KR20230159839A - 글리코겐 합성효소 1(gys1)의 저해제 및 이의 사용 방법 - Google Patents

글리코겐 합성효소 1(gys1)의 저해제 및 이의 사용 방법 Download PDF

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KR20230159839A
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데이빗 존 모건즈 주니어
케빈 멜렘
해너 엘. 파워즈
패트릭 상 태 이
월터 원
크리스토퍼 조셉 신즈
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메이즈 테라퓨틱스, 인코퍼레이티드
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Abstract


화학식 (I')의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염이 본 명세서에 제공된다, 식 중, Y2, Y3, L1, L2, X1, X2, X3, X4, X5, Q1, R1, R2, Rk, Rm 및 Rn은 본 명세서의 다른 곳에 규정된 바와 같다. 또한 화학식 (I')의 화합물의 제조 방법이 본 명세서에 제공된다. 또한 GYS1의 저해 및 GYS1-매개 질환, 장애 또는 병태의 치료를 필요로 하는 개체에서 GYS1을 저해하고 GYS1-매개 질환, 장애 또는 병태를 치료하는 방법이 본 명세서에 제공된다.

Description

글리코겐 합성효소 1(GYS1)의 저해제 및 이의 사용 방법
관련 출원에 대한 상호참조
본 출원은 2021년 3월 15일자로 출원된 미국 특허 가출원 제63/161,347호, 및 2022년 1월 9일자로 출원된 미국 특허 가출원 제63/266,572호에 대한 우선권을 주장하며, 이들의 내용은 본 명세서에 전문이 참조에 의해 원용된다.
글리코겐의 병리학적 축적은 여러 파괴적이고 만성적인 인간 질환의 특징이다. 이런 장애 중 일부에 대해, 이런 비정상적 축적을 유발하는 세포 병인은 명확한 유전적 기반을 가지며, 다른 경우에는 메커니즘적인 추진력이 더 복잡하다. 그럼에도 불구하고, 상승된 글리코겐 수준의 결과는 변경된 세포의 항상성 및 시간에 따라 손상되는 조직 기능이다. 글리코겐 합성 경로에서 속도 제한 효소는 단백질 글리코겐 합성효소(Glycogen Synthase: GYS)이다. 인간에서 두 아이소폼 GYS1 및 GYS2이 존재한다. 전자는 편재하여 발현되지만 근세포에서 매우 흔한 반면, 후자는 간에서 배타적으로 발현된다. 글리코겐 합성은 궁극적으로 단백질의 GLUT 수송체 패밀리를 통한 세포 내로의 글루코스 수송에 의해 시작된다. 글루코스의 글리코겐으로의 전환은 잘 특성규명된 생화학적 전환 경로를 따라 GYS가 α1,4-글리코사드 결합을 통해 긴 분지에 글루코스 분자를 공유적으로 연결하는 단계로 이어진다. 글리코겐의 최종 구형 구조는 가닥을 따라 α1,6-결합 분지점을 도입하는 글리코겐 분지 효소(GBE)의 작용으로부터 생성된다. 이러한 생화학적인 일련의 사건의 결과는 필요할 때 글루코스 에너지로 신속한 이화작용을 위해 세포의 세포질에 저장될 수 있는 에너지 밀도가 높고 용해도가 높은 분자가 생성되는 것이다. 글리코겐 합성 또는 글리코겐 분해 중 어느 하나의 평형상태의 불균형은 글리코겐의 세포 저장의 비정상적 축적을 초래할 수 있다. 글리코겐 합성효소를 저해하는 것을 목적으로 하는 기질 감소 요법이 글리코겐 저장 질환에 대한 효과적인 치료일 수 있었다는 가설이 오랫동안 제기되어 왔다. 실제로, 기질 감소 요법 약물은 고셰병 및 파브리병(Gaucher and Fabry disease)을 포함하는 다른 저장 장애에서 환자 질환 과정을 조절하는 데 매우 성공적이었다(Platt FM, Butters TD. Substrate Reduction Therapy. Lysosomal Storage Disorders, Springer US chapter 11, pgs 153-168, 2007; Shemesh E, et al. Enzyme replacement and substrate reduction therapy for Gaucher disease. Cochrane Database of Systematic Reviews, Issue 3, 2015). 본 발명의 목적은 비정상적 세포의 글리코겐 축적 결과를 앓고 있는 환자에 대해 치료적 이점을 갖는 조직 글리코겐 저장의 감소를 초래하는 글리코겐 합성효소 효소 활성을 저해하는 것이다.
폼페병은 라이소솜 효소 α-글루코시다제(GAA)에서의 기능상실(loss of function: LOF) 돌연변이로 인한 세포의 글리코겐의 병리학적 구성에 의해 야기되는 희귀 유전 장애이다. GAA는 라이소솜 글리코겐을 이화하고, 이의 부재 하에서, 글리코겐은 라이소솜을 구성한다. 이는 라이소솜 및 자가포식소체 기능장애로 시작되는 질환을 촉발하여, 궁극적으로 시간에 따라 세포사 및 근위축을 야기한다(Raben N, et al. Autophagy and mitochondria in Pompe Disease: nothing is so new as what has long been forgotten. American Journal oMedical Genetics, vol. 160, 2012. van der Ploeg AT and Reuser AJJ, Pompe's Disease. Lancet vol. 372, 2008). 인간에서, 이 질환의 임상 징후는 다양한 중증도를 초래하며, 출생아 40,000명 중 한 명꼴로 발생된다(Meena NK, Raben N. Pompe disease: new developments in an old lysosomal storage disorder. Biomolecules, vol. 10, 2020). 영아기 발병 환자는 세포 병리를 갖고 태어나며, 근병증, 심장 결함, 장기종대 및 근긴장 저하를 포함하는 중증의 장애가 빠르게 발생되어, 이를 총체적으로 치료하지 않은 채로 두면 1년 이내에 아동의 생명을 앗아갈 수 있다. 이후에 발병되는 아동에서는 심장비대가 발생될 수 있지만, 지속적으로, 운동 기능의 진행성 상실, 골격근의 퇴행 및 조기 사망으로 이어지는 호흡계의 궁극적인 부전을 특징으로 한다. 후기 발병 성인 폼페 환자는 정상 심장 기능을 나타내지만, 진행성 근력저하 및 호흡 감소, 이어서, 부전으로 진행된다. 폼페 환자에 대한 현재의 표준치료는 재조합 인간 GAA를 이용하는 효소 대체 요법(enzyme replacement therapy: ERT)이다. ERT 치료는 질환 진행 속도를 늦추는 데 성공적이었지만, 대다수의 환자에서 믿기 힘든 충족되지 않은 요구가 남아있다(Schoser B, et al. The humanistic burden of Pompe disease: are there still unmet needs? A systematic review. BMC Neurology, vol. 17, 2017). 10년 이상 동안, GYS1을 표적화하는 기질 감소 요법이 폼페병의 치료에 유리할 것이라는 가설이 세워졌다. 사실, 3가지의 별도 전임상 양상은 폼페 모델 마우스에서 GYS1 유전적 LOF가 조직 글리코겐을 효과적으로 감소시키고 마우스 질환 결과를 개선시킨다는 것을 입증하였다(Douillard-Guilloux G, et al. Modulation of glycogen synthesis by RNA interference: towards a new therapeutic approach for glycogenosis type II. Human Molecular Genetics, vol. 17, no. 24, 2008; Douillard-Guilloux G, et al. Restoration of muscle functionality by genetic suppression of glycogen synthesis in a murine model of Pompe disease. Human Molecular Genetics, vol. 19, no. 4, 2010; Clayton NP, et al. Antisense oligonucleotide-mediated suppression of muscle glycogen synthase 1 synthesis as an approach for substrate reduction therapy of Pompe Disease. Molecular Therapy - Nucleic Acids, vol. 3, 2014). 소분자 GYS1 저해제는 폼페 환자의 현재의 충족되지 않은 요구를 해결하기 위해 단일 요법으로서 또는 표준치료 ERT와 병행하여 사용될 수 있었다.
폼페병은 신체의 다양한 조직에서 글리코겐의 비정상적으로 축적되는 선천적인 대사 오류로 인해 야기되는 12가지 이상의 질환 중 하나일 뿐이다. 일부 글리코겐 저장 질환(GSD)에 대해, 특정 식이 요법은 질환을 효과적으로 관리하지만, 다른 경우에는 질환 경과를 수정하기 위해 임상적으로 승인된 치료적 개입이 없다. 따라서, 글리코겐 합성의 저해 및 조직 글리코겐 수준의 수반되는 감소는 이런 환자에 대한 실행 가능한 치료 옵션일 수 있다. 코리병, GSD III은 글리코겐 탈분지 효소(GDE)에서의 돌연변이에 의해 야기되어 심장, 근골격 및 간에서 병리학적 글리코겐 축적을 초래한다(Kishnani P, et al. 글리코겐 storage disease type III diagnosis and management guidelines. Genetics in Medicine, vol. 12, no. 7, 2010). 식이 관리는 질환의 양상을 개선시키는 데 효과적일 수 있지만, 현재 GSD III에서 진행성 근병증을 예방하기 위한 치료는 없다. 성인 폴리글루코산 신체병(APBD)은 글리코겐 분지 효소(GBE1)의 활성 상실에 의해 야기되는 성인-발병 장애이다. GBE의 결핍증은 사이토졸 생성 폴리글루코산 신체에 침착되고 중추 신경계와 말초 신경계 둘 다에서 궁극적으로 신경학적 결손을 촉발하는 긴 가닥의 비분지 글리코겐의 축적을 초래한다. APBD 마우스 모델에서의 GYS1의 유전적 결함은 글리코겐의 유해한 축적, 개선된 수명 및 신경근 기능을 구조하였다(Chown EE, et al. GYS1 or PPP1R3C deficiency rescues murine adult polyglucosan body disease. Annals of Clinical and Translational Neurology, vol. 7, no. 11, 2020). 라포라병(LD)은 또한 폴리글루코산 신체의 축적을 특징으로 하는 매우 쇠약성인 청소년 발병 뇌전증 장애이다. GYS1 넉아웃(KO) 마우스와 LD 마우스 모델의 유전적 교차는 질환 표현형의 구조를 초래하였다(Pedersen B, et al. Inhibiting glycogen synthesis prevents Lafora disease in a mouse model. Annals of Neurology, vol. 74, no. 2, 2013; Varea O, et al. Suppression of glycogen synthesis as a treatment for Lafora disease: establishing the window of opportunity. Neurobiology of Disease, 2020).
투명세포암에 의한 고수준의 글리코겐에 대한 의존은 최근에 신규한 치료 표적으로서 나타났다. 유잉육종(ES), 투명세포 신세포 암종(ccRCC), 글리코겐 풍부 투명세포암종 유방암(GRCC), 급성 골수성 백혈병(AML) 및 비소세포 폐암종(NSCLC)은 PAS+ 비정상적으로 고수준의 세포 글리코겐에 의해 조직학적으로 정의된 암의 모든 예이다. GYS1의 상승된 전사 수준은 NSCLC(Giatromanolaki A, et al. Expression of enzymes related to glucose metabolism in non-small cell lung cancer and prognosis. Experimental Lung Research, vol. 43, no. 4-5, 2017) 및 AML(Falantes JF, et al. Overexpression of GYS1, MIF, and MYC is associated with adverse outcome and poor response to azacitidine in myelodysplastic syndromes and acute myeloid leukemia. Clinical Lymphoma, Myeloma & Leukemia, vol. 15, no. 4, 2015)의 불량한 질환 결과와 상당히 상관관계가 있었다. 배양된 골수성 백혈병 세포에서의 GYS1의 렌티바이러스 넉다운은 시험관내 암 세포 성장 및 생체내 종양형성을 강하게 저해하였다(Bhanot H, et al. Pathological glycogenesis through glycogen synthase I and suppression of excessive AMP kinase activity in myeloid leukemia cells. Leukemia, vol. 29, no. 7, 2015). ccRCC 세포 모델에서 GYS1의 유전적 넉다운은 생체내 종양 성장을 억제하며, 수니티닙의 합성치사를 증가시킨다(Chen S, et al. GYS1 induces glycogen accumulation and promotes tumor progression via the NF-kB pathway in clear cell renal carcinoma. Theranostics, vol. 10, no. 20, 2020).
폼페병, APBD, LD, AML, ccRCC 및 NSCLC의 전임상 모델에서의 GYS1 효소 활성의 감소 및 글리코겐의 감소된 세포 저장은 모두 저해성 글리코겐 합성의 잠재적인 치료 이점의 강력한 증거이다. 본 발명의 목적은 축적된 세포의 글리코겐 결과를 앓고 있는 환자에 대해 치료적 이점을 갖는 조직 글리코겐 저장의 감소를 초래하는 글리코겐 합성효소 효소 활성을 저해하는 것이다.
일 양상에서, 본 명세서에서 하기 화학식 (I')의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
,
식 중:
Y2 및 Y3은 각각 C이거나, 또는
Y2 및 Y3 중 하나는 N이며, Y2 및 Y3 중 다른 하나는 C이고;
X1 및 X2는 각각 독립적으로 H, C1-6알킬 또는 C1-6알콕시이며;
X3 및 X4는 각각 독립적으로 H, 할로, C1-6알킬, C1-6알콕시 또는 5 내지 20원 헤테로아릴이되, X3 및 X4의 C1-6알킬은 하나 이상의 할로로 선택적으로 치환되고;
X5는 H, C1-6알킬, C1-6알콕시 또는 C3-10사이클로알킬이며;
하기 (1) 또는 (2) 중 하나로서,
(1) L1은 존재하지 않고; 그리고
Q1은 (i) 내지 (iv):
(i) 페닐로서, Q1의 페닐이 하나 이상의 할로, C1-6알킬, C2-6알켄일, -NH2, -NH-C(O)-(C1-6알킬), -NH-C(O)-(3 내지 15원 헤테로사이클릴), C3-10사이클로알킬 또는 5 내지 20원 헤테로아릴로 치환되되,
상기 C1-6알킬은 하나 이상의 할로, -NH-C(O)-NH(C1-6알킬), -NH-C(O)-C1-6알킬 또는 -NH-C(O)-C1-6알콕시로 선택적으로 치환되고,
상기 C3-10사이클로알킬은 하나 이상의 할로 또는 C1-6알킬로 선택적으로 치환되며, 그리고
상기 5 내지 20원 헤테로아릴은 하나 이상의 C1-6알킬로 선택적으로 치환된, 상기 페닐,
(ii) Q1의 3 내지 15원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 옥소 또는 C1-6알킬로 선택적으로 치환된, 3 내지 15원 헤테로사이클릴,
(iii) 5 내지 20원 헤테로아릴로서, Q1의 5 내지 20원 헤테로아릴은 하나 이상의 할로, C1-6알킬, C2-6알켄일, C1-6알콕시, -NH2 또는 C3-10사이클로알킬로 선택적으로 치환되되,
상기 C1-6알킬은 하나 이상의 할로로 선택적으로 치환되고, 그리고
상기 C3-10사이클로알킬은 하나 이상의 할로 또는 C1-6알킬로 선택적으로 치환된, 상기 5 내지 20원 헤테로아릴, 및
(iv) C3-10사이클로알킬
로부터 선택되거나;
또는
(2) L1은 -CH2-이며; 그리고
Q1은 C3-10사이클로알킬이고;
L2는 -C(O)- 또는 -S(O)2-이며
R1은 H 또는 C1-6알킬이고;
Rk는 H, 할로, -OH, -NH2 또는 -NH-C(O)C1-6알킬이며;
Rm은 H, -OH 또는 C1-6알킬이고;
Rn은 H, C1-6알킬 또는 C3-10사이클로알킬이거나 또는 Rn은 이것이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-5 사이클로알킬을 형성하고;
또는 Rk는 Rm 또는 Rn 중 하나, 및 이들이 부착된 원자와 함께 사이클로프로필을 형성하며; 그리고
R2는 (i) 내지 (vii)로부터 선택되며:
(i) C1-6알킬로서, R2의 C1-6알킬은 하나 이상의 Ra로 선택적으로 치환되되, Ra는 하기인, C1-6알킬
(a) -OH,
(b) 사이아노,
(c) C2-6알킨일,
(d) Ra의 C6-20아릴은 하나 이상의 할로, 사이아노, C1-6알콕시 또는 -NH-C(O)-C1-6알킬로 선택적으로 치환된, C6-20아릴,
(e) Ra의 3 내지 15원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 Rc로 선택적으로 치환되되,
Rc가 할로, 옥소, C1-6알킬, C1-6알콕시, -C(O)-C1-6알킬 또는 -C(O)-C1-6알콕시이되,
Rc의 C1-6알킬은 하나 이상의 할로 또는 C2-6알킨일로 선택적으로 치환되고,
Rc의 -C(O)-C1-6알콕시는 하나 이상의 할로로 선택적으로 치환된, 3 내지 15원 헤테로사이클릴,
(f) N(Rc)(Rd)의 Rc 및 Rd가 서로 독립적으로, H, C1-6알킬, -C(O)-C1-6알킬, -C(O)-C1-6알콕시, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-6알킬), -C(O)-N(C1-6알킬)2, -C(O)-(3 내지 15원 헤테로사이클릴), -CH2-C(O)-NH2, 3 내지 15원 헤테로사이클릴 또는 5 내지 20원 헤테로아릴이되,
Rc 또는 Rd의 C1-6알킬은 하나 이상의 -C(O)-NH2로 선택적으로 치환되고,
Rc 또는 Rd의 -C(O)-C1-6알킬은 하나 이상의 할로로 선택적으로 치환되며,
Rc 또는 Rd의 3 내지 15원 헤테로사이클릴 및 5 내지 20원 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 C1-6알킬로 선택적으로 치환되고,
Rc 또는 Rd의 -C(O)-(3 내지 15원 헤테로사이클릴)은 하나 이상의 할로, -C(O)-C1-6알콕시 또는 C1-6알킬로 선택적으로 치환되되, C1-6알킬은 하나 이상의 할로, C1-6알콕시 또는 C3-10사이클로알킬로 선택적으로 치환되고, 그리고
Rc 또는 Rd의 -C(O)-N(C1-6알킬)2의 C1-6알킬은 서로 독립적으로 하나 이상의 할로 또는 C6-20아릴로 선택적으로 치환된, 상기 -N(Rc)(Rd),
(g) Re가 C1-6알킬, C6-20아릴, -C(O)-(3 내지 15원 헤테로사이클릴), -C(O)-N-(C1-6알킬)2 또는 5 내지 20원 헤테로아릴이되,
Re의 C1-6알킬은 하나 이상의 C1-6알콕시로 선택적으로 치환되되, C1-6알콕시는 하나 이상의 C2-6알킨일로 선택적으로 치환되고,
Re의 C6-20아릴은 하나 이상의 C1-6알킬로 선택적으로 치환되고, 그리고
Re의 -C(O)-(3 내지 15원 헤테로사이클릴)은 하나 이상의 C1-6알킬, C1-6알콕시 또는 -C(O)-C1-6알콕시로 선택적으로 치환되되, C1-6알킬은 하나 이상의 할로, C1-6알콕시 또는 C3-10사이클로알킬로 선택적으로 치환된, 상기 -O-Re,
(h) -C(O)-Re의 Re가 -NH2, -OH 또는 3 내지 15원 헤테로사이클릴인, -C(O)-Re, 또는
(i) Rf가 C1-6알킬 또는 3 내지 15원 헤테로사이클릴인, -S(O)2-Rf
이며,
단, R2가 비치환된 메틸일 때, 하기 (1) 또는 (2) 중 하나이고,
(1) Q1은 5 내지 20원 헤테로아릴이되, Q1의 5 내지 20원 헤테로아릴은 하나 이상의 할로, C1-6알킬, C2-6알켄일, C1-6알콕시, -NH2, C3-10사이클로알킬 또는 -OH로 선택적으로 치환되고, Q1은 비치환된 피리딜이 아니거나, 또는
(2) Q1은 페닐이되, Q1의 페닐은
(i) 적어도 하나의 C3-6알킬이 하나 이상의 할로로 선택적으로 치환된, 적어도 하나의 C3-6알킬, 또는
(ii) 적어도 하나의 C3-10사이클로알킬이 하나 이상의 할로 또는 C1-6알킬로 선택적으로 치환된, 적어도 하나의 C3-10사이클로알킬, 또는
(iii) 적어도 하나의 5 내지 20원 헤테로아릴이 하나 이상의 C1-6알킬로 선택적으로 치환된, 적어도 하나의 5 내지 20원 헤테로아릴
로 치환되고,
(ii) R2의 C3-10사이클로알킬이 하나 이상의 Rq로 선택적으로 치환되되, Rq는 5 내지 20원 헤테로아릴 또는 C6-20아릴이고, Rq의 C6-20아릴은 하나 이상의 C1-6알콕시로 선택적으로 치환된, C3-10사이클로알킬,
(iii) R2의 3 내지 15원 헤테로사이클릴이 하나 이상의 할로, 옥소, C1-6알킬, -C(O)-C1-6알킬 또는 5 내지 20원 헤테로아릴로 선택적으로 치환된, 3 내지 15원 헤테로사이클릴,
(iv) 5 내지 20원 헤테로아릴 또는 -(C1-4알킬)(5 내지 20원 헤테로아릴)로서, C1-4 알킬이 하나 이상의 -OH, 할로, -NH2, -NH(C1-6알킬), -N(C1-6알킬)2로 선택적으로 치환되고, 5 내지 20원 헤테로아릴이 하나 이상의 Rs로 선택적으로 치환되되,
Rs가 할로, C1-6알킬, C1-6알콕시, -NH2, -NH(C1-6알킬), -N(C1-6알킬)2, -NH-C(O)-C1-6알킬, C6-20아릴, C3-10사이클로알킬, 3 내지 15원 헤테로사이클릴, 5 내지 20원 헤테로아릴, 또는 -C(O)-C1-6알콕시이며,
Rs의 C1-6알킬은 하나 이상의 할로, C1-6알콕시, -NH2, -NH(C1-6알킬), -N(C1-6알킬)2, -NH-C(O)C1-6알킬 또는 -NH-C(O)-C1-6알콕시로 선택적으로 치환되고, 그리고
Rs의 3 내지 15-원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 할로 또는 -C(O)-C1-6알콕시로 선택적으로 치환된, 상기 5 내지 20원 헤테로아릴 또는 -(C1-4알킬)(5 내지 20원 헤테로아릴),
(v) Rg 및 Rh가 독립적으로 H 또는 C1-6알킬인, -N(Rg)(Rh),
(vi) Rj가 C3-10사이클로알킬, -NH(C1-6알킬), -N(C1-6알킬)2 또는 -NH(5-20원 헤테로아릴)인, -C(O)-Rj, 및
(vii) R2의 C6-20아릴이 하나 이상의 5 내지 20원 헤테로아릴 또는 -O-Rp로 선택적으로 치환되되, Rp가 3 내지 15원 헤테로사이클릴이고, Rp의 3 내지 15원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 -C(O)-C1-6알킬로 선택적으로 치환된, C6-20아릴.
일 양상에서, 본 명세서에서 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
식 중:
X1 및 X2는 각각 독립적으로 H, C1-6알킬 또는 C1-6알콕시이며;
X3 및 X4는 각각 독립적으로 H, 할로, C1-6알킬, C1-6알콕시 또는 5 내지 20원 헤테로아릴이고;
X5는 H, C1-6알킬, C1-6알콕시 또는 C3-10사이클로알킬이며;
Q1은 하기 (i) 내지 (iii),
(i) 페닐로서, Q1의 페닐이 하나 이상의 할로, C1-6알킬, C2-6알켄일, -NH2, -NH-C(O)-(C1-6알킬), -NH-C(O)-(3 내지 15원 헤테로사이클릴) 또는 C3-10사이클로알킬로 치환되되,
상기 C1-6알킬은 하나 이상의 할로로 선택적으로 치환되고, 그리고
상기 C3-10사이클로알킬은 하나 이상의 할로 또는 C1-6알킬로 선택적으로 치환된, 상기 페닐,
(ii) Q1의 3 내지 15원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 옥소로 선택적으로 치환된, 3 내지 15원 헤테로사이클릴, 및
(iii) 5 내지 20원 헤테로아릴로서, Q1의 5 내지 20원 헤테로아릴은 하나 이상의 할로, C1-6알킬, C2-6알켄일, C1-6알콕시, -NH2 또는 C3-10사이클로알킬로 선택적으로 치환되되,
상기 C3-10사이클로알킬은 하나 이상의 할로 또는 C1-6알킬로 선택적으로 치환된, 상기 5 내지 20원 헤테로아릴
로부터 선택되며;
R1은 H 또는 C1-6알킬이고;
Rk는 H, 할로, -OH, -NH2 또는 -NH-C(O)C1-6알킬이며;
Rm은 H, -OH 또는 C1-6알킬이고;
Rn은 H, C1-6알킬 또는 C3-10사이클로알킬이며;
또는 Rk는 Rm 또는 Rn 중 하나, 및 이들이 부착된 원자와 함께 사이클로프로필을 형성하며; 그리고
R2는 하기 (i) 내지 (vii)로부터 선택된다,
(i) R2의 C1-6알킬은 하나 이상의 Ra로 선택적으로 치환되되, Ra는 하기인, C1-6알킬:
(a) -OH,
(b) 사이아노,
(c) C2-6알킨일,
(d) Ra의 C6-20아릴은 하나 이상의 할로, 사이아노, C1-6알콕시 또는 -NH-C(O)-C1-6알킬로 선택적으로 치환된, C6-20아릴,
(e) Ra의 5 내지 20원 헤테로아릴이 하나 이상의 Rb로 선택적으로 치환되되,
Rb는 할로, C1-6알킬, C1-6알콕시, -NH2, -NH(C1-6알킬), -N(C1-6알킬)2, C3-10사이클로알킬, 3 내지 15원 헤테로사이클릴 또는 -C(O)-C1-6알콕시이되,
Rb의 C1-6알킬은 하나 이상의 할로, -NH2, -NH(C1-6알킬), -N(C1-6알킬)2, -NH-C(O)C1-6알킬 또는 -NH-C(O)-C1-6알콕시로 선택적으로 치환되고, 그리고
Rb의 3 내지 15-원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 할로 또는 -C(O)-C1-6알콕시로 선택적으로 치환된, 5 내지 20원 헤테로아릴,
(f) Ra의 3 내지 15원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 Rc로 선택적으로 치환되되,
Rc가 할로, 옥소, C1-6알킬, C1-6알콕시, -C(O)-C1-6알킬 또는 -C(O)-C1-6알콕시이되,
Rc의 C1-6알킬은 하나 이상의 할로 또는 C2-6알킨일로 선택적으로 치환되고,
Rc의 -C(O)-C1-6알콕시는 하나 이상의 할로로 선택적으로 치환된, 3 내지 15원 헤테로사이클릴,
(g) -N(Rc)(Rd)로서, Rc 및 Rd가 서로 독립적으로, H, C1-6알킬, -C(O)-C1-6알킬, -C(O)-C1-6알콕시, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-6알킬), -C(O)-N(C1-6알킬)2, -C(O)-(3 내지 15원 헤테로사이클릴), -CH2-C(O)-NH2, 3 내지 15원 헤테로사이클릴 또는 5 내지 20원 헤테로아릴이되,
Rc 또는 Rd의 -C(O)-C1-6알킬은 하나 이상의 할로로 선택적으로 치환되며,
Rc 또는 Rd의 3 내지 15원 헤테로사이클릴 및 5 내지 20원 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 C1-6알킬로 선택적으로 치환되고, 그리고
Rc 또는 Rd의 -C(O)-(3 내지 15원 헤테로사이클릴)은 하나 이상의 할로, -C(O)-C1-6알콕시 또는 C1-6알킬로 선택적으로 치환되되, C1-6알킬은 하나 이상의 할로, C1-6알콕시 또는 C3-10사이클로알킬로 선택적으로 치환된, 상기 -N(Rc)(Rd),
(h) -O-Re로서, Re가 C1-6알킬, C6-20아릴, -C(O)-(3 내지 15원 헤테로사이클릴), -C(O)-N-(C1-6알킬)2 또는 5 내지 20원 헤테로아릴이되,
Re의 C1-6알킬은 하나 이상의 C1-6알콕시로 선택적으로 치환되되, C1-6알콕시는 하나 이상의 C2-6알킨일로 선택적으로 치환되고,
Re의 C6-20아릴은 하나 이상의 C1-6알킬로 선택적으로 치환되고, 그리고
Re의 -C(O)-(3 내지 15원 헤테로사이클릴)은 하나 이상의 C1-6알킬, C1-6알콕시 또는 -C(O)-C1-6알콕시로 선택적으로 치환되되, C1-6알킬은 하나 이상의 할로, C1-6알콕시 또는 C3-10사이클로알킬로 선택적으로 치환된, 상기 -O-Re,
(i) Re가 -NH2, -OH 또는 3 내지 15원 헤테로사이클릴인, -C(O)-Re, 또는
(j) Rf가 C1-6알킬 또는 3 내지 15원 헤테로사이클릴인, -S(O)2-Rf,
단, R2가 비치환된 메틸일 때, 하기 (1) 또는 (2) 중 하나이며,
(1) Q1은 5 내지 20원 헤테로아릴이되, Q1의 5 내지 20원 헤테로아릴은 하나 이상의 할로, C1-6알킬, C2-6알켄일, C1-6알콕시, -NH2, C3-10사이클로알킬 또는 -OH로 치환되거나, 또는
(2) Q1은 페닐이되, Q1의 페닐은 적어도 하나의 C3-6알킬 또는 적어도 하나의 C3-10사이클로알킬로 치환되고, 적어도 하나의 C3-6알킬은 하나 이상의 할로로 선택적으로 치환되며, 적어도 하나의 C3-10사이클로알킬은 하나 이상의 할로 또는 C1-6알킬로 선택적으로 치환됨,
(ii) R2의 C3-10사이클로알킬이 하나 이상의 Rq로 선택적으로 치환되되, Rq는 5 내지 20원 헤테로아릴 또는 C6-20아릴이고, Rq의 C6-20아릴은 하나 이상의 C1-6알콕시로 선택적으로 치환된, C3-10사이클로알킬,
(iii) R2의 3 내지 15원 헤테로사이클릴이 하나 이상의 할로, 옥소, C1-6알킬, -C(O)-C1-6알킬 또는 5 내지 20원 헤테로아릴로 선택적으로 치환된, 3 내지 15원 헤테로사이클릴,
(iv) R2의 5 내지 20원 헤테로아릴은 하나 이상의 Rs로 선택적으로 치환되고, Rs는 C1-6알킬, C1-6알콕시, -NH-C(O)-C1-6알킬, C6-20아릴 또는 5 내지 20원 헤테로아릴이되, Rs의 C1-6알킬은 하나 이상의 C1-6알콕시로 선택적으로 치환된, 5 내지 20원 헤테로아릴,
(v) Rg 및 Rh가 독립적으로 H 또는 C1-6알킬인, -N(Rg)(Rh),
(vi) Rj가 C3-10사이클로알킬, -NH(C1-6알킬), -N(C1-6알킬)2 또는 -NH(5 내지 20원 헤테로아릴)인, -C(O)-Rj, 및
(vii) R2의 C6-20아릴이 하나 이상의 5 내지 20원 헤테로아릴 또는 -O-Rp로 선택적으로 치환되되, Rp가 3 내지 15원 헤테로사이클릴이고, Rp의 3 내지 15원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 -C(O)-C1-6알킬로 선택적으로 치환된, C6-20아릴.
일 양상에서, 본 명세서에서 하기 화학식 (I-A)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
,
식 중, Y1, R2, Rk, Rx, Ry 및 Rz는 본 명세서의 다른 곳에 규정된 바와 같다. 다른 변형에서, 화학식 (I-A)의 Y1, R2, Rk, Rx, Ry 및 Rz는 본 명세서의 다른 곳의 화학식 (I') 또는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 임의의 변형 또는 실시형태에 대해 규정된 바와 같다.
일 양상에서, 본 명세서에서 하기 화학식 (I-B)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
,
식 중, Y1, R2, Rk, Rm, Rn, Rx 및 Ry는 본 명세서의 다른 곳에 규정된 바와 같다. 다른 변형에서, 화학식 (I-B)의 Y1, R2, Rk, Rm, Rn, Rx 및 Ry는 본 명세서의 다른 곳의 화학식 (I') 또는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 임의의 변형 또는 실시형태에 대해 규정된 바와 같다.
일 양상에서, 본 명세서에서 하기 화학식 (I-C)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
,
식 중, X4, X5, R2, Rk, Rv 및 Rw는 본 명세서의 다른 곳에 규정된 바와 같다. 다른 변형에서, 화학식 (I-C)의 X4, X5, R2, Rk, Rv 및 Rw는 본 명세서의 다른 곳의 화학식 (I'), 또는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 임의의 변형 또는 실시형태에 대해 규정된 바와 같다.
일 양상에서, 본 명세서에서 하기 화학식 (I-D)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
,
식 중, X4, X5, R2, Rk, Ru 및 Rt는 본 명세서의 다른 곳에 규정된 바와 같다. 다른 변형에서, 화학식 (I-D)의 X4, X5, R2, Rk, Ru 및 Rt는 본 명세서의 다른 곳의 화학식 (I') 또는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 임의의 변형 또는 실시형태에 대해 규정된 바와 같다.
일 양상에서, 본 명세서에서 화학식 (I')의 화합물이 제공되되, 화합물은 하기 화학식 (I-D1)의 화합물이다:
,
화학식 (I-D1)의 X4, X5, R2, Rk, Ru 및 Rz는 본 명세서의 다른 곳의 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 임의의 변형 또는 실시형태에 대해 규정된 바와 같다.
일 양상에서, 본 명세서에서 하기 화학식 (I')의 화합물이 제공되되, 화합물은 화학식 (I-D1)의 화합물이다:
,
화학식 (I-D2)의 X4, X5, R2, Rk, Rt 및 Ru는 본 명세서의 다른 곳의 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 임의의 변형 또는 실시형태에 대해 규정된 바와 같다.
일 양상에서, 본 명세서에서 하기 화학식 (I-E)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
,
식 중, R2, Rk 및 Rm는 본 명세서의 다른 곳에 규정된 바와 같다. 다른 변형에서, 화학식 (I-E)의 R2, Rk 및 Rm는 본 명세서의 다른 곳의 화학식 (I') 또는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 임의의 변형 또는 실시형태에 대해 규정된 바와 같다.
일 양상에서, 본 명세서에서 하기 화학식 (I-F)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
식 중, Y1, R2, Rk, Rn, Rx 및 Ry는 본 명세서의 다른 곳에 규정된 바와 같다. 다른 변형에서, 화학식 (I-F)의 R2, Rk 및 Rm는 본 명세서의 다른 곳의 화학식 (I') 또는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 임의의 변형 또는 실시형태에 대해 규정된 바와 같다.
일 양상에서, 본 명세서에서 화학식 (I')의 화합물이 제공되되, 화합물은 하기 화학식 (I-G)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
,
식 중, A, L1, Y2, Y3, R2, Rk, X1, X2, X3, X4 및 X5는 본 명세서의 다른 곳에 규정된 바와 같다.
일 양상에서, 본 명세서에서 화학식 (I')의 화합물이 제공되되, 화합물은 하기 화학식 (I-H)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
,
식 중, Y1, R2, Rk, Rn, Rx 및 Ry는 본 명세서의 다른 곳에 규정된 바와 같다.
일 양상에서, (i) 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 임의의 변형 또는 실시형태, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 (ii) 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에 제공된다. 다른 변형에서, (i) 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 임의의 변형 또는 실시형태, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 (ii) 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에 제공된다.
일 양상에서, 세포를 (i) 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 임의의 변형 또는 실시형태, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물, 또는 (ii) 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 임의의 변형 또는 실시형태, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는, 약제학적 조성물에 노출시키는 단계를 포함하는, 세포에서 GYS1을 조절하는 방법이 본 명세서에 제공된다. 다른 변형에서, 세포를 (i) 유효량의 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 임의의 변형 또는 실시형태, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물, 또는 (ii) 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 임의의 변형 또는 실시형태, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는, 약제학적 조성물에 노출시키는 단계를 포함하는, 세포에서 GYS1을 조절하는 방법이 본 명세서에 제공된다.
일 양상에서, 세포를 (i) 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 임의의 변형 또는 실시형태, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물, 또는 (ii) 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 임의의 변형 또는 실시형태, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는, 약제학적 조성물에 노출시키는 단계를 포함하는, 세포에서 GYS1을 저해하는 방법이 본 명세서에 제공된다. 다른 변형에서, 세포를 (i) 유효량의 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 임의의 변형 또는 실시형태, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물, 또는 (ii) 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 임의의 변형 또는 실시형태, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는, 약제학적 조성물에 노출시키는 단계를 포함하는, 세포에서 GYS1을 저해하는 방법이 본 명세서에 제공된다.
일 양상에서, 유효량의 (i) GYS1 저해제, 또는 (ii) GYS1 저해제 및 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 조직 글리코겐 저장 감소를 필요로 하는 개체에서 조직 글리코겐 저장을 감소시키는 방법이 본 명세서에 제공된다. 일부 실시형태에서, GYS1 저해제는 GYS2보다 GYS1에 선택적이다. 일부 실시형태에서, GYS1 저해제는 GYS2보다 GYS1에 500 또는 1,000 또는 1,500 또는 1,700-배 초과로 선택적이다. 일부 실시형태에서, GYS1 저해제는 소분자이다.
일 양상에서, (i) 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 임의의 변형 또는 실시형태, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물, 또는 (ii) 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 임의의 변형 또는 실시형태, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 조직 글리코겐 저장의 감소를 필요로 하는 개체에서 조직 글리코겐 저장을 감소시키는 방법이 본 명세서에 제공된다. 다른 변형에서, (i) 유효량의 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 임의의 변형 또는 실시형태, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물, 또는 (ii) 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 임의의 변형 또는 실시형태, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 조직 글리코겐 저장의 감소를 필요로 하는 개체에서 조직 글리코겐 저장을 감소시키는 방법이 본 명세서에 제공된다.
일 양상에서, (i) 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 임의의 변형 또는 실시형태, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물, 또는 (ii) 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 임의의 변형 또는 실시형태, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 세포에서 GYS1의 조절을 필요로 하는 개체의 세포에서 GYS1을 조절하는 방법이 본 명세서에 제공된다.
일 양상에서, 개체를 글리코겐 기질 감소 요법으로 처리하는 단계를 포함하는, GYS1-매개 질환, 장애 또는 병태의 치료를 필요로 하는 개체에서 이를 치료하는 방법이 본 명세서에 제공된다. 일부 실시형태에서, 글리코겐 기질 감소 요법은 GYS1 저해제의 투여를 포함한다. 일부 실시형태에서, GYS1 저해제는 소분자이다. 일부 실시형태에서, GYS1 저해제는 GYS2보다 GYS1에 선택적이다. 일부 실시형태에서, GYS1 저해제는 GYS2보다 GYS1에 500 또는 1,000 또는 1,500 또는 1,700-배 초과로 선택적이다.
일 양상에서, (i) 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 임의의 변형 또는 실시형태, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물, 또는 (ii) 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 임의의 변형 또는 실시형태, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, GYS1-매개 질환, 장애 또는 병태의 치료를 필요로 하는 개체에서 이를 치료하는 방법이 본 명세서에 제공된다. 다른 변형에서, (i) 유효량의 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 임의의 변형 또는 실시형태, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물, 또는 (ii) 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 임의의 변형 또는 실시형태, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, GYS1-매개 질환, 장애 또는 병태의 치료를 필요로 하는 개체에서 이를 치료하는 방법이 본 명세서에 제공된다.
일 양상에서, 개체를 글리코겐 기질 감소 요법으로 처리하는 단계를 포함하는, 글리코겐 저장 질환, 장애 또는 병태의 치료를 필요로 하는 개체에서 이를 치료하는 방법이 본 명세서에 제공된다. 일부 실시형태에서, 글리코겐 기질 감소 요법은 GYS1 저해제의 투여를 포함한다. 일부 실시형태에서, GYS1 저해제는 소분자이다. 일부 실시형태에서, GYS1 저해제는 GYS2보다 GYS1에 선택적이다. 일부 실시형태에서, GYS1 저해제는 GYS2보다 GYS1에 500 또는 1,000 또는 1,500 또는 1,700-배 초과로 선택적이다.
일 양상에서, (i) 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 임의의 변형 또는 실시형태, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물, 또는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 임의의 변형 또는 실시형태, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물, 및 (ii) GYS1-매개 질환, 장애 또는 병태의 치료를 필요로 하는 개체에서 이를 치료하는 데 사용하기 위한 지침을 포함하는, 키트가 본 명세서에 제공된다. 다른 변형에서, (i) 유효량의 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 임의의 변형 또는 실시형태, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물, 또는 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 임의의 변형 또는 실시형태, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물, 및 (ii) GYS1-매개 질환, 장애 또는 병태의 치료를 필요로 하는 개체에서 이를 치료하는 데 사용하기 위한 지침을 포함하는, 키트가 본 명세서에 제공된다.
일부 양상에서, 화학식 (I) 또는 (I')의 화합물, 또는 이의 임의의 실시형태 또는 변형, 예컨대, 화학식 (I), (I-A), (I-A1), (I-A2), (I-A3), (I-A4), (I-B), (I-B1), (I-B2), (I-C), (I-D), (I-D1), (I-D2), (I-E), (I-F), (I-G), 또는 (I-H)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법이 본 명세서에 제공된다.
도 1은 PPP1R3A 기능상실(LoF)이 근육 글리코겐의 감소로 이어지는 경로를 도시한다.
도 2A 및 도 2B는 UK Biobank에서 PPP1R3A 단백질 절단 변이체(PTV)와 좌심실 박출 (LVEF)(%)과 좌심실 벽 두께(㎜) 사이의 연관성을 도시한다.
도 2C 및 도 2D는 UK Biobank에서 PPP1R3A 단백질 절단 변이체(PTV)와 운동 출력(와트) 및 최대 심박수(HR) 운동(bpm) 사이의 연관성을 도시한다.
도 2E 및 도 2F는 UK Biobank에서 PPP1R3A 단백질 절단 변이체(PTV)와 PQ 간격(ms) 및 QRS 지속기간(ms) 사이의 연관성을 도시한다.
도 2G 및 도 2H는 UK Biobank에서 PPP1R3A 단백질 절단 변이체(PTV)와 QT 간격(ms) 및 혈청 글루코스(m㏖/ℓ) 사이의 연관성을 도시한다.
"개체"는 포유류를 지칭하고, 인간 및 비인간 포유류를 포함한다. 개체의 예는 마우스, 래트, 햄스터, 기니피그, 돼지, 토끼, 고양이, 개, 염소, 양, 소 및 인간을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 일부 실시형태에서, 개체는 인간을 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "약" 파라미터 또는 값은 해당 파라미터 또는 값을 그 자체로 포함하고 기재한다. 예를 들어, "약 X"는 X 그 자체를 포함하고 기재한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "위험에 있는" 개체는 질환 또는 병태가 발생할 위험에 있는 개체이다. "위험에 있는" 개체는 검출 가능한 질환 또는 병태를 가질 수도 있고 갖지 않을 수도 있으며, 본 명세서에 기재된 치료 방법 전에 검출 가능한 질환을 나타낼 수도 있고 나타내지 않을 수도 있다. "위험에 있는"은 개체가 질환 또는 병태의 발생과 상관관계가 있으며 당업계에 알려진 측정 가능한 파라미터인 한 가지 이상의 소위 위험 인자를 갖는다는 것을 나타낸다. 이들 위험 인자 중 하나 이상을 갖는 개체는 이들 위험 인자(들)가 없는 개체보다 질환 또는 병태가 발생할 가능성이 더 높다.
"치료" 또는 "치료하는"은 임상 결과를 포함하는 유리한 또는 목적하는 결과를 얻기 위한 접근이다. 유리한 또는 목적하는 결과는, 예컨대, 임상 증상의 퇴행을 야기함으로써(예를 들어, 질환 상태의 개선, 다른 의약 효과의 향상, 질환 진행의 지연, 삶의 질 증가 및/또는 생존 연장에 의해), 다음 중 하나 이상을 포함할 수 있다: 질환 또는 병태로부터 초래되는 하나 이상의 증상의 감소; 질환 또는 병태 정도의 감소; 질환 또는 병태와 관련된 하나 이상의 증상 발생의 늦춤 또는 저지(예를 들어, 질환 또는 병태의 안정화, 질환 또는 병태의 악화 또는 진행의 방지 또는 지연); 및 질환의 완화.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 질환 또는 병태의 발생을 "지연시키는"은 질환 또는 병태의 발생의 미룸, 방해, 늦춤, 지연, 안정화 및/또는 연기를 의미한다. 이는 질환 병력 및/또는 치료 중인 개체에 따라서 다양한 시간 길이를 가질 수 있다. 당업자에게 분명한 바와 같이, 충분한 또는 유의미한 지연은, 사실상 개체에게 질환 또는 병태가 발생되지 않는다는 점에서 예방을 포괄할 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "치료적 유효량" 또는 "유효량"은 개체에게 투여될 때 치료를 달성하기에 충분한 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 양을 의미한다. 당업계에서 이해되는 바와 같이, 유효량은 1회 이상의 용량일 수 있고, 예를 들어, 목적하는 치료 종점을 달성하기 위해 단일 용량 또는 다회 용량이 필요할 수 있다. 유효량은 1종 이상의 치료제의 투여와 관련하여 고려될 수 있고, 단일 제제는, 1종 이상의 다른 제제와 함께, 바람직한 또는 유리한 결과가 달성될 수 있거나 달성된다면, 유효량으로 주어진 것으로 간주될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "단위 투약 형태"는 단위 투약량으로서 적합한 물리적으로 별개인 단위를 지칭하며, 각각의 단위는 약제학적으로 허용 가능한 담체일 수 있는 활성 성분 또는 화합물의 사전 결정된 양을 함유한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "약제학적으로 허용 가능한"은 생물학적으로 또는 그 밖의 바람직하지 않은 것이 아닌 물질을 의미하며, 예를 들어, 상기 물질은 유의미한 생물학적 효과를 야기하는 일 없이 개체에게 투여되는 약제학적 조성물에 혼입될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "알킬"은 비분지형 또는 분지형 1가 포화 탄화수소 쇄를 지칭한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 알킬은 1 내지 20개의 탄소(즉, C1-20알킬), 1 내지 16개의 탄소(즉, C1-16알킬), 1 내지 12개의 탄소(즉, C1-12알킬), 1 내지 10개의 탄소(즉, C1-10알킬), 1 내지 8개의 탄소(즉, C1-8알킬), 1 내지 6개의 탄소(즉, C1-6알킬), 1 내지 4개의 탄소(즉, C1-4알킬) 또는 1 내지 3개의 탄소(즉, C1-3알킬)를 갖는다. 알킬기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소-프로필, n-뷰틸, sec-뷰틸, 아이소-뷰틸, tert-뷰틸, 펜틸, 2-펜틸, 아이소-펜틸, neo-펜틸, 헥실, 2-헥실, 3-헥실 및 3-메틸펜틸을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 특정 수의 탄소를 갖는 알킬 잔기가 화학명 또는 분자식으로 명명될 때, 해당 탄소 수를 갖는 모든 위치 이성질체가 포괄될 수 있고 - 예를 들어, "뷰틸"은 n-뷰틸, sec-뷰틸, 아이소-뷰틸 및 tert-뷰틸을 포함하고; "프로필"은 n-프로필 및 아이소-프로필을 포함한다. 특정의 통상적으로 사용되는 대안의 명칭이 사용될 수 있고, 당업자에 의해 이해될 것이다. 예를 들어, 2가 기, 예컨대, 2가 "알킬"기는 "알킬렌"으로 지칭될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "알켄일"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 분지형 또는 비분지형 1가 탄화수소 쇄를 지칭한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 알켄일은 2 내지 20개의 탄소(즉, C2-20알켄일), 2 내지 16개의 탄소(즉, C2-16알켄일), 2 내지 12개의 탄소(즉, C2-12알켄일), 2 내지 10개의 탄소(즉, C2-10알켄일), 2 내지 8개의 탄소(즉, C2-8알켄일), 2 내지 6개의 탄소(즉, C2-6알켄일), 2 내지 4개의 탄소(즉, C2-4알켄일) 또는 2 내지 3개의 탄소(즉, C2-3알켄일)를 갖는다. 알켄일의 예는 에텐일, 프로프-1-엔일, 프로프-2-엔일 1,2-뷰타다이엔일 및 1,3-뷰타다이엔일을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 특정 수의 탄소를 갖는 알켄일이 화학명 또는 분자식으로 명명될 때, 탄소 원자의 해당 수를 갖는 모든 위치 이성질체가 포괄될 수 있으며 - 예를 들어, "프로펜일"은 프로프-1-엔일 및 프로프-2-엔일을 포함한다. 특정의 통상적으로 사용되는 대안의 명칭이 사용될 수 있고, 당업자에 의해 이해될 것이다. 예를 들어, 2가 기, 예컨대, 2가 "알켄일"기는 "알켄일렌"으로 지칭될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "알킨일"은 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 분지형 또는 비분지형 1가 탄화수소 쇄를 지칭한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 알킨일은 2 내지 20개의 탄소(즉, C2-20알킨일), 2 내지 16개의 탄소(즉, C2-16알킨일), 2 내지 12개의 탄소(즉, C2-12알킨일), 2 내지 10개의 탄소(즉, C2-10알킨일), 2 내지 8개의 탄소(즉, C2-8알킨일), 2 내지 6개의 탄소(즉, C2-6알킨일), 2 내지 4개의 탄소(즉, C2-4알킨일) 또는 2 내지 3개의 탄소(즉, C2-3알킨일)를 갖는다. 알킨일의 예는 에틴일, 프로프-1-인일, 프로프-2-인일, 뷰트-1-인일, 뷰트-2-인일 및 뷰트-3-인일을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 특정 수의 탄소를 갖는 알킨일이 화학명 또는 분자식으로 명명될 때, 탄소 원자의 해당 수를 갖는 모든 위치 이성질체가 포괄될 수 있으며 - 예를 들어, "프로핀일"은 프로프-1-인일 및 프로프-2-인일을 포함한다. 특정의 통상적으로 사용되는 대안의 명칭이 사용될 수 있고, 당업자에 의해 이해될 것이다. 예를 들어, 2가 기, 예컨대, 2가 "알킨일"기는 "알킨일렌"으로 지칭될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "알콕시"는 -O-알킬 모이어티를 지칭한다. 알콕시기의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 아이소-프로폭시, n-뷰톡시, tert-뷰톡시, sec-뷰톡시, n-펜톡시, n-헥속시 및 1,2-다이메틸뷰톡시를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "아릴"은 완전 불포화 탄소환식 고리 모이어티를 지칭한다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "아릴"은 단환식 및 다환식 축합-고리 모이어티를 포괄한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 아릴은, 예를 들어, 6 내지 20개의 환형 탄소 원자(즉, C6-20아릴), 6 내지 16개의 환형 탄소 원자(즉, C6-16아릴), 6 내지 12개의 환형 탄소 원자(즉, C6-12아릴), 또는 6 내지 10개의 환형 탄소 원자(즉, C6-10아릴)를 포함하는, 고리 모이어티를 포괄한다. 아릴 모이어티의 예는 페닐, 나프틸, 플루오렌일 및 안트릴을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "사이클로알킬"은 포화 또는 부분적으로 불포화된 탄소환식 고리 모이어티를 지칭한다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "사이클로알킬"은 단환식 및 다환식 고리 모이어티를 포괄하되, 다환식 모이어티는 축합, 분지형 또는 스피로일 수 있다. 사이클로알킬은 사이클로알켄일기를 포함하되, 고리 모이어티는 적어도 하나의 환형 이중 결합을 포함한다. 사이클로알킬은 분자의 나머지에 대한 부착 지점과 상관없이 적어도 하나의 비방향족 고리르 포함하는 임의의 다환식 탄소환식 고리 모이어티를 포함한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 사이클로알킬은, 예를 들어, 3 내지 20개의 환형 탄소 원자(즉, C3-20사이클로알킬), 3 내지 16개의 환형 탄소 원자(즉, C3-16사이클로알킬), 3 내지 12개의 환형 탄소 원자(즉, C3-12사이클로알킬), 3 내지 10개의 환형 탄소 원자(즉, C3-10사이클로알킬), 3 내지 8개의 환형 탄소 원자(즉, C3-8사이클로알킬), 3 내지 6개의 환형 탄소 원자(즉, C3-6사이클로알킬), 또는 3 내지 5개의 환형 탄소 원자(즉, C3-5사이클로알킬)을 포함하는 고리를 포함한다. 단환식 사이클로알킬 고리 모이어티는, 예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸을 포함한다. 다환식기는, 예를 들어, 바이사이클로[2.2.1]헵탄일, 바이사이클로[2.2.2]옥탄일, 아다만틸, 노보닐, 데칼린일, 7,7-다이메틸 -바이사이클로 [2.2.1]헵탄일 등을 포함한다. 또한 추가로, 사이클로알킬은 또한 스피로 사이클로알킬 고리 모이어티, 예를 들어, 스피로[2.5]옥탄일, 스피로[4.5]데칸일 또는 스피로 [5.5]운데칸일을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "할로"는 주기율표의 VIIA족을 점유하는 원자를 지칭하고, 플루오린(플루오로), 염소(클로로), 브로민(브로모) 및 아이오딘(아이오도)을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "헤테로아릴"은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 환형 헤테로원자를 포함하는 방향족 (완전 불포화) 고리 모이어티를 지칭한다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "헤테로아릴"은 단환식과 다환식 축합-고리 모이어티를 둘 다 포함한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 헤테로아릴은, 예를 들어, 5 내지 20개의 환형 원자(즉, 5 내지 20원 헤테로아릴), 5 내지 16개의 환형 원자(즉, 5 내지 16원 헤테로아릴), 5 내지 12개의 환형 원자(즉, 5 내지 12원 헤테로아릴), 5 내지 10개의 환형 원자(즉, 5 내지 10원 헤테로아릴), 5 내지 8개의 환형 원자(즉, 5 내지 8원 헤테로아릴), 또는 5 내지 6개의 환형 원자(즉, 5 내지 6원 헤테로아릴)를 포함한다. 하나 이상의 환형 헤테로원자를 포함하는 임의의 단환식 또는 다환식 방향족 고리 모이어티는 분자의 나머지의 부착 지점과 상관없이 헤테로아릴로 간주된다(즉, 헤테로아릴 모이어티는 헤테로아릴 모이어티의 임의의 환형 탄소 또는 임의의 환형 헤테로원자를 통해 분자의 나머지에 부착될 수 있다). 헤테로아릴기의 예는 아크리딘일, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈인돌릴, 벤조퓨란일, 벤조티아졸릴, 벤조티아다이아졸릴, 벤조나프토퓨란일, 벤족사졸릴, 벤조티엔일(벤조티오페닐), 벤조트라이아졸릴, 벤조[4,6]이미다조[l,2-a]피리딜, 카바졸릴, 신놀린일, 다이벤조퓨란일, 다이벤조티오페닐, 퓨란일, 아이소티아졸릴, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 아이소인돌릴, 아이소퀴놀릴, 아이소옥사졸릴, 나프티리딘일, 옥사다이아졸릴, 옥사졸릴, 1-옥시도피리딘일, 1-옥시도피리미딘일, 1-옥시도피라진일, 1-옥시도피리다진일, 페나진일, 프탈라진일, 프테리딘일, 퓨린일, 피롤릴, 피라졸릴, 피리딘일, 피라진일, 피리미딘일, 피리다진일, 퀴나졸린일, 퀴녹살린일, 퀴놀린일, 퀴뉴클리딘일, 아이소퀴놀린일, 티아졸릴, 티아다이아졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴 및 트라이아진일을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 축합된-헤테로아릴 고리의 예는 벤조[d]티아졸릴, 퀴놀린일, 아이소퀴놀린일, 벤조[b]티오페닐, 인다졸릴, 벤조[d]이미다졸릴, 피라졸로[1,5-a]피리딘일 및 이미다조[1,5-a]피리딘일을 포함하지만, 이들로 제한되지 않되, 헤테로아릴은 축합계의 고리 중 하나를 통해 결합될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "헤테로사이클릴"은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 환형 헤테로원자를 포괄하는 포화 또는 부분적으로 불포화된 환식 모이어티를 지칭한다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "헤테로사이클릴"은 단환식과 다환식 고리 모이어티를 둘 다 포함하되, 다환식 고리 모이어티는 축합, 브리지 또는 스피로일 수 있다. 적어도 1개의 환형 헤테로원자를 포함하는 임의의 비-방향족 단환식 또는 다환식 고리 모이어티는, 분자의 나머지의 부착 지점과 상관없이, 헤테로사이클릴로 간주된다(즉, 헤테로사이클릴 모이어티는 헤테로사이클릴 모이어티의 임의의 환형 탄소 또는 임의의 환형 헤테로원자를 통해 분자의 나머지에 부착될 수 있다). 추가로, 헤테로사이클릴이라는 용어는 적어도 1개의 환형 헤테로원자를 포함하는 임의의 임의의 다환식 고리 모이어티를 포괄하는 것으로 의도되되, 다환식 고리 모이어티는, 분자의 나머지에 대한 부착 지점과 상관없이, 적어도 1개의 비-방향족 고리를 포함한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 헤테로사이클릴은, 예를 들어, 3 내지 20개의 환형 원자(즉, 3 내지 20원 헤테로사이클릴), 3 내지 16개의 환형 원자(즉, 3 내지 16원 헤테로사이클릴), 3 내지 12개의 환형 원자(즉, 3 내지 12원 헤테로사이클릴), 3 내지 10개의 환형 원자(즉, 3 내지 10원 헤테로사이클릴), 3 내지 8개의 환형 원자(즉, 3 내지 8원 헤테로사이클릴), 3 내지 6개의 환형 원자(즉, 3 내지 6원 헤테로사이클릴), 3 내지 5개의 환형 원자(즉, 3 내지 5원 헤테로사이클릴), 5 내지 8개의 환형 원자(즉, 5 내지 8원 헤테로사이클릴), 또는 5 내지 6개의 환형 원자(즉, 5 내지 6원 헤테로사이클릴)를 포함한다. 헤테로사이클릴기의 예는, 예를 들어, 아제티딘일, 아제핀일, 벤조다이옥솔릴, 벤조[b][l,4]다이옥세핀일, 1,4-벤조다이옥산일, 벤조피란일, 벤조다이옥신일, 벤조피라논일, 벤조퓨라논일, 다이옥솔란일, 다이하이드로피란일, 하이드로피란일, 티엔일[l,3]다이티안일, 데카하이드로아이소퀴놀릴, 퓨라논일, 이미다졸린일, 이미다졸리딘일, 인돌린일, 인돌리진일, 아이소인돌린일, 아이소티아졸리딘일, 아이소옥사졸리딘일, 몰폴린일, 옥타하이드로인돌릴, 옥타하이드로아이소인돌릴, 2-옥소피페라진일, 2-옥소피페리딘일, 2-옥소피롤리딘일, 옥사졸리딘일, 옥시란일, 옥세탄일, 페노티아진일, 페녹사진일, 피페리딘일, 피페라진일, 4-피페리돈일, 피롤리딘일, 피라졸리딘일, 퀴뉴클리딘일, 티아졸리딘일, 테트라하이드로퓨릴, 테트라하이드로피란일, 트라이티안일, 테트라하이드로퀴놀린일, 티오페닐(즉, 티엔일), 티오몰폴린일, 티아몰폴린일, 1-옥소-티오몰폴린일 및 1,1-다이옥소-티오몰폴린일을 포함한다. 스피로 헤테로사이클릴 고리의 예는 이환식 및 삼환식 고리계, 예컨대, 옥사바이사이클로[2.2.2]옥탄일, 2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난일, 2-옥사-6-아자스피로[3.4]옥탄일 및 6-옥사-1-아자스피로[3.3]헵탄일을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 축합된 헤테로사이클릴 고리의 예는 1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린일, 4,5,6,7-테트라하이드로티에노[2,3-c]피리딘일, 인돌린일 및 아이소인돌린일을 포함하지만, 이들로 제한되지 않으며, 헤테로사이클릴은 축합된 시스템의 고리 중 하나를 통해 결합될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "옥소"는 =O 모이어티를 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 "선택적" 및 "선택적으로"는 후속적으로 기재되는 사건 또는 상황이 일어날 수도 있거나 일어나지 않을 수도 있다는 것과, 설명이 사건 또는 상황이 일어나는 예 및 일어나지 않는 예를 포함한다는 것을 의미한다. 따라서, 용어 "선택적으로 치환된"은 표기된 원자 또는 모이어티 또는 기 상의 임의의 하나 이상의(예를 들어, 1, 2, 1 내지 5, 1 내지 3, 1 내지 2 등) 수소 원자 기가 수소 이외의 원자 또는 모이어티 또는 기로 대체될 수도 있고 대체되지 않을 수도 있다는 것을 나타낸다. 예시에 의해 그리고 제한 없이, 어구 "하나 이상의 클로로로 선택적으로 치환된 메틸"은 -CH3, -CH2Cl, -CHCl2 및 -CCl3 모이어티를 포괄한다.
"포함하는(comprising)"으로 본 명세서에 기재된 양상 및 실시형태는 실시형태로 "이루어진(consisting of)" 및 "본질적으로 이루어진(consisting essentially of)"을 포함하는 것으로 이해된다.
주어진 화합물의 본 명세서에서 사용되는 용어 "약제학적으로 허용 가능한 염"은 주어진 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하고 생물학적 또는 그 밖의 바람직하지 않은 것이 아닌 염을 지칭한다. "약제학적으로 허용 가능한 염"은, 예를 들어, 무기산과의 염, 및 유기산과의 염을 포함한다. 또한, 본 명세서에 기재된 화합물이 산 부가 염으로서 얻어진다면, 유리 염기는 산 염의 용액을 염기화시킴으로써 얻어질 수 있다. 대조적으로, 생성물이 유리 염기라면, 부가 염, 특히 약제학적으로 허용 가능한 부가 염은, 염기 화합물로부터 산 부가 염을 제조하기 위한 통상적인 절차에 따라서, 적합한 유기 용매 중 유리 염기를 용해시키고, 용액을 산으로 처리함으로써 생성될 수 있다. 예를 들어, 본 명세서에 참조에 의해 원용된 문헌[Handbook of Pharmaceutical Salts Properties, Selection, and Use, International Union of Pure and Applied Chemistry, John Wiley & Sons (2008)]을 참조한다. 당업자는 비독성 약제학적으로 허용 가능한 부가 염을 제조하기 위해 사용될 수 있는 다양한 합성 방법을 인식할 것이다. 약제학적으로 허용 가능한 산 부가 염은 무기 또는 유기산으로부터 제조될 수 있다. 무기산으로부터 유래된 염은, 예를 들어, 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 인산 등을 포함한다. 유기산으로부터 유래된 염은, 예를 들어, 아세트산, 프로피온산, 글루콘산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말론산, 석신산, 말레산, 퓨마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔-설폰산, 살리실산, 트라이플루오로아세트산 등을 포함한다. 마찬가지로, 약제학적으로 허용 가능한 산 부가 염기는 무기 또는 유기 염기로부터 제조될 수 있다. 무기 염기로부터 유래된 염은 단지 예로서, 나트륨, 칼륨, 리튬, 알루미늄, 암모늄, 칼슘 및 마그네슘 염을 포함한다. 유기 염기로부터 유래된 염은 1차, 2차 및 3차 아민의 염을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 적합한 아민의 구체적인 예는, 단지 예로서, 아이소프로필아민, 트라이메틸 아민, 다이에틸 아민, 트라이(아이소-프로필) 아민, 트라이(n-프로필) 아민, 에탄올아민, 2-다이메틸아미노에탄올, 피페라진, 피페리딘, 몰폴린, N-에틸피페리딘 등을 포함한다.
본 명세서에 도시된 화합물의 동위원소 표지 형태가 제조될 수 있다. 동위원소 표지된 화합물은, 하나 이상의 원자가 선택된 원자량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체되는 것을 제외하고, 본 명세서에 도시된 구조를 갖는다. 개시된 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오린, 염소 및 아이오딘의 동위원소, 예컨대, 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 123I 및 125I를 포함한다. 일부 실시형태에서, 화학식 (A)의 화합물이 제공되되, 하나 이상의 수소는 중수소 또는 삼중수소로 대체된다.
본 명세서에 제공된 화합물의 일부는 호변이성질체로 존재할 수 있다. 호변이성질체는 서로 평형상태이다. 예로서, 아마이드 함유 화합물은 이미드산 호변이성질체와 평형상태로 존재할 수 있다. 어떤 호변이성질체가 나타나든 그리고 호변이성질체 사이의 평형상태 특성과 상관없이, 당업자는 본 개시내용의 화합물이 아마이드와 이미드 산 호변이성질체를 둘 다 포함한다는 것을 이해한다. 따라서, 예를 들어, 아마이드-함유 화합물은 이들의 이미드 호변이성질체를 포함하는 것으로 이해된다. 마찬가지로, 이미드산 함유 화합물은 이들의 아마이드 호변이성질체를 포함하는 것으로 이해된다.
또한 본 명세서에 도시된 화합물의 프로드러그, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 본 명세서에 제공된다. 프로드러그는 개체에게 투여될 수 있고 본 명세서에서 모 약물 화합물로서 도시된 화합물을 생체내에서 방출할 수 있는 화합물이다. 모 약물 화합물을 방출하기 위해 변형이 시험관내 또는 생체내에서 절단되는 방법으로 모 약물 화합물 상의 작용기를 변형시킴으로써 프로드러그가 제조될 수 있다는 것이 이해된다. 예를 들어, 본 명세서에 참조에 의해 원용된 문헌[Rautio, J., Kumpulainen, H., Heimbach, T. et al. Prodrugs: design and clinical applications. Nat Rev Drug Discov 7, 255-270 (2008)]을 참조한다.
본 개시내용의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염은 비대칭 중심을 포함할 수 있고, 따라서, (R)- 또는 (S)-로서(또는 아미노산의 경우 (D)- 또는 (L)-로서), 절대 입체화학에 관해 정의될 수 있는 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 기타 입체이성질체 형태를 생성할 수 있다. 본 개시내용은 모든 이러한 가능한 이성질체뿐만 아니라 이들의 라세미체 및 광학적으로 순수한 형태 및 이들의 혼합물을 임의의 비로 포함하는 것으로 의도된다. 광학적으로 활성인 (+) 및 (-), (R)- 및 (S)-, 또는 (D)- 및 (L)- 이성질체는 카이랄 신톤 또는 카이랄 시약을 이용해서 제조될 수 있거나, 또는 통상적인 기법, 예를 들어, 크로마토그래피 및/또는 분별결정을 이용해서 분해될 수 있다. 개개 거울상이성질체의 제조/단리를 위한 통상적인 기법은, 예를 들어, 카이랄 고압 액체 크로마토그래피(HPLC), 및 카이랄 초임계 유체 크로마토그래피(SFC)를 이용해서 적합한 광학적으로 순수한 전구체로부터의 카이랄 합성 또는 라세미체(또는 염 또는 유도체의 라세미체)의 분해능을 포함한다. 본 명세서에 기재된 화합물이 올레핀 이중 결합 또는 기타 기하학적 비대칭 중심을 함유하는 경우, 달리 명시되지 않는 한, 본 개시내용이 E와 Z 기하 이성질체를 둘 다 포함하는 것으로 의도된다. 마찬가지로, 시스- 및 트랜스-는 상대 공간 관계를 기재하기 위해 이들의 통상적인 의미로 사용된다.
"입체이성질체"는 동일한 결합에 의해 결합된 동일한 원자로 구성되지만, 서로 교환될 수 없는 상이한 3차원 구조를 갖는 화합물을 지칭한다. 본 개시내용은 다양한 입체이성질체, 또는 이들의 혼합물을 상정하며, 서로 포개질 수 없는 거울상인 2개의 입체이성질체를 지칭하는 "거울상이성질체"를 포함한다. "부분입체이성질체"는 적어도 2개의 비대칭 원자를 갖지만, 서로 거울상이 아닌 입체이성질체이다.
거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체 형태가 주어진 구조로 존재하는 경우, 편평한 결합은 도시된 구조, 예를 들어,
의 모든 입체이성질체 형태가 존재할 수 있다는 것을 나타낸다.
거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체 형태가 주어진 구조로 존재하는 경우, 편평한 결합 및 "*" 기호의 존재는, 조성물의 적어도 90중량%가 알려지지 않은 입체화학을 갖는 단일 이성질체, 예를 들어,
로 구성된다는 것을 나타낸다.
거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체 형태가 주어진 구조로 존재하는 경우, 쐐기 또는 파선 결합은 조성물의 적어도 90중량%가 알려진 입체화학을 갖는 단일 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 예를 들어,
로 구성된다는 것을 나타낸다.
적절한 경우, 상기 표기법의 조합이 사용될 수 있다. 예시된 종, 예를 들어,
은 알려진 입체화학을 갖는 입체발생 중심 및 알려지지 않은 입체화학, 입체화학을 갖는 입체발생 중심을 포함할 수 있다.
적절한 경우, 상기 표기법의 조합이 사용될 수 있다. 예시된 종, 예를 들어,
은 알려진 입체화학을 갖는 입체발생 중심 및 이성질체의 혼합물을 보유하는 입체발생 중심을 포함할 수 있다.
화합물
일 양상에서, 본 명세서에서 하기 화학식 (I')의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
,
식 중:
Y2 및 Y3은 각각 C이거나, 또는
Y2 및 Y3 중 하나는 N이며, Y2 및 Y3 중 다른 하나는 C이고;
X1 및 X2는 각각 독립적으로 H, C1-6알킬 또는 C1-6알콕시이며;
X3 및 X4는 각각 독립적으로 H, 할로, C1-6알킬, C1-6알콕시 또는 5 내지 20원 헤테로아릴이되, X3 및 X4의 C1-6알킬은 하나 이상의 할로로 선택적으로 치환되고;
X5는 H, C1-6알킬, C1-6알콕시 또는 C3-10사이클로알킬이며;
하기 (1) 또는 (2) 중 하나로서,
(1) L1은 존재하지 않고; 그리고
Q1은 하기 (i) 내지 (iv),
(i) 페닐로서, Q1의 페닐이 하나 이상의 할로, C1-6알킬, C2-6알켄일, -NH2, -NH-C(O)-(C1-6알킬), -NH-C(O)-(3 내지 15원 헤테로사이클릴), C3-10사이클로알킬 또는 5 내지 20원 헤테로아릴로 치환되되,
상기 C1-6알킬은 하나 이상의 할로, -NH-C(O)-NH(C1-6알킬),
-NH-C(O)-C1-6알킬 또는 -NH-C(O)-C1-6알콕시로 선택적으로 치환되고,
상기 C3-10사이클로알킬은 하나 이상의 할로 또는 C1-6알킬로 선택적으로 치환되며, 그리고
상기 5 내지 20원 헤테로아릴은 하나 이상의 C1-6알킬로 선택적으로 치환된, 상기 페닐,
(ii) Q1의 3 내지 15원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 옥소 또는 C1-6알킬로 선택적으로 치환된, 3 내지 15원 헤테로사이클릴,
(iii) Q1의 5 내지 20원 헤테로아릴은 하나 이상의 할로, C1-6알킬, C2-6알켄일, C1-6알콕시, -NH2 또는 C3-10사이클로알킬로 선택적으로 치환되되,
상기 C1-6알킬은 하나 이상의 할로로 선택적으로 치환되고, 그리고
상기 C3-10사이클로알킬은 하나 이상의 할로 또는 C1-6알킬로 선택적으로 치환된, 5 내지 20원 헤테로아릴, 및
(iv) C3-10사이클로알킬
로부터 선택되거나;
또는
(2) L1은 -CH2-이며; 그리고
Q1은 C3-10사이클로알킬이고;
L2는 -C(O)- 또는 -S(O)2-이며
R1은 H 또는 C1-6알킬이고;
Rk는 H, 할로, -OH, -NH2 또는 -NH-C(O)C1-6알킬이며;
Rm은 H, -OH 또는 C1-6알킬이고;
Rn은 H, C1-6알킬 또는 C3-10사이클로알킬이거나 또는 Rn은 이것이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-5 사이클로알킬을 형성하고;
또는 Rk는 Rm 또는 Rn 중 하나, 및 이들이 부착된 원자와 함께 사이클로프로필을 형성하며; 그리고
R2는 하기 (i) 내지 (vii)로부터 선택됨:
(i) C1-6알킬로서, R2의 C1-6알킬은 하나 이상의 Ra로 선택적으로 치환되되, Ra는 하기인, C1-6알킬:
(a) -OH,
(b) 사이아노,
(c) C2-6알킨일,
(d) Ra의 C6-20아릴은 하나 이상의 할로, 사이아노, C1-6알콕시 또는 -NH-C(O)-C1-6알킬로 선택적으로 치환된, C6-20아릴,
(e) Ra의 3 내지 15원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 Rc로 선택적으로 치환되되,
Rc가 할로, 옥소, C1-6알킬, C1-6알콕시, -C(O)-C1-6알킬 또는 -C(O)-C1-6알콕시이되,
Rc의 C1-6알킬은 하나 이상의 할로 또는 C2-6알킨일로 선택적으로 치환되고,
Rc의 -C(O)-C1-6알콕시는 하나 이상의 할로로 선택적으로 치환된, 3 내지 15원 헤테로사이클릴,
(f) -N(Rc)(Rd)로서, N(Rc)(Rd)의 Rc 및 Rd가 서로 독립적으로, H, C1-6알킬, -C(O)-C1-6알킬, -C(O)-C1-6알콕시, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-6알킬), -C(O)-N(C1-6알킬)2, -C(O)-(3 내지 15원 헤테로사이클릴), -CH2-C(O)-NH2, 3 내지 15원 헤테로사이클릴 또는 5 내지 20원 헤테로아릴이되,
Rc 또는 Rd의 C1-6알킬은 하나 이상의 -C(O)-NH2로 선택적으로 치환되고,
Rc 또는 Rd의 -C(O)-C1-6알킬은 하나 이상의 할로로 선택적으로 치환되며,
Rc 또는 Rd의 3 내지 15원 헤테로사이클릴 및 5 내지 20원 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 C1-6알킬로 선택적으로 치환되고,
Rc 또는 Rd의 -C(O)-(3 내지 15원 헤테로사이클릴)은 하나 이상의 할로, -C(O)-C1-6알콕시 또는 C1-6알킬로 선택적으로 치환되되, C1-6알킬은 하나 이상의 할로, C1-6알콕시 또는 C3-10사이클로알킬로 선택적으로 치환되고, 그리고
Rc 또는 Rd의 -C(O)-N(C1-6알킬)2의 C1-6알킬은 서로 독립적으로 하나 이상의 할로 또는 C6-20아릴로 선택적으로 치환된, 상기 -N(Rc)(Rd),
(g) -O-Re로서, Re가 C1-6알킬, C6-20아릴, -C(O)-(3 내지 15원 헤테로사이클릴), -C(O)-N-(C1-6알킬)2 또는 5 내지 20원 헤테로아릴이되,
Re의 C1-6알킬은 하나 이상의 C1-6알콕시로 선택적으로 치환되되, C1-6알콕시는 하나 이상의 C2-6알킨일로 선택적으로 치환되고,
Re의 C6-20아릴은 하나 이상의 C1-6알킬로 선택적으로 치환되고, 그리고
Re의 -C(O)-(3 내지 15원 헤테로사이클릴)은 하나 이상의 C1-6알킬, C1-6알콕시 또는 -C(O)-C1-6알콕시로 선택적으로 치환되되, C1-6알킬은 하나 이상의 할로, C1-6알콕시 또는 C3-10사이클로알킬로 선택적으로 치환된, 상기 -O-Re,
(h) -C(O)-Re의 Re가 -NH2, -OH 또는 3 내지 15원 헤테로사이클릴인, -C(O)-Re, 또는
(i) Rf가 C1-6알킬 또는 3 내지 15원 헤테로사이클릴인, -S(O)2-Rf,
단, R2가 비치환된 메틸일 때, 하기 중 하나이고
(1) Q1은 5 내지 20원 헤테로아릴이되, Q1의 5 내지 20원 헤테로아릴은 하나 이상의 할로, C1-6알킬, C2-6알켄일, C1-6알콕시, -NH2, C3-10사이클로알킬 또는 -OH로 선택적으로 치환되고, Q1은 비치환된 피리딜이 아니거나, 또는
(2) Q1은 페닐이되, Q1의 페닐은
(i) 적어도 하나의 C3-6알킬이 하나 이상의 할로로 선택적으로 치환된, 적어도 하나의 C3-6알킬, 또는
(ii) 적어도 하나의 C3-10사이클로알킬이 하나 이상의 할로 또는 C1-6알킬로 선택적으로 치환된, 적어도 하나의 C3-10사이클로알킬, 또는
(iii) 적어도 하나의 5 내지 20원 헤테로아릴이 하나 이상의 C1-6알킬로 선택적으로 치환된, 적어도 하나의 5 내지 20원 헤테로아릴
로 치환되고,
(ii) R2의 C3-10사이클로알킬이 하나 이상의 Rq로 선택적으로 치환되되, Rq는 5 내지 20원 헤테로아릴 또는 C6-20아릴이고, Rq의 C6-20아릴은 하나 이상의 C1-6알콕시로 선택적으로 치환된, C3-10사이클로알킬,
(iii) R2의 3 내지 15원 헤테로사이클릴이 하나 이상의 할로, 옥소, C1-6알킬, -C(O)-C1-6알킬 또는 5 내지 20원 헤테로아릴로 선택적으로 치환된, 3 내지 15원 헤테로사이클릴,
(iv) C1-4 알킬이 하나 이상의 -OH, 할로, -NH2, -NH(C1-6알킬), -N(C1-6알킬)2로 선택적으로 치환되고, 5 내지 20원 헤테로아릴이 하나 이상의 Rs로 선택적으로 치환되되,
Rs가 할로, C1-6알킬, C1-6알콕시, -NH2, -NH(C1-6알킬), -N(C1-6알킬)2, -NH-C(O)-C1-6알킬, C6-20아릴, C3-10사이클로알킬, 3 내지 15원 헤테로사이클릴, 5 내지 20원 헤테로아릴, 또는 -C(O)-C1-6알콕시이되,
Rs의 C1-6알킬은 하나 이상의 할로, C1-6알콕시, -NH2, -NH(C1-6알킬), -N(C1-6알킬)2, -NH-C(O)C1-6알킬 또는 -NH-C(O)-C1-6알콕시로 선택적으로 치환되고, 그리고
Rs의 3 내지 15-원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 할로 또는 -C(O)-C1-6알콕시로 선택적으로 치환된, 5 내지 20원 헤테로아릴 또는 -(C1-4알킬)(5 내지 20원 헤테로아릴),
(v) Rg 및 Rh가 독립적으로 H 또는 C1-6알킬인, -N(Rg)(Rh),
(vi) Rj가 C3-10사이클로알킬, -NH(C1-6알킬), -N(C1-6알킬)2 또는 -NH(5 내지 20원 헤테로아릴)인, -C(O)-Rj, 및
(vii) R2의 C6-20아릴이 하나 이상의 5 내지 20원 헤테로아릴 또는 -O-Rp로 선택적으로 치환되되, Rp가 3 내지 15원 헤테로사이클릴이고, Rp의 3 내지 15원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 -C(O)-C1-6알킬로 선택적으로 치환된, C6-20아릴.
일 양상에서, 하기 화학식 (I')의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
,
식 중:
X1 및 X2는 각각 독립적으로 H, C1-6알킬 또는 C1-6알콕시이며;
X3 및 X4는 각각 독립적으로 H, 할로, C1-6알킬, C1-6알콕시 또는 5 내지 20원 헤테로아릴이고;
X5는 H, C1-6알킬, C1-6알콕시 또는 C3-10사이클로알킬이며;
Q1은 하기 (i) 내지 (iii),
(i) Q1의 페닐이 하나 이상의 할로, C1-6알킬, C2-6알켄일, -NH2, -NH-C(O)-(C1-6알킬), -NH-C(O)-(3 내지 15원 헤테로사이클릴) 또는 C3-10사이클로알킬로 치환되되,
상기 C1-6알킬은 하나 이상의 할로로 선택적으로 치환되고, 그리고
상기 C3-10사이클로알킬은 하나 이상의 할로 또는 C1-6알킬로 선택적으로 치환된, 상기 페닐,
(ii) Q1의 3 내지 15원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 옥소로 선택적으로 치환된, 3 내지 15원 헤테로사이클릴, 및
(iii) 5 내지 20원 헤테로아릴로서, Q1의 5 내지 20원 헤테로아릴은 하나 이상의 할로, C1-6알킬, C2-6알켄일, C1-6알콕시, -NH2 또는 C3-10사이클로알킬로 선택적으로 치환되되,
상기 C3-10사이클로알킬은 하나 이상의 할로 또는 C1-6알킬로 선택적으로 치환된, 상기 5 내지 20원 헤테로아릴
로부터 선택되며;
R1은 H 또는 C1-6알킬이고;
Rk는 H, 할로, -OH, -NH2 또는 -NH-C(O)C1-6알킬이며;
Rm은 H, -OH 또는 C1-6알킬이고;
Rn은 H, C1-6알킬 또는 C3-10사이클로알킬이며;
또는 Rk는 Rm 또는 Rn 중 하나, 및 이들이 부착된 원자와 함께 사이클로프로필을 형성하며; 그리고
R2는 하기 (i) 내지 (vii)로부터 선택된다,
(i) C1-6알킬로서, R2의 C1-6알킬은 하나 이상의 Ra로 선택적으로 치환되되, Ra는 하기인, C1-6알킬:
(a) -OH,
(b) 사이아노,
(c) C2-6알킨일,
(d) Ra의 C6-20아릴은 하나 이상의 할로, 사이아노, C1-6알콕시 또는 -NH-C(O)-C1-6알킬로 선택적으로 치환된, C6-20아릴,
(e) Ra의 5 내지 20원 헤테로아릴이 하나 이상의 Rb로 선택적으로 치환되되,
Rb는 할로, C1-6알킬, C1-6알콕시, -NH2, -NH(C1-6알킬), -N(C1-6알킬)2, C3-10사이클로알킬, 3 내지 15원 헤테로사이클릴 또는 -C(O)-C1-6알콕시이되,
Rb의 C1-6알킬은 하나 이상의 할로, -NH2, -NH(C1-6알킬), -N(C1-6알킬)2, -NH-C(O)C1-6알킬 또는 -NH-C(O)-C1-6알콕시로 선택적으로 치환되고, 그리고
Rb의 3 내지 15-원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 할로 또는 -C(O)-C1-6알콕시로 선택적으로 치환된, 상기 5 내지 20원 헤테로아릴
(f) Ra의 3 내지 15원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 Rc로 선택적으로 치환되되,
Rc가 할로, 옥소, C1-6알킬, C1-6알콕시, -C(O)-C1-6알킬 또는 -C(O)-C1-6알콕시이되,
Rc의 C1-6알킬은 하나 이상의 할로 또는 C2-6알킨일로 선택적으로 치환되고,
Rc의 -C(O)-C1-6알콕시는 하나 이상의 할로로 선택적으로 치환된, 상기 3 내지 15원 헤테로사이클릴,
(g) -N(Rc)(Rd)로서, Rc 및 Rd가 서로 독립적으로, H, C1-6알킬, -C(O)-C1-6알킬, -C(O)-C1-6알콕시, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-6알킬), -C(O)-N(C1-6알킬)2, -C(O)-(3 내지 15원 헤테로사이클릴), -CH2-C(O)-NH2, 3 내지 15원 헤테로사이클릴 또는 5 내지 20원 헤테로아릴이되,
Rc 또는 Rd의 -C(O)-C1-6알킬은 하나 이상의 할로로 선택적으로 치환되며,
Rc 또는 Rd의 3 내지 15원 헤테로사이클릴 및 5 내지 20원 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 C1-6알킬로 선택적으로 치환되고, 그리고
Rc 또는 Rd의 -C(O)-(3 내지 15원 헤테로사이클릴)은 하나 이상의 할로, -C(O)-C1-6알콕시 또는 C1-6알킬로 선택적으로 치환되되, C1-6알킬은 하나 이상의 할로, C1-6알콕시 또는 C3-10사이클로알킬로 선택적으로 치환된, 상기 -N(Rc)(Rd),
(h) -O-Re로서, Re가 C1-6알킬, C6-20아릴, -C(O)-(3 내지 15원 헤테로사이클릴), -C(O)-N-(C1-6알킬)2 또는 5 내지 20원 헤테로아릴이되,
Re의 C1-6알킬은 하나 이상의 C1-6알콕시로 선택적으로 치환되되, C1-6알콕시는 하나 이상의 C2-6알킨일로 선택적으로 치환되고,
Re의 C6-20아릴은 하나 이상의 C1-6알킬로 선택적으로 치환되고, 그리고
Re의 -C(O)-(3 내지 15원 헤테로사이클릴)은 하나 이상의 C1-6알킬, C1-6알콕시 또는 -C(O)-C1-6알콕시로 선택적으로 치환되되, C1-6알킬은 하나 이상의 할로, C1-6알콕시 또는 C3-10사이클로알킬로 선택적으로 치환된, 상기 -O-Re,
(i) Re가 -NH2, -OH 또는 3 내지 15원 헤테로사이클릴인, -C(O)-Re, 또는
(j) Rf가 C1-6알킬 또는 3 내지 15원 헤테로사이클릴인, -S(O)2-Rf,
이고
단, R2가 비치환된 메틸일 때, 하기 (1) 또는 (2) 중 하나이고,
(1) Q1은 5 내지 20원 헤테로아릴이되, Q1의 5 내지 20원 헤테로아릴은 하나 이상의 할로, C1-6알킬, C2-6알켄일, C1-6알콕시, -NH2, C3-10사이클로알킬 또는 -OH로 치환되거나, 또는
(2) Q1은 페닐이되, Q1의 페닐은 적어도 하나의 C3-6알킬 또는 적어도 하나의 C3-10사이클로알킬로 치환되고, 적어도 하나의 C3-6알킬은 하나 이상의 할로로 선택적으로 치환되며, 적어도 하나의 C3-10사이클로알킬은 하나 이상의 할로 또는 C1-6알킬로 선택적으로 치환되고,
(ii) R2의 C3-10사이클로알킬이 하나 이상의 Rq로 선택적으로 치환되되, Rq는 5 내지 20원 헤테로아릴 또는 C6-20아릴이고, Rq의 C6-20아릴은 하나 이상의 C1-6알콕시로 선택적으로 치환된, C3-10사이클로알킬,
(iii) R2의 3 내지 15원 헤테로사이클릴이 하나 이상의 할로, 옥소, C1-6알킬, -C(O)-C1-6알킬 또는 5 내지 20원 헤테로아릴로 선택적으로 치환된, 3 내지 15원 헤테로사이클릴,
(iv) R2의 5 내지 20원 헤테로아릴은 하나 이상의 Rs로 선택적으로 치환되고, Rs는 C1-6알킬, C1-6알콕시, -NH-C(O)-C1-6알킬, C6-20아릴 또는 5 내지 20원 헤테로아릴이되, Rs의 C1-6알킬은 하나 이상의 C1-6알콕시로 선택적으로 치환된, 5 내지 20원 헤테로아릴,
(v) Rg 및 Rh가 독립적으로 H 또는 C1-6알킬인, -N(Rg)(Rh),
(vi) Rj가 C3-10사이클로알킬, -NH(C1-6알킬), -N(C1-6알킬)2 또는 -NH(5 내지 20원 헤테로아릴)인, -C(O)-Rj, 및
(vii) R2의 C6-20아릴이 하나 이상의 5 내지 20원 헤테로아릴 또는 -O-Rp로 선택적으로 치환되되, Rp가 3 내지 15원 헤테로사이클릴이고, Rp의 3 내지 15원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 -C(O)-C1-6알킬로 선택적으로 치환된, C6-20아릴.
화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 임의의 변형 또는 실시형태의 본 명세서에 제공된 임의의 실시형태는 또한, 적용 가능한 경우, 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 임의의 변형 또는 실시형태이다.
화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, L2는 -C(O) 또는 -S(O)2-이다. 일부 실시형태에서, L2는 -C(O)-이다. 일부 실시형태에서, L2는 -S(O)2-이다.
화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, Q1은 5 내지 20원 헤테로아릴이되, Q1의 5 내지 20원 헤테로아릴은 하나 이상의 할로, C1-6알킬, C2-6알켄일, C1-6알콕시, -NH2 또는 C3-10사이클로알킬로 선택적으로 치환되되, C3-10사이클로알킬은 하나 이상의 C1-6알킬 또는 할로로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, Q1은 5 내지 6원 헤테로아릴이되, Q1의 5 내지 6원 헤테로아릴은 하나 이상의 할로, C1-6알킬, C2-6알켄일, C1-6알콕시, -NH2 또는 C3-10사이클로알킬로 선택적으로 치환되되, C3-10사이클로알킬은 하나 이상의 C1-6알킬 또는 할로로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, Q1은 피리딘일이되, Q1의 피리딘일은 하나 이상의 할로, C1-6알킬, C2-6알켄일, C1-6알콕시, -NH2 또는 C3-10사이클로알킬로 선택적으로 치환되며, C3-10사이클로알킬은 하나 이상의 C1-6알킬 또는 할로로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, Q1은 2-피리딘일 또는 3-피리딘일이되, Q1의 2-피리딘일 또는 3-피리딘일은 하나 이상의 할로, C1-6알킬, C2-6알켄일, C1-6알콕시, -NH2 또는 C3-10사이클로알킬로 선택적으로 치환되며, C3-10사이클로알킬은 하나 이상의 C1-6알킬 또는 할로로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, Q1은 2-피리딘일이되, Q1의 2-피리딘일은 하나 이상의 할로, C1-6알킬, C1-6알콕시, -NH2 또는 C3-10사이클로알킬로 선택적으로 치환되되, C3-10사이클로알킬은 하나 이상의 C1-6알킬 또는 할로로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, Q1은 2-피리딘일이되, Q1의 2-피리딘일은 하나 이상의 할로, C1-6알킬 또는 C3-10사이클로알킬로 선택적으로 치환되되, C3-10사이클로알킬은 하나 이상의 C1-6알킬 또는 할로로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, Q1은 2-피리딘일이되, Q1의 2-피리딘일은 하나 이상의 플루오로, 클로로, 메틸, 아이소-프로필, tert-뷰틸, 사이클로프로필 또는 사이클로뷰틸로 선택적으로 치환되고, 사이클로프로필 및 사이클로뷰틸은 독립적으로 하나 이상의 메틸 또는 플루오로로 선택적으로 치환된다.
화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, Q1은 5 내지 20원 헤테로아릴이되, Q1의 5 내지 20원 헤테로아릴은 하나 이상의 할로, C1-6알킬, C2-6알켄일, C1-6알콕시, -NH2 또는 C3-10사이클로알킬로 선택적으로 치환되고, C1-6알킬은 하나 이상의 할로로 선택적으로 치환되며, C3-10사이클로알킬은 하나 이상의 C1-6알킬 또는 할로로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, Q1은 5 내지 6원 헤테로아릴이되, Q1의 5 내지 6원 헤테로아릴은 하나 이상의 할로, C1-6알킬, C2-6알켄일, C1-6알콕시, -NH2 또는 C3-10사이클로알킬로 선택적으로 치환되고, C1-6알킬은 하나 이상의 할로로 선택적으로 치환되며, C3-10사이클로알킬은 하나 이상의 C1-6알킬 또는 할로로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, Q1은 피리딘일이되, Q1의 피리딘일은 하나 이상의 할로, C1-6알킬, C2-6알켄일, C1-6알콕시, -NH2 또는 C3-10사이클로알킬로 선택적으로 치환되고, C1-6알킬은 하나 이상의 할로로 선택적으로 치환되며, C3-10사이클로알킬은 하나 이상의 C1-6알킬 또는 할로로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, Q1은 2-피리딘일 또는 3-피리딘일이되, Q1의 2-피리딘일 또는 3-피리딘일은 하나 이상의 할로, C1-6알킬, C2-6알켄일, C1-6알콕시, -NH2 또는 C3-10사이클로알킬로 선택적으로 치환되고, C1-6알킬은 하나 이상의 할로로 선택적으로 치환되며, C3-10사이클로알킬은 하나 이상의 C1-6알킬 또는 할로로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, Q1은 2-피리딘일이되, Q1의 2-피리딘일은 하나 이상의 할로, C1-6알킬, C1-6알콕시, -NH2 또는 C3-10사이클로알킬로 선택적으로 치환되며, C1-6알킬은 하나 이상의 할로로 선택적으로 치환되며, C3-10사이클로알킬은 하나 이상의 C1-6알킬 또는 할로로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, Q1은 2-피리딘일이되, Q1의 2-피리딘일은 하나 이상의 할로, C1-6알킬, C1-6알콕시 또는 C3-10사이클로알킬로 선택적으로 치환되고, C1-6알킬은 하나 이상의 할로로 선택적으로 치환되며, C3-10사이클로알킬은 하나 이상의 C1-6알킬 또는 할로로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, Q1은 2-피리딘일이되, Q1의 2-피리딘일은 하나 이상의 플루오로, 클로로, 메틸, 아이소-프로필, tert-뷰틸, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸 또는 메톡시로 선택적으로 치환되되, 메틸은 하나 이상의 플루오로로 선택적으로 치환되고 사이클로프로필 및 사이클로뷰틸은 독립적으로 하나 이상의 메틸 또는 플루오로로 선택적으로 치환된다.
화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, Q1는 및 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, Q1는 및 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, Q1는 및 로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 변형에서, 본 명세서에 제공된 실시형태는 또한 화학식 (I')의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 임의의 변형 또는 실시형태에 적용된다.
화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, Q1은 페닐이되, Q1의 페닐은 하나 이상의 할로, C1-6알킬, C2-6 알켄일, -NH2, -NH-C(O)-(C1-6알킬), -NH-C(O)-(3 내지 15원 헤테로사이클릴) 또는 C3-10사이클로알킬로 치환되고, C1-6알킬은 하나 이상의 할로로 선택적으로 치환되고, C3-10사이클로알킬은 하나 이상의 할로 또는 C1-6알킬로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, Q1은 페닐이되, Q1의 페닐은 하나 이상의 할로, C1-6알킬, C2-6 알켄일 또는 C3-10사이클로알킬로 치환되고, C1-6알킬은 하나 이상의 할로로 선택적으로 치환되며, C3-10사이클로알킬은 하나 이상의 할로 또는 C1-6알킬은 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, Q1은 페닐이되, Q1의 페닐은 하나 이상의 플루오로, 클로로, 메틸, 아이소-프로필, sec-뷰틸, tert-뷰틸, 프로프-1-엔-2-일, 사이클로프로필 또는 사이클로뷰틸로 치환되고, 메틸, 아이소-프로필, sec-뷰틸 및 tert-뷰틸은 독립적으로 하나 이상의 할로로 선택적으로 치환되며, 사이클로프로필 및 사이클로뷰틸은 독립적으로 하나 이상의 플루오로 또는 메틸로 선택적으로 치환된다. 일부 변형에서, 본 명세서에 제공된 실시형태는 또한 화학식 (I')의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 임의의 변형 또는 실시형태에 적용된다.
화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, Q1은 페닐이되, Q1의 페닐은 하나 이상의 할로, C1-6알킬, C2-6알켄일, -NH2, -NH-C(O)-(C1-6알킬), -NH-C(O)-(3 내지 15원 헤테로사이클릴), C3-10사이클로알킬, 또는 5 내지 20원 헤테로아릴로 치환되고, C1-6알킬은 하나 이상의 할로, -NH-C(O)-NH(C1-6알킬), -NH-C(O)-C1-6알킬 또는 -NH-C(O)-C1-6알콕시로 선택적으로 치환되며, C3-10사이클로알킬은 하나 이상의 할로 또는 C1-6알킬로 선택적으로 치환되고, 5 내지 20원 헤테로아릴은 하나 이상의 C1-6알킬로 선택적으로 치환된다.
화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, Q1는 및 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, Q1는 및 로 이루어진 군으로부터 선택된다. 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, Q1는 및 로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 변형에서, 본 명세서에 제공된 실시형태는 또한 화학식 (I')의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 임의의 변형 또는 실시형태에 적용된다.
화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, Q1은 3 내지 15원 헤테로사이클릴이되, Q1의 3 내지 15원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 옥소로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, Q1은 이다. 일부 변형에서, 본 명세서에 제공된 실시형태는 또한 화학식 (I')의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 임의의 변형 또는 실시형태에 적용된다.
화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, Q1는 (i) Q1의 3 내지 15원 헤테로사이클릴이 하나 이상의 옥소 또는 C1-6알킬로 선택적으로 치환된, 3 내지 15원 헤테로사이클릴, (ii) Q1의 5 내지 20원 헤테로아릴이 하나 이상의 할로, C1-6알킬, C2-6알켄일, C1-6알콕시, -NH2 또는 C3-10사이클로알킬로 선택적으로 치환되고, C1-6알킬이 하나 이상의 할로로 선택적으로 치환되며, C3-10사이클로알킬이 하나 이상의 할로 또는 C1-6알킬로 선택적으로 치환된, 5 내지 20원 헤테로아릴, 또는 (iii) C3-10사이클로알킬이다.
화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, Q1은 3 내지 15원 헤테로사이클릴이되, Q1의 3 내지 15원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 옥소 또는 C1-6알킬로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, Q1은 및 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, Q1은 5 내지 20원 헤테로아릴이되, Q1의 5 내지 20원 헤테로아릴은 하나 이상의 할로, C1-6알킬, C2-6알켄일, C1-6알콕시, -NH2 또는 C3-10사이클로알킬로 선택적으로 치환되고, C1-6알킬은 하나 이상의 할로로 선택적으로 치환되며, C3-10사이클로알킬은 하나 이상의 할로 또는 C1-6알킬로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, Q1은 5 내지 20원 헤테로아릴이되, Q1의 5 내지 20원 헤테로아릴은 하나 이상의 C1-6알킬로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, 5 내지 20원 헤테로아릴이되, Q1의 5 내지 20원 헤테로아릴은 하나 이상의 환형 N을 포함한다. 일부 실시형태에서, 5 내지 20원 헤테로아릴이되, Q1의 5 내지 20원 헤테로아릴은 2개의 환형 N을 포함한다. 일부 실시형태에서, 5 내지 20원 헤테로아릴이되, Q1의 5 내지 20원 헤테로아릴은 단환식 또는 이환식이다. 일부 실시형태에서, 5 내지 20원 헤테로아릴이되, Q1의 5 내지 20원 헤테로아릴은 단환식이다. 일부 실시형태에서, 5 내지 20원 헤테로아릴이되, Q1의 5 내지 20원 헤테로아릴은 이환식이다. 일부 실시형태에서, Q1은 및 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 (I'), (I-G)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, Q1은 C3-10사이클로알킬이다. 일부 실시형태에서, Q1은 C3-6사이클로알킬이다. 일부 실시형태에서, Q1는 사이클로프로필이다.
화학식 (I'), (I-G)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, L1은 존재하지 않거나 -CH2-이다. 일부 실시형태에서, L1은 존재하지 않는다. 일부 실시형태에서, L1은 -CH2-이다. 일부 실시형태에서, L1은 존재하지 않고, Q1은 C3-10사이클로알킬이다. 일부 실시형태에서, L1은 존재하지 않고, Q1은 C3-6사이클로알킬이다. 일부 실시형태에서, L1은 존재하지 않고, Q1은 사이클로프로필이다. 일부 실시형태에서, L1은 -CH2-이고, Q1은 C3-10사이클로알킬이다. 일부 실시형태에서, L1은 -CH2-이고, Q1은 C3-6사이클로알킬이다. 일부 실시형태에서, L1은 -CH2-이고, Q1은 사이클로프로필이다.
화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, X1, X2, X3, X4 및 X5는 각각 H이다. 일부 변형에서, 본 명세서에 제공된 실시형태는 또한 화학식 (I')의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 임의의 변형 또는 실시형태에 적용된다.
화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, R1은 H 또는 C1-6알킬이다. 일부 실시형태에서, R1은 H이다. 일부 실시형태에서, R1은 C1-3알킬이다. 일부 실시형태에서, R1은 메틸이다.
화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, Rk는 H, 할로, -OH, -NH2 또는 -NH-C(O)C1-6알킬이다. 일부 실시형태에서, Rk는 H이다. 일부 실시형태에서, Rk 할로이다. 일부 실시형태에서, Rk는 F이다.
화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, Rm은 H, -OH 또는 C1-6알킬이다. 일부 실시형태에서, Rm은 H이다.
화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, Rn은 H, C1-6알킬 또는 C3-10사이클로알킬이다. 일부 실시형태에서, Rn은 H이다.
화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, Rm은 H이고, Rn은 H이며, Rk는 H, 할로, -OH, -NH2 또는 -NH-C(O)C1-6알킬이다. 일부 실시형태에서, Rm은 H이고, Rn은 H이며, Rk는 할로, -OH 또는 -NH2이다. 일부 실시형태에서, Rm은 H이고, Rn은 H이며, Rk는 할로이다. 일부 실시형태에서, Rm은 H이고, Rn은 H이며, Rk는 플루오로이다. 일부 변형에서, 본 명세서에 제공된 실시형태는 또한 화학식 (I')의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 임의의 변형 또는 실시형태에 적용된다.
화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, Rk는 Rm 또는 Rn 중 하나 및 이들이 부착된 원자와 함께 사이클로프로필을 형성한다. 일부 변형에서, 본 명세서에 제공된 실시형태는 또한 화학식 (I')의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 임의의 변형 또는 실시형태에 적용된다.
화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, Rn은 이것이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-5 사이클로알킬을 형성한다. 일부 실시형태에서, Rn은 이것이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로프로필을 형성한다.
화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, R1은 H이다. 일부 변형에서, 본 명세서에 제공된 실시형태는 또한 화학식 (I')의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 임의의 변형 또는 실시형태에 적용된다.
화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, R2는 C1-6알킬이되, R2의 C1-6알킬은 하나 이상의 Ra로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R2는 C1-6알킬이되, R2의 C1-6알킬은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 -OH 또는 5 내지 20원 헤테로아릴이며, Ra의 5 내지 20원 헤테로아릴은 하나 이상의 Rb로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R2는 메틸이되, R2의 메틸은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 -OH 또는 5 내지 10원 헤테로아릴이며, Ra의 5 내지 10원 헤테로아릴은 하나 이상의 Rb로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R2는 메틸이되, R2의 메틸은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 -OH 또는 5 내지 10원 헤테로아릴이며, Ra의 5 내지 10원 헤테로아릴은 하나 이상의 C1-6알킬로 선택적으로 치환되고, C1-6알킬은 하나 이상의 할로, -NH2, -NH(C1-6알킬), -N(C1-6알킬)2, -NH-C(O)C1-6알킬 또는 -NH-C(O)-C1-6알콕시로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R2는 메틸이되, R2의 메틸은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 -OH 또는 5 내지 10원 헤테로아릴이며, Ra의 5 내지 10원 헤테로아릴은 하나 이상의 메틸로 선택적으로 치환되고, 메틸은 하나 이상의 플루오로로 선택적으로 치환된다.
화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, R2는 5 내지 20원 헤테로아릴 또는 -(C1-4알킬)(5 내지 20원 헤테로아릴)이되, C1-4 알킬은 하나 이상의 -OH, 할로, -NH2, -NH(C1-6알킬), -N(C1-6알킬)2로 선택적으로 치환되고, 5 내지 20원 헤테로아릴은 하나 이상의 Rs로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R2는 5 내지 20원 헤테로아릴이되, C1-4 알킬은 하나 이상의 -OH, 할로, -NH2, -NH(C1-6알킬), -N(C1-6알킬)2로 선택적으로 치환되고, 5 내지 20원 헤테로아릴은 하나 이상의 Rs로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R2는 (메틸)(5 내지 20원 헤테로아릴)이되, 메틸은 하나 이상의 -OH, 할로, -NH2, -NH(C1-6알킬), -N(C1-6알킬)2로 선택적으로 치환되고, 5 내지 20원 헤테로아릴은 하나 이상의 Rs로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, Rs는 할로, C1-6알킬, C1-6알콕시, -NH2, -NH(C1-6알킬), -N(C1-6알킬)2, -NH-C(O)-C1-6알킬, C6-20아릴, C3-10사이클로알킬, 3 내지 15원 헤테로사이클릴, 5 내지 20원 헤테로아릴, 또는 -C(O)-C1-6알콕시이다. 일부 실시형태에서, Rs의 C1-6알킬은 하나 이상의 할로, C1-6알콕시, -NH2, -NH(C1-6알킬), -N(C1-6알킬)2, -NH-C(O)C1-6알킬 또는 -NH-C(O)-C1-6알콕시로 선택적으로 치환되고, Rs의 3 내지 15원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 할로 또는 -C(O)-C1-6알콕시로 선택적으로 치환된다.
화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, R2는 및 로 이루어진 군으로부터 선택된다. 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, R2는 이다.
화학식 (I'), (I-C), (I-D), (I-E) 또는 (I-F)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, R2는 및 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, R2는
로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R2는 이다.
화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, R2는 C1-6알킬이되, R2의 C1-6알킬은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 3 내지 15원 헤테로사이클릴이되, Ra의 3 내지 15원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 Rc로 선택적으로 치환된다.
화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, R2는 메틸이되, R2의 메틸은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 3 내지 15원 헤테로사이클릴이되, Ra의 3 내지 15원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 Rc로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R2는 메틸이되, R2의 메틸은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 3 내지 8원 헤테로사이클릴이고, Ra의 3 내지 8원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 Rc로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R2는 메틸이되, R2의 메틸은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 3 내지 8원 헤테로사이클릴이고, Ra의 3 내지 8원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 옥소 또는 C1-6알킬로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R2는 이다. 일부 변형에서, 본 명세서에 제공된 실시형태는 또한 화학식 (I')의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 임의의 변형 또는 실시형태에 적용된다.
화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 일부 실시형태에서, R2는 메틸이되, R2의 메틸은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 3 내지 8원 헤테로사이클릴이며, Ra의 3 내지 8원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 Rc로 선택적으로 치환되며, Rc는 옥소, C1-6알킬 또는 -C(O)-C1-6알콕시이고, Rc의 C1-6알킬은 하나 이상의 할로로 선택적으로 치환되고, Rc의 -C(O)-C1-6알콕시는 하나 이상의 할로로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R2는
및 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, R2는 C1-6알킬이되, R2의 C1-6알킬은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 -O-Re이다. 일부 실시형태에서, R2는 메틸이되, R2의 메틸은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 -O-Re이며, Re는 -C(O)-(3 내지 15원 헤테로사이클릴)이다. 일부 실시형태에서, R2는 이다. 일부 변형에서, 본 명세서에 제공된 실시형태는 또한 화학식 (I')의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 임의의 변형 또는 실시형태에 적용된다.
화학식 (I'), (I-A)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, R2는 메틸이되, R2의 메틸은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 -O-Re이되, Re는 -C(O)-(3 내지 15원 헤테로사이클릴)이며, Re의 -C(O)-(3 내지 15원 헤테로사이클릴)은 하나 이상의 C1-6알킬로 선택적으로 치환되고, C1-6알킬은 하나 이상의 할로, C1-6알콕시 또는 C3-10사이클로알킬로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R2는 및 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, R2는 C1-6알킬이되, R2의 C1-6알킬은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 -N(Rc)(Rd)이다. 일부 실시형태에서, R2는 메틸이되, R2의 메틸은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 -N(Rc)(Rd)이다. 일부 실시형태에서, R2는 메틸이되, R2의 메틸은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 -N(Rc)(Rd)이고, Rc 및 Rd 중 하나는 H이며, Rc 및 Rd 중 다른 하나는 -C(O)-N(C1-6알킬)2이다. 일부 실시형태에서, R2는 이다. 일부 변형에서, 본 명세서에 제공된 실시형태는 또한 화학식 (I')의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 임의의 변형 또는 실시형태에 적용된다.
화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, R2는 메틸이되, R2의 메틸은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 -N(Rc)(Rd)이고, Rc 및 Rd 중 하나는 H이며, Rc 및 Rd 중 다른 하나는 -C(O)-C1-6알킬, -C(O)-N(C1-6알킬)2 또는 -C(O)-(3 내지 15원 헤테로사이클릴)이다. 일부 실시형태에서, R2는 및 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 (I'), (I-A1)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, R2는 에틸이되, R2의 에틸은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 -N(Rc)(Rd)이고, Rc 및 Rd 중 하나는 H이며, Rc 및 Rd 중 다른 하나는 -C(O)-C1-6알킬이다. 일부 실시형태에서, R2는 이다.
화학식 (I'), (I-A1)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, X1 및 X2는 각각 독립적으로 H, C1-6알킬 또는 C1-6알콕시이다. 일부 실시형태에서, X1 및 X2는 각각 H이다.
화학식 (I'), (I-A1)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, X3 및 X4는 각각 독립적으로 H, 할로, C1-6알킬, C1-6알콕시 또는 5 내지 20원 헤테로아릴이되, X3 및 X4의 C1-6알킬은 하나 이상의 할로로 선택적으로 치환된다.
화학식 (I'), (I-A1)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, X5는 H, C1-6알킬, C1-6알콕시 또는 C3-10사이클로알킬이다. 일부 실시형태에서, X5는 H, C1-4알킬, C1-3알콕시 또는 C3-6사이클로알킬이다. 일부 실시형태에서, X5는 H이다. 일부 실시형태에서, X5는 아이소프로필, n-뷰틸, 아이소-뷰틸 또는 t-뷰틸이다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 실시형태에서, X1 내지 X5는 각각 H이고, Q1은 하나 이상의 할로, C1-6알킬, -NH2 또는 C3-10사이클로알킬로 선택적으로 치환된 5 내지 20원 헤테로아릴이고, C3-10사이클로알킬은 하나 이상의 할로 또는 C1-6알킬로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, X1 내지 X5는 각각 H이고, Q1은 하나 이상의 할로, C1-6알킬, -NH2 또는 C3-10사이클로알킬로 선택적으로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴이고, C3-10사이클로알킬은 하나 이상의 할로 또는 C1-6알킬로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, X1 내지 X5는 각각 H이고, Q1은 하나 이상의 할로, C1-6알킬, -NH2 또는 C3-10사이클로알킬로 선택적으로 치환된 피리딘일이고, C3-10사이클로알킬은 하나 이상의 할로 또는 C1-6알킬로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, X1 내지 X5는 각각 H이고, Q1은 하나 이상의 할로, C1-4알킬, -NH2 또는 C3-4사이클로알킬로 선택적으로 치환된 피리딘일이고, C3-4사이클로알킬은 하나 이상의 할로 또는 C1-6알킬로 선택적으로 치환된다. 앞서 언급한 것의 일부 실시형태에서, Rm은 H이고, Rn은 H이다. 앞서 언급한 것의 일부 실시형태에서, R1은 H이다. 일부 변형에서, 본 명세서에 제공된 실시형태는 또한 화학식 (I')의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 임의의 변형 또는 실시형태에 적용된다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 실시형태에서, X1 내지 X5는 각각 H이고, Q1는 하나 이상의 할로, C1-6알킬, C2-6 알켄일, -NH2, -NH-C(O)-(C1-6알킬), -NH-C(O)-(3 내지 15원 헤테로사이클릴) 또는 C3-10사이클로알킬로 치환된 페닐이되, C1-6알킬은 하나 이상의 할로로 선택적으로 치환되고, C3-10사이클로알킬은 하나 이상의 할로 또는 C1-6알킬로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, X1 내지 X5는 각각 H이고, Q1은 하나 이상의 할로, C1-6알킬, C2-6 알켄일, -NH2, -NH-C(O)-(C1-6알킬), -NH-C(O)-(3-10원 헤테로사이클릴) 또는 C3-10사이클로알킬로 치환된 페닐이되, C1-6알킬은 하나 이상의 할로로 선택적으로 치환되고, C3-10사이클로알킬은 하나 이상의 할로 또는 C1-6알킬로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, X1 내지 X5는 각각 H이고, Q1은 하나 이상의 할로, C1-4알킬, C2-4 알켄일, -NH2, -NH-C(O)-(C1-4알킬), -NH-C(O)-(3-10원 헤테로사이클릴) 또는 C3-4사이클로알킬로 치환된 페닐이되, C1-4알킬은 하나 이상의 할로로 선택적으로 치환되고, C3-4사이클로알킬은 하나 이상의 할로 또는 C1-6알킬로 선택적으로 치환된다. 일부 변형에서, 본 명세서에 제공된 실시형태는 또한 화학식 (I')의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 임의의 변형 또는 실시형태에 적용된다.
앞서 언급한 것의 일부 실시형태에서, R1은 H이다. 앞서 언급한 것의 일부 실시형태에서, Rm은 H이고, Rn은 H이다. 앞서 언급한 것의 일부 실시형태에서, Rk는 Rm 또는 Rn 중 하나, 및 이들이 부착된 원자와 함께 사이클로프로필을 형성한다. 일부 변형에서, 본 명세서에 제공된 실시형태는 또한 화학식 (I')의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 임의의 변형 또는 실시형태에 적용된다.
화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 임의의 실시형태 또는 변형, 예컨대, 화학식 (I-A), (I-A1), (I-A2), (I-A3), (I-A4), (I-B), (I-B1), (I-B2), (I-C), (I-D), (I-D1), (I-D2), (I-E), (I-F), (I-G), 또는 (I-H)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 탄소 원자 보유 모이어티 , Rk, Rm, Rn 및 R1을 갖는 로 나타내는 모이어티는 화학식 의 입체화학적 입체배치를 갖되, X1, X2, X3, X4, X5, Y2, Y3, R1, Rk, Rm 및 Rn은 본 명세서의 다른 곳에 규정된 바와 같다.
화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 임의의 실시형태 또는 변형, 예컨대, 화학식 (I-A), (I-A1), (I-A2), (I-A3), (I-A4), (I-B), (I-B1), (I-B2), (I-C), (I-D), (I-D1), (I-D2), (I-E), (I-F), (I-G), 또는 (I-H)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 탄소 원자 보유 모이어티 , Rk, Rm, Rn 및 R1을 갖는 로 나타내는 모이어티는 화학식 의 입체화학적 입체배치를 갖되, R1과 Rm은 둘 다 H이고, X1, X2, X3, X4, X5, Y2, Y3, Rk 및 Rn은 본 명세서의 다른 곳에 규정된 바와 같다.
화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 임의의 실시형태 또는 변형, 예컨대, 화학식 (I-A), (I-A1), (I-A2), (I-A3), (I-A4), (I-B), (I-B1), (I-B2), (I-C), (I-D), (I-D1), (I-D2), (I-E), (I-F), (I-G), 또는 (I-H)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 탄소 원자 보유 모이어티 , Rk, Rm, Rn 및 R1을 갖는 로 나타내는 모이어티는 화학식 의 입체화학적 입체배치를 갖되, R1, Rm 및 Rn은 각각 H이고, X1, X2, X3, X4, X5, Y2, Y3 및 Rk는 본 명세서의 다른 곳에 규정된 바와 같다.
화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 임의의 실시형태 또는 변형, 예컨대, 화학식 (I-A), (I-A1), (I-A2), (I-A3), (I-A4), (I-B), (I-B1), (I-B2), (I-C), (I-D), (I-D1), (I-D2), (I-E), (I-F), (I-G), 또는 (I-H)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 탄소 원자 보유 모이어티 , Rk, Rm, Rn 및 R1을 갖는 로 나타내는 모이어티는 화학식 의 입체화학적 입체배치를 갖되, R1, Rm 및 Rn은 각각 H이고, Rk는 할로 또는 H이며, X1, X2, X3, X4, X5, Y2 및 Y3는 본 명세서의 다른 곳에 규정된 바와 같다. 일부 실시형태에서, 모이어티 Rk는 플루오로이다.
화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 임의의 실시형태 또는 변형, 예컨대, 화학식 (I-A), (I-A1), (I-A2), (I-A3), (I-A4), (I-B), (I-B1), (I-B2), (I-C), (I-D), (I-D1), (I-D2), (I-E), (I-F), (I-G), 또는 (I-H)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 탄소 원자 보유 모이어티 , Rk, Rm, Rn 및 R1을 갖는 로 나타내는 모이어티는 화학식 의 입체화학적 입체배치를 갖되, R1, Rm 및 Rn은 각각 H이고, Rk는 플루오로이며, X1, X2, X3, X4, X5, Y2 및 Y3는 본 명세서의 다른 곳에 규정된 바와 같다. 일부 실시형태에서, Y2 및 Y3은 각각 C이다. 일부 실시형태에서, Y2 및 Y3 중 하나는 C이고, Y2 및 Y3 중 다른 하나는 N이다.
일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 본 명세서에 제공되되, 화합물은 화학식 (I-A)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
,
식 중, Y1는 CH 또는 N이고; Rx 및 Rz는 독립적으로 H, 할로, C1-6알킬 또는 -NH2이되, Y1이 CH일 때, Rx 또는 Rz의 C1-6알킬은 하나 이상의 할로로 선택적으로 치환될 수 있고; Ry는 (i) C1-6알킬, (ii), C2-6알켄일, 또는 (iii) C3-10사이클로알킬이되, C3-10사이클로알킬은 하나 이상의 할로 또는 C1-6알킬로 선택적으로 치환된다. 일부 변형에서, 화학식 (I-A1)의 R2, Rk, Rx, Ry 및 Rz는 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 임의의 변형 또는 실시형태에 대해 규정된 바와 같되, Y1은 CRx 또는 N이고; Rx, Ry 및 Rz를 보유하는 고리가 페닐일 때, Rx, Ry 및 Rz는 H, 할로, C1-6알킬, C2-6알켄일, -NH2, -NH-C(O)-(C1-6알킬), -NH-C(O)-(3 내지 15원 헤테로사이클릴), C3-10사이클로알킬, 또는 5 내지 20원 헤테로아릴이고, C1-6알킬은 하나 이상의 할로, -NH-C(O)-NH(C1-6알킬), -NH-C(O)-C1-6알킬 또는 -NH-C(O)-C1-6알콕시로 선택적으로 치환되고, C3-10사이클로알킬은 하나 이상의 할로 또는 C1-6알킬로 선택적으로 치환되며, 5 내지 20원 헤테로아릴은 하나 이상의 C1-6알킬로 선택적으로 치환되고; Rx, Ry 및 Rz를 보유하는 고리가 피리딜일 때, Rx, Ry 및 Rz는 각각 독립적으로 H, 할로, C1-6알킬, C2-6알켄일, C1-6알콕시, -NH2 또는 C3-10사이클로알킬이며, C1-6알킬은 하나 이상의 할로로 선택적으로 치환되고, C3-10사이클로알킬은 하나 이상의 할로 또는 C1-6알킬로 선택적으로 치환된다.
화학식 (I-A)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, Rx 및 Rz는 독립적으로 H, 플루오로, 클로로 또는 메틸이고; Ry는 (i) 아이소프로필, (ii) 아이소프로펜일, 또는 (iii) C3-4사이클로알킬이되, C3-4사이클로알킬은 하나 이상의 플루오로 또는 메틸로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, Rx 및 Rz는 독립적으로 H, 플루오로, 클로로 또는 메틸이고; Ry는 (i) 아이소프로필 또는 (ii) C3-4사이클로알킬이되, C3-4사이클로알킬은 하나 이상의 플루오로 또는 메틸로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, Rx는 H, 플루오로, 클로로 또는 메틸이고; Rz는 H이며; Ry는 (i) 아이소프로필, 또는 (ii) C3-4사이클로알킬이되, C3-4사이클로알킬은 하나 이상의 플루오로 또는 메틸로 선택적으로 치환된다. 일부 변형에서, 본 명세서에 제공된 실시형태는 또한 화학식 (I')의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 임의의 변형 또는 실시형태에 적용된다.
화학식 (I'), (I-A)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, Rx는 플루오로이거나 또는 하나 이상의 플루오로로 선택적으로 치환된 메틸이고; Ry는 (i) 아이소프로필 (ii) 아이소프로펜일 또는 (iii) 하나 이상의 할로 또는 C1-6알킬로 선택적으로 치환된 C3-4사이클로알킬 또는 (iv) 뷰틸이며; Rz는 플루오로 또는 메틸이고; 단, Rx 및 Rz 중 적어도 하나는 할로, CF2 또는 CF3이다.
화학식 (I-A)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, Rk는 H 또는 할로이다. 화학식 (I-A)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, Rk는 H 또는 플루오로이다. 화학식 (I-A)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, Rk는 플루오로이다. 일부 변형에서, 본 명세서에 제공된 실시형태는 또한 화학식 (I')의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 임의의 변형 또는 실시형태에 적용된다.
화학식 (I-A)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, R2는 C1-6알킬이되, R2의 C1-6알킬은 하나 이상의 Ra로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R2는 C1-6알킬이되, R2의 C1-6알킬은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 -OH 또는 5 내지 20원 헤테로아릴이며, Ra의 5 내지 20원 헤테로아릴은 하나 이상의 Rb로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R2는 메틸이되, R2의 메틸은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 -OH 또는 5 내지 10원 헤테로아릴이며, Ra의 5 내지 10원 헤테로아릴은 하나 이상의 Rb로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R2는 메틸이되, R2의 메틸은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 -OH 또는 5 내지 10원 헤테로아릴이며, Ra의 5 내지 10원 헤테로아릴은 하나 이상의 C1-6알킬로 선택적으로 치환되고, C1-6알킬은 하나 이상의 할로, -NH2, -NH(C1-6알킬), -N(C1-6알킬)2, -NH-C(O)C1-6알킬 또는 -NH-C(O)-C1-6알콕시로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R2는 메틸이되, R2의 메틸은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 -OH 또는 5 내지 10원 헤테로아릴이며, Ra의 5 내지 10원 헤테로아릴은 하나 이상의 메틸로 선택적으로 치환되고, 메틸은 하나 이상의 플루오로로 선택적으로 치환된다.
화학식 (I'), (I-A)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, R2는 5 내지 20원 헤테로아릴 또는 -(C1-4알킬)(5 내지 20원 헤테로아릴)이되, C1-4 알킬은 하나 이상의 -OH, 할로, -NH2, -NH(C1-6알킬), -N(C1-6알킬)2로 선택적으로 치환되고, 5 내지 20원 헤테로아릴은 하나 이상의 Rs로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, Rs는 할로, C1-6알킬, C1-6알콕시, -NH2, -NH(C1-6알킬), -N(C1-6알킬)2, -NH-C(O)-C1-6알킬, C6-20아릴, C3-10사이클로알킬, 3 내지 15원 헤테로사이클릴, 5 내지 20원 헤테로아릴, 또는 -C(O)-C1-6알콕시이다. 일부 실시형태에서, Rs의 C1-6알킬은 하나 이상의 할로, C1-6알콕시, -NH2, -NH(C1-6알킬), -N(C1-6알킬)2, -NH-C(O)C1-6알킬 또는 -NH-C(O)-C1-6알콕시로 선택적으로 치환되고, Rs의 3 내지 15원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 할로 또는 -C(O)-C1-6알콕시로 선택적으로 치환된다.
화학식 (I-A)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, R2는 및 로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R2는 이다.
화학식 (I'), (I-A)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, R2는
및 로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R2는 이다.
화학식 (I-A)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, R2는 C1-6알킬이되, R2의 C1-6알킬은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 3 내지 15원 헤테로사이클릴이되, Ra의 3 내지 15원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 Rc로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R2는 메틸이되, R2의 메틸은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 3 내지 15원 헤테로사이클릴이고, Ra의 3 내지 15원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 Rc로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R2는 메틸이되, R2의 메틸은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 3 내지 8원 헤테로사이클릴이고, Ra의 3 내지 8원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 Rc로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R2는 메틸이되, R2의 메틸은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 3 내지 8원 헤테로사이클릴이고, Ra의 3 내지 8원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 옥소 또는 C1-6알킬로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R2는 이다. 일부 변형에서, 본 명세서에 제공된 실시형태는 또한 화학식 (I')의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 임의의 변형 또는 실시형태에 적용된다.
화학식 (I'), (I-A)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 일부 실시형태에서, R2는 메틸이되, R2의 메틸은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 3 내지 8원 헤테로사이클릴이며, Ra의 3 내지 8원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 Rc로 선택적으로 치환되며, Rc는 옥소, C1-6알킬 또는 -C(O)-C1-6알콕시이고, Rc의 C1-6알킬은 하나 이상의 할로로 선택적으로 치환되고, Rc의 -C(O)-C1-6알콕시는 하나 이상의 할로로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R2는 및 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 (I-A)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, R2는 C1-6알킬이되, R2의 C1-6알킬은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 -O-Re이다. 일부 실시형태에서, R2는 메틸이되, R2의 메틸은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 -O-Re이다. 일부 실시형태에서, R2는 메틸이되, R2의 메틸은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 -O-Re이며, Re는 -C(O)-(3 내지 15원 헤테로사이클릴)이다. 일부 실시형태에서, R2는 이다. 일부 변형에서, 본 명세서에 제공된 실시형태는 또한 화학식 (I')의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 임의의 변형 또는 실시형태에 적용된다.
화학식 (I'), (I-A)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, R2는 메틸이되, R2의 메틸은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 -O-Re이되, Re는 -C(O)-(3 내지 15원 헤테로사이클릴)이며, Re의 -C(O)-(3 내지 15원 헤테로사이클릴)은 하나 이상의 C1-6알킬로 선택적으로 치환되고, C1-6알킬은 하나 이상의 할로, C1-6알콕시 또는 C3-10사이클로알킬로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R2는 및 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 (I-A)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, R2는 C1-6알킬이되, R2의 C1-6알킬은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 -N(Rc)(Rd)이다. 일부 실시형태에서, R2는 메틸이되, R2의 메틸은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 -N(Rc)(Rd)이다. 일부 실시형태에서, R2는 메틸이되, R2의 메틸은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 -N(Rc)(Rd)이고, Rc 및 Rd 중 하나는 H이며, Rc 및 Rd 중 다른 하나는 -C(O)-N(C1-6알킬)2이다. 일부 실시형태에서, R2는 이다. 일부 변형에서, 본 명세서에 제공된 실시형태는 또한 화학식 (I')의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 임의의 변형 또는 실시형태에 적용된다.
화학식 (I'), (I-A1)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, R2는 메틸이되, R2의 메틸은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 -N(Rc)(Rd)이고, Rc 및 Rd 중 하나는 H이며, Rc 및 Rd 중 다른 하나는 -C(O)-C1-6알킬, -C(O)-N(C1-6알킬)2 또는 -C(O)-(3 내지 15원 헤테로사이클릴)이다. 일부 실시형태에서, R2는 및 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 (I'), (I-A1)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, R2는 에틸이되, R2의 에틸은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 -N(Rc)(Rd)이고, Rc 및 Rd 중 하나는 H이며, Rc 및 Rd 중 다른 하나는 -C(O)-C1-6알킬이다. 일부 실시형태에서, R2는 이다.
화학식 (I-A)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, Y1은 CH 또는 N이고; Rx 및 Rz는 독립적으로 H 또는 할로이고; Ry는 C1-6알킬 또는 C3-10사이클로알킬이며; Rk는 H 또는 할로이고; R2는 (i) 내지 (iii)로부터 선택된다:
(i) R2의 C1-6알킬은 하나 이상의 Ra로 치환되되, Ra는 하기인, C1-6알킬:
(a) -OH,
(b) Ra의 C6-20아릴은 하나 이상의 할로, 사이아노, C1-6알콕시 또는 -NH-C(O)-C1-6알킬로 선택적으로 치환된, C6-20아릴,
(c) 3 내지 15원 헤테로사이클릴로서, Ra의 3 내지 15원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 Rc로 선택적으로 치환되되,
Rc가 할로, 옥소, C1-6알킬, C1-6알콕시, -C(O)-C1-6알킬 또는 -C(O)-C1-6알콕시이고,
Rc의 C1-6알킬은 하나 이상의 할로 또는 C2-6알킨일로 선택적으로 치환되고,
Rc의 -C(O)-C1-6알콕시는 하나 이상의 할로로 선택적으로 치환된, 상기 3 내지 15원 헤테로사이클릴,
(d) -N(Rc)(Rd)로서, N(Rc)(Rd)의 Rc 및 Rd가 서로 독립적으로, H, C1-6알킬, -C(O)-C1-6알킬, -C(O)-C1-6알콕시, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-6알킬), -C(O)-N(C1-6알킬)2, -C(O)-(3 내지 15원 헤테로사이클릴), -CH2-C(O)-NH2, 3 내지 15원 헤테로사이클릴 또는 5 내지 20원 헤테로아릴이되,
Rc 또는 Rd의 C1-6알킬은 하나 이상의 -C(O)-NH2로 선택적으로 치환되고,
Rc 또는 Rd의 -C(O)-C1-6알킬은 하나 이상의 할로로 선택적으로 치환되며,
Rc 또는 Rd의 3 내지 15원 헤테로사이클릴 및 5 내지 20원 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 C1-6알킬로 선택적으로 치환되고,
Rc 또는 Rd의 -C(O)-(3 내지 15원 헤테로사이클릴)은 하나 이상의 할로, -C(O)-C1-6알콕시 또는 C1-6알킬로 선택적으로 치환되되, C1-6알킬은 하나 이상의 할로, C1-6알콕시 또는 C3-10사이클로알킬로 선택적으로 치환되고, 그리고
Rc 또는 Rd의 -C(O)-N(C1-6알킬)2의 C1-6알킬은 서로 독립적으로 하나 이상의 할로 또는 C6-20아릴로 선택적으로 치환된, 상기 -N(Rc)(Rd),
(e) -O-Re로서, Re가 C1-6알킬, C6-20아릴, -C(O)-(3 내지 15원 헤테로사이클릴), -C(O)-N-(C1-6알킬)2 또는 5 내지 20원 헤테로아릴이되,
Re의 C1-6알킬은 하나 이상의 C1-6알콕시로 선택적으로 치환되되, C1-6알콕시는 하나 이상의 C2-6알킨일로 선택적으로 치환되고,
Re의 C6-20아릴은 하나 이상의 C1-6알킬로 선택적으로 치환되고, 그리고
Re의 -C(O)-(3 내지 15원 헤테로사이클릴)은 하나 이상의 C1-6알킬, C1-6알콕시 또는 -C(O)-C1-6알콕시로 선택적으로 치환되되, C1-6알킬은 하나 이상의 할로, C1-6알콕시 또는 C3-10사이클로알킬로 선택적으로 치환된, 상기 -O-Re, 또는
(f) -C(O)-Re의 Re가 -NH2, -OH 또는 3 내지 15원 헤테로사이클릴인, -C(O)-Re, 또는
(ii) R2의 3 내지 15원 헤테로사이클릴이 하나 이상의 할로, 옥소, C1-6알킬, -C(O)-C1-6알킬 또는 5 내지 20원 헤테로아릴로 선택적으로 치환된, 3 내지 15원 헤테로사이클릴,
(iii) 5 내지 20원 헤테로아릴 또는 -(C1-4알킬)(5 내지 20원 헤테로아릴)로서, C1-4 알킬이 하나 이상의 -OH, 할로, -NH2, -NH(C1-6알킬), -N(C1-6알킬)2로 선택적으로 치환되고, 5 내지 20원 헤테로아릴이 하나 이상의 Rs로 선택적으로 치환되되,
Rs가 할로, C1-6알킬, C1-6알콕시, -NH2, -NH(C1-6알킬), -N(C1-6알킬)2, -NH-C(O)-C1-6알킬, C6-20아릴, C3-10사이클로알킬, 3 내지 15원 헤테로사이클릴, 5 내지 20원 헤테로아릴, 또는 -C(O)-C1-6알콕시이되,
Rs의 C1-6알킬은 하나 이상의 할로, C1-6알콕시, -NH2, -NH(C1-6알킬), -N(C1-6알킬)2, -NH-C(O)C1-6알킬 또는 -NH-C(O)-C1-6알콕시로 선택적으로 치환되고, 그리고
Rs의 3 내지 15-원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 할로 또는 -C(O)-C1-6알콕시로 선택적으로 치환된, 상기 5 내지 20원 헤테로아릴 또는 -(C1-4알킬)(5 내지 20원 헤테로아릴).
화학식 (I-A)의 일부 실시형태에서, Y1은 CH 또는 N이고; Rx 및 Rz는 독립적으로 H 또는 할로이고; Ry는 C1-6알킬 또는 C3-10사이클로알킬이며; Rk는 H 또는 할로이고; R2는 C1-6알킬이되, R2의 C1-6알킬은 하나 이상의 Ra로 치환되고; Ra는
(a) -OH,
(b) 하나 이상의 할로, 사이아노, C1-3알콕시 또는 -NH-C(O)-C1-3알킬로 선택적으로 치환된 C6-10아릴, 또는
(c) 하나 이상의 할로, 옥소, C1-6알킬, C1-6알콕시, -C(O)-C1-6알킬 또는 -C(O)-C1-6알콕시로 선택적으로 치환된 3 내지 15원 헤테로사이클릴이다.
화학식 (I-A)의 일부 실시형태에서, Y1은 CH 또는 N이고; Rx 및 Rz는 독립적으로 H 또는 할로이며; Ry는 C1-3알킬 또는 C3-5사이클로알킬이고; Rk는 할로이고; R2는 하나 이상의 Ra로 치환된 C1-4알킬이고; Ra는
(a) -OH,
(b) 하나 이상의 할로, 사이아노, C1-3알콕시 또는 -NH-C(O)-C1-3알킬로 선택적으로 치환된 C6-10아릴, 또는
(c) 하나 이상의 할로, 옥소, C1-6알킬, C1-6알콕시, -C(O)-C1-6알킬 또는 -C(O)-C1-6알콕시로 선택적으로 치환된 C3-8헤테로아릴이다.
일부 실시형태에서, 화학식 (I) 또는 화학식 (I-A)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 본 명세서에 제공되되, 화합물은 하기 화학식 (I-A1)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
식 중, Rx 및 Rz는 독립적으로 H, 할로, C1-6알킬 또는 -NH2이되, C1-6알킬은 하나 이상의 할로로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, Rx는 H, 할로 또는 C1-6알킬이고; Ry는 (i) C1-6알킬, (ii) C2-6알켄일, 또는 (ii) C3-10사이클로알킬이며; Rz는 H, 할로 또는 C1-6알킬이다. 일부 실시형태에서, Rz는 H이다. 일부 실시형태에서, Rx 및 Rz 중 적어도 하나는 할로이다. 일부 변형에서, 화학식 (I-A1)의 R2, Rk, Rx, Ry 및 Rz는 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 임의의 변형 또는 실시형태에 대해 규정된 바와 같고, Rx, Ry 및 Rz는 독립적으로 H, 할로, C1-6알킬, C2-6알켄일, -NH2, -NH-C(O)-(C1-6알킬), -NH-C(O)-(3 내지 15원 헤테로사이클릴), C3-10사이클로알킬, 또는 5 내지 20원 헤테로아릴이되, C1-6알킬은 하나 이상의 할로, -NH-C(O)-NH(C1-6알킬), -NH-C(O)-C1-6알킬 또는 -NH-C(O)-C1-6알콕시로 선택적으로 치환되고, C3-10사이클로알킬은 하나 이상의 할로 또는 C1-6알킬로 선택적으로 치환되고, 5 내지 20원 헤테로아릴은 하나 이상의 C1-6알킬로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, Rx는 하나 이상의 할로로 선택적으로 치환된 H, 할로 또는 C1-6알킬이고; Ry는 (i) C1-6알킬, (ii) C2-6알켄일, (iii) 하나 이상의 할로 또는 C1-6알킬로 선택적으로 치환된 C3-10사이클로알킬 또는 (iv) 뷰틸이고; Rz는 H, 할로 또는 C1-6알킬이다. 일부 실시형태에서, Rz는 H이다. 일부 실시형태에서, Rx 및 Rz 중 적어도 하나는 할로이거나 또는 하나 이상의 할로로 선택적으로 치환된 C1-6알킬이다.
화학식 (I-A1)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, Rx는 플루오로 또는 메틸이고; Ry는 (i) 아이소프로필 또는 (ii) C3-4사이클로알킬이며; Rz는 플루오로 또는 메틸이고; 단, Rx 및 Rz 중 적어도 하나는 할로이다. 일부 변형에서, 본 명세서에 제공된 실시형태는 또한 화학식 (I')의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 임의의 변형 또는 실시형태에 적용된다.
화학식 (I'), (I-A1)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, Rx는 플루오로이거나 또는 하나 이상의 플루오로로 선택적으로 치환된 메틸이고; Ry는 (i) 아이소프로필 (ii) 하나 이상의 할로 또는 C1-6알킬로 선택적으로 치환된 C3-4사이클로알킬 또는 (iii) 뷰틸이며; Rz는 플루오로 또는 메틸이고; 단, Rx 및 Rz 중 적어도 하나는 할로, CF2 또는 CF3이다.
화학식 (I-A1)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, Rk는 H 또는 할로이다. 화학식 (I-A1)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, Rk는 H 또는 플루오로이다. 화학식 (I-A1)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, Rk는 플루오로이다. 일부 변형에서, 본 명세서에 제공된 실시형태는 또한 화학식 (I')의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 임의의 변형 또는 실시형태에 적용된다.
화학식 (I-A1)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, R2는 C1-6알킬이되, R2의 C1-6알킬은 하나 이상의 Ra로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R2는 C1-6알킬이되, R2의 C1-6알킬은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 -OH 또는 5 내지 20원 헤테로아릴이며, Ra의 5 내지 20원 헤테로아릴은 하나 이상의 Rb로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R2는 메틸이되, R2의 메틸은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 -OH 또는 5 내지 10원 헤테로아릴이며, Ra의 5 내지 10원 헤테로아릴은 하나 이상의 Rb로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R2는 메틸이되, R2의 메틸은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 -OH 또는 5 내지 10원 헤테로아릴이며, Ra의 5 내지 10원 헤테로아릴은 하나 이상의 C1-6알킬로 선택적으로 치환되고, C1-6알킬은 하나 이상의 할로, -NH2, -NH(C1-6알킬), -N(C1-6알킬)2, -NH-C(O)C1-6알킬 또는 -NH-C(O)-C1-6알콕시로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R2는 메틸이되, R2의 메틸은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 -OH 또는 5 내지 10원 헤테로아릴이며, Ra의 5 내지 10원 헤테로아릴은 하나 이상의 메틸로 선택적으로 치환되고, 메틸은 하나 이상의 플루오로로 선택적으로 치환된다.
화학식 (I'), (I-A1)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, R2는 5 내지 20원 헤테로아릴 또는 -(C1-4알킬)(5 내지 20원 헤테로아릴)이되, C1-4 알킬은 하나 이상의 -OH, 할로, -NH2, -NH(C1-6알킬), -N(C1-6알킬)2로 선택적으로 치환되고, 5 내지 20원 헤테로아릴은 하나 이상의 Rs로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, Rs는 할로, C1-6알킬, C1-6알콕시, -NH2, -NH(C1-6알킬), -N(C1-6알킬)2, -NH-C(O)-C1-6알킬, C6-20아릴, C3-10사이클로알킬, 3 내지 15원 헤테로사이클릴, 5 내지 20원 헤테로아릴, 또는 -C(O)-C1-6알콕시이다. 일부 실시형태에서, Rs의 C1-6알킬은 하나 이상의 할로, C1-6알콕시, -NH2, -NH(C1-6알킬), -N(C1-6알킬)2, -NH-C(O)C1-6알킬 또는 -NH-C(O)-C1-6알콕시로 선택적으로 치환되고, Rs의 3 내지 15원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 할로 또는 -C(O)-C1-6알콕시로 선택적으로 치환된다.
화학식 (I-A1)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, R2는 및 로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R2는 이다.
화학식 (I'), (I-A1)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, R2는 및 로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R2는 이다.
화학식 (I-A1)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, R2는 C1-6알킬이되, R2의 C1-6알킬은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 3 내지 15원 헤테로사이클릴이되, Ra의 3 내지 15원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 Rc로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R2는 메틸이되, R2의 메틸은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 3 내지 15원 헤테로사이클릴이고, Ra의 3 내지 15원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 Rc로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R2는 메틸이되, R2의 메틸은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 3 내지 8원 헤테로사이클릴이고, Ra의 3 내지 8원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 Rc로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R2는 메틸이되, R2의 메틸은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 3 내지 8원 헤테로사이클릴이고, Ra의 3 내지 8원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 옥소 또는 C1-6알킬로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R2는 이다. 일부 변형에서, 본 명세서에 제공된 실시형태는 또한 화학식 (I')의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 임의의 변형 또는 실시형태에 적용된다.
화학식 (I'), (I-A1)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 일부 실시형태에서, R2는 메틸이되, R2의 메틸은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 3 내지 8원 헤테로사이클릴이며, Ra의 3 내지 8원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 Rc로 선택적으로 치환되며, Rc는 옥소, C1-6알킬 또는 -C(O)-C1-6알콕시이고, Rc의 C1-6알킬은 하나 이상의 할로로 선택적으로 치환되고, Rc의 -C(O)-C1-6알콕시는 하나 이상의 할로로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R2는 또는 이다.
화학식 (I-A1)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, R2는 C1-6알킬이되, R2의 C1-6알킬은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 -O-Re이다. 일부 실시형태에서, R2는 메틸이되, R2의 메틸은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 -O-Re이다. 일부 실시형태에서, R2는 메틸이되, R2의 메틸은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 -O-Re이며, Re는 -C(O)-(3 내지 15원 헤테로사이클릴)이다. 일부 실시형태에서, R2는 이다. 일부 변형에서, 본 명세서에 제공된 실시형태는 또한 화학식 (I')의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 임의의 변형 또는 실시형태에 적용된다.
화학식 (I'), (I-A1)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, R2는 메틸이되, R2의 메틸은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 -O-Re이되, Re는 -C(O)-(3 내지 15원 헤테로사이클릴)이며, Re의 -C(O)-(3 내지 15원 헤테로사이클릴)은 하나 이상의 C1-6알킬로 선택적으로 치환되고, C1-6알킬은 하나 이상의 할로, C1-6알콕시 또는 C3-10사이클로알킬로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R2는 또는 이다.
화학식 (I-A1)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, R2는 C1-6알킬이되, R2의 C1-6알킬은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 -N(Rc)(Rd)이다. 일부 실시형태에서, R2는 메틸이되, R2의 메틸은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 -N(Rc)(Rd)이다. 일부 실시형태에서, R2는 메틸이되, R2의 메틸은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 -N(Rc)(Rd)이고, Rc 및 Rd 중 하나는 H이며, Rc 및 Rd 중 다른 하나는 -C(O)-N(C1-6알킬)2이다. 일부 실시형태에서, R2는 이다. 일부 변형에서, 본 명세서에 제공된 실시형태는 또한 화학식 (I')의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 임의의 변형 또는 실시형태에 적용된다.
화학식 (I'), (I-A1)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, R2는 메틸이되, R2의 메틸은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 -N(Rc)(Rd)이고, Rc 및 Rd 중 하나는 H이며, Rc 및 Rd 중 다른 하나는 -C(O)-C1-6알킬, -C(O)-N(C1-6알킬)2 또는 -C(O)-(3 내지 15원 헤테로사이클릴)이다. 일부 실시형태에서, R2는 또는 이다.
화학식 (I'), (I-A1)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, R2는 에틸이되, R2의 에틸은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 -N(Rc)(Rd)이고, Rc 및 Rd 중 하나는 H이며, Rc 및 Rd 중 다른 하나는 -C(O)-C1-6알킬이다. 일부 실시형태에서, R2는 이다.
일부 실시형태에서, 화학식 (I) 또는 화학식 (I-A)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공되되, 화합물은 하기 화학식 (I-A2)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
,
식 중, Rx는 H, 할로, C1-6알킬 또는 -NH2이되, C1-6알킬은 하나 이상의 할로로 선택적으로 치환되고; Ry는 (i) C1-6알킬, (ii), C2-6알켄일, 또는 (iii) C3-10사이클로알킬이고, C3-10사이클로알킬은 하나 이상의 할로 또는 C1-6알킬로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, Rx는 H, 할로 또는 C1-6알킬이되, C1-6알킬은 하나 이상의 할로로 선택적으로 치환되고; Ry는 (i), C1-6알킬, (ii) C2-6알켄일, 또는 (iii) C3-10사이클로알킬이며, C3-10사이클로알킬은 하나 이상의 할로 또는 C1-6알킬로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, Rx는 H, 할로 또는 C1-6알킬로 선택적으로 치환되고; Ry는 (i), C1-6알킬, (ii) C2-6알켄일, 또는 (iii) C3-10사이클로알킬이며, C3-10사이클로알킬은 하나 이상의 할로 또는 C1-6알킬로 선택적으로 치환된다. 일부 변형에서, 화학식 (I-A2)의 R2, Rk, Rx 및 Ry는 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 임의의 변형 또는 실시형태에 대해 규정된 바와 같고, Rx 및 Ry는 각각 독립적으로 H, 할로, C1-6알킬, C2-6알켄일, -NH2, -NH-C(O)-(C1-6알킬), -NH-C(O)-(3 내지 15원 헤테로사이클릴), C3-10사이클로알킬, 또는 5 내지 20원 헤테로아릴이되, C1-6알킬은 하나 이상의 할로, -NH-C(O)-NH(C1-6알킬), -NH-C(O)-C1-6알킬 또는 -NH-C(O)-C1-6알콕시로 선택적으로 치환되고, C3-10사이클로알킬은 하나 이상의 할로 또는 C1-6알킬로 선택적으로 치환되며, 5 내지 20원 헤테로아릴은 하나 이상의 C1-6알킬로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, Rx는 H, 할로이거나 또는 하나 이상의 할로로 선택적으로 치환된 C1-6알킬이고; Ry는 (i) C1-6알킬, (ii) 하나 이상의 할로 또는 C1-6알킬로 선택적으로 치환된 C3-10사이클로알킬 또는 (iii) 뷰틸이다.
화학식 (I-A2)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, Rx는 H, 플루오로, 클로로 또는 메틸이되, 메틸은 하나 이상의 플루오로로 선택적으로 치환되고; Ry는 (i) 아이소프로필, (ii) 아이소프로펜일, (iii) sec-뷰틸, (iv) tert-뷰틸, 또는 (v) C3-4사이클로알킬이고, C3-4사이클로알킬은 하나 이상의 플루오로 또는 메틸로 선택적으로 치환된다. 일부 변형에서, 본 명세서에 제공된 실시형태는 또한 화학식 (I')의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 임의의 변형 또는 실시형태에 적용된다.
화학식 (I'), (I-A2)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, Rx는 플루오로이거나 또는 하나 이상의 플루오로로 선택적으로 치환된 메틸이고; Ry는 (i) 아이소프로필 (ii) 하나 이상의 할로 또는 C1-6알킬로 선택적으로 치환된 C3-4사이클로알킬 또는 (iii) 뷰틸이다.
화학식 (I-A2)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, Rk는 H 또는 할로이다. 화학식 (I-A2)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, Rk는 H 또는 플루오로이다. 화학식 (I-A2)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, Rk는 플루오로이다. 일부 변형에서, 본 명세서에 제공된 실시형태는 또한 화학식 (I')의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 임의의 변형 또는 실시형태에 적용된다.
화학식 (I-A2)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, R2는 C1-6알킬이되, R2의 C1-6알킬은 하나 이상의 Ra로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R2는 C1-6알킬이되, R2의 C1-6알킬은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 -OH 또는 5 내지 20원 헤테로아릴이며, Ra의 5 내지 20원 헤테로아릴은 하나 이상의 Rb로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R2는 메틸이되, R2의 메틸은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 -OH 또는 5 내지 10원 헤테로아릴이며, Ra의 5 내지 10원 헤테로아릴은 하나 이상의 Rb로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R2는 메틸이되, R2의 메틸은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 -OH 또는 5 내지 10원 헤테로아릴이며, Ra의 5 내지 10원 헤테로아릴은 하나 이상의 C1-6알킬로 선택적으로 치환되고, C1-6알킬은 하나 이상의 할로, -NH2, -NH(C1-6알킬), -N(C1-6알킬)2, -NH-C(O)C1-6알킬 또는 -NH-C(O)-C1-6알콕시로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R2는 메틸이되, R2의 메틸은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 -OH 또는 5 내지 10원 헤테로아릴이며, Ra의 5 내지 10원 헤테로아릴은 하나 이상의 메틸로 선택적으로 치환되고, 메틸은 하나 이상의 플루오로로 선택적으로 치환된다.
화학식 (I'), (I-A2)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, R2는 -(C1-4알킬)(5 내지 20원 헤테로아릴)이되, C1-4 알킬은 하나 이상의 -OH로 선택적으로 치환되고, 5 내지 20원 헤테로아릴은 하나 이상의 Rs로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, Rs는 할로, C1-6알킬, C1-6알콕시, -NH2, -NH(C1-6알킬), -N(C1-6알킬)2, -NH-C(O)-C1-6알킬, C6-20아릴, C3-10사이클로알킬, 3 내지 15원 헤테로사이클릴, 5 내지 20원 헤테로아릴, 또는 -C(O)-C1-6알콕시이다. 일부 실시형태에서, Rs의 C1-6알킬은 하나 이상의 할로, C1-6알콕시, -NH2, -NH(C1-6알킬), -N(C1-6알킬)2, -NH-C(O)C1-6알킬 또는 -NH-C(O)-C1-6알콕시로 선택적으로 치환되고, Rs의 3 내지 15원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 할로 또는 -C(O)-C1-6알콕시로 선택적으로 치환된다.
화학식 (I-A2)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, R2는 및 로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R2는 이다.
화학식 (I'), (I-A2)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, R2는 및 로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R2는 이다.
화학식 (I-A2)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, R2는 C1-6알킬이되, R2의 C1-6알킬은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 3 내지 15원 헤테로사이클릴이되, Ra의 3 내지 15원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 Rc로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R2는 메틸이되, R2의 메틸은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 3 내지 15원 헤테로사이클릴이고, Ra의 3 내지 15원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 Rc로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R2는 메틸이되, R2의 메틸은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 3 내지 8원 헤테로사이클릴이고, Ra의 3 내지 8원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 Rc로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R2는 메틸이되, R2의 메틸은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 3 내지 8원 헤테로사이클릴이고, Ra의 3 내지 8원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 옥소 또는 C1-6알킬로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R2는 이다. 일부 변형에서, 본 명세서에 제공된 실시형태는 또한 화학식 (I')의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 임의의 변형 또는 실시형태에 적용된다.
화학식 (I'), (I-A2)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, R2는 메틸이되, R2의 메틸은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 3 내지 8원 헤테로사이클릴이며, Ra의 3 내지 8원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 Rc로 선택적으로 치환되며, Rc는 옥소, C1-6알킬 또는 -C(O)-C1-6알콕시이고, Rc의 C1-6알킬은 하나 이상의 할로로 선택적으로 치환되고, Rc의 -C(O)-C1-6알콕시는 하나 이상의 할로로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R2는 및 로 이루어진 군으로부터 선택된다. 화학식 (I-A2)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, R2는 C1-6알킬이되, R2의 C1-6알킬은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 -O-Re이다. 일부 실시형태에서, R2는 메틸이되, R2의 메틸은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 -O-Re이다. 일부 실시형태에서, R2는 메틸이되, R2의 메틸은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 -O-Re이며, Re는 -C(O)-(3 내지 15원 헤테로사이클릴)이다. 일부 실시형태에서, R2는 이다. 화학식 (I'), (I-A2)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, R2는 메틸이되, R2의 메틸은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 -O-Re이되, Re는 -C(O)-(3 내지 15원 헤테로사이클릴)이며, Re의 -C(O)-(3 내지 15원 헤테로사이클릴)은 하나 이상의 C1-6알킬로 선택적으로 치환되고, C1-6알킬은 하나 이상의 할로, C1-6알콕시 또는 C3-10사이클로알킬로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R2는 및 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 (I-A2)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, R2는 C1-6알킬이되, R2의 C1-6알킬은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 -N(Rc)(Rd)이다. 일부 실시형태에서, R2는 메틸이되, R2의 메틸은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 -N(Rc)(Rd)이다. 일부 실시형태에서, R2는 메틸이되, R2의 메틸은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 -N(Rc)(Rd)이고, Rc 및 Rd 중 하나는 H이며, Rc 및 Rd 중 다른 하나는 -C(O)-N(C1-6알킬)2이다. 일부 실시형태에서, R2는 이다. 일부 변형에서, 본 명세서에 제공된 실시형태는 또한 화학식 (I')의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 임의의 변형 또는 실시형태에 적용된다.화학식 (I'), (I-A2)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, R2는 메틸이되, R2의 메틸은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 -N(Rc)(Rd)이고, Rc 및 Rd 중 하나는 H이며, Rc 및 Rd 중 다른 하나는 -C(O)-C1-6알킬, -C(O)-N(C1-6알킬)2 또는 -C(O)-(3 내지 15원 헤테로사이클릴)이다. 일부 실시형태에서, R2는 및 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 (I'), (I-A2)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, R2는 에틸이되, R2의 에틸은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 -N(Rc)(Rd)이고, Rc 및 Rd 중 하나는 H이며, Rc 및 Rd 중 다른 하나는 -C(O)-C1-6알킬이다. 일부 실시형태에서, R2는 이다.
일부 실시형태에서, 화학식 (I) 또는 화학식 (I-A)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염이 본 명세서에 제공되되, 화합물은 하기 화학식 (I-A3)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
,
식 중, Rx는 H, 할로, C1-6알킬 또는 -NH2이되, C1-6알킬은 하나 이상의 할로로 선택적으로 치환되고; Ry는 (i) C1-6알킬, (ii), C2-6알켄일, 또는 (iii) C3-10사이클로알킬이고, C3-10사이클로알킬은 하나 이상의 할로 또는 C1-6알킬로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, Rx는 H, 할로, C1-6알킬 또는 -NH2이되; Ry는 (i) C1-6알킬 또는 (ii) C3-10사이클로알킬이고, C3-10사이클로알킬은 하나 이상의 할로 또는 C1-6알킬로 선택적으로 치환된다. 일부 변형에서, 화학식 (I-A3)의 R2, Rk, Rx 및 Ry는 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 임의의 변형 또는 실시형태에 대해 규정된 바와 같되, Rx 및 Ry는 각각 독립적으로 H, 할로, C1-6알킬, C2-6알켄일, C1-6알콕시, -NH2 또는 C3-10사이클로알킬이고, C1-6알킬은 하나 이상의 할로로 선택적으로 치환되고, C3-10사이클로알킬은 하나 이상의 할로 또는 C1-6알킬로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, Rx는 H, 할로, C1-6알킬 또는 -NH2이되; Ry는 (i) C1-6알킬 또는 (ii) C3-10사이클로알킬이고, C3-10사이클로알킬은 하나 이상의 할로 또는 C1-6알킬로 선택적으로 치환된다.
화학식 (I-A3)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, Rx는 H, 플루오로 또는 메틸이고; Ry는 (i) H, (ii) 아이소프로필, (iii) tert-뷰틸, 또는 (iv) C3-4사이클로알킬이되, C3-4사이클로알킬은 하나 이상의 플루오로 또는 메틸로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, Rx는 H, 플루오로 또는 메틸이고; Ry는 (i) 아이소프로필, 또는 (ii) C3-4사이클로알킬이되, C3-4사이클로알킬은 하나 이상의 플루오로 또는 메틸로 선택적으로 치환된다. 일부 변형에서, 본 명세서에 제공된 실시형태는 또한 화학식 (I')의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 임의의 변형 또는 실시형태에 적용된다. 일부 변형에서, 본 명세서에 제공된 실시형태는 또한 화학식 (I')의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 임의의 변형 또는 실시형태에 적용된다.
화학식 (I-A3)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, Rk는 H 또는 할로이다. 화학식 (I-A3)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, Rk는 H 또는 플루오로이다. 화학식 (I-A3)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, Rk는 플루오로이다. 일부 변형에서, 본 명세서에 제공된 실시형태는 또한 화학식 (I')의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 임의의 변형 또는 실시형태에 적용된다.
화학식 (I-A3)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, R2는 C1-6알킬이되, R2의 C1-6알킬은 하나 이상의 Ra로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R2는 C1-6알킬이되, R2의 C1-6알킬은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 -OH 또는 5 내지 20원 헤테로아릴이며, Ra의 5 내지 20원 헤테로아릴은 하나 이상의 Rb로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R2는 메틸이되, R2의 메틸은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 -OH 또는 5 내지 10원 헤테로아릴이며, Ra의 5 내지 10원 헤테로아릴은 하나 이상의 Rb로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R2는 메틸이되, R2의 메틸은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 -OH 또는 5 내지 10원 헤테로아릴이며, Ra의 5 내지 10원 헤테로아릴은 하나 이상의 C1-6알킬로 선택적으로 치환되고, C1-6알킬은 하나 이상의 할로, -NH2, -NH(C1-6알킬), -N(C1-6알킬)2, -NH-C(O)C1-6알킬 또는 -NH-C(O)-C1-6알콕시로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R2는 메틸이되, R2의 메틸은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 -OH 또는 5 내지 10원 헤테로아릴이며, Ra의 5 내지 10원 헤테로아릴은 하나 이상의 메틸로 선택적으로 치환되고, 메틸은 하나 이상의 플루오로로 선택적으로 치환된다. 일부 변형에서, 본 명세서에 제공된 실시형태는 또한 화학식 (I')의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 임의의 변형 또는 실시형태에 적용된다.
화학식 (I'), (I-A3)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, R2는 -(C1-4알킬)(5 내지 20원 헤테로아릴)이되, 5 내지 20원 헤테로아릴은 하나 이상의 Rs로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, Rs는 할로, C1-6알킬, C1-6알콕시, -NH2, -NH(C1-6알킬), -N(C1-6알킬)2, -NH-C(O)-C1-6알킬, C6-20아릴, C3-10사이클로알킬, 3 내지 15원 헤테로사이클릴, 5 내지 20원 헤테로아릴, 또는 -C(O)-C1-6알콕시이다. 일부 실시형태에서, Rs의 C1-6알킬은 하나 이상의 할로, C1-6알콕시, -NH2, -NH(C1-6알킬), -N(C1-6알킬)2, -NH-C(O)C1-6알킬 또는 -NH-C(O)-C1-6알콕시로 선택적으로 치환되고, Rs의 3 내지 15원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 할로 또는 -C(O)-C1-6알콕시로 선택적으로 치환된다.
화학식 (I-A3)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, R2는 및 로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R2는 이다. 일부 변형에서, 본 명세서에 제공된 실시형태는 또한 화학식 (I')의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 임의의 변형 또는 실시형태에 적용된다.
화학식 (I'), (I-A3)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, R2는 로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R2는 이다. 일부 실시형태에서, R2는 이다.
화학식 (I-A3)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, R2는 C1-6알킬이되, R2의 C1-6알킬은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 3 내지 15원 헤테로사이클릴이되, Ra의 3 내지 15원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 Rc로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R2는 메틸이되, R2의 메틸은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 3 내지 15원 헤테로사이클릴이고, Ra의 3 내지 15원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 Rc로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R2는 메틸이되, R2의 메틸은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 3 내지 8원 헤테로사이클릴이고, Ra의 3 내지 8원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 Rc로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R2는 메틸이되, R2의 메틸은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 3 내지 8원 헤테로사이클릴이고, Ra의 3 내지 8원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 옥소 또는 C1-6알킬로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R2는 이다. 일부 변형에서, 본 명세서에 제공된 실시형태는 또한 화학식 (I')의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 임의의 변형 또는 실시형태에 적용된다. 일부 변형에서, 본 명세서에 제공된 실시형태는 또한 화학식 (I')의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 임의의 변형 또는 실시형태에 적용된다.
화학식 (I'), (I-A3)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 일부 실시형태에서, R2는 메틸이되, R2의 메틸은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 3 내지 8원 헤테로사이클릴이며, Ra의 3 내지 8원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 Rc로 선택적으로 치환되며, Rc는 옥소, C1-6알킬 또는 -C(O)-C1-6알콕시이고, Rc의 C1-6알킬은 하나 이상의 할로로 선택적으로 치환되고, Rc의 -C(O)-C1-6알콕시는 하나 이상의 할로로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R2는 또는 이다.
화학식 (I-A3)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, R2는 C1-6알킬이되, R2의 C1-6알킬은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 -O-Re이다. 일부 실시형태에서, R2는 메틸이되, R2의 메틸은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 -O-Re이다. 일부 실시형태에서, R2는 메틸이되, R2의 메틸은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 -O-Re이며, Re는 -C(O)-(3 내지 15원 헤테로사이클릴)이다. 일부 실시형태에서, R2는 이다. 일부 변형에서, 본 명세서에 제공된 실시형태는 또한 화학식 (I')의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 임의의 변형 또는 실시형태에 적용된다. 화학식 (I-A3)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, R2는 C1-6알킬이되, R2의 C1-6알킬은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 -N(Rc)(Rd)이다. 일부 실시형태에서, R2는 메틸이되, R2의 메틸은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 -N(Rc)(Rd)이다. 일부 실시형태에서, R2는 메틸이되, R2의 메틸은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 -N(Rc)(Rd)이고, Rc 및 Rd 중 하나는 H이며, Rc 및 Rd 중 다른 하나는 -C(O)-N(C1-6알킬)2이다. 일부 실시형태에서, R2는 이다. 일부 변형에서, 본 명세서에 제공된 실시형태는 또한 화학식 (I')의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 임의의 변형 또는 실시형태에 적용된다.
화학식 (I'), (I-A3)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, R2는 메틸이되, R2의 메틸은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 -N(Rc)(Rd)이고, Rc 및 Rd 중 하나는 H이며, Rc 및 Rd 중 다른 하나는 -C(O)-C1-6알킬, -C(O)-N(C1-6알킬)2 또는 -C(O)-(3 내지 15원 헤테로사이클릴)이고, Rc 또는 Rd의 -C(O)-(3 내지 15원 헤테로사이클릴)은 하나 이상의 할로, -C(O)-C1-6알콕시 또는 C1-6알킬로 선택적으로 치환되고, Rc 또는 Rd의 -C(O)-N(C1-6알킬)2의 C1-6알킬은, 서로 독립적으로, 하나 이상의 할로 또는 C6-20아릴로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R2는 또는 이다.
화학식 (I'), (I-A3)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, R2는 메틸이되, R2의 메틸은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 -N(Rc)(Rd)이며, Rc 및 Rd 중 하나는 H이고, Rc 및 Rd 중 다른 하나는 5 내지 20원 헤테로아릴이며, Rc 또는 Rd 중 다른 하나는 5 내지 20원 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 C1-6알킬로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R2는 이다.
일부 실시형태에서, 화학식 (I) 또는 화학식 (I-A)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염이 본 명세서에 제공되되, 화합물은 하기 화학식 (I-A4)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
,
식 중, Rz는 H, 할로, C1-6알킬 또는 -NH2이되, Ry는 (i) C1-6알킬, (ii), C2-6알켄일, 또는 (iii) C3-10사이클로알킬이고, C3-10사이클로알킬은 하나 이상의 할로 또는 C1-6알킬로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, Rz는 H, 할로 또는 C1-6알킬로 선택적으로 치환되고; Ry는 (i), C1-6알킬, (ii) C2-6알켄일, 또는 (iii) C3-10사이클로알킬이며, C3-10사이클로알킬은 하나 이상의 할로 또는 C1-6알킬로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, Rz는 H 또는 C1-6알킬이고; Ry는 (i) C1-6알킬 또는 (ii) C3-10사이클로알킬이고, C3-10사이클로알킬은 하나 이상의 할로 또는 C1-6알킬로 선택적으로 치환된다. 화학식 (I-A4)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, Rz는 H 또는 메틸이고; 그리고 Ry는 (i) 아이소프로필, 또는 (ii) C3-4사이클로알킬이다. 일부 변형에서, 화학식 (I-A4)의 R2, Rk, Ry 및 Rz는 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 임의의 변형 또는 실시형태에 대해 규정된 바와 같되, Ry 및 Rz는 각각 독립적으로 H, 할로, C1-6알킬, C2-6알켄일, C1-6알콕시, -NH2 또는 C3-10사이클로알킬이고, C1-6알킬은 하나 이상의 할로로 선택적으로 치환되고, C3-10사이클로알킬은 하나 이상의 할로 또는 C1-6알킬로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, Rz는 H, 할로 또는 C1-6알킬이되, Rz의 C1-6알킬은 하나 이상의 할로로 선택적으로 치환되고; Ry는 (i), C1-6알킬, (ii), 또는 (ii) C3-10사이클로알킬이며, C3-10사이클로알킬은 하나 이상의 할로 또는 C1-6알킬로 선택적으로 치환된다. 화학식 (I-A4)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, Rz는 H 또는 메틸이되, Rz의 메틸은 하나 이상의 할로로 선택적으로 치환되고; Ry는 (i) 아이소프로필, 또는 (ii) C3-4사이클로알킬이다.
화학식 (I-A4)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, Rk는 H 또는 할로이다. 화학식 (I-A4)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, Rk는 H 또는 플루오로이다. 화학식 (I-A4)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, Rk는 플루오로이다. 일부 변형에서, 본 명세서에 제공된 실시형태는 또한 화학식 (I')의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 임의의 변형 또는 실시형태에 적용된다.
화학식 (I-A4)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, R2는 C1-6알킬이되, R2의 C1-6알킬은 하나 이상의 Ra로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R2는 C1-6알킬이되, R2의 C1-6알킬은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 -OH 또는 5 내지 20원 헤테로아릴이며, Ra의 5 내지 20원 헤테로아릴은 하나 이상의 Rb로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R2는 메틸이되, R2의 메틸은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 -OH 또는 5 내지 10원 헤테로아릴이며, Ra의 5 내지 10원 헤테로아릴은 하나 이상의 Rb로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R2는 메틸이되, R2의 메틸은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 -OH 또는 5 내지 10원 헤테로아릴이며, Ra의 5 내지 10원 헤테로아릴은 하나 이상의 C1-6알킬로 선택적으로 치환되고, C1-6알킬은 하나 이상의 할로, -NH2, -NH(C1-6알킬), -N(C1-6알킬)2, -NH-C(O)C1-6알킬 또는 -NH-C(O)-C1-6알콕시로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R2는 메틸이되, R2의 메틸은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 -OH 또는 5 내지 10원 헤테로아릴이며, Ra의 5 내지 10원 헤테로아릴은 하나 이상의 메틸로 선택적으로 치환되고, 메틸은 하나 이상의 플루오로로 선택적으로 치환된다.
화학식 (I-A4)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, R2는 및 로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R2는 이다. 일부 변형에서, 본 명세서에 제공된 실시형태는 또한 화학식 (I')의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 임의의 변형 또는 실시형태에 적용된다.
화학식 (I-A4)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, R2는 C1-6알킬이되, R2의 C1-6알킬은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 3 내지 15원 헤테로사이클릴이되, Ra의 3 내지 15원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 Rc로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R2는 메틸이되, R2의 메틸은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 3 내지 15원 헤테로사이클릴이고, Ra의 3 내지 15원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 Rc로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R2는 메틸이되, R2의 메틸은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 3 내지 8원 헤테로사이클릴이고, Ra의 3 내지 8원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 Rc로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R2는 메틸이되, R2의 메틸은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 3 내지 8원 헤테로사이클릴이고, Ra의 3 내지 8원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 옥소 또는 C1-6알킬로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R2는 이다. 일부 변형에서, 본 명세서에 제공된 실시형태는 또한 화학식 (I')의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 임의의 변형 또는 실시형태에 적용된다.
화학식 (I-A4)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, R2는 C1-6알킬이되, R2의 C1-6알킬은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 -O-Re이다. 일부 실시형태에서, R2는 메틸이되, R2의 메틸은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 -O-Re이다. 일부 실시형태에서, R2는 메틸이되, R2의 메틸은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 -O-Re이며, Re는 -C(O)-(3 내지 15원 헤테로사이클릴)이다. 일부 실시형태에서, R2는 이다. 일부 변형에서, 본 명세서에 제공된 실시형태는 또한 화학식 (I')의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 임의의 변형 또는 실시형태에 적용된다.
화학식 (I-A4)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, R2는 C1-6알킬이되, R2의 C1-6알킬은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 -N(Rc)(Rd)이다. 일부 실시형태에서, R2는 메틸이되, R2의 메틸은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 -N(Rc)(Rd)이다. 일부 실시형태에서, R2는 메틸이되, R2의 메틸은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 -N(Rc)(Rd)이고, Rc 및 Rd 중 하나는 H이며, Rc 및 Rd 중 다른 하나는 -C(O)-N(C1-6알킬)2이다. 일부 실시형태에서, R2는 이다. 일부 변형에서, 본 명세서에 제공된 실시형태는 또한 화학식 (I')의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 임의의 변형 또는 실시형태에 적용된다.
일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염이 본 명세서에 제공되되, 화합물은 하기 화학식 (I-B)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
,
식 중, Y1은 CH 또는 N이고; Rx는 H, 할로, C1-6알킬 또는 -NH2이되, Y1이 CH일 때, Rx의 C1-6알킬은 하나 이상의 할로로 선택적으로 치환될 수 있고; Ry는 (i) C1-6알킬, (ii), C2-6알켄일, 또는 (iii) C3-10사이클로알킬이되, C3-10사이클로알킬은 하나 이상의 할로 또는 C1-6알킬로 선택적으로 치환되고; Rk는 Rm 또는 Rn 중 하나, 및 이들이 부착된 원자와 함께 사이클로프로필을 형성한다. 일부 변형에서, 화학식 (I-B)의 Y1, R2, Rk, Rm, Rn, Rx, Ry 및 Rz는 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 임의의 변형 또는 실시형태에 대해 규정된 바와 같되, Y1은 CRx 또는 N이고; Rx 및 Ry를 보유하는 고리가 페닐일 때, Rx 및 Ry는 각각 독립적으로 H, 할로, C1-6알킬, C2-6알켄일, -NH2, -NH-C(O)-(C1-6알킬), -NH-C(O)-(3 내지 15원 헤테로사이클릴), C3-10사이클로알킬, 또는 5 내지 20원 헤테로아릴이고, C1-6알킬은 하나 이상의 할로, -NH-C(O)-NH(C1-6알킬), -NH-C(O)-C1-6알킬 또는 -NH-C(O)-C1-6알콕시로 선택적으로 치환되고, C3-10사이클로알킬은 하나 이상의 할로 또는 C1-6알킬로 선택적으로 치환되며, 5 내지 20원 헤테로아릴은 하나 이상의 C1-6알킬로 선택적으로 치환되고; Rx 및 Ry를 보유하는 고리가 피리딜일 때, Rx 및 Ry는 각각 독립적으로 H, 할로, C1-6알킬, C2-6알켄일, C1-6알콕시, -NH2 또는 C3-10사이클로알킬이며, C1-6알킬은 하나 이상의 할로로 선택적으로 치환되고, C3-10사이클로알킬은 하나 이상의 할로 또는 C1-6알킬로 선택적으로 치환된다.
화학식 (I-B)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 식 중, Y1는 CH 또는 N이고; Rx는 H, 할로, C1-6알킬 또는 -NH2이되, Y1이 CH일 때, Rx의 C1-6알킬은 하나 이상의 할로로 선택적으로 치환될 수 있고; Ry는 (i) C1-6알킬, (ii), C2-6알켄일, 또는 (iii) C3-10사이클로알킬이되, C3-10사이클로알킬은 하나 이상의 할로 또는 C1-6알킬로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, Y1은 CH 또는 N이며; Rx는 H 또는 할로이고; Ry는 C1-6알킬 또는 C3-10사이클로알킬이며; Rk는 Rm 또는 Rn 중 하나, 및 이들이 부착된 원자와 함께 사이클로프로필을 형성한다. 일부 실시형태에서, Y1은 CH 또는 N이며; Rx는 H 또는 플루오로이고; Ry는 (i) 아이소프로필 또는 (ii) C3-4사이클로알킬이며; Rk는 Rm 또는 Rn 중 하나, 및 이들이 부착된 원자와 함께 사이클로프로필을 형성한다. 일부 실시형태에서, Y1은 CH 또는 N이며; Rx는 H 또는 플루오로이고; Ry는 (i) 아이소프로필 또는 (ii) C3-4사이클로알킬이며; Rk는 Rm 및 이들이 부착된 원자와 함께 사이클로프로필을 형성한다. 일부 실시형태에서, Y1은 CH 또는 N이며; Rx는 H 또는 플루오로이고; Ry는 (i) 아이소프로필 또는 (ii) C3-4사이클로알킬이며; Rk는 Rn 및 이들이 부착된 원자와 함께 사이클로프로필을 형성한다. 일부 실시형태에서, Y1은 CH이며; Rx는 H 또는 플루오로이고; Ry는 (i) 아이소프로필 또는 (ii) C3-4사이클로알킬이며; Rk는 Rn 또는 Rn 및 이들이 부착된 원자와 함께 사이클로프로필을 형성한다. 일부 실시형태에서, Y1은 N이며; Rx는 H 또는 플루오로이고; Ry는 (i) 아이소프로필 또는 (ii) C3-4사이클로알킬이며; Rk는 Rn 또는 Rn 및 이들이 부착된 원자와 함께 사이클로프로필을 형성한다. 일부 변형에서, 본 명세서에 제공된 실시형태는 또한 화학식 (I')의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 임의의 변형 또는 실시형태에 적용된다.
화학식 (I-B)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, R2는 C1-6알킬이되, R2의 C1-6알킬은 하나 이상의 Ra로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R2는 C1-6알킬이되, R2의 C1-6알킬은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 -OH 또는 5 내지 20원 헤테로아릴이며, Ra의 5 내지 20원 헤테로아릴은 하나 이상의 Rb로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R2는 메틸이되, R2의 메틸은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 -OH 또는 5 내지 10원 헤테로아릴이며, Ra의 5 내지 10원 헤테로아릴은 하나 이상의 Rb로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R2는 메틸이되, R2의 메틸은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 -OH 또는 5 내지 10원 헤테로아릴이며, Ra의 5 내지 10원 헤테로아릴은 하나 이상의 C1-6알킬로 선택적으로 치환되고, C1-6알킬은 하나 이상의 할로, -NH2, -NH(C1-6알킬), -N(C1-6알킬)2, -NH-C(O)C1-6알킬 또는 -NH-C(O)-C1-6알콕시로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R2는 메틸이되, R2의 메틸은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 -OH 또는 5 내지 10원 헤테로아릴이며, Ra의 5 내지 10원 헤테로아릴은 하나 이상의 메틸로 선택적으로 치환되고, 메틸은 하나 이상의 플루오로로 선택적으로 치환된다. 일부 변형에서, 본 명세서에 제공된 실시형태는 또한 화학식 (I')의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 임의의 변형 또는 실시형태에 적용된다.
화학식 (I-B)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, R2는 및 로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R2는 이다. 일부 변형에서, 본 명세서에 제공된 실시형태는 또한 화학식 (I')의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 임의의 변형 또는 실시형태에 적용된다.
화학식 (I-B)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, R2는 C1-6알킬이되, R2의 C1-6알킬은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 3 내지 15원 헤테로사이클릴이되, Ra의 3 내지 15원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 Rc로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R2는 메틸이되, R2의 메틸은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 3 내지 15원 헤테로사이클릴이고, Ra의 3 내지 15원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 Rc로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R2는 메틸이되, R2의 메틸은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 3 내지 8원 헤테로사이클릴이고, Ra의 3 내지 8원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 Rc로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R2는 메틸이되, R2의 메틸은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 3 내지 8원 헤테로사이클릴이고, Ra의 3 내지 8원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 옥소 또는 C1-6알킬로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R2는 이다. 일부 변형에서, 본 명세서에 제공된 실시형태는 또한 화학식 (I')의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 임의의 변형 또는 실시형태에 적용된다.
화학식 (I-B)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, R2는 C1-6알킬이되, R2의 C1-6알킬은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 -O-Re이다. 일부 실시형태에서, R2는 메틸이되, R2의 메틸은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 -O-Re이다. 일부 실시형태에서, R2는 메틸이되, R2의 메틸은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 -O-Re이며, Re는 -C(O)-(3 내지 15원 헤테로사이클릴)이다. 일부 실시형태에서, R2는 이다. 일부 변형에서, 본 명세서에 제공된 실시형태는 또한 화학식 (I')의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 임의의 변형 또는 실시형태에 적용된다.
화학식 (I-B)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, R2는 C1-6알킬이되, R2의 C1-6알킬은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 -N(Rc)(Rd)이다. 일부 실시형태에서, R2는 메틸이되, R2의 메틸은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 -N(Rc)(Rd)이다. 일부 실시형태에서, R2는 메틸이되, R2의 메틸은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 -N(Rc)(Rd)이고, Rc 및 Rd 중 하나는 H이며, Rc 및 Rd 중 다른 하나는 -C(O)-N(C1-6알킬)2이다. 일부 실시형태에서, R2는 이다. 일부 변형에서, 본 명세서에 제공된 실시형태는 또한 화학식 (I')의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 임의의 변형 또는 실시형태에 적용된다.
일부 실시형태에서, 화학식 (I) 또는 화학식 (I-B)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염이 본 명세서에 제공되되, 화합물은 하기 화학식 (I-B1)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
,
식 중, Y1은 CH 또는 N이고; Rx는 H 또는 할로이고; Ry는 C1-6알킬 또는 C3-10사이클로알킬이다. 일부 실시형태에서, Y1은 CH 또는 N이며; Rx는 H 또는 플루오로이고; Ry는 (i) 아이소프로필 또는 (ii) C3-4사이클로알킬이다. 일부 실시형태에서, Y1은 CH이며; Rx는 H 또는 플루오로이고; Ry는 (i) 아이소프로필 또는 (ii) C3-4사이클로알킬이다. 일부 실시형태에서, Y1은 N이며; Rx는 H 또는 플루오로이고; Ry는 (i) 아이소프로필 또는 (ii) C3-4사이클로알킬이다. 일부 변형에서, 화학식 (I-B1)의 Y1, R2, Rx 및 Ry는 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 임의의 변형 또는 실시형태에 대해 규정된 바와 같되, Y1은 CRx 또는 N이고; Rx 및 Ry를 보유하는 고리가 페닐일 때, Rx 및 Ry는 각각 독립적으로 H, 할로, C1-6알킬, C2-6알켄일, -NH2, -NH-C(O)-(C1-6알킬), -NH-C(O)-(3 내지 15원 헤테로사이클릴), C3-10사이클로알킬, 또는 5 내지 20원 헤테로아릴이고, C1-6알킬은 하나 이상의 할로, -NH-C(O)-NH(C1-6알킬), -NH-C(O)-C1-6알킬 또는 -NH-C(O)-C1-6알콕시로 선택적으로 치환되고, C3-10사이클로알킬은 하나 이상의 할로 또는 C1-6알킬로 선택적으로 치환되며, 5 내지 20원 헤테로아릴은 하나 이상의 C1-6알킬로 선택적으로 치환되고; Rx 및 Ry를 보유하는 고리가 피리딜일 때, Rx 및 Ry는 각각 독립적으로 H, 할로, C1-6알킬, C2-6알켄일, C1-6알콕시, -NH2 또는 C3-10사이클로알킬이며, C1-6알킬은 하나 이상의 할로로 선택적으로 치환되고, C3-10사이클로알킬은 하나 이상의 할로 또는 C1-6알킬로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, Y1은 CH 또는 N이며; Rx는 H 또는 플루오로이고; Ry는 (i) 아이소프로필 또는 (ii) C3-4사이클로알킬이다. 일부 실시형태에서, Y1은 CH이며; Rx는 H 또는 플루오로이고; Ry는 (i) 아이소프로필 또는 (ii) C3-4사이클로알킬이다. 일부 실시형태에서, Y1은 N이며; Rx는 H 또는 플루오로이고; Ry는 (i) 아이소프로필 또는 (ii) C3-4사이클로알킬이다.
화학식 (I-B1)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, R2는 C1-6알킬이되, R2의 C1-6알킬은 하나 이상의 Ra로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R2는 C1-6알킬이되, R2의 C1-6알킬은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 -OH 또는 5 내지 20원 헤테로아릴이며, Ra의 5 내지 20원 헤테로아릴은 하나 이상의 Rb로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R2는 메틸이되, R2의 메틸은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 -OH 또는 5 내지 10원 헤테로아릴이며, Ra의 5 내지 10원 헤테로아릴은 하나 이상의 Rb로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R2는 메틸이되, R2의 메틸은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 -OH 또는 5 내지 10원 헤테로아릴이며, Ra의 5 내지 10원 헤테로아릴은 하나 이상의 C1-6알킬로 선택적으로 치환되고, C1-6알킬은 하나 이상의 할로, -NH2, -NH(C1-6알킬), -N(C1-6알킬)2, -NH-C(O)C1-6알킬 또는 -NH-C(O)-C1-6알콕시로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R2는 메틸이되, R2의 메틸은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 -OH 또는 5 내지 10원 헤테로아릴이며, Ra의 5 내지 10원 헤테로아릴은 하나 이상의 메틸로 선택적으로 치환되고, 메틸은 하나 이상의 플루오로로 선택적으로 치환된다. 일부 변형에서, 본 명세서에 제공된 실시형태는 또한 화학식 (I')의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 임의의 변형 또는 실시형태에 적용된다.
화학식 (I-B1)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, R2는 및 로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R2는 이다. 일부 변형에서, 본 명세서에 제공된 실시형태는 또한 화학식 (I')의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 임의의 변형 또는 실시형태에 적용된다.
화학식 (I-B1)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, R2는 C1-6알킬이되, R2의 C1-6알킬은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 3 내지 15원 헤테로사이클릴이되, Ra의 3 내지 15원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 Rc로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R2는 메틸이되, R2의 메틸은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 3 내지 15원 헤테로사이클릴이고, Ra의 3 내지 15원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 Rc로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R2는 메틸이되, R2의 메틸은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 3 내지 8원 헤테로사이클릴이고, Ra의 3 내지 8원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 Rc로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R2는 메틸이되, R2의 메틸은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 3 내지 8원 헤테로사이클릴이고, Ra의 3 내지 8원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 옥소 또는 C1-6알킬로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R2는 이다. 일부 변형에서, 본 명세서에 제공된 실시형태는 또한 화학식 (I')의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 임의의 변형 또는 실시형태에 적용된다.
화학식 (I-B1)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, R2는 C1-6알킬이되, R2의 C1-6알킬은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 -O-Re이다. 일부 실시형태에서, R2는 메틸이되, R2의 메틸은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 -O-Re이다. 일부 실시형태에서, R2는 메틸이되, R2의 메틸은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 -O-Re이며, Re는 -C(O)-(3 내지 15원 헤테로사이클릴)이다. 일부 실시형태에서, R2는 이다. 일부 변형에서, 본 명세서에 제공된 실시형태는 또한 화학식 (I')의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 임의의 변형 또는 실시형태에 적용된다.
화학식 (I-B1)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, R2는 C1-6알킬이되, R2의 C1-6알킬은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 -N(Rc)(Rd)이다. 일부 실시형태에서, R2는 메틸이되, R2의 메틸은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 -N(Rc)(Rd)이다. 일부 실시형태에서, R2는 메틸이되, R2의 메틸은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 -N(Rc)(Rd)이고, Rc 및 Rd 중 하나는 H이며, Rc 및 Rd 중 다른 하나는 -C(O)-N(C1-6알킬)2이다. 일부 실시형태에서, R2는 이다. 일부 변형에서, 본 명세서에 제공된 실시형태는 또한 화학식 (I')의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 임의의 변형 또는 실시형태에 적용된다.
일부 실시형태에서, 화학식 (I) 또는 화학식 (I-B)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염이 본 명세서에 제공되되, 화합물은 화학식 (I-B2)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
(I-B2),
식 중, Y1은 CH 또는 N이고; Rx는 H 또는 할로이고; Ry는 C1-6알킬 또는 C3-10사이클로알킬이다. 일부 실시형태에서, Y1은 CH 또는 N이며; Rx는 H 또는 플루오로이고; Ry는 (i) 아이소프로필 또는 (ii) C3-4사이클로알킬이다. 일부 실시형태에서, Y1은 CH이며; Rx는 H 또는 플루오로이고; Ry는 (i) 아이소프로필 또는 (ii) C3-4사이클로알킬이다. 일부 실시형태에서, Y1은 N이며; Rx는 H 또는 플루오로이고; Ry는 (i) 아이소프로필 또는 (ii) C3-4사이클로알킬이다. 일부 변형에서, 화학식 (I-B2)의 Y1, R2, Rx 및 Ry는 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 임의의 변형 또는 실시형태에 대해 규정된 바와 같되, Y1은 CRx 또는 N이고; Rx 및 Ry를 보유하는 고리가 페닐일 때, Rx 및 Ry는 각각 독립적으로 H, 할로, C1-6알킬, C2-6알켄일, -NH2, -NH-C(O)-(C1-6알킬), -NH-C(O)-(3 내지 15원 헤테로사이클릴), C3-10사이클로알킬, 또는 5 내지 20원 헤테로아릴이고, C1-6알킬은 하나 이상의 할로, -NH-C(O)-NH(C1-6알킬), -NH-C(O)-C1-6알킬 또는 -NH-C(O)-C1-6알콕시로 선택적으로 치환되고, C3-10사이클로알킬은 하나 이상의 할로 또는 C1-6알킬로 선택적으로 치환되며, 5 내지 20원 헤테로아릴은 하나 이상의 C1-6알킬로 선택적으로 치환되고; Rx 및 Ry를 보유하는 고리가 피리딜일 때, Rx 및 Ry는 각각 독립적으로 H, 할로, C1-6알킬, C2-6알켄일, C1-6알콕시, -NH2 또는 C3-10사이클로알킬이며, C1-6알킬은 하나 이상의 할로로 선택적으로 치환되고, C3-10사이클로알킬은 하나 이상의 할로 또는 C1-6알킬로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, Y1은 CH 또는 N이며; Rx는 H 또는 플루오로이고; Ry는 (i) 아이소프로필 또는 (ii) C3-4사이클로알킬이다. 일부 실시형태에서, Y1은 CH이며; Rx는 H 또는 플루오로이고; Ry는 (i) 아이소프로필 또는 (ii) C3-4사이클로알킬이다. 일부 실시형태에서, Y1은 N이며; Rx는 H 또는 플루오로이고; Ry는 (i) 아이소프로필 또는 (ii) C3-4사이클로알킬이다.
화학식 (I-B2)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, R2는 C1-6알킬이되, R2의 C1-6알킬은 하나 이상의 Ra로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R2는 C1-6알킬이되, R2의 C1-6알킬은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 -OH 또는 5 내지 20원 헤테로아릴이며, Ra의 5 내지 20원 헤테로아릴은 하나 이상의 Rb로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R2는 메틸이되, R2의 메틸은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 -OH 또는 5 내지 10원 헤테로아릴이며, Ra의 5 내지 10원 헤테로아릴은 하나 이상의 Rb로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R2는 메틸이되, R2의 메틸은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 -OH 또는 5 내지 10원 헤테로아릴이며, Ra의 5 내지 10원 헤테로아릴은 하나 이상의 C1-6알킬로 선택적으로 치환되고, C1-6알킬은 하나 이상의 할로, -NH2, -NH(C1-6알킬), -N(C1-6알킬)2, -NH-C(O)C1-6알킬 또는 -NH-C(O)-C1-6알콕시로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R2는 메틸이되, R2의 메틸은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 -OH 또는 5 내지 10원 헤테로아릴이며, Ra의 5 내지 10원 헤테로아릴은 하나 이상의 메틸로 선택적으로 치환되고, 메틸은 하나 이상의 플루오로로 선택적으로 치환된다. 일부 변형에서, 본 명세서에 제공된 실시형태는 또한 화학식 (I')의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 임의의 변형 또는 실시형태에 적용된다.
화학식 (I-B2)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, R2는 및 로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R2는 이다. 일부 변형에서, 본 명세서에 제공된 실시형태는 또한 화학식 (I')의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 임의의 변형 또는 실시형태에 적용된다.
화학식 (I-B2)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, R2는 C1-6알킬이되, R2의 C1-6알킬은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 3 내지 15원 헤테로사이클릴이되, Ra의 3 내지 15원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 Rc로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R2는 메틸이되, R2의 메틸은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 3 내지 15원 헤테로사이클릴이고, Ra의 3 내지 15원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 Rc로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R2는 메틸이되, R2의 메틸은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 3 내지 8원 헤테로사이클릴이고, Ra의 3 내지 8원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 Rc로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R2는 메틸이되, R2의 메틸은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 3 내지 8원 헤테로사이클릴이고, Ra의 3 내지 8원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 옥소 또는 C1-6알킬로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R2는 이다. 일부 변형에서, 본 명세서에 제공된 실시형태는 또한 화학식 (I')의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 임의의 변형 또는 실시형태에 적용된다.
화학식 (I-B2)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, R2는 C1-6알킬이되, R2의 C1-6알킬은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 -O-Re이다. 일부 실시형태에서, R2는 메틸이되, R2의 메틸은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 -O-Re이다. 일부 실시형태에서, R2는 메틸이되, R2의 메틸은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 -O-Re이며, Re는 -C(O)-(3 내지 15원 헤테로사이클릴)이다. 일부 실시형태에서, R2는 이다. 일부 변형에서, 본 명세서에 제공된 실시형태는 또한 화학식 (I')의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 임의의 변형 또는 실시형태에 적용된다.
화학식 (I-B2)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, R2는 C1-6알킬이되, R2의 C1-6알킬은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 -N(Rc)(Rd)이다. 일부 실시형태에서, R2는 메틸이되, R2의 메틸은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 -N(Rc)(Rd)이다. 일부 실시형태에서, R2는 메틸이되, R2의 메틸은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 -N(Rc)(Rd)이고, Rc 및 Rd 중 하나는 H이며, Rc 및 Rd 중 다른 하나는 -C(O)-N(C1-6알킬)2이다. 일부 실시형태에서, R2는 이다. 일부 변형에서, 본 명세서에 제공된 실시형태는 또한 화학식 (I')의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 임의의 변형 또는 실시형태에 적용된다.
일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염이 본 명세서에 제공되되, 화합물은 하기 화학식 (I-C)의 화합물이다:
,
X5는 H, C1-6알킬, C1-6알콕시 또는 C3-10사이클로알킬이고; X4는 H, 할로, C1-6알킬, C1-6알콕시 또는 5 내지 20원 헤테로아릴이며; Rv는 -NH2, -NH-C(O)-(C1-6알킬) 또는 -NH-C(O)-(3 내지 15원 헤테로사이클릴)이고; Rw는 H, -NH2, -NH-C(O)-(C1-6알킬) 또는 -NH-C(O)-(3 내지 15원 헤테로사이클릴)이다. 일부 실시형태에서, X5는 H 또는 C1-6알킬이고; X4는 H이며; Rv는 -NH2, -NH-C(O)-(C1-6알킬) 또는 -NH-C(O)-(3 내지 15원 헤테로사이클릴)이고; Rw는 H, -NH2, -NH-C(O)-(C1-6알킬) 또는 -NH-C(O)-(3 내지 15원 헤테로사이클릴)이다. 일부 실시형태에서, Rw는 H이고, Rv는 -NH-C(O)C1-6알킬이다. 일부 실시형태에서, Rw는 H이고, Rv는 -NH-C(O)CH3이다. 일부 변형에서, 화학식 (I-C)의 R2, Rk, Rw, Rv, X4 및 X5는 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 임의의 변형 또는 실시형태에 대해 규정된 바와 같고, X5는 H, C1-6알킬, C1-6알콕시 또는 C3-10사이클로알킬이며; X4는 H, 할로, C1-6알킬, C1-6알콕시 또는 5 내지 20원 헤테로아릴이고; Rv는 -NH2, -NH-C(O)-(C1-6알킬) 또는 -NH-C(O)-(3 내지 15원 헤테로사이클릴)이며; Rw는 H, -NH2, -NH-C(O)-(C1-6알킬) 또는 -NH-C(O)-(3 내지 15원 헤테로사이클릴)이다. 일부 실시형태에서, X5는 H 또는 C1-6알킬이고; X4는 H이며; Rv는 -NH2, -NH-C(O)-(C1-6알킬) 또는 -NH-C(O)-(3 내지 15원 헤테로사이클릴)이고; Rw는 H, -NH2, -NH-C(O)-(C1-6알킬) 또는 -NH-C(O)-(3 내지 15원 헤테로사이클릴)이다. 일부 실시형태에서, Rw는 H이고, Rv는 -NH-C(O)C1-6알킬이다. 일부 실시형태에서, Rw는 H이고, Rv는 -NH-C(O)CH3이다.
일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공되되, 화합물은 하기 화학식 (I-D)의 화합물이다:
,
X5는 H, C1-6알킬, C1-6알콕시 또는 C3-10사이클로알킬이고; X4는 H, 할로, C1-6알킬, C1-6알콕시 또는 5 내지 20원 헤테로아릴이며; Rt 및 Ru은 독립적으로 H, C1-6알콕시 또는 -NH2이다. 일부 실시형태에서, X5는 C1-6알킬이고; X4는 H, 할로 또는 C1-6알킬이며; Rt 및 Ru는 독립적으로 H 또는 -NH2이다. 일부 실시형태에서, Rt 및 Ru 중 적어도 하나는 -NH2이다. 일부 실시형태에서, Rt는 H이고, Ru는 -NH2이다. 일부 실시형태에서, Rt는 -NH2이고, Ru은 H이다. 일부 변형에서, 화학식 (I-D)의 R2, Rk, Rt, Ru, X4 및 X5는 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 임의의 변형 또는 실시형태에 대해 규정된 바와 같고, X5는 H, C1-6알킬, C1-6알콕시 또는 C3-10사이클로알킬이며; X4는 H, 할로, C1-6알킬, C1-6알콕시 또는 5 내지 20원 헤테로아릴이고; Rt 및 Ru은 독립적으로 H, C1-6알콕시 또는 -NH2이다. 일부 실시형태에서, X5는 C1-6알킬이고; X4는 H, 할로 또는 C1-6알킬이며; Rt 및 Ru는 독립적으로 H 또는 -NH2이다. 일부 실시형태에서, Rt 및 Ru 중 적어도 하나는 -NH2이다. 일부 실시형태에서, Rt는 H이고, Ru는 -NH2이다. 일부 실시형태에서, Rt는 -NH2이고, Ru은 H이다.
화학식 (I-C) 또는 (I-D)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, Rk는 H 또는 할로이다. 화학식 (I-C) 또는 (I-D)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, Rk는 H 또는 플루오로이다. 화학식 (I-C) 또는 (I-D)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, Rk는 플루오로이다. 일부 변형에서, 본 명세서에 제공된 실시형태는 또한 화학식 (I')의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 임의의 변형 또는 실시형태에 적용된다.
일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공되되, 화합물은 하기 화학식 (I-D1)의 화합물이다:
,
X5는 H, C1-6알킬, C1-6알콕시 또는 C3-10사이클로알킬이고; X4는 H, 할로, C1-6알킬, C1-6알콕시 또는 5 내지 20원 헤테로아릴이며; Rt 및 Ru은 독립적으로 H, C1-6알콕시 또는 -NH2이다. 일부 실시형태에서, X5는 C1-6알킬이고; X4는 H, 할로 또는 C1-6알킬이며; Ru 및 Rz는 독립적으로 H, 할로 또는 -NH2이다. 일부 실시형태에서, Ru 및 Rz 중 적어도 하나는 -NH2이다. 일부 실시형태에서, Ru는 H이고, Rz는 -NH2이다. 일부 실시형태에서, Ru는 -NH2이고, Rz는 H이다. 일부 실시형태에서, Ru 및 Rz 중 적어도 하나는 할로이다. 일부 실시형태에서, Ru는 H이고, Rz는 플루오로이다. 일부 실시형태에서, Ru는 플루오로이고, Rz는 H이다.
일부 실시형태에서, 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공되되, 화합물은 하기 화학식 (I-D2)의 화합물이다:
,
X5는 H, C1-6알킬, C1-6알콕시 또는 C3-10사이클로알킬이고; X4는 H, 할로, C1-6알킬, C1-6알콕시 또는 5 내지 20원 헤테로아릴이되, X4의 C1-6알킬은 하나 이상의 할로로 선택적으로 치환되고; Rt 및 Ru은 독립적으로 H, C1-6알콕시 또는 -NH2이다. 일부 실시형태에서, X5는 C1-6알킬이고; X4는 H, 할로 또는 C1-6알킬이며; Ru 및 Rz는 독립적으로 H, 할로 또는 -NH2이다. 일부 실시형태에서, Ru 및 Rz 중 적어도 하나는 -NH2이다. 일부 실시형태에서, Ru는 H이고, Rz는 -NH2이다. 일부 실시형태에서, Ru는 -NH2이고, Rz는 H이다. 일부 실시형태에서, Ru 및 Rz 중 적어도 하나는 할로이다. 일부 실시형태에서, Ru는 H이고, Rz는 플루오로이다. 일부 실시형태에서, Ru는 플루오로이고, Rz는 H이다.
일부 실시형태에서, 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공되되, 화합물은 하기 화학식 (I-E)의 화합물이다:
,
식 중, Rk 및 Rm은 독립적으로 H, OH, -NH2 또는 -NH-C(O)C1-6알킬이다. 일부 실시형태에서, Rk는 H이고, Rm은 H, OH, -NH2 또는 -NH-C(O)C1-6알킬이다. 일부 실시형태에서, Rk는 H이고, Rm은 OH이다. 일부 실시형태에서, Rk는 H, OH, -NH2 또는 -NH-C(O)C1-6알킬이고, Rm은 H이다. 일부 실시형태에서, Rk는 OH, -NH2 또는 -NH-C(O)C1-6알킬이고, Rm은 H이다. 일부 실시형태에서, Rk는 OH, -NH2 또는 -NH-C(O)CH3이고, Rm은 H이다. 일부 변형에서, 화학식 (I-E)의 R2, Rk 및 Rm는 본 명세서의 다른 곳의 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 임의의 변형 또는 실시형태에 대해 규정된 바와 같고, Rk 및 Rm은 독립적으로 H, OH, -NH2 또는 -NH-C(O)C1-6알킬이다. 일부 실시형태에서, Rk는 H이고, Rm은 H, OH, -NH2 또는 -NH-C(O)C1-6알킬이다. 일부 실시형태에서, Rk는 H이고, Rm은 OH이다. 일부 실시형태에서, Rk는 H, OH, -NH2 또는 -NH-C(O)C1-6알킬이고, Rm은 H이다. 일부 실시형태에서, Rk는 OH, -NH2 또는 -NH-C(O)C1-6알킬이고, Rm은 H이다. 일부 실시형태에서, Rk는 OH, -NH2 또는 -NH-C(O)CH3이고, Rm은 H이다.
일부 실시형태에서, 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공되되, 화합물은 하기 화학식 (I-F)의 화합물이다:
,
Y1은 CH 또는 N이고; Rx는 H, 할로, C1-6알킬 또는 -NH2이되, Y1이 CH일 때, Rx의 C1-6알킬은 하나 이상의 할로로 선택적으로 치환될 수 있고; Ry는 (i) C1-6알킬, (ii), C2-6알켄일, 또는 (iii) C3-10사이클로알킬이되, C3-10사이클로알킬은 하나 이상의 할로 또는 C1-6알킬로 선택적으로 치환되고; Rk는 H, 할로, -OH, -NH2 또는 -NH-C(O)C1-6알킬이며; Rn은 H, C1-6알킬 또는 C3-10사이클로알킬이다. 일부 실시형태에서, Y1은 CH 또는 N이고; Rx는 H, 할로 또는 C1-6알킬이되; Ry는 (i) C1-6알킬, (ii), C2-6알켄일, 또는 (iii) C3-10사이클로알킬이되, C3-10사이클로알킬은 하나 이상의 할로 또는 C1-6알킬로 선택적으로 치환되고; Rk는 H, 할로, -OH, -NH2 또는 -NH-C(O)C1-6알킬이며; Rn은 H, C1-6알킬 또는 C3-10사이클로알킬이다. 일부 변형에서, 화학식 (I-F)의 R2, Rk, Rx, Ry 및 Rz는 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 임의의 변형 또는 실시형태에 대해 규정된 바와 같되, Y1은 CH 또는 N이고; Rx는 H, 할로, C1-6알킬 또는 -NH2이되, Y1이 CH일 때, Rx의 C1-6알킬은 하나 이상의 할로로 선택적으로 치환될 수 있고; Ry는 (i) C1-6알킬, (ii), C2-6알켄일 또는 (iii) C3-10사이클로알킬이되, C3-10사이클로알킬은 하나 이상의 할로 또는 C1-6알킬로 선택적으로 치환되고; Rk는 H, 할로, -OH, -NH2 또는 -NH-C(O)C1-6알킬이고; Rn은 H, C1-6알킬 또는 C3-10사이클로알킬이다. 일부 실시형태에서, Y1은 CH 또는 N이고; Rx는 H, 할로 또는 C1-6알킬이되; Ry는 (i) C1-6알킬, 또는 (ii) C3-10사이클로알킬이되, C3-10사이클로알킬은 하나 이상의 할로 또는 C1-6알킬로 선택적으로 치환되고; Rk는 H, 할로, -OH, -NH2 또는 -NH-C(O)C1-6알킬이며; Rn은 H, C1-6알킬 또는 C3-10사이클로알킬이다.
화학식 (I-F)의 화합물의 일부 실시형태에서, Y1은 CH 또는 N이고; Rx는 H, 할로 또는 C1-6알킬이며; Ry는 (i) C1-6알킬, (ii), C2-6알켄일, 또는 (iii) C3-10사이클로알킬이되, C3-10사이클로알킬은 하나 이상의 할로 또는 C1-6알킬로 선택적으로 치환되고; Rk는 H 또는 할로이고; Rn은 H, C1-6알킬 또는 C3-6사이클로알킬이다. 일부 실시형태에서, Y1은 N 또는 CH이고, Rx는 H 또는 할로이며, Ry는 C1-6알킬 또는 C3-6사이클로알킬이고, Rk는 H 또는 할로이며, Rn은 C1-6알킬 또는 C3-6사이클로알킬이다. 일부 실시형태에서, Y1은 N 또는 CH이고, Rx는 H 또는 플루오로이며, Ry는 C1-6알킬 또는 C3-6사이클로알킬이고, Rk는 H 또는 플루오로이며, Rn은 C1-6알킬 또는 C3-6사이클로알킬이다. 일부 실시형태에서, Y1은 N 또는 CH이고, Rx는 H 또는 플루오로이며, Ry는 C1-6알킬 또는 C3-6사이클로알킬이고, Rk는 H 또는 플루오로이며, Rn은 C1-6알킬 또는 C3-6사이클로알킬이다. 일부 실시형태에서, Y1은 N 또는 CH이고, Rx는 H 또는 플루오로이며, Ry는 C1-6알킬 또는 C3-6사이클로알킬이고, Rk는 H이며, Rn은 C1-6알킬 또는 C3-6사이클로알킬이다. 일부 실시형태에서, Y1은 N 또는 CH이고, Rx는 H 또는 플루오로이며, Ry는 C1-3알킬 또는 C3-6사이클로알킬이고, Rk는 H이며, Rn은 C1-3알킬 또는 C3-6사이클로알킬이다. 일부 변형에서, 본 명세서에 제공된 실시형태는 또한 화학식 (I')의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 임의의 변형 또는 실시형태에 적용된다.
화학식 (I-C), (I-D), (I-E) 또는 (I-F)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, R2는 C1-6알킬이되, R2의 C1-6알킬은 하나 이상의 Ra로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R2는 C1-6알킬이되, R2의 C1-6알킬은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 -OH 또는 5 내지 20원 헤테로아릴이며, Ra의 5 내지 20원 헤테로아릴은 하나 이상의 Rb로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R2는 메틸이되, R2의 메틸은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 -OH 또는 5 내지 10원 헤테로아릴이며, Ra의 5 내지 10원 헤테로아릴은 하나 이상의 Rb로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R2는 메틸이되, R2의 메틸은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 -OH 또는 5 내지 10원 헤테로아릴이며, Ra의 5 내지 10원 헤테로아릴은 하나 이상의 C1-6알킬로 선택적으로 치환되고, C1-6알킬은 하나 이상의 할로, -NH2, -NH(C1-6알킬), -N(C1-6알킬)2, -NH-C(O)C1-6알킬 또는 -NH-C(O)-C1-6알콕시로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R2는 메틸이되, R2의 메틸은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 -OH 또는 5 내지 10원 헤테로아릴이며, Ra의 5 내지 10원 헤테로아릴은 하나 이상의 메틸로 선택적으로 치환되고, 메틸은 하나 이상의 플루오로로 선택적으로 치환된다. 일부 변형에서, 본 명세서에 제공된 실시형태는 또한 화학식 (I')의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 임의의 변형 또는 실시형태에 적용된다.
화학식 (I-C), (I-D), (I-E) 또는 (I-F)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, R2는 및 로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R2는 이다.
화학식 (I'), (I-C), (I-D), (I-E) 또는 (I-F)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, R2는 및 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 (I'), (I-C), (I-D), (I-E) 또는 (I-F)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, R2는 및 로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R2는 이다.
화학식 (I'), (I-C), (I-D), (I-E) 또는 (I-F)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, R2는 이다.
화학식 (I-C), (I-D), (I-E) 또는 (I-F)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, R2는 C1-6알킬이되, R2의 C1-6알킬은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 3 내지 15원 헤테로사이클릴이되, Ra의 3 내지 15원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 Rc로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R2는 메틸이되, R2의 메틸은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 3 내지 15원 헤테로사이클릴이고, Ra의 3 내지 15원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 Rc로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R2는 메틸이되, R2의 메틸은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 3 내지 8원 헤테로사이클릴이고, Ra의 3 내지 8원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 Rc로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R2는 메틸이되, R2의 메틸은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 3 내지 8원 헤테로사이클릴이고, Ra의 3 내지 8원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 옥소 또는 C1-6알킬로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R2는 이다. 일부 변형에서, 본 명세서에 제공된 실시형태는 또한 화학식 (I')의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 임의의 변형 또는 실시형태에 적용된다.
화학식 (I') (I-C), (I-D), (I-E), 또는 (I-F)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, R2는 메틸이되, R2의 메틸은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 3 내지 8원 헤테로사이클릴이며, Ra의 3 내지 8원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 Rc로 선택적으로 치환되며, Rc는 옥소, C1-6알킬 또는 -C(O)-C1-6알콕시이고, Rc의 C1-6알킬은 하나 이상의 할로로 선택적으로 치환되고, Rc의 -C(O)-C1-6알콕시는 하나 이상의 할로로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R2는 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 (I-C), (I-D), (I-E) 또는 (I-F)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, R2는 C1-6알킬이되, R2의 C1-6알킬은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 -O-Re이다. 일부 실시형태에서, R2는 메틸이되, R2의 메틸은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 -O-Re이다. 일부 실시형태에서, R2는 메틸이되, R2의 메틸은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 -O-Re이며, Re는 -C(O)-(3 내지 15원 헤테로사이클릴)이다. 일부 실시형태에서, R2는 이다.
화학식 (I'), (I-C), (I-D), (I-E) 또는 (I-F)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, R2는 메틸이되, R2의 메틸은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 -O-Re이되, Re는 -C(O)-(3 내지 15원 헤테로사이클릴)이며, Re의 -C(O)-(3 내지 15원 헤테로사이클릴)은 하나 이상의 C1-6알킬로 선택적으로 치환되고, C1-6알킬은 하나 이상의 할로, C1-6알콕시 또는 C3-10사이클로알킬로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R2는 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 (I-C), (I-D), (I-E) 또는 (I-F)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, R2는 C1-6알킬이되, R2의 C1-6알킬은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 -N(Rc)(Rd)이다. 일부 실시형태에서, R2는 메틸이되, R2의 메틸은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 -N(Rc)(Rd)이다. 일부 실시형태에서, R2는 메틸이되, R2의 메틸은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 -N(Rc)(Rd)이고, Rc 및 Rd 중 하나는 H이며, Rc 및 Rd 중 다른 하나는 -C(O)-N(C1-6알킬)2이다. 일부 실시형태에서, R2는 이다. 일부 변형에서, 본 명세서에 제공된 실시형태는 또한 화학식 (I')의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 임의의 변형 또는 실시형태에 적용된다.
화학식 (I'), (I-C), (I-D), (I-E) 또는 (I-F)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, R2는 메틸이되, R2의 메틸은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 -N(Rc)(Rd)이고, Rc 및 Rd 중 하나는 H이며, Rc 및 Rd 중 다른 하나는 -C(O)-C1-6알킬, -C(O)-N(C1-6알킬)2 또는 -C(O)-(3 내지 15원 헤테로사이클릴)이다. 일부 실시형태에서, R2는 또는 이다.
일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 본 명세서에 제공되되, 화합물은 하기 화학식 (I-G)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
,
식 중, 고리 A는 (i) 고리 A의 3 내지 15원 헤테로사이클릴이 하나 이상의 옥소로 선택적으로 치환된, 3 내지 15원 헤테로사이클릴, (ii) 고리 A의 5 내지 20원 헤테로아릴이 하나 이상의 할로, C1-6알킬, C2-6알켄일, C1-6알콕시, -NH2 또는 C3-10사이클로알킬로 선택적으로 치환되고, C1-6알킬이 하나 이상의 할로로 선택적으로 치환되며, C3-10사이클로알킬이 하나 이상의 할로 또는 C1-6알킬로 선택적으로 치환된, 5 내지 20원 헤테로아릴, 또는 (iii) C3-10사이클로알킬이다.
화학식 (I'), (I-G)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, X3은 H는 플루오로이거나 또는 하나 이상의 플루오로로 선택적으로 치환된 메틸이고; X4는 (i) 아이소프로필 (ii) 하나 이상의 할로 또는 C1-6알킬로 선택적으로 치환된 C3-4사이클로알킬 또는 (iii) 뷰틸이며; Rz는 플루오로 또는 메틸이고; 단, X3 및 X4 중 적어도 하나는 할로, CF2 또는 CF3이다.
화학식 (I'), (I-G)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, Rk는 H 또는 할로이다. 화학식 (I-G)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, Rk는 H 또는 플루오로이다. 화학식 (I-G)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, Rk는 플루오로이다.
화학식 (I'), (I-G)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, R2는 5 내지 20원 헤테로아릴 또는 -(C1-4알킬)(5 내지 20원 헤테로아릴)이되, C1-4 알킬은 하나 이상의 -OH, 할로, -NH2, -NH(C1-6알킬), -N(C1-6알킬)2로 선택적으로 치환되고, 5 내지 20원 헤테로아릴은 하나 이상의 Rs로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, Rs는 할로, C1-6알킬, C1-6알콕시, -NH2, -NH(C1-6알킬), -N(C1-6알킬)2, -NH-C(O)-C1-6알킬, C6-20아릴, C3-10사이클로알킬, 3 내지 15원 헤테로사이클릴, 5 내지 20원 헤테로아릴, 또는 -C(O)-C1-6알콕시이다. 일부 실시형태에서, Rs의 C1-6알킬은 하나 이상의 할로, C1-6알콕시, -NH2, -NH(C1-6알킬), -N(C1-6알킬)2, -NH-C(O)C1-6알킬 또는 -NH-C(O)-C1-6알콕시로 선택적으로 치환되고, Rs의 3 내지 15원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 할로 또는 -C(O)-C1-6알콕시로 선택적으로 치환된다.
화학식 (I'), (I-G)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, R2는 및 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 (I') (I-G)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, R2는 메틸이되, R2의 메틸은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 -N(Rc)(Rd)이고, Rc 및 Rd 중 하나는 H이며, Rc 및 Rd 중 다른 하나는 -C(O)-C1-6알킬, -C(O)-N(C1-6알킬)2 또는 -C(O)-(3 내지 15원 헤테로사이클릴)이다. 일부 실시형태에서, R2는 이다.
화학식 (I') (I-G)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 고리 A는 (i) 고리 A의 3 내지 15원 헤테로사이클릴이 하나 이상의 옥소 또는 C1-6알킬로 선택적으로 치환된, 3 내지 15원 헤테로사이클릴, (ii) 고리 A의 5 내지 20원 헤테로아릴이 하나 이상의 할로, C1-6알킬, C2-6알켄일, C1-6알콕시, -NH2 또는 C3-10사이클로알킬로 선택적으로 치환되고, C1-6알킬이 하나 이상의 할로로 선택적으로 치환되며, C3-10사이클로알킬이 하나 이상의 할로 또는 C1-6알킬로 선택적으로 치환된, 5 내지 20원 헤테로아릴, 또는 (iii) C3-10사이클로알킬이다.
화학식 (I'), (I-G)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 고리 A는 3 내지 15원 헤테로사이클릴, 고리 A의 3 내지 15원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 옥소 또는 C1-6알킬로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, 고리 A는 및 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 (I'), (I-G)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 고리 A는 5 내지 20원 헤테로아릴이되, 고리 A의 5 내지 20원 헤테로아릴은 하나 이상의 할로, C1-6알킬, C2-6알켄일, C1-6알콕시, -NH2 또는 C3-10사이클로알킬로 선택적으로 치환되고, C1-6알킬은 하나 이상의 할로로 선택적으로 치환되며, C3-10사이클로알킬은 하나 이상의 할로 또는 C1-6알킬로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, 고리 A는 5 내지 20원 헤테로아릴이되, 고리 A의 5 내지 20원 헤테로아릴은 하나 이상의 C1-6알킬로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, 고리 A는 및 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 (I'), (I-G)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 고리 A는 C3-10사이클로알킬이다. 일부 실시형태에서, 고리 A는 C3-6사이클로알킬이다. 일부 실시형태에서, 고리 A는 사이클로프로필이다.
일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 본 명세서에 제공되되, 화합물은 화학식 (I-H)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
식 중, Y1은 CRx 또는 N이고; Rx, Ry 및 Rz를 보유하는 고리가 페닐일 때, Rx, Ry 및 Rz는 H, 할로, C1-6알킬, C2-6알켄일, -NH2, -NH-C(O)-(C1-6알킬), -NH-C(O)-(3 내지 15원 헤테로사이클릴), C3-10사이클로알킬, 또는 5 내지 20원 헤테로아릴이고, C1-6알킬은 하나 이상의 할로, -NH-C(O)-NH(C1-6알킬), -NH-C(O)-C1-6알킬 또는 -NH-C(O)-C1-6알콕시로 선택적으로 치환되고, C3-10사이클로알킬은 하나 이상의 할로 또는 C1-6알킬로 선택적으로 치환되며, 5 내지 20원 헤테로아릴은 하나 이상의 C1-6알킬로 선택적으로 치환되고; Rx, Ry 및 Rz를 보유하는 고리가 피리딜일 때, Rx, Ry 및 Rz는 각각 독립적으로 H, 할로, C1-6알킬, C2-6알켄일, C1-6알콕시, -NH2 또는 C3-10사이클로알킬이며, C1-6알킬은 하나 이상의 할로로 선택적으로 치환되고, C3-10사이클로알킬은 하나 이상의 할로 또는 C1-6알킬로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물, 예컨대, 화학식 (I), (I-A), (I-A1), (I-A2), (I-A3), (I-A4), (I-B), (I-B1), (I-B2), (I-C), (I-D), (I-E), 또는 (I-F)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염이 본 명세서에 제공되되, R2는 C1-6알킬이고, R2의 C1-6알킬은 하나 이상의 Ra로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R2는 C3-10사이클로알킬이되, R2의 C3-10사이클로알킬은 하나 이상의 Rq로 선택적으로 치환된다. 다른 실시형태에서, R2는 3 내지 15원 헤테로사이클릴이되, R2의 3 내지 15원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 할로, 옥소, C1-6알킬, -C(O)-C1-6알킬 또는 5 내지 20원 헤테로아릴로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R2는 5 내지 20원 헤테로아릴이되, R2의 5 내지 20원 헤테로아릴은 하나 이상의 Rs로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R2는 -N(Rg)(Rh)이되, Rg 및 Rh는 독립적으로 H 또는 C1-6알킬이다. 일부 실시형태에서, R2는 -C(O)-Rj이되, Rj는 C3-10사이클로알킬, -NH(C1-6알킬), -N(C1-6알킬)2 또는 -NH(5 내지 20원 헤테로아릴)이다. 일부 실시형태에서, R2는 C6-20아릴이되, R2의 C6-20아릴은 하나 이상의 5 내지 20원 헤테로아릴 또는 -O(Rp)로 선택적으로 치환되고, Rp가 3 내지 15원 헤테로사이클릴이고, Rp의 3 내지 15원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 -C(O)-C1-6알킬로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, 화학식 (I')의 화합물, 예컨대, 화학식 (I), (I-A), (I-A1), (I-A2), (I-A3), (I-A4), (I-B), (I-B1), (I-B2), (I-C), (I-D), (I-D1), (I-D2), (I-E), (I-F), (I-G) 또는 (I-H)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염이 본 명세서에 제공되되, R2는 C1-6알킬이고, R2의 C1-6알킬은 하나 이상의 Ra로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R2는 C3-10사이클로알킬이되, R2의 C3-10사이클로알킬은 하나 이상의 Rq로 선택적으로 치환된다. 다른 실시형태에서, R2는 3 내지 15원 헤테로사이클릴이되, R2의 3 내지 15원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 할로, 옥소, C1-6알킬, -C(O)-C1-6알킬 또는 5 내지 20원 헤테로아릴로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R2는 5 내지 20원 헤테로아릴 또는 -(C1-4알킬)(5 내지 20원 헤테로아릴)이되, C1-4 알킬은 하나 이상의 -OH, 할로, -NH2, -NH(C1-6알킬), -N(C1-6알킬)2로 선택적으로 치환되고, 5 내지 20원 헤테로아릴은 하나 이상의 Rs로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R2는 -N(Rg)(Rh)이되, Rg 및 Rh는 독립적으로 H 또는 C1-6알킬이다. 일부 실시형태에서, R2는 -C(O)-Rj이되, Rj는 C3-10사이클로알킬, -NH(C1-6알킬), -N(C1-6알킬)2 또는 -NH(5 내지 20원 헤테로아릴)이다. 일부 실시형태에서, R2는 C6-20아릴이되, R2의 C6-20아릴은 하나 이상의 5 내지 20원 헤테로아릴 또는 -O(Rp)로 선택적으로 치환되고, Rp가 3 내지 15원 헤테로사이클릴이고, Rp의 3 내지 15원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 -C(O)-C1-6알킬로 선택적으로 치환된다.
화학식 (I) 또는 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 임의의 변형 또는 실시형태, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염은 표 1로부터 선택된다.
표 1에 포함되고 모든 중간체 및 화합물에 포함된 화합물 명칭은 ChemDraw® 프로페셔널 소프트웨어 버전 17.1.1.0 또는 Collaborative Drug Discovery Inc. (CDD) CDD Vault update #3을 이용해서 생성되었다.
내부 ChemAxon 화합물 Registry로부터 구조를 검색하기 위해 Knime 작업 흐름을 생성하였고, RDKit Canon SMILES 노드를 이용해서 canonical smiles을 생성하고, ChemAxon/Infocom MolConverter 노드를 이용해서 입체화학을 제거하고, ChemAxon/Infocom Naming 노드를 이용하여 구조를 명명한다. 다음은 Knime Analytics Platform 버전 및 워드플로에 이용되는 확장 기능을 나타낸다:
Figure pct00243
Knime Analytics Platform 4.2.2
RDKit Knime Integration 4.0.1.v202006261025(이 확장 기능은 RDKit Canon SMILES 노드를 포함함)
ChemAxon/Infocom Marvin Extensions Feature 4.3.0v202100(이 확장 기능은 MolConverter 노드를 포함함)
ChemAxon/Infocom JChem Extensions Feature 4.3.0v202100 (이 확장 기능은 Naming 노드를 포함함)
일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 임의의 변형 또는 실시형태, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염이 본 명세서에 제공되며, 상기 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
1-사이클로프로판카보닐-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
1-아세틸-4-하이드록시-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
1-아세틸-3-하이드록시-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
1-아세틸-4-플루오로-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
1-아세틸-N-{페닐[5-(프로판-2-일)피리딘-2-일]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
1-(3-카바모일-2-아세트아미도프로판오일)-4-플루오로-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
tert-뷰틸 N-{2-옥소-2-[2-({페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}카바모일)피롤리딘-1-일]에틸}카바메이트;
1-(2-하이드록시아세틸)-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
1-(2-아세트아미도아세틸)-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
1-아세틸-N-[(4-사이클로프로필-3-플루오로페닐)(페닐)메틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
1-(3-카바모일프로판오일)-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
1-아세틸-N-[(5-사이클로프로필피리딘-2-일)(페닐)메틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
2-아세틸-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드;
1-{2-[N-(카바모일메틸)아세트아미도]아세틸}-4-플루오로-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
1-아세틸-5-메틸-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
1-[2-(1,3-옥사졸-2-일)아세틸]-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}-1-[2-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-1-{2-[(3-메틸옥세탄-3-일)아미노]아세틸}-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-아세트아미도-5-[4-플루오로-2-({페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}카바모일)피롤리딘-1-일]-5-옥소펜탄산;
4-플루오로-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}-1-[2-(1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드;
1-(3-아세트아미도프로판오일)-4-플루오로-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-1-[2-(2-옥소피롤리딘-1-일)아세틸]-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-1-[2-(1,3-옥사졸-5-일)아세틸]-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
1-(4-아세트아미도부탄오일)-4-플루오로-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
2-아세틸-N-[(4-사이클로프로필-3-플루오로페닐)(페닐)메틸]-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드;
N-[(4-사이클로프로필-3-플루오로페닐)(페닐)메틸]-1-(2-아세트아미도아세틸)피롤리딘-2-카복스아마이드;
3-아세틸-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복스아마이드;
4-플루오로-1-[2-(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)아세틸]-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-1-[2-(옥세탄-3-일)아세틸]-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-1-[2-(3-옥소몰폴린-4-일)아세틸]-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
1-아세틸-N-[(4-사이클로프로필-3-플루오로페닐)(페닐)메틸]-5-메틸피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-1-[2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)아세틸]-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
N-[(4-사이클로프로필-3-플루오로페닐)(페닐)메틸]-4-플루오로-1-[2-(1H-피라졸-1-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드;
N-[(4-사이클로프로필-3-플루오로페닐)(페닐)메틸]-4-플루오로-1-[2-(3-옥소몰폴린-4-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드;
N-[(4-사이클로프로필-3-플루오로페닐)(페닐)메틸]-4-플루오로-1-[2-(5-메틸-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드;
N-[(4-사이클로프로필-3-플루오로페닐)(페닐)메틸]-4-플루오로-1-[3-(1,3-옥사졸-2-일)프로판오일]피롤리딘-2-카복스아마이드;
N-[(4-사이클로프로필-3-플루오로페닐)(페닐)메틸]-4-플루오로-1-[2-(1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드;
N-[(4-사이클로프로필-3-플루오로페닐)(페닐)메틸]-4-플루오로-1-[2-(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드;
N-[(4-사이클로프로필-3-플루오로페닐)(페닐)메틸]-4-플루오로-1-[2-(1H-피라졸-5-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드;
N-[(4-사이클로프로필-3-플루오로페닐)(페닐)메틸]-4-플루오로-1-[2-(1H-1,2,3,4-테트라졸-5-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드;
N-[(4-사이클로프로필-3-플루오로페닐)(페닐)메틸]-4-플루오로-1-[2-(1,2-옥사졸-3-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}-1-[2-(1H-피라졸-1-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}-1-[2-(1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}-1-[2-(2H-1,2,3,4-테트라졸-5-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-1-[2-(1,3,4-옥사다이아졸-2-일)아세틸]-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
N-[(4-사이클로프로필-3-플루오로페닐)(페닐)메틸]-4-플루오로-1-[2-(1H-피라졸-4-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-1-{2-[(1,3-옥사졸-2-일)아미노]아세틸}-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
N-[(4-사이클로프로필-3-플루오로페닐)(페닐)메틸]-4-플루오로-1-[2-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드;
1-[2-(5-사이클로프로필-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)아세틸]-N-[(4-사이클로프로필-3-플루오로페닐)(페닐)메틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
N-[(4-사이클로프로필-3-플루오로페닐)(페닐)메틸]-4-플루오로-1-{2-[5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아세틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
N-[(4-사이클로프로필-3-플루오로페닐)(페닐)메틸]-4-플루오로-1-[2-(1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드;
N-[(4-사이클로프로필-3-플루오로페닐)(페닐)메틸]-1-{2-[5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아세틸}-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}-1-[3-(1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)프로판오일]피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-1-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아세틸]-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}-1-[2-(1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}-1-[2-(피리다진-3-일옥시)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-1-(1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카보닐)-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
1-[2-(2-클로로-5-플루오로페닐)아세틸]-4-플루오로-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}-1-[4-(피리딘-3-일)부탄오일]피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-1-(3-옥소-옥타하이드로인돌리진-6-카보닐)-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-1-(2-옥소피페리딘-4-카보닐)-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
1-[2-(2-사이아노-4-메톡시페닐)아세틸]-4-플루오로-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-1-{3-옥소-2H,3H-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-8-카보닐}-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-1-[4-(1H-이미다졸-1-일)부탄오일]-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}-1-[2-(피리미딘-5-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-1-(4-메틸피리미딘-5-카보닐)-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-1-[2-(2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-1-일)아세틸]-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
1-[3-(3,5-다이메틸-1,2-옥사졸-4-일)프로판오일]-4-플루오로-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-1-[2-(3-플루오로-4-메톡시페닐)아세틸]-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-1-(1,3-옥사졸-5-카보닐)-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}-1-[4-(피리딘-4-일)부탄오일]피롤리딘-2-카복스아마이드;
1-[(다이메틸카바모일)카보닐]-4-플루오로-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-1-[2-(5-메틸-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-1-일)아세틸]-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-1-[2-(1H-이미다졸-1-일)아세틸]-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}-1-[2-(1H-피라졸-5-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-1-[2-메틸-3-(1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)프로판오일]-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-1-[2-(5-플루오로피리딘-2-일)아세틸]-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-1-[2-(5-메틸-1H-인돌-3-일)아세틸]-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
1-[2-(4-아세트아미도페닐)아세틸]-4-플루오로-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-1-[2-(1H-이미다졸-4-일)아세틸]-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}-1-[3-(피리딘-3-일)프로판오일]피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-1-[2-(4-메톡시페닐)아세틸]-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
1-[2-(1,5-다이메틸-1H-피라졸-3-일)아세틸]-4-플루오로-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-1-[3-(2-메틸피리딘-3-일)프로판오일]-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}-1-[2-(피리미딘-2-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}-1-[3-(피라진-2-일)프로판오일]피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}-1-[2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드;
1-[3-(2,6-다이메틸피리딘-3-일)프로판오일]-4-플루오로-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
1-[2-(1H-1,2,3-벤조트라이아졸-1-일)아세틸]-4-플루오로-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}-1-[2-(1,3,5-트라이메틸-1H-피라졸-4-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}-1-[2-(피리딘-3-일옥시)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-1-[3-(1H-이미다졸-5-일)프로판오일]-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-1-[3-(5-메틸-1,3,4-티아다이아졸-2-일)프로판오일]-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
1-[3-(3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)프로판오일]-4-플루오로-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
1-(3-사이아노프로판오일)-4-플루오로-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
1-{2-[(다이메틸카바모일)아미노]아세틸}-4-플루오로-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-1-[2-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아세틸]-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-1-[2-(1-메틸-1H-인돌-2-일)아세틸]-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-1-[3-(5-메틸피리딘-2-일)프로판오일]-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
1-(2-에틸-1,3-옥사졸-4-카보닐)-4-플루오로-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-1-[2-(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)아세틸]-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}-1-[2-(피라진-2-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-1-[2-메틸-3-(1H-피라졸-1-일)프로판오일]-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-1-[3-(1H-인돌-3-일)프로판오일]-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-1-[2-메틸-3-(피리딘-4-일)프로판오일]-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-1-[2-(4-플루오로-1H-인돌-1-일)아세틸]-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-1-{4-옥소-4H,5H,6H,7H,8H-피라졸로[1,5-a][1,4]다이아제핀-2-카보닐}-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}-1-{2-[5-(프로판-2-일)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일]아세틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-1-(6-옥소피페리딘-3-카보닐)-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}-1-[2-(피롤리딘-1-설폰일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드;
1-[2-(1,2-벤족사졸-3-일)아세틸]-4-플루오로-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}-1-(2-{[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일}아세틸)피롤리딘-2-카복스아마이드;
1-[2-(1H-1,3-벤조다이아졸-1-일)아세틸]-4-플루오로-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}-1-[2-(1H-피라졸-1-일)프로판오일]피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-1-[3-(3-메톡시피리딘-2-일)프로판오일]-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-1-[2-(1H-이미다졸-1-일)프로판오일]-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
1-[2-(3,5-다이메틸-1,2-옥사졸-4-일)아세틸]-4-플루오로-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-1-[2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)아세틸]-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}-1-[3-(1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)프로판오일]피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-1-[3-(1H-이미다졸-2-일)프로판오일]-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-1-[2-(2-메틸펜옥시)아세틸]-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-1-[2-(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)아세틸]-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-1-(3-메틸옥세탄-3-카보닐)-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
1-[2-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)아세틸]-4-플루오로-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
1-(1-에틸-1H-피라졸-5-카보닐)-4-플루오로-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}-1-[2-(피리딘-2-일)프로판오일]피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}-1-[3-(피리미딘-5-일)프로판오일]피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-1-(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-카보닐)-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-1-[2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)아세틸]-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}-1-[3-(1H-피라졸-4-일)프로판오일]피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}-1-[2-(1,3-티아졸-4-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-1-[4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)부탄오일]-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-1-(2-{이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}아세틸)-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}-1-[3-(피리딘-2-일)프로판오일]피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-1-[2-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)아세틸]-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
1-[2-(3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)아세틸]-4-플루오로-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-1-[3-(6-메틸피리딘-3-일)프로판오일]-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}-1-(3-{1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일}프로판오일)피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-1-(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-카보닐)-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-1-[2-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)아세틸]-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)프로판오일]-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}-1-[2-(1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}-1-[5-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-1-[3-(2-메틸피리딘-4-일)프로판오일]-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-1-(2-하이드록시-3-메틸부탄오일)-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}-1-(3-{1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일}프로판오일)피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-1-[4-옥소-4-(피롤리딘-1-일)부탄오일]-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}-1-[2-(퀴놀린-6-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}-1-[2-(피리딘-4-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}-1-[2-(2,2,2-트라이플루오로아세트아미도)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}-1-[2-(피리딘-3-일옥시)프로판오일]피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-1-[2-(1H-인돌-3-일)아세틸]-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
1-(2-사이클로프로필-2-옥소아세틸)-4-플루오로-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-1-[2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)아세틸]-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-1-[2-(6-메톡시피리딘-2-일)아세틸]-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-1-[2-(2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-1-일)프로판오일]-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}-1-[2-(피리딘-3-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드;
1-[2-(3,5-다이메틸-1H-피라졸-4-일)아세틸]-4-플루오로-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
1-[2-(2,5-다이옥소이미다졸리딘-1-일)아세틸]-4-플루오로-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
1-[2-(2,5-다이메틸-1,3-티아졸-4-일)아세틸]-4-플루오로-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-1-[2-메틸-3-(피리딘-2-일)프로판오일]-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-1-[2-(2-옥소-1,2-다이하이드로피라진-1-일)아세틸]-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-1-[2-(N-메틸아세트아미도)프로판오일]-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-1-[2-메틸-2-(피리딘-2-일)프로판오일]-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-1-[2-(2-옥소피페리딘-1-일)아세틸]-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}-1-[2-(퀴놀린-5-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}-1-[3-(1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)벤조일]피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-1-{[(2-메틸프로필)카바모일]카보닐}-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}-1-[2-(1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일)프로판오일]피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-1-(2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-7-카보닐)-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-1-[2-(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)아세틸]-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-1-[3-(6-옥소-1,6-다이하이드로피리다진-3-일)프로판오일]-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-1-[2-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)프로판오일]-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}-1-[2-(피리딘-2-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-1-[2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)아세틸]-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-1-(3-옥소-3,4-다이하이드로-2H-1,4-벤족사진-6-카보닐)-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
1-(2-아세트아미도피리딘-4-카보닐)-4-플루오로-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}-1-[2-(1H-피라졸-3-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드;
N-{[3-플루오로-4-(프로판-2-일)페닐](페닐)메틸}-3-[2-(1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)아세틸]-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복스아마이드;
N-[(4-사이클로프로필-3-플루오로페닐)(페닐)메틸]-4-플루오로-1-[2-(5-메틸-1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드;
N-[(4-사이클로프로필-3-플루오로페닐)(페닐)메틸]-4-플루오로-1-[2-(1,3,4-옥사다이아졸-2-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-N-{페닐[5-(프로판-2-일)피리딘-2-일]메틸}-1-[2-(1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-N-{[3-플루오로-4-(프로판-2-일)페닐](페닐)메틸}-1-[2-(1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드;
N-{[3-플루오로-4-(프로판-2-일)페닐](페닐)메틸}-2-[2-(1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)아세틸]-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드;
N-{[3-플루오로-4-(프로판-2-일)페닐](페닐)메틸}-5-메틸-1-[2-(1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-N-{[3-플루오로-4-(프로판-2-일)페닐](페닐)메틸}-1-(2-하이드록시-2-메틸프로판오일)피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-1-[2-(5-메틸-1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일)아세틸]-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-N-{[3-플루오로-4-(프로판-2-일)페닐](페닐)메틸}-1-[2-(1H-1,2,3,4-테트라졸-5-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드;
N-[(4-사이클로프로필-3-플루오로페닐)(페닐)메틸]-4-플루오로-1-[2-(5-메틸-2H-1,2,3,4-테트라졸-2-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드;
N-[(4-사이클로프로필-3-플루오로페닐)(페닐)메틸]-3-[2-(1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)아세틸]-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복스아마이드;
4-플루오로-N-{[3-플루오로-4-(프로판-2-일)페닐](페닐)메틸}-1-[2-(1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-N-{[3-플루오로-4-(프로판-2-일)페닐](페닐)메틸}-1-[2-(1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}-1-[2-(4H-1,2,4-트라이아졸-4-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-1-[2-(4-메틸-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)아세틸]-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-1-[2-(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)아세틸]-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-1-[2-(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)아세틸]-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-1-[2-(1,2-옥사졸-4-일)아세틸]-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-1-[2-(1,2-옥사졸-3-일)아세틸]-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-1-[2-(3-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)아세틸]-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-N-{[3-플루오로-4-(프로판-2-일)페닐](페닐)메틸}-1-[2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-N-{[3-플루오로-4-(프로판-2-일)페닐](페닐)메틸}-1-[2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-N-{[3-플루오로-4-(프로판-2-일)페닐](페닐)메틸}-1-[2-(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-N-{[3-플루오로-4-(프로판-2-일)페닐](페닐)메틸}-1-[2-(피리딘-2-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-N-{[3-플루오로-4-(프로판-2-일)페닐](페닐)메틸}-1-[2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-N-{[3-플루오로-4-(프로판-2-일)페닐](페닐)메틸}-1-[2-(피리딘-3-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-N-{[3-플루오로-4-(프로판-2-일)페닐](페닐)메틸}-1-[2-(피리미딘-4-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-N-{[3-플루오로-4-(프로판-2-일)페닐](페닐)메틸}-1-[2-(피리미딘-5-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-N-{[3-플루오로-4-(프로판-2-일)페닐](페닐)메틸}-1-[2-(피라진-2-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-N-{[3-플루오로-4-(프로판-2-일)페닐](페닐)메틸}-1-[2-(4-메틸-2,5-다이옥소피페라진-1-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드;
1-(2-사이아노아세틸)-4-플루오로-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-1-(2-메탄설폰일아세틸)-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}-1-[2-(1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)프로판오일]피롤리딘-2-카복스아마이드;
1-(4-아세틸몰폴린-2-카보닐)-4-플루오로-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
1-[2-(4-아세틸-3,4-다이하이드로-2H-1,4-벤족사진-2-일)아세틸]-4-플루오로-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
1-[2-(4-아세틸-2-옥소피페라진-1-일)아세틸]-4-플루오로-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
1-(1-아세틸피페리딘-4-카보닐)-4-플루오로-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
1-(2,3-다이하이드록시프로판오일)-4-플루오로-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
1-{8-아세틸-8-아자스피로[4.5]데칸-2-카보닐}-4-플루오로-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-1-[3-(1H-이미다졸-1-일)-2-메틸프로판오일]-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
1-{6-아세틸-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-카보닐}-4-플루오로-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
1-(1-아세틸-3-메틸피롤리딘-3-카보닐)-4-플루오로-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-1-[2-(N-메틸아세트아미도)아세틸]-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
1-{2-아세틸-5-옥사-2,6-다이아자스피로[3.4]옥트-6-엔-7-카보닐}-4-플루오로-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
1-[1-아세틸-2-(피리딘-3-일)피롤리딘-3-카보닐]-4-플루오로-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-1-[5-(메톡시메틸)-1,2-옥사졸-4-카보닐]-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
1-{6-아세틸-5H,6H,7H,8H-피리도[3,4-b]피라진-7-카보닐}-4-플루오로-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}-1-[2-(1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)프로판오일]피롤리딘-2-카복스아마이드;
1-{5-아세틸-5-아자스피로[2.4]헵탄-1-카보닐}-4-플루오로-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
1-[3-(1-아세틸피롤리딘-2-일)프로판오일]-4-플루오로-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
1-{4-[(1-아세틸아제티딘-3-일)옥시]벤조일}-4-플루오로-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-1-[3-메톡시-2-(N-메틸아세트아미도)부탄오일]-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
1-[2-(1-아세틸피롤리딘-2-일)아세틸]-4-플루오로-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
1-{7-아세틸-1-옥사-2,7-다이아자스피로[4.4]논-2-엔-3-카보닐}-4-플루오로-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
1-{5-아세틸-헥사하이드로-1H-퓨로[3,4-c]피롤-3a-카보닐}-4-플루오로-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
1-(1-아세틸피롤리딘-3-카보닐)-4-플루오로-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-1-[2-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)아세틸]-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
1-{5-아세틸-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-카보닐}-4-플루오로-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
1-[2-(1-아세틸피페리딘-4-일)프로판오일]-4-플루오로-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-1-[2-메틸-2-(1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)프로판오일]-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-N-{[3-플루오로-4-(프로판-2-일)페닐](페닐)메틸}-1-[2-메틸-2-(1,3,4-옥사다이아졸-2-일)프로판오일]피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-N-{[3-플루오로-4-(프로판-2-일)페닐](페닐)메틸}-1-[2-(피리딘-4-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-N-{[3-플루오로-4-(프로판-2-일)페닐](페닐)메틸}-1-(2-{이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}아세틸)피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-N-{[3-플루오로-4-(프로판-2-일)페닐](페닐)메틸}-1-[2-(1H-이미다졸-1-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-N-{[3-플루오로-4-(프로판-2-일)페닐](페닐)메틸}-1-[2-(1,3,5-트라이메틸-1H-피라졸-4-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-N-{[3-플루오로-4-(프로판-2-일)페닐](페닐)메틸}-1-[2-(1,2-옥사졸-5-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드;
1-{2-[(다이메틸카바모일)아미노]아세틸}-4-플루오로-N-{[3-플루오로-4-(프로판-2-일)페닐](페닐)메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
N-{[3-플루오로-4-(프로판-2-일)페닐](페닐)메틸}-4-[2-(1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)아세틸]-4-아자스피로[2.4]헵탄-5-카복스아마이드;
4-플루오로-N-{[3-플루오로-4-(프로판-2-일)페닐](페닐)메틸}-1-(2-{[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일}아세틸)피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-N-{[3-플루오로-4-(프로판-2-일)페닐](페닐)메틸}-1-[2-(퀴놀린-6-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-N-{[3-플루오로-4-(프로판-2-일)페닐](페닐)메틸}-1-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}-1-[2-(피페라진-1-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드;
1-(1-아세틸-3-메틸피페리딘-3-카보닐)-4-플루오로-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
1-(1-아세틸-4-메틸아제판-4-카보닐)-4-플루오로-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
1-(1-아세틸아제판-4-카보닐)-4-플루오로-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
1-(1-아세틸피페리딘-3-카보닐)-4-플루오로-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
1-(4-아세틸몰폴린-3-카보닐)-4-플루오로-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
1-(2-{2-아세틸-2-아자스피로[3.4]옥탄-5-일}아세틸)-4-플루오로-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
1-{2-아세틸-2-아자스피로[4.4]노난-6-카보닐}-4-플루오로-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
1-{2-아세틸-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-6-카보닐}-4-플루오로-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
1-[2-(1-아세틸피페리딘-3-일)아세틸]-4-플루오로-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
1-(4-아세틸-1,4-옥사제판-2-카보닐)-4-플루오로-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
1-(1-아세틸-4-메틸피페리딘-3-카보닐)-4-플루오로-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
1-(4-아세틸-2-메틸몰폴린-3-카보닐)-4-플루오로-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
1-{5-아세틸-헥사하이드로-2H-퓨로[2,3-c]피롤-3-카보닐}-4-플루오로-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
1-{3-아세틸-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-1-카보닐}-4-플루오로-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
1-{2-아세틸-옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-4-카보닐}-4-플루오로-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
1-{8-아세틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카보닐}-4-플루오로-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
1-(1-아세틸-3-메틸아제티딘-3-카보닐)-4-플루오로-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
1-{5-아세틸-헥사하이드로-2H-퓨로[2,3-c]피롤-2-카보닐}-4-플루오로-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
1-{3-아세틸-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카보닐}-4-플루오로-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
1-(2-아세틸-옥타하이드로-1H-아이소인돌-4-카보닐)-4-플루오로-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
1-{7-아세틸-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카보닐}-4-플루오로-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
1-{2-아세틸-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-카보닐}-4-플루오로-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
1-[2-(1-아세틸-3-메틸아제티딘-3-일)아세틸]-4-플루오로-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
1-{2-아세틸-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-6-카보닐}-4-플루오로-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
1-(1-아세틸-2-메틸피페리딘-3-카보닐)-4-플루오로-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-1-{3-[N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)아세트아미도]프로판오일}-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
1-(1-아세틸-3-플루오로아제티딘-3-카보닐)-4-플루오로-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
1-[2-(1-아세틸-3-메톡시아제티딘-3-일)아세틸]-4-플루오로-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
1-{4-아세틸-헥사하이드로-2H-퓨로[3,2-b]피롤-6-카보닐}-4-플루오로-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
1-(1-아세틸-4-에틸피롤리딘-3-카보닐)-4-플루오로-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
1-{7-아세틸-1-옥소-2,7-다이아자스피로[4.4]노난-4-카보닐}-4-플루오로-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-N-{[3-플루오로-4-(프로판-2-일)페닐](페닐)메틸}-1-[1-(1,3,4-옥사다이아졸-2-일)사이클로프로판카보닐]피롤리딘-2-카복스아마이드;
2-[4-플루오로-2-({[3-플루오로-4-(프로판-2-일)페닐](페닐)메틸}카바모일)피롤리딘-1-일]-2-옥소에틸 N,N-다이메틸카바메이트;
1-[2-(1H-1,3-벤조다이아졸-1-일)아세틸]-4-플루오로-N-{[3-플루오로-4-(프로판-2-일)페닐](페닐)메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
1-[2-(1H-1,3-벤조다이아졸-1-일)아세틸]-N-[(4-사이클로프로필-3-플루오로페닐)(페닐)메틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
2-[4-플루오로-2-({페닐[5-(프로판-2-일)피리딘-2-일]메틸}카바모일)피롤리딘-1-일]-2-옥소에틸 N,N-다이메틸카바메이트;
4-플루오로-N-{[3-플루오로-4-(프로판-2-일)페닐](페닐)메틸}-1-[2-(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드;
N-[(4-사이클로프로필-3-플루오로페닐)(페닐)메틸]-4-플루오로-1-[2-(5-메틸-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-1-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-N-{[3-플루오로-4-(프로판-2-일)페닐](페닐)메틸}-1-[2-(5-메틸-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-1-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드;
1-{2-[(다이메틸카바모일)아미노]아세틸}-4-플루오로-N-{페닐[5-(프로판-2-일)피리딘-2-일]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
N-[(4-사이클로프로필-3-플루오로페닐)(페닐)메틸]-1-{2-[(다이메틸카바모일)아미노]아세틸}-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-1-[2-(5-메틸-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-1-일)아세틸]-N-{페닐[5-(프로판-2-일)피리딘-2-일]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-N-{페닐[5-(프로판-2-일)피리딘-2-일]메틸}-1-[2-(퀴놀린-5-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드;
tert-뷰틸 4-({2-[4-플루오로-2-({[3-플루오로-4-(프로판-2-일)페닐](페닐)메틸}카바모일)피롤리딘-1-일]-2-옥소에틸}카바모일)피페라진-1-카복실레이트;
N-[(4-사이클로프로필-3-플루오로페닐)(페닐)메틸]-1-[2-(3,5-다이메틸-1H-피라졸-4-일)아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
N-{2-[4-플루오로-2-({[3-플루오로-4-(프로판-2-일)페닐](페닐)메틸}카바모일)피롤리딘-1-일]-2-옥소에틸}피페라진-1-카복스아마이드;
N-[(4-사이클로프로필-3-플루오로페닐)(페닐)메틸]-4-플루오로-1-[2-(퀴놀린-5-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-N-{페닐[5-(프로판-2-일)피리딘-2-일]메틸}-1-[2-(1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드;
1-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)아세틸]-4-플루오로-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-1-[2-(5-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1,3,4-옥사다이아졸-3-일)아세틸]-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
1-[2-(3,5-다이메틸-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-1-일)아세틸]-4-플루오로-N-{[3-플루오로-4-(프로판-2-일)페닐](페닐)메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-N-{[6-플루오로-5-(프로판-2-일)피리딘-2-일](페닐)메틸}-1-[2-(1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드;
1-{2-[(다이메틸카바모일)(메틸)아미노]아세틸}-4-플루오로-N-{[3-플루오로-4-(프로판-2-일)페닐](페닐)메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-N-{[3-플루오로-4-(프로판-2-일)페닐](페닐)메틸}-1-(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-카보닐)피롤리딘-2-카복스아마이드;
2-[4-플루오로-2-({[3-플루오로-4-(프로판-2-일)페닐](페닐)메틸}카바모일)피롤리딘-1-일]-2-옥소에틸 피페라진-1-카복실레이트;
1-[2-(3,5-다이메틸-1H-피라졸-4-일)아세틸]-4-플루오로-N-{페닐[5-(프로판-2-일)피리딘-2-일]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
1-tert-뷰틸 4-{2-[4-플루오로-2-({[3-플루오로-4-(프로판-2-일)페닐](페닐)메틸}카바모일)피롤리딘-1-일]-2-옥소에틸} 피페라진-1,4-다이카복실레이트;
1-{2-[5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아세틸}-4-플루오로-N-{페닐[5-(프로판-2-일)피리딘-2-일]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
1-[2-(1H-1,3-벤조다이아졸-1-일)아세틸]-4-플루오로-N-{페닐[5-(프로판-2-일)피리딘-2-일]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
1-{2-[5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아세틸}-4-플루오로-N-{[3-플루오로-4-(프로판-2-일)페닐](페닐)메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
tert-뷰틸 N-({5-[2-(2-{[(4-사이클로프로필-3-플루오로페닐)(페닐)메틸]카바모일}-4-플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일}메틸)카바메이트;
4-플루오로-N-{[3-플루오로-4-(프로판-2-일)페닐](페닐)메틸}-1-[2-(피리다진-4-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-N-{페닐[5-(프로판-2-일)피리딘-2-일]메틸}-1-{2-[5-(트라이플루오로메틸)-2H-1,2,3,4-테트라졸-2-일]아세틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-N-{[3-플루오로-4-(프로판-2-일)페닐](페닐)메틸}-5-메틸-1-[2-(1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-N-{[3-플루오로-4-(프로판-2-일)페닐](페닐)메틸}-1-[2-(피리다진-3-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드;
N-[(5-사이클로프로필피리딘-2-일)(페닐)메틸]-4-플루오로-1-[2-(1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드;
N-[(4-사이클로프로필-3-플루오로페닐)(페닐)메틸]-4-플루오로-1-[2-(2-옥소피페라진-1-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드;
N-[2-(2-{[(4-사이클로프로필-3-플루오로페닐)(페닐)메틸]카바모일}-4-플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸]-4-메틸피페라진-1-카복스아마이드;
N-[2-(2-{[(4-사이클로프로필-3-플루오로페닐)(페닐)메틸]카바모일}-4-플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸]-4-(2,2,2-트라이플루오로에틸)피페라진-1-카복스아마이드;
N-{2-[4-플루오로-2-({페닐[5-(프로판-2-일)피리딘-2-일]메틸}카바모일)피롤리딘-1-일]-2-옥소에틸}-4-(2,2,2-트라이플루오로에틸)피페라진-1-카복스아마이드;
N-[2-(2-{[(4-사이클로프로필-3-플루오로페닐)(페닐)메틸]카바모일}-4-플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸]-4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-카복스아마이드;
1-{2-[5-(아미노메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아세틸}-N-[(4-사이클로프로필-3-플루오로페닐)(페닐)메틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-N-{[3-플루오로-4-(프로판-2-일)페닐](페닐)메틸}-1-[2-(5-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-N-{[3-플루오로-4-(프로판-2-일)페닐](페닐)메틸}-1-[2-(4-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-N-{[3-플루오로-4-(프로판-2-일)페닐](페닐)메틸}-1-{2-[4-(피페라진-1-일)-2H-1,2,3-트라이아졸-2-일]아세틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
N-[2-(2-{[(4-사이클로프로필-3-플루오로페닐)(페닐)메틸]카바모일}-4-플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸]-4-(사이클로프로필메틸)피페라진-1-카복스아마이드;
4-(사이클로프로필메틸)-N-{2-[4-플루오로-2-({페닐[5-(프로판-2-일)피리딘-2-일]메틸}카바모일)피롤리딘-1-일]-2-옥소에틸}피페라진-1-카복스아마이드;
N-{2-[4-플루오로-2-({페닐[5-(프로판-2-일)피리딘-2-일]메틸}카바모일)피롤리딘-1-일]-2-옥소에틸}-4-메틸피페라진-1-카복스아마이드;
4-플루오로-N-{[3-플루오로-4-(프로판-2-일)페닐](페닐)메틸}-1-[2-(4-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-N-{[3-플루오로-4-(프로판-2-일)페닐](페닐)메틸}-1-{2-[4-(트라이플루오로메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일]아세틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-1-[2-(2-메틸퀴놀린-5-일)아세틸]-N-{페닐[5-(프로판-2-일)피리딘-2-일]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
tert-뷰틸 N-[(5-{2-[4-플루오로-2-({페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}카바모일)피롤리딘-1-일]-2-옥소에틸}-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)메틸]카바메이트;
1-{2-[5-(아미노메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아세틸}-4-플루오로-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
1-{2-[4-(다이메틸아미노)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일]아세틸}-4-플루오로-N-{[3-플루오로-4-(프로판-2-일)페닐](페닐)메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
tert-뷰틸 4-(5-{2-[4-플루오로-2-({[3-플루오로-4-(프로판-2-일)페닐](페닐)메틸}카바모일)피롤리딘-1-일]-2-옥소에틸}-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)피페라진-1-카복실레이트;
4-플루오로-N-{[3-플루오로-4-(프로판-2-일)페닐](페닐)메틸}-1-(2-{3-옥소-2H,3H-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-8-일}아세틸)피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-N-{[3-플루오로-4-(프로판-2-일)페닐](페닐)메틸}-1-{2-[5-(트라이플루오로메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일]아세틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
1-{2-[4-(다이메틸아미노)-2H-1,2,3-트라이아졸-2-일]아세틸}-4-플루오로-N-{[3-플루오로-4-(프로판-2-일)페닐](페닐)메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
1-[2-(3,5-다이메틸-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-1-일)아세틸]-4-플루오로-N-{[6-플루오로-5-(프로판-2-일)피리딘-2-일](페닐)메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
1-{2-[5-(다이플루오로메틸)-2H-1,2,3,4-테트라졸-2-일]아세틸}-4-플루오로-N-{페닐[5-(프로판-2-일)피리딘-2-일]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
1-{2-[5-(아세트아미도메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아세틸}-4-플루오로-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
1-{2-[5-(아미노메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일]아세틸}-4-플루오로-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
1-(2-{5-[(다이메틸아미노)메틸]-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일}아세틸)-4-플루오로-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-N-{[3-플루오로-4-(프로판-2-일)페닐](페닐)메틸}-1-{2-[4-(피페라진-1-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일]아세틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-N-{[3-플루오로-4-(프로판-2-일)페닐](페닐)메틸}-1-{2-[4-(몰폴린-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일]아세틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
1-(2-{5-[(다이메틸아미노)메틸]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일}아세틸)-4-플루오로-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-N-{[3-플루오로-4-(프로판-2-일)페닐](페닐)메틸}-1-[2-(4H-1,2,4-트라이아졸-4-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드;
N-[(4-사이클로프로필-3-플루오로페닐)(페닐)메틸]-4-플루오로-1-[2-(4H-1,2,4-트라이아졸-4-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드;
N-[(4-사이클로프로필-3-플루오로페닐)(페닐)메틸]-4-플루오로-1-[2-(1H-인다졸-3-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-N-{[3-플루오로-4-(프로판-2-일)페닐](페닐)메틸}-1-{2-[5-(트라이플루오로메틸)-1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일]아세틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
1-[2-(1H-1,2,3-벤조트라이아졸-1-일)아세틸]-N-[(4-사이클로프로필-3-플루오로페닐)(페닐)메틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
N-[(4-사이클로프로필-3-플루오로페닐)(페닐)메틸]-4-플루오로-1-[2-(3-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-1,3-벤조다이아졸-1-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드;
N-[(4-사이클로프로필-3-플루오로페닐)(페닐)메틸]-4-플루오로-1-[2-(3-메틸-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-1-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드;
N-[(4-사이클로프로필-3-플루오로페닐)(페닐)메틸]-4-플루오로-1-[2-(2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-1,3-벤조다이아졸-1-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드;
N-[(4-사이클로프로필-3-플루오로페닐)(페닐)메틸]-4-플루오로-1-[2-(1-옥소-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-2-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드;
N-[2-(2-{[(4-사이클로프로필-3-플루오로페닐)(페닐)메틸]카바모일}-4-플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸]몰폴린-4-카복스아마이드;
N-[(4-사이클로프로필-3-플루오로페닐)(페닐)메틸]-4-플루오로-1-[2-(1-메틸-1H-인돌-3-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드;
N-[(4-사이클로프로필-3-플루오로페닐)(페닐)메틸]-4-플루오로-1-[2-(1-메틸-1H-인돌-2-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드;
2-(2-{[(4-사이클로프로필-3-플루오로페닐)(페닐)메틸]카바모일}-4-플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸 아제티딘-1-카복실레이트;
N-[(4-사이클로프로필-3-플루오로페닐)(페닐)메틸]-4-플루오로-1-[2-(1-메틸-1H-인다졸-3-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드;
N-[(4-사이클로프로필-3-플루오로페닐)(페닐)메틸]-4-플루오로-1-[2-(2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-1-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드;
N-[(4-사이클로프로필-3-플루오로페닐)(페닐)메틸]-4-플루오로-1-[2-(2-메틸-1H-1,3-벤조다이아졸-1-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드;
1-{2-[5-(아세트아미도메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일]아세틸}-4-플루오로-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-1-[2-(5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)아세틸]-N-{페닐[5-(프로판-2-일)피리딘-2-일]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
N-[(4-사이클로프로필-3-플루오로페닐)(페닐)메틸]-4-플루오로-1-[2-(5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드;
N-[(4-사이클로프로필-3-플루오로페닐)(페닐)메틸]-4-플루오로-1-[2-(5-옥소-4,5-다이하이드로-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드;
N-[(4-사이클로프로필-3-플루오로페닐)(페닐)메틸]-4-플루오로-1-[2-(1-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-3-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드;
N-[(4-사이클로프로필-3-플루오로페닐)(페닐)메틸]-4-플루오로-1-[2-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드;
1-{2-[5-(다이플루오로메틸)-1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일]아세틸}-4-플루오로-N-{페닐[5-(프로판-2-일)피리딘-2-일]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
2-(2-{[(4-사이클로프로필-3-플루오로페닐)(페닐)메틸]카바모일}-4-플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸 4-(사이클로프로필메틸)피페라진-1-카복실레이트;
2-(2-{[(4-사이클로프로필-3-플루오로페닐)(페닐)메틸]카바모일}-4-플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸 4-메틸피페라진-1-카복실레이트;
N-[(4-사이클로프로필-3-플루오로페닐)(페닐)메틸]-4-플루오로-1-[2-(2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-3-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드;
N-[(4-사이클로프로필-3-플루오로페닐)(페닐)메틸]-4-플루오로-1-(2-{이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}아세틸)피롤리딘-2-카복스아마이드;
N-[(4-사이클로프로필-3-플루오로페닐)(페닐)메틸]-4-플루오로-1-(2-{[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일}아세틸)피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-N-{[3-플루오로-4-(프로판-2-일)페닐](페닐)메틸}-1-{2-[4-(트라이플루오로메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일]아세틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
N-[(4-사이클로프로필-3-플루오로페닐)(페닐)메틸]-4-플루오로-1-{2-[(피라진-2-일)아미노]아세틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-N-{[3-플루오로-4-(프로판-2-일)페닐](페닐)메틸}-1-{2-[4-(피페라진-1-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일]아세틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
N-[(4-사이클로프로필-3-플루오로페닐)(페닐)메틸]-1-{2-[(2-에틸-2H-1,2,3-트라이아졸-4-일)아미노]아세틸}-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-N-{[6-플루오로-5-(프로판-2-일)피리딘-2-일](페닐)메틸}-1-[2-(5-메틸-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-1-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드;
N-[(4-사이클로프로필-3-플루오로페닐)(페닐)메틸]-1-{2-[(1-에틸-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)아미노]아세틸}-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
N-[(4-사이클로프로필-3-플루오로페닐)(페닐)메틸]-4-플루오로-1-[2-(2-메틸퀴놀린-6-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드;
2-(2-{[(4-사이클로프로필-3-플루오로페닐)(페닐)메틸]카바모일}-4-플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸 4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-카복실레이트;
N-[(4-사이클로프로필-3-플루오로페닐)(페닐)메틸]-4-플루오로-1-{2-[2-옥소-4-(2,2,2-트라이플루오로에틸)피페라진-1-일]아세틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
N-[(4-사이클로프로필-3-플루오로페닐)(페닐)메틸]-4-플루오로-1-{2-[메틸(2-메틸피리미딘-4-일)아미노]아세틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
N-[(4-사이클로프로필-3-플루오로페닐)(페닐)메틸]-4-플루오로-1-[2-(2-메틸퀴놀린-5-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드;
N-[(4-사이클로프로필-3-플루오로페닐)(페닐)메틸]-4-플루오로-1-{2-[(2-메틸피리미딘-4-일)아미노]아세틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-1-[2-(4-메틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아세틸]-N-{페닐[5-(프로판-2-일)피리딘-2-일]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
N-[(4-사이클로프로필-3-플루오로페닐)(페닐)메틸]-4-플루오로-1-{2-[메틸(피라진-2-일)아미노]아세틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-1-(2-{3-옥소-2H,3H-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-8-일}아세틸)-N-{페닐[5-(프로판-2-일)피리딘-2-일]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
2-(2-{[(4-사이클로프로필-3-플루오로페닐)(페닐)메틸]카바모일}-4-플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸 4-(2,2,2-트라이플루오로에틸)피페라진-1-카복실레이트;
N-[(5-사이클로프로필-6-플루오로피리딘-2-일)(페닐)메틸]-4-플루오로-1-[2-(4H-1,2,4-트라이아졸-4-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-N-{[6-플루오로-5-(프로판-2-일)피리딘-2-일](페닐)메틸}-1-[2-(4H-1,2,4-트라이아졸-4-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드;
1-[2-(1H-1,3-벤조다이아졸-1-일)아세틸]-N-[(5-사이클로프로필-6-플루오로피리딘-2-일)(페닐)메틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
1-[2-(1H-1,3-벤조다이아졸-1-일)아세틸]-4-플루오로-N-{[6-플루오로-5-(프로판-2-일)피리딘-2-일](페닐)메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
N-[(4-사이클로프로필-3-플루오로페닐)(페닐)메틸]-1-{2-[4-(다이메틸아미노)-2H-1,2,3-트라이아졸-2-일]아세틸}-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
N-[(4-사이클로프로필-3-플루오로페닐)(페닐)메틸]-1-{2-[4-(다이메틸아미노)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일]아세틸}-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
1-{2-[4-(다이메틸아미노)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일]아세틸}-4-플루오로-N-{페닐[5-(프로판-2-일)피리딘-2-일]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
N-[(4-사이클로프로필-3-플루오로페닐)(페닐)메틸]-4-플루오로-1-(2-{3-옥소-2H,3H-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-8-일}아세틸)피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-N-{[6-플루오로-5-(프로판-2-일)피리딘-2-일](페닐)메틸}-1-(2-{3-옥소-2H,3H-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-8-일}아세틸)피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-N-{[6-플루오로-5-(프로판-2-일)피리딘-2-일](페닐)메틸}-1-[2-(2-메틸퀴놀린-5-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드;
tert-뷰틸 2-[2-(2-{[(4-사이클로프로필-3-플루오로페닐)(페닐)메틸]카바모일}-4-플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸]-1H-인돌-1-카복실레이트;
1-{2-[4-(다이메틸아미노)-2H-1,2,3-트라이아졸-2-일]아세틸}-4-플루오로-N-{페닐[5-(프로판-2-일)피리딘-2-일]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
N-[(4-사이클로프로필-3-플루오로페닐)(페닐)메틸]-4-플루오로-1-[2-(1H-인돌-2-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드;
1-[2-(카바모일아미노)아세틸]-4-플루오로-N-{[6-플루오로-5-(프로판-2-일)피리딘-2-일](페닐)메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
1-{2-[4-(다이메틸아미노)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일]아세틸}-4-플루오로-N-{[6-플루오로-5-(프로판-2-일)피리딘-2-일](페닐)메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
N-[(4-사이클로프로필-3-플루오로페닐)(페닐)메틸]-1-{2-[(2-에틸-2H-1,2,3-트라이아졸-4-일)(메틸)아미노]아세틸}-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
N-[(4-사이클로프로필-3-플루오로페닐)(페닐)메틸]-1-{2-[(1-에틸-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)(메틸)아미노]아세틸}-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
N-[(5-사이클로프로필-6-플루오로피리딘-2-일)(페닐)메틸]-4-플루오로-1-[2-(5-메틸-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-1-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드;
N-[(5-사이클로프로필-6-플루오로피리딘-2-일)(페닐)메틸]-1-{2-[4-(다이메틸아미노)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일]아세틸}-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
1-{2-[4-(다이메틸아미노)-2H-1,2,3-트라이아졸-2-일]아세틸}-4-플루오로-N-{[6-플루오로-5-(프로판-2-일)피리딘-2-일](페닐)메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
N-[(5-사이클로프로필-6-플루오로피리딘-2-일)(페닐)메틸]-1-{2-[5-(다이메틸아미노)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일]아세틸}-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-N-{페닐[5-(프로판-2-일)피리딘-2-일]메틸}-1-[2-(4H-1,2,4-트라이아졸-4-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드;
N-[(4-사이클로프로필-3-플루오로페닐)(페닐)메틸]-4-플루오로-1-[3-(5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)프로판오일]피롤리딘-2-카복스아마이드;
N-[(4-사이클로프로필-3-플루오로페닐)(페닐)메틸]-4-플루오로-1-[2-(4-메틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-1-[2-(5-옥소-4,5-다이하이드로-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아세틸]-N-{페닐[5-(프로판-2-일)피리딘-2-일]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
1-{2-[(다이메틸카바모일)아미노]아세틸}-4-플루오로-N-{[6-플루오로-5-(프로판-2-일)피리딘-2-일](페닐)메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-1-{2-[(메틸카바모일)아미노]아세틸}-N-{페닐[5-(프로판-2-일)피리딘-2-일]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-N-{[6-플루오로-5-(프로판-2-일)피리딘-2-일](페닐)메틸}-1-{2-[(2-메틸피리미딘-4-일)아미노]아세틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-N-{[6-플루오로-5-(프로판-2-일)피리딘-2-일](페닐)메틸}-1-{2-[(메틸카바모일)아미노]아세틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-N-{[6-플루오로-5-(프로판-2-일)피리딘-2-일](페닐)메틸}-1-[2-(4-메틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드;
1-{2-[(아제티딘-1-카보닐)아미노]아세틸}-4-플루오로-N-{페닐[5-(프로판-2-일)피리딘-2-일]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
1-{2-[(아제티딘-1-카보닐)아미노]아세틸}-4-플루오로-N-{[6-플루오로-5-(프로판-2-일)피리딘-2-일](페닐)메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-1-{2-[(2-메틸피리미딘-4-일)아미노]아세틸}-N-{페닐[5-(프로판-2-일)피리딘-2-일]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
N-[(5-사이클로프로필-6-플루오로피리딘-2-일)(페닐)메틸]-1-{2-[(다이메틸카바모일)아미노]아세틸}-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
1-[2-(카바모일아미노)아세틸]-4-플루오로-N-{페닐[5-(프로판-2-일)피리딘-2-일]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-1-[2-(4-메틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)아세틸]-N-{페닐[5-(프로판-2-일)피리딘-2-일]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-1-[3-(5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)프로판오일]-N-{페닐[5-(프로판-2-일)피리딘-2-일]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
1-[2-(카바모일아미노)아세틸]-N-[(5-사이클로프로필-6-플루오로피리딘-2-일)(페닐)메틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
1-{2-[(아제티딘-1-카보닐)아미노]아세틸}-N-[(5-사이클로프로필-6-플루오로피리딘-2-일)(페닐)메틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
N-[(5-사이클로프로필-6-플루오로피리딘-2-일)(페닐)메틸]-4-플루오로-1-{2-[(메틸카바모일)아미노]아세틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-1-[2-(1-메틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)아세틸]-N-{페닐[5-(프로판-2-일)피리딘-2-일]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-N-{[6-플루오로-5-(프로판-2-일)피리딘-2-일](페닐)메틸}-1-[2-(4-메틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드;
N-[(5-사이클로프로필-6-플루오로피리딘-2-일)(페닐)메틸]-4-플루오로-1-{2-[(2-메틸피리미딘-4-일)아미노]아세틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
N-[(5-사이클로프로필-6-플루오로피리딘-2-일)(페닐)메틸]-4-플루오로-1-[2-(4-메틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드;
N-[(5-사이클로프로필-6-플루오로피리딘-2-일)(페닐)메틸]-4-플루오로-1-[2-(1,3-옥사졸-2-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-1-[2-(1,3-옥사졸-2-일)아세틸]-N-{페닐[5-(프로판-2-일)피리딘-2-일]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
N-[(5-사이클로프로필-6-플루오로피리딘-2-일)(페닐)메틸]-1-{2-[5-(다이플루오로메틸)-1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일]아세틸}-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
1-{2-[5-(다이플루오로메틸)-1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일]아세틸}-4-플루오로-N-{[6-플루오로-5-(프로판-2-일)피리딘-2-일](페닐)메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
N-[(5-사이클로프로필-6-플루오로피리딘-2-일)(페닐)메틸]-4-플루오로-1-[2-(1-메틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-N-{[6-플루오로-5-(프로판-2-일)피리딘-2-일](페닐)메틸}-1-[2-(1-메틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-N-{[6-플루오로-5-(프로판-2-일)피리딘-2-일](페닐)메틸}-1-{2-[4-(트라이플루오로메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일]아세틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-N-{페닐[5-(프로판-2-일)피리딘-2-일]메틸}-1-{2-[4-(트라이플루오로메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일]아세틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
1-{2-[(다이메틸카바모일)아미노]프로판오일}-4-플루오로-N-{[6-플루오로-5-(프로판-2-일)피리딘-2-일](페닐)메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
N-[(4-사이클로프로필-3-플루오로페닐)(페닐)메틸]-1-{2-[(3,3-다이플루오로아제티딘-1-카보닐)아미노]아세틸}-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
N-[(4-사이클로프로필-3-플루오로페닐)(페닐)메틸]-4-플루오로-1-(2-{[3-(트라이플루오로메틸)아제티딘-1-카보닐]아미노}아세틸)피롤리딘-2-카복스아마이드;
N-[(5-사이클로프로필-6-플루오로피리딘-2-일)(페닐)메틸]-4-플루오로-1-{2-[4-(트라이플루오로메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일]아세틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
N-[(5-사이클로프로필-6-플루오로피리딘-2-일)(페닐)메틸]-1-{2-[(다이메틸카바모일)아미노]프로판오일}-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-1-[2-(5-메틸-1,3-옥사졸-2-일)아세틸]-N-{페닐[5-(프로판-2-일)피리딘-2-일]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
1-{2-[(다이메틸카바모일)아미노]프로판오일}-4-플루오로-N-{페닐[5-(프로판-2-일)피리딘-2-일]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-N-{[6-플루오로-5-(프로판-2-일)피리딘-2-일](페닐)메틸}-1-[2-(5-메틸-1,3-옥사졸-2-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드;
N-[(5-사이클로프로필-6-플루오로피리딘-2-일)(페닐)메틸]-4-플루오로-1-[2-(5-메틸-1,3-옥사졸-2-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-N-{[6-플루오로-5-(프로판-2-일)피리딘-2-일](페닐)메틸}-1-[2-(1,3-옥사졸-2-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-1-[2-(5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-4-일)아세틸]-N-{페닐[5-(프로판-2-일)피리딘-2-일]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-1-(3-{3-옥소-2H,3H-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-2-일}프로판오일)-N-{페닐[5-(프로판-2-일)피리딘-2-일]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
1-{2-[(3,3-다이플루오로아제티딘-1-카보닐)아미노]아세틸}-4-플루오로-N-{페닐[5-(프로판-2-일)피리딘-2-일]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-N-{페닐[5-(프로판-2-일)피리딘-2-일]메틸}-1-(2-{[3-(트라이플루오로메틸)아제티딘-1-카보닐]아미노}아세틸)피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-N-{[6-플루오로-5-(프로판-2-일)피리딘-2-일](페닐)메틸}-1-[2-(4-메틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드;
1-{2-[(3,3-다이플루오로아제티딘-1-카보닐)아미노]아세틸}-4-플루오로-N-{[6-플루오로-5-(프로판-2-일)피리딘-2-일](페닐)메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-1-[2-(4-메틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)아세틸]-N-{페닐[5-(프로판-2-일)피리딘-2-일]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
N-[(5-사이클로프로필-6-플루오로피리딘-2-일)(페닐)메틸]-1-{2-[(3,3-다이플루오로아제티딘-1-카보닐)아미노]아세틸}-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
N-{페닐[5-(프로판-2-일)피리딘-2-일]메틸}-3-[2-(1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)아세틸]-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복스아마이드;
5-메틸-N-{페닐[5-(프로판-2-일)피리딘-2-일]메틸}-1-[2-(1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드;
N-[(5-사이클로프로필-6-플루오로피리딘-2-일)(페닐)메틸]-4-플루오로-1-[2-(4-메틸-1,3-옥사졸-2-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드;
N-[(5-사이클로프로필-6-플루오로피리딘-2-일)(페닐)메틸]-4-플루오로-1-(2-{3-옥소-2H,3H-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-8-일}아세틸)피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-1-[2-(4-메틸-1,3-옥사졸-2-일)아세틸]-N-{페닐[5-(프로판-2-일)피리딘-2-일]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
N-[(5-사이클로프로필-6-플루오로피리딘-2-일)(페닐)메틸]-4-플루오로-1-[2-(4-메틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-N-{[6-플루오로-5-(프로판-2-일)피리딘-2-일](페닐)메틸}-1-[2-(4-메틸-1,3-옥사졸-2-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-N-{페닐[5-(프로판-2-일)피리딘-2-일]메틸}-1-[2-(1H-피라졸-1-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드;
1-{2-[4-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-2H-1,2,3-트라이아졸-2-일]아세틸}-4-플루오로-N-{[6-플루오로-5-(프로판-2-일)피리딘-2-일](페닐)메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
1-{2-[4-(다이에틸아미노)-2H-1,2,3-트라이아졸-2-일]아세틸}-4-플루오로-N-{[6-플루오로-5-(프로판-2-일)피리딘-2-일](페닐)메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
N-{[6-플루오로-5-(프로판-2-일)피리딘-2-일](페닐)메틸}-5-메틸-1-[2-(1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드;
1-{2-[4-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-2H-1,2,3-트라이아졸-2-일]아세틸}-4-플루오로-N-{페닐[5-(프로판-2-일)피리딘-2-일]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
N-[(5-사이클로프로필-6-플루오로피리딘-2-일)(페닐)메틸]-4-플루오로-1-{2-[(1,3-옥사졸-2-일)아미노]아세틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
N-{[6-플루오로-5-(프로판-2-일)피리딘-2-일](페닐)메틸}-3-[2-(1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)아세틸]-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복스아마이드;
N-[(5-사이클로프로필-6-플루오로피리딘-2-일)(페닐)메틸]-1-{2-[4-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-2H-1,2,3-트라이아졸-2-일]아세틸}-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
1-{2-[4-(다이에틸아미노)-2H-1,2,3-트라이아졸-2-일]아세틸}-4-플루오로-N-{페닐[5-(프로판-2-일)피리딘-2-일]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
N-[(5-사이클로프로필-6-플루오로피리딘-2-일)(페닐)메틸]-1-{2-[4-(다이에틸아미노)-2H-1,2,3-트라이아졸-2-일]아세틸}-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
N-[(5-사이클로프로필-6-플루오로피리딘-2-일)(페닐)메틸]-5-메틸-1-[2-(1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드;
1-{2-[4-(아제티딘-1-일)-2H-1,2,3-트라이아졸-2-일]아세틸}-4-플루오로-N-{페닐[5-(프로판-2-일)피리딘-2-일]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
1-{2-[4-(아제티딘-1-일)-2H-1,2,3-트라이아졸-2-일]아세틸}-N-[(5-사이클로프로필-6-플루오로피리딘-2-일)(페닐)메틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
1-{2-[4-(아제티딘-1-일)-2H-1,2,3-트라이아졸-2-일]아세틸}-4-플루오로-N-{[6-플루오로-5-(프로판-2-일)피리딘-2-일](페닐)메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-1-[2-(5-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1,3,4-옥사다이아졸-3-일)아세틸]-N-{페닐[5-(프로판-2-일)피리딘-2-일]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드;
N-[(5-사이클로프로필-6-플루오로피리딘-2-일)(페닐)메틸]-4-플루오로-1-[2-(5-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1,3,4-옥사다이아졸-3-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드;
4-플루오로-N-{[6-플루오로-5-(프로판-2-일)피리딘-2-일](페닐)메틸}-1-[2-(5-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1,3,4-옥사다이아졸-3-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드; 및
N-[(5-사이클로프로필-6-플루오로피리딘-2-일)(페닐)메틸]-3-[2-(1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)아세틸]-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복스아마이드,
N-{[5-(3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)-6-플루오로피리딘-2-일](페닐)메틸}-4-플루오로-1-[2-(5-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1,3,4-옥사다이아졸-3-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드
1-{2-[(아제티딘-1-카보닐)아미노]아세틸}-N-{[5-(3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)-6-플루오로피리딘-2-일](페닐)메틸}-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드
1-[2-(1H-1,3-벤조다이아졸-1-일)아세틸]-N-{[5-(3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)-6-플루오로피리딘-2-일](페닐)메틸}-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드
N-{[5-(3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)-6-플루오로피리딘-2-일](페닐)메틸}-4-플루오로-1-[2-(1,3-옥사졸-2-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드
N-{[5-(3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)-6-플루오로피리딘-2-일](페닐)메틸}-4-플루오로-1-[2-(5-메틸-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-1-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드
N-{[5-(3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)-6-플루오로피리딘-2-일](페닐)메틸}-1-{2-[(다이메틸카바모일)아미노]아세틸}-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드
N-{[5-(3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)-6-플루오로피리딘-2-일](페닐)메틸}-4-플루오로-1-[2-(1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드
N-{[5-(3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)-6-플루오로피리딘-2-일](페닐)메틸}-4-플루오로-1-[2-(5-메틸-1,3-옥사졸-2-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드
N-{[5-(3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)-6-플루오로피리딘-2-일](페닐)메틸}-4-플루오로-1-{2-[4-(트라이플루오로메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일]아세틸}피롤리딘-2-카복스아마이드
N-{[5-(3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)-6-플루오로피리딘-2-일](페닐)메틸}-4-플루오로-1-[2-(4-메틸-1,3-옥사졸-2-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드
1-{2-[(3,3-다이플루오로아제티딘-1-카보닐)아미노]아세틸}-N-{[5-(3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)-6-플루오로피리딘-2-일](페닐)메틸}-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드
N-{[5-(3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)-6-플루오로피리딘-2-일](페닐)메틸}-1-{2-[5-(다이플루오로메틸)-1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일]아세틸}-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드
N-{[5-(3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)-6-플루오로피리딘-2-일](페닐)메틸}-1-[2-(2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-1-일)아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드
N-{[5-(3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)-6-플루오로피리딘-2-일](페닐)메틸}-1-[2-(3-에틸-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-1-일)아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드
N-{[5-(3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)-6-플루오로피리딘-2-일](페닐)메틸}-4-플루오로-1-[2-(6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드
N-{[5-(3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)-6-플루오로피리딘-2-일](페닐)메틸}-4-플루오로-1-[2-(2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드
N-{[5-(3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)-6-플루오로피리딘-2-일](페닐)메틸}-1-[2-(3-에틸-5-메틸-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-1-일)아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드
N-{[5-(3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)-6-플루오로피리딘-2-일](페닐)메틸}-1-[2-(1-에틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드
N-{[5-(3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)-6-플루오로피리딘-2-일](페닐)메틸}-4-플루오로-1-[2-(5-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드
N-{[5-(3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)-6-플루오로피리딘-2-일](페닐)메틸}-1-[2-(1-에틸-5-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드
N-{[5-(3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)-6-플루오로피리딘-2-일](페닐)메틸}-1-[2-(6-에톡시-5-메틸피리딘-3-일)아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드
N-{[5-(3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)-6-플루오로피리딘-2-일](페닐)메틸}-1-[2-(1-에틸-5-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드
N-{[5-(3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)-6-플루오로피리딘-2-일](페닐)메틸}-1-[2-(1-에틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드
N-{[5-(3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)-6-플루오로피리딘-2-일](페닐)메틸}-1-[2-(4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로피라진-2-일)아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드
N-{[5-(3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)-6-플루오로피리딘-2-일](페닐)메틸}-4-플루오로-1-{2-[4-(트라이플루오로메틸)-1,3-옥사졸-2-일]아세틸}피롤리딘-2-카복스아마이드
N-{[5-(3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)-6-플루오로피리딘-2-일](페닐)메틸}-4-플루오로-1-[2-(3-옥소-3,4-다이하이드로피라진-2-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드
N-{[5-(3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)-6-플루오로피리딘-2-일](페닐)메틸}-4-플루오로-1-[2-(5-옥소-4,5-다이하이드로피라진-2-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드
N-{[5-(3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)-6-플루오로피리딘-2-일](페닐)메틸}-1-[2-(4-에틸-3-옥소-3,4-다이하이드로피라진-2-일)아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드
N-{[5-(3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)피리딘-2-일](페닐)메틸}-1-{2-[(다이메틸카바모일)아미노]아세틸}-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드
1-{2-[(아제티딘-1-카보닐)아미노]아세틸}-N-{[5-(3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)피리딘-2-일](페닐)메틸}-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드
N-{[5-(3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)피리딘-2-일](페닐)메틸}-4-플루오로-1-[2-(1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드
N-{[5-(3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)피리딘-2-일](페닐)메틸}-4-플루오로-1-[2-(5-메틸-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-1-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드
N-{[5-(3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)피리딘-2-일](페닐)메틸}-4-플루오로-1-[2-(5-메틸-1,3-옥사졸-2-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드
1-[2-(1H-1,3-벤조다이아졸-1-일)아세틸]-N-{[5-(3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)피리딘-2-일](페닐)메틸}-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드
1-{2-[(3,3-다이플루오로아제티딘-1-카보닐)아미노]아세틸}-N-{[5-(3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)피리딘-2-일](페닐)메틸}-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드
N-{[5-(3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)피리딘-2-일](페닐)메틸}-4-플루오로-1-[2-(1,3-옥사졸-2-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드
N-{[5-(3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)피리딘-2-일](페닐)메틸}-4-플루오로-1-[2-(4-메틸-1,3-옥사졸-2-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드
N-{[5-(3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)피리딘-2-일](페닐)메틸}-4-플루오로-1-[2-(5-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1,3,4-옥사다이아졸-3-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드
N-{[5-(3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)피리딘-2-일](페닐)메틸}-4-플루오로-1-{2-[4-(트라이플루오로메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일]아세틸}피롤리딘-2-카복스아마이드
N-{[5-(3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)피리딘-2-일](페닐)메틸}-4-플루오로-1-{2-[4-(트라이플루오로메틸)-1,3-옥사졸-2-일]아세틸}피롤리딘-2-카복스아마이드
1-{2-[(아제티딘-1-카보닐)아미노]아세틸}-N-{[4-(3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)-3-플루오로페닐](페닐)메틸}-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드
N-{[4-(3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)-3-플루오로페닐](페닐)메틸}-1-{2-[(다이메틸카바모일)아미노]아세틸}-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드
1-[2-(1H-1,3-벤조다이아졸-1-일)아세틸]-N-{[4-(3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)-3-플루오로페닐](페닐)메틸}-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드
N-{[4-(3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)-3-플루오로페닐](페닐)메틸}-4-플루오로-1-[2-(5-메틸-1,3-옥사졸-2-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드
N-{[4-(3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)-3-플루오로페닐](페닐)메틸}-4-플루오로-1-[2-(5-메틸-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-1-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드
N-{[4-(3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)-3-플루오로페닐](페닐)메틸}-4-플루오로-1-[2-(1,3-옥사졸-2-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드
N-{[4-(3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)-3-플루오로페닐](페닐)메틸}-4-플루오로-1-{2-[4-(트라이플루오로메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일]아세틸}피롤리딘-2-카복스아마이드
N-{[4-(3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)-3-플루오로페닐](페닐)메틸}-4-플루오로-1-[2-(4-메틸-1,3-옥사졸-2-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드
N-{[4-(3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)-3-플루오로페닐](페닐)메틸}-4-플루오로-1-{2-[4-(트라이플루오로메틸)-1,3-옥사졸-2-일]아세틸}피롤리딘-2-카복스아마이드
4-플루오로-N-{[3-플루오로-4-(1-메틸사이클로프로필)페닐](페닐)메틸}-1-[2-(5-메틸-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-1-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드
4-플루오로-N-{[3-플루오로-4-(1-메틸사이클로프로필)페닐](페닐)메틸}-1-[2-(1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드
4-플루오로-N-{[3-플루오로-4-(1-메틸사이클로프로필)페닐](피리딘-3-일)메틸}-1-[2-(1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드
2-[4-플루오로-2-({[3-플루오로-4-(1-메틸사이클로프로필)페닐](페닐)메틸}카바모일)피롤리딘-1-일]-2-옥소에틸 아제티딘-1-카복실레이트
4-플루오로-N-{[3-플루오로-4-(1-메틸사이클로프로필)페닐](페닐)메틸}-1-[2-(1-메틸-1H-인돌-2-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드
4-플루오로-N-{[3-플루오로-4-(1-메틸사이클로프로필)페닐](페닐)메틸}-1-[2-(2-옥소피페라진-1-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드
4-플루오로-N-{[3-플루오로-4-(1-메틸사이클로프로필)페닐](페닐)메틸}-1-[2-(1-메틸-1H-인돌-3-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드
4-플루오로-N-{[3-플루오로-4-(1-메틸사이클로프로필)페닐](페닐)메틸}-1-[2-(1-메틸-1H-인다졸-3-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드
N-{2-[4-플루오로-2-({[3-플루오로-4-(1-메틸사이클로프로필)페닐](페닐)메틸}카바모일)피롤리딘-1-일]-2-옥소에틸}몰폴린-4-카복스아마이드
4-플루오로-N-{[3-플루오로-4-(1-메틸사이클로프로필)페닐](페닐)메틸}-1-[2-(2-메틸-1H-1,3-벤조다이아졸-1-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드
1-[2-(1H-1,3-벤조다이아졸-1-일)프로판오일]-4-플루오로-N-{[3-플루오로-4-(1-메틸사이클로프로필)페닐](페닐)메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드
4-플루오로-N-{[3-플루오로-4-(1-메틸사이클로프로필)페닐](페닐)메틸}-1-[2-(3-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-1,3-벤조다이아졸-1-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드
4-플루오로-N-{[3-플루오로-4-(1-메틸사이클로프로필)페닐](페닐)메틸}-1-[2-(3-메틸-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-1-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드
4-플루오로-N-{[3-플루오로-4-(1-메틸사이클로프로필)페닐](페닐)메틸}-1-[2-(2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-1,3-벤조다이아졸-1-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드
4-플루오로-N-{[3-플루오로-4-(1-메틸사이클로프로필)페닐](페닐)메틸}-1-[2-(1H-인다졸-3-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드
1-[2-(2,5-다이옥소피페라진-1-일)아세틸]-4-플루오로-N-{[3-플루오로-4-(1-메틸사이클로프로필)페닐](페닐)메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드
4-플루오로-N-{[3-플루오로-4-(1-메틸사이클로프로필)페닐](페닐)메틸}-1-[2-(1-옥소-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-2-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드
1-[2-(1H-1,2,3-벤조트라이아졸-1-일)아세틸]-4-플루오로-N-{[3-플루오로-4-(1-메틸사이클로프로필)페닐](페닐)메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드
4-플루오로-N-{[3-플루오로-4-(1-메틸사이클로프로필)페닐](페닐)메틸}-1-[2-(2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-1-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드
4-플루오로-N-{[3-플루오로-4-(1-메틸사이클로프로필)페닐](페닐)메틸}-1-[2-(1-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-3-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드
2,2,2-트라이플루오로에틸 4-{2-[4-플루오로-2-({[3-플루오로-4-(1-메틸사이클로프로필)페닐](페닐)메틸}카바모일)피롤리딘-1-일]-2-옥소에틸}-3-옥소피페라진-1-카복실레이트
2-[4-플루오로-2-({[3-플루오로-4-(1-메틸사이클로프로필)페닐](페닐)메틸}카바모일)피롤리딘-1-일]-2-옥소에틸 4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-카복실레이트
4-플루오로-N-{[3-플루오로-4-(1-메틸사이클로프로필)페닐](페닐)메틸}-1-{2-[2-옥소-4-(2,2,2-트라이플루오로에틸)피페라진-1-일]아세틸}피롤리딘-2-카복스아마이드
4-플루오로-N-{[3-플루오로-4-(1-메틸사이클로프로필)페닐](페닐)메틸}-1-[2-(2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-3-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드
4-플루오로-N-{[3-플루오로-4-(1-메틸사이클로프로필)페닐](페닐)메틸}-1-[2-(4H-1,2,4-트라이아졸-4-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드
2-[4-플루오로-2-({[3-플루오로-4-(1-메틸사이클로프로필)페닐](페닐)메틸}카바모일)피롤리딘-1-일]-2-옥소에틸 4-메틸피페라진-1-카복실레이트
2-[4-플루오로-2-({[3-플루오로-4-(1-메틸사이클로프로필)페닐](페닐)메틸}카바모일)피롤리딘-1-일]-2-옥소에틸 4-(사이클로프로필메틸)피페라진-1-카복실레이트
2-[4-플루오로-2-({[3-플루오로-4-(1-메틸사이클로프로필)페닐](페닐)메틸}카바모일)피롤리딘-1-일]-2-옥소에틸 4-(2,2,2-트라이플루오로에틸)피페라진-1-카복실레이트
1-[2-(1H-1,3-벤조다이아졸-1-일)프로판오일]-4-플루오로-N-{[6-플루오로-5-(1-메틸사이클로프로필)피리딘-2-일](페닐)메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드
4-플루오로-N-{[6-플루오로-5-(1-메틸사이클로프로필)피리딘-2-일](페닐)메틸}-1-[2-(1H-인다졸-3-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드
N-{2-[4-플루오로-2-({[6-플루오로-5-(1-메틸사이클로프로필)피리딘-2-일](페닐)메틸}카바모일)피롤리딘-1-일]-2-옥소에틸}몰폴린-4-카복스아마이드
4-플루오로-N-{[6-플루오로-5-(1-메틸사이클로프로필)피리딘-2-일](페닐)메틸}-1-[2-(1-메틸-1H-인돌-2-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드
4-플루오로-N-{[6-플루오로-5-(1-메틸사이클로프로필)피리딘-2-일](페닐)메틸}-1-[2-(1-메틸-1H-인돌-3-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드
4-플루오로-N-{[6-플루오로-5-(1-메틸사이클로프로필)피리딘-2-일](페닐)메틸}-1-[2-(2-메틸-1H-1,3-벤조다이아졸-1-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드
1-[2-(1H-1,2,3-벤조트라이아졸-1-일)아세틸]-4-플루오로-N-{[6-플루오로-5-(1-메틸사이클로프로필)피리딘-2-일](페닐)메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드
1-[2-(1H-1,3-벤조다이아졸-1-일)아세틸]-4-플루오로-N-{[6-플루오로-5-(1-메틸사이클로프로필)피리딘-2-일](페닐)메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드
4-플루오로-N-{[6-플루오로-5-(1-메틸사이클로프로필)피리딘-2-일](페닐)메틸}-1-[2-(1-메틸-1H-인다졸-3-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드
4-플루오로-N-{[6-플루오로-5-(1-메틸사이클로프로필)피리딘-2-일](페닐)메틸}-1-[2-(1-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-3-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드
4-플루오로-N-{[6-플루오로-5-(1-메틸사이클로프로필)피리딘-2-일](페닐)메틸}-1-[2-(1H-인돌-2-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드
4-플루오로-N-{[6-플루오로-5-(1-메틸사이클로프로필)피리딘-2-일](페닐)메틸}-1-[2-(2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-1,3-벤조다이아졸-1-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드
4-플루오로-N-{[6-플루오로-5-(1-메틸사이클로프로필)피리딘-2-일](페닐)메틸}-1-[2-(3-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-1,3-벤조다이아졸-1-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드
tert-뷰틸 2-{2-[4-플루오로-2-({[6-플루오로-5-(1-메틸사이클로프로필)피리딘-2-일](페닐)메틸}카바모일)피롤리딘-1-일]-2-옥소에틸}-1H-인돌-1-카복실레이트
1-{2-[5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아세틸}-4-플루오로-N-{[4-메틸-5-(프로판-2-일)피리딘-2-일](페닐)메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드
1-아세틸-N-[(5-사이클로뷰틸피리딘-2-일)(페닐)메틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드
4-플루오로-N-{[4-메틸-5-(프로판-2-일)피리딘-2-일](페닐)메틸}-1-[2-(1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드
4-플루오로-N-{[4-플루오로-5-(프로판-2-일)피리딘-2-일](페닐)메틸}-1-[2-(1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드
N-{[4-(다이플루오로메틸)-5-(프로판-2-일)피리딘-2-일](페닐)메틸}-4-플루오로-1-[2-(1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드
4-플루오로-N-{[6-메틸-5-(프로판-2-일)피리딘-2-일](페닐)메틸}-1-[2-(1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드
4-플루오로-N-{페닐[5-(프로판-2-일)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-1-[2-(1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드
1-{2-[5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아세틸}-4-플루오로-N-{[6-메틸-5-(프로판-2-일)피리딘-2-일](페닐)메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드
N-[(5-사이클로뷰틸피리딘-2-일)(페닐)메틸]-4-플루오로-1-[2-(1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드
N-[(5-tert-뷰틸피리딘-2-일)(페닐)메틸]-4-플루오로-1-[2-(1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드
4-플루오로-N-{[6-메톡시-5-(프로판-2-일)피리딘-2-일](페닐)메틸}-1-[2-(1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드
N-[(2-아미노피리딘-3-일)[3-플루오로-4-(프로판-2-일)페닐]메틸]-4-플루오로-1-[2-(1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드
N-[(4-사이클로프로필-3-플루오로페닐)(1H-피라졸-5-일)메틸]-1-(2-아세트아미도아세틸)피롤리딘-2-카복스아마이드
4-플루오로-N-{[3-플루오로-4-(프로판-2-일)페닐](5-플루오로피리딘-2-일)메틸}-1-[2-(1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드
4-플루오로-N-{[3-플루오로-4-(프로판-2-일)페닐](5-플루오로피리딘-3-일)메틸}-1-[2-(1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드
N-[(2-아미노피리딘-4-일)[3-플루오로-4-(프로판-2-일)페닐]메틸]-4-플루오로-1-[2-(1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드
4-플루오로-N-{[3-플루오로-4-(프로판-2-일)페닐](3-플루오로피리딘-4-일)메틸}-1-[2-(1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드
N-[(6-아미노피리딘-3-일)[3-플루오로-4-(프로판-2-일)페닐]메틸]-4-플루오로-1-[2-(1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드
N-[(6-아미노피리딘-2-일)[3-플루오로-4-(프로판-2-일)페닐]메틸]-4-플루오로-1-[2-(1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드
N-[(2-아미노피리딘-3-일)[3-메틸-4-(프로판-2-일)페닐]메틸]-1-{2-[(다이메틸카바모일)아미노]아세틸}-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드
4-플루오로-N-{[3-플루오로-4-(프로판-2-일)페닐](1H-피라졸-5-일)메틸}-1-[2-(1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드
N-[(2-아미노피리딘-3-일)[3-메틸-4-(프로판-2-일)페닐]메틸]-4-플루오로-1-[2-(1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드
N-[(2-아미노피리딘-3-일)[3-메틸-4-(프로판-2-일)페닐]메틸]-4-플루오로-1-[2-(1,3,5-트라이메틸-1H-피라졸-4-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드
4-플루오로-N-{[3-플루오로-4-(1-메틸사이클로프로필)페닐](2-메톡시피리딘-3-일)메틸}-1-[2-(1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드
4-플루오로-N-{[3-플루오로-4-(1-메틸사이클로프로필)페닐](2-메틸피리딘-3-일)메틸}-1-[2-(1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드
4-플루오로-N-{[6-플루오로-5-(프로판-2-일)피리딘-2-일]({이미다조[1,5-a]피리딘-3-일})메틸}-1-[2-(1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드
4-플루오로-N-{[6-플루오로-5-(프로판-2-일)피리딘-2-일]({이미다조[1,5-a]피리딘-1-일})메틸}-1-[2-(1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드
4-플루오로-N-{[6-플루오로-5-(프로판-2-일)피리딘-2-일](1H-피라졸-5-일)메틸}-1-[2-(1,3-옥사졸-2-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드
4-플루오로-N-{[6-플루오로-5-(프로판-2-일)피리딘-2-일]({이미다조[1,5-a]피리딘-7-일})메틸}-1-[2-(1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드
4-플루오로-N-{[6-플루오로-5-(프로판-2-일)피리딘-2-일](1H-인다졸-6-일)메틸}-1-[2-(1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드
1-아세틸-4-플루오로-N-{[6-플루오로-5-(프로판-2-일)피리딘-2-일](1H-인다졸-6-일)메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드
1-아세틸-4-플루오로-N-{[6-플루오로-5-(프로판-2-일)피리딘-2-일](1-메틸-1H-인다졸-6-일)메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드
1-아세틸-4-플루오로-N-{[6-플루오로-5-(프로판-2-일)피리딘-2-일](2-메틸-2H-인다졸-6-일)메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드
1-아세틸-N-[(5-사이클로프로필-6-플루오로피리딘-2-일)(1H-인다졸-6-일)메틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드
메틸 N-({3-[({4-플루오로-1-[2-(1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)아세틸]피롤리딘-2-일}폼아미도)[6-플루오로-5-(프로판-2-일)피리딘-2-일]메틸]페닐}메틸)카바메이트
1-아세틸-N-[(2-메톡시페닐)[4-(프로판-2-일)페닐]메틸]피롤리딘-2-카복스아마이드
1-아세틸-N-[(2-메틸페닐)[4-(프로판-2-일)페닐]메틸]피롤리딘-2-카복스아마이드
1-아세틸-N-[(2-메틸페닐)[5-(프로판-2-일)피리딘-2-일]메틸]피롤리딘-2-카복스아마이드
N-[(4-사이클로프로필-3-플루오로페닐)(2-옥소-2,3-다이하이드로-1,3-벤족사졸-7-일)메틸]-1-(2-아세트아미도아세틸)피롤리딘-2-카복스아마이드
N-[(2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-1,3-벤조다이아졸-4-일)[4-(프로판-2-일)페닐]메틸]-1-[2-(1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드
4-플루오로-N-{[3-플루오로-4-(프로판-2-일)페닐](3-플루오로페닐)메틸}-1-[2-(1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드
4-플루오로-N-{[3-플루오로-4-(프로판-2-일)페닐](4-플루오로페닐)메틸}-1-[2-(1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드
N-[(4-사이클로프로필-3-플루오로페닐)(2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-1,3-벤조다이아졸-4-일)메틸]-1-[2-(1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드
N-[(3-아세트아미도페닐)[4-(프로판-2-일)페닐]메틸]-4-플루오로-1-[2-(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드
N-[(4-사이클로프로필-3-플루오로페닐)(1-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-1,3-벤조다이아졸-4-일)메틸]-4-플루오로-1-[2-(1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드
4-플루오로-N-{[6-플루오로-5-(프로판-2-일)피리딘-2-일](3-메톡시페닐)메틸}-1-[2-(1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드
N-{사이클로프로필[3-플루오로-4-(프로판-2-일)페닐]메틸}-4-플루오로-1-[2-(1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드
N-{2-사이클로프로필-1-[3-플루오로-4-(프로판-2-일)페닐]에틸}-4-플루오로-1-[2-(1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드
1-아세틸-4-플루오로-N-{[6-플루오로-5-(프로판-2-일)피리딘-2-일](3-메톡시페닐)메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드
N-{[3-(아세트아미도메틸)페닐][6-플루오로-5-(프로판-2-일)피리딘-2-일]메틸}-4-플루오로-1-[2-(1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드
4-플루오로-N-{[6-플루오로-5-(프로판-2-일)피리딘-2-일](3-{[(메틸카바모일)아미노]메틸}페닐)메틸}-1-[2-(1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드
N-[(5-사이클로프로필-6-플루오로피리딘-2-일)(2-플루오로페닐)메틸]-1-{2-[5-(다이플루오로메틸)-1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일]아세틸}-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드
N-[(5-사이클로프로필-6-플루오로피리딘-2-일)(4-플루오로페닐)메틸]-1-{2-[5-(다이플루오로메틸)-1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일]아세틸}-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드
N-{[3,5-다이플루오로-4-(프로판-2-일)페닐](페닐)메틸}-4-플루오로-1-[(1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄설폰일]피롤리딘-2-카복스아마이드
1-아세틸-N-[(4-사이클로뷰틸-3-플루오로페닐)(페닐)메틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드
N-{[3,5-다이플루오로-4-(프로판-2-일)페닐](페닐)메틸}-4-플루오로-1-[2-(1,3-옥사졸-2-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드
N-[(4-사이클로프로필-3,5-다이플루오로페닐)(페닐)메틸]-4-플루오로-1-[2-(1,3-옥사졸-2-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드
4-플루오로-N-{[2-메틸-4-(프로판-2-일)페닐](페닐)메틸}-1-[2-(1,3-옥사졸-2-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드
N-[(3-클로로-4-사이클로프로필페닐)(페닐)메틸]-4-플루오로-1-[2-(1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드
N-[(4-사이클로프로필-3-메틸페닐)(페닐)메틸]-4-플루오로-1-[2-(1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드
N-{[3,5-다이플루오로-4-(프로판-2-일)페닐](페닐)메틸}-4-플루오로-1-[2-(1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드
N-{[3,5-다이플루오로-4-(프로판-2-일)페닐](페닐)메틸}-4-플루오로-1-[2-(1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드
N-{[3,5-다이플루오로-4-(프로판-2-일)페닐](페닐)메틸}-4-플루오로-1-[2-(1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드
4-플루오로-N-{[3-메틸-4-(프로판-2-일)페닐](페닐)메틸}-1-[2-(1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드
N-{[3-클로로-4-(프로판-2-일)페닐](페닐)메틸}-4-플루오로-1-[2-(1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드
N-[(4-사이클로뷰틸-3-플루오로페닐)(페닐)메틸]-4-플루오로-1-[2-(1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드
N-[(4-사이클로뷰틸-3-플루오로페닐)(페닐)메틸]-4-플루오로-1-[2-(1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드
N-{[4-(부탄-2-일)-3-플루오로페닐](페닐)메틸}-4-플루오로-1-[2-(1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드
4-플루오로-N-{[3-플루오로-5-메틸-4-(프로판-2-일)페닐](페닐)메틸}-1-[2-(1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드
N-{[3-(다이플루오로메틸)-4-(프로판-2-일)페닐](페닐)메틸}-4-플루오로-1-[2-(1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드
4-플루오로-N-{[3-플루오로-4-(1-메틸사이클로뷰틸)페닐](페닐)메틸}-1-[2-(1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드
N-[(4-사이클로프로필-3-플루오로-5-메틸페닐)(페닐)메틸]-4-플루오로-1-[2-(5-메틸-2H-1,2,3,4-테트라졸-2-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드
4-플루오로-N-{페닐[4-(프로판-2-일)-3-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸}-1-[2-(1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드
N-[(4-tert-뷰틸-3-플루오로페닐)(페닐)메틸]-4-플루오로-1-[2-(1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드
4-플루오로-N-{[6-플루오로-5-(프로판-2-일)피리딘-2-일][3-(1H-피라졸-5-일)페닐]메틸}-1-[2-(1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드
1-아세틸-4-플루오로-N-{[6-플루오로-5-(프로판-2-일)피리딘-2-일][3-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드
1-아세틸-4-플루오로-N-{[6-플루오로-5-(프로판-2-일)피리딘-2-일][3-(1H-피라졸-5-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드
1-(2-아세트아미도아세틸)-4-플루오로-N-{[6-플루오로-5-(프로판-2-일)피리딘-2-일][3-(1H-피라졸-5-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드
4-플루오로-N-{[6-플루오로-5-(프로판-2-일)피리딘-2-일][3-(1,3-옥사졸-5-일)페닐]메틸}-1-[2-(1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드
4-플루오로-N-{[6-플루오로-5-(프로판-2-일)피리딘-2-일][3-(1,2-옥사졸-5-일)페닐]메틸}-1-[2-(1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드
1-아세틸-4-플루오로-N-{[6-플루오로-5-(프로판-2-일)피리딘-2-일][3-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드
1-아세틸-4-플루오로-N-{[6-플루오로-5-(프로판-2-일)피리딘-2-일][3-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드
1-아세틸-N-{[3-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-5-일)페닐][6-플루오로-5-(프로판-2-일)피리딘-2-일]메틸}-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드
1-아세틸-4-플루오로-N-{[6-플루오로-5-(프로판-2-일)피리딘-2-일][3-(1,2-옥사졸-5-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드
1-아세틸-4-플루오로-N-{[6-플루오로-5-(프로판-2-일)피리딘-2-일][3-(1H-피라졸-1-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드
1-아세틸-4-플루오로-N-{[6-플루오로-5-(프로판-2-일)피리딘-2-일][3-(1,3,4-옥사다이아졸-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드
1-(옥트-7-인오일)-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드
4-플루오로-1-(1-메틸-1H-인다졸-5-카보닐)-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드
4-플루오로-1-[2-(4-메톡시페닐)사이클로프로판카보닐]-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드
4-플루오로-1-(7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-카보닐)-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드
4-플루오로-1-[2-(2-메틸프로폭시)피리딘-4-카보닐]-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드
4-플루오로-1-[3-(1H-이미다졸-4-일)프로판오일]-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드
4-플루오로-1-[4-(1H-이미다졸-1-일)피리딘-2-카보닐]-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드
4-플루오로-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}-1-{[(피리딘-3-일)카바모일]카보닐}피롤리딘-2-카복스아마이드
4-플루오로-1-(5-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-3-카보닐)-N-{페닐[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드
1-[2-(1,4-다이메틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)아세틸]-4-플루오로-N-{페닐[5-(프로판-2-일)피리딘-2-일]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드
1-{2-[4-(아제티딘-1-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일]아세틸}-4-플루오로-N-{페닐[5-(프로판-2-일)피리딘-2-일]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드
4-플루오로-1-[2-(5-메톡시-1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)아세틸]-N-{페닐[5-(프로판-2-일)피리딘-2-일]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드
1-{2-[5-(다이에틸아미노)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일]아세틸}-4-플루오로-N-{페닐[5-(프로판-2-일)피리딘-2-일]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드
1-{2-[5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일]아세틸}-4-플루오로-N-{페닐[5-(프로판-2-일)피리딘-2-일]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드
1-{2-[5-(아제티딘-1-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일]아세틸}-4-플루오로-N-{페닐[5-(프로판-2-일)피리딘-2-일]메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드
N-[(5-사이클로프로필-6-플루오로피리딘-2-일)(페닐)메틸]-4-플루오로-1-(2-{3-옥소-2H,3H-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-8-일}아세틸)피롤리딘-2-카복스아마이드
N-[(5-사이클로프로필-6-플루오로피리딘-2-일)(페닐)메틸]-4-플루오로-1-[2-(4-메틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드
N-[(5-사이클로프로필-6-플루오로피리딘-2-일)(페닐)메틸]-4-플루오로-1-[2-(1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드
N-[(5-사이클로프로필-6-플루오로피리딘-2-일)(페닐)메틸]-1-[2-(1,4-다이메틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드
N-[(5-사이클로프로필-6-플루오로피리딘-2-일)(페닐)메틸]-4-플루오로-1-[2-(1H-피라졸-1-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드
N-[(5-사이클로프로필-6-플루오로피리딘-2-일)(페닐)메틸]-4-플루오로-1-[2-(5-메틸-1H-피라졸-1-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드
N-[(5-사이클로프로필-6-플루오로피리딘-2-일)(페닐)메틸]-1-{2-[5-(다이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]아세틸}-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드
1-{2-[4-(아제티딘-1-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일]아세틸}-N-[(5-사이클로프로필-6-플루오로피리딘-2-일)(페닐)메틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드
N-[(5-사이클로프로필-6-플루오로피리딘-2-일)(페닐)메틸]-1-[2-(2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-1-일)아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드
N-[(5-사이클로프로필-6-플루오로피리딘-2-일)(페닐)메틸]-4-플루오로-1-{2-[4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]아세틸}피롤리딘-2-카복스아마이드
N-[(5-사이클로프로필-6-플루오로피리딘-2-일)(페닐)메틸]-1-{2-[3-(다이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]아세틸}-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드
N-[(5-사이클로프로필-6-플루오로피리딘-2-일)(페닐)메틸]-4-플루오로-1-{2-[3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]아세틸}피롤리딘-2-카복스아마이드
N-[(5-사이클로프로필-6-플루오로피리딘-2-일)(페닐)메틸]-4-플루오로-1-[2-(2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드
N-[(5-사이클로프로필-6-플루오로피리딘-2-일)(페닐)메틸]-4-플루오로-1-[2-(5-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드
N-[(5-사이클로프로필-6-플루오로피리딘-2-일)(페닐)메틸]-1-[2-(3-에틸-5-메틸-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-1-일)아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드
N-[(5-사이클로프로필-6-플루오로피리딘-2-일)(페닐)메틸]-4-플루오로-1-[2-(6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드
N-[(5-사이클로프로필-6-플루오로피리딘-2-일)(페닐)메틸]-1-[2-(3-에틸-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-1-일)아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드
N-[(5-사이클로프로필-6-플루오로피리딘-2-일)(페닐)메틸]-1-[2-(1-에틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드
N-[(5-사이클로프로필-6-플루오로피리딘-2-일)(페닐)메틸]-1-[2-(6-에톡시-5-메틸피리딘-3-일)아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드
N-[(5-사이클로프로필-6-플루오로피리딘-2-일)(페닐)메틸]-4-플루오로-1-{2-[4-(트라이플루오로메틸)-1,3-옥사졸-2-일]아세틸}피롤리딘-2-카복스아마이드
N-[(5-사이클로프로필-6-플루오로피리딘-2-일)(페닐)메틸]-1-[2-(1-에틸-5-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드
N-[(5-사이클로프로필-6-플루오로피리딘-2-일)(페닐)메틸]-1-[2-(1-에틸-5-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드
N-[(5-사이클로프로필-6-플루오로피리딘-2-일)(페닐)메틸]-1-[2-(1-에틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드
N-[(5-사이클로프로필-6-플루오로피리딘-2-일)(페닐)메틸]-1-[2-(4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로피라진-2-일)아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드
N-[(5-사이클로프로필-6-플루오로피리딘-2-일)(페닐)메틸]-4-플루오로-1-[2-(5-메톡시-1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드
1-(2-{[벤질(트라이플루오로메틸)카바모일]아미노}아세틸)-N-[(5-사이클로프로필-6-플루오로피리딘-2-일)(페닐)메틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드
N-[(5-사이클로프로필-6-플루오로피리딘-2-일)(페닐)메틸]-4-플루오로-1-{2-[5-(트라이플루오로메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일]아세틸}피롤리딘-2-카복스아마이드
N-[(5-사이클로프로필-6-플루오로피리딘-2-일)(페닐)메틸]-4-플루오로-1-[2-(5-옥소-4,5-다이하이드로피라진-2-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드
N-[(5-사이클로프로필-6-플루오로피리딘-2-일)(페닐)메틸]-1-{2-[5-(다이플루오로메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일]아세틸}-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드
N-[(5-사이클로프로필-6-플루오로피리딘-2-일)(페닐)메틸]-1-{2-[5-(다이에틸아미노)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일]아세틸}-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드
N-[(5-사이클로프로필-6-플루오로피리딘-2-일)(페닐)메틸]-1-{2-[3-(다이플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]아세틸}-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드
N-[(5-사이클로프로필-6-플루오로피리딘-2-일)(페닐)메틸]-1-{2-[5-(다이플루오로메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일]아세틸}-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드
N-[(5-사이클로프로필-6-플루오로피리딘-2-일)(페닐)메틸]-1-{2-[5-(다이플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]아세틸}-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드
N-[(5-사이클로프로필-6-플루오로피리딘-2-일)(페닐)메틸]-1-{2-[3-(다이플루오로메틸)-5-메틸-1H-피라졸-1-일]아세틸}-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드
N-[(5-사이클로프로필-6-플루오로피리딘-2-일)(페닐)메틸]-1-[2-(4-에틸-3-옥소-3,4-다이하이드로피라진-2-일)아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드
N-[(5-사이클로프로필-6-플루오로피리딘-2-일)(페닐)메틸]-1-{2-[4-(다이플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-일]아세틸}-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드
N-[(5-사이클로프로필-6-플루오로피리딘-2-일)(페닐)메틸]-4-플루오로-1-{2-[5-(트라이플루오로메틸)-1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일]아세틸}피롤리딘-2-카복스아마이드
N-[(5-사이클로프로필-6-플루오로피리딘-2-일)(페닐)메틸]-1-{2-[4-(다이플루오로메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일]아세틸}-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드
N-[(5-사이클로프로필-6-플루오로피리딘-2-일)(페닐)메틸]-1-{2-[4-(다이플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]아세틸}-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드
N-[(5-사이클로프로필-6-플루오로피리딘-2-일)(페닐)메틸]-1-{2-[5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일]아세틸}-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드
N-[(5-사이클로프로필-6-플루오로피리딘-2-일)(페닐)메틸]-1-{2-[3-(다이플루오로메틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-4-일]아세틸}-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드
N-[(5-사이클로프로필-6-플루오로피리딘-2-일)(페닐)메틸]-4-플루오로-1-{2-[5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]아세틸}피롤리딘-2-카복스아마이드
N-[(5-사이클로프로필-6-플루오로피리딘-2-일)(페닐)메틸]-1-[2-(4,5-다이메틸-1,3-옥사졸-2-일)아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드
1-{2-[5-(아제티딘-1-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일]아세틸}-N-[(5-사이클로프로필-6-플루오로피리딘-2-일)(페닐)메틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드
N-[(5-사이클로프로필-6-플루오로피리딘-2-일)(페닐)메틸]-1-{2-[5-(다이플루오로메틸)-1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일]아세틸}-4-플루오로-3-하이드록시피롤리딘-2-카복스아마이드
1-(3-카바모일-2-아세트아미도프로판오일)-4-플루오로-N-{[3-플루오로-4-(프로판-2-일)페닐](페닐)메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드
4-플루오로-N-{[3-플루오로-4-(프로판-2-일)페닐](페닐)메틸}-1-[2-(1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일)프로판오일]피롤리딘-2-카복스아마이드
4-플루오로-N-{[3-플루오로-4-(프로판-2-일)페닐](페닐)메틸}-1-[2-(1H-이미다졸-1-일)프로판오일]피롤리딘-2-카복스아마이드
4-플루오로-N-{[3-플루오로-4-(프로판-2-일)페닐](페닐)메틸}-1-[2-(1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)프로판오일]피롤리딘-2-카복스아마이드
4-플루오로-N-{[3-플루오로-4-(프로판-2-일)페닐](페닐)메틸}-1-[(1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄설폰일]피롤리딘-2-카복스아마이드
4-플루오로-N-{[3-플루오로-4-(프로판-2-일)페닐](페닐)메틸}-1-[2-하이드록시-2-(1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드
1-{2-[4-(다이메틸아미노)-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일]아세틸}-4-플루오로-N-{[3-플루오로-4-(프로판-2-일)페닐](페닐)메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드
4-플루오로-N-{[6-플루오로-5-(프로판-2-일)피리딘-2-일](페닐)메틸}-1-[2-(1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드
1-[2-(3,5-다이메틸-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-1-일)아세틸]-4-플루오로-N-{[6-플루오로-5-(프로판-2-일)피리딘-2-일](페닐)메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드
4-플루오로-N-{[6-플루오로-5-(프로판-2-일)피리딘-2-일](페닐)메틸}-1-[2-(5-메틸-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-1-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드
1-[2-(1,4-다이메틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)아세틸]-4-플루오로-N-{[6-플루오로-5-(프로판-2-일)피리딘-2-일](페닐)메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드
4-플루오로-N-{[6-플루오로-5-(프로판-2-일)피리딘-2-일](페닐)메틸}-1-(3-{3-옥소-2H,3H-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-2-일}프로판오일)피롤리딘-2-카복스아마이드
4-플루오로-N-{[6-플루오로-5-(프로판-2-일)피리딘-2-일](페닐)메틸}-1-[2-(1H-피라졸-1-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드
4-플루오로-N-{[6-플루오로-5-(프로판-2-일)피리딘-2-일](페닐)메틸}-1-[2-(5-메틸-1H-피라졸-1-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드
1-{2-[5-(다이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]아세틸}-4-플루오로-N-{[6-플루오로-5-(프로판-2-일)피리딘-2-일](페닐)메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드
4-플루오로-N-{[6-플루오로-5-(프로판-2-일)피리딘-2-일](페닐)메틸}-1-[2-(5-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드
1-[2-(2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-1-일)아세틸]-4-플루오로-N-{[6-플루오로-5-(프로판-2-일)피리딘-2-일](페닐)메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드
1-[2-(3-에틸-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-1-일)아세틸]-4-플루오로-N-{[6-플루오로-5-(프로판-2-일)피리딘-2-일](페닐)메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드
1-{2-[4-(아제티딘-1-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일]아세틸}-4-플루오로-N-{[6-플루오로-5-(프로판-2-일)피리딘-2-일](페닐)메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드
4-플루오로-N-{[6-플루오로-5-(프로판-2-일)피리딘-2-일](페닐)메틸}-1-{2-[4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]아세틸}피롤리딘-2-카복스아마이드
1-{2-[3-(다이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]아세틸}-4-플루오로-N-{[6-플루오로-5-(프로판-2-일)피리딘-2-일](페닐)메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드
4-플루오로-N-{[6-플루오로-5-(프로판-2-일)피리딘-2-일](페닐)메틸}-1-{2-[3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]아세틸}피롤리딘-2-카복스아마이드
4-플루오로-N-{[6-플루오로-5-(프로판-2-일)피리딘-2-일](페닐)메틸}-1-[2-(6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드
1-[2-(1-에틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)아세틸]-4-플루오로-N-{[6-플루오로-5-(프로판-2-일)피리딘-2-일](페닐)메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드
4-플루오로-N-{[6-플루오로-5-(프로판-2-일)피리딘-2-일](페닐)메틸}-1-[2-(2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드
1-[2-(3-에틸-5-메틸-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-1-일)아세틸]-4-플루오로-N-{[6-플루오로-5-(프로판-2-일)피리딘-2-일](페닐)메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드
1-[2-(1-에틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)아세틸]-4-플루오로-N-{[6-플루오로-5-(프로판-2-일)피리딘-2-일](페닐)메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드
1-[2-(1-에틸-5-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)아세틸]-4-플루오로-N-{[6-플루오로-5-(프로판-2-일)피리딘-2-일](페닐)메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드
1-[2-(4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로피라진-2-일)아세틸]-4-플루오로-N-{[6-플루오로-5-(프로판-2-일)피리딘-2-일](페닐)메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드
1-[2-(6-에톡시-5-메틸피리딘-3-일)아세틸]-4-플루오로-N-{[6-플루오로-5-(프로판-2-일)피리딘-2-일](페닐)메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드
1-[2-(1-에틸-5-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)아세틸]-4-플루오로-N-{[6-플루오로-5-(프로판-2-일)피리딘-2-일](페닐)메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드
4-플루오로-N-{[6-플루오로-5-(프로판-2-일)피리딘-2-일](페닐)메틸}-1-[2-(5-메톡시-1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드
4-플루오로-N-{[6-플루오로-5-(프로판-2-일)피리딘-2-일](페닐)메틸}-1-{2-[4-(트라이플루오로메틸)-1,3-옥사졸-2-일]아세틸}피롤리딘-2-카복스아마이드
4-플루오로-N-{[6-플루오로-5-(프로판-2-일)피리딘-2-일](페닐)메틸}-1-[2-(5-옥소-4,5-다이하이드로피라진-2-일)아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드
1-{2-[5-(다이플루오로메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일]아세틸}-4-플루오로-N-{[6-플루오로-5-(프로판-2-일)피리딘-2-일](페닐)메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드
1-{2-[3-(다이플루오로메틸)-5-메틸-1H-피라졸-1-일]아세틸}-4-플루오로-N-{[6-플루오로-5-(프로판-2-일)피리딘-2-일](페닐)메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드
1-{2-[5-(다이에틸아미노)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일]아세틸}-4-플루오로-N-{[6-플루오로-5-(프로판-2-일)피리딘-2-일](페닐)메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드
1-[2-(4-에틸-3-옥소-3,4-다이하이드로피라진-2-일)아세틸]-4-플루오로-N-{[6-플루오로-5-(프로판-2-일)피리딘-2-일](페닐)메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드
1-{2-[5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일]아세틸}-4-플루오로-N-{[6-플루오로-5-(프로판-2-일)피리딘-2-일](페닐)메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드
1-{2-[5-(아제티딘-1-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일]아세틸}-4-플루오로-N-{[6-플루오로-5-(프로판-2-일)피리딘-2-일](페닐)메틸}피롤리딘-2-카복스아마이드
1-[2-(1H-1,3-벤조다이아졸-1-일)프로판오일]-N-[(4-사이클로프로필-3-플루오로페닐)(페닐)메틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드
또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
치료 방법
(i) 유효량의 GYS1 저해제를 포함하는 조성물, 또는 (ii) 유효량의 GYS1 저해제 및 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는, 약제학적 조성물을 세포에 노출시키는 단계를 포함하는, 세포에서 GYS1을 조절하는 방법이 본 명세서에 제공된다. 일부 실시형태에서, GYS1 저해제는 소분자이다. 일부 실시형태에서, GYS1 저해제는 GYS2보다 GYS1에 선택적이다. 일부 실시형태에서, GYS1 저해제는 GYS2보다 GYS1에 500 또는 1,000 또는 1,500 또는 1,700-배 초과로 선택적이다.
세포를 (i) 유효량의 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 임의의 변형 또는 실시형태, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물, 또는 (ii) 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 임의의 변형 또는 실시형태, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는, 약제학적 조성물에 노출시키는 단계를 포함하는, 세포에서 GYS1을 조절하는 방법이 본 명세서에 제공된다.
(i) 유효량의 GYS1 저해제를 포함하는 조성물, 또는 (ii) 유효량의 GYS1 저해제 및 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는, 약제학적 조성물을 세포에 노출시키는 단계를 포함하는, 세포에서 GYS1을 저해하는 방법이 본 명세서에 제공된다. 일부 실시형태에서, GYS1 저해제는 소분자이다. 일부 실시형태에서, GYS1 저해제는 GYS2보다 GYS1에 선택적이다. 일부 실시형태에서, GYS1 저해제는 GYS2보다 GYS1에 500 또는 1,000 또는 1,500 또는 1,700-배 초과로 선택적이다.
세포를 (i) 유효량의 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 임의의 변형 또는 실시형태, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물, 또는 (ii) 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 임의의 변형 또는 실시형태, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는, 약제학적 조성물에 노출시키는 단계를 포함하는, 세포에서 GYS1을 저해하는 방법이 본 명세서에 제공된다.
유효량의 (i) GYS1 저해제, 또는 (ii) GYS1 저해제 및 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 조직 글리코겐 저장 감소를 필요로 하는 개체에서 조직 글리코겐 저장을 감소시키는 방법이 본 명세서에 제공된다. 일부 실시형태에서, GYS1 저해제는 소분자이다. 일부 실시형태에서, GYS1 저해제는 GYS2보다 GYS1에 선택적이다. 일부 실시형태에서, GYS1 저해제는 GYS2보다 GYS1에 500 또는 1,000 또는 1,500 또는 1,700-배 초과로 선택적이다. 일부 실시형태에서, 개체는 폼페병, 코리병 (GSD III), 성인 폴리글루코산 신체병(APBD) 및 라포라병으로 이루어진 군으로부터 선택된 GYS1-매개 질환, 장애 또는 병태를 갖는다. 일부 실시형태에서, GYS1-매개 질환, 장애 또는 병태는 암이다. 일부 실시형태에서, GYS1-매개 질환, 장애 또는 병태는 유잉육종(ES), 투명세포 신세포 암종(ccRCC), 글리코겐 풍부 투명세포암종(GRCC) 유방암, 비소세포 폐암종(NSCLC) 및 급성 골수성 백혈병(AML)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, GYS1-매개 질환, 장애 또는 병태는 폼페병이다. 일부 실시형태에서, GYS1-매개 질환, 장애 또는 병태는 후기 발병 폼페병(LOPD)이다.
(i) 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 임의의 변형 또는 실시형태, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물, 또는 (ii) 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 임의의 변형 또는 실시형태, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 조직 글리코겐 저장의 감소를 필요로 하는 개체에서 조직 글리코겐 저장을 감소시키는 방법이 본 명세서에 제공된다.
(i) 유효량의 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 임의의 변형 또는 실시형태, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물, 또는 (ii) 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 임의의 변형 또는 실시형태, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 조직 글리코겐 저장의 감소를 필요로 하는 개체에서 조직 글리코겐 저장을 감소시키는 방법이 본 명세서에 제공된다.
유효량의 (i) GYS1 저해제, 또는 (ii) GYS1 저해제 및 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 조직 글리코겐 저장 감소를 필요로 하는 개체에서 글리코겐 합성을 저해하는 방법이 본 명세서에 제공된다. 특정 실시형태에서, GYS1 저해제는 화학식 (I'), (I)의 화합물 또는 이들의 임의의 변형 또는 실시형태, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제이다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 (i) 유효량의 화학식 (I'), (I)의 화합물, 또는 이의 임의의 변형 또는 실시형태, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물, 또는 (ii) 유효량의 화학식 (I'), (I)의 화합물, 또는 이의 임의의 변형 또는 실시형태, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는, 약제학적 조성물이다. 일부 실시형태에서, 화합물 및/또는 조성물은 hGYS 효소, 및 후속적으로 세포에서의 글리코겐 합성을 저해한다.
개체를 글리코겐 기질 감소 요법으로 처리하는 단계를 포함하는, GYS1-매개 질환, 장애 또는 병태의 치료를 필요로 하는 개체에서 이를 치료하는 방법이 본 명세서에 제공된다. 일부 실시형태에서, 글리코겐 기질 감소 요법은 글리코겐 저장을 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 글리코겐 기질 감소 요법은 유효량의 (i) GYS1 저해제, 또는 (ii) GYS1 저해제, 및 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 개체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, GYS1 저해제는 소분자이다. 일부 실시형태에서, GYS1 저해제는 GYS2보다 GYS1에 선택적이다. 일부 실시형태에서, GYS1 저해제는 GYS2보다 GYS1에 500 또는 1,000 또는 1,500 또는 1,700-배 초과로 선택적이다. 일부 실시형태에서, GYS1-매개 질환, 장애 또는 병태는 폼페병, 코리병(GSD III), 성인 폴리글루코산 신체병(APBD) 및 라포라병으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, GYS1-매개 질환, 장애 또는 병태는 암이다. 일부 실시형태에서, GYS1-매개 질환, 장애 또는 병태는 유잉육종(ES), 투명세포 신세포 암종(ccRCC), 글리코겐 풍부 투명세포암종(GRCC) 유방암, 비소세포 폐암종(NSCLC) 및 급성 골수성 백혈병(AML)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, GYS1-매개 질환, 장애 또는 병태는 폼페병이다.
(i) 유효량의 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 임의의 변형 또는 실시형태, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물, 또는 (ii) 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 임의의 변형 또는 실시형태, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, GYS1-매개 질환, 장애 또는 병태의 치료를 필요로 하는 개체에서 이를 치료하는 방법이 본 명세서에 제공된다. 일부 실시형태에서, GYS1-매개 질환, 장애 또는 병태는 폼페병, 코리병(GSD III), 성인 폴리글루코산 신체병(APBD) 및 라포라병으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, GYS1-매개 질환, 장애 또는 병태는 암이다. 일부 실시형태에서, GYS1-매개 질환, 장애 또는 병태는 유잉육종(ES), 투명세포 신세포 암종(ccRCC), 글리코겐 풍부 투명세포암종(GRCC) 유방암, 비소세포 폐암종(NSCLC) 및 급성 골수성 백혈병(AML)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
개체를 글리코겐 기질 감소 요법으로 처리하는 단계를 포함하는, 글리코겐 저장 질환, 장애 또는 병태의 치료를 필요로 하는 개체에서 이를 치료하는 방법이 본 명세서에 제공된다. 일부 실시형태에서, 글리코겐 기질 감소 요법은 글리코겐 저장을 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 글리코겐 기질 감소 요법은 유효량의 (i) GYS1 저해제, 또는 (ii) GYS1 저해제, 및 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 개체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, GYS1 저해제는 소분자이다. 일부 실시형태에서, GYS1 저해제는 GYS2보다 GYS1에 선택적이다. 일부 실시형태에서, GYS1 저해제는 GYS2보다 GYS1에 500 또는 1,000 또는 1,500 또는 1,700-배 초과로 선택적이다. 일부 실시형태에서, 개체에서 글리코겐 수준은 치료 시 감소된다. 일부 실시형태에서, 근육 내 글리코겐 수준은 감소된다. 일부 실시형태에서, 골격근 내 글리코겐 수준은 감소된다. 일부 실시형태에서, 글리코겐 수준은 화합물의 투여 시 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30% 또는 적어도 50% 감소된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 화합물은 라이소솜 장애를 치료하는 데 효과적이다. 일부 실시형태에서, 글리코겐 저장 질환, 장애 또는 병태는 폼페병, 코리병(GSD III), 성인 폴리글루코산 신체병(APBD) 및 라포라병으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 글리코겐 저장 질환, 장애 또는 병태는 폼페병이다. 일부 실시형태에서, 개체는 후기 발병 폼페병을 갖는다. 일부 실시형태에서, GYS1 저해제는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 임의의 변형 또는 실시형태, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
(i) 유효량의 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 임의의 변형 또는 실시형태, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물, 또는 (ii) 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 임의의 변형 또는 실시형태, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 글리코겐 저장 질환, 장애 또는 병태의 치료를 필요로 하는 개체에서 이를 치료하는 방법이 본 명세서에 제공된다. 일부 실시형태에서, 개체에서 글리코겐 수준은 치료 시 감소된다. 일부 실시형태에서, 근육 내 글리코겐 수준은 감소된다. 일부 실시형태에서, 골격근 내 글리코겐 수준은 감소된다. 일부 실시형태에서, 글리코겐 수준은 화합물의 투여 시 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30% 또는 적어도 50% 감소된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 화합물은 라이소솜 장애를 치료하는 데 효과적이다. 일부 실시형태에서, 글리코겐 저장 질환, 장애 또는 병태는 폼페병, 코리병(GSD III), 성인 폴리글루코산 신체병(APBD) 및 라포라병으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
(i) 유효량의 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 임의의 변형 또는 실시형태, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물, 또는 (ii) 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 임의의 변형 또는 실시형태, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 조직 글리코겐 저장의 감소를 필요로 하는 개체에서 폼페병을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공된다. 일부 실시형태에서, 개체는 영아 발병 폼페병을 갖는다. 일부 실시형태에서, 개체는 비고전적 영아-발병 폼페병을 갖는다. 일부 실시형태에서, 개체는 후기 발병 폼페병이다. 일부 실시형태에서, 개체는 산 알파 글루코시다제(GAA)의 결핍증을 갖는다. 일부 실시형태에서, 개체는 GAA의 감소된 발현을 갖는다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 화합물은 폼페병과 관련된 하나 이상의 증상을 감소 및/또는 제거한다. 일부 실시형태에서, 화합물은 약한 근육, 근긴장 저하, 간 종대, 성장 및 체중 증가 실패, 호흡 곤란, 섭식 문제, 호흡계통의 감염, 청력 문제, 운동 기능 지연, 심장비대, 피로, 폐 감염, 빈번한 넘어짐 또는 불규칙적 심장박동을 감소 및/또는 제거한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서의 화합물은 폼페병의 진행을 지연시킨다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 화합물은 개체의 수명을 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 수명은 치료 시 적어도 5, 적어도 10, 또는 적어도 20년 증가된다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 화합물은 근력저하를 방지하거나, 감소시키거나 또는 지연시킨다. 일부 실시형태에서, 근력저하는 도수근력검사, 앉은 자세에서 일어서기 검사, 뒤꿈치 들기 검사, 핸드 헬드 동력 측정법, 또는 핸드 그립 동력 측정법에 의해 결정된다. 일부 실시형태에서, 강도는 다음의 척도에 따라 등급화된다: 0: 가시적인 근추숙 없음; 1: 움직임이 전혀 없거나 미량인 가시적인 근수축; 2: 사지 움직임은 있지만, 중력에 대항하지 않음; 3: 중력에 대항하지만, 저항 없음; 4: 검사관이 제공하는 적어도 일부의 저항에 대한 움직임; 5: 전체 강도.
또한 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 개체에서 GYS1 효소를 저해하는 방법이 본 명세서에 제공된다. 일부 실시형태에서, GYS1 효소는 인간 GYS1 (hGYS1)이다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 화합물은 10μM 미만, 1μM 미만, 0.5μM 미만 또는 0.1μM 미만의 농도로 GYS1을 저해한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 화합물은 1 내지 10μM, 0.01 내지 1μM, 또는 0.01 내지 10μM의 농도로 GYS1을 저해한다.
일부 실시형태에서, 화합물은 IC50이 10nM 미만, 10μM 미만, 1μM 미만, 0.5μM 미만 또는 0.1μM 미만이다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 화합물은 IC50이 1 내지 10nM, 1 내지 10μM, 0.01 내지 1μM, 0.01 내지 10μM, 또는 0.001 내지 0.01μM이다.
일부 실시형태에서, 글리코겐 합성은 본 명세서에 제공된 화합물의 투여 시 저해된다. 일부 실시형태에서, 글리코겐 합성은 투여 시 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 40% 또는 적어도 50% 감소된다.
일부 실시형태에서, 치료를 받는 개체는 청소년 인간 또는 영아이다. 일부 실시형태에서, 개체는 10세 미만, 9세 미만, 8세 미만, 7세 미만, 6세 미만, 5세 미만, 4세 미만, 3세 미만, 2세 미만 또는 1세 미만이다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 효소 대체 요법(ERT)을 더 포함한다. 예시적인 ERT는 알글루코시다제 알파(인간 재조합 알파-글루코시다제(인간 GAA)) 및 문헌[Byrne BJ et al (2011). Pompe disease: design, methodology, and early findings from the Pompe Registry. Mol Genet Metab 103: 1-11(본 명세서에 전문이 참조에 의해 원용됨)]에 기재된 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, ERT는 미오자임(Myozyme) 및 루미자임(Lumizyme)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, ERT는 미오자임이다. 일부 실시형태에서, ERT는 루미자임이다. 일부 실시형태에서, 개체는 진행된 글리코겐 저장 질환을 갖는다. 일부 실시형태에서, 개체는 후기 발병 폼페병을 갖는다. 따라서, (a) 글리코겐 기질 감소 요법, 예컨대, 유효량의 (i) GYS1 저해제, 또는 (ii) GYS1 저해제 및 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 개체에 투여하는 것, 및 (b) 효소 대체 요법을 개체에게 실시하는 단계를 포함하는, GYS1-매개 질환, 장애 또는 병태의 치료를 필요로 하는 개체에서 GYS1-매개 질환, 장애 또는 병태를 치료하는 방법이 본 명세서에 제공된다. 일부 실시형태에서, GYS1-매개 질환, 장애 또는 병태는 폼페병, 예컨대, 후기 발병 폼페병이다. 일부 실시형태에서, GYS1 저해제는 소분자이다. 일부 실시형태에서, GYS1 저해제는 GYS2보다 GYS1에 선택적이다. 일부 실시형태에서, GYS1 저해제는 GYS2보다 GYS1에 500 또는 1,000 또는 1,500 또는 1,700-배 초과로 선택적이다. 일부 실시형태에서, GYS1 저해제는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
일부 실시형태에서, 개체는 GAA 유전자에서 돌연변이를 갖는다. 일부 실시형태에서, 돌연변이는 GAA 단백질 수준을 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 돌연변이는 기능상실 돌연변이이다. 일부 실시형태에서, 돌연변이는 미스센스 돌연변이이다. 일부 실시형태에서, 돌연변이는 결실이다. 일부 실시형태에서, 돌연변이는 열성 돌연변이이다. 일부 실시형태에서, 돌연변이는 스플라이싱 변이체이다.
앞서 언급한 것의 일부 실시형태에서, 투여는 경구 투여이다.
키트
본 개시내용은 본 발명의 방법을 수행하기 위한 키트를 추가로 제공한다. 키트는 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 적합한 패키징을 포함할 수 있다. 키트는 본 명세서에 기재된 임의의 화합물을 포함하는 하나 이상의 용기를 포함할 수 있다. 일 양상에서, 키트는 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 본 명세서에 기재된 질환 또는 장애의 치료에서 상기 화합물을 사용하기 위한 라벨 및/또는 지침을 포함한다. 키트는 화합물의 단위 투약 형태를 포함할 수 있다.
(i) 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 임의의 변형 또는 실시형태, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물, 및 (ii) GYS1-매개 질환, 장애 또는 병태의 치료를 필요로 하는 개체에서 이를 치료하는 데 사용하기 위한 지침을 포함하는, 키트가 본 명세서에 제공된다. 또한 (i) 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 임의의 변형 또는 실시형태, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물, 및 (ii) GYS1-매개 질환, 장애 또는 병태의 치료를 필요로 하는 개체에서 이를 치료하는 데 사용하기 위한 지침을 포함하는, 키트가 본 명세서에 제공된다.
또한 제조 물품이 제공되되, 상기 제조 물품은 적합한 용기에 본 명세서의 다른 곳에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 임의의 변형 또는 실시형태, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 또한 적합한 용기에, 본 명세서의 다른 곳에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 임의의 변형 또는 실시형태, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 포함하는 제조 물품이 본 명세서에 제공된다. 용기는 바이알, 단지, 앰플, 사전 장입된 주사기 또는 정맥내 백(bag)일 수 있다.
열거되는 실시형태
다음에 열거되는 실시형태가 또한 고려된다:
실시형태 1. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염:
,
식 중:
X1 및 X2는 각각 독립적으로 H, C1-6알킬 또는 C1-6알콕시이며;
X3 및 X4는 각각 독립적으로 H, 할로, C1-6알킬, C1-6알콕시 또는 5 내지 20원 헤테로아릴이고;
X5는 H, C1-6알킬, C1-6알콕시 또는 C3-10사이클로알킬이며;
Q1은 하기 (i) 내지 (iii):
(i) Q1의 페닐이 하나 이상의 할로, C1-6알킬, C2-6 알켄일, -NH2, -NH-C(O)-(C1-6알킬), -NH-C(O)-(3 내지 15원 헤테로사이클릴) 또는 C3-10사이클로알킬로 치환되고, C1-6알킬은 하나 이상의 할로로 선택적으로 치환되고, C3-10사이클로알킬은 하나 이상의 할로 또는 C1-6알킬로 선택적으로 치환된, 페닐,
(ii) Q1의 3 내지 15원 헤테로사이클릴이 하나 이상의 옥소로 선택적으로 치환된, 3 내지 15원 헤테로사이클릴, 및
(iii) Q1의 5 내지 20원 헤테로아릴이 하나 이상의 할로, C1-6알킬, C2-6알켄일, C1-6알콕시, -NH2 또는 C3-10사이클로알킬로 선택적으로 치환되되, C3-10사이클로알킬은 하나 이상의 할로 또는 C1-6알킬로 선택적으로 치환된, 5 내지 20원 헤테로아릴
로부터 선택되며,
R1은 H 또는 C1-6알킬이고;
Rk는 H, 할로, -OH, -NH2 또는 -NH-C(O)C1-6알킬이며;
Rm은 H, -OH 또는 C1-6알킬이고;
Rn은 H, C1-6알킬 또는 C3-10사이클로알킬이며;
또는 Rk는 Rm 또는 Rn 중 하나, 및 이들이 부착된 원자와 함께 사이클로프로필을 형성하며; 그리고
R2는 하기 (i) 내지 (vii)로부터 선택된다:
(i) R2의 C1-6알킬은 하나 이상의 Ra로 선택적으로 치환되되, Ra는,
(a) -OH,
(b) 사이아노,
(c) C2-6알킨일,
(d) Ra의 C6-20아릴이 하나 이상의 할로, 사이아노, C1-6알콕시 또는 -NH-C(O)-C1-6알킬로 선택적으로 치환된, C6-20아릴,
(e) 5 내지 20원 헤테로아릴로서, Ra의 5 내지 20원 헤테로아릴이 하나 이상의 Rb로 선택적으로 치환되되,
Rb는 할로, C1-6알킬, C1-6알콕시, -NH2, -NH(C1-6알킬), -N(C1-6알킬)2, C3-10사이클로알킬, 3 내지 15원 헤테로사이클릴 또는 -C(O)-C1-6알콕시이며,
Rb의 C1-6알킬은 하나 이상의 할로, -NH2, -NH(C1-6알킬), -N(C1-6알킬)2, -NH-C(O)C1-6알킬 또는 -NH-C(O)-C1-6알콕시로 선택적으로 치환되고, 그리고
Rb의 3 내지 15-원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 할로 또는 -C(O)-C1-6알콕시로 선택적으로 치환된, 상기 5 내지 20원 헤테로아릴,
(f) 3 내지 15원 헤테로사이클릴로서, Ra의 3 내지 15원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 Rc로 선택적으로 치환되되,
Rc가 할로, 옥소, C1-6알킬, C1-6알콕시, -C(O)-C1-6알킬 또는 -C(O)-C1-6알콕시이며,
Rc의 C1-6알킬은 하나 이상의 할로 또는 C2-6알킨일로 선택적으로 치환되고,
Rc의 -C(O)-C1-6알콕시는 하나 이상의 할로로 선택적으로 치환된, 상기 3 내지 15원 헤테로사이클릴,
(g) -N(Rc)(Rd)로서, Rc 및 Rd가 서로 독립적으로, H, C1-6알킬, -C(O)-C1-6알킬, -C(O)-C1-6알콕시, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-6알킬), -C(O)-N(C1-6알킬)2, -C(O)-(3 내지 15원 헤테로사이클릴), -CH2-C(O)-NH2, 3 내지 15원 헤테로사이클릴 또는 5 내지 20원 헤테로아릴이되,
Rc 또는 Rd의 -C(O)-C1-6알킬은 하나 이상의 할로로 선택적으로 치환되며,
Rc 또는 Rd의 3 내지 15원 헤테로사이클릴 및 5 내지 20원 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 C1-6알킬로 선택적으로 치환되고, 그리고
Rc 또는 Rd의 -C(O)-(3 내지 15원 헤테로사이클릴)은 하나 이상의 할로, -C(O)-C1-6알콕시 또는 C1-6알킬로 선택적으로 치환되되, C1-6알킬은 하나 이상의 할로, C1-6알콕시 또는 C3-10사이클로알킬로 선택적으로 치환된, 상기 -N(Rc)(Rd),
(h) -O-Re로서, Re가 C1-6알킬, C6-20아릴, -C(O)-(3 내지 15원 헤테로사이클릴), -C(O)-N-(C1-6알킬)2 또는 5 내지 20원 헤테로아릴이되,
Re의 C1-6알킬은 하나 이상의 C1-6알콕시로 선택적으로 치환되되, C1-6알콕시는 하나 이상의 C2-6알킨일로 선택적으로 치환되고,
Re의 C6-20아릴은 하나 이상의 C1-6알킬로 선택적으로 치환되고, 그리고
Re의 -C(O)-(3 내지 15원 헤테로사이클릴)은 하나 이상의 C1-6알킬, C1-6알콕시 또는 -C(O)-C1-6알콕시로 선택적으로 치환되되, C1-6알킬은 하나 이상의 할로, C1-6알콕시 또는 C3-10사이클로알킬로 선택적으로 치환된, 상기 -O-Re,
(i) Re가 -NH2, -OH 또는 3 내지 15원 헤테로사이클릴인, -C(O)-Re, 또는
(j) Rf가 C1-6알킬 또는 3 내지 15원 헤테로사이클릴인, -S(O)2-Rf이며,
단, R2가 비치환된 메틸일 때, 하기 (1) 또는 (2) 중 하나이며,
(1) Q1은 5 내지 20원 헤테로아릴이되, Q1의 5 내지 20원 헤테로아릴은 하나 이상의 할로, C1-6알킬, C2-6알켄일, C1-6알콕시, -NH2, C3-10사이클로알킬 또는 -OH로 치환되거나, 또는
(2) Q1은 페닐이되, Q1의 페닐은 적어도 하나의 C3-6알킬 또는 적어도 하나의 C3-10사이클로알킬로 치환되고, 적어도 하나의 C3-6알킬은 하나 이상의 할로로 선택적으로 치환되며, 적어도 하나의 C3-10사이클로알킬은 하나 이상의 할로 또는 C1-6알킬로 선택적으로 치환되고,
(ii) R2의 C3-10사이클로알킬이 하나 이상의 Rq로 선택적으로 치환되되, Rq는 5 내지 20원 헤테로아릴 또는 C6-20아릴이고, Rq의 C6-20아릴은 하나 이상의 C1-6알콕시로 선택적으로 치환된, C3-10사이클로알킬,
(iii) R2의 3 내지 15원 헤테로사이클릴이 하나 이상의 할로, 옥소, C1-6알킬, -C(O)-C1-6알킬 또는 5 내지 20원 헤테로아릴로 선택적으로 치환된, 3 내지 15원 헤테로사이클릴,
(iv) R2의 5 내지 20원 헤테로아릴은 하나 이상의 Rs로 선택적으로 치환되고, Rs는 C1-6알킬, C1-6알콕시, -NH-C(O)-C1-6알킬, C6-20아릴 또는 5 내지 20원 헤테로아릴이되, Rs의 C1-6알킬은 하나 이상의 C1-6알콕시로 선택적으로 치환된, 5 내지 20원 헤테로아릴,
(v) Rg 및 Rh가 독립적으로 H 또는 C1-6알킬인, -N(Rg)(Rh),
(vi) Rj가 C3-10사이클로알킬, -NH(C1-6알킬), -N(C1-6알킬)2 또는 -NH(5 내지 20원 헤테로아릴)인, -C(O)-Rj, 및
(vii) R2의 C6-20아릴이 하나 이상의 5 내지 20원 헤테로아릴 또는 -O-Rp로 선택적으로 치환되되, Rp가 3 내지 15원 헤테로사이클릴이고, Rp의 3 내지 15원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 -C(O)-C1-6알킬로 선택적으로 치환된, C6-20아릴.
실시형태 2. 실시형태 1에 있어서, Q1은 5 내지 20원 헤테로아릴이되, Q1의 5 내지 20원 헤테로아릴은 하나 이상의 할로, C1-6알킬, C2-6알켄일, C1-6알콕시, -NH2 또는 C3-10사이클로알킬로 선택적으로 치환되되, C3-10사이클로알킬은 하나 이상의 C1-6알킬 또는 할로로 선택적으로 치환된, 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
실시형태 3. 실시형태 1 또는 실시형태 2에 있어서, Q1은 5 내지 6원 헤테로아릴이되, Q1의 5 내지 6원 헤테로아릴은 하나 이상의 할로, C1-6알킬, C2-6알켄일, C1-6알콕시, -NH2 또는 C3-10사이클로알킬로 선택적으로 치환되며, C3-10사이클로알킬은 하나 이상의 C1-6알킬 또는 할로로 선택적으로 치환된, 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
실시형태 4. 실시형태 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, Q1은 피리딘일이되, Q1의 피리딘일은 하나 이상의 할로, C1-6알킬, C2-6알켄일, C1-6알콕시, -NH2 또는 C3-10사이클로알킬로 선택적으로 치환되되, C3-10사이클로알킬은 하나 이상의 C1-6알킬 또는 할로로 선택적으로 치환된, 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
실시형태 5. 실시형태 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, Q1은 2-피리딘일 또는 3-피리딘일이되, Q1의 2-피리딘일 또는 3-피리딘일은 하나 이상의 할로, C1-6알킬, C2-6알켄일, C1-6알콕시, -NH2 또는 C3-10사이클로알킬로 선택적으로 치환되며, C3-10사이클로알킬은 하나 이상의 C1-6알킬 또는 할로로 선택적으로 치환된, 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
실시형태 6. 실시형태 1 내지 5 중 어느 하나에 있어서, Q1은 2-피리딘일이되, Q1의 2-피리딘일은 하나 이상의 할로, C1-6알킬, C2-6알켄일, C1-6알콕시, -NH2 또는 C3-10사이클로알킬로 선택적으로 치환되며, C3-10사이클로알킬은 하나 이상의 C1-6알킬 또는 할로로 선택적으로 치환된, 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
실시형태 7. 실시형태 1 내지 6 중 어느 하나에 있어서, Q1은 2-피리딘일이되, Q1의 2-피리딘일은 하나 이상의 할로, C1-6알킬 또는 C3-10사이클로알킬로 선택적으로 치환되며, C3-10사이클로알킬은 하나 이상의 C1-6알킬 또는 할로로 선택적으로 치환된, 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
실시형태 8. 실시형태 1 내지 7 중 어느 하나에 있어서, Q1은 2-피리딘일이되, Q1의 2-피리딘일은 하나 이상의 플루오로, 클로로, 메틸, 아이소-프로필, tert-뷰틸, 사이클로프로필 또는 사이클로뷰틸로 선택적으로 치환되고, 사이클로프로필 및 사이클로뷰틸은 독립적으로 하나 이상의 메틸 또는 플루오로로 선택적으로 치환된, 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
실시형태 9. 실시형태 1 내지 8 중 어느 하나에 있어서, Q1은 및 로 이루어진 군으로부터 선택된, 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
실시형태 10. 실시형태 1 내지 9 중 어느 하나에 있어서, Q1은 및 로 이루어진 군으로부터 선택된, 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
실시형태 11. 실시형태 1에 있어서, Q1은 페닐이되, Q1의 페닐은 하나 이상의 할로, C1-6알킬, C2-6 알켄일, -NH2, -NH-C(O)-(C1-6알킬), -NH-C(O)-(3 내지 15원 헤테로사이클릴) 또는 C3-10사이클로알킬로 치환되고, C1-6알킬은 하나 이상의 할로로 선택적으로 치환되고, C3-10사이클로알킬은 하나 이상의 할로 또는 C1-6알킬로 선택적으로 치환된, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
실시형태 12. 실시형태 1 또는 실시형태 11에 있어서, Q1은 페닐이되, Q1의 페닐은 하나 이상의 할로, C1-6알킬, C2-6 알켄일 또는 C3-10사이클로알킬로 치환되고, C1-6알킬은 하나 이상의 할로로 선택적으로 치환되고, C3-10사이클로알킬은 하나 이상의 할로 또는 C1-6알킬로 선택적으로 치환된, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
실시형태 13. 실시형태 1, 11 및 12 중 어느 하나에 있어서, Q1은 페닐이되, Q1의 페닐은 하나 이상의 플루오로, 클로로, 메틸, 아이소-프로필, sec-뷰틸, tert-뷰틸, 프로프-1-엔-2-일, 사이클로프로필 또는 사이클로뷰틸로 치환되고, 메틸, 아이소-프로필, sec-뷰틸 및 tert-뷰틸은 독립적으로 하나 이상의 할로로 선택적으로 치환되며, 사이클로프로필 및 사이클로뷰틸은 독립적으로 하나 이상의 플루오로 또는 메틸로 선택적으로 치환된, 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
실시형태 14. 실시형태 1 및 11 내지 13 중 어느 하나에 있어서, Q1은 및 로 이루어진 군으로부터 선택된, 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
실시형태 15. 실시형태 1 및 11 내지 13 중 어느 하나에 있어서, Q1은 및 로 이루어진 군으로부터 선택된, 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
실시형태 16. 실시형태 1에 있어서, Q1은 3 내지 15원 헤테로사이클릴이되, Q1의 3 내지 15원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 옥소로 선택적으로 치환된, 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
실시형태 17. 실시형태 1 또는 실시형태 16에 있어서, Q1은 인, 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
실시형태 18. 실시형태 1 내지 17 중 어느 하나에 있어서, X1, X2, X3, X4 및 X5는 각각 H인, 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
실시형태 19. 실시형태 1 내지 18 중 어느 하나에 있어서, Rm은 H이고, Rn은 H이며, Rk는 H, 할로, -OH, -NH2 또는 -NH-C(O)C1-6알킬인, 화합물, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
실시형태 20. 실시형태 1 내지 19 중 어느 하나에 있어서, Rm은 H이고, Rn은 H이며, Rk는 할로, -OH 또는 -NH2인, 화합물, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
실시형태 21. 실시형태 1 내지 20 중 어느 하나에 있어서, Rm은 H이고, Rn은 H이며, Rk는 할로인, 화합물, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
실시형태 22. 실시형태 1 내지 21 중 어느 하나에 있어서, Rm은 H이고, Rn은 H이며, Rk는 플루오로인, 화합물, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
실시형태 23. 실시형태 1 내지 18 중 어느 하나에 있어서, Rk는 Rm 또는 Rn 중 하나 및 이들이 부착된 원자와 함께 사이클로프로필을 형성하는, 화합물, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
실시형태 24. 실시형태 1 내지 23 중 어느 하나에 있어서, R1은 H인, 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
실시형태 25. 실시형태 1 내지 24 중 어느 하나에 있어서, R2는 C1-6알킬이되, R2의 C1-6알킬은 하나 이상의 R로 선택적으로 치환된, 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
실시형태 26. 실시형태 1 내지 25 중 어느 하나에 있어서, R2는 C1-6알킬이되, R2의 C1-6알킬은 하나 이상의 Ra로 선택적으로 치환되고, Ra는 -OH 또는 5 내지 20원 헤테로아릴이며, Ra의 5 내지 20원 헤테로아릴은 하나 이상의 Rb로 선택적으로 치환된, 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
실시형태 27. 실시형태 1 내지 26 중 어느 하나에 있어서, R2는 메틸이되, R2의 메틸은 하나 이상의 Ra로 선택적으로 치환되고, Ra는 -OH 또는 5 내지 10원 헤테로아릴이며, Ra의 5 내지 10원 헤테로아릴은 하나 이상의 Rb로 선택적으로 치환된, 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
실시형태 28. 실시형태 1 내지 27 중 어느 하나에 있어서, R2는 메틸이되, R2의 메틸은 하나 이상의 Ra로 선택적으로 치환되고, Ra는 -OH 또는 5 내지 10원 헤테로아릴이며, Ra의 5 내지 10원 헤테로아릴은 하나 이상의 C1-6알킬로 선택적으로 치환되고, C1-6알킬은 하나 이상의 할로, -NH2, -NH(C1-6알킬), -N(C1-6알킬)2, -NH-C(O)C1-6알킬 또는 -NH-C(O)-C1-6알콕시로 선택적으로 치환된, 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
실시형태 29. 실시형태 1 내지 28 중 어느 하나에 있어서, R2는 메틸이되, R2의 메틸은 하나 이상의 Ra로 선택적으로 치환되고, Ra는 -OH 또는 5 내지 10원 헤테로아릴이며, Ra의 5 내지 10원 헤테로아릴은 하나 이상의 메틸로 선택적으로 치환되고, 메틸은 하나 이상의 플루오로로 선택적으로 치환된, 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
실시형태 30. 실시형태 1 내지 29 중 어느 하나에 있어서, R2는 및 로 이루어진 군으로부터 선택된, 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
실시형태 31. 실시형태 1 내지 30 중 어느 하나에 있어서, R2는 인, 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
실시형태 32. 실시형태 1 내지 25 중 어느 하나에 있어서, R2는 C1-6알킬이되, R2의 C1-6알킬은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 3 내지 15원 헤테로사이클릴이고, Ra의 3 내지 15원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 Rc로 선택적으로 치환된, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
실시형태 33. 실시형태 1 내지 25 및 32 중 어느 하나에 있어서, R2는 메틸이되, R2의 메틸은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 3 내지 15원 헤테로사이클릴이고, Ra의 3 내지 15원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 Rc로 선택적으로 치환된, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
실시형태 34. 실시형태 1 내지 25, 32 및 33 중 어느 하나에 있어서, R2는 메틸이되, R2의 메틸은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 3 내지 8원 헤테로사이클릴이고, Ra의 3 내지 8원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 Rc로 선택적으로 치환된, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
실시형태 35. 실시형태 1 내지 25 및 32 내지 34 중 어느 하나에 있어서, R2는 메틸이되, R2의 메틸은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 3 내지 8원 헤테로사이클릴이고, Ra의 3 내지 8원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 옥소 또는 C1-6알킬로 선택적으로 치환된, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
실시형태 36. 실시형태 1 내지 25 및 32 내지 35 중 어느 하나에 있어서, R2는 인, 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
실시형태 37. 실시형태 1 내지 25 중 어느 하나에 있어서, R2는 C1-6알킬이되, R2의 C1-6알킬은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 -O-Re인, 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
실시형태 38. 실시형태 1 내지 25 및 37 중 어느 하나에 있어서, R2는 메틸이되, R2의 메틸은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 -O-Re인, 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
실시형태 39. 실시형태 1 내지 25, 37 및 38 중 어느 하나에 있어서, R2는 메틸이되, R2의 메틸은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 -O-Re이고, Re는 -C(O)-(3 내지 15원 헤테로사이클릴)인, 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
실시형태 40. 실시형태 1 내지 25 및 37 내지 39 중 어느 하나에 있어서, R2는 인, 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
실시형태 41. 실시형태 1 내지 25 중 어느 하나에 있어서, R2는 C1-6알킬이되, R2의 C1-6알킬은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 -N(Rc)(Rd)인, 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
실시형태 42. 실시형태 1 내지 25 및 41 중 어느 하나에 있어서, R2는 메틸이되, R2의 메틸은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 -N(Rc)(Rd)인, 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
실시형태 43. 실시형태 1 내지 25, 41 및 42 중 어느 하나에 있어서, R2는 메틸이되, R2의 메틸은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 -N(Rc)(Rd)이고, Rc 및 Rd 중 하나는 H이며, Rc 및 Rd 중 다른 하나는 -C(O)-N(C1-6알킬)2인, 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
실시형태 44. 실시형태 1 내지 25 및 41 내지 43 중 어느 하나에 있어서, R2는 인, 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
실시형태 45. 실시형태 1에 있어서, 화합물은 하기 화학식 (I-A)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중,
Y1은 CH 또는 N이고;
Rx 및 Rz는 독립적으로 H, 할로, C1-6알킬 또는 -NH2이되, Y1이 CH일 때, Rx 또는 Rz의 C1-6알킬은 하나 이상의 할로로 선택적으로 치환될 수 있고; 그리고
Ry는 (i) C1-6알킬, (ii) C2-6알켄일, 또는 (iii) C3-10사이클로알킬이되, C3-10사이클로알킬은 하나 이상의 할로 또는 C1-6알킬로 선택적으로 치환된다.
실시형태 46. 실시형태 1 또는 실시형태 45에 있어서, Rx는 H, 플루오로 또는 메틸이되,
Ry는 (i) 아이소프로필, 또는 (ii) C3-4사이클로알킬이되, C3-4사이클로알킬은 하나 이상의 플루오로 또는 메틸로 선택적으로 치환된, 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
실시형태 47. 실시형태 1, 45 및 46 중 어느 하나에 있어서, Rk는 H 또는 할로인, 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
실시형태 48. 실시형태 1 내지 24 중 어느 하나에 있어서, R2는 C1-6알킬이되, R2의 C1-6알킬은 하나 이상의 Ra로 선택적으로 치환된, 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
실시형태 49. 실시형태 1 및 45 내지 48 중 어느 하나에 있어서, R2는 C1-6알킬이되, R2의 C1-6알킬은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 -OH 또는 5 내지 20원 헤테로아릴이며, Ra의 5 내지 20원 헤테로아릴은 하나 이상의 Rb로 선택적으로 치환된, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
실시형태 50. 실시형태 1 및 45 내지 49 중 어느 하나에 있어서, R2는 메틸이되, R2의 메틸은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 -OH 또는 5 내지 10원 헤테로아릴이며, Ra의 5 내지 10원 헤테로아릴은 하나 이상의 Rb로 선택적으로 치환된, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
실시형태 51. 실시형태 1 및 45 내지 50 중 어느 하나에 있어서, R2는 메틸이되, R2의 메틸은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 -OH 또는 5 내지 10원 헤테로아릴이며, Ra의 5 내지 10원 헤테로아릴은 하나 이상의 C1-6알킬로 선택적으로 치환되고, C1-6알킬은 하나 이상의 할로, -NH2, -NH(C1-6알킬), -N(C1-6알킬)2, -NH-C(O)C1-6알킬 또는 -NH-C(O)-C1-6알콕시로 선택적으로 치환된, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
실시형태 52. 실시형태 1 및 45 내지 51 중 어느 하나에 있어서, R2는 메틸이되, R2의 메틸은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 -OH 또는 5 내지 10원 헤테로아릴이며, Ra의 5 내지 10원 헤테로아릴은 하나 이상의 메틸로 선택적으로 치환되고, 메틸은 하나 이상의 플루오로로 선택적으로 치환된, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
실시형태 53. 실시형태 1 및 45 내지 52 중 어느 하나에 있어서, R2는 및 로 이루어진 군으로부터 선택된, 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
실시형태 54. 실시형태 1 및 45 내지 53 중 어느 하나에 있어서, R2는 인, 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
실시형태 55. 실시형태 1 및 45 내지 48 중 어느 하나에 있어서, R2는 C1-6알킬이되, R2의 C1-6알킬은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 3 내지 15원 헤테로사이클릴이고, Ra의 3 내지 15원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 Rc로 선택적으로 치환된, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
실시형태 56. 실시형태 1, 45 내지 48, 및 55 중 어느 하나에 있어서, R2는 메틸이되, R2의 메틸은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 3 내지 15원 헤테로사이클릴이고, Ra의 3 내지 15원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 Rc로 선택적으로 치환된, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
실시형태 57. 실시형태 1, 45 내지 48, 55 및 56중 어느 하나에 있어서, R2는 메틸이되, R2의 메틸은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 3 내지 8원 헤테로사이클릴이고, Ra의 3 내지 8원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 Rc로 선택적으로 치환된, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
실시형태 58. 실시형태 1, 45 내지 48, 및 55 내지 57 중 어느 하나에 있어서, R2는 메틸이되, R2의 메틸은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 3 내지 8원 헤테로사이클릴이고, Ra의 3 내지 8원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 옥소 또는 C1-6알킬로 선택적으로 치환된, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
실시형태 59. 실시형태 1, 45 내지 48, 및 55 내지 58 중 어느 하나에 있어서, R2는 인, 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
실시형태 60. 실시형태 1 및 45 내지 48 중 어느 하나에 있어서, R2는 C1-6알킬이되, R2의 C1-6알킬은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 -O-Re인, 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
실시형태 61. 실시형태 1, 45 내지 48 및 60 중 어느 하나에 있어서, R2는 메틸이되, R2의 메틸은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 -O-Re인, 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
실시형태 62. 실시형태 1, 45 내지 48, 60 및 61 중 어느 하나에 있어서, R2는 메틸이되, R2의 메틸은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 -O-Re이고, Re는 -C(O)-(3 내지 15원 헤테로사이클릴)인, 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
실시형태 63. 실시형태 1, 45 내지 48, 및 60 내지 62 중 어느 하나에 있어서, R2는 인, 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
실시형태 64. 실시형태 1, 45 내지 48 및 60 내지 63 중 어느 하나에 있어서, R2는 C1-6알킬이되, R2의 C1-6알킬은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 -N(Rc)(Rd)인, 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
실시형태 65. 실시형태 1, 45 내지 48, 및 60 내지 64 중 어느 하나에 있어서, R2는 메틸이되, R2의 메틸은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 -N(Rc)(Rd)인, 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
실시형태 66. 실시형태 1, 45 내지 48 및 60 내지 65 중 어느 하나에 있어서, R2는 메틸이되, R2의 메틸은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 -N(Rc)(Rd)이고, Rc 및 Rd 중 하나는 H이며, Rc 및 Rd 중 다른 하나는 -C(O)-N(C1-6알킬)2인, 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
실시형태 67. 실시형태 1, 45 내지 48 및 60 내지 66 중 어느 하나에 있어서, R2는 인, 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
실시형태 68. 실시형태 1에 있어서, 상기 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염은 표 1로부터 선택된, 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
실시형태 69. 약제학적 조성물로서, (i) 실시형태 1 내지 68 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 (ii) 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는, 약제학적 조성물.
실시형태 70. 세포에서 GYS1을 조절하는 방법으로서, 유효량의 실시형태 1 내지 68 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 실시형태 69의 약제학적 조성물을 포함하는 조성물을 세포에 노출시키는 단계를 포함하는, 방법.
실시형태 71. 세포에서 GYS1을 저해하는 방법으로서, 유효량의 실시형태 1 내지 68 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 실시형태 69의 약제학적 조성물을 포함하는 조성물을 세포에 노출시키는 단계를 포함하는, 방법.
실시형태 72. 조직 글리코겐 저장의 감소를 필요로 하는 개체에서 이를 감소시키는 방법으로서, 유효량의 실시형태 1 내지 68 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 실시형태 69의 약제학적 조성물을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
실시형태 73. GYS1-매개 질환, 장애 또는 병태의 치료를 필요로 하는 개체에서 이를 치료하는 방법으로서, 유효량의 실시형태 1 내지 68 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 실시형태 69의 약제학적 조성물을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
실시형태 74. 실시형태 73에 있어서, 상기 질환, 장애 또는 병태는 글리코겐 저장 장애(GSD)인, 방법.
실시형태 75. 실시형태 73 또는 실시형태 74에 있어서, 상기 질환, 장애 또는 병태는 폼페병, 코리병(GSD III), 성인 폴리글루코산 신체병(APBD) 및 라포라병으로 이루어진 군으로부터 선택된, 방법.
실시형태 76. 실시형태 73 내지 75 중 하나에 있어서, 상기 질환, 장애 또는 병태는 폼페병인, 방법.
실시형태 77. 실시형태 73에 있어서, 상기 질환, 장애 또는 병태는 암인, 방법.
실시형태 78. 실시형태 73 또는 실시형태 77에 있어서, 상기 질환, 장애 또는 병태는 유잉육종(ES), 투명세포 신세포 암종(ccRCC), 글리코겐 풍부 투명세포암종(GRCC) 유방암, 비소세포 폐암종(NSCLC) 및 급성 골수성 백혈병(AML)으로 이루어진 군으로부터 선택된, 방법.
실시형태 79. 실시형태 73에 있어서, 개체는 GAA 돌연변이를 갖는, 방법.
실시형태 80. 실시형태 79에 있어서, GAA 돌연변이는 기능상실 돌연변이인, 방법.
실시형태 81. 키트로서, (i) 실시형태 1 내지 68 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 실시형태 69의 약제학적 조성물, 및 (ii) GYS1-매개 질환, 장애 또는 병태의 치료를 필요로 하는 개체에서 이를 치료하는 데 사용하기 위한 지침을 포함하는, 키트.
실시형태 82. 실시형태 81에 있어서, 상기 질환, 장애 또는 병태는 글리코겐 저장 장애(GSD)인, 키트.
실시형태 83. 실시형태 81 또는 실시형태 82에 있어서, 상기 질환, 장애 또는 병태는 폼페병, 코리병(GSD III), 성인 폴리글루코산 신체병(APBD) 및 라포라병으로 이루어진 군으로부터 선택된, 키트.
실시형태 84. 실시형태 81 내지 83 중 하나에 있어서, 상기 질환, 장애 또는 병태는 폼페병인, 키트.
실시형태 85. 실시형태 81에 있어서, 상기 질환, 장애 또는 병태는 암인, 키트.
실시형태 86. 실시형태 81 또는 실시형태 85에 있어서, 상기 질환, 장애 또는 병태는 유잉육종(ES), 투명세포 신세포 암종(ccRCC), 글리코겐 풍부 투명세포암종(GRCC) 유방암, 비소세포 폐암종(NSCLC) 및 급성 골수성 백혈병(AML)으로 이루어진 군으로부터 선택된, 키트.
실시형태 87. 실시형태 81에 있어서, 개체는 GAA 돌연변이를 갖는 키트.
실시형태 88. 실시형태 87에 있어서, GAA 돌연변이는 기능상실 돌연변이인, 키트.
실시형태 89. 유효량의 GYS1 조절제를 포함하는 조성물, 또는 GYS1 조절제를 포함하는 약제학적 조성물에 세포를 노출시키는 단계를 포함하는, 세포에서 GYS1을 조절하는 방법.
실시형태 90. 유효량의 GYS1 저해제를 포함하는 조성물, 또는 GYS1 저해제를 포함하는 약제학적 조성물에 세포를 노출시키는 단계를 포함하는, 세포에서 GYS1을 저해하는 방법.
실시형태 91. 유효량의 GYS1 저해제, 또는 GYS1 저해제를 포함하는 약제학적 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 개체에서 조직 글리코겐 저장을 감소시키는 방법.
실시형태 92. 개체에 글리코겐 기질 감소 요법을 가하는 단계를 포함하는, GYS1-매개 질환, 장애 또는 병태의 치료를 필요로 하는 개체에서 GYS1-매개 질환, 장애 또는 병태를 치료하는 방법.
실시형태 93. 실시형태 92에 있어서, 상기 질환, 장애 또는 병태는 글리코겐 저장 장애(GSD)인, 방법.
실시형태 94. 실시형태 92 또는 실시형태 93에 있어서, 상기 질환, 장애 또는 병태는 폼페병, 코리병(GSD III), 성인 폴리글루코산 신체병(APBD) 및 라포라병으로 이루어진 군으로부터 선택된, 방법.
실시형태 95. 실시형태 92 내지 94 중 하나에 있어서, 상기 질환, 장애 또는 병태는 폼페병인, 방법.
실시형태 96. 실시형태 92에 있어서, 상기 질환, 장애 또는 병태는 암인, 방법.
실시형태 97. 실시형태 92 또는 실시형태 96에 있어서, 상기 질환, 장애 또는 병태는 유잉육종(ES), 투명세포 신세포 암종(ccRCC), 글리코겐 풍부 투명세포암종(GRCC) 유방암, 비소세포 폐암종(NSCLC) 및 급성 골수성 백혈병(AML)으로 이루어진 군으로부터 선택된, 방법.
실시형태 98. 실시형태 92에 있어서, 개체는 GAA 돌연변이를 갖는, 방법.
실시형태 99. 실시형태 98에 있어서, GAA 돌연변이는 기능상실 돌연변이인, 방법.
실시형태 100. 실시형태 89 내지 91 중 어느 하나에 있어서, GYS1 저해제는 GYS2보다 GYS1에 더 선택적인, 방법.
실시형태 101. 실시형태 100에 있어서, GYS1 저해제는 GYS2보다 GYS1에 500 또는 1,000 또는 1,500 또는 1,700배 초과로 더 선택적인, 방법.
실시형태 102. 실시형태 92 내지 99 중 어느 하나에 있어서, 글리코겐 기질 감소 요법은 GYS1 저해제를 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
실시형태 103. 실시형태 102에 있어서, GYS1 저해제는 소분자인, 방법.
실시형태 104. 실시형태 103에 있어서, GYS1 저해제는 GYS2보다 GYS1에 더 선택적인, 방법.
실시형태 105. 실시형태 104에 있어서, GYS1 저해제는 GYS2보다 GYS1에 500 또는 1,000 또는 1,500 또는 1,700배 초과로 더 선택적인, 방법.
제조 방법
본 개시내용은 본 발명의 화합물의 제조 방법을 추가로 제공한다. 일부 양상에서, 화학식 (I') 또는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 임의의 실시형태 또는 변형, 예컨대, 화학식 (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-D1), (I-D2), (I-E), (I-F), (I-G), (I-H)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법이 본 명세서에 제공된다.
일부 실시형태에서, 화학식 (I') 또는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법은 결합 시약의 존재 하에서 하기 화학식 (I'-1)의 화합물 또는 이의 염을 화학식 R2COOH의 화합물과 반응시키는 단계를 포함한다:
.
일부 실시형태에서, 결합 시약은 EDCCl, TCFH 또는 T3P를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 염기의 존재를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 염기는 아민을 포함한다. 일부 실시형태에서, 아민은 DMAP, NMM 또는 트라이알킬아민이다.
일부 실시형태에서, 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법은 하기 단계들을 포함한다,
(a) 결합 시약의 존재 하에서 하기 화학식 (I'-2)의 화합물 또는 이의 염을 하기 화학식 (I'-3)의 화합물과 반응시켜, 하기 화학식 I'-4의 화합물을 제공하는 단계:
:
(식 중, PG는 보호기임)
,
이어서,
(b) 화학식 (I'-4)의 화합물을 산과 접촉시켜 화학식 (I')의 화합물을 제공하는 단계.
일부 실시형태에서, 보호기는 옥시카보닐기이다. 일부 실시형태에서, 보호기는 tert-뷰톡시카보닐이다.
일부 실시형태에서, 결합 시약은 EDCCl, TCFH 또는 T3P를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 염기의 존재를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 염기는 아민을 포함한다. 일부 실시형태에서, 아민은 DMAP, NMM 또는 트라이알킬아민이다.
일부 실시형태에서, 산은 HCl 또는 TFA이다.
실시예
반응식 및 실시예에서 상세히 설명하는 다음의 합성 반응식은 본 개시내용, 또는 이의 실시형태 또는 양상의 화합물이 합성될 수 있는 일부 방법을 단지 예시한다. 당업자에게 분명할 바와 같이, 이들 합성 반응식에 대한 다양한 변형이 이루어질 수 있다.
합성 반응식의 출발 물질 및 중간체는, 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는, 통상적인 기법을 이용하는 경우에, 단리되고 정제될 수 있다. 이러한 물질은 물리상수 및 스펙트럼 데이터를 포함하는 통상적인 수단을 이용해서 특성규명될 수 있다.
특정 예시적 실시형태를 본 명세서에 도시하고 기재하였지만, 본 개시내용의 화합물, 또는 이들의 임의의 변형 또는 실시형태는 본 명세서에 일반적으로 기재된 방법에 따라 및/또는 당업자가 이용 가능한 방법에 의해 적절한 출발 물질을 이용해서 제조될 수 있다.
합성 실시예
아래의 반응식 및 실시예에 도시하는 바와 같이, 특정 예시적 실시형태에서, 본 명세서의 다른 곳이 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 임의의 변형 또는 실시형태 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염을 일반 절차에 따라 제조한다. 아래의 일반적 방법, 및 당업계의 합성 화학자에게 공지된 다른 방법은 본 명세서에 기재된 모든 화학식, 변형, 실시형태 및 종에 적용될 수 있다.
반응식
반응식 1
반응식 1에 약술한 일반 합성 반응식에 따라서 화학식 S1-10의 화합물을 제조할 수 있다.
카이랄 설핀아마이드, 예컨대, S1-2와 알데하이드, 예컨대, S1-1의 축합은 설핀이민 S1-3을 제공한다. 저온에서 페닐마그네슘 브로마이드와 같은 시약을 첨가한 후에, 주위 온도에서의 가온은 벤즈하이드릴 설핀아마이드 S1-4를 제공한다. 설핀아마이드 S1-3은 EtOAc와 같은 용매 중 HCl에 의한 처리 시 상응하는 아민 염산염으로 전환될 수 있다. S1-5와 치환된 프롤린, 예컨대, S1-6 사이의 아마이드 결합 형성은 촉매로서 카보다이이미드 시약, 예컨대, EDCI 및 DMAP에 의해 달성될 수 있다. 트라이플루오로아세트산과 같은 양성자산에 의한 처리를 통한 S1-7의 N-Boc 기의 제거는 S1-8과 같은 아민을 생성한다. 이어서, 프롤린 아마이드, 예컨대, S1-10은 염기로서 T3P 및 NMM과 같은 결합제를 이용해서 카복실산, 예컨대, S1-9와 결합함으로써 생성될 수 있다.
반응식 2
반응식 2에 약술한 일반 합성 반응식에 따라서 화학식 S2-12의 화합물을 제조할 수 있다.
-78℃에서 THF와 같은 비양성자성 용매 중 아마이드 염기, 예컨대, LDA에 의한 피리딘 S2-1의 유도된 오쏘-금속화 다음에, 아세톤과 같은 케톤과의 반응은 피리딘 S2-2를 생성할 수 있다. 트라이에틸 실란과 같은 환원제 및 트라이플루오로아세트산과 같은 양성자산에 의한 S2-2의 처리는 화합물, S2-3 및 S2-4의 혼합물을 생성한다. 이 혼합물은 수소 기체 및 금속 촉매, 예컨대, PtO2에 의한 환원에 의해 S2-3로 전환될 수 있다. 금속-할로겐 교환은 -78℃에서 n-뷰틸리튬에 의한 S2-3의 처리에 의해 영향받을 수 있고, 이어서, 피리딜리튬 중간체는 설핀이민 S2-5와 반응하여 S2-6을 생성할 수 있다. HCl과 같은 양성자산에 의한 처리는 아민 S2-7을 생성한다. TCFH 및 N-메틸이미다졸 염기를 이용한 프롤린 유도체 S2-8과 아민 S2-7의 결합은 S2-9를 생성한다. 비양성자성 용매, 예컨대, 1,4-다이옥산 중 HCl과 같은 양성자산에 의한 처리에 의한 프롤린 N-Boc 기의 제거는 아민 S2-10을 제공한다. 이어서, 아민 S2-10은 카복실산 S2-11과 반응되어 반응식 1에 기재된 방법을 이용해서 S2-12를 생성할 수 있다.
반응식 3
반응식 3에 약술한 일반 합성 반응식에 따라서 화학식 S3-13 및 S3-14의 화합물을 제조할 수 있다.
라세미 설핀이미드 S3-2와 피리딜 알데하이드 S3-1의 축합은 설핀이민 S3-3을 생성한다. 아릴마그네슘 브로마이드 S3-4와의 반응은 라세미체로서 S3-5를 생성한다. 팔라듐 촉매, 예컨대, Pd(dppf)Cl2 및 무기 염기, 예컨대, K3PO4를 이용한 보론산, 예컨대, S3-6과의 S3-5의 스즈키 결합은 화합물 S3-7을 생성한다. 비양성자성 용매 혼합물, 예컨대, EtOAc/DCM 중 양성자산, 예컨대, HCl에 의한 S3-7의 처리는 아민 S3-8을 제공한다. 이어서, S3-8은 카복실산 S3-9와 결합될 수 있고, 반응식 1에 약술된 방법을 이용해서 화합물 S3-13 및 S3-14로 처리된다. 원한다면, 입체이성질체의 혼합물은 추가로 정제되어 역상 HPLC 또는 카이랄 SFC와 같은 방법을 이용해서 단일 이성질체로서 S3-13 및 S3-14를 제공할 수 있다.
반응식 4
반응식 4에 약술한 일반 합성 반응식에 따라서 화학식 S4-17의 화합물을 제조할 수 있다.
피리딘 S3-1과 친전자성 브로민화제, 예컨대, NBS의 반응으로 피리딘 S4-2를 제공한다. 혼합 용매계, 예컨대, 1,4-다이옥산 및 물 중 촉매, 예컨대, 팔라듐 아세테이트, 리간드, 예컨대, 트라이사이클로헥실 포스핀 및 무기 염기, 예컨대, K3PO4를 이용하여 사이클로프로필보론산과의 스즈키 교차 결합으로 S4-3을 제공한다. S4-3의 피리딜 브로마이드 S4-5로의 전환은 다이브로모메탄 용매 중 아이소펜틸 나이트라이트 및 브로민화제이구리의 작용 하에서의 잔트마이어 반응(Sandmeyer)에 의해 달성될 수 있다. 팔라듐 촉매, 예컨대, Pd(dppf)Cl2 및 무기 염기, 예컨대, K3PO4를 이용한 S4-6과 포타슘 비닐트라이플루오로보레이트의 스즈키 교차 결합. THF 중 NaIO4 및 K2OsO4 .2H2O에 의한 올레핀 S4-6의 산화적 절단은 알데하이드 S4-7을 생성한다. 설핀이미드 S4-8과의 축합은 설핀이민 S4-9를 생성한다. 저온에서 DCM과 같은 용매 중 S4-9와 아릴 그리냐르 시약 S4-10의 반응으로 S4-11을 생성하였다. EtOAc 중 HCl에 의한 설핀이미드 S4-11의 절단은 아민염 S4-12를 생성한다. 이어서, S4-12는 T3P와 같은 결합제 및 DMF 중 NMM과 같은 염기를 이용해서 카복실산 S4-13과 결합되어 S4-14를 생성할 수 있다. EtOAc 중 HCl에 의한 N-Boc 기의 제거는 아민 S4-15를 생성하고, 이어서, 반응식 3에 기재된 절차를 이용해서 S4-17로 가공될 수 있다.
반응식 5
반응식 5에 약술한 일반 합성 반응식에 따라서 일반 화학식 S5-14의 화합물을 제조할 수 있다.
NBS 및 촉매적 AIBN에 의한 S5-1의 라디칼 브로민화로 S5-2를 제공한다. 작용 NMMO 하의 산화로 알데하이드 S5-3을 제공한다. 무기 염기, 예컨대, 탄산세슘을 이용한 설핀이미드 S5-4와의 축합으로 설핀이민 S5-5를 제공한다. 저온에서 아릴 그리냐르 시약, 예컨대, 페닐마그네슘 브로마이드의 첨가로 S5-6을 제공한다. EtOAc와 같은 용매 중 HCl과 같은 양성자 산에 의한 처리 시 1차 아민염을 생성하는 설핀이미드의 절단이 달성될 수 있다. 프롤린 유도체 S5-8에 의한 아마이드 결합 형성은 앞서 기재한 바와 같이 진행되어 S5-9를 제공한다. 이리듐 광촉매, 예컨대, (Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbpy))PF6, 니켈 조촉매(co-catalyst), 예컨대, NiCl2·글라임, 리간드, 예컨대, 4,4-다이-tert-뷰틸-2,2-바이피리딜, 염기로서 탄산나트륨 및 트리스(트라이메틸실릴)실란 및 블루 LED를 이용한 트라이플레이트 S5-10과 S5-9의 광산화환원으로 사이클로뷰틸 부가물 S5-11을 제공한다. EtOAc 중 HCl에 의한 프롤린 Boc 보호기의 제거 다음에, DCM 중 T3P 및 NMM의 작용 하의 아마이드 결합 형성으로 화학식 S5-14의 화합물을 제공한다.
반응식 6
반응식 6에 약술한 일반 합성 반응식에 따라서 일반 화학식 S6-19의 화합물을 제조할 수 있다.
보란-메틸설파이드 복합체에 의한 카복실산 S6-1의 환원은 알코올 S6-2를 제공한다. S6-2의 브로민화알킬 S6-3으로의 전환은 DCM과 같은 용매 중 트라이페닐포스핀 및 NBS에 의한 처리에 의해 달성된다. 1차 브로마이드의 선택적 치환은 아세토나이트릴 중 TMSCN 및 TBAF와의 반응에 의해 달성되어 S6-4를 제공할 수 있다. 다이-트라이플레이트, 예컨대, S6-5에 의한 나이트릴 S6-4의 이중 알킬화로 사이클로부탄 S6-6을 생성하였다. 상승된 온도에서 호아산으로 처리 시 나이트릴의 가수분해로 산 S6-7을 제공한다. 고온에서 DMSO 중 KF와의 반응에 의해 탈카복실화를 달성하여 S6-8을 제공할 수 있다. 포타슘 비닐트라이플루오로보레이트, 팔라듐 촉매, 예컨대, 테트라키스 트라이페닐포스핀 팔라듐(0) 및 염기, 예컨대, 탄산세슘과의 스즈키 유형 교차 결합으로 S6-9을 생성한다. S6-9의 Lemieux-Johnson 산화로 알데하이드 S6-10을 제공하고, 이어서, 앞서 기재한 조건 하에서 설핀이미드 S6-11과 축합되어 S6-12를 제공할 수 있다. S6-12에 아릴 그리냐르 시약, 예컨대, 페닐마그네슘 브로마이드의 첨가로 S6-13을 제공한다. 1차 아민염 S6-14의 생성은 다이옥산 중 HCl에 의한 처리 시 일어날 수 있다. 클로로-N,N,N',N'-테트라메틸폼아미디늄 헥사플루오로포스페이트(TCFH) 및 N-메틸이미다졸(NMI)을 이용해서 S6-14와 프롤린 유도체 S6-15의 결합으로 S6-16을 제공하였다. 반응식 5에 기재한 바와 같은 Boc 탈보호 및 프롤린 아마이드 결합 형성으로 화학식 S6-19의 화합물을 제공한다.
반응식 7
반응식 7에 약술한 일반 합성 반응식에 따라서 일반 화학식 S7-12 및 S7-13의 화합물을 제조할 수 있다.
앞서 기재한 바와 같이 알데하이드 S7-1과 설핀이미드 S7-2의 축합, 다음에, 아릴 그리냐르 시약, 예컨대, 페닐마그네슘 브로마이드의 첨가로 S7-4를 제공한다. 아민염의 생성 및 프롤린 유도체 S7-6과의 결합은 앞서 기재한 조건 하에서 달성될 수 있다. 반응식 5에 기재한 것과 같은 조건 하에서 사이클로뷰틸 브로마이드 S7-8의 광산화환원 결합으로 S7-9를 제공한다. 앞서 기재한 바와 같이, Boc 탈보호 및 아마이드 결합 형성은 화학식 S7-12의 화합물을 생성한다. 부수적 입체이성질체, 예컨대, S7-13이 또한 이 단계에서 단리될 수 있다.
반응식 8
반응식 8에 약술한 일반 합성 반응식에 따라서 일반 화학식3 S8-14 및 S8-15의 화합물을 제조할 수 있다.
벤즈하이드릴 단편의 대안의 생성은 상승된 온도에서 혼합된 다이옥산/물 용매 중 S8-1과 아이소프로펜일보론산 피나콜 에스터와 촉매, 예컨대 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드 및 염기로서 탄산칼륨의 교차 결합에 의해 시작되어 S8-2를 제공한다. Simmons-Smith 사이클로프로판화로 S8-3을 제공한다. DIBAL-H에 의한 에스터 S8-3의 환원 다음에 MnO2에 의한 산화로 알데하이드 S8-5를 제공한다. 이어서, 알데하이드 S8-5는 앞서 기재한 여러 단계에 걸쳐 처리되어 화학식 S8-14의 화합물을 제공할 수 있다. 앞 단게에서 분리할 수 없었던 부수적 부분입체이성질체를 이 단계에서 단리시켜, S8-15를 제공할 수 있다.
반응식 9
반응식 9에 약술한 일반 합성 반응식에 따라서 일반 화학식 S9-15의 화합물을 제조할 수 있다.
사이클로프로판 함유 유사체에 대한 대안의 접근은 LDA에 의한 S9-1의 유도된 금속화에 의해 시작되고, 아세톤과의 반응으로 S9-2를 생성한다. 상승된 온도에서 톨루엔 중 양성자산, 예컨대, p-톨루엔 설폰산의 작용 하의 탈수로 올레핀 S9-3을 생성한다. 반응식 8에 기재된 조건 하의 사이클로프로판화로 S9-5를 제공한다. 저온에서 THF 중 DIBAL-H에 의해 S9-5 내지 알데하이드 S9-6의 부분적 환원을 달성할 수 있다. 알데하이드 S9-6과 라세미 설핀이미드 S9-7의 축합으로 S9-8을 제공한다. 그리냐르 시약의 첨가 및 앞서 기재한 조건 하의 탈보호로 라세미체로서 아민염 S9-10을 제공한다. 표준 조건 및 Boc 탈보호 하에서 프롤린 유도체 S9-11과의 결합은 중간체를 생성하고, 이는 카이랄 SFC에 의해 추가로 정제되어 아민 S9-13을 단일 이성질체로서 제공한다. 화학식 S9-15의 화합물로의 전환은 앞서 기재한 조건 하에 일어난다. R2 치환체가 혼합물인 입체발생 원자를 보유한다면, 카이랄 SFC에 의한 추가적인 정제를 이용하여 단일 이성질체 유사체를 생성할 수 있다.
반응식 10
반응식 10에 약술한 일반 합성 반응식에 따라서 일반 화학식 S10-5의 화합물을 제조할 수 있다.
화학식 S10-5의 화합물에 대한 대안의 접근은 피리딘 S10-1과 설핀이미드 S10-2의 축합에 의해 개시된다. 아릴리튬 시약, 예컨대, 페닐리튬의 첨가로 S10-4를 제공한다. 표준 조건 하의 탈보호로 화학식 S10-5의 아민염을 제공하고, 이는 반응식 1-9 및 반응식 11-15에 기재된 바와 같이 추가로 상술될 수 있다.
반응식 11
반응식 11에 약술한 일반 합성 반응식에 따라서 일반 화학식 S11-12의 화합물을 제조할 수 있다.
아민 중간체, 예컨대, S11-6에 대한 또 다른 대안의 접근은 피리딘 S11-1로 시작된다. 비스-카바메이트 형성, 다음에, 트리플산구리(II) 처리로 피리딘 S11-3을 제공한다. 아이소프로필마그네슘 클로라이드-리튬 클로라이드 복합체에 의한 S11-3의 상응하는 그리냐르 시약에 대한 전환 다음에 라세미 설핀이민, 예컨대, S11-4에 대한 첨가로 S11-5를 제공한다. 설핀아마이드의 선택적 절단은 상승된 온도에서 아이오딘과의 반응에서 일어날 수 있다. 프롤린 유도체 S11-7과의 결합 및 화학식 S11-12의 화합물을 생성하기 위한 추가 가공은 앞서 기재한 바와 같이 일어난다. 필요하다면, 입체이성질체의 혼합물은 카이랄 SFC를 이용해서 추가로 정제되어, 단일 이성질체로서 화합물을 생성할 수 있다.
반응식 12
반응식 12에 약술한 일반 합성 반응식에 따라서 일반 화학식 S12-9의 화합물을 제조할 수 있다.
벤즈하이드릴 모이어티의 후기 동화작용을 가능하게 하는 대안의 순서는 S12-1의 리튬화 및 설핀이민 S12-2의 첨가에 의해 시작된다. 아이오딘에 의한 산화적 절단으로 S12-4를 생성한다. 프롤린 유도체 S12-5와의 결합으로 S12-6을 생성한다. TFA에 의한 Boc 기의 절단으로 아민 S12-7을 생성한다. 염기로서 메틸 클로로포메이트 및 NMI와 같은 아실화제에 의한 처리로 비스-카바메이트 S12-8을 제공한다. 트라이아졸 카바메이트 모이어티의 선택적 절단은 상승된 온도에서 탄산칼륨 및 메탄올과의 반응에 의해 달성되어, 화학식 S12-9의 화합물을 생성할 수 있다.
반응식 13
반응식 13에 약술한 일반 합성 반응식에 따라서 일반 화학식 S13-5의 화합물을 제조할 수 있다.
S13-1로부터 시작해서 화학식 S13-5의 설폰아마이드를 생성할 수 있다. 앞서 기재한 바와 같은 Boc 절단으로 S13-2를 제공한다. 3차 아민 염기, 예컨대, DIPEA를 이용해서 설폰일 클로라이드 S13-3과 S13-2의 반응으로 S13-4를 제공한다. 트라이아졸 N-벤질기의 절단은 표준 수소화 조건 하에 일어나서 S13-5를 제공한다.
반응식 14
반응식 14에 약술한 일반 합성 반응식에 따라서 일반 화학식 S14-6 및 S14-7의 화합물을 제조할 수 있다.
브로모벤젠 유사체 보유 헤테로사이클, 예컨대, 피라졸에 과량의 n-BuLi를 이용한 금속화 및 설핀이민, 예컨대, S14-2에 대한 첨가로 S14-3과 같은 부가물을 제공할 수 있다. 아민 HCl 염으로의 전환은 앞서 기재한 조건 하에 일어날 수 있다. 앞서 기재한 조건 하에서 프롤린 유도체 S14-5와의 결합은 화학식 S14-6 및 S14-7의 화합물을 제공하며, 이를 역상 분취-HPLC 또는 카이랄 SFC와 같은 방법을 이용해서 단일 이성질체로서 단리할 수 있다.
반응식 15
반응식 15에 약술한 일반 합성 반응식에 따라서 일반 화학식 S15-10 및 S15-11의 화합물을 제조할 수 있다.
화학식 S15-10 및 S15-11의 화합물을 생성하기 위한 후기 설명을 가능하게 하는 대안의 전략은 S15-1과의 선택적 금속-할로겐 교환 및 설핀이민 S15-2에 대한 첨가에 의해 시작되어 S15-3을 생성한다. 앞서 기재한 조건 하에서 아민 HCl 염의 생성 및 프롤린 유도체 S15-5에 결합으로 S15-6을 제공한다. 이어서, S16-6에 팔라듐 촉매화된 보릴화를 가하여 보로네이트 에스터 S15-7을 생성할 수 있다. 아릴 또는 헤테로아릴 브로마이드, 예컨대, S15-8을 이용해서 앞서 기재한 조건 하에 스즈키-유형 교차 결합으로 S15-9를 제공하였다. 양성자산 조건 하에서 트라이아졸 모이어티로부터 보호된 트라이틸의 절단은 화학식 S15-10 및 S15-11의 화합물을 제공하고, 이를 플래시 칼럼 크로마토그래피, 역상 HPLC 또는 카이랄 SFC와 같은 방법을 이용해서 단일 이성질체로서 단리시킬 수 있다.
사용된 약어는 당업계에서 통상적인 것이며, 문헌[Periodic Table of the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed]에 따른다. 다음의 실시예는 단지 예시적이며, 임의의 방법으로 제한하지 않는 것으로 의도된다.
중간체 A-1: 2-(1 H -1,2,3-트라이아졸-5-일)아세트산의 합성
단계 a: 0℃에서 H2O(75㎖) 및 t-BuOH(75㎖) 중 부트-3-인산(7.5g, 89.2m㏖, 1 eq), Cu(OAc)2(1.62g, 8.92m㏖, 0.1 eq) 및 아스코르브산나트륨(3.53g, 17.8m㏖, 0.2 eq)의 혼합물에 벤질 아자이드(BnN3, 13.9g, 93.7m㏖, 90% 순도, 1.05 eq)를 일부분씩 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 25℃까지 가온시키고, 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 여과 후, 고체를 물(2×20㎖)로 세척하고 나서, 감압 하에 건조시켜 2-(1-벤질-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)아세트산을 얻었다. LC-MS (ESI): m/z: C11H11N3O2에 대한 [M + H]+ 계산치: 218.1; 실측치 218.1.
단계 b: i-PrOH(300㎖) 중 2-(1-벤질-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)아세트산(5g, 23m㏖, 1 eq) 및 Pd/C (2.45g, 10% wt. %)의 현탁액을 H2(50 psi) 하에 25℃에서 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 필터 케이크를 CH2Cl2(3×30㎖)로 세척하였다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 2-(1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)아세트산을 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C4H5N3O2에 대한 [M + H]+ 계산치: 128.1; 실측치 128.1.
중간체 A-2: 2-(5-(다이플루오로메틸)-1 H -테트라졸-1-일)아세트산의 합성
단계 a: 0℃에서 건조 DCM(200㎖) 중 2,2-다이플루오로아세트산(50.0g, 520m㏖, 1.00 eq)의 용액에 촉매적 양의 DMF(4㎖) 및 옥살릴 다이클로라이드(66.1g, 520m㏖, 45.6㎖, 1.00 eq)를 순차적으로 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 20℃까지 가온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, DCM(500㎖) 중 2-에톡시-2-옥소에탄-1-암모늄 클로라이드(80.0g, 573m㏖, 1.10 eq), TEA(105g, 1.04㏖, 2.00 eq) 및 DMAP(7.37g, 52.1m㏖, 0.10 eq)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃까지 가온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(100㎖)로 반응 중단시키고, 다이클로로메탄(3×200㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(500㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸(2,2-다이플루오로아세틸)글리시네이트를 제공하였다. 이 화합물을 추가 특성규명 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 b: 25℃에서 톨루엔(250㎖) 중 에틸(2,2-다이플루오로아세틸)글리시네이트(25.0g, 138m㏖, 1.00 eq)의 용액에 2,4-비스(4-메톡시페닐)-2,4-다이티옥소-1,3,2λ5,4λ5-다이티아다이포스페탄(라웨슨 시약(Lawesson's reagent), 67.0g, 165m㏖, 1.20 eq)을 N2하에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 110℃까지 가온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 25℃까지 냉각시키고, 물(300㎖) 및 NaOCl(대략 10% 수성, 100㎖)에 부었다. 얻어진 혼합물을 에틸 아세테이트(3×200㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(2×200㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸(2,2-다이플루오로에탄티오일)글리시네이트를 제공하였다. 이 화합물을 추가 특성규명 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 c: 0℃에서 N2 하에 DCM(120㎖) 중 에틸(2,2-다이플루오로에탄티오일)글리시네이트(12.5g, 63.4m㏖, 1.00 eq) 및 아지도(트라이메틸)실란(14.6g, 127m㏖, 2.00 eq)의 혼합물에 SnCl4(41.2g, 158m㏖, 2.50 eq)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 25℃까지 가온시키고, 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 포화 수성 NaHCO3(200㎖)의 첨가에 의해 반응을 중단시켰다. 얻어진 2상 혼합물을 DCM(2×100㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸 2-(5-(다이플루오로메틸)-1H-테트라졸-1-일)아세테이트를 제공하였다. 이 화합물을 추가 특성규명 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 d: 에틸 2-(5-(다이플루오로메틸)-1H-테트라졸-1-일)아세테이트(6.50g, 31.5m㏖, 1.00 eq)를 20℃에서 수성 HCl(6M, 65㎖) 중에 용해시켰다. 얻어진 혼합물을 100℃까지 가온시키고, 20시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 2-(5-(다이플루오로메틸)-1H-테트라졸-1-일)아세트산을 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C4H4F2N4O2에 대한 [M + H]+ 계산치: 179.0; 실측치 179.0.
중간체 A-3: 2-(5-(트라이플루오로메틸)-1 H -1,2,3-트라이아졸-1-일)아세트산의 합성
단계 a: 톨루엔(5㎖) 중 에틸 2-아지도아세테이트(200㎎, 94% 순도, 1.5m㏖, 1 eq)의 용액에 에틸 4,4,4-트라이플루오로부트-2-인오에이트(500㎎, 3.0m㏖, 2 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 115℃까지 가온시키고, 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, MeOH(10㎖)를 이용해서 반응을 중단시키고, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸 1-(2-에톡시-2-옥소에틸)-4-(트라이플루오로메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-5-카복실레이트와 에틸 1-(2-에톡시-2-옥소에틸)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-카복실레이트의 혼합물을 제공하였다. 이 화합물을 추가 특성규명 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 b: 25℃에서 1:1 다이옥산:H2O(4㎖) 중 에틸 1-(2-에톡시-2-옥소에틸)-4-(트라이플루오로메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-5-카복실레이트 및 에틸 1-(2-에톡시-2-옥소에틸)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-카복실레이트(220.00㎎, 745μ㏖, 1 eq)의 혼합물에 NaOH(60㎎, 1.1m㏖, 1.5 eq)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 H2O(10㎖) 중 HCl(6M, 1㎖)을 이용해서 반응 중단시키고, DCM(3×20㎖)으로 추출하였다. 수성상을 동결건조시켜 조질의 고체를 얻었고, DMSO(3㎖) 중에 즉시 용해시켰다. 얻어진 혼합물에 Ag2CO3(140㎎, 508μ㏖, 0.5 eq), 다음에 AcOH(6㎎, 100μ㏖, 0.1 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 130℃까지 가온시키고, 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 H2O(30㎖)를 이용해서 반응 중단시키고, EtOAc(3×10㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(2×15㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 분취-HPLC에 의해 정제하여 2-(5-(트라이플루오로메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일) 아세트산을 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C5H4F3N3O2에 대한 [M - H]- 계산치: 194.0; 실측치 194.1.
중간체 A-4: 2-(1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-일)아세트산의 합성
단계 a: DMF(100㎖) 중 1H-벤조[d]이미다졸(10.0g, 84.6m㏖, 1 eq)의 용액에 Cs2CO3(33.1g, 102m㏖, 1.2 eq) 및 tert-뷰틸 2-브로모아세테이트(18.2g, 93.1m㏖, 1.1 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과시키고, 여과액을 EtOAc(200㎖)로 희석시켰다. 합한 유기 추출물을 염수(100㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 tert-뷰틸 2-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아세테이트를 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C13H16N2O2에 대한 [M + H]+ 계산치: 233.1; 실측치 233.1.
단계 b: EtOAc(100㎖) 중 tert-뷰틸 2-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아세테이트(16.8g, 72.3m㏖, 1 eq)의 용액에 HCl/EtOAc(4M, 200㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃까지 가온시키고, 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 생성물을 석유 에터와 함께 25℃에서 10분 동안 분쇄하고, 여과시켜 2-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아세트산을 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C9H8N2O2에 대한 [M + H]+ 계산치: 177.1; 실측치 177.0.
중간체 A-5: 2-(3-에틸-5-메틸-2,4-다이옥소-3,4-다이하이드로피리미딘-1(2 H )-일)아세트산의 합성
단계 a: 20℃에서 DMF(6㎖) 중 N2 하에서 아이오도에탄(1.27g, 8.15m㏖, 3 eq) 및 2-(5-메틸-2,4-다이옥소-3,4-다이하이드로피리미딘-1(2H)-일)아세트산(500㎎, 2.72m㏖, 1 eq)의 혼합물에 K2CO3(1.88g, 13.5m㏖, 5 eq)을 한 번에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 70℃까지 가온시키고, 2시간 동안 교반하였다. 이 후에, 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, H2O(30㎖)의 첨가에 의해 반응을 중단시켰다. 이어서, 얻어진 2상 혼합물을 EtOAc(3×30㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(20㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 농축시켜 조질의 잔사를 제공하고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸 2-(3-에틸-5-메틸-2,4-다이옥소-3,4-다이하이드로피리미딘-1(2H)-일)아세테이트를 얻었다. LC-MS (ESI): m/z: C11H16N2O4에 대한 [M + H]+ 계산치: 241.1; 실측치 241.1.
단계 b: 20℃에서 THF(5㎖) 및 H2O(5㎖) 중 에틸 2-(3-에틸-5-메틸-2,4-다이옥소-3,4-다이하이드로피리미딘-1(2H)-일)아세테이트(450㎎, 1.87m㏖, 1 eq)의 용액에 N2 하에서 LiOH(89.7㎎, 3.75m㏖, 2 eq)를 한 번에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 후에, 반응 혼합물을 H2O(20㎖)로 희석시키고, 수성 HCl(2M)의 첨가에 의해 용액 pH를 pH = 3까지 조절하였다. 이어서, 얻어진 혼합물을 EtOAc(3×10㎖)로 추출하였다. 이어서, 합한 유기 추출물을 염수(20㎖)로 세척하였고, Na2SO4로 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 농축시켜 2-(3-에틸-5-메틸-2,4-다이옥소-3,4-다이하이드로피리미딘-1(2H)-일)아세트산을 얻었다. LC-MS (ESI): m/z: C9H12N2O4에 대한 [M + H]+ 계산치: 213.1; 실측치 213.1.
중간체 A-6: 2-((아제티딘-1-카보닐)옥시)아세트산의 합성
단계 a: 0℃에서 THF(10㎖) 중 벤질 2-하이드록시아세테이트(0.96g, 5.78m㏖, 821㎕, 1 eq)의 용액에 트라이포스겐(686㎎, 2.31m㏖, 0.4 eq) 다음에 DIPEA(2.09g, 16.2m㏖, 2.82㎖, 2.8 eq)를 첨가하고, 얻어진 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반한 후에 이를 25℃로 가온시키고 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, THF(10㎖) 및 DIPEA(1.05g, 8.09m㏖, 1.41㎖, 1.4 eq) 중 아제티딘(330㎎, 5.78m㏖, 390㎕, 1 eq)의 용액을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3(20㎖)로 희석시키고, 얻어진 2상 혼합물을 EtOAc(3×10㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(10㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-(벤질옥시)-2-옥소에틸 아제티딘-1-카복실레이트를 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C13H15NO4에 대한 [M + H]+ 계산치: 250.1; 실측치 250.2.
단계 b: 25℃에서 N2 하에서 DCE(5㎖) 중 2-(벤질옥시)-2-옥소에틸 아제티딘-1-카복실레이트(250㎎, 1.00m㏖, 1 eq)의 혼합물에 TEA(20.3㎎, 200μ㏖, 27.9㎕, 0.2 eq), Pd(OAc)2(56.3㎎, 251μ㏖, 0.25 eq) 및 Et3SiH(233㎎, 2.01m㏖, 320㎕, 2 eq)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반한 후에 이를 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 이어서, 여과액을 감압 하에 농축시켜 2-((아제티딘-1-카보닐)옥시)아세트산을 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C6H9NO4에 대한 [M - H]- 계산치: 158.0; 실측치 158.1.
적절한 출발 물질을 이용해서 중간체 A-6과 유사한 절차를 이용하여 표 B-1의 다음의 화합물을 합성하였다.
[표 B-1]
중간체 A-7: 2-(1-벤질-4-(4-( tert -뷰톡시카보닐)피페라진-1-일)-1 H -1,2,3-트라이아졸-5-일)아세트산의 합성
단계 a: 25℃에서 벤질 알코올(19.3g, 178m㏖, 18.6㎖, 3.00 eq) 중 부트-3-인산 (5.00g, 59.5m㏖, 1.00 eq)의 혼합물에 수성 HCl(12M, 297㎕, 37.0% 순도, 0.06 eq)을 한 번에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 25℃에서 H2O(30㎖)의 첨가에 의해 반응 중단시켰고, 얻어진 2상 혼합물을 EtOAc(3×10㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 벤질 부트-3-인오에이트를 제공하였다. 이 화합물을 추가 특성규명 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 b: N2 하에서 25℃에서 THF(45㎖) 중 벤질 아자이드(3.00g, 22.5m㏖, 1.00 eq)의 혼합물에 LiI(12.1g, 90.1m㏖, 3.46㎖, 4.00 eq), 구리(II) 퍼클로레이트 육수화물(16.7g, 45.1m㏖, 2.00 eq), 및 트리스[(1-벤질-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)메틸]아민(TBTA, 1.20g, 2.25m㏖, 0.100 eq)을 한 번에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 25℃에서 5분 동안 교반한 후에 TEA(2.28g, 22.5m㏖, 3.14㎖, 1.00 eq) 및 벤질 부트-3-인오에이트(4.32g, 24.8m㏖, 1.10 eq)를 첨가하고, 얻어진 혼합물을 30℃에서 6시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 H2O(30㎖)의 첨가에 의해 반응 중단시켰고, 얻어진 2상 혼합물을 EtOAc(3×10㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 벤질 2-(1-벤질-4-아이오도-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)아세테이트를 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C18H16IN3O2에 대한 [M + H]+ 계산치: 434.0; 실측치 434.1.
단계 c: N2 하에 25℃에서 톨루엔(10㎖) 중 tert-뷰틸 피페라진-1-카복실레이트(645㎎, 3.46m㏖, 5.00 eq) 및 벤질 2-(1-벤질-4-아이오도-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)아세테이트(300㎎, 693μ㏖, 1.00 eq)의 혼합물에 XPhos(83.0㎎, 173μ㏖, 0.250 eq), Pd(OAc)2(34.0㎎, 152μ㏖, 0.220 eq) 및 Cs2CO3(677㎎, 2.08m㏖, 3.00 eq)를 한 번에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 80℃에서 6시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과시키고, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-뷰틸 4-(1-벤질-5-(2-(벤질옥시)-2-옥소에틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)피페라진-1-카복실레이트를 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C27H33N5O4에 대한 [M + H]+ 계산치: 492.2; 실측치 492.3.
단계 d: N2 하에 25℃에서 DCE(5㎖) 중 tert-뷰틸 4-(1-벤질-5-(2-(벤질옥시)-2-옥소에틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)피페라진-1-카복실레이트(200㎎, 406μ㏖, 1.00 eq)의 혼합물에 TEA(8.0㎎, 81.3μ㏖, 11.3㎕, 0.2 eq), Et3SiH(95.0㎎, 813μ㏖, 130㎕, 2.00 eq), Pd(OAc)2(23.0㎎, 102μ㏖, 0.250 eq)를 한 번에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 25℃에서 60분 동안 교반한 후에 H2O(10㎖)의 첨가에 의해 반응을 중단시켰다. 이어서, 얻어진 2상 혼합물을 EtOAc(3×10㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 농축시켜 2-(1-벤질-4-(4-(tert-뷰톡시카보닐)피페라진-1-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)아세트산을 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C20H27N5O4에 대한 [M + H]+ 계산치: 402.2; 실측치 402.3.
적절한 출발 물질을 이용해서 중간체 A-7과 유사한 절차를 이용하여 표 B-2의 다음의 화합물을 합성하였다.
[표 B-2]
중간체 A-8: 2-(1-벤질-1 H -1,2,3-트라이아졸-4-일)-2-하이드록시아세트산의 합성
단계 a: 25℃에서 MeOH(20㎖) 중 2-(1-벤질-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)아세트산(2.00g, 9.21m㏖, 1 eq)의 용액에 SOCl2(109.54㎎, 920.71μ㏖, 66.79㎕, 0.1 eq)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 70℃까지 가온시키고, 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물(20㎖)로 반응 중단시켰고, 얻어진 2상 혼합물을 EtOAc(3×20㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 농축시켜 메틸 2-(1-벤질-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)아세테이트를 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C12H13N3O2에 대한 [M + H]+ 계산치: 232.1; 실측치 232.1.
단계 b: N2 하에 -65℃에서 THF(5㎖) 중 메틸 2-(1-벤질-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)아세테이트(500㎎, 2.16m㏖, 1 eq) 및 3-페닐-2-(페닐설폰일)-1,2-옥사지리딘(847.45㎎, 3.24m㏖, 1.5 eq)의 용액에 THF(5㎖) 중 NaHMDS(THF 중 1M, 3.24㎖, 1.5 eq)를 적가 방식으로 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 -65℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 용액의 첨가에 의해 pH = 7로 조절하였다. 얻어진 2상 용액을 EtOAc(3×10㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 분취-HPLC에 의해 정제하여 2-(1-벤질-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-2-하이드록시아세트산을 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C11H11N3O3에 대한 [M + H]+ 계산치: 234.1; 실측치 234.1.
중간체 A-9: 2-(3-옥소-2,3-다이하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3- a ]피리딘-8-일)아세트산의 합성
단계 a: 0℃에서 THF(20㎖) 중 3-브로모-2-하이드라진일피리딘(2g, 10.6m㏖, 1 eq)의 용액에 CDI(2.24g, 13.8m㏖, 1.3 eq)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 25℃까지 가온시키고, 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물(20㎖)에 부어서, 고체의 침전을 야기하였다. 이어서, 혼합물을 여과시키고, 필터 케이크를 물로 세척하였다. 이어서, 세척된 고체를 감압 하에 건조시켜 8-브로모-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온을 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C6H4BrN3O에 대한 [M + H]+ 계산치: 214.0; 실측치 213.9.
단계 b: THF(30㎖) 중 8-브로모-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온(500㎎, 2.34m㏖, 1 eq) 및 Pd(t-Bu3P)2(239㎎, 467μ㏖, 0.2 eq)의 혼합물에 (2-(tert-뷰톡시)-2-옥소에틸)아연(II) 브로마이드(THF 중 1M, 14.02㎖, 6 eq)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 탈기시키고, N2로 퍼지하고, 이어서, 혼합물을 80℃까지 가온시키고, N2 분위기 하에 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 여과시키고, H2O(10㎖)을 여과액에 첨가하였다. 얻어진 2상 혼합물을 EtOAc(2×10㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(2×15㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-뷰틸 2-(3-옥소-2,3-다이하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-8-일)아세테이트를 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C12H15N3O3에 대한 [M - H]- 계산치: 248.1; 실측치 248.1.
단계 c: DCM(2㎖) 중 tert-뷰틸 2-(3-옥소-2,3-다이하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-8-일)아세테이트(50㎎, 201μ㏖, 1 eq)의 용액에 TFA(1.54g, 13.5m㏖, 1㎖, 67.3 eq)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 25℃에서 15시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 감압 하에 농축시켜 2-(3-옥소-2,3-다이하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-8-일)아세트산을 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C8H7N3O3에 대한 [M - CO2H - H]- 계산치: 148.1; 실측치 148.2.
중간체 A-10: 2-(2-메틸퀴놀린-5-일)아세트산의 합성
단계 a: N2 하에 25℃에서 다이옥산(2㎖) 중 메틸 2-(2-클로로퀴놀린-5-일)아세테이트(200㎎, 849μ㏖, 1 eq) 및 다이메틸아연(톨루엔 중 1M, 2.55㎖, 3.00 eq)의 혼합물에 Pd(dppf)Cl2(124㎎, 170μ㏖, 0.20 eq)를 한 번에 첨가하였다. 이어서 혼합물을 탈기시키고, N2로 채웠다. 이어서, 반응 혼합물을 75℃까지 가온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 25℃까지 냉각시키고 물(10㎖)에 부었다. 얻어진 2상 혼합물을 에틸 아세테이트(3×50㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 2-(2-메틸퀴놀린-5-일)아세테이트를 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C13H13NO2에 대한 [M + H]+ 계산치: 216.1; 실측치 216.1.
단계 b: 메틸 2-(2-메틸퀴놀린-5-일)아세테이트(90㎎, 418μ㏖, 1.00 eq)를 25℃에서 수성 HCl(6M, 0.5㎖)에 한 번에 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 100℃까지 가온시키고, 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 2-(2-메틸퀴놀린-5-일)아세트산을 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C12H11NO2에 대한 [M + H]+ 계산치: 202.1; 실측치 202.1.
적절한 출발 물질을 이용해서 중간체 A-10과 유사한 절차를 이용하여 표 B-3의 다음의 화합물을 합성하였다.
[표 B-3]
중간체 A-11: 2-(5-(다이플루오로메틸)-2 H -테트라졸-2-일)아세트산의 합성
단계 a: THF(250㎖) 중 에틸 1H-테트라졸-5-카복실레이트(25.0g, 175m㏖, 1.00 eq), tert-뷰틸 2-브로모아세테이트(37.7g, 193m㏖, 28.5㎖, 1.10 eq) 및 TEA(26.7g, 263m㏖, 36.7㎖, 1.50 eq)의 혼합물을 80℃까지 가온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 냉각시키고, 물(200㎖)로 반응을 중단시키고, 얻어진 2상 혼합물을 에틸 아세테이트(3×200㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(400㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 농축시켜 에틸 2-(2-(tert-뷰톡시)-2-옥소에틸)-2H-테트라졸-5-카복실레이트를 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C10H16N4O4에 대한 [M + H]+ 계산치: 257.1; 실측치 257.1.
단계 b: N2 하에 -20℃에서 THF(180㎖) 중 에틸 2-(2-(tert-뷰톡시)-2-옥소에틸)-2H-테트라졸-5-카복실레이트(35.0g, 136m㏖, 1.00 eq)의 용액에 DIBAL-H(THF 중 1M, 273㎖, 2.00 eq)를 적가 방식으로 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 20℃까지 가온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 물(300㎖)로 반응을 중단시킨 후에 10분 동안 교반하였다. 얻어진 2상 혼합물을 에틸 아세테이트(2×100㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(200㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-뷰틸 2-(5-(하이드록시메틸)-2H-테트라졸-2-일)아세테이트를 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C8H14N4O3에 대한 [M + H]+ 계산치: 215.1; 실측치 215.1.
단계 c: 20℃에서 DCM(20㎖) 중 tert-뷰틸 2-(5-(하이드록시메틸)-2H-테트라졸-2-일)아세테이트(2.00g, 9.34m㏖, 1.00 eq)의 용액에 PCC(4.02g, 18.6m㏖, 2.00 eq) 및 실리카겔(4.00g)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 20℃에서 40시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물(20㎖)로 희석시키고, 얻어진 2상 혼합물을 에틸 아세테이트(2×20㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(30㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-뷰틸 2-(5-폼일-2H-테트라졸-2-일)아세테이트를 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C8H12N4O3에 대한 [M + H]+ 계산치: 213.1; 실측치 213.1.
단계 d: 20℃에서 DCM(4㎖) 중 tert-뷰틸 2-(5-폼일-2H-테트라졸-2-일)아세테이트(400㎎, 1.88m㏖, 1.00 eq)의 용액에 BAST(1.25g, 5.64m㏖, 1.24㎖, 3.00 eq)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물(10㎖)로 희석시키고, 얻어진 2상 혼합물을 에틸 아세테이트(2×10㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(20㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-뷰틸 2-(5-(다이플루오로메틸)-2H-테트라졸-2-일)아세테이트를 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C8H12F2N4O2에 대한 [M + H]+ 계산치: 235.1; 실측치 235.1.
단계 e: HCl/EtOAc(4M, 3㎖) 중 tert-뷰틸 2-(5-(다이플루오로메틸)-2H-테트라졸-2-일)아세테이트(200㎎, 853μ㏖, 1.00 eq)의 용액을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 2-(5-(다이플루오로메틸)-2H-테트라졸-2-일)아세트산을 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C4H4F2N4O2에 대한 [M + H]+ 계산치: 179.0; 실측치 179.0.
중간체 A-12: 2-메틸-2-(1,3,4-옥사다이아졸-2-일)프로판산의 합성
단계 a: 20℃에서 DMF(40㎖) 중 벤질 tert-뷰틸 말로네이트(4.5g, 17.9m㏖, 1 eq)의 용액에 Cs2CO3(14.6g, 44.9m㏖, 2.5 eq) 및 아이오도메탄(10.2g, 71.9m㏖, 4.48㎖, 4 eq)을 첨가하였다. 이어서, 얻어진 혼합물을 50℃까지 가온시키고, 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, H2O(30㎖)의 첨가에 의해 반응을 중단시켰다. 이어서, 얻어진 2상 혼합물을 EtOAc(3×30㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(3×50㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-벤질 3-(tert-뷰틸) 2,2-다이메틸말로네이트를 제공하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 b: 25℃에서 DCM(40㎖) 중 1-벤질 3-(tert-뷰틸) 2,2-다이메틸말로네이트(4.6g, 16.5m㏖, 1 eq)의 용액에 TFA(15.0g, 132m㏖, 9.8㎖, 8.00 eq)를 첨가하였고, 얻어진 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 3-(벤질옥시)-2,2-다이메틸-3-옥소프로판산을 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C12H14O4에 대한 [M + H]+ 계산치: 223.1; 실측치 223.1.
단계 c: 0℃에서 DMF(10㎖) 중 3-(벤질옥시)-2,2-다이메틸-3-옥소프로판산 (1g, 4.50m㏖, 1 eq) 및 tert-뷰틸 하이드라진카복실레이트(654㎎, 4.95m㏖, 1.1 eq)의 용액에 트라이에틸아민(1.37g, 13.5m㏖, 1.88㎖, 3 eq) 및 HATU(1.88g, 4.95m㏖, 1.1 eq)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 25℃까지 가온시키고, 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 H2O(30㎖)의 첨가에 의해 반응 중단시켰고, 이어서, 얻어진 2상 혼합물을 EtOAc(3×20㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(40㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-뷰틸 2-(3-(벤질옥시)-2,2-다이메틸-3-옥소프로판오일)하이드라진-1-카복실레이트를 제공하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 d: 25℃에서 EtOAc(20㎖) 중 tert-뷰틸 2-(3-(벤질옥시)-2,2-다이메틸-3-옥소프로판오일)하이드라진-1-카복실레이트(1g, 2.97m㏖, 1 eq)의 용액에 EtOAc 중 HCl(4M, 17.4㎖, 23.6 eq)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 벤질 3-하이드라진일-2,2-다이메틸-3-옥소프로파노에이트를 제공하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 e: 25℃에서 트라이메톡시메탄(10㎖) 중 벤질 3-하이드라진일-2,2-다이메틸-3-옥소프로파노에이트(0.7g, 2.50m㏖, 1 eq)의 용액에 4-메틸벤젠설폰산(43.0㎎, 249μ㏖, 0.1 eq)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 105℃까지 가온시키고, 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 벤질 2-메틸-2-(1,3,4-옥사다이아졸-2-일)프로파노에이트를 제공하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 f: N2 하에서 25℃에서 DCE(5㎖) 중 벤질 2-메틸-2-(1,3,4-옥사다이아졸-2-일)프로파노에이트(0.4g, 1.62m㏖, 1 eq), TEA(32.8㎎, 324μ㏖, 45.2㎕, 0.2 eq) 및 tert-뷰틸다이메틸실란(378㎎, 3.25m㏖, 2 eq)의 용액에 Pd(OAc)2(91.2㎎, 406μ㏖, 0.25 eq)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 60℃까지 가온시키고, 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 패드를 EtOAc(2×200㎖)로 세척하였다. 합한 여과액을 감압 하에 농축시키고, 얻어진 조질의 잔사를 분취-HPLC에 의해 정제하여 2-메틸-2-(1,3,4-옥사다이아졸-2-일)프로판산을 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C6H8N2O3에 대한 [M + H]+ 계산치: 157.0; 실측치 157.1.
중간체 A-13: 2-(5-(4-( tert -뷰톡시카보닐)피페라진-1-일)-1 H -1,2,3-트라이아졸-1-일)아세트산의 합성
단계 a: DMSO(15㎖) 중 5-브로모-1H-1,2,3-트라이아졸(2.0g, 13.5m㏖, 1 eq) 및 에틸 2-브로모아세테이트(3.39g, 20.3m㏖, 2.2㎖, 1.5 eq)의 용액에 DIPEA(5.24g, 40.6m㏖, 7.06㎖, 3 eq)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 50℃까지 가온시키고, 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, H2O(20㎖)의 첨가에 의해 반응 중단시켰고, 이어서, 얻어진 2상 혼합물을 EtOAc(2×20㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 H2O(20㎖)와 염수(20㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸 2-(5-브로모-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)아세테이트를 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C6H8BrN3O2에 대한 [M + H]+ 계산치: 234.0; 실측치 234.0.
단계 b: 톨루엔(10㎖) 중 에틸 2-(5-브로모-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)아세테이트(250㎎, 1.07m㏖, 1 eq), tert-뷰틸 피페라진-1-카복실레이트(1g, 5.4m㏖, 5 eq), Cs2CO3(1.1g, 3.2m㏖, 3 eq) 및 XPhos(113㎎, 0.12 eq)의 혼합물에 Pd(OAc)2(60㎎, 0.12 eq)를 첨가하였다. 이어서, 얻어진 혼합물을 탈기시키고, N2 분위기 하에 두었다. 이어서, 반응 혼합물을 100℃까지 가온시키고, 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 필터 케이크를 톨루엔(2×10㎖)으로 세척하였다. 이어서, 합한 여과액을 감압 하에 농축시키고, 얻어진 조질의 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-뷰틸 4-(1-(2-에톡시-2-옥소에틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)피페라진-1-카복실레이트를 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C15H25N5O4에 대한 [M + H]+ 계산치: 340.2; 실측치 340.1.
단계 c: MeOH(4㎖) 중 tert-뷰틸 4-(1-(2-에톡시-2-옥소에틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)피페라진-1-카복실레이트(95㎎, 280μ㏖, 1 eq)의 용액에 LiOH·H2O(23.5㎎, 560μ㏖, 2 eq)를 첨가하고 나서, 얻어진 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 얻어진 잔사를 H2O(5㎖) 중에 용해시켰다. 얻어진 수용액을 EtOAc(2×5㎖)로 추출하였고, 이어서, 수성상을 수성 HCl(3M)을 이용해서 pH 5 내지 6으로 조절하였다. 이어서, 얻어진 수용액을 EtOAc(2×6㎖)로 추출하였고, 합한 유기 추출물을 염수(5㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 농축시켜 2-(5-(4-(tert-뷰톡시카보닐)피페라진-1-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)아세트산을 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C13H21N5O4에 대한 [M - t-Bu + H]+ 계산치: 256.1; 실측치 256.0.
적절한 출발 물질을 이용해서 중간체 A-13과 유사한 절차를 이용하여 표 B-4의 다음의 화합물을 합성하였다.
[표 B-4]
중간체 A-14: 2-(4-(다이메틸아미노)-1 H -1,2,3-트라이아졸-1-일)아세트산의 합성
단계 a: 25℃에서 DMSO(100㎖) 중 5-나이트로-1H-1,2,3-트라이아졸(11.3g, 99.1m㏖, 1 eq) 및 에틸 2-브로모아세테이트(24.8g, 149m㏖, 16.4㎖, 1.5 eq)의 혼합물에 DIPEA(38.4g, 297m㏖, 51.8㎖, 3 eq)를 첨가하였고, 얻어진 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, H2O(100㎖)의 첨가에 의해 반응 중단시켰고, 이어서, 얻어진 2상 혼합물을 EtOAc(2×70㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 H2O(50㎖)와 염수(2×50㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸 2-(4-나이트로-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)아세테이트를 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C6H8N4O4에 대한 [M + H]+ 계산치: 201.0; 실측치 201.0.
단계 b: EtOAc(300㎖) 중 에틸 2-(4-나이트로-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)아세테이트(11g, 54.9m㏖, 1 eq)의 용액에 N2 하에서 Pd/C(1.5g, 10% 순도)를 첨가하였다. 이어서, 현탁액을 진공 하에 탈기시키고, H2 분위기 하에 두었다. 이어서, 얻어진 혼합물을 H2(15 psi) 하에 25℃에서 8시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 여과시키고, 여과액을 감압 하에 농축시켜 에틸 2-(4-아미노-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)아세테이트를 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C6H10N4O2에 대한 [M + H]+ 계산치: 171.1; 실측치 171.1.
단계 c: AcOH(100㎖) 중 에틸 2-(4-아미노-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)아세테이트(8g, 47.0m㏖, 1 eq) 및 파라폼알데하이드(14.1g, 470m㏖, 10 eq)의 혼합물을 25℃에서 60분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시킨 후에, NaBH3CN(8.86g, 141m㏖, 3 eq)을 한 번에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 25℃까지 가온시키고, 15시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, H2O(100㎖)의 첨가에 의해 반응을 중단시켰다. 수성 NaOH(4M)를 이용해서 얻어진 혼합물의 pH를 pH = 6으로 조절한 후에, 이를 여과시켰다. 이어서, 여과액을 EtOAc(2×150㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(2×100㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸 2-(4-(다이메틸아미노)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)아세테이트를 제공하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 d: 25℃에서 MeOH(70㎖) 및 H2O(20㎖) 중 에틸 2-(4-(다이메틸아미노)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)아세테이트(7g, 35.3m㏖, 1 eq)의 용액에 LiOH·H2O(2.96g, 70.6m㏖, 2 eq)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 이어서, 얻어진 수용액을 수성 HCl(3M)을 이용해서 pH 5 내지 6으로 조절하였고, 얻어진 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 분취-HPLC에 의해 정제하여 2-(4-(다이메틸아미노)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)아세트산을 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C6H10N4O2에 대한 [M + H]+ 계산치: 171.1; 실측치 171.1.
적절한 출발 물질을 이용해서 중간체 A-14와 유사한 절차를 이용하여 표 B-5의 다음의 화합물을 합성하였다.
[표 B-5]
중간체 A-15: (2-메틸피리미딘-4-일)글리신의 합성
단계 a: 25℃에서 i-PrOH(3.00㎖) 중 4-클로로-2-메틸피리미딘(300㎎, 2.33m㏖, 1 eq)의 용액에 TEA(708㎎, 7.00m㏖, 3 eq) 및 tert-뷰틸 2-아미노아세테이트(367㎎, 2.80m㏖, 1.2 eq)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 80℃까지 가온시키고, 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 H2O(10㎖)의 첨가에 의해 반응 중단시켰고, 이어서, 얻어진 2상 혼합물을 EtOAc(3×10㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(2×10㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-뷰틸(2-메틸피리미딘-4-일)글리시네이트를 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C11H17N3O2에 대한 [M + H]+ 계산치: 224.1; 실측치 224.1.
단계 b: EtOAc(1.00㎖) 중 tert-뷰틸(2-메틸피리미딘-4-일)글리시네이트(310㎎, 1.39m㏖, 1 eq)의 용액에 EtOAc 중 HCl(4M, 3㎖, 8.64 eq)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 (2-메틸피리미딘-4-일)글리신을 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C7H9N3O2에 대한 [M + H]+ 계산치: 168.1; 실측치 168.1.
적절한 출발 물질을 이용해서 중간체 A-15와 유사한 절차를 이용하여 표 B-6의 다음의 화합물을 합성하였다.
[표 B-6]
중간체 A-16: (3,3-다이플루오로아제티딘-1-카보닐)글리신의 합성
단계 a: N2 하에 0℃에서 THF(10㎖) 중 tert-뷰틸 2-아미노아세테이트(1.00g, 7.62m㏖, 1 eq)의 용액에 CDI(1.36g, 8.39m㏖, 1.1 eq) 및 DIPEA(2.96g, 22.9m㏖, 3 eq)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 3,3-다이플루오로아제티딘(987㎎, 7.62m㏖, 1 eq, HCl 염)을 첨가하였고, 얻어진 혼합물을 60℃까지 가온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 H2O(50㎖)로 희석시키고, 여과시켰다. 필터 케이크를 H2O(20㎖)로 세척하고, 세척한 고체를 감압 하에 건조시켜 tert-뷰틸(3,3-다이플루오로아제티딘-1-카보닐)글리시네이트를 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C10H16F2N2O3에 대한 [M - t-Bu + H + H]+ 계산치: 195.0; 실측치 195.0.
단계 b: 다이옥산 중 HCl(4M, 30㎖) 중 tert-뷰틸(3,3-다이플루오로아제티딘-1-카보닐)글리시네이트(1.3g, 5.19m㏖, 1 eq)의 용액을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 얻어진 조질의 잔사를 MTBE(20㎖)와 함께 분쇄하여 (3,3-다이플루오로아제티딘-1-카보닐)글리신을 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C6H8F2N2O3에 대한 [M + H]+ 계산치: 195.0; 실측치 195.0.
적절한 출발 물질을 이용해서 중간체 A-16과 유사한 절차를 이용하여 표 B-7의 다음의 화합물을 합성하였다.
[표 B-7]
중간체 A-17: N -(1-에틸-1 H -1,2,3-트라이아졸-4-일)- N -메틸글리신의 합성
단계 a: 0℃에서 DMA(80㎖) 중 4-나이트로-1H-1,2,3-트라이아졸(4.00g, 35.1m㏖, 1 eq)의 용액에 NaH(1.47g, 36.8m㏖, 60% 순도, 1.05 eq)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, EtI(8.20g, 52.6m㏖, 4.21㎖, 1.5 eq)를 한 번에 첨가하고, 얻어진 혼합물을 20℃까지 가온시키고, 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 H2O(150㎖)로 반응 중단시켰고, 얻어진 2상 혼합물을 EtOAc(2×50㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-에틸-4-나이트로-1H-1,2,3-트라이아졸을 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C4H6N4O2에 대한 [M + H]+ 계산치: 143.0; 실측치 143.1.
단계 b: EtOH(20㎖) 중 1-에틸-4-나이트로-1H-1,2,3-트라이아졸e 1.6g, 11.3m㏖, 1 eq) 및 Pd/C(400㎎, 10% 순도)의 혼합물을 H2로 탈기시켰다. 이어서, 탈기시킨 혼합물을 40℃까지 가온시키고 H2(50 psi) 하에 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 냉각시키고 여과 후, 여과액을 감압 하에 농축시켜 1-에틸-1H-1,2,3-트라이아졸-4-아민을 제공하였고, 이를 추가 정제 또는 특성규명 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 c: DMF(3㎖) 중 1-에틸-1H-1,2,3-트라이아졸-4-아민(600㎎, 5.35m㏖, 1 eq) 및 Cs2CO3(1.74g, 5.35m㏖, 1 eq)의 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반한 후에 tert-뷰틸 2-브로모아세테이트(1.15g, 5.89m㏖, 1.1 eq)를 한 번에 첨가하고, 얻어진 혼합물을 50℃까지 가온시키고 나서, 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 H2O(10㎖)를 이용해서 반응 중단시키고, EtOAc(2×20㎖)으로 추출하였다. 유기 추출물을 감압 하에 농축시키고, 얻어진 조질의 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-뷰틸(1-에틸-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)글리시네이트를 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C10H18N4O2에 대한 [M - t-Bu + H + H]+ 계산치: 171.1; 실측치 171.1.
단계 d: 0℃에서 DMA(2㎖) 중 tert-뷰틸(1-에틸-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)글리시네이트(280㎎, 1.24m㏖, 1 eq)의 용액에 NaH (49㎎, 1.24m㏖, 60% 순도, 1 eq)를 첨가하였고, 얻어진 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, CH3I(175㎎, 1.24m㏖, 1 eq)를 첨가하였고, 얻어진 혼합물을 20℃까지 가온시키고 나서, 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 H2O(10㎖)로 반응 중단시켰고, 2상 혼합물을 EtOAc(2×10㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 감압 하에 농축시키고, 얻어진 조질의 잔사를 분취-TLC에 의해 정제하여 tert-뷰틸 N-(1-에틸-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-N-메틸글리시네이트를 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C11H20N4O2에 대한 [M - t-Bu + H + H]+ 계산치: 185.1; 실측치 185.1.
단계 e: TFA(2.00g, 17.56m㏖, 32.5 eq) 중 tert-뷰틸 N-(1-에틸-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-N-메틸글리시네이트(130㎎, 541μ㏖, 1 eq)의 용액을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 냉각시키고, 감압 하에 농축시켜 N-(1-에틸-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-N-메틸글리신을 제공하였고, 이를 임의의 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS (ESI): m/z: C7H12N4O2에 대한 [M + H]+ 계산치: 185.1; 실측치 185.2.
적절한 출발 물질을 이용해서 중간체 A-17과 유사한 절차를 이용하여 표 B-8의 다음의 화합물을 합성하였다.
[표 B-8]
중간체 A-18: 2-(4-메틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1 H -1,2,4-트라이아졸-3-일)아세트산의 합성
단계 a: 0℃에서 MeCN (2㎖) 중 5-(클로로메틸)-4-메틸-2,4-다이하이드로-3H-1,2,4-트라이아졸-3-온(100㎎, 678μ㏖, 1 eq)의 용액에 TMSCN(100㎎, 1.02m㏖, 127㎕, 1.5 eq) 및 TBAF(THF 중 1M, 1.02㎖, 1.5 eq)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 20℃까지 가온시키고, 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 H2O(5㎖)를 이용해서 반응 중단시키고, EtOAc(2×10㎖)으로 추출하였다. 이어서, 유기 추출물을 감압 하에 농축시켜 2-(4-메틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)아세토나이트릴을 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C5H6N4O에 대한 [M - H]- 계산치: 137.0; 실측치 137.2.
단계 b: 수성 HCl(12M, 7.60㎖) 중 2-(4-메틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)아세토나이트릴(30㎎, 217μ㏖, 1 eq)의 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 감압 하에 농축시켜 2-(4-메틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)아세트산을 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C5H7N3O3에 대한 [M - H]- 계산치: 156.0; 실측치 156.2.
적절한 출발 물질을 이용해서 중간체 A-18과 유사한 절차를 이용하여 표 B-9의 다음의 화합물을 합성하였다.
[표 B-9]
중간체 A-19: 1-트라이틸-1H-인다졸-6-카브알데하이드의 합성
단계 a: DMF(50㎖) 중 6-브로모-1H-인다졸(8g, 40.6m㏖, 1 eq)의 용액에 트라이틸 클로라이드(TrtCl, 12.4g, 44.6m㏖, 1.1 eq) 및 TEA(7.06㎖, 50.7m㏖, 1.25 eq)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 얻어진 2상 혼합물을 에틸 아세테이트(3×50㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 MTBE(30㎖)와 함께 분쇄하고 여과시켜 6-브로모-1-트라이틸-1H-인다졸을 제공하였고, 이를 추가 정제 또는 특성규명 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 b: i-PrOH(160㎖) 중 6-브로모-1-트라이틸-1H-인다졸(16.7g, 38.0m㏖, 1 eq), 포타슘 비닐트라이플루오로보레이트(10.1g, 76.0m㏖, 2 eq) 및 TEA(15.8㎖, 14.0m㏖, 3 eq)의 혼합물에 Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(1.55g, 1.90m㏖, 0.05 eq)를 N2 하에 첨가하였다. 이어서, 얻어진 혼합물을 탈기시키고, N2 분위기 하에 두었다. 이어서, 반응 혼합물을 100℃까지 가온시키고, N2 하에 2시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후에, 혼합물을 여과시키고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트(3×100㎖)로 세척하였다. 합한 여과액을 농축시키고, 얻어진 조질의 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-트라이틸-6-비닐-1H-인다졸을 제공하였다 LC-MS (ESI): m/z: C28H22N2에 대한 [2M+Na]+ 계산치: 795.4; 실측치 795.3.
단계 c: 0℃에서 THF:H2O(5:1)(300㎖) 중 1-트라이틸-6-비닐-1H-인다졸(14.2g, 36.7m㏖, 1 eq)의 용액에 NaIO4(31.4g, 146m㏖, 4 eq)　및 K2OsO4*2H2O(676㎎, 1.84m㏖, 0.05 eq)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 50℃까지 가온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 25℃까지 냉각시키고, 포화 수성 Na2S2O3(100㎖)로 반응을 중단시켰다. 얻어진 혼합물을 에틸 아세테이트(3×100㎖)로 추출하였고, 합한 추출물을 Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-트라이틸-1H-인다졸-6-카브알데하이드를 제공하였다.
중간체 A-20: 3-(아이소옥사졸-5-일)벤즈알데하이드의 합성
단계 a: 20℃에서 톨루엔(150㎖) 중 1-(3-브로모페닐)에탄-1-온(18.5g, 92.9m㏖, 1 eq)의 용액에 N,N-다이메틸폼아마이드 다이메틸 아세탈(37㎖, 346m㏖, 3.7 eq)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 120℃까지 가온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 20℃까지 냉각시키고, 물(100㎖)로 반응을 중단시키고, 얻어진 2상 혼합물을 에틸 아세테이트(3×100㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(100㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (E)-1-(3-브로모페닐)-3-(다이메틸아미노)프로프-2-엔-1-온을 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C11H12BrNO에 대한 [M + H]+ 계산치: 254.1; 실측치 254.1.
단계 b: EtOH(50㎖) 중 (E)-1-(3-브로모페닐)-3-(다이메틸아미노)프로프-2-엔-1-온(8g, 31.4m㏖, 1 eq)의 용액에 NH2OH·HCl(2.63g, 37.7m㏖, 1.2 eq)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 85℃까지 가온시키고, 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 25℃까지 냉각시키고, 물(50㎖)로 반응을 중단시키고, 얻어진 2상 혼합물을 에틸 아세테이트(3×50㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-(3-브로모페닐)아이소옥사졸을 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C9H6BrNO에 대한 [M + H]+ 계산치: 224.0; 실측치 224.1.
단계 c: i-PrOH(50㎖) 중 5-(3-브로모페닐)아이소옥사졸(8g, 28.5m㏖, 1 eq), 포타슘 비닐트라이플루오로보레이트(7.65g, 57.1m㏖, 2 eq)과 TEA(11.9㎖, 85.6m㏖, 3 eq)의 혼합물에 N2 하에서 Pd(dppf)Cl2*CH2Cl2(1.17g, 1.43m㏖, 0.05 eq)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 탈기시키고, N2하에 두고, 이어서, 반응 혼합물을 100℃까지 가온시키고 나서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 냉각시키고, 물(50㎖)로 반응을 중단시키고, 에틸 아세테이트(3×50㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(50㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-(3-비닐페닐)아이소옥사졸을 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C11H9NO에 대한 [M + H]+ 계산치: 172.1; 실측치 172.1.
단계 d: THF(50㎖) 및 H2O(10㎖) 중 5-(3-비닐페닐)아이소옥사졸(1.8g, 10.5m㏖, 1 eq)의 용액에　NaIO4(9.00g, 42.0m㏖, 4 eq)　및 오스민산칼륨 2수화물(194㎎, 525μ㏖, 0.05 eq)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 50℃까지 가온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 냉각시키고, 물(50㎖)로 반응을 중단시키고, 얻어진 2상 혼합물을 에틸 아세테이트(3×50㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(50㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-(아이소옥사졸-5-일)벤즈알데하이드를 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C10H7NO2에 대한 [M + H]+ 계산치: 174.0; 실측치 174.0.
중간체 A-21: 2-(5-(다이에틸아미노)-1 H -1,2,3-트라이아졸-1-일)아세트산의 합성
단계 a: H2O(80㎖) 중 에틸 2-아지도아세테이트(8g, 61.9m㏖, 7.08㎖, 1 eq), (아이오도에틴일)트라이메틸실란(15.2g, 68.1m㏖, 1.1 eq), 아이오딘화구리(1.18g, 6.20m㏖, 0.1 eq), DIPEA(16.0g, 123m㏖, 21.5㎖, 2 eq) 및 1-(클로로메틸)-4-플루오로-1,4-다이아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-1,4-다이움 다이테트라플루오로보레이트(F-TEDA, 32.9g, 92.9m㏖, 1.5 eq)의 혼합물을 탈기시키고, N2 분위기 하에 두었다. 이어서, 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물로 희석시키고, EtOAc(2×200㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(300㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸 2-(5-아이오도-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)아세테이트를 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C6H8IN3O2에 대한 [M + H]+ 계산치: 282.0; 실측치 281.9.
단계 b: 톨루엔(5㎖) 중 에틸 2-(5-아이오도-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)아세테이트(700㎎, 2.49m㏖, 1 eq)의 용액에 N-에틸에탄아민(911㎎, 12.4m㏖, 5 eq) 및 Cs2CO3(1.62g, 4.98m㏖, 2 eq)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 탈기시키고, N2 분위기 하에 두고, 이어서, XPhos (949㎎, 1.99m㏖, 0.8 eq) 및 Pd(OAc)2(112㎎, 498μ㏖, 0.2 eq)를 첨가하였다. 이어서, 얻어진 혼합물을 탈기시키고, N2 분위기 하에 두고, 100℃까지 가온시키고 나서, 16시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 물(15㎖)을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 에틸 아세테이트(3×15㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(3×10㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸 2-(5-(다이에틸아미노)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)아세테이트를 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C10H18N4O2에 대한 [M + H]+ 계산치: 227.1; 실측치 227.2.
단계 c: 0℃에서 THF(2㎖) 중 에틸 2-(5-(다이에틸아미노)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)아세테이트(200㎎, 883μ㏖, 1 eq)의 용액에 물(0.5㎖) 중 LiOH(23.3㎎, 972μ㏖, 4.85㎖,1.1 eq)를 첨가하였고, 얻어진 혼합물을 25℃까지 가온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 분취-HPLC에 의해 정제하여 2-(5-(다이에틸아미노)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)아세트산을 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C8H14N4O2에 대한 [M + H]+ 계산치: 199.1; 실측치 199.2.
중간체 A-22: 2-(5-(다이플루오로메틸)-1 H -1,2,3-트라이아졸-1-일)아세트산의 합성
단계 a: -70℃에서 THF(200㎖) 중 에틴일트라이아이소프로필실란(15g, 82.3m㏖, 18.5㎖, 1 eq)의 용액에 n-BuLi(헥산 중 2.5M, 29.6㎖, 0.9 eq)를 적가 방식으로 첨가하였다. 30분 후에, DMF(10.8g, 148m㏖, 11.39㎖, 1.8 eq)를 적가 방식으로 첨가하고, 얻어진 혼합물을 실온까지 가온시키고, 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물(100㎖)로 반응 중단시키고, EtOAc(3×100㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-(트라이아이소프로필실릴)프로피올알데하이드를 제공하였다.
단계 b: 톨루엔(60㎖) 중 에틸 2-아지도아세테이트(2.56g, 19.8m㏖, 1 eq)의 용액에 3-(트라이아이소프로필실릴)프로피올알데하이드(5g, 23.8m㏖, 1.2 eq)를 첨가하였다. 이어서, 얻어진 혼합물을 80℃까지 가온시키고, 16시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸 2-(5-폼일-4-(트라이아이소프로필실릴)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)아세테이트를 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C16H29N3O3Si에 대한 [M + H]+ 계산치: 340.2; 실측치 340.3.
단계 c: 0℃에서 DCM(40㎖) 중 에틸 2-(5-폼일-4-(트라이아이소프로필실릴)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)아세테이트(4.5g, 13.3m㏖, 1 eq)의 용액에 DAST(5.34g, 33.1m㏖, 2.5 eq)를 적가 방식으로 첨가하였다. 얻어진 혼합물 실온까지 가온시키코, 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 얼음물(50㎖)에 서서히 첨가하고, 얻어진 2상 혼합물을 DCM(3×50㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸 2-(5-(다이플루오로메틸)-4-(트라이아이소프로필실릴)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)아세테이트를 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C16H29F2N3O2Si에 대한 [M + H]+ 계산치: 362.2; 실측치 362.3.
단계 d: THF(20㎖) 중 2-(5-(다이플루오로메틸)-4-(트라이아이소프로필실릴)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)아세테이트(1g, 2.77m㏖, 1 eq)의 용액에 TBAF(1.45g, 5.53m㏖, 2 eq)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 얼음물(20㎖)에 붓고 나서, 얻어진 2상 혼합물을 EtOAc(2×20㎖)로 추출하였다. 수성 HCl(2N)을 이용해서 수성상을 pH 3 내지 4로 조절하고, 이어서, EtOAc(3×30㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 농축시켜 2-(5-(다이플루오로메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)아세트산을 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C5H5F2N3O2에 대한 [M + H]+ 계산치: 178.0; 실측치 178.0.
중간체 A-23: 2-(1-에틸-5-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)아세트산의 합성
단계 a: DMSO(30㎖) 중 3-브로모-5-메틸피리딘-2(1H)-온(5g, 26.6m㏖, 1 eq) 및 K2CO3(7.35g, 53.2m㏖, 2 eq)의 용액에 아이오도에탄(5.39g, 34.6m㏖, 1.3 eq)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 40℃까지 가온시키고 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 냉각시키고, H2O(30㎖)로 반응을 중단시키고 나서, 이어서, 얻어진 2상 혼합물을 EtOAc(3×30㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(20㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-브로모-1-에틸-5-메틸피리딘-2(1H)-온을 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C8H10BrNO에 대한 [M + H]+ 계산치: 216.0; 실측치 216.1.
단계 b: DMF(4㎖) 중 3-브로모-1-에틸-5-메틸피리딘-2(1H)-온(0.1g, 462μ㏖, 1 eq), tert-뷰틸((1-메톡시비닐)옥시)다이메틸실란(261㎎, 1.39m㏖, 3 eq), LiF(72.0㎎, 2.78m㏖, 6 eq) 및 비스(트라이-tert-뷰틸포스핀)팔라듐(0)(23.6㎎, 46.2μ㏖, 0.1 eq)의 혼합물을 탈기시키고, N2 분위기 하에 두었다. 이어서, 반응 혼합물을 마이크로파 하에 100℃까지 가온시키고, 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 냉각시키고, H2O(10㎖)로 반응을 중단시키고 나서, 얻어진 2상 혼합물을 EtOAc(3×20㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(10㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 2-(1-에틸-5-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)아세테이트를 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C11H15NO3에 대한 [M + H]+ 계산치: 210.1; 실측치 210.1.
단계 c: EtOH(3㎖) 중 메틸 2-(1-에틸-5-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)아세테이트(0.25g, 1.19m㏖, 1 eq)의 용액에 H2O(1㎖) 중 LiOH·H2O(100㎎, 2.39m㏖, 2 eq)의 용액을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 2시간 동안 교반하였고, 이어서, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 분취-HPLC에 의해 정제하여 2-(1-에틸-5-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)아세트산을 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C10H13NO3에 대한 [M + H]+ 계산치: 196.1; 실측치 196.2.
중간체 A-24: 2-(5-옥소-4,5-다이하이드로피라진-2-일)아세트산의 합성
단계 a: DMF (20㎖) 중 2,5-다이브로모피라진(2g, 8.41m㏖, 1 eq)의 용액에 K2CO3(1.51g, 10.9m㏖, 1.3 eq) 및 다이에틸 프로판다이오에이트(1.62g, 10.1m㏖, 1.52㎖, 1.2 eq)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 110℃까지 가온시키고, 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 냉각시키고, H2O(10㎖)로 희석시켰다. 얻어진 2상 혼합물을 EtOAc(3×20㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(2×20㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 다이에틸 2-(5-브로모피라진-2-일)말로네이트를 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C11H13BrN2O4에 대한 [M + H]+ 계산치: 317.0; 실측치 317.0.
단계 b: 다이에틸 2-(5-브로모피라진-2-일)말로네이트(700㎎, 2.21m㏖, 1 eq)를 수성 KOH(10M, 7㎖)에 첨가하고, 얻어진 혼합물을 120℃까지 가온시키고, 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 수성 HCl(6 N)을 이용해서 pH를 pH = 1로 조절하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 얻어진 조질의 잔사를 분취-HPLC에 의해 정제하여 2-(5-옥소-4,5-다이하이드로피라진-2-일)아세트산을 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C6H6N2O3에 대한 [M - H]- 계산치: 153.0; 실측치 153.1.
중간체 A-25: 2-(4-(아제티딘-1-일)-2 H -1,2,3-트라이아졸-2-일)아세트산의 합성
단계 a: N2 분위기 하에서 NMP(100㎖) 중 1H-1,2,3-트라이아졸(10g, 144m㏖, 1 eq) 및 N-아이오도석신이미드(81.4g, 361m㏖, 2.5 eq)의 혼합물을 80℃까지 가온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 포화 수성 Na2SO3(15㎖)로 반응을 중단시켰다. 얻어진 침전물 여과에 의해 수집하였다. 이어서, 고체를 H2O(50㎖)로 희석시키고 나서, 얻어진 혼합물을 EtOAc(2×50㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 농축시켜 4,5-다이아이오도-1H-1,2,3-트라이아졸을 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C2HI2N3에 대한 [M + H]+ 계산치: 321.8; 실측치 321.8.
단계 b: N2 분위기 하에서 H2O(40㎖) 중 5-다이아이오도-1H-1,2,3-트라이아졸(4g, 12.4m㏖, 1 eq)과 Na2SO3(4.71g, 37.4m㏖, 3 eq)의 혼합물을 80℃까지 가온시키고, 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 냉각시키고, H2O(20㎖)로 희석시켰다. 얻어진 2상 혼합물을 EtOAc(2×20㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 농축시켜 4-아이오도-1H-1,2,3-트라이아졸을 제공하였고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS (ESI): m/z: C2H2IN3에 대한 [M + H]+ 계산치: 195.9; 실측치 195.9.
단계 c: N2 분위기 하에 DMSO(20㎖) 중 4-아이오도-1H-1,2,3-트라이아졸(2g, 10.2m㏖, 1 eq)과 tert-뷰틸 2-브로모아세테이트(5g, 25.6m㏖, 2.50 eq)의 혼합물에 DIPEA(3.98g, 30.7m㏖, 3 eq)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 H2O(30㎖)로 반응 중단시켰고, 얻어진 2상 혼합물을 EtOAc(3×30㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(30㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-뷰틸 2-(4-아이오도-2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)아세테이트를 제공하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 d: 25℃에서 건조 톨루엔(25㎖) 중 tert-뷰틸 2-(4-아이오도-2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)아세테이트(1g, 3.24m㏖, 1 eq)의 용액에 아제티딘(923㎎, 16.2m㏖, 5 eq), Cs2CO3(3.16g, 9.71m㏖, 3 eq) 및 XPhos(1.23g, 2.59m㏖, 0.8 eq)를 첨가하고, 이어서, 얻어진 혼합물을 탈기시키고, N2 분위기 하에 둔 후에 Pd(OAc)2(145㎎, 647μ㏖, 0.2 eq)를 첨가하였다. 이어서, 얻어진 혼합물을 탈기시키고, N2 분위기 하에 두고, 100℃까지 가온시키고 나서, 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 냉각시키고, 물(30㎖)을 첨가하였다. 얻어진 2상 혼합물을 에틸 아세테이트(3×30mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(30㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-뷰틸 2-(4-(아제티딘-1-일)-2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)아세테이트를 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C11H18N4O2에 대한 [M + H]+ 계산치: 239.1; 실측치 239.2.
단계 e: TFA(3㎖, 40.5m㏖) 중 tert-뷰틸 2-(4-(아제티딘-1-일)-2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)아세테이트(370㎎, 1.55m㏖, 1 eq)의 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 얻어진 조질의 잔사를 MTBE(3㎖)와 함께 분쇄하여 2-(4-(아제티딘-1-일)-2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)아세트산을 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C7H10N4O2에 대한 [M + H]+ 계산치: 183.1; 실측치 183.2.
적절한 출발 물질을 이용해서 중간체 A-25와 유사한 절차를 이용하여 표 B-10의 다음의 화합물을 합성하였다.
[표 B-10]
중간체 A-26: 2-(3-(다이플루오로메틸)-4 H -1,2,4-트라이아졸-4-일)아세트산의 합성
단계 a: 0℃에서 DCM(100㎖) 중 에틸(2,2-다이플루오로에탄티오일)글리시네이트(2g, 9.29m㏖, 1 eq) 및 폼산 하이드라자이드(669㎎, 11.1m㏖, 1.2 eq)의 용액에 벤조산은(4.26g, 18.5m㏖, 2 eq) 및 AcOH(1.67g, 27.8m㏖, 3 eq)를 첨가하였다. 이어서, 얻어진 혼합물을 20℃까지 가온시키고, 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과시키고, 여과액은 얼음물(100㎖)의 첨가에 의해 반응을 중단시켰다. 이어서, 얻어진 2상 혼합물을 DCM(3×50㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(50㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸 2-(3-(다이플루오로메틸)-5-하이드록시-1,5-다이하이드로-4H-1,2,4-트라이아졸-4-일)아세테이트를 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C7H11F2N3O3에 대한 [M + H]+ 계산치: 224.1; 실측치 224.0.
단계 b: THF(20㎖) 중 에틸 2-(3-(다이플루오로메틸)-5-하이드록시-1,5-다이하이드로-4H-1,2,4-트라이아졸-4-일)아세테이트(1g, 4.48m㏖, 1 eq)와 4-메틸벤젠설폰산(77.1㎎, 448μ㏖, 0.1 eq)의 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 N2 하에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸 2-(3-(다이플루오로메틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-4-일)아세테이트를 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C7H9F2N3O2에 대한 [M + H]+ 계산치: 206.1; 실측치 206.0.
단계 c: H2O(1㎖) 및 MeOH(5㎖) 중 에틸 2-(3-(다이플루오로메틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-4-일)아세테이트(100㎎, 487μ㏖, 1 eq)의 용액에 20℃에서 LiOH·H2O(40.9㎎, 974μ㏖, 2 eq)을 첨가하였다. 이어서, 얻어진 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 MeOH를 제거하였다. 이어서, 얻어진 혼합물을 수성 HCl(1M)을 이용해서 pH 3 내지 4로 조절하고, 이어서, 수성 혼합물을 EtOAc(3×10㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(50㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 농축시켜 2-(3-(다이플루오로메틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-4-일)아세트산을 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C5H5F2N3O2에 대한 [M + H]+ 계산치: 178.0; 실측치 178.1.
중간체 A-27: 2-(4-(다이플루오로메틸)-1-메틸-1 H -피라졸-5-일)아세트산의 합성
단계 a: 0℃에서 DMF(40㎖) 중 POBr3(81.8g, 285m㏖, 29.0㎖, 7 eq)의 용액에 1-메틸-1H-피라졸-5-올(4g, 40.7m㏖, 1 eq)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 50℃까지 가온시키고, 2시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후에, 반응 혼합물은 0℃에서 포화 수성 Na2CO3(100㎖)의 첨가에 의해 반응을 중단시켰다. 얻어진 2상 혼합물을 EtOAc(2×250㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(100㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-브로모-1-메틸-1H-피라졸-4-카브알데하이드를 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C5H5BrN2O에 대한 [M + H]+ 계산치: 189.0; 실측치 188.9.
단계 b: 0℃에서 DCM(20㎖) 중 5-브로모-1-메틸-피라졸-4-카브알데하이드(2.5g, 13.2m㏖, 1 eq)의 용액에 DAST(8.53g, 52.9m㏖, 4 eq)를 적가 방식으로 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 20℃까지 가온시키고, 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, H2O(30㎖)의 첨가에 의해 반응을 중단시켰다. 얻어진 2상 혼합물을 DCM(3×10㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(30㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-브로모-4-(다이플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸을 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C5H5BrF2N2에 대한 [M + H]+ 계산치: 211.0; 실측치 210.9.
단계 c: DMF(2㎖) 중 5-브로모-4-(다이플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸(200㎎, 947μ㏖, 1 eq)의 용액에 리튬 플루오라이드(147㎎, 5.69m㏖, 6 eq) 및 tert-tert-뷰틸((1-메톡시비닐)옥시)다이메틸실란(535㎎, 2.84m㏖, 3 eq)을 첨가하였다. 이어서, 얻어진 혼합물을 탈기시키고, N2 분위기 하에 두었다. 이어서, 비스(트라이-tert-뷰틸포스핀)팔라듐(0)(48.4㎎, 94.7μ㏖, 0.1 eq)을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 마이크로파를 이용해서 100℃까지 가온시키고, 1.5시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후에, 이어서, 반응 혼합물은 H2O(15㎖)의 첨가에 의해 반응을 중단시켰다. 이어서, 얻어진 2상 혼합물을 여과시키고, EtOAc(3×10㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(10㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 2-(4-(다이플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)아세테이트를 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C8H10F2N2O2에 대한 [M + H]+ 계산치: 205.1; 실측치 205.1.
단계 d: EtOH(1㎖) 및 H2O(0.5㎖) 중 메틸 2-(4-(다이플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)아세테이트(75㎎, 367μ㏖, 1 eq)의 용액에 LiOH·H2O(30.8㎎, 734μ㏖, 2 eq)을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 H2O(5㎖)의 첨가에 의해 반응 중단시켰고, 얻어진 2상 혼합물을 EtOAc(2×5㎖)로 추출하였다. 이어서, 수성 HCl(1M)을 이용해서 수성상 pH를 pH 3 내지 4로 조절하고, 수성상을 EtOAc(2×5㎖)로 추출하였다. 유기 추출물의 제2 세트를 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 농축시켜 2-(4-(다이플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)아세트산을 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C7H8F2N2O2에 대한 [M + H]+ 계산치: 190.0; 실측치 190.1.
중간체 A-28: 2-(4-(다이플루오로메틸)-1 H -1,2,3-트라이아졸-5-일)아세트산의 합성
단계 a: DMSO(100㎖) 중 화합물 에틸 4,4-다이플루오로-3-옥소부타노에이트(12.0g, 72.2m㏖, 1 eq), TEA(21.9g, 217m㏖, 30.1㎖, 3 eq) 및 아지도메틸벤젠(9.62g, 72.2m㏖, 1 eq)의 혼합물을 가열하고, 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후에, 혼합물을 얼음물(100㎖)에 부었고, EtOAc(2×200㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 수성 HCl(0.5M, 100㎖) 및 염수(200㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸 1-벤질-5-(다이플루오로메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-카복실레이트를 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C13H13F2N3O2에 대한 [M + H]+ 계산치: 282.2; 실측치 282.2.
단계 b: THF(100㎖) 중 에틸 1-벤질-5-(다이플루오로메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-카복실레이트(3.00g, 10.7m㏖, 1 eq)의 혼합물에 0℃에서 DIBAL-H(THF 중 1M, 64.0㎖, 6 eq)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 25℃까지 가온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 혼합물은 포화 수성 NH4Cl(10㎖)의 첨가에 의해 반응을 중단시키고, 수성 HCl(4M)을 이용해서 pH를 5로 조절하고, EtOAc(2×50㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(30㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 (1-벤질-5-(다이플루오로메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)메탄올을 제공하였다 LC-MS (ESI): m/z: C11H11F2N3O에 대한 [M + H]+ 계산치: 240.1; 실측치 240.1.
단계 c: 0℃에서 DCM(20㎖) 중 화합물(1-벤질-5-(다이플루오로메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)메탄올(2.00g, 8.36m㏖, 1 eq) 및 1,3-다이메틸티오유레아(DMTU, 392㎎, 3.76m㏖, 0.45 eq)의 용액에 NBS(2.23g, 12.5m㏖, 1.5 eq)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 25℃까지 가온시키고, 2시간 동안 교반하였다. 혼합물은 H2O(50㎖)로 반응을 중단시키고, DCM(2×50㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(80㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-벤질-4-(브로모메틸)-5-(다이플루오로메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸을 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C11H10BrN3에 대한 [M + H]+ 계산치: 301.9; 실측치 301.9.
단계 d: 0℃에서 MeCN(20㎖) 화합물 1-벤질-4-(브로모메틸)-5-(다이플루오로메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸(800㎎, 2.65m㏖, 1 eq) 및 TMSCN(276㎎, 2.78m㏖, 1.05 eq)의 용액에 TBAF(1M, 3.97㎖, 1.5 eq)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 25℃까지 가온시키고, 30시간 동안 교반하였다. 혼합물은 포화 수성 NaHCO3(30㎖)의 첨가에 의해 반응을 중단시키고, EtOAc(2×30㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-(1-벤질-5-(다이플루오로메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)아세토나이트릴을 얻었다. LC-MS (ESI): m/z: C12H10F2N4에 대한 [M + H]+ 계산치: 249.0; 실측치 249.0.
단계 e: 진한 HCl(20㎖) 중 2-(1-벤질-5-(다이플루오로메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)아세토나이트릴(880㎎, 3.55m㏖, 1 eq)의 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후에, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 잔사를 THF(40㎖)로 세척하고, 여과시켰다. 여과액을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 농축시켜 2-(1-벤질-5-(다이플루오로메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)아세트산을 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C12H11F2N3O2에 대한 [M + H]+ 계산치: 268.0; 실측치 268.0.
단계 f: i-PrOH(10㎖) 중 2-(1-벤질-5-(다이플루오로메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)아세트산(300㎎, 1.12m㏖, 1 eq) 및 진한 HCl(11.4㎎, 112μ㏖, 0.1 eq)의 용액에 N2 하에서 Pd/C(100㎎, 10% 순도)를 첨가하였다. 현탁액을 진공 하에 탈기시키고, H2로 여러 번 퍼지하였다. 혼합물을 H2(50 psi) 하에 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 2-(4-(다이플루오로메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)아세트산을 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C5H5F2N3O2에 대한 [M + H]+ 계산치: 178.0; 실측치 178.0.
중간체 A-29: 2-(5-(트라이플루오로메틸)-1 H -테트라졸-1-일)아세트산의 합성
단계 a: DCM(100㎖) 중 에틸 글리시네이트 하이드로클로라이드(10g, 71.6m㏖, 1 eq)의 용액에 0℃에서 트라이플루오로아세트산 무수물(22.5g, 107m㏖, 14.9㎖, 1.5 eq) 및 TEA(36.2g, 358m㏖, 5 eq)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 20℃까지 가온시키고, 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 H2O(100㎖)에 붓고 나서, 얻어진 2상 혼합물을 EtOAc(3×100㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸(2,2,2-트라이플루오로아세틸)글리시네이트를 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C6H8F3NO3에 대한 [M + H]+ 계산치: 200.0; 실측치 200.0.
단계 b: 20℃에서 톨루엔(200㎖) 중 에틸(2,2,2-트라이플루오로아세틸)글리시네이트(11g, 55.2m㏖, 1 eq)의 용액에 라웨슨 시약(26.8g, 66.2m㏖, 1.2 eq)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 110℃까지 가온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 20℃로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 H2O(100㎖)에 붓고 나서, 얻어진 2상 혼합물을 EtOAc(3×100㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸(2,2,2-트라이플루오로에탄티오일)글리시네이트를 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C6H8F3NO2S에 대한 [M + H]+ 계산치: 216.0; 실측치 215.9.
단계 c: N2 분위기 하에 0℃에서 DCM(40㎖) 중 에틸(2,2,2-트라이플루오로에탄티오일)글리시네이트(2g, 9.29m㏖, 1 eq)와 TMSN3(2.14g, 18.5m㏖, 2.44㎖, 2 eq)의 혼합물에 SnCl4(6.05g, 23.2m㏖, 2.71㎖, 2.5 eq)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 20℃까지 가온시키고, 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 포화 수성 NaHCO3(200㎖)의 느린 첨가에 의해 반응을 중단시켰다. 얻어진 2상 혼합물을 EtOAc(2×200㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸 2-(5-(트라이플루오로메틸)-1H-테트라졸-1-일)아세테이트를 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C6H7F3N4O2에 대한 [M + H]+ 계산치: 225.0; 실측치 225.0.
단계 d: 20℃에서 MeOH(10㎖) 및 H2O(1㎖) 중 에틸 2-(5-(트라이플루오로메틸)-1H-테트라졸-1-일)아세테이트(500㎎, 2.23m㏖, 1 eq)의 용액에 LiOH·H2O(187㎎, 4.46m㏖, 2 eq)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 수성 HCl(1M)을 이용해서 반응 혼합물을 pH 3 내지 4로 조절하고, 5분 동안 교반하였다. 이어서, 얻어진 혼합물을 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 2-(5-(트라이플루오로메틸)-1H-테트라졸-1-일)아세트산을 제공하였고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS (ESI): m/z: C4H3F3N4O2에 대한 [M + H]+ 계산치: 197.0; 실측치 196.9.
중간체 A-30: 2-(5-(트라이플루오로메틸)-1 H -1,2,3-트라이아졸-1-일)아세트산의 합성
단계 a: 톨루엔(10㎖) 중 에틸 4,4,4-트라이플루오로-3-옥소부타노에이트(1.00g, 5.43m㏖, 1 eq) 및 에틸 2-아지도아세테이트(701㎎, 5.43m㏖, 1 eq)의 혼합물을 120℃까지 가온시키고, 16시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸 1-(2-에톡시-2-옥소에틸)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-카복실레이트를 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C10H12F3N3O4에 대한 [M + H]+ 계산치: 296.1; 실측치 296.1.
단계 b: H2O(1㎖) 및 MeOH(10㎖) 중 에틸 1-(2-에톡시-2-옥소에틸)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-카복실레이트(300㎎, 1.02m㏖, 1 eq) 및 NaOH(203㎎, 5.08m㏖, 5 eq)의 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진한 수성 HCl(12 N)를 이용해서 pH = 2로 산성화시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 1-(카복시메틸)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-카복실산을 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C6H4F3N3O4에 대한 [M + H]+ 계산치: 240.0; 실측치 240.1.
단계 c: DMSO(1㎖) 및 AcOH(6.28㎎, 104μ㏖, 0.1 eq) 중 1-(카복시메틸)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-카복실산(250㎎, 1.05m㏖, 1 eq) 및 Ag2CO3(28.8㎎, 104μ㏖, 0.1 eq)의 혼합물을 120℃까지 가온시키고, 16시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 진한 수성 HCl(12N)을 이용해서 pH = 2로 산성화시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 분취-HPLC에 의해 정제하여 2-(5-(트라이플루오로메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)아세트산을 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C5H4F3N3O2에 대한 [M + H]+ 계산치: 196.0; 실측치 196.1.
중간체 A-31: (벤질(트라이플루오로메틸)카바모일)글리신의 합성
단계 a. N2 분위기 하에 0℃에서 CH3CN(10㎖) 중 AgF(1.02g, 8.04m㏖, 6 eq)의 용액에 (아이소티오사이아네이토메틸)벤젠(0.2g, 1.34m㏖, 177㎕, 1 eq)을 적가 방식으로 첨가하였다. 이어서, 트라이포스겐(199㎎, 670μ㏖, 0.5 eq)을 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 25℃까지 가온시키고, 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 MTBE(20㎖)에 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과시켜 벤질(트라이플루오로메틸)카밤산 플루오라이드를 제공하였고, 이를 추가 정제 또는 특성규명 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 b. DCM(5㎖) 중 벤질(트라이플루오로메틸)카밤산 플루오라이드(0.3g, 1.36m㏖, 1 eq)의 용액에 벤질 글리시네이트(448㎎, 2.71m㏖, 2 eq), DIPEA(526㎎, 4.07m㏖, 3 eq) 및 DMAP(16㎎, 136μ㏖, 0.1 eq)를 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응을 물(20㎖)로 중단시켰고, 얻어진 2상 혼합물을 DCM(3×20㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(2×10㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 벤질(벤질(트라이플루오로메틸)카바모일)글리시네이트를 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C18H17F3N2O3에 대한 [M + H]+ 계산치: 367.1; 실측치 367.1.
단계 c. MeOH(3㎖) 중 벤질(벤질(트라이플루오로메틸)카바모일)글리시네이트(150㎎, 409μ㏖, 1 eq)의 용액에 Pd/C (50㎎, 40.9μ㏖, 10% 순도, 0.1 eq)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 H2(15 psi) 하에 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과 후, 감압 하에 농축시켜 (벤질(트라이플루오로메틸)카바모일)글리신을 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C11H11F3N2O3에 대한 [M + H]+ 계산치: 277.1; 실측치 277.1.
중간체 A-32: 2-(5-(트라이플루오로메틸)-1 H -피라졸-1-일)아세트산의 합성
단계 a: EtOH(30㎖) 중 에틸 아미노글리시네이트 하이드로클로라이드(3g, 19.4m㏖, 1 eq)의 용액에 NaOH(776㎎, 19.4m㏖, 1 eq) 및 에틸(Z)-2-(에톡시메틸렌)-4,4,4-트라이플루오로-3-옥소부타노에이트(5.13g, 21.4m㏖, 254㎕, 1.1 eq)를 첨가하였다. 이어서, 반응물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸 1-(2-에톡시-2-옥소에틸)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복실레이트를 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C11H13F3N2O4에 대한 [M + H]+ 계산치: 295.1; 실측치 295.2.
단계 b: 25℃에서 THF(20㎖) 및 H2O(20㎖) 중 에틸 1-(2-에톡시-2-옥소에틸)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복실레이트(3.5g, 11.9m㏖, 1 eq)와 LiOH·H2O(3.49g, 83.2m㏖, 7 eq)의 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc(50㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(50㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-(카복시메틸)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복실산을 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C7H5F3N2O4에 대한 [M + H]+ 계산치: 239.0; 실측치 239.1.
단계 c: NMP (3㎖) 중 1-(카복시메틸)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복실산(400㎎, 1.68m㏖, 1 eq), Cu2O(24.0㎎, 168μ㏖, 17.2㎕, 0.1 eq) 및 1,10-페난톨린(30.3㎎, 168μ㏖, 0.1 eq)의 혼합물을 150℃까지 가온시키고, 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 분취-HPLC에 의해 정제하여 2-(5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)아세트산을 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C6H5F3N2O2에 대한 [M + H]+ 계산치: 195.0; 실측치 195.0.
중간체 A-33: ( Z )-2-((3-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)옥사졸-2(3 H )-일리덴)아미노)아세트산의 합성
단계 a: N2 하에 0℃에서 MeCN(20㎖) 중 옥사졸-2-아민(640㎎, 7.61m㏖, 1 eq)과 NaHCO3(639㎎, 7.61m㏖, 296㎕, 1 eq)의 혼합물에 SEMCl(1.27g, 7.61m㏖, 1.35㎖, 1 eq)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 25℃까지 가온시키고, 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 H2O(10㎖)로 반응 중단시켰고, 얻어진 2상 혼합물을 EtOAc(2×30㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(20㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 농축시켜 3-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)옥사졸-2(3H)-이민을 제공하였고, 이를 추가 정제 또는 특성규명 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 b: MeCN(50㎖) 중 3-((2-(트라이메틸실릴) 에톡시) 메틸) 옥사졸-2(3H)-이민 (1.4g, 6.53m㏖, 1 eq), K2CO3(1.81g, 13m㏖, 2 eq) 및 에틸 2-브로모아세테이트(1.64g, 9.80m㏖, 1.08㎖, 1.5 eq)의 혼합물을 70℃까지 가온시키고 3시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후에, 반응을 H2O(20㎖)로 중단시켰고, 얻어진 2상 혼합물을 EtOAc(2×30㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸(Z)-2-((3-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)옥사졸-2(3H)-일리덴)아미노)아세테이트를 제공하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 3: MeOH(8㎖) 및 H2O(1㎖) 중 에틸(Z)-2-((3-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)옥사졸-2(3H)-일리덴)아미노)아세테이트(500㎎, 1.66m㏖, 1 eq) 및 LiOH·H2O(210㎎, 4.99m㏖, 3 eq)의 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후에, 반응물을 H2O(10㎖)로 희석시켰다. 수성 HCl(4M)를 이용해서 얻어진 용액의 pH를 pH = 5로 조절하였다. 얻어진 혼합물을 EtOAc(2×30㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(10㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 농축시켜 (Z)-2-((3-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)옥사졸-2(3H)-일리덴)아미노)아세트산을 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C11H20N2O4Si에 대한 [M + H]+ 계산치: 273.1; 실측치 273.1.
중간체 A-34: 3-(다이플루오로메틸)-4-아이소프로필벤즈알데하이드의 합성
단계 a: 0℃에서 DCM(45㎖) 중 메틸 4-브로모-3-폼일벤조에이트(4.50g, 18.5m㏖, 1 eq)의 용액에 1,1,1-트라이플루오로-N,N-비스(2-메톡시에틸)- 4-설판아민(BAST, 10.5㎖, 48.1m㏖, 2.6 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃까지 가온시키고, 40분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 얼음물(50㎖)에 붓고, 5분 동안 교반하였다. 이어서, 포화 수성 NaHCO3을 첨가하여 pH를 8로 조절하였다. 얻어진 2상 혼합물을 에틸 아세테이트(3×50㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(3×30㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 4-브로모-3-(다이플루오로메틸)벤조에이트를 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C9H7BrF2O2에 대한 [M + H]+ 계산치: 265.0; 실측치 264.9.
단계 b: 25℃에서 N2 하에 다이옥산(43㎖) 및 H2O(4㎖) 중 메틸 4-브로모-3-(다이플루오로메틸)벤조에이트(4.30g, 16.2m㏖, 1 eq), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(프로프-1-엔-2-일)-1,3,2-다이옥사보롤란(3.27g, 19.5m㏖, 1.20 eq) 및 Cs2CO3(10.6g, 32.5m㏖, 2.00 eq)의 혼합물에 Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(1.32g, 1.62m㏖, 0.10 eq)를 첨가하였다. 이어서, 얻어진 혼합물을 탈기시키고, N2로 채웠다. 이어서, 혼합물을 110℃까지 가온시키고, 30분 동안 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후에, 혼합물을 물(20㎖)에 붓고 나서, 5분 동안 교반하였다. 얻어진 2상 혼합물을 에틸 아세테이트(3×50㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(2×50㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 3-(다이플루오로메틸)-4-(프로프-1-엔-2-일)벤조에이트를 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C12H12F2O2에 대한 [M + H]+ 계산치: 227.1; 실측치 227.1.
단계 c: 25℃에서 MeOH(30㎖) 중 메틸 3-(다이플루오로메틸)-4-(프로프-1-엔-2-일)벤조에이트(2.40g, 10.6m㏖, 1.00 eq)의 용액에 N2 하에 Pd/C(1.12g, 1.06m㏖, 10% 순도, 0.1 eq)를 첨가하였다. 이어서, 현탁액을 진공 하에 탈기시키고, H2로 퍼지하였다. 이어서, 반응 혼합물을 H2(15 psi) 하에 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 메틸 3-(다이플루오로메틸)-4-아이소프로필벤조에이트를 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C12H14F2O2에 대한 [M + H]+ 계산치: 229.1; 실측치 229.1.
단계 d: N2 하에 -70℃에서 THF(30㎖) 중 메틸 3-(다이플루오로메틸)-4-아이소프로필벤조에이트(2.35g, 10.3m㏖, 1 eq)의 용액에 DIBAL-H(THF 중 1M, 20.6㎖, 2.00 eq)를 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 -70℃에서 2시간 동안 N2 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 가온시키고, 물(20㎖)의 첨가에 의해 반응을 중단시켰다. 이어서, 얻어진 2상 혼합물을 여과시키고, 에틸 아세테이트(2×20㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(2×20㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (3-(다이플루오로메틸)-4-아이소프로필페닐)메탄올을 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C11H14F2O에 대한 [M - OH]+ 계산치: 183.1; 실측치 183.1.
단계 e: N2 하에 25℃에서 DCM(20㎖) 중 (3-(다이플루오로메틸)-4-아이소프로필페닐)메탄올(1.80g, 8.99m㏖, 1.00 eq) 및 실리카겔(2.91g)의 혼합물에 PCC(2.91g, 13.48m㏖, 1.50 eq)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-(다이플루오로메틸)-4-아이소프로필벤즈알데하이드를 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C11H12F2O에 대한 [M + H]+ 계산치: 199.1; 실측치 199.1.
중간체 A-35: 4-아이소프로필-3-메틸벤즈알데하이드의 합성
단계 a: 다이옥산(60㎖) 및 H2O(6㎖) 중 4-브로모-3-메틸벤즈알데하이드(5g, 25.1m㏖, 1 eq), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(프로프-1-엔-2-일)-1,3,2-다이옥사보롤란(8.44g, 50.2m㏖, 2 eq) 및 K2CO3(10.4g, 75.4m㏖, 3 eq)의 혼합물에 Pd(dppf)Cl2(551㎎, 754μ㏖, 0.03 eq)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 탈기시키고, N2로 퍼지하고, 이어서, 혼합물을 80℃까지 가온시키고, N2 분위기 하에 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과시키고, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-메틸-4-(프로프-1-엔-2-일)벤즈알데하이드(4g, 조질)를 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C11H12O에 대한 [M+H]+ 계산치: 161.1; 실측치 161.1.
단계 b: EtOAc(40㎖) 및 MeOH(20㎖) 중 3-메틸-4-(프로프-1-엔-2-일)벤즈알데하이드(4g, 25.0m㏖, 1 eq)의 용액에 아르곤 하에 Rh(PPh3)Cl(1.15g, 1.25m㏖, 0.05 eq)을 첨가하였다. 이어서, 얻어진 현탁액을 진공 하에 탈기시키고, H2 분위기 하에 두었다. 이어서, 얻어진 혼합물을 H2(15 psi) 하에 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 여과시키고, 여과액을 감압 하에 농축시켜 4-아이소프로필-3-메틸벤즈알데하이드를 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C11H14O에 대한 [M+H]+ 계산치: 163.1; 실측치 163.1.
중간체 A-36: 4-플루오로-2-아이오도-5-아이소프로필피리딘의 합성
단계 a: H2O(3㎖) 및 다이옥산(30㎖) 중 5-브로모-4-플루오로피리딘-2-아민(3g, 15.7m㏖, 1 eq), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(프로프-1-엔-2-일)-1,3,2-다이옥사보롤란(3.96g, 23.5m㏖, 1.5 eq), 및 K2CO3(6.51g, 47.1m㏖, 3 eq)의 혼합물에 Pd(dppf)Cl2(460㎎, 629μ㏖, 0.04)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 탈기시키고, N2로 퍼지하고, 이어서, 혼합물을 90℃까지 가온시키고, N2 분위기 하에 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과시키고, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-플루오로-5-(프로프-1-엔-2-일)피리딘-2-아민을 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C8H9FN2에 대한 [M+H]+ 계산치: 153.; 실측치 153.2.
단계 b: EtOAc(50㎖) 중 4-플루오로-5-(프로프-1-엔-2-일)피리딘-2-아민(2.2g, 14.4m㏖, 1 eq)의 용액에 N2 하에 Pd/C(1g, 10% 순도)을 첨가하였다. 이어서, 현탁액을 진공 하에 탈기시키고, H2 분위기 하에 두었다. 이어서, 얻어진 혼합물을 H2(20psi) 하에 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 여과시키고, 여과액을 감압 하에 농축시켜 4-플루오로-5-아이소프로필피리딘-2-아민을 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C8H11FN2에 대한 [M+H]+ 계산치: 155.1; 실측치 155.0.
단계 c: 다이아이오도메탄(69.4g, 259m㏖, 20.9㎖, 20 eq) 중 4-플루오로-5-아이소프로필피리딘-2-아민(2g, 12.9m㏖, 1 eq) 및 KI(21.5g, 129m㏖, 10 eq)의 혼합물에 t-BuONO(6.69g, 64.8m㏖, 5 eq)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 탈기시키고, N2로 퍼지하고, 이어서, 혼합물을 N2 분위기 하에 16시간 동안 20℃에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과시키고, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 조질의 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-플루오로-2-아이오도-5-아이소프로필피리딘을 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C8H9FIN에 대한 [M+H]+ 계산치: 266.0; 실측치 265.9.
중간체 A-37: 3-클로로-4-사이클로프로필벤즈알데하이드
단계 a: 다이옥산(40.0㎖) 및 H2O(4.00㎖) 중 사이클로프로필보론산(2.30g, 26.7m㏖, 1.30 eq), 4-브로모-3-클로로벤즈알데하이드(4.5g, 20.5m㏖, 1.00 eq) 및 K3PO4(10.0g, 47.1m㏖, 2.30 eq)의 혼합물에 Pd(dppf)Cl2(750㎎, 1.02m㏖, 0.05 eq)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 탈기시키고, N2로 퍼지하고, 이어서, 혼합물을 90℃까지 가온시키고, N2 분위기 하에 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-클로로-4-사이클로프로필벤즈알데하이드를 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C10H9ClO에 대한 [M+H]+ 계산치: 181.0; 실측치 181.1.
중간체 A-38: 4-사이클로프로필-3,5-다이플루오로벤즈알데하이드
단계 a: 0℃에서 DMF(25㎖) 중 4-브로모-3,5-다이플루오로벤조산(2.7g, 11.4m㏖, 1 eq), Et3N(3.46g, 34.2m㏖, 4.76㎖, 3 eq) 및 N,O-다이메틸하이드록실암모늄 클로라이드(1.33g, 13.7m㏖, 1.2 eq)의 용액에 HATU(4.55g, 11.9m㏖, 1.05 eq)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 0℃에서 H2O(80㎖)의 첨가에 의해 반응 중단시켰고, 이어서, 얻어진 2상 혼합물을 EtOAc(3×50㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(80㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-브로모-3,5-다이플루오로-N-메톡시-N-메틸벤즈아마이드를 제공하였다. 이 화합물을 추가 특성규명 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 b: 톨루엔(60㎖) 및 H2O(6㎖) 중 4-브로모-3,5-다이플루오로-N-메톡시-N-메틸벤즈아마이드(3.15g, 11.3m㏖, 1 eq), 사이클로프로필보론산(1.45g, 16.8m㏖, 1.5 eq), K3PO4(7.16g, 33.7m㏖, 3 eq) 및 PCy3(315㎎, 1.12m㏖, 0.1 eq)의 혼합물에 Pd(OAc)2(253㎎, 1.12m㏖, 0.1 eq)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 탈기시키고, N2로 퍼지하고, 얻어진 혼합물을 90℃까지 가온시키고, N2 분위기 하에 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과시키고, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-사이클로프로필-3,5-다이플루오로-N-메톡시-N-메틸벤즈아마이드를 제공하였다. 이 화합물을 추가 특성규명 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 c: N2 하에 -5℃에서 THF(20㎖) 중 4-사이클로프로필-3,5-다이플루오로-N-메톡시-N-메틸벤즈아마이드(2.50g, 10.4m㏖, 1 eq)의 용액에 DIBAL-H(THF 중 1M, 13.47㎖, 1.3 eq)를 첨가하였다. 이어서, 얻어진 혼합물을 0℃까지 가온시키고, 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 얼음물(20㎖)에 붓고, 수성 HCl(4M)를 이용해서 pH = 7로 조절하고, Et2O(3×20㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(40㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-사이클로프로필-3,5-다이플루오로벤즈알데하이드를 제공하였다.
중간체 A-39: 2-사이클로프로필-1-플루오로-5-아이오도-3-메틸벤젠
단계 a: 0℃에서 DMF(100㎖) 중 3-플루오로-5-메틸아닐린(15.0g, 120m㏖, 1.00 eq)의 용액에 NBS(21.5g, 121m㏖, 1.01 eq)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 25℃까지 가온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물(100㎖)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(3×100㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 수성 NaHCO3로 세척하고 나서, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-브로모-3-플루오로-5-메틸아닐린을 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C7H7BrFN에 대한 [M+H]+ 계산치: 204.0; 실측치 204.0.
단계 b: 톨루엔(160㎖) 및 H2O(32㎖) 중 4-브로모-3-플루오로-5-메틸아닐린(8.0g, 39.2m㏖, 1.00 eq), 트라이사이클로헥실포스핀(2.20g, 7.84m㏖, 0.20 eq), 사이클로프로필보론산(4.04g, 47.0m㏖, 1.20 eq) 및 K3PO4(25.0g, 118m㏖, 3.00 eq)의 용액에 Pd(OAc)2(880㎎, 3.92m㏖, 0.10 eq)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 탈기시키고, N2로 퍼지하였다. 이어서, 반응 혼합물을 100℃까지 가온시키고, N2 하에 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(3×80㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 수성 NaHCO3로 세척하고 나서, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-사이클로프로필-3-플루오로-5-메틸아닐린을 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C10H12FN에 대한 [M+H]+ 계산치: 166.1; 실측치 166.1.
단계 c: MeCN (40㎖) 중 4-사이클로프로필-3-플루오로-5-메틸아닐린(4.00g, 24.21m㏖, 1 eq)의 용액에 H2O(40㎖) 중 H2SO4(18M, 3.36㎖, 98% 순도, 2.50 eq)를 첨가하였다. 10분 교반한 후에, 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, H2O(40㎖) 중 NaNO2(3.34g, 48.4m㏖, 2.00 eq)의 용액을 20분에 걸쳐 첨가하였다. 이어서, H2O(40㎖) 중 KI(16.1g, 96.8m㏖, 4.00 eq)의 용액을 0℃에서 반응 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 25℃까지 가온시키고, N2 분위기 하에 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(3×600㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 수성 NaHCO3로 세척하고 나서, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-사이클로프로필-1-플루오로-5-아이오도-3-메틸벤젠을 제공하였다.
중간체 A-40: 3-플루오로-4-(1-메틸사이클로프로필)벤즈알데하이드
단계 a: THF(50.0㎖) 중 메틸트라이페닐포스포늄 아이오다이드(14.0g, 34.6m㏖, 1.5 eq)의 용액에 t-BuOK(3.88g, 34.6m㏖, 1.5 eq)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 25℃에서 THF(5.00㎖) 중 1-(4-브로모-2-플루오로페닐)에탄-1-온(5.00g, 23.0m㏖, 1 eq)의 용액을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, H2O(100㎖)의 첨가에 의해 반응 중단시켰고, 얻어진 2상 혼합물을 EtOAc(3×100㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(100㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-브로모-2-플루오로-1-(프로프-1-엔-2-일)벤젠을 제공하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 b: 0℃에서 N2 분위기 하에 DCM(5.00㎖) 중 ZnEt2(헥산 중 1M, 18.6㎖, 4 eq)의 용액에 TFA(2.12g, 18.6m㏖, 1.38㎖, 4 eq)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후에 DCM(5.00㎖) 중 CH2I2(4.98g, 18.6m㏖, 1.50㎖, 4 eq)을 0℃에서 적가하였다. 얻어진 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후에 DCM(5.00㎖) 중 4-브로모-2-플루오로-1-(프로프-1-엔-2-일)벤젠(1.00g, 4.65m㏖, 1 eq)을 0℃에서 적가하였다. 이어서, 얻어진 혼합물을 25℃까지 가온시키고, 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 수성 HCl(1N, 50㎖)의 첨가에 의해 반응을 중단시켰다. 얻어진 2상 혼합물을 EtOAc(3×30㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(2×50㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-브로모-2-플루오로-1-(1-메틸사이클로프로필)벤젠을 제공하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 c: -60℃에서 N2 분위기 하에 THF(80㎖) 중 4-브로모-2-플루오로-1-(1-메틸사이클로프로필)벤젠(5g, 21.8m㏖, 1 eq)의 용액에 n-BuLi(헥산 중 2.5M, 8.72㎖, 1 eq)를 첨가하였다. 30분 후에, DMF(4.79g, 65.4m㏖, 3 eq)을 -60℃에서 적가하였다. 얻어진 혼합물을 25℃로 가온시키고, 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 포화 수성 NH4Cl(150㎖)를 첨가하여 반응을 중단시켰다. 얻어진 2상 혼합물을 EtOAc(3×50㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(2×50㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 조질의 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-플루오로-4-(1-메틸사이클로프로필)벤즈알데하이드를 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C11H11FO에 대한 [M+H]+ 계산치: 179.1; 실측치 179.1.
중간체 A-41: 6-플루오로-5-(1-메틸사이클로프로필)피콜린알데하이드
단계 a: -65℃에서 N2 분위기 하에 THF(125㎖) 중 2-브로모-6-플루오로피리딘(12.5g, 71.0m㏖, 1.00 eq)의 용액에 LDA(THF 중 2M, 35.5㎖, 1.00 eq) 적가 방식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 -65℃에서 0.5시간 동안 교반한 후에 아세톤 (6.19g, 106m㏖, 1.50 eq)을 -65℃에서 적가 방식으로 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 -65℃에서 0.5시간 동안 교반한 후에 이를 0℃까지 가온시키고, H2O(60㎖)의 첨가에 의해 반응을 중단시키고, 5분 동안 교반하였다. 얻어진 2상 혼합물을 에틸 아세테이트(3×100㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-(6-브로모-2-플루오로피리딘-3-일)프로판-2-올을 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C8H9BrFNO에 대한 [M+H]+ 계산치: 234.0; 실측치 234.0.
단계 b: 톨루엔(135㎖) 중 2-(6-브로모-2-플루오로피리딘-3-일)프로판-2-올(13.5g, 57.7m㏖, 1.00 eq)의 용액에 TsOH(1.99g, 11.5m㏖, 0.2 eq)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 125℃까지 가온시키고, 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 6-브로모-2-플루오로-3-(프로프-1-엔-2-일)피리딘을 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C8H7BrFN에 대한 [M+H]+ 계산치: 216.0; 실측치 215.9.
단계 c: MeOH(65㎖) 중 6-브로모-2-플루오로-3-(프로프-1-엔-2-일)피리딘(6.50g, 30.1m㏖, 1.00 eq)의 용액에 TEA(6.09g, 60.1m㏖, 2.00 eq) 및 Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(2.46g, 3.01m㏖, 0.10 eq)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 CO 분위기(50 psi) 하에 두고, 60℃로 가온시키고, 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 6-플루오로-5-(프로프-1-엔-2-일)피콜리네이트를 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C10H10FNO2에 대한 [M+H]+ 계산치: 196.1; 실측치 196.1.
단계 d: 0℃에서 ZnEt2(헥산 중 1M, 102㎖, 5.00 eq)의 용액에 DCM(24㎖) 중 TFA(102m㏖, 7.6㎖, 5.00 eq)를 적가 방식으로 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후에 DCM(22㎖) 중 CH2I2(27.4g, 102m㏖, 5.0 eq)을 적가 방식으로 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후에 DCM(12㎖) 중 메틸 6-플루오로-5-(프로프-1-엔-2-일)피콜리네이트(4g, 20m㏖, 1.0 eq)를 0℃에서 적가 방식으로 첨가하였다. 이어서, 얻어진 혼합물을 25℃까지 가온시키고, 15시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 포화 수성 NH4Cl(100 ml)의 첨가에 의해 반응을 중단시켰다. 얻어진 2상 혼합물을 에틸 아세테이트(3×500㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 분취-HPLC에 의해 정제하여 메틸 6-플루오로-5-(1-메틸사이클로프로필)피콜리네이트를 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C11H12FNO2에 대한 [M+H]+ 계산치: 210.1; 실측치 210.1.
단계 e: THF(12.5㎖) 중 메틸 6-플루오로-5-(1-메틸사이클로프로필)피콜리네이트(1.25g, 5.97m㏖, 1 eq)의 용액을 탈기시키고, N2로 퍼지하였다. 얻어진 용액을 -65℃로 냉각시키고, 이어서, DIBAL-H(THF 중 1M, 11.95㎖, 2 eq)를 적가 방식으로 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 -65℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃로 가온시키고, 물(20㎖)의 첨가에 의해 반응을 중단시켰다. 이어서, 얻어진 2상 혼합물을 여과시키고, 에틸 아세테이트(2×20㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(2×20㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 6-플루오로-5-(1-메틸사이클로프로필)피콜린알데하이드를 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C10H10FNO에 대한 [M+H]+ 계산치: 180.1; 실측치 180.1.
중간체 A-42: 4-( tert -뷰틸)-3-플루오로벤즈알데하이드
단계 a: DCM(150㎖) 중 3-플루오로페놀(10.0g, 89.20m㏖, 8.20㎖, 1 eq) 및 AlCl3(4.76g, 35.7m㏖,1.95㎖, 0.4 eq)의 혼합물에 N2 하에 2-클로로-2-메틸-프로판(12.4g, 134m㏖, 14.8㎖, 1.5 eq)을 적가 방식으로 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물은 물(50㎖)로 반응을 중단시키고, 얻어진 2상 혼합물을 에틸 아세테이트(3×50㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(3×50㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-(tert-뷰틸)-3-플루오로페놀을 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C10H13FO에 대한 [M+H]+ 계산치: 169.1; 실측치 169.1.
단계 b: 0℃에서 DCM(15㎖) 중 4-(tert-뷰틸)-3-플루오로페놀(3.80g, 22.6m㏖, 1 eq) 및 TEA(6.86g, 67.8m㏖, 9.43㎖, 3 eq)의 용액에 Tf2O(3.19g, 11.3m㏖, 1.86㎖, 0.5 eq)를 적가 방식으로 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 25℃까지 가온시키고, 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 H2O(5㎖)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(3×10㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(5㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-(tert-뷰틸)-3-플루오로페닐 트라이플루오로메탄설포네이트를 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C11H12F4O3S에 대한 [M+H]+ 계산치: 301.0; 실측치 301.1.
단계 c: N2 분위기 하에서 DMF(15㎖) 중 4-(tert-뷰틸)-3-플루오로페닐 트라이플루오로메탄설포네이트(2.00g, 6.66m㏖, 1 eq), Et3SiH (1.55g, 13.3m㏖, 2.13㎖, 2 eq) 및 Na2CO3(1.41g, 13.3m㏖, 2 eq)의 용액에 Pd(dppf)Cl2(487㎎, 666μ㏖, 0.1 eq)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 CO 분위기(50 psi) 하에 두고, 75℃로 가온시키고 나서, 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 H2O(20㎖)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(3×10㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(3×10㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-(tert-뷰틸)-3-플루오로벤즈알데하이드를 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C11H13FO에 대한 [M+H]+ 계산치: 181.1; 실측치 181.1.
중간체 A-43: 3-플루오로-4-(1-메틸사이클로뷰틸)벤즈알데하이드
단계 a: -78℃에서 N2 분위기 하에 THF(200㎖) 중 1-브로모-2-플루오로-4-메톡시벤젠(23.0g, 112m㏖, 1 eq)의 용액에 n-BuLi(헥산 중 2.5M, 50㎖, 125.0m㏖, 1.1 eq)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 후에 사이클로부탄온(7.86g, 112m㏖, 8.3㎖, 1 eq)을 적가 방식으로 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NH4Cl(200㎖)의 첨가에 의해 반응을 중단시키고, 얻어진 2상 혼합물을 에틸 아세테이트(2×300㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(50㎖) 및 염수(3×250㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-(2-플루오로-4-메톡시페닐)사이클로부탄-1-올을 제공하였다. 이 화합물을 추가 특성규명 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 b: -78℃에서 DCM(40㎖) 중 1-(2-플루오로-4-메톡시페닐)사이클로부탄-1-올(5g, 25.4m㏖, 1 eq)의 용액에 티타늄 테트라클로라이드(9.6g, 50.9m㏖, 9.67㎖, 2 eq)를 첨가하였고, 얻어진 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 다이메틸아연(헵탄 중 1M, 76.45㎖, 3 eq)의 용액을 -78℃에서 적가 방식으로 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 25℃까지 가온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 얼음물(30㎖)에 붓고 나서, 얻어진 2상 혼합물을 DCM(50㎖)으로 추출하였다. 이어서, 유기 추출물을 염수(50㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-플루오로-4-메톡시-1-(1-메틸사이클로뷰틸)벤젠을 제공하였다. 이 화합물을 추가 특성규명 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 c: -78℃에서 DCM(2㎖) 중 2-플루오로-4-메톡시-1-(1-메틸사이클로뷰틸)벤젠(1.5g, 7.7m㏖, 1 eq)의 용액에 BBr3(1M, 23.17㎖, 3 eq)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 -78℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 25℃까지 가온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물은 H2O(100㎖)의 첨가에 의해 반응을 중단시켰고, 얻어진 2상 혼합물을 DCM(2×50㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-플루오로-4-(1-메틸사이클로뷰틸)페놀을 제공하였다. 이 화합물을 추가 특성규명 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 d: 0℃에서 DCM(15㎖) 중 3-플루오로-4-(1-메틸사이클로뷰틸)페놀(1.3g, 7.2m㏖, 1 eq) 및 TEA(1.4g, 14.4m㏖, 2.01㎖, 2 eq)의 용액에 Tf2O(2.44g, 8.66m㏖, 1.43㎖, 1.2 eq)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 20℃까지 가온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 DCM(22 ml)으로 희석시키고, H2O(20㎖)로 세척하였다. 이어서, 유기 용액을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-플루오로-4-(1-메틸사이클로뷰틸)페닐 트라이플루오로메탄설포네이트를 제공하였다. 이 화합물을 추가 특성규명 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 e: DMF(40㎖) 중 3-플루오로-4-(1-메틸사이클로뷰틸)페닐 트라이플루오로메탄설포네이트(2.2g, 7.0m㏖, 1 eq), Na2CO3(1.49g, 14.09m㏖, 2 eq) 및 TESH(1.64g, 14.1m㏖, 2.25㎖, 2 eq)의 용액에 Pd(dppf)Cl2(515㎎, 704μ㏖, 0.1 eq)를 첨가하였다. 이어서, 얻어진 혼합물을 CO 분위기(50 psi) 하에 두고, 70℃로 가온시키고 나서, 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 20℃로 냉각시키고 나서, 에틸 아세테이트(50㎖)로 희석시켰다. 이어서, 유기 용액을 H2O(20㎖)로 세척하고 나서, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-플루오로-4-(1-메틸사이클로뷰틸)벤즈알데하이드를 제공하였다.
중간체 A-44: 4-사이클로뷰틸-3-플루오로벤즈알데하이드
단계 a: MeOH(50㎖) 중 4-브로모-3-플루오로벤즈알데하이드(5g, 24.63m㏖, 1 eq) 및 4-메틸벤젠설폰산(848㎎, 4.93m㏖, 0.2 eq)의 용액에 트라이메틸 오쏘포메이트(5.23g, 49.3m㏖, 5.40㎖, 2 eq)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 70℃까지 가온시키고 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 얼음물(150㎖)에 붓고 나서, 3분 동안 교반하였다. 얻어진 2상 혼합물을 에틸 아세테이트(3×80㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(100㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 농축시켜 1-브로모-4-(다이메톡시메틸)-2-플루오로벤젠을 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C9H10BrFO2에 대한 [M - OMe]+ 계산치: 217.0; 실측치 217.0.
단계 b: N2 하에서 톨루엔(12㎖) 및 H2O(3㎖) 중 1-브로모-4-(다이메톡시메틸)-2-플루오로벤젠(1.4g, 5.62m㏖, 1 eq), 사이클로뷰틸보론산(5.62g, 56.2m㏖, 10 eq) 및 K2CO3(1.55g, 11.2m㏖, 2 eq)의 용액에 Pd(dppf)Cl2*CH2Cl2(918㎎, 1.12m㏖, 0.2 eq)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 100℃까지 가온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 얼음물에 붓고 나서, 3분 동안 교반하였다. 얻어진 2상 혼합물을 에틸 아세테이트(3×80㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(100㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-사이클로뷰틸-4-(다이메톡시메틸)-2-플루오로벤젠을 제공하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 c: 15℃에서 THF(5㎖) 중 1-사이클로뷰틸-4-(다이메톡시메틸)-2-플루오로벤젠(1g, 4.46m㏖, 1 eq)의 용액에 수성 HCl(1M, 10.00㎖, 2.24 eq)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 15℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음물(30㎖)에 붓고 나서, 2분 동안 교반하였다. 얻어진 2상 혼합물을 에틸 아세테이트(3×20㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(20㎖)로 세척하고 나서, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 농축시켜 4-사이클로뷰틸-3-플루오로벤즈알데하이드를 제공하였고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS (ESI): m/z: C11H11FO에 대한 [M+H]+ 계산치: 179.1; 실측치 179.1.
중간체 A-45: 4-( sec -뷰틸)-3-플루오로벤즈알데하이드
단계 a: 다이옥산(50㎖) 중 4-브로모-3-플루오로벤즈알데하이드(5.00g, 24.6m㏖, 1 eq), KOAc(6.04g, 61.6m㏖, 2.5 eq) 및 비스(피나콜라토)다이보론(7.51g, 29.6m㏖, 1.2 eq)의 혼합물에 Pd(dppf)Cl2(1.80g, 2.46m㏖, 0.1 eq)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 탈기시키고, N2로 퍼지하였다. 이어서, 반응 혼합물을 100℃까지 가온시키고, 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과시키고, 필터 케이크를 10:1 EtOAc/MeOH(3×200㎖)로 세척하였다. 합한 여과액 및 세척물을 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 H2O(100㎖)에 붓고 나서, 포화 수성 Na2CO3를 이용해서 pH = 10으로 조절하고, 에틸 아세테이트(3×100㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 버렸다. 이어서, 수성 HCl(4M)를 이용해서 수성상을 pH = 4로 조절하고, EtOAc(3×100㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 농축시켜 3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤즈알데하이드를 제공하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 b: 다이옥산(60㎖) 및 H2O(6㎖) 중 3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤즈알데하이드(3.00g, 12.0m㏖, 1 eq), 2 내지 브로모부트-1-엔(1.62g, 12.0m㏖, 1 eq), 및 K2CO3(3.32g, 24.0m㏖, 2 eq)의 혼합물에 Pd(dppf)Cl2(439㎎, 600μ㏖, 0.05 eq)를 첨가하였다. 반응물을 탈기시키고, N2로 퍼지하였다. 이어서, 얻어진 혼합물을 90℃까지 가온시키고, 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 냉각시키고 나서, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-(부트-1-엔-2-일)-3-플루오로벤즈알데하이드를 제공하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 c: MeOH(20㎖) 및 에틸 아세테이트(20㎖) 중 4-(부트-1-엔-2-일)-3-플루오로벤즈알데하이드(1.70g, 9.54m㏖, 1 eq)의 용액에 N2하에서 Rh(PPh3)3Cl(883㎎, 954μ㏖, 0.1 eq)을 첨가하였다. 얻어진 현탁액을 진공 하에 탈기시키고, H2로 퍼지하였다. 이어서, 얻어진 혼합물을 H2(15psi) 하에 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-(sec-뷰틸)-3-플루오로벤즈알데하이드를 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C11H13FO에 대한 [M+H]+ 계산치: 181.1; 실측치 181.1.
중간체 A-46: 5-사이클로뷰틸피콜린알데하이드
단계 a: 0℃에서 MeOH(50㎖) 중 5-브로모피콜린알데하이드(20g, 107.52m㏖, 1 eq) 및 트라이메틸 오쏘포메이트(22.8g, 215.05m㏖, 23.6㎖, 2 eq)의 용액에 MeOH(5㎖) 중 4-메틸벤젠설폰산(3.70g, 21.50m㏖, 0.2 eq)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 70℃까지 가온시키고 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 용액을 냉각시키고, 포화 수성 NaHCO3로 반응을 중단시키고 pH = 7에 도달되었다. 이어서, 얻어진 2상 혼합물을 EtOAc(2×200㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(100㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 농축시켜 5-브로모-2-(다이메톡시메틸)피리딘을 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C8H10BrNO2에 대한 [M - OMe]+ 계산치: 200.0; 실측치 200.1.
단계 b: 0℃에서 THF(2㎖) 중 5-브로모-2-(다이메톡시메틸)피리딘(2.5g, 10.77m㏖, 1 eq) 및 Pd(dppf)Cl2(394㎎, 538.62μ㏖, 0.05 eq)의 혼합물에 사이클로뷰틸마그네슘 브로마이드(0.5M, 86.2㎖, 4 eq)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 30℃까지 가온시키고, 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물로 희석시키고, EtOAc(150㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 염수(150㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-사이클로뷰틸-2-(다이메톡시메틸)피리딘을 제공하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 c: H2O(9㎖) 중 5-사이클로뷰틸-2-(다이메톡시메틸)피리딘(0.9g, 4.34m㏖, 1 eq)의 용액에 H2SO4(5M, 1.04㎖, 1.2 eq)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 80℃까지 가온시키고, 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3을 이용해서 pH = 7로 조절하였다. 이어서, 얻어진 2상 혼합물을 EtOAc(80㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 염수(100㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 농축시켜 5-사이클로뷰틸피콜린알데하이드를 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C10H11NO에 대한 [M+H]+ 계산치: 162.1; 실측치 162.1.
중간체 A-47: (2 S ,4 R ,5 S )-1-( tert -뷰톡시카보닐)-4-플루오로-5-메틸피롤리딘-2-카복실산
단계 a: -78℃에서 N2 분위기 하에 DCM(4㎖) 중 1-(tert-뷰틸) 2-메틸(2S,4S,5S)-4-하이드록시-5-메틸피롤리딘-1,2-다이카복실레이트(150㎎, 0.57m㏖, 1 eq)의 혼합물에 DAST(466㎎, 2.89m㏖, 5 eq)를 적가 방식으로 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 25℃까지 가온시키고, 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 H2O(10㎖)로 희석시키고, EtOAc(3×10㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(5㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 농축시켜 1-(tert-뷰틸) 2-메틸(2S,4R,5S)-4-플루오로-5-메틸피롤리딘-1,2-다이카복실레이트를 제공하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 b: 25℃에서 THF(2㎖) 중 1-(tert-뷰틸) 2-메틸(2S,4R,5S)-4-플루오로-5-메틸피롤리딘-1,2-다이카복실레이트(40㎎, 0.15m㏖, 1 eq)의 혼합물에 H2O(2㎖) 중 LiOH·H2O(7㎎, 0.16m㏖, 1.1 eq)의 용액을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 이어서, 조질의 잔사를 물(3㎖)로 희석시키고 나서 MTBE(3×5㎖)로 세척하였다. 이어서, 수성 HCl(1N)을 이용해서 수성상을 pH = 4로 조절하고, EtOAc(3×5㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(5㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 농축시켜 (2S,4R,5S)-1-(tert-뷰톡시카보닐)-4-플루오로-5-메틸피롤리딘-2-카복실산을 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C11H18FNO4에 대한 [M - H]- 계산치: 246.1; 실측치 246.2.
중간체 A-48: (2 S ,3 RS ,4 RS )- N -(( S )-(5-사이클로프로필-6-플루오로피리딘-2-일)(페닐)메틸)-4-플루오로-3-하이드록시피롤리딘-2-카복스아마이드
단계 a: 0℃에서 DMF(100㎖) 중 (S)-1-(tert-뷰톡시카보닐)-2,5-다이하이드로-1H-피롤-2-카복실산(9g, 42.2m㏖, 1 eq) 및 Cs2CO3(15.1g, 46.4m㏖, 1.1 eq)의 혼합물에 BnBr(8.66g, 50.6m㏖, 1.2 eq)를 적가 방식으로 첨가하였다. 얻어진 현탁액을 진공 하에 탈기시키고, N2로 퍼지하였다. 이어서, 반응 혼합물을 25℃까지 가온시키고, 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 H2O(100㎖)를 이용해서 반응 중단시키고, EtOAc(3×50㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(50㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-벤질 1-(tert-뷰틸) (S)-2,5-다이하이드로-1H-피롤-1,2-다이카복실레이트를 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C17H21NO4에 대한 [M - t-Bu + H + H]+ 계산치: 248.1; 실측치 248.1.
단계 b: 25℃에서 DCM(200㎖) 중 2-벤질 1-(tert-뷰틸) (S)-2,5-다이하이드로-1H-피롤-1,2-다이카복실레이트(4.7g, 15.5m㏖, 1 eq) 및 BHT(341㎎, 1.55m㏖, 0.1 eq)의 용액에 3-클로로퍼벤조산(31.5g, 154m㏖, 85% 순도, 10 eq)을 첨가하였다. 반응물을 45℃로 가온시키고 12시간 동안 교반하였다. 25℃로 냉각시킨 후에, 포화 수성 Na2S2O3로 반응을 중단시키고, 얻어진 2상 혼합물을 DCM(2×200㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 칼럼 크로마토그래피 및 분취-HPLC에 의해 정제하여 2-벤질 3-(tert-뷰틸)(1S,2S,5R)-6-옥사-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,3-다이카복실레이트 및 2-벤질 3-(tert-뷰틸) (1R,2S,5S)-6-옥사-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,3-다이카복실레이트를 별개의 부분입체이성질체로서 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C17H21NO5에 대한 [M - t-Bu + H + H]+ 계산치: 264.1; 실측치 264.0.
단계 c: EtOAc(15㎖) 중 2-벤질 3-(tert-뷰틸) (1R,2S,5S)-6-옥사-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,3-다이카복실레이트(600㎎, 1.88m㏖, 1 eq)의 용액에 N2 하에 Pd/C(500㎎, 1.88m㏖, 10% 순도, 1.00 eq)를 첨가하였다. 얻어진 현탁액을 진공 하에 탈기시키고, H2로 퍼지하였다. 얻어진 혼합물을 H2(15psi) 하에 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과 후, 감압 하에 농축시켜 (1R,2S,5S)-3-(tert-뷰톡시카보닐)-6-옥사-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실산을 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C10H15NO5에 대한 [M - t-Bu + H + H]+ 계산치 174.0; 실측치 174.1.
단계 d: -20℃에서 DMF(5㎖) 중 (1R,2S,5S)-3-(tert-뷰톡시카보닐)-6-옥사-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실산(430㎎, 1.88m㏖, 1 eq), (S)-(5-사이클로프로필-6-플루오로피리딘-2-일)(페닐)메탄암모늄 클로라이드(522㎎, 1.88m㏖, 1 eq) 및 N-메틸몰폴린(NMM, 948㎎, 9.38m㏖, 5 eq)의 용액에 2,4,6-트라이프로필-1,3,5,2,4,6-트라이옥사트라이포스포리난-2,4,6-트라이옥사이드(T3P, 1.43g, 2.25m㏖, 50% 순도, 1.2 eq)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 -20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 H2O(10㎖)로 반응 중단시켰고, 얻어진 2상 혼합물을 EtOAc(3×20㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(5㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-뷰틸(1R,2S,5S)-2-(((S)-(5-사이클로프로필-6-플루오로피리딘-2-일)(페닐)메틸)카바모일)-6-옥사-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실레이트를 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C25H28FN3O4에 대한 [M+H]+ 계산치: 454.2; 실측치 454.2.
단계 e: -60℃에서 DCM(12㎖) 중 tert-뷰틸(1R,2S,5S)-2-(((S)-(5-사이클로프로필-6-플루오로피리딘-2-일)(페닐)메틸)카바모일)-6-옥사-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실레이트(430㎎, 0.95m㏖, 1 eq)의 용액에 테트라플루오로붕산 다이에틸 에터 복합체(2.15g, 6.64m㏖, 50% 순도, 7 eq)를 적가 방식으로 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 25℃로 가온시키고, 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3를 이용해서 pH = 7로 조절하고, EtOAc(3×15㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(15㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 분취-TLC에 의해 정제하여 (2S,3RS,4RS)-N-((S)-(5-사이클로프로필-6-플루오로피리딘-2-일)(페닐)메틸)-4-플루오로-3-하이드록시피롤리딘-2-카복스아마이드를 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C20H21F2N3O2에 대한 [M+H]+ 계산치: 374.2; 실측치 374.3.
적절한 출발 물질을 이용해서 중간체 A-48과 유사한 절차를 이용하여 표 B-11의 다음의 화합물을 합성하였다.
[표 B-11]
중간체 A-49: (3-메틸옥세탄-3-일)글리신
단계 a: 30℃에서 MeCN(10㎖)　중 3-메틸옥세탄-3-아민(500㎎, 5.74m㏖, 1 eq)의 용액에　벤질 2-브로모아세테이트(2.63g, 11.5m㏖, 2 eq)　및　DIPEA(1.48g, 11.5m㏖, 2 eq)를 적가 방식으로 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 30℃에서 16시간 동안 N2 하에 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 H2O(20㎖)로 희석시키고, 얻어진 2상 혼합물을 에틸 아세테이트(3×20㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(10㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 벤질(3-메틸옥세탄-3-일)글리시네이트를 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C13H17NO3에 대한 [M+H]+ 계산치: 236.1; 실측치 236.1.
단계 b: 20℃에서 EtOH(2㎖) 중 벤질 (3-메틸옥세탄-3-일)글리시네이트(100㎎, 425μ㏖, 1 eq)의 용액에 Pd/C(452㎎, 10% 순도)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 20℃에서 5시간 동안 H2(15 psi) 하에 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과시키고, 여과액을 감압 하에 농축시켜 (3-메틸옥세탄-3-일)글리신을 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C6H11NO3에 대한 [M-H]- 계산치: 144.1; 실측치 144.1.
중간체 A-50: (1-벤질-1 H -1,2,3-트라이아졸-4-일)메탄설폰일 클로라이드
단계 a: MeOH(200㎖) 중 3-브로모프로프-1-인(25g, 168m㏖, 80% 순도, 1 eq) 및 Na2SO3(25.4g, 201m㏖, 1.2 eq)의 혼합물을 80℃까지 가온시키고, 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과시키고, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 아세톤으로부터 재결정화에 의해 정제하여 소듐 프로프-2-인-1-설포네이트를 얻었고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 b: 20℃에서 H2O(10㎖) 및 t-BuOH(10㎖) 중 소듐 프로프-2-인-1-설포네이트(2g, 14.0m㏖, 1 eq), 소듐 L-아스코르베이트(557㎎, 2.81m㏖, 0.2 eq) 및 CuSO4·5H2O(351㎎, 1.41m㏖, 0.1 eq)의 혼합물에 벤질 아자이드(BnN3, 1.97g, 14.7m㏖, 1.05 eq)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과시키고, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 분취-HPLC에 의해 정제하여 (1-벤질-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)메탄설폰산을 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C10H11N3O3S에 대한 [M-H]- 계산치: 254.0; 실측치 254.0.
단계 c: POCl3(7.26g, 47.4m㏖, 4.4㎖, 50 eq) 중 (1-벤질-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)메탄설폰산(300㎎, 947μ㏖, 80% 순도, 1 eq)의 혼합물에 DMF(6.93㎎, 94.8μ㏖, 0.1 eq)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 60℃까지 가온시키고 2시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 감압 하에 농축시켜 (1-벤질-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)메탄설폰일 클로라이드를 제공하였으며, 이를 추가 정제 또는 특성규명 없이 사용하였다.
중간체 A-51: 2-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)아세트산
단계 a: DCM(10㎖) 중 에틸 2-(1H-테트라졸-5-일)아세테이트(1.0g, 6.40m㏖, 1 eq)의 용액에 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(1.45g, 8.33m㏖, 1.3 eq)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반한 후에 이를 빙수(20㎖)에 부었다. 얻어진 2상 혼합물을 EtOAc(3×30㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(20㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸 2-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)아세테이트를 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C7H8F2N2O3에 대한 [M + H]+ 계산치: 207.0; 실측치 207.0.
단계 b: MeOH(1㎖) 및 H2O(1㎖) 중 에틸 2-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)아세테이트(60㎎, 291μ㏖, 1 eq)의 용액에 LiOH·H2O(13.4㎎, 320μ㏖, 1.1 eq)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 얼음물(5㎖)에 붓고, 수성 HCl(3M)을 이용해서 pH를 pH = 3으로 조절하였다. 얻어진 2상 혼합물을 EtOAc(3×5㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 농축시켜 2-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)아세트산을 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C5H4F2N2O3에 대한 [M - H]- 계산치: 177.0; 실측치 177.1.
중간체 A-52: (2 S ,4 R )-1-(2-(1 H -1,2,3-트라이아졸-5-일)아세틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카복실산
단계 a: 20℃에서 DMF(50㎖) 중 (2S,4R)-1-(tert-뷰톡시카보닐)-4-플루오로피롤리딘-2-카복실산(10.0g, 42.9m㏖, 1 eq) 및 벤질 브로마이드(8.80g, 51.5m㏖, 6.11㎖, 1.2 eq)의 용액에 Cs2CO3(21.0g, 64.3m㏖, 1.5 eq)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반한 후에 얼음물(100㎖)의 첨가에 의해 반응을 중단시켰다. 얻어진 2상 혼합물을 EtOAc(3×100㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(100㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 석유 에터와 함께 분쇄하여 2-벤질 1-(tert-뷰틸) (2S,4R)-4-플루오로피롤리딘-1,2-다이카복실레이트를 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C17H22FNO4에 대한 [M + Na]+ 계산치: 346.1; 실측치 346.2.
단계 b: 0℃에서 EtOAc(50㎖) 중 2-벤질 1-(tert-뷰틸) (2S,4R)-4-플루오로피롤리딘-1,2-다이카복실레이트(12.7g, 39.3m㏖, 1 eq)의 용액에 EtOAc 중 HCl(4M, 180㎖)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 25℃까지 가온시키고, 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과시키고, 필터 케이크를 석유 에터(3×50㎖)로 세척하여 (2S,4R)-2-((벤질옥시)카보닐)-4-플루오로피롤리딘-1-이움 클로라이드를 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C12H14FNO2에 대한 [M + H]+ 계산치: 224.1; 실측치 224.1.
단계 c: 0℃에서 DCM(45㎖) 중 (2S,4R)-2-((벤질옥시)카보닐)-4-플루오로피롤리딘-1-이움 클로라이드(9.55g, 36.8m㏖, 1 eq), 2-(1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)아세트산(5.61g, 44.1m㏖, 1.2 eq) 및 N-메틸이미다졸(NMI, 15.1g, 184m㏖, 5 eq)의 혼합물에 T3P(35.1g, 55.1m㏖, 50% 순도, 1.5 eq)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 25℃까지 가온시키고, 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 H2O(80㎖)의 첨가에 의해 반응 중단시켰고, 얻어진 2상 혼합물을 EtOAc(3×80㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(100㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 EtOAc와 함께 분쇄하여 벤질 (2S,4R)-1-(2-(1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)아세틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카복실레이트를 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C16H17FN4O3에 대한 [M+H]+ 계산치: 333.1; 실측치 333.1.
단계 d: N2 하에 25℃에서 DCE(132㎖) 중 벤질 (2S,4R)-1-(2-(1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)아세틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카복실레이트(6.60g, 19.9m㏖, 1 eq), Et3SiH(4.62g, 39.7m㏖, 6.34㎖, 2 eq) 및 N-메틸이미다졸(NMI, 326㎎, 3.97m㏖, 0.2 eq)의 혼합물에 Pd(OAc)2(1.11g, 4.96m㏖, 0.25 eq)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 60℃까지 가온시키고, 6시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과시키고, 필터 케이크를 EtOAc(3×50㎖)로 세척하였다. 합한 여과액을 감압 하에 농축시켜 (2S,4R)-1-(2-(1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)아세틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카복실산을 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C9H11FN4O3에 대한 [M + H]+ 계산치: 243.1; 실측치 243.1.
적절한 출발 물질을 이용해서 중간체 A-52와 유사한 절차를 이용하여 표 B-12의 다음의 화합물을 합성하였다.
[표 B-12]
실시예 S-1: (2 S ,4 R )-1-(2-(1 H -1,2,3-트라이아졸-5-일)아세틸)-4-플루오로- N -(( S )-(4-아이소프로필페닐)(페닐)메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드(화합물 1)의 합성
단계 a: N2 하에 15℃에서 THF(150㎖) 중 4-아이소프로필벤즈알데하이드(25g, 169m㏖, 25.6㎖, 1 eq) 및 (R)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(22.5g, 186m㏖, 1.1 eq)의 혼합물에 Ti(OiPr)4(76.9g, 337m㏖, 2 eq)를 첨가하였다. 이어서, 시스템을 탈기시키고, 이어서, 질소로 3회 채웠다. 이어서, 혼합물을 25℃까지 가온시키고, N2 하에 16시간 동안 교반하였다. 0℃에서 H2O(200㎖)의 첨가에 의해 반응을 중단시키고, 20분 동안 교반하였다. 얻어진 이어서, 혼합물을 여과시키고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트(2×200㎖)로 세척하였다. 이어서, 여과액을 에틸 아세테이트(2×200㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 수성 NH4Cl(200㎖) 및 염수(200㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (R,E)-N-(4-아이소프로필벤질리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드를 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C14H21NOS에 대한 [M + H]+ 계산치: 252.1; 실측치 252.1.
단계 b: -65℃에서 DCM(1500㎖) 중 (R,E)-N-(4-아이소프로필벤질리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(150g, 596m㏖, 1.00 eq)의 용액에 페닐마그네슘 브로마이드(Et2O 중 3.00M, 358㎖, 1073m㏖, 1.80 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃까지 가온시키고, 30시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 포화 수성 NH4Cl(2000㎖)로 반응을 중단시켰다. 유기상을 단리시키고, 용매를 감압 하에 제거하여 (R)-N-((S)-(4-아이소프로필페닐)(페닐)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드를 제공하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS (ESI): m/z: C20H27NOS에 대한 [M + H]+ 계산치: 330.2; 실측치 330.3.
단계 c: 0℃에서 EtOAc(100㎖) 중 (R)-N-((S)-(4-아이소프로필페닐)(페닐)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(15g, 45.5m㏖, 1 eq)의 용액에 HCl/EtOAc(4M, 100㎖)를 첨가하였다. 이어서, 얻어진 혼합물을 20℃까지 가온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 MTBE(2×80㎖)로 세척하고, 얻어진 고체를 여과에 의해 수집하였다. 얻어진 고체를 감압 하에 건조시켜 (S)-(4-아이소프로필페닐)(페닐)메탄암모늄 클로라이드를 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C16H19N에 대한 [M - NH2]+ 계산치: 209.1; 실측치 209.1.
단계 d: DCM(150㎖) 중 (S)-(4-아이소프로필페닐)(페닐)메탄암모늄 클로라이드(15g, 57.4m㏖, 1 eq)의 용액에 -40℃에서 (2S,4R)-1-tert-뷰톡시카보닐-4-플루오로-피롤리딘-2-카복실산(14.7g, 63.1m㏖, 1.1 eq), DMAP(7.0g, 57.4m㏖, 1 eq) 및 EDCI(11.0g, 57.3m㏖, 1 eq)를 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분에 걸쳐 가온시키고 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응을 H2O(50㎖)로 중단시키고, 에틸 아세테이트(3×100㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(100㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 자사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-뷰틸(2S,4R)-4-플루오로-2-(((S)-(4-아이소프로필페닐)(페닐)메틸)카바모일)피롤리딘-1-카복실레이트를 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C26H33FN2O3에 대한 [M + H]+ 계산치: 441.3; 실측치 441.3.
단계 e: 15℃에서 DCM(240㎖) 중 tert-뷰틸(2S,4R)-4-플루오로-2-(((S)-(4-아이소프로필페닐)(페닐)메틸)카바모일)피롤리딘-1-카복실레이트(24g, 54.47m㏖, 1 eq)의 용액에 TFA(120㎖)를 적가 방식으로 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 15℃에서 1시간 동안 교반한 후에, 수성 NaHCO3(1M)을 이용해서 반응 혼합물을 pH 5 내지 6으로 조절하고, 에틸 아세테이트(3×150㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(100㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 농축시켜 (2S,4R)-4-플루오로-N-((S)-(4-아이소프로필페닐)(페닐)메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드를 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C21H25FN2O에 대한 [M + H]+ 계산치: 341.2; 실측치 341.1.
단계 f: 0℃에서 DMF(65㎖) 중 (2S,4R)-4-플루오로-N-((S)-(4-아이소프로필페닐)(페닐)메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드(6.5g, 19.1m㏖, 1 eq) 및 2-(1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)아세트산(중간체 A-1, 3.64g, 28.6m㏖, 1.5 eq)의 용액에 NMM(5.79g, 57.3m㏖, 3 eq) 및 T3P(18.2g, 28.6m㏖, EtOAc 중 50%, 1.5 eq)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 H2O(200㎖)에 붓고 나서, EtOAc(2×200㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(200㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 잔사를 칼럼 크로마토그래피 및 SFC에 의해 정제하여 (2S,4R)-1-(2-(1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)아세틸)-4-플루오로-N-((S)-(4-아이소프로필페닐)(페닐)메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드를 제공하였다. 1H NMR (3:1 회전이성질체 비, 별표는 별개의 부수적 회전이성질체 피크를 나타내고, 모호한 피크는 보고되지 않음, 400 MHz, DMSO-d 6) δ 14.77 (br s, 1H), 9.25* (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.98 - 7.41 (m, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 4H), 7.26 - 7.11 (m, 5H), 6.11* (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.03 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.48 - 5.22 (m, 1H), 4.82* (t, J = 8.1 Hz, 1H), 4.58 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.13 - 3.88 (m, 1H), 3.88 - 3.66 (m, 3H), 3.55 - 3.38* (m, 1H), 2.92 - 2.62 (m, 1H), 2.47 - 2.35 (m, 1H), 2.28 - 1.89 (m, 1H), 1.18 (d, J = 7.0, 1.4 Hz, 6H). LC-MS (ESI): m/z: C25H28FN5O2에 대한 [M + H]+ 계산치: 450.2; 실측치 450.1.
적절한 출발 물질을 이용해서 화합물 1과 유사한 절차를 이용하여 표 T-1의 다음의 화합물을 합성하였다.
[표 T-1]
실시예 S-2: (2 S ,4 R )-1-(2-(1 H -1,2,3-트라이아졸-5-일)아세틸)-4-플루오로- N -(( S )-(5-아이소프로필피리딘-2-일)(페닐)메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드(화합물 244)의 합성
단계 a: 25℃에서 DCM(150㎖) 중 5-브로모피콜린알데하이드(15g, 80.6m㏖, 1 eq)의 용액에 (S)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(10.8g, 88.7m㏖, 1.1 eq) 및 Cs2CO3(28.9g, 88.7m㏖, 1.1 eq)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 탈기시키고, 질소로 3회 채운 후에 이를 40℃까지 가온시키고, 2시간 동안 N2 분위기 하에 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (S,E)-N-((5-브로모피리딘-2-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드를 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C10H13BrN2OS에 대한 [M + H]+ 계산치: 289.0; 실측치 289.0.
단계 b: DCM(100㎖) 중 (S,E)-N-((5-브로모피리딘-2-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(20g, 69.2m㏖, 1 eq)의 용액을 N2로 탈기시키고, -70℃로 냉각시켰다. 냉각 용액에 PhMgBr(Et2O 중 3M, 27.7㎖, 1.2 eq)를 적가 방식으로 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 -70℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온으로 가온시키고 나서, 다시 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물은 물(150㎖)로 반응을 중단시키고, 에틸 아세테이트(3×100㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(3×50㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (S)-N-((S)-(5-브로모피리딘-2-일)(페닐)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드를 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C16H19BrN2OS에 대한 [M + H]+ 계산치: 367.0; 실측치 367.0.
단계 c: 25℃에서 1,4-다이옥산(150㎖) 및 물(40㎖) 중 (S)-N-((S)-(5-브로모피리딘-2-일)(페닐)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(23g, 62.6m㏖, 1 eq)의 용액에 2-아이소프로펜일-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(15.8g, 93.9m㏖, 1.5 eq), Cs2CO3(40.8g, 125m㏖, 2 eq) 및 Pd(dppf)Cl2 .CH2Cl2(5.11g, 6.26m㏖, 0.1 eq)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 탈기시키고, 질소로 3회 채우고, 반응 혼합물을 110℃로 가온시키고 나서, 8시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 물(150㎖)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 에틸 아세테이트(3×150㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(3×100㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (S)-2-메틸-N-((S)-페닐(5-(프로프-1-엔-2-일)피리딘-2-일)메틸)프로판-2-설핀아마이드를 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C19H24N2OS에 대한 [M + H]+ 계산치: 329.2; 실측치 329.2.
단계 d: 25℃에서 MeOH(80㎖) 중 (S)-2-메틸-N-((S)-페닐(5-(프로프-1-엔-2-일)피리딘-2-일)메틸)프로판-2-설핀아마이드(11.5g, 35m㏖, 1eq)의 용액에 PtO2(795㎎, 3.50m㏖, 0.1 eq)를 첨가하였다. 시스템을 탈기시키고, 수소로 3회 채우고 나서, 반응 혼합물을 H2 분위기(15 psi) 하에 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 필터 케이크를 MeOH(2×30㎖)로 세척하였다. 이어서, 여과액을 감압 하에 농축시켜 (S)-N-((S)-(5-아이소프로필피리딘-2-일)(페닐)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드를 제공하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. LC-MS (ESI): m/z: C19H26N2OS에 대한 [M + H]+ 계산치: 331.2; 실측치 331.2.
단계 e: 25℃에서 EtOAc(20㎖) 중 (S)-N-((S)-(5-아이소프로필피리딘-2-일)(페닐)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(12.0g, 36.3m㏖, 1 eq)의 용액에 HCl/EtOAc(4M, 109㎖, 436m㏖, 12.0 eq)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 1시간 동안 교반한 후에 이를 여과시켰다. 이어서, 필터 케이크를 석유 에터로 세척하고, 수집한 고체를 감압 하에 건조시켜 (S)-(5-아이소프로필피리딘-2-일)(페닐)메탄아민 하이드로클로라이드를 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C15H18N2에 대한 [M + H]+ 계산치: 227.2; 실측치 227.2.
단계 f: -20℃에서 MeCN(70㎖) 중 (S)-(5-아이소프로필피리딘-2-일)(페닐)메탄아민 하이드로클로라이드(5.00g, 19.0m㏖, 1 eq, HCl 염)의 용액에 under N2 분위기 하에 1-메틸-1H-이미다졸(NMI, 4.69g, 57.1m㏖, 3 eq) 및 (2S,4R)-1-(tert-뷰톡시카보닐)-4-플루오로피롤리딘-2-카복실산(4.9g, 20.1m㏖, 1.1 eq)을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 클로로-N,N,N',N'-테트라메틸폼아미디늄 헥사플루오로포스페이트(TCFH, 5.87g, 20.9m㏖, 1.1 eq)를 일부분씩 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 -20℃에서 3시간 동안 N2 분위기 하에 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 H2O(30㎖)로 반응 중단시키고, 얻어진 2상 혼합물을 에틸 아세테이트(3×30㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(3×30㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-뷰틸(2S,4R)-4-플루오로-2-(((S)-(5-아이소프로필피리딘-2-일)(페닐)메틸)카바모일)피롤리딘-1-카복실레이트를 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C25H32FN3O3에 대한 [M + H]+ 계산치: 442.2; 실측치 442.3.
단계 g: 0℃에서 1,4-다이옥산(5㎖) 중 tert-뷰틸(2S,4R)-4-플루오로-2-(((S)-(5-아이소프로필피리딘-2-일)(페닐)메틸)카바모일)피롤리딘-1-카복실레이트(3.9g, 8.8m㏖)의 용액에 HCl/다이옥산(4M, 50㎖)을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 저온에서 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 고체를 MTBE(3×10㎖)로 세척하고, 여과를 통해 수집하고 나서, 감압 하에 건조시켜 (2S,4R)-4-플루오로-2-(((S)-(5-아이소프로필피리딘-2-일)(페닐)메틸)카바모일)피롤리딘-1-이움 클로라이드를 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C20H24FN3O에 대한 [M + H]+ 계산치: 342.2; 실측치 342.2.
단계 h: 0℃에서 DMF(30㎖) 중 (2S,4R)-4-플루오로-2-(((S)-(5-아이소프로필피리딘-2-일)(페닐)메틸)카바모일)피롤리딘-1-이움 클로라이드(2.50g, 6.62m㏖, 1 eq, HCl), 4-메틸몰폴린 (NMM, 2.01g, 19.9m㏖, 3 eq) 및 2-(1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)아세트산(중간체 A-1, 1.26g, 9.92m㏖, 1.5 eq)의 용액에 T3P(에틸 아세테이트 중 50%, 8.42g, 13.3m㏖, 2 eq)를 첨가하였다. 이어서, 얻어진 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 N2 분위기 하에 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃에서 H2O(60㎖)의 첨가에 의해 반응 중단시켰고, 2상 혼합물을 EtOAc(3×15㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 이어서, 조질의 잔사를 분취-HPLC에 의해 정제하여 (2S,4R)-1-(2-(1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)아세틸)-4-플루오로-N-((S)-(5-아이소프로필피리딘-2-일)(페닐)메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드를 제공하였다. 1H NMR (2.4:1 회전이성질체 비, 별표는 별개의 부수적 회전이성질체 피크를 나타내고, 모호한 피크는 보고되지 않음, 400 MHz, DMSO-d 6) δ 15.17 - 14.54 (m, 1H), 9.32* (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.90 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.43* (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.71 - 7.59 (m, 1H), 7.40 - 7.15 (m, 6H), 6.14* (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.50 - 5.21 (m, 1H), 4.99 - 4.88* (m, 1H), 4.64 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 4.14 - 3.63 (m, 3H), 3.55 - 3.36* (m, 1H), 2.99 - 2.83 (m, 1H), 2.76 - 2.59* (m, 1H), 2.47 - 2.35 (m, 1H), 2.27 - 1.90 (m, 1H), 1.20 (d, J = 7.0, 1.3 Hz, 6H). LC-MS (ESI): m/z: C24H27FN6O2에 대한 [M + H]+ 계산치: 451.2; 실측치 451.3.
적절한 출발 물질을 이용해서 화합물 244와 유사한 절차를 이용하여 표 T-2의 다음의 화합물을 합성하였다.
[표 T-2]
실시예 S-3: (2 S ,4 R )- N -(( S )-(5-사이클로프로필-6-플루오로피리딘-2-일)(페닐)메틸)-1-(2-(5-(다이플루오로메틸)-1 H -테트라졸-1-일)아세틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(화합물 293)의 합성
단계 a: 4가지의 병행 반응에서, 0℃에서 N2 하에 MeCN(1.2 L)　중 6-플루오로피리딘-2-아민(125g, 1.11㏖, 1 eq)을 MeCN (1.2 L) 중 NBS (209g, 1.17m㏖, 1.05 eq)로 처리하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 4가지의 병행 반응을 조합하고, 얻어진 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-브로모-6-플루오로피리딘-2-아민을 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C5H4BrFN2에 대한 [M + H]+ 계산치: 190.9; 실측치 191.0.
단계 b: N2 하에 1,4-다이옥산(2 L) 및 H2O(200㎖) 중 5-브로모-6-플루오로피리딘-2-아민(200g, 1.04㏖, 1 eq) 및 사이클로프로필보론산(226g, 2.63㏖, 2.5 eq)의 혼합물에 K3PO4(666g, 3.14㏖, 3 eq), PCy3(58.6g, 209m㏖, 0.2 eq) 및 Pd(OAc)2(11.7g, 52.3m㏖, 0.05 eq)를 첨가하였다. 이어서, 시스템을 탈기시키고, 질소로 3회 채웠다. 반응 혼합물을 100℃까지 가온시키고, 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과시켰다. 얻어진 여과액을 H2O(2 L)로 희석시키고, 이어서, EtOAc(3×500㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(2×300㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-사이클로프로필-6-플루오로피리딘-2-아민을 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C8H9FN2에 대한 [M + H]+ 계산치: 153.1; 실측치 153.0.
단계 c: N2 하에 다이브로모메탄(564㎖) 중 5-사이클로프로필-6-플루오로피리딘-2-아민(120g, 788m㏖, 1 eq)의 혼합물에 아이소펜틸 나이트라이트(110g, 946m㏖, 127㎖, 1.2 eq)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물에 0.5시간에 걸쳐 CuBr2(211g, 946m㏖, 44.3㎖, 1.2 eq)를 첨가하였다. 이어서, 최종 혼합물을 탈기시키고, 질소로 3회 채운 후에, 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과시키고, 여과액을 H2O(500㎖)로 희석시키고 나서, EtOAc(3×300㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(300㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 6-브로모-3-사이클로프로필-2-플루오로피리딘을 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C8H7BrFN에 대한 [M + H]+ 계산치: 216.0; 실측치 216.1.
단계 d: 20℃에서 N2 하에 i-PrOH(900㎖) 중 6-브로모-3-사이클로프로필-2-플루오로피리딘(90g, 416m㏖, 1 eq) 및 트라이플루오로(비닐)-λ4-보란, 포타슘 염(83.7g, 624m㏖, 1.5 eq)의 혼합물에 TEA(126g, 1.25㏖, 3 eq) 및 Pd(dppf)Cl2*DCM(17g, 20.8m㏖, 0.05 eq)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 탈기시키고, 질소로 3회 채웠다. 이어서, 반응 혼합물을 100℃로 가온시키고, 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 여과시켰다. 여과액을 H2O(500㎖)로 희석시키고 나서, EtOAc(3×300㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(300㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 이어서, 얻어진 조질의 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-사이클로프로필-2-플루오로-6-비닐피리딘을 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C10H10FN에 대한 [M + H]+ 계산치: 164.1; 실측치 164.1.
단계 e: 20℃에서 N2 하에 THF(800㎖) 및 H2O(160㎖) 중 3-사이클로프로필-2-플루오로-6-비닐피리딘(47g, 288m㏖, 1 eq)의 혼합물에 NaIO4(246g, 1.15㏖, 4 eq) 및 K2OsO4*2H2O(2.12g, 5.76m㏖, 0.02 eq)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 탈기시키고, 질소로 3회 채운 후에 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과시키고, 여과액을 H2O(500㎖)로 희석시키고 나서, EtOAc(3×300㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(300㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-사이클로프로필-6-플루오로피콜린알데하이드를 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C9H8FNO에 대한 [M + H]+ 계산치: 166.1; 실측치 166.2.
단계 f: 20℃에서 N2 하에 DCM(200㎖) 중 5-사이클로프로필-6-플루오로피콜린알데하이드(38g, 230m㏖, 1 eq) 및 (S)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(30.6g, 253m㏖, 1.1 eq)의 혼합물에 Cs2CO3(82.4g, 253m㏖, 1.1 eq)를 첨가하였다. 이어서, 시스템을 탈기시키고, 질소로 3회 채웠다. 이어서, 얻어진 혼합물을 40℃까지 가온시키고, 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 용액을 H2O(300㎖)로 희석시키고, DCM(3×200㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(200㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 이어서, 얻어진 조질의 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (S,E)-N-((5-사이클로프로필-6-플루오로피리딘-2-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드를 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C13H17FN2OS에 대한 [M + H]+ 계산치: 269.1; 실측치 269.2.
단계 g: -70℃에서 질소 하에 건조 DCM(600㎖) 중 (S,E)-N-((5-사이클로프로필-6-플루오로피리딘-2-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(58g, 216m㏖, 1 eq)의 용액에 PhMgBr(Et2O 중 3M, 93.6㎖, 281m㏖, 1.3 eq)을 적가 방식으로 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 -70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물은 포화 수성 NH4Cl 용액(500㎖)으로 반응을 중단시키고, 실온으로 가온시키고 나서, EtOAc(3×200㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(200㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (S)-N-((S)-(5-사이클로프로필-6-플루오로피리딘-2-일)(페닐)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드를 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C19H23FN2OS에 대한 [M + H]+ 계산치: 347.2; 실측치 347.3.
단계 h: 0℃에서 N2 하에 EtOAc(100㎖) 중 (S)-N-((S)-(5-사이클로프로필-6-플루오로피리딘-2-일)(페닐)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(74g, 213m㏖, 1 eq)의 용액에 HCl/EtOAc(4M, 740㎖, 2940m㏖, 13.8 eq)를 첨가하였다. 이어서, 얻어진 혼합물을 20℃까지 가온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 얻어진 조질의 잔사를 MTBE(500㎖)와 함께 분쇄하였다. 얻어진 고체를 여과에 의해 수집하였고, 감압 하에 건조시켜 (S)-(5-사이클로프로필-6-플루오로피리딘-2-일)(페닐)메탄암모늄 클로라이드를 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C15H15FN2에 대한 [M + H]+ 계산치: 243.1; 실측치 243.2.
단계 i:0℃에서 N2 하에 DMF(500㎖) 중 (S)-(5-사이클로프로필-6-플루오로피리딘-2-일)(페닐)메탄암모늄 클로라이드(56g, 200m㏖, 1 eq)와 (2S,4R)-1-(tert-뷰톡시카보닐)-4-플루오로피롤리딘-2-카복실산(60.9g, 261m㏖, 1.3 eq)의 혼합물에 N-메틸몰폴린(NMM, 101g, 1.00㏖, 110㎖, 5 eq) 및 T3P(에틸 아세테이트 중 50%, 166g, 261m㏖, 155㎖, 1.3 eq)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 탈기시키고, 질소로 3회 채우고, 20℃로 가온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 H2O(200㎖)로 희석시키고 나서, EtOAc(3×300㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(500㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-뷰틸(2S,4R)-2-(((S)-(5-사이클로프로필-6-플루오로피리딘-2-일)(페닐)메틸)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트를 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C25H29F2N3O3에 대한 [M + H]+ 계산치: 458.2; 실측치 458.2.
단계 j: 0℃에서 N2 하에 EtOAc(100㎖) 중 tert-뷰틸(2S,4R)-2-(((S)-(5-사이클로프로필-6-플루오로피리딘-2-일)(페닐)메틸)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트(90g, 196m㏖, 1 eq)의 용액에 HCl/EtOAc(4M, 900㎖, 18.3 eq)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 20℃까지 가온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 이어서 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 얻어진 조질의 잔사를 H2O(100㎖)에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 포화 수성 NaHCO3를 이용해서 pH = 7 내지 8로 조절하고 나서, EtOAc(3×200㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(100㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 이어서, 얻어진 조질의 물질을 i-PrOH(500㎖)와 함께 분쇄하고, 얻어진 고체를 여과를 통해 단리시켰다. 얻어진 고체를 감압 하에 건조시켜 (2S,4R)-N-((S)-(5-사이클로프로필-6-플루오로피리딘-2-일)(페닐)메틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드를 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C20H21F2N3O에 대한 [M + H]+ 계산치: 358.2; 실측치 358.3.
단계 k: -20℃에서 DMF (70㎖) 중 2-(5-(다이플루오로메틸)-1H-테트라졸-1-일)아세트산(중간체 A-2, 4.53g, 25.5m㏖, 1.30 eq)과 (2S,4R)-N-((S)-(5-사이클로프로필-6-플루오로피리딘-2-일)(페닐)메틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(7g, 19.6m㏖, 1.00 eq)의 혼합물에 N-메틸몰폴린(11.2g, 117m㏖, 6 eq) 및 T3P(에틸 아세테이트 중 50%, 25.0g, 39.1m㏖, 2.00 eq)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 -10℃까지 가온시키고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(100㎖)로 반응 중단시키고, 다이클로로메탄(2×100㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(200㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 조질의 잔사 분취-HPLC에 의해 정제하여 (2S,4R)-N-((S)-(5-사이클로프로필-6-플루오로피리딘-2-일)(페닐)메틸)-1-(2-(5-(다이플루오로메틸)-1H-테트라졸-1-일)아세틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드를 제공하였다. 1H NMR (4.2:1 회전이성질체 비, 별표는 별개의 부수적 회전이성질체 피크를 나타내고, 모호한 피크는 보고되지 않음, 400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.29* (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.65 - 7.17 (m, 8H), 6.11* (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.03 - 5.66 (m, 3H), 5.60 - 5.23 (m, 1H), 5.10 - 4.92* (m, 2H), 4.65 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.17 - 3.76 (m, 2H), 3.61 - 3.40* (m, 1H), 2.92 - 2.75* (m, 1H), 2.15 - 1.89 (m, 2H), 1.03 - 0.91 (m, 2H), 0.82 - 0.69 (m, 2H). LC-MS (ESI): m/z: C24H23F4N7O2에 대한 [M + H]+ 계산치: 518.2; 실측치 518.1.
적절한 출발 물질을 이용해서 화합물 293와 유사한 절차를 이용하여 표 T-3의 다음의 화합물을 합성하였다.
[표 T-3]
실시예 S-4: (2 S ,4 R )-4-플루오로- N -(( S )-(3-플루오로-4-아이소프로필페닐)(페닐)메틸)-1-(2-(5-(트라이플루오로메틸)-1 H -1,2,3-트라이아졸-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카복스아마이드(화합물 322)의 합성
단계 a: 25℃에서 N2 하에 톨루엔(3.70ℓ) 및 H2O(410㎖) 중 4-브로모-3-플루오로-벤즈알데하이드(200g, 985m㏖, 1.00 eq) 및 2-아이소프로펜일-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(215g, 1.28㏖, 1.30 eq)의 혼합물에 Pd(dppf)Cl2(36.0g, 49.3m㏖, 0.05 eq) 및 K3PO4(418g, 1.97㏖, 2.00 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 90℃까지 가온시키고, 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과시키고, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-플루오로-4-아이소프로펜일-벤즈알데하이드를 제공하였다. 화합물을 추가 특성규명 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 b: N2 하에 EtOAc(1.20ℓ) 중 3-플루오로-4-아이소프로펜일-벤즈알데하이드(124g, 755m㏖, 1.00 eq)의 용액에 Pd/C(85.0g, 10 wt. %)를 첨가하였다. 현탁액을 탈기시키고, H2로 여러 번 퍼지하였다. 혼합물을 25℃에서 H2(15 psi) 하에 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과시키고, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-플루오로-4-아이소프로필-벤즈알데하이드를 제공하였다. 화합물을 추가 특성규명 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 c: 25℃에서 DCM(450㎖) 중 3-플루오로-4-아이소프로필-벤즈알데하이드(80.0g, 481m㏖, 1.00 eq) 및 (R)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(64.2g, 523m㏖, 1.10 eq)의 혼합물에 Cs2CO3(173g, 530m㏖, 1.10 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 40℃까지 가온시키고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시키고, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (R,E)-N-(3-플루오로-4-아이소프로필벤질리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드를 얻었다. LC-MS (ESI): m/z: C14H20FNOS에 대한 [M + H]+ 계산치: 270.1; 실측치 270.0.
단계 d: -65℃에서 N2 하에 DCM(400㎖) 중 (R,E)-N-(3-플루오로-4-아이소프로필벤질리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(30.0g, 111m㏖, 1.00 eq)의 용액에 30분에 걸쳐 페닐마그네슘 브로마이드(Et2O 중 3M, 55.7㎖, 1.50 eq) 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 -65℃에서 6시간 동안 교반하였고, 이어서, 25℃로 가온시키고, 추가 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 포화 수성 NH4Cl(50㎖)로 반응을 중단시키고, EtOAc(3×30㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(3×30㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (R)-N-((S)-(3-플루오로-4-아이소프로필페닐)(페닐)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드를 얻었다. 화합물을 추가 특성규명 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 e: 25℃에서 DCM(300㎖) 중 (R)-N-((S)-(3-플루오로-4-아이소프로필페닐)(페닐)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(35.0g, 101m㏖, 1.00 eq)의 혼합물에 HCl/EtOAc(4M, 50.4㎖, 2.00 eq)를 첨가하였고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시키고, 이렇게 얻은 고체를 챙겨두었다. 여과액을 감압 하에 농축시키고, 얻어진 잔사를 앞서 얻은 고체와 합하였다. 혼합물을 MTBE(200㎖) 중에 용해시키고, 여과 후, 여과액을 감압 하에 농축시켜 (S)-(3-플루오로-4-아이소프로필페닐)(페닐)메탄암모늄 클로라이드를 제공하였다. 화합물을 추가 특성규명 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 f: -20℃에서 CH3CN(10㎖) 중 (S)-(3-플루오로-4-아이소프로필페닐)(페닐)메탄암모늄 클로라이드(600㎎, 2.14m㏖, 1 eq) 및 1-메틸이미다졸(880㎎, 10.7m㏖, 5 eq)의 용액에 (2S,4R)-1-(tert-뷰톡시카보닐)-4-플루오로피롤리딘-2-카복실산(600㎎, 2.57m㏖, 1.2 eq)을 첨가하였다. 10분 후에, -20℃에서 클로로-N,N,N',N'-테트라메틸폼아미디늄 헥사플루오로포스페이트(TCFH, 722㎎, 2.57m㏖, 1.2 eq)을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 25℃까지 가온시켰고, H2O(30㎖)를 이용해서 반응을 중단시키고, EtOAc(3×30㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(30㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-뷰틸(2S,4R)-4-플루오로-2-(((S)-(3-플루오로-4-아이소프로필페닐)(페닐)메틸)카바모일)피롤리딘-1-카복실레이트를 얻었다. LC-MS (ESI): m/z: C26H32F2N2O3에 대한 [M + H]+ 계산치: 459.2; 실측치 459.1.
단계 g: 0℃에서 EtOAc(3㎖) 중 tert-뷰틸(2S,4R)-4-플루오로-2-(((S)-(3-플루오로-4-아이소프로필페닐)(페닐)메틸)카바모일)피롤리딘-1-카복실레이트(0.8g, 1.74m㏖, 1 eq)의 혼합물에 4M HCl/EtOAc(10㎖)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 저온에서 감압 하에 직접 농축시켰다. 이렇게 얻은 고체를 MTBE(3×10㎖)로 세척하고, 여과 후, 감압 하에 건조시켜 (2S,4R)-4-플루오로-N-((S)-(3-플루오로-4-아이소프로필페닐)(페닐)메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드를 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C21H24F2N2O에 대한 [M + H]+ 계산치: 359.2; 실측치 359.1
단계 h: DMF (3㎖) 중 (2S,4R)-4-플루오로-N-((S)-(3-플루오로-4-아이소프로필페닐)(페닐)메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드(50㎎, 139μ㏖, 1 eq), 4-메틸몰폴린(28.22㎎, 279μ㏖, 2 eq)과 2-(5-(트라이플루오로메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)아세트산(중간체 A-3, 32.8㎎, 167μ㏖, 1.2 eq)의 혼합물에 -20℃에서 T3P(267㎎, 418μ㏖, EtOAc 중 50%, 3 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 -20℃에서 2시간 동안 N2 분위기 하에 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물은 0℃에서 H2O(20㎖)로 반응을 중단시키고, 에틸 아세테이트(3×10㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(2×10㎖)로 세척하였고, Na2SO4로 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 분취-HPLC에 의해 정제하여 (2S,4R)-4-플루오로-N-((S)-(3-플루오로-4-아이소프로필페닐)(페닐)메틸)-1-(2-(5-(트라이플루오로메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카복스아마이드를 제공하였다. 1H NMR (3.9:1 회전이성질체 비, 별표는 부수적 회전이성질체 피크를 나타내고, 모호한 피크는 보고되지 않음, 400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.25* (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.89 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.51 - 8.44 (m, 1H), 7.38 - 7.18 (m, 6H), 7.15 - 6.93 (m, 2H), 6.14* (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.88 - 5.79 (m, 1H), 5.79 - 5.70* (m, 1H), 5.64 - 5.55 (m, 1H), 5.56 - 5.24 (m, 1H), 4.97 - 4.81* (m, 1H), 4.57 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.22 - 4.09 (m, 1H), 4.00 - 3.76 (m, 1H), 3.58 - 3.40* (m, 1H), 3.18 - 3.05 (m, 1H), 2.92 - 2.77* (m, 1H), 2.30 - 1.91 (m, 1H), 1.22 - 1.15 (m, 6H). LC-MS (ESI): m/z: C26H26F5N5O2에 대한 [M + H]+ 계산치: 536.2; 실측치 536.2.
적절한 출발 물질을 이용해서 화합물 322와 유사한 절차를 이용하여 표 T-4의 다음의 화합물을 합성하였다.
[표 T-4]
실시예 S-5: (2 S ,4 R )-1-(2-(1 H -1,2,3-트라이아졸-5-일)아세틸)-4-플루오로- N -(( S )-(6-플루오로-5-아이소프로필피리딘-2-일)(페닐)메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드(화합물 385)의 합성
단계 a: -78℃에서 THF(500㎖) 중 2-브로모-6-플루오로피리딘(50g, 284m㏖, 1 eq)의 용액에 LDA(THF 중 2M, 142㎖, 1 eq)를 적가 방식으로 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 아세톤(24.7g, 426m㏖, 1.5 eq)을 적가 방식으로 첨가하였고, 얻어진 반응 혼합물을 -78℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물(500㎖)을 적가하여 반응을 중단시키고 나서, 얻어진 혼합물을 EtOAc(2×500㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(2×200㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-(6-브로모-2-플루오로피리딘-3-일)프로판-2-올을 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C8H9BrFNO에 대한 [M + H]+ 계산치: 234.0; 실측치 234.0.
단계 b: 25℃에서 DCE(500㎖) 중 2-(6-브로모-2-플루오로피리딘-3-일)프로판-2-올(60g, 256m㏖, 1 eq)의 용액에 Et3SiH(149g, 1.28㏖, 5 eq) 및 TFA(292g, 2.56㏖, 10 eq)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 60℃까지 가온시키고, 15시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후에, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 잔사를 얼음물(300㎖)에 붓고, 포화 수성 Na2CO3 용액의 첨가에 의해 pH = 7로 조절하였다. 얻어진 2상 혼합물을 EtOAc(3×500㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(3×300㎖)로 세척하였고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과시켰다. 이어서, 여과액을 감압 하에 농축시키고, 얻어진 조질의 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 6-브로모-2-플루오로-3-아이소프로필피리딘과 6-브로모-2-플루오로-3-(프로프-1-엔-2-일)피리딘의 혼합물을 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C8H9BrFN에 대한 [M + H]+ 계산치: 218.0; 실측치 218.1. C8H7BrFN에 대한 [M + H]+ 계산치: 216.0; 실측치 215.9.
단계 c: 25℃에서 MeOH(500㎖) 중 6-브로모-2-플루오로-3-아이소프로필피리딘과 6-브로모-2-플루오로-3-(프로프-1-엔-2-일)피리딘(58g, crude)의 용액에 PtO2 (4.17g, 18.3m㏖)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 탈기시키고, H2로 퍼지하였다. 이어서, 반응 혼합물을 25℃에서 H2 분위기(50 psi) 하에 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 필터 케이크를 MeOH(2×200㎖)로 세척하였다. 합한 여과액 감압 하에 농축시키고, 얻어진 조질의 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 6-브로모-2-플루오로-3-아이소프로필피리딘을 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C8H9BrFN에 대한 [M + H]+ 계산치: 218.0; 실측치 218.1.
단계 d: -78℃에서 THF(250㎖) 중 6-브로모-2-플루오로-3-아이소프로필피리딘(32.0g, 146m㏖, 1 eq)의 용액에 n-BuLi(헥산 중 2.5M, 88.0㎖, 1.5 eq)를 적가 방식으로 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 (R,E)-N-벤질리덴-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(30.7g, 146m㏖, 1 eq)를 THF(250㎖) 중 용액으로서 적가 방식으로 첨가하였다. 이어서, 얻어진 혼합물을 -78℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 얼음물(500㎖)에 붓고 나서, EtOAc(3×500㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(300㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 칼럼 크로마토그래피 다음에 분취-HPLC에 의해 정제하여 (R)-N-((S)-(6-플루오로-5-아이소프로필피리딘-2-일)(페닐)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드를 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C19H25FN2OS에 대한 [M + H]+ 계산치: 349.2; 실측치 349.2.
단계 e: 0℃에서 다이옥산(10㎖) 중 (R)-N-((S)-(6-플루오로-5-아이소프로필피리딘-2-일)(페닐)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(12.0g, 34.4m㏖, 1 eq)의 용액에 HCl/다이옥산(4M, 500㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃까지 가온시키고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 (S)-(6-플루오로-5-아이소프로필피리딘-2-일)(페닐)메탄암모늄 클로라이드를 제공하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS (ESI): m/z: C15H17FN2에 대한 [M + H]+ 계산치: 245.1; 실측치 245.2.
단계 f: -20℃에서 CH3CN(200㎖) 중 (S)-(6-플루오로-5-아이소프로필피리딘-2-일)(페닐)메탄암모늄 클로라이드(11g, 조질, 1 eq)와 (2S,4R)-1-(tert-뷰톡시카보닐)-4-플루오로피롤리딘-2-카복실산(10.0g, 43.1m㏖, 1.1 eq)의 혼합물에 1-메틸이미다졸(NMI, 48.2g, 587m㏖, 46.8㎖, 15 eq) 및 클로로-N,N,N',N'-테트라메틸폼아미디늄 헥사플루오로포스페이트(TCFH, 12.1g, 43.1m㏖, 1.1 eq)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 -20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 H2O(500㎖)에 붓고 나서, EtOAc(3×500㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(200㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-뷰틸(2S,4R)-4-플루오로-2-(((S)-(6-플루오로-5-아이소프로필피리딘-2-일)(페닐)메틸)카바모일)피롤리딘-1-카복실레이트를 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C25H31F2 N3O3에 대한 [M + H]+ 계산치: 460.2; 실측치 460.2.
단계 g: 25℃에서 다이옥산(50㎖) 중 tert-뷰틸(2S,4R)-4-플루오로-2-(((S)-(6-플루오로-5-아이소프로필피리딘-2-일)(페닐)메틸)카바모일)피롤리딘-1-카복실레이트(14.0g, 30.4m㏖, 1 eq)의 용액에 HCl/다이옥산(4M, 300㎖, 45.9 eq)을 첨가하였고, 얻어진 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 이어서 혼합물을 감압 하에 농축시켜 (2S,4R)-4-플루오로-N-((S)-(6-플루오로-5-아이소프로필피리딘-2-일)(페닐)메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드를 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C20H23F2 N3O에 대한 [M + H]+ 계산치: 360.2; 실측치 360.1.
단계 h: 0℃에서 DCM(200㎖) 중 (2S,4R)-4-플루오로-N-((S)-(6-플루오로-5-아이소프로필피리딘-2-일)(페닐)메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(8g, 22.2m㏖, 1 eq)와 2-(1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)아세트산(중간체 A-1, 3.39g, 26.7m㏖, 1.2 eq)의 혼합물에 1-메틸이미다졸(NMI, 27.4g, 333m㏖, 15 eq) 및 T3P(17.0g, 26.7m㏖, 15.8㎖, EtOAc 중 50%, 1.2 eq)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 25℃까지 가온시키고, 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 H2O(200㎖)에 붓고 나서, EtOAc(3×200㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(100㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 칼럼 크로마토그래피 다음에 분취-HPLC에 의해 정제하여 (2S,4R)-1-(2-(1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)아세틸)-4-플루오로-N-((S)-(6-플루오로-5-아이소프로필피리딘-2-일)(페닐)메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드를 제공하였다. 1H NMR (3:1 회전이성질체 비, 별표는 별개의 부수적 회전이성질체 피크를 나타내고, 모호한 피크는 보고되지 않음, 400 MHz, DMSO-d 6) δ 14.71 (br s, 1H), 9.30* (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.92 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.92 - 7.80 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.54* (s, 1H), 7.40 - 7.18 (m, 6H), 6.09* (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.98 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.48 - 5.20 (m, 1H), 4.90* (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.62 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 4.12 - 3.63 (m, 3H), 3.12 - 2.95 (m, 1H), 2.79 - 2.61* (m, 1H), 2.28 - 1.91 (m, 1H), 1.24 - 1.16 (m, 6H). LC-MS (ESI): m/z: C24H26F2 N6O2에 대한 [M + H]+ 계산치: 469.2; 실측치 469.3.
적절한 출발 물질을 이용해서 화합물 385와 유사한 절차를 이용하여 표 T-5의 다음의 화합물을 합성하였다.
[표 T-5]
실시예 S-6: (2 S ,4 R )-1-(2-(1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-일)아세틸)- N -(( S )-(4-사이클로프로필-3-플루오로페닐)(페닐)메틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(화합물 417)의 합성
단계 a: 질소 분위기 하에 톨루엔(2.00ℓ)과 H2O(240㎖) 중 4-브로모-3-플루오로벤즈알데하이드(150g, 738m㏖, 1.00 eq)의 용액에 사이클로프로필보론산(82.5g, 960m㏖, 1.30 eq), K3PO4(360g, 1.70㏖, 2.30 eq) 및 Pd(dppf)Cl2(27.0g, 36.9m㏖, 0.05 eq)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 탈기시키고, N2로 퍼지하고, 90℃까지 가온시키고, 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 얻어진 조질의 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-사이클로프로필-3-플루오로벤즈알데하이드를 제공하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 b: 질소 분위기 하에 DCM(1320㎖) 중 4-사이클로프로필-3-플루오로벤즈알데하이드(146g, 889m㏖, 1.00 eq)의 용액에 (R)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(118g, 978m㏖, 1.10 eq) 및 Cs2CO3(318g, 978m㏖, 1.10 eq)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 40℃까지 가온시키고 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과시키고, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (R,E)-N-(4-사이클로프로필-3-플루오로벤질리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드를 제공하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 c: -65℃에서 N2 하에 DCM(477㎖) 중 (R,E)-N-(4-사이클로프로필-3-플루오로벤질리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(47.7g, 178m㏖, 1.00 eq)의 용액에 페닐마그네슘 브로마이드(Et2O 중 3M, 77.3㎖, 1.30 eq)를 적가 방식으로 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 4시간에 걸쳐 25℃로 가온시키면서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물은 포화 수성 NH4Cl(500㎖)로 반응을 중단시켰다. 얻어진 2상 혼합물을 EtOAc(3×500㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (R)-N-((S)-(4-사이클로프로필-3-플루오로페닐)(페닐)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드를 제공하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 d: 25℃에서 DCM(1632㎖) 중 (R)-N-((S)-(4-사이클로프로필-3-플루오로페닐)(페닐)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(81.6g, 236m㏖, 1.00 eq)의 용액에 HCl/EtOAc(4M, 147㎖, 2.50 eq)를 한 번에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 여과시키고, 얻은 고체를 챙겨두었다. 이어서, 여과액을 감압 하에 농축시키고, 얻어진 물질을 MTBE(800㎖) 중에 현탁시키고, 여과시켰다. 여과 모두로부터 얻은 고체를 합하고, 수성 Na2CO3(0.5 N, 1.00ℓ)와 DCM(1.00ℓ) 중에 용해시켰다. 단리시킨 유기층을 물(500㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 농축시켜 (S)-(4-사이클로프로필-3-플루오로페닐)(페닐)메탄암모늄 클로라이드를 제공하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 e: 0℃에서 MeCN(125㎖) 중 (S)-(4-사이클로프로필-3-플루오로페닐)(페닐)메탄암모늄 클로라이드(12.5g, 51.8m㏖, 1 eq)와 (2S,4R)-1-(tert-뷰톡시카보닐)-4-플루오로피롤리딘-2-카복실산(13.2g, 56.9m㏖, 1.1 eq)의 혼합물에 1-메틸이미다졸(NMI, 12.7g, 155m㏖, 12.3㎖, 3 eq) 및 클로로-N,N,N',N'-테트라메틸폼아미디늄 헥사플루오로포스페이트(TCFH, 17.4g, 62.1m㏖, 1.2 eq)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 25℃까지 가온시키고, N2 분위기 하에 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 H2O(50㎖)를 이용해서 반응 중단시키고, EtOAc(200㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(200㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-뷰틸(2S,4R)-2-(((S)-(4-사이클로프로필-3-플루오로페닐)(페닐)메틸)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트를 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C26H30F2N2O3에 대한 [M + H]+ 계산치: 457.2; 실측치 457.1.
단계 f: EtOAc(50㎖) 중 tert-뷰틸(2S,4R)-2-(((S)-(4-사이클로프로필-3-플루오로페닐)(페닐)메틸)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트(15.0g, 32.8m㏖, 1 eq)의 용액에 HCl/EtOAc(4M, 50㎖, 6.09 eq)를 첨가하고, 얻어진 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 N2 분위기 하에 교반하였다. 이어서, MTBE(50㎖)를 반응 혼합물에 첨가한 다음, 10분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과시키고, 필터 케이크를 감압 하에 건조시켜 (2S,4R)-N-((S)-(4-사이클로프로필-3-플루오로페닐)(페닐)메틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드를 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C21H22F2N2O에 대한 [M + H]+ 계산치: 357.2; 실측치 357.2.
단계 g: -20℃에서 MeCN(35㎖) 중 (2S,4R)-N-((S)-(4-사이클로프로필-3-플루오로페닐)(페닐)메틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(3.50g, 8.91m㏖, 1 eq)와 2-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아세트산(중간체 A-4, 2.46g, 11.6m㏖, 1.3 eq)의 혼합물에 1-메틸이미다졸(NMI, 5.85g, 71.3m㏖, 8 eq) 및 클로로-N,N,N',N'-테트라메틸폼아미디늄 헥사플루오로포스페이트(TCFH, 3.25g, 11.6m㏖, 1.3 eq)를 첨가하였다. 이어서, 얻어진 혼합물을 0℃까지 가온시키고, 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 H2O(100㎖)의 첨가에 의해 반응 중단시켰고, 얻어진 2상 혼합물을 EtOAc(3×100㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(200㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 칼럼 크로마토그래피 다음에 분취-HPLC에 의해 정제하여 (2S,4R)-1-(2-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아세틸)-N-((S)-(4-사이클로프로필-3-플루오로페닐)(페닐)메틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(5.16g)를 제공하였다. 1H NMR (6.4:1 회전이성질체 비, 별표는 별도의 부수적 회전이성질체 피크를 나타내고, 모호한 피크는 보고되지 않음, 400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.09 (s, 1H), 7.91* (s, 1H), 7.73 - 7.61 (m, 1H), 7.51 - 7.42 (m, 1H), 7.37 - 7.05 (m, 7H), 7.03 - 6.83 (m, 3H), 6.27* (s, 1H), 6.06 (s, 1H), 5.52 - 5.03 (m, 3H), 4.74 - 4.65 (m, 1H), 4.62 - 4.48* (m, 1H), 4.23 - 3.82 (m, 2H), 3.61* (ddd, J = 37.1, 13.8, 3.2 Hz, 0H), 2.97 - 2.81* (m, 1H), 2.67 - 2.49 (m, 1H), 2.46 - 2.26* (m, 1H), 2.25 - 1.96 (m, 2H), 0.99 - 0.92 (m, 2H), 0.72 - 0.65 (m, 2H). LC-MS (ESI): m/z: C30H28F2N4O2에 대한 [M + H]+ 계산치: 515.2; 실측치 515.4.
적절한 출발 물질을 이용해서 화합물 417과 유사한 절차를 이용하여 표 T-6의 다음의 화합물을 합성하였다.
[표 T-6]
실시예 S-7: (2 S ,4 R )-1-(2-(1 H -1,2,3-트라이아졸-5-일)아세틸)- N -(( S ) 또는 ( R )-(5-사이클로프로필피리딘-2-일)(페닐)메틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드 및 (2 S ,4 R )-1-(2-(1 H -1,2,3-트라이아졸-5-일)아세틸)- N -(( R ) 또는 ( S )-(5-사이클로프로필피리딘-2-일)(페닐)메틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(화합물 497 및 화합물 498)의 합성
단계 a: 25℃에서 DCM(50㎖) 중 5-브로모피콜린알데하이드(5.00 g 26.9m㏖, 1 eq)의 용액에 2-메틸프로판-2-설핀아마이드(3.58 g 29.6m㏖, 1.1 eq) 및 Cs2CO3(9.63 g 29.6m㏖, 1.1 eq)를 첨가하였다. 시스템을 탈기시키고, 질소로 채우고 나서, 반응 혼합물을 40℃C까지 가온시키고, 2시간 동안 N2 분위기 하에 교반하였다. 냉각시킨 후에, 반응 용액을 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (E)-N-((5-브로모피리딘-2-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드를 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C10H13BrN2OS에 대한 [M + H]+ 계산치: 289.0; 실측치 289.1.
단계 b: DCM(80㎖) 중 (E)-N-((5-브로모피리딘-2-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(7.5g, 25.9m㏖, 1 eq)의 용액을 탈기시키고, 질소로 3회 채우고, -70℃로 냉각시켰다. 냉각 용액에 PhMgBr(Et2O 중 3M, 10.4㎖, 1.2 eq)를 N2 분위기 하에 적가 방식으로 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 -70℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온으로 가온시키고 나서, 다시 1시간 동안 N2 분위기 하에 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물은 물(100㎖)로 반응을 중단시키고, 에틸 아세테이트(3×100㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(3×50㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-((5-브로모피리딘-2-일)(페닐)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드를 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C16H19BrN2OS에 대한 [M + H]+ 계산치: 367.0; 실측치 367.1.
단계 c: 25℃에서 톨루엔(200㎖) 및 H2O(20㎖) 중 N-((5-브로모피리딘-2-일)(페닐)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(9.00g, 24.5m㏖, 1 eq)의 용액에 사이클로프로필보론산(16.8g, 196m㏖, 8 eq), K3PO4(15.6g, 73.5m㏖, 3 eq) 및 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(2.00g, 2.45m㏖, 0.1 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기시키고, 질소로 3회 퍼지하였고, 110℃로 가온시키고, N2 분위기 하에 16시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 잔사에 물(150㎖)을 첨가하고, 2상 혼합물을 에틸 아세테이트(3×150㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(3×100㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-((5-사이클로프로필피리딘-2-일)(페닐)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드를 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C19H24N2OS에 대한 [M + H]+ 계산치: 329.2; 실측치 329.2.
단계 d: 0℃에서 N2 분위기 하에 에틸 아세테이트(10㎖) 중 N-((5-사이클로프로필피리딘-2-일)(페닐)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(5g, 15.2m㏖, 1 eq)의 용액에 에틸 아세테이트 중 HCl(4M, 20㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과시키고, 얻어진 고체를 감압 하에 건조시켜(5-사이클로프로필피리딘-2-일)(페닐)메탄아민 하이드로클로라이드를 제공하였고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS (ESI): m/z: C15H16N2에 대한 [M + H]+ 계산치: 225.1; 실측치 225.2.
단계 e: -20℃에서 N2 분위기 하에 CH3CN(30㎖) 중 (5-사이클로프로필피리딘-2-일)(페닐)메탄아민 하이드로클로라이드(3.50g, 13.4m㏖, 1 eq)의 용액에 1-메틸-1H-이미다졸(NMI, 4.69g, 57.1m㏖, 3 eq) 및 (2S,4R)-1-(tert-뷰톡시카보닐)-4-플루오로피롤리딘-2-카복실산(3.76g, 16.1m㏖, 1.2 eq)을 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후에, N,N,N',N'-테트라메틸클로로폼아미디늄 헥사플루오로포스페이트(4.52g, 16.1m㏖, 1.2 eq)를 한 번에 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 -20℃에서 2시간 동안 N2 분위기 하에 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물은 H2O(30㎖)로 반응을 중단시키고, 에틸 아세테이트(3×30㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(3×30㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-뷰틸(2S,4R)-2-(((5-사이클로프로필피리딘-2-일)(페닐)메틸)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트를 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C25H30FN3O3에 대한 [M + H]+ 계산치: 440.2; 실측치 440.3.
단계 f: 0℃에서 1,4-다이옥산(5㎖) 중 tert-뷰틸(2S,4R)-2-(((5-사이클로프로필피리딘-2-일)(페닐)메틸)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트(7g, 조질)의 용액에 HCl/다이옥산(4M, 50㎖)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 고체를 MTBE(3×10㎖)로 세척하고, 감압 하에 건조시켜 (2S,4R)-N-((5-사이클로프로필피리딘-2-일)(페닐)메틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(6.5g)를 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C20H22FN3O에 대한 [M + H]+ 계산치: 340.2; 실측치 340.2.
단계 g: 0℃에서 DMF(50㎖) 중 (2S,4R)-N-((5-사이클로프로필피리딘-2-일)(페닐)메틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(6.50g, 17.3m㏖, 1 eq)의 용액에 4-메틸몰폴린(NMM, 7.00g, 69.2m㏖, 4 eq), 2 내지 (1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)아세트산(2.63g, 20.8m㏖, 1.2 eq) 및 T3P(27.5g, 43.2m㏖, 에틸 아세테이트 중 50%, 2.5 eq)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 N2 분위기 하에 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물은 0℃에서 H2O(60㎖)로 반응을 중단시키고, 에틸 아세테이트(3×100㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(70㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 잔사를 칼럼 크로마토그래피 및 카이랄 SFC (칼럼: REGIS (s,s) WHELK-O1 (250mm×50mm,10 μm); 이동상: [상 A: CO2, 상 B: EtOH 중 0.1%NH3(aq)]; 40% B에서 등용매, 3.4분)에 의해 정제하여 (2S,4R)-1-(2-(1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)아세틸)-N-((S) 또는 (R)-(5-사이클로프로필피리딘-2-일)(페닐)메틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(화합물 497; 제1 용리 이성질체) 및 (2S,4R)-1-(2-(1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)아세틸)-N-((R) 또는 (S)-(5-사이클로프로필피리딘-2-일)(페닐)메틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(화합물 498; 제2 용리 이성질체)를 제공하였다.
제1 용리 이성질체(화합물 497): 1H NMR (4.4:1 회전이성질체 비, 별표는 별도의 부수적 회전이성질체 피크를 나타내고, 모호한 피크는 보고되지 않음, 400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.30 - 8.21 (m, 1H), 7.55 - 7.39 (m, 2H), 7.38 - 7.14 (m, 5H), 6.18* (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.44 - 5.18 (m, 1H), 4.70 (t, 1H), 4.15 - 4.02 (m, 1H), 3.97 - 3.75 (m, 3H), 3.70 - 3.50* (m, 2H), 2.85 - 2.70* (m, 1H), 2.65 - 2.50 (m, 1H), 2.37 - 2.06 (m, 1H), 2.00 - 1.84 (m, 1H), 1.08 - 0.95 (m, 2H), 0.75 - 0.62 (m, 2H). LC-MS (ESI): m/z: C26H25FN6O2에 대한 [M + H]+ 계산치: 449.2; 실측치 449.2.
제2 용리 이성질체(화합물 498): 1H NMR (4.4:1 회전이성질체 비, 별표는 별도의 부수적 회전이성질체 피크를 나타내고, 모호한 피크는 보고되지 않음, 400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.30 - 8.21 (m, 1H), 7.53 - 7.39 (m, 2H), 7.38 - 7.17 (m, 6H), 6.18* (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.44 - 5.18 (m, 1H), 4.70 (t, J = 9.3, 7.7 Hz, 1H), 4.15 - 4.02 (m, 1H), 3.98 - 3.75 (m, 3H), 3.68 - 3.51* (m, 2H), 2.85 - 2.69* (m, 1H), 2.65 - 2.50 (m, 1H), 2.38 - 2.05 (m, 1H), 2.00 - 1.83 (m, 1H), 1.08 - 0.95 (m, 2H), 0.79 - 0.60 (m, 2H). LC-MS (ESI): m/z: C26H25FN6O2에 대한 [M + H]+ 계산치: 449.2; 실측치 449.1.
적절한 출발 물질을 이용해서 화합물 497 및 화합물 498과 유사한 절차를 이용하여 표 T-7의 다음의 화합물을 합성하였다.
[표 T-7]
실시예 S-8: (2 S ,4 R )- N -(( S )-(5-(3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)-6-플루오로피리딘-2-일)(페닐)메틸)-1-(2-(3-에틸-5-메틸-2,4-다이옥소-3,4-다이하이드로피리미딘-1(2 H )-일)아세틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(화합물 501)의 합성
단계 a: 25℃에서 N2 하에 CHCl3 (90㎖) 중 3-브로모-2-플루오로-6-메틸피리딘(9.00g, 47.3m㏖, 1.00 eq)의 용액에 N-브로모석신이미드(NBS, 10.1g, 56.8m㏖, 1.20 eq) 및 아조다이아이소뷰티로나이트릴(AIBN, 777㎎, 4.74m㏖, 0.1 eq)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 80℃까지 가온시키고 5시간 동안 교반하였다. 이때에, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시켰고, 물(200㎖)에 부었다. 얻어진 2상 혼합물을 다이클로로메탄(2×100㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(200㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-브로모-6-(브로모메틸)-2-플루오로피리딘을 얻었다. LC-MS (ESI): m/z: C6H4Br2FN에 대한 [M + H]+ 계산치: 267.9; 실측치 267.9
단계 b: 20℃에서 N2 하에 MeCN(130㎖) 중 3-브로모-6-(브로모메틸)-2-플루오로피리딘(13.0g, 38.6m㏖, 80% 순도, 1.00 eq)의 용액에 N-메틸몰폴린 N-옥사이드(NMMO, 9.06g, 77.3m㏖, 8.16㎖, 2.00 eq)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물(200㎖)에 붓고, 다이클로로메탄(2×100㎖)으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(200㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-브로모-6-플루오로피콜린알데하이드를 얻었다.
단계 c: 20℃에서 N2 하에 DCM(50㎖) 중 5-브로모-6-플루오로피콜린알데하이드(5.00g, 24.5m㏖, 1.00 eq)와 (S)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(3.27g, 26.9m㏖, 1.10 eq)의 혼합물에 Cs2CO3(8.78g, 26.9m㏖, 1.10 eq)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 10분 동안 교반한 후에 이를 40℃로 가온시키고, 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물(50㎖)에 부었다. 얻어진 2상 혼합물을 다이클로로메탄(2×50㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(200㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (S,E)-N-((5-브로모-6-플루오로피리딘-2-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드를 얻었다.
단계 d: -65℃에서 N2 하에 DCM(70㎖) 중 (S,E)-N-((5-브로모-6-플루오로피리딘-2-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(7.04g, 22.9m㏖, 1.00 eq)의 용액에 페닐마그네슘 브로마이드(5.41g, 29.8m㏖, 1.30 eq)를 적가 방식으로 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 -65℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 물(100㎖)에 부었다. 얻어진 2상 혼합물을 다이클로로메탄(2×100)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(100㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (S)-N-((S)-(5-브로모-6-플루오로피리딘-2-일)(페닐)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드를 제공하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 e: 0℃에서 EtOAc(30㎖) 중 (S)-N-((S)-(5-브로모-6-플루오로피리딘-2-일)(페닐)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(7.50g, 19.4m㏖, 1.00 eq)의 용액에 HCl/EtOAc(30㎖)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 (S)-(5-브로모-6-플루오로피리딘-2-일)(페닐)메탄아민 하이드로클로라이드(6.18g)를 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C12H10BrFN2에 대한 [M + H]+ 계산치: 281.0; 실측치: 281.0.
단계 f: -20℃에서 DMF(5㎖) 중 (S)-(5-브로모-6-플루오로피리딘-2-일)(페닐)메탄아민 하이드로클로라이드(0.5g, 1.78m㏖, 1.00 eq)와 (2S,4R)-1-(tert-뷰톡시카보닐)-4-플루오로피롤리딘-2-카복실산(456㎎, 1.96m㏖, 1.10 eq)의 혼합물에 N-메틸몰폴린(NMM, 5.34m㏖, 3.00 eq) 및 2,4,6-트라이프로필-1,3,5,2,4,6-트라이옥사트라이포스포리난-2,4,6-트라이옥사이드(T3P, 3.56m㏖, 2.12㎖, 50% 순도, 2.00 eq)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 0℃로 가온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 물(20㎖)에 부었다. 얻어진 2상 혼합물을 다이클로로메탄(2×50㎖)으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(20㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-뷰틸(2S,4R)-2-(((S)-(5-브로모-6-플루오로피리딘-2-일)(페닐)메틸)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트(0.7g)를 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C22H24BrF2N3O3에 대한 [M - t-Bu + H + H]+ 계산치: 440.0; 실측치: 440.1.
단계 g: 25℃에서 N2 하에 1,2-다이메톡시에탄(DME, 12㎖) 중 tert-뷰틸(2S,4R)-2-(((S)-(5-브로모-6-플루오로피리딘-2-일)(페닐)메틸)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트(700㎎, 1.41m㏖, 1.00 eq)와 3-브로모-1,1-다이플루오로사이클로부탄(482㎎, 2.82m㏖, 2.00 eq)의 용액에 염화니켈(II) 에틸렌 글리콜 다이메틸 에터 복합체(NiCl2·글라임, 3.1㎎, 14.1μ㏖, 0.01 eq), 4,4-다이-tert-뷰틸-2,2-바이피리딜(dtbpy, 3.79㎎, 14.1μ㏖, 0.01 eq), Na2CO3(298㎎, 2.82m㏖, 2.00 eq), 트리스(트라이메틸실릴)실란(TTMSS, 350㎎, 1.41m㏖, 1 eq) 및 (Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbpy))PF6(CAS: 870987-63-6, 15.8㎎, 14.1μ㏖, 0.01 eq)를 한 번에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 16시간 동안 N2 하에 25℃에서 34W 블루 LED 하에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 조질의 잔사 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-뷰틸(2S,4R)-2-(((S)-(5-(3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)-6-플루오로피리딘-2-일)(페닐)메틸)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트를 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C26H29F4N3O3에 대한 [M - t-Bu + H + H]+ 계산치: 452.1; 실측치: 452.1.
단계 h: 0℃에서 EtOAc(1㎖) 중 tert-뷰틸(2S,4R)-2-(((S)-(5-(3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)-6-플루오로피리딘-2-일)(페닐)메틸)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트(173㎎, 341μ㏖, 1.00 eq)의 용액에 HCl/EtOAc(4M, 2㎖)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 이어서 혼합물을 감압 하에 농축시켜 조질의 잔사를 제공하였다. 이 잔사를 DCM(20㎖)중에서 희석시키고 포화 수성 NaHCO3 용액을 이용해서 pH = 7로 조절하였다. 이어서, 반응 혼합물을 DCM(3×45㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 농축시켜 (2S,4R)-N-((S)-(5-(3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)-6-플루오로피리딘-2-일)(페닐)메틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드를 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C21H21F4N3O에 대한 [M + H]+ 계산치: 408.2; 실측치: 408.2.
단계 i: 0℃에서 N2 하에 DMF(3㎖) 중 (2S,4R)-N-((S)-(5-(3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)-6-플루오로피리딘-2-일)(페닐)메틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(80.0㎎, 196μ㏖, 1 eq)와 2-(3-에틸-5-메틸-2,4-다이옥소-3,4-다이하이드로피리미딘-1(2H)-일)아세트산(62.5㎎, 295μ㏖, 1.5 eq)의 혼합물에 2,4,6-트라이프로필-1,3,5,2,4,6-트라이옥사트라이포스포리난-2,4,6-트라이옥사이드(T3P, 250㎎, 393μ㏖, 50% 순도, 2 eq)와 N-메틸몰폴린(NMM, 79.5㎎, 785μ㏖, 4 eq)을 한 번에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 20℃로 가온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 20℃에서 H2O(20㎖)로 희석시키고, EtOAc(3×10㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(20㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 분취-HPLC에 의해 정제하여 (2S,4R)-N-((S)-(5-(3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)-6-플루오로피리딘-2-일)(페닐)메틸)-1-(2-(3-에틸-5-메틸-2,4-다이옥소-3,4-다이하이드로피리미딘-1(2H)-일)아세틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드를 얻었다. 1H NMR (4.3:1 회전이성질체 비, 별표는 별도의 부수적 회전이성질체 피크를 나타내고, 모호한 피크는 보고되지 않음, 400 MHz, 메탄올-d 4) δ 7.88 - 7.78 (m, 1H), 7.44 - 7.37* (m, 2H), 7.37 - 7.18 (m, 7H), 7.06* (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.19* (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.50 - 5.18 (m, 1H), 4.92 - 4.77 (m, 1H), 4.76 - 4.68 (m, 1H), 4.58* (d, J = 16.3 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 4.15 - 3.77 (m, 4H), 3.53 - 3.43 (m, 1H), 3.06 - 2.91 (m, 2H), 2.86 - 2.55 (m, 3H), 2.27 - 2.07 (m, 1H), 1.92 - 1.84 (m, 3H), 1.16 (t, J = 7.0 Hz, 3H). LC-MS (ESI): m/z: C30H31F4N5O4에 대한 [M + H]+ 계산치: 602.2; 실측치: 602.3.
적절한 출발 물질을 이용해서 화합물 501과 유사한 절차를 이용하여 표 T-8의 다음의 화합물을 합성하였다.
[표 T-8]
실시예 S-9: (2 S ,4 R )- N -(( S )-(5-(3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)피리딘-2-일)(페닐)메틸)-1-((다이메틸카바모일)글리실)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(화합물 532)의 합성
단계 a: 0℃에서 N2 하에 THF(400㎖) 중 6-브로모니코틴산(40g, 198m㏖, 1 eq)의 용액에 BH3*Me2S(10M, 59.40㎖, 3 eq)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 20℃까지 가온시키고, 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 순차적으로 MeOH(200㎖), H2O(100㎖) 및 포화 수성 K2CO3(100㎖)로 반응을 중단시켰다. 이어서, 얻어진 2상 혼합물 EtOAc(3×200㎖)로 추출하였고, 합한 유기 추출물을 물로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (6-브로모피리딘-3-일)메탄올을 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C6H6BrNO에 대한 [M + H]+ 계산치: 188.0; 실측치: 188.0.
단계 b: 0℃에서 DCM(150㎖) 중 (6-브로모피리딘-3-일)메탄올(16.2g, 86.3m㏖, 1 eq)과 PPh3(26.0g, 99.7m㏖, 1.15 eq)의 용액에 N-브로모석신이미드(NBS, 17.7g, 99.7m㏖, 1.15 eq)를 첨가하였다. 이어서, 얻어진 혼합물을 20℃로 가온시키고, 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 20℃에서 H2O(200㎖)의 첨가에 의해 반응 중단시켰고, 얻어진 2상 혼합물을 EtOAc(3×200㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(400㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-브로모-5-(브로모메틸)피리딘을 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C6H5Br2N에 대한 [M + H]+ 계산치: 249.9; 실측치: 249.9.
단계 c: 0℃에서 CH3CN(30㎖) 중 트라이메틸실릴 사이아나이드(TMSCN, 12.5g, 126m㏖, 15.7㎖, 1 eq)의 용액에 테트라뷰틸암모늄 플루오라이드(TBAF, 1M, 126㎖, 1.5 eq)를 첨가하고, 얻어진 혼합물을 0.5시간 동안 0℃에서 교반하였다. 이어서, CH3CN(100㎖) 중 2-브로모-5-(브로모메틸)피리딘(21.1g, 84.9m㏖, 1 eq)을 반응 혼합물에 첨가하였고, 얻어진 혼합물을 20℃로 가온시키고, 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, H2O(150㎖)의 첨가에 의해 반응을 중단시켰다. 이어서, 얻어진 2상 혼합물을 EtOAc(3×100㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(200㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-(6-브로모피리딘-3-일)아세토나이트릴을 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C7H5BrN2에 대한 [M + H]+ 계산치: 197.0; 실측치: 197.0.
단계 d: 0℃에서 N2 하에 다이메틸아세트아마이드(DMA, 130㎖) 중 2-(6-브로모피리딘-3-일)아세토나이트릴(13.5g, 68.5m㏖, 1 eq)의 용액에 NaH(5.48g, 137m㏖, 60% 순도, 2 eq)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였고, 이어서, [2,2-다이플루오로-3-(트라이플루오로메틸설폰일옥시)프로필] 트라이플루오로메탄설포네이트(30.9g, 82.2m㏖, 1.2 eq)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 얻어진 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃에서 얼음물(100㎖)의 첨가에 의해 반응 중단시켰고, 얻어진 2상 혼합물을 EtOAc(3×100㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(200㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-(6-브로모피리딘-3-일)-3,3-다이플루오로사이클로부탄-1-카보나이트릴을 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C10H7BrF2N2에 대한 [M + H]+ 계산치: 273.0; 실측치: 273.0.
단계 e: 수성 H2SO4 (40㎖, 50%) 중 1-(6-브로모피리딘-3-일)-3,3-다이플루오로사이클로부탄-1-카보나이트릴(2.34g, 8.57m㏖, 1 eq)의 혼합물을 100℃로 가온시키고, 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 0℃에서 포화 수성 K2CO3를 이용해서 pH = 6으로 조절하였다. 이어서, 얻어진 혼합물을 EtOAc(2×50㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(50㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 농축시켜 1-(6-브로모피리딘-3-일)-3,3-다이플루오로사이클로부탄-1-카복실산을 제공하였다. 얻어진 조질의 잔사를 추가 정제 없이 다음 단계를 위해 사용하였다. LC-MS (ESI): m/z: C10H8BrF2NO2에 대한 [M + H]+ 계산치: 292.0; 실측치: 292.0.
단계 f: DMSO(10㎖) 중 1-(6-브로모피리딘-3-일)-3,3-다이플루오로사이클로부탄-1-카복실산(2.30g, 7.87m㏖, 1 eq)과 KF(2.29g, 39.4m㏖, 5 eq)의 혼합물을 140℃로 가온시키고, 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 얼음물(50㎖)에 부었다. 얻어진 2상 혼합물을 EtOAc(2×50㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(50㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-브로모-5-(3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)피리딘을 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C9H8BrF2N에 대한 [M + H]+ 계산치: 248.0; 실측치: 248.1.
단계 g: 다이옥산(100㎖) 및 H2O(10㎖) 중 2-브로모-5-(3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)피리딘(6g, 24.1m㏖, 1 eq), 포타슘 비닐트라이플루오로보레이트(4.86g, 36.2m㏖, 1.5 eq), Cs2CO3(15.7g, 48.3m㏖, 2 eq) 및 Pd(PPh3)4(2g, 1.73m㏖, 0.07 eq)의 혼합물을 탈기시키고, N2 하에 두고, 100℃로 가온시키고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 5-(3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)-2-비닐피리딘을 얻었고, 이를 추가 정제 또는 특성규명 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 h: 0℃에서 THF(100㎖) 및 H2O(30㎖) 중 5-(3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)-2-비닐피리딘(4g, 20.4m㏖, 1 eq)의 용액에 NaIO4(17.5g, 81.9m㏖, 4 eq) 및 K2OsO4*2H2O(377㎎, 1.02m㏖, 0.05 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃로 가온시키고, 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과시키고, 2상 혼합물을 에틸 아세테이트(3×50㎖)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(30㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-(3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)피콜린알데하이드를 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C10H9F2NO에 대한 [M + H]+ 계산치: 198.0; 실측치: 198.0.
단계 i: DCM(50㎖) 중 5-(3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)피콜린알데하이드(2.5g, 12.6m㏖, 1 eq), (S)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(1.69g, 13.9m㏖, 1.1 eq)와 Cs2CO3(6.20g, 19.0m㏖, 1.5 eq)의 혼합물을 40℃까지 가온시키고 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과시키고, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (S,E)-N-((5-(3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)피리딘-2-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드를 얻었다. LC-MS (ESI): m/z: C14H18F2N2OS에 대한 [M + H]+ 계산치: 301.1; 실측치: 301.1.
단계 j: -60℃에서 DCM(50㎖) 중 (S,E)-N-((5-(3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)피리딘-2-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(3.50g, 11.6m㏖, 1 eq)의 교반 용액에 페닐마그네슘 브로마이드(3M, 5.83㎖, 1.5 eq)를 적가 방식으로 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 0℃로 가온시키고, 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물은 0℃에서 포화 수성 NH4Cl(30㎖)로 반응을 중단시켰다. 이어서, 얻어진 2상 혼합물을 DCM(2×30㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(80㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (S)-N-[(S)-[5-(3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)-2-피리딜]-페닐-메틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아마이드를 얻었다. LC-MS (ESI): m/z: C20H24F2N2OS에 대한 [M + H]+ 계산치: 379.2; 실측치: 379.2.
단계 k: 0℃에서 다이옥산(20㎖) 중 (S)-N-[(S)-[5-(3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)-2-피리딜]-페닐-메틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아마이드(4.0g, 10.5m㏖, 1 eq)의 혼합물에 HCl/다이옥산(4M, 30㎖, 11.3 eq)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였고, 이어서, 반응 이어서 혼합물을 감압 하에 농축시켜 (S)-(5-(3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)피리딘-2-일)(페닐)메탄암모늄 클로라이드를 제공하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS (ESI): m/z: C16H16F2N2에 대한 [M + H]+ 계산치: 275.1; 실측치: 275.2.
단계 l: -20℃에서 N2 하에 MeCN(50㎖) 중 (S)-(5-(3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)피리딘-2-일)(페닐)메탄암모늄 클로라이드(3.09g, 10.3m㏖, 1 eq)와 (2S,4R)-1-tert-뷰톡시카보닐-4-플루오로-피롤리딘-2-카복실산(2.88g, 12.3m㏖, 1.2 eq)의 혼합물에 1-메틸이미다졸(NMI, 2.54g, 30.8m㏖, 3 eq) 및 클로로-N,N,N',N'-테트라메틸폼아미디늄 헥사플루오로포스페이트(TCFH, 3.47g, 12.3m㏖, 1.2 eq)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 -20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 H2O(100㎖)로 반응 중단시켰고, 얻어진 2상 혼합물을 EtOAc(2×100㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(100㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-뷰틸(2S,4R)-2-(((S)-(5-(3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)피리딘-2-일)(페닐)메틸)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트를 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C26H30F3N3O3에 대한 [M + H]+ 계산치: 490.2; 실측치: 490.3
단계 m: 0℃에서 EtOAc(30㎖) 중 tert-뷰틸(2S,4R)-2-(((S)-(5-(3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)피리딘-2-일)(페닐)메틸)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트(5.00g, 10.2m㏖, 1 eq)의 용액에 HCl/EtOAc(4M, 30mL)를 적가 방식으로 첨가하였다. 이어서, 반응물을 25℃로 가온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 i-PrOH/EtOH(비=4:1, 150㎖)와 함께 분쇄하여 (2S,4R)-2-(((S)-(5-(3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)피리딘-2-일)(페닐)메틸)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-이움 클로라이드를 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C21H22F3N3O에 대한 [M + H]+ 계산치: 390.2; 실측치: 390.3.
단계 n: 0℃에서 DCM(3㎖) 중 (2S,4R)-2-(((S)-(5-(3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)피리딘-2-일)(페닐)메틸)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-이움 클로라이드(80㎎, 205μ㏖, 1 eq) 및 (다이메틸카바모일)글리신(36.0㎎, 246μ㏖, 1.2 eq)의 용액에 N-메틸몰폴린(NMM, 104㎎, 1.03m㏖, 5 eq) 및 2,4,6-트라이프로필-1,3,5,2,4,6-트라이옥사트라이포스포리난-2,4,6-트라이옥사이드(T3P, 196㎎, 308μ㏖, 50% 순도, 1.5 eq)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃에서 물(10㎖)에 부었고, 10분 동안 교반하였다. 이어서, 2상 혼합물을 에틸 아세테이트(3×10㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(10㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 분취-HPLC에 의해 정제하여 (2S,4R)-N-((S)-(5-(3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)피리딘-2-일)(페닐)메틸)-1-((다이메틸카바모일)글리실)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드를 제공하였다. 1H NMR (2.3:1 회전이성질체 비, 별표는 부수적 회전이성질체 피크를 나타내고, 모호한 피크는 보고되지 않음, 400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.27* (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.50 - 8.41 (m, 1H), 7.80 - 7.71 (m, 1H), 7.48 - 7.40 (m, 1H), 7.37 - 7.18 (m, 4H), 6.46 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 6.35* (t, J = 5.6 Hz, 1H), 6.16 - 6.05 (m, 1H), 5.46 - 5.18 (m, 1H), 4.85* (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.60 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 4.03 - 3.83 (m, 2H), 3.75 - 3.57 (m, 2H), 3.51 - 3.22 (m, 4H), 3.06 - 2.91 (m, 2H), 2.84 - 2.68 (m, 4H), 2.23 - 1.85 (m, 2H). LC-MS (ESI): m/z: C26H30F3N5O3에 대한 [M + H]+ 계산치: 518.2; 실측치: 518.4.
적절한 출발 물질을 이용해서 화합물 532와 유사한 절차를 이용하여 표 T-9의 다음의 화합물을 합성하였다.
[표 T-9]
실시예 S-10: (2 S ,4 R )-1-((아제티딘-1-카보닐)글리실)- N -(( S )-(4-(3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)-3-플루오로페닐)(페닐)메틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드 및 (2 S ,4 R )-1-((아제티딘-1-카보닐)글리실)- N -(( R )-(4-(3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)-3-플루오로페닐)(페닐)메틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(화합물 544 및 545)의 합성
단계 a: 40℃에서 DCM(150㎖) 중 4-브로모-3-플루오로벤즈알데하이드(25g, 123m㏖, 1 eq), (R)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(16.4g, 135m㏖, 1.1 eq) 및 Cs2CO3(60.1g, 184m㏖, 1.5 eq)의 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과시키고, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (R,E)-N-(4-브로모-3-플루오로벤질리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(37g)를 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C11H13BrFNOS에 대한 [M + H]+ 계산치: 306.0; 실측치: 305.9.
단계 b: -60℃에서 DCM(150㎖) 중 (R,E)-N-(4-브로모-3-플루오로벤질리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(37g, 120m㏖, 1 eq)의 용액에 페닐마그네슘 브로마이드(3M, 48.3㎖, 1.2 eq)를 적가 방식으로 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 -60℃에서 1시간 동안 교반한 후에 이를 0℃로 가온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물은 0℃에서 포화 수성 NH4Cl(300㎖)의 첨가에 의해 반응을 중단시켰다. 얻어진 2상 혼합물을 EtOAc(3×150㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(100㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (R)-N-((S)-(4-브로모-3-플루오로페닐)(페닐)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드를 얻었다. LC-MS (ESI): m/z: C17H19BrFNOS에 대한 [M + H]+ 계산치: 384.0; 실측치: 383.9.
단계 c: 0℃에서 다이옥산(200㎖) 중 (R)-N-((S)-(4-브로모-3-플루오로페닐)(페닐)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(45g, 117m㏖, 1 eq)의 혼합물에 HCl/다이옥산(4M, 500㎖)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과시키고, 백색 고체를 석유 에터(3×50㎖)로 세척하였다. 이어서, 세척된 고체를 감압 하에 건조시켰다. 얻어진 잔사를 2-메톡시-2-메틸프로판과 함께 분쇄하여 (S)-(4-브로모-3-플루오로페닐)(페닐)메탄암모늄 클로라이드를 얻었다. LC-MS (ESI): m/z: C13H11BrFN에 대한 [M - NH2]+ 계산치: 263.0; 실측치: 263.0.
단계 d: -20℃에서 CH3CN(300㎖) 중 (S)-(4-브로모-3-플루오로페닐)(페닐)메탄암모늄 클로라이드(20g, 63.1m㏖, 1 eq), (2S,4R)-1-(tert-뷰톡시카보닐)-4-플루오로피롤리딘-2-카복실산(17.6g, 75.8m㏖, 1.2 eq)의 용액에 N-메틸이미다졸(NMI, 25.9g, 315m㏖, 5 eq) 및 클로로-N,N,N',N'-테트라메틸폼아미디늄 헥사플루오로포스페이트(TCFH, 19.5g, 69.4m㏖, 1.1 eq)를 첨가하였다. 이어서, 얻어진 혼합물을 -20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물은 20℃에서 H2O(500㎖)의 첨가에 의해 반응을 중단시키고, EtOAc(3×200㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(100㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-뷰틸(2S,4R)-2-(((S)-(4-브로모-3-플루오로페닐)(페닐)메틸)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트를 얻었다. LC-MS (ESI): m/z: C23H25BrF2N2O3에 대한 [M + H]+ 계산치: 495.1; 실측치: 495.0.
단계 e: 25℃에서 N2 하에 다이메틸아세트아마이드(DME, 10㎖) 중 tert-뷰틸(2S,4R)-2-(((S)-(4-브로모-3-플루오로페닐)(페닐)메틸)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트(5g, 10.0m㏖, 1 eq)의 용액에 3-브로모-1,1-다이플루오로-사이클로부탄(2.59g, 15.1m㏖, 1.5 eq), 염화니켈(II) 에틸렌 글리콜 다이메틸 에터 복합체(NiCl2·글라임, 11.0㎎, 50.4μ㏖, 0.005 eq), 4,4-다이-tert-뷰틸-2,2-바이피리딜(dtbpy, 13.5㎎, 50.4μ㏖, 0.005 eq), Na2CO3(2.14g, 20.1m㏖, 2 eq), 트리스(트라이메틸실릴)실란(TTMSS, 2.51g, 10.0m㏖, 3.11㎖, 1 eq) 및 (Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbpy))PF6(113㎎, 100μ㏖, 0.01 eq)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 N2 하에 25℃에서 34W 블루 LED 하에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과시키고, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-뷰틸(2S,4R)-2-(((S)-(4-(3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)-3-플루오로페닐)(페닐)메틸)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트를 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C27H30F4N2O3에 대한 [M + H]+ 계산치: 507.2; 실측치: 507.2.
단계 f: 0℃에서 다이옥산(20㎖) 중 tert-뷰틸(2S,4R)-2-(((S)-(4-(3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)-3-플루오로페닐)(페닐)메틸)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트(2.5g, 4.94m㏖, 1 eq)의 혼합물에 HCl/다이옥산(4M, 20㎖)을 첨가하였고, 얻어진 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 이어서 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 얻어진 조질의 잔사를 아이소프로판올 (20㎖)로부터 재결정화하여 (2S,4R)-2-(((S)-(4-(3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)-3-플루오로페닐)(페닐)메틸)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-이움 클로라이드를 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C22H22F4N2O에 대한 [M + H]+ 계산치: 407.2; 실측치: 407.1.
단계 g: 0℃에서 DMF(1㎖) 중 (2S,4R)-2-(((S)-(4-(3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)-3-플루오로페닐)(페닐)메틸)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-이움 클로라이드(130㎎, 294μ㏖, 1 eq)의 용액에 2-(아제티딘-1-카복스아미도)아세트산(68.6㎎, 352μ㏖, 1.2 eq, HCl 염), N-메틸몰폴린(NMM, 178㎎, 1.76m㏖, 6 eq) 및 2,4,6-트라이프로필-1,3,5,2,4,6-트라이옥사트라이포스포리난-2,4,6-트라이옥사이드(T3P, 374㎎, 587μ㏖, 50% 순도, 2 eq)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물은 H2O(10㎖)의 첨가에 의해 반응을 중단시켰다. 이어서, 얻어진 2상 혼합물을 EtOAc(3×10㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 수성 NaCl(3×10㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 분취-HPLC에 의해 정제하여 (2S,4R)-1-((아제티딘-1-카보닐)글리실)-N-((S)-(4-(3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)-3-플루오로페닐)(페닐)메틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드 및 (2S,4R)-1-((아제티딘-1-카보닐)글리실)-N-((R)-(4-(3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)-3-플루오로페닐)(페닐)메틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드의 혼합물을 제공하였다. 이어서, 카이랄 SFC를 이용해서 이 정제된 혼합물을 분리시켜 (2S,4R)-1-((아제티딘-1-카보닐)글리실)-N-((S)-(4-(3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)-3-플루오로페닐)(페닐)메틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(주요 이성질체, 화합물 544) 및 (2S,4R)-1-((아제티딘-1-카보닐)글리실)-N-((R)-(4-(3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)-3-플루오로페닐)(페닐)메틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(부수적 이성질체, 화합물 545)를 제공하였다.
주요 이성질체(화합물 544): 1H NMR (3:1 회전이성질체 비, 별표는 부수적 회전이성질체 피크를 나타내고, 모호한 피크는 보고되지 않음, 400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.22 (d, J = 8.1 Hz, 0H), 8.85 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.42 - 7.21 (m, 7H), 7.18 - 7.04 (m, 3H), 6.40 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 6.28 (t, J = 5.8 Hz, 0H), 6.14 - 6.03 (m, 1H), 5.47 - 5.19 (m, 2H), 4.72 (t, J = 8.1 Hz, 0H), 4.52 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.02 - 3.58 (m, 11H), 3.55 - 3.43 (m, 1H), 3.05 - 2.90 (m, 2H), 2.83 - 2.64 (m, 2H), 2.48 - 2.36 (m, 1H), 2.18 - 2.05 (m, 3H), 2.04 - 1.83 (m, 1H). LC-MS (ESI): m/z: C28H30F4N4O3에 대한 [M + H]+ 계산치: 547.2; 실측치 547.3.
부수적 이성질체(화합물 545): 1H NMR (2.6:1 회전이성질체 비, 별표는 부수적 회전이성질체 피크를 나타내고, 모호한 피크는 보고되지 않음, 400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.22* (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.89 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.41 - 7.08 (m, 7H), 6.38 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 6.28* (t, J = 5.8 Hz, 1H), 6.14 - 6.03 (m, 1H), 5.48 - 5.20 (m, 1H), 4.72* (t, J = 8.1 Hz, 1H), 4.53 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.01 - 3.70 (m, 5H), 3.69 - 3.59 (m, 1H), 3.55 - 3.43 (m, 1H), 3.05 - 2.90 (m, 2H), 2.83 - 2.67 (m, 2H), 2.46 - 2.35 (m, 1H), 2.18 - 2.06 (m, 2H), 2.07 - 1.85 (m, 1H). LC-MS (ESI): m/z: C28H30F4N4O3에 대한 [M + H]+ 계산치: 547.2; 실측치 547.3.
적절한 출발 물질을 이용해서 화합물 544 및 545과 유사한 절차를 이용하여 표 T-10의 다음의 화합물을 합성하였다.
[표 T-10]
실시예 S-11: (2 S ,4 R )-4-플루오로- N -(( S )-(3-플루오로-4-(1-메틸사이클로프로필)페닐)(페닐)메틸)-1-(2-(5-메틸-2,4-다이옥소-3,4-다이하이드로피리미딘-1(2 H )-일)아세틸)피롤리딘-2-카복스아마이드 및 (2 S ,4 R )-4-플루오로- N -(( R )-(3-플루오로-4-(1-메틸사이클로프로필)페닐)(페닐)메틸)-1-(2-(5-메틸-2,4-다이옥소-3,4-다이하이드로피리미딘-1(2 H )-일)아세틸)피롤리딘-2-카복스아마이드(화합물 556 및 557)의 합성
단계 a: N2 하에서 다이옥산(200㎖) 및 H2O(10㎖) 중 메틸 4-브로모-3-플루오로-벤조에이트(25.0g, 107m㏖, 1　eq) 및 2-아이소프로펜일-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(36.0g, 214m㏖, 2 eq)의 용액에 K2CO3(44.4g, 321m㏖, 3　eq) 및 Pd(dppf)Cl2(3.15g, 4.30m㏖, 0.04 eq)를 첨가하였다. 이어서, 반응물을 100℃까지 가온시키고, N2 하에 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, H2O(100㎖)의 첨가에 의해 반응을 중단시켰다. 이어서, 얻어진 2상 혼합물을 EtOAc(3×100㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 H2O(2×50㎖)와 염수(2×50㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 3-플루오로-4-(프로프-1-엔-2-일)벤조에이트를 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C11H11FO2에 대한 [M + H]+ 계산치: 195.1; 실측치: 195.1.
단계 b: 0℃에서 DCM(100㎖)　중 ZnEt2(헥산 중 1M, 154㎖, 2.50 eq)의 용액에 15분에 걸쳐 DCM(30 ml) 중 TFA(18.3g, 160m㏖, 2.61　eq)를 적가하였다. 이어서, DCM(30㎖) 중 다이아이오도메탄(41.3g, 154m㏖, 12.4㎖, 2.50　eq)을 0℃에서 적가하였다. 15분 후에, DCM(30㎖) 중 메틸 3-플루오로-4-(프로프-1-엔-2-일)벤조에이트(12g, 61.7m㏖, 1　eq)를 0℃에서 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 20℃로 가온시키고, 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 0℃에서 포화 수성 NH4Cl(200㎖)에 붓고, 10분 동안 교반하였다. 이어서, 2상 혼합물을　에틸 아세테이트(3×100㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(100㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 3-플루오로-4-(1-메틸사이클로프로필)벤조에이트를 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C12H13FO2에 대한 [M + H]+ 계산치: 209.1; 실측치: 209.1.
단계 c: 0℃에서 THF(100㎖)　중 메틸 3-플루오로-4-(1-메틸사이클로프로필)벤조에이트(12g, 46.1m㏖, 18.1㎖, 80% 순도, 1 eq)의 용액에 다이아이소뷰틸알루미늄 하이드라이드　(DIBAL-H, THF 중 1M, 138㎖, 3 eq)를 첨가하였다. 이어서, 반응물을 20℃로 가온시키고, 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃에서 포화 수성 NH4Cl(100㎖)에 붓고, 10분 동안 교반하였다. 이어서, 2상 혼합물을　에틸 아세테이트(3×100㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(50㎖)로 세척하고 나서, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 농축시켜 (3-플루오로-4-(1-메틸사이클로프로필)페닐)메탄올을 제공하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS (ESI): m/z: C11H13FO에 대한 [M - H2O]+ 계산치: 163.1; 실측치: 163.1.
단계 d: 25℃에서 DCM(150㎖) 중 (3-플루오로-4-(1-메틸사이클로프로필)페닐)메탄올(8g, 44.3m㏖, 1　eq)의 용액에 MnO2(57.8g, 665m㏖, 15　eq)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 50℃까지 가온시키고, 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃에서 H2O(100㎖)에 붓고, 얻어진 2상 혼합물을 DCM(3×50㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(50㎖)로 세척하고 나서, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 농축시켜 3-플루오로-4-(1-메틸사이클로프로필)벤즈알데하이드를 제공하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS (ESI): m/z: C11H11FO에 대한 [M + H]+ 계산치: 179.1; 실측치: 179.1.
단계 e: 25℃에서 DCM(150㎖) 중 3-플루오로-4-(1-메틸사이클로프로필)벤즈알데하이드(10g, 56.1m㏖, 1 eq)와 (R)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(7.48g, 61.7m㏖, 1.1 eq)의 혼합물에 Cs2CO3(27.4g, 84.1m㏖, 1.5 eq)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 40℃까지 가온시키고 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃에서 H2O(50㎖)에 붓고, 얻어진 2상 혼합물을 DCM(3×50㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(50㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (R,E)-N-(3-플루오로-4-(1-메틸사이클로프로필)벤질리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드를 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C15H20FNOS에 대한 [M + H]+ 계산치: 282.1; 실측치: 282.0.
단계 f: -60℃에서 DCM(150㎖) 중 (R,E)-N-(3-플루오로-4-(1-메틸사이클로프로필)벤질리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(13g, 46.2m㏖, 1 eq)의 용액에 페닐마그네슘 브로마이드(3M, 18.4㎖, 1.2 eq)를 적가 방식으로 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 -60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃로 가온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물은 0℃에서 포화 수성 NH4Cl(100㎖)의 첨가에 의해 반응을 중단시키고, 얻어진 2상 혼합물을 EtOAc(3×50㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(30㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (R)-N-((S)-(3-플루오로-4-(1-메틸사이클로프로필)페닐)(페닐)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드를 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C21H26FNOS에 대한 [M + H]+ 계산치: 360.2; 실측치: 360.1.
단계 g: 0℃에서 다이옥산(100㎖) 중　(R)-N-((S)-(3-플루오로-4-(1-메틸사이클로프로필)페닐)(페닐)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(15g, 41.7m㏖, 1　eq)의 혼합물에 HCl/다이옥산(4M, 150㎖)을 첨가하였고, 얻어진 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다.　이어서, 반응 혼합물을 여과시키고, 필터 케이크를 석유 에터(3×50㎖)로 세척하였다.　이어서, 필터 케이크를 포화 수성 NaHCO3(200㎖)에 첨가하고, 20분 동안 교반하였다. 이어서, 얻어진 2상 혼합물을 에틸 아세테이트(3×100㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(50㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 농축시켜 (S)-(3-플루오로-4-(1-메틸사이클로프로필)페닐)(페닐)메탄아민을 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C17H18FN에 대한 [M - NH2]+ 계산치: 240.1; 실측치: 240.0.
단계 h: -20℃에서 CH3CN(20㎖) 중 (S)-(3-플루오로-4-(1-메틸사이클로프로필)페닐)(페닐)메탄아민(1.2g, 4.70m㏖, 1 eq)과 (2S,4R)-1-(tert-뷰톡시카보닐)-4-플루오로피롤리딘-2-카복실산(1.32g, 5.64m㏖, 1.2 eq)의 용액에 N-메틸이미다졸(NMI, 1.93g, 23.5m㏖, 1.87㎖, 5 eq) 및 클로로-N,N,N',N'-테트라메틸폼아미디늄 헥사플루오로포스페이트(TCFH, 1.58g, 5.64m㏖, 1.2 eq)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 -20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃로 가온시키고, H2O(50㎖)로 반응을 중단시켰다. 얻어진 2상 혼합물을 EtOAc(3×30㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(20㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-뷰틸(2S,4R)-4-플루오로-2-(((S)-(3-플루오로-4-(1-메틸사이클로프로필)페닐)(페닐)메틸)카바모일)피롤리딘-1-카복실레이트를 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C27H32F2N2O3에 대한 [M + H]+ 계산치: 471.2; 실측치: 471.1.
단계 i: 0℃에서 다이옥산(10㎖) 중 tert-뷰틸(2S,4R)-4-플루오로-2-(((S)-(3-플루오로-4-(1-메틸사이클로프로필)페닐)(페닐)메틸)카바모일)피롤리딘-1-카복실레이트(2g, 4.25m㏖, 1 eq)의 용액에 HCl/다이옥산(4M, 20㎖)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 이어서 혼합물을 감압 하에 농축시켜 (2S,4R)-4-플루오로-2-(((S)-(3-플루오로-4-(1-메틸사이클로프로필)페닐)(페닐)메틸)카바모일)피롤리딘-1-이움 클로라이드를 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C22H24F2N2O에 대한 [M + H]+ 계산치: 371.2; 실측치: 371.1.
단계 j: 0℃에서 DMF(1.00㎖) 중 (2S,4R)-4-플루오로-2-(((S)-(3-플루오로-4-(1-메틸사이클로프로필)페닐)(페닐)메틸)카바모일)피롤리딘-1-이움 클로라이드(100㎎, 270μ㏖, 1 eq)의 용액에 2-(5-메틸-2,4-다이옥소-피리미딘-1-일)아세트산(64.6㎎, 351μ㏖, 1.3 eq), N-메틸몰폴린(NMM, 149㎎, 1.47m㏖, 6 eq) 및 2,4,6-트라이프로필-1,3,5,2,4,6-트라이옥사트라이포스포리난-2,4,6-트라이옥사이드(T3P, 344㎎, 540μ㏖, 50% 순도, 2 eq)를 첨가하고, 얻어진 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 20℃로 15시간 동안 가온시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 H2O(10㎖)의 첨가에 의해 반응 중단시켰고, 얻어진 2상 혼합물을 EtOAc(3×10㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 수성 NaCl(2×10㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 분취-HPLC에 의해 정제하여 (2S,4R)-4-플루오로-N-((S)-(3-플루오로-4-(1-메틸사이클로프로필)페닐)(페닐)메틸)-1-(2-(5-메틸-2,4-다이옥소-3,4-다이하이드로피리미딘-1(2H)-일)아세틸)피롤리딘-2-카복스아마이드(주요 이성질체, 화합물 556) 및 (2S,4R)-4-플루오로-N-((R)-(3-플루오로-4-(1-메틸사이클로프로필)페닐)(페닐)메틸)-1-(2-(5-메틸-2,4-다이옥소-3,4-다이하이드로피리미딘-1(2H)-일)아세틸)피롤리딘-2-카복스아마이드(부수적 이성질체, 화합물 557)를 제공하였다.
주요 이성질체(화합물 556): 1H NMR (3.1:1 회전이성질체 비, 별표는 부수적 회전이성질체 피크를 나타내고, 모호한 피크는 보고되지 않음, 400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.30 (br s, 1H), 9.26* (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.38 - 7.20 (m, 7H), 7.11 - 7.02* (m, 2H), 7.02 - 6.93 (m, 2H), 6.10* (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.52 - 5.22 (m, 1H), 4.77* (t, J = 8.2 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.58 - 4.41 (m, 2H), 4.06 - 3.89 (m, 1H), 3.82 - 3.65 (m, 1H), 3.53 - 3.36* (m, 1H), 2.82 - 2.68* (m, 1H), 2.27 - 2.09* (m, 1H), 2.09 - 1.88 (m, 1H), 1.78 - 1.70 (m, 3H), 1.31 - 1.25 (m, 3H), 0.77 - 0.63 (m, 4H). LC-MS (ESI): m/z: C29H30F2N4O4에 대한 [M + H]+ 계산치: 537.2; 실측치 537.3.
부수적 이성질체(화합물 557): 1H NMR (3.3:1 회전이성질체 비, 별표는 부수적 회전이성질체 피크를 나타내고, 모호한 피크는 보고되지 않음, 400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.30 (br s, 1H), 9.27* (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.89 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.41 - 7.20 (m, 6H), 7.17 - 6.94 (m, 2H), 6.11* (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.54 - 5.21 (m, 1H), 4.77* (t, J = 8.2 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.54 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 4.05 - 3.86 (m, 1H), 3.83 - 3.65 (m, 1H), 3.53 - 3.36* (m, 1H), 2.25 - 1.87 (m, 1H), 1.78 - 1.70 (m, 3H), 1.30 - 1.21 (m, 3H), 0.75 - 0.62 (m, 4H). LC-MS (ESI): m/z: C29H30F2N4O4에 대한 [M + H]+ 계산치: 537.2; 실측치 537.3.
적절한 출발 물질을 이용해서 화합물 556 및 557과 유사한 절차를 이용하여 표 T-11의 다음의 화합물을 합성하였다.
[표 T-11]
실시예 S-12: (2 S ,4 R )-1-(( S ) 또는 ( R )-2-(1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-일)프로판오일)-4-플루오로- N -(( S )-(6-플루오로-5-(1-메틸사이클로프로필)피리딘-2-일)(페닐)메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드 및 (2 S ,4 R )-1-(( R ) 또는 ( S )-2-(1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-일)프로판오일)-4-플루오로- N -(( S )-(6-플루오로-5-(1-메틸사이클로프로필)피리딘-2-일)(페닐)메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드(화합물 586 및 587)의 합성
단계 a: -60℃에서 N2 하에 THF(125㎖) 중 2-브로모-6-플루오로피리딘(12.5g, 71.0m㏖, 1.00 eq)의 용액에 리튬 다이아이소프로필아마이드(LDA, THF 중 2M, 35.5㎖, 1.00 eq)를 적가 방식으로 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 -60℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 아세톤(6.19g, 106m㏖, 1.50 eq)을 -60℃에서 적가 방식으로 첨가하였다. 이어서, 얻어진 혼합물을 -60℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 0℃로 가온시키고, H2O(60㎖)의 첨가에 의해 반응을 중단시키고, 10분 동안 교반하였다. 얻어진 2상 혼합물을 에틸 아세테이트(3×100㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(20㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-(6-브로모-2-플루오로피리딘-3-일)프로판-2-올을 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C8H9BrFNO에 대한 [M + H]+ 계산치: 234.0; 실측치: 234.0.
단계 b: 25℃에서 톨루엔(135㎖) 중 2-(6-브로모-2-플루오로피리딘-3-일)프로판-2-올(13.5g, 57.7m㏖, 1.00 eq)의 용액에 TsOH(1.99g, 11.5m㏖, 0.20 eq)를 적가 방식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 125℃까지 가온시키고, 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, H2O(50㎖)의 첨가에 의해 반응을 중단시켰다. 얻어진 2상 혼합물을 에틸 아세테이트(3×50㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(20㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 6-브로모-2-플루오로-3-(프로프-1-엔-2-일)피리딘을 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C8H7BrFN에 대한 [M + H]+ 계산치: 216.0; 실측치: 216.0.
단계 c: MeOH(65㎖) 중 6-브로모-2-플루오로-3-(프로프-1-엔-2-일)피리딘(6.5g, 30.1m㏖, 1.00 eq)의 용액에 TEA(6.09g, 60.17m㏖, 2.00 eq) 및 Pd(dppf)Cl2(2.46g, 3.01m㏖, 0.10 eq)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 CO 분위기(50 psi) 하에 두고, 60℃로 가온시키고 나서, 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 6-플루오로-5-(프로프-1-엔-2-일)피콜리네이트를 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C10H10FNO2에 대한 [M + H]+ 계산치: 196.1; 실측치: 196.1.
단계 d: 0℃에서 ZnEt2(헥산 중 1M, 102㎖, 5.00 eq)의 용액에 DCM(24㎖) 중 TFA(102m㏖, 7.6㎖, 5.00 eq)를 적가 방식으로 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, DCM(22㎖) 중 CH2I2(27.4g, 102m㏖, 5.00 eq)를 0℃에서 적가 방식으로 첨가하였고, 얻어진 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, DCM(12㎖) 중 메틸 6-플루오로-5-(프로프-1-엔-2-일)피콜리네이트(4g, 20m㏖, 1.00 eq)를 0℃에서 적가 방식으로 첨가하였다. 이어서, 얻어진 혼합물을 20℃로 가온시키고, 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 0℃에서 포화 수성 NH4Cl(100㎖)의 첨가에 의해 반응을 중단시키고, 얻어진 2상 혼합물을 에틸 아세테이트(3×100㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(20㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 조질의 잔사를 얻었고, 칼럼 크로마토그래피 및 분취-HPLC에 의해 정제하여 메틸 6-플루오로-5-(1-메틸사이클로프로필)피콜리네이트(2.56g)를 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C11H12FNO2에 대한 [M + H]+ 계산치: 210.1; 실측치: 210.1.
단계 e: THF(12.5㎖) 중 6-플루오로-5-(1-메틸사이클로프로필)피콜리네이트(1.25g, 5.97m㏖, 1 eq)의 용액을 탈기시키고, N2로 퍼지하고, -65℃로 냉각시켰다. 이 용액에 다이아이소뷰틸알루미늄 하이드라이드(DIBAL-H, THF 중 1M, 11.9㎖, 2 eq)를 적가 방식으로 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 -65℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃로 가온시키고, 물(50㎖)의 첨가에 의해 반응을 중단시켰다. 이어서, 얻어진 2상 혼합물을 여과시키고, 에틸 아세테이트(2×50㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(2×50㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 6-플루오로-5-(1-메틸사이클로프로필)피콜린알데하이드를 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C10H10FNO에 대한 [M + H]+ 계산치: 180.1; 실측치: 180.1.
단계 f: 25℃에서 N2 하에 THF(8㎖) 중 6-플루오로-5-(1-메틸사이클로프로필)피콜린알데하이드(0.8g, 4.46m㏖, 1 eq) 및 2-메틸프로판-2-설핀아마이드(1.08g, 8.93m㏖, 2 eq)의 혼합물에 Ti(Oi-Pr)4(2.54g, 8.93m㏖, 2.64㎖, 2 eq)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 80℃까지 가온시키고, 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 얼음물(15㎖)에 붓고 나서, 10분 동안 교반하였다. 얻어진 2상 혼합물을 에틸 아세테이트(2×50㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(2×30㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (E)-N-((6-플루오로-5-(1-메틸사이클로프로필)피리딘-2-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드를 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C14H19FN2OS에 대한 [M + H]+ 계산치: 283.1; 실측치: 283.1.
단계 g: -60℃에서 DCM(11.5㎖) 중 (E)-N-((6-플루오로-5-(1-메틸사이클로프로필)피리딘-2-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(1.15g, 4.07m㏖, 1 eq)의 용액에 페닐마그네슘 브로마이드(다이에틸 에터 중 3M, 2.04㎖, 1.5 eq)를 적가 방식으로 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 -60℃에서 1시간 동안 교반한 후에 이를 10℃로 가온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl(30㎖)에 붓고 10분 동안 교반하였다. 이어서, 얻어진 2상 혼합물을 DCM(2×50㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(2×30㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-((6-플루오로-5-(1-메틸사이클로프로필)피리딘-2-일)(페닐)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드를 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C20H25FN2OS에 대한 [M + H]+ 계산치: 361.2; 실측치: 361.2.
단계 h: 0℃에서 다이옥산(3㎖) 중 N-((6-플루오로-5-(1-메틸사이클로프로필)피리딘-2-일)(페닐)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(1.45g, 4.02m㏖, 1 eq)의 용액에 HCl/다이옥산(4M, 6.44㎖, 6.41 eq)을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 이어서, 조질의 잔사를 25℃에서 10분 동안 메틸 tert-뷰틸 에터 (10㎖)와 함께 분쇄하고 여과시켰다. 필터 케이크를 감압 하에 건조시켜 (6-플루오로-5-(1-메틸사이클로프로필)피리딘-2-일)(페닐)메탄암모늄 클로라이드를 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C16H17FN2에 대한 [M + H]+ 계산치: 257.1; 실측치: 257.2.
단계 i: 25℃에서 N2 하에 DCM(20㎖) 중 (6-플루오로-5-(1-메틸사이클로프로필)피리딘-2-일)(페닐)메탄암모늄 클로라이드(1.20g, 4.1m㏖, 1 eq) 및 (2S,4R)-1-(tert-뷰톡시카보닐)-4-플루오로피롤리딘-2-카복실산(1.15g, 4.92m㏖, 1.2 eq)의 혼합물에 N-메틸몰폴린(NMM, 1.24g, 12.3m㏖, 1.35㎖, 3 eq)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 -20℃로 냉각시킨 후에 2,4,6-트라이프로필-1,3,5,2,4,6-트라이옥사트라이포스포리난-2,4,6-트라이옥사이드(T3P, 5.22g, 8.20m㏖, 4.88㎖, 50% 순도, 2 eq)을 적가 방식으로 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 -20℃에서 1시간 동안 교반한 후에 반응 혼합물을 얼음물(15㎖)에 붓고, 10분 동안 교반하였다. 수성상을 에틸 아세테이트(3×15㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(3×15㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-뷰틸(2S,4R)-4-플루오로-2-(((6-플루오로-5-(1-메틸사이클로프로필)피리딘-2-일)(페닐)메틸)카바모일)피롤리딘-1-카복실레이트를 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C26H31F2N3O3에 대한 [M + H]+ 계산치: 472.2; 실측치: 472.2.
단계 j: 0℃에서 다이옥산(20㎖) 중 tert-뷰틸(2S,4R)-4-플루오로-2-(((6-플루오로-5-(1-메틸사이클로프로필)피리딘-2-일)(페닐)메틸)카바모일)피롤리딘-1-카복실레이트(3.8g, 8.06m㏖, 1 eq)의 용액에 HCl/다이옥산(4M, 20㎖)을 첨가하였다. 이어서, 얻어진 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 첨가하고 포화 수성 NaHCO3로 희석시키고, 수성상을 에틸 아세테이트(2×50㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(2×30㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 SFC(칼럼: REGIS(S,S)WHELK-O1)에 의해 정제하여 (2S,4R)-4-플루오로-N-((S)-(6-플루오로-5-(1-메틸사이클로프로필)피리딘-2-일)(페닐)메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드 및 (2S,4R)-4-플루오로-N-((R)-(6-플루오로-5-(1-메틸사이클로프로필)피리딘-2-일)(페닐)메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드를 별개의 부분입체이성질체로서 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C21H23F2N3O에 대한 [M + H]+ 계산치: 372.2; 실측치: 372.2.
단계 k: -20℃에서 N2 하에 DCM(2㎖) 중 2-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로판산 (80.0㎎, 421μ㏖, 1.00 eq) 및 (2S,4R)-4-플루오로-N-((S)-(6-플루오로-5-(1-메틸사이클로프로필)피리딘-2-일)(페닐)메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드(156㎎, 421μ㏖, 1.00 eq)의 혼합물에 N-메틸몰폴린(NMM, 421μ㏖, 46.2㎕, 1.00 eq) 및 2,4,6-트라이프로필-1,3,5,2,4,6-트라이옥사트라이포스포리난-2,4,6-트라이옥사이드(T3P, 841μ㏖, 500㎕, 50% 순도, 2.00 eq)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 0℃까지 가온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물에 0℃에서 H2O(10㎖)의 첨가에 의해 반응을 중단시켰다. 이어서, 얻어진 2상 혼합물을 EtOAc(3×20㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(20㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 분취-HPLC 다음에 SCF(칼럼: REGIS (R,R)WHELK-O1)에 의해 정제하여 (2S,4R)-1-((R) 또는 (S)-2-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로판오일)-4-플루오로-N-((S)-(6-플루오로-5-(1-메틸사이클로프로필)피리딘-2-일)(페닐)메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드(화합물 587; 제1 용리 이성질체) 및 (2S,4R)-1-((S) 또는 (R)-2-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로판오일)-4-플루오로-N-((S)-(6-플루오로-5-(1-메틸사이클로프로필)피리딘-2-일)(페닐)메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드(화합물 586; 제2 용리 이성질체)를 제공하였다.
제1 용리 이성질체(화합물 587): 1H NMR (4:1 회전이성질체 비, 별표는 부수적 회전이성질체 피크를 나타내고, 모호한 피크는 보고되지 않음, 400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.61* (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.94 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.90 - 7.81* (m, 1H), 7.81 - 7.70 (m, 1H), 7.70 - 7.55 (m, 2H), 7.52 - 7.42 (m, 1H), 7.39 - 7.11 (m, 7H), 6.19* (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.95 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.72 - 5.66 (m, 1H), 5.43 - 5.17 (m, 1H), 5.12 - 5.02* (m, 1H), 4.71 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.09 - 3.97 (m, 1H), 2.03 - 1.79 (m, 2H), 1.59 - 1.53 (m, 3H), 1.32 - 1.22 (m, 3H), 0.83 - 0.62 (m, 4H). LC-MS (ESI): m/z: C31H31F2N5O2에 대한 [M + H]+ 계산치: 544.2; 실측치 544.2.
제2 용리 이성질체(화합물 586): 1H NMR (4.4:1 회전이성질체 비, 별표는 부수적 회전이성질체 피크를 나타내고, 모호한 피크는 보고되지 않음, 400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.55* (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.23* (s, 1H), 7.84 (dd, J = 10.1, 7.5 Hz, 1H), 7.69 - 7.62 (m, 1H), 7.57* (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52 - 7.43 (m, 1H), 7.39 - 7.15 (m, 7H), 7.14 - 7.07* (m, 1H), 6.95* (d, J = 4.1 Hz, 1H), 6.17* (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.00 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.70 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 5.54 - 5.24 (m, 1H), 5.08* (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.88* (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.62 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.27 (dd, J = 20.4, 12.6 Hz, 1H), 3.97 - 3.74 (m, 1H), 3.57 - 3.39* (m, 1H), 2.87 - 2.71* (m, 1H), 2.14 - 1.92 (m, 1H), 1.79 - 1.68 (m, 3H), 1.30 - 1.26 (m, 3H), 0.81 - 0.67 (m, 4H). LC-MS (ESI): m/z: C31H31F2N5O2에 대한 [M + H]+ 계산치: 544.2; 실측치 544.2.
적절한 출발 물질을 이용해서 화합물 586 및 화합물 587과 유사한 절차를 이용하여 표 T-12의 다음의 화합물을 합성하였다.
[표 T-12]
실시예 S-13: (2 S ,4 R )-1-(2-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)아세틸)-4-플루오로- N -(( S )-(5-아이소프로필-4-메틸피리딘-2-일)(페닐)메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드(화합물 602)의 합성
단계 a: 25℃에서 N2 하에 THF(5㎖) 중 5-아이소프로필-4-메틸피콜린알데하이드(3g, 18.4m㏖, 1 eq) 및 (R)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(2.90g, 23.9m㏖, 1.3 eq)의 혼합물에 Ti(Oi-Pr)4(10.4g, 36.7m㏖, 2 eq)에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 80℃까지 가온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 H2O(30㎖)를 이용해서 반응 중단시키고, EtOAc(3×30㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(30㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (R,E)-N-((5-아이소프로필-4-메틸피리딘-2-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드를 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C14H22N2OS에 대한 [M + H]+ 계산치: 267.1; 실측치: 267.1.
단계 b: 0℃에서 N2 하에 DCM(5㎖) 중 (R,E)-N-((5-아이소프로필-4-메틸피리딘-2-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(850㎎, 3.19m㏖, 1 eq)의 혼합물에 PhLi(Et2O 중 1M, 8.0㎖, 2.5 eq)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 25℃까지 가온시키고, 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 수성 NH4Cl 용액(10㎖)로 반응 중단시켰고, 얻어진 2상 혼합물을 EtOAc(3×30㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(30㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 분취-HPLC에 의해 정제하여 (R)-N-((S)-(5-아이소프로필-4-메틸피리딘-2-일)(페닐)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드를 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C20H28N2OS에 대한 [M + H]+ 계산치: 345.2; 실측치: 345.1.
단계 c: 0℃에서 EtOAc(2㎖) 중 (R)-N-((S)-(5-아이소프로필-4-메틸피리딘-2-일)(페닐)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(75㎎, 217μ㏖, 1 eq)의 용액에 HCl/EtOAc(4M, 5㎖)를 첨가하였고, 얻어진 혼합물을 25℃까지 가온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 이어서 혼합물을 감압 하에 농축시켜 (S)-(5-아이소프로필-4-메틸피리딘-2-일)(페닐)메탄암모늄 클로라이드를 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C16H20N2에 대한 [M + H]+ 계산치: 241.2; 실측치: 241.1.
단계 d: -20℃에서 N2 하에 MeCN(3㎖) 중 (S)-(5-아이소프로필-4-메틸피리딘-2-일)(페닐)메탄암모늄 클로라이드(65㎎, 234μ㏖, 1 eq) 및 (2S,4R)-1-(tert-뷰톡시카보닐)-4-플루오로피롤리딘-2-카복실산(71.2㎎, 305μ㏖, 1.3 eq)의 혼합물에 N-메틸이미다졸(57.8㎎, 704μ㏖, 56.1㎕, 3 eq) 및 클로로-N,N,N',N'-테트라메틸폼아미디늄 헥사플루오로포스페이트(TCFH, 85.7㎎, 305μ㏖, 1.3 eq)를 첨가하였고, 얻어진 혼합물을 0℃로 가온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 H2O(10㎖)로 반응 중단시켰고, 얻어진 2상 혼합물을 EtOAc(3×10㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(10㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 분취-TLC에 의해 정제하여 tert-뷰틸(2S,4R)-4-플루오로-2-(((S)-(5-아이소프로필-4-메틸피리딘-2-일)(페닐)메틸)카바모일)피롤리딘-1-카복실레이트를 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C26H34FN3O3에 대한 [M + H]+ 계산치: 456.3; 실측치: 456.1.
단계 e: 25℃에서 N2 하에 EtOAc(2㎖) 중 tert-뷰틸(2S,4R)-4-플루오로-2-(((S)-(5-아이소프로필-4-메틸피리딘-2-일)(페닐)메틸)카바모일)피롤리딘-1-카복실레이트(35㎎, 76.8μ㏖, 1 eq)의 용액에 HCl/EtOAc(4M, 2㎖)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 이어서 혼합물을 감압 하에 농축시켜 (2S,4R)-4-플루오로-2-(((S)-(5-아이소프로필-4-메틸피리딘-2-일)(페닐)메틸)카바모일)피롤리딘-1-이움 클로라이드를 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C21H26FN3O에 대한 [M + H]+ 계산치: 356.2; 실측치: 356.1.
단계 f: -20℃에서 N2 하에 MeCN(3㎖) 중 (2S,4R)-4-플루오로-2-(((S)-(5-아이소프로필-4-메틸피리딘-2-일)(페닐)메틸)카바모일)피롤리딘-1-이움 클로라이드(45.3㎎, 127μ㏖, 1 eq) 및 2-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)아세트산(34.1㎎, 191μ㏖, 1.5 eq)의 혼합물에 클로로-N,N,N',N'-테트라메틸폼아미디늄 헥사플루오로포스페이트(TCFH, 53.7㎎, 191μ㏖, 1.5 eq) 및 N-메틸이미다졸(31.4㎎, 382μ㏖, 3 eq)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 0℃까지 가온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 H2O(10㎖)로 희석시켰고, 얻어진 2상 혼합물을 EtOAc(3×10㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(10㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 분취-HPLC에 의해 정제하여 (2S,4R)-1-(2-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)아세틸)-4-플루오로-N-((S)-(5-아이소프로필-4-메틸피리딘-2-일)(페닐)메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드를 제공하였다. 1H NMR (4.7:1 회전이성질체 비, 별표는 별도의 부수적 회전이성질체 피크를 나타내고, 모호한 피크는 보고되지 않음, 400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.39* (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.38 - 7.19 (m, 5H), 7.16 - 7.12 (m, 1H), 7.09* (s, 1H), 7.01* (s, 1H), 6.15* (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.48 - 5.20 (m, 1H), 4.74 - 4.67 (m, 1H), 4.23* (s, 1H), 4.16 - 4.03 (m, 1H), 3.99 - 3.81 (m, 1H), 3.24 - 3.13 (m, 1H), 2.70 - 2.56 (m, 1H), 2.37 - 2.32 (m, 3H), 2.28 - 2.07 (m, 1H), 1.32 - 1.25 (m, 6H). LC-MS (ESI): m/z: C26H28F3N5O3에 대한 [M + H]+ 계산치: 516.2; 실측치 516.2.
적절한 출발 물질을 이용해서 화합물 602와 유사한 절차를 이용하여 표 T-13의 다음의 화합물을 합성하였다.
[표 T-13]
실시예 S-14: (2 S ,4 R )-1-(2-(1 H -1,2,3-트라이아졸-5-일)아세틸)- N -(( R )-(2-아미노피리딘-3-일)(3-플루오로-4-아이소프로필페닐)메틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(화합물 613)의 합성
단계 a: DCM(200㎖) 중 3-아이오도피리딘-2-아민(9.00g, 40.9m㏖, 1 eq)의 용액에 TEA(102m㏖, 14.2㎖, 2.5 eq) 및 Boc2O(49.1m㏖, 11.3㎖, 1.2 eq), DMAP(500㎎, 4.09m㏖, 0.1 eq)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 25℃에서 15시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 물(100㎖)의 첨가에 의해 반응을 중단시키고, 수성 HCl 용액(4 N)을 이용해서 얻어진 2상 혼합물을 pH = 6로 조절하고. 얻어진 혼합물을 EtOAc(3×100㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(2×100㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 석유 에터와 함께 분쇄하여 tert-뷰틸(tert-뷰톡시카보닐)(3-아이오도피리딘-2-일)카바메이트를 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C15H21IN2O4에 대한 [M + H]+ 계산치: 421.0; 실측치 421.1.
단계 b: DCM(100㎖) 중 tert-뷰틸(tert-뷰톡시카보닐)(3-아이오도피리딘-2-일)카바메이트(15.0g, 35.7m㏖, 1 eq)의 용액에 비스(트라이플루오로메틸설폰일옥시)구리(12.9g, 35.7m㏖, 1 eq)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 25℃에서 20분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 물(100㎖)의 첨가에 의해 반응을 중단시켰다. 이어서, 얻어진 2상 혼합물을 EtOAc(2×100㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(2×100㎖)로 세척하였고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 농축시켜 tert-뷰틸(3-아이오도피리딘-2-일)카바메이트를 제공하였고, 이를 추가 정제 또는 특성규명 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 c: 0℃에서 THF(45㎖) 중 tert-뷰틸(3-아이오도피리딘-2-일)카바메이트(7.13g, 22.3m㏖, 3 eq)의 용액에 i-PrMgCl·LiCl(THF 중 1.3M, 28.6㎖, 5 eq)을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, THF(0.5㎖) 중 (E)-N-(3-플루오로-4-아이소프로필벤질리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(2g, 7.42m㏖, 1 eq)를 적가하였다. 얻어진 혼합물을 25℃로 가온시키고, 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 포화 수성 NH4Cl 용액(50㎖)의 첨가에 의해 반응을 중단시켰다. 이어서, 얻어진 2상 혼합물을 EtOAc(2×30㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(2×50㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-뷰틸(3-(((tert-뷰틸설핀일)아미노)(3-플루오로-4-아이소프로필페닐)메틸)피리딘-2-일)카바메이트를 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C24H34FN3O3S에 대한 [M + H]+ 계산치: 464.2; 실측치 464.1.
단계 d: THF(25㎖) 및 H2O(5㎖) 중 tert-뷰틸(3-(((tert-뷰틸설핀일)아미노)(3-플루오로-4-아이소프로필페닐)메틸)피리딘-2-일)카바메이트(3.3g, 7.12m㏖, 1 eq)의 용액에 I2(4.52g, 17.8m㏖, 2.5 eq)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 50℃까지 가온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 포화 수성 Na2S2O3 용액(30㎖)의 첨가에 의해 반응을 중단시키고, 얻어진 2상 혼합물을 EtOAc(2×30㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(2×50㎖)로 세척하였고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 농축시켜 tert-뷰틸(3-(아미노(3-플루오로-4-아이소프로필페닐)메틸)피리딘-2-일)카바메이트를 제공하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS (ESI): m/z: C20H26FN3O2에 대한 [M + H]+ 계산치: 360.2; 실측치 360.1.
단계 e: -20℃에서 MeCN(25㎖) 중 tert-뷰틸(3-(아미노(3-플루오로-4-아이소프로필페닐)메틸)피리딘-2-일)카바메이트(2.4g, 6.68m㏖, 1 eq) 및 (2S,4R)-1-(tert-뷰톡시카보닐)-4-플루오로피롤리딘-2-카복실산(1.87g, 8.01m㏖, 1.2 eq)의 용액에 N-메틸이미다졸(NMI, 2.74g, 33.4m㏖, 2.6㎖, 5 eq) 및 클로로-N,N,N',N'-테트라메틸폼아미디늄 헥사플루오로포스페이트(TCFH, 2.06g, 7.34m㏖, 1.1 eq)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 -20℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃까지 가온시키고, 물(20㎖)의 첨가에 의해 반응을 중단시키고, 얻어진 2상 혼합물을 EtOAc(3×20㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(2×50㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-뷰틸(2S,4R)-2-(((R)-(2-((tert-뷰톡시카보닐)아미노)피리딘-3-일)(3-플루오로-4-아이소프로필페닐)메틸)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트(제1 용리 이성질체) 및 tert-뷰틸(2S,4R)-2-(((S)-(2-((tert-뷰톡시카보닐)아미노)피리딘-3-일)(3-플루오로-4-아이소프로필페닐)메틸)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트(제2 용리 이성질체)를 별개의 부분입체이성질체로서 제공하고, 이를 개별적으로 다음에 사용하였다. LC-MS (ESI): m/z: C30H40F2N4O5에 대한 [M + H]+ 계산치: 575.3; 실측치 575.2.
단계 f: EtOAc(10㎖) 중 tert-뷰틸(2S,4R)-2-(((R)-(2-((tert-뷰톡시카보닐)아미노)피리딘-3-일)(3-플루오로-4-아이소프로필페닐)메틸)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트(700㎎, 1.22m㏖, 1 eq)의 용액에 HCl/EtOAc(4M, 20㎖)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 25℃에서 15시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 이어서 혼합물을 감압 하에 농축시켜 (2S,4R)-2-(((R)-(2-아미노피리딘-3-일)(3-플루오로-4-아이소프로필페닐)메틸)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-이움 클로라이드를 제공하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C20H24F2N4O에 대한 [M + H]+ 계산치: 375.2; 실측치 375.1.
단계 g: -20℃에서 DCM(5㎖) 및 DMF (0.5㎖) 중 (2S,4R)-2-(((R)-(2-아미노피리딘-3-일)(3-플루오로-4-아이소프로필페닐)메틸)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-이움 클로라이드(200㎎, 487μ㏖, 1 eq) 및 2-(1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)아세트산(61.9㎎, 487μ㏖, 1 eq)의 용액에 N-메틸이미다졸(NMI, 400㎎, 4.87m㏖, 10 eq) 및 T3P(633μ㏖, 370㎕, 50% 순도, 1.3 eq)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 -20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃까지 가온시키고, 물(10㎖)의 첨가에 의해 반응을 중단시키고, 얻어진 2상 혼합물을 EtOAc(2×15㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(20㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 분취-HPLC에 의해 정제하여 (2S,4R)-1-(2-(1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)아세틸)-N-((R)-(2-아미노피리딘-3-일)(3-플루오로-4-아이소프로필페닐)메틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드를 제공하였다. 1H NMR (4.3:1 회전이성질체 비, 별표는 별도의 부수적 회전이성질체 피크를 나타내고, 모호한 피크는 보고되지 않음, 400 MHz, DMSO-d 6) δ 14.69 (br s, 1H), 9.16* (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.87 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.90 - 7.83 (m, 1H), 7.65 (br s, 1H), 7.37 - 7.24 (m, 1H), 7.18 - 6.93 (m, 3H), 6.55 - 6.44 (m, 1H), 6.12* (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.94 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.77* (s, 2H), 5.62 (s, 2H), 5.49 - 5.19 (m, 1H), 4.83 - 4.73* (m, 1H), 4.48 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 4.09 - 3.96 (m, 1H), 3.88 - 3.67 (m, 2H), 3.19 - 3.09 (m, 1H), 2.09 - 1.86 (m, 1H), 1.20 (d, J = 6.9 Hz, 6H). LC-MS (ESI): m/z: C24H27F2N7O2에 대한 [M + H]+ 계산치: 484.2; 실측치 484.1.
적절한 출발 물질을 이용해서 화합물 613과 유사한 절차를 이용하여 표 T-14의 다음의 화합물을 합성하였다.
[표 T-14]
실시예 S-15: 메틸(3-(( S )-((2 S ,4 R )-1-(2-(1 H -1,2,3-트라이아졸-5-일)아세틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아미도)(6-플루오로-5-아이소프로필피리딘-2-일)메틸)벤질)카바메이트(화합물 638)의 합성
단계 a: -78℃에서 N2 하에 THF(30㎖) 중 tert-뷰틸(3-브로모벤질)카바메이트(7.94g, 27.7m㏖, 1.5 eq)의 용액에 n-BuLi(헥산 중 2.5M, 18.5㎖, 2.5 eq)를 첨가하였고, 얻어진 혼합물을 -78℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, THF(20㎖) 중 (E)-N-((6-플루오로-5-아이소프로필피리딘-2-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(5g, 18.5m㏖, 1 eq)를 -78℃에서 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 -78℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응물에 포화 수성 NH4Cl 용액(20㎖)의 첨가에 의해 반응을 중단시키고, 얻어진 2상 혼합물을 에틸 아세테이트(3×30㎖)로 추출하였고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-뷰틸(3-(((tert-뷰틸설핀일)아미노)(6-플루오로-5-아이소프로필피리딘-2-일)메틸)벤질)카바메이트를 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C25H36FN3O3S에 대한 [M + H]+ 계산치: 478.3; 실측치 478.3.
단계 b: THF: H2O(5:1, 60㎖) 중 tert-뷰틸(3-(((tert-뷰틸설핀일)아미노)(6-플루오로-5-아이소프로필피리딘-2-일)메틸)벤질)카바메이트(6g, 12.5m㏖, 1 eq)의 용액에 I2(2.55g, 10.1m㏖, 0.8 eq)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 50℃까지 가온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물에 포화 수성 Na2S2O3 용액(100㎖)로 반응을 중단시키고, 얻어진 2상 혼합물을 에틸 아세테이트(3×50㎖)로 추출하고 나서, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 농축시켜 tert-뷰틸(3-(아미노(6-플루오로-5-아이소프로필피리딘-2-일)메틸)벤질)카바메이트를 제공하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS (ESI): m/z: C21H28FN3O2에 대한 [M + H]+ 계산치: 374.2; 실측치 374.2.
단계 c: 0℃에서 DMF(20㎖) 중 tert-뷰틸(3-(아미노(6-플루오로-5-아이소프로필피리딘-2-일)메틸)벤질)카바메이트(2g, 5.36m㏖, 1 eq)의 용액에 (2S,4R)-1-(2-(1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)아세틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카복실산(2.94g, 8.04m㏖, 80% 순도, 1.3 eq), N-메틸몰폴린(NMM, 16.1m㏖, 1.7㎖, 3 eq) 및 T3P(10.7m㏖, 6.3㎖, 50% 순도, 2 eq)을 순차적으로 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 20℃까지 가온시키고, 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 H2O(50㎖)로 반응 중단시키고, 얻어진 2상 혼합물을 에틸 아세테이트(3×30㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-뷰틸(3-(((2S,4R)-1-(2-(1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)아세틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아미도)(6-플루오로-5-아이소프로필피리딘-2-일)메틸)벤질)카바메이트를 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C30H37F2N7O4에 대한 [M + H]+ 계산치: 598.3; 실측치 598.4.
단계 d: DCM(12㎖) 중 tert-뷰틸(3-(((2S,4R)-1-(2-(1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)아세틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아미도)(6-플루오로-5-아이소프로필피리딘-2-일)메틸)벤질)카바메이트(1.2g, 2.00m㏖, 1 eq)의 용액에 TFA(6.75m㏖, 3㎖, 40 eq)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 포화 수성 NaHCO3 용액을 이용해서 반응 혼합물을 pH를 5-6로 조절하고, 얻어진 2상 혼합물을 에틸 아세테이트(3×50㎖)로 추출하였고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 분취-HPLC (칼럼: Phenomenex Luna C18)에 의해 정제하여 (2S,4R)-1-(2-(1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)아세틸)-N-((R)-(3-(아미노메틸)페닐)(6-플루오로-5-아이소프로필피리딘-2-일)메틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(제1 용리 이성질체) 및 (2S,4R)-1-(2-(1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)아세틸)-N-((S)-(3-(아미노메틸)페닐)(6-플루오로-5-아이소프로필피리딘-2-일)메틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(제2 용리 이성질체)를 분리된 부분입체이성질체로서 제공하고, 이를 개별적으로 사용하였다. LC-MS (ESI): m/z: C25H29F2N7O2에 대한 [M + H]+ 계산치: 498.2; 실측치 498.2.
단계 e: -20℃에서 DCM(1㎖) 중 (2S,4R)-1-(2-(1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)아세틸)-N-((S)-(3-(아미노메틸)페닐)(6-플루오로-5-아이소프로필피리딘-2-일)메틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(35㎎, 65.5μ㏖, 1 eq)의 용액에 N-메틸이미다졸(NMI, 262μ㏖, 20.9㎕, 4 eq), 메틸 클로로포메이트(190㎎, 2.01m㏖, 30.7 eq)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 25℃까지 가온시키고, 3시간 동안 교반하였다. 이어서, H2O(10㎖)로 반응을 중단시키고, 얻어진 2상 혼합물을 에틸 아세테이트(3×15㎖)로 추출하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 농축시켜 메틸 5-(2-((2S,4R)-4-플루오로-2-(((S)-(6-플루오로-5-아이소프로필피리딘-2-일)(3-(((메톡시카보닐)아미노)메틸)페닐)메틸)카바모일)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-카복실레이트를 제공하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS (ESI): m/z: C29H33F2N7O6에 대한 [M + H]+ 계산치: 614.3 실측치 614.3.
단계 f: MeOH(0.5㎖) 중 메틸 5-(2-((2S,4R)-4-플루오로-2-(((S)-(6-플루오로-5-아이소프로필피리딘-2-일)(3-(((메톡시카보닐)아미노)메틸)페닐)메틸)카바모일)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-카복실레이트(36㎎, 58.7μ㏖, 1 eq)의 용액에 K2CO3(16.2㎎, 117μ㏖, 2 eq)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 70℃까지 가온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과시키고, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 분취-HPLC에 의해 정제하여 메틸(3-((S)-((2S,4R)-1-(2-(1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)아세틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아미도)(6-플루오로-5-아이소프로필피리딘-2-일)메틸)벤질)카바메이트를 제공하였다. 1H NMR (2.9:1 회전이성질체 비, 별표는 별도의 부수적 회전이성질체 피크를 나타내고, 모호한 피크는 보고되지 않음, 400 MHz, DMSO-d 6) δ 14.75 (br s, 1H), 9.28* (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.92 - 7.80 (m, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.41 - 7.05 (m, 5H), 6.07* (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.95 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.49 - 5.19 (m, 1H), 4.90* (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.62 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 4.22 - 3.62 (m, 5H), 3.54 - 3.49 (m, 3H), 3.09 - 2.99 (m, 1H), 2.16 - 1.91 (m, 1H), 1.24 - 1.12 (m, 6H). LC-MS (ESI): m/z: C27H31F2N7O4에 대한 [M + H]+ 계산치: 556.2; 실측치 556.3.
적절한 출발 물질을 이용해서 화합물 638과 유사한 절차를 이용하여 표 T-15의 다음의 화합물을 합성하였다.
[표 T-15]
실시예 S-16: (2 S ,4 R )-1-(((1 H -1,2,3-트라이아졸-5-일)메틸)설폰일)- N -(( S )-(3,5-다이플루오로-4-아이소프로필페닐)(페닐)메틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(화합물 659)의 합성
단계 a: THF(20㎖) 중 3,5-다이플루오로-4-아이소프로필벤즈알데하이드(1.05g, 5.70m㏖, 1 eq) 및 (R)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(1.04g, 8.55m㏖, 1.5 eq)의 용액에 Ti(Oi-Pr)4(3.24g, 11.4m㏖, 3.37㎖, 2 eq)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 25℃에서 15시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물은 물(20㎖)로 반응을 중단시켰다. 얻어진 2상 혼합물 여과시키고, 여과액을 EtOAc(2×50㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(2×30㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (R,E)-N-(3,5-다이플루오로-4-아이소프로필벤질리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드를 제공하였고, 이를 추가 정제 또는 특성규명 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 b: 0℃에서 THF(15㎖) 중 (R,E)-N-(3,5-다이플루오로-4-아이소프로필벤질리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(1.4g, 4.87m㏖, 1 eq)의 용액에 페닐마그네슘 브로마이드(다이에틸 에터 중 3M, 2.44㎖, 1.5 eq)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물은 포화 수성 NH4Cl 용액(15㎖)의 첨가에 의해 반응을 중단시키고, 얻어진 2상 혼합물을 EtOAc(2×30㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(2×20㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (R)-N-((S)-(3,5-다이플루오로-4-아이소프로필페닐)(페닐)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드를 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C20H25F2NOS에 대한 [M + H]+ 계산치: 366.2; 실측치 366.1.
단계 c: EtOAc(10㎖) 중 (R)-N-((S)-(3,5-다이플루오로-4-아이소프로필페닐)(페닐)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(540㎎, 1.48m㏖, 1 eq)의 용액에 HCl/EtOAc(4M, 10㎖)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 이어서, 혼합물을 여과시키고, 고체를 석유 에터로 세척하여 (S)-(3,5-다이플루오로-4-아이소프로필페닐)(페닐)메탄암모늄 클로라이드를 제공하였고, 이를 추가 정제 또는 특성규명 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 d: -20℃에서 MeCN(10㎖) 중 (S)-(3,5-다이플루오로-4-아이소프로필페닐)(페닐)메탄암모늄 클로라이드(0.22g, 739μ㏖, 1 eq) 및 (2S,4R)-1-(tert-뷰톡시카보닐)-4-플루오로피롤리딘-2-카복실산(190㎎, 813μ㏖, 1.1 eq)의 용액에 N-메틸이미다졸(NMI, 303㎎, 3.69m㏖, 294㎕, 5 eq) 및 클로로-N,N,N',N'-테트라메틸폼아미디늄 헥사플루오로포스페이트(TCFH, 228㎎, 813μ㏖, 1.1 eq)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 -20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물은 -20℃에서 얼음물(5㎖)의 첨가에 의해 반응을 중단시키고, 수성 HCl(4 N)을 이용해서 얻어진 2상 혼합물을 pH = 5로 조절하였다. 이어서, 얻어진 2상 혼합물을 EtOAc(2×20㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(2×10㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-뷰틸(2S,4R)-2-(((S)-(3,5-다이플루오로-4-아이소프로필페닐)(페닐)메틸)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트를 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C26H31F3N2O3에 대한 [M + H]+ 계산치: 477.2; 실측치 477.3.
단계 e: DCM(10㎖) 중 tert-뷰틸(2S,4R)-2-(((S)-(3,5-다이플루오로-4-아이소프로필페닐)(페닐)메틸)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트(0.35g, 734μ㏖, 1 eq)의 용액에 TFA(3.08g, 27.0m㏖, 2㎖, 36.8 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 감압 하에 농축시켜 (2S,4R)-2-(((S)-(3,5-다이플루오로-4-아이소프로필페닐)(페닐)메틸)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-이움 2,2,2-트라이플루오로아세테이트를 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C21H23F3N2O에 대한 [M + H]+ 계산치: 377.2; 실측치 377.1.
단계 f: 0℃에서 DCM(5㎖) 중 (2S,4R)-2-(((S)-(3,5-다이플루오로-4-아이소프로필페닐)(페닐)메틸)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-이움 2,2,2-트라이플루오로아세테이트(100㎎, 265μ㏖, 1 eq) 및 DIPEA(343㎎, 2.66m㏖, 10 eq)의 혼합물에 (1-벤질-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)메탄설폰일 클로라이드(216㎎, 797μ㏖, 3 eq)를 일부분씩 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 20℃까지 가온시키고, 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 얼음물(30㎖)에 붓고 나서, 10분 동안 교반하였다. 얻어진 2상 혼합물을 에틸 아세테이트(3×30㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(20㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 분취-HPLC에 의해 정제하여 (2S,4R)-1-(((1-벤질-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)메틸)설폰일)-N-((S)-(3,5-다이플루오로-4-아이소프로필페닐)(페닐)메틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드를 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C31H32F3N5O3S에 대한 [M + H]+ 계산치: 612.2; 실측치 612.3.
단계 g: MeOH(50㎖) 중 (2S,4R)-1-(((1-벤질-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)메틸)설폰일)-N-((S)-(3,5-다이플루오로-4-아이소프로필페닐)(페닐)메틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(20㎎, 32.7μ㏖, 1 eq)의 용액에 Pd/C (100㎎, 10% 순도)를 첨가하였다. 얻어진 현탁액을 진공 하에 탈기시키고, H2로 퍼지하였다. 얻어진 혼합물을 H2(50psi) 하에 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과시키고, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 분취-HPLC에 의해 정제하여 (2S,4R)-1-(((1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메틸)설폰일)-N-((S)-(3,5-다이플루오로-4-아이소프로필페닐)(페닐)메틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 15.04 (br s, 1H), 9.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.79 (br s, 1H), 7.40 - 7.23 (m, 5H), 6.96 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 6.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 52.6 Hz, 1H), 4.68 - 4.48 (m, 3H), 3.79 - 3.66 (m, 1H), 3.51 (dd, J = 39.0, 12.6 Hz, 1H), 3.29 - 3.19 (m, 1H), 2.75 - 2.54 (m, 1H), 2.18 - 1.97 (m, 1H), 1.25 (d, J = 7.1 Hz, 6H). LC-MS (ESI): m/z: C24H26F3N5O3S에 대한 [M + H]+ 계산치: 522.2; 실측치 522.1.
적절한 출발 물질을 이용해서 화합물 659과 유사한 절차를 이용하여 표 T-16의 다음의 화합물을 합성하였다.
[표 T-16]
실시예 S-17: (2 S ,4 R )-1-(2-(1 H -1,2,3-트라이아졸-5-일)아세틸)- N -(( S ) 또는 ( R )-(3-(1 H -피라졸-5-일)페닐)(6-플루오로-5-아이소프로필피리딘-2-일)메틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드 및 (2 S ,4 R )-1-(2-(1 H -1,2,3-트라이아졸-5-일)아세틸)- N -(( R ) 또는 ( S )-(3-(1 H -피라졸-5-일)페닐)(6-플루오로-5-아이소프로필피리딘-2-일)메틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(화합물 686 및 687)의 합성
단계 a: -78℃에서 N2 하에 THF(5㎖) 중 5-(3-브로모페닐)-1H-피라졸(619㎎, 2.77m㏖, 1.5 eq)의 용액에 n-BuLi(헥산 중 2.5M, 1.85㎖, 2.5 eq)를 첨가하였고, 얻어진 혼합물을 -78℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, THF(1㎖) 중 (E)-N-((6-플루오로-5-아이소프로필피리딘-2-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(0.5g, 1.85m㏖, 1 eq)를 -78℃에서 적가하였다. 얻어진 혼합물을 20℃로 가온시키고, 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물은 포화 수성 NH4Cl(10㎖)로 반응을 중단시키고, 얻어진 2상 혼합물을 에틸 아세테이트(2×20㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-((3-(1H-피라졸-5-일)페닐)(6-플루오로-5-아이소프로필피리딘-2-일)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드를 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C22H27FN4OS에 대한 [M + H]+ 계산치: 415.2; 실측치 415.2.
단계 b: 다이옥산(5㎖) 중 N-((3-(1H-피라졸-5-일)페닐)(6-플루오로-5-아이소프로필피리딘-2-일)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(0.5g, 1.21m㏖, 1 eq)의 용액에 HCl/다이옥산(4M, 5㎖)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 MTBE(5㎖)와 함께 분쇄하여 (3-(1H-피라졸-5-일)페닐)(6-플루오로-5-아이소프로필피리딘-2-일)메탄암모늄 클로라이드를 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C18H19FN4에 대한 [M + H]+ 계산치: 311.2; 실측치 311.2.
단계 c: 0℃에서 DMF(2㎖) 중 (3-(1H-피라졸-5-일)페닐)(6-플루오로-5-아이소프로필피리딘-2-일)메탄암모늄 클로라이드(0.15g, 432μ㏖, 1 eq) 및 (2S,4R)-1-(2-(1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)아세틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카복실산(136㎎, 562μ㏖, 1.3 eq)의 용액에 N-메틸몰폴린(NMM, 175㎎, 1.73m㏖, 190㎕, 4 eq) 및 T3P(550㎎, 865μ㏖, 50% 순도, 2 eq)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 20℃까지 가온시키고, 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트(3×20㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 분취-HPLC (칼럼: Phenomenex C18)에 의해 정제하여 (2S,4R)-1-(2-(1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)아세틸)-N-((R)-(3-(1H-피라졸-5-일)페닐)(6-플루오로-5-아이소프로필피리딘-2-일)메틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(화합물 687; 제1 용리 이성질체) 및 (2S,4R)-1-(2-(1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)아세틸)-N-((S)-(3-(1H-피라졸-5-일)페닐)(6-플루오로-5-아이소프로필피리딘-2-일)메틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(화합물 686; 제2 용리 이성질체)를 제공하였다.
제1 용리 이성질체(화합물 687): 1H NMR (2.9:1 회전이성질체 비, 별표는 부수적 회전이성질체 피크를 나타내고, 모호한 피크는 보고되지 않음, 400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.89 (s, 1H), 9.41* (d, J = 7.8 Hz, 1H), 9.06 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.86 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.82 - 7.59 (m, 3H), 7.54 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.44 - 7.26 (m, 2H), 7.26 - 7.14 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.15* (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.03 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.48 - 5.19 (m, 1H), 4.96 - 4.85* (m, 1H), 4.65 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 4.14 - 3.62 (m, 3H), 3.11 - 2.92 (m, 1H), 2.10 - 1.89 (m, 1H), 1.23 - 1.17 (m, 6H), 1.17 - 1.12* (m, 6H). LC-MS (ESI): m/z: C27H28F2N8O2에 대한 [M + H]+ 계산치: 535.2; 실측치 535.2.
제2 용리 이성질체(화합물 686): 1H NMR (3.3:1 회전이성질체 비, 별표는 부수적 회전이성질체 피크를 나타내고, 모호한 피크는 보고되지 않음, 400 MHz, DMSO-d 6) δ 14.77 (br s, 1H), 13.24* (br s, 1H), 12.85 (br s, 1H), 9.35* (d, J = 7.8 Hz, 1H), 9.01 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.93 - 7.77 (m, 2H), 7.77 - 7.56 (m, 3H), 7.41 - 7.25 (m, 2H), 7.16 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.75 - 6.70 (m, 1H), 6.61* (s, 1H), 6.13* (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.50 - 5.21 (m, 1H), 4.92* (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.66 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 4.13 - 3.65 (m, 4H), 3.05 (hept, J = 6.9 Hz, 1H), 2.14 - 1.93 (m, 1H), 1.24 - 1.17 (m, 6H). LC-MS (ESI): m/z: C27H28F2N8O2에 대한 [M + H]+ 계산치: 535.2; 실측치 535.2.
실시예 S-18: (2 S ,4 R )- N -(( S ) 또는 ( R )-(3-(4 H -1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)(6-플루오로-5-아이소프로필피리딘-2-일)메틸)-1-아세틸-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드 및 (2 S ,4 R )- N -(( R ) 또는 ( S )-(3-(4 H -1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)(6-플루오로-5-아이소프로필피리딘-2-일)메틸)-1-아세틸-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(화합물 688 및 689)의 합성
단계 a: 0℃에서 N2 하에 THF(40㎖) 중 1-브로모-3-아이오도벤젠(8.06g, 28.4m㏖, 1.1 eq)의 용액에 i-PrMgCl·LiCl(THF 중 1.3M, 21.9㎖, 1.1 eq)를 적가 방식으로 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 후 THF(20㎖) 중 (E)-N-((6-플루오로-5-아이소프로필피리딘-2-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(7g, 25.8m㏖, 1 eq)을 0℃에서 적가 방식으로 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 20℃로 가온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물은 포화 수성 NH4Cl 용액(20㎖)로 반응을 중단시키고, 얻어진 2상 혼합물을 에틸 아세테이트(3×40㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(30㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-((3-브로모페닐)(6-플루오로-5-아이소프로필피리딘-2-일)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드를 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C19H24BrFN2OS에 대한 [M + H]+ 계산치: 427.1; 실측치 427.1.
단계 b: 25℃에서 다이옥산(20㎖) 중 N-((3-브로모페닐)(6-플루오로-5-아이소프로필피리딘-2-일)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(6g, 14.0m㏖, 1 eq)의 용액에 HCl/다이옥산(50㎖)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과시켜 (3-브로모페닐)(6-플루오로-5-아이소프로필피리딘-2-일)메탄암모늄 클로라이드를 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C15H16BrFN2에 대한 [M + H]+ 계산치: 323.0; 실측치 323.0.
단계 c: 0℃에서 DMF(30㎖) 중 (3-브로모페닐)(6-플루오로-5-아이소프로필피리딘-2-일)메탄암모늄 클로라이드(5.8g, 16.1m㏖, 1 eq)의 용액에 NMM(64.5m㏖, 7㎖, 4 eq), (2S,4R)-1-아세틸-4-플루오로피롤리딘-2-카복실산(4.24g, 24.2m㏖, 1.5 eq) 및 T3P(32.3m㏖, 19㎖, 50% 순도, 2 eq)를 순차적으로 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 15℃까지 가온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 얼음물(50㎖)에 붓고 나서, 5분 동안 교반하였다. 얻어진 2상 혼합물을 에틸 아세테이트(3×30㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(30㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (2S,4R)-1-아세틸-N-((3-브로모페닐)(6-플루오로-5-아이소프로필피리딘-2-일)메틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드를 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C22H24BrF2N3O2에 대한 [M + H]+ 계산치: 480.1; 실측치 480.0.
단계 d: DMSO(20㎖) 중 (2S,4R)-1-아세틸-N-((3-브로모페닐)(6-플루오로-5-아이소프로필피리딘-2-일)메틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(2g, 4.16m㏖, 1 eq) 및 비스(피나콜라토)다이보론(1.16g, 4.58m㏖, 1.1 eq)의 혼합물에 아세트산칼륨(1.02g, 10.4m㏖, 2.5 eq)을 첨가하였다. 이어서, 얻어진 혼합물을 탈기시키고, N2로 퍼지하였다. 이 혼합물에 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(340㎎, 416μ㏖, 0.1 eq)를 첨가하고, 얻어진 혼합물을 탈기시키고, N2로 퍼지하였다. 이어서, 반응 혼합물을 120℃까지 가온시키고, N2 분위기 하에 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과시키고, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (2S,4R)-1-아세틸-4-플루오로-N-((6-플루오로-5-아이소프로필피리딘-2-일)(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드를 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C28H36BF2N3O4에 대한 [M + H]+ 계산치: 528.3; 실측치 528.4.
단계 e: 다이옥산(7㎖) 및 H2O(0.5㎖) 중 (2S,4R)-1-아세틸-4-플루오로-N-((6-플루오로-5-아이소프로필피리딘-2-일)(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드(1g, 1.90m㏖, 1 eq) 및 3-브로모-4-트라이틸-4H-1,2,4-트라이아졸(888㎎, 2.28m㏖, 1.2 eq)의 혼합물에 Cs2CO3(1.24g, 3.79m㏖, 2 eq)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 탈기시키고, N2로 퍼지하고, 이어서, Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(310㎎, 379μ㏖, 0.2 eq)를 한 번에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 탈기시키고, N2로 퍼지하였다. 이어서, 반응 혼합물을 120℃까지 가온시키고, N2 분위기 하에 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 용액을 여과시키고, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (2S,4R)-1-아세틸-4-플루오로-N-((6-플루오로-5-아이소프로필피리딘-2-일)(3-(4-트라이틸-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드를 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: C43H40F2N6O2에 대한 [M + H]+ 계산치: 711.3; 실측치 711.3.
단계 f: 0℃에서 MeOH(5㎖) 중 (2S,4R)-1-아세틸-4-플루오로-N-((6-플루오로-5-아이소프로필피리딘-2-일)(3-(4-트라이틸-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드(0.7g, 984μ㏖, 1 eq)의 용액에 HCl/다이옥산(4M, 10㎖)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 20℃로 가온시키고, 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 분취-TLC에 의해 정제하여 (2S,4R)-N-((S)-(3-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)(6-플루오로-5-아이소프로필피리딘-2-일)메틸)-1-아세틸-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드를 제공하였다. 이어서, 부분입체이성질체의 이 혼합물을 분취-HPLC (칼럼: Phenomenex Luna C18)에 의해 정제하여 (2S,4R)-N-((R) 또는 (S)-(3-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)(6-플루오로-5-아이소프로필피리딘-2-일)메틸)-1-아세틸-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(화합물 689, 제1 용리 이성질체) 및 (2S,4R)-N-((S) 또는 (R)-(3-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)(6-플루오로-5-아이소프로필피리딘-2-일)메틸)-1-아세틸-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드(화합물 688, 제2 용리 이성질체)를 제공하였다.
제1 용리 이성질체(화합물 689): 1H NMR (2:1 회전이성질체 비, 별표는 부수적 회전이성질체 피크를 나타내고, 모호한 피크는 보고되지 않음, 400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.34* (d, J = 7.9 Hz, 1H), 9.09 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.52 - 8.39 (m, 1H), 8.04 - 7.99* (m, 1H), 7.97 - 7.85 (m, 3H), 7.64 - 7.58 (m, 1H), 7.50 - 7.31 (m, 2H), 6.15* (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.46 - 5.17 (m, 1H), 4.73* (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.60 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 3.96 - 3.60 (m, 2H), 3.12 - 2.98 (m, 1H), 2.47 - 2.37 (m, 1H), 2.12 - 1.89 (m, 4H), 1.81* (s, 3H), 1.25 - 1.16 (m, 6H). LC-MS (ESI): m/z: C24H26F2N6O2에 대한 [M + H]+ 계산치: 469.2; 실측치 469.2.
제2 용리 이성질체(화합물 688): 1H NMR (2:1 회전이성질체 비, 별표는 부수적 회전이성질체 피크를 나타내고, 모호한 피크는 보고되지 않음, 400 MHz, DMSO-d 6) δ 14.20 (br s, 1H), 9.32* (d, J = 8.0 Hz, 1H), 9.02 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.47 (br s, 1H), 8.07 - 7.82 (m, 3H), 7.49 - 7.35 (m, 3H), 6.15* (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.48 - 5.17 (m, 1H), 4.75* (t, J = 8.1 Hz, 1H), 4.62 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.96 - 3.62 (m, 2H), 3.12 - 3.00 (m, 1H), 2.24 - 1.92 (m, 4H), 1.77* (s, 3H), 1.24 - 1.17 (m, 6H). LC-MS (ESI): m/z: C24H26F2N6O2에 대한 [M + H]+ 계산치: 469.2; 실측치 469.2.
적절한 출발 물질을 이용해서 화합물 686, 687, 688 및 689과 유사한 절차를 이용하여 표 T-17의 다음의 화합물을 합성하였다.
[표 T-17]
생물학적 실시예
실시예 B-1
GYS1 결합 효소 분석은 하류 효소 반응에 의한 GYS1 기질 UDP-글루코스의 UDP로의 전환과 결합함으로써 글리코겐 합성 속도를 간접적으로 정량화하는 동력학적 생화학 분석이다. 글루코스 단량체가 GYS1에 의해 증가되는 글리코겐 가닥에 연결됨에 따라 UDP-글루코스로부터 UDP가 방출된다. 이어서, 파이루베이트를 형성하는 UDP 및 포스포(엔올)파이루베이트(PEP)를 이용하여 파이루베이트 키나제에 의해 결합 분석을 진행한다. 이어서, 락테이트 탈수소효소는 파이루베이트와 NADH를 락테이트와 NAD+로 전환시킨다. NADH가 NAD+로 산화되는 것은 시간에 따라 340 nm에서 NADH 흡광도의 감소를 정량화함으로써 플레이트 판독기에 의해 지속적으로 측정할 수 있다.
hGYS1 효소, 및 후속적으로 NADH의 NAD+로의 하류의 전환을 저해하는 화합물을, 2.5% DMSO의 최종 DMSO 반응 용적에서 바로 분석할 수 있는 플레이트(검정색의 투명 바닥 384 웰 플레이트)를 이용해서 시험하였다. 분석 완충제는 50mM Tris pH 7.5, 2mM MgCl2 및 100mM KCl을 함유하였다. 0.02%의 최종 농도의 BSA의 신선한 저장액 및 1mM의 TCEP를 첨가한 후에 완충제를 hGYS1 완충제와 기질 완충제로 분할하였다. hGYS1 완충제에, 토끼 간 글리코겐을 0.2% 글리코겐의 최종 농도로 첨가하였다. 글루코스-6-포스페이트를 1mM로 첨가하고, 재조합 hGYS1/GN1 단백질을 50nM로 기질 완충제에 첨가하고 나서, 포스포엔올파이루베이트(PEP)를 2mM로 첨가하고, UDP-글루코스를 0.8mM로 첨가하고, NADH)를 0.6mM로 첨가하고 나서, 파이루베이트 키나제/락테이트 탈수소효소를 20 단위/mL로 첨가하였다. hGYS1 완충제와 기질 완충제를 1:1 비로 혼합함으로써 반응을 개시하였다. 완충제 둘 다 액체 분배 장치를 이용해서 hGYS1 완충제를 먼저 플레이팅한 후에 기질 완충제를 플레이팅하였다. 기포를 제거하기 위해 플레이트를 짧게 회전시키고, 340 nm의 흡광도에서 연속 모드로 10개 지점에 대해 1분 간격으로, 총 10분 동안 즉시 판독한다. 이런 10개 시점으로부터의 기울기를 양성 및 음성 대조군 웰에 정규화시켰다. 이어서, 중복 저해%값의 평균을 내고, Hill 방정식 최대값을 100으로 설정하고 최소값을 0으로 설정한 Levenberg-Marquardt 알고리즘에 따라 용량 반응에 대한 Hill 방정식에 적합화시켰다.
결과를 아래의 표 2에 나타내고, 이는 각 화합물에 대한 IC50을 보고한다. 달리 명시되지 않는 한, IC50 및 값을 별개의 일자에 적어도 2회 실행의 기하 평균으로서 보고한다. 각각의 실행은 기술적 반복의 평균을 나타내며, 각 화합물을 동일한 플레이트에서 2회 분석하였다. 아래의 표에 나타내는 바와 같이 본 발명의 화합물은 인간 GYS1의 강력한 저해제이다. 표 2의 위 첨자 "# " 기호는 단일 분석 실행으로부터의 결과를 나타낸다.
표 2에서, 화합물이 합성 실시예에서도 언급되는 표 1의 상응하는 화합물 번호로 지칭한다는 것을 주목한다. 넘버링된 화합물 중 하나 이상을 입체화학(예를 들어, (R)- 또는 (S)-)로 표시할 때, 데이터를 표 2에 제공하는 구체적 입체이성질체를 합성 실시예에 기재한 바와 같은 이러한 화합물의 용리 순서에 따라 확인할 수 있다. 설명을 위해, 화합물 497은 실시예 S-7의 단계 g에서 제1 용리 이성질체이고, 화합물 498은 실시예 S-7의 단계 g에서 제2 용리 이성질체이다.
실시예 B-2
GYS1 세포 기반 분석은 글리코겐 분해로부터 생성된 글루코스를 정량화하는 생발광 분석이며; 정량화된 글루코스는 GYS1 글리코겐 합성의 간접적인 척도이다. 글루코아밀라제를 이용해서 새로 합성된 글리코겐을 분해하고; Promega제의 Glucose-glo 분석 키트를 이용함으로써 얻어진 글루코스를 정량화한다. Glucose-glo는 NADH에 의해 활성화된 생발광 시스템과 글루코스 산화 및 NADH 생성을 결합함으로써 작업한다. 글루코스는 글루코스 탈수소효소에 의해 산화되고, 반응은 NAD+를 NADH로 환원시키며; NADH는 프로-루시페린 환원효소 기질을 루시페린으로 환원시키는 환원효소를 활성화시킨다. 루시페린은 Ultra-Glo rLuciferase 및 ATP를 이용해서 루시퍼라제 환원에서 검출되며, 생성된 발광은 샘플 내 글루코스에 비례한다. 발광을 플레이트 판독기에서 단일 지점 판독으로서 측정한다.
hGYS1 효소 및 후속적으로 세포 내 글리코겐 합성을 저해하는 화합물을 1% DMSO의 최종 DMSO 반응 용적에서 바로 분석할 수 있는 플레이트(백색, 투명 바닥 384 웰 플레이트)를 이용해서 시험하였다. 바로 분석할 수 있는 플레이트 내 화합물을 세포 첨가 전 20mM 글루코스를 제외하고 첨가제 없이 배지와 혼합하였다. HeLa 세포를, 24시간 동안의 1X Glutamax를 제외하고 첨가제 없이 배지에서 굶겼다. 굶긴 HeLa 세포를 바로 분석할 수 있는 플레이트에서 배지에 1:1 비로 플레이팅하고, 37oC 및 5% CO2에서 24시간 동안 인큐베이션시켰다. 세포를 1X PBS 완충제 중에서 세척하고, 웰의 최종 용적 또는 반응 용적에 50% 1X PBS 및 25% 0.3N HCl을 함유하는 용해 완충제에 용해시키고 나서; 세포를 용해 완충제와 함께 10분 동안 인큐베이션시키고, 450mM Tris pH 8.0으로 이루어진 반응 용적의 남아있는 25%로 반응을 중단시켰다. 용해물을 100mM 아세트산나트륨 완충제, pH 5.3 중 글리코아밀라제와 1:1 비로 혼합하였고; 혼합물을 1시간 동안 37℃에서 인큐베이션시켰다. 분해된 용해물을 판독 플레이트(순백색 384-웰 플레이트)에서 공급업자 권장사항에 따라 Glucose-glo 검출 혼합물(루시퍼라제 검출 완충제, 환원효소, 환원효소 기질, 글루코스 탈수소효소 및 NAD)과 1:1 비로 혼합하고, 1시간 동안 RT에서 인큐베이션시켰다. 발광 능력이 있는 플레이트 판독기를 이용해서 플레이트를 판독하였다. 각 화합물 농도 상대 발광 단위(RLU)의 평균을 내고, 양성 및 음성 대조군의 평균 RLU에 정규화시켜 저해 백분율을 얻었다. 정규화된 데이터 대 농도를 플롯팅하여; 절반-최대 농도(IC50)를 결정하고, Levenberg-Marquardt 알고리즘을 사용하여 Hill 방정식을 용량 반응 데이터에 적합화시켰다.
결과를 아래의 표 3에 나타내고, 이는 각 화합물에 대한 IC50을 보고한다. 달리 명시되지 않는 한, IC50 및 값을 별개의 일자에 적어도 2회 실행의 기하 평균으로서 보고한다. 아래의 표에 나타내는 바와 같이 본 발명의 화합물은 인간 GYS1의 강력한 저해제이다. 달리 명시되지 않는 한, IC50 및 값을 별개의 일자에 적어도 2회 실행의 기하 평균으로서 보고한다. 각각의 실행은 기술적 반복의 평균을 나타내며, 각 화합물을 동일한 플레이트에서 2회 분석하였다. 표 3의 위 첨자 "# " 기호는 단일 분석 실행으로부터의 결과를 나타낸다.
실시예 B-3
GYS2 결합 효소 분석은 하류 효소 반응에 의한 GYS2 기질 UDP-글루코스의 UDP로의 전환과 결합함으로써 글리코겐 합성 속도를 간접적으로 정량화하는 동력학적 생화학 분석이다. 글루코스 단량체가 GYS2에 의해 증가되는 글리코겐 가닥에 연결됨에 따라 UDP-글루코스로부터 UDP가 방출된다. 이어서, 파이루베이트를 형성하는 UDP 및 포스포(엔올)파이루베이트(PEP)를 이용하여 파이루베이트 키나제에 의해 결합 분석을 진행한다. 이어서, 락테이트 탈수소효소는 파이루베이트와 NADH를 락테이트와 NAD+로 전환시킨다. NADH가 NAD+로 산화되는 것은 시간에 따라 340 nm에서 NADH 흡광도의 감소를 정량화함으로써 플레이트 판독기에 의해 지속적으로 측정할 수 있다.
hGYS2 효소, 및 후속적으로 NADH의 NAD+로의 하류의 전환을 저해하는 화합물을, 2.5% DMSO의 최종 DMSO 반응 용적에서 바로 분석할 수 있는 플레이트(검정색의 투명 바닥 384 웰 플레이트)를 이용해서 시험하였다. 분석 완충제는 50mM Tris pH 7.5, 2mM MgCl2 및 100mM KCl을 함유하였다. 0.02%의 최종 농도의 BSA의 신선한 저장액 및 1mM의 TCEP를 첨가한 후에 완충제를 hGYS2 완충제와 기질 완충제로 분할하였다. hGYS2 완충제에, 토끼 간 글리코겐을 0.2% 글리코겐의 최종 농도로 첨가하였다. 글루코스-6-포스페이트를 2mM로 첨가하고, 재조합 hGYS2/GN1 단백질을 200nM로 기질 완충제에 첨가하고 나서, 포스포엔올파이루베이트(PEP)를 2mM로 첨가하고, UDP-글루코스를 2mM로 첨가하고, NADH를 0.6mM로 첨가하고 나서, 파이루베이트 키나제/락테이트 탈수소효소를 20 단위/mL로 첨가하였다. hGYS2 완충제와 기질 완충제를 1:1 비로 혼합함으로써 반응을 개시하였다. 완충제 둘 다 액체 분배 장치를 이용해서 hGYS2 완충제를 먼저 플레이팅한 후에 기질 완충제를 플레이팅하였다. 기포를 제거하기 위해 플레이트를 짧게 회전시키고, 340 nm의 흡광도에서 연속 모드로 10개 지점에 대해 1분 간격으로, 총 10분 동안 즉시 판독한다. 이런 10개 시점으로부터의 기울기를 양성 및 음성 대조군 웰에 정규화시켰다. 이어서, 중복 저해%값의 평균을 내고, Hill 방정식 최대값을 100으로 설정하고 최소값을 0으로 설정한 Levenberg-Marquardt 알고리즘에 따라 용량 반응에 대한 Hill 방정식에 적합화시켰다.
결과를 아래의 표 4에 나타내고, 이는 각 화합물에 대한 IC50을 보고한다. 달리 명시되지 않는 한, IC50 및 값을 별개의 일자에 적어도 2회 실행의 기하 평균으로서 보고한다. 아래의 표에 나타내는 바와 같이 본 발명의 화합물은 인간 GYS2의 강력한 저해제가 아니다. 달리 명시되지 않는 한, IC50 및 값을 별개의 일자에 적어도 2회 실행의 기하 평균으로서 보고한다. 각각의 실행은 기술적 반복의 평균을 나타내며, 각 화합물을 동일한 플레이트에서 2회 분석하였다. 표 4의 위 첨자 "# " 기호는 단일 분석 실행으로부터의 결과를 나타낸다.
실시예 B-4
폼페병은 글리코겐의 병적 축적을 야기하는 효소산 알파-글루코시다제의 돌연변이에 의해 야기되는 글리코겐 저장 질환이다. 글리코겐은 사실상 모든 조직에서 축적될 수 있지만, 1차 병리는 골격 및 심장 근육에 영향을 미친다. 근육 글리코겐의 합성을 저해하는 것은 기질 감소 요법으로서 작용함으로써 글리코겐의 병적 축적을 감소시킬 수 있었다. Savage 등은 유럽인의 대략 0.5%에서 PPP1R3A 유전자(글리코겐 대사의 조절제)의 예측된 단백질 절단 변이체(PTV)를 확인하였고, 이는 근육 글리코겐의 대략 65% 감소를 초래한다(Savage et. al., A Prevalent Variant in PPP1R3A Impairs Glycogen Synthesis and Reduces Muscle Glycogen Content in Humans and Mice. PLoS Medicine. 2008; 본 명세서에 전문이 참조에 의해 원용됨). PPP1R3A는 효소를 탈인산화시키고 활성을 최대화함으로써 근육 글리코겐 합성효소 1 (GYS1)의 중요한 활성체로서 작용한다. 도 1은 PPP1R3A(기능상실) LoF가 근육 글리코겐의 감소로 이어지는 경로를 입증한다.
거대 바이오뱅크는 다수의 건강 관련 표현형에 대한 유전자 변이 결과의 연구를 가능하게 한다. 근육 글리코겐의 예측된 65% 상실 결과를 평가하기 위해, UK Biobank에서 PPP1R3A PTV 담체와 비-담체 간의 표현형을 비교하는 연관성 연구를 수행하였다. REGENIE(Mbatchou, J., Barnard, L., Backman, J. et al. Computationally efficient whole-genome regression for quantitative and binary traits. Nat Genet 53, 1097-1103, 2021)를 이용해서 유전적 연관성 연구를 수행하였고, 연령, 성별, 조상의 처음 10개의 주된 구성성분에 대해 조정하였다. 역 순위 정규 변환(inverse rank normal transformation)을 이용해서 양적 형질을 정규화하였다.
도 2A 내지 도 2H에 대해, PPP1R3A PTV와 좌심실 박출(LVEF)(%)(도 2A), 좌심실 벽 두께(㎜)(도 2B), 운동 출력(와트)(도 2C), 최대 심박수(HR) 운동(bpm)(도 2D), PQ 간격(ms)(도 2E), QRS 지속시간(ms)(도 2F), QT 간격(ms)(도 2G) 및 혈청 글루코스(m㏖/ℓ)(도 2H)의 정량적 표현 사이의 연관성을 도시한다. UK Biobank 참여자에 대한 PPP1R3A 투약량에 의한 표현형 값을 플롯팅한다. UK Biobank에서 PPP1R3A PTV와 정량적 표현형 사이의 연관성은 확인되지 않았다.
아래의 표 5는 도 2A 내지 도 2H에 도시된 결과에 대한 P-값 및 참여자 수(N)를 열거한다. 좌심실 박출률(p=0.871) 및 벽 두께(p=0.168)를 포함하는 심장 파라미터와 PPP1R3A PTV 사이의 연관성은 확인되지 않았다. EKG 심장 전도 간격에서도 운동 검사 동안의 최대 심박수(p=0.444) 및 최대 작업량(p=0.100)을 포함하는 임의의 근성능 측정(n=49,616)에서도 변화의 증거는 없었다. 추가로, 혈청 글루코스(p=0.71) 또는 대략 170개의 혈청 대사물질 패널의 임의의 다른 구성원에서의 변화는 관찰되지 않았다.
아래의 표 6에 나타내는 바와 같이, PPP1R3A PTV와 중요한 건강 결과 사이의 연관성도 관찰되지 않았다. 표 6의 표현형에 추가로, UK Biobank에서 100회 이상 발생된 임의의 ICD10 코드 비율과 PPP1R3A PTV 사이에서 현상 전반에 걸친 유의미한 연관성은 관찰되지 않았다.
UK Biobank에서 광범위한 현상 전반에 걸친 연관성 연구를 수행한 후에, 임의의 중요한 결과 또는 표현형과 PPP1R3A의 기능상실 사이에서 유의미한 연관은 발견되지 않았다. 본 명세서에 제공된 결과는 PPP1R3A 유전자의 기능상실 변이체는 거대 바이오뱅크 집단에서의 불리한 건강상태 결과와 관련되지 않는다는 것을 입증한다. 이는 출생으로부터 근육 글리코겐의 부분적인 감소(대략 65%)가 잘 용인되며, 근육 글리코겐의 약학적 감소의 잠재적 안전성을 뒷받침한다는 것을 시사한다.
본 명세서에 언급된 모든 간행물, 특허 출원, 특허 및 다른 참고문헌은, 각각이 개개로 참조에 의해 원용되는 정도로 이들의 전문이 명백하게 참조에 의해 원용된다.
본 개시내용은 위의 실시형태와 함께 기재하였지만, 앞서 언급한 설명 및 실시예는 예시적인 것이며 본 개시내용의 범주를 제한하지 않는 것으로 의도된다는 것이 이해될 것이다. 본 개시내용의 범주 내의 다른 양상, 이점 및 변형은 본 개시내용이 속하는 기술분야의 당업자에게 자명할 것이다.

Claims (90)

  1. 하기 화학식 (I')의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    ,
    식 중:
    Y2 및 Y3은 각각 C이거나, 또는
    Y2 및 Y3 중 하나는 N이며, Y2 및 Y3 중 다른 하나는 C이고;
    X1 및 X2는 각각 독립적으로 H, C1-6알킬 또는 C1-6알콕시이며;
    X3 및 X4는 각각 독립적으로 H, 할로, C1-6알킬, C1-6알콕시 또는 5 내지 20원 헤테로아릴이되, X3 및 X4의 상기 C1-6알킬은 하나 이상의 할로로 선택적으로 치환되고;
    X5는 H, C1-6알킬, C1-6알콕시 또는 C3-10사이클로알킬이며;
    하기 (1) 또는 (2) 중 하나로서,
    (1) L1은 존재하지 않고; 그리고
    Q1은 하기 (i) 내지 (iv)로부터 선택되거나:
    (i) 페닐로서, Q1의 상기 페닐이 하나 이상의 할로, C1-6알킬, C2-6알켄일, -NH2, -NH-C(O)-(C1-6알킬), -NH-C(O)-(3 내지 15원 헤테로사이클릴), C3-10사이클로알킬 또는 5 내지 20원 헤테로아릴로 치환되되,
    상기 C1-6알킬은 하나 이상의 할로, -NH-C(O)-NH(C1-6알킬), -NH-C(O)-C1-6알킬 또는 -NH-C(O)-C1-6알콕시로 선택적으로 치환되고,
    상기 C3-10사이클로알킬은 하나 이상의 할로 또는 C1-6알킬로 선택적으로 치환되고, 그리고
    상기 5 내지 20원 헤테로아릴은 하나 이상의 C1-6알킬로 선택적으로 치환된, 상기 페닐,
    (ii) Q1의 3 내지 15원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 옥소 또는 C1-6알킬로 선택적으로 치환된, 3 내지 15원 헤테로사이클릴,
    (iii) 5 내지 20원 헤테로아릴로서, Q1의 상기 5 내지 20원 헤테로아릴은 하나 이상의 할로, C1-6알킬, C2-6알켄일, C1-6알콕시, -NH2 또는 C3-10사이클로알킬로 선택적으로 치환되되,
    상기 C1-6알킬은 하나 이상의 할로로 선택적으로 치환되고, 그리고
    상기 C3-10사이클로알킬은 하나 이상의 할로 또는 C1-6알킬로 선택적으로 치환되는, 상기 5 내지 20원 헤테로아릴, 및
    (iv) C3-10사이클로알킬;
    또는
    (2) L1이 -CH2-이며; 그리고
    Q1이 C3-10사이클로알킬이고;
    L2가 -C(O)- 또는 -S(O)2-이며
    R1이 H 또는 C1-6알킬이고;
    Rk가 H, 할로, -OH, -NH2 또는 -NH-C(O)C1-6알킬이며;
    Rm이 H, -OH 또는 C1-6알킬이고;
    Rn이 H, C1-6알킬 또는 C3-10사이클로알킬이거나 또는 Rn은 이것이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-5 사이클로알킬을 형성하고;
    또는 Rk는 Rm 또는 Rn 중 하나, 및 이들이 부착된 원자와 함께 사이클로프로필을 형성하며; 그리고
    R2는 하기 (i) 내지 (vii)로부터 선택된다:
    (i) C1-6알킬로서, R2의 상기 C1-6알킬은 하나 이상의 Ra로 선택적으로 치환되되, Ra는 하기인, C1-6알킬,
    (a) -OH,
    (b) 사이아노,
    (c) C2-6알킨일,
    (d) Ra의 C6-20아릴이 하나 이상의 할로, 사이아노, C1-6알콕시 또는 -NH-C(O)-C1-6알킬로 선택적으로 치환된, C6-20아릴,
    (e) 3 내지 15원 헤테로사이클릴로서, Ra의 3 내지 15원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 Rc로 선택적으로 치환되되,
    Rc가 할로, 옥소, C1-6알킬, C1-6알콕시, -C(O)-C1-6알킬 또는 -C(O)-C1-6알콕시이고,
    Rc의 상기 C1-6알킬은 하나 이상의 할로 또는 C2-6알킨일로 선택적으로 치환되고,
    Rc의 상기 -C(O)-C1-6알콕시는 하나 이상의 할로로 선택적으로 치환되는, 상기 3 내지 15원 헤테로사이클릴,
    (f) -N(Rc)(Rd)로서, N(Rc)(Rd)의 Rc 및 Rd가 서로 독립적으로, H, C1-6알킬, -C(O)-C1-6알킬, -C(O)-C1-6알콕시, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-6알킬), -C(O)-N(C1-6알킬)2, -C(O)-(3 내지 15원 헤테로사이클릴), -CH2-C(O)-NH2, 3 내지 15원 헤테로사이클릴 또는 5 내지 20원 헤테로아릴이되,
    Rc 또는 Rd의 상기 C1-6알킬은 하나 이상의 -C(O)-NH2로 선택적으로 치환되고,
    Rc 또는 Rd의 상기 -C(O)-C1-6알킬은 하나 이상의 할로로 선택적으로 치환되며,
    Rc 또는 Rd의 상기 3 내지 15원 헤테로사이클릴 및 5 내지 20원 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 C1-6알킬로 선택적으로 치환되고,
    Rc 또는 Rd의 상기 -C(O)-(3 내지 15원 헤테로사이클릴)은 하나 이상의 할로, -C(O)-C1-6알콕시 또는 C1-6알킬로 선택적으로 치환되되, C1-6알킬은 하나 이상의 할로, C1-6알콕시 또는 C3-10사이클로알킬로 선택적으로 치환되고, 그리고
    Rc 또는 Rd의 상기 -C(O)-N(C1-6알킬)2의 상기 C1-6알킬은 서로 독립적으로 하나 이상의 할로 또는 C6-20아릴로 선택적으로 치환된, 상기 -N(Rc)(Rd),
    (g) -O-Re로서, Re가 C1-6알킬, C6-20아릴, -C(O)-(3 내지 15원 헤테로사이클릴), -C(O)-N-(C1-6알킬)2 또는 5 내지 20원 헤테로아릴이되,
    Re의 상기 C1-6알킬은 하나 이상의 C1-6알콕시로 선택적으로 치환되고, C1-6알콕시는 하나 이상의 C2-6알킨일로 선택적으로 치환되고,
    Re의 상기 C6-20아릴은 하나 이상의 C1-6알킬로 선택적으로 치환되고, 그리고
    Re의 상기 -C(O)-(3 내지 15원 헤테로사이클릴)은 하나 이상의 C1-6알킬, C1-6알콕시 또는 -C(O)-C1-6알콕시로 선택적으로 치환되며, 상기 C1-6알킬은 하나 이상의 할로, C1-6알콕시 또는 C3-10사이클로알킬로 선택적으로 치환되는, 상기 -O-Re,
    (h) Re가 -NH2, -OH 또는 3 내지 15원 헤테로사이클릴인, -C(O)-Re, 또는
    (i) Rf가 C1-6알킬 또는 3 내지 15원 헤테로사이클릴인, -S(O)2-Rf,
    단, R2가 비치환된 메틸일 때, 하기 (1) 또는 (2) 중 하나이고,
    (1) Q1은 5 내지 20원 헤테로아릴이되, Q1의 상기 5 내지 20원 헤테로아릴은 하나 이상의 할로, C1-6알킬, C2-6알켄일, C1-6알콕시, -NH2, C3-10사이클로알킬 또는 -OH로 선택적으로 치환되고, Q1은 비치환된 피리딜이 아니거나, 또는
    (2) Q1은 페닐이되, Q1의 상기 페닐은,
    (i) 적어도 하나의 C3-6알킬이 하나 이상의 할로로 선택적으로 치환된, 적어도 하나의 C3-6알킬, 또는
    (ii) 적어도 하나의 C3-10사이클로알킬이 하나 이상의 할로 또는 C1-6알킬로 선택적으로 치환된, 적어도 하나의 C3-10사이클로알킬, 또는
    (iii) 적어도 하나의 5 내지 20원 헤테로아릴이 하나 이상의 C1-6알킬로 선택적으로 치환된, 적어도 하나의 5 내지 20원 헤테로아릴로 치환됨,
    (ii) R2의 C3-10사이클로알킬이 하나 이상의 Rq로 선택적으로 치환되되, Rq는 5 내지 20원 헤테로아릴 또는 C6-20아릴이고, Rq의 상기 C6-20아릴은 하나 이상의 C1-6알콕시로 선택적으로 치환된, C3-10사이클로알킬,
    (iii) R2의 3 내지 15원 헤테로사이클릴이 하나 이상의 할로, 옥소, C1-6알킬, -C(O)-C1-6알킬 또는 5 내지 20원 헤테로아릴로 선택적으로 치환된, 3 내지 15원 헤테로사이클릴,
    (iv) 5 내지 20원 헤테로아릴 또는 -(C1-4알킬)(5 내지 20원 헤테로아릴)로서, 상기 C1-4 알킬이 하나 이상의 -OH, 할로, -NH2, -NH(C1-6알킬), -N(C1-6알킬)2로 선택적으로 치환되고, 상기 5 내지 20원 헤테로아릴이 하나 이상의 Rs로 선택적으로 치환되되,
    Rs가 할로, C1-6알킬, C1-6알콕시, -NH2, -NH(C1-6알킬), -N(C1-6알킬)2, -NH-C(O)-C1-6알킬, C6-20아릴, C3-10사이클로알킬, 3 내지 15원 헤테로사이클릴, 5 내지 20원 헤테로아릴, 또는 -C(O)-C1-6알콕시이되,
    Rs의 상기 C1-6알킬은 하나 이상의 할로, C1-6알콕시, -NH2, -NH(C1-6알킬), -N(C1-6알킬)2, -NH-C(O)C1-6알킬 또는 -NH-C(O)-C1-6알콕시로 선택적으로 치환되고, 그리고
    Rs의 상기 3 내지 15-원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 할로 또는 -C(O)-C1-6알콕시로 선택적으로 치환된, 상기 5 내지 20원 헤테로아릴 또는 -(C1-4알킬)(5 내지 20원 헤테로아릴),
    (v) Rg 및 Rh가 독립적으로 H 또는 C1-6알킬인, -N(Rg)(Rh),
    (vi) Rj가 C3-10사이클로알킬, -NH(C1-6알킬), -N(C1-6알킬)2 또는 -NH(5-20원 헤테로아릴)인, -C(O)-Rj, 및
    (vii) R2의 C6-20아릴이 하나 이상의 5 내지 20원 헤테로아릴 또는 -O-Rp로 선택적으로 치환되되, Rp가 3 내지 15원 헤테로사이클릴이고, Rp의 상기 3 내지 15원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 -C(O)-C1-6알킬로 선택적으로 치환된, C6-20아릴.
  2. 제1항에 있어서, 상기 모이어티는 탄소 원자 보유 모이어티 , Rk, Rm, Rn 및 R1을 갖는 로 표시되고, 화학식: 의 입체화학적 입체배치를 갖는, 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, Q1이 5 내지 20원 헤테로아릴이되, Q1의 상기 5 내지 20원 헤테로아릴은 하나 이상의 할로, C1-6알킬, C2-6알켄일, C1-6알콕시, -NH2 또는 C3-10사이클로알킬로 선택적으로 치환되며,
    상기 C1-6알킬은 하나 이상의 할로로 선택적으로 치환되고, 그리고
    상기 C3-10사이클로알킬은 하나 이상의 C1-6알킬 또는 할로로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, Q1은 피리딘일이되, Q1의 상기 피리딘일은 하나 이상의 할로, C1-6알킬, C2-6알켄일, C1-6알콕시, -NH2 또는 C3-10사이클로알킬로 선택적으로 치환되며,
    상기 C1-6알킬은 하나 이상의 할로로 선택적으로 치환되고, 그리고
    상기 C3-10사이클로알킬은 하나 이상의 C1-6알킬 또는 할로로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항 있어서, Q1이 2-피리딘일이되, Q1의 상기 2-피리딘일은 하나 이상의 할로, C1-6알킬, C1-6알콕시 또는 C3-10사이클로알킬로 선택적으로 치환되며,
    상기 C1-6알킬은 하나 이상의 할로로 선택적으로 치환되고, 그리고
    상기 C3-10사이클로알킬은 하나 이상의 C1-6알킬 또는 할로로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염..
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, Q1이 및 로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, Q1이 및 로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  8. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, Q1이 및 로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서, Q1이 페닐이되, Q1의 상기 페닐은 하나 이상의 할로, C1-6알킬, C2-6 알켄일, -NH2, -NH-C(O)-(C1-6알킬), -NH-C(O)-(3 내지 15원 헤테로사이클릴), C3-10사이클로알킬, 또는 5 내지 20원 헤테로아릴로 치환되고,
    상기 C1-6알킬은 하나 이상의 할로, -NH-C(O)-NH(C1-6알킬),
    -NH-C(O)-C1-6알킬 또는 -NH-C(O)-C1-6알콕시로 선택적으로 치환되고,
    상기 C3-10사이클로알킬은 하나 이상의 할로 또는 C1-6알킬로 선택적으로 치환되며, 그리고
    상기 5 내지 20원 헤테로아릴은 하나 이상의 C1-6알킬로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  10. 제1항, 제2항 및 제9항 중 어느 한 항에 있어서, Q1이 및 로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  11. 제1항, 제2항, 제9항 및 제10항 중 어느 한 항에 있어서, Q1이 및 로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  12. 제1항 또는 제2항에 있어서, Q1이 3 내지 15원 헤테로사이클릴이되, Q1의 상기 3 내지 15원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 옥소 또는 C1-6알킬로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  13. 제1항, 제2항 및 제12항 중 어느 한 항에 있어서, Q1이 및 로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, X1, X2, X3, X4 및 X5가 각각 H인, 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, Rm이 H이고, Rn이 H이며, Rk가 H, 할로, -OH, -NH2 또는 -NH-C(O)C1-6알킬인, 화합물, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, Rm이 H이고, Rn이 H이며, Rk가 할로, -OH 또는 -NH2인, 화합물, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, Rm이 H이고, Rn이 H이며, Rk가 할로인, 화합물, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, Rm이 H이고, Rn이 H이며, Rk가 플루오로인, 화합물, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  19. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, Rk가 Rm 또는 Rn 중 하나 및 이들이 부착된 원자와 함께 사이클로프로필을 형성하는, 화합물, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  20. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, Rn이 이것이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로프로필을 형성하는, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 H인, 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 5 내지 20원 헤테로아릴 또는 -(C1-4알킬)(5 내지 20원 헤테로아릴)이되, 상기 C1-4 알킬은 하나 이상의 -OH, 할로, -NH2, -NH(C1-6알킬), -N(C1-6알킬)2로 선택적으로 치환되고, 상기 5 내지 20원 헤테로아릴은 하나 이상의 Rs로 선택적으로 치환되는, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 5 내지 10원 헤테로아릴 또는 -(메틸)(5 내지 10원 헤테로아릴)이되, 상기 메틸은 하나 이상의 -OH로 선택적으로 치환되고, 상기 5 내지 10원 헤테로아릴은 하나 이상의 Rs로 선택적으로 치환되며, Rs는 할로, C1-6알킬, C1-6알콕시, -NH2, -NH(C1-6알킬), -N(C1-6알킬)2, -NH-C(O)-C1-6알킬, C6-20아릴, C3-10사이클로알킬, 3 내지 15원 헤테로사이클릴, 5 내지 20원 헤테로아릴 또는 -C(O)-C1-6알콕시이고,
    Rs의 상기 C1-6알킬은 하나 이상의 플루오로로 선택적으로 치환되고, 그리고
    Rs의 상기 3 내지 15-원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 플루오로로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 및 로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 인, 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  26. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 C1-6알킬이되, R2의 상기 C1-6알킬은 하나 이상의 Ra로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  27. 제1항 내지 제21항 및 제26항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 C1-6알킬이되, R2의 상기 C1-6알킬은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 3 내지 15원 헤테로사이클릴이고, Ra의 상기 3 내지 15원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 Rc로 선택적으로 치환되는, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  28. 제1항 내지 제21항, 제26항 및 제27항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 메틸이되, R2의 상기 메틸은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 3 내지 15원 헤테로사이클릴이고, Ra의 상기 3 내지 15원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 Rc로 선택적으로 치환되는, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  29. 제1항 내지 제21항 및 제26항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 메틸이되, R2의 상기 메틸은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 3 내지 8원 헤테로사이클릴이고, Ra의 상기 3 내지 8원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 할로, 옥소, C1-6알킬, C1-6알콕시, -C(O)-C1-6알킬 또는 -C(O)-C1-6알콕시로 선택적으로 치환되며,
    Rc의 상기 C1-6알킬은 하나 이상의 할로 또는 C2-6알킨일로 선택적으로 치환되고, 그리고
    Rc의 상기 -C(O)-C1-6알콕시는 하나 이상의 할로로 선택적으로 치환되는, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  30. 제1항 내지 제21항 및 제26항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 및 로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  31. 제1항 내지 제21항 및 제26항 중 어느 한 항에 있어서, R2이 C1-6알킬이되, R2의 상기 C1-6알킬은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 -O-Re이며, Re는 -C(O)-(3 내지 15원 헤테로사이클릴)이고, Re의 상기 -C(O)-(3 내지 15원 헤테로사이클릴)은 하나 이상의 C1-6알킬, C1-6알콕시 또는 -C(O)-C1-6알콕시로 선택적으로 치환되고, 상기 C1-6알킬은 하나 이상의 할로, C1-6알콕시 또는 C3-10사이클로알킬로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  32. 제1항 내지 제21항, 제26항 및 제31항 중 어느 한 항에 있어서, R2이 메틸이되, R2의 상기 메틸은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 -O-Re이며, Re는 -C(O)-(3 내지 15원 헤테로사이클릴)이고, Re의 상기 -C(O)-(3 내지 15원 헤테로사이클릴)은 하나 이상의 C1-6알킬, C1-6알콕시 또는 -C(O)-C1-6알콕시로 선택적으로 치환되고, 상기 C1-6알킬은 하나 이상의 할로, C1-6알콕시 또는 C3-10사이클로알킬로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  33. 제1항 내지 제21항, 제26항, 제31항 및 제32항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 및 로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  34. 제1항 내지 제21항 및 제26항 중 어느 한 항에 있어서,, R2가 C1-6알킬이되, R2의 상기 C1-6알킬은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 -N(Rc)(Rd)이며, -N(Rc)(Rd )의 Rc 및 Rd는, 서로 독립적으로, H, C1-6알킬, -C(O)-C1-6알킬, -C(O)-C1-6알콕시, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-6알킬), -C(O)-N(C1-6알킬)2, -C(O)-(3 내지 15원 헤테로사이클릴), -CH2-C(O)-NH2, 3 내지 15원 헤테로사이클릴, 또는 5 내지 20원 헤테로아릴이고,
    Rc 또는 Rd의 상기 C1-6알킬은 하나 이상의 -C(O)-NH2로 선택적으로 치환되고,
    Rc 또는 Rd의 상기 -C(O)-C1-6알킬은 하나 이상의 할로로 선택적으로 치환되며,
    Rc 또는 Rd의 상기 3 내지 15원 헤테로사이클릴 및 상기 5 내지 20원 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 C1-6알킬로 선택적으로 치환되고,
    Rc 또는 Rd의 상기 -C(O)-(3 내지 15원 헤테로사이클릴)은 하나 이상의 할로, -C(O)-C1-6알콕시 또는 C1-6알킬로 선택적으로 치환되되, 상기 C1-6알킬은 하나 이상의 할로, C1-6알콕시 또는 C3-10사이클로알킬로 선택적으로 치환되고, 그리고
    Rc 또는 Rd의 상기 -C(O)-N(C1-6알킬)2의 상기 C1-6알킬은 서로 독립적으로 하나 이상의 할로 또는 C6-20아릴로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  35. 제1항 내지 제21항, 제26항 및 제34항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 및 로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  36. 제1항에 있어서, 화합물은 하기 화학식 (I-A)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    ,
    식 중,
    Y1은 CH 또는 N이고;
    Rx 및 Rz는 독립적으로 H, 할로, C1-6알킬 또는 -NH2이되, Y1이 CH일 때, Rx 또는 Rz의 상기 C1-6알킬은 하나 이상의 할로로 선택적으로 치환될 수 있고; 그리고
    Ry는 (i) C1-6알킬 또는 (ii) C3-10사이클로알킬이고, C3-10사이클로알킬은 하나 이상의 할로 또는 C1-6알킬로 선택적으로 치환된다.
  37. 제1항 또는 제36항에 있어서, Rx가 H, 플루오로 또는 메틸이고, 그리고
    Ry가 (i) 아이소프로필, 또는 (ii) C3-4사이클로알킬이되, 상기 C3-4사이클로알킬은 하나 이상의 플루오로 또는 메틸로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  38. 제1항, 제36항 및 제37항 중 어느 하나에 있어서, Rk가 H 또는 할로인, 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  39. 제1항 및 제36항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 5 내지 20원 헤테로아릴 또는 -(C1-4알킬)(5 내지 20원 헤테로아릴)이되, 상기 C1-4 알킬은 하나 이상의 -OH, 할로, -NH2, -NH(C1-6알킬), -N(C1-6알킬)2로 선택적으로 치환되고, 상기 5 내지 20원 헤테로아릴은 하나 이상의 Rs로 선택적으로 치환되는, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  40. 제1항 및 제36항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 5 내지 20원 헤테로아릴 또는 -(C1-4알킬)(5 내지 20원 헤테로아릴)이되, 상기 C1-4 알킬은 하나 이상의 -OH로 선택적으로 치환되고, 상기 5 내지 20원 헤테로아릴은 하나 이상의 Rs로 선택적으로 치환되는, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  41. 제1항 및 제36항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 5 내지 10원 헤테로아릴 또는 -(메틸)(5 내지 10원 헤테로아릴)이되, 상기 메틸은 하나 이상의 -OH로 선택적으로 치환되고, 상기 5 내지 10원 헤테로아릴은 하나 이상의 Rs로 선택적으로 치환되며, Rs는 할로, C1-6알킬, C1-6알콕시, -NH2, -NH(C1-6알킬), -N(C1-6알킬)2, -NH-C(O)-C1-6알킬, C6-20아릴, C3-10사이클로알킬, 3 내지 15원 헤테로사이클릴, 5 내지 20원 헤테로아릴 또는 -C(O)-C1-6알콕시이고,
    Rs의 상기 C1-6알킬은 하나 이상의 할로, C1-6알콕시, -NH2, -NH(C1-6알킬), -N(C1-6알킬)2, -NH-C(O)C1-6알킬 또는 -NH-C(O)-C1-6알콕시로 선택적으로 치환되고, 그리고
    Rs의 상기 3 내지 15-원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 할로 또는 -C(O)-C1-6알콕시로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  42. 제1항 및 제36항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 및 로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  43. 제1항에 있어서, R2가 인, 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  44. 제1항 및 제36항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 C1-6알킬이되, R2의 C1-6알킬은 하나 이상의 Ra로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  45. 제1항, 제36항 내지 제38항 및 제44항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 C1-6알킬이되, R2의 상기 C1-6알킬은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 3 내지 15원 헤테로사이클릴이고, Ra의 3 내지 15원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 Rc로 선택적으로 치환되는, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  46. 제1항, 제36항 내지 제38항, 제44항 및 제45항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 메틸이되, R2의 상기 메틸은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 3 내지 8원 헤테로사이클릴이고, Ra의 상기 3 내지 8원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 할로, 옥소, C1-6알킬, C1-6알콕시, -C(O)-C1-6알킬 또는 -C(O)-C1-6알콕시로 선택적으로 치환되며,
    Rc의 상기 C1-6알킬은 하나 이상의 할로 또는 C2-6알킨일로 선택적으로 치환되고, 그리고
    Rc의 상기 -C(O)-C1-6알콕시는 하나 이상의 할로로 선택적으로 치환되는, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  47. 제1항, 제36항 내지 제38항 및 제44항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  48. 제1항 및 제36항 내지 제38 중 어느 한 항에 있어서, R2가 C1-6알킬이되, R2의 상기 C1-6알킬은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 -O-Re인, 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  49. 제1항, 제36항 내지 제38항 및 제48항 중 어느 한 항에 있어서, R2이 메틸이되, R2의 상기 메틸은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 -O-Re이며, Re는 -C(O)-(3 내지 15원 헤테로사이클릴)이고, Re의 상기 -C(O)-(3 내지 15원 헤테로사이클릴)은 하나 이상의 C1-6알킬, C1-6알콕시 또는 -C(O)-C1-6알콕시로 선택적으로 치환되고, 상기 C1-6알킬은 하나 이상의 할로, C1-6알콕시 또는 C3-10사이클로알킬로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  50. 제1항, 제36항 내지 제38항, 제48항 및 제49항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 인, 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  51. 제1항 및 제36항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 C1-6알킬이되, R2의 상기 C1-6알킬은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 -N(Rc)(Rd)이며, -N(Rc)(Rd )의 Rc 및 Rd는, 서로 독립적으로, H, C1-6알킬, -C(O)-C1-6알킬, -C(O)-C1-6알콕시, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-6알킬), -C(O)-N(C1-6알킬)2, -C(O)-(3 내지 15원 헤테로사이클릴), -CH2-C(O)-NH2, 3 내지 15원 헤테로사이클릴, 또는 5 내지 20원 헤테로아릴이며,
    Rc 또는 Rd의 상기 C1-6알킬은 하나 이상의 -C(O)-NH2로 선택적으로 치환되고,
    Rc 또는 Rd의 상기 -C(O)-C1-6알킬은 하나 이상의 할로로 선택적으로 치환되며,
    Rc 또는 Rd의 상기 3 내지 15원 헤테로사이클릴 및 상기 5 내지 20원 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 C1-6알킬로 선택적으로 치환되고,
    Rc 또는 Rd의 상기 -C(O)-(3 내지 15원 헤테로사이클릴)은 하나 이상의 할로, -C(O)-C1-6알콕시 또는 C1-6알킬로 선택적으로 치환되되, 상기 C1-6알킬은 하나 이상의 할로, C1-6알콕시 또는 C3-10사이클로알킬로 선택적으로 치환되고, 그리고
    Rc 또는 Rd의 -C(O)-N(C1-6알킬)2의 C1-6알킬은 서로 독립적으로 하나 이상의 할로 또는 C6-20아릴로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  52. 제1항, 제36항 내지 제38항 및 제51항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 메틸이되, R2의 상기 메틸은 하나 이상의 Ra로 치환되고, Ra는 -N(Rc)(Rd)이며, -N(Rc)(Rd )의 Rc 및 Rd는, 서로 독립적으로, H, C1-6알킬, -C(O)-C1-6알킬, -C(O)-C1-6알콕시, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-6알킬), -C(O)-N(C1-6알킬)2, -C(O)-(3 내지 15원 헤테로사이클릴), -CH2-C(O)-NH2, 3 내지 15원 헤테로사이클릴, 또는 5 내지 20원 헤테로아릴이며,
    Rc 또는 Rd의 상기 C1-6알킬은 하나 이상의 -C(O)-NH2로 선택적으로 치환되고,
    Rc 또는 Rd의 상기 -C(O)-C1-6알킬은 하나 이상의 할로로 선택적으로 치환되며,
    Rc 또는 Rd의 상기 3 내지 15원 헤테로사이클릴 및 5 내지 20원 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 C1-6알킬로 선택적으로 치환되고,
    Rc 또는 Rd의 상기 -C(O)-(3 내지 15원 헤테로사이클릴)은 하나 이상의 할로, -C(O)-C1-6알콕시 또는 C1-6알킬로 선택적으로 치환되되, C1-6알킬은 하나 이상의 할로, C1-6알콕시 또는 C3-10사이클로알킬로 선택적으로 치환되고, 그리고
    Rc 또는 Rd의 상기 -C(O)-N(C1-6알킬)2의 C1-6알킬은 서로 독립적으로 하나 이상의 할로 또는 C6-20아릴로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  53. 제1항, 제36항 내지 제38항, 제51항 및 제52항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 또는 인, 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  54. 제1항에 있어서, 상기 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염은 표 1의 화합물 1 내지 810으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  55. 제1항 또는 제54항에 있어서, 상기 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염은 표 1의 화합물 1 내지 500으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  56. 약제학적 조성물로서, (i) 제1항 내지 제55항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 (ii) 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는, 약제학적 조성물.
  57. GYS1-매개 질환, 장애 또는 병태의 치료를 필요로 하는 개체에서 이를 치료하는 방법으로서, 유효량의 제1항 내지 제55항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이들의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 제56항의 약제학적 조성물을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  58. 제57항에 있어서, 상기 질환, 장애 또는 병태는 글리코겐 저장 장애(GSD)인, 방법.
  59. 제57항 또는 제58항에 있어서, 상기 질환, 장애 또는 병태는 폼페병, 코리병(GSD III), 성인 폴리글루코산 신체병(APBD) 및 라포라병으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  60. 제57항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질환, 장애 또는 병태는 폼페병인, 방법.
  61. 제57항에 있어서, 상기 장애 또는 병태는 암인, 방법.
  62. 제57항 또는 제61항에 있어서, 상기 질환, 장애 또는 병태는 유잉육종(ES), 투명세포 신세포 암종(ccRCC), 글리코겐 풍부 투명세포암종(GRCC) 유방암, 비소세포 폐암종(NSCLC) 및 급성 골수성 백혈병(AML)으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  63. 제57항에 있어서, 상기 개체는 GAA 돌연변이를 갖는, 방법.
  64. 제63항에 있어서, 상기 GAA 돌연변이는 기능상실(loss-of-function) 돌연변이인, 방법.
  65. 키트로서, (i) 제1항 내지 제55항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이들의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 제56항의 약제학적 조성물, 및 (ii) GYS1-매개 질환, 장애 또는 병태의 치료를 필요로 하는 개체에서 이를 치료하는 데 사용하기 위한 지침을 포함하는, 키트.
  66. 제65항에 있어서, 상기 질환, 장애 또는 병태는 글리코겐 저장 장애(GSD)인, 키트.
  67. 제65항 또는 제66항에 있어서, 상기 질환, 장애 또는 병태는 폼페병, 코리병(GSD III), 성인 폴리글루코산 신체병(APBD) 및 라포라병으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 키트.
  68. 제65항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질환, 장애 또는 병태는 폼페병인, 키트.
  69. 제68항에 있어서, 상기 장애 또는 병태는 암인, 키트.
  70. 제65항 또는 제69항에 있어서, 상기 질환, 장애 또는 병태는 유잉육종(ES), 투명세포 신세포 암종(ccRCC), 글리코겐 풍부 투명세포암종(GRCC) 유방암, 비소세포 폐암종(NSCLC) 및 급성 골수성 백혈병(AML)으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 키트.
  71. 제65항에 있어서, 상기 개체는 GAA 돌연변이를 갖는, 키트.
  72. 제71항에 있어서, 상기 GAA 돌연변이는 기능상실 돌연변이인, 키트.
  73. 세포에서 GYS1을 조절하는 방법으로서, 유효량의 GYS1 조절제를 포함하는 조성물, 또는 GYS1 조절제를 포함하는 약제학적 조성물에 세포를 노출시키는 단계를 포함하는, 방법.
  74. 세포에서 GYS1을 저해하는 방법으로서, 유효량의 GYS1 저해제를 포함하는 조성물, 또는 GYS1 저해제를 포함하는 약제학적 조성물에 세포를 노출시키는 단계를 포함하는, 방법.
  75. 개체에서 조직 글리코겐 저장을 감소시키는 방법으로서, 유효량의 GYS1 저해제 또는 GYS1 저해제를 포함하는 약제학적 조성물을 상기 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  76. 장애 또는 병태를 치료하는 방법으로서, 개체에 글리코겐 기질 감소 요법을 가하는 단계를 포함하는, GYS1-매개 질환, 장애 또는 병태의 치료를 필요로 하는 개체에서 GYS1-매개 질환, 방법.
  77. 제76항에 있어서, 상기 질환, 장애 또는 병태는 글리코겐 저장 장애(GSD)인, 방법.
  78. 제76항 또는 제77항에 있어서, 상기 질환, 장애 또는 병태는 폼페병, 코리병(GSD III), 성인 폴리글루코산 신체병(APBD) 및 라포라병으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  79. 제76항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질환, 장애 또는 병태는 폼페병인, 방법.
  80. 제76항에 있어서, 상기 장애 또는 병태는 암인, 방법.
  81. 제76항 또는 제80항에 있어서, 상기 질환, 장애 또는 병태는 유잉육종(ES), 투명세포 신세포 암종(ccRCC), 글리코겐 풍부 투명세포암종(GRCC) 유방암, 비소세포 폐암종(NSCLC) 및 급성 골수성 백혈병(AML)으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  82. 제76항에 있어서, 상기 개체는 GAA 돌연변이를 갖는, 방법.
  83. 제82항에 있어서, 상기 GAA 돌연변이는 기능상실 돌연변이인, 방법.
  84. 제73항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 GYS1 저해제는 GYS2보다 GYS1에 더 선택적인, 방법.
  85. 제84항에 있어서, 상기 GYS1 저해제는 GYS2보다 GYS1에 500 또는 1,000 또는 1,500 또는 1,700배 초과로 더 선택적인, 방법.
  86. 제76항 내지 제83항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 글리코겐 기질 감소 요법은 GYS1 저해제를 상기 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  87. 제86항에 있어서, 상기 GYS1 저해제는 소분자인, 방법.
  88. 제87항에 있어서, 상기 GYS1 저해제는 GYS2보다 GYS1에 더 선택적인, 방법.
  89. 제88항에 있어서, 상기 GYS1 저해제는 GYS2보다 GYS1에 500 또는 1,000 또는 1,500 또는 1,700배 초과로 더 선택적인, 방법.
  90. 제57항 내지 제64항 및 제74항 내지 제89항 중 어느 한 항에 있어서, 골격근에서의 글리코겐 수준을 감소시키는 단계를 포함하는, 방법.
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