. Tal actividade de inibição de lipase pancreática é facilmente determinada por aqueles peritos na especialidade de acordo com os ensaios padrão (por exemplo, Met. Enzymol. 286:190-231). A lipase gástrica é uma lipase imunologicamente distinta que é responsável por aproximadamente 10 a 40% da digestão das gorduras dietéticas. A lipase gástrica é segregada em resposta à estimulação mecânica, ingestão de alimento, à presença de uma refeição gordurosa ou através de agentes simpáticos. Lipólise gástrica das gorduras ingeridas é de importância fisiológica na provisão de ácidos gordos necessários para desencadear a actividade de lipase pancreática no intestino e é também de importância 109 para absorção de gordura numa variedade de condições fisiológicas e patológicas associadas à insuficiência pancreática. Veja-se, por exemplo, Abrams, CK. et ai. , Gastroenterology, 92:125 (1987). Tal actividade de inibição de lipase gástrica é facilmente determinada por aqueles peritos na especialidade de acordo com os ensaios padrão (por exemplo, Met. Enzymol., 286:190-231).
Uma variedade de inibidores de lipase gástricos e/ou pancreáticos é conhecida a algum perito na especialidade. Os inibidores de lipase preferidos são aqueles inibidores que são seleccionados do grupo que consiste em lipstatina, tetrahidrolipstatina (orlistat), valilactona, esterastina, ebelactona A e ebelactona B. O composto de tetrahidrolipstatina é especialmente preferido. 0 inibidor de lipase, Ν-3-trifluorometilfenil-N'-3-cloro-4'- trifluorometilfenilureia, e os vários derivados de ureia relacionados com os mesmos, é descrito na Patente US N° 4.405.644. O inibidor de lipase, esteracina, é descrito nas Patentes US N° 4.189.438 e 4.242.453. O inibidor de lipase, ciclo-0,0'-[(l,6-hexanodiil)- bis-(iminocarbonil)]dioxima, e as várias bis(iminocarbonil)dioximas relacionadas com esta, pode ser preparado como foi descrito em Petersen et ai., Liebig's Annalen, 562:205-229 (1949).
Uma variedade de inibidores de lipase pancreática é descrita no presente documento abaixo. Os inibidores de lipase pancreática lipstatina, lactona de ácido (2 S, 3S, 5S, 7Z, 10Z)-5-[(S)-2-formamido-4-metil-valeriloxi]-2- hexil-3-hidroxi- 7,10-hexadecanóico, e tetrahidrolipstatina (orlistat), lactona de 1,3 ácido (2 S, 3S, 5S)-5-[ (S)-2- formamido-4-metil-valeriloxi]-2-hexil-3-hidroxi-hexadecanóico, e os derivados de N-formilleucina variadamente substituída e estereoisómeros dos mesmos, são descritos na Patente US N° 4.598.089. Por exemplo, tetrahidrolipstatina é preparada como descrito, por
Patentes US N exemplo, nas Patentes US N° 5.274.143; 5.420.305; 110 5.540.917; e 5.643.874. O inibidor de lipase pancreático, FL-386, 1—[4 —(2-metilpropil)cicloexil]-2-[ (fenilsulfonil)oxi]- etanona, e os derivados de sulfonato variadamente substituídos relacionados a esta, é descrito na Patente US N° 4.452.813. O inibidor de lipase pancreático, WAY-121898, 4-fenoxifenil-4-metilpiperidin-1-il-carboxilato, e os vários ésteres de carbamato e sais farmaceuticamente aceitáveis relacionados com os mesmos, são descritos nas Patentes US N° 5.512.565; 5.391.571 e 5.602.151. O inibidor de lipase pancreático, valilactona, e um processo para a preparação do mesmo para a cultura microbiana da cepa de Actinomycetes MG147-CF2, é descrito em Kitahara, et al., J. Antibiotics, 40(11): 1647-1650 (1987). Os inibidores de lipase pancreáticos, ebelactona A e ebelactona B, e um processo para a preparação dos mesmos para a cultura microbiana da cepa de Actinomycetes MG7-G1, são descritos em Umezawa et al., J. Antibiotics, 33: 1594-1596 (1980). A utilização das ebelactonas A e B na supressão de formação de monoglicerídeo é descrito em Kokai 08-143457 japonês, publicado em 4 de Junho de 1996.
Outros compostos que são comercializados para hiperlipidemia, incluindo hipercolesterolemia, e que são destinados para ajudar a prevenir ou tratar aterosclerose incluem sequestrantes de ácido biliar, tal como Welchol®, Colestid®, LoColest® e Questran®; e derivados de ácido fíbrico, tais como Atromid® Lopid® e Tricot®.
Diabetes pode ser tratada por meio da administração a um paciente que tem diabetes (especialmente Tipo II), resistência à insulina, tolerância prejudicada à glicose, síndrome metabólica, ou outros, ou quaisquer das complicações diabéticas tais como neuropatia, nefropatia, retinopatia ou cataratas, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção em combinação com outros agentes (por exemplo, insulina) que podem ser utilizados para tratar diabetes. Estas classes incluem 111 agentes antidiabéticos (e agentes específicos) descritos no presente documento.
Qualquer inibidor de glicogénio fosforilase pode ser utilizado como o segundo agente em combinação com um composto da presente invenção. 0 termo inibidor de glicogénio fosforilase refere-se aos compostos que inibem a bioconversão de glicogénio para glicose-l-fosfato, que é catalisado pela enzima glicogénio fosforilase. Tal actividade de inibição de glicogénio fosforilase é facilmente determinada por aqueles peritos na especialidade de acordo com os ensaios padrão (por exemplo, J. Med. Chem. 41:2934-2938 (1998)). Uma variedade de inibidores de glicogénio fosforilase é conhecida àqueles peritos na especialidade incluindo aqueles descritos no documento WO 96/39384 e documento WO 96/39385.
Qualquer inibidor de aldose reductase pode ser utilizado em combinação com um composto da presente invenção. 0 termo inibidor de aldose reductase refere-se aos compostos que inibem a bioconversão de glicose para sorbitol, que é catalisado pela enzima aldose reductase. A inibição de aldose reductase é facilmente determinada por aqueles peritos na especialidade de acordo com os ensaios padrão (por exemplo, J. Malone, "Red Celt Sorbitol, an Indicator of Diabetic Control", Diabetes, 29:861-864 (1980)) . Uma variedade de inibidores de aldose reductase é conhecida àqueles peritos na especialidade, tais como aqueles descritos na Patente US N° 6.579.879, que incluem 6-(5-cloro-3-metilbenzofuran-2-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona.
Qualquer inibidor de sorbitol desidrogenase pode ser utilizado em combinação com um composto da presente invenção. O termo inibidor de sorbitol desidrogenase refere-se aos compostos que inibem a bioconversão de sorbitol para frutose, que é catalisada pela enzima sorbitol desidrogenase. Tal inibidor da actividade de 112 sorbitol desidrogenase é facilmente determinado por aqueles peritos na especialidade de acordo com os ensaios padrão (por exemplo, Analyt. Biochem., 280:329-331 (2000)). Uma variedade de inibidores de sorbitol desidrogenase é conhecida, por exemplo, as Patentes US N° 5.728.704 e 5.866.578 descrevem compostos e um método para tratar ou prevenir complicações diabéticas inibindo a enzima de sorbitol desidrogenase.
Qualquer inibidor de glucosidase pode ser utilizado em combinação com um composto da presente invenção. Um inibidor de glucosidase inibe a hidrólise enzimática de hidratos de carbono complexos através das glicosideo hidrolases, por exemplo amilase ou maltase, em açúcares simples biodisponiveis, por exemplo, glicose. A acção metabólica rápida das glucosidases, particularmente seguindo o aporte de níveis altos de hidratos de carbono, resulta num estado de hiperglicemia alimentar que, em indivíduos obesos ou diabéticos, leva à secreção intensificada de insulina, síntese graxa aumentada e uma redução em degradação graxa. Seguindo tais hiperglicemias, hipoglicemia frequentemente ocorre, devido aos níveis aumentados de insulina presentes. Adicionalmente, é conhecido quimo permanecer no estômago para promover a produção do suco gástrico que inicia ou favorece o desenvolvimento de gastrite ou úlceras duodenais. Consequentemente, inibidores de glucosidase são conhecidos ter utilidade em acelerar a passagem de hidratos de carbono através do estômago e inibir a absorção de glicose do intestino. Além disso, a conversão dos hidratos de carbono em lípidos do tecido gordo e a incorporação subsequente de gordura alimentar em depósitos de tecidos gordos é consequentemente reduzida ou retardada, com o benefício concomitante de reduzir ou prevenir as anormalidades deletérias que resultam dele. Tal actividade de inibição de glucosidase é facilmente determinada por aqueles peritos na 113 especialidade de acordo com os ensaios padrão (por exemplo, Biochemistry, 8:4214 (1969)). Um inibidor de glucosidase em geral preferido inclui um inibidor de amilase. Um inibidor de amilase é um inibidor de glucosidase que inibe á degradação enzimática de amido ou glicogénio em maltose. Tal actividade de inibição de amilase é facilmente determinada por aqueles peritos na especialidade de acordo com os ensaios padrão (por exemplo, Met. Enzymol, 1:149 (1955)). A inibição de tal degradação enzimática é benéfica em reduzir quantidades de açúcares biodisponíveis, incluindo glicose e maltose, e as condições deletérias concomitantes que resultam dos mesmos.
Uma variedade de inibidores de glucosidase é conhecida a algum perito na especialidade e é proporcionada nos exemplos abaixo. Os inibidores de glucosidase preferidos são aqueles inibidores que são seleccionados do grupo que consiste em acarbose, adiposina, voglibose, miglitol, emiglitato, camiglibose, tendamistato, trestatina, pradimicina-Q e salbostatina. 0 inibidor de glucosidase, acarbose e os vários derivados de amino açúcar relacionados com os mesmos são descritos nas Patentes US N° 4.062.950 e 4.174.439 respectivamente. O inibidor de glucosidase, adiposina, é descrito na Patente US N° 4.254.256. O inibidor de glucosidase, voglibose, 3,4-dideoxi-4-[[2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil]amino]-2-C-(hidroximetil)-D-epi-inositol e os vários pseudo-aminoaçúcares N-substituidos relacionados com os mesmos, são descritos na Patente US N° 4.701.559. O inibidor de glucosidase, miglitol, (2R,3R,4R,5S)-l-(2-hidroxietil)-2-(hidroximetil)-3,4,5-piperidinotriol, e as várias 3,4,5- triidroxipiperidinas relacionadas com estes, são descritos na Patente US N°, 4.639.436. O inibidor de glucosidase, emiglitato, p-[2- [(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-triidroxi-2- (hidroximetil)piperidina]etoxi]-benzoato de etilo, os vários derivados relacionados com os mesmos e sais de 114 adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, são descritos na Patente US N° 5.192.772. 0 inibidor de glucosidase, MDL-25637, 2,6-dideoxi-7-0-p-(3-D-glucopirano-sil-2,6-imino-D-glicero-L-gluco-heptitol, os vários homodissacarídeos relacionados com o mesmo e os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, são descritos na Patente US N° 4.634.765. 0 inibidor de glucosidase, camiglibose, sesquiidrato de metil 6-deoxi-6-[(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-triidroxi-2-(hidroximetil)piperidina]-(oí-D-glucopiranosídeo, os derivados de deoxino jirimicina relacionados com o mesmo, os vários sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos e métodos sintéticos para a preparação dos mesmos, são descritos nas Patentes US N° 5.157.116 e 5.504.078. 0 inibidor de glicosidase, salbostatina e os vários pseudossacarideos relacionados com o mesmo, são descritos na Patente US N° 5.091.524.
Uma variedade de inibidores de amilase é conhecida a algum perito na especialidade. O inibidor de amilase, tendamistat e os vários peptídeos cíclicos relacionados com o mesmo, são descritos na Patente US N° 4.451.455. O inibidor de amilase AI-3688 e os vários polipeptídeos cíclicos relacionados com o mesmo são descritos na Patente US N° 4.623.714. O inibidor de amilase, trestatina, que consiste numa mistura de trestatina A, trestatina B e trestatina C, e os vários aminoaçúcares que contêm trealose relacionados com o mesmo são descritos na Patente US N° 4.273.765.
Os compostos antidiabéticos adicionais que podem ser utilizados como o segundo agente em combinação com um composto da presente invenção incluem, por exemplo, os seguintes: biguanidas (por exemplo, metformina), secretagogos de insulina (por exemplo, sulfonilureias e glinidas), glitazonas, agonistas de não-glitazona de PPARy, agonistas de PPARp, inibidores de DPP-IV, inibidores de PDE5, inibidores de GSK-3, antagonistas de glucagon, 115 inibidores de f-1,6-BPase(Metabasis/Sankyo), GLP-l/análogos (AC 2993, também conhecido como exendin-4), insulina e miméticos de insulina (produtos naturais de Merck). Outros exemplos incluiriam inibidores de PKC-β e quebradores AGE.
Os compostos da presente invenção podem ser utilizados em combinação com agentes antiobesidade. Qualquer agente antiobesidade pode ser utilizado como o segundo agente em tais combinações e exemplos são proporcionados no presente documento. Tal actividade de antiobesidade é facilmente determinada por aqueles peritos na especialidade de acordo com os ensaios padrão conhecidos na técnica.
Os agentes antiobesidade adequados incluem fenilpropanolamina, efedrina, pseudoefedrina, fentermina, agonistas de receptor adrenérgico ββ, inibidores de secreção de apolipoproteína-B/proteína de transferência de triglicérido microssomal (apo-B/MTP), agonistas de MCR-4, agonistas de colecistocinina-A (CCK-A), inibidores de reabsorção de monoamina (por exemplo, sibutramina), agentes simpatomiméticos, agentes serotoninérgicos, antagonistas de receptor de canabinóide (CB-I) (por exemplo, rimonabanto descrito na Patente US N° 5.624.941 (SR-141.716A) , compostos de purina, tais como aqueles descritos na Publicação de Patente US N° 2004/0092520; compostos de pirazolo[1,5-a] [ 1,3,5]triazina, tais como aqueles descritos no Pedido de Patente Não-Provisório US N° 10/763.105; e compostos de pirazolilo e imidazolilo biciclicos, tais como aqueles descritos no Pedido Provisório US N° 60/518.280, agonistas de dopamina (por exemplo, bromocriptina), análogos do receptor da hormona estimulante dos melanócitos, agonistas de 5HT2c, antagonistas da hormona de concentração de melanina, leptina (a proteína OB), análogos de leptina, agonistas de receptor de leptina, antagonistas de galanina, inibidores de lipase (por exemplo, tetrahidrolipstatina, isto é orlistat), agonistas de bombesina, agentes anoréxicos (por exemplo, um agonista de 116 bombesina), antagonistas neuropeptídeo-Y, tiroxina, agentes tiromimético, deidroepiandrosteronas ou análogos das mesmas, agonistas ou antagonistas de receptor de glicocorticóide, antagonistas de receptor de orexina, antagonistas de proteína ligante de urocortina, agonistas de receptor de peptídeo semelhante a glucagon 1, factores neurotróficos ciliares (por exemplo, Axokine™), proteínas humanas relacionadas com cutia (AGRP), antagonistas de receptor de grelina, antagonistas ou agonistas inversos de receptor de histamina 3, agonistas de receptor de neuromedina U, e similares. Rimonabanto (SR-141,716A também conhecido sob o nome comercial Acomplia™, disponível de Sanofi-Aventis) pode ser preparado como foi descrito na Patente US N° 5.624.941. Outros antagonistas adequados de CB-I incluem aqueles descritos nas Patentes US N° 5.747.524, 6.432.984 e 6.518.264; Publicações de Patente US N° US2004/0092520, US2004/0157839, US2004/0214855, e US2004/0214838; Pedido US N° 10/971.599; e Publicações de Patente PCT N° WO 02/076949, WO 031075660, WO 04/048317, WO 04/013120, e documento WO 04/012671.
Os inibidores de secreção de apolipoproteína- B/proteína de transferência de triglicérido microssomal (apo-B/MTP) preferidos para a utilização como agentes antiobesidade são inibidores de MTP intestino-selectivos, tais como dirlotapida descrito na Patente US N° 6.720.351; 4-(4-(4-(4-((2-((4-metil- 4H-1,2,4-triazol-3-iltio)metil)-2-(4-clorofenil)-l,3-dioxolan-4-il)metoxi)fenil)piperazin-1-il)fenil)-2-sec-butil-2H-l,2,4-triazol-3(4H)-ona (R103757) descrito nas Patentes US N° 5.521.186 e 5.929.075; e implitapida (BAY 13-9952) descrito na Patente US N° 6.265.431. Como no presente documento utilizado, o termo "intestino-selectivo" significa que o inibidor de MTP tem uma exposição mais alta aos tecidos gastrointestinais versus exposição sistémica. 117
Qualquer tiromimético pode ser utilizado como o segundo agente em combinação com um composto da presente invenção. Tal actividade tiromimética é facilmente determinada por aqueles peritos na especialidade de acordo com os ensaios padrão (por exemplo, Atherosclerosis, 126: 53 - 63 (1996)). Uma variedade de agentes tiromiméticos é conhecida àqueles peritos na especialidade, por exemplo aqueles descritos nas Patentes US N° 4.766.121; 4.826.876; 4.910.305; 5.061.798; 5.284.971; 5.401.772; 5.654.468; e 5.569.674. Outros agentes antiobesidade incluem sibutramina que pode ser preparada como foi descrito na Patente US N° 4.929.629 e bromocriptina que pode ser preparada como foi descrito nas Patentes US N° 3.752.814 e 3.752.888.
Os compostos da presente invenção podem também ser utilizados em combinação com outros agentes anti-hipertensivos. Qualquer agente anti-hipertensivo pode ser utilizado como o segundo agente em tais combinações e exemplos são proporcionados no presente documento. Tal actividade anti-hipertensiva é facilmente determinada por aqueles peritos na especialidade de acordo com os ensaios padrão (por exemplo, medições de pressão sanguínea).
Os exemplos de produtos presentemente comercializados que contêm os agentes anti-hipertensivos incluem bloqueadores de canal de cálcio, tais como Cardizem®, Adalat®, Calan®, Cardene®, Covera®, Dilacor®, DynaCirc®, Procardia XL®, Sular®, Tiazac®, Vascor®, Verelan®, Isoptin®, Nimotop®, Norvasc®, e Plendile; inibidores da enzima de conversão de angiotensina (ACE), tais como Accupril®, Altace®, Captopril®, Lotensin®, Mavik®, Monopril®, Prinivil®, Univasc®, Vasotec® e Zestril®.
Os compostos de anlodipina e diidropiridina relacionados são descritos na Patente US N° 4.572.909, como agentes antiisquémicos e anti- hipertensivos potentes. A Patente US N° 4.879.303 descreve sal de benzenossulfonato de anlodipina (também denaminado besilato de anlodipina). 118
Anlodipina e besilato de anlodipina são bloqueadores de canal de cálcio duradouros potentes e longos. Como tais, anlodipina, besilato de anlodipina, maleato de anlodipina e similares sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis de anlodipina têm utilidade como agentes anti-hipertensivos e como agentes anti-isquémicos. Besilato de anlodipina é actualmente vendido como Norvasc®.
Os bloqueadores de canal de cálcio que estão dentro do âmbito desta invenção incluem, mas não são limitados a: bepridil que pode ser preparado como foi descrito na Patente US N° 3.962.238 ou U. S. re-emitida N° 30.577; clentiazem que pode ser preparado como foi descrito na Patente US N° 4.567.175; diltiazem, fendilina que pode ser preparado como foi descrito na Patente US N° 3.262.977; galopamil que pode ser preparado como foi descrito na Patente US N° 3.261.859; mibefradil que pode ser preparado como foi descrito na Patente US N° 4.808.605; prenilamina que pode ser preparada como foi descrito na Patente US N° 3.152.173; semotiadil que pode ser preparado como foi descrito na Patente US N° 4.786.635; terodilina que pode ser preparada como foi descrito na Patente US N° 3.371.014; verapamil que pode ser preparado como foi descrito na Patente US N° 3.261.859; aranipina que pode ser preparada como foi descrito na Patente US N° 4.572.909; barnidipina que pode ser preparada como foi descrito na Patente US N° 4.220.649; benidipina que pode ser preparada como foi descrito na Publicação de Pedido de Patente europeia N° 106.275; cilnidipina que pode ser preparada como foi descrito na Patente US N° 4.672.068; efonidipina que pode ser preparada como foi descrito na Patente US N° 4.885.284; elgodipina que pode ser preparada como foi descrito na Patente US N° 4.952.592; felodipina que pode ser preparada como foi descrito na Patente US N° 4.264.611; isradipina que pode ser preparada como foi descrito na Patente US N° 4.466.972; lacidipina que pode ser preparada como foi 119 descrito na Patente US N° 4.801.599; lercanidipina que pode ser preparada como foi descrito na Patente US N° 4.705.797; manidipina que pode ser preparada como foi descrito na Patente US N° 4.892.875; nicardipina que pode ser preparada como foi descrito na Patente US N° 3.985.758; nifedipina que pode ser preparada como foi descrito na Patente US N° 3.485.847; nilvadipina que pode ser preparada como foi descrito na Patente US N° 4.338.322; nimodipina que pode ser preparada como foi descrito na Patente US N° 3.799.934; nisoldipina que pode ser preparada como foi descrito na Patente US N° 4.154.839; nitrendipina que pode ser preparada como foi descrito na Patente US N° 3.799.934; cinarizina que pode ser preparada como foi descrito na Patente US N° 2.882.271; flunarizina que pode ser preparada como foi descrito na Patente US N° 3.773.939; lidoflazina que pode ser preparada como foi descrito na Patente US N° 3.267.104; lomerizina que pôde ser preparada como foi descrito na Patente US N° 4.663.325; benciclano que pode ser preparado como foi descrito na Patente húngara N° 151.865; etafenona que pode ser preparada como foi descrito na Patente alemã N° 1.265.758; e perexilina que pode ser preparada como foi descrito na Patente britânica N° 1.025.578.
Os inibidores da Enzima de Conversão de Angiotensina (inibidores de ACE) que estão dentro do âmbito desta invenção incluem, mas não são limitados a: alacepril que pode ser preparado como foi descrito na Patente US N° 4.248.883; benazepril que pode ser preparado como foi descrito na Patente US N° 4.410.520; captopril que pode ser preparado como foi descrito nas Patentes US N° 4.046.889 e 4.105.776; ceronapril que pode ser preparado como foi descrito na Patente US N° 4.462.790; delapril que pode ser preparado como foi descrito na Patente US N° 4.385.051; enalapril que pode ser preparado como foi descrito na Patente US N° 4.374.829; fosinopril que pode ser preparado 120 como foi descrito na Patente US N° 4.337.201; imadapril que pode ser preparado como foi descrito na Patente US N° 4.508.727; lisinopril que pode ser preparado como foi descrito na Patente US N° 4.555.502; moveltopril que pode ser preparado como foi descrito na Patente belga N° 893.553; perindopril que pode ser preparado como foi descrito na Patente US N° 4.508.729; quinapril que pode ser preparado como foi descrito na Patente US N° 4.344.949; ramipril que pode ser preparado como foi descrito na Patente US N° 4.587.258; espirapril que pode ser preparado como foi descrito na Patente US N° 4.470.972; temocapril que pode ser preparado como descrito na Patente US N° 4.699.905; e trandolapril que pode ser preparado como foi descrito na Patente US N° 4.933.361.
Os antagonistas de receptor de angiotensina-II (antagonistas de A-II) que estão dentro do âmbito desta invenção incluem, mas não são limitados a: candesartan que pode ser preparado como foi descrito na Patente US N° 5.196.444; eprosartan que pode ser preparado como foi descrito na Patente US N° 5.185.351; irbesartan que pode ser preparado como foi descrito na Patente US N° 5.270.317; losartan que pode ser preparado como foi descrito na Patente US N° 5.138.069; e valsartan que pode ser preparado como foi descrito na Patente US N° 5.399.578.
Os bloqueadores de receptor beta-adrenérgicos (beta ou (β-bloqueadores) que estão dentro do âmbito desta invenção incluem, mas não são limitados a: acebutolol que pode ser preparado como foi descrito na Patente US N° 3.857.952; alprenolol que pode ser preparado como foi descrito no Pedido de patente dos Paises Baixos N° 6.605.692; amosulalol que pode ser preparado como foi descrito na Patente US N° 4.217.305; arotinolol que pode ser preparado como foi descrito na Patente US N° 3.932.400; atenolol que pode ser preparado como foi descrito na Patente US N° 3.663.607 ou 3.836.671; befunolol que pode ser preparado 121 como foi descrito na Patente US N° 3.853.923; betaxolol que pode ser preparado como foi descrito na Patente US N° 4.252.984; bevantolol que pode ser preparado como foi descrito na Patente US N° 3.857.981; bisoprolol que pode ser preparado como foi descrito na Patente US N° 4.171.370; bopindolol que pode ser preparado como foi descrito na Patente US N° 4.340.541; bucumolol que pode ser preparado como foi descrito na Patente US N° 3.663.570; bufetolol que pode ser preparado como foi descrito na Patente US N° 3.723.476; bufuralol que pode ser preparado como foi descrito na Patente US N° 3.929.836; bunitrolol que pode ser preparado como foi descrito nas Patentes US N° 3.940.489 e 3.961.071; buprandolol que pode ser preparado como foi descrito na Patente US N° 3.309.406; cloridrato de butiridina que pode ser preparado como foi descrito na Patente francesa No. 1.390.056; butofilolol que pode ser preparado como foi descrito na Patente US N° 4.252.825; carazolol que pode ser preparado como foi descrito na Patente alemã N° 2.240.599; carteolol que pode ser preparado como foi descrito na Patente US N° 3.910.924; carvedilol que pode ser preparado como foi descrito na Patente US N° 4.503.067; celiprolol que pode ser preparado como foi descrito na Patente US N° 4.034.009; cetamolol que pode ser preparado como foi descrito na Patente US N° 4.059.622; cloranolol que pode ser preparado como foi descrito na Patente alemã N° 2.213.044; dilevalol que pode ser preparado como foi descrito em Clifton et al. , J. Med. Chem.. 25:670 (1982); epanolol que pode ser preparado como foi descrito na Publicação do Pedido de Patente europeu N° 41.491; indenolol que pode ser preparado como foi descrito na Patente US N° 4.045.482; labetalol que pode ser preparado como foi descrito na Patente US N° 4.012.444; levobunolol que pode ser preparado como foi descrito na Patente US N° 4.463.176; mepindolol que pode ser preparado como foi descrito em Seeman et al., Heir. Chim. Acta. 122 54:241 (1971); metipranolol que pode ser preparado como foi descrito no Pedido de patente tchecoslovaco N° 128.471; metoprolol que pode ser preparado como foi descrito na
Patente US N° 3.873.600; moprolol que pode ser preparado como foi descrito na Patente US N° 3.501.7691; nadolol que pode ser preparado como foi descrito na Patente US N° 3.935.267; nadoxolol que pode ser preparado como foi descrito na Patente US N° 3.819.702; nebivalol que pode ser preparado como foi descrito na Patente US N° 4.654.362; nipradilol que pode ser preparado como foi descrito na
Patente US N° 4.394.382; oxprenolol que pode ser preparado como foi descrito na Patente britânica N° 1.077.603; perbutolol que pode ser preparado como foi descrito na
Patente US N° 3.551.493; pindolol que pode ser preparado como foi descrito na Patente suíça N° 469.002 e 472.404; practolol que pode ser preparado como foi descrito na
Patente US N° 3.408.387; pronetalol que pode ser preparado como foi descrito na Patente britânica N° 909.357; propranolol que pode ser preparado como foi descrito nas Patentes US N° 3.337.628 e 3.520.919; sotalol que pode ser preparado como foi descrito em Uloth et al., J. Med. Chem., 9: 88 (1966); sufinalol que pode ser preparado como foi descrito na Patente alemã N° 2.728.641; talindol que pode ser preparado como foi descrito nas Patentes US N° 3.935.259 e 4.038.313; tercatolol que pode ser preparado como foi descrito na Patente US N° 3.960.891; tilisolol que pode ser preparado como foi descrito na Patente US N° 4.129.565; timolol que pode ser preparado como foi descrito na Patente US N° 3.655.663; toliprolol que pode ser preparado como foi descrito na Patente US N° 3.432.545; e xibenolol que pode ser preparado como foi descrito na Patente US N° 4.018.824.
Bloqueadores de receptor alfa-adrenérgicos (alfa ou a-bloqueadores) que estão dentro do âmbito esta invenção incluem, mas não são limitados a: amosulalol que pode ser 123 preparado como foi descrito na Patente US N° 4.217.307; arot inolol que pode ser preparado como foi descrito na Patente US N° 3.932.400; dapiprazol que pode ser preparado como foi descrito na Patente US N° 4.252.721; doxazosin que pode ser preparado como foi descrito na Patente US N° 4.188.390; fenspirida que pode ser preparada como foi descrito na Patente US N° 3.399.192; indoramin que pode ser preparado como foi descrito na Patente US N° 3.527.761; labetolol; naftopidil que pode ser preparado como foi descrito na Patente US N° 3.997.666; nicergolina que pode ser preparada como foi descrito na Patente US N° 3.228.943; prazosin que pode ser preparado como foi descrito na Patente US N° 3.511.836; tamsulosin que pode ser preparado como foi descrito na Patente US N° 4.703.063; tolazolina que pode ser preparada como foi descrito na Patente US N° 2.161.938; trimazosin que pode ser preparado como foi descrito na Patente US N° 3.669.968; e ioimbina que pode ser isolada de fontes naturais de acordo com os métodos bem conhecidos àqueles peritos na especialidade. O termo "vasodilatador", quando é utilizado no presente documento, significa que inclui vasodilatadores cerebrais, vasodilatadores coronários e vasodilatadores periféricos. Os vasodilatadores cerebrais dentro do âmbito desta invenção incluem, mas não são limitados a: benciclano; cinarizina; citicolina que pode ser isolada de fontes naturais como foi descrito em Kennedy et al., J. Am. Chem. Soe, 77:250 (1955) ou sintetizado como foi descrito em Kennedy, J. Biol. Chem., 222:185 (1956); ciclandelato que pode ser preparado como foi descrito na Patente US N° 3.663.597; ciclonicato que pode ser preparado como foi descrito na Patente alemã N° 1.910.481; dicloroacetato de diisopropilomina que pode ser preparado como foi descrito na Patente britânica N° 862.248; eburnamonina que pode ser preparada como foi descrito em Hermann et al., J. Am. Chem. Soe, 101:1540 (1979); fasudil que pode ser preparado como 124 foi descrito na Patente US N° 4.678.783; fenoxedil que pode ser preparado como foi descrito na Patente US N° 3.818.021; flunarizina que pode ser preparada como foi descrito na Patente US N° 3.773.939; ibudilast que pode ser preparado como foi descrito na Patente US N° 3.850.941; ifenprodil que pode ser preparado como foi descrito em U. S. PatentNo. 3.509.164; lomerizina que pode ser preparada como foi descrito na Patente US N° 4.663.325; nafronilo que pode ser preparada como foi descrito na Patente US N° 3.334.096; nicametato que pode ser preparado como foi descrito em Blicke et al., J. Am. Chem. Soe, 64: 1722 (1942); nicergolina que pode ser preparada como foi descrito acima; nimodipina que pode ser preparada como foi descrito na Patente US N° 3.799.934; papaverina que pode ser preparada como revisado em Goldberg, Chem. Prod. Chem. News, 17:371 (1954); pentifilina que pode ser preparada como foi descrito na Patente alemã N° 860.217; tinofedrina que pode ser preparada como foi descrito na Patente US N° 3.563.997; vincamina que pode ser preparada como foi descrito na Patente US N° 3.770.724; vinpocetina que pode ser preparada como foi descrito na Patente US N° 4.035.750; e viquidil que pode ser preparado como foi descrito na Patente US N° 2.500.444.
Os vasodilatadores coronários dentro do âmbito desta invenção incluem, mas não são limitados a: amotrifeno que pode ser preparado como foi descrito na Patente US N° 3.010.965; bendazol que pode ser preparado como foi descrito em J. Chem. Soe. 2426 (1958); hemisuccinato de benfurodil que pode ser preparado como foi descrito na Patente US N° 3.355.463; benziodarona que pode ser preparado como foi descrito na Patente US N° 3.012.042; cloracizina que pode ser preparada como foi descrito na Patente britânica N° 740.932; cromonar que pode ser preparado como foi descrito na Patente US N° 3.282.938; clobenfural que pode ser preparado como foi descrito na 125
Patente britânica N° 1.160.925; clonitrato que pode ser preparado de propanodiol de acordo com os métodos bem conhecidos àqueles peritos na especialidade, por exemplo, veja-se Annalen, 1870, 155, 165; cloricromeno que pode ser preparado como foi descrito na Patente US N° 4.452.811; dilazep que pode ser preparado como foi descrito na Patente US N° 3.532.6 85; dipiridamol que pode ser preparado como foi descrito na Patente britânica N° 807.826; droprenilamina que pode ser preparada como foi descrito na Patente alemã N° 2.521.113; efloxato que pode ser preparado como foi descrito na Patente britânica N° 803.372 e 824.547; tetranitrato de eritritilo que pode ser preparada por nitração de eritritol de acordo com os métodos bem conhecido àqueles peritos na especialidade; etafenona que pode ser preparada como foi descrito na Patente alemã N° 1.265.758; fendilina que pode ser preparada como foi descrito na Patente US N° 3.262.977; floredil que pode ser preparado como foi descrito na Patente alemã N° 2.020.464; ganglefeno que pode ser preparado como foi descrito na Patente USSR N° 115.905; hexestrol que pode ser preparado como foi descrito na Patente US N° 2.357.985; hexobendina que pode ser preparada como foi descrito na Patente US N° 3.267.103; tosilato de itramin que pode ser preparado como foi descrito na Patente sueca N° 168.308; quelina que pode ser preparada como foi descrito em Baxter et al., J. Chem. Soe, 1949, S 30; lidoflazina que pode ser preparada como foi descrito na Patente US N° 3.267.104; hexanitrato de manitol que pode ser preparado pela nitração de mannitol de acordo com os métodos bem conhecidos àqueles peritos na especialidade; medibazina que pode ser preparada como foi descrito na Patente US N° 3.119.826; nitroglicerina; tetranitrato de pentaeritritol que pode ser preparado pela nitração de pentaeritritol de acordo com os métodos bem conhecidos àqueles peritos na especialidade; pentrinitrol que pode ser preparado como foi descrito na Patente alemã 126 Ν° 638.422-3; perexilina que pode ser preparada como foi descrito acima; pimefilina que pode ser preparada como foi descrito na Patente US N° 3.350.400; prenilamina que pode ser preparada como foi descrito na Patente US N° 3.152.173; nitrato de propatilo que pode ser preparado como foi descrito na Patente francesa N° 1.103.113; trapidil que pode ser preparado como foi descrito na Patente alemã oriental N° 55.956; tricromilo que pode ser preparado como foi descrito na Patente US N° 2.769.015; trimetazidina que pode ser preparada como foi descrito na Patente US N° 3.262.852; fosfato de trolnitrato que pode ser preparado por nitração de trietanolamina seguido por precipitação com ácido fosfórico de acordo com os métodos bem conhecidos àqueles peritos na especialidade; visnadina que pode ser preparada como foi descrito nas Patentes US N° 2.816.118 e 2.980.699.
Os vasodilatadores periféricos dentro do âmbito desta invenção incluem, mas não são limitados a: nicotinato de alumínio que pode ser preparado como foi descrito na Patente US N° 2.970.082; bametan que pode ser preparado como foi descrito em Corrigan et al., J. Am. Chem. Soe, 67:1894 (1945); benciclano que pode ser preparado como foi descrito acima; beta-histina que pode ser preparada como foi descrito em Walter et al., J. Am. Chem. Soe, 63:2771 (1941); bradicinina que pode ser preparada como foi descrito em Hamburgo et al. , Are. Biochem. Biophys., 76:252 (1958); brovincamina que pode ser preparada como foi descrito na Patente US N° 4.146.643; bufeniode que pode ser preparado como foi descrito na Patente US N° 3.542.870; buflomedil que pode ser preparado como foi descrito na Patente US N° 3.895.030; butalamina que pode ser preparada como foi descrito na Patente US N° 3.338.899; cetiedil que pode ser preparado como foi descrito na Patente francesa N° 1.460.571; ciclonicato que pode ser preparado como foi descrito na Patente alemã N° 1.910.481; cinepazida que pode 127 ser preparada como foi descrito na Patente belga N° 730.345; cinarizina que pode ser preparada como foi descrito acima; ciclandelato que pode ser preparado como foi descrito acima; dicloroacetato de diisopropilomina que pode ser preparada como foi descrito acima; eledoisina que pode ser preparada como foi descrito na Patente britânica N° 984.810; fenoxedil que pode ser preparado como foi descrito acima; flunarizina que pode ser preparada como foi descrito acima; heprónicoato que pode ser preparado como foi descrito na Patente US N° 3.384.642; ifenprodil que pode ser preparado como foi descrito acima; iloprost que pode ser preparado como foi descrito na Patente US N° 4.692.464; niacinato de inositol que pode ser preparado como foi descrito em Badgett et al., J. Am. Chem. Soe, 69:2907 (1947); isoxsuprina que pode ser preparada como foi descrito na Patente US N° 3.056.836; calidina que pode ser preparada como foi descrito em Biochem. Biophys. Res. Commun., 6:210 (1961); calicreina que pode ser preparada como foi descrito na Patente alemã N° 1.102.973; moxisilito que pode ser preparado como foi descrito na Patente alemã N° 905.738; nafronilo que pode ser preparada como foi descrito acima; nicametato que pode ser preparado como foi descrito acima; nicergolina que pode ser preparada como foi descrito acima; nicofuranose que pode ser preparado como foi descrito na Patente suiça N° 366.523; nilidrin que pode ser preparado como foi descrito nas Patentes US N° 2.661.372 e 2.661.373; pentifilina que pode ser preparada como foi descrito acima; pentoxifilina que pode ser preparada como foi descrito na Patente US N° 3.422.107; piribedil que pode ser preparado como foi descrito na Patente US N° 3.299.067; prostaglandina EI que pode ser preparada por qualquer um dos métodos referidos no Merck Index, Décima Segunda Edição, Budaveri, Ed., Nova Jersey, pág., 1353 (1996); suloctidil que pode ser preparado como foi descrito na Patente alemã N° 2.334.404; tolazolina que 128 pode ser preparada como foi descrito na Patente US N° 2.161.938; e niacinato de xantinol que pode ser preparado como foi descrito na Patente alemã N° 1.102.750. O termo "diurético", dentro do âmbito desta invenção, significa que inclui derivados de benzotiadiazina diuréticos, organomercúricos diuréticos, purinas diuréticas, esteróides diuréticos, derivados de sulfonamida diuréticos, uracilos diuréticas e similares diuréticos tais como amanozina que pode ser preparada como foi descrito na Patente austríaca N° 168.063; amilorida que pode ser preparada como foi descrito na Patente belga N° 639.386; arbutina que pode ser preparada como foi descrito em Tschitschibabin, Annalen, 1930, 479, 303; clorazanil que pode ser preparado como foi descrito na Patente austríaca N° 168.063; ácido etacrínico que pode ser preparado como foi descrito na Patente US N° 3.255.241; etozolin que pode ser preparado como foi descrito na Patente US N° 3.072.653; hidracarbazina que pode ser preparada como foi descrito na Patente britânica N° 856.409; isosorbida que pode ser preparada como foi descrito na Patente US N° 3.160.641; manitol; metochalcona que pode ser preparada como foi descrito em Freudenberg et al., Ber., 1957, 90, 957; muzolimina que pode ser preparada como foi descrito na Patente US N° 4.018.890; perexilina que pode ser preparada como foi descrito acima; ticrinafeno que pode ser preparado como foi descrito na Patente US N° 3.758.506; triamtereno que pode ser preparado como foi descrito na Patente US N° 3.051.230; e ureia.
Os derivados de benzotiadiazina diuréticos dentro do âmbito desta invenção incluem, mas não são limitados a: altiazida que pode ser preparada como foi descrito na Patente britânica N° 902.658; bendroflumetiazida que pode ser preparada como foi descrito na Patente US N° 3.265.573; benztiazida, McManus et al., 136th Am. Soe. Meeting (Atlantic City, Setembro de 1959), Resumo dos documentos, 129 págs 13-0; benzilidroclorotiazida que pode ser preparada como foi descrito na Patente US N° 3.108.097; butiazida que pode ser preparada como foi descrito na Patente britânica N° 861.367 e 885.078; clorotiazida que pode ser preparada como foi descrito nas Patentes US N° 2.809.194 e 2.937.169; clortalidona que pode ser preparada como foi descrito na Patente US N° 3.055.904; ciclopentiazida que pode ser preparada como foi descrito na Patente belga N° 587.225; ciclotiazida que pode ser preparada como foi descrito em Whitehead et al., J. Org. Chem., 26:2814 (1961); epitiazida que pode ser preparada como foi descrito na Patente US N° 3.009.911; etiazida que pode ser preparada como foi descrito na Patente britânica N° 861.367; fenquizona que pode ser preparado como foi descrito na Patente US N° 3.870.720; indapamida que pode ser preparada como foi descrito na Patente US N° 3.565.911; hidroclorotiazida que pode ser preparada como foi descrito na Patente US N° 3.164.588; hidroflumetiazida que pode ser preparada como foi descrito na Patente US N° 3.254.076; meticlotiazida que pode ser preparada como foi descrito em Close et al, J. Am. Chem. Soe, 82: 1132 (1960); meticrane que pode ser preparado como foi descrito nas Patentes francesas N° M2790 e 1.365.504; metolazona que pode ser preparada como foi descrito na Patente US N° 3.360.518; parafletizida que pode ser preparada como foi descrito na Patente belga N° 620.829; politiazida que pode ser preparada como foi descrito na Patente US N° 3.009.911; quinetazona que pode ser preparada como foi descrito na Patente US N° 2.976.289; teclotiazida que pode ser preparada como foi descrito em Close et ai., J. Am. Chem. Soe, 82:1132 (1960); e triclormetiazida que pode ser preparada como foi descrito em deStevens et ai., Experientia, 16:113 (1960) .
Os derivados de sulfonamida diuréticos dentro do âmbito desta invenção incluem, mas não são limitados a: acetazolamida que pode ser preparada como foi descrito na 130
Patente US N° 2.980.679; ambusida que pode ser preparada como foi descrito na Patente US N° 3.188.329; azosemida que pode ser preparada como foi descrito na Patente US N° 3.665.002; bumetanida que pode ser preparada como foi descrito na Patente US N° 3.634.583; butazolamida que pode ser preparada como foi descrito na Patente britânica N° 769.757; cloraminofenamida que pode ser preparada como foi descrito nas Patentes US N° 2.809.194. 2.965.655 e 2.965.656; clofenamida que pode ser preparada como foi descrito em Olivier, Rec. Trav. Chim., 1918, 37, 307; clopamida que pode ser preparada como foi descrito na Patente US N° 3.459.756; clorexolona que pode ser preparada como foi descrito na Patente US N° 3.183.243; dissulfamida que pode ser preparada como foi descrito na Patente britânica N° 851.287; etoxolamida que pode ser preparada como foi descrito na Patente britânica N° 795.174; furosemida que pode ser preparada como foi descrito na Patente US N° 3.058.882; mefrusida que pode ser preparada como foi descrito na Patente US N° 3.356.692; metazolamida que pode ser preparada como foi descrito na Patente US N° 2.783.241; piretanida que pode ser preparada como foi descrito na Patente US N° 4.010.273; torasemida que pode ser preparada como foi descrito na Patente US N° 4.018.929; tripamida que pode ser preparada como foi descrito na Patente japonesa No. 73 05.585; e xipamida que pode ser preparada como foi descrito na Patente US N° 3.567.777.
Osteoporose é uma doença sistémica do esqueleto, caracterizada por baixa massa óssea e deterioração do tecido do osso, com um aumento consequente na fragilidade óssea e susceptibilidade à fractura, nos EUA, a condição afecta mais de 25 milhões de pessoas e causa mais de 1,3 milhões de fracturas a cada ano, incluindo 500.000 fracturas de espinha, 250.000 de quadril e 240.000 de pulso anualmente. As fracturas de quadril são a consequência mais séria de osteoporose, com 5-20% de pacientes morrendo 131 dentro de um ano, e em 50% de sobreviventes a estar incapacitados. Os idosos são o maior risco de osteoporose, e o problema é portanto predito que aumente significativamente dentro do envelhecimento da população. É previsto que a incidência de fractura mundial aumente três vezes durante os próximos 60 anos, e um estudo estimou que haverá 4,5 milhões de fracturas de quadril mundialmente em 2050. As mulheres estão em maior risco de osteoporose que os homens. As mulheres sofrem uma aceleração acentuada de perda óssea durante os cinco anos após a menopausa. Outros factores que aumentam o risco incluem o fumo, abuso de álcool, um estilo de vida sedentário e baixo aporte de cálcio.
Aqueles peritos na especialidade reconhecerão que agentes anti-ressorptivos (por exemplo progestinas, polifosfonatos, bisfosfonato(s), agonistas/antagonistas de estrogénio, estrogénio, combinações de estrogénio/progestina, Premarin®, estrona, estriol ou 17a ou 17β-θ0ίηί1 estradiol) podem ser utilizados juntamente com os compostos da presente invenção.
As progestinas exemplares estão disponíveis de fontes comerciais e incluem: acetofenida de algestona, altrenogest, acetato de amadinona, acetato de anagestona, acetato de clormadinona, cingestol, acetato de clogestona, acetato de clomegestona, acetato de delmadinona, desogestrel, dimetisterona, diidrogesterona, etinerona, diacetato de etinodiol, etonogestrel, acetato de flurogestona, gestaclona, gestodeno, caproato de gestonorona, gestrinona, haloprogesterona, caproato de hidroxiprogesterona, levonorgestrel, linestrenol, medrogestona, acetato de medroxiprogesterona, acetato de melengestrol, diacetato de metinodiol, noretindrona, acetato de noretindrona, noretinodrel, norgestimato, norgestomet, norgestrel, fenproprionato de oxogestona, progesterona, acetato de quingestanol, quingestrona, e 132 tigestol. Progestinas preferidas são medroxiprogestrona, noretindrona e noretinedrel.
Polifosfonatos que inibem a ressorção óssea exemplares incluem polifosfenatos do tipo descrito na Patente US 3.683.080. Os polifosfonatos preferidos são difosfonatos geminais (também referidos como bis-fosfonatos). Tiludronato de dissódio é um polifosfonato especialmente preferido. Ácido ibandrónico é um polifosfonato especialmente preferido. Especialmente preferidos são polifosfonatos de alendronato e resindronato. Ácido zoledrónico é um polifosfonato especialmente preferido. Outros polifosfonatos preferidos são ácido 6-amino-l-hidroxi-hexilideno-bisfosfónico e ácido 1-hidroxi-3(metilpentilamino)-propilideno-bisfosfónico. Os polifosfonatos podem ser administrados na forma do ácido, ou de um sal de metal alcalino solúvel ou sal de metal alcalino-terroso. Ésteres hidrolisáveis do polifosfonatos estão igualmente incluidos. Os exemplos específicos incluem ácido etano-l-hidroxi-1,1- difosfónico, ácido metano difosfónico, ácido pentano-l-hidroxi-1,1-difosfónico, ácido metano dicloro difosfónico, ácido metano hidroxi difosfónico, ácido etano-l-amino-1,1 -difosfónico, ácido etano-2-amino-l,1 -difosfónico, ácido propano-3-amino-l-hidroxi-1,1-difosfónico, ácido propano-N,N-dimetil-3-amino-1 -hidroxi-1,1 -difosfónico, ácido propano-3,3-dimetil-3-amino-1 -hidroxi-1,1 - difosfónico, ácido fenil amino metano difosfónico, ácido N,N-dimetilamino metano difosfónico, ácido N-(2-hidroxietil)amino metano difosfónico, ácido butano-4-amino-l-hidroxi-l,1-difosfónico, ácido pentano-5-amino-l-hidroxi- 1,1-difosfónico, ácido hexano-6-amino-l-hidroxi-l,1-difosfónico e ésteres farmaceuticamente aceitáveis e sais dos mesmos.
Em particular, os compostos desta invenção podem ser combinados com um agonista/antagonista de estrogénio de mamíferos. Qualquer agonista/antagonista de estrogénio pode 133 ser utilizado no aspecto de combinação desta invenção. 0 termo agonista/antagonista de estrogénio refere-se aos compostos que se ligam com o receptor de estrogénio, inibem o giro de osso e/ou impedem a perda óssea. Em particular, agonistas de estrogénio são definidos no presente documento como compostos químicos capazes de ligar-se aos locais de receptor de estrogénio em tecido de mamíferos, e que imitam as acções de estrogénio num ou mais tecidos. Os antagonistas de estrogénio são definidos no presente documento como compostos químicos capazes de ligar-se aos locais de receptor de estrogénio em tecido mamífero, e bloquear as acções de estrogénio num ou mais tecidos. Tais actividades são determinadas facilmente por aqueles peritos na especialidade de ensaios padrão incluindo ensaios de ligação de receptor de estrogénio, métodos histomorfométrico e densitométrico ósseos padrões (Eriksen E.F. et al., Boné Histomorfometry, Raven Press, Nova Iorque, págs. 1-74 (1994); Grier, SJ. et al., "The Use of Dual-Energy X-Ray Absorptionmetry In Animais", Inv. Radiol., 3 1 (1):50-62 (1996); Wahner H. W. et al., The Evaluation of Osteoporosis: Dual Energy X-Ray Absorptiometry in Clinicai Practice, Martin Dunitz Ltd., Londres, págs. 1-296 (1994)). Uma variedade destes compostos é descrita e referida abaixo. Outro agonista/antagonista de estrogénio preferido é ácido 3-(4-{1,2-difenil-but-l-enil)-fenil)-acrílico que é descrito em Willson et al ., Endocrinology, 138:3901-3911 (1997). Outro agonista/antagonista de estrogénio preferido é tamoxifeno: (etanamina,2-(-4-(1,2- difenil-1 -butenil)fenoxi)-N,N-dimetilo, (Z)—2 —, 2-hidroxi-l,2,3-propanotricarboxilato(1:1)), e compostos relacionados que são descritos na Patente US N° 4.536.516. Outro composto relacionado é 4-hidroxi tamoxifeno que é descrito na Patente US N° 4.623.660. Um agonista/antagonista de estrogénio preferido é raloxifeno: (metanona, (6-hidroxi-2- 134 (4-hidroxifenil)benzo[b]tien-3-il)(4- (2-(1-piperidinil)etoxi)fenil)cloridrato), que é descrito na Patente US N° 4.418.068. Outro agonista/antagonista de estrogénio preferido é toremifeno: (etanamina, 2-(4-(4-cloro-1,2-difenil-l-butenil)fenoxi)-N,N-dimetil-, (Z)-, 2-hidroxi-1,2,3-propanetricarboxilato (1:1), que é descrito na Patente US N° 4.996.225. Outro agonista/antagonista de estrogénio preferido é centcroman: 1 - (2-((4-(-metoxi-2,2, dimetil-3-fenil-croman-4-il)-fenoxi)-etil)-pirrolidina, que é descrito na Patente US N° 3.822.287. Também preferido é levormeloxifeno.
Outro agonista/antagonista de estrogénio preferido é idoxifeno: (E)—1 -(2-(4-(1 -(4-iodo-fenil)-2-fenil-but-1 -enil)-fenoxi)-etil)-pirrolidinona, que é descrito na Patente US N° 4.839.155. Outro agonista/antagonista de estrogénio preferido é 2-(4-metoxi-fenil)-3-[4-(2-piperidin-l-il-etoxi)-fenoxi]- benzo[b]tiofen-6-ol, que é descrito na Patente US N° 5.488.058. Outro agonista/antagonista de estrogénio preferido é 6 —(4 — hidroxi-fenil)-5-(4-(2- piperidin-1 -il-etoxi)-benzil)- naftalen-2-ol, que é descrito na Patente US N° 5.484.795. Outro agonista/antagonista de estrogénio preferido é (4-(2-(2- aza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-etoxi)-fenil)-(6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-benzo[b]- tiofen-3-il)-metanona que é descrito, juntamente com os métodos de preparação, na Publicação de PCT N° WO 95/10513. Outros agonistas/antagonistas de estrogénio preferidos incluem os compostos TSE-424 (Wyet-Ayerst Laboratories) e arazoxifeno.
Outros agonistas/antagonistas de estrogénio preferidos incluem compostos como descritos na Patente US N° 5.552.412. Os compostos especialmente preferidos descritos nela são: cis-6-('4-fluoro-fenil)-5-(4-(2-piperidin- 1-il-etoxi)-fenil)-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-ol; (-)-c/s-6- fenil-5-(4-(2-pirrolidin-l-il-etoxi)-fenil)-5, 6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-ol (também conhecido como 135 lasofoxifeno); cis-6-fenil-5-(4-(2-pirrolidin-l-il-etoxi)-fenil)-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-ol; cis-1 -(6'- pirrolodinoetoxi-3'-piridil)-2-fenil-6-hidroxi-l, 2,3, 4-tetrahidro- naftaleno; 1 - ( 4'-pirrolidinoetoxifenil)-2-(4 ' -fluorofenil)-6-hidroxi-l,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; cis-6-(4-hidroxifenil)-5-(4-(2-piperidin-l-il-etoxi)-fenil)-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-ol; e 1 -(4'- pirrolidinoletoxifenil)-2-fenil-6-hidroxi- 1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina.
Outros agonistas/antagonistas de estrogénio são descritos na Patente US N° 4.133.814, que descreve derivados 2-fenil-3-aroil- benzotiofeno e 2-fenil-3-aroilbenzotiofeno-l-óxido.
Outros agentes anti-osteoporose que podem ser utilizados como o segundo agente em combinação com um composto da presente invenção incluem, por exemplo, os seguintes: hormona da paratiróide (PTH) (um agente anabólico de osso); secretagogos da hormona da paratiróide (PTH) (veja-se, por exemplo, a Patente US N° 6.132.774), particularmente os antagonistas de receptor de cálcio; calcitonina; vitamina D e análogos de vitamina D.
Qualquer modulador de receptor de androgénio selectivo (SARM) pode ser utilizado em combinação com um composto da presente invenção. Um modulador de receptor de androgénio selectivo (SARM) é um composto que possui actividade androgénica e que exerce efeitos tecido-selectivos. Os compostos de SARM podem agir como agonistas de receptor de androgénio, agonistas parciais, antagonistas parciais ou antagonistas. Os exemplos de SARMs adequados incluem compostos tais como acetato de ciproterona, clormadinona, flutamida, hidroxiflutamida, bicalutamida, nilutamida, espironolactona, derivados de 4-(trifluorometil)-2(IH)-pirrolidino[3,2-g]quinolina, derivados de 1,2- derivados diidropiridino[5,6-g]quinolino e derivados de diiperidino[3,2-g]quinolinona. 136
Cipterona, também conhecida como (lb,2b)-6-cloro-l, 2-diidro- 17-hidroxi-3'H-ciclopropa[1,2]pregna-1,4,6-trieno-3,20-diona, é descrita na Patente US N° 3.234.093. Clormadinona, também conhecida como 17- (acetiloxi)-6- cloropregna-4-,6-dieno-3,20-diona, em sua forma de acetato, atua como um antiandrogénio e é descrita na Patente US N° 3.485.852. Nilutamida, também conhecida como 5,5-dimetil-3-[4-nito-3-(trifluorometil)fenil]-2,4-imidazolidinadiona e pelo nome comercial Nilandron®, é descrita na Patente US N° 4.097.578. Flutamida, também conhecida como 2-metil-N- [4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]propanamida e o nome comercial Eulexin®, é descrita na Patente US 3.847.988. Bicalutamida, também conhecida como 4'-ciano-a',a' > a ' -trifluoro-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metilpropiono-m- toluideto e o nome comercial Casodex®, é descrita em EP-100172. Os enantiómeros de biclutamida são debatidos por Tucker et al., J. Med. Chem., 31:885-887 (1988). Sugeriu-se que a hidroxiflutamida, antagonista de receptor de androgénio conhecido na maioria dos tecidos, age como um SARM para efeitos na produção de IL-6 através de osteoblastos como foi descrito em Hofbauer et ai., J. Bone Miner. Res., 14:1330-1337 (1999). SARMs adicionais foram descritos na Patente US N° 6.017.924; WO 01/16108, WO 01/16133, WO 01/16139, WO 02/00617, WO 02/16310, Publicação de Patente US do Pedido N° US 2002/0099096, Publicação de Patente US do Pedido N° US 2003/0022868, WO 03/011302 e documento WO 03/011824.
Qualquer composto que tem actividade como um modulador de LXR pode servir como o segundo composto no aspecto de terapêutica de combinação da presente invenção. O termo modulador de LXR refere-se aos compostos que modulam o receptor de X hepático (LXR) que foi identificado como um regulador de metabolismo de colesterol de corpo celular e inteiro. Tal actividade de modulação de LXR é facilmente determinada por aqueles peritos na especialidade de acordo 137 com os ensaios padrão (por exemplo, a Patente US N° 6.140.343). Uma variedade de moduladores de LXR será conhecida àqueles peritos na especialidade, por exemplo, aqueles descritos na Publicação de Patente US dos Pedidos N° 2003/01814206, 2005/0080111, e 2005/0245515.
Todas das patentes e pedidos de patente referidos acima são por este meio incorporados por referência no presente documento.
As combinações podem ser co-formuladas ou na forma de kits empacotados para prover dosagens apropriadas para co-administração.
Os outros agentes terapêuticos acima, quando são utilizados em combinação com os compostos da presente invenção, podem ser utilizados, por exemplo, naquelas quantidades indicadas na Physicians' Desk Reference (PDR) ou como de outro modo determinado por algum perito na especialidade.
Os exemplos a seguir também ilustram a presente invenção, mas claro, não deveriam ser interpretados como limitativos do seu âmbito de forma alguma.
As abreviações a seguir são utilizadas no presente documento: ee = excesso enantiomérico DMF = dimetilformamida
EtOAc = acetato de etilo LDA = diisopropilamida de litio
Base de Hunig = DIEA = iP^NEt = N,N-diisopropiletilamina
Me = metilo
Et = etilo n-Bu = n-butilo
Bn = benzilo iPr = isopropilo
Alilo = 1-propenilo RT = tempo de retenção TFA = ácido trifluoroacético 138 THF = tetrahidrofurano TLC = cromatografia de camada fina TMS = trimetilsililo t-Bu = terc-butilo
Mel = iodeto de metilo (BOC)20 = dicarbonato de di-terc-butilo Ac20 = anidrido acético TEA = NEt3 = Et2N = trietilamina n-BuLi = n-butilítio ta = temperatura ambiente LC = cromatografia líguida Ph = fenilo EtOH = etanol BuOH = butan-l-ol DCE = diclorometano DMSO = dimetilsulfóxido MS = peneiras moleculares MS(ES) = Espectrometria de Massa de Electro-Spray sat = saturado
AcOH = ácido acético
MeOH = metanol
Et20 = éter dietilico
Ac = acetilo h = horas EDCI = diimida de dicarbonilo solúvel em água, cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida HOBT = 1-hidroxi-benzotriazol TBAF = fluoreto de tetrabutilamónio TBAF-3H20 = triidrato de fluoreto de tetrabutilamónio DMA = dimetilocetamida DME = 1,2-dimetoxietano HRMS = espectrometria de massa de resolução alta TBME = MTBE - éter de terc- butil de metilo (isto é, 2- metoxi-2-metil-propano) 139
PyBroP = hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidina-fosfónio
PyBOP = hexafluorofosfato de benzotriazol-l-il- oxitripirrolidinofosfónio DEA = dietilamina IPA = isopropilamina TMSCI = trimetilosililcloreto MS = espectro de massa RMN = ressonância magnética nuclear TMSI = trimetilosililiodeto TMS = trimetilsililo PPA = ácido polifosfórico LDA = diisopropilamina de litio UV = ultravioleta DCM = diclorometano DMAC = N,N-dimetilocetamida DAST = dietilaminossulfurtrifluoreto HPLC = cromatografia liquida de alta resolução SFC = cromatografia de fluido supercrítico TBAB = brometo de tetrabutilamónio ACN = acetonitrilo IIDQ = resina de poliestireno
TosMIC = isocianeto de tosilmetilo BINAP = 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo
Pd2(dba)3 = tris-(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0)
Pd(PPh3)4 = tetraquis(trifenilfosfino)paládio(0) [Ir(C0D)Cl]2 = dímero de irídio de cloro-1,5-ciclooctadieno (I)
Ar = argónio TBAB = brometo de tetrabutilamónio 9-BBN = 9-borabiciclo[3.3.1]nonano DEAD = azodicarboxilato de dietilo DPPA = azida de fosforilo de difenilo NBS = N-bromossuccinimida
DMAP = 4-di(metilamino)piridina 140 LAH = hidreto de alumínio de lítio NMP = 1 -metil-2-pirrolidona NMM = l-metil-2-morfolina
Super-hidreto = trietilboroidreto de lítio DIBAL-H = hidreto de diisobutilalumínio
Periodinano de Dess-Martin = 1,1,1 -tris(acetiloxi)-1,1 -diidro-1,2-benziodoxol 3-(l H)-ona
Reagente de Lawesson = 2,4-dissulfeto de 2,4-bis(4- metoxifenil)-1,3,2,4 ditiadifosfetano Reagente de Jones [O] = Cr03/H2S04/H20/acetona PCy3 = tricicloexilfosfina
Tf20 = anidrido tríflico = anidrido trifluorometanossulfónico
Bu4NBr = brometo de tetrabutilamónio TBDMSCI = terc-butilclorodimetilsilano TFFH = hexafluorofosfato de fluoro-N,N,N',N'- tetrametilformamidinio R,R-MnCl (Salen) = cloreto de (IR, 2R)-(-)-[ 1,2-cicloexanodiamino-N,N'- bis(3,5-di-t-butilsalicilideno)]manganês (III)
LiOTf = trifluorometanossulfonato de lítio Tf = trifluorometanossulfonato EtAlCl2 = dicloreto de alumínio de etilo ZnEt2 = zinco de dietilo TsOH = ácido 4-metilbenzenossulfónico Ts = 4-metilbenzenossulfonato n-Bu2Sn02 = óxido dibutilestanho (IV)
Boc = t-Boc = t-butoxicarbonilo
Pd(OH)2/C = hidróxido de paládio (II) em carbono Pd/C = paládio em carbono Fmoc = 3,9-fluorenilmetoxicarbonilo Cbz = carbobenzoxi 1-metoxi- alilMgBr = brometo de magnésio de 1 -propenilo diglima = éter de dimetilo de dietileno glicol = 2-(2-metoxietoxi)etano 141 ΤΒΜΕ = éter de metilo de terc-butilo L-prolina = ácido (S)-pirrolidina-2-carboxílico P(t-Bu)3 = tri-t-butil fosfina trifosgénio = carbonato de bis(triclorometilo)
Os compostos especificamente exemplificados da fórmula Ia e Ib são listados juntamente com estrutura, nome, tempo de retenção de HPLC, massa molecular e o procedimento utilizado para fazer tais exemplos, no texto de procedimento e nos quadros expostos abaixo. A configuração absoluta dos exemplos quirais foi atribuída por comparação de RMN das amidas de sulfinilo diastereoméricas intermediárias, mas não foi confirmado através de atribuição cristalográfica. Aminas enantiomericamente puras intermediárias foram obtidas por separação das misturas racémicas utilizando SFC ou pela síntese quiral descrita nos Procedimentos 4, 5 e 6.
As técnicas de cromatografia utilizadas para determinar os tempos de retenção dos compostos nos quadros são como segue: (1) LCMS = coluna Phenomenex Luna C18, 4,6 x 50 mm eluindo com 10-90% Me0HTH20 por 4 minutos contendo 0,1% de TFA; 4 ml/min, monitorizando a 220 nm; (2) LCMS = coluna Phenomenex Luna C18, 4,6 x 30 mm eluindo com 10-90% de Me0HTH20 por 2 minutos contendo 0,1% de TFA; 5 ml/min, monitorizando a 220 nm; (3) LCMS = coluna Phenomenex Luna C18, 4,6 x 50 mm eluindo com 10-90% de Me0HTH20 por 4 minutos contendo 0,1% de NH4OAC; 4 ml/min, monitorizando a 220 nm; (4) LCMS = coluna Waters Sunfire C18, 4,6 x 50 mm X 5 gm eluindo com 10-90% de Me0HTH20 por 4 minutos contendo 0,1% de TFA; 4 ml/min, monitorizando a 220 nm; (5) LCMS = coluna YMC ODS 4,6 x 50 mm eluindo com 10-90% de Me0HTH20 por 4 minutos contendo 0,1% de TFA, 4 ml/min, monitorizando a 220 nm; 142 (6) LC = coluna Cromolith SpeedROD, 4,6 x 50 mm eluindo com 10-90% de Me0HTH20 por 4 minutos contendo 0,2% ácido fosfórico, 4 ml/min, monitorizando a 220 nm; (7) coluna de LC = Phenomenex Synergi 4u POLAR-RP, 21,2 x 100 mm eluindo com 10-90% de ACNTH2O por 12 minutos contendo 0,1% de TFA; 4 ml/min, monitorizando a 220 nm; (8) LCMS = coluna Phenomenex Luna C18, 4,6 x 50 mm eluindo com 10-90% de ACN/H2O por 4 minutos contendo 0,1% de NH40Ac; 4 ml/min, monitorizando a 220 nm; (9) LC = coluna Cromolith SpeedROD, 4,6 x 50 mm eluindo com 10 - 90% ACN/H20 por 2 minutos contendo 0,2% de ácido fosfórico, 5 ml/min, monitorizando a 220 nm; (10) LCMS = coluna de Waters Sunfire C18, 4,6 x 50 mm eluindo com 10 - 90% de ACNZH20 por 4 minutos contendo 10 mM de NH4OAc; 4 ml/min, monitorizando a 220 nm; (11) LC = coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 x 50 mm eluindo com 10-90% de Me0HTH20 por 4 minutos contendo 0,2% de ácido fosfórico, 4 ml/min, monitorizando a 220 nm; (12) LCMS = Desempenho de coluna Cromolith RP-18e, 4,6 x 100 mm eluindo com 10-90% de MeOH/H20 por 2 minutos contendo 0,1% de ácido trifluoroacético, 5 ml/min, monitorizando a 220 nm; (13) LC = Desempenho de coluna Cromolith RP-18e, 4,6 x 100 mm eluindo com 10-90% de acetonitrilo/H20 por 2 minutos contendo 0,1% de ácido trifluoroacético, 4 ml/min, monitorizando a 220 nm; (14) LCMS = coluna Phenomenex Luna C18, 4,6 x 30 mm eluindo com 10-90% de ACN/H20 por 2 minutos contendo 0,1% de TFA; 5 ml/min, monitorizando a 220 nm; (15) LCMS = coluna Phenomenex Luna C18, 4,6 x 50 mm eluindo com 10-90% de ACN/H20 por 4 minutos contendo 0,1% de TFA; 4 ml/min, monitorizando a 220 nm; (16) LCMS = coluna Waters Sunfire C18, 4,6 x 50 mm eluindo com 10 - 90% de Me0HTH20 por 8 minutos contendo 0,1% de TFA; 4 ml/min, monitorizando a 220 nm. 143 A massa molecular dos compostos listados nos quadros expostos abaixo é determinada por MS (ES) pela fórmula m/z. EXEMPLO 1 143
(4-fluoro-3- (3-fluoro-5- (3-fluoro-5- 1 -ciclopentil-3-(1 (trifluorometil)fenil)-1 (trifluorometil)fenil)-2-feniletil)ureia Procedimento 1 1 -(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1 (trifluorometil)fenil)-2- feniletanamina
Uma solução de éter (40 mL) de l-bromo-3-fluoro-5-(trifluorometil)benzeno (2,0 g, 8,23 mmol) foi agitada num balão de fundo redondo seco ao forno a -78 °C sob Ar. n-BuLi (2,5 M em hexanos, 3,6 mL, 9,05 mmol, 1,1 eq) foi adicionado gota a gota. A solução resultante foi agitada a 78 °C durante 30 min. Uma solução de 4-fluoro-3-(trifluorometil)benzonitrilo (1,55 g, 8,23 mmol, 1,0 eq) em Et 2O (5 mL) foi adicionada gota a gota. A mistura avermelhada resultante foi agitada a -78 °C durante 2 h. TMSCI (pré-tratado com EtsN (TMSCI:Et3N = 10:1, v:v), 1,14 mL, 1,2 eq) foi adicionado gota a gota. O banho de gelo seco foi retirado, e a pasta resultante foi agitada a temperatura ambiente por 2 h. A reacção foi arrefecida até -78 °C e uma solução de cloreto de benzilmagnésio em THF (2,0 M, 8,4 mL, 2 eq) foi adicionada gota a gota. A mistura resultante foi lentamente aquecida até temperatura ambiente 144 e agitada a temperatura ambiente durante a noite. 1 N de HC1 (100 mL) foi adicionado. A mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 30 min, extraída com Et20 (2x), lavada com 1 N de NaOH, H20 e salmoura, seca em Na2S04, filtrada, e concentrada até a secura. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna flash (silica gel, hexanos: acetato de etilo) . para dar l-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1-(3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)-2-feniletanamina (1,6 g, rendimento: 44%). LC-MS ESI 3,42 min 429,2 (M-NH3+H) ; XH RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) δ ppm 7,66 (dd, J = 6,7, 2,3 Hz, 1 H), 7,49 - 7,59 (m, 1 H), 7,45 (s, 1 H) , 7,18 - 7,30 (m, 6 H) , 6,74 (d, J = 6,9 Hz, 2 H), 3,57 (m, 2 H).
Procedimento 2 Κ Λ
separação por meio de HPLC qulrai
1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1-(3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)-2-feniletanamina (300 mg, 0,67 mmol) e isocianato de ciclopentilo (0,4 mL, 5,3 eq) foram agitados em 1,4-dioxano (2 mL) a temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reacção foi concentrada, e purificada por meio de cromatografia flash (sílica gel, hexanos/EtOAc) para dar a mistura racémica de 1 -ciclopentil-3-(1 -(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1 -(3- 145 fluoro-5-(trifluorometil)- fenil)-2-feniletil)ureia (250 mg, rendimento: 67%). O racemato (250 mg) foi dissolvido em 10% de isopropanol em heptano, e foi resolvido através de HPLC prep quiral utilizando uma coluna AD (10% de isopropanol/heptano/O,1% de DEA, isocrático) para dar o enantiómero 1 de eluição rápida (110 mg) correspondendo a (S)-1-ciclopentil-3-(l-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-l-(3-fluoro-5- (trifluorometil)fenil)-2-feníletil)ureia, (HPLC analitica quiral (AD, 10% de isopropanol /heptano/0,1% de DEA, isocrático), tempo de retenção = 4,85 min) e o enantiómero 2 de eluição lenta (105 mg) que corresponde a (R)-l -ciclopentil- 3-(l -(4-fluoro-3- (trifluorometil)fenil)-1 -(3-fluoro-5- (trifluorometil)fenil)-2- feniletil)ureia, (HPLC analitica quiral (AD, 10% de isopropanol/heptano/O, 1% de DEA, isocrático), tempo de retenção = 14,11 min) LCMS (10-90% de MeOH em H20 com 0,1% de TFA numa operação de 4 min), tempo de retenção = 4,33 min, 557,32 (M+H) ; ΧΗ RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 7,36 - 7,44 (m, 2 H) , 7, 23 - 7, 29 (m, 3 H) , 7,13 - 7,21 (m, 4 H), 6,68 - 6,74 (m, 2 H), 4,84 (s, 1 H), 4,40 (s 1, 1 H), 3,84 - 3,95 (m, 3 H) , 1,88 - 1,98 (m, 2 H), 1,56 - 1,68 (m, 4 H), 1,34 (d, J = 6,36 Hz, 2 H). EXEMPLO 2
(R)-4-Fluoro-N-(1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2- -bromo-3-fluoro-5-( 1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)fenil)-1-(4-fluorofenil) -2-feniletil)—3— (trifluorometil)benzamida Procedimento 3 Preparação de 1 tetrafluoroetoxi)benzeno
146 F
Br
F
MeS02CH2CH2OH. K-O-tBu, DMSO
KO
Br
F A uma solução de l-bromo-3,5-difluorobenzeno (30,6 mL, 0, 266 mol) e 2-(metilsulfonil) etanol (66 g, 0,531 mol) em DMSO (240 mL) foi adicionado terc-butóxido de potássio (76,6 g, 0,682 mol) a 0 °C. A mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente durante 3 h e extinta com 4 N de HC1 lentamente para pH £ 1. O produto desejado foi extraído com Et20 (12 L) até que nenhum produto fosse detectado na camada aquosa. 0 Et20 foi evaporado sob pressão reduzida a um terço da quantidade do solvente e lavado com 1 N de NaOH (12 L) . Depois, a solução de NaOH foi ajustada para pH = 3 e extraída com Et20 até que nenhum produto desejado fosse detectado na camada aquosa. O Et20 foi evaporado sob pressão reduzida e passado através de uma coluna de AI2O3 eluída com Et20 para fornecer 3- bromo-5-fluorofenol como um óleo incolor (48 g, 94% de rendimento). LC- MS 190,33 (M+H); HPLC Analítica = 2,26 minutos (0-100% de CH3CN em H20 com 0,1% de TFA numa operação de 4 min); 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6, 88 - 6,64 (m, 2H), 6,58 - 6,30 (m, 1 H), 4,99 (s, 1 H).
Br Br
F MO' A uma solução de 3-bromo-5-fluorofenol (47 g, 0,249 mol) e 2,2,3,3-tetrafluoroetiliodo (68 g, 0,298 mol) em DMSO (260 mL) foi adicionado carbonato de potássio (137 g, 0,992 mol). A mistura resultante foi agitada a 70 °C durante 16 h. O sal inorgânico foi retirado por filtração e a torta de filtro foi lavado com Et20 (500 mL). O filtrado foi diluído com 500 mL de H2O e extraído com Et20 em excesso (1,5 L). A camada de Et20 foi lavada com 0,5 N de NaOH (250 mL), H2O, salmoura, e seca em Na2S04. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o produto bruto foi passado através de uma coluna de AI2O3 utilizando Et20 como 147 o solvente de eluição para fornecer 1- bromo-3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)benzeno (63 g, rendimento: 87%) como óleo amarelado. LC-MS (ESI): 290,21 (M+H), tempo de retenção = 3,66 minutos (0-100% de MeOH em H20 com 0,1% de TFA numa operação de 4 min); 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7, 45 - 7, 22 (m, 2 H) , 7,10 (d, J = 9,23 Hz, 1 H) , 6,59 -5, 94 (m, 1 H) .
Procedimento 4 (3-fluoro-5-(1.1,2.2-tetrafluoroetoxi)fenil)(4-fluorofenil)metanona
•s) nSuU, EtaQ, -78 :‘C
A um balão de fundo redondo seco ao forno arrefecido a -78 °C, foi adicionado l-bromo-3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)benzeno (7,20 g, 24,82 mmol) em éter anidro (300 mL) sob Árgon, e a mistura foi agitada a -78 °C durante 10 min. n-BuLi (2,5 M em hexanos, 11,5 mL, 28,75 mmol, 1,16 eq) foi adicionado gota a gota a -78 °C. A mistura de reacção foi agitada a -78 °C durante 45 min. Uma solução de Et20 (20 mL) de 4-f luorobenzonitrilo (3,06 g, 25,29 mmol, 1,02 eq) foi adicionada gota a gota. A solução avermelhada resultante foi agitada a -78 °C durante 2 h. A mistura de reacção foi extinta pela adição de 1 N de HC1 (200 mL) , e o banho de gelo seco-acetona foi retirado. A pasta resultante foi agitada a temperatura ambiente durante 1 h seguido pela adição de Et20 (100 mL). A camada orgânica foi separada, e depois lavada com NaHC03 sat, H20, salmoura, seca em MgS04, filtrada, e concentrada até a secura. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia flash (EtOAc/hexanos = 0 a 30%) para dar (3-fluoro-5-(1, 1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil)(4-fluorofenil)metanona como óleo ligeiramente cor de bronze (7,20 g, rendimento: 86,9%) . 1H RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 7,85 - 7,80 (m, 2H), 7,40-7,37 148
LC-MS (ESI) 335,31 (M+H), tempo de retenção = 3,81 min (10-90% de MeOH em H20 com 0,1% de TFA numa operação de 4 min). Procedimento 5 (R, E/Z)-/V-((3-fluoro-5-(1,1.2.2- tetrafluoroetoxi)fenil)(4-fluorofenil)metileno)-2-metilpropano-2-sulfinamida
(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil)(4-fluorofenil)metanona (3,3 g, 9,88 mmol) foi agitada em THF anidro (20 mL) em t. a. sob N2. (R)- (+)-2-Metilpropano-2- sulfinamida (1,21 g, 10 mmol, 1,01 eq) foi adicionada como uma porção simples, seguida por adição de Ti(OEt)4 (3,09 mL, 14,91 mmol, 1,51 eq). A solução resultante foi aquecida a refluxo durante 48 horas. A mistura arrefecida foi evaporada. H20 (100 mL) foi adicionada, seguida pela adição de EtOAc (100 mL). A mistura foi filtrada através de celite, e lavada com EtOAc (200 mL). 0 filtrado foi lavado com H20 e salmoura, seco em Na2S04, filtrado, e concentrado até a secura. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia flash de sílica gel e foi eluído com hexanos e EtOAc (0-30% de EtOAc em hexanos) para dar (R)-N-( (3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)fenil)(4- fluorofenil)metileno)-2-metilpropano-2-sulfinamida como óleo viscoso amarelado que se solidificou após secar sob vácuo como sólidos amarelos claros (3,50 g, rendimento: 81,0%). LC-MS ESI 437,88 (M+H), tempo de retenção = 3,83 min (10-90% de MeOH em H20 com 0,1% de TFA num gradiente de 4 min); 1H RMN (40 0 MHz, CDCI3) δ ppm 7,82 - 6,99 (1, m, 7H), 5,90 (tt, J = 52, 4 Hz, 1H), 1,31 (s, 9H). Procedimento 6 149
(R)-N-((3-fluoro-5-(l,l,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil)(4-fluorofenil)metileno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (150 mg,
0,34 mmol) foi agitada em CH2C12 anidro (7 mL) a -78 °C durante 5 min sob Árgon. BF3 .Et2O (0, 10 mL, 2, 0 eq) foi adicionado gota a gota. A mistura foi agitada a -78 °C durante 10 min. Cloreto de benzilmagnésio (1,0 M em Et2<0, 1,4 mL, 3,0 eq) foi adicionado lentamente a -78 °C, e a mistura resultante foi agitada a -78 °C durante 1,5 h. A mistura de reacção foi extinta com NH4CI sat. e depois extraída com Et2<3 (2x). A porção orgânica combinada foi lavada com H2O e salmoura, seca em Na2S04, filtrada, e concentrada até a secura. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia flash (sílica gel, EtOAc/hexanos = 0-30%) para dar a fracção de eluição rápida que corresponde a (R)-N-((S)-1 - (3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil)-1 -(4-fluorofenil)-2-feniletil)-2- metilpropano-2-sulfinamida (29 mg): ΧΗ RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,23 (s, 9 H) 3,63 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 3,94 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 4,21 (s, 1H) , 6,90 (m, 1H), 5,90 (m, 1H), 6,94-7, 09 (m, 4H), 7,16- 7,20 (m, 4H), 7,31-7,39 (m, 2H); LC-MS (ESI) 530,36 (M+H), tempo de retenção = 4,11 min (10-90% de MeOH em H2O com 0,1% de TFA numa operação de 4 min); e a fracção de eluição 150 lenta que corresponde a (R)-N-((R)-1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil)-1- (4-fluorofenil)-2-feniletil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (146 mg, rendimento total: 96,4 %) : ΧΗ RMN (400 MHz, i—1 o Q O 3) δ PPm L 7, 35 -7, 43 ( ;m, 2 H) , 7, 13 -7, 20 (m, 3 H), 7 ,07 (t, J = 8, 72 Hz, 2 H) , r 6 , 93 (dd , J = 7, 58, 1,77 Hz, 2 H) , 6 ,84 (d , J = = 8, 59 Hz , 1 H) , 6,70 (m, 2 H) , 5 ,85 (tt, J = 52, 4 Hz, 1H) , 4, 25 (s, , 1 H) , 4, 02 (d, J = 12, 63 Hz, 1 H) , 3 , 58 (d, J = 12,63 1 Hz r 1 h; >, 1 ,20 (s , 9 H) ; 13C RMN (CDCI3) δ ppm 23,02 1 46,' 99, 56,53 , 65, 70, 104, 55, 104,96, 105, 37, 107, 06, 107 ,47 r 107 ,92, 108, 17, 109, 56, 109,97, 112, 32, 112, 55, 115 ,37 r 115 ,58, 116, 13, 116, 41, 116,69, 119, 12, 127, 21, 128 ,14 r 130 ,91, 130, 99, 132, 07, 134,34, 137, 48, 137, 51, 149 ,09 r 149 ,21, 150, 52, 150, 45, 161,20, 163,6 7; LC-MS (ESI ) 530, 36 (M+H), tempo de retenção = 4,11 min (10-90% de MeOH em H20 com 0,1% de TFA numa operação de 4 min). (R)-1 -(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil)-1-(4- fluorofenil)-2-feniletanamina
(R)-N-( (R)-l -(3-fluoro-5-(1, 1,2,2- tetrafluoroetoxi)fenil)-1 -(4- fluorofenil)-2-feniletil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (234 mg, 0,442 mmol) foi agitada em 4 N de HC1 em dioxano (1,5 mL) e MeOH (1,5 mL) a temperatura ambiente sob Ar durante 10 min. A mistura de reacção foi concentrada, e depois purificada por meio de cromatografia flash (silica gel, hexanos/EtOAc) para dar (R)-1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil)-l-(4-fluorofenil)-2-feniletanamina (169 mg, 90%). LC-MS (ESI) 409,16 (M-NH3+H) , tempo de retenção = 3,26 minutos (0-100% de MeOH em H20 com 0,1% de TFA em operação de 4 min); HPLC Analítica: 2,52 minutos (0-100% de CH3CN em H20 com 0,1% de 151 TFA em operaçao de 4 min) ; ΧΗ RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7, 29 - 7, 50 (m, 2H), 6,87- -7,22 (m, 8H) , 6,77 (d, J = 6,15 Hz, 2H), 6,04 -Procedimento 7 6,48 (m, 1 H), 3,57 (s, 2 H) . (R)-4-fluoro-N-(1-(3-fluoro-5-(1.1.2.2-tetrafluoroetoxi)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2- feniletil)-3-(trifluorometil)benzamida
A uma solução de (R)-1-(3-fluoro-5-(1, 1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil)-1- (4-fluorofenil)-2-feniletanamina (30 mg, 0, 079 mmol) em CH2C12 (0,2 mL) foi adicionado cloreto de 4-fluoro-3-(trifluorometil)benzoilo (0,048 mL, 0,158 mmol), seguido por Et3N (0,04 mL, 0,158 mmol). A mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente durante 5 h. O produto bruto foi purificado numa coluna de HPLC do tipo preparativa utilizando de 30 a 100% de CH3CN em H20 com 0,1% de TFA durante 10 minutos como fase móvel. 0 solvente foi retirado sob pressão reduzida para proporcionar (R)-4-fluoro-N-(l-(3-fluoro-5-(l,1,2,2- tetrafluoro- etoxi)fenil)-1 -( 4-fluorofenil)-2-feniletil)- 3-(trifluorometil)benzamida (35 mg, 80% de rendimento) como pó branco. LC-MS (ESI) 568,30 (M+H), tempo de retenção = 4,27 min (0-100% de MeOH em H20 com 0,1% de TFA numa operação de 4 min); HPLC Analítica: 3,95 min (0-100% de CH3CN em H20 com 0,1% de TFA numa operação de 4 min, pureza de 100%); ΧΗ RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 3,88 - 4,01 (m, 1 H) , 4,10 (d, J = 13,18 Hz, 1 H) , 6,69 (d, J = 7,47 Hz, 2 H) , 6,97 - 7,51 (m, 11 H) , 7,99 (d, J = 5,71 Hz, 2 H) , 8,90 (s, 1 H) . EXEMPLO 3 152
(R)-1,1,l-trifluoro-3-((R)-1-(3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-feniletilamino)propan-2-ol Procedimento 8 ψ
70
YbjOTOj, AcCN Microondas
(R)-1-(3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-feniletanamina foi preparada como foi descrita nos Procedimentos 4, 5 e 6. (R)-l -(3-fluoro- 5- (trifluorometil)fenil)-l-(4-fluorofenil)-2-feniletanamina (50 mg, 0,133 mmol) foi dissolvida em acetonitrilo anidro (0,26 mL) . (R)-2-(trifluorometil)oxirano (0,07 mL, 0,625 mmol), (85:15 de razão aproximada de R para S) foi adicionado à solução num balão de microondas seguido por Yb(0S02CF3)3 (0,005 g, 0,008 mmol). O balão vedado foi
aquecido até 160 °C durante 30 minutos sob irradiação de microondas. 0 produto bruto foi purificado por meio de HPLC preparativa utilizando 30-100% de acetonitrilo em H20 com 0,1% de TFA como fase móvel para dar (R)-1,1,1 -triffúor-3-( (y = ?)-l -(3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)-1 -(4- fluorofenil)-2-feniletilamino)propan-2-ol como um óleo incolor (30 mg, 46% de rendimento) . LC-MS (ESI) : 361,15 (M+H), tempo de retenção = 4,10 min (0- 100% de MeOH em H20 com 0,1% de TFA); HPLC Analítica: 3,49 min (CH3CN em H20 com 0,1% de TFA em operação de 4 min, pureza de 100%); 1H RMN (400 MHz, CD30D) δ ppm 2,59 - 2,73 (m, 1 H), 2,72 - 2,84 (m, 1 H), 3,69 (m, 2 H) , 4,09 (m, 1 H) , 6,61 - 6,82 (m, 2 H), 7,00 - 7,19 (m, 5 H), 7,20 -7,48 (m, 5 H). 153 EXEMPLO 4
(R)-1-(1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-feniletil)-3-(3,3,3-trifluoropropil)ureia Procedimento 9
(R)-l -ciclopentil-3-(1 -(3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)fenil)-1 -(4- fluorofenil)-2- feniletil)ureia foi preparada como foi descrita no Procedimento 2. A um frasco de microondas que contém (R)-Ιοί cl opent il-3- (l-(3-fluoro-5-(l,l,2,2- tetrafluoroetoxi) fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-feniletil)ureia (20 mg, 0,037 mmol) foi adicionada uma solução pré-misturada de 3,3,3-triflurometilpropilomina (25 mg, 0,224 mmol) e Et3N (0,03 mL, 0,224 mmol) em THF (0,025 mL) . O frasco vedado foi submetido à irradiação de microondas a 150 °C durante 1500 s seguido por diluição com MeOH. O produto bruto foi isolado por meio de coluna de HPLC do tipo preparativa utilizando 30-100% de acetonitrilo em H2O com 0,1% de TFA como fase móvel para proporcionar (R)-1-(1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-feniletil)-3-(3,3,3-trifluoropropil)ureia (76%) como pó branco. LCMS (ESI): 565,36 (M+H), tempo de retenção = 3,96
min (0-100% de MeOH em H20 numa operação de 4 min); XH RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2,18 - 2,41 (m, 2 H), 3,34 (m, 2 H) , 3, 75 - 3, 87 (m, 1 H) , 3,88 - 4, 00 (m, 1 H) , 6,07 - 6, 45 (m, 1 H), 6,71 (d, J = 7,03 Hz, 2 H) , 6,85 - 7, 05 (m, 5 H) , 7, 05 - 7, 22 (m, 5 H) . EXEMPLO 5 154
(R)-1-(1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-feniletil)-3-(tiazol-2-il)ureia Procedimento 10
(R)-1 -(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil)-1 - ( 4-fluorofenil)-2- feniletanamina (48 mg, 0,11 mmol) foi agitada em THF (0,5 mL) e H20 (0, 05 mL) a temperatura ambiente. K2CO3 (100 mg, 0,72 mmol, 6,6 eq) foi adicionado seguido pela adição de cloroformiato de isopropenila (0,030 mL, 0,275 mmol, 2,5 eq). A mistura de reacção foi agitada a temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi filtrada, e o filtrado concentrado até à secura para dar 1-(3-fluoro-5-(l,l,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil)-l-(4-fluorofenil)-2- feniletilcarbamato de (R)-prop-l-en-2-ilo bruto como filme incolor (60 mg, rendimento: quantitativo). LCMS: 4,18 min 409,27 (M-COOisopropenil-NH3+H) (4 min de gradiente, Me0H/H20 0,1% de TFA).
1 -(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil)-1 -(4-fluorofenil)-2- feniletilcarbamato de (R)-prop-l-en-2-ilo (15 mg, 0,029 mmol) e 2-aminotiazol (8,2mg, 0,082 mmol, 2,8 eq) , e N-metilpirrolidino (0,9 pi, 0,3 eq) foram agitados em THF (0,3 mL) num frasco de microondas. A mistura de reacção foi aquecida a 150 °C durante 20 min sob irradiação de microondas. Após arrefecimento, o solvente foi 155
evaporado. 0 resíduo foi purificado através de HPLC de fase reversa (20-90% de CH3CN em H20 com 0,1% de TFA) para dar (R)-1 -(1 -(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil)-1 -(4-fluorofenil)-2-feniletil)-3- (tiazol-2-il)ureia pura como sólidos brancos (6,5 mg, rendimento: 40,6%) . 1H RMN (400 MHz , CDCI3-D) δ ppm 7,29 (m, 1H) , 7,23-7,18 (m, 3H), 7, 16 (t, J = 8, 0 Hz, 2H), 7,02 (t , J = : 8,5 Hz, 2H), 6,94- 6,89 (m, 4H) , 6,71 (d, J = 6,82 Hz, 2H), 5,86 (tt, J = 47,1, 2, 9Hz, 1H) , 3,84-3,75 (m, 2H) ; LC-MS (ESI) 552,28 (M+H), tempo de retenção = 4,12 min (10-90% de MeOH em H20 com 0,1% de TFA numa operação de 4 min). QUADRO 1 N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção Min. / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: 6 Yo jrO F l-ciclopentil-3-(1-(3- fluoro-5-(trifluorometil)-fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-feniletil)ureia 3,61 LC 489,34 [M+H]+ Procedimentos 1 e 2 7 T |1 Vò- O F l-ciclopentil-3-(1-(4- fluoro-3-(trifluorometil)-fenil)-1 - (3-f luoro-5-(trifluorometil)-fenil)-2-feniletil)ureia 4,30 LC 557,3 [M+H]+ Procedimentos 1 e 2 156 (cont.) N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção Min. / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: 8 Ϋ -O 0 F l-ciclopentil-3-(1-(4- fluoro-3-(trifluorometil)-fenil)-1 - (3-fluoro-5-(trifluorometil)-fenil)-2-feniletil)ureia 4,30 LC 557,3 [M+H]+ Procedimentos 1 e 2 9 F (S)-l-ciclopentil-3-(1- (3-fluoro-5-(trifluorometil)-fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-feniletil)ureia 3,60 LC 489,33 [M+H]+ Procedimentos 4, 5, 6 e 2. 10 -fqb F (R)-1-ciclopentil-3-(1- (3-fluoro-5-(trifluorometil)-fenil)-1 -(4-fluorofenil)-2-feniletil)ureia 3,61 LC 489,33 [M+H]+ Procedimentos 4, 5, 6 e 2. 11 /¾¾ MN—ζ 1 r 1-(1,1-bis(3- fluoro-5- (trifluorometil)- fenil)-2- feniletil)-3- ciclopentilureia 3,87 LC 557,34 [M+H]+ Procedimentos 14 e 2 157 (cont.) N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção Min. / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: 12 Vf Λ p F (R)-1-ciclopentil-3-(1- (3-fluoro-5-(trifluorometi l)-f enil)-2- fenil-1-(3- (trifluorome-til)fenil)etil)-ureia 4,30 LC 539,38 [M+H]+ Procedimentos 4, 5, 6 e 2. 13 F Fvk ην^Ί Uv^o Mb F (R)-1-ciclopentil-3-(1-(3,4-difluorofenil)-1-(3 —fluoro-5-(trifluorometi1)-fenil)-2-feniletil)ureia 3,64 LC 507,34 [M+H]+ Procedimentos 4, 5, 6 e 2. 14 F)L^ ^ F (S)-l-ciclopentil-3-(1- (3,4-difluorofenil)-1 (3- fluoro-5-(trifluorometi1)-fenil)-2-feniletil)ureia 3,64 LC 507,14 [M+H]+ Procedimentos 4, 5, 6 e 2. 15 Ύ' tON>“ ml-a, F ácido 2-(4-(3-(1-(3- fluoro-5-(trifluorometil)fen il)-2-fenil-l-(3-(trifluorometil)-fenil)etil)ureído)-piperidin-1-il)acético 3,75 LC 612, 4 [M+H]+ Procedimentos 1 e 2 158 (cont.) N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção Min. / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: 16 F 1-(1-(3-fluoro-5-(trifluorometil)-fenil)-2- fenil-1 -(3- (trifluorometil)-fenil)etil)- 3—(1— (2-hidroxietil)-piperidin-4-il)ureia 3,72 LC 598,45 [M+H]+ Procedimentos 1 e 2 17 v; -O '°ύΚ JJL w o F (R)-1-ciclopentil-3-(1- (3-fluoro-5-(trifluorometil)-fenil)-1- (4-metoxi-3-(trifluorometil)-fenil)-2-feniletil)ureia 4,22 LC 569,39 [M+H]+ Procedimentos 4, 5, 6 e 2. 18 || ημΆ •tp F (R)-1-ciclopentil-3-(1- (3-fluoro-5-(trifluorometil)-fenil)-l- (4-metil-3-(trifluorometil)-fenil)-2-feniletil)ureia 4,42 LC 553,38 [M+H]+ Procedimentos 4, 5, 6 e 2. 19 Y r'rO x 1 μ-Ά- r 1 -ciclopentil-3-(2-fenil- 1,1-bis(3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)etil)ureia 4,13 LC 617, 4 [M+H]+ Procedimentos 1 e 2 159 (cont.) N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção Min. / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: 20 Fy-P FnA HN—/ | F (R)-l -ciclopentil-3—(1 - (4-fluoro-3-(trifluorometil)-fenil)-l- (3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-feniletil)ureia 3,74 LC 605,37 [M+H]+ Procedimentos 1, 3 e 2. 21 T^T0 K}b F (R)-1-ciclopentil-3-(l-(4-fluoro-3-metoxifenil)-1-(3-fluoro-5-(trifluorometil)-fenil)-2-feniletil)ureia 4,17 LC 519,37 [M+H]+ Procedimentos 4, 5, 6 e 2. 22 Λ' T® 1 |) ΗΝ""^ Vki,^0 5ò° F (R)-1-ciclopentil-3-(1- (3-fluoro-5-(trifluorometil)-fenil)-2- fenil-1-(3- (trifluorometoxi)-fenil)etil)ureia 4,30 LC 555,40 [M+H]+ Procedimentos 4, 5, 6 e 2. 23 F^F vS jrO «bb F (R)-l-ciclobutil-3-(1-(4- fluoro-3-(trifluorometil)-fenil)-1- (3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-2- 3,64 LC 591,39 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6 e 9 . 160 (cont.) N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção Min. / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: feniletil)ureia 24 F^_F Xu-rR wtr\i O F (R)-1-(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)-fenil)-1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-feniletil)-3-(2-metilpiridin-4-il)ureia 2,64 LC 648,49 [M+Na]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6 e 9 . 25 F^F 0 Ct : Jh ^-QO F 1-((R)-1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)-fenil)-1 -(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-feniletil)-3-(2-oxo- tetraidrofurano-3-il)ureia 3,30 LC 621,39 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6 e 9 . 26 F. .F F F F XF /í HN—' F IJLrX ^4"'ò F (R)-1-(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)-fenil)-1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)- 0,59 LC 633,32 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6 e 9 . 161 (cont.) N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção Min. / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: fenil)-2-feniletil)-3-(3,3,3- trifluoropropil)-ureia 27 Oj hn-( UdrO (R)-1-(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)-fenil)-1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-feniletil)-3-isopropilureia 3,62 LC 579,34 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6 e 9 . 28 -Vx Q NH F l-ciclopentil-3-(1-(3- fluoro-5-(trifluorometil)-fenil)-1-(4-metoxifenil)-2-feniletil)ureia 4,13 LC 501,3 [M+H]+ Procedimentos 1 e 2 29 'Vx Q Y\ nh \J mn-V F—rF F l-ciclopentil-3-(1-(3- fluoro-5-(trifluorometil)-fenil)-1-(4-(metiltio)fenil)-2-feniletil)ureia 4,24 LC 517,26 [M+H]+ Procedimentos 1 e 2 162 (cont.) N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção Min. / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: 30 Q F\^0. ^ \ / sTííííN NH F UUrí F l-ciclopentil-3-(1-(4- (difluorometoxi)-fenil)-1 - (3-fluoro-5-(trifluorometil)-fenil)-2-feniletil)ureia 4,12 LC 537,27 [M+H]+ Procedimentos 1 e 2 31 >Λ ^Vo F--F F l-ciclopentil-3-(1-(3- fluoro-5-(trifluorometil)-fenil)-2- fenil-1-p-toliletil)ureia 4,24 LC 485,32 [M+H]+ Procedimentos 1 e 2 32 F ‘'TlrCO F-o ο F F l-(l-(4-cloro-3-(trifluorometil)-fenil)-1-(3-fluoro-5-(trifluorometil)--fenil)-2-feniletil)-3-ciclopentilureia 4,30 LC 573,23 [M+H]+ Procedimentos 1 e 2 33 Ou ς> \ // Η NH F Λ/Μν F l-ciclopentil-3-(1-(3- fluoro-5-(trifluorometil)-fenil)-1 -(4-fenoxifenil)-2-feniletil)ureia 4,38 LC 563,32 [M+H]+ Procedimentos 1 e 2 163 (cont.) N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção Min. / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: 34 0-"· ó ~rO —\y ° F l-ciclopentil-3-(1-(3- fluoro-5-(trifluorometil)-fenil)-1 -(3-metoxifenil)-2-feniletil)ureia 4,14 LC 501,32 [M+H]+ Procedimentos 1 e 2 35 ° F l-ciclopentil-3-(1-(3- fluoro-5-(trifluorometil)-fenil)-1 -(2-fluorofenil)-2-feniletil)ureia 4,12 LC 489,26 [M+H]+ Procedimentos 1 e 2 36 F F--F ócHo F l-ciclopentil-3-(1-(2- fluoro-3-(trifluorometil)-fenil)-1- (3-fluoro-5-(trifluorometil)-fenil)-2-feniletil)ureia 4,17 LC 557,26 [M+H]+ Procedimentos 1 e 2 37 \ / Η NH FT'F ^ F 1 -(1 -(4-terc-butilfenil)- 1 -(3-fluoro-5-(trifluorometil)-fenil)-2-feniletil)-3-ciclopentilureia 4,47 LC 527,33 [M+H]+ Procedimentos 1 e 2 164 (cont.) N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção Min. / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: 38 FsxF \ X~F A~F tiH— r ubA O F (R)-1-(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)-fenil)-l-(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-feniletil)-3-(2,2,2- trifluoroetil)ureia 3,32 LC 619,31 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6 e 9 . 39 HH—f F kXj-í H^b F (R)-1-(1-(3-fluoro-5- (1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-1 - (4-fluorofenil)-2-feniletil)-3-(2,2,2- trifluoroetil)ureia 3,14 LC 551,21 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6 e 9 . 40 V' 1 HN^ ll ην"·4 ν\τ,,κ ° AO F>r^"F F 1 F (R)-l -d -(3-flouoro-5-(trifluorometil)-fenil)-1-(4-metil-3-(trifluorometil)-fenil)-2-feniletil)-3-(3,3,3- trifluoropropil)-ureia 4,37 LC 580,98 [M+H]+ Procedimentos 4, 5, 6 e 2. 165 (cont.)
(cont.) N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção Min. / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: 44 Ύ' -ó si hn-A^oh T 1 hnA 3P F 1-((R)-1-(3-fluoro-5- (trifluorometil)-f enil)-1 - (4-metil-3- (trifluorometil)-fenil)-2-feniletil)-3-(1-hidroxi-4-metilpentan-2-il)ureia 4,41 LC 585,13 [M+H]+ Procedimentos 4, 5, 6 e 2. 45 F''V^. HN—( ,ΧΧςΟ r'°“Q O F (R)-1-(1-(3-fluoro-5- (1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)-1 - (4-fluorofenil)-2-feniletil)-3-isopropilureia 3,95 LC 511,39 [M+H]+ Procedimentos 3 4, 5, 6 e 9. 46 V. K-Q O F (R)-l,l diciclopropil-3- (l-(3-fluoro-5- (1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)-1 - (4-fluorofenil)-2-feniletil)ureia 4,12 LC 549,32 [M+H]+ Procedimentos 3 4, 5, 6 e 9. 167
168
169 (cont.) N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção Min. / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: ureia 53 F'V^sSi MN—\ 1 T 1 «»-2 F (S)-1-(1-(3,5-bis(trifluorometi) fenil)- 1—(4 — fluorofenil)-2-feniletil)-3-ciclopentilureia 3,82 LC 539,03 [M+H]+ Procedimentos 4, 5, 6 e 2. 54 F'Y'% "H \ ] yqb p^-F F (R)-1-(1-(3,5-dís (trifluorometil) fenil)- 1—(4 — fluorofenil)-2-feniletil)-3-oiclopentilureia 3,80 LC 539,03 [M+H]+ Procedimentos 4, 5, 6 e 2. 55 _ _^F hV/^!v MN—7 F o F (R)-1-(1-(3-fluoro-5- (1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)fe nil)-1 - (4-fluorofenil)-2-feniletil)-3-(3,3,3- trifluoropropil)-ureia 3,96 LC 565,36 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6 e 9. 170
Quadro 2
Ex. N° Estrutura Nome Tempo de Retenção Min./ Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: 56 Otr^' K}0 F (R)-4-Fluoro-N-(1-(3- fluoro-5-(trifluorometil)fen il)-l -(4-fluorofenil)-2-feniletil)-3-(trifluorometil)-benzamida 3,95 LC 568,30 [M+H]+ Procedimentos 4, 5, 6 e 7. 57 F (S)-4-fluoro-N-(1-(3- fluoro-5-(trifluorometil)-fenil)-1 -(4-fluorofenil)-2-feniletil)-3-(trifluorometil)-benzamida 3,95 LC 568,24 [M+H]+ Procedimentos 4, 5, 6 e 7. 58 F N-(1,1-bis(3-fluoro-5-(trifluorometil)-fenil)-2-feniletil)-4-fluorobenzamida 3,83 LC 568,3 [M+H]+ Procedimentos 1 e 7 171 (cont)
Ex. N° Estrutura Nome Tempo de Retenção Min./ Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: 59 F. { FF / λ Ói 1 HN— O F (S)-N-(l -(3,4- difluorofenil)-1 -(3—fluoro-5-(trifluorometil)-fenil)-2-feniletil)-4-fluoro-3-(trifluorometil)-benzamida 3,95 LC 586,26 [M+H]+ Procedimentos 4, 5, 6 e 7. 60 F /-^ r (R)-N-(l -(3,4- 3,93 LC Procedimentos Fw, Λν \-^Ff difluorofenil)-1 497,3 [M+H]+ 4, 5, 6 e 7. jí JLítH F (3—fluoro-5- F \_l O (trifluorometil)- fenil)-2- feniletil)-4- fluoro-3- (trifluorometil)- benzamida 61 F f fi- (R)-4-Fluoro-N-(1- 3,79 LC Procedimentos Fv 'S (4- fluoro-3- 544,35 4, 5, 6 e 7. 1 P F Κκ metoxifenil)-1 - [M+H]+ P O (3—fluoro-5- (trifluorometil)fe nil)-2-feniletil)- 3-metilbenzamida 62 f f£-' (R)-3,4-difluoro- 3,73 LC Procedimentos Fv ί N-(1-(4-fluoro-3- 570,32 4, 5, 6 e 7. |l FF >£·ΙΚ /=< Va metoxifenil)-1-(3- [M+Na]+ F lu( CJ F fluoro-5- 172 (cont)
Ex. N° Estrutura Nome Tempo de Retenção Min./ Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: (trifluorometil)-fenil)-2-feniletil)-benzamida 63 '6Jy mo V (R)-3-fluoro-N-(1-(4- fluoro-3-metoxifenil)-1 -(3-fluoro-5-(trifluorometil)-fenil)-2-feniletil)-benzamida 3,67 LC 530,33 [M+H]+ Procedimentos 4, 5, 6 e 7. 64 y$b F (R)-3,5-difluorο-Ν- (1-(4-fluoro-3-metoxifenil)-1-(3-fluoro-5-(trifluorometil)-fenil)-2-feniletil)-benzamida 3,75 LC 548,33 [M+H]+ Procedimentos 4, 5, 6 e 7. 65 d P* / "M\ 0 PQÒ F (R)-N-(1-(4— fluoro-3- metoxifenil)-1 -(3-fluoro-5-(trifluorometil)-fenil)-2-feniletil)-3-(trifluorometil)-benzamida 3,86 LC 580,36 [M+H]+ Procedimentos 4, 5, 6 e 7. 173 (cont)
Ex. N° Estrutura Nome Tempo de Retenção Min./ Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: 66 / 'l| \ ° :tqb F (R)-4-Fluoro-N-(1-(4- fluoro-3-metoxifenil)-1 -(3—fluoro-5-(trifluorometil)-fenil)-2-feniletil)-3-(trifluorometil)-benzamida 3,90 LC 598,36 [M+H]+ Procedimentos 4, 5, 6 e 7. 67 ^ /^''K 0 'f-q o F (R)-N-(1-(4-fluoro-3- metoxifenil)-1 -(3-fluoro- 5-(trifluorometil)-fenil)-2-feniletil)-6-(trifluorometil) nicotinamida 3,70 LC 581,34 [M+H] Procedimentos 4, 5, 6 e 7. 68 :χ , 'cÁjx. (R)-4-Fluoro-N-(1-(3 — fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)-1 -(4-fluorofenil)-2-feniletil)-3-(trifluorometil)-benzamida 3,95 LC 616,17 [M+H]+ Procedimentos 4, 5, 6 e 7. 174 (cont)
Ex. N° istrutura Nome rempo dei Petenção 4in./ Massa Molecular Preparado da naneira lescrita em: 69 'XX-P* F Ψ Γ*\ 0 O F (R)-N-(l-(3-fluoro-5- (1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)-1 -(4-fluorofenil)-2-feniletil)-3-(trifluorometil)-benzamida 3,83 LC 598,37 [M+H]+ Procedimentos 4, 5, 6 e 7. 70 Ότ-Χ / K|\ 0 xpò F (R)-N-(l-(3-fluoro-5-(trifluorometil)-fenil)-1 -(4-fluorofenil)-2-feniletil)-3-(trifluorometil)-benzamida 3,89 LC 550,36 [M+H]+ Procedimentos 4, 5, 6 e 7. 71 'xP-P* F F / Mll\ 0 X-Q £> F (S)-N-(l-(3-cloro-4- fluorofenil)-1 -(3—fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-feniletil)-3-(trifluorometil)-benzamida 3,95 LC 632,32 [M+Hf Procedimentos 4, 5, 6 e 7. 72 X&P* F. F / ^"'V ° Χχ O F (S)-N-(1-(2,4- difluorofenil)-1 -(3-fluoro- 5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)-2- 3,86 LC 616,34 [M+H]+ Procedimentos 4, 5, 6 e 7. 175 (cont)
Ex. N° Estrutura Nome rempo dei Petenção 4in./ Massa Molecular Preparado da naneira iescrita em: feniletil)-3-(trifluorometil)-benzamida 73 òfP* w trv, o F (R)-N-(l-(3-fluoro-5- (1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)-1 -(3-fluorofenil)-2-feniletil)-3-(trifluorometil)-benzamida 3,81 LC Não observado [M+H]+ Procedimentos 4, 5, 6 e 7. 74 IL 1 HN—/ O F (S)-N-(l-(3-cloro-4- fluorofenil)-1 -(3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)- fenil)-2- feniletil)-4- fluoro-3- (trifluorometil)- benzamida 4,03 LC 650,08 [M+H]+ Procedimentos 4, 5, 6 e 7. 176
Quadro 3 N° Nome Tempo de Retenção Min./ Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: 75 F^_F P“F na ci 'xx*.-y F (R)-l-cloro-3-((R)—1—(4— fluoro-3- (trifluorometil)-fenil)-1 - (3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-feniletilamino) propan- 2-ol 3,24 LC 586,43 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6 e 8. 76 F.. . F p"f HO, Cl ^iT^I HN—^ ^ "tàqb F (S)-l-cloro-3-((R)—1—(4— fluoro-3- (trifluorometil)-fenil)-1 - (3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-feniletilamino) propan- 2-ol 3,24 LC 586,43 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5,6 e 8. 77 HO F F FY^ N 1 HN-' F 5¾¾ F (R)-l,l,l trifluoro-3-((R)-1-(3-fluoro-5-(trifluorometil)-fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-feniletilamino)-propan-2-ol 3,83 LC Nenhuma obs [M+H]+ Procedimentos 4, 5, 6 e 8 . 177 (cont) N° Nome Tempo de Retenção Min./ Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: 78 HO. F F Y*i (1 JL 1HN—7 F F (R)-l,l,l trifluoro-3-( (S)-1-(3-fluoro-5-(trifluorometil)- 3,48 LC Nenhuma obs [M+H]+ Procedimentos 4, 5, 6 e 8 . fenil)-1- (4-fluorofenil)-2-feniletilamino)-propan-2-ol 79 Fw^F PF HC F F F (R)-3-(1,1-bis(3-fluoro- 5-(trifluorometil)-fenil)- 2- 3,88 LC Nenhuma obs. [M+Hf Procedimentos 4, 5, 6 e 8 . feniletilamino)- 1,1,1- trifluoropropan-2-ol 80 Η J, HN—^ F )¾¾ F (R)-3-((R)-l-(3,4-difluorofenil)-1 -(3-fluoro- 5-(triftuorometil)-fenil)- 2-feniletilamino)-1,1,1- trifluoropropan-2-ol 3,63 LC Nenhuma obs. [M+H]+ Procedimentos 4, 5, 6 e 8 . 81 F Ha F F rA _>R ΌΑ-£Γ F (R)-3-((S)-1-(3,4- dilluorofenil)-1 -(3-fluoro- 5-(trifluorometil)- 3,64 LC Nenhuma obs. [M+H]+ Procedimentos 4, 5, 6 e 8 . 178 (cont) N° Nome Tempo de Retenção Min./ Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: fenil)- 2-feniletilamino)-1,1,1- trifluoropropan-2- ol
Compostos adicionais da presente invenção foram preparados através de procedimentos análogo àqueles descritos anteriormente e aos procedimentos adicionais descritos a seguir. EXEMPLO 82
1-(1,1-bis(3-(trifluorometoxi)-fenil)but-3-enil)-3- ciclopentilureia
Procedimento 11
Bis(3-(trifluorometoxi)-fenil)metanona
Utilizando o mesmo procedimento como foi descrito no Exemplo 2, Procedimento 4, bis(3-(trifluorometoxi)-fenil) metanona foi obtida. 1H RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 7, 39 - 7, 45 (m, 1H) , 7,36 (m, 1H) , 7,25 (d, J = 15,92 Hz, 1H) , 7,15 - 7,20 (m, 1H) ; 13C RMN (CDC13) δ ppm 193,27, 149,29, 138,66, 130,10, 128,27, 125,23, 124,26,122,26, 121,69, 119,13, 116,56; LC-MS (ESI) 351,2 (M+H), tempo de retenção = 4,0 min (10-90% de MeOH em H2O com 0,1% de TFA numa operação de 4 min). 179 (R)-N-(bis(3-(trifluorometoxi)-fenil)metileno)-2-metilpropano-2-sulfinamida
Utilizando o mesmo procedimento como aquele do Procedimento 5,
(R)-N-(bis(3-(trifluorometoxi)-fenil)metileno)-2-metilpropano-2-sulfinamida foi obtida. 1H RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 7, 62 - 7, 28 (1, m, 8H) , 1,34 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) 454,28 (M+H), tempo de retenção = 4,12 min (10-90% de MeOH em H20 com 0,1% de TFA numa operação de 4 min). 1 -(1,1 -bis(3-(trifluorometoxi)-fenil)but-3-enil)-3- ciclopentilureia
Utilizando procedimentos similares como Procedimento 6, e 2, 1-(1,1-bis(3-(trifluorometoxi)-fenil)but-3-enil)-3-ciclopentilureia foi obtida. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 7,41 (t, J = 7,96 Hz, 2 H), 7,37 - 7,31 (m, 2 H) 7,27 (m, 2 H) , 7,18 (d, J = 8,08 Hz, 2 H), 5, 48 - 5,36 (m, 1 H) , 5,25 - 5,15 (m, 3 H), 4,10 (s, 1, 1 H) , 3,86 - 3,96 (m, 1 H) , 3,17 (d, J = 6,82 Hz, 2 H) , 1, 86 - 1, 76 (m, 2 H) , 1,53 -1,42, (m, 4 H) 1,18 - 1,07 (m, 2 H) ; LC-MS (ESI) 503,33 (M+H), tempo de retenção = 4,26 min (10-90% de MeOH em H20 com 0,1% de TFA numa operação de 4 min). EXEMPLO 83
(R)—1 -(3,3-difluorociclopentil)-3-(2-fenil-l,1 -bis(3- (trifluorometoxi)-fenil)etil)ureia Procedimento 12 180 180
»} cloreto de oxalilo, Nafc TBAB, DMF
ií) DAST, DCM »)} 6 N de HCI À solução de ácido 3-oxociclopentanocarboxílico (2,85 g, 22,2 mmol) em CH2CI2 seco (4 mL) foi adicionado cloreto de oxalilo (2,0 M em diclorometano, 13 mL) a 0 °C durante 15 min seguido por DMF (50 mL) após a adição ter sido concluída, a mistura de reacção foi agitada durante 2 h (0 °C a TR) . Brometo de Tetrabutilamónio (35 mg) foi depois adicionado seguido por uma solução de azida de sódio (2,17 g, 26,7 mmol, na quantidade mínima de H2O, 9 mL) a 0 °C, e a mistura de reacção castanho claro resultante foi agitada durante 1 h em TR. A reacção foi monitorizada e sob conclusão, a fase orgânica foi separada. A fase aquosa foi extraída com CH2CI2 (3x8 mL) . As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com sulfato de sódio, e filtradas através de um tampão de sílica de 2 cm. O tampão de sílica gel foi lavado duas vezes com CH2CI2, seguido com 10% de EtOAc em CH2CI2. O filtrado amarelo pálido resultante foi parcialmente concentrado. Álcool benzílico (25 mL) foi adicionado e o restante de CH2CI2 foi retirado sob vácuo. A solução castanho claro foi aquecida a 100 °C durante 3 h. Após ter sido arrefecida até temperatura ambiente, a solução castanha foi destilada a vácuo. 0 álcool benzílico foi colhido e o resíduo de óleo castanho viscoso foi purificado por meio de cromatografia flash (120 g de Si02, 0-40% de EtOAc/hexano) para fornecer 3-oxociclopentilcarbamato de benzilo como um óleo amarelo pálido e incolor (2,39 g, 46% de rendimento) . 1H RMN (cdci3, 400 MHz): 7,35 (m, 5H), 5,09 (s, 2H), 4,87 (1, 1H), 4,28 (m, 1H), 2,63 (m, 1H) , 2,39-2,15 (m, 4H) , 1,86 (m, 1H) . 13C RMN (CDCI3, 400 MHz): 215, 7, 155, 8, 136,2, 128,6, 128,3, 128,2, 66,9, 49,3, 45,2, 37,0, 29,9. LC/MS: [M+H] = 234,1. 181 A uma solução de 3-oxociclopentilcarbamato de benzilo (2,32 g, 9,96 mmol) em CH2CI2 (10 mL) foi adicionado DAST (4,3 mL, 28,9 mmol) em TA. A mistura de reacção tornou-se castanho enquanto era agitada em TA durante a noite. Quando a transformação foi concluída por meio de HPLC, salmoura foi adicionada a 0 °C lentamente para extinguir a reacção [Precaução: reagida violentamente]. CH2CI2 foi adicionado e a solução foi extraída com CH2CI2 (3x10 mL) . As fases orgânicas combinadas foram secas em Na2S04, e concentradas. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia flash (40 g S1O2, 0-40% de EtOAc/hexano) para fornecer 3,3- difluorociclopentilcarbamato de benzilo como um sólido branco pérola (1,5 g, 59%) . 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) : 7,35 (m, 5H), 5,09 (s, 2H), 4,90 (1, 1H), 4,23 (m, 1H), 2,50 (m, 1H) , 2,25-1,98 (m, 4H) , 1,70 (m, 1H) . 13C RMN (CDC13, 400 MHz): 155,6, 136,2, 128,6, 128,3, 128,2, 66,9, 50,86, 49,3, 42,6 (t), 34,2 (t), 30,6. 19F RMN (CDC1 3, com CFC13 como padrão, 400 MHz): -88,2 (m, 1F), -91,4 (m, 1F). 3,3-difluorociclopentilcarbamato de benzilo (1,5 g, 5,88 mmol) em 6 N de HC1 (6 mL) foi aquecido a 100 °C durante 20 h. Após a mistura de reacção ter sido arrefecida até TA, a solução castanho foi extraída com Et20 (2x2 mL) para retirar material de partida não reagido e tolueno. A fase aquosa foi seca em centrífuga de vácuo Speed Vac com aquecimento para dar cloridrato de 3,3- difluorociclopentanamina como um sólido castanho claro (0,79 g, 85% de rendimento) . 1H RMN (MeOD-d4, 400 MHz) : 4,79 (m, 1H), 2,62 (m, 1H) , 2,32 (m, 2H) , 2,18 (m, 2H) , 1,87 (m, 1H) 13C RMN de (MeOD-d4, 400 MHz): 131,4 (t), 41,0 (t), 34,8 (t), 28,9. 19F RMN (MeOD-d4, com CFC13 como padrão, 400 MHz): -93,0 (m, 2F). LC/MS: [M+H] = 121,9. 182
2-fenil-l,1-bis(3-(trifluorometoxi)-fenil)etanamina foi preparada de acordo como foi descrito para o Procedimento 6. A uma solução de 2-fenil-l,1- bis (3-(trifluorometoxi)-fenil)etanamina (77 mg, 0,17 mmol) em CH2CI2 (1 mL) , foi adicionado K2CO3 (241 mg, 1,7 mmol) seguido por clorof ormiato de 4- nitrofenilo (70 mg, 0,35 mmol) . A mistura de reacção foi agitada a TA até que o material de partida fosse consumido. A solução foi diluida com CH2CI2 e lavada com NaHCCq. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraida com CH2CI2 (3x). A camada orgânica combinada foi seca em Na2SC>4, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O residuo foi absorvido em CH2CI2 anidro (1,6 mL) e esta mistura foi utilizada como uma solução estoque do carbamato intermediário (0,11 M em CH2CI2). 2-fenil-l,1-bis(3-(trifluorometoxi)-fenil)etilcarbamato de 4-nitrofenilo (400 μΐ da solução estoque anterior, 0,044 mmol) foi adicionado a um balão seguido por cloridrato de 3,3-difluorociclopentanamina (14 mg, 0,087 mmol, 66,4% ee R) e base de Hunig (15 μΐ, 0,087 mmol). A reacção foi monitorizada para o desaparecimento do carbamato. Sob conclusão, a mistura de reacção foi diluida com CH2CI2, lavada sucessivamente com NaHCCb e 1 N de NaOH, e extraida com CH2C12 (3x). As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2S04, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação do residuo foi realizada por meio de HPLC preparativa (IMC Combiprep ODS-A 30x50 mm; fase móvel: 10% de MeOH/ 90% H2O/ 0,1% de TFA) para fornecer a ureia desejada (9,1 mg) como um filme. 1H RMN (500 MHz, 183 CDC13, mistura diastereomérica, ca. 83:17) δ 7,36 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,22-7,10 (m, 7H), 7,06 (s, 2H), 6,65 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 4,89 (s, 1H), 4,33-4,24 (m, 1H), 4,23-4,14 (m, 1H), 3,76 (s, 2H), 2,42-2,30 (m, 1H) , 2,13-1,93 (m, 3H) ,
1,77-1,67 (m, 1H), 1,48-1,41 (m, 1H); LC/MS (MeOH/H2O/NH40Ac fase móvel) TR = 4,26 min; [M+H] = 589,3. EXEMPLO 84
(R)-N-(4-fluoro-3-(trifluorometil)-benzil)-1-(3-fluoro-5-(trif luorometil) -fenil) -1-(4- f luorofenil) -2-feniletanamina Procedimento 13
(R)-1-(3-fluoro-5-(trifluorometil)-fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-feniletanamina (21,5 mg, 0,057 mmol) em dicloroetano (0,5 mL) num frasco de dois tambores foi adicionado 4-fluoro-3-(trifluorometil)-benzaldeido (21,9 mg, 0,114 mmol) seguido por uma gota de ácido acético. A mistura de reacção foi agitada durante 20 minutos a temperatura ambiente antes de NaBH(OAc)3 (36,3 mg, 0,171 mmol) ser adicionado. A reacção foi agitada a temperatura ambiente durante a noite. Os solventes foram retirados e o resíduo foi purificado por meio de HPLC preparativa (coluna phenominex C18, 21x100 mm, 5 p) utilizando Me0H/H20 (com 0,1% de TFA) para dar (R)-N-(4-fluoro-3-(trifluorometil)-benzil)-1-(3-fluoro-5-(trifluorometil)-fenil)-l-(4-fluorofenil)-2-feniletanamina como um óleo incolor (17,5 mg, 46% de rendimento). LCMS: 4,32 min (gradiente de 4 min, Me0H/H20 0,1% de TFA); *H RMN (400 MHz, cdci3) δ ppm 3,78 - 184 3,91 (m, 4 Η), 6,60 (d, J = 7,47 Hz, 2 H), 7,14 - 7,27 (m, 7 H), 7,35- 7,48 (m, 6 H). QUADRO 4 N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção Min. / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: 85 F F-j f A/ ^ w 1-(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)-3-(2-fenil-l,1-bis (3- 4,30 LC 617,3 [M+H]+ Procedimentos 11 e 12 (trifluorometoxi)-fenil)etil)ureia 86 fA 1 -ciclopentil-3- 3,92 LC5 Procedimentos /W MN \ j F 0 0— (2-(2-metoxifenil)-1,1-bis(3-(trifluorometoxi)-fenil) etil)ureia 83,03 [M+H]+ 11 e 2 QUADRO 5 N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção Min. / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: 87 ^ Y ya) 2-fenoxi-N-(2-fenil- l,l-bis(3-(trifluorometoxi)-fenil) etil)propanamida 4,37 LC 590,16 [M+H]+ Procedimentos 11 e 7 88 Oy A XJbYA 2-fenil-N-(2-fenil-1,1-bis(3-(trifluorometoxi)-fenil) etiljbutanamida 4,39 LC 588,22 [M+H]+ Procedimentos 11 e 7 185 (cont.) N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção Min. / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: 89 όΛ 4-metil-3-nitro-N-(2- fenil-1,1 bis (3- (trifluorometoxi) fenil)etil)-benzamida 4,31 LC 605,15 [M+H]+ Procedimentos 11 e 7 90 N-(2-fenil-l,1-bis (3- (trifluorometoxi)-fenil)etil)-benzami da 4,24 LC 546,14 [M+H]+ Procedimentos 11 e 7 91 . FvJ Ij Jhh""^ 2-fluoro-N-(2-fenil-1,1-bis(3-(trifluorometoxi)-fenil)etil)-benzamida 4,27 LC 564,09 [M+H]+ Procedimentos 11 e 7 92 . ^ >w 2-metil-N-(2-fenil-1,1-bis(3-(trifluorometoxi)-fenil)etil)-benzamida 4,26 LC 560,14 [M+H]+ Procedimentos 11 e 7 93 . Λ? ICI Jl | 3-cloro-N-(2-fenil-1,1-bis(3-(trifluorometoxi)-fenil)etil)-benzamida 4,36 LC 580,09 [M+H]+ Procedimentos 11 e 7 186 (cont.) N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção Min. / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: 94 (/ 3-etoxi-N-(2-fenil-1,1-bis(3-(trifluorometoxi)-fenil)etil)-benzamida 4,32 LC 590,16 [M+H]+ Procedimentos 11 e 7 95 O* xa) N-(2-fenil-l,1-bis(3- (trifluorometoxi)-fenil)etil)-3-(trifluorometil)-benzamida 4,36 LC 614, 1 [M+H]+ Procedimentos 11 e 7 96 f uj >jo 4-fluoro-N-(2-fenil-1,1-bis(3-(trifluorometoxi)-fenil)etil)-benzamida 4,28 LC 564,12 [M+H]+ Procedimentos 11 e 7 97 ''O Ò 4-metoxi-N-(2-fenil- l,l-bis(3-(trifluorometoxi)-fenil) etil)-benzamida 4,26 LC 576,15 [M+H]+ Procedimentos 11 e 7 98 f A xX) 4-terc-butil-N-(2-fenil-1,1 -bis(3-(trifluorometoxi)-fenil) etil)-benzamida 4,51 LC 602,16 [M+H]+ Procedimentos 11 e 7 187 (cont.) N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção Min. / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: 99 F °7X0 L j 4-metil-N-(2-fenil-1,1-bis(3-(trifluorometoxi)-fenil)etil)-benzamida 4,30 LC 560,14 [M+H]+ Procedimentos 11 e 7 100 1 °-y° fJ IÍYhn^o yò 2-oxo-2-(2-fenil-1,1- bis(3-(trifluorometoxi)-fenil) etilamino)acetato de metilo 4,13 LC 528,08 [M+H]+ Procedimentos 11 e 7 101 γ° F.J {[Y HnY ίΛιΑίΝγγ| YA) 2-oxo-2-(2-fenil-1,1- bis(3-(trifluorometoxi)-fenil) etilamino)acetato de etilo 4,18 LC 542,14 [M+H]+ Procedimentos 11 e 7 102 )=° --0 sL Jy1hn^0 γο acetato de 2-metil-l-oxo-l-(2- fenil-1,1 -bis(3-(trifluorometoxi)-fenil) etilamino)propan-2-ilo 4,19 LC 570,15 [M+H]+ Procedimentos 11 e 7 103 _ γ si l ΥΆ >Υυ N-(2-fenil-l,1-bis(3- (trifluorometoxi)-fenil)etil) isobutiramida 4,22 LC 512,14 [M+H]+ Procedimentos 11 e 7 (cont.) N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção Min. / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: 104 2-etil-N-(2-fenil-1,1- bis(3-(trifluorometoxi)-fenil)etil)-hexanamida 4,45 LC 568,21 [M+H]+ Procedimentos 11 e 7 105 1 γ° χώ 4-oxo-4-(2-fenil-1,1- bis(3-(trifluorometoxi)-fenil) etilamino)butanoato de metilo 4,17 LC 556,13 [M+H]+ Procedimentos 11 e 7 106 "1 . Λ t f#X| :*A3 4-oxo-4-(2-fenil-1,1- bis(3-(trifluorometoxi)-fenil) etilamino)butanoato de etilo 4,21 LC 570,15 [M+H]+ Procedimentos 11 e 7 107 ϋ° *rxo (IR,2R)-2-fenil-N-(2-fenil-l,1-bis(3-(trifluorometoxi) fenil)etil) ciclopropano-carboxamida 4,37 LC 586,15 [M+H]+ Procedimentos 11 e 7 108 >--X^Q >U3 N-(2-fenil-l,1-bis (3- (trifluorometoxi)-fenil)etil)ciclo-butanocarboxamida 4,27 LC 524,13 [M+H]+ Procedimentos 11 e 7 189 (cont.) N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção Min. / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: 109 9 jAJQkU, ψ ” J ]] ^1 ' r \ ^ N-(2-fenil-l,1-bis(3- (trifluorometoxi)-fenil)etil)ciclo-pentanocarboxamida 4,32 LC 538,14 [M+H]+ Procedimentos 11 e 7 110 .J 3-ciclopentil-N-(2-fenil-1,1 -bis(3-(trifluorometoxi)-fenil) etil)propanamida 4,48 LC 566,17 [M+H]+ Procedimentos 11 e 7 111 & -J flA >^όυ 2-(4-fluorofenil)- N- (2-fenil-l,1-bis (3- (trifluorometoxi) fenil)etil)-acetamida 4,29 LC 578, 1 [M+H]+ Procedimentos 11 e 7 112 £f pj >JÒ 2-cloro-5-fluoro-N-(2- fenil-1,1 bis (3- (trifluorometoxi) fenil)etil)-benzamida 4,27 LC 598,06 [M+H]+ Procedimentos 11 e 7 113 x>. dbCiíiv f 0 . F r^íi >J3 3-cloro-2-fluoro-N-(2- fenil-1,1 bis (3- (trifluorometoxi) fenil)etil)-benzamida 4,35 LC 598,04 [M+H]+ Procedimentos 11 e 7 190 (cont.) N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção Min. / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: 114 Fv 1 mT) Ij | >JD 4-metil-N-(2-fenil-1,1-bis(3-(trifluorometoxi)-f enil)etil)-3-(trifluorometil)-benzamida 4,43 LC 628,11 [M+H]+ Procedimentos 11 e 7 115 M íT^Ih^o 2-cloro-N-(2-fenil-1,1-bis(3-(trifluorometoxi)-fenil)etil)-5-(trifluorometil)-benzamida 4,36 LC 648,05 [M+H]+ Procedimentos 11 e 7 116 0-sr JUÔ t o v N-(2-fenil-l,1-bis (3- (trifluorometoxi)-fenil)etil)-benzofuran-2-carboxamida 4,39 LC 586,12 [M+H]+ Procedimentos 11 e 7 117 9 4-fenoxi-N-(2-fenil- l,l-bis(3-(trifluorometoxi)-fenil) etil)butanamida 4,39 LC 604,16 [M+H]+ Procedimentos 11 e 7 118 Λ >4 í1-^» -4 jO 4-cloro-2-fluoro-N-(2- fenil-1,1 bis (3- (trifluorometoxi) fenil)etil)-benzamida 4,39 LC 598,1 [M+H]+ Procedimentos 11 e 7 191 (cont.) N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção Min. / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: 119 >J3 N-(2-fenil-l,1-bis(3- (trifluorometoxi)-fenil)etil)-2-o-tolilacetamida 4,35 LC 574,15 [M+H]+ Procedimentos 11 e 7 120 O 3-metil-N-(2-fenil-1,1-bis(3-(trifluorometoxi)-fenil)etil)-benzofuran-2-carboxamida 4,57 LC 600,14 [M+H]+ Procedimentos 11 e 7 121 ix 2,5-difluoro-4-metil-N-(2-fenil-1,1-bis(3-(trifluorometoxi)-fenil)etil)-benzamida 4,40 LC 596, 1 [M+H]+ Procedimentos 11 e 7 122 °Ύ sí >JÒ N-(2-fenil-l,1-bis(3- (trifluorometoxi)-fenil)etil) furan-2- carboxamida 4,19 LC 536,13 [M+H]+ Procedimentos 11 e 7 127 s -'Ό r 3-nitro-N-(2-fenil-1,1-bis(3-(trifluorometil)-fenil)etil) benzamida 4,19 LC 559,22 [M+H]+ Procedimentos 11 e 7 192 (cont.) N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção Min. / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: 128 M- 9 4-nitro-N-(2-fenil-1,1-bis(3-(trifluorometil)-fenil)etil) benzamida 4,19 LC 559,21 [M+H]+ Procedimentos 11 e 7 129 "a 2,5-difluoro-N-(2-fenil-1,1-bis(3-(trifluorometil)-fenil) etil)-benzamida 4,19 LC 550,21 [M+H]+ Procedimentos 11 e 7 130 & 3,4-difluoro-N-(2-fenil-1,1-bis(3-(trifluorometil)-fenil) etil)-benzamida 4,22 LC 550,2 [M+H]+ Procedimentos 11 e 7 131 Λ 3-ciano-N-(2-fenil-1,1-bis(3-(trifluorometil)-fenil)etil)-benzamida 4,10 LC 539,2 [M+H]+ Procedimentos 11 e 7 132 3,5-difluoro-N-(2-fenil-1,1 -bis(3-(trifluorometil)-fenil) etil)-benzamida 4,24 LC 550,21 [M+H]+ Procedimentos 11 e 7 193 (cont.) N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção Min. / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: 133 F acetato de (S)—1 — oxo-1-(2-fenil-1,1-bis(3-(trifluorometil)-fenil) etilamino)propan-2-ilo 4,04 LC 524,23 [M+H]+ Procedimentos 11 e 7 134 «=N F 4-metil-N-(2-fenil- 1,1-bis(3- (trifluorome-til)- fenil)etil)-l,2,3- tiadiazol-5- carboxamida 4,14 LC 536,2 [M+H]+ Procedimentos 11 e 7 135 N- (2-fenil-l,1-bis(3- (trifluorometil)-fenil)etil) tiofeno- 3-carboxamida 4,10 LC 520,17 [M+H]+ Procedimentos 11 e 7 136 Ou p 2-fenil-N-(2-fenil-1,1-bis(3-(trifluorometil)-fenil)etil) butanamida 4,29 LC 556,26 [M+H]+ Procedimentos 11 e 7 137 Ύ° ^ r° f acetato de 2-oxo-2-(2-fenil-1,1-bis (3- (trifluorometil)-fenil) 4,00 LC 510,2 [M+H]+ Procedimentos 11 e 7 194 (cont.) N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção Min. / Massa Molecular Preparado da uaneira descrita em: etilamino)etilo 138 2,3-difluoro-N-(2-fenil-1,1 -bis(3-(trifluorometil)-fenil) etil)-benzamida 4,16 LC 550,14 [M+H]+ Procedimentos LI e 7 139 f o—- 9 F 5-nitro-N-(2-fenil-1,1-bis(3-(trifluorometil)-fenil)etil) furan-2- carboxamida 4,11 LC 549,16 [M+H}+ Procedimentos 11 e 7 140 Òr1* F 4-metil-3-nitro-N-(2- fenil-1,1 bis (3- (trifluorometil) fenil)etil)-benzamida 4,23 LC 573,21 [M+H]+ Procedimentos 11 e 7 141 O Ύ* ψ N-(2-fenil-l,1-bis (3- (trifluorometil)-fenil)etil) benzo[b]tiofeno-2-carboxamida 4,29 LC 570,17 [M+H]+ Procedimentos 11 e 7 195 (cont.) N° de Ex. Estrutura Nome Tempo dei Retenção r Min./ c Massa Molecular deparado da naneira iescrita em: 142 P 6-cloro-N-(2-fenil-1,1-bis(3-(trifluorometil)-fenil)etil) nicotinamida 4,15 LC 549,17 [M+H]+ Procedimentos 11 e 7 143 Ψ' f 2,4,5-trifluoro-N-(2- fenil-1,1 bis(3- (trifluorometil)-fenil) etil)-benzamida 4,24 LC 568,2 [M+H]+ Procedimentos 11 e 7 144 ?' r P 3-cicloexil-N-(2-fenil-1,1 -bis(3-(trifluorometil)-fenil) etil)propanamida 4,44 LC 548,27 [M+H]+ Procedimentos 11 e 7 145 r±=N O f N-(2-fenil-l,1-bis(3- (trifluorometil)-fenil)etil) isoxa-zol-5-carboxamida 4,00 LC 505,18 [M+H]+ Procedimentos 11 e 7 146 O-e. f f 3-cloro-N-(2-fenil-1,1-bis(3-(trifluorometil)-fenil)etil) tiofeno- 2-carboxamida 4,22 LC 554,12 [M+H]+ Procedimentos 11 e 7 196 (cont.) N° de Ex. Estrutura Nome Tempo dei Retenção r Min./ c Massa Molecular deparado da naneira iescrita em: 147 2-cloro-4-fluoro-N-(2- fenil-1,1 bis(3- (trifluorometil) fenil)etil)-benzamida 4,18 LC 566,15 [M+H]+ Procedimentos 11 e 7 148 --O F 3-metil-N-(2-fenil-1,1-bis(3-(trifluorometil)-fenil)etil) tiofeno-2-carboxamida 4,15 LC 534,19 [M+H]+ Procedimentos 11 e 7 149 Q^N 2-cloro-N-(2-fenil-1,1-bis(3-(trifluorometil)-fenil)etil) isonico tinamida 4.17 LC 549.17 [M+H]+ Procedimentos 11 e 7 150 V^° 3-cloro-4-fluoro-N-(2- fenil-1,1 bis(3- (trifluorometil) fenil)etil)-benzamida 4,30 LC 566,15 [M+H]+ Procedimentos 11 e 7 151 3,4,5-trifluoro-N-(2- fenil-1,1 bis (3- (trifluorometil)-fenil) etil)-benzamida 4,33 LC 568,15 [M+H]+ Procedimentos 11 e 7 197 (cont.) N° de Ex. Estrutura Nome ϊ t· t· t· rempo dei letenção r 4in. / c 4assa 4olecular deparado da naneira iescrita em: 152 u? N-(2-fenil-l,1-bis (3-(trifluorome-til)-fenil)etil)-2H-cromeno-3-carboxamida 4,31 LC 568,17 [M+H]+ Procedimentos 11 e 7 153 í N-(2-fenil-l,1-bis(3- (trifluorometil)-fenil)etil) benzofuran-5-carboxamida 4,17 LC 554,16 [M+H]+ Procedimentos 11 e 7 154 W' i 2-cloro-6-meti1-N-(2- fenil-l,l-bis(3-(trifluorometil) fenil)etil)-isonicotinamida 4,23 LC 563,15 [M+H]+ Procedimentos 11 e 7 155 >τ^Ο 2,3,4-trifluoro-N-(2- fenil-1,1 bis(3- (trifluorometil)-fenil) etil)-benzamida 4,23 LC 568,12 [M+H]+ Procedimentos 11 e 7 156 Λ 3-fluoro-4-metil-N-(2- fenil-1,1 bis (3- (trifluorometil) fenil)etil)-benzamida 4,24 LC 546,15 [M+H]+ Procedimentos 11 e 7 198 (cont.) N° de Ex. Estrutura Nome 1 í IS IS IS 'empo dei letenção r lin./ c lassa lolecular deparado da naneira iescrita em: 157 2-cloro-6-fluoro-N-(2- fenil-1,1 bis (3- (trifluorometil) fenil)etil)-benzamida 4,11 LC 566,13 [M+H]+ Procedimentos 11 e 7 158 XX 5-cloro-2-fluoro-N-(2- fenil-1,1 bis (3- (trifluorometil) fenil)etil)-benzamida 4,27 LC 566,09 [M+H]+ Procedimentos 11 e 7 159 Xi. F 2,6-difluoro-3-metil- N-(2-fenil-1,1-bis(3-(trifluorometil)-fenil)etil) benzamida 4,13 LC 564,15 [M+H]+ Procedimentos 11 e 7 160 X F A 4-fenil-N-(2-fenil-1,1-bis(3-(trifluorometil)-fenil)etil) butanamida 4,30 LC 556,21 [M+H]+ Procedimentos 11 e 7 161 F N-(2-fenil-l,1-bis (3- (trifluorometil)-fenil)etil) benzo[b]tiofeno-3-carboxamida 4,28 LC 570,12 [M+H]+ Procedimentos 11 e 7 199 (cont.) N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção Min. / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: 162 2,4,6-trifluoro-N-(2- fenil-1,1 bis (3- (trifluorometil)-fenil) etil) benzamida 4,12 LC -568,11 [M+H]+ [Procedimentos 11 e 7 163 XX 2,3,6-trifluoro-N-(2- fenil-1,1-bis (3- (trifluorometil)-fenil) etil)-benzamida 4,11 LC 568,15 [M+H]+ Procedimentos 11 e 7 164 P 3-metil-N-(2-fenil-1,1-bis(3-(trifluorometil)-fenil)etil) pentanamida 4,24 LC 508,26 [M+H]+ Procedimentos 11 e 7 165 F 4-metil-N-(2-fenil-1,1-bis(3-(trifluorometil)-fenil)etil) pentanamida 4,25 LC 508,19 [M+H]+ Procedimentos 11 e 7 166 \ F F 5-oxo-5-(2-fenil-1,1- bis(3-(trifluorometil)-fenil) etilamino)pentanoat o de metilo 4,06 LC 538,2 [M+H]+ Procedimentos 11 e 7 200 (cont.) N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção Min. / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: 167 F F N-(2-fenil-l,1-bis(3- (trifluorometil)-fenil)etil) pivalamida 4,18 LC 494,19 [M+H]+ Procedimentos 11 e 7 168 s? F f 2-fluoro-N-(2-fenil-1,1-bis(3-(trifluorome-til)-fenil)etil)-5-(trifluorometil)-benzamida 4,26 LC 600,1 [M+H]+ Procedimentos 11 e 7 169 V F 2-metil-N-(2-fenil-1,1-bis(3-(trifluorometil)-f enil)etil) butanamida 4,16 LC 494,19 [M+H]+ Procedimentos 11 e 7 170 Ψ* F 4-fluoro-N-(2-fenil-1,1-bis(3-(trifluorome-til)-fenil)etil)-3-(trifluorometil)-benzamida 4,30 LC 600,12 [M+H]+ Procedimentos 11 e 7 171 2-metil-N-(2-fenil-1,1-bis(3-(trifluorometil)-f enil)etil) pentanamida 4,22 LC 508,26 [M+H]+ Procedimentos 11 e 7 201 (cont.) N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção Min. / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: 172 Ό*; F 3-fluoro-N-(2-fenil-1,1-bis(3-(trifluorome-til)-fenil)etil)-5-(trifluorometil)-benzamida 4,35 LC 600,2 [M+H]+ Procedimentos 11 e 7 173 v F 2,3,5-trifluoro-N-(2- fenil-1,1 bis(3- (trifluorometil)-fenil) etil)-benzamida 4,22 LC 568,11 [M+H]+ Procedimentos 11 e 7 174 . £ f F 3,4-dimetil-N-(2-fenil-1,1 -bis(3-(trifluorometil)-fenil) etil)-benzamida 4,26 LC 542,2 [M+H]+ Procedimentos 11 e 7 175 3,3,3-trifluoro-N-(2- fenil-1,1 bis(3- (trifluorometil)-fenil) etil)propanamida 4,07 LC 520,14 [M+H]+ Procedimentos 11 e 7 176 ^5 jj N-(2-fenil-l,1-bis (3- (trifluorometil)-fenil)etil) furan-3- carboxamida 4,06 LC 504,15 [M+H]+ Procedimentos 11 e 7 202 (cont.) N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção Min. / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: 177 /=\ °γ^- f 4- metil-N-(2-fenil-1,1-bis(3- (trifluorometil)-fenil)etil) oxazol- 5- carboxamida 4,06 LC 504,15 [M+H]+ Procedimentos 11 e 7 178 [ 2-(dimetilamino)-N-(2-fenil-l,1-bis(3-(trifluorometil) fenil)etil)-acetamida 3,50 LC 495,22 [M+H]+ Procedimentos 11 e 7 179 r 3-metoxi-N-(2-fenil- l,l-bis(3-(trifluorometil)-fenil) etil)propanamida 4,06 LC 496,19 [M+H]+ Procedimentos 11 e 7 180 2,4-dimetil-N-(2-fenil-1,1-bis(3-(trifluorometil)-fenil) etil)-benzamida 4,23 LC 542,19 [M+H]+ Procedimentos 11 e 7 181 Á 2-(3,5- difluorofenil)- N-(2-fenil-l,1-bis(3-(trifluorometil)-fenil)etil) acetamida 4,21 LC 564,15 [M+H]+ Procedimentos 11 e 7 203 (cont.) N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção Min. / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: 182 X»* F f 3-cloro-2-fluoro-N-(2- fenil-1,1 bis (3- (trifluorometil) fenil)etil)-5-(trifluorometil)-benzamida 4,38 LC 634,17 [M+H]+ Procedimentos 11 e 7 183 ν'1? 1-eti1-3-meti1-N-(2- fenil-1,1 bis (3- (trifluorometil) fenil)etil)-1 H-pirazol- 5-carboxamida 4,17 LC 546,27 [M+H]+ Procedimentos 11 e 7 184 1,5-dimetil-N-(2-fenil-1,1 -bis(3-(trifluorometil) fenil)etil)-1 H-pirazol- 3-carboxamida 4,09 LC 532,27 [M+H]+ Procedimentos 11 e 7 185 •r 'γΟ^γ^ f r 3-metil-N-(2-fenil-1,1 -bis(3-(trifluorometil)-fenil)etil) benzamida 4,20 LC 528,26 [M+H]+ Procedimentos 11 e 7 204 (cont.) N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção Min. / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: 186 r 2-fluoro-N-(2-fenil-1,1-bis(3-(trifluorome-íil)-fenil)etil)-3-(trifluorometil)-benzamida 4,23 LC 600,17 [M+H]+ Procedimentos 11 e 7 187 .XX 2,6-difluoro-N-(2-fenil-1,1 -bis(3-(trifluorometil) fe- níl)etil)-benzamida 4,07 LC 550,17 [M+H]+ Procedimentos 11 e 7 188 j f f 3-fenil-N-(2-fenil-1,1-bis(3-(trifluorometil)-fenil)etil) propanamida 4,25 LC 542,26 [M+H]+ Procedimentos 11 e 7 189 F N-(2-fenil-l,1-bis(3- (trifluorometil)-f enil)etil) propionamida 4,06 LC 466,25 [M+H]+ Procedimentos 11 e 7 190 Q ,>rJ^rb F r N-(2-fenil-l,1-bis(3- (trifluorometil)-fenil)etil) ciclo-hexanocarboxamida 4.26 LC 520.26 [M+H]+ Procedimentos 11 e 7 205 (cont.) N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção Min. / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: 191 Çu F acetato de 2-((2-fenil-1,1-bis(3-(trifluorometil)-fenil)etil)carbamoi 1)-fenilo 4,07 LC 572,22 [M+H]+ Procedimentos 11 e 7 192 cr F 3-fluoro-N-(2-fenil- l,l-bis(3-(trifluorometil)-fenil)etil) benzamida 4,17 LC 532,21 [M+H]+ Procedimentos 11 e 7 193 5 Â F F 3-oxo-3-(2-fenil-1,1- bis(3-(trifluorometil)-fenil) etilamino)-propanoato de etilo 4,10 LC 539,2 [M+H]+ Procedimentos 11 e 7 194 N III 4-ciano-N-(2-fenil-1,1-bis(3-(trifluorometil)-fenil)etil) benzamida 4,10 LC 539,2 [M+H]+ Procedimentos 11 e 7 195 cx F 2-cloro-N-(2-fenil-1,1-bis(3-(trifluorometil)-fenil)etil) benzamida 4,13 LC 548,17 [M+H]+ Procedimentos 11 e 7 196 (X F 2-metoxi-N-(2-fenil- l,l-bis(3-(trifluorometil) fenil)etil)- 4,21 LC 544,2 [M+H]+ Procedimentos 11 e 7 206 (cont.) N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção Min. / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: benzamida 197 ò 4-cloro-N-(2-fenil-1,1-bis(3-(trifluorometil)-fenil)etil) benzamida 4,25 LC 548,16 [M+H]+ Procedimentos 11 e 7 198 k Λ F 5-oxo-5-(2-fenil-1,1- bis(3-(trifluorometil)-fenil) etilamino)-pentanoato de etilo 4,11 LC 552,26 [M+H]+ Procedimentos 11 e 7 199 F 3,3-dimetil-N-(2-fenil-1,1 -bis(3-(trifluorometil) fenil)etil)-butanamida 4,23 LC 508,26 [M+H]+ Procedimentos 11 e 7 200 r° F N- (2-fenil-l,1-ois(3-(trifluorometil) -fenil)etil)-2-(tiofen-2-il)acetamida 4,14 LC 534,18 [M+H]+ Procedimentos 11 e 7 201 3-metil-N-(2-fenil-1,1-bis(3-(trifluorometil)-fenil)etil) but-2- 4,14 LC 492,26 [M+H]+ Procedimentos 11 e 7 207 (cont.) N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção Min. / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: enamida 202 ^ I f F N-(2-fenil-l,1-bis(3- (trifluorometil)-fenil)etil) ciclo-propanocarboxamida 4,07 LC 478,23 [M+H]+ Procedimentos 11 e 7 203 ,Λ F F 3-metil-N-(2-fenil-1,1-bis(3-(trifluorometil)-fenil)etil) butanamida 4,17 LC 494,26 [M+H]+ Procedimentos 11 e 7 204 1 F 2-metoxi-N-(2-fenil- l,l-bis(3-(trifluorometil) fenil)etil)-acetamida 4,03 LC 482,25 [M+H]+ Procedimentos 11 e 7 205 çr1 t 3-metoxi-N-(2-fenil- l,l-bis(3-(trifluorometil) fenil)etil)-benzamida 4,15 LC 544,27 [M+H]+ Procedimentos 11 e 7 206 F t N-(2-fenil-l,1-bis(3- (trifluorometil)-fenil)etil) 4,09 LC 520,2 [M+H]+ Procedimentos 11 e 7 208 (cont.) N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção Min. / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: tiofeno- 2-carboxamida QUADRO 6 N° de Ex. Estrutura do composto Nome do composto Tempo de Retenção Min. / Massa Molecular Procedimento do Ex. 207 / r FF Ô N- (4-fluoro-3-(trifluorometil) -benzil)-2-fenil-1,1-bis (3- (trifluorometoxi )-fenil) etanamina 4,51 LC Nenhuma obs. [M+H]+ Procedimento s 11 e 13
Compostos adicionais da presente invenção foram preparados pelos procedimentos gerais análogos àqueles descritos anteriormente e aos procedimentos gerais adicionais descritos a seguir. EXEMPLO 208
3-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropilomino)-3,3-bis(3-(trifluorometoxi)-fenil)propanoato de (R)-metilo
Procedimento 14 209 3-(2-metilpropan-2-ilsulfinamido)-3,3-bis(3-(trifluorometoxi)-fenil)propanoato de (R)-metilo
(R)-N-(bis(3-(trifluorometoxi)-fenil)metileno)-2-metilpropano-2-sulfinamida foi preparada como foi descrita para o Procedimento 11. Sob uma atmosfera de árgon, CH3COOMe (0,70 mL, 8,83 mmol, 2,0 eq) foi agitado em Et20 anidro (50 mL) num balão de fundo redondo seco ao forno a -78 °C. LDA (2,0 M, 4,4 mL, 8,8 mmol, 2,0 eq) foi adicionado gota a gota. A mistura resultante foi agitada a -78 °C durante 30 min. (R)-N-(bis(3- (trifluorometoxi)-fenil)metileno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (2,0 g, 4,42 mmol) em Et20 (10 mL) foi adicionado gota a gota à solução agitada anterior. A mistura de reacção foi agitada a -78 °C durante 1,5 h. NH4C1 saturado foi adicionado, seguido pela adição de EtOAc. A camada orgânica foi lavada com H20 e salmoura, seca em Na2S04, filtrada, e concentrada até a secura. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia flash (sílica gel, EtOAc/Hexanos = 0 a 100%) para dar N-(2-ciano-1,1-bis(3-(trifluorometoxi)-fenil)- etil)-2- metilpropano-2-sulfinamida como óleo cor de bronze claro (1,96 g, rendimento: 84,1%). LC -MS (ESI) 528,34 (M+H), tempo de retenção = 4,00 min (10-90% de MeOH em H2O com 0, 1% de TFA numa operaçao de 4 min); XH RMN (400 MHz, CDC13 ) δ ppm 7,36 (d, J = 8, 0 Hz, 2H) , 7, 31 (t, J = 8, 0 Hz, 1H) , 7,25 - 7,18 (m, 2H), 7,14 - 7,05 (m, 3H), 6,14 (s, 1H) , 3,93 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 3,54 (d, J = = 15,9 Hz, 1H) , 3, 86 (m, 2 H) , 3 ,49 (s, 3H) , 1,26 (s, 9H) . 13C RMN (400 MHz, CDCI3) 5 ppm 22,71, 43,84, 51,68, 56,41, 63,69, 118,63, 119,52, 120,49, 121,35, 124,27, 125,73, 129,81, 129,92, 143,83, 147,52, 149,33,171,93. 210 3-amino-3,3-bis(3-(trifluorometoxi)-fenil)propanoato de metilo OCFg
FjCO ^
Utilizando o mesmo procedimento como aquele do
Procedimento 6 3-amino-3,3-bis(3-(trifluorometoxi)- fenil)propanoato de metilo foi obtido. LC - MS (ESI) 407,16 (M-NHs+H) , tempo de retenção = 3,18 min (10-90% de MeOH em H2O com 0,1% de TFA numa operação de 4 min); 1H RMN (400 MHz, CDCls) δ ppm 7,18 - 7,27 (m, 6 H), 7,02 (d, J = 8,07
Hz, 2 H), 3,47 (s, 3H), 3,17 (s,2H). 3-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropilomino)-3,3-bis(3-(trifluorometoxi)-fenil)propanoato de (R)-metilo
Utilizando um procedimento similar àquele descrito no Procedimento 8, 3-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropilomino)- 3,3-bis(3-(trifluorometoxi)-fenil)propanoato de (R)-metilo foi obtido. LC -MS (ESI) 536,29 (M+H), tempo de retenção = 3,93 min (10-90% de MeOH em H2O com 0,1% de TFA numa operação de 4 min); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 7,38-7,35 (m, 2H), 7,24 - 7,19 (m, 2H), 7,13 (m, 4H) , 3,44 (s, 3H) , 3,22-3,35 (m, 2H), 2,57-2,74 (m, 2H). EXEMPLO 209
l-ciclopentil-3-(2-(2-metil-2H-l,2,4-triazol-3-il)-1,1-bis(3-(trifluorometoxi)-fenil)etil)ureia Procedimento 15 211 (R)-3-(2-metilpropan-2-ilsulfinamido)-3,3-bis(3-(trifluorometoxi)-fenil)propanamida 211
3-(2-metilpropan-2-ilsulfinamido)-3,3-bis(3-(trifluorometoxi)fenil)-propanoato de (R)-metilo (preparado como foi descrito para o Procedimento 11, 0,70 g, 1,33 mmol) foi dissolvido em 8 N de NH3 em etileno glicol (6 mL) a temperatura ambiente num frasco de microondas. A mistura de reacção foi aquecida a 120 °C durante 1200 s, e depois a 130 °C durante 1200 s sob irradiação de microondas. Após arrefecimento a tampa foi retirada, e H2O foi adicionada. A mistura foi extraída com EtOAc (3x) , lavada com H2O e salmoura, seca em Na2S04, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia flash (sílica gel, hexanos/EtOAc, depois 10% de MeOH em EtOAc) para dar 3 —(2 — metilpropan-2-ilsulfinamido)-3,3-bis(3-(trifluorometoxi)-fenil)-propanamida como sólido branco (0,52 g, rendimento: 76%) LC MS: 3,88 min [M+l] 513,28 (4 min de gradiente, MeOH/H20 0, 1% de TFA); XH RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 7,40 - 7.29 (m, 3 H), 7,22 - 7,12 (m, 3 H), 7,11 - 7,02 (m, 2 H), 6.29 (m, 2 H), 5,40 (s, 1, 1 H) , 3,78 (d, J = 14,50 Hz, 1 H), 3,71 (s, 2 H), 3,35 (d, J = 14,50 Hz, 1 H), 1,21 -1,28 (m, 9 H) .
Procedimento 16 (R) -2-metil-N—(2-(2-metil-2H-l,2,4-triazol-3-il)-1,1 bis(3-(trifluorometoxi)-fenil)etil)propano-2-sulfinamida QCJFj
CONH, raS* OCT, OCFi ta-OTC ί. MsNHNH,. HOfte
212 (R)-3-(2-metilpropan-2-ilsulfinamido)-3,3-bis(3-(trifluorometoxi)-fenil)propanamida (Procedimento 15, 0,21 g, 0,41 mmol) foi agitada em dimetilacetal de N,N-dimetilformamida (6 mL) a temperatura ambiente durante 1,5 h, depois a 60 °C durante 20 min. O solvente foi evaporado para dar N-(5- (dimetilamino)-3-oxo-l, 1-bis(3- (trifluorometoxi)-fenil)pent-4-enil)-2-metilpropano-2-sulfinamida bruta. LC -MS (ESI) 568,4 (M+H), tempo de retenção = 3,60 min (10-90% de MeOH em H20 com 0,1% de TFA numa operação de 4 min) . Este resíduo acastanhado foi dissolvido em HOAc (2 mL) , e hidrazina de metilo (0,4 mL) foi adicionada. A mistura de reacção resultante foi aquecida a 60 °C durante 1,5 h. Após arrefecimento, H20 foi adicionada. Foi extraída com EtOAc (2x), lavada com NaHC03 sat., H20 e salmoura, seca em Na2S04, filtrada e concentrada até a secura. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia flash (sílica gel, hexanos/EtOAc) para dar 2-metil-N-(2-(2- metÍ1-2H-1,2,4-triazol-3-il)-1,1 -bis(3- (trifluorometoxi)-fenil)etil)propano-2- sulfinamida (0,18 g, rendimento: 79,8%). LC -MS (ESI) 551,35 (M+H), tempo de retenção = 3,99 min (10-90% de MeOH em H20 com 0,1% de TFA numa operação de 4 min); 2-(2-metÍ1-2H-1,2,4-triazol-3-il)-1, 1 -bis(3- (trifluorometoxi)-fenil)-etanamina
Utilizando o mesmo procedimento como aquele descrito no Procedimento 6, 2-(2-metÍ1-2H-1,2,4-triazol-3-il)-1,1 - bis(3-(trifluorometoxi)-fenil)etanamina foi obtida. LC -MS (ESI) 447,24 (M+H), tempo de retenção = 2,90 min (10-90% de MeOH em H20 com 0,1% de TFA numa operação de 4 min); 1 -ciclopentil-3-(2-(2-metÍ1-2H-1,2,4-triazol-3-il)-l,l bis(3-(trifluorometoxi)-fenil)etil)ureia 213
Utilizando o mesmo procedimento como foi descrito para o Procedimento 2, 1 -ciclopentil-3-(2-(2-metÍ1-2H-1,2, 4- triazol-3-il)-1,1 -bis(3-(trifluoro- metoxi)- fenil)etil)ureia foi obtida. LC -MS (ESI) 558,43 (M+H), tempo de retenção = 3,81 min (10-90% de MeOH em H2O com 0,1% de TFA numa operação de 4 min); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 7,44 (s, 1H) , 7,32 (t, J = 8,0 Hz, 2H) , 7,26 (m, 2H), 7,18 (m, 2H), 7,11 (d, J = 8,0 z, 2H) , 6,96 (1, s, 1H), 4,56 (m, 1H) , 3,87 (m, 1H) , 3,73 (s, 2H) , 3,35 (s, 3H), 1,92-1,85 (m, 2H) , 1,61-1,49 (m, 4H) , 1,29-1, 22 (m, 2H) . EXEMPLO 210
(R)-N-(bis(3-(trifluorometoxi)-fenil)metileno)-2-metilpropano-2-sulfinamida foi preparada como foi descrito para o Procedimento 11. Sob uma atmosfera de Árgon, 3,5-dimetilisoxazol (0,20 mL) foi agitado em THF anidro num balão de fundo redondo seco ao forno a -78 °C. nBuLi (2,5 M em hexanos, 0,84 mL, 2,1 mmol) foi adicionado gota a gota. A solução amarelada resultante foi agitada a -78 °C durante 6CF»
nBuLI,
1 -ciclopentil-3-(2-(3-metiíisoxazol-5-il)-1,1 -bis(3- (trifluorometoxi)-fenil)etil)ureia Procedimento 17 (R)-2-metil-N-(2-(3-metilisoxazol-5-il)-1,1-bis(3-(trifluorometoxi)-fenil)etil)pro- Dano-2-sulfinamida 214 2 h. N-(bis(3-(trifluorometoxi)-fenil)metileno)- 2- metilpropano-2-sulfinamida (0,81 g, 1,8 mmol) em THF (2 mL) foi adicionada gota a gota à solução agitada anterior. A mistura de reacção foi agitada a -78 °C durante 5 h, depois lentamente aquecida até temperatura ambiente durante a noite. NH4C1 saturado foi adicionado, seguido pela adição de EtOAc. A camada orgânica foi lavada com H20 e salmoura, seca em Na2S04, filtrada, e concentrada até a secura. 0 resíduo foi purificado por meio de cromatografia flash (sílica gel, EtOAc/Hexanos = 0 a 100%, surgiu a 100% de
EtOAc) para dar 2-metil- N-(2-(3-metilisoxazol-5-il)-1,1 -bis(3-(trifluorometoxi)-fenil)etil)propano-2- sulfinamida como óleo viscoso cor de bronze claro (0,14 g, rendimento: 13,5% com 0,55 g de recuperação do material de partida). LC -MS (ESI) 551,38 (M+H) , tempo de retenção = 3,98 min (10 — 90% de MeOH em H20 com 0,1% de TFA numa operação de 4 min); ΧΗ RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 7, 49 - 7, 40 (m, 2H) , 7,37 - 7,28(m, 1H), 7,19 (d, J = 6,57 Hz, 1 H), 7,05 - 7,14 (m, 4 H) , 5,70 (s, 1H), 4,61 (s, 1H), 4,14 (d, J = 14,40 Hz, 1H), 3,88 (d, J = 14,40 Hz, 1H) , 2,26 (s, 2 H) , 2,13 (s, 3H) , 1,26 (s, 9H). 2-(3-metilisoxazol-5-il)-1,1-bis(3-(trifluorometoxi)-fenil)etanamina
FjOO'
Utilizando o mesmo procedimento como aquele descrito para o Procedimento 6, o composto do título foi obtido. LC -MS (ESI) 447,35 (M+H), tempo de retenção = 3,16 min (10-90% de MeOH em H20 com 0,1% de TFA numa operação de 4 min) . -bis(3- 1 -ciclopentil-3-(2-(3-metilisoxazol-5-il)-1,1 (trifluorometoxi)- fenil)etil)ureia 215 9
Ο
Utilizando ο mesmo procedimento como aquele descrito para o Procedimento 2, o composto do titulo foi obtido. LC -MS (ESI) 558,41 (M+H) , tempo de retenção = 3,98 min (10- 90% de MeOH em H20 com 0,1% de TFA numa operação de 4 min); ΧΗ RMN (400 MHz, CDC13) 5 ppm 7,39-7,35 (m, 2H) , 7,28 - 7,26 (m, 2H), 7,15 - 7,13 (m, 4H) , 5,57 (s, 1H) , 5,29 (m, 1H), 4,04 (s, 2H), 3,93 (m, 1H) , 2,19 (s, 3H) , 1,92-1,89 (m, 2H), 1,64-1,59 (m, 4H), 1,35-1,26 (m, 2H). EXEMPLO 211
,0
-O 1 -ciclopentil-3-(2-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-1,1 - bis(3-(trifluorometoxi)-fenil)etil)ureia Procedimento 18 (R)-N-(2-ciano-l,1 -bis(3-(trifluorometoxi)-fenil)etil)—2— metilpropano—2—sulfinamida
(R)-N-(bis(3-(trifluorometoxi)-fenil)metileno)-2-metilpropano-2-sulfinamida foi preparada como foi descrito para o Procedimento 11. Sob uma atmosfera de árgon, acetonitrilo (0,46 mL, 8,84 mmol, 2,0 eq) foi agitado em Et20 anidro (40 mL) num balão de fundo redondo seco ao forno a -78 °C. LDA (2,0 M, 4,42 mL, 8,84 mmol, 2,0 eq) foi adicionado gota a gota. A mistura resultante foi agitada a -78 °C durante 30 min. (R)-N-(bis(3- (trifluorometoxi)-fenil)metileno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (2,0 g, 4,42 mmol) em Et20 (10 mL) foi adicionado gota a gota à solução 216 agitada anterior. A mistura de reacção foi agitada a -78 °C durante 4 h. NH4C1 saturado foi adicionado, seguido pela adição de EtOAc. A camada orgânica foi lavada com H2O e salmoura, seca em Na2S04, filtrada, e concentrada até a secura. 0 residuo foi purificado por meio de cromatografia flash (sílica gel, EtOAc/Hexanos = 0 a 100%) para dar (R) -N-(2-ciano-l,1-bis(3-(trifluorometoxi)-fenil)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida como óleo cor de bronze claro (1,15 g, rendimento: 52,7% com 0,85 g de recuperação do material de partida). LC -MS (ESI) 495,26 (M+H), tempo de
retenção = 3,84 min (10-90% de MeOH em H20 com 0,1% de TFA numa operação de 4 min ); xh RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 7, 40- 7,35 (m, 2H) , 7, 29 (d, J = 8 Hz, 1H), 7, 21 - 7,16 (m, 4H) , 7,08 (m, 1H) , 4, 53 (s, 1H) , 3, 75 (d, J = 16 Hz, 1H) 3,56 (d, J = 16 Hz, 1H), 1,21 (s, 9H) .
Procedimento 19 2-metil-N-(2-(3-metilisoxazol-5-il)-1,1-bis(3-(trifluorometoxi)-fenil)etil)propano- 2-sulfinamida
(R)-N-(2-Ciano-l,1 -bis(3-(trifluorometoxi)-fenil)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (140 mg, 0,28 mmol) foi agitada em EtOH (3 mL) e NH2OH em H20 (3 mL) num tubo de microondas tampado. A mistura foi aquecida num banho de óleo a 60-65 °C durante 2 h. LC -MS (ESI) 528,42 (M+H), tempo de retenção = 3,46 min (10-90% de MeOH em H2O com 0,1% de TFA numa operação de 4 min) . A tampa foi retirada e os solventes foram concentrados. O resíduo foi dissolvido em CH2C12, lavado com H2O, seco em MgS04, filtrado, e concentrado para dar N-hidroxi-3-(2-metilpropan-2- ilsulfinamido)-3,3-bis(3-(trifluorometoxi)-fenil)propanamidina bruta. Após secar sob vácuo durante 2 h, o resíduo foi dissolvido em CH2C12 (5 mL) . Et3N (0,25 217 mL, mmol, eq) foi adicionado seguido pela adição de AC2O (0,1 mL) . A mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente durante 24 h. LC -MS (ESI) 570,49 (M+H), 592,49 (M+Na), tempo de retenção = 3,92 min (10-90% de MeOH em H20 com 0,1% de TFA numa operação de 4 min). CH2C12 (5 mL) foi adicionado. A camada orgânica foi lavada com H20, seca em MgS04, filtrada, e concentrada até a secura para dar filme incolor (0,255 g) . Este resíduo foi dissolvido em HOAc (5 mL) e aquecido a 90 °C durante 4 h. Após arrefecimento, H20 foi adicionada. A mistura foi extraída com CH2C12 (2x) e a porção orgânica combinada lavada com NaHC03 sat. (2x), H20 e salmoura, seca em MgS04, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia flash (sílica gel, EtOAc/Hexanos = 0 a 100%) para dar 2- metil-N-(2-(3-metilisoxazol-5-il)-1,1-bis(3-(trifluorometoxi)-fenil)etil)propano-2- sulfinamida como óleo incolor (52 mg, rendimento total para 3 etapas: 41%) . LC -MS (ESI) 441,29 (M-NH2) , tempo de retenção = 3,14 min (10-90% de MeOH em H20 com 0,1% de TFA numa operação de 4 min); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 7,26 - 7,19 (m, 5H) , 7,00 (m, 3H) , 3,57 (s, 2H), 2,39 (s, 3H).
OOF,
Utilizando o mesmo procedimento descrito para o Procedimento 2, 1- ciclopentil-3-(2-(5-metil-l, 2,4-oxadiazol-3-il)-1,1 -bis(3-(trifluorometoxi)-fenil)etil)ureia foi obtida após purificação utilizando HPLC de fase reversa (30-90% de MeOH em H20 com 0,1% de TFA num gradiente de 10 min, surgiu de 17,53- 18,00 min). LC -MS (ESI) 559,25 (M+H), tempo de retenção = 4,06 min (10-90% de MeOH em H20 com 0,1% de TFA numa operação de 4 min); *Η RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 7,36-7,28 (m, 4H), 7,20 (m, 2H), 218 218 2,46 (s, 3H), 7,10 (m, 2H), 3,93 (m, 1H) , 3,84 (s, 2H) , 1,89 (m, 2H), 1,56 (m, 4H), 1,28 (m, 2H). EXEMPLO 219
4,4,4-trifluoro-l - (2-(piridin-2-il)-1,1 -bis(3- (trifluorometoxi)-fenil)etilamino)butan- 2-ol Procedimento 20 (R)-2-metil-N-(2-(piridin-2-il)-1,1-bis(3- (trifluorometoxi)-fenil)etil)propano-2- sulfinamida
2-Picolina (0,20 mL, 2,0 mmol) foi agitada em Et20 anidro (20 mL) a 0 °C sob Árgon. nBuLi (2,5 M em hexanos, 0,84 mL, mmol) foi adicionado gota a gota. A mistura de reacção tornou-se castanho escuro, e foi agitada a 0 °C durante 20 min, depois a temperatura ambiente durante 1 h. Foi arrefecida de volta para 0 °C, e (R)-N-(bis(3- (trifluorometoxi)-fenil)-metileno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (preparado como foi descrito no Exemplo 82, Procedimento 11) (0,906 g, 2,0 mmol) em Et20 (4,0 mL) foi adicionado gota a gota. A mistura foi agitada a 0 °C durante 1 h. Depois a temperatura ambiente durante 1 h. A reacção foi extinta por adição de NH4C1 saturada. EtOAc foi adicionado; a camada orgânica foi lavada com H20 e salmoura, seca (Na2S04) , filtrada, e concentrada até a secura. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia flash (sílica gel, EtOAc/Hexanos = 0 a 100%) para dar 2-metil-N-(2-(piridin-2-il)-l,l -bis(3-(trifluorometoxi)- fenil)-etil)propano- 2-sulfinamida como sólidos cor de 219 bronze claro {0,19 g com recuperação de 0,59 g de material de partida, rendimento: 48% com base no recuperação do material de partida). LC -MS (ESI) 547,38 (M+H), tempo de retenção = 3,90 min (10-90% de MeOH em H20 com 0,1% de TFA numa operação de 4 min); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 8,36 - 8,44 (m, 1H), 7,90 (m, 1H) , 7,51 (d, J = 8,59 Hz, 1H) , 7,37 (td, J = 7,83, 2,27 Hz, 2H), 7,19 - 7,24 (m, 2H), 7,11 - 7,17 (m, 3 H), 6,98 - 7, 07 (m, 2H) , 6,75 (d, J = 7,83 Hz, 1H), 4,15 (d, J = 13,90 Hz, 1H) , 3,81 (d, J = 13,90 Hz, 1H), 1,25 - 1,33 (m, 9H) 2-(piridin-2-il)-1,1 -bis(3-(trífluorometoxi)- fenil)etanamina
Utilizando o mesmo procedimento descrito para o Procedimento 6, 2-(piridin-2-il)-1,1-bis(3-
(trífluorometoxi)-fenil)etanamina foi obtida. LC -MS (ESI) 444,38 (M+H), tempo de retenção = 3,10 min (10-90% de MeOH em H20 com 0,1% de TFA numa operação de 4 min); 4,4,4-trifluoro-1 -(2-(piridin-2-il)-1,1 —bis(3- (trifluorometoxi)-fenil)etilamino)butan-2-ol
Utilizando o procedimento descrito para o Procedimento 8, 4,4,4- trifluoro-1 -(2-(piridin-2-il)-1,1 -bis(3-(trifluorometoxi)-fenil)etilamino)butan-2-ol foi obtido após purificação por meio de HPLC de fase reversa para dar (+/ -) - 4,4,4-trifluoro-1-(2-(piridin-2-il)-1, 1-bis(3-(trifluorometoxi)-fenil)etilamino)butan- 2-ol puro como um sal de TFA. LC -MS (ESI) 569,31 (M+H), tempo de retenção = 3,21 min (10-90% de MeOH em H20 com 0,1% de TFA numa operação de 4 min); 1R RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 8,65 (d, 220 J = 4, 39 Hz, 1H) , 7, 63 - 7, , 70 (m, 1H), 7, 41 - 7,47 (m, 1H) , 7,34 - 7, 3 8 (m, 2H) , 7,30- 7,14 (m, 5H) , 6,98 (m, 1H), 6,81 (d, J = 7 ,91 Hz, 1H) , 4,47 - 4 , 53 (m, 1 H) , 3, 86 (m, 2 H) , 2 ,84 (dd, J = 12,08, 9, 89 Hz, 1 H) , 2 ,67 (dd, J = 11,86, 2, 64 Hz, 1 H) , 2,46 (m, 1 H) , 2, 22 (m, 1 QUADRO 7 N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção Min. / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: 220 X éri. 3-(4-fluoro-3-(trifluorometil)-benzamido )-3,3-bis(3(trifluorometox i)-fenil) propanoato 4,10 LC 614,36 [M+H]+ Procedimentos 11, 14 e 7 de metilo 221 V ' 1 01tA> aJJ f 3- (3ciclopentilureído) 3,3- bis (3(trifluorometox i) fenil)propanoato 4,02 LC 535,38 [M+H]+ Procedimentos 11, 14 e 2 de metilo 222 ' Λ "51 j || / ÁA5bV F, 1 -ciclopentil-3-(2-(2- metil-2H-l,2 , 4-triazol-3-il)-1,1-bis (3- (trifluorometoxi)-fenil) etil)ureia 3,81 LC 558,43 [M+H]+ Procedimentos 15, 16 e 2 221 (cont.) N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção Min. / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: 223 Λ γ M| MN^ Ρ N-(2-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-il) -1,1- bis(3-(trifluorometoxi) 3,61 LC 515,33 [M+H]+ Procedimentos 15, 16 e 7 fenil)etil) ciclopropano- carboxamida 224 Λ ·\ ΐ-' ήι-d ' F (R)-1,1,1-trifluor-3—(2 — (2-metil-2H-1,2,4- triazol-3-il)-1,1-bis(3-(trifluorometoxi)-fenil) etilamino)propan-2-ol 3,73 LC 559, 4 [M+H]+ Procedimentos 15, 16 e 8 225 Λ _-θ Μ «ι-^. / ΛΛ?ν Ρ l-ciclopentil-3-(2-(2,5-dimetil-2H-1,2,4- triazol-3-il)-1,1-bis(3- 3,73 LC 572,48 [M+H]+ Procedimentos 15, 16 e 2 (trifluorometoxi)-fenil) etil)ureia 226 AF 3-(3,3,3-trifluoro- 3,93 LC Procedimentos r kou y F íll 0 fA'o'^+^ F 2hidroxipropilomino) 3,3- bis(3(trifluorometox i) fenil)propanoato de (R)-metilo 536,29 [M+H]+ 14 e 8 222 (cont.) N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção Min. / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: 227 Λ .-o TVv F Nw° αΛ2 7 F l-ciclopentil-3-(2-(5- metil-1,2 , 4-oxadiazol- 3-il)-1,1-bis(3-(trifluorometoxi)-fenil) etil)ureia 4,06 LC 559,25 [M+H]+ Procedimentos 18, 19 e 2 228 X \\ HM-^. l-ciclopentil-3-(2-(piridin-2-il)-1,1-bis(3- (trifluorometoxi)-fenil) etil)ureia 3,43 LC 554, 4 [M+H]+ Procedimentos 20 e 2 229 V FÂ \ |) HW-'!}· ,fCc- t 1 -ciclopentil-3-(2-(3metilisoxazol-5- il)1,1- bis(3(trifluorometox i) fenil)etil)ureia 3,98 LC 558,41 [M+H]+ Procedimentos 17 e 2 230 X Á ÁjJ^1 F l-(3-fluorofenil)-3-(2- (piridin-2-il)-1,1-bis(3-(trifluorometoxi)-fenil) etil)ureia 3,56 LC 580,33 [M+H]+ Procedimentos 20 e 2 231 V V F^O HO 7S 4,4,4-trifluoro-1-(2- (piridin-2-il)-1,1-bis(3-(trifluorometoxi)-fenil) etilamino)butan-2-ol 3,21 LC 569,31 [M+H]+ Procedimentos 20 e 8 223 (cont.)
(R)-N-((R)-1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-feniletil)-2-metilpropano-2-sulfinamida Procedimento 21 (R)-N-((R)-1 -(3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)fenil)-1 -(4-fluorofenil)-2-feniletil)-2- metilpropano-2-sulfinamida foi preparada por procedimentos análogos descritos nos Procedimentos 3, 4 e 5. 0 material foi cristalizado de CDCI3 e uma estrutura de raio X obtida. 224
Quadro 1: Propriedades das Formas de Cristal Código de FORMA Lugares o. de Estágio Dcalc Z v/z sg T Referência de solvente quente (g/cc) (°C) solvente ideal (p/p) (°C) 62129116 N-l Nenhum - 127-31 1,384 4 635 P41 -50
Exemplo 234
7-(3-(1-(3-ciclopentilureído)-1-(3-fluoro-5- (trifluorometil)-fenil)-2-feniletil)fenil)heptanóico
Procedimento 22 i) 9-B8N, THF, cie 0 "C a TA, 1 fi
ivj IpdjPPhs)*] C3L, refluxo 2 f>
225 A uma solução de hept-6-enoato de etilo (156 mg, 1 mmol) em THF seco (4 mL) arrefecida num banho de água de gelo foi adicionada uma solução de 9-BBN (0,5 M em THF, 2,0 mL, 1 mmol). O banho de arrefecimento foi retirado e a mistura de reacção foi agitada durante lha temperatura ambiente. À mistura de reacção foi adicionada uma solução aquosa de fosfato de potássio (3 M, 0,66 mL, 2 mmol) e agitada durante um adicional de 5 min. À mistura de reacção foi adicionada uma solução de 1-(3-bromofenil)-1-(3-fluoro-5- (trifluorometil)-fenil)-2-feniletanamina, preparada como foi descrita no Procedimento 1, (0,2 M em THF, 3 mL, 0,6 mmol), seguida por tris- (dibenzilidenoacetona) dipaládio(O) (45 mg, 0,04 mmol). A solução amarela resultante foi aquecida sob refluxo por 20 h. A mistura de reacção foi arrefecida e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi extraído entre água (10 mL) e éter (10 mL). A camada de éter foi lavada duas vezes com água, seca em Na2S04 e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia flash de sílica gel (2% a 10% de EtOAc em Heptano) para proporcionar 7-(3-(1-amino-1-(3-fluoro-5-(trifluorometil)-fenil)-2- feniletil)-fenil) heptanoato de etilo (169 mg, 54% de rendimento) . LC MS: TR = 3,61 min. Pureza 84% [M+H] 516,3 (coluna de Sunfire-S5-C18, 4,6 X 50 mm eluindo com 10-90% de Me0H/H20 por 4 minutos que contêm 0,1% de TFA; 4 mL/min, monitorização a 220 nm).
Procedimento 23
226 A uma solução de 7-(3-(1-amino-l-(3-fluoro-5-(trifluorometil)-fenil)- 2-feniletil)-fenil)heptanoato de etilo (169 mg, 0,33 mmol) em DCM anidro (1 mL) foi adicionado isocianato de ciclopentilo (22 mg, 0,2 mmol). A mistura de reacção foi agitada em TA durante 18 h. À mistura de reacção foi adicionado THF anidro (1 mL) e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 1 h adicional. Os solventes foram evaporados num evaporador giratório e o resíduo foi dissolvido em metanol e purificado por meio de HPLC preparativa (TA = 11,3 min,
Waters Sunfire C18 OBD, 19 X 100 mm eluindo com 26-90% de
MeCN/H20 contendo 0,1% de TFA ao longo de 9 min e retido a 90% durante mais 7 minutos; 40 mL/min, monitorização a 220 nm) . O sólido resultante foi dissolvido em metanol (1 mL) seguido pela adição de hidróxido de lítio aquoso (1 N, 0,25 mL, 0,25 mmol) . A mistura de reacção foi aquecida a 36 °C durante 18 h. 0 produto bruto foi purificado por meio de HPLC preparativa (TA = 10,7 min, Waters Sunfire C18 OBD, 19 X 100 mm eluindo com 18-90% de MeCN/H20 ao longo de 10 min e retido a 90% durante 6 minutos adicionais que contêm 0,1% de TFA; 40 mL/min, monitorização a 220 nm) para proporcionar ácido 7-(3-(1-(3-ciclopentilureído)-1-(3-fluoro-5-(trifluorometil)-fenil)-2-feniletil)-fenil)heptanóico (Exemplo 234, 32 mg, 53% de rendimento para 2 etapas). LC MS: TR = 4,33 min. Pureza >95%, [M+H] 599,4 (coluna de Sunf ire-S5-C18, 4,6 X 50 mm eluindo com
10-90% de Me0H/H20 ao longo de 4 minutos que contêm 0,1% de TFA; 4 ml/min, monitorização a 220 nm) ; RMN: 400 MHz 1H (CDC1 3 ) 7, 36 ppm, 1 H, s; 7,16-7,24 ppm, 4 H, m; 7,10 -7, 13 ppm, 3 H, m; 6,97 ppm, 1 H, d, J = 7,7 Hz; 6,94 ppm, 1 H, s; 6, 67 ppm, 2 H, d, J = 7 ,1 Hz; 5,58 ppm, 1 H, ld, s; 3, 87 ppm, 1 H, d, J = 12,6 Hz; 3,83 ppm, 1 H, m; 3,65 ppm, 1 H, d, J = 12, 7 Hz; 2,54, 2 H, t, J = 7,5 Hz; 2,29 ppm, 2 H, t, J = 7,4 Hz; 1,73-1,84 ppm, 2 H, m; 1,50-1,60 ppm, 8 H, m; 1,15-1,36 ppm, 6 H, m. 227 EXEMPLO 235
ácido (R)-6-(3-(1-(3-fluoro-5-(1,1 )2,2-tetrafluoroetoxi)- fenil)-2-fenil-1-(3-(2,2,2-trifluoroetil)ureido)etil)-fenil)hexanóico Procedimento 24
A uma solução de (R)-N-((S)-1-(3-bromofenil)-1-(3-fluoro-5- (1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-feniletil)-2-meíilpropano-2-sulfinamida (236 mg, 0,4 mmol), preparada como foi descrita no Procedimento 3, 4, 5 e 6 (67% de rendimento), em THF anidro (1 mL) foi adicionado brometo de (6-etoxi-6- oxoexil)zinco(II) (2,4 mL, 1,2 mmol) seguido por tetrakis(trifenilfosfino)paládio(O) (23 mg, 0,02 mmol).
Sob atmosfera de Ar, a mistura de reacção foi aquecida até 130 °C sob irradiação de microondas durante 15 min. O residuo foi diluído com EtOAc (10 mL) e lavado com NH4C1 sat. (2x5 mL). A camada orgânica foi seca em Na2S04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em metanol e purificado por meio de HPLC preparativa (coluna de Waters Sunfire C18 19 x 50 mm eluindo com 10-90% de Me0H/H20 por 7 min; 20 mL/min, monitorização a 220 nm) para dar 6-(3-((R)-l -((R)-l,l - dimetiletilsulfinamido)-1 -(3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-feniletil)-fenil)hexanoato de etilo (60 mg, 23% de rendimento) . LC MS: TR = 3,97 min [M+H] 654,52 (4 min em coluna de IMC-ODS, 4,6 X 50 mm eluindo com 10-90% de MeOH/íbO por 4 minutos que contêm 0,1% de TFA; 4 mL/min, monitorização a 220 nm) . 1H RMN (500 228 MHz, CDCI3) δ ppm 7,24 - 7,33 (2 H, m) , 7,11-7,19 (5 H , m) , 6,89 - 6,94 (2 H, m) , 6,82 (1 H, d, J = 8,52 Hz), 6 ,67 - 6, 73 (2 H, m) r 5,85 (1 H, ttt, J = = 53 , 06 , 2,61 Hz), 4, 25 (1 H, s! ), 4,11 1 :2 H, q, J = 7, 15 Hz) , 4, , 03 (1 H, d, J = 12,65 Hz) , 3,60 (1 H, • d, J = 12,65 Hz) , 2, 59 (2 H, dd) , 2, 26 (2 H, t , J = 7, 56 Hz) , 1 ,61 (4 H, tt, J = 15,77, 7, 87 Hz) , 1,28 - 1,34 (2 H, m), 1 ,22-1 ,27 (3 H, m) , 1,20 (9 H, s) . Ácido (R)-6-(3-(l-(3-fluoro-5-(l, 1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-fenil-l- (3-(2,2,2-trifluoroetil)ureído)etil)-fenil)hexanóico (Exemplo 235, 13 mg, 50% de rendimento) foi preparado como foi descrito no Procedimento 6, 12 e 23. LC MS: TR = 4,10 min [M+H] 647,30 (coluna de Sunfire-S5-C18, 4,6 X 50 mm eluindo com 10-90% de Me0H/H20 ao longo de 4 minutos que contêm 0,1% de TFA; 4 mL/min, monitorização a 220 nm). 1H RMN (500 MHz, CDCI3) δ ppm 1 , 17 - 1,26 (m, 2 H) , 1, 53 - 1,63 (m, 4 H) , 2,23 - 2,32 (m, 2 H) , 2,56 (t, J = 7, 15 Hz, 2 H) , 3,60 (ddd, J = 15 , 05, 9, 14, 5, 7 7 Hz, 1 H) , 3, 6 6 (d, J = 12,92 Hz, 1 H) , 3,83 (ddd, J = 15,67, 8 , 80 , 7 ',15 > Hz , 1 H) , 3,93 (d, J = 12,92 Hz, 1 H) , 5,09 (t, J = 5 ,91 Hz , 1 H) , 5,64 (s, 1 H) r 5, 86 (ttt, J = 53,06 , 2, 61 Hz, 1 H) , 6,69 (d, J = : 7,15 Hz, 2 H) , 6,87 (d, J = 8 , 80 Hz, 1 H) , 6 ,90 (s , 1 H) , 6, 96 (d, J = 7,97 Hz, 1 H) , 6,99 - 7, 02 (m, 2 H) , 7, 06 - 7,12 (m, 3 H) , 7, 16 (t, J = 7 ,29 Hz, 1 H) , 7 , 22 (t , J = 7, 70 Hz, 1 H) , 7, 26 (s, 1 H) . EXEMPLO 236 ο
229 • F HFjCFjCO
1 -((2R,3R)-1 -(benziloxi)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxibutan-2-il)-3-((R)-1 -(3-fluoro-5- (1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)- fenil)-1 -(4-fluorofenil)-2-feniletil)ureia Procedimento 25
F F
A uma solução de tetrafluoroetoxi)-fenil) -1- (R)-1-(3-fluoro-5-(1, 1,2,2-(4-fluorofenil)-2- feniletanamina (20 mg, 0,047 mmol), preparada como foi descrita no Procedimento 3, 4, 5 e 6, em THF (0,5 mL) foi adicionado K2CO3 em H2O (10 mg, 2 M em H20, 0,071 mmol), seguido pela adição de carbonocloridato de prop-l-en-2-ilo (6 μΐ, 0,052 mmol). A mistura de reacção foi agitada em TA durante 2 h, diluida com EtOAc (25 mL) , lavada com NaCl saturado (25 mL), seca em MgS04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo foi adicionado (2R,3R)-3-amino-4-(benziloxi)-1,1,1-trifluorobutan-2-ol (23 mg, 0,094 mmol), preparado de acordo com o procedimento descrito em J. Org. Chem., 68(19):7545 (2003), TEA (20 μΐ, 0,14 mmol) em THF (0,5 mL) . A mistura de reacção foi aquecida até 70 °C durante 18 h. A solução de reacção foi concentrada sob pressão reduzida e purificada através de cromatografia de ISCO (coluna de 12 g) utilizando hexano/EtOAc (0-30% ao longo de 20 min) para dar 1 -((2R,3R)-1 -(benziloxi)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxibutan-2-il)-3-((R)-1 -(3- fluoro-5-(l,l,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-l -(4-fluorofenil)-2-feniletil)ureia (Exemplo 236) como um sólido branco num tempo de retenção de 17 min (19 mg, 59% de rendimento) . LC MS: TR = 2,138 min [M+H] 701,29 (coluna de Phenomenex Luna 230 C18, 4,6 χ 30 mm eluindo com 10-90% de Me0H/H20 ao longo de 2 minutos que contêm 0,1% de TFA, 5 mL/min, monitorização a 220 nm) ; HPLC: TR = 4, 335 min. Pureza 94% (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 x 50 mm eluindo com 10-90% de Me0H/H20 por 4 minutos que contêm 0,2% de PPA; 4 mL/min, monitorização a 220 nm) ; RMN: 400 MHz 1H (CDC13) 7,37 ppm, 230
3 H, m; 7,25 ppm, 3 H , m; 7,20 ppm, 1 H, t, J = 7,03 Hz; 7, 13 ppm, 4 H, m; 6,97 ppm, 2 H, t, J = 8,35 Hz; 6,89 ppm, 3 H, m; 6,69 ppm, 2 H , d, J = 7,47 Hz; 5,86 ppm, 1 H, m; 5, 18 ppm, 1 H, d, J = 8,35 Hz; 5,13 ppm, 1 H, s; 4,44 ppm, 2 H, m; 4,26 ppm, 1 H, d, J = 9,67 Hz; 4,14 ppm, 1 H, dd, J = 8, 13, 3,30 Hz; 3,99 ppm, 1 H, m; 3,81 ppm, 2 H, m; 3,71 ppm, 1 H, m; 3,59 ppm, 1 H, m. EXEMPLO 237 1-((R)-1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-feniletil)-3-((2R,3R)-4,4,4-trifluoro-1,3-diidroxibutan-2-il)ureia Procedimento 26
A uma solução de 1-((2R,3R)-1-(benziloxi)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxibutan-2-il)-3-((R)-1 -(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-1 -(4-fluorofenil)-2-feniletil)ureia (Exemplo 236, 17 mg, 0,024 mmol) em THF (1 mL) foram adicionados 20% de Pd(0H)2/C (8 mg) e a pasta foi submetida à hidrogenação em balão durante 18 h. A mistura de reacção foi filtrada e o filtrado foi concentrado e purificado por meio de HPLC preparativa (coluna de Shimadzu-IMC-ODS-A 5 p, 30 x 100 mm eluindo com 30-100% de 231 gradiente de MeOH (90% em H20, 0,1% de TFA) ao longo de 12 min com taxa de fluxo 40 mL/min e detecção de UV a 220 nm) para proporcionar 1-((R)-1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)-l-(4-fluorofenil)-2-feniletil)-3-((2R,3R)-4,4,4-trifluoro-1,3-diidroxibutan-2-il)ureia (Exemplo 237) eluindo num tempo de retenção de 11,54 min como um óleo transparente (11 mg, rendimento 78%) . LC MS: TR = 1,983 min [M+H] 611,26 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 x 30 mm eluindo com 10-90% de Me0H/H20 ao longo de 2 minutos que contêm 0,1% de TFA, 5 mL/min, monitorização a 220 nm) ; HPLC: TR = 4,081 min. Pureza de 100% (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 x 50 mm eluindo com 10-90% de Me0H/H20 ao longo de 4 minutos que contêm 0,2% de PPA; 4 mL/min, monitorização a 220 nm) ; RMN: 400 MHz 1H (CDCI3) 7,20 ppm, 1 H, s; 7,16 ppm, 5 H, m; 6,99 ppm, 2 H, m; 6,91 ppm, 3 H, m; 6,70 ppm , 2 H f d, J = 7, 47 Hz; 5,87 ppm, DC \—1 m; 5, 38 í ppm, 1 H, d, J = 7, 47 Hz; 5,35 ppm, 1 H, s; 4, 28 ppm, 1 H, d, J = 5,71 Hz; 4, 11 ppm, 2 H, m; 3,94 ppm, 2 H, d, J = 7,91 Hz; 3,82 ppm, 1 H, m; 3,73 ppm, 1 H, m; 3,67 ppm, 1 H, d, J = 8,35 Hz . EXEMPLO 238
ÇY 1-((R)-1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-feniletil)-3-((S)-4,4,4-trifluoro-2-hidroxibutil)ureia Procedimento 27 232
A uma solução de (R,R) -(-)-NN'-bis(3-5-di-terc-butilsalicilideno)- 1,2-ciclo-hexanodiamina (0,92 g, 1,53 mmol) em DCM (35 mL) foi adicionado TsOH H20 (308 mg, 1,62 mmol) e a mistura de reacção foi agitada a temperatura ambiente enquanto aberta ao ar durante 1 h. A mistura de reacção foi concentrada sob pressão reduzida e pentano foi adicionado ao resíduo. O sólido resultante foi filtrado, enxaguado com pentano uma vez, diluído com DCM e transferido para balão de reacção. DCM foi depois retirado sob pressão reduzida e 2-( 2,2,2-trifluoroetil)oxirano (37 g, 294 mmol) foi adicionado ao sólido resultante. A mistura foi arrefecida até 0 °C e H20 (3,7 mL, 206 mmol) foi adicionado gota a gota. Após a adição ter acabado, a mistura de reacção foi agitada a temperatura ambiente durante 72 h. (S)-2-(2,2,2-trifluoroetil)oxirano foi isolado como um óleo transparente (10 g, 28%) por meio de destilação a vácuo da mistura de reacção num balão receptor
arrefecido (-78 °C) . RMN: 400 MHz XH (CDC13) 3,16 ppm, 1 H m; 2,87 ppm, 1 H, t, J = 4,39 Hz; 2,59 ppm, 1 H, dd, J 4,61, 2,42 Hz; 2,39 ppm, 1 H, m; 2,29 ppm, 1 H, m, J 10, 44, 10,44, 5, 05, 4, 83 Hz.
O epóxido recuperado foi determinado que era >99% ee de acordo com o procedimento usado por Jacobsen (J. Am. Chem. Soe., 124(7):1307- 1315 (2004)). (Análise de HPLC 233 quiral do derivado de 2-naptilsulfeto (obtido por abertura de anel com 2-naptalenotiol em MeOH utilizando 1 equiv de TEA e análise directa do produto obtido, Chiralcel® AD, 95:5 hexanos:/-PrOH, 1 mL/ min, 254 nm, RT (secundária) = 16,52 min, RT (principal) = 19,28 min).
Procedimento 28 O, NaN3, NH4CI ___ H2 (Pd/C) F3-- -- H2N £ CF3
EtOH 5h MeOH oh A uma solução de (S)-2-(2,2,2-trifluoroetil)oxirano (2,00 g, 16,0 mmol) numa mistura de EtOH (16 mL) e H20 (4 mL) foi adicionado NaN3 (2,06 g, 32,0 mmol) e NH4C1 (1,70 g, 32.0 mmol). Após agitar a temperatura ambiente durante 18 h, a mistura de reacção foi diluída com H20 (50 mL) , extraída com Et20 (2 x 75 mL) . A camada orgânica combinada foi seca em MgS04, filtrada e concentrada para dar (S)—1— azido-4, 4, 4-trifluorobutan-2- ol como um óleo (2,26 g, 83% de rendimento). RMN: 400 MHz *Η (CDC13) 4,17 ppm, 1 H, ddd, J = 6,81, 3,74, 3,52 Hz; 3,48 ppm, 1 H, m; 3,37 ppm, 1 H, m; 2,35 ppm, 2 H, m. O (S)-l-azido-4, 4, 4-trifluorobutan-2-ol bruto (2,26 g, 13.0 mmol) foi submetido à hidrogenação em balão durante 18 h. Após a filtração, o filtrado foi concentrado para dar (S)-l-amino-4,4,4-trifluorobutan-2-ol (1,02 g, 45% de rendimento). RMN: 400 MHz 1E (CDC13) 3,88 ppm, 1 H, m, J = 7, 85, 7, 85, 3,84, 3,74 Hz; 2,93 ppm, 1 H, dd, J = 12,74, 3,52 Hz; 2,61 ppm, 1 H, dd, J = 12,52, 8,13 Hz; 2,34 ppm, 1 H, m; 2,21 ppm, 1 H, m; 1,91 ppm, 3 H, s.
OH ? 234 1 -((R)-1 -(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)- fenil)-l -(4-fluorofenil)-2- feniletil)-3-((S)-4,4,4-trifluoro-2-hidroxibutil)ureia (Exemplo 238) foi preparada como foi descrita no Procedimento 25 (27 mg, 65% de rendimento). LC MS: TR = 2,02 min [M+H] 595, 28 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 x 30 mm eluindo com 10-90% de
Me0H/H20 ao longo de 2 minutos que contêm 0,1% de TFA, 5 mL/min, monitorização a 220 nm) ; HPLC: TR = 4,165 min.
Pureza de 100% (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 x 50 mm eluindo com 10-90% de Me0H/H20 ao longo de 4 minutos que contêm 0,2% de PPA; 4 mL/min, monitorização a 220 nm) . 1H RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 7,16 ppm, 5 H, m; 6,94 ppm, 5 H, m; 6,69 ppm, 2 H, d, J = 7,03 Hz; 5,73 ppm, 1 H, m; 4,10 ppm, 2 H, m; 3,93 ppm, 1 H, s; 3,84 ppm, 1 H, m; 3,73 ppm, 1 H, m; 3,52 ppm, 1 H, s; 3,29 ppm, 1 H, m; 3,04 ppm, 1 H, m; 2,17 ppm, 2 H, m. EXEMPLO 239
F (R)-1-(1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-feniletil)-3-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-(trifluorometil)propil)ureia Procedimento 29
A uma mistura 1:1 de éter (1,85 mL) e 30% de hidróxido de amónio (1,85 mL) 2,2-bis(trifluorometil)oxirano (1,00 g, 5,5 mmol) foi adicionado gota a gota. A mistura de reacção foi agitada durante 2 h em TA, depois diluída com éter e H20. A camada aquosa foi extraída duas vezes com éter e a camada de éter combinada foi seca em MgSCh, filtrada e 235 concentrada para dar 2-(aminometil)-1,1,1,3,3,3- hexafluoropropan-2-ol como um semi-sólido (0,87 g, 81% de rendimento). 2H RMN (400 MHz, CDC13) ppm 3,14 (s, 2 H) , 3,25 (s, 1 H) .
(R)-1 -(1 -(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)- fenil)-l -(4-fluorofenil)-2- feniletil)-3-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-(trifluorometil)propil)ureia foi preparada como foi descrita no Procedimento 12. 0 produto foi purificado através de cromatografia de ISCO (coluna de 4 g) utilizando hexano/EtOAc (0-20% ao longo de 12 min) para dar a (R)-l -(1 -(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-1 -(4- fluorofenil)-2-feníletil)- 3-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-(trifluorometil)propil)ureia (Exemplo 239) como um óleo incolor (24 mg, 65% de rendimento). LC MS: TR = 4,11 min [M+H] 649, 10 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 x 50 mm eluindo com 10-90% de Me-0H/H20 ao longo de 4 minutos que contêm 0,1% de TFA; 4 mL/min, monitorização a 220 nm) ; 1H RMN (400 MHz, CDC13) ppm 3,60 - 3, 90 (m, 4 H) , 5,13 (t, J = 5,81 Hz, 1 H), 5,50 (s, 1 H), 5,69 - 6,05 (t, J = 56 Hz, 1 H), 6,68 (d, J = 6,82 Hz, 2 H), 6,81 - 6,95 (m, 3 H), 6,96 - 7,05 (m/3 H), 7,06 - 7,24 (m, 5 H). EXEMPLO 240
(R)-1-(1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-feniletil)-3-(1-(trifluorometil)ciclobutil)ureia Procedimento 30 236
236 “COjH
cf3 uma solução de ácido 1-(trifluorometil)ciclobutanocarboxílico (54 mg, 0,354 mmol) em tolueno (0,9 mL) foi adicionado TEA (36 mg, 0,354 mmol), seguido por DPPA (76,4 uL, 0,354 mmol). A mistura de reacção foi aquecida a 90 °C durante 2 h, depois deixada que arrefecesse até TA. (R)-1-(3-fluoro- 5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-l-(4-fluorofenil)-2-feniletanamina (50 mg, 0,117 mmol), preparada como foi descrita no Procedimento 3, 4, 5 e 6, foi adicionada e a mistura de reacção foi agitada em TA durante 4,5 h. A mistura de reacção foi concentrada sob pressão reduzida e purificada através de cromatografia de ISCO (coluna de 12 g, eluindo com 0-30% de hexano/EtOAc por 18 min). O produto foi também purificado por meio de HPLC preparativa (coluna de Phenomenex AXIA Luna, 30 x 100 mm, taxa de fluxo 40 mL/min, eluindo com 40-100% de ACN/H2O/0,l% de TFA ao longo de 10 min) para proporcionar (R)-1-(1-(3-fluoro- 5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-1 -(4-fluorofenil)-2-feniletil)-3-(1 - (trifluorometil)ciclobutil)ureia (Exemplo 240) como um sólido branco (45 mg, 65% de rendimento). LC MS: TR = 4,13 min [M+H] 519,18 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 x 50 mm eluindo com 10-90% de Me0H/H20 ao longo de 4 minutos que contêm 0,1% de TFA; 4 mL/min, monitorização a 220 nm) ; 1H RMN (400 MHz, CDC13) ppm 1,83 - 2, 06 (m, 2 H), 2,16 - 2,33 (m, 2 H), 2,33 - 2,51 (m, 2 H), 3,78 (qt, J = 13 Hz, 2 H), 4,71 (s, 1 H), 5,02 (s, 1 H) , 5,85 (t, J = 52 Hz, 1 H) , 6,65 - 6,75 (m, 2 H), 6,83 - 7,06 (m, 5 H), 7,05 - 7,23 (m, 5 H) . 237 EXEMPLO 241 237
(R)-l -(1 -(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-1 -(4-fluorofenil)-2-feniletil)-3-(1-(hidroximetil)ciclopropil)ureia Procedimento 31
A uma solução de 1-(3-(1-(3-fluoro-5-(1, 1,2,2- (4-fluorofenil)-2-de (R)-metilo tetrafluoroetoxi)-fenil) -1- feniletil)ureído)-ciclopropanocarboxilato (112 mg, 0,2 mmol), preparado pelo método descrito no Procedimento 30, em THF (0,2 mL) foi adicionado LiBH4 (0,2 mL, 2 M em THF, 0,4 mmol) a temperatura ambiente. A mistura de reacção foi agitada durante 14 h, depois arrefecida até 0 °C e 1 N de HC1 foi adicionado. A mistura de reacção foi diluída com éter. A camada orgânica foi lavada com H2O e NaCl sat., seca em MgS04, filtrada e concentrada para dar um óleo incolor. O óleo resultante foi purificado por meio de cromatografia de ISCO (coluna de 4 g, eluindo com 0-100% de hexano/EtOAc ao longo de 16 min) para proporcionar (R)-l -(1 -(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-1 -(4-fluorofenil)-2-feniletil)-3- (1-(hidroximetil)ciclopropil)ureia (Exemplo 241) como uma espuma branca (91 mg, 84% de rendimento). LC MS: TR = 2,97 min [M+H] 539,2 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 x 50 mm eluindo com 10-90% de CH3CN/H20 ao longo de 4 minutos que contêm 0,1% de NH40Ac; 4 mL/min, monitorização a 220 nm) ; XH RMN (400 MHz, CDC13) ppm 0,61 - 0,81 (m, 4 H) , 2,50 (s 1, 1 H), 3,31 - 3,50 (m, 2 H) , 3,84 (qt, J = 12 Hz, 2 H) , 238 4,93 (s, 1 Η), 5,84 (t, J = 53 Hz, 1 H), 6,53 - 7,05 (m, H) , 7, 05 - 7, 24 (m, 5 H) . EXEMPLO 242
(R)-1 -(1 -(cianometil)ciclopropil)-3-(1 -(3-fluoro-5- (1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-1 - (4-fluorofenil)-2-feniletil)ureia Procedimento 32
Br A uma solução de (R)-1-(1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-l -(4-fluorofenil)-2-feniletil)-3-(1 -(hidroximetil)ciclopropil)ureia (Exemplo 241, 43 mg, 0,08 mmol) em éter (0,4 mL) foi adicionado PPh3 (48 mg, 0,18 mmol) e CBr4 (58 mg, 0,18 mmol) a temperatura ambiente. A mistura de reacção foi agitada durante 14 h e concentrada sob pressão reduzida e purificada por meio de cromatografia de ISCO (coluna de 4 g, eluindo com 0-15% de hexano/EtOAc ao longo de 14 min) para proporcionar (R)-l-(1-(bromometil)ciclopropil)-3-(1-(3- fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-1-(4-fluorofenil)-2- feniletil)ureia como um sólido branco (: mg, 17% de rendimento). LC MS: TR = 4,06 min [M+H] 601,2 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 x 50 mm eluindo com 10-90% de Me0H/H20 ao longo de 4 minutos que contêm 0,1% de TFA; 4 lH RMN (400 MHz, CDC13) mL/min, monitorização a 220 nm) ppm 0,82 - 1,03 (m, 4 H), 3,47 (qt, J = 12 Hz, 2 H), 3,81 239 239 5, 86 7,25 (ABqt, J = 12 Hz, 2 H), 5,01 (s, 1 H), 5,39 (s, 1 H), (t, J = 53 Hz, 1 H), 6,61 - 6,78 (m, 2 H) , 6,80 -(m,10 H) .
Procedimento 33
A uma solução de (R)-1-(1-(bromometil)ciclopropil)-3-(l-(3-fluoro- 5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-l-(4- fluorofenil)-2-feniletil)ureia (8 mg, 0,013 mmol) em DMSO (0,3 mL) foram adicionados NaCN (18 mg, 0,37 mmol) e Kl (20 mg, 0,12 mmol) . A mistura de reacção foi agitada em TA durante 3 dias. A mistura de reacção foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por meio de HPLC preparativa (coluna de Phenomenex AXIA Luna, 30x100 mm, taxa de fluxo 40 ml/min, 30-100% de ACN/H2O/0,l% de TFA ao longo de 12 min) para proporcionar (R)- 1 -(1 (cianometil)ciclopropil)-3-(1 -(3 — fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)-1 -(4- fluorofenil)-2-
feniletil)ureia (Exemplo 242, 5 mg, 63% de rendimento). LC MS: TR = 3,88 min [M+H] 548,3 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 x 50 mm eluindo com 10-90% de Me0H/H20 ao longo de 4 minutos que contêm 0,1% de TFA; 4 ml/min, monitorização a 220 nm) ; XH RMN (400 MHz, CDC13) ppm 0,76 - 0,91 (m, 4 H) , 2,58 (qt, J = 17 Hz, 2 H), 3,78 (qt, J = 12 Hz, 2 H), 5,49 (s, 1 H), 5,52 (s, 1 H), 5,87 (t, J = 53 Hz, 1 H) , 6,66 (d, J = 6,6 Hz, 2 H), 6,84 - 6,95 (m, 3 H), 6,96 - 7,07 (m, 2 H) , 7, 07 - 7,26 (m, 5 H) . EXEMPLO 243
240 2-(1 -(3-(1 -(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-1 -(4-fluorofenil)-2-feniletil) ureído)ciclopropil)-2- oxoacetato de (R)-metilo Procedimento 34
A uma solução de ácido (R)-1-(3-(1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)-1-(4-fluorofenil)-2- feniletil)ureido)-ciclopropanocarboxilico (84 mg, 0,153 mmol), preparado pelo método descrito no Procedimento 30, em DCM (0,5 mL) foram adicionados 2- (fenilfosfinilideno)acetonitrilo composto com bifenilo
(1:1) (51 mg, 0,168 mmol), EDCI (32 mg, 0,168 mmol) e DMAP (3 mg, 0,024 mmol). A mistura de reacção foi agitada a temperatura ambiente durante 4,5 h, concentrada sob pressão reduzida e purificada por meio de cromatografia de ISCO (coluna de 12 g, eluindo com 0-100% de hexano/EtOAc) para proporcionar composto de (R)-1-(1-(2-ciano-2- (fenilfosfinilideno)acetil)ciclopropil)-3-(1 -(3-fluoro-5- (1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)-1-(4-fluorofenil)-2- feniletil)ureia com bifenilo (1:1) como um sólido branco (53 mg, 42% de rendimento) . LC MS: TR = 3,49 min [M+H] 836,4 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 x 50 mm eluindo com 50- 100% de Me0H/H20 ao longo de 4 minutos que contêm 0,1% de TFA; 4 ml/min, monitorização a 220 nm); 1H RMN (400 MHz, CDC13) ppm 0,78 - 1, 00 (m, 2 H) , 1,34 - 1,49 (m, 2 H), 3,79 - 3,95 (m, 2 H), 5,62 - 5,98 (m, 3 H), 6,67 - 6,94 (m, 7 H), 6,98 - 7,20 (m, 5 H), 7,37 - 7,66 (m, 15 H).
MeOWOCM íV- 241
Uma solução de (R)-1-(1-(2-ciano-2-(fenilfosfinilideno)acetil)ci- clopropil)-3-(1 -(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-1 -(4-fluorofenil)-2-feniletil)ureia com bifenilo (1:1) (53 mg, 0,063 mmol) em DCM/MeOH (0,7 mL/0,3 mL) foi arrefecida até -78 °C. 03 foi borbulhado na solução até que a solução se tornou azul clara. A mistura de reacção foi aquecida até temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de ISCO (coluna de 4 g) utilizando hexano/EtOAc (0- 100%) para dar 2-(1-(3-(1 -(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-1 -(4- fluorofenil)-2-feniletil)ureído)ciclopropil)-2-oxoacetato de (R)-metilo (Exemplo 243) como um sólido branco (33 mg, 86% de rendimento) . LC MS: TR = 2,99 min [M+H] 595,3 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 x 50 mm eluindo com 50-100% de Me0H/H20 ao longo de 4 minutos que contêm 0,1% de TFA; 4 mL/min, monitorização a 220 nm) ; 1H RMN (400 MHz, CDC13) ppm 0,81 - 0,95 (m, 2 H) , 1,04 -1,18 (m, 2 H), 3,63 - 3,88 (m, 5 H), 5,48 (s, 2 H) , 5,86 (t, J = 53 Hz, 1 H), 6,60 - 6,69 (m, 2 H), 6,80 - 7,02 (m, 5 H), 7, 05 - 7, 24 (m, 5 H) . EXEMPLO 244 Ϊ 0~- Vi Χύ 0 F 2,2—difluoro—2—(1 -(3-(1 -(3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)-1 -(4-fluorofenil)- 2-feniletil)ureído)ciclopropil)acetato de (R)—metilo Procedimento 35 242
A uma solução de 2-(1-(3-(1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-feniletil)ureído)ciclopropil)-2-oxoacetato de (R) - metilo (Exemplo 243, 24 mg, 0,040 mmol) em DCM (0,5 mL) a 0 °C foi adicionado DAST (40 mg, 0,24 mmol) . A mistura de reacção foi deixada aquecer-se até temperatura ambiente e agitada durante 1 h. A mistura de reacção foi extinta por adição de NaHC03 sat. (0,5 mL) , concentrada sob pressão reduzida e purificada por meio de HPLC preparativa (coluna de Phenomenex Axia, 30 x 100 mm, taxa de fluxo 40 mL/min, 30- 100% de CH3CN/H2O/0,1% de TFA ao longo de 13 min) para proporcionar 2,2-difluoro-2-(1-(3-(1-(3-fluoro- 5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-1 -(4-fluorofenil)-2- feniletil)ureido)ciclopropil)- acetato de (R)-metilo (Exemplo 244) como um sólido branco (3 mg, 12% de rendimento) . LC MS: TR = 2,12 min [M+H] 617,5 (coluna de
Phenomenex Luna C18, 4,6 x 30 mm eluindo com 10-90% de
Me0H/H20 ao longo de 2 minutos que contêm 0,1% de TFA; 5 ml/min f monitorização a 22 0 nm) ; ΧΗ RMN (400 MHz, CDC13) ppm o, 81 - 0,98 (m, 2 H) , 1,21 - 1,35 (m, 2 H), 3,62 - 3,94 (m, 5 H) , 4,96 (s, 1 H) , 5,57 - 6,08 (m, 2 H) , 6,61 -6,72 (m, 2 H) , 6,84 - 7,25 (m, 21 H) . EXEMPLO 245
(R)-l-ciclopentil-3-(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)-fenil)-1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-feniletil)-1-metilureia 243
Procedimento 36 243
DMSO/THF Microondas
A uma solução de (R)-l-ciclopentil-3-(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil) fenil)-l-(3-fluoro-5-(l,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-feniletil)ureia (20 mg, 0,033 mmol), preparada como foi descrita nos Procedimentos 3, 4, 5, 6 e 2, em DMSO/THF (0,1 mL/0,1 mL) foi adicionada N- metilciclopentanamina (32 mg, 0,33 mmol). A solução resultante foi agitada a 120 °C sob irradiação de microondas durante 1800 s. A mistura de reacção foi filtrada e o sólido foi lavado com EtOAc. O filtrado foi depois lavado com H2O, NaCl sat. e seco em Na2S04. O solvente orgânico foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado através de HPLC prep (coluna de Phenomenex AXIA Luna 75 X 30 mm, 5 μ eluindo com 10-90% de ACN/H20 ao longo de 10 minutos que contêm 0,1% de TF A; 40 mL/min, monitorização a 220 nm) para proporcionar (R)-1- ciclopentil-3-(1 -(4-fluoro-3-(trifluorometil)- fenil)-l -(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoro- etoxi)-fenil)-2-feniletil)-1-metilureia (Exemplo 246) como liofilato branco (13 mg, 65% de rendimento) . LC MS: [M+H] 619,2 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 x 50 mm eluindo com 10-90% de Me0H/H20 ao longo de 4 minutos que contêm 0,1% de TFA; 4 mL/min, monitorização a 220 nm). EXEMPLO 246
244 1 —((R)—1 -(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-1 -(4-fluorofenil)-2-feniletil)-3- ((1 R,2R)-2— hidroxiciclopentil)ureia Procedimento 37
H2, Pd(OH)2/C EtOH, TFA
NHj TFA A uma solução de (IR,2R)-2-(benziloxi)ciclopentanamina (3,5 g, 18,3 mmol) em EtOH (20 ml) foi adicionado TFA (1,6 mL, 21,5 mmol), seguido por Pd(0H)2/C (20% em peso, 627 mg) . A mistura de reacção foi desgaseifiçada com Ar e agitada em TA sob atmosfera de H2 durante 3 dias. O sólido resultante foi filtrado e enxaguado com EtOH. O filtrado foi concentrado para proporcionar sal de (IR,2R)-2-aminociclopentanol de TFA (4,3 g, 100% de rendimento) como um óleo amarelo. RMN (400 MHz, DMSO-D6) ppm 1,00 - 1,13 (m, 1 H), 1,39 - 1,57 (m, 2 H) , 1,56 - 1, 76 (m, 2 H) , 1,79 - 1,94 (m, 1 H), 1,94 - 2,10 (m, 1 H), 3,06-3,23 (m, 1 H), 3,88-4,02 (m, 1 H), 7,84- 8,07 (m, 2 H).
1 -((R)-1 -(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-l -(4-fluorofenil)-2- feniletil)-3-((IR,2R)-2-hidroxiciclopentil)ureia (Exemplo 246) foi preparada como foi descrita no Procedimento 25. HPLC: TR = 3,94 min [M+H] 553,08 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 x 50 mm eluindo com 10-90% de Me0H/H20 ao longo de 4 minutos que contêm 0,1% de TFA; 4 mL/min, monitorização a 220 nm); ΧΗ RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1, 07 - 1,35 (m, 1 H) , 1,43 - 1, 78 (m, 3 H) , 1, 80 - 1,98 (m, 2 H), 3,42 - 3,60 (m, 1 H) , 3,61 - 3,73 (m, 1 H), 3,74 - 3,83 (m, 1 H), 3,83 - 3,96 (m, 1 H), 4,52 - 4,92 (m, 1 H), 5, 66 - 6,03 (m, 2 H) , 6,64 - 6, 77 (m, 2 245 Η), 6,80 - 6,89 (m, 1 Η), 6,89 - 7,04 (m, 4 Η), 7,04 - 7,22 (m, 4 Η) . EXEMPLO 247
1 -((R)-1 (3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-1 -(4-fluorofenil)-2-feniletil)-3-((IR,2S)—2— fluorociclopentil)ureia Procedimento 38
A uma solução de sal de (1 R,2R)-2-aminociclopentanol de TFA (630 mg, 2,93 mmol) foram adicionados difenilmetanimina (490 uL, 2,93 mmol) e TEA (0,5 mL, 3,58 mmol) em CH2C12 (3 mL). A mistura de reacção foi agitada em TA durante 2 h e concentrada sob pressão reduzida e purificada por meio de cromatografia flash de ISCO utilizando EtOAc e hexano como solvente de eluição para proporcionar (1 R,2R)-2-(difenilmetilenoamino)ciclopentanol (697 mg, 90% de rendimento) como uma goma incolor. HPLC: TR = 1,96 min [M+H] 266,13 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 x 50 mm eluindo com 10-90% de Me0H/H20 ao longo de 4 minutos que contêm 0,1% de TFA; 4 mL/min, monitorização a 220 nm) ; ΧΗ RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 1, 49 - 1,64 (m, 2 H) , 1,66 - 1,91 (m, 3 H), 2, 08 - 2,24 (m, 1 H), 3,55 - 3,71 (m, 1 H), 4,31 - 4,47 (m, 1 H), 7,15 - 7,25 (m, 2 H), 7,29 - 7,53 (m, 6 H), 7,61 - 7,67 (m, 2 H).
246 A uma solução de (IR,2R)-2-(difenilmetilenoamino)ciclopentanol (112 mg, 0,42 mmol) em CH2C12 (1 mL) a -20 °C foi adicionado DAST gota a gota (67 uL, 0,5 mmol). A mistura de reacção foi deixada aquecer-se até TA e agitada durante 16 h. A solução foi concentrada sob pressão reduzida para proporcionar (IR,2R)-2-fluorociclopentanamina bruta (120 mg) que foi utilizada para a próxima etapa sem outra purificação. 246
1-((R)-1-(3 — fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-l-(4-fluorofenil)-2- feniletil)-3-((IR,2S)-2- fluorociclopentil)ureia (Exemplo 247) foi preparada como foi descrita no Procedimento 25. LC MS: TR = 4,07 min [M+H] 555,20 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 x 50 mm eluindo com 10-90% de Me0H/H20 ao longo de 4 minutos que contêm 0,1% de TFA; 4 ml/min, monitorização a 220 nm); 1H RMN (400 MHz, CD3CN) δ ppm 1,02-1,12 (m, 6 H), 3,15 - 3,33 (m, 2 H), 3,89 (dd, 2 H), 5,10 - 5,24 (m, 1 H), 6,22 (t, 1 H) , 6,71 -6,82 (m, 2 H), 6,93 - 7,00 (m, 1 H), 7,01 - 7,33 (m, 9 H). EXEMPLO 248
BocHN· ·
ÇOOH
TFA ch2ci2 H2N·''
COOH 1 —((R)—1 -(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-1 -(4-fluorofenil)-2-feniletil)-3-((lr,3R)—3— formilciclobutil)ureia Procedimento 39 247 A uma suspensão de ácido (1 R,3R)-3-(terc-butoxiarbonilamino)ciclobutanocarboxílico (217 mg, 1 mmol) em CH2C12 (5 mL) a temperatura ambiente foi adicionado TFA (0,37 mL, 2,7 mmol) numa porção, e a mistura de reacção foi agitada a temperatura ambiente durante 16 h, depois foi concentrada para proporcionar ácido (lfl,3fl)-3-aminociclobutanocarboxílico (227 mg, 100% de rendimento) como um óleo incolor. 1H RMN (500 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2,21 - 2,34 (m, 2 H), 2,35- 2,46 (m, 2 H), 3,01 - 3,17 (m, 1 H), 3,65 - 3,85 (m, 1 H), 7,90 - 8,13 (m, 3 H).
Utilizando o método descrito no Procedimento 25, ácido (1 R,3r)-3- (3-((R)-1 -(3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)-l -(4-fluorofenil)-2- feniletil)ureido)ciclobutanocarboxílico foi preparado como um sólido branco (372 mg, 66% de rendimento) . HPLC: TR = 3,90 min [M+H] 567,69 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 x 50 mm eluindo com 10-90% de MeOH/fbO ao longo de 4 minutos que contêm 0,1% de TFA; 4 ml/min, monitorização a 220 nm) . Procedimento 40
A uma solução de ácido (IR,3r)-3-(3-((R)-1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-l-(4-fluorofenil)-2-feniletil)ureido)ciclobutanocarboxílico (180 mg, 0,32 mmol) em CH2C12 (5 mL) foi adicionado HC1 de N, 0-dimetilidroxiamina (31 mg, 0,32 mmol) e N-metilmorfolina (32 mg, 0,37 mmol). A mistura de reacção foi arrefecida até 248 -10 °C sob Ar. Após 5 min, EDCI (61 mg, 0,39 mmol) foi adicionado e a mistura de reacção foi deixada alcançar TA e agitada durante 15 min. A mistura de reacção foi concentrada e purificada por meio de cromatografia flash de ISCO para proporcionar (1 R,3r)-3-(3- ((R-l-(3-fluoro-5- (1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-l-(4-fluorofenil) -2-feniletil)- ureído)-N-metoxi-N-metilciclobutanocarboxamida como um sólido branco (194 mg, 100% de rendimento) . HPLC: TR = 3,94 min [M+H] 610,72 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 x 50 mm eluindo com 10-90% de Me0H/H20 ao longo de 4 minutos que contêm 0,1% de TF A; 4 mL/min, monitorização a 220 nm) ; 1E RMN (400 MHz, DMSO) ppm 2,55 - 2,63 (m, 2 H) ,
2, 94 - 3 , io (m, 2 H) , 3,61- 3,71 (m, 3 H) , 3, 84 - 4, 02 (m, 1 H) , 4, 13 - 4, 21 (m, 3 H) , 4, 41 (dd, 2 H) , 4, 58 - 4, 75 (m, 1 H) , 5, 92 - 6 t 05 (m, 2 H) , 6,75 (t, 1 H) , 7, 24 - 7, 33 (m, 2 H) , 7, 43 - 7 , 52 (m, 2 H) , 7,5' 1 - 7, 64 (m, 3 H) r 7,1 64 - 7, 83 (m, 5 H ) ·
Procedimento 41 A uma solução de (IR,3r)-3-(3-((R)-1 - (3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-feniletil)ureído)-N-metoxi-N-metilciclo- butanocarboxamida (182 mg, 0,3 mmol) em THF (2 mL) a -78 °C sob Ar foi adicionado DIBAL-H gota a gota (1,0 M em hexano, 0,75 mL). A mistura de reacção foi agitada a -78 °C durante 2 0 min. Acetona (1 mL) foi adicionada, seguida por tartrato de sódio e potássio aquoso saturado (5 mL) e éter (2 mL) . A mistura de reacção resultante foi agitada em TA durante 16 h. A camada aquosa foi extraída com éter (2x10 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram secas em MgS04, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo 249 resultante foi purificado por meio de cromatografia flash de ISCO utilizando EtOAc e hexano como solvente de eluição para proporcionar 1-((R)-1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-feniletil)-3- ((lf?,3fi)-formilciclobutil)ureia (Exemplo 248) como um sólido branco (122 mg, 74% de rendimento). HPLC: TR = 3,89 min [M+H] 551,10 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 x 50 mm eluindo com 10-90% de Me0H/H20 ao longo de 4 minutos que contêm 0,1% de TFA; 4 mL/min, monitorização a 220 nm) ; 1H RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 1,73 - 1, 88 (m, 2 H) , 2,35 - 2,49 (m, 2 H), 2,80 - 2,94 (m, 1 H), 3,64 (dd, 2 H), 3,81 -3,98 (m, 1 H) , 4,95 (d, 1 H) , 5,20 - 5,29 (m, 1 H) , 5,79 (t, 1 H), 6,56 (d, 2 H), 6,71 - 6,92 (m, 4 H), 6,92 - 7,16 (m, 5 H), 9,58 - 9,70 (m, 1 H). EXEMPLO 249
1-((lr,3R)-3-(difluorometil)ciclobutil)-3-((R)-1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-1 -(4-fluorofenil)-2- feniletil)ureia Procedimento 42
A uma solução de 1-((R)-1-(3-fluoro-5-(1, 1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-1 -(4-fluorofenil)-2-feniletil)-3-(( lr,3R)-formilciclobutil)ureia (Exemplo 248, 43 mg, 0,078 mmol) em CH2C12 (0,5 mL) em TA foi adicionado DAST (30 uL, 0,23 mmol) gota a gota. A mistura de reacção foi agitada em TA durante 16 h, concentrada sob pressão reduzida e purificada através de HPLC prep (coluna de Phenomenex AXIA Luna 75 X 30 mm, 5 μ eluindo com 10-90% de ACN/H2O ao longo 250 de 10 minutos que contêm 0,1% de TFA; 40 mL/min, monitorização a 220 nm). O produto foi também purificado por cromatografia flash de ISCO para proporcionar 1-((lr,3fí)-3-(difluorometil)ciclobutil)-3-((R)-1-(3-fluoro-5- (1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-1-(4-fluorofenil)-2- feniletil)ureia (Exemplo 249) como um sólido branco (18 mg, 40% de rendimento) . HPLC: TR = 4,03 min [M+H] 573,69 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 x 50 mm eluindo com 10-90% de Me0H/H20 ao longo de 4 minutos que contêm 0,1% de TFA; 4 ml/min, monitorização a 220 nm); ΧΗ RMN (500 MHz CD3CN) δ ppm 1,98 - 2, 08 (m, 2 H) , 2,24 - 2,39 (m, 2 H) 2, 46 - 2,65 (m, 1 H), 3,85 (dd, 2 H) , 4,08 CM CM 1 (m, 1 H) 5, 45 - 5,56 (m, 1 H) , 5,96 (t, 1 H) , 6,19 (t, 1 H) 6,65 - 6,78 (m, 2 H), 6,88 6,97 (m, 2 H). EXEMPLO 250
1 -((1 r,3R)-3-acetilciclobutil)-3-((R)-1 -(3-fluoro-5- (1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-1 -(4-fluorofenil)-2- feniletil)ureia Procedimento 43
A uma solução de (IR,3r)-3-(3-((R)-1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)-l-(4-fluorofenil)-2-feniletil)ureido)-N-metoxi-N- metilciclobutanocarboxamida, preparada como foi descrita no Procedimento 40, (160 mg, 251 0,26 mmol) em éter (5 mL) a -40 °C, foi adicionado CHsMgBr gota a gota (3 M em éter, 0,2 mL) . Depois a mistura de reacção foi agitada a 0 °C durante 4 h. A reacção foi extinta com NaCl sat. e a camada aquosa extraída com éter. As camadas orgânicas combinadas foram secas em MgS04, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O óleo resultante foi purificado por meio de cromatografia flash de ISCO utilizando EtOAc e hexano como solvente de eluição para proporcionar 1-((lr,3R)-3- acetilciclobutil)-3-((R)-1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-feniletil)ureia (Exemplo 250) como um sólido branco (32 mg, 22% de rendimento) . HPLC: TR = 3,90 min [M+H] 565,3 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 x 50 mm elui ndo com 10· -90% de Me0H/H20 ao longo de 4 mi nutos que cont êm 0 1 2-fio de TF A; 4 ml/min, moni' torizaçao a 22 0 nm) ; xh RMN (400 MHz, CD3CN) δ ppm 2,03 - 2,09 (m, 2 H) 1, 2,08 - 2, 12 (m, 3 H) , 2,41 - 2,54 (m, 2 H) , 3,10 - 3, 23 (m, 1 H) , 3, 88 (dd , 2 H) , 3,98 - 4, 07 (m, 1 H) , 5,41 - 5, 51 (m, 2 H) , 6,21 (t, 1 H) , 6,73 - 6,80 (m, 2 H) , 6,93 - 7, 00 (m, 2 H) , 7, 02 - 7 ,10 (m, 3 H), 7,12-7,30 (m, 6 H) . EXEMPLO 251
(R)-N-(1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-1 - (4-fluorofenil)-2-feniletil)-3- oxobutanamida Procedimento 44
A uma solução de (R)-1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-1- (4-fluorofenil)-2- 252 feniletanamina (28 mg, 0,07 mmol), , preparada como foi descrita no Procedimento 3, 4, 5 e 6, em DCM (1 mL) foi adicionado piridina (0,01 mL, 0,12 mmol). A reacção foi arrefecida até 0 °C, seguido pela adição de 4- metilenooxetan-2-ona (0,01 mL, 0, 13 mmol) A mistura de reacção foi agitada em TA durante 2 h e concentrada . 0 resíduo foi purificado por meio de HPLC preparativa (coluna de Axia luna, 30 x 75 mm, 40-100% de ACN/H20 com 0,1% de TFA por 10 min, taxa de fluxo 40 mL/min, monitorização a 220 nm) para proporcionar (R)-N-(l- (3-fluoro-5-(1, 1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-1 -(4-fluorofenil)-2-feniletil)-3-oxobutanamida (Exemplo 251) como óleo incolor (23 mg, 58% de rendimento). LC MS: TR = 3,71 min [M+H] 510,2 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 x 50 mm eluindo com 10-90% de
Me0H/H20 ao longo de 4 minutos que contêm 0, 1% de TFA; 4 ml/min, monitorização a 220 nm ) . 1E RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 8,23 (1 H, s), 7,04-7,20 (5 H, m) , 6,96 - 7,02 (2 H, m) , 6,87 - 6,92 (3 H, m), 6,61 (2 H, d, J = 7 ,07 Hz), 5, 87 d H, t, J = 2,78 Hz), 3,94 (1 H, d, J = 12, 88 Hz), 3,71 (1 H, d, J = 12,88 Hz), 3,43 (2 H, s) , 2,24 (3 H, s) . EXEMPLO 252 1 -((1 R,3S)-3-((S)-fluoro(hidroxi)metil)ciclobutil)-3- ((R)—1 -(3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)-1 -(4-fluorofenil)-2-feniletil)ureia Procedimento 45
253 A uma solução de 1-((R)-1-(3-fluoro-5-(1, 1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-l -(4-fluorofenil)-2-feniletil)-3-((1 s, 3S)-3-formilciclobutil)ureia (Exemplo 248, 35 mg, 0,064 mmol) em CH2C12 (0,5 mL) foi adicionado DAST (50 uL, 0,37 mmol). A mistura de reacção foi agitada em TA durante 3 dias, depois concentrada e purificada através de HPLC prep para proporcionar 1-((1R,3S)- 3 —((S) — fluoro(hidroxi)metil)ciclobutil)-3-((R)-l-(3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)-l-(4-fluorofenil)-2- feniletil)ureia (Exemplo 252) como um sólido de amarelo claro (20 mg, 56% de rendimento) . LC MS: TR = 1,79 min [M+H] 553,2 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 x 30 mm eluindo com 10-90% de Me0H/H20 ao longo de 2 minutos que
contêm 0,1% de TFA; 5 mL/min, monitorização a 220 nm) ; 1H RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 1,59 - 1,79 (m, 1 H) , 1,95 -2,15 (m, 1 H), 2,52 - 2,77 (m, 2 H), 2,90 - 3,07 (m, 1 H), 3,65 - 3,76 (m, 2 H), 3,99 - 4,16 (m, 1 H) , 4,60 - 5,11 (m, 1 H), 5,56 - 6, 07 (m, 2 H) , 6,57 - 6,67 (m, 2 H) , 6,78 - 7,32 (m, 12 H), 10,13 -10,41 (m, 1 H). EXEMPLO 253
(R)-1-(2-ciano-2,2-difluoroetil)-3-(1-(3-fluor-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-feniletil)ureia Procedimento 46
A uma suspensão de pó de zinco (238 mg, 3,66 mmol) em THF (3 mL) sob Ar foi adicionado TMSCI (234 uL, 1,83 mmol). A mistura de reacção foi agitada em TA durante 10 min seguida por adição de bromodifluoroacetato de etilo (260 254 uL, 2,0 mmol) gota a gota. Após 10 min, N-((1H-benzo[d] [1,2,3]triazol-1- il) metil)-N-benzil-1- f enilmetanamina (600 mg, 1,83 mmol) em THF (3 mL) foi adicionada e a mistura de reacção foi agitada a temperatura ambiente durante 1 h. A mistura de reacção foi extinta com 5% de NaHC03 em H20 (10 mL) . 0 sólido resultante foi filtrado e lavado com EtOAc. O filtrado foi extraído com EtOAc e as camadas de EtOAc combinadas foram secas em MgS04, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia flash de ISCO utilizando EtOAc e hexano como solvente de eluição para proporcionar 3-(dibenzilamino)-2,2- difluoropropanoato de etilo como um óleo incolor (577 mg, 56% de rendimento) . LC MS: TR = 4,09 min [M+H] 334,28 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 x 50 mm eluindo com 10-90% de Me0H/H20 ao longo de 4 minutos que contêm 0,1% de TFA; 4 mL/min, monitorização a 220 nm).
A uma solução de 3-(dibenzilamino)-2,2-difluoropropanoato de etilo (517 mg, 1,55 mmol) em EtOH (1 mL) foi adicionado 0,5 N de HC1 (1 mL) e Pd(OH)2/C (20%, 50 mg). A mistura de reacção foi agitada a temperatura ambiente sob atmosfera de H2 durante 3 dias. A mistura de reacção foi filtrada e o sólido foi enxaguado com água e éter. A camada aquosa foi separada da camada de éter e liofilizada para proporcionar ácido 3-amino-2,2-difluoropropa- nóico de etilo como um sólido branco (210 mg, 100% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO) ppm 3,27 -3,46 (m, 2 H), 8,06 - 8,64 (m, 3 H). 255
9
Utilizando o método descrito no Procedimento 25, ácido (R)-2,2- difluoro-3-(3-(l-(3-fluoro-5-(l,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-feniletil)ureido)propanóico (60 mg, 0,1 mmol) foi preparado como um sólido branco (62 mg, 54% de rendimento). LC MS: TR = 1,97 min [M+H] 577,2 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 x 30 mm eluindo com 10-90% de Me0H/H20 ao longo de 2 minutos que contêm 0,1% de TFA; 5 mL/min, monitorização a 220 nm).
Procedimento 47
A uma solução de ácido (R) -2,2-difluoro-3-(3-(1-(3- fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)-l-(4- fluorofenil)-2-feniletil)ureido)propanóico (60 mg, 0,1 mmol) em CH2C12 (1 mL) a 0 °C foi adicionado carbonocloridato de etilo (10 uL, 0,1 mmol), seguido por NEt 3 (0,021 mL, 0,15 mmol) e NH3 ·Η20 (0,1 mL, 2,6 mmol). A mistura de reacção foi agitada em TA durante 30 min, depois concentrada sob pressão reduzida e purificada através de HPLC prep (coluna de Phenomenex AXIA Luna 75 X 30 mm, 5 μ eluindo com 10-90% de ACN/H20 ao longo de 10 minutos que contêm 0,1% de TFA; 40 ml/min, monitorização a 220 nm) para proporcionar (R)-2,2- difluoro-3-(3-(1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-l -(4-fluorofenil)-2-feniletil)ureido)propanamida como um sólido branco (12 mg, 21% de rendimento) . LC MS: TR = 3,85 min [M+H] 576,1 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 x 50 mm eluindo com 10-90% de Me0H/H20 ao longo de 4 minutos que contêm 0,1% de TFA; 4 mL/min, monitorização a 220 nm). 256
Procedimento 48 256
«set
A uma solução de (R)-2,2-diflu°r°-3-(3-(1-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)-1 -(4-fluorofenil)-2- feniletil)ureído)propanamida (12 mg, 0,02 mmol) em CH2C12 (0,5 mL) a -78 °C foi adicionado DMSO (10 uL, 0,14 mmol), seguido por adição de (COCI)2 (2 M em CH2C12, 0,05 mmol). A mistura de reacção foi agitada a -78 °C durante 15 min, depois NEt3 (0,03 mL, 0,2 mmol) foi adicionado gota a gota. A mistura de reacção foi deixada aquecer-se até TA e agitada durante 16 h. A mistura de reacção foi concentrada sob pressão reduzida e o residuo foi purificado através de HPLC prep (coluna de Phenomenex AXIA Luna 75 X 30 mm, 5 μ eluindo com 10-90% de ACN/H20 ao longo de 10 minutos que contêm 0,1% de TFA; 40 ml/min, monitorização a 220 nm) para proporcionar (R)-l -(2-ciano-2,2-difluoroetil)-3-(1 -(3- fluoro-5-(l,l,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-l-(4-fluorofenil)-2-feniletil)ureia (Exemplo 253) como um sólido branco (7 mg, 62% de rendimento). LC MS: TR = 4,03 min [M+H] 558,2 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 x 50 mm eluindo com 10-90% de MeOH/tbO ao longo de 4 minutos que contêm 0,1% de TFA; 4 mL/ min, monitorização a 220 nm) . RMN (500 MHz, CDC13) δ ppm 3,71 (d, 2 H), 3,76 - 3,99 (m, 3 H) , 4, 75 - 4, 84 (m, 1 H) , 5,13 - 5,27 (m, 1 H) , 5, 86 (t, 1 H) , 6,64 - 6,76 (m, 2 H) , 6,86 - 6,96 (m, 3 H), 6,97 - 7, 06 (m, 2 H) , 7,07- 7,23 (m, 5 H) . EXEMPLO 254 CF» Γ ^ (3- 257 (R)-1 -(1 -(4-fluoro-3-(trifluorometil)-fenil)-1 fluoro-5-hidroxifenil)-2-feniletil)-3-(2,2,2-trífluoroetil)ureia Procedimento 49
Ph
Br
Cl—Si—Ph
Br
HO imldazol
TBDPSO A uma solução de 3-bromo-5-fluorofenol (5,7 g, 30 mmol), preparado como foi descrito no Procedimento 3, e imidazol (4,0 g, 60 mmol, 2 eq) em THF anidro (100 mL) a 0 °C foi adicionado cloreto de te.rc-butildifenil-sililo (9,6 mL, 1,3 eq). A mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente durante 18 h. A mistura de reacção foi extinta com água e extraída com hexano/EtOAc (1:1). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com H2O (2 x) e NaCl sat. (2 x) , secas em Na2S04, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de sílica gel (hexanos/EtOAc) para dar (3-bromo-5-fluorofenoxi)(terc-butil)difenilsilano como , rendimento 58%) . j"' Cf» Çíi j 1 hn·^ ÇP» F^S / TBsAF, THF - ri ΉΜ"'^ .» 0 '0 JÒP í HA'' (R)-1 -(1 -(3-(terc-butildifenilsililoxi)-5- fluorofenil)-1 -(4-fluoro-3-(tri- fluorometil)-fenil)-2- feniletil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)ureia foi preparada como foi descrita no Procedimento 4, 5, 6 e 10 (85 mg, 37% de rendimento geral). LC MS: TR = 2,71 min [M+H] 757,3 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 x 30 mm eluindo com 10-90% de
MeOH/lbO ao longo de 2 minutos que contêm 0,1% de TFA; 5 mL/min, monitorização a 220 nm). A uma solução de (R)-1-(1-(3-(terc- butildifenilsililoxi)-5-fluoro- fenil)-1-(4-fluoro-3- 258 (trifluorometil)-fenil)-2-feniletil)-3-(2,2 r 2-trifluoroetil)ureia (85 mg, 0,11 mmol) em THF (1,5 mL) foi adicionado TBAF (1,0 M em THF, 0,12 mL, 0,12 mmol) . A mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente durante 45 min. A reacção foi diluída com CH2C12 e lavada com NH4C1 sat., H20 e NaCl sat., seca em Na2S04, filtrada e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia flash (sílica gel, hexanos/EtOAc) para dar (R)-1-(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)-fenil)-1-(3-fluoro-5-hidroxifenil)-2-feniletil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)ureia (Exemplo 254, 45 mg, rendimento 77%) . LC MS: TR = 2,0 min [M+H] 519,1 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 x 30 mm
eluindo com 10-90% de Me0H/H20 ao longo de 2 minutos que contêm 0,1% de TFA; 5 ml/min, monitorização a 220 nm) . 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 7,20 - 7, 27 (3 H, m) , 7, 09 - 7, 18 (3 H, m) , 6,72 (1 H, d, J = 9,60 Hz) r 6,66 (3 H, d, J = 7, 07 Hz) , 6, 57 (1 H, s), 3,73 - 3, 78 d H, m) , 3,65 - 3, 71 d H, m) , 3,63 (1 H, d, J = 8,59 Hz ), 3,47 - 3,58 (1 H, m) . EXEMPLO 255
(R)-1-(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)-fenil)-1-(3-fluoro-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil)-2-feniletil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)ureia Procedimento 50
K,CO* DMO
A uma solução de (R)-1-(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)-fenil)-1-(3-fluoro- 5-hidroxifenil) 2-feniletil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)ureia (Exemplo 254, 15 mg, 0,03 mmol) em DMSO (0,15 mL) foi adicionado ICH2CF3 259 (0,02 mL) e K2CO3 (20 mg, 0,2 mmol) . A mistura de reacção foi aquecida até 70 °C durante a noite. A reacção foi arrefecida até TA e diluída com CH3CN, filtrada e purificada através de HPLC prep (coluna de Phenomenex AXIA Luna 75 X 30 mm, 5 ρμ eluindo com 10-90% de ACN/H20 ao longo de 10 minutos que contêm 0,1% de TFA; 40 ml/min, monitorização a 220 nm) para dar (/Λ-1-(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)-fenil)-1-(3-fluoro-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil)-2-feniletil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)ureia (Exemplo 255) como sólido branco (10 mg, rendimento 58%). LC MS: TR = 2,18 min [M+H] 601,2 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 x 30 mm eluindo com 10-90% de Me0H/H20 ao longo de 2 minutos que contêm 0,1% de TFA; 5 mlimin, monitorização a 220 nm) . 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 ppm 7,33 - 7, 43 (2 H, m) , 7,21 (1 H, d, J = 6,60 Hz), 7,12 - 7,19 (2 H, m), 6,68 (2 H, d, J = 7,70 Hz), 6,54 - 6,63 (3 H, m) , 4,19 - 4,30 (2 H, m) , 3,73 - 3, 84 (4 H, m) . EXEMPLO 256
(R)-1 -(1 -(3-ciano-5-fluorofenil)-1 -(4-fluoro-3- (trifluorometil)-fenil)-2-feniletil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)ureia Procedimento 51
A uma solução de (R)-1-(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)-fenil)-1-(3- fluoro-5-hidroxifenil)-2-feniletil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)ureia (Exemplo 254, 0,12 g, 0,23 mmol) em CH2C12 anidro (2 mL) a 0 °C sob árgon foi adicionado Et3N (0,05 mL, 0,4 mmol) seguido pela adição gota a gota de anidrido trifluoroacético (0,05 mL) . A 260 mistura de reacção foi agitada a 0 °C durante 30 min e diluída com CH2C12 (10 mL) . A camada orgânica foi lavada com H2O, NaCl sat., seca em Na2S04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia flash (sílica gel, hexanos/EtOAc) para dar trifluorometanossulfonato de (R)-3-(1-(4-fluoro-3- (trifluorometil)-fenil)- 2-fenil-l-(3-(2,2,2- trifluoroetil)ureído)etil)-fenilo (65 mg). LC MS: TR = 2,34 min [M+H] 651,4 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 x 30 mm eluindo com 10-90% de Me0H/H20 ao longo de 2 minutos que contêm 0,1% de TFA; 5 mL/min, monitorização a 220 nm) . A uma solução de trifluorometanossulfonato de (R)-3-(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)-fenil)-2-fenil-l-(3-(2,2,2-trifluoroetil)ureído)etil)-fenilo (65 mg, 0,1 mmol) em DMF (0,4 mL) foi adicionado Zn(CN)2 (70 mg) e Pd(PPh3)4 (quantidade catalítica). A mistura de reacção foi aquecida até 105 °C num balão vedado por 2 h. Após arrefecimento até TA, a solução de reacção foi filtrada e o sólido foi enxaguado com EtOAc. O filtrado foi lavado com NaHC03 sat., H20, e NaCl sat., seco em Na2S04, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia flash (sílica gel, hexanos/EtOAc) para dar (R)-1-(1-(3-ciano-5-fluorofenil)-1- (4-fluoro-3-(trifluorometil)-fenil)-2-feníletil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)ureia (Exemplo 256, 37 mg, 30% de rendimento para 2 etapas). LC MS: TR = 3,88 min [M+H] 528,2 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 x 30 mm eluindo com 10-90% de Me0H/H20 ao longo de 2 minutos que contêm 0,1% de TFA; 5 mL/min, monitorização a 220 nm). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 7,31 (m, 2 H), 7,26-7,13 (m, 4 H), 7,02-6,93 (m, 3 H), 6,66 (d, J = 7,7 Hz, 2 H) , 5,24 (s, 1, 1H) , 5,05 (t, J = 6,0 Hz, 1 H), 3,80 (AB, J = 12,6 Hz, 2 H), 3,74 (m, 2 H). EXEMPLO 257 261
(R)-l -(1 -(3-acetil-5-fluorofenil)-1 -(4-fluoro-3- (trifluorometil)-fenil)-2-feniletil)-3- (2,2,2-trifluoroetil)ureia Procedimento 52
A uma solução de (S)-1-(1-(3-cianofenil)-1-(4-fluoro-3-(trifluoro- metil)-fenil)-2-feniletil)-3-(2,2,2- trifluoroetil)ureia (Exemplo 256, 30 mg, 0,06 mmol) em THF (1 mL) em TA foi adicionado CH3MgBr (3,0 M em Et20, 0,1 mL) . A mistura de reacção foi aquecida até 48 °C - 55 °C durante 2,5 h. Após arrefecimento, 1 N de HC1 foi adicionado e a mistura de reacção foi agitada durante 10 min em TA. A mistura de reacção foi extraida com EtOAc, lavada com H20, NaCl sat., seca em Na2S04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia flash (sílica gel, hexanos/EtOAc) para dar (R)-1-(1-(3-acetil-5-fluorofenil)-l-(4-fluoro-3- (trifluorometil)-fenil)-2-feniletil)-3- (2,2,2-trifluoroetil)ureia pura (Exemplo 257, 26 mg, rendimento: 84%). LC MS: TR = 3,90 min [M+H] 545,2 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 x 30 mm eluindo com 10-90% de
Me0H/H20 ao longo de 2 minutos que contêm 0,1% de TF A; 5 mL/min, monitorização a 220 nm) . 1H RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 7,58 (m, 1 H), 7,53 (m, 1 H), 7,36 (m, 2 H) , 7,23 (m, 1 H), 7,16 (m, 4 H), 6,68 (d, J = 6,8 Hz, 2 H), 5,43 (s, 1, 1 H) , 5,17 (m, 1 H), 3,88 (dd, J = 23,2, 12,9 Hz, 2 H), 3,78 (m, 2 H), 3,03 (s, 3 H). EXEMPLO 258 262
(R)-l -(1 -(4-fluoro-3-(trifluorometil)-fenil)-1 -(3- fluoro-5- (2-hidroxipropan-2-il) -fenil) - 2-feniletil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)ureia Procedimento 53
A uma solução de (R)-1-(1-(3-acetil-5-fluorofenil)-1-(4-fluoro-3- (trifluorometil)-fenil)-2-feniletil) -3-(2,2,2-trifluoroetil)ureia (Exemplo 257, 20 mg, 0,037 mmol) em THF (1 mL) a 0 °C sob árgon foi adicionado CH3Li gota a gota (1,4 M em Et20, 0,04 mL, 0,056 mmol). A mistura de reacção foi agitada a temperatura ambiente durante 2 h, depois extinta com NH4C1 sat. e 0,5 N de HC1 e a camada aquosa foi extraída com EtOAc. As porções orgânicas combinadas foram lavadas com H20, NaCl sat., secas em Na2S04, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por meio de cromatografia flash (sílica gel, hexanos/ EtOAc) para dar (R)-(l -(4-fluoro-3-(trifluorometil)- fenil)-1 -(3-fluoro-5-(2-hidroxipropan-2-il)-fenil)-2- feniletil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)ureia (Exemplo 258, 8 mg, rendimento 39%). LC MS: TR = 3,89 min [M+H] 559,4 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 x 50 mm eluindo com 10-90% de
Me0H/H20 ao longo de 4 minutos que contêm 0,1% de NH4C1; 4 mL/min, monitorização a 220 nm) . 1H RMN (400 MHz, CDCI3) ppm 7,51-7,45 (m, 2 H) , 7,21-6,96 (m, 6 H) , 6,68 (d, J = 6,8 Hz, 2 H), 6,61 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 5,43 (s, 1, 1 H) , 5,17 (m, 1 H), 4,01 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 3,85- 3,62 (m, 3 H) , 1,46 (s, 3 H) , 1, 44 (s, 3 H) . EXEMPLO 259 263
2 -) (IS,4R)—metilo de 3,3-difluoro-4-(3-((R)-l-(3-fluoro-5-(l, 1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-1-(4-fluorofenil)-ureido)ciclopentanocarboxilato de (
Procedimento 54 OMe
1. Jones [O] 2. DAST F HF2~. OMe
HF2-2- F A uma solução de 3-(3-((R)-1-(3-fluoro-5-(1, 1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-1-(4-fluorofenil)-2- de feniletil)ureido)-4-hidroxiciclopentanocarboxilato (IS,3R,4R)-metilo, preparada como foi descrita no Procedimento 12, (11 mg, 0,017 mmol) em acetona (430 μΐ) foi adicionada uma solução de reagente de Jones (17 μΐ, solução 1 M) . A mistura de reacção foi agitada em TA durante 1,5 h, depois filtrada através de um bloco de celite. O bloco foi lavado com acetona e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi dissolvido em EtOAc e a solução foi lavada com H2O. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi também extraída com EtOAc (3 x). As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2S04, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em CH2C12 (17 mL) e DAST (6,5 mL) foi adicionado em TA. A mistura de reacção foi agitada durante a noite, depois extinta com NaCl sat. A camada aquosa foi extraída com CH2C12 (3 x). As camadas orgânicas 264 combinadas foram secas em Na2S04, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por meio de HPLC preparativa (Phenoma Luna AXIA 10A, C18, eluindo com MeCN/ H2O contendo 0,1% de TFA, monitorização a 220 nm) para fornecer 3,3-difluoro-4-(3- ((R)-1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-1-(4-fluorofenil)-2 -) ureí- do)ciclopentanocarboxilato de (IS,4R)-metilo (Exemplo 259, 9 mg, 85% de rendimento) como um filme. ΧΗ RMN (500 MHz, CDCI3) δ 7,16-7,07 (m, 6 H), 7, 00- •6,83 (m, 6 H) , 6,62 (d, J = 10 Hz, 2 H), 5,93-5,68 (m, 1 H) , 5,37 (s, 1 H), 3, 77 (d, J = 10 Hz, 1 H), 3,64 (s, 3 H), 3,68-5,58 (m, 2 H) , 2,90-2, 84 (m, 1 H), 2,47-2,26 (m, , 3 H), 1,60-1,53 (m, 1 H); LC /MS: TR = 3,97 min [M+H] 631,4 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 X 50 mm eluindo com 10-90% de MeCN/H20 ao longo de 4 minutos que contêm 0,1% de NH4OAc; 4 mL/min, monitorização a 220 nm). EXEMPLO 260
(R)—1 -(1 -(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-1 -(4-fluorofenil)-2-feniletil)-3-(5-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)pentil)ureia Procedimento 55
A uma solução de (R)-1-(5-cianopentil)-3-(1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-feniletil)ureia, preparada pelo método descrito no Procedimento 12 (45 mg, 0, 080 mmol) em DME (161 pl) em TA foi adicionado TMSN3 (0,013 mL, 0,16 mmol), seguido por n-Bu2Sn02 (2 mg, 0, 008 mmol) . A mistura de reacção foi 265 aquecida até 150 °C durante 10 min sob irradiação de microondas. Uma quantidade adicional de TMSN3 (0,013 mL, 0,16 mmol) e n-Bu2SnC>2 (2 mg, 0,008 mmol) foi adicionada, e a mistura de reacção foi aquecida até 150 °C durante um adicional de 10 min sob irradiação de microondas. A mistura de reacção foi concentrada e o resíduo foi dissolvido em MeOH e purificado por meio de HPLC preparativa (Phenoma Luna AXIA 10A, C18, eluindo com MeCN/ H20 contendo 0,1% de TFA, monitorização a 220 nm) para fornecer (R)-1-(5-(2H-tetrazol-5-il)pentil)-3-(1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-feniletil) ureia (23 mg, 47% de rendimento) como um sólido branco. ΧΗ RMN (500 MHz, MeOH-d4) δ 7,18-6,89 (m, 11 H) , 6,71 (d, J = 5 Hz, 2 H), 6,37-6,16 (m, 1 H), 3,93 (d, J = 15 Hz, 1 H) , 3, 81 (d, J = 15,0 Hz, 1 H), 3,08 (t, J = 5 Hz, 2 H), 2, 94 (t, J = 5 Hz, 2 H), 1,83- 1,76 (m, 2 H) , 1, 55- 1,48 (m, 2 H) , 1,41-1,35 (m, 2 H) ; LC /MS: TR = 3, 736 min [M+H] 607,3 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 X 50 mm eluindo com 10-90% de MeCN/H20 ao longo de 4 minutos que contêm 0,1% de NH40Ac; 4 mL/min, monitorização a 220 nm).
A uma solução de (R)-1-(5-(2H-tetrazol-5-il)pentil)-3-(l-(3-fluoro-5- (1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-feniletil)ureia (12 mg, 0,019 mmol) em MeCN (115 μΐ) em TA foi adicionado K2C03 (3,2 mg, 0, 023 mmol) seguido por Mel (1,5 pi, 0,023 mmol). A mistura de reacção foi aquecida até 80 °C durante a noite. A mistura de reacção foi extinta por adição de H20 e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x) . As camadas orgânicas combinadas foram concentradas e o resíduo foi dissolvido em MeOH e purificado por meio de HPLC preparativa (Phenoma Luna AXIA 10A, C18, eluindo com MeCN/H20 contendo 0,1% de TFA, 266 monitorização a 220 nm) para fornecer (R)-l -(1 -(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-1 -(4-fluorofenil)-2- feniletil)-3-(5-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)pentil)ureia (Exemplo 260, 2 mg, 18% de rendimento) como sólido branco. RMN (500 MH :z, CDCI3) ppm 7 , 17-7 , 08 (m, 5 H) , 6,99 -6, 85 (m, 5 H) , 6 ,67 (d, J = 5 Hz, 2 H) , 5,98 -5, 75 (m, 1 H) , 4, 23 (s, 3 H) , 3 , 82 (d , J = 15 Hz, 1 H) , 3, 68 (d, J = 15 Hz, 1 H) , 3, 10-3, 07 (m, 2 H), 2,85-2 ,82 ( m, 2 H) , 1 ,77- -1, 71 (m, 2 H) , 1, 46-1, 40 (m, 2 H), 1,32- 1,26 (m, 2 H) ; LC /MS : TR = 3,218 min [M+H] 621,2 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 X 50 mm eluindo com 10-90% de MeCN/H20 ao longo de 4 minutos que contêm 0,1% de NH40Ac; 4 mL/min, monitorização a 220 nm) . EXEMPLO 261
(R)-N-(l - (4-cianofenil)-1 - (3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-feniletil)-4-fluoro-3-(trifluorometil)-benzamida Procedimento 56 Bí CN Λ rS >t' =< . ΎκΜ Zn(CN)a, Zn 1 1 0 Pd(f-SujP)j T Λ) DMP t Λ ΐ U A uma solução de (1, 1,2,2· -tetrafluoroetoxi)-fenil)-2 feniletil)-2- metilpropano-2-sulfinamida (2,44 g, 4,13 mmol), preparada como foi descrita nos Procedimentos 3, 4, 5 e 6, em DMF (20 mL) foram adicionados cianeto de zinco (970 mg, 8,27 mmol) e pó de zinco (81 mg, 1,24 mmol) . A mistura de reacção foi desgaseifiçada com Ar e colocada sob azoto. Bistributilfosfina de paládio (41 mg, 0,20 mmol) foi adicionada e a mistura de reacção foi aquecida até 602C durante 16 h. A mistura de reacção foi extinta com 267 bicarbonato de sódio sat. e extraída com acetato de etilo. Os extractos orgânicos combinados foram secos em Mg2S04, filtrados e concentrados para fornecer N-((R)-1-(4- tetrafluoroetoxi)- cianofenil)-1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2- fenil)-2-feniletil)-2-metilpropano-2-sulfinamida como um sólido branco (2,08 g, 93% de rendimento). LC /MS: TR = 2,25 min [M+H] 537 (coluna de Chromolith Performance 18e 4,6 x 100 mm, 10-90% de CH30H/H2O com 0,1% de gradiente de TFA ao longo de 2 min, 5 mL/min, monitorização a 220 nm).
Seguindo o Procedimento 6 e 7, (R)-N-(1-(4- cianofenil)-1-(3- fluoro-5-(i ,1,2,2-tetrafluoroetoxi)- fenil)-2-feniletil)-4-fluoro-3-(trifluorometil)-benzamida (Exemplo 261) foi preparada como um pó branco (380 mg, 89% de rendimento) . LC /MS: TR = 2,33 min [M+H] 623 (coluna de Chromolith Performance 18e 4,6 x 100 mm, 10-90% de CH3OH/H2O com 0,1% de gradiente de TFA ao longo de 2 min, 5 ml/min, monitorização a 220 nm) ; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) ppm 7,91 (1 H, d, J = 6,60 Hz), 7,81 - 7,86 (1 H, m), 7,67 (2 H, d, J = 8,24 Hz), 7,38 (2 H, d, J = 8,25 Hz), 7,24 (CHCI3) 7,24 - 7,31 (2 H, m) , 7,18 (2 H, t, J = 7,42 Hz), 7,05 (1 H, m), 6,90 (2 H, m), 6,64 - 6,75 (3 H, m) , 5,88 (1 H, tt, JHH = 2,75 Hz, JHF = 53 Hz), 3,90 (2 H, s). EXEMPLO 262
4- (l -(4-fluoro-3-(trifluorometil)-benzamido)-1 -(3-fluoro- 5- (1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-feniletil)-benzoato de (R)-metilo
Procedimento 57 268
(R)-N-(l -(4-Cianofenil)-1 -(3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-feniletil)-4- fluoro-3- (trifluorometil)-benzamida (Exemplo 261, 118 mg, 0,19 mmol) foi dissolvido em metanol (10 mL). Gás de cloreto de hidrogénio foi borbulhado na solução durante 5 min e a mistura de reacção foi agitada a 55 °C durante 22 h. Depois foi borbulhado gás de cloreto de hidrogénio novamente na mistura durante 4 min. Após agitar por um adicional de 22 h, a reacção foi extinta com NaHC03 sat. e a mistura foi extraída com acetato de etilo. Os extractos orgânicos foram secos em MgS04, filtrados e concentrados para proporcionar um sólido branco. O sólido resultante foi purificado por meio de cromatografia flash de ISCO (12 g sílica gel; 0-50% de gradiente de acetato de etilo/hexano por 12 min., 30 mL/min) para fornecer 4-(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)-benzamido)-1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-feniletil)-benzoato de (R)-metilo (Exemplo 262) como um sólido branco (92 mg, 74% de rendimento). LC /MS: TR = 2,37 min [M+H] 656 (coluna de Chromolith Performance 18e 4,6 x 100 mm, 10-90% de CH3OH/H2O com 0,1% de gradiente de TFA ao longo de 2 min, 5 mL/min, monitorização a 220 nm) ; 1H RMN (400 MHz, CDC13) ppm 8,02 (2 H, d, J = 8,25 Hz), 7,92 (1 H, d, J = 6,60 Hz), 7, 77 - 7, 88 (2 H, m) , 7,21 - 7,30 (3 H, m) , 7,24 (s, CHC13) , 7,15 (2 H, t, J = 7,42 Hz), 6,89 - 7,00 (3 H, m) , 6,64 - 6, 72 (3 H, m) , 5,87 (1 H, tt, JHH = 2,75 Hz, JHF = 53 Hz), 4,03 (1 H, d, J = 1.3,19 Hz), 3,93 (3 H, s), 3,86(1 H, d, J = 13,19 Hz). EXEMPLO 263 269 (R)-N-(1-(4-(aminometil)-fenil)-l-(3-fluoro-5-(l, 1, 2, 2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-feniletil)-4-fluoro-3-(trifluorometil)-benzamida Procedimento 58
A uma solução de (R)-N-(1-(4-Cianofenil)-1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-feniletil)-4-fluoro-3-(trifluorometil)-benzamida (Exemplo 261, 59 mg, 0,095 mmol) em metanol (2 mL) foi adicionado hexaidrato de cloreto de cobalto (45 mg, 0,19 mmol), seguido por boroidreto de sódio (36 mg, 0,95 mmol). A mistura de reacção foi agitada durante 13 h, depois extinta com HC1 (1,0 M, 2 mL) e agitada durante um adicional de 1 h. A mistura de reacção foi diluída com hidróxido de amónio sat. depois extraída com acetato de etilo. Os extractos orgânicos foram secos em MgS04, filtrados e concentrados para proporcionar um sólido branco. O sólido resultante foi purificado por meio de HPLC preparativa (coluna de YMC ODS-A s-5 20 x 100 mm; 50-90% de Me0H/H20 com 0,1% de gradiente de TFA ao longo de 10 min., 20 mL/min, monitorização a 220 nm) para fornecer (R)-N-(1-(4-(aminometil)-fenil)-1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-feniletil)-4-fluoro- (trifluorometil)-benzamida (Exemplo 263) como um sólido branco (39 mg, 56% de rendimento). LC /MS: TR = 1,65 min [M+H] 627 (coluna de Chromolith Performance 18e 4,6 x
100 mm, 10-90% de CH30H/H2O com 0,1% de gradiente de TFA ao longo de 2 min, 5 ml/min, monitorização a 220 nm) ; H RMN (400 MHz, CDCls) ppm 8,06 (2 Η, 1 s), 7, 81 d H, d, J = 6, 05 Hz) , 7,67 - 7, 77 d H, m), 7,34 (2 H, d, J = 7,70 Hz) , 7, 18 - 7, 27 (3 H , m) , 7,24 (CHCls, s), 7, 13 (2 H, t, J = 7, 42 Hz) , 6,90 (1 H, d, J = 8,25 Hz), 6, 72 - 6,81 (3 H, m) , 6, 66 (2 H r d r J = 7, 15 Hz) , 5,88 (1 H, tt, J HH = = 2,75 Hz, 270 JHF = 53 Hz), 4,01 (2 Η, 1 s), 3,77 - (2 H, dd, J = 29,1
Hz, J = 13,2 Hz). EXEMPLO 264
(R)—4—fluoro—N—(i—(4—fluoro—3—hidroxifenil)—1—(3-fluoro-5-(1,1,2,2)-tetrafluoro etoxi)-fenil)-2-feniletil)—3— (trifluorometil)-benzamida Procedimento 59a
OCFjCF,H A uma solução de l-bromo-3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)- benzeno, preparado como foi descrito no Procedimento 3, (1,00 g, 3,44 mmol) em éter dietilico em (10 mL) a -72 °C foi adicionado 2,5 M n-BuLi (1,37 mL, 3,44 mmol) gota a gota. Sob conclusão da adição, a mistura de reacção foi agitada durante 15 minutos a -72 °C, depois 4-fluoro-3-metoxibenzaldeído (0,53 g, 3,44 mmol) foi adicionado enquanto a temperatura de mistura de reacção foi mantida abaixo de -52 °C. A mistura de reacção foi agitada durante 3 h a -72 °C. A mistura de reacção foi extinta pela adição de 1 N de HC1 e a porção aquosa foi extraída com EtOAc (2 x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaCl sat., secas em MgS04 e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por ISCO utilizando um gradiente de 0-50% de EtOAc/hexano como eluente para proporcionar (4-fluoro-3- metoxifenil){3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)metanol (0,83 g, 66% de rendimento). HPLC: TR = 3,85 min (coluna de Phenomenex Luna C18 5 p, eluindo com 10-90% de Metanol aquoso contendo 0,1% de ácido fosfórico num gradiente de 4 minutos, taxa de fluxo 4 ml/min, monitorização a 220 nm) ; 1H RMN (CDCla) : 271 7,05 - 6,8 (m, 6 Η), 5,87 (tt, J = 2,8, 52,9 Hz), 5,75 (s, 1 H), 3,85 (s, 3 H).
Procedimento 59b
A uma solução de ( 4-fluoro-3-metoxifenil) (3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)metanol (0,58 g, 1,57 mmol) em CH2C12 (5 mL) foi adicionado dióxido de manganês activado (0,80 g, 7,86 mmol). A mistura de reacção foi agitada durante a noite em TA. Dióxido de manganês adicional (0,80 g, 7,86 mmol) foi adicionado e a reacção agitada em TA durante outra noite. A mistura de reacção foi diluída com CH2C12 e filtrada através de celite e o sólido foi lavado com CH2C12. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para proporcionar (4-fluoro-3-metoxifenil) (3 — fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)metanona (0,56 g, 98% de rendimento). HPLC: TR = 4,048 minutos (coluna de Phenomenex Luna C18 5 p, eluindo com 10-90% de Metanol aquoso contendo 0,1% de ácido fosfórico num gradiente ao longo de 4 minutos, taxa de fluxo 4 mL/min, monitorização a 220 nm); LC MS: [M+H] 365,2 (coluna de Phenomenex Luna C18 5 p, eluindo com 10-90% de Metanol aquoso contendo 0,1% de TFA num gradiente ao longo de 2 minutos, taxa de fluxo 5 mL/min, monitorização a 220 nm) ; ΧΗ RMN (400 MHz, CDC13) : 7,5-7,1 (m, 6 H), 5,92 (tt, J = 2,2, 53,6 Hz, 1 H), 3,93 (s, 3 H).
(R)-N-((R)-1 -(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-1 -(4- fluorofenil)-2-feniletil)-2-metilpropano-2-sulfinamida pode também ser preparada pelos métodos descritos no Procedimento 59c, 59d, 59e e 59f. 272
Procedimento 59c
A uma solução de 4-fluoro-3-metoxibenzaldeído (25 g, 162 mmol) em THF (150 mL) foi adicionada uma solução de cloreto de benzilmagnésio (2 M solução em THF, 122 mL, 243 mmol) em THF (50 mL) . A mistura de reacção foi aquecida até 509C durante 2 h. A mistura de reacção foi deixada que arrefecesse até TA e extinta por adição de NH4CI sat . A mistura de reacçao foi extraída com EtOAc (3 x) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaCl sat., secas em Na2S04, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O residuo foi purificado por meio de cromatografia flash (SÍO2, eluindo com 0-40% de EtOAc/hexano) para proporcionar 1-(4-fluoro-3-metoxifenil)-2-f eniletanol como um óleo amarelo (24 g, 60% de rendimento). ΧΗ RMN (500 MHz, CDCI3) δ ppm 7,27-7,32 (m, 2 H) , 7,21- 7, 27 (m, 1 H) , 7, 16 (d, J = 7 Hz, 2 H), 7,01 (dd, J = 11, 8 Hz , 1 H) ( . 6 ,92 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 6,82 (ddd, J = 8, 4, 1 Hz , 1 H) 4 , 80-4 , 88 (m , 1 H), 4,66 (d, J = 6 Hz, 1 H), 3, 84 (s, 3 H) , 2,91 -3, 04 (m, 2 H) .
Procedimento 59d
A uma solução de 1-(4-fluoro-3-metoxifenil)-2-feniletanol (23,7 g, 40,6 mmol) em acetona (240 mL) foi adicionado reagente de Jones (64 mL) em TA. A mistura de reacção foi agitada durante a noite, extinta pela adição de isopropanol e diluída com EtOAc. A porção orgânica foi lavada com 1 N de HC1 (2 x) , seca em Na2SC>4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar l-(4-fluoro-3-metoxifenil)-2-feniletanona (15 g, 66% de rendimento) . LC MS: TR = 3,250 min [M+H] 245, 1 (coluna de 273
Phenomenex Luna C18, 4,6 X 50 mm eluindo com 10-90% de
Me0H/H20 ao longo de 4 minutos que contêm 0,1% de NH4OAc; 4 ml/min, monitorização a 220 nm); 1H RMN (500 MHz, CDCI3) δ ppm 7,62 (dd, J = 8,1 Hz, 1 H) , 7, 60-7, 55 (m, 1 H), 7,35- 7,29 (m, 2 H), 7,26- 7,23 (m, 3 H), 7,10 (dd, J = 10, 8 Hz, 1 H), 4,24 (s, 2 H), 3,89 (s, 3 H).
Procedimento 59e
A uma solução de 1-(4-fluoro-3-metoxifenil)-2-feniletanona (13 g, 53 mmol) dissolvida em THF (266 mL) foi adicionada (R) -2-metilpropano-2-sulfinamida (7,8 g, 64 mmol) em TA, seguido por Ti(OEt)4 (17 mL, 80 mmol) . A mistura de reacção foi aquecida a refluxo durante 48 h, depois deixada que arrefecesse até TA. A mistura de reacção foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi diluido com Et20. H20 foi adicionada e o sólido foi filtrado e lavado com Et20. O filtrado foi lavado com H20, seco em Na2S04, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por meio de cromatografia flash (Si02) eluindo com 0-100% de EtOAc/hexano) para proporcionar (R,E)-N-(1 -(4-fluoro-3- metoxifenil)-2-feniletilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (12 g, 67% de rendimento) . LC MS: TR = 3,655 min [M+H] 348,2 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 X 50 mm eluindo com 10-90% de Me- 0H/H20 ao longo de 4 minutos que contêm 0,1% de NH4OAc; 4 mL/min, monitorização a 220 nm) ; 1H RMN (500 MHz, CDCI3) δ ppm 7,60-7,53 (m, 1 H), 7,43-7,36 (m, 1 H), 7,29-7,15 (m, 5 H), 7,03 (dd, J = 11, 8 Hz, 1 H), 4,75 (d, J = 15 Hz, 1 H), 4,54 (d, 15 Hz, 1 H) , 3,84 (s, 3 H) , 1,34 (s, 9 H).
Procedimento 59f
274 F
A uma solução de l-bromo-3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)- benzeno (357 mg, 1,23 mmol) em tolueno (1,5 mL) a -60 °C foi adicionado n-BuLi (2,5 M em hexano, 352 mL, 0,88 mmol). A mistura de reacção foi agitada durante 1,5 h a -20 °C a -55 C. Num frasco separado, a uma solução a - 78 °C de (R,E)-N-(1 -(4-fluoro-3-metoxifenil)-2-feniletilideno)-2-metilpropano-2- sulfinamida (122 mg, 0,35 mmol) em tolueno (1 mL) foi adicionado A1(CH3)3 (210 mL, 0,42 mmol). A solução resultante foi agitada durante 10-15 min, depois adicionada à mistura de (3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)litio. A mistura de reacção combinada foi agitada a -55 C durante a noite e depois diluida com EtOAc. A porção orgânica foi lavada com H2O e a porção aquosa foi extraída com EtOAc (3 x) . As porções orgânicas combinadas foram concentradas sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por meio de HPLC preparativa (Phenomenex Luna AXIA 100A, C18, 5 p; 10%-90% de ACN/H2O contendo 0,1% de TFA, monitorização a 220 nm) para proporcionar (R)-N-((R)-1-(4-fluoro-3- metoxifenil)-1 -(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-feniletil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (83 mg, 42% de rendimento). LC MS: TR = 3,49 min [M+H] 560,1 (coluna de
Phenomenex Luna C18, 4,6 X 50 mm eluindo com 10-90% de
Me0H/H20 ao longo de 4 minutos que contêm 0,1% de NH40Ac; 4 mL/min, monitorização a 220 nm); 1H RMN (500 MHz, CDCI3) δ 7,21-7,12 (m, 3 H), 7,08 (dd, J = 11, 8 Hz, 1 H) , 7,00-6,94 (m, 1 H), 6,91-6,81 (m, 4 H), 6, 72-6,62 (m, 2H) , 5,99-5,70 275 (m, 1 Η), 4,36 (s, 1 Η), 3,96 (d, J = 13 Hz, 1 H), 3,77 (s, 3 H), 3,55 (d, J = 13 Hz, 1 H), 1,21 (s, 9H).
Procedimento 59g
A uma solução de (R)-4-Fluoro-N-(1-(4-fluoro-3-metoxifenil)-1-(3-fluoro- 5 — (1 ,1,2,2-tetrafluoroetoxi)- fenil)-2-feniletil)-3-(trifluorometil)-benzamida, preparada como foi descrita no Procedimento 3, 59a-f, 6 e 7 (2,8 g, 4,43 mmol) em CH2C12 (15 mL) foi adicionado BBr3 (12 mL, 12 mmol). A mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente durante 2 h e extinta por adição de gelo. A mistura de reacção foi diluída com EtOAc e lavada com NaHC03 sat., NaCl sat., seca em Na2S04, filtrada e concentrada para proporcionar (R)-4-Fluoro-N- (1 -(4- fluoro-3-hidroxifenil)-l -(3-fluoro-5-(l,l,2,2)-tetrafluoro etoxi)-fenil)-2-feniletil)-3- (trifluorometil)-benzamida (Exemplo 264) como óleo transparente (2,9 g, 100% de rendimento) . LC MS: TR = 4,176 min [M+H] 632,2 (4 min em coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 X 50 mm eluindo com 10-90% de Me0H/H20 ao longo de 4 minutos que contêm 0,1% de TFA; 4 ml/min, monitorização a 220 nm). EXEMPLO 265
Acetato de 3-((R)-1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-feniletilamino)-3-oxo-l-fenilpropilo 276
Procedimento 60
QHCOOH
Uma solução de anidrido acético (10 mL, 106 mmol) e ácido fórmico (6 mL, 159 mmol) foi aquecida até 60 °C durante 3 h, depois arrefecida até TA. Uma alíquota da solução resultante (0,623 mL) foi adicionada a uma solução de (R)-l -(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-1 -( 4-fluorofenil)-2- feniletanamina preparada como foi descrita no Procedimento 3, 4, 5 e 6 (83 mg, 0,2 mmol) em DCE (1 mL). A mistura de reacção foi agitada em TA durante 1,5 h, depois concentrada sob pressão reduzida para proporcionar um óleo transparente. 0 óleo resultante foi dissolvido em DCM e purificado por meio de cromatografia de ISCO (12 g) com 0-30% de EtOAc em hexano para proporcionar (R)-N-(1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)-1 -(4-fluorofenil)-2-feniletil)formamida como sólido branco (72 mg, 81% de rendimento) . LC MS: TR = 2,02 min [M-NHCOH] 409,1 (2 min em coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 X 30 mm eluindo com 10-90% de Me0H/H20 ao longo de 2 minutos que contêm 0,1% de TFA; 5 mL/min, monitorização a 220 nm). A 0 °C a uma solução de (R)-N-(1-(3-fluoro-5-(1, 1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-l-(4- fluorofenil)-2-feniletil) formamida (72 mg, 0,16 mmol) em DCM (2 mL) foram adicionados trietilomina (0,06 mL, 0,43 mmol) e POCI3 (0,016 mL, 0,18 mmol). A mistura de reacção foi agitada em TA durante a noite, depois diluída com EtOAc (15 mL). A camada orgânica foi lavada com NaHC03 sat. e NaCl sat., seca em Na2S04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. 0 produto bruto foi purificado por meio de cromatograf ia de ISCO (12 g) com 0-30% de EtOAc em hexano para proporcionar (R)-l-fluoro-3-(1-(4-fluorofenil)-1- 277 isoeiano-2-feniletil)-5- (1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-benzeno como um sólido branco (60 mg, 87% de rendimento). LC MS: TR = 2,10 min [M-NC] 409,1 (2 min em coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 X 30 mm eluindo com 10-90% de Me0H/H20 ao longo de 2 minutos que contêm 0,1% de TFA; 5 ml/min, monitorização a 220 nm) . XH RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 3,56 - 3,65 (m, 2 H) , 5/ ,74-6,01 (m, 1 H) , 6,84 (d, J = 7, ,03 Hz, 2 H) , 6, 94 (d, J = 7,03 Hz, 3 H) , 7, 04 - 7,10 (m, 2 H), 7,16 - - 7, 26 (m, 3 H), 7,32 (dd, J = 9,01, 5,05 Hz, 2 H) .
A uma solução de 2-feniloxirano (0,009 mL, 0,08 mmol) em THF (1,5 mL) foi adicionado LiOTf (12 mg, 0,08 mmol), (R)-l-fluoro-3-(1-(4- fluorofenil)-l-isociano-2-feniletil)-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-benzeno (30 mg, 0,07 mmol) e ácido acético (0,004 mL, 0,08 mmol) em sucessão. A mistura de reacção foi aquecida a refluxo durante 3 h. A reacção foi deixada que arrefecesse até TA e diluída com EtOAc (15 mL) . A camada orgânica foi lavada com NaCl sat., seca em Na2S04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A mistura bruta resultante foi purificada em coluna de HPLC preparativa IMC ODS S5 30 x 100 mm 30-100% de MeOH (90% em água, 0,1% de TFA) de gradiente ao longo de 10 min com taxa de fluxo 40 mL/min e detecção de UV a 220 nm para proporcionar acetato de 3-((R)-1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-feniletilamino)-3-oxo-l-fenilpropilo (Exemplo 265) como um sólido branco (26 mg, rendimento 62%, 1:1 Mistura de diastereómero RR: RS) . LC MS: TR = 2,19 min [M+H] 616,3 (2 min em coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 X 30 mm eluindo com 10-90% de Me0H/H20 ao longo de 2 minutos que contêm 278 0,1% de TFA; 5 mL/min, monitorização a 220 nm); HPLC: TR = 4,27 min. Pureza de 100% (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 X 50 mm eluindo com 10-90% de Me0H/H20 ao longo de 4 minutos que contêm 0,2% de PPA; 4 mL/min, monitorização a 220 nm); 1R RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 1,96 (d, J = 4,95 Hz, 3 H), 3,01 (ddd, J = 14,30, 6,87, 3,02 Hz, 1 H), 3,14 (td, J = 8,94, 5, 22 Hz, 1 H) , 3,523 (d, J = 13,2 Hz, 0,5 H), 3,62 (m, 0,5 H), 3,72 (m, 0,5 H), 3,82 (d, J = 13,2 Hz, 0,5 H), 5,30 - 5,34 (m, 1 H), 5,74 - 5,97 (m, 1 H), 6,46 - 6,53 (m, 2 H), 6,60 (d, J = 10,45 Hz, 1 H) , 6,67 - 6, 72 (m, 1 H), 6,80 - 7,31 (m, 13 H). EXEMPLO 266
(R)-4,4,4-trifluoro-N-(1 -(3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)-1 -(4- fluorofenil)-2-feniletil)- 2,2-dimetilbutanamida Procedimento 61
F F
A uma solução de 4,4,4-trifluoro-2,2-dimetilbutanoato de etilo (426 mg, 2,15 mmol) em MeOH (15 mL) foi adicionada uma solução de LiOH em H20 (2 N, 5,35 mL, 10,75 mmol) . A mistura de reacção foi agitada a temperatura ambiente durante a noite. A reacção foi concentrada e a mistura resultante foi diluída com DCM e lavada com 3 N de HC1. A camada aquosa foi extraída duas vezes com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram secas em MgS04, filtradas e concentradas para proporcionar ácido 4,4,4-trifluoro- 2,2-dimet ilbutanóico como um óleo incolor (370 mg, 100% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) ppm 1,35 (s, 6 H) , 2,48 (ABqt, J = 12 Hz, 2 H). 279
tfC* -γ<· A uma solução de ácido 4,4,4-trifluoro-2,2-dimetilbutanóico (30 mg, 0,176 mmol) em DCE (1 mL) foi adicionado SOCI2 (21 mg, 0,176 mmol) e a mistura resultante foi submetida a refluxo durante 2 h. Após arrefecimento até temperatura ambiente, foi adicionado TEA (82 uL, 0,59 mmol), seguido pela adição de (R)-l- (3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-feniletanamina, preparada como foi descrita no Procedimento 3, 4, 5 e 6 (25 mg, 0,059 mmol). A mistura de reacção foi aquecida a refluxo durante a noite, concentrada e o resíduo foi purificado por meio de HPLC preparativa (coluna de Axia, 30 x 100 mm, 40 mL/min, 40-100% de ACN/H2O/0,l% de TFA por 12 min) para dar (R)-4,4,4- trif luoro-N-(1 -(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-l - (4- fluorofenil)-2-feniletil)- 2,2-dimetilbutanamida (Exemplo 266) como um óleo acastanhado (8 mg, 24% de rendimento). LC MS: TR = 2,13 min [M+H] 578,3 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 x 30 mm eluindo com 10-90% de Me0H/H20 ao longo de 2 minutos que contêm 0,1% de TFA; 5 mL/min, monitorização a
220 nm); XH RMN (400 MHz, CDCls) ppm 1,28 (s, 6 H) , 2,21 - 2,51 (m, 2 H) , 3,77 (ABqt , J = 13 Hz, 2 H), 5,83 (t, J = 53 Hz, 1 H), 6,37 (s, 1 H) , 6,65 - 6,74 (m, 2 H) , 6,75 - 6, 95 (m, 3 H), 6,94 - 7,09 (m, 4 H) , 7,09 - 7,31 (m, 3 H) EXEMPLO 267 N-(l -(3-ciano-4-fluorofenil)-1 -(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoro- etoxi)-fenil)-2-feniletil)-4-fluoro-3-(trifluorometil)-benzamida 280
Procedimento 62
A uma solução de l-bromo-3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi) -benzeno (5,0 g, 17 mmol) em éter (40 mL) a -78eC foi adicionada uma solução de n-butillítio (6,9 mL, 2,5 M, 17 mmol). A mistura de reacção foi agitada durante 15 minutos e foi adicionada uma solução de 3-bromo-4-fluorobenzaldeído (3,5 g, 17 mmol) em éter (10 mL) . A reacção foi agitada a -78 °C durante 2 h, depois foi extinta com NH4CI sat. e aquecida até temperatura ambiente. A camada de éter foi separada e seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada para proporcionar (3-bromo-4- fluorofenil)(4-fluoro-2-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)metanol como um óleo âmbar (6,5 g, 92% de rendimento) . O produto foi usado na próxima etapa sem outra purificação. A uma solução de (3-bromo-4-fluorofenil)(4-fluoro-2- (1,1,2,2-tetrafluoroetoxi) - fenil)metanol (29,5 g, 71,3 mmol) em diclorometano (600 mL) foi adicionado Mn02 (30 g, 345 mmol) . A mistura de reacção foi agitada durante 6 h, depois mais 30 g de MnC>2 foram adicionados e a reacção continuou agitando durante a noite. A adição de MnC>2 foi repetida duas vezes e a reacção foi agitada durante um total de 48 h quando a reacção foi concluída. A suspensão foi filtrada através de um bloco de celite, o filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado por meio de cromatograf ia flash de ISCO para proporcionar (3-bromo-4-fluorofenil)( 4-fluoro-2-(1, 1,2,2-tetrafluoroetoxi)- fenil)metanona como um óleo amarelo (60% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 8,06 (1 H, d, J = 6,59 Hz), 7,76 (1 H, ddd, J = 6,48, 4, 50, 2,20 Hz), 7, 38 - 7, 44 (2 H, m) , 7,21 - 7,29 (2 H, m) , 6,09 - 5, 83 (1 H, t) . 281
Alternativamente, as condições a seguir podem ser utilizadas para oxidar 3-bromo-4-fluorofenil)(4-fluoro-2-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)metanol para (3-bromo-4-fluorofenil)(4-fluoro-2-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)metanona: A uma solução de (3-bromo-4-fluorofenil)(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi) - fenil)metanol (3,6 g, 8,67 mmol) em CH2C12 (53,0 mL) foi adicionado dicromato de piridinio (4,89 g, 13,01 mmol), e crivos moleculares activados (8,67 g, ~lg/mmol). A pasta resultante foi agitada a temperatura ambiente durante 2 h. Celite (5 g) foi adicionado à mistura de reacção e a pasta agitada durante 15 minutos depois filtrada. O filtrado foi concentrado a vácuo. 0 residuo foi dissolvido em 20% de
EtOAc em Heptanos, filtrado através de uma coluna de filtração de 50 mL de Isolute SPE (parte n°120-1028F) em Na2S04 para dar uma solução amarela pálida clara. Os solventes foram retirados a vácuo para dar um liquido amarelo que foi purificado por meio de cromatograf ia de ISCO em sílica gel (80 g, 60 ml/min observação em 254 nm eluição com heptano:EtOAc). o
oc,r4H
N-(1 -(3-ciano-4-fluorofenil)-1-(3—fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-feniletil)-4-fluoro-3-(trifluorometil)-benzamida foi preparada como foi descrita no Procedimento 5 e 6. A mistura de diastereómero de N-(l-(3- ciano-4-fluorofenil)-1 - (3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-feniletil)-4- fluoro-3- (trifluorometil)-benzamida foi separada através de HPLC preparativa quiral (coluna de chiralpak AD 20 μ, 5 x 50 cm, 282 eluindo com 60% IPA/Heptano com taxa de fluxo 50 mL/min) . (R)-N-((S)-1-(3-ciano-4-fluoro- fenil)-l - (3-fluoro-5- (1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-feniletil)-2-metilpropano-2- sulfinamida (0,224 g, 18% de rendimento) foi eluído num tempo de retenção de 19 min. LC MS: TR = 2,23 min. Pureza de 71% [M+H] 555,3 (2 min em coluna de Chromolith Performance RP 4,6 x 100 mm, eluindo com 10-90% de Me0H/H20 ao longo de 2 minutos que contêm 0,1% de TFA com taxa de fluxo 5 mL/min, monitorização a 220 nm) ; HPLC analítica quiral: TA = 4,01 min (coluna de Chiralpak AD 10 p 4,6 x 250 mm, eluição isocrática com 50% de IPA/Heptano com taxa de fluxo 1 mL/min, monitorização a 254 nm); 1H RMN (400 MHz, CDC13) ppm 1,23 (s, 9 H), 3,55 (d, J = 12,3 Hz, 1 H), 3,97 (d, J = 12,3 Hz, 1 H), 5,89 (t, J = 53,17 Hz, 1H) 6,85 (d, J = 6,6 Hz, 2 H), 6,94 (s, 1 H), 7,00 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,12 - 7,22 (m, 4 H), 7,24 - 7,29 (m, 2 H), 7,37 (d, J = 4,8 Hz, 1 H). (R)-N-((R)-1-(3-ciano-4-fluorofenil)- 1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-feniletil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (0,266 g, 22% de rendimento) foi eluida num tempo de retenção de 41 min. LC MS: TR = 2,23 min, pureza de 84% [M+H] 555,3 (2 min em coluna de Chromolith Performance RP 4,6 x 100 mm, eluindo com 10-90% de Me0H/H20 ao longo de 2 minutos que contêm 0,1% de TFA com taxa de fluxo 5 mL/min, monitorização a 220 nm) ; HPLC analítica quiral: TA = 10,09 min (coluna de
Chiralpak AD 10 p 4,6 x 250 mm, eluição isocrática com 50% IPA/Heptano com taxa de fluxo 1 ml/min, monitorização a 254 nm) ; ΧΗ RMN (400 MHz, CDC13) ppm 1,18 - 1,25 (m, 9 H), 3,59 (d, J = 12,3 Hz, 1 H), 3,99 (d, J = 12,3 Hz, 1 H) , 4,30 (s, 1 H), 5,87 (t, 1H) 6,64 - 6,71 (m, 2 H), 6,90 (d, J = 7,0 Hz, 3 H), 7,15 - 7,22 (m, 3 H), 7,23 - 7,29 (m, 2 H), 7,64 - 7, 71 (m, 2 H) . CF,
γ*, .-Ο^·
ctM3"F (R)-N-(l-(3-ciano-4-fluorofenil)-l -(3-fluoro-5- (1,1, 2,2-tetrafluoro- etoxi)-fenil)-2-feniletil)-4-fluoro-3-(trifluorometil)-benzamida (Exemplo 267) foi preparada como foi descrita no Procedimento 6 e 7. LC MS: TR = 2,342 min [M+H] 641,3 (2 min em coluna de Chromolith Performance RP 4,6 x 100 mm eluindo com 10-90% de Me0H/H20 ao longo de 2 minutos que contêm 0,1% de TFA com taxa de fluxo 5 mL/min. monitorização a 220 nm) ; HPLC: TR = 4,358 min. Pureza de 95% (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 X 50 mm eluindo com 10- 90% de Me0H/H20 ao longo de 4 minutos que contêm 0,2% de PPA com taxa de fluxo 4 mL/min, monitorização a 220 nm) ; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 3,76 - 3,81 (m, 2 H), 5,89 (t, J = 53,1Hz, 1 H), 6,68-6,73 (m, 3 H), 6,81 -6,85 (m, 2 H), 6,99 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,19 -7,30 (m, 6 H), 7,54 - 7, 58 (m, 2 H) , 7, 82 - 7, 86 (m, 1 H) , 7,92 (d, J = 6,6 Hz, 1 H). EXEMPLO 268
2-fluoro-5-(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)-benzamido)-1-(3-fluoro-5- (1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-feniletil)-benzilcarbamato de (R)-terc-butilo Procedimento 63 9 o B,VN Zn(CN)„ Pd(Pha)4 nctV" rrF F DMF, 175 *C V OCF5CF5H OCFjCFjH Uma mistura de (3 -bromo- 4-fluorofenil)(3-fluoro-5- 2,2- tetrafluoroetoxi) )-fenil (metanona, preparada como foi descrita no Procedimento 3 e 62, (2,0 g, 4,84 mmol) , 284 cianeto de zinco (568 mg, 4,84 mmol) e tetra-kis (trifenilfosf ino) paládio (559 mg, 0,48 mmol) em DMF foi aquecida a 175 °C sob irradiação de microondas durante 10 minutos. A mistura de reacção foi deixada que arrefecesse até temperatura ambiente, deitada em H2O e a camada aquosa foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi seca em Na2S04, filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado através de cromatografia de ISCO (coluna de 12 g, 0-20% de EtOAc/hexano) para proporcionar 2-fluoro-5-(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-benzoil)-benzonitrilo como um óleo incolor (1,5 g, 86% de rendimento) . ΧΗ RMN (400 MHz, CDC1 3) δ ppm 8,11 (m, 2 H), 7,41 (m, 3 H) , CM (m, 1 H)r 5,97 N*. (m, 1 H) 0 YVy N8BH4, NICL2 AA*- OH rrSry F*^ KJ 0CF3CF2H BoCjO, MeOH r X^J KJ OCFaCFaH A uma solução de 2-fluoro-5- (3-fluoro-5- d, 1, 2,2- tetrafluoroetoxi)-benzoil)-benzonitrilo (1,30 g, 3,62 mmol), BOC2O (1,68 mL, 7,24 mmol) e cloreto de níquel (II) (0,47 g, 3,62 mmol) em MeOH a 0 °C foi adicionado boroidreto de sódio (0,96 g, 25,3 mmol). A mistura de reacção foi agitada a 0 °C durante 30 minutos e depois a temperatura ambiente durante 6 h. A mistura de reacção foi filtrada através de celite e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi diluído com EtOAc e a solução foi lavada com NaHC03 sat. A camada orgânica foi seca em Na2S04, filtrada e concentrada para proporcionar 2- fluoro-5-((3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)(hidroxi)metil)-benzilcarbamato de terc-butilo como um óleo transparente, incolor (1,43 g, 85% de rendimento). Este produto foi usado na próxima etapa sem outra purificação. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 7,32 (m, 1 H), 7,22 (m, 1 H), 7,03 (m, 3 H),), 6,87 (d, J = 8,84 Hz, 1 H) , 5,90 (m, 2 H) , 4,98 (1. s., 1 h), 4,31 (d, J = 5,05 Hz, 2 H). 285 285
OC*=,CF,H
OCFjCFjM A uma solução de 2-fluoro-5-(hidroxi(3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-5- (trifluorometil)-fenil)metil)-benzilcarbamato de terc-butilo (1,43 g, 2,77 mmol) em CH2C12 (25 mL) foi adicionada 1,1,1-tris(acetiloxi)-1,1-diidro-1,2-benziodoxol-3- (lH)-ona (1,77 g, 4,16 mmol) em TA. Água (0,2 mL) em CH2C12 (1 mL) foi depois adicionada à mistura de reacção e a solução resultante foi agitada em TA durante 3 h, depois o sólido foi filtrado e o filtrado foi concentrado. 0 resíduo foi purificado por meio de cromatograf ia de ISCO (coluna de 12 g, 0-30% de EtOAc/hexano) para proporcionar 2-fluoro-5-(3-fluoro-5-(1,1,2)2-tetrafluoroetoxi)-benzoil) de terc-butilo como um óleo transparente, incolor (915 mg, 64% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 7,85 (d, 7,07 Hz, 1 H) , 7,73 (m, 1 H), 7,40 (m, 2 H), 7,18 (m, 2 H), 7,00 (m, 1 H), 5,96 (m, 1 H), 1,41 (m, 9 H).
Seguindo o Procedimento 5 e 6, 5-((IR)-1-(1,1-dimetiletilsulfina- mido)-l -(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-feniletil)-2- fluorobenzilcarbamato de terc-butilo foi preparado e isolado por meio de cromatografia de ISCO (coluna de 40 g, eluindo com 0-40% de EtOAc/hexano). Seguindo o Procedimento 6, (R)-1-(3-(aminometil)-4-fluorofenil)-l-(3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-feniletanamina foi preparada como um óleo incolor (214 mg, 40% de rendimento). ΧΗ RMN (500 MHz, CDC13) δ ppm 7,32 (d, J = 5,50 Hz, 1 H) , 7,19 (m, 4 H), 6,98 (1. s., 3 h), 6,84 (d, J = 7,70 Hz, 1 286 Η), 6,72 (d, J Η), 3,85 (1. s., 6,60 2 h),
Hz , 2 Η), 5,86 3,50 (m, 2 Η). (t,
J 53,06 Hz, 1 ΛΑ.
BOC*O.DIEA A uma solução de (R)-1-(3-(aminometil)-4-fluorofenil)- 1- (3-fluoro- 5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-feniletanamina (229 mg, 0,50 mmol) a 0 °C em CH2C12 (5 mL) DIEA foi adicionado (0,11 mL, 0,61 mmol) e (Boc)20 (0,12 mL, 0,50 mmol) . A mistura de reacção foi agitada a 0 °C durante 1,5 h e foi depois deitada em NH4C1 sat. e a camada aquosa extraída com EtOAc. A fase orgânica foi seca em Na2S04, filtrada e concentrada. 0 resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna de ISCO (12 g, 0-30% de EtOAc/hexano) para proporcionar 5-(1-amino-l-(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-feniletil)- 2- fluorobenzilcarbamato de (R)-terc-butilo como uma espuma branca (202 mg, 72% de rendimento). ΧΗ RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 3,49 (s, 2 Η), 7,34 (m, 1 Η), 7,17 (m, 4 Η), 6,97 (m, 3 H), 6,83 (d, J = 8,84 Hz, 1 Η), 6,73 (d, J = 6,32 Hz, 2 Η), 5,86 (m, 1 Η), 4,86 (1. s., 1 h), 4,31 (d, J = 4,55 Hz, 2 H), 3,49 (s, 2 H), 1,42 (s, 9 H).
2-fluoro-5-(1 -(4-fluoro-3-(trifluorometil)- benzamido)-l -(3-fluoro-5- (1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-feniletil)-benzilcarbamato de (R)-terc-butilo (Exemplo 268) foi preparado como um óleo incolor (220 mg, 91% de rendimento) utilizando o método descrito no Procedimento 7. LC MS: TR = 3,47 min [M+H-17] 538 (Phemonenex Luna C18, 50 x 4,6 mm, gradiente de 4 min, eluindo com 105 -90% de Me0H/H20 contendo 0,1% de TFA, monitorização a 220 nm) ; XH RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 7,97 287 (d, J = 5,31 Hz, 1 H), 7,84 (1. s • r 1 h) , 7, 24 (m, 2 H), 7,15 (m, 3 H) , 6, 96 (m, 5 H) , 6,71 (m, 3 H ), 5 , 86 (m, 1 H), 1—1 OO s . , 1 h ) , 4,27 (t, J = 6, 19 Hz, 2 H) , 4 , 02 (m, 1 H), 3,79 (d, J = 13, ,14 Hz, 1 Η), 1, 37 (s, 9H) . EXEMPLO 269
Μ«*>μ
Cloridrato de (R)-N-(l -(3-(aminometil)-4- fluorofenil)-1 -(3-fluoro-5- (1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)- fenil)-2-feniletil)-4-fluoro-3-(trifluorometil)-benzamida
Procedimento 64 . .¾) ΧΓΟΓ ^ A uma solução de 5-(1-amino-l-(3-fluoro-5-(1, 1,2,2-tetrafluoro- etoxi)-fenil)-2-feniletil)-2- fluorobenzilcarbamato de (R)-terc-butilo (222 mg, 0,30 mmol) em DCM (5 mL) em TA 2 M de HC1 foram adicionados em éter dietilico (1,49 mL, 1,49 mmol). A mistura de reacção foi agitada durante 2 h, depois concentrada sob pressão reduzida para proporcionar cloridrato de (R)-N-(1-(3-(aminometil)-4-fluorofenil)-l -(3-fluoro-5-(l,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)-2- feniletil)-4-fluoro-3- (trifluorometil)-benzamida (Exemplo 269) como uma espuma branca (216 mg, 100%) . 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 7,95 (m, 1 H), 7,84 (m, 1 H), 7,19 (m, 4 H), 6,91 (m, 3 H), 6,70 (d, J = 7,07 Hz, 2 H), 5,88 (m, 1 H), 4,24 (t, J = 5,31 Hz, 1 H), 4,06 (m, 1 H), 3,79 (m, 2 H). EXEMPLO 270
O Λ (R)-N-(1-(3-(acetamidometíl)-4-fluorofenil)-1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-feniletil)-4-fluoro-3-(trifluorometil)-benzamida
288
Procedimento 65
A uma solução de cloridrato de (R)-N-(l-(3-(aminometil)-4-fluoro- fenil)-1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-feniletil)-4-fluoro-3-(trifluoro- metil)-benzamida (Exemplo 269, 30 mg, 0,04 mmol) em DCM (2 mL) em TA foi adicionada piridina (7,8 μΐ, 0,1 mmol) seguida por anidrido acético (4,6 μΐ, 0,05 mmol). A mistura de reacção foi agitada em TA durante 1 h, depois deitada em 1 N de HC1 e a camada aquosa foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi seca em Na2S04, filtrada e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna de ISCO (4 g, 0-50% de EtOAc/hexano) para proporcionar (R)-N-(l -(3- (acetamidometil)-4-fluorofenil)-1 -(3-fluoro- 5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-feniletil)-4-fluoro-3-(trifluorometil)-benzamida (Exemplo 270) como uma espuma branca (21 mg, 100%). RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 7,98 (dd, J = 6 ,57, 2, 02 Hz, 1 H), 7 00 (dt, J = 8, 53, 2, 18 Hz, 1 H) , 7,25 (m, 2 H) , 7, 13 (m, 3 H) , 6,99 (m, 5 H) , 6, 81 <s, 1 H) , 6,69 (m, 2 H) , 5, 87 (m, 2 H) , 4,38 (m, 2 H) , 4, 04 (d, J = 13,14 : Hz, 1 H ) , 3,75 (d, J = = 13, , 14 H: 2, 1 H) i, i, , 92 (s , 3 H) . EXEMPLO 271 289
(R)-4-Fluoro-N-(1 -(4-fluoro-3-(metilsulfonamidometil)- fenil)-l -(3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-feniletil)-3-(trifluorometil)-benzamida Procedimento 66
A uma solução de cloridrato de (R)-N-(l-(3-(aminometil)-4-fluoro- fenil)-1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-feniletil)-4-fluoro-3-(trifluoro- metil)-benzamida (Exemplo 269, 30 mg, 0,04 mmol) em DCM (2 mL) em TA foi adicionado TEA (6,8 μΐ, 0,05 mmol) seguido por cloreto de metanossulfonila (3,4 pi, 0,04 mmol). A mistura de reacção foi agitada em TA durante lhe depois deitada em 1 N de HC1. A camada aquosa foi extraída com CH2C12 e as camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2S04, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna de ISCO (4 g, 0-40% de EtOAc/hexano) para proporcionar (R)-4-Fluoro-N-(1-(4- fluoro-3- (metilsulfonamidometil)-fenil)-1-(3-fluoro-5- (1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-feniletil)-3- (trifluorometil)-benzamida (Exemplo 271) como um filme transparente, incolor (12 mg, 41% ;) . ΧΗ RMN (400 MHz, CDC13) 7,95 (dd, J = 6,57, 2,02 Hz, 1 H), 7, 86 (m, 1 H), 7,22 (m, 7 H), 7,07 (t, J = 8,97 Hz , 1 H), 6,93 (m, 3 H), 6, 71 (m, 3 H), 5,88 (m, 1 H), 4,55 (t, J = 6,32 Hz, 1 H), 290 4,30 (t, J = 5,81 Hz, 2 H) , 3,97 (m, 1 H) , 3,83 (m, 1 H) , 2, 81 (s, 3 H) . EXEMPLO 272
Metilcarbamato de (R)-2-fluoro-5-(1 -(3-fluoro-5- (trifluorometil)-fenil)- 2-fenil-l-(3-(trifluorometil)- benzamido)etil)—fenilo Procedimento 67
Uma solução de (R)-N-(1-(4-fluoro-3-hidroxifenil)-1-(3-fluoro-5- (trifluorometil)-fenil)-2-feniletil)-3-(trifluorometil)-benzamida, preparada como foi descrita no Exemplo 264, (15 mg, 0,027 mmol), isocianato de metilo (0,01 mL), e Et3N (0,02 mL) em CH2C12 (0,3 mL) foi aquecido até 80 °C sob irradiação de microondas durante 10 min. Após o arrefecimento, a mistura de reacção foi diluída com EtOAc e a camada orgânica foi lavada com H2O, NaCl sat., seca em Na2S04, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia flash de ISCO (sílica gel, hexanos/EtOAc) para proporcionar metilcarbamato de (R)-2-fluoro-5-(1 -(3-fluoro-5-(trifluorometil)-fenil)-2-fenil-l -(3-(trifluoro-metil)-benzamido)-etil)-fenilo (Exemplo 272, 11 mg, rendimento: 61%). LC MS: TR = 2,13 min [M+H] 623,3 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 x 30 mm eluindo com 10- 291 90% de Me0H/H20 ao longo de 2 minutos que contêm 0,1% de TFA; 5 mL/min, monitorização a 220 nm). EXEMPLO 273
(R)-4-Fluoro-N-(1-(4-fluoro-3-isopropoxifenil)-1-(3-fluoro-5(1,1,2,2- tetrafluoro etoxi)-feni.1)-2-feniletil)-3-(trifluorometil)-benzamida Procedimento 68
A uma solução de (R)-4-Fluoro-N-(1-(4-fluoro-3-hidroxifenil)-1-(3- fluoro-5-(1,1,2,2)-tetrafluoro etoxi)-fenil)-2-feniletil)-3-(trifluorometil)-benzamida (Exemplo 264, 2,70 g, 4,27 mmol) em DMF (6 mL) foi adicionado K2CQ3 (1,47 g, 10,69 mmol), seguido por iodeto de isopropilo (0,64 mL, 6,40 mmol). A mistura de reacção foi agitada a 60 °C durante 16 h. A mistura de reacção foi filtrada e o sólido foi lavado com EtOAc. O filtrado foi lavado com H20, NaCl sat., seco em Na2S04 e concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado através de coluna de ISCO em sílica gel utilizando 0 a 50% de EtOAc em hexano como solventes de eluição para proporcionar (R)-4-Fluoro-N-(1 -(4-fluoro-3-isopropoxifenil)-1 -(3-fluoro-5(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-feniletil)-3-(trifluorometil)-benzamida (Exemplo 273) como pó branco (2,4 g, 83% de rendimento) . LC MS: TR = 4,05 min [M+H] 674, 1 (coluna de
Phenomenex Luna C18, 4,6 x 50 mm eluindo com 10-90% de
Me0H/H20 ao longo de 4 minutos que contêm 0,1% de TFA; 5 mL/min, monitorização a 220 nm). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 6 292 ppm 7, 95 - 8,00 (2 H, m) , 7, 42 - 7, 47 (1 H, m) , 7,19 (1 Η, t, J = 7,47 Hz), 7,12 (3 H, t, J = 7,25 Hz), 6,99 - 7,07 (3 H, m) , 6,71 - 6,81 (4 H, m), 6,14 - 6,41 (1 H, m), 4,26 -4,32 (1 H, m, J = 6,15, 6,15, 6,15, 6,15 Hz), 4,12 (1 H, d, J = 13,18 Hz), 3,85 (1 H, d, J = 12,74 Hz), 1,23 (3 H, d, J = 6,15 Hz), 1,17 (3 H, d, J = 6,15 Hz). EXEMPLO 274
(R)-N-(l -(3-(1 -amino-2-metil-l -oxopropan-2-iloxi)—4— fluorofenil)-1 -(3-fluoro-5- (trifluorometil)-fenil)-2- feniletil)-3-(trifluorometil)-benzamida Procedimento 69
A 0 °C a uma solução de ácido (R)-2-(2-fluoro-5-(1-(3-fluoro-5- (trifluorometil)-fenil)-2-fenil-1-(3- (trifluorometil)-benzamido)etil)fenoxi)-2-metil-propanóico, preparado como foi descrito no Procedimento 68 e 23, (60 mg, 0, 092 mmol, rendimento 91%) em CH2C12 foi adicionado DMF (1 gota), seguido pela adição de (C0C1)2 (0,02 mL). A mistura de reacção foi agitada a 0 °C durante 30 min, depois concentrada e seca a vácuo. O resíduo resultante foi dissolvido em THF (1 mL) e arrefecido até 0eC seguido pela adição de NH4OH concentrado (3 mL) . A mistura resultante foi agitada em TA durante 1 h, depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com CH2C12 e a camada orgânica foi lavada com H2O, NaCl saturado, seca em Na2S04, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia instantânea (sílica gel, hexanos/EtOAc) para dar (R)-N-(1-(3-(1-amino- 2-metil- 293 l-oxopropan-2-iloxi)-4-fluorofenil)-1-(3-fluoro-5-(trifluorometil)-fenil)-2- feniletil)-3-(trifluorometil)-
benzamida pura (Exemplo 274, 40 mg, rendimento: 67%). LC MS: TR = 2,15 min [M+H] 651,2 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6. x 30 mm eluindo com 10-90% de Me0H/H20 ao longo de 2 minutos que contêm 0,1% de TFA; 5 mL/min, monitorização a 220 nm). EXEMPLO 275
(R)-N-(l -(3-(2-cianopropan-2-iloxi)-4-fluorofenil)-1 - (3-fluoro-5- (trifluorometil)-fenil)-2-feniletil)-3- (trifluorometil)-benzamida Procedimento 70
A uma solução de (R)-N-(1-(3-(l-amino-2-metil-1-oxopropan-2- iloxi)-4-fluorofenil)-1-(3-fluoro-5- (trifluorometil)-fenil)-2-feniletil)-3-(trifluorometil)-benzamida (Exemplo 274, 30 mg, 0,046 mmol) em DMF (1 mL) a temperatura ambiente foi adicionado cloreto de tionilo (3 gotas) . A mistura de reacção foi agitada durante 40 min e diluída com H20 e EtOAc. A camada orgânica foi lavada com H20, NaHCOs saturado, H20 e NaCl saturado, seca em Na2S04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia flash (sílica gel, hexanos/EtOAc) para dar (R)-N-(l-(3- (2- cianopropan-2-iloxi)-4-fluorofenil)-1-(3-fluoro-5-(trifluorometil)-fenil)-2-feniletil)-3- (trifluorometil)- 294
benzamida pura (Exemplo 275, 16 mg, rendimento: 55%). LC MS: TR = 2,21 min [M+H] 633,3 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 x 30 mm eluindo com 10-90% de Me0H/H20 ao longo de 2 minutos que contêm 0,1% de TFA; 5 ml/min, monitorização a 220 nm). EXEMPLO 276
H
F (2S,4R)—4—fluoro—N—((R)-1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-1-(4- fluorofenil)-2- feniletil)pirrolidina-2-carboxamida Procedimento 71 m tu»
A uma solução de (R)-1-(3-fluoro-5-(1, 1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-1- (4-fluorofenil)-2- feniletanamina (42 mg, 0,1 mmol), preparada como foi descrita no Procedimento 3, 4, 5 e 6, e ácido (2S,4R)-1- (terc-butoxicarbonil)-4-fluoro- pirrolidina-2-carboxílico (23 mg, 0,1 mmol) em CH2C12 (1 mL) foram adicionados EDCI (25 mg, 0,1 mmol) e DMAP (16 mg, 0,1 mmol). A mistura de reacção foi agitada durante a noite e concentrada até a secura sob um fluxo de árgon. O residuo resultante foi dissolvido em MeOH e purificado por meio de HPLC preparativa (Phenoma Luna AXIA 10A, C18, eluindo com 10-90% de MeCN/H20 contendo 0,1% de TFA, monitorização a 220 nm) para fornecer 4- fluoro-2-((R)-1-(3-fluoro-5-(1, 1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-feniletilcarbamoil)pirrolidina-l-carboxilato de (2S,4R)- 295 terc-butilo (40 mg, 64% de rendimento) como um sólido branco. XH RMN (500 MHz, CDC13) δ ppm 8,30 (s, 1H) , 7,13-7,03 (m, 5H), 6,95-6,90 (m, 2H), 6, 80-6, 78 (m, 2H) , 6,70 (s 1, 1H), 6,51-6,47 (m, 2H), 5,88-5,67 (m, 1H, - CF2H), 5,10 (app d, J = 50 Hz, 1H, - CFH), 4,48-4,45 (m, 1H), 3,89-3,78 (m, 2H), 3,70 (d, J = 10 Hz, 1H0, 3,29-3,18 (m, 1H), 2,79-2,55 (m, 2H), 2,25-2,11 (m, 1H), 1,32 (s, 9H); LC /MS: TR = 3,746 min [M+H] 641,2 coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 X 50 mm eluindo com 10-90% de MeCN/t^O ao longo de 4 minutos que contêm 0,1% de NH4OAc; 4 ml/min, monitorização a 220 nm.
4-fluoro-2-((R)-1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2- fluorofenil)-2- tetrafluoroetoxi)-fenil)-1-(4- feniletilcarbamoil)pirrolidina-l-carboxilato de (2S,4R)-terc-butilo (18 mg, 0,03 mmol) foi dissolvido numa solução de CH2C12 (1 mL)/TFA (1 mL) em TA. A mistura de reacção foi agitada durante a noite e concentrada até a secura sob um fluxo de árgon. O resíduo resultante foi dissolvido em MeOH e purificado por meio de HPLC preparativa (Phenoma Luna AXIA 10A, C18, eluindo com 10% - 90% de MeCN/H20 contendo 0,1% de TFA, monitorização a 220 nm) para fornecer (2S,4R)-4-fluoro-N-((R)-1 -(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-l -(4- fluorofenil)-2-feniletil)pirrolidina-2-carboxamida (Exemplo 276) como um sólido branco (13 mg, 83% de rendimento). XH RMN (500 MHz, MeOH-d4) δ ppm 7,22-7,13 (m, 7H), 7, 07-6, 96 (m, 7H), 6,68 (d, J = 5 Hz, 2H) , 6,40-6,18 (m, 1H, - CF2H), 5,43 (app d, J = 50 Hz, 1H, - CFH) , 4,55-4,51 (m, 1H), 4,01 (d, J = 10 Hz, 1H), 3,92 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,65-3,49 (m, 2H) , 2, 72-2,64 (m, 1H) , 2,10-1,96 296 (m, 1H) ; LC /MS: TR = 3,310 min [M+H] 541,2 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 X 50 mm eluindo com 10-90% de MeCN/H20 ao longo de 4 minutos que contêm 0,1% de NH4OAc; 4 mL/min, monitorização a 220 nm). EXEMPLO 277
ácido 3-(4-(2-(4-fluoro-3-(trifluorometil)-benzamido)-2,2- bis (3- (trifluorometoxi)-fenil)etil)-fenil)propanóico
Procedimento 72
A 0 °C a uma solução de bis(3-(trifluorometoxi)-fenil)metanona (3 g, 8,6 mmol), preparada como foi descrita no Procedimento 11, em DME (60 mL) foi adicionado 1-(isocianometilsulfonil)-4-metilbenzeno (3,3 g, 17,1 mmol) e tBuOK (25,7 mL, 1,0 M solução em tBuOH, 25,7 mmol). A mistura de reacção foi deixada aquecer-se até TA e foi agitada durante 18 h. H20 (100 mL) foi adicionado à mistura de reacção e a camada aquosa foi extraída com DCM (3 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaCl sat. (50 mL), secas em MgSCU, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de ISCO (150 g) utilizando hexano/EtOAc (0-5% ao longo de 30 min, 5-20% ao longo de 20 min) para dar 2,2-bis(3-(trifluorometoxi)-fenil)acetonitrilo como um óleo amarelo num tempo de retenção de 46 min (1,4 g, 45% de rendimento). HPLC: TR = 4,13 min. Pureza de 100% (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 x 50 mm eluindo com 10-90% de
Me0H/H20 ao longo de 4 minutos que contêm 0,2% de PPA; 4 ml/min, monitorização a 220 nm) . RMN: 400 MHz 1H (CDCI3) 297 297 7, 91 5, 17 7,45 ppm, 2 H, t, J = 8,13 Hz; 7,30 ppm, 2 H, d, J = Hz; 7,23 ppm, 2 H, d, J = 9,23 Hz; 7,17 ppm, 2 H, s; ppm, 1 H, s.
Procedimento 73
A uma solução de 2,2-bis(3-(trifluorometoxi)-fenil) acetonitrilo (1,0 g, 2,8 mmol) em AcOH (15 mL) foram adicionados 60% de H2SO4 (aq) (10 mL) e a mistura de reacção foi aquecida até 100 °C durante 10 h. A mistura de reacção foi deixada que arrefecesse até TA e foi extraida com tolueno (2 x 25 mL) . As porções orgânicas combinadas foram lavadas com H20 (25 mL) e NaCl sat. (25 mL) , depois extraidas com 0,5 N de NaOH (50 mL e 10 mL) . Os extractos básicos combinados foram feitos acidicos utilizando HC1 concentrado, depois foram extraídos com tolueno (2 x 25 mL) . Os extractos orgânicos combinados foram secos em MgS04, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para dar ácido 2,2-bis(3-(trifluorometoxi)-fenil)acético (700 mg, 6 7% de rendimento) como um óleo cor de bronze pálido. LC MS: TR = 1,99 min [M+H] 381,1 (2 min em coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 X 30 mm eluindo com 10- 90% de
Me0H/H20 ao longo de 2 minutos que contêm 0,1% de TFA; 5 mL/min, monitorização a 220 nm); RMN: 400 MHz 1H (CDCI3) δ ppm 5,05 (s, 1 H), 7,14 - 7,19 (m, 4 H), 7,25 (d, J = 7,47
Hz, 2 H), 7,37 (t, J = 7,69 Hz, 2 H).
Procedimento 74
F,CO
F,CO
Br
FjCO
F,CO
1) nBuLi (2 eq) THF, -15 °C 2) BnBr (1 eq) -40 °C até a ta 298 A uma solução de ácido 2,2-bis(3-(trifluorometoxi)-fenil)acético (198 mg, 0,52 mmol) em THF (3,5 mL) a -15 C foi adicionada gota a gota uma solução a 1,6 M de nBuLi em hexanos (0,65 mL, 1,04 mmol). A mistura de reacção foi agitada durante 45 min. A solução foi arrefecida até -40 °C e uma solução de benzilbrometo (130 mg, 0,52 mmol) em THF (0,6 mL) foi adicionada gota a gota. 0 banho de gelo foi retirado e a mistura de reacção foi deixada aquecer-se até TA. A reacção foi extinta por adição de NH4C1 sat. (5 mL) e extraída com Et20 (3x5 mL) . As porções orgânicas combinadas foram secas em Na2S04, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por meio de cromatografia de sílica, enquanto eluindo com 30% de EtOAc/hexano contendo 1% de AcOH para dar ácido 3-(4-bromofenil)-2,2-bis(3-(trifluorometoxi)-fenil)propanóico (232 mg, 81% de rendimento) como um óleo transparente incolor. LC MS: TR = 1,93 min [M+H] 549,0 (2 min em coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 X 30 mm eluindo com 10- 90% de Me0H/H20 ao longo de 2 minutos que contêm 0,1% de TFA; 5 mL/min, monitorização a 220 nm); RMN: 400 MHz 1H (CDCI3) δ ppm 3,62 (s, 2 H) , 6,53 (d, J = 8,35 Hz, 2 H), 7,04 (s, 2 H) , 7,10 (d, J = 7,91 Hz, 2 H) , 7,13-7,19 (m, 4 H) , 7,30 (t, J = 8,13 Hz, 2 H).
Procedimento 75
1) DPPA (1.2 eq) TEA <1.2 eq) dioxano
2) 2-(trimetilsiiii)etanoí 3) TBAF, THF
A uma solução de ácido 3-(4-bromofenil)-2,2-bis(3-(trifluorometoxi)-fenil)propanóico (224 mg, 0,41 mmol) em dioxano (5 mL) foram adicionados crivos moleculares de 4 Ã (apx. 100 mg), trietilomina (0,068 mL, 0,49 mmol) e azida de dif enilf osf orilo (0,11 mL, 0,49 mmol) e a mistura de 299 reacção foi agitada durante 45 minutos. 2-(Trimetilsilil)etanol (0,176 mL, 1,23 mmol) foi adicionado e a mistura de reacção foi aquecida a refluxo durante 1 h. A mistura de reacção foi deixada que arrefecesse até TA e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com
Et20 (10 mL) e lavado com NH4C1 sat. (5 mL), NaHC03 sat. (5 mL) e NaCl sat. (5 mL). A camada orgânica foi seca em Na2S04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi diluído com THF (5 mL) e arrefecido num banho de gelo, depois uma solução a 1 M de fluoreto de tetrabutilamónio em THF (0,80 mL, 0,80 mmol) foi adicionada gota a gota. A mistura de reacção foi deixada aquecer-se até TA e agitada durante 3 h. A mistura de reacção foi diluída com CH2C12 (5 mL) e lavada com H2O (5 mL) e NaCl sat. (5 mL). A camada orgânica foi seca em Na2S04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado em cromatograf ia de ISCO em sílica com eluição a 0 a 50% de EtOAc/hexano para dar 2 — (4 — bromofenil)-1,1-bis(3-(trifluorometoxi)-fenil)etanamina (78 mg, 37% de rendimento) como um óleo transparente incolor. LC MS: TR = 1,87 min [M-NH2] 505, 0 (2 min em coluna de
Phenomenex Luna C18, 4,6 X 30 mm eluindo com 10-90% de Me0H/H20 ao longo de 2 minutos que contêm 0,1% de TFA; 5 mL/min, monitorização a 220 nm); RMN: 400 MHz 1H (CDCI3) δ ppm 1, 68 (s 1, 2 h; 1 , 3,46 (s, 2 H) , 6, 57 (d, J = 8,35 Hz, 2 H) , 7, , 10 (d, J = 8 ,35 Hz, 2 H) , 7, 18 (s, 2 H) , 7,21 - 7,26 (m, 4 H) , 7, 32 (t, J = 8, 13 Hz, 2 H) .
Procedimento 76
FjCO
Br FjCO f3co·
o» FjCO
1) n&uU (2 eq) THF, -1S*C 2) SnBr (1 eq) -40°Ct«rt A uma solução de 2-(4-bromofenil)-1,1-bis(3-(trifluorometoxi)-fenil)etanamina (26 mg, 0,050 mmol) em THF (0,5 mL) foi adicionada uma solução a 0,5 M de brometo 300 de 3-etoxi-3-oxopropilzinco em THF (0,18 mL, 0,090 mmol) seguido por tetrakis(trifenilfosfino)paládio(0) (3 mg, 5% em mol) . A mistura de reacção foi aquecida até 130 C sob irradiação de microondas durante 0,5 h. A mistura de reacção foi filtrada através de silica gel e eluida com THF. Os solventes foram retirados sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em CH2C12 (0,5 mL) depois trietilomina (0,020 mL, 0,15 mmol) foi adicionada seguida por cloreto de 4-fluoro-3-(trifluorometil)-benzoil (0,020 mL, 0,13 mmol) . A mistura de reacção foi agitada em TA durante 3 h depois diluída com Et20 (10 mL) e a camada orgânica foi lavada com NH4C1 sat. (2 mL) , NaHC03 sat. (2 mL) e NaCl sat. (2 mL) . A camada orgânica foi seca em Na2S04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de placa de TLC prep, eluindo com 20% de EtOAc/hexano para dar 3-(4-(2-(4-fluoro-3-(trifluorometil)-benzamido)-2,2-bis(3- (trifluorometoxi)-fenil)etil)-fenil)propanoato de etilo (11 mg, 31% de rendimento) como um óleo transparente, incolor. LC MS: TR = 2,26 min [M+H] 731,93 (2 min em coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 X 30 mm eluindo com 10-90% de Me0H/H20 ao longo de 2 minutos que contêm 0,1% de TFA; 5 mL/min, monitorização a 220 nm). A uma solução de 3-(4-(2-(4-fluoro-3-(trifluorometil)-benzamido)-2,2- bis(3-(trifluorometoxi)-fenil)etil)-fenil)propanoato de etilo (11 mg, 0,015 mmol) em THF (0,75 mL) foi adicionado 1 N LiOH (0,15 mL) e metanol (0,30 mL) . A mistura de reacção foi aquecida até 50 C durante 0,5 h. Os solventes foram retirados sob um fluxo de azoto depois 1 N de HC1 (2 mL) foi adicionado ao resíduo e a mistura foi extraída com CH2C12 (2x5 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2S04, filtrados e os voláteis retirados. O resíduo resultante foi purificado em sílica gel de ISCO eluindo com 0 a 10% de MeOH/CH2C12 para dar ácido 3-(4-(2-(4-fluoro-3-(trifluorometil)-benzamido)-2,2- 301 bis(3-(trifluorometoxi)-fenil)etil)-fenil)propanóico (Exemplo 277) como um óleo transparente, incolor (9 mg, 85% de rendimento). LC MS: TR = 2,18 min [M+H] 704,1 (2 min em
coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 X 30 mm eluindo com 10-90% de Me0H/H20 ao longo de 2 minutos que contêm 0,1% de TFA; 5 ml/min, monitorização a 220 nm) ; RMN: 400 MHz 1H (CDC13) δ ppm 2,55 (t, J = 7,69 Hz, 2 H) , 2,82 (t, J = 7,69 Hz, 2 H), 3,83 (s, 2 H), 6,54 (d, J = 8,35 Hz, 2 H) , 6,60 (s, 1 H), 6,93 (d, J = 7,91 Hz, 2 H), 6,97 (s, 2 H), 7,08-7,14 (m, 4 H), 7,17 - 7,23 (m, 1 H), 7,28 - 7,33 (m, 2 H), 7, 73 - 7, 77 (m, 1 H) , 7, 83 - 7, 86 (m, 1 H) . EXEMPLO 278
1-(2-(4-bromofenil)-1,1-bis(3-(trifluorometoxi)-fenil)etil)-3-(2,2,2- trifluoroetil)ureia Procedimento 77
A uma solução de ácido 3-(4-bromofenil)-2,2-bis(3-(trifluorometoxi)-fenil)propanóico (260 mg, 0,47 mmol) em tolueno (10 mL) foi adicionada azida de difenilfosforilo (0,409 mL, 1,9 mmol) seguida por trietilomina (0,264 mL, 1,9 mmol). A mistura de reacção foi aquecida a refluxo durante 1 h, depois trifluoroetilomina foi adicionada e a mistura de reacção foi aquecida a refluxo durante mais 1 h. A mistura de reacção foi deixada que arrefecesse até TA e diluída com EtOAc (30 mL) e lavada sucessivamente com NH4C1 sat. (10 mL) , NaHC03 sat. (10 mL) e NaCl sat. (20 mL) . A camada orgânica foi seca em Na2S04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. 0 produto bruto foi purificado numa 302 coluna de ISCO em sílica gel (12 g) com eluiçao a 0 a 20% de EtOAc/hexano ao longo de 20 min, depois também purificada por coluna de HPLC preparativa IMC ODS S5 30 x 100 mm 40-100% de Me0H/H20 (90% em água, 0,1% de TFA) gradiente ao longo de 10 min com taxa de fluxo 40 mL/min e detecção de UV a 220 nm para proporcionar 1-(2-(4-bromofenil)-1,1-bis(3-(trifluorometoxi)-fenil)etil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)ureia (Exemplo 278) como um sólido branco (200 mg, rendimento 65%). LC MS: TR = 2,24 min [M+H] 645,0 (2 min em coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 X 30 mm eluindo com 10-90% de Me0H/H20 ao longo de 2 minutos que contêm 0,1% de TFA; 5 ml/min, monitorização a 220 nm) ; HPLC: TR = 4,476 min. Pureza de 100% (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 X 50 mm eluindo com 10-90% de Me0H/H20 ao longo de 4 minutos que contêm 0,2% de PPA; 4 mL/min, monitorização a 220 nm); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 3,68 - 3,77 (m, 2 H), 3,81 (s, 2 H), 4,80 (t, J = 6,15 Hz, 1 H), 5,15 (s, 1 H), 6,52 (d, J = 7,91 Hz, 2 H) , 6,97 (s, 2 H) , 7,09 - 7,17 (m, 4 H) , 7,23 - 7,27 (m, 3 H) , 7,34 (t, J = 7,91 Hz,2H). EXEMPLO 279
1 -(2-(pirimidin-2-il)-1,1 -bis(3-(trifluorometoxi)- fenil)etil)-3-(2,2,2- trifluoroetil)ureia Procedimento 78
A uma solução de 2-metilpirimidina (2,0 g, 21,3 mmol) em CCU (80 mL) foi adicionado peróxido de benzoilo (80 mg, 0,33 mmol). A mistura de reacção foi aquecida a refluxo, depois NBS (4,5 g, 25,56 mmol) foi adicionado em porções 303 durante 3,5 h. Refluxo foi mantido durante 18 h e a mistura de reacção foi deixada que arrefecesse até TA, filtrada através de um bloco de celite e o celite foi enxaguado com éter (200 mL). A camada orgânica foi concentrada e o resíduo foi purificado por meio de cromatograf ia de ISCO (coluna de 120 g) utilizando hexano/EtOAc (0-80% por 30 min) para dar 2-(bromometil)pirimidina como um óleo amarelo num tempo de retenção de 18 min (412 mg, 11% de rendimento). RMN: 400 MHz 1H (CDCI3) 8,76 ppm, 2 H, d, J = 5,27 Hz; 7,23 ppm, 1 H, m; 4,62 ppm, 2 H, d, J = 2,20 Hz.
303 F
A -15 °C para uma solução de ácido 2,2-bis(3- (trifluorometoxi)- fenil)acético preparado como foi descrito no Procedimento 73 (607 mg, 1,6 mmol) em THF (6 mL) foi adicionado nBuLi (1,6 mL, 2M em hexano, 3,2 mmol). A mistura foi agitada a -15 °C durante 45 min. 2- (Bromometil) pirimidina (412 mg, bruto) em THF (1 mL) foi adicionada e a mistura de reacção foi deixada aquecer-se até TA e agitada durante 18 h, depois extinta com NH4C1 saturado. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 50 mL). A camada orgânica combinada foi seca em MgSCd, filtrada e concentrada para dar ácido 3-(pirimidin-2-il)-2,2-bis(3-(trifluorometoxi)-fenil)propanóico como um sólido amarelo (437 mg, 58% bruto). Este sólido bruto foi carregado sobre a próxima etapa sem outra purificação.
kJ» 304 A uma mistura de ácido 3-(pirimidin-2-il)-2,2-bis(3-(trifluorometoxi)-fenil)propanóico (20 mg, 0,042 mmol) e azida de difenil fosforila (70 mg, 0,254 mmol) em tolueno (1,5 mL) foi adicionado TEA (88 pl, 0,63 mmol) gota a gota e a mistura de reacção foi aquecida até 110 °C durante 20 min. 2,2,2- Trifluoroetanamina (7 pl, 0,084 mmol) foi
adicionado e a mistura de reacção foi agitada a 110 °C durante 1 h. A mistura de reacção foi deixada que arrefecesse até TA e diluída com EtOAc (25 mL) . A camada orgânica foi lavada com H20 (25 mL) , 1 N de HC1 (25 mL) e
NaHCOs saturado (25 mL) , seca em MgS04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (coluna de Shimadzu-IMC-Sunfire 5 p, 30 x 100 mm eluindo com gradiente de 40-100% de MeOH (90% em H20, 0,1% de TFA) por 10 min com taxa de fluxo 40 mL/min e detecção de UV a 220 nm) . O produto eluído no tempo de retenção de 9,42 min foi isolado como um óleo transparente, e também purificado por meio de TLC Prep (Uniplate, Sílica gel GF, 20 x 20 cm, 1000 Mícrones) utilizando Hexano/EtOAc (1/2) para proporcionar 1-(2-(pirimidin-2-il)-1,1-bis(3-(trifluorometoxi)-fenil)etil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)ureia (Exemplo 279) como um sólido branco (4 mg, 16% de rendimento). LC MS: TR = 1,867 min [M+H] 568,87 (coluna de
Phenomenex Luna C18, 4,6 x 30 mm eluindo com 10- 90% de
Me0H/H20 ao longo de 2 minutos que contêm 0,1% de TFA, 5 mL/min, monitorização a 220 nm) ; HPLC: TR = 3, 973 min.
Pureza de 100% (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 x 50 mm eluindo com 10-90% de Me0H/H20 ao longo de 4 minutos que contêm 0,2% de PPA; 4 mL/min, monitorização a 220 nm); RMN: 400 MHz 1H (CDCb) 8,52 ppm, 2 H, d, J = 4,83 Hz; 7,98 ppm, 1 H, s; 7,33 ppm, 5 H, m; 7,23 ppm, 2 H, s; 7,08 ppm, 3 H, t, J = 5,05 Hz; 4,61 ppm, 1 H, t, J = 6,37 Hz; 3,85 ppm, 2 H, s; 3,77 ppm, 2 H, ddd, J = 15,71, 9,12, 9,01 Hz. EXEMPLO 280 305
Ν-(2-(2H-tetrazol-5-il)-1,1 fenil)etil)-4—fluoro-Procedimento 79 -bis(3-(trifluorometoxi)-3-(trifluorometil)-benzamida
N-(2-ciano-l,1-bis(3-(trifluorometoxi)-fenil)etil)-4-fluoro-3-(trifluoro- metil)-benzamida foi preparada como foi descrita no Procedimento 11, 18, 6 e 7. LC MS: TR = 4,04 min [M+H] 581,16 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 x 50 mm eluindo com 10-90% de Me0H/H20 ao longo de 4 minutos que contêm 0,1% de TFA; 4 mL/min, monitorização a 220 nm). Uma mistura de N-(2-ciano-l,1-bis(3- (trifluorometoxi)-fenil)etil)-4-fluoro-3-(trifluorometil)-benzamida (70 mg, 0,12 mmol), TMSN3 (0, 025 mL. 1,6 eq) e TBAF. 3H20 (19 mg, 0,5 eq) foi aquecida num tubo vedado a 110 °C durante 24 h. Após permitir arrefecimento até TA, o resíduo foi dissolvido em CH2C12, e purificado por meio de cromatografia flash de ISCO (sílica gel, CH2C12/MeOH) para dar N-(2-(2H-tetrazol-5-il)- 1,1 -bis(3-(trifluorometoxi)-fenil)etil)-4-fluoro-3-(trifluorometil)-benzamida (Exemplo 280, 54 mg, rendimento: 72%) . LC MS: TR = 3,91 min [M+H] 624,06, [M+Na] 647,06 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 x 50 mm eluindo com 10-90% de Me0H/H20 ao longo de 4 minutos que contêm 0,1% de TFA; 4 mL/min, monitorização a 220 nm). EXEMPLO 281
306 306 -bis(3- 4-fluoro-N-(2-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-1,1 (trifluorometoxi)-fenil)etil)-3-(trifluorometil)-benzamida Procedimento 80
A uma solução de N-( 2-(2H-tetrazol-5-il)-1,1-bis(3-(trifluorometoxi)-fenil)etil)-4-fluoro-3-(trifluorometil)-benzamida (18 mg, 0,029 mmol) em THF (0,4 mL) e MeOH (0,1 mL) em TA foi adicionado (diazometil)trimetilsilano (0,02 mL, 2,0 M solução). A solução resultante foi agitada em TA durante 20 min. Os solventes foram evaporados e o residuo resultante foi purificado por meio de cromatografia flash de ISCO (silica gel, hexano/EtOAc) para dar 4- fluoro-N-(2-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-1,1-bis(3-(trifluorometoxi)-fenil)etil)-3-(tri- fluorometil)-benzamida (Exemplo 281,11 mg, rendimento: 60%). LC MS: TR = 4,06 min [M+H] 638,23, [M+Na] 661,26 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 x 50 mm eluindo com 10-90% de Me0H/H20 ao longo de 4 minutos que contêm 0,1% de TFA; 4 mL/min, monitorização a 220 nm). EXEMPLO 282
2-fenil-l,1-bis(3-(trifluorometoxi)-fenil)etilcarbamato de 2-(trimetilsilil)etilo Procedimento 81 307
307 FjCO
f3co .
1} DPPA, TEA, dioxano 2) TMSCH2CH2OH
A uma solução de (trifluorometoxi)-fenil) - propanóico (0,055 g, 0,117 mmol) em 1,4-dioxano (2 mL) foram adicionados trietilomina (0,014 g, 20 pl, 0,14 mmol), crivos moleculares de 4 Â (0,05 g) , azida de dif enilf osf orilo (0, 040 g, 31 μΐ, 0,14 mmol) e trimetilsililetanol (0,042 g, 50 μΐ, 0,35 mmol). A mistura de reacção foi agitada durante 1 h em TA, depois aquecida até 75 °C durante 1,5 h. A mistura de reacção arrefecida foi diluída com EtOAc e filtrada através de celite. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e purificado por meio de cromatografia de ISCO em sílica gel utilizando um gradiente de 0-20% de EtOAc/hexano como eluente para proporcionar 2-fenil-1,1-bis(3- (trifluorometoxi)- fenil)etilcarbamato de 2-(trimetilsilil)etilo (Exemplo 282) como uma banda incolor (0,037 g, 54% de rendimento). HPLC: TR = 4,828 min (coluna de Phenomenex Luna C18 5 μ 4,6 x 50 mm, eluindo com 10-90% de Me0H/H20 contendo 0,1% de PPA num gradiente de 4 minutos, monitorização a 220 nm). Nenhum ião molecular foi obtido. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) : 7,32 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 7,18-7,11 (m, 7H), 6,99 (s, 2H), 6,65 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 5,35 (s, 1H) , 4,08 (t, J = 8,8Hz, 2H) , 3,78 (s, 2H), 0,88 (1, 2H), 0,00 (s, 9H). EXEMPLO 283
2-fenil-1,1-bis(3-(trifluorometoxi)-fenil)etilcarbamato de 2-metoxietilo 308
Procedimento 82 308
A uma solução de 2-fenil-1,1-bis(3-(trifluorometoxi)-fenil) etanamina (20 mg, 0,045 mmol) em THF (6 mL) foi adicionado 1 M de K2CO3 (20 mg em 0,1 mL) , seguido por carbonocloridato de 2-metoxietilo (0,106 mL, 0,91 mmol). A mistura resultante foi agitada em TA durante 16 h. O produto bruto foi purificado através de HPLC prep (coluna de Phenomenex AXIA Luna 75 X 30 mm, 5 μ eluindo com 10-90% de ACN/H2O ao longo de 10 minutos que contêm 0,1% de TFA; 40 mL/min, monitorização a 220 nm) para fornecer 2-fenil-1, 1-bis(3- (trifluorometoxi)-fenil)etilcarbamato de 2- metoxietilo (Exemplo 283) como liofilato branco (12 mg, 51% de rendimento). LC MS: TR = 4,19 min [M+H] 544,2 (4 min em coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 X 50 mm eluindo com 10-90% de Me0H/H20 ao longo de 4 minutos que contêm 0,1% de TFA; 4 mL/min, monitorização a 220 nm. EXEMPLO 284
1 -(2-fenil-1,1 -bis(3-(trifluorometoxi)-fenil)etil)-3-(3-(trifluorometil)fenil)tioureia Procedimento 83
uma
A solução de bis(3-(trifluorometoxi)- fenil)metanamina (20 mg, 0,057 mmol) em CH2C12 (0,1 mL) foi adicionado l-isotiocianato-3-(trifluoro- metil)-benzeno (35 mg, 0,17 mmol). A mistura de reacção foi agitada em TA durante 16 h. A mistura de reacção foi concentrada e o 309 resíduo foi purificado através de HPLC prep (coluna de Phenomenex AXIA Luna 75 X 30 mm, 5 μ eluindo com 10-90% de ACN/H20 ao longo de 10 minutos que contêm 0,1% de TFA; 40 mL/min, monitorização a 220 nm) para proporcionar l-(2-fenil-1,1-bis(3-(trifluoro- metoxi)-fenil)etil)-3-(3- (trifluorometil) fenil)tioureia (Exemplo 284) como liofilato branco (30 mg, 81%) . LC MS: TR = 4,51 min [M+H] 645,14 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 x 50 mm eluindo com 10-90% de Me0H/H20 ao longo de 4 minutos que contêm 0,1% de TFA; 4 ml/min, monitorização a 220 nm). EXEMPLO 285 (R)-4,4,4-trifluoro-N-(1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-1-(4- fluorofenil)-2-feniletil)-3-(trifluorometil)but-2-enamida Procedimento 84
A 0 C sob árgon para uma solução de ácido 4,4,4-trifluoro-3- (trifluorometil)crotónico (29 mg, 0,14 mmol) e TEA (25 pi, 0,18 mmol) em CHCI3 (0,5 mL) foi adicionado cloroformiato de isobutilo (18 μΐ, 0,14 mmol). A mistura de reacção foi agitada a 0 C durante 10 min. Uma solução de (R)-1- (3 — fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-1 -(4-fluorofenil)-2-feniletanamina, preparada como foi descrita no Procedimento 3, 4, 5 e 6, (50 mg, 0,12 mmol) em CHC13 (0,5 mL) foi adicionada e a reacção foi agitada em TA durante 18 h. A mistura de reacção foi concentrada e 310 purificada por coluna de HPLC preparativa de Shimadzu-IMC Sunfire 5 μ, 30 x 100 mm eluindo com gradiente de 40- 100% de MeOH (90% em H2O, 0,1% de TFA) por 10 min com taxa de fluxo 40 mL/min e detecção de UV a 220 nm. (R)-4,4,4-trifluoro-N-(l-(3-fluoro-5- (1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)- fenil)-1 -(4-fluorofenil)-2-feniletil)-3- (trifluorometil)but-2- enamida (Exemplo 285) foi eluida num tempo de retenção de 11,11 min e foi isolada como um óleo transparente (63 mg, rendimento 73%). LC MS: TR = 2,19 min [M+H] 616,1 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 x 30 mm eluindo com 10-90% de Me0H/H20 ao longo de 2 minutos que contêm 0,1% de TFA; 5 mL/min, monitorização a 220 nm) ; HPLC: TR = 4,31 min. Pureza de 100% (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 x 50 mm eluindo com 10-90% de Me0H/H20 ao longo de 4 minutos que contêm 0,2% de PPA; 4 ml/min, monitorização a 220 nm) RMN: 400 MHz 1H (CDC13) 7,36 ppm, 2 H, s; 7,21 ppm, 3 H, m; 7,09 ppm, 2 H, m; 7,01 ppm, 2 H, t, J = 8,57 Hz; 6,91 ppm, 3 H, m; 6,64 ppm, 2 H, d, J = 7,03
Hz; 6,43 ppm, 1 H, s; 3,94 ppm, 1 H, d, J = 13,18 Hz; 3,78 ppm, 1 H, d, J = 13,18 Hz; 2,13 ppm, 2 H, s. EXEMPLO 286 HPfCfica. (4,4,4-trifluoro-N-((R)-1 -(3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)-1 - (4-fluorofenil)-2-feniletil)-
2,3-diidroxi-3-(trifluorometil)butanamida EXEMPLO 287A
% (S)-4,4,4-trifluoro-N-((R)-1 -(3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)- 1-(4-fluorofenil)-2-feniletil)-
2,3-diidroxi-3-(trifluorometil)butanamida EXEMPLO 287B 311
-(3-fluoro-5-(1,1,2,2- (R)-4, 4, 4-trifluoro-N-((R)-1 tetrafluoroetoxi)-fenil) 1 (4 fluorofenil)-2-feniletil)- 2,3-diidroxi-3-(trifluorometil)butanamida Procedimento 85
F
A -78 °C durante uma mistura de (R)-4,4,4-trifluoro-N-(1—(3—fluoro—5— (1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-1 -(4-fluorofenil)-2-feniletil)-3-(trifluorometil)but-2- enamida (Exemplo 285, 36 mg, 0,06 mmol) e K2CO3 (28 mg, 0,2 mmol) em acetona (0,5 mL) foi adicionado KMn04 (9 mg, 0,06 mmol). A mistura de reacção roxa resultante foi agitada a -78 °C durante 1 h, depois a 0 °C durante 30 min. A mistura de reacção foi diluída com EtOAc (25 mL) e a camada orgânica foi lavada por 1 N de HC1 (2 x 25 mL) , seca em MgS04, filtrada e concentrada. O resíduo resultante foi purificado através de coluna de HPLC preparativa de Shimadzu-IMC Sunfire 5 μ, 30 x 100 mm eluindo com 60-100% de MeOH (90% em H20, 0,1% de TFA) gradiente por 14 min com taxa de fluxo 40 mL/min e detecção de UV a 220 nm. 4,4,4-trifluoro-N-((R)-l-(3-fluoro-5- (1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-feniletil)-2,3-diidroxi-3- (trifluorometil)butanamida (Exemplo 286) foi eluída num tempo de retenção de 12,86 min e foi isolada como um óleo transparente (15 mg, rendimento 39%). LC MS: TR = 2,12 min [M+H] 650,92 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 x 30 mm eluindo com 10-90% de Me0H/H20 ao longo de 2 minutos que contêm 0,1% de TFA; 5 ml/min, monitorização a 220 nm) ; HPLC: TR = 4,36 min. Pureza de 100% (coluna de Phenomenex 312
Luna C18, 4,6 x 50 mm eluindo com 10-90% de Me0H/H20 ao longo de 4 minutos que contêm 0,2% de PPA; 4 mL/min, monitorização a 220 nm) RMN: 400 MHz 1H (CDCI3) 7,92 ppm, 1 H, d, J = 6,15 Hz; 7,19 ppm, 5 H, m; 7,06 ppm, 1 H, t, J = 8,57 Hz; 6,97 ppm, 5 H, m; 6,71 ppm, 1 H, m; 6,62 ppm, 2 H, t, J = 6,37 Hz; 5,88 ppm, 1H, m; 4,51 ppm, 1 H, s; 4,11 ppm, 1 H, m; 3,56 ppm, 1 H, m; 3,25 ppm, 1H, m. A mistura de diastereómero de 4,4,4-trifluoro-N-((R)-l-(3-fluoro-5- (l,l,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-l-(4- fluorofenil)-2-feniletil)-2,3-diidroxi-3- (trifluorometil)butanamida (Exemplo 286, 189 mg, 0,3 mmol) foi separada através de coluna de HPLC preparativa quiral Chiralpak AD 20 p, 5 x 50 cm, eluindo com 5% de IPA/Heptano com taxa de fluxo 50 mL/min. (3)-4,4,4- trifluoro-N-((R)-1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-feniletil)-2,3-diidroxi-3- (trifluorometil)butanamida (Exemplo 287A) foi eluida num tempo de retenção de 52 min e (R)-4,4,4-trifluoro-N-((R)-1-(3-fluoro-5- (1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-1-(4- fluorofenil)-2-feniletil)-2,3-diidroxi-3-(tri-fluorometil)butanamida (Exemplo 287B) foi eluido num tempo de retenção de 70 min. A estereoquimica de (S)-4,4,4-trifluoro-N-((R)-1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-feniletil)-2,3-diidroxi-3-(trifluorometil)- butanamida (Exemplo 287A) e (R)-4,4,4-trifluoro-N-((R)-1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-feniletil)-2,3-diidroxi-3-(trifluorometil)butanamida (Exemplo 287B) foi atribuída arbitrariamente. (S)-4,4,4-trifluoro-N-((R)-1 -(3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)- 1-(4-fluorofenil)-2-feniletil)- 2,3-diidroxi-3-(trifluorometil)butanamida (Exemplo 287A) foi também purificada por cromatografia de ISCO (coluna de 40 g, taxa de fluxo 20 mL/min) utilizando hexanos/EtOAc (0-30% por 30 min) para dar (S)-4, 4, 4-trif luoro-N- ( (R)-1-(3- 313 fluoro-5-(l,l,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-l-(4-fluoro- fenil)-2-feniletil)-2,3-diidroxi-3- (trifluorometil)butanamida (Exemplo 287Ά) como um sólido branco num tempo de retenção de 28 min (95 mg, 50% de rendimento) . LC MS: TR = 2,12 min [M+H] 650, 00 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 x 30 mm eluindo com 10-90% de
Me0H/H20 ao longo de 2 minutos que contêm 0,1% de TFA; 5 ml/min, monitorização a 220 nm) ; HPLC: TR = 4,241 min.
Pureza de 100% (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 x 50 mm eluindo com 10-90% de Me0H/H20 ao longo de 4 minutos que contêm 0,2% de PPA; 4 mL/min, monitorização a 220 nm) RMN: 400 MHz 1H (CDC13) 7,95 ppm, 1 H, s; 7,22 ppm, 2 H, m; 7,16 ppm, 2 H, t, J = 7,25 Hz; 6,99 ppm, 8 H, m; 6,62 ppm, 2 H, d, J = 7,47 Hz; 5,89 ppm, 1H, t, J = 52,95 Hz; 4,52 ppm, 1 H, d, J = 6,15 Hz; 4,08 ppm, 1 H, d, J = 3,95 Hz; 3,53 ppm, 2 H, d, J = 13,18 Hz. (R)-4,4,4-trifluoro-N-((R)-1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-1 - (4-fluorofenil)-2-feniletil)- 2,3-diidroxi-3-(trifluorometil)butanamida (Exemplo 287B) foi também purificada por cromatografia de ISCO (coluna de 40 g, taxa de fluxo 20 mL/min) utilizando hexanos/EtOAc (0-30% por 30 min) para dar (R)-4,4,4- trifluoro-N-((R)-1-(3-fluoro-5-(l,l,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-l-(4-fluorofenil)-2- feniletil)-2,3-diidroxi-3- (trifluorometil)butanamida (Exemplo 287B) como um óleo transparente num tempo de retenção de 28 min (57 mg, 30% de rendimento). LC MS: TR = 2,12 min [M+H] 650, 00 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 x 30 mm eluindo com 10-90% de
Me0H/H20 ao longo de 2 minutos que contêm 0,1% de TFA; 5 mL/min, monitorização a 220 nm) ; HPLC: TR = 4, 285 min.
Pureza de 100% (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 x 50 mm eluindo com 10-90% de Me0H/H20 ao longo de 4 minutos que contêm 0,2% de PPA; 4 mL/min, monitorização a 220 nm) RMN: 400 MHz XH (CDCI3) 1H RMN (400 MHz, Solvente) δ ppm 7,95 ppm, 1 H, s; 7,20 ppm, 6 H, m; 7,05 ppm, 2 H, t, J = 8,57 314
Hz; 6,93 ppm, 1 H, d, J = 8,79 Hz; 6,71 ppm, 2 H, m; 6,63 ppm, 2 H, d, J = 7,03 Hz; 5,85 ppm, 1 H, tt, J = 52,95, 2,64 Hz; 4,49 ppm, 1 H, d, J = 6,15 Hz; 4,02 ppm, 1 H, d, J = 13,62 Hz; 3,79 ppm, 1 H, d, J = 6,15 Hz; 3,59 ppm, 1 H, d, J = 13,18 Hz. EXEMPLO 288
1,1,l-trifluoro-4-((R)-1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2- fluorofenil)-2- tetrafluoroetoxi)-fenil)-1-(4-feniletilamino)-2-fenilbutano-2,3-diol
Procedimento 87
Uma mistura de tetrafluoroetoxi)-fenil)-1- (R)-1-(3-fluoro-5-(1, 1,2,2-(4-fluorofenil)-2- feniletanamina, preparada como foi descrita no Procedimento 3, 4, 5 e 6, (20 mg, 0, 047 mmol), 2,2,2-trifluoro-1-(oxiran-2-il)-1-feniletanol (63 mg, 0,28 mmol), e lb(CF30SC>2)3 (10 mg) em dicloroetano (0,5 mL) foi aquecida a 45 °C durante 72 h. A mistura de reacção foi concentrada e o resíduo foi purificado através de coluna de HPLC preparativa de Shimadzu-IMC Sunfire 5 μ, 30 x 100 mm eluindo com gradiente de 40-100% de MeOH (90% em H2O, 0,1% de TFA) por 10 min com taxa de fluxo 40 ml/min e detecção de UV a 220 nm. 1,1,l-trifluoro-4-((R)-1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-1-(4- fluorofenil)-2-feniletilamino)-2-fenilbutano-2,3-diol (Exemplo 288) foi eluído num tempo de retenção de 9,11 min e foi isolado como um óleo transparente (11 mg, rendimento 37%) . LC MS: TR = 1,85 min [M+H] 643,95 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 x 30 mm eluindo com 10-90% de Me0H/H20 ao longo de 2 minutos 315 que contêm 0,1% de TFA; 5 mL/min, monitorização a 220 nm); HPLC: TR = 4,20 min. Pureza de 100% (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 x 50 mm eluindo com 10-90% de Me0H/H20 ao longo de 4 minutos que contêm 0,2% de PPA; 4 mL/min, monitorização a 220 nm) ; RMN: 400 MHz 1H (CDCI3) 7,34 ppm, 5 H, m; 7,17 ppm, 1 H, t, J - 7,47 Hz; 7, 07 ppm, 4 H, m; 6,95 ppm, 2 H, m; 6,84 ρρπι, 1 H, m; 6,73 ppm, 2 H, m; 6 , 44 ppm, 2 H, d, J = 7,47 Hz; 5,86 ppm, 1H, m; 4 ,02 ppm, 2 H, dd, J = 6,59, 3,95 Hz; 3,33 ppm, 2 H , m; 2,32 ppm, 1 H, dt, J = 12,74, 4,61 Hz; 2,18 ppm, 1 H, ddd, J = 14,72, 12, 52, 7, 03 Hz . EXEMPLO 289
(R)-N-(l -(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-1 -(4-fluorofenil)- 2-feniletil)-2-(lH-indol-3-il)-2- oxoacetamida Procedimento 88
A 0 °C, A uma solução de (R)-l -(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetõ- xi)-fenil)-l-(4-fluorofenil) - 2-feniletanamina, preparada como foi descrita no Procedimento 3, 4, 5 e 6, (20 mg, 0,045 mmol) e cloreto de 2-(lH-indol-3-il)-2- oxoacetilo (10 mg, 0,05 mmol) em THF (0,5 mL) foi adicionado diisopropiletilamina gota a gota (10 μΐ, 0,06 mmol). A mistura de reacção foi agitada a 0 °C durante 3 h. A mistura de reacção foi concentrada e o resíduo foi purificado através de coluna de HPLC preparativa de Shimadzu-IMC Sunfire 5 μ, 30 x 100 mm eluindo com gradiente 316 de 40-100% de MeOH (90% em H20, 0,1% de TFA) ao longo de 10 min com taxa de fluxo 40 ml/min e detecção de UV a 220 nm. (R)-N- (l-(3-fluoro-5-(l,l,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-1- (4-fluorofenil)-2-feniletil)-2-(1H- indol-3-il)-2- oxoacetamida (Exemplo 289) foi eluída num tempo de retenção de 11,65 min e isolada como um óleo transparente (13 mg, rendimento de 48%) . LC MS: TR = 2,20 min [M+H] 596,96 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 x 30 mm eluindo com 10-90% de Me0H/H20 ao longo de 2 minutos que contêm 0,1% de TFA; 5 mL/min, monitorização a 220 nm) ; HPLC: TR = 4,45 min. Pureza de 100% (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 x 50 mm eluindo com 10-90% de Me0H/H20 ao longo de 4 minutos que contêm 0,2% de PPA; 4 ml/min, monitorização a 220 nm). RMN: 400 MHz XH (CDC13) 8,98 ppm, 1 H, d, J = 3,52 Hz; 8,83 ppm, 1 H, s; 8,43 ppm, 1 H, s; 8,40 ppm, 1 H, d, J = 7,03 Hz; 7,42 ppm, 1 H, m; 7,34 ppm, 2 H, m; 7,14 ppm, 5 H, m; 7,01 ppm, 2 H, t, J = 8,57 Hz; 6,93 ppm, 3 H, m; 6,68 ppm, 2 H, d, J = 7,03 Hz; 5,86 ppm, 1 H, tt, J = 53, 06, 2,86, 2,64 Hz; 3,96 ppm, 1 H, d, J = 12,74 Hz; 3,82 ppm, 1 H, m. EXEMPLO 290
1,1,1 -trifluoro-4-((R)-1 -(3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)-1 -(4- fluorofenil)—2— feniletilamino)—2—(trifluorometil)butano-2,3-diol Procedimento 89
h | oh BHjTMF ίϊΎ* —·
Uma mistura de 4,4,4-trifluoro-N-((R)-1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetra- fluoroetoxi)-fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-
feniletil)-2,3-diidroxi-3-(trifluorometil)butanamida (Exemplo 286, 20 mg, 0,031 mmol) e BH3/THF (248 pl, 1,0 M solução em THF, 0,248 mmol) em THF (0,5 mL) foi aquecida 317 100 °C sob irradiação de microondas durante 30 min. A mistura de reacção foi concentrada, diluída com EtOAc (25 mL) e a camada orgânica foi lavada com Na2C03 saturado (25 mL) , seca em MgS04, filtrada e concentrada. 0 resíduo resultante foi purificado através de coluna de HPLC preparativa de Shimadzu-IMC Sunfire 5 μ, 30 x 100 mm eluindo com gradiente de 40-100% de MeOH (90% em H2O, 0,1% de TFA) ao longo de 12 min com taxa de fluxo 40 ml/min e detecção de UV a 220 nm. 1,1,1-trifluoro-4-((R)-1-(3-fluoro-5-(l,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-feniletilamino)-2-(trifluorometil)butano-2,3-diol (Exemplo 290) foi eluído num tempo de retenção de 11,09 min e isolado como um óleo transparente (12 mg, rendimento de 62%) . LC MS: TR = 1,95 min [M+H] 636,38 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 x 30 mm eluindo com 10-90% de Me0H/H20 ao longo de 2 minutos que contêm 0,1% de TFA; 5 ml/min, monitorização a 220 nm) ; HPLC: TR = 4,01 min. Pureza de 100% (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 x 50 mm eluindo com 10-90% de Me0H/H20 ao longo de 4 minutos que contêm 0,2% de PPA; 4 mL/min, monitorização a 220 nm); RMN: 400 MHz XH (CDCI3) 7, 21 ppm, 4 H, dd, J = 8,57 , 5,49 Hz; 7, 15 ppm, 2 H, t, 1 J = 7, 25 Hz; 7,06 ppm, 2 H, t, J = 8, 57 Hz; 6,90 ppm, 1 H, d, J = 8,35 Hz; 6,80 ppm, 1 H, dd, J = 9,67, 2,20 Hz; 6,77 ppm, 1 H, s; 6,60 ppm, 2 H, d, J = 6,59 Hz; 5, 87 ppm, 1 H, tt, J = 52,95, 2,86 Hz; 3,84 ppm, 1 H, t, J = 5,71 Hz; 3,59 ppm, 1 H, m; 3,46 ppm, 1 H, m; 3,07 ppm, 1 H, dd, J = 12,74, 6,15 Hz; 2,86 ppm, 1 H, dd, J = 12,96, 5,49 Hz. EXEMPLO 291
(R)-4,4,4-trifluoro-N-(1-(4-fluoro-3-isopropoxifenil)-1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-feniletil)-3-(trifluorometil)but-2-enamida 318
Procedimento 90
Um balão de fundo redondo foi carregado com resina de poliestireno de IIDQ (493 mg, 1,5 mmol/g, 0,74 mmol) e acetonitrilo (5 mL) e vedado com um septo de borracha. A suspensão foi submetida a vácuo e submetida a refluxo com árgon três vezes. À pasta resultante foi adicionada uma solução de (R)- 1 -(4-fluoro-3-isopropoxifenil)-1 -(3- fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-feniletanamina, preparada como foi descrita nos Procedimentos 109, 110, 111, 112, 113, 114, (180 mg, 0,37 mmol) e ácido 4,4,4-trifluoro-3-(trifluorometil)crotónico (93 mg, 0,45 mmol) em acetonitrilo (5 mL) e a mistura de reacção foi agitada a temperatura ambiente durante 18 h. A mistura de reacção foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e purificado através de cromatografia de ISCO (coluna de 40 g) utilizando hexano/EtOAc (0-15% por 30 min) para dar (R)-4,4,4- trifluoro-N-(1 -( 4-fluoro-3-isopropoxifenil)-1 -(3-fluoro- 5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-feniletil)-3-(trifluorometil)but-2-enamida (Exemplo 291) como um sólido branco num tempo de retenção de 20 min (199 mg, 74% de rendimento). LC MS: TR = 2,18 min [M+H] 674, 33 (coluna de
Phenomenex Luna Cl 8, 4,6 x 30 mm eluindo com 10-90% de Me0H/H20 ao longo de 2 minutos que contêm 0,1% de TFA; 5 mL/min, monitorização a 220 nm); HPLC: TR = 4,25 min.
Pureza de 98% (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 x 50 mm eluindo com 10-90% de Me0H/H20 ao longo de 4 minutos que contêm 0,2% de PPA; 4 mL/min, monitorização a 220 nm); RMN: 319 400 ΜΗζ 1Η (CDCI3) 7,19 ppm, 3 Η, m; 7,02 ppm, 1 Η, dd, J = 10, LO LO 8,79 Hz; 6,95 ppm, 3 H, m; 6, 8 5 ppm, 1 H, s; 6 , 67 ppm , 3 H, d, J = 7,03 Hz; 6,62 ppm , 1 H, m; 6,13 ppm, 1 H, s; 5,88 ppm, 1 H, tt, J = 53,00 , 2, 86, 2,75 Hz; 4,36 ppm, 1 H, ddd, J = 11,97, 6 , 15, 6, 04 Hz; 3, 9 9 ppm, 1 H, d, J = 13, 18 Hz; 3, 71 ppm, 1 H, d , J = 13, 18 Hz; 1,26 ppm, 6 H, m.
EXEMPLO 2 92A
(S)-N-((R)-1-(4-fluoro-3-isopropoxifenil)-1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-feniletil)-3,3-
bis(trifluorometil)oxirano-2-carboxamida EXEMPLO 292B
(R)-N-((R)-1-(4-fluoro-3-isopropoxifenil)-1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-feniletil)-3,3- bis(trifluorometil)oxirano-2-carboxamida Procedimento 91 320
NaOCI, N-óxido 4-fenil piridina HFjCFjCO,
NaOCI, N-óxido de 4-fenií „ piridina ,CFj _
Yt HF3CF,CO,
ACN
V F MF,Cf>,CO
A 0 °C a uma solução de (R)-4,4,4-trifluoro-N-(1-(4- -(3-fluoro-5-(l,l,2,2- fluoro-3-isopropoxifenil) -1 tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-feniletil)-3-(trifluoro-metil)but-2-enamida (Exemplo 291, 130 mg, 0,19 mmol) e N- óxido de 4-fenil piridina (26 mg, 0,15 mmol) em acetonitrilo (5 mL) foi adicionada solução de NaOCI (206 μΐ, 10-3% em peso de cloro, 0,58 mmol) . A mistura de reacção foi agitada a 0 °C durante 10 min, depois em TA durante 1 h. Os solventes foram retirados sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com EtOAc (30 mL), lavado com Na2S03 saturado (30 mL) , seco em MgS04, filtrado e concentrado. O resíduo resultante foi purificado imediatamente por meio de cromatografia de ISCO (coluna de 40 g, taxa de fluxo 25 mL/min) utilizando hexanos/EtOAc (0-10% por 30 min) para dar N-((R)-1-(4-fluoro-3- isopropoxifenil)-1-(3-fluoro-5- (1,1,2,2-tetraflúóretoxi)-fenil)-2-feniletil)-3,3-bis(trifluorometil)oxirano-2-carbo-xamida como uma mistura de diastereómero num tempo de 321
retenção de 26 min (97 mg, 74% de rendimento). A mistura de diastereómero foi separada através de coluna de HPLC preparativa quiral Chiralpak AD 20 p, 5 x 50 cm, eluindo com 5% de IPA/Heptano com taxa de fluxo 50 mL/min. (S)-N-((R)-1-(4-fluoro-3-isopropoxifenil)-l-(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetra- fluoroetoxi)-fenil)-2-feniletil)-3,3- bis(trifluorometil)oxirano-2-carboxamida (Exemplo 292A) foi eluida num tempo de retenção de 30 min e isolada como um óleo transparente (50 mg, rendimento 51%). LC MS: TR = 2,25 min [M+H] 690,30 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 x 30 mm eluindo com 10-90% de Me0H/H20 ao longo de 2 minutos que contêm 0,1% de TFA; 5 mL/min, monitorização a 220 nm) ; HPLC: TR = 4,225 min. Pureza de 100% (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 x 50 mm eluindo com 10-90% de Me0H/H20 ao longo de 4 minutos que contêm 0,2% de PPA; 4 mL/min, monitorização a 220 nm) ; RMN: 400 MHz 1H (CDC13) 7,20 ppm, 3 H, ddd, J = 14,72, 7,25, 7,03 Hz; 6,98 ppm, 3 H, m; 6,90 ppm, 1 H, s; 6,60 ppm, 5 H, m; 5,87 ppm, 1H, t; 4,31 ppm, 1 H, ddd, J = 12,19, 6,04, 5,93 Hz; 4,10 ppm, 1 H, d, J = 13,18 Hz; 3,95 ppm, 1 H, s; 3,51 ppm, 1 H, d, J = 13,18 Hz; I, 28 ppm, 3 H, d, J = 5,71 Hz; l,21ppm, 3 H, d, J = 5,71 Hz . (R)-N-((R)-1-(4-fluoro-3-isopropoxifenil)-l-(3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-feniletil)-3,3- bis(trifluorometil)oxirano-2-carboxamida (Exemplo 292B) foi eluida num tempo de retenção de 40 min e isolada como um óleo transparente (38 mg, rendimento 39%). LC MS: TR = 2,27 min [M+H] 690,30 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 x 30 mm eluindo com 10-90% de Me0H/H20 ao longo de 2 minutos que contêm 0,1% de TFA; 5 ml/min, monitorização a 220 nm) ; HPLC: TR = 4,20 min. Pureza de 100% (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 x 50 mm eluindo com 10-90% de Me0H/H20 ao longo de 4 minutos que contêm 0,2% de PPA; 4 mL/min, monitorização a 220 nm) ; RMN: 400 MHz 1H (CDCI3) 7,20 ppm, 3 H, m; 7,0 5 ppm, 1 H, m; 6,9 5 ppm, 1 H, d, J = 7,91 Hz; 322 6,85 ppm, 2 H, m; 6,72 ppm, 2 H, m; 6,64 ppm, 2 H, d, J = 7, 47 Hz; 6,59 ppm, 1 H, s; 5,87 ppm, 1H, m; 4,36 ppm, 1 H, m; 3 ,92 ppm, 1 H, m; 3,88 ppm, 1 H, m; 3,70 ppm, 1 H, m; 1, 26 ppm, 6 H, 9 m « A estereoquímica relativa de (S)-N-((R)-1-(4-fluoro-3-isopropoxifenil)-1 -(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-feniletil)-3,3-bis(trifluorometil)oxirano-2-carboxamida (Exemplo 292A) e (R)-N-((R)-1-(4-fluoro-3-isopropoxifenil)-1 -(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-feniletil)-3,3-bis(trifluoro- metil)oxirano-2- carboxamida (Exemplo 292B) foi atribuída arbitrariamente. EXEMPLO 293
(S)-2-amino-4,4,4-trifluoro-N-((R)-1-(4-fluoro-3-isopropoxifenil)-1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-feniletil)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)butanamida Procedimento 92
Uma solução de NH3 em MeOH (7 M, 1,0 mL) (S)-N-((R)-1-( 4- fluoro-3-isopropoxifenil)-l-(3-fluoro-5-(l, 1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-feniletil)-3,3- bis(trifluorometil)oxirano-2-carboxamida (Exemplo 292A, 28 mg, 0,04 mmol) foi adicionada e a mistura de reacção foi agitada em TA durante 3 h. A mistura de reacção foi concentrada e purificada por meio de HPLC preparativa (coluna de Shimadzu-Phenomenex Luna AXIA 5 p, 21,2 x 100 mm eluindo com gradiente de 30- 100% de ACN (90% em H2O, 0,1% de TFA) ao longo de 14 min com taxa de fluxo 20 mL/min e 323 detecção de UV a 220 nm) . (S)-2-amino-4,4,4-trifluoro-N- ((R)-1-(4-fluoro-3- isopropoxifenil)-1 -(3-fluoro-5- (1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-feniletil)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)butanamida (Exemplo 293) foi eluída num tempo de retenção de 12,83 min e isolada como um óleo transparente (20 mg, rendimento 70%). LC MS: TR = 2,11 min [M+H] 707, 41 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 x 30 mm eluindo com 10-90% de Me0H/H20 ao longo de 2 minutos que contêm 0,1% de TFA; 5 ml/min, monitorização a 220 nm) ; HPLC: TR = 3,99 min. Pureza de 100% (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 x 50 mm eluindo com 10-90% de Me0H/H20 ao longo de 4 minutos que contêm 0,2% de PPA; 4 mL/min, monitorização a 220 nm) RMN: 400 MHz 1H (CDCI3) 9,00 ppm, 1 H, s; 7,19 ppm, 3 H, m; 7,04 ppm, 1 H, m; 6,93 ppm, 1 H, d, J = 8,79 Hz; 6,76 ppm, 4 H, m ; 6,64 ppm, 2 H, d, J = 7, 03 Hz; 5,8 ppm, 1H, m; 4, 38 ppm, 1 H, dq, J = 6, 15, 6, 01 Hz; 3, 87 ppm, 1 H, m; 3,70 ppm, 2 H, m; 1,89 ppm, 2 H, s; 1,28 ppm, 6 H, m. EXEMPLO 294
(S)-2,4,4,4-tetrafluoro-N-((R)-1 -(4-fluoro-3- isopropoxifenil)-1 -(3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-feniletil)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)butanamida Procedimento 93
A uma solução de (S)-N-((R)-1-(4-fluoro-3-isopropoxifenil)-1-(3- fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-feniletil)-3,3- 324 bis(trifluorometil)oxirano-2- carboxamida (Exemplo 292A, 25 mg, 0,036 mmol) em THF (0,5 mL) foi adicionado TBAF (72 pl, 1,0 M solução em THF, 0,072 mmol). A mistura de reacção foi aquecida até 60 °C sob irradiação de microondas durante 10 min. 0 solvente foi retirado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por meio de HPLC preparativa (coluna de Shimadzu-IMC ODS 5 p, 20 x 100 mm eluindo com gradiente de 30-100% de ACN (90% em H2O, 0,1% de TFA) ao longo de 18 min com taxa de fluxo 20 mL/min e detecção de UV a 220 nm) . (S)-2,4,4,4-tetrafluoro-N-((R)-1- (4-fluoro-3- isopropoxifenil)-1 -(3-fluoro-5-(l,l,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-feniletil)-3- hidroxi-3-(trifluorometil)butanamida (Exemplo 294) foi eluída num tempo de retenção de 17,28 min e isolado como um óleo transparente (14 mg, rendimento 55%). A estereoquímica de (S)-2,4,4, 4-tetrafluoro-N-((R)-1-( 4-fluoro-3-isopropoxifenil)- 1 -(3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-feniletil)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)butanamida (Exemplo 294) foi atribuída arbitrariamente. LC MS: TR = 2,22 min [M+H] 710,39 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 x 30 mm eluindo com 10-90% de
Me0H/H20 ao longo de 2 minutos que contêm 0,1% de TFA; 5 mL/min, monitorização a 220 nm) ; HPLC: TR = 4,18 min.
Pureza de 100% (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 x 50 mm eluindo com 10-90% de Me0H/H20 ao longo de 4 minutos que contêm 0,2% de PPA; 4 ml/min, monitorização a 220 nm); RMN: 400 MHz 1H (CDCI3) 7,26 ppm, 1 H, m; 7,21 ppm, 3 H, m; 7,07 ppm, 1 H, m; 6,96 ppm, 1 H, d, J = 8,79 Hz; 6,78 ppm, 4 H, m; 6,64 ppm, 2 H, d, J = 7,15 Hz; 6,50 ppm, 1 H, s; 5,87
ppm, 1 H, tt, J = 52,97, 2,61, 2,47 Hz; 5,10 ppm, 1H, d, J = 46,17Hz; 4,41 ppm, 1 H, dt, J = 12,09, 6,05 Hz; 3,97 ppm, 1 H, d, J = 13,19 Hz; 3,58 ppm, 1 H, d, J = 13,19 Hz; 1,30 ppm, 6 H, t, J = 6,32 Hz.
EXEMPLO 295A 325
(S)-4,4,4-trifluoro-N-((R)-1-(3-fluoro-5-(trifluorometil)- fenil)-1-(4- fluorofenil)-2-feniletil)-3-hidroxi-2-
(metilamino)-3-(trifluorometil)butanamida EXEMPLO 295B
(R)-4,4,4-trifluoro-N-((R)-1-(3-fluoro-5-(trifluorometil)- fenil)-1-(4- fluorofenil)-2-feniletil)-3-hidroxi-2- (metilamino)-3-(trifluorometil)butanamida Procedimento 94
A uma mistura de diastereómeros de N-((R)-1-(3-fluoro-5-(tri- fluorometil)-fenil)-l-(4-fluorofenil)-2-feniletil)-3,3-bis(trifluorometil)oxirano-2- carboxamida (40 mg, 0,069 mmol), preparada como foi descrita no Procedimento 90 e 91, foram adicionados Yb(CF3S03)3 (10 mg) e metilomina em MeOH (0,2 mL, 2 M de solução em MeOH) . A reacção foi aquecida até 60 °C sob irradiação de microondas durante 10 min e depois concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi diluído com EtOAc (25 mL) e lavado com Na3C03 saturado, seco em MgS04, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por coluna de HPLC preparativa de Shimadzu-IMC-ODS-A 5 μ, 20 x 100 mm eluindo com gradiente de 30-100% de MeOH (90% em H2O, 0,1% de TFA) por 30 min com taxa de fluxo 20 mL/min e detecção de UV a 220 nm. (S)-4,4,4-trifluoro-N-((R)-1 -(3-fluoro-5- (trifluorometil)-fenil)-1 -(4- fluorofenil)-2-feniletil)-3- 326 hidroxi-2-(metilamino)-3-(trifluorometil)butanamida (Exemplo 295A) foi eluída num tempo de retenção de 22,96 min e isolada como um óleo transparente (4 mg, rendimento de 9%) . LC MS: TR = 4,17 min [M+H] 615,3 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 x 50 mm eluindo com 10-90% de Me0H/H20 ao longo de 4 minutos que contêm 10 mM NH40Ac; 4 mL/min, monitorização a 220 nm) ; HPLC: TR = 3,87 min. Pureza de 100% (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 x 50 mm eluindo com 10-90% de Me0H/H20 ao longo de 4 minutos que contêm 0,2% de PPA; 4 ml/min, monitorização a 220 nm); RMN: 400 MHz 1E (CDC13) 9,24 ppm, 1 H , s; 7,54 ppm, 1 H , s; 7,30 ppm, 3 H, m ; 7,20 ppm, 3 H, . m; 7,01 ppm, 2 H, t, J = 8,35 Hz; 6,85 ppm, 2 H, m; 6,60 ppm, 2 H, d, J = 7,03 Hz; 4,29 ppm, 1 H, d, J = 12,74 Hz; 3,47 ppm, 1 H, d, J = 12,74 Hz; 3,32 ppm, 1 H, s; 2,32 ppm, 3 H, s . (R)-4,4,4-trifluoro-N-((R).-T-(3-fluoro-5-(trifluorometil)-fenil)-l -(4- fluorofenil)-2-feniletil)-3-hidroxi-2-(metilamino)-3-(trifluorometil)butanamida (Exemplo 295B) foi eluída num tempo de retenção de 23,45 min e isolado como um óleo transparente (5 mg, rendimento 11%) . LC MS: 4,16 min [M+H] 615,3 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 x 50 mm eluindo com 10-90% de Me0H/H20 ao longo de 4 minutos que contêm 10 mM de NH4OAc; 4 mL/min, monitorização a 220 nm); HPLC: TR = 3,93 min. Pureza 92% (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 x 50 mm eluindo com 10-90% de Me0H/H20 ao longo de 4 minutos que contêm 0,2% de PPA; 4 mL/min, monitorização a 220 nm) RMN: 400 MHz 1H (CDC13) 9,06 ppm, 1 H, s ; 7,30 ppm, 2 H, m; 7,23 ppm , 3 H, d, J = 5, 71 Hz; 7, 17 ppm, 2 H, t, J = 7,25 Hz; 7,08 ppm, 2 H, t, J = 8,57 Hz; 7, 00 ppm, 1 H, m; 6,91 ppm, 1 H, d, J = 10,11 Hz; 6,60 ppm, 2 H, d, J = 7, 03 Hz; 4,14 ppm, 1 H, m; 3,98 ppm, 1 H , s; 3,52 ppm, 2 H, m; 3,39 ppm, 2 H, m; 2, 37 ppm, 3 H, s. A estereoquímica do isómero ( S)-4,4,4-trifluoro-N-((R)-l-(3-fluoro-5-(trifluorometil)-fenil)-l-(4-fluorofenil)-2-feniletil)-3-hidroxi-2-(metilamino)-3- 327 (trifluorometil)butanamida (Exemplo 295A) e (R)-4,4,4-trifluoro-N-((R)-l-(3-fluoro- 5-(trifluorometil)-fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-feniletil)-3-hidroxi-2-(metilamino)-3-(trifluorometil)butanamida B (Exemplo 295B) foi atribuída arbitrariamente. EXEMPLO 296
( S)-4,4,4-trifluoro-N-((R)-l-(3-fluoro-5-(trifluorometil)-fenil)-1-(4-fluorofenil)-2- feniletil)-3-hidroxi-2-(isopropilomino)-3-(trifluorometil)butanamida Procedimento 95
A uma solução de (S)-N-((R)-1-(3-fluoro-5-(trifluorometil)-fenil)-1- (4-fluorofenil)-2-feniletil)-3,3-bis(trifluorometil)oxirano-2-carboxamida (20 mg, 0,034 mmol), preparada como foi descrita no Procedimento 90 e 91, em ACN (0,5 mL) foram adicionados Yb(CF3S03)3 (10 mg) e isopropilomina (10 pi. 0,1 mmol). A mistura de reacção foi aquecida até 60 °C sob irradiação de microondas durante 10 min e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com EtOAc (25 mL) e a camada orgânica foi lavada por Na2C03 saturado, seca em MgS04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por coluna de HPLC preparativa de Shimadzu-IMC-ODS-A 5 μ, 20 x 100 mm eluindo com 30-100% de MeOH (90% em H2O, 0,1% de TFA) gradiente ao longo de 30 min com taxa de fluxo 20 mL/min e detecção de UV a 220 nm. (S) —4, 4, 4 — trifluoro-N-((R)-1-(3-fluoro-5-(trifluorometil)-fenil)- 1-( 4-fluorofenil)-2-feniletil)-3-hidroxi-2-(isopropilomino)- 328 3-(trifluorometil)butanamida (Exemplo 296) foi eluída num tempo de retenção de 27,36 min e isolada como um óleo transparente (12 mg, rendimento 54%). LC MS: TR = 2,15 min [M+H] 643,4 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 x 30 mm eluindo com 10-90% de Me0H/H20 ao longo de 2 minutos que contêm 0,1% de TFA, 5 mL/min, monitorização a 220 nm) ; HPLC: TR = 4,293 min. Pureza de 100% (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 x 50 mm eluindo com 10-90% de Me0H/H20 ao longo de 4 minutos que contêm 0,2% de PPA; 4 mL/min, monitorização a 220 nm) . RMN: 400 MHz 1H (CDC13) 9,23 ppm, 1 H, s; 7,77 ppm, 1 H, s; 7,30 ppm, 3 H, m; 7,20 ppm, 1 H, m; 7,14 ppm, 2 H, t, J = 7,25 Hz; 7,02 ppm, 2 H, t, J =
8,35 Hz; 6,93 ppm, 1 H, d, J = 4,83 Hz; 6,60 ppm, 2 H, d, J = 7,03 Hz; 4,29 ppm, 1 H, d, J = 13,18 Hz; 3,51 ppm, 1 H, d, J = 5,27 Hz; 3,47 ppm, 1 H, d, J = 12,74 Hz; 2,74 ppm, 1 H, m; 1,87 ppm, 1 H, s; 1,04 ppm, 3 H, d, J = 6,15 Hz; 0,71 ppm, 3 H, d, J = 6,15 Hz. A estereoquimica de (S)-4,4,4-trifluoro-N-((R)-1-(3-fluoro-5- (trifluorometil)-fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-feniletil)-3-hidroxi-2-(isopropilomino)-3- (trifluorometil)butanamida (Exemplo 296) foi atribuída arbitrariamente. EXEMPLO 297
(R)-N-(2-(4-bromofenil)-1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)- fenil)-1-(3-fluoro- 5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)- fenil)etil)-4—fluoro-3-(trifluorometil)-benzamida Procedimento 96
Uma solução de 2-(4-fluoro-3-(trifluorometil)-fenil)- 2-(3-fluoro-5- fenil)acetonitrilo preparada (1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)- como foi descrita no 329
Procedimento 3, 4 e 73 (72% de rendimento, 453 mg, 1,1 mmol) em MeOH (18 mL) foi arrefecida até 0 °C e saturada com gás de HC1. A solução resultante foi aquecida a refluxo durante a noite. A mistura de reacção foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi dividido entre EtOAc e NaCl sat. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por ISCO (coluna de 40 g de sílica gel, 0-40% de EtOAc/hexano por 50 min) para proporcionar 2-(4-fluoro-3- (trifluorometil)-fenil)-2-(3-fluoro-5- (1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)acetato de metilo como um óleo incolor (394 mg, 80% de rendimento). LC MS: TR = 2,05 min [M+H] 446,97 (coluna de Phenomenex Luna C18 4,6 x 30 mm, eluindo com 10-90% de Me0H/H20 contendo 0,% de TFA, gradiente de 2 min, taxa de fluxo 5 mL/min, comprimento de onda 220 nm) ; HPLC: TR = 4,22 min (coluna de Phenomenex
Luna C18 4,6 X 50 mm, eluindo com 10-90% de Me0H/H20 contendo 0,2% de PPA, taxa de fluxo 4 mL/min, comprimento de onda 220 nm) ; 1H RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 7,53 (1 H, d, J = 6,59 Hz), 7,47 - 7,51 (1 H, m) , 7,19 (1 H, t, J = 9,23 Hz), 6,9-6,97 (3 H, m), 5, 76-6,03 (1 H, m) , 3,78 (3 H, s) .
Procedimento 97
A uma suspensão de NaH (60% em óleo, 66 mg, 1,65 mmol) em DMF (3 mL) a 0 °C foi adicionada uma solução de 2 — (4 — fluoro-3-(trifluoro- metil) -fenil) - 2- (3-f luoro-5 - (1, lj.2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)acetato de metilo (600 mg, 1,34 mmol) numa porção. A mistura de reacção foi agitada a 0 °C durante 10 min seguida por adição de uma solução de brometo de 4-bromobenzilo (343 mg, 1,37 mmol) em DMF (2 mL) . A reacção foi agitada a 0 °C durante 5 min e extinta pela 330 adição de NH4C1 saturado. A mistura foi extraída com EtOAc (2 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas para dar 3-(4- bromofenil)-2-(4-fluoro-3-(trifluorometil)-fenil)-2-(3-fluoro-5-( 1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)propanoato de metilo como um óleo incolor (865 mg, 100% de rendimento) . LC MS: TR = 2,26 min, nenhuma ionização (coluna de Phenomenex Luna C18 4,6x30 mm, eluindo com 10-90% de Me0H/H20 contendo 0,1% de TFA, gradiente de 2 min, taxa de fluxo 5 mL/min, comprimento de onda 220 nm) ; HPLC: TR = 4,48 min (coluna de Phenomenex Luna C18 4,6 X 50 mm, eluindo com 10-90% de Me0H/H20 contendo 0,2% de PPA, taxa de fluxo 4 mL/min, comprimento de onda 220 nm); 1H RMN (400 MH :z, CDCI3) δ ppm 7, 29 - 7,33 d H, m) , 7, 21- 7,27 (4 H, m) , 7, 11 d H, t , J = 9,23 Hz), 6, 94 d H, d, J = 8,79 Hz) , 6, 82 d H, d, J = = 9 ,67 Hz), 6 ,80 ( 1 H , s) , 6 ,52 (2 H, d, J = 8, 35 Hz), 5 ,87 d H, t, J = 53 ,2 Hz) , 3, 75 (3 H, s) , 3,56 - 3, 66 (2 H r m) .
(trifluorometil)-fenil)- 2-(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)propanoato de metilo (865 mg, 1,34 mmol) em MeOH (10 mL)/THF (20 mL) e LiOH (2 N, 10 mL) foi agitada em TA durante a noite. A mistura de reacção foi feita ácida por adição de 1 N de HC1 para pH = 1-2 e concentrada. O resíduo resultante foi dividido entre EtOAc e NaCl sat. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por ISCO (coluna de 40 g de siligel, 0-10% de MeOH/DCM por 30 min) para proporcionar ácido 3 —(4— bromofenil)-2-(4-fluoro-3-(trifluorometil)-fenil)-2-(3- 331 fluoro- 5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)propanóico como um óleo incolor (650 mg, 81% de rendimento) . LC MS: TR = 2,17 min [M+H] 600,88 (coluna de Phenomenex Luna C18 4,6 x 30 mm, eluindo com 10-90% de Me0H/H20 contendo 0,% de TFA, gradiente de 2 min, taxa de fluxo 5 mL/min, comprimento de onda 220 nm) ; HPLC: TR = 4,45 min (coluna de Phenomenex Luna C18 4, 6 X 50 mm, eluindo com 10-90% de Me0H/H20 contendo 0,2% de PPA, taxa de fluxo 4 mL/min, comprimento de onda 220 nm).
Procedimento 98
A 0 °C a uma solução de ácido 3-(4-bromofenil)-2-(4-fluoro-3- (trifluorometil)-fenil)-2-(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)propanóico (1,59 g, 2,64 mmol) em acetona (30 mL) foi adicionado TEA (442 pl, 3,17 mmol) seguido por cloroformiato de etilo (303 pl, 3,17 mmol). A mistura de reacção foi agitada a 0 °C durante 45 min e NaN3 (343 mg, 5,28 mmol) foi adicionado. A reacção foi agitada a 0 °C durante 1 h, extinta pela adição de água e a camada aquosa foi extraida com tolueno (3 x 30 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaCl sat., secas em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O residuo resultante foi diluido com tolueno (10 332 mL) e aquecido a 90 °C durante 6 h. A mistura de reacção foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em t-BuOH/THF (1:1, 20 mL) e tratado com t-BuOK/t-BuOH (1 N, 13,2 mL, 13,2 mmol). A mistura de reacção foi agitada em TA durante a noite, depois aquecida até 85 °C durante 3 h. A mistura de reacção foi extinta pela adição de água e a camada aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaCl sat., secas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por ISCO (coluna de 40 g de siligel, 0-40% de EtOAc/hexano por 40 min para proporcionar 2 — (4 — bromofenil)-1 -(4-fluoro-3-(trifluorometil)-fenil)-1 -(3-fluoro-5- (1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)etanamina como um óleo incolor (1,2 g, 82% de rendimento) . LC MS: TR = 1,82 min [M+H] 556,8 (coluna de Phenomenex Luna C18 4,6 x 30 mm, eluindo com 10-90% de Me0H/H20 contendo 0, 1% de TFA, gradiente de 2 min, taxa de fluxo 5 mL/min, comprimento de onda 220 nm) . 1h RMN (400 MH z, CDC13) δ ppm 7,61 (1 H, d, J = 6, 15 H 5 0 , 7,48 · 7, 53 d H, m) , 7, 30 (1 H, d, J = 7, . 91 Hz) , 7, 15 d H, t, J = 9, 23 Hz) , 6,96 - 7, 0C 1 (2 H, m) , 6, . 89 (1 H , d, J = 8,79 Hz :), 6, r 6 1 (2 H, d, J = 7, 91 Hz), 5, 89 d H, t , J = = 53 Hz) , 3, 49 (1 H, d, J = 13 , 6 Hz) , 3,43 (1 H, d, J = 13,6 Hz) , , 1,50 -1 ,65 ( 2 H , m ) · 2-(4-Bromofenil)-l-(4-fluoro-3-(trifluorometil) -fenil)-l-(3-fluoro-5- (1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)- fenil)etanamina (racémico, 510 mg) foi submetida à separação de HPLC preparativa quiral (coluna quiral OD 10 micrones 4,6 x 250 mm, eluindo com 20% de iPA/heptano/0, 1% de DEA) para dar (R)-2-(4- bromofenil)-1 -(4-fluoro-3- (trifluorometil)-fenil)-l -(3-fluoro-5-(l, 1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)etanamina (211 mg) como um óleo incolor e ( S)-2-(4-bromofenil)-1- (4-fluoro-3- (trifluorometil)-fenil)-l -(3-fluoro-5-(l,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)etanamina (195 mg) como óleo incolor. A (R)-2-(4-bromofenil)-1-(4-fluoro-3-(tri- 333 fluorometil)-fenil)-1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)etanamina: HPLC analítica quiral: TA = 6,0 min, 100% ee (coluna quiral OD 10 mícrones 4,6x250 mm, eluindo com 20% de IPA/heptano/0, 1% de DEA, taxa de fluxo 1 mL/min, comprimento de onda 220 nm) ; LC MS: TR = 1,82 min [M+H] 556,8 (coluna de Phenomenex Luna C18 4,6 x
30 mm, eluindo com 10-90% de Me0H/H20 contendo 0, 1% de TFA, gradiente de 2 min, taxa de fluxo 5 mL/min, comprimento de onda 220 nm). 1h RMN (400 MHz, CDC13) Ô ppm 7,61 (1 H, d, J = 6,15 Hz), 7, 48 - 7, 53 (1 H, m) , 7,30 (1 H, d, J = 7,91
Hz), 7,15 (1 H, t, J = 9,23 Hz), 6,96 - 7,00 (2 H, m), 6,89 (1 H, d, J = 8,79 Hz), 6,61 (2 H, d, J = 7,91 Hz), 5,89 (1 H, t, J = 53 Hz), 3,49 (1 H, d, J = 13,6 Hz), 3,43 (1 H, d, J = 13,6 Hz), 1,50 -1,65 (2 H, m). Para isómero de (S)-2-(4-bromofenil)-1-(4- fluoro-3-(trifluorometil)-fenil)-1 (3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)etanamina B: HPLC analítica quiral: TA = 7,5 min, 100% ee (coluna quiral OD 10 mícrones 4, 6 x 250 mm, eluindo com 20% de IPA/heptano/0,1% de DEA, taxa de fluxo 1 ml/min, comprimento de onda 220 nm) ; LC MS: TR = 1,82 min [M+H] 556,8 (coluna de Phenomenex Luna C18 4, 6 x 30 mm, eluindo com 10-90% de Me0H/H20 contendo 0,1% de TFA, gradiente de 2 min, taxa de fluxo 5 ml/min, comprimento de onda 220 nm) . 1H RMN (40 0 MHz, CDC13) δ ppm 7,61 (1 H, d, J = 6,15 Hz), 7, 48 - 7,53 (1 H, m) , 7,30 (1 H, d, J = 7,91 Hz), 7,15 (1 H, t, J = 9,23 Hz), 6,96 - 7,00 (2 H, m), 6,89 (1 H, d, J = 8,79 Hz), 6,61 (2 H, d, J = 7,91 Hz), 5,89 (1 H, t, J = 53
Hz), 3,49 (1 H, d, J = 13,6 Hz), 3,43 (1 H, d, J = 13,6
Hz), 1,50-1,65 (2 H, m).
Seguindo o Procedimento 7, (R)-N-(2-(4-bromofenil)-1- (4-fluoro-3- (trifluorometil)-fenil) -1 -(3-fluoro-5- (1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)etil)-4-fluoro-3- (trifluorometil)-benzamida (Exemplo 297) foi preparada como 334 uma espuma branca (471 mg, 88% de rendimento). LC MS: TR = 2,25 min [M+H] 761,8 (coluna de Phenomenex Luna C18 4,6 x 30 mm, eluindo com 10-90% de Me0H/H20 contendo 0, 1% de TFA, gradiente de 2 min, taxa de fluxo 5 mL/min, comprimento de onda 220 nm) ; HPLC: TR = 4,52 min (coluna de Phenomenex Luna C18 4, 6 X 50 mm, eluindo com 10-90% de Me0H/H20 contendo 0,2% de PPA, taxa de fluxo 4 mL/min, comprimento
de onda 22 0 nm) ; RMN (40 0 MHz, CDC13) δ ppm 7 , 96 d H, dd , J = 6, 59 , 2,20 Hz) r 7,8 1 - 7,85 (1 H, m) , 7, 39 - 1, . 44 (2 H, m) f 7, 30-7, 34 (2 H, r m) i , 7,21 (1 H, t, 9,45 Hz) , 6, . 99 d H, d, J = 8,79 Hz ) , 6, 79 - 6,84 (2 H, m), 6,57 (1 H, s), 6, 55 (2 H, d , J = ^ 8, 35 H: z) , 5, r 89 (1 H, t, J = 54 Hz) , 3, , 95 d H, d, J = 13,2 Hz ) , 3, 86 d H, d, J = 13, 2 Hz) . EXEMPLO 298 (R)-N-(2-(4-(2H-tetrazol-5-il)-fenil)-1-(4-fluoro-3- (trifluorometil)-fenil)-1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetil)-fenil)etil)-4-fluoro-3-(trifluorometil)- benzamida
Procedimento 99
Uma mistura de (R)-N-(2-(4-bromofenil)-1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)-fenil)-l -(3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)etil)-4-fluoro-3-(trifluorometil)-benzamida (Exemplo 297, 20 mg, 0,028 mmol) e azidotributilestanho (38 μΐ, 0,14 mmol) em tolueno foi aquecida até 100 °C durante a noite. A mistura de reacção foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi 335 purificado por ISCO (coluna de 4 g de silica gel, 0-10% de MeOH/DCM) para dar (R)-N-(2-(4- ( 2H-tetrazol-5-il)-fenil)-1 -(4-fluoro-3-(trifluorometil)-fenil)-1 -(3-fluoro-5- (1,1,2,2-tetrafluoroetil)-fenil)etil)-4-fluoro-3-(trifluorometil)-benzamida (Exemplo 298) como um sólido branco (11 mg, 52% de rendimento) . LC MS: TR = 2,07 min [M+H] 752,3 (coluna de Phenomenex Luna C18 4, 6 x 30 mm, eluindo com 10-90% de Me0H/H20 contendo 0,1% de TFA, gradiente de 2 min, taxa de fluxo 5 mL/min, comprimento de onda 220 nm) ; HPLC: TR = 4,26 min (coluna de Phenomenex
Luna C18 4, 6 X 50 mm, eluindo com 10-90% de Me0H/H20 contendo 0,2% de PPA, taxa de fluxo 4 mL/min, comprimento de onda 220 nm). 1H RMN (400 MHz, CD30D) δ ppm 8,98 (1 H,
s) , 7, 95- 7,98 (2 H, m) , 7,71 (2 H, d, J = 8,35 Hz), 7, 49 d H, dd, J = 7,47, 3,95 Hz), 7, ,34 - 7,42 (2 H, m) , 7, 22 (1 H, t, J = = 9, 45 Hz), 7,04 (1 H, d, J = 10,11 Hz), 6,9 4 - 6, 98 (2 H, m) , 6,84 (2 H, d, J = í 3,35 H z) , 6,18 Kl H, t, J = = 52 ,3 Hz) , 4 , ii (1H, d, J = 12,7), 4, 11 (1H, d, J = 12,7) EXEMPLO 299 (R)-4-Fluoro-N-(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)-fenil)-1-(3-fluoro-5- (1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-(4- (hidroximetil)-fenil)etil)-3-(trifluorometil)-benzamida Procedimento 100
A uma solução de 4-(2-(4-fluoro-3-(trifluorometil)-benzamido)-2-(4- fluoro-3-(trifluorometil)-fenil)-2-(3- 336 fluoro-5-(1,1 j2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)etii)-benzoato de (R)-metilo preparado como foi descrito no Procedimento 96, 97, 98, 56 e 57 (29 mg, 0,039 mmol) em THF a -78 °C foi adicionada uma solução de trietilboroidreto de lítio (1,0 M em THF, 0,5 mL, 0,5 mmol). A mistura resultante foi agitada a -78 °C durante 1,5 h. A reacção foi extinta por adição de 1 N de NaOH (1 mL) e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (15 mL). A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por ISCO (coluna de 12 g de sílica gel, 0-50% de EtOAc/hexano por 30 min) para proporcionar (R)-4-Fluoro-N-(l-(4-fluoro-3-(trifluorometil)-fenil)-l -(3-fluoro-5- (1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-(4-(hidroximetil)-fenil)etil)-3-(trifluorometil)-benzamida (Exemplo 299) como um filme incolor (22 mg, 79% de rendimento) . LC MS: TR = 2,10 min [M+H] 714,31 (coluna de Phenomenex Luna C18 4,6 x 30 mm, eluindo com 10-90% de Me0H/H20 contendo 0,1% de TFA, gradiente de 2 min, taxa de fluxo 5 mL/min, comprimento de onda 220 nm); HPLC: TR = 4,0 min (coluna de Phenomenex Luna C18 4,6 X 50 mm, eluindo com 10-90% de Me0H/H20 contendo 0,2% de PPA, taxa de fluxo 4 mL/min, comprimento de onda 220 nm) ; ΧΗ RMN (400 MHz,CDC13) δ ppm 7, 98-7, 80 (1 H, m) ,
7,85 - 7,89 (1 H, m), 7,39 - 7,43 (3 H, m), 7,31 (1 H, t, J = 9,23 Hz), 7,19-7,27 (1 H, m), 6,99 (1 H, d, J = 8,79 Hz), 6,76 - 6,83 (5 H, m), 5,89 (1 H, t, J = 53,0 Hz), 4,16 (1 H, d, J = 13,18 Hz), 4,02 (1 H, d, J = 13,18 Hz). EXEMPLO 300
(R)-N-(2-(4-(aminometil)-fenil)-1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)-fenil)-1- (3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)etil)-4-fluoro-3-(trifluorometil)-benzamida Procedimento 101 337
A uma solução de (R)-N-(2-(4-cianofenil)-1-(4-fluoro-3-(trifluoro- metil)-fenil)-1 -(3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)etil)-4-frúor-3-(trifluorometil)-benzamida, preparada como foi descrita no Procedimento 56, (77% de rendimento, 20 mg, 0,02 mmol) em THF (1,5 mL) em TA foi adicionado LAH (1,0 M em THF). A mistura de reacção foi agitada em TA durante 5 h, depois extinta por adição de 2 N de LiOH. O sólido foi retirado por filtração e o filtrado foi concentrado. O resíduo resultante foi purificado através de HPLC prep (coluna de IMC Sunfire 5 p C18 30 x 100 mm, eluindo com 20- 90% de Me0H/H20 contendo 0,1% de TFA, gradiente de 10 min, taxa de fluxo 40 mL/min, comprimento de onda 220 nm) para fornecer (R)-N-(2-(4-(aminometil)-fenil)-1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)-fenil)-1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetra- fluoroetoxi)-fenil)etil)-4-fluoro-3-(trifluorometil)-benzamida (Exemplo 300) como um filme incolor (5 mg, 36% de rendimento) . LC MS: TR = 1,8 min [M+H] 713,26 (coluna de Phenomenex Luna C18 4,6 x 30 mm, eluindo com 10-90% de Me0H/H20 contendo 0,1% de TFA, gradiente de 2 min, taxa de fluxo 5 ml/min, comprimento de onda 220 nm) ; HPLC: TR = 4,31 min (coluna de Phenomenex Luna C18 4, 6 X 50 mm, eluindo com 10-90% de Me0H/H20 contendo 0,2% de PPA, taxa de fluxo 4 mL/min, comprimento de onda 220 nm) . XH RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,95 (1 H, d, J = 6,59 Hz), 7, 46 -7, 48 (1 H, m) , 7,36 7, 41 (2 H, m) , 7,22 (1 H, t,J = 9,45 Hz), 7,16 (2 H, d, J = 7,91 Hz), 6,99 (2 H, dd, J = 16,48, 9,45 Hz), 6,93 (1 H, s), 6,73 (2 H, d, J = 7,91 Hz), 6,21 H, t, J = 49,7 Hz), 4,01 - 4,06 (1 H, m) , 3,93 - 3,99 (3 H, m) . EXEMPLO 301 (R)-4-Fluoro-N-(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)-fenil)-1-(3-fluoro-5- (1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-(4- ((metilamino)metil)-fenil)etil)-3-(trifluoro- metil)- benzamida Procedimento 102
Uma solução de (R)-4-Fluoro-N-(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)-fenil)-l- (3-fluoro-5-(l,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-(4-(hidroximetil)-fenil)etil)-3-(trifluoro- metil)-benzamida (Exemplo 299, 20 mg, 0,028 mmol) em SOCI2 foi agitada em TA durante a noite. A mistura de reacção foi concentrada e o resíduo foi tratado com uma solução de metil amina em metanol (1,0 M, 2,0 ml, 2,0 mmol) em TA durante a noite. O solvente foi retirado e o resíduo foi purificado através de HPLC prep (coluna de IMC Sunfire 5 μ C18 30 x 100 mm, eluindo com 20-90% de Me0H/H20 contendo 0,1% de TFA, gradiente de 10 min, taxa de fluxo 40 mL/min, comprimento de onda 220 nm) para fornecer (R)-4-fluoro-N-(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)-fenil)-1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)- fenil)-2-(4- ((metilamino)metil)-fenil)etil)-3-(trifluorometil)-benzamida (Exemplo 301) como um sólido branco (13 mg, 65% de rendimento). LC MS: TR = 2,02 min [M+H] = 727,48 (coluna de Phenomenex Luna C18 4, 6 x 30 mm, eluindo com 10-90% de Me0H/H20 contendo 0,1% de TFA, gradiente de 2 min, taxa de fluxo 5 mL/min, comprimento de onda 220 nm) ; HPLC: TR = 3,11 min (coluna de Phenomenex Luna C18 4, 6 X 50 mm, eluindo com 10-90% de MeOH/H20 contendo 0,2% de PPA, taxa 339 de fluxo 4 mL/min, comprimento de onda 220 nm). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,57 - 8,06 (2 H, m), 7,48-7,57 (1 H, m), 7, 43 - 7, 49 (2 H, m) , 7,30 (1 H, t, J = 9,45 Hz), 7,25 (2 H, d, J = 7,91 Hz), 7,00 - 7,10 (3 H, m), 6,82 (2 H, d, J = 8,35 Hz), 6,29 (1 H, t ,J = 46,6 Hz), 4,03 - 4,15 (4 H, m), 2,65 (3 H, s). EXEMPLO 302
(R)-4-Fluoro-N-(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)-fenil)-1-(3-fluoro-5- (1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-(4-(metilcarbamoil)-fenil)etil)-3-(trifluoro- metil)-benzamida Procedimento 103
Uma solução de ácido (R)-4-(2-(4-fluoro-3-(trifluorometil)-benzamido)-2-(4-fluoro-3-(trifluorometil)-fenil)-2-(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-etil)-benzóico, preparado como foi descrito no Procedimento 97, 98, 99 e 100, (65 mg, 0,09 mmol) em SOCI2 foi aquecido até 60 °C durante a noite. A mistura de reacção foi concentrada e 25 mg do resíduo resultante foram tratados com uma solução de metil amina em metanol (1,0 M, 2,0 mL, 2,0 mmol) em TA durante a noite. 0 solvente foi retirado e o resíduo foi purificado por ISCO (coluna de 12 g, 0-20% de EtOAc/hexano) para proporcionar (R)-4-Fluoro-N-(1-(4- fluoro-3-(trifluorometil)-fenil)-l-(3-fluoro-5-(l,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-(4-(metilcarbamoil)-fenil)etil)-3-(trifluorometil)-benzamida (Exemplo 302) como um sólido branco (14 mg, 85% de rendimento) . LC MS: TR = 2,16 min [M+H] 741,55 (coluna de Phenomenex Luna C18 4, 6 x 30 mm, 340 eluindo com 10-90% de Me0H/H20 contendo 0,1% de TFA, gradiente de 2 min, taxa de fluxo 5 ml/min, comprimento de onda 220 nm); HPLC: TR = 4,0 min (coluna de Phenomenex Luna C18 4,6 X 50 mm, eluindo com 10-90% de Me0H/H20 contendo 0,2% de PPA, taxa de fluxo 4 mL/min, comprimento de onda 220 nm) . ΧΗ RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 7,97 (1 H, d, J = 5,71 Hz), 7,81 - 7,86 (1 H, m), 7,50 (2 H, d, J = 7,91 Hz), 7,43 (2 H, d, J = 5,27 Hz), 7,25 - 7,31 (1 H, m) , 7,19 (1 H, t, J = 9,45 Hz), 6,97 (1 H, d, J = 8,35 Hz), 6,82 (2 H, d, J = 4,83 Hz), 6,74 (2 H, d, J = 7,91 Hz), 6,05 (1 H, d, J = 4,83 Hz), 5,88 (1 H, t, J = 52,1), 4,04 (1 H, d, J = 13,2), 3,95 (1 H, d, J = 13,2), 2,94 (3 H, d, J = 4,83 Hz). EXEMPLO 303
(R)-4-fluoro-N-(1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-1-(4- fluorofenil)-2-(2-metil-2H-tetrazol-5- il)etil)-3-(trifluorometil)-benzamida Procedimento 104
A uma solução de 5-metil-2-tritil-2H-tetrazol (0,90 g, 2,76 mmol) em THF seco (20 mL) a -78 °C sob árgon foi adicionado n-BuLi gota a gota (2,5 M em hexano, 1,2 mL, 3 mmol). A solução resultante foi agitada a -78 °C durante 1 h, seguida pela adição gota a gota de uma solução de (R)-N- 341 341 ((3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)(4- fluorofenil)metileno)-2-metilpropano-2-sulfinamida, preparada como foi descrita no Procedimento 3, 4 e 5, (0,40 g, 0,91 mmol) em THF (5 mL) . A mistura de reacção foi agitada a -78 °C a -70 °C durante a noite. A mistura de reacção foi extinta por adição de NH4C1 sat. e a camada aquosa extraída com Et2<0 (2 x) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com H2O, NaCl sat., secas em Na2S04, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia flash de ISCO (sílica gel, hexanos/EtOAc) para dar (R)-N-((S)-1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-1- (4-fluorofenil)-2-(2-tritil-2H-tetrazol-5-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida como o diastereómero de eluição rápida (90 mg, 13% de rendimento) e (R)-N-((R)-1 -(3- fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)- fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-(2-tritil-2H-tetrazol-5-il)etil)A 2-metilpropano-2-sulfinamida como o diastereómero de eluição lenta (85 mg, 12% de rendimento). o
A uma solução de (R)-N-((R)-1-(3-fluoro-5-(1, 1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-l -(4-fluorofenil)-2-(2-tritil-2H-tetrazol-5-il)etil)-2-metiípropano-2- sulfinamida (60 mg, 0,079 mmol) em MeOH (3 mL) foram adicionados 4 N de HC1 em dioxano (1 mL). A mistura de reacção foi agitada a temperatura ambiente durante 20 min, depois concentrada para proporcionar (R)-1-(3-fluoro-5-(1, 1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-1 -(4-fluorofenil)-2-(2H-tetrazol-5-il) etanamina. LC MS: TR = 2,66 min [M+H] 418,55 (coluna de Phenomenex Luna C18 4, 6 x 50 mm, eluindo com 10-90% de Me0H/H20 contendo 0,1% de TFA, gradiente de 4 min, taxa de fluxo 4 mL/min, comprimento de onda 220 nm). A uma solução 342 de ((R)-1-(3-fluoro-5- (1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-1 -(4-fluorofenil)-2-(2H-tetrazol-5-il)etanamina em THF (3 mL) e MeOH (0,5 mL) foi adicionado (diazometil)trimetilsilano (2,0 M em hexanos, 0,05 mL) . Após agitar em temp ambiente durante 20 min, a mistura de reacção foi concentrada e purificada por cromatografia de coluna flash de ISCO (sílica gel, EtOAc) para dar ( (R)-ΙΟ-f luoro-5- (1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)- 1- (4-fluorofenil)-2-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)etanamina (10 mg, rendimento: 30%). LC MS: TR = 2,83 min [M+H] 432,57 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 x 50 mm eluindo com 10-90% de Me0H/H20 ao longo de 4 minutos que contêm 0,1% de TFA; 4 mL/min, monitorização a 220 nm). 342
Seguindo o Procedimento 7, ((R)-1-(3-fluoro-5- (1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-1 -(4-fluorofenil)-2-(2- metil-2H-tetrazol-5-il)etanamina (Exemplo 303) foi obtida (10 mg, rendimento 67%). LC MS: TR = 3,86 min [M+H] 622,01 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 x 50 mm eluindo com 10-90% de Me0H/H20 ao longo de 4 minutos que contêm 0,1% de TFA; 4 ml/min, monitorização a 220 nm) . 1H RMN (400 MHz, CDC13) ppm 8,30 (m, 2 H), 8,19 (m, 1 H), 7,37(m, 3 H), 7,05 (m, 4 H), 6,92 (d, J = 8,6 Hz, 1 H) , 5,89 (tt, J = 53,05, 3,03 Hz, 1 H), 4,26 (s, 3 H), 4,09 (AB, J = 15,2 Hz, 2 H). EXEMPLO 304
(R) -1 -ciclopentil-3-(1 - ( 4-fluoro-3-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-fenil)-1 - (3-fluoro-5-(trifluorometil)-fenil)-2-feniletil)ureia 343
Procedimento 105 343
A uma solução de (R)-l-ciclopentil-3-(1-(4-fluoro-3-hidroxifenil)-1- (3-fluoro-5-(trifluorometil)-fenil)-2- feniletil)ureia, preparada como foi descrita no
Procedimento 59, (20 mg, 0,039 mmol) em DMF (0,1 mL) foi adicionado K2CO3 (12 mg, 0,086 mmol), seguido por 2,2-dimetiloxirano (28 mg, 0,39 mmol). A mistura resultante foi agitada a 60 °C durante 16 h. A mistura de reacção foi filtrada e o sólido foi lavado com EtOAc. O filtrado foi lavado com H2O, NaCl sat. e seco em Na2S04 e filtrado. 0 solvente orgânico foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por meio de HPLC Prep (coluna de Phenomenex AXIA Luna 75 X 30 mm, 5 μ eluindo com 10-90% de ACN/H2O ao longo de 10 minutos que contêm 0,1% de TFA; 40 mL/min, monitorização a 220 nm) para proporcionar (R)-l-ciclopentil-3-(1-(4-fluoro-3-(2-hidroxi-2-metilpropó- xi) - fenil)-1-(3-fluoro-5-(trifluorometil)-fenil)-2-feniletil)ureia (Exemplo 304) como liofilato branco (11 mg, 56% de rendimento) . LC MS: TR = 4, 066 min [M+H] 577, 3 (4 min em coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 X 50 mm eluindo com 10-90% de Me0H/H20 ao longo de 4 minutos que contêm 0,1% de TFA; 4 mL/min, monitorização a 220 nm (tempo de retenção, tipo de coluna, tamanho, solvente, taxa de fluxo, gradiente). RMN: 400 MHz XH (CD30D) ppm 1,27 (d, J = 2,20 Hz, 6 H), 1,32 - 1,49 (m, 2 H), 1,54 - 1,76 (m, 4 H), 1,81 - 1,98 (m, 2 H), 3,53 (d, J = 9,23 Hz, 1 H), 3,69 (d, J = 9,23 Hz, 1 H) , 3,78 (d, J = 12,74 Hz, 1 H) , 3,91 (t, J = 6,15 Hz, 1 H), 4,02 (d, J = 12,74 Hz, 1 H), 6,63 - 6,70 (m, 344 1 Η), 6,72 - 6,79 (m, 3 Η), 7,01 (dd, J = 10,99, 8,79 Hz, 1 H) , 7, 09 - 7,20 (m, 3 H) , 7,27 - 7, 42 (m, 3 H) . EXEMPLO 305
(R)-N-(l -(3-ciclopropoxi-4-fluorofenil)-1 -(3-fluoro-5- (1,1,2,2- tetrafluoroetoxl)-fenil)-2-feniletil)-4-fluoro-3-(trifluorometil)-benzamida Procedimento 106
(R)-4-Fluoro-N-(l-(4-fluoro-3-hidroxifenil)-l-(3- fluoro-5-(l,l,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-feniletil)-3-(trifluorometil)-benzamida (Exemplo 264, 100 mg, 0,158 mmol) em tolueno (0,2 mL) foi adicionado Na2C03 (25 mg, 0,235 mmol) e quantidade catalítica de [Yr(cod)Cl]2 (2 mg), seguido por acetato de vinilo (68 mg, 0,79 mmol) . A mistura de reacção foi agitada a 100 C durante 16 h. A mistura resultante foi filtrada e o sólido foi lavado com CH2C12. A camada de CH2C12 foi lavada com 1 N de NaOH, H20 e seca em Na2S04 e filtrada. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de coluna de sílica gel utilizando 0 a 60% de EtOAc em hexano para proporcionar (R)-4-Fluoro-N-(1-(4-fluoro-3-(viniloxi)-fenil)-1-(3- fluor-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi) fenil)-2-feniletil)-3-(trifluorometil)-benzamida eluindo a 20% de EtOAc em hexano como óleo incolor (80 mg, 77%). LC MS: TR = 2,237 min [M+H] 658,3 (2 min em coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 X 30 mm eluindo com 10-90% de Me0H/H20 ao longo de 2 minutos que contêm 0,1% de TFA; 5 mL/min, monitorização a 220 nm. RMN: 400 MHz 1H (CD3OD) ppm 3,87 (d, J = 12,74 Hz, 1 H) , 4,05 - 4,15 (m, 1 H) , 4,35 345 (dd, J = 5, 93, 1, 98 Hz, 1 H) , 4,55 (dd, J = 13, 84, 1, 98 Hz, 1 H), 6,12 - 6,41 (m, 1 H), 6,48 (dd, J = 13,62, 6,15 Hz, 1 H) , 6,72 (d, J = 7,03 Hz, 2 H), 6,87 - 7, 24 (m, 9 H), 7,37 - 7,51 (m, 1 H), 7,88 - 8,04 (m, 2 H).
Procedimento 107
A uma solução de (R)-4-Fluoro-N-(1-(4-fluoro-3-(viniloxi)-fenil)-1-(3- fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-feniletil)-3-(trifluorometil)-benzamida (66 mg, 0,10 mmol) em 0,5 mL tolueno foi adicionado Et2Zn (1 N, 0,2 mL, 0,2 mmol), seguido por CH2I2 (16 mL, 0,2 mmol) . A mistura de reacção foi agitada a 120 °C durante 3 h. A mistura de reacção foi extinta por adição de 1 N de HC1 e a camada aquosa foi extraída com CH2C12. A camada orgânica foi lavada com NaHC03 sat. e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante foi purificado através de coluna de ISCO em sílica gel utilizando 0 a 50% para EtOAc em hexano como solventes de eluição e HPLC Prep (coluna de Phenomenex AXIA Luna 75X30 mm, 5μ eluindo com 10- 90% de ACN/H2O ao longo de 10 minutos que contêm 0,1% de TFA; 40 mL/min, monitorização a 220 nm) para proporcionar (R)-N-(1-(3-ciclopropoxi-4-fluorofenil) -1-(3-fluoro-5- (1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-feniletil)-4-fluoro-3-(trifluorometil)-benzamida (Exemplo 305) como liofilato branco (36 mg, 52% de rendimento) . LC MS: TR = 4, 268 min [M+H] 672,3 (4 min em coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 X 50 mm eluindo com 10-90% de Me0H/H20 ao longo de 4 minutos que contêm 0,1% de TFA; 4 mL/min, monitorização a 220 nm. RMN: 400 MHz (CDC13) ppm 0, 45 - 0,73 (m, 4 H) , 346 3,51 - 3,59 (m, 1 H ) , 3, 76 (d, J = 13, 18 Hz, 1 H), 4,22 (d, J = 12,74 Hz, 1 H) , 6, 13 - 6,44 (m, 1 H) , 6,66 -6,76 (m, 3 H) , 6,97 - 7,08 (m, 3 H) , 7, 10 - 7, 23 (m, 5 H), 7,42 - 7,50 (m, 1 H), 7,95 · - 8, 03 (m, 2 H) . EXEMPLO 306 Λ (R)-N-(l -(3-terc-butoxi-4-fluorofenil)-1 -(3-fluoro-5- (1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-feniletil)-4-fluoro-3-(trifluorometil)-benzamida Procedimento 108
A uma solução de (R)-4-Fluoro-N-(1-(4-fluoro-3-hidroxifenil)-1-(3- fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-feniletil)-3-(trifluorometil)-benzamida (Exemplo 264, 50 mg, 0,079 mmol) em DMF (0,2 mL) foi adicionado 1,1-di- terc-butoxi-N,N-dimetilmetanamina (100 pL, 0,49 mmol). A mistura de reacção foi agitada a 110 °C durante 5 h. A mistura de reacção foi concentrada e purificada através de HPLC prep (coluna de Phenomenex AXIA Luna 75 X 30 mm, 5 p eluindo com 10-90% de ACN/H2O ao longo de 10 minutos que contêm 0,1% de TFA; 40 mL/min, monitorização a 220 nm) para proporcionar (R)-N-(1-(3-terc-butoxi-4- fluorofenil)-1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-feniletil)-4-fluoro-3- (trifluorometil)-benzamida (Exemplo 306) como liofilato branco (46 mg, 81% de rendimento) . LC MS: TR = 4,341 min [M+H] 688,2 (4 min em coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 X 50 mm eluindo com 10-90% de MeOH/ihO ao longo de 4 minutos que contêm 0,1% de TFA; 4 mL/min, monitorização a 347 220 nm. RMN: 400 MHz 1H (CDC13) ppm 1,22 (s, 9 H) , 3,89 (s, 1 H), 4,06 (d, J = 13,19 Hz, 1 H) , 6, 08 - 6, 42 (m, 1 H) , 6,73 (d, J = 7,15 Hz, 2 H) , 6,91 - 7,21 (m, 9 H) , 7,39 -7,44 (m, 1 H), 7,94 - 8,00 (m, 2 H). EXEMPLO 307
(R)-2,2,3,3,3-pentafluoro-N-(1-(4-fluoro-3-isopropoxifenil) -1- (3-fluoro- 5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi) -fenil)-2-feniletil)
Procedimento 109
A uma solução de ácido 4-fluoro-3-hidroxibenzóico (1,49 g, 9,55 mmol) em DCM (40 mL) foi adicionado TEA (1,2 mL, 8,61 mmol) seguido por cloridrato de N,0-dimetilidroxilamina (1,12 g, 11,5 mmol). A mistura de reacção foi agitada a temperatura ambiente durante 3 h, depois diluída com DCM, lavada duas vezes com água, seca em Na2S04, filtrada e concentrada para proporcionar 4-fluoro-3-hidroxi-N-metoxi-N-metilbenzamida como um óleo incolor (1,90 g, 100% de rendimento) . LC MS: TR = 0,89 min [M+H] 200,10 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 x 30 mm eluindo com 10-90% de Me0H/H20 ao longo de 2 minutos que contêm 0,1% de TFA; 5 mL/min, monitorização a 220 nm). A uma solução de 4-fluoro-3-hidroxi-N-metoxi-N-metilbenzamida (1,90 g, 9,55 mmol) em DMF (8 mL) foram adicionados imidazol (740 mg, 10,8 mmol) e TBDMSCI (1,62 g, 10,8 mmol) a temperatura ambiente. A mistura de reacção foi agitada durante 48 h e extinta com NaHCCb saturado. A solução foi extraída com éter (3 x) e as porções de éter combinadas lavadas com LiCl (10%), secas em Na2S04, 348 filtradas e concentradas. 0 óleo incolor resultante foi purificado por meio de cromatografia de ISCO (coluna de 120 g) utilizando hexanos/EtOAc (0-100% por 30 min) para dar 3- (terc butildimetilsililoxi)-4-fluoro-N-metoxi-N- metilbenzamida (TA = 10-12 minutos) como um óleo incolor (2,00 g, 67% de rendimento) . LC MS: TR = 2,06 min [M+H] 314,22 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 x 30 mm eluindo com 10-90% de Me0H/H20 ao longo de 2 minutos que contêm 0,1% de TF A; 5 mL/min, monitorização a 220 nm) ; RMN: 400 MHz ΧΗ (CDC13) 7,26 ppm, 2 H, m; 7,02 ppm, 1 H, m; 3,50 ppm, 3 H, s; 3,31 ppm, 3 H, s; 0,97 ppm, 9 H, s, 0,16 ppm, 6H, s.
Procedimento 110
F
A um balão de 2 L com quatro tubuladuras esguichado com N2 equipado com um agitador mecânico, um condensador, controlador de temperatura e uma entrada de N2, foi adicionado trimetilsilanolato de potássio (225,0 g, 1,75 mol, purificação tec. 90%), l-bromo-3,5-difluorobenzeno (96,5 g, 0,5 mol) e diglima (300 mL). A mistura de reacção foi aquecida até 120 C sob N2 durante 5 h. Após arrefecimento até TA, o manto de aquecimento foi substituído por um banho de gelo. A mistura de reacção foi acidificada com solução 3 N de HC1 (600 mL) abaixo de 30 °C. TBME (1 L) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada abaixo de 20 °C durante 30 min depois transferida para um funil separador de 5 L. A camada orgânica foi separada e lavada com água (3 X 500 mL) , NaCl sat. (500 mL) , seca em MgS04, filtrada e concentrada para dar o produto avermelhado bruto a vácuo (145,0 g) . O material bruto foi depois destilado a 52-55 °C/0,1 mm Hg para
proporcionar 3-bromo-5-fluorofenol como um óleo ligeiramente amarelo (88,0 g, 92% de rendimento). 1H RMN 349 (300 MHz, CDCla) δ 5,34 (s. Η). 6.47-6,52 (m, 1Η) . 6.77- 6,83 ím. 2 H).
A um balão de fundo redondo com 3 tubuladuras seco ao fogo, 1 L, (1 L) equipado com controlador de temperatura, um agitador mecânico, um condensador e uma entrada de N2 foram carregados 3-bromo-5- fluorofenol (57,3 g, 300 mmol), 1,2-dibromotetrafluoroetano (156,0 g, 600 mmol), DMSO seco (300 mL) e CS2CO3 (146,6 g, 450 mmol) sob N2. A mistura de reacção foi aquecida até 50 °C durante 5 h. Após arrefecimento até TA, água (300 mL) e hexano (300 mL) foram adicionados. A mistura resultante foi agitada em TA durante 30 min. A fase orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraida com hexano (300 mL). Os extractos orgânicos combinados foram lavados com água (500 mL), NaCl sat. (500 mL) , secos em MgS04, filtrados e concentrados para dar 1-bromo-3-(2-bromo-1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-5-fluorobenzeno a vácuo (104,2 g, 94% de rendimento) contendo 5% de 1-bromo-3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-benzeno (5,2 g) . l-Bromo-3-(2-bromo-l,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-5- fluorobenzeno: ΧΗ RMN (300 MHz, CDCI3) δ 6,91 -6,94 (m, 1H), 7,18-7,23 (m, 2 H).
A um balão de fundo redondo de 1 L com quatro tubuladuras equipado com controlador de temperatura, um agitador mecânico, e uma entrada de N2, foram adicionados l-bromo-3-(2-bromo-l,1,2,2,-tetrafluoro-etoxi)-5-fluorobenzeno (104,0 g, 281 mmol) e l-bromo-3-fluoro-5-(1, 1,2,2-tetrafluoroetoxi)-benzeno (5,2 g, 18 mmol), ácido acético (300 mL) . A mistura de reacção foi depois aquecida até 50 °C. Pó de zinco (91,9 g, 1,405 mol) foi adicionado em porções. A mistura de reacção foi agitada a 50 °C durante lhe deixada que arrefecesse até TA. Água (300 mL) 350 e hexano (300 mL) foram adicionados. A mistura resultante foi agitada em TA durante 30 min. A fase orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com hexano (2 x 300 mL) . Os extractos orgânicos combinados foram lavados com água (500 mL), NaCl sat. (500 mL), secos em MgS04, filtrados e concentrados para proporcionar 1 -bromo-3-fluoro-5- (1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-benzeno como um líquido ligeiramente amarelo a vácuo (71 g, 87% de rendimento). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ ppm 5,87 (tt, J = 52,7 e 2,9 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,16-7,18 (m, 2 H) .
Procedimento 111
ATsnMS Br OTBDMS F
A -78 °C sob árgon, a uma solução de 1 -bromo-3-fluoro-5- (1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-benzeno (2,04 g, 7,01 mmol) em éter anidro (20 mL) foi adicionado nBuLi (3,5 mL, 2,0 M em cicloexano, 7,0 mmol) gota a gota e a mistura de reacção foi agitada durante 1 h. 3-(terc- butildimetilsililoxi)-4-fluoro-N- metoxi-N-metilbenzamida (2,00 g, 6,38 mmol) foi adicionado numa porção e a mistura de reacção foi agitada a -78 °C durante 1,5 h. A solução amarela pálida foi deitada em 1 N solução aquosa de HC1 (30 mL) e éter (30 mL) foi usado para enxaguar o balão de reacção. A fase aquosa foi separada e extraída com éter (20 mL) . As porções de éter combinadas foram secas em Na2SC>4, filtradas e concentradas. O óleo resultante foi purificado por meio de cromatografia de ISCO (coluna de 120 g) utilizando hexanos/EtOAc (0- 100% por 30 min) para dar (3-(terc-butildimetilsililoxi)-4-fluorofenil)(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)metanona num tempo de retenção de 7 min (2,11 g, 71% de rendimento). LC MS: TR = 351 2,41 min [M+H] 465,19 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 x 30 mm eluindo com 10-90% de Me0H/H20 ao longo de 2 minutos que contêm 0, 1% de TFA ; 5 mL/min, monitorização a 220 nm); RMN: 400 MHz ΧΗ (CDC13) 7,33 ppm , 3 H, m; 7,28 ppm, 1 H, m; 7, 11 ppm, 2 H , m; 5,86 ppm, 1 H, t, J = 53,39 Hz; 0,95 ppm, 9 H, s; 0,15 ppm, 6 H, s. SLt JL P 1 ! „t - TíÍpgq» rS yS f «“N ♦ *|< OCF.CfV* ψ 0 Um balão de fundo redondo foi carregado com (3-{terc- butildimetilsililoxi)-4-fluorofenil)(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)metanona (2,09 g, 4,50 mmol), (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (653 mg, 5,4 mmol), Ti(0Et)4 (1,54 g, 6,76 mmol) e THF anidro (40 mL) . A solução resultante foi aquecida até 75 °C sob árgon para 14 h. Os solventes foram retirados e o resíduo foi diluído com éter (50 mL) e NaCl sat. (20 mL) . A mistura resultante foi filtrada através de uma frita de vidro e o filtrado transferido para um funil separador. A porção orgânica foi separada e o aquoso extraído com éter (2 x 20 mL) . As porções orgânicas combinadas foram secas em Na2SC>4, filtradas e concentradas. O resíduo foi dissolvido em hexano:EtOAc e purificado por meio de cromatografia de ISCO (2 x coluna de 120 g) utilizando hexanos/EtOAc (0-100% ao longo de 30 min) para proporcionar (R)-N-((3-(terc-butildimetilsililoxi)-4-fluorofenil)(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)metileno)-2-metilpropano-2-sulfinamida num tempo de retenção de 14 min (2,05 g, 80% de rendimento) LC MS: TR = 2,37 min [M+H] 568,24 (coluna de
Phenomenex Luna C18, 4,6 x 30 mm eluindo com 10-90% de
Me0H/H20 ao longo de 2 minutos que contêm 0,1% de TF A; 5 mL/min, monitorização a 220 nm) . RMN: 400 MHz 1H (CDCI3) 7,36 ppm, 1 H, m; 7,11 ppm, 5 H, m; 5,90 ppm, 1 H, t, J = 52,73 Hz; 0,97 ppm, 9 H, s; 0,18 ppm, 6 H, s. 352
Procedimento 112 352
A -78 °C para uma solução de (R)-N-((3-(terc-butildimetilsililoxi)- 4-fluorofenil)(3-ílúor-5-(1, 1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)metileno)-2-metilpropano- 2- sulfinamida (1,0 g, 1,76 mmol) em DCM (50 mL) foi adicionado BF3Et20 (0, 77 mL, 3,52 mmol) por meio de seringa. Após 5 min, solução de BnMgCl (3,5 mL, 1,0 M solução em éter, 3,5 mmol) foi adicionada gota a gota e a mistura de reacção foi agitada a -78 °C durante 1 h. Uma porção adicional de BnMgCl (3,5 mL, 1,0 M solução em éter, 3,5 mmol) foi adicionada gota a gota e a reacção foi agitada durante um 1 h adicional a -78 °C. A mistura de reacção foi deitada em NaCl saturado (50 mL) e a camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 20 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2S04, filtradas e concentradas. 0 óleo resultante foi purificado por meio de cromatografia de ISCO (coluna de 120 g) utilizando hexanos/EtOAc (0-100% por 30 min) para dar uma mistura 4:1 aproximada de (R)-N-(l -(4-(terc- butildimetilsililoxi)-3-fluorofenil)-l -(3-fluoro-5- (1, 1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-feniletil)-2-metilpropano-2-sulfinamida e (S)-N- (1 -(4-(terc- butildimetilsililoxi)-3-fluorofenil)-l -(3-fluoro-5- (1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-feniletil) - 2-metilpropano-2-sulfinamida num tempo de retenção de 12 min (824 mg, 71% de rendimento) LC MS: TR = 2,43 min [M+H] 660,39 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 x 30 mm eluindo com 10-90% de Me0H/H20 ao longo de 2 minutos que contêm 0,1% de TFA; 5 mL/min, monitorização a 220 nm) . A razão diastereomérica do produto foi determinada ser 4:1 através 353 de análise de HPLC quiral (Chiralcel® AD, 90:10 heptano: /-PrOH, 1 mL/min, 254 nm, RT (secundária) = 4,43 min, PA = 17%; RT (principal) = 19,28 min, PA = 71%) e a mistura diastereomérica foi assumida directamente para a próxima etapa, Procedimento 112, ou os diastereómeros foram separados como foi descrito no Procedimento 114, RMN: 400
MHz ΧΗ (CDC13) 7, 30 ppm, 2 H, m; 7,06 ppm, 5 H , m; 6,85 ppm, 2 H, m; 6, 76 ppm, 1 H, m; 6,62 ppm, 2 H, m; 5, 79 ppm, 1 H, m; 4,13 ppm, 1H, s; 3,84 ppm, 1 H, m; 3,47 ppm, 1 H, m; 1 ,12 ppm, 9 H, s; 0,84 ppm, 9 H, s; 0 ,01 ppm, 6 H, d, J = 4,39 Hz. Procedimento 113
A temperatura ambiente uma solução de NaOMe (5 mL, 0,5 M solução em MeOH) foi adicionada à mistura diastereomérica 4:1 de (R)-N-(l- (4-(terc-butildimetilsililoxi)-3- fluorofenil)-1 -(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)- fenil)-2-feniletil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (801 mg, 1,22 mmol). A mistura de reacção foi agitada durante 15 minutos, MeOH foi retirado depois o resíduo dissolvido em EtOAc (50 mL) e transferido para um funil de separação. HC1 (20 mL, 1,0 solução de N) foi adicionado e a camada de EtOAc foi separada. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2x10 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2S04, filtradas e concentradas para proporcionar (R)-N-(l-(3-fluoro-4-hidroxifenil)-l-(3-fluoro-5-(l,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-feniletil)-2-metilpropano-2-sulfinamida como uma espuma branca (578 mg, 87% de rendimento). LC MS: TR = 1,987 min [M+H] 546,35 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 x 30 mm eluindo com 10-90% de 354
Me0H/H20 ao longo de 2 minutos que contêm 0,1% de TF A; 5 mL/min, monitorização a 220 nm).
Em TA a uma solução de (R)-N-(1-(3-fluoro-4- hidroxifenil)-1-(3- fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)- fenil)-2-feniletil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (578 mg, 1,06 mmol) em DMF (10 mL) foi adicionado K2CO3 (800 mg, 5,80 mmol) e a pasta foi agitada vigorosamente. 2- lodopropano (220 mg, 1,27 mmol) foi adicionado e a mistura de reacção foi agitada em TA durante 16 h. A mistura de reacção foi diluída com éter (50 mL), lavada sucessivamente com 10% LiCl (2 x 20 mL) e água (20 mL) . A porção orgânica foi seca em Na2SC>4, filtrada e concentrada para proporcionar (R)-N-(1-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-1 -(3- fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-feniletil)-2-metilpropano-2-sulfi- namida como uma espuma laranja pálida (780 mg, 100% de rendimento).
A mistura diastereomérica de (R)-N-(1-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-feniletil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (780 mg, 1,06 mmol bruto) foi separada através de coluna de HPLC 355 preparativa quiral Chiralpak AD 20 p, 5 x 50 cm, eluindo com 30% I- PA/Heptano com taxa de fluxo 50 ml/min. (R)-N-((S)-1 -(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-1 -(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetra-fluoroetoxi)-fenil)-2-feniletil)-2-metilpropano-2-sulfinamida foi eluida num tempo de retenção de 17 min e isolada como um óleo incolor (101 mg, rendimento 16%). LC MS: TR = 2,128 min [M+H] 588,38 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 x 30 mm eluindo com 10-90% de Me0H/H20 ao longo de 2 minutos que contêm 0,1% de TFA; 5 mL/min, monitorização a 220 nm) ; HPLC quiral: TA = 4,35 min, ee 100% (Diacel coluna de Chiralpak AD 10 p, 4,6 x 250 mm de eluição isocrática com IPA (20%) e heptano; 1 mL/min, monitorização a 254 nm). (R)-N-((R)-1 -(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-1 -(3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-feniletil)-2-metilpropano-2-sulfinamida foi eluida num tempo de retenção de 39 min e foi isolada como um óleo incolor (398 mg, rendimento 64%). LC MS: TR = 2,138 min [M+H] 588,38 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 x 30 mm eluindo com 10-90% de Me0H/H20 ao longo de 2 minutos que contêm 0,1% de TFA; 5 mL/min, monitorização a 220 nm) ; HPLC quiral: TA = 9,98 min, ee 100% (coluna e Diacel Chiralpak AD 10 p, 4,6 x 250 mm de eluição isocrática com IPA (20%) e heptano; 1 mL/min, monitorização a 254 nm) RMN: 400 MHz 1H (CDCI3) 7,08 ppm, 5 H, m; 6,84 ppm, 2 H, d, J = 7,47 Hz; 6,77 ppm, 2 H, d, J = 7,47 Hz; 6,63 ppm, 2 H, m; 5,79 ppm, 1 H, t, J = 52,95 Hz; 4,33 ppm, 1 H, m; 4,15 ppm, 1 H, s; 3,92 ppm, 1 H, d, J = 12,30 Hz; 3,48 ppm, 1 H, d, J = 12,30 Hz; 1,22 ppm, 3 H, d, J = 6,15 Hz; 1,18 ppm, 3 H, d, J = 5,71 Hz; 1,14 ppm, 9 H, s. 356 Λ
A uma solução de (R)-N-((R)-1-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-1-(3- fluoro-5-(l,l,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-feniletil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (398 mg, 0,678 mmol) em MeOH (1,5 mL) foi adicionado HC1 (1,5 mL, 4 M solução em dioxano) e a mistura de reacção foi agitada durante 30 min. A mistura de reacção foi diluída com éter (50 mL) e a camada orgânica foi lavada com NaHC03 sat. (20 mL), seca em Na2SC>4, filtrada e concentrada para dar (R)-l -(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-1 -(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-2- feniletanamina como um óleo incolor (334 mg, 100% de rendimento) . LC MS: TR = 1,76 min [M-NH2] 467,24 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 x 30 mm eluindo com 10-90% de Me0H/H20 ao longo de 2 minutos que contêm 0,1% de TFA; 5 mL/min, monitorização a 220 nm) ; HPLC: TR = 3,04 min. Pureza de 95% (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 x 50 mm eluindo com 10-90% de Me0H/H20 ao longo de 4 minutos que contêm 0,2% de PPA; 4 ml/min, monitorização a 220 rim) RMN: 400 MHz 1H (CDCI3) 7,15 ppm, 3 H, m; 6,99 ppm, 4 H, m; 6,89 ppm, 1 H, m; 6,84 ppm, 1 H, d, J = 8,79 Hz; 6,74 ppm, 2 H, d, J = 6,15 Hz; 5,87 ppm, 1 H, m; 4,42 ppm, 1 H, m; 3,47 ppm, 2 H, s; 1,27 ppm, 6 H, dd, J = 7,91,6,15 Hz.
Uma via alternativa utilizada para preparar (R)-1-(3-fluoro-4- isopropoxifenil)-1 -(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-feniletanamina foi como segue: Procedimento 114 357
A mistura de diastereómero de (R)-N-(1-(4-(terc-butildimetilsi- liloxi)-3-fluorofenil)-1 -(3-fluoro-5- (1, 1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-feniletil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (1,14 g, 1,73 mmol) foi separada através de coluna de HPLC preparativa quiral Chiralpak AD 20 p, 5 x 50 cm, eluindo com 30% de IPA/Heptano com taxa de fluxo 50 mL/min. (R)-N-((S)-1-(4-(terc-butildimetilsililoxi) -3-fluorofenil)-1-(3-fluoro-5- (1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)- fenil)-2-feniletil)-2-metilpropano-2-sulfinamida foi eluida num tempo de retenção de 19 min (114 mg, rendimento 10%) . LC MS: TR = 2,45 min [M+H] 660, 41 (coluna de Phenomenex
Luna C18, 4,6 x 30 mm eluindo com 10-90% de Me0H/H20 ao longo de 2 minutos que contêm 0,1% de TFA; 5 mL/min, monitorização a 220 nm). (R)-N-((R)-1-(4-(terc-butildimetilsililoxi) -3-fluorofenil)-1-(3-fluoro-5- (1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)- fenil)-2-feniletil)-2-metilpropano-2-sulfinamida foi eluida num tempo de retenção de 36 min (634 mg, rendimento 56%) . LC MS: TR = 2,41 min [M+H] 660,39 (coluna de Phenomenex
Luna C18, 4,6 x 30 mm eluindo com 10-90% de Me0H/H20 ao longo de 2 minutos que contêm 0,1% de TFA; 5 mL/min, monitorização a 220 nm) ; HPLC quiral: TA = 8,54 min, ee 100% (Diacel coluna de Chiralpak AD 10 p, 4, 6 x 250 mm de eluição isocrática com IPA (20%) e heptano; 1 mL/min, monitorização a 254 nm) RMN: 400 MHz 1H (CDCI3) 7,03 ppm, 5 H, m; 6,84 ppm, 2 H, m; 6,74 ppm, 1 H, d, J = 8,79 Hz; 6,66 ppm, 1 H, dd, J = 8,13, 1,98 Hz; 6,61 ppm, 2 H, m; 5,76 358 ppm, 1 H, m; 4,12 ppm, 1 H, s; 3,90 ppm, 1 H, d, J = 12,74 Hz; 3,46 ppm, 1 H, d, J = 12,30 Hz; 1,11 ppm, 9 H, s; 0,84 ppm, 9 H, s; 0,01 ppm, 6 H, d, J = 4,83 Hz. 358
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(R)-N-((R)-1 -(3-fluoro-4-hidroxifenil)-1 -(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetra- fluoroetoxi)-fenil)-2-feniletil)-2-metilpropano-2-sulfinamida foi preparada de (R)-N- ((R)-l -(4-(terc-butildimetilsililoxi)-3-fluorofenil)-l -(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetra- fluoroetoxi)-fenil)-2-feniletil)-2-metiipropano-2-sulfinamida como foi descrito no Procedimento 112 em rendimento quantitativo. LC MS: TR = 1,998 min [M+H] 546,28 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 x 30 mm eluindo com 10-90% de Me0H/H20 ao longo de 2 minutos que contêm 0,1% de TFA; 5 mL/min, monitorização a 220 nm). HPLC: TR = 3,83 min. Pureza 98% (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 x 50 mm eluindo com 10-90% de Me0H/H20 ao longo de 4 minutos que contêm 0,2% de PPA; 4 mL/min, monitorização a 220 nm) RMN: 400 MHz 1H (CDCI3) 7,61 ppm, 1 H, s; 7,40 ppm, 1 H, dd, J = 8,13,1,98 Hz; 7,13 ppm, 9 H, s.
ld, J = 10, 33, 8,57 Hz; 6,84 6, 61 ppm, 1 H, m; 5, 85 ppm, , 30 ppm, 1 s; 4, 02 ppm, 1 1 H, d, J = 12,30 Hz; 1,24 Λ IWY (R)-N-((R)-1 -(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-1 -(3- fluoro-5-(1,1,2,2-tetra-fluoroetoxi)-fenil)-2-feniletil)-2-metilpropano-2-sulfinamida foi preparada de (R)-n_ ^ -(3- 359 fluoro-4-hidroxifenil)-1 -(3-fluoro-5-(l,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-feniletil)-2- metilpropano-2-sulfinamida como foi descrito no Procedimento 6 em 78% de rendimento. LC MS: TR = 2,17 min [M+H] 588, 17 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 x 30 mm eluindo com 10-90% de Me0H/H20 ao longo de 2 minutos que contêm 0,1% de TFA; 5 mL/min, monitorização a 220 nm) HPLC: TR = 4,20 min. Pureza de 95% (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 x 50 mm eluindo com 10-90% de Me0H/H20 ao longo de 4 minutos que contêm 0,2% de PPA; 4 mL/min, monitorização a 220 nm) RMN: 400 MHz 1H (CDC13) 7,16 ppm, 3 H, m; 7,10 ppm, 2 H, m; 6,87 ppm, 4 H, m; 6,70 pprri, 2 H, m; 5,86 ppm, 1 H, m; 4,41 ppm, 1 H, m; 4,31 ppm, 1 H, s; 3,98 ppm, 1 H, d, J = 12,74 Hz; 3,56 ppm, 1 H, d,J = 12,74 Hz; 1,30 ppm, 3 H, d, J = 5,71 Hz; I, 25 ppm, 3 H, d, J = 6,15 Hz; 1,22 ppm, 9 H, s.
(R)-l -(3—fluoro-4-isopropoxifenil)-1 -(3-fluoro-5- (1, 1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-feniletanamina foi preparada de (R)-N-((R)-1-(3-fluoro-4-isopro- poxifenil)-l -(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-feniletil)-2-metilpropano- 2-sulfinamida como foi descrito no Procedimento 6 em 97% de rendimento. LC MS: TR = 1,83 min [M-NH2] 467,24 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 x 30 mm eluindo com 10-90% de Me0H/H20 ao longo de 2 minutos que contêm 0,1% de TFA; 5 mL/min, monitorização a 220 nm) ; HPLC: TR = 3,17 min. Pureza de 100% (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 x 50 mm eluindo com 10-90% de Me0H/H20 ao longo de 4 minutos que contêm 0,2% de PPA; 4 mL/min, monitorização a 220 nm) RMN: 400 MHz 1H (CDCI3) 7,16 ppm, 3 360 H, m; 7,01 ppm, 3 H, m; 6,92 ppm, 2 H, m; 6,84 ppm, 1 H, d, J = 8,79 Hz; 6,74 ppm, 2 H, d, J = 7,03 Hz; 5,86 ppm, 1 H, m; 4,41 ppm, 1 H, m; 3,49 ppm, 2 H, s; 1,25 ppm, 6 H, m.
Procedimento 115 Λ Λ HFiCF*CO.
Em TA, a uma solução de (R)-1-(3-fluoro-4- isopropoxifenil)-1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-feniletanamina (25 mg, 0,05 mmol) em DCM anidro (0,5 mL) foram adicionados piridina (1 gota) e anidrido 2,2,3,3,3- pentafluoropropanóico (19 mg, 0,08 mmol). A solução resultante foi agitada durante 5 min, diluída com MeOH (0,5 mL) e purificada por meio de HPLC preparativa (coluna de IMC Sunfire 30 x 100 mm, eluindo com 10-90% de Me0H/H20 ao longo de 10 minutos que contêm 0,1% de TFA; 40 ml/min, monitorização a 220 nm). (R)- 2,2,3,3,3- pentafluoro-N-(1-(4-fluoro-3-isopropoxifenil)-1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetra- fluoroetoxi)-fenil)-2- feniletil)propanamida (Exemplo 307) foi isolado como um óleo incolor (7 mg, 21% de rendimento) num tempo de retenção de 11,84 min. LC MS: TR = 2,19 min [M+H] 630,32 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 x 30 mm eluindo com 10-90% de Me0H/H20 ao longo de 2 minutos que contêm 0,1% de TFA; 5 mL/min, monitorização a 220 nm) ; HPLC: TR = 4,21 min. Pureza de 100% (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 x 50 mm eluindo com 10-90% de Me0H/H20 ao longo de 4 minutos que contêm 0,2% de PPA; 4 mL/min, monitorização a 220 nm) RMN: 400 MHz ΧΗ (CDC13) 7,25 ppm, 3 H, m; 7,03 ppm, 1 H, t, J = 8,0 Hz; 6,86-6,97 ppm, 4 H, m; 6,66 ppm, 2 H, d, J = 8,0 Hz; 6,58 ppm, 2 H, d, J = 8,0 Hz; 5,87 ppm, 1 H, d, J = 361 57,8 Hz; 4,32 ppm, 1 H, sept, J = 8,0 Hz; 3,93 ppm, 1 H, d, J = 12,0 Hz; 3,68 ppm, 1 H, d, J = 12,0 Hz; 1,28 ppm, 3 H, d, J = 8,0 Hz; 1,22 ppm, 3 H, d, J = 8,0 Hz. EXEMPLO 308
F
F (R)-l -(3,3-difluorociclobutil)-3-(1 -(4-fluoro-3- metoxifenil)-1 -(3-fluoro- 5-(trif!uorometil)-fenil)-2-feniletil)ureia Procedimento 116
A uma suspensão de hidreto de sódio (60% em óleo mineral, 3,7 g, 92 mmol) em DMF seco (32 mL) sob azoto foi adicionado malonato de diisopropilo gota a gota (16 mL, 84 mmol) e a temperatura foi mantida abaixo de 0 °C. Sob cessação da evolução de hidrogénio, 1,3-dibromo-2,2-dimetoxipropano (11,0 g, 42 mmol) foi adicionado em TA e a mistura de reacção foi aquecido a 1409C durante 24 h. A mistura arrefecida foi deitada em cloreto de amónio saturado (100 mL) e extraída com hexano (3 x 75 mL) . Os extractos orgânicos combinados foram lavados com água (100 mL) , NaHC03 sat. (50 mL) , secos em sulfato de magnésio e o solvente foi evaporado para dar 17,42 g de óleo amarelo-pálido. Destilação do resíduo através de coluna de Vigreux com um condensador de ar e outra purificação por uma coluna de sílica de Anâlogix (12 g, 20% acetato de etilo em hexano) forneceu 3,3- dimetoxiciclobutano-1,1-dicarboxilato de diisopropilo (6,2 g, 51% de rendimento) . LC MS: TR = 3,26 min, Nenhum ião de origem (Phenominex, Luna C18, 4,6 X 50 mm, gradiente de 4 min de 10% de Metanol, 90% água, 0,1% 362 de TFA a 90% de Metanol, 10% água, 0,1% de TFA) ; ΧΗ RMN (500 MHz, CDCI3) δ ppm 5,06 (2 H, dq), 3,15 (6 H, s), 2,69 (4 H, s), 1,24 (12 H, d, J = 6,0 Hz); 13C RMN (126 MHz, CDCI3) δ ppm 170,34 (2 C, s), 98,50, 69,03 (2 C, s), 48,59 (2 C, s), 45,01, 39,63 (2 C, s), 21,47 (4 C, s). Procedimento 117
o =<M°
OK
Uma solução de 3,3-dimetoxiciclobutano-l, 1- dicarboxilato de diisopropilo (2,2 g, 7,63 mmol) em HC1 (6 N, 6 mL) foi aquecida a 155- 160 °C sob irradiação de microondas durante 60 min. A mistura de reacção foi diluída com éter (150 mL) e vigorosamente agitada durante o fim de semana. A camada de éter foi seca com MgS04, filtrada e concentrada para dar ácido 3-oxociclobutanocarboxílico (1,0 g, 118% de rendimento) como um sólido castanho. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) δ ppm 10,80 (1 Η, 1. s.), 3,43 - 3,51 (2 h, m), 3, 26 - 3, 40 (3 H, m) ; 13C RMN (126 MHz, CDCI3) δ ppm 203,14, 180,17, 51,64 (2 C, s), 27,32 (1 C, s).
Procedimento 118 0
1) (COCI2)2, DMF, DCM 2) NaN}, BujNBf, HjO 3) BnOH, 100 °C
A uma solução de ácido 3-oxociclobutanocarboxílico (3,34 g, 29,2 mmol) em diclorometano (29 mL) a 0 °C foi adicionado cloreto de oxali- la (19,0 mL, 38,0 mmol) seguido por DMF (0,057 mL, 0,731 mmol). A mistura de reacção foi agitada durante 2 h a temperatura ambiente. A mistura de reacção foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em diclorometano (15 mL). A 0 °C, à solução resultante foi adicionada azida de sódio (3,23 g, 49,7 mmol) em água (7 mL) seguido por brometo de 363 tetrabutilamónia. A mistura de reacção foi agitada vigorosamente por 2 h. A fase aquosa foi separada e extraída com diclorometano (2 x 40 mL) . As porções orgânicas combinadas foram secas em MgS04, filtradas rapidamente e álcool benzílico (30,4 mL, 292 mmol) foi adicionado e o volume de solvente foi reduzido sob pressão reduzida. A mistura de reacção foi aquecida até 959C durante 1 h. Álcool benzílico foi retirado sob pressão reduzida e o óleo de resíduo foi purificado por meio de cromatografia flash de ISCO (80 g coluna, hexano/acetato de etilo) para dar 3-oxociclobutilcarbamato de benzilo como um sólido amarelo-pálido (693 mg, 11% de rendimento). HPLC: TR = 1,16 min, 90% puro (Phenomenex, Onyx C18, 4,6 X 100 mm,
gradiente de 2 min de 10% de MeCN, 90% água, 0,1% de TFA para 90% de MeCN, 10% água, 0,1% de TFA); LC MS: TR = 2,37
min, 75% de pureza, [M+H] 220,1 (Phenominex, Luna C18, 4,6 X 50 mm, gradiente de 4 min de 10% de Metanol, 90% água, 0,1% de TFA a 90% de Metanol, 10% água, 0,1% de TFA); 1H RMN (500 MHz, CDC13) δ ppm 7, 32 - 7, 38 (5 H, m) , 5,27 (1 H, d, J = 3,3 Hz), 5,12 (2 H, s), 4,33 (1 H, d, J = 5,5 Hz), 3,40 (2 H, dd, J = 13,2, 6,6 Hz), 3,08 (2 H, d, J = 14,3
Hz). 13C RMN (101 MHz, CDC13) δ ppm 204,50, 155, 87, 136,06, 128,56 (2 C, s), 128,28, 128,13 (2 C, s), 66,97, 54,59 (2 C, s), 37,08.
Procedimento 119
f DCM
O
A uma solução de 3-ociclobutilcarbamato de benzilo (2,58 g, 11,77 mmol) em diclorometano (23,5 mL) a 0 °C durante -5eC foi adicionado DAST gota a gota (4,66 mL, 35,3 mmol). A mistura de reacção foi agitada durante 4,5 h a temperatura ambiente, depois diluída com NaCl sat. a 0 °C e as camadas aquosas foram extraídas com diclorometano (3 x 50 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram secas em 364
MgSCq, filtradas e concentradas. 0 óleo resultante foi purificado por meio de cromatografia flash de ISCO (coluna de 120 g, hexanos para acetato de etilo) para proporcionar 3,3- difluorociclobutilcarbamato de benzilo (1,7 g, rendimento 60%) . LC MS: TR = 2,95 min [M+H] 242, 1 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 X 50 mm eluindo com 10-90% de Me0H/H20 ao longo de 4 minutos que contêm 0,1% de TF A; 4 mL/min, monitorização a 220 nm); 1H RMN (500 MHz, CDC13) δ ppm 7,30 - 7,41 (5 H, m) , 5,10 (2 Η, 1. s.), 4, 99 (1 h, 1. s.), 4,04 - 4,16 (1 h, m) , 2,90 - 3,04 (2 H, m) , 2,42 - 2,56 (2 H, m) ; 13C RMN (126 MHz, CDC13) δ ppm 155,52, 136,07, 128,58 (2 C, s) , 128,30, 128,18 (2 C, s) , 66,97, 42,72 - 43,57 (1 C, m), 35,71 - 36,66 (2 C, m) , o tripleto para o sinal de difluorocarbono não subiu acima da linha base; 19F RMN (471 MHz, CDC13) δ ppm -84, 90 (1 F, d, J = 195,8 Hz),-97,62(1 F, d, J = 201,5 Hz).
Procedimento 120
H2, Pd/C MíOH/CHCl·,
X> NHj HCI A uma solução de 3,3-difluorociclobutilcarbamato de benzilo (1,86 g, 7,71 mmol) em metanol (49 mL) e clorofórmio (2 mL) foram adicionados 10% paládio em carbono (0,41 g, 0,39 mmol) e a pasta foi submetida à hidrogenação em balão durante a noite. A mistura de reacção foi filtrada, lavada com metanol e HCI (1,0 M) em éter (1 mL) e o filtrado foi concentrado. O residuo foi triturado com éter, filtrado, lavado com éter e seco para dar cloridrato de 3,3- difluorociclobutanamina como um sólido amarelo-pálido (1,01 g, 92% de rendimento). XH RMN (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 8,48 (m, 3 H), 3,60 - 3,69 (m, 1 H), 2,72 - 3,02 (m, 4 H) ; 19F RMN (376 MHz, DMSO-D6) <5 ppm -81,57 (1 F, d, J = 189,6 Hz), -97,13 (1 F, ddd, J = 198,8 Hz, 18,5 Hz). 365
(R)-1 -(3,3-difluorociclobutil)-3-(1-(4-fluoro-3- metoxifenil)-1 -(3-fluoro-5-(trifluorometil)-fenil)-2- feniletil)ureia (Exemplo 308) foi preparada como foi descrito no Procedimento 10. LC MS: TR = 2, 003 min [M+H] 639 (2 min em coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 X 30 mm eluindo com 10-90% de Me0H/H20 ao longo de 2 minutos que contêm 0,1% de TFA; 5 mL/min, monitorização a 220 nm) . HPLC: TR = 4,10 min, 100% de pureza (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 X 50 mm eluindo com 10-90% de Me0H/H20 ao longo de 4 minutos que contêm 0,2% de PPA; 4 mL/min, monitorização a 220 nm) . 1H RMN (400 MHz, Solvente) δ ppm 2, 33 - 2,44 (m, 2 H), 2,86 - 2, 97 (m, J = 15 ,25, 7 ,83, 7, 70, 3,30 H z, 2 H) , 3,63 - 3,72 (m, 3 H) , 3, 74 - 3, 85 (m, 1 H) , 3,93 - 4,03 (m, 1 H), 4, 09 (d, J = 7, 15 Hz, 1 H) , 6, 62 - 6,69 (m, 1 H), 6,70 - 6,78 (m, 3 H) , 7 , 00 (ddd, J = 11 ,13 , 8,11, 3,30 Hz, 1 H), 7, 10 - 7,21 (m, 3 : H), 7,: 29 - 7, 40 (m, 3 H) . EXEMPLO 309
‘CCF]CF|tt (R)-N-(l -(3-ciclopropil-4-fluorofenil)-1 -(3-fluoro-5- (1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-feniletil)-4-fluoro-3-(trifluorometil)-benzamida Procedimento 121 366
A uma mistura de (S)-N-(1-(3-bromo-4-fluorofenil)-1-(3—fluoro-5- (1,1,2,2-tetrafluororetoxi)-fenil)-2- feniletil)-4-fluoro-3-(trifluorometil)-benzamida, preparada como foi descrita nos Procedimentos 3, 62, 5, 6 e 7, (50 mg, 0,07 mmol), (50 mg, 0,07 mmol), ácido ciclopropilborónico (6 mg, 0,07 mmol), acetato de paládio (II) (1 mg, 0,004 mmol) e tricicloexilfosfina (2 mg, 0,007 mmol) em tolueno (2 mL) foi adicionado K3P04 (0, 072 mL, 0,22 mmol) . A mistura de reacção foi aquecida até 100 C sob irradiação de microondas durante 15 min. A mistura de reacção foi filtrada, concentrada e o resíduo resultante foi purificado por meio de HPLC preparativa (coluna de Sunfire-S5-C18 18 x 50 mm, eluindo com 10-90% de gradiente de Me0H/H20 ao longo de 8 min, com taxa de fluxo 20 mL/min e detecção de UV a 220 nm) para proporcionar (R)-N-(1-(3-ciclopropil-4-fluorofenil)-l-(3-fluoro-5-(l,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-feniletil)-4-fluoro-3-(trifluorometil)-benzamida (Exemplo 309, 14 mg, 30% de rendimento) . LC MS: TR = 4,37 min [M+H] 656,38 (Waters Sunfire-S5-C18 4,6 x 50 mm, eluindo com 10-90% de Me0H/H20 ao longo de 4 minutos que contêm 0,1% de TF A; 4 mL/min, monitorização a 220 nm) . XH RMN (500 MHz, CDCh) δ ppm 7,90 (1 H, dd, J = 6,60, 1,92 Hz), 7,81 - 7,84 (1 H, m), 7,22 -7,30 (5 H, m) , 7,16 (2 H, t, J = 7,56 Hz), 6,93 - 7, 00 (4 H, m) , 6,77 - 6,81 (1 H, m) , 6,68 (2 H, d, J = 7,42 Hz), 6,62 (1 H, s), 6,54 (1 H, dd, J = 6,87, 2,47 Hz), 5,88 (1 H, t, J = 52,73 Hz), 4,08 (1 H, d, J = 13,20 Hz), 3,66 (1 H, d, J = 13,20 Hz), 2,03 (1 H, ddd, J = 13,75, 8,52, 5,22 367
Hz), 0,92 - 0,96 (2 H, m) , 0,52 - 0,56 (1 H, m) , 0,43 0,47 (1 Η, m) . EXEMPLO 310
(R)—4—Fluoro—N—(1 -(4-fluoro-3-isobutilfenil)-1 -(3-fluoro-5- (trifluorometil)-fenil)-2-feniletil)-3-(trifluorometil)-benzamida Procedimento 122
A uma solução de dicloreto de [1,3-bis(2,6-diisopropilfenil)imidazol-2-ilideno](3- cloropiridil)paládio(11) (8 mg, 0,01 mmol) em NMP (0,5 mL) foi adicionado brometo de isobutilzinco(II) em THF (0,5 M, 0,7 mL, 0,35 mmol) seguido por (S)-l -(3-bromo-4- fluorofenil)-1 -(3-fluoro-5-(trifluorometil)-fenil)-2- feniletanamina, preparada como foi descrito no Procedimento 62, 5 e 6, (50 mg, 0,11 mmol) em THF anidro. A mistura de reacção foi aquecida até 75 C durante a noite. A mistura de reacção foi diluída com EtOAc e a camada orgânica foi lavada com NH4C1 sat., seca em Na2S04 e concentrada para proporcionar (R)-1-(4-fluoro-3-isobutilfenil)-1-(3-fluoro-5-(trifluorometil)-fenil)-2-feniletanamina. LC MS: TR = 3,62 min [M-NH2] 417 (Waters Sunf ire-S5-C18 4, 6 x 50 mm, eluindo com 10-90% de Me0H/H20 ao longo de 4 minutos que contêm 0,1% de TFA; 4 mL/min, monitorização a 220 nm). 368 368
κ£
Seguindo o Procedimento 7, (R)-4-Fluoro-N-(1-(4-fluoro-3-isobutilfenil)- 1-(3 — fluoro-5-(trifluorometil)-fenil)-2-feniletil)-3-(trifluorometil)-benzamida (Exemplo 310) foi preparada (13 mg, 18% de rendimento). LC MS: TR = 4,68 min [M+H] 624,33 (Waters Sunfire-S5-C18 4,6 x 50 mm, eluindo com 10-90% de Me0H/H20 ao longo de 4 minutos que contêm 0,1% de TFA; 4 mL/min, monitorização a 220 nm) . 1H RMN (500 MHz, CDC13) δ ppm 7,89 (1 H, dd, J = 6 , 46, 2, 06 Hz) , 7, 82 (1 H , ddd, J = 8,45, 4, 61, 2,34 Hz) ', 7 ,37 d H, s) , 7,22 - 7, 30 (6 H, m) , 7,16 (2 H, t, J = = 7 , 56 Hz) , 6, 98 (1 H , t, J = 8, 80 Hz), 6,87 - 6, 90 (1 H, m) , 6 , 83 (1 H , dd, J = 6,74, 2,6 SI Hz) , 6 ,71 (1 H, s) , 6,69 (2 H, d, J = 7, 15 Hz) , 4, 07 (1 H , d, J = 12,92 Hz ) , 3,78 (1 H, d, J = 13, 20 Hz) , 2,47 - 2 ,52 (1 H, m) , 2,40 - 2,45 (1 H , m ), 1 , 80 d H, dt, J = 13 ,54 r 6,84 Hz ), 0,85 (6 H , dd, J = 9, 62, 6,60 Hz ) · EXEMPLO 311
rfO tfiO (S)-4-fluoro-N-(2-hidroxi-2-fenil-l,1-bis(3- (trifluorometoxi)-fenil)etil)- 3-(trifluorometil)-benzamida
Procedimento 123
A uma suspensão de NaH (60% em óleo, 0,24 g, 6 mmol) em THF seco (25 mL) sob azoto foi adicionado 15-coroa-5 (0,06 g) . A suspensão foi arrefecida num banho de gelo. 369
Bis(3-(trifluorometoxi)-fenil)- metanona (2,10 g, 6 mmol) e benzilfosfonato de dietilo (1,37 g, 6 mmol) foram dissolvidos em THF (12 mL) e adicionados à suspensão. A mistura de reacção foi agitada a temperatura de banho de gelo durante 15 min, deixada aquecer-se até TA e agitada durante a noite. A mistura de reacção foi deitada em água e extraida com éter (2 x) . As camadas de éter combinadas foram lavadas com 10% de NaHS03, NaCl sat., secas em K2C03, filtradas e purificadas por ISCO utilizando um gradiente de 0-4% de EtOAc/hexanos como eluente para dar 3,3'-(2-fenileteno-1,1-diil)bis((trifluorometoxi)-benzeno) como um óleo incolor (1,34 g, 53% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 7,33 (m, 2 H) , 7,2-7,1 (m, 8 H) , 7,04 (s, 1 H) , 7,0-6,97 (m, 3 H) .
Procedimento 124
R.R - MnCIfsalen) N-óxido de 4-feniipiridina
NaOCI/CHjClj
Uma mistura de 3,3'-(2-fenileteno-1,1-diil)bis((trifluorometoxi)- benzeno) (1,30 g, 3,06 mmol); R,R-MnCl (salen) (0,40 g, 0,64 mmol), 4- fenilpiridino-N-óxido (0,22 g, 1,27 mmol) em CH2C12 (30 mL) foi arrefecida num banho de gelo. Um alvejante frio (6,2% de NaOCl em água, 11,54 g, 9,52 mmol) foi adicionado e a mistura de reacção foi deixada aquecer-se até TA e agitada durante 48 h. A mistura de reacção castanho escura foi diluída com CH2C12 e filtrada através de celite. A camada orgânica foi separada, lavada com água, NaCl sat., seca em MgS04, filtrada e concentrada para proporcionar um óleo castanho escuro. O óleo resultante foi purificado por ISCO utilizando um gradiente de 0-7% de EtOAc/hexanos para dar (S)-3-fenil-2,2-bis(trifluoro- metoxi)-fenil)oxirano como um óleo amarelo claro (0,96 g, 71% de rendimento). HPLC: TR 370 = 4,68 min (coluna de Phenomenex Luna C18 5 μ, eluindo com 10-90% de Me0H/H20 contendo 0,1% de ácido fosfórico num gradiente de 4 minutos, monitorização a 220 nm) . XH RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 7,4-7,0 (m, 13 H),4,32(s, 1 H) . Procedimento 125
A uma suspensão de azida de sódio (65 mg, 1 mmol) em tolueno (9,1 mL) arrefecida a -78 °C foi adicionado dicloreto de etiloluminio 1 M (0,91 mL, 0,91 mmol). A mistura de reacção foi agitada durante 4 h a -78 °C. (S)—3 — fenil-2,2-bis(trifluorometoxi)-fenil)oxirano (0,2 g, 0,45 mmol) foi dissolvido em tolueno (0,5 mL) e adicionado gota a gota por meio de seringa. A mistura de reacção foi agitada a -78 °C durante 30 min e depois deixada aquecer-se até TA e agitada durante a noite. A mistura de reacção foi diluída com EtOAc (5 mL) e NaN3 (1 g) e água (1 mL) foi adicionada e agitada durante 1 h. A mistura resultante foi filtrada através de um bloco de sulfato de sódio e o filtrado foi concentrado num óleo amarelo. 0 resíduo foi purificado por ISCO utilizando um gradiente de 0-30% de EtOAc/hexano como eluente para dar (S)-2-azido-l - fenil-2,2-bis(3-(trifluorometoxi)-fenil)etanol como um óleo amarelo claro (69 mg, 31% de rendimento). HPLC: TR = 4,438 min (coluna de Phenomenex Luna C18 5 μ, eluindo com 10-90% de Me0H/H20 contendo 0,1% de ácido fosfórico num gradiente de 4 minutos, monitorização a 220 nm) . 1H RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 7,5-7,0 (m, 13 H) , 5,63 (d, 1 H), 2,35 (d, 1 H) .
Procedimento 126 371
Uma pasta de (S)-2-azido-l-fenil-2,2-bis(3- (trifluorometoxi)-fenil)- etanol (64 mg, 0,132 mmol) e 10% Pd em C (40 mg) em metanol (2 mL) foi submetida à hidrogenação em balão durante a noite em TA. A mistura de reacção foi filtrada através de celite e o filtrado foi concentrado para dar (S)-2- amino-l-fenil-2,2-bis(3-(trifluorometoxi)-fenil)etanol como um óleo amarelo claro (53 mg, 87% de rendimento). HPLC: TR = 3,40 min (coluna de Phenomenex Luna C18 5 u, eluindo com 10-90% de Me0H/H20 contendo 0,1% de ácido fosfórico num gradiente de 4 minutos, monitorização a 220 nm). LC MS: [M+H] 458,1 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 x 30 mm eluindo com 10-90% de Me0H/H20 ao longo de 2 minutos que contêm 0,1% de TFA; 5 mL/min, monitorização a 220 nm).
Procedimento 127
Uma solução de (S)-2-amino-l-fenil-2,2-bis(3-(trifluorometoxi)fenil)etanol (44 mg, 0,096 mmol), ácido 4-fluoro-3-(trifluorometil)-benzóico (20 mg, 0,096 mmol), EDCI (28 mg, 0,14 mmol), HOBT (14 mg, 0,096mmol) e uma quantidade catalítica de DMAP em acetonitrilo (3 mL) foi agitada durante 24 h em TA. A mistura de reacção foi diluída com EtOAc e lavada sucessivamente com 1 N de HC1, 1 N de NaOH, NaCl sat., seca em MgS04, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado através de coluna de HPLC preparativa de Shimadzu-IMC Sunfire 5 p, 30 x 100 mm eluindo com gradiente de 50-100% de MeOH (90% em H20, 0,1% de TFA) ao longo de 10 min com taxa de fluxo 40 mL/min e detecção de UV a 220 nm. ( S)-4-fluoro-N-(2-hidroxi-2-fenil-l,l-bis(3-(trifluoro- metoxi)-fenil)etil)-3- 372 (trifluorometil)-benzamida (Exemplo 311) foi isolada como um filme incolor (10 mg, 15% de rendimento) . HPLC: TR = 4,143 minutos (coluna de Phenomenex Luna C18 5 μ eluindo com 10-90% de Metanol aquoso contendo 0,1% de ácido fosfórico num gradiente de 4 minuto, monitorização a 220 nm) . LC MS: [M+H] 648,0 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 x 30 mm eluindo com 10-90% de Me0H/H20 ao longo de 2 minutos que contêm 0,1% de TFA; 5 mL/min, monitorização a 220 nm). ΧΗ RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 8,23 (m, 1 H), 7,37-6,9 (m, 15 H), 5,41 (s, 1 H). EXEMPLO 312
(R) -4,4,4-trifluoro-N-(1-(4-fluoro-3-isopropoxifenil)-1-(3-fluoro-5- (1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-2- feniletil)butanamida Procedimento 128
A uma solução de ácido 4,4,4-trifluorobutírico (13 mg, 0,09 mmol) em DCM (0,8 mL) foram adicionados (hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi)tripirrolidinofosfónio (52 mg, 0,1 mmol), (R)-1-(4-fluoro-3-isopropoxifenil)- 1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-feniletanamina (40 mg, 0,08 mmol), seguidos por NMM (28 pi, 0,25 mmol). A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h, depois mais 16 h a 60 °C. A mistura de reacção foi diluída com EtOAc (10 mL) e a camada orgânica foi lavada com H20, 373 seca em MgS04, filtrada e concentrada. 0 resíduo foi purificado por coluna de HPLC preparativa de Phenomenex Luna C18, 30 X 50 mm eluindo com 10-90% de ACN/H20 ao longo de 10 minutos que contêm 0,1% de TFA; 40 mL/min, monitorização a 220 nm; 40-100% de ACN (90% em água, 0,1% de TFA) gradiente ao longo de 10 min com taxa de fluxo a 40 ml/min e detecção de UV a 220 nm. (R)- 4, 4, 4-trifluoro-N-(1-(4-fluoro-3-isopropoxifenil)-l-(3-fluoro-5-(l, 1, 2, 2, -tetrafluoroetoxi) fenil)-2-feniletil)butanamida (Exemplo 312) foi isolada como um liofilato (27 mg, 55% de rendimento) . LC MS: TR = 2,15 min [M+H] 608,2 (2 min em coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 X 30 mm eluindo com 10-
90% de Me- 0H/H20 ao longo de 2 minutos que contêm 0,1% de TFA; 5 mL/min, monitorização a 220 nm) ; HPLC: TR = 3,79 min. Pureza de 100% (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 X 50 mm eluindo com 10-90% de ACN/H20 ao longo de 4 minutos que contêm 0,1% de TFA; 4 mL/min, monitorização a 220 nm); XH RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 1,18 (d, J = 6,05 Hz, 3 H) , 1,24 (d, J = 6,05 Hz, 3 H) , 2,34 - 2,48 (m, 2 H) , 2,51 - 2,61 (m, 2 H) , 3,79 (d, J = 13,19 Hz, 1 H) , 3,98 (d, J = 13,19 Hz, 1 H), 4,29 - 4,39 (m, 1 H), 6,12 - 6,44 (m, 1 H), 6,67 - 6,82 (m, 4 H), 6,91 - 7,07 (m, 4 H), 7,10 - 7,19 (m, 3 H), 8,29 (s, 1 H). EXEMPLO 313
6- (4- (2- (3-ci.clopentilureído) -2,2-bis (3- (trifluorometoxi) -fenil)etil)fenoxi)hexanoato de etilo Procedimento 129 374
A um balão de fundo redondo seco ao forno de 3 tubuladuras de 10 mL sob azoto foi adicionada Ιοί cl openti 1-3- (2-(4-hidroxifenil)-l,l- bis (3- (trifluorometoxi)-fenil)etil)ureia, preparada como foi descrita no Procedimento 11, 6, 2 e 59, (50 mg, 0,1 mmol), trifenilfosfina (34 mg, 0,1 mmol), 6-hidroxiexanoato de etilo (17 mg, 0,1 mmol) e THF seco (0,5 mL). A mistura de reacção foi arrefecida num banho de gelo-metanol e dietilozodicarboxilato (23 mg, 0,13 mmol) foi adicionado por meio de seringa. A reacção foi deixada aquecer-se até TA e foi agitada durante a noite. A mistura de reacção foi concentrada a vácuo e purificada por meio de cromatografia de ISCO em silica gel utilizando um gradiente de 5-25% de EtOAc/hexanos como eluente para proporcionar 6-(4-(2-(3-ciclopentilureído)-2,2-bis(3-(trifluorometoxi)-fenil)etil)fenoxi)- hexanoato de etilo (Exemplo 313) que foi isolado como um sólido branco (43 mg, 61% de rendimento). HPLC: TR = 4,69 minutos (coluna de Phenomenex Luna C18 5 μ 4,6 x 50 mm eluindo com 10-90% de Metanol aquoso contendo 0,1% de ácido fosfórico num gradiente de 4 minutos, monitorização a 220 nm) . LC /MS [M+H] 711,3 (coluna de Phenomenex Luna C18 5 μ 4,6 x 30 mm eluindo com 10-90% de Metanol aquoso contendo 0,1% de TFA num gradiente de ‘ 1 mi: nutos monitor iz< ação a 22 0 nm) . 1H RMN (400 MH z, CDC1 3 ) δ ppm 7, 33 (t, J = 7 ,9 Hz, , 2 H ), 7, 20 (d, . J = 7 ,9 Hz, 2 H) , 7,12 (d, J = 7,9 Hz , 2 H) , 7, 07 (s, 2 H) , 6, 62 (d, J 8,8 Hz, 2 H) , 6, 56 ( d, J = = 8,8 Hz, 2 H) , 4 10 (q, J = 7, 1 Hz , 2 H) , 3,86 t, J = = 6 , 1 Hz, 2 H) , 3,68 (s, 1 H ) , 3,62 (t, J = 6 ,6 Hz, 1 H) , 2, 30- 2,27 (m, 2 ! H) , 1,82 -í, 14 (m, 17 H ), 1,23 (t, J = 7, 1 Hz, 3 H) . 375 EXEMPLO 314
375 HFjCTíOO
1-(2,2-difluorocicloexil)-3-((R)-1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-feniletil)ureia Procedimento 130
0 °C para uma
A solução de 2,5- dioxociclopentanocarboxilato de benzilo (2,58 g, 10,35 mmol) em MeOH (20 mL) foi adicionado 2- aminocicloexanol (1,25 g, 10,87 mmol). A mistura de reacção foi agitada a temperatura ambiente durante 18 h e extinta com 0,25 N de HC1 (8 mL) . MeOH foi retirado sob vácuo e a camada aquosa foi extraída com CH2C12 (4x10 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaCl sat. (20 mL) , secas em Na2S04, filtradas e concentradas. 0 resíduo foi purificado por meio de cromatografia de ISCO (coluna de 40 g) utilizando hexanos/EtOAc (0-5% ao longo de 15 min, 5-10% ao longo de 7 min) para dar 2- hidroxicicloexilcarbamato de benzilo como um sólido de amarelo claro num tempo de retenção de 11 -13 min (2,15 g, 83% de rendimento) . HPLC: TR = 2,83 min. Pureza de 95% (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 x 50 mm eluindo com 10-90% de Me0H/H20 ao longo de 4 minutos que contêm 0,2% de PPA; 4 mL/min, monitorização a 220 nm) RMN: 400 MHz XH (CDC13) 7,33 ppm, 5 H, m; 5,16 ppm, 1 H, m; 5,09 ppm, 2 H, s; 3,95 ppm, 1 H, s; 3,68 ppm, 1 H, m; 1,54 ppm, 8 H, m. 376
acetona
Cr03, H*S04l H20
Uma mistura de Cr03 ( 0, 70 g) em H2S04 concentrado (0,61 mL) foi diluída com H20 ao volume de 6 mL. A uma solução de 2-hidroxicicloexilcarbamato de benzilo (1,60 g, 6,43 mmol) em acetona (5,4 mL) a 0 °C foi adicionado reagente de Jones (5,51 mL, 1,17 M, 6,43 mmol) gota a gota mais de 5 min. A mistura de reacção foi agitada a temperatura ambiente durante 1,5 h, extinta com 20% de K2C03 aq. para pH = 8. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3x15 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaCl sat. (20 mL) , secas em Na2SC>4, filtradas e concentradas. O óleo amarelo bruto resultante foi purificado por meio de cromatografia de ISCO (coluna de 40 g) utilizando hexanos/EtOAc (0-30% por 8 min, 30-45% ao longo de 10 min) para dar 2- oxocicloexilcarbamato de benzilo como um óleo incolor num tempo de retenção de 8,5-11 min (1,26 g, 79% de rendimento). HPLC: TR = 2,69 min. Pureza de 99% (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 x 50 mm eluindo com 10-90% de
Me0H/H20 ao longo de 4 minutos que contêm 0,2% de PPA; 4 mL/min, monitorização a 220 nm) . RMN: 400 MHz 1H (CDCI3) 7,33 ppm, 5 H, m; 5,76 ppm, 1 H, s; 5,11 ppm, 2 H, m; 4,27 ppm, 1 H, m; 2,65 ppm, 1 H, dd, J = 6,60, 2, 75 Hz; 2,52 ppm, 1 H, m; 2,38 ppm, 1 H, m; 2,13 ppm, 1 H, m; 1,89 ppm, 1 H, m; 1,77 ppm, 1 H, m; 1,64 ppm, 1 H, m; 1,42 ppm, 1 H, m.
A temperatura ambiente a uma solução de 2-oxocicloexil- carbamato de benzilo (294 mg, 1,19 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionado DAST (0,5 mL, 3,92 mmol). A mistura de reacção foi agitada durante 18 h, resfriada até 0 °C e extinta por adição de NaCl sat. (1 mL) . A fase 377 aquosa foi separada e extraída com DCM (3x8 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2S04, filtradas e concentradas. 0 resíduo foi purificado por meio de cromatografia de ISCO (coluna de 12 g) utilizando hexanos/EtOAc (0-30% ao longo de 15 min, 30-45% ao longo de 10 min) para dar 2,2-difluorocicloexilcarbamato de benzilo como um óleo castanho num tempo de retenção de 7 - 10 min (272 mg, 85% de rendimento). HPLC: TR = 3,03 min. Pureza de 100% (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 x 50 mm eluindo com 10-90% de Me0H/H20 ao longo de 4 minutos que contêm 0,2% de PPA; 4 mL/min, monitorização a 220 nm) . RMN: 400 MHz ΧΗ (CDCI3) 7,34 ppm, 5 H, m; 5,12 ppm, 2 H, m; 4,99 ppm, 1 H, d, J = 8,35 Hz; 3,93 ppm, 1 H, m; 2,18 ppm, 1 H, m; 2,04 ppm, 1 H, m; 1,77 ppm, 2 H, m; 1,46 ppm, 4 H, m.
Uma solução de 2,2-difluorocicloexilcarbamato de benzilo (3 8 mg, 0,14 mmol) em 6 N de HC1 (2 mL) foi aquecida até 100 °C durante 2 h. A mistura de reacção arrefecida foi extraída com éter (3x1 mL) e as camadas
orgânicas combinadas foram concentradas para dar cloridrato de 2,2- difluorocicloexanamina como um sólido de castanho claro (23 mg, 96% bruto).
1 -(2, 2-Difluorocicloexil)-3-( (R)-1 -(3-fluoro-5-
(1, 1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-feniletil)ureia (Exemplo 314) foi preparada como foi descrito no Procedimento 12 (43 mg, 60% de rendimento). LC /MS: TR = 4,07 min [M+H] 587,3 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 X 50 mm eluindo com 10-90% de MeCN/H20 ao longo de 4 minutos que contêm 0,1% de NH4OAc; 4 mL/min, monitorização a 220 nm). EXEMPLO 315 378
(R)-4-Fluoro—N-(1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-1-(4- fluorofenil)-2-feniletil)-3-(trifluorometil)-benzotioamida Procedimento 131
A uma solução agitada de (R)-4-Fluoro-N-(1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-1 -(4-fluorofenil)-2-feniletil)-3-(trifluorometil)-benzamida (105 mg, 0,17 mmol), preparada como foi descrita no Procedimento 3, 4, 5, 6 e 7 em tolueno (5,2 mL) foi adicionado reagente de Lawesson (83 mg, 0,20 mmol). A mistura de reacção foi aquecida até 110 °C. Após 8 h, a mistura de reacção foi concentrada e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna de ISCO (EtOAc/hexano 0-100%, S1O2) para fornecer (R)-4-Fluoro-N- (1 -(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-1 -(4-fluorofenil)-2-feniletil)-3-(tri- fluorometil)-benzotioamida (Exemplo 315, 89 mg, 83% de rendimento) como um óleo amarelo. 3H RMN (500 MHz, CDC (3) δ ppm 7,92 (s, 1H) , 7,74-7,72 (m, 1H) , 7, 68-7, 66 (m, 1H) , 7,22-6,86 (m, 11H) , 6,72 (d, J = 5 Hz, 2H), 5,92- 5,70 (m, 1H), 4,36 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,82 (d, J = 10 Hz, 1H); 13c RMN (125 MHz, CDCI3) δ ppm 195 (C : = S) ; LC /MS: TR = 4,393 min [M+H] 632,4 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 X 50 mm eluindo com 10-90% de MeCN/H20 ao longo de 4 minutos que contêm 0, 1% de NH4OAc; 4 mL/min, monitorização a 220 nm) . 379 EXEMPLO 316 379
-(3- (R)-4-Fluoro-N-(1-(4-fluoro-3-isopropoxifenil)-1 fluoro-5-(1,2,2- trifluoroviniloxi)-fenil)-2-feniletil)-3-(trifluorometil)-benzamida Procedimento 132
A -78 °C sob árgon, a uma solução de (R)-4-Fluoro-N-(1-(4-fluoro- 3-isopropoxifenil)-1 -(3-fluoro-5-(1,1,2,2-têtrafluoroetoxi)-fenil)-2-feniletil)-3- (trifluorometil)-benzamida (31 mg, 0,046 mmol), preparada como foi descrita no Procedimento 3, 4, 5, 6, 7, 59 e 68, em THF seco (0,7 mL) foi adicionado nBuLi (2,5 M em hexano, 0,25 mL, 0,625 mmol) gota a gota. A mistura de reacção foi deixada aquecer-se até -5 °C por um período de 1,5 h. Após agitar por um total de 2 h, a mistura de reacção foi extinta por adição de NH4C1 sat. e a fase aquosa foi extraída com EtOAc e a camada orgânica foi concentrada. 0 resíduo resultante foi purificado através de HPLC de fase reversa para dar o produto puro desejado (7 mg, 23% de rendimento) . LC -MS: TA = 4,19 min [M+H] 654,3 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 X 30 mm eluindo com 10-90% de Me0H/H20 ao longo de 2 minutos que contêm 0,1% de TF A; 5 mL/min, monitorização a 220 nm) . 1H RMN (400 MHz, Metanol- d4) δ ppm 8,85 (m, 1 H) , 8,00 (m, 2 H) , 7,47 (t, J = 8,8
Hz, 1 H), 7,22 (m, 1 H) , 7,15 (t, J = 7,7 Hz, 2 H) , 7,07 (m, 1 H), 7,01-6,94 (m, 2 H), 6,90 (m, 1 H), 6,88-6,83 (m, 380 2 Η), 6,75 (m, 1 Η), 4,01 (ΑΒ, J = 12,9 Ηζ, 2 Η), 1,27, 1,21 (d, J = 6,1 Ηζ, 6 Η). EXEMPLO 317
(R)-1 -(2-ciclopropil-l - (4—fluoro-3-(trifluorometil)- fenil)-l -(3-fluoro-5- (1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)- fenil)etil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)ureia Procedimento 133
Seguindo o Procedimento 14, (R)-N-(1-(4-fluoro-3- (trifluorometil)-fenil)-l -(3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)but-3-enil)-2-metilpropano-2-sulfinamida foi preparada (1,9 g, 92% de rendimento). Os dois diastereómeros foram separados por meio de coluna quiral AD (20% isopropanol/heptanos//0,1% de DEA) para dar (R)-N-((S)-1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)-fenil)- 1 -(3- fluoro-5-(l,l,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)but-3-enil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (1,02 g) como o isómero de eluição rápida e (R)-N-((R)-1-(4-fluoro-3- (trifluorometil)-fenil)-1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)but-3-enil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (0,88 g) como o isómero de eluição lenta. (R)-N-((R)- l-(4-fluoro-3-(trifluorometil)-fenil)-1-(3-fluoro-5-( 1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)but-3- enil)-2- met ilpropano-2-sulf inamida: LC MS: TR = 4,08 min [M+H] 548,2 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 X 30 mm eluindo 381 com 10-90% de MeOH/H20 ao longo de 2 minutos que contêm 0,1% de TFA; 5 mL/min, monitorização a 220 nm).
tee» cru· A 0 °C sob árgon, a uma solução de (R)-1-(1-(4-fluoro-3-(tri- fluorometil)-fenil)-1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)but-3-enil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)ureia (40 mg, 0,070 mmol), preparada como foi descrita no Procedimento 6 e 10, em tolueno seco (1 mL) foi adicionado de dietil zinco (1,0 M em hexano, 1,2 mL, 1,2 mmol), seguido pela adição gota a gota de diiodometano (0,2 mL) . A mistura de reacção foi aquecida gradualmente para 110 °C, e aquecida até 110 °C durante 1 h. Após arrefecimento, foi adicionado 1 N de HC1 e a mistura de reacção foi agitada a temperatura ambiente durante 5 min. A mistura de reacção foi extraída com EtOAc e a camada orgânica foi lavada com H20, NaHC03 sat., NaCl sat., seca em Na2SC>4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por meio de HPLC Prep (coluna Phenomenex AXIA Luna 75 x 30 mm, 5 μ eluindo com 50-100% de MeOH em H20 com 0,1% de TFA, 40 mL/min, monitorização a 220 mn) para dar (R)-1-(2-ciclopropil-1-(4-fluoro-3-(trifluoro- metil)-fenil)-l-(3-fluoro-5-(l,l,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)etil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)- ureia (Exemplo 317) como sólido branco (13 mg, rendimento 32%). LC MS: TR = 3,26 min [M+H] 583,2 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 x 50 mm eluindo com 50-90% de Me0H/H20 ao longo de 4 minutos que contêm 0,1% de TFA; 4 mL/min, monitorização a 220 nm) . 1H RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 7,55 (d, J = 6,6 Hz, 1 H), 7,46 (m, 1 H), 7,12 (t, J = 9,3 Hz, 1 H), 6,94-6,85 (m, 3 H) , 5,84 (tt, J = 52,8, 2,8 Hz, 1 H) , 5,61 (1, s, 1 H) , 4,78 (1, t, J = 6,1 Hz, 1 H), 3,69 (m, 2 H), 2,31 (m, 2 H), 0,36 (m, 3 H) , 0,00 (m, 2 H) . EXEMPLO 318 382
3-(4-fluoro-3-(trifluorometil)-benzamido)-3-(3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)-3-(4- fluorofenil)propanoato de (R)-metilo Procedimento 134
Ácido (R)-3-(4-fluoro-3-(trifluorometil)-benzamido)-3-(3-fluoro-5- (l,l,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-3-(4- fluorofenil)propanóico foi preparado como foi descrito no Procedimento 3, 4, 5, 14, 6, 7 e 23 (32 mg, 79% de rendimento). LC MS: 2,03 min [M+H] 584, 2 (2 min em coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 X 30 mm eluindo com 10-90% de
Me0H/H20 ao longo de 2 minutos que contêm 0,1% de TFA; 5 mL/min, monitorização a 220 nm). 1H RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 3,70 (s, 2 H), 6,18 (t, J = 53 Hz, 1 H), 6,97 (d, J = 8,79 Hz, 1 H), 7,08 (t, J = 8,79 Hz, 2 H) , 7,14 (s, 1 H) , 7,19 (d, J = 10,44 Hz, 1 H) , 7,34 - 7, 50 (m, 3 H) , 8,05 - 8, 18 (m, 3 H) .
(trifluorometil)-benza- ácido (R)-3-(4-fluoro-3-mido)-3-(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-3-(4-fluorofenil)propanóico (32 mg, 0,055 mmol) em tolueno (0,5 mL) foi adicionado DPPA (18 mg, 0,066 mmol) e TEA (7 mg, 0, 066 mmol). A mistura de reacção foi aquecida até 100 C durante 1 h seguido pela 383 adição de MeOH e TEA. A reacção foi aquecida a 65 °C durante a noite. Excesso K2CO3 foi adicionado e a reacção foi aquecida a refluxo durante 3 h. A mistura de reacção foi concentrada e o resíduo resultante foi purificado por meio de HPLC preparativa (fenominex 30 x 100 mm coluna, gradiente a 30-100% de MeOH (90% em água, 0,1% de TFA) por 12 min com taxa de fluxo 40 mL/min e detecção de UV a 220 nm) para proporcionar 3-(4-fluoro- 3-(trifluorometil)-benzamido)-3-(3-fluoro-5-(l,l,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-3-(4- fluorofenil)propanoato de (R)-metilo (Exemplo 318) como um sólido branco (5 mg, 15% de rendimento). LC MS: TR = 3,92 min [M+H] 613,3 (4 min em coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 X 30 mm eluindo com 10-90% de Me0H/H20 ao longo de 4 minutos que contêm 0,1% de TFA; 5 ml/min, monitorização a 220 nm) . 1E RMN (400 MHz, CDC13) ppm 3,74 (s, 3 H), 3,87 -4,11 (m, 2 H), 4,89 (m, 1 H), 5,86 (t, 1 H), 6,95 (d, 1 H) , 6,99 - 7,13 (m, 5 H), 7,28 - 7,40 (m, 3 H), 8,09 - 8,16 (m, 1 H), 8,26 (d, 1 H), 8,94 (s, 1 H). 383
Ácido (R)-2,3,5,6-tetrafluoro-4-(4-((3-(1 -(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetra- fluoroetoxi)-fenil)-1 -(4-fluorofenil)-2-feniletil)ureído)metil)-1 H-l,2,3-triazol-l - il)-benzóico Procedimento 135
384 A uma suspensão de (R)-1-(1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-feniletil)-3-(prop-2-inil)ureia (5,0 mg, 0,01 mmol), preparada como foi descrita no Procedimento 3, 4, 5, 6 e 12, numa mistura 1:1 de água e álcool terc-butilo (100 pl) foi adicionado ácido 4-azido-2,3,5,6- tetrafluorobenzóico (2,3 mg, 0,01 mmol), seguido por ascorbato de sódio (1 M solução em H20, 100 pl) e CUSO4-5H2O (1 mg) . A mistura de reacção foi agitada vigorosamente durante a noite num frasco vedado. A mistura de reacção foi diluida com H20 e extraída com EtOAc (3 x). As porções orgânicas combinadas foram concentradas e o resíduo foi dissolvido em MeOH e purificado por meio de HPLC preparativa (Phenoma Onyx 10 x 100 mm Monolítica; eluindo com 10% -90% de MeCN/H20 com 0,1% de TFA, monitorização a 220 nm) para fornecer ácido (R)-2,3,5,6-tetrafluoro-4-(4-((3-(1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-l -(4-fluorofenil)-2- feniletil)ureído)metil)-l H-l,2,3-triazol-l-il)-benzóico (Exemplo 319, 5,7 mg, 78% de rendimento) . LC /MS: TR = 3,610 min [M+H] 742,3 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 X 50 mm eluindo com 10-90% de Me0H/H20 ao longo de 4 minutos que contêm 0,1% de NH4OAc; 4 mL/min, monitorização a 220 nm) . 1H RMN (500 MHz, MeOH-d4) δ 8,02 (s, 1 H) , 7,10-6,79 (m, 11 H), 6,53 (d, J = 5Hz, 2 H) , 6,27-6, 04 (m, 1 H) , 4,38-4,31 (m, 2 H), 3,81 (d, J = 15Hz, 1 H), 3,73 (d, J = 10Hz, 1 H). EXEMPLO 320
(R)-N-(l -(4-carbamoilfenil)-1 -(3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-feniletil)-4-fluoro-3-(trifluorometil)-benzamida Procedimento 136 385
A uma suspensão de ácido (R)-4-(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)- benzamido)-l -(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-feniletil)-benzóico (224 mg, 0,4 mmol), preparado como foi descrito no Procedimento 3, 4, 5, 6, 7, 56, 57 e 23, em diclorometano (3 mL) foi adicionada trietil amina (97 pi, 0,70 mmol) seguida por hexafluorofosfato de fluoro-N,N,N',N'-tetrametilformami-dínio (TFFH) (138 mg, 0,5 mmol). A mistura de reacção foi agitada durante 18 h. A mistura de reacção foi concentrada e o residuo foi purificado por meio de cromatografia flash (40 g sílica gel; 0-40% acetato de etilo, gradiente de hexano por 14 min., 40 mL/min) para fornecer fluoreto de (R)—4—(1—(4— fluoro-3-(trifluorometil)-benzamido)-1 -(3-fluoro-5-(l,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-2- feniletil)-benzoílo (127 mg, 56% de rendimento). LC MS: TR = 2,39 min [M+H] 644 (coluna de Chromolith Performance 18e 4,6 x 100 mm, 10-90% de Metanol, água com 0,1% de gradiente de ácido trifluoroacético ao longo de 2 min, 5 mL/min)
A uma suspensão de fluoreto de (R)-4-(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)-benzamido)-1 -(3 — fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-feniletil)-benzoílo (20 mg, 0,03 mmol) em acetonitrilo (1 mL) foi adicionado amónia (7 M em metanol, 20 μΐ, 0,14 mmol). A mistura de reacção foi agitada durante 24 h. A mistura de reacção foi concentrada e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia flash (4 g sílica gel; 0-100% de acetato de etilo, gradiente de hexano ao longo de 14 min., 18 mL/min) para fornecer (R)-N- 386 386 fluoro-5-(1,1,2,2- (1-(4-carbamoilfenil)-1-(3- tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-feniletil)-4-fluoro-3-(trifluorometil)-benzamida (Exemplo 320, 13 mg, 65% de rendimento) . LC MS: TR = 1,81 min [M+H] 631 (coluna de Chromolith Performance 18e 4,6 x 100 mm, 50-90% de Metanol, água com 0,1% de gradiente de ácido trif luoroacético ao longo de 2 min, 5 mL/min) . 1H RMN (400 MHz, CDCI3) ppm 7,86 (1 H, d, J = 4,83 Hz), 7,77 (1 H, dt, J = 8,35, 2,20 Hz), 7,71 (2 H, d, J = 8,35 Hz), 7,14 - 7,25 (3 H, m) , 7,08 (3 H, t, J = 7,47 Hz), 6,85 - 6,90 (3 H, m) , 6,71 (1 H, s), 6,63 (2 H, d, J = 7,03 Hz), 6,05 (1 H, s) , 5,88 (1 H, tt, JHH = 2,75 Hz, JHF = 53 Hz), 5,70 (1 H, s), 3,86 (2 H, dd, J = 37,4,13,2 Hz). EXEMPLO 321
N-((R)-1 -(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-1 -(4-fluorofenil)- 2-feniletil)-5-(1,1,1 ,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)-4,5-diidroisoxazol-3- carboxamida Procedimento 137
.Cfi '«Mí (R)-1 -(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-1 -(4-fluorofenil)-2- feniletanamina foi preparada pelos métodos descritos nos Procedimento 3, 4, 5 e 6, ácido S- íI.I.I.S.S.S-Hexaflúoro-hidroxipropan-2-il)-4, 5-diidroisoxazol-3- carboxilico foi preparado como foi descrito em Journal of Medicinal Chemistry, 2006, 49, 14, 4055,. A uma solução de (R)-1-(3-fluoro-5-(1, 1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-feniletanamina 387 (60 mg, 0,14 mmol), em DMF anidro (1 mL) foram adicionados N-met ilmorf olina (26 mg, 0,28 mmol), PiBrOP (73 mg, 0,14 mmol) e ácido 5-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)-4,5- diidroisoxazol-3-carboxílico (40 mg, 0,14 mmol). A solução resultante foi agitada em TA durante 16 h. A solução resultante foi diluída com MeOH (0,5 mL) e purificada por meio de HPLC preparativa (coluna de IMC Sunfire 30 x 100 mm, eluindo com 10- 90% de Me0H/H20 ao longo de 10 minutos que contêm 0,1% de TFA; 40 mL/min, monitorização a 220 nm) . (N-((R)-1-(3-fluoro-5-(1, 1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)-l-(4-fluorofenil)-2- feniletil)-5-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)-4,5-diidroisoxazol-3- carboxamida (Exemplo 321, 3 mg, 3% de rendimento) foi isolada como um óleo incolor num tempo de retenção de 11,29 min. LC MS: TR = 2,18 min [M+H] 689, 45 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 x 30 mm eluindo com 10-90% de Me0H/H20 ao longo de 2 minutos que contêm 0,1% de TFA; 5 mL/min, monitorização a 220 nm) ; HPLC: TR = 4,14 min. Pureza de 100% (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 x 50 mm eluindo com 10-90% de Me0H/H20 ao longo de 4 minutos que contêm 0,2% 15 PPA; 4 ml/min, monitorização a 220 nm) RMN: 400 MHz 1H (CDC13) Razão diastereomérica é \—1 t—1 7 , 28- Oh 00 Oh ppm, 24 H, m; 6,64 ppm, 1 H, m; 6,61 ppm, 1 H, m; 5, 88 ppm, 2 H, t, J = 60,0 Hz; 5,16 ppm, 2 H, t, J = 16, 0 Hz; 3, 94 ppm, 1 H, d, J = 12,0 Hz; 3,88 ppm, 1 H, d , J = 12,0 Hz; 3,75 ppm, 1 H, d, J = 12,0 Hz; 3,68 ppm, 1 H, d r J = 12, 0 Hz; 3,61 ppm, 2 H, m; 3,40 ppm, 1 H, dm, J = 12, 0 Hz; 20 3,33 ppm, 1 H, dm, J = 12,0 Hz. EXEMPLO 322
388 (R)-4-Fluoro-N-(1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-1-(4- (metoximetil)-fenil)-2-feniletil)-3- (trifluorometil)-benzamida Procedimento 138
(R)-N-(1-(4-(bromometil)-fenil)-l -(3-fluoro-5- (1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-feniletil)-4-fluoro-3-(trifluorometil)-benzamida (preparada como foi descrita no Procedimento 3, 4, 5, 6, 7, 56, 57, 100 e 32, 24 mg, 0,035 mmol) foi dissolvida em 0,5 mL de metanol. A esta solução foi adicionado metóxido de sódio (25% em p, 0,5 mL) e a mistura de reacção foi agitada durante 40 min. A reacção foi extinta com 1,0 M de HC1 e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. 0 óleo resultante foi purificado por meio de cromatograf ia flash (coluna de 4 g de sílica gel, 0-100% de gradiente de EtOAc/hexano ao longo de 11 min., taxa de fluxo 18 mL/min) para fornecer (R)-4-Fluoro-N-(l-(3-fluoro-5- (1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-1-(4- (metoximetil)-fenil)-2-feniletil)-3-(trifluorometil)-benzamida (Exemplo 321) como um sólido branco (15 mg, 67% de rendimento). LC /MS: TR = 1,62 min [M+H] 642 (coluna de Chromolith Performance 18e 4,6 x 100 mm, 50-90% de acetonitrilo, água com 0,1% de gradiente de ácido trifluoroacético ao longo de 2 min, 5 mL/min); 1H RMN (400 MHz, CDC13) ppm 7,91 ( 1 H f d, J = 7, 15 Hz ) , 7, 77 - 7, 87 ( H, m) , 7,08 - 7, 44 (7 H, m) , 6,97 - 7, 05 (2 H, m) r 6, 92 ( H, d, . J = 8,79 Hz) , 6 ,66 6,75 (3 H, m) r 5, 87 (1 H f tt J HH = 2,75 Hz, J, HF — 53 Hz ) , 4, 47 (2 H, s) r 4, 09 ( 1 H, d r = 13, 2 Hz), 3,81 (1 H, d, J = 13,2 H: Z) ! 3, 42 (3 H, s :) ·
EXEMPLO 323A 389 HFiCFiCO.
(S)-2-amino-4,4,4-trifluoro-N-((R)-1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-feniletil)butanamida EXEMPLO 323B
(R)-2-amino-4,4,4-trifluoro-N-((R)-1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-1-(4-fluorofenil)—2— feniletil)butanamida Procedimento 139
N^CO} dioxano
NHFmoc HjN
CF* A uma solução de ácido 2-amino-4, 4, 4-trifluorobutanóico (239,0 mg, 1,52 mmol)) em dioxano (6 mL) foram adicionados 10% de Na2C03, seguidos por carbonocloridato de (9H-fluoren-9-il)metilo (394,0 mg, 1,52 mmol). A mistura de reacção foi agitada a 0 °C durante 1 h, depois à TA durante 1 h. A mistura de reacção foi deitada numa mistura de éter e água. A camada aquosa foi tratada com HC1 concentrado, depois extraida com 3 x EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas e secas em MgSCq e concentradas. O resíduo foi purificado por meio de cromatograf ia de ISCO (10 g coluna, eluindo com 0-30% de EtOAc/hexano contendo 0,1% AcOH) para proporcionar 1-amino-4,4,4-trifluoro-1- oxobutan-2-ilcarbamato de (9H-fluoren-9-il)metilo como um sólido branco (260,0 mg, rendimento 45%). LC MS: TR = 3,06 min [M+H] 380,2 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 x 50 mm eluindo com 10-90% de Me0H/H20 ao longo de 390 4 minutos que contêm 0,1% de TFA; 4 mL/min, monitorização a 220 nm).
Procedimento 140
A uma solução de (R)-1-(3-fluoro-5-(1, 1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-1-(4- fluorofenil)-2-feniletanamina (31 mg, 0,07 mmol), preparada como foi descrita no Procedimento 3, 4, 5 e 6, em DCM (1 mL) foi adicionado l-amino-4,4,4-trifluoro- 1 -oxobutan-2-ilcarbamato de (9H-fluoren-9-il)metilo (31 mg, 0,08 mmol), seguido por PiBrOP e iPr2NEt. A mistura de reacção foi agitada em TA durante 72 h e concentrada. 0 resíduo foi purificado por meio de HPLC preparativa (coluna de Axia, 30 x 100 mm, 60-100% de Me0H/H20 com 0,1% de TFA por 12 min, taxa de fluxo 40 ml/min, monitorização a 220 nm) para proporcionar 4,4,4-trifluoro-1-((R)-1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-1 -(4-fluorofenil)-2-feniletilamino)-1 -oxobutan-2- ilcarbamato de (9H-fluoren-9-il)metilo como sólido branco (20 mg, 38% de rendimento). LC MS: TR = 4,5 min [M+H] 787,3 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 x 50 mm eluindo com 10-90% de Me0H/H20 ao longo de 4 minutos que contêm 0,1% de TFA; 4 mL/min, monitorização a 220 nm) . Esta mistura de diastereómero foi separada por coluna de Chiralpak AD eluindo com 10% de MeOH/EtOH(1:1)/90% de heptano com taxa de fluxo 20 mL/min. (S)-4,4,4-trifluoro-1-((R)-1-(3-fluoro-5- (1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-1-(4-fluorofenil)-2- 391 feniletilamino)-l-oxobutan-2-ilcarbamato de (9H-fluoren-9-il)metilo foi eluído num tempo de retenção de 8,26 min e isolado como um sólido branco (10 mg). (R)-4,4,4-trifluoro- l-((R)-l-(3- fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-1 -(4-fluorofenil)-2-feniletilamino)-1 -oxobutan- 2- ilcarbamato de (9H-fluoren-9-il)metilo foi eluido num tempo de retenção de 12,97 min e isolado como um sólido branco (10 mg). A estereoquimica de (S)- 4,4,4-trifluoro-1 —((R)—1 -(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-1 - (4- fluorofenil)-2- feniletilamino)-l-oxobutan-2-ilcarbamato de (9H-fluoren-9-il)metilo e (R)-4,4,4- trifluoro-1 —((R)—1 -(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-1 - (4- fluorofenil)-2-feniletilamino)-l-oxobutan-2-ilcarbamato de (9H-fluoren-9-il)metilo foi atribuída arbitrariamente. Procedimento 141
A uma solução de (S)-4,4,4-trifluoro-1-((R)-1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-feniletilamino)-l-oxobutan-2-ilcarbamato de (9H-f luoren-9-il) metilo (10 mg, 0,01 mmol) em DCM (0,5 mL) foi adicionado piperidina (20 mg, 0,1 mmol) . A mistura de reacção foi agitada em TA durante 1,5 h e concentrada. 0 resíduo foi purificado por meio de HPLC preparativa (coluna de Axia, 30 x 100 mm, 30-100% de Me0H/H20 com 0,1% de TFA por 12 min, taxa de fluxo 40 mL/min, monitorização a 220 nm) para proporcionar (S)-2-amino-4,4,4-trifluoro-N-((R)-1-(3-fluoro-5-(l,l,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-l - (4-fluorofenil)-2-feniletil)butanamida (Exemplo 323A) como um sólido branco (6 mg, 82% de rendimento) . LC MS: TR = 3,1 min [M+H] 565,22 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 x 50 392 mm eluindo com 10-90% de Me0H/H20 ao longo de 4 minutos que contêm 0,1% de TFA; 4 ml/min, monitorização a 220 nm) . 1H RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 8,14 (1 H, s), 7,17 - 7,22 (1 H, m), 7,12 (2 H, t, J = 7,33 Hz), 7, 03 - 7, 08 (2 H, m) , 6,96 - 7,02 (2 H, m), 6,88 (3 H, s), 6,59 (2 H, d, J = 7,07 Hz), 5,85 (1 H, t, J = 2,53 Hz), 4,09 (1 H, s), 3,91 (1 H, d, J = 13,14 Hz), 3,71 (1 H, d, J = 13,39 Hz), 2,66 (2 H, m) . (R)-2- amino-4,4,4-trifluoro-N-((R)-1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-1 -(4- fluorofenil)-2- feniletil)butanamida (Exemplo 323B) foi preparada no mesmo método aqui e isolada como um sólido branco (6 mg, 82% de rendimento) . LC MS: TR = 3,1 min [M+H] 565, 22 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 x 50 mm eluindo com 10-90% de Me0H/H20 ao longo de 4 minutos que contêm 0,1% de TFA; 4
mL/min, monitorização a 220 nm) , . ΧΗ RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 7,80 (1 H, s), 7,19 (1 H, t, J = 7,33 Hz), 7,08 - 7, 15 (4 H, m), 6,93 - 7,00 (2 H, m ), 6,84 - 6,92 (2 H, m ), 6, 81 (1 H, s), 6,58 (2 H, d, J = 7, 07 Hz ), 5,84 (1 H, t, J = 2,65 Hz), 4,26 (1 H, d, J = 5, 56 Hz) , 3,76 -3,86 (2 H, m ) , 2,53 (1 H, d, J = 10,61 hz; ) , 2,43 - 2,49 (1 H, m) . A estereoquimica de (S)-2-amino-4,4,4-trifluoro-N-((R)-1-(3-fluoro-5-(l,l,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)-1-(4- fluorofenil)-2-feniletil)butanamida (Exemplo 323A) e (R)-2-amino-4,4,4-trifluoro-N-((R)-l -(3-fluoro-5-(l,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)-1 -(4- fluorofenil)-2- feniletil)butanamida (Exemplo 323B) foi atribuída arbitrariamente. EXEMPLO 324
2-amino-3,3,3-trifluoro-N-((R)-1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-feniletil)propanamida 393
Procedimento 142 393
+ Na^CO) '1,4-dioxano
COOH I CBZ A 0 °C a uma solução de ácido 2-amino-3,3,3-difluoropropanóico (143 mg, 0,1 mmol) em 1,4-dioxano (1,3 mL) foram adicionados 10% de Na2C03 aquoso (2,6 mL), seguidos pela adição gota a gota de carbonocloridato de benzilo (170 mg, 0,1 mmol) em 1,4-dioxano (2,6 mL) . A mistura de reacção foi agitada a 0 °C durante 1 h, depois deixada aquecer-se até TA e agitada em TA durante 72 h. A mistura de reacção foi concentrada e o resíduo foi purificado através de HPLC prep (Phenomenex Luna AXIA 5p 21,2 x 100 mm, 10% - 90% de ACN/H20 contendo 0,1% de TFA, taxa de fluxo 20 mL/min, tempo de gradiente 10 min) para proporcionar ácido 2-(benziloxicarbonilamino)- 3,3,3- trifluoropropanóico como um sólido branco (108 mg, 76% de rendimento) . HPLC: TR = 2,64 min [M+Na] 300,1 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 x 50 mm eluindo com 10-90% de Me0H/H20 ao longo de 4 minutos que contêm 0,1% de TFA; 4 mL/min, monitorização a 220 nm); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 7,12 - 7,22, m, 5 H; 4,96, s, 2 H; 4,92-4,99, m, 1 H.
Seguindo o Procedimento 140, 1,1,1-trifluoro-3-((R)-1- (3-fluoro-5- (1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-l-(4- fluorofenil)-2-feniletilamino)-3-oxopropan-2- ilcarbamato de benzilo foi preparado como sólido de amarelo (13 mg, 25% de rendimento) . HPLC: TR = 4,15 min [M+H] 685,2 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 x 50 mm eluindo com 10-90% de 394
Me0H/H20 ao longo de 4 minutos que contêm 0,1% de TFA; 4 mL/min, monitorização a 220 nm); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 394
ppm 7,26 - 7,51, m, 6 H; 7,18-7,23, m, 1 H; 6,97-7, 15, m, 7 H; 6,84 - 6,93, m, 3 H; 6,58-6,61, m, 2 H; 5,71-5, 98, t, J = 34, 1 H; 5,73, m, 1 H; 5,07- 5,11, m, 2 H ; 4,87, m, 1 H; 3,81-3,90, m, 1 H; 3,69-3,73, m, 1 H. A uma solução de 1,1,1-trifluoro-3-((R)-1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetra- fluoroetoxi)-fenil)-1-(4-fluorofenil)-2- feniletilamino)-3-oxopropan-2-ilcarbamato de benzilo (10 mg, 0,014 mmol) em CH2C12 (0,5 mL) foi adicionado TMSI (18 mg, 0,094 mmol). A mistura de reacção foi vedada e agitada em TA durante 20 h. A mistura de reacção foi concentrada sob pressão reduzida e o residuo foi purificado através de HPLC prep (Phenomenex Luna AXIA 5 p 21,2 x 100 mm, 10% -90% de ACN/H2O contendo 0,1% de TFA, taxa de fluxo 20 mL/min, tempo de gradiente 10 min) para proporcionar 2-amino-3,3,3-trifluoro-N-((R)-l-(3-fluoro-5-(l,l,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-l-(4-fluorofenil)-2-feniletil)propanamida (Exemplo 324) como um sólido branco (5 mg, 65% de rendimento). HPLC: TR = 1,90 min [M+H] 551,5 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 x 50 mm eluindo com 10- 90% de Me0H/H20 ao longo de 2 minutos que contêm 0, 1% de TFA; 5 mL/min, monitorização a. 220 nm); 1H RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 7,82 - 7,85, m, 1 H; 7,19-7,23, m, 1 H; 7, 11- 7,17, m, 2 H; 7,07-7,11, m, 1 H; 6,98-7,03, m, 3 H; 6,89- 6,93, m, 2 H; 6,80- 6,86, m, 1 H; 6,61-6,64, m, 2 H; 5, 73- 395 5,99, t, J = 52, 1 H; 4,00-4,03, J = 12, d, 1 H; 3,98, m, 1 H; 3,63-3,67, d, J = 12,1 H; EXEMPLO 325
3—(1,3-dioxoisoindolin-2-il)-4,4,4-trifluoro-N-((R)-1-(3-fluoro-5- (1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-1-(4- fluorofenil)-2-feniletil)butanamida Procedimento 143
Uma solução de ácido 3-amino-4,4,4-trifluorobutanóico (628 mg, 4 mmol) e isobenzofuran-1,3-diona (592 mg, 4 mmol) em DMF (5 mL) foi aquecido até 140 °C sob irradiação de microondas durante 15 min. A mistura de reacção foi purificada por meio de HPLC preparativa (coluna de Axia luna, 30 x 75 mm, 10- 100% de ACN/H2O com 0,1% de TFA por 10 min, taxa de fluxo 40 mL/min, monitorização a 220 nm) para proporcionar 3-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)-4, 4, 4-trifluoro- butanamida (620 mg, 54% de rendimento). LC MS: TR = 1,54 min [M+H] 288,2 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 x 30 mm eluindo com 10-90% de Me0H/H20 ao longo de 2 minutos que contêm 0,1% de TFA; 5 mL/min, monitorização a 220 nm).
3-(1,3-Dioxoisoindolin-2-il)-4,4,4-trifluoro-N-((R)-1 -(3-fluoro-5- (1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-1 -(4- fluorofenil)-2-feniletil)butanamida (Exemplo 325) foi preparada como sólido branco (12 mg, 27% de rendimento) 396 como foi descrito no Procedimento 140. LC MS: TR = 3,62 min [M+H] 695,3 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 x 50 mm eluindo com 10-90% de Me0H/H20 ao longo de 4 minutos que contêm 0,1% de TFA; 4 mL/min, monitorização a 220 nm) . 1H RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 7, 76 - 7, 88 (4 H, m) , 7,15 - 7,01 (3 H, m), 6,91 - 6,97 (2 H, m), 6,80 - 6,86 (2 H, m), 6,61 - 6,72 (3 H, m), 6,54 (2 H, dd, J = 13,26, 7,71 Hz), 6,21 (1 H, d, J = 4,55 Hz), 5,84 (1 H, t, J = 2,78 Hz), 5,25 (1 H, m), 3,87(1 H, d, J = 13,14 Hz), 3,71 (1 H, ddd, J = 15, 66, 11,49, 4, 42 Hz), 3,62 - 3,55 (1 H, m) , 2,85 - 2,95 (1 H, m). EXEMPLO 326
3-amino-4,4,4-trifluoro-N-((R)-1 -(3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-feniletil)butanamida Procedimento 144
A uma solução de 3-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)-4, 4, 4-trifluoro-N-((R)- 1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)- fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-feniletil)butanamida (Exemplo 325, 30 mg, 0,04 mmol) em MeOH (1 mL) foi adicionado hidra-zina (0,03 mL, 1 mmol) e a mistura de reacção foi aquecida até 50 °C durante 4 h. A mistura de reacção foi purificada por meio de HPLC preparativa (coluna de Axia luna, 30 x 75 mm, 10-100% de ACN/H20 com 0,1% de TFA por 10 min, taxa de fluxo 40 mL/min, monitorização a 220 nm) para proporcionar 3-amino-4,4,4-trifluoro- N-((R)-1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-feniletil)butanamida (Exemplo 326) como sólido branco (7 mg, 24% de rendimento) . LC MS: TR = 3,62 min [M+H] 565,2 397 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 x 50 mm eluindo com 10-90% de Me0H/H20 ao longo de 4 minutos que contêm 0,1% de TFA; 4 mL/min, monitorização a 220 nm) . 1H RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 7,34 (1 H, d, J = 17,94 Hz), 7,13 - 7,24 (3 H, m) , 6,96 - 7,11 (4 H, m), 6, 82 - 6,92 (3 H, m), 6,62 (2 H, d, J = 7,83 Hz), 5,86 (1 H, t, J = 1,77 Hz), 3,88 (1 H, t, J = 12,63 Hz), 3,75-3,84(1 H, m) , 3,70 (1 H, d, J = 13,14
Hz), 2, 82-2,93(1 H, m), 2,77 (1 H, m) . EXEMPLO 327
3-amino-l,1,1 -trifluoro-4-((R)-1 -(4-fluoro-3- isopropoxifenil)-1 -(3-fluoro- 5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-feniletilamino)-2-(trifluorometil)butan-2-ol Procedimento 145
A uma solução de 2-amino-4,4,4-trifluoro-N-((R)-1-(4-fluoro-3-iso- propoxifenil)-1 -(3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-feniletil)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)butanamida, preparada como foi descrita no Exemplo 293, (20 mg, 0, 028 mmol) em THF (0,5 mL) foi adicionado borano (0,2 mL, 1,0 M solução em THF). Após a evolução de hidrogénio cessar, a solução foi aquecida num frasco de microondas vedado sob irradiação de microondas a 100 C durante 5 min. Os solventes foram retirados sob um fluxo de azoto depois THF (0,5 mL) foi adicionado ao resíduo seguido por BF3Et20 (30 mg, 0,21 mmol) e LAH (0,2 398 mL, 1,0 M solução em THF) . Após a evolução de gás de hidrogénio ter cessado, o frasco de microondas vedado foi aquecido a 100 °C durante 10 min. Os solventes foram retirados sob um fluxo de azoto e o resíduo dissolvido em NH4OH (ca. 10 mL). LiCl (10%, ca. 10 mL) foi adicionado e o aquoso extraído com DCM (3x10 mL) . As porções orgânicas combinadas foram concentradas sob pressão reduzida e purificadas por TLC preparativa (25 x 25 mm, sílica gel 1 mm de eluição com hexano:EtOAc 4:1). 3-amino-l,1,1 trifluoro-4-((R)-1 -(4-fluoro-3-isopropoxifenil)-1 -(3- fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)-2- feniletilamino)-2-(trifluorometil)butan-2-ol (Exemplo 327, 5 mg, 20% de rendimento) foi isolado como um óleo incolor em Rf de 0,5. LC MS: TR = 3,88 min [M+H] 693,1 (coluna de
Phenomenex Luna C18, 4,6 x 50 mm eluindo com 10-90% de
Me0H/H20 ao longo de 4 minutos que contêm 0,1% de TFA; 5 mL/min, monitorização a 220 nm) ; HPLC: TR = 3,88 min.
Pureza 91% (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 x 50 mm eluindo com 10-90% de Me0H/H20 ao longo de 4 minutos que contêm 0,2% de PPA; 4 ml/min, monitorização a 220 nm) RMN: 400 MHz 1H (CDCI3) 7,15 ppm, 3 H, m; 7,05 ppm, 1 H, m; 6,86 ppm, 2H, d, J = 8,0 Hz; 6,83 ppm, 3 H, m; 6,61 ppm, 2H, d, J = 8, 0 Hz; 5 ,8 7 ppm, 1H, t,t, J = 52,0 Hz e J = 4,0 Hz; 4, 41 ppm , 1H, sept, J = 8,0 Hz; 3,57 ppm, 1H, d, J = 12,0 Hz; 3, 48 ppm, 1H, d, J = 12,0 Hz; 2,99 ppm, 2H, m; 2,53 ppm, 1H, t 1; 1,27 ppm, 3H, d, J = 8,0 Hz; 1,25 ppm, 3H, d, J = 8,0 Hz. EXEMPLO 328
(R)-1 -(3,3-difluorociclobutil)-3-(1 -(3- ((dimetilamino)metil)-4- fluorofenil)-1 -(3-fluoro-5- 399 (1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-feniletil)ureia Procedimento 146
Seguindo o Procedimento 3, 62, 5 e 6, N-(1-(3-bromo-4-fluoro- fenil)-1 -(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)- fenil)-2-feniletil)-2-metilpropano-2- sulfinamida foi preparada e a mistura de diastereómero foi separada através de HPLC preparativa quiral (coluna de Chiralpak AD, 5 x 50 cm eluição isocrática com 60% de IPA/heptano, 50 mL/min, monitorização a 254 nm) para proporcionar (R)-N-((S)-1 -(3-bromo-4-fluorofenil)-1 -(3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-feniletil)-2-metilpropano-2-sulfinamida como uma espuma branca (3,92 g, 33% de rendimento) com um tempo de retenção de 40 min. A uma suspensão de Pd(0Ac)2 (9 mg, 0,04 mmol) e PPh3 (2 mg, 0,008 mmol) em DMF foram adicionados Bu4NBr (265 mg, 0,8 mmol), (R)-N-((S)-1 -(3-bromo-4-fluorofenil)-1 -(3- fluoro-5-(l,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)- 2-feniletil)-2-metilpropano-2-sulfinamida, preparada como foi descrita no Procedimento 62, (500 mg, 0,8 mmol), estireno (137 mg, 1,3 mmol) e K2CO3 (136 mg, 1,0 mmol). A mistura de reacção foi desgaseifiçada e reenchida várias vezes com árgon. A mistura de reacção foi aquecida até 85 °C durante 16 h. A mistura de reacção foi depois vertida sobre NH4CI sat. e a fase aquosa foi extraída com EtOAc. As porções orgânicas combinadas foram secas em Na2SC>4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por meio de cromatograf ia de ISCO (coluna de 12 g, 0-30% de
EtOAc/hexano) para proporcionar (R)-N-((R)-1 -(4-fluoro-3-estirilfenil)-l -(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-feniletil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (119 mg, 400 23% de rendimento)· LC MS: TR - 4,62 min [M+H] 632 (Phenomenex Luna Cl8, 50 x 4,6 mm, 10^-90-6 H2O/ACN com 0, 1¾ TFA gjf 3.(j. i g n t 0 d© 4 min^ tuxs. d.0 fluxo 4 mL/miri^ monitorização a 220 nm).
Utilizando os métodos descritos no Procedimento 6 e 12. (R,E)-1- (3,3-difluorociclobutil)-3-(1-(4-fluoro-3- stirilfenil)-1 -(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetra- fluoroetoxi)- fenil)-2-feniletil)ureia foi preparada como um óleo transparente (170 mg, 57% de rendimento). LC MS: TR = 4,19 min [M+H] 661 (Phenomenex Luna C18, 50 x 4,6 mm, 10%-90% H20/ACN com 0,1% de TFA, gradiente de 4 min, taxa de fluxo 4 ml/min, monitorização a 220 nm).
Procedimento 147
A uma solução de (R,E)-1-(3,3-difluorociclobutil)-3-(1-(4-fluoro-3- stirilfenil)-1 -(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-feniletil)ureia (509 mg, 0,8 mmol) em DCM (10 mL) a 0 °C foi adicionado N-óxido de 4-metilmorfolina (104 mg, 0,8 mmol). Ozono foi borbulhado através da solução amarela resultante durante 10 min. O solvente de reacção foi retirado e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de ISCO (coluna de 12 g, 0-30% de EtOAc/hexano) para proporcionar (R)-1-(3,3- 401 difluorociclobutil)-3-(1-(4-fluoro-3- formilfenil)-1-(3- fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil) -2- feniletil) 1 ureia como um óleo incolor (106 mg, 23% de rendimento ). ΧΗ RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 10, 22 (s, 1 H) , 8,06 (m, 1 H), 7,67 (dd, J = 6,19, 2,65 Hz, 1 H), 7,16 (m, 4 H), 6,85 (m, 3 H) , 6,69 (m, 3 H), 5,85 (m, 1 H), 5,40 (d, J = 6,57 Hz, 1 H), 4,00 (m, 1 H), 2,90 (m, 2 H). Procedimento 148
A uma solução de (R)-1-(3,3-difluorociclobutil)-3-(1-( 4-fluoro-3- formilfenil)-1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-feniletil)ureia (20 mg, 0,03 mmol) em MeOH (2 mL) foi adicionado NHMe2 (0, 009 mL) e uma gota de ácido acético. A mistura de reacção foi agitada em TA durante 30 min, seguida por adição de NaCNBH3 (2 mg, 0,03 mmol). A mistura de reacção foi agitada em TA durante 1 h. 0 solvente foi retirado sob pressão reduzida e o resíduo foi dividido entre NaHC03 sat. e EtOAc. A fase orgânica foi concentrada e purificada através de HPLC prep (coluna de Phemomenex Luna 5u Cl8 de Axia, 21 x 100 mm, 10%-90% H20/ACN com 0,1% de TFA /, monitorização a 220 nm) para proporcionar (R)-l -(3,3-difluorociclobutil)-3-(1 -(3-((dimetilamino)metil)-4- fluorofenil)-1 -(3-fluoro-5- (1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-feniletil)ureia (Exemplo 328, 8 mg, 44% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 7,28 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) , 7,09 (m, 7 H) , 6,88 (d, J = 8,84 Hz, 1 H) , 6,63 (d, J = 7,07 Hz, 2 H) , 402 51 (1. s . , 1 h) Ui 00 00 (m, 1 H) , 4, 34 (d, J = = 12, 63 Hz, 1 H) f 4, 10 (m, 2 H) , 3,87 (m, 1 H) , 3, 31 (d, J = = 12, 63 Hz, 2 H) f 2,92 (m, 3 H) , 2,74 (d, J = 2, 78 Hz, 3 H) , 2,70 (d, J = 3, 28 Hz, 3 H) , 2, 46 (m, 2 H)
EXEMPLO 32 9A
(S)-4,4,4-trifluoro-N-((R)-1 -(3-fluoro-5-(trifluorometil)-fenil)-l -(4- fluorofenil)-2-feniletil)-2-hidroxibutanamida EXEMPLO 329B
Wa.> (R)-4,4,4-trifluoro-N-((R)-1 -(3-fluoro-5-(trifluorometil)-fenil)-l -(4- fluorofenil)-2-feniletil)-2-hidroxibutanamida Procedimento 149
fenil)(4-fluorofenil)me- tanona, preparada como foi descrita no Procedimento 4, (860 mg, 3,0 mmol) em piridina (6 mL) foi adicionado cloridrato de hidroxilamina (830 mg, 12,0 mmol) e a mistura de reacção foi aquecida até 100 °C durante 2 h. A mistura de reacção foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em EtOAc (50 mL), lavado com 1 N de HC1 (2 x 20 mL), água (20 mL) e NaCl sat. (20 mL) , depois seco em MgS04, filtrado e concentrado sob pressão reduzida para proporcionar oxima de (3-fluoro-5-(trifluorometil)-fenil)(4-fluorofenil)metanona (912 mg, 100% de rendimento) como um sólido branco. TLC (30% de EtOAc/hexano) mostra duas manchas, os isómeros cis e trans 403 de oxima de (3-fluoro-5-(trifluorometil)-fenil)(4-fluorofenil)metanona não foram separados. LC MS: TR = 1,59 min [M+H] 302,1 (2 min em coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 X 30 mm eluindo com 10-90% de acetonitrilo/H20 ao longo de 2 minutos que contêm 0,1% de TFA; 5 mL/min, monitorização a 220 nm).
Procedimento 150
A uma suspensão de oxima de (3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)(4- fluorofenil)metanona (904 mg, 3,0 mmol) em EtOH (3 mL) e NH4OH conc. (15 mL) foi adicionado acetato de amónio (120 mg, 1,6 mmol) seguido por pó de zinco (1,05 g, 16,2 mmol) e a mistura de reacção foi aquecida a refluxo durante 2 h. A mistura de reacção foi deixada arrefecer até à TA e depois filtrada. 0 sólido filtrado foi lavado com NaOH 10 N (15 mL) e EtOAc (15 mL). 0 filtrado combinado foi extraído com EtOAc (2 x 30 mL). As fracções orgânicas combinadas foram lavadas com NaCl sat. (2x10 mL) depois secas em MgS04, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para proporcionar (3-fluoro-5-(trifluorometil)-fenil)(4-fluorofenil)metanamina (804 mg,
93% de rendimento) como um óleo transparente, incolor. LC MS: TR = 0,96 min [M-NH2] 271,0 (2 min em coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 X 30 mm eluindo com 10-90% de acetonitrilo/H20 ao longo de 2 minutos que contêm 0,1% de TFA; 5 mL/min, monitorização a 220 nm) ; RMN: 400 MHz 1H (CDCI3) Ô ppm 1,68 (s 1, 2 H) , 5,25 (s, 1 H) , 7,03 (t, J = 8,57 Hz, 2 H), 7,19 (d, J = 7,91 Hz, 1 H), 7,29 - 7,35 (m, 3 H), 7,48 (s, 1 H). 404
Procedimento 151 404
2) POCk EtjN,THF a0xh CHiCIí
A uma solução de (3 — fluoro-5-(trifluorometil)-fenil)(4-fluorofenil)metanamina (315 mg, 1,1 mmol) em CH2C12 (2 mL) a 05C foi adicionado anidrido fórmico acético (314 uL, formado por aquecimento de uma razão 2:1 v/v de anidrido acético e ácido fórmico a 60 °C durante 2 h) . A mistura de reacção foi deixada aquecer-se até temperatura ambiente e agitada durante 0,5 h. A mistura de reacção foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado numa coluna de 40 g de sílica gel, eluindo com 0 a 100% de EtOAc/hexano, para dar N-((3-fluoro-5-(trifluorometil)-fenil)(4-fluorofenil)metil)formamida (327 mg, 94% de rendimento) como um óleo transparente, viscoso. LC MS: TR = 1,37 min [M+H] 316,1 (2 min em coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 X 30 mm eluindo com 10-90% de acetonitrilo/H20 ao longo de 2 minutos que contêm 0,1% de TFA; 5 mL/min, monitorização a 220 nm); RMN: 400 MHz 1H (CDCI3) δ ppm 6,13 (s 1, 1 H), 6,34 (d, J = 7,47 Hz, 1 H), 7,05 - 7,20 (m, 5 H) , 7, 27 - 7,34 (m, 2 H), 8,35 (s, 1 H) . A uma solução de N- ((3-fluoro-5-(trifluorometil)-fenil) (4- f luorof enil) metil) formamida (327 mg, 1,04 mmol) em THF (5 mL) a 0 °C foi adicionado Et3N (0,79 mL, 5,7 mmol) seguido por oxicloreto de fósforo (0,125, 1,35 mmol). A mistura de reacção foi deixada aquecer-se até temperatura ambiente e agitada durante 16 h. A mistura de reacção foi diluída com gelo e água (25 mL) e extraída com Et20 (3 x 20 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaCl sat. (20 mL) , secas em Na2SCu anidro, filtradas através de alumina básica. 0 filtrado foi concentrado para dar 1 - fluoro-3-((4-fluorofenil)(isociano)metil)-5-(trifluorometil)-benzeno (268 mg, 93% de rendimento) como um óleo castanho pálido. LC MS: TR = 1,71 min [M- NC] 271,0 405 (2 min em coluna de Phenomenex Luna Cl 8, 4,6 X 3 0 mm eluindo com 10-90% de acetonitrilo/H20 ao longo de 2 minutos que contêm 0,1% de TFA; 5 mL/min, monitorização a 220 nm); IR vmax c-1 puro: 2139 (N = C) ; RMN: 500 MHz XH (CDC13) δ ppm 5,94 (s, 1 H) , 7,12 (t, J = 8,52 Hz, 2 H) , 7,25 - 7,29 (m, 1 H), 7,30 - 7,35 (m, 3 H), 7,41 (s, 1 H). Procedimento 152
1) Bn Br 50% de KOH (aq.J TBAB. tolueno 2) HPL.C quirai
Ph CF, de 1-fluoro-3-((4— (trifluorometil)-benzeno A uma solução
fluorofenil)(isociano)metil)-5-(234 mg, 0,79 mmol) em tolueno (8 mL) foram adicionados brometo de tetrabutilamónio (75 mg, 0,23 mmol) e brometo de benzilo (0,185 mL, 1,56 mmol) seguidos por 50% de KOH (aq) (2,5 mL) . A mistura de reacção foi agitada vigorosamente durante 3 minutos. A mistura de reacção foi transferida para um funil separador e lavada com H20 (2,5 mL) . A fracção orgânica foi seca em Na2S04, filtrada através de um bloco de alumina básica e concentrada sob pressão reduzida. 0 residuo foi purificado através de HPLC prep quirai (coluna de Chiralcel OD-H, 20 x 250 mm de eluição isocrática com álcool isopropílico (10%) e heptano, 20 mL/min, monitorização a 254 nm) para dar (R)- 1 -fluoro-3-(1 -(4-fluorofenil)-1 -isociano-2-feniletil)-5- (trifluorometil)-benzeno (TA = 6,2 minutos, 128 mg, 42% de rendimento) e ( S)-1-fluoro-3-(1-(4-fluorofenil)-1- isociano-2-feniletil)-5-(trifluorometil)-benzeno (TA = 7,8 minutos, 128 mg, 42% de rendimento) como óleos incolores transparentes. LC MS: TR = 1,94 min [M-NC] 361,1 (2 min em coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 X 30 mm eluindo com 10- 90% de acetonitrilo/H20 ao longo de 2 minutos que contêm 406 0, 1% de TF A; 5 mL/min, monitorização a 220 nm) ; RMN: 400 MHz (cdci3) δ ppm 3,61 (d, J = 13,18 Hz, 1 h; 1, 3,67 (d, J = 13, 18 Hz, 1 H), 6,83 (d, J = 7,47 Hz, 2 H) , 7,08 (t , J = 8, 57 Hz, 2 H), 7,17 - 7,34 (m, 8 H). A reacção poderia ser executada em 16% ee do (R) isómero substituindo cloreto de N-benzilcinchonínio no lugar de brometo de tetrabutilamónio e executando a reacção a 0 °C durante 1 h.
Procedimento 153
A uma solução de 1 -fluoro-3-(l -(4-fluorofenil)-1 -isociano-2-fenil- etil)-5-(trifluorométil)-benzeno (20 mg, 0, 052 mmol) em MeOH (0,4 mL) foram adicionados 4 N de HC1 em dioxano (0,3 mL) e a mistura de reacção foi agitada durante 3 minutos. O solvente de reacção foi evaporado sob um fluxo de azoto. O resíduo foi diluído com 1 N de NaOH (5 mL) e a porção aquosa foi extraída com Et2<0 (3x5 mL) . As fracções orgânicas combinadas foram lavadas com NaCl sat. (5 mL) , secas em Na2SC>4, filtradas e evaporadas sob vácuo para proporcionar 1-(3-fluoro-5-(trifluorometil)-fenil)-1-(4-fluorofenil)-2- feniletanamina (19 mg, 97% de rendimento) como um vidro transparente.
Procedimento 154
407 A uma solução de (R)-1-fluoro-3-(1-(4-fluorofenil)-1-isociano-2- feniletil)-5-(trifluorometil)-benzeno (22 mg, 0,057 mmol) em CH2C12 (0,10 mL) foram adicionados 3,3,3-trifluoropropanal (0,010 mL, 0,11 mmol) e piridina (0,018 mL, 0,23 mmol) seguido por ácido trifluoroacético (0,009 mL, 0,11 mmol). A mistura de reacção foi aquecida até 40 °C durante 4 h. 3,3,3- trifluoropropanal adicional (0,010 mL, 0,11 mmol) foi adicionado e aquecimento a 40 °C durante foi continuado por 2 h. A mistura de reacção foi deixada que arrefecesse até temperatura ambiente e o solvente foi retirado sob um fluxo de azoto. O residuo foi purificado através de placa de TLC prep, enquanto eluindo com 40% de Et20/hexano, para proporcionar (S)-4,4,4-trifluoro-N-((R)- 1- (3-fluoro-5- (trifluorometil)-fenil)-1 -(4-fluorofenil)- 2- feniletil)-2-hidroxibutanamida (Exemplo 329A, 11 mg, 36% de rendimento) e (R)-4,4,4-trifluoro-N-((R)-1-(3-fluoro-5-(trifluorometil)-fenil)-l-(4-fluorofenil)-2-feniletil)-2-hidroxibutanamida (Exemplo 329B, 11 mg, 36% de rendimento) como óleos incolores transparentes. (S)-4,4,4- trifluoro-N-((R)-1-(3-fluoro-5-(trifluorometil)-fenil)-l-(4- fluorofenil)-2-feniletil)-2- hidroxibutanamida (Exemplo
329A): LC MS: TR = 1,81 min [M+H] 518,2 (2 min em coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 X 30 mm eluindo com 10-90% de acetonitrilo/H20 ao longo de 2 minutos que contêm 0,1% de TFA; 5 mL/min, monitorização a 220 nm) ; RMN: 400 MHz 1H (CDC13) δ ppm 2,24 - 2,36 (m, 1 H) 2,81 - 2,91 (m, 2 H) r 3,74 (d, J = 13,18 Hz, 1 H), 3,99 (d, J = 13,18 Hz, 1 H) , 4,43 (dd, J = 10,11, 3,52 Hz, 1 H) , 6,60 (d, J = 7, 47 Hz, 2 H) , 6,99 - 7, 07 (m, 4 H), 7,12 - 7, 28 (m, , 6 H), 7,70 (s, 1 H). (R)-4,4,4-trifluoro-N-((R)-1-(3-fluoro-5-(trifluorometil)-fenil)-1-(4- fluorofenil)-2-feniletil)-2-hidroxibutanamida (Exemplo 329B) : LC MS: TR = 1,82 min [M+H] 518,2 (2 min em coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 X 30 mm eluindo com 10-90% de acetonitrilo/H20 ao longo de 2 minutos que contêm 0,1% de TFA; 5 ml/min, monitorização a 408 220 nm) ; RMN: 400 MHz XH (CDC13) δ ppm 2,23 - 2,35 (m, 1 H), 2,77 - 2,88 (m, 2 H), 3,73 (d, J = 12,75 Hz, 1 H), 3,99 (d, J = 12,74 Hz, 1 H), 4,45 (dd, J = 8,35, 3,95 Hz, 1 H) , 6,61 (d, J = 7,47 Hz, 2 H) , 6,98 - 7, 04 (m, 4 H) , 7,16 - 7,28 (m, 6 H) , 7,69 (s, 1 H) . A estereoquímica de (S)- 4,4,4-trifluoro-N- ((R)-l -(3—fluoro-5-(trifluorometil)- fenil)-l -(4-fluorofenil)-2-feniletil)-2- hidroxibutanamida (Exemplo 329A) e (R)-4,4,4-trifluoro-N-((R)-1-(3-fluoro-5-(trifluorometil)-fenil)-l-(4-fluorofenil)-2-feniletil)-2-hidroxibutanamida (Exemplo 329B) foi atribuída arbitrariamente. EXEMPLO 330
N-((R)-1 -(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-1 -(4-fluorofenil)- 2-feniletil)-3-hidroxibutanamida Procedimento 155
A uma solução de (R)-N-(1-(3-fluoro-5-(1, 1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-feniletil)-3-oxobutanamida (Exemplo 251, 51 mg, 0,1 mmol), em MeOH (1 mL) foi adicionado NaBH4(10 mL, 0,26 mmol) . A mistura de reacção foi agitada em TA durante lhe concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por meio de HPLC preparativa (coluna de Axia Luna, 30 x 100 mm, 40-100% de Me0H/H20 com 0,1% de TFA por 10 min, taxa de fluxo 40 mL/min, monitorização a 220 nm) para proporcionar N-((R)-1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)-1-(4-
fluorofenil)-2-feniletil)-3-hidroxibutanamida (Exemplo 330) como um óleo amarelo-pálido (28 mg, 55% de rendimento). LC 409 MS: TR = 2,66 min [M+H] 512,2 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 x 50 mm eluindo com 10-90% de Me0H/H20 ao longo de 4 minutos que contêm 0,1% de TFA; 4 mL/min, monitorização a 220 nm o. ΧΗ RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 7, 13 - - 7, . 23 (3 H, m) , 7, 02 - 7, 08 (2 H, m, J = 4,96, 4,56, 4, 56 , 2 ,43, 2, 43 Hz) , 6 , 96 - 7, 02 (2 H, m) , 6,85-6,93 (4 H , m) , 6 ,67 (2 H, d, J = 7, 07 Hz), 5, 87 (1 H , t, J = 2 ,78 Hz) , 4, 10 - 4, 20 (1 H, m) , 3, 95 (1 H , dd, J = 12,76, 10, 74 Hz) , 3, 73 (1 H , dd, J = 12 ,76 , 10,74 Hz ) , 2,32 - 2,38 (2 H, m) , 1,22 ( 3 H, d, J = 6 ,32 Hz ) . EXEMPLO 331 (R)-N-(l -(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-1 -(4-fluorofenil)- 2-feniletil)-2-(hidroxiimino)—3— oxobutanamida Procedimento 156
A uma solução de (R)-N-(1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)- l-(4-fluorofenil)-2-feniletil)-3-oxobutanamida (Exemplo 251, 62 mg, 0,12 mmol), em ácido acético (0,5 mL) foi adicionada uma solução de NaN02 gota a gota (25 mg, 0,36 mmol) em H20 (0,5 mL) . A mistura de reacção foi agitada em TA durante 10 min e diluída com H20 (10 mL) . A porção aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas em MgS04, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para proporcionar (R)-N-(1-(3-fluoro-5- (1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-1 -(4-fluorofenil)-2-feniletil)-2-
410 (hidroxiimino)-3- oxobutanamida (Exemplo 331) como um sólido amarelo (65 mg, 100% de rendimento) . LC MS: TR = 1,99 min [M+H] 539,4 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 x 30 mm eluindo com 10-90% de Me0H/H20 ao longo de 2 minutos que contêm 0,1% de TFA; 5 ml/min, monitorização a 220 nm). ΧΗ RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 10,07 (1 H, s), 7,15 - 7,21 (2 H, m) , 7,07 - 7,14 (7 H, m) , 7, 00 - 7, 05 (4 H, m) , 6,84 - 6,96 (6 H, m) , 6,55 - 6, 60 (2 H, m) , 5,88 (1 H, t, J = 2,78 Hz), 3,91 (1 H, d, J = 13,14 Hz), 3,72 - 3,80 (1 H, m), 2,52 (3 H, s).
EXEMPLO 332A
(S)-4,4,4-trifluoro-N-((S)-1-(3-fluoro-5-(trifluorometil)-fenil)-1-(4- fluorofenil)-2-feniletil)-2-hidroxibutanamida EXEMPLO 332B
(R)-4,4,4-trifluoro-N-((S)-1-(3-fluoro-5-(trifluorometil)-fenil)-1-(4- fluorofenil)-2-feniletil)-2-hidroxibutanamida Procedimento 157
A uma solução de ( S)-1-fluoro-3-(1-(4-fluorofenil)-1-isociano-2- feniletil)-5-(trifluorometil)-benzeno preparado como foi descrito no Procedimento 149, 150, 151 e 152 (23 mg, 0,060 mmol) em THF (0,25 mL) foram adicionados 3,3,3- 411 trifluoropropanal (0,006 mL, 0,071 mmol) e ácido acético (0,004 mL, 0,071 mmol) seguidos por uma solução de 0,5 M de cloreto de zinco em THF (0,142 mL, 0,071 mmol) . A mistura de reacção foi aquecida até 55 °C durante 16 h. A mistura de reacção foi deixada que arrefecesse até temperatura ambiente depois uma solução de 25% de NaOMe em MeOH (25 uL) foi adicionada e a mistura de reacção foi aquecida até 40 C durante 18 h. A mistura de reacção foi deixada que arrefecesse até temperatura ambiente depois uma gota de ácido acético foi adicionada e o solvente foi retirado sob um fluxo de azoto. O resíduo foi purificado através de placa de TLC prep, enquanto eluindo com 25% de EtOAc/hexanos, para proporcionar ( S)-4,4,4-trifluoro-N- ( (S)-l-(3-fluoro-5-(tri- fluorometil)-fenil)-1-(4- fluorofenil)-2-feniletil)-2-hidroxibutanamida (Exemplo 332A, 7 mg, 22% de rendimento) e (R)-4,4,4-trifluoro-N- ( (S)-l-(3-fluoro-5- (trifluorometil)-fenil)-1-(4- fluorofenil)-2-feniletil)-2-hidroxibutanamida (Exemplo 332B, 6 mg, 18% de rendimento) como óleos incolores transparentes. (S)-4,4,4- trifluoro-N-((S)-1-(3-fluoro-5-(trifluorometil)-fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-feniletil)-2-hidroxibutanamida (Exemplo 332A) : LC MS: TR = 1,82 min [M+H] 518,2 (2 min em coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 X 30 mm eluindo com 10- 90% de acetonitrilo/H20 ao longo de 2 minutos que contêm 0,1% de TFA; 5 mL/min, monitorização a 220 nm); RMN: 400 MHz XH (CDC13) δ ppm 2,23 - 2,35 (m, 1 H)
2,77 - 2,88 (m, 2 H) 3,73 (d, J = 12,75 Hz, 1 H) 3,99 (d, J = 12,74 Hz, 1 H) 4,45 (dd, J = 8,57, 4,17 Hz, 1 H) 6,61 (d, J = 7,47 Hz, 2 H) 6,98 - 7, 04 (m, 4 H) 7,16 - 7,28 (m, 6 H) 7,69 (s, 1 H) . (R) -4,4,4-trifluoro-N-((S)-1-(3-fluoro-5- (trifluorometil)-fenil)-l-(4-fluorofenil)-2-feniletil)-2-hidroxibutanamida (Exemplo 332B) : LC MS: TR = 1,81 min
[M+H] 518,2 (2 min em coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 X 30 mm eluindo com 10-90% de acetonitrilo/H20 ao longo de 2 minutos que contêm 0,1% de TFA; 5 ml/min, monitorização a 412 220 nm); RMN: 400 MHz 1H (CDC13) δ ppm 2,23 - 2,34 (m, 1 H) 2,77 - 2,88 (m, 2 H) 3,73 (d, J = 12,75 Hz, 1 H) 3,99 (d, J = 12,74 Hz, 1 H) 4, 44 - 4, 47 (m, 1 H) 6,61 (d, J = 7,47 Hz, 2 H) 6,98 - 7, 07 (m, 4 H) 7,14 - 7,28 (m, 6 H) 7,69 (s, 1 H) . A estereoquímica de (S)-4,4,4-trifluoro-N-((S)-1-(3-fluoro-5-(trifluorometil)-fenil)-l-(4-fluorofenil) -2-feniletil)-2-hidroxibutanamida (Exemplo 332A) e (R)-4,4,4-trifluoro-N-((S)-1-(3- fluoro-5-(trifluorometil)-fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-feniletil)-2-hídroxibutanamida (Exemplo 332B) foi atribuída arbitrariamente. EXEMPLO 333
CP r 1 —((R)—1 -(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-1 -(4-fluorofenil)-2- feniletil)-3-((R)-2- oxociclopentil)ureia EXEMPLO 334 C»
F (R)-1 -(1 -(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-1 -(4-fluorofenil)-2- feniletil)-3-(5-oxociclopent-l- enil)ureia Procedimento 158 v> IV Yl W· *>» Γ
v, iP %
A uma solução de cloreto de oxalilo (2 M em CH2C12, 150 uL) a - 78 °C foi adicionado DMSO (47 mg, 0,60 mmol) gota a gota. A mistura de reacção foi agitada a -78 °C durante 15 min, depois 1-((R)-1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi )-fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-feniletil)-3-((IR,2R)-2-hidroxiciclopentil)- ureia (Exemplo 246, 113 mg, 0,20 mmol) em CH2C12 (1 mL) foi adicionado gota a gota. A 413 mistura de reacção foi deixada aquecer-se até TA e agitada durante 16 h. A mistura de reacção foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por meio de cromatografia flash de ISCO com EtOAc e hexano como solvente de eluição para proporcionar (R)-1-(1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)- fenil)-l -(4-fluorofenil)-2-feniletil)-3-(5-oxociclopent-l-enil)ureia (Exemplo 333) como um sólido branco (15 mg, 14% de rendimento) e 1-((R)-1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-l-(4-fluorofenil) -2-feniletil)-3-((R)-2-oxociclopentil)ureia (Exemplo 334) como um sólido branco (66 mg, 60% de rendimento). (R)-l-(l-(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-feniletil)-3- (5-oxociclopent-l-enil)ureia: HPLC: TR = 3,99 min [M+H] 551,09 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 x 50 mm eluindo com 10-90% de Me0H/H20 ao longo de 4 minutos que contêm 0,1% de TFA; 4 mL/min, monitorização a 220 nm) ; 1 H RMN (400 MHz , CDC13) δ ppm 1, 24 - 1, r 37 (m, 1 H) , 1,36 - 1,58 (m, 1 H) , \—I 1 oo KD \—1 ,84 (m, 1 H) , 1, 84 - 2, 00 (m, 2 H) , 2,12 - - 2,30 (m, 3 H) , 2, 48-2 ,73 (m, 1 H) , r 3, 58 - 4, ,05 (m, 3 H) , 5,35 5,52 (m, 1 H), 5, 64 - 6 , 03 (m, 2 H) , 6,62 - 6,78 (m, 2 H) , 6,78 - 7 , 02 (m, 5 H) , 7, 04 · - 7, 23 (m, 5 Η). 1-((R)-1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-feniletil)-3-((R)-2-oxociclopent il) ureia: HPLC: TR = 4,09 min [M+H] 549,1 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 x 50 mm eluindo com 10-90% de Me0H/H20 ao longo de 4 minutos que contêm 0,1% de TFA; 4 mL/min, monitorização a 220 nm) ; 1H RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 1,84- 1,94 (m, 2 H), 2,43-2,62 (m, 2 H) 3,92 (dd, 2 H) 5,82 (t, 1 H) 6,62-6,78 (m, 2 H) 6,79-6,88 (m, 1 H) 6,90-7,01 (m, 5 H), 7,01-7,15 (m, 3 H), 7,14-7,25 (m, 2 H) , 7,62-7, 74 (m, 1 H), 8, 09-8,25 (m, 1 H) . EXEMPLO 335 414 m*.
(R)-3,3,3-trifluoro-N-(1 -(3-fluoro-5- (trifluoròmetil)-fenil)-1 -(4- fluorofenil)-2-feniletil)- 2,2-diidroxipropanamida Procedimento 159
A uma solução de (R)-l-fluoro-3-(1-(4-fluorofenil)-1-isociano-2- feniletil)-5-(trifluorometil)-benzeno (26 mg, 0,067 mmol) preparado como foi descrito no Procedimento 4, 149, 150, 151 e 152, em CH2C12 (0,7 mL) a -78 °C foi adicionado anidrido trifluoroacético (0,06 mL, 0,42 mmol) e a mistura de reacção foi deixada aquecer-se até -40 C por 6 h. A mistura de reacção foi extinta pela adição de H20 (5 mL) depois deixada aquecer-se até temperatura ambiente. A mistura foi extraída com CH2C12 (3x5 mL) depois seca em Na2S04, filtrada e voláteis retirados sob vácuo. O resíduo foi purificado utilizando sílica gel (4 g), eluindo com 0 a 100% de Et20/hexano, dar (R)-3,3,3- trifluoro-N-(1-(3-fluoro-5-(trifluorometil)-fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-feniletil)-2,2- diidroxipropanamida (Exemplo 335, 11 mg, 32%) como um vidro transparente incolor. LC MS: TR = 1,69 min [M-H] 518,0 (2 min em coluna de Phenomenex Luna C18 4,6 X 30 mm eluindo com 10-90% de acetonitrilo/H20 ao longo de 2 minutos que contêm 0,1% de NH4Ac; 5 mL/min, monitorização 415 a 220 nm); RMN: 400 MHz XH (CDC13) δ ppm 3,71 (d, J = 13,18 Hz, 1 H) 3,92 (d, J = 13,18 Hz, 1 H) 6,61 (d, J = 7,47 Hz, 2 H) 6,98 - 7,06 (m, 4 H) 7,12 - 7,30 (m, 7 H). EXEMPLO 336
2-amino-4,4,4—trifluoro-N-((R)-1 -(3-fluoro-5- (trifluorometil)-fenil)-1 -(4- fluorofenil)-2- feniletil)butanamida Procedimento 160
Ph CFj 1) 2,3,4,6-t8tra-0-pivaioil-B-D-gaiactopiranosiíamina
3,3,3-trifluoropropana! ácido térmico cloreto de zinco, THF
2) HCI, MeOH
3) HjO A uma solução de (R)-1-fluoro-3-(1-(4-fluorofenil)-1-isociano-2- feniletil)-5-(trifluorometil)-benzeno (35 mg, 0,09 mmol) preparado como foi descrito no Procedimento 4, 149, 150, 151 e 152, em THF (0,7 mL) foi adicionado 3,3,3-trifluoropropanal (0,008 mL, 0,095 mmol), 2, 3, 4, 6-0-pivaloil-p-D- galactopiranosilamina (49 mg, 0,095 mmol) e ácido fórmico (0,004 mL, 0,10 mmol). A mistura de reacção foi arrefecida até - 20 °C depois uma solução a 0,5 M de cloreto de zinco em THF (0,19 mL, 0,095 mmol) foi adicionado e a mistura de reacção foi agitada a 0 °C durante 16 h. Adicional 3,3,3-trifluoropropanal (0,016 mL, 0,19 mmol), 2, 3, 4, 6-O-pivaloil-p-D-galactopiranosilamina (98 mg, 0,19 mmol), ácido fórmico (0,008 mL, 0,20 mmol) e solução de cloreto de zinco (0,38 mL, 0,19 mmol) foi adicionado e a mistura de reacção foi deixada aquecer-se 416 até temperatura ambiente e agitada durante 3 h. Os voláteis foram retirados sob vácuo e o resíduo foi dissolvido em CH2C12 (5 mL) e lavada com NaHC03 sat. (2x10 mL) e H20 (10 mL) depois seca em MgS04, filtrada e voláteis retirados sob vácuo. O balão contendo o resíduo foi arrefecido num banho de gelo depois HC1 sat. em metanol (2 mL) foi adicionado e a mistura de reacção foi agitada durante 0,5 h a 0 °C depois TA durante 1,5 h. H20 (0,5 mL) e MeOH (1,5 mL) foi adicionado e a mistura de reacção foi agitada durante 24 h. A maioria de MeOH foi retirado sob um fluxo de azoto depois a mistura de reacção foi diluída com 1 N de NaOH (5 mL) e extraída com CH2C12 (3x5 mL). As fracções orgânicas combinadas foram lavadas com H20 (5 mL) , secas em Na2S04, filtradas e os voláteis retirados sob vácuo. 0 resíduo foi purificado através de HPLC prep (TA = 6,2 min utilizando coluna de Axia Luna 5 μ C18 30 x 100 mm com taxa de fluxo de 40 mL/min por período de 10 min. 20 a 100% de solvente B. Solvente A = 10/90/0,1% de ACN/H20/TFA. Solvente B = 90/10/0,1%) para dar o sal de ácido trifluoroacético de 2-amino-4,4,4-trifluoro-N-((R)-1 -(3-fluoro-5-(trifluorometil)-fenil)-1 -(4- fluorofenil)-2-feniletil)butanamida (Exemplo 336, 9 mg, 15% de rendimento) como um vidro transparente, incolor. LC MS: TR = 1,34 min [M+H] 517,2 (2 min em coluna de Phenomenex Luna £18, 4,6 X 30 mm eluindo com 10-90% de acetonitrilo/H20 ao longo de 2 minutos que contêm 0,1% de TF A; 5 mL/min, monitorização a 220 nm); RMN: 400 MHz (CD3C1) δ ppm 2,59 - 2,70 (m, 1 H) , 2, 72 - 2, 84 (m, 1 H) , 3,93 - 4, 03 (m, 2 H) , 4,34 (dd, J = 9,01, 3,73 Hz, 1 H) , 6,68 - 6,72 (m, 2 H) , 7,02 - 7,09 (m, 2 H), 7,11 - 7,22 (m, 3 H), 7,25 - 7,40 (m, 5 H). EXEMPLO 337
417 2-amino-N-((R)-1 -(3-ciclopropoxi-4-fluorofenil)-1 —(3— fluoro-5- (1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-feniletil)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-3- (trifluorometil)butanamida Procedimento 161
A uma solução de (S)-N-((R)-1-(4-fluoro-3-hidroxifenil)-1-(3-fluoro-5- (1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-feniletil)-2-metilpropano-2-sulfinamida, preparada como foi descrita no Procedimento 109,110,111,112,113,114, (0,545 g, 1 mmol) em CH2C12 (10 mL) foi adicionado Cu(0Ac)2 (0,182 g, 1 mmol), seguido por piridina (0,79 g, 10 mmol) e 2,4,6-trivinil-l,3,5,2,4,6-trioxatriborinano (0,159 g, 0,66 mmol). A mistura de reacção foi agitada durante a noite sob ar ambiente e filtrada através de um tampão de celite e alumina neutra. O sólido foi lavado com acetato de etilo e 0 filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para proporcionar (S)-N-((R)-1 -( 4-fluoro-3-(viniloxi)-fenil) - 1 -(3-fluoro-5-(1, 1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-feniletil)-2-metilpropano-2-sulfinamida como uma espuma branca-suja (0,495 g, 87% de rendimento). LC MS: TR = 3,653 min [M+H] 572,2 (coluna de Phenomenex Luna C18 5 p, eluindo com 10-90% de acetonitrilo aquoso contendo 0,1% de ácido trifluoroacético num gradiente de 4 minutos, monitorização a 220 nM) . ΧΗ RMN (CDC13' ) ppm 7,2-7,1 (m, 5 H) , 7, 02 (d, J = 6, 2 Hz, 1 H) , 6,89 (d, J = 6 ,2 Hz, 2 H), 6 , 82 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 6,68 (1, 2 H) , 6,54 (dd, J = 6,2 Hz, 13,6 Hz, 1 H) , 5, 84 (t, J = 52, 7 Hz , 1 H) , 4,62 (dd, J = 2 ,2 Hz, 13,6 Hz, 1 H), 4, 40 (dd, J = 2,2 Hz, 5,7 Hz, 1 H) , 4, 21 (s, 1 H) , 3,95 (d, J = 12, 8 Hz , 1H), 3,55 (d, J = 12, 7 Hz, 1 H), 1, 19 (s, 9 H) . 418
A um balão de 3 tubuladuras de 25 mL de RB seco ao forno sob azoto foi adicionado CH2C12 (3,5 mL) e 1 M solução de dietilzinco solução em hexano (3,43 mL, 3,43 mmol) . 0 balão foi arrefecido num banho de gelo e uma solução de ácido trifluoroacético (0,391 g, 3,43 mmol) em CH2C12 (1 mL) foi adicionada gota a gota por meio de seringa. Após agitar para 15 min, uma solução de diiodometano (0,918 g, 3,43 mmol) em CH2C12 (1 mL) foi adicionada. A mistura de reacção foi agitada em TA durante 15 min, seguido por adição de (S)-N-((R)-1-(4-fluoro-3-(viniloxi)-fenil)-1-(3-fluoro-5- (1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-feniletil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (0,495 g, 0,87 mmol) em CH2C12 (1 mL). A mistura de reacção foi deixada aquecer-se até TA e agitada durante 4 h. A mistura de reacção foi diluida com CH2C12 e lavada sucessivamente com bicarbonato de sódio sat., água, NaCl sat., seca em MgS04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. 0 residuo foi purificado por ISCO utilizando um gradiente de 5-70% de EtOAc/hexano como eluente para proporcionar (S)-N-((R)-1-(3-ciclopropoxi-4-fluorofenil)-1-(3-fluoro-5- (1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)- fenil)-2-feniletil)-2-metilpropano-2-sulfinamida como uma espuma branca (0,347 g, 71% de rendimento). HPLC: TR = 3,668 min [M+H] 586,3 (coluna de Phenomenex Luna C18 5 p, eluindo com 10-90% de acetonitrilo aquoso contendo 0,1% de ácido trifluoroacético num gradiente de 4 minutos, monitorização a 220 nm) . 1H RMN (CDCI3) ppm 7,2-7,05 (m, 6 H), 6,91 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 6,83 (d, J = 8,4 Hz, 1 H) , 6,71 (m, 2 H), 5,84 (t, J = 53,1 Hz, 1 H) , 4,21 (s, 1 H) , 419 3, 99 (d, J = 12,3 Hz, 1 H), 3,62 (m, 1 H), 3,56 12, 8 Hz, 1 H), 1,22 (s, 9 H) , 0,72-0,65 (m, 4 H) . Λ 1) HCI ii) resina de IIOQ Λ J / MN | O CF, 1 >CF, \=/ HN^^pSíF, HFjCFjCO—ά à F lli) NaOCi, N-oxidode 4-tenií ptrkíing Iv) NHa/MeOH NH, r
Seguindo o Procedimento 6, 90, 91 e 92, 2-amino-N- ((R)-l-(3- ciclopropoxi-4-fluorofenil)-1 -(3-fluoro-5- (l,l,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-feniletil)- 4,4,4- trifluoro-3-hidroxi-3-(trifluorometil)butanamida (Exemplo 337) foi preparada. HPLC: TR = 3,466 min [M+H] 705,3 (coluna de Phenomenex Luna C18 5 p, eluindo com 10-90% de acetonitrilo aquoso contendo 0,1% de ácido trifluoroacético num gradiente de 4 minutos, monitorização a 220 nM). 1H RMN (CD2C12) ppm 8,97 (s, 1 H) , 7,14-6,5 (m, 11 H) , 5,84 (t, J = 53,1 Hz, 1 H), 3,79 (d, J = 12,3 Hz, 1 H), 3,67 (s, 1 H), 3,62 (d, J = 13,1 Hz, 1 H) , 3,52 (m, 1 H) , 1,48 (1, 1 H) , 0,55 (m, 4 H) . EXEMPLO 338
(R)-N-(1-(3-ciclopentil-4-fluorofenil)-1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2- etrafluoroetoxi)-fenil)-2-feniletil)-4-fluoro-3-(trifluorometil)-benzamida Procedimento 162
420 A uma solução de (S)-N-(1-(3-bromo-4-fluorofenil)-1-(3-fluoro-5- (1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-feniletil)-4-fluoro-3-(trifluorometil)-benzamida, preparada como foi descrita no Procedimento 3, 62, 5, 6 e 7 em THF (0,1 M, 0,5 mL, 0,05 mmol) foi adicionado diclorometano de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno] paládio(ll) (4 mg, 0,0054 mmol) e tricicloexilfosfina (1,0 M em tolueno, 0,05 mL, 0,05 mmol), seguido por brometo de zinco de ciclopentila (0,5 M em THF, 0,04 mL, 0,2 mmol). A mistura de reacção foi aquecida até 100 °C sob irradiação de microondas durante 15 min. A mistura de reacção foi arrefecida e filtrada através de um tampão de sílica. O sólido foi lavado com THF (2 mL) e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi dissolvido em metanol (1 mL) e purificado por meio de HPLC preparativa (TA = 14,89 min, Sunfire Prep C18 OBD 19x100 mm eluindo com 18-90% de MeCN/H20 por 12 minutos e a 90% durante 8 minutos adicionais que contêm 0,1% de TFA; 20 ml/min, monitorização a 220 nm) para proporcionar (R)-N-(1-(3- ciclopentil-4-fluorofenil)-1 -(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-feniletil)-4- fluoro-3-(trifluorometil)-benzamida (Exemplo 338) como uma goma incolor (13 mg, 19% de rendimento). LC MS: TR = 4,56 min [M+H] 684,3 (4 min coluna - de Sunfire S5 C18, 4,6 X 50 mm eluindo com 10-90% de Me0H/H20 ao longo de 4 minutos que contêm 0,1% de TF A; 4 ml/min, monitorização a 220 nm) . 1H RMN (500 MHz, CD3C1) δ ppm 7,90 (1 H, d, J = 6,60 Hz), 7,84 (1 H, dd, J = 8,25, 4,40 Hz), 7,28 (1 H, t, J = 9,07 Hz), 7,23 (1 H, t, J = 7,42 Hz), 7,16 (2 H, t, J = 7,42 Hz), 7,01 - 7,05 (2 H, m), 6,92 - 6,96 (2 H, m) , 6,86 (1 H, dd, J = 6, 60, 2,75 Hz), 6,79 - 6,82 (1 H, m), 6,69 (2 H, d, J = 7,15 Hz), 6,65 (1 H, s) , 5,75-5,98 d H, t) r 4,12 (1 H, d, 3, 66 (1 II P 13, .20 hz; ), 3,14 - 3 ,21 (1 H, m), 1,94 - 2, 03 (2 H, m) , 1,62 - 1, 43 - 1,48 (1 H/m ) , 1, 36- 1, 42(1 H, m) . 1,72 (4 H, m) , 421 EXEMPLO 339
2-(2-fluoro-5-(1-(3-fluoro-5-(trifluorometil)-fenil)-2-fenil-1-(3-(trifluorometil)-benzamido)etil)fenoxi)-2-metilpropanoato de (R)-metilo Procedimento 163
Uma solução de (R)-N-(1-(4-fluoro-3-hidroxifenil)-1-(3-fluoro-5- (trifluorometil)-fenil)-2-feniletil)-3- (trifluorometil)-benzamida benzamida, preparada como foi descrita no Exemplo 264, (226 mg, 0,4 mmol), 2-bromo-2- metilpropanoato de metilo (0,10 mL) e K2CO3 (326 mg, 2,36 mmol) em DMF (1 mL) foi aquecida até 180 °C sob condição de microondas durante 1200 segundos. A mistura de reacção foi deixada que arrefecesse, diluída com EtOAc e a camada orgânica foi lavada com H2O (2 x), NaCl saturado, seca em Na2S04, filtrada e concentrada. 0 resíduo foi purificado por meio de cromatografia flash de ISCO (sílica gel, hexanos/EtOAc) para dar 2-(2-fluoro-5-(1-(3- fluoro-5-(trifluorometil)-fenil)-2-fenil-l-(3-(trifluorometil)-benzamido)etil)fenoxi)-2- metilpropanoato de (R)-metilo (Exemplo 273, 76 mg, rendimento: 29%). LC MS: TR = 2,26 min [M+H] 666,4 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 x 30 mm 422 eluindo com 10-90% de Me0H/H20 ao longo de 2 minutos que contêm 0,1% de TFA; 5 mL/min, monitorização a 220 nm). EXEMPLO 340
(R)-N-(1-(3-(benzilamino)-4-fluorofenil)-1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-feniletil)-4-fluoro-3-(trifluorometil)-benzamida Procedimento 164
A uma solução de (3-bromo-4-fluorofenil)(3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)metanona, preparada como foi descrita no Procedimento 62, (110 mg, 0,27 mol) em DMSO (2 mL) em TA foi adicionado benzilamina (43 pl, 0,4 mol), iodeto de cobre (I) (5 mg, 0,03 mol), L-prolina (23 mg, 0,05 mol), e carbonato de potássio (55 mg, 0,4 mol). A mistura de reacção foi desgaseifiçada e aquecida durante 4 h a 70 °C. Após o arrefecimento até TA, a mistura de reacção foi dividida entre água e EtOAc. A fase orgânica foi seca em MgSC>4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por meio de cromatograf ia de ISCO (coluna de 4 g, 0-30% de
EtOAc/hexano) para proporcionar (3-(benzilamino)-4-fluorofenil)(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)metanona como um óleo transparente, incolor (95 mg, 81% de rendimento). 423
423 6,57, 2,02 (m, 3 H) f 7, 07 Hz, 2 3, 75 (d, J ΧΗ RMN (400 ΜΗζ, CDC13) δ ppm 7,9 0 (dd, J = Hz, 1 H) , 7,79 (m, 1 H) , 7,27 (m, 10 H) , 6,95 6,87 (dd, J = 8,59, 2,53 Hz, 1 H), 6,73 (d, J = H), 6,54 (m, 2 H), 5,87 (m, 1 H), 4,40 (s, 2 H), = 13,14 Hz, 1 H),
Utilizando os métodos descritos nos Procedimentos 5, 6 e 7. (R)- N-(1-(3-(benzilamino)-4-fluorofenil)-1 -(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)- 2-feniletil)-4-fluoro-3-(trifluorometil)-benzamida (Exemplo 340) foi preparada como um sólido branco (8 mg, 59% de rendimento). XH RMN (400 MHz f CDC13) δ ppm 7,90 (dd, J = 6, 57, 2, 02 Hz, 1 H) , 7, 79 (m, 1 H) , 7, 27 (m, 10 H), 6 ,95 (m , 3 H) r 6, 87 (dd, J = 8, 59, 2, , 53 Hz, 1 H) , 6,73 (d, J = 7, 07 Hz, 2 H) , 6,54 (m, 2 H) , 5, , 87 (m, 1 H) , 4,40 (s, 2 H) t 3,75 ( d, J = 13,14 Hz, 1 H) . EXEMPLO 341 3-(2-fluoro-5-(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)-benzamido)-1-(3-fluoro-5- (1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-2- feniletil)-fenil)acrilato de (R,E)-metilo Procedimento 165
424 A uma solução de (R)-N-((S)-1-(3-bromo-4-fluorofenil)-1-(3-fluoro- 5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-2- feniletil)-2-metilpropano-2-sulfinamida, preparada como foi descrita no Procedimento 3, 62, 5 e 6, (500 mg, 0,82 mmol) em DMF (5 mL) em TA foi adicionado acrilato de metilo (0,74 mL, 8,22 mmol), Pd2(dba)3 (75 mg, 0, 082 mmol), tri-t-butil fosfina de (89 pi, 0,33 mmol), e carbonato de césio (536 mg, 1,64 mmol). A mistura de reacção foi desgaseifiçada com árgon e aquecida até 100 °C durante 4 h. A mistura de reacção foi deitada em água e a fase aquosa extraída com acetato de etilo. A fase orgânica combinada foi seca em MgS04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatograf ia de ISCO (coluna de 4 g, 0-40% de EtOAc/hexano) para proporcionar 3-(5-((R)-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-1 -(3-fluoro-5- (1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-feniletil) -2-fluorofenil)- acrilato de (E)-metilo como uma espuma branca
(4 85 mg, 96 % de rendimento). . ΧΗ RMN ( 400 MHz, CDC13) δ ppm 7, 77 (d, J : = 16 , 42 Hz, 1 H) , 7,59 (dd, J = 6,69 >, 15 Hz , 1 H) r 7, 41 (m , 1 H) , 7,1 6 (m, 4 H), 6,9 4 (dd, J = 7,33 , 1 ,77 Hz f 2 H) r 6 , 86 (d, J = 8, 84 : Hz, 1 H) , 6, 73 (t, j = = 4, 93 Hz, 2 H) , 6, 53 (d, J = 16, 17 Hz, 1 H) , 5, 88 (m, 1 H) , 4, 29 (s, 1 H) , 4, 03 (d, J = 12, 38 Hz, 1 H) , 3, 79 (s, 3 H) , 3, 62 (d, J = 12, . 38 : Hz, 1 H) , i ,24 (m , 9 H) 1 .
Utilizando os métodos descritos nos Procedimentos 6 e 7, 3 —(2 — fluoro-5-(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)-benzamido)-l-(3-fluoro-5-(l,l,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-feniletil)-fenil)acrilato de (R,E)-metilo (Exemplo 341) foi preparado como um sólido branco. LC MS: TR = 4,46 425 min [M+H+60] 781 (Phemonenex Luna C18, 50 x 4,6 mm,
gradiente de 4 min, eluindo com 105 - 90% de Me0H/H20 contendo 0,1% de TFA, monitorização a 220 nm) . 1H RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 7,92 (m, 1 H), 7,83 (m, 1 H), 7,69 (d, J
= 16,42 Hz, 1 H), 7,28 (m, 3 H), 7,18 (m, 2 H), 7,09 (t, J = 9,35 Hz, 1 H), 6,94 (m, 3 H), 6,72 (m, 3 H) , 6,51 (m, 1 H), 6,42 (d, J = 16,42 Hz, 1 H), 6,42 (d, J = 16,42 Hz, 1 H) ,), 5,88 (m, 1 H), 3,95 (d, J = 14,91 Hz, 1 H), 3,82 (m, 4 H) . EXEMPLO 342
t 3-amino-N-((R)-1 -(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-1 -(4- fluorofenil)-2-feniletil)butanamida
Procedimento 166
A uma solução de (R)-N-(1-(3-fluoro-5-(1, 1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-feniletil)-3-oxobutamida (Exemplo 251, 27 mg, 0,053 mmol) em CH3CN (1 mL) foi adicionado Cbz-NH2 (24 mg, 0,16 mmol), seguido por trietilsilano (0,5 mL, 3 mmol), e TFA (0,4 mL, 5,3 mmol). A mistura de reacção foi agitada em TA durante 3 dias. A mistura de reacção foi concentrada e o residuo foi dissolvido numa mistura de CH3OH (1 mL) e CHC13 (1 mL) e 10 p% Pd/C (20 mg) foram adicionados. A mistura de reacção foi agitada sob H2 por 16 h e o sólido foi filtrado. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o residuo foi 426 purificado através de HPLC prep (Phenomenex Luna Axia, 5u 30 x 100, eluindo com 10%-90% de Me0H/H20 contendo 0,1% de TFA, tempo de gradiente 10 min, taxa de fluxo 40 ml/min, monitorização a 220 nm) para proporcionar 3-amino-N-((R)-1- fenil)-1-(4- (3-fluoro-5-(l,1,2,2-tetrafluoroetoxi)- fluorofenil)-2-feniletil)butanamida (Exemplo 342, 5 mg, 19% de rendimento) . HPLC: TR = 3,28 min [M+H] 511,3 (coluna de
Phenomenex Luna C18, 4,6 x 50 mm eluindo com 10-90% de
Me0H/H20 ao longo de 4 minutos que contêm 0,1% de TFA; 4 ml/min, monitorização a 220 nm); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 7,15 - 7,24, m, 3 H; 6,97-7,10, m, 4 H; 6,83-6,92, m, 3 H; 6,60 - 6,64, m, 3 H; 5,73-6,60, t, J = 54, 3,81-3,91, m, 1 H; 3,67-3,76, m, 1 H; 3,59, m, 1 H; 2,70, m, 2 H; 1,31, m, 3 H. EXEMPLO 343
(R)-1 -(terc-Butildimetilsilil)-N-((R)-1 -(3-fluoro-4- metoxifenil)-1 -(3- fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)- fenil)-2-feniletil)-4-oxoazetidino-2-carboxamida Procedimento 167 o
OCF2CF2H A uma solução de ácido (R)-1-(terc-butildimetilsilil)-4-oxoazetidino-2-carboxílico (126 mg, 0,55 mmol) em THF (1,5 mL) foi adicionada uma solução de trifosgénio (54 mg, 0,18 mmol). A mistura de reacção foi agitada durante 5 min em TA, seguida por adição de 2,4,6 - trimetilpiridina (203 427 μΐ, 1,54 mmol), uma solução de (R)-1-(3-fluoro-4- metoxifenil)-1-(3-fluoro-5- (1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)- fenil)-2-feniletanamina, preparada como foi descrita no Procedimento 3, 62, 5 e 6, (50 mg, 0,11 mmol) em THF (0,6 mL) , e N,N- diisopropiletilomina (268 μΐ, 1,54 mmol). A mistura de reacção foi agitada a temperatura ambiente durante 40 min. Água (10 mL) foi adicionada e a mistura de reacção foi extraída com diclorometano (3x15 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 2 N de carbonato potássio e depois NaCl sat. As camadas orgânicas foram secas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia flash de ISCO (coluna de Analogix 4,2 g, eluindo com hexano/EtOAc) para proporcionar (R)-l-(terc-Butildimetilsilil)-N-((R)-l-(3-fluoro- 4- metoxifenil)-l-(3-fluoro-5-(l,l,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-feniletil)-4- oxoazetidino-2-carboxamida (Exemplo 343, 41 mg, 55% de rendimento). LC MS: TR = 4,18 min [M+H] 667, 1 (Phenominex, Luna C18, 4,6 X 50 mm, 10%-90% de Me0H/H20 contendo 0,1% de TFA, taxa de fluxo 4 ml/min, gradiente de 4 min, monitorização a 220 nm) ; 1H RMN (500 MHz, CDCI3) δ ppm -0,04 (s, 3 H) , 0,24 (s, 3 H), 0,91 (s, 9 H) , 2,79 (dd, J = 15,4, 2,7 Hz, 1 H) , 3,32 (dd, J = 15,4, 6,6 Hz, 1 H), 3,79 - 3,85 (m, 1 H), 3,86 - 3,90 (m, 2 H), 3,91 (s, 3 H), 5,87 (nenhum, 2 H), 6,59 (s, 1 H) , 6,64 (d, J = 7,1 Hz, 2 H), 6,75 (s, 1 H), 6,80 (d, J = 9,3 Hz, 1 H),
6, 87 - 6,94 (m, 4 H) , 7,15 (t, J = 7,4 Hz, 2 H) , 7,20 (d, J = 7, 1 Hz, 1 H) . EXEMPLO 344 428
((R)-4-Fluoro—N-(1 -(4-fluoro-3-(hidrazinacarbonil)-fenil)-1 -(3-fluoro-5- (1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-2- feniletil)-3-(trifluorometil)-benzamida Procedimento 168
A uma solução de ácido (R)-2-fluoro-5-(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)-benzamido)-1 -(3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-feniletil)-benzóico, preparado como foi descrito nos Procedimentos 3, 62, 5, 6, 7, 56, 57 e 23, (30 mg, 0,045 mmol) em diclorometano (1 mL) foi adicionado hidroxibenzotriazol (8 mg, 0,058 mmol), seguido por EDCI (11 mg, 0,058 mmol) . A mistura de reacção foi agitada durante 15 min em TA, depois hidrato de hidrazina foi adicionado (3 pl, 0,001 mmol) e a mistura de reacção foi agitada durante um adicional de 15 min. A mistura de reacção foi carregada num cartucho de ISCO (coluna de 4 g) e eluida com 0 a 100% de EtOAc em hexano para proporcionar (R)-4- fluoro-N-(1-(4-fluoro-3-(hidrazinacarbonil)-fenil)-1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-feniletil)-3-(trifluorometil)-benzamida (Exemplo 344, 25 mg, 81% de rendimento) como um sólido branco. LC MS: TR = 1,78 min [M+H] 674 (RP-18e, 4,6 x 100 mm eluindo com 10-90% 429 de ACN/H2O ao longo de 2 minutos que contêm 0,1% de TFA, 5 mL/min, monitorização a 220 nm). EXEMPLO 345
F (R)-4-Fluoro-N-(1 -(4-fluoro-3-(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2- il)-fenil)-l -(3- fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)- fenil)-2-feniletil)-3-(trifluorometil)-benzamida Procedimento 169
Uma solução de (R)-4-Fluoro-N-(1-(4-fluoro-3- (hidrazinacarbonil)- fenil)-l -(3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-feniletil)-3-(trifluorometil)-benzamida (Exemplo 344, 35 mg, 0,052 mmol) em ortoformiato de trimetilo (1 mL) foi aquecida até 100 °C durante 16 h. A mistura de reacção foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por meio de cromatograf ia de ISCO (coluna de 4 g, eluindo com 0 a 100% de EtOAc em hexano) para proporcionar (R)-4-Fluoro-N-(1-(4-fluoro-3-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-fenil)-1 -(3-fluoro-5- (1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-feniletil)-3-(trifluorometil)-benzamida (Exemplo 345, 16 mg, 45% de rendimento) como um sólido branco. LC MS RT = 2,06 min [M+H] 698 (coluna de
Chromolith Performance RP-18e, 4,6 X 100 mm eluindo com 10- 430 90% de ACN/H20 ao longo de 2 minutos que contêm 0,1% de TFA; 5 ml/min, monitorização a 220 nm). EXEMPLO 346
(R)-1-(1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)- feniletil)-3-(2,2,2- fenil)-l-(4-formilfenil)-2- trifluoroetil)ureia Procedimento 170
A uma solução de (R)-1-(1-(4-cianofenil)-1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-feniletil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)ureia, preparada como foi descrita no
Procedimento 3, 4, 5, 6, 25 e 56, (59 mg, 0,11 mmol) em metanol (2 mL) foi adicionado hexaidrato de cloreto de cobalto (50 mg, 0,22 mmol), seguido por boroidreto de sódio (40 mg, 1,1 mmol). A mistura de reacção foi agitada durante 21 h a temperatura ambiente depois extinta por adição de ácido clorídrico (1,0 M, 2 mL) . A mistura de reacção foi extraída com acetato de etilo e os extractos orgânicos combinados foram secos em sulfato de magnésio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatograf ia flash de ISCO (12 g de sílica gel, 0-100% de gradiente de acetato de etilo/hexano por 11 min., taxa de fluxo 30 mL/min), depois também foi purificado por meio de HPLC preparativa (coluna de
Phenomenex Onyx 10 x 100 mm Monolítica; 10-90% de acetonitrilo/água com 0,1% de gradiente de ácido trifluoroacético por 5 min., 25 ml/min) para proporcionar 431 (R)-1 -(1 -(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-1 -(4-formilfenil)-2- feniletil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)ureia (Exemplo 346) como um sólido branco (2 mg, 3% de rendimento) . LC MS: TR = 1,07 min [M+H] 561 (coluna de Chromolith Performance 18e 4,6 x 100 mm, 50-90% de Metanol/água com 0,1% de gradiente de ácido trifluoroacético ao longo de 2 min, 5 ml/min) ; 1H RMN (400 MHz, CDC1 3 ) δ ppm 10, , 00 d H, s) , 7,84 (2 H, d, J = 8, 24 Hz) , 7, 41 (2 H , d, J = 8 ,79 Hz) , 7,1 - 7,20 (5 H, m) , 6, 90 (3 H, , m) , 6, 70 (2 H, d, J = 7, 15 Hz), 5,88 (1 H, tt, J HH 2, 75 Hz, J HF = 53 Hz ) , 5, 16 d H, s), 4,88 (1 H , t, J = 6,32 Hz) , 3, 79 (2 H, ddd, r J = 15, 67, 9, 07, 8, 79 Hz ) · EXEMPLO 347
(R)-N-(l -(3-ciclopropoxi-4-fluorofenil)-1 -(3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-feniletil)-2-metil-5-(trifluorometil)oxazol-4-carboxamida Procedimento 171
A uma solução de (R)-1-(3-ciclopropoxi-4-fluorofenil)-1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoretoxi)-fenil)-2-feniletanamina, preparada como foi descrita no Procedimento 109, 110, 111, 112, 113, 114, 161, (24 mg, 0,05 mmol) em CH2C12 (0,5 mL) foi adicionado ácido 2-metil-5- (trifluorometil)-oxazol-4- carboxilico (12 mg, 0,06 mmol), 432 seguido por PiBrOP (28 mg, 0,06 mmol) e /Pr2NEt (9 mg, 0,065 mmol). A mistura de reacção foi agitada em TA durante 72 h. A mistura de reacção foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de HPLC prep (Phenomenex Luna 5 μ, 30 x 100 mm, eluindo com 10% -90% de Me0H/H20 contendo 0,1% de TFA, tempo de gradiente 10 min, taxa de fluxo 40 mL/min) para proporcionar (R)-/V-(1-(3-ciclopropoxi-4- fluorofenil)-1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-feniletil)-2-metil-5-(trifluorometil)oxazol-4-carboxamida (Exemplo 347) como um sólido branco (23 mg, 70% de rendimento) . HPLC: TR = 2,18 min [M+H] 659,5 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 x 50 mm eluindo com 10-90% de Me0H/H20 ao longo de 2 minutos que contêm 0,1% de TFA; 5 mL/min, monitorização a 220 nm) ; 1H RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 7,79, s, 1 H; 7,10 - 7,20, m, 3 H; 6,90-7,03, m, 5 H; 6 ,70, s, 1 H; 6,68, s, 1 H; 6,55 - 6, 58, m, 1 H; 5,74-6,00, t, J = 52; 4,15, 4, 19, d, J = 16,1 H; 3,66-3,69, d, J = 12, 1 H; 3, 51-3,54, m, 1 H; 0,73-0,80, m, 1 H; 0,61 -0,69, m, 2 H; 0,55 -0,60, m, 1 H. . EXEMPLO 348 r
(R)-4-Fluoro-N-(1-(4-fluoro-3-isopropoxifenil)-1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-(4-(hidroximetil)-fenil)etil)-3-(trifluorometil)-benzamida Procedimento 172 433
A uma solução de (4-fluoro-3-isopropoxifenil)(3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)metanona, preparada como foi descrita no Procedimento 3, 4, 59 e 68, (207 mg, 0,53 mmol) em piridina (1,5 mL) foi adicionado cloridrato de hidroxilamina (192 mg, 2,8 mmol) e a mistura de reacção foi aquecida até 100 °C durante 2 h. A mistura de reacção foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em EtOAc (50 mL) . A porção orgânica foi lavada com 1 N de HC1 (2 x 20 mL), água (20 mL) e NaCl sat. (20 mL) , depois seca em MgS04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por ISCO (coluna de 40 g de sílica gel, 0-30% de EtOAc/hexano por 30 min) para proporcionar oxima de (4-fluoro-3-isopropoxifenil)(3-fluoro-5-(1, 1, 2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)metanona (216 mg, 77% de rendimento) como um óleo incolor. LC MS: TR = 2,13 min [M+H] 408,2 (2 min em coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 X 30 mm eluindo com 10-90% de Me0H/H20 ao longo de 2 minutos que contêm 0,1% de TFA; 5 ml/min, monitorização a 220 nm).
Procedimento 173
A uma suspensão de oxima de (4-fluoro-3-isopropoxifenil) (3-fluoro- 5-(1, 1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil) metanona (3,5 g, 8,6 mmol) em EtOH (30 mL) e NH4OH 434 conc. (50 mL) foi adicionado acetato de amónio (754 mg, 19,8 mmol), seguido por pó de zinco (3,2 g, 49,1 mmol) e a mistura de reacção foi aquecida a refluxo durante 3 h. A mistura de reacção foi deixada que arrefecesse até TA depois filtrada através de celite. O sólido foi lavado com 1 N de NaOH (10 mL) e MeOH (10 mL) . O filtrado combinado foi extraído concentrado e o resíduo foi dividido entre EtOAc e água. A camada orgânica foi separada e lavada com 1 N de NaOH (15 mL) , NaCl sat. (2x10 mL) , seca em MgS04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar (4-fluoro-3-isopropoxifenil)(3-fluoro- 5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)metanamina (2,8 g, 83% de rendimento) como um óleo amarelo claro. LC MS: TR = 1,76 min [M-NH2] 377,1 (2 min em coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 X 30 mm eluindo com 10-90% de Me0H/H20 ao longo de 2 minutos que contêm 0,1% de TFA; 5 ml/min, monitorização a 220 nm) ; XH RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 6,97 - 7,09 (4 H, m) , 6,81 - 6,89 (2 H, m) , 5, 76-6,03 (1 H, m) , 5,14 (1 H, s), 4,52 (1 H, ddd, J = 11,97, 6,15, 6,04 Hz), 1,73 (2 H, s 1), 1,29-1,36 (6 H, m).
Procedimento 174
Elsfct,TMF ΛΑ «να* de (4-fluoro-3-isopropoxifenil)(3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)metanamina (2,8 g, 7,1 mmol) em CH2C12 (30 mL) a 0 °C foi adicionado anidrido fórmico acético (2,8 mL, formado aquecendo uma razão 2:1 v/v de anidrido acético e ácido fórmico a 60 °C durante 2 h) . A mistura de reacção foi deixada aquecer-se até temperatura ambiente e agitada durante 0,5 h. A mistura de reacção foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por ISCO (coluna de 120 g de sílica gel, 0 a 435 60% de EtOAc/hexano por 60 gradiente de min) para dar N-((4-fluoro-3-isopropoxifenil)(3- fluoro-5-(1, 1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)metil)formamida (2,56 g, 85% de rendimento) como um óleo incolor. LC MS: TR = 1,99 min [M+H] 422,0 (coluna de Phenomenex Luna C18 4, 6 x 30 mm, eluindo com 10-90% de Me0H/H20 contendo 0,1% de TFA, gradiente de 2 min, taxa de fluxo 5 ml/min, comprimento de onda 220 nm). A uma solução de N-( (4-fluoro-3-isopropoxifenil)(3-fluoro-5- (1, 1,2,2-tetrafluoroetoxi)- fenil)metil)formamida (225 mg, 0,53 mmol) em THF (2 mL) a 0 °C foi adicionado Et3N (0,4 mL, 2,9 mmol) seguido por oxicloreto de fósforo (74 μΐ, 0,80 mmol) . A mistura de reacção foi deixada aquecer-se até temperatura ambiente e foi agitada durante 4 h. A mistura de reacção foi diluída com água e gelo (15 mL) e extraída com Et20 (3x15 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaCl sat. (20 mL), secas em MgS04 anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por ISCO (coluna de 12 g de sílica gel, 0-50% de EtOAc/hexano por 30 min) para proporcionar 1 -fluoro-4-((3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)(isociano)metil)-2-isopropoxi- benzeno (143 mg, 67% de rendimento) como um óleo amarelo pálido. LC MS: TR = 2,13 min [M-NC] 377 (coluna de Phenomenex Luna C18 4,6x30 mm, eluindo com 10-90% de Me0H/H20 contendo 0,% de TFA, gradiente de 2 min, taxa de fluxo 5 ml/min, comprimento de onda 220 nm); 1H RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 7,07 - 7,13 (1 H, m), 6,91 - 7,03 (4 H, m), 6,84-6,86 (1 H, m), 5,78-6,04 (1 H, m) , 5,82 (1 H, s), 4,54 (1 H, ddd, J = 11,97, 6,15, 6,04 Hz), 1,35 (6 H, t, J = 5,05 Hz).
Procedimento 175 436
A uma solução de 1-fluoro-4-((3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)- fenil)(isociano)metil)-2-isopropoxibenzeno (81 mg, 0,2 mmol) em tolueno (2 mL) foram adicionados brometo de tetrabutilamónio (19 mg, 0,06 mmol) e brometo de benzilo (50 mg, 0,22 mmol), seguidos por 50% de KOH(aq) (650 pl) . A mistura de reacção foi agitada vigorosamente durante 3 minutos. A mistura de reacção foi diluída com EtOAc (20 mL) . A camada orgânica foi separada, lavada com NaCl sat. (2 mL) , seca em MgS04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por ISCO (coluna de 12 g de sílica gel, 0-40% de EtOAc/hexano por 35 min) para proporcionar (1)-4-(2-(4-fluoro-3- isopropoxifenil)-2-(3-fluor-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-isocianoetil)-benzoato de metilo racémico como um filme incolor (87 mg, 79% de rendimento). LC MS RT = 2,24 min [M-NC] 525,1 (coluna de Phenomenex Luna C18 4,6x30 mm, eluindo com 10-90% de Me0H/H20 contendo 0,% de TFA, gradiente de 2 min, taxa de fluxo 5 mL/min, comprimento de onda 220 nm) ; 1H RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 7,87 (2 H, d, J = 7,47 Hz), 7,08 (1 H, t, J = 9,67 Hz), 6,93 - 6,99 (5 H, m) , 6,87 (2 H, d, J = 6,59 Hz), 5,76-6,03 (1 H, m) , 4, 40 - 4, 46 (1 H, m) , 3,90 (3 H, s), 3,65 (2 H, s), 1,27 (6 H, dd, J = 17,58, 5,71 Hz).
Uma solução de 4-(2-(4-fluoro-3-isopropoxifenil)-2-(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-isocianoetil)-benzoato d (±)-metilo (87 mg) em álcool isopropílico foi 437 submetida à HPLC preparativa quiral (coluna de Chiralpak AD, 5 x 50 cm eluição isocrática com 10% de IPA/heptano, 50 ml/min, monitorização a 254 nm) para proporcionar 4-(2-(4- (1, 1,2,2- fluoro-3-isopropoxifenil)-2-(3-fluoro-5- tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-isocianoetil)-benzoato de (R)-metilo (35 mg) (HPLC analítica quiral: TA = 8,9 min, coluna de chiralpak AD 4,6 x 250 mm, eluição isocrática com 10% de IPA/heptano) e 4-(2-(4-fluoro-3- isopropoxifenil)-2-(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-ísocianoetil)-benzoato de (S)-metilo (38 mg) (HPLC analítica quiral: TA = 6,3 min, coluna de chiralpak AD 4,6 x 250 mm, eluição isocrática com 10% de IPA/heptano) como óleos incolores transparentes.
Procedimento 176
A uma solução de 4-(2-(4-fluoro-3-isopropoxifenil)-2- (3-fluoro-5- (1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-2- isocianoetil)-benzoato de (R)-metilo (120 mg, 0,22 mmol) em MeOH (2 mL) foram adicionados 4 N de HC1 em dioxano (0,5 mL) e a mistura de reacção foi agitada durante 3 minutos. O solvente de reacção foi evaporado sob um fluxo de azoto. O resíduo foi diluído com EtOAc (15 mL) , lavado com solução de bicarbonato de sódio saturada (10 mL) e NaCl sat., seco em MgS04, filtrado e evaporado para proporcionar 4-(2-amino- 2-(4-fluoro-3-isopropoxifenil)-2-(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)etil)- benzoato de (R)-metilo (103 mg, 86% de rendimento) como um vidro transparente. LC MS: TR = 1,87 min [M-NH2] 525,1 (coluna de Phenomenex Luna C18 4,6x30 mm, eluindo com 10-90% de Me0H/H20 contendo 0,% de TFA, gradiente de 2 min, taxa de fluxo 5 mL/min, comprimento de onda 220 nm). 438
Procedimento 177
F
CF* y A uma solução de 4-(2-amino-2-(4-fluoro-3-isopropoxifenil)-2-(3- fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)etil)-benzoato de (R)-metilo (50 mg, 0,09 mmol) em THF (2 mL) foi adicionado bicarbonato de sódio (30 mg, 0,36 mmol) . A mistura de reacção foi agitada em TA durante a noite. A mistura de reacção foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por ISCO (coluna de 4 g de sílica gel, 0-50% de EtOAc/hexano por 30 min) para proporcionar 4-(2-(4-fluoro-3-(trifluorometil)-benzamido)- 2-(4-fluoro-3- isopropoxifenil)-2-(3-fluoro-5-(l,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)etil)-benzoato de (R)-metilo (53 mg, 79% de rendimento) como um filme incolor. LC MS: TR = 2,28 min [M+H] 731,9 (coluna de Phenomenex Luna C18 4,6x30 mm, eluindo com 10-90% de Me0H/H20 contendo 0,% de TFA, gradiente de 2 min, taxa de fluxo 5 ml/min, comprimento de onda 220 nm) ; HPLC: TR = 4,28 min (coluna de Phenomenex
Luna C18 4, 6 X 50 mm, eluindo com 10- 90% de Me0H/H20 contendo 0,2% de PPA, taxa de fluxo 4 mL/min, comprimento de onda 220 nm) t XH RMN (400 MHz , CDC1 3) δ ppm 7, 95 1 :i h, d, J = 4, 83 Hz) f 7,8 1-7,84 (3 H, m) , 7, 28 - 7,32 d H, , m) , 6, 94 - 7, 04 (4 H, r m ), 6,77-6, 79 (2 H, m) ( 2 H, m) , 6, 53 - 6 , 63 (3 H, m ) , 5, 77- 6,01 (1 H, m) , , 4, 30 - 4,35 d H, , m) , 4, 25 d H, d , J = 12 ,74 Hz), 3 ,89 (3 H, s) f 3,78 d H, d, J = 12, 74 Hz, 1,2 8 (3 H, d, J = 6, 15 Hz) , 1 r 21 (3 H, d, J = 6,15 Hz).
439 F
A uma solução de 4-(2-(4-fluoro-3-(trifluorometil)-benzamido)-2-(4- fluoro-3-isopropoxifenil)-2-(3-fluoro-5- (1, 1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)etil)-benzoato de (R)- metilo (20 mg, 0, 027 mmol) em THF (2 mL) a -78 °C foi adicionada uma solução de trietilboroidreto de lítio (1,0 M em THF, 0,5 mL, 0,5 mmol). A mistura de reacção foi agitada a -78 °C durante 1,5 h. A reacção foi extinta pela adição de 1 N de NaOH (1 mL) e diluída com EtOAc (15 mL). A porção orgânica foi lavada com NaCl sat. (2x10 mL), seca em
sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por meio de HPLC preparativa (Coluna de IMC Sunfire 5 μ C18 30 x 100 mm, eluindo com 20-90% de Me0H/H20 contendo 0,1% de TFA, gradiente de 10 min, taxa de fluxo 40 ml/min, comprimento de onda 220 nm) para proporcionar (R)-4-Fluoro-N-(1-(4-fluoro-3-isopropoxifenil)-1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-(4-(hidroximetil)-fenil)etil)-3-(trifluorometil)-benzamida (Exemplo 348, 13 mg, 78% de rendimento) como um filme incolor. LC MS: TR = 2,17 min [M+H] 704,1 (coluna de Phenomenex Luna C18 4,6x30 mm, eluindo com 10- 90% de Me0H/H20 contendo 0,1% de TFA, gradiente de 2 min, taxa de fluxo 5 ml/min, comprimento de onda 220 nm); HPLC: TR = 4,0 min (coluna de Phenomenex Luna C18 4,6 X 50 mm, eluindo com 10-90% de Me0H/H20 contendo 0,2% de PPA, taxa de fluxo 4 mL/min, comprimento de onda 440 220 nm) ; ΧΗ RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 7,91 (1 H, d, J = 6,59 Hz), 7,85-7,87 (1 H, m) 7,26 - 7,31 (1 H, m), 7,16 (2 H, d, J = 7,91 Hz), 6,93-7,05 (4 H, m), 6,68 - 6,73 (3 H, m) , 6,60 - 6,66 (2 H, m) , 5,75-6,01 (1 H, m) , 4,64 (3 H, s), 4,35 (1 H, m) , 4,06 (1 H, d, J = 13,2 Hz), 3,74 (1 H, d, J = 13,2 Hz), 1,29 (3 H, d, J = 6,15 Hz), 1,26 (1 H, s), I, 23 (3 H, d, J = 6,15 Hz) . O Exemplo 273 pode também ser preparado pelo procedimento alternativo como exposto a seguir.
Procedimento 178
A um balão de quatro tubuladuras esguichado com N2 de 2 L equipado com um agitador mecânico, um condensador, controlador de temperatura e uma entrada de N2, foi adicionado trimetilsilanolato de potássio (225,0 g, 1,75 mol, purificação tec. de 90%), l-bromo-3,5-difluorobenzeno (96,5 g, 0,5 mol) e diglima (300 mL). A mistura de reacção foi aquecida até 120 °C sob N2 durante 5 h. Após arrefecimento até TA, o manto de aquecimento foi substituído por um banho de gelo. A mistura de reacção foi acidificada com uma solução a 3 N de HC1 (600 mL) enquanto mantendo a temperatura de reacção abaixo de 30 °C. Metil butil terciário éter (1 L) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada abaixo de 20 °C durante 30 min depois transferida para um funil separador de 5 L. A camada orgânica foi separada e lavada com água (3 X 500 mL), NaCl sat. (500 mL) , seca em MgS04, filtrada e concentrada para dar o sólido vermelho bruto a vácuo (145,0 g) . O material bruto foi depois destilado a 52-55 °C/0,1 mm de Hg para proporcionar 3-bromo-5-fluorofenol como um óleo ligeiramente amarelo (88,0 g, 92% de rendimento). 1H RMN 441 (300 ΜΗζ, CDC13) δ 5,34 (s, Η), 6, 47-6,52 (m, 1Η) , 6,77- 6,83 (m, 2 Η).
A um balão de fundo redondo de três tubuladuras seco ao fogo, de 1 L, equipado com controlador de temperatura, um agitador mecânico, um condensador e uma entrada de N2 foram carregados 3-bromo-5-fluorofenol (57,3 g, 300 mmol), 1,2-dibromo-l,1',2,2'-tetrafluoroetano (156,0 g, 600 mmol), DMSO seco (300 mL) e CS2CO3 (146,6 g, 450 mmol) sob N2. A mistura de reacção foi aquecida até 50 °C durante 5 h. Após arrefecimento até TA, água (300 mL) e hexano (300 mL) foram adicionados. A mistura resultante foi agitada em TA durante 30 min. A fase orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com hexano (300 mL). Os extractos orgânicos combinados foram lavados com água (500 mL), NaCl sat. (500 mL) , secos em MgS04, filtrados e concentrados para dar 1-bromo-3-(2-bromo-1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-5-fluorobenzeno a vácuo (104,2 g, 94% de rendimento) contendo 5% de 1-bromo-3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-benzeno (5,2 g) . l-Bromo-3-(2- bromo-1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-5- fluorobènzeno: 1H RMN (300 MHz, CDC13) δ 6,91-6,94 (m, 1H) , 7,18-7,23 (m, 2 H).
A um balão de fundo redondo de quatro tubuladuras de 1 L equipado com controlador de temperatura, um agitador mecânico, e uma entrada de N2, foi adicionada a mistura bruta de l-bromo-3-(2-bromo-l,1,2,2,- tetrafluoro-etoxi)-5-fluorobenzeno (104,0 g, 281 mmol) e 1 -bromo-3-fluoro-5-(1, 1,2,2-tetrafluoroetoxi)-benzeno (5,2 g, 18 mmol), ácido acético (300 mL) . A mistura de reacção foi depois aquecida até 50 C. Pó de zinco (91,9 g, 1,405 mol) foi adicionado 442 em porções. A mistura de reacção foi agitada a 50 °C durante lhe deixada que arrefecesse até TA. Água (300 mL) e hexano (300 mL) foram adicionados. A mistura resultante foi agitada em TA durante 30 min. A fase orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com hexano (2 x 300 mL) . Os extractos orgânicos combinados foram lavados com água (500 mL), NaCl sat. (500 mL), secos em MgS04, filtrados e concentrados para proporcionar l-bromo-3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-benzeno como um líquido ligeiramente amarelo a vácuo (71 g, 87% de rendimento) . 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ ppm 5,87 (tt, J = 52,7 e 2,9 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,16-7,18 (m, 2 H). 1-Bromo-3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-benzeno pode ser destilado a 0,6 mm Hg, 47-48 °C (banho de 77-100 °C) a um óleo incolor.
Br OH jS HFaCFsCO^^^^F n-BuU 7-78^ «IO OCFjCFjH A uma solução, de l-bromo-3-fluoro-5-(1,1,2,2 tetrafluoroetoxi)-benzeno, preparado como foi descrito no Procedimento N, (1,00 g, 3,44 mmol) em éter dietílico em (10 mL) a -12-0 foi adicionado 2,5 M de n-BuLi (1,37 mL, 3,44 mmol) gota a gota. Após a conclusão da adição, a mistura de reacção foi agitada durante 15 minutos a -72 °C, depois 4-fluoro-3-metoxibenzaldeído (0,53 g, 3,44 mmol) foi adicionado enquanto a temperatura de mistura de reacção foi mantida abaixo de -52 °C. A mistura de reacção foi agitada durante 3 h a -72 °C. A mistura de reacção foi extinta pela adição de 1 N de HC1 e a porção aquosa foi extraída com EtOAc (2 x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaCl sat., secas em MgSCh e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por ISCO utilizando um gradiente de 0-50% de EtOAc/hexano como eluente para proporcionar (4-fluoro-3- metoxifenil)(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)metanol (0,83 g, 66% de 443 rendimento). HPLC: TR = 3,85 min (coluna de Phenomenex Luna C18 5 μ, eluindo com 10-90% de Metanol aquoso contendo 0,1% de ácido fosfórico num gradiente de 4 minutos, taxa de fluxo 4 mL/min, monitorização a 220 nm) ; 1H RMN (CDCI3) : 7,05 - 6,8 (m, 6 H), 5,87 (tt, J = 2,8, 52,9 Hz), 5,75 (s, 1 H), 3,85 (s, 3 H).
A uma solução de (4-fluoro-3-metoxifenil)(3-fluoro-5-( 1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)metanol (0,58 g, 1,57 mmol) em CH2C12 (5 mL) foi adicionado dióxido de manganês activado (0,80 g, 7,86 mmol) . A mistura de reacção foi agitada durante a noite em TA. Dióxido de manganês adicional (0,80 g, 7,86 mmol) foi adicionado e a reacção agitada em TA durante a noite. A mistura de reacção foi diluída com CH2C12 e filtrada através de celite e o sólido foi lavado com CH2C12. 0 filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para proporcionar (4-fluoro-3-metoxifenil)(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-metanona (0,56 g, 98% de rendimento) . HPLC: TR = 4,048 minutos (coluna de Phenomenex Luna C18 5 μ, eluindo com 10-90% de Metanol aquoso contendo 0,1% de ácido fosfórico num gradiente de 4 minutos, taxa de fluxo 4 ml/min, monitorização a 220 nm) ; LC MS: [M+H] 365,2 (coluna de
Phenomenex Luna C18 5 μ, eluindo com 10-90% de Metanol aquoso contendo 0,1% de TFA num gradiente de 2 minutos, taxa de fluxo 5 ml/min, monitorização a 220 nm) ; 1H RMN (400 MHz, CDC13) : 7,5-7,1 (m, 6 H) , 5,92 (tt, J = 2,2, 53,6Hz, 1 H), 3,93 (s, 3 H).
Alternativamente, (4-fluoro-3-metoxifenil)(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetra- fluoroetoxi)-fenil)metanona pode ser preparada pelos métodos descritos no Procedimento 4 de 4-fluoro-3-metoxibenzonitrilo em 68% de rendimento.
444 Br. HjC
nBuLi, éter e oerfiF#
ο HjCO F
F
PjCFjM
/ MH] •n(OEtH,THF TI(OEtH,'
fp BnMgCI K BFjEtjO
HjCO F
.9
IFíCFjH (R)-N-((4-fluoro-3-metoxifenil)(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoretoxi)-fenil)metileno)-2-metilpropano-2-sulfinamida foi preparada pelos métodos descritos no Procedimento 5 rendendo uma mistura diastereomérica 3:1 de (R)-N-((R)-1-(4-fluoro-3-metoxifenil)-1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetra- fluoroetoxi)-fenil)-2-feniletil)-2- metilpropano-2-sulfinamida e (S)-N-((R)-1 -(4- fluoro-3- metoxifenil)-l -(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)- fenil)-2-feniletil)-2- metilpropano-2-sulfinamida em 90% de rendimento. Os diastereómeros foram separados por eluição de Chiralcel AD de cromatografia de coluna com Heptano IPA (68% de rendimento). Dados analíticos e rendimento para diastereómeros aqui. Isómero A: LC MS: [M+H] 560,2, tempo de retenção = 4,08 min (coluna de Phenomenex Luna C18 5 μ, eluindo com 10-90% de Metanol aquoso contendo 0,1% de TFA num gradiente de 4 minutos, taxa de fluxo 5 mL/min, monitorização a 220 nm) ; 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,23 (s, 9 H), 3,63 (d, J = 12 Hz, 1H), 3,73 (s, 3 H), 3,89 (d, J = 12 Hz, 1H) , 5,94 (tt, J = 53, 2,4 Hz, 1H) , 6,67-6,74 (m, 2H), 6,96-7, 03 (m, 3H) , 7,36 - 7,14 (m, 6 H) ppm. HPLC quiral: TA = 8,21 min (Coluna quiral AD 4,6 x 250 mm; 20% isocrático; Solvente A = Heptano, Solvente B = 0,1% D EA em IPA). Isómero B: LC MS: TR = 4,022 min [M+H] 560,2 445 (4 min em coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 X 50 mm eluindo com 10-90% de Me0H/H20 ao longo de 4 minutos que
contêm 0,1% de TF A; 4 ml/min, monitorização a 220 nm) . 1H RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 1,20 (s, 9 H) 3,56 (d, J = 12,09
Hz, 1 H) 3,77 (s, 3 H) 3,98 (d, J = 12,64 Hz, 1 H) 4,20 (s, 1 H) 5,69 - 6,00 (m, 1 H) 6,67 - 6,74 (m, 2 H) 6,80 - 6,89 (m, 2 H) 6,91 (d, J = 7,70 Hz, 2 H) 7, 02 - 7, 08 (m, 1 H) 7,10 (s, 1 H) 7,11 - 7,20 (m, 3 H). HPLC quiral: TA = 10,34 min (Coluna quiral AD 4,6 x 250 mm; 20% isocrático; Solvente A = Heptano, Solvente B = 0,1% D EA em IPA).
(R)-N-((R)-1 -(4-fluoro-3-metoxifenil)-1 -(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)- 2-feniletil)-2-metilpropano-2-sulfinamida foi convertida em (R)-4-Fluoro-N-(1-(4- fluoro-3-metoxifenil)-1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-feniletil)-3- (trifluorometil)-benzamida pelos métodos descritos no Procedimento 6 e Procedimento 7. A uma solução de (R)-4-Fluoro-N-(1-(4-fluoro-3-metoxifenil)-l-(3- fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-feniletil)-3-(trifluorometil)-benzamida (2,8 g, 4,43 mmol), preparada como foi descrita no Procedimento 5, 6 e 7 (44% de rendimento), em CH2C12 (15 mL) foi adicionado BBr3 (12 mL, 12 mmol) . A mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente durante 2 h e extinta por adição de gelo. A mistura de reacção foi diluída com EtOAc e lavada com NaHC03 sat., NaCl sat., seca em Na2S04, filtrada e concentrada para proporcionar (R)-4-Fluoro-N-(1-(4-fluoro-3-hidroxifenil)-1-(3- fluoro-5-(1,1,2,2)-tetrafluoro etoxi)-fenil)-2-feniletil)-3-(trifluorometil)-benzamida 446 (Exemplo 264) como óleo transparente (2,9 g, 100% de rendimento). LC MS: TR =
4,176 min [M+H] 632,2 (4 min em coluna de Phenomenex
Luna C18, 4,6 X 50 mm eluindo com 10-90% de Me0H/H20 ao longo de 4 minutos que contêm 0,1% de TF A; 4 mL/min, monitorização a 220 nm).
A uma solução de (R)-4-Fluoro-N-(1-(4-fluoro-3- hidroxifenil)-1-(3- fluoro-5-(1,1,2,2)-tetrafluoro etoxi)-fenil)-2-feniletil)-3-(trifluorometil)-benzamida (Exemplo 264, 2,70 g, 4,27 mmol) em DMF (6 mL) foi adicionado K2CO3 (1,47 g, 10,69 mmol), seguido por iodeto de isopropilo (0,64 mL, 6,40 mmol). A mistura de reacção foi agitada a 60 °C durante 16 h. A mistura de reacção foi filtrada e o sólido foi lavado com EtOAc. 0 filtrado foi lavado com H20, NaCl sat., seco em Na2S04 e concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado através de coluna de ISCO em sílica gel utilizando 0 a 50% de EtOAc em hexano como solventes de eluição para proporcionar (R)-4-Fluoro-N-(1 -(4-fluoro-3-isopropoxifenil)-1 - (3-fluoro-5(1,1,2,2- tetrafluoro etoxi)-fenil)-2-feniletil)-3-(trifluorometil)-benzamida (Exemplo 273) como pó branco (2,4 g, 83% de rendimento) . LC MS: TR = 4,05 min [M+H] 674, 1 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 x 50 mm eluindo com 10-90% de Me0H/H20 ao longo de 4 minutos que contêm 0,1% de TFA; 5 ml/min, monitorização a 220 nm) . XH RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,95 - 8, 00 (2 H, m), 7, 42 - 7, 47 (1 H, m) , 7,19 (1 H, t, J = 7,47 Hz), 7,12 (3 H, t, J = 7,25 Hz), 6,99 - 7,07 (3 H, m) , 6,71 - 6,81 (4 H, m), 6,14 - 6,41 (1 H, m), 4,26 - 447 4,32 (1 H, m, J = 6,15, 6,15, 6,15, 6,15 Hz), 4,12(1 H, d, J = 13,18 Hz), 3,85 (1 H, d, J = 12,74 Hz), 1,23 (3 H, d, J = 6,15 Hz), 1,17 (3 H, d, J = 6,15 Hz).
Alternativamente, (R)-4-Fluoro-N-(1 -(4-fluoro-3- isopropoxifenil)-1 -(3- fluoro-5(1,1,2,2-tetrafluoro etoxi)-fenil)-2-feniletil)-3-(trifluorometil)-benzamida pode ser preparada pelos Procedimentos a seguir: Procedimento 179
A uma solução de ácido 4-fluoro-3-hidroxibenzóico (1,49 g, 9,55 mmol) em DCM (40 mL) foi adicionado TEA (1,2 mL, 8,61 mmol) seguido por cloridrato de N,0- dimetilidroxilamina (1,12 g, 11,5 mmol). A mistura de reacção foi agitada a temperatura ambiente durante 3 h, depois diluída com DCM, lavada duas vezes com água, seca em Na2S04, filtrada e concentrada para proporcionar 4-fluor-3-hidroxi-N-metoxi-N-metilbenzamida como um óleo incolor (1,90 g, 100% de rendimento) . LC MS: TR = 0,89 min [M+H] 200,10 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 x 30 mm eluindo com 10-90% de Me0H/H20 ao longo de 2 minutos que contêm 0,1% de TFA; 5 mL/min, monitorização a 220 nm). A uma solução de 4-fluoro-3-hidroxi-N-metoxi-N-met ilbenzamida (1,90 g, 9,55 mmol) em DMF (8 mL) foi adicionado imidazol (740 mg, 10,8 mmol) e TBDMSCI (1,62 g, 10,8 mmol) a temperatura ambiente. A mistura de reacção foi agitada durante 48 h e extinta com NaHCOs saturado. A solução foi extraída com éter (3 x) e as porções de éter combinadas foram lavadas com LiCl (10%), secas em Na2S04, filtradas e concentradas. 0 óleo incolor resultante foi purificado por meio de cromatografia de ISCO (coluna de 120 g) utilizando hexanos/EtOAc (0-100% por 30 min) para dar 3-(terc-butildimetilsililoxi)-4-fluoro-N-metoxi-N-met ilbenzamida (TA = 10- 12 minutos) como um óleo incolor 448 (2,00 g, 67% de rendimento). LC MS: TR = 2,06 min [M+H] 314,22 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 x 30 mm eluindo com 10-90% de Me0H/H20 ao longo de 2 minutos que contêm 0,1% de TFA; 5 mL/min, monitorização a 220 nm) ; RMN: 400 MHz 1H (CDC13) 7,26 ppm, 2 H, m; 7,02 ppm, 1 H, m; 3,50 ppm, 3 H, s; 3,31 ppm, 3 H, s; 0,97 ppm, 9 H, s, 0,16 ppm, 6H. s.
A -78 °C sob árgon, a uma solução de 1 -bromo-3-fluoro-5- (1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-benzeno (2,04 g, 7,01 mmol) em éter anidro (20 mL) foi adicionado nBuLi (3,5 mL, 2,0 M em cicloexano, 7,0 mmol) gota a gota e a mistura de reacção foi agitada durante 1 h. 3-(terc-butildimetilsililoxi)-4-fluoro-N- metoxi-N-metilbenzamida (2,00 g, 6,38 mmol) foi adicionada numa porção e a mistura de reacção foi agitada a -78 C durante 1,5 h. A solução amarela-pálida foi deitada numa solução aquosa de HC1 a 1 N (30 mL) e éter (30 mL) foi usado para enxaguar o balão de reacção. A fase aquosa foi separada e extraída com éter dietilico (20 mL) . As porções de éter combinadas foram secas em Na2S04, filtradas e concentradas. O óleo resultante foi purificado por meio de cromatografia de ISCO (coluna de 120 g) utilizando hexanos/EtOAc (0-100% por 30 min) para dar (3-(terc-butildimetilsililoxi)-4- fluorofenil)(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)metanona num tempo de retenção de 7 min (2,11 g, 71% de rendimento) . LC MS: TR = 2,41 min [M+H] 465, 19 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 x 30 mm eluindo com 10-90% de
Me0H/H20 ao longo de 2 minutos que contêm 0,1% de TFA; 5 ml/min, monitorização a 220 nm) ; RMN: 400 MHz 1H (CDCI3) 7,33 ppm, 3 H, m; 7,28 ppm, 1 H, m; 7,11 ppm, 2 H, m; 5,86 449
449 ppm, 1 H, t, J 53,39 Hz; 0,95 ppm, 9 H, s; 0,15 ppm, 6 H, s.
Um balão de fundo redondo foi carregado com (3-(terc-butildimetilsililoxi)-4-fluorofenil)(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)metanona (2,09 g, 4,50 mmol), (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (653 mg, 5,4 mmol), Ti(0Et)4 (1,54 g, 6,76 mmol) e THF anidro (40 mL) . A solução resultante foi aquecida até 75 °C sob árgon durante 14 h. Os solventes foram retirados e o resíduo foi diluído com éter (50 mL) e NaCl sat. (20 mL). A mistura resultante foi filtrada através de uma frita de vidro e o filtrado transferido para um funil separador. A porção orgânica foi separada e a fase aquosa extraída com éter dietílico (2 x 20 mL). As porções orgânicas combinadas foram secas em Na2S04, filtradas e concentradas. O resíduo foi dissolvido em hexano:EtOAc e purificada por meio de cromatografia de ISCO (coluna de 2 x 120 g) utilizando hexanos/EtOAc (0-100% por 30 min) para proporcionar (R)-N- ((3-(terc- butildimetilsililoxi)-4-fluorofenil) (3 — fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)metileno)-2-metilpropano-2-sulfinamida num tempo de retenção de 14 min (2,05 g, 80% de rendimento) LC MS: TR = 2,37 min [M+H] 568,24 (coluna de
Phenomenex Luna C18, 4,6 x 30 mm eluindo com 10- 90% de
Me0H/H20 ao longo de 2 minutos que contêm 0,1% de TFA; 5 mL/min, monitorização a 220 nm) . RMN: 400 MHz 1H (CDCI3) 7,36 ppm, 1 H, m; 7,11 ppm, 5 H, m; 5,90 ppm, 1 H, t, J = 52,73 Hz; 0,97 ppm, 9 H, s; 0,18 ppm, 6 H, s.
450 A -78 °C a uma solução de (R)-N-((3-(terc-butildimetilsililoxi)-4- fluorofenil)(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)metileno)-2-metilpropano-2- sulf inamida (1,0 g, 1,76 mmol) em DCM (50 mL) foi adicionado BF 3E12O (0,77 mL, 3,52 mmol) por meio de seringa. Após 5 min, solução de BnMgCl (3,5 mL, 1, 0 M solução em éter, 3, 5 mmol) foi adicionada gota a gota e a mistura de reacção foi agitada a -78-C durante 1 h. Uma porção adicional de BnMgCl (3,5 mL, 1,0 M solução em éter, 3,5 mmol) foi adicionada gota a gota e a reacção foi agitada durante um adicional de 1 h a -78 °C. A mistura de reacção foi deitada em NaCl saturado (50 mL) e a camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 20 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2S04, filtradas e concentradas. O óleo resultante foi purificado por meio de cromatografia de ISCO (coluna de 120 g) utilizando hexanos/EtOAc (0-100% por 30 min) para dar uma mistura aproximada 4:1 de (R)-N-(1-(4-(terc-butildimetilsililoxi)-3-fluorofenil)-1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-feniletil)-2-metilpropano-2-sulfinamida e (S)-N- (1-(4-(terc- butildimetilsililoxi)-3-fluorofenil)-1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-feniletil)-2-metilpropano-2-sulfinamida num tempo de retenção de 12 min (824 mg, 71% de rendimento) LC MS: TR = 2,43 min [M+H] 660,39 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 x 30 mm eluindo com 10-90% de Me0H/H20 ao longo de 2 minutos que contêm 0,1% de TF A; 5 mL/min, monitorização a 220 nm) . A razão diastereomérica do produto foi determinada ser 4:1 através de análise de HPLC quiral (Chiralcel® AD, 90:10 heptano: /-PrOH, 1 mL/min, 254 nm, RT (secundária) = 4,43 min, PA = 17%; RT (principal) = 19,28 min, PA = 71%) e a mistura diastereomérica foi tomada directamente para a próxima etapa, Procedimento 112, ou os diastereómeros foram separados como foi descrito no Procedimento 114, RMN: 400 451
MHz (CDC13 ) 7, 30 ppm, 2 H, m; 7,06 ppm, 5 H , m; 6,85 ppm, 2 H, m; 6,76 ppm, 1 H, m; 6,62 ppm, 2 H, m; 5, 79 ppm, 1 H, m; 4, 13 ppm, 1H, s; 3,84 ppm, 1 H, m; 3,47 ppm, 1 H, m; 1 ,12 ppm, 9 H, s; 0,84 ppm, 9 H. s; 0,01 ppm, 6 H, d, J = 4,39 Hz.
A temperatura ambiente uma solução de NaOMe (5 mL, 0,5 M solução em MeOH) foi adicionada à mistura diastereomérica 4:1 de (R)-N-(l- (4-(terc-butildimetilsililoxi)-3- fluorofenil)-1 -(3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)- fenil)-2-feniletil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (801 mg, 1,22 mmol). A mistura de reacção foi agitada durante 15 minutos, MeOH foi retirado depois o residuo dissolvido em EtOAc (50 mL) e transferido para um funil de separação. HC1 (20 mL, 1,0 N solução) foi adicionado e a camada de EtOAc foi separada. A camada aquosa foi extraida com EtOAc (2x10 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2S04, filtradas e concentradas para proporcionar (R)-N-(l-(3-fluoro-4-hidroxifenil)-l-(3-fluoro-5- (1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-feniletil)-2-metilpropano-2-sulfinamida como uma espuma branca (578 mg, 87% de rendimento). LC MS: TR = 1,987 min [M+H] 546,35 (coluna de
Phenomenex Luna C18, 4,6 x 30 mm eluindo com 10-90% de
Me0H/H20 ao longo de 2 minutos que contêm 0,1% de TFA; 5 mL/min, monitorização a 220 nm). 452
Em TA a uma solução de mistura diastereomérica 4:1 (R)-N-(l- (3-fluoro-4-hidroxifenil)-1 -(3-fluoro-5- (1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-feniletil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (578 mg, 1,06 mmol) em DMF (10 mL) foi adicionado K2CO3 (800 mg, 5,80 mmol) e a pasta foi agitada vigorosamente. 2-lodopropano (220 mg, 1,27 mmol) foi adicionado e a mistura de reacção foi agitada em TA durante 16 h. A mistura de reacção foi diluída com éter (50 mL) , lavada sucessivamente com 10% de LiCl (2 x 20 mL) e água (20 mL) . A porção orgânica foi seca em Na2S04, filtrada e concentrada para proporcionar (R)-N-(l- (3- fluoro-4-isopropoxifenil)-1 -(3-fluoro-5-(l,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-feniletil)- 2-metilpropano-2-sulfinamida como uma espuma laranja pálida (780 mg, 100% de rendimento).
Coluna AD - heptano A mistura diastereomérica 4:1 de (R)-N-(1-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-1 -(3-fluoro-5-(1,1 42,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-feniletil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (780 mg, 1,06 mmol bruto) foi separada através de coluna de HPLC preparativa quiral Chiralpak AD 20 p, 5 x 50 cm, eluindo com 30% de IPA/Heptano com taxa de fluxo 50 mL/min. (R)-N-((S)-1 -(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-1 -(3- fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-feniletil)-2- 453 metilpropano-2-sulfinamida foi eluída num tempo de retenção de 17 min e isolada como um óleo incolor (101 mg, rendimento 16%). LC MS: TR = 2,128 min [M+H] 588,38 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 x 30 mm eluindo com 10-90% de Me0H/H20 ao longo de 2 minutos que contêm 0,1% de TFA; 5 ml/min, monitorização a 220 nm) ; HPLC quiral: TA = 4,35 min, ee 100% (Diacel coluna de Chiralpak AD 10 p, 4,6 x 250 mm de eluição isocrática com IPA (20%) e heptano; 1 mL/min, monitorização a 254 nm). (R)-N-((R)-1 -(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-1 -(3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-feniletil)-2-metilpropano-2-sulfinamida foi eluida num tempo de retenção de 39 min e isolado e foi isolado como um óleo incolor (398 mg, rendimento 64%) . LC MS: TR = 2,138 min [M+H] 588,38 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 x 30 mm eluindo com 10-90% de Me0H/H20 ao longo de 2 minutos que contêm 0,1% de TFA; 5 mL/min, monitorização a 220 nm) ; HPLC quiral: TA = 9,98 min, ee 100% (coluna e Diacel Chiralpak AD 10 p, 4,6 x 250 mm de eluição isocrática com IPA (20%) e heptano; 1 ml/min, monitorização a 254 nm) RMN: 400 MHz 1H (CDCI3) 7,08 ppm, 5 H, m; 6,84 ppm, 2 H, d, J = 7,47 Hz; 6,77 ppm, 2 H, d, J = 7,47 Hz; 6,63 ppm, 2 H, m; 5,79 ppm, 1 H, t, J = 52,95 Hz; 4,33 ppm, 1 H, m; 4,15 ppm, 1 H, s; 3,92 ppm, 1 H, d, J = 12,30 Hz; 3,48 ppm, 1 H, d, J = 12,30 Hz; 1,22 ppm, 3 H, d, J = 6,15 Hz; I, 18 ppm, 3 H, d, J = 5,71 Hz; 1,14 ppm, 9 H, s.
454 A uma solução de (R)-N-((R)-1-(3-fluoro-4- isopropoxifenil)-1-(3- fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-feniletil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (398 mg, 0,678 mmol) em MeOH (1,5 mL) foi adicionado HC1 (1,5 mL, 4 M solução em dioxano) e a mistura de reacção foi agitada durante 30 min. A mistura de reacção foi diluída com éter (50 mL) e a camada orgânica foi lavada com NaHC03 sat. (20 mL) , seca em Na2S04, filtrada e concentrada para dar (R)-l-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-1-(3-fluor-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-2- feniletanamina como um óleo incolor (334 mg, 100% de rendimento). LC MS: TR = 1,76 min [M-NH2] 467,24 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 x 30 mm eluindo com 10-90% de Me0H/H20 ao longo de 2 minutos que contêm 0,1% de TFA; 5 ml/min, monitorização a 220 nm) ; HPLC: TR = 3,04 min. Pureza de 95% (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 x 50 mm eluindo com 10-90% de Me0H/H20 ao longo de 4 minutos que contêm 0,2% de PPA; 4 mL/min, monitorização a 220 nm) RMN: 400 MHz 1H (CDC13) 7,15 ppm, 3 H, m; 6,99 ppm, 4 H, m; 6,89 ppm, 1 H/m; 6,84 ppm, 1 H, d, J = 8,79 Hz; 6,74 ppm, 2 H, d, J = 6,15 Hz; 5,87 ppm, 1 H,
m; 4,42 ppm, 1 H, m; 3,47 ppm, 2 H, s; 1,27 ppm, 6 H, dd, J = 7,91,6,15 Hz.
Alternativamente, a mistura diastereomérica de (R)-N-(l-(4-(terc- butildimetilsililoxi)-3-fluorofenil)-1 -(3- fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-2- feniletil)-2-metilpropano-2-sulfinamida pode ser separada como foi descrito no Procedimento 114 e os diastereómeros individuais convertidos em (R) e (S)- 1-(3-fluoro-4- isopropoxifenil)-1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-2- feniletanamina pelos métodos descritos no
Procedimento 113.
Coluna AD - heptano 455 A mistura de diastereómero de (R)-N-(1-(4-(terc-butildimetilsililoxi)-3-fluorofenil)-1 -{3 — fluoro-5- (1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-feniletil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (1,14 g, 1,73 mmol) foi separada através de coluna de HPLC preparativa quiral Chiralpak AD 20 p, 5 x 50 cm, eluindo com 30% de IPA/Heptano com taxa de fluxo 50 mL/min. (R)-N-((S)-1 -(4-(terc-butildimetilsililoxi) -3- fluorofenil)-1 - (3-fluoro-5- (1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)- fenil)-2-feniletil)-2-metilpropano-2-sulfinamida foi eluída num tempo de retenção de 19 min (114 mg, rendimento 10%) . LC MS: TR = 2,45 min [M+H] 660, 41 (coluna de Phenomenex
Luna C18, 4,6 x 30 mm eluindo com 10-90% de Me0H/H20 ao longo de 2 minutos que contêm 0,1% de TFA; 5 mL/min, monitorização a 220 nm). (R)-N-((R)—1—(4—(terc-butildimetilsililoxi ) -3-fluorofenil)-1-(3-fluoro-5- (1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)- fenil)-2-feniletil)-2-metilpropano-2-sulfinamida foi eluida num tempo de retenção de 36 min (634 mg, rendimento 56%) . LC MS: TR = 2,41 min [M+H] 660,39 (coluna de Phenomenex
Luna C18, 4,6 x 30 mm eluindo com 10-90% de Me0H/H20 ao longo de 2 minutos que contêm 0,1% de TFA; 5 ml/min, monitorização a 220 nm) ; HPLC quiral: TA = 8,54 min, ee 100% (Diacel coluna de Chiralpak AD 10 μ, 4, 6 x 250 mm de eluição isocrática com IPA (20%) e heptano; 1 ml/min, monitorização a 254 nm) RMN: 400 MHz 1H (CDC13) 7,03 ppm, 5 H, m; 6,84 ppm, 2 H, m; 6,74 ppm, 1 H, d, J = 8,79 Hz; 6,66 ppm, 1 H, dd, J = 8,13, 1,98 Hz; 6,61 ppm, 2 H, m; 5,76 ppm, 1 H, m; 4,12 ppm, 1 H, s; 3,90 ppm, 1 H, d, J = 12,74 Hz; 3,46 ppm, 1 H, d, J = 12,30 Hz; 1,11 ppm, 9 H, s; 0,84 ppm, 9 H, s; 0,01 ppm, 6 H, d, J = 4,83 Hz. 456 oteoiws
(R)-N-((R)-1-(3-fluoro-4-hidroxifenil) -1 -(3-fluoro-5-(1,1,2, 2-tetra- fluoroetoxi)-fenil)-2-feniletil)-2-metilpropano-2-sulfinamida foi preparada de (R)-N- ((R)-l -(4-(terc-butildimetilsililoxi)-3-fluorofenil)-1 -(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetra- fluoroetoxi)-fenil)-2-feniletil)-2-metilpropano-2-sulfinamida como foi descrita no Procedimento 112 em rendimento quantitativo. LC MS: TR = 1,998 min [M+H] 546,28 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 x 30 mm eluindo com 10-90% de Me0H/H20 ao longo de 2 minutos que contêm 0,1% de TFA; 5 mL/min, monitorização a 220 nm). HPLC: TR = 3,83 min. Pureza 98% (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 x 50 mm eluindo com 10-90% de Me0H/H20 ao longo de 4 minutos que contêm 0,2% de PPA; 4 ml/min, monitorização a 220 nm) RMN: 400 MHz 1H (CDCI3) 7,61 ppm, 1 H, s; 7,40 ppm, 1 H, dd, J = 8,13,1,98 Hz; 7, 13 PPm, 3 H, m; 6,99 ppm, 1 H, dd, J = 10, 33, 8,57 Hz; 6,84 ppm, 3 H, m; 6,68 ppm, 2 H, m; 6 ,61 ppm, 1 H, m; 5,85 ppm, 1 H, tt, J = 52,95, 2,64 Hz; 4,30 ppm, 1 H, s; 4,02 ppm, 1 H, d , J = = 12,30 Hz; 3,50 ppm, 1 H, d, J = 12,30 Hz; 1,24 ppm, 9 H, s .
(R)-N-((R)-1-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-feniletil)-2- metilpropano-2-sulfinamida foi preparada de (R)-N-(1-(3-fluoro-4-hidroxifenil)-1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-2- feniletil)-2-metilpropano-2- 457 sulfinamida como foi descrita no Procedimento 6 em 78% de rendimento. LC MS: TR = 2,17 min [M+H] 588,17 (coluna de
Phenomenex Luna C18, 4,6 x 30 mm eluindo com 10-90% de Me0H/H20 ao longo de 2 minutos que contêm 0,1% de TFA; 5 ml/min, monitorização a 220 nm) HPLC: TR = 4,20 min. Pureza de 95% (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 x 50 mm eluindo com 10-90% de Me0H/H20 ao longo de 4 minutos que contêm 0,2% de PPA; 4 mL/min, monitorização a 220 nm) RMN: 400 MHz 1H (CDCI3) 7,16 ppm, 3 H, m; 7,10 ppm, 2 H, m; 6,87 ppm, 4 Λ
H, m; 6,70 ppm, 2 H, m ; 5,86 ppm, 1 H, m; 4 ,41 ppm, 1 H, m; 4,31 ppm, 1 H, s; 3,98 ppm, 1 H, d, J = 12, 74 Hz; 3,56 ppm, 1 H, d, J = 12,74 Hz; 1,30 ppm, 3 H, d, J = 5,71 Hz; 1,25 ppm, 3 H, d, J = 6,15 Hz; 1, 22 ppm, 9 H, s. (R)-1 -(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-1 -(3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-feniletanamina foi preparada de (R)-N-((R)-1-(3-fluoro-4- isopropoxifenil)-1 -(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-feniletil)-2- metilpropano-2-sulfinamida como foi descrita no Procedimento 6 em 97% de rendimento. LC MS: TR = 1,83 min [M-NHJ 467,24 (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 x 30 mm eluindo com 10-90% de Me0H/H20 ao longo de 2 minutos que contêm 0,1% de TFA; 5 ml/min, monitorização a 220 nm) ; HPLC: TR = 3,17 min. Pureza de 100% (coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 x 50 mm eluindo com 10-90% de Me0H/H20 ao longo de 4 minutos que contêm 0,2% de PPA; 4 ml/min, monitorização a 220 nm) RMN: 400 MHz 1H (CDCI3) 7,16 ppm, 3 H, m; 7,01 ppm, 3 H, m; 6,92 ppm, 2 H, m; 6,84 ppm, 458 1 H, d, J = 8,79 Hz; 6,74 ppm, 2 H, d, J = 7,03 Hz; 5,86 ppm, 1 H, m; 4,41 ppm, 1 H, m; 3,49 ppm, 2 H, s; 1,25 ppm, 6 H, m. 458
(R)-4-Fluoro-N-(1-(4-fluoro-3-isopropoxifenil)-1-(3-fluoro-5(1,1,2,2- tetrafluoro etoxi)-fenil)-2-feniletil)-3-(trifluorometil)-benzamida pode ser preparada de (R)-l -(3- -(3-fluoro-5-(l,1,2,2- fluoro-4-isopropoxifenil)-1 tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-feniletanamina pelos métodos descritos no Procedimento 7.
Alternativamente, (R)-4-Fluoro-N-(1 -(4-fluoro-3- isopropoxifenil)-1 -(3- fluoro-5(1,1,2,2-tetrafluoro etoxi)-fenil)-2-feniletil)-3-(trifluorometil)-benzamida pode ser preparada pelos procedimentos a seguir: Procedimento 180
A um balao de fundo redondo de 5 L de quatro tubuladuras foram adicionados ácido 3-hidroxi-4- fluorobenzóico (100 g, 0,64 mol) e CH2C12 (2,3 L) .
Trietilomina (107 mL, 0,768 mol) foi depois adicionada à suspensão. A solução foi arrefecida até -78 °C, e EDC1 (184,2 g, 0,961 mol) foi adicionado em porções seguido pela adição de cloridrato de N,0-dimetilidroxiamina (93,6 g, 0,96 mol). A mistura de reacção foi agitada a -789C durante lhe depois deixada aquecer-se até 0 °C num período de 2 h. A mistura de reacção foi transferida para um funil 459 separador e água lavada (2 X 1,2 L). A porção orgânica foi seca em Na2S04, filtrada e concentrada para dar 4-fluoro-3-hidroxi-N-metoxi-N- metilbenzamida como um sólido branco a vácuo (94,4 g, 74%).
Um balão de fundo redondo de 2 L eguipado com um agitador mecânico, uma entrada de N2, um condensador e um controlador de temperatura, foi carregado 4-fluoro-3-hidroxi-N-metoxi-N-metilbenzamida (99,6 g, 0,5 mol), iodeto de isopropilo (110,5 g, 0,65 mol) e CS2CO3 (195,5 g) e DMF (300 mL) . A mistura de reacção foi aquecida até 50 °C durante 3 h. Iodeto de Isopropilo (17,0 g, 0,1 mol) foi adicionado e a reacção foi aquecida até 50 C durante 12 h. A mistura de reacção foi deixada que arrefecesse até TA e água (1 L) e CH2C12 (500 mL) foram adicionados. A mistura de reacção foi agitada em TA durante 0,5 h, e a fase orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída com CH2C12 (3 X 500 mL) . Os extractos orgânicos combinados foram lavados com água (2 X 1 L), salmoura (1 L), secos em MgS04, filtrados e concentrados a vácuo a 40 °C durante 18 h para dar 4-fluoro-3-isopropoxi-N-metoxi- N-metlbenzamida como um sólido branco pérola (120,0 g, 100%).
Procedimento 181 .
Um balão de fundo redondo de 3 litros de quatro tubuladuras (seco ao fogo) foi carregado com l-bromo-3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)- benzeno (72,88 g, 0,25 mol), 4-fluoro-3-isopropoxi-N-metoxi-N-metilbenzamida 460 (60,39 g, 0,25 mol) e THF seco (700 mL) sob N2. A solução foi resfriada até -76 °C, e uma solução de n-BuLi em hexano (2,5 M, 100 mL, 0,25 mol) foi gota a gota mantendo a temperatura da mistura de reacção abaixo de -70 °C num período de 40 min. A mistura de reacção foi agitada a -76 °C durante 1,5 h depois extinta com 1 N de HC1 (500 mL). A mistura foi concentrada a vácuo pela porção do volume e dividida entre EtOAc e H20 (v/v 1:0,3,1 L). A fase orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (500 mL) . Os extractos orgânicos combinados foram lavados com salmoura e depois concentrados para dar um óleo amarelo que foi purificado por meio de cromatografia de coluna a vácuo utilizando CH2C12 em hexanos (0% a 20%) para dar (4-fluoro-3-isopropoxifenil)(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)metanona como um óleo incolor contaminado com um subproduto (49,0 g, 50%). LC -MS (10-90% de MeOH em H20 com 0,1% de TFA num gradiente 2 min) 393,2 (M+H) , tempo de retenção = 2,15 min.
Uma solução de (4-fluoro-3-isopropoxifenil)(3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)metanona (49,0 g, 0,125 mol), (R)-(+)—2-metilpropano-2- sulfinamida (30,2 g, 0,25 mol), e Ti(0et)4 (51,9 mL, 0,25 mol) em THF seco foi aquecida a refluxo sob N2 por 20 h. Após deixar arrefecimento até TA, a mistura de reacção foi deitada em água de gelo (800 mL) com agitação. 0 balão de reacção foi lavado com uma quantidade pequena de EtOAc. A suspensão amarela foi depois filtrada através de um bloco de Celite e o bloco enxaguado com EtOAc (ca. 500 mL) . O filtrado foi concentrado a vácuo para retirar a maioria de THF (< 30 °C). O filtrado restante foi dividido entre EtOAc e H20 (1:1, 1L) . A fase orgânica foi separada e lavada com salmoura (1 L) . Após concentração a vácuo, o resíduo oleoso laranja foi dissolvido em CH2C12 (ca. 100 mL) . A solução foi purificada através de coluna flash de sílica gel utilizando EtOAc em Hexano (0-20%) para dar (R, Z/E)-N-((4- 461 fluoro-3- isopropoxifenil)(3-fluoro-5-(1, 1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)metileno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (24,4 g) . As fracções misturadas foram submetidas a uma coluna flash de silica gel adicional para dar um adicional de 9,9 g de (R,Z/E)-N-((4-fluoro-3-isopropoxifenil)(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)- metileno)-2-metilpropano-2-sulfinamida. A fracção misturada residual (ca. 9,7 g) foi dissolvida em EtOAc em hexano (25%, 80mL) e submetida a uma coluna de cromatografia flash de silica gel adicional para dar (Ft, Z/E)-N- ((4-fluoro-3-isopropoxifenil) (3-fluoro-5- (1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)metileno)-2- metilpropano-2-sulfinamida (6,90 g) . Rendimento total: 41,2 g (67%). LC -MS (10-90% de MeOH em H2O com 0,1% de TFA num gradiente de 4 min) 496,1 (M+H), tempo de retenção = 4,23 min. Procedimento 182
Um balão de fundo redondo de 3 L seco ao fogo equipado com um agitador mecânico, um termómetro, uma entrada de N2 e um funil de gotejamento, foi carregado com uma solução de (f1,Z/£)-N-((4-fluoro-3-isopropoxifenil)(3- fluoro-5- (1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)metileno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (40,5 g, 81,7 mol) em CH2C12 seco (1 L) . A solução foi arrefecida até -76 °C e BF3.Et20 (12,3 mL, 90,0 mol, 1,2 eq) foi adicionado numa porção. A mistura de reacção foi agitada a -76 °C durante 15 min, e uma solução de cloreto de fenil magnésio (1,0 M em éter, 105,7 mL, 105,7 mol) foi adicionado gota a gota abaixo de -70 °C num período de 1 h antes da mistura de reacção ser extinta com salmoura (800 mL). A solução resultante foi agitada durante 10 min, depois transferida para um funil separador de 2 L. 462
A fase orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com CH2C12 (500 mL). As fases orgânicas combinadas foram secas em MgSCp. A solução foi filtrada e concentrada em ca. 100 mL. O resíduo foi depois purificado por meio de cromatografia de coluna de sílica gel utilizando 0-20% de EtOAc em hexanos para dar um óleo amarelo (48,5 g, 100%). LC -MS (10-90% de MeOH em H20 com 0,1% de TFA num gradiente de 4 min) 588,3 (M+H) , tempo de retenção = 4,36 min. HPLC analítica quiral (Coluna AD, 25% de IPA em heptano com 0,01% de DEA, isocrático) , tRi = 4,16 min para (R)-N-((S)-1 -(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-1 -(3-fluoro-5-(l,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-feniletil)-2-metilpropano-2-sulfinamida, tR2 = 8,60 min para (R)-N- ( (/Λ-1-(3-fluoro-4- isopropoxifenil)-1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-2- feniletil)-2-metilpropano-2-sulfinamida. 48,5 g do composto de mistura diastereomérica (razão 4/1) foram separados por SFC no sistema Thar 350. Um total de 33,5 g de (R)-N-((fí)-1-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-feniletil)-2- metilpropano-2-sulfinamida (rendimento: 69,3%) foi obtido. Condições preparativas quiral são listadas aqui.
Preparação da amostra: A amostra é dissolvida em IPA a uma concentração de 110 mg/mL. a uma concentração de 50 mg/mL. Amostra dissolve-se facilmente.
Condições preparativas em Thar SFC-350 coluna Chiralcel AD-H 5x25 cm fase móvel 20% de IPA em C02 pressão (bar) 100 taxa de fluxo (mL/min) 240 concentração de solução (mg/mL) 110 quantidade de injecção (mL) 10 Tempo de ciclo (min/inj) 6,5 Temperatura (°C) 35 processamento (g/h) 10 463 Comprimento de onda de detector (nm) 254 (R)-N-((R)-1 -(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-1 -(3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-feniletil)-2-metilpropano-2-sulfinamida foi convertida em (R)-4-Fluoro-N-(1-(4-fluoro-3-isopropoxifenil)-1 -(3-fluoro-5(1,1,2,2-tetrafluoro etoxi)-fenil)-2-feniletil)-3-(trifluorometil)-benzamida como foi descrito em 114.
EXEMPLO 349A
(R)-N-(l -(3-ciclopropoxi-4-fluorofenil)-1 -(3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-feniletil)-4-fluoro-3-(trifluorometil)-benzamida Procedimento 183
HíJHCJ (R)-4-Fluoro-N-(1 -(4-fluoro-3-metoxifenil)-1 -(3- fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-feniletil)-3-(trifluorometil)-benzamida (Exemplo 273) foi convertida em (R)-4-Fluoro-N-(l-(4-fluoro-3-hidroxifenil)-1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-feniletil)-3- (trifluorometil)-benzamida como foi descrito no
Procedimento 59. (R)-4-Fluoro-N-(1 -(4-fluoro-3- hidroxifenil)-1 -(3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)- fenil)-2-feniletil)-3-(trifluorometil)-benzamida foi subsequentemente convertida em (R)-N-(1-(3-ciclopropoxi-4-fluorofenil)-1-(3-fluoro-5- (1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)- 464 fenil)-2-feniletil)-4-fluoro-3-(trifluorometil)-benzamida pelos métodos descritos no Procedimento 161.
Alternativamente, (R)-N-(l -(3-ciclopropoxi-4- fluorofenil)-1 -(3- fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)- fenil)-2-feniletil)-4-fluoro-3- (trifluorometil)-benzamida pode ser preparada pelos Procedimentos a seguir: Procedimento 184
A uma solução de (S)-N-((R)-1-(4-fluoro-3-hidroxifenil)-1-(3-fluoro- 5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-feniletil)-2-metilpropano-2-sulfinamida preparada como foi descrita no Procedimento 3, 4, 5, 6 e 59 (0,545 g, 1 mmol) em CH2C12 (10 mL) foi adicionado Cu(OAc)2 (0,182 g, 1 mmol), seguido por piridina (0,79 g, 10 mmol) e 2,4,6-trivinil-l,3,5,2,4,6-trioxatriborinano (0,159 g, 0,66 mmol). A mistura de reacção foi agitada durante a noite sob ar ambiente e filtrada através de um tampão de celite e alumina neutra. O sólido foi lavado com acetato de etilo e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para proporcionar (S)-N-((R)-1 -(4-fluoro-3-(viniloxi)-fenil)-1 -(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetra- fluoroetoxi)-fenil)-2-feniletil)-2-metilpropano-2-sulfinamida como uma espuma branco pérola (0,495 g, 87% de rendimento). LC MS: TR = 3,653 min [M+H] 572,2 (coluna de Phenomenex Luna C18 5 p, eluindo com 10-90% de acetonitrilo aquoso contendo 0,1% de ácido trifluoroacético num gradiente de 4 minutos, monitorização a 220 nM) . 1H RMN (CDCI3) ppm 7,2-7,1 (m, 5 H) , 7,02 (d, J = 6,2 Hz, 1 H) , 6,89 (d, J = 6,2 Hz, 2 H) , 6,82 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,68 (1, 2 H), 6,54 (dd, J = 6,2 Hz, 13,6 Hz, 1 H), 5,84 (t, J = 52,7 Hz, 1 H), 4,62 (dd, J 465 = 2,2 Hz, 13,6 Hz, 1 H), 4,40 (dd, J = 2,2Hz, 5,7 Hz, 1 H), 4,21 (s, 1 H), 3,95 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 3,55 (d, J = 12,7 Hz, 1 H), 1,19 (s, 9 H).
Procedimento 185
A um balão de RB seco ao forno de 3 tubuladuras de 25 mL sob azoto foram adicionados CH2C12 (3,5 mL) e 1 M de solução de dietilzinco em hexano (3,43 mL, 3,43 mmol). O balão foi arrefecido num banho de gelo e uma solução de ácido trifluoroacético (0,391 g, 3,43 mmol) em CH2C12 (1 mL) foi adicionada gota a gota por meio de seringa. Após agitar durante 15 min, uma solução de diiodometano (0,918 g, 3,43 mmol) em CH2C12 (1 mL) foi adicionada. A mistura de reacção foi agitada em TA durante 15 min, seguido por adição de (S)-N-((R)-1-(4-fluoro-3-(viniloxi)-fenil)-1-(3-fluoro-5- (1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-feniletil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (0,495 g, 0,87 mmol) em CH2C12 (1 mL). A mistura de reacção foi deixada aquecer-se até TA e agitada durante 4 h. A mistura de reacção foi diluida com CH2C12 e lavada sucessivamente com bicarbonato de sódio sat., água, NaCl sat., seca em MgSCd, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por ISCO utilizando um gradiente de 5-70% de EtOAc/hexano como eluente para proporcionar ( S)-N-((R)-1-(3-ciclopropoxi-4-fluorofenil)-l-(3-fluoro-5- (1,1,2,2— tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-feniletil)-2-metilpropano-2-sulfinamida como uma espuma branca (0,347 g, 71% de rendimento). HPLC: TR = 3,668 min [M+H] 586,3 (coluna de Phenomenex Luna C18 5 μ, eluindo com 10-90% de acetonitrilo 46 6 aquoso contendo 0,1% de ácido trifluoroacético num gradiente de 4 minutos, monitorização a 220 nm) . 1H RMN (CDC13) ppm 7,2-7,05 (m, 6 H) , 6,91 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 6,83 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,71 (m, 2 H), 5,84 (t, J = 53,1 Hz, 1 H), 4,21 (s, 1 H), 3,99 (d, J = 12,3 Hz, 1 H) , 3,62 (m, 1 H), 3,56 (d, J = 12,8 Hz, 1 H), 1,22 (s, 9 H), 0,72-0,65 (m, 4 H).
Procedimento 186
(S)-N-((R)-1 -(3-ciclopropoxi-4-fluorofenil)-1 -(3- fluoro-5-(l,l,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-feniletil)-2-metilpropano-2-sulfinamida foi convertida em (R)-N-(l -(3-ciclopropoxi-4-fluorofenil)-1 -(3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)- fenil)-2-feniletil)-4-fluoro-3- (trifluorometil)-benzamida pelos métodos descritos nos Procedimentos 6 e 7.
Alternativamente, R)-N-(l -(3-ciclopropoxi-4- fluorofenil)-1 -(3-fluoro- 5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-feniletil)-4-fluoro-3-(trifluorometil)-benzamida pode ser preparada de (R)-4-Fluoro-N-(1-(4-fluoro-3-hidroxifenil)-1-(3-fluoro-5- (1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-feniletil)-3-(trifluorometil)-benzamida pelos métodos a seguir: Procedimento 187
í!f{Côd)C% tf"**·
467 A uma solução de (R)-4-Fluoro-N-(1-(4-fluoro-3-hidroxifenil)-1-(3- fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)- fenil)-2-feniletil)-3-(trifluorometil)-benzamida (Exemplo 264, 100 mg, 0,158 mmol) em tolueno (0,2 mL) foram adicionados Na2C03 (25 mg, 0,235 mmol) e quantidade catalítica de [lr(cod)Cl]2 (2 mg), seguidos por acetato de vinilo (68 mg, 0,79 mmol). A mistura de reacção foi agitada a 100 °C durante 16 h. A mistura resultante foi filtrada e 0 sólido foi lavado com CH2C12. A camada de CH2C12 foi lavada com 1 N de NaOH, H20 e a porção orgânica seca em Na2S04 e filtrada. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de coluna de sílica gel utilizando 0 a 60% de EtOAc em hexano para proporcionar (R)-4-Fluoro-N-(1-(4-fluoro- 3-(viniloxi)-fenil)-1 -(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi) fenil)-2-feniletil)-3- (trifluorometil)-benzamida eluindo a 20% de EtOAc em hexano como óleo incolor (80 mg, 77%). LC MS: TR = 2,237 min [M+H] 658,3 (2 min em coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 X 30 mm eluindo com 10-90% de Me0H/H20 ao longo de 2 minutos que contêm 0,1% de TFA; 5 ML/min, monitorização a 220 nm. RMN: 400 MHz 1H (CD30D) ppm 3,87 (d, J = 12,74 Hz, 1 H), 4,05-4,15 (m, 1 H) , 4,35 (dd, J = 5,93, 1,98 Hz, 1 H), 4,55 (dd, J = 13,84, 1,98 Hz, 1 H), 6,12-6,41 (m, 1 H), 6,48 (dd, J = 13,62, 6,15 Hz, 1 H), 6,72 (d, J = 7,03 Hz, 2 H) , 6, 87-7,24 (m, 9 H), 7,37-7,51 (m, 1 H), 7, 88-8, 04 (m, 2 H) .
Procedimento 188
468 A uma solução de (R)-4-Fluoro-N-(1-(4-fluoro-3-(vinitoxi)-fenil)-l-(3- fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-feniletil)-3-(trifluorometil)-benzamida (66 mg, 0,10 mmol) em 0,5 mL de tolueno foi adicionado Et2Zn (1 N, 0,2 mL, 0,2 mmol), seguido por CH2l2 (16 mL, 0,2 mmol) . A mistura de reacção foi agitada a 120 °C durante 3 h. A mistura de reacção foi extinta por adição de 1 N de HC1 e a camada aquosa foi extraida com CH2C12. A camada orgânica foi lavada com NaHC03 sat. e concentrada sob pressão reduzida. O residuo resultante foi purificado através de coluna de ISCO em silica gel utilizando 0 a 50% para EtOAc em hexano como solventes de eluição e HPLC Prep (coluna de Phenomenex AXIA Luna 75X30 mm, 5μ eluindo com 10-90% de ACN/H20 ao longo de 10 minutos que contêm 0,1% de TFA; 40 mL/min, monitorização a 220 nm) para proporcionar (R)-N-(1-(3-ciclopropoxi-4-fluorofenil)-1-(3- fluoro-5- (1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-feniletil)-4-fluoro-3-(trifluorometil)-benzamida (Exemplo 305) como liofilato branco (36 mg, 52% de rendimento) . LC MS: TR = 4, 268 min [M+H] 672,3 (4 min em coluna de Phenomenex Luna C18, 4,6 X 50 mm eluindo com 10-90% de Me0H/H20 ao longo de 4 minutos que contêm 0,1% de TFA; 4 mlimin, monitorização a 220 nm. RMN: 400 MHz XH (CDCls) ppm 0, 45 - 0,73 (m, 4 H) , 3,51 -3,59 (m, 1 H) , 3,76 (d, J = 13,18 Hz, 1 H) , 4,22 (d, J = 12,74 Hz, 1 H), 6,13 - 6,44 (m, 1 H), 6,66 - 6,76 (m, 3 H), 6,97 - 7, 08 (m, 3 H) , 7,10 - 7,23 (m, 5 H) , 7, 42 - 7, 50 (m, 1 H), 7,95-8,03 (m, 2 H).
Quadro 9 N° de Estrutura Nome Tempo de Preparado da Ex. Retenção maneira min / descrita em: Massa Molecular 469
470 (cont) N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção min / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: 351 tf* <«™<n C JL r—C O (R)-l -ciclopentil-3-(1 - (4-fluoro-3-metoxifenil)-1 -(3-fluoro-5- (1,1,2,2-tetrafluoroetoxi) fenil)- 2-feniletil)ureia 3,524 LC (1) 567,01 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6 e 2 352 “TX-r0 (R)-1-(1-(4- 3,803 LC Procedimentos mb \ clorofenil)-1-(3-fluoro-5-(trifluorometil) fenil)-2- feniletil)-3-ciclopentilureia (1) 505,37 [M+H]+ 4, 5, 6 e 2 353 1 -ciclopentil-3-(1 - 3,845 LC Procedimentos /Po^ÇS ξ\ Ψ (3—fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi) fenil)-2-fenil-l-(4-(trifluorometil)-fenil)etil) ureia (1) 587,11 [M+H]+ 3,1, 2 e 23 354 X}*X? (R)-1-(1-(3-fluoro-5- 4,11 LC Procedimentos βρ (1,1,2,2- (1) 536,2 3, 4, 5, 6 e tetrafluoroetoxi)-fenil)-1 -(4-fluorofenil)-2-feniletil)-3-(isoxazol-3-il)ureia [M+H]+ 10 471 (cont) N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção min / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: 355 P (R)-l -ciclopentil-3-(1 -(4-fluoro- 3-hidroxifenil)-1 -(3-f luoro-5-(trifluorometil)-fenil)-2-feniletil)ureia 3,176 LC (1) 505,22 [M+H]+ Procedimentos 4, 5, 6, 2 e 59 356 1 -(1 -(3-bromofenil)-1 -(3-fluoro- 5-(trifluorometil) fenil)-2- feniletil)-3-ciclopentilureia 4,25 LC (4) 549,21 [M+H]+ Procedimentos 1 e 2 357 D r 1 -(1 -(3- clorofenil)-1 -(3- fluoro-5- (trifluorometil) fenil)-2- feniletil)- 3-ciclopentilureia 4,23 LC (4) 505,26 [M+H]+ Procedimentos 1 e 2 358 Èr. F 1 -(1 -(4-bromofenil)-1 -(3-fluoro- 5-(trifluorometil) fenil)-2- feniletil)-3-ciclopentilureia 4,29 LC (4) 549,16 [M+H]+ Procedimentos 1 e 2 359 H-’ 1 -ciclopentil-3-(1 -(3—fluoro-5-(trifluorometil)-fenil)-2-fenil-1- (2- 4,21 LC (4) 555,21 [M+H]+ Procedimentos 1 e 2 472 (cont) N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção min / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: (trifluorometoxi) fenil)etil)ureia 360 P 1 -ciclopentil-3-(1 -(3—fluoro-5-(trifluorometil)-fenil)-1 -(4-isopropilfenil)-2-feniletil)ureia 4,40 LC (4) 513,32 [M+H]+ Procedimentos 1 e 2 361 Q 1 -(1 -(3-(1 H-pirrol-1 -il)-fenil)-1 - (3-fluoro-5-(trifluorometil) fenil)- 2-feniletil)-3-ciclopentilureia 4,26 LC (4) 536,28 [M+H]+ Procedimentos 1 e 2 362 &9 r 1 -ciclopentil-3-(1 -(bifenil-3-il)- 1 -(3—fluoro-5-(trifluorometil)-fenil)-2-feniletil)ureia 4,40 LC (4) 547,28 [M+H]+ Procedimentos 1 e 2 363 ί*Ίΐ F ___ 1 -ciclopentil-3-(1 -(3—fluoro-5-(trifluorometil)-fenil)-2-fenil-l- (4-(tiofen-3-il)-fenil)etil) ureia 4,33 LC (4) 553,23 [M+H]+ Procedimentos 1 e 2 473 (cont) N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção min / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: 364 O 1 -ciclopentil-3-(1 - 4,33 LC Procedimentos * (3—fluoro-5-(trifluorometil)-fenil)-2-fenil-1- (3-(tiofen-3-il)-fenil)etil)ureia (4) 553,26 [M+H]+ 1 e 2 365 vO rO 1 -ciclopentil-3-(1 - 4,29 LC Procedimentos r ___ (3—fluoro-5-(trif uorometil)-fenil)-1-(4-f luoronaftalen-l-il) -2- feniletil)ureia (4) 539,27 [M+H]+ 1 e 2 366 (R)-l -ciclopentil-3- 3,683 LC Procedimentos (1 -(3-etoxi- 4- (1) 533,36 4, 5, 6, 2, fluorofenil)-1 -(3-fluoro-5-(trifluorometil) fenil)-2-feniletil)ureia [M+H]+ 59 e 68 367 F 1 -ciclopentil-3-(1 -(4-fluoro-3-metilfenil)-1-(3-fluoro-5-(trifluorometil)-fenil)-2-feniletil)ureia 4,23 LC (4) 503,31 [M+H]+ Procedimentos 1 e 2 474 (cont) N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção min / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: 368 jt- l-ciclopentil-3-(1-(3—fluoro-5-(trifluorometil)-fenil)-2-fenil-1- (4-(2-feniletinil) fenil)etil)ureia 4,49 LC (4) 571,28 [M+H]+ Procedimentos 1 e 2 369 1 -(1 -(4-terc-butoxifenil)-1 -(3-fluoro-5-(trifluorometil) fenil)-2- feniletil)-3-ciclopentilureia 4,29 LC (4) 543,34 [M+H]+ Procedimentos 1 e 2 370 ο; XXkS^ $9 (R)-l -(ciclopent-3-enil)-3-(1 - (4-fluoro-3-(trifluorometil) fenil)- l-(3-fluoro-5- (trifluorometil)-fenil)-2-feniletil)ureia 4,24 LC (1) 555,23 [M+H]+ Procedimentos 4, 5, 6 e 10 371 s mÁ- P _ __ (R)-1-(1-(4-fluoro-3-metoxifenil)-1 -(3-fluoro-5- (1,1,2,2-tetrafluoroetoxi) fenil)- 2-feniletil)-3-(3,3,3- trifluoropropil)ureia 3,39 LC (1) 595,63 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6 e 10 475
476 (cont) N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção min / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: 376 / x> 1 5-(5-(1 -(3-ciclopentilureído)-1 (3-fluoro-5-(trifluorometil)-fenil)- 2-feniletil)-2-fluorofenoxi) pentanoato de (R)-metilo 3,715 LC (1) 619,33 [M+H]+ Procedimentos 4, 5, 6, 2, 59 e 68 377 1 5 ί ácido 4-(1-(3-ciclopentilureído) -1-(3-fluoro-5-(trifluorometil) fenil)-2- feniletil)-2-fluorobenzóico 3,46 LC (5) 533,24 [M+H]+ Procedimentos 1 e 2 378 Li rO Γ 1 Ψ 1 -ciclopentil-3-(1 -(3—fluoro-4-metoxifenil)-1 -(3-fluoro-5-(trifluorometil)-fenil)-2-feniletil)ureia 4,08 LC (4) 519,22 [M+H]+ Procedimentos 1 e 2 379 ^•-τ3 * 1 -(1 -(3-cloro-4-metoxifenil)-1 - (3-fluoro-5-(trifluorometil)-fenil)- 2-feniletil)-3-ciclopentilureia 4,15 LC (4) 535,20 [M+H]+ Procedimentos 1 e 2 477 (cont) N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção min / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: 380 l-ciclopenlil-3-(1-(3,4- dimetoxifenil)-1 -(3 — fluoro-5-(trifluorometil)-fenil)-2-feniletil)ureia 3,99 LC (4) 531,27 [M+H]+ Procedimentos 1 e 2 381 A A 4*-0 jf £ RH’— # l-ciclopentil-3-(1-(3- (difluorometoxi)-fenil)-l -(3- fluoro-5-(trifluorometil) fenil)-2-feniletil)ureia 4,10 LC (4) 537,20 [M+H]+ Procedimentos 1 e 2 382 l jrO rjr » r 1 -ciclopentil-3-(1 -(3—fluoro-5-(trifluorometil)-fenil)-2-fenil-l-(3-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)etil) ureia 4,15 LC (4) 587,17 [M+H]+ Procedimentos 1 e 2 383 ** ácido 3-(3-(1-(3-ciclopentilureído)-1-(3-fluoro-5-(trifluorometil) fenil)-2- feniletil)-fenil) propanóico 4,251 LC (4) 554,2 [M+H]+ Procedimentos 1, 2, 24 e 23 384 * ¥ 3-(3-(1 -(3-ciclopentilureído)-1 (3-fluoro-5-(trifluorometil)- 4,285 LC (4) 571,3 [M+H]+ Procedimentos 1, 2 e 24 478 (cont) N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção min / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: fenil)- 2-feniletil) f enil)propanoato de etilo 385 *T 4-(3-(1 -(3-ciclopentilureído)-1 (3-fluoro-5-(trifluorometil) tenil)- 2-feniletil)-fenil)butanoato de etilo 4,376 LC (4) 585,3 [M+H]+ Procedimentos 1, 2 e 24 386 6-(3-(1 -(3-ciclopentilureído)-1 (3-fluoro-5-(trifluorometil)-fenil)- 2-feniletil) fenil)hexanoato de etilo 4,536 LC (4) 613,4 [M+H]+ Procedimentos 1, 2 e 24 387 ácido 4-(3-(1-(3-ciclopentilureído)-1-(3-fluoro-5-(trifluorometil) fenil)-2- feniletil)-fenil) butanóico 4,135 LC (4) 557,3 [M+H]+ Procedimentos 1, 2, 24 e 23 388 ”iTètíi|£> 'T ácido 6-(3-(1-(3-ciclopentilureído)-1-(3-fluoro-5-(trifluorometil) fenil)-2- feniletil)- 4,288 LC (4) 585,3 [M+H]+ Procedimentos 1, 2, 24 e 23 479 (cont) N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção min / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: fenil) hexanóico 389 jj> 3-(4-(1 -(3-ciclopentilureído)-1 (3-fluoro-5-(trifluorometil) fenil)- 2-feniletil)-fenil)propanoato de etilo 4,286 LC (4) 571,3 [M+H]+ Procedimentos 1, 2 e 24 390 * F 4-(4-(1 -(3-ciclopentilureído)-1 (3-fluoro-5-(trifluorometil)-fenil)- 2-feniletil) fenil)butanoato de etilo 4,391 LC (4) 585,3 [M+H]+ Procedimentos 1, 2 e 24 391 6-(4-(1 -(3-ciclopentilureído)-1 (3-fluoro-5-(trifluorometil)-fenil)- 2-feniletil)-fenil)hexanoato de etilo 4,54 LC (4) 613,3 [M+H]+ Procedimentos 1, 2 e 24 480 (cont) N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção min / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: 392 , F 1-((S)-3,3- difluorociclopentil)-3-((R)-1-(4-fluoro-3-metoxifenil)-1-(3-fluoro-5-(trifluorometil)-fenil)-2-feniletil)ureia 3,456 LC (1) 555,27 [M+H]+ Procedimentos 4, 5, 6 e 12 393 A* / x> T m y ácido (R)-5-(5-(l-(3-ciclopentilureido)-1-(3—fluoro-5-(trifluorometil)-fenil)-2-feniletil)-2-fluorofenoxi) pentanóico 3,265 LC (1) 605,15 [M+H]+ Procedimentos 4, 5, 6, 2, 59, 68 e 23 394 0 A ácido 3-(4-(1-(3-ciclopentilureido)-1-(3—fluoro-5-(trifluorometil) fenil)-2- feniletil)-fenil) propanóico 4,045 LC (4) 543,3 [M+H]+ Procedimentos 1, 2, 24 e 23 395 :nc^> A ácido 4-(4-(1-(3-ciclopentilureido)-1-(3—fluoro-5-(trifluorometil) fenil)-2- feniletil)-fenil) butanóico 4,098 LC (4) 557,2 [M+H]+ Procedimentos 1, 2, 24 e 23 481 (cont) N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção min / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: 396 Λ/Ο A ácido 6-(4-(1-(3-ciclopentilureído)-1-(3-fluoro-5-(trifluorometil) fenil)-2- feniletil)-fenil) hexanóico 4,275 LC (4) 585,2 [M+H]+ Procedimentos 1, 24 e 23 397 VS £ 6-(5-(1 -(3-ciclopentilureído)-1 (3-fluoro-5-(trifluorometil)-fenil)- 2-feniletil)-2-fluorofenoxi) hexanoato de (R)-metilo 3,818 LC (1) 633,45 [M+H]+ Procedimentos 4, 5, 6, 2, 59, 68 e 23 398 Οζ' ^ χΧιΛ. X^cfò (R)-1-(1-(4-fluoro-3- (trifluorometil)- fenil)-l-(3-fluoro- 5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)- fenil)-2- feniletil)- 3-(3,3,3- trifluoropropil)ureia 3,653 LC (1) 633,14 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6 e 10 399 >% (R)-1-(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)-fenil)-1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-2- feniletil)-3-isopropilureia 3,59 LC (1) 579,03 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5,6 e 10 482 (cont) N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção min / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: 400 Y" JK" \ (R)-1-(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)-fenil)-1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-2- feniletil)-3-(2,2,2- trifluoroetil)ureia 4,06 LC (1) 619,64 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6 e 10 401 f J '^to (R)-1-(1-(4-fluoro-3-metoxifenil)-1 -(3-fluoro-5- (1,1,2,2-tetrafluoroetoxi) fenil)- 2-feniletil)-3-(3,3,3- trifluoropropil)ureia 3,39 LC (1) 595,63 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6 e 10 402 V' ^ J* t M» (R)-1-(1-(4-fluoro-3-metoxifenil)-1 -(3-fluoro-5- (1,1,2,2-tetrafluoroetoxi) fenil)- 2-feniletil)-3-(2,2,2- trifluoroetil)ureia 3,4 LC (1) 581,1 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6 e 10 483 (cont) N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção min / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: 403 nr / x> li l m yxo F ácido (R)—6—(5—(1—(3— ciclopentilureído)-1-(3—fluoro-5-(trifluorometil)-fenil)-2-feniletil)-2-fluorofenoxi) hexanóico 3,37 LC (1) 619,39 [M+H]+ Procedimentos 4, 5, 6, 2, 59, 68 e 23 404 (R)-1-(2,2-difluoro-3- hidroxipropil)-3-(1 -(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi) fenil)- 1—(4 — fluorofenil)-2-feniletil)ureia 3,82 LC (1) 563,16 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6 e 25 405 (R)-1-(1-(4-fluoro-3-hidroxifenil)-1 -(3-fluoro-5-(trifluorometil)-fenil)-2-feniletil)-3-(2,2,2- trifluoroetil)ureia 3,07 LC (1) 519,14 [M+H]+ Procedimentos 4, 5, 6, 10 e 59 406 \ 7-(5-(1 -(3- 4,09 LC Procedimentos \ Λ ciclopentilureido)-1 (1) 661,37 4, 5, 6, 2, (3-fluoro-5- [M+H]+ 59 e 68 yàr (trifluorometil)- fenil)- 2-feniletil)- 2-fluorofenoxi) 484 (cont) N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção min / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: heptanoato de (R)-etilo 407 ácido (R)—7—(5—(1—(3 — ciclopentilureído)-1- (3—fluoro-5- (trifluorometil)- fenil)-2-feniletil)- 2-fluorofenoxi) heptanóico 3,48 LC (1) 633,21 fM+Hf Procedimentos 4, 5, 6, 2, 59 68 e 23 408 l-((R)-3,3- difluorociclopentil)-3-((R)-l-(3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)-1 -(4-fluorofenil)-2-feniletil)ureia 4,011 LC (3) 573,4 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6 e 12 409 y 1-((S)-3,3- difluorociclopentil)-3-((R)-l-(3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)-1 -(4-fluorofenil)-2 -feniletil)ureia 3,455 LC (3) 573,4 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6 e 12 485 (cont) N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção min / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: 410 X 1 -((1 S,2R,3S,4S) -2,3-diidroxi- 4-(hidroximetil) ciclopentil)-3- ((R)— 1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)-1 -(4-fluorofenil)-2-feniletil)ureia 3,736 LC (3) 599,4 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6 e 12 411 Mr' (R)-1-(4,4- difluorocicloexil)-3- (l-(3-fluoro-5- (1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)-1 -(4-fluorofenil)-2-feniletil)ureia 4,046 LC (3) 585,3 [M-H]~ Procedimentos 3, 4, 5, 6, 130 e 12 412 6-(2-fluoro-5-(1-(3-fluoro-5-(trifluorometil) fenil)-2-fenil-1 -(3-(2,2,2- trifluoroetil)ureído) etil) fenoxi)hexanoato de (R)-metilo 3,69 LC (1) 647,11 [M+H]+ Procedimentos 4, 5, 6, 10, 59 e 68 486 (cont) N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção min / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: 413 (R)-1-(1-(4-fluoro-3-(2- hidroxietoxi)-fenil)-1-(3-fluoro-5-(trifluorometil) fenil)-2- feniletil)-3-(2,2,2- trifluoroetil)ureia 3,03 LC (1) 563,17 [M+H]+ Procedimentos 4, 5, 6, 10, 59 e 68 414 / Ύ- ^ro ácido (R)—6—(2 — fluoro-5-(1-(3-fluoro-5-(trifluorometil) fenil)-2- fenil-l-(3-(2,2,2-trifluoroetil) ureído)etil)fenoxi) hexanóico 3,28 LC (1) 633,17 [M+H]+ Procedimentos 4, 5, 6, 10, 59, 68 e 23 415 “9 y^ 1 -((R)-1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-1 -(4-fluorofenil)-2-feniletil)-3-((R)- 2-oxotetraidrofuran-3-il)ureia 3,85 LC (1) 553,1 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6 e 25 487 (cont) N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção min / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: 416 N rf XX)'- v-iJ' f.i.ys, 'γτ· (R)-1-(1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)-1 -(4-fluorofenil)-2-feniletil)-3-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil) ureia 3,97 LC (1) 555,14 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6 e 12 417 , y Ύ^ι «A. 2S° (R)-1-(1-(3-fluoro-5-(trifluorometil)-fenil)-1 -(4-metoxifenil)-2-feniletil)-3- (2,2,2-trifluoroetil)ureia 3,438 LC (1) 515,10 [M+H]+ Procedimentos 4, 5, 6 e 10 418 , τ (S)-1-(1-(3-fluoro-5-(trifluorometil)-fenil)-1 -(4-metoxifenil)-2-feniletil)-3- (2,2,2-trifluoroetil)ureia 3,436 LC (1) 515,11 [M+H]+ Procedimentos 4, 5, 6 e 10 419 1-((S)-3,3- difluorociclopentil)-3-((R)-1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)-fenil)-1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-feniletil)ureia 3,66 LC (1) 641,68 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6 e 12 (cont)
489 (cont) N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção min / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: 423 l-((R)-1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)- 4,05 LC (1) 565,65 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6 e 25 fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-feniletil)-3- (1,1,1-trifluoropropan-2-il)ureia 424 (R)—1 -ciclopropil-3- 3,46 LC Procedimentos (1 -(4-fluoro- 3- (1) 577,03 3, 4, 5, 6 e (trifluorometil) fenil)-l-(3- fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-feniletil)ureia [M+H]+ 10 425 ju, Jv· (R)-1-(1-(3-fluoro-5- 3,62 LC Procedimentos (1,1,2,2- (1) 600,98 3, 4, 5, 6, 2 tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-fenil-l- (4-(trifluorometil) fenil)etil)-3-(2,2,2- trifluoroetil)ureia [M+H]+ e 9 426 K _r{ (R)-1-(1-(3-fluoro-5- 3,64 LC Procedimentos (1,1,2,2- (1) 615,65 3, 4, 5,6, 2 " ^ - tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-fenil-l- (4-(trifluorometil) [M+H]+ e 9 490 (cont) N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção min / Massa Molecular Preparado da uaneira descrita em: fenil)etil)-3-(3,3,3- trifluoropropil)ureia 427 1 +Ό (S)-1-(1-(3- bromofenil)-1-(3- f luoro-5- (trifluorometil) fenil)-2- feniletil)- 3-ciclopentilureia 4,30 LC (4) 549,13 [M+H]+ Procedimentos 4, 5, 6 e 2 428 V':" (S)-1 -(1 -(3-bromofenil)-1 -(3-fluoro-5-(l,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-2- feniletil)-3-ciclopentilureia 4,23 LC (4) 597,15 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6 e 2 429 (S)-1-(1-(3-bromo-4-fluorofenil)-1 -(3-fluoro-5-(trifluorometil) fenil)-2-feniletil)-3-ciclopentilureia 4,30 LC (4) 567,14 [M+H]+ Procedimentos 62, 5, 6 e 2 430 (R)-l-ciclopentil-3-(1-(4- (difluorometoxi)-fenil)-l -(3- fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-2- 4,10 LC (4) 585,20 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6 e 2 491 (cont) N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção min / Massa Molecular Preparado da iianeira ãescrita em: feniletil)ureia 431 1 (S)-1 -(1 -(3- 4,21 LC Procedimentos bromofenil)-1 -(3-fluoro-5-(trifluorometil) fenil)-2- feniletil)-3-(2,2,2- trifluoroetil)ureia (4) 563,07 [M+H]+ 4, 5, 6 e 12 432 (S)-1 -(1 -(3- 4,13 LC Procedimentos bromofenil)-1 -(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-2- feniletil)-3-(2,2,2- trifluoroetil)ureia (4) 611,06 [M+H]+ 4, 5, 6 e 12 433 (S)-1-(1-(3-bromo-4- 4,19 LC Procedimentos fluorofenil)-1 -(3- fluoro-5- (trifluorometil) fenil)-2-feniletil)- 3-(2,2,2- trifluoroetil)ureia (4) 581,04 [M+H]+ 62, 5, 6 e 12 434 roA^ (R)-l -d -(4- 4,01 LC Procedimentos (difluorometoxi) (4) 599,15 3, 4, 5, 6 e 'k fenil)-1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2- [M+H]+ 12 492 (cont) N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção min / Massa Molecular Preparado da uaneira descrita em: tetrafluoroetoxi)-fenil)-2- feniletil)-3-(2,2,2- trifluoroetil)ureia 435 (R)-1 -(1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-1 -(4-isopropilfenil)-2-feniletil)-3- (2,2,2-trifluoroetil)ureia 4,27 LC (4) 575,23 [M+H1+ Procedimentos 3, 4, 5, 6 e 12 436 i rO (R)-l -d -(3- bromofenil)-1 -(3- fluoro-5- (trifluorometil) fenil)-2- feniletil)- 3-ciclopentilureia 4,30 LC (4) 549,13 [M+H]+ Procedimentos 4, 5, 6 e 2 437 r rO rTO (R)-l -d -(3-bromofenil)-1 -(3-fluoro-5-(l,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-2- feniletil)-3-ciclopentilureia 4,22 LC (4) 597,12 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6 e 2 438 i rO XXrA (R)-1-(1-(3-bromo-4- fluorofenil)-1 -(3- fluoro-5- (trifluorometil)- fenil)-2-feniletil)- 3-ciclopentilureia 4,30 LC (4) 567,11 [M+H]+ Procedimentos 62, 5, 6 e 2 493 (cont) N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção min / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: 439 (R)-l -(4-ciano-l 3,91 LC Procedimentos .¾¾- ^.AA. metil-1 H- pirazol-5-il)—3 —(1 -(3-fluoro-5- (1,1,2,2- tetrafluoroetoxi) fenil)- 1—(4— fluorofenil)-2-feniletil)ureia (3) 574,67 [M+H]+ 3, 4, 5, 6 e 12 440 bjua 1-(3,3- 4,048 LC Procedimentos difluorocicloexil)-3- (3) 3, 4, 5, 6, ((R)- l-(3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)-1 -(4-fluorofenil)-2-feniletil)ureia 587,4[M+H r 130 e 12 441 s y (R)-l-(l-(3-etoxi-4- 3,57 LC Procedimentos fluorofenil)-1 -(3-fluoro-5-(trifluorometil)-fenil)-2-feniletil)-3-(2,2,2- trifluoroetil)ureia (1) 547,3 [M+H]+ 4, 5, 6, 2, 9, 59 e 68 442 λ y (R)-1-(1-(4-fluoro-3- 3,68 LC Procedimentos í \ isopropoxifenil)-1 - (1) 561,1 4, 5, 6, 2, (3—fluoro-5-(trifluorometil)-fenil)-2-feniletil)-3-(2,2,2- [M+H]+ 9, 59 e 68 494 (cont) N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção min / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: trifluoroetil)ureia 443 1 -((R)-1 -(4-fluoro-3- (trifluorometil)-fenil)-1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-2- feniletil)-3-((R)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)ureia 3,81 LC (1) 649,66 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6, 27, 28 e 10 444 l-((lr,3R)-3-(l,1- difluoroetil)ciclobut 11)-3-((R)-l- (3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-1 -(4-fluorofenil)-2-feniletil)ureia 4,10 LC (3) 587,13 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6 e 12 445 tS r-C^ (S)-l-(l-(3-cloro-4-fluorofenil)-1 -(3-fluoro-5- (1,1,2,2-tetrafluoroetoxi) fenil)- 2-feniletil)-3-(2,2,2- trifluoroetil)ureia 3,558 LC (1) 585,01 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6, 2 e 9 495 (cont) N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção min / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: 446 (S)-1-(1-(3-cloro-4-fluorofenil)-1 -(3-fluoro-5- (1,1,2,2-tetrafluoroetoxi) fenil)- 2-feniletil)-3-(3,3,3- trifluoropropil)ureia 3,593 LC (1) 599,04 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6, 2 e 9 447 ^to *Y^„XX, l-((R)-1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)-fenil)-l -(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-2- feniletil)-3-((S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)ureia 3,445 LC (1) 649,1 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6, 27, 28 e 10 448 (R)—1 -ciclopentil-3-(1 -(3-fluoro- 5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi) fenil)-1 -(4-isopropilfenil)-2-feniletil)ureia 4,35 LC (4) 561,36 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6 e 2 449 χχ^ (S)-1 -(1 -(4- bromofenil)-1 -(3- fluoro-5- (trifluorometil) fenil)-2- feniletil)- 3-ciclopentilureia 4,32 LC (4) 549,25 [M+H]+ Procedimentos 4, 5, 6 e 2 496 (cont) N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção min / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: 450 (S)-1-(1-(3-bromo-4-fluorofenil)-1 -(3-fluoro-5- (1,1,2,2-tetrafluoroetoxi) fenil)- 2-feniletil)-3-ciclopentilureia 4,23 LC (4) 615,24 [M+H]+ Procedimentos 62, 3, 5, 6 e 2 451 \ 6-(3-(1 -(3-ciclopentilureído)-1 (3-fluoro-5-(trifluorometil)-fenil)- 2-feniletil)-fenil)hexanoato de (R)-etilo 4,48 LC (4) 613,43 [M+H]+ Procedimentos 4, 5, 6, 2 4 e 2 452 (R)-l -d -(4-bromofenil)-1 -(3-fluoro-5-(trifluorometil) fenil)-2- feniletil)-3-ciclopentilureia 4,33 LC (4) 549,21 [M+H]+ Procedimentos 4, 5, 6 e 2 453 r Γ-Q (R)-1-(1-(3-bromo-4-fluorofenil)-1 -(3-fluoro-5- (1,1,2,2-tetrafluoroetoxi) fenil)- 2-feniletil)-3-ciclopentilureia 4,23 LC (4) 615,26 [M+H]+ Procedimentos 62, 3, 5, 6 e 2 454 (S)-1 -(1 -(4-bromofenil)-1 -(3-fluoro-5-(trifluorometil) 4,22 LC (4) 563,16 [M+H]+ Procedimentos 4, 5, 6 e 12 497 (cont) N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção min / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: fenil)-2- feniletil)-3-(2,2,2- trifluoroetil)ureia 455 (S)-1-(1-(3-bromo-4-f luorofenil)-1 -(3- 4,14 LC (4) 629,11 Procedimentos 62, 3, 5, 6 e fluoro-5- (1,1,2,2-tetrafluoroetoxi) fenil)- 2-feniletil)-3-(2,2,2- trifluoroetil)ureia [M+H]+ 12 456 6-(3-(1 -(3-fluoro-5-(trifluorometil)-fenil)-2-fenil-l- (3-(2,2,2-trifluoroetil) ureído)etil)-fenil)hexanoato de (R)- etilo 4,36 LC (4) 627,31 [M+H]+ Procedimentos 4, 5, 6, 12 e 22 457 V 7-(3-(1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi) fenil)-2-fenil-l -(3-(2,2,2- trifluoroetil)ureído) etil) fenil)heptanoato de (R)-etilo 4,36 LC (4) 689,31 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6, 12 e 22 498
499 (cont) N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção min / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: tetrafluoroetoxi)-fenil)-1 -(4-fluorofenil)-2-feniletil)ureia 462 ySA (R)-l-(3,3- difluorociclobutil)-3- (1 - (4-fluoro-3-(trifluorometil) fenil)-1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi) -fenil)-2-feniletil)ureia 3,611 LC (3) 627,15 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6, 116, 117, 118, 119, 120 e 10 463 1-((R)-1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)-fenil)-1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-2- feniletil)-3—((S)—1,1,1— trifluoro-3-metilbutan-2-il)ureia 3,891 LC (1) 661,11 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6 e 10 464 l-((R)-l-(4-fluoro-3-(trifluorometil)-fenil)-1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-2- feniletil)-3-((R)-1,1,1 3,885 LC (1) 661,12 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6 e 10 500 (cont) N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção min / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: trifluoro-3-metilbutan-2-il)ureia 465 'ΟζΜ? l-((R)-l-(3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)-1 -(4-fluorofenil)-2-feniletil)-3-(tetraidrofuran-3-il)ureia 3,97 LC (1) 539,09 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6 e 25 466 V 7-(2-fluoro-5-(1-(3-fluoro-5-(trifluorometil) fenil)-2-fenil-1 -(3-(2,2,2- trifluoroetil)ureido) etil) f enil)heptanoato de (R)-etilo 4,45 LC (4) 659,46 [M+H]+ Procedimentos 62, 3, 5, 6, 12 e 22 467 V A γτ< 6-(2-fluoro-5-(1-(3-fluoro-5- (1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)- 2-fenil-1-(3-(2,2,2- trifluoroetil)ureido) etil) fenil)hexanoato de (R)-metilo 4,24 LC (4) 679,45 [M+H]+ Procedimentos 62, 3, 5, 6, 12 e 22 501 (cont) N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção min / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: 468 in< * nU >0^ 6-(2-fluoro-5-(1-(3-fluoro-5-(trifluorometil) fenil)-2-fenil-1 -(3-(2,2,2- trifluoroetil)ureído) etil) fenil)hexanoato de (R)-metilo 4,30 LC (4) 631,41 [M+H]+ Procedimentos 62, 5, 6, 12 e 22 469 V ácido (R)—7—(2 — fluoro-5-(l-(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi) fenil)-2-fenil-l-(3-(2,2,2- trifluoroetil)ureído) etil) fenil)heptanóico 4,18 LC (4) 679,43 [M+H]+ Procedimentos 62, 3, 5, 6, 12, 22 e 23 470 ácido (R)—7—(2— fluoro-5-(l-(3-fluoro-5-(trifluorometil)-fenil)-2- fenil-l-(3-(2,2,2-trifluoroetil) ureído)etil)-fenil)heptanóico 4,23 LC (4) 631,42 [M+H]+ Procedimentos 62, 3, 5, 6, 12, 22 e 23 502 (cont) N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção min / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: 471 ácido (R)—6—(2 — fluoro-5-(l -(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi) fenil)-2-fenil-1 -(3-(2,2,2- trifluoroetil)ureído) etil) fenil)hexanóico 4,11 LC (4) 665,40 [M+H]+ Procedimentos 62, 3, 5, 6, 12, 22 e 23 472 V ácido (R)—6—(2— fluoro-5-(l-(3-fluoro-5-(trifluorometil)-fenil)-2- fenil-l-(3-(2,2,2-trifluoroetil) ureído)etil)-fenil)hexanóico 4,17 LC (4) 617,37 [M+H]+ Procedimentos 62, 3, 5, 6, 12, 22 e 23 473 f 1-((R)-1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)-1 -(4-fluorofenil)-2-feniletil)-3-( (ls,3S)-3-formilciclobutil) ureia 2,01 LC (3) 550,2 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6, 25, 39, 40 e 41 474 (R)-1-(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)-fenil)-2-fenil-1 -(3-(1,1,2,2- 4,13 LC (1) 601,9 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6, 2 e 9 503 (cont) N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção min / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: tetrafluoroetoxi)-fenil)etil)-3-(2,2,2- trifluoroetil)ureia 475 Y >' (R)-1-(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)-fenil)-l -(3-fluoro-5-(trifluorometil) fenil)-2- feniletil)-3-(2,2,2- trifluoroetil)ureia 4,21 LC (1) 571,08 [M+H]+ Procedimentos 4, 5, 6, 2 e 9 476 v>V ™-Q O l-((R)-1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)-fenil)-1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-2- feniletil)-3-((R)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxibutil)ureia 3,486 LC (1) 663,15 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6, 27, 28 e 10 477 γζ Χα/Ή l-((R)-1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)-fenil)-l -(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)feni l)-2- feniletil)-3-( (S)-4,4,4-trifluoro-3- hidroxibutil)ureia 3,486 LC (1) 663,16 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6, 27, 28 e 25 504 (cont) N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção min / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: 478 (R)-1-(3-amino-2,2-difluoropropil)-3-(1-(3—fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi) fenil)- 1—(4— fluorofenil)-2-feniletil)ureia 1,86 LC (2) 562,2 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6, 25 e 39 479 xx° •'TV'' 1 -(2,2- difluorociclopropil)-3- ((R)-1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-1 -(4-fluorofenil)-2-feniletil)ureia 2,05 LC (2) 545,2 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6 e 25 480 Άλκ. X-qX W/ (R)-l -(2- cianopropan-2-il)-3- (l-(3-fluoro-5- (1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)-1 -(4-fluorofenil)-2-feniletil)ureia 3,93 LC (1) 536,1 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6 e 25 481 (R)-1-(1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)-1 -(4-fluorofenil)-2- 2,08 LC (2) 577,2 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6 e 30 505 (cont) N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção min / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: feniletil)-3-(1 -(trifluorometil) ciclopropil) ureia 482 (R)-1-(1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)-1 -(4-fluorofenil)-2-feniletil)-3- (4,4,4-trifluoro-2-metilbutan-2-il)ureia 2,16 LC (2) 593,3 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6 e 30 483 (R)-l -d cianociclopropil)-3-(1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)-1 -(4-fluorofenil)-2-feniletil)ureia 1,97 LC (2) 534,2 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6 e 30 484 )A° (R)-l -d -(4- bromofenil)-1 -(3- fluoro-5- (triiluorometil) fenil)-2- feniletil)- 3-(2,2,2- trifluoroetil)ureia 3,68 LC (4) 561,1 [M+H]+ Procedimentos 4, 5, 6 e 12 506 (cont) N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção min / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: 485 (S)-1 -(1 -(4-fluoro-3- (trifluorometil)-fenil)-l -(3-fluoro-5-(1,1,2,2- 2,16 LC (2) 619,2 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6, 2 e 9 tetrafluoroetoxi) -fenil)-2- feniletil)-3-(2,2,2- trifluoroetil)ureia 486 (S)-1-(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)-fenil)-1-(3-fluoro- 2,0 LC (2) 519, 1 [M+H]+ Procedimentos 49 e 10 5-hidroxifenil)-2-feniletil)-3- (2,2,2-trifluoroetil)ureia 487 t > (R)-1-(1-(4-fluoro-3- 2,20 LC Procedimentos ΧΧΛ (trifluorometil)-fenil)-1-(3-fluoro-5-isopropoxifenil)-2-feniletil)- 3-(2,2,2-trifluoroetil)ureia (2) 561,2 [M+H]+ 49, 10 e 68 488 2,2-difluoro-3-(3-(l 4,01 LC Procedimentos . ΓΓ' χχ° 'Ύγ' - (3 —fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)- 1 -(4-fluorofenil)-2-feniletil) ureido)propanoato de (R)- metilo (1) 591,1 [M+H]+ 3, 4, 5, 6, 46, 25 e 127 507 (cont) N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção min / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: 489 2,2-difluoro-3-(3-(1 - (3 — fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)- 1 -(4-fluorofenil)-2-feniletil) ureído)propanoato de (R)- etilo 4,06 LC (1) 605,2 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6, 46, 25 e 127 490 (R)-1-(1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)-1 -(4-fluorofenil)-2-feniletil)-3-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-metilpropan-2-il)ureia 2,19 LC (2) 633,3 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6 e 30 491 xag' (R)-1-(1-(3-fluoro-5- 2,12 LC Procedimentos (trifluorometil)- (2) 529,31 4, 5, 6 e 3 0 fenil)-1 -(4- [M+H]+ fluorofenil)-2- feniletil)-3-(1 - (trifluorometil) ciclopropil) ureia 508 (cont) N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção min / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: 492 , . £ L TO -τίγ^ F l-((R)-3,3- difluorociclopentil)-3-((R)-1-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1 -(3-fluoro-5- (1,1,2,2-tetrafluoroetoxi) fenil)- 2-feniletil)ureia 10,11 LC (7) 603 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6 e 12 493 X (R)-l-(2-cianoetil)- 3-(1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-feniletil)ureia 3,075 LC (3) 522,1 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6 e 25 494 (R)-3,3,4,4- tetrafluoro-N-(1 -(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-1 -(4-fluorofenil)-2-feniletil) pirrolidina-1 -carboxamida 3,603 LC (3) 595,1 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6 e 12 495 1-((R)-1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)-1 -(4-fluorofenil)-2- 2,12 LC (2) 565,3 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6 e 25 509 (cont) N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção min / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: feniletil)-3-((R)- 1,1,1 - trifluoropropan-2-il)ureia 496 (R)-1-(1-(4-fluoro-3-metoxifenil)-1 -(3-fluoro-5-(trifluorometil)-fenil)-2-feniletil)-3-(1-(trifluorometil) ciclopropil) ureia 3,50 LC (1) 559,3 [M+H]+ Procedimentos 4, 5, 6 e 30 497 1 -((R)-1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-1 -(4-fluorofenil)-2-feniletil)-3-((R)— 4,4,4-trifluoro-2-hidroxibutil)ureia 4,271 LC (1) 595,27 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6, 27, 28 e 25 498 r-f- (R)-1-(3,3-difluorociclobutil)-3- (1 -(3 — fluoro-4-metoxifenil)-1 -(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-feniletil)ureia 9,97 LC (7) 589 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6, 116, 117, 118, 119, 120 e 10 510 (cont) N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção min / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: 499 l-((R)-1-(4-fluoro-3-metoxifenil)-1 -(3-fluoro-5-(trifluorometil)-fenil)-2-feniletil)-3-((R)-l,1,1- trifluoropropan-2-il)ureia 2,10 LC (2) 547,3 [M+H]+ Procedimentos 4, 5, 6 e 2 5 500 >γ 2,2-difluoro-3-(3-((R)-1-(3-fluoro- 5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)-1 -(4-fluorofenil)-2-feniletil) ureído)butanamida 2,00 LC (2) 590,3 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6, 25, 46 e 47 501 l" 1 -(1 -ciano-1,1 difluoropropan-2-il)-3-((R)-l-(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi) fenil)- 1—(4 — fluorofenil)-2-feniletil)ureia 2,10 LC (2) 572,3 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6, 25, 46, 47 e 48 502 ^xb γΙ,ΛΧ (R)-1-(3,3-difluorociclobutil)-3- (1-(4-fluoro-3-isopropoxifenil)- 1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2- 3,72 LC (1) 617,4 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6, 116, 117, 118, 119, 120, 59, 68 e 10 511 (cont) N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção min / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: tetrafluoroetoxi) fenil)-2-feniletil)ureia 503 Λ X (R)-1-(1-(4-fluoro-3- 3,60 LC Procedimentos isopropoxifenil)-1 - (1) 635,4 3, 4, 5, 6, (3—fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi) fenil)-2-feniletil)- 3 — (1 — (trifluorometil) ciclopropil) ureia [M+H]+ 59, 68 e 30 504 Λ 2$ (R)-1-(1-(4-fluoro-3- 3,745 LC Procedimentos isopropoxifenil)-1 - (1) 587,4 4, 5, 6, 59, " ' (3—fluoro-5-(trifluorometil)-fenil)-2-feniletil)-3-(1-(trifluorometil) ciclopropil) ureia [M+H]+ 68 e 30 505 Λ l-((R)-1-(4-fluoro-3- 2,20 LC Procedimentos isopropoxifenil)-1 (2) 575,4 3, 4, 5, 6, (3—fluoro-5-(trifluorometil)-fenil)-2-feniletil)-3-((R)-l,1,1-trifluoropropan-2-il)ureia [M+H]+ 59, 68 e 25 512 (cont) N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção min / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: 506 (R)-1-(2-ciano-2,2-difluoroetil)-3-(1 (4-fluoro-3-metoxifenil)-1 -(3-fluoro-5- (1,1,2,2-tetrafluoroetoxi) fenil)- 2-feniletil)ureia 3,96 LC (1) 588,2 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6, 25, 46, 47 e 48 507 (R)-3,3,4,4- tetrafluoro-N-(1 -(4-fluoro-3- metoxifenil)-1-(3-fluoro- 5-(trifluorometil) fenil)-2- feniletil) pirrolidina-1-carboxamida 3,596 LC (3) 577,2 [M+H]+ Procedimentos 4, 5, 6 e 12 508 (S)-3-fluoro-N-((R)— 1-(4-fluoro-3-metoxifenil)-1 -(3-fluoro-5-(trifluorometil)-fenil)-2- feniletil) pirrolidina-1-carboxamida 3,233 LC (3) 523,2 [M+H]+ Procedimentos 4, 5, 6 e 12 509 (R)-3,3-difluoro-N-(l-(4-fluoro-3-metoxifenil)-1 -(3-fluoro-5- 3,403 LC (3) 541,2 [M+H]+ Procedimentos 4, 5, 6 e 12 513 (cont) N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção min / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: (trifluorometil)-fenil)-2- feniletil) pirrolidina-1-carboxamida 510 (R)-2,2-difluoro-3-(3-(1-(3-fluoro- 5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)-1 -(4-fluorofenil)-2-feniletil) ureído)-N, N- dimetilpropanamida 3,21 LC (1) 604,2 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6, 25 e 127 511 1-((R)-1-(4-fluoro-3-isopropoxifenil)-1-(3—fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi) fenil)- 2-feniletil)-3-((R)-l,1,1- trifluoropropan-2-il)ureia 3,66 LC (1) 623,2 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6, 59, 68 e 25 512 (R)-1-(2-ciano-2,2-difluoroetil)-3-(1 (4-ílúor-3- isopropoxifenil)-1 -(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi) 2,26 LC (2) 616,5 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6, 59, 68, 46, 25, 47 e 48 514 (cont) N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção min / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: fenil)- 2-feniletil)ureia 513 , , ,CX ΤΙ Λ XX0 TV 1-((S)-1-(3-cloro-4-metoxifenil)-1 -(3-fluoro-5- (1,1,2,2-tetrafluoroetoxi) fenil)- 2-feniletil)-3-((R)-3,3-difluorociclopentil) ureia 10,28 LC (7) 619 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6 e 12 514 1 -(3-(1 -(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi) fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-feniletil)ureído) ciclopropano carboxilato de (R)-metilo 3,89 LC (1) 567,2 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6 e 12 515 T (R)-1-(1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)-1 -(4-fluorofenil)-2-feniletil)-3-(2-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)etil)ureia 3,005 LC (3) 579,2 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6, 12 e 55 515 (cont) N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção min / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: 516 LI ^ X? (S)-1-(1-(3-cloro-4-metoxifenil)-1-(3-fluoro-5- (1,1,2,2-tetrafluoroetoxi) fenil)- 2-feniletil)-3-(3,3- difluorociclobutil) ureia 10,16 LC (7) 606 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6, 116, 117, 118, 119, 120 e 25 517 > XXjC*V trifluorometanossulfo nato de (R)-3-fluoro-5-(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil )-2-fenil-1- (3-(2,2,2-trifluoroetil) ureído)etil)-fenilo 2,34 LC (2) 651,4 [M+H]+ Procedimentos 49 e 66 518 (R)-l -d -(4-bromofenil)-1 -(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-2- feniletil)-3-(2,2,2- trifluoroetil)ureia 3,76 LC (4) 611,3 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6 e 12 519 yr (R)-1-(1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-fenil-1- (4-(trifluorometoxi) fenil)etil)- 3-(2,2,2- 3,79 LC (4) 617,4 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6 e 12 516 (cont) N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção min / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: trifluoroetil)ureia 520 (R)-l-(l -(3-fluoro- 5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi) - fenil)-2-fenil-l- (2,2,3,3-tetrafluoro- 2,3- diidrobenzo[b] [1,4] dioxin-6- il)etil)-3-(2,2,2-trifluoroetil) ureia 3,88 LC (4) 663,5 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6 e 12 521 (R) -1 -d -(4-bromofenil)-1 -(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-2- feniletil)-3-ciclopentilureia 3,87 LC (4) 597,4 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6 e 2 522 v-_ rO λΧ^γ\ (R)-l -ciclopentil-3-(1 -(3-fluoro- 5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi) fenil)-2-fenil-l-(4-(trifluorometoxi)-fenil)etil) ureia 3,90 LC (4) 603,5 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6 e 2 517 (cont) N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção min / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: 523 (R)-l -ciclopentil-3-(1 -(3-fluoro- 5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi) fenil)-2-fenil-l- (2,2,3,3- tetrafluoro-2,3-diidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)etil)ureia 4,02 LC (4) 649,4 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6 e 2 524 r J-O YOQl/A (R)-l-ciclopentil-3-(1-(4- (difluorometoxi)-3- 3,68 LC (4) 615,5 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6 e 2 lLltíLu.A_LJ_tíll_L_L) J. (o fluoro-5- (1,1,2,2-tetrafluoroetoxi) fenil)- 2-feniletil)ureia 525 (S)-1 -(1 -(4-bromofenil)-1 -(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-2- feniletil)-3-ciclopentilureia 3,87 LC (4) 597,4 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6 e 2 526 (S)—1 -ciclopentil-3-(1 -(3-fluoro- 5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi) fenil)-2-fenil-l-(4- 3,90 LC (4) 603,5 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6 e 2 518 (cont) N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção min / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: (trifluorometoxi)-fenil)etil) ureia 527 (S)—1 -ciclopentil-3-(1 -(3-fluoro- 5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi) fenil)-2-fenil-l-(2,2,3,3- tetrafluoro-2,3-diidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)etil)ureia 4,02 LC (4) 649,4 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6 e 2 528 (S)-l-ciclopentil-3- (1-(4- (difluorometoxi)-3-metoxifenil)-1 -(3-fluoro-5- (1,1,2,2-tetrafluoroetoxi) fenil)- 2-feniletil)ureia 3,68 LC (4) 615,5 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6 e 2 529 (R)-l -d -(2,2-difluorobenzo[d] [1,3]dioxol-5-il)-1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi) fenil)- 2-feniletil)- 3,74 LC (4) 613,4 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6 e 2 519 (cont) N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção min / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: 3-(2,2,2- trifluoroetil)ureia 530 (R)-l -ciclopentil-3-(1 -(2,2-difluorobenzo[d][1,3] dioxol-5- 11)—1—(3— fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-feniletil)ureia 3,85 LC (4) 599,5 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6 e 2 531 (S)—1 -ciclopentil-3-(1 -(2,2-difluorobenzo[d][1,3] dioxol-5- il)-l-(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-feniletil)ureia 3,85 LC (4) 599,5 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6 e 2 532 rx^. (R)-l -d -(4-(difluorometoxi)-3-metoxifenil)-1 -(3-fluoro-5- (1,1,2,2-tetrafluoroetoxi) fenil)- 2-feniletil)-3-(2,2,2- trifluoroetil)ureia 3,59 LC (4) 629,09 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6 e 2 520 (cont) N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção min / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: 533 “ (R)-l -(2,2- difluoropropil)-3-(1 (3-fluoro-5- (1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)-1 -(4-fluorofenil)-2-feniletil)ureia 3,955 LC (3) 547,3 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6 e 12 534 (R)-1-(1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)-1 -(4-fluorofenil)-2-feniletil)-3-propilureia 3,985 LC (3) 511,3 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6 e 12 535 (R)-l-butil-3-(1-(3-fluoro-5- (1,1,2,2-tetrafluoroetoxi) fenil)- 1—(4— fluorofenil)-2-feniletil)ureia 4,063 LC (3) 525,3 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6 e 12 536 (R)-1 -alil-3-(1 -(3-fluoro-5- (1,1,2,2-tetrafluoroetoxi) fenil)- 1—(4— fluorofenil)-2-feniletil)ureia 3,948 LC (3) 509,2 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6 e 12 521 (cont) N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção min / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: 537 v. J XX/H y (R)-1-(1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)-1 -(4-fluorofenil)-2-feniletil)-3-(prop-2-inil)ureia 3, 866 LC (3) 507,3 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6 e 12 538 3,3,3-trifluoro-2-(3-((R)-1 -(3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)-1 -(4-fluorofenil)-2-feniletil) ureído)propanoato de etilo 2,15 LC (2) 623,5 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6 e 25 539 3,3,3-trifluoro-2-(3-((R)-1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)-1 -(4-fluorofenil)-2-feniletil) ureído)propanamida 3,04 LC (8) 594,1 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6, 25, 23 e 47 522 (cont) N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção min / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: 540 fGtb (R)-2-ciano-4,4-difluoro-N-((R)- 1 -(4-fluoro-3-metoxifenil)-1 -(3-fluoro-5-(trifluorometil) fenil)-2- feniletil) pirrolidina-1-carboxamida 3,895 LC (3) 566,3 [M+H]+ Procedimentos 4, 5, 6, 12 e 48 541 νζ % ULr-i^- (2S,4S)-2-ciano-4-fluoro-N- ((R)—1 -(4-fluoro-3- metoxifenil)- 1—(3 — fluoro-5-(trifluorometil)-fenil)-2- feniletil)pirrolidina -1- carboxamida 3,82 LC (3) 548,3 [M+H]+ Procedimentos 4, 5, 6, 12 e 48 542 (S)-2-ciano-4,4-difluoro-N-((R)- 1 -(4-fluoro-3-metoxifenil)-1 -(3-fluoro-5-(trifluorometil) fenil)-2- feniletil) pirrolidina-1-carboxamida 3,925 LC (3) 566,3 [M+H]+ Procedimentos 4, 5, 6, 12 e 48 523 (cont) N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção min / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: 543 J0k? X 4,4,4-trifluoro-3-(3-((R)-1 - (3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)-1 -(4-fluorofenil)-2-feniletil) ureído)butanoato de metilo 4,0 LC (1) 623,3 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6 e 25 544 (R) — 1 — (1 — (4— cianofenil)-1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-2- feniletil)-3-(2,2,2- trifluoroetil)ureia 1,12 LC (9) 558 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6, 56 e 25 545 (R)—1—(1— (cianodifluorometil) ciclopropil)-3-(1 -(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi) fenil)- 1—(4 — fluorofenil)-2-feniletil)ureia 3,44 LC (8) 584,1 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6, 25, 34, 35, 47 e 48 546 <f k r l (R)-3,3-difluoro-N-(l-(4-fluoro-3-metoxifenil)-1 -(3-fluoro-5- 4,023 LC (3) 555,3 [M+H]+ Procedimentos 4, 5, 6 e 12 524 (cont) N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção min / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: (trifluorometil)-fenil)-2- feniletil)piperidina-1 - carboxamida 547 (R)-4,4-difluoro-Nl-((R)-1-(4- fluoro-3-metoxifenil)-1-(3-fluoro- 5-(trifluorometil) fenil)-2- feniletil) pirrolidina-1,2-dicarboxamida 3,901 LC (3) 584,3 [M+H]+ Procedimentos 4, 5, 6 e 12 548 (R)-1-(1-(4-fluoro-3- isopropoxifenil)-1 - (3—fluoro-5- (1,1,2,2- tetrafluoroetoxi) fenil)- 2-feniletil)- 3-(2,2,2- trifluoroetil)ureia 3,633 LC (1) 609,4 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6, 10, 59 e 68 549 (R)-1-(1-(3-terc-butoxi-4- fluorofenil)-1 -(3-fluoro-5- (1,1,2,2-tetrafluoroetoxi) fenil)-2-feniletil)- 3 — (1 — (trifluorometil) ciclopropil) ureia 3,798 LC (1) 649,6 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6, 30, 59 e 108 525 (cont) N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção min / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: 550 pv (R)-1-(1-(4-fluoro-3-metoxifenil)-1-(3-fluoro-5- (1,1,2,2-tetrafluoroetoxi) fenil)-2-feniletil)-3 — (1 — (trifluorometil) ciclopropil) ureia 3,46 LC (1) 607,5 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6 e 30 551 4-(1 -(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi) fenil)-2-fenil-l -(3-(2,2,2- trifluoroetil)ureído) etil) benzoato de (R)-metilo 1,19 LC (12)591 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6, 25, 56 e 57 552 (R)-1-(1-(3-( (ciclopropilomino) metil)-4- ftuorofenil)-1 -(3-fluoro- 5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-feniletil)-3-(3,3- difluorociclobutil) ureia 3,331 LC (15) 628 [M+H]+ Procedimentos 3, 62, 5, 6, 146, 116-120, 12, 147 e 148 526 (cont) N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção min / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: 553 Vl A° r,w7\ ' í (R)-1-(1-(3-( (butilamino) metil)-4-fluorofenil)-1-(3-fluoro-5- (1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)- 2-feniletil)-3-(3,3- difluorociclobutil) ureia 3,488 LC (15)644 [M+H]+ Procedimentos 3, 62, 5, 6, 146, 116-120, 12, 147 e 148 554 (R)-l-(3,3-difluorociclobutil) -3- (1-(4-fluoro-3-( ( isobutilamino)metil )-fenil)-1 -(3-fluoro-5- (1,1,2,2-tetrafluoroetoxi) fenil)- 2-feniletil)ureia 3,458 LC (15)644 [M+H]+ Procedimentos 3, 62, 5, 6, 146, 116-120, 12, 147 e 148 555 % (R)-l-(3,3-difluorociclobutil) -3- (1-(4-fluoro-3-(morfolinometil)-fenil)-l -(3- fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-feniletil)ureia 3,636 LC (15)658 [M+H]+ Procedimentos 3, 62, 5, 6, 146, 116-120, 12, 147 e 148 527 (cont) N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção min / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: 556 P HM (R)-l -(ciclopent-3-enil)-3-(1 - (4-fluoro-3- metoxifenil)-1 -(3-fluoro-5-(trifluorometil) fenil)-2-feniletil)ureia 4,068 LC (3) 517,3 [M+H]+ Procedimentos 4, 5, 6 e 12 557 0 A (R)-N-(1-(4-fluoro-3-metoxifenil)-1 -(3-fluoro-5-(trifluorometil)-fenil)-2-feniletil)-2,5-diidro-l H-pirrol-1 -carboxamida 3,986 LC (3) 503,3 [M+H]+ Procedimentos 4, 5, 6 e 12 558 V \_ v^O ÍS0 (S)-2-but-3-enoil-4,4-difluoro- N-((R)-1-(4-fluoro-3-metoxifenil)-1 -(3-fluoro-5-(trifluorometil)-fenil)-2- feniletil)pirrolidina -1- carboxamida 4,09 LC (3) 609,3 [M+H]+ Procedimento 4, 5, 6 e 12 528 (cont) N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção min / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: 559 /. (R)-1 - (1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-1 -(4-(hidroximetil)- 1,78 LC 'Xk Χ,ΧΛ fcro 1 (9) 563 [M+H]+ 3, 4, 5, 6, 25, 56, 57 e 100 fenil)-2-feniletil)- 3-(2,2,2- trifluoroetil)ureia 560 -Qj , ví ;^s 1-((S)—3,3 — difluorociclopentil)-3-((R)-1-(4-fluoro-3-isopropoxifenil)-1 - 3,633 LC (3) 661,2 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6, 12, 59 e 68 (3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi) fenil)- 2-feniletil)ureia 561 s > (R)-4,4-difluoro-Nl -((R)-1 -(4- fluoro-3- 3,221 LC (3) 660,2 Procedimentos 3, 4, 5, 6, isopropoxifenil)-1 [M+H]+ 12, 59 e 68 oOC jT;) (3- fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)-2- feniletil)pirrolidina -1,2- dicarboxamida 529
Quadro 10 N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção min / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: 562 f / ^ (S)-N-(1-(3,5-bis(trifluorometil)-fenil)-1 -(4-fluorofenil)-2-feniletil)-4-fluoro-3-(trifluorometil)-benzamida 4,120 LC (D 617,97 [M+H]+ Procedimentos 4, 5, 6 e 7 563 IX-^’ γ·"\ 0 'Mb Ψ (R)-N-(1-(3,5-bis(trifluorometil)-fenil)-1 -(4-fluorofenil)-2-feniletil)-4-fluoro-3- (trifluorometil)-benzamida 4,528 LC (D 617,97 [M+H]+ Procedimentos 4, 5, 6 e 7 564 y. Λ K> N- (1-(3-bromofenil)-1—(3 — fluoro-5-(trifluorometil) fenil)-2-feniletil)-4-fluoro-3-(trifluorometil) benzamida 4,33 LC (4) 628,12 [M+H]+ Procedimentos 1 e 7 565 N- (1- (3-clorofenil)-1—(3 — fluoro-5-(trifluorometil) fenil)-2-feniletil)-4-fluoro-3-(trifluorometil) benzamida 4,31 LC (4) 584,15 [M+H]+ Procedimentos 1 e 7 530 (cont) N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção min / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: 566 N- (1-(4-bromofenil)-1—(3 — fluoro-5-(trifluorometil) fenil)-2-feniletil)-4-fluoro-3-(trifluorometil) benzamida 4,37 LC (4) 628,10 [M+H]+ Procedimentos 1 e 7 567 F N-(1 -(bifenil-4-il)-1 -(3-fluoro- 5-(trifluorometil) fenil)-2-feniletil)-4-fluoro-3-(trifluorometil) benzamida 4,50 LC (4) 626,26 [M+H]+ Procedimentos 1 e 7 568 '+f ,~tíx~*Q r r 4-fluoro-N-(1 —(3 — f iúor-5- (trifluorometil)-fenil)-2-fenil- 1 -(2-(trifluorometoxi)-fenil) etil)-3-(trifluorometil) benzamida 4,32 LC (4) 634,18 [M+H]+ Procedimentos 1 e 7 569 4-fluoro-N-(1 -(3-fluoro-5-(trifluorometil)-fenil)-1 -(4-isopropilfenil)-2-feniletil)-3- 4,50 LC (4) 592,23 [M+H]+ Procedimentos 1 e 7 531 (cont) N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção min / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: (trifluorometil)-benzamida 570 Q ^ f N-(1 -(3-(1 H-pirrol-1 -il)-fenil)- l-(3-fluoro-5-(trifluorometil)-fenil)-2- feniletil)-4-fluoro-3-(trifluorometil) -benzamida 4,34 LC (4) 615,24 [M+H]+ Procedimentos 1 e 7 571 9 d-f N-(1 -(bifenil-3-il)-1 -(3-fluoro- 5-(trifluorometil) fenil)-2-feniletil)-4-fluoro-3-(trifluorometil) benzamida 4,48 LC (4) 626,25 [M+H]+ Procedimentos 1 e 7 572 4-fluoro-N-(1-(4-fluoro-3-metilfenil)-1-(3-fluoro-5-(trifluorometil)-fenil)-2- feniletíl)-3- (trifluorometil)-benzamida 4,33 LC (4) 582,22 [M+H]+ Procedimentos 1 e 7 532 (cont) N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção min / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: 573 4-fluoro-N-(1-(3-fluoro-5-(trifluorometil)-fenil)-2-fenil- 1— ( 4 — (tiofen-3-il)-fenil)etil)-3-(trifluorometil)-benzamida 4,41 LC (4) 632,16 [M+H]+ Procedimentos 1 e 7 574 í 4-fluoro-N-(1-(3-fluoro-5-(trifluorometil)-fenil)-2-fenil- 1— (3 — (tiofen-3-il)-fenil)etil)-3-(trifluorometil)-benzamida 4,43 LC (4) 632,18 [M+H]+ Procedimentos 1 e 7 575 V 4-fluoro-N-(1-(3-fluoro-5-(trifluorometil)-fenil)-2-fenil- l-(4-(2-feniletinil) fenil)etil)- 3-(trifluorometil)-benzamida 4,59 LC (4) 650,20 [M+H]+ Procedimentos 1 e 7 576 * ψ 4-fluoro-N-(1-(3-fluoro-5-(trifluorometil)-fenil)-1 -(4-fluoronaftalen-l-il)- 4,40 LC (4) 618,20 [M+H]+ Procedimentos 1 e 7 533 (cont) N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção min / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: 2- feniletil)-3-(trifluorometil)-benzamida 577 N-(1-(2-clorofenil)-1—(3— fluoro-5-(trifluorometil) fenil)-2-feniletil)-4-fluoro-3-(trifluorometil) benzamida 4,33 LC (4) 584,19 [M+H]+ Procedimentos 1 e 7 578 '”1 r N-(1 -(4-terc- butoxifenil)-1 - (3- fluoro-5- (trifluorometil) fenil)-2-feniletil) - 4-fluoro-3- (trifluorometil) benzamida 4,40 LC (4) 622,28 [M+H]+ Procedimentos 1 e 7 579 f&t’ yLuP 9 (R)-4-Fluoro-N-(1-(4-fluoro-3- metoxifenil)-1 -(3-fluoro-5- (1,1,2,2-tetrafluoroetoxi) fenil)-2-feniletil)-3- (trifluorometil)-benzamida 3,833 LC (D 646,14 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6 e 7 534 (cont) N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção min / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: 580 V MM-/ f—\—f F 4-fluoro-N-(1-(3-fluoro-4- metoxifenil)-1 -(3-fluoro-5-(trifluorometil)-fenil)-2- feniletil)-3- (trifluorometil)-benzamida 4,20 LC (4) 598,10 [M+H]+ Procedimentos 1 e 7 581 f N-(1 -(3-cloro-4-metoxifenil)- l—(3— fluoro-5-(trifluorometil)- 4,26 LC (4) 614,07 [M+H]+ Procedimentos 1 e 7 fenil)-2- feniletil)-4-fluoro-3-(trifluorometil)-benzamida 582 vC 0+ Ψ N-(1-(3,4- dimetoxifenil)-1- (3- fluoro-5- (trifluorometil) fenil)-2-feniletil)- 4-fluoro-3- (trifluorometil) benzamida 4,15 LC (4) 610,13 [M+H]+ Procedimentos 1 e 7 583 N-(1 -(3-(difluorometoxi) fenil)-l -(3-fluoro-5- (trifluorometil)-fenil)-2- feniletil)- 4,21 LC (4) 616,10 [M+H]+ Procedimentos 1 e 7 535 (cont) N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção min / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: 4-fluoro-3- (trifluorometil)- benzamida 584 4-fluoro-N-(1-(3-fluoro-5-(trifluorometil)-fenil)-2-fenil-1 -(3-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil) etil)-3-(trifluorometil) benzamida 4,24 LC (4) 666,13 [M+H]+ Procedimentos 1 e 7 585 (R)-N-(l-(4-fluoro-3-metoxifenil)-1 -(3-fluoro-5-(trifluorometil)-fenil)-2- feniletil)-3- (trifluorometil)-benzamida 3,92 LC (1) 580,1 [M+H]+ Procedimentos 4, 5, 6 e 7 586 (R)-N-(l-(3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)-1 -(4-fluorofenil)-2-feniletil)-3-(trifluorometil)-benzamida 3,84 LC (D 598,15 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6 e 7 536 (cont) N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção min / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: 587 5-(2-fluoro-5-(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil) benzamido)- 1 — (3 — fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi) fenil)-2- feniletil) fenoxi)pentanoato de (R)-metilo 3,95 LC (D 746,12 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6, 7, 59 e 68 588 . v?o (R)-4-Fluoro-N-(1-(4-fluoro-3- (2-hidroxietoxi)-fenil)-1 -(3- fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-feniletil)-3- (trifluorometil)-benzamida 3,48 LC (D 676,10 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6, 7, 59 e 68 589 y^AA.. ácido (R)—5—(2— fluoro-5-(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil) benzamido)-1-(3-fluoro-5- (1,1,2,2-tetrafluoroetoxi) fenil)-2-feniletil) fenoxi)pentanóico 3,59 LC (D 732,08 [M+H]4 Procedimentos 3, 4, 5, 6, 7, 59, 68 e 23 537 (cont) N° de Ex. Estrutura Nome lempo de Retenção uin / dassa dolecular Preparado da maneira descrita em: 590 "] 2,2-difluoro-2-(2-fluoro-5-(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)-benzamido)- 1—(3 — fluoro-5-(l,l,2,2-tetrafluororetoxi) fenil)-2-feniletil)fenoxi) acetato de (R)-etilo 3,92 LC (D 754,30 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6, 7, 59 e 68 591 -o/ ιΛΛ^ (R)-4,4,4-trifluoro-N-(1 -(3—fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)-1 -(4-fluorofenil)-2-feniletil)butanamida 3,60 LC (1) 550,2 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6 e 128 592 (R)-N-(l-(3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)-1 -(4-fluorofenil)-2-feniletil)-4-metoxi-3- (trifluorometil)-benzamida 3,81 LC (D 628,21 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6 e 7 538 (cont) N° de Ex. Estrutura Nome lempo de detenção nin / dassa dolecular Preparado da maneira descrita em: 593 (R)-4-Fluoro-N-(1-(3-fluoro-5- (1,1,2,2-tetrafluoroetoxi) fenil)-1 -(4-fluorofenil)-2-feniletil)-3-metoxibenzamida 3,68 LC U) 578,12 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6 e 7 594 (R)-5,5,5-trifluoro-N-(1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)-1 -(4-fluorofenil)-2-feniletil)pentanamida 3,65 LC (D 564,09 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6 e 128 595 (R)-N-(l-(3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)-1 -(4-fluorofenil)-2-feniletil)-l - metil-5-(trifluorometil)-1 H- pirazol-4-carboxamida 4,01 LC (4) 602,17 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6 e 127 596 j>sC 4,4,4-trifluoro-N-((R)-1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)-1 -(4-fluorofenil)-2- 4,14 LC (4) 564,21 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6 e 127 539 (cont) N° de Ex. Estrutura Nome r 1 1 rempo de letenção nin / •lassa lolecular Preparado da maneira descrita em: feniletil)-3-metilbutanamida 597 (R)-N-(l-(3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)-1 -(4-fluorofenil)-2-feniletil)-5- metil-2- (trifluorometil)furan - 3-carboxamida 4,12 LC (4) 602,17 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6 e 127 598 (R)-3,3,3-trifluorο-Ν- (1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)-1 -(4-fluorofenil)-2-feniletil)propanamida 3,99 LC (4) 535,21 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6 e 127 599 (R)-N-(l-(3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)-1 -(4-fluorofenil)-2-feniletil)-2-meti1-5-(trifluorom etil)oxazoi-4- 4,15 LC (4) 603,14 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6 e 127 540 (cont) N° de Ex. Estrutura Nome r 1 1 rempo de letenção ain / •lassa lolecular Preparado da maneira descrita em: carboxamida 600 (R)-4,4,4-trifluoro-N-(1 -(4- fluoro-3-(trifluorometil) fenil)- l-(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-2- feniletil)butanamida 3,751 LC (D 617,96 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6 e 128 601 (R)-N-(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)-fenil)-l -(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-2- feniletil)-4-metiloxazol-5-carboxamida 3,513 LC (D 603,69 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6 e 128 602 (R)-2-cloro-N-(1 -(4-fluoro-3-(trifluorometil)-fenil)-l -(3-fluoro- 5- (1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-feniletil)- 6- metilisonicotinamida 3,836 LC (D 647,69 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6 e 128 541 (cont) N° de Ex. Estrutura Nome rempo de letenção nin / 4assa Molecular Preparado da maneira descrita em: 603 l (R)-3,3,3-trifluorο-Ν- (1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-fenil- 1 -(4-(trifluorometil) fenil)etil) propanamida 3,61 LC (D 586,67 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6 e 128 604 γ (R)-2-cloro-N-(1-(3-fluoro-5- (1,1,2,2-tetrafluoroetoxi) fenil)-2-fenil-l-(4-(trifluorometil)-fenil)etil)-6-metilisonicotinamida 3,72 LC (D 629,70 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6 e 128 605 (S)-N-(1-(3- bromofenil)-1- (3- fluoro-5- (trifluorometil) fenil)-2-feniletil)- 4-fluoro-3- (trifluorometil) benzamida 4,41 LC (4) 628,08 [M+H]+ Procedimentos 4, 5, 6 e 7 606 (S)-N-(1-(3-bromofenil)-1- (3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-2- feniletil)-4-fluoro-3- 4,32 LC (4) 676,06 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6 e 7 542 (cont) N° de Ex. Estrutura Nome lempo de Retenção uin / dassa dolecular Preparado da maneira descrita em: (trifluorometil)-benzamida 607 (S)-N-(1-(3-bromo-4-fluorofenil)-1 -(3-fluoro-5-(trifluorometil)-fenil)-2- feniletil)-4-fluoro-3-(trifluorometil)-benzamida 4,43 LC (4) 646,05 [M+H]+ Procedimentos 62, 5, 6 e 7 608 (R)-N-(l -(4-(difluorometoxi) fenil)-l-(3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)-2- feniletil)-4-fluoro-3-(trifluorometil)-benzamida 4,22 LC (4) 664,14 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6 e 7 609 (R)-4-Fluoro-N-(1-(3-fluoro-5-(l,l,2,2-tetrafluoroetoxi) fenil)-1 -(4-isopropilfenil)-2-feniletil)-3-(trifluorometil)- 4,47 LC (4) 640,20 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6 e 7 543 (cont) N° de Ex. Estrutura Nome lempo de Retenção Tiin / dassa dolecular Preparado da maneira descrita em: benzamida 610 (R)-N-(l-(3-etoxi-4-fluorofenil)-1 -(3-fluoro-5- (1,1,2,2-tetrafluoroetoxi) fenil)-2-feniletil)-4-fluoro-3-(trifluorometil) benzamida 3,606 LC (1) 660,3 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6, 7, 59 e 68 611 (R)-N-(l-(4-fluoro-3-(trifluorometil)-fenil)-1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-feniletil)-4- morfolinobenzamida 3,66 LC (1) 683,3 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6 e 128 612 .¾0 (R)-4,4,4-trifluoro-N-(1 -(3- fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-fenil- 1 -(4-(trifluorometil) fenil)etil)butanamida 3,455 LC (1) 600,2 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6 e 128 544 (cont) N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção min / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: 613 (R)-5,5,5-trifluoro-N-(1 -(3- fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-fenil- 1 -(4-(trifluorometil) fenil)etil) pentanamida 3,773 LC (D 614,66 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6 e 128 614 ( S)-N-(l-(3-cloro-4-fluorofenil)-1 -(3-fluoro-5- (1,1,2,2-tetrafluoroetoxi) fenil)-2-feniletil)-5,5,5- trifluoropentanamida 3,76 LC (D 598,05 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6 e 128 615 (S)-N-(l-(3-cloro-4-fluorofenil)-1 -(3-fluoro-5- (1,1,2,2-tetrafluoroetoxi) fenil)-2-feniletil)-4,4,4- trifluorobutanamida 3,73 LC (D 587,04 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6 e 128 616 ( S)-N-(1-(4- bromofenil)-1- (3- fluoro-5- (trifluorometil) fenil)-2-feniletil)- 4-fluoro-3- (trifluorometil) 4,44 LC (4) 628,19 [M+H]+ Procedimentos 4, 5, 6 e 7 545 (cont) N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção min Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: benzamida 617 (S)-N-(1-(3-bromo-4-fluorofenil)-1 -(3-fluoro-5- (1,1,2,2-tetrafluoroetoxi) fenil)-2-feniletil)-4-fluoro-3-(trifluorometil) benzamida 4,33 LC (4) 694,21 [M+H]+ Procedimentos 62, 3, 5, 6 e 7 618 (R)-4,4,4-trifluoro-N-(1 -(4- fluoro-3-metoxifenil)-1 -(3-fluoro-5-(trifluorometil) fenil)- 2-feniletil) butanamida 3,628 LC (D 532,15 [M+H]+ Procedimentos 4, 5, 6 e 128 619 ( S)-N-(l-(3-cloro-4-metoxifenil)-1 -(3-fluoro-5- (1,1,2,2-tetrafluoroetoxi) fenil)-2-feniletil)-4-fluoro-3-(trifluorometil) benzamida 10,93 LC (7) 662,0 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6 e 7 546 (cont) N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção min / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: 620 oJg (R)—N—(1-(4— bromofenil)-1- (3- fluoro-5- (trifluorometil) fenil)-2-feniletil)- 4-fluoro-3- (trifluorometil) benzamida 4,43 LC (4) 628,30 [M+H]+ Procedimentos 4, 5, 6 e 7 621 (R)-N-(1-(4-fluoro-3-isopropoxifenil)-1 -(3 — fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-feniletil)-3- (trifluorometil)-benzamida 4,00 LC (1) 656,2 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6, 7, 59 e 68 622 Λ O^' yS X (R)-N-(1-(4-fluoro-3-isopropoxifenil)-1 -(3-fluoro-5-(trifluorometil) fenil)-2- feniletil)-3- (trifluorometil)-benzamida 4,10 LC (1) 608,4 [M+H]+ Procedimentos 4, 5, 6, 7, 59 e 68 547 (cont) N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção min / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: 623 hí í « 'P (R)-4,4,4-trifluoro-N-(1 -(4- fluoro-3-isopropoxifenil)-1 (3- fluoro-5-(trifluorometil) fenil)- 2-feniletil) butanamida 3,85 LC (1) 560,2 [M+H]+ Procedimentos 4, 5, 6, 128, 59 e 68 624 c? M· is? (R)-N-(l -(3-(ciclopentiloxi)- 4-fluorofenil)-1 -(3-fluoro-5- (1,1,2,2-tetrafluoroetoxi) fenil)-2-feniletil)-4-fluoro-3-(trifluorometil) benzamida 4,24 LC (1) 700,1 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6, 7, 59 e 68 625 s (R)-N-(l-(4-fluoro-3-metoxifenil)-1 -(3-fluoro-5-(trifluorometil)-fenil)-2- feniletil)pirazolo[1, 5- a]piridino-4-carboxamida 2,12 LC (1) 552,3 [M+H]+ Procedimentos 4, 5, 6 e 127 626 iS° (R)-N-(1-(3-(cicloexilmetoxi)-4-fluorofenil)-1 -(3-fluoro-5- (1,1,2,2-tetrafluoroetoxi) 4,51 LC (1) 729,3 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6, 7, 59 e 68 548 (cont) N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção min / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: fenil)-2-feniletil)-4-fluoro-3-(trifluorometil) benzamida 627 s (R)-4-Fluoro-N-(1-(4-fluoro-3- isobutoxifenil)-1 -(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi) fenil)-2-feniletil)-3- (trifluorometil)-benzamida 4,23 LC (1) 688,4 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6, 7, 59 e 68 628 ui, M A>UOk Propionato de (R)-2-fluor0-5-(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)-benzamido)- 1—(3 — fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-2- feniletil)-fenilo 3,905 LC (1) 688,4 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6, 7, 59 e 68 629 (R)-4-Fluoro-N-(1-(4-fluoro-3- (2,2,2-trifluoroetoxi)f enil)-l - (3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)- 3,95 LC (1) 714,1 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6, 7, 59 e 68 549 (cont) N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção min / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: fenil)-2-feniletil)-3- (trifluorometil)-benzamida 630 ^ 1"^* ,.^ΓΟ MaX (R)—N—(1-(3— (ciclopropilmetoxi)-4- fluorofenil)-1 -(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi) fenil)-2-feniletil)-4-fluoro-3-(trifluorometil) benzamida 4,04 LC (1) 686,2 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6, 7, 59 e 68 631 (R)-N-(1-(4-fluoro-3-metoxifenil)-1 -(3-fluoro-5- (1,1,2,2-tetrafluoroetoxi) fenil)-2-feniletil)-3- (trifluorometil)-benzamida 3,88 LC (1) 628,2 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6 e 7 632 ¥ (R)-2-fluoro-5-(1-(3-fluoro-5-(trifluorometil)-fenil)-2-fenil- 1—(3 — (trifluorometil) dimetil- carbamato de benzamido)etil)-fenilo 2,21 LC (2) 637,3 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6, 7, 59 e 68 550 (cont) N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção min / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: 633 I 1/ ^ 'Ίγ' l (R)-4-Fluoro-N-(1 -(3-fluoro-4-metoxifenil)-1 -(3-fluoro-5- (1,1,2,2-tetrafluoroetoxi) fenil)-2-feniletil)-3- (trifluorometil)-benzamida 645,487 Procedimentos 3, 4, 5, 6 e 7 634 N-((R)-1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)-1 -(4-fluorofenil)-2-feniletil)-3-hidroxi-3-fenilpropanamida 4,28 LC (11) 574,3 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6, 6 0 e 23 635 (R)-4,4,4-trifluoro-N-(1 -(4- fluoro-3-metoxifenil)-1 -(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-2- feniletil)butanamida 3,56 LC (1) 580,3 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6 e 128 636 (R)-4-Fluoro-N-(1-(4-fluoro-3-(3-hidroxi-2,2- dimetilpropoxi)-fenil)-l -(3- fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi) - 3,833 LC (1) 718,4 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6, 7, 59 e 68 551 (cont) N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção min / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: fenil)-2- feniletil)-3- (trifluorometil)-benzamida 637 V? (R)-4-Fluoro-N-(1-(4-fluoro-3- propoxifenil)-1 -(3-fluoro-5- (1,1,2,2-tetrafluoroetoxi) fenil)-2-feniletil)-3- (trifluorometil)-benzamida 4,08 LC (1) 674,3 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6, 7, 59 e 68 638 (R)-N-(l -(3-(cianometoxi)- 4-fluorofenil)-1 -(3-fluoro-5-(trifluorometil)-fenil)-2- feniletil)-3- (trifluorometil)-benzamida 4,24 LC (1) 605,2 [M+H]+ Procedimentos 4, 5, 6, 7, 59 e 68 639 2-(2-fluoro-5-(l-(3-fluoro-5-(trifluorometil) fenil)-2-fenil- l—(3— (trifluorometil)-benzamido) etil)fenoxi)-2-metilpropanoato de 4,44 LC (1) 680,2 [M+H]+ Procedimentos 4, 5, 6, 7, 59 e 68 552 (cont) N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção min / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: (R)- etilo 640 -Λ _ j (R)-2-fluoro-5-(l-(3-fluoro-5-(trifluorometil)-fenil)-2-fenil- l—(3— (trifluorometil) isopropilcarbamato de benzamido)etil)-fenilo 2,20 LC (2) 651,3 [M+H]+ Procedimentos 4, 5, 6, 7, 59 e 68 641 (R)-2-fluoro-5-(1-(3-fluoro-5-(trifluorometil)-fenil)-2-fenil- 1—(3 — (trifluorometil) etilcarbamato de benzamido)etil)-fenilo 2,15 LC (2) 637,2 [M+H]+ Procedimentos 4, 5, 6, 7, 59 e 68 642 N- ( (1 R) -1 -(3-(1 -cianoetoxi)- 4-fluorofenil)-1 -(3-fluoro-5-(trifluorometil) fenil)-2- feniletil)-3- (trifluorometil) -benzamida 2,18 LC (2) 619,3 [M+H]+ Procedimentos 4, 5, 6, 7, 59 e 68 553 (cont) N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção min / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: 643 ,í (R)-3-ciano-N-(1-(3-fluoro-5- (1,1,2,2-tetrafluoroetoxi) fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-feniletil)-benzamida 2,07 LC (2) 555,3 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6 e 7 644 (R)-N-(l-(3-etoxi-4-ftuorofenil)-1 -(3-fluoro-5- (1,1,2,2-tetrafluoroetoxi) fenil)-2-feniletil) -3- (trifluorometil)-benzamida 3,91 LC (1) 642,2 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6, 7, 59 e 68 645 ácido (R)—2—(2 — fluoro-5-(l-(3-fluoro-5-(trifluorometil)-fenil)- 2-fenil-l -(3-(trifluorometil) benzamido)etil)fenoxi )-2- metilpropanóico 2,23 LC (2) 652,3 [M+H]+ Procedimentos 4, 5, 6, 7, 59, 68 e 23 646 2-(2-fluoro-5-((R)-1 -(3-fluoro- 5-(trifluorometil) fenil)-2-fenil-l -(3-(trifluorometil)-benzamido) etil)fenoxi)propanoat o de metilo 2,24 LC (2) 652,4 [M+H]+ Procedimentos 4, 5, 6, 7, 59 e 68 554 (cont) N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção min / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: 647 $ (R)-4,4,4-trifluoro-N-(1 -(4- fluoro-3-isopropoxifenil)-1 (3- fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)-2- feniletil)butanamida 3,79 LC (1) 608,4 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6, 59, 68 e 128 648 (R)-4-Fluoro-N-(1-(4-fluoro-3- isobutilfenil)-1 -(3-fluoro-5- (1,1,2,2-tetrafluoroetoxi) fenil)-2-feniletil)-3- (trifluorometil)-benzamida 4,54 LC (4) 672,40 [M+H]+ Procedimentos 3, 62, 5, 6, 122 e 7 649 (R)-2-ciano-N-(1 -(3-fluoro-5- (1,1,2,2-tetrafluoroetoxi) fenil)-1 -(4-fluorofenil)-2-feniletil)-benzamida 2,14 LC (2) 577,4 [M+Na]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6 e 7 650 (R)-2,2,3,3,3-pentafluoro-N-(1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-1 -(4-fluorofenil)-2-feniletil)propanamida 2,11 LC (2) 409,2 [M-amida] Procedimentos 3, 109, 110, 111, 112, 113, 114 e 115 555 (cont) N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção min / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: 651 Ak. t (R)-2,2,3,3,3-pentafluoro-N- (1-(3-fluoro-5-(trifluorometil)-fenil)-1 -(4-fluorofenil)-2-feniletil) pro-panamida 2,15 LC (2) nenhum pico ionizável Procedimentos 4, 5, 6 e 115 652 >C ζ~Ύ{·· (R)-N-(1-(4-fluoro-3-(1- hidroxi-2-metilpropan-2-iloxi)-fenil)-1-(3-fluoro-5-(trifluorometil)-fenil)-2- feniletil)-3- (trifluorometil)-benzamida 2,33 LC (2) 660,5 [M+Na]+ Procedimentos 4, 5, 6, 7, 59 e 68 653 (S)-4-fluoro-N-(1-(4-fluoro-3- isopropoxifenil)-1 - (3—fluoro-5- (1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-feniletil)-3- (trifluorometil)-benzamida 4,35 LC (4) 674,3 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6, 7, 59 e 68 556 (cont) N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção min / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: 654 (S)-4-fluoro-N-(1 -(4-fluoro-3-metoxifenil)-1 -(3-fluoro-5- (1,1,2,2-tetrafluoroetoxi) fenil)-2-feniletil)-3- (trifluorometil)-benzamida 4,21 LC (D 645,14 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6 e 7 655 $ ( S)-4-fluoro-N-(1 -(4-fluoro-3-hidroxifenil)-1 -(3-fluoro-5- (1,1,2,2-tetrafluoroetoxi) fenil)-2-feniletil)-3- (trifluorometil)-benzamida 4,06 LC (1) 632,2 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5,6, 7 e 59 656 (R)-3-fluoro-N-(1-(4-fluoro-3- metoxifenil)-1 -(3-fluoro-5- (1,1,2,2-tetrafluoroetoxi) fenil)-2-feniletil) benzamida 3,63 LC (1) 578,2 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6 e 7 657 ^5 (R)-N-(1-(4-fluoro-3-metoxifenil)-1 -(3-fluoro-5- (1,1,2,2-tetrafluoroetoxi) fenil)-2-feniletil)-3- (trifluorometoxi)- 3,87 LC (1) 644,5 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6 e 7 557 (cont) N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção min / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: benzamida 658 (R)-3,4-difluoro-N-(1 -(4-fluoro- 3-metoxifenil)-1 -(3-fluoro-5- (1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-2- feniletil)-benzamida 3,701 LC (1) 596,5 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6 e 7 659 ^¾0 (R)-3-fluoro-N-(1-(4-fluoro-3- isopropoxifenil)-1 (3—fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)-2- feniletil)-benzamida 3,85 LC (1) 606,5 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6, 7, 59 e 68 660 (R)-N-(1-(4-fluoro-3-isopropoxifenil)-1 -(3 — fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)-2- feniletil)-3- (trifluorometoxi)-benzamida 4,06 LC (1) 672,6 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6, 7, 59 e 68 558 (cont) N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção min / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: 661 (R)-3,4-difluoro-N-(1 -(4-fluoro- 3-isopropoxifenil)-1 (3-fluoro- 5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)-2- feniletil)-benzamida 3,91 LC (1) 624,5 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6, 7, 59 e 68 662 iCx (R)-3-fluoro-N-(1-(4-fluoro-3- isopropoxifenil)-1 - (3 — fluoro-5- (1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-feniletil)-5- (trifluorometil)-benzamida 4,08 LC (1) 674,3 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6, 7, 59 e 68 663 o^% N-(1 -(3-ciano-4- 2,335 LC Procedimentos Q fluorofenil)- 1 — (3 — (2) 641,3 3, 62, 5, 6, 7 \ãse __ fluoro-5-(1,1,2,2- [M+H]+ e 56 tetrafluoroetoxi) 'XJ Q-* fenil)-2-feniletil)- Y 4-fluoro-3- *—( ' V (trifluorometil) benzamida 559 (cont) N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção min / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: 66 4 (R)-4-Fluoro-N-(1 -(4-fluoro-3-(trifluorometil)-fenil)-l -(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-feniletil)-3- (trifluorometil)-benzamida 4,30 LC (D 684,46 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6 e 7 665 A (S)-2,2,3,3,3- pentafluoro-N-(1-(4-fluoro-3- isopropoxifenil)-1 -(3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)-2- feniletil)propanamida 2,22 LC (2) nenhum pico ionizável Procedimentos 3, 109, 110, 111, 112, 113, 114 e 115 666 * (S)-2,2,3,3,3-pentafluoro-N-(1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-1 -(4-fluorofenil)-2-feniletil)propanamida 2,14 LC (2) nenhum pico ionizável Procedimentos 3, 4, 5, 6 e 115 560 (cont) N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção min / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: 667 (R)-4-Fluoro-N-(1 -(4-fluoro-3-(trifluorometil)-fenil)-l -(3- fluoro-5-hidroxifenil)-2-feniletil)-3-(trifluorometil)-benzamida 2,19 LC (2) 584,4 [M+H]+ Procedimentos 49 e 7 668 (R)-4-Fluoro-N-(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)-fenil)-l-(3- fluoro-5-isopropoxifenil)-2-feniletil)-3-(trifluorometil)-benzamida 2,34 LC (2) 626,5 [M+H]+ Procedimentos 49, 7 e 68 669 st 2-(3-fluoro-5-(l-(4- fluoro-3- (trifluorometil) benzamido)- l-(4- fluoro-3- (trifluorometil)- fenil)-2- feniletil)fenoxi)-2-metilpropanoato e (R)- metilo 2,26 LC (2) 684,6 [M+H]+ Procedimentos 49, 7 e 68 561 (cont) N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção min / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: 670 ácido (R)—2—(3 — fluoro-5-(1- (4-fluoro-3-(trifluorometil) benzamido )-1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)-fenil)-2- feniletil)fenoxi)-2-metilpropanóico 2,25 LC (2) 670,6 [M+H]+ Procedimentos 49, 7, 68 e 23 671 (R)-N-(1-(4— bromofenil)-1- (3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-2- feniletil)-4-fluoro-3-(trifluorometil)-benzamida 4,13 LC (4) 676,4 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5,6 e 7 672 (R)-4-Fluoro-N-(1-(3-fluoro-5- (1,1,2,2-tetrafluoroetoxi) fenil)-2-fenil-l-(4-(trifluorometoxi)-fenil) etil)-3-(trifluorometil) benzamida 4,13 LC (4) 682,4 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6 e 7 562
563 (cont) N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção min / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: 676 í 1 i > Ύ AjA 2-fluoro-5-(1 -(4-fluoro-3-(trifluorometil) benzamido)- 1—(3 — fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi) fenil)-2- feniletil) benzilcarbamato de (R)-metilo 10,26 LC (7) 703,1 [M+H]+ Procedimentos 3, 62, 63, 7, 64 e 82 677 CX aaaX (R)—N—(1-(3-ciclobutoxi—4— fluorofenil)-1-(3-fluoro-5- (1, 1,2,2 — tetrafluoroetoxi) fenil)-2-feniletil)-4-fluoro-3-(trifluorometil) benzamida 4,12 LC (1) 686,3 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6, 7, 59 e 68 678 3. 5Λ ,vjfX .A·, ,“το N- ((IR)-1-(3-((2,2-difluorociclopropil) metoxi)- 4-fluorofenil)-1 -(3-fluoro-5- (1, 1,2,2 — tetrafluoroetoxi)-fenil)-2- feniletil)-4-fluoro-3-(trifluorometil)-benzamida 3,94 LC (1) 722,3 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6, 7, 59 e 68 564 (cont) N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção min / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: 679 (R)-5-fluoro-N-(1-(3-fluoro-5- (1,1,2,2-tetrafluoroetoxi) fenil)-1 -(4-fluorofenil)-2-feniletil) picolinamida 4, 13 LC (1) 549 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6 e 71 680 2-fluoro-5-(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil) benzamido)- 1— (3 — fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi) fenil)-2- feniletil) benzoato de metilo 2,38 LC (9) 674 [M+H]+ Procedimentos 3, 62, 5, 6, 7, 56 e 57 681 (R)-4-Fluoro-N-(1-(4-fluoro-3- neopentilfenil)-1 -(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi) fenil)-2-feniletil)-3- (trifluorometil)-benzamida 4,60 LC (4) 686,43 [M+H]+ Procedimentos 3, 62, 5, 6, 122 e 7 565 (cont) N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção min / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: 682 *X> *S— 5o° (2S,4S)-4-fluoro-N-((R)-1 -(4-fluoro-3-metoxifenil)-1 -(3-fluoro-5-(trifluorometil) fenil)- 2-feniletil) pirrolidina-2-carboxamida 3,94 LC (3) 523,3 [M+H]+ Procedimentos 4, 5, 6, 71 e 39 683 -OTO 4,4-difluoro-2-((R)-1 -(3 — fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)-1 -(4-fluorofenil)-2-feniletilcarbamoil) pirrolidina-1-carboxilato de (S) — terc-butilo 4,218 LC (3) 659,4 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6 e 71 684 (R)-N-(l -(3-((dimetilamino) metil)-4- fluorofenil)-1 -(3- fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi) fenil)-2-feniletil)- 4-fluoro-3- (trifluorometil)- benzamida 4,48 LC (1) 632,4 [M+H]+ Procedimentos 3, 62, 5, 6, 7, 56, 57, 100 e 102 (cont) N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção min / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: 685 -1 (S)-4,4-difluoro-N-((R)-1-(4- fluoro-3-metoxifenil)-1 -(3-fluoro-5-(trifluorometil) fenil)- 2-feniletil) pirrolidina-2-carboxamida 4,008 LC (3) 541,2 [M+H]+ Procedimentos 4, 5, 6, 71 e 39 686 XXr^ y (S)-4,4-difluoro-N-((R)-1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)-1 -(4-fluorofenil)-2-feniletil)pirrolidina -2- carboxamida 3,963 LC (3) 559,3 [M+H]+ Procedimentos 4, 5, 6, 71 e 39 687 _// ~7~~ \ 2-fluoro-5-(l-(4-fluoro-3-(trifluorometil)-benzamido)- 1—(3 — fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-2- feniletil)-N-metilbenzamida 2,28 LC (9) 673 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6, 56, 57, 23 e 103 567 (cont) N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção min / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: 688 2-fluoro-5-(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)-benzamido)- 1—(3 — fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-2- feniletil)-N,N- dimetilbenzamida 4,213 LC (11) 687 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6, 56, 57, 23 e 103 689 (R)-4-Fluoro-N-(1-(3-fluoro-5- (1,1,2,2-tetrafluoroetoxi) fenil)-1 -(4-(hidroximetil) fenil)-2-feniletil)-3- (trifluorometil)-benzamida 1,90 LC (12) 628 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6, 56, 57 e 100 690 1/ X^o 2-fluoro-5-(l-(4-fluoro-3-(trifluorometil) benzamido)- 1—(3 — fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi) fenil)-2- feniletil) benzoato de metilo 2,353 LC (2) 674,0 [M+H]+ Procedimentos 3, 62, 5, 6, 56 e 57 691 4- (R)-2-ciano-N-(1 -(3-fluoro-5-(trifluorometil)-fenil)-1 -(4-fluorofenil)-2- 2,163 LC (1) 654,3 [M+H]+ Procedimentos 4, 5, 6 e 127 568 (cont) N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção min / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: feniletil) acetamida 692 4,4,4-trifluoro-N-((R)-1-(4- fluoro-3-metoxifenil)-1 -(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-2- f eniletil)-3-metilbutanamida 3,67 LC (1) 594,3 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6 e 128 693 Ajo (R)-4,4,4-trifluoro-N—(1—(4— fluoro-3-metoxifenil)-1 -(3-fluoro-5-(trifluorometil) fenil)-2-feniletil)-3- (trifluorometil)butan amida 4,09 LC (1) 600,0 [M+H]+ Procedimentos 4, 5, 6 e 128 694 ,íl5 (R)-2,4-difluoro-N-(1 -(4-fluoro- 3-metoxifenil)-1 -(3-fluoro-5- (1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-2- feniletil)-benzamida 3,67 LC (1) 596,3 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6 e 7 569 (cont) N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção min / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: 695 aA (R)-4-Fluoro-N-(1-(4-fluoro-3- metoxifenil)-1 -(3-fluoro-5- (1,1,2,2-tetrafluoroetoxi) fenil)-2-feniletil) benzamida 3,61 LC (1) 578,1 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6 e 7 696 (R)-4-Fluoro-N-(1-(4-fluoro-3- isopropoxifenil)-1 - (3—fluoro-5- (1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)-2- feniletil)-benzamida 3,836 LC (1) 606,5 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6, 7, 59 e 68 697 υ^αλ. (R)-2,4-difluoro-N-(1 -(4-fluoro- 3-isopropoxifenil)-1 -(3-fluoro- 5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)-2- feniletil)-benzamida 3,91 LC (1) 624,5 [M+H]+ Procedimentos 4, 5, 6, 128, 59 e 68 698 (R)-4,4,4-trifluoro-N-(1 -(4- fluoro-3-isopropoxifenil)-1 -(3- fluoro-5-(trifluorometil) fenil)-2-feniletil)- 4,05 LC (1) 628,5 [M+H]+ Procedimentos 4, 5, 6, 128, 59 e 68 570 (cont) N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção min / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: 3- (trifluorometil)butan amida 699 4,4,4-trifluoro-N-((R)-1-(4- fluoro-3-isopropoxifenil)-1 -(3- fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)-2- feniletil)-3-metilbutanamida 3,911 LC (1) 622,5 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6, 128, 59 e 68 700 (S)-4-fluoro-N-(1-(4- fluoro-3- (trifluorometoxi)- fenil)-l -(3- fluoro- 5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)- fenil)-2-feniletil)- 3- (trifluorometil)- benzamida 4,36 LC (4) 700,32 [M+H]+ Procedimentos 3, 62, 5, 6 e 7 701 1 1 X (R)-4-Fluoro-N-(1-(4-fluoro-3-(trifluorometoxi)-fenil)-l -(3- fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-feniletil)-3- (trifluorometil)- 4,36 LC (4) 700,26 [M+H]+ Procedimentos 3, 62, 5, 6 e 7 571 (cont) N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção min / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: benzamida 702 2-((R)-1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)-1 -(4-fluorofenil)-2-feniletilamino)-2-oxo-1- feniletil acetato 4,05 LC (1) 602,3 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6 e 7 703 N-( (R)-1-(3 — fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)-1 -(4-fluorofenil)-2-feniletil)-2-hidroxi-2-fenilocetamida 3,82 LC (1) 560,2 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6, 7 e 23 704 (R)-N-(1-(4— (bromometil) fenil)-1-(3 — fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)-2- feniletil)-4-fluoro-3-(trifluorometil)-benzamida 1,77 LC (9) 602,3 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6, 56, 57, 100 e 32 572 (cont) N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção min / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: 705 (R)-N-(l-(3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)-1 -(4-fluorofenil)-2-feniletil)-3-hidroxipicolinamida 2,22 LC (2) 547,4 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6 e 71 706 (R)—N—(1-(4— ((dimetilamino) metil)-fenil)-1 -(3-fluoro-5- (1,1,2,2-tetrafluoroetoxi) fenil)-2-feniletil)-4-fluoro-3-(trifluorometil) benzamida 0,89 LC (12) 655 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6, 7, 56, 57, 100 e 102 707 O 2-amino-4,4,4-trifluoro-N- ((R)—1— (3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-1 -(4-fluorofenil)-2-feniletil)butanamida 3, 1 LC (1) 565,2 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6, 139, 140 e 141 708 .uA ácido 2-(2-fluoro-5-((R)-1-(4- fluoro-3-(trifluorometil) benzamido)-1-(3-fluoro-5- (1,1,2,2-tetrafluoroetoxi) 3,51 LC (1) 704,5 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6, 7, 59, 68 e 23 573 (cont) N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção min / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: feníl)-2-feniletil) fenoxi)propanóico 709 4-fluoro-N-((1R)-1-(4-fluoro-3- (1-hidroxipropan-2-iloxi)-fenil)-1-(3-fluoro-5- (1,1,2,2-tetrafluoroetoxi) fenil)-2-feniletil)-3- (trifluorometil)-benzamida 3,588 LC (1) 690,6 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6, 7, 59, 68, 23 e 100 710 $ (R)-4-Fluoro-N-(1-(4-fluoro-3- (viniloxi)-fenil)-l -(3-flúòr-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi) fenil)-2-feniletil)-3- (trifluorometil)-benzamida 3,948 LC (1) 658,2 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6, 7, 59 e 106 711 (R)-4-Fluoro-N-(1-(4-fluoro-3- (prop-1 -en-2-iloxi)-fenil)-1 (3-fluoro-5- (1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-feniletil)-3- (trifluorometil)- 4,053 LC (1) 672,3 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6, 7, 59 e 68 574 (cont) N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção min / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: benzamida 712 1,1,1 -trifluoro-4-((R)-1 -(4- fluoro-3-metoxifenil)-1 -(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi) fenil)-2- feniletilamino)-4-oxobutan- 2-ilcarbamato de terc-butilo 3,7 LC (1) 695,3 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6 e 128 713 d+3 3-amino-4,4,4-trifluoro-N-((R)-1-(4-fluoro-3-metoxifenil)-1 -(3-fluoro-5- (1,1,2,2-tetrafluoroetoxi) fenil)-2-feniletil) butanamida 2,518 LC (1) 595,5 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6, 128 e 39 714 % (R)-4-Fluoro-N-(1-(4-fluoro-3-((isopropilomino) metil) fenil)-l-(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-feniletil)- 8,099 LG (7) 687 [M+H]+ Procedimentos 3, 62, 5, 6, 146, 7, 147 e 148 575 (cont) N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção min / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: 3- (trifluorometil)-benzamida 715 % (R)—N—(1-(3— ( (ciclopropilomino) metil)-4- fluorofenil)-1 -(3-fluoro-5- (1,1,2,2-tetrafluoroetoxi) fenil)-2-feniletil)-4-fluoro-3-(trifluorometil) benzamida 3,656 LC (15) 685 [M+H]+ Procedimentos 3, 62, 5, 6, 146, 7, 147 e 148 716 (R)—N—(1-(3— ((butilamino) metil)-4-fluorofenil)-1 -(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-feniletil)-4-fluoro-3-(trifluorometil)-benzamida 3,723 LC (15) 701 [M+H]+ Procedimentos 3, 62, 5, 6, 146, 7, 147 e 148 717 (R)-4-Fluoro-N-(1 -(4-fluoro-3-((isobutilamino) metil) fenil)- 1 — (3 — fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)- 3,725 LC (15) 701 [M+H]+ Procedimentos 3, 62, 5, 6, 146, 7, 147 e 148 576 (cont) N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção min / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: fenil)-2-feniletil)-3- (trifluorometil)-benzamida 718 (R)-4-Fluoro-N-(1-(4-fluoro-3-(morfolinometil)-fenil)-l -(3- fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-feniletil)-3- (trifluorometil)-benzamida 3,650 LC (15) 715 [M+H]+ Procedimentos 3, 62, 5, 6, 146, 7, 147 e 148 719 N-(1-(3-carbamoil-4-fluorofenil)-1 -(3-fluoro-5- (1,1,2,2-tetrafluoroetoxi) fenil)-2-feniletil)-4-fluoro-3-(trifluorometil) benzamida 4,243 LC (13) 659 [M+H]+ Procedimentos 3, 62, 5, 6, 7, 56, 5 7, 23 e 136 577 (cont) N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção min / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: 720 'xt0 ·? (R)-4-Fluoro-N-(1-(4-fluoro-3- ((2-metoxietilamino) me til)-fenil)-1-(3-fluoro-5- (1,1,2,2-tetrafluoroetoxi) fenil)-2-feniletil)-3- (trifluorometil)-benzamida 3,636 LC (15) 703 [M+H]+ Procedimentos 3, 62, 5, 6, 146, 7, 147 e 148 721 2-amino-N-((R)-1 -(3-terc- butoxi-4-fluorofenil)-1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-2- feniletil)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-3-(trifluorometil) butanamida 2,09 LC (1) 721,0 [M+H]+ Procedimentos 3, 109, 110, 111, 112, 108, 90, 91 e 92 722 Λ Ά Λ^: 2-amino-N-((R)-1-(3-terc- butoxi-4-fluorofenil)-1 -(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-2- feniletil)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-3-(trifluorometil) butanamida 2,11 LC (1) 721,0 [M+H]+ Procedimentos 3, 109, 110, 111, 112, 108, 90, 91 e 92 578 (cont) N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção min / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: 723 2-amino-4,4,4-trifluoro-N- ((R)—1 -(4-fluoro-3-isopropoxifenil)-1 -(3 — fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)-2- feniletil)butanamida 2,01 LC (2) 623,4 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6, 59, 68, 139, 140 e 141 724 2-amino-4,4,4-trifluoro-N- ((R)—1— (4-fluoro-3-isopropoxifenil)-1 -(3—fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)-2- feniletil)butanamida 2,04 LC (2) 623,4 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6, 59, 68, 139, 140 e 141 725 2-amino-N-((R)-1 -(4-fluoro-3- metoxifenil)-1 -(3- fluoro-5- (trifluorometil)- fenil)-2- feniletil)pent-4- enamida 2,2 LC (2) 505,2 [M+H]+ Procedimentos 4, 5, 6, 140 e 39 579 (cont) N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção min / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: 726 % (R)-4-Fluoro-N-(1-(4-fluoro-3-(pirrolidin-1 ilmetil) fenil)-l-(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-2- feniletil)-3- (trifluorometil)-benzamida 3,606 LC (15) 699 [M+H]+ Procedimentos 3, 62, 5, 6, 146, 7, 147 e 148 727 (S)-3,3,3-trifluoro-N—(1—(3 — fluoro-5-(trifluorometil) fenil)- 1 -(4-fluorofenil)-2-feniletil)- 2,2-diidroxipropanamida 1,70 LC (14) 518,1 [ΜΗ]- Procedimento 4, 149, 150,151, 152 e 159 728 (R)-N-(1-(3-ciclobutil-4-fluorofenil)-1 -(3-fluoro-5- (1,1,2,2-tetrafluoroetoxi) fenil)-2-feniletil)-4-fluoro-3-(trifluorometil) benzamida 8,654 LC (16) 670,29 [M+H]+ Procedimentos 3, 62, 5, 6, 7 e 121 580 (cont) N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção min / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: 729 (R)-4-Fluoro-N-(1 -(4-fluoro-3-isopentilfenil)-1 (3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi) fenil)-2-feniletil)-3- (trifluorometil)-benzamida 4,62 LC (4) 686,33 [M+H]+ Procedimentos 3, 62, 5, 6, 7 e 162 730 (R)—N—(1-(3 — cicloexil-4-fluorofenil)-1 -(3-fluoro-5- (1,1,2,2-tetrafluoroetoxi) fenil)-2-feniletil)-4-fluoro-3-(trifluorometil) benzamida 4,67 LC (4) 698,37 [M+H]+ Procedimentos 3, 62, 5, 6, 7 e 162 731 (R)-3-ciano-4-fluoro-N-(1 -(4- fluoro-3-isopropoxifenil)-1 -(3- fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)-2- feniletil)-benzamida 3,785 LC (1) 631,6 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6, 59, 68 e 7 581 (cont) N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção min / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: 732 Λ ^ VS -A* , ACO JbJJkX 3-amino-4,4,4-trifluoro-N- ((R)—1— (4-fluoro-3-isopropoxifenil)-1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi) fenil)-2- feniletil)butanamida 2,69 LC (1) 623,5 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6, 59, 68, 143 e 144 733 2-amino-3-ciano-N-((R)-1 -(3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)-1 -(4-fluorofenil)-2-feniletil)propanamida 1,83 LC (2) 522,3 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6,140 e 39 734 (S)-2-amino-3-ciano-N-((R)- l-(3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)-1 -(4-fluorofenil)-2-feniletil)propanamida 3,12 LC (8) 522,0 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6,140 e 39 582
Quadro 11 N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção min / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: 735 (R)-3-((R)-1-(4-(difluorometoxi)-fenil)-l -(3- fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-2- feniletilamino)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol 3,97 LC (4) 586,39 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6, 27 e 8 736 'τχχ-~^' (S)-3-((R)—1—(4— (difluorometoxi)-fenil)-l -(3- fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-2- feniletilamino)-1,1,1-trifluoropropan-2-o! 3,98 LC (4) 586,41 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5,6, 27 e 8 737 (R)-3-((S)-1-(3-bromo-4- fluorofenil)-1-(3-fluoro-5- (1,1,2,2-tetrafluoroetoxi) fenil)-2- feniletilamino )-1,1,1 - trifluoropropan-2-ol 4,23 LC (4) 616,31 [M+H]+ Procedimentos 3, 62, 5, 6, 27 e 8 583 (cont.) N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção min / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: 738 (S)—3 —((S)—1—(3-bromo-4- fluorofenil)-1 -(3-fluoro-5- (1,1,2,2-tetrafluoroetoxi) fenil)-2- feniletilamino)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol 4,21 LC (4) 616,32 [M+H]+ Procedimentos 3, 62, 5, 6, 27 e 8 739 (R)-l,l,l -trifluoro-3-((R)-1 -(3- fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-1 -(4-fluorofenil)-2- f eniletilamino)propan-2-ol 2,097 LC (2) 538,2 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6, 27 e 8 740 t Ó (S)-4,4,4-trifluoro-l -((R)-l -(3- fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)-1 -(4-fluorofenil)-2-feniletilamino)butan-2-ol 3,805 LC (D 552,33 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6, 27 e 8 741 Ã~ 1 (R)-4,4,4-trifluoro-l-((R)-1-(3- fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluororetoxi) fen il)-1 -(4- 1,835 LC (2) 552,33 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6, 27 e 8 584 (cont. ) N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção min / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: fluorofenil)-2-feniletilamino)butan-2-ol 742 (S)-4,4,4-trifluoro-l -((R)-l -(4- fluoro-3-isopropoxifenil)-1 -(3- fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-2- feniletilamino)butan-2-ol 2,00 LC (2) 610,4 [M+H]+ Procedimentos 3, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 27 e 8 743 (R)-4,4,4-trifluoro-l -((R)-1 -(4- fluoro-3-isopropoxifenil)-1 -(3- fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-2- feniletilamino)butan-2-ol 2,002 LC (2) 610,4 [M+H]+ Procedimentos 3, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 27 e 8 744 (R)-1,1,l-trifluoro-3-((R)-1-(4- fluoro-3-isopropoxifenil)-1 -(3- fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-2- feniletilamino)propan-2-ol 2,25 LC (2) 596,2 [M+H]+ Procedimentos 3, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 27 e 8 585 (cont. ) N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção min / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: 745 (S)-1,1,l-trifluoro-3-((R)-1-(4- fluoro-3-isopropoxifenil)-1 (3- fluoro-5-(1,1,2,2- 2,21 LC (2) 596,1 [M+H]+ Procedimentos 3, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 27 e 8 tetrafluoroetoxi)-fenil)-2- feniletilamino)propan-2-ol 746 4-((R)-1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-fenil-1-((R)- 0,92 LC (12)592 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6, 27, 8, e 56 4,4,4-trifluoro-2-hidroxibutilamino)etil ) benzonitrilo 747 4-((R)-1 -(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi) fenil)-2-fenil- 1-((R)-4,4,4-trifluoro-2- hidroxibutilamino) etil)-benzoato de metilo 0,91 LC (12)592 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6, 27, 8, 56 e 57 748 _ _ ~y~^r Ό^ιι / \ (R) — 1 — ( (R) —1— (4 — 1,33 LC Procedimentos vro ocQk (aminometil) fenil)-l -(3-fluoro-5-(l,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-2- feniletilamino)-4,4,4- (2) 3, 4, 5, 6, 27, 8, 56 e 101 586 (cont. ) N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção min / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: trifluorobutan-2-ol 749 Y -V S v "Yfí T A° ' " 4γ· (R)-l-((R)-l-(3-( (ciclopropilomino) metil)-4- fluorofenil)-1 -(3-fluoro-5- (1,1,2,2-tetrafluoroetoxi) fenil)-2- feniletilamino)-4,4,4-trifluorobutan-2-ol 7,418 LC (7) 621 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6, 27, 8, 146, 147 e 148 750 (R)-1-((R)-1-(3-((butilamino)metil)-4-fluorofenil)-1 -(3-fluoro-5- (1,1,2,2-tetrafluoroetoxi) fenil)-2- feniletilamino)-4,4,4-trifluorobutan-2-ol 7,418 LC (7) 637 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6, 27, 8, 146, 147 e 148 751 t t (R)-4,4,4-trifluoro-l -((R)-1 -(4- fluoro-3-((isobutilamino) metil)-fenil)-1 -(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi) fenil)-2- feniletilamino) butan- 4,46 LC (15)637 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6, 27, 8, 146, 147 e 148 587
(cont. ) N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção min / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: fenil)-2- feniletilamino)butan-2-ol 755 (R)-4,4,4-trifluoro-l -((R)-l -(4- fluoro-3-((isopropilomino) me til)-fenil)-1-(3-fluoro-5- (1,1,2,2-tetrafluoroetoxi) fenil)-2- feniletilamino) butan-2- ol 7,241 LC (7) 623 [M+H]+ Procedimentos 3, 62, 5, 6, 27, 8, 146, 147 e 148 756 $ (R)-1-((R)-1 -(3-ciclopropoxi- 4-fluorofenil)-1 -(3-fluoro-5- (1,1,2,2-tetrafluoroetoxi) fenil)-2- feniletilamino)-4, 4, 4-trifluorobutan-2-ol 3,99 LC (1) 608,0 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6, 27, 8, 59, 106 e 107 757 Çl yk (S)-3-((R)-1 -(3-ciclopropoxi- 4-fluorofenil)-1 -(3-fluoro-5- (1,1,2,2-tetrafluoroetoxi) fenil)-2- feniletilamino)-1, 1, 1- 4,19 LC (1) 594,0 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6, 27, 8, 59, 106 e 107 589 (cont. ) N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção min / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: trifluoropropan-2-ol
Quadro 12 N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção min / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: 758 * 1 -(3,3- difluorociclopentil)-3- (2-fenil-l,1-bis(3- (trifluorometoxi)-fenil) etil)ureia 4,25 LC (3) 589,3 [M+H]+ Procedimentos 11, 6 e 12 759 (R)-1 -(1,1 -bis(4-f luoro-3-(trifluorometil)-fenil)-2-feniletil)-3-(3,3- difluorociclopentil)u reia 4,13 LC (3) 593,3 [M+H1+ Procedimentos 11, 6 e 12 760 ;xF0 ^OO ácido 2-(3-(2-fenil-1,1 -bis(3-(trifluorometoxi)-fenil) etil)ureído) ciclopentanocarboxíli co 3,408 LC (D 597,03 [M+H]+ Procedimentos 11, 6 e 10 590 (cont) N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção min / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: 761 F f F í Q^-C^’ -io^ob (R)-l-(3,3- difluorociclopentil)-3-(2-fenil- 1,1-bis(3- (trifluorometoxi)-fenil) etil)ureia 4,21 LC (3) 589,2 [M+H]+ Procedimentos 11, 6 e 12 762 r F-J Ã. MN|..-<fj'F '*fb-Oo (S)—1—(3,3— difluorociclopentil)-3-(2-fenil- 1,1-bis (3- (trifluorometoxi)-fenil) etil)ureia 4,206 LC (3) 589,2 [M+H]+ Procedimentos 11, 6 e 12 763 1 -ciclobutil-3-(2-fenil-1,1 - bis(3-(trifluorometoxi) fenil)etil)ureia 4,25 LC (4) 539,11 [M+H]+ Procedimentos 11, 6 e 12 764 l-fenil-3-(2-fenil-1,1-bis(3-(trifluorometoxi) fenil)etil)ureia 4,281 LC (4) 561,06 [M+H]+ Procedimentos 11, 6 e 12 765 Λ ácido 4,4,4- 624,452 Procedimentos trifluoro-3-(3-(2- LC (4) LC 11, 6 e 12 Xj fenil-1,1-bis(3- 625,10 ~r (trifluorometoxi) [M+H]+ fenil)etil)ureído) butanóico 591 (cont) N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção min / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: 766 1-(5-ciclopropil-1,3,4- tiadiazol-2-il)-3-(2-fenil-l,1-bis(3- (trifluorometoxi) fenil)etil)ureia 4,39 LC (4) 609,11 [M+H]+ Procedimentos 11, 6 e 12 767 y: /cT" ce^o "Γ 1-(2-fenil-l,1-bis(3-(trifluorometoxi)-fenil) etil)-3- (4-(trifluorometil) tiazol-2- il)ureia 4,44 LC (4) 636,06 [M+H]+ Procedimentos 11, 6 e 12 768 jL v/ / v Cij 5-(3-(2-feniM,1-bis(3- (trifluorometoxi)-fenil) etil)ureído)-1,3,4-tiadiazol-2-carboxilato de etilo 4,42 LC (4) 641,09 [M+H]+ Procedimentos 11, 6 e 12 769 “Ισγ OJO (R)-l -(1 -hidroxi-4-metilpentan-2-il)-3-(2-fenil- l,l-bis(3-(trifluorometoxi)-fenil) etil)ureia 4,27 LC (4) 585,23 [M+H]+ Procedimentos 11, 6 e 12 770 1 -(1 -hidroxipropan-2-il)-3-(2- fenil-1,1 -bis(3- (trifluorometoxi)- 4,18 LC (4) 543,21 [M+H]+ Procedimentos 11, 6 e 12 592 (cont) N° Estrutura Nome Tempo de Preparado da de Retenção maneira Ex. min / descrita em: Massa Molecular fenil) etil)ureia 771 * rT 1 -(5-nitrotiazol-2- 4, 40 LC Procedimentos ml I too il)-3-(2-fenil-l,1- (4) 11, 6 e 12 bis (3- 612,50 (trifluorometoxi)- [M+H]+ fenil) etil)ureia 772 1 -(2,3- 4,11 LC Procedimentos oro diidroxipropil)-3-(2- (4) 11, 6 e 12 X) fenil-1,1 -bis(3- 559,19 -j- (trifluorometoxi)- [M+H]+ fenil) etil)ureia 773 y, V 1-(5-clorotiazol-2- 4,56 LC Procedimentos il)-3-(2-fenil-l,1 bis(3- (4) 602,05 11, 6 e 12 + (trifluorometoxi)-fenil) etil)ureia [M+H]+ 774 •V ácido 6-(3-(2-fenil- 4,20 LC Procedimentos 00¾ 1,1-bis(3- (4) 11, 6 e 12 (trifluorometoxi)- 599,18 -fP fenil) [M+H]+ etil)ureído)hexanóico 593 (cont) N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção min / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: 775 v / η T CXJjO 1-(2-fenil-l,1-bis(3-(trifluorometoxi)-fenil) etil)-3- (1 H-tetrazol-5-il)ureia 4,06 LC (4) 553,16 [M+H]+ Procedimentos 11, 6 e 12 776 ·:< O rS t ^ 1-(2-fenil-l,1-bis(3-(trifluorometoxi)-fenil) etil)-3- (4H-1,2,4-triazol-3-il)ureia 4,05 LC (4) 552,17 [M+H]+ Procedimentos 11, 6 e 12 777 Λ ^ ogo 1- (l-hidroxi-2-(hidroximetil)butan- 2- il)-3- (2-fenil-1,1-bis(3- (trifluorometoxi)-fenil) etil)ureia 4,20 LC (4) 587,19 [M+H]+ Procedimentos 11, 6 e 12 778 3-hidroxi-2-(3-(2-fenil-1,1 - bis(3-(trifluorom etoxi) fenil) etil)ureído) propanoato de metilo 4,07 LC (4) 587,16 [M+H]+ Procedimentos 11, 6 e 12 779 _1 1 -(5-etil-l,3,4-oxadiazol-2- il)-3-(2-fenil-l,1-bis(3-(trifluorometoxi)-fenil) etil)ureia 4,25 LC (4) 581,16 [M+H]+ Procedimentos 11, 6 e 12 594 (cont) N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção min / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: 780 1 -(1 -hidroxi-2-metilpropan- 2-il)-3-(2-fenil-l,l -bis(3-(trifluorometoxi)-fenil) etil)ureia 4,14 LC (4) 557,25 [M+H]+ Procedimentos 11, 6 e 12 781 (V%) 1-(5-acetil-4-metiltiazol-2-il)- 3-(2-fenil-l,1-bis(3-(trifluorometoxi)-fenil) etil)ureia 4,28 LC (4) 624,11 [M+H]+ Procedimentos 11, 6 e 12 782 u (R)-l -(2,3-diidroxipropil)-3-(2-fenil-l,1-bis(3-(trifluorometoxi)-fenil) etil)ureia 4,04 LC (4) 559,19 [M+H]+ Procedimentos 11, 6 e 12 783 3-hidroxi-2-(3-(2-fenil-1,1 - bis(3-(trifluorometoxi)-fenil) etil)ureído) propanoato de (S)-etilo 4,13 LC (4) 601,17 [M+H]+ Procedimentos 11, 6 e 12 784 φ φ^' i 1-((2S,3S)-1,3-diidroxibutan-2-il)-3-(2-fenil- 1,1 bis (3- (trifluorometoxi) fenil)etil)ureia 4,07 LC (4) 573,19 [M+H]+ Procedimentos 11, 6 e 12 595 (cont) N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção min / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: 785 COjO (S)-1 -(2,3- diidroxipropil)-3-(2-fenil-l,1-bis(3-(trifluorometoxi)-fenil) etil)ureia 4,03 LC (4) 559,19 [M+H]+ Procedimentos 11, 6 e 12 786 e. ^'N y,· \ JÒ + · ácido 8-(3-(2-fenil-1,1-bis(3-(trifluorometoxi)-fenil) etil)ureido) octanóico 4,22 LC (4) 627,26 [M+H]+ Procedimentos 11, 6 e 12 787 ’ό^ο 1 -(1 -etil-1 H-pirazol-5-il)-3- (2-fenil-1,1-bis(3-(trifluorometoxi)-fenil) etil)ureia 4,09 LC (4) 579,21 [M+H]+ Procedimentos 11, 6 e 12 788 >y ' í T' COo 1 - (5-etíI-l,3,4-tiadiazol-2-il)- 3-(2—f enil-1,1 -bis(3-(trifluorometoxi)-fenil) etil)ureia 4,27 LC (4) 597,11 [M+H]+ Procedimentos 11, 6 e 12 596 (cont) N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção min / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: 789 Wb 1 -(isoxazol-3-il)-3-(2-fenil- l,l-bis(3-(trifluorometoxi) fenil)etil)ureia 4,16 LC (4) 552,19 [M+H]+ Procedimentos 11, 6 e 12 790 1-(1,3-dimetiMH-pirazol-5- il)-3-(2-fenil-1,1-bis(3-(trifluorometoxi)-fenil) etil)ureia 3,99 LC (4) 579,20 [M+H]+ Procedimentos 11, 6 e 12 791 ~Á ^ ò^o 1-(4-metiltiazol-2-il)-3-(2-fenil-l,1-bis (3- (trifluorometoxi)-fenil) etil)ureia 4,21 LC (4) 582,12 [M+H]+ Procedimentos 11, 6 e 12 792 y, V Ò^Q 1 -(5-metilisoxazol-3-il)-3-(2- fenil-1,1 -bis(3- (trifluorometoxi)-fenil) etil)ureia 4,23 LC (4) 566,18 [M+H]+ Procedimentos 11, 6 e 12 793 oio 1 -(5-metil-l,3,4-tiadiazol-2- il)-3-(2-fenil-l,1-bis(3-(trifluorometoxi)- 4,18 LC (4) 583,12 [M+H]+ Procedimentos 11, 6 e 12 597 (cont) N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção min / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: fenil) etil)ureia 794 1-(2-fenil-l,1-bis(3-(trifluorometoxi)-fenil) etil)-3-(1,3,4-tiadiazol-2-il)ureia 4.13 LC (4) 569.13 [M+H]+ Procedimentos 11, 6 e 12 795 1-(2-fenil-l,1-bis(3-(trifluorometoxi)-fenil) etil)-3- (5-(trifluorometil)-1,3,4- tiadiazol-2-il)ureia 4,49 LC (4) 637,07 [M+H]+ Procedimentos 11, 6 e 12 796 CQb 1-(1-(hidroximetil) ciclopen- t11)—3—(2— fenil-1,1 -bis(3-(trifluorometoxi) fenil)etil)ureia 4,22 LC (4) 583,23 [M+H]+ Procedimentos 11, 6 e 12 797 1 -(4-ciano-l,3-dimetil-1 H- pirazol-5-il)-3-(2-fenil-l,1-bis(3- (trifluorometoxi) fenil)etil)ureia 4,04 LC (4) 603,98 [M+H]+ Procedimentos 11, 6 e 12 598 (cont) N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção min / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: 798 1-((2R,3R)-1,3-diidroxibutan-2-il)-3-(2-fenil- 1,1-bis (3- (trifluorometoxi)-fenil) etil)ureia 4,07 LC (4) 573,19 [M+H]+ Procedimentos 11, 6 e 12 799 * 1 -(3-isopropil-l -metil-1 H- pirazol-5-il)-3-(2-fenil-l,1-bis(3- (trifluorometoxi) fenil)etil)ureia 4,12 LC (4) 607,23 [M+H]+ Procedimentos 11, 6 e 12, 800 1-((IR,2R)-2-(hidroximetil) cicloexil)-3-(2-fenil-1,1- bis(3-(trifluorometoxi) fenil)etil)ureia 4,24 LC (4) 597,21 [M+H]+ Procedimentos 11, 6 e 12 801 _1_ 1 -(3-ciclopropil-l -metil-1 H- pirazol-5-il)-3-(2-fenil-l,1 bis (3- (trifluorometoxi) fenil)etil)ureia 4,09 LC (4) 605,21 [M+H]+ Procedimentos 11, 6 e 12 802 ! 1 1 ! _i_ 1-(5-metiltiazol-2-il)-3-(2-fenil-l,1 bis (3- (trifluorometoxi)-fenil) etil)ureia 4,21 LC (4) 582,12 [M+H]+ Procedimentos 11, 6 e 12 599 (cont) N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção min / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: 803 1 -(4-ciano-l -metil-1 H- pirazol-5-il)-3-(2-fenil-1,1- bis(3-(trifluorometoxi) fenil)etil)ureia 4,05 LC (4) 590,18 [M+H]+ Procedimentos 11, 6 e 12 804 P àoh l-(5,6-diidro-4H-ciclopenta[d]tiazol-2-il)-3-(2- fenil-1,1 -bis (3- (trifluorometoxi)-fenil) etil)ureia 4,40 LC (4) 608,12 [M+H]+ Procedimentos 11, 6 e 12 805 ψ 1-(1,3-diidroxi-2-metilpropan-2-il)-3-(2-fenil- 1,1-bis(3-(trifluorometoxi)-fenil) etil)ureia 4,08 LC (4) 573,22 [M+H]+ Procedimentos 11, 6 e 12 806 Λ ^ 7) 1 -(1 -hidroxi-3-metilbutan-2- il)-3-(2-fenil-l,1-bis(3-(trifluorometoxi)-fenil) etil)ureia 4,20 LC (4) 571,24 [M+H]+ Procedimentos 11, 6 e 12 807 >i. α, 1 , L L QYÇ) 1 -((1 R,2S)-2-(hidroximetil) cicloexil)-3-(2-fenil-1,1- bis(3-(trifluorometoxi) fenil)etil)ureia 4.23 LC (4) 597.23 [M+H]+ Procedimentos 11, 6 e 12 600 (cont) N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção min / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: 808 1 -((2S,3S)-1 hidroxi-3- metilpentan-2-il)-3-(2-fenil- l,l-bis(3-(trifluorometoxi)-fenil) etil)ureia 4,26 LC (4) 585,24 [M+H]+ Procedimentos 11, 6 e 12 809 1 -(1 -hidroxipentan-2-il)-3-(2- fenil-1,1 -bis(3- (trifluorometoxi)-fenil) etil)ureia 4,21 LC (4) 571,23 [M+H]+ Procedimentos 11, 6 e 12 810 Olhí 3,3,4,4-tetrafluoro-N-(2-fenil- l,l-bis(3-(trífluorometoxi)-fenil) etil)pirrolidina-l- carboxamida 3,868 LC (3) 611,1 [M+H]+ Procedimentos 11, 6 e 12 811 3-(3-(2-fenil-l,1-bis (3- (trifluorometoxi)-fenil) etil)ureído)butanoato de etilo 3,81 LC (10) 599,5 [M+H]+ Procedimentos 11, 6 e 12 812 > 2 —(1 -metil-3-(2- 3,85 LC Procedimentos fenil-1,1 - bis(3- (10) 11, 6 e 12 (trifluorometoxi) 585, 4 fenil)etil)ureído) [M+H]+ acetato de etilo 601 (cont) N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção min / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: 813 2-(3-(2-fenil-l,1-bis(3- (trifluorometoxi) fenil)etil)ureído) acetato de m etilo 3,57 LC (10) 557, 4 [M+H]+ Procedimentos 11, 6 e 12 814 r 3-(3-(2-fenil-l,1-bis (3- (trifluorometoxi)-fenil) etil)ureído)propanoato de etilo 3,71 LC (10) 585,5 [M+H]+ Procedimentos 11, 6 e 12 815 2-(3-(2-fenil-l,1- 3,78 LC Procedimentos bis(3- (10) 11, 6 e 12 (trifluorometoxi)- 585,5 fenil) [M+H]+ etil)ureído)propanoato de etilo 816 4-(3-(2-fenil-l,1- 3,62 LC Procedimentos bis (3- (10) 11, 6 e 12 (trifluorometoxi) 585,5 fenil)etil)ureído)buta [M+H]+ 4- noato de metilo 817 Λ' 3-hidroxi-2-(3-(2- 3,39 LC Procedimentos fenil-1,1- bis(3- (10) 11, 6 e 12 ζΥ^ (trifluorometoxi)- 587, 4 Π~ fenil) [M+H]+ etil)ureído)propanoato de (R)-metilo 602 (cont) N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção min / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: 818 3—(1 H-indol-3-il)-2-(3-(2-fenil-l,1-bis(3-(trifluorometoxi)-fenil) etil)ureído)propanoato de (S)— metilo 3,85 LC (10) 685,5 [M+H]+ Procedimentos 11, 6 e 12 819 1- (3-(2-fenil-l,1-bis(3- (trifluorometoxi) fenil)etil)ureído) ciclopropano-carboxilato de metilo 3,63 LC (10) 583,4 [M+H]+ Procedimentos 11, 6 e 12 820 1-(2-fenil-l,1-bis(3-(trifluorometoxi)-fenil) etilcar-bamoil)piperidina-4-carboxilato de metilo 3,81 LC (10) 611,5 [M+H]+ Procedimentos 11, 6 e 12 821 A 2-(3-(2-fenil-l,1-bis (3- (trifluorometoxi) fenil)etil)ureído) propanoato de (R)-etilo 3,79 LC (10) 585,5 [M+H]+ Procedimentos 11, 6 e 12 822 4-metil-2-(3-(2-fenil-1,1 - bis(3-(trifluorometoxi)-fenil) etil)ureído)pentanoato de (S)-metilo 4,04 LC (10) 613,2 [M+H]+ Procedimentos 11, 6 e 12 603 (cont) N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção min / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: 823 2-(3-(2-fenil-l,1-bis (3- (trifluorometoxi)-fenil) etil)ureído)acetato de etilo 3,74 LC (10) 571,1 [M+H]+ Procedimentos 11, 6 e 12 824 A' 3-hidroxi-2-(3-(2-fenil-1,1 - bis(3-(trifluorometoxi)-fenil) etil)ureido)propanoato de (S)-metilo 3,44 LC (10) 587, 1 [M+H]+ Procedimentos 11, 6 e 12 825 jyr< + 4-metil-2-(3-(2-fenil-1,1- bis(3-(trifluorometoxi)-fenil) etil)ureido)pentanoato de (R)-metilo 4,04 LC (10) 613,2 [M+H]+ Procedimentos 11, 6 e 12 826 2-(3-(2-fenil-l,1-bis(3- (trifluorometoxi) fenil)etil)ureído) propanoato de (R)-metilo 3,73 LC (10) 571, 1 [M+H]+ Procedimentos 11, 6 e 12 827 4-(metiltio)-2-(3-(2-fenil-1,1 - bis(3-(trifluorometoxi)-fenil) etil)ureído)butanoato 3,88 LC (10) 631,1 [M+H]+ Procedimentos 11, 6 e 12 604 (cont) N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção min / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: de (R)- metilo 828 1 -(3-(2-fenil-l,1 -bis (3- (trifluorometoxi)-fenil) etil)ureído) ciclopropano carboxilato de etilo 3,80 LC (10) 597, 1 [M+H]+ Procedimentos 11, 6 e 12 829 2-meti1-2-(3-(2-fenil-1,1- bis(3-(tritluorometoxi)-fenil) etil)ureído)propanoato de metilo 3,80 LC (10) 585, 0 fM+H]+ Procedimentos 11, 6 e 12 830 O-^ 2-(3-(2-fenil-l,1 bis(3- (trifluorometoxi) fenil)etil)ureído)-2-(tiofen-2- il)acetato de metilo 3,92 LC (10) 639,1 [M+H]+ Procedimentos 11, 6 e 12 831 ^v- 1-(2-fenil-l,1-bis(3-(trifluorometoxi)-fenil) etilcar-bamoil)piperidina-3-carboxilato de etilo 3,99 LC (10) 625,2 [M+H]+ Procedimentos 11, 6 e 12 605 (cont) N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção min / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: 832 1-(2-fenil-l,1-bis(3-(trifluorometoxi)-fenil) etilcar-bamoil)piperidina-4-carboxilato de etilo 3,90 LC (10) 625,2 [M+H]+ Procedimentos 11,6 é 12 . 833 V 4-hidroxi-l-(2-fenil- 3,76 LC Procedimentos 1,1- bis(3- (10) 11, 6 e 12 ^ 6y (trifluorometoxi)- 689,2 — + fenil) [M+H]+ etilcarbamoil)pirrolid ina-2- carboxilato de (2 S)-benzilo 834 1-(2-fenil-l,1-bis(3- 3,95 LC Procedimentos (trifluorometoxi) (10) 11, 6 e 12 fenil)etilcarbamoil) 611, 1 piperidina- 2- [M+H]+ carboxilato de (R)- metilo 835 ácido (R)—2—(3—(2— 2,62 LC Procedimentos fenil-1,1- bis(3- (10) 11,6,12 e 23 (trifluorometoxi)- 557, 1 Ct ~ fenil) [M+H]+ ·}" etil)ureido)propanóico 836 ácido 1-(3-(2-fenil- 2,94 LC Procedimentos 1,1-bis(3- (10) 11, 6, 12 e 23 (trifluorometoxi)- 583,1 Ol fenil) etil)ureido) [M+H]+ + ciclobutanocarboxilico 606
Quadro 13 N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção min / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: 837 * # ( S)-N-(4-fluoro-3-(trifluorometil)-benzil)-l -(3- fluoro-5-(trifluorometil) fenil)- 1—(4 — fluorofenil)-2-feniletanamina 4,32 LC (D 553,90 [M+H]+ Procedimentos 4, 5, 6 e 13 838 - (R)-N-(4-fluoro-3-(trifluorometil)-benzil)-l -(4- fluoro-3-isopropoxifenil)-1 -(3- fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-feniletanamina 2,23 LC (2) 660,39 [M+H]+ Procedimentos 109, 110, 111, 112, 113, 114 e 13 839 (S)-N-(4-fluoro-3-(trifluorometil)-benzil)-l -(4- fluoro-3-isopropoxifenil)-1 -(3- fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-feniletanamina 2,23 LC (2) 660,38 [M+H]+ Procedimentos 109, 110, 111, 112, 113, 114 e 13 607 (cont.)
Quadro 14
608
Cont. N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção min / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: 843 ** 4-fluoro-N-(2-(2-metoxifenil)-1,1-bis (3- (trifluorometoxi)-fenil) etil)-3-(trifluorometil) benzamida 4,116 LC (D 661,98 [M+H]+ Procedimentos 11, 6 e 7 844 yt* N- (1,1-bis(3-(trifluorometoxi)-fenil)but-3-enil)-4-fluoro-3-(trifluorometil)-benzamida 4,37 LC (D 582,25 [M+H]+ Procedimentos 11, 6 e 7 845 Λ -O \ |] HM—^ f <r\ 1-(1,1-bis(3-(trifluorometoxi)-fenil)but-3- enil)-3-ciclopentilureia 4,26 LC (D 503,33 [M+H]+ Procedimentos 11, 6 e 2 846 p_X t^TL 3-oxo-3-(2,2,2-trifluoroetilamino)-1,1 -bis(3-(trifluorometoxi)-fenil) propil-carbamato de metilo 3,81 LC (D 548,90 [M+H]+ Procedimentos 11, 6, 14, 23, 128 e 82 847 /W h*—( ] 'MjO l-ciclopentil-3-(2-(2- fluorofenil)-1,1-bis(3- (trifluorometoxi)-fenil) etil)ureia 3,766 LC (D 571,06 [M+H]+ Procedimentos 11, 6 e 2 609
Cont. N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção min / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: 848 l-ciclopentil-3-(2-(4- metoxifenil)-1, 1 -bis(3- (trifluorometoxi)-fenil) etil)ureia 4,37 LC (11) 583,03 [M+H]+ Procedimentos 11, 6 e 2 849 ......._______ 4-fluoro-N-(2-(4-metoxifenil)-1,1-bis(3- (trifluorometoxi)-fenil) etil)-3-(trifluorometil) benzamida 4,52 LC (11) 661,96 [M+H]+ Procedimentos 11, 6 e 7 850 ;XJ^O -'K 1 -ciclopentil-3-(2-(4- hidroxifenil)-1,1-bis(3-(trifluorometoxi)-fenil) etil)ureia 4,21 LC (11) 569,17 [M+H]+ Procedimentos 11, 6, 2 e 59 851 Λ· 4-fluoro-N-(2-(4-hidroxifenil)-1,1-bis (3- (trifluorometoxi)-fenil) etil)-3-(trifluorometil) benzamida 4,28 LC (11) 648,12 [M+H]+ Procedimentos 11, 6, 7 e 59 852 -f- 1-(2-(bifenil-4-ii)-1,1-bis(3-(trifluorometoxi)-fenil) etil)-3-ciclopentilureia 4,74 LC (11) 629,20 [M+H]+ Procedimentos 11, 6 e 2 610
Cont. N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção min / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: 853 9 1 -ciclopentil-3-(3-fenil-1,1 - bis(3-(trifluorometoxi) 4,54 LC (11) 567,2 Procedimentos 11, 6 e 2 fenil)propil)ureia [M+H]+ 854 F f X xX)1 4-fluoro-N-(2-(2-hidroxifenil)-1,1-bis (3- 3,953 LC (1) 648,2 [M+H]+ Procedimentos 11, 6, 7 e 59 (trifluorometoxi)-fenil) etil)-3-(trifluorometil) benzamida 855 "K-qX 4-fluoro-N-(2-(3-metoxifenil)-1,1 -bis (3- 4,50 LC (11) 662,1 Procedimentos 11, 6 e 7 (trifluorometoxi)-fenil) etil)-3-(trifluorometil) benzamida [M+H]+ 856 'Xvá'· 4-fluoro-N-(2-(3-hidroxifenil)-1, 1-bis (3- 4,30 LC (11) 648, 1 Procedimentos 11, 6, 7 e 59 (trifluorometoxi)-fenil) etil)-3-(trifluorometil) benzamida [M+H]+ 857 “K-Q 1yj^ l-ciclopentil-3-(2- 4,44 LC Procedimentos (3- metoxifenil)-1, 1 -bis(3- (trifluorometoxi)- (11) 583,2 [M+H]+ 11, 6 e 2 611
Cont. N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção min / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: fenil) etil)ureia 858 •H-QyP r V l-ciclopentil-3-(2-(3- hidroxifenil)-1,1-b'is(3-(trifluorometoxi)-fenil) etil)ureia 4,19 LC (11) 569,2 [M+H]+ Procedimentos 11, 6, 2 e 59 859 'Λ Φ^' F 4-fluoro-N-(2-(piridin-2-ii)- 1,1 -bis (3- (trifluorometoxi) fenil)etil)-3-(trifluorometil)-benzamida 4,03 LC (D 633,13 [M+H]+ Procedimentos 11, 20, 6 e 7 860 Λ ói N-(2-ciano-l,1-bis(3-(trifluorometoxi)-fenil) etil)-4-fluoro-3-(trifluorometil)-benzamida 4,04 LC (D 581,16 [M+H]+ Procedimentos 11, 18, 6 e 7 861 * * * Jk HOtjN jt 1 xò^ $ 4,4,4-trifluoro-l-(2-(5-metil- 1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,1 -bis (3- (trifluorometoxi) fenil)etilamino)butan -2-ol 3,78 LC (D 574,22 [M+H]+ Procedimentos 11, 17 e 8 612
Cont. N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção min / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: 862 "1 -o 1 jfS* 1 -(2-ciano-l,1 -bis(3- (trifluorometoxi)-fenil) etil)-3-ciclopentilureia 3,83 LC (1) 502,3 [M+H]+ Procedimentos 11, 18, 6 e 2 863 2-(4-(2-(4-fluoro-3-(trifluorometil)-benzamido)- 2,2-bis (3- (trifluorometoxi) fenil)etil)fenoxi)ace tato de metilo 4,37 LC (11) 720,2 [M+H]+ Procedimentos 11, 6, 7, 59 e 68 864 4-(4-(2-(4-fluoro-3-(trifluorometil)-benzamido)- 2,2-bis (3- (trifluorometoxi) fenil)etil)fenoxi) butanoato de metilo 4,50 LC (11) 748,2 [M+H]+ Procedimentos 11, 6, 7, 59 e 68 865 5-(4-(2-(4-fluoro-3- 4,59 LC Procedimentos >cOb (trifluorometil)- (11) 11, 6, 7, 59 e -1 benzamido)- 2,2- 762,2 68 bis (3- [M+H]+ (trifluorometoxi) fenil)etil)fenoxi) pentanoato de metilo 613
Cont. N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção min / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: 866 ácido 2-(4-(2-(4- fluoro-3- (trifluorometil)- 4,28 LC (11) 706,1 Procedimentos 11, 6, 7, 59, 68 e 23 benzamido)- 2,2-bis (3- (trifluorometoxi) fenil)etil)fenoxi)acé tico [M+H]+ 867 2-(4-(2-(4-fluoro-3-(trifluorometil)-benzamido)- 2,2-bis (3- (trifluorometoxi) fenil)etil)fenoxi)ace tato de metilo 4,365 LC (11) 720,2 [M+ H] + Procedimentos 11, 6, 7, 59 e 68 868 — 4-(4-(2-(4-fluoro-3-(trifluorometil)-benzamido)- 2,2-bis (3- (trifluorometoxi) fenil)etil)fenoxi) butanoato de metilo 4,503 LC (11) 748,2 [M+H]+ Procedimentos 11, 6, 7, 59 e 68 869 ácido 2-(4-(2-(4-fluoro-3-(trifluorometil)-benzamido)- 2,2-bis (3- (trifluorometoxi) fenil)etil)fenoxi)acé 4,281 LC (11) 706,1 [M+H]+ Procedimentos 11, 6, 7, 59, 68 e 23 614
Cont. N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção min / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: tico 870 2-(5-(2-(4-fluoro-3-(trifluorometil)-benzamido)- 2,2-bis (3- (trifluorometoxi) fenil)etil)-2H-tetrazol-2-il)acetato de metilo 4,04 LC (1) 696,1 [M+H]+ Procedimentos 11, 18, 6, 7, 79 e 163 871 ácido 4-(4-(2-(4-f luoro-3-(trifluorometil)-senzamido)- 2,2-bis(3-(trifluorometoxi) fenil)etil)fenoxi) Dutanóico 4,336 LC (11) 734,1 [M+H]+ Procedimentos 11, 6, 7, 59, 68 e 23 872 ácido 5-(4-(2-(4- fluoro-3- (trifluorometil)- senzamido)- 2,2-bis(3- (trifluorometoxi) fenil)etil)fenoxi) sentanóico 4,376 LC (11) 748,2 [M+H]+ Procedimentos 11, 6, 7, 59, 68 e 23 873 Λ rO 1 -ciclopentil-3-(2-(2-metil- 2H-tetrazol-5-il)-1,1 -bis(3- 3,89 LC (D 559,26 Procedimentos 11, 18, 6, 2, 79 e 80 615
Cont. N° de Ex. istrutura Nome Tempo de Retenção min / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: (trifluorometoxi)-fenil) etil)ureia [M+H]+ 874 Λ o< 4,4,4-trifluoro-l-(2-(2-metil- 2H-tetrazol-5-il)-1 ,1-bis(3-(trifluorometoxi)-fenil) etilamino)butan-2-ol 3,72 LC (D 574,23 [M+H]+ Procedimentos 11, 18, 6, 8, 79 e 80 875 4-fluoro-N-(2-(4— (1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)-l,l- bis(3-(trifluorometoxi) fenil)etil)-3-(trifluorometil)-benzamida 4,305 LC (11) 748, 1 [M+H]+ Procedimentos 11, 6, 7, 59 e 3 876 2-(3-(2-(4-fluoro-3-(trifluorometil)-benzamido)- 2,2-bis(3-(trifluorometoxi) fenil)etil)fenoxi) acetato de metilo 4,363 LC (11) 720,2 [M+H]+ Procedimentos 11, 6, 7, 59 e 68 616
Cont. N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção min / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: 877 \ 2-(4-(2-(3-ciclopentilureído)-2,2-bis(3-(trifluorometoxi)-fenil) etil)fenoxi)acetato de metilo 4,293 LC (11) 641,2 [M+H]+ Procedimentos 11, 6, 2, 59 e 68 878 ^oV) ~r ácido 2-(3-(2-(4-fluoro-3-(trifluorometil)-benzamido)- 2,2-bis(3-(trifluorom etoxi) fenil)etil)fenoxi) acético 4,286 LC (11) 706, 1 [M+H]+ Procedimentos 11, 6, 7, 59, 68 e 23 879 ^oò 1 ácido 6-(4-(2-(3-ciclopentilureído)-2,2-bis(3-(trifluorometoxi) fenil)etil)fenoxi) hexanóico 4,39 LC (11) 683,2 [M+H]+ Procedimentos 11, 6, 2, 59, 129 e 23 880 v 2-(3-(2-(3-ciclopentilureído)-2,2-bis(3-(trifluorometoxi)-fenil) etil)fenoxi)acetato de metilo 4,278 LC (11) 641,2 [M+H]+ Procedimentos 11, 6, 2, 59, e 68 617
Cont. N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção min / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: 881 V _ . r> ácido 2-(4-(2-(3- 4,223 LC Procedimentos ciclopentilureído)- (11) 11, 6, 2, 59, V 2,2-bis(3- 627,2 68 e 23 o (trifluorometoxi) [M+H]+ fenil)etil)fenoxi) 1Λ acético 882 r:X , f\ ácido 2-(3-(2-(3- 4,198 LC Procedimentos ff L ciclopentilureído)- (11) 11, 6, 2, 59, ^.,/==0/-¾ ,2-bis(3- 627,2 68 e 23 (trifluorometoxi) [M+H]+ _) fenil)etil)fenoxi) Λ acético 883 , y ácido 4-(4-(2-(4- 2,21 LC Procedimentos 3- fluoro-3- (2) 718,1 11, 72, 73, (trifluorometil)- [M+H]+ 74, 75 e 76 benzamido)- 2,2-bis(3- < (trifluorometoxi) ~\ fenil)etil)- fenil)butanóico 884 3Cr\ i _x ácido 6-(4-(2-(4- 2,28 LC Procedimentos Η/'ιΛ· fluoro-3- (2) 746,2 11,72, 73, 74, ^Co^s (trifluorometil)- [M+H]+ 75 e 76 , M benzamido)- 2,2-bis(3- “"ti (trifluorometoxi) fenil)etil)- fenil)hexanóico 618
Cont. N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção min / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: 885 | 4, 4,4-trifluoro-1 -(2-(2-metil- 2H-tetrazol-5-il)-1,1-bis(3-(trifluorometoxi)-fenil) etilamino)butan-2-ol 3,62 LC (D 574,04 [M+H]+ Procedimentos 11, 18, 6, 8, 79 e 80 886 4,4,4-trifluoro-l-(2-(2-metil- 2H-tetrazol-5-il)-1,1-bis(3-(trifluorometoxi)-fenil) etilamino)butan-2-ol 3,69 LC (D 574,13 [M+H]+ Procedimentos 11, 18, 6, 8, 79 e 80 887 1 -(2-(3-metilisoxazol-5-il)-1,1 -bis(3-(trifluorometoxi) fenil)etil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)ureia 3,81 LC (D 572,11 [M+H]+ Procedimentos 11,17,2e 9 . 888 λθ-ΓΚ O 1-(2-(4-metoxifenil)-1,1- bis(3-(trifluorometoxi) fenil)etil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)ureia 4,291 LC (11) 597,2 [M+H]+ Procedimentos 11, 6 e 25 889 Lí^_ 4-(2-(3- ciclopentilureído)-2,2-bis(3-(trifluorometoxi)-fenil) etil)-benzoato de metilo 4,345 LC (11) 611,2 [M+H]+ Procedimentos 11,72, 73, 74, 75 e 2 619
Cont. N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção min / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: 890 Q 4-(2-(4-fluoro-3-(trifluorometil)-benzamido)- 2,2-bis(3-(trifluorometoxi) fenil)etil)-benzoato de metilo 4,448 LC (11) 690,1 [M+H]+ Procedimentos 11,72, 73, 74, 75 e 7 891 1 -(2-(4-hidroxifenil)-1, 1-bis(3- (trifluorometoxi) fenil)etil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)ureia 4,101 LC (11) 583,2 [M+H]+ Procedimentos 11, 6, 25 e 59 892 ácido 4-(2-(4-fluoro-3- (trifluorometil)-benzamido)- 2,2-bis(3-(trifluorometoxi) fenil)etil)-benzóico 4,286 LC (11) 676, 1 [M+H]+ Procedimentos 11,72, 73, 74, 75, 7 e 23 893 ^OQ ácido 4-(2-(3-ciclopentilureído) -2,2-bis(3-(trifluorometoxi) fenil)etil)-benzóico 4,208 LC (11) 597,2 [M+H]+ Procedimentos 11,72, 73, 74, 75, 2 e 23 894 ácido 2-(4-(2-(4- fluoro-3- (trifluorometil)- benzamido)- 2,2-bis(3- (trifluorometoxi) fenil)etil)fenoxi)-2- metilpropanóico 4,366 LC (11) 734, 1 [M+H]+ Procedimentos 11, 6, 7, 59, 68 e 23 620
Cont. N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção min / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: 895 i- ácido 2-(4-(2-(4- f luoro-3- (trifluorometil)- benzamido)- 2,2-bis(3- (trifluorometoxi) fenil)etil)fenoxi) propanóico 4,388 LC (11) 719,87 [M+H]+ Procedimentos 11,6,7, 59, 68 e 23 896 sá ácido 3-(2-(4-fluoro-3- (trifluorometil)-benzamido)- 2,2-bis(3-(trifluorometoxi) fenil)etil)-benzóico 4,266 LC (11) 675,84 [M+H]+ Procedimentos 11,72, 73, 74, 75, 7 e 23 897 3-(2-(3-(2,2,2-trifluoroetil)ureido)-2,2- bis(3-(trifluorometoxi) fenil)etil)-benzoato de metilo 4,246 LC (11) 625,2 [M+H]+ Procedimentos 11,72,73, 74, 75 e 25 898 \ 2-(4-(2-(3-(2,2,2-trifluoroetil)ureido)-2,2- bis (3-(trifluorometoxi) fenil)etil)fenoxi) acetato de metilo 4,196 LC (11) 655, 1 [M+H]+ Procedimentos 11, 6, 25, 59 e 68 621
Cont. N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção min / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: 899 Λ A \ /\ Λ / \ 4-(4-(2-(3-(2,2,2-trifluoroetil)ureído)-2,2- bis(3-(trifluorometoxi) fenil)etil)fenoxi) butanoato de metilo 4,31 LC (11) 683,1 [M+H]+ Procedimentos 11, 6, 25, 59 e 68 900 V r~Ç" iLjf / :V-ob J r%. 5-(4-(2-(3-(2,2,2-trifluoroetil)ureído)-2,2- bis(3-(trifluorometoxi) fenil)etil)fenoxi) pentanoato de metilo 4,371 LC (11) 697,2 [M+H]+ Procedimentos 11, 6, 25, 59 e 68 901 ácido (1 r,4r)-4-((4-(2-(4-fluoro-3-(trifluorometil)-benzamido)- 2,2-bis(3-(trifluorometoxi) fenil)etil)fenoxi) metil) ciclohexano carboxílico 4,546 LC (11) 788,3 [M+H]+ Procedimentos 11, 6, 7, 59 e 129 902 8- ácido ( ir,4r)-4-((4- (2-(3- (2,2,2- trifluoroetil)ureído)- 2,2-bis(3- (trifluorometoxi) fenil)etil)fenoxi)meti D 4,35 LC (11) 723,2 [M+H]+ Procedimentos 11, 6, 25, 59 e 129 622
Cont. N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção min / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: ciclohexanocarboxílico 903 ácido 3-(2-(3-(2,2,2-trifluoroetil)ureído)-2,2- bis(3-(trifluorometoxi) fenil)etil)-benzóico 4,07 LC (11) 611, 1 [M+H]+ Procedimentos 11,72, 73, 74, 75, 25 e 23 904 ácido 2-(4-(2-(3-(2,2,2- lrifluoroetil)ureido)-2,2- bis(3-(trifluorometoxi) fenil)etil)fenoxi) acético 4,13 LC (11) 641, 1 [M+H]+ Procedimentos 11, 6, 25, 59, 68 e 23 905 V 4 / y /~~X; > ácido 4-(4-(2-(3-(2,2,2- trifluoroetil)ureido)-2,2- bis(3-(trifluorometoxi) fenil)etil)fenoxi) butanóico 4,188 LC (11) 669,2 [M+H]+ Procedimentos 11, 6, 25, 59, 68 e 23 623
Cont. N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção min / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: 906 ácido 5-(4-(2-(3-(2,2,2- trifluoroetil)ureído)-2,2- bis(3-(trifluorometoxi) fenil)etil)fenoxi) pentartóico 4,243 LC (11) 683,2 [M+H]+ Procedimentos 11, 6, 25, 59, 68 e 23 907 4-((4-(2-(3-(2,2,2- trifluoroetil)ureido)-2,2- bis(3-(trifluorometoxi) fenil)etil)fenoxi)meti D ciclohexanocarboxilato de (ls,4s)- metilo 4,611 LC (11) 737,2 [M+H]+ Procedimentos 11, 6, 25, 59 e 129 908 4-((4-(2-(4-fluoro-3-(trifluorometil) benzamido)- 2,2-bis(3-(trifluorometoxi)-fenil) etil)fenoxi)metil) ciclohexanocarboxilato de (is,4s)- metilo 4,943 LC (11) 802,3 [M+H]+ Procedimentos 11, 6, 7, 59 e 129 909 ko y "M/H 3-((4-(2-(3-(2,2,2-trifluoroetil)ureido)-2,2- bis(3-(trifluorometoxi) fenil)etil)fenoxi) 4,61 LC (11) 737,3 [M+H]+ Procedimentos 11, 6, 25, 59 e 129 624
Cont. N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção min / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: metil) ciclohexanocarboxilato de (1S,3R)- metilo 910 '3 6-(4-(2-(3-(2,2,2-trifluoroetil)ureído)-2,2- bis (3-(trifluorometoxi) fenil)etil)fenoxi) hexanoato de etilo 4,535 LC (11) 725,3 [M+H]+ Procedimentos 11, 6, 25, 59 e 129 911 o N-(2-ciano-l,1-bis(3-(trifluorometoxi)-fenil) etil)-4-morfolinobenzamida 3,83 LC (D 580,15 [M+H]+ Procedimentos 11, 18, 6, e 7 912 •Λΐην/^ ^uvr J ácido (ls,4s)-4-((4-(2-(3- (2,2,2-trifluoroetil)ureído)-2,2-bis(3-(trifluorometoxi) fenil)etil)fenoxi) metil) ciclohexanocarboxílico 4,413 LC (11) 723,2 [M+H]+ Procedimentos 11, 6, 25, 59, 129 e 23 625
626
Cont. N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção min / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: fenil)etil)fenoxi) hexanóico 917 2-((4-(2-(3-(2,2,2-trifluoroetil)ureído)-2,2- bis (3-(trifluorometoxi) fenil)etil)fenoxi) metil) ciclohexanocarboxilato de (1 R,2R)- metilo 4,583 LC (11) 737,3 [M+H]+ Procedimentos 11, 6, 25, 59 e 129 918 ácido 6-(4-(2-(3-(2,2,2- trifluoroetil)ureído)-2,2- bis(3-(trifluorometoxi) fenil)etil)-fenil)hexanóico 2,205 LC (2) 681,2 [M+H]+ Procedimentos 11,72, 73, 74, 77, 24 e 23 919 4-(4-(2-(3-(2,2,2- trifluoroetil)ureído)- 2,2- bis(3- (trifluorometoxi) fenil)etil)- fenil)butanoato de etilo 2,233 LC (2) 681,2 [M+H]+ Procedimentos 11,72, 73, 74, 77 e 24 627
628
Cont.
629
Quadro 16 N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção min / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: 927 2-(2-metoxifenil)-1,1-bis(3- (trifluorometoxi)-fenil) etilcarbamato de 1,1,1 -tricloro-2-metilpropan-2-ilo 4,266 LC (D 675,33 [M+H]+ Procedimentos 11, 6 e 82 928 _ XÁ V íΤ|™αό χώ 2-fenil-l,1-bis(3-(trifluorometoxi) -fenil) etilcarbamato de neopentilo 4,45 LC (D 556,25 [M+H]+ Procedimentos 11, 6 e 82 929 °^Y xX>px xo 2-fenil-l,1-bis(3-(trifluorometoxi)-fenil) etilcarbamato de isobutilo 4,38 LC (D 542,20 [M+H]+ Procedimentos 11, 6 e 82 930 o^F V ΠΑ 2-fenil-l,1-bis(3-(trifluorometoxi) fenil)etilcarbamato de 2- fluoroetilo 4.17 LC (D 532.17 [M+H]+ Procedimentos 11, 6 e 82 931 XÍ)Ã. XÁ) u 2-fenil-l,1-bis(3-(trifluorometoxi)-fenil) etilcarbamato de propilo 4,30 LC (D 528,20 [M+H]+ Procedimentos 11, 6 e 82 932 A yjQh^· xó° 2-fenil-l,1-bis(3-(trifluorometoxi)-fenil) etilcarbamato de isopropilo 4,30 LC (D 528,20 [M+H]+ Procedimentos 11, 6 e 82 630 (cont.)
Quadro 17
631
Quadro 18
632
633 (cont) N° Estrutura Nome Tempo de retenção Preparado da de min / Massa maneira Ex. molecular descrita em: 941 fiV 2-amino-4,4,4- 2,065 LC (2) Procedimentos ri trifluoro-N-((R)- 601,2 [M+H]+ TA = 4, 5, 6, 90, 'y 1-(3 — fluoro-5- 11,458 min 91 e 92 1 KJ (trifluorometil) (PrepHPLC, IMC fenil)-1-(4- Sunfire 5 p, C18, fluorofenil)-2- 3 0 X 10 0 mm, feniletil)-3- Me0H/H20/TFA, 30- hidroxi-3- 100% durante 12 (trifluorometil) min) butanamida 942 2-amino-4,4,4- 2,085 LC (2) Procedimentos v xLlj d trifluoro-N-((R)- 601,3 [M+H]+ TA = 4, 5, 6, 90, 1-(3—fluoro-5- 11,619 min 91 e 92 J kJ (trifluorometil) (PrepHPLC, IMC fenil)-1- (4- Sunfire 5 p, C18, fluorofenil)-2- 3 0 X 100 mm, Me- feniletil)-3- 0H/H20/TFA, 30- hidroxi-3- 100% durante 12 (trifluorometil) min) butanamida 943 fí2^ N-((R)-1-(3- 4,186 LC 582,3 Procedimentos V 1/ Τλ /< d fluoro-5- [M-H]- TA = 28-30 4, 5, 6, 9 0 e k (trifluorometil) min (AD, 91 1 KJ fenil)-1- (4- IPA/heptano, 5% fluorofenil)-2- isocrático, 50 feniletil)-3,3- mL/min) bis(trifluorometi 1) oxirano-2- carboxamida 634
635 (cont) N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de retenção min / Massa molecular Preparado da maneira descrita em: 947 4,4,4-trifluoro-N-((R)-1 -(3-fluoro-5-(trifluorometil) fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-feniletil)-3-hidroxi-2-(isopropilomino)-3- (trifluorometil) butanamida 4,2 5 8LC 643,4 [M+H]+ (preparado do Exemplo 944 precursor) Procedimentos 4, 5, 6, 90, 91 e 95 948 2-(dimetilamino)- 4,4,4-trifluoro- N-((R)-1 -(3- fluoro-5- (trifluorometil) fenil)-1-(4- fluorofenil)-2- feniletil)-3- hidroxi-3- (trifluorometil) butanamida 4,013LC 629,2 [M+H]+ (preparado do Exemplo 944 precursor) Procedimentos 4, 5, 6, 90, 91 e 95 949 * 2-(dimetilamino)-4,4,4-trifluoro-N—((R) 1 (3 fluoro—5 — (trifluorometil) fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-feniletil)-3- 4,348 LC 629,3 [M+H]+(preparado do Exemplo 943 precursor) Procedimentos 4, 5, 6, 90, 91 e 95 636 (cont) N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de retenção min / Massa molecular Preparado da maneira descrita em: hidroxi-3-(trifluorometil) butanamida 950 2- amino-4,4,4-trifluoro- N-((R)-1-(4-fluoro- 3- isopropoxifenil)-1 -(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi) fenil)- 2-feniletil)-3-hidroxi-3-(trifluorometil) butanamida 2,118 LC (2) 707,4 [M+H]+ (preparado do Exemplo 292B precursor) Procedimentos 3, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 90, 91 e 92 951 4* 2,4,4,4- tetrafluoro-N-((R)-1-(4-fluoro- 3- isopropoxifenil)-1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi) fenil)- 2-feniletil)-3-hidroxi-3-(trifluorometil) 2,27 LC (2) 710,8 [M+H]+ (preparado do Exemplo 292B precursor) Procedimentos 3, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 90, 91 e 92 637 (cont) N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de retenção min / Massa molecular Preparado da maneira descrita em: butanamida 952 3-amino-l,1,1-trifluoro- 4-((R)-1 -(4-fluoro-3-isopropoxifenil) -1 - (3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi) fenil)- 2-feniletilamino) -2- (trifluorometil) butan-2- ol 2,06 LC (1) 693,1 [M+H]+ (preparado do Exemplo 950 precursor) Procedimentos 109, 110, 111, 112, 113, 114, 90, 91, 92 e 145 953 2- amino-4,4,4-trifluoro- N-((R)-1-(4-fluoro- 3- isopropoxifenil)-1-(3 — fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi) fenil)-2-feniletil)-3-hidroxibutanamida 3,69 LC (1) 639,1 [M+H]+ tempo de retenção quiral de precursor de epóxido 12,52 min:Chiralpak AD 4,6 x 250 mm 10 % heptano/IPA Procedimentos 3, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 90, 91 e 92 638 (cont)
Quadro 19
639 (cont.) N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção min / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: 957 Y > (R)-1-(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)-fenil)-l -(3- fluoro-5-(trifluorometil) fenil)- 2-(piridin-2-il)etil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)ureia 3,25 LC (D 572,04 [M+H]+ Procedimentos 4, 5, 6, 2 e 9 958 ( S)-4-fluoro-N-(1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi) fenil)-1 -(4-fluorofenil)-2-(4-metoxifenil)etil)-3-(trifluorometil)-benzamida 4,326 LC (11) 646,1 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6 e 7 959 (R)-4-Fluoro-N-(1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi) fenil)-1 -(4-fluorofenil)-2-(4-metoxifenil)etil)-3-(trifluorometil)-benzamida 4,326 LC (11) 646,1 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6 e 7 960 (S)-4-fluoro-N-(1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi) fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-(4- 4,146 LC (11) 632,1 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6, 7 e 59 640 (cont.) N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção min / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: hidroxifenil)etil)-3-(trifluorometil)-benzamida 961 (R)-4-fluoro-N-(1 -(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi) fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-(4-hidroxifenil)etil)-3-(trifluorometil)-benzamida 4,146 LC (11) 632,1 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6, 7 e 59 962 4-(4-(2-(4-fluoro-3-(trifluorometil) benzamido)-2-(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi) fenil)-2-(4-fluorofenil) etil)fenoxi)butanoato de (R)- metilo 4,328 LC (11) 732,1 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6, 7, 59 e 68 963 -vA°r ácido (R)-4-(4-(2-(4-fluoro-3- (trifluorom etil)-benzamido) - 2-(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-(4-fluorofenil)etil) 4,215 LC (11) 718,1 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6, 7, 59, 68 e 23 641 (cont.) N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção min / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: fenoxi)butanóico 964 ácido (S)— 4 —(4 —(2 —(4 — fluoro—3 — (tr i fluor omet i1)-benzamido)-2-(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-(4-fluorofenil)etil) fenoxi)butanóico 4,193 LC (11) 718,1 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6, 7, 59, 68 e 23 965 5-(4-(2-(4-fluoro-3-(trifluorometil) benzamido)-2-(3-fluoro-5-(l,l,2,2-tetrafluoroetoxi) fenil)-2-(4-fluorofenil) etil)fenoxi) pentanoato de (R)-metilo 2,217 LC (2) 746,1 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6, 7, 59 e 68 966 X^y ácido (R)-5-(4-(2-(4-fluoro-3-(trifluorometil)-benzamido)-2-(3-fluoro-5-(l,1,2,2-tetrafluoroetoxi)- 4,230 LC (11) 732,1 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6, 7, 59, 68 e 23 642 (cont.) N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção min / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: fenil)-2-(4-fluorofenil)etil) fenoxi)pentanóico 967 (R)-4,4,4-trifluoro-N-(1 -(3 — fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)-1 -(4-fluorofenil)-2-(3-metilisoxazol-5-il)etil) butanamida 3,73 LC (D 555,65 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6, 17 e 128 968 (R)-1-(1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)-1 -(4-fluorofenil)-2-(3-metilisoxazol-5-il)etil)-3- (2,2,2-trifluoroetil)ureia 3,70 LC (D 556,68 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6, 17, 2 e 9 969 (R)-l-ciclopentil-3- (l-(3-fluoro-5- (1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)-1 -(4-fluorofenil)-2-(3-metilisoxazol-5-il)etil)ureia 3,80 LC (D 542,74 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6, 17 e 2 643 (cont.) N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção min / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: 970 (S)-l-ciclopentil-3- (l-(3-fluoro-5- (1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)-1 -(4-fluorofenil)-2-(3-metilisoxazol-5-il)etil)ureia 3,84 LC (D 542,79 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6, 17 e 2 971 (S)-4,4,4-trifluoro-N-(1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)-1 -(4-fluorofenil)-2-(3-metilisoxazol-5-il)etil)butanamida 3,77 LC (D 555,73 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6, 17 e 128 972 (R)-4-Fluoro-N-(1—(3 — fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi) fenil)-1-(4- fluorofenil)-2-(3- metilisoxazol-5- il)etil)-3- (trifluorometil)- benzamida 4,00 LC (D 621,71 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6, 17 e 7 973 (S)-1-(1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)-1 -(4- 3,71 LC (D 556,68 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6, 17, 2 e 9 644 (cont.) N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção min / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: fluorofenil)-2-(3-metilisoxazol-5-il)etil)-3- (2,2,2-trifluoroetil)ureia 974 (R)-1-(1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)-1 -(4-fluorofenil)-2-(4-metoxifenil)etil)-3-(2,2,2- trifluoroetil)ureia 4,118 LC 581,1 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6 e 25 975 (S)-4-fluoro-N-(1 -(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi) fenil)-1 -(4-fluorofenil)-2-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)etil)-3-(trifluorometil) benzamida 3,97 LC 622,67 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5,18, 6, 7, 79 e 80 976 (R)-1-(1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)-1 -(4-fluorofenil)-2-(4-hidroxifenil)etil)-3-(2,2,2- trifluoroetil)ureia 1,945 LC (2) 567,1 [M+ H] + Procedimentos 3, 4, 5, 6, 2 5 e 59 645 (cont.) N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção min / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: 977 6-(4-(2-(4-fluoro-3-(trifluorometil)-benzamido)-2-(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-(4-fluorofenil)etil) fenoxi)hexanoato de (R)-etilo 2,277 LC (2) 774,2 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6, 7, 59 e 129 978 ácido (R)-6-(4-(2-(4-fluoro-3-(trifluorometil)-benzamido)-2-(3-fluor0-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-(4-fluorofenil)etil) fenoxi)hexanóico 2,172 LC (2) 746,2 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6, 7, 59, 129 e 23 979 5-(4-(2-(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi) fenil)-2-(4-fluorofenil)-2-(3-(2,2,2- trifluoroetil)ureído) etil)fenoxi) pentanoato de (R)-metilo 2,092 LC (2) 681,1 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6, 2 5, 59 e 68 (cont.) N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção min / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: 980 ácido (R)-5-(4-(2-(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi) fenil)-2-(4-fluorofenil)-2-(3-(2,2,2- trifluoroetil)ureído) etilo)fenoxi) pentanóico 2,058 LC (2) 667,1 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6, 2 5, 59, 68 e 23 981 6-(4-(2-(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi) fenil)-2-(4-fluorofenil)-2-(3-(2,2,2- trifluoroetil)ureído) etil)fenoxi) hexanoato de (R)-etilo 2,188 LC (2) 709,2 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6, 2 5, 59 e 129 982 ácido (R)-6-(4-(2-(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi) fenil)-2-(4-fluorofenil)-2-(3-(2,2,2- trifluoroetil)ureído) etilo)fenoxi) hexanóico 2,097 LC (2) 681,1 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6, 2 5, 59, 129 e 23 647 (cont.) N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção min / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: 983 ácido (1 r,4r)-4-((4-( (R)-2-(4- fluoro-3-(trifluorometil) benzamido)-2-(3-fluoro-5- (1,1,2,2-tetrafluoroetoxi) fenil)-2-(4-fluorofenil) etil)fenoxi)metil) ciclohexano-carboxílico 2,207 LC (2) 772,1 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6, 7, 59, 129 e 23 984 7-(4-(2-(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi) fenil)-2-(4-fluorofenil)-2-(3-(2,2,2- trifluoroetil)ureido) etil)fenoxi)heptanoat o de (R)-etilo 2,232 LC (2) 723,3 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6, 2 5, 59 e 129 985 ácido (R)-7-(4-(2-(4- fluoro-3-(trifluorometil)-benzamido)-2-(3-fluor0-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-(4-fluorofenil)etil) fenoxi)heptanóico 2,202 LC (2) 760,2 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6, 7, 59, 129 e 23 648 (cont.) N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção min / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: 986 ácido (R)-7-(4-(2-(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi) fenil)-2-(4-fluorofenil)-2-(3-(2,2,2- trifluoroetil)ureído) etilo)fenoxi) heptanóico 2,130 LC (2) 695,2 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6, 2 5, 59, 129e23. 987 (S)-N-(2-(4- bromofenil)-1 - (4-fluoro-3-(trifluorometil) fenil)-l-(3-fíúor-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil) etil)-4-fluoro-3- (trifluorometil)-benzamida 2,30 LC (2) 763,8 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 72, 96, 97, 98 e 7 988 (R)-1-(2-(4-bromofenil)-1- (4-fluoro-3-(trifluorometil) fenil)-1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil) etil)-3-(2,2,2- trifluoroetil)ureia 4,04 LC (6) 698,0 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 72, 96, 97, 98 e 25 649
650 (cont.) N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção min / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: benzamida 992 mx 4-(2-(4-fluoro-3-(trifluorometil)-benzamido)- 2—(4— fluoro-3-(trifluorometil) fenil)-2-(3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil) etil)-benzoato de (R)-metilo 2,17 LC (2) 742,19 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 72, 96, 97, 98, 7, 56 e 57 993 γ,φ4' 3-(4-(2-(4-fluoro-3-(trifluorometil)-benzamido)- 2—(4— fluoro-3-(trifluorometil) fenil)-2-(3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil) etil)-fenil)propanoato de (R)- etilo 4,49 LC (6) 784,34 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 72, 96, 97, 98 e 24 651 (cont.) N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção min / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: 994 (S)-N-(2-(4- (aminometil) fenil)-l-(4-fluoro-3-(trifluorometil)-fenil)-1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil) etil)-4-fluoro-3- (trifluorometil)-benzamida 4,3 LC (6) 713,31 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 72, 96, 97, 98, 7, 56 e 101 995 4-(4-(2-(4-fluoro-3-(trifluorometil)-benzamido)- 2—(4— fluoro-3-(trifluorometil) fenil)-2-(3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil) etil)-fenil)butanoato de (R)- etilo 4,39 LC (6) 798,36 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 72, 96, 97, 98, 7 e 25 996 ácido (R)—4—(2—(4— fluoro-3-(trifluorometil)-benzamido)- 2— (4 — fluoro-3-(trifluorometil) fenil)-2-(3-fluoro-5-(1,1,2,2- 2,11 LC (2) 728,32 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 72, 96, 97, 98, 7, 56, 57 e 23 652 (cont.) N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção min / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: tetrafluoroetoxi)-fenil) etil)-benzóico 997 ' ácido (R)-3-(4-(2-(4- ftúor-3- (trifluorometil)-benzamido)- 2—(4— fluoro-3-(trifluorometil) fenil)-2-(3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil) etil)-fenil)propanóico 4,12 LC (6) 756,3 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 72, 96, 97, 98, 7, 24 e 23 998 ácido (R)-4-(4-(2-(4-fluoro-3-(trifluorometil)-benzamido)- 2—(4— fluoro-3-(trifluorometil) fenil)-2-(3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil) etil)-fenil)butanóico 4,18 LC (6) 770,0 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 72, 96, 97, 98, 7, 24 e 23 653 (cont.) N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção min / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: 999 6-(4-(2-(4-fluoro-3-(trifluorometil)-benzamido)- 2— (4 — fluoro-3-(trifluorometil) fenil)-2-(3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil) etil)-fenil)hexanoato de (R)- etilo 4,54 LC (6) 826,52 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 72, 96, 97, 98, 7 e 24 1000 ácido (S)— 4 —(4 —(2 —(4 — fluoro—3 — (tr1fluor ome111)-benzamido)- 2—(4— fluoro-3-(trifluorometil) fenil)-2-(3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil) etil)-fenil)butanóico 4,16 LC (6) 770,3 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 72, 96, 97, 98, 7, 24 e 23 1001 ácido (S)—6—(4—(2—(4— fluoro-3- (trifluorometil)- benzamido)- 2—(4— fluoro-3- (trifluorometil) fenil)-2-(3-fluoro-5- 4,20 LC (6) 798,47 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 72, 96, 97, 98, 7, 24 e 23 654 (cont.) N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção min / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: (1,1,2,2- tetrafluoroetoxi) -fenil) etil)-fenil)hexanóico 1002 3-(4-(2-(4-fluoro-3- 4,15 LC Procedimentos (trifluorometil)- (6) 3, 4, 72, 96, fenil)-2-(3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-(3- (2,2,2-trifluoroetil)ureído) etil)-fenil)propanoato de (S)- etilo 719,37 [M+H]+ 97, 98, 25 e 24 1003 3-(4-(2-(4-fluoro-3- 2,20 LC Procedimentos (trifluorometil)- (2) 719,4 3, 4, 72, 96, fenil)-2-(3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-(3- (2,2,2-trifluoroetil)ureído) etil)-fenil)propanoato de (R)- etilo [M+H]+ 97, 98, 25 e 24 1004 γ T 4-(4-(2-(4-fluoro-3- 4,22 LC Procedimentos Ufu (trifluorometil)- (6) 3, 4, 72, 96, fenil)-2-(3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-(3- (2,2,2-trifluoroetil)ureído) 733,39 [M+H]+ 97, 98, 25 e 24 655 (cont.) N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção min / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: etil)-fenil)butanoato de (R)- etilo 1005 6-(4-(2-(4-fluoro-3-(trifluorometil)-fenil)-2-(3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-(3- (2,2,2-trifluoroetil)ureído) etil)-fenil)hexanoato de (R)- etilo 4,34 LC (6) 761,47 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 72, 96, 97, 98, 25 e 24 1006 ácido (S)—3—(4—(2—(4— fluoro-3-(trifluorometil)-fenil)-2-(3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-(3- (2,2,2-trifluoroetil)ureído) etilo)- fenil)propanóico 3,97 LC (6) 691,36 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 72, 96, 97, 98, 25, 24 e 23 1007 ácido (R)-1-(4-(2-(4-fluoro-3-(trifluorometil)-benzamido)- 2—(4— fluoro-3- 4,0 LC (6) 839,5 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 72, 96, 97, 98, 7, 56, 57, 23 e 103 (cont.) N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção min / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: (trifluorometil) fenil)-2-(3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil) etil)-benzoil)piperidina-4-carboxílico 1008 ácido (1 r,4r)-4-((4-((R)-2-(4- fluoro-3-(trifluorometil) benzamido)-2-(4-fluoro-3-(trifluorometil)-fenil)-2-(3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil) etil)-benzamido)metil) ciclohexanocarboxílico 4,0 LC (6) 867,5 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 72, 96, 97, 98, 7, 56, 57, 23 e 103 1009 ácido (R)-3-(4-(2-(4-fluoro-3-(trifluorometil)-fenil)-2-(3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-(3- (2,2,2-trifluoroetil)ureido) etilo)- fenil)propanóico 4,0 LC (6) 691,37 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 72, 96, 97, 98, 25, 24 e 23 657 (cont.) N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção min / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: 1010 ácido (R)-4-(4-(2-(4- fluoro-3-(trifluorometil)-fenil)-2-(3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi) -fenil)-2-(3- (2,2,2-trifluoroetil)ureído) etilo)-fenil)butanóico 4,02 LC (6) 705,4 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 72, 96, 97, 98, 25, 24 e 23 1011 ácido (R)-6-(4-(2-(4-fluoro-3-(trifluorometil)-fenil)-2-(3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-(3- (2,2,2-trifluoroetil)ureído) etilo)-fenil)hexanóico 4,2 LC (6) 733,5 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 72, 96, 97, 98, 25, 24 e 23 1012 (R)-N-(2- ( 4-((dimetilamino) metil)-fenil)-1 -(4-fluoro-3-(trifluorometil)-fenil)-l -(3 — fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil) etil)-4-fluoro-3- (trifluorometil)-benzamida 3,45 LC (6) 741,5 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 72, 96, 97, 98, 7, 56, 57, 100 e 102 658 (cont.) N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção min / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: 1013 (R)-N-(2-(4-carbamoilfenil)- 1 -(4-fluoro-3-(trifluorometil)-fenil)-l -(3—fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil) etil)-4-fluoro-3- (trifluorometil)-benzamida 3,97 LC (6) 727,41 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 72, 96, 97, 98, 7, 56, 57, 23 e 103 1014 (R)-1-(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)-fenil)-l -(3—fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)but-3- enil)-3-(2,2,2-trifluoroetil) ureia 568,355 Procedimentos 3, 4, 5, 6 e 10 1015 ácido (R)—3 —(4 — fluoro-3-(trifluorometil)-benzamido)- 3-(4-fluoro-3- isopropoxifenil)-3-(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil) propa- nóico 641,454 Procedimentos 3, 4, 5, 14, 6, 7, 59, 68 e 23 659 (cont.) N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção min / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: 1016 3-(4-fluoro-3-(trifluorometil)-benzamido)- 3 —(4 — fluoro-3- 655,481 Procedimentos 3, 4, 5, 14, 6, 7, 59 e 68 isopropoxifenil)-3-(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil) propanoato de (R)-metilo 1017 (R)-N-(3-amino-l -(4-fluoro-3- isopropoxifenil)-1 -(3 — fluoro-5- 2,0 LC (2) 641,2 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 14, 6, 7, 59, 68, 23 e 103 (1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)-3- oxopropil)-4-fluoro-3-(trifluorometil)-benzamida 1018 A. (R)-N-(2-ciano-l -(4- 2,0 LC Procedimentos > fluoro-3- isopropoxifenil)-1 - (3 — fluoro-5- (1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)- fenil) etil)-4- fluoro-3- (trifluorometil)- benzamida (2) 623,5 [M+H]+ 3, 4, 5, 18, 6, 7, 59 e 68 660 (cont.) N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção min / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: 1019 ácido (R)-6-(4-(2-(4-fluoro-3-(trifluorometil)-benzamido)-2-(4-fluoro-3-(trifluorometil)-fenil)-2-(3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil) etil)-fenil)hexanóico 4,3 LC (6) 798,4 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 96, 97, 98, 24 e 23 1020 .¾¾ 3-(3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi) fenil)-3-(4- 1,94 LC (2) 559,4 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 14, 6 e 30 fluorofenil)-3-(3-(l-(trifluorometil) ciclopropil)ureído) propanoato de (R)-metilo 1021 1 3-(4-fluoro-3-(trifluorometil)-benzamido)-3-(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-3-(4-fluorofenil) propanoato de (R)-metilo 3,95 LC (1) 598,2 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 14, 6 e 7 (cont.) N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção min / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: 1022 (R)-1-(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)-fenil)-l -(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-(4-(hidroximetil) fenil)etil)-3-(2,2,2- trifluoroetil)ureia 3,8 LC (6) 649,3 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 96, 97, 98, 56, e 100 1023 (R)-N-(2-(4-(acetamidometil)-fenil)-l-(4- fluoro-3-(trifluorometil) fenil)-1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil) etil)-4-fluoro-3-(trifluorometil)-benzamida 4,0 LC (6) 755,38 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 96, 97, 98, 56, 101 e 65. 1024 1 (R)-4-Fluoro-N-(1-(3-fluoro-5- (1,1,2,2-tetrafluoroetoxi) fenil)-1-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil)-3-(trifluorometil)-benzamida 2,05 LC (2) 570,5 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5,14, 6, 7 e 100 662 (cont.) N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção min / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: 1025 3-(3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi) fenil)-3-(4-fluorofenil)-3-(3-(2,2,2- trifluoroetil)ureído) propanoato de (R)-metilo 3,39 LC (1) 533,2 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 14, 6 e 25 1026 Ύ^’ (R)-4-(2-(4-fluoro-3-(trifluorometil)-fenil)-2-(3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-(3- (2,2,2-trifluoroetil)ureído) etil)-benzamida 3,74 LC (6) 662,3 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 96, 97, 98, 56, 57, 23 e 103 1027 (R)-4-Fluoro-N-(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)-fenil)-l -(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-(4-metoxifenil)etil)-3-(trifluorometil)-benzamida 4,3 LC (6) 714,0 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6 e 7 663 (cont.) N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção min / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: 1028 '' ( S)-4-fluoro-N-(1-(4- fluoro-3- (trifluorometil)- fenil)-l -(3-fluoro- 5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)- fenil)-2-(4- hidroxifenil)etil)-3- (trifluorometil)- benzamida 2,2 LC (2) 700,0 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 59, 68,172, 173, 174, 175, 176, 7 e 59 1029 (R)-4-Fluoro-N-(1 -(4-fluoro-3-(trifluorometil)-fenil)-l-(3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-(4-hidroxifenil)etil)-3-(trifluorometil)-benzamida 2,2 LC (2) 700,0 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 59, 68, 172, 173, 174, 175, 176, 7 e 59 1030 4-(2-(4-fluoro-3-(trifluorometil)-benzamido)- 2—(4— fluoro-3- isopropoxifenil)- 2-(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil) etil)-benzoato de metilo 2,3 LC (2) 731,9 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 59, 68, 172, 173, 174, 175, 176, 7, 56 e 57 6 6 4 (cont.) N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção min / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: 1031 4-fluoro-N-(1-(4-fluoro-3- isopropoxifenil)-1 (3—fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-(4-(hidroximetil)-fenil) etil)-3-(trifluorometil) benzamida 2,17 LC (2) 704,0 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 59, 68, 172, 173, 174, 175, 176, 7, 56, 57 e 100 1032 Sr' N-(2-(4- carbamoilfenil)-1 -(4-fluoro-3-isopropoxifenil)-1 -(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil) etil)-4-fluoro-3-(trifluorometil)-benzamida 2,13 LC (2) 716,9 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 59, 68, 172, 173, 174, 175, 176, 7, 56, 57, 23 e 103 1033 Sr N-(2-(4- carbamoilfenil)-1 -(4-fluoro-3-isopropoxifenil)-1 (3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil) etil)-4-fluoro-3- 2,13 LC (2) 716,9 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 59, 68, 172, 173, 174, 175, 176, 7, 56, 57, 23 e 103 6 6 5 (cont.) N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção min / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: (trifluorometil)-benzamida 1034 (R)-4-Fluoro-N-(1-(4-fluoro-3- isopropoxifenil)-1 - (3—fluoro-5- (1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-(4-(hidroximetil)-fenil) etil)-3-(trifluorometil) benzamida 2,17 LC (2) 704,1 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 59, 68, 172, 173, 174, 175, 176, 7, 56, 57 e 100 1035 (R)-N-(2-(4- bromofenil)-1 - (4-fluoro-3- isopropoxifenil)-1 -(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil) etil)-4-fluoro-3-(trifluorometil)-benzamida 2,17 LC (2) 753,8 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 59, 68, 172, 173, 174, 175, 176 e 7 1036 (S)-N-(2-(4- bromofenil)-1 - (4- fluoro-3- isopropoxifenil)-1 - 2,17 LC (2) 753,8 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 59, 68, 172, 173, 174, 175, 176 e 7 (cont.) N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção min / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: (3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)- fenil) etil)-4- fluoro-3- (trifluorometil)- benzamida 1037 Λ ^Vr 4-fluoro-N-(1-(4-fluoro-3- isopropoxifenil)-1 - (3—fluoro-5- (1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)-3- metilbut-3-enil)-3- (trifluorometil)-benzamida 2,19 LC (2) 638,9 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 59, 68, 172, 173, 174, 175, 176 e 7 1038 4-((S)-2-(4-fluoro-3-isopropoxifen i l)-2-(3 —fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-((R)-4,4,4-trifluoro-2-hidroxibutilamino)eti 1) benzamida 1,93 LC (2) 653,0 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 59, 68, 172, 173, 174, 175, 176, 56, 57, 23, 136, 27 e 8 667 (cont.) N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção min / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: 1039 & 4-((S)-2-(4-fluoro-3-isopropoxifenil)-2-(3—fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-((R)-4,4,4-trifluoro-2-hidroxibutilamino)eti 1) benzoato de (R)-4,4,4-trifluoro-2-hidroxibutilo 2,08 LC (2) 780,0 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 59, 68, 172, 173, 174, 175, 176, 56, 57, 23, 136, 27 e 8 1040 (R)-4-Fluoro-N-(1-(4-fluoro-3- isopropoxifenil)-1 (3 — fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-(4- (2-hidroxipropan-2-il)-fenil)etil)- 3-(trifluorometil)-benzamida 2,2 LC (2) 714,0 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 59, 68, 172, 173, 174, 175, 176, 7, 56, 52 e 53 1041 (S)-4-fluoro-N-(1-(4-fluoro-3- isopropoxifenil)-1 (3 — fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-(4- 2,15 LC (2) 689,9 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 59, 68, 172, 173, 174, 175, 176, 7 e 59 668 (cont.) N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção min / Massa Molecular Preparado da maneira descrita em: hidroxifenil)etil)-3-(trifluorometil)-benzamida 1042 (R)-4-Fluoro-N-(1-(4-fluoro-3- isopropoxifenil)-1 - (3—fluoro-5- (1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)-fenil)-2-(4-hidroxifenil)etil)-3-(trifluorometil)-benzamida 2,15 LC (2) 689,9 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 59, 68, 172, 173, 174, 175, 176, 7 e 59
Quadro 20
Quadro 21 N° de Ex. Estrutura Nome Tempo de Retenção min / Massa Molécula r Preparado da maneira descrita em: 1044 (R)-1-(4-fluoro-3-isopropoxifenil)-1 (3-fluoro-5- (1,1,2,2-tetrafluoroetoxi) fenil)- 2-feniletanamina 1,89 LC (2) 467,46 [M-NH2] Procedimento 109, 110, 111, 112, 113 e 114 1045 (R)—5—(1 -amino-1 -(3-fluoro-5- (1,1,2,2-tetrafluoroetoxi) fenil)- 2-feniletil)-2-fluorofenol 1,70 LC (2) 425,1 [M-NH2] Procedimento 109, 110, 111, 112, 113 e 114 1046 ç3x° (R)-4-(1-amino-1-(3-fluoro-5- (1,1,2,2-tetrafluoroetoxi) fenil)- 2-feniletil) benzonitrilo 1,02 LC (12) 433 [M+H]+ Procedimentos 3, 4, 5, 6, e 56 1047 5 — (1 -amino-1 -(3-fluoro-5- (1,1,2,2-tetrafluoroetoxi) fenil)- 2-feniletil)-2-fluorobenzonitrilo 3,281 LC (11) 451 [M+H]+ Procedimentos 3, 62, 5, 6 e 56
Observa-se que os exemplos de procedimento, embora ilustrativos da presente invenção, não estão em ordem sequencial e podem faltar alguns números de exemplo. 670
DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO
Esta lista de documentos referidos pelo autor do presente pedido de patente foi elaborada somente para informação do leitor. Não é parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, o IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.
Documentos de patente referidos na descrição • WO 2005037796 A [0005] • US 20020177708 A [0005] • US 6489478 B [0104] • WO 2005030185 A, Okamoto [0112] • US 4231938 A [0133] • US 4444784 A [0133] • US 4739073 A [0133] • US 4346227 A [0133] • EP 491226 A [0133] • US 5273995 A [0133] • US RE37314 E [0133] • EP 304063 BI [0133] • US 5011930 A [0133] • US 3983140 A [0133] • US 4448784 A [0133] • US 4450171 A [0133] • US 4804770 A [0133] • EP 738510 A2 [0133] • EP 363934 Al [0133] • WO 02064549 A [0134] • WO 02064130 A [0134] • US 720942 A [0134] • US 552114 P [0134] • US 20030225158 A [0135] • WO 9640640 A [0136] • WO 9823593 A [0136] 671 us 5120729 A [0137] us 5064856 A [0137] us 4847271 A [0137] us 5041432 A [0138] us 6140343 A [0139] [0189] us 6197786 A [0139] us 6723752 B [0139] us 807838 , A [0139] wo 2006090 250 A [013 us 5512548 A [0139] us 5026554 A [0140] us 5011859 A [0141] us 5064864 A [0141] EP 395768 ; A [0141] WO 9312069A A [0141] us 5051534 A [0141] wo 9410150 A [0142] FR 2697250 [0142] US 5084461 A [0143] US 5278171 A [0143] EP 468434 ; A [0143] WO 9401404 A [0143] US 5102915 A [0143] WO 9400480 A [0145] US 5510379 A [0146] WO 9626948 A [0146] wo 9610559 A [0146] us 4405644 A [0149] us 4189438 A [0149] us 4242453 A [0149] us 4598089 A [0150] us 5274143 A [0150] us 5420305 A [0150] us 5540917 A [0150] us 5643874 A [0150] 672 US 4452813 A [0150] US 5512565 A [0150] US 5391571 A [0150] US 5602151 A [0150] JP 8143457 A [0150] WO 9639384 A [0153] WO 9639385 A [0153] US 6579879 B [0154] US 5728704 A [0155] US 5866578 A [0155] US 4062950 A [0157] US 4174439 A [0157] US 4254256 A [0157] US 4701559 A [0157] US 4639436 A [0157] US 5192772 A [0157] US 4634765 A [0157] US 5157116 A [0157] US 5504078 A [0157] US 5091524 A [0157] US 4451455 A [0158] US 4623714 A [0158] US 4273765 A [0158] US 5624941 A [0161] US 20040092520 A [0161] US 10763105 B [0161] US 518280 ] 3 [0161] US 5747524 A [0161] US 6432984 B [0161] US 6518264 B [0161] • US 20040157839 A [0161] • US 20040214855 A [0161] • US 20040214838 A [0161] • US 971599 A [0161] • WO 02076949 A [0161] 673 wo 031075660 A [0161] wo 04048317 A [0161] wo 0401312C ) A [0161] wo 04012671 . 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Literatura não relacionada com patentes referida na descrição • Gordon, D J. et al. High-density Lipoprotein
Cholesterol and Cardiovascular Disease. Circulation, 1989, vol. 79, 8-15 [0003] 681 • The Practice of Medicinal Chemistry. Academic Press, 1996 [0028] • Design of Prodrugs. Elsevier, 1985 [0028] • A Textbook of Drug Design and Development. Harwood Academic Publishers, 1991, 113-191 [0028] • Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Wiley-VCH, 2003 [0028] • Journal of Fluorine Chemistry, 2003, vol. 121, 97-99 [0063] • Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2004, vol. 12, 5661-5675 [0063] • Synthetic Communications, vol. 28 (18), 3415-3422 [0063] • Agellon, L.B. et al. J. Biol. Chem., 1991, vol. 26 6, 10796-1080 [0105] • Marotti, K. R. et al. Nature, 1993, vol. 364, 73-75 [0105] • Evans, G.F. et al. j. Lipid Research, 1994, vol. 35, 1634-1645 [0105] [0120] • Whitlock, M.E. et al. J. Clin. Invest., 1989, vol. 84, 129-137 [0105] • Sugano, M. et al. J. Biol. Chem., 1998, vol. 273, 5033-5036 [0105] • Inazu, A. et al. N. Engl. J. Med., 1990, vol. 323, 1234-1238 [0105] • Howard, B.V. J. Lipid Res., 1987, vol. 28, 613 [0108] • Kannel, W.B. et al. Diabetes Care, 1979, vol. 2, 120 [0108] • Bagdade, J.D. et al. Eur. J. Clin. Invest., 1991, vol. 21, 161 [0108] • Bagdade, J.D. et al. Atherosclerosis, 1993, vol. 104, 69 [0108] • Bagdade, J.D. et al. J. Lipid Res., 1995, vol. 36, 759 [0108] 682 • Radeau, T. et al. J. Lipid Res., 1995, vol. 36 (12), 2552-2561 [0109] • Quinet, E. et al. J. Clin. Invest., 1991, vol. 87 (5), 1559-1566 [0109] • Martin, L.J. et al. J. Lipid Res., 1993, vol. 34 (3), 437-446 [0109] • Fong, B.S. et al. Biochimica et Biophysica Acta, 1989, vol. 1004 (1), 53-60 [0109]
Benoist, F. et al. J. Biol . Chem., 1997, vol. 272 , 23572-23 577 [0109] Jimenez, J.G. et al. Lnt. J. Obesity, 1989, vol. 13 699-709 [0109] Ulevitch, R.J. et al. J. Clin . Invest., 1981, vol. 67, 837 [0110] Ulevitch, R.J. et al. J. Clin . Invest. , 1978, vol. 62, 1313-1324 [0110]
Levine, D.M . et al. Proc. Natl . Acad. Sei ., 1993, vol. 12040-12044 [0110] Pajkrt, D. et al. J. Exp. Med. , 1996, vol. 184, 1601- 1608 [0110] • Meth. Enzymol., 1981, vol. 71, 455-509 [0133] • Wetterau, J.R. Science, 1992, vol. 258, 999 [0136] • Meth. Enzymol., 1975, vol. 35, 155-160 [0137] • Meth. Enzymol., 1985, vol. 110, 19-26 [0137] • Meth. Enzymol., 1985, vol. L 10, 9-19 [0138] • E.I. Mercer. Prog. Lip. Res., 1993, vol. 32, 357-416 [0138] • J. Antibiot., 1996, vol. 49 (8), 815-816 [0139] • Bioorg. Med. Chem. Lett., 1996, vol. 6, 1951-1954 [0139] • Meth. Enzymol., 1996, vol. 15, 393-454 [0140] • Meth. Enzymol., 1985, vol. 110, 359-373 [0140] • Curr. Op. Ther. Patents, 1993, 861-864 [0140] • Biochim. Biophys. Acta, 1984, vol. 794, 466-471 [0141] • FEBS Lett., 1989, vol. 244, 347-350 [0142] 683 • J. Lipid Res., 1993, vol. 34, 377-395 [0145] • Eider et al. J. Lipid Res., 1983, vol. 24, 1127 [0146] • Meth. Enzymol., vol. 286, 190-231 [0147] [0148] • Abrams, C.K. et al. Gastroenterology, 1987, vol. 92, 125 [0148] • Petersen et al. Liebig's Annalen, 1949, vol. 562, 205-229 [0149] • Kitahara et al. J. Antibiotics, 1987, vol. 40 (11), 1647-1650 [0150] • Umezawa et al. J. Antibiotics, 1980, vol. 33, 1594- 1596 [0150] • J. Med. Chem., 1998, vol. 41, 2934-2938 [0153] • J. Malone. Red Celt Sorbitol, an Indicator of Diabetic Control. Diabetes, 1980, vol. 29, 861-864 [0154] • Analyt. Biochem., 2000, vol. 280, 329-331 [0155] • Biochemistry, 1969, vol. 8, 4214 [0156] • Meth. Enzymol., 1955, vol. 1, 149 [0156] • Atherosclerosis, 1996, vol. 126, 53-63 [0163] • Clifton et al. J. Med. Chem., 1982, vol. 25, 670 [0170] • Seeman et al. Heir. Chim. Acta, 1971, vol. 54, 241 [0170] • Uloth et al. J. Med. Chem., 1966, vol. 9, 88 [0170] • Kennedy et al. J. Am. Chem. Soc., 1955 , vol. 77, 250 [0172] • Kennedy . J. Biol. Chem ., 1956, vol. 222, 185 [0172] • Hermann et al. J. Am. Chem. Soc., 1979, vol. 101, 1540 [0172] • Blicke et al. J. Am. Chem. Soc., 1942, vol. 64, 1722 0172]
Goldberg. Chem. Prod. Chem. News, 1954, vol. 17, 371 0172] J. Chem. Soc., 1958, 2426 [0173]
Baxter et al. J. Chem. Soc., 1949, 30 [0173] 684 • Corrigan et al. J. Am. Chem. Soc., 1945, vol. 67, 1894 [0174] • Walter et al. J. Am. Chem. Soc., 19 41, vol. 63, 2 771 [0174] • Hamburg et al. Arch. Biochem. Biophys., 1958, vol. 76, 252 [0174] • Badgett et al. J. Am. Chem. Soc., 1947, vol. 69, 2907 [0174] • Biochem. Biophys. Res. Commun., 1961, vol. 6, 210 [0174] • Merck Index. 1996, 1353 [0174] • Tschitschibabin. Annalen, 1930, vol. 479, 303 [0175] • Freudenberg et al. Ser., 1957, vol. 90, 957 [0175] • McManuset al. 136th Am. Soc. Meeting, Setembro de 1959 [0176] • Whltehead et al. J. Org. Chem., 1961, vol. 26, 2814 [0176] • Close et al. J. Am. Chem. Soc., 1960, vol. 82, 1132 [0176] • deStevens et al. Experientia, 1960, vol. x—1 113 [0176] • Olivier. Rec. Trav. Chim., 1918, vol. 37, 307 [0177] • Eriksen E.F. et al. Bone Histomorphometry. Raven Press, 1994, 1-74 [0182] • Grler, S.J. et al. The Use of Dual-Energy X-Ray Absorptiometry In Animais. Inv. Radiol., 1996, vol. 31 (1), 50-62 [0182] • Wahner H.W. et al. The Evaluation of Osteoporosis: Dual Energy X-Ray Absorptiometry in Clinicai Practice. Martin Dunitz Ltd, 1994, 1-296 [0182] • Willson et al. Endocrinology, 1997, vol. 138, 3901- 3911 [0182] • Tucker et al. J. Med. Chem., 1988, vol. 31, 885-887 [0188] 685 • Hofbauer et al. J. Bone Miner. Res.r 1999, vol 1330-1337 [0188] • Jacobsen. J. Am. Chem. Soc., 2004, vol. 124 (7), 1315 [0301] • Journal of Medicinal Chemistry, 2006, vol. 49 4055 [0684] . 14, 1307-(14) ,
Claims (14)
1 REIVINDICAÇÕES 1. Um composto de fórmula Ia ou Ib H N V ,Ri .......TmiÍij Ç A —|«*C S 8 ia Ib ou ou estereoisómeros ou formas de sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em que: A é:
o 2
3
4
5
6
7
9
10
11
12
13
14
F
OH
GN F
OH H HO
15
16
17
ou 18 (c) -C (0) NR2R3/- em que o NR2R3 é:
19
\ X^ V" A^'r ·Χ«. *0 Λ^ο'“· V^°
,su
F ou (e) -SO2R5 em que o R5 é:
(f) -CSNHR7 em que o R7 é: CF3 ch3 ou (g) -CH2R8 em que o Ra é:
Λ CN Λ 20
21
22 ** ^ ohQ<
w OH^áJTJ %Sn£ X·*·' Ò m OH "CH3 CH, CHj FjC OH rt,.C«s 0 S-"k„ S CFj : 0 O-^OHj ¾ ?.ΓλΌρ, 0» f xr·^ \ °O v OH OH QH OH VX^CFj % , ? OM VsL·® ’· \V Cf» CFj oh s OH Nhy V-k^-CF, H Ψ%Η Yr* jr® oh OH ~ CHS V' oh^ XA^CFj ;cFt % T&* Π OH ΜΗ» . ~ OH OH . ^^JF^SFj Vf*Cf,
OM ©Μ °v' X d OH OH T * ~ OM f^O 9'^cy0·^ Vy°" Vt“ Q: fY O i* VN^^--cri ; ou (h) -C(S)R3 em que o R3 é:
% - CF> ·* (i) -C(=NR3)Oalquilo em que o R3 é: \Χο/
2. Um composto de fórmula Ia H Ri N
iâ 23 ou estereoisómeros ou formas aceitáveis do mesmo, em que: de sais farmaceuticamente A é:
2 4
25
26
27
28
29
30
31
32
ou (b) -C(0)NHR3, em que o R3 é :
33
34
35 *F O,
Ί ÍV\ -WF* y HO
CFS O ÈPí yp*’’ yT" Υγ CHj O KjCv ^CHj ,CN H3C CHj HÕ >y-f y yr ·<ύ
sQr^c" o
OH Λ, OH “Ó ou (c) -C(0)NR2R3, em que o NR2R3 é: «SW * I vy- xÓf yí v° Ύ l» CH T CN \ \à yO<; Yy> jw jyjxr· γν ·Λ~· N F,Ç, Λ N___ δ $ ^ v°c; ΛΧ χ Yl , O O oh OU (d) -C(0)0R4 em que o R4 é: 36
cm3 GHí
''CHj 7~^
\p-Cr3 ou (f) -CSNHR7 em que o R7 é:
(g)
ou CH2R8 em que o Rs é:
37
QCF2CF3M OCHj t
ifV
M
ê-
SCHj a * Vykb' *0r e-r cm3 38
39
3. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que o composto é seleccionado do grupo que consiste em: N° Nome do Composto 2 (R)-4-Fluoro-N-(1-(3-fluoro-5 - (1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)fenil)-1-(4- fluorofenil)-2-feniletil)-3-(trifluorometil)benzamida 40 56 (R)-4-Fluoro-N-(l-(3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)-l-(4-fluorofenil)-2- feniletil)-3-(trifluorometil)benzamida 57 (S)-4-fluoro-N-(1-(3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)-l-(4-fluorofenil)-2- feniletil)-3-(trifluorometil)benzamida 59 (S)-N-(1-(3,4-difluorofenil)-1-(3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)-2-feniletil)-4- fluoro-3-(trifluorometil)benzamida 60 (R)-N-(1-(3,4-difluorofenil)-1-(3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)-2-feniletil)-4- fluoro-3-(trifluorometil)benzamida 61 (R)-4-Fluoro-N-(1-(4-fluoro-3-metoxifenil)-1-(3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)- 2-feniletil)-3-metilbenzamida 62 (R)-3,4-difluoro-N-(1-(4-fluoro-3-metoxifenil)-1-(3-fluoro-5- (trifluorometil)fenil)-2-feniletil)benzamida 63 (R)-3-fluoro-N-(1-(4-fluoro-3-metoxifenil)-1-(3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)- 2-feniletil)benzamida 64 (R)-3,5-difluoro-N-(1-(4-fluoro-3-metoxifenil)-1-(3-fluoro-5- (trifluorometil)fenil)-2-feniletil)benzamida 65 (R)-N-(1-(4-fluoro-3-metoxifenil)-1-(3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)-2- feniletil)-3-(trifluorometil)benzamida 6 6 (R)-4-Fluoro-N-(1-(4-fluoro-3-metoxifenil)-1-(3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)- 2-feniletil)-3-(trifluorometil)benzamida 68 (R)-4-Fluoro-N-(1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)fenil)-l-(4-fluorofenil)- 2-feniletil)-3-(trifluorometil)benzamida 69 (R)-N-(l -(3-fluoro-5-(l,1,2,2- tetrafluoroetoxi)fenil)-1 -(4-fluorofenil)-2- 41 feniletil)-3-(trifluorometil)benzamida 70 (R)-N-(1-(3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-feniletil) -3-(trifluorometil)benzamida 71 (S)-N-(l-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-(3-fluoro-5-(l,l,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil)- 2-feniletil)-3-(trifluorometil)benzamida 72 (S)-N-(1-(2,4-difluorofenil)-1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil)-2- feniletil)-3-(trifluorometil)benzamida 73 (R)-N-(l -(3-fluoro-5-(l,1,2,2- tetrafluoroetoxi)fenil)-1 -(3-fluorofenil)-2-feniletil)-3-(trifluorometil)benzamida 74 (S)-N-(l-(3-cloro-4-fluorofenil)-l -(3-fluoro-5-(l,l,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil)- 2-feniletil)-4-fluoro-3-(trifluorometil)benzamida 264 (R)-4-Fluoro-N-(1-(4-fluoro-3-hidroxifenil)-1-(3-fluoro-5-(l,l,2,2)-tetrafluoro etoxi)fenil)-2-feniletil)-3-(trifluorometil)benzamida 267 N-(1-(3-ciano-4-fluorofenil)-1-(3-fluoro-5-(1, 1, 2,2-tetrafluoroetoxi)fenil)-2- feniletil)-4-fluoro-3-(trifluorometil)benzamida 268 2-fluoro-5-(1 -(4-fluoro-3-(trifluorometil)benzamido)-1 -(3- fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil)-2-feniletil)benzilcarbamato de (R)-terc-butilo 269 Cloridrato de (R)-N-(l -(3-(aminometil)-4-fluorofenil)-1 -(3-fluoro-5- (1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil)-2-feniletil)-4-fluoro-3-(trifluorometil)benzamida 270 (R)-N-(1 -(3-(acetamidometil)-4-fluorofenil)-1-(3-fluoro-5-(l,l,2,2- tetrafluoroetoxi)fenil)-2-feniletil)-4-fluoro-3-(trifluorometil)benzamida 42 271 (R)-4-Fluoro-N-(l-(4-fluoro-3- (metilsulfonamidometil)fenil)-1-(3-fluoro-5- (1, 1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil)-2-feniletil)-3- (trifluorometil)benzamida 272 metilcarbamato de (R)-2-fluoro-5-(1-(3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)-2- fenil-l-(3-(trifluorometil)benzamido)etil)fenilo 273 (R)-4-Fluoro-N-(1-(4-fluoro-3-isopropoxifenil)-1-(3-fluoro-5(l,l,2,2-tetrafluoro etoxi)fenil)-2-feniletil)-3-(trifluorometil)benzamida 274 (R)-N-(1-(3-(l-amino-2-metil-l-oxopropan-2-iloxi)-4-fluorofenil)-1-(3- fluoro-5-(trifluorometil)fenil)-2-feniletil)-3-(trifluorometil)benzamida 275 (R)-N-(1-(3-(2-cianopropan-2-iloxi)-4-fluorofenil)-1-(3-fluoro-5- (trifluorometil)fenil)-2-feniletil)-3-(trifluorometil)benzamida 305 (R)-N-(1 -(3-ciclopropoxi-4-fluorofenil)-1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)fenil)-2-feniletil)-4-fluoro-3-(trifluorometil)benzamida 306 (R)-N-(1-(3-terc-butoxi-4-fluorofenil)-1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)fenil)-2-feniletil)-4-fluoro-3-(trifluorometil)benzamida 309 (R)-N-(1-(3-ciclopropil-4-fluorofenil)-l-(3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)fenil)-2-feniletil)-4-fluoro-3-(trifluorometil)benzamida 310 (R)-4-Fluoro-N-(1-(4-fluoro-3-isobutilfenil)-1-(3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)- 2-feniletil)-3-(trifluorometil)benzamida 316 (R)-4-Fluoro-N-(1-(4-fluoro-3-isopropoxifenil)-1-(3-fluoro-5-(1,2,2- trifluoroviniloxi)fenil)-2-feniletil)-3-(trifluorometil)benzamida 338 (R)-N-(1-(3-ciclopentil-4-fluorofenil)-1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)fenil)-2-feniletil)-4-fluoro-3-(trifluorometil)benzamida 43 339 2-(2-fluoro-5-(1-(3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)-2-fenil-l-(3- (trifluorometil)benzamido)etil)fenoxi)-2-metilpropanoato de (R)-metilo 340 (R)-N-(1-(3-(benzilamino)-4-fluorofenil)-1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)fenil)-2-feniletil)-4-fluoro-3-(trifluorometil)benzamida 341 3-(2-fluoro-5-(1-(4-fluoro-3- (trifluorometil)benzamido)-1-(3-fluoro-5- (1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil)-2-feniletil)fenil)acrilato de (R,E)-metilo 344 ((R)-4-Fluoro-N-(1-(4-fluoro-3- (hidrazinacarbonil)fenil)-1-(3-fluoro-5- (1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil)-2-feniletil)-3-(trifluorometil)benzamida 345 (R)-4-Fluoro-N-(1-(4-fluoro-3-(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)-1-(3-fluoro- 5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil)-2-feniletil)-3-(trifluorometil)benzamida 348 (R)-4-Fluoro-N-(1-(4-fluoro-3-isopropoxifenil)-1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil)-2-(4-(hidroximetil)fenil)etil)-3-(trifluorometil)benzamida 349Α (R)-N-(1-(3-ciclopropoxi-4-fluorofenil)-1 -(3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)fenil)-2-feniletil)-4-fluoro-3-(trifluorometil)benzamida 572 4-fluoro-N-(1-(4-fluoro-3-metilfenil)-l-(3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)-2- feniletil)-3-(trifluorometil)benzamida 579 (R)-4-Fluoro-N-(1 -(4-fluoro-3-metoxifenil)-1 -(3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi) fenil)-2-feniletil)-3-(trifluorometil)benzamida 580 4-fluoro-N-(1-(3-fluoro-4-metoxifenil)-l-(3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)-2- feniletil)-3-(trifluorometil)benzamida 586 (R)-N-(1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2- feniletil)-3- 44 (trifluorometil)benzamida 587 5-(2-fluoro-5-(l -(4-fluoro-3-(trifluorometil) benzamido)-l -(3-fluoro-5- (1,1,2,2-tetrafluoroetoxi) fenil)-2-feniletil) fenoxi)pentanoato de (R)- metilo 588 (R)-4-Fluoro-N-(1-(4-fluoro-3-(2-hidroxietoxi)fenil)-1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)fenil)-2-feniletil)-3-(trifluorometil)benzamida 589 ácido (R)-5-(2-fluoro-5-(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil) benzamido)-1-(3- fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi) fenil)-2-feniletil) fenoxi)pentanóico 590 2,2-difluoro-2-(2-fluoro-5-(l-(4-fluoro-3-(trifluorometil)benzamido)-1-(3- fluoro-5-(l,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil)-2-feniletil)fenoxi)acetato de (R)- etilo 592 (R)-N-(l-(3-fluoro-5-(l,l,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2- feniletil)-4-metoxi-3-(trifluorometil)benzamida 593 (R)-4-Fluoro-N-(1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi) fenil)-1-(4- fluorofenil)-2-feniletil)-3-metoxibenzamida 607 (S)-N-(1-(3-bromo-4-fluorofenil)-1-(3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)-2- feniletil)-4-fluoro-3-(trifluorometil)benzamida 610 (R)-N-(1-(3-etoxi-4-fluorofenil)-1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi) fenil)-2-feniletil)-4-fluoro-3-(trifluorometil) benzamida 617 (S)-N-(1-(3-bromo-4-fluorofenil)-l-(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi) fenil)-2-feniletil)-4-fluoro-3-(trifluorometil) benzamida 621 (R)-N-(1-(4-fluoro-3-isopropoxifenil)-1 -(3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)fenil)-2-feniletil)-3-(trifluorometil)benzamida 45 622 (R)-N-(1-(4-fluoro-3-isopropoxifenil)-l-(3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)-2- feniletil)-3-(trifluorometil)benzamida 624 (R)-N-(1-(3-(ciclopentiloxi)-4-fluorofenil)-1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi) fenil)-2-feniletil)-4-fluoro-3-(trifluorometil) benzamida 626 (R)-N-(1-(3-(ciclohexilmetoxi)-4-fluorofenil)-1 - (3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi) fenil)-2-feniletil)-4-fluoro-3-(trifluorometil) benzamida 627 (R)-4-Fluoro-N-(1-(4-fluoro-3-isobutoxifenil)-1 - (3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi) fenil)-2-feniletil)-3-(trifluorometil)benzamida 628 Propionato de (R)-2-fluoro-5-(1 -(4-fluoro-3-(trifluorometil)benzamido)-1 - (3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil)-2-feniletil)fenilo 629 (R)-4-Fluoro-N-(1-(4-fluoro-3-(2,2,2- trifluoroetoxi)fenil)-l-(3-fluoro-5- (1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil)-2-feniletil)-3-(trifluorometil)benzamida 630 (R)-N-(1-(3-(ciclopropilmetoxi)-4-fluorofenil)-1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi) fenil)-2-feniletil)-4-fluoro-3-(trifluorometil) benzamida 631 (R)-N-(1-(4-fluoro-3-metoxifenil)-l-(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi) fenil)-2-feniletil)-3-(trifluorometil)benzamida 632 dimetilcarbamato de (R)-2-fluoro-5-(1-(3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)-2-fenil-l-(3-(trifluorometil) benzamido)etil)fenilo 633 (R)-4-Fluoro-N-(1-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1 - (3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi) fenil)-2-feniletil)-3-(trifluorometil)benzamida 636 (R)-4-Fluoro-N-(1-(4-fluoro-3-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropoxi)fenil)-l-(3-fluoro- 5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil)-2-feniletil)-3-(trifluorometil)benzamida 46 637 (R)-4-Fluoro-N-(1-(4-fluoro-3-propoxifenil)-1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi) fenil)-2-feniletil)-3-(trifluorometil)benzamida 638 (R)-N-(1-(3-(cianometoxi)-4-fluorofenil)-1-(3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)- 2-feniletil)-3-(trifluorometil)benzamida 639 2-(2-fluoro-5-(1 -(3-fluoro-5-(trifluorometil) fenil)-2-fenil-l -(3- (trifluorometil)benzamido) etil)fenoxi)-2-metilpropanoato de (R)-etilo 640 isopropilcarbamato de (R)-2-fluoro-5-(1-(3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)-2-fenil-l-(3-(trifluorometil) benzamido)etil)fenilo 641 etilcarbamato de (R)-2-fluoro-5-(1-(3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)-2-fenil-l-(3-(trifluorometil) benzamido)etil)fenilo 642 N-((l R)-1 -(3-(1 -cianoetoxi)-4-fluorofenil)-1 -(3-fluoro-5-(trifluorometil) fenil)-2-feniletil)-3-(trifluorometil)benzamida 643 (R)-3-ciano-N-(l-(3-fluoro-5-(l, 1,2,2- tetrafluoroetoxi) fenil)-l-(4- fluorofenil)-2-feniletil)benzamida 644 (R)-N-(l-(3-etoxi-4-fluorofenil)-l-(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi) fenil)-2-feniletil)-3-(trifluorometil)benzamida 645 ácido (R)-2-(2-fluoro-5-(l-(3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)-2-fenil-l-(3- (trifluorometil) benzamido)etil)fenoxi)-2-metilpropanóico 6 46 2-(2-fluoro-5-((R)-1-(3-fluoro-5-(trifluorometil) fenil)-2-fenil-1 -(3- (trifluorometil)benzamido) etil)fenoxi)propanoato de metilo 647 (R)-4,4,4-trifluoro-N-(l-(4-fluoro-3-isopropoxifenil)-l-(3-fluoro-5-(l,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil)-2-feniletil)butanamida 648 (R)-4-fluoro-N-(1-(4-fluoro-3-isobutilfenil)-1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi) fenil)-2- 47 feniletil)-3-(trifluorometil)benzamida 649 (R)-2-ciano-N-(1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi) fenil)-l-(4- fluorofenil)-2-feniletil)benzamida 652 (R)-N-(l-(4-fluoro-3-(l-hidroxi-2-metilpropan-2-iloxi)fenil)-1-(3-fluoro-5- (trifluorometil)fenil)-2-feniletil)-3-(trifluorometil)benzamida 653 ( S)-4-fluoro-N-(1 - ( 4-fluoro-3-isopropoxifenil)-1 (3-fluoro-5-(l,l,2,2- tetrafluoroetoxi)fenil)-2-feniletil)-3-(trifluorometil)benzamida 654 (S)-4-fluoro-N-(1-(4-fluoro-3-metoxifenil)-1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi) fenil)-2-feniletil)-3-(trifluorometil)benzamida 655 (S)-4-fluoro-N-(1-(4-fluoro-3-hidroxifenil)-1 - (3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi) fenil)-2-feniletil)-3-(trifluorometil)benzamida 656 (R)-3-fluoro-N-(1-(4-fluoro-3-metoxifenil)-1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi) fenil)-2-feniletil) benzamida 657 (R)-N-(1-(4-fluoro-3-metoxifenil)-1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi) fenil)-2-feniletil)-3-(trifluorometoxi)benzamida 658 (R)-3,4-difluoro-N-(1-(4-fluoro-3-metoxifenil)-1-(3-fluoro-5-(l,l,2,2- tetrafluoroetoxi)fenil)-2-feniletil)benzamida 659 (R)-3-fluoro-N-(1-(4-fluoro-3-isopropoxifenil)-1-(3-fluoro-5-(l,l,2,2- tetrafluoroetoxi)fenil)-2-feniletil)benzamida 660 (R)-N-(l -(4-fluoro-3-isopropoxifenil)-1 -(3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)fenil)-2-feniletil)-3-(trifluorometoxi)benzamida 6 61 (R)-3,4-difluoro-N-(1-(4-fluoro-3-isopropoxifenil)-1-(3-fluoro-5-(l,l,2,2- tetrafluoroetoxi)fenil)-2-feniletil)benzamida 48 662 (R)-3-fluoro-N-(1 -(4-fluoro-3-isopropoxifenil)-1 (3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)fenil)-2-feniletil)-5-(trifluorometil)benzamida 663 N-(l-(3-ciano-4-fluorofenil)-l-(3-fluoro-5-(l, 1,2,2-tetrafluoroetoxi) fenil)-2- feniletil)-4-fluoro-3-(trifluorometil) benzamida 676 2-fluoro-5-(l-(4-fluoro-3-(trifluorometil) benzamido)-1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi) fenil)-2-feniletil) benzilcarbamato de (R)-metilo 677 (R)-N-(1-(3-ciclobutoxi-4-fluorofenil)-l-(3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi) fenil)-2-feniletil)-4-fluoro-3-(trifluorometil) benzamida 678 N- ( (1 R)-1 -(3-((2,2-difluorociclopropil) metoxi)-4-fluorofenil)-1 -(3-fluoro-5- (1,1,2,2— tetrafluoroetoxi)fenil)-2-feniletil)-4-fluoro-3-(trifluorometil)benzamida 680 2-fluoro-5-(l-(4-fluoro-3-(trifluorometil) benzamido)-1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi) fenil)-2-feniletil) benzoato de metilo 681 (R)-4-Fluoro-N-(1-(4-fluoro-3-neopentilfenil)-1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi) fenil)-2-feniletil)-3-(trifluorometil)benzamida 684 (R)-N-(1-(3-((dimetilamino) metil)-4-fluorofenil)-ΙΟ -f luoro-5- (1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)fenil)-2-feniletil)-4-fluoro-3-(trifluorometil)benzamida 687 2-fluoro-5-(l-(4-fluoro-3-(trifluorometil)benzamido)-1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)fenil)-2-feniletil)-N-metilbenzamida 688 2-fluoro-5-(l-(4-fluoro-3-(trifluorometil)benzamido)-1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)fenil)-2-feniletil)-N,N-dimetilbenzamida 690 2-fluoro-5-(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil) benzamido)-1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi) fenil)-2-feniletil) benzoato de metilo 49 694 (R)-2,4-difluoro-N-(1-(4-fluoro-3-metoxifenil)-1 - ( 3-fluoro-5-(l,l,2,2- tetrafluoroetoxi)fenil)-2-feniletil)benzamida 695 (R)-4-Fluoro-N-(1-(4-fluoro-3-metoxifenil)-1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi) fenil)-2-feniletil) benzamida 6 9 6 (R)-4-Fluoro-N-(1 -(4-fluoro-3-isopropoxifenil)-1 -(3-fluoro-5-(l,l,2,2- tetrafluoroetoxi)fenil)-2-feniletil)benzamida 697 (R)-2,4-difluoro-N-(1-(4-fluoro-3-isopropoxifenil)-1-(3-fluoro-5-(l,l,2,2- tetrafluoroetoxi)fenil)-2-feniletil)benzamida 700 ( S)-4-fluoro-N-(1-(4-fluoro-3- (trifluorometoxi)fenil)-1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil)-2-feniletil)-3-(trifluorometil)benzamida 701 (R)-4-Fluoro-N-(1-(4-fluoro-3- (trifluorometoxi)fenil)-1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil)-2-feniletil)-3-(trifluorometil)benzamida 708 ácido 2-(2-fluoro-5 - ( (R)-1-(4-fluoro-3-(trifluorometil) benzamido)-l -(3- fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi) fenil)-2-feniletil) fenoxi)propanóico 709 4-fluoro-N-((1 R)-1 -(4-fluoro-3-(1 -hidroxipropan-2-iloxi)fenil)-1 -(3-fluoro-5- (1,1,2,2-tetrafluoroetoxi) fenil)-2-feniletil)-3-(trifluorometil)benzamida 710 (R)-4-Fluoro-N-(1-(4-fluoro-3-(viniloxi)fenil)-1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi) fenil)-2-feniletil)-3-(trifluorometil)benzamida 711 (R)-4-Fluoro-N-(1-(4-fluoro-3-(prop-1 -en-2-iloxi)fenil)-1 -(3-fluoro-5-(l,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil)-2-feniletil)-3-(trifluorometil)benzamida 50 714 (R)-4-Fluoro-N-(l-(4-fluoro-3-((isopropilomino)metil) fenil)-l -(3-fluoro-5- (1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil)-2-feniletil)-3-(trifluorometil)benzamida 715 (R)-N-(1-(3-((ciclopropilomino)metil)-4-fluorofenil)-1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi) fenil)-2-feniletil)-4-fluoro-3-(trifluorometil) benzamida 716 (R)-N-(1-(3-((butilamino) metil)-4-fluorofenil)-1 (3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)fenil)-2-feniletil)-4-fluoro-3-(trifluorometil)benzamida 717 (R)-4-Fluoro-N-(1-(4-fluoro-3-((isobutilamino)metil) fenil)-1-(3-fluoro-5- (1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil)-2-feniletil)-3-(trifluorometil)benzamida 718 (R)-4-Fluoro-N-(1-(4-fluoro-3-(morfolinometil)fenil)-1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)fenil)-2-feniletil)-3-(trifluorometil)benzamida 719 N-(1-(3-carbamoil-4-fluorofenil)-1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi) fenil)-2-feniletil)-4-fluoro-3-(trifluorometil) benzamida 720 (R)-4-Fluoro-N-(1-(4-fluoro-3-((2-metoxietilamino) metil)fenil)-l-(3-fluoro-5- (1,1,2,2-tetrafluoroetoxi) fenil)-2-feniletil)-3-(trifluorometil)benzamida 726 (R)-4-Fluoro-N-(l-(4-fluoro-3-(pirrolidin-l -ilmetil) fenil)-l -(3-fluoro-5- (1,1,2,2-tetrafluoroetoxi) fenil)-2-feniletil)-3-(trifluorometil)benzamida 728 (R)-N-(1-(3-ciclobutil-4-fluorofenil)-1 -(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi) fenil)-2-feniletil)-4-fluoro-3-(trifluorometil) benzamida 729 (R)-4-Fluoro-N-(1 -(4-fluoro-3-isopentilfenil)-1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi) fenil)-2-feniletil)-3-(trifluorometil)benzamida 51 730 (R)-N-(1-(3-cicloexil-4-fluorofenil)-1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi) fenil)-2-feniletil)-4-fluoro-3-(trifluorometil) benzamida 731 (R)-3-ciano-4-fluoro-N-(1-(4-fluoro-3-isopropoxifenil)-1-(3-fluoro-5-(1, 1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil)-2-feniletil)benzamida 958 ( S)-4-fluoro-N-(l-(3-fluoro-5-(l,l,2,2- tetrafluoroetoxi) fenil)-1-(4-fluorofenil) - 2-(4-metoxifenil)etil)-3-(trifluorometil)benzamida 959 (R)-4-Fluoro-N-(1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi) fenil)-1-(4-fluorofenil)- 2-(4- metoxifenil)etil)-3-(trifluorometil)benzamida 960 ( S)-4-fluoro-N-(l-(3-fluoro-5-(l,l,2,2- tetrafluoroetoxi) fenil)-1-(4-fluorofenil)- 2-(4- hidroxifenil)etil)-3-(trifluorometil)benzamida 961 (R)-4-Fluoro-N-(1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi) fenil)-1-(4-fluorofenil)- 2-(4- hidroxifenil)etil)-3-(trifluorometil)benzamida 962 4-(4-(2-(4-fluoro-3-(trifluorometil) benzamido )-2-(3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi) fenil)-2-(4-fluorofenil) etil)fenoxi)butanoato de (R)-metilo 963 ácido (R)-4-(4-(2-(4-fluoro-3-(trifluorometil)benzamido)-2-(3-fluoro-5- (1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil)-2-(4-fluorofenil)etil) fenoxi)butanóico 964 ácido ( S)-4-(4-(2-(4-fluoro-3-(trifluorometil)benzamido)-2-(3-fluoro-5- (1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil)-2-(4-fluorofenil)etil) fenoxi)butanóico 965 5-(4-(2-(4-fluoro-3-(trifluorometil) benzamido )-2-(3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi) fenil)-2-(4-fluorofenil) etil)fenoxi)pentanoato de (R)- metilo 96 6 ácido (R)-5-(4-(2-(4-fluoro-3-(trifluorometil)benzamido)-2-(3-fluoro-5- (1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil)-2-(4-fluorofenil)etil) 52 fenoxi)pentanóico 977 6-(4-(2-(4-fluoro-3-(trifluorometil)benzamido )-2-(3-fluoro-5-(l,l,2,2- tetrafluoroetoxi)fenil)-2-(4-fluorofenil)etil) fenoxi)hexanoato de (R)-etilo 978 ácido (R)-6-(4-(2-(4-fluoro-3-(trifluorometil)benzamido)-2-(3-fluoro-5- (1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil)-2-(4-fluorofenil)etil) fenoxi)hexanóico 983 ácido (lr,4r)-4-( (4-( (R)-2-(4-fluoro-3-(trifluorometil) benzamido)-2-(3- fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi) fenil)-2-(4-fluorofenil) etil)fenoxi)metil) cicloexanocarboxilico 985 ácido (R)-7-(4-(2-(4-fluoro-3-(trifluorometil)benzamido)-2-(3-fluoro-5- (1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil)-2-(4-fluorofenil)etil) fenoxi)heptanóico 1030 4-(2-(4-fluoro-3-(trifluorometil)benzamido)-2-(4-fluoro-3-isopropoxifenil)-2- (3-fluoro-5-(l,l,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil) etil)benzoato de metilo 1031 4-fluoro-N-(1-(4-fluoro-3-isopropoxifenil)-1-(3-fluoro-5-(l,l,2,2- tetrafluoroetoxi)fenil)-2-(4-(hidroximetil)fenil) etil)-3-(trifluorometil) benzamida 1032 N-(2-(4-carbamoilfenil)-1-(4-fluoro-3- isopropoxifenil)-l-(3-fluoro-5- (1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil) etil)-4-fluoro-3-(trifluorometil)benzamida 1033 N-(2-(4-carbamoilfenil)-1-(4-fluoro-3- isopropoxifenil)-l-(3-fluoro-5- (1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil) etil)-4-fluoro-3-(trifluorometil)benzamida 1034 (R)-4-Fluoro-N-(1-(4-fluoro-3-isopropoxifenil)-1-(3-fluoro-5-(l,l,2,2- tetrafluoroetoxi)fenil)-2-(4-(hidroximetil)fenil) etil)-3-(trifluorometil) 53 benzamida 1035 (R)-N-(2-(4-bromofenil)-1-(4-fluoro-3-isopropoxifenil)-1-(3-fluoro-5- (1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil) etil)-4-fluoro-3-(trifluorometil)benzamida 1036 (S)-N-(2-(4-bromofenil)-1-(4-fluoro-3-isopropoxifenil)-1-(3-fluoro-5- (1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil) etil)-4-fluoro-3-(trifluorometil)benzamida 1040 (R)-4-Fluoro-N-(1-(4-fluoro-3-isopropoxifenil)-1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil)-2-(4-(2-hidroxipropan-2-il)fenil)etil)-3-(trifluorometil)benzamida 1041 (S)-4-fluoro-N-(1-(4-fluoro-3-isopropoxifenil)-1 -(3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)fenil)-2-(4-hidroxifenil)etil)-3-(trifluorometil)benzamida 1042 (R)-4-Fluoro-N-(1-(4-fluoro-3-isopropoxifenil)-1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)fenil)-2-(4-hidroxifenil)etil)-3-(trifluorometil)benzamida estereoisómeros ou formas de sal farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
4. Um composto de acordo com a reivindicação 3 que é (R)- N-(l-(3- ciclopropoxi-4-fluorofenil)-1 -(3-fluoro-5- (1,1, 2,2-tetrafluoretoxi)fenil)-2-feniletil)-4-fluoro-3- (trifluorometil)-benzamida, estereoisómeros e formas de sal farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
5. Um composto de acordo com a reivindicação 3, em que o composto é (R)—4—fluoro-N-(1- ( 4-fluoro-3-isopropoxifenil) -1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil)-2-feniletil)-3-(trifluorometil)benzamida, estereoisómeros e formas de sal farmaceuticamente aceitáveis do mesmo. 54
6. Um composto de acordo com a reivindicação 3, em que o composto é 2-amino-N-((R)-1-(3-ciclopropoxi-4-fluorofenil)-1-(3-fluoro-5-(1,1,2, 2-tetrafluoro-etoxi)fenil)-2-feniletil)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-3- (trifluorometil)butanamida, estereoisómeros e formas de sal farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
7. Uma composição farmacêutica que compreende um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6.
8. Uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 6, que compreende ainda um veiculo farmaceuticamente aceitável.
9. Uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 7, que compreende ainda pelo menos um agente terapêutico adicional.
10. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6 para utilização num método de inibição da proteína de transferência de ésteres de colesterol.
11. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6 para utilização num método para tratar, prevenir ou retardar a progressão da doença de Alzheimer, aterosclerose, trombose venosa, doença vascular periférica, dislipidemia, hiperbetalipoproteinemia, hipoalfalipoproteinemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia familiar, distúrbios cardiovasculares, angina, isquemia, isquemia cardíaca, acidente vascular cerebral, enfartação do miocárdio, lesão de reperfusão, reestenose angioplástica, hipertensão, complicações vasculares de diabetes, obesidade ou endotoxemia num mamífero. 55
12. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6 para utilização num método para tratar, prevenir ou retardar a progressão de uma doença que requer terapêutica de inibidor da proteína de transferência de ésteres de colesterol.
13. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6 para utilização num método para inibir a produção de lipoproteína remanescente.
14. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6 para utilização num método de elevação de colesterol HDL num mamífero.
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