TW202134230A - 用於免疫活化作為二醯基甘油激酶α(DGKα)抑制劑之經取代胺基喹諾酮 - Google Patents

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Abstract

本發明涵蓋通式(I)之胺基喹諾酮化合物：
Figure 109141886-A0101-11-0001-1
， 其中R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 及n如本文所定義；製備該等化合物之方法；適用於製備該等化合物之中間化合物；包含該等化合物之醫藥組合物及組合；及該等化合物作為單獨藥劑或與其他活性成分組合用於製造供治療及/或預防疾病，尤其二醯基甘油激酶α調節性病症用之醫藥組合物的用途。

Description

用於免疫活化作為二醯基甘油激酶α(DGKα)抑制劑之經取代胺基喹諾酮
本發明涵蓋如本文所描述及定義之經取代之通式(I)之胺基喹諾酮化合物、製備該等化合物之方法、適用於製備該等化合物之中間化合物、包含該等化合物之醫藥組合物及組合，以及該等化合物作為唯一藥劑或與其他活性成分組合用於製造供治療或預防疾病，尤其二醯基甘油激酶α(DGKalpha, DGKα)調節病症之醫藥組合物之用途。
通式(I)之化合物抑制DGKα且增強T細胞介導之免疫反應。此為一種新穎策略，其係使用患者自身之免疫系統來克服由許多贅生性病症(分別為癌症)及由此增強抗腫瘤免疫性所利用之免疫逃避策略。此外，該等化合物尤其用於治療諸如病毒感染或具有免疫反應調節異常之病況或與異常DGKα信號傳導相關聯之其他病症的病症。
本發明進一步係關於各別地使用通式(I)之化合物製造用於增強T細胞介導之免疫反應之醫藥組合物的用途。
本發明進一步係關於各別地使用通式(I)之化合物製造用於治療癌症之醫藥組合物的用途。
本發明進一步係關於各別地使用通式(I)之化合物製造用於治療或預防纖維化病症、病毒感染、心臟病及淋巴增生病症之醫藥組合物的用途。
二醯基甘油激酶(DGK)表示催化膜脂質sn-1,2二醯基甘油(DAG)磷酸化以形成磷脂酸(PA)之酶族(Eichmann及Lass, Cell Mol Life Sci. 2015; 72: 3931)。在T細胞中，在活化磷脂酶C之γ1同功型(PLCγ1)且將磷脂醯肌醇4,5-二磷酸(PIP2)裂解成DAG及額外第二信使肌醇1,4,5-三磷酸(IP3)(Krishna及Zhong, Front. Immunol 2013, 4, 178)之後，在T細胞受體(TCR)下游形成DAG。然而，IP3在促進自內質網釋放鈣方面至關重要，DAG與在TCR信號轉導中至關重要之其他蛋白質相互作用，諸如蛋白激酶Cθ(Quann等人, Nat Immunol 2011(7), 647)及Ras活化蛋白RasGRP1(Krishna及Zhong, Front. Immunol 2013, 4:178)。儘管已知DGK之三種同功型存在於T細胞[DGKα(DGKalpha)、DGKδ(DGKdelta)及DGKζ(DGKzeta)]內，但認為僅兩個DGKα及DGKζ在促進TCR(Joshi及Koretzky, Int. J. Mol. Sci. 2013, 14, 6649)下游之DAG代謝方面起重要作用。
藉由生殖系缺失或藉由化學抑制劑靶向T細胞中DGKα之活性導致T細胞下游之信號傳導增強且持續，諸如藉由下游分子(諸如細胞外信號傳導相關激酶1/2(ERK1/2 (Zhong等人, Nat Immunol 2003, 4, 882; Olenchock等人, Nat Immunol 2006, 7, 1174; Riese等人, J. Biol. Chem 2011, 286, 5254)之長期磷酸化來評估。此外，DGKα之過度表現引起類似於無反應性樣狀態之功能活性降低的狀態(Zha等人, Nat Immunol 2006, 7, 1166)。相比之下，缺失具有增強之效應細胞介素(諸如IL2及IFNγ)及增強型增殖之T細胞中DGKα(Zhong等人,Nat Immunol 2003, 4, 882 Olenchock等人, Nat Immunol 2006, 7, 1174)。
此等發現表明DGKa可充當用於增強T細胞抗腫瘤活性之適用標靶。最近在來自患有腎細胞癌(RCC)之患者的人類腫瘤浸潤CD8+ T細胞(CD8-TIL)中研究DGKα在抗腫瘤反應中的作用(Prinz等人, J. Immunol 2012, 188, 5990)。來自RCC之CD8-TIL在溶解顆粒胞外分泌及其殺死靶細胞之能力方面有缺陷。儘管近端信號傳導事件響應於TCR接合而完整，但當相比於非腫瘤浸潤CD8+ T細胞時，CD8-TIL展現ERK磷酸化減少。用DGKα活性抑制劑處理CD8-TIL拯救靶細胞殺死能力、提高ERK磷酸化之基礎位準且增加PMA/離子黴素刺激之ERK磷酸化。
此外，Arranz-Nicolas等人展示DGK抑制劑不僅促進Ras/ERK信號傳導且亦促進AP-1(活化劑蛋白-1)轉錄，促進DGKα膜定位，減少共刺激之需求且在DGKζ沉默/缺失之後與增強型活化協作。與藉由藥理學抑制觸發之增強型活化相比，DGKα/基因缺失引起Lck(淋巴細胞-特異性蛋白質酪胺酸激酶)活化受損及限制之共刺激反應。(Arranz-Nicolas等人, Canc Immun, Immunother 2018, 67(6), 965)。
此外，來自DGKα-/- 及DGKζ-/- 小鼠之抗原特異性CD8+ T細胞在(淋巴細胞性脈絡叢腦膜炎病毒)感染之後展示增強的擴增及增加的細胞介素產生(Shin等人. J. Immunol, 2012)。
此外，缺乏DGKα之CAR(嵌合抗原受體)-T細胞之授受性轉移表明與野生型CAR T細胞T細胞相比在治療鼠類間皮瘤(Riese等人, Cancer Res 2013, 73(12), 3566)及神經膠母細胞瘤異種移植小鼠模型(Jung等人. Cancer Res. 2018, 78(16), 4692)中之功效增加。
除T細胞調節之外，DGKα亦在癌症中起作用，介導癌細胞進展之許多態樣，包括存活(Bacchiocchi等人, Blood, 2005, 106(6), 2175; Yanagisawa等人. Biochim Biophys Acta 2007, 1771, 462)、癌細胞之遷移及侵襲(Baldanzi等人, Oncogene 2008, 27, 942; Filigheddu等人, Anticancer Res 2007, 27, 1489; Rainero等人, J Cell Biol 2012, 196(2): 277)。特定言之，已報導DGKα過度表現於肝細胞癌(Takeishi等人, J Hepatol 2012, 57, 77)及黑素瘤細胞(Yanagisawa等人, Biochim Biophys Acta 2007, 1771, 462)中，而其他報導表明結腸癌及乳癌細胞系之生長受到DGKα-siRNA16之顯著抑制，且DGKα/非典型PKC/b1整聯蛋白信號傳導路徑對於乳癌細胞之基質侵襲係至關重要的(Rainero等人, PLoS One 2014, 9(6): e97144)。此外，在淋巴瘤轉移中之表現亦高於在乳腺原發腫瘤中之表現(Hao等人,Cancer 2004, 100, 1110)。
此外，測試DGKα在多形性神經膠質母細胞瘤(GBM)細胞中之重要性的研究發現同時投與相對非特異性DGKα抑制劑R59022導致顱內注射之GBM腫瘤的生長減少。(Dominguez等人. Cancer Discov 2013, 3(7): 782)。
此外，DGKα促進食道鱗狀細胞癌(ESCC)發展，支持DGKα作為ESCC療法之潛在標靶(Chen等人, Oncogene, 2019, 38 (14) 2533)。
此外，DGK之藥理學抑制在活體外藉由阻斷T輔助2(TH 2)分化來減少小鼠中氣道發炎及氣道過度反應且亦減少人類氣道樣品之支氣管收縮(Singh等人, Sci Signal. 2019, 12, eaax3332)。
此外，DGKα之抑制具有逆轉在患者X連結淋巴增殖性疾病(XLP-1)患者中發生的危及生命之埃-巴二氏病毒(EBV)相關免疫病理學的潛力(Ruffo等人, Sci Transl Med. 2016, 13, 8, 321; Velnati等人, Eur J Med Chem. 2019, 164,378)。
此外，在局部缺血/再灌注心臟疾病之後，DGKα加劇心臟損傷(Sasaki等人, Heart Vessels, 2014, 29,110)。
綜合而言，來自此等研究之發現認為，限制T細胞及腫瘤細胞中之DGKα活性可證明在產生針對病原體及腫瘤之更劇烈的免疫反應及在減輕Th2驅動的(ato)免疫疾病(在再平衡免疫系統中)方面有價值。此外，抑制DGKα活性在直接靶向腫瘤以及處理纖維化病症、病毒感染相關病變、心臟病及淋巴增生病症中具有治療潛力。 先前技藝
DGKα抑制端報導於文獻中。鑑別R5 9022(A)對紅血球中之DGKα起作用(de Chaffoy de Courcelles等人, J. Biol. Chem. Vol 260, No. 29, (1985), p15762-70)。藉由抑制1,2-二醯基甘油轉化為其對應的磷脂酸來鑑別結構木上相關之R59949(B)對T-淋巴細胞中之DGKα起作用(Jones等人, J. Biol. Chem. 第274卷, No. 24, (1999), p16846-52)。最初鑑別為血清素受體拮抗劑之利利坦舍林(C)展示出與DGKα相當之活性，諸如兩個R cpd(A)及(B)(Boroda等人, BioChem. Pharm. 123, (2017), 29-39)。
Figure 02_image006
其他結構，CU-3(D)鑑別為對DGKα具有次微莫耳抑制活性之第一化合物(Sakane等人, J. Lipid Res. 第57卷, (2016), p368-79)。
Figure 02_image008
AMB639752(E)描述為具有微莫耳活性之其他DGKα選擇性抑制劑(S. Velnati等人. Eur J. Med. Chem 2019, 164, p378-390.)。
Figure 02_image010
WO2020/151636係關於作為PDE9抑制劑化合物之氮雜喹啉酮以治療PDE9介導之疾病。
WO2020/143626係關於作為PDE9抑制劑化合物之喹啉酮以治療PDE9介導之疾病。
WO2020/182076係關於磷酸二酯酶抑制劑化合物在製備用於治療哺乳動物心臟衰竭之藥物中的用途。
WO2020/006016及WO2020/006018描述作為T細胞活化劑之萘啶酮化合物，其抑制DGKα及/或DGKζ之活性，用於治療病毒感染及增生性病症，諸如癌症。
WO2017/019723 A1係關於氮雜氰基喹啉酮化合物，其可適用作用於治療與磷酸二酯酶9(PDE9)相關之中樞神經系統病症的治療劑。其亦係關於該等化合物用於治療神經及精神病症之用途。
WO2004/074218描述MIF抑制劑及其多種用途，尤其用於治療癌症之用途。
WO2007/109251描述TNFα抑制劑用於治療疾病(尤其用於治療癌症之疾病)之用途。
WO 2012/142498及WO2012/009649描述MIF抑制劑及其多種用途(尤其用於癌症療法中)。此等專利申請案主張極高數量之化合物。然而，未特定揭示許多此等理論化合物。
然而，目前先進技術未描述： • 如本文所描述及定義之本發明之通式(I)之特定經取代之胺基喹諾酮化合物，亦即具有2-側氧基-1,2-二氫喹啉核之化合物，該核帶有： • 在其1-位置中之甲基或乙基， • 在其3-位置中之氰基、胺甲醯基-、烷基胺甲醯基-、二烷基胺甲醯基-或烷氧羰基， • 其4-位置中之吡咯啶基-、哌啶基-或氮𠰢基；及 • 作為該吡咯啶基-、哌啶基-或氮𠰢基之取代基的苯基-、萘基， 或5員至10員雜芳基， 或如本文所描述及定義之其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物、鹽或其混合物，且如下文稱為「通式(I)之化合物」或「本發明之化合物」， • 或其藥理學活性。
期望提供具有預防及治療特性之新穎化合物。
因此，本發明之一個目的在於提供用於以T細胞免疫刺激或免疫修飾方式預防及治療DGKα調節病症之化合物及包含此等化合物之醫藥組合物。DGKα調節病症包含具有免疫反應調節異常之病況，尤其在癌症、自身免疫疾病、病毒感染以及與異常DGKα信號傳導相關聯之其他病症(例如纖維化疾病)中的免疫抑制腫瘤微環境中。該等化合物可以用作單獨藥劑或與其他活性成分組合。
現已發現，本發明之化合物具有出人意料且有利的特性，且此構成本發明之基礎。
特定言之，已出乎意料地發現本發明之化合物有效地抑制DGKα蛋白質且增強T細胞介導之免疫性。因此，其提供用於治療人類及動物病症，尤其癌症之新穎結構，且可因此用於治療或預防例如過度增殖性病症，諸如癌症。
根據第一態樣，本發明涵蓋通式(I)之化合物：
Figure 02_image012
， 其中： R1 表示選自氰基、-C(=O)NH2 、-C(=O)N(H)CH3 、-C(=O)N(H)C2 H5 、-C(=O)N(CH3 )2 及-C(=O)OR15 之基團， R2 表示選自苯基、萘基及5員至10員雜芳基之基團， 該5員至10員雜芳基經由該5員至10員雜芳基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 該苯基、萘基及5員至10員雜芳基視情況經取代一次、兩次、三次或四次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、C1 -C6 羥烷基、C1 -C6 鹵代烷基、(C1 -C2 烷氧基)-(C1 -C6 烷基)-、C1 -C6 烷氧基、(C1 -C2 烷氧基)-(C1 -C6 烷氧基)-、C1 -C6 鹵代烷氧基、C3 -C6 環烷氧基、苯氧基、-SR14 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R14 、-P(=O)(R14 )2 、氰基、羥基、N(R9 )(R10 )、-C(=O)N(R9 )(R10 )、-C(=O)R11 、-N(R12 )C(=O)R13 、-N(R12 )S(=O)2 R14 、-N=S(=NH)(R14 )2 、-N=S(=O)(R14 )2 、4員至7員雜環烷基、5員至7員雜環烯基、(4員至7員雜環烷基)氧基、苯基及5員或6員雜芳基， 或該苯基之兩個取代基在其與相鄰環原子連接時視情況以一種方式彼此鍵聯，該方式使得其共同形成選自以下之基團： -(CH2 )3 -、-CH2 -CH(OH)-CH2 -、-(CH2 )4 -、-O-(CH2 )2 -、-(CH2 )2 -O-、-CH2 -CH(CH3 )-O-、-CH2 -O-CH2 -、-O-(CH2 )3 -、-(CH2 )3 -O-、-CH2 -O-(CH2 )2 -、-(CH2 )2 -O-CH2 -、-O-CH2 -O-、-O-C(CH3 )2 -O-、-O-(CH2 )2 -O-、-N(R18 )-C(=O)-(C(R18 )(R19 ))m -、-N(R18 )-C(=O)-(C(CH2 )3 )-、-N(R18 )-(C(R18 )(R19 ))m -、-N(R18 )-C(=O)-O-及-N(R18 )-C(=O)-N(R18 )-， 其中該4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基經由該4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 其中該4員至7員雜環烷基、5員至7員雜環烯基及(4員至7員雜環烷基)氧基視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、-N(R9 )(R10 )及側氧基， 且 其中該C1 -C6 烷基及C1 -C6 烷氧基視情況經選自C3 -C4 環烷基、苯基及4員至7員雜環烷基之基團取代， 其中該4員至7員雜環烷基經由該4員至7員雜環烷基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 其中該4員至7員雜環烷基視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、-N(R9 )(R10 )及側氧基， 且 該苯基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基及-N(R9 )(R10 )， 且 該C3 -C4 環烷基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： 氰基及羥基， 且 其中該C3 -C6 環烷基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或C1 -C4 烷基， 且 其中該苯基、苯氧基及5員或6員雜芳基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基及-N(R9 )(R10 )， R3 表示氫原子或鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C4 -C6 環烯基、C1 -C6 羥烷基、C1 -C6 鹵代烷基、(C1 -C2 烷氧基)-(C1 -C6 烷基)-、C1 -C6 烷氧基、(C1 -C2 烷氧基)-(C1 -C6 烷氧基)-、C1 -C4 鹵代烷氧基、C3 -C6 環烷氧基、苯氧基-SR14 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R14 、氰基、羥基、N(R9 )(R10 )、-C(=O)N(R9 )(R10 )、-C(=O)R11 、-N(R12 )C(=O)R13 、-N(R12 )S(=O)2 R14 、-N=S(=NH)(R14 )2 、-N=S(=O)(R14 )2 、-P(=O)(R14 )2 ， 4員至7員雜環烷基、5員至7員雜環烯基、(4員至7員雜環烷基)氧基、苯基及5員或6員雜芳基， 其中該4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基經由該4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 其中該4員至7員雜環烷基、5員至7員雜環烯基及(4員至7員雜環烷基)氧基視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、-N(R9 )(R10 )及側氧基， 且 其中該C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基及C1 -C6 烷氧基視情況經選自C3 -C4 環烷基、苯基及4員至7員雜環烷基之基團取代， 其中該4員至7員雜環烷基經由該4員至7員雜環烷基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 其中該4員至7員雜環烷基視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、-N(R9 )(R10 )及側氧基， 且 該苯基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基及-N(R9 )(R10 )， 且 該C3 -C4 環烷基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： 氰基及羥基， 且 其中該C2 -C6 烯基視情況經C1 -C4 鹵代烷基取代， 且 其中該C3 -C6 環烷基及C4 -C6 環烯基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自C1 -C4 烷基及C1 -C4 鹵代烷基之基團， 且 其中該苯基、苯氧基及5員或6員雜芳基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基及-N(R9 )(R10 )， R4 表示氫原子或鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C4 -C6 環烯基、C1 -C6 羥烷基、C1 -C6 鹵代烷基、(C1 -C2 烷氧基)-(C1 -C6 烷基)-、C1 -C6 烷氧基、(C1 -C2 烷氧基)-(C1 -C6 烷氧基)-、C1 -C4 鹵代烷氧基、-O-(C1 -C4 烷基)-C(=O)OR15 、-O-(C1 -C4 烷基)-C(=O)N(R9 )(R10 )、C3 -C6 環烷氧基、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R14 、氰基、硝基、羥基、-N(R9 )(R10 )、-N(R16 )(R17 )、-N(R16 )(R20 )、-C(=O)N(R9 )(R10 )、-C(=O)R11 、-N(R12 )C(=O)R13 、-N(R12 )S(=O)2 R14 、-N=S(=NH)(R14 )2 、-N=S(=O)(R14 )2 、-P(=O)(R14 )2 ， 4員至7員雜環烷基、5員至7員雜環烯基、(4員至7員雜環烷基)氧基、苯基及5員或6員雜芳基， 其中該4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基經由該4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 其中該4員至7員雜環烷基、5員至7員雜環烯基及(4員至7員雜環烷基)氧基視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、-N(R9 )(R10 )及側氧基， 且 其中該C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基及C1 -C6 烷氧基視情況經選自C3 -C4 環烷基及4員至7員雜環烷基之基團取代， 其中該4員至7員雜環烷基經由該4員至7員雜環烷基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 其中該4員至7員雜環烷基視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、-N(R9 )(R10 )及側氧基， 且 該苯基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基及-N(R9 )(R10 )， 且 該C3 -C4 環烷基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： 氰基及羥基， 且 其中該C1 -C6 烷氧基視情況經環氧乙烷-2-基取代， 且 其中該C3 -C6 環烷基及C4 -C6 環烯基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或C1 -C4 烷基， 且 其中該苯基及5員或6員雜芳基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基及-N(R9 )(R10 )， R5 表示氫原子或鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C4 -C6 環烯基、C1 -C6 羥烷基、C1 -C6 鹵代烷基、(C1 -C2 烷氧基)-(C1 -C6 烷基)-、C1 -C6 烷氧基、(C1 -C2 烷氧基)-(C2 -C6 烷氧基)-、C1 -C4 鹵代烷氧基、C3 -C6 環烷氧基、苯氧基、-SR14 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R14 、氰基、羥基、N(R9 )(R10 )、-C(=O)N(R9 )(R10 )、-C(=O)R11 、-N(R12 )C(=O)R13 、-N(R12 )S(=O)2 R14 、-N=S(=NH)(R14 )2 、-N=S(=O)(R14 )2 、-P(=O)(R14 )2 ， 4員至7員雜環烷基、5員至7員雜環烯基、 (4員至7員雜環烷基)氧基、苯基及5員或6員雜芳基， 其中該4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基經由該4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 其中該4員至7員雜環烷基、5員至7員雜環烯基及(4員至7員雜環烷基)氧基視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、-N(R9 )(R10 )及側氧基， 且 其中該C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基及C1 -C6 烷氧基視情況經選自C3 -C4 環烷基、苯基及4員至7員雜環烷基之基團取代， 其中該4員至7員雜環烷基經由該4員至7員雜環烷基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 其中該4員至7員雜環烷基視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、-N(R9 )(R10 )及側氧基， 且 該苯基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基及-N(R9 )(R10 )， 且 該C3 -C4 環烷基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： 氰基及羥基， 且 其中該C3 -C6 環烷基及C4 -C6 環烯基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或C1 -C4 烷基， 且 其中該苯基、苯氧基及5員或6員雜芳基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基及-N(R9 )(R10 )， R6 表示氫原子或氟原子或選自以下之基團： C1 -C4 烷基、C1 -C4 羥烷基、C1 -C4 烷氧基、羥基及側氧基， R7 表示氫原子或鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基、羥基及氰基， R8 表示選自甲基及乙基之基團， R9 及R10 在每次出現時獨立地表示氫原子或選自以下之基團： C1 -C4 烷基、C2 -C4 羥烷基、N≡C-(C1 -C4 烷基)-、(C1 -C4 烷氧基)-(C2 -C4 烷基)-、C3 -C4 環烷基及C2 -C4 鹵代烷基， 或 R9 及R10 與其所連接之氮一起表示含氮4員至7員雜環烷基， 其中該含氮4員至7員雜環烷基視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C4 烷基、C3 -C4 環烷基、羥基及側氧基， 或 兩個與該含氮4員至7員雜環烷基之同一碳原子連接的取代基，連同其所連接之該碳原子一起表示4員至7員雜環烷基， 其中該4員至7員雜環烷基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C4 烷基、C3 -C4 環烷基、C1 -C4 鹵代烷基、羥基及側氧基， R11 表示氫原子或選自以下之基團：C1 -C4 烷基、C1 -C4 羥烷基、C1 -C4 鹵代烷基、苯基及5員或6員雜芳基， 其中該苯基及5員或6員雜芳基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基及-N(R9 )(R10 )， R12 表示氫原子或C1 -C4 烷基， R13 表示氫原子或選自以下之基團：C1 -C6 烷基、苯基及5員或6員雜芳基， 其中該苯基及5員或6員雜芳基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基及-N(R9 )(R10 )， R14 表示選自C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、C3 -C6 環烷基、苯基及5員或6員雜芳基， 其中該苯基及5員或6員雜芳基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基及-N(R9 )(R10 )， R15 表示氫原子或C1 -C4 烷基， R16 表示氫原子或選自以下之基團： C1 -C4 烷基、C3 -C4 環烷基及C2 -C4 鹵代烷基， R17 表示4員至7員雜環烷基， 其中該4員至7員雜環烷基視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C4 烷基、C3 -C4 環烷基、C1 -C4 烷氧基、羥基及側氧基， 且 其中該4員至7員雜環烷基經由該4員至7員雜環烷基之碳原子而與分子之其餘部分連接， R18 表示氫原子或選自甲基及乙基之基團， R19 表示氫原子或選自甲基及乙基之基團， R20 表示(4員至7員雜環烷基)-(C1 -C4 烷基)-基團， 其中該基團之該(4員至7員雜環烷基)部分視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C4 烷基、C3 -C4 環烷基、C1 -C4 烷氧基、羥基及側氧基， m表示選自1、2及3之整數， 且 n表示選自1、2及3之整數， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽，及其混合物。
根據第一態樣之變體，本發明涵蓋上述通式(I)之化合物，其中： R1 表示選自氰基、-C(=O)NH2 、C(=O)N(H)CH3 、-C(=O)N(H)C2 H5 、-C(=O)N(CH3 )2 及-C(=O)OR15 之基團， R2 表示選自苯基、萘基及5員至10員雜芳基之基團， 該5員至10員雜芳基經由該5員至10員雜芳基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 該苯基、萘基及5員至10員雜芳基視情況經取代一次、兩次、三次或四次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、C1 -C6 羥烷基、C1 -C6 鹵代烷基、(C1 -C2 烷氧基)-(C1 -C6 烷基)-、C1 -C6 烷氧基、(C1 -C2 烷氧基)-(C1 -C6 烷氧基)-、C1 -C6 鹵代烷氧基、C3 -C6 環烷氧基、苯氧基、-SR14 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R14 、-P(=O)(R14 )2 、氰基、羥基、N(R9 )(R10 )、-C(=O)N(R9 )(R10 )、-C(=O)R11 、-N(R12 )C(=O)R13 、-N(R12 )S(=O)2 R14 、-N=S(=NH)(R14 )2 、-N=S(=O)(R14 )2 、4員至7員雜環烷基、5員至7員雜環烯基、(4員至7員雜環烷基)氧基、苯基及5員或6員雜芳基， 或該苯基之兩個取代基在其與相鄰環原子連接時視情況以一種方式彼此鍵聯，該方式使得其共同形成選自以下之基團： -(CH2 )3 -、-(CH2 )4 -、-O-(CH2 )2 -、-(CH2 )2 -O-、-CH2 -O-CH2 -、-O-(CH2 )3 -、-(CH2 )3 -O-、-CH2 -O-(CH2 )2 -、-(CH2 )2 -O-CH2 -、-O-CH2 -O-及-O-(CH2 )2 -O-， 其中該4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基經由該4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 其中該4員至7員雜環烷基、5員至7員雜環烯基及(4員至7員雜環烷基)氧基視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、-N(R9 )(R10 )及側氧基， 且 其中該C1 -C6 烷基及C1 -C6 烷氧基視情況經選自C3 -C4 環烷基、苯基及4員至7員雜環烷基之基團取代， 其中該4員至7員雜環烷基經由該4員至7員雜環烷基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 其中該4員至7員雜環烷基視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、-N(R9 )(R10 )及側氧基， 且 該苯基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基及-N(R9 )(R10 )， 且 該C3 -C4 環烷基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： 氰基及羥基， 且 其中該C3 -C6 環烷基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或C1 -C4 烷基， 且 其中該苯基、苯氧基及5員或6員雜芳基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基及-N(R9 )(R10 )， R3 表示氫原子或鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C4 -C6 環烯基、C1 -C6 羥烷基、C1 -C6 鹵代烷基、(C1 -C2 烷氧基)-(C1 -C6 烷基)-、C1 -C6 烷氧基、(C1 -C2 烷氧基)-(C1 -C6 烷氧基)-、C1 -C4 鹵代烷氧基、C3 -C6 環烷氧基、苯基、-SR14 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R14 、氰基、羥基、-N(R9 )(R10 )、-C(=O)N(R9 )(R10 )、-C(=O)R11 、-N(R12 )C(=O)R13 、-N(R12 )S(=O)2 R14 、-N=S(=NH)(R14 )2 、-N=S(=O)(R14 )2 、-P(=O)(R14 )2 、4員至7員雜環烷基、5員至7員雜環烯基、(4員至7員雜環烷基)氧基、苯基及5員或6員雜芳基， 其中該4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基經由該4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 其中該4員至7員雜環烷基、5員至7員雜環烯基及(4員至7員雜環烷基)氧基視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、-N(R9 )(R10 )及側氧基， 且 其中該C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基及C1 -C6 烷氧基視情況經選自C3 -C4 環烷基、苯基及4員至7員雜環烷基之基團取代， 其中該4員至7員雜環烷基經由該4員至7員雜環烷基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 其中該4員至7員雜環烷基視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、-N(R9 )(R10 )及側氧基， 且 該苯基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基及-N(R9 )(R10 )， 且 該C3 -C4 環烷基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： 氰基及羥基， 且 其中該C3 -C6 環烷基及C4 -C6 環烯基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或C1 -C4 烷基， 且 其中該苯基、苯氧基及5員或6員雜芳基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基及-N(R9 )(R10 )， R4 表示氫原子或鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C4 -C6 環烯基、C1 -C6 羥烷基、C1 -C6 鹵代烷基、(C1 -C2 烷氧基)-(C1 -C6 烷基)-、C1 -C6 烷氧基、(C1 -C2 烷氧基)-(C1 -C6 烷氧基)-、C1 -C4 鹵代烷氧基、C3 -C6 環烷氧基、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R14 、氰基、羥基、-N(R9 )(R10 )、-N(R16 )(R17 )、-C(=O)N(R9 )(R10 )、-C(=O)R11 、-N(R12 )C(=O)R13 、-N(R12 )S(=O)2 R14 、-N=S(=NH)(R14 )2 、-N=S(=O)(R14 )2 、-P(=O)(R14 )2 ， 4員至7員雜環烷基、5員至7員雜環烯基、(4員至7員雜環烷基)氧基、苯基及5員或6員雜芳基， 其中該4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基經由該4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 其中該4員至7員雜環烷基、5員至7員雜環烯基及(4員至7員雜環烷基)氧基視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、-N(R9 )(R10 )及側氧基， 且 其中該C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基及C1 -C6 烷氧基視情況經選自C3 -C4 環烷基及4員至7員雜環烷基之基團取代， 其中該4員至7員雜環烷基經由該4員至7員雜環烷基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 其中該4員至7員雜環烷基視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、-N(R9 )(R10 )及側氧基， 且 該苯基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基及-N(R9 )(R10 )， 且 該C3 -C4 環烷基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： 氰基及羥基， 且 其中該C3 -C6 環烷基及C4 -C6 環烯基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或C1 -C4 烷基， 且 其中該苯基及5員或6員雜芳基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基及-N(R9 )(R10 )， R5 表示氫原子或鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C4 -C6 環烯基、C1 -C6 羥烷基、C1 -C6 鹵代烷基、(C1 -C2 烷氧基)-(C1 -C6 烷基)-、C1 -C6 烷氧基、(C1 -C2 烷氧基)-(C2 -C6 烷氧基)-、C1 -C4 鹵代烷氧基、C3 -C6 環烷氧基、苯氧基、-SR14 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R14 、氰基、羥基、-N(R9 )(R10 )、-C(=O)N(R9 )(R10 )、-C(=O)R11 、-N(R12 )C(=O)R13 、-N(R12 )S(=O)2 R14 、-N=S(=NH)(R14 )2 、-N=S(=O)(R14 )2 、-P(=O)(R14 )2 、4員至7員雜環烷基、5員至7員雜環烯基、(4員至7員雜環烷基)氧基、苯基及5員或6員雜芳基， 其中該4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基經由該4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 其中該4員至7員雜環烷基、5員至7員雜環烯基及(4員至7員雜環烷基)氧基視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、-N(R9 )(R10 )及側氧基， 且 其中該C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基及C1 -C6 烷氧基視情況經選自C3 -C4 環烷基、苯基及4員至7員雜環烷基之基團取代， 其中該4員至7員雜環烷基經由該4員至7員雜環烷基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 其中該4員至7員雜環烷基視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、-N(R9 )(R10 )及側氧基， 且 該苯基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基及-N(R9 )(R10 )， 且 該C3 -C4 環烷基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： 氰基及羥基， 且 其中該C3 -C6 環烷基及C4 -C6 環烯基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或C1 -C4 烷基， 且 其中該苯基、苯氧基及5員或6員雜芳基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基及-N(R9 )(R10 )， R6 表示氫原子或氟原子或選自以下之基團： C1 -C4 烷基、C1 -C4 羥烷基、C1 -C4 烷氧基、羥基及側氧基， R7 表示氫原子或鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基、羥基及氰基， R8 表示選自甲基及乙基之基團， R9 及R10 在每次出現時獨立地表示氫原子或選自以下之基團： C1 -C4 烷基、(C1 -C4 烷氧基)-(C2 -C4 烷基)-、C3 -C4 環烷基及C2 -C4 鹵代烷基， 或 R9 及R10 與其所連接之氮一起表示含氮4員至7員雜環烷基， 其中該含氮4員至7員雜環烷基視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C4 烷基、C3 -C4 環烷基、羥基及側氧基， 或 兩個與該含氮4員至7員雜環烷基之同一碳原子連接的取代基，連同其所連接之該碳原子一起表示4員至7員雜環烷基， 其中該4員至7員雜環烷基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C4 烷基、C3 -C4 環烷基、C1 -C4 鹵代烷基、羥基及側氧基， R11 表示氫原子或選自以下之基團：C1 -C4 烷基、C1 -C4 羥烷基、C1 -C4 鹵代烷基、苯基及5員或6員雜芳基， 其中該苯基及5員或6員雜芳基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基及-N(R9 )(R10 )， R12 表示氫原子或C1 -C4 烷基， R13 表示氫原子或選自以下之基團：C1 -C6 烷基、苯基及5員或6員雜芳基， 其中該苯基及5員或6員雜芳基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基及-N(R9 )(R10 )， R14 表示選自C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、C3 -C6 環烷基、苯基及5員或6員雜芳基， 其中該苯基及5員或6員雜芳基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基及-N(R9 )(R10 )， R15 表示氫原子或C1 -C4 烷基， R16 表示氫原子或選自以下之基團：C1 -C4 烷基、C3 -C4 環烷基及C2 -C4 鹵代烷基， R17 表示4員至7員雜環烷基， 其中該4員至7員雜環烷基視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C4 烷基、C3 -C4 環烷基、C1 -C4 烷氧基、羥基及側氧基， 且 其中該4員至7員雜環烷基經由該4員至7員雜環烷基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 n表示選自1、2及3之整數， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽，及其混合物。
定義 術語「經取代」意謂指定原子或基團上之一或多個氫原子經來自指定基團之選項置換，其限制條件為不超過指定原子在現有情形下之正常價。容許取代基及/或變數之組合。
術語「視情況經取代」意謂取代基之數目可以等於或不同於零。除非另外指示，否則視情況經取代之基團可經視情況存在之許多取代基取代，只要任何可利用之碳或氮原子上的氫原子經非氫取代基置換可以容納該等取代基。通常，視情況存在之取代基(若存在)的數目有可能為1、2、3或4，尤其1、2或3。
除非另外規定，否則當本發明之化合物中之基團經取代時，該等基團有可能經取代基單取代或多取代。在本發明之範疇內，重複出現之所有基團的含義均彼此獨立。本發明化合物中之基團有可能經一個、兩個或三個相同或不同取代基取代，特定言之經一個取代基取代。
如本文所使用，側氧基取代基表示經由雙鍵鍵結至碳原子或硫原子之氧原子。
若複合取代基由超過一個部分構成，例如(C1 -C2 烷氧基)-(C1 -C6 烷基)-，給定部分可能連接在該複合取代基之任何合適位置，例如C1 -C2 烷氧基部分可能連接至該(C1 -C2 烷氧基)-(C1 -C6 烷基)-基團之C1 -C6 烷基部分的任何適合碳原子。此複合取代基之開頭或末尾處之連字符指示該複合取代基與分子之其餘部分之連接點。若包含碳原子及視情況存在之一或多個雜原子(諸如氮、氧或硫原子)之環例如經取代基取代，則該取代基有可能在該環之任何適合位置處鍵結，其鍵結至適合碳原子及/或適合雜原子。
術語「包含」當用於本說明書中時包括「由...組成」。
若在本發明文本內任何項目稱為「如本文所提及」，則其意謂其可在本發明文本中之任何位置提及。
如本發明文本中所提及之術語具有以下含義：
術語「鹵素原子」意謂氟、氯、溴或碘原子，尤其氟、氯或溴原子。
術語「C1 -C6 烷基」意謂具有1、2、3、4、5或6個碳原子之直鏈或分支鏈飽和單價烴基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、二級丁基、異丁基、三級丁基、戊基、異戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基或1,3-二甲基丁基，或其異構體。特定言之，該基團具有1、2、3、4或5個碳原子(「C1 -C5 烷基」)，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、二級丁基、異丁基、三級丁基、戊基、異戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基。更特定言之，該基團具有1、2、3或4個碳原子(「C1 -C4 烷基」)，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基，更特定言之1、2或3個碳原子(「C1 -C3 -烷基」)，例如甲基、乙基、正丙基或異丙基，更特定言之1或2個碳原子(「C1 -C2 烷基」)，例如甲基或乙基。
術語「C2 -C4 烷基」意謂具有2、3或4個碳原子之直鏈或分支鏈飽和單價烴基，例如乙基、丙基、異丙基、丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基。
術語「C1 -C6 烷基」意謂如上文所定義之直鏈或分支鏈飽和單價烴基，其中術語「C1 -C6 烷基」如上文所定義，且其中1或2個氫原子經羥基置換，例如羥甲基，1-羥乙基、2-羥乙基、1,2-二羥乙基、3-羥丙基、2-羥丙基、1-羥丙基、1-羥丙-2-基、2-羥丙-2-基、2,3-二羥丙基、1,3-二羥丙-2-基、3-羥基-2-甲基丙基、2-羥基-2-甲基丙基、1-羥基-2-甲基-丙基、1-羥基丁基、2-羥基丁基、3-羥基丁基、4-羥基丁基、1-羥基戊基、2-羥基戊基、3-羥基戊基、4-羥基戊基、5-羥基戊基、1-羥基己基、2-羥基己基、3-羥基己基、4-羥基己基、5-羥基己基、6-羥基己基或其異構體。特定言之，該基團具有1、2、3或4個碳原子(「C1 -C4 羥烷基」)，例如羥甲基、1-羥乙基、2-羥乙基、1,2-二羥乙基、3-羥丙基、2-羥丙基、1-羥丙基、1-羥丙-2-基、2-羥丙-2-基、2,3-二羥丙基、1,3-二羥丙-2-基、3-羥基-2-甲基丙基、2-羥基-2-甲基丙基、1-羥基-2-甲基-丙基、1-羥基丁基、2-羥基丁基、3-羥基丁基、4-羥基丁基或其異構體。
術語「C2 -C4 羥烷基」意謂具有2、3或4個碳原子之直鏈或分支鏈飽和單價烴基，其中術語「C2 -C4 烷基」如上文所定義，且其中1或2個氫原子經羥基取代，例如1-羥乙基、2-羥乙基、1,2-二羥乙基、3-羥丙基、2-羥丙基、1-羥丙基、1-羥基丙-2-基、2-羥基丙-2-基、2,3-二羥丙基、1,3-二羥基丙-2-基、3-羥基-2-甲基-丙基、2-羥基-2-甲基-丙基、1-羥基-2-甲基-丙基、1-羥基丁基、2-羥基丁基、3-羥基丁基或4-羥基丁基或其異構體。
術語「C1 -C6 鹵代烷基」意謂直鏈或分支鏈之飽和單價烴基，其中術語「C1 -C6 烷基」如上文所定義，且其中一或多個氫原子經鹵素原子相同或不同地置換。特定言之，該鹵素原子為氟原子。該C1 -C6 鹵代烷基為例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基、3,3,3-三氟丙基、1,3-二氟丙-2-基、4,4,4-三氟丁基、5,5,5-三氟戊基或6,6,6-三氟己基。特定言之，該基團具有1、2、3或4個碳原子(「C1 -C4 鹵代烷基」)，例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基、3,3,3-三氟丙基、1,3-二氟丙-2-基或4,4,4-三氟丁基。
術語「C1 -C6 烷氧基」意謂式(C1 -C6 烷基)-O-之直鏈或分支鏈飽和單價基團，其中術語「C1 -C6 烷基」如上文所定義，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、二級丁氧基、異丁氧基、三級丁氧基、戊氧基、異戊氧基或正己氧基或其異構體。特定言之，該基團具有1、2、3或4個碳原子(「C1 -C4 烷氧基」)，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、二級丁氧基、異丁氧基或三級丁氧基。
術語「C1 -C6 鹵代烷氧基」意謂如上文所定義之直鏈或分支鏈飽和單價C1 -C6 烷氧基，其中一或多個氫原子經鹵素原子相同或不同地置換。特定言之，該鹵素原子為氟原子。該C1 -C6 鹵代烷氧基為例如氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基或五氟乙氧基。
術語「C2 -C6 烯基」意謂含有一個或兩個雙鍵且具有2、3、4、5或6個碳原子之直鏈或分支鏈單價烴基，應理解，在該烯基含有兩個雙鍵之情況下，該雙鍵有可能彼此結合，或形成丙二烯。該烯基為例如乙烯基(或「乙烯基」)、丙-2-烯-1-基(或「烯丙基」)、丙-1-烯-1-基、丁-3-烯基、丁-2-烯基、丁-1-烯基、戊-4-烯基、戊-3-烯基、戊-2-烯基、戊-1-烯基、己-5-烯基、己-4-烯基、己-3-烯基、己-2-烯基、己-1-烯基、丙-1-烯-2-基(或「異丙烯基」)、2-甲基丙-2-烯基、1-甲基丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、1-甲基丙-1-烯基、3-甲基丁-3-烯基、2-甲基丁-3-烯基、1-甲基丁-3-烯基、3-甲基丁-2-烯基、2-甲基丁-2-烯基、1-甲基丁-2-烯基、3-甲基丁-1-烯基、2-甲基丁-1-烯基、1-甲基丁-1-烯基、1,1-二甲基丙-2-烯基、1-乙基丙-1-烯基、1-丙基乙烯基、1-異丙基乙烯基、4-甲基戊-4-烯基、3-甲基戊-4-烯基、2-甲基戊-4-烯基、1-甲基戊-4-烯基、4-甲基戊-3-烯基、3-甲基戊-3-烯基、2-甲基戊-3-烯基、1-甲基戊-3-烯基、4-甲基戊-2-烯基、3-甲基戊-2-烯基、2-甲基戊-2-烯基、1-甲基戊-2-烯基、4-甲基戊-1-烯基、3-甲基戊-1-烯基、2-甲基戊-1-烯基、1-甲基戊-1-烯基、3-乙基丁-3-烯基、2-乙基丁-3-烯基、1-乙基丁-3-烯基、3-乙基丁-2-烯基、2-乙基丁-2-烯基、1-乙基丁-2-烯基、3-乙基丁-1-烯基、2-乙基丁-1-烯基、1-乙基丁-1-烯基、2-丙基丙-2-烯基、1-丙基丙-2-烯基、2-異丙基丙-2-烯基、1-異丙基丙-2-烯基、2-丙基丙-1-烯基、1-丙基丙-1-烯基、2-異丙基丙-1-烯基、1-異丙基丙-1-烯基、3,3-二甲基丙-1-烯基、1-(1,1-二甲基乙基)乙烯基、丁-1,3-二烯基、戊-1,4-二烯基或己-1,5-二烯基。
術語「C2 -C6 炔基」意謂含有一個參鍵之直鏈或分支鏈單價烴基，且其含有2、3、4、5或6個碳原子，尤其2、3或4個碳原子(「C2 -C4 炔基」)。該C2 -C6 炔基為例如乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基(或「炔丙基」)、丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、戊-1-炔基、戊-2-炔基、戊-3-炔基、戊-4-炔基、己-1-炔基、己-2-炔基、己-3-炔基、己-4-炔基、己-5-炔基、1-甲基丙-2-炔基、2-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-2-炔基、3-甲基丁-1-炔基、1-乙基丙-2-炔基、3-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-4-炔基、1-甲基-戊-4-炔基、2-甲基戊-3-炔基、1-甲基戊-3-炔基、4-甲基戊-2-炔基、1-甲基戊-2-炔基、4-甲基戊-1-炔基、3-甲基戊-1-炔基、2-乙基丁-3-炔基、1-乙基丁-3-炔基、1-乙基丁-2-炔基、1-丙基丙-2-炔基、1-異丙基丙-2-炔基、2,2-二甲基丁-3-炔基、1,1-二甲基丁-3-炔基、1,1-二甲基丁-2-炔基或3,3-二甲基丁-1-炔基。
術語「C3 -C6 環烷基」意謂含有3、4、5或6個碳原子之飽和單價單環烴環。該C3 -C6 環烷基為例如環丙基、環丁基、環戊基或環己基。特定言之，該基團具有3、4或5個碳原子(「C3 -C5 環烷基」)，例如環丙基、環丁基或環戊基。特定言之，該基團具有3或4個碳原子(「C3 -C4 環烷基」)，例如環丙基或環丁基。
術語「C4 -C6 環烯基」意謂含有4、5或6個碳原子及一個雙鍵之單環烴環。特定言之，該環含有5或6個碳原子(「C5 -C6 環烯基」)。該C4 -C6 環烯基例如為單環烴環，例如環丁烯基、環戊烯基、環己烯基或環庚烯基。
術語「C3 -C6 環烷氧基」意謂式(C3 -C6 環烷基)O-之飽和單價基團，其中術語「C3 -C6 環烷基」如上文所定義，例如環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基或環己氧基。
術語「4員至7員雜環烷基」意謂總共具有4、5、6或7個環原子之單環飽和雜環，其含有一個或兩個來自N、O及S系列之相同或不同環雜原子。
該雜環烷基可為(但不限於)例如4員環，諸如氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基或硫雜環丁烷基；或例如5員環，諸如四氫呋喃基、1,3-二氧雜環戊基、硫烷基、吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、1,1-二氧離子基硫雜環戊烷基、1,2-㗁唑啶基、1,3-㗁唑啶基或1,3-噻唑啶基；或例如6員環，諸如四氫哌喃基、四氫硫代哌喃基、哌啶基、𠰌啉基、二噻烷基、硫代𠰌啉基、哌𠯤基、1,3-二氧雜環己烷基、1,4-二氧雜環己烷基或1,2-氧氮雜環己烷基；或例如7員環，諸如氮𠰢基、1,4-二氮𠰢基或1,4-氧氮𠰢基。
術語「5員至7員雜環烯基」意謂總共具有5、6或7個環原子之單環不飽和非芳族雜環，其含有一個或兩個雙鍵及一個或兩個與N、O、S系列相同或不同之環雜原子。
該雜環烯基為例如4H -哌喃基、2H -哌喃基、2,5-二氫-1H -吡咯基、[1,3]間二氧雜環戊烯基、4H -[1,3,4]噻二𠯤基、2,5-二氫呋喃基、2,3-二氫呋喃基、2,5-二氫噻吩基、2,3-二氫噻吩基、4,5-二氫㗁唑基或4H -[1,4]噻𠯤基。
術語「(4員至7員雜環烷基)氧基」意謂式(4員至7員雜環烷基)-O-之單環飽和雜環烷基，其中術語「4員至7員雜環烷基」如上文所定義。
術語「含氮4員至7員雜環烷基」意謂總共具有4、5、6或7個環原子之單環飽和雜環，其含有一個環氮原子及視情況存在之來自N、O及S系列之另一環雜原子。
該含氮4員至7員雜環烷基可為(但不限於)4員環，諸如氮雜環丁烷基；或5員環，諸如吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、1,2-㗁唑啶基、1,3-㗁唑啶基或1,3-噻唑啶基；或6元環，諸如哌啶基、𠰌啉基、硫代𠰌啉基、哌𠯤基或1,2-氧氮雜環己烷基；或7員環，諸如氮𠰢基、1,4-二氮𠰢基或1,4-氧氮𠰢基。
術語「雜芳基」意謂具有5、6、8、9或10個環原子之單價單環或雙環芳環(「5員至10員雜芳基」基團)，其含有至少一個環雜原子及視情況存在之一個、兩個或三個來自以下系列之其他環雜原子：N、O及/或S，且其經由環碳原子結合。
該雜芳基可為5員雜芳基，諸如噻吩基、呋喃基、吡咯基、㗁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異㗁唑基、異噻唑基、㗁二唑基、三唑基、噻二唑基或四唑基；或6員雜芳基，諸如吡啶基、嗒𠯤基、嘧啶基、吡𠯤基或三𠯤基；或9員雜芳基，諸如苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并㗁唑基、苯并異㗁唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、噻唑并吡啶基、吲唑基、吲哚基、異吲哚基、吲哚𠯤基或嘌呤基；或10員雜芳基，諸如喹啉基、喹唑啉基、異喹啉基、㖕啉基、呔𠯤基、喹㗁啉基或喋啶基。
一般而言，且除非另外提及，雜芳基或伸雜芳基包括其所有可能的異構體形式，例如就連至分子之其餘部分之連接點而言的互變異構體及位置異構體。因此，對於一些說明性非限制性實例，術語吡啶基包括吡啶-2-基、吡啶-3-基及吡啶-4-基；或術語噻吩基包括噻吩-2-基及噻吩-3-基。
如在本發明文本中所使用，例如在「C1 -C6 烷基」、「C1 -C6 鹵代烷基」、「C1 -C6 羥烷基」、「C1 -C6 烷氧基」或「C1 -C6 鹵代烷氧基」的定義之情形下，術語「C1 -C6 」意謂具有1至6之有限數目個碳原子，亦即1、2、3、4、5或6個碳原子之烷基。
此外，如本文所使用，如在本發明文本中所使用，例如在「C3 -C6 環烷基」之定義的上下文中，術語「C3 -C8 」意謂具有3至6之有限數目個碳原子，亦即3、4、5或6個碳原子之環烷基。
當給定值之範圍時，該範圍涵蓋該範圍內之各值及子範圍。
舉例而言： 「C1 -C6 」涵蓋C1 、C2 、C3 、C4 、C5 、C6 、C1 -C6 、C1 -C5 、C1 -C4 、C1 -C3 、C1 -C2 、C2 -C6 、C2 -C5 、C2 -C4 、C2 -C3 、C3 -C6 、C3 -C5 、C3 -C4 、C4 -C6 、C4 -C5 及C5 -C6 ； 「C2 -C6 」涵蓋C2 、C3 、C4 、C5 、C6 、C2 -C6 、C2 -C5 、C2 -C4 、C2 -C3 、C3 -C6 、C3 -C5 、C3 -C4 、C4 -C6 、C4 -C5 及C5 -C6 ； 「C3 -C6 」涵蓋C3 、C4 、C5 、C6 、C3 -C6 、C3 -C5 、C3 -C4 、C4 -C6 、C4 -C5 及C5 -C6 ；
如本文所使用，術語「離去基」意謂在化學反應中與鍵結之電子一起以穩定物種形式移位的一個原子或一組原子。特定言之，此類離去基選自包含以下之群組：鹵化物，尤其氟、氯、溴或碘；(甲磺醯基)氧基、[(三氟甲基)磺醯基]氧基、[(九氟丁基)-磺醯基]氧基、(苯磺醯基)氧基、[(4-甲基苯基)磺醯基]氧基、[(4-溴苯基)磺醯基]氧基、[(4-硝基苯基)磺醯基]氧基、[(2-硝苯基磺醯基]氧基、[(4-異丙基苯基)磺醯基]氧基、[(2,4,6-三異丙基苯基)磺醯基]氧基、[(2,4,6-三甲基苯基)磺醯基]氧基、[(4-三級丁基-苯基)磺醯基]氧基及[(4-甲氧苯基磺醯基]氧基。
通式(I)之化合物有可能以同位素變體之形式存在。因此，本發明包括通式(I)之化合物之一或多種同位素變體，特定言之含氘通式(I)之化合物。
術語化合物或試劑之「同位素變體」定義為如下化合物，其展現非天然比例之構成此類化合物之同位素中之一或多者。
術語「通式(I)之化合物之同位素變體」定義為如下通式(I)之化合物，其展現非天然比例之構成此類化合物之同位素中之一或多者。
表述「非天然比例」意謂此類同位素高於其天然豐度之比例。在此情形下，待應用之同位素之天然豐度描述於「Isotopic Compositions of the Elements 1997」, Pure Appl. Chem., 70(1), 217-235, 1998中。
此類同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴及碘之穩定及放射性同位素，分別諸如2 H (氘)、3 H (氚)、11 C、13 C、14 C、15 N、17 O、18 O、32 P、33 P、33 S、34 S、35 S、36 S、18 F、36 Cl、82 Br、123 I、124 I、125 I、129 I及131 I。
關於本文所規定病症之治療及/或預防，通式(I)之化合物之同位素變體較佳含有氘(「含氘之通式(I)之化合物」)。通式(I)之化合物之併入有一或多種放射性同位素(諸如3 H或14 C)之同位素變體適用於例如藥物及/或受質組織分佈研究。此等同位素就其易於併入及可偵測性而言尤其較佳。可將諸如18 F或11 C之正電子發射同位素併入至通式(I)之化合物中。通式(I)之化合物之此等同位素變體適用於活體內成像應用。含氘及含13 C之通式(I)化合物可在臨床前或臨床研究之情形下用於質譜分析中。
通式(I)之化合物之同位素變體通常可藉由熟習此項技術者已知之方法製備，諸如本文流程及/或實例中所述之方法，藉由用一試劑之同位素變體、較佳含氘試劑取代該試劑。視所期望的氘化位點而定，在一些情況下，可將來自D2 O之氘直接併入化合物中或併入適用於合成此類化合物之試劑中。氘氣亦為適用於將氘併入分子中之試劑。烯鍵及炔鍵之催化氘化為併入氘之快速途徑。在氘氣存在下，金屬催化劑(亦即Pd、Pt及Rh)可用於將含有烴之官能基中的氫直接交換為氘。各種氘化試劑及合成結構單元可購自各公司，諸如C/D/N Isotopes, Quebec, Canada；Cambridge Isotope Laboratories Inc., Andover, MA, USA；及CombiPhos Catalysts, Inc., Princeton, NJ, USA。
術語「含氘之通式(I)之化合物」定義為一或多個氫原子經一或多個氘原子置換且通式(I)之化合物之各氘化位置之氘的豐度高於氘之天然豐度(其為約0.015%)的通式(I)之化合物。特定言之，在通式(I)之含氘化合物中，通式(I)之化合物之各氘化位置的氘豐度比該(等)位置高10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%或80%，較佳高90%、95%、96%或97%，甚至更佳高98%或99%。應理解，各氘化位置處之氘豐度與其他氘化位置處之氘豐度無關。
將一或多個氘原子選擇性併入通式(I)化合物中可以改變分子之物理化學特性(諸如酸性[C. L. Perrin等人, J. Am. Chem. Soc., 2007, 129, 4490]、鹼性[C. L. Perrin等人, J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 9641]、親脂性[B. Testa等人, Int. J. Pharm., 1984, 19(3), 271])及/或代謝概況，且可引起親本化合物與代謝物之比率或所形成代謝物之量變化。此類變化可產生某些治療優勢且因此在一些情況下可為較佳的。已報導代謝及代謝轉換之速率降低，其中代謝物比率變化(A. E. Mutlib等人, Toxicol. Appl. Pharmacol., 2000, 169, 102)。在曝露於母體藥物及代謝物時之此等改變可以具有關於含氘之通式(I)之化合物之藥效學、耐受性及功效之重要結果。在一些情況下，氘取代減少或消除非所期望或毒性代謝物之形成且促進所期望代謝物之形成(例如奈韋拉平(Nevirapine)：A. M. Sharma等人, Chem. Res. Toxicol., 2013, 26, 410；依法韋侖(Efavirenz)：A. E. Mutlib等人, Toxicol. Appl. Pharmacol., 2000, 169, 102)。在其他情況下，氘化之主要作用為降低全身清除速率。從而延長化合物之生物半衰期。潛在臨床益處將包括能夠經由降低峰值含量及增加谷值含量來維持類似的全身曝露。此舉可視特定化合物之藥物動力學/藥效學關係而定，減少副作用及增強功效。ML-337 (C. J. Wenthur等人, J. Med. Chem., 2013, 56, 5208)及奧當卡替(Odanacatib)(K. Kassahun等人, WO2012/112363)為此氘效應之實例。另外報導有其他情況，其中代謝速率降低導致在不改變全身清除率之情況下藥物之曝露量增加(例如羅非考昔(Rofecoxib)：F. Schneider等人, Arzneim. Forsch./Drug. Res., 2006, 56, 295；特拉匹韋(Telaprevir)：F. Maltais等人, J. Med. Chem., 2009, 52, 7993)。展示此作用之氘化藥物可具有降低之給藥要求(例如，用於達成所需作用之劑量數目減少或劑量降低)及/或可產生較低之代謝物負載。
通式(I)之化合物可具有多個潛在的代謝攻擊位點。為優化對於物理化學性質及代謝型態之上述作用，可選擇具有某一模式之一或多個氘氫交換之含氘之通式(I)之化合物。特定言之，含氘之通式(I)之化合物之氘原子連接至碳原子及/或位於通式(I)之化合物之彼等位置，其係諸如細胞色素P450 之代謝酶的攻擊位點。
在另一實施例中，本發明係關於一種具有1、2、3或4個氘原子，特定言之，具有1、2或3個氘原子之含氘通式(I)之化合物。
當本文使用複數形式之措詞化合物、鹽、多晶型物、水合物、溶劑合物及其類似物時，此亦理解為意謂單個化合物、鹽、多晶型物、異構體、水合物、溶劑合物或其類似物。
「穩定化合物」或「穩定結構」意謂足夠穩固以經受住自反應混合物分離至適用純度且調配成有效治療劑之化合物。
視各種所需取代基之位置及性質而定，本發明化合物視情況含有一或多個不對稱中心。一或多個不對稱碳原子有可能以(R)或(S)組態存在，其可在單一不對稱中心之情況下產生外消旋混合物且在多個不對稱中心之情況下產生非對映異構體混合物。在某些情況下，不對稱性亦有可能由於圍繞給定鍵(例如與指定化合物之兩個經取代芳環鄰接的中心鍵)限制性旋轉而存在。
較佳化合物為產生更需要之生物活性的彼等化合物。本發明化合物之經分離、純或部分純化異構體及立體異構體或外消旋或非對映異構混合物亦包括於本發明之範疇內。此類材料之純化及分離可以藉由此項技術中已知之標準技術實現。
較佳化合物為產生更需要之生物活性的彼等化合物。本發明化合物之經分離、純或部分純化異構體及立體異構體或外消旋或非對映異構混合物亦包括於本發明之範疇內。此類材料之純化及分離可以藉由此項技術中已知之標準技術實現。
光學異構體可藉由根據習知方法解析外消旋混合物來獲得，例如藉由使用光學活性酸或鹼形成非對映異構體鹽，或形成共價非對映異構體來獲得。適當酸之實例為酒石酸、二乙醯基酒石酸、二甲苯醯基酒石酸及樟腦磺酸。非對映異構體之混合物可藉由此項技術中已知之方法(例如，藉由層析或分步結晶)基於其物理及/或化學差異分離成其個別非對映異構體。隨後自經分離之非對映異構鹽釋放光學活性鹼或酸。分離光學異構體之不同方法涉及在進行或不進行習知衍生之情況下使用對掌性層析(例如使用對掌相之HPLC管柱)，最佳選擇以使對映異構體之分離最大化。適合的使用對掌相之HPLC管柱為可商購的，諸如由Daicel製造之管柱，例如Chiracel OD及Chiracel OJ，例如以及許多其他管柱，其均可常規地選擇。在進行或不進行衍生之情況下的酶學分離亦適用。本發明之光學活性化合物同樣可藉由對掌性合成、利用光學活性起始物質來獲得。
為了將不同類型之異構體彼此區分，參考IUPAC規則E章節(Pure Appl Chem 45, 11-30, 1976)。
本發明包括本發明化合物之所有可能立體異構體，其呈單一立體異構體形式或呈該等立體異構體(例如(R)-異構體或(S)-異構體)之任何比率之任何混合物形式。本發明化合物之單一立體異構體(例如單一對映異構體或單一非對映異構體)的分離例如藉由任何適合的現有技術方法(諸如層析法，尤其對掌性層析法)達成。
此外，本發明化合物有可能以互變異構體之形式存在。舉例而言，本發明之化合物可含有醯胺部分且可以以醯胺或醯亞胺酸或甚至任何量之兩種互變異構體之混合物形式存在，亦即：
Figure 02_image014
本發明包括本發明之化合物之所有可能互變異構體，其呈單一互變異構體形式或呈該等互變異構體以任何比率之任何混合物形式。
此外，本發明化合物可以N-氧化物形式存在，其定義為本發明化合物之至少一個氮經氧化。本發明包括全部此類可能N-氧化物。
本發明亦涵蓋本發明化合物之有用形式，諸如代謝物、水合物、溶劑合物、前藥、鹽(尤其醫藥學上可接受之鹽)及/或共沈澱物。
本發明化合物可以水合物或溶劑合物形式存在，其中本發明化合物含有極性溶劑(尤其，例如水、甲醇或乙醇)作為化合物晶格的結構元素。極性溶劑(尤其水)之量可以化學計量或非化學計量比率存在。在化學計量溶劑合物(例如水合物)之情況下，半(hemi-/semi-)、單、倍半、二、三、四、五等溶劑合物或水合物分別係可能的。本發明包括所有此類水合物或溶劑合物。
此外，本發明化合物有可能以游離形式(例如以游離鹼形式、或以游離酸形式、或以兩性離子形式)存在，或以鹽形式存在。該鹽可為慣用於藥劑學中或用於例如分離或純化本發明化合物之任何鹽，有機或無機加成鹽，尤其任何醫藥學上可接受之有機或無機加成鹽。
術語「醫藥學上可接受之鹽」係指本發明之化合物之無機或有機酸加成鹽。舉例而言，參見S. M. Berge等人, 「Pharmaceutical Salts,」J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19。
本發明之化合物之適合的醫藥學上可接受之鹽可為例如本發明之化合物之在鏈或環中攜帶氮原子且例如呈足夠鹼性的酸加成鹽，諸如與無機酸或「礦物酸」之酸加成鹽，該無機酸諸如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、胺磺酸、重硫酸、磷酸或硝酸，例如與有機酸之酸加成鹽，該有機酸諸如甲酸、乙酸、乙醯乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一烷酸、月桂酸、苯甲酸、水楊酸、2-(4-羥基苯甲醯基)-苯甲酸、樟腦酸、肉桂酸、環戊丙酸、二葡萄糖酸、3-羥基-2-萘甲酸、菸鹼酸、雙羥萘酸、果膠酯酸、3-苯基丙酸、特戊酸、2-羥基乙烷磺酸、衣康酸、三氟甲烷磺酸、十二烷基硫酸、乙烷磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、甲烷磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟腦磺酸、檸檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、丁二酸、蘋果酸、己二酸、海藻酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、D-葡萄糖酸、杏仁酸、抗壞血酸、葡糖庚酸、甘油磷酸、天冬胺酸、磺基水楊酸或硫氰酸。
此外，呈足夠酸性之本發明之化合物之另一適合的醫藥學上可接受之鹽為鹼金屬鹽，例如鈉或鉀鹽；鹼土金屬鹽，例如鈣、鎂或鍶鹽；或鋁或鋅鹽；或衍生自氨或具有1至20個碳原子之有機一級、二級或三級胺之銨鹽，該胺諸如乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二異丙胺、單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二環己胺、二甲胺基乙醇、二乙胺基乙醇、參(羥甲基)胺基甲烷、普魯卡因(procaine)、二苯甲基胺、N-甲基𠰌啉、精胺酸、離胺酸、1,2-乙二胺、N-甲基哌啶、N-甲基-還原葡糖胺、N,N-二甲基-還原葡糖胺、N-乙基-還原葡糖胺、1,6-己二胺、葡糖胺、肌胺酸、絲胺醇、2-胺基-1,3-丙二醇、3-胺基-1,2-丙二醇、4-胺基-1,2,3-丁三醇；或與具有1至20個碳原子的四級銨離子之鹽，該銨離子諸如四甲銨、四乙銨、四(正丙基)銨、四(正丁基)銨、N-苯甲基-N,N,N-三甲銨、膽鹼或苯甲烴銨。
熟習此項技術者應進一步瞭解，可經由多種已知方法中之任一者使化合物與適當無機酸或有機酸反應來製備所主張化合物之酸加成鹽。或者，酸性的本發明之化合物之鹼金屬鹽及鹼土金屬鹽藉由使本發明之化合物與適當鹼經由多種已知方法反應而製備。
本發明包括本發明之化合物之所有可能鹽，其呈單一鹽形式或該等鹽呈任何比率之任何混合物形式。
在本發明文本中，尤其在「實驗章節」中，對於本發明之中間物及實例之合成，當以與對應鹼或酸形成之鹽形式提及化合物時，如藉由各別製備及/或純化方法獲得之該鹽形式的精確化學計量組成在大多數情況下係未知的。
除非另外說明，否則關於鹽之化學名稱或結構式之後綴，諸如「鹽酸鹽」、「三氟乙酸鹽」、「鈉鹽」或「x HCl」、「x CF3 COOH」、「x Na+ 」意謂鹽形式，該鹽形式之化學計量未指定。
此類似地適用於如下情況：合成中間物或實例化合物或其鹽已藉由所述製備及/或純化方法、以(若定義)化學計量組成未知的溶劑合物(諸如水合物)形式獲得。
此外，本發明包括本發明之化合物之所有可能結晶形式或多晶型物，其為單一多晶型物或超過一種多晶型物之任何比率的混合物形式。
此外，本發明亦包括本發明之化合物之前藥。術語「前藥」此處指示如下化合物，其自身可具有生物活性或無活性，但其在體內滯留時間期間轉化(例如，以代謝或水解方式)成根據本發明之化合物。
本發明進一步包括所有可能環糊精晶籠化合物，亦即α-、β-或γ-環糊精，羥丙基-β-環糊精、甲基β環糊精。
根據第一態樣之第二實施例，本發明涵蓋上述通式(I)之化合物，其中： R1 表示選自氰基、-C(=O)NH2 、C(=O)N(H)CH3 、-C(=O)N(H)C2 H5 、-C(=O)N(CH3 )2 及-C(=O)OR15 之基團， R2 表示選自苯基、萘基及5員至10員雜芳基之基團， 該5員至10員雜芳基經由該5員至10員雜芳基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 該苯基、萘基及5員至10員雜芳基視情況經取代一次、兩次、三次或四次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C6 烷基、C3 -C5 環烷基、C1 -C6 羥烷基、C1 -C4 鹵代烷基、(C1 -C2 烷氧基)-(C1 -C4 烷基)-、C1 -C4 烷氧基、(C1 -C2 烷氧基)-(C1 -C4 烷氧基)-、C1 -C4 鹵代烷氧基、C3 -C5 環烷氧基、苯氧基、-SR14 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R14 、-P(=O)(R14 )2 、氰基、羥基、N(R9 )(R10 )、-C(=O)N(R9 )(R10 )、-C(=O)R11 、-N(R12 )C(=O)R13 、-N(R12 )S(=O)2 R14 、-N=S(=NH)(R14 )2 、-N=S(=O)(R14 )2 、4員至7員雜環烷基、5員至7員雜環烯基、(4員至7員雜環烷基)氧基、苯基及5員或6員雜芳基， 或該苯基之兩個取代基在其與相鄰環原子連接時視情況以一種方式彼此鍵聯，該方式使得其共同形成選自以下之基團： -(CH2 )3 -、-CH2 -CH(OH)-CH2 -、-(CH2 )4 -、-O-(CH2 )2 -、-(CH2 )2 -O-、-CH2 -CH(CH3 )-O-、-CH2 -O-CH2 -、-O-(CH2 )3 -、-(CH2 )3 -O-、-CH2 -O-(CH2 )2 -、-(CH2 )2 -O-CH2 -、-O-CH2 -O-、-O-C(CH3 )2 -O-、-O-(CH2 )2 -O-、-N(R18 )-C(=O)-(C(R18 )(R19 ))m -、-N(R18 )-C(=O)-(C(CH2 )3 )-、-N(R18 )-(C(R18 )(R19 ))m -、-N(R18 )-C(=O)-O-及-N(R18 )-C(=O)-N(R18 )-， 其中該4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基經由該4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 其中該4員至7員雜環烷基、5員至7員雜環烯基及(4員至7員雜環烷基)氧基視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、-N(R9 )(R10 )及側氧基， 且 其中該C1 -C6 烷基及C1 -C4 烷氧基視情況經選自C3 -C4 環烷基、苯基及4員至7員雜環烷基之基團取代， 其中該4員至7員雜環烷基經由該4員至7員雜環烷基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 其中該4員至7員雜環烷基視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、-N(R9 )(R10 )及側氧基， 且 該苯基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基及-N(R9 )(R10 )， 且 該C3 -C4 環烷基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： 氰基及羥基， 且 其中該C3 -C5 環烷基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或C1 -C4 烷基， 且 其中該苯基、苯氧基及5員或6員雜芳基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基及-N(R9 )(R10 )， R3 表示氫原子或鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C6 烷基、C2 -C4 烯基、C2 -C4 炔基、C3 -C5 環烷基、C4 -C5 環烯基、C1 -C4 羥烷基、C1 -C4 鹵代烷基、(C1 -C2 烷氧基)-(C1 -C4 烷基)-、C1 -C4 烷氧基、(C1 -C2 烷氧基)-(C1 -C4 烷氧基)-、C1 -C4 鹵代烷氧基、C3 -C5 環烷氧基、苯基、-SR14 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R14 、氰基、羥基、N(R9 )(R10 )、-C(=O)N(R9 )(R10 )、-C(=O)R11 、-N(R12 )C(=O)R13 、-N(R12 )S(=O)2 R14 、-N=S(=NH)(R14 )2 、-N=S(=O)(R14 )2 、-P(=O)(R14 )2 、4員至7員雜環烷基、5員至7員雜環烯基、(4員至7員雜環烷基)氧基、苯基及5員或6員雜芳基， 其中該4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基經由該4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 其中該4員至7員雜環烷基、5員至7員雜環烯基及(4員至7員雜環烷基)氧基視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、-N(R9 )(R10 )及側氧基， 且 其中該C1 -C6 烷基、C2 -C4 烯基、C2 -C4 炔基及C1 -C4 烷氧基視情況經選自C3 -C4 環烷基、苯基及4員至7員雜環烷基之基團取代， 其中該4員至7員雜環烷基經由該4員至7員雜環烷基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 其中該4員至7員雜環烷基視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、-N(R9 )(R10 )及側氧基， 且 該苯基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基及-N(R9 )(R10 )， 且 該C3 -C4 環烷基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： 氰基及羥基， 且 其中該C2 -C4 烯基視情況經C1 -C4 鹵代烷基取代， 且 其中該C3 -C5 環烷基及C4 -C5 環烯基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自C1 -C4 烷基及C1 -C4 鹵代烷基之基團， 且 其中該苯基、苯氧基及5員或6員雜芳基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基及-N(R9 )(R10 )， R4 表示氫原子或鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C4 烯基、C2 -C4 炔基、C3 -C5 環烷基、C4 -C5 環烯基、C1 -C5 羥烷基、C1 -C4 鹵代烷基、(C1 -C2 烷氧基)-(C1 -C4 烷基)-、C1 -C4 烷氧基、(C1 -C2 烷氧基)-(C1 -C4 烷氧基)-、C1 -C4 鹵代烷氧基、-O-(C1 -C4 烷基)-C(=O)OR15 、-O-(C1 -C4 烷基)-C(=O)N(R9 )(R10 )、C3 -C5 環烷氧基、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R14 、氰基、硝基、羥基、-N(R9 )(R10 )、-N(R16 )(R17 )、-N(R16 )(R20 )、-C(=O)N(R9 )(R10 )、-C(=O)R11 、-N(R12 )C(=O)R13 、-N(R12 )S(=O)2 R14 、-N=S(=NH)(R14 )2 、-N=S(=O)(R14 )2 、-P(=O)(R14 )2 、4員至7員雜環烷基、5員至7員雜環烯基、(4員至7員雜環烷基)氧基、苯基及5員或6員雜芳基， 其中該4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基經由該4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 其中該4員至7員雜環烷基、5員至7員雜環烯基及(4員至7員雜環烷基)氧基視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、-N(R9 )(R10 )及側氧基， 且 其中該C1 -C6 烷基、C2 -C4 烯基、C2 -C4 炔基及C1 -C4 烷氧基視情況經選自以下之基團取代： C3 -C4 環烷基及4員至7員雜環烷基， 其中該4員至7員雜環烷基經由該4員至7員雜環烷基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 其中該4員至7員雜環烷基視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、-N(R9 )(R10 )及側氧基， 且 該苯基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基及-N(R9 )(R10 )， 且 該C3 -C4 環烷基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： 氰基及羥基， 且 其中該C1 -C4 烷氧基視情況經環氧乙烷-2-基取代， 且 其中該C3 -C5 環烷基及C4 -C6 環烯基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或C1 -C4 烷基， 且 其中該苯基及5員或6員雜芳基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基及-N(R9 )(R10 )， R5 表示氫原子或鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C5 烷基、C2 -C4 烯基、C2 -C4 炔基、C3 -C5 環烷基、C4 -C5 環烯基、C1 -C4 羥烷基、C1 -C4 鹵代烷基、(C1 -C2 烷氧基)-(C1 -C4 烷基)-、C1 -C4 烷氧基、(C1 -C2 烷氧基)-(C2 -C4 烷氧基)-、C1 -C4 鹵代烷氧基、C3 -C5 環烷氧基、苯氧基、-SR14 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R14 、氰基、羥基、-N(R9 )(R10 )、-C(=O)N(R9 )(R10 )、-C(=O)R11 、-N(R12 )C(=O)R13 、-N(R12 )S(=O)2 R14 、-N=S(=NH)(R14 )2 、-N=S(=O)(R14 )2 、-P(=O)(R14 )2 、4員至7員雜環烷基、5員至7員雜環烯基、(4員至7員雜環烷基)氧基、苯基及5員或6員雜芳基， 其中該4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基經由該4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 其中該4員至7員雜環烷基、5員至7員雜環烯基及(4員至7員雜環烷基)氧基視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、-N(R9 )(R10 )及側氧基， 且 其中該C1 -C5 烷基、C2 -C4 烯基、C2 -C4 炔基及C1 -C4 烷氧基視情況經選自C3 -C4 環烷基、苯基及4員至7員雜環烷基之基團取代， 其中該4員至7員雜環烷基經由該4員至7員雜環烷基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 其中該4員至7員雜環烷基視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、-N(R9 )(R10 )及側氧基， 且 該苯基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基及-N(R9 )(R10 )， 且 該C3 -C4 環烷基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： 氰基及羥基， 且 其中該C3 -C5 環烷基及C4 -C5 環烯基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或C1 -C4 烷基， 且 其中該苯基、苯氧基及5員或6員雜芳基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基及-N(R9 )(R10 )， R6 表示氫原子或氟原子或選自以下之基團：C1 -C4 烷基、C1 -C4 羥烷基、C1 -C4 烷氧基、羥基及側氧基， R7 表示氫原子或鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基、羥基及氰基， R8 表示選自甲基及乙基之基團， R9 及R10 在每次出現時獨立地表示氫原子或選自以下之基團：C1 -C4 烷基、C2 -C4 羥烷基、N≡C-(C1 -C4 烷基)-、(C1 -C4 烷氧基)-(C2 -C4 烷基)-、C3 -C4 環烷基及C2 -C4 鹵代烷基， 或 R9 及R10 與其所連接之氮一起表示含氮4員至7員雜環烷基， 其中該含氮4員至7員雜環烷基視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C4 烷基、C3 -C4 環烷基、羥基及側氧基， 或兩個與該含氮4員至7員雜環烷基之同一碳原子連接的取代基，連同其所連接之該碳原子一起表示4員至7員雜環烷基， 其中該4員至7員雜環烷基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C4 烷基、C3 -C4 環烷基、C1 -C4 鹵代烷基、羥基及側氧基， R11 表示氫原子或選自以下之基團：C1 -C4 烷基、C1 -C4 羥烷基、C1 -C4 鹵代烷基、苯基及5員或6員雜芳基， 其中該苯基及5員或6員雜芳基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基及-N(R9 )(R10 )， R12 表示氫原子或C1 -C4 烷基， R13 表示氫原子或選自以下之基團： C1 -C4 烷基、苯基及5員或6員雜芳基， 其中該苯基及5員或6員雜芳基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基及-N(R9 )(R10 )， R14 表示選自C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵代烷基、C3 -C5 環烷基、苯基及5員或6員雜芳基， 其中該苯基及5員或6員雜芳基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基及-N(R9 )(R10 )， R15 表示氫原子或C1 -C4 烷基， R16 表示氫原子或選自以下之基團：C1 -C4 烷基、C3 -C4 環烷基及C2 -C4 鹵代烷基， R17 表示4員至7員雜環烷基， 其中該4員至7員雜環烷基視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C4 烷基、C3 -C4 環烷基、C1 -C4 烷氧基、羥基及側氧基， 且 其中該4員至7員雜環烷基經由該4員至7員雜環烷基之碳原子而與分子之其餘部分連接， R18 表示氫原子或選自甲基及乙基之基團， R19 表示氫原子或選自甲基及乙基之基團， R20 表示(4員至7員雜環烷基)-(C1 -C4 烷基)-基團， 其中該基團之該(4員至7員雜環烷基)部分視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C4 烷基、C3 -C4 環烷基、C1 -C4 烷氧基、羥基及側氧基， m表示選自1、2及3之整數， 且 n表示選自1、2及3之整數， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽，及其混合物。
根據第一態樣之第二實施例之變體，本發明涵蓋上述通式(I)之化合物，其中： R1 表示選自氰基、-C(=O)NH2 、C(=O)N(H)CH3 、-C(=O)N(H)C2 H5 、-C(=O)N(CH3 )2 及-C(=O)OR15 之基團， R2 表示選自苯基、萘基及5員至10員雜芳基之基團， 該5員至10員雜芳基經由該5員至10員雜芳基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且該苯基、萘基及5員至10員雜芳基視情況經取代一次、兩次、三次或四次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C6 烷基、C3 -C5 環烷基、C1 -C6 羥烷基、C1 -C4 鹵代烷基、(C1 -C2 烷氧基)-(C1 -C4 烷基)-、C1 -C4 烷氧基、(C1 -C2 烷氧基)-(C1 -C4 烷氧基)-、C1 -C4 鹵代烷氧基、C3 -C5 環烷氧基、苯氧基、-SR14 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R14 、-P(=O)(R14 )2 、氰基、羥基、N(R9 )(R10 )、-C(=O)N(R9 )(R10 )、-C(=O)R11 、-N(R12 )C(=O)R13 、-N(R12 )S(=O)2 R14 、-N=S(=NH)(R14 )2 、-N=S(=O)(R14 )2 、4員至7員雜環烷基、5員至7員雜環烯基、(4員至7員雜環烷基)氧基、苯基及5員或6員雜芳基， 或該苯基之兩個取代基在其與相鄰環原子連接時視情況以一種方式彼此鍵聯，該方式使得其共同形成選自以下之基團： -(CH2 )3 -、-(CH2 )4 -、-O-(CH2 )2 -、-(CH2 )2 -O-、-CH2 -O-CH2 -、-O-(CH2 )3 -、-(CH2 )3 -O-、-CH2 -O-(CH2 )2 -、-(CH2 )2 -O-CH2 -、-O-CH2 -O-及-O-(CH2 )2 -O-， 其中該4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基經由該4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 其中該4員至7員雜環烷基、5員至7員雜環烯基及(4員至7員雜環烷基)氧基視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、-N(R9 )(R10 )及側氧基， 且 其中該C1 -C6 烷基及C1 -C4 烷氧基視情況經選自C3 -C4 環烷基、苯基及4員至7員雜環烷基之基團取代， 其中該4員至7員雜環烷基經由該4員至7員雜環烷基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 其中該4員至7員雜環烷基視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、-N(R9 )(R10 )及側氧基， 且 該苯基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基及-N(R9 )(R10 )， 且 該C3 -C4 環烷基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： 氰基及羥基， 且 其中該C3 -C5 環烷基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或C1 -C4 烷基， 且 其中該苯基、苯氧基及5員或6員雜芳基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基及-N(R9 )(R10 )， R3 表示氫原子或鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C6 烷基、C2 -C4 烯基、C2 -C4 炔基、C3 -C5 環烷基、C4 -C5 環烯基、C1 -C4 羥烷基、C1 -C4 鹵代烷基、(C1 -C2 烷氧基)-(C1 -C4 烷基)-、C1 -C4 烷氧基、(C1 -C2 烷氧基)-(C1 -C4 烷氧基)-、C1 -C4 鹵代烷氧基、C3 -C5 環烷氧基、苯基、-SR14 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R14 、氰基、羥基、N(R9 )(R10 )、-C(=O)N(R9 )(R10 )、-C(=O)R11 、-N(R12 )C(=O)R13 、-N(R12 )S(=O)2 R14 、-N=S(=NH)(R14 )2 、-N=S(=O)(R14 )2 、-P(=O)(R14 )2 、4員至7員雜環烷基、5員至7員雜環烯基、(4員至7員雜環烷基)氧基、苯基及5員或6員雜芳基， 其中該4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基經由該4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 其中該4員至7員雜環烷基、5員至7員雜環烯基及(4員至7員雜環烷基)氧基視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、-N(R9 )(R10 )及側氧基， 且其中該C1 -C6 烷基、C2 -C4 烯基、C2 -C4 炔基及C1 -C4 烷氧基視情況經選自C3 -C4 環烷基、苯基及4員至7員雜環烷基之基團取代， 其中該4員至7員雜環烷基經由該4員至7員雜環烷基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 其中該4員至7員雜環烷基視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、-N(R9 )(R10 )及側氧基， 且 該苯基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基及-N(R9 )(R10 )， 且 該C3 -C4 環烷基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： 氰基及羥基， 且 其中該C3 -C5 環烷基及C4 -C5 環烯基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或C1 -C4 烷基， 且 其中該苯基、苯氧基及5員或6員雜芳基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基及-N(R9 )(R10 )， R4 表示氫原子或鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C6 烷基、C2 -C4 烯基、C2 -C4 炔基、C3 -C5 環烷基、C4 -C5 環烯基、C1 -C5 羥烷基、C1 -C4 鹵代烷基、(C1 -C2 烷氧基)-(C1 -C4 烷基)-、C1 -C4 烷氧基、(C1 -C2 烷氧基)-(C1 -C4 烷氧基)-、C1 -C4 鹵代烷氧基、C3 -C5 環烷氧基、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R14 、氰基、羥基、-N(R9 )(R10 )、-N(R16 )(R17 )、-C(=O)N(R9 )(R10 )、-C(=O)R11 、-N(R12 )C(=O)R13 、-N(R12 )S(=O)2 R14 、-N=S(=NH)(R14 )2 、-N=S(=O)(R14 )2 、-P(=O)(R14 )2 、4員至7員雜環烷基、5員至7員雜環烯基、(4員至7員雜環烷基)氧基、苯基及5員或6員雜芳基， 其中該4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基經由該4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 其中該4員至7員雜環烷基、5員至7員雜環烯基及(4員至7員雜環烷基)氧基視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、-N(R9 )(R10 )及側氧基， 且其中該C1 -C6 烷基、C2 -C4 烯基、C2 -C4 炔基及C1 -C4 烷氧基視情況經選自C3 -C4 環烷基及4員至7員雜環烷基之基團取代， 其中該4員至7員雜環烷基經由該4員至7員雜環烷基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 其中該4員至7員雜環烷基視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、-N(R9 )(R10 )及側氧基， 且 該苯基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基及-N(R9 )(R10 )， 且 該C3 -C4 環烷基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： 氰基及羥基， 且 其中該C3 -C5 環烷基及C4 -C6 環烯基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或C1 -C4 烷基， 且 其中該苯基及5員或6員雜芳基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基及-N(R9 )(R10 )， R5 表示氫原子或鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C5 烷基、C2 -C4 烯基、C2 -C4 炔基、C3 -C5 環烷基、C4 -C5 環烯基、C1 -C4 羥烷基、C1 -C4 鹵代烷基、(C1 -C2 烷氧基)-(C1 -C4 烷基)-、C1 -C4 烷氧基、(C1 -C2 烷氧基)-(C2 -C4 烷氧基)-、C1 -C4 鹵代烷氧基、C3 -C5 環烷氧基、苯氧基、-SR14 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R14 、氰基、羥基、N(R9 )(R10 )、-C(=O)N(R9 )(R10 )、-C(=O)R11 、-N(R12 )C(=O)R13 、-N(R12 )S(=O)2 R14 、-N=S(=NH)(R14 )2 、-N=S(=O)(R14 )2 、-P(=O)(R14 )2 ，4員至7員雜環烷基、5員至7員雜環烯基、(4員至7員雜環烷基)氧基、苯基及5員或6員雜芳基， 其中該4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基經由該4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 其中該4員至7員雜環烷基、5員至7員雜環烯基及(4員至7員雜環烷基)氧基視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、-N(R9 )(R10 )及側氧基， 且 其中該C1 -C5 烷基、C2 -C4 烯基、C2 -C4 炔基及C1 -C4 烷氧基視情況經選自C3 -C4 環烷基、苯基及4員至7員雜環烷基之基團取代， 其中該4員至7員雜環烷基經由該4員至7員雜環烷基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 其中該4員至7員雜環烷基視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、-N(R9 )(R10 )及側氧基， 且 該苯基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基及-N(R9 )(R10 )， 且 該C3 -C4 環烷基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： 氰基及羥基， 且 其中該C3 -C5 環烷基及C4 -C5 環烯基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或C1 -C4 烷基， 且 其中該苯基、苯氧基及5員或6員雜芳基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基及-N(R9 )(R10 )， R6 表示氫原子或氟原子或選自以下之基團：C1 -C4 烷基、C1 -C4 羥烷基、C1 -C4 烷氧基、羥基及側氧基， R7 表示氫原子或鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基、羥基及氰基， R8 表示選自甲基及乙基之基團， R9 及R10 在每次出現時獨立地表示氫原子或選自以下之基團：C1 -C4 烷基、(C1 -C4 烷氧基)-(C2 -C4 烷基)-、C3 -C4 環烷基及C2 -C4 鹵代烷基， 或 R9 及R10 與其所連接之氮一起表示含氮4員至7員雜環烷基， 其中該含氮4員至7員雜環烷基視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C4 烷基、C3 -C4 環烷基、羥基及側氧基， 或兩個與該含氮4員至7員雜環烷基之同一碳原子連接的取代基，連同其所連接之該碳原子一起表示4員至7員雜環烷基， 其中該4員至7員雜環烷基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C4 烷基、C3 -C4 環烷基、C1 -C4 鹵代烷基、羥基及側氧基， R11 表示氫原子或選自以下之基團：C1 -C4 烷基、C1 -C4 羥烷基、C1 -C4 鹵代烷基、苯基及5員或6員雜芳基， 其中該苯基及5員或6員雜芳基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基及-N(R9 )(R10 )， R12 表示氫原子或C1 -C4 烷基， R13 表示氫原子或選自以下之基團： C1 -C4 烷基、苯基及5員或6員雜芳基， 其中該苯基及5員或6員雜芳基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基及-N(R9 )(R10 )， R14 表示選自C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵代烷基、C3 -C5 環烷基、苯基及5員或6員雜芳基， 其中該苯基及5員或6員雜芳基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基及-N(R9 )(R10 )， R15 表示氫原子或C1 -C4 烷基， R16 表示氫原子或選自以下之基團：C1 -C4 烷基、C3 -C4 環烷基及C2 -C4 鹵代烷基， R17 表示4員至7員雜環烷基， 其中該4員至7員雜環烷基視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C4 烷基、C3 -C4 環烷基、C1 -C4 烷氧基、羥基及側氧基， 且 其中該4員至7員雜環烷基經由該4員至7員雜環烷基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 n表示選自1、2及3之整數， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽，及其混合物。
根據第一態樣之第三實施例，本發明涵蓋上述通式(I)之化合物，其中： R1 表示選自氰基、-C(=O)NH2 、C(=O)N(H)CH3 、-C(=O)N(H)C2 H5 、-C(=O)N(CH3 )2 及-C(=O)OR15 之基團， R2 表示選自苯基、萘基及5員至10員雜芳基之基團， 該5員至10員雜芳基經由該5員至10員雜芳基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 該苯基、萘基及5員至10員雜芳基視情況經取代一次、兩次、三次或四次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C6 烷基、C3 -C5 環烷基、C1 -C4 鹵代烷基、(C1 -C2 烷氧基)-(C1 -C2 烷基)-、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 鹵代烷氧基、苯氧基、-S(=O)2 R14 、-P(=O)(R14 )2 、氰基、羥基、-N(R9 )(R10 )、-C(=O)N(R9 )(R10 )、-C(=O)R11 、-N(R12 )C(=O)R13 、-N(R12 )S(=O)2 R14 、-N=S(=O)(R14 )2 、4員至7員雜環烷基、苯基及5員或6員雜芳基， 或該苯基之兩個取代基在其與相鄰環原子連接時視情況以一種方式彼此鍵聯，該方式使得其共同形成選自以下之基團： -CH2 -CH(OH)-CH2 -、-CH2 -CH(CH3 )-O-、-O-C(CH3 )2 -O-、-N(R18 )-C(=O)-(C(R18 )(R19 ))m -、-N(R18 )-C(=O)-(C(CH2 )3 )-、-N(R18 )-(C(R18 )(R19 ))m -、-N(R18 )-C(=O)-O-及-N(R18 )-C(=O)-N(R18 )-， 其中該4員至7員雜環烷基經由該4員至7員雜環烷基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 其中該C1 -C4 烷氧基視情況經選自苯基及4員至7員雜環烷基之基團取代， 其中該4員至7員雜環烷基經由該4員至7員雜環烷基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且該苯基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基及-N(R9 )(R10 )， 且 其中該苯基、苯氧基及5員或6員雜芳基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基及-N(R9 )(R10 )， R3 表示氫原子或鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C6 烷基、C2 -C4 烯基、C3 -C5 環烷基、(C1 -C2 烷氧基)-(C1 -C4 烷基)-、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 鹵代烷氧基、C3 -C5 環烷氧基、-S(=O)2 R14 、氰基、羥基、-N(R9 )(R10 )、-C(=O)N(R9 )(R10 )、-P(=O)(R14 )2 、4員至7員雜環烷基、5員至7員雜環烯基、(4員至7員雜環烷基)氧基及苯基， 其中該4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基經由該4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 其中該4員至7員雜環烷基、5員至7員雜環烯基及(4員至7員雜環烷基)氧基視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、-N(R9 )(R10 )及側氧基， 且其中該C1 -C6 烷基及C1 -C4 烷氧基視情況經選自C3 -C4 環烷基及4員至7員雜環烷基之基團取代， 其中該4員至7員雜環烷基經由該4員至7員雜環烷基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 其中該4員至7員雜環烷基視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、-N(R9 )(R10 )及側氧基， 且 該C3 -C4 環烷基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： 氰基及羥基， 且其中該C2 -C4 烯基視情況經C1 -C4 鹵代烷基取代， 且 其中該C3 -C5 環烷基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自C1 -C4 烷基及C1 -C4 鹵代烷基之基團， R4 表示氫原子或鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、C3 -C5 環烷基、(C1 -C2 烷氧基)-(C1 -C4 烷基)-、C1 -C4 烷氧基、(C1 -C2 烷氧基)-(C1 -C4 烷氧基)-、-O-(C1 -C4 烷基)-C(=O)OR15 、-O-(C1 -C4 烷基)-C(=O)N(R9 )(R10 )、C3 -C5 環烷氧基、-S(=O)2 R14 、氰基、硝基、羥基、-N(R9 )(R10 )、-N(R16 )(R17 )、-N(R16 )(R20 )、-N=S(=NH)(R14 )2 、-N=S(=O)(R14 )2 、-P(=O)(R14 )2 、4員至7員雜環烷基、5員至7員雜環烯基、(4員至7員雜環烷基)氧基及苯基， 其中該4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基經由該4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 其中該4員至7員雜環烷基、5員至7員雜環烯基及(4員至7員雜環烷基)氧基視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、-N(R9 )(R10 )及側氧基， 且 其中該C1 -C6 烷基及C1 -C4 烷氧基視情況經選自C3 -C4 環烷基及4員至7員雜環烷基之基團取代， 其中該4員至7員雜環烷基經由該4員至7員雜環烷基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 其中該4員至7員雜環烷基視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、-N(R9 )(R10 )及側氧基， 且 該C3 -C4 環烷基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： 氰基及羥基， 且 其中該C1 -C4 烷氧基視情況經環氧乙烷-2-基取代， 且 其中該C3 -C5 環烷基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或C1 -C4 烷基， 且 其中該苯基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基及-N(R9 )(R10 )， R5 表示氫原子或鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C5 烷基、C3 -C5 環烷基、C1 -C4 烷氧基、C3 -C5 環烷氧基、-S(=O)2 R14 、氰基、羥基、-N(R9 )(R10 )、-C(=O)N(R9 )(R10 )、-C(=O)R11 、-N(R12 )C(=O)R13 、-N(R12 )S(=O)2 R14 、-N=S(=NH)(R14 )2 、-N=S(=O)(R14 )2 、-P(=O)(R14 )2 、4員至7員雜環烷基及(4員至7員雜環烷基)氧基， 其中該4員至7員雜環烷基經由該4員至7員雜環烷基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 其中該4員至7員雜環烷基、5員至7員雜環烯基及(4員至7員雜環烷基)氧基視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、-N(R9 )(R10 )及側氧基， 且 其中該C1 -C5 烷基、C1 -C4 烷氧基視情況經選自C3 -C4 環烷基、苯基及4員至7員雜環烷基之基團取代， 其中該4員至7員雜環烷基經由該4員至7員雜環烷基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 其中該4員至7員雜環烷基視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、-N(R9 )(R10 )及側氧基， 且 該苯基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基及-N(R9 )(R10 )， 且 該C3 -C4 環烷基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： 氰基及羥基， 且 其中該C3 -C5 環烷基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或C1 -C4 烷基， R6 表示氫原子或選自以下之基團：C1 -C4 烷基、C1 -C4 羥烷基、C1 -C4 烷氧基、羥基及側氧基， R7 表示氫原子或鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基及羥基， R8 表示選自甲基及乙基之基團， R9 及R10 在每次出現時獨立地表示氫原子或選自以下之基團：C1 -C4 烷基、C2 -C4 羥烷基、N≡C-(C1 -C4 烷基)-、(C1 -C4 烷氧基)-(C2 -C4 烷基)-及C3 -C4 環烷基， 或 R9 及R10 與其所連接之氮一起表示含氮4員至7員雜環烷基， 其中該含氮4員至7員雜環烷基視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C4 烷基、C3 -C4 環烷基、羥基及側氧基， 或兩個與該含氮4員至7員雜環烷基之同一碳原子連接的取代基，連同其所連接之該碳原子一起表示4員至7員雜環烷基， 其中該4員至7員雜環烷基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C4 烷基、C3 -C4 環烷基、C1 -C4 鹵代烷基、羥基及側氧基， R11 表示氫原子或選自以下之基團：C1 -C4 烷基及C1 -C4 鹵代烷基， R12 表示氫原子， R13 表示苯基， R14 表示選自C1 -C4 烷基及苯基之基團， 其中該苯基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基及-N(R9 )(R10 )， R15 表示氫原子或C1 -C4 烷基， 且 R16 表示氫原子或C1 -C4 烷基， R17 表示4員至7員雜環烷基， 其中該4員至7員雜環烷基視情況經C1 -C4 烷基取代一次或兩次， 且 其中該4員至7員雜環烷基經由該4員至7員雜環烷基之碳原子而與分子之其餘部分連接， R18 表示氫原子或甲基， R19 表示氫原子或甲基， R20 表示(4員至7員雜環烷基)-(C1 -C4 烷基)-基團， 其中該基團之該(4員至7員雜環烷基)部分視情況經C1 -C4 烷基取代一次或兩次， m表示選自1及2之整數， 且 n表示選自1、2及3之整數， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽，及其混合物。
根據第一態樣之第三實施例之變體，本發明涵蓋上述通式(I)之化合物，其中： R1 表示選自氰基、-C(=O)NH2 、C(=O)N(H)CH3 、-C(=O)N(H)C2 H5 、-C(=O)N(CH3 )2 及-C(=O)OR15 之基團， R2 表示選自苯基、萘基及5員至10員雜芳基之基團， 該5員至10員雜芳基經由該5員至10員雜芳基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 該苯基、萘基及5員至10員雜芳基視情況經取代一次、兩次、三次或四次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C6 烷基、C3 -C5 環烷基、C1 -C4 鹵代烷基、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 鹵代烷氧基、苯氧基、-S(=O)2 R14 、-P(=O)(R14 )2 、氰基、羥基、-N(R9 )(R10 )、-C(=O)N(R9 )(R10 )、-C(=O)R11 、-N(R12 )C(=O)R13 、-N(R12 )S(=O)2 R14 、-N=S(=O)(R14 )2 及苯基， 其中該C1 -C4 烷氧基視情況經苯基取代， 該苯基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基及-N(R9 )(R10 )， R3 表示氫原子或鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C6 烷基、C3 -C5 環烷基、(C1 -C2 烷氧基)-(C1 -C4 烷基)-、C1 -C4 烷氧基、C3 -C5 環烷氧基、-S(=O)2 R14 、氰基、羥基、-N(R9 )(R10 )、-P(=O)(R14 )2 、4員至7員雜環烷基、5員至7員雜環烯基、(4員至7員雜環烷基)氧基及苯基， 其中該4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基經由該4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 其中該4員至7員雜環烷基、5員至7員雜環烯基及(4員至7員雜環烷基)氧基視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、-N(R9 )(R10 )及側氧基， 且 其中該C1 -C6 烷基及C1 -C4 烷氧基視情況經選自C3 -C4 環烷基及4員至7員雜環烷基之基團取代， 其中該4員至7員雜環烷基經由該4員至7員雜環烷基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 其中該4員至7員雜環烷基視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、-N(R9 )(R10 )及側氧基， 且 該C3 -C4 環烷基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： 氰基及羥基， 且 其中該C3 -C5 環烷基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或C1 -C4 烷基， R4 表示氫原子或鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C6 烷基、C3 -C5 環烷基、(C1 -C2 烷氧基)-(C1 -C4 烷基)-、C1 -C4 烷氧基、C3 -C5 環烷氧基、-S(=O)2 R14 、氰基、-N(R9 )(R10 )、-N(R16 )(R17 )、-N=S(=NH)(R14 )2 、-N=S(=O)(R14 )2 、-P(=O)(R14 )2 、4員至7員雜環烷基、5員至7員雜環烯基及、(4員至7員雜環烷基)氧基及苯基， 其中該4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基經由該4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 其中該4員至7員雜環烷基、5員至7員雜環烯基及(4員至7員雜環烷基)氧基視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、-N(R9 )(R10 )及側氧基， 且 其中該C1 -C6 烷基及C1 -C4 烷氧基視情況經選自C3 -C4 環烷基及4員至7員雜環烷基之基團取代， 其中該4員至7員雜環烷基經由該4員至7員雜環烷基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 其中該4員至7員雜環烷基視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、-N(R9 )(R10 )及側氧基， 且 該C3 -C4 環烷基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： 氰基及羥基， 且 其中該C3 -C5 環烷基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或C1 -C4 烷基， 且 其中該苯基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基及-N(R9 )(R10 )， R5 表示氫原子或鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C5 烷基、C3 -C5 環烷基、C1 -C4 烷氧基、C3 -C5 環烷氧基、-S(=O)2 R14 、氰基、羥基、-N(R9 )(R10 )、-C(=O)N(R9 )(R10 )、-C(=O)R11 、-N(R12 )C(=O)R13 、-N(R12 )S(=O)2 R14 、-N=S(=NH)(R14 )2 、-N=S(=O)(R14 )2 、-P(=O)(R14 )2 、4員至7員雜環烷基及(4員至7員雜環烷基)氧基， 其中該4員至7員雜環烷基經由該4員至7員雜環烷基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 其中該4員至7員雜環烷基及(4員至7員雜環烷基)氧基視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、-N(R9 )(R10 )及側氧基， 且 其中該C1 -C5 烷基、C1 -C4 烷氧基視情況經選自C3 -C4 環烷基、苯基及4員至7員雜環烷基之基團取代， 其中該4員至7員雜環烷基經由該4員至7員雜環烷基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 其中該4員至7員雜環烷基視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、-N(R9 )(R10 )及側氧基， 且 該苯基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基及-N(R9 )(R10 )， 且 該C3 -C4 環烷基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： 氰基及羥基， 且 其中該C3 -C5 環烷基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或C1 -C4 烷基， R6 表示氫原子或選自以下之基團： C1 -C4 烷基、C1 -C4 羥烷基、C1 -C4 烷氧基、羥基及側氧基， R7 表示氫原子或鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C4 烷基及羥基， R8 表示選自甲基及乙基之基團， R9 及R10 在每次出現時獨立地表示氫原子或C1 -C4 烷基， 或 R9 及R10 與其所連接之氮一起表示含氮4員至7員雜環烷基， 其中該含氮4員至7員雜環烷基視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C4 烷基、C3 -C4 環烷基、羥基及側氧基， 或 兩個與該含氮4員至7員雜環烷基之同一碳原子連接的取代基，連同其所連接之該碳原子一起表示4員至7員雜環烷基， 其中該4員至7員雜環烷基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C4 烷基、C3 -C4 環烷基、C1 -C4 鹵代烷基、羥基及側氧基， R11 表示氫原子或C1 -C4 鹵代烷基， R12 表示氫原子， R13 表示苯基， R14 表示選自C1 -C4 烷基及苯基之基團， 其中該苯基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基及-N(R9 )(R10 )， R15 表示氫原子或C1 -C4 烷基， R16 表示氫原子或C1 -C4 烷基， R17 表示4員至7員雜環烷基， 其中該4員至7員雜環烷基視情況經C1 -C4 烷基取代一次或兩次， 且 其中該4員至7員雜環烷基經由該4員至7員雜環烷基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 n表示選自1、2及3之整數， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽，及其混合物。
根據第一態樣之第四實施例，本發明涵蓋上述通式(I)之化合物，其中： R1 表示選自氰基、-C(=O)NH2 、-C(=O)N(H)CH3 及-C(=O)N(CH3 )2 之基團， R2 表示選自苯基、萘基及5員至10員雜芳基之基團， 該5員至10員雜芳基經由該5員至10員雜芳基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 該苯基、萘基及5員至10員雜芳基視情況經取代一次、兩次、三次或四次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C6 烷基、C3 -C5 環烷基、C1 -C4 鹵代烷基、(C1 -C2 烷氧基)-(C1 -C2 烷基)-、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 鹵代烷氧基、苯氧基、-S(=O)2 R14 、-P(=O)(R14 )2 、氰基、羥基、-N(R9 )(R10 )、-C(=O)N(R9 )(R10 )、-C(=O)R11 、-N(R12 )C(=O)R13 、-N(R12 )S(=O)2 R14 、-N=S(=O)(R14 )2 、4員至7員雜環烷基、苯基及5員或6員雜芳基， 或該苯基之兩個取代基在其與相鄰環原子連接時視情況以一種方式彼此鍵聯，該方式使得其共同形成選自以下之基團： -CH2 -CH(OH)-CH2 -、-CH2 -CH(CH3 )-O-、-O-C(CH3 )2 -O-、-N(R18 )-C(=O)-(C(R18 )(R19 ))m -、-N(R18 )-C(=O)-(C(CH2 )3 )-、-N(R18 )-(C(R18 )(R19 ))m -、-N(R18 )-C(=O)-O-及-N(R18 )-C(=O)-N(R18 )-， 其中該4員至7員雜環烷基經由該4員至7員雜環烷基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 其中該C1 -C4 烷氧基視情況經選自4員至7員雜環烷基及苯基之基團取代， 其中該4員至7員雜環烷基經由該4員至7員雜環烷基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 其中該苯基及5員或6員雜芳基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基及C1 -C2 烷氧基， R3 表示氫原子或鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C6 烷基、C2 -C4 烯基、C3 -C5 環烷基、(C1 -C2 烷氧基)-(C1 -C4 烷基)-、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 鹵代烷氧基、C3 -C5 環烷氧基、-S(=O)2 R14 、氰基、羥基、-N(R9 )(R10 )、-C(=O)N(R9 )(R10 )、-P(=O)(R14 )2 、4員至7員雜環烷基、5員至7員雜環烯基及、(4員至7員雜環烷基)氧基及苯基， 其中該4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基經由該4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 其中該C1 -C6 烷基及C1 -C4 烷氧基視情況經選自C3 -C4 環烷基及4員至7員雜環烷基之基團取代， 其中該4員至7員雜環烷基經由該4員至7員雜環烷基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 該C3 -C4 環烷基視情況經氰基取代一次或兩次， 且 其中該C2 -C4 烯基視情況經C1 -C4 鹵代烷基取代， 且 其中該C3 -C5 環烷基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自C1 -C4 烷基及C1 -C4 鹵代烷基之基團， R4 表示氫原子或鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、C3 -C5 環烷基、(C1 -C2 烷氧基)-(C1 -C4 烷基)-、C1 -C4 烷氧基、(C1 -C2 烷氧基)-(C1 -C4 烷氧基)-、-O-(C1 -C4 烷基)-C(=O)OR15 、-O-(C1 -C4 烷基)-C(=O)N(R9 )(R10 )、C3 -C5 環烷氧基、-S(=O)2 R14 、氰基、硝基、羥基、-N(R9 )(R10 )、-N(R16 )(R17 )、-N(R16 )(R20 )、-N=S(=NH)(R14 )2 、-N=S(=O)(R14 )2 、-P(=O)(R14 )2 、4員至7員雜環烷基、5員至7員雜環烯基、(4員至7員雜環烷基)氧基及苯基， 其中該4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基經由該4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 其中該C1 -C6 烷基及C1 -C4 烷氧基視情況經選自C3 -C4 環烷基及4員至7員雜環烷基之基團取代， 其中該4員至7員雜環烷基經由該4員至7員雜環烷基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 該C3 -C4 環烷基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： 氰基及羥基， 且 其中該C1 -C4 烷氧基視情況經環氧乙烷-2-基取代， 且 其中該C3 -C5 環烷基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或C1 -C4 烷基， R5 表示氫原子或鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C5 烷基、C3 -C5 環烷基、C1 -C4 烷氧基、C3 -C5 環烷氧基、-S(=O)2 R14 、氰基、羥基、-N(R9 )(R10 )、4員至7員雜環烷基及(4員至7員雜環烷基)氧基， 其中該4員至7員雜環烷基經由該4員至7員雜環烷基之碳原子而與分子之其餘部分連接， R6 表示氫原子或選自以下之基團：C1 -C4 烷基及C1 -C4 羥烷基， R7 表示氫原子或鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基及羥基， R8 表示選自甲基及乙基之基團， R9 及R10 在每次出現時獨立地表示氫原子或選自以下之基團：C1 -C4 烷基、C2 -C4 羥烷基、N≡C-(C1 -C4 烷基)-、(C1 -C4 烷氧基)-(C2 -C4 烷基)-及C3 -C4 環烷基， 或 R9 及R10 與其所連接之氮一起表示含氮4員至7員雜環烷基， 其中該含氮4員至7員雜環烷基視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C4 烷基、羥基及側氧基， 或 兩個與該含氮4員至7員雜環烷基之同一碳原子連接的取代基，連同其所連接之該碳原子一起表示4員至7員雜環烷基， 其中該4員至7員雜環烷基視情況經C1 -C4 烷基取代一次或兩次， R11 表示選自C1 -C4 烷基及C1 -C4 鹵代烷基之基團， R12 表示氫原子 R13 表示苯基， R14 表示選自C1 -C4 烷基及苯基之基團， R15 表示氫原子或C1 -C4 烷基， R16 表示氫原子或C1 -C4 烷基， R17 表示4員至7員雜環烷基， 其中該4員至7員雜環烷基視情況經C1 -C4 烷基取代一次或兩次， 且 其中該4員至7員雜環烷基經由該4員至7員雜環烷基之碳原子而與分子之其餘部分連接， R18 表示氫原子或甲基， R19 表示氫原子或甲基， R20 表示(4員至7員雜環烷基)-(C1 -C4 烷基)-基團， 其中該基團之該(4員至7員雜環烷基)部分視情況經C1 -C4 烷基取代一次或兩次， m表示選自1及2之整數， 且 n表示選自1、2及3之整數， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽，及其混合物。
根據第一態樣之第四實施例之變體，本發明涵蓋上述通式(I)之化合物，其中： R1 表示選自氰基、-C(=O)NH2 、-C(=O)N(H)CH3 及-C(=O)N(CH3 )2 之基團， R2 表示選自苯基、萘基及5員至10員雜芳基之基團， 該5員至10員雜芳基經由該5員至10員雜芳基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且該苯基、萘基及5員至10員雜芳基視情況經取代一次、兩次、三次或四次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C6 烷基、C3 -C5 環烷基、C1 -C4 鹵代烷基、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 鹵代烷氧基、苯氧基、-S(=O)2 R14 、-P(=O)(R14 )2 、氰基、羥基、-N(R9 )(R10 )、-C(=O)N(R9 )(R10 )、-C(=O)R11 、-N(R12 )C(=O)R13 、-N(R12 )S(=O)2 R14 、-N=S(=O)(R14 )2 及苯基， 其中該C1 -C4 烷氧基視情況經苯基取代， R3 表示氫原子或鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C6 烷基、C3 -C5 環烷基、(C1 -C2 烷氧基)-(C1 -C4 烷基)-、C1 -C4 烷氧基、C3 -C5 環烷氧基、-S(=O)2 R14 、氰基、羥基、-N(R9 )(R10 )、4員至7員雜環烷基、5員至7員雜環烯基、(4員至7員雜環烷基)氧基及苯基， 其中該4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基經由該4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且其中該C1 -C6 烷基及C1 -C4 烷氧基視情況經選自C3 -C4 環烷基及4員至7員雜環烷基之基團取代， 其中該4員至7員雜環烷基經由該4員至7員雜環烷基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 該C3 -C4 環烷基視情況經氰基取代一次或兩次， 且 其中該C3 -C5 環烷基視情況經鹵素原子取代一次或兩次， R4 表示氫原子或鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C6 烷基、C3 -C5 環烷基、(C1 -C2 烷氧基)-(C1 -C4 烷基)-、C1 -C4 烷氧基、C3 -C5 環烷氧基、-S(=O)2 R14 、氰基、-N(R9 )(R10 )、-N(R16 )(R17 )、-N=S(=NH)(R14 )2 、-N=S(=O)(R14 )2 、4員至7員雜環烷基、5員至7員雜環烯基、(4員至7員雜環烷基)氧基及苯基， 其中該4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基經由該4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 其中該C1 -C6 烷基及C1 -C4 烷氧基視情況經選自C3 -C4 環烷基及4員至7員雜環烷基之基團取代， 其中該4員至7員雜環烷基經由該4員至7員雜環烷基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 該C3 -C4 環烷基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： 氰基及羥基， 且 其中該C3 -C5 環烷基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或C1 -C4 烷基， R5 表示氫原子或鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C5 烷基、C3 -C5 環烷基、C1 -C4 烷氧基、C3 -C5 環烷氧基、-S(=O)2 R14 、氰基、羥基、-N(R9 )(R10 )、4員至7員雜環烷基及(4員至7員雜環烷基)氧基， 其中該4員至7員雜環烷基經由該4員至7員雜環烷基之碳原子而與分子之其餘部分連接， R6 表示氫原子或選自以下之基團：C1 -C4 烷基及C1 -C4 羥烷基， R7 表示氫原子或鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C4 烷基及羥基， R8 表示選自甲基及乙基之基團， R9 及R10 在每次出現時獨立地表示氫原子或C1 -C4 烷基， 或 R9 及R10 與其所連接之氮一起表示含氮4員至7員雜環烷基， 其中該含氮4員至7員雜環烷基視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C4 烷基、羥基及側氧基， 或兩個與該含氮4員至7員雜環烷基之同一碳原子連接的取代基，連同其所連接之該碳原子一起表示4員至7員雜環烷基， 其中該4員至7員雜環烷基視情況經C1 -C4 烷基取代一次或兩次， R11 表示C1 -C4 鹵代烷基， R12 表示氫原子， R13 表示苯基， R14 表示選自C1 -C4 烷基及苯基之基團， R16 表示氫原子及C1 -C4 烷基， R17 表示4員至7員雜環烷基， 其中該4員至7員雜環烷基視情況經C1 -C4 烷基取代一次或兩次， 且 其中該4員至7員雜環烷基經由該4員至7員雜環烷基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 n表示選自1、2及3之整數， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽，及其混合物。
根據第一態樣之第五實施例，本發明涵蓋上述通式(I)之化合物，其中： R1 表示選自氰基、-C(=O)NH2 、-C(=O)N(H)CH3 及-C(=O)N(CH3 )2 之基團， R2 表示選自苯基、1-萘基、2-萘基及5員至10員雜芳基之基團， 其中5員至10員雜芳基係選自 吡唑基、1,2,4-㗁二唑、1,3,4-㗁二唑、1H-1,2,3-三唑基、2H-1,2,3-三唑基、1,3-噻唑基、吡啶基、吡𠯤基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、1,3-苯并㗁唑基、吲唑基、苯并咪唑基、1,3-苯并噻唑基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、喹啉基、異喹啉基、喹㗁啉基及1,3-噻唑并[5,4-b]吡啶基， 且 該5員至10員雜芳基經由該5員至10員雜芳基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 該苯基、1-萘基、2-萘基及5員至10員雜芳基視情況經取代一次、兩次、三次或四次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C6 烷基、C3 -C5 環烷基、C1 -C4 鹵代烷基、(C1 -C2 烷氧基)-(C1 -C2 烷基)-、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 鹵代烷氧基、苯氧基、-S(=O)2 R14 、-P(=O)(R14 )2 、氰基、羥基、-N(R9 )(R10 )、-C(=O)N(R9 )(R10 )、-C(=O)R11 、-N(R12 )C(=O)R13 、-N(R12 )S(=O)2 R14 、-N=S(=O)(R14 )2 、4員至7員雜環烷基、苯基及吡啶基， 或該苯基之兩個取代基在其與相鄰環原子連接時視情況以一種方式彼此鍵聯，該方式使得其共同形成選自以下之基團： -CH2 -CH(OH)-CH2 -、-CH2 -CH(CH3 )-O-、-O-C(CH3 )2 -O-、-NH-C(=O)-CH(CH3 )-、-N(CH3 )-C(=O)-C(CH3 )2 -、-NH-C(=O)-(C(CH2 )3 )-、-NH-CH2 -C(CH3 )2 -、-N(CH3 )-C(=O)-O-及-N(CH3 )-C(=O)-N(CH3 )-， 其中該4員至7員雜環烷基經由該4員至7員雜環烷基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 其中該C1 -C4 烷氧基視情況經選自4員至7員雜環烷基及苯基之基團取代， 其中該4員至7員雜環烷基經由該4員至7員雜環烷基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 其中該苯基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基及C1 -C2 烷氧基， R3 表示氫原子或鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C6 烷基、C2 -C4 烯基、C3 -C5 環烷基、(C1 -C2 烷氧基)-(C1 -C4 烷基)-、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 鹵代烷氧基、C3 -C5 環烷氧基、-S(=O)2 R14 、氰基、羥基、-N(R9 )(R10 )、-C(=O)N(R9 )(R10 )、-P(=O)(R14 )2 、4員至7員雜環烷基、5員至7員雜環烯基、(4員至7員雜環烷基)側氧基及苯基， 其中該4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基經由該4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 其中該C1 -C6 烷基及C1 -C4 烷氧基視情況經選自C3 -C4 環烷基及4員至7員雜環烷基之基團取代， 其中該4員至7員雜環烷基經由該4員至7員雜環烷基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 該C3 -C4 環烷基視情況經氰基取代一次或兩次， 且 其中該C2 -C4 烯基視情況經C1 -C4 鹵代烷基取代， 且 其中該C3 -C5 環烷基視情況經鹵素原子或選自C1 -C4 烷基及C1 -C4 鹵代烷基之基團取代一次或兩次， R4 表示氫原子或鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、C3 -C5 環烷基、(C1 -C2 烷氧基)-(C1 -C4 烷基)-、C1 -C4 烷氧基、(C1 -C2 烷氧基)-(C1 -C4 烷氧基)-、-O-CH2 -C(=O)OR15 、-O-CH2 -C(=O)N(R9 )(R10 )、C3 -C5 環烷氧基、-S(=O)2 R14 、氰基、硝基、羥基、-N(R9 )(R10 )、-N(R16 )(R17 )、-N(R16 )(R20 )、-N=S(=NH)(R14 )2 、-N=S(=O)(R14 )2 、-P(=O)(R14 )2 、 4員至7員雜環烷基、5員至7員雜環烯基、(4員至7員雜環烷基)氧基及苯基， 其中該4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基經由該4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 其中該C1 -C6 烷基及C1 -C4 烷氧基視情況經選自C3 -C4 環烷基及4員至7員雜環烷基之基團取代， 其中該4員至7員雜環烷基經由該4員至7員雜環烷基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 該C3 -C4 環烷基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： 氰基及羥基， 且 其中該C1 -C4 烷氧基視情況經環氧乙烷-2-基取代， 且 其中該C3 -C5 環烷基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或C1 -C4 烷基， R5 表示氫原子或鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C5 烷基、C3 -C5 環烷基、C1 -C4 烷氧基、C3 -C5 環烷氧基、-S(=O)2 R14 、氰基、羥基、-N(R9 )(R10 )、4員至7員雜環烷基及(4員至7員雜環烷基)氧基， 其中該4員至7員雜環烷基經由該4員至7員雜環烷基之碳原子而與分子之其餘部分連接， R6 表示氫原子或選自以下之基團：C1 -C4 烷基及C1 -C4 羥烷基， R7 表示氫原子或鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基及羥基， R8 表示選自甲基及乙基之基團， R9 及R10 在每次出現時獨立地表示氫原子或選自以下之基團：C1 -C4 烷基、C2 -C4 羥烷基、N≡C-(C1 -C4 烷基)-、(C1 -C4 烷氧基)-(C2 -C4 烷基)-及C3 -C4 環烷基， 或 R9 及R10 與其所連接之氮一起表示含氮4員至7員雜環烷基， 其中該含氮4員至7員雜環烷基視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C4 烷基、羥基及側氧基， 或 兩個與該含氮4員至7員雜環烷基之同一碳原子連接的取代基，連同其所連接之該碳原子一起表示4員至7員雜環烷基， 其中該4員至7員雜環烷基視情況經C1 -C4 烷基取代一次或兩次， R11 表示選自C1 -C4 烷基及C1 -C4 鹵代烷基之基團， R12 表示氫原子， R13 表示苯基， R14 表示選自C1 -C4 烷基及苯基之基團， R15 表示氫原子或C1 -C4 烷基， R16 表示氫原子或C1 -C4 烷基， R17 表示4員至7員雜環烷基， 其中該4員至7員雜環烷基經由該4員至7員雜環烷基之碳原子而與分子之其餘部分連接， R20 表示(4員至7員雜環烷基)-(C1 -C4 烷基)-基團， 且 n表示選自1、2及3之整數， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽，及其混合物。
根據第一態樣之第五實施例之變體，本發明涵蓋上述通式(I)之化合物，其中： R1 表示選自氰基、-C(=O)NH2 、-C(=O)N(H)CH3 及-C(=O)N(CH3 )2 之基團， R2 表示選自苯基、1-萘基、2-萘基及5員至10員雜芳基之基團， 其中5員至10員雜芳基係選自 吡唑基、1,2,4-㗁二唑、1,3,4-㗁二唑、1,3-噻唑基、吡啶基、吡𠯤基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、1,3-苯并㗁唑基、吲唑基、苯并咪唑基、1,3-苯并噻唑基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、喹啉基、異喹啉基、喹㗁啉基及1,3-噻唑并[5,4-b]吡啶基， 且 該5員至10員雜芳基經由該5員至10員雜芳基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 該苯基、1-萘基、2-萘基及5員至10員雜芳基視情況經取代一次、兩次、三次或四次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C6 烷基、C3 -C5 環烷基、C1 -C4 鹵代烷基、(C1 -C2 烷氧基)-(C1 -C2 烷基)-、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 鹵代烷氧基、苯氧基、-S(=O)2 R14 、-P(=O)(R14 )2 、氰基、羥基、-N(R9 )(R10 )、-C(=O)N(R9 )(R10 )、-C(=O)R11 、-N(R12 )C(=O)R13 、-N(R12 )S(=O)2 R14 、-N=S(=O)(R14 )2 、4員至7員雜環烷基、苯基及吡啶基， 或該苯基之兩個取代基在其與相鄰環原子連接時視情況以一種方式彼此鍵聯，該方式使得其共同形成選自以下之基團： -CH2 -CH(OH)-CH2 -、-CH2 -CH(CH3 )-O-、-O-C(CH3 )2 -O-、-NH-C(=O)-CH(CH3 )-、-N(CH3 )-C(=O)-C(CH3 )2 -、-NH-C(=O)-(C(CH2 )3 )-、-NH-CH2 -C(CH3 )2 -、-N(CH3 )-C(=O)-O-及-N(CH3 )-C(=O)-N(CH3 )-， 其中該4員至7員雜環烷基經由該4員至7員雜環烷基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 其中該C1 -C4 烷氧基視情況經選自4員至7員雜環烷基及苯基之基團取代， 其中該4員至7員雜環烷基經由該4員至7員雜環烷基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 其中該苯基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基及C1 -C2 烷氧基， R3 表示氫原子或鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C6 烷基、C2 -C4 烯基、C3 -C5 環烷基、(C1 -C2 烷氧基)-(C1 -C4 烷基)-、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 鹵代烷氧基、C3 -C5 環烷氧基、-S(=O)2 R14 、氰基、羥基、-N(R9 )(R10 )、-C(=O)N(R9 )(R10 )、-P(=O)(R14 )2 、4員至7員雜環烷基、5員至7員雜環烯基、(4員至7員雜環烷基)氧基及苯基， 其中該4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基經由該4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 其中該C1 -C6 烷基及C1 -C4 烷氧基視情況經選自C3 -C4 環烷基及4員至7員雜環烷基之基團取代， 其中該4員至7員雜環烷基經由該4員至7員雜環烷基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 該C3 -C4 環烷基視情況經氰基取代一次或兩次， 且 其中該C2 -C4 烯基視情況經C1 -C4 鹵代烷基取代， 且 其中該C3 -C5 環烷基視情況經鹵素原子或選自C1 -C4 烷基及C1 -C4 鹵代烷基之基團取代一次或兩次， R4 表示氫原子或鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、C3 -C5 環烷基、(C1 -C2 烷氧基)-(C1 -C4 烷基)-、C1 -C4 烷氧基、(C1 -C2 烷氧基)-(C1 -C4 烷氧基)-、-O-CH2 -C(=O)OR15 、-O-CH2 -C(=O)N(R9 )(R10 )、C3 -C5 環烷氧基、-S(=O)2 R14 、氰基、硝基、羥基、-N(R9 )(R10 )、-N(R16 )(R17 )、-N=S(=NH)(R14 )2 、-N=S(=O)(R14 )2 、-P(=O)(R14 )2 、4員至7員雜環烷基、5員至7員雜環烯基、(4員至7員雜環烷基)氧基及苯基， 其中該4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基經由該4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 其中該C1 -C6 烷基及C1 -C4 烷氧基視情況經選自C3 -C4 環烷基及4員至7員雜環烷基之基團取代， 其中該4員至7員雜環烷基經由該4員至7員雜環烷基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 該C3 -C4 環烷基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： 氰基及羥基， 且 其中該C1 -C4 烷氧基視情況經環氧乙烷-2-基取代， 且 其中該C3 -C5 環烷基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或C1 -C4 烷基， R5 表示氫原子或鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C5 烷基、C3 -C5 環烷基、C1 -C4 烷氧基、C3 -C5 環烷氧基、-S(=O)2 R14 、氰基、羥基、-N(R9 )(R10 )、4員至7員雜環烷基及(4員至7員雜環烷基)氧基， 其中該4員至7員雜環烷基經由該4員至7員雜環烷基之碳原子而與分子之其餘部分連接， R6 表示氫原子或選自以下之基團： C1 -C4 烷基及C1 -C4 羥烷基， R7 表示氫原子或鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基及羥基， R8 表示選自甲基及乙基之基團， R9 及R10 在每次出現時獨立地表示氫原子或選自以下之基團：C1 -C4 烷基、C2 -C4 羥烷基、N≡C-(C1 -C4 烷基)-、(C1 -C4 烷氧基)-(C2 -C4 烷基)-及C3 -C4 環烷基， 或 R9 及R10 與其所連接之氮一起表示含氮4員至7員雜環烷基， 其中該含氮4員至7員雜環烷基視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C4 烷基、羥基及側氧基， 或 兩個與該含氮4員至7員雜環烷基之同一碳原子連接的取代基，連同其所連接之該碳原子一起表示4員至7員雜環烷基， 其中該4員至7員雜環烷基視情況經C1 -C4 烷基取代一次或兩次， R11 表示選自C1 -C4 烷基及C1 -C4 鹵代烷基之基團， R12 表示氫原子， R13 表示苯基， R14 表示選自C1 -C4 烷基及苯基之基團， R15 表示氫原子或C1 -C4 烷基， R16 表示氫原子或C1 -C4 烷基， R17 表示4員至7員雜環烷基， 其中該4員至7員雜環烷基經由該4員至7員雜環烷基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 n表示選自1、2及3之整數， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽，及其混合物。
根據第一態樣之第五實施例之另一變體，本發明涵蓋上述通式(I)之化合物，其中： R1 表示選自氰基、-C(=O)NH2 、-C(=O)N(H)CH3 及-C(=O)N(CH3 )2 之基團， R2 表示選自苯基、1-萘基及5員至10員雜芳基之基團， 其中5員至10員雜芳基係選自 吡唑基、1,2,4-㗁二唑、1,3-噻唑基、吡啶基、吡𠯤基、吲哚基、苯并呋喃基、1,3-苯并㗁唑基、苯并咪唑基、1,3-苯并噻唑基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、喹啉基、異喹啉基、喹㗁啉基及1,3-噻唑并[5,4-b]吡啶基， 且 該5員至10員雜芳基經由該5員至10員雜芳基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 該苯基、1-萘基及5員至10員雜芳基視情況經取代一次、兩次、三次或四次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C6 烷基、C3 -C5 環烷基、C1 -C4 鹵代烷基、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 鹵代烷氧基、苯氧基、-S(=O)2 R14 、-P(=O)(R14 )2 、氰基、羥基、-N(R9 )(R10 )、-C(=O)N(R9 )(R10 )、-C(=O)R11 、-N(R12 )C(=O)R13 、-N(R12 )S(=O)2 R14 、-N=S(=O)(R14 )2 及苯基， 其中該C1 -C4 烷氧基視情況經苯基取代， R3 表示氫原子或鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C6 烷基、C3 -C5 環烷基、(C1 -C2 烷氧基)-(C1 -C4 烷基)-、C1 -C4 烷氧基、C3 -C5 環烷氧基、-S(=O)2 R14 、氰基、羥基、-N(R9 )(R10 )、4員至7員雜環烷基、5員至7員雜環烯基、(4員至7員雜環烷基)氧基及苯基， 其中該4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基經由該4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 其中該C1 -C6 烷基及C1 -C4 烷氧基視情況經選自C3 -C4 環烷基及4員至7員雜環烷基之基團取代， 其中該4員至7員雜環烷基經由該4員至7員雜環烷基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 該C3 -C4 環烷基視情況經氰基取代一次或兩次， 且 其中該C3 -C5 環烷基視情況經鹵素原子取代一次或兩次， R4 表示氫原子或鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C6 烷基、C3 -C5 環烷基、(C1 -C2 烷氧基)-(C1 -C4 烷基)-、C1 -C4 烷氧基、C3 -C5 環烷氧基、-S(=O)2 R14 、氰基、-N(R9 )(R10 )、-N(R16 )(R17 )、-N=S(=NH)(R14 )2 、-N=S(=O)(R14 )2 、4員至7員雜環烷基、5員至7員雜環烯基、(4員至7員雜環烷基)氧基及苯基， 其中該4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基經由該4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 其中該C1 -C6 烷基及C1 -C4 烷氧基視情況經選自C3 -C4 環烷基及4員至7員雜環烷基之基團取代， 其中該4員至7員雜環烷基經由該4員至7員雜環烷基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 該C3 -C4 環烷基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： 氰基及羥基， 且 其中該C3 -C5 環烷基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或C1 -C4 烷基， R5 表示氫原子或鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C5 烷基、C3 -C5 環烷基、C1 -C4 烷氧基、C3 -C5 環烷氧基、-S(=O)2 R14 、氰基、羥基、-N(R9 )(R10 )、4員至7員雜環烷基及(4員至7員雜環烷基)氧基， 其中該4員至7員雜環烷基經由該4員至7員雜環烷基之碳原子而與分子之其餘部分連接， R6 表示氫原子或選自以下之基團：C1 -C4 烷基及C1 -C4 羥烷基， R7 表示氫原子或鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C4 烷基及羥基， R8 表示選自甲基及乙基之基團， R9 及R10 在每次出現時獨立地表示氫原子或C1 -C4 烷基， 或 R9 及R10 與其所連接之氮一起表示含氮4員至7員雜環烷基， 其中該含氮4員至7員雜環烷基視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C4 烷基、羥基及側氧基， 或 兩個與該含氮4員至7員雜環烷基之同一碳原子連接的取代基，連同其所連接之該碳原子一起表示4員至7員雜環烷基， 其中該4員至7員雜環烷基視情況經C1 -C4 烷基取代一次或兩次， R11 表示C1 -C4 鹵代烷基， R12 表示氫原子， R13 表示苯基， R14 表示選自C1 -C4 烷基及苯基之基團， R16 表示氫原子或C1 -C4 烷基， R17 表示4員至7員雜環烷基， 其中該4員至7員雜環烷基經由該4員至7員雜環烷基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 n表示選自1、2及3之整數， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽，及其混合物。
根據第一態樣之第六實施例，本發明涵蓋上述通式(I)之化合物，其中： R1 表示選自氰基、-C(=O)NH2 、-C(=O)N(H)CH3 及-C(=O)N(CH3 )2 之基團， R2 表示選自以下之基團：苯基、1-萘基、2-萘基、1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基、1H-吡唑-5-基、1,2,4-㗁二唑-5-基、1,3,4-㗁二唑-2-基、1H-1,2,3-三唑-4-基、2H-1,2,3-三唑-4-基、1,3-噻唑-2-基、吡啶-3-基、吡𠯤-2-基、1H-吲哚-5-基、1-苯并呋喃-4-基、1-苯并呋喃-7-基、1H-吲哚-6-基、苯并噻吩-2-基、1,3-苯并㗁唑-2-基、1,3-苯并㗁唑-5-基、1,3-苯并㗁唑-6-基、1,3-苯并㗁唑-7-基、1H-吲唑-5-基、1H-苯并咪唑-2-基、1H-苯并咪唑-4-基、1,3-苯并噻唑-2-基、1,3-苯并噻唑-4-基、1,3-苯并噻唑-5-基、1,3-苯并噻唑-6-基、1,3-苯并噻唑-7-基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基、喹啉-2-基、喹啉-4-基、喹啉-6-基、喹啉-7-基、異喹啉-5-基、異喹啉-7-基、異喹啉-8-基、喹㗁啉-2-基、喹㗁啉-5-基及1,3-噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基， 該基團視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自氟、氯或溴原子或選自以下之基團： 甲基、丙基、異丙基、三級丁基、環丙基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、(丙-2-基)氧基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、苯甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、苯氧基、(氧雜環戊-2-基)甲氧基、(四氫呋喃-2-基)甲氧基、甲磺醯基、二甲基磷醯基、氰基、羥基、二甲胺基、氧雜環丁-3-基、2-側氧基吡咯啶-1-基、4-甲基-2-側氧基哌𠯤-1-基、4-甲基-3-側氧基哌𠯤-1-基、N-𠰌啉基-4-基、7-側氧基-2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-基、8-甲基-3-側氧基2,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-基、胺甲醯基、乙醯基、三氟乙醯基、苯甲醯胺基、苯磺醯胺基、[二甲基(氧離子基)-λ6 -亞硫基]胺基、苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、3-三氟甲基苯基、2-甲氧苯基、3-甲氧苯基、4-甲氧苯基及吡啶-3-基， 或 該苯基之兩個取代基在其與相鄰環原子連接時以一種方式彼此鍵聯，該方式使得其共同形成選自以下之基團： -CH2 -CH(OH)-CH2 -、-CH2 -CH(CH3 )-O-、-O-C(CH3 )2 -O-、-NH-C(=O)-CH(CH3 )-、-N(CH3 )-C(=O)-C(CH3 )2 -、-NH-C(=O)-(C(CH2 )3 )-、-NH-CH2 -C(CH3 )2 -、-N(CH3 )-C(=O)-O-及-N(CH3 )-C(=O)-N(CH3 )-， R3 表示氫原子或氟、氯或溴原子或選自以下之基團：甲基、二級丁基、(氧雜環丁-3-基)甲基、3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基、環丙基、(三氟甲基)環丙基、環丁基、2,2-二甲基環丁基、3,3-二氟環丁基、甲氧基甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、2,2-二氟乙氧基、2,2-二氟丙氧基、環丙基甲氧基、(1-氰基環丙基)甲氧基、環丙氧基、環丁氧基、甲磺醯基、氰基、羥基、4-羥基-2-側氧基-吡咯啶-1-基、7-側氧基-2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-基、胺甲醯基、二甲基磷醯基、氧雜環丁-3-基、3,6-二氫-2H-哌喃-4-基、(氧雜環丁-3-基)氧基及苯基， R4 表示氫原子或氟、氯或溴原子或選自以下之基團：甲基、二級丁基、(氧雜環丁-3-基)甲基、三氟甲基、環丙基、3,3-二氟環丁基、甲氧基甲基、甲氧基、丙氧基、2-甲氧基乙氧基、(1-羥基環丙基)甲氧基、(1-氰基環丙基)甲氧基、(環氧乙烷-2-基)甲氧基、羧基甲氧基、2-三級丁氧基-2-側氧基-乙氧基、2-胺基-2-側氧基-乙氧基、環丙氧基、環丁氧基、甲磺醯基、二甲基磷醯基、氰基、硝基、羥基、(氰基甲基)(甲基)胺基、(2-羥基乙基)胺基、(2-羥基乙基)(甲基)胺基、(2-甲氧基乙基)胺基、(2-甲氧基乙基)(甲基)胺基、環丙胺基、(氧雜環丁-3-基)胺基、甲基(氧雜環丁-3-基)胺基、甲基(氧雜環戊-3-基)胺基、3-羥基氮雜環丁-1-基、2-側氧基吡咯啶-1-基、N-𠰌啉基、1,1-二氧離子基硫代𠰌啉-4-基、4-羥基-2-側氧基-吡咯啶-1-基、7-側氧基-2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-基、2,2-二甲基-2λ6 -二氮雜硫雜-1,2-二烯-1-基、[二甲基(氧離子基)-λ6 -亞硫基]胺基、甲基(四氫呋喃-3-基)胺基、四氫呋喃-3-基甲氧基、(四氫呋喃-3-基甲基)胺基、氧雜環丁-3-基、3,6-二氫-2H-哌喃-4-基，(氧雜環丁-3-基)氧基、(四氫呋喃-3-基)氧基、(四氫-2H-哌喃-3-基)氧基、(四氫-2H-哌喃-4-基)氧基及苯基， R5 表示氫原子或氟、氯或溴原子或選自以下之基團：甲基、環丙基、甲氧基、丙氧基、環丙氧基、甲磺醯基、氰基、羥基、氧雜環丁-3-基及氧雜環丁-3-基氧基， R6 表示氫原子或選自甲基及羥甲基之基團， R7 表示氫原子或氟原子或選自以下之基團：甲基、乙基、甲氧基及羥基， R8 表示選自甲基及乙基之基團， 且 n表示選自1、2及3之整數， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽，及其混合物。
根據第一態樣之第六實施例之變體，本發明涵蓋上述通式(I)之化合物，其中： R1 表示選自氰基、-C(=O)NH2 、-C(=O)N(H)CH3 及-C(=O)N(CH3 )2 之基團， R2 表示選自以下之基團：苯基、1-萘基、2-萘基、1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基、1H-吡唑-5-基、1,2,4-㗁二唑-5-基、1,3,4-㗁二唑-2-基、1,3-噻唑-2-基、吡啶-3-基、吡𠯤-2-基、1H-吲哚-5-基、1-苯并呋喃-4-基、1-苯并呋喃-7-基、1H-吲哚-6-基、苯并噻吩-2-基、1,3-苯并㗁唑-2-基、1,3-苯并㗁唑-5-基、1,3-苯并㗁唑-6-基、1,3-苯并㗁唑-7-基、1H-吲唑-5-基、1H-苯并咪唑-2-基、1H-苯并咪唑-4-基、1,3-苯并噻唑-2-基、1,3-苯并噻唑-4-基、1,3-苯并噻唑-5-基、1,3-苯并噻唑-6-基、1,3-苯并噻唑-7-基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基、喹啉-2-基、喹啉-4-基、喹啉-6-基、喹啉-7-基、異喹啉-5-基、異喹啉-7-基、異喹啉-8-基、喹㗁啉-2-基、喹㗁啉-5-基及1,3-噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基， 該基團視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自氟、氯或溴原子或選自以下之基團： 甲基、丙基、異丙基、三級丁基、環丙基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、(丙-2-基)氧基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、苯甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、苯氧基、(氧雜環戊-2-基)甲氧基、(四氫呋喃-2-基)甲氧基、甲磺醯基、二甲基磷醯基、氰基、羥基、二甲胺基、氧雜環丁-3-基、2-側氧基吡咯啶-1-基、4-甲基-2-側氧基哌𠯤-1-基、4-甲基-3-側氧基哌𠯤-1-基、N-𠰌啉基-4-基、7-側氧基-2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-基、8-甲基-3-側氧基2,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-基、胺甲醯基、乙醯基、三氟乙醯基、苯甲醯胺基、苯磺醯胺基、[二甲基(氧離子基)-λ6 -亞硫基]胺基、苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、3-三氟甲基苯基、2-甲氧苯基、3-甲氧苯基、4-甲氧苯基及吡啶-3-基， 或 該苯基之兩個取代基在其與相鄰環原子連接時以一種方式彼此鍵聯，該方式使得其共同形成選自以下之基團： -CH2 -CH(OH)-CH2 -、-CH2 -CH(CH3 )-O-、-O-C(CH3 )2 -O-、-NH-C(=O)-CH(CH3 )-、-N(CH3 )-C(=O)-C(CH3 )2 -、-NH-C(=O)-(C(CH2 )3 )-、-NH-CH2 -C(CH3 )2 -、-N(CH3 )-C(=O)-O-及-N(CH3 )-C(=O)-N(CH3 )-， R3 表示氫原子或氟、氯或溴原子或選自以下之基團：甲基、二級丁基、(氧雜環丁-3-基)甲基、3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基、環丙基、(三氟甲基)環丙基、環丁基、2,2-二甲基環丁基、3,3-二氟環丁基、甲氧基甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、2,2-二氟乙氧基、2,2-二氟丙氧基、環丙基甲氧基、(1-氰基環丙基)甲氧基、環丙氧基、環丁氧基、甲磺醯基、氰基、羥基、4-羥基-2-側氧基-吡咯啶-1-基、7-側氧基-2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-基、胺甲醯基、二甲基磷醯基、氧雜環丁-3-基、3,6-二氫-2H-哌喃-4-基、(氧雜環丁-3-基)氧基及苯基， R4 表示氫原子或氟、氯或溴原子或選自以下之基團：甲基、二級丁基、(氧雜環丁-3-基)甲基、三氟甲基、環丙基、3,3-二氟環丁基、甲氧基甲基、甲氧基、丙氧基、2-甲氧基乙氧基、(1-羥基環丙基)甲氧基、(1-氰基環丙基)甲氧基、(環氧乙烷-2-基)甲氧基、羧基甲氧基、2-三級丁氧基-2-側氧基-乙氧基、2-胺基-2-側氧基-乙氧基、環丙氧基、環丁氧基、甲磺醯基、二甲基磷醯基、氰基、硝基、羥基、(氰基甲基)(甲基)胺基、(2-羥基乙基)胺基、(2-羥基乙基)(甲基)胺基、(2-甲氧基乙基)胺基、(2-甲氧基乙基)(甲基)胺基、環丙胺基、(氧雜環丁-3-基)胺基、甲基(氧雜環丁-3-基)胺基、甲基(氧雜環戊-3-基)胺基、3-羥基氮雜環丁-1-基、2-側氧基吡咯啶-1-基、N-𠰌啉基、1,1-二氧離子基硫代𠰌啉-4-基、4-羥基-2-側氧基-吡咯啶-1-基、7-側氧基-2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-基、2,2-二甲基-2λ6 -二氮雜硫雜-1,2-二烯-1-基、[二甲基(氧離子基)-λ6 -亞硫基]胺基、甲基(四氫呋喃-3-基)胺基、氧雜環丁-3-基、3,6-二氫-2H-哌喃-4-基、(氧雜環丁-3-基)氧基、(四氫呋喃-3-基)氧基、(四氫-2H-哌喃-3-基)氧基、(四氫-2H-哌喃-4-基)氧基及苯基， R5 表示氫原子或氟、氯或溴原子或選自以下之基團：甲基、環丙基、甲氧基、丙氧基、環丙氧基、甲磺醯基、氰基、羥基、氧雜環丁-3-基及氧雜環丁-3-基氧基， R6 表示氫原子或選自甲基及羥甲基之基團， R7 表示氫原子或氟原子或選自以下之基團：甲基、乙基、甲氧基及羥基， R8 表示選自甲基及乙基之基團， 且 n表示選自1、2及3之整數， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽，及其混合物。
根據第一態樣之第六實施例之另一變體，本發明涵蓋上述通式(I)之化合物，其中： R1 表示選自氰基、-C(=O)NH2 、-C(=O)N(H)CH3 及-C(=O)N(CH3 )2 之基團， R2 表示選自以下之基團：苯基、1-萘基、1H-吡唑-5-基、1,2,4-㗁二唑-5-基、1,3-噻唑-2-基、吡啶-3-基、吡𠯤-2-基、1H-吲哚-5-基、1-苯并呋喃-4-基、1-苯并呋喃-7-基、1,3-苯并㗁唑-2-基、1,3-苯并㗁唑-5-基、1,3-苯并㗁唑-7-基、1H-苯并咪唑-2-基、1H-苯并咪唑-4-基、1,3-苯并噻唑-2-基、1,3-苯并噻唑-4-基、1,3-苯并噻唑-7-基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基、喹啉-4-基、異喹啉-5-基、異喹啉-7-基、異喹啉-8-基、喹㗁啉-2-基、喹㗁啉-5-基及1,3-噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基， 該基團視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自氟、氯或溴原子或選自以下之基團： 甲基、丙基、異丙基、三級丁基、環丙基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、(丙-2-基)氧基、苯甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、苯氧基、甲磺醯基、二甲基磷醯基、氰基、羥基、二甲胺基、2-側氧基吡咯啶-1-基、4-甲基-2-側氧基哌𠯤-1-基、4-甲基-3-側氧基哌𠯤-1-基、N-𠰌啉基-4-基、7-側氧基-2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-基、8-甲基-3-側氧基2,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-基、胺甲醯基、三氟乙醯基、苯甲醯胺基、苯磺醯胺基、[二甲基(氧離子基)-λ6 -亞硫基]胺基及苯基， R3 表示氫原子或氟、氯或溴原子或選自以下之基團：甲基、二級丁基、(氧雜環丁-3-基)甲基、環丙基、3,3-二氟環丁基、甲氧基甲基、甲氧基、丙氧基、(1-氰基環丙基)甲氧基、環丙氧基、環丁氧基、甲磺醯基、氰基、羥基、4-羥基-2-側氧基-吡咯啶-1-基、7-側氧基-2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-基、氧雜環丁-3-基、雜環丁-3-基、3,6-二氫-2H-哌喃-4-基、(氧雜環丁-3-基)氧基及苯基， R4 表示氫原子表示氫原子或氟、氯或溴原子或選自以下之基團：甲基、二級丁基、(氧雜環丁-3-基)甲基、環丙基、3,3-二氟環丁基、甲氧基甲基、甲氧基、丙氧基、(1-羥基環丙基)甲氧基、(1-氰基環丙基)甲氧基、(環氧乙烷-2-基)甲氧基、環丁氧基、甲磺醯基、氰基、2-側氧基吡咯啶-1-基、N-𠰌啉基、1,1-二氧離子基硫代𠰌啉-4-基、4-羥基-2-側氧基-吡咯啶-1-基、7-側氧基-2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-基、2,2-二甲基-2λ6 -二氮雜硫雜-1,2-二烯-1-基、[二甲基(氧離子基)-λ6 -亞硫基]胺基、甲基(四氫呋喃-3-基)胺基、氧雜環丁-3-基、3,6-二氫-2H-哌喃-4-基，(氧雜環丁-3-基)氧基、(四氫呋喃-3-基)氧基、(四氫-2H-哌喃-3-基)氧基、(四氫-2H-哌喃-4-基)氧基及苯基， R5 表示氫原子或氟、氯或溴原子或選自以下之基團：甲基、環丙基、甲氧基、丙氧基、環丙氧基、甲磺醯基、氰基、羥基、氧雜環丁-3-基及氧雜環丁-3-基氧基， R6 表示氫原子或選自甲基及羥甲基之基團， R7 表示氫原子或氟原子或選自以下之基團：甲基、乙基及羥基， R8 表示選自甲基及乙基之基團， 且 n表示選自1、2及3之整數， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽，及其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)之化合物，其中： R1 表示選自氰基、-C(=O)NH2 、C(=O)N(H)CH3 、-C(=O)N(H)C2 H5 、-C(=O)N(CH3 )2 及-C(=O)OR15 之基團， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽，及其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)之化合物，其中： R1 表示選自氰基、-C(=O)NH2 、-C(=O)N(H)CH3 、-C(=O)N(H)C2 H5 及-C(=O)N(CH3 )2 之基團， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽，及其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)之化合物，其中： R1 表示選自氰基、-C(=O)NH2 、-C(=O)N(H)CH3 及-C(=O)N(CH3 )2 之基團， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽，及其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)之化合物，其中： R1 表示氰基， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽，及其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)之化合物，其中： R1 表示選自氰基、-C(=O)NH2 、-C(=O)N(H)CH3 、-C(=O)N(H)C2 H5 及-C(=O)N(CH3 )2 之基團， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽，及其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)之化合物，其中： R1 表示選自-C(=O)NH2 、-C(=O)N(H)CH3 及-C(=O)N(CH3 )2 之基團， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽，及其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)之化合物，其中： R2 表示選自苯基、萘基及5員至10員雜芳基之基團， 該5員至10員雜芳基經由該5員至10員雜芳基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 該苯基、萘基及5員至10員雜芳基視情況經取代一次、兩次、三次或四次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、C1 -C6 羥烷基、C1 -C6 鹵代烷基、(C1 -C2 烷氧基)-(C1 -C6 烷基)-、C1 -C6 烷氧基、(C1 -C2 烷氧基)-(C1 -C6 烷氧基)-、C1 -C6 鹵代烷氧基、C3 -C6 環烷氧基、苯氧基、-SR14 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R14 、-P(=O)(R14 )2 、氰基、羥基、N(R9 )(R10 )、-C(=O)N(R9 )(R10 )、-C(=O)R11 、-N(R12 )C(=O)R13 、-N(R12 )S(=O)2 R14 、-N=S(=NH)(R14 )2 、-N=S(=O)(R14 )2 、 4員至7員雜環烷基、5員至7員雜環烯基、(4員至7員雜環烷基)氧基、苯基及5員或6員雜芳基， 或該苯基之兩個取代基在其與相鄰環原子連接時視情況以一種方式彼此鍵聯，該方式使得其共同形成選自以下之基團： -(CH2 )3 -、-CH2 -CH(OH)-CH2 -、-(CH2 )4 -、-O-(CH2 )2 -、-(CH2 )2 -O-、-CH2 -CH(CH3 )-O-、-CH2 -O-CH2 -、-O-(CH2 )3 -、-(CH2 )3 -O-、-CH2 -O-(CH2 )2 -、-(CH2 )2 -O-CH2 -、-O-CH2 -O-、-O-C(CH3 )2 -O-、-O-(CH2 )2 -O-、-N(R18 )-C(=O)-(C(R18 )(R19 ))m -、-N(R18 )-C(=O)-(C(CH2 )3 )-、-N(R18 )-(C(R18 )(R19 ))m -、-N(R18 )-C(=O)-O-及-N(R18 )-C(=O)-N(R18 )-， 其中該4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基經由該4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 其中該4員至7員雜環烷基、5員至7員雜環烯基及(4員至7員雜環烷基)氧基視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、-N(R9 )(R10 )及側氧基， 且 其中該C1 -C6 烷基及C1 -C6 烷氧基視情況經選自C3 -C4 環烷基、苯基及4員至7員雜環烷基之基團取代， 其中該4員至7員雜環烷基經由該4員至7員雜環烷基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 其中該4員至7員雜環烷基視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、-N(R9 )(R10 )及側氧基， 且 該苯基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基及-N(R9 )(R10 )， 且 該C3 -C4 環烷基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： 氰基及羥基， 且 其中該C3 -C6 環烷基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或C1 -C4 烷基， 且 其中該苯基、苯氧基及5員或6員雜芳基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基及-N(R9 )(R10 )， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽，及其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)之化合物，其中： R2 表示選自苯基、萘基及5員至10員雜芳基之基團， 該5員至10員雜芳基經由該5員至10員雜芳基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 該苯基、萘基及5員至10員雜芳基視情況經取代一次、兩次、三次或四次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C6 烷基、C3 -C5 環烷基、C1 -C6 羥烷基、C1 -C4 鹵代烷基、(C1 -C2 烷氧基)-(C1 -C4 烷基)-、C1 -C4 烷氧基、(C1 -C2 烷氧基)-(C1 -C4 烷氧基)-、C1 -C4 鹵代烷氧基、C3 -C5 環烷氧基、苯氧基、-SR14 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R14 、-P(=O)(R14 )2 、氰基、羥基、N(R9 )(R10 )、-C(=O)N(R9 )(R10 )、-C(=O)R11 、-N(R12 )C(=O)R13 、-N(R12 )S(=O)2 R14 、-N=S(=NH)(R14 )2 、-N=S(=O)(R14 )2 、 4員至7員雜環烷基、5員至7員雜環烯基、(4員至7員雜環烷基)氧基、苯基及5員或6員雜芳基， 或該苯基之兩個取代基在其與相鄰環原子連接時視情況以一種方式彼此鍵聯，該方式使得其共同形成選自以下之基團： -(CH2 )3 -、-CH2 -CH(OH)-CH2 -、-(CH2 )4 -、-O-(CH2 )2 -、-(CH2 )2 -O-、-CH2 -CH(CH3 )-O-、-CH2 -O-CH2 -、-O-(CH2 )3 -、-(CH2 )3 -O-、-CH2 -O-(CH2 )2 -、-(CH2 )2 -O-CH2 -、-O-CH2 -O-、-O-C(CH3 )2 -O-、-O-(CH2 )2 -O-、-N(R18 )-C(=O)-(C(R18 )(R19 ))m -、-N(R18 )-C(=O)-(C(CH2 )3 )-、-N(R18 )-(C(R18 )(R19 ))m -、-N(R18 )-C(=O)-O-及-N(R18 )-C(=O)-N(R18 )-， 其中該4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基經由該4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 其中該4員至7員雜環烷基、5員至7員雜環烯基及(4員至7員雜環烷基)氧基視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、-N(R9 )(R10 )及側氧基， 且 其中該C1 -C6 烷基及C1 -C4 烷氧基視情況經選自C3 -C4 環烷基、苯基及4員至7員雜環烷基之基團取代， 其中該4員至7員雜環烷基經由該4員至7員雜環烷基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 其中該4員至7員雜環烷基視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、-N(R9 )(R10 )及側氧基， 且 該苯基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基及-N(R9 )(R10 )， 且 該C3 -C4 環烷基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： 氰基及羥基， 且 其中該C3 -C5 環烷基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或C1 -C4 烷基， 且 其中該苯基、苯氧基及5員或6員雜芳基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基及-N(R9 )(R10 )， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽，及其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)之化合物，其中： R2 表示選自苯基、萘基及5員至10員雜芳基之基團， 該5員至10員雜芳基經由該5員至10員雜芳基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 該苯基、萘基及5員至10員雜芳基視情況經取代一次、兩次、三次或四次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C6 烷基、C3 -C5 環烷基、C1 -C4 鹵代烷基、(C1 -C2 烷氧基)-(C1 -C2 烷基)-、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 鹵代烷氧基、苯氧基、-S(=O)2 R14 、-P(=O)(R14 )2 、氰基、羥基、-N(R9 )(R10 )、-C(=O)N(R9 )(R10 )、-C(=O)R11 、-N(R12 )C(=O)R13 、-N(R12 )S(=O)2 R14 、-N=S(=O)(R14 )2 、4員至7員雜環烷基、苯基及5員或6員雜芳基， 或該苯基之兩個取代基在其與相鄰環原子連接時視情況以一種方式彼此鍵聯，該方式使得其共同形成選自以下之基團： -CH2 -CH(OH)-CH2 -、-CH2 -CH(CH3 )-O-、-O-C(CH3 )2 -O-、-N(R18 )-C(=O)-(C(R18 )(R19 ))m -、-N(R18 )-C(=O)-(C(CH2 )3 )-、-N(R18 )-(C(R18 )(R19 ))m -、-N(R18 )-C(=O)-O-及-N(R18 )-C(=O)-N(R18 )-，其中該4員至7員雜環烷基經由該4員至7員雜環烷基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 其中該C1 -C4 烷氧基視情況經選自4員至7員雜環烷基及苯基之基團取代， 其中該4員至7員雜環烷基經由該4員至7員雜環烷基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 其中該苯基及5員或6員雜芳基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基及C1 -C2 烷氧基， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)之化合物，其中： R2 表示選自苯基、1-萘基、2-萘基及5員至10員雜芳基之基團， 其中5員至10員雜芳基選自以下之基團：吡唑基、1,2,4-㗁二唑、1,3,4-㗁二唑、1H-1,2,3-三唑基、2H-1,2,3-三唑基、1,3-噻唑基、吡啶基、吡𠯤基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、1,3-苯并㗁唑基、吲唑基、苯并咪唑基、1,3-苯并噻唑基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、喹啉基、異喹啉基、喹㗁啉基及1,3-噻唑并[5,4-b]吡啶基， 且 該5員至10員雜芳基經由該5員至10員雜芳基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 該苯基、1-萘基、2-萘基及5員至10員雜芳基視情況經取代一次、兩次、三次或四次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C6 烷基、C3 -C5 環烷基、C1 -C4 鹵代烷基、(C1 -C2 烷氧基)-(C1 -C2 烷基)-、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 鹵代烷氧基、苯氧基、-S(=O)2 R14 、-P(=O)(R14 )2 、氰基、羥基、-N(R9 )(R10 )、-C(=O)N(R9 )(R10 )、-C(=O)R11 、-N(R12 )C(=O)R13 、-N(R12 )S(=O)2 R14 、-N=S(=O)(R14 )2 、4員至7員雜環烷基、苯基及吡啶基， 或該苯基之兩個取代基在其與相鄰環原子連接時視情況以一種方式彼此鍵聯，該方式使得其共同形成選自以下之基團： -CH2 -CH(OH)-CH2 -、-CH2 -CH(CH3 )-O-、-O-C(CH3 )2 -O-、-NH-C(=O)-CH(CH3 )-、-N(CH3 )-C(=O)-C(CH3 )2 -、-NH-C(=O)-(C(CH2 )3 )-、-NH-CH2 -C(CH3 )2 -、-N(CH3 )-C(=O)-O-及-N(CH3 )-C(=O)-N(CH3 )-， 其中該4員至7員雜環烷基經由該4員至7員雜環烷基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 其中該C1 -C4 烷氧基視情況經選自4員至7員雜環烷基及苯基之基團取代， 其中該4員至7員雜環烷基經由該4員至7員雜環烷基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 其中該苯基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基及C1 -C2 烷氧基， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)之化合物，其中： R2 表示選自5員至10員雜芳基之基團， 該5員至10員雜芳基選自以下之基團：吡唑基、1,2,4-㗁二唑、1,3,4-㗁二唑、1H-1,2,3-三唑基、2H-1,2,3-三唑基、1,3-噻唑基、吡啶基、吡𠯤基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、1,3-苯并㗁唑基、吲唑基、苯并咪唑基、1,3-苯并噻唑基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、喹啉基、異喹啉基、喹㗁啉基及1,3-噻唑并[5,4-b]吡啶基， 且 該5員至10員雜芳基經由該5員至10員雜芳基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 該5員至10員雜芳基視情況經取代一次、兩次、三次或四次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C6 烷基、C3 -C5 環烷基、C1 -C4 鹵代烷基、(C1 -C2 烷氧基)-(C1 -C2 烷基)-、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 鹵代烷氧基、苯氧基、-S(=O)2 R14 、-P(=O)(R14 )2 、氰基、羥基、-N(R9 )(R10 )、-C(=O)N(R9 )(R10 )、-C(=O)R11 、-N(R12 )C(=O)R13 、-N(R12 )S(=O)2 R14 、-N=S(=O)(R14 )2 、4員至7員雜環烷基、苯基及吡啶基， 其中該4員至7員雜環烷基經由該4員至7員雜環烷基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 其中該C1 -C4 烷氧基視情況經選自4員至7員雜環烷基及苯基之基團取代， 其中該4員至7員雜環烷基經由該4員至7員雜環烷基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 其中該苯基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基及C1 -C2 烷氧基， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)之化合物，其中： R2 表示選自苯基、1-萘基、2-萘基及5員至10員雜芳基之基團， 其中5員至10員雜芳基選自以下之基團：吡唑基、1,2,4-㗁二唑、1,3,4-㗁二唑、1,3-噻唑基、吡啶基、吡𠯤基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、1,3-苯并㗁唑基、吲唑基、苯并咪唑基、1,3-苯并噻唑基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、喹啉基、異喹啉基、喹㗁啉基及1,3-噻唑并[5,4-b]吡啶基， 且 該5員至10員雜芳基經由該5員至10員雜芳基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 該苯基、1-萘基、2-萘基及5員至10員雜芳基視情況經取代一次、兩次、三次或四次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C6 烷基、C3 -C5 環烷基、C1 -C4 鹵代烷基、(C1 -C2 烷氧基)-(C1 -C2 烷基)-、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 鹵代烷氧基、苯氧基、-S(=O)2 R14 、-P(=O)(R14 )2 、氰基、羥基、-N(R9 )(R10 )、-C(=O)N(R9 )(R10 )、-C(=O)R11 、-N(R12 )C(=O)R13 、-N(R12 )S(=O)2 R14 、-N=S(=O)(R14 )2 、4員至7員雜環烷基、苯基及吡啶基， 或 該苯基之兩個取代基在其與相鄰環原子連接時視情況以一種方式彼此鍵聯，該方式使得其共同形成選自以下之基團： -CH2 -CH(OH)-CH2 -、-CH2 -CH(CH3 )-O-、-O-C(CH3 )2 -O-、-NH-C(=O)-CH(CH3 )-、-N(CH3 )-C(=O)-C(CH3 )2 -、-NH-C(=O)-(C(CH2 )3 )-、-NH-CH2 -C(CH3 )2 -、-N(CH3 )-C(=O)-O-及-N(CH3 )-C(=O)-N(CH3 )-， 其中該4員至7員雜環烷基經由該4員至7員雜環烷基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 其中該C1 -C4 烷氧基視情況經選自4員至7員雜環烷基及苯基之基團取代， 其中該4員至7員雜環烷基經由該4員至7員雜環烷基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 其中該苯基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基及C1 -C2 烷氧基， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)之化合物，其中： R2 表示選自以下之基團：苯基、1-萘基、2-萘基、1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基、1H-吡唑-5-基、1,2,4-㗁二唑-5-基、1,3,4-㗁二唑-2-基、1H-1,2,3-三唑-4-基、2H-1,2,3-三唑-4-基、1,3-噻唑-2-基、吡啶-3-基、吡𠯤-2-基、1H-吲哚-5-基、1-苯并呋喃-4-基、1-苯并呋喃-7-基、1H-吲哚-6-基、苯并噻吩-2-基、1,3-苯并㗁唑-2-基、1,3-苯并㗁唑-5-基、1,3-苯并㗁唑-6-基、1,3-苯并㗁唑-7-基、1H-吲唑-5-基、1H-苯并咪唑-2-基、1H-苯并咪唑-4-基、1,3-苯并噻唑-2-基、1,3-苯并噻唑-4-基、1,3-苯并噻唑-5-基、1,3-苯并噻唑-6-基、1,3-苯并噻唑-7-基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基、喹啉-2-基、喹啉-4-基、喹啉-6-基、喹啉-7-基、異喹啉-5-基、異喹啉-7-基、異喹啉-8-基、喹㗁啉-2-基、喹㗁啉-5-基及1,3-噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基， 該基團視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自氟、氯或溴原子或選自以下之基團： 甲基、丙基、異丙基、三級丁基、環丙基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、(丙-2-基)氧基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、苯甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、苯氧基、(氧雜環戊-2-基)甲氧基、(四氫呋喃-2-基)甲氧基、甲磺醯基、二甲基磷醯基、氰基、羥基、二甲胺基、氧雜環丁-3-基、2-側氧基吡咯啶-1-基、4-甲基-2-側氧基哌𠯤-1-基、4-甲基-3-側氧基哌𠯤-1-基、N-𠰌啉基-4-基、7-側氧基-2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-基、8-甲基-3-側氧基2,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-基、胺甲醯基、乙醯基、三氟乙醯基、苯甲醯胺基、苯磺醯胺基、[二甲基(氧離子基)-λ6 -亞硫基]胺基、苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、3-三氟甲基苯基、2-甲氧苯基、3-甲氧苯基、4-甲氧苯基及吡啶-3-基， 或 該苯基之兩個取代基在其與相鄰環原子連接時以一種方式彼此鍵聯，該方式使得其共同形成選自以下之基團： -CH2 -CH(OH)-CH2 -、-CH2 -CH(CH3 )-O-、-O-C(CH3 )2 -O-、-NH-C(=O)-CH(CH3 )-、-N(CH3 )-C(=O)-C(CH3 )2 -、-NH-C(=O)-(C(CH2 )3 )-、-NH-CH2 -C(CH3 )2 -、-N(CH3 )-C(=O)-O-及-N(CH3 )-C(=O)-N(CH3 )-， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)之化合物，其中： R2 表示選自以下之基團：1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基、1H-吡唑-5-基、1,2,4-㗁二唑-5-基、1,3,4-㗁二唑-2-基、1H-1,2,3-三唑-4-基、2H-1,2,3-三唑-4-基、1,3-噻唑-2-基、吡啶-3-基、吡𠯤-2-基、1H-吲哚-5-基、1-苯并呋喃-4-基、1-苯并呋喃-7-基、1H-吲哚-6-基、苯并噻吩-2-基、1,3-苯并㗁唑-2-基、1,3-苯并㗁唑-5-基、1,3-苯并㗁唑-6-基、1,3-苯并㗁唑-7-基、1H-吲唑-5-基、1H-苯并咪唑-2-基、1H-苯并咪唑-4-基、1,3-苯并噻唑-2-基、1,3-苯并噻唑-4-基、1,3-苯并噻唑-5-基、1,3-苯并噻唑-6-基、1,3-苯并噻唑-7-基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基、喹啉-2-基、喹啉-4-基、喹啉-6-基、喹啉-7-基、異喹啉-5-基、異喹啉-7-基、異喹啉-8-基、喹㗁啉-2-基、喹㗁啉-5-基及1,3-噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基， 該基團視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自氟、氯或溴原子或選自以下之基團： 甲基、丙基、異丙基、三級丁基、環丙基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、(丙-2-基)氧基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、苯甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、苯氧基、(氧雜環戊-2-基)甲氧基、(四氫呋喃-2-基)甲氧基、甲磺醯基、二甲基磷醯基、氰基、羥基、二甲胺基、氧雜環丁-3-基、2-側氧基吡咯啶-1-基、4-甲基-2-側氧基哌𠯤-1-基、4-甲基-3-側氧基哌𠯤-1-基、N-𠰌啉基-4-基、7-側氧基-2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-基、8-甲基-3-側氧基2,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-基、胺甲醯基、乙醯基、三氟乙醯基、苯甲醯胺基、苯磺醯胺基、[二甲基(氧離子基)-λ6 -亞硫基]胺基、苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、3-三氟甲基苯基、2-甲氧苯基、3-甲氧苯基、4-甲氧苯基及吡啶-3-基， 或 該苯基之兩個取代基在其與相鄰環原子連接時以一種方式彼此鍵聯，該方式使得其共同形成選自以下之基團： -CH2 -CH(OH)-CH2 -、-CH2 -CH(CH3 )-O-、-O-C(CH3 )2 -O-、-NH-C(=O)-CH(CH3 )-、-N(CH3 )-C(=O)-C(CH3 )2 -、-NH-C(=O)-(C(CH2 )3 )-、-NH-CH2 -C(CH3 )2 -、-N(CH3 )-C(=O)-O-及-N(CH3 )-C(=O)-N(CH3 )-， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)之化合物，其中： R2 表示選自以下之基團：苯基、1-萘基、2-萘基、1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基、1H-吡唑-5-基、1,2,4-㗁二唑-5-基、1,3,4-㗁二唑-2-基、1,3-噻唑-2-基、吡啶-3-基、吡𠯤-2-基、1H-吲哚-5-基、1-苯并呋喃-4-基、1-苯并呋喃-7-基、1H-吲哚-6-基、苯并噻吩-2-基、1,3-苯并㗁唑-2-基、1,3-苯并㗁唑-5-基、1,3-苯并㗁唑-6-基、1,3-苯并㗁唑-7-基、1H-吲唑-5-基、1H-苯并咪唑-2-基、1H-苯并咪唑-4-基、1,3-苯并噻唑-2-基、1,3-苯并噻唑-4-基、1,3-苯并噻唑-5-基、1,3-苯并噻唑-6-基、1,3-苯并噻唑-7-基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基、喹啉-2-基、喹啉-4-基、喹啉-6-基、喹啉-7-基、異喹啉-5-基、異喹啉-7-基、異喹啉-8-基、喹㗁啉-2-基、喹㗁啉-5-基及1,3-噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基， 該基團視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自氟、氯或溴原子或選自以下之基團： 甲基、丙基、異丙基、三級丁基、環丙基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、(丙-2-基)氧基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、苯甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、苯氧基、(氧雜環戊-2-基)甲氧基、(四氫呋喃-2-基)甲氧基、甲磺醯基、二甲基磷醯基、氰基、羥基、二甲胺基、氧雜環丁-3-基、2-側氧基吡咯啶-1-基、4-甲基-2-側氧基哌𠯤-1-基、4-甲基-3-側氧基哌𠯤-1-基、N-𠰌啉基-4-基、7-側氧基-2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-基、8-甲基-3-側氧基2,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-基、胺甲醯基、乙醯基、三氟乙醯基、苯甲醯胺基、苯磺醯胺基、[二甲基(氧離子基)-λ6 -亞硫基]胺基、苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、3-三氟甲基苯基、2-甲氧苯基、3-甲氧苯基、4-甲氧苯基及吡啶-3-基， 或 該苯基之兩個取代基在其與相鄰環原子連接時以一種方式彼此鍵聯，該方式使得其共同形成選自以下之基團： -CH2 -CH(OH)-CH2 -、-CH2 -CH(CH3 )-O-、-O-C(CH3 )2 -O-、-NH-C(=O)-CH(CH3 )-、-N(CH3 )-C(=O)-C(CH3 )2 -、-NH-C(=O)-(C(CH2 )3 )-、-NH-CH2 -C(CH3 )2 -、-N(CH3 )-C(=O)-O-及-N(CH3 )-C(=O)-N(CH3 )-， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)之化合物，其中： R2 表示選自苯基、萘基及5員至10員雜芳基之基團， 該5員至10員雜芳基經由該5員至10員雜芳基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 該苯基、萘基及5員至10員雜芳基視情況經取代一次、兩次、三次或四次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、C1 -C6 羥烷基、C1 -C6 鹵代烷基、(C1 -C2 烷氧基)-(C1 -C6 烷基)-、C1 -C6 烷氧基、(C1 -C2 烷氧基)-(C1 -C6 烷氧基)-、C1 -C6 鹵代烷氧基、C3 -C6 環烷氧基、苯氧基、-SR14 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R14 、-P(=O)(R14 )2 、氰基、羥基、N(R9 )(R10 )、-C(=O)N(R9 )(R10 )、-C(=O)R11 、-N(R12 )C(=O)R13 、-N(R12 )S(=O)2 R14 、-N=S(=NH)(R14 )2 、-N=S(=O)(R14 )2 、4員至7員雜環烷基、5員至7員雜環烯基、(4員至7員雜環烷基)氧基、苯基及5員或6員雜芳基， 或 該苯基之兩個取代基在其與相鄰環原子連接時視情況以一種方式彼此鍵聯，該方式使得其共同形成選自以下之基團： -(CH2 )3 -、-(CH2 )4 -、-O-(CH2 )2 -、-(CH2 )2 -O-、-CH2 -O-CH2 -、-O-(CH2 )3 -、-(CH2 )3 -O-、-CH2 -O-(CH2 )2 -、-(CH2 )2 -O-CH2 -、-O-CH2 -O-及-O-(CH2 )2 -O-， 其中該4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基經由該4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 其中該4員至7員雜環烷基、5員至7員雜環烯基及(4員至7員雜環烷基)氧基視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、-N(R9 )(R10 )及側氧基， 且 其中該C1 -C6 烷基及C1 -C6 烷氧基視情況經選自C3 -C4 環烷基、苯基及4員至7員雜環烷基之基團取代， 其中該4員至7員雜環烷基經由該4員至7員雜環烷基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 其中該4員至7員雜環烷基視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、-N(R9 )(R10 )及側氧基， 且 該苯基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基及-N(R9 )(R10 )， 且 該C3 -C4 環烷基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： 氰基及羥基， 且 其中該C3 -C6 環烷基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或C1 -C4 烷基， 且 其中該苯基、苯氧基及5員或6員雜芳基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基及-N(R9 )(R10 )， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)之化合物，其中： R2 表示選自苯基、萘基及5員至10員雜芳基之基團， 該5員至10員雜芳基經由該5員至10員雜芳基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 該苯基、萘基及5員至10員雜芳基視情況經取代一次、兩次、三次或四次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C6 烷基、C3 -C5 環烷基、C1 -C6 羥烷基、C1 -C4 鹵代烷基、(C1 -C2 烷氧基)-(C1 -C4 烷基)-、C1 -C4 烷氧基、(C1 -C2 烷氧基)-(C1 -C4 烷氧基)-、C1 -C4 鹵代烷氧基、C3 -C5 環烷氧基、苯氧基、-SR14 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R14 、-P(=O)(R14 )2 、氰基、羥基、N(R9 )(R10 )、-C(=O)N(R9 )(R10 )、-C(=O)R11 、-N(R12 )C(=O)R13 、-N(R12 )S(=O)2 R14 、-N=S(=NH)(R14 )2 、-N=S(=O)(R14 )2 、4員至7員雜環烷基、5員至7員雜環烯基、(4員至7員雜環烷基)氧基、苯基及5員或6員雜芳基， 或該苯基之兩個取代基在其與相鄰環原子連接時視情況以一種方式彼此鍵聯，該方式使得其共同形成選自以下之基團： -(CH2 )3 -、-(CH2 )4 -、-O-(CH2 )2 -、-(CH2 )2 -O-、-CH2 -O-CH2 -、-O-(CH2 )3 -、-(CH2 )3 -O-、-CH2 -O-(CH2 )2 -、-(CH2 )2 -O-CH2 -、-O-CH2 -O-及-O-(CH2 )2 -O-， 其中該4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基經由該4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 其中該4員至7員雜環烷基、5員至7員雜環烯基及(4員至7員雜環烷基)氧基視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、-N(R9 )(R10 )及側氧基， 且 其中該C1 -C6 烷基及C1 -C4 烷氧基視情況經選自C3 -C4 環烷基、苯基及4員至7員雜環烷基之基團取代， 其中該4員至7員雜環烷基經由該4員至7員雜環烷基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 其中該4員至7員雜環烷基視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、-N(R9 )(R10 )及側氧基， 且 該苯基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基及-N(R9 )(R10 )， 且 該C3 -C4 環烷基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： 氰基及羥基， 且 其中該C3 -C5 環烷基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或C1 -C4 烷基， 且 其中該苯基、苯氧基及5員或6員雜芳基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基及-N(R9 )(R10 )， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)之化合物，其中： R2 表示選自苯基、萘基及5員至10員雜芳基之基團， 該5員至10員雜芳基經由該5員至10員雜芳基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且該苯基、萘基及5員至10員雜芳基視情況經取代一次、兩次、三次或四次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C6 烷基、C3 -C5 環烷基、C1 -C4 鹵代烷基、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 鹵代烷氧基、苯氧基、-S(=O)2 R14 、-P(=O)(R14 )2 、氰基、羥基、-N(R9 )(R10 )、-C(=O)N(R9 )(R10 )、-C(=O)R11 、-N(R12 )C(=O)R13 、-N(R12 )S(=O)2 R14 、-N=S(=O)(R14 )2 及苯基， 其中該C1 -C4 烷氧基視情況經苯基取代， 該苯基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基及-N(R9 )(R10 )， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)之化合物，其中： R2 表示選自苯基、萘基及5員至10員雜芳基之基團， 該5員至10員雜芳基經由該5員至10員雜芳基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 該苯基、萘基及5員至10員雜芳基視情況經取代一次、兩次、三次或四次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C6 烷基、C3 -C5 環烷基、C1 -C4 鹵代烷基、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 鹵代烷氧基、苯氧基、-S(=O)2 R14 、-P(=O)(R14 )2 、氰基、羥基、-N(R9 )(R10 )、-C(=O)N(R9 )(R10 )、-C(=O)R11 、-N(R12 )C(=O)R13 、-N(R12 )S(=O)2 R14 、-N=S(=O)(R14 )2 及苯基， 其中該C1 -C4 烷氧基視情況經苯基取代， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)之化合物，其中： R2 表示選自苯基、1-萘基及5員至10員雜芳基之基團， 其中5員至10員雜芳基選自以下之基團：吡唑基、1,2,4-㗁二唑、1,3-噻唑基、吡啶基、吡𠯤基、吲哚基、苯并呋喃基、1,3-苯并㗁唑基、苯并咪唑基、1,3-苯并噻唑基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、喹啉基、異喹啉基、喹㗁啉基及1,3-噻唑并[5,4-b]吡啶基， 且 該5員至10員雜芳基經由該5員至10員雜芳基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 該苯基、1-萘基及5員至10員雜芳基視情況經取代一次、兩次、三次或四次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C6 烷基、C3 -C5 環烷基、C1 -C4 鹵代烷基、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 鹵代烷氧基、苯氧基、-S(=O)2 R14 、-P(=O)(R14 )2 、氰基、羥基、-N(R9 )(R10 )、-C(=O)N(R9 )(R10 )、-C(=O)R11 、-N(R12 )C(=O)R13 、-N(R12 )S(=O)2 R14 、-N=S(=O)(R14 )2 及苯基， 其中該C1 -C4 烷氧基視情況經苯基取代， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)之化合物，其中： R2 表示選自以下之基團：苯基、1-萘基、1H-吡唑-5-基、1,2,4-㗁二唑-5-基、1,3-噻唑-2-基、吡啶-3-基、吡𠯤-2-基、1H-吲哚-5-基、1-苯并呋喃-4-基、1-苯并呋喃-7-基、1,3-苯并㗁唑-2-基、1,3-苯并㗁唑-5-基、1,3-苯并㗁唑-7-基、1H-苯并咪唑-2-基、1H-苯并咪唑-4-基、1,3-苯并噻唑-2-基、1,3-苯并噻唑-4-基、1,3-苯并噻唑-7-基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基、喹啉-4-基、異喹啉-5-基、異喹啉-7-基、異喹啉-8-基、喹㗁啉-2-基、喹㗁啉-5-基及1,3-噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基， 該基團視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自氟、氯或溴原子或選自以下之基團： 甲基、丙基、異丙基、三級丁基、環丙基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、(丙-2-基)氧基、苯甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、苯氧基、甲磺醯基、二甲基磷醯基、氰基、羥基、二甲胺基、2-側氧基吡咯啶-1-基、4-甲基-2-側氧基哌𠯤-1-基、4-甲基-3-側氧基哌𠯤-1-基、N-𠰌啉基-4-基、7-側氧基-2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-基、8-甲基-3-側氧基2,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-基、胺甲醯基、三氟乙醯基、苯甲醯胺基、苯磺醯胺基、[二甲基(氧離子基)-λ6 -亞硫基]胺基及苯基， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)之化合物，其中： R2 表示5員至10員雜芳基， 該5員至10員雜芳基經由該5員至10員雜芳基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 該5員至10員雜芳基視情況經取代一次、兩次、三次或四次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、C1 -C6 羥烷基、C1 -C6 鹵代烷基、(C1 -C2 烷氧基)-(C1 -C6 烷基)-、C1 -C6 烷氧基、(C1 -C2 烷氧基)-(C1 -C6 烷氧基)-、C1 -C6 鹵代烷氧基、C3 -C6 環烷氧基、苯氧基、-SR14 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R14 、-P(=O)(R14 )2 、氰基、羥基、N(R9 )(R10 )、-C(=O)N(R9 )(R10 )、-C(=O)R11 、-N(R12 )C(=O)R13 、-N(R12 )S(=O)2 R14 、-N=S(=NH)(R14 )2 、-N=S(=O)(R14 )2 、4員至7員雜環烷基、5員至7員雜環烯基、(4員至7員雜環烷基)氧基、苯基及5員或6員雜芳基， 其中該4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基經由該4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 其中該4員至7員雜環烷基、5員至7員雜環烯基及(4員至7員雜環烷基)氧基視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、-N(R9 )(R10 )及側氧基， 且 其中該C1 -C6 烷基及C1 -C6 烷氧基視情況經選自C3 -C4 環烷基、苯基及4員至7員雜環烷基之基團取代， 其中該4員至7員雜環烷基經由該4員至7員雜環烷基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 其中該4員至7員雜環烷基視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、-N(R9 )(R10 )及側氧基， 且 該苯基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基及-N(R9 )(R10 )， 且 該C3 -C4 環烷基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： 氰基及羥基， 且 其中該C3 -C6 環烷基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或C1 -C4 烷基， 且 其中該苯基、苯氧基及5員或6員雜芳基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基及-N(R9 )(R10 )， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)之化合物，其中： R2 表示5員至10員雜芳基， 該5員至10員雜芳基經由該5員至10員雜芳基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 該5員至10員雜芳基視情況經取代一次、兩次、三次或四次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C6 烷基、C3 -C5 環烷基、C1 -C6 羥烷基、C1 -C4 鹵代烷基、(C1 -C2 烷氧基)-(C1 -C4 烷基)-、C1 -C4 烷氧基、(C1 -C2 烷氧基)-(C1 -C4 烷氧基)-、C1 -C4 鹵代烷氧基、C3 -C5 環烷氧基、苯氧基、-SR14 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R14 、-P(=O)(R14 )2 、氰基、羥基、N(R9 )(R10 )、-C(=O)N(R9 )(R10 )、-C(=O)R11 、-N(R12 )C(=O)R13 、-N(R12 )S(=O)2 R14 、-N=S(=NH)(R14 )2 、-N=S(=O)(R14 )2 、4員至7員雜環烷基、5員至7員雜環烯基、(4員至7員雜環烷基)氧基、苯基及5員或6員雜芳基， 其中該4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基經由該4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 其中該4員至7員雜環烷基、5員至7員雜環烯基及(4員至7員雜環烷基)氧基視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、-N(R9 )(R10 )及側氧基， 且 其中該C1 -C6 烷基及C1 -C4 烷氧基視情況經選自C3 -C4 環烷基、苯基及4員至7員雜環烷基之基團取代， 其中該4員至7員雜環烷基經由該4員至7員雜環烷基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 其中該4員至7員雜環烷基視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、-N(R9 )(R10 )及側氧基， 且 該苯基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基及-N(R9 )(R10 )， 且 該C3 -C4 環烷基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： 氰基及羥基， 且 其中該C3 -C5 環烷基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或C1 -C4 烷基， 且 其中該苯基、苯氧基及5員或6員雜芳基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基及-N(R9 )(R10 )， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)之化合物，其中： R2 表示5員至10員雜芳基， 該5員至10員雜芳基經由該5員至10員雜芳基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 該5員至10員雜芳基視情況經取代一次、兩次、三次或四次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C6 烷基、C3 -C5 環烷基、C1 -C4 鹵代烷基、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 鹵代烷氧基、苯氧基、-S(=O)2 R14 、-P(=O)(R14 )2 、氰基、羥基、-N(R9 )(R10 )、-C(=O)N(R9 )(R10 )、-C(=O)R11 、-N(R12 )C(=O)R13 、-N(R12 )S(=O)2 R14 、-N=S(=O)(R14 )2 及苯基， 其中該C1 -C4 烷氧基視情況經苯基取代， 該苯基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基及-N(R9 )(R10 )， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)之化合物，其中： R2 表示5員至10員雜芳基， 該5員至10員雜芳基經由該5員至10員雜芳基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且其中5員至10員雜芳基視情況經取代一次、兩次、三次或四次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C6 烷基、C3 -C5 環烷基、C1 -C4 鹵代烷基、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 鹵代烷氧基、苯氧基、-S(=O)2 R14 、-P(=O)(R14 )2 、氰基、羥基、-N(R9 )(R10 )、-C(=O)N(R9 )(R10 )、-C(=O)R11 、-N(R12 )C(=O)R13 、-N(R12 )S(=O)2 R14 、-N=S(=O)(R14 )2 及苯基， 其中該C1 -C4 烷氧基視情況經苯基取代， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)之化合物，其中： R2 表示5員至10員雜芳基， 其中5員至10員雜芳基選自以下之基團：吡唑基、1,2,4-㗁二唑、1,3-噻唑基、吡啶基、吡𠯤基、吲哚基、苯并呋喃基、1,3-苯并㗁唑基、苯并咪唑基、1,3-苯并噻唑基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、喹啉基、異喹啉基、喹㗁啉基及1,3-噻唑并[5,4-b]吡啶基， 且 該5員至10員雜芳基經由該5員至10員雜芳基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 該5員至10員雜芳基視情況經取代一次、兩次、三次或四次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C6 烷基、C3 -C5 環烷基、C1 -C4 鹵代烷基、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 鹵代烷氧基、苯氧基、-S(=O)2 R14 、-P(=O)(R14 )2 、氰基、羥基、-N(R9 )(R10 )、-C(=O)N(R9 )(R10 )、-C(=O)R11 、-N(R12 )C(=O)R13 、-N(R12 )S(=O)2 R14 、-N=S(=O)(R14 )2 及苯基， 其中該C1 -C4 烷氧基視情況經苯基取代， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)之化合物，其中： R2 表示選自以下之基團：1H-吡唑-5-基、1,2,4-㗁二唑-5-基、1,3-噻唑-2-基、吡啶-3-基、吡𠯤-2-基、1H-吲哚-5-基、1-苯并呋喃-4-基、1-苯并呋喃-7-基、1,3-苯并㗁唑-2-基、1,3-苯并㗁唑-5-基、1,3-苯并㗁唑-7-基、1H-苯并咪唑-2-基、1H-苯并咪唑-4-基、1,3-苯并噻唑-2-基、1,3-苯并噻唑-4-基、1,3-苯并噻唑-7-基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基、喹啉-4-基、異喹啉-5-基、異喹啉-7-基、異喹啉-8-基、喹㗁啉-2-基、喹㗁啉-5-基及1,3-噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基， 該基團視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自氟、氯或溴原子或選自以下之基團： 甲基、丙基、異丙基、三級丁基、環丙基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、(丙-2-基)氧基、苯甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、苯氧基、甲磺醯基、二甲基磷醯基、氰基、羥基、二甲胺基、2-側氧基吡咯啶-1-基、4-甲基-2-側氧基哌𠯤-1-基、4-甲基-3-側氧基哌𠯤-1-基、N-𠰌啉基-4-基、7-側氧基-2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-基、8-甲基-3-側氧基2,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-基、胺甲醯基、三氟乙醯基、苯甲醯胺基、苯磺醯胺基、[二甲基(氧離子基)-λ6 -亞硫基]胺基及苯基， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)之化合物，其中： R2 表示選自苯基及萘基之基團， 其中苯基及萘基視情況經取代一次、兩次、三次或四次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、C1 -C6 羥烷基、C1 -C6 鹵代烷基、(C1 -C2 烷氧基)-(C1 -C6 烷基)-、C1 -C6 烷氧基、(C1 -C2 烷氧基)-(C1 -C6 烷氧基)-、C1 -C6 鹵代烷氧基、C3 -C6 環烷氧基、苯氧基、-SR14 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R14 、-P(=O)(R14 )2 、氰基、羥基、N(R9 )(R10 )、-C(=O)N(R9 )(R10 )、-C(=O)R11 、-N(R12 )C(=O)R13 、-N(R12 )S(=O)2 R14 、-N=S(=NH)(R14 )2 、-N=S(=O)(R14 )2 、4員至7員雜環烷基、5員至7員雜環烯基、(4員至7員雜環烷基)氧基、苯基及5員或6員雜芳基， 或該苯基之兩個取代基在其與相鄰環原子連接時視情況以一種方式彼此鍵聯，該方式使得其共同形成選自以下之基團： -(CH2 )3 -、-(CH2 )4 -、-O-(CH2 )2 -、-(CH2 )2 -O-、-CH2 -O-CH2 -、-O-(CH2 )3 -、-(CH2 )3 -O-、-CH2 -O-(CH2 )2 -、-(CH2 )2 -O-CH2 -、-O-CH2 -O-及-O-(CH2 )2 -O-， 其中該4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基經由該4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 其中該4員至7員雜環烷基、5員至7員雜環烯基及(4員至7員雜環烷基)氧基視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、-N(R9 )(R10 )及側氧基， 且 其中該C1 -C6 烷基及C1 -C6 烷氧基視情況經選自C3 -C4 環烷基、苯基及4員至7員雜環烷基之基團取代， 其中該4員至7員雜環烷基經由該4員至7員雜環烷基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 其中該4員至7員雜環烷基視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、-N(R9 )(R10 )及側氧基， 且 該苯基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基及-N(R9 )(R10 )， 且 該C3 -C4 環烷基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： 氰基及羥基， 且 其中該C3 -C6 環烷基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或C1 -C4 烷基， 且 其中該苯基、苯氧基及5員或6員雜芳基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基及-N(R9 )(R10 )， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)之化合物，其中： R2 表示選自苯基及萘基之基團， 其中苯基及萘基視情況經取代一次、兩次、三次或四次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C6 烷基、C3 -C5 環烷基、C1 -C6 羥烷基、C1 -C4 鹵代烷基、(C1 -C2 烷氧基)-(C1 -C4 烷基)-、C1 -C4 烷氧基、(C1 -C2 烷氧基)-(C1 -C4 烷氧基)-、C1 -C4 鹵代烷氧基、C3 -C5 環烷氧基、苯氧基、-SR14 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R14 、-P(=O)(R14 )2 、氰基、羥基、N(R9 )(R10 )、-C(=O)N(R9 )(R10 )、-C(=O)R11 、-N(R12 )C(=O)R13 、-N(R12 )S(=O)2 R14 、-N=S(=NH)(R14 )2 、-N=S(=O)(R14 )2 、4員至7員雜環烷基、5員至7員雜環烯基、(4員至7員雜環烷基)氧基、苯基及5員或6員雜芳基， 或該苯基之兩個取代基在其與相鄰環原子連接時視情況以一種方式彼此鍵聯，該方式使得其共同形成選自以下之基團： -(CH2 )3 -、-(CH2 )4 -、-O-(CH2 )2 -、-(CH2 )2 -O-、-CH2 -O-CH2 -、-O-(CH2 )3 -、-(CH2 )3 -O-、-CH2 -O-(CH2 )2 -、-(CH2 )2 -O-CH2 -、-O-CH2 -O-及-O-(CH2 )2 -O-， 其中該4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基經由該4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 其中該4員至7員雜環烷基、5員至7員雜環烯基及(4員至7員雜環烷基)氧基視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、-N(R9 )(R10 )及側氧基， 且 其中該C1 -C6 烷基及C1 -C4 烷氧基視情況經選自C3 -C4 環烷基、苯基及4員至7員雜環烷基之基團取代， 其中該4員至7員雜環烷基經由該4員至7員雜環烷基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 其中該4員至7員雜環烷基視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、-N(R9 )(R10 )及側氧基， 且 該苯基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基及-N(R9 )(R10 )， 且 該C3 -C4 環烷基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： 氰基及羥基， 且 其中該C3 -C5 環烷基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或C1 -C4 烷基， 且 其中該苯基、苯氧基及5員或6員雜芳基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基及-N(R9 )(R10 )， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)之化合物，其中： R2 表示選自苯基及萘基之基團， 其中苯基及萘基視情況經取代一次、兩次、三次或四次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C6 烷基、C3 -C5 環烷基、C1 -C4 鹵代烷基、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 鹵代烷氧基、苯氧基、-S(=O)2 R14 、-P(=O)(R14 )2 、氰基、羥基、-N(R9 )(R10 )、-C(=O)N(R9 )(R10 )、-C(=O)R11 、-N(R12 )C(=O)R13 、-N(R12 )S(=O)2 R14 、-N=S(=O)(R14 )2 及苯基， 其中該C1 -C4 烷氧基視情況經苯基取代， 其中苯基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基及-N(R9 )(R10 )， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)之化合物，其中： R2 表示選自苯基及萘基之基團， 其中苯基及萘基視情況經取代一次、兩次、三次或四次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C6 烷基、C3 -C5 環烷基、C1 -C4 鹵代烷基、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 鹵代烷氧基、苯氧基、-S(=O)2 R14 、-P(=O)(R14 )2 、氰基、羥基、-N(R9 )(R10 )、-C(=O)N(R9 )(R10 )、-C(=O)R11 、-N(R12 )C(=O)R13 、-N(R12 )S(=O)2 R14 、-N=S(=O)(R14 )2 及苯基， 其中該C1 -C4 烷氧基視情況經苯基取代， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)之化合物，其中： R2 表示選自苯基及1-萘基之基團， 其中苯基及1-萘基視情況經取代一次、二次、三次或四次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C6 烷基、C3 -C5 環烷基、C1 -C4 鹵代烷基、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 鹵代烷氧基、苯氧基、-S(=O)2 R14 、-P(=O)(R14 )2 、氰基、羥基、-N(R9 )(R10 )、-C(=O)N(R9 )(R10 )、-C(=O)R11 、-N(R12 )C(=O)R13 、-N(R12 )S(=O)2 R14 、-N=S(=O)(R14 )2 及苯基， 其中該C1 -C4 烷氧基視情況經苯基取代， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)之化合物，其中： R2 表示選自苯基、1-萘基之基團， 其中苯基及萘基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自氟、氯或溴原子或選自以下之基團： 甲基、丙基、異丙基、三級丁基、環丙基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、(丙-2-基)氧基、苯甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、苯氧基、甲磺醯基、二甲基磷醯基、氰基、羥基、二甲胺基、2-側氧基吡咯啶-1-基、4-甲基-2-側氧基哌𠯤-1-基、4-甲基-3-側氧基哌𠯤-1-基、N-𠰌啉基-4-基、7-側氧基-2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-基、8-甲基-3-側氧基2,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-基、胺甲醯基、三氟乙醯基、苯甲醯胺基、苯磺醯胺基、[二甲基(氧離子基)-λ6 -亞硫基]胺基及苯基， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)之化合物，其中： R3 表示氫原子或鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C4 -C6 環烯基、C1 -C6 羥烷基、C1 -C6 鹵代烷基、(C1 -C2 烷氧基)-(C1 -C6 烷基)-、C1 -C6 烷氧基、(C1 -C2 烷氧基)-(C1 -C6 烷氧基)-、C1 -C4 鹵代烷氧基、C3 -C6 環烷氧基、苯氧基-SR14 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R14 、氰基、羥基、N(R9 )(R10 )、-C(=O)N(R9 )(R10 )、-C(=O)R11 、-N(R12 )C(=O)R13 、-N(R12 )S(=O)2 R14 、-N=S(=NH)(R14 )2 、-N=S(=O)(R14 )2 、-P(=O)(R14 )2 、4員至7員雜環烷基、5員至7員雜環烯基、(4員至7員雜環烷基)氧基、苯基及5員或6員雜芳基， 其中該4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基經由該4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 其中該4員至7員雜環烷基、5員至7員雜環烯基及(4員至7員雜環烷基)氧基視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、-N(R9 )(R10 )及側氧基， 且其中該C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基及C1 -C6 烷氧基視情況經選自以下之基團取代： C3 -C4 環烷基、苯基及4員至7員雜環烷基， 其中該4員至7員雜環烷基經由該4員至7員雜環烷基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 其中該4員至7員雜環烷基視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、-N(R9 )(R10 )及側氧基， 且 該苯基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基及-N(R9 )(R10 )， 且 該C3 -C4 環烷基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： 氰基及羥基， 且 其中該C2 -C6 烯基視情況經C1 -C4 鹵代烷基取代， 且 其中該C3 -C6 環烷基及C4 -C6 環烯基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自C1 -C4 烷基及C1 -C4 鹵代烷基之基團， 且 其中該苯基、苯氧基及5員或6員雜芳基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基及-N(R9 )(R10 )， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)之化合物，其中： R3 表示氫原子或鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C6 烷基、C2 -C4 烯基、C2 -C4 炔基、C3 -C5 環烷基、C4 -C5 環烯基、C1 -C4 羥烷基、C1 -C4 鹵代烷基、(C1 -C2 烷氧基)-(C1 -C4 烷基)-、C1 -C4 烷氧基、(C1 -C2 烷氧基)-(C1 -C4 烷氧基)-、C1 -C4 鹵代烷氧基、C3 -C5 環烷氧基、苯基、-SR14 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R14 、氰基、羥基、N(R9 )(R10 )、-C(=O)N(R9 )(R10 )、-C(=O)R11 、-N(R12 )C(=O)R13 、-N(R12 )S(=O)2 R14 、-N=S(=NH)(R14 )2 、-N=S(=O)(R14 )2 、-P(=O)(R14 )2 ，4員至7員雜環烷基、5員至7員雜環烯基、(4員至7員雜環烷基)氧基、苯基及5員或6員雜芳基， 其中該4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基經由該4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 其中該4員至7員雜環烷基、5員至7員雜環烯基及(4員至7員雜環烷基)氧基視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、-N(R9 )(R10 )及側氧基， 且其中該C1 -C6 烷基、C2 -C4 烯基、C2 -C4 炔基及C1 -C4 烷氧基視情況經選自C3 -C4 環烷基、苯基及4員至7員雜環烷基之基團取代， 其中該4員至7員雜環烷基經由該4員至7員雜環烷基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 其中該4員至7員雜環烷基視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、-N(R9 )(R10 )及側氧基， 且 該苯基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基及-N(R9 )(R10 )， 且 該C3 -C4 環烷基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： 氰基及羥基， 且 其中該C2 -C4 烯基視情況經C1 -C4 鹵代烷基取代， 且 其中該C3 -C5 環烷基及C4 -C5 環烯基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自C1 -C4 烷基及C1 -C4 鹵代烷基之基團， 且 其中該苯基、苯氧基及5員或6員雜芳基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基及-N(R9 )(R10 )， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)之化合物，其中： R3 表示氫原子或鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C6 烷基、C2 -C4 烯基、C3 -C5 環烷基、(C1 -C2 烷氧基)-(C1 -C4 烷基)-、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 鹵代烷氧基、C3 -C5 環烷氧基、-S(=O)2 R14 、氰基、羥基、-N(R9 )(R10 )、-C(=O)N(R9 )(R10 )、-P(=O)(R14 )2 、4員至7員雜環烷基、5員至7員雜環烯基、(4員至7員雜環烷基)側氧基及苯基， 其中該4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基經由該4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 其中該4員至7員雜環烷基、5員至7員雜環烯基及(4員至7員雜環烷基)氧基視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、-N(R9 )(R10 )及側氧基， 且 其中該C1 -C6 烷基及C1 -C4 烷氧基視情況經選自C3 -C4 環烷基及4員至7員雜環烷基之基團取代， 其中該4員至7員雜環烷基經由該4員至7員雜環烷基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 其中該4員至7員雜環烷基視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、-N(R9 )(R10 )及側氧基， 且 該C3 -C4 環烷基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： 氰基及羥基， 且其中該C2 -C4 烯基視情況經C1 -C4 鹵代烷基取代， 且 其中該C3 -C5 環烷基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自C1 -C4 烷基及C1 -C4 鹵代烷基之基團， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)之化合物，其中： R3 表示氫原子或鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C6 烷基、C2 -C4 烯基、C3 -C5 環烷基、(C1 -C2 烷氧基)-(C1 -C4 烷基)-、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 鹵代烷氧基、C3 -C5 環烷氧基、-S(=O)2 R14 、氰基、羥基、-N(R9 )(R10 )、-C(=O)N(R9 )(R10 )、-P(=O)(R14 )2 、4員至7員雜環烷基、5員至7員雜環烯基、(4員至7員雜環烷基)側氧基及苯基， 其中該4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基經由該4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 其中該C1 -C6 烷基及C1 -C4 烷氧基視情況經選自C3 -C4 環烷基及4員至7員雜環烷基之基團取代， 其中該4員至7員雜環烷基經由該4員至7員雜環烷基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 該C3 -C4 環烷基視情況經氰基取代一次或兩次， 且 其中該C2 -C4 烯基視情況經C1 -C4 鹵代烷基取代， 且 其中該C3 -C5 環烷基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自C1 -C4 烷基及C1 -C4 鹵代烷基之基團， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)之化合物，其中： R3 表示氫原子或鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C6 烷基、C2 -C4 烯基、C3 -C5 環烷基、(C1 -C2 烷氧基)-(C1 -C4 烷基)-、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 鹵代烷氧基、C3 -C5 環烷氧基、-S(=O)2 R14 、氰基、羥基、-N(R9 )(R10 )、-C(=O)N(R9 )(R10 )、-P(=O)(R14 )2 、4員至7員雜環烷基、5員至7員雜環烯基、(4員至7員雜環烷基)側氧基及苯基， 其中該4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基經由該4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 其中該C1 -C6 烷基及C1 -C4 烷氧基視情況經選自C3 -C4 環烷基及4員至7員雜環烷基之基團取代， 其中該4員至7員雜環烷基經由該4員至7員雜環烷基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 該C3 -C4 環烷基視情況經氰基取代一次或兩次， 且 其中該C2 -C4 烯基視情況經C1 -C4 鹵代烷基取代， 且 其中該C3 -C5 環烷基視情況經鹵素原子或選自C1 -C4 烷基及C1 -C4 鹵代烷基之基團取代一次或兩次，及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)之化合物，其中： R3 表示氫原子或氟、氯或溴原子或選自以下之基團：甲基、二級丁基、(氧雜環丁-3-基)甲基、3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基、環丙基、(三氟甲基)環丙基、環丁基、2,2-二甲基環丁基、3,3-二氟環丁基、甲氧基甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、2,2-二氟乙氧基、2,2-二氟丙氧基、環丙基甲氧基、(1-氰基環丙基)甲氧基、環丙氧基、環丁氧基、甲磺醯基、氰基、羥基、4-羥基-2-側氧基-吡咯啶-1-基、7-側氧基-2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-基、胺甲醯基、二甲基磷醯基、氧雜環丁-3-基、3,6-二氫-2H-哌喃-4-基、(氧雜環丁-3-基)氧基及苯基， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)之化合物，其中： R3 表示氫原子或鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C4 -C6 環烯基、C1 -C6 羥烷基、C1 -C6 鹵代烷基、(C1 -C2 烷氧基)-(C1 -C6 烷基)-、C1 -C6 烷氧基、(C1 -C2 烷氧基)-(C1 -C6 烷氧基)-、C1 -C4 鹵代烷氧基、C3 -C6 環烷氧基、苯氧基-SR14 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R14 、氰基、羥基、N(R9 )(R10 )、-C(=O)N(R9 )(R10 )、-C(=O)R11 、-N(R12 )C(=O)R13 、-N(R12 )S(=O)2 R14 、-N=S(=NH)(R14 )2 、-N=S(=O)(R14 )2 、-P(=O)(R14 )2 、4員至7員雜環烷基、5員至7員雜環烯基、(4員至7員雜環烷基)氧基、苯基及5員或6員雜芳基， 其中該4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基經由該4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 其中該4員至7員雜環烷基、5員至7員雜環烯基及(4員至7員雜環烷基)氧基視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、-N(R9 )(R10 )及側氧基， 且 其中該C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基及C1 -C6 烷氧基視情況經選自以下之基團取代： C3 -C4 環烷基、苯基及4員至7員雜環烷基， 其中該4員至7員雜環烷基經由該4員至7員雜環烷基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 其中該4員至7員雜環烷基視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、-N(R9 )(R10 )及側氧基， 且 該苯基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基及-N(R9 )(R10 )， 且 該C3 -C4 環烷基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： 氰基及羥基， 且 其中該C3 -C6 環烷基及C4 -C6 環烯基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或C1 -C4 烷基， 且 其中該苯基、苯氧基及5員或6員雜芳基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基及-N(R9 )(R10 )， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)之化合物，其中： R3 表示氫原子或鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C6 烷基、C2 -C4 烯基、C2 -C4 炔基、C3 -C5 環烷基、C4 -C5 環烯基、C1 -C4 羥烷基、C1 -C4 鹵代烷基、(C1 -C2 烷氧基)-(C1 -C4 烷基)-、C1 -C4 烷氧基、(C1 -C2 烷氧基)-(C1 -C4 烷氧基)-、C1 -C4 鹵代烷氧基、C3 -C5 環烷氧基、苯基、-SR14 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R14 、氰基、羥基、N(R9 )(R10 )、-C(=O)N(R9 )(R10 )、-C(=O)R11 、-N(R12 )C(=O)R13 、-N(R12 )S(=O)2 R14 、-N=S(=NH)(R14 )2 、-N=S(=O)(R14 )2 、-P(=O)(R14 )2 、4員至7員雜環烷基、5員至7員雜環烯基、(4員至7員雜環烷基)氧基、苯基及5員或6員雜芳基， 其中該4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基經由該4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 其中該4員至7員雜環烷基、5員至7員雜環烯基及(4員至7員雜環烷基)氧基視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、-N(R9 )(R10 )及側氧基， 且其中該C1 -C6 烷基、C2 -C4 烯基、C2 -C4 炔基及C1 -C4 烷氧基視情況經選自C3 -C4 環烷基、苯基及4員至7員雜環烷基之基團取代， 其中該4員至7員雜環烷基經由該4員至7員雜環烷基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 其中該4員至7員雜環烷基視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、-N(R9 )(R10 )及側氧基， 且 該苯基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基及-N(R9 )(R10 )， 且 該C3 -C4 環烷基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： 氰基及羥基， 且 其中該C3 -C5 環烷基及C4 -C5 環烯基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或C1 -C4 烷基， 且 其中該苯基、苯氧基及5員或6員雜芳基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基及-N(R9 )(R10 )， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)之化合物，其中： R3 表示氫原子或鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C6 烷基、C3 -C5 環烷基、(C1 -C2 烷氧基)-(C1 -C4 烷基)-、C1 -C4 烷氧基、C3 -C5 環烷氧基、-S(=O)2 R14 、氰基、羥基、-N(R9 )(R10 )、-P(=O)(R14 )2 、4員至7員雜環烷基、5員至7員雜環烯基、(4員至7員雜環烷基)側氧基及苯基， 其中該4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基經由該4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 其中該4員至7員雜環烷基、5員至7員雜環烯基及(4員至7員雜環烷基)氧基視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、-N(R9 )(R10 )及側氧基， 且 其中該C1 -C6 烷基及C1 -C4 烷氧基視情況經選自C3 -C4 環烷基及4員至7員雜環烷基之基團取代， 其中該4員至7員雜環烷基經由該4員至7員雜環烷基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 其中該4員至7員雜環烷基視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、-N(R9 )(R10 )及側氧基， 且 該C3 -C4 環烷基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： 氰基及羥基， 且 其中該C3 -C5 環烷基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或C1 -C4 烷基， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)之化合物，其中： R3 表示氫原子或鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C6 烷基、C3 -C5 環烷基、(C1 -C2 烷氧基)-(C1 -C4 烷基)-、C1 -C4 烷氧基、C3 -C5 環烷氧基、-S(=O)2 R14 、氰基、羥基、-N(R9 )(R10 )、4員至7員雜環烷基、5員至7員雜環烯基、(4員至7員雜環烷基)側氧基及苯基， 其中該4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基經由該4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 其中該C1 -C6 烷基及C1 -C4 烷氧基視情況經選自C3 -C4 環烷基及4員至7員雜環烷基之基團取代， 其中該4員至7員雜環烷基經由該4員至7員雜環烷基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 該C3 -C4 環烷基視情況經氰基取代一次或兩次， 且 其中該C3 -C5 環烷基視情況經鹵素原子取代一次或兩次， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)之化合物，其中： R3 表示氫原子或氟、氯或溴原子或選自以下之基團：甲基、二級丁基、(氧雜環丁-3-基)甲基、環丙基、3,3-二氟環丁基、甲氧基甲基、甲氧基、丙氧基、(1-氰基環丙基)甲氧基、環丙氧基、環丁氧基、甲磺醯基、氰基、羥基、4-羥基-2-側氧基-吡咯啶-1-基、7-側氧基-2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-基、氧雜環丁-3-基、3,6-二氫-2H-哌喃-4-基、(氧雜環丁-3-基)氧基及苯基， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)之化合物，其中： R4 表示氫原子或鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C4 -C6 環烯基、C1 -C6 羥烷基、C1 -C6 鹵代烷基、(C1 -C2 烷氧基)-(C1 -C6 烷基)-、C1 -C6 烷氧基、(C1 -C2 烷氧基)-(C1 -C6 烷氧基)-、C1 -C4 鹵代烷氧基、-O-(C1 -C4 烷基)-C(=O)OR15 、-O-(C1 -C4 烷基)-C(=O)N(R9 )(R10 )、C3 -C6 環烷氧基、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R14 、氰基、硝基、羥基、-N(R9 )(R10 )、-N(R16 )(R17 )、-N(R16 )(R20 )、-C(=O)N(R9 )(R10 )、-C(=O)R11 、-N(R12 )C(=O)R13 、-N(R12 )S(=O)2 R14 、-N=S(=NH)(R14 )2 、-N=S(=O)(R14 )2 、-P(=O)(R14 )2 、4員至7員雜環烷基、5員至7員雜環烯基、(4員至7員雜環烷基)氧基、苯基及5員或6員雜芳基， 其中該4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基經由該4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 其中該4員至7員雜環烷基、5員至7員雜環烯基及(4員至7員雜環烷基)氧基視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、-N(R9 )(R10 )及側氧基， 且 其中該C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基及C1 -C6 烷氧基視情況經選自以下之基團取代： C3 -C4 環烷基及4員至7員雜環烷基， 其中該4員至7員雜環烷基經由該4員至7員雜環烷基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 其中該4員至7員雜環烷基視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、-N(R9 )(R10 )及側氧基， 且 該苯基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基及-N(R9 )(R10 )， 且 該C3 -C4 環烷基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： 氰基及羥基， 且 其中該C1 -C6 烷氧基視情況經環氧乙烷-2-基取代， 且 其中該C3 -C6 環烷基及C4 -C6 環烯基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或C1 -C4 烷基， 且 其中該苯基及5員或6員雜芳基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基及-N(R9 )(R10 )， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)之化合物，其中： R4 表示氫原子或鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C4 烯基、C2 -C4 炔基、C3 -C5 環烷基、C4 -C5 環烯基、C1 -C5 羥烷基、C1 -C4 鹵代烷基、(C1 -C2 烷氧基)-(C1 -C4 烷基)-、C1 -C4 烷氧基、(C1 -C2 烷氧基)-(C1 -C4 烷氧基)-、C1 -C4 鹵代烷氧基、-O-(C1 -C4 烷基)-C(=O)OR15 、-O-(C1 -C4 烷基)-C(=O)N(R9 )(R10 )、C3 -C5 環烷氧基、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R14 、氰基、硝基、羥基、-N(R9 )(R10 )、-N(R16 )(R17 )、-N(R16 )(R20 )、-C(=O)N(R9 )(R10 )、-C(=O)R11 、-N(R12 )C(=O)R13 、-N(R12 )S(=O)2 R14 、-N=S(=NH)(R14 )2 、-N=S(=O)(R14 )2 、-P(=O)(R14 )2 、4員至7員雜環烷基、5員至7員雜環烯基、(4員至7員雜環烷基)氧基、苯基及5員或6員雜芳基， 其中該4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基經由該4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 其中該4員至7員雜環烷基、5員至7員雜環烯基及(4員至7員雜環烷基)氧基視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、-N(R9 )(R10 )及側氧基， 且其中該C1 -C6 烷基、C2 -C4 烯基、C2 -C4 炔基及C1 -C4 烷氧基視情況經選自C3 -C4 環烷基及4員至7員雜環烷基之基團取代， 其中該4員至7員雜環烷基經由該4員至7員雜環烷基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 其中該4員至7員雜環烷基視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、-N(R9 )(R10 )及側氧基， 且 該苯基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基及-N(R9 )(R10 )， 且 該C3 -C4 環烷基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： 氰基及羥基， 且 其中該C1 -C4 烷氧基視情況經環氧乙烷-2-基取代， 且 其中該C3 -C5 環烷基及C4 -C6 環烯基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或C1 -C4 烷基， 且 其中該苯基及5員或6員雜芳基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基及-N(R9 )(R10 )， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)之化合物，其中： R4 表示氫原子或鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、C3 -C5 環烷基、(C1 -C2 烷氧基)-(C1 -C4 烷基)-、C1 -C4 烷氧基、(C1 -C2 烷氧基)-(C1 -C4 烷氧基)-、-O-(C1 -C4 烷基)-C(=O)OR15 、-O-(C1 -C4 烷基)-C(=O)N(R9 )(R10 )、C3 -C5 環烷氧基、-S(=O)2 R14 、氰基、硝基、羥基、-N(R9 )(R10 )、-N(R16 )(R17 )、-N(R16 )(R20 )、-N=S(=NH)(R14 )2 、-N=S(=O)(R14 )2 、-P(=O)(R14 )2 、4員至7員雜環烷基、5員至7員雜環烯基、(4員至7員雜環烷基)側氧基及苯基， 其中該4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基經由該4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 其中該4員至7員雜環烷基、5員至7員雜環烯基及(4員至7員雜環烷基)氧基視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、-N(R9 )(R10 )及側氧基， 且 其中該C1 -C6 烷基及C1 -C4 烷氧基視情況經選自C3 -C4 環烷基及4員至7員雜環烷基之基團取代， 其中該4員至7員雜環烷基經由該4員至7員雜環烷基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 其中該4員至7員雜環烷基視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、-N(R9 )(R10 )及側氧基， 且 該C3 -C4 環烷基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： 氰基及羥基， 且 其中該C1 -C4 烷氧基視情況經環氧乙烷-2-基取代， 且 其中該C3 -C5 環烷基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或C1 -C4 烷基， 且 其中該苯基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基及-N(R9 )(R10 )， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)之化合物，其中： R4 表示氫原子或鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、C3 -C5 環烷基、(C1 -C2 烷氧基)-(C1 -C4 烷基)-、C1 -C4 烷氧基、(C1 -C2 烷氧基)-(C1 -C4 烷氧基)-、-O-(C1 -C4 烷基)-C(=O)OR15 、-O-(C1 -C4 烷基)-C(=O)N(R9 )(R10 )、C3 -C5 環烷氧基、-S(=O)2 R14 、氰基、硝基、羥基、-N(R9 )(R10 )、-N(R16 )(R17 )、-N(R16 )(R20 )、-N=S(=NH)(R14 )2 、-N=S(=O)(R14 )2 、-P(=O)(R14 )2 、4員至7員雜環烷基、5員至7員雜環烯基、(4員至7員雜環烷基)側氧基及苯基， 其中該4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基經由該4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 其中該C1 -C6 烷基及C1 -C4 烷氧基視情況經選自C3 -C4 環烷基及4員至7員雜環烷基之基團取代， 其中該4員至7員雜環烷基經由該4員至7員雜環烷基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 該C3 -C4 環烷基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： 氰基及羥基， 且 其中該C1 -C4 烷氧基視情況經環氧乙烷-2-基取代， 且 其中該C3 -C5 環烷基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或C1 -C4 烷基， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)之化合物，其中： R4 表示氫原子或鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、C3 -C5 環烷基、(C1 -C2 烷氧基)-(C1 -C4 烷基)-、C1 -C4 烷氧基、(C1 -C2 烷氧基)-(C1 -C4 烷氧基)-、-O-CH2 -C(=O)OR15 、-O-CH2 -C(=O)N(R9 )(R10 )、C3 -C5 環烷氧基、-S(=O)2 R14 、氰基、硝基、羥基、-N(R9 )(R10 )、-N(R16 )(R17 )、-N(R16 )(R20 )、-N=S(=NH)(R14 )2 、-N=S(=O)(R14 )2 、-P(=O)(R14 )2 、4員至7員雜環烷基、5員至7員雜環烯基、(4員至7員雜環烷基)側氧基及苯基， 其中該4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基經由該4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且其中該C1 -C6 烷基及C1 -C4 烷氧基視情況經選自C3 -C4 環烷基及4員至7員雜環烷基之基團取代， 其中該4員至7員雜環烷基經由該4員至7員雜環烷基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 該C3 -C4 環烷基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： 氰基及羥基， 其 其中該C1 -C4 烷氧基視情況經環氧乙烷-2-基取代， 且 其中該C3 -C5 環烷基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或C1 -C4 烷基， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)之化合物，其中： R4 表示氫原子或鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、C3 -C5 環烷基、(C1 -C2 烷氧基)-(C1 -C4 烷基)-、C1 -C4 烷氧基、(C1 -C2 烷氧基)-(C1 -C4 烷氧基)-、-O-CH2 -C(=O)OR15 、-O-CH2 -C(=O)N(R9 )(R10 )、C3 -C5 環烷氧基、-S(=O)2 R14 、氰基、硝基、羥基、-N(R9 )(R10 )、-N(R16 )(R17 )、-N=S(=NH)(R14 )2 、-N=S(=O)(R14 )2 、-P(=O)(R14 )2 、4員至7員雜環烷基、5員至7員雜環烯基、(4員至7員雜環烷基)側氧基及苯基， 其中該4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基經由該4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且其中該C1 -C6 烷基及C1 -C4 烷氧基視情況經選自C3 -C4 環烷基及4員至7員雜環烷基之基團取代， 其中該4員至7員雜環烷基經由該4員至7員雜環烷基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 其 該C3 -C4 環烷基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： 氰基及羥基， 且 其中該C1 -C4 烷氧基視情況經環氧乙烷-2-基取代， 其 其中該C3 -C5 環烷基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或C1 -C4 烷基， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)之化合物，其中： R4 表示氫原子或氟、氯或溴原子或選自以下之基團：甲基、二級丁基、(氧雜環丁-3-基)甲基、三氟甲基、環丙基、3,3-二氟環丁基、甲氧基甲基、甲氧基、丙氧基、2-甲氧基乙氧基、(1-羥基環丙基)甲氧基、(1-氰基環丙基)甲氧基、(環氧乙烷-2-基)甲氧基、羧基甲氧基、2-三級丁氧基-2-側氧基-乙氧基、2-胺基-2-側氧基-乙氧基、環丙氧基、環丁氧基、甲磺醯基、二甲基磷醯基、氰基、硝基、羥基、(氰基甲基)(甲基)胺基、(2-羥基乙基)胺基、(2-羥基乙基)(甲基)胺基、(2-甲氧基乙基)胺基、(2-甲氧基乙基)(甲基)胺基、環丙胺基、(氧雜環丁-3-基)胺基、甲基(氧雜環丁-3-基)胺基、甲基(氧雜環戊-3-基)胺基、3-羥基氮雜環丁-1-基、2-側氧基吡咯啶-1-基、N-𠰌啉基、1,1-二氧離子基硫代𠰌啉-4-基、4-羥基-2-側氧基-吡咯啶-1-基、7-側氧基-2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-基、2,2-二甲基-2λ6 -二氮雜硫雜-1,2-二烯-1-基、[二甲基(氧離子基)-λ6 -亞硫基]胺基、甲基(四氫呋喃-3-基)胺基、氧雜環丁-3-基、3,6-二氫-2H-哌喃-4-基、(氧雜環丁-3-基)氧基、(四氫呋喃-3-基)氧基、(四氫-2H-哌喃-3-基)氧基、(四氫-2H-哌喃-4-基)氧基及苯基， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)之化合物，其中： R4 表示氫原子或鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C4 -C6 環烯基、C1 -C6 羥烷基、C1 -C6 鹵代烷基、(C1 -C2 烷氧基)-(C1 -C6 烷基)-、C1 -C6 烷氧基、(C1 -C2 烷氧基)-(C1 -C6 烷氧基)-、C1 -C4 鹵代烷氧基、C3 -C6 環烷氧基、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R14 、氰基、羥基、-N(R9 )(R10 )、-N(R16 )(R17 )、-C(=O)N(R9 )(R10 )、-C(=O)R11 、-N(R12 )C(=O)R13 、-N(R12 )S(=O)2 R14 、-N=S(=NH)(R14 )2 、-N=S(=O)(R14 )2 、-P(=O)(R14 )2 、4員至7員雜環烷基、5員至7員雜環烯基、(4員至7員雜環烷基)氧基、苯基及5員或6員雜芳基， 其中該4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基經由該4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 其中該4員至7員雜環烷基、5員至7員雜環烯基及(4員至7員雜環烷基)氧基視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、-N(R9 )(R10 )及側氧基， 且其中該C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基及C1 -C6 烷氧基視情況經選自以下之基團取代： C3 -C4 環烷基及4員至7員雜環烷基， 其中該4員至7員雜環烷基經由該4員至7員雜環烷基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 其中該4員至7員雜環烷基視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、-N(R9 )(R10 )及側氧基， 且 該苯基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基及-N(R9 )(R10 )， 且 該C3 -C4 環烷基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： 氰基及羥基， 且 其中該C3 -C6 環烷基及C4 -C6 環烯基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或C1 -C4 烷基， 且 其中該苯基及5員或6員雜芳基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基及-N(R9 )(R10 )， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)之化合物，其中： R4 表示氫原子或鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C6 烷基、C2 -C4 烯基、C2 -C4 炔基、C3 -C5 環烷基、C4 -C5 環烯基、C1 -C5 羥烷基、C1 -C4 鹵代烷基、(C1 -C2 烷氧基)-(C1 -C4 烷基)-、C1 -C4 烷氧基、(C1 -C2 烷氧基)-(C1 -C4 烷氧基)-、C1 -C4 鹵代烷氧基、C3 -C5 環烷氧基、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R14 、氰基、羥基、-N(R9 )(R10 )、-N(R16 )(R17 )、-C(=O)N(R9 )(R10 )、-C(=O)R11 、-N(R12 )C(=O)R13 、-N(R12 )S(=O)2 R14 、-N=S(=NH)(R14 )2 、-N=S(=O)(R14 )2 、-P(=O)(R14 )2 、4員至7員雜環烷基、5員至7員雜環烯基、(4員至7員雜環烷基)氧基、苯基及5員或6員雜芳基， 其中該4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基經由該4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 其中該4員至7員雜環烷基、5員至7員雜環烯基及(4員至7員雜環烷基)氧基視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、-N(R9 )(R10 )及側氧基， 且 其中該C1 -C6 烷基、C2 -C4 烯基、C2 -C4 炔基及C1 -C4 烷氧基視情況經選自C3 -C4 環烷基及4員至7員雜環烷基之基團取代， 其中該4員至7員雜環烷基經由該4員至7員雜環烷基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 其中該4員至7員雜環烷基視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、-N(R9 )(R10 )及側氧基， 且 該苯基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基及-N(R9 )(R10 )， 且 該C3 -C4 環烷基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： 氰基及羥基， 且 其中該C3 -C5 環烷基及C4 -C6 環烯基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或C1 -C4 烷基， 且 其中該苯基及5員或6員雜芳基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基及-N(R9 )(R10 )， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)之化合物，其中： R4 表示氫原子或鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C6 烷基、C3 -C5 環烷基、(C1 -C2 烷氧基)-(C1 -C4 烷基)-、C1 -C4 烷氧基、C3 -C5 環烷氧基、-S(=O)2 R14 、氰基、-N(R9 )(R10 )、-N(R16 )(R17 )、-N=S(=NH)(R14 )2 、-N=S(=O)(R14 )2 、-P(=O)(R14 )2 、4員至7員雜環烷基、5員至7員雜環烯基、(4員至7員雜環烷基)側氧基及苯基， 其中該4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基經由該4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 其中該4員至7員雜環烷基、5員至7員雜環烯基及(4員至7員雜環烷基)氧基視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、-N(R9 )(R10 )及側氧基， 且其中該C1 -C6 烷基及C1 -C4 烷氧基視情況經選自C3 -C4 環烷基及4員至7員雜環烷基之基團取代， 其中該4員至7員雜環烷基經由該4員至7員雜環烷基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 其中該4員至7員雜環烷基視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、-N(R9 )(R10 )及側氧基， 且 該C3 -C4 環烷基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： 氰基及羥基， 且 其中該C3 -C5 環烷基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或C1 -C4 烷基， 且 其中該苯基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基及-N(R9 )(R10 )， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)之化合物，其中： R4 表示氫原子或鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C6 烷基、C3 -C5 環烷基、(C1 -C2 烷氧基)-(C1 -C4 烷基)-、C1 -C4 烷氧基、C3 -C5 環烷氧基、-S(=O)2 R14 、氰基、-N(R9 )(R10 )、-N(R16 )(R17 )、-N=S(=NH)(R14 )2 、-N=S(=O)(R14 )2 、4員至7員雜環烷基、5員至7員雜環烯基、(4員至7員雜環烷基)側氧基及苯基， 其中該4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基經由該4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且其中該C1 -C6 烷基及C1 -C4 烷氧基視情況經選自C3 -C4 環烷基及4員至7員雜環烷基之基團取代， 其中該4員至7員雜環烷基經由該4員至7員雜環烷基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 該C3 -C4 環烷基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： 氰基及羥基， 且 其中該C3 -C5 環烷基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或C1 -C4 烷基， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)之化合物，其中： R4 表示氫原子或氟、氯或溴原子或選自以下之基團：甲基、二級丁基、(氧雜環丁-3-基)甲基、三氟甲基、環丙基、3,3-二氟環丁基、甲氧基甲基、甲氧基、丙氧基、2-甲氧基乙氧基、(1-羥基環丙基)甲氧基、(1-氰基環丙基)甲氧基、(環氧乙烷-2-基)甲氧基、羧基甲氧基、2-三級丁氧基-2-側氧基-乙氧基、2-胺基-2-側氧基-乙氧基、環丙氧基、環丁氧基、甲磺醯基、二甲基磷醯基、氰基、硝基、羥基、(氰基甲基)(甲基)胺基、(2-羥基乙基)胺基、(2-羥基乙基)(甲基)胺基、(2-甲氧基乙基)胺基、(2-甲氧基乙基)(甲基)胺基、環丙胺基、(氧雜環丁-3-基)胺基、甲基(氧雜環丁-3-基)胺基、甲基(氧雜環戊-3-基)胺基、3-羥基氮雜環丁-1-基、2-側氧基吡咯啶-1-基、N-𠰌啉基、1,1-二氧離子基硫代𠰌啉-4-基、4-羥基-2-側氧基-吡咯啶-1-基、7-側氧基-2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-基、2,2-二甲基-2λ6 -二氮雜硫雜-1,2-二烯-1-基、[二甲基(氧離子基)-λ6 -亞硫基]胺基、甲基(四氫呋喃-3-基)胺基、四氫呋喃-3-基甲氧基、(四氫呋喃-3-基甲基)胺基、氧雜環丁-3-基、3,6-二氫-2H-哌喃-4-基、(氧雜環丁-3-基)氧基、(四氫呋喃-3-基)氧基、(四氫-2H-哌喃-3-基)氧基、(四氫-2H-哌喃-4-基)氧基及苯基， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)之化合物，其中： R4 表示氫原子或氟、氯或溴原子或選自以下之基團：甲基、二級丁基、(氧雜環丁-3-基)甲基、環丙基、3,3-二氟環丁基、甲氧基甲基、甲氧基、丙氧基、(1-羥基環丙基)甲氧基、(1-氰基環丙基)甲氧基、環丙氧基、環丁氧基、甲磺醯基、氰基、2-側氧基吡咯啶-1-基、N-𠰌啉基、1,1-二氧離子基硫代𠰌啉-4-基、4-羥基-2-側氧基-吡咯啶-1-基、7-側氧基-2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-基、2,2-二甲基-2λ6 -二氮雜硫雜-1,2-二烯-1-基、[二甲基(氧離子基)-λ6 -亞硫基]胺基、甲基(四氫呋喃-3-基)胺基、氧雜環丁-3-基、3,6-二氫-2H-哌喃-4-基、(氧雜環丁-3-基)氧基、(四氫呋喃-3-基)氧基、(四氫-2H-哌喃-3-基)氧基、(四氫-2H-哌喃-4-基)氧基及苯基， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)之化合物，其中： R5 表示氫原子或鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C4 -C6 環烯基、C1 -C6 羥烷基、C1 -C6 鹵代烷基、(C1 -C2 烷氧基)-(C1 -C6 烷基)-、C1 -C6 烷氧基、(C1 -C2 烷氧基)-(C2 -C6 烷氧基)-、C1 -C4 鹵代烷氧基、C3 -C6 環烷氧基、苯氧基、-SR14 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R14 、氰基、羥基、-N(R9 )(R10 )、-C(=O)N(R9 )(R10 )、-C(=O)R11 、-N(R12 )C(=O)R13 、-N(R12 )S(=O)2 R14 、-N=S(=NH)(R14 )2 、-N=S(=O)(R14 )2 、-P(=O)(R14 )2 、4員至7員雜環烷基、5員至7員雜環烯基、(4員至7員雜環烷基)氧基、苯基及5員或6員雜芳基， 其中該4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基經由該4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 其中該4員至7員雜環烷基、5員至7員雜環烯基及(4員至7員雜環烷基)氧基視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、-N(R9 )(R10 )及側氧基， 且其中該C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基及C1 -C6 烷氧基視情況經選自以下之基團取代： C3 -C4 環烷基、苯基及4員至7員雜環烷基， 其中該4員至7員雜環烷基經由該4員至7員雜環烷基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 其中該4員至7員雜環烷基視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、-N(R9 )(R10 )及側氧基， 且 該苯基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基及-N(R9 )(R10 )， 且 該C3 -C4 環烷基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： 氰基及羥基， 且 其中該C3 -C6 環烷基及C4 -C6 環烯基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或C1 -C4 烷基， 且 其中該苯基、苯氧基及5員或6員雜芳基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基及-N(R9 )(R10 )， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)之化合物，其中： R5 表示氫原子或鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C5 烷基、C2 -C4 烯基、C2 -C4 炔基、C3 -C5 環烷基、C4 -C5 環烯基、C1 -C4 羥烷基、C1 -C4 鹵代烷基、(C1 -C2 烷氧基)-(C1 -C4 烷基)-、C1 -C4 烷氧基、(C1 -C2 烷氧基)-(C2 -C4 烷氧基)-、C1 -C4 鹵代烷氧基、C3 -C5 環烷氧基、苯氧基、-SR14 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R14 、氰基、羥基、-N(R9 )(R10 )、-C(=O)N(R9 )(R10 )、-C(=O)R11 、-N(R12 )C(=O)R13 、-N(R12 )S(=O)2 R14 、-N=S(=NH)(R14 )2 、-N=S(=O)(R14 )2 、-P(=O)(R14 )2 、4員至7員雜環烷基、5員至7員雜環烯基、(4員至7員雜環烷基)氧基、苯基及5員或6員雜芳基， 其中該4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基經由該4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 其中該4員至7員雜環烷基、5員至7員雜環烯基及(4員至7員雜環烷基)氧基視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、-N(R9 )(R10 )及側氧基， 且其中該C1 -C5 烷基、C2 -C4 烯基、C2 -C4 炔基及C1 -C4 烷氧基視情況經選自C3 -C4 環烷基、苯基及4員至7員雜環烷基之基團取代， 其中該4員至7員雜環烷基經由該4員至7員雜環烷基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 其中該4員至7員雜環烷基視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、-N(R9 )(R10 )及側氧基， 且 該苯基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基及-N(R9 )(R10 )， 且 該C3 -C4 環烷基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： 氰基及羥基， 且 其中該C3 -C5 環烷基及C4 -C5 環烯基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或C1 -C4 烷基， 且 其中該苯基、苯氧基及5員或6員雜芳基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基及-N(R9 )(R10 )， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)之化合物，其中： R5 表示氫原子或鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C5 烷基、C3 -C5 環烷基、C1 -C4 烷氧基、C3 -C5 環烷氧基、-S(=O)2 R14 、氰基、羥基、-N(R9 )(R10 )、-C(=O)N(R9 )(R10 )、-C(=O)R11 、-N(R12 )C(=O)R13 、-N(R12 )S(=O)2 R14 、-N=S(=NH)(R14 )2 、-N=S(=O)(R14 )2 、-P(=O)(R14 )2 、4員至7員雜環烷基及(4員至7員雜環烷基)氧基， 其中該4員至7員雜環烷基經由該4員至7員雜環烷基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 其中該4員至7員雜環烷基及(4員至7員雜環烷基)氧基視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、-N(R9 )(R10 )及側氧基， 且其中該C1 -C5 烷基、C1 -C4 烷氧基視情況經選自C3 -C4 環烷基、苯基及4員至7員雜環烷基之基團取代， 其中該4員至7員雜環烷基經由該4員至7員雜環烷基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 其中該4員至7員雜環烷基視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、-N(R9 )(R10 )及側氧基， 且 該苯基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基及-N(R9 )(R10 )， 且 該C3 -C4 環烷基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： 氰基及羥基， 且 其中該C3 -C5 環烷基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或C1 -C4 烷基， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)之化合物，其中： R5 表示氫原子或鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C5 烷基、C3 -C5 環烷基、C1 -C4 烷氧基、C3 -C5 環烷氧基、-S(=O)2 R14 、氰基、羥基、-N(R9 )(R10 )、4員至7員雜環烷基及(4員至7員雜環烷基)氧基， 其中該4員至7員雜環烷基經由該4員至7員雜環烷基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)之化合物，其中： R5 表示氫原子或氟、氯或溴原子或選自以下之基團：甲基、環丙基、甲氧基、丙氧基、環丙氧基、甲磺醯基、氰基、羥基、氧雜環丁-3-基及氧雜環丁-3-基氧基， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)之化合物，其中： R6 表示氫原子或氟原子或選自以下之基團：C1 -C4 烷基、C1 -C4 羥烷基、C1 -C4 烷氧基、羥基及側氧基， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)之化合物，其中： R6 表示氫原子或選自以下之基團：C1 -C4 烷基及C1 -C4 羥烷基， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)之化合物，其中： R6 表示氫原子或選自以下之基團：甲基及羥甲基， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)之化合物，其中： R7 表示氫原子或鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基及羥基， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)之化合物，其中： R7 表示氫原子或氟原子或選自以下之基團：甲基、乙基、甲氧基及羥基， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)之化合物，其中： R7 表示氫原子或鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基、羥基及氰基， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)之化合物，其中： R7 表示氫原子或鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C4 烷基及羥基， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)之化合物，其中： R7 表示氫原子或氟原子或選自以下之基團：乙基、乙基及羥基， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)之化合物，其中： R8 表示選自甲基及乙基之基團， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)之化合物，其中： R8 表示甲基， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)之化合物，其中： R8 表示乙基， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)之化合物，其中： R9 及R10 在每次出現時獨立地表示氫原子或選自以下之基團：C1 -C4 烷基、C2 -C4 羥烷基、N≡C-(C1 -C4 烷基)-、(C1 -C4 烷氧基)-(C2 -C4 烷基)-、C3 -C4 環烷基及C2 -C4 鹵代烷基， 或 R9 及R10 與其所連接之氮一起表示含氮4員至7員雜環烷基， 其中該含氮4員至7員雜環烷基視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C4 烷基、C3 -C4 環烷基、羥基及側氧基， 或兩個與該含氮4員至7員雜環烷基之同一碳原子連接的取代基，連同其所連接之該碳原子一起表示4員至7員雜環烷基， 其中該4員至7員雜環烷基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C4 烷基、C3 -C4 環烷基、C1 -C4 鹵代烷基、羥基及側氧基， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)之化合物，其中： R9 及R10 在每次出現時獨立地表示氫原子或選自以下之基團：C1 -C4 烷基、C2 -C4 羥烷基、N≡C-(C1 -C4 烷基)-、(C1 -C4 烷氧基)-(C2 -C4 烷基)-、C3 -C4 環烷基及C2 -C4 鹵代烷基， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)之化合物，其中： R9 及R10 在每次出現時獨立地表示氫原子或選自以下之基團：C1 -C4 烷基、C2 -C4 羥烷基、N≡C-(C1 -C4 烷基)-、(C1 -C4 烷氧基)-(C2 -C4 烷基)-及C3 -C4 環烷基， 或 R9 及R10 與其所連接之氮一起表示含氮4員至7員雜環烷基， 其中該含氮4員至7員雜環烷基視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C4 烷基、C3 -C4 環烷基、羥基及側氧基， 或兩個與該含氮4員至7員雜環烷基之同一碳原子連接的取代基，連同其所連接之該碳原子一起表示4員至7員雜環烷基， 其中該4員至7員雜環烷基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C4 烷基、C3 -C4 環烷基、C1 -C4 鹵代烷基、羥基及側氧基， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)之化合物，其中： R9 及R10 在每次出現時獨立地表示氫原子或選自以下之基團：C1 -C4 烷基、C2 -C4 羥烷基、N≡C-(C1 -C4 烷基)-、(C1 -C4 烷氧基)-(C2 -C4 烷基)-及C3 -C4 環烷基， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)之化合物，其中： R9 及R10 在每次出現時獨立地表示氫原子或選自以下之基團：C1 -C4 烷基、C2 -C4 羥烷基、N≡C-(C1 -C4 烷基)-、(C1 -C4 烷氧基)-(C2 -C4 烷基)-及C3 -C4 環烷基， 或 R9 及R10 與其所連接之氮一起表示含氮4員至7員雜環烷基， 其中該含氮4員至7員雜環烷基視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C4 烷基、羥基及側氧基， 或兩個與該含氮4員至7員雜環烷基之同一碳原子連接的取代基，連同其所連接之該碳原子一起表示4員至7員雜環烷基， 其中該4員至7員雜環烷基視情況經C1 -C4 烷基取代一次或兩次， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)之化合物，其中： R9 及R10 與其所連接之氮一起表示含氮4員至7員雜環烷基， 其中該含氮4員至7員雜環烷基視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C4 烷基、羥基及側氧基， 或兩個與該含氮4員至7員雜環烷基之同一碳原子連接的取代基，連同其所連接之該碳原子一起表示4員至7員雜環烷基， 其中該4員至7員雜環烷基視情況經C1 -C4 烷基取代一次或兩次， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)之化合物，其中： R9 及R10 在每次出現時獨立地表示氫原子或選自以下之基團：C1 -C4 烷基、(C1 -C4 烷氧基)-(C2 -C4 烷基)-、C3 -C4 環烷基及C2 -C4 鹵代烷基， 或 R9 及R10 與其所連接之氮一起表示含氮4員至7員雜環烷基， 其中該含氮4員至7員雜環烷基視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C4 烷基、C3 -C4 環烷基、羥基及側氧基， 或兩個與該含氮4員至7員雜環烷基之同一碳原子連接的取代基，連同其所連接之該碳原子一起表示4員至7員雜環烷基， 其中該4員至7員雜環烷基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C4 烷基、C3 -C4 環烷基、C1 -C4 鹵代烷基、羥基及側氧基， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)之化合物，其中： R9 及R10 在每次出現時獨立地表示氫原子或選自以下之基團：C1 -C4 烷基、(C1 -C4 烷氧基)-(C2 -C4 烷基)-、C3 -C4 環烷基及C2 -C4 鹵代烷基， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)之化合物，其中： R9 及R10 與其所連接之氮一起表示含氮4員至7員雜環烷基， 其中該含氮4員至7員雜環烷基視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C4 烷基、C3 -C4 環烷基、羥基及側氧基， 或兩個與該含氮4員至7員雜環烷基之同一碳原子連接的取代基，連同其所連接之該碳原子一起表示4員至7員雜環烷基， 其中該4員至7員雜環烷基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C4 烷基、C3 -C4 環烷基、C1 -C4 鹵代烷基、羥基及側氧基， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)之化合物，其中： R9 及R10 在每次出現時獨立地表示氫原子或C1 -C4 烷基， 或 R9 及R10 與其所連接之氮一起表示含氮4員至7員雜環烷基， 其中該含氮4員至7員雜環烷基視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C4 烷基、C3 -C4 環烷基、羥基及側氧基， 或兩個與該含氮4員至7員雜環烷基之同一碳原子連接的取代基，連同其所連接之該碳原子一起表示4員至7員雜環烷基， 其中該4員至7員雜環烷基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C4 烷基、C3 -C4 環烷基、C1 -C4 鹵代烷基、羥基及側氧基， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)之化合物，其中： R9 及R10 在每次出現時獨立地表示氫原子或C1 -C4 烷基， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)之化合物，其中： R9 及R10 在每次出現時獨立地表示氫原子或甲基， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)之化合物，其中： R9 及R10 在每次出現時獨立地表示氫原子或C1 -C4 烷基， 或 R9 及R10 與其所連接之氮一起表示含氮4員至7員雜環烷基， 其中該含氮4員至7員雜環烷基視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C4 烷基、羥基及側氧基， 或兩個與該含氮4員至7員雜環烷基之同一碳原子連接的取代基，連同其所連接之該碳原子一起表示4員至7員雜環烷基， 其中該4員至7員雜環烷基視情況經C1 -C4 烷基取代一次或兩次， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)之化合物，其中： R9 及R10 與其所連接之氮一起表示含氮4員至7員雜環烷基， 其中該含氮4員至7員雜環烷基視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C4 烷基、羥基及側氧基， 或兩個與該含氮4員至7員雜環烷基之同一碳原子連接的取代基，連同其所連接之該碳原子一起表示4員至7員雜環烷基， 其中該4員至7員雜環烷基視情況經C1 -C4 烷基取代一次或兩次， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)之化合物，其中： R11 表示氫原子或選自以下之基團：C1 -C4 烷基及C1 -C4 鹵代烷基， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)之化合物，其中： R11 表示選自C1 -C4 烷基及C1 -C4 鹵代烷基之基團， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)之化合物，其中： R11 表示選自甲基及三氟甲基之基團， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)之化合物，其中： R11 表示甲基， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)之化合物，其中： R11 表示氫原子或選自以下之基團：C1 -C4 烷基、C1 -C4 羥烷基、C1 -C4 鹵代烷基、苯基及5員或6員雜芳基， 其中該苯基及5員或6員雜芳基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基及-N(R9 )(R10 )， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)之化合物，其中： R11 表示氫原子或C1 -C4 鹵代烷基， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)之化合物，其中： R11 表示C1 -C4 鹵代烷基， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)之化合物，其中： R11 表示三氟甲基， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)之化合物，其中： R12 表示氫原子或C1 -C4 烷基， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)之化合物，其中： R12 表示氫原子， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)之化合物，其中： R13 表示氫原子或選自以下之基團：C1 -C6 烷基、苯基及5員或6員雜芳基， 其中該苯基及5員或6員雜芳基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基及-N(R9 )(R10 )， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)之化合物，其中： R13 表示氫原子或選自以下之基團：C1 -C4 烷基、苯基及5員或6員雜芳基， 其中該苯基及5員或6員雜芳基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基及-N(R9 )(R10 )， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)之化合物，其中： R13 表示苯基， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)之化合物，其中： R14 表示選自C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、C3 -C6 環烷基、苯基及5員或6員雜芳基， 其中該苯基及5員或6員雜芳基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基及-N(R9 )(R10 )， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)之化合物，其中： R14 表示選自C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵代烷基、C3 -C5 環烷基、苯基及5員或6員雜芳基， 其中該苯基及5員或6員雜芳基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基及-N(R9 )(R10 )， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)之化合物，其中： R14 表示選自C1 -C4 烷基及苯基之基團， 其中該苯基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基及-N(R9 )(R10 )， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)之化合物，其中： R14 表示選自C1 -C4 烷基及苯基之基團， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)之化合物，其中： R14 表示選自甲基及苯基之基團， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)之化合物，其中： R15 表示氫原子或C1 -C4 烷基， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)之化合物，其中： R16 表示氫原子或選自以下之基團：C1 -C4 烷基、C3 -C4 環烷基及C2 -C4 鹵代烷基， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)之化合物，其中： R16 表示氫原子或C1 -C4 烷基， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)之化合物，其中： R17 表示4員至7員雜環烷基， 其中該4員至7員雜環烷基視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C6 烷基、C3 -C4 環烷基、C1 -C4 烷氧基、羥基及側氧基， 且 其中該4員至7員雜環烷基經由該4員至7員雜環烷基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)之化合物，其中： R17 表示4員至7員雜環烷基， 其中該4員至7員雜環烷基視情況經C1 -C4 烷基取代一次或兩次， 且 其中該4員至7員雜環烷基經由該4員至7員雜環烷基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)之化合物，其中： R17 表示4員至7員雜環烷基， 其中該4員至7員雜環烷基經由該4員至7員雜環烷基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽，及其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)之化合物，其中： R18 表示氫原子或選自以下之基團：甲基及乙基， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)之化合物，其中： R18 表示氫原子或甲基， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)之化合物，其中： R19 表示氫原子或選自以下之基團：甲基及乙基， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)之化合物，其中： R19 表示氫原子或甲基， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)之化合物，其中： R20 表示(4員至7員雜環烷基)-(C1 -C4 烷基)-基團， 其中該基團之該(4員至7員雜環烷基)部分視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C6 烷基、C3 -C4 環烷基、C1 -C4 烷氧基、羥基及側氧基， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)之化合物，其中： R20 表示(4員至7員雜環烷基)-(C1 -C4 烷基)-基團， 其中該基團之該(4員至7員雜環烷基)部分視情況經C1 -C4 烷基取代一次或兩次， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)之化合物，其中： R20 表示(4員至7員雜環烷基)-(C1 -C4 烷基)-基團， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)之化合物，其中： m表示選自1、2及3之整數， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)之化合物，其中： m表示選自1及2之整數， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)之化合物，其中： m表示選自1及3之整數， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)之化合物，其中： m表示選自2及3之整數， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)之化合物，其中： m表示整數1， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)之化合物，其中： m表示2之整數， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)之化合物，其中： m表示整數3， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)之化合物，其中： n表示選自1、2及3之整數， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)之化合物，其中： n表示選自1及2之整數， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)之化合物，其中： n表示選自1及3之整數， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)之化合物，其中： n表示選自2及3之整數， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)之化合物，其中： n表示整數1， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)之化合物，其中： n表示整數2， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)之化合物，其中： n表示整數3， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)之化合物，其中： R1 表示選自氰基及-C(=O)NH2 之基團， R2 表示5員至10員雜芳基， 該5員至10員雜芳基經由該5員至10員雜芳基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且其中5員至10員雜芳基視情況經選自C1 -C4 烷基及苯基之基團取代， 其中該苯基視情況經C1 -C2 烷基取代， R3 表示氫原子或鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C6 烷基及氰基， R4 表示氫原子或選自以下之基團：-N(R9 )(R10 )及(4員至7員雜環烷基)氧基， R5 表示氫原子， R6 表示氫原子， R7 表示氫原子， R8 表示甲基， R9 及R10 在每次出現時獨立地表示氫原子或選自以下之基團：C1 -C4 烷基、C2 -C4 羥烷基及(C1 -C4 烷氧基)-(C2 -C4 烷基)-， 且 n表示整數2， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)之化合物，其中： R1 表示選自氰基及-C(=O)NH2 之基團， R2 表示選自以下之基團：1,2,4-㗁二唑-5-基、1H-吡唑-3-基及1,3-苯并㗁唑-2-基， 該基團視情況經選自C1 -C4 烷基及苯基之基團取代， 其中該苯基視情況經C1 -C2 烷基取代， R3 表示氫原子或氟原子或選自以下之基團：甲基及氰基， R4 表示氫原子或選自以下之基團：(2-羥乙基)胺基、(2-羥乙基)(甲基)胺基、(2-甲氧基乙基)胺基及(四氫呋喃-3-基)氧基， R5 表示氫原子， R6 表示氫原子， R7 表示氫原子， R8 表示甲基， 且 n表示整數2， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)之化合物，其中： R1 表示選自氰基及-C(=O)NH2 之基團， R2 表示選自以下之基團：1,2,4-㗁二唑-5-基、1H-吡唑-3-基及1,3-苯并㗁唑-2-基， 該基團視情況經選自甲基及苯基之基團取代， 其中該苯基視情況經甲基取代， R3 表示氫原子或氟原子或選自以下之基團：甲基及氰基， R4 表示氫原子或選自以下之基團：(2-羥乙基)胺基、(2-羥乙基)(甲基)胺基、(2-甲氧基乙基)胺基及(四氫呋喃-3-基)氧基， R5 表示氫原子， R6 表示氫原子， R7 表示氫原子， R8 表示甲基， 且 n表示整數2， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)之化合物，其中： R1 表示選自氰基及-C(=O)NH2 之基團， R2 表示選自以下之基團：1,2,4-㗁二唑-5-基、1H-吡唑-3-基及1,3-苯并㗁唑-2-基， 該基團經選自甲基及苯基之基團取代， 其中該苯基經甲基取代， R3 表示氫原子或氟原子或選自以下之基團：甲基及氰基， R4 表示氫原子或選自以下之基團：(2-羥乙基)胺基、(2-羥乙基)(甲基)胺基、(2-甲氧基乙基)胺基及(四氫呋喃-3-基)氧基， R5 表示氫原子， R6 表示氫原子， R7 表示氫原子， R8 表示甲基， 且 n表示整數2， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)之化合物，其中： R1 表示選自氰基及-C(=O)NH2 之基團， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)之化合物，其中： R2 表示5員至10員雜芳基， 該5員至10員雜芳基經由該5員至10員雜芳基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且其中5員至10員雜芳基視情況經選自C1 -C4 烷基及苯基之基團取代， 其中該苯基視情況經C1 -C2 烷基取代， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)之化合物，其中： R2 表示選自以下之基團：1,2,4-㗁二唑-5-基、1H-吡唑-3-基及1,3-苯并㗁唑-2-基， 該基團視情況經選自C1 -C4 烷基及苯基之基團取代， 其中該苯基視情況經C1 -C2 烷基取代， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)之化合物，其中： R2 表示選自以下之基團：1,2,4-㗁二唑-5-基、1H-吡唑-3-基及1,3-苯并㗁唑-2-基， 該基團視情況經選自甲基及苯基之基團取代， 其中該苯基視情況經甲基取代， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)之化合物，其中： R2 表示選自以下之基團：1,2,4-㗁二唑-5-基、1H-吡唑-3-基及1,3-苯并㗁唑-2-基， 該基團經選自甲基及苯基之基團取代， 其中該苯基經甲基取代， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)之化合物，其中： R3 表示氫原子或鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C6 烷基及氰基， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)之化合物，其中： R3 表示氫原子或氟原子或選自以下之基團：甲基及氰基， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)之化合物，其中： R4 表示氫原子或選自以下之基團：-N(R9 )(R10 )及(4員至7員雜環烷基)氧基， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)之化合物，其中： R4 表示氫原子或選自以下之基團：(2-羥乙基)胺基、(2-羥乙基)(甲基)胺基、(2-甲氧基乙基)胺基及(四氫呋喃-3-基)氧基， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)之化合物，其中： R5 表示氫原子， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)之化合物，其中： R6 表示氫原子， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)之化合物，其中： R7 表示氫原子， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)之化合物，其中： R9 及R10 在每次出現時獨立地表示氫原子或選自以下之基團：C1 -C4 烷基、C2 -C4 羥烷基及(C1 -C4 烷氧基)-(C2 -C4 烷基)-， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在第一態樣之另一特定實施例中，本發明涵蓋標題「本發明之第一態樣之另一實施例」下之上文所提及實施例中之兩者或多於兩者的組合。
在第一態樣之另一特定實施例中，本發明涵蓋上文所提及實施例中之兩者或多於兩者的組合。
本發明涵蓋上述通式(I)之化合物之本發明之任何實施例或態樣內的任何子組合。
本發明涵蓋下文本文實例部分中所揭示之通式(I)之化合物。
本發明之通式(I)之化合物可如本文所描述，藉由熟習此項技術者已知之任何方法轉化為任何鹽，較佳為醫藥學上可接受之鹽。類似地，本發明之通式(I)之化合物之任何鹽可藉由熟習此項技術者已知之任何方法轉化為游離化合物。
本發明之通式(I)化合物顯示尚未預測到之寶貴的藥理學作用範圍。已出乎意料地發現，本發明之化合物可有效抑制DGKα且因此該等化合物可用於治療或預防人類及動物中之疾病，較佳具有免疫反應調節異常之病況，尤其與異常DGKα信號傳導相關聯之癌症或其他病症。
特別適於用本發明之DGKα抑制劑治療之病症及病況為液體及實體腫瘤，諸如乳癌、呼吸道癌、腦癌、生殖器官癌、消化道癌、泌尿道癌、眼癌、肝癌、皮膚癌、頭頸部癌、甲狀腺癌、甲狀旁腺癌及其遠處轉移。彼等病症亦包括淋巴瘤、肉瘤及白血病。
乳癌實例包括(但不限於)三陰性乳癌、侵襲性乳腺管癌、侵襲性小葉癌、乳腺管原位癌及小葉原位癌。
呼吸道癌之實例包括(但不限於)小細胞肺癌及非小細胞肺癌，以及支氣管腺瘤及胸膜肺母細胞瘤。
腦癌之實例包括(但不限於)腦幹及下丘腦神經膠質瘤、小腦及大腦星形細胞瘤、神經膠母細胞瘤、神經管母細胞瘤、室管膜瘤以及神經外胚層及松果體腫瘤。
男性生殖器官腫瘤包括(但不限於)前列腺癌及睾丸癌。
女性生殖器官腫瘤包括(但不限於)子宮內膜癌、子宮頸癌、卵巢癌、陰道癌及外陰癌以及子宮肉瘤。
卵巢癌之實例包括(但不限於)漿液性腫瘤、子宮內膜樣腫瘤、黏液性囊腺癌、粒層細胞腫瘤、塞-萊二氏細胞瘤(Sertoli-Leydig cell tumour)及卵巢男胚瘤。
子宮頸癌之實例包括(但不限於)鱗狀細胞癌、腺癌、腺鱗癌、小細胞癌、神經內分泌腫瘤、玻璃細胞癌及絨毛腺腺癌。
消化道腫瘤包括(但不限於)肛門癌、結腸癌、結腸直腸癌、食道癌、膽囊癌、胃癌、胰臟癌、直腸癌、小腸癌及唾液腺癌。
食道癌之實例包括(但不限於)食道細胞癌及腺癌，以及鱗狀細胞癌、平滑肌肉瘤、惡性黑色素瘤、橫紋肌肉瘤及淋巴瘤。
胃癌之實例包括(但不限於)腸型及彌漫型胃腺癌。
胰臟癌之實例包括(但不限於)導管腺癌、腺鱗癌及胰臟內分泌腫瘤。
泌尿道腫瘤包括(但不限於)膀胱癌、陰莖癌、腎癌、腎盂癌、輸尿管癌、尿道癌及人類乳頭狀腎癌。
腎癌之實例包括(但不限於)腎細胞癌、尿道上皮細胞癌、近腎小球細胞瘤(腎素瘤)、血管肌脂瘤、腎臟嗜酸性腺瘤、貝里尼管癌(Bellini duct carcinoma)、腎透明細胞肉瘤、中胚層腎瘤及威耳姆氏瘤(Wilms' tumour)。
膀胱癌之實例包括(但不限於)移行細胞癌、鱗狀細胞癌、腺癌、肉瘤及小細胞癌。
眼癌包括(但不限於)眼內黑色素瘤及視網膜母細胞瘤。
肝癌之實例包括但不限於肝細胞癌(有或無纖維層變異之肝細胞癌)、膽管癌(肝內膽管癌)及混合型肝細胞膽管癌。
皮膚癌包括(但不限於)鱗狀細胞癌、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、惡性黑色素瘤、梅克爾細胞皮膚癌(Merkel cell skin cancer)及非黑色素瘤皮膚癌。
頭頸癌包括(但不限於)頭頸部鱗狀細胞癌、喉癌、下咽癌、鼻咽癌、口咽癌、唾液腺癌、唇及口腔癌及鱗狀細胞癌。
淋巴瘤包括(但不限於) AIDS相關淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma)、皮膚T細胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)、霍奇金氏病及中樞神經系統之淋巴瘤。
肉瘤包括但不限於軟組織肉瘤、骨肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤、淋巴肉瘤及橫紋肌肉瘤。
白血病包括(但不限於)急性骨髓性白血病、急性淋巴母細胞白血病、慢性淋巴球性白血病、慢性骨髓性白血病及毛細胞白血病。
如通篇本文中所述之術語「治療(treating/treatment)」習知地用於例如管理或照護個體以達到對抗、減緩、減少、緩解及/或改善疾病或病症(諸如癌瘤)之病況之目的。
本發明之化合物尤其可用於治療及防止(亦即預防)腫瘤生長及轉移，尤其係所有適應症及階段之實體腫瘤(腫瘤生長得到或未得到預治療)。
一般而言，化學治療劑及/或抗癌劑與本發明之化合物或醫藥組合物組合使用將用於： 1.相較於單獨投與任一藥劑，產生了減少腫瘤生長或甚至消除腫瘤之較佳功效， 2.使得所投與之化學治療劑的投與量更少， 3.相比於使用單一藥劑化學療法及某些其他組合療法所觀測到的，提供在患者中耐受性良好且有害藥理學併發症更少之化學治療性治療， 4.為哺乳動物(尤其人類)之較寬範圍的不同癌症類型提供治療， 5.在所治療的患者中，提供較高反應率， 6.相較於標準化學治療療法，使所治療的患者獲得較長存活時間， 7.使得腫瘤進展時間延長，及/或 8.相較於其他癌症藥劑組合產生拮抗作用之已知情形，產生至少與單獨使用之藥劑一樣好的功效及耐受性結果。
另外，本發明之通式(I)之化合物亦可與放射療法及/或手術干預組合使用。
在本發明之另一實施例中，本發明之通式(I)之化合物與輻射組合使用：亦即輻射治療藉由誘導腫瘤細胞死亡及隨後將腫瘤新抗原呈現為腫瘤反應性T細胞而使癌症對抗腫瘤免疫反應敏感。由於DGKα增強T細胞之抗原特異性活化，相比於單獨的放射治療，總體效果引起更強的癌細胞侵襲。
因此，本發明亦提供一種殺死腫瘤之方法，其中在投與一或多種本發明之化合物之前採用習知放射療法。
本發明之化合物可以單一醫藥劑之形式或與一或多種其他醫藥學上活性之成分組合投與，其中該組合不會引起不可接受之不良作用。本發明亦涵蓋此類醫藥組合。舉例而言，本發明之化合物可以與以下組合：
131I-chTNT、阿巴瑞克(abarelix)、玻瑪西尼(abemaciclib)、阿比特龍(abiraterone)、阿卡替尼(acalabrutinib)、阿柔比星(aclarubicin)、阿達木單抗(adalimumab)、曲妥珠單抗-美坦新偶聯物(ado-trastuzumab emtansine)、阿法替尼(afatinib)、阿柏西普(aflibercept)、阿地白介素(aldesleukin)、艾樂替尼(alectinib)、阿侖單抗(alemtuzumab)、阿侖膦酸(alendronic acid)、亞利崔托寜(alitretinoin)、六甲蜜胺(altretamine)、阿米福汀(amifostine)、胺魯米特(aminoglutethimide)、胺基乙醯丙酸己酯、胺柔比星(amrubicin)、安吖啶(amsacrine)、阿那曲唑(anastrozole)、安西司亭(ancestim)、茴香腦二硫雜環戊二烯硫酮(anethole dithiolethione)、雷星.阿奈妥單抗(anetumab ravtansine)、血管收縮素II、抗凝血酶III、阿帕魯胺(apalutamide)、阿瑞匹坦(aprepitant)、阿西莫單抗(arcitumomab)、阿格拉賓(arglabin)、三氧化二砷、天冬醯胺酶、阿特珠單抗(atezolizumab)、阿維魯單抗(avelumab)、西卡思羅(axicabtagene ciloleucel)、阿西替尼(axitinib)、阿紮胞苷(azacitidine)、巴利昔單抗(basiliximab)、貝洛替康(belotecan)、苯達莫司汀(bendamustine)、貝索單抗(besilesomab)、貝林諾他(belinostat)、貝伐單抗(bevacizumab)、貝瑟羅汀(bexarotene)、比卡魯胺(bicalutamide)、比生群(bisantrene)、博萊黴素(bleomycin)、布林莫單抗(blinatumomab)、硼替佐米(bortezomib)、伯舒替尼(bosutinib)、布舍瑞林(buserelin)、貝倫妥單抗維多汀(brentuximab vedotin)、布加替尼(brigatinib)、硫酸布他卡因(busulfan)、卡巴他賽(cabazitaxel)、卡博替尼(cabozantinib)、降鈣素(calcitonine)、亞葉酸鈣、左亞葉酸鈣、卡培他濱(capecitabine)、卡羅單抗(capromab)、卡馬西平卡鉑(carbamazepine carboplatin)、卡波醌(carboquone)、卡非佐米(carfilzomib)、卡莫氟(carmofur)、卡莫司汀(carmustine)、卡托莫西單抗(catumaxomab)、塞內昔布(celecoxib)、西莫介白素(celmoleukin)、色瑞替尼(ceritinib)、西妥昔單抗(cetuximab)、氯芥苯丁酸(chlorambucil)、氯地孕酮(chlormadinone)、雙氯乙基甲胺(chlormethine)、西多福韋(cidofovir)、西那卡塞(cinacalcet)、順鉑(cisplatin)、克拉屈濱(cladribine)、氯膦酸(clodronic acid)、氯法拉濱(clofarabine)、考比替尼(cobimetinib)、考班昔布(copanlisib)、克立他酶(crisantaspase)、克唑替尼(crizotinib)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、環丙孕酮(cyproterone)、阿糖胞苷(cytarabine)、達卡巴嗪(dacarbazine)、放線菌素D(dactinomycin)、達土木單抗(daratumumab)、阿法達貝泊汀(darbepoetin alfa)、達拉菲尼(dabrafenib)、達沙替尼(dasatinib)、道諾黴素(daunorubicin)、地西他濱(decitabine)、地加瑞克(degarelix)、地尼白介素迪夫托斯(denileukin diftitox)、德諾單抗(denosumab)、地普奧肽(depreotide)、德舍瑞林(deslorelin)、衛康醇(dianhydrogalactitol)、右雷佐生(dexrazoxane)、二溴螺氯銨(dibrospidium chloride)、衛康醇(dianhydrogalactitol)、雙氯芬酸(diclofenac)、迪奴圖單抗(dinutuximab)、多西他賽(docetaxel)、多拉司瓊(dolasetron)、脫氧氟尿苷(doxifluridine)、小紅莓(doxorubicin)、小紅莓+雌酮、屈大麻酚(dronabinol)、德瓦魯單抗(durvalumab)、艾庫組單抗(eculizumab)、依決洛單抗(edrecolomab)、依利醋銨(elliptinium acetate)、埃羅妥珠單抗(elotuzumab)、艾曲波帕(eltrombopag)、恩西地替尼(enasidenib)、內皮生長抑素(endostatin)、依諾他濱(enocitabine)、恩雜魯胺(enzalutamide)、表柔比星(epirubicin)、環硫雄醇(epitiostanol)、阿法依泊汀(epoetin alfa)、倍他依泊汀(epoetin beta)、澤塔依伯汀(epoetin zeta)、依鉑(eptaplatin)、艾日布林(eribulin)、埃羅替尼(erlotinib)、埃索美拉唑(esomeprazole)、雌二醇(estradiol)、雌氮芥(estramustine)、炔雌醇(ethinylestradiol)、依託泊苷(etoposide)、依維莫司(everolimus)、依西美坦(exemestane)、法屈唑(fadrozole)、芬太尼(fentanyl)、非格司亭(filgrastim)、氟甲睪酮(fluoxymesterone)、氟尿苷(floxuridine)、氟達拉賓(fludarabine)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、氟他胺(flutamide)、醛葉酸(folinic acid)、福美司坦(formestane)、福沙匹坦(fosaprepitant)、福莫司汀(fotemustine)、氟維司群(fulvestrant)、釓布醇(gadobutrol)、釓特醇(gadoteridol)、釓特酸葡甲胺(gadoteric acid meglumine)、釓弗塞胺(gadoversetamide)、釓塞酸(gadoxetic acid)、硝酸鎵、加尼瑞克(ganirelix)、吉非替尼(gefitinib)、吉西他濱(gemcitabine)、吉妥珠單抗(gemtuzumab)、麩卡匹酶(Glucarpidase)、氧化型谷胱甘肽(glutoxim)、GM-CSF、戈舍瑞林(goserelin)、格拉司瓊(granisetron)、粒細胞群落刺激因子(granulocyte colony stimulating factor)、組織胺二鹽酸鹽(histamine dihydrochloride)、組胺瑞林(histrelin)、羥基脲(hydroxycarbamide)、I-125粒種(I-125 seed)、蘭索拉唑(lansoprazole)、伊班膦酸(ibandronic acid)、替伊莫單抗泰澤坦(ibritumomab tiuxetan)、依魯替尼(ibrutinib)、艾達黴素(idarubicin)、異環磷醯胺(ifosfamide)、伊馬替尼(imatinib)、咪喹莫特(imiquimod)、英丙舒凡(improsulfan)、吲地司瓊(indisetron)、英卡膦酸(incadronic acid)、巨大戟醇甲基丁烯酸酯(ingenol mebutate)、奧英妥珠單抗奧佐米星(inotuzumab ozogamicin)、干擾素α、干擾素β、干擾素γ、碘比醇(iobitridol)、碘苄胍(iobenguane)(123I)、碘美普爾(iomeprol)、伊匹單抗(ipilimumab)、伊立替康(irinotecan)、伊曲康唑(Itraconazole)、伊沙匹隆(ixabepilone)、依薩佐米(ixazomib)、蘭瑞肽(lanreotide)、蘭索拉唑(lansoprazole)、拉帕替尼(lapatinib)、艾索膽鹼(Iasocholine)、來那度胺(lenalidomide)、樂伐替尼(lenvatinib)、來格司亭(lenograstim)、香菇多糖(lentinan)、來曲唑(letrozole)、亮丙瑞林(leuprorelin)、左旋咪唑(levamisole)、左炔諾孕酮(levonorgestrel)、左旋甲狀腺素鈉(levothyroxine sodium)、麥角乙脲(lisuride)、洛鉑(lobaplatin)、洛莫司汀(lomustine)、氯尼達明(lonidamine)、鎦氧奧曲肽(lutetium Lu 177 dotatate)、馬索羅酚(masoprocol)、甲羥孕酮(medroxyprogesterone)、甲地孕酮(megestrol)、美拉胂醇(melarsoprol)、美法侖(melphalan)、美雄烷(mepitiostane)、巰基嘌呤(mercaptopurine)、美司鈉(mesna)、美沙酮(methadone)、甲胺喋呤(methotrexate)、甲氧沙林(methoxsalen)、胺基乙醯丙酸甲酯(methylaminolevulinate)、甲基潑尼龍(methylprednisolone)、甲基睪固酮(methyltestosterone)、甲酪胺酸(metirosine)、米哚妥林(midostaurin)、米伐木肽(mifamurtide)、米替福新(miltefosine)、米鉑(miriplatin)、二溴甘露醇(mitobronitol)、丙脒腙(mitoguazone)、二溴衛矛醇(mitolactol)、絲裂黴素(mitomycin)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、莫格利珠單抗(mogamulizumab)、莫拉司亭(molgramostim)、莫哌達醇(mopidamol)、嗎啡鹼鹽酸鹽、嗎啡鹼硫酸鹽、mvasi、大麻隆(nabilone)、納比系莫耳(nabiximols)、那法瑞林(nafarelin)、納洛酮(naloxone) + 戊唑星(pentazocine)、納曲酮(naltrexone)、那托司亭(nartograstim)、萊西單抗(necitumumab)、奈達鉑(nedaplatin)、奈拉濱(nelarabine)、來那替尼(neratinib)、奈立膦酸(neridronic acid)、奈妥吡坦(netupitant)/帕洛諾司瓊(palonosetron)、納武單抗(nivolumab)、噴曲肽(pentetreotide)、尼羅替尼(nilotinib)、尼魯米特(nilutamide)、尼莫唑(nimorazole)、尼妥珠單抗(nimotuzumab)、尼莫司汀(nimustine)、尼達尼布(nintedanib)、尼拉帕尼(niraparib)、二胺硝吖啶(nitracrine)、納武單抗、奧比珠單抗(obinutuzumab)、奧曲肽(octreotide)、奧法木單抗(ofatumumab)、奧拉帕尼(olaparib)、奧拉單抗(olaratumab)、奧馬他辛美匹辛雷(omacetaxine mepesuccinate)、奧美拉唑(omeprazole)、昂丹司瓊(ondansetron)、奧普瑞介白素(oprelvekin)、奧古蛋白(orgotein)、奧瑞洛替莫德(orilotimod)、奧希替尼(osimertinib)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、羥考酮(oxycodone)、羥次甲氫龍(oxymetholone)、奧佐米星(ozogamicine)、p53基因療法、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、帕博西尼(palbociclib)、帕利夫明(palifermin)、鈀-103粒種、帕洛諾司瓊(palonosetron)、帕米膦酸(pamidronic acid)、帕尼單抗(panitumumab)、帕比諾他(panobinostat)、泮托拉唑(pantoprazole)、帕唑帕尼(pazopanib)、培門冬酶(pegaspargase)、PEG-依泊汀β (甲氧基PEG-依泊汀β)、派姆單抗(pembrolizumab)、派非格司亭(pegfilgrastim)、聚乙二醇化干擾素α-2b、培美曲塞(pemetrexed)、戊唑星(pentazocine)、噴司他汀(pentostatin)、培洛黴素(peplomycin)、全氟正丁烷(Perflubutane)、培磷醯胺(perfosfamide)、帕妥珠單抗(Pertuzumab)、畢西巴尼(picibanil)、匹魯卡品(pilocarpine)、吡柔比星(pirarubicin)、匹蒽醌(pixantrone)、普樂沙福(plerixafor)、普卡黴素(plicamycin)、聚胺葡糖(poliglusam)、聚磷酸雌二醇(polyestradiol phosphate)、聚乙烯吡咯啶酮(polyvinylpyrrolidone)+玻尿酸鈉(sodium hyaluronate)、多醣-K、泊利度胺(pomalidomide)、普納替尼(ponatinib)、卟吩姆鈉(porfimer sodium)、普拉曲沙(pralatrexate)、潑尼氮芥(prednimustine)、普賴松(prednisone)、丙卡巴肼(procarbazine)、丙考達唑(procodazole)、普萘洛爾(propranolol)、喹高利特(quinagolide)、雷貝拉唑(rabeprazole)、拉克莫單抗(racotumomab)、鐳-223氯化物、拉多替尼(radotinib)、雷洛昔芬(raloxifene)、雷替曲塞(raltitrexed)、拉莫司瓊(ramosetron)、雷莫蘆單抗(ramucirumab)、雷莫司汀(ranimustine)、拉布立酶(rasburicase)、雷佐生(razoxane)、瑞法美替尼(refametinib)、瑞戈非尼(regorafenib)、瑞博西利(ribociclib)、利塞膦酸(risedronic acid)、錸-186依替膦酸鹽、利妥昔單抗(rituximab)、羅米地辛(romidepsin)、羅米司亭(romiplostim)、羅莫肽(romurtide)、蘆卡帕尼(rucaparib)、釤(153Sm)來昔決南釤、沙格司亭(sargramostim)、賽瑞單抗(sarilumab)、沙妥莫單抗(satumomab)、腸泌素(secretin)、司妥昔單抗(siltuximab)、西普亮塞-T (sipuleucel-T)、西佐喃(sizofiran)、索布佐生(sobuzoxane)、甘胺雙唑鈉(sodium glycididazole)、索尼得吉(sonidegib)、索拉非尼(sorafenib)、司坦唑醇(stanozolol)、鏈脲黴素(streptozocin)、舒尼替尼(sunitinib)、他拉泊芬(talaporfin)、塔里穆尼拉赫帕雷普韋克(talimogene laherparepvec)、他米巴羅汀(tamibarotene)、他莫昔芬(tamoxifen)、他噴他多(tapentadol)、他索納明(tasonermin)、替西白介素(teceleukin)、鎝(99mTc)諾非單抗美噴坦(nofetumomab merpentan)、99mTc-HYNIC-[TyR3 ]-奧曲肽、替加氟(tegafur)、替加氟+吉美拉西(gimeracil)+奧特拉西(oteracil)、替莫泊芬(temoporfin)、替莫唑胺(temozolomide)、替西羅莫司(temsirolimus)、替尼泊苷(teniposide)、睾固酮、替曲膦(tetrofosmin)、沙立度胺(thalidomide)、噻替派(thiotepa)、胸腺法新(thymalfasin)、促甲狀腺激素α (thyrotropin alfa)、硫鳥嘌呤(tioguanine)、tisagenlecleucel、替雷珠單抗(tislelizumab)、托西利單抗(tocilizumab)、拓朴替康(topotecan)、托瑞米芬(toremifene)、托西莫單抗(tositumomab)、曲貝替定(trabectedin)、曲美替尼(trametinib)、曲馬多(tramadol)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、曲妥珠單抗恩他新、曲奧舒凡(treosulfan)、維甲酸(tretinoin)、曲氟尿苷(trifluridine)+替吡嘧啶(tipiracil)、曲洛司坦(trilostane)、曲普瑞林(triptorelin)、曲美替尼(trametinib)、曲洛磷胺(trofosfamide)、血小板生成素(thrombopoietin)、色胺酸、烏苯美司(ubenimex)、伐拉替尼(valatinib)、伐柔比星(valrubicin)、凡德他尼(vandetanib)、伐普肽(vapreotide)、維羅非尼(vemurafenib)、長春鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)、長春地辛(vindesine)、長春氟寧(vinflunine)、長春瑞濱(vinorelbine)、維莫德吉(vismodegib)、伏立諾他(vorinostat)、伏羅唑(vorozole)、釔-90玻璃微球、淨司他丁(zinostatin)、淨司他丁司他美(zinostatin stimalamer)、唑來膦酸(zoledronic acid)、左柔比星(zorubicin)。
本發明之化合物可進一步與靶向免疫系統之其他試劑組合，諸如免疫檢查點抑制劑，例如aPD-1/-L1軸拮抗劑。
PD-1以及其配位體PD-L1及PD-L2充當T細胞活化之負調節子。DGKα抑制免疫細胞功能。PD-L1過度表現於許多癌症中，且PD-1通常同時過度表現於腫瘤浸潤性T細胞中。此導致T細胞活化減弱及逃避免疫監視，其導致抗腫瘤免疫反應受損。(Keir M E等人. (2008) Annu. Rev. Immunol. 26:677)。
根據另一態樣，本發明涵蓋包含如本文所描述之通式(I)之化合物中之一或多者或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽(特定言之，其醫藥學上可接受之鹽)或其混合物及一或多種免疫檢查點抑制劑的組合。
較佳地，免疫檢查點抑制劑係aPD-1/-L1軸拮抗劑。
本發明之化合物可以進一步與嵌合抗原受體T細胞(CAR-T細胞)，諸如Axicabtagen-Ciloleucel或Tisagenlecleucel組合。可藉由腫瘤微環境(TME)遏制CAR-T細胞之活性。藉由諸如Crispr之技術基因敲除DGKα已展示增強抑制TME中之CAR-T細胞活性(Mol. Cells 2018; 41(8): 717-723)。
根據另一態樣，本發明涵蓋包含一或多種如本文所描述之通式(I)之化合物或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽，尤其其醫藥學上可接受之鹽或其與嵌合抗原受體T細胞、(CAR-T細胞)、CAR-NKT細胞或CAR-NK細胞之混合物的組合。
較佳地，嵌合抗原受體T細胞(CAR-T細胞)係Axicabtagen-Ciloleucel或Tisagenlecleucel。
本發明進一步提供本發明之化合物之用途，其用於活體外擴增包括CAR-T細胞及腫瘤浸潤淋巴細胞之T細胞。展示DGKα之抑制再活化活體外處理之T細胞(Prinz等人. (2012) J. Immunol)。
根據另一態樣，本發明涵蓋如本文所描述之通式(I)之化合物或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽，尤其其醫藥學上可接受之鹽或其混合物，其用於活體外擴增包括CAR-T細胞、CAR-NKT細胞或CAR-NK細胞及腫瘤浸潤淋巴細胞之T細胞。
因此，本發明亦係關於本發明之化合物用於活體外擴增包括CAR-T細胞、CAR-NKT細胞或CAR-NK細胞及腫瘤浸潤淋巴細胞之T細胞的用途。
本發明亦包含一種活體外擴增包括CAR-T細胞、CAR-NKT細胞或CAR-NK細胞及腫瘤浸潤淋巴細胞之T細胞的方法，使該等T細胞與本發明之化合物接觸。
本發明之化合物可以進一步與DGKζ抑制劑組合，諸如WO2020/006016及WO2020/006018中所揭示之彼等DGKζ抑制劑。當T細胞中之DGKζ以與DGKα類似之方式操作時，雙重抑制與具有單獨DGK同功型或野生型細胞缺失之細胞相比顯著增強T細胞效應功能(Riese等人, Cancer Res 2013, 73(12), 3566)。
本發明之化合物可以用於抑制、阻斷、降低或降低DGKα活性，從而調節免疫反應調節異常，例如用於阻斷免疫抑制且在癌症及癌症免疫療法之情形下增加免疫細胞活化及浸潤，最終導致腫瘤生長的減少。
此方法包含向有需要之哺乳動物(包括人類)投與有效治療病症之量的本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、異構體、多晶型物、代謝物、水合物、溶劑合物或酯。
本發明亦提供治療各種其他病症之方法，其中涉及DGKα，諸如(但不限於)具有免疫反應調節異常之病症、炎症、感染及癌症疫苗接種、病毒感染、肥胖症(obesity)及膳食誘導肥胖症、肥胖(adiposity)、代謝障礙、纖維化病症、心臟病及淋巴增生病症。
此等病症在人類中已得到良好表徵，且在其他哺乳動物中亦以類似病源學存在，且可藉由投與本發明之醫藥組合物來治療。
根據另一態樣，本發明涵蓋如上文所描述之通式(I)之化合物或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽，特定言之其醫藥學上可接受之鹽或其混合物之用途，其用於治療或預防疾病，尤其癌症或具有免疫反應調節異常之病況或與異常DGKα信號傳導相關聯之其他病症。
根據本發明之化合物的醫藥活性可以藉由其作為DGKα抑制劑之活性來加以解釋。
根據另一態樣，本發明涵蓋如上文所描述之通式(I)之化合物或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽，特定言之其醫藥學上可接受之鹽或其混合物之用途，其用於治療或預防疾病，尤其癌症或具有免疫反應調節異常之病況或與異常DGKα信號傳導相關聯之其他病症，特定言之液體及實體腫瘤。
根據另一態樣，本發明涵蓋如上文所描述之通式(I)之化合物或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽，特定言之其醫藥學上可接受之鹽或其混合物之用途，其用於治療或預防疾病，特定言之癌症或具有免疫反應調節異常之病況或與異常DGKα信號傳導相關聯之其他病症，特定言之液體及實體腫瘤。
根據另一態樣，本發明涵蓋如上文所描述之通式(I)化合物或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽，特定言之，其醫藥學上可接受之鹽或其混合物之用途，其用於治療或預防疾病，特定言之免疫反應調節異常之癌症或病況或與異常DGKα信號傳導相關聯之其他病症，特定言之，液體及實體腫瘤。
根據另一態樣，本發明涵蓋如上文所描述之通式(I)之化合物或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽，特定言之其醫藥學上可接受之鹽或其混合物之用途，其用於製備醫藥組合物(較佳藥劑)以預防或治療疾病，特定言之具有免疫反應調節異常之癌症或病況或與異常DGKα信號傳導相關聯之其他病症，特定言之液體及實體腫瘤。
根據另一態樣，本發明涵蓋一種使用有效量之如上文所描述之通式(I)之化合物或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽，特定言之其醫藥學上可接受之鹽或其混合物來治療或預防疾病，特定言之具有免疫反應調節異常之癌症或病況或與異常DGKα信號傳導相關聯之其他病症(特定言之，液體及實體腫瘤)的方法。
根據另一態樣，本發明涵蓋醫藥組合物、特定言之藥劑，其包含如上文所描述之通式(I)之化合物或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物、鹽(特定言之醫藥學上可接受之鹽)或其混合物；及一或多種賦形劑，特定言之一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。可以採用習知程序將此類醫藥組合物製備成適當劑型。
本發明此外涵蓋醫藥組合物、特定言之藥劑，其包含至少一種本發明之化合物，習知地連同一或多種醫藥學上適合之賦形劑；及其用於上文所提及目的之用途。
本發明之化合物可具有全身及/或局部活性。出於此目的，其可以以適合之方式進行投與，諸如經由口服、非經腸、經肺、經鼻、舌下、經舌、經頰、經直腸、經陰道、經皮、透皮、經結膜、經耳途徑或以植入物或血管支架形式。
就此等投與途徑而言，本發明之化合物有可能以適合的投與形式投與。
就口服投與而言，有可能將本發明之化合物調配為此項技術中已知的快速及/或以經調節之方式傳遞本發明之化合物之劑型，諸如錠劑(非包衣或包衣錠劑，例如具有延遲溶解或不可溶之腸溶或控制釋放包衣)、經口崩解錠劑、薄膜/粉片、薄膜/凍乾製劑、膠囊(例如硬或軟明膠膠囊)、糖包衣錠劑、顆粒劑、丸劑、粉劑、乳液、懸浮液、氣霧劑或溶液。有可能將根據本發明之化合物以結晶及/或非晶形及/或溶解形式併入該等劑型中。
非經腸投與可在避免吸收步驟之情況下(例如靜脈內、動脈內、心內、脊椎內或腰內)或在包括吸收之情況下(例如肌肉內、皮下、皮內、經皮或腹膜內)實現。適合於非經腸投與之投與形式尤其為供注射及輸注用之製劑，其呈溶液、懸浮液、乳液、凍乾製劑或無菌粉劑形式。
適用於其他投與途徑之實例為用於吸入之醫藥形式[尤其粉劑吸入器、噴霧器]、滴鼻劑、鼻用溶液、噴鼻劑；用於經舌、舌下或經頰投藥之錠劑/薄膜/粉片/膠囊；栓劑；滴眼劑、眼膏、洗眼液、眼部插入物、滴耳劑、噴耳劑、耳用粉劑、沖耳劑、耳塞；陰道膠囊、水性懸浮液(洗劑，震盪混合物(mixturae agitandae))、親脂性懸浮液、乳液、軟膏、乳膏、透皮治療性系統(諸如貼片)、牛奶、糊劑、泡沫、敷粉、植入物或支架。
本發明之化合物可以併入所述之投與形式中。此可以以本身已知之方式藉由與醫藥學上適合的賦形劑混合進行。醫藥學上適合之賦形劑尤其包括 • 填充劑及載劑(例如纖維素、微晶纖維素(諸如Avicel® )、乳糖、甘露糖醇、澱粉、磷酸鈣(諸如Di-Cafos® ))， • 軟膏基質(例如石油膏、石蠟、甘油三酯、蠟、毛絨蠟、毛絨蠟醇、羊毛脂、親水性軟膏、聚乙二醇)， • 栓劑用基質(例如聚乙二醇、可可脂、硬脂肪)， • 溶劑(例如水、乙醇、異丙醇、甘油、丙二醇、中鏈長度三酸甘油酯、脂肪油、液體聚乙二醇、石蠟)， • 界面活性劑、乳化劑、分散劑或潤濕劑(例如十二烷基硫酸鈉)、卵磷脂、磷脂、脂肪醇(諸如(例如)Lanette® )、脫水山梨糖醇脂肪酸酯(諸如(例如)Span® )、聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯(諸如(例如)Tween® )、聚氧乙烯脂肪酸甘油酯(諸如(例如)Cremophor® )、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、甘油脂肪酸酯、泊洛沙姆(poloxamers)(諸如(例如)Pluronic® )， • 緩衝劑、酸及基質(例如磷酸鹽、碳酸鹽、檸檬酸、乙酸、鹽酸、氫氧化鈉溶液、碳酸銨、胺丁三醇、三乙醇胺)， • 等滲劑(例如葡萄糖、氯化鈉)， • 吸附劑(例如高度分散二氧化矽)， • 增黏劑、凝膠形成劑、增稠劑及/或黏合劑(例如聚乙烯吡咯啶酮、甲基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、羥基丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、澱粉、卡波姆、聚丙烯酸(諸如Carbopol® )、海藻酸鹽、明膠)， • 崩解劑(例如改質澱粉、羧基甲基纖維素鈉、羥基乙酸澱粉鈉(諸如Explotab® )、交聯聚乙烯吡咯啶酮、交聯羧甲纖維素鈉(諸如AcDiSol®))， • 流量調節劑、潤滑劑、滑動劑及脫模劑(例如硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石、高分散二氧化矽(諸如Aerosil® ))， • 包衣材料(例如糖、蟲膠)及快速或以經修改方式溶解之用於薄膜或擴散膜之成膜劑(例如聚乙烯吡咯啶酮(諸如(例如)Kollidon® )、聚乙烯醇、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、乙酸纖維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯諸如(例如)Eudragit® ))， • 膠囊材料(例如明膠、羥丙基甲基纖維素)， • 合成聚合物(例如聚乳酸交酯、聚乙交酯、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯(諸如Eudragit® )、聚乙烯吡咯啶酮(諸如Kollidon® )、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、聚氧乙烯、聚乙二醇及其共聚物及嵌段共聚物)， • 塑化劑(例如聚乙二醇、丙二醇、甘油、三乙酸甘油酯、檸檬酸三乙醯酯、鄰苯二甲酸二丁酯)， • 穿透增強劑， • 穩定劑(例如抗氧化劑，諸如抗壞血酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、抗壞血酸鈉、丁基羥基苯甲醚、丁基羥基甲苯、沒食子酸丙酯)， • 防腐劑(例如對羥苯甲酸酯、山梨酸、硫柳汞、苯紮氯銨(benzalkonium chloride)、氯己定乙酸酯(chlorhexidine acetate)、苯甲酸鈉)， • 著色劑(例如無機顏料，諸如氧化鐵、二氧化鈦)， • 調味劑、甜味劑、味道及/或氣味遮蔽劑。
本發明進一步係關於一種醫藥組合物，其包含至少一種本發明之化合物習知地連同一或多種醫藥學上適合之賦形劑，且係關於其根據本發明之用途。
根據另一態樣，本發明涵蓋醫藥組合，特定言之藥劑，其包含至少一種本發明之通式(I)之化合物及至少一或多種其他活性成分，特定言之用於治療及/或預防具有免疫反應調節異常之癌症或病況或與異常DGKα信號傳導相關聯之其他病症，特定言之液體及實體腫瘤。
特定言之，本發明涵蓋一種醫藥組合，其包含： • 一或多種第一活性成分，特定言之如上文所定義之通式(I)之化合物，及 • 一或多種其他活性成分，特定言之免疫檢查點抑制劑。
在本發明中，術語「組合」如熟習此項技術者所知加以使用，該組合可能為固定組合、非固定組合或分裝部分之套組。
在本發明中，「固定組合」如熟習此項技術者所知而使用，且定義為其中例如第一活性成分(諸如一或多種本發明之通式(I)之化合物)及另一活性成分一起存在於一個單位劑量或一個單一實體中之組合。「固定組合」之一個實例為醫藥組合物，其中第一活性成分與另一活性成分存在於供同時投與用的摻合物中，諸如調配物。「固定組合」之另一實例為以下醫藥組合，其中第一活性成分與另一活性成分存在於一個單元中，而非存在於混合物中。
本發明中之非固定組合或「分裝部分之套組」如熟習此項技術者已知進行使用，且定義為其中第一活性成分及另一活性成分存在於超過一個單元中之組合。非固定組合或分裝部分之套組之一個實例為其中第一活性成分與另一活性成分單獨存在之組合。非固定組合或分裝部分之套組之組分有可能單獨、依序、同時、並行或按交錯時間順序投與。
基於已知標準實驗室技術評估可用於治療具有免疫反應調節異常之癌症或病況或與異常DGKα信號傳導相關聯之其他病症的化合物，藉由標準毒性測試及藉由用於確定哺乳動物之上述經鑑別之病況之治療的標準藥理學分析，及藉由將此等結果與用於治療此等病況之已知活性成分或藥劑的結果進行比較，可容易地確定本發明化合物用於治療各所需適應症的有效劑量。治療此等病況之一所投與之活性成分之量可根據諸如以下考慮因素而廣泛變化：所用特定化合物及劑量單位、投與模式、治療週期、所治療患者之年齡及性別，及所治療病況之性質及程度。
活性成分之投與總量的範圍一般為每日每公斤體重約0.001 mg至約200 mg且較佳為每日每公斤體重約0.01 mg至約20 mg。臨床上適用之給藥時程將在一天給藥一至三次至每四週給藥一次範圍內。另外，「藥物假期」(其中在一定時間段內不向患者給與藥物)有可能有益於藥理學效應與耐受性之間的整體平衡。單位劑型可含有約0.5 mg至約1500 mg活性成分，且可每日投與一或多次或每日投與少於一次。藉由注射(包括靜脈內、肌肉內、皮下及非經腸注射)及使用輸注技術投與之平均日劑量較佳將為每公斤總體重0.01至200 mg。平均每日經直腸給藥方案較佳為每公斤總體重0.01至200 mg。平均每日經陰道給藥方案較佳將為每公斤總體重0.01至200 mg。平均每日局部給藥方案較佳將為0.1至200 mg，每日投與次數介於一次至四次之間。透皮濃度將較佳為維持0.01至200 mg/kg日劑量所需之濃度。吸入劑平均日劑量給藥方案較佳為每公斤總體重0.01至100 mg。
當然，各患者之特定初始及連續給藥方案將根據如主治診斷醫師所確定之病狀性質及嚴重程度、所用特定化合物之活性、患者之年齡及一般狀況、投與時間、投與途徑、藥物之排泄速率、藥物組合及其類似因素而變。所需治療方式及本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或酯或組合物之劑量數可以由熟習此項技術者使用習知治療測試來確定。
合成化合物 通式(I)之本發明之化合物可以根據以下流程1至19製備。下文所述之流程及程序說明本發明之通式(I)之化合物的合成途徑且並不意欲具有限制性。熟習此項技術者清楚，可以各種方式來修改如流程1至19中所例示之轉化次序。因此，此等流程中所例示之轉化次序並不意欲具有限制性。另外，可在所例示之轉化之前及/或之後達成取代基R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 或R8 中之任一者之相互轉化。此等修改可為，諸如保護基引入、保護基分裂、官能基還原或氧化、鹵化、金屬化或熟習此項技術者所已知之取代。此等轉化包括引入允許取代基進一步相互轉化之官能基的轉化。適當保護基及其引入及裂解為熟習此項技術者所熟知(參見例如T.W. Greene及P.G.M. Wuts inProtective Groups in Organic Synthesis , 第4版, Wiley 2006)。特定實例描述於隨後段落中。
靛紅酸酐1 廣泛購自商業供應商或描述於文獻中。舉例而言，靛紅酸酐1 可以由2-胺苯甲酸2 (類似於Tetrahedron Lett .2014 ,55 , 3607-3609中的程序)使用三光氣在有機溶劑諸如THF或1,4-二㗁烷中或(類似於Tetrahedron Lett .2013 ,54 , 6897-6899中的程序)使用二-二碳酸第三丁酯及諸如NaOH之鹼，隨後用2-氯甲基吡啶碘化物處理，且隨後進行酸性檢查(流程1)來製備。
或者，亦可以使用Pd-催化之氧化雙羰基化鄰碘苯胺3 來實現靛紅酸酐1 之製備(舉例而言類似於J. Org. Chem .2014 ,79 , 4196-4200中的程序)。
所獲得之靛紅酸酐1 可以隨後在氮處烷基化以獲得通式4 之化合物。通常，在有機溶劑中使用諸如烷基溴化物、烷氧基矽烷或烷基磺酸鹽之烷基化劑、諸如二異丙基乙胺、K2 CO3 或KOt Bu之鹼。
或者，靛紅酸酐4 可以由二級胺苯5 (類似於Tetrahedron Lett. 2014 ,55 , 3607-3609中的程序)使用三光氣在有機溶劑諸如THF或1,4-二㗁烷中或(類似於Tetrahedron Lett. 2013 ,54 , 6897-6899中的程序)使用二-二碳酸第三丁酯及鹼諸如NaOH，隨後用2-氯甲基吡啶碘化物處理，且隨後進行酸性檢查來製備。
Figure 02_image016
流程 1 ：製備通式4 之化合物之途徑，其中R3 、R4 、R5 及R8 具有如上文針對通式(I)所給出之含義。
可使用乙酸乙酯衍生物6 (諸如氰基乙酸乙酯(對於R1 =CN而言)、鹼(諸如三乙胺)在諸如THF之有機溶劑中將靛紅酸酐4 轉化為對應的喹諾酮7 (流程2)。
可以使用例如磷醯氯(X=氯)或磷醯溴(Hal=溴)將羥基喹諾酮7 轉化為對應的鹵化物8 。
Figure 02_image018
流程 2 ：製備通式8 之化合物之途徑，其中R1 、R3 、R4 、R5 及R8 具有如上文針對通式(I)所給出之含義且X具有如氯或溴之含義。
通式8 之鹵化物可以與胺9 反應以得到通式10 之化合物。該反應通常在有機溶劑(諸如異丙醇)及鹼(諸如二異丙基乙胺或三乙胺)中進行。通式9 之多種胺為市售的或描述於文獻中(流程3)。
Figure 02_image020
流程 3 ：製備通式10 之化合物之途徑，其中R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 及n具有如上文針對通式(I)所給出之含義且X具有如氯或溴之含義。
通式11 之腈可以轉化為通式12 之醯胺。該反應通常使用乙酸鈀(II)及乙醛肟在有機溶劑例如乙醇中進行(參見例如J. Med. Chem. 2016 ,59 , 6281ff, Degorce等人)(流程4)。
Figure 02_image022
流程 4 ： 製備通式12 之化合物之途徑，其中R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 及n具有如上文針對通式(I)所給出之含義。
通式15 之化合物可以由通式13 之化合物及通式14 之化合物(其為市售的或描述於文獻中)藉由如(J. Am. Chem. Soc.2016 ,138 , 8084-8087及Org. Lett.2016 ,18 , 4012)中所描述之光促進的鎳催化反應形成且為熟習此項技術者已知(流程5)。較佳地，使通式13 之化合物與通式14 之化合物在光氧化還原催化劑(諸如Ir(4',6'-dF-5-CF3 -ppy)2 (4,4-dtbbpy)PF6 )、鎳預催化劑(諸如氯化鎳II二甲氧基乙烷加合物)及配體(諸如4,4'-二-第三丁基-2,2'-聯吡啶)，與鹼(諸如碳酸鈉、2,6-二甲氧基吡啶、2,2,6,6-四甲基哌啶或碳酸鋰)，與添加劑(諸如參(三甲基矽基)矽烷在溶劑或溶劑混合物(諸如二甲氧基乙烷、N,N-二甲基乙醯胺/三氟甲苯或1,3-二甲基-2-咪唑啶酮/三氟甲苯)中，在0℃及各別溶劑之沸點之間用由兩個40W Kessil LED水族箱燈的光照射下反應。理想地，反應在室溫與35℃之間進行，得到通式15 之化合物。
Figure 02_image024
流程 5 ：製備通式15 之化合物之途徑，其中R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 及n具有如上文針對通式(I)所給出之含義。
可以使用丙二酸二乙酯、鹼(諸如三乙胺)，在諸如THF之有機溶劑中，將靛紅酸酐4 轉化為對應的喹諾酮16 (流程6)。
可以使用例如磷醯氯(X=氯)或磷醯溴(X=溴)將羥基喹諾酮16 轉化為對應的鹵化物17 。
通式17 之鹵化物可以與胺9 反應以得到通式18 之化合物。該反應通常在有機溶劑(諸如異丙醇)及鹼(諸如二異丙基乙胺)中進行。
Figure 02_image026
流程 6 ：製備通式18 之化合物之途徑，其中R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 及n具有如上文針對通式(I)所給出之含義且X具有如氯或溴之含義。
可以使用經典酯水解條件將通式18 之酯轉化為對應的羧酸19 。通常，在高溫下，在水/乙醇/THF中之LiOH、KOH或NaOH用於此反應(流程7)。
可以使用熟習此項技術者已知的標準醯胺形成反應將通式19 之羧酸及通式20 之胺轉化為對應的醯胺21 。有關評述，參見例如Chem. Rev .2011 ,111 , 6557-6602。通式20 之化合物為市售的或描述於文獻中。
Figure 02_image028
流程 7 ：製備通式21 之化合物之途徑，其中R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 及n具有如上文針對通式(I)所給出之含義，且通式20 之胺具有NH3 、H2 NCH3 、HNC2 H5 或HN(CH3 )2 之含義。
通式26 之化合物可以由酮22 經由形成相應的磺酸鹽23 ，接著鈴木偶合得到通式24 之化合物來製備(流程8)。隨後氫化為通式25 之化合物，接著裂解三級丁氧基羰基保護基團產生通式26 之胺。所有反應類型為熟習此項技術者已知。代替三級丁氧基羰基，其他適合的保護基團可以用於熟習此項技術者已知之此序列(參見例如P.G.M. Wuts及T.W. Greene in 「Protective Groups in Organic Synthesis」, 第4版, Wiley 2006)。通式22 之化合物為市售的或描述於文獻中。
22 至通式23 之化合物之轉化的典型條件為熟習此項技術者所已知。舉例而言，22 與磺醯化試劑，諸如九氟丁烷磺醯氟反應(對於LG-O=[(九氟丁基)磺醯基]氧基或N,N-苯基雙三氟甲烷-磺醯亞胺(對於LG-O=[(三氟甲基)磺醯基]氧基，諸如雙-(三甲基矽烷基)-醯胺鋰之鹼在諸如THF之有機溶劑中反應(參見例如WO2017/158619中之程序)。
用於將通式23 之化合物轉化為通式24 之化合物的鈴木反應之典型條件為熟習此項技術者所已知。舉例而言，23 可以與
Figure 109141886-A0304-12-01
酸(boronic acid)衍生物R2 -B(OR)2 反應以得到式24 之化合物。
Figure 109141886-A0304-12-01
酸衍生物可為
Figure 109141886-A0304-12-01
酸(R=-H)或
Figure 109141886-A0304-12-01
酸之酯，例如其異丙酯(R=-CH(CH3 )2 )，較佳為來源於
Figure 109141886-A0304-12-02
之酯，其中
Figure 109141886-A0304-12-01
酸中間物形成2-芳基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦(R-R=-C(CH3 )2 -C(CH2 )2 -)。偶合反應由鈀催化劑來催化，例如Pd(0)催化劑，諸如肆(三苯基膦)鈀(0)[Pd(PPh3 )4 ]、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)[Pd2 (dba)3 ]或由Pd(II)催化劑，諸如二氯雙(三苯基膦)-鈀(II)[Pd(PPh3 )2 Cl2 ]、乙酸鈀(II)及三苯膦或4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃作為配體或由[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀。反應較佳在溶劑(諸如1,2-二甲氧基乙烷、二㗁烷、DMF、DME、THF或異丙醇)與水之混合物中且在鹼(如碳酸鉀、碳酸氫鈉或磷酸鉀)存在下進行。關於評述，參見D.G. Hall, Boronic Acids, 2005 WILEY-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim, ISBN 3-527-30991-8及其中所引用之參考文獻。反應在室溫(亦即大約20℃)至各別溶劑之沸點範圍內之溫度下進行。另外，可以使用壓力管及微波烘箱在高於沸點之溫度下進行反應。反應較佳在1至36小時反應時間之後完成。
用於將通式24 之化合物轉化為通式25 之化合物的氫化反應之典型條件為熟習此項技術者所已知。舉例而言，24 可以與氫及催化劑(諸如10%鈀/活性碳)在有機溶劑(諸如甲醇或乙醇)中反應(參見例如Bioorganic and medicinal chemistry letters ,2000 ,10 , 1625-1628)。
通式26 之化合物可以由Boc保護之胺25 經由在熟習此項技術者已知之酸性條件(例如具有三氟乙酸或鹽酸)下移除三級丁氧基羰基保護基團來製備。代替三級丁氧基羰基，其他適合的保護基團可以用於熟習此項技術者已知之此序列(參見例如P.G.M. Wuts及T.W. Greene in 「Protective Groups in Organic Synthesis」, 第4版, Wiley 2006)。
Figure 02_image030
流程 8 ：製備通式26 之化合物之途徑，其中R2 、R6 及n具有如上文針對通式(I)所給出之含義且LG-O具有諸如[(三氟甲基)磺醯基]氧基或[(九氟丁基)磺醯基]氧基之磺醯基氧基脫離基之含義。
或者，通式26 之化合物可由酮22 經由熟習此項技術者已知之Grignard型反應(經由通式27 之化合物)製備，接著還原移除羥基(經由通式28 之化合物)且在熟習此項技術者已知之酸性條件(例如具有三氟乙酸或鹽酸)下移除三級丁氧基羰基保護基團(流程9)。代替三級丁氧基羰基，其他適合的保護基團可以用於熟習此項技術者已知之此序列(參見例如P.G.M. Wuts及T.W. Greene in 「Protective Groups in Organic Synthesis」, 第4版, Wiley 2006)。通式22 之化合物為市售的或描述於文獻中。
舉例而言，通式22 之化合物可以與有機金屬試劑R2 -[金屬]諸如在有機溶劑(諸如THF或乙醚)中[金屬]=MgBr或MgCl或Li反應，以得到通式27 之化合物(參見例如Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters ,2012 ,22 , 2560-2564中之程序)。
在後續反應中，通式27 之羥基化合物可以轉化為通式28 之化合物。程序為熟習此項技術者已知。舉例而言，可以使用有機溶劑(諸如二氯甲烷)中之三乙基矽烷、三氟乙酸(參見例如US2005/9838中之程序)或氫化條件(諸如於諸如甲醇之醇中之10% Pd/C上的氫)(參見例如WO2011/70080)。
在後續步驟中，通式26 之化合物可以由Boc保護之胺28 經由在熟習此項技術者已知之酸性條件(例如具有三氟乙酸或鹽酸)下移除三級丁氧基羰基保護基團來製備。
Figure 02_image032
流程 9 ：用於製備通式26 之化合物之替代途徑，其中R2 、R6 及n具有如上文針對通式(I)所給出之含義。
通式29 之羥基化合物可以由Boc保護之胺27 經由在熟習此項技術者已知之酸性條件(例如具有三氟乙酸或鹽酸)下移除三級丁氧基羰基保護基團來製備(流程10)。代替三級丁氧基羰基，其他適合的保護基團可以用於熟習此項技術者已知之此序列(參見例如P.G.M. Wuts及T.W. Greene in 「Protective Groups in Organic Synthesis」, 第4版, Wiley 2006)。
Figure 02_image034
流程 10 ：用於製備通式29 之化合物之途徑，其中R2 、R6 及n具有如上文針對通式(I)所給出之含義。
通式31 之氟化合物可以由醇27 經由氟化反應來製備，接著在熟習此項技術者已知之酸性條件(例如具有三氟乙酸或鹽酸)下移除三級丁氧基羰基保護基團(流程11)。代替三級丁氧基羰基，其他適合的保護基團可以用於熟習此項技術者已知之此序列(參見例如P.G.M. Wuts及T.W. Greene in 「Protective Groups in Organic Synthesis」, 第4版, Wiley 2006)。舉例而言，醇27 可以在諸如二氯甲烷之有機溶劑中與諸如三氟化二乙胺基-硫之氟化試劑反應，以得到通式30 之化合物(參見例如WO2015/74064中之程序)。
Figure 02_image036
流程 11 ：用於製備通式31 之化合物之途徑，其中R2 、R6 及n具有如上文針對通式(I)所給出之含義。
通式37 之化合物可以由通式32 之對應酯經由芳基化至通式33 之化合物來製備(流程12)。酯33 可以轉化為對應醛34 ，且隨後經由烯化反應，諸如Wittig型反應轉化為烯烴35 。通式35 之化合物接著可以經氫化以得到通式36 之化合物。在酸性條件(例如具有三氟乙酸或鹽酸)下移除三級丁氧基羰基保護基團得到通式37 之化合物。代替三級丁氧基羰基，其他適合的保護基團可以用於熟習此項技術者已知之此序列(參見例如P.G.M. Wuts及T.W. Greene in 「Protective Groups in Organic Synthesis」, 第4版, Wiley 2006)。此序列之所有反應為熟習此項技術者已知。通式32 之化合物為市售的或描述於文獻中。
酯32 轉化為酯33 之典型條件為例如鹼，諸如正丁基鋰及N-環己基-環己胺；鈀催化劑(諸如參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿錯合物)；及在高溫下在有機溶劑(諸如甲苯)中之配體(諸如參三級丁基四氟硼酸酯)(參見例如WO2005/87752中之程序)。
酯33 至醛34 之轉化通常在兩步程序中進行。在第一步驟中，酯還原為對應醇。典型的反應條件為有機溶劑(諸如THF或二乙醚)中之還原劑(諸如LiAlH4 /乙醚)(參見例如Journal of Medicinal Chemistry ,1994 ,37 , 113-124)。在第二步驟中，將醇氧化為對應醛34 。典型的反應條件為例如斯文(Swern)氧化條件，諸如有機溶劑(諸如二氯甲烷)中之DMSO、乙二醯氯、鹼(諸如三甲胺)(參見例如Journal of Medicinal Chemistry ,1994 ,37 , 113-124)。替代還原/氧化條件為熟習此項技術者已知。
醛34 至烯烴35 之轉化的典型反應條件為熟習此項技術者已知。舉例而言，可以使用Wittig型反應條件(諸如烷基三苯基溴化鏻)、有機溶劑(諸如四氫呋喃)中之鹼(諸如三級丁醇鈉)(參見例如Organic Letters ,2008 ,10 , 4561-4564)。
烯烴35 至烷烴36 之轉化的典型氫化條件為熟習此項技術者已知。舉例而言，有機溶劑(諸如甲醇或乙醇)中之氫催化劑(諸如10%鈀/活性碳)(參見例如Bioorganic and Medicinal Chemistry ,2005 ,13 , 5623-5634)。
用於通式36 之化合物中三級丁氧基羰基保護基團之去除保護基的典型反應條件為諸如三氟乙酸或鹽酸之酸，產生通式37 之化合物。
Figure 02_image038
流程 12 ：用於製備通式37 之化合物之途徑，其中R2 、R6 及n具有如上文針對通式(I)給出之含義且R具有甲基、乙基或三級丁基之含義且Y具有甲基及乙基之含義。
或者，通式34 之化合物可由對應腈38 經由用溴化物14 芳基化製備為通式39 之化合物且隨後使腈39 還原成醛34 。所有反應為熟習此項技術者已知(流程13)。
腈38 至腈39 之轉化的典型條件為例如有機溶劑(諸如甲苯)中之鹼(諸如六甲基二矽氮烷)及隨後添加溴化物14 、鈀催化劑(諸如二乙酸鈀)及有機溶劑(諸如甲苯)中之配體(諸如2,2'-雙-(二苯膦基)-1,1'-聯萘(參見例如Journal of the American Chemical Society ,2002 ,124 , 9330-9331)。
腈38 至醛34 之轉化的典型反應條件為有機溶劑(諸如甲苯)中之還原劑(諸如氫化二異丁基鋁)(參見例如Tetrahedron Letters ,2011 ,52 , 6058-6060)。
Figure 02_image040
流程13 ：用於製備通式34 之化合物之途徑，其中R2 、R6 及n具有如上文針對通式(I)所給出之含義。
通式43 之化合物可以由醛34 經由醛34 還原成其對應醇35 且隨後轉化為鹵化物41 (X=Br, I)來製備(流程14)。鹵化物41 可以隨後還原成通式42 之化合物。在酸性條件(例如具有三氟乙酸或鹽酸)下移除三級丁氧基羰基保護基團得到通式43 之化合物。代替三級丁氧基羰基，其他適合的保護基團可以用於熟習此項技術者已知之此序列(參見例如P.G.M. Wuts及T.W. Greene in 「Protective Groups in Organic Synthesis」, 第4版, Wiley 2006)。此序列之所有反應為熟習此項技術者已知。
在第一步驟中，將醛34 還原成對應醇40 。典型的反應條件為有機溶劑(諸如THF或二乙醚)中之還原劑(諸如LiAlH4 /乙醚)(參見例如Journal of Medicinal Chemistry ,1994 ,37 , 113-124)。
通式40 之醇至對應鹵化物41 之反應條件為熟習此項技術者已知。對於X=Br，通常使用有機溶劑(諸如二氯甲烷)中之溴化試劑(諸如N-溴代丁二醯亞胺、三苯膦)(參見例如European Journal of Medicinal Chemistry ,2016 ,109 , 75-88或WO2006/50506中之程序)。對於Hal=I，通常使用諸如碘、含或不含諸如1H-咪唑之鹼之三苯基膦的碘化試劑於有機溶劑(諸如THF、二氯甲烷或甲苯)中之碘化試劑(參見例如Organic and Biomolecular Chemistry ,2014 ,12 , 783-794)。
鹵化物41 至相應通式42 之化合物之反應條件為熟習此項技術者已知。通常舉例而言，對於Hal=溴，使用有機溶劑(諸如二甲亞碸)中之氫源(諸如四氫硼酸鈉)(參見例如Organic Letters ,2006 ,8 , 3813-3816)。通常舉例而言，對於X=碘，使用有機溶劑(諸如甲醇或乙醇)中之氫源(諸如氫)、催化劑(諸如10%鈀/活性碳)、鹼(諸如三乙胺)(參見例如專利US2015/232481中之程序)。
用於通式42 之化合物中三級丁氧基羰基保護基團之去除保護基的典型反應條件為諸如三氟乙酸或鹽酸之酸，產生通式43 之化合物。
Figure 02_image042
流程 14 ：製備通式43 之化合物之途徑，其中R2 、R6 及n具有如上文針對通式(I)所給出之含義且X具有碘或溴之含義。
通式46 之苯并㗁唑可以由羧酸44 及2-胺基苯酚45 經由縮合反應來製備，接著在熟習此項技術者已知之酸性條件(例如具有三氟乙酸或鹽酸)下移除三級丁氧基羰基保護基團(流程15)。代替三級丁氧基羰基，其他適合的保護基團可以用於熟習此項技術者已知之此序列(參見例如P.G.M. Wuts及T.W. Greene in 「Protective Groups in Organic Synthesis」, 第4版, Wiley 2006)。舉例而言，羧酸44 與2-胺基苯酚45 可以在高溫下在聚磷酸中反應以得到通式46 之化合物。通式44 或45 之化合物為市售的或描述於文獻中。
Figure 02_image044
流程 15 ：用於製備通式46 之化合物之途徑，其中R6 、R7 及n具有如上文針對通式(I)所給出之含義，p表示0、1、2或3之整數，且R'表示雜芳基R2 之取代基，如上文針對通式(I)之化合物所定義。
通式50 之苯并噻唑可以由羧酸47 及2-胺苯硫酚48 經由縮合反應來製備，接著在熟習此項技術者已知之酸性條件(例如具有三氟乙酸或鹽酸)下移除三級丁氧基羰基保護基團(流程16)。代替三級丁氧基羰基，其他適合的保護基團可以用於熟習此項技術者已知之此序列(參見例如P.G.M. Wuts及T.W. Greene in 「Protective Groups in Organic Synthesis」, 第4版, Wiley 2006)。舉例而言，羧酸47 及2-胺基苯酚48 可以與鹼(諸如三乙胺或二異丙基乙胺及丙基膦酸酐(T3P))在高溫下反應，得到通式49 之化合物。通式47 或48 之化合物為市售的或描述於文獻中。
Figure 02_image046
流程 16 ：用於製備通式50 之化合物之途徑，其中R6 、R7 及n具有如上文針對通式(I)所給出之含義，p表示0、1、2或3之整數，且R'表示雜芳基R2 之取代基，如上文針對通式(I)之化合物所定義。
通式52 之苯并咪唑可以由羧酸44 及1,2-二胺基苯并唑51 經由熟習此項技術者已知之縮合來製備(流程17)。舉例而言，羧酸44 及1,2-二胺基苯并唑51 可在高溫下在聚磷酸中反應以得到通式52 之化合物(參見例如European Journal of Medicinal Chemistry ,2017 ,126 , 24-35)。通式44 或51 之化合物為市售的或描述於文獻中。
Figure 02_image048
流程 17 ：用於製備通式52 之化合物之途徑，其中R6 、R7 及n具有如上文針對通式(I)所給出之含義，p表示0、1、2或3之整數，且R'表示雜芳基R2 之取代基，如上文針對通式(I)之化合物所定義。
一般而言，可更換產生本發明式(I)之化合物或建立本發明式(I)之化合物之胺部分的合成步驟次序，諸如26 (流程8、9)、29 (流程10)、31 (流程11)、37 (流程12)、43 (流程14)、46 (流程15)、50 (流程16)或52 (流程17)。自53 至56 進行轉化所需之合成條件通常類似或可容易地由熟習此項技術者調整(流程18及19)。諸如53 或57 之前驅體可以根據先前所描述之程序(流程3及6)產生。
Figure 02_image050
流程 18 ：用於製備通式56 之化合物之途徑，其中R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 及n具有如上文針對通式(I)所給出之含義。
Figure 02_image052
流程 19 ：用於製備通式59 之化合物之途徑，其中R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 及n具有如上文針對通式(I)所給出之含義，p表示0、1、2或3之整數，且R'表示如上文針對通式(I)之化合物所定義之雜芳基R2 之取代基，且V表示選自NH、NR'、O及SH之基團，其中R'表示如上文針對通式(I)之化合物所定義之雜芳基R2 之取代基。
根據第二態樣，本發明涵蓋製備通式(I)之化合物之方法，該等方法包含以下步驟：使通式(II)之中間化合物：
Figure 02_image054
， 其中R1 、R3 、R4 、R5 及R8 如針對如上文所定義之通式(I)之化合物所定義，且X具有氯或溴之含義， 與通式(III)之化合物反應：
Figure 02_image056
， 其中R2 、R6 、R7 及n如針對如上文所定義之通式(I)之化合物所定義， 藉此得到通式(I)之化合物：
Figure 02_image058
， 其中R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 及n如上文所定義。
根據第二態樣之第二實施例，本發明涵蓋製備通式(I-b)之化合物之方法，該通式(I-b)之化合物為其中R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 及n如針對如上文所定義之通式(I)之化合物所定義且R1 表示胺甲醯基的通式(I-b)之化合物，該等方法包含以下步驟：使通式(I-a)之化合物：
Figure 02_image060
， 其為通式(I)之化合物，其中R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 及n如針對如上文所定義之通式(I)之化合物所定義，且R1 表示氰基， 與乙酸鈀(II)及乙醛肟反應， 藉此得到通式(I-b)之化合物：
Figure 02_image062
， 其中R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 及n如上文所定義，且R1 表示胺甲醯基。
根據第二態樣之第三實施例，本發明涵蓋製備通式(I)之化合物之方法，該等方法包含以下步驟：使通式(IV)之中間化合物：
Figure 02_image064
， 其中R1 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 及n如針對如上文所定義之通式(I)之化合物所定義， 與通式(V)之化合物反應：
Figure 02_image066
， 其中R2 如針對如上文所定義之通式(I)之化合物所定義， 在光氧化還原催化劑及鎳預催化劑存在下反應，籍此得到通式(I)之化合物：
Figure 02_image068
， 其中R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 及n如上文所定義。
根據第二態樣之第四實施例，本發明涵蓋製備通式(I-d)之化合物之方法，該通式(I-d)之化合物為通式(I)之化合物，其中R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 及n如針對如上文所定義之通式(I)之化合物所定義，且R1 表示-C(=O)NH2 、-C(=O)N(H)CH3 、-C(=O)N(H)C2 H5 或-C(=O)N(CH3 )2 基團，該等方法包含以下步驟：使通式(I-c)之化合物：
Figure 02_image070
， 其為通式(I)之化合物，其中R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 及n如針對如上文所定義之通式(I)之化合物所定義，且R1 表示羧基， 與通式(VI)之化合物反應：
Figure 02_image072
， 該化合物為NH3 、H2 NCH3 、H2 NCH2 CH3 或HN(CH3 )2 或其鹽， 藉此得到通式(I-d)之化合物：
Figure 02_image074
， 其為通式(I)之化合物，其中R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 及n如上文所定義，且R1 表示基團-C(=O)NH2 、-C(=O)N(H)CH3 、-C(=O)N(H)C2 H5 或-C(=O)N(CH3 )2 。
根據第二態樣之第五實施例，本發明涵蓋製備通式(I-e)之化合物之方法，該通式(I-e)之化合物為通式(I)之化合物，其中R1 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 及n如上文所定義且R2 表示基團
Figure 02_image076
，其中「*」表示該基團與分子之其餘部分的連接點，V表示基團O、S、NH或NR'，R'表示如針對上文所定義之式(I)之化合物所定義之基團R2 的取代基，且p表示0、1、2或3之整數，該等方法包含以下步驟：使通式(VII)之化合物：
Figure 02_image078
， 其中R1 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 及n如針對如上文所定義之通式(I)之化合物所定義， 與通式(VIII)之化合物反應：
Figure 02_image080
， 其中R'表示如針對如上文所定義之式(I)之化合物所定義之基團R2 的取代基，p表示0、1、2或3之整數，V表示基團OH、SH、NH2 或N(H)R'，且R'表示如針對如上文所定義之式(I)之化合物所定義之基團R2 的取代基， 藉此得到通式(I-e)之化合物：
Figure 02_image082
， 其中R1 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 及n如上文所定義，且R2 表示基團
Figure 02_image084
，其中「*」表示該基團與分子之其餘部分的連接點，V表示基團O、S、NH或NR'，R'表示如針對如上文所定義之式(I)之化合物所定義之基團R2 的取代基，且p表示0、1、2或3之整數。
根據第三態樣，本發明涵蓋製備通式(I)之化合物之方法，該等方法包含以下步驟：使通式(II)之中間化合物：
Figure 02_image086
， 其中R1 、R3 、R4 、R5 及R8 如針對如上文所定義之通式(I)之化合物所定義，且X具有氯或溴之含義， 與通式(III)之化合物反應：
Figure 02_image088
， 其中R2 、R6 、R7 及n如針對如上文所定義之通式(I)之化合物所定義， 藉此得到通式(I)之化合物：
Figure 02_image090
， 其中R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 及n如上文所定義。 隨後視情況使用對應(i)溶劑及/或(ii)鹼或酸將該化合物轉化為溶劑合物、鹽及/或此類鹽之溶劑合物。
根據第三態樣之第二實施例，本發明涵蓋製備通式(I-b)之化合物之方法，該通式(I-b)之化合物為通式(I)之化合物，其中R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 及n如針對如上文所定義之通式(I)之化合物所定義，且R1 表示胺甲醯基，該等方法包含以下步驟：使通式(I-a)之化合物：
Figure 02_image092
， 其為通式(I)之化合物，其中R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 及n如針對如上文所定義之通式(I)之化合物所定義，且R1 表示氰基， 與乙酸鈀(II)及丁醛肟反應， 藉此得到通式(I-b)之化合物：
Figure 02_image094
， 其中R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 及n如上文所定義，且R1 表示胺甲醯基， 隨後視情況使用對應(i)溶劑及/或(ii)鹼或酸將該化合物轉化為溶劑合物、鹽及/或此類鹽之溶劑合物。
根據第三態樣之第三實施例，本發明涵蓋製備通式(I)之化合物之方法，該等方法包含以下步驟：使通式(IV)之中間化合物：
Figure 02_image096
， 其中R1 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 及n如針對如上文所定義之通式(I)之化合物所定義， 與通式(V)之化合物反應：
Figure 02_image098
， 其中R2 如針對如上文所定義之通式(I)之化合物所定義，在光氧化還原催化劑及鎳預催化劑存在下， 藉此得到通式(I)之化合物：
Figure 02_image100
， 其中R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 及n如上文所定義， 隨後視情況使用對應(i)溶劑及/或(ii)鹼或酸將該化合物轉化為溶劑合物、鹽及/或此類鹽之溶劑合物。
根據第三態樣之第四實施例，本發明涵蓋製備通式(I-d)之化合物之方法，該通式(I-d)之化合物為通式(I)之化合物，其中R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 及n如針對如上文所定義之通式(I)之化合物所定義，且R1 表示-C(=O)NH2 、-C(=O)N(H)CH3 、-C(=O)N(H)C2 H5 或-C(=O)N(CH3 )2 基團，該等方法包含以下步驟：使通式(I-c)之化合物：
Figure 02_image102
， 其為通式(I)之化合物，其中R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 及n如針對如上文所定義之通式(I)之化合物所定義，且R1 表示羧基， 與通式(VI)之化合物反應：
Figure 02_image104
， 該化合物為NH3 、H2 NCH3 、H2 NCH2 CH3 或HN(CH3 )2 或其鹽， 藉此得到通式(I-d)之化合物：
Figure 02_image106
， 其為通式(I)之化合物，其中R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 及n如上文所定義，且R1 表示基團-C(=O)NH2 、-C(=O)N(H)CH3 、-C(=O)N(H)C2 H5 或-C(=O)N(CH3 )2 ， 隨後視情況使用對應(i)溶劑及/或(ii)鹼或酸將該化合物轉化為溶劑合物、鹽及/或此類鹽之溶劑合物。
根據第二態樣之第五實施例，本發明涵蓋製備通式(I-e)之化合物之方法，該通式(I-e)之化合物為通式(I)之化合物，其中R1 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 及n如上文所定義且R2 表示基團
Figure 02_image108
，其中「*」表示該基團與分子之其餘部分的連接點，V表示基團O、S、NH或NR'，R'表示如針對上文所定義之式(I)之化合物所定義之基團R2 的取代基，且p表示0、1、2或3之整數，該等方法包含以下步驟：使通式(VII)之化合物：
Figure 02_image110
， 其中R1 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 及n如針對如上文所定義之通式(I)之化合物所定義， 與通式(VIII)之化合物反應：
Figure 02_image112
， 其中R'表示如針對如上文所定義之式(I)之化合物所定義之基團R2 的取代基，p表示0、1、2或3之整數，V表示基團OH、SH、NH2 或N(H)R'，且R'表示如針對如上文所定義之式(I)之化合物所定義之基團R2 的取代基， 藉此得到通式(I-e)之化合物：
Figure 02_image114
， 其中R1 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 及n如上文所定義，且R2 表示基團
Figure 02_image116
，其中「*」表示該基團與分子之其餘部分的連接點，V表示基團O、S、NH或NR'，R'表示如針對如上文所定義之式(I)之化合物所定義之基團R2 的取代基，且p表示0、1、2或3之整數， 隨後視情況使用對應(i)溶劑及/或(ii)鹼或酸將該化合物轉化為溶劑合物、鹽及/或此類鹽之溶劑合物。
本發明涵蓋製備本發明之通式(I)之化合物的方法，該等方法包含如本文實驗章節中所描述之步驟。
根據第四態樣，本發明涵蓋適用於製備上述通式(I)之化合物之中間化合物。
特定言之，本發明涵蓋通式(II)之中間化合物：
Figure 02_image118
， 其中R1 、R3 、R4 、R5 及R8 如針對如上文所定義之通式(I)之化合物所定義，且X具有氯或溴之含義。
根據第五態樣，本發明涵蓋中間化合物之用途，其用於製備如上文所定義之通式(I)之化合物。
特定言之，本發明涵蓋通式(II)之中間化合物之用途：
Figure 02_image120
， 其中R1 、R3 、R4 、R5 及R8 如針對如上文所定義之通式(I)之化合物所定義，且X具有氯或溴之含義，用於製備如上文所定義之通式(I)之化合物。
特定言之，本發明涵蓋通式(III)之中間化合物之用途：
Figure 02_image122
， 其中R2 、R6 、R7 及n如針對如上文所定義之通式(I)之化合物所定義，用於製備如上文所定義之通式(I)之化合物。
特定言之，本發明涵蓋通式(IV)之中間化合物之用途：
Figure 02_image124
， 其中R1 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 及n如針對如上文所定義之通式(I)之化合物所定義，用於製備如上文所定義之通式(I)之化合物。
特定言之，本發明涵蓋通式(V)之中間化合物之用途：
Figure 02_image126
， 其中R2 如針對如上文所定義之通式(I)之化合物所定義，用於製備如上文所定義之通式(I)之化合物。
特定言之，本發明涵蓋通式(VI)之中間化合物之用途：
Figure 02_image128
， 該等化合物為NH3 、H2 NCH3 、H2 NCH2 CH3 或HN(CH3 )2 或其鹽，用於製備如上文所定義之通式(I)之化合物。
特定言之，本發明涵蓋通式(VII)之中間化合物之用途：
Figure 02_image130
， 其中R1 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 及n如針對如上文所定義之通式(I)之化合物所定義，用於製備如上文所定義之通式(I)之化合物。
特定言之，本發明涵蓋通式(VIII)之中間化合物之用途：
Figure 02_image132
， 其中R'表示如針對如上文所定義之式(I)之化合物所定義之基團R2 的取代基，p表示0、1、2或3之整數，V表示基團OH、SH、NH2 或N(H)R'，且R'表示如針對如上文所定義之式(I)之化合物所定義之基團R2 的取代基，用於製備如上文所定義之通式(I)之化合物。
本發明涵蓋下文本文實例章節中所揭示之中間化合物。
本發明涵蓋下文本文實例章節中所揭示之中間化合物之用途。
本發明涵蓋上述通式(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)及(VIII)之中間化合物的本發明之任何實施例或態樣內的任何子組合。
實驗章節 規定光譜中所出現的NMR峰值形式，可能尚未考慮高階效應。不考慮高階之NMR譜效應，根據頻譜中出現的信號形式陳述多重性。NMR信號之多重性：s=單峰，d=二重峰，t=三重峰，q=四重峰，quin=五重峰，spt=分離，br=寬峰信號，m=多重峰。NMR信號：以[ppm]為單位之位移。多重性之組合可為例如dd=二重峰之二重峰。
化學名稱係使用得自ACD/Labs之ACD/Name軟體產生。在一些情況下，使用市售試劑之公認名稱替代ACD/Name生成之名稱。
表1列出本段及實例部分中所用之縮寫，只要其在本文正文內未加解釋。其他縮寫具有其本身為熟習此項技術者所慣用之含義。
表 1 ： 縮寫 ACN 乙腈 AcOH 乙酸 ADP 二磷酸腺苷 AMP 單磷酸腺苷 ATP 三磷酸腺苷 BOC 三丁氧基羰基 CaCl2 氯化鈣 cAMP 環單磷酸腺苷 CDCl3 氘代氯仿 CFSE 羧基螢光素丁二醯亞胺酯 DAD 二極體陣列偵測器 DEA 二乙胺 4',6'-dF-5-CF3 -ppy 2-(2,4-二氟苯基)-5-(三氟甲基)吡啶 DMF N,N-二甲基甲醯胺 DMSO-d6 氘化二甲亞碸 DMSO 二甲亞碸 dtbbpy 4-三級丁基-2-(4-三級丁基-2-吡啶基)吡啶 DTT 二硫蘇糖醇 ELSD 蒸發光散射偵測器 ESIpos 電噴霧電離陽性 Expl. 實例 FBS 胎牛血清 HATU (7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)－1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸鹽 HBTU O-苯并三唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽 HPLC 高壓液相層析 LCMS 液相層析-質譜聯用 LPS 脂多糖 MgCl2 氯化鎂 mL 毫升 min. 分鐘(s) MTBE 甲基三級丁基醚 NaCl 氯化鈉 NP-40 壬基苯氧基聚乙氧基乙醇 PBMC 外周血液單核細胞 PyBOP (苯并三唑-1-基)六氟磷酸氧基三吡咯啶基鏻 RP-HPLC 反相高壓液相層析 Rt 滯留時間 RT、rt 室溫 sat. 飽和 T3P 2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷2,4,6-三氧化物 THF 四氫呋喃 TFA 三氟乙酸 TLC 薄層層析法 TNFα 腫瘤壞死因子α µM 微莫耳 UPLC 超高效層析 本申請案中所描述之本發明之各種態樣藉由以下實例來說明，該等實例不意圖以任何方式限制本發明。 本文所描述之實例測試實驗用以說明本發明且本發明不限於所給出之實例。
實驗章節 - 通用部分 其合成未描述於實驗部分中的所有試劑均可市購，或為已知化合物，或可由熟習此項技術者利用已知方法由已知化合物形成。
根據本發明方法產生之化合物及中間物可能需要純化。有機化合物之純化為熟習此項技術者所熟知且可存在純化相同化合物之若干種方法。在一些情況下，可不必純化。在一些情況下，化合物可藉由結晶來純化。在一些情況下，雜質可藉由使用適合之溶劑來攪拌移除。在一些情況下，化合物可藉由使用例如預填充矽膠筒(例如Biotage SNAP筒KP-Sil® 或KP-NH® 與Biotage自動純化器系統(SP4® 或Isolera Four® )組合)及溶離劑(諸如己烷/乙酸乙酯或DCM/甲醇之梯度)進行層析，尤其急驟管柱層析來純化。在一些情況下，化合物可藉由製備型HPLC純化，該製備型HPLC使用例如配備有二極體陣列偵測器及/或聯機電噴霧電離質譜儀之Waters自動純化器，與適合之預填充反相管柱及可含有添加劑(諸如三氟乙酸、甲酸或氨水)的溶離劑(諸如水及乙腈之梯度)組合。
在一些情況下，如上文所描述之純化方法可以提供具有足夠鹼性或酸性官能基、呈鹽形式的彼等本發明之化合物，諸如在本發明之化合物為足夠鹼性之情況下，例如呈三氟乙酸鹽或甲酸鹽形式；或在本發明之化合物為足夠酸性之情況下，例如呈銨鹽形式。此類型之鹽可藉由熟習此項技術者已知之多種方法分別轉化為其游離鹼或游離酸形式，或在後續生物學分析中作為鹽來使用。應理解，如所分離且如本文所描述之本發明之化合物的具體形式(例如鹽、游離鹼等)未必為該化合物可應用於生物分析以便對具體生物活性進行定量的唯一形式。
層析條件 ： LC-MS(方法1)：儀器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7 µm，50×2.1 mm；溶離劑A：水+0.1體積%甲酸(99%)，溶離劑B：乙腈；梯度：0-1.6 min。1-99% B，1.6-2.0 min。99% B；流動0.8 ml/min；溫度：60℃；DAD掃描：210-400 nm。
LC-MS(方法2)：儀器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7 µm，50×2.1 mm；溶離劑A：水+0.2體積%氨水(32%)，溶離劑B：乙腈；梯度：0-1.6 min。1-99% B，1.6-2.0 min。99% B；流動0.8 ml/ min；溫度：60℃；DAD掃描：210-400 nm。
LC-MS(方法3)：儀器：安捷倫1290 UPLCMS 6230 TOF；管柱：BEH C 18 1.7 µm，50×2.1 mm；溶離劑A：水+0.05體積%甲酸(99%)；溶離劑B：乙腈+0.05體積%甲酸(99%)；梯度：0-1.7 min。2-90% B，1.7-2.0 min。90% B；流動1.2 ml/min；溫度：60℃；DAD掃描：190-400 nm。
實驗章節 - 中間物 中間物 1 2-(4- 甲基哌啶 -4- 基 )-1,3- 苯并㗁唑
Figure 02_image134
將500 mg 4-甲基哌啶-4-羧酸(3.5 mmol，CAS 919354-20-4)及381 mg 2-胺基苯酚(3.5 mmol，CAS 95-55-6)於1.14 g聚磷酸中之混合物在180℃下攪拌5小時(h)。在約80℃下謹慎地添加水，且在冷卻至室溫之後，添加氫氧化鈉溶液以使得pH=10。用乙酸乙酯萃取溶液三次。經合併之有機相用水及鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。在溶劑蒸發之後，得到230 mg標題化合物(29%產率)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.35 (s, 3H); 1.53-1.62 (m, 2H); 2.15-2.24 (m, 2H); 2.56-2.60 (m, 2H); 2.77-2.85 (m, 2H); 7.31-7.38 (m, 2H); 7.66-7.73 (m, 2H)。
表 2 ：表2之中間物以類似於中間物1之方式由市售的或描述於此項技術中之4-哌啶-4-羧酸或4-甲基哌啶-4-羧酸及胺基苯酚來製備。
中間物 結構 IUPAC-名稱 分析
2
Figure 02_image136
 6-氟-2-(哌啶-4-基)-1,3-苯并㗁唑 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.65-1.75 (m, 2H); 1.97-2.07 (m, 2H); 2.62-2.71 (m, 2H); 3.00-3.17 (m, 3H); 7.18-7.25 (m, 1H); 7.68 (dd, 1H); 7.71 (dd, 1H).
3
Figure 02_image138
 5-氟-2-(哌啶-4-基)-1,3-苯并㗁唑 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.66 (dq, 2H); 1.98 (dd, 2H); 2.59 (dt, 2H); 2.98 (td, 2H); 3.07 (tt, 1H); 7.21 (ddd, 1H); 7.58 (dd, 1H); 7.71 (dd, 1H).
4
Figure 02_image140
 4-氟-2-(哌啶-4-基)-1,3-苯并㗁唑 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.67 (dq, 2H); 1.99 (dd, 2H); 2.60 (dt, 2H); 2.99 (td, 2H); 3.10 (tt, 1H); 7.21 (ddd, 1H); 7.37 (td, 1H); 7.56 (dd, 1H).
5
Figure 02_image142
 7-氟-2-(哌啶-4-基)-1,3-苯并㗁唑 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.68 (dq, 2H); 2.00 (dd, 2H); 2.60 (dt, 2H); 2.99 (td, 2H); 3.12 (tt, 1H); 7.26-7.38 (m, 2H); 7.55 (dd, 1H).
6
Figure 02_image144
 5-異丙基-2-(哌啶-4-基)-1,3-苯并㗁唑 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.23 (d, 6H); 1.66 (dq, 2H); 1.96 (dd, 2H); 2.59 (dt, 2H); 2.94-3.08 (m, 4H); 7.22 (dd, 1H); 7.53 (s, 1H); 7.55 (d, 1H).
7
Figure 02_image146
 6-氯-2-(哌啶-4-基)-1,3-苯并㗁唑 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.66 (dq, 2H); 1.94-2.02 (m, 2H); 2.59 (dt, 2H); 2.98 (td, 2H); 3.08 (tt, 1H); 7.39 (dd, 1H); 7.71 (d, 1H); 7.89 (d, 1H).
8
Figure 02_image148
 5-溴-2-(哌啶-4-基)-1,3-苯并㗁唑 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.66 (dq, 2H); 1.94-2.02 (m, 2H); 2.59 (dt, 2H); 2.98 (td, 2H); 3.08 (tt, 1H); 7.51 (dd, 1H); 7.67 (dd, 1H); 7.94 (d, 1H).
9
Figure 02_image150
 5-氯-2-(哌啶-4-基)-1,3-苯并㗁唑 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.66 (dq, 2H); 1.94-2.02 (m, 2H); 2.59 (dt, 2H); 2.98 (td, 2H); 3.08 (tt, 1H); 7.40 (dd, 1H); 7.72 (d, 1H); 7.81 (d, 1H).
10
Figure 02_image152
 2-(4-甲基哌啶-4-基)-6-(三氟甲氧基)-1,3-苯并㗁唑 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.36 (s, 3H); 1.54-1.64 (m, 2H); 2.14-2.23 (m, 2H); 2.52-2.62 (m, 2H); 2.75-2.86 (m, 2H); 7.35-7.40 (m, 1H); 7.81 (d, 1H); 7.88-7.92 (m, 1H).
11
Figure 02_image154
 5-異丙基-2-(4-甲基哌啶-4-基)-1,3-苯并㗁唑 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.24 (d, 6H); 1.33 (s, 3H); 1.51-1.60 (m, 2H); 2.14-2.22 (m, 2H); 2.53-2.60 (m, 2H); 2.81 (td, 2H); 3.00 (spt, 1H); 7.23 (dd, 1H); 7.54-7.58 (m, 2H).
12
Figure 02_image156
 5,6-二氟-2-(哌啶-4-基)-1,3-苯并㗁唑 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.65 (dq, 2H); 1.92-2.02 (m, 2H); 2.59 (dt, 2H); 2.98 (td, 2H); 3.07 (tt, 1H); 7.87 (dd, 1H); 7.99 (dd, 1H).
13
Figure 02_image158
 5-第三丁基-2-(4-甲基哌啶-4-基)-1,3-苯并㗁唑 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.33 (s, 9H); 1.35 (s, 3H); 1.52-1.62 (m, 2H); 2.15-2.24 (m, 2H); 2.52-2.61 (m, 2H); 2.76-2.85 (m, 2H); 7.40 (dd, 1H); 7.57 (d, 1H); 7.70 (s, 1H).
14
Figure 02_image160
 2-(4-甲基哌啶-4-基)-5-(甲磺醯基)-1,3-苯并㗁唑 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.38 (s, 3H); 1.56-1.65 (m, 2H); 2.17-2.25 (m, 2H); 2.52-2.62 (m, 2H); 2.82 (td, 2H); 3.26 (s, 3H); 7.93 (dd, 1H); 7.98 (dd, 1H); 8.28 (dd, 1H).
中間物 15 1-(3- 氰基 -1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -4- 基 ) 哌啶 -4- 甲酸乙酯
Figure 02_image162
向3 g 4-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(13.7 mmol，CAS 150617-68-8，WO2012009649，實例1-化合物III中所描述之合成)及7.2 mL N,N-二異丙基乙胺(41 mmol)於60 mL 2-丙醇中之溶液中添加2.5 mL哌啶-4-甲酸乙酯(16 mmol，CAS 1126-09 -6)且在90℃下攪拌反應物2 h。此後，添加水且用二氯甲烷萃取反應物。有機相經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。殘餘物藉由急驟層析(二氧化矽，二氯甲烷/乙醇梯度0-3%)純化，得到4.22 g標題化合物(91%產率)。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ ppm: 1.32 (m, 3 H), 2.03 (m, 2 H), 2.16 (m, 2 H), 2.64 (m, 1 H), 3.50 (m, 2 H), 3.69 (s, 3 H), 3.80 (dt, 2 H), 4.22 (m, 2 H), 7.26 (m, 1 H), 7.37 (m, 1 H), 7.65 (m, 1 H), 7.81 (m, 1 H)。
LC-MS(方法1)：Rt =1.10 min；MS(ESIpos)：m/z=340[M+H]+
中間物 16 1-(3- 氰基 -1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -4- 基 ) 哌啶 -4- 羧酸
Figure 02_image164
在350 mL THF及80 mL乙醇中向4.21 g 1-(3-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-4-基)哌啶-4-甲酸乙酯(12.4 mmol，中間物15)添加74 mL氫氧化鋰(1.0 M，74 mmol)且在室溫下攪拌混合物3 h。將反應混合物用水稀釋，且用氯化氫(4 M)調節至pH=3-4且用二氯甲烷萃取。合併之有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。得到3.81 g標題化合物(94%產率，95%純度)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm: 1.86 (m, 2 H), 2.02 (br dd, 2 H), 2.64 (m, 1 H), 3.44 (m, 2 H), 3.57 (s, 3 H), 3.72 (m, 2 H), 7.34 (m, 1 H), 7.56 (m, 1 H), 7.73 (m, 1 H), 7.82 (m, 1 H), 12.37 (br s, 1 H)。 LC-MS(方法1)：Rt =0.84 min；MS(ESIpos)：m/z=312[M+H]+
中間物 17 1-(3- 氰基 -1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -4- 基 )-4- 氟哌啶 -4- 甲酸乙酯
Figure 02_image166
向1 g 4-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(4.57 mmol，CAS-150617-68-8，WO2012009649，實例1-化合物III中所描述之合成)及2.4 mL N,N-二異丙基乙胺(14 mmol)於17 mL 2-丙醇中之溶液中添加1.06 g 4-氟哌啶-4-甲酸乙酯鹽酸鹽(1:1)(5.03 mmol，CAS 845909-49 -1)且在微波中在90℃下攪拌反應物2 h。使反應物冷卻至室溫且倒入水中。濾出沈澱物，用乙醇洗滌且在真空中乾燥。得到呈78%產率(1.34 g，95%純度)之標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm: 1.27 (t, 3 H), 2.13 (m, 2 H), 2.32 (m, 2 H), 3.58 (s, 3 H), 3.68 (m, 4 H), 4.25 (q, 2 H), 7.35 (td, 1 H), 7.58 (m, 1 H), 7.75 (m, 1 H), 7.87 (m, 1 H)。 LC-MS(方法1)：Rt =1.09 min；MS(ESIpos)：m/z=358[M+H]+
中間物 18 1-(3- 氰基 -1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -4- 基 )-4- 氟哌啶 -4- 羧酸
Figure 02_image168
在80 mL THF及20 mL乙醇中向1 g 1-(3-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-4-基)-4-氟哌啶-4-甲酸乙酯(2.8 mmol，中間物17)中添加17 mL氫氧化鋰(1.0 M，17 mmol)且在室溫下攪拌混合物3 h。將反應物用水稀釋且用氯化氫(4 M)將其調節至pH=3-4。蒸發有機溶劑，濾出沈澱物，用水洗滌且在真空中乾燥。得到782 mg標題化合物(81%產率，95%純度)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm: 2.10 (m, 2 H), 2.33 (m, 2 H), 3.58 (s, 3 H), 3.67 (m, 4 H), 7.35 (m, 1 H), 7.58 (m, 1 H), 7.75 (m, 1 H), 7.86 (m, 1 H), 13.49 (m, 1 H)。 LC-MS(方法1)：Rt =0.79 min；MS(ESIpos)：m/z=330[M+H]+
中間物 19 7- 溴 -1- 甲基 -2H-3,1- 苯并㗁 𠯤 -2,4(1H)- 二酮
Figure 02_image170
在室溫下，向50 g 7-溴-2H-3,1-苯并㗁 𠯤-2,4(1H)-二酮(207 mmol，CAS 76561-16-5)及72 mL N,N-二異丙基乙胺(413 mmol)於400 mL N,N-二甲基乙醯胺中之溶液中添加39 mL碘甲烷(620 mmol)且攪拌隔夜。將反應物冷卻至0℃且緩慢添加200 mL水。自此程序沈澱之固體藉由過濾收集，用水洗滌且在烘箱中在50℃下乾燥。得到48.1 g標題化合物(91%產率)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.46 (s, 3H); 7.52 (dd, 1H); 7.70 (d, 1H); 7.90 (d, 1H)。
中間物 20 7- 溴 -4- 羥基 -1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image172
將40 g 7-溴-1-甲基-2H-3,1-苯并㗁 𠯤-2,4(1H)-二酮(156 mmol，中間物19)溶液在320 mL THF中緩慢用170 mL三乙胺(1.2 mol)進行處理，隨後在室溫下添加25 mL氰乙酸乙酯(234 mmol，CAS 105-56-6)。在60℃下加熱反應物且在該溫度下攪拌隔夜。再添加25 mL氰乙酸乙酯(234 mmol)且在70℃下再攪拌反應物5 h。在冷卻至室溫之後，添加水且在真空中蒸發THF。藉由添加鹽酸(2 M)將混合物酸化至pH=1，且用乙酸乙酯萃取3次。在真空中蒸發經合併之有機層且首先用己烷攪拌殘餘物，傾析且隨後用少量乙酸乙酯/己烷攪拌。過濾殘餘物且分兩批得到46 g標題物質(106%產率)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.51 (s, 3H); 6.67 (bs, 1H); 7.46 (dd, 1H); 7.71 (d, 1H); 7.96 (d, 1H)。
中間物 21 7- 溴 -4- 氯 -1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image174
將16 g 7-溴-4-羥基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(57 mmol，中間物20)及100 mL三氯化磷(1.05 mol)之混合物在90℃下攪拌隔夜。在冷卻至室溫之後，添加己烷且過濾反應物。用飽和碳酸氫鈉溶液及水洗滌固體。將所獲得之殘餘物在烘箱中在50℃下乾燥隔夜，得到13.2 g標題化合物(77%產率)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.64 (s, 3H); 7.66 (dd, 1H); 7.94-7.98 (m, 2H)。
中間物 22 4-[4-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 苯基 ] 哌啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image176
在150 mL N,N-二甲基乙醯胺及300 mL (三氟甲基)苯之混合物中攪拌4 g 1-溴-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯(15.7 mmol，CAS 106854-77-7)、8.29 g 4-溴哌啶-1-甲酸第三丁酯(31.4 mmol，CAS 180695-79-8)、4.8 mL 1,1,1,3,3,3-六甲基-2-(三甲基矽烷基)三矽烷(16 mmol)、176 mg雙{3,5-二氟-2-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯基}銥(I)六氟磷酸鹽-4,4-二-第三丁基-2,2-聯吡啶(1:1:1)(157 µmol，CAS 870987-63-6)、11 mL 2,2,6,6-四甲基哌啶(63 mmol)、103 mg 1,2-二甲氧基乙烷-二氯化鎳(1:1)(471 µmol)及126 mg 4,4'-二-第三丁基-2,2'-聯吡啶(471 µmol)之混合物且用氬氣脫氣。攪拌反應物且在455 nm下照射6 h。在減壓下濃縮混合物，添加500 mL水且用乙酸乙酯萃取(3次)。用水洗滌經合併之有機相，乾燥且在減壓下濃縮。殘餘物藉由急驟層析(二氧化矽、己烷/乙酸乙酯梯度0-30%)純化，得到1.9 g標題化合物(34%產率)。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ ppm: 1.49 (m, 9 H), 1.58 (m, 2 H), 1.80 (br d, 2 H), 2.61 (m, 1 H), 2.80 (m, 2 H), 4.23 (m, 2 H), 4.34 (m, 2 H), 6.91 (m, 2 H), 7.15 (m, 2 H)。 LC-MS(方法2)：Rt =1.48 min；MS(ESIpos)：m/z=304.3[M+H]+
中間物 23 4-[4-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 苯基 ] 哌啶
Figure 02_image178
在31 mL二氯甲烷中向1.8 g 4-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(4.76 mmol，中間物22)的溶液中添加3.7 mL三氟乙酸(48 mmol)且在室溫下將混合物攪拌隔夜。將混合物冷卻至室溫，在減壓下濃縮且用甲苯稀釋殘餘物(2次)。蒸發溶劑，得到標題化合物之2.0 g TFA鹽(154%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm: 1.83 (m, 4 H), 2.80 (m, 1 H), 3.01 (m, 2 H), 3.37 (m, 2 H), 4.71 (m, 2 H), 7.01 (m, 2 H), 7.18 (m, 2 H), 8.67 (m, 1 H)。 LC-MS(方法2)：Rt =1.15 min；MS(ESIpos)：m/z=260.7[M+H]+
中間物 24 4-{4-[( 丙 -2- 基 ) 氧基 ] 苯基 } 哌啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image180
在150 mL N,N-二甲基乙醯胺及300 mL (三氟甲基)苯之混合物中攪拌4.3 g 1-溴-4-[(丙-2-基)氧基]苯(19.0 mmol，CAS 6967-88-0)、10 g 4-溴哌啶-1-甲酸第三丁酯(38.0 mmol，CAS 180695-79-8)、5.9 mL 1,1,1,3,3,3-六甲基-2-(三甲基矽烷基)三矽烷(19 mmol)、213 mg雙{3,5-二氟-2-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯基}銥(I)六氟磷酸鹽-4,4-二-第三丁基-2,2-聯吡啶(1:1:1)(190 µmol，CAS 870987-63-6)、13 mL 2,2,6,6-四甲基哌啶(76 mmol)、125 mg 1,2-二甲氧基乙烷-二氯化鎳(1:1)(570 µmol)及153 mg 4,4'-二-第三丁基-2,2'-聯吡啶(570 µmol)之混合物且用氬氣脫氣。攪拌反應物且在455 nm 50%(~223W)下照射10 h。在減壓下濃縮混合物，添加500 mL水且用乙酸乙酯萃取(3次)。用水洗滌經合併之有機相，乾燥且在減壓下濃縮。殘餘物藉由急驟層析(二氧化矽、己烷/乙酸乙酯梯度0-50%)純化，得到3.3 g標題化合物(54%產率)。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ ppm: 1.32 (d, 6H); 1.48 (s, 9H); 1.53 - 1.61 (m, 2H); 1.75 - 1.83 (m, 2H); 2.57 (tt, 1H); 3.28 - 3.37 (m, 2H); 3.62 - 3.73 (m, 2H); 4.50 (spt, 1H); 6.80-6.85 (m, 2H); 7.06-7.12 (m, 2H)。 LC-MS(方法2)：Rt =1.54 min；MS(ESIpos)：m/z=320.3[M+H]+
中間物 25 4-{4-[( 丙 -2- 基 ) 氧基 ] 苯基 } 哌啶
Figure 02_image182
在63 mL二氯甲烷中向3.3 g 4-{4-[(丙-2-基)氧基]苯基}哌啶-1-甲酸第三丁酯(9.81 mmol，中間物24)的溶液中添加7.6 mL三氟乙酸(98 mmol)且在室溫下將混合物攪拌隔夜。將混合物冷卻至室溫，在減壓下濃縮且用甲苯稀釋殘餘物(2次)。蒸發溶劑，得到3.9 g標題化合物之TFA鹽(85%純度，154%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm: 1.24 (d, 6H); 1.51-1.69 (m, 2H); 1.85-1.93 (m, 2H); 2.75 (tt, 1H); 3.16-3.27 (m, 2H); 3.31-3.40 (m, 2H); 4.51-4.60 (m, 1H); 6.86 (d, 2H); 7.11 (d, 2H)。 LC-MS(方法2)：Rt =1.23 min；MS(ESIpos)：m/z=220.8[M+H]+
中間物 26 4-(4- 溴哌啶 -1- 基 )-1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image184
將2.58 g 4-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(11.8 mmol，CAS 150617-68-8，WO2012009649，實例1-化合物III中所描述之合成)、8.66 g 4-溴哌啶溴化氫鹽(1:1)(35.4 mmol，CAS 54288-70-9)及4.9 mL三乙胺(35 mmol)於77 mL 2-丙醇中之溶液在90℃下攪拌6 h。此後，藉由蒸發移除溶劑且藉由急驟層析(二氧化矽，二氯甲烷/甲醇梯度0-3%)濃縮殘餘物。合併含有所需物質之溶離份且藉由蒸發移除溶劑。在50℃下將殘餘物溶解於乙酸乙酯中。藉由此溶液之分餾結晶獲得標題化合物。獲得3.65 g標題化合物(85%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm: 2.10-2.23 (m, 2H); 2.33-2.44 (m, 2H); 3.48-3.60 (m+s, 5H); 3.67-3.78 (m, 2H); 4.69-4.78 (m, 1H); 7.31-7.37 (m, 1H); 7.57 (d, 1H); 7.71-7.77 (m, 1H); 7.85 (dd, 1H)。
中間物 27 4-[4-( 丙 -2- 基 ) 苯基 ] 哌啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image186
與中間物24類似，在10 h內轉化2 mL 1-溴-4-(丙-2-基)苯(13 mmol，CAS 586-61-8)及7 g 4-溴-1-甲酸第三丁酯(26.5 mmol，CAS 180695-79-8)。在處理之後，藉由急驟層析(二氧化矽，己烷/乙酸乙酯梯度0-50%)進行純化，得到1.88 g標題化合物(47%產率，80%純度)。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ ppm: 1.24 (d, 6H); 1.54-1.60 (m, 2H); 1.77-1.86 (m, 2H); 2.61 (tt, 1H); 2.73-2.84 (m, 2H); 2.88 (spt, 1H); 4.15-4.29 (m, 2H); 7.10-7.20 (m, 4H)。
中間物 28 4-[4-( 丙 -2- 基 ) 苯基 ] 哌啶
Figure 02_image188
將1.8 g 4-[4-(丙-2-基)苯基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(5.6 mmol，中間物27)於36 mL二氯甲烷及4.3 mL三氟乙酸(56 mmol)中之溶液在70℃下攪拌14 h。蒸發溶劑且將殘餘物溶解於100 mL甲醇中。添加1 g鈀/木炭(10%)且在氫氣氛圍下振盪懸浮液若干小時。濾出催化劑，蒸發溶劑且獲得1.1 g標題化合物(95%純度)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm: 1.17 (d, 6H); 1.51-1.59 (m, 2H); 1.69-1.82 (m, 2H); 1.87-1.96 (m, 2H); 2.73 - 2.90 (m, 2H); 3.32-3.41 (m, 2H); 7.10-7.16 (m, 2H); 7.17-7.23 (m, 2H)。
中間物 29 4-(1- 甲基 -1H- 吲哚 -5- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image190
在60 mL 1,2-二甲氧基乙烷中攪拌600 mg 5-溴-1-甲基-1H-吲哚(2.85 mmol，CAS 10075-52 -2)、1.51 g 4-溴哌啶-1-甲酸第三丁酯(5.7 mmol，CAS 180695-79-8)、0.88 mL 1,1,1,3,3,3-六甲基-2-(三甲基矽烷基)三矽烷(2.9 mmol)、64.1 mg雙{3,5-二氟-2-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯基}銥(I)六氟磷酸鹽-4,4'-二-第三丁基-2,2-聯吡啶(1:1:1)(57.1 µmol，CAS 870987-63-6)、0.67 mL 2,6-二甲基哌啶(5.7 mmol)、3.14 mg 1,2-二甲氧基乙烷-二氯化鎳(1:1)(14.3 µmol)及3.8 mg 4,4'-二-第三丁基-2,2'-聯吡啶(14 µmol)之混合物且用氬氣脫氣。攪拌反應物且在455 nm 50%(~223W)下照射16 h。用半濃縮碳酸氫鈉溶液稀釋混合物且用乙酸乙酯萃取(3次)。用水洗滌經合併之有機相，乾燥且在減壓下濃縮。殘餘物藉由RP-HPLC純化(管柱：X-橋C18 5 µm 100x30 mm，移動相：乙腈/水梯度)，得到570 mg標題化合物(48%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm: 1.42 (s, 9H); 1.46-1.58 (m, 2H); 1.72-1.83 (m, 2H); 2.72 (tt, 1H); 2.76-2.91 (m, 2H); 3.75 (s, 3H); 4.00-4.16 (m, 2H); 6.33 (dd, 1H); 7.03 (dd, 1H); 7.26 (d, 1H); 7.31-7.35 (m, 1H); 7.35-7.39 (m, 1H)。
中間物 30 1- 甲基 -5-( 哌啶 -4- 基 )-1H- 吲哚
Figure 02_image192
將570 mg 4-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.7 mmol，中間物29)於11 mL二氯甲烷及1.3 mL三氟乙酸(17.2 mmol)中之溶液在室溫下攪拌隔夜。在減壓下濃縮反應混合物，用甲苯處理殘餘物且將混合物蒸發至乾燥，得到450 mg標題化合物(85%純度，104%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm: 1.62-1.73 (m, 1H); 1.74-1.92 (m, 2H); 1.89-2.05 (m, 1H); 2.72-2.97 (m, 2H); 2.98-3.11 (m, 1H); 3.20-3.34 (m, 2H); 3.32-3.50 (m, 1H); 6.85-6.97 (m, 1H); 6.97-7.12 (m, 1H); 7.23-7.39 (m, 1H); 8.19-8.40 (m, 1H); 8.53-8.72 (m, 1H)。
表 3 ： 根據中間物29在所陳述之改質下及根據所列舉之起始物質製備表3之中間物。
中間物 結構 IUPAC-名稱 起始物質 分析
31
Figure 02_image194
 4-(1,3-苯并㗁唑-5-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯    類似於中間物29，但使用N,N-二甲基乙醯胺及三氟甲苯作為溶劑且具有5-溴-1,3-苯并㗁唑(CAS 132244-31-6) 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm: 1.42 (s, 9H); 1.49-1.62 (m, 2H); 1.78 (br d, 2H); 2.72-2.94 (m, 3H); 4.09 (br d, 2H); 7.33 (dd, 1H); 7.65-7.69 (m, 2H); 8.70 (s, 1H).
32
Figure 02_image196
 4-(萘-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯    類似於中間物29，但使用碳酸鈉作為鹼且具有1-溴萘(CAS 90-11-9) 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm: 1.43 (s, 9H); 1.59 (dq,  2H); 1.85 (br d, 2H); 2.74-2.97 (m, 3H); 4.11 (br d, 2H); 7.42-7.50 (m, 3H); 7.72-7.75 (m, 1H); 7.83-7.88 (m, 3H).
33
Figure 02_image198
 4-(1,3-苯并噻唑-4-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯    類似於具有4-溴-1,3-苯并噻唑之中間物32 (CAS 767-68-0) 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm: 1.32 - 1.38 (m, 9 H) 1.57 - 1.72 (m, 2 H) 1.72 - 1.83 (m, 2 H) 2.66 - 2.99 (m, 2 H) 3.52 - 3.63 (m, 1 H) 3.92 - 4.14 (m, 2 H) 7.31 - 7.42 (m, 2 H) 7.94 (dd, 1 H) 9.30 (s, 1 H).
34
Figure 02_image200
 4-(1-苯并呋喃-7-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯    類似於具有7-溴-1-苯并呋喃之中間物32 (CAS 133720-60-2) 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm: 1.43 (s, 9H); 1.70 (qd, 2H); 1.79-1.89 (m, 2H); 2.77-3.01 (m, 2H); 3.16 (tt, 1H); 4.11 (br d, 2H); 6.94 (d, 1H); 7.16-7.23 (m, 2H); 7.49 (s, 1H); 7.98 (d, 1H).
35
Figure 02_image202
 4-(1,3-苯并噻唑-7-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯    類似於具有7-溴-1,3-苯并噻唑之中間物32 (CAS 767-70-4) 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm: 1.40 - 1.45 (m, 9 H) 1.62 - 1.75 (m, 2 H) 1.88 (br d, 2 H) 2.80 - 3.04 (m, 3 H) 4.11 (br d, 2 H) 7.39 (d, 1 H) 7.52 (t, 1 H) 7.96 (dd, 1 H) 9.40 (s, 1 H).
36
Figure 02_image204
  		 4-(異喹啉-8-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯    類似於中間物31但使用碳酸鈉作為鹼且具有8-溴異喹啉(CAS 63927-22-0) 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ ppm: 1.43 (s, 9H); 1.65 (qd, 2H); 1.89 (br d, 2H); 3.05 (br s, 2H); 3.78 (tt, 1H); 4.13 (d, 2H); 7.56 (d, 1H); 7.72 (t, 1H); 7.85-7.81 (m, 2H); 8.52 (d, 1H); 9.67 (s, 1H).
37
Figure 02_image206
  		 4-(異喹啉-5-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯    類似於具有5-溴異喹啉之中間物36 (CAS 34784-04-8) 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ ppm: 1.43 (s, 9H); 1.61 (br qd, 2H); 1.84 (br d, 2H); 3.00 (br s, 2H); 3.52 (tt, 1H); 4.13 (br d, 2H); 7.71-7.60 (m, 2H); 7.98 (d, 1H); 8.07 (d, 1H); 8.54 (d, 1H); 9.31 (s, 1H).
38
Figure 02_image208
 4-(喹㗁啉-5-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯    類似於具有5-溴喹㗁啉之中間物36 (CAS 76982-23-5) 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ ppm: 1.43 (s, 9H); 1.67 (qd, 2H); 1.84 (br d, 2H); 2.93 (br s, 2H); 4.04 (tt, 1H); 4.14 (br d, 2H); 7.76 (dd, 1H); 7.82 (t, 1H); 7.96 (dd, 1H); 8.98 (q, 2H).
39
Figure 02_image210
 4-(異喹啉-7-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯 類似於具有7-溴異喹啉之中間物36 (CAS 58794-09-5) 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ ppm: 1.43 (s, 9H); 1.60 (br qd, 2H); 1.87 (br d, 2H); 2.97-2.74 (m, 3H); 4.12 (br d, 2H); 7.73 (dd, 1H); 7.78 (d, 1H); 7.91 (d, 1H); 7.95 (s, 1H); 8.45 (d, 1H); 9.26 (s, 1H).
40
Figure 02_image212
 4-(1-苯并呋喃-4-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯 類似於具有4-溴-1-苯并呋喃之中間物32 (CAS 128868-60-0) 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ ppm: 1.43 (s, 9H); 1.59 (qd, 2H); 1.81 (br d, 2H); 2.89 (br s, 2H); 3.08 (tt, 1H); 4.10 (br d, 2H); 7.11-7.08 (m, 2H); 7.25 (t, 1H); 7.43 (d, 1H); 7.97 (d, 1H).
表 4 ： 以與中間物30類似之方式製備表4之中間物。
中間物 結構 IUPAC-名稱 起始物質 分析
41
Figure 02_image214
 5-(哌啶-4-基)-1,3-苯并㗁唑    4-(1,3-苯并㗁唑-5-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(中間物31) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.83 (m, 2H); 1.95-2.05 (m, 2H); 2.93-3.12 (m, 3H); 3.38 (br d, 2H); 7.32 (dd, 1H); 7.64 (d, 1H); 7.74 (d, 1H); 8.74 (s, 1H).
42
Figure 02_image216
  		 4-(萘-1-基)哌啶    4-(1-萘基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(中間物32) 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm: 1.80 - 1.96 (m, 2 H) 1.99 - 2.11 (m, 2 H) 2.95 - 3.17 (m, 3 H) 3.35 - 3.48 (m, 2 H) 7.37 - 7.57 (m, 3 H) 7.66 - 7.79 (m, 1 H) 7.83 - 7.96 (m, 3 H).
43
Figure 02_image218
  		 4-(哌啶-4-基)-1,3-苯并噻唑    4-(1,3-苯并噻唑-4-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(中間物33) 1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ ppm: 1.99-2.12 (m, 2H); 3.02-3.23 (m, 2H); 3.36-3.48 (m, 3H); 3.72-3.87 (m, 2H); 7.28-7.42 (m, 1H); 7.44-7.58 (m, 1H); 7.96-8.17 (m, 1H); 9.30-9.49 (m, 1H).
44
Figure 02_image220
  		 4-(1-苯并呋喃-7-基)哌啶    4-(1-苯并呋喃-7-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(中間物34) 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm: 1.96-2.11 (m, 4H); 2.70-2.93 (m, 1H); 3.02-3.19 (m, 2H);3.24-3.52 (m, 4H);6.93-7.04 (m, 1H);7.09-7.19 (m, 1H);7.19-7.31 (m, 1H) 7.47-7.58 (m, 1H);7.92-8.12 (m, 1H).
45
Figure 02_image222
  		 7-(哌啶-4-基)-1,3-苯并噻唑    4-(1,3-苯并噻唑-7-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(中間物35) 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm: 1.91-2.01 (m, 1H); 2.00-2.00 (m, 1H); 2.02-2.11 (m, 3H); 2.21-2.33 (m, 1H); 3.02-3.31 (m, 2H); 3.08-3.22 (m, 4H); 3.43 (br d, 3H); 7.35 (d, 1H); 7.58 (t, 1H); 8.01 (dd, 1H); 9.33-9.47 (m, 1H).
46
Figure 02_image224
  		 8-(哌啶-4-基)異喹啉    4-(異喹啉-8-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(中間物36) 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm: 1.91-2.02 (m, 2H); 2.03-2.12 (m, 2H); 3.14-3.29 (m, 2H); 3.40-3.55 (m, 2H); 3.88-4.03 (m, 1H); 4.47-4.64 (m, 1H); 7.71 (d, 1H); 7.96-8.05 (m, 1H); 8.04-8.13 (m, 1H); 8.24 (d, 1H); 8.66 (d, 1H); 9.84-9.96 (m, 1H).
47
Figure 02_image226
  		 5-(哌啶-4-基)異喹啉    4-(異喹啉-5-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(中間物37) 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm: 1.87 - 2.08 (m, 4 H) 3.13 - 3.32 (m, 2 H) 3.40 - 3.52 (m, 2 H) 3.69 - 3.84 (m, 1 H) 7.79 - 7.91 (m, 2 H) 8.24 (dd, 1 H) 8.43 (d, 1 H) 8.68 (d, 1 H) 9.63 (s, 1 H).
48
Figure 02_image228
  		 5-(哌啶-4-基)喹㗁啉    4-(喹㗁啉-5-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(中間物38) 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm: 1.87-2.02 (m, 2H); 2.02-2.10 (m, 2H); 3.11-3.25 (m, 2H); 3.44 (br d, 2H); 4.09-4.21 (m, 1H); 7.71 (dd, 1H); 7.88 (dd, 1H); 8.01 (dd, 1H); 8.88-9.11 (m, 2H).
49
Figure 02_image230
  		 7-(哌啶-4-基)異喹啉 4-(異喹啉-7-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(中間物39) 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm: 1.48-1.72 (m, 1H); 1.81-1.99 (m, 2H); 2.03-2.17 (m, 2H); 3.02-3.23 (m, 3H); 3.45 (br d, 2H); 7.92 (dd, 1H); 8.12-8.23 (m, 3H); 8.59 (d, 1H); 9.46-9.73 (m, 1H).
50
Figure 02_image232
  		 4-(1-苯并呋喃-4-基)哌啶 4-(1-苯并呋喃-4-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(中間物40) 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm: 1.91 - 2.01 (m, 4 H) 3.01 - 3.32 (m, 3 H) 3.38 - 3.47 (m, 2 H) 7.02 - 7.09 (m, 1 H) 7.15 - 7.22 (m, 1 H) 7.26 - 7.32 (m, 1 H) 7.45 - 7.54 (m, 1 H) 8.00 - 8.08 (m, 1 H).
中間物 51 2-(4- 乙基哌啶 -4- 基 )-1,3- 苯并㗁唑
Figure 02_image234
將1.5 g 4-乙基哌啶-4-羧酸(9.54 mmol，CAS 1227465-48-6)及1.04 g 2-胺基苯酚(9.54 mmol，CAS 95-55-6)於5.54 g聚磷酸中之混合物在180℃下攪拌2 h。謹慎地添加水且在冷卻至室溫之後，添加氫氧化鉀水溶液直至調節pH=10。用乙酸乙酯萃取溶液3次。經合併之有機相用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮濾液，得到740 mg標題化合物(93%純度，31%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm: 0.64 (t, 3H); 1.45-1.62 (m, 2H); 1.66-1.82 (m, 2H); 2.18-2.33 (m, 2H); 2.82 (dt, 2H); 7.12-7.44 (m, 1H); 7.26-7.41 (m, 1H); 7.44 - 7.53 (m, 1H); 7.51-7.99 (m, 1H); 7.59-7.93 (m, 1H)。
中間物 52 5- 甲基 -2-(4- 甲基哌啶 -4- 基 )-1,3- 苯并㗁唑
Figure 02_image236
將3.08 g 2-胺基-4-甲苯酚(25.0 mmol，CAS 95-84-1)及4.50 g 4-甲基哌啶-4-羧酸鹽酸鹽(1:1)(25.0 mmol，CAS 919354-20-4)於24 mL聚磷酸中之混合物在180℃下攪拌2 h。謹慎地添加水且在冷卻至室溫之後，添加氫氧化鉀水溶液直至調節pH=10。用乙酸乙酯萃取溶液兩次。經合併之有機相用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮濾液，得到2.20 mg標題化合物(95%純度，36%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm]: 1.33 (s, 3H); 1.49-1.70 (m, 2H); 2.07-2.28 (m, 2H); 2.41 (s, 3H); 2.51-2.61 (m,2 H); 2.74-2.89 (m, 2H); 7.15 (dt, 1H); 7.42-7.61 (m, 2H)。
中間物 53 5- 甲基 -2-(3- 甲基哌啶 -4- 基 )-1,3- 苯并㗁唑
Figure 02_image238
將430 mg 2-胺基-4-甲苯酚(3.49 mmol，CAS 95-84 -1)及500 mg 3-甲基哌啶-4-羧酸(3.49 mmol，CAS 885951-69-9)於6 mL聚磷酸中之混合物在180℃下攪拌2 h。謹慎地添加水且在冷卻至室溫之後，添加氫氧化鉀水溶液直至調節pH=10。用乙酸乙酯萃取溶液兩次。經合併之有機相用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮濾液，得到550 mg標題化合物(90%純度，62%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm]: 1.33 (s, 3H); 1.48-1.67 (m, 2H); 2.07-2.28 (m, 2H); 2.41 (s, 3H); 2.51-2.62 (m, 2H); 2.67-2.85 (m, 2H); 7.07-7.24 (m, 1H); 7.40-7.67 (m, 2H)。
中間物 54 ( 外消旋 )-4-[4-( 丙 -2- 基 ) 苯基 ] 氮 𠰢 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image240
將1.8 g 4-羥基氮𠰢-1-甲酸第三丁酯(8.36 mmol，CAS 478832-21-2)及2.12 g乙二醯氯之混合物在61 mL二乙醚中在0℃下攪拌30分鐘且在室溫下攪拌14小時。隨後，再次將反應物冷卻至0℃且極謹慎地添加水。在升溫至室溫之後，分離兩相且用二乙醚萃取水層(3次)。經合併之有機層在真空中蒸發，獲得2.24 g[1-(三級丁氧基羰基)氮𠰢-4-基]氧基}(側氧基)乙酸。將800 mg此[1-(三級丁氧基羰基)氮𠰢-4-基]氧基}(側氧基)乙酸(2.78 mmol)、280 µL 1-溴-4-(丙-2-基)苯(1.9 mmol，CAS 586-61-8)、720 mg碳酸銫(3.71mmol)、20.3 mg雙{3,5二氟-2-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯基}銥(I)六氟磷酸鹽、24.9 mg 4,4'-二-第三丁基- 2,2'-聯吡啶(92.8 µmol)及20.3 mg 1,2-二甲氧基乙烷-二溴鎳(1:1)(471 µmol)在46 mL四氫哌喃及9.2 mL二甲基甲醯胺之混合物中攪拌且用氬氣脫氣。攪拌反應物且在70℃下在455 nm下照射6小時。在減壓下濃縮混合物，添加500 mL水且用乙酸乙酯萃取(3次)。用水洗滌經合併之有機相，乾燥且在減壓下濃縮。藉由急驟層析(二氧化矽，己烷/乙酸乙酯梯度0-25%)純化殘餘物。不純產物藉由RP-HPLC(管柱：Chromatorex 125×30 mm，10 µm移動相：乙腈/水(0.2體積%氨32%)-梯度)純化，得到116 mg標題化合物(100%純度，20%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm]: 1.17 (d, 6 ); 1.19-1.28 (m, 1H); 1.42 (d, 9H); 1.45-1.48 (m, 1H): 1.47-1.71 (m, 2H); 1.72-1.93 (m, 3H); 2.53-2.64 (m, 1H); 2.77-2.93 (m, 1H); 3.09-3.30 (m, 1H); 3.34-3.46 (m, 2H); 3.48-3.73 (m, 1H); 6.92-7.27 (m, 4H)。
中間物 55 ( 外消旋 )-4-[4-( 丙 -2- 基 ) 苯基 ] 氮 𠰢
Figure 02_image242
向110 mg 4-[4-(丙-2-基)苯基]氮𠰢-1-甲酸第三丁酯(3.29 mmol，中間物54)於2 mL二氯甲烷中之溶液中添加254 µL三氟乙酸(3.29 mmol)且在室溫下攪拌混合物隔夜。在減壓下濃縮混合物且用甲苯稀釋殘餘物(2次)。蒸發溶劑，得到145 mg標題化合物之TFA鹽(95%純度，193%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm]: 1.13 - 1.21 (m, 6 H) 1.63 - 2.01 (m, 6 H) 2.72 - 2.91 (m, 2 H) 3.06 - 3.32 (m, 4 H) 7.11 - 7.22 (m, 4 H)。
中間物 56 ( 外消旋 )-2-( 氮 𠰢 -4- 基 )-1,3- 苯并㗁唑
Figure 02_image244
將449 mg 2-胺基苯酚(4.11 mmol，CAS 95-0.55-6)及1.00 g 1-(三級丁氧基羰基)氮𠰢-4-羧酸(4.11 mmol，CAS 868284-36-0)溶解於0.72 mL聚磷酸中，且將混合物在180℃下攪拌3 h。將反應混合物冷卻至室溫，用水處理且用氫氧化鉀水溶液將混合物調節至pH=10。用乙酸乙酯萃取水相兩次，用水及鹽水洗滌經合併之有機相，經由耐水過濾器過濾，在減壓下濃縮濾液，得到460 mg標題化合物(95%純度，49%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm]: 1.54 - 1.66 (m, 1 H) 1.70 - 1.80 (m, 1 H) 1.87 - 1.97 (m, 2 H) 2.09 - 2.19 (m, 2 H) 2.64 - 2.94 (m, 4 H) 3.21 - 3.30 (m, 2 H) 7.27 - 7.41 (m, 2 H) 7.62 - 7.72 (m, 2 H)。
中間物 57 ( 外消旋 )-4-{4-[( 丙 -2- 基 ) 氧基 ] 苯基 } 氮 𠰢 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image246
在9 mL N,N-二甲基乙醯胺及28 mL三氟甲苯中攪拌230 µL 1-溴-4-[(丙-2-基)氧基]苯(1.4 mmol，CAS 1852254-64-8)、1.16 g 4-溴氮𠰢-1-甲酸第三丁酯(4.18 mmol)、430 µL 1,1,1,3,3,3-六甲基-2-(三甲基矽烷基)三矽烷(1.4 mmol)、31.3 mg雙{3,5-二氟-2-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯基}銥(I)六氟磷酸鹽(27.9 µmol)、1.87 mg 4,4'-二-第三丁基-2,2-聯吡啶(1:1:1)(6.97 µmol，CAS 870987-63-6)、591 mg碳酸鈉(5.58 mmol)、1.53 g 1,2-二甲氧基乙烷-二氯化鎳(1:1)(6.97 µmol)之混合物且用氬氣脫氣。在35℃下攪拌反應物且藉由兩個Kessil LED水族燈(各40W)在455 nm下照射14小時。在減壓下濃縮混合物，添加水且用乙酸乙酯萃取水相兩次。用碳酸氫鈉水溶液及水洗滌經合併有機相，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮濾液。藉由急驟層析(二氧化矽，己烷/乙酸乙酯梯度0-20%)純化殘餘物，得到351 mg標題化合物(85%純度，44%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm]: 1.23 (d, 6H) 1.42 (d, 9H) 1.47-1.61 (m, 2H) 1.62-1.75 (m, 2H) 1.77-1.92 (m, 2H) 2.51-2.61 (m, 2H) 3.11-3.25 (m, 1H) 3.35-3.47 (m, 2H) 3.48-3.62 (m, 1H) 4.53 (dt, 1H) 6.76-6.86 (m, 2H) 7.02-7.10 (m, 2H)。
中間物 58 ( 外消旋 )-4-{4-[( 丙 -2- 基 ) 氧基 ] 苯基 } 氮 𠰢
Figure 02_image248
將300 mg 4-{4-[(丙-2-基)氧基]苯基}氮𠰢1-甲酸第三丁酯(中間物57，855 µmol)溶解於5.5 mL二氯甲烷中，用660 µL三氟乙酸(8.5 mmol)處理且在室溫下將混合物攪拌隔夜。在減壓下濃縮反應混合物，向殘餘物中添加甲苯且蒸發溶液，得到400 mg標題化合物，其以TFA鹽形式獲得(85%純度，170%產率)。1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6 ): δ [ppm]: 1.23 (d, 6H), 1.55-1.73 (m, 1H), 1.83-1.96 (m, 4H), 2.69-2.84 (m, 1H), 3.00-3.46 (m, 5H), 4.54 (dt, 1H), 6.71-6.96 (m, 2H), 6.97-7.26 (m, 2H), 8.41-8.78 (m, 2H)。
中間物 59 5-[(1,1,2,2,3,3,4,4,4- 九氟丁烷 -1- 磺醯基 ) 氧基 ]-2,3,4,7- 四氫 -1H- 氮 呯-1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image250
將5.00 g 4-側氧基氮𠰢-1-甲酸第三丁酯(22.3 mmol，CAS 188975-88-4)在350 mL四氫呋喃中溶解，在-70℃下逐滴添加33 mL雙(三甲基矽烷基)-氨基鋰(1.0 M於THF中，33 mmol)且在-70℃下攪拌溶液45 min。逐滴添加6 mL九氟丁烷-1-磺醯基氟(33 mmol，CAS 375-72-4)且在室溫下將溶液攪拌隔夜。用碳酸氫鈉水溶液淬滅反應混合物且用乙酸乙酯萃取三次。經合併之有機相用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮濾液，得到13.0 mg標題化合物(95%純度，112%產率)。1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6 ): δ [ppm]: 1.29-1.44 (m, 9H), 1.77-1.91 (m, 1H), 2.51-2.64 (m, 2H), 3.47 (t, 2H), 3.90 (br dd, 1H), 3.94-4.15 (m, 1H), 6.07 (t, 1H)。
中間物 60 5-(4- 甲氧苯基 )-2,3,4,7- 四氫 -1H- 氮呯 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image252
將1.00 g 5-[(1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟丁烷-1-磺醯基)氧基]-2,3,4,7-四氫-1H-氮呯-1-甲酸第三丁酯(中間物59，1.92 mmol)及379 mg(4-甲氧苯基)
Figure 109141886-A0304-12-01
酸(2.49 mmol，CAS 5720-07-0)溶解於24 mL甲苯及4.9 mL乙醇，添加1.9 mL碳酸鈉溶液(2.0 M於水中，3.8 mmol)、163 mg氯化鋰(3.84 mmol)及222 mg肆(三苯基膦)鈀(0)(192 µmol)且將混合物在90℃下加熱7 h。用水稀釋反應混合物且用乙酸乙酯萃取水相三次。用水及鹽水洗滌經合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮濾液。藉由急驟層析(二氧化矽，己烷/乙酸乙酯梯度0-25%)純化殘餘物，得到405 mg標題化合物(95%純度，66%產率)。1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6 ): δ [ppm]: 1.32-1.44 (m, 9H), 1.72-1.85 (m, 2H), 2.54-2.63 (m, 2H), 3.52 (t, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.94 (br dd, 2H), 6.87 (d, 2H), 7.16-7.38 (m, 2H)。
中間物 61 ( 外消旋 )-4-(4- 甲氧苯基 ) 氮 𠰢 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image254
將400 mg 5-(4-甲氧苯基)-2,3,4,7-四氫-1H-氮呯-1-甲酸第三丁酯(中間物60，1.25 mmol)溶解於10 mL甲醇中，添加40 mg鈀/碳(10%，376 mol)，且在氫氣氛圍下將混合物在室溫下攪拌4 h。反應混合物經由矽藻土過濾(矽藻土墊用水預洗滌)，濾餅用甲醇洗滌三次。在減壓下濃縮濾液，得到370 mg標題化合物(95%純度，92%產率)。1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6 ): δ [ppm]: 1.42 (d, 9H), 1.52-1.95 (m, 6H), 2.52-2.62 (m, 1H), 3.12-3.26 (m, 1H), 3.38-3.47 (m, 1H), 3.49-3.65 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 6.83 (dd, 2H), 7.01-7.24 (m, 2H)。
中間物 62 ( 外消旋 )-4-(4- 甲氧苯基 ) 氮 𠰢
Figure 02_image256
向360 mg 4-(4-甲氧苯基)氮𠰢-1-甲酸第三丁酯(中間物61, 1.12 mmol)於7.2 mL二氯甲烷中之溶液中添加860 µL三氟乙酸(110 mmol)且在室溫下將混合物攪拌隔夜。在減壓下濃縮混合物且用甲苯稀釋殘餘物(2次)。蒸發溶劑，得到400 mg TFA鹽形式之標題化合物(85%純度，148%產率)。1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6 ): δ [ppm]: 1.55-1.82 (m, 2H), 1.83-2.04 (m, 4H), 2.69-2.86 (m, 1H), 3.00-3.19 (m, 2H), 3.20-3.41 (m, 3H), 3.71 (s, 3H), 6.62-6.96 (m, 2H), 7.05-7.26 (m, 2H)。
中間物 63 5-(4- 氯苯基 )-2,3,4,7- 四氫 -1H- 氮呯 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image258
將1.00 g 5-[(1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟丁烷-1-磺醯基)氧基]-2,3,4,7-四氫-1H-氮呯-1-甲酸第三丁酯(中間物59，1.92 mmol)及390 mg(4-氯苯基)
Figure 109141886-A0304-12-01
酸(2.49 mmol，CAS 1679-18-1)溶解於24 mL甲苯及4.9 mL乙醇中，添加1.9 mL碳酸鈉溶液(2.0 M於水中，3.8 mmol)、163 mg氯化鋰(3.84 mmol)及222 mg肆(三苯基膦)鈀(0)(192 µmol)且在90℃下將混合物加熱7 h。用水稀釋反應混合物且用乙酸乙酯萃取水相三次。用水及鹽水洗滌經合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮濾液。藉由急驟層析(二氧化矽，己烷/乙酸乙酯梯度0-25%)純化殘餘物，得到277 mg標題化合物(95%純度，45%產率)。1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6 ): δ [ppm]: 1.38 (br d, 9H), 1.76-1.88 (m, 2H), 2.56-2.62 (m, 2H), 3.52 (t, 2H), 3.96 (br dd, 2H), 5.91-6.23 (m, 1H), 7.23-7.55 (m, 4H)。
中間物 64 ( 外消旋 )-4-(4- 氯苯基 ) 氮 𠰢 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image260
將420 mg 5-(4-氯苯基)-2,3,4,7-四氫-1H-氮呯-1-甲酸第三丁酯(中間物63，1.36 mmol)溶解於10 mL甲醇中，添加42 mg鈀/碳(10%，250 µmol)且在氫氣氛圍下將混合物在室溫下攪拌1 h。反應混合物經由矽藻土過濾(矽藻土墊用水預洗滌)，濾餅用甲醇洗滌三次。在減壓下濃縮濾液，得到220 mg標題化合物(95%純度，49%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm: 1.42 (s, 9 H), 1.53 - 1.95 (m, 6 H), 2.55 - 2.70 (m, 1 H), 3.12 - 3.26 (m, 1 H), 3.33 - 3.48 (m, 2 H), 3.50 - 3.65 (m, 1 H), 7.16 - 7.24 (m, 2 H), 7.28 - 7.36 (m, 2 H)。
中間物 65 ( 外消旋 )-4-(4- 氯苯基 ) 氮 𠰢
Figure 02_image262
向205 mg 4-(4-氯苯基)氮𠰢-1-甲酸第三丁酯(中間物64，629 µmol)於4.0 mL二氯甲烷中之溶液中添加480 µL三氟乙酸(6.3 mmol)且在室溫下將混合物攪拌隔夜。在減壓下濃縮混合物且用甲苯稀釋殘餘物(2次)。蒸發溶劑，得到175 mg TFA鹽形式之標題化合物(85%純度，113%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm: 1.62 - 2.03 (m, 6 H), 2.77 - 2.89 (m, 1 H), 3.05 - 3.20 (m, 2 H), 3.20 - 3.37 (m, 2 H), 7.23 - 7.29 (m, 2 H), 7.34 - 7.40 (m, 2 H)。
中間物 66 2-(4- 乙基哌啶 -4- 基 )-5- 甲基 -1,3- 苯并㗁唑
Figure 02_image264
將1.18 g 2-胺基-4-甲苯酚(9.54 mmol，CAS 95-84-1)及1.50 g 4-乙基哌啶-4-羧酸(9.54 mmol，CAS 1227465-48-6)溶解於3.0 mL聚磷酸中，且將混合物在180℃下攪拌2 h。將反應混合物冷卻至室溫，用水處理且用氫氧化鉀水溶液將混合物調節至pH=10。用乙酸乙酯萃取水相兩次，經合併之有機相用水及鹽水洗滌且經由耐水過濾器過濾。在減壓下濃縮濾液，得到840 mg標題化合物(97%純度，35%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm: 0.63 (t, 3 H), 1.53 (ddd, 2 H), 1.69 (q, 2 H), 2.23 (br d, 2 H), 2.41 (s, 3 H), 2.45 - 2.50 (m, 2 H), 2.81 (dt, 2 H), 3.33 (br s, 1 H), 7.13 - 7.17 (m, 1 H), 7.47 - 7.52 (m, 1 H), 7.49 - 7.57 (m, 1 H)。
中間物 67 4-[(1,1,2,2,3,3,4,4,4- 九氟丁烷 -1- 磺醯基 ) 氧基 ]-3,6- 二氫吡啶 -1(2H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image266
將5.30 g 4-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(25.3 mmol，CAS 79099-07-3)溶解於400 mL四氫呋喃中，在-70℃下逐滴添加38 mL雙-(三甲基矽烷基)-氨基鋰(1.0 M於THF中，38 mmol)且將溶液在-70℃下攪拌45 min。逐滴添加6.8 mL九氟丁烷-1-磺醯基氟(38 mmol，CAS 375-72-4)且在室溫下將溶液攪拌隔夜。用碳酸氫鈉水溶液淬滅反應混合物且用乙酸乙酯萃取三次。經合併之有機相用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮濾液，得到13.0 g標題化合物(93%純度，99%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm: 1.42 (s, 9 H), 2.31 - 2.37 (m, 2 H), 2.38 - 2.44 (m, 2 H), 3.58 - 3.63 (m, 2 H), 3.95 - 4.00 (m, 1 H)。
中間物 68 6- 甲氧基 -3'6'- 二氫 [3,4'- 聯吡啶 ]-1'(2'H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image268
將1.50 g 4-[(1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟丁烷-1-磺醯基)氧基]-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(中間物67，2.96 mmol)及589 mg(6-甲氧基吡啶-3-基)
Figure 109141886-A0304-12-01
酸(3.85 mmol，CAS 163105-89-3)溶解於37 mL甲苯及7.5 mL乙醇中，添加3.0 mL碳酸鈉溶液(2.0 M於水中，5.9 mmol)、251 mg氯化鋰(5.92 mmol)及342 mg肆(三苯基膦)鈀(0)(296 µmol)且在90℃下將混合物加熱7 h。用水稀釋反應混合物且用乙酸乙酯萃取水相三次。將經合併之有機層用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且過濾。在減壓下濃縮濾液。藉由急驟層析(二氧化矽，二氯甲烷/乙醇梯度0-3%)純化殘餘物，得到420 mg標題化合物(80%純度，48%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm: 1.38 - 1.47 (m, 11 H), 2.41 - 2.47 (m, 2 H), 3.53 (br t, 1 H), 3.57 - 3.63 (m, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 3.98 (br s, 1 H), 6.08 - 6.16 (m, 1 H), 6.72 - 6.83 (m, 1 H), 7.80 (dd, 1 H), 8.22 (d, 1 H)。
中間物 69 6- 甲氧基 -1',2',3',6'- 四氫 -3,4'- 聯吡啶
Figure 02_image270
向350 mg 6-甲氧基-3',6'-二氫[3,4'-聯吡啶]-1'(2'H)-甲酸第三丁酯(中間物68，1.15 mmol)於7.4 mL二氯甲烷中之溶液中添加880 µL三氟乙酸(11 mmol)且在室溫下攪拌混合物4 h。在減壓下濃縮混合物且用甲苯稀釋殘餘物(2次)。蒸發溶劑，得到330 mg TFA鹽形式之標題化合物(85%純度，128%產率)。 LC-MS(方法2)：Rt =0.85 min；MS(ESIpos): m/z=191.7[M+H]+
中間物 70 4-(6- 甲氧基 -3',6'- 二氫 [3,4'- 聯吡啶 ]-1'(2'H)- 基 )-1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image272
將167 mg 4-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(765 µmol, CAS 150617-68-8)、218 mg 6-甲氧基-1',2',3',6'-四氫-3,4'-聯吡啶(1.15 mmol，中間產物69)及210 µL三乙胺(1.5 mmol)溶解於5.0 mL 2-丙醇中且將混合物在90℃下攪拌4 h。用乙酸乙酯稀釋反應混合物，用水及鹽水洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮濾液，得到30 mg標題化合物(95%純度，10%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm: 2.81 (br s, 2 H), 3.58 (s, 3 H), 3.82 - 3.87 (m, 5 H), 4.34 (br d, 2 H), 6.33 (s, 1 H), 6.85 (d, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 7.56 - 7.61 (m, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.85 - 7.92 (m, 2 H), 8.32 (d, 1 H)。
中間物 71 6- 甲基 -3',6'- 二氫 [3,4'- 聯吡啶 ]-1'(2'H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image274
將1.00 g 4-[(1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟丁烷-1-磺醯基)氧基]-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(中間物67，1.97 mmol)及351 mg(6-甲基吡啶-3-基)
Figure 109141886-A0304-12-01
酸(2.57 mmol，CAS 659742-21-9)溶解於25 mL甲苯及5 mL乙醇中，添加2.0 mL碳酸鈉溶液(2.0 M於水中，3.9 mmol)、167 mg氯化鋰(3.95 mmol)及228 mg肆(三苯基膦)鈀(0)(197 µmol)且在90℃下將混合物加熱6 h。用水稀釋反應混合物且用乙酸乙酯萃取水相三次。用水及鹽水洗滌經合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮濾液。藉由急驟層析(二氧化矽，二氯甲烷/乙醇梯度0-1%)純化殘餘物，得到155 mg標題化合物(95%純度，27%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm: 1.42 (s, 9 H), 2.43 - 2.47 (m, 5 H), 3.54 (t, 2 H), 3.99 (br s, 2 H), 6.20 (br s, 1 H), 7.22 (d, 1 H), 7.53 - 7.65 (m, 2 H), 7.71 (dd, 1 H)。
中間物 72 6- 甲基 -1',2',3',6'- 四氫 -3,4'- 聯吡啶
Figure 02_image276
向150 mg 6-甲基-3',6'-二氫[3,4'-聯吡啶]-1'(2'H)-甲酸第三丁酯(519 µmol，中間物71)於3.3 mL二氯甲烷中之溶液中添加400 µL三氟乙酸(5.2 mmol)且在室溫下攪拌混合物4 h。在減壓下濃縮混合物且用甲苯稀釋殘餘物(2次)。蒸發溶劑，得到210 mg TFA鹽形式之標題化合物(95%純度，220%產率)。 LC-MS(方法2)：Rt =0.75 min；MS(ESIpos): m/z=175.6[M+H]+
中間物 73 1- 甲基 -4-(6- 甲基 -3',6'- 二氫 [3,4'- 聯吡啶 ]-1'(2'H)- 基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image278
將167 mg 4-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(765 µmol，CAS 150617-68-8)、200 mg 6-甲基-1',2',3',6'-四氫-3,4'-聯吡啶(1.15 mmol，中間物72)及210 µL三乙胺(1.5 mmol)溶解於4.2 mL 2-丙醇中且在90℃下攪拌混合物4 h。用乙酸乙酯稀釋反應混合物，用水及鹽水洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮濾液，得到41 mg標題化合物(95%純度，14%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm: 2.47 (s, 3 H), 2.83 (br d, 2 H), 3.59 (s, 3 H), 3.85 (t, 2 H), 4.36 (br d, 2 H), 6.39 - 6.43 (m, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 7.31 - 7.37 (m, 1 H), 7.58 (d, 1 H), 7.75 (ddd, 1 H), 7.82 (dd, 1 H), 7.88 (dd, 1 H), 8.62 (d, 1 H)。
中間物 74 3',6'- 二氫 [3,4'- 聯吡啶 ]-1'(2'H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image280
將1.00 g 4-[(1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟丁烷-1-磺醯基)氧基]-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(1.97 mmol，中間物67)及315 mg吡啶-3-基
Figure 109141886-A0304-12-01
酸(2.57 mmol，CAS 1692-25-7)溶解於25 mL甲苯及5 mL乙醇中，添加2.0 mL碳酸鈉溶液(2.0 M於水中，3.9 mmol)、167 mg氯化鋰(3.95 mmol)及228 mg肆(三苯基膦)鈀(0)(197 µmol)且在90℃下將混合物加熱4 h。用水稀釋反應混合物且用乙酸乙酯萃取水相三次。用水及鹽水洗滌經合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮濾液。藉由急驟層析(二氧化矽，二氯甲烷/乙醇梯度0-1%)純化殘餘物，得到155 mg標題化合物(95%純度，27%產率)。 LC-MS(方法2)：Rt=1.12 min；MS(ESIpos): m/z=261.8[M+H]+
中間物 75 1',2',3',6'- 四氫 -3,4'- 聯吡啶
Figure 02_image282
向170 mg 6-甲基-3',6'-二氫[3,4'-聯吡啶]-1'(2'H)-甲酸第三丁酯(中間物74，62 µmol)於4.0 mL二氯甲烷中之溶液中添加480 µL三氟乙酸(6.2 mmol)且在室溫下將混合物攪拌隔夜。在減壓下濃縮混合物且用甲苯稀釋殘餘物(2次)。蒸發溶劑，得到250 mg TFA鹽形式之標題化合物(90%純度，226%產率)。 LC-MS(方法2)：Rt=0.64 min；MS(ESIpos): m/z=161.5[M+H]+
中間物 76 4-(3',6'- 二氫 [3,4'- 聯吡啶 ]-1'(2'H)- 基 )-1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image284
將167 mg 4-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(765 µmol, CAS 150617-68-8)、184 mg 1',2',3',6'-四氫-3,4'-聯吡啶(中間物75，1.15 mmol)及210 µL三乙胺(1.5 mmol)溶解於4.2 mL 2-丙醇中且在90℃下攪拌混合物4 h。用乙酸乙酯稀釋反應混合物，用水及鹽水洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮濾液。藉由急驟層析(二氧化矽，二氯甲烷/乙醇梯度0-3%)純化殘餘物，得到62 mg標題化合物(95%純度，22%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm: 2.08 (s, 1 H), 2.86 (br s, 2 H), 3.59 (s, 3 H), 3.85 (t, 2 H), 4.37 (br d, 2 H), 6.47 (br s, 1 H), 7.30 - 7.46 (m, 2 H), 7.58 (d, 1 H), 7.70 - 7.80 (m, 1 H), 7.85 - 7.96 (m, 2 H), 8.51 (dd, 1 H), 8.77 (d, 1 H)。
中間物 77 4-[4-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-1- 甲基喹啉 -2(1H)- 酮
Figure 02_image286
將1.00 g 4-氯-1-甲基喹啉-2(1H)-酮(5.16 mmol，CAS 32262-17-2)溶解於40 mL二甲基甲醯胺中，添加2.7 mL N,N-二異丙基乙胺(15 mmol)及6.77 g 2-(哌啶-4-基)-1,3-苯并噻唑(31.0 mmol，CAS 51784-73-7)且在110℃下將混合物攪拌隔夜。用水稀釋反應混合物，且水相用二氯甲烷萃取三次。用水及鹽水洗滌經合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮濾液。藉由急驟層析(二氧化矽，二氯甲烷/甲醇梯度0-50%)純化殘餘物，得到1.64 g標題化合物(85%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm: 2.07 - 2.21 (m, 2 H), 2.24 - 2.33 (m, 2 H), 2.86 - 2.98 (m, 2 H), 3.37 - 3.47 (m, 1 H), 3.57 (m+s, 5 H), 6.07 (s, 1 H), 7.29 (td, 1 H), 7.40 - 7.46 (m, 1 H), 7.48 - 7.55 (m, 2 H), 7.58 - 7.65 (m, 1 H), 7.83 (dd, 1 H), 7.96 - 8.01 (m, 1 H), 8.10 (dd, 1 H)。
中間物 78 4-[4-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-3- 溴 -1- 甲基喹啉 -2(1H)- 酮
Figure 02_image288
將1.00 g 4-[4-(1,3-苯并噻唑-2-基)哌啶-1-基]-1-甲基喹啉基-2(1H)-酮(中間物77，2.66 mmol)溶解於45 mL乙腈中，添加569 mg N-溴琥珀醯亞胺(3.20 mmol)且在室溫下攪拌混合物3.5 h。在減壓下濃縮反應混合物且藉由急驟層析(二氧化矽，二氯甲烷/甲醇梯度0-10%)純化殘餘物，得到1.00 g標題化合物(83%產率)。 LC-MS(方法1)：Rt =1.43 min；MS(ESIpos): m/z=454[M+H]+ 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 2.13 (qd, 2 H) 2.22 - 2.31 (m, 2 H) 3.37 - 3.49 (m, 1 H) 3.57 - 3.67 (m, 2 H) 3.69 (s, 3 H) 7.34 - 7.40 (m, 1 H) 7.41 - 7.46 (m, 1 H) 7.49 - 7.55 (m, 1 H) 7.56 - 7.61 (m, 1 H) 7.65 - 7.72 (m, 1 H) 7.96 - 8.02 (m, 1 H) 8.03 - 8.08 (m, 1 H) 8.08 - 8.14 (m, 1 H)。
中間物 79 4-[4-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲酸甲酯
Figure 02_image290
將357 mg 4-[4- (1,3-苯并噻唑-2-基)哌啶-1-基]-3-溴-1-甲基喹啉-2(1H)-酮(中間物78, 786 mol)溶解於12 mL甲醇及1.2 mL四氫呋喃中，添加65 mg 1,1,'雙(二苯膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)-二氯甲烷錯合物(1.6 mmol)及220 µL三乙胺(1.6 mmol)且在一氧化碳氛圍下在100℃(15巴)下攪拌混合物22 h。將反應混合物冷卻至室溫且用二氯甲烷稀釋且過濾懸浮液。用較少二氯甲烷洗滌濾餅三次且在減壓下濃縮濾液。藉由急驟層析(二氧化矽，二氯甲烷/甲醇梯度0-5%)純化殘餘物，得到312 mg標題化合物(92%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 2.05 - 2.19 (m, 2 H) 2.21 - 2.30 (m, 2 H) 3.05 (br t, 2 H) 3.38 - 3.48 (m, 3 H) 3.59 (s, 3 H) 3.84 (s, 3 H) 7.32 - 7.40 (m, 1 H) 7.40 - 7.47 (m, 1 H) 7.48 - 7.54 (m, 1 H) 7.56 (d, 1 H) 7.65 - 7.73 (m, 1 H) 7.94 (dd, 1 H) 7.99 (d, 1 H) 8.07 - 8.15 (m, 1 H)。 LC-MS(方法1)：Rt =1.34 min; MS(ESIpos): m/z=435[M+H]+
中間物 80 4-[4-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 羧酸
Figure 02_image292
將254 mg 4-[4-(1,3-苯并噻唑-2-基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲酸甲酯(中間物79, 586 µmol)溶解於20 mL四氫呋喃及20 mL乙醇、12 mL氫氧化鋰溶液(1.0 M於水中，12 mmol)中且在80℃下攪拌混合物12 h。將反應混合物冷卻至室溫，用水稀釋且用氯化氫溶液(1M於水中)調節至pH=5，且用二氯甲烷萃取水相三次。用鹽水洗滌經合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮濾液。藉由急驟層析(二氧化矽，二氯甲烷/甲醇梯度0-3%)純化殘餘物，得到100 mg標題化合物(41%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 1.98 - 2.23 (m, 3 H) 2.25 - 2.36 (m, 2 H) 2.86 - 2.99 (m, 1 H) 3.53 (br d, 2 H) 3.55 - 3.61 (m, 3 H) 7.22 - 7.32 (m, 1 H) 7.38 - 7.46 (m, 1 H) 7.47 - 7.58 (m, 2 H) 7.59 - 7.66 (m, 1 H) 7.91 (dd, 1 H) 7.84 (dd, 1 H) 7.79 - 7.88 (m, 1 H) 7.95 - 8.02 (m, 1 H) 8.07 - 8.15 (m, 1 H)。
中間物 81 8- 氟 -1- 甲基 -2H-3,1- 苯并㗁 𠯤 -2,4(1H)- 二酮
Figure 02_image294
將5.00 g 8-氟-2H-3,1-苯并㗁 𠯤-2,4(1H)-二酮(26.2 mmol，CAS174463-53-7)溶解於200 mL二甲基甲醯胺中，冷卻至0℃，逐滴添加2.4 mL碘甲烷(39 mmol)，且隨後逐滴添加1.45 g氫化鈉(純度65%，39.3 mmol)且在室溫下將混合物攪拌隔夜。用水稀釋反應混合物，用乙酸乙酯萃取水相兩次。用水及鹽水洗滌經合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮濾液。藉由急驟層析(二氧化矽，己烷/乙酸乙酯梯度0-25%)純化殘餘物，得到2.40 g標題化合物(95%純度，45%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm: 3.61 (d, 3 H), 7.33 (td, 1 H), 7.76 (ddd, 1 H), 7.80 - 7.92 (m, 1 H)。
中間物 82 8- 氟 -4- 羥基 -1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image296
將2.40 g 8-氟-1-甲基-2H-3,1-苯并㗁 𠯤-2,4(1H)-二酮(中間物81，11.7 mmol)溶解於27 mL四氫呋喃中且在室溫下逐滴添加13 mL三乙胺(93 mmol)。隨後，添加1.9 mL氰基乙酸乙酯(18 mmol)且在70℃下將混合物攪拌隔夜。將反應混合物冷卻至室溫且在減壓下濃縮。用較少乙酸乙酯及水稀釋殘餘物，用氯化氫溶液(2 M於水中)將混合物調節至pH=1且濾出所得固體。用較少水洗滌濾餅且在真空中乾燥，得到2.40 g標題化合物(95%純度，99%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm: 3.68 (d, 3 H), 7.25 (td, 1 H), 7.58 (ddd, 1 H), 7.89 (dt, 1 H)。
中間物 83 4- 氯 -8- 氟 -1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image298
將1.80 g 8-氟-4-羥基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(中間物82，7.84 mmol)懸浮於7.3 mL磷醯氯(78 mmol)中且在90℃下攪拌混合物20 h。將反應混合物冷卻至室溫，用冰水稀釋且用碳酸氫鈉(固體)調節至pH=10。濾出所得固體，得到1.50 g標題化合物(95%純度，77%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm: 3.80 (d, 3 H), 7.48 (td, 1 H), 7.77 - 7.84 (m, 1 H), 7.95 (dt, 1 H)。
中間物 84 8- 溴 -1- 甲基 -2H-3,1- 苯并㗁 𠯤 -2,4(1H)- 二酮
Figure 02_image300
將90.0 g 8-溴-2H-3,1-苯并㗁 𠯤-2,4(1H)-二酮(372 mmol，CAS 331646-98-1)溶解於720 mL N,N-二甲基乙醯胺中，添加130 mL N,N-二異丙基乙胺及69 mL碘甲烷(1.1 mol)且在室溫下將懸浮液攪拌隔夜。用3 L水稀釋反應混合物且濾出所得固體。用乙醇且隨後用己烷洗滌濾餅，得到86.1 g標題化合物(90%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm: 3.64 (s, 3 H), 7.26 (t, 1 H), 8.00 (dd, 1 H), 8.09 (dd, 1 H)。
中間物 85 8- 溴 -4- 羥基 -1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image302
將40 g 8-溴-1-甲基-2H-3,1-苯并㗁 𠯤-2,4(1H)-二酮(中間物84，156 mmol)溶解於320 mL四氫呋喃中，添加170 mL三乙胺(1.2 mol)且隨後添加50 mL氰基乙酸乙酯(470 mmol)，且在70℃下攪拌混合物24 h。將反應混合物冷卻至室溫且在減壓下濃縮。用水及乙酸乙酯稀釋殘餘物且用氯化氫溶液(2 N於水中)將混合物調節至pH=1。過濾懸浮液且用水及較少乙酸乙酯洗滌濾餅，得到36.01 g標題化合物(83%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 3.63 - 3.73 (m, 3 H) 6.09 - 6.42 (m, 1 H) 7.21 (dt, 1 H) 7.83 - 8.12 (m, 2 H)。
中間物 86 8-溴-4-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈
Figure 02_image304
將35.6 g 8-溴-4-羥基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(中間物85，127 mmol)懸浮於120 mL磷醯氯(1.3 mol)中且在90℃下將混合物攪拌隔夜。將反應混合物冷卻至室溫，用125 mL己烷稀釋且過濾懸浮液。用碳酸氫鈉溶液(2 M於水中)謹慎地稀釋濾餅且在室溫下攪拌懸浮液10 min。過濾鹼性懸浮液，用水及乙酸乙酯洗滌濾餅且在真空烘箱中在50℃下乾燥。將固體懸浮於二氯甲烷中且結晶，過濾固體且在100℃下在真空中乾燥固體，得到6.12 g標題化合物(16%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 3.80 (s, 3 H) 7.29 - 7.51 (m, 1 H) 8.01 - 8.32 (m, 2 H)。
中間物 87 8- 氯 -1- 甲基 -2H-3,1- 苯并㗁 𠯤 -2,4(1H)- 二酮
Figure 02_image306
將4.00 g 8-氟-2H-3,1-苯并㗁 𠯤-2,4(1H)-二酮(19.2 mmol，CAS 63497-60-9)溶解於33 mL二甲基甲醯胺中，冷卻至0℃，逐滴添加6.7 mL N,N-二異丙胺且隨後逐滴添加3.6 mL碘甲烷(58 mmol)，且在室溫下將混合物攪拌隔夜。在減壓下濃縮懸浮液(至半量)，隨後用冰水稀釋且過濾所得固體。用水洗滌濾餅，隨後用較少己烷洗滌且在真空中濃縮，得到4.40 g標題化合物(90%純度，97%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 3.64 (s, 3 H) 7.34 (t, 1 H) 7.79 - 8.06 (m, 2 H)。
中間物 88 8- 氯 -4- 羥基 -1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image308
將4.35 g 8-氯-1-甲基-2H-3,1-苯并㗁 𠯤-2,4(1H)-二酮(中間物87，18.5 mmol)溶解於45 mL 2-甲基四氫呋喃中，謹慎地添加21 mL三乙胺(150 mmol)且隨後謹慎地添加7.9 mL氰基乙酸乙酯(74 mmol)，且在80℃下攪拌懸浮液18 h。在減壓下濃縮反應混合物，用水及乙酸乙酯稀釋殘餘物且用氯化氫溶液(2 M於水中)將混合物調節至pH=1。過濾所得固體且用較少己烷洗滌濾餅，得到3.87 g標題化合物(99%純度，88%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 3.68 (s, 3 H) 7.25 (t, 1 H) 7.75 (dd, 1 H) 7.91 - 8.10 (m, 1 H)。
中間物 89 4,8- 二氯 -1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image310
將3.80 g 8-氯-4-羥基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(中間物88，16.2 mmol)懸浮於23 mL磷醯氯(16.2 mmol)中且在90℃下將混合物攪拌隔夜。將反應混合物冷卻至室溫，用400 mL冰水稀釋且用二氯甲烷萃取水相三次。用碳酸氫鈉溶液(2 M於水中)洗滌經合併之有機相，經由耐水過濾器過濾且在減壓下濃縮濾液。將殘餘物懸浮於25 mL二氯甲烷及25 mL乙醇之混合物中且在室溫下攪拌懸浮液1 h。濾出固體且在真空烘箱中乾燥，得到1.66 g標題化合物(94%純度，38%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 3.81 (s, 3 H) 7.40 - 7.62 (m, 1 H) 7.95 - 8.03 (m, 1 H) 8.05 - 8.19 (m, 1 H)。
中間物 90 1,6- 二甲基 -2H-3,1- 苯并㗁 𠯤 -2,4(1H)- 二酮
Figure 02_image312
將10.0 g 6-甲基-2H-3,1-苯并㗁 𠯤-2,4(1H)-二酮(53.6 mmol，CAS 4692-99-3)溶解於100 mL N,N-二甲基乙醯胺、19 mL N,N-二異丙基乙胺(110 mmol)中且添加10 mL碘甲烷(160 mmol)，且在室溫下將懸浮液攪拌隔夜。用水稀釋反應混合物且濾出所得固體。用乙醇且隨後用己烷洗滌濾餅，得到9.10 g標題化合物(95%純度，85%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm: 2.37 (s, 3 H), 3.44 (s, 3 H), 7.35 (d, 1 H), 7.68 (dd, 1 H), 7.82 (d, 1 H)。
中間物 91 4- 羥基 -1,6- 二甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image314
將9.10 g 1,6-二甲基-2H-3,1-苯并㗁 𠯤-2,4(1H)-二酮(中間物90，45.2 mmol)溶解於100 mL四氫呋喃中，謹慎地添加50 mL三乙胺(360 mmol)且隨後謹慎地添加7.2 mL氰基乙酸乙酯(68 mmol)，且在70℃下攪拌懸浮液24 h。用水及乙酸乙酯稀釋反應混合物且用氯化氫溶液(2 N於水中)將混合物調節至pH=1。過濾所得固體且用較少己烷洗滌濾餅，得到8.00 g標題化合物(95%純度，78%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm: 2.38 (s, 3 H), 3.53 (s, 6 H), 7.45 (d, 1 H), 7.59 (dd, 1 H), 7.90 (d, 1 H)。
中間物 92 4- 氯 -1,6- 二甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image316
將8.00 g 4-羥基-1,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(中間物91，35.5 mmol)懸浮於33 mL磷醯氯(350 mmol)中，且在90℃下將混合物攪拌隔夜。將反應混合物冷卻至室溫，用4 L冰水稀釋且用碳酸氫鈉(固體)將水相調節至pH=10。濾出所得固體，用較少水及乙酸乙酯洗滌濾餅。不純固體藉由急驟層析(二氧化矽，二氯甲烷/乙醇梯度0-1%)純化，得到2.90 g標題化合物(94%純度，38%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm: 2.44 (s, 3 H), 3.65 (s, 3 H), 7.65 (d, 1 H), 7.79 (br d, 1 H), 7.86 - 7.90 (m, 1 H)。
中間物 93 6- 溴 -1- 甲基 -2H-3,1- 苯并㗁 𠯤 -2,4(1H)- 二酮
Figure 02_image318
將20.0 g 6-溴-2H-3,1-苯并㗁 𠯤-2,4(1H)-二酮(82.6 mmol，CAS 4692-98-2)溶解於160 mL N,N-二甲基乙醯胺中，添加29 mL N,N-二異丙基乙胺(170 mmol)及15 mL碘甲烷(250 mmol)，且在室溫下攪拌懸浮液72 h。用水稀釋反應混合物且濾出所得固體。用乙醇洗滌濾餅且在真空烘箱中在100℃下乾燥，得到20.7 g標題化合物(98%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 3.45 (s, 3 H) 7.42 (d, 1 H) 7.98 - 8.04 (m, 1 H) 8.06 - 8.11 (m, 1 H)。 LC-MS(方法1)：Rt =0.95 min；MS(ESIpos): m/z=256[M+H]+
中間物 94 6- 溴 -4- 羥基 -1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image320
將4.42 g 6-溴-1-甲基-2H-3,1-苯并㗁 𠯤-2,4-(1H)-二酮(中間物93，17.3 mmol)溶解於35 mL四氫呋喃中，謹慎地添加19 mL三乙胺(140 mmol)且隨後謹慎地添加3.5 mL氰基乙酸乙酯(33 mmol)，且在90℃下攪拌懸浮液72 h。將反應混合物冷卻至室溫，用水及乙酸乙酯(1:1)稀釋且用氯化氫溶液(2 M於水中)將混合物調節至pH=1。過濾所得固體且用較少水及乙酸乙酯洗滌濾餅，得到3.24 g標題化合物(67%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 3.49 (s, 3 H) 7.44 (d, 1 H) 7.75 - 7.92 (m, 1 H) 8.06 - 8.38 (m, 1 H)。 LC-MS(方法1)：Rt =0.75 min；MS(ESIpos): m/z=279[M+H]+
中間物 95 6- 溴 -4- 氯 -1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image322
將3.23 g 6-溴-4-羥基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(中間物94，11.6 mmol)懸浮於22 mL磷醯氯(230 mmol)中，且在90℃下將混合物攪拌隔夜。將反應混合物冷卻至室溫，用4 L冰水稀釋且用碳酸氫鈉(固體)將水相調節至pH=10。濾出所得固體，用較少水及乙醇洗滌濾餅且在真空烘箱中在100℃下乾燥，得到3.10 g標題化合物(94%純度，90%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 3.65 (s, 4 H) 7.70 (d, 1 H) 8.06 (dd, 1 H) 8.11 - 8.28 (m, 1 H)。 LC-MS(方法1)：Rt =1.14 min；MS(ESIpos): m/z=297[M+H]+
中間物 96 6- 甲基 -2-(4- 甲基哌啶 -4- 基 )-1,3- 苯并㗁唑
Figure 02_image324
將860 mg 2-胺基-5-甲苯酚(6.98 mmol，CAS 2835-98-5)及1.00 g 4-甲基哌啶-4-羧酸(6.98 mmol，CAS 162648-32-0)懸浮於10 mL聚磷酸中，且在180℃下攪拌混合物4 h。將熱反應混合物逐滴添加至水中且用氫氧化鉀溶液(1 M於水中)將混合物調節至pH=10。用乙酸乙酯萃取水相三次，用鹽水洗滌經合併之有機相，經由耐水過濾器過濾且在減壓下濃縮濾液，得到880 mg標題化合物(95%純度，52%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm: 1.33 (s, 3 H), 1.56 (ddd, 2 H), 2.17 (dt, 2 H), 2.42 (s, 3 H), 2.52 - 2.60 (m, 2 H), 2.74 - 2.85 (m, 2 H), 7.13 - 7.17 (m, 1 H), 7.48 - 7.50 (m, 1 H), 7.56 (d, 1 H)。
中間物 97 6- 甲氧基 -1- 甲基 -2H-3,1- 苯并㗁 𠯤 -2,4(1H)- 二酮
Figure 02_image326
向4.6 g 6-甲氧基-2H-3,1-苯并㗁 𠯤-2,4(1H)-二酮(22.6 mmol，CAS 37795-77-0)及7.9 mL N,N-二異丙基乙胺(45 mmol)於42 mL N,N-二甲基乙醯胺中之溶液中添加4.2 mL碘甲烷(68 mmol)且攪拌隔夜。將反應物添加至1000 mL水中。藉由過濾收集自此程序沈澱之固體，用水、乙醇及己烷洗滌且在真空中乾燥。獲得4.3 g標題化合物(87%產率)。1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ [ppm]: 3.45 (s, 3H); 3.84 (s, 3H); 7.39 - 7.49 (m, 3H)。
中間物 98 4- 羥基 -6- 甲氧基 -1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image328
用22 mL三乙胺(160 mmol)緩慢處理4.3 g 6-甲氧基-1-甲基-2H-3,1-苯并㗁 𠯤-2,4(1H)-二酮(中間物97，19.7 mmol)於45 mL THF中之懸浮液，隨後添加3.2 mL氰基乙酸乙酯(30 mmol)且在70℃下攪拌24 h。在冷卻至室溫之後，添加乙酸乙酯及水，且藉由添加鹽酸(2 N)將混合物酸化至pH=1。藉由過濾收集所得沈澱物，得到2.7 g標題化合物(57%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm]: 3.53 (s, 3H); 3.83 (s, 3H); 7.38 (dd, 1H); 7.47 - 7.51 (m, 1H); 7.57 (d, 1H)。
中間物 99 4- 氯 -6- 甲氧基 -1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image330
將2.7 g 4-羥基-6-甲氧基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(中間物98，11.7 mmol)及11 mL三氯化磷酸(120 mmol)之混合物在90℃下攪拌10 h。在冷卻至室溫之後，謹慎地添加冰水(2000 ml)且用碳酸鈉將混合物調節至pH=10。藉由過濾收集沈澱物，獲得2.6 g粗固體。藉由急驟層析(二氧化矽；二氯甲烷/甲醇梯度0-3%)純化此固體，得到700 mg標題化合物(23%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm]: 3.66 (s, 3H); 3.89 (s, 3H); 7.42 (d, 1H); 7.56 (dd, 1H); 7.70 (d, 1H)。
中間物 100 4,6- 二氯 -1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image332
分離作為中間物99之合成的產物的中間物100。在急驟層析(二氧化矽、二氯甲烷/甲醇梯度0-3%)之後，獲得180 mg標題化合物(6%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm]: 4.00 (s, 3H); 7.51 (d, 1H); 7.75 (dd, 1H); 8.06 (d, 1H)。
中間物 101 6- 氟 -1- 甲基 -2H-3,1- 苯并㗁 𠯤 -2,4(1H)- 二酮
Figure 02_image334
在室溫下向5.00 g 6-氟-2H-3,1-苯并㗁 𠯤-2,4(1H)-二酮(26.8 mmol，CAS 321-69-7)及9.3 mL N,N-二異丙基乙胺(54 mmol)於40 mL二甲基甲醯胺中之溶液中添加5.1 mL碘甲烷(80 mmol)，且將混合物攪拌隔夜。用1000 mL水稀釋反應混合物且藉由過濾收集所得固體，用水洗滌濾餅且在真空中乾燥，得到4.93 g標題化合物(99%純度，93%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 3.47 (s, 3H), 7.40-7.61 (m, 1H), 7.69-7.93 (m, 2H)。
中間物 102 6- 氟 -4- 羥基 -1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image336
將4.85 g 6-氟-1-甲基-2H-3,1-苯并㗁 𠯤-2,4(1H)-二酮(中間物101，24.6 mmol)溶解於50 mL四氫呋喃中，謹慎地添加34 mL三乙胺(250 mmol)且隨後謹慎地添加15.1 mL氰基乙酸乙酯(133 mmol)，且在90℃下攪拌懸浮液72 h。將反應混合物冷卻至室溫，在減壓下濃縮，用水及乙酸乙酯(1:1)稀釋殘餘物且用氯化氫溶液(2 M於水中)將混合物調節至pH=1。過濾所得固體且用較少水及乙酸乙酯洗滌濾餅，得到4.40 g標題化合物(100%純度，82%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 3.34 (br s, 3H), 7.01-7.44 (m, 2H), 7.51-7.70 (m, 1H)。
中間物 103 4- 氯 -6- 氟 -1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image338
將4.40 g 6-氟-4-羥基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(中間物102，20.0 mmol)及19 mL三氯化磷(200 mmol)之混合物在90℃下攪拌隔夜。將反應混合物冷卻至室溫，用己烷稀釋且過濾所得固體。將濾餅謹慎地添加至半飽和碳酸氫鈉溶液中，過濾所得懸浮液，用水、乙酸乙酯洗滌固體，且隨後用乙醇洗滌且在真空中乾燥，得到4.17 g標題化合物(100%純度，88%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 3.67 (s, 3H); 7.58 - 8.09 (m, 3H)。
中間物 104 1,7- 二甲基 -2H-3,1- 苯并㗁 𠯤 -2,4(1H)- 二酮
Figure 02_image340
向4.78 g 7-甲基-2H-3,1-苯并㗁 𠯤-2,4(1H)-二酮(27 mmol，CAS 63480-11-5)及9.4 mL N,N-二異丙基乙胺(54 mmol)於45 mL DMF中之溶液中添加5.1 mL碘甲烷(81 mmol)且在室溫下攪拌隔夜。向混合物中添加冰水(300 ml)。藉由過濾收集自此程序沈澱之固體，用水及己烷洗滌且在真空中乾燥，得到4.92 g標題化合物(95%純度，91%產率)。1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ: 7.89 (d, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.15-7.19 (m, 1H), 3.45 (s, 3H), 2.46 (s, 3H)。 LC-MS(方法1)：Rt =0.87 min；MS(ESIpos): m/z=192.1[M+H]+
中間物 105 4- 羥基 -1,7- 二甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image342
用28 mL三乙胺(200 mmol)緩慢處理4.8 g 1,7-二甲基-2H-3,1-苯并㗁 𠯤-2,4(1H)-二酮(25.1 mmol，中間物104)於65 mL 2-甲基四氫呋喃中之懸浮液，隨後添加11 mL氰基乙酸乙酯(100 mmol)且在80℃下攪拌113 h。在冷卻至室溫之後，在真空中蒸發溶劑，添加水/乙酸乙酯(200 ml，1:1)且藉由添加鹽酸(2 M)將混合物酸化至pH=1。藉由過濾收集自此程序沈澱之固體，用水、乙酸乙酯及己烷洗滌且在真空中乾燥，得到5.55 g標題化合物(98%純度，101%產率)。1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ: 7.97 (d, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.16 (dd, 1H), 3.54 (s, 3H), 2.46 (s, 3H)。 LC-MS(方法1)：Rt =0.72 min; MS(ESIpos): m/z=215.2[M+H]+
中間物 106 4- 氯 -1,7- 二甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image344
將5.45 g 4-羥基-1,7-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(24.9 mmol，中間物105)及35 mL三氯化磷(370 mmol)之混合物在90℃下攪拌隔夜。在冷卻至室溫之後，添加冰水(400 ml)且用二氯甲烷萃取混合物(3次)。經合併有機相用鹽水洗滌，過濾(使用耐水過濾器)且在減壓下濃縮。在二氯甲烷及乙醇中攪拌殘餘物，藉由過濾收集沈澱物，用二氯甲烷洗滌且在真空中乾燥。獲得2.4 g標題化合物(31%產率，74%純度)。1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ: 7.90-7.99 (m, 1H), 7.51-7.62 (m, 1H), 7.31-7.35 (m, 1H), 3.61-3.68 (m, 3H), 2.52-2.54 (m, 3H)。 LC-MS(方法1)：Rt =1.07 min; MS(ESIpos): m/z=233.2[M+H]+
中間物 107 8- 溴 -1,6- 二甲基 -2H-3,1- 苯并㗁 𠯤 -2,4(1H)- 二酮
Figure 02_image346
向10 g 8-溴-6-甲基-2H-3,1-苯并㗁 𠯤-2,4(1H)-二酮(39.1 mmol，CAS 177970-27-3)及14 mL N,N-二異丙基乙胺(78 mmol)於100 mL N,N二甲基乙醯胺中之溶液中添加7.3 mL碘甲烷(120 mmol)且攪拌隔夜。向反應物中添加2000 mL水。藉由過濾收集自此程序沈澱之固體，用水、乙醇及己烷洗滌且在真空中乾燥。獲得7.2 g標題化合物(95%純度，65%產率)。1 H NMR (DMSO-d6 ) δ: 7.91-7.99 (m, 1H), 7.79-7.85 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 2.34 (s, 3H)。
中間物 108 8- 溴 -4- 羥基 -1,6- 二甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image348
用28 mL三乙胺(200 mmol)緩慢處理7.2 g 8-溴-1,6-二甲基-2H-3,1-苯并㗁 𠯤-2,4(1H)-二酮(25.3 mmol，中間物107)於150 mL THF中之懸浮液，隨後添加4.1 mL氰基乙酸乙酯(38 mmol)且在70℃下攪拌8 h。在冷卻至室溫之後，添加乙酸乙酯及水，且藉由添加鹽酸(2 N)將混合物酸化至pH=1。用乙酸乙酯萃取混合物(2次)。用鹽水及水洗滌經合併之有機相，乾燥且在減壓下濃縮。在乙酸乙酯中攪拌殘餘物，藉由過濾收集自此程序沈澱之固體，得到4.49 g標題化合物(95%純度，57%產率)。1 H NMR (DMSO-d6 ) δ: 7.71-7.90 (m, 2H), 3.55-3.71 (m, 3H), 2.26-2.38 (m, 3H)。 LC-MS(方法2)：Rt =0.61 min；MS(ESIpos): m/z=294.0[M+H]+
中間物 109 8- 溴 -4- 氯 -1,6- 二甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image350
將4.49 g 8-溴-4-羥基-1,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(15.3 mmol，中間物108)及14 mL三氯化磷(150 mmol)之混合物在90℃下攪拌10 h。在冷卻至室溫之後，謹慎地添加冰水(1500 ml)且用碳酸鈉將混合物調節至pH=10。用二氯甲烷萃取混合物(3次)。用水洗滌經合併之有機相，乾燥且在減壓下濃縮。藉由急驟層析(二氧化矽，二氯甲烷/甲醇梯度0-1%)純化殘餘物，得到2.9 g標題化合物(95%純度，58%產率)。1 H NMR (DMSO-d6 ) δ: 8.01-8.11 (m, 1H), 7.89-7.94 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.41 (s, 3H)。 LC-MS(方法2)：Rt =1.19 min；MS(ESIpos): m/z=311.3[M+H]+
中間物 110 7- 氯 -1- 甲基 -2H-3,1- 苯并㗁 𠯤 -2,4(1H)- 二酮
Figure 02_image352
向2 g 7-氯-2H-3,1-苯并㗁 𠯤-2,4(1H)-二酮(9.82 mmol，CAS 40928-13-0)及3.4 mL N,N-二異丙基乙胺(20 mmol)於15 mL DMF中之溶液中添加1.9 mL碘甲烷(29 mmol)，且在室溫下攪拌隔夜。向混合物中添加冰水。藉由過濾收集自此程序沈澱之固體，用水及己烷洗滌且在真空中乾燥，得到2.50 g標題化合物(98%純度，118%產率)。1 H NMR (DMSO-d6 ) δ: 8.00 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.39 (dd, 1H), 3.46 (s, 3H)。 LC-MS(方法1)：Rt =0.90 min；MS(ESIpos): m/z=212.1[M+H]+
中間物 111 7- 氯 -4- 羥基 -1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image354
用13 mL三乙胺(93 mmol)緩慢處理2.5 g 7-氯-1-甲基-2H-3,1-苯并㗁 𠯤-2,4(1H)-二酮(11.6 mmol，中間物110)於25 mL 2-甲基四氫呋喃中之懸浮液，隨後添加4.9 mL氰基乙酸乙酯(46 mmol)且回流65 h。在冷卻至室溫之後，在真空中蒸發溶劑，添加水/乙酸乙酯(1:1)且藉由添加鹽酸(2 M)將混合物酸化至pH=1。藉由過濾收集自此程序沈澱之固體，用水、乙酸乙酯及己烷洗滌且在真空中乾燥，得到2.55 g標題化合物(100%純度，94%產率)。1 H NMR (DMSO-d6 ) δ: 8.05 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.34 (dd, 1H), 3.52 (s, 3H)。 LC-MS(方法2)：Rt =0.57 min；MS(ESIneg): m/z=233.1[M-H]-
中間物 112 4,7- 二氯 -1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image356
將2.48 g 7-氯-4-羥基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(10.6 mmol，中間物111)及15 mL三氯化磷(160 mmol)之混合物在90℃下攪拌隔夜。在冷卻至室溫之後，添加二氯甲烷(20 ml)及冰水(500 ml)且用二氯甲烷萃取混合物(3次)。用鹽水洗滌經合併之有機相，過濾(使用耐水過濾器)且在減壓下濃縮，得到2.46 g標題化合物(95%純度，87%產率)。1 H NMR (DMSO-d6 ) δ: 8.07 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 3.65 (s, 3H)。 LC-MS(方法1)：Rt =1.10 min；MS(ESIpos)：m/z=253.1[M+H]+
中間物 113 5- 甲基 -2-[2S,4S)-2- 甲基哌啶 -4- 基 ]-1,3- 苯并㗁唑
Figure 02_image358
將686 mg 2-胺基-4-甲苯酚(5.57 mmol，CAS 95-84-1)及1.00 g(2S,4S)-2-甲基哌啶-4-羧酸鹽酸鹽(1:1)(5.57 mmol，CAS 1820569-68-3)懸浮於聚磷酸中且將混合物在180℃下攪拌90 min。將熱反應混合物逐滴添加至水中且用氫氧化鉀溶液將混合物調節至pH=10。用乙酸乙酯萃取水相(2次)，用鹽水及水洗滌經合併之有機相，經由耐水過濾器過濾且在減壓下濃縮濾液，得到970 mg標題化合物(95%純度，72%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.97 - 1.05 (m, 3 H) 1.20 - 1.32 (m, 1 H) 1.45 - 1.60 (m, 1 H) 1.90 - 2.03 (m, 2 H) 2.40 (s, 3 H) 2.58 - 2.70 (m, 2 H) 2.94 - 3.06 (m, 2 H) 7.14 (d, 1 H) 7.46 - 7.54 (m, 2 H)。 LC-MS(方法2)：Rt =1.04 min；MS(ESIpos): m/z=231.8[M+H]+
中間物 114 7- 氟 -1- 甲基 -2H-3,1- 苯并㗁 𠯤 -2,4(1H)- 二酮
Figure 02_image360
向5 g 7-氟-2H-3,1-苯并㗁 𠯤-2,4(1H)-二酮(26.2 mmol，CAS 321-50-6)及9.1 mL N,N-二異丙基乙胺(52 mmol)於400 mL DMF中之溶液中添加4.9 mL碘甲烷(79 mmol)且在室溫下攪拌隔夜。向混合物中添加冰水。藉由過濾收集自此程序沈澱之固體，用水及己烷洗滌且在真空中乾燥，得到3.75 g標題化合物(95%純度，70%產率)。1 H NMR (DMSO-d6 ) δ: 8.08 (dd, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.19 (td, 1H), 3.44 (s, 3H)。 LC-MS(方法1)：Rt =0.79 min；MS(ESIpos)：m/z=196.1[M+H]+
中間物 115 7- 氟 -4- 羥基 -1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image362
用20 mL三乙胺(144 mmol)緩慢處理3.7 g 7-氟-1-甲基-2H-3,1-苯并㗁 𠯤-2,4(1H)-二酮(18 mmol，中間物114)於40 mL 2-甲基四氫呋喃中之懸浮液，隨後添加7.7 mL氰基乙酸乙酯(72 mmol)且回流73 h。在冷卻至室溫之後，在真空中蒸發溶劑，添加水及乙酸乙酯且藉由添加鹽酸(2 M)將混合物酸化至pH=1。藉由過濾收集自此程序沈澱之固體，用水及己烷洗滌且在真空中乾燥，得到3.09 g標題化合物(100%純度，73%產率)。1 H NMR (DMSO-d6 ) δ: 8.11 (dd, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.16 (td, 1H), 3.49 (s, 3H)。 LC-MS(方法1)：Rt =0.68 min；MS(ESIneg): m/z=217.1[M-H]-
中間物 116 4- 氯 -7- 氟 -1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image364
將3 g 7-氟-4-羥基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(13.7 mmol，中間物115)及20 mL三氯化磷(208 mmol)之混合物在70℃下攪拌67 h且在90℃下攪拌4 h。在冷卻至室溫之後，添加二氯甲烷及冰水且用二氯甲烷萃取混合物(3次)。用鹽水洗滌經合併之有機相，過濾(使用耐水過濾器)且在減壓下濃縮，得到2.46 g標題化合物(96%純度，73%產率)。1 H NMR (DMSO-d6 ) δ: 8.15 (dd, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.35-7.42 (m, 1H), 3.63 (s, 3H)。 LC-MS(方法1)：Rt =1.00 min；MS(ESIneg): m/z=235.1[M-H]-
中間物 117 4- 溴 -2-( 哌啶 -4- 基 )-1,3- 苯并㗁唑
Figure 02_image366
將3 g 2-胺基-3-溴酚(16 mmol，CAS 116435-77-9)及2.06 g哌啶-4-羧酸(16 mmol，CAS 498-94-2)懸浮於聚磷酸中且在180℃下攪拌混合物90 h。將熱反應混合物逐滴添加至水中且用氫氧化鉀溶液將混合物調節至pH=10。用乙酸乙酯萃取水相(2次)，用鹽水及水洗滌經合併之有機相，經由耐水過濾器過濾且在減壓下濃縮濾液，得到3 g標題化合物(90%純度，60%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.97 - 1.04 (m, 3 H) 1.19 - 1.31 (m, 1 H) 1.45 - 1.59 (m, 1 H) 1.90 - 2.04 (m, 2 H) 2.40 (s, 3 H) 2.58 - 2.70 (m, 2 H) 2.94 - 3.06 (m, 2 H) 7.14 (d, 1 H) 7.46 - 7.54 (m, 2 H)。 LC-MS(方法2)：Rt =1.00 min；MS(ESIpos): m/z=283.3[M+H]+
中間物 118 4-(4- 溴 -1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image368
向1.50 g 4-溴-2-(哌啶-4-基)-1,3-苯并㗁唑(中間物117，5.34 mmol)、4.6 mL N,N-二異丙基乙胺(27 mmol)及1 mg N,N-二甲基吡啶-4-胺於15 mL二氯甲烷中之混合物中添加2.3 g二-二碳酸第三丁酯(10.7 mmol)於5 mL二氯甲烷中。在室溫下攪拌混合物18 h。用水稀釋反應混合物且用二氯甲烷萃取水相。用水及鹽水洗滌經合併之有機層，過濾且在減壓下濃縮濾液。藉由急驟層析(二氧化矽，二氯甲烷/甲醇梯度0-3%)純化殘餘物，得到1.4 g標題化合物(95%純度，65%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.41 (s, 9 H) 1.62 - 1.73 (m, 2 H) 2.09 (br dd, 2 H) 2.97 (br s, 2 H) 3.23 - 3.31 (m, 1 H) 3.97 (br d, 2 H) 7.32 (t, 1 H) 7.58 (dd, 1 H) 7.73 (dd, 1 H)。
中間物 119 4-[4-(2- 甲氧基乙基 )-1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ] 哌啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image370
將300 mg 4-(4-溴-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(787 µmol，中間物118)、17.7 mg雙{3,5-二氟-2-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯基}銥(I)六氟磷酸鹽-4,4-二第三丁基-2,2-聯吡啶(1:1:1)(15.7 µmol，CAS 870987-63-6)及349 mg碳酸二鋰(4.72 µmol)溶解於4.5 mL N,N-二甲基乙醯胺及14 mL(三氟甲基)苯中之反應小瓶中。在獨立小瓶中，藉由將8.64 mg 1,2-二甲氧基乙烷-二氯化鎳(1:1)(39.3 µmol)及10.6 mg 4,4-二第三丁基-2,2-聯吡啶(39.3 µmol)溶解於N,N-二甲基乙醯胺中，隨後攪拌5 min來製備Ni-催化劑。將催化劑溶液以針筒注射至密封反應小瓶中且用氬氣脫氣5 min，隨後添加240 µL 1,1,1,3,3,3-六甲基-2-(三甲基矽烷基)三矽烷(790 µmol，CAS 1873-77-4)及330 µL 1-溴-2-甲氧基乙烷(3.5 mmol)。將小瓶置放於水浴中(以保持溫度低於35℃)且隨後藉由兩個40W Kessil LED水族箱燈照射18 h。將反應物用水淬滅，用乙酸乙酯萃取，經硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。藉由急驟層析(二氧化矽，二氯甲烷/甲醇梯度0-2%)純化粗物質。獲得170 mg標題化合物(98%純度，59%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.38 (s, 9 H) 1.58 - 1.71 (m, 2 H) 2.05 (br dd, 2 H) 2.94 (br s, 2 H) 2.99 - 3.11 (m, 2 H) 3.17 - 3.28 (m, 4 H) 3.63 (t, 2 H) 3.93 (br d, 2 H) 7.16 - 7.26 (m, 2 H) 7.48 (dd, 1 H)。 LC-MS(方法2)：Rt =1.38 min；MS(ESIpos): m/z=361.6[M+H]+
中間物 120 4-(2- 甲氧基乙基 )-2-( 哌啶 -4- 基 )-1,3- 苯并㗁唑
Figure 02_image372
向170 mg 4-[4-(2-甲氧基乙基)-1,3-苯并㗁唑-2-基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(中間物119，472 µmol)於6 mL二氯甲烷中之溶液中添加730 µL三氟乙酸(9.4 mmol)，且在室溫下將混合物攪拌4 h。在減壓下濃縮混合物且用甲苯稀釋殘餘物(2次)。蒸發溶劑，得到300 mg TFA鹽形式之標題化合物(244%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.93 - 2.05 (m, 2 H) 2.23 - 2.32 (m, 2 H) 3.04 - 3.17 (m, 4 H) 3.23 - 3.28 (m, 3 H) 3.32 - 3.44 (m, 3 H) 3.67 (t, 2 H) 7.21 - 7.32 (m, 2 H) 7.53 (dd, 1 H) 8.63 (br s, 1 H)。 LC-MS(方法2)：Rt =0.98 min；MS(ESIpos): m/z=261.5[M+H]+
中間物 121 4-(5- 溴 -1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image374
向1.30 g 5-溴-2-(哌啶-4-基)-1,3-苯并㗁唑(中間物8，4.62 mmol)、4.0 mL N,N-二異丙基乙胺(23 mmol)及1 mg N,N-二甲基吡啶-4-胺於15 mL二氯甲烷中之混合物中添加含2.0 g二-二碳酸第三丁酯(9.2 mmol)之5 mL二氯甲烷。在室溫下攪拌混合物18 h。用水稀釋反應混合物且用二氯甲烷萃取水相。用水及鹽水洗滌經合併之有機層，過濾且在減壓下濃縮濾液。藉由急驟層析(二氧化矽，二氯甲烷/甲醇梯度0-3%)純化殘餘物，得到1.3 g標題化合物(95%純度，70%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.41 (s, 9 H) 1.56 - 1.71 (m, 2 H) 2.07 (br dd, 2 H) 2.98 (br s, 2 H) 3.25 (tt, 1 H) 3.94 (br d, 2 H) 7.53 (dd, 1 H) 7.69 (d, 1 H) 7.96 (d, 1 H)。 LC-MS (方法2): Rt = 1.46 min; MS (ESIpos): m/z = 383.3 [M+H]+
中間物 122 4-[5-(2- 甲氧基乙基 )-1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ] 哌啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image376
將300 mg 4-(5-溴-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(787 µmol，中間物121)、17.7 mg雙{3,5-二氟-2-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯基}銥(I)六氟磷酸鹽-4,4-二第三丁基-2,2-聯吡啶(1:1:1)(15.7 µmol，CAS)及349 mg碳酸二鋰(4.72 µmol)溶解於4.5 mL N,N-二甲基乙醯胺及14 mL(三氟甲基)苯中之反應小瓶中。在獨立小瓶中，藉由將8.64 mg 1,2-二甲氧基乙烷-二氯化鎳(1:1)(39.3 µmol)及10.6 mg 4,4-二第三丁基-2,2-聯吡啶(39.3 µmol)溶解於N,N-二甲基乙醯胺中，隨後攪拌5 min來製備Ni-催化劑。將催化劑溶液以針筒注射至密封反應小瓶中且用氬氣脫氣5 min，隨後添加240 µL 1,1,1,3,3,3-六甲基-2-(三甲基矽烷基)三矽烷(790 µmol，CAS 1873-77-4)及330 µL 1-溴-2-甲氧基乙烷(3.5 mmol)。將小瓶置放於水浴中(以保持溫度低於35℃)且隨後藉由兩個40W Kessil LED水族箱燈照射18 h。將反應物用水淬滅，用乙酸乙酯萃取，經硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。藉由急驟層析(二氧化矽，二氯甲烷/甲醇梯度0-2%)純化粗物質。獲得90 mg標題化合物(98%純度，31%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.41 (s, 9 H) 1.56 - 1.71 (m, 2 H) 2.06 (br dd, 2 H) 2.86 - 3.10 (m, 4 H) 3.17 - 3.28 (m, 4 H) 3.54 (t, 2 H) 3.94 (br d, 2 H) 7.22 (dd, 1 H) 7.56 (d, 1 H) 7.55 (s, 1 H)。 LC-MS(方法2)：Rt =1.33 min；MS(ESIpos): m/z=361.6[M+H]+
中間物 123 5-(2- 甲氧基乙基 )-2-( 哌啶 -4- 基 )-1,3- 苯并㗁唑
Figure 02_image378
向90 mg 4-[5-(2-甲氧基乙基)-1,3-苯并㗁唑-2-基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(中間物122，250 µmol)於3 mL二氯甲烷中之溶液中添加380 µL三氟乙酸(5 mmol)，且在室溫下攪拌混合物4 h。在減壓下濃縮混合物且用甲苯稀釋殘餘物(2次)。蒸發溶劑，得到130 mg TFA鹽形式之標題化合物(180%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.92 - 2.03 (m, 2 H) 2.25 (br dd, 2 H) 2.91 (t, 2 H) 3.03 - 3.14 (m, 2 H) 3.21 - 3.26 (m, 3 H) 3.32 - 3.47 (m, 3 H) 3.55 (t, 2 H) 7.24 (dd, 1 H) 7.58 (d, 1 H) 7.57 (s, 1 H)。 LC-MS(方法2)：Rt =0.93 min；MS(ESIpos): m/z=261.5[M+H]+
中間物 124 6- 溴 -2-( 哌啶 -4- 基 )-1,3- 苯并㗁唑
Figure 02_image380
將4.5 g 2-胺基-5-溴酚(23.9 mmol，CAS 38191-34-3)及3.09 g哌啶-4-羧酸(23.9 mmol，CAS 498-94-2)懸浮於13.9 g聚磷酸中，且在180℃下攪拌混合物3 h。將熱反應混合物逐滴添加至水中且用氫氧化鉀溶液將混合物調節至pH=10。用乙酸乙酯萃取水相(2次)，用鹽水及水洗滌經合併之有機相，經由耐水過濾器過濾且在減壓下濃縮濾液。藉由急驟層析(鹼性二氧化矽，己烷/二氯甲烷梯度0-100%)純化殘餘物。不純產物藉由RP-HPLC(實驗室HD3000, AS-3000, Labcol Vario 4000 Plus, Knauer DAD 2600;管柱：Waters XBrigde C18 5µ 100x50mm；溶離劑A：水+0.2體積%氨水溶液(32%)，溶離劑B：乙腈；梯度：0.00-0.50 min. 28% B(100-＞150 mL/min.)，0.50-7.00 min. 28-40% B(150 mL/min.)；DAD 254 nm)純化，得到640 mg標題化合物(98%純度，9%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.60 - 1.71 (m, 2 H) 1.97 (br dd, 2 H) 2.12 (br s, 1 H) 2.54 - 2.64 (m, 2 H) 2.98 (dt, 2 H) 3.07 (tt, 1 H) 7.49 - 7.53 (m, 1 H) 7.66 (d, 1 H) 8.01 (d, 1 H)。 LC-MS(方法2)：Rt =1.06 min；MS(ESIpos): m/z=281.4[M+H]+
中間物 125 4-(6- 溴 -1,3- 苯并 㗁 唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image382
向640 mg 6-溴-2-(哌啶-4-基)-1,3-苯并㗁唑(中間物124，2.28 mmol)、2.0 mL N,N-二異丙基乙胺(11 mmol)及1 mg N,N-二甲基吡啶-4-胺於10 mL二氯甲烷中之混合物中添加含0.99 g二-二碳酸第三丁酯(4.6 mmol)之5 mL二氯甲烷。在室溫下攪拌混合物18 h。用水稀釋反應混合物且用二氯甲烷萃取水相。用水及鹽水洗滌經合併之有機層，過濾且在減壓下濃縮濾液。藉由急驟層析(二氧化矽，二氯甲烷/甲醇梯度0-3%)純化殘餘物，得到860 mg標題化合物(99%純度，98%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.41 (s, 9 H) 1.59 - 1.71 (m, 2 H) 2.07 (br dd, 2 H) 2.98 (br s, 2 H) 3.16 - 3.32 (m, 1 H) 3.94 (br d, 2 H) 7.52 (dd, 1 H) 7.67 (d, 1 H) 8.03 (d, 1 H)。 LC-MS(方法2)：Rt =1.46 min；MS(ESIpos): m/z=381.3[M+H]+
中間物 126 4-[6-(2- 甲氧基乙基 )-1,3- 苯并 㗁 唑 -2- 基 ] 哌啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image384
將300 mg 4-(6-溴-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(787 µmol，中間物125)、17.7 mg雙{3,5-二氟-2-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯基}銥(I)六氟磷酸鹽-4,4-二第三丁基-2,2-聯吡啶(1:1:1)(15.7 µmol，CAS 870987-63-6)及349 mg碳酸二鋰(4.72 µmol)溶解於4.5 mL N,N-二甲基乙醯胺及14 mL(三氟甲基)苯中之反應小瓶中。在獨立小瓶中，藉由將8.64 mg 1,2-二甲氧基乙烷-二氯化鎳(1:1)(39.3 µmol)及10.6 mg 4,4-二第三丁基-2,2-聯吡啶(39.3 µmol)溶解於N,N-二甲基乙醯胺中，隨後攪拌5 min來製備Ni-催化劑。將催化劑溶液以針筒注射至密封反應小瓶中且用氬氣脫氣5 min，隨後添加240 µL 1,1,1,3,3,3-六甲基-2-(三甲基矽烷基)三矽烷(790 µmol，CAS 1873-77-4)及330 µL 1-溴-2-甲氧基乙烷(3.5 mmol)。將小瓶置放於水浴中(以保持溫度低於35℃)且隨後藉由兩個40W Kessil LED水族箱燈照射12 h。將反應物用水淬滅，用乙酸乙酯萃取，經硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。藉由急驟層析(二氧化矽，二氯甲烷/甲醇梯度0-2%)純化粗物質。獲得100 mg標題化合物(98%純度，34%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.41 (s, 9 H) 1.56 - 1.75 (m, 2 H) 2.06 (br dd, 2 H) 2.89 - 3.07 (m, 4 H) 3.17 - 3.25 (m, 4 H) 3.55 (t, 2 H) 3.94 (br d, 2 H) 7.21 (dd, 1 H) 7.54 (s, 1 H) 7.58 (d, 1 H)。 LC-MS(方法2)：Rt =1.32 min；MS(ESIpos): m/z=361.6[M+H]+
中間物 127 6-(2- 甲氧基乙基 )-2-( 哌啶 -4- 基 )-1,3- 苯并㗁唑
Figure 02_image386
向100 mg 4-[6-(2-甲氧基乙基)-1,3-苯并㗁唑-2-基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(中間物126，277 µmol)於3 mL二氯甲烷中之溶液中添加430 µL三氟乙酸(5.5 mmol)，且在室溫下攪拌混合物4 h。在減壓下濃縮混合物且用甲苯稀釋殘餘物(2次)。蒸發溶劑，得到160 mg TFA鹽形式之標題化合物(199%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.91 - 2.02 (m, 2 H) 2.22 - 2.32 (m, 2 H) 2.93 (t, 2 H) 3.03 - 3.15 (m, 2 H) 3.21 - 3.27 (m, 3 H) 3.31 - 3.42 (m, 3 H) 3.56 (t, 2 H) 7.23 (dd, 1 H) 7.56 (s, 1 H) 7.60 (d, 1 H)。 LC-MS(方法2)：Rt =0.93 min；MS(ESIpos): m/z=261.5[M+H]+
中間物 128 4-[5-( 氧雜環丁 -3- 基 )-1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ] 哌啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image388
將300 mg 4-(5-溴-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(787 µmol，中間產物121)、17.7 mg雙{3,5-二氟-2-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯基}銥(I)六氟磷酸鹽-4,4-二第三丁基-2,2-聯吡啶(1:1:1)(15.7 µmol，CAS 870987-63-6)及113 mg氫氧化鋰(4.72 µmol)溶解於14 mL 1,2-二甲氧基乙烷中之反應小瓶中。在獨立小瓶中，藉由將8.64 mg 1,2-二甲氧基乙烷-二氯化鎳(1:1)(39.3 µmol)及10.6 mg 4,4-二第三丁基-2,2-聯吡啶(39.3 µmol)溶解於1,2-二甲氧基乙烷中，隨後攪拌5 min來製備Ni-催化劑。將催化劑溶液以針筒注射至密封反應小瓶中且用氬氣脫氣5 min，隨後添加240 µL 1,1,1,3,3,3-六甲基-2-(三甲基矽烷基)三矽烷(790 µmol，CAS 1873-77-4)及485 mg 3-溴代氧雜環丁烷(3.54 mmol)。將小瓶置放於水浴中(以保持溫度低於35℃)且隨後藉由兩個40W Kessil LED水族箱燈照射12 h。將反應物用水淬滅，用乙酸乙酯萃取，經硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。藉由急驟層析(二氧化矽，二氯甲烷/甲醇梯度0-2%)純化粗物質。不純產物藉由RP-HPLC(管柱：X-橋C18 5 µm 100x30 mm，移動相：乙腈/水(0.2體積%氨32%)-梯度)純化。獲得50 mg標題化合物(99%純度，18%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.41 (s, 9 H) 1.61 - 1.72 (m, 2 H) 2.04 - 2.11 (m, 2 H) 2.98 (br s, 2 H) 3.15 - 3.31 (m, 1 H) 3.94 (br d, 2 H) 4.33 - 4.41 (m, 1 H) 4.65 (dd, 2 H) 4.96 (dd, 2 H) 7.39 (dd, 1 H) 7.66 (d, 1 H) 7.74 (d, 1 H)。
中間物 129 5-( 氧雜環丁 -3- 基 )-2-( 哌啶 -4- 基 )-1,3- 苯并㗁唑
Figure 02_image390
向50 mg 4-[5-(氧雜環丁-3-基)-1,3-苯并㗁唑-2-基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(中間物128，139 µmol)於1.5 mL二氯甲烷中之溶液中添加210 µL三氟乙酸(2.8 mmol)，且在室溫下攪拌混合物4 h。在減壓下濃縮混合物且用甲苯稀釋殘餘物(2次)。蒸發溶劑，得到80 mg TFA鹽形式之標題化合物(200%產率)。 LC-MS(方法2)：Rt =0.82 min；MS(ESIpos): m/z=259.5[M+H]+
中間物 130 1- 甲基 -7-( 三氟甲基 )-2H-3,1- 苯并㗁 𠯤 -2,4(1H)- 二酮
Figure 02_image392
向2 g 7-(三氟甲基)-2H-3,1-苯并㗁 𠯤-2,4(1H)-二酮(8.22 mmol，CAS 97928-01-3)及2.9 mL N,N-二異丙基乙胺(16 mmol)於15 mL DMF中之溶液中添加1.6 mL碘甲烷(25 mmol)，且在室溫下攪拌隔夜。向混合物中添加冰水。藉由過濾收集自此程序沈澱之固體，用水及己烷洗滌且在真空中乾燥，得到1.90 g標題化合物(96%純度，91%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 3.53 (s, 3 H) 7.66 (dd, 1 H) 7.74 (s, 1 H) 8.20 (d, 1 H)。 LC-MS(方法1)：Rt =1.01 min；MS(ESIpos): m/z=246.1[M+H]+
中間物 131 4- 羥基 -1- 甲基 -2- 側氧基 -7-( 三氟甲基 )-1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image394
用8.2 mL三乙胺(59 mmol)緩慢處理1.87 g 1-甲基-7-(三氟甲基)-2H-3,1-苯并㗁 𠯤-2,4(1H)-二酮(7.32 mmol，中間物130)於22 mL 2-甲基四氫呋喃中之懸浮液，隨後添加3.1 mL氰基乙酸乙酯(29 mmol)且使其回流86 h。在冷卻至室溫之後，在真空中蒸發溶劑，添加水及乙酸乙酯(1:1)且藉由添加鹽酸(2 M)將混合物酸化至pH=1。藉由過濾收集自此程序沈澱之固體，用水、乙酸乙酯及較少己烷洗滌且在真空中乾燥，得到1.06 g標題化合物(100%純度，54%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 3.56 (s, 3 H) 7.55 (dd, 1 H) 7.70 (s, 1 H) 8.22 (d, 1 H). LC-MS(方法1)：Rt =0.84 min；MS(ESIneg): m/z=267.2[M-H]-
中間物 132 4- 氯 -1- 甲基 -2- 側氧基 -7-( 三氟甲基 )-1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image396
將1.02 g 4-羥基-1-甲基-2-側氧基-7-(三氟甲基)-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(3.82 mmol，中間物131)及5.3 mL三氯化磷(57 mmol)之混合物在90℃下攪拌隔夜。在冷卻至室溫之後，添加冰水且用二氯甲烷萃取混合物(3次)。用鹽水洗滌經合併之有機相，過濾(使用耐水過濾器)且在減壓下濃縮，得到916 mg標題化合物(80%純度，67%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 3.73 (s, 3 H) 7.81 (dd, 1 H) 8.00 (s, 1 H) 8.29 (d, 1 H)。 LC-MS(方法1)：Rt =1.16 min；MS(ESIpos): m/z=287.2[M+H]+
中間物 133 7- 甲氧基 -1- 甲基 -2H-3,1- 苯并㗁 𠯤 -2,4(1H)- 二酮
Figure 02_image398
向420 g碳酸鉀於300 mL DMF中之溶液中添加235 g 7-甲氧基-2H-3,1-苯并㗁 𠯤-2,4(1H)-二酮(1.22 mol，CAS 128076-63-1)及259 g碘甲烷(1.82 mol，113 ml)。在20℃下攪拌混合物12 h。藉由LC-MS監測反應直至完全耗盡7-甲氧基-2H-3,1-苯并㗁 𠯤-2,4(1H)-二酮。將反應混合物添加至冰水(2000 ml)中，攪拌0.5 h且過濾且在真空下濃縮，得到218 g呈黃色固體狀之標題化合物(87%產率)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 7.92 (d, 3H); 6.91 (dd, 1H); 6.83 (d, 1H); 3.93 (s, 3H); 3.45 (s, 3H)。
中間物 134 4- 羥基 -7- 甲氧基 -1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image400
向218 g 7-甲氧基-1-甲基-2H-3,1-苯并㗁 𠯤-2,4(1H)-二酮(中間物133)及159 g氰基乙酸乙酯於2 L DMF中之溶液中添加264 g第三丁醇鉀。在120℃下攪拌混合物12 h。將反應混合物倒入1000 mL水中，用乙酸乙酯萃取，用6 M鹽酸(400 mL)將水相調節至pH=2~3且在0℃下攪拌1 h，隨後過濾且經硫酸鈉乾燥，且在真空中蒸發，得到130 g呈黃色固體狀之標題化合物(48%產率)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.03 (d, 1H); 6.96-6.92 (m, 2H); 3.93 (s, 3H); 3.54 (s, 3H)。
中間物 135 7- 溴 -4- 氯 -1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image402
將50 g 4-羥基-7-甲氧基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(中間物134)於430 mL三氯化磷中之溶液在110℃下攪拌12 h。在真空中移除溶劑且向殘餘物中添加500 mL冰水且攪拌12 h。過濾反應混合物且在真空下濃縮，得到47.5 g呈棕色固體狀之標題化合物(88%產率)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 7.97 (d, 1H); 7.11 (dd, 1H); 7.05 (d, 1H); 3.99 (s, 3H); 3.64 (s, 3H)。
中間物 136 4- 氯 -7- 羥基 -1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image404
在-40℃下向15 g 7-溴-4-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(中間物135)於350 mL二氯甲烷中之溶液中添加117 g三溴化硼(45.0 ml)。隨後在20℃下攪拌混合物12 h。藉由LC-MS檢驗轉化率以指示~10%剩餘起始物質。將殘餘物倒入6 L冰水中且過濾。向反應混合物中添加1.5 L飽和碳酸氫鈉水溶液且攪拌混合物2 h，隨後過濾混合物且經硫酸鈉乾燥。在真空中移除溶劑且向所得殘餘物中添加500 mL DMSO。攪拌混合物3 h，隨後過濾且用水洗滌(100 ml，3次)，在真空中乾燥產物，得到3.34 g呈淡棕色固體狀之標題化合物(24%產率)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.28 (brs, 1H); 7.89 (d, 1H); 6.94 (dd, 1H); 6.85 (s, 1H); 3.55 (s, 3H)。
中間物 137 4-( 喹㗁啉 -2- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image406
將並行2-溴代喹㗁啉(150 mg，718 µmol)、4-溴哌啶-1-甲酸第三丁酯(569 mg，2.15 mmol)、Ir[dF(CF3 )ppy]2 (dtbbpy))PF6 (16.1 mg，14.4 µmol)、TTMSS(220 µl, 720 µmol, CAS: 1873-77-4)及碳酸鈉(304 mg，2.87 mmol)溶解於6 mL(N,N-二甲基乙醯胺:三氟甲苯1:2)4次。在獨立小瓶中，藉由將氯化鎳(II)二甲氧基乙烷加合物(790 µg，3.6 µmol，CAS: 29046-78-4)及4,4'-二第三丁基-2,2'-聯吡啶(960 µg，3.6 µmol；CAS: 72914-19-3)溶解於溶劑(100倍量，於10 mL中)中，隨後攪拌5 min來製備鎳催化劑。將催化劑溶液(0,1 mL)以針筒注射至密封反應小瓶中，且使氬氣鼓泡通過溶液再持續5 min。將MW-小瓶置於水浴中(以保持溫度低於35℃)，且隨後藉由兩個40W Kessil LED水族箱燈照射。在5 h之後，用飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅反應物，用乙酸乙酯萃取三次，經硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。藉由RP-HPLC純化粗物質。蒸發經合併之產物溶離份且凍乾，獲得203 mg標題化合物(81%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.43 (s, 10 H) 1.72 (br qd, 2 H) 1.96 (br d, 2 H) 2.91 (br s, 2 H) 3.21 (br tt, 1 H) 4.12 (br d, 2 H) 7.77 - 7.86 (m, 2 H) 8.00 - 8.10 (m, 2 H) 8.96 (s, 1 H) LC-MS方法2)：Rt =1.30 min；MS(ESIpos): m/z=314[M+H]+
中間物 138 2-( 哌啶 -4- 基 ) 喹㗁啉
Figure 02_image408
在室溫下用0.44 mL TFA(5.8 mmol)處理190 mg 4-(喹㗁啉-2-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.58 mmol，中間物137)於3.7 mL二氯甲烷中之溶液且攪拌隔夜。在起始物質完全耗盡之後，在70℃下在真空中蒸發反應混合物。為完全移除剩餘TFA，將粗產物與甲苯共蒸發(2次)。以定量產率獲得呈TFA鹽狀之產物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.96 - 2.10 (m, 2 H) 2.13 - 2.23 (m, 2 H) 3.03 - 3.17 (m, 2 H) 3.33 - 3.49 (m, 5 H) 7.80 - 7.90 (m, 2 H) 8.01 - 8.06 (m, 1 H) 8.07 - 8.12 (m, 1 H) 8.28 - 8.44 (m, 1 H) 8.58 - 8.72 (m, 1 H) 8.95 (s, 1 H)
中間物 139 4-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-3,6- 二氫吡啶 -1(2H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image410
向200 mg 4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(0.65 mmol，CAS 286961-14-6)於3.7 mL 1,4-二㗁烷中之溶液中添加38 mg 4-溴-1-甲基-1H-吡唑(67 µmol，CAS 15803-02-8)。混合物用氬氣鼓泡5 min。隨後添加38 mg肆(三苯基膦)鈀(32 µmol，CAS 14221-01-3)、268 mg碳酸鉀(1.94 mmol)及0.43 mL水。將反應混合物在80℃下攪拌隔夜。
用水稀釋反應混合物且用二乙醚萃取3次。用水及鹽水洗滌經合併有機層，乾燥且在減壓下濃縮。藉由RP-HPLC純化粗產物。在蒸發及凍乾之後，獲得106 mg標題化合物(35%產率)。1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.37 - 1.44 (m, 9H), 2.23 - 2.33 (m, 2H), 3.48 (t, 2H), 3.77 - 3.82 (m, 3H), 3.91 (br s, 2H), 5.90 (br s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.73 (s, 1H). LC-MS方法2)：Rt =1.07 min；MS(ESIpos): m/z=264[M+H]+
中間物 140 4-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1,2,3,6- 四氫吡啶
Figure 02_image412
向106 mg 4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(0.225 mmol，中間物139)於2 mL二氯甲烷中之冰浴冷卻溶液中添加0.17 mL TFA(2.3 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。在起始物質耗盡之後，用10 eq.氨水(33%)鹼化反應混合物且隨後在減壓下濃縮。粗產物(179 mg)直接用於下一步驟。 LC-MS方法2)：Rt =0.61 min；MS(ESIpos): m/z=164[M+H]+
中間物 141 1- 甲基 -4-[4-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-3,6- 二氫吡啶 -1(2H)- 基 ]-2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image414
向48 mg 4-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(0.22 mmol)於0.77 mL DMSO中之懸浮液中添加0.11 mL N,N-二異丙基乙胺(0.66 mmol)及179 mg 4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶(0.22 mmol，中間物140)。在90℃下攪拌反應混合物2 h。在起始物質完全耗盡之後，蒸發溶劑且藉由RP-HPLC純化粗產物。獲得28 mg標題化合物(34%產率)。1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 2.67 (br s, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.77 - 3.84 (m, 5H), 4.27 (br d, 2H), 6.09 (t, 1H), 7.29 - 7.37 (m, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.74 (ddd, 1H), 7.81 - 7.86 (m, 2H). LC-MS(方法1)：Rt =0.92 min; MS(ESIpos): m/z=346[M+H]+
中間物 142 4-(3,4- 二甲氧基苯基 )-3,6- 二氫吡啶 -1(2H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image416
向200 mg 4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(0.65 mmol，CAS 286961-14-6)於3.7 mL 1,4-二㗁烷中之溶液中添加93 µl 4-溴-1,2-二甲氧基苯(0.65 mmol，CAS 2859-78-1)。混合物用氬氣鼓泡5 min。隨後添加38 mg肆(三苯基膦)鈀(32 µmol)、268 mg碳酸鉀(1.9 mmol)及0.43 mL水。將反應混合物在80℃下攪拌隔夜。用水稀釋反應混合物且用二乙醚萃取3次。用水及鹽水洗滌經合併有機層，乾燥且在減壓下濃縮。藉由RP-HPLC純化粗產物。在減壓下濃縮所得到之溶離份。獲得呈61%產率(135 mg)之產物。1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.42 (s, 9H), 2.44 (br d, 2H), 3.52 (t, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.94 - 4.01 (m, 2H), 6.07 (br s, 1H), 6.88 - 6.96 (m, 2H), 7.01 (d, 1H)。 LC-MS方法2)：Rt =1.30 min；MS(ESIpos): m/z=320[M+H]+
中間物 143 4-(3,4- 二甲氧基苯基 )-1,2,3,6- 四氫吡啶
Figure 02_image418
向160 mg 4-(3,4-二甲氧基苯基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(0.5 mmol，中間物142)於10 mL二氯甲烷中之冰浴冷卻溶液中添加0.39 mL TFA(5 mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌隔夜。用10 eq.氨(33%水溶液)鹼化反應混合物且隨後在減壓下濃縮。粗產物直接用於下一步驟。1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 2.66 (dt, 2H), 3.28 - 3.36 (m, 2H), 3.74 - 3.76 (m, 2H), 6.13 (t, 1H), 6.92 - 7.01 (m, 2H), 7.04 (d, 1H). LC-MS方法2)：Rt =0.88 min；MS(ESIpos): m/z=220[M+H]+
中間物 144 4-[4-(3,4- 二甲氧基苯基 )-3,6- 二氫吡啶 -1(2H)- 基 ]-1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image420
向108 mg 4-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(0.5 mmol)於1.7 mL DMSO中之懸浮液中添加N,N-二異丙基乙胺及247 mg 4-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,3,6-四氫吡啶(中間物144，44%純度，0.5 mmol)。在90℃下攪拌反應混合物2 h。藉由RP-HPLC分離產物(87 mg，43%產率)。1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 2.82 (br s, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.83 (t, 2H), 4.35 (br d, 2H), 6.28 (s, 1H), 6.92 - 6.99 (m, 1H), 7.02 - 7.08 (m, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.30 - 7.37 (m, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.75 (ddd, 1H), 7.87 (dd, 1H)。
中間物 145 5- 甲基 -2-[2S,4S)-2- 甲基哌啶 -4- 基 ]-1,3- 苯并㗁唑
Figure 02_image422
在180℃油浴溫度下用3.23 g聚磷酸處理686 mg 2-胺基-4-甲苯酚(5.6 mmol，CAS 95-84-1)及1 g(2S,4S)-2-甲基哌啶-4-羧酸氯化氫(5.57 mmol，CAS 1820569-68-3)90 min。將反應混合物倒入水中且用氫氧化鉀水溶液鹼化。用二乙醚萃取水層(2次)且用鹽水及水洗滌經合併之有機層。乾燥有機層且蒸發溶劑。獲得呈72%產率(970 mg)之標題化合物。 LC-MS方法2)：Rt =1.04 min；MS(ESIpos): m/z=231[M+H]+
中間物 146 4-(3-氰基苯基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯
Figure 02_image424
向200 mg 4-[(1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟丁烷-1-磺醯基)氧基]-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(中間物67，0.42 mmol)於3.6 mL 1,4-二㗁烷中之溶液中添加64 mg(3-氰基苯基)
Figure 109141886-A0304-12-01
酸(0.44 mmol，CAS 150255-96-2)。混合物用氬氣鼓泡5 min。隨後添加24 mg肆(三苯基膦)鈀(20.8 µmol，CAS 14221-01-3)、172碳酸鉀(1.25 mmol)及0.4 mL水。將反應混合物在80℃下攪拌隔夜。用水稀釋反應混合物且用二氯甲烷萃取3次。用水及鹽水洗滌經合併有機層，乾燥且在減壓下濃縮。
藉由RP-HPLC(鹼性，含0.1%氨水；梯度：50-70% ACN)純化粗產物。獲得呈26%產率(33 mg)之產物1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.41 - 1.47 (m, 10H), 3.53 (t, 2H), 4.01 (br s, 2H), 6.32 (br s, 1H), 7.52 - 7.59 (m, 1H), 7.73 (dt, 1H), 7.76 - 7.82 (m, 1H), 7.90 (t, 1H). LC-MS方法2)：Rt =1.31 min；MS(ESIpos): m/z=185[M+H]+
中間物 147 3-(1,2,3,6- 四氫吡啶 -4- 基 ) 苯甲腈
Figure 02_image426
向100 mg 4-(3-氰基苯基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(0.35 mmol，中間物146)於3 mL二氯甲烷中之冰浴冷卻溶液中添加0.2 mL TFA(2.6 mmol，CAS 76-05-1)。在室溫下將反應混合物攪拌隔夜。反應混合物經胺基型管柱過濾且用二氯甲烷洗滌。在減壓下濃縮濾液且粗產物用於下一步驟(98 mg，121% TFA鹽)。1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 2.66 - 2.73 (m, 2H), 3.79 (br s, 2H), 6.38 (dt, 1H), 7.61 (t, 1H), 7.75 - 7.87 (m, 2H), 7.97 (t, 1H), 8.85 (br s, 1H)。 LC-MS方法2)：Rt =0.87 min；MS(ESIpos): m/z=185[M+H]+
中間物 148 4-[4-(3- 氰基苯基 )-3,6- 二氫吡啶 -1(2H)- 基 ]-1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image428
向98 mg 3-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯甲腈(中間物147，80%純度，0.42 mmol)於0.51 mL 2-丙醇中之懸浮液中添加呈固體之62 mg 4-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(0.28 mmol)。隨後添加N,N-二異丙基乙胺且在80℃下將反應混合物攪拌隔夜。過濾懸浮液且用乙醇洗滌固體。乾燥固體產物且以81%產率(89 mg)獲得。1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 2.82 - 2.88 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.84 (t, 2H), 4.34 - 4.40 (m, 2H), 6.53 (t, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.56 - 7.64 (m, 2H), 7.71 - 7.82 (m, 2H), 7.88 (t, 2H), 8.00 (t, 1H). LC-MS(方法1)：Rt =1.16 min；MS(ESIpos): m/z=367[M+H]+
中間物 149 1- 乙基 -2H-3,1- 苯并㗁 𠯤 -2,4(1H)- 二酮
Figure 02_image430
將20 g 2H-3,1-苯并㗁 𠯤-2,4(1H)-二酮(123 mmol，CAS 118-48-9)於350 mL無水DMF中之溶液冷卻至0℃且用5.4 g氫化鈉(於礦物油中之60%分散液，135 mmol)逐份處理。使反應混合物升溫至室溫且添加10 mL溴乙烷(130 mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌隔夜。將反應混合物謹慎地傾入冰/水上且過濾所形成之結晶，用水洗滌且乾燥。藉由管柱層析純化粗產物且獲得呈67%產率(15.6 g)之產物。 MS (ESIpos): m/z = 192.0。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.02 (dd, 1H), 7.85 (ddd, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.33 (t, 1H), 4.06 (q, 2H), 1.23 (t, 3H)。
中間物 150 1- 乙基 -4- 羥基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image432
向15.6 g 1-乙基-2H-3,1-苯并㗁 𠯤-2,4(1H)-二酮(中間物152，73.4 mmol)於150 mL THF中之溶液中添加82 mL三乙胺(590 mmol)及12 ml氰基乙酸乙酯(110 mmol)。將反應混合物加熱至60℃隔夜。再添加12 ml氰基乙酸乙酯(110 mmol)且在回流下攪拌反應物兩天。再添加12 ml氰基乙酸乙酯(110 mmol)及20.5 mL三乙胺(147 mmol)且在回流下攪拌反應物一週。將反應物冷卻至環境溫度且在減壓下移除溶劑。將殘餘物溶解於水/乙酸乙酯(1:1)中且藉由添加鹽酸水溶液(2 M)將pH值調節至一。藉由過濾收集所得沈澱物，用水及乙酸乙酯洗滌濾餅且在80℃下在真空中乾燥。 MS (ESIpos): m/z = 215.1。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.11 (dd, 1H), 7.76 (ddd, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.32 (t, 1H), 4.81 (br s, 1H), 4.40 (br d, 1H), 4.23 (q, 2H), 1.18 (t, 3H)。
中間物 151 4- 氯 -1- 乙基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image434
將1-乙基-4-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(12.3 g，57.2 mmol)及氧氯化磷(53 ml，570 mmol，CAS-RN:[10025-87-3])之混合物在90℃下攪拌一天。將反應混合物冷卻至環境溫度，倒入冰冷之水中且藉由添加碳酸鈉(固體)中和。藉由過濾收集所得沈澱物，用水洗滌且在80℃下在真空中乾燥。產量：12.9 g(78%，80%純度)。 MS (ESIpos): m/z = 233.0。
中間物 152 4-[5-(2- 側氧基吡咯啶 -1- 基 )-1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ] 哌啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image436
將300 mg 4-(5-溴-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.79 mmol)、18 mg Ir[dF(CF3 )(ppy)]2 (dtbbpy)PF6 (16 µmol)、167 mg碳酸鈉(157 mmol)及47 mg 4,4-二甲氧基二苯甲酮(39 µmol，CAS 72914-19-3)溶解於13 mL吡咯啶酮中。在獨立小瓶中，藉由將11.4 mg硝酸鎳(II)六水合物(39 µmol，CAS 13478-00-7)及10.6 mg 4,4'-二-第三丁基-2,2'-聯吡啶(39 µmol，CAS 72914-19-3)溶解於1 mL吡咯啶酮中，隨後加熱(50℃)10 min來製備Ni-催化劑。將催化劑溶液(1 mL)以針筒注射至密封反應小瓶中，隨後用氬氣鼓泡10 min。將MW-小瓶置放於水浴中(以保持溫度低於35℃)，且隨後藉由兩個40W Kessil LED水族箱燈照射。藉由RP-HPLC層析純化粗產物且獲得81 mg標題化合物。1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.38 - 1.45 (m, 10 H) 1.63 - 1.71 (m, 2 H) 2.05 - 2.11 (m, 4 H) 2.52 (dd, 2 H) 2.88 - 3.10 (m, 2 H) 3.20 - 3.27 (m, 1 H) 3.87 - 3.91 (m, 2 H) 3.91 - 3.99 (m, 2 H) 7.67 (dd, 2 H) 7.92 (dd, 1 H)。
中間物 153 1-[2-( 哌啶 -4- 基 )-1,3- 苯并㗁唑 -5- 基 ] 吡咯啶 -2- 酮
Figure 02_image438
用0.28 mL TFA(3.6 mmol)處理70 mg 4-[5-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1,3-苯并㗁唑-2-基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(中間物152，182 µmol)之溶液且在室溫下攪拌4 h。藉由旋轉蒸發移除溶劑且將反應混合物與甲苯共蒸發以移除剩餘TFA。獲得呈TFA鹽形式之標題化合物(90 mg)且直接用於下一步驟。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.91 - 2.03 (m, 2 H) 2.04 - 2.13 (m, 2 H) 2.22 - 2.31 (m, 2 H) 3.03 - 3.16 (m, 2 H) 3.32 - 3.45 (m, 3 H) 3.86 - 3.91 (m, 2 H) 7.65 - 7.72 (m, 2 H) 7.95 - 7.98 (m, 1 H)。
中間物 154 4-(4- 乙醯基苯基 )-4- 甲基哌啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image440
此化合物之製備已描述於文獻：J. Am. Chem. Soc . 2018 140,11317。
將281 mg 1-(4-碘苯基)乙-1-酮(1.14 mmol)、152 mg Fe(dmp)3 (0.25 mmol)、42 mg Mn(0.76 mmol)及27 mg NiBR2 (二乙二醇二甲醚)(76.0 µmol, CAS 312696-09-6)置放於乾燥燒瓶中且抽成真空且用氮氣回填(3次)。添加3.6 mL 1,2-二氯乙烷，隨後添加280 mg 4-亞甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.76 mmol)及3.6 mL 1-甲基-2-吡咯啶酮，且在室溫下在氮氣下以最大攪拌速率攪拌溶液1.5 h。在空氣下添加132 mg二氧化錳(1.52 mmol)及0.14 mL苯基[(丙-2-基)氧基]矽烷(0.76 mmol)且在室溫下攪拌。在1 h之後，添加第二eq.苯基[(丙-2-基)氧基]矽烷(0.14 mL，0.76 mmol)且在室溫下攪拌隔夜。
經矽藻土過濾反應混合物，用乙酸乙酯洗滌且在減壓下濃縮濾液。藉由管柱層析(己烷100--＞己烷:乙酸乙酯70:30)進行純化。獲得呈29%產率(71 mg)之產物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.21 (s, 3 H) 1.35 - 1.40 (m, 10 H) 1.53 - 1.73 (m, 2 H) 1.91 - 2.03 (m, 2 H) 2.56 (s, 3 H) 3.19 - 3.30 (m, 2 H) 3.35 - 3.48 (m, 2 H) 7.51 - 7.56 (m, 2 H) 7.91 (d, 1 H) 7.89 - 7.94 (m, 1 H)。
中間物 155 1-[4-(4- 甲基哌啶 -4- 基 ) 苯基 ] 乙 -1- 酮，與三氟乙酸形成鹽
Figure 02_image442
用0.39 mL TFA(5.1 mmol)處理65 mg 4-(4-乙醯基苯基)-4-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(中間物154，205 µmol)於1.1 mL二氯甲烷中之溶液，且在室溫下攪拌隔夜。將混合物在減壓下濃縮且粗產物(90 mg)直接用於下一步驟。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.84 - 1.95 (m, 2 H) 2.17 - 2.28 (m, 2 H) 2.55 - 2.59 (m, 3 H) 2.85 - 2.98 (m, 2 H) 3.14 - 3.27 (m, 2 H) 7.53 - 7.58 (m, 2 H) 7.92 - 7.98 (m, 2 H)。
中間物 156 4-(3- 氯苯基 )-4- 羥基哌啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image444
將160 mg LiCl(3.76 mmol)置放於燒瓶中且在真空下乾燥。在氮氣下添加7.5 mL 3-氯苯基溴化鎂(7.5 ml，0.50 M於THF中，3.8 mmol)且攪拌15 min。隨後添加250 mg 4-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.25 mmol，CAS 79099-07-3)於6.3 mL THF中之溶液且在室溫下攪拌混合物2.5 h。用飽和氯化銨水溶液淬滅反應混合物且用乙酸乙酯萃取3次。經合併之有機層經由耐水過濾器過濾且在減壓下濃縮。藉由管柱層析使用(二氯甲烷100--＞二氯甲烷：乙醇：30)純化粗產物。獲得呈59%產率(241 mg)之產物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.41 (s, 9 H) 1.55 (br d, 2 H) 1.79 (br td, 2 H) 2.98 - 3.22 (m, 2 H) 3.85 (br d, 2 H) 7.26 - 7.30 (m, 1 H) 7.35 (t, 1 H) 7.39 - 7.43 (m, 1 H) 7.53 (t, 1 H)。
中間物 157 4-(3- 氯苯基 )-4- 甲氧基哌啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image446
向240 mg 4-(3-氯苯基)-4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.770 mmol，中間物156)於4.9 mL DMF中之溶液中添加46 mg氫化鈉(於礦物油中之60%分散液，1.15 mmol)且攪拌5分鐘。將96 µl碘甲烷(1.5 mmol，CAS 74-88-4)添加至反應混合物中且將其在室溫下攪拌3小時。反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取3次。有機層經WA-過濾器過濾且在減壓下濃縮。粗產物藉由管柱層析使用(己烷/乙酸乙酯梯度0-50%)純化。得到呈82%產率(210 mg)之產物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.40 (s, 9 H) 1.75 (td, 2 H) 1.95 (br d, 2 H) 2.90 (s, 3 H) 2.93 - 3.14 (m, 2 H) 3.83 (br d, 2 H) 7.34 - 7.45 (m, 4 H)。
中間物 158 4-(3- 氯苯基 )-4- 甲氧基哌啶 ，與三氟乙酸之鹽
Figure 02_image448
將1.2 mL TFA添加至210 mg 4-(3-氯苯基)-4-甲氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(中間物160，0.64 mmol)於3.3 mL二氯甲烷中之溶液中且在室溫下攪拌2小時。將混合物在減壓下濃縮且粗產物(353 mg)直接用於下一步驟中。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.94 - 2.06 (m, 2 H) 2.13 - 2.23 (m, 2 H) 2.87 - 2.94 (m, 3 H) 3.02 - 3.15 (m, 2 H) 3.19 - 3.29 (m, 2 H) 7.33 - 7.38 (m, 1 H) 7.38 - 7.44 (m, 2 H) 7.44 - 7.50 (m, 1 H)。
中間物 159 4-[3- 甲基 -2- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 吲哚 -5- 基 ] 哌啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image450
將150 mg 4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(0.485 mmol)、110 mg 5-溴-3-甲基-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮(0.485 mmol)及0.31 mL水之溶液用氬氣脫氣5分鐘。隨後將3.8 mg氯(2-二環己基膦-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯二苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯二苯)]鈀(II) (4.85 µmol)及309 mg磷酸三鉀(1.46 mmol)添加至溶液中且將混合物在80℃下攪拌2小時且在室溫下攪拌2天。向混合物中添加62 mg鈀/碳(10%/碳，0.058 mmol)及305 mg甲酸銨(4.8 mmol)於3.9 mL甲醇中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。過濾反應混合物(45µ過濾器)且在減壓下濃縮濾液。粗產物藉由RP-HPLC純化，且在減壓下濃縮經合併溶離份。得到呈61%產率(98 mg)之產物。 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)：δ [ppm]= 1.30 (d, 3H), 1.36 - 1.53 (m, 11H), 1.71 (br d, 2H), 2.55 - 2.92 (m, 4H), 3.97 - 4.17 (m, 2H), 6.72 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.15 (s, 1H), 10.23 (s, 1H)。 LC-MS方法2)：Rt = 1.18 min; MS (ESIneg)：m/z = 329 [M-H]-
中間物 160 3- 甲基 -5-( 哌啶 -4- 基 )-1,3- 二氫 -2H- 吲哚 -2- 酮
Figure 02_image452
向96 mg 4-[3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.29 mmol，中間物159)於0.42 mL甲醇中之懸浮液中添加0.36 mL含4N鹽酸之二㗁烷(CAS 7647-01-0)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜，直至起始物質(UPLC-MS)完全耗盡。將反應混合物在減壓下濃縮且粗產物直接用於下一步驟中(87 mg)。 LC-MS方法2)：Rt = 0.77 min；MS (ESIpos)：m/z = 231 [M+H]+
中間物 161 4-[3-(4- 甲氧基苯基 )-1,2,4- 㗁二唑 -5- 基 ] 哌啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image454
將1.66 g 1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-甲酸(7.22 mmol)、800 mg N-羥基-4-甲氧基苯-1-甲脒(4.81 mmol)、4.3 mL 1-丙烷膦酸酐溶液(50%/乙酸乙酯，7.2 mmol；CAS 68957-94-8)及2 mL三乙胺(14 mmol)於33 mL乙酸乙酯中之溶液加熱至80℃持續6小時。反應混合物用乙酸乙酯稀釋且用水及鹽水洗滌，乾燥且蒸發溶劑。粗產物藉由管柱層析(二氯甲烷/0%甲醇-2%甲醇)純化。得到呈31%產率(840 mg)之產物。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.25 - 1.51 (m, 9 H) 1.54 - 1.77 (m, 2 H) 1.97 - 2.17 (m, 3 H) 2.82 - 3.17 (m, 2 H) 3.78 - 3.87 (m, 3 H) 3.89 - 4.07 (m, 2 H) 6.98 - 7.22 (m, 2 H) 7.79 - 8.03 (m, 2 H)
中間物 162 4-[3-(4- 甲氧基苯基 )-1,2,4- 㗁二唑 -5- 基 ] 哌啶
Figure 02_image456
將830 mg 4-[3-(4-甲氧基苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(中間物161，2.31 mmol)於15 mL二氯甲烷中之溶液用1.8 mL三氟乙酸(23 mmol)處理且在室溫下攪拌，直至起始物質完全轉化。蒸發溶劑，且粗產物直接用於下一步驟中。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.90 - 2.03 (m, 2 H) 2.21 - 2.31 (m, 2 H) 3.02 - 3.15 (m, 2 H) 3.32 - 3.42 (m, 2 H) 3.48 (tt, 1 H) 3.81 - 3.86 (m, 3 H) 7.07 - 7.15 (m, 2 H) 7.90 - 8.00 (m, 2 H)
中間物 163 4-[3-(3- 甲基苯基 )-1,2,4- 㗁二唑 -5- 基 ] 哌啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image458
反應類似於中間物161使用1.66 g 1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-甲酸(7.22 mmol，CAS 84358-13-4 )及723 mg N-羥基-3-甲基苯-1-甲脒(4.81 mmol，CAS 40067-82-1)進行。得到呈23%產率(600 mg)之產物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.34 - 1.45 (m, 9 H) 1.60 - 1.77 (m, 2 H) 2.02 - 2.14 (m, 2 H) 2.36 - 2.42 (m, 3 H) 2.89 - 3.09 (m, 2 H) 3.89 - 4.00 (m, 2 H) 7.37 - 7.48 (m, 2 H) 7.75 - 7.85 (m, 2 H)。
中間物 164 4-[3-(3- 甲基苯基 )-1,2,4- 㗁二唑 -5- 基 ] 哌啶
Figure 02_image460
反應類似於中間物162使用600 mg 4-[3-(3-甲基苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.75 mmol，中間物163)進行。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.84 - 2.10 (m, 2 H) 2.14 - 2.34 (m, 2 H) 2.35 - 2.44 (m, 3 H) 2.95 - 3.19 (m, 2 H) 3.33 - 3.43 (m, 2 H) 3.43 - 3.65 (m, 1 H) 7.30 - 7.60 (m, 2 H) 7.74 - 7.91 (m, 2 H)。
中間物 165 4-[2-(2- 甲基苯甲醯基 ) 肼羰基 ] 哌啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image462
向2 g 1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-甲酸(2.00 g，8.72 mmol)於50 mL DMF中之溶液中添加4.6 mL二異丙基乙胺(26 mmol)、4.98 g HATU (13.1 mmol，CAS 148893-10-1)及1.44 g 2-甲基苯并醯肼(9.60 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。將反應混合物用乙酸乙酯及水稀釋，分離各層且用乙酸乙酯萃取水層(2次)。蒸發經合併有機層且粗產物直接用於下一步驟中(包括剩餘試劑及副產物)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.38 - 1.43 (m, 10 H) 1.43 - 1.53 (m, 2 H) 1.72 (br dd, 2 H) 2.34 - 2.38 (m, 3 H) 2.43 (tt, 1 H) 2.70 - 2.89 (m, 2 H) 3.95 (br d, 2 H) 7.20 - 7.30 (m, 2 H) 7.31 - 7.41 (m, 2 H) 9.89 (d, 1 H) 9.97 (d, 1 H)。
中間物 166 4-[5-(2- 甲基苯基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ] 哌啶
Figure 02_image464
向2.2 g 4-[2-(2-甲基苯甲醯基)肼羰基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(6.09 mmol，中間物165)於60 mL乙腈中之溶液中添加5.7 mL磷醯氯(61 mmol，10025-87-3)。將反應混合物在120℃下攪拌7小時。將反應混合物倒入水中且用固體碳酸鈉處理，直至pH＞7。混合物用乙酸乙酯萃取(3次)且經合併有機層用鹽水及水洗滌。乾燥有機層且在真空中移除溶劑。得到1.6 g標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.59 - 1.72 (m, 2 H) 1.93 - 2.01 (m, 2 H) 2.55 - 2.65 (m, 5 H) 2.89 - 3.07 (m, 2 H) 3.11 (s, 1 H) 7.37 - 7.52 (m, 3 H) 7.88 (dd, 1 H)。
中間物 167 4-[2-(4- 甲基苯甲醯基 ) 肼羰基 ] 哌啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image466
反應類似於中間物165藉由使用2 g 1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-甲酸(8.72 mmol)及1.44 g 4-甲基苯并醯肼(9.60 mmol)進行。得到3 g標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.37 - 1.52 (m, 11 H) 1.67 - 1.76 (m, 2 H) 2.36 (s, 3 H) 2.40 - 2.48 (m, 1 H) 2.68 - 2.90 (m, 2 H) 3.96 (br d, 2 H) 7.29 (d, 2 H) 7.75 - 7.79 (m, 2 H) 9.87 (br s, 1 H) 10.23 (br s, 1 H)。
中間物 168 4-[5-(4- 甲基苯基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ] 哌啶
Figure 02_image468
向2.8 g 4-[2-(4-甲基苯甲醯基)肼羰基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(中間物167)於60 mL乙腈中之溶液中添加10.8 mL磷醯氯。將反應混合物在100℃下攪拌10小時。將反應混合物倒入水中且用固體碳酸鈉處理，直至pH＞7。混合物用乙酸乙酯萃取(3次)且經合併有機層用鹽水及水洗滌。乾燥有機層且在真空中移除溶劑。得到1.7 g標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.56 - 1.75 (m, 2 H) 1.88 - 2.01 (m, 2 H) 2.37 - 2.42 (m, 3 H) 2.55 - 2.65 (m, 2 H) 2.91 - 3.03 (m, 2 H) 3.03 - 3.15 (m, 1 H) 7.34 - 7.45 (m, 2 H) 7.82 - 7.91 (m, 2 H)。
中間物 169 4-[2-(3- 甲基苯甲醯基 ) 肼羰基 ] 哌啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image470
反應類似於中間物165藉由使用2 g 1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-甲酸(2.00 g，8.72 mmol)及1.44 g 4-甲基苯并醯肼(9.60 mmol)進行。得到3 g標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.37 - 1.53 (m, 11 H) 1.68 - 1.75 (m, 2 H) 2.35 - 2.38 (m, 3 H) 2.41 - 2.47 (m, 1 H) 2.70 - 2.89 (m, 2 H) 3.94 (br s, 2 H) 7.34 - 7.40 (m, 2 H) 7.61 - 7.67 (m, 1 H) 7.67 - 7.73 (m, 1 H) 9.84 - 9.95 (m, 1 H) 10.19 - 10.33 (m, 1 H)。
中間物 170 4-[5-(3- 甲基苯基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ] 哌啶
Figure 02_image472
向3 g 4-[2-(3-甲基苯甲醯基)肼羰基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(中間物169)於83 mL乙腈中之溶液中添加7.7 mL磷醯氯。將反應混合物在110℃下攪拌30小時。將反應混合物倒入水中且用固體碳酸鈉處理，直至pH＞7。混合物用乙酸乙酯萃取(3次)且經合併有機層用鹽水及水洗滌。乾燥有機層且在真空中移除溶劑。得到350 mg標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.58 - 1.71 (m, 2 H) 1.92 - 2.01 (m, 2 H) 2.40 (s, 3 H) 2.55 - 2.64 (m, 2 H) 2.90 - 3.05 (m, 2 H) 3.09 (s, 1 H) 7.40 - 7.45 (m, 1 H) 7.45 - 7.51 (m, 1 H) 7.76 - 7.80 (m, 1 H) 7.80 - 7.84 (m, 1 H)。
中間物 171 4-[2-(3- 氯苯甲醯基 ) 肼羰基 ] 哌啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image474
反應類似於中間物165藉由使用2 g 1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-甲酸(8.72 mmol)及1.64 g 3-氯苯甲醯肼(9.6 mmol)。得到2.8 g標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.35 - 1.42 (m, 10 H) 1.42 - 1.54 (m, 2 H) 1.67 - 1.77 (m, 2 H) 2.41 - 2.48 (m, 1 H) 3.90 - 4.01 (m, 2 H) 7.51 - 7.57 (m, 1 H) 7.62 - 7.68 (m, 1 H) 7.80 - 7.85 (m, 1 H) 7.88 - 7.91 (m, 1 H)。
中間物 172 4-[5-(3- 氯苯基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ] 哌啶
Figure 02_image476
向2.5 g 4-[2-(3-氯苯甲醯基)肼羰基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(中間物171)於25 mL乙腈中之溶液中添加6.1 mL磷醯氯。將反應混合物在105℃下攪拌10小時。將反應混合物倒入水中且用固體碳酸鈉處理，直至pH＞7。混合物用乙酸乙酯萃取(3次)且經合併有機層用鹽水及水洗滌。乾燥有機層且在真空中移除溶劑。得到700 mg標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.88 - 1.99 (m, 3 H) 2.12 - 2.22 (m, 2 H) 2.89 - 3.00 (m, 2 H) 3.20 - 3.26 (m, 3 H) 3.34 - 3.37 (m, 1 H) 7.61 - 7.68 (m, 1 H) 7.69 - 7.75 (m, 1 H) 7.91 - 8.02 (m, 2 H)。
中間物 173 4-[2-(3- 氯苯甲醯基 ) 肼羰基 ]-4- 甲基哌啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image478
反應類似於中間物165藉由使用2 g 1-(第三丁氧基羰基)-4-甲基哌啶-4-甲酸(8.22 mmol)及1.54 g 3-氯苯甲醯肼(9.04 mmol)進行。得到3.5 g標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.18 - 1.23 (m, 3 H) 1.37 - 1.51 (m, 10 H) 2.00 - 2.12 (m, 2 H) 3.00 - 3.20 (m, 3 H) 3.53 - 3.68 (m, 2 H) 7.49 - 7.60 (m, 1 H) 7.63 - 7.72 (m, 1 H) 7.80 - 7.95 (m, 2 H) 9.61 - 9.85 (m, 1 H) 10.35 - 10.49 (m, 1 H)。
中間物 174 4-[5-(3- 氯苯基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-4- 甲基哌啶
Figure 02_image480
向3.5 g 4-[2-(3-氯苯甲醯基)肼羰基]-4-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(中間物173)於34 mL乙腈中之溶液中添加8.2 mL磷醯氯。將反應混合物在105℃下攪拌10小時。將反應混合物倒入水中且用固體碳酸鈉處理，直至pH＞7。混合物用二氯甲烷萃取(3次)且經合併有機層用鹽水及水洗滌。乾燥有機層且在真空中移除溶劑。得到150 mg標題化合物。 LC-MS方法2)：Rt = 1.01 min；MS (ESIpos)：m/z = 277 [M+H]+
中間物 175 4-(3,3- 二甲基 -2,3- 二氫 -1H- 吲哚 -5- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image482
反應類似於中間物159使用150 mg 4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(485 µmol)及110 mg 5-溴-3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吲哚(485 µmol)進行。產物藉由RP-HPLC純化且得到28%產率(53 mg)。1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6)：δ [ppm]= 1.18 (s, 6H), 1.32 - 1.47 (m, 11H), 1.68 (br d, 2H), 2.63 - 2.89 (m, 2H), 3.14 (d, 2H), 4.03 (br d, 2H), 5.34 (s, 1H), 6.33 (d, 1H), 6.41 (dd, 1H), 6.86 (d, 1H)。 LC-MS方法2)：Rt = 1.45 min；MS (ESIpos)：m/z = 331 [M+H]+
中間物 176 3,3- 二甲基 -5-( 哌啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -1H- 吲哚
Figure 02_image484
向50 mg 4-(3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(151 µmol，中間物175)於1.5 mL二氯甲烷中之溶液中添加0.12 mL三氟乙酸(1.5 mmol)。將混合物在室溫下攪拌隔夜，直至起始物質完全轉化。將反應混合物在減壓下濃縮且直接用於下一步驟中。 LC-MS方法2)：Rt = 1.15 min；MS (ESIpos)：m/z = 231 [M+H]+
中間物 177 4-[2- 甲基 -2,3- 二氫 -1- 苯并呋喃 -5- 基 ] 哌啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image486
將100 mg 4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(0.323 mmol)、69 mg 5-溴-2-甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃(0.323 mmol)、69 mg碳酸鈉(0.65 mmol)及24 mg (1,1--雙(二苯基膦基)二茂鐵)-二氯鈀(II) (32.3 µmol；CAS 72287-26-4)置放於MW-瓶中且用氮氣氣體沖洗。添加1.4 mL 1,4-二㗁烷及0.26 mL水且將混合物在80℃下攪拌2小時。
蒸發反應混合物，將1 mL水及二氯甲烷添加至殘餘物中，且用二氯甲烷萃取水層(3次)。
經合併有機層用鹽水洗滌，經拒水過濾器過濾且蒸發。產物藉由RP-HPLC純化且在下一步驟中與一些雜質一起使用。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.33 - 1.41 (m, 6 H) 1.42 (s, 9 H) 2.40 (br d, 2 H) 2.76 (dd, 1 H) 3.24 - 3.31 (m, 1 H) 3.50 (br t, 2 H) 3.91 - 4.00 (m, 2 H) 4.84 - 4.95 (m, 1 H) 5.97 (br s, 1 H) 6.67 (d, 1 H) 7.14 (dd, 1 H) 7.27 (d, 1 H)。
中間物 178 4-[2- 甲基 -2,3- 二氫 -1- 苯并呋喃 -5- 基 ] 哌啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image488
在氬氣下向100 mg 4-[2-甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基]-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(317 µmol，中間物177)於6.5 mL甲醇中之溶液中添加34 mg 10% Pd/C (32 µmol)。用氫氣替代大氣且將其在室溫下攪拌4.5小時。反應混合物經矽藻土過濾且用乙醇洗滌。蒸發溶劑，且粗產物藉由管柱層析使用二氯甲烷:乙醇100:0-二氯甲烷:乙醇90:10純化。產物用於下一步驟中。
中間物 179 4-[2- 甲基 -2,3- 二氫 -1- 苯并呋喃 -5- 基 ] 哌啶，與三氟乙酸之鹽
Figure 02_image490
將0.3 mL TFA添加至4-[2-甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(50.0 mg，包括雜質，中間物178)於0.81 mL二氯甲烷中之溶液中且在室溫下攪拌3小時。在減壓下蒸發反應混合物且粗產物直接用於下一步驟中。 LC-MS方法2)：Rt = 1.23 min；MS (ESIpos)：m/z = 218 [M+H]+
中間物 180 4-(1,3,3- 三甲基 -2- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 吲哚 -5- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image492
類似於中間物159藉由使用以下來製備：100 mg 4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(0.32 mmol)及82 mg 5-溴-1,3,3-三甲基-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮(0.32 mmol，CAS 72451-22-0)。
得到呈84%產率(109 mg)之產物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.24 (s, 6 H) 1.41 (s, 9 H) 1.45 - 1.55 (m, 2 H) 1.72 (br d, 2 H) 2.58 - 2.69 (m, 1 H) 2.78 (br s, 2 H) 3.10 (s, 3 H) 4.02 - 4.13 (m, 2 H) 6.90 (d, 1 H) 7.12 (dd, 1 H) 7.26 (d, 1 H)。
中間物 181 1,3,3- 三甲基 -5-( 哌啶 -4- 基 )-1,3- 二氫 -2H- 吲哚 -2- 酮，與三氟乙酸之鹽
Figure 02_image494
將TFA添加至105 mg 4-(1,3,3-三甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.3 mmol，中間物180)於1.5 mL二氯甲烷中之溶液中且在室溫下攪拌1.5小時。
在減壓下濃縮混合物，且將所得粗產物直接用於下一步驟中。
中間物 182 4-(2- 羥基 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image496
類似於中間物159藉由使用以下來製備：100 mg 4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(0.323 mmol)及69 mg 5-溴-2,3-二氫-1H-茚-2-醇(0.323 mmol)。未發生雙鍵之還原且在下一步驟中還原。
藉由管柱層析(二氯甲烷100-＞二氯甲烷:EtOH 90:10)純化。得到呈75%產率(72 mg)之產物。
中間物 183 4-(2- 羥基 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image498
在氮氣下將Pd/C添加至85 mg 4-(2-羥基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(269 µmol，中間物182)於5 mL甲醇中。將混合物抽成真空且用氫氣回填且在室溫下在氫氣下攪拌3.5小時。
在氮氣下再次添加Pd/C且在氫氣下攪拌混合物4小時。反應混合物經矽藻土過濾，用MeOH洗滌且蒸發。得到呈76%產率(72 mg)之產物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.37 - 1.52 (m, 11 H) 1.70 (br d, 2 H) 2.56 - 2.72 (m, 3 H) 2.72 - 2.88 (m, 2 H) 2.94 - 3.05 (m, 2 H) 3.99 - 4.11 (m, 2 H) 4.43 - 4.52 (m, 1 H) 4.82 (br d, 1 H) 6.97 (d, 1 H) 7.04 - 7.08 (m, 1 H) 7.08 - 7.13 (m, 1 H)。
中間物 184 5-( 哌啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -2- 醇，與三氟乙酸之鹽
Figure 02_image500
將0.42 mL TFA添加至70 mg 4-(2-羥基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(221 µmol，中間物183)於1.1 mL二氯甲烷中之溶液中且在室溫下攪拌隔夜。在起始物質完全耗盡之後，在減壓下蒸發反應混合物且粗產物(166 mg)直接用於下一步驟中。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.68 - 1.84 (m, 2 H) 1.90 (br s, 2 H) 2.76 - 2.87 (m, 1 H) 2.94 - 3.15 (m, 4 H) 3.30 - 3.44 (m, 4 H) 5.74 (s, 1 H) 7.03 - 7.09 (m, 1 H) 7.12 - 7.17 (m, 1 H) 7.21 - 7.29 (m, 1 H) 7.95 (s, 1 H) 8.24 - 8.44 (m, 1 H)。
中間物 185 4-(2,2- 二甲基 -2H-1,3- 苯并二氧雜環戊烯 -5- 基 )-3,6- 二氫吡啶 -1(2H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image502
類似於中間物159使用以下來製備：285 mg 4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(0.92 mmol)及201 mg 5-溴-2,2-二甲基-2H-1,3-苯并二氧雜環戊烯(0.88 mmol)。未發生雙鍵之氫化且在下一步驟中用粗產物(198 mg)進行。 LC-MS方法2)：Rt = 1.52 min；MS (ESIneg)：m/z = 331 [M]
中間物 186 4-(2,2- 二甲基 -2H-1,3- 苯并二氧雜環戊烯 -5- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image504
類似於中間物188使用以下來製備：198 mg 4-(2,2-二甲基-2H-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(0.6 mmol，中間物185)。粗產物(183 mg)直接用於下一步驟中。 LC-MS方法2)：Rt = 1.50 min；MS (ESIpos)：m/z = 334 [M+H]+
中間物 187 4-(2,2- 二甲基 -2H-1,3- 苯并二氧雜環戊烯 -5- 基 ) 哌啶
Figure 02_image506
向183 mg 4-(2,2-二甲基-2H-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.55 mmol)於0.8 mL甲醇中之溶液中添加氯三甲基矽烷(350 µl，2.7 mmol)。將混合物在室溫下攪拌3小時。將混合物在減壓下濃縮且在較高真空下乾燥隔夜。
純化粗產物藉由RP-HPLC純化。得到呈49%產率(90 mg，70%純度)之產物。 LC-MS方法2)：Rt = 1.22 min；MS (ESIpos)：m/z = 234 [M+H]+
中間物 188 4-(2'- 側氧基 -1',2'- 二氫螺 [ 環丁烷 -1,3'- 吲哚 ]-5'- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image508
類似於中間物159使用以下來製備：150 mg 4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(0.49 µmmol)及122 mg 5'-溴螺[環丁烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮(0.49 mmol)。
產物藉由RP-HPLC純化且得到109 mg。 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)：δ [ppm]= 1.36 - 1.50 (m, 11H), 1.72 (br d, 2H), 2.10 - 2.29 (m, 4H), 2.34 - 2.43 (m, 2H), 2.59 - 2.69 (m, 1H), 2.78 (br s, 2H), 4.05 (br d, 2H), 6.62 (d, 1H), 6.86 (dd, 1H), 7.44 (d, 1H), 10.17 (s, 1H)。 LC-MS方法2)：Rt = 1.31 min；MS (ESIpos)：m/z = 357 [M+H]+
中間物 189 5'-( 哌啶 -4- 基 ) 螺 [ 環丁烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'(1'H)- 酮
Figure 02_image510
類似於中間物187使用中間物188來製備。粗產物(75 mg)直接用於下一步驟中。 LC-MS方法2)：Rt = 0.96 min；MS (ESIpos)：m/z = 257 [M+H]+
中間物 190 4-(1,3- 二甲基 -2- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 苯并咪唑 -5- 基 )-3,6- 二氫吡啶 -1(2H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image512
類似於中間物159使用以下來製備：80 mg 4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(0.49 µmmol)及50 mg 5-溴-1,3-二甲基-1,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮(207 µmol)。
粗產物直接用於下一步驟(88 mg)。
中間物 191 1,3- 二甲基 -5-( 哌啶 -4- 基 )-1,3- 二氫 -2H- 苯并咪唑 -2- 酮
Figure 02_image514
向86 mg 4-(1,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.25 mmol)於0.26 mL甲醇中之溶液中添加0.31 mL含4 N HCl之二㗁烷。將混合物在室溫下攪拌2天。在起始物質完全耗盡之後，在減壓下濃縮混合物。產物藉由RP-HPLC純化且得到呈65%產率(44 mg)之產物。 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)：δ [ppm]= 1.66 - 1.90 (m, 4H), 2.73 - 2.92 (m, 3H), 3.26 (br d, 2H), 3.32 (s, 3H), 6.93 (dd, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 8.35 (s, 1H)。 LC-MS (方法1)：Rt = 0.49 min；MS (ESIpos)：m/z = 246 [M+H]+
中間物 192 4-{[(1,3- 二側氧基 -1,3- 二氫 -2H- 異吲哚 -2- 基 ) 氧基 ] 羰基 }-4- 甲基哌啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image516
在室溫下向500 mg 1-(第三丁氧基羰基)-4-甲基哌啶-4-甲酸(2.06 mmol)、369 mg 2-羥基-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(2.26 mmol)及25 mg 4-二甲基胺基吡啶(0.2 mmol)於15 mL二氯甲烷中之劇烈攪拌懸浮液中逐滴添加0.35 mL DIC (2.3 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時(藉由TLC己烷/乙酸乙酯4:1檢查)。過濾懸浮液且用二氯甲烷洗滌。將濾液在減壓下濃縮且粗產物藉由管柱層析純化。得到97%產率的呈白色固體之產物(808 mg)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.38 - 1.47 (m, 12 H) 1.55 (ddd, 2 H) 2.07 (br d, 2 H) 3.01 (br s, 2 H) 3.71 - 3.84 (m, 2 H) 7.91 - 8.05 (m, 4 H)
中間物 193 4- 甲基 -4-(4- 甲基喹啉 -2- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image518
向MW瓶中裝入100 mg 4-{[(1,3-二側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)氧基]羰基}-4-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(257 µmol)、9 mg三苯膦(34 µmol)及2.6 mg碘化鈉(17.2 µmol)。用氬氣替代大氣。添加溶劑且用氬氣對混合物進行充氣5分鐘。
之後添加23 µl 4-甲基喹啉(170 µmol)及13 µl TFA (170 µmol)。
將MW瓶置於Hepatochem反應器中，將其藉由40 W Kessil藍色LED燈照射16小時。添加水且用乙酸乙酯萃取混合物三次。經合併有機層經疏水性過濾器過濾且在減壓下蒸發溶劑。粗產物藉由管柱層析純化且得到無色油狀物(50 mg，56%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.28 (s, 3 H) 1.38 (s, 9 H) 1.64 (ddd, 2 H) 2.29 - 2.38 (m, 2 H) 2.68 (d, 3 H) 3.14 (br s, 2 H) 3.55 (ddd, 2 H) 7.53 (d, 1 H) 7.57 (ddd, 1 H) 7.71 (ddd, 1 H) 7.93 (dd, 1 H) 8.04 (dd, 1 H) LC-MS (方法1)：Rt = 1.35 min；MS (ESIpos)：m/z = 341 [M+H]+
中間物 194 三氟乙酸 4- 甲基 -4-(4- 甲基喹啉 -2- 基 ) 哌啶 -1- 鎓
Figure 02_image520
將50 mg 4-甲基-4-(4-甲基喹啉-2-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(147 µmol)溶解於0.94 mL二氯甲烷且添加0.34 mL TFA (4.4 mmol)。將混合物在室溫下攪拌16小時。在減壓下蒸發溶劑且以粗產物形式用於下一步驟中。 LC-MS方法2)：Rt = 1.34 min；MS (ESIpos)：m/z = 241 [M]
中間物 195 4-(4- 氟 -1- 甲基 -1H- 吲哚 -6- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image522
類似於中間物159藉由使用以下來製備：200 mg 4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(0.65 mmol)及140 mg 6-溴-4-氟-1-甲基-1H-吲哚(0.61 mmol)。粗產物(270 mg)直接用於下一步驟中。1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6)：δ [ppm]= 1.42 (s, 9H), 1.57 (qd, 2H), 1.80 (br d, 2H), 2.71 - 2.94 (m, 3H), 3.77 (s, 3H), 4.04 - 4.17 (m, 2H), 6.40 (dd, 1H), 6.73 (dd, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.30 (d, 1H)。 LC-MS方法2)：Rt = 1.49 min；MS (ESIneg)：m/z = 331 [M-H]-
中間物 196 4- 氟 -1- 甲基 -6-( 哌啶 -4- 基 )-1H- 吲哚，與三氟乙酸之鹽
Figure 02_image524
向270 mg 4-(4-氟-1-甲基-1H-吲哚-6-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.81 mmol)於5.2 mL二氯甲烷中之溶液中添加0.63 mL TFA (8.1 mmol)。將混合物在室溫下攪拌隔夜。將混合物在減壓下濃縮且用甲苯蒸發3次。粗產物(346 mg)未經純化即直接用於下一步驟中。
中間物 197 4-[(2E)-3-( 二甲基胺基 ) 丙 -2- 烯醯基 ] 哌啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image526
將700 mg 4-乙醯基哌啶-1-甲酸第三丁酯(3.08 mmol)於10 mL 1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺中之溶液在110℃下攪拌2天。將反應混合物在減壓下濃縮且粗產物(1 g)直接用於下一步驟中。
中間物 198 4-(1H- 吡唑 -3- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image528
在15℃下將0.23 mL單水合肼(4.8 mmol，CAS 7803-57-8)添加至900 mg 4-[(2E)-3-(二甲基胺基)丙-2-烯醯基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(3.19 mmol，中間物197)於18 mL乙醇中之溶液中。將反應混合物在85℃下攪拌隔夜且藉由TCL監測反應進展(二氯甲烷:乙醇9:1；用高錳酸鉀染色)。蒸發反應混合物且粗產物藉由管柱層析(二氯甲烷100--＞二氯甲烷:乙醇90:10)純化。得到呈78%產率(624 mg)之產物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.40 (s, 9 H) 1.44 (dd, 2 H) 1.84 (br d, 2 H) 2.72 - 2.96 (m, 3 H) 3.96 (br d, 2 H) 6.05 (br d, 1 H) 7.22 - 7.68 (m, 1 H) 12.50 (br d, 1 H)。
中間物 199 4-[1-(3- 甲基苯基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ] 哌啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image530
將50 mg 4-(1H-吡唑-3-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.2 mmol，中間物198)、54 mg (3-甲基苯基)
Figure 109141886-A0304-12-01
酸(0.4 mmol)、54 mg Cu(II)乙酸酯(298 µmol；CAS 142-71-2)及150 mg活化分子篩置放於燒瓶中。添加32 µl吡啶(400 µmol)於2.4 mL二氯甲烷中之溶液中，且將混合物在氧氣下攪拌2天。混合物經矽藻土過濾且用MeOH及一些二氯甲烷洗滌。蒸發濾液且粗產物藉由管柱層析(己烷100-＞己烷:乙酸乙酯50:50)純化。得到呈88%產率(63 mg)之產物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.41 (s, 9 H) 1.45 - 1.58 (m, 2 H) 1.90 (br dd, 2 H) 2.36 (s, 3 H) 2.84 (m, 3 H) 3.95 - 4.01 (m, 2 H) 6.40 (d, 1 H) 7.07 (d, 1 H) 7.33 (t, 1 H) 7.54 - 7.60 (m, 1 H) 7.63 (s, 1 H) 8.35 (d, 1 H)。
中間物 200 4-[1-(3- 甲基苯基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ] 哌啶，與三氟乙酸之鹽
Figure 02_image532
向60 mg 4-[1-(3-甲基苯基)-1H-吡唑-3-基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(176 µmol，中間物199)於0.9 mL二氯甲烷中之溶液中添加0.34 mL TFA。在室溫下攪拌反應混合物，直至起始物質完全耗盡。粗產物(99 mg)直接用於下一步驟中。 LC-MS (方法1)：Rt = 1.45 min；MS (ESIpos)：m/z = 342 [M+H]+
中間物 201 4-[1-(3- 氯苯基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ] 哌啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image534
類似於中間物199藉由使用以下來製備：70 mg 4-(1H-吡唑-3-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(279 µmol，中間物198)及87 mg (3-氯苯基)
Figure 109141886-A0304-12-01
酸(0.56 mmol)。產物藉由管柱層析(己烷100-＞己烷:乙酸乙酯50:50)純化且得到呈92%產率(95 mg)之產物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.41 (s, 9 H) 1.45 - 1.59 (m, 2 H) 1.90 (br dd, 2 H) 2.79 - 2.97 (m, 3 H) 4.00 (br d, 2 H) 6.46 (d, 1 H) 7.31 (ddd, 1 H) 7.49 (t, 1 H) 7.79 (ddd, 1 H) 7.89 (t, 1 H) 8.47 (d, 1 H)。
中間物 202 4-[1-(3- 氯苯基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ] 哌啶，與三氟乙酸之鹽
Figure 02_image536
類似於中間物200藉由使用以下來製備：90 mg 4-[1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-3-基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(249 µmol，中間物201)。粗產物(170 mg)直接用於下一步驟中。 LC-MS (方法1)：Rt = 1.52 min；MS (ESIpos)：m/z = 362 [M+H]+
中間物 203 4-[1-(4- 氯苯基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ] 哌啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image538
類似於中間物199藉由使用以下來製備：70 mg 4-(1H-吡唑-3-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(279 µmol，中間物198)及87 mg (4-氯苯基)
Figure 109141886-A0304-12-01
酸(0.56 mmol)。產物藉由管柱層析(己烷100 --＞己烷:乙酸乙酯50:50)且得到呈55%產率(62 mg)之產物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.41 (s, 9 H) 1.45 - 1.59 (m, 2 H) 1.90 (br dd, 2 H) 2.78 - 2.96 (m, 3 H) 3.99 (br d, 2 H) 6.45 (d, 1 H) 7.50 - 7.55 (m, 2 H) 7.80 - 7.84 (m, 2 H) 8.41 (d, 1 H)。
中間物 204 4-[1-(4- 氯苯基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ] 哌啶，與三氟乙酸之鹽
Figure 02_image540
類似於中間物200藉由使用以下來製備：60 mg 4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(166 µmol，中間物203)。粗產物(105 mg)直接用於下一步驟中。 LC-MS (方法1)：Rt = 1.50 min；MS (ESIpos)：m/z = 362 [M+H]+
中間物 205 4-[({(Z)-[ 胺基 ( 吡啶 -3- 基 ) 亞甲基 ] 胺基 } 氧基 ) 羰基 ] 哌啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image542
向500 mg N'-羥基吡啶-3-甲脒(3.65 mmol)及820 mg 1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-甲酸(3.57 mmol)於10 mL二氯甲烷中之懸浮液中逐滴添加0.86 mL N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺(3.9 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。反應混合物用鹽水洗滌且分離有機層、乾燥(拒水過濾器)且在減壓下濃縮。粗產物(2.2 g)用於下一步驟中。 LC-MS方法2)：Rt = 0.95 min；MS (ESIneg)：m/z = 347 [M-H]-
中間物 206 4-[3-( 吡啶 -3- 基 )-1,2,4- 㗁二唑 -5- 基 ] 哌啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image544
向2.2 g 4-[({(Z)-[胺基(吡啶-3-基)亞甲基]胺基}氧基)羰基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(6.31 mmol，中間物205)於甲苯中之溶液中添加10 µl硫酸(190 µmol)。將反應混合物在回流下攪拌隔夜。在減壓下濃縮混合物。將殘餘物分配於二氯甲烷與鹽水之間。用二氯甲烷萃取水層2次。乾燥(拒水過濾器)經合併有機層且在減壓下濃縮。粗產物藉由管柱層析(己烷/乙酸乙酯9:1--＞己烷/乙酸乙酯3:7)純化，且在減壓下濃縮經合併溶離份。得到產物為23%產率(539 mg)。 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)：δ [ppm]= 1.41 (s, 9H), 1.61 - 1.75 (m, 2H), 2.09 (br dd, 2H), 2.99 (br s, 2H), 3.38 (tt, 1H), 3.95 (br d, 2H), 7.61 (ddd, 1H), 8.35 (dt, 1H), 8.78 (dd, 1H), 9.16 (dd, 1H)。 LC-MS方法2)：Rt = 1.22 min；MS (ESIpos)：m/z = 331 [M+H]+
中間物 207 3-[5-( 哌啶 -4- 基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ] 吡啶
Figure 02_image546
在0℃下向539 mg 4-[3-(吡啶-3-基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.63 mmol)於10 mL二氯甲烷中之溶液中添加1.3 mL TFA (16 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。由於不完全轉化，再添加10當量TFA且將其再攪拌2小時。反應混合物首先用飽和碳酸氫鈉水溶液中和，且隨後用1 N氫氧化鈉溶液鹼化。分離各層，且用二氯甲烷萃取水層2次。經合併有機層用水及鹽水洗滌，乾燥(拒水過濾器)且在減壓下濃縮。產物(356 mg，94%產率)具有未經進一步純化即用於下一步驟之充足純度。1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6)：δ [ppm]= 1.61 - 1.75 (m, 2H), 1.98 (br dd, 2H), 2.17 (br s, 1H), 2.60 (td, 2H), 2.99 (dt, 2H), 3.22 (tt, 1H), 7.61 (ddd, 1H), 8.35 (dt, 1H), 8.78 (dd, 1H), 9.13 - 9.18 (m, 1H)。 LC-MS方法2)：Rt = 0.70 min；MS (ESIpos)：m/z = 231 [M+H]+
中間物 208 4-(2- 甲基喹啉 -6- 基 )-3,6- 二氫吡啶 -1(2H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image548
將812 mg 6-溴-2-甲基喹啉、41 mg Xphos Pd G2 (CAS 1310584-14-5)、1.17 g四羥基二硼及1.28 g乙酸鉀於73 mL乙醇中之混合物在氬氣氛圍下在80℃下加熱3小時。向此混合物中添加6.5 ml碳酸鉀溶液(水溶液，2M)及1.1 g 4-[(1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟丁烷-1-磺醯基)氧基]-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯於5 mL乙醇中之混合物且在80℃再攪拌2小時且在室溫下145小時。將反應物倒入水中且用二氯甲烷萃取。有機層用鹽水及水洗滌且經硫酸鈉乾燥。得到880 mg粗標題化合物且直接用於下一步驟中。 LC-MS方法2)：Rt = 1.29 min；MS (ESIpos)：m/z = 324 [M+H]+
中間物 209 4-(2- 甲基喹啉 -6- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image550
將190 mg 4-(2-甲基喹啉-6-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(中間物208)、740 mg甲酸銨及80 mg鈀/木炭(10%)於71 ml二㗁烷及8 mL甲醇中之混合物在60℃下攪拌3小時。過濾反應物，且用二氯甲烷稀釋。有機層用水洗滌且在真空中蒸發。得到180 mg標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.42 (s, 9 H) 1.50 - 1.64 (m, 2 H) 1.79 - 1.89 (m, 2 H) 2.63 (s, 3 H) 2.78 - 2.93 (m, 3 H) 3.53 - 3.59 (m, 1 H) 4.04 - 4.17 (m, 2 H) 7.34 - 7.41 (m, 1 H) 7.56 - 7.65 (m, 1 H) 7.72 - 7.76 (m, 1 H) 7.80 - 7.87 (m, 1 H) 8.10 - 8.21 (m, 1 H)。
中間物 210 2- 甲基 -6-( 哌啶 -4- 基 ) 喹啉
Figure 02_image552
將190 mg 4-(2-甲基喹啉-6-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(中間物209)及1.1 ml三氟乙酸於6.3 mL二氯甲烷中之溶液在室溫下攪拌2小時。在真空中蒸發溶劑且添加甲苯且在真空中蒸發2次。得到165 mg標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.78 - 1.97 (m, 2 H) 2.03 - 2.13 (m, 2 H) 2.88 (s, 3 H) 3.01 - 3.20 (m, 3 H) 3.39 - 3.50 (m, 2 H) 7.79 - 7.88 (m, 1 H) 7.91 - 7.98 (m, 1 H) 8.02 - 8.07 (m, 1 H) 8.11 - 8.17 (m, 1 H) 8.83 - 8.92 (m, 1 H)
中間物 211 4-[4-(3- 甲氧基苯基 )-1,3- 噻唑 -2- 基 ] 哌啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image554
將150 mg 2-溴-1-(3-甲氧基苯基)乙-1-酮(655 µmol)及160 mg 4-硫代胺甲醯基哌啶-1-甲酸第三丁酯(655 µmol)於2 mL乙醇中之混合物在90℃下攪拌2小時。使反應混合物冷卻至室溫且過濾所得懸浮液且用乙醇洗滌。乾燥固體且粗產物(203 mg)直接用於下一步驟中。 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)：δ [ppm]= 1.85 - 2.01 (m, 2H), 2.25 (br dd, 2H), 3.08 (br t, 2H), 3.36 - 3.50 (m, 3H), 3.81 (s, 3H), 6.93 (ddd, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.46 - 7.57 (m, 2H), 8.08 (s, 1H), 8.24 - 8.46 (m, 1H), 8.62 (br s, 1H)。
中間物 212 4-[4-(2- 甲氧基苯基 )-1,3- 噻唑 -2- 基 ] 哌啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image556
將150 mg 2-溴-1-(2-甲氧基苯基)乙-1-酮(655 µmol)及160 mg 4-硫代胺甲醯基哌啶-1-甲酸第三丁酯(655 µmol)於2 mL乙醇中之混合物在90℃下攪拌2小時。使反應混合物冷卻至室溫，蒸發溶劑且粗產物藉由RP-HPLC純化。得到呈92%產率(197 mg)之產物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.81 - 1.97 (m, 2 H) 2.22 (br dd, 2 H) 3.02 (td, 2 H) 3.29 - 3.45 (m, 3 H) 3.92 (s, 3 H) 7.04 (td, 1 H) 7.14 (dd, 1 H) 7.34 (ddd, 1 H) 7.99 (s, 1 H) 8.13 (dd, 1 H)。
中間物 213 4-[4-(4- 甲基苯基 )-1,3- 噻唑 -2- 基 ] 哌啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image558
將150 mg 2-溴-1-(4-甲基苯基)乙-1-酮(704 µmol)及172 mg 4-硫代胺甲醯基哌啶-1-甲酸第三丁酯(704 µmol)於2 mL乙醇中之混合物在90℃下攪拌2小時。使反應混合物冷卻至室溫且蒸發溶劑。粗產物藉由RP-HPLC純化且得到96%產率(210 mg)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.80 - 1.95 (m, 2 H) 2.20 (br dd, 2 H) 2.33 (s, 3 H) 2.99 (td, 2 H) 3.27 - 3.41 (m, 4 H) 7.25 (d, 2 H) 7.83 (d, 2 H) 7.95 (s, 1 H)。
中間物 214 5- 甲氧基 -2-( 哌啶 -4- 基 )-1,3- 苯并㗁唑
Figure 02_image560
向MW瓶中裝入150 mg 5-溴-2-(哌啶-4-基)-1,3-苯并㗁唑、12 mg RockPhos配體、22 mg RockPhos Pd G3及243 mg碳酸銫且用氮氣吹掃。添加2 mL經脫氣甲苯及216 µl甲醇且將混合物在60℃下在氮氣氛圍下攪拌14小時。將混合物用二氯甲烷稀釋，經矽藻土過濾，用二氯甲烷洗滌，且蒸發濾液。殘餘物藉由RP-HPLC (管柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm，移動相：乙腈/水(0.2體積%氨32%)-梯度)純化，得到23 mg標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.58 - 1.86 (m, 2 H) 2.02 - 2.18 (m, 3 H) 2.57 - 2.66 (m, 1 H) 2.86 - 3.10 (m, 4 H) 3.79 (d, 3 H) 6.92 (dd, 1 H) 7.25 (s, 1 H) 7.52 - 7.58 (m, 1 H)。
中間物 215 5-[( 氧雜環戊 -2- 基 ) 甲氧基 ]-2-( 哌啶 -4- 基 )-1,3- 苯并㗁唑
Figure 02_image562
向MW瓶中裝入100 mg 5-溴-2-(哌啶-4-基)-1,3-苯并㗁唑、8 mg RockPhos配體、15 mg RockPhos Pd G3及162 mg碳酸銫且用氮氣吹掃。添加1.5 mL經脫氣甲苯及340 µl四氫呋喃醇且將混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌14小時。將混合物用二氯甲烷稀釋，經矽藻土過濾，用二氯甲烷洗滌，且蒸發濾液。殘餘物藉由RP-HPLC (管柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm，移動相：乙腈/水(0.2體積%氨32%)-梯度)純化，得到30 mg標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.57 - 1.74 (m, 3 H) 1.75 - 1.92 (m, 2 H) 1.77 - 1.91 (m, 2 H) 1.92 - 2.06 (m, 3 H) 2.54 - 2.65 (m, 2 H) 2.93 - 3.08 (m, 3 H) 3.62 - 3.72 (m, 1 H) 3.74 - 3.83 (m, 1 H) 3.89 - 4.02 (m, 2 H) 4.11 - 4.21 (m, 1 H) 6.84 - 6.96 (m, 1 H) 7.25 (d, 1 H) 7.54 (d, 1 H)。
中間物 216 4-[6-( 氧雜環丁 -3- 基 )-1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ] 哌啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image564
將150 3-溴氧雜環丁烷(1.8 mmol)、150 mg 4-(6-溴-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.4 mmol)、120 µL 1,1,1,3,3,3-六甲基-2-(三甲基矽烷基)三矽烷(0.4 mmol)、9 mg雙{3,5-二氟-2-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯基}銥(I)六氟磷酸鹽(8 µmol)、5.3 mg 4,4'-二第三丁基-2,2'-聯吡啶(20 µmol)、57 mg氫氧化鋰、4.3 mg 1,2-二甲氧基乙烷-二氯化鎳(1:1) (6.97 µmol)之混合物在6.8 mL 1,2-二甲氧基乙烷中攪拌且在氬氣下脫氣。攪拌反應物且藉由兩個Kessil LED水族燈(各40W)在455 nm下在35℃下照射12小時。將混合物在減壓下濃縮，添加水且水相用乙酸乙酯萃取兩次。經合併有機相用碳酸氫鈉水溶液及水洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮濾液。純化：殘餘物藉由RP-HPLC (管柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm，移動相：乙腈/水(0.2體積%氨32%)-梯度)純化，得到95 mg標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.41 (s, 10 H) 1.60 - 1.75 (m, 2 H) 2.02 - 2.12 (m, 2 H) 3.19 - 3.28 (m, 1 H) 3.89 - 4.00 (m, 2 H) 4.33 - 4.44 (m, 1 H) 4.65 (dd, 2 H) 4.96 (dd, 2 H) 7.37 (dd, 1 H) 7.67 (d, 1 H) 7.74 - 7.77 (m, 1 H)。
中間物 217 6-( 氧雜環丁 -3- 基 )-2-( 哌啶 -4- 基 )-1,3- 苯并㗁唑
Figure 02_image566
將95 mg 4-[6-(氧雜環丁-3-基)-1,3-苯并㗁唑-2-基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(中間物216)及0.41 ml三氟乙酸於3 mL二氯甲烷在室溫下攪拌4小時。在真空中蒸發溶劑且添加甲苯且在真空中蒸發2次。得到130 mg標題化合物。 LC-MS方法2)：Rt = 0.79 min；MS (ESIpos)：m/z = 258 [M+H]+
中間物 218 4-(1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 )-4- 羥基哌啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image568
在-78℃下向179 mg 1,3-苯并㗁唑(12 mmol)於8 mL THF中之溶液添加8.8 mL正丁基鋰(2.5 M/己烷，12 mmol)且將其攪拌30分鐘。隨後添加含3.1 g鎂溴-二乙醚-錯合物(12 mmol，CAS 29858-07-9)之3 mL THF且將其在-78℃下攪拌30分鐘。
添加800 mg 4-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(4 mmol)且使溶液升溫至室溫且攪拌3.5小時。將混合物小心地用水淬滅且用乙酸乙酯萃取3次。使有機層經拒水過濾器過濾且在減壓下濃縮。粗產物藉由管柱層析使用己烷-＞己烷:乙酸乙酯60:40純化。得到呈30%產率(433 mg)之產物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.40 (s, 9 H) 1.89 - 1.96 (m, 2 H) 1.99 - 2.09 (m, 2 H) 3.23 - 3.33 (m, 2 H) 3.58 - 3.67 (m, 2 H) 6.01 (s, 1 H) 7.39 (quind, 2 H) 7.71 - 7.77 (m, 2 H)。
中間物 219 4-(1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 )-4- 氟哌啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image570
使520 µl 2-甲氧基-N-(2-甲氧基乙基)-N-(三氟-λ4 -硫基)乙-1-胺(50%/THF，1.4 mmol)於1.5 mL二氯甲烷中之溶液冷卻至-15℃。隨後逐滴添加150 mg 4-(1,3-苯并㗁唑-2-基)-4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯(471 µmol，中間物218)於3 mL二氯甲烷中之溶液且在-15℃下攪拌3.5小時。由於不完全轉化，在-15℃下再添加3當量2-甲氧基-N-(2-甲氧基乙基)-N-(三氟-λ4 -硫基)乙-1-胺且將其攪拌2小時。將反應混合物用水淬滅，用飽和碳酸氫鈉水溶液鹼化且用二氯甲烷萃取3次。
使有機層經拒水過濾器過濾且在減壓下濃縮。粗產物藉由管柱層析使用己烷100 --＞己烷:乙酸乙酯60:40純化。得到呈78%產率(122 mg)之產物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.42 (s, 9 H) 2.14 - 2.25 (m, 1 H) 2.26 - 2.35 (m, 3 H) 3.21 - 3.32 (m, 2 H) 3.74 - 3.83 (m, 2 H) 7.41 - 7.53 (m, 2 H) 7.79 - 7.87 (m, 2 H)。
中間物 220 2-(4- 氟哌啶 -4- 基 )-1,3- 苯并㗁唑，與三氟乙酸之鹽
Figure 02_image572
向155 mg 4-(1,3-苯并㗁唑-2-基)-4-氟哌啶-1-甲酸第三丁酯(484 µmol，中間物219)於2.5 mL二氯甲烷中之溶液中添加0.93 mL TFA且將其在室溫下攪拌2小時。將混合物在減壓下濃縮且粗產物(225 mg)直接用於下一步驟中。 LC-MS方法2)：Rt = 0.61 min；MS (ESIpos)：m/z = 220 [M+H]+
中間物 221 4-(1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 )-4- 甲氧基哌啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image574
將28 mg氫化鈉(60%懸浮液/礦物油，707 µmol，CAS 7646-69-7)添加至150 mg 4-(1,3-苯并㗁唑-2-基)-4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯(471 µmol)於3 mL DMF中之溶液中且攪拌5分鐘。隨後將59 µl碘甲烷(940 µmol)添加至反應混合物中且在室溫下攪拌2小時。反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取3次。使有機層經拒水過濾器過濾且在減壓下濃縮。粗產物藉由管柱層析使用己烷100--＞己烷:乙酸乙酯70:30純化。得到呈定量產量(182 mg)之產物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.40 (s, 9 H) 2.02 - 2.17 (m, 4 H) 3.07 (s, 3 H) 3.21 - 3.32 (m, 2 H) 3.58 (br dt, 2 H) 7.37 - 7.47 (m, 2 H) 7.75 - 7.83 (m, 2 H)。
中間物 222 2-(4- 甲氧基哌啶 -4- 基 )-1,3- 苯并㗁唑，與三氟乙酸之鹽
Figure 02_image576
將1 mL TFA添加至180 mg 4-(1,3-苯并㗁唑-2-基)-4-甲氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(542 µmol，中間物221)於2.8 mL二氯甲烷中之溶液中且在室溫下攪拌3小時。在起始物質完全耗盡之後，在減壓下濃縮混合物，且粗產物直接用於下一步驟中。 LC-MS (方法1)：Rt = 0.61 min；MS (ESIpos)：m/z = 233 [M+H]+
中間物 223 5- 溴 -2-(4- 甲基哌啶 -4- 基 )-1,3- 苯并㗁唑
Figure 02_image578
將聚磷酸加熱至180℃且攪拌。之後添加1 g 4-甲基哌啶-4-甲酸(6.98 mmol)及1.3 g 2-胺基-4-溴苯酚(6.98 mmol)且將黑色混合物在180℃下攪拌45分鐘。將熱混合物倒入冰上且用固體氫氧化鉀鹼化。用乙酸乙酯萃取混合物三次且經合併有機層用鹽水洗滌，經疏水性過濾器過濾且在減壓下蒸發溶劑。產物(950 mg)以粗產物形式用於下一步驟中。
中間物 224 4-(5- 溴 -1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 )-4- 甲基哌啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image580
將1.58 g 5-溴-2-(4-甲基哌啶-4-基)-1,3-苯并㗁唑(5.35 mmol，中間物223)溶解於24 mL二氯甲烷中且添加4.7 mL二異丙基乙胺(27 mmol)及催化量的4-二甲基胺基吡啶。將2.3 g二碳酸二第三丁酯(11 mmol)溶解於3 mL二氯甲烷中且緩慢添加至混合物中。
將混合物在室溫下攪拌16小時。添加水且用二氯甲烷萃取混合物3次。經合併有機層經疏水性過濾器過濾且在減壓下蒸發溶劑。產物藉由管柱層析純化且得到37%產率(848 mg)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.39 (s, 12 H) 1.64 (ddd, 2 H) 2.15 - 2.23 (m, 2 H) 3.09 (br s, 2 H) 3.65 (br dt, 2 H) 7.54 (dd, 1 H) 7.70 (d, 1 H) 7.98 (dd, 1 H)。
中間物 225 4-[5-( 甲氧基甲基 )-1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ]-4- 甲基哌啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image582
反應在三個單獨MW瓶中進行。將300 mg 4-(5-溴-1,3-苯并㗁唑-2-基)-4-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(759 µmol，中間物224)、231 mg三氟化鉀(甲氧基甲基)硼酸酯(1-) (1.52 mmol)，隨後161 mg碳酸鈉(1.52 mmol)及17 mg [Ir(dF(CF3 )ppy2 )2 (dtbbpy)]PF6 (15 µmol，CAS 870987-63-6)溶解於12 mL 1,4-二㗁烷中且分成3個反應瓶。在單獨瓶中，將5 mg氯化鎳(II)乙二醇二聚體(22.8 µmol，CAS 29046-78-4)及4,4'-二第三丁基-2,2'-聯吡啶(6.11 mg，22.8 µmol；CAS 72914-19-3)溶解於3 mL N,N-二甲基乙醯胺中，接著攪拌5分鐘。將催化劑溶液以針筒注射且分配至密封反應瓶中且用氬氣脫氣5分鐘。之後藉由在三個瓶之間分配添加230 µl參(三甲基矽烷基)矽烷(760 µmol；CAS 1873-77-4)。將MW瓶置於水浴中，其中其隨後藉由兩個40W Kessil LED水族燈照射。
添加水且用乙酸乙酯萃取混合物3次。經合併有機層經疏水性過濾器過濾且在減壓下蒸發溶劑。產物藉由管柱層析純化且得到呈黃色油狀物之產物52%產率(158 mg)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.36 - 1.42 (m, 12 H) 1.64 (ddd, 2 H) 2.21 (br dt, 2 H) 3.08 (br s, 2 H) 3.28 (s, 3 H) 3.66 (dt, 2 H) 4.50 (s, 2 H) 7.33 (dd, 1 H) 7.63 - 7.68 (m, 2 H)。 LC-MS方法2)：Rt = 1.37 min；MS (ESIpos)：m/z = 361 [M+H]+
中間物 226 5-( 甲氧基甲基 )-2-(4- 甲基哌啶 -4- 基 )-1,3- 苯并㗁唑
Figure 02_image584
將150 mg 4-[5-(甲氧基甲基)-1,3-苯并㗁唑-2-基]-4-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(416 µmol，中間物225)於5 mL二氯甲烷中之溶液用0.64 mL TFA處理且在室溫下攪拌4小時。蒸發反應混合物且與甲苯一起共蒸發2次。粗產物(135 mg)直接用於下一步驟中。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.43 (s, 3 H) 1.82 - 1.97 (m, 2 H) 2.35 - 2.46 (m, 2 H) 2.91 - 3.11 (m, 2 H) 3.29 (s, 5 H) 4.51 (s, 2 H) 7.29 - 7.40 (m, 1 H) 7.68 (s, 2 H) 8.33 - 8.56 (m, 2 H)。
中間物 227 6- 溴 -2-(4- 甲基哌啶 -4- 基 )-1,3- 苯并㗁唑
Figure 02_image586
將6 mL聚磷酸(CAS 8017-16-1)加熱至180℃且攪拌。之後添加1 g 4-甲基哌啶-4-甲酸(6.98 mmol)及1.3 g 2-胺基-5-溴苯酚(6.98 mmol)且將黑色混合物在180℃下攪拌30分鐘。將熱混合物倒入冰上且用固體氫氧化鉀鹼化。用乙酸乙酯萃取混合物3次。經合併有機層用鹽水洗滌，經疏水性過濾器過濾且在減壓下蒸發溶劑。得到呈棕色固體之粗產物且直接用於下一步驟中。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.35 (s, 3 H) 1.51 - 1.63 (m, 2 H) 2.17 (br dt, 2 H) 2.53 - 2.61 (m, 2 H) 2.77 - 2.84 (m, 2 H) 7.52 (dd, 1 H) 7.66 - 7.70 (m, 1 H) 8.03 (dd, 1 H)。
中間物 228 4-(6- 溴 -1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 )-4- 甲基哌啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image588
向660 mg 6-溴-2-(4-甲基哌啶-4-基)-1,3-苯并㗁唑(2.24 mmol)於9.8 mL二氯甲烷中之溶液中添加1.9 mL二異丙基乙胺(11 mmol)及催化量的4-二甲基胺基吡啶。將0.98 g二碳酸二第三丁酯(4.5 mmol)於2 mL二氯甲烷中之溶液緩慢添加至混合物中且在室溫下攪拌16小時。添加水且用二氯甲烷萃取混合物3次。經合併有機層經拒水過濾器過濾且在減壓下蒸發溶劑。產物藉由管柱層析純化且得到褐色油狀物(260 mg，28%產率)。 LC-MS方法2)：Rt = 1.56 min；MS (ESIpos)：m/z = 339 [M+H -第三丁基]+
中間物 229 4-[6-( 甲氧基甲基 )-1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ]-4- 甲基哌啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image590
根據中間物225藉由使用以下來製備：300 mg 4-(6-溴-1,3-苯并㗁唑-2-基)-4-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.76 mmol，中間物228)及碳酸鋰(112 mg，1.52 mmol)作為鹼代替碳酸鈉。得到62%產率(173 mg)之呈棕色油狀物之產物。 LC-MS方法2)：Rt = 1.18 min；MS (ESIpos)：m/z = 361 [M+H]+
中間物 230 6-( 甲氧基甲基 )-2-(4- 甲基哌啶 -4- 基 )-1,3- 苯并㗁唑
Figure 02_image592
將170 mg 4-[6-(甲氧基甲基)-1,3-苯并㗁唑-2-基]-4-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(472 µmol，中間物229)於5 mL二氯甲烷中之溶液用730 µl TFA (9.4 mmol)處理且在室溫下攪拌4小時。在起始物質耗盡之後，蒸發反應混合物且得到呈TFA鹽形式之產物(180 mg)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.43 (s, 3 H) 1.89 (s, 2 H) 2.34 - 2.45 (m, 2 H) 2.92 - 3.08 (m, 2 H) 3.29 (s, 5 H) 4.52 (s, 2 H) 7.30 - 7.38 (m, 1 H) 7.61 - 7.67 (m, 1 H) 7.69 (s, 1 H)。
中間物2314- 羥基 -4-(5- 甲氧基 -1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image594
向乾燥燒瓶中裝入852 mg 4-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(4.3 mmol)於1.8 mL THF且用氮氣吹掃。逐滴添加10.2 mL二碘基鎂—雙(5-甲氧基-1,3-苯并㗁唑-2-基)鋅(2/1) (0.42 M，4.3 mmol，根據A. Metzger等人Angew. Chem. Int. Ed. 2010,49 , 4665-4668製備)且將反應混合物在室溫下攪拌2小時。添加另一當量之4-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯且在室溫下繼續攪拌隔夜。將反應混合物用氯化銨水溶液淬滅且用乙酸乙酯萃取3次。有機層經拒水過濾器過濾且蒸發溶劑。粗產物藉由管柱層析(己烷100%-＞乙酸乙酯100%)且藉由RP-HPLC純化。得到呈7%產率(109 mg)之產物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.40 (s, 9 H) 1.86 - 1.96 (m, 2 H) 1.97 - 2.06 (m, 2 H) 3.23 - 3.32 (m, 2 H) 3.61 (dt, 2 H) 3.80 (s, 3 H) 5.98 (s, 1 H) 6.98 (dd, 1 H) 7.30 (d, 1 H) 7.62 (d, 1 H)。
中間物 232 4- 氟 -4-(5- 甲氧基 -1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image596
使0.33 mL 2-甲氧基-N-(2-甲氧基乙基)-N-(三氟-λ4 -硫基)乙-1-胺(2.7 M，0.9 µmol)於3 mL二氯甲烷中之溶液冷卻至-15℃。逐滴添加105 mg 4-羥基-4-(5-甲氧基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(301 µmol，中間物231)於6 mL二氯甲烷中之溶液且將其在-15℃下攪拌2小時。將混合物用一些水淬滅，用飽和碳酸氫鈉水溶液鹼化且水層用二氯甲烷萃取3次。
有機層經拒水過濾器過濾且在減壓下濃縮。粗產物藉由管柱層析使用己烷100 --＞己烷:乙酸乙酯60:40純化。得到呈84%產率(91 mg)之產物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.42 (s, 9 H) 2.13 - 2.31 (m, 4 H) 3.23 - 3.32 (m, 2 H) 3.77 (br dt, 2 H) 3.81 (s, 3 H) 7.06 (dd, 1 H) 7.39 (d, 1 H) 7.70 (d, 1 H)。
中間物 233 2-(4- 氟哌啶 -4- 基 )-5- 甲氧基 -1,3- 苯并㗁唑，與三氟乙酸之鹽
Figure 02_image598
將TFA添加至90 mg 4-氟-4-(5-甲氧基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(257 µmol)於1.3 mL二氯甲烷中之溶液中且在室溫下攪拌2小時。在減壓下濃縮混合物且得到呈TFA鹽形式之產物(131 mg)。 LC-MS (方法1)：Rt = 0.64 min；MS (ESIpos)：m/z = 251 [M+H]+
中間物 234 5- 溴 -2-( 哌啶 -4- 基 )-1,3- 苯并㗁唑
Figure 02_image600
將聚磷酸(7.1 ml；CAS 8017-16-1)加熱至180℃，接著添加哌啶-4-甲酸(1.06 g，8.21 mmol)及2-胺基-4-溴苯酚(1.54 g，8.21 mmol)且將混合物在180℃下攪拌30分鐘。將熱混合物倒入冰上且用固體氫氧化鉀鹼化。混合物用乙酸乙酯萃取三次，經合併有機層用飽和NaCl溶液洗滌，經疏水性過濾器過濾且將溶劑在減壓下蒸發，得到呈棕色固體之標題化合物(2.08 g，95%純度，86%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.60 - 1.71 (m, 2 H) 1.94 - 2.01 (m, 3 H) 2.59 (td, 2 H) 2.95 - 3.02 (m, 2 H) 3.08 (s, 1 H) 7.52 (dd, 1 H) 7.67 (d, 1 H) 7.94 (d, 1 H) LC-MS (方法2)：Rt = 1.02 min；MS (ESIpos)：m/z = 281.1 [M+H]+
中間物 235 4-(5- 溴 -1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image602
將5-溴-2-(哌啶-4-基)-1,3-苯并㗁唑(1.30 g，4.62 mmol，中間物234)溶解於二氯甲烷(15 ml)中，添加N,N-二異丙基乙胺(4.0 ml，23 mmol；CAS 7087-68-5)、少量4-二甲基胺基吡啶，接著添加碳酸二第三丁酯(2.1 ml，9.2 mmol；CAS 24424-99-5)於二氯甲烷(5 ml)。將混合物在室溫下攪拌隔夜，隨後添加水，接著用二氯甲烷萃取，分離各相，用水及鹽水洗滌有機相，過濾且在減壓下移除溶劑。藉由矽膠管柱層析(25 g二氧化矽，二氯甲烷:甲醇0%至3%)純化，得到標題化合物(1.3 g，95%純度，70%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.41 (s, 9 H) 1.61 - 1.71 (m, 2 H) 2.07 (br dd, 2 H) 2.88 - 3.09 (m, 2 H) 3.25 (s, 1 H) 3.92 (br s, 2 H) 7.53 (dd, 1 H) 7.69 (d, 1 H) 7.96 (d, 1 H) LC-MS (方法2)：Rt = 1.45 min；MS (381.3)：m/z = [M+H]+
中間物 236 4-(5- 環丙基 -1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image604
將4-(5-溴-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(100 mg，262 µmol，中間物235)及二-μ-碘雙(三-第三-丁基膦)二鈀(I) (22.9 mg，26.2 µmol；CAS 166445-62-1)在容器中密封且用Ar沖洗。添加用氬氣預沖洗之甲苯(500 µl)。在氬氣下逐滴添加環丙基溴化鋅(0.5 M於THF，2.6 ml，1.3 mmol；CAS 126403-68-7)且將混合物在室溫下攪拌1小時。將混合物稀釋於二氯甲烷/甲醇(9:1)中且過濾，接著用鹼性HPLC純化，得到標題化合物(42.8 mg，98%純度，39%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.66 - 0.72 (m, 2 H) 0.92 - 0.98 (m, 2 H) 1.41 (s, 9 H) 1.56 - 1.70 (m, 2 H) 1.99 - 2.09 (m, 3 H) 2.52 - 2.54 (m, 1 H) 2.86 - 3.07 (m, 2 H) 3.09 - 3.31 M，1 H) 3.93 (br d, J=13.18 Hz, 2 H) 7.10 (dd, J=8.36, 1.77 Hz, 1 H) 7.37 (d, 1 H) 7.52 (d, 1 H) LC-MS (方法2)：Rt = 1.41 min；MS (ESIpos)：m/z = 342.98 [M+H]+
中間物 237 5- 環丙基 -2-( 哌啶 -4- 基 )-1,3- 苯并㗁唑
Figure 02_image606
將0.4 mL含HCl之二㗁烷(1.6 mmol)添加至42 mg 4-(5-環丙基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(123 µmol，中間物239)中且將其在室溫下攪拌2.5小時。
蒸發反應混合物且得到呈鹽酸鹽形式之產物(41 mg)。 LC-MS方法2)：Rt = 1.11 min；MS (ESIpos)：m/z = 243 [M+H]+
中間物 238 6- 溴 -2-( 哌啶 -4- 基 )-1,3- 苯并㗁唑
Figure 02_image608
將聚磷酸(6.8 ml；CAS-RN:[8017-16-1])加熱至180℃，接著添加哌啶-4-甲酸(1.02 g，7.9 mmol)及2-胺基-5-溴苯酚(1.48 g，7.90 mmol)且將混合物在180℃下攪拌30分鐘。將熱混合物倒入冰上且用固體氫氧化鉀鹼化。用乙酸乙酯萃取混合物三次，用飽和氯化鈉溶液洗滌經合併有機層，經疏水性過濾器過濾，且在減壓下蒸發溶劑，得到呈棕色固體之標題化合物(1.88 g，85%純度，85%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.57 - 1.72 (m, 2 H) 1.93 - 2.03 (m, 2 H) 2.55 - 2.65 (m, 2 H) 2.93 - 3.04 (m, 2 H) 3.07 (s, 1 H) 7.51 (dd, 1 H) 7.64 - 7.68 (m, 1 H) 8.02 (d, 1 H)。 LC-MS (方法2)：Rt = 1.03 min；MS (281.1)：m/z = [M+H]+
中間物 239 4-(6- 溴 -1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image610
將6-溴-2-(哌啶-4-基)-1,3-苯并㗁唑(1.78 g，6.3 mmol，中間物238)溶解於二氯甲烷(2.7 ml)中，添加N,N-二異丙基乙胺(310 µl，1.8 mmol；CAS-RN:[7087-68-5])及少量4-二甲基胺基吡啶，接著添加碳酸二第三丁酯(0.16 g，710 µmol；CAS-RN:[24424-99-5])。將混合物在室溫下攪拌16小時，隨後添加水，接著用二氯甲烷萃取，分離各相，用水及鹽水洗滌有機相，過濾且在減壓下移除溶劑。藉由矽膠管柱層析(55 g NH二氧化矽，己烷:乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(1.41 g，95%純度，56%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.40 - 1.42 (m, 9 H) 1.60 - 1.73 (m, 2 H) 2.04 - 2.12 (m, 2 H) 2.90 - 3.08 (m, 2 H) 3.24 (s, 1 H) 3.89 - 3.99 (m, 2 H) 7.52 (dd, 1 H) 7.65 - 7.69 (m, 1 H) 8.03 (d, 1 H)。 LC-MS (方法2)：Rt = 1.43 min；MS (381.1)：m/z = [M+H]+
中間物 240 4-(6- 環丙基 -1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image612
將4-(6-溴-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(75.0 mg，197 µmol，中間物239)及二-μ-碘雙(三-第三-丁基膦)二鈀(I) (17.1 mg，19.7 µmol；CAS 166445-62-1)在容器中密封且用Ar沖洗。添加用氬氣預沖洗之甲苯(500 µl)。在氬氣下逐滴添加環丙基溴化鋅(2.0 ml，0.50 M，980 µmol；CAS 126403-68-7)且將混合物在室溫下攪拌1小時。將混合物稀釋於二氯甲烷/甲醇(9:1)且過濾，接著用鹼性HPLC純化，得到標題化合物(5.50 mg；99%純度，8%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.68 - 0.76 (m, 2 H) 0.93 - 1.02 (m, 2 H) 1.41 (s, 9 H) 1.58 - 1.71 (m, 2 H) 2.01 - 2.09 (m, 3 H) 2.88 - 3.08 (m, 2 H) 3.15 - 3.24 (m, 1 H) 3.93 (br d, 2 H) 7.10 (dd, 1 H) 7.35 (d, 1 H) 7.53 (d, 1 H)。 LC-MS (方法2)：Rt = 1.41 min；MS (343.0)：m/z = [M+H]+
中間物 241 6- 環丙基 -2-( 哌啶 -4- 基 )-1,3- 苯并㗁唑，與鹽酸之鹽
Figure 02_image614
將0.24 mL含HCl之二㗁烷(4 M，1 mmol)添加至9 mg 4-(5-環丙基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(26 µmol，中間物240)中且將其在室溫下攪拌2.5小時。
蒸發反應混合物且得到呈鹽酸鹽形式之產物(9 mg)。 LC-MS方法2)：Rt = 1.12 min；MS (ESIpos)：m/z = 243 [M+H]+
中間物 242 4-[4- 氟 -4-(5- 甲基 -1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-7- 羥基 -1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image616
向100 mg 4-氯-7-羥基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(426 µmol，中間物136)及148 mg三氟乙酸與2-(4-氟哌啶-4-基)-5-甲基-1,3-苯并㗁唑(426 µmol)之鹽於5 mL 2-丙醇中之溶液中添加0.24 mL三乙胺(1.7 mmol)且在90℃下攪拌4小時。使反應混合物冷卻至室溫且產物藉由RP-HPLC純化。得到呈18%產率(36 mg)之產物。 LC-MS (方法1)：Rt = 1.15 min；MS (ESIpos)：m/z = 433 [M+H]+
中間物 243 4-{2-[3-( 三氟甲基 ) 苯甲醯基 ] 肼羰基 } 哌啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image618
向1.5 g 1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-甲酸(6.54 mmol)於25 mL DMF中之溶液中添加3.4 mL二異丙基乙胺(20 mmol)、3.73 g HATU (9.8 mmol，CAS 148893-10-1)及1.47 g 3-(三氟甲基)苯并醯肼(7.2 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。將反應混合物用乙酸乙酯及水稀釋，分離各層且用乙酸乙酯萃取水層(2次)。蒸發經合併有機層且得到2.9 g粗產物(75%純度)。 LC-MS方法2)：Rt = 0.84 min；MS (ESIpos)：m/z = 415 [M+H]+
中間物 244 4-{5-[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 } 哌啶
Figure 02_image620
向2.9 g 4-{2-[3-(三氟甲基)苯甲醯基]肼羰基}哌啶-1-甲酸第三丁酯(粗物質，75 5純度，中間物243)於70 mL乙腈中之溶液中添加6.5 mL磷醯氯(70 mmol，10025-87-3)。將反應混合物在100℃下攪拌7小時。將反應混合物倒入水中且用固體碳酸鈉處理，直至pH＞7。混合物用乙酸乙酯萃取(3次)且經合併有機層用鹽水及水洗滌。乾燥有機層且在真空中移除溶劑。得到310 mg標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.64 - 1.78 (m, 2 H) 1.95 - 2.07 (m, 2 H) 2.59 - 2.74 (m, 2 H) 2.98 - 3.08 (m, 2 H) 3.11 - 3.23 (m, 1 H) 7.80 - 7.90 (m, 1 H) 7.97 - 8.03 (m, 1 H) 8.20 - 8.25 (m, 1 H) 8.27 - 8.33 (m, 1 H)。
中間物 245 4-(3- 苯基 -1,2,4- 㗁二唑 -5- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image622
將2.0 g 1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-甲酸、792 mg N-羥基苯甲脒、2.4 ml三乙胺及2.6 ml T3P於40 ml乙酸乙酯中之混合物在80℃下攪拌7小時。反應物用乙酸乙酯稀釋且用鹽水及水萃取，乾燥且在真空中蒸發。殘餘物藉由急驟層析(二氧化矽，二氯甲烷/甲醇，梯度0-2%)純化。得到1 g標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.36 - 1.47 (m, 9 H) 1.57 - 1.79 (m, 2 H) 2.02 - 2.20 (m, 2 H) 2.87 - 3.09 (m, 2 H) 3.28 - 3.41 (m, 5 H) 3.81 - 4.07 (m, 2 H) 7.40 - 7.72 (m, 3 H) 7.95 - 8.07 (m, 2 H)。
中間物 246 4-(3- 苯基 -1,2,4- 㗁二唑 -5- 基 ) 哌啶
Figure 02_image624
將1 g 4-(3-苯基-1,2,4-㗁二唑-5-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(3 mmol，中間物245)於20 mL二氯甲烷中之溶液用2.3 mL TFA處理且在室溫下攪拌4小時。蒸發反應混合物且與甲苯一起共蒸發2次。得到1.1 g粗標題化合物且直接用於下一步驟中。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.91 - 2.08 (m, 2 H) 2.23 - 2.33 (m, 2 H) 2.98 - 3.19 (m, 2 H) 3.32 - 3.44 (m, 2 H) 3.46 - 3.66 (m, 1 H) 7.41 - 7.71 (m, 3 H) 7.89 - 8.11 (m, 2 H)。
中間物 247 4-[3-(2- 甲基苯基 )-1,2,4- 㗁二唑 -5- 基 ] 哌啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image626
將1.66 g 1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-甲酸、723 mg N-羥基-2-甲基苯-1-甲脒、2.0 ml三乙胺及4.3 ml T3P於33 ml乙酸乙酯中之混合物在80℃下攪拌5小時。反應物用乙酸乙酯稀釋且用鹽水及水萃取，乾燥且在真空中蒸發。殘餘物藉由急驟層析(二氧化矽，二氯甲烷/甲醇梯度0-2%)純化。得到680 mg標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.18 - 1.59 (m, 9 H) 1.62 - 1.93 (m, 2 H) 2.06 - 2.24 (m, 3 H) 2.93 - 3.22 (m, 3 H) 3.24 - 3.47 (m, 8 H) 3.81 - 4.23 (m, 2 H) 7.23 - 7.71 (m, 3 H) 7.76 - 8.14 (m, 1 H)。
中間物 248 4-[3-(2- 甲基苯基 )-1,2,4- 㗁二唑 -5- 基 ] 哌啶
Figure 02_image628
將650 mg 4-[3-(2-甲基苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.89 mmol，中間物247)於12 mL二氯甲烷中之溶液用1.5 mL TFA處理且在室溫下攪拌14小時。蒸發反應混合物且與甲苯一起共蒸發2次。得到560 mg粗標題化合物且直接用於下一步驟中。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.88 - 2.05 (m, 2 H) 2.19 - 2.32 (m, 2 H) 2.52 - 2.59 (m, 3 H) 3.00 - 3.19 (m, 2 H) 3.30 - 3.45 (m, 4 H) 7.31 - 7.54 (m, 3 H) 7.87 - 7.96 (m, 1 H) 8.38 - 8.58 (m, 1 H) 8.63 - 8.80 (m, 1 H)。
中間物 249 4-(2- 苯甲醯基肼羰基 ) 哌啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image630
向3 g 1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-甲酸(13.1 mmol)於50 mL DMF中之溶液中添加6.8 mL二異丙基乙胺(39 mmol)、7.46 g HATU (19.6 mmol，CAS 148893-10-1)及1.96 g苯并醯肼(14.4 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。反應混合物用乙酸乙酯及水稀釋且用鹽水及水萃取。蒸發有機層且得到6 g粗產物。 LC-MS方法2)：Rt = 0.80 min；MS (ESIpos)：m/z = 347 [M+H]+
中間物 250 4-(5- 苯基 -1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ) 哌啶
Figure 02_image632
向5 g粗物質4-(2-苯甲醯基肼羰基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(中間物249)於140 mL乙腈中之溶液中添加10.3 mL磷醯氯(70 mmol，10025-87-3)。將反應混合物在100℃下攪拌7小時。將反應混合物倒入水中且用固體碳酸鈉處理，直至pH＞7。混合物用乙酸乙酯萃取(3次)且經合併有機層用鹽水及水洗滌。乾燥有機層且在真空中移除溶劑。得到1.65 g標題化合物。 LC-MS方法2)：Rt = 0.80 min；MS (ESIpos)：m/z = 229 [M+H]+
中間物 251 6- 溴 -7- 甲氧基 -1- 甲基 -4-{4-[5-(2- 甲基苯基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ] 哌啶 -1- 基 }-2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image634
將300 mg 6-溴-4-氯-7-甲氧基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(中間物264)、446 mg 4-[5-(2-甲基苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]哌啶(中間物166)及0.26 mL三乙胺(1.8 mmol)於16 mL 2-丙醇中之溶液在90℃下攪拌5小時。此後，添加水且用乙酸乙酯萃取反應物。有機相用水及鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。蒸發溶劑之後，殘餘物藉由急驟層析(二氧化矽，二氯甲烷/甲醇梯度0-3%)純化。得到350 mg標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.02 - 2.15 (m, 2 H) 2.27 - 2.39 (m, 2 H) 2.61 - 2.65 (m, 3 H) 3.43 - 3.54 (m, 1 H) 3.55 - 3.67 (m, 5 H) 3.72 - 3.86 (m, 2 H) 3.99 - 4.10 (m, 3 H) 6.99 - 7.06 (m, 1 H) 7.37 - 7.57 (m, 4 H) 7.86 - 8.00 (m, 2 H)。
中間物 252 4- 氯 -1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲醯胺
Figure 02_image636
向100 mg 4-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(457 µmol)之懸浮液中添加0.14 mL N-[(1E)-亞乙基]羥胺(2.3 mmol，CAS 107-29-9)及26 mg乙酸鈀(II) (114 µmol)。將混合物在80℃下加熱4小時。混合物經矽藻土過濾且用二氯甲烷/乙醇1:1洗滌。在減壓下濃縮濾液且粗產物藉由RP-HPLC純化。得到呈61%產率(69 mg)之產物。1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6 )：δ [ppm]= 3.62 - 3.67 (m, 3H), 7.43 (ddd, 1H), 7.62 - 7.71 (m, 2H), 7.77 (ddd, 1H), 7.87 (br s, 1H), 8.02 (dd, 1H)。 LC-MS方法2)：Rt = 0.65 min；MS (ESIpos)：m/z = 237 [M+H]+
中間物 253 4-(1- 苯并噻吩 -2- 基 )-4- 羥基哌啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image638
在-78℃下向500 mg 1-苯并噻吩(3.73 mmol)於15 mL四氫呋喃中之溶液添加5.4 mL正丁基鋰(1.6 M/己烷，8.6 mmol)之溶液。使溶液升溫至0℃持續一小時，且隨後冷卻至-78℃。逐滴添加817 mg 4-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(4.10 mmol，CAS 79099-07-3)於4 mL四氫呋喃中之溶液且使混合物升溫至20℃。在20℃下攪拌隔夜之後，用鹽水稀釋混合物且用乙酸乙酯萃取3次。經合併有機層經硫酸鈉乾燥，隨後過濾且蒸發。殘餘物使用矽膠層析(己烷--＞己烷/40%乙酸乙酯梯度溶離劑)純化，在減壓下濃縮經合併溶離份。1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6)：δ [ppm]= 1.38 (s, 9H), 1.81 - 1.91 (m, 4H), 3.55 - 3.65 (m, 2H), 3.76 - 3.89 (m, 2H), 7.25 - 7.37 (m, 3H), 7.75 (dd, 1H), 7.90 (dd, 1H)。
中間物 254 4-(1- 苯并噻吩 -2- 基 ) 哌啶 -4- 醇
Figure 02_image640
向690 mg 4-(1-苯并噻吩-2-基)-4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯(2.07 mmol，中間物264)於2.2 mL甲醇中之溶液中添加2.6 mL含4N HCl之二㗁烷(10 mmol)之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。隨後使混合物用冰/水浴及4N氫氧化鈉水溶液(3.7 mL)冷卻至0℃，且混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物用鹽水洗滌，乾燥(拒水過濾器)且在減壓下濃縮。粗產物藉由RP-HPLC及中間物254 (6%，30 mg)及中間物255 (74 mg，14%產率)之混合物純化。 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)：δ [ppm]= 1.69 - 1.80 (m, 2H), 1.81 - 1.92 (m, 2H), 2.68 - 2.78 (m, 2H), 2.89 (td, 2H), 5.46 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.24 - 7.37 (m, 2H), 7.75 (dd, 1H), 7.88 (dd, 1H)。 LC-MS方法2)：Rt = 0.87 min；MS (ESIpos)：m/z = 234 [M+H]+
中間物 255 4-(1- 苯并噻吩 -2- 基 )-4- 甲氧基哌啶
Figure 02_image642
以合成中間物254之方式得到產物作為副產物。 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)：δ [ppm]= 1.84 - 2.05 (m, 4H), 2.68 - 2.87 (m, 4H), 2.99 (s, 3H), 7.30 - 7.38 (m, 3H), 7.78 - 7.82 (m, 1H), 7.90 - 7.94 (m, 1H)。
中間物 256 3- 氰基 -1- 甲基 -4-[4-(5- 甲基 -1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -6- 甲酸甲酯
Figure 02_image644
將1 g 6-溴-1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(實例396)及171 mg 1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷錯合物(CAS  95464-05-4)於33 mL甲醇、0.58 ml三乙胺及3.4 ml THF中之溶液在一氧化碳氛圍下在80℃下攪拌22小時。在真空中蒸發反應混合物且使殘餘物再懸浮於乙酸乙酯中。有機層用水及鹽水洗滌，乾燥且在真空中蒸發。殘餘物藉由急驟層析(二氧化矽，二氯甲烷/甲醇梯度0-1%)純化。得到40 mg標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.84 - 1.99 (m, 2 H) 2.19 - 2.30 (m, 2 H) 3.53 - 3.68 (m, 5 H) 3.75 - 3.86 (m, 2 H) 3.87 - 3.95 (m, 3 H) 4.76 - 4.94 (m, 1 H) 7.17 (d, 2 H) 7.31 (s, 2 H) 7.68 (d, 1 H) 8.13 - 8.27 (m, 1 H) 8.44 (s, 1 H)。
中間物 257 3- 氰基 -1- 甲基 -4-[4-(5- 甲基 -1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -6- 甲酸
Figure 02_image646
將35 mg 3-氰基-1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-甲酸甲酯(中間物256)及9.2 mg羥基鋰於1 ml THF及0.1 ml水中之溶液在室溫下攪拌82小時。將反應物倒入水中，用乙酸乙酯萃取且分離有機層。水相用鹽酸(1N)處理，得到pH＜2且用乙酸乙酯萃取(2次)。用鹽水洗滌此有機層，經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發。得到20 mg標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.05 - 2.18 (m, 2 H) 2.32 - 2.38 (m, 2 H) 2.34 - 2.38 (m, 1 H) 2.39 - 2.46 (m, 3 H) 3.46 - 3.54 (m, 1 H) 3.58 - 3.72 (m, 5 H) 3.83 - 3.93 (m, 2 H) 7.16 - 7.22 (m, 1 H) 7.51 - 7.56 (m, 1 H) 7.57 - 7.62 (m, 1 H) 7.63 - 7.69 (m, 1 H) 7.70 - 7.72 (m, 1 H) 8.16 - 8.23 (m, 1 H) 8.44 - 8.49 (m, 1 H)
中間物 258 2- 胺基 -4- 溴 -5- 甲基苯甲酸
Figure 02_image648
將1 g 4-溴-5-甲基-2-硝基苯甲酸(3.85 mmol)及2.6 g二水合氯化錫(II) ( 11-5 mmol，CAS 10025-69-1)懸浮於7.6 ml水，添加7.6 mL鹽酸(35%)且將其在90℃下攪拌1小時。使混合物冷卻至室溫且濾出沈澱物且用水洗滌。得到呈54%產率(574 mg)之產物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.18 (s, 3 H) 7.03 (s, 1 H) 7.60 (s, 1 H)
中間物 259 7- 溴 -6- 甲基 -2H-3,1- 苯并 㗁 𠯤 -2,4(1H)- 二酮
Figure 02_image650
將 1,1 '-羰基二咪唑(343 mg，2.12 mmol)添加至2-胺基-4-溴-5-甲基苯甲酸—氯化氫(1/1) (470 mg，1.76 mmol，中間物258)於2.9 mL THF中之懸浮液中且在室溫下攪拌隔夜。將反應混合物用水淬滅，濾出沈澱物且乾燥。得到呈定量產量(457 mg)之產物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.37 (s, 3 H) 7.34 (s, 1 H) 7.88 (s, 1 H) 11.74 (br s, 1 H)
中間物 260 7- 溴 -1,6- 二甲基 -2H-3,1- 苯并 㗁 𠯤 -2,4(1H)- 二酮
Figure 02_image652
將碘甲烷(1.15 ml，18.5 mmol；CAS 74-88-4)添加至1.6 g 7-溴-6-甲基-2H-3,1-苯并㗁 𠯤-2,4(1H)-二酮(6.2 mmol)及2.2 mL二異丙基乙胺(12.3 mmol)於42 mL DMF中之溶液中且在室溫下攪拌2小時。用冰淬滅反應物且攪拌，直至冰融化。濾出沈澱物，用水洗滌且乾燥(1.4 g，83%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.40 (s, 3 H) 3.44 (s, 3 H) 7.72 (s, 1 H) 7.96 (d, 1 H)
中間物 261 7- 溴 -4- 羥基 -1,6- 二甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image654
將7-溴-1,6-二甲基-2H-3,1-苯并㗁 𠯤-2,4(1H)-二酮(250 mg，926 µmol，中間物260)溶解於1.9 mL THF中，添加1 mL三乙胺(7.4 mmol)及0.39 mL氰基乙酸乙酯(3.7 mmol)且將混合物在70℃下攪拌隔夜。蒸發反應混合物。將水添加至殘餘物中且用2N鹽酸將溶液酸化至pH=1。濾出沈澱物，用水洗滌且乾燥(232 mg，86%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.40 (s, 3 H) 3.47 (s, 3 H) 7.68 (s, 1 H) 7.96 (s, 1 H)。
中間物 262 7- 溴 -4- 氯 -1,6- 二甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image656
在90℃下將7-溴-4-羥基-1,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(1.2 g，4.2 mmol，中間物261)在7.8 mL磷醯氯(84 mmol)中攪拌2小時。將混合物小心地倒入冰水中且攪拌直至冰熔化。將溶液添加至冰水中且用碳酸鈉鹼化(強氣體逸出)。過濾沈澱物，用水洗滌且乾燥。產物藉由管柱層析純化且得到87%產率(1.3 g)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.48 (s, 3 H) 3.64 (s, 3 H) 7.98 (s, 1 H) 8.01 (d, 1 H)。
中間物 263 7- 溴 -1,6- 二甲基 -4-[4-(5- 甲基 -1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image658
將N,N-二異丙基乙胺(130 µl，720 µmol)及63 mg 5-甲基-2-(哌啶-4-基)-1,3-苯并㗁唑(289 µmol)添加至75 mg 7-溴-4-氯-1,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(241 µmol，中間物273)於2.1 mL 2-丙醇中之懸浮液中且在90℃下攪拌隔夜。濾出沈澱物，用乙醇洗滌且乾燥(78 mg，64%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.16 - 2.32 (m, 2 H) 2.38 - 2.47 (m, 3 H) 2.48 (d, 6 H) 3.29 (tt, 1 H) 3.58 - 3.69 (m, 6 H) 3.82 - 3.91 (m, 2 H) 7.15 (dd, 1 H) 7.40 (d, 1 H) 7.49 - 7.51 (m, 1 H) 7.57 (s, 1 H) 7.65 (s, 1 H)。
中間物 264 6- 溴 -4- 氯 -7- 甲氧基 -1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image660
將NBS (11.2 g，62.8 mmol)添加至6.25 g 4-氯-7-甲氧基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(25.1 mmol，中間物135)於55 mL DMF中之溶液中且在60℃下攪拌2小時。
將反應混合物倒入冰水中且濾出沈澱物且乾燥(7.5 g，88%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 3.69 (s, 3 H) 4.10 (s, 3 H) 7.12 (s, 1 H) 8.15 (s, 1 H)。
中間物 265 4- 羥基 -4-(5- 甲基 -1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image662
將氯化鈰(III) (1.36 g，5.52 mmol；CAS 7790-86-5)添加至4-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.00 g，5.02 mmol)於1 mL THF中且在室溫下在氮氣下攪拌1小時。在單獨燒瓶中，在-78℃下將正丁基鋰(9.4 ml，1.6 M/己烷，15 mmol)添加至5-甲基-1,3-苯并㗁唑(1.34 g，10.0 mmol)於10 mL THF中之溶液中且攪拌30分鐘。隨後添加含鎂溴-二乙醚-錯合物(3.89 g，15.1 mmol；CAS 29858-07-9)之30 mL THF且將其在-78℃下攪拌30分鐘。隨後將酮-氯化鈰(III)溶液冷卻至-78℃且添加至苯并㗁唑溶液中。使反應混合物升溫至室溫且在室溫下攪拌3小時。將混合物小心地用水淬滅且用乙酸乙酯萃取3次。有機層經拒水過濾器過濾且在減壓下濃縮。粗產物藉由管柱層析純化且得到呈9%產率之產物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.40 (s, 10 H) 1.87 - 1.95 (m, 2 H) 2.00 - 2.06 (m, 1 H) 2.42 (s, 3 H) 3.57 - 3.66 (m, 2 H) 5.98 (s, 1 H) 7.19 - 7.23 (m, 1 H) 7.52 - 7.55 (m, 1 H) 7.59 (d, 1 H)。
中間物 266 4- 氟 -4-(5- 甲基 -1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image664
將脫氧加氟物(530 µl，2.7 M於THF，1.4 mmol)添加至3 mL二氯甲烷中且冷卻至-15℃。隨後逐滴添加4-羥基-4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(160 mg，481 µmol，中間物265)於6 mL二氯甲烷中之溶液中且在-15℃下攪拌3小時且在室溫下攪拌隔夜。將反應混合物用一些水淬滅，用碳酸氫鈉水溶液鹼化且用二氯甲烷萃取3次。使有機層經拒水過濾器過濾且在減壓下濃縮。粗產物藉由管柱層析(己烷100 --＞己烷:乙酸乙酯60:40)純化，得到545產率(91 mg)。1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6 )：δ [ppm]= 1.42 (s, 9H), 2.13 - 2.31 (m, 4H), 2.44 (s, 3H), 3.30 (br d, 2H), 3.72 - 3.82 (m, 2H), 7.30 (dd, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.67 (d, 1H)。
中間物 267 2-(4- 氟哌啶 -4- 基 )-5- 甲基 -1,3- 苯并㗁唑，與三氟乙酸之鹽
Figure 02_image666
將TFA添加至4-氟-4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(190 mg，568 µmol，中間物266)於3 mL二氯甲烷中之溶液中且在室溫下攪拌1.5小時。在起始物質完全耗盡之後，將混合物在減壓下濃縮，且產物以粗產物形式用於下一步驟中。 LC-MS方法2)：Rt = 0.69 min；MS (ESIpos)：m/z = 235 [M+H]+
中間物 268 4- 氯 -1,6- 二甲基 -7- 硝基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image668
將500 mg 4-氯-1,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(中間物92)於10 ml濃硫酸中之溶液冷卻至0℃且用9.14 ml硝酸(65%)處理。在0℃下攪拌反應物2小時且倒入碳酸氫鈉溶液中。用乙酸乙酯萃取溶液(2次)，且用鹽水洗滌經合併有機層，乾燥且在真空中蒸發。殘餘物藉由急驟層析(二氧化矽，二氯甲烷/甲醇梯度0-1%)純化。得到240 mg標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.29 - 3.32 (m, 3 H) 8.20 - 8.24 (m, 1 H) 8.26 - 8.30 (m, 1 H)。
中間物 269 ( 外消旋 )-4- 氯 -1- 甲基 -2- 側氧基 -7-( 四氫呋喃 -3- 基氧基 )-1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image670
在0℃下將偶氮二甲酸二異丙酯(1.1 ml，5.6 mmol)添加至870 mg 4-氯-7-羥基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(3.71 mmol，中間物136)、0.59 mL (3RS)-四氫呋喃-3-醇及1.46 g三苯膦(5.56 mmol)於21 mL二氯甲烷中之溶液中。將混合物在40℃下攪拌7小時。且由於不完全轉化而添加另一組試劑，且繼續攪拌隔夜。蒸發反應混合物且粗產物藉由管柱層析使用(己烷:乙酸乙酯50:50 --＞乙酸乙酯100 --＞乙酸乙酯:乙醇80:20)且藉由RP-HPLC純化。
合倂產物溶離份。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.97 - 2.07 (m, 1 H) 2.29 - 2.40 (m, 1 H) 3.64 (s, 3 H) 3.79 (br td, 1 H) 3.84 - 3.91 (m, 2 H) 3.92 - 3.98 (m, 1 H) 5.38 (br dd, 1 H) 7.05 (d, 1 H) 7.13 (dd, 1 H) 8.00 (d, 1 H)。
中間物 270 ( 外消旋 )-6- 溴 -4- 氯 -1- 甲基 -2- 側氧基 -7-[( 氧雜環戊 -3- 基 ) 氧基 ]-1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image672
將N-溴代丁二醯亞胺添加至100 mg (外消旋)-4-氯-1-甲基-2-側氧基-7-(四氫呋喃-3-基氧基)-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(263 µmol，中間物269)於0.62 mL DMF中之溶液中且在60℃下攪拌隔夜。將反應混合物倒入冰水中，濾出沈澱物，用水洗滌且乾燥。得到呈75%產率(101 mg)之產物。1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6 )：δ [ppm]= 2.01 - 2.12 (m, 1H), 2.33 - 2.42 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.77 - 3.94 (m, 3H), 3.96 - 4.02 (m, 1H), 5.55 (dd, 1H), 7.09 - 7.13 (m, 1H), 8.18 - 8.21 (m, 1H)。
中間物 271 ( 外消旋 )-6- 溴 -4-[4- 氟 -4-(5- 甲基 -1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-1- 甲基 -2- 側氧基 -7-[( 氧雜環戊 -3- 基 ) 氧基 ]-1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image674
向100 mg 2-(4-氟哌啶-4-基)-5-甲基-1,3-苯并㗁唑(287 µmol，中間物267)及147 mg (外消旋)-6-溴-4-氯-1-甲基-2-側氧基-7-[(氧雜環戊-3-基)氧基]-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(287 µmol，中間物270)於2.3 mL 2-丙醇中之懸浮液中添加0.2 mL二異丙基乙胺(1.1 mmol)且將其在90℃下攪拌3小時。蒸發反應混合物且粗產物藉由管柱層析(二氯甲烷--＞二氯甲烷:乙醇90:10)且藉由RP-HPLC純化。得到呈33%產率(55 mg)之產物。 LC-MS (方法1)：Rt = 1.37 min；MS (ESIpos)：m/z = 581 [M+H]+
中間物 272 ( 外消旋 )-6- 溴 -1- 甲基 -4-[4-(5- 甲基 -1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-2- 側氧基 -7-[( 氧雜環戊 -3- 基 ) 氧基 ]-1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image676
向燒瓶中裝入500 mg 6-溴-7-羥基-1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(1.01 mmol，實例422)及991 mg碳酸銫(3.04 mmol)用氬氣替代大氣。添加15 mL無水DMF及190 µl 3-溴氧雜環戊烷(2.0 mmol)且在氬氣下將反應混合物加熱至100℃。添加水且用乙酸乙酯萃取混合物3次。經合併有機層用鹽水洗滌且經疏水性過濾器過濾。在減壓下濃縮濾液。向殘餘物中添加水且將此混合物在室溫下攪拌隔夜，隨後過濾且用水洗滌。乾燥固體且得到呈92%產率(558 mg)之產物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.98 - 2.16 (m, 3 H) 2.27 - 2.37 (m, 3 H) 2.42 (s, 3 H) 3.37 - 3.47 (m, 1 H) 3.54 - 3.64 (m, 5 H) 3.75 - 3.84 (m, 3 H) 3.85 - 3.93 (m, 2 H) 3.95 - 4.01 (m, 1 H) 5.46 (br dd, 1 H) 6.99 (s, 1 H) 7.19 (dd, 1 H) 7.51 - 7.54 (m, 1 H) 7.58 (d, 1 H) 7.96 (s, 1 H)。 LC-MS方法2)：Rt = 1.39 min；MS (ESIpos)：m/z = 563 [M+H]+
中間物 273 4- 氯 -1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲酸
Figure 02_image678
向100 mg 4-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲酸乙酯(376 µmol，CAS 75483-04-4)於1.1 mL THF中之溶液中添加1 mL水及90 mg氫氧化鋰(3.76 mmol)。將反應混合物在100℃下攪拌1小時。使反應混合物冷卻至室溫，且用二氯甲烷萃取3次。水層用2N鹽酸水溶液酸化，且隨後過濾。用水洗滌固體且乾燥。得到呈56%產率(66 mg)之產物。1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6)：δ [ppm]= 3.67 (s, 3H), 7.46 (ddd, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.78 - 7.84 (m, 1H), 8.03 (dd, 1H), 13.78 (br s, 1H)。 LC-MS (方法1)：Rt = 0.74 min；MS (ESIpos)：m/z = 238 [M+H]+
中間物 274 4- 氯 -N,1- 二甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲醯胺
Figure 02_image680
向384 mg 4-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲酸(1.62 mmol，中間物273)於6 mL DMF中之溶液在0℃下在氮氣氛圍下添加800 mg HATU (2.10 mmol)、340 µl二異丙基乙胺(1.9 mmol)及890 µl甲基胺(2.0 M，1.8 mmol，CAS 74-89-5)。將反應混合物在0℃下攪拌30分鐘，隨後升溫至室溫且藉由RP-HPLC純化。得到呈35%產率(151 mg)之產物。 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)：δ [ppm]= 2.75 (d, 3H), 3.66 (s, 3H), 7.44 (ddd, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.74 - 7.82 (m, 1H), 8.02 (dd, 1H), 8.37 (br d, 1H)。
中間物 275 6- 氰基 -7- 羥基 -1- 甲基 -4-[4- 甲基 -4-(5- 甲基 -1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲醯胺
Figure 02_image682
向燒瓶中裝入120 mg 6-溴-7-羥基-1-甲基-4-[4-甲基-4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺(228 µmol，實例512)、11.8 mg [Pd(苯烯丙基)Cl]2 (22.8 µmol，CAS 12131-44-1)、12.7 mg 1,1'-雙(二苯基磷烷基)二茂鐵(22.8 µmol；CAS 12150-46-8)及40.2 mg氰化鋅(343 µmol；CAS 557-21-1)且用氬氣吹掃所含物質。隨後添加1 mL N,N-二甲基乙醯胺(用Ar預沖洗)及80 µl二異丙基乙胺(460 µmol)。將混合物在80℃下攪拌隔夜。
使反應混合物冷卻至室溫且用二氯甲烷稀釋。添加飽和碳酸氫鈉溶液，分離各層，且用二氯甲烷萃取水層兩次。
經合併有機層經由拒水過濾器過濾，且在真空中濃縮。粗產物藉由管柱層析純化且得到92%產率(104 mg)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.45 (s, 3 H) 1.95 - 2.05 (m, 2 H) 2.42 (s, 3 H) 2.44 - 2.48 (m, 2 H) 3.01 - 3.12 (m, 2 H) 3.20 - 3.30 (m, 2 H) 3.47 (s, 3 H) 6.89 (s, 1 H) 7.16 - 7.21 (m, 1 H) 7.41 (br s, 1 H) 7.51 - 7.61 (m, 3 H) 8.05 (s, 1 H)。
中間物 276 4- 甲基 -4-{[(4,5,6,7- 四氯 -1,3- 二側氧基 -1,3- 二氫 -2H- 異吲哚 -2- 基 ) 氧基 ] 羰基 } 哌啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image684
在室溫下向500 mg 1-(第三丁氧基羰基)-4-甲基哌啶-4-甲酸、680 mg  4,5,6,7-四氯-2-羥基-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮及25 mg 4-二甲基胺基吡啶於15 mL二氯甲烷中之劇烈攪拌懸浮液中逐滴添加0.35 ml N,N'-二異丙基碳二亞胺。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。過濾懸浮液且用二氯甲烷洗滌。將濾液在減壓下濃縮且殘餘物藉由急驟層析(二氧化矽，己烷/乙酸乙酯梯度0-20%)純化。得到1.06 g標題化合物。1 H-NMR (400MHz, CDCl3)：δ [ppm]= 1.36 - 1.61 (m, 14H), 2.24 (br d, 2H), 3.09 (br s, 2H), 3.95 (br s, 2H)。
中間物 277 4-(1- 苯并噻吩 -2- 基 )-4- 甲基哌啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image686
在-20℃下向1 g 2-碘-1-苯并噻吩(CAS 36748-89-7)於溶劑6 ml THF]中之溶液中逐滴添加2.96 ml氯化異丙基鎂-氯化鋰錯合物溶液(1.3M THF溶液)。反應混合物在-20℃下攪拌30分鐘且在0℃下攪拌1小時。燒瓶在真空下藉由空氣加熱槍乾燥。在冷卻後，燒瓶用氮氣回填，且添加433 mg二溴化鋅。將燒瓶置放在真空下且再次用空氣加熱槍加熱。在冷卻至室溫之後，燒瓶用氮氣及1.5mL THF回填。劇烈攪拌混合物直至幾乎所有二溴化鋅溶解(乳白色溶液)。在-20℃下將二溴化鋅溶液添加至格林納混合物中。將混合物在-20℃下攪拌10分鐘且在0℃下攪拌20分鐘，得到雙(1-苯并噻吩-2-基)鋅溶液(約0.21 M)。
向燒瓶中裝入二溴化鋅且在真空下用空氣加熱槍加熱。在冷卻至室溫之後，燒瓶用氮氣沖洗。隨後添加440 mg 4-甲基-4-{[(4,5,6,7-四氯-1,3-二側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)氧基]羰基}哌啶-1-甲酸第三丁酯(中間物276)及178 mg雙(2,2,6,6-四甲基-3,5-庚二酮基)鎳(II)及4 mL THF。隨後在0℃下添加10 ml雙(1-苯并噻吩-2-基)鋅溶液。將混合物在0℃下再攪拌2分鐘且隨後使其升溫至室溫。將混合物在室溫下攪拌隔夜。用乙酸乙酯稀釋混合物。分離各層且用乙酸乙酯萃取水層(2次)。經合併有機層用氯化銨飽和水溶液洗滌，乾燥(拒水過濾器)且在減壓下濃縮。殘餘物藉由急驟層析(二氧化矽，己烷/乙酸乙酯梯度0-20%)純化。得到117 mg粗標題化合物。 LC-MS方法2)：Rt = 1.61 min；MS (ESIpos)：m/z = 332 [M+H]+
中間物 278 4-(1- 苯并噻吩 -2- 基 )-4- 甲基哌啶
Figure 02_image688
向117 mg粗物質4-(1-苯并噻吩-2-基)-4-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(中間物277)、0.37 ml於甲醇中之溶液中添加0.44 ml (4N/二㗁烷)。將反應混合物在室溫下攪拌4小時且隨後在真空下濃縮。得到97 mg粗標題化合物。 LC-MS方法2)：Rt = 1.24 min；MS (ESIpos)：m/z = 232 [M+H]+
中間物 279 4-[1-(2- 甲基苯基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ] 哌啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image690
將70 mg 4-(1H-吡唑-3-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(中間物198)、76 mg (2-甲基苯基)
Figure 109141886-A0304-12-01
酸、76 mg乙酸銅(II) (CAS 142-71-2)及150 mg活化分子篩置放於燒瓶中。添加45 µl吡啶於3.4 mL二氯甲烷中之溶液且將混合物攪拌2天。混合物經矽藻土過濾且用甲醇及一些二氯甲烷洗滌。蒸發濾液，且粗產物藉由急驟層析(二氧化矽，己烷/乙酸乙酯梯度0-50%)純化。得到83 mg標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.37 - 1.44 (m, 10 H) 1.44 - 1.57 (m, 2 H) 1.91 (br dd, 2 H) 2.21 (s, 3 H) 2.78 - 2.99 (m, 3 H) 3.33 (s, 4 H) 3.97 (br d, 2 H) 6.35 (d, 1 H) 7.29 - 7.38 (m, 4 H) 7.90 (d, 1 H)。
中間物 280 4-[1-(2- 甲基苯基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ] 哌啶，與三氟乙酸之鹽
Figure 02_image692
向80 mg 4-[1-(2-甲基苯基)-1H-吡唑-3-基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(中間物279)於1.2 mL二氯甲烷中之溶液中添加0.45 mL三氟乙酸。在室溫下攪拌反應混合物，直至起始物質完全耗盡。粗產物(160 mg)直接用於下一步驟中。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.75 - 1.88 (m, 2 H) 2.08 - 2.16 (m, 2 H) 2.21 (s, 3 H) 2.96 - 3.09 (m, 3 H) 3.33 (br d, 2 H) 6.36 (d, 4 H) 7.30 - 7.39 (m, 7 H) 7.95 (d, 1 H)
中間物 281 6- 溴 -7- 甲氧基 -1- 甲基 -4-[4-(5- 甲基 -1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image694
將1.51 g 6-溴-4-氯-7-甲氧基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(中間物264)、1.0 g 5-甲基-2-(哌啶-4-基)-1,3-苯并㗁唑(CAS 199292-77-8)及2.4 mL N,N-二異丙基乙胺於15 mL乙醇中之溶液在100℃下攪拌2小時。此後，使反應物冷卻至室溫且攪拌1小時。過濾所得懸浮液且用乙醇洗滌固體產物。得到1.86 g標題化合物。 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)：δ [ppm]= 2.00 - 2.15 (m, 2H), 2.25 - 2.34 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 3.38 - 3.48 (m, 1H), 3.53 - 3.64 (m, 5H), 3.79 (br d, 2H), 4.05 (s, 3H), 7.02 (s, 1H), 7.19 (dd, 1H), 7.50 - 7.55 (m, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.95 (s, 1H)。表現輕微雜質 LC-MS (方法1)：Rt = 1.38 min；MS (ESIpos)：m/z = 507 [M+H]+
中間物 282 ( 外消旋 )-6- 溴 -1- 甲基 -4-[4-(5- 甲基 -1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-2- 側氧基 -7-[( 氧雜環戊 -3- 基 ) 氧基 ]-1,2- 二氫喹啉 -3- 甲醯胺
Figure 02_image696
在110℃下將540 mg (外消旋)-6-溴-1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-7-[(氧雜環戊-3-基)氧基]-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(實例424)與1.06 g乙醛肟及80 mg氯化參(三苯基膦)銠(I) (CAS 14694-95-2)於26 ml甲苯中反應15小時。在真空中蒸發反應混合物且將殘餘物溶解於二氯甲烷中且用水洗滌。用二氯甲烷萃取水相(2次)，且用鹽水洗滌經合併有機層，且在減壓下濃縮。殘餘物藉由急驟層析(二氧化矽，二氯甲烷/乙醇梯度0-10%)純化，得到333 mg標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.97 - 2.10 (m, 3 H) 2.19 - 2.27 (m, 2 H) 2.28 - 2.40 (m, 1 H) 2.42 (s, 3 H) 3.12 - 3.26 (m, 3 H) 3.33 - 3.39 (m, 2 H) 3.59 (s, 3 H) 3.78 - 3.85 (m, 1 H) 3.85 - 3.92 (m, 2 H) 3.95 - 4.01 (m, 1 H) 5.38 - 5.44 (m, 1 H) 7.00 (s, 1 H) 7.18 (dd, 1 H) 7.47 - 7.51 (m, 1 H) 7.51 - 7.54 (m, 1 H) 7.55 - 7.61 (m, 1 H) 7.65 - 7.70 (m, 1 H) 7.98 (s, 1 H)。 LC-MS (方法1)：Rt = 1.21 min；MS (ESIpos)：m/z = 583 [M+H]+
中間物 283 ( 外消旋 )-6- 溴 -1- 甲基 -4-{4-[3-(2- 甲基苯基 )-1,2,4- 㗁二唑 -5- 基 ] 哌啶 -1- 基 }-2- 側氧基 -7-[( 氧雜環戊 -3- 基 ) 氧基 ]-1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image698
將150 mg (外消旋)-6-溴-4-氯-1-甲基-2-側氧基-7-[(氧雜環戊-3-基)氧基]-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(中間物270)、196 mg 4-[3-(2-甲基苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]哌啶(中間物248)及0.2 mL N,N-二異丙基乙胺於4 mL乙醇中之溶液在90℃下攪拌2小時。在冷卻至室溫之後，過濾混合物且用乙醇洗滌殘餘物，得到150 mg標題化合物。1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6 )：δ [ppm]= 2.00 - 2.17 (m, 3H), 2.29 - 2.37 (m, 3H), 2.57 (s, 3H), 3.53 - 3.64 (m, 6H), 3.76 - 3.84 (m, 3H), 3.85 - 3.93 (m, 2H), 3.95 - 4.02 (m, 1H), 5.47 (br t, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.36 - 7.44 (m, 2H), 7.45 - 7.51 (m, 1H), 7.91 - 7.99 (m, 2H)。 LC-MS (方法1)：Rt = 1.43 min；MS (ESIpos)：m/z = 592 [M+H]+
中間物 284 7- 溴 -1,6- 二甲基 -4-{4-[3-(2- 甲基苯基 )-1,2,4- 㗁二唑 -5- 基 ] 哌啶 -1- 基 }-2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image700
將1 g 7-溴-4-氯-1,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(中間物262)、1.15 mg 4-[3-(2-甲基苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]哌啶(中間物248)及1.7 mL N,N-二異丙基乙胺於10 mL乙醇中之溶液在80℃下攪拌2小時。在冷卻至室溫之後，過濾混合物且用乙醇洗滌殘餘物，得到1.22 mg標題化合物。1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6)：δ [ppm]= 2.11 - 2.24 (m, 2H), 2.29 - 2.38 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 3.51 - 3.65 (m, 6H), 3.83 (br d, 2H), 7.36 - 7.45 (m, 2H), 7.45 - 7.51 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.95 (dd, 1H)。 LC-MS (方法1)：Rt = 1.54 min；MS (ESIpos)：m/z = 520 [M+H]+
中間物 285 6- 溴 -7- 氟 -1- 甲基 -2H-3,1- 苯并 㗁 𠯤 -2,4(1H)- 二酮
Figure 02_image702
將碘甲烷(7.2 ml，120 mmol；CAS 74-88-4)添加至10 g 6-溴-7-氟-2H-3,1-苯并㗁 𠯤-2,4(1H)-二酮(38.5 mmol)及13 mL二異丙基乙胺(77 mmol)於100 mL DMF中之溶液中且在室溫下攪拌3小時。用冰淬滅反應物且攪拌，直至冰融化。濾出沈澱物，用水洗滌且乾燥，得到10 g標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.43 (s, 3 H) 7.62 (d, 1 H) 8.26 (d, 1 H)。
中間物 286 6- 溴 -7- 氟 -4- 羥基 -1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image704
將10 g 6-溴-7-氟-1-甲基-2H-3,1-苯并㗁 𠯤-2,4(1H)-二酮(36.5 mmol，中間物285)溶解於100 mL二㗁烷中，添加61 mL三乙胺(440 mmol)及31 mL氰基乙酸乙酯(290 mmol)且將混合物在90℃下攪拌隔夜。使反應混合物蒸發至較少體積。將300 ml水添加至殘餘物中且用2N鹽酸將溶液酸化至pH=1。濾出沈澱物，用水洗滌且在60℃乾燥，得到11 g標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.40 (s, 5 H) 7.41 (d, 1 H) 8.16 (d, 1 H)。
中間物 287 6- 溴 -4- 氯 -7- 氟 -1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image706
在90℃下將11 g 6-溴-7-氟-4-羥基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(31.8 mmol，中間物286)在89 mL磷醯氯(960 mmol)中攪拌26小時。將混合物小心地倒入冰水中且攪拌直至冰熔化。將溶液添加至冰水中且用碳酸鈉鹼化(強氣體逸出)。過濾沈澱物，用水洗滌且乾燥。產物藉由管柱層析純化且得到6.2 g標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.62 (s, 4 H) 7.87 (d, 1 H) 8.34 (d, 1 H)。
中間物 288 6- 溴 -7- 氟 -1- 甲基 -4-[4-(5- 甲基 -1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image708
在90℃下將2.19 g 6-溴-4-氯-7-氟-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(6.9 mmol，中間物287)、1.5 g 2-(4-甲基哌啶-4-基)-1,3-苯并㗁唑(中間物1，6.9 mmol)及2.9 mL三乙胺(21 mmol)於40 mL 2-丙醇中之溶液攪拌4小時。此後，添加水及乙酸乙酯。過濾且洗滌各別固體，得到2.8 g標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.04 - 2.15 (m, 2 H) 2.26 - 2.32 (m, 1 H) 2.41 (s, 3 H) 3.52 (s, 4 H) 3.56 - 3.64 (m, 3 H) 3.78 - 3.85 (m, 2 H) 7.16 - 7.21 (m, 1 H) 7.50 - 7.53 (m, 1 H) 7.55 - 7.59 (m, 1 H) 7.62 - 7.67 (m, 1 H) 8.01 - 8.06 (m, 1 H)
中間物 289 6- 氯 -7- 甲氧基 -2H-3,1- 苯并 㗁 𠯤 -2,4(1H)- 二酮
Figure 02_image710
將1.9 g 2-胺基-5-氯-4-甲氧基苯甲酸(9.42 mmol；CAS-79025-82-4)及3.06 g二-(1H-咪唑-1-基)甲酮(18.8 mmol；CAS-530-62-1)於80 ml THF中之混合物在室溫下攪拌14小時。添加水且濾出殘餘物。殘餘物用水洗滌且在60℃下乾燥，得到2 g標題化合物之粗產物，其未經進一步純化即使用。
中間物 290 6- 氯 -7- 甲氧基 -1- 甲基 -2H-3,1- 苯并 㗁 𠯤 -2,4(1H)- 二酮
Figure 02_image712
將1.6 ml碘甲烷(26 mmol；CAS 74-88-4)添加至2 g粗物質6-氯-7-甲氧基-2H-3,1-苯并㗁 𠯤-2,4(1H)-二酮(中間物289)及3.1 mL二異丙基乙胺於70 mL DMF中之溶液中且在室溫下攪拌2.5小時。用冰淬滅反應物且攪拌，直至冰融化。濾出沈澱物，用水洗滌且乾燥，得到1.4 g標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.51 (s, 3 H) 4.07 (s, 3 H) 6.95 - 6.99 (m, 1 H) 7.95 (s, 1 H)。
中間物 291 6- 氯 -4- 羥基 -7- 甲氧基 -1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image714
將1.4 g 6-氯-7-甲氧基-1-甲基-2H-3,1-苯并㗁 𠯤-2,4(1H)-二酮(5.79 mmol，中間物290)溶解於20 mL THF中，添加6.5 mL三乙胺(46 mmol)及2.5 mL氰基乙酸乙酯(23 mmol)且將混合物在70℃下攪拌64小時。使反應混合物蒸發至較少體積。將水添加至殘餘物中且用2N鹽酸將溶液酸化至pH=1。濾出所得沈澱物，用水洗滌且在60℃下乾燥，得到680 mg標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.56 (s, 3 H) 4.03 (s, 3 H) 6.99 (s, 1 H) 8.06 (s, 1 H)。 LC-MS (方法1)：Rt = 0.72 min；MS (ESIpos)：m/z = 265 [M+H]+
中間物 292 4,6- 二氯 -7- 甲氧基 -1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image716
在90℃下將680 mg 6-氯-4-羥基-7-甲氧基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(2.57 mmol，中間物291)在4.8 mL磷醯氯(51 mmol)中攪拌14小時。將混合物小心地倒入冰水中且攪拌直至冰熔化。將溶液添加至冰水中且用碳酸鈉鹼化(強氣體逸出)。過濾沈澱物，用水洗滌且乾燥。產物藉由管柱層析純化且得到640 mg標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.69 (s, 3 H) 4.11 (s, 3 H) 7.17 (s, 1 H) 8.04 (s, 1 H) LC-MS (方法1)：Rt = 1.15 min；MS (ESIpos)：m/z = 283 [M+H]+
中間物 293 4-[1-(2- 甲基苯基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 ] 哌啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image718
在室溫下使78 mg疊氮化鈉、136 mg (2-甲基苯基)
Figure 109141886-A0304-12-01
酸及16 mg硫酸銅(II)於3 mL甲醇中之混合物反應5小時。添加3 ml水、230 mg 4-乙炔基哌啶-1-甲酸第三丁酯及99 mg (2R)-2-[(1S)-1,2-二羥基乙基]-4-羥基-5-側氧基-2,5-二氫呋喃-3-醇化鈉(抗壞血酸鈉)且在室溫下攪拌混合物14小時。蒸發混合物以移除甲醇。將水性殘餘物用二氯甲烷萃取3次。乾燥(使用拒水過濾器)經合併有機層且在減壓下濃縮。殘餘物藉由管柱層析(二氧化矽；己烷/乙酸乙酯梯度0-50%)純化，得到240 mg標題化合物。 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)：δ [ppm]= 1.41 (s, 9H), 1.46 - 1.60 (m, 2H), 1.94 - 2.03 (m, 2H), 2.10 - 2.18 (m, 3H), 2.82 - 3.02 (m, 3H), 3.93 - 4.06 (m, 2H), 7.38 - 7.42 (m, 2H), 7.45 - 7.49 (m, 2H), 8.26 - 8.29 (m, 1H)。
中間物 294 4-[1-(2- 甲基苯基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 ] 哌啶，與三氟乙酸之鹽
Figure 02_image720
將1.3 mL TFA添加至240 mg 4-[1-(2-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(中間物293，0.7 mmol)於4.5 mL二氯甲烷中之溶液中且在室溫下攪拌14小時。將混合物在減壓下濃縮且粗產物(342 mg)直接用於下一步驟中。 LC-MS (方法2)：Rt = 0.98 min；MS (ESIpos)：m/z = 244 [M+H]+
中間物 295 4- 溴 -1-(2- 甲基苯基 )-1H- 吡唑
Figure 02_image722
將1.0 g 4-溴-1H-吡唑、1.3 ml 1-碘-2-甲基苯、2.22 g碳酸銫及97 mg氧化銅(II)於17 ml DMF中之混合物在110℃下攪拌14小時。在冷卻之後，使固體沈降。使沈降的懸浮液之液體傾析且濃縮。殘餘物用水稀釋且用二氯甲烷萃取3次。經合併有機層在減壓下濃縮且殘餘物藉由管柱層析(二氧化矽；己烷/二氯甲烷梯度0-100%)純化，得到596 mg標題化合物。1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6)：δ [ppm]= 2.19 (s, 3H), 7.33 - 7.42 (m, 4H), 7.82 - 7.86 (m, 1H), 8.33 - 8.36 (m, 1H)。 LC-MS (方法2)：Rt = 1.24 min；MS (ESIpos)：m/z = 239 [M+H]+
中間物 296 4-[1-(2- 甲基苯基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ]-3,6- 二氫吡啶 -1(2H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image724
向4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(CAS-286961-14-6)於11 ml二㗁烷中之溶液中添加590 mg 4-溴-1-(2-甲基苯基)-1H-吡唑(中間物295)。用氬氣對混合物鼓泡5分鐘。隨後添加144 mg肆(三苯基膦)鈀(0)、1.03 g碳酸鉀及1.1 mL水。將反應混合物在80℃下攪拌14小時。反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取3次。經合併有機層用水及鹽水洗滌，乾燥且在減壓下濃縮。殘餘物藉由管柱層析(二氧化矽；己烷/二氯甲烷梯度0-100%)純化，得到705 mg標題化合物(純度大約35%)，其未經進一步純化即使用。
中間物 297 4-[1-(2- 甲基苯基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ] 哌啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image726
向700 mg 4-[1-(2-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基]-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(中間物296，純度大約35%)於5 mL二氯甲烷及5 mL甲醇中之溶液中添加66 mg鈀/碳(10%)。將混合物用氫氣沖洗且在室溫下攪拌5小時。反應混合物經由矽藻土過濾且用二氯甲烷洗滌。在減壓下濃縮濾液，得到680 mg標題化合物(純度大約30%)。 LC-MS (方法2)：Rt = 1.39 min；MS (ESIpos)：m/z = 342 [M+H]+
中間物 298 4-[1-(2- 甲基苯基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ] 哌啶，與三氟乙酸之鹽
Figure 02_image728
將0.92 mL TFA添加至680 4-[1-(2-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(中間物297，純度大約30%)於5 mL二氯甲烷中之溶液中且在室溫下攪拌14小時。將混合物在減壓下濃縮且粗產物(933 mg)直接用於下一步驟中。
中間物 299 2- 胺基 -4- 溴 -5- 甲基苯甲酸
Figure 02_image730
將20 g 4-溴-5-甲基-2-硝基苯甲酸及51.1 g氯化錫(II)水合物之混合物於150 mL水中用150 ml鹽酸(36%)處理。在90℃下攪拌1小時，移除熱且使混合物冷卻至室溫。藉由過濾收集所得殘餘物且用水洗滌。在50℃下乾燥殘餘物，得到13.2 g標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.18 (s, 3 H) 7.03 (s, 1 H) 7.59 - 7.63 (m, 1 H)。 LC-MS (方法1)：Rt = 1.01 min；MS (ESIpos)：m/z = 229 [M+H]+
中間物 300 7- 溴 -6- 甲基 -2H-3,1- 苯并 㗁 𠯤 -2,4(1H)- 二酮
Figure 02_image732
將13.2 g 2-胺基-4-溴-5-甲基苯甲酸(中間物299)及16.1 g二-(1H-咪唑-1-基)甲酮(99 mmol；CAS-530-62-1)於80 ml THF中之混合物在室溫下攪拌2小時。添加水且濾出殘餘物。將殘餘物用水洗滌且在60℃下乾燥，得到13 g標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.36 (s, 3 H) 3.33 (s, 6 H) 7.34 (s, 1 H) 7.88 (s, 1 H) 11.68 - 11.81 (m, 1 H)。
中間物 301 7- 溴 -1,6- 二甲基 -2H-3,1- 苯并 㗁 𠯤 -2,4(1H)- 二酮
Figure 02_image734
將9.5 ml碘甲烷(150 mmol；CAS 74-88-4)添加至13 g 7-溴-6-甲基-2H-3,1-苯并㗁 𠯤-2,4(1H)-二酮(中間物300)及18 mL二異丙基乙胺於300 mL DMF中之溶液中且在室溫下攪拌2.5小時。用冰淬滅反應物且攪拌，直至冰融化。濾出沈澱物，用水洗滌且乾燥，得到11.4 g標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.40 (s, 3 H) 3.44 (s, 3 H) 7.71 (s, 1 H) 7.96 (s, 1 H) LC-MS (方法1)：Rt = 1.08 min；MS (ESIpos)：m/z = 269 [M+H]+
中間物 302 7- 溴 -4- 羥基 -1,6- 二甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image736
將11.4 g 7-溴-1,6-二甲基-2H-3,1-苯并㗁 𠯤-2,4(1H)-二酮(中間物301)溶解於96 mL THF中，添加95 mL三乙胺及18 mL氰基乙酸乙酯(170 mmol)且將混合物在70℃下攪拌5天。使反應混合物蒸發至較少體積。將水添加至殘餘物中且用1N鹽酸將溶液酸化至pH=1。濾出所得沈澱物，用水洗滌且在60℃下乾燥，得到13.6 g標題化合物。1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6)：δ [ppm]= 2.40 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 7.68 - 7.73 (m, 1H), 7.96 - 8.00 (m, 1H)。OH-質子與水交換 LC-MS (方法2)：Rt = 0.67 min；MS (ESIpos)：m/z = 295 [M+H]+
中間物 303 7- 溴 -4- 氯 -1,6- 二甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image738
在90℃下將13.6 g 7-溴-4-羥基-1,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(中間物302)在76 mL磷醯氯中攪拌14小時。將混合物小心地倒入冰水中且攪拌直至冰熔化。將溶液添加至冰水中且用碳酸鈉鹼化(強氣體逸出)。過濾沈澱物，用水洗滌且乾燥。產物藉由管柱層析純化且得到12.7 g標題化合物。1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6)：δ [ppm]= 2.47 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 7.96 - 7.98 (s, 1H), 7.99 (s, 1H)。
實驗部分 - 實例 實例 1 4-[4-(1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 )-4- 甲基哌啶 -1- 基 ]-1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image740
將116 mg 4-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(0.5 mmol，CAS 150617-68-8，合成描述於WO2012009649中，實例1-化合物III)、230 mg 2-(4-甲基哌啶-4-基)-1,3-苯并㗁唑(中間物1，1.0 mmol)及0.15 mL三乙胺(1 mmol)於6 mL 2-丙醇中之溶液在90℃下攪拌2小時。此後，添加水且用乙酸乙酯萃取反應物。有機相用水及鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。蒸發溶劑之後，殘餘物藉由急驟層析(二氧化矽，二氯甲烷/甲醇梯度0-3%)純化。得到100 mg標題化合物(98%純度，46%產率)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]：1.51 (s, 3H); 2.04-2.12 (m, 2H); 2.5-2.57 (m, 信號低於DMSO); 3.47-3.57 (m+s, 5H); 3.72-3.77 (m, 2H); 7.31-7.42, (m, 3H); 7.56 (dd, 1H); 7.70-7.80 (m, 3H); 7.90 (dd, 1H)。 LC-MS (方法2)：Rt = 1.26 min；MS (ESIpos)：m/z = 399.3 [M+H]+
實例 2 4-[4-(1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image742
將180 mg 4-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(0.8 mmol，CAS 150617-68-8)、500 mg 2-(哌啶-4-基)-1,3-苯并㗁唑(2.5 mmol，CAS 51784-03-3)及0.34 mL三乙胺(2.5 mmol)於4.6 mL 2-丙醇中之溶液在90℃下攪拌3小時。此後，添加水且用乙酸乙酯萃取反應物。有機相用水及鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。蒸發溶劑之後，殘餘物藉由急驟層析(二氧化矽，二氯甲烷/甲醇梯度0-3%)純化。得到250 mg標題化合物(95%純度，75%產率)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]：2.16 (dq, 2H); 2.28-2.37 (m, 2H); 3.48 (tt, 1H); 3.55-3.65 (s+m, 5H); 3.80-3.88 (m, 2H); 7.32-7.42 (m, 3H); 7.58 (d, 1H); 7.70-7.77 (m, 3H); 7.89 (dd, 1H)。 LC-MS (方法2)：Rt = 1.18 min；MS (ESIpos)：m/z = 385.6 [M+H]+
實例 3 4-[4-(7- 氟 -1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image744
在90℃下將70 mg 4-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(0.3 mmol，CAS 150617-68-8)、210 mg 7-氟-2-(哌啶-4-基)-1,3-苯并㗁唑(0.95 mmol，中間物5)及0.13 mL三乙胺(0.95 mmol)於2.1 mL 2-丙醇中之溶液攪拌4小時。此後，添加水且用乙酸乙酯萃取反應物。有機相用水及鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。蒸發溶劑之後，殘餘物藉由RP-HPLC (管柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm，移動相：乙腈/水(0.2體積%氨32%)-梯度)純化。得到9 mg標題化合物(95%純度，6%產率)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]：2.12-2.23 (m, 2H); 2.30-2.39 (m, 2H); 3.48.3.66 (m+s, 6H); 3.80-3.89 (m, 2H); 7.30-7.42 (m, 3H); 7.57 (d, 1H); 7.60 (d, 1H); 7.71-7.77 (m, 1H); 7.89 (d, 1H)。 LC-MS (方法2)：Rt = 1.23 min；MS (ESIpos)：m/z = 403.6 [M+H]+
實例 4 4-[4-(6- 氟 -1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image746
將14 mg 4-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(0.06 mmol，CAS 150617-68-8)、42 mg 6-氟-2-(哌啶-4-基)-1,3-苯并㗁唑(0.2 mmol，中間物2)及0.03 mL三乙胺(0.2 mmol)於0.35 mL 2-丙醇中之溶液在90℃下攪拌4小時。此後，添加水且用乙酸乙酯萃取反應物。有機相用水及鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。蒸發溶劑之後，殘餘物藉由急驟層析(二氧化矽，二氯甲烷/甲醇梯度0-3%)純化。得到15 mg標題化合物(95%純度，56%產率)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]：2.09-2.20 (m, 2H); 2.28-2.36 (m, 2H); 3.43-3.52 (m, 1H); 3.57-3.64 (m+s, 5H); 3.80-3.88 (m, 2H); 7.25 (ddd, 1H); 7.32-7.38 (m, 1H); 7.58 (dd, 1H); 7.71-7.79 (m, 3H); 7.88 (dd, 1H)。 LC-MS (方法2)：Rt = 1.21 min；MS (ESIpos)：m/z = 403.5 [M+H]+
實例 5 1- 甲基 -4-[4-(5- 甲基 -1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image748
將162 mg 4-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(0.74 mmol，CAS 150617-68-8)、480 mg 5-甲基-2-(哌啶-4-基)-1,3-苯并㗁唑(2.2 mmol，CAS 199292-77-8)及0.31 mL三乙胺(2.2 mmol)於4.1 mL 2-丙醇中之溶液在90℃下攪拌4小時。此後，添加水且用乙酸乙酯萃取反應物。有機相用水及鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。蒸發溶劑之後，殘餘物藉由急驟層析(二氧化矽，二氯甲烷/甲醇梯度0-3%)純化。得到220 mg標題化合物(95%純度，71%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.09 - 2.22 (m, 2 H) 2.27 - 2.33 (m, 2 H) 2.42 - 2.45 (m, 3 H) 3.40 - 3.50 (m, 1 H) 3.53 - 3.69 (m, 5 H) 3.78 - 3.89 (m, 2 H) 7.16 - 7.23 (m, 1 H) 7.30 - 7.40 (m, 1 H) 7.49 - 7.64 (m, 3 H) 7.70 - 7.79 (m, 1 H) 7.85 - 7.94 (m, 1 H)。 LC-MS (方法2)：Rt = 1.26 min；MS (ESIpos)：m/z = 399.7 [M+H]+
實例 6 4-[4-(5- 氟 -1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image750
將100 mg 4-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(0.45 mmol，CAS 150617-68-8)、302 mg 5-氟-2-(哌啶-4-基)-1,3-苯并㗁唑(1.4 mmol，中間物3)及0.19 mL三乙胺(1.4 mmol)於3 mL 2-丙醇中之溶液在90℃下攪拌4小時。此後，添加水且用乙酸乙酯萃取反應物。有機相用水及鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。在蒸發溶劑後，自溶液中沈澱出殘餘物，將其濾出且在空氣流中乾燥。得到117 mg標題化合物(95%純度，60%產率)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]：2.09-2.21 (m, 2H); 2.27-2.36 (m, 2H); 3.44-3.53 (m, 1H); 3.55-3.65 (m+s, 5H); 3.79-3.88 (m, 2H); 7.22-7.29 (m, 1H); 7.32-7.38 (m, 1H); 7.58 (d, 1H); 7.63 (dd, 1H); 7.71-7.79 (m, 2H); 7.88 (dd, 1H)。 LC-MS (方法2)：Rt = 1.21 min；MS (ESIpos)：m/z = 403.7 [M+H]+
實例 7 1- 甲基 -4-[4-(6- 甲基 -1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image752
將100 mg 4-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(0.43 mmol，CAS 150617-68-8)、99 mg 6-甲基-2-(哌啶-4-基)-1,3-苯并㗁唑(0.43 mmol，CAS 951921-15-6)及0.12 mL三乙胺(0.87 mmol)於3 mL 2-丙醇中之溶液在90℃下攪拌2小時。此後，添加水且用乙酸乙酯萃取反應物。藉由過濾收集由此程序產生之沈澱物且在真空中乾燥。得到100 mg標題化合物(93%純度，53%產率)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]：2.13 (dq, 2H); 2.26-2.35 (m, 2H); 2.44 (s, 3H); 3.44 (tt, 1H); 3.54-3.65 (s+m, 5H); 3.78-3.88 (m, 2H); 7.16-7.20 (m, 1H); 7.32-7.38 (m, 1H); 7.51-7.54 (m, 1H); 7.55-7.61 (m, 2H); 7.71-7.77 (m, 1H); 7.88 (dd, 1H)。 LC-MS (方法2)：Rt = 1.27 min；MS (ESIpos)：m/z = 399.5 [M+H]+
實例 8 1- 甲基 -2- 側氧基 -4-{4-[5-( 丙 -2- 基 )-1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ] 哌啶 -1- 基 }-1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image754
將90 mg 4-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(0.39 mmol，CAS 150617-68-8)、100 mg 2-(哌啶-4-基)-5-(丙-2-基)-1,3-苯并㗁唑(0.39 mmol，中間物6)及0.11 mL三乙胺(0.78 mmol)於5 mL 2-丙醇中之溶液在90℃下攪拌2小時。此後，添加水且用乙酸乙酯萃取反應物。有機相用水及鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。蒸發溶劑之後，殘餘物藉由RP-HPLC (管柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm，移動相：乙腈/水(0.2體積%氨32%)-梯度)純化。得到105 mg標題化合物(98%純度，62%產率)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]：1.25 (d, 6H); 2.14 (dq, 2H); 2.26-2.35 (m, 2H); 3.03 (spt, 1H); 3.55-3.65 (s+m, 5H); 3.79-3.88 (m, 2H); 7.26 (dd, 1H); 7.36 (dt, 1H); 7.56-7.63 (m, 3H); 7.74 (dt, 1H); 7.89 (dd, 1H)。 LC-MS (方法2)：Rt = 1.41 min；MS (ESIpos)：m/z = 427.6 [M+H]+
實例 9 4-[4-(6- 氯 -1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image756
將111 mg 4-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(0.5 mmol，CAS 150617-68-8)、120 mg 6-氯-2-(哌啶-4-基)-1,3-苯并㗁唑(0.5 mmol，中間物7)及0.14 mL三乙胺(1.0 mmol)於8 mL 2-丙醇中之溶液在90℃下攪拌2小時。此後，添加水且用乙酸乙酯萃取反應物。藉由過濾收集由此程序產生之沈澱物且在真空中乾燥。得到165 mg標題化合物(95%純度，74%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm]：2.15 (m, 2 H), 2.31 (m, 2 H), 3.49 (m, 1 H), 3.60 (m, 5 H), 3.84 (m, 2 H), 7.35 (m, 1 H), 7.43 (m, 1 H), 7.58 (m, 1 H), 7.75 (m, 2 H), 7.88 (dd, 1 H), 7.95 (d, 1 H)。 LC-MS (方法2)：Rt = 1.31 min；MS (ESIpos)：m/z = 419.3 [M+H]+
實例 10 4-[4-(5- 溴 -1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image758
將78 mg 4-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(0.36 mmol，CAS 150617-68-8)、100 mg 5-溴-2-(哌啶-4-基)-1,3-苯并㗁唑(0.36 mmol，中間物8)及0.2 mL三乙胺(1.4 mmol)於7 mL 2-丙醇中之溶液在90℃下攪拌3.5小時。此後，添加水且用乙酸乙酯萃取反應物。藉由過濾收集由此程序產生之沈澱物且在真空中乾燥。得到160 mg標題化合物(85%純度，83%產率)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]：2.08-2.21 (m, 2H); 2.26-2.37 (m, 2H); 3.49 (tt, 1H); 3.55-3.66 (s+m, 5H); 3.79-3.88 (m, 2H); 7.32-7.38 (m, 1H); 7.54-7.60 (m, 2H); 7.71-7.75 (m, 2H); 7.88 (dd, 1H); 7.99 (d, 1H)。 LC-MS (方法2)：Rt = 1.33 min；MS (ESIpos)：m/z = 464.4 [M+H]+
實例 11 4-[4-(5- 氯 -1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image760
將92 mg 4-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(0.42 mmol，CAS 150617-68-8)、100 mg 5-氯-2-(哌啶-4-基)-1,3-苯并㗁唑(0.42 mmol，中間物9)及0.12 mL三乙胺(0.85 mmol)於6 mL 2-丙醇中之懸浮液在90℃下攪拌2小時。添加一些乙酸乙酯且將反應物進一步攪拌10分鐘。在90℃下。此後，添加水且用乙酸乙酯萃取反應物。藉由過濾收集由此程序產生之沈澱物且在真空中乾燥。得到115 mg標題化合物(90%純度，58%產率)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]：2.09-2.21 (m, 2H); 2.28-2.36 (m, 2H); 3.49 (tt, 1H); 3.55-5.66 (s+m, 5H); 3.80-3.88 (m, 2H); 7.32-7.38 (m, 1H); 7.44 (dd, 1H); 7.58 (dd, 1H); 7.71-7.80 (m, 2H); 7.86-7.91 (m, 2H)。 LC-MS (方法2)：Rt = 1.30 min；MS (ESIpos)：m/z = 419.3 [M+H]+
實例 12 4-[4-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image762
將2 g 4-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(9.1 mmol，CAS 150617-68-8)、3 g 2-(哌啶-4-基)-1,3-苯并噻唑(13.7 mmol，CAS 51784-73-7)及3.8 mL三乙胺(27.4 mmol)於47 mL 2-丙醇中之懸浮液在90℃下攪拌6小時。此後，添加水及乙酸乙酯且攪拌反應物。藉由過濾收集由此程序產生之沈澱物且在真空中乾燥。得到2.6 g標題化合物(95%純度，67%產率)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]：2.15 (dq, 2H); 2.28-2.38 (m, 2H); 3.52-3.66 (m, 6H); 3.82-3.92 (m, 2H); 7.33-7.39 (m, 1H); 7.40-7.46 (m, 1H); 7.49-7.55 (m, 1H); 7.56-7.60 (m, 1H); 7.71-7.78 (m, 1H); 7.90 (dd, 1H); 7.97-8.01 (m, 1H); 8.08-8.12 (m, 1H)。 LC-MS (方法2)：Rt = 1.25 min；MS (ESIpos)：m/z = 401.5 [M+H]+
實例 13 4-[4-(5- 氟 -1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image764
向100 mg 1-(3-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-4-基)哌啶-4-甲酸(321 µmol，中間物16)及46 mg 2-胺基-4-氟苯-1-硫醇(321 µmol，CAS 131105-89-0)添加84 µL N,N-二異丙基乙胺(480 µmol)及190 µL T3P (50%純度於乙酸乙酯中，320 µmol)且在100℃下在微波中攪拌混合物20分鐘。使混合物冷卻至室溫且在減壓下濃縮。殘餘物藉由急驟層析(鹼性，二氧化矽，二氯甲烷/乙醇梯度0-9%)純化。不純產物藉由製備型TLC(二氯甲烷/乙醇；95:5)純化，得到61.5 mg標題化合物(43%產率，95%純度)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.07 - 2.20 (m, 2 H) 2.26 - 2.36 (m, 2 H) 3.53 - 3.66 (m, 6 H) 3.82 - 3.93 (m, 2 H) 7.31 - 7.40 (m, 2 H) 7.54 - 7.61 (m, 1 H) 7.69 - 7.78 (m, 1 H) 7.81 - 7.92 (m, 2 H) 8.10 - 8.20 (m, 1 H)。 LC-MS (方法3)：Rt = 1.24 min；MS (ESIpos)：m/z = 419.1 [M+H]+
實例 14 4-[4-(6- 溴 -1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image766
向100 mg 1-(3-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-4-基)哌啶-4-甲酸(321 µmol，中間物16)及92 mg 2-胺基-5-溴苯-1-硫醇(450 µmol，CAS 23451-95-8)添加140 µL N,N-二異丙基乙胺(800 µmol)及380 µL T3P (50%純度於乙酸乙酯中，640 µmol)且在100℃下在微波中攪拌混合物20分鐘。使混合物冷卻至室溫，添加水且用二氯甲烷萃取混合物。經合併有機相用鹽水洗滌，過濾(使用拒水過濾器)且在減壓下濃縮。殘餘物藉由急驟層析(二氧化矽，己烷/乙酸乙酯梯度0-100%)純化。將不純產物在乙醇中攪拌，藉由過濾收集沈澱物且在真空中乾燥。得到17 mg標題化合物(10.5%產率，95%純度)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm]：2.14 (m, 2 H), 2.32 (m, 2 H), 3.61 (m, 6 H), 3.86 (m, 2 H), 7.36 (m, 1 H), 7.57 (m, 1 H), 7.66 (m, 1 H), 7.74 (m, 1 H), 7.90 (m, 2 H), 8.42 (m, 1 H)。 LC-MS (方法1)：Rt = 1.42 min；MS (ESIpos)：m/z = 479.3 [M+H]+
實例 15 1- 甲基 -4-[4-(7- 甲基 -1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image768
將100 mg 1-(3-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-4-基)哌啶-4-甲酸(321 µmol，中間物16)、51.3 mg 2-胺基-6-甲苯酚(321 µmol，CAS 17672-22-9)、190 µL T3P (50%純度於乙酸乙酯中，320 µmol)及150 µL N,N-二異丙基乙胺(840 µmol)於1.0 ml乙酸乙酯中之溶液在100℃下攪拌72小時。使混合物冷卻至室溫且在減壓下濃縮。殘餘物藉由急驟層析(鹼性，二氧化矽，二氯甲烷/乙醇梯度0-10%)純化。不純產物藉由製備型TLC (二氯甲烷/乙醇；95:5)純化，得到44.2 mg標題化合物(33%產率，95%純度)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.08 - 2.22 (m, 2 H) 2.27 - 2.38 (m, 2 H) 3.41 - 3.54 (m, 1 H) 3.56 - 3.67 (m, 5 H) 3.85 (br d, 2 H) 7.16 - 7.30 (m, 2 H) 7.32 - 7.40 (m, 1 H) 7.50 - 7.60 (m, 2 H) 7.69 - 7.77 (m, 1 H) 7.86 - 7.92 (m, 1 H)。 LC-MS (方法3)：Rt = 1.22 min；MS (ESIpos)：m/z = 399.2 [M+H]+
實例 16 4-[4-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 )-4- 氟哌啶 -1- 基 ]-1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image770
將150 mg 1-(3-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-4-基)-4-氟哌啶-4-甲酸(455 µmol，中間物18)、58 µL 2-胺基苯-1-硫醇(550 µmol，CAS 137-07-5)、410 µL T3P (50%純度於乙酸乙酯中，680 µmol)及240 µL N,N-二異丙基乙胺(1.4 mmol)於1.5 mL N,N-二甲基乙醯胺中之溶液在微波中在100℃下攪拌2小時。使混合物冷卻至室溫且在減壓下濃縮。殘餘物藉由RP-HPLC (管柱：Chromatorex 125x30mm，10 µm移動相：水(0.1體積%甲酸) /乙腈40-80%)純化，得到82.5 mg標題化合物(41%產率，95%純度)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ [ppm]：2.42 (m, 2 H), 2.67 (m, 2 H), 3.60 (s, 3 H), 3.81 (m, 4 H), 7.38 (m, 1 H), 7.57 (m, 3 H), 7.76 (m, 1 H), 7.97 (m, 1 H), 8.10 (m, 1 H), 8.22 (m, 1 H)。 LC-MS (方法1)：Rt = 1.32 min；MS (ESIpos)：m/z = 419 [M+H]+
實例 17 1- 甲基 -4-[4-(4- 甲基 -1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image772
將100 mg 1-(3-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-4-基)哌啶-4-甲酸(321 µmol，中間物16)、39.6 mg 2-胺基-3-甲苯酚(321 µmol，CAS 2835-97-4)、191 µL T3P (50%純度於乙酸乙酯中，320 µmol)及84 µL N,N-二異丙基乙胺(480 µmol)於1 ml乙酸乙酯中之溶液在100℃下攪拌72小時。使混合物冷卻至室溫且在減壓下濃縮。殘餘物藉由急驟層析(鹼性，二氧化矽，二氯甲烷/乙醇梯度0-10%)純化。不純產物藉由製備型TLC (二氯甲烷/乙醇；95:5)純化，得到45.7 mg標題化合物(34%產率，95%純度)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.07 - 2.21 (m, 2 H) 2.27 - 2.36 (m, 2 H) 2.53 - 2.55 (m, 3 H) 3.40 - 3.51 (m, 1 H) 3.55 - 3.67 (m, 5 H) 3.81 - 3.90 (m, 2 H) 7.15 - 7.20 (m, 1 H) 7.23 - 7.30 (m, 1 H) 7.32 - 7.41 (m, 1 H) 7.48 - 7.55 (m, 1 H) 7.56 - 7.61 (m, 1 H) 7.70 - 7.81 (m, 1 H) 7.86 - 7.95 (m, 1 H)。 LC-MS (方法3)：Rt = 1.25 min；MS (ESIpos)：m/z = 399.2 [M+H]+
實例 18 4-[4-(5- 氯 -1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image774
向100 mg 1-(3-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-4-基)哌啶-4-甲酸(321 µmol，中間物16)及51.3 mg 2-胺基-4-氯苯-1-硫醇(321 µmol，CAS 1004-00-8)添加140 µL N,N-二異丙基乙胺(800 µmol)及380 µL T3P (50%純度於乙酸乙酯中，640 µmol)且在100℃下在微波中攪拌混合物10分鐘。使混合物冷卻至室溫，添加水且用二氯甲烷萃取混合物。經合併有機相用鹽水洗滌，過濾(使用拒水過濾器)且在減壓下濃縮。殘餘物藉由急驟層析(二氧化矽，二氯甲烷/乙醇梯度0-5%)純化。將不純產物在乙醇中攪拌，藉由過濾收集沈澱物且在真空中乾燥。將不純產物在DMSO中攪拌，藉由過濾收集沈澱物且在真空中乾燥。得到39.0 mg標題化合物(27%產率，95%純度)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm]：2.14 (m, 2 H), 2.33 (m, 2 H), 3.60 (m, 6 H), 3.89 (m, 2 H), 7.36 (m, 1 H), 7.53 (m, 2 H), 7.74 (m, 1 H), 7.91 (m, 1 H), 8.14 (m, 2 H)。 LC-MS (方法1)：Rt = 1.39 min；MS (ESIpos)：m/z = 435 [M+H]+
實例 19 4-[4-(5- 氯 [1,3] 噻唑并 [5,4-b] 吡啶 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image776
向100 mg 1-(3-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-4-基)哌啶-4-甲酸(321 µmol，中間物16)及51.6 mg 3-胺基-6-氯吡啶-2-硫醇(321 µmol，CAS 27467-92-1)添加140 µL N,N-二異丙基乙胺(800 µmol)及380 µL T3P (50%純度於乙酸乙酯中，640 µmol)且在100℃下在微波中攪拌混合物10分鐘。使混合物冷卻至室溫且在減壓下濃縮。殘餘物藉由RP-HPLC (管柱：X-Bridge C18 5µ 150x50mm；移動相：水(0.1體積%甲酸) /乙腈50-95%)純化，得到10.0 mg標題化合物(6%產率，85%純度)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.08 - 2.22 (m, 2 H) 2.29 - 2.34 (m, 2 H) 3.55 - 3.64 (m, 6 H) 3.81 - 3.94 (m, 2 H) 7.34 - 7.38 (m, 1 H) 7.56 - 7.61 (m, 1 H) 7.67 - 7.71 (m, 1 H) 7.72 - 7.76 (m, 1 H) 7.87 - 7.92 (m, 1 H) 8.42 - 8.50 (m, 1 H)。 LC-MS (方法3)：Rt = 1.22 min；MS (ESIpos)：m/z = 436.0 [M+H]+
實例 20 1- 甲基 -4-{4- 甲基 -4-[6-( 三氟甲氧基 )-1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ] 哌啶 -1- 基 }-2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image778
將100 mg 4-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(0.46 mmol，CAS 150617-68-8)、137 mg 2-(4-甲基哌啶-4-基)-6-(三氟甲氧基)-1,3-苯并㗁唑(0.46 mmol，中間物10)及0.25 mL三乙胺(1.8 mmol)於6 mL 2-丙醇中之溶液在90℃下攪拌3小時。此後，添加水且用乙酸乙酯萃取反應物。有機相用水及鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。蒸發溶劑之後，殘餘物藉由RP-HPLC (管柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm，移動相：乙腈/水(0.2體積%氨32%)-梯度)純化。得到112 mg標題化合物(54%產率，99%純度)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]：1.52 (s, 3H); 2.03-2.13 (m, 2H); 2H低於DMSO信號；3.49-3.59 (s+m, 5H); 3.74 (td, 2H); 7.30-7.36 (m, 1H); 7.40-7.45 (m, 1H); 7.56 (dd, 1H); 7.70-7.77 (m, 1H); 7.87-7.92 (m, 2H); 7.95-7.98 (m, 1H)。 LC-MS (方法2)：Rt = 1.40 min；MS (ESIpos)：m/z = 483.5 [M+H]+
實例 21 1- 甲基 -4-{4- 甲基 -4-[5-( 丙 -2- 基 )-1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ] 哌啶 -1- 基 }-2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image780
將173 mg 4-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(0.75 mmol，CAS 150617-68-8)、204 mg 2-(4-甲基哌啶-4-基)-5-(丙-2-基)-1,3-苯并㗁唑(0.75 mmol，中間物11)及0.21 mL三乙胺(1.5 mmol)於4.9 mL 2-丙醇中之溶液在90℃下攪拌2小時。此後，添加水且用乙酸乙酯萃取反應物。有機相用水及鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。蒸發溶劑之後，殘餘物藉由急驟層析(二氧化矽，二氯甲烷/甲醇梯度0-3%)純化。不純產物藉由RP-HPLC (管柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm，移動相：乙腈/水(0.2體積%氨32%)-梯度)純化，得到135 mg標題化合物(40%產率，99%純度)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]：1.25 (d, 6H); 1.49 (s, 3H); 2.01-2.12 (m, 2H); 2 H低於DMSO；3.03 (spt, 1H); 3.45-3.59 (m, s+m, 5H); 3.69-3.78 (m, 2H); 7.28 (dd, 1H); 7.30-7.36 (m, 1H); 7.56 (d, 1H); 7.60-7.65 (m, 2H); 7.70-7.77 (m, 1H); 7.89 (dd, 1H)。 LC-MS (方法2)：Rt = 1.46 min；MS (ESIpos)：m/z = 441.6 [M+H]+
實例 22 4-[4-(5,6- 二氟 -1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image782
將100 mg 4-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(0.46 mmol，CAS 150617-68-8)、109 mg 5,6-二氟-2-(哌啶-4-基)-1,3-苯并㗁唑(0.46 mmol，中間物12)及0.25 mL三乙胺(1.8 mmol)於6 mL 2-丙醇中之懸浮液在90℃下攪拌3.5小時。此後，添加水及乙酸乙酯且攪拌反應物。藉由過濾收集由此程序產生之沈澱物且在真空中乾燥。得到180 mg標題化合物(84%產率，90%純度)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]：2.07-2.20 (m, 2H); 2.27-2.36 (m, 2H); 3.49 (tt, 1H); 3.55-3.66 (s+m, 5H); 3.79-3.88 (m, 2H); 7.32-7.38 (m, 1H); 7.58 (d, 1H); 7.71-7.77 (m, 1H); 7.88 (dd, 1H); 7.93 (dd, 1H); 8.05 (dd, 1H)。 LC-MS (方法2)：Rt = 1.25 min；MS (ESIpos)：m/z = 421.5 [M+H]+
實例 23 1- 甲基 -2- 側氧基 -4-{4-[5-( 三氟甲基 )-1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ] 哌啶 -1- 基 }-1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image784
向100 mg 1-(3-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-4-基)哌啶-4-甲酸(321 µmol，中間物16)及73.8 mg 2-胺基-4-(三氟甲基)苯-1-硫醇氯化氫鹽(1:1) (321 µmol，CAS 4274-38-8)添加140 µL N,N-二異丙基乙胺(800 µmol)及380 µL T3P (50%純度於乙酸乙酯中，640 µmol)且在100℃下在微波中攪拌混合物10分鐘。使混合物冷卻至室溫，添加水且用二氯甲烷萃取混合物。經合併有機相用鹽水洗滌，過濾(使用拒水過濾器)且在減壓下濃縮。殘餘物藉由急驟層析(二氧化矽，二氯甲烷100%)純化。將不純產物在乙醇中攪拌，藉由過濾收集沈澱物且在真空中乾燥。得到56.0 mg標題化合物(35%產率，95%純度)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.09 - 2.26 (m, 2 H) 2.30 - 2.39 (m, 2 H) 3.54 - 3.70 (m, 6 H) 3.83 - 3.94 (m, 2 H) 7.30 - 7.41 (m, 1 H) 7.53 - 7.63 (m, 1 H) 7.71 - 7.80 (m, 2 H) 7.86 - 7.93 (m, 1 H) 8.34 - 8.42 (m, 2 H)。 LC-MS (方法3)：Rt = 1.36 min；MS (ESIpos)：m/z = 469.1 [M+H]+
實例 24 4-[4-(5- 第三丁基 -1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 )-4- 甲基哌啶 -1- 基 ]-1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image786
將50 mg 4-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(0.21 mmol，CAS 150617-68-8)、93 mg 5-第三丁基-2-(4-甲基哌啶-4-基)-1,3-苯并㗁唑(0.32 mmol，中間物13)及0.06 mL三乙胺(0.43 mmol)於1.4 mL 2-丙醇中之溶液在90℃下攪拌7小時。此後，添加水且用乙酸乙酯萃取反應物。有機相用水及鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。蒸發溶劑之後，殘餘物藉由急驟層析(二氧化矽，二氯甲烷/甲醇梯度0-3%)純化。得到24 mg標題化合物(23%產率，95%純度)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]：1.35 (s, 9H); 1.49 (s, 3H); 2.01-2.13 (m, 2H); 2H低於DMSO；3.45-3.59 (s+m, 5H); 3.70-3.80 (m, 2H); 7.30-7.36 (m, 1H); 7.45 (dd, 1H); 7.56 (dd, 1H); 7.63 (d, 1H); 7.70-7.77 (m, 2H); 7.89 (dd, 1H)。 LC-MS (方法2)：Rt = 1.52 min；MS (ESIpos)：m/z = 455.8 [M+H]+
實例 25 4-{4-[5-( 甲烷磺醯基 )-1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ]-4- 甲基哌啶 -1- 基 }-1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image788
將50 mg 4-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(0.21 mmol，CAS 150617-68-8)、100 mg 5-(甲烷磺醯基)-2-(4-甲基哌啶-4-基)-1,3-苯并㗁唑(0.32 mmol，中間物14)及0.06 mL三乙胺(0.43 mmol)於1.4 mL 2-丙醇中之溶液在90℃下攪拌7小時。此後，添加水且用乙酸乙酯萃取反應物。有機相用水及鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。蒸發溶劑之後，殘餘物藉由急驟層析(二氧化矽，二氯甲烷/甲醇梯度0-3%)純化。得到78 mg標題化合物(72%產率，95%純度)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]：1.54 (s, 3H); 2.05-2.16 (m, 2H); 2H部分低於DMSO；3.29 (s, 3H); 3.48-3.59 (s+m, 5H); 3.71-3.80 (m, 2H); 7.31-7.37 (m, 1H); 7.56 (d, 1H); 7.71-7.77 (m, 1H); 7.89 (dd, 1H); 7.98 (dd, 1H); 8.04 (dd, 1H); 8.34 (d, 1H)。 LC-MS (方法2)：Rt = 1.08 min；MS (ESIpos)：m/z = 477.8 [M+H]+
實例 26 4-[4-(4- 氟 -1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image790
將100 mg 4-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(0.46 mmol，CAS 150617-68-8)、302 mg 4-氟-2-(哌啶-4-基)-1,3-苯并㗁唑(1.4 mmol，中間物4)及0.19 mL三乙胺(1.4 mmol)於3 mL 2-丙醇中之溶液在90℃下攪拌6小時。此後，添加水且用乙酸乙酯萃取反應物。有機相用水及鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。在蒸發溶劑後，自溶液中沈澱出殘餘物，將其濾出且在空氣流中乾燥。得到60 mg標題化合物(31%產率，95%純度)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]：2.11-2.23 (m, 2H); 2.30-2.36 (m, 2H); 3.46-3.55 (m, 1H); 3.55-3.66 (m+s, 5H); 3.80-3.88 (m, 2H); 7.26 (dd, 1H); 7.33-7.38 (m, 1H); 7.41 (dt, 1H); 7.58 (d, 1H); 7.62 (dd, 1H); 7.75 (ddd, 1H); 7.89 (dd, 1H)。 LC-MS (方法2)：Rt = 1.22 min；MS (ESIpos)：m/z = 403.7 [M+H]+
實例 27 4-[4-(1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-7- 溴 -1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image792
將100 mg 7-溴-4-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(336 µmol，中間物21)、81.6 mg 2-(哌啶-4-基)-1,3-苯并㗁唑(403 µmol，CAS 51784-03-3)及180 µL N,N-二異丙基乙胺(1.0 mmol)於2.0 mL 2-丙醇中之懸浮液在90℃下攪拌2小時。使混合物冷卻至室溫，添加水，藉由過濾收集沈澱物，用乙醇洗滌且在真空中乾燥。得到136 mg標題化合物(83%產率，95%純度)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.07 - 2.22 (m, 2 H) 2.26 - 2.36 (m, 2 H) 3.42 - 3.52 (m, 1 H) 3.52 - 3.66 (m, 5 H) 3.74 - 3.89 (m, 2 H) 7.32 - 7.44 (m, 2 H) 7.48 - 7.56 (m, 1 H) 7.69 - 7.85 (m, 4 H)。 LC-MS (方法3)：Rt = 1.27 min；MS (ESIpos)：m/z = 463.0 & 465.0 [M+H]+
實例 28 7- 溴 -1- 甲基 -4-{4- 甲基 -4-[6-( 三氟甲氧基 )-1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ] 哌啶 -1- 基 }-2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image794
將99 mg 7-溴-4-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(0.33 mmol，中間物21)、100 mg 2-(4-甲基哌啶-4-基)-6-(三氟甲氧基)-1,3-苯并㗁唑(0.33 mmol，中間物10)及0.19 mL三乙胺(1.3 mmol)於6 mL 2-丙醇中之懸浮液在90℃下攪拌3小時。此後，添加水及乙酸乙酯且攪拌反應物。將混合物用乙酸乙酯萃取。有機相用水及鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。蒸發溶劑之後，殘餘物藉由RP-HPLC (管柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm，移動相：乙腈/水(0.2體積%氨32%)-梯度)純化，得到120 mg標題化合物(63%產率，98%純度)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]：1.51 (s, 3H); 2.01-2.11 (m, 2H); 2H低於DMSO；3.48-3.59 (s+m, 5H); 3.693.78 (m, 2H); 7.40-7.44 (m, 1H); 7.48 (dd, 1H); 7.75-7.80 (m, 2H); 7.89 (d, 1H); 7.96 (d, 1H)。 LC-MS (方法2)：Rt = 1.50 min；MS (ESIpos)：m/z = 562.4 [M+H]+
實例 29 7- 溴 -4-[4-(5- 氯 -1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image796
將120 mg 7-溴-4-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(0.38 mmol，中間物21)、96 mg 5-氯-2-(哌啶-4-基)-1,3-苯并㗁唑(0.38 mmol，中間物9)及0.11 mL三乙胺(0.76 mmol)於6 mL 2-丙醇中之懸浮液在90℃下攪拌2小時。此後，添加水及乙酸乙酯且攪拌反應物。藉由過濾收集由此程序產生之沈澱物且在真空中乾燥。得到170 mg標題化合物(85%產率，95%純度)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]：2.06-2.20 (m, 2H); 2.26-2.35 (m, 2H); 3.49 (tt, 1H); 3.53-3.64 (s+m, 5H); 3.77-3.86 (m, 2H); 7.44 (dd, 1H); 7.51 (dd, 1H); 7.75-7.80 (m, 3H); 7.86 (d, 1H)。 LC-MS (方法2)：Rt = 1.42 min；MS (ESIpos)：m/z = 496.2 [M+H]+
實例 30 7- 溴 -1- 甲基 -2- 側氧基 -4-{4-[5-( 丙 -2- 基 )-1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ] 哌啶 -1- 基 }-1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image798
將120 mg 7-溴-4-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(0.39 mmol，中間物21)、96 mg 5-氯-2-(哌啶-4-基)-1,3-苯并㗁唑(0.39 mmol，中間物6)及0.11 mL三乙胺(0.78 mmol)於6 mL 2-丙醇中之懸浮液在90℃下攪拌2小時。此後，添加水及乙酸乙酯且攪拌反應物。藉由過濾收集由此程序產生之沈澱物且在真空中乾燥，得到50 mg標題化合物。乙酸乙酯相進一步用鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。蒸發溶劑之後，殘餘物藉由RP-HPLC (管柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm，移動相：乙腈/水(0.2體積%氨32%)-梯度)純化。得到35 mg標題化合物(18%產率，98%純度)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]：1.25 (d, 6H); 2.06-2.20 (m, 2H); 2.25-2.33 (m, 2H); 3.03 (spt, 1H); 3.45 (tt, 1H); 3.53-3.64 (s+m, 5H); 3.77-3.85 (m, 2H); 7.26 (dd, 1H); 7.51 (dd, 1H); 7.58 (d, 1H); 7.60 (d, 1H); 7.76-7.80 (m, 2H)。 LC-MS (方法2)：Rt = 1.51 min；MS (ESIpos)：m/z = 506.5 [M+H]+
實例 31 7- 溴 -4-[4-(5,6- 二氟 -1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image800
將120 mg 7-溴-4-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(0.38 mmol，中間物21)、96 mg 5,6-二氟-2-(哌啶-4-基)-1,3-苯并㗁唑(0.38 mmol，中間物12)及0.11 mL三乙胺(0.76 mmol)於6 mL 2-丙醇中之懸浮液在90℃下攪拌2小時。此後，添加水及乙酸乙酯且攪拌反應物。藉由過濾收集由此程序產生之沈澱物且在真空中乾燥。得到170 mg標題化合物(86%產率，97%純度)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]：2.05-2.19 (m, 2H); 2.25-2.35 (m, 2H); 3.48 (tt, 1H); 3.53-3.64 (s+m, 5H); 3.76-3.86 (m, 2H); 7.50 (dd, 1H); 7.74-7.80 (m, 2H); 7.92 (dd, 1H); 8.05 (dd, 1H)。 LC-MS (方法2)：Rt = 1.36 min；MS (ESIpos)：m/z = 500.4 [M+H]+
實例 32 7- 溴 -4-[4-(6- 氯 -1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image802
將151 mg 7-溴-4-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(0.48 mmol，中間物21)、120 mg 6-氯-2-(哌啶-4-基)-1,3-苯并㗁唑(0.48 mmol，中間物7)及0.13 mL三乙胺(0.96 mmol)於7.5 mL 2-丙醇中之懸浮液在90℃下攪拌2小時。此後，添加水及乙酸乙酯且攪拌反應物。藉由過濾收集由此程序產生之沈澱物且在真空中乾燥。得到220 mg標題化合物(83%產率，90%純度)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]：2.07-2.19 (m, 2H); 2.26-2.35 (m, 2H); 3.48 (tt, 1H); 3.53-3.54 (s+m, 5H); 3.77-3.86 (m, 2H); 7.63 (dd, 1H); 7.51 (dd, 1H); 7.74-7.80 (m, 3H); 7.95 (d, 1H)。 LC-MS (方法2)：Rt = 1.43 min；MS (ESIpos)：m/z = 497.3 [M+H]+
實例 33 4-[4-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-7- 溴 -1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image804
將100 mg 7-溴-4-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(336 µmol，中間物21)、88.1 mg 2-(哌啶-4-基)-1,3-苯并噻唑(403 µmol)及180 µL N,N-二異丙基乙胺(1.0 mmol)於2.0 mL 2-丙醇中之懸浮液在90℃下攪拌2小時。使混合物冷卻至室溫，添加水，藉由過濾收集沈澱物，用乙醇洗滌且在真空中乾燥。得到149 mg標題化合物(88%產率，95%純度)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.05 - 2.21 (m, 2 H) 2.28 - 2.36 (m, 2 H) 3.38 - 3.49 (m, 1 H) 3.50 - 3.66 (m, 5 H) 3.79 - 3.93 (m, 2 H) 7.39 - 7.58 (m, 3 H) 7.76 - 7.84 (m, 2 H) 7.95 - 8.02 (m, 1 H) 8.05 - 8.17 (m, 1 H)。 LCMS (方法3)：Rt = 1.34 min；MS (ESIpos)：m/z = 479.0 & 481.0 [M+H]+
實例 34 7- 溴 -1- 甲基 -4-{4- 甲基 -4-[5-( 丙 -2- 基 )-1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ] 哌啶 -1- 基 }-2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image806
將173 mg 7-溴-4-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(0.55 mmol，中間物21)、150 mg 2-(4-甲基哌啶-4-基)-5-(丙-2-基)-1,3-苯并㗁唑(0.55 mmol，中間物11)及0.15 mL三乙胺(1.1 mmol)於6 mL 2-丙醇中之懸浮液在90℃下攪拌2小時。此後，添加水及乙酸乙酯，且在90℃下攪拌反應物15分鐘。藉由過濾收集由此程序產生之沈澱物且在真空中乾燥，得到12 mg標題化合物。乙酸乙酯相進一步用鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。蒸發溶劑之後，將殘餘物在DMSO中攪拌，藉由過濾收集由此程序產生之沈澱物且在真空中乾燥，得到200 mg標題化合物(68%產率，98%純度)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]：1.25 (d, 6H); 1.48 (s, 3H); 1.99-2.10 (m, 2H); 2H低於DMSO信號；3.03 (spt, 1H); 3.44-3.57 (s+m, 5H); 3.68-3.77 (m, 2H); 7.27 (dd, 1H); 7.48 (dd, 1H); 7.60-7.65 (m, 2H); 7.75-7.81 (m, 2H)。 LC-MS (方法2)：Rt = 1.58 min；MS (ESIpos)：m/z = 520.4 [M+H]+
實例 35 4-[4-(1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-1- 甲基 -2- 側氧基 -7-(2- 側氧基吡咯啶 -1- 基 )-1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image808
將203 mg 4-[4-(1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-7-溴-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(438 µmol，實例27)、74.6 mg吡咯啶-2-酮(876 µmol，CAS 616-45-5)、190 µL N,N'-二甲基乙烷-1,2-二胺(1.8 mmol)、16.7 mg碘化銅(I) (87.6 µmol)及133 mg碳酸二鉀(964 µmol)於7.5 mL甲苯中之懸浮液在110℃下攪拌隔夜。使混合物冷卻至室溫，添加水且用二氯甲烷萃取混合物。經合併有機相用鹽水洗滌，過濾(使用拒水過濾器)且在減壓下濃縮。殘餘物藉由急驟層析(二氧化矽，二氯甲烷/乙醇梯度0-10%)純化。將不純產物在乙醇中攪拌，藉由過濾收集沈澱物且在真空中乾燥。得到156 mg標題化合物(72%產率，95%純度)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm]：2.13 (m, 4 H), 2.32 (m, 2 H), 2.60 (t, 2 H), 3.47 (m, 1 H), 3.61 (m, 5 H), 3.83 (m, 2 H), 3.98 (t, 2 H), 7.38 (m, 2 H), 7.71 (m, 3 H), 7.87 (m, 2 H)。 LC-MS (方法3)：Rt = 1.07 min；MS (ESIpos)：m/z = 468 [M+H]+
實例 36 4-[4-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-1- 甲基 -2- 側氧基 -7-(2- 側氧基吡咯啶 -1- 基 )-1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image810
將200 mg 4-[4-(1,3-苯并噻唑-2-基)哌啶-1-基]-7-溴-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(417 µmol，實例33)、71.0 mg吡咯啶-2-酮(834 µmol，CAS 616-45-5)、180 µL N,N'-二甲基乙烷-1,2-二胺(1.7 mmol)、15.9 mg碘化銅(I) (83.4 µmol)及127 mg碳酸二鉀(918 µmol)於7.1 mL甲苯中之懸浮液在110℃下攪拌隔夜。使混合物冷卻至室溫，添加水且用二氯甲烷萃取混合物。經合併有機相用鹽水洗滌，過濾(使用拒水過濾器)且在減壓下濃縮。殘餘物藉由急驟層析(二氧化矽，二氯甲烷/乙醇梯度0-10%)純化。將不純產物在乙醇中攪拌，藉由過濾收集沈澱物且在真空中乾燥。得到170 mg標題化合物(80%產率，95%純度)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm]：2.13 (m, 4 H), 2.32 (m, 2 H), 2.59 (t, 2 H), 3.56 (m, 6 H), 3.87 (m, 2 H), 3.97 (m, 2 H), 7.47 (m, 2 H), 7.69 (m, 1 H), 7.86 (m, 2 H), 7.99 (m, 1 H), 8.11 (m, 1 H)。 LC-MS (方法1)：Rt = 1.20 min；MS (ESIpos)：m/z = 484 [M+H]+
實例 37 1- 甲基 -2- 側氧基 -4-{4-[4-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 苯基 ] 哌啶 -1- 基 }-1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image812
將81 mg 4-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(0.37 mmol，CAS 150617-68-8)、125 mg 4-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]哌啶(0.48 mmol，中間物23)及0.1 mL三乙胺(0.74 mmol)於2.4 mL 2-丙醇中之溶液在90℃下攪拌16小時。此後，添加水且用乙酸乙酯萃取反應物。有機相用水及鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。蒸發溶劑之後，濃縮殘餘物且藉由急驟層析(二氧化矽，二氯甲烷/甲醇梯度0-3%)純化。所得物質藉由RP-HPLC(管柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm，移動相：乙腈/水(0.2體積%氨32%)-梯度)純化。得到30 mg標題化合物(17%產率，95%純度)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm]：1.94 (m, 4 H), 2.86 (m, 1 H), 3.50 (m, 2 H), 3.58 (s, 3 H), 3.84 (m, 2 H), 4.74 (q, 2 H), 7.03 (m, 2 H), 7.34 (m, 3 H), 7.56 (m, 1 H), 7.74 (m, 1 H), 7.98 (m, 1 H)。 LC-MS (方法2)：Rt = 1.34 min；MS (ESIpos)：m/z = 442.5 [M+H]+
實例 38 1- 甲基 -2- 側氧基 -4-(4-{4-[( 丙 -2- 基 ) 氧基 ] 苯基 } 哌啶 -1- 基 )-1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image814
將100 mg 4-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(0.46 mmol，CAS 150617-68-8)、120 mg 4-{4-[(丙-2-基)氧基]苯基}哌啶(0.55 mmol，中間物25)及0.13 mL三乙胺(0.9 mmol)於3 mL 2-丙醇中之溶液在90℃下攪拌5小時。此後，添加水且用乙酸乙酯萃取反應物。有機相用水及鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。蒸發溶劑之後，殘餘物藉由RP-HPLC (管柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm，移動相：乙腈/水(0.2體積%氨32%)-梯度)純化。所得物質藉由急驟層析(二氧化矽，二氯甲烷/甲醇梯度0-1%)純化。得到22 mg標題化合物(11%產率，95%純度)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm]：1.25 (d, 6 H), 1.93 (m, 4 H), 2.83 (m, 1 H), 3.49 (m, 2 H), 3.58 (s, 3 H), 3.85 (m, 2 H), 4.57 (spt, 1 H), 6.87 (m, 2 H), 7.24 (m, 2 H), 7.35 (m, 1 H), 7.57 (m, 1 H), 7.74 (m, 1 H), 7.95 (m, 1 H)。 LC-MS (方法2)：Rt = 1.40 min；MS (ESIpos)：m/z = 402.5 [M+H]+
實例 39 4-[4-(4- 乙氧基苯基 ) 哌啶 -1- 基 ]-1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image816
將152 mg 4-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(0.69 mmol，CAS 150617-68-8)、185 mg 4-(4-乙氧基苯基)哌啶(0.9 mmol，CAS 760150-51-4)及0.19 mL三乙胺(1.4 mmol)於4.6 mL 2-丙醇中之溶液在90℃下攪拌5.5小時。此後，添加水且用乙酸乙酯萃取反應物。有機相用水及鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。蒸發溶劑之後，殘餘物藉由RP-HPLC (管柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm，移動相：乙腈/水(0.2體積%氨32%)-梯度)純化。得到40 mg標題化合物(14%產率，95%純度)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm]：1.32 (m, 3 H), 1.93 (m, 4 H), 2.82 (m, 1 H), 3.49 (m, 2 H), 3.58 (s, 3 H), 3.83 (m, 2 H), 4.02 (m, 2 H), 6.88 (m, 2 H), 7.26 (m, 2 H), 7.35 (m, 1 H), 7.58 (m, 1 H), 7.73 (m, 1 H), 7.92 (m, 1 H)。 LC-MS (方法2)：Rt = 1.40 min；MS (ESIpos)：m/z = 402.5 [M+H]+
實例 40 4-[4-(4- 環丙基苯基 ) 哌啶 -1- 基 ]-1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image818
向以下之經攪拌溶液：100 mg 4-[4-(4-溴苯基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(237 µmol，實例88)於4.0 mL經脫氣THF，添加79.6 mg 2-環丙基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦(474 µmol，CAS 126689-01-8)、1.2 mL磷酸鉀(0.50 M/水，590 µmol)及27.9 mg氯(2-二環己基膦-2,4,6-三異丙基-1,1-聯二苯)[2-(2-胺基-1,1-聯二苯)]鈀(II) (35.5 µmol)。在70℃下攪拌混合物隔夜。此後，添加水且用二氯甲烷萃取反應物(2次)。有機相經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。殘餘物藉由RP-HPLC (管柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm，移動相：乙腈/水(0.1體積%甲酸)-梯度)純化。不純產物藉由製備型TLC (己烷/乙酸乙酯；4:6)純化，得到6.5 mg標題化合物(95%純度，7%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.57 - 0.70 (m, 2 H) 0.87 - 0.99 (m, 2 H) 1.83 - 2.05 (m, 5 H) 2.76 - 2.91 (m, 1 H) 3.44 - 3.64 (m, 5 H) 3.79 - 3.91 (m, 2 H) 7.00 - 7.08 (m, 2 H) 7.19 - 7.25 (m, 2 H) 7.32 - 7.40 (m, 1 H) 7.55 - 7.60 (m, 1 H) 7.68 - 7.81 (m, 1 H) 7.89 - 8.00 (m, 1 H)。 LC-MS (方法1)：Rt = 1.46 min；MS (ESIpos)：m/z = 385 [M+H]+
實例 41 4-[4-(4- 甲氧基苯基 ) 哌啶 -1- 基 ]-1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image820
將1.76 g 4-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(8.0 mmol，CAS 150617-68-8)、2 g 4-(4-甲氧基苯基)哌啶(10.4 mmol，CAS 67259-62-5)及2.24 mL三乙胺(16 mmol)於53 mL 2-丙醇中之溶液在90℃下攪拌8小時。此後，添加水且用乙酸乙酯萃取反應物。有機相用水及鹽水洗滌。藉由過濾分離沈澱的固體，得到第一批1.5 g標題化合物(95%純度，47%產率)。溶液經硫酸鈉乾燥，且在真空中蒸發溶劑，得到較少量。藉由自此懸浮液過濾來分離第二批物質，進一步得到171 mg標題化合物(95%純度，5%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm]：1.91 (m, 4 H), 2.82 (m, 1 H), 3.50 (m, 2 H), 3.58 (s, 3 H), 3.73 (s, 3 H), 3.83 (m, 2 H), 6.89 (m, 2 H), 7.25 (m, 2 H), 7.36 (m, 1 H), 7.57 (m, 1 H), 7.74 (m, 1 H), 7.93 (m, 1 H)。 LC-MS (方法2)：Rt = 1.26 min；MS (ESIpos)：m/z = 374.5 [M+H]+
實例 42 1- 甲基 -2- 側氧基 -4-[4-(4- 丙氧基苯基 ) 哌啶 -1- 基 ]-1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image822
向8 mL瓶中添加100 mg 4-(4-溴哌啶-1-基)-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(289 µmol，中間物26)、62.1 mg 1-溴-4-丙氧基苯(289 µmol，CAS 39969-56-7)、2.9 mg光催化劑雙{3,5-二氟-2-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯基}銥(I)六氟磷酸鹽- 4,4-二第三丁基-2,2-聯吡啶(1:1:1) (2.89 µmol，CAS 870987-63-6)、71.6 mg 1,1,1,3,3,3-六甲基-2-(三甲基矽烷基)三矽烷(289 µmol)及61.2 mg無水碳酸鈉(578 µmol)。使瓶密封且置放在氮氣下，之後添加4 mL 1,2-二甲氧基乙烷。向單獨瓶中添加1.02 mg 1,2-二甲氧基乙烷-二溴鎳(1:1) (2.89 µmol)及770 µg 4,4-二第三丁基-2-2-雙吡啶(2.9 µmol)。使催化劑瓶密封，用氮氣吹掃，隨後添加2 mL 1,2-二甲氧基乙烷。攪拌預催化劑溶液15分鐘，此後，藉由注射器將2 mL溶液添加至第一瓶中。攪拌所得混合物且用34 W藍色LED燈(相距7 cm，1.4 Å，使反應溫度保持在25℃下)照射16小時。反應完成時，藉由過濾移除固體且在真空下濃縮濾液。殘餘物藉由RP-HPLC [移動相A：(0.1%甲酸銨)，移動相B：乙腈；梯度：68% B至95% B，在8分鐘下]純化，得到20.9 mg (18%產率)呈白色固體之產物。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 0.96 (t, 3H), 1.68-1.76 (m, 2H), 1.91-1.98 (m, 4H), 2.79-2.87 (m, 1H), 3.47-3.54 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.81-3.84 (m, 2H), 3.90 (t, 2H), 6.89 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 7.35 (t, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.74 (t, 1H), 7.93 (d, 1H)。
實例 43 1- 甲基 -2- 側氧基 -4-{4-[4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ] 哌啶 -1- 基 }-1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image824
向裝備有攪拌棒之8 mL瓶中添加100 mg中間物26 (0.29 mmol)、76.0 mg 1-(苯甲氧基)-4-溴苯(0.29 mmol，CAS 407-14-7)、2.9 mg光催化劑雙{3,5-二氟-2-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯基}銥(I)六氟磷酸鹽- 4,4-二第三丁基-2,2-聯吡啶(1:1:1) (0.003 mmol，CAS 870987-63-6)、71.6 mg 1,1,1,3,3,3-六甲基-2-(三甲基矽烷基)三矽烷(0.29 mmol)及61.2 mg無水碳酸鈉(0.58 mmol)。使瓶密封且置放在氮氣下，之後添加4 mL 1,2-二甲氧基乙烷。向單獨瓶中添加1.02 mg 1,2-二甲氧基乙烷-二溴鎳(1:1) (0.006 mmol)及0.77 mg 4,4-二第三丁基-2-2-雙吡啶(0.003 mmol)。密封催化劑瓶，用氮氣吹掃，隨後向其添加2 mL 1,2-二甲氧基乙烷。攪拌預催化劑溶液15分鐘，此後，將2 mL溶液以針筒注射至第一瓶中。藉由用氮氣鼓泡同時攪拌10分鐘使溶液脫氣，之後用封口膜密封。攪拌所得混合物且用34 W藍色LED燈(相距7 cm，1.4 Å，使反應溫度保持在25℃下)照射16小時。反應完成時，藉由過濾移除固體且在真空下濃縮濾液。殘餘物藉由RP-HPLC [移動相A：水(0.1%甲酸銨)，移動相B：乙腈；梯度：35%B至75% B，在8分鐘下]純化，得到18.9 mg (15%產率)呈白色固體之產物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.92 - 2.04 (m, 4 H) 2.90 - 3.06 (m, 1 H) 3.48 - 3.63 (m, 5 H) 3.84 (br d, 1 H) 3.84 - 3.85 (m, 1 H) 7.25 - 7.39 (m, 3 H) 7.44 - 7.65 (m, 3 H) 7.69 - 7.82 (m, 1 H) 7.88 - 8.00 (m, 1 H)。
實例 44 N-{4-[1-(3- 氰基 -1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -4- 基 ) 哌啶 -4- 基 ] 苯基 } 苯磺醯胺
Figure 02_image826
將100 mg 4-[4-(4-溴苯基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(237 µmol，實例88)、48.4 mg苯磺醯胺(308 µmol，CAS 98-10-2)、10 µL N,N'-二甲基乙烷-1,2-二胺(95 µmol)、18.04 mg碘化銅(I) (94.8 µmol)及121 mg磷酸鉀(568 µmol)於2 mL甲苯中之懸浮液在110℃下攪拌48小時。使混合物冷卻至室溫且在減壓下濃縮。殘餘物藉由RP-HPLC (管柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm，移動相：乙腈/水(0.1體積%甲酸)-梯度)純化，得到65.0 mg標題化合物(95%純度，52%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.80 - 1.93 (m, 4 H) 2.73 - 2.85 (m, 1 H) 3.43 - 3.52 (m, 2 H) 3.53 - 3.61 (m, 3 H) 3.75 - 3.85 (m, 2 H) 7.02 - 7.09 (m, 2 H) 7.18 - 7.27 (m, 2 H) 7.30 - 7.37 (m, 1 H) 7.49 - 7.66 (m, 4 H) 7.69 - 7.82 (m, 3 H) 7.86 - 7.93 (m, 1 H) 9.95 - 10.56 (m, 1 H)。 LC-MS (方法1)：Rt = 1.21 min；MS (ESIpos)：m/z = 500 [M+H]+
實例 45 4-[4-(3- 環丙基苯基 ) 哌啶 -1- 基 ]-1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image828
將100 mg 4-(4-溴哌啶-1-基)-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(289 µmol，中間物26)、6.48 mg雙{3,5-二氟-2-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯基}銥(I)六氟磷酸鹽- 4,4'-二第三丁基-2,2'-聯吡啶(1:1:1) (5.78 µmol，CAS 870987-63-6)及61.2 mg碳酸二鈉(578 µmol)溶解於反應瓶中於5.8 mL 1,2-二甲氧基乙烷中。在單獨瓶中，Ni催化劑藉由以下製備：將320 µg 1,2-二甲氧基乙烷-二氯化鎳(1:1) (1.4 µmol)及388 µg 4,4-二第三丁基-2,2-聯吡啶(1.4 µmol)溶解於1,2-二甲氧基乙烷(100倍量，在10 ml下)，接著攪拌5分鐘。將催化劑溶液(0.1 ml)以針筒注射至密封反應瓶中，且使氬氣鼓泡通過溶液再5分鐘，隨後添加82 µL 1-溴-3-環丙基苯(580 µmol，CAS 1798-85-2)及89 µL 1,1,1,3,3,3-六甲基-2-(三甲基矽烷基)三矽烷(290 µmol)。將瓶置於水浴中(以保持溫度低於35℃)，且隨後藉由兩個40W Kessil LED水族箱燈照射23小時。將反應物用半飽和碳酸氫鈉溶液淬滅，用乙酸乙酯萃取(3次)，經硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。粗物質藉由RP-HPLC (儀器：Waters Autopurificationsystem；管柱：YMC-Triart C18 5µ 100x30mm；溶離劑A：水(0.2體積%氨水溶液32%)，溶離劑B：乙腈；梯度：0.00-0.50分鐘。31% B (25-＞70 ml/min)，0.51-5.50分鐘。62-74% B (70 ml/分鐘)，DAD掃描：210-400 nm)純化，得到20 mg標題化合物(17%產率，95%純度)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm]：0.69 (m, 2 H), 0.94 (m, 2 H), 1.96 (m, 5 H), 2.84 (m, 1 H), 3.51 (m, 2 H), 3.59 (s, 3 H), 3.84 (m, 2 H), 6.90 (d, 1 H), 7.10 (m, 2 H), 7.21 (m, 1 H), 7.36 (m, 1 H), 7.58 (m, 1 H), 7.74 (m, 1 H), 7.94 (m, 1 H)。 LC-MS (方法2)：Rt = 1.43 min；MS (ESIpos)：m/z = 384.4 [M+H]+
實例 46 4-{4-[4-( 二甲基胺基 ) 苯基 ] 哌啶 -1- 基 }-1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image830
將80 mg 4-(4-溴哌啶-1-基)-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(231 µmol，中間物26)、92.5 mg 4-溴-N,N-二甲基苯胺(462 µmol，CAS 586-77-6)、5.18 mg雙{3,5-二氟-2-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯基}銥(I)六氟磷酸鹽- 4,4-二第三丁基-2,2-聯吡啶(1:1:1) (4.62 µmol，CAS 870987-63-6)及49 mg碳酸二鈉(462 µmol)溶解於反應瓶中於4.6 mL 1,2-二甲氧基乙烷中。在單獨瓶中，Ni催化劑藉由以下製備：將250 µg 1,2-二甲氧基乙烷-二氯化鎳(1:1) (1.2 µmol)及250 µg 4,4-二第三丁基-2,2-聯吡啶(1.2 µmol)溶解於1,2-二甲氧基乙烷(100倍量，在10 ml下)，接著攪拌5分鐘。將催化劑溶液以針筒注射至密封反應瓶中，且使氬氣鼓泡通過溶液再5分鐘，隨後添加71 µL 1,1,1,3,3,3-六甲基-2-(三甲基矽烷基)三矽烷(230 µmol)。將瓶置於水浴中(以保持溫度低於35℃)，且隨後藉由兩個40W Kessil LED水族箱燈照射23小時。將反應物用半飽和碳酸氫鈉溶液淬滅，用乙酸乙酯萃取(3次)，經硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。粗物質藉由RP-HPLC (儀器：Waters Autopurificationsystem；管柱：YMC-Triart C18 5µ 100x30mm；溶離劑A：水(0.2體積%氨水溶液32%)，溶離劑B：乙腈；梯度：0.00-0.50分鐘。28% B (25-＞70 ml/分鐘)，0.51-5.50分鐘。56-64% B (70 ml/分鐘)，DAD掃描：210-400 nm)純化，得到9 mg標題化合物(10%產率，95%純度)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm]：1.90 (m, 4 H), 2.76 (m, 1 H), 2.86 (s, 6 H), 3.49 (m, 2 H), 3.58 (s, 3 H), 3.83 (m, 2 H), 6.70 (m, 2 H), 7.17 (m, 2 H), 7.36 (m, 1 H), 7.58 (m, 1 H), 7.73 (m, 1 H), 7.93 (m, 1 H)。 LC-MS (方法2)：Rt = 1.33 min；MS (ESIpos)：m/z = 387 [M+H]+
實例 47 1- 甲基 -2- 側氧基 -4-{4-[4-( 丙 -2- 基 ) 苯基 ] 哌啶 -1- 基 }-1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image832
將47.9 mg 4-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(219 µmol，CAS 150617-68-8)、53.4 mg 4-[4-(丙-2-基)苯基]哌啶(263 µmol，中間物28)及61 µL三乙胺(440 µmol)於1.4 mL 2-丙醇中之溶液在90℃下攪拌6小時。此後，添加水且用乙酸乙酯萃取反應物。有機相用水及鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。蒸發溶劑之後，殘餘物藉由急驟層析(二氧化矽，二氯甲烷/甲醇梯度0-3%)純化。不純產物藉由RP-HPLC (管柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm，移動相：乙腈/水(0.2體積%氨32%)-梯度)純化，得到15 mg標題化合物(95%純度，17%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm]：1.20 (d, 6 H), 1.96 (m, 4 H), 2.86 (m, 2 H), 3.51 (m, 2 H), 3.58 (s, 3 H), 3.84 (m, 2 H), 7.21 (m, 2 H), 7.27 (m, 2 H), 7.36 (m, 1 H), 7.57 (m, 1 H), 7.74 (ddd, 1 H), 7.93 (dd, 1 H)。 LC-MS (方法2)：Rt = 1.52 min；MS (ESIpos)：m/z = 386.5 [M+H]+
實例 48 4-{4-[4-( 苯甲氧基 ) 苯基 ] 哌啶 -1- 基 }-1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image834
向裝備有攪拌棒之8 mL瓶中添加100 mg 4-(4-溴哌啶-1-基)-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(0.29 mmol，中間物26)、76.0 mg (溴甲基)苯(0.29 mmol，CAS 100-39-0)、2.9 mg光催化劑雙{3,5-二氟-2-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯基}銥(I)六氟磷酸鹽- 4,4-二第三丁基-2,2-聯吡啶(1:1:1) (3 µmol，CAS 870987-63-6)、71.6 mg 1,1,1,3,3,3-六甲基-2-(三甲基矽烷基)三矽烷(0.29 mmol)及61.2 mg無水碳酸鈉(0.58 mmol)。使瓶密封且置放在氮氣下，之後添加4 mL 1,2-二甲氧基乙烷。向單獨瓶中添加1.02 mg 1,2-二甲氧基乙烷-二溴鎳(1:1) (0.006 mmol)及0.77 mg 4, 4-二第三丁基-2-2-雙吡啶(0.003 mmol)。密封催化劑瓶，用氮氣吹掃，隨後向其添加2 mL 1,2-二甲氧基乙烷。攪拌預催化劑溶液15分鐘，此後，將2 mL溶液以針筒注射至第一瓶中。攪拌所得混合物且用34 W藍色LED燈(相距7 cm，1.4 Å，使反應溫度保持在25℃下)照射16小時。反應完成時，藉由過濾移除固體且在真空中濃縮濾液。殘餘物藉由RP-HPLC [移動相A：水(0.1%甲酸銨)，移動相B：乙腈；梯度：68%B至95% B在8分鐘下]純化，得到3 mg (2.3%產率)呈白色固體之產物。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 )：δ [ppm]：1.92-1.96 (m, 4H), 2.82-2.84 (m, 1H), 3.47-3.54 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.81-3.84 (m, 2H), 5.09 (s, 2H), 6.98 (d, 2H), 7.27 (d, 2H), 7.31-7.41 (m, 4H), 7.45 (d, 2H), 7.57 (d, 1H), 7.74 (t, 1H), 7.93 (d, 1H)。
實例 49 N-{4-[1-(3- 氰基 -1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -4- 基 ) 哌啶 -4- 基 ] 苯基 } 苯甲醯胺
Figure 02_image836
將100 mg 4-[4-(4-溴苯基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(237 µmol，實例88)、37.3 mg苯甲醯胺(308 µmol，CAS 55-21-0)、10 µL N,N'-二甲基乙烷-1,2-二胺(95 µmol)、18.04 mg碘化銅(I) (94,8 µmol)及121 mg磷酸鉀(568 µmol)於4 mL甲苯中之懸浮液在110℃下攪拌48小時。使混合物冷卻至室溫且在減壓下濃縮。將殘餘物在乙醇中攪拌，藉由過濾收集沈澱物且在真空中乾燥。在蒸發二氯甲烷之後，將不純產物溶解於二氯甲烷/乙醇中，藉由過濾收集沈澱物且在真空中乾燥。得到57.4 mg標題化合物(50%產率，95%純度)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.90 - 2.08 (m, 4 H) 2.81 - 2.99 (m, 1 H) 3.47 - 3.63 (m, 5 H) 3.79 - 3.95 (m, 2 H) 7.29 - 7.42 (m, 3 H) 7.49 - 7.63 (m, 4 H) 7.69 - 7.80 (m, 3 H) 7.90 - 8.00 (m, 3 H) 10.16 - 10.35 (m, 1 H)。 LC-MS (方法1)：Rt = 1.23 min；MS (ESIpos)：m/z = 464 [M+H]+
實例 50 1- 甲基 -4-[4-(1- 甲基 -1H- 吲哚 -5- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image838
將157 mg 4-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(718 µmol，CAS 150617-68-8)、200 mg 1-甲基-5-(哌啶-4-基)-1H-吲哚(933 µmol，中間物30)及200 µL三乙胺(1.4 mmol)於4.7 mL 2-丙醇中之溶液在90℃下攪拌6小時。此後，添加水且用乙酸乙酯萃取反應物。有機相用水及鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。蒸發溶劑之後，殘餘物藉由急驟層析(二氧化矽，二氯甲烷/甲醇梯度0-3%)純化。不純產物藉由RP-HPLC (儀器：Labomatic HD5000，Labocord-5000；Gilson GX-241，Labcol Vario 4000，管柱：YMC Cellulose SB 5µ 250x30mm；溶離劑：甲醇+ 0.1體積%二乙胺(99%) /乙醇50:50%；流動40.0 ml/min；UV 254 nm)純化，得到25 mg標題化合物(95%純度，8%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm]：2.02 (m, 4 H), 2.95 (m, 1 H), 3.55 (m, 5 H), 3.77 (m, 3 H), 3.87 (m, 2 H), 6.39 (m, 1 H), 7.16 (m, 1 H), 7.28 (m, 1 H), 7.37 (m, 2 H), 7.50 (m, 1 H), 7.58 (m, 1 H), 7.74 (m, 1 H), 7.96 (m, 1 H)。 LC-MS (方法2)：Rt = 1.32 min；MS (ESIpos)：m/z = 397.5 [M+H]+
實例 51 4-[4-(3- 氟 -5- 甲基苯基 ) 哌啶 -1- 基 ]-1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image840
將15 mg 4-(4-溴哌啶-1-基)-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(43.3 µmol，中間物26)、650 µg雙{3,5-二氟-2-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯基}銥(I)六氟磷酸鹽- 4,4-二第三丁基-2,2-聯吡啶(1:1:1) (0.58 µmol，CAS 870987-63-6)、1.38 mg氫氧化鋰(57.8 µmol)及8.9 µL 1,1,1,3,3,3-六甲基-2-(三甲基矽烷基)三矽烷(29 µmol)溶解於反應瓶中於570 µL 1,2-二甲氧基乙烷中。在單獨瓶中，Ni催化劑藉由以下製備：將32 µg 1,2-二甲氧基乙烷-二氯化鎳(1:1) (0.14 µmol)及39 µg 4,4-二第三丁基-2,2-聯吡啶(0.14 µmol)溶解於1,2-二甲氧基乙烷(100倍量，在10 ml下)，接著攪拌5分鐘。(必要時加熱至50℃)。將催化劑溶液(0.1 ml)以針筒注射至密封反應瓶中，且使氬氣鼓泡通過溶液再5分鐘，隨後添加3.6 µL 1-溴-3-氟-5-甲基苯(29 µmol，CAS 202865-83-6)。將瓶置於水浴中(以保持溫度低於35℃)，且隨後藉由兩個40W Kessil LED水族箱燈照射2小時。將反應物在真空中濃縮且藉由RP-HPLC (管柱：Chromatorex 125x30mm，10 µm移動相：水(0.2體積%氨32%) /乙腈)-梯度)純化，得到3 mg標題化合物(18%產率，95%純度)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm]：1.95 (m, 4 H), 2.30 (s, 3 H), 2.86 (m, 1 H), 3.55 (m, 5 H), 3.83 (m, 2 H), 6.87 (m, 1 H), 7.00 (m, 2 H), 7.34 (m, 1 H), 7.56 (m, 1 H), 7.71 (m, 1 H), 7.93 (m, 1 H)。 LC-MS (方法2)：Rt = 1.38 min；MS (ESIpos)：m/z = 376.4 [M+H]+
實例 52 4-[4-(2- 甲氧基苯基 ) 哌啶 -1- 基 ]-1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image842
將120 mg 4-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(494 µmol，CAS 150617-68-8)及283 mg 4-(2-甲氧基苯基)哌啶(1.48 mmol，CAS 58333-75-8)於2.4 mL 2-丙醇中之懸浮液在回流下攪拌2小時。使混合物冷卻至室溫，添加水，藉由過濾收集沈澱物且在真空中乾燥。得到177 mg標題化合物(92%產率，96%純度)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.86 - 2.05 (m, 4 H) 3.18 - 3.29 (m, 1 H) 3.46 - 3.62 (m, 5 H) 3.80 - 3.90 (m, 5 H) 6.93 - 7.03 (m, 2 H) 7.18 - 7.26 (m, 1 H) 7.28 - 7.40 (m, 2 H) 7.54 - 7.62 (m, 1 H) 7.70 - 7.81 (m, 1 H) 7.90 - 7.97 (m, 1 H)。 LC-MS (方法2)：Rt = 1.34 min；MS (ESIpos)：m/z = 374.6 [M+H]+
實例 53 4-[4-([1,1'- 聯二苯 ]-4- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image844
向裝備有攪拌棒之8 mL瓶中添加100 mg 4-(4-溴哌啶-1-基)-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(0.29 mmol，中間物26)、67.3 mg 4-溴聯二苯(0.29 mmol，CAS 92-66-0)、2.9 mg光催化劑雙{3,5-二氟-2-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯基}銥(I)六氟磷酸鹽- 4,4-二第三丁基-2,2-聯吡啶(1:1:1) (2.89 µmol，CAS 870987-63-6)、71.6 mg 1,1,1,3,3,3-六甲基-2-(三甲基矽烷基)三矽烷(289 µmol)及61.2 mg無水碳酸鈉(0.58 mmol)。使瓶密封且置放在氮氣下，之後添加4 mL 1,2-二甲氧基乙烷。向單獨瓶中添加1.02 mg 1,2-二甲氧基乙烷-二溴鎳(1:1) (0.003 mmol)及0.77 mg 4,4-二第三丁基-2-2-雙吡啶(0.003 mmol)。密封催化劑瓶，用氮氣吹掃，隨後向其添加2 mL 1,2-二甲氧基乙烷。攪拌預催化劑溶液15分鐘，此後，將溶液(2 ml)以針筒注射至第一瓶中。攪拌所得混合物且用34 W藍色LED燈(相距7 cm，1.4 Å，使反應溫度保持在25℃下)照射16小時。反應完成時，藉由過濾移除固體且在真空中濃縮濾液。殘餘物藉由RP-HPLC [移動相A：水(0.1%甲酸銨)，移動相B：乙腈；梯度：68%B至95% B，在8分鐘下]純化，得到28.8 mg (22%產率)呈白色固體之產物。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 )：δ [ppm]：1.99-2.05 (m, 4H), 2.92-3.00 (m, 1H), 3.52-3.55 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.85-3.88 (m, 2H), 7.34-7.39 (m, 2H), 7.45-7.49 (m, 4H), 7.58 (d, 1H), 7.63-7.67 (m, 4H), 7.74 (t, 1H), 7.96 (d, 1H)。
實例 54 4-[4-(4- 氯苯基 ) 哌啶 -1- 基 ]-1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image846
向120 mg 4-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(0.55 mmol，CAS 150617-68-8)及0.29 mL N,N-二異丙基乙胺(1.65 mmol)於2.7 mL 2-丙醇中之溶液中添加153 mg 4-(4-氯苯基)哌啶氯化氫鹽(1:1) (0.66 mmol，CAS 6652-06-8)且將反應物在回流下攪拌2小時。使反應物冷卻至環境溫度且倒入水中。濾出沈澱物且在真空中乾燥。得到標題化合物82%產率(172 mg，99%純度)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.86 - 2.10 (m, 4 H) 2.83 - 3.00 (m, 1 H) 3.43 - 3.63 (m, 5 H) 3.76 - 3.92 (m, 2 H) 7.31 - 7.43 (m, 5 H) 7.54 - 7.60 (m, 1 H) 7.70 - 7.79 (m, 1 H) 7.90 - 7.97 (m, 1 H)。 LC-MS (方法3)：Rt = 1.37 min；MS (ESIpos)：m/z = 378.1 [M+H]+
實例 55 4-[4-(3- 甲氧基苯基 ) 哌啶 -1- 基 ]-1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image848
向120 mg 4-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(549 µmol，CAS 150617-68-8)及290 µL N,N-二異丙基乙胺(1.6 mmol)於2.6 mL 2-丙醇中之溶液中添加150 mg 4-(3-甲氧基苯基)哌啶氯化氫鹽(1:1) (659 µmol，CAS 325808-20-6)且將反應物在回流下攪拌2小時。使反應物冷卻至環境溫度且倒入水中。濾出沈澱物且在真空中乾燥。得到標題化合物69%產率(143 mg，99%純度)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.88 - 2.08 (m, 4 H) 2.76 - 2.94 (m, 1 H) 3.43 - 3.62 (m, 5 H) 3.73 - 3.91 (m, 5 H) 6.77 - 6.84 (m, 1 H) 6.88 - 6.98 (m, 2 H) 7.20 - 7.39 (m, 2 H) 7.52 - 7.62 (m, 1 H) 7.68 - 7.80 (m, 1 H) 7.89 - 8.03 (m, 1 H)。 LC-MS (方法3)：Rt = 1.25 min；MS (ESIpos)：m/z = 374.2 [M+H]+
實例 56 1- 甲基 -2- 側氧基 -4-[4-(4- 苯氧基苯基 ) 哌啶 -1- 基 ]-1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image850
向裝備有攪拌棒之8 mL瓶中添加100 mg 4-(4-溴哌啶-1-基)-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(0.29 mmol，中間物26)、71.9 mg 1-溴-4-苯氧基苯(289 µmol，CAS 101-55-3)、2.9 mg光催化劑雙{3,5-二氟-2-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯基}銥(I)六氟磷酸鹽- 4,4-二第三丁基-2,2-聯吡啶(1:1:1) (2.89 µmol，CAS 870987-63-61)、71.6 mg 1,1,3,3,3-六甲基-2-(三甲基矽烷基)三矽烷(289 µmol)及61.2 mg無水碳酸鈉(0.58 mmol)。使瓶密封且置放在氮氣下，之後添加4 mL 1,2-二甲氧基乙烷。向單獨瓶中添加1.02 mg 1,2-二甲氧基乙烷-二溴鎳(1:1) (2.89 µmol)及0.77 mg 4,4-二第三丁基-2,2-雙吡啶(0.003 mmol)。密封催化劑瓶，用氮氣吹掃，隨後向其添加2 mL 1,2-二甲氧基乙烷。攪拌預催化劑溶液15分鐘，此後，將溶液(2 ml)以針筒注射至第一瓶中。攪拌所得混合物且用34 W藍色LED燈(相距7 cm，1.4 Å，使反應溫度保持在25℃下)照射16小時。反應完成時，藉由過濾移除固體且在真空下濃縮濾液。殘餘物藉由RP-HPLC [移動相A：水(0.1%甲酸銨)，移動相B：乙腈；梯度：35%B至75% B在8分鐘下]純化，得到61.5 mg (49%產率)呈白色固體之產物。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 )：δ [ppm]：1.97-2.02 (m, 4H), 2.87-2.95 (m, 1H), 3.49-3.56 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.83-3.86 (m, 2H), 6.99-7.01 (m, 4H), 7.13 (t, 1H), 7.34-7.41(m, 5H), 7.57 (d, 1H), 7.75 (t, 1H), 7.94 (d, 1H)。表 5 ： 表5之以下實例由指定起始物質且根據表中所陳述之程序製備。
實例 結構 IUPAC-名稱 參考，起始物質 分析
57
Figure 02_image852
  		 1-甲基-2-側氧基-4-(4-苯基哌啶-1-基)-1,2-二氫喹啉-3-甲腈    類似於實例52使用4-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(CAS 150617-68-8)及4-苯基哌啶(CAS 771-99-3) 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm]：1.97 (m, 4 H), 2.89 (m, 1 H), 3.54 (m, 5 H), 3.85 (m, 2 H), 7.23 (m, 1 H), 7.35 (m, 5 H), 7.58 (m, 1 H), 7.76 (m, 1 H), 7.93 (m, 1 H)。 LC-MS (方法2)：Rt = 1.31 min；MS (ESIpos)：m/z = 344.5 [M+H]+
58
Figure 02_image854
 1-甲基-4-(4-甲基-4-苯基哌啶-1-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈    類似於實例47使用4-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(CAS 150617-68-8)及4-甲基-4-苯基哌啶(CAS 160132-91-2) 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm]：1.31 (m, 3 H), 2.00 (m, 2 H), 2.33 (m, 2 H), 3.54 (m, 5 H), 3.69 (m, 2 H), 7.23 (m, 1 H), 7.36 (m, 3 H), 7.47 (m, 2 H), 7.55 (m, 1 H), 7.73 (m, 1 H), 7.87 (m, 1 H)。 LC-MS (方法2)：Rt = 1.33 min；MS (ESIpos)：m/z = 358.6 [M+H]+
59
Figure 02_image856
 1-甲基-2-側氧基-4-{4-[4-(2-側氧基吡咯啶-1-基)苯基]哌啶-1-基}-1,2-二氫喹啉-3-甲腈    類似於實例35使用4-[4-(4-溴苯基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(實例88)及吡咯啶-2-酮(CAS 616-45-5) 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.89 - 2.12 (m, 6 H) 2.46 (s, 2 H) 2.80 - 3.00 (m, 1 H) 3.47 - 3.63 (m, 5 H) 3.77 - 3.92 (m, 4 H) 7.29 - 7.42 (m, 3 H) 7.50 - 7.65 (m, 3 H) 7.69 - 7.81 (m, 1 H) 7.88 - 8.05 (m, 1 H)。 LC-MS (方法3)：Rt = 1.05 min；MS (ESIpos)：m/z = 427.2 [M+H]+
60
Figure 02_image858
 4-[4-(2-氟苯基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈 類似於實例33使用4-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(CAS 150617-68-8)及4-(2-氟苯基)哌啶(CAS 180161-17-5)及使用1-甲基吡咯啶-2-酮作為溶劑 LC-MS (方法1)：Rt = 1.27 min；MS (ESIpos)：m/z = 362.1 [M+H]+
61
Figure 02_image860
 1-甲基-2-側氧基-4-{4-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}-1,2-二氫喹啉-3-甲腈    類似於實例42使用中間物26及1-溴-4-(三氟甲基)苯(CAS 402-43-7) 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 )：δ [ppm] = 2.00-2.08 (m, 4H), 3.01-3.07 (m, 1H), 3.49-3.57 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.84-3.87 (m, 2H), 7.36 (t, 1H), 7.57-7.63 (m, 3H), 7.70-7.77 (m, 3H), 7.96 (d, 1H)。
62
Figure 02_image862
  		 4-[4-(3-氟苯基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈    類似於實例41使用4-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(CAS 150617-68-8)及4-(3-氟苯基)哌啶(CAS 104774-94-9) 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm]：1.99 (m, 4 H), 2.94 (m, 1 H), 3.55 (m, 5 H), 3.82 (m, 2 H), 7.06 (m, 1 H), 7.23 (m, 2 H), 7.38 (m, 2 H), 7.57 (m, 1 H), 7.76 (m, 1 H), 7.96 (m, 1 H)。 LC-MS (方法2)：Rt = 1.31 min；MS (ESIpos)：m/z = 362.5 [M+H]+
63
Figure 02_image864
  		 1-甲基-4-{4-[3-(𠰌啉-4-基)苯基]哌啶-1-基}-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈    類似於實例92使用實例85及𠰌啉(CAS 110-91-8) 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.87 - 2.09 (m, 4 H) 2.75 - 2.90 (m, 1 H) 3.04 - 3.19 (m, 4 H) 3.42 - 3.64 (m, 5 H) 3.68 - 3.78 (m, 4 H) 3.79 - 3.90 (m, 2 H) 6.75 - 6.86 (m, 2 H) 6.89 - 6.99 (m, 1 H) 7.14 - 7.23 (m, 1 H) 7.31 - 7.42 (m, 1 H) 7.55 - 7.61 (m, 1 H) 7.70 - 7.81 (m, 1 H) 7.88 - 8.00 (m, 1 H)。 LC-MS (方法1)：Rt = 1.23 min；MS (ESIpos)：m/z = 429.7 [M+H]+
64
Figure 02_image866
  		 4-[4-(3-氰基-2-甲基苯基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈    類似於實例45使用中間物26及3-溴-2-甲基苯甲腈(CAS 52780-15-1) 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm]：1.95 (m, 4 H), 2.58 (s, 3 H), 3.19 (m, 1 H), 3.56 (m, 5 H), 3.83 (m, 2 H), 7.39 (m, 2 H), 7.56 (m, 1 H), 7.66 (m, 1 H), 7.75 (m, 2 H), 7.96 (m, 1 H)。 LC-MS (方法2)：Rt = 1.23 min；MS (ESIpos)：m/z = 383 [M+H]+
65
Figure 02_image868
  		 4-{4-[4-(甲烷磺醯基)苯基]哌啶-1-基}-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈    類似於實例164使用實例88 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.92 - 2.10 (m, 4 H) 2.99 - 3.12 (m, 1 H) 3.21 (s, 3 H) 3.47 - 3.64 (m, 5 H) 3.85 (br d, 2 H) 7.33 - 7.40 (m, 1 H) 7.55 - 7.60 (m, 1 H) 7.63 - 7.70 (m, 2 H) 7.71 - 7.80 (m, 1 H) 7.86 - 8.02 (m, 3 H)。 LC-MS (方法3)：Rt = 0.96 min；MS (ESIpos)：m/z = 422.1 [M+H]+
66
Figure 02_image870
  		 1-甲基-4-{4-[4-(4-甲基-2-側氧基哌𠯤-1-基)苯基]哌啶-1-基}-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈    類似於實例35使用4-[4-(4-溴苯基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(實例88)及4-甲基哌𠯤-2-酮(CAS 34770-60-0) 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.89 - 2.08 (m, 4 H) 2.24 - 2.31 (m, 3 H) 2.69 - 2.77 (m, 2 H) 2.85 - 3.01 (m, 1 H) 3.05 - 3.19 (m, 2 H) 3.47 - 3.61 (m, 5 H) 3.62 - 3.71 (m, 2 H) 3.80 - 3.92 (m, 2 H) 7.25 - 7.44 (m, 5 H) 7.53 - 7.66 (m, 1 H) 7.71 - 7.81 (m, 1 H) 7.93 - 7.99 (m, 1 H)。 LC-MS (方法3)：Rt = 0.66 min；MS (ESIpos)：m/z = 456.2 [M+H]+
67
Figure 02_image872
  		 4-[4-(1,3-苯并㗁唑-5-基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈    類似於實例47使用4-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(CAS 150617-68-8)及中間物41 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm]：1.19 (d, 6 H), 1.95 (m, 4 H), 2.86 (m, 2 H), 3.54 (m, 5 H), 3.86 (m, 2 H), 7.23 (m, 4 H), 7.36 (m, 1 H), 7.57 (m, 1 H), 7.75 (m, 1 H), 7.92 (m, 1 H)。 LC-MS (方法2)：Rt = 1.52 min；MS (ESIpos)：m/z = 386.5 [M+H]+
68
Figure 02_image874
  		 N-{3-[1-(3-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-4-基)哌啶-4-基]苯基}苯磺醯胺    類似於實例35使用4-[4-(3-溴苯基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(實例85)及苯磺醯胺(CAS 98-10-2) 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.74 - 1.92 (m, 4 H) 2.74 - 2.86 (m, 1 H) 3.43 - 3.63 (m, 5 H) 3.73 - 3.91 (m, 2 H) 6.89 (br dd, 1 H) 6.99 - 7.07 (m, 2 H) 7.12 - 7.20 (m, 1 H) 7.33 - 7.40 (m, 1 H) 7.51 - 7.64 (m, 4 H) 7.71 - 7.82 (m, 3 H) 7.84 - 7.92 (m, 1 H) 10.17 - 10.32 (m, 1 H)。 LC-MS (方法3)：Rt = 1.16 min；MS (ESIpos)：m/z = 499.1 [M+H]+
69
Figure 02_image876
  		 4-[4-(3-{[二甲基(側氧基)-λ6 -亞硫基]胺基}苯基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈 類似於實例95使用4-[4-(3-溴苯基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(實例85)及(甲基磺亞胺醯基)甲烷(CAS 1520-31-6) 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm]：1.94 (m, 4 H), 2.80 (m, 1 H), 3.20 (s, 6 H), 3.56 (m, 5 H), 3.85 (m, 2 H), 6.86 (m, 3 H), 7.12 (m, 1 H), 7.35 (m, 1 H), 7.62 (br d, 1 H), 7.75 (m, 1 H), 7.94 (m, 1 H)。 LC-MS (方法1)：Rt = 1.02 min；MS (ESIpos)：m/z = 435.7 [M+H]+
70
Figure 02_image878
  		 1-甲基-4-[4-(萘-1-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈    類似於實例33使用4-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(CAS 150617-68-8)及中間物42 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm]：2.09 (m, 4 H), 3.07 (m, 1 H), 3.58 (m, 5 H), 3.89 (m, 2 H), 7.36 (m, 1 H), 7.48 (m, 2 H), 7.59 (m, 2 H), 7.77 (m, 1 H), 7.87 (m, 4 H), 7.99 (m, 1 H)。 LC-MS (方法2)：Rt = 1.42 min；MS (ESIpos)：m/z = 494.5 [M+H]+
71
Figure 02_image880
  		 4-[4-(1,3-苯并噻唑-4-基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈    類似於實例47使用4-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(CAS 150617-68-8)及中間物43 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm]：2.11 (m, 2 H), 2.21 (m, 2 H), 3.61 (m, 5 H), 3.87 (m, 3 H), 7.36 (m, 1 H), 7.54 (m, 3 H), 7.74 (m, 1 H), 8.01 (m, 2 H), 9.42 (s, 1 H)。 LC-MS (方法2)：Rt = 1.26 min；MS (ESIpos)：m/z = 401.5 [M+H]+
72
Figure 02_image882
  		 1-甲基-4-{4-[1-甲基-3-(三氟乙醯基)-1H-吲哚-5-基]哌啶-1-基}-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈    實例72在實例50中以副產物形式分離。各別(3-三氟乙醯基-1H-吲哚-5-基)哌啶已在合成中間物29中形成 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm]：2.03 (m, 4 H), 3.07 (m, 1 H), 3.58 (m, 5 H), 3.91 (m, 5 H), 7.36 (m, 1 H), 7.45 (m, 1 H), 7.57 (m, 1 H), 7.65 (m, 1 H), 7.77 (m, 1 H), 7.94 (m, 1 H), 8.16 (m, 1 H), 8.53 (m, 1 H)。    LC-MS (方法1)：Rt = 1.33 min；MS (ESIpos)：m/z = 493.5 [M+H]+
73
Figure 02_image884
  		 4-[4-(1-苯并呋喃-7-基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈    類似於實例47使用4-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(CAS 150617-68-8)及中間物44 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm]：2.16 (m, 4 H), 3.41 (m, 1 H), 3.60 (m, 5 H), 3.91 (m, 2 H), 6.98 (d, 1 H), 7.31 (m, 3 H), 7.57 (m, 2 H), 7.74 (m, 1 H), 7.95 (m, 1 H), 8.03 (m, 1 H)。 LC-MS (方法2)：Rt = 1.32 min；MS (ESIpos)：m/z = 384.5 [M+H]+
74
Figure 02_image886
 4-[4-(異喹啉-7-基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈    類似於實例47使用4-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(CAS 150617-68-8)及中間物49 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm]：2.10 (m, 4 H), 3.15 (m, 1 H), 3.57 (m, 5 H), 3.89 (m, 2 H), 7.38 (m, 1 H), 7.60 (m, 1 H), 7.80 (m, 3 H), 7.99 (m, 2 H), 8.07 (m, 1 H), 8.46 (m, 1 H), 9.30 (m, 1 H)。 LC-MS (方法2)：Rt = 1.12 min；MS (ESIpos)：m/z = 395.6 [M+H]+
75
Figure 02_image888
 4-[4-(1,3-苯并噻唑-7-基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈    類似於實例47使用4-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(CAS 150617-68-8)及中間物45 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm]：2.17 (m, 4 H), 3.18 (m, 1 H), 3.62 (m, 5 H), 3.89 (m, 2 H), 7.36 (m, 1 H), 7.58 (m, 3 H), 7.77 (m, 1 H), 7.99 (m, 2 H), 9.43 (m, 1 H)。 LC-MS (方法2)：Rt = 1.15 min；MS (ESIpos)：m/z = 401.5 [M+H]+
76
Figure 02_image890
 N-{3-[1-(3-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-4-基)哌啶-4-基]苯基}苯甲醯胺    類似於實例35使用4-[4-(3-溴苯基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(實例85)及苯甲醯胺(CAS 55-21-0) 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm]：1.97 (m, 4 H), 2.91 (m, 1 H), 3.56 (m, 5 H), 3.86 (m, 2 H), 7.11 (m, 1 H), 7.34 (m, 2 H), 7.56 (m, 4 H), 7.73 (m, 3 H), 7.94 (m, 3 H), 10.25 (s, 1 H)。 LC-MS (方法1)：Rt = 1.24 min；MS (ESIpos)：m/z = 463.5 [M+H]+
77
Figure 02_image892
  		 4-[4-(異喹啉-8-基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈    類似於實例47使用4-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(CAS 150617- 68-8)及中間物46 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm]：2.16 (m, 4 H), 3.59 (m, 3 H), 3.77 (m, 2 H), 3.91 (m, 2 H), 4.05 (m, 1 H), 7.39 (m, 1 H), 7.58 (m, 1 H), 7.76 (m, 3 H), 7.87 (m, 2 H), 7.98 (m, 1 H), 8.54 (m, 1 H), 9.75 (m, 1 H)。 LC-MS (方法2)：Rt = 1.15 min；MS (ESIpos)：m/z = 395.8 [M+H]+
78
Figure 02_image894
  		 4-[4-(異喹啉-5-基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈    類似於實例47使用4-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(CAS 150617-68-8)及中間物47 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm]：2.09 (m, 4 H), 3.59 (s, 3 H), 3.76 (m, 3 H), 3.89 (m, 2 H), 7.36 (m, 1 H), 7.58 (m, 1 H), 7.72 (m, 2 H), 7.86 (m, 1 H), 7.99 (m, 2 H), 8.19 (m, 1 H), 8.56 (d, 1 H), 9.33 (s, 1 H)。 LC-MS (方法2)：Rt = 1.12 min；MS (ESIpos)：m/z = 395.5 [M+H]+
79
Figure 02_image896
  		 1-甲基-2-側氧基-4-[4-(喹喏啉-5-基)哌啶-1-基]-1,2-二氫喹啉-3-甲腈    類似於實例47使用4-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(CAS 150617-68-8)及中間物48 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm]：2.14 (m, 4 H), 3.59 (s, 3 H), 3.67 (br t, 2 H), 3.91 (m, 2 H), 4.22 (m, 1 H), 7.37 (m, 1 H), 7.57 (m, 1 H), 7.75 (m, 1 H), 7.90 (m, 2 H), 8.00 (m, 2 H), 9.01 (m, 2 H)。 LC-MS (方法2)：Rt = 1.15 min；MS (ESIpos)：m/z = 396.6 [M+H]+
80
Figure 02_image898
  		 4-{4-[3-(甲烷磺醯基)苯基]哌啶-1-基}-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈    類似於實例164使用4-[4-(3-溴苯基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(實例85) 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm]：1.20 (t, 3 H), 1.94 (m, 2 H), 2.83 (m, 1 H), 3.48 (m, 2 H), 3.74 (m, 3 H), 3.83 (m, 2 H), 4.24 (m, 2 H), 6.90 (m, 2 H), 7.26 (m, 2 H), 7.34 (m, 1 H), 7.61 (m, 1 H), 7.73 (m, 1 H), 7.93 (m, 1 H)。 LC-MS (方法1)：Rt = 1.07 min；MS (ESIpos)：m/z = 422 [M+H]+
81
Figure 02_image900
  		 4-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈    類似於實例33使用4-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(CAS 150617-68-8)及4-(4-氟苯基)哌啶氯化氫鹽(1:1) (CAS 6716-98-9) 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm]：1.95 (m, 4 H), 2.91 (m, 1 H), 3.50 (m, 2 H), 3.58 (s, 3 H), 3.83 (br d, 2 H), 7.17 (m, 2 H), 7.39 (m, 3 H), 7.58 (m, 1 H), 7.76 (m, 1 H), 7.96 (m, 1 H)。 LC-MS (方法2)：Rt = 1.07 min；MS (ESIpos)：m/z = 462.3 [M+H]+
82
Figure 02_image902
  		 1-甲基-4-[4-(2-甲基苯基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈    類似於實例33使用4-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(CAS 150617-68-8)及4-(2-甲基苯基)哌啶氯化氫鹽(1:1) (CAS 82212-02-0) 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm]：1.95 (m, 4 H), 2.38 (s, 3 H), 3.10 (m, 1 H), 3.57 (m, 5 H), 3.93 (s, 2 H), 7.17 (m, 3 H), 7.36 (m, 2 H), 7.58 (m, 1 H), 7.75 (m, 1 H), 7.95 (m, 1 H)。 LC-MS (方法2)：Rt = 1.39 min；MS (ESIpos)：m/z = 358.5 [M+H]+
83
Figure 02_image904
  		 1-甲基-4-[4-(4-甲基苯基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈    類似於實例33使用4-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(CAS 150617-68-8)及4-(4-甲基苯基)哌啶(CAS 59083-39-5) 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm]：1.94 (m, 4 H), 2.27 (s, 3 H), 2.85 (m, 1 H), 3.51 (m, 2 H), 3.58 (s, 3 H), 3.84 (m, 2 H), 7.14 (d, 2 H), 7.24 (m, 2 H), 7.35 (m, 1 H), 7.57 (m, 1 H), 7.74 (m, 1 H), 7.93 (m, 1 H)。 LC-MS (方法2)：Rt = 1.41 min；MS (ESIpos)：m/z = 358.4 [M+H]+
84
Figure 02_image906
  		 4-[4-(3,5-二氯苯基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈    類似於實例33使用4-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(CAS 150617-68-8)及4-(3,5-二氯苯基)哌啶(CAS 475653-05-5) 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm]：1.99 (m, 4 H), 2.96 (m, 1 H), 3.47 (br t, 2 H), 3.59 (s, 3 H), 3.80 (m, 2 H), 7.35 (m, 1 H), 7.49 (m, 3 H), 7.58 (m, 1 H), 7.75 (m, 1 H), 7.98 (m, 1 H)。 LC-MS (方法2)：Rt = 1.49 min；MS (ESIpos)：m/z = 412.3 [M+H]+
85
Figure 02_image908
  		 4-[4-(3-溴苯基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈    類似於實例33使用4-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(CAS 150617-68-8)及4-(3-溴苯基)哌啶(CAS 351534-36-6) 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm]：1.99 (m, 4 H), 2.92 (m, 1 H), 3.50 (m, 2 H), 3.59 (s, 3 H), 3.83 (br d, 2 H), 7.36 (m, 4 H), 7.59 (m, 2 H), 7.75 (m, 1 H), 7.96 (m, 1 H)。 LC-MS (方法1)：Rt = 1.41 min；MS (ESIpos)：m/z = 422.3 [M+H]+
86
Figure 02_image910
  		 4-[4-(4-氰基苯基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈    類似於實例33使用4-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(CAS 150617-68-8)及4-(哌啶-4-基)苯甲腈(CAS 149554-06-3) 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm]：2.00 (m, 4 H), 3.02 (m, 1 H), 3.57 (m, 5 H), 3.86 (m, 2 H), 7.36 (m, 1 H), 7.59 (m, 3 H), 7.79 (m, 3 H), 7.97 (m, 1 H)。 LC-MS (方法2)：Rt = 1.18 min；MS (ESIpos)：m/z = 369.4 [M+H]+
87
Figure 02_image912
 4-{4-[3-(二氟甲基)苯基]哌啶-1-基}-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈    類似於實例45使用中間物26及1-溴-3-(二氟甲基)苯(CAS 29848-59-7) 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm]：2.00 (m, 4 H), 2.99 (m, 1 H), 3.52 (m, 2 H), 3.58 (s, 3 H), 3.87 (m, 2 H), 7.04 (t, 1 H), 7.36 (m, 1 H), 7.51 (m, 5 H), 7.75 (ddd, 1 H), 7.95 (dd, 1 H)。 LC-MS (方法2)：Rt = 1.29 min；MS (ESIpos)：m/z = 394.3 [M+H]+
88
Figure 02_image914
  		 4-[4-(4-溴苯基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈    類似於實例33使用4-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(CAS 150617-68-8)及4-(4-溴苯基)哌啶氯化氫鹽(1:1) (CAS 769944-79-8) 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm]：1.97 (m, 4 H), 2.89 (m, 1 H), 3.56 (m, 5 H), 3.83 (m, 2 H), 7.35 (m, 3 H), 7.55 (m, 3 H), 7.74 (m, 1 H), 7.94 (m, 1 H)。 LC-MS (方法1)：Rt = 1.43 min；MS (ESIpos)：m/z = 422.3 [M+H]+
實例 89 7- 溴 -4-[4-(4- 甲氧基苯基 ) 哌啶 -1- 基 ]-1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image916
向1.30 g 7-溴-4-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(4.37 mmol，中間物21)及2.3 mL N,N-二異丙基乙胺(13 mmol)於18 mL 2-丙醇中之懸浮液中添加1.00 g 4-(4-甲氧基苯基)哌啶(5.24 mmol，CAS 67259-62-5)且將反應物在90℃下攪拌2小時。使反應物冷卻至室溫且倒入水中。濾出沈澱物，用乙醇洗滌且在真空中乾燥。得到標題化合物91%產率(1.90 g，95%純度)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.82 - 2.02 (m, 4 H) 2.72 - 2.90 (m, 1 H) 3.44 - 3.59 (m, 5 H) 3.72 (s, 3 H) 3.77 - 3.85 (m, 2 H) 6.83 - 6.94 (m, 2 H) 7.21 - 7.30 (m, 2 H) 7.44 - 7.56 (m, 1 H) 7.74 - 7.91 (m, 2 H)。 LC-MS (方法1)：Rt = 1.41 min；MS (ESIpos)：m/z = 452 [M+H]+
實例 90 7- 溴 -1- 甲基 -2- 側氧基 -4-(4- 苯基哌啶 -1- 基 )-1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image918
向100 mg 7-溴-4-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(336 µmol，中間物21)及180 µL N,N-二異丙基乙胺(1.0 mmol)於2.0 mL 2-丙醇中之懸浮液中添加65.0 mg 4-苯基哌啶(403 µmol，CAS 771-99-3)且將反應物在90℃下攪拌2小時。使反應物冷卻至室溫且倒入水中。濾出沈澱物，用乙醇洗滌且在真空中乾燥。得到標題化合物83%產率(125 mg，95%純度)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.90 - 2.04 (m, 4 H) 2.81 - 2.97 (m, 1 H) 3.43 - 3.65 (m, 5 H) 3.76 - 3.89 (m, 2 H) 7.18 - 7.26 (m, 1 H) 7.29 - 7.38 (m, 4 H) 7.47 - 7.53 (m, 1 H) 7.75 - 7.79 (m, 1 H) 7.80 - 7.86 (m, 1 H)。 LC-MS (方法3)：Rt = 1.39 min；MS (ESIpos)：m/z = 422.0 & 424.0 [M+H]+
實例 91 4-[4-(4- 甲氧基苯基 ) 哌啶 -1- 基 ]-1,7- 二甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image920
向以下之經攪拌溶液：110 mg 7-溴-4-[4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(243 µmol，實例89)於4.0 mL經脫氣THF添加69.1 mg 2,4,4,5,5-五甲基-1,3,2-二氧硼㖦(486 µmol，CAS 94242-85-0)、1.2 mL磷酸鉀(0.50 M/水，610 µmol)及28.7 mg氯(2-二環己基膦-2,4,6-三異丙基-1,1-聯二苯)[2-(2-胺基-1,1-聯二苯)]鈀(II) (36.5 µmol，CAS 1310584-14-5)。在70℃下攪拌混合物隔夜。此後，添加水且用二氯甲烷萃取反應物(2次)。過濾有機相(使用拒水過濾器)且在減壓下濃縮。殘餘物藉由RP-HPLC (管柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm，移動相：乙腈/水(0.2體積%氨32%)-梯度)純化，得到22 mg標題化合物(95%純度，22%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.83 - 2.05 (m, 4 H) 2.47 (s, 3 H) 2.92 (ddd, 1 H) 3.42 - 3.61 (m, 5 H) 3.73 (s, 3 H) 3.82 (br d, 2 H) 6.86 - 6.96 (m, 2 H) 7.14 - 7.22 (m, 1 H) 7.22 - 7.33 (m, 2 H) 7.36 - 7.44 (m, 1 H) 7.74 - 7.84 (m, 1 H)。 LC-MS (方法1)：Rt = 1.36 min；MS (ESIpos)：m/z = 388 [M+H]+
實例 92 4-[4-(4- 甲氧基苯基 ) 哌啶 -1- 基 ]-1- 甲基 -2- 側氧基 -7- 苯基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image922
向以下之經攪拌溶液：100 mg 7-溴-4-[4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(221 µmol，實例89)於3.5 mL經脫氣THF中添加32.3 mg苯基
Figure 109141886-A0304-12-01
酸(265 µmol，CAS 98-80-6)、800 µL磷酸鉀(0.50 M/水，400 µmol)及26.1 mg氯(2-二環己基膦-2,4,6-三異丙基-1,1-聯二苯)[2-(2-胺基-1,1-聯二苯)]鈀(II) (33.2 µmol，CAS 1310584-14-5)。在70℃下攪拌混合物隔夜。此後，添加水且用二氯甲烷萃取反應物(2次)。過濾有機相(使用拒水過濾器)且在減壓下濃縮。殘餘物藉由RP-HPLC (管柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm，移動相：乙腈/水(0.1體積%甲酸)-梯度)純化，得到70 mg標題化合物(95%純度，67%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.87 - 2.05 (m, 4 H) 2.77 - 2.95 (m, 1 H) 3.47 - 3.60 (m, 2 H) 3.69 (s, 3 H) 3.74 (s, 3 H) 3.83 - 3.96 (m, 2 H) 6.88 - 7.00 (m, 2 H) 7.24 - 7.34 (m, 2 H) 7.42 - 7.51 (m, 1 H) 7.53 - 7.60 (m, 2 H) 7.63 - 7.70 (m, 1 H) 7.71 - 7.78 (m, 1 H) 7.83 - 7.91 (m, 2 H) 7.95 - 8.04 (m, 1 H)。 LC-MS (方法1)：Rt = 1.50 min；MS (ESIpos)：m/z = 450.5 [M+H]+
實例 93 4-[4-(4- 甲氧基苯基 ) 哌啶 -1- 基 ]-1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3,7- 二甲腈
Figure 02_image924
向100 mg 7-溴-4-[4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(221 µmol，實例89)於2.5 mL DMF中添加99.0 mg氰化銅(I) (1.11 mmol)且在150℃下在微波中攪拌混合物12小時。使混合物冷卻至室溫，添加水，藉由過濾收集沈澱物，用乙醇及DMSO洗滌且在真空中乾燥。將不純產物在二氯甲烷/乙醇中攪拌。藉由過濾收集沈澱物且在減壓下濃縮濾液，得到32.0 mg標題化合物(95%純度，35%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.84 - 2.01 (m, 4 H) 2.77 - 2.92 (m, 1 H) 3.47 - 3.61 (m, 5 H) 3.72 (s, 3 H) 3.78 - 3.89 (m, 2 H) 6.97 (s, 2 H) 7.20 - 7.32 (m, 2 H) 7.67 - 7.74 (m, 1 H) 8.00 - 8.17 (m, 2 H)。 LC-MS (方法1)：Rt = 1.26 min；MS (ESIpos)：m/z = 399 [M+H]+
實例 94 7- 環丙基 -4-[4-(4- 甲氧基苯基 ) 哌啶 -1- 基 ]-1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image926
向150 mg 7-溴-4-[4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(332 µmol，實例89)於1.0 mL水及4.0 mL DMSO中之溶液中添加83.6 mg 2-環丙基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦(497 µmol，CAS 126689-01-8)、211 mg磷酸鉀(995 µmol)及27.1 mg [1,1-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)-錯合物及二氯甲烷(33.2 µmol，CAS 95464-05-4)。在100℃下攪拌混合物隔夜。蒸發水，將殘餘物在DMSO中攪拌，藉由過濾收集沈澱物，用乙醇洗滌且在真空中乾燥。得到49.0 mg標題化合物(95%純度，34%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm]：0.88 (m, 2 H), 1.10 (m, 2 H), 1.91 (m, 4 H), 2.12 (m, 1 H), 2.82 (m, 1 H), 3.48 (m, 2 H), 3.57 (s, 3 H), 3.73 (s, 3 H), 3.80 (br d, 2 H), 6.90 (d, 2 H), 6.98 (dd, 1 H), 7.26 (m, 3 H), 7.78 (d, 1 H)。 LC-MS (方法1)：Rt = 1.42 min；MS (ESIpos)：m/z = 415 [M+H]+
實例 95 7-(2,2- 二甲基 -2 λ 6 - 二氮硫雜 -1,2- 二烯 -1- 基 )-4-[4-(4- 甲氧基苯基 ) 哌啶 -1- 基 ]-1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image928
向100 mg 7-溴-4-[4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(實例89，221 µmol)於2.3 mL 1,4-二㗁烷中之溶液中添加24.4 mg 2,2-二甲基-2λ-二氮硫雜-1,2-二烯(265 µmol，CAS 13904-95-5)、14.2 mg參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0) (15 µmol)13.2 mg 2-(二-第三丁基膦)聯二苯(44.2 µmol)及29.7 mg第三丁醇鈉(310 mmol)且將混合物在80℃下在微波中攪拌4.5小時。過濾懸浮液且濾液藉由RP-HPLC (管柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm，移動相：乙腈/水(0.2體積%氨32%)-梯度)純化，得到40.0 mg標題化合物(95%純度，37%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.83 - 1.97 (m, 4 H) 2.74 - 2.86 (m, 1 H) 3.37 (s, 6 H) 3.42 - 3.50 (m, 5 H) 3.69 - 3.83 (m, 5 H) 6.85 - 6.92 (m, 2 H) 6.97 - 7.05 (m, 2 H) 7.24 - 7.28 (m, 2 H) 7.64 - 7.73 (m, 1 H)。 LC-MS (方法1)：Rt = 0.98 min；MS (ESIpos)：m/z = 465 [M+H]+ 表 6 ： 表6之以下實例由指定起始物質且根據表中所陳述之程序製備。
實例 結構 IUPAC-名稱    分析
96
Figure 02_image930
  		 4-[4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-7-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1,2-二氫喹啉-3-甲腈 類似於實例35使用7-溴-4-[4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(實例89)及吡咯啶-2-酮(CAS 616-45-5) 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm]：1.93 (m, 4 H), 2.12 (m, 2 H), 2.60 (m, 2 H), 2.83 (m, 1 H), 3.52 (m, 5 H), 3.72 (s, 3 H), 3.82 (m, 2 H), 3.97 (m, 2 H), 6.90 (d, 2 H), 7.27 (d, 2 H), 7.70 (dd, 1 H), 7.79 (d, 1 H), 7.91 (d, 1 H)。 LC-MS (方法1)：Rt = 1.21 min；MS (ESIpos)：m/z = 457 [M+H]+
97
Figure 02_image932
  		 4-[4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-基]-1-甲基-7-(氧雜環丁-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈    類似於實例45使用7-溴-4-[4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(實例89)及3-溴氧雜環丁烷(CAS 39267-79-3) 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm]：1.93 (m, 4 H), 2.83 (m, 1 H), 3.50 (m, 2 H), 3.59 (s, 3 H), 3.74 (s, 3 H), 3.84 (m, 2 H), 4.44 (m, 1 H), 4.70 (m, 2 H), 4.99 (m, 2 H), 6.91 (m, 2 H), 7.26 (m, 2 H), 7.47 (m, 2 H), 7.94 (m, 1 H)。 LC-MS (方法1)：Rt = 1.20 min；MS (ESIpos)：m/z = 430.7 [M+H]+
98
Figure 02_image934
  		 7-(甲烷磺醯基)-4-[4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈    類似於實例164使用7-溴-4-[4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(實例89) 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm]：1.96 (m, 4 H), 2.84 (m, 1 H), 3.35 (s, 3 H), 3.53 (m, 2 H), 3.66 (m, 3 H), 3.75 (m, 3 H), 3.85 (m, 2 H), 6.91 (m, 2 H), 7.27 (m, 2 H), 7.81 (dd, 1 H), 7.96 (d, 1 H), 8.15 (d, 1 H)。 LC-MS (方法1)：Rt = 1.16 min；MS (ESIpos)：m/z = 451.1 [M+H]+
99
Figure 02_image936
  		 7-{[二甲基(側氧基)-λ6 -亞硫基]胺基}-4-[4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈 類似於實例95使用7-溴-4-[4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(實例89)及(甲基磺亞胺醯基)甲烷(CAS 1520-31-6) 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm]：1.90 (m, 4 H), 2.81 (m, 1 H), 3.38 (s, 6 H), 3.48 (m, 5 H), 3.78 (m, 5 H), 6.91 (m, 4 H), 7.28 (m, 2 H), 7.73 (m, 1 H)。 LC-MS (方法1)：Rt = 1.21 min；MS (ESIpos)：m/z = 465 [M+H]+
100
Figure 02_image938
  		 7-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-4-[4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈    類似於實例40使用7-溴-4-[4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(實例89)及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-3,6-二氫-2H-哌喃(CAS 287944-16-5) 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm]：1.93 (m, 4 H), 2.58 (m, 2 H), 2.83 (m, 1 H), 3.51 (m, 2 H), 3.61 (m, 3 H), 3.74 (m, 3 H), 3.85 (m, 4 H), 4.28 (m, 2 H), 6.59 (m, 1 H), 6.90 (m, 2 H), 7.26 (m, 2 H), 7.47 (m, 2 H), 7.87 (m, 1 H)。 LC-MS (方法1)：Rt = 1.34 min；MS (ESIpos)：m/z = 456.5 [M+H]+
101
Figure 02_image940
  		 4-[4-(1-苯并呋喃-4-基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈    類似於實例47使用4-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(CAS 150617-68-8)及中間物50 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm]：2.07 (m, 4 H), 3.36 (m, 1 H), 3.62 (m, 5 H), 3.88 (m, 2 H), 7.33 (m, 4 H), 7.46 (m, 1 H), 7.58 (m, 1 H), 7.76 (m, 1 H), 7.99 (m, 2 H)。 LC-MS (方法2)：Rt = 1.32 min；MS (ESIpos)：m/z = 384.5 [M+H]+
實例 102 1- 甲基 -2- 側氧基 -4-(4-{4-[( 丙 -2- 基 ) 氧基 ] 苯基 } 哌啶 -1- 基 )-1,2- 二氫喹啉 -3- 甲醯胺
Figure 02_image942
將46 mg 1-甲基-2-側氧基-4-[4-{4-[(丙-2-基)氧基]苯基}-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基]-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(實例38，109 µmol)、6.14 mg乙酸鈀(II) (27.3 µmol)及64.6 mg乙醛肟(1.49 mmol)在5.0 mL乙醇中在80℃下攪拌4小時。反應混合物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取兩次，經合併有機層用鹽水洗滌，經由拒水過濾器過濾且在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由RP-HPLC (管柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm，移動相：乙腈/水(0.2體積%氨32%)-梯度)純化，得到30 mg標題化合物(99%純度，65%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm]：1.25 (d, 6 H) 1.77 - 1.96 (m, 4 H) 2.56 - 2.66 (m, 1 H) 3.10 - 3.21 (m, 2 H) 3.35 - 3.43 (m, 2 H) 3.59 (s, 3 H) 4.51 - 4.62 (m, 1 H) 6.83 - 6.90 (m, 2 H) 7.21 - 7.27 (m, 2 H) 7.28 - 7.36 (m, 1 H) 7.43 - 7.48 (m, 1 H) 7.49 - 7.55 (m, 1 H) 7.59 - 7.66 (m, 1 H) 7.66 - 7.72 (m, 1 H) 7.97 (dd, 1 H)。
實例 103 1- 甲基 -4-{4- 甲基 -4-[5-( 丙 -2- 基 )-1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ] 哌啶 -1- 基 }-2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲醯胺
Figure 02_image944
將50 mg 1-甲基-4-{4-甲基-4-[5-(丙-2-基)-1,3-苯并㗁唑-2-基]哌啶-1-基}-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(實例21，108 µmol)、6.05 mg乙酸鈀(II) (27.3 µmol)及31.8 mg乙醛肟(539 µmol)在5.0 mL乙醇中在80℃下攪拌4小時。反應混合物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取兩次，經合併有機層用鹽水洗滌，經由拒水過濾器過濾且在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由RP-HPLC (管柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm，移動相：乙腈/水(0.2體積%氨32%)-梯度)純化，得到25 mg標題化合物(98%純度，50%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm]：1.26 (d, 6 H) 1.45 (s, 3 H) 1.94 - 2.06 (m, 2 H) 2.42 - 2.49 (m, 2 H) 2.96 - 3.16 (m, 3 H) 3.29 (br d, 2 H) 3.56 (s, 3 H) 7.24 - 7.28 (m, 1 H) 7.29 - 7.35 (m, 1 H) 7.39 - 7.45 (m, 1 H) 7.49 - 7.53 (m, 1 H) 7.54 - 7.59 (m, 1 H) 7.59 - 7.67 (m, 3 H) 7.94 (dd, 1 H)。
實例 104 4-[4-(1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-7- 溴 -1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲醯胺
Figure 02_image946
將50 mg 4-[4-(1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-7-溴-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(實例27，103 µmol)、5.75 mg乙酸鈀(II) (25.6 µmol)及60.6 mg乙醛肟(1.88 mmol)在5.0 mL乙醇中在80℃下攪拌4小時。反應混合物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取兩次，經合併有機層用鹽水洗滌，經由拒水過濾器過濾且在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由RP-HPLC (管柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm，移動相：乙腈/水(0.2體積%氨32%)-梯度)純化，得到29 mg標題化合物(95%純度，56%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm]：2.02 - 2.16 (m, 2 H) 2.23 (br dd, 2 H) 3.14 - 3.29 (m, 3 H) 3.34 - 3.42 (m, 2 H) 3.58 (s, 3 H) 7.34 - 7.41 (m, 2 H) 7.48 (dd, 1 H) 7.53 (br d, 1 H) 7.69 - 7.75 (m, 4 H) 7.84 (d, 1 H)。
實例 105 4-[4-(1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 )-4- 甲基哌啶 -1- 基 ]-1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲醯胺
Figure 02_image948
將50 mg 4-[4-(1,3-苯并㗁唑-2-基)-4-甲基哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(實例1，119 µmol)、6.69 mg乙酸鈀(II) (29.8 µmol)及70.4 mg乙醛肟(1.92 mmol)在5.0 mL乙醇中在80℃下攪拌4小時。反應混合物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取兩次，經合併有機層用鹽水洗滌，經由拒水過濾器過濾且在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由RP-HPLC (管柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm，移動相：乙腈/水(0.2體積%氨32%)-梯度)純化，得到28 mg標題化合物(95%純度，54%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.47 (s, 3 H), 1.96 - 2.06 (m, 2 H), 2.43 - 2.49 (m, 2 H), 3.06 - 3.17 (m, 2 H), 3.30 (br d, 2 H), 3.57 (s, 3 H), 7.29 - 7.34 (m, 1 H), 7.35 - 7.45 (m, 3 H), 7.49 - 7.53 (m, 1 H), 7.55 - 7.59 (m, 1 H), 7.60 - 7.66 (m, 1 H), 7.71 - 7.78 (m, 2 H), 7.95 (dd, 1 H)。
實例 106 4-[4-(1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 )-4- 乙基哌啶 -1- 基 ]-1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image950
將100 mg 4-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(434 µmol，CAS 150617-68-8)、100 mg 2-(4-乙基哌啶-4-基)-1,3-苯并㗁唑(434 µmol，中間物51)及120 µL三乙胺(870 µmol)在90℃下在3.0 mL 2-丙醇中攪拌2小時。反應混合物用水及乙酸乙酯(1:1)稀釋，用鹽水洗滌有機層，經由拒水過濾器過濾且在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由RP-HPLC (管柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm，移動相：乙腈/水(0.2體積%氨32%)-梯度)純化，得到115 mg標題化合物(99%純度，64%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.72 (t, 3 H), 1.88 (q, 2 H), 2.00 - 2.11 (m, 2 H), 2.52 - 2.62 (m, 2 H), 3.40 - 3.53 (m, 2 H), 3.55 (s, 3 H), 3.75 (br d, 2 H), 7.27 - 7.35 (m, 1 H), 7.35 - 7.44 (m, 2 H), 7.52 - 7.58 (m, 1 H), 7.70 - 7.81 (m, 3 H), 7.88 (dd, 1 H)。
實例 107 1- 甲基 -4-[4-(5- 甲基 -1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲醯胺
Figure 02_image952
將50 mg 1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(實例5，119 µmol)、6.69 mg乙酸鈀(II) (29.8 µmol)及70.4 mg乙醛肟(1.92 mmol)在5.0 mL乙醇中在80℃下攪拌4小時。反應混合物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取兩次，經合併有機層用鹽水洗滌，經由拒水過濾器過濾且在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由RP-HPLC (管柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm，移動相：乙腈/水(0.2體積%氨32%)-梯度)純化，得到35 mg標題化合物(95%純度，67%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.02 - 2.16 (m, 2 H), 2.16 - 2.26 (m, 2 H), 2.41 - 2.47 (m, 3 H), 3.14 - 3.28 (m, 3 H), 3.39 (br d, 2 H), 3.59 (s, 3 H), 7.18 (dd, 1 H), 7.29 - 7.34 (m, 1 H), 7.48 - 7.65 (m, 5 H), 7.68 (s, 1 H), 7.93 (dd, 1 H)。
實例 108 1- 甲基 -2- 側氧基 -4-{4-[4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ] 哌啶 -1- 基 }-1,2- 二氫喹啉 -3- 甲醯胺
Figure 02_image954
將200 mg 1-甲基-2-側氧基-4-{4-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-1-基}-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(實例43，445 µmol)、24.9 mg乙酸鈀(II) (111 µmol)及131 mg乙醛肟(2.22 mmol)在80℃下在10.0 mL乙醇中攪拌2小時。反應混合物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取兩次，經合併有機層用鹽水洗滌，經由拒水過濾器過濾且在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由急驟層析(二氧化矽，二氯甲烷/甲醇0-3%)純化，得到115 mg標題化合物(95%純度，55%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.81 - 2.00 (m, 4 H), 2.71 - 2.83 (m, 1 H), 3.12 - 3.22 (m, 2 H), 3.35 - 3.44 (m, 2 H), 3.59 (s, 3 H), 7.29 - 7.35 (m, 3 H), 7.46 - 7.55 (m, 4 H), 7.60 - 7.66 (m, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.99 (dd, 1 H)。
實例 109 4-[4-(5,6- 二氟 -1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲醯胺
Figure 02_image956
將170 mg 4-[4-(5,6-二氟-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(實例22，384 µmol)、21.6 mg乙酸鈀(II) (96 µmol)及226 mg乙醛肟(3.84 mmol)在80℃下在6.0 mL乙醇中攪拌5小時。反應混合物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取兩次，經合併有機層用鹽水洗滌，經由拒水過濾器過濾且在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由RP-HPLC (管柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm，移動相：乙腈/水(0.2體積%氨32%)-梯度)純化，得到20 mg標題化合物(98%純度，12%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.02 - 2.16 (m, 2 H), 2.17 - 2.28 (m, 2 H), 3.14 - 3.32 (m, 3 H), 3.35 - 3.44 (m, 2 H), 3.59 (s, 3 H), 7.28 - 7.35 (m, 1 H), 7.46 - 7.56 (m, 2 H), 7.59 - 7.66 (m, 1 H), 7.67 - 7.72 (m, 1 H), 7.88 - 7.97 (m, 2 H), 8.05 (dd, 1 H)。
實例 110 7- 溴 -1- 甲基 -4-[4- 甲基 -4-(5- 甲基 -1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image958
將1.03 g 7-溴-4-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(3.30 mmol，中間物21)、800 mg 5-甲基-2-(4-甲基哌啶-4-基)-1,3-苯并㗁唑(3.30 mmol，中間物52)及920 µL三乙胺(6.6 mmol)在90℃下在15 mL 2-丙醇中攪拌2小時。反應混合物用水及乙酸乙酯(1:1)稀釋，用鹽水洗滌有機層，經由拒水過濾器過濾且在減壓下濃縮濾液，得到1.35 g標題化合物(93%純度，77%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.49 (s, 3 H), 2.00 - 2.11 (m, 2 H), 2.43 (s, 3 H), 3.43 - 3.58 (m, 5 H), 3.68 - 3.77 (m, 2 H), 7.20 (dd, 1 H), 7.49 (dd, 1 H), 7.54 - 7.57 (m, 1 H), 7.60 (d, 1 H), 7.75 - 7.80 (m, 2 H)。
實例 111 1- 甲基 -4-[3- 甲基 -4-(5- 甲基 -1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈 ，立體異構體之混合物
Figure 02_image960
將100 mg 4-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(434 µmol，CAS 150617-68-8)、105 mg 5-甲基-2-(3-甲基哌啶-4-基)-1,3-苯并㗁唑(434 µmol，中間物53)及120 µL三乙胺(870 µmol)在90℃下在3.0 mL 2-丙醇中攪拌2小時。反應混合物用水及乙酸乙酯(1:1)稀釋，用鹽水洗滌有機層，經由拒水過濾器過濾且在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由RP-HPLC (管柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm，移動相：乙腈/水(0.2體積%氨32%)-梯度)純化，得到90 mg標題化合物(99%純度，50%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.83 - 0.90 (m, 3 H), 2.08 - 2.22 (m, 2 H), 2.29 - 2.45 (m, 4 H), 3.02 - 3.12 (m, 1 H), 3.22 - 3.30 (m, 1 H), 3.43 - 3.53 (m, 1 H), 3.53 - 3.70 (m, 4 H), 3.78 - 4.02 (m, 2 H), 7.19 (dd, 1 H), 7.35 - 7.41 (m, 1 H), 7.52 - 7.61 (m, 3 H), 7.72 - 7.77 (m, 1 H), 7.86 - 7.92 (m, 1 H)。
實例 112 4-[4-(4- 甲氧基苯基 ) 哌啶 -1- 基 ]-1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲醯胺
Figure 02_image962
將500 mg 4-[4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(實例41，1.34 mmol)、75.1 mg乙酸鈀(II) (335 µmol)及395 mg乙醛肟(6.69 mmol)在80℃下在15 mL乙醇中攪拌2小時。反應混合物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取兩次，經合併有機層用鹽水洗滌，經由拒水過濾器過濾且在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由急驟層析(二氧化矽，二氯甲烷/甲醇梯度0-3%)純化，得到360 mg標題化合物(99%純度，68%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.77 - 1.97 (m, 4 H), 2.58 - 2.67 (m, 1 H), 3.10 - 3.21 (m, 2 H), 3.35 - 3.43 (m, 2 H), 3.59 (s, 3 H), 3.74 (s, 3 H), 6.85 - 6.92 (m, 2 H), 7.24 - 7.37 (m, 3 H), 7.43 - 7.48 (m, 1 H), 7.52 (d, 1 H), 7.59 - 7.66 (m, 1 H), 7.68 (d, 1 H), 7.98 (dd, 1 H)。
實例 113 4-[4-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲醯胺
Figure 02_image964
將395 mg 4-[4-(1,3-苯并噻唑-2-基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(實例12，986 µmol)、110.8 mg乙酸鈀(II) (670 µmol)及582 mg乙醛肟(9.86 mmol)在80℃下在10 mL乙醇中攪拌2小時。反應混合物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取兩次，經合併有機層用鹽水洗滌，經由拒水過濾器過濾且在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由急驟層析(二氧化矽，二氯甲烷/甲醇0-3%)純化，得到155 mg標題化合物(95%純度，36%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.04 - 2.17 (m, 3 H), 2.18 - 2.29 (m, 2 H), 3.17 - 3.28 (m, 2 H), 3.38 - 3.47 (m, 2 H), 3.60 (s, 3 H), 7.29 - 7.37 (m, 1 H), 7.40 - 7.46 (m, 1 H), 7.47 - 7.56 (m, 3 H), 7.60 - 7.66 (m, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.95 (dd, 1 H), 7.99 (dd, 1 H), 8.10 (dd, 1 H)。
實例 114 1- 甲基 -2- 側氧基 -4-(4- 苯基哌啶 -1- 基 )-1,2- 二氫喹啉 -3- 甲醯胺
Figure 02_image966
添加100 mg 1-甲基-2-側氧基-4-(4-苯基哌啶-1-基)-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(291 µmol，實例57)及10 mL甲苯、68 mg氯銠-三苯膦(1:3) (72.8 µmol)及172 mg乙醛肟(2.91 µmol)之混合物且將混合物在110℃下攪拌6小時。使溶液冷卻至室溫且經由矽藻土墊過濾。用THF洗滌墊且在減壓下蒸發濾液。殘餘物藉由RP-HPLC (15-65%乙腈於碳酸氫銨水性緩衝液中)純化，得到72 mg標題化合物(63%產率)。1 HNMR (400 MHz, d6-DMSO) δ [ppm]：1.82-2.04 (m, 4H); 2.68-2.79 (m, 1H); 3.22 (t, 2H); 3.44 (d, 2H); 3.64 (s, 3H); 7.26 (t, 1H); 7.34-7.44 (m, 3H); 7.50 (s, 1H); 7.56 (d, 1H); 7.64-7.74 (m, 2H); 8.03 (d, 1H)。
實例 115 4-[4-(4- 甲氧基苯基 ) 哌啶 -1- 基 ]-1- 甲基 -7-( 氧雜環丁 -3- 基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲醯胺
Figure 02_image968
將58 mg 4-[4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-基]-1-甲基-7-(氧雜環丁-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(實例97，122 µmol)、6.82 mg乙酸鈀(II) (30.4 µmol)及71.8 mg乙醛肟(1.36 mmol)在80℃下在1 mL乙醇中攪拌7小時。反應混合物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取兩次，經合併有機層用鹽水洗滌，經由拒水過濾器過濾且在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由急驟層析(二氧化矽，二氯甲烷/甲醇梯度0-3%)純化，得到35 mg標題化合物(90%純度，58%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.77 - 1.96 (m, 4 H), 2.58 - 2.66 (m, 1 H), 3.10 - 3.20 (m, 2 H), 3.38 (br d, 2 H), 3.61 (s, 3 H), 3.74 (s, 3 H), 4.37 - 4.48 (m, 1 H), 4.70 - 4.74 (m, 2 H), 4.99 (dd, 2 H), 6.85 - 6.93 (m, 2 H), 7.24 - 7.31 (m, 2 H), 7.39 - 7.49 (m, 3 H), 7.67 (br d, 1 H), 7.98 (d, 1 H)。
實例 116 4-[4-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-1- 甲基 -2- 側氧基 -7-(2- 側氧基吡咯啶 -1- 基 )-1,2- 二氫喹啉 -3- 甲醯胺
Figure 02_image970
將50 mg 4-[4-(1,3-苯并噻唑-2-基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-7-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(實例36，98.2 µmol)、5.51 mg乙酸鈀(II) (24.6 µmol)及58 mg乙醛肟(1.36 mmol)在80℃下在5 mL乙醇中攪拌7小時。反應混合物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取兩次，經合併有機層用鹽水洗滌，經由拒水過濾器過濾且在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由RP-HPLC (管柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm，移動相：乙腈/水(0.2體積%氨32%)-梯度)純化，得到17 mg標題化合物(95%純度，33%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.04 - 2.17 (m, 4 H), 2.18 - 2.28 (m, 2 H), 2.54 - 2.62 (m, 2 H), 3.22 (br t, 2 H), 3.34 - 3.47 (m, 3 H), 3.57 (s, 3 H), 3.96 (t, 2 H), 7.39 - 7.55 (m, 3 H), 7.61 (dd, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.86 - 7.93 (m, 2 H), 7.97 - 8.00 (m, 1 H), 8.10 (dd, 1 H)。
實例 117 ( 外消旋 )-1- 甲基 -2- 側氧基 -4-{4-[4-( 丙 -2- 基 ) 苯基 ] 氮 𠰢 -1- 基 }-1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image972
將108 mg 4-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(0.495 mmol，CAS 150617-68-8)、140 mg 4-[4-(丙-2-基)苯基]氮𠰢(中間物55，1.0 mmol)及0.14 mL三乙胺(1 mmol)於3.3 mL 2-丙醇中之溶液在90℃下攪拌4.5小時。此後，添加水且用乙酸乙酯萃取反應物。有機相用水及鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。蒸發溶劑之後，殘餘物藉由急驟層析(二氧化矽，二氯甲烷/甲醇梯度0-3%)且藉由RP-HPLC (管柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm，移動相：乙腈/水(0.2體積%氨32%)-梯度)純化。得到51 mg標題化合物(24%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.19 (d, 6 H), 1.75 - 2.11 (m, 6 H), 2.80 - 2.93 (m, 2 H), 3.58 (s, 3 H), 3.65 - 3.76 (m, 2 H), 3.93 - 4.00 (m, 2 H), 7.15 - 7.23 (m, 4 H), 7.34 (ddd, 1 H), 7.57 (dd, 1 H), 7.71 - 7.76 (m, 1 H), 8.04 (dd, 1 H)。
標題化合物(48 mg)藉由製備型對掌性HPLC分離成對映異構體，得到對映異構體1 (15 mg，參見實例118)及對映異構體2 (12 mg，參見實例119)。
製備型對掌性 HPLC 方法 ： 儀器：PrepCon Labomatic HPLC；管柱：Chiralpak IA 5µ 250x30；溶離劑A：2-甲氧基-2-甲基丙烷；溶離劑B：乙醇；等度：90% A + 10% B；流動：50 ml/min；溫度：25℃；UV：254 nm
分析型對掌性 HPLC 方法 ： 儀器：Agilent 1260 HPLC；管柱：Chiralpak IA 3µ 100x4.6；溶離劑A：2-甲氧基-2-甲基丙烷+ 0.1%二乙胺；溶離劑B：乙醇；等度：90% A + 10% B；流動：1.4 ml/min；溫度：60℃；UV：254 nm
實例 118 1- 甲基 -2- 側氧基 -4-{4-[4-( 丙 -2- 基 ) 苯基 ] 氮 𠰢 -1- 基 }-1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈，對映異構體 1
Figure 02_image974
關於製備外消旋標題化合物，參見實例117。分離對映異構體藉由製備型對掌性HPLC (方法參見實例117)，得到15 mg標題化合物(95%純度，7%產率)。
分析型對掌性HPLC (方法參見實例117)：Rt = 2.44 min。
旋光度：[α]D = +267° (c = 6 mg/ml，氯仿)1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.19 (d, 6 H), 1.75 - 2.11 (m, 6 H), 2.80 - 2.93 (m, 2 H), 3.58 (s, 3 H), 3.65 - 3.76 (m, 2 H), 3.93 - 4.00 (m, 2 H), 7.15 - 7.23 (m, 4 H), 7.34 (ddd, 1 H), 7.57 (dd, 1 H), 7.71 - 7.76 (m, 1 H), 8.04 (dd, 1 H)。
實例 119 1- 甲基 -2- 側氧基 -4-{4-[4-( 丙 -2- 基 ) 苯基 ] 氮 𠰢 -1- 基 }-1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈，對映異構體 2
Figure 02_image976
關於製備外消旋標題化合物，參見實例117。分離對映異構體藉由製備型對掌性HPLC (方法參見實例117)，得到12 mg標題化合物(95%純度，6%產率)。
分析型對掌性HPLC (方法參見實例117)：Rt = 3.22 min。
旋光度：[α]D = -248° (c = 5 mg/ml，氯仿)1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.19 (d, 6 H), 1.75 - 2.11 (m, 6 H), 2.80 - 2.93 (m, 2 H), 3.58 (s, 3 H), 3.65 - 3.76 (m, 2 H), 3.93 - 4.00 (m, 2 H), 7.15 - 7.23 (m, 4 H), 7.34 (ddd, 1 H), 7.57 (dd, 1 H), 7.71 - 7.76 (m, 1 H), 8.04 (dd, 1 H)。
實例 120 ( 外消旋 )-4-[4-(1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 氮 𠰢 -1- 基 ]-1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image978
將312 mg 4-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(1.35 mmol，CAS 150617-68-8)、370 mg 2-(氮𠰢-4-基)-1,3-苯并㗁唑(1.63 mmol，中間物56)及380 µL三乙胺(2.7 mmol)在90℃下在18 mL 2-丙醇中攪拌3.5小時。反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由急驟層析(二氧化矽，二氯甲烷/乙醇梯度0-3%)純化，得到450 mg標題化合物(95%純度，79%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.93 - 2.19 (m, 3 H), 2.20 - 2.31 (m, 1 H), 2.31 - 2.47 (m, 2 H), 3.46 - 3.56 (m, 1 H), 3.58 (s, 3 H), 3.63 - 3.73 (m, 1 H), 3.74 - 3.84 (m, 2 H), 3.84 - 3.95 (m, 1 H), 7.28 - 7.39 (m, 3 H), 7.58 (d, 1 H), 7.68 - 7.76 (m, 3 H), 7.97 (dd, 1 H)。
實例 121 ( 外消旋 )-1- 甲基 -2- 側氧基 -4-[4-{4-[( 丙 -2- 基 ) 氧基 ] 苯基 } 氮 𠰢 -1- 基 ]-1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image980
將183 mg 4-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(796 µmol，CAS 150617-68-8)、284 mg 4-{4-[(丙-2-基)氧基]苯基}氮𠰢(中間物58，1.04 mmol)及220 µL三乙胺(1.6 mmol)在90℃下在8 mL 2-丙醇中攪拌5小時。反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由急驟層析(二氧化矽，二氯甲烷/乙醇梯度0-3%)純化，得到180 mg標題化合物(95%純度，52%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.24 (d, 6 H), 1.72 - 2.10 (m, 6 H), 2.79 - 2.91 (m, 1 H), 3.57 (s, 3 H), 3.63 - 3.75 (m, 2 H), 3.91 - 4.00 (m, 2 H), 4.51 - 4.59 (m, 1 H), 6.82 - 6.86 (m, 2 H), 7.16 - 7.21 (m, 2 H), 7.34 (ddd, 1 H), 7.57 (dd, 1 H), 7.70 - 7.76 (m, 1 H), 8.03 (dd, 1 H)。
實例 122 ( 外消旋 )-4-[4-(4- 甲氧基苯基 ) 氮 𠰢 -1- 基 ]-1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image982
將250 mg 4-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(1.14 mmol，CAS 150617-68-8)、282 mg 4-(4-甲氧基苯基)氮𠰢(1.37 mmol，中間物62)及320 µL三乙胺(2.3 mmol)在90℃下在7.5 mL 2-丙醇中攪拌2.5小時。反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由急驟層析(二氧化矽，二氯甲烷/乙醇梯度0-1%)且藉由RP-HPLC (管柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm，移動相：乙腈/水(0.2體積%氨32%)-梯度)純化，得到315 mg標題化合物(95%純度，68%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.73 - 2.12 (m, 6 H), 3.58 (s, 3 H), 3.64 - 3.75 (m, 5 H), 3.92 - 4.00 (m, 2 H), 6.85 - 6.89 (m, 2 H), 7.19 - 7.24 (m, 2 H), 7.34 (ddd, 1 H), 7.55 - 7.59 (m, 1 H), 7.73 (ddd, 1 H), 8.04 (dd, 1 H)。
標題化合物(315 mg)藉由製備型對掌性HPLC分離成對映異構體，得到對映異構體1 (68 mg，參見實例124)及對映異構體2 (64 mg，參見實例123)。
製備型對掌性 HPLC 方法 ： 儀器：PrepCon Labomatic HPLC；管柱：Chiralpak IA 5µ 250x30；溶離劑A：2-甲氧基-2-甲基丙烷；溶離劑B：乙醇；等度：90% A + 10% B；流動：50 ml/min；溫度：25℃；UV：254 nm
分析型對掌性 HPLC 方法 ： 儀器：Agilent 1260 HPLC；管柱：Chiralpak IA 3µ 100x4.6；溶離劑A：2-甲氧基-2-甲基丙烷+ 0.1%二乙胺；溶離劑B：乙醇；等度：90% A + 10% B；流動：1.4 ml/min；溫度：60℃；UV：254 nm
實例 123 4-[4-(4- 甲氧基苯基 ) 氮 𠰢 -1- 基 ]-1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈，對映異構體 1
Figure 02_image984
關於製備外消旋標題化合物，參見實例122。分離對映異構體藉由製備型對掌性HPLC (方法參見實例122)，得到64 mg標題化合物(95%純度，14%產率)。
分析型對掌性HPLC (方法參見實例122)：Rt = 3.26 min。
比旋光度：-255.9° (c = 10 mg/ml，氯仿)1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.73 - 2.12 (m, 6 H), 3.58 (s, 3 H), 3.64 - 3.75 (m, 5 H), 3.92 - 4.00 (m, 2 H), 6.85 - 6.89 (m, 2 H), 7.19 - 7.24 (m, 2 H), 7.34 (ddd, 1 H), 7.55 - 7.59 (m, 1 H), 7.73 (ddd, 1 H), 8.04 (dd, 1 H)。
實例 124 4-[4-(4- 甲氧基苯基 ) 氮 𠰢 -1- 基 ]-1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈，對映異構體 2
Figure 02_image986
關於製備外消旋標題化合物，參見實例122。分離對映異構體藉由製備型對掌性HPLC (方法參見實例122)，得到68 mg標題化合物(95%純度，15%產率)。
分析型對掌性HPLC (方法參見實例122)：Rt = 2.78 min。
比旋光度：+319.4° (c = 10 mg/ml，氯仿)1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.73 - 2.12 (m, 6 H), 3.58 (s, 3 H), 3.64 - 3.75 (m, 5 H), 3.92 - 4.00 (m, 2 H), 6.85 - 6.89 (m, 2 H), 7.19 - 7.24 (m, 2 H), 7.34 (ddd, 1 H), 7.55 - 7.59 (m, 1 H), 7.73 (ddd, 1 H), 8.04 (dd, 1 H)。
實例 125 ( 外消旋 )-4-[4-(1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 氮 𠰢 -1- 基 ]-7- 溴 -1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image988
將100 mg 7-溴-4-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(319 µmol，中間物21)、87.2 mg 2-(氮𠰢-4-基)-1,3-苯并㗁唑(383 µmol，中間物56)及89 µL三乙胺(640 µmol)在90℃下在3.2 mL 2-丙醇中攪拌3小時。反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由RP-HPLC (管柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm，移動相：乙腈/水(0.2體積%氨32%)-梯度)純化，得到67 mg標題化合物(95%純度，42%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.92 - 2.17 (m, 3 H), 2.19 - 2.30 (m, 1 H), 2.31 - 2.46 (m, 2 H), 3.45 - 3.54 (m, 1 H), 3.54 - 3.59 (m, 3 H), 3.63 - 3.72 (m, 1 H), 3.73 - 3.84 (m, 2 H), 3.84 - 3.94 (m, 1 H), 7.32 - 7.40 (m, 2 H), 7.46 (dd, 1 H), 7.66 - 7.74 (m, 2 H), 7.78 (d, 1 H), 7.87 (d, 1 H)。
標題化合物(67 mg)藉由製備型對掌性HPLC分離成對映異構體，得到對映異構體1 (16 mg，參見實例127)及對映異構體2 (16 mg，參見實例126)。
製備型對掌性 HPLC 方法 ： 儀器：Labomatic HD5000，Labocord-5000；Gilson GX-241，Labcol Vario 4000，管柱：YMC Cellulose SB 5µ 250x30mm；溶離劑A：己烷+ 0.1體積%二乙胺；溶離劑B：乙醇；等度：50% B；流動40.0 ml/min；UV 254 nm
分析型對掌性 HPLC 方法 ： 儀器：Agilent HPLC 1260；管柱：YMC Cellulose SB 3µ 100x4,6mm；溶離劑A：己烷+ 0.1體積%二乙胺；溶離劑B：乙醇；梯度：20-50% B於7 min；流動1.4 ml/min；溫度：25 ℃；DAD 254 nm
實例 126 4-[4-(1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 氮 𠰢 -1- 基 ]-7- 溴 -1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈，對映異構體 1
Figure 02_image990
關於製備外消旋標題化合物，參見實例125。分離對映異構體藉由製備型對掌性HPLC (方法參見實例125)，得到16 mg標題化合物(95%純度，10%產率)。
分析型對掌性HPLC (方法參見實例125)：Rt = 4.83 min。
比旋光度：+79.7° (c = 10 mg/ml，氯仿)1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.92 - 2.17 (m, 3 H), 2.19 - 2.30 (m, 1 H), 2.31 - 2.46 (m, 2 H), 3.45 - 3.54 (m, 1 H), 3.54 - 3.59 (m, 3 H), 3.63 - 3.72 (m, 1 H), 3.73 - 3.84 (m, 2 H), 3.84 - 3.94 (m, 1 H), 7.32 - 7.40 (m, 2 H), 7.46 (dd, 1 H), 7.66 - 7.74 (m, 2 H), 7.78 (d, 1 H), 7.87 (d, 1 H)。
實例 127 4-[4-(1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 氮 𠰢 -1- 基 ]-7- 溴 -1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈，對映異構體 2
Figure 02_image992
關於製備外消旋標題化合物，參見實例125。分離對映異構體藉由製備型對掌性HPLC (方法參見實例125)，得到16 mg標題化合物(95%純度，10%產率)。
分析型對掌性HPLC (方法參見實例125)：Rt = 4.09 min。
比旋光度：-94.6° (c = 10 mg/ml，氯仿)1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.92 - 2.17 (m, 3 H), 2.19 - 2.30 (m, 1 H), 2.31 - 2.46 (m, 2 H), 3.45 - 3.54 (m, 1 H), 3.54 - 3.59 (m, 3 H), 3.63 - 3.72 (m, 1 H), 3.73 - 3.84 (m, 2 H), 3.84 - 3.94 (m, 1 H), 7.32 - 7.40 (m, 2 H), 7.46 (dd, 1 H), 7.66 - 7.74 (m, 2 H), 7.78 (d, 1 H), 7.87 (d, 1 H)。
實例 128 ( 外消旋 )-4-[4-(4- 氯苯基 ) 氮 𠰢 -1- 基 ]-1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image994
將100 mg 4-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(436 µmol，CAS 150617-68-8)、140 mg 4-(4-氯苯基)氮𠰢(567 µmol，中間物65)及120 µL三乙胺(870 µmol)在90℃下在4.4 mL 2-丙醇中攪拌7小時。反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由急驟層析(二氧化矽，二氯甲烷/甲醇梯度0-3%)純化，得到127 mg標題化合物(95%純度，71%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.75 - 2.13 (m, 7 H), 2.89 - 3.00 (m, 1 H), 3.58 (s, 3 H), 3.69 (br d, 2 H), 3.91 - 4.00 (m, 2 H), 7.30 - 7.39 (m, 5 H), 7.57 (dd, 1 H), 7.74 (ddd, 1 H), 8.03 (dd, 1 H)。
標題化合物(127 mg)藉由製備型對掌性HPLC分離成對映異構體，得到對映異構體1 (25 mg，參見實例130)及對映異構體2 (25 mg，參見實例129)。
製備型對掌性 HPLC 方法 ： 儀器：PrepCon Labomatic HPLC；管柱：YMC Amylose SA 5µ 250x30；溶離劑A：2-甲氧基-2-甲基丙烷；溶離劑B：乙醇；等度：90% A + 10% B；流動：50 ml/min；溫度：25℃；UV：254 nm
分析型對掌性 HPLC 方法 ： 儀器：Agilent 1260 HPLC；管柱：YMC Amylose SA 3µ 100x4.6；溶離劑A：2-甲氧基-2-甲基丙烷+ 0.1%二乙胺；溶離劑B：乙醇；等度：90% A + 10% B；流動：1.4 ml/min；溫度：25℃；UV：254 nm
實例 129 4-[4-(4- 氯苯基 ) 氮 𠰢 -1- 基 ]-1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈，對映異構體 1
Figure 02_image996
關於製備外消旋標題化合物，參見實例128。分離對映異構體藉由製備型對掌性HPLC (方法參見實例128)，得到25 mg標題化合物(95%純度，14%產率)。
分析型對掌性HPLC (方法參見實例128)：Rt = 5.74 min。
比旋光度：-260.7° (c = 10 mg/ml，氯仿)1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.75 - 2.13 (m, 7 H), 2.89 - 3.00 (m, 1 H), 3.58 (s, 3 H), 3.69 (br d, 2 H), 3.91 - 4.00 (m, 2 H), 7.30 - 7.39 (m, 5 H), 7.57 (dd, 1 H), 7.74 (ddd, 1 H), 8.03 (dd, 1 H)。
實例 130 4-[4-(4- 氯苯基 ) 氮 𠰢 -1- 基 ]-1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈，對映異構體 2
Figure 02_image998
關於製備外消旋標題化合物，參見實例128。分離對映異構體藉由製備型對掌性HPLC (方法參見實例128)，得到25 mg標題化合物(95%純度，14%產率)。
分析型對掌性HPLC (方法參見實例128)：Rt = 2.67 min。
比旋光度：+227.6° (c = 10 mg/ml，氯仿)1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.75 - 2.13 (m, 7 H), 2.89 - 3.00 (m, 1 H), 3.58 (s, 3 H), 3.69 (br d, 2 H), 3.91 - 4.00 (m, 2 H), 7.30 - 7.39 (m, 5 H), 7.57 (dd, 1 H), 7.74 (ddd, 1 H), 8.03 (dd, 1 H)。
實例 131 ( 外消旋 )-1- 甲基 -2- 側氧基 -4-[4- 苯基氮 𠰢 -1- 基 ]-1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image1000
將100 mg 4-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(457 µmol，CAS 150617-68-8)、145 mg 4-苯基氮𠰢(686 µmol，CAS 73252-01-4)及130 µL三乙胺(910 µmol)在90℃下在3.0 mL 2-丙醇中攪拌6小時。反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由急驟層析(二氧化矽，二氯甲烷/甲醇梯度0-3%)純化，得到108 mg標題化合物(95%純度，63%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.78 - 2.15 (m, 7 H), 2.92 (tt, 1 H), 3.58 (s, 3 H), 3.65 - 3.75 (m, 2 H), 3.92 - 4.01 (m, 2 H), 7.10 - 7.28 (m, 1 H), 7.28 - 7.36 (m, 5 H), 7.55 - 7.59 (m, 1 H), 7.74 (ddd, 1 H), 8.04 (dd, 1 H)。
實例 132 ( 外消旋 )-7- 溴 -1- 甲基 -2- 側氧基 -4-[4- 苯基氮 𠰢 -1- 基 ]-1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image1002
將817 mg 7-溴-4-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(中間物21，2.75 mmol)、727 mg 4-苯基氮𠰢(3.43 mmol，CAS 73252-01-4)及770 µL三乙胺(5.5 mmol)在90℃下在18.0 mL 2-丙醇中攪拌6小時。反應混合物用二氯甲醇稀釋，用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由急驟層析(二氧化矽，二氯甲烷/甲醇梯度0-3%)純化，得到410 mg標題化合物(95%純度，32%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.01 (br d, 7 H), 2.84 - 2.96 (m, 1 H), 3.56 (s, 3 H), 3.65 - 3.77 (m, 2 H), 3.91 - 4.02 (m, 2 H), 7.19 (s, 1 H), 7.27 - 7.35 (m, 4 H), 7.49 (dd, 1 H), 7.77 (d, 1 H), 7.94 (s, 1 H)。
實例 133 ( 外消旋 )-1- 甲基 -7-( 氧雜環丁 -3- 基 )-2- 側氧基 -4-[4- 苯基氮 𠰢 -1- 基 ]-1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image1004
將124 mg 7-溴-4-[4-(4-氯苯氧基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(285 µmol，實例132)、6.4 mg雙{3,5-二氟-2-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯基}銥(I)六氟磷酸鹽- 4,4-二第三丁基-2,2-聯吡啶(1:1:1) (5.7 µmol，CAS 870987-63-6)及199 µL 2,6-二甲基吡啶(1.7 mmol)溶解於反應瓶中於2.5 mL N,N-二甲基乙醯胺及6.5 mL三氟甲苯中。在單獨瓶中，Ni催化劑藉由以下製備：將0.3 mg 1,2-二甲氧基乙烷-二氯化鎳(1:1) (1.4 µmol)及0.4 mg 4,4-二第三丁基-2,2-聯吡啶(1.4 µmol)溶解於1.9 mL 1,2-二甲氧基乙烷中，接著攪拌5分鐘。將催化劑溶液以針筒注射至密封反應瓶中，且用氬氣脫氣5分鐘，隨後添加50 µL 3-溴氧雜環丁烷(570 µmol，CAS 39267-79-3)及88 µL 1,1,1,3,3,3-六甲基-2-(三甲基矽烷基)三矽烷(285 µmol)。將瓶置於水浴中(以保持溫度低於35℃)，且隨後藉由兩個40W Kessil LED水族箱燈照射20小時。反應物用水淬滅，用乙酸乙酯萃取(3次)，經硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。粗物質藉由急驟層析(二氧化矽，二氯甲烷/甲醇梯度0-3%)純化。得到5 mg標題化合物(95%純度，5%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.78 - 2.14 (m, 5 H), 2.86 - 2.98 (m, 1 H), 3.60 (s, 3 H), 3.64 - 3.77 (m, 3 H), 3.91 - 4.04 (m, 2 H), 4.39 - 4.49 (m, 1 H), 4.71 (br d, 2 H), 4.99 (dd, 2 H), 7.16 - 7.24 (m, 1 H), 7.26 - 7.36 (m, 5 H), 7.42 - 7.47 (m, 1 H), 7.47 - 7.52 (m, 1 H), 8.04 (s, 1 H)。
實例 134 ( 外消旋 )-1- 甲基 -7-( 𠰌 啉 -4- 基 )-2- 側氧基 -4-[4- 苯基氮 𠰢 -1- 基 ]-1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image1006
向以下之經攪拌溶液：100 mg 7-溴-1-甲基-2-側氧基-4-(4-苯基氮𠰢-1-基)-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(218 µmol，實例132)於640 µL 1,4-二㗁烷中添加22.8 mg𠰌啉(261 µmol，CAS 110-91-8)、142 mg碳酸銫(435 µmol)及17.1 mg氯(2-二環己基膦-2,4,6-三異丙基-1,1-聯二苯)[2-(2-胺基-1,1-聯二苯)]鈀(II) (21.8 µmol，CAS 1310584-14-5)。將混合物在110℃下攪拌5小時。用水稀釋反應混合物，且用二氯甲烷萃取水相兩次。過濾經合併有機相(使用拒水過濾器)且在減壓下濃縮。殘餘物藉由急驟層析(二氧化矽，二氯甲烷/甲醇梯度0-3%)純化，得到41 mg標題化合物(95%純度，40%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.77 - 2.12 (m, 6 H), 2.85 - 2.98 (m, 1 H), 3.38 - 3.47 (m, 4 H), 3.54 (s, 3 H), 3.57 - 3.68 (m, 2 H), 3.70 - 3.80 (m, 4 H), 3.81 - 3.94 (m, 2 H), 6.65 - 6.74 (m, 1 H), 6.97 - 7.03 (m, 1 H), 7.15 - 7.24 (m, 1 H), 7.26 - 7.37 (m, 4 H), 7.83 (d, 1 H)。
實例 135 ( 外消旋 )-1- 甲基 -2- 側氧基 -7-(2- 側氧基吡咯啶 -1- 基 )-4-[4- 苯基氮 𠰢 -1- 基 ]-1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image1008
將200 mg 7-溴-1-甲基-2-側氧基-4-(4-苯基氮𠰢-1-基)-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(435 µmol，實例132)、74.1 mg吡咯啶-2-酮(871 µmol，CAS 616-45-5)、132 mg碳酸鉀(958 µmol)、16.6 mg碘化銅(I) (87.1 µmol)及154 mg N,N-二甲基伸乙基二胺(1.74 mmol)在10 mL甲苯中攪拌且將混合物在110℃下加熱11小時。用水稀釋反應混合物且用乙酸乙酯萃取水相三次。過濾經合併有機相(使用拒水過濾器)且在減壓下濃縮。殘餘物藉由急驟層析(二氧化矽，二氯甲烷/甲醇梯度0-3%)純化，得到135 mg標題化合物(95%純度，67%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.77 - 2.16 (m, 8 H), 2.59 (t, 2 H), 2.86 - 2.96 (m, 1 H), 3.55 (s, 3 H), 3.63 - 3.76 (m, 2 H), 3.91-4.01 (m, 4 H), 7.15 - 7.23 (m, 1 H), 7.29 - 7.33 (m, 4 H), 7.68 (dd, 1 H), 7.80 (d, 1 H), 8.03 (d, 1 H)。
實例 136 ( 外消旋 )-7-(1,1- 二側氧基 -1 λ 6 - 硫代 𠰌 啉 -4- 基 )-1- 甲基 -2- 側氧基 -4-[4- 苯基氮 𠰢 -1- 基 ]-1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image1010
向90 mg 7-溴-1-甲基-2-側氧基-4-(4-苯基氮𠰢-1-基)-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(196 µmol，實例32)於570 µL 1,4-二㗁烷中添加31.8 mg 1λ6 -硫代𠰌啉-1,1-二酮(235 µmol，CAS 39093-93-1)、128 mg碳酸銫(392 µmol)及15.4 mg氯(2-二環己基膦-2,4,6-三異丙基-1,1-聯二苯)[2-(2-胺基-1,1-聯二苯)]鈀(II) (19.6 µmol，CAS 1310584-14-5)。將混合物在110℃下攪拌8小時。用水稀釋反應混合物且用乙酸乙酯萃取水相三次。過濾經合併有機相(使用拒水過濾器)且在減壓下濃縮。殘餘物藉由急驟層析(二氧化矽，二氯甲烷/甲醇梯度0-1%)純化，得到10 mg標題化合物(95%純度，10%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.79 - 2.08 (m, 6 H), 2.86 - 2.96 (m, 1 H), 3.19 (br s, 4 H), 3.55 - 3.69 (m, 5 H), 3.81 - 3.93 (m, 2 H), 4.05 (br s, 4 H), 6.79 (d, 1 H), 7.07 (dd, 1 H), 7.15 - 7.24 (m, 1 H), 7.26 - 7.34 (m, 4 H), 7.85 (d, 1 H)。
實例 137 ( 外消旋 )-7- 溴 -1- 甲基 -2- 側氧基 -4-[4- 苯基氮 𠰢 -1- 基 ]-1,2- 二氫喹啉 -3- 甲醯胺
Figure 02_image1012
將150 mg 7-溴-1-甲基-2-側氧基-4-(4-苯基氮𠰢-1-基)-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(344 µmol，實例132)、19.3 mg乙酸鈀(II) (85.9 µmol)及102 mg乙醛肟(1.72 mmol)在80℃下在5 mL乙醇中攪拌6小時。反應混合物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取兩次，經合併有機層用鹽水洗滌，經由拒水過濾器過濾且在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由急驟層析(二氧化矽，二氯甲烷/甲醇梯度0-3%)純化，得到80 mg標題化合物(95%純度，49%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.77 - 2.03 (m, 6 H), 2.82 - 2.94 (m, 1 H), 3.27 - 3.49 (m, 4 H，部分低於水信號), 3.59 (s, 3 H), 7.13 - 7.23 (m, 1 H), 7.27 - 7.32 (m, 4 H), 7.47 - 7.58 (m, 2 H), 7.66 (s, 1 H), 7.74 (d, 1 H), 7.91 (d, 1 H)。
標題化合物(80 mg)藉由製備型對掌性HPLC分離成對映異構體，得到對映異構體1 (35 mg，參見實例138)及對映異構體2 (36 mg，參見實例139)。
製備型對掌性 HPLC 方法 ： 儀器：Labomatic HD5000，Labocord-5000; Gilson GX-241，Labcol Vario 4000， 管柱：Chiralpak IG 5µ 250x30mm；溶離劑：乙腈/乙醇90:10；流動60.0 ml/min；UV 254 nm
分析型對掌性 HPLC 方法 ： 儀器：Agilent HPLC 1260；管柱：Chiralpak IG 3µ 100x4,6mm；溶離劑：乙腈+ 0.1體積%二乙胺/乙醇85:15；流動1.4 ml/min；溫度：25℃；DAD 254 nm
實例 138 7- 溴 -1- 甲基 -2- 側氧基 -4-[4- 苯基氮 𠰢 -1- 基 ]-1,2- 二氫喹啉 -3- 甲醯胺，對映異構體 1
Figure 02_image1014
關於製備外消旋標題化合物，參見實例137。分離對映異構體藉由製備型對掌性HPLC (方法參見實例137)，得到35 mg標題化合物(99%純度，22%產率)。
分析型對掌性HPLC (方法參見實例137)：Rt = 3.39 min。
比旋光度：-126.1° (c = 2.5 mg/ml，甲醇)1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.77 - 2.03 (m, 6 H), 2.82 - 2.94 (m, 1 H), 3.27 - 3.49 (m, 4 H，部分低於水信號), 3.59 (s, 3 H), 7.13 - 7.23 (m, 1 H), 7.27 - 7.32 (m, 4 H), 7.47 - 7.58 (m, 2 H), 7.66 (s, 1 H), 7.74 (d, 1 H), 7.91 (d, 1 H)。
實例 139 7- 溴 -1- 甲基 -2- 側氧基 -4-[4- 苯基氮 𠰢 -1- 基 ]-1,2- 二氫喹啉 -3- 甲醯胺，對映異構體 2
Figure 02_image1016
關於製備外消旋標題化合物，參見實例137。分離對映異構體藉由製備型對掌性HPLC (方法參見實例137)，得到36 mg標題化合物(99%純度，23%產率)。
分析型對掌性HPLC (方法參見實例137)：Rt = 5.93 min。
比旋光度：137.0° (c = 2.2 mg/ml，甲醇)1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.77 - 2.03 (m, 6 H), 2.82 - 2.94 (m, 1 H), 3.27 - 3.49 (m, 4 H，部分低於水信號), 3.59 (s, 3 H), 7.13 - 7.23 (m, 1 H), 7.27 - 7.32 (m, 4 H), 7.47 - 7.58 (m, 2 H), 7.66 (s, 1 H), 7.74 (d, 1 H), 7.91 (d, 1 H)。
實例 140 4-[4- 乙基 -4-(5- 甲基 -1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image1018
將100 g 4-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(457 mmol，CAS 150617-68-8)、112 g 2-(4-乙基哌啶-4-基)-5-甲基-1,3-苯并㗁唑(457 mmol，中間物66)及130 mL三乙胺(910 mmol)在90℃下在3 mL 2-丙醇中攪拌2小時。反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由RP-HPLC (管柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm，移動相：乙腈/水(0.2體積%氨32%)-梯度)純化，得到110 g標題化合物(99%純度，56%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.71 (t, 3 H), 1.87 (q, 2 H), 1.98 - 2.09 (m, 2 H), 2.43 (s, 3 H), 2.51 - 2.59 (m, 2 H), 3.42 (br t, 2 H), 3.55 (s, 3 H), 3.74 (br d, 2 H), 7.18 - 7.22 (m, 1 H), 7.30 - 7.36 (m, 1 H), 7.52 - 7.58 (m, 2 H), 7.61 (d, 1 H), 7.73 (ddd, 1 H), 7.88 (dd, 1 H)。
實例 141 7- 溴 -4-[4- 乙基 -4-(5- 甲基 -1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image1020
將200 mg 7-溴-4-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(672 µmol，中間物21)、164 mg 2-(4-乙基哌啶-4-基)-5-甲基-1,3-苯并㗁唑(672 mmol，中間物66)及190 µL三乙胺(1.3 mmol)在90℃下在5.0 mL 2-丙醇中攪拌1.5小時。反應混合物用水及乙酸乙酯稀釋，用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由RP-HPLC (管柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm，移動相：乙腈/水(0.2體積%氨32%)-梯度)純化，得到105 g標題化合物(99%純度，31%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.71 (t, 3 H), 1.81 - 1.91 (m, 2 H), 1.97 - 2.08 (m, 2 H), 2.51 - 2.58 (m, 2 H), 3.37 - 3.47 (m, 2 H), 3.50 - 3.58 (m, 3 H), 3.68 - 3.78 (m, 2 H), 7.20 (dd, 1 H), 7.47 (dd, 1 H), 7.55 - 7.58 (m, 1 H), 7.58 - 7.63 (m, 1 H), 7.74 - 7.81 (m, 2 H)。
實例 142 4-[4-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image1022
將25 mg 4-(6-甲氧基-3',6'-二氫[3,4'-聯吡啶]-1'(2'H)-基)-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(63.8 µmol，中間物70)溶解於3 mL甲醇中，添加2.5 mg鈀/碳(10%，23.5 µmol)且將混合物在氫氣氛圍下在室溫下攪拌7小時。反應混合物經由矽藻土過濾(矽藻土墊用水預洗滌)，濾餅用甲醇洗滌。將濾液在減壓下濃縮且殘餘物藉由急驟層析(二氧化矽，二氯甲烷/甲醇梯度0-3%)純化，得到20 mg標題化合物(95%純度，84%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.88 - 2.05 (m, 4 H), 2.83 - 2.96 (m, 1 H), 3.47 - 3.56 (m, 2 H), 3.58 (s, 3 H), 3.80 - 3.86 (m, 5 H), 6.81 (d, 1 H), 7.35 (s, 1 H), 7.55 - 7.60 (m, 1 H), 7.75 (dt, 2 H), 7.94 (dd, 1 H), 8.14 (d, 1 H)。
實例 143 1- 甲基 -4-[4-(6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image1024
將30 mg 1-甲基-4-(6-甲基-3',6'-二氫[3,4'-聯吡啶]-1'(2'H)-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(80.0 µmol，中間物73)溶解於3 mL甲醇中，添加3.0 mg鈀/碳(10%，28.2 µmol)且將混合物在氫氣氛圍下在室溫下攪拌8小時。反應混合物經由矽藻土過濾(矽藻土墊用水預洗滌)，濾餅用甲醇洗滌。在減壓下濃縮濾液且殘餘物藉由急驟層析(二氧化矽，二氯甲烷/甲醇梯度0-3%)純化，得到20 mg標題化合物(95%純度，66%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.88 - 2.07 (m, 4 H), 2.44 (s, 3 H), 2.87 - 2.97 (m, 1 H), 3.47 - 3.56 (m, 2 H), 3.57 - 3.61 (m, 3 H), 3.82 (br s, 2 H), 7.22 (d, 1 H), 7.35 (s, 1 H), 7.58 (d, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.93 - 7.97 (m, 1 H), 8.44 (d, 1 H)。
實例 144 1- 甲基 -2- 側氧基 -4-[4-( 吡啶 -3- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image1026
將55 mg 4-(3',6'-二氫[3,4'-聯吡啶]-1'(2'H)-基)-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(137 µmol，中間物76)溶解於4 mL甲醇中，添加5.5 mg鈀/碳(10%，51.7 µmol)且將混合物在氫氣氛圍下在室溫下攪拌8小時。反應混合物經由矽藻土過濾(矽藻土墊用水預洗滌)，濾餅用甲醇洗滌三次。將濾液在減壓下濃縮且殘餘物藉由急驟層析(二氧化矽，二氯甲烷/甲醇梯度0-3%)純化，得到34 mg標題化合物(95%純度，69%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.93 - 2.10 (m, 4 H), 2.91 - 3.03 (m, 1 H), 3.47 - 3.63 (m, 6 H), 3.85 (br d, 2 H), 7.31 - 7.41 (m, 2 H), 7.55 - 7.62 (m, 1 H), 7.75 (ddd, 1 H), 7.81 (dt, 1 H), 7.96 (dd, 1 H), 8.46 (d, 1 H), 8.60 (d, 1 H)。
實例 145 4-[4-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-N,1- 二甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲醯胺
Figure 02_image1028
將50 mg 4-[4-(1,3-苯并噻唑-2-基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲酸(119 µmol，中間物80)溶解於1.0 mL二氯甲烷中，添加120 µL甲胺(2.0 M於THF，240 µmol，CAS 74-89-5)、83 µL N,N-二異丙基乙胺(480 µmol)及66.6 mg PyBOP (143 µmol)且將混合物在室溫下攪拌隔夜。將反應混合物在減壓下濃縮且殘餘物藉由RP-HPLC (管柱：Chromatorex 125x30mm，10 µm移動相：乙腈/水(0.1體積%甲酸)-乙腈15-55%)純化，得到4.9 mg標題化合物(95%純度，9%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.01 - 2.15 (m, 2 H) 2.16 - 2.27 (m, 2 H) 2.75 (d, 3 H) 3.05 - 3.16 (m, 2 H) 3.34 - 3.43 (m, 3 H) 3.56 - 3.63 (m, 3 H) 7.29 - 7.37 (m, 1 H) 7.39 - 7.47 (m, 1 H) 7.47 - 7.57 (m, 2 H) 7.59 - 7.67 (m, 1 H) 7.91 - 8.03 (m, 2 H) 8.06 - 8.13 (m, 1 H) 8.14 - 8.25 (m, 1 H)。 LC-MS (方法3)：Rt = 1.08 min；MS (ESIpos)：m/z = 433 [M+H]+
實例 146 4-[4-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-N,N,1- 三甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲醯胺
Figure 02_image1030
將100 mg 4-[4-(1,3-苯并噻唑-2-基)哌啶-1-基]-3-溴-1-甲基喹啉-2(1H)-酮(220 µmol，中間物78)懸浮於5.0 mL N-甲基甲胺(2.0 M於THF，9.9 mmol)中，添加18 mg 1,1-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)-二氯甲烷錯合物(22.0 µmol，CAS 95464-05-4)及61 µL三乙胺( 440 µmol)且將混合物在100℃ (15巴)下在一氧化碳氛圍下攪拌22小時。使反應混合物冷卻至室溫及大氣壓。將混合物在減壓下濃縮且殘餘物藉由RP-HPLC (管柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm，移動相：乙腈/水(0.1體積%甲酸)-梯度)純化，得到15.1 mg標題化合物(95%純度，15%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.93 - 2.08 (m, 1 H) 2.15 - 2.29 (m, 3 H) 2.91 (s, 3 H) 2.99 (s, 4 H) 3.09 - 3.20 (m, 2 H) 3.48 (br d, 1 H) 3.61 (s, 3 H) 7.31 - 7.38 (m, 1 H) 7.40 - 7.45 (m, 1 H) 7.47 - 7.58 (m, 2 H) 7.60 - 7.70 (m, 1 H) 7.93 - 8.03 (m, 2 H) 8.07 - 8.13 (m, 1 H)。 LC-MS (方法1)：Rt = 1.22 min；MS (ESIpos)：m/z = 448 [M+H]+
實例 147 1- 甲基 -4-[4-(1- 甲基 -1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image1032
將120 mg 4-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(549 µmol，CAS 150617-68-8)溶解於2.6 mL 2-丙醇中，添加142 mg 1-甲基-2-(哌啶-4-基)-1H-苯并咪唑(659 µmol，CAS 180160-86-5)及290 µL N,N-二異丙基乙胺(1.6 mmol)且在回流下加熱混合物2小時。使反應混合物冷卻至室溫，用水稀釋，濾出所得固體且在真空中乾燥，得到197 mg標題化合物(96%純度，87%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.00 - 2.27 (m, 3 H) 2.06 - 2.24 (m, 1 H) 3.39 - 3.52 (m, 1 H) 3.53 - 3.72 (m, 5 H) 3.79 - 3.95 (m, 5 H) 7.12 - 7.28 (m, 2 H) 7.33 - 7.44 (m, 1 H) 7.45 - 7.64 (m, 3 H) 7.70 - 7.80 (m, 1 H) 7.84 - 7.97 (m, 1 H)。
實例 148 1- 甲基 -2- 側氧基 -4-[4-(3- 丙基 -1,2,4- 㗁二唑 -5- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image1034
將120 mg 4-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(549 µmol，CAS 150617-68-8)溶解於2.6 mL 2-丙醇中，添加246 mg 4-(3-丙基-1,2,4-㗁二唑-5-基)哌啶(1.26 mmol，CAS92837-03-0)且將混合物在100℃下在微波中攪拌45分鐘。使反應混合物冷卻至室溫，用水稀釋，濾出所得固體且在真空中乾燥，得到142 mg標題化合物(98%純度，67%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.94 (t, 3 H) 1.62 - 1.79 (m, 2 H) 1.97 - 2.15 (m, 2 H) 2.18 - 2.28 (m, 2 H) 2.63 - 2.76 (m, 2 H) 3.45 (ddt, 1 H) 3.51 - 3.65 (m, 5 H) 3.72 - 3.86 (m, 2 H) 7.31 - 7.38 (m, 1 H) 7.51 - 7.63 (m, 1 H) 7.67 - 7.76 (m, 1 H) 7.81 - 7.90 (m, 1 H)。
實例 149 1- 甲基 -4-[4-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image1036
將150 mg 4-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(686 µmol，CAS 150617-68-8)溶解於4.5 mL 2-丙醇中，添加136 mg 4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)哌啶(823 µmol，CAS 640270-01-5)及190 µL三乙胺(1.4 mmol)且將混合物在90℃下加熱3.5小時。使反應混合物冷卻至室溫，添加乙酸乙酯且過濾懸浮液。洗滌濾餅且在真空中乾燥，得到80 mg標題化合物(95%純度，32%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.80 - 1.94 (m, 2 H), 1.99 - 2.08 (m, 2 H), 3.07 - 3.17 (m, 1 H), 3.49 - 3.57 (m, 2 H), 3.58 (s, 3 H), 3.77 - 3.86 (m, 5 H), 6.17 (d, 1 H), 7.31 - 7.39 (m, 2 H), 7.56 - 7.60 (m, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.89 (dd, 1 H)。
實例 150 1- 甲基 -2- 側氧基 -4-[4-( 吡 𠯤 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image1038
將200 mg 4-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(915 µmol，CAS 150617-68-8)溶解於6.0 mL 2-丙醇中，添加179 mg 2-(哌啶-4-基)吡𠯤(1.10 mmol，CAS 736134-74-0)及250 µL三乙胺(1.8 mmol)且將混合物在90℃下加熱6小時。使反應混合物冷卻至室溫，用水稀釋且水相用乙酸乙酯萃取。經合併有機層用水及鹽水洗滌，經由拒水過濾器過濾且在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由急驟層析(二氧化矽，二氯甲烷/甲醇梯度0-3%)純化，得到181 mg標題化合物(95%純度，54%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.01 - 2.17 (m, 4 H), 3.13 - 3.25 (m, 1 H), 3.50 - 3.63 (m, 5 H), 3.87 (br d, 2 H), 7.36 (t, 1 H), 7.58 (d, 1 H), 7.71 - 7.77 (m, 1 H), 7.88 - 7.92 (m, 1 H), 8.54 (d, 1 H), 8.63 (dd, 1 H), 8.72 (d, 1 H)。
實例 151 4-[4-(4- 氯苯基 )-4- 羥基哌啶 -1- 基 ]-1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image1040
將100 mg 4-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(457 µmol，CAS 150617-68-8)溶解於2.2 mL 2-丙醇中，添加116 mg 4-(4-氯苯基)哌啶-4-醇(549 µmol，CAS 39512-49-7)及240 µL N,N-二異丙基乙胺(1.4 mmol)且在回流下加熱混合物2小時。使反應混合物冷卻至室溫，用水稀釋，濾出所得固體且在真空中乾燥，得到117 mg標題化合物(98%純度，64%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.78 (br d, 2 H) 2.19 - 2.36 (m, 2 H) 3.53 - 3.70 (m, 5 H) 3.77 - 3.90 (m, 2 H) 5.39 (s, 1 H) 7.32 - 7.39 (m, 1 H) 7.39 - 7.48 (m, 2 H) 7.55 - 7.65 (m, 3 H) 7.69 - 7.78 (m, 1 H) 7.94 - 8.01 (m, 1 H)。
實例 152 4-{4- 羥基 -4-[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 哌啶 -1- 基 }-1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image1042
將100 mg 4-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(457 µmol，CAS 150617-68-8)溶解於2.0 mL 2-丙醇中，添加155 mg 4-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-醇氯化氫鹽(1:1) (549 µmol，CAS 2249-28-7)及240 µL N,N-二異丙基乙胺(1.4 mmol)且將混合物在90℃下加熱2小時。使反應混合物冷卻至室溫，用水稀釋，濾出所得固體，用乙醇洗滌且在100℃下在真空中乾燥，得到173 mg標題化合物(95%純度，84%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.77 - 1.84 (m, 2 H) 2.29 - 2.41 (m, 2 H) 3.54 - 3.70 (m, 5 H) 3.78 - 3.90 (m, 2 H) 5.53 (s, 1 H) 7.28 - 7.40 (m, 1 H) 7.54 - 7.68 (m, 3 H) 7.70 - 7.79 (m, 1 H) 7.86 - 8.06 (m, 3 H)。 LC-MS (方法1)：Rt = 1.24 min；MS (ESIpos)：m/z = 428 [M+H]+
實例 153 8- 氟 -4-[4-(4- 甲氧基苯基 ) 哌啶 -1- 基 ]-1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image1044
將100 mg 4-氯-8-氟-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(423 μmol，中間物83)、105 mg 4-(4-甲氧基苯基)哌啶(549 μmol，CAS 67259-62-5)及120 μL三乙胺(850 μmol)於2.8 mL 2-丙醇中之溶液在90℃下攪拌3.5小時。此後，添加水且用乙酸乙酯萃取反應物。有機相用水及鹽水洗滌且在真空中移除溶劑。殘餘物藉由急驟層析(二氧化矽，二氯甲烷/甲醇梯度0-3%)純化，得到80 mg標題化合物(95%純度，46%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.85 - 2.01 (m, 4 H), 2.76 - 2.90 (m, 1 H), 3.43 - 3.57 (m, 2 H), 3.67 - 3.75 (m, 6 H), 3.76 - 3.86 (m, 2 H), 6.87 - 6.94 (m, 2 H), 7.23 - 7.29 (m, 2 H), 7.29 - 7.37 (m, 1 H), 7.61 (ddd, 1 H), 7.75 (d, 1 H)。
實例 154 4-[4-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-8- 氟 -1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image1046
將100 mg 4-氯-8-氟-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(423 μmol，中間物83)、120 mg 2-(哌啶-4-基)-1,3-苯并噻唑(549 μmol，CAS 51784-73-7)及120 μL三乙胺(850 μmol)於2.8 mL 2-丙醇中之溶液在90℃下攪拌4小時。此後，添加水且用乙酸乙酯萃取反應物。有機相用水及鹽水洗滌且在真空中移除溶劑。殘餘物藉由急驟層析(二氧化矽，二氯甲烷/甲醇梯度0-3%)純化，得到122 mg標題化合物(95%純度，66%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.07 - 2.21 (m, 2 H), 2.27 - 2.38 (m, 2 H), 3.50 - 3.66 (m, 3 H), 3.71 (d, 3 H), 3.80 - 3.90 (m, 2 H), 7.29 - 7.38 (m, 1 H), 7.40 - 7.47 (m, 1 H), 7.48 - 7.55 (m, 1 H), 7.62 (ddd, 1 H), 7.71 (d, 1 H), 7.99 (d, 1 H), 8.10 (d, 1 H)。表 7 ： 表7之以下實例由指定起始物質且根據實例153之程序製備。
實例 結構 IUPAC- 名稱 起始物質 分析
155
Figure 02_image1048
 4-[4-(1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-8-氟-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈    中間物83及2-(哌啶-4-基)-1,3-苯并㗁唑(CAS 51784-03-3) 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.08 - 2.22 (m, 2 H), 2.27 - 2.37 (m, 2 H), 3.42 - 3.53 (m, 1 H), 3.54 - 3.65 (m, 2 H), 3.71 (d, 3 H), 3.77 - 3.86 (m, 2 H), 7.29 - 7.42 (m, 3 H), 7.57 - 7.66 (m, 1 H), 7.68 - 7.77 (m, 3 H)。
156
Figure 02_image1050
  		 4-[4-(1,3-苯并㗁唑-2-基)-4-甲基哌啶-1-基]-8-溴-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈    中間物86及中間物1 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.45 - 1.55 (m, 3 H), 2.07 (ddd, 2 H), 3.52 (br t, 2 H), 3.68 (s, 3 H), 3.70 - 3.80 (m, 2 H), 7.23 (s, 1 H), 7.34 - 7.44 (m, 2 H), 7.71 - 7.80 (m, 2 H), 7.87 (dd, 1 H), 7.97 - 8.01 (m, 1 H)。
157
Figure 02_image1052
 8-溴-4-[4-(6-氯-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈    中間物86及中間物7 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.07 - 2.21 (m, 2 H), 2.26 - 2.35 (m, 2 H), 3.43 - 3.54 (m, 1 H), 3.60 (s, 2 H), 3.7 (s, 3 H), 3.79 - 3.88 (m, 2 H), 7.26 (s, 1 H), 7.41 - 7.48 (m, 1 H), 7.76 (d, 1 H), 7.84 - 7.89 (m, 1 H), 7.95 (d, 1 H), 8.01 (dd, 1 H)。
158
Figure 02_image1054
 8-溴-1-甲基-4-[4-甲基-4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈    中間物86及中間物52 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.49 (s, 3 H), 2.00 - 2.12 (m, 2 H), 2.43 (s, 3 H), 3.44 - 3.56 (m, 2 H), 3.65 - 3.78 (m+s, 5 H), 7.17 - 7.28 (m, 2 H), 7.54 - 7.57 (m, 1 H), 7.58 - 7.63 (m, 1 H), 7.87 (dd, 1 H), 8.00 (dd, 1 H)。
159
Figure 02_image1056
  		 8-溴-4-[4-(5-氯-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈    中間物86及中間物9 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.08 - 2.21 (m, 2 H), 2.26 - 2.36 (m, 2 H), 3.44 - 3.54 (m, 1 H), 3.54 - 3.65 (m, 2 H), 3.70 (s, 3 H), 3.79 - 3.87 (m, 2 H), 7.26 (s, 1 H), 7.43 - 7.46 (m, 1 H), 7.78 (d, 1 H), 7.83 - 7.89 (m, 2 H), 8.01 (dd, 1 H)。
160
Figure 02_image1058
 8-溴-4-[4-(5,6-二氟-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈    中間物86及中間物12 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.07 - 2.19 (m, 2 H), 2.26 - 2.34 (m, 2 H), 3.44 - 3.53 (m, 1 H), 3.55 - 3.65 (m, 2 H), 3.70 (s, 3 H), 3.79 - 3.87 (m, 2 H), 7.26 (t, 1 H), 7.86 (dd, 1 H), 7.93 (dd, 1 H), 8.01 (dd, 1 H), 8.05 (dd, 1 H)。
161
Figure 02_image1060
 4-[4-(1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-8-溴-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈    中間物86及2-(哌啶-4-基)-1,3-苯并㗁唑(CAS 51784-03-3) 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.07 - 2.22 (m, 2 H), 2.25 - 2.36 (m, 2 H), 3.42 - 3.53 (m, 1 H), 3.55 - 3.67 (m, 2 H), 3.70 (s, 3 H), 3.78 - 3.90 (m, 2 H), 7.26 (t, 1 H), 7.33 - 7.43 (m, 2 H), 7.68 - 7.77 (m, 2 H), 7.87 (dd, 1 H), 8.01 (dd, 1 H)。
162
Figure 02_image1062
 4-[4-(1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-8-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈    中間物89及2-(哌啶-4-基)-1,3-苯并㗁唑(CAS 51784-03-3) 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.09 - 2.22 (m, 2 H), 2.27 - 2.37 (m, 2 H), 3.43 - 3.53 (m, 1 H), 3.55 - 3.66 (m, 2 H), 3.71 (s, 3 H), 3.79 - 3.89 (m, 2 H), 7.31 - 7.42 (m, 3 H), 7.69 - 7.76 (m, 2 H), 7.80 - 7.86 (m, 2 H)。
實例 163 1- 甲基 -4-[4- 甲基 -4-(5- 甲基 -1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3,8- 二甲腈
Figure 02_image1064
將50 mg 8-溴-1-甲基-4-[4-甲基-4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(102 μmol，實例158)、2.6 mg (1-苯烯丙基)氯化鈀二聚體(5.1 μmol，CAS 12131-44-1)、2.8 mg 1,1-雙(二苯基膦基)二茂鐵(5.1 μmol，CAS 12150-46-8)、14.3 mg氰化鋅(122 μmol，CAS 557-21-1)及35 μL N,N-二異丙基乙胺(200 μmol)於1 mL N,N-二甲基乙醯胺中之溶液用氬氣吹掃且在80℃下攪拌14小時。添加飽和碳酸氫鈉水溶液且混合物用二氯甲烷萃取(3次)。使用拒水過濾器過濾經合併有機層且在真空中濃縮。殘餘物藉由RP-HPLC (管柱：YMC Triart C18 5μm 150x50mm，移動相：乙腈/水(0.1體積%甲酸)；梯度：0.00-0.50分鐘。56% B，0.51-8.50分鐘。56-86% B)純化，得到14.5 mg標題化合物(99%純度，32%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.43 - 1.55 (m, 3 H), 1.99 - 2.13 (m, 2 H), 2.42 (s, 3 H), 3.44 - 3.59 (m, 2 H), 3.71 (br d, 2 H), 3.88 (s, 3 H), 7.15 - 7.25 (m, 1 H), 7.38 - 7.47 (m, 1 H), 7.52 - 7.65 (m, 2 H), 8.17 (br t, 2 H)。
實例 164 8-( 甲烷磺醯基 )-1- 甲基 -4-[4- 甲基 -4-(5- 甲基 -1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image1066
將100 mg 8-溴-1-甲基-4-[4-甲基-4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(193 μmol，實例158)於1.5 mL DMSO中之溶液用氬氣脫氣。向混合物中添加31.2 mg甲烷亞磺酸鈉(290 μmol，CAS 20277-69-4)、79 µL (1S,2S)-環己烷-1,2-二胺(9.5 μmol，CAS 1121-22-8)及9.7 mg三氟甲烷磺酸銅(I)-苯(2:2:1) (19.3 µmol)。在110℃下攪拌反應物隔夜。過濾混合物且殘餘物藉由RP-HPLC (管柱：X-Bridge C18 5µ 100x30mm；移動相：水(0.2體積%氨水溶液32%) /乙腈)純化，得到10 mg標題化合物(95%純度，11%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.49 (s, 3 H), 2.00 - 2.13 (m, 3 H), 2.43 (s, 3 H), 3.48 - 3.58 (m+s, 5 H), 3.58 - 3.64 (m, 3 H), 3.68 - 3.79 (m, 2 H), 7.20 (dd, 1 H), 7.41 (t, 1 H), 7.54 - 7.57 (m, 1 H), 7.58 - 7.63 (m, 1 H), 8.10 (dd, 1 H), 8.40 (dd, 1 H)。
實例 165 4-[4-(1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-1,6- 二甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image1068
將150 mg 4-氯-1,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(0.61 mmol，中間物92)、175 mg 2-(哌啶-4-基)-1,3-苯并㗁唑(0.74 mmol，CAS 51784-03-3)及0.17 mL三乙胺(1.2 mmol)於6.2 mL 2-丙醇中之溶液在90℃下攪拌4小時。此後，添加水且用乙酸乙酯萃取反應物。有機相用水及鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。蒸發溶劑之後，殘餘物藉由急驟層析(二氧化矽，二氯甲烷/甲醇梯度0-3%)純化，得到135 mg標題化合物(95%純度，53%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.09 - 2.22 (m, 2 H), 2.30 - 2.39 (m, 2 H), 2.41 (s, 3 H), 3.41 - 3.52 (m, 1 H), 3.53 - 3.66 (m, 5 H), 3.79 - 3.88 (m, 2 H), 7.35 - 7.41 (m, 2 H), 7.47 - 7.51 (m, 1 H), 7.56 (d, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 7.71 - 7.76 (m, 2 H)。
實例 166 1,6- 二甲基 -4-[4-(5- 甲基 -1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image1070
將150 mg 4-氯-1,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(0.61 mmol，中間物92)、167 mg 5-甲基-2-(哌啶-4-基)-1,3-苯并㗁唑(0.74 mmol，CAS 199292-77-8)及0.17 mL三乙胺(1.2 mmol)於6.2 mL 2-丙醇中之溶液在90℃下攪拌3小時。此後，添加水且用乙酸乙酯萃取反應物。有機相用水及鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。蒸發溶劑之後，殘餘物藉由急驟層析(二氧化矽，二氯甲烷/甲醇梯度0-3%)純化，得到185 mg標題化合物(95%純度，70%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.07 - 2.20 (m, 2 H), 2.26 - 2.36 (m, 2 H), 2.41 (s, 3 H), 2.44 (s, 3 H), 3.37 - 3.48 (m, 1 H), 3.53 - 3.65 (m+s, 5 H), 3.78 - 3.88 (m, 2 H), 7.16 - 7.22 (m, 1 H), 7.45 - 7.51 (m, 1 H), 7.51 - 7.54 (m, 1 H), 7.55 - 7.62 (m, 2 H), 7.62 - 7.67 (m, 1 H)。
實例 167 6- 溴 -4-[4-(4- 甲氧基苯基 ) 哌啶 -1- 基 ]-1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image1072
將1.30 g 6-溴-4-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(4.37 mmol，中間物95)溶解於25 mL 2-丙醇中，添加1 g 4-(4-甲氧基苯基)哌啶(5.24 mmol，CAS 67259-62-5)及2.3 mL N,N-二異丙基乙胺(13 mmol)且將混合物在90℃下加熱2小時。使反應混合物冷卻至室溫，用水稀釋，濾出所得固體且在真空中乾燥，得到1.82 g標題化合物(95%純度，87%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.81 - 2.00 (m, 4 H) 2.78 - 2.92 (m, 1 H) 3.49 - 3.62 (m, 5 H) 3.74 (s, 3 H) 3.79 - 3.88 (m, 2 H) 6.86 - 6.94 (m, 2 H) 7.22 - 7.32 (m, 2 H) 7.48 - 7.61 (m, 1 H) 7.84 - 8.02 (m, 2 H)。 LC-MS (方法1)：Rt = 1.41 min；MS (ESIpos)：m/z = 452 [M+H]+ 表 8 ： 表8之以下實例由指定起始物質且根據表中所陳述之程序製備。
實例 結構 IUPAC- 名稱 起始物質 分析
168
Figure 02_image1074
  		 4-[4-(1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-6-溴-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈    類似於實例167使用中間物95及2-(哌啶-4-基)-1,3-苯并㗁唑(CAS 51784-03-3) 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.04 - 2.22 (m, 2 H) 2.27 - 2.41 (m, 2 H) 3.42 - 3.51 (m, 1 H) 3.53 - 3.70 (m, 5 H) 3.79 - 3.88 (m, 2 H) 7.30 - 7.43 (m, 2 H) 7.49 - 7.61 (m, 1 H) 7.65 - 7.82 (m, 2 H) 7.85 - 8.00 (m, 2 H)。
169
Figure 02_image1076
  		 4-[4-(1,3-苯并噻唑-2-基)哌啶-1-基]-6-溴-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈    類似於實例167使用中間物95及2-(哌啶-4-基)-1,3-苯并噻唑(CAS 51784-73-7) 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.05 - 2.18 (m, 2 H) 2.29 - 2.41 (m, 2 H) 3.52 - 3.70 (m, 6 H) 3.81 - 3.92 (m, 2 H) 7.40 - 7.47 (m, 1 H) 7.48 - 7.59 (m, 2 H) 7.86 - 7.91 (m, 1 H) 7.92 - 7.96 (m, 1 H) 7.98 - 8.03 (m, 1 H) 8.07 - 8.13 (m, 1 H)。
170
Figure 02_image1078
  		 6-溴-1-甲基-2-側氧基-4-{4-[5-(丙-2-基)-1,3-苯并㗁唑-2-基]哌啶-1-基}-1,2-二氫喹啉-3-甲腈    類似於實例153使用中間物95及中間物6 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.25 (d, 6 H), 2.04 - 2.17 (m, 2 H), 2.27 - 2.35 (m, 2 H), 2.97 - 3.09 (m, 1 H), 3.40 - 3.50 (m, 1 H), 3.54 - 3.67 (m, 5 H), 3.78 - 3.87 (m, 2 H), 7.27 (dd, 1 H), 7.55 (d, 1 H), 7.64 (br d, 2 H), 7.87 - 7.95 (m, 2 H)。
171
Figure 02_image1080
  		 6-溴-1-甲基-4-[4-甲基-4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈    類似於實例153使用中間物95及中間物52 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.50 (s, 3 H), 1.98 - 2.10 (m, 2 H), 2.43 (s, 3 H), 3.45 - 3.57 (m, 5 H), 3.68 - 3.78 (m, 2 H), 7.20 (dd, 1 H), 7.50 - 7.54 (m, 1 H), 7.55 - 7.58 (m, 1 H), 7.59 - 7.63 (m, 1 H), 7.88 (dd, 1 H), 7.95 (d, 1 H)。
實例 172 4-[4-(4- 甲氧基苯基 ) 哌啶 -1- 基 ]-1,6- 二甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image1082
向以下之經攪拌溶液：100 mg 6-溴-4-[4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(221 µmol，實例167)於3.5 mL經脫氣THF中添加37.7 mg 2,4,4,5,5-五甲基-1,3,2-二氧硼㖦(265 µmol，CAS 94242-85-0)、800 µL磷酸鉀(0.50 M/水，400 µmol)及26.1 mg氯(2-二環己基膦-2,4,6-三異丙基-1,1-聯二苯)[2-(2-胺基-1,1-聯二苯)]鈀(II) (33.2 µmol，CAS1310584-14-5)。在70℃下攪拌混合物隔夜。此後，添加水且用二氯甲烷萃取反應物(2次)。有機相經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。殘餘物藉由RP-HPLC (管柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm，移動相：乙腈/水(0.1體積%甲酸)-梯度)純化，得到26,4 mg標題化合物(95%純度，29%產率)。 LC-MS (方法1)：Rt = 1.36 min；MS (ESIpos)：m/z = 389 [M+H]+ 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.85 - 1.99 (m, 4 H) 2.42 (s, 3 H) 2.83 (dt, 1 H) 3.45 - 3.54 (m, 2 H) 3.56 (s, 3 H) 3.74 (s, 3 H) 3.77 - 3.88 (m, 2 H) 6.85 - 6.95 (m, 2 H) 7.22 - 7.32 (m, 2 H) 7.46 - 7.53 (m, 1 H) 7.54 - 7.62 (m, 1 H) 7.64 - 7.72 (m, 1 H)。
實例 173 4-[4-(4- 甲氧基苯基 ) 哌啶 -1- 基 ]-1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3,6- 二甲腈
Figure 02_image1084
向100 mg 6-溴-4-[4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(221 µmol，實例167)於2 mL N,N-二甲基乙醯胺添加99.0 mg氰化銅(I) (1.11 mmol)且在150℃下在微波中攪拌混合物12小時。使混合物冷卻至室溫，過濾且藉由RP-HPLC (管柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm，移動相：乙腈/水(0.1體積%甲酸)-梯度)純化。自乙醇中結晶不純產物。藉由過濾收集沈澱物且在真空中乾燥，得到5.7 mg標題化合物(90%純度，5%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.80 - 2.03 (m, 4 H) 2.75 - 2.90 (m, 1 H) 3.50 - 3.63 (m, 5 H) 3.74 (s, 3 H) 3.86 (br d, 2 H) 6.86 - 6.95 (m, 2 H) 7.28 (d, 2 H) 7.69 - 7.76 (m, 1 H) 8.06 - 8.16 (m, 1 H) 8.23 - 8.31 (m, 1 H)。 LC-MS (方法1)：Rt = 1.23 min；MS (ESIpos)：m/z = 399 [M+H]+ 表 9 ： 表9之以下實例由指定起始物質且根據表中所陳述之程序製備。
實例 結構 IUPAC- 名稱 起始物質 分析
174
Figure 02_image1086
  		 4-[4-(1,3-苯并噻唑-2-基)哌啶-1-基]-1,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈    類似於實例172使用實例169 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.04 - 2.21 (m, 2 H) 2.29 - 2.35 (m, 2 H) 2.41 (s, 3 H) 3.51 - 3.67 (m, 6 H) 3.81 - 3.94 (m, 2 H) 7.39 - 7.70 (m, 5 H) 7.95 - 8.07 (m, 1 H) 8.06 - 8.17 (m, 1 H)。
175
Figure 02_image1088
 4-[4-(1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3,6-二甲腈    類似於實例173使用實例168 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.13 - 2.26 (m, 2 H) 2.32 - 2.34 (m, 2 H) 3.42 - 3.52 (m, 1 H) 3.57 - 3.60 (m, 3 H) 3.61 - 3.71 (m, 2 H) 3.83 - 3.92 (m, 2 H) 7.36 - 7.43 (m, 2 H) 7.70 - 7.77 (m, 3 H) 8.08 - 8.17 (m, 1 H) 8.23 - 8.27 (m, 1 H)。 LC-MS (方法3)：Rt = 1.08 min；MS (ESIpos)：m/z = 410 [M+H]+
176
Figure 02_image1090
  		 4-[4-(1,3-苯并噻唑-2-基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3,6-二甲腈    類似於實例173使用實例169 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.12 - 2.25 (m, 2 H) 2.30 - 2.35 (m, 2 H) 3.51 - 3.61 (m, 4 H) 3.62 - 3.72 (m, 2 H) 3.84 - 3.96 (m, 2 H) 7.39 - 7.46 (m, 1 H) 7.47 - 7.57 (m, 1 H) 7.67 - 7.77 (m, 1 H) 7.97 - 8.05 (m, 1 H) 8.09 - 8.14 (m, 2 H) 8.21 - 8.31 (m, 1 H)。
實例 177 6- 環丙基 -4-[4-(4- 甲氧基苯基 ) 哌啶 -1- 基 ]-1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image1092
向以下之經攪拌溶液：100 mg 6-溴-4-[4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(221 µmol，實例167)於4.0 mL經脫氣THF中添加74.3 mg 2-環丙基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦(442 µmol，CAS 126689-01-8)、1.1 mL磷酸鉀(0.50 M/水，550 µmol)及26.1 mg氯(2-二環己基膦-2,4,6-三異丙基-1,1-聯二苯)[2-(2-胺基-1,1-聯二苯)]鈀(II) (33.2 µmol)。在70℃下攪拌混合物隔夜。此後，添加水且用二氯甲烷萃取反應物(2次)。有機相經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。殘餘物藉由RP-HPLC (管柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm，移動相：乙腈/水(0.1體積%甲酸)-梯度)純化，得到38.9 mg標題化合物(95%純度，40%產率)。 LC-MS (方法1)：Rt = 1.42 min；MS (ESIpos)：m/z = 415 [M+H]+ 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.68 - 0.74 (m, 2 H) 0.98 - 1.06 (m, 2 H) 1.83 - 2.01 (m, 4 H) 2.03 - 2.15 (m, 1 H) 2.77 - 2.92 (m, 1 H) 3.46 - 3.58 (m, 5 H) 3.74 (s, 3 H) 3.77 - 3.88 (m, 2 H) 6.85 - 6.96 (m, 2 H) 7.24 - 7.30 (m, 2 H) 7.40 - 7.51 (m, 2 H) 7.51 - 7.57 (m, 1 H)。
實例 178 6-( 甲烷磺醯基 )-4-[4-(4- 甲氧基苯基 ) 哌啶 -1- 基 ]-1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image1094
將100 mg 6-溴-4-[4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(221 µmol，實例167)於4 mL DMSO中之溶液用氬氣脫氣。向混合物中添加33.9 mg甲烷亞磺酸鈉(332 µmol，CAS 20277-69-4)、11 µL (1S,2S)-環己烷-1,2-二胺(91 μmol，CAS 1121-22-8)及4.2 mg三氟甲烷磺酸銅(I)-苯(2:2:1) (22.1 µmol)。在110℃下攪拌反應物隔夜。過濾混合物且殘餘物藉由RP-HPLC (管柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm，移動相：乙腈/水(0.1體積%甲酸)-梯度)純化，得到36 mg標題化合物(95%純度，34%產率)。 LC-MS (方法1)：Rt = 1.10 min；MS (ESIpos)：m/z = 452 [M+H]+ 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.82 - 2.03 (m, 4 H) 2.82 - 2.97 (m, 1 H) 3.29 (s, 3 H) 3.52 - 3.64 (m, 5 H) 3.74 (s, 3 H) 3.86 - 3.95 (m, 2 H) 6.90 - 6.95 (m, 2 H) 7.20 - 7.27 (m, 2 H) 7.77 - 7.84 (m, 1 H) 8.17 - 8.22 (m, 1 H) 8.32 - 8.37 (m, 1 H)。
實例 179 4-[4-(4- 甲氧基苯基 ) 哌啶 -1- 基 ]-1- 甲基 -6-( 氧雜環丁 -3- 基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image1096
將100 mg 6-溴-4-[4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(221 µmol，實例167)、4.96 mg雙{3,5-二氟-2-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯基}銥(I)六氟磷酸鹽(4.42 µmol)、68 µL參(三甲基矽烷基)矽烷(220 µmol)及141 mg碳酸鈉(1.33 mmol)懸浮於4.0 mL三氟甲苯中。在單獨瓶中，將240 µg氯化鎳(II)二甲氧基乙烷加成物(1.1 µmol)及300 µg 4,4'二-第三丁基-2,2'聯吡啶(1.1 µmol)溶解於2.0 mL N,N-二甲基乙醯胺中且攪拌5分鐘。將催化劑溶液以針筒注射至密封反應瓶中，且使氬氣鼓泡通過溶液再持續5分鐘。隨後添加83 µL 3-溴氧雜環丁烷(990 µmol，CAS 39267-79-3)。隨後將微波瓶藉由置放於水浴中之兩個40W Kessil LED水族燈(各自40W，距離4 cm)照射20小時以保持溫度低於35℃。反應混合物藉由RP-HPLC (管柱：X-Bridge C18 5µ 100x30mm；移動相：水(0.2體積%氨水溶液32%) /乙腈)-梯度)純化，得到44.1 mg標題化合物(95%純度，44%產率)。 LC-MS (方法1)：Rt = 1.20 min；MS (ESIpos)：m/z = 431 [M+H]+ 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.85 - 2.01 (m, 4 H) 2.80 - 2.92 (m, 1 H) 3.48 - 3.62 (m, 5 H) 3.74 (s, 3 H) 3.86 (br d, 2 H) 4.30 - 4.43 (m, 1 H) 4.61 (t, 2 H) 5.01 (dd, 2 H) 6.86 - 6.95 (m, 2 H) 7.21 - 7.31 (m, 2 H) 7.53 - 7.65 (m, 1 H) 7.78 - 7.94 (m, 2 H)。
實例 180 6-(3,6- 二氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-4-[4-(4- 甲氧基苯基 ) 哌啶 -1- 基 ]-1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image1098
向以下之經攪拌溶液：100 mg 6-溴-4-[4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(221 µmol，實例167)於3.5 mL經脫氣THF中添加55.7 mg 4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-3,6-二氫-2H-哌喃(265 µmol，CAS 287944-16-5)、800 µL磷酸鉀(0.50 M/水，400 µmol)及26.1 mg氯(2-二環己基膦-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯二苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯二苯)]鈀(II) (33.2 µmol，CAS 1310584-14-5)。在室溫下攪拌混合物隔夜。添加水且用二氯甲烷萃取反應物(2次)。有機相經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。殘餘物藉由製備型TLC (二氧化矽，二氯甲烷/乙醇；95:5)純化，得到14 mg標題化合物(95%純度，14%產率)。 LC-MS (方法1)：Rt = 1.28 min；MS (ESIpos)：m/z = 456 [M+H]+ 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.83 - 2.03 (m, 4 H) 2.52 - 2.56 (m, 2 H) 2.80 - 2.92 (m, 1 H) 3.48 - 3.62 (m, 5 H) 3.74 (s, 3 H) 3.82 - 3.92 (m, 4 H) 4.21 - 4.31 (m, 2 H) 6.36 - 6.47 (m, 1 H) 6.86 - 6.95 (m, 2 H) 7.21 - 7.31 (m, 2 H) 7.53 - 7.60 (m, 1 H) 7.77 - 7.84 (m, 1 H) 7.86 - 7.96 (m, 1 H)。
實例 181 4-[4-(4- 甲氧基苯基 ) 哌啶 -1- 基 ]-1- 甲基 -2- 側氧基 -6- 苯基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image1100
向以下之經攪拌溶液：100 mg 6-溴-4-[4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(221 µmol，實例167)於3.5 mL經脫氣THF中添加32.3 mg苯基
Figure 109141886-A0304-12-01
酸(265 µmol；CAS 98-80-6)、800 µL磷酸鉀(0.50 M/水，400 µmol)及26.1 mg氯(2-二環己基膦-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯二苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯二苯)]鈀(II) (33.2 µmol，CAS 1310584-14-5)。在70℃下攪拌混合物隔夜。此後，添加水且用二氯甲烷萃取反應物(2次)。有機相經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。殘餘物藉由製備型TLC (二氧化矽，己烷/乙酸乙酯；4:6)純化，得到42 mg標題化合物(95%純度，41%產率)。 LC-MS (方法1)：Rt = 1.44 min；MS (ESIpos)：m/z = 450 [M+H]+ 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.85 - 2.04 (m, 4 H) 2.81 - 2.93 (m, 1 H) 3.52 - 3.65 (m, 5 H) 3.73 (s, 3 H) 3.91 - 3.99 (m, 2 H) 6.85 - 6.96 (m, 2 H) 7.23 - 7.30 (m, 2 H) 7.36 - 7.44 (m, 1 H) 7.48 - 7.55 (m, 2 H) 7.64 - 7.69 (m, 1 H) 7.70 - 7.76 (m, 2 H) 8.03 - 8.12 (m, 2 H)。
實例 182 6-( 甲烷磺醯基 )-1- 甲基 -4-[4- 甲基 -4-(5- 甲基 -1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image1102
將100 mg 6-溴-1-甲基-4-[4-甲基-4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(193 μmol，實例171)於1.5 mL DMSO中之溶液用氬氣脫氣。向混合物中添加31.2 mg甲烷亞磺酸鈉(290 μmol，CAS 20277-69-4)、79 µL (1S,2S)-環己烷-1,2-二胺(9.5 μmol，CAS 1121-22-8)及9.7 mg三氟甲烷磺酸銅(I)-苯(2:2:1) (19.3 µmol)。將反應物在110℃下攪拌隔夜。過濾混合物且殘餘物藉由RP-HPLC (管柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm，移動相：乙腈/水(0.2體積%氨32%)-梯度)純化，得到30 mg標題化合物(98%純度，31%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.50 (s, 3 H), 1.96 - 2.10 (m, 2 H), 2.41 (s, 3 H), 3.29 (s, 3 H), 3.51 - 3.64 (m+s, 5 H), 3.76 - 3.88 (m, 2 H), 7.18 - 7.24 (m, 1 H), 7.55 - 7.64 (m, 2 H), 7.79 (d, 1 H), 8.18 (dd, 1 H), 8.29 (d, 1 H)。
實例 183 4-[4-(6- 氯 -1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-1,6- 二甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image1104
將120 mg 4-氯-1,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(0.49 mmol，中間物92)、146 mg 6-氯-2-(哌啶-4-基)-1,3-苯并㗁唑(0.59 mmol，中間物7)及0.14 mL三乙胺(0.98 mmol)於4.9 mL 2-丙醇中之溶液在90℃下攪拌4小時。此後，添加水且用乙酸乙酯萃取反應物。有機相用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發。殘餘物藉由RP-HPLC (管柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm，移動相：乙腈/水(0.2體積%氨32%)-梯度)純化，得到58 mg標題化合物(95%純度，26%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.08 - 2.21 (m, 2 H), 2.28 - 2.37 (m, 2 H), 2.41 (s, 3 H), 3.43 - 3.53 (m, 1 H), 3.53 - 3.65 (m+s, 5 H), 3.83 (br d, 2 H), 7.41 - 7.46 (m, 1 H), 7.46 - 7.52 (m, 1 H), 7.55 - 7.60 (m, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 7.76 (d, 1 H), 7.95 (d, 1 H)。表 10 ： 表10之以下實例由指定起始物質且根據實例183中所陳述之程序。
實例 結構 IUPAC- 名稱 起始物質 分析
184
Figure 02_image1106
  		 1,6-二甲基-4-[4-(6-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈    中間物92及6-甲基-2-(哌啶-4-基)-1,3-苯并㗁唑(CAS 951921-15-6) 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.07 - 2.20 (m, 2 H), 2.27 - 2.36 (m, 2 H), 2.41 (s, 3 H), 2.44 (s, 3 H), 3.37 - 3.48 (m, 1 H), 3.52 - 3.64 (m+s, 5 H), 3.77 - 3.88 (m, 2 H), 7.18 (dd, 1 H), 7.45 - 7.51 (m, 1 H), 7.51 - 7.54 (m, 1 H), 7.55 - 7.65 (m, 3 H)。
185
Figure 02_image1108
  		 4-[4-(5-氯-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-1,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈    中間物92及中間物9 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.08 - 2.21 (m, 2 H), 2.30 - 2.38 (m, 2 H), 2.41 (s, 3 H), 3.43 - 3.53 (m, 1 H), 3.53 - 3.65 (m+s, 5 H), 3.78 - 3.88 (m, 2 H), 7.42 - 7.46 (m, 1 H), 7.46 - 7.51 (m, 1 H), 7.55 - 7.60 (m, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 7.78 (d, 1 H), 7.87 (d, 1 H)。
186
Figure 02_image1110
  		 1,6-二甲基-2-側氧基-4-{4-[5-(丙-2-基)-1,3-苯并㗁唑-2-基]哌啶-1-基}-1,2-二氫喹啉-3-甲腈    中間物92及中間物6 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.25 (d, 6 H), 2.08 - 2.21 (m, 2 H), 2.26 - 2.36 (m, 2 H), 2.41 (s, 3 H), 2.97 - 3.09 (m, 1 H), 3.39 - 3.49 (m, 1 H), 3.53 - 3.65 (m+s, 5 H), 3.78 - 3.88 (m, 2 H), 7.27 (dd, 1 H), 7.47 - 7.50 (m, 1 H), 7.56 - 7.64 (m, 4 H)。
187
Figure 02_image1112
  		 1,6-二甲基-4-[4-甲基-4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈    中間物92及中間物52 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.50 (s, 3 H), 2.00 - 2.12 (m, 2 H), 2.41 (s, 3 H), 2.43 (s, 3 H), 3.44 - 3.57 (m+s, 5 H), 3.68 - 3.79 (m, 2 H), 7.20 (dd, 1 H), 7.47 (d, 1 H), 7.53 - 7.58 (m, 2 H), 7.60 (d, 1 H), 7.64 (s, 1 H)。
188
Figure 02_image1114
 1,6-二甲基-4-[4-甲基-4-(6-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈    中間物92及中間物96 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.50 (s, 3 H), 2.02 - 2.12 (m, 3 H), 2.41 (s, 3 H), 2.44 (s, 3 H), 3.44 - 3.57 (m, 5 H), 3.68 - 3.78 (m, 2 H), 7.17 - 7.22 (m, 1 H), 7.44 - 7.49 (m, 1 H), 7.54 - 7.65 (m, 4 H)。
189
Figure 02_image1116
  		 1,6-二甲基-4-{4-甲基-4-[5-(丙-2-基)-1,3-苯并㗁唑-2-基]哌啶-1-基}-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈    中間物92及中間物11 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.25 (d, 6 H), 1.49 (s, 3 H), 2.06 (br s, 2 H), 2.41 (s, 3 H), 2.97 - 3.09 (m, 1 H), 3.45 - 3.57 (m+s, 5 H), 3.69 - 3.79 (m, 2 H), 7.28 (dd, 1 H), 7.45 - 7.49 (m, 1 H), 7.53 - 7.59 (m, 1 H), 7.60 - 7.67 (m, 3 H)。
實例 190 6- 甲氧基 -1- 甲基 -4-[4-(6- 甲基 -1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image1118
將100 mg 4-氯-6-甲氧基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(0.4 mmol，中間物99)、104 mg 6-甲基-2-(哌啶-4-基)-1,3-苯并㗁唑(0.48 mmol，CAS 951921-15-6)及0.11 mL三乙胺(0.8 mmol)於5.7 mL 2-丙醇中之溶液在90℃下攪拌5小時。此後，添加水且用乙酸乙酯萃取反應物。有機相用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發。殘餘物藉由RP-HPLC (管柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm，移動相：乙腈/水(0.2體積%氨32%)-梯度)純化，得到72 mg標題化合物(95%純度，40%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.03 - 2.18 (m, 2 H), 2.30 - 2.38 (m, 2 H), 2.44 (s, 3 H), 3.39 - 3.49 (m, 1 H), 3.54 - 3.64 (m+s, 5 H), 3.78 - 3.89 (m+s, 5 H), 7.18 (dd, 1 H), 7.24 (d, 1 H), 7.38 - 7.42 (m, 1 H), 7.51 - 7.57 (m, 2 H), 7.57 - 7.63 (m, 1 H)。
實例 191 6- 甲氧基 -1- 甲基 -4-[4- 甲基 -4-(6- 甲基 -1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image1120
將100 mg 4-氯-6-甲氧基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(0.4 mmol，中間物99)、111 mg 6-甲基-2-(4-甲基哌啶-4-基)-1,3-苯并㗁唑(0.48 mmol，中間物95)及0.11 mL三乙胺(0.8 mmol)於5.7 mL 2-丙醇中之溶液在90℃下攪拌4小時。此後，添加水且用乙酸乙酯萃取反應物。有機相用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發。殘餘物藉由RP-HPLC (管柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm，移動相：乙腈/水(0.2體積%氨32%)-梯度)純化，得到12 mg標題化合物(95%純度，6%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.50 (s, 3 H), 2.00 - 2.11 (m, 2 H), 2.44 (s, 3 H), 3.41 - 3.52 (m, 2 H), 3.53 - 3.59 (m, 3 H), 3.68 - 3.78 (m, 2 H), 3.87 (s, 3 H), 7.17 - 7.22 (m, 1 H), 7.23 - 7.29 (m, 1 H), 7.40 (dd, 1 H), 7.52 - 7.55 (m, 2 H), 7.63 (d, 1 H)。
實例 192 6- 氯 -1- 甲基 -4-[4- 甲基 -4-(6- 甲基 -1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image1122
將90 mg 4,6-二氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(0.36 mmol，中間物100)、98 mg 6-甲基-2-(4-甲基哌啶-4-基)-1,3-苯并㗁唑(0.43 mmol，中間物95)及0.1 mL三乙胺(0.7 mmol)於5 mL 2-丙醇中之溶液在90℃下攪拌3小時。此後，添加水且用乙酸乙酯萃取反應物。有機相用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發。將殘餘物在DMSO中攪拌且在24小時之後出現沈澱物，其藉由過濾收集且用乙酸乙酯洗滌，得到60 mg標題化合物(95%純度，36%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.51 (s, 3 H), 2.02 - 2.14 (m, 2 H), 2.45 (s, 3 H), 3.52 - 3.64 (m, 2 H), 3.81 - 3.91 (m, 2 H), 3.95 (s, 3 H), 7.20 (dd, 1 H), 7.30 (d, 1 H), 7.52 - 7.56 (m, 2 H), 7.63 (d, 1 H), 7.83 (d, 1 H)。
實例 193 4-[4-(1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-1,6- 二甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲醯胺
Figure 02_image1124
將75 mg 4-[4-(1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-1,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(實例165，179 µmol)、10 mg乙酸鈀(II) (45 µmol)及117.2 mg乙醛肟(1.72 mmol)在80℃下在10 mL乙醇中攪拌4小時。反應混合物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取兩次，經合併有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在真空中移除溶劑。殘餘物藉由RP-HPLC (管柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm，移動相：乙腈/水(0.2體積%氨32%)-梯度)純化，得到38 mg標題化合物(95%純度，48%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.04 - 2.17 (m, 2 H), 2.20 - 2.29 (m, 2 H), 2.41 (s, 3 H), 3.11 - 3.29 (m, 3 H), 3.36 - 3.44 (m, 2 H), 3.57 (s, 3 H), 7.34 - 7.42 (m, 2 H), 7.42 - 7.51 (m, 3 H), 7.66 - 7.77 (m, 4 H)。
實例 194 1,6- 二甲基 -4-[4-(5- 甲基 -1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲醯胺
Figure 02_image1126
將90 mg 1,6-二甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(實例166，207 µmol)、11.6 mg乙酸鈀(II) (52 µmol)及122.4 mg乙醛肟(2.08 mmol)在80℃下在11 mL乙醇中攪拌4小時。反應混合物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取兩次，經合併有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在真空中移除溶劑。殘餘物藉由RP-HPLC (管柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm，移動相：乙腈/水(0.2體積%氨32%)-梯度)純化，得到100 mg標題化合物(95%純度)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.02 - 2.15 (m, 2 H), 2.19 - 2.27 (m, 2 H), 2.41 (s, 3 H), 2.44 (s, 3 H), 3.14 - 3.26 (m, 3 H), 3.35 - 3.35 (m, 1 H), 3.35 - 3.43 (m, 2 H), 3.57 (s, 3 H), 7.16 - 7.21 (m, 1 H), 7.41 - 7.49 (m, 3 H), 7.52 (d, 1 H), 7.59 (d, 1 H), 7.68 (s, 2 H)。
實例 195 4-[4-(1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 )-4- 甲基哌啶 -1- 基 ]-1,6- 二甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲醯胺
Figure 02_image1128
將70 mg 4-[4-(1,3-苯并㗁唑-2-基)-4-甲基哌啶-1-基]-1,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(實例214，161 µmol)、9 mg乙酸鈀(II) (40 µmol)及95 mg乙醛肟(1.6 mmol)在80℃下在8.9 mL乙醇中攪拌4小時。反應混合物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取兩次，經合併有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在真空中移除溶劑。殘餘物藉由RP-HPLC (管柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm，移動相：乙腈/水(0.2體積%氨32%)-梯度)純化，得到42 mg標題化合物(95%純度，57%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.47 (s, 3 H), 2.02 (br d, 2 H), 2.43 (s, 3 H), 3.05 - 3.16 (m, 2 H), 3.54 (s, 3 H), 7.34 - 7.48 (m, 5 H), 7.53 - 7.60 (m, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.71 - 7.82 (m, 2 H)。
實例 196 1,6- 二甲基 -4-[4-(6- 甲基 -1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲醯胺
Figure 02_image1130
將170 mg 1,6-二甲基-4-[4-(6-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(實例184，392 µmol)、22 mg乙酸鈀(II) (98 µmol)及232 mg乙醛肟(4 mmol)在80℃下在22 mL乙醇中攪拌4小時。反應混合物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取兩次，經合併有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在真空中移除溶劑。殘餘物藉由RP-HPLC (管柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm，移動相：乙腈/水(0.2體積%氨32%)-梯度)純化，得到75 mg標題化合物(95%純度，42%產率)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.04 - 2.13 (m, 2 H), 2.23 (br dd, 2 H), 2.40 - 2.43 (m, 3 H), 2.44 (s, 3 H), 3.15 - 3.24 (m, 3 H), 3.38 (br d, 2 H), 3.56 (s, 3 H), 7.18 (dd, 1 H), 7.41 - 7.48 (m, 3 H), 7.51 - 7.53 (m, 1 H), 7.59 (d, 1 H), 7.68 (s, 2 H)。
實例 197 1,6- 二甲基 -4-[4- 甲基 -4-(6- 甲基 -1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲醯胺
Figure 02_image1132
將170 mg 1,6-二甲基-4-[4-甲基-4-(6-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(實例188，379 µmol)、21 mg乙酸鈀(II) (95 µmol)及224 mg乙醛肟(3.8 mmol)在80℃下在21 mL乙醇中攪拌4小時。反應混合物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取兩次，經合併有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在真空中移除溶劑。殘餘物藉由RP-HPLC (管柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm，移動相：乙腈/水(0.2體積%氨32%)-梯度)純化，得到130 mg標題化合物(95%純度，73%產率)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.45 (s, 3 H), 1.95 - 2.04 (m, 2 H), 2.41 - 2.48 (m+2s, 8 H), 3.09 (br s, 2 H), 3.23 - 3.32 (m, 2 H), 3.54 (s, 3 H), 7.16 - 7.21 (m, 1 H), 7.37 - 7.40 (m, 1 H), 7.40 - 7.43 (m, 1 H), 7.43 - 7.47 (m, 1 H), 7.53 - 7.57 (m, 2 H), 7.61 (d, 1 H), 7.69 (s, 1 H)。
實例 198 1,6- 二甲基 -4-[4- 甲基 -4-(5- 甲基 -1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲醯胺
Figure 02_image1134
將140 mg 1,6-二甲基-4-[4-甲基-4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(實例187，312 µmol)、17.5 mg乙酸鈀(II) (78 µmol)及184 mg乙醛肟(3.1 mmol)在80℃下在17 mL乙醇中攪拌4小時。反應混合物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取兩次，經合併有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在真空中移除溶劑。殘餘物藉由RP-HPLC (管柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm，移動相：乙腈/水(0.2體積%氨32%)-梯度)純化，得到45 mg標題化合物(95%純度，31%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.45 (s, 3 H), 1.99 (br s, 2 H), 2.43 (m+s, 8 H), 3.09 (br s, 2 H), 3.23 - 3.32 (m, 2 H), 3.54 (s, 3 H), 7.17 - 7.21 (m, 1 H), 7.37 - 7.40 (m, 1 H), 7.40 - 7.43 (m, 1 H), 7.43 - 7.47 (m, 1 H), 7.51 - 7.57 (m, 2 H), 7.57 - 7.62 (m, 1 H), 7.69 (s, 1 H)。表 11 ： 表11之以下實例由指定起始物質且根據表中所陳述之程序製備。
實例 結構 IUPAC- 名稱 起始物質 分析
199
Figure 02_image1136
 1,6-二甲基-4-{4-甲基-4-[5-(丙-2-基)-1,3-苯并㗁唑-2-基]哌啶-1-基}-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺    類似於實例198使用實例189 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.26 (d, 6 H), 1.45 (s, 3 H), 1.95 - 2.06 (m, 2 H), 2.40 - 2.49 (m+s, 5 H，部分低於DMSO)，3.15 (s, 3 H), 3.25 - 3.32 (m, 2 H), 3.54 (s, 3 H), 7.26 (dd, 1 H), 7.37 - 7.43 (m, 2 H), 7.43 - 7.48 (m, 1 H), 7.54 - 7.59 (m, 1 H), 7.59 - 7.64 (m, 2 H), 7.69 (s, 1 H)。
200
Figure 02_image1138
 1,6-二甲基-2-側氧基-4-{4-[5-(丙-2-基)-1,3-苯并㗁唑-2-基]哌啶-1-基}-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺    類似於實例198使用實例186 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.25 (d, 6 H), 2.03 - 2.16 (m, 2 H), 2.18 - 2.28 (m, 2 H), 2.42 (s, 3 H), 2.97 - 3.08 (m, 1 H), 3.15 - 3.26 (m, 3 H), 3.35 - 3.43 (m, 2 H), 3.57 (s, 3 H), 7.24 - 7.29 (m, 1 H), 7.41 - 7.48 (m, 3 H), 7.58 - 7.61 (m, 2 H), 7.68 (s, 2 H)。
201
Figure 02_image1140
 4-[4-(5-氯-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-1,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺    類似於實例198使用實例185 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.04 - 2.17 (m, 2 H), 2.20 - 2.29 (m, 2 H), 2.41 (s, 3 H), 3.14 - 3.31 (m, 3 H), 3.35 - 3.43 (m, 2 H), 3.57 (s, 3 H), 7.41 - 7.49 (m, 4 H), 7.68 (br s, 2 H), 7.77 (d, 1 H), 7.86 (d, 1 H)。
202
Figure 02_image1142
 4-[4-(6-氯-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-1,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺    類似於實例198使用實例183 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.04 - 2.16 (m, 2 H), 2.20 - 2.28 (m, 2 H), 2.41 (s, 3 H), 3.14 - 3.30 (m, 3 H), 3.35 - 3.43 (m, 2 H), 3.57 (s, 3 H), 7.41 - 7.48 (m, 4 H), 7.68 (s, 2 H), 7.76 (d, 1 H), 7.94 (d, 1 H)。
203
Figure 02_image1144
 6-溴-1-甲基-4-[4-甲基-4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺    類似於實例198使用實例171 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.45 (s, 3 H), 1.92 - 2.02 (m, 2 H), 2.40 - 2.48 (m+s, 5 H), 3.04 - 3.13 (m, 2 H), 3.24 - 3.31 (m, 2 H), 3.55 (s, 3 H), 7.17 - 7.22 (m, 1 H), 7.45 - 7.48 (m, 1 H), 7.48 - 7.51 (m, 1 H), 7.53 - 7.55 (m, 1 H), 7.57 - 7.64 (m, 2 H), 7.76 (s, 1 H), 7.97 (d, 1 H)。
204
Figure 02_image1146
 4-[4-(1,3-苯并㗁唑-2-基)氮𠰢-1-基]-1,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈    類似於實例183使用中間物92及中間物56 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.93 - 2.18 (m, 3 H), 2.20 - 2.31 (m, 1 H), 2.34 - 2.46 (m, 5 H), 3.46 - 3.54 (m, 1 H), 3.54 - 3.58 (m, 3 H), 3.62 - 3.70 (m, 1 H), 3.73 - 3.86 (m, 2 H), 3.86 - 3.96 (m, 1 H), 7.32 - 7.40 (m, 2 H), 7.46 - 7.50 (m, 1 H), 7.54 - 7.58 (m, 1 H), 7.66 - 7.74 (m, 2 H), 7.74 - 7.78 (m, 1 H)。
205
Figure 02_image1148
 4-[4-(1,3-苯并㗁唑-2-基)氮𠰢-1-基]-1,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺 類似於實例198使用實例204 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.86 - 1.98 (m, 2 H), 2.04 - 2.24 (m, 2 H), 2.25 - 2.36 (m, 3 H), 2.38 - 2.42 (m, 3 H), 3.39 - 3.51 (m, 3 H), 3.58 (s, 3 H), 7.31 - 7.40 (m, 2 H), 7.43 - 7.48 (m, 3 H), 7.63 (br d, 1 H), 7.67 - 7.75 (m, 3 H)。
實例 206 4-[4-(1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-6- 氟 -1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image1150
將120 mg 4-氯-6-氟-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(507 µmol，中間物103)溶解於3.4 mL 2-丙醇中，添加260 µL N,N-二異丙基乙胺(1.5 mmol)及130 mg 2-(哌啶-4-基)-1,3-苯并㗁唑(609 µmol，CAS 51784-03-3)且混合物在90℃下攪拌2小時。使反應混合物冷卻至室溫且將懸浮液用水稀釋且攪拌15分鐘。濾出固體且用水、較少乙醇及己烷洗滌，得到203 mg標題化合物(100%純度，99%產率)。 LC-MS (方法1)：Rt = 1.23 min；MS (ESIpos)：m/z = 403 [M+H]+ 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.07 - 2.23 (m, 3 H) 2.27 - 2.37 (m, 3 H) 3.37 - 3.53 (m, 2 H) 3.58 (s, 5 H) 3.60 - 3.67 (m, 2 H) 3.77 - 3.89 (m, 3 H) 7.33 - 7.42 (m, 3 H) 7.54 - 7.61 (m, 2 H) 7.61 - 7.70 (m, 3 H) 7.70 - 7.78 (m, 3 H)。
實例 207 1- 甲基 -4-[4- 甲基 -4-(5- 甲基 -1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3,6- 二甲腈
Figure 02_image1152
將50 mg 6-溴-1-甲基-4-[4-甲基-4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(102 μmol，實例171)、2.6 mg (1-苯烯丙基)氯化鈀二聚體(5.1 μmol，CAS 12131-44-1)、2.8 mg 1,1-雙(二苯基膦基)二茂鐵(5.1 μmol，CAS 12150-46-8)、14.3 mg氰化鋅(122 μmol，CAS 557-21-1)及35 μL N,N-二異丙基乙胺(200 μmol)於1 mL N,N-二甲基乙醯胺中之溶液用氬氣吹掃且在80℃下攪拌隔夜。添加飽和碳酸氫鈉水溶液且混合物用二氯甲烷萃取(3次)。經合併有機層經由拒水過濾器過濾且在真空中濃縮。殘餘物藉由RP-HPLC (管柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm，移動相：乙腈/水(0.1體積%甲酸)-梯度)純化，得到18.2 mg標題化合物(99%純度，40%產率)。1 H NMR (400 MHz，乙腈-d 3 ) δ ppm 1.31 (s, 3 H), 1.82 - 1.91 (m, 2 H), 2.24 (s, 3 H), 2.36 (br d, 2 H), 3.31 - 3.42 (m+s, 5 H), 3.50 - 3.57 (m, 2 H), 6.98 (dd, 1 H), 7.23 - 7.28 (m, 1 H), 7.29 - 7.32 (m, 1 H), 7.32 - 7.37 (m, 1 H), 7.70 (dd, 1 H), 7.95 (d, 1 H)。
實例 208 6- 氰基 -1- 甲基 -4-[4- 甲基 -4-(5- 甲基 -1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲醯胺
Figure 02_image1154
將30 mg 6-溴-1-甲基-4-[4-甲基-4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺(59 μmol，實例203)、1.5 mg (1-苯烯丙基)氯化鈀二聚體(2.9 μmol，CAS 12131-44-1)、1.6 mg 1,1-雙(二苯基膦基)二茂鐵(2.9 μmol，CAS 12150-46-8)、8.3 mg氰化鋅(71 μmol，CAS 557-21-1)及21 μL N,N-二異丙基乙胺(120 μmol)於0.5 mL N,N-二甲基乙醯胺中之溶液用氬氣吹掃且在80℃下攪拌隔夜。添加飽和碳酸氫鈉水溶液且混合物用二氯甲烷萃取(3次)。經合併有機層經由拒水過濾器過濾且在真空中濃縮。殘餘物藉由RP-HPLC (管柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm，移動相：乙腈/水(0.1體積%甲酸)-梯度)純化，得到13.5 mg標題化合物(99%純度，50%產率)。1 H NMR (400 MHz, 乙腈-d 3 ) δ ppm 1.48 (s, 3 H), 1.98 - 2.08 (m, 2 H), 2.43 - 2.46 (m, 3 H), 2.47 - 2.58 (m, 2 H), 3.09 - 3.22 (m, 2 H), 3.26 - 3.36 (m, 2 H), 3.58 (s, 3 H), 6.09 (br s, 1 H), 6.54 (br s, 1 H), 7.18 (dd, 1 H), 7.43 - 7.47 (m, 1 H), 7.48 - 7.50 (m, 1 H), 7.53 (d, 1 H), 7.86 (dd, 1 H), 8.28 (d, 1 H)。
實例 209 6-(3,3- 二氟環丁基 )-1- 甲基 -4-[4- 甲基 -4-(5- 甲基 -1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image1156
將80 mg 6-溴-1-甲基-4-[4-甲基-4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(163 µmol，實例171)、3.7 mg雙{3,5-二氟-2-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯基}銥(I)六氟磷酸鹽- 4,4-二第三丁基-2,2-聯吡啶(1:1:1) (3.3 µmol，CAS 870987-63-6)及110 µL 2,6-二甲基吡啶(1 mmol)溶解於反應瓶中於2 mL 1,2-二甲氧基乙烷中。在單獨瓶中，Ni催化劑藉由以下製備：將1.8 mg 1,2-二甲氧基乙烷-二氯化鎳(1:1) (8.1 µmol)及2.2 mg 4,4-二第三丁基-2,2-聯吡啶(8.1 µmol)溶解於1 mL 1,2-二甲氧基乙烷，接著攪拌5分鐘。將催化劑溶液以針筒注射至密封反應瓶中，且用氬氣脫氣5分鐘，隨後添加89 µL 3-溴-1,1-二氟環丁烷(730 µmol，CAS 1310729-91-9)及50 µL 1,1,1,3,3,3-六甲基-2-(三甲基矽烷基)三矽烷(160 µmol)。將瓶置於水浴中(以保持溫度低於35℃)，且隨後藉由兩個40W Kessil LED水族箱燈照射20小時。反應物用水淬滅，用乙酸乙酯萃取(3次)，經硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。粗物質藉由急驟層析(二氧化矽，二氯甲烷/甲醇梯度0-3%)純化，得到12 mg標題化合物(95%純度，14%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.50 (s, 3 H), 2.01 - 2.12 (m, 2 H), 2.43 (s, 3 H), 2.68 - 2.82 (m, 2 H), 3.00 - 3.14 (m, 2 H), 3.45 - 3.61 (m, 5 H), 3.70 - 3.80 (m, 2 H), 7.05 (s, 1 H), 7.21 (dd, 1 H), 7.51 - 7.58 (m, 2 H), 7.58 - 7.64 (m, 1 H), 7.68 - 7.74 (m, 2 H)。
實例 210 6- 環丙基 -1- 甲基 -4-[4- 甲基 -4-(5- 甲基 -1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image1158
將50 mg 6-溴-1-甲基-4-[4-甲基-4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(102 μmol，實例171)、8.8 mg二-μ-碘雙(三-第三-丁基膦)二鈀(I) (10 μmol，CAS 166445-62-1)及1 mL甲苯(用氬氣預沖洗)之溶液添加至反應容器中，密封容器且在室溫下攪拌混合物10分鐘。逐滴添加610 μL環丙基溴化鋅(0.5 M於THF，305 μmol，CAS 126403-68-7)且在室溫下攪拌混合物1小時。經由矽柱過濾混合物，用二氯甲烷/甲醇(9:1)洗滌，有機相在真空中濃縮。殘餘物藉由RP-HPLC (管柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm，移動相：乙腈/水(0.1體積%甲酸)-梯度)純化，得到29.8 mg標題化合物(100%純度，65%產率)。1 H NMR (400 MHz, 乙腈-d 3 ) δ ppm 0.69 - 0.74 (m, 2 H), 0.97 - 1.05 (m, 2 H), 1.51 (s, 3 H), 1.97 - 2.11 (m, 3 H), 2.44 (s, 3 H), 2.53 - 2.62 (m, 2 H), 3.49 - 3.58 (m, 5 H), 3.68 - 3.76 (m, 2 H), 7.19 (dd, 1 H), 7.32 - 7.36 (m, 1 H), 7.36 - 7.40 (m, 1 H), 7.43 - 7.48 (m, 1 H), 7.49 - 7.51 (m, 1 H), 7.52 - 7.55 (m, 1 H)。
實例 211 6-( 丁 -2- 基 )-1- 甲基 -4-[4- 甲基 -4-(5- 甲基 -1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image1160
將80 mg 6-溴-1-甲基-4-[4-甲基-4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(163 µmol，實例171)、3.7 mg雙{3,5-二氟-2-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯基}銥(I)六氟磷酸鹽- 4,4-二第三丁基-2,2-聯吡啶(1:1:1) (3.3 µmol，CAS 870987-63-6)及110 µL 2,6-二甲基吡啶(1 mmol)溶解於反應瓶中於2 mL 1,2-二甲氧基乙烷中。在單獨瓶中，Ni催化劑藉由以下製備：將1.8 mg 1,2-二甲氧基乙烷-二氯化鎳(1:1) (8.1 µmol)及2.2 mg 4,4-二第三丁基-2,2-聯吡啶(8.1 µmol)溶解於1 mL 1,2-二甲氧基乙烷，接著攪拌5分鐘。將催化劑溶液以針筒注射至密封反應瓶中，且用氬氣脫氣5分鐘，隨後添加80 µL 2-溴丁烷(730 µmol，CAS 78-76-2)及50 µL 1,1,1,3,3,3-六甲基-2-(三甲基矽烷基)三矽烷(160 µmol)。將瓶置於水浴中(以保持溫度低於35℃)，且隨後藉由兩個40W Kessil LED水族箱燈照射6小時。反應物用水淬滅，用乙酸乙酯萃取(3次)，經硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。粗物質藉由RP-HPLC (管柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm，移動相：乙腈/水(0.2體積%氨32%)-梯度)純化，得到20 mg標題化合物(92%純度，24%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.79 (t, 3 H), 1.24 (d, 3 H), 1.50 (s, 3 H), 1.53 - 1.69 (m, 2 H), 2.00 - 2.12 (m, 2 H), 2.43 (s, 3 H), 2.69 - 2.81 (m, 1 H), 3.44 - 3.57 (m, 5 H), 3.69 - 3.79 (m, 2 H), 7.20 (dd, 1 H), 7.50 (d, 1 H), 7.55 - 7.58 (m, 1 H), 7.58 - 7.65 (m, 3 H)。
實例 212 7-( 甲氧基甲基 )-1- 甲基 -4-[4- 甲基 -4-(5- 甲基 -1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image1162
將60 mg 7-溴-1-甲基-4-[4-甲基-4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(122 µmol，實例110)、2.7 mg雙{3,5-二氟-2-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯基}銥(I)六氟磷酸鹽- 4,4-二第三丁基-2,2-聯吡啶(1:1:1) (2.4 µmol，CAS 870987-63-6)及5.7 mg磷酸氫二鉀(33 μmol)溶解於反應瓶中於0.6 mL N,N-二甲基乙醯胺中。在單獨瓶中，Ni催化劑藉由以下製備：將0.8 mg 1,2-二甲氧基乙烷-二氯化鎳(1:1) (3.6 µmol)及0.9 mg 4,4-二第三丁基-2,2-聯吡啶(3.6 µmol)溶解於2.4 ml二㗁烷，接著攪拌5分鐘。將催化劑溶液以針筒注射至密封反應瓶中，且用氬氣脫氣5分鐘，隨後添加33 mg三氟化鉀(甲氧基甲基)硼酸酯(220 µmol，CAS 910251-11-5)。將瓶置於水浴中(以保持溫度低於35℃)，且隨後藉由兩個40W Kessil LED水族箱燈照射16小時。反應物用水淬滅，用乙酸乙酯萃取(3次)，經硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。粗物質藉由急驟層析(二氧化矽，二氯甲烷/甲醇梯度0-3%)。得到20 mg標題化合物(95%純度，35%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.50 (s, 3 H), 1.99 - 2.12 (m, 2 H), 2.43 (s, 3 H), 3.36 (s, 3 H), 3.43 - 3.59 (m+s, 5 H), 3.67 - 3.80 (m, 2 H), 4.57 (s, 2 H), 7.20 (dd, 1 H), 7.27 (dd, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 7.53 - 7.58 (m, 1 H), 7.60 (d, 1 H), 7.85 (s, 1 H)。
實例 213 6-( 甲氧基甲基 )-1- 甲基 -4-[4- 甲基 -4-(5- 甲基 -1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image1164
將60 mg 6-溴-1-甲基-4-[4-甲基-4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(122 µmol，實例171)、2.7 mg雙{3,5-二氟-2-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯基}銥(I)六氟磷酸鹽- 4,4-二第三丁基-2,2-聯吡啶(1:1:1) (2.4 µmol，CAS 870987-63-6)及26 mg碳酸鈉(244 μmol)溶解於反應瓶中於0.6 mL N,N-二甲基乙醯胺中。在單獨瓶中，Ni催化劑藉由以下製備：將0.8 mg 1,2-二甲氧基乙烷-二氯化鎳(1:1) (3.6 µmol)及1 mg 4,4-二第三丁基-2,2-聯吡啶(3.7 µmol)溶解於2.4 ml二㗁烷，接著攪拌5分鐘。將催化劑溶液以針筒注射至密封反應瓶中，且用氬氣脫氣5分鐘，隨後添加33 mg三氟化鉀(甲氧基甲基)硼酸酯(220 µmol，CAS 910251-11-5)。將瓶置於水浴中(以保持溫度低於35℃)，且隨後藉由兩個40W Kessil LED水族箱燈照射16小時。反應物用水淬滅，用乙酸乙酯萃取(3次)，經硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。粗物質藉由急驟層析(二氧化矽，二氯甲烷/甲醇梯度0-3%)。得到30 mg標題化合物(95%純度，51%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.50 (s, 3 H), 1.99 - 2.11 (m, 2 H), 2.43 (s, 3 H), 3.32 (s, 3 H), 3.46 - 3.59 (m+s, 5 H), 3.70 - 3.80 (m, 2 H), 4.52 (s, 2 H), 7.18 - 7.23 (m, 1 H), 7.53 - 7.58 (m, 2 H), 7.58 - 7.63 (m, 1 H), 7.65 - 7.71 (m, 1 H), 7.78 (d, 1 H)。
實例 214 4-[4-(1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 )-4- 甲基哌啶 -1- 基 ]-1,6- 二甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image1166
將100 mg 4-氯-1,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(0.41 mmol，中間物92)、125 mg 2-(4-甲基哌啶-4-基)-1,3-苯并㗁唑(0.49 mmol，中間物1)及0.11 mL三乙胺(0.8 mmol)於4.1 mL 2-丙醇中之溶液在90℃下攪拌4小時。此後，添加水且用乙酸乙酯萃取反應物。有機相用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發。殘餘物藉由急驟層析(二氧化矽，二氯甲烷/甲醇梯度0-3%)純化，得到110 mg標題化合物(95%純度，62%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.51 (s, 3 H), 2.01 - 2.14 (m, 3 H), 2.41 (s, 3 H), 2.51 - 2.57 (m, 2 H), 3.46 - 3.58 (m+s, 5 H), 3.69 - 3.80 (m, 2 H), 7.35 - 7.43 (m, 2 H), 7.44 - 7.49 (m, 1 H), 7.54 - 7.59 (m, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.72 - 7.81 (m, 2 H)。
實例 2156- 氟 -1- 甲基 -4-[4- 甲基 -4-(5- 甲基 -1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image1168
將75 mg 4-氯-6-氟-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(317 µmol，中間物103)懸浮於2.5 mL 2-丙醇中，添加170 µL N,N-二異丙基乙胺(950 µmol)及87.6 mg 5-甲基-2-(4-甲基哌啶-4-基)-1,3-苯并㗁唑(380 µmol，中間物52)且將混合物在90℃下攪拌2小時。使反應混合物冷卻至室溫且將懸浮液用水稀釋且攪拌15分鐘。濾出固體且用水及乙醇洗滌，得到116 mg標題化合物(100%純度，85%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.49 (s, 3 H) 2.01 - 2.12 (m, 2 H) 2.41 - 2.44 (m, 3 H) 2.51 - 2.53 (m, 2 H) 3.44 - 3.53 (m, 2 H) 3.56 (s, 3 H) 3.71 (br d, 2 H) 7.16 - 7.27 (m, 1 H) 7.53 - 7.74 (m, 5 H)。 LC-MS (方法2)：Rt = 1.38 min；MS (ESIpos)：m/z = 331.5 [M+H]+
實例 2164-[4-(1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 )-4- 甲基哌啶 -1- 基 ]-6- 氟 -1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image1170
將100 mg 4-氯-6-氟-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(423 µmol，中間物103)懸浮於3 mL 2-丙醇中，添加220 µL N,N-二異丙基乙胺(1.3 mmol)及115 mg 2-(4-甲基哌啶-4-基)-1,3-苯并㗁唑(507 µmol，中間物1)且將混合物在90℃下攪拌2小時。使反應混合物冷卻至室溫且將懸浮液用水稀釋且攪拌15分鐘。濾出固體且用水、較少乙醇及較少己烷洗滌，得到169 mg標題化合物(100%純度，96%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.51 (s, 3 H) 2.08 (ddd, 2 H) 2.51 - 2.55 (m, 2 H) 3.46 - 3.55 (m, 2 H) 3.56 (s, 3 H) 3.68 - 3.78 (m, 2 H) 7.35 - 7.43 (m, 2 H) 7.58 - 7.69 (m, 3 H) 7.71 - 7.80 (m, 2 H)。 LC-MS (方法1)：Rt = 1.30 min；MS (ESIpos)：m/z = 417.4 [M+H]+
實例 2176- 氟 -1- 甲基 -4-[4-(5- 甲基 -1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image1172
將80 mg 4-氯-6-氟-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(338 µmol，中間物103)懸浮於2.5 mL 2-丙醇中，添加180 µL N,N-二異丙基乙胺(1.0 mmol)及87.7 mg 5-甲基-2-(哌啶-4-基)-1,3-苯并㗁唑(406 µmol，CAS 199292-77-8)且將混合物在90℃下攪拌2小時。使反應混合物冷卻至室溫且將懸浮液用水稀釋且攪拌15分鐘。濾出固體且用水及乙醇洗滌，得到127 mg標題化合物(98%純度，88%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.07 - 2.19 (m, 2 H) 2.27 - 2.35 (m, 2 H) 2.44 (s, 3 H) 3.43 (tt, 1 H) 3.55 - 3.64 (m, 5 H) 3.81 (br d, 2 H) 7.18 (dd, 1 H) 7.53 (d, 1 H) 7.54 - 7.61 (m, 2 H) 7.61 - 7.70 (m, 2 H)。 LC-MS (方法2)：Rt = 1.32 min；MS (ESIpos)：m/z = 417.4 [M+H]+
實例 2184-[4-(1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 )-4- 甲基哌啶 -1- 基 ]-1,7- 二甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image1174
將75 mg 4-氯-1,7-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(306 µmol，中間物106)懸浮於2.5 mL 2-丙醇中，添加160 µL N,N-二異丙基乙胺(920 µmol)及83.7 mg 2-(4-甲基哌啶-4-基)-1,3-苯并㗁唑(367 µmol，中間物1)且將混合物在90℃下攪拌2小時。使反應混合物冷卻至室溫且將懸浮液用水稀釋且攪拌15分鐘。濾出固體且用水及乙醇洗滌，得到129 mg標題化合物(100%純度，102%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.51 (s, 3 H) 2.06 (ddd, 2 H) 2.46 (s, 3 H) 2.51 - 2.56 (m, 2 H) 3.45 - 3.57 (m, 5 H) 3.69 - 3.78 (m, 2 H) 7.16 (dd, 1 H) 7.36 - 7.43 (m, 3 H) 7.71 - 7.80 (m, 3 H)。 LC-MS (方法2)：Rt = 1.35 min；MS (ESIpos)：m/z = 413.5 [M+H]+
實例 2194-[4-(1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-1,7- 二甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image1176
將75 mg 4-氯-1,7-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(306 µmol，中間物106)懸浮於2.5 mL 2-丙醇中，添加160 µL N,N-二異丙基乙胺(920 µmol)及78.2 mg 2-(哌啶-4-基)-1,3-苯并㗁唑(367 µmol，CAS 51784-03-3)且將混合物在90℃下攪拌2小時。使反應混合物冷卻至室溫且將懸浮液用水稀釋且攪拌15分鐘。濾出固體且用水及乙醇洗滌，得到124 mg標題化合物(100%純度，101%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.08 - 2.21 (m, 2 H) 2.27 - 2.36 (m, 2 H) 2.47 (s, 3 H) 3.41 - 3.52 (m, 1 H) 3.54 - 3.64 (m, 5 H) 3.82 (br d, 2 H) 7.18 (d, 1 H) 7.34 - 7.42 (m, 3 H) 7.69 - 7.79 (m, 3 H)。 LC-MS (方法2)：Rt = 1.28 min；MS (ESIpos)：m/z = 399.5 [M+H]+
實例 2201,7- 二甲基 -4-[4- 甲基 -4-(5- 甲基 -1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image1178
將75 mg 4-氯-1,7-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(306 µmol，中間物106)懸浮於2.5 mL 2-丙醇中，添加160 µL N,N-二異丙基乙胺(920 µmol)及84.6 mg 5-甲基-2-(4-甲基哌啶-4-基)-1,3-苯并㗁唑(367 µmol，中間物52)且將混合物在90℃下攪拌2小時。使反應混合物冷卻至室溫且將懸浮液用水稀釋且攪拌15分鐘。濾出固體且用水及乙醇洗滌，得到135 mg標題化合物(100%純度，103%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.49 (s, 3 H) 1.99 - 2.10 (m, 2 H) 2.42 (s, 3 H) 2.46 (s, 3 H) 2.51 - 2.53 (m, 2 H) 3.48 (br t, 2 H) 3.54 (s, 3 H) 3.67 - 3.76 (m, 2 H) 7.16 (dd, 1 H) 7.18 - 7.23 (m, 1 H) 7.39 (s, 1 H) 7.54 - 7.57 (m, 1 H) 7.60 (d, 1 H) 7.76 (d, 1 H)。 LC-MS (方法2)：Rt = 1.42 min；MS (ESIpos)：m/z = 427.5 [M+H]+
實例 2211,7- 二甲基 -4-[4-(5- 甲基 -1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image1180
將75 mg 4-氯-1,7-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(306 µmol，中間物106)懸浮於2.5 mL 2-丙醇中，添加160 µL N,N-二異丙基乙胺(920 µmol)及83.7 mg 5-甲基-2-(哌啶-4-基)-1,3-苯并㗁唑(367 µmol，CAS 199292-77-8)且將混合物在90℃下攪拌2小時。使反應混合物冷卻至室溫且將懸浮液用水稀釋且攪拌15分鐘。濾出固體且用水及乙醇洗滌，得到126 mg標題化合物(100%純度，99%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.06 - 2.19 (m, 2 H) 2.26 - 2.34 (m, 2 H) 2.42 (s, 3 H) 2.47 (s, 3 H) 3.43 (tt, 1 H) 3.54 - 3.62 (m, 5 H) 3.81 (br d, 2 H) 7.16 - 7.21 (m, 2 H) 7.40 (s, 1 H) 7.51 - 7.54 (m, 1 H) 7.58 (d, 1 H) 7.76 (d, 1 H)。 LC-MS (方法2)：Rt = 1.35 min；MS (ESIpos)：m/z = 413.5 [M+H]+
實例 2224-[4-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-1,7- 二甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image1182
將30 mg 4-[4-(1,3-苯并噻唑-2-基)哌啶-1-基]-7-溴-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(62.6 µmol，實例33)、18.7 mg甲基
Figure 109141886-A0304-12-01
酸(313 µmol，CAS 13061-96-6)、25.9 mg碳酸鉀(188 µmol，CAS 584-08-7)、5.11 mg [1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷(6.26 µmol，CAS 95464-05-4)之錯合物添加至反應容器中，密封容器且用氬氣沖洗。添加600 µl 1,4-二㗁烷及300 µl水(均用氬氣預沖洗)且將混合物在130℃下攪拌1小時。經由拒水過濾器過濾混合物，且用二氯甲烷洗滌過濾器兩次。在減壓下濃縮濾液，藉由製備型HPLC使用具有YMC Triart C18 5µ 150x50mm管柱；溶離劑A：水+0.1體積%甲酸(99%)及溶離劑B：乙腈；具有以下梯度：0.00-0.50 min 55% B (40-＞100mL/分鐘)，0.51-8.50 min 55-85% B (100mL/min)之Waters自動純化系統實現進一步純化，得到4 mg標題化合物(95%純度，15%產率)。1 H NMR (400 MHz, 乙腈-d 3 ) δ ppm 2.17 - 2.25 (m, 2 H) 2.32 - 2.40 (m, 2 H) 2.48 (s, 3 H) 3.40 - 3.66 (m, 1 H) 3.47 - 3.65 (m, 5 H) 3.89 (br d, 2 H) 7.14 (d, 1 H) 7.32 (s, 1 H) 7.39 - 7.46 (m, 1 H) 7.50 (td, 1 H) 7.80 (d, 1 H) 7.94 - 8.01 (m, 2 H) LC-MS (方法1)：Rt = 1.31 min；MS (ESIpos)：m/z = 415.24 [M+H]+ 表 12 ： 表12之以下實例由指定起始物質且根據表中所陳述之程序製備。
實例 結構 IUPAC- 名稱 起始物質 分析
223
Figure 02_image1184
  		 4-[4-(1,3-苯并㗁唑-2-基)-4-乙基哌啶-1-基]-7-溴-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈    類似於實例191使用7-溴-4-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(中間物21)及2-(4-乙基哌啶-4-基)-1,3-苯并㗁唑(中間物51) 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.72 (t, 3 H) 1.88 (q, 2 H) 1.98 - 2.10 (m, 2 H) 2.53 - 2.59 (m, 2 H) 3.39 - 3.50 (m, 2 H) 3.54 (s, 3 H) 3.73 (br s, 2 H) 7.35 - 7.50 (m, 3 H) 7.70 - 7.85 (m, 4 H)。 LC-MS (方法2)：Rt = 1.44 min；MS (ESIpos)：m/z = 493.4 [M+H]+
224
Figure 02_image1186
  		 4-[4-(1,3-苯并㗁唑-2-基)-4-甲基哌啶-1-基]-7-溴-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈    類似於實例149使用7-溴-4-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(中間物21)及2-(4-甲基哌啶-4-基)-1,3-苯并㗁唑(中間物1) 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.50 (s, 3 H) 2.00 - 2.12 (m, 2 H) 2.52 (br d, 2 H) 3.45 - 3.59 (m, 5 H) 3.65 - 3.80 (m, 2 H) 7.29 - 7.43 (m, 2 H) 7.46 - 7.52 (m, 1 H) 7.68 - 7.86 (m, 4 H)。 LC-MS (方法2)：Rt = 1.38 min；MS (ESIpos)：m/z = 479.5 [M+H]+
225
Figure 02_image1188
  		 8-溴-1,6-二甲基-4-[4-甲基-4-(6-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈    類似於實例214使用8-溴-4-氯-1,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(中間物109)及6-甲基-2-(4-甲基哌啶-4-基)-1,3-苯并㗁唑(中間物95) 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.48 (s, 3 H) 2.04 (ddd, 2 H) 2.37 (s, 3 H) 2.41 - 2.49 (m, 5 H) 3.45 - 3.56 (m, 2 H) 3.66 (s, 3 H) 3.70 - 3.78 (m, 2 H) 7.14 - 7.23 (m, 1 H) 7.50 - 7.57 (m, 1 H) 7.59 - 7.68 (m, 2 H) 7.80 - 7.92 (m, 1 H)。 LC-MS (方法2)：Rt = 1.51 min；MS (ESIpos)：m/z = 507.5 [M+H]+
226
Figure 02_image1190
 4-[4-(1,3-苯并㗁唑-2-基)-4-甲基哌啶-1-基]-7-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈    類似於實例221使用4,7-二氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(中間物112)及2-(4-甲基哌啶-4-基)-1,3-苯并㗁唑(中間物1) 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.51 (s, 3 H) 2.06 (ddd, 2 H) 2.52 (br d, 2 H) 3.54 (s, 5 H) 3.73 (br d, 2 H) 7.33 - 7.43 (m, 3 H) 7.62 - 7.67 (m, 1 H) 7.72 - 7.80 (m, 2 H) 7.84 - 7.90 (m, 1 H)。 LC-MS (方法1)：Rt = 1.38 min；MS (ESIpos)：m/z = 433.4 [M+H]+
227
Figure 02_image1192
  		 4-[4-(1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-7-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈    類似於實例221使用4,7-二氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(中間物112)及2-(哌啶-4-基)-1,3-苯并㗁唑(CAS 51784-03-3) 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.08 - 2.21 (m, 2 H) 2.27 - 2.36 (m, 2 H) 3.42 - 3.53 (m, 1 H) 3.53 - 3.64 (m, 5 H) 3.82 (br d, 2 H) 7.34 - 7.42 (m, 3 H) 7.66 (d, 1 H) 7.69 - 7.77 (m, 2 H) 7.87 (d, 1 H)。 LC-MS (方法1)：Rt = 1.31 min；MS (ESIpos)：m/z = 419.4 [M+H]+
228
Figure 02_image1194
  		 7-氯-1-甲基-4-[4-甲基-4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈    類似於實例221使用4,7-二氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(中間物112)及5-甲基-2-(4-甲基哌啶-4-基)-1,3-苯并㗁唑(中間物52) 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.49 (s, 3 H) 2.00 - 2.10 (m, 2 H) 2.43 (s, 3 H) 2.45 - 2.49 (m, 2 H) 3.44 - 3.53 (m, 2 H) 3.54 (s, 3 H) 3.67 - 3.77 (m, 2 H) 7.20 (dd, 1 H) 7.36 (dd, 1 H) 7.54 - 7.58 (m, 1 H) 7.60 (d, 1 H) 7.64 (d, 1 H) 7.87 (d, 1 H)。 LC-MS (方法2)：Rt = 1.45 min；MS (ESIpos)：m/z = 447.5 [M+H]+
229
Figure 02_image1196
  		 7-氯-1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈    類似於實例221使用4,7-二氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(中間物112)及5-甲基-2-(哌啶-4-基)-1,3-苯并㗁唑(CAS 199292-77-8) 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.07 - 2.19 (m, 2 H) 2.25 - 2.34 (m, 2 H) 2.44 (s, 3 H) 3.39 - 3.48 (m, 1 H) 3.54 - 3.63 (m, 5 H) 3.81 (br d, 2 H) 7.18 (dd, 1 H) 7.38 (dd, 1 H) 7.52 (d, 1 H) 7.59 (d, 1 H) 7.66 (d, 1 H) 7.87 (d, 1 H)。 LC-MS (方法2)：Rt = 1.39 min；MS (ESIpos)：m/z = 433.4 [M+H]+
230
Figure 02_image1198
 4-[4-(1,3-苯并㗁唑-2-基)-4-甲基哌啶-1-基]-8-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈    類似於實例221使用4,8-二氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(中間物88)及2-(4-甲基哌啶-4-基)-1,3-苯并㗁唑(中間物1) 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.50 (s, 3 H) 2.07 (ddd, 2 H) 2.52 (br s, 2 H) 3.47 - 3.58 (m, 2 H) 3.69 (s, 3 H) 3.71 - 3.79 (m, 2 H) 7.32 (t, 1 H) 7.35 - 7.43 (m, 2 H) 7.73 - 7.79 (m, 2 H) 7.82 (ddd, 2 H)。 LC-MS (方法1)：Rt = 1.37 min；MS (ESIpos)：m/z = 433.4 [M+H]+
231
Figure 02_image1200
  		 8-氯-1-甲基-4-[4-甲基-4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈    類似於實例221使用4,8-二氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(中間物88)及5-甲基-2-(4-甲基哌啶-4-基)-1,3-苯并㗁唑(中間物52) 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.49 (s, 3 H) 2.00 - 2.10 (m, 2 H) 2.43 (s, 3 H) 2.45 - 2.49 (m, 2 H) 3.45 - 3.55 (m, 2 H) 3.69 (s, 3 H) 3.70 - 3.78 (m, 2 H) 7.18 - 7.23 (m, 1 H) 7.32 (t, 1 H) 7.54 - 7.57 (m, 1 H) 7.60 (d, 1 H) 7.82 (ddd, 2 H)。 LC-MS (方法2)：Rt = 1.44 min；MS (ESIpos)：m/z = 447.5 [M+H]+
232
Figure 02_image1202
  		 8-氯-1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈    類似於實例221使用4,8-二氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(中間物88)及5-甲基-2-(哌啶-4-基)-1,3-苯并㗁唑(CAS 199292-77-8) 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.07 - 2.19 (m, 2 H) 2.26 - 2.34 (m, 2 H) 2.44 (s, 3 H) 3.39 - 3.49 (m, 1 H) 3.55 - 3.64 (m, 2 H) 3.71 (s, 3 H) 3.82 (br d, 2 H) 7.18 (dd, 1 H) 7.34 (t, 1 H) 7.52 (d, 1 H) 7.59 (d, 1 H) 7.82 (td, 2 H)。 LC-MS (方法2)：Rt = 1.38 min；MS (ESIpos)：m/z = 433.4 [M+H]+
實例2338- 溴 -1- 甲基 -4-{4- 甲基 -4-[5- 甲基 -4-( 三氟甲基 )-1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ] 哌啶 -1- 基 }-2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image1204
將150 mg 8-溴-1-甲基-4-[4-甲基-4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(305 µmol，實例158)、381 mg三氟甲烷亞磺酸鈉(2.44 mmol，CAS 2926-29-6)及22.1 mg三氟甲烷磺酸銅(61.1 µmol，CAS 34946-82-2)添加至5 ml反應容器中，密封容器且用氬氣沖洗。添加2.0 ml乙腈(用氬氣預沖洗)且歷經30分鐘添加290 µl第三丁基氫過氧化物(70%/水，3.1 mmol，CAS 75-91-2)。在室溫下攪拌混合物2小時，接著在40℃下攪拌30分鐘。混合物經由2 g二氧化矽管柱過濾，管柱用二氯甲烷:甲醇混合物(9:1)沖洗，且在減壓下移除溶劑，使用具有YMC Triart C18 5µ 150x50mm管柱；溶離劑A：水+ 0.1體積%甲酸(99%)及溶離劑B：乙腈；具有以下梯度：0.00-0.50 min 75% B (50-＞100mL/min)，0.51-8.50 min 75 - 95% B (100mL/min)之Waters自動純化系統實現進一步純化，得到1 mg標題化合物(90%純度，1%產率)。1 H NMR (400 MHz, 乙腈-d 3 ) δ ppm 1.58 (s, 3 H) 2.11 (m, 2 H) 2.53 - 2.64 (m, 5 H) 3.55 - 3.69 (m, 2 H) 3.72 - 3.83 (m, 5 H) 7.18 (t, 1 H) 7.38 (d, 1 H) 7.42 - 7.42 (m, 1 H) 7.70 - 7.80 (m, 1 H) 7.87 (dd, 1 H) 7.91 - 7.96 (m, 1 H) LC-MS (方法2)：Rt = 1.54 min；MS (ESIpos)：m/z = 559.14 [M+H]+
實例2341- 甲基 -4-[(2S,4S)-2- 甲基 -4-(5- 甲基 -1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image1206
將100 mg 4-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(434 µmol，CAS 150617-68-8)、105 mg 5-甲基-2-[(2S,4S)-2-甲基哌啶-4-基]-1,3-苯并㗁唑(434 µmol，中間物113)及0.12 mL三乙胺(0.87 mmol)於3 mL 2-丙醇中之溶液在90℃下攪拌2小時。此後，添加水且用乙酸乙酯萃取反應物。有機相用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發。殘餘物藉由RP-HPLC (管柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm，移動相：乙腈/水(0.2體積%氨32%)-梯度)純化，得到25 mg標題化合物(95%純度，13%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.30 (d, 3 H) 1.85 - 1.99 (m, 1 H) 2.07 - 2.18 (m, 1 H) 2.27 - 2.36 (m, 1 H) 2.41 - 2.45 (m, 3 H) 3.37 - 3.48 (m, 2 H) 3.54 - 3.74 (m, 4 H) 4.05 (td, 1 H) 4.21 - 4.32 (m, 1 H) 7.15 - 7.22 (m, 1 H) 7.30 - 7.41 (m, 1 H) 7.48 - 7.54 (m, 1 H) 7.54 - 7.63 (m, 2 H) 7.75 (ddd, 1 H) 7.90 (dd, 1 H)。
實例2354-[4-(1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 )-4- 甲基哌啶 -1- 基 ]-7- 氟 -1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image1208
將100 mg 4-氯-7-氟-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(406 µmol，中間物116)懸浮於3 mL 2-丙醇中，添加210 µL N,N-二異丙基乙胺(1.2 mmol)及111 mg 2-(4-甲基哌啶-4-基)-1,3-苯并㗁唑(487 µmol，中間物1)且將混合物在90℃下攪拌2小時。使反應混合物冷卻至室溫且將懸浮液用水稀釋且攪拌15分鐘。濾出固體且用水、較少乙醇及己烷洗滌，得到164 mg標題化合物(99%純度，96%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.51 (s, 3 H) 2.07 (ddd, 2 H) 2.51 - 2.57 (m, 2 H) 3.46 - 3.57 (m, 5 H) 3.68 - 3.78 (m, 2 H) 7.19 (ddd, 1 H) 7.35 - 7.48 (m, 3 H) 7.71 - 7.80 (m, 2 H) 7.94 (dd, 1 H)。 LC-MS (方法1)：Rt = 1.30 min；MS (ESIpos)：m/z = 417.4 [M+H]+
實例 2364-[4-(1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-7- 氟 -1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image1210
將120 mg 4-氯-7-氟-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(487 µmol，中間物116)懸浮於3.2 mL 2-丙醇中，添加250 µL N,N-二異丙基乙胺(1.5 mmol)及124 mg 2-(哌啶-4-基)-1,3-苯并㗁唑(584 µmol，CAS 51784-03-3)且將混合物在90℃下攪拌2小時。使反應混合物冷卻至室溫且將懸浮液用水稀釋且攪拌15分鐘。濾出固體且用水、較少乙醇及己烷洗滌，得到185 mg標題化合物(98%純度，93%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.09 - 2.21 (m, 2 H) 2.27 - 2.36 (m, 2 H) 3.47 (tt, 1 H) 3.54 (s, 3 H) 3.56 - 3.65 (m, 2 H) 3.82 (br d, 2 H) 7.21 (ddd, 1 H) 7.34 - 7.42 (m, 2 H) 7.46 (dd, 1 H) 7.70 - 7.76 (m, 2 H) 7.94 (dd, 1 H)。 LC-MS (方法1)：Rt = 1.23 min；MS (ESIpos)：m/z = 403.4 [M+H]+
實例 2377- 氟 -1- 甲基 -4-[4- 甲基 -4-(5- 甲基 -1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image1212
將75 mg 4-氯-7-氟-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(304 µmol，中間物116)懸浮於2.5 mL 2-丙醇中，添加160 µL N,N-二異丙基乙胺(910 µmol)及84.1 mg 5-甲基-2-(4-甲基哌啶-4-基)-1,3-苯并㗁唑(365 µmol，中間物52)且將混合物在90℃下攪拌2小時。使反應混合物冷卻至室溫且將懸浮液用水稀釋且攪拌15分鐘。濾出固體且用水及乙醇洗滌，得到121 mg標題化合物(100%純度，93%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.49 (s, 3 H) 2.00 - 2.10 (m, 2 H) 2.42 (s, 3 H) 2.45 - 2.49 (m, 2 H) 3.43 - 3.56 (m, 5 H) 3.67 - 3.76 (m, 2 H) 7.15 - 7.23 (m, 2 H) 7.44 (dd, 1 H) 7.54 - 7.57 (m, 1 H) 7.60 (d, 1 H) 7.94 (dd, 1 H)。 LC-MS (方法2)：Rt = 1.37 min；MS (ESIpos)：m/z = 431.5 [M+H]+
實例 2387- 氟 -1- 甲基 -4-[4-(5- 甲基 -1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image1214
將80 mg 4-氯-7-氟-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(325 µmol，中間物116)懸浮於2.5 mL 2-丙醇中，添加170 µL N,N-二異丙基乙胺(970 µmol)及84.2 mg 5-甲基-2-(哌啶-4-基)-1,3-苯并㗁唑(389 µmol，CAS 199292-77-8)且將混合物在90℃下攪拌2小時。使反應混合物冷卻至室溫且將懸浮液用水稀釋且攪拌15分鐘。濾出固體且用水及乙醇洗滌，得到115 mg標題化合物(96%純度，82%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.06 - 2.19 (m, 2 H) 2.25 - 2.34 (m, 2 H) 2.44 (s, 3 H) 3.44 (tt, 1 H) 3.52 - 3.63 (m, 5 H) 3.81 (br d, 2 H) 7.16 - 7.24 (m, 2 H) 7.46 (dd, 1 H) 7.51 - 7.54 (m, 1 H) 7.59 (d, 1 H) 7.93 (dd, 1 H)。 LC-MS (方法2)：Rt = 1.32 min；MS (ESIpos)：m/z = 417.4 [M+H]+
實例 2397-[(1- 羥基環丙基 ) 甲氧基 ]-1- 甲基 -4-[4- 甲基 -4-(5- 甲基 -1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image1216
將50 mg 7-溴-1-甲基-4-[4-甲基-4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(102 µmol，實例110)、8,5 mg [(2-二-第三丁基膦-3-甲氧基-6-甲基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯二苯)-2-(2-胺基聯二苯)]鈀(II)三氟甲烷磺酸鹽(10.2 µmol)、4.8 mg 2-二(第三丁基)膦-2',4',6'-三異丙基-3-甲氧基-6-甲基聯二苯(10.2 µmol，CAS 1262046-34-3)及46.4 mg碳酸銫(142 µmol，CAS 534-17-8)添加至5 ml反應容器中，密封容器且用氬氣沖洗。添加660 µl經脫氣甲苯及89.6 mg 1-(羥基甲基)環丙醇(1.02 mmol，CAS 42082-92-8)且在80℃下攪拌混合物隔夜。混合物經由2 g二氧化矽管柱過濾，管柱用二氯甲烷:甲醇混合物(9:1)沖洗，且在減壓下移除溶劑，使用具有XBrigde C18 5µ 100x30mm管柱；溶離劑A：水+ 0.1體積%甲酸(99%)及溶離劑B：乙腈；具有以下梯度：0.00至0.50 min 43% B (25至70mL/min)、0.51-5.50 min 43 - 63% B (70mL/min)之Waters自動純化系統實現進一步純化，得到11.8 mg標題化合物(90%純度，1%產率)。1 H NMR (400 MHz, 乙腈-d 3 ) δ ppm 0.67 - 0.71 (m, 2 H) 0.74 - 0.82 (m, 2 H) 1.50 (s, 3 H) 2.04 (ddd, 2 H) 2.44 (s, 3 H) 2.52 - 2.58 (m, 2 H) 3.49 - 3.57 (m, 5 H) 3.67 - 3.78 (m, 2 H) 4.13 (s, 2 H) 6.83 - 6.89 (m, 2 H) 7.17 - 7.21 (m, 1 H) 7.44 - 7.51 (m, 3 H) 7.80 (d, 1 H) LC-MS (方法1)：Rt = 1.25min；MS (ESIpos)：m/z = 499.28 [M+H]+
實例 2404-[4-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-7- 甲氧基 -1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image1218
將30 mg 4-[4-(1,3-苯并噻唑-2-基)哌啶-1-基]-7-溴-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(62.6 µmol，實例33)、5.4 mg [(2-二-第三丁基膦-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯二苯)-2-(2'-胺基-1,1'-聯二苯)]鈀(II)三氟甲烷磺酸鹽(6.26 µmol，CAS  1536473-72-9)、3 mg 2-(二-第三丁基膦)-2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基-1,1'-聯二苯(6.26 µmol，CAS 1160861-53-9)、28.5 mg碳酸銫(87.6 µmol，CAS 534-17-8)添加至5 ml反應容器中，密封容器且用氬氣沖洗。添加1 ml脫氣甲苯及25 µl甲醇(630 µmol)且在80℃下攪拌混合物隔夜。混合物經由2 g二氧化矽管柱過濾，管柱用二氯甲烷:甲醇混合物(9:1)沖洗，且在減壓下移除溶劑。藉由RP-HPLC (管柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm，移動相：乙腈/水(0.2體積%氨32%)-梯度)純化，得到2,6 mg標題化合物(93%純度，9%產率)。1 H NMR (400 MHz, 乙腈-d 3 ) δ ppm 1.95 - 2.03 (m, 2 H) 2.14 (br dd, 2 H) 3.24 - 3.42 (m, 6 H) 3.65 (br d, 2 H) 3.72 (s, 3 H) 6.64 - 6.70 (m, 2 H) 7.18 - 7.23 (m, 1 H) 7.29 (ddd, 1 H) 7.63 (d, 1 H) 7.73 - 7.80 (m, 2 H) LC-MS (方法2)：Rt = 1.29min；MS (ESIpos)：m/z = 431.3 [M+H]+
實例 2411- 甲基 -4-[4- 甲基 -4-(5- 甲基 -1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-7-[( 氧雜環丁 -3- 基 ) 氧基 ]-2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image1220
標題化合物(5.0 mg，95%純度，10%產率)係使用用於製備實例239之類似程序，由實例110使用68 µl 3-羥基氧雜環丁烷(1.0 mmol，CAS 7748-36-9)在藉由RP-HPLC (管柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm，移動相：乙腈/水(0.2體積%氨32%)-梯度)純化下製備。 1H NMR (400 MHz, 乙腈-d3) δ ppm 1.50 (s, 3 H) 2.00 - 2.08 (m, 2 H) 2.44 (s, 3 H) 2.55 (br d, 2 H) 3.46 - 3.58 (m, 5 H) 3.70 (dt, 2 H) 4.60 - 4.65 (m, 2 H) 4.99 (m, 2 H) 5.33 - 5.44 (m, 1 H) 6.61 (d, 1 H) 6.71 (dd, 1 H) 7.19 (d, 1 H) 7.45 (d, 1 H) 7.50 (s, 1 H) 7.80 (d, 1 H) LC-MS (方法2)：Rt = 1.27min；MS (ESIpos)：m/z = 485.34 [M+H]+
實例2426- 羥基 -1- 甲基 -4-[4- 甲基 -4-(5- 甲基 -1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image1222
標題化合物(0.9 mg，70%純度，1.3%產率)係使用用於製備實例239之類似程序，由實例171使用66 µl 3-羥基丙腈(1.0 mmol，CAS 109-78-4)在藉由RP-HPLC (管柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm，移動相：乙腈/水(0.2體積%氨32%)-梯度)純化下製備。 1H NMR (400 MHz, 乙腈-d3) δ ppm 1.52 (s, 3 H) 2.04 - 2.12 (m, 2 H) 2.45 (s, 3 H) 2.53 - 2.62 (m, 2 H) 3.49 - 3.60 (m, 5 H) 3.66 - 3.78 (m, 2 H) 7.16 - 7.24 (m, 2 H) 7.26 (d, 1 H) 7.35 (d, 1 H) 7.46 (d, 1 H) 7.51 (d, 1 H) 8.10 - 8.18 (m, 1 H) LC-MS (方法2)：Rt = 0.93 min；MS (ESIpos)：m/z = 429.29 [M+H]+
實例2434-[4-(1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-7- 甲氧基 -1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image1224
標題化合物(16.2 mg，94%純度，57%產率)係使用用於製備實例240之類似程序，由30 mg實例27 (65 µmol)使用26 µl甲醇(0.65 mmol，CAS 67-56-1)在藉由RP-HPLC (管柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm，移動相：乙腈/水(0.2體積%氨32%)-梯度)純化下製備。1 H NMR (400 MHz, 乙腈-d 3 ) δ ppm 2.16 - 2.25 (m, 2 H) 2.31 - 2.39 (m, 2 H) 3.30 - 3.41 (m, 1 H) 3.53 - 3.63 (m, 5 H) 3.77 - 3.87 (m, 2 H) 3.92 (s, 3 H) 6.84 - 6.86 (m, 1 H) 6.86 - 6.92 (m, 1 H) 7.30 - 7.40 (m, 2 H) 7.55 - 7.60 (m, 1 H) 7.64 - 7.71 (m, 1 H) 7.79 - 7.85 (m, 1 H) LC-MS (方法2)：Rt = 1.22min；MS (ESIpos)：m/z = 415.3 [M+H]+
實例 2447-( 環丙基氧基 )-1- 甲基 -4-[4- 甲基 -4-(5- 甲基 -1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image1226
標題化合物(10.1 mg，95%純度，21%產率)係使用用於製備實例239之類似程序，由實例110使用49 µl環丙醇(1.0 mmol，CAS 16545-68-9)在藉由RP-HPLC (管柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm，移動相：乙腈/水(0.1體積%甲酸)-梯度)純化下製備。1 H NMR (400 MHz, 乙腈-d 3 ) δ ppm 0.68 - 0.81 (m, 2 H) 0.81 - 0.94 (m, 2 H) 1.50 (s, 3 H) 1.96 - 2.09 (m, 2 H) 2.44 (s, 3 H) 2.49 (s, 1 H) 2.55 (br d, 2 H) 3.55 (br d, 5 H) 3.63 - 3.74 (m, 2 H) 3.94 (dt, 1 H) 6.97 (dd, 1 H) 7.03 (d, 1 H) 7.19 (d, 1 H) 7.45 (d, 1 H) 7.50 (s, 1 H) 7.80 (d, 1 H) LC-MS (方法1)：Rt = 1.47 min；MS (ESIpos)：m/z = 469.32 [M+H]+
實例 2451- 甲基 -4-[4- 甲基 -4-(5- 甲基 -1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-8-( 氧雜環丁 -3- 基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image1228
將80 mg 8-溴-1-甲基-4-[4-甲基-4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(163 µmol，實例158)、3.7 mg雙{3,5-二氟-2-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯基}銥(I)六氟磷酸鹽- 4,4'-二第三丁基-2,2'-聯吡啶(1:1:1) (3.3 µmol，CAS 870987-63-6)及110 µL 2,6-二甲基吡啶(980 µmol)溶解於反應瓶中於3 mL 1,2-二甲氧基乙烷中。在單獨瓶中，Ni催化劑藉由以下製備：將1.8 mg 1,2-二甲氧基乙烷-二氯化鎳(1:1) (8.1 µmol)及2.2 mg 4,4'-二第三丁基-2,2'-聯吡啶(8.1 µmol)溶解於3 mL 1,2-二甲氧基乙烷，接著攪拌5分鐘。將催化劑溶液以針筒注射至密封反應瓶中，且用氬氣脫氣5分鐘，隨後添加61 µL 3-溴氧雜環丁烷(730 µmol，CAS 39267-79-3)及50 µL 1,1,1,3,3,3-六甲基-2-(三甲基矽烷基)三矽烷(160 µmol)。將瓶置於水浴中(以保持溫度低於35℃)，且隨後藉由兩個40W Kessil LED水族箱燈照射4小時。將反應物在真空中濃縮。粗物質藉由急驟層析(二氧化矽，二氯甲烷/甲醇梯度0-2%)純化。得到20 mg標題化合物(95%純度，25%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.49 (s, 3 H) 2.00 - 2.11 (m, 2 H) 2.42 (s, 3 H) 2.51 - 2.53 (m, 2 H) 3.31 (s, 3 H) 3.42 - 3.54 (m, 2 H) 3.65 - 3.80 (m, 2 H) 4.57 - 4.69 (m, 2 H) 4.70 - 4.86 (m, 1 H) 4.93 - 5.04 (m, 2 H) 7.18 - 7.24 (m, 1 H) 7.33 - 7.42 (m, 1 H) 7.52 - 7.62 (m, 2 H) 7.74 - 7.83 (m, 1 H) 7.87 - 7.93 (m, 1 H)。 LC-MS (方法2)：Rt = 1.28 min；MS (ESIpos)：m/z = 469.5 [M+H]+
實例 2466- 甲氧基 -1- 甲基 -4-[4- 甲基 -4-(5- 甲基 -1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image1230
標題化合物(4 mg，95%純度，9%產率)係使用用於製備實例239之類似程序，由實例171使用41 µl甲醇(1.0 mmol，CAS 67-56-1)在藉由RP-HPLC (管柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm，移動相：乙腈/水(0.2體積%氨32%)-梯度)純化下製備。1 H NMR (400 MHz, 乙腈-d 3 ) δ ppm 1.29 - 1.33 (m, 3 H) 1.79 - 1.90 (m, 2 H) 2.25 (s, 3 H) 2.33 - 2.42 (m, 2 H) 3.29 - 3.39 (m, 5 H) 3.47 - 3.58 (m, 2 H) 3.67 (s, 3 H) 6.95 - 7.02 (m, 1 H) 7.07 - 7.14 (m, 2 H) 7.20 - 7.24 (m, 1 H) 7.24 - 7.27 (m, 1 H) 7.29 - 7.34 (m, 1 H) LC-MS (方法2)：Rt = 1.31 min；MS (ESIpos)：m/z = 443.28 [M+H]+
實例 2477-( 環丁氧基 )-1- 甲基 -4-[4- 甲基 -4-(5- 甲基 -1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image1232
標題化合物(21.8 mg，95%純度，44%產率)係使用用於製備實例239之類似程序，由50 mg實例110 (0.102 mmol)使用80 µl環丁醇(1.0 mmol，CAS 2919-23-5)在藉由RP-HPLC (管柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm，移動相：乙腈/水(0.1體積%甲酸)-梯度)純化下製備。1 H NMR (400 MHz, 乙腈-d 3 ) δ ppm 1.50 (s, 3 H) 1.65 - 1.78 (m, 1 H) 1.81 - 1.91 (m, 1 H) 2.03 (m, 2 H) 2.08 - 2.20 (m, 2 H) 2.43 - 2.57 (m, 7 H) 3.46 - 3.59 (m, 5 H) 3.69 (m, 2 H) 4.81 - 4.88 (m, 1 H) 6.71 (d, 1 H) 6.77 (dd, 1 H) 7.18 (d, 1 H) 7.45 (d, 1 H) 7.49 (dt, 1 H) 7.77 (d, 1 H) LC-MS (方法1)：Rt = 1.54 min；MS (ESIpos)：m/z = 483.33 [M+H]+
實例2487- 甲氧基 -1- 甲基 -4-[4- 甲基 -4-(5- 甲基 -1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image1234
標題化合物(3 mg，95%純度，7%產率)係使用用於製備實例239之類似程序，由50 mg實例110 (1.02 mmol)使用41 µl甲醇(1.0 mmol，CAS 67-56-1)在藉由RP-HPLC (管柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm，移動相：乙腈/水(0.2體積%氨32%)-梯度)純化下製備。1 H NMR (400 MHz, 乙腈-d 3 ) δ ppm 1.51 (s, 3 H) 2.04 (m, 2 H) 2.45 (s, 3 H) 2.55 (br d, 2 H) 3.50 - 3.58 (m, 5 H) 3.63 - 3.78 (m, 2 H) 3.92 (s, 3 H) 6.83 - 6.84 (m, 1 H) 6.87 (d, 1 H) 7.16 - 7.23 (m, 1 H) 7.46 (d, 1 H) 7.51 (s, 1 H) 7.80 (d, 1 H) LC-MS (方法2)：Rt = 1.33 min；MS (ESIpos)：m/z = 443.3 [M+H]+
實例2491- 甲基 -4-[4- 甲基 -4-(5- 甲基 -1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3,7- 二甲腈
Figure 02_image1236
標題化合物(1.9 mg，95%純度，4%產率)係使用用於製備實例208之類似程序，由50 mg實例110 (0.102 mmol)在藉由RP-HPLC (管柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm，移動相：乙腈/水(0.1體積%甲酸)-梯度)純化下製備。1 H NMR (400 MHz, 乙腈-d 3 ) δ ppm 1.54 (s, 3 H) 2.06 - 2.14 (m, 2 H) 2.48 (s, 3 H) 2.60 (br d, 2 H) 3.54 - 3.63 (m, 5 H) 3.76 (dt, 2 H) 7.23 (dd, 1 H) 7.49 (d, 1 H) 7.52 - 7.55 (m, 1 H) 7.57 (dd, 1 H) 7.87 (d, 1 H) 8.01 (d, 1 H) LC-MS (方法1)：Rt = 1.30 min；MS (ESIpos)：m/z = 438.31 [M+H]+
實例 2507- 環丙基 -1- 甲基 -4-[4- 甲基 -4-(5- 甲基 -1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image1238
標題化合物(31.6 mg，94%純度，65%產率)係使用用於製備實例210之類似程序，由50 mg實例110 (0.102 mmol)在藉由RP-HPLC (管柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm，移動相：乙腈/水(0.1體積%甲酸)-梯度)純化下製備。1 H NMR (400 MHz, 乙腈-d 3 ) δ ppm 0.81 - 0.87 (m, 2 H) 1.05 - 1.13 (m, 2 H) 1.49 (s, 3 H) 1.98 - 2.08 (m, 3 H) 2.14 (s, 3 H) 2.44 (s, 3 H) 2.53 (br d, 2 H) 3.46 - 3.56 (m, 5 H) 3.63 - 3.75 (m, 2 H) 6.91 (dd, 1 H) 7.11 (s, 1 H) 7.13 - 7.15 (m, 1 H) 7.17 (d, 1 H) 7.44 (d, 1 H) 7.46 - 7.47 (m, 1 H) 7.49 (s, 1 H) 7.72 (d, 1 H) LC-MS (方法2)：Rt = 1.17 min；MS (ESIpos)：m/z = 453.35 [M+H]+
實例 2517-[(1- 氰基環丙基 ) 甲氧基 ]-1- 甲基 -4-[4- 甲基 -4-(5- 甲基 -1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image1240
標題化合物(31.6 mg，94%純度，65%產率)係使用用於製備實例239之類似程序，由50 mg實例110 (0.102 mmol)使用98.8 µl 1-(羥基甲基)環丙烷甲腈(1.02 mmol，CAS 98730-77-9)在藉由RP-HPLC (管柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm，移動相：乙腈/水(0.2體積%氨32%)-梯度)純化下製備。1 H NMR (400 MHz, 乙腈-d 3 ) δ ppm 1.12 - 1.23 (m, 2 H) 1.35 - 1.45 (m, 2 H) 1.51 (s, 3 H) 2.04 (m, 2 H) 2.45 (s, 3 H) 2.55 (br d, 2 H) 3.49 - 3.57 (m, 5 H) 3.70 (dt, 2 H) 4.13 (s, 2 H) 6.83 (s, 1 H) 6.86 (d, 1 H) 7.19 (d, 1 H) 7.46 (d, 1 H) 7.47 - 7.48 (m, 1 H) 7.50 (s, 1 H) 7.81 (d, 1 H) LC-MS (方法2)：Rt = 1.31 min；MS (ESIpos)：m/z = 508.31 [M+H]+
實例 2527-(3,3- 二氟環丁基 )-1- 甲基 -4-[4- 甲基 -4-(5- 甲基 -1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image1242
將80 mg 7-溴-1-甲基-4-[4-甲基-4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(163 µmol，實例110)、3.7 mg雙{3,5-二氟-2-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯基}銥(I)六氟磷酸鹽- 4,4'-二第三丁基-2,2'-聯吡啶(1:1:1) (3.3 µmol，CAS 870987-63-6)及114 µL 2,6-二甲基吡啶(977 µmol)溶解於反應瓶中於3 mL 1,2-二甲氧基乙烷中。在單獨瓶中，Ni催化劑藉由以下製備：將1.8 mg 1,2-二甲氧基乙烷-二氯化鎳(1:1) (8.1 µmol)及2.2 mg 4,4'-二第三丁基-2,2'-聯吡啶(8.1 µmol)溶解於3 mL 1,2-二甲氧基乙烷，接著攪拌5分鐘。將催化劑溶液以針筒注射至密封反應瓶中，且用氬氣脫氣5分鐘，隨後添加89 µL 3-溴-1,1-二氟環丁烷(733 µmol，CAS 1310729-91-9)及50 µL 1,1,1,3,3,3-六甲基-2-(三甲基矽烷基)三矽烷(163 µmol)。將瓶置於水浴中(以保持溫度低於35℃)，且隨後藉由兩個40W Kessil LED水族箱燈照射5小時。將反應物在真空中濃縮。粗物質藉由急驟層析(二氧化矽，二氯甲烷/甲醇梯度0-3%)純化。得到40 mg標題化合物(95%純度，46%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.49 (s, 3 H) 1.99 - 2.11 (m, 2 H) 2.42 (s, 3 H) 2.76 - 2.93 (m, 2 H) 2.98 - 3.17 (m, 2 H) 3.43 - 3.54 (m, 2 H) 3.54 - 3.63 (m, 4 H) 3.67 - 3.79 (m, 2 H) 7.17 - 7.23 (m, 1 H) 7.27 - 7.33 (m, 1 H) 7.40 - 7.47 (m, 1 H) 7.53 - 7.64 (m, 2 H) 7.80 - 7.89 (m, 1 H)。 LC-MS (方法2)：Rt = 1.44 min；MS (ESIpos)：m/z = 503.6 [M+H]+
實例 2531- 甲基 -4-[4- 甲基 -4-(5- 甲基 -1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-8-[( 氧雜環丁 -3- 基 ) 氧基 ]-2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image1244
標題化合物(2.8 mg，97%純度，7%產率)係使用用於製備實例239之類似程序，由40 mg實例158 (0.081 mmol)使用54 µl氧雜環丁-3-醇(1.02 mmol，CAS 16545-68-9)在藉由RP-HPLC (管柱：YMC Triart C18 5µ 150x50mm，移動相：乙腈/水(0.1體積%甲酸99%)-梯度)純化下製備。1 H NMR (400 MHz, 乙腈-d 3 ) δ ppm 1.49 (s, 3 H) 2.03 (m, 2 H) 2.44 (s, 3 H) 2.54 (br d, 2 H) 3.51 (m, 2 H) 3.69 (dt, 3 H) 3.82 (s, 3 H) 4.68 - 4.73 (m, 2 H) 4.92 - 4.97 (m, 2 H) 5.24 - 5.30 (m, 1 H) 6.75 (dd, 1 H) 7.11 - 7.21 (m, 2 H) 7.43 - 7.51 (m, 3 H) LC-MS (方法1)：Rt = 1.28 min；MS (ESIpos)：m/z = 485.28 [M+H]+
實例2544-[4-(5,6- 二氟 -1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-7- 甲氧基 -1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image1246
標題化合物(2.1 mg，95%純度，7%產率)係使用用於製備實例240之類似程序，由30 mg實例160 (0.060 mmol)使用24 µl甲醇(0.60 mmol，CAS 67-56-1)在藉由RP-HPLC (管柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm，移動相：乙腈/水(0.2體積%氨32%)-梯度)純化下製備。1 H NMR (400 MHz, 乙腈-d 3 ) δ ppm 2.09 - 2.22 (m, 2 H) 2.33 (br dd, 2 H) 3.32 - 3.55 - 3.62 (m, 5 H) 3.83 (dt, 2 H) 3.93 (s, 3 H) 6.85 - 6.91 (m, 2 H) 7.56 - 7.64 (m, 2 H) 7.82 (d, 1 H) LC-MS (方法2)：Rt = 1.38 min；MS (ESIpos)：m/z = 451.22 [M+H]+
實例2551,7- 二甲基 -2- 側氧基 -4-(4- 苯基哌啶 -1- 基 )-1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image1248
標題化合物(12.1 mg，95%純度，48%產率)係使用用於製備實例222之類似程序，由30 mg實例90 (0.060 mmol)在藉由RP-HPLC (管柱：YMC Triart C18 5µ 150x50mm，移動相：乙腈/水(0.1體積%甲酸99%)-梯度)純化下製備。1 H NMR (400 MHz, 乙腈-d 3 ) δ ppm 1.91 - 2.08 (m, 4 H) 2.49 (s, 3 H) 2.91 (tt, 1 H) 3.51 - 3.61 (m, 5 H) 3.87 (br d, 2 H) 7.14 (d, 1 H) 7.22 - 7.38 (m, 6 H) 7.84 (d, 1 H) LC-MS (方法1)：Rt = 1.36 min；MS (ESIpos)：m/z = 358.17 [M+H]+
實例 2567- 甲氧基 -1- 甲基 -2- 側氧基 -4-(4- 苯基哌啶 -1- 基 )-1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image1250
標題化合物(15.4 mg，95%純度，58%產率)係使用用於製備實例240之類似程序，由30 mg實例90 (0.071 mmol)使用29 µl甲醇(0.71 mmol，CAS 67-56-1)在藉由RP-HPLC (管柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm，移動相：乙腈/水(0.2體積%氨32%)-梯度)純化下製備。1 H NMR (400 MHz, 乙腈-d 3 ) δ ppm 1.92 - 2.03 (m, 4 H) 2.85 - 2.94 (m, 1 H) 3.50 - 3.60 (m, 5 H) 3.76 - 3.87 (m, 2 H) 3.93 (s, 3 H) 6.85 (s, 1 H) 6.88 (d, 1 H) 7.21 - 7.27 (m, 1 H) 7.35 (d, 4 H) 7.87 (d, 1 H) LC-MS (方法2)：Rt = 1.43 min；MS (ESIpos)：m/z = 374.20 [M+H]+
實例2571- 甲基 -4-[4- 甲基 -4-(5- 甲基 -1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-2- 側氧基 -7- 丙氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image1252
標題化合物(9.2 mg，95%純度，19%產率)係使用用於製備實例239之類似程序，由50 mg實例110 (0.102 mmol)使用76 µl 1-丙醇(1.02 mmol，CAS 71-23-8)在藉由RP-HPLC (管柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm，移動相：乙腈/水(0.2體積%氨32%)-梯度)純化下製備。1 H NMR (400 MHz, 乙腈-d 3 ) δ ppm 1.04 (t, 3 H) 1.51 (s, 3 H) 1.82 (sxt, 2 H) 2.01 - 2.09 (m, 2 H) 2.45 (s, 3 H) 2.55 (br d, 2 H) 3.49 - 3.57 (m, 5 H) 3.71 (dt, 2 H) 4.09 (t, 2 H) 6.81 - 6.87 (m, 2 H) 7.19 (dd, 1 H) 7.46 (d, 1 H) 7.49 - 7.53 (m, 1 H) 7.79 (d, 1 H) LC-MS (方法2)：Rt = 1.49 min；MS (ESIpos)：m/z = 471.33 [M+H]+
實例2584-[4-(6- 氯 -1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-7- 甲氧基 -1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image1254
標題化合物(3.8 mg，90%純度，13%產率)係使用用於製備實例240之類似程序，由30 mg實例32 (0.060 mmol)使用24 µl甲醇(0.70 mmol，CAS 67-56-1)在藉由RP-HPLC (管柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm，移動相：乙腈/水(0.2體積%氨32%)-梯度)純化下製備。1 H NMR (400 MHz, 乙腈-d 3 ) δ ppm 2.17 - 2.24 (m, 4 H) 2.27 - 2.40 (m, 3 H) 3.54 - 3.63 (m, 5 H) 3.79 - 3.88 (m, 2 H) 3.93 (s, 3 H) 6.83 - 6.92 (m, 2 H) 7.35 - 7.41 (m, 1 H) 7.63 - 7.70 (m, 2 H) 7.79 - 7.85 (m, 1 H) LC-MS (方法2)：Rt = 1.46 min；MS (ESIpos)：m/z = 449.19 [M+H]+ 表 13 ： 表13之以下實例由指定起始物質且根據表中所陳述之程序製備。
實例 結構 IUPAC- 名稱 起始物質 分析
259
Figure 02_image1256
  		 4-[4-(5-氯-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-7-甲氧基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈    類似於實例240，由7-溴-4-[4-(5-氯-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(實例29)及甲醇 1 H NMR (400 MHz, 乙腈-d 3 ) δ ppm 2.17 - 2.24 (m, 2 H) 2.29 - 2.36 (m, 2 H) 3.55 - 3.63 (m, 5 H) 3.80 - 3.87 (m, 2 H) 3.92 - 3.95 (m, 3 H) 6.85 - 6.87 (m, 1 H) 6.88 - 6.92 (m, 1 H) 7.37 (dd, 1 H) 7.57 (d, 1 H) 7.72 - 7.75 (m, 1 H) 7.80 - 7.84 (m, 1 H) LC-MS (方法2)：Rt = 1.34 min；MS (ESIpos)：m/z = 449.3 [M+H]+
260
Figure 02_image1258
  		 8-甲氧基-1-甲基-4-[4-甲基-4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈    類似於實例240，由8-溴-1-甲基-4-[4-甲基-4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(實例158)及甲醇 1 H NMR (400 MHz, 乙腈-d 3 ) δ ppm 1.29 (s, 3 H) 1.78 - 1.87 (m, 2 H) 2.24 (s, 3 H) 2.30 - 2.37 (m, 2 H) 3.30 (m, 2 H) 3.46 - 3.55 (m, 5 H) 3.67 (s, 3 H) 6.96 - 7.06 (m, 3 H) 7.23 - 7.30 (m, 3 H) LC-MS (方法2)：Rt = 1.39 min；MS (ESIpos)：m/z = 443.4 [M+H]+
261
Figure 02_image1260
  		 1-甲基-4-[4-甲基-4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-7-(氧雜環丁-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈    類似於實例252使用7-溴-1-甲基-4-[4-甲基-4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(實例110)及3-溴氧雜環丁烷(CAS 39267-79-3) 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.50 (s, 3 H) 1.99 - 2.15 (m, 2 H) 2.43 (s, 3 H) 2.52 (br s, 2 H) 3.44 - 3.54 (m, 2 H) 3.58 (s, 3 H) 3.69 - 3.79 (m, 2 H) 4.37 - 4.50 (m, 1 H) 4.70 (t, 2 H) 4.99 (dd, 2 H) 7.16 - 7.24 (m, 1 H) 7.39 - 7.52 (m, 2 H) 7.54 - 7.64 (m, 2 H) 7.86 - 7.96 (m, 1 H)。 LC-MS (方法2)：Rt = 1.27 min；MS (ESIpos)：m/z = 469.6 [M+H]+
262
Figure 02_image1262
 8-(環丙基氧基)-1-甲基-4-[4-甲基-4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈 類似於實例239，由8-溴-1-甲基-4-[4-甲基-4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(實例158)及環丙醇(CAS 16545-68-9) 1 H NMR (400 MHz, 乙腈-d 3 ) δ ppm 0.76 - 0.85 (m, 4 H) 1.50 (s, 3 H) 1.98 - 2.08 (m, 2 H) 2.44 (s, 3 H) 2.49 - 2.58 (m, 2 H) 3.51 (m, 2 H) 3.65 - 3.74 (m, 5 H) 3.87 (tt, 1 H) 7.14 - 7.25 (m, 2 H) 7.39 - 7.50 (m, 4 H) 7.59 (d, 1 H) LC-MS (方法2)：Rt = 1.48 min；MS (ESIpos)：m/z = 469.4 [M+H]+
263
Figure 02_image1264
  		 1,8-二甲基-4-[4-甲基-4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈 類似於實例222，由8-溴-1-甲基-4-[4-甲基-4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(實例158) 1 H NMR (400 MHz, 乙腈-d 3 ) δ ppm 1.51 (s, 3 H) 2.00 - 2.10 (m, 2 H) 2.45 (s, 3 H) 2.53 - 2.63 (m, 5 H) 3.47 - 3.60 (m, 2 H) 3.61 - 3.74 (m, 5 H) 7.15 - 7.22 (m, 2 H) 7.40 - 7.53 (m, 3 H) 7.73 (d, 1 H) LC-MS (方法2)：Rt = 1.38 min；MS (ESIpos)：m/z = 427.5 [M+H]+
264
Figure 02_image1266
 7-(環丙基氧基)-1-甲基-2-側氧基-4-(4-苯基哌啶-1-基)-1,2-二氫喹啉-3-甲腈 類似於實例239，由7-溴-1-甲基-2-側氧基-4-(4-苯基哌啶-1-基)-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(實例90)及環丙醇(CAS 16545-68-9) 1 H NMR (400 MHz, 乙腈-d 3 ) δ ppm 0.51 - 0.61 (m, 2 H) 0.61 - 0.73 (m, 2 H) 1.75 - 1.88 (m, 4 H) 2.63 - 2.73 (m, 1 H) 3.29 - 3.38 (m, 5 H) 3.59 - 3.66 (m, 2 H) 3.75 (tt, 1 H) 6.78 (d, 1 H) 6.83 (s, 1 H) 6.98 - 7.07 (m, 1 H) 7.14 (d, 4 H) 7.66 (d, 1 H) LC-MS (方法2)：Rt = 1.48 min；MS (ESIpos)：m/z = 400.24 [M+H]+
265
Figure 02_image1268
  		 4-{4-[4-(2-甲氧基乙基)-1,3-苯并㗁唑-2-基]哌啶-1-基}-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈    類似於實例214使用4-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(CAS 150617-68-8)及4-(2-甲氧基乙基)-2-(哌啶-4-基)-1,3-苯并㗁唑(中間物120) 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.09 - 2.23 (m, 2 H) 2.26 - 2.37 (m, 2 H) 3.11 - 3.19 (m, 2 H) 3.26 (s, 3 H) 3.42 - 3.53 (m, 1 H) 3.55 - 3.65 (m, 5 H) 3.66 - 3.74 (m, 2 H) 3.81 - 3.94 (m, 2 H) 7.20 - 7.42 (m, 3 H) 7.51 - 7.62 (m, 2 H) 7.69 - 7.79 (m, 1 H) 7.84 - 7.97 (m, 1 H)。 LC-MS (方法2)：Rt = 1.25 min；MS (ESIpos)：m/z = 443.7 [M+H]+
266
Figure 02_image1270
  		 7-[(2S)-丁-2-基]-1-甲基-4-[4-甲基-4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈    類似於實例252使用7-溴-1-甲基-4-[4-甲基-4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(實例110)及3-溴-1,1-二氟 環丁烷(CAS 1310729-91-9) 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.80 (t, 3 H) 1.25 (d, 3 H) 1.49 (s, 3 H) 1.58 - 1.69 (m, 2 H) 1.98 - 2.15 (m, 2 H) 2.42 (s, 3 H) 2.52 (br s, 2 H) 2.73 - 2.85 (m, 1 H) 3.43 - 3.53 (m, 2 H) 3.56 (s, 3 H) 3.66 - 3.81 (m, 2 H) 7.15 - 7.26 (m, 2 H) 7.28 - 7.38 (m, 1 H) 7.51 - 7.64 (m, 2 H) 7.79 - 7.87 (m, 1 H)。 LC-MS (方法2)：Rt = 1.57 min；MS (ESIpos)：m/z = 469.6 [M+H]+
267
Figure 02_image1272
  		 1-甲基-4-[4-甲基-4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-6-[(氧雜環丁-3-基)氧基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈    類似於實例239，由6-溴-1-甲基-4-[4-甲基-4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(實例171)及3-羥基氧雜環丁烷(CAS  7748-36-9) 1 H NMR (400 MHz, 乙腈-d 3 ) δ ppm 1.52 - 1.54 (m, 3 H) 1.98 - 2.07 (m, 2 H) 2.42 - 2.47 (m, 3 H) 2.53 - 2.62 (m, 2 H) 3.47 - 3.57 (m, 5 H) 3.62 - 3.72 (m, 2 H) 4.61 - 4.66 (m, 2 H) 4.94 - 5.02 (m, 2 H) 5.28 - 5.37 (m, 1 H) 7.03 (d, 1 H) 7.17 - 7.23 (m, 2 H) 7.40 - 7.51 (m, 3 H) LC-MS (方法1)：Rt = 1.25 min；MS (ESIpos)：m/z = 485.31 [M+H]+
268
Figure 02_image1274
  		 6-[(1-氰基環丙基)甲氧基]-1-甲基-4-[4-甲基-4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈    類似於實例239，由6-溴-1-甲基-4-[4-甲基-4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(實例171)及1-(羥基甲基)環丙烷甲腈(CAS 98730-77-9) 1 H NMR (400 MHz, 乙腈-d 3 ) δ ppm 1.11 - 1.17 (m, 2 H) 1.31 - 1.44 (m, 2 H) 1.51 (s, 3 H) 2.01 - 2.08 (m, 2 H) 2.45 (s, 3 H) 2.57 (br d, 2 H) 3.49 - 3.59 (m, 5 H) 3.72 (m, 2 H) 4.06 (s, 2 H) 7.19 (br d, 1 H) 7.27 (d, 1 H) 7.31 - 7.37 (m, 1 H) 7.39 - 7.51 (m, 3 H) LC-MS (方法1)：Rt = 1.30 min；MS (ESIpos)：m/z = 508.33 [M+H]+
269
Figure 02_image1276
  		 7-[(4R)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-1-甲基-4-[4-甲基-4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈    類似於實例239，由7-溴-1-甲基-4-[4-甲基-4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(實例110)及4-羥基吡咯啶-2-酮(CAS 22677-21-0) 1 H NMR (400 MHz, 乙腈-d 3 ) δ ppm 1.50 (s, 3 H) 1.95 - 2.02 (m, 2 H) 2.45 (s, 3H) 2.50- 5.60 (m, 2H) 2.83 - 2.92 (m, 1 H) 3.46 - 3.60 (m, 6 H) 4.12 - 1.16 (m, 1H) 3.72 - 3.78 (m, 3H) 4.49 - 4.54 (m, 1 H) 7.16 - 7.22 (m, 1 H) 7.45 (d, 1 H) 7.50 (d, 1 H) 7.56 - 7.61 (m, 1 H) 7.79 (d, 1 H) 7.86 (d, 1 H) LC-MS (方法2)：Rt = 1.09 min；MS (ESIpos)：m/z = 512.30 [M+H]+
270
Figure 02_image1278
  		 4-[4-(1,3-苯并噻唑-2-基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-7-丙氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈    類似於實例239，由4-[4-(1,3-苯并噻唑-2-基)哌啶-1-基]-7-溴-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(實例33)及1-丙醇 1 H NMR (400 MHz, 乙腈-d 3 ) δ ppm 1.03 (t, 3 H) 1.77 - 1.87 (m, 2 H) 2.16 - 2.23 (m, 2 H) 2.30 - 2.38 (m, 2 H) 3.56 - 3.62 (m, 5 H) 3.86 (br d, 2 H) 4.09 (t, 2 H) 6.83 (s, 1 H) 6.87 (d, 1 H) 7.41 (t, 1 H) 7.45 - 7.53 (m, 1 H) 7.49 (t, 1 H) 7.82 (d, 1 H) 7.93 - 8.00 (m, 2 H) LC-MS (方法1)：Rt = 1.47 min；MS (ESIpos)：m/z = 459.26 [M+H]+
271
Figure 02_image1280
  		 8-羥基-1-甲基-4-[4-甲基-4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈    類似於實例239，由8-溴-1-甲基-4-[4-甲基-4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(實例158)及3-羥基丙腈(CAS 16545-68-9) 1 H NMR (400 MHz, 乙腈-d 3 ) δ ppm 1.50 (s, 3 H) 2.00-2.07 (m, 2 H) 2.45 (s, 3 H) 2.51 - 2.58 (m, 2 H) 3.51 (m, 2 H) 3.69 (dt, 2 H) 3.80 (s, 3 H) 7.07 - 7.13 (m, 2 H) 7.19 (dd, 1 H) 7.41 (dd, 1 H) 7.46 (d, 1 H) 7.48 - 7.52 (m, 1 H) LC-MS (方法2)：Rt = 0.96 min；MS (ESIpos)：m/z = 427.29 [M+H]+
272
Figure 02_image1282
  		 8-環丙基-1-甲基-4-[4-甲基-4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈    類似於實例210，由8-溴-1-甲基-4-[4-甲基-4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(實例158) 1 H NMR (400 MHz, 乙腈-d 3 ) δ ppm 0.65 - 0.69 (m, 2 H) 0.98 - 1.07 (m, 2 H) 1.51 (s, 3 H) 2.01 - 2.08 (m, 2 H) 2.30 - 2.39 (m, 1 H) 2.45 (s, 3 H) 2.52 - 2.59 (m, 2 H) 3.49 - 3.55 (m, 2 H) 3.66 - 3.72 (m, 2 H) 3.75 (s, 1 H) 3.82 (s, 3 H) 7.14 - 7.21 (m, 2 H) 7.46 (d, 1 H) 7.48 - 7.54 (m, 2 H) 7.72 (dd, 1 H) LC-MS (方法1)：Rt = 1.46 min；MS (ESIpos)：m/z = 453.28 [M+H]+
273
Figure 02_image1284
  		 1-甲基-4-[4-甲基-4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-8-丙氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈    類似於實例239，由8-溴-1-甲基-4-[4-甲基-4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(實例158)及1-丙醇(CAS 71-23-8) 1 H NMR (400 MHz, 乙腈-d 3 ) δ ppm 1.05 (t, 3 H) 1.51 (s, 3 H) 1.82 - 1.92 (m, 2 H) 2.01 - 2.08 (m, 2 H) 2.45 (s, 3 H) 2.55 (br d, 2 H) 3.48 - 3.55 (m, 2 H) 3.68 - 3.72 (m, 2 H) 3.79 (s, 3 H) 4.02 (t, 2 H) 7.17 - 7.25 (m, 3 H) 7.42 - 7.48 (m, 2 H) 7.50 (s, 1 H) LC-MS (方法2)：Rt = 1.62 min；MS (ESIpos)：m/z = 471.34 [M+H]+
274
Figure 02_image1286
  		 6-(環丙基氧基)-1-甲基-4-[4-甲基-4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈    類似於實例239，由6-溴-1-甲基-4-[4-甲基-4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(實例171)及環丙醇 1 H NMR (400 MHz, 乙腈-d 3 ) δ ppm 0.72 - 0.78 (m, 2 H) 0.83 - 0.90 (m, 2 H) 1.52 (s, 3 H) 2.02 - 2.09 (m, 2 H) 2.45 (s, 3 H) 2.60 (br. d, 2H) 3.52 - 3.60 (m, 5 H) 3.75 (dt, 2 H) 3.89 (tt, 1 H) 7.19 (d, 1 H) 7.30 - 7.37 (m, 1 H) 7.38 - 7.52 (m, 3 H) 7.56 (d, 1 H) LC-MS (方法1)：Rt = 1.40 min；MS (ESIpos)：m/z = 469.33 [M+H]+
275
Figure 02_image1288
  		 4-[4-(1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3,7-二甲腈    類似於實例208，由4-[4-(1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-7-溴-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(實例27) 1 H NMR (400 MHz, 乙腈-d 3 ) δ ppm 2.19 - 2.29 (m, 2 H) 2.32 - 2.41 (m, 2 H) 3.35 - 3.44 (m, 1 H) 3.57 - 3.66 (m, 5 H) 3.82 - 3.91 (m, 2 H) 7.33 - 7.41 (m, 2 H) 7.53 - 7.64 (m, 3 H) 7.69 (dt, 1 H) 7.87 (d, 1 H) 8.01 (d, 1 H) LC-MS (方法1)：Rt = 1.21 min；MS (ESIpos)：m/z = 410.20 [M+H]+
276
Figure 02_image1290
  		 4-[4-(1,3-苯并噻唑-2-基)哌啶-1-基]-6-環丙基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈    類似於實例210，由4-[4-(1,3-苯并噻唑-2-基)哌啶-1-基]-6-溴-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(實例169) 1 H NMR (400 MHz, 乙腈-d 3 ) δ ppm 0.69 - 0.77 (m, 2 H) 0.95 - 1.08 (m, 2 H) 1.98 - 2.06 (m, 1 H) 2.17 - 2.25 (m, 2 H) 2.35 - 2.43 (m, 2 H) 3.46 - 3.65 (m, 6 H) 3.84 - 3.92 (m, 2 H) 7.36 - 7.46 (m, 3 H) 7.50 (ddd, 1 H) 7.56 (d, 1 H) 7.94 - 8.02 (m, 2 H) LC-MS (方法1)：Rt = 1.43 min；MS (ESIpos)：m/z = 441.25 [M+H]+
277
Figure 02_image1292
  		 6-[(4R)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-1-甲基-4-[4-甲基-4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈    類似於實例239，由6-溴-1-甲基-4-[4-甲基-4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(實例171)及4-羥基吡咯啶-2-酮(CAS 22677-21-0) 1 H NMR (400 MHz, 乙腈-d 3 ) δ ppm 1.52 (s, 3 H) 2.06 - 2.12 (m, 2 H) 2.42 (dd, 1 H) 2.46 (s, 3 H) 2.55 - 2.62 (m, 2 H) 2.85 (dd, 1 H) 3.46 - 3.62 (m, 6 H) 3.70 - 3.82 (m, 3 H) 4.14 (dd, 1 H) 4.53 (br s, 1 H) 7.20 (dd, 1 H) 7.44 - 7.50 (m, 2 H) 7.51 (d, 1 H) 7.84 (dd, 1 H) 8.34 (d, 1 H) LC-MS (方法2)：Rt = 1.03 min；MS (ESIpos)：m/z = 512.32 [M+H]+
278
Figure 02_image1294
  		 6-(環丁氧基)-1-甲基-4-[4-甲基-4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈    類似於實例239，由6-溴-1-甲基-4-[4-甲基-4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(實例171)及環丁醇(CAS 2919-23-5) 1 H NMR (400 MHz, 乙腈-d 3 ) δ ppm 1.54 (s, 3 H) 1.70 - 1.79 (m, 1 H) 1.83 - 1.92 (m, 1 H) 2.01 - 2.18 (m, 4 H) 2.44 - 2.53 (m, 5 H) 2.56 - 2.63 (m, 2 H) 3.51 - 3.58 (m, 5 H) 3.68 - 3.73 (m, 2 H) 4.78 (quin, 1 H) 7.18 - 7.26 (m, 3 H) 7.40 (d, 1 H) 7.46 (d, 1 H) 7.51 (s, 1 H) LC-MS (方法1)：Rt = 1.52 min；MS (ESIpos)：m/z = 483.32 [M+H]+
279
Figure 02_image1296
  		 1-甲基-4-[4-甲基-4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-6-丙氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈    類似於實例239，由6-溴-1-甲基-4-[4-甲基-4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(實例171)及1-丙醇 1 H NMR (400 MHz, 乙腈-d 3 ) δ ppm 1.04 (t, 3 H) 1.52 (s, 3 H) 1.75 - 1.87 (m, 2 H) 2.05 (ddd, 2 H) 2.14 (s, 4 H) 2.45 (s, 3 H) 2.58 (br d, 2 H) 3.51 - 3.58 (m, 5 H) 3.73 (dt, 2 H) 4.03 (t, 2 H) 7.19 (dd, 1 H) 7.26 - 7.31 (m, 2 H) 7.38 - 7.43 (m, 1 H) 7.46 (d, 1 H) 7.49 - 7.52 (m, 1 H) LC-MS (方法2)：Rt = 1.46 min；MS (ESIpos)：m/z = 471.32 [M+H]+
280
Figure 02_image1298
  		 6-[(4R)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-1-甲基-4-[4-甲基-4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺    類似於實例239，由6-溴-1-甲基-4-[4-甲基-4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺(實例277)及4-羥基吡咯啶-2-酮(CAS 22677-21-0) 1 H NMR (400 MHz, 乙腈-d 3 ) δ ppm 1.48 (s, 3 H) 1.99 - 2.09 (m, 3 H) 2.41 (dd, 1 H) 2.45 (s, 3 H) 2.47 - 2.55 (m, 2 H) 2.84 (dd, 1 H) 3.13 - 3.22 (m, 2 H) 3.30 - 3.42 (m, 2 H) 3.42 - 3.48 (m, 1 H) 3.59 (s, 3 H) 3.70 - 3.75 (m, 1 H) 4.16 (dd, 1 H) 4.50 - 4.54 (m, 1 H) 5.99 - 6.06 (m, 1 H) 6.61 - 6.68 (m, 1 H) 7.18 (dd, 1 H) 7.42 - 7.50 (m, 3 H) 7.82 (dd, 1 H) 8.38 (d, 1 H) LC-MS (方法2)：Rt = 0.86 min；MS (ESIpos)：m/z = 530.28 [M+H]+
實例 2817- 溴 -1- 甲基 -4-[4-(5- 甲基 -1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image1300
將700 mg 7-溴-4-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(2.35 mmol，中間物21)、509 mg 5-甲基-2-(哌啶-4-基)-1,3-苯并㗁唑(2.35 mmol，CAS 199292-77-8)及0.66 mL三乙胺(4.7 mmol)於30 mL 2-丙醇中之溶液在90℃下攪拌2小時且在室溫下攪拌70小時。此後，添加水及乙酸乙酯且濾出固體，用水及乙醇洗滌，得到860 mg標題化合物(99%純度，76%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.07 - 2.19 (m, 2 H) 2.26 - 2.34 (m, 2 H) 2.42 (s, 3 H) 3.36 - 3.50 (m, 1 H) 3.54 - 3.65 (m, 5 H) 3.81 (br d, 2 H) 7.19 (dd, 1 H) 7.49 - 7.59 (m, 3 H) 7.78 (dd, 2 H)。 LC-MS (方法2)：Rt = 1.41 min；MS (ESIpos)：m/z = 479.3 [M+H]+
實例 2827-( 二甲基磷醯基 )-1- 甲基 -4-[4-(5- 甲基 -1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image1302
向360 mg 7-溴-1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(754 µmol，實例281)、26.2 mg (9,9-二甲基-9H-二苯并哌喃-4,5-二基)雙(二苯基膦) (45 µmol)、8.47 mg鈀(II)二乙酸鹽(38 µmol)及176 mg磷酸三鉀(830 µmol)於12 mL DMF中之懸浮液中添加64.7 mg氧化二甲基膦(830 µmol，CAS 7211-39-4)且將混合物在130℃下攪拌6小時。添加水且用乙酸乙酯萃取反應物(2次)。有機相用水及鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。蒸發溶劑之後，殘餘物藉由急驟層析(二氧化矽，二氯甲烷/甲醇梯度0-5%)純化。將不純產物在己烷中攪拌攪拌1小時。藉由過濾收集自此程序沈澱之固體且乾燥。得到150 mg標題化合物(85%純度，36%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.74 (d, 6 H) 2.12 - 2.22 (m, 2 H) 2.26 - 2.33 (m, 2 H) 2.42 (s, 3 H) 3.39 - 3.52 (m, 1 H) 3.56 - 3.69 (m, 5 H) 3.79 - 3.89 (m, 2 H) 7.15 - 7.22 (m, 1 H) 7.50 - 7.56 (m, 1 H) 7.57 - 7.61 (m, 1 H) 7.69 (ddd, 1 H) 7.80 - 7.86 (m, 1 H) 7.94 - 8.05 (m, 1 H)。 LC-MS (方法2)：Rt = 1.03 min；MS (ESIpos)：m/z = 475.6 [M+H]+
實例 2834-{4-[5-(2- 甲氧基乙基 )-1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ] 哌啶 -1- 基 }-1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image1304
將54.6 mg 4-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(250 µmol，CAS 150617-68-8)溶解於3 mL 2-丙醇中，添加65 mg 5-(2-甲氧基乙基)-2-(哌啶-4-基)-1,3-苯并㗁唑(250 µmol，中間物123)及70 µL三乙胺(500 µmol)且將混合物在90℃下加熱3小時。使反應混合物冷卻至室溫，用水稀釋且水相用乙酸乙酯萃取。經合併有機層用水及鹽水洗滌，經由拒水過濾器過濾且在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由急驟層析(二氧化矽，二氯甲烷/甲醇梯度0-3%)純化，得到90 mg標題化合物(98%純度，80%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.08 - 2.21 (m, 2 H) 2.31 (br d, 2 H) 2.88 - 2.96 (m, 2 H) 3.24 (s, 3 H) 3.40 - 3.51 (m, 1 H) 3.53 - 3.66 (m, 7 H) 3.78 - 3.90 (m, 2 H) 7.20 - 7.27 (m, 1 H) 7.29 - 7.39 (m, 1 H) 7.53 - 7.65 (m, 3 H) 7.72 - 7.81 (m, 1 H) 7.89 (dd, 1 H)。 LC-MS (方法2)：Rt = 1.20 min；MS (ESIpos)：m/z = 443.3 [M+H]+
實例 2844-{4-[6-(2- 甲氧基乙基 )-1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ] 哌啶 -1- 基 }-1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image1306
將58.8 mg 4-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(269 µmol，CAS 150617-68-8)溶解於3 mL 2-丙醇中，添加70 mg 6-(2-甲氧基乙基)-2-(哌啶-4-基)-1,3-苯并㗁唑(269 µmol，中間物127)及75 µL三乙胺(540 µmol)且將混合物在90℃下加熱3小時。使反應混合物冷卻至室溫，添加乙酸乙酯及水且過濾懸浮液。洗滌濾餅且在真空中乾燥，得到85 mg標題化合物(96%純度，69%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.06 - 2.20 (m, 2 H) 2.26 - 2.33 (m, 2 H) 2.94 (t, 2 H) 3.24 (s, 3 H) 3.40 - 3.51 (m, 1 H) 3.54 - 3.65 (m, 7 H) 3.84 (br d, 2 H) 7.24 (dd, 1 H) 7.32 - 7.39 (m, 1 H) 7.55 - 7.64 (m, 3 H) 7.70 - 7.78 (m, 1 H) 7.89 (dd, 1 H)。 LC-MS (方法2)：Rt = 1.21 min；MS (ESIpos)：m/z = 443.3 [M+H]+
實例 2851- 甲基 -4-[4- 甲基 -4-(5- 甲基 -1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-7-[( 氧雜環丁 -3- 基 ) 甲基 ]-2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image1308
將80 mg 7-溴-1-甲基-4-[4-甲基-4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(163 µmol，實例110)、3.7 mg雙{3,5-二氟-2-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯基}銥(I)六氟磷酸鹽- 4,4'-二第三丁基-2,2'-聯吡啶(1:1:1) (3.3 µmol，CAS 870987-63-6)及110 µL 2,6-二甲基吡啶(980 µmol)溶解於反應瓶中於3 mL 1,2-二甲氧基乙烷中。在單獨瓶中，Ni催化劑藉由以下製備：將1.8 mg 1,2-二甲氧基乙烷-二氯化鎳(1:1) (8.1 µmol)及2.2 mg 4,4'-二第三丁基-2,2'-聯吡啶(8.1 µmol)溶解於3 mL 1,2-二甲氧基乙烷，接著攪拌5分鐘。將催化劑溶液以針筒注射至密封反應瓶中，且用氬氣脫氣5分鐘，隨後添加74 µL 3-(溴甲基)氧雜環丁烷(730 µmol，CAS 1374014-30-8)及50 µL 1,1,1,3,3,3-六甲基-2-(三甲基矽烷基)三矽烷(160 µmol)。將瓶置於水浴中(以保持溫度低於35℃)，且隨後藉由兩個40W Kessil LED水族箱燈照射5小時。將反應物在真空中濃縮。粗物質藉由急驟層析(二氧化矽，二氯甲烷/甲醇梯度0-2%)純化。得到30 mg標題化合物(99%純度，38%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.49 (s, 3 H) 1.97 - 2.10 (m, 2 H) 2.42 (s, 3 H) 3.08 - 3.16 (m, 2 H) 3.29 - 3.32 (m, 1 H) 3.42 - 3.52 (m, 2 H) 3.55 (s, 3 H) 3.65 - 3.77 (m, 2 H) 4.38 (t, 2 H) 4.63 (dd, 2 H) 7.12 - 7.25 (m, 2 H) 7.36 - 7.44 (m, 1 H) 7.52 - 7.64 (m, 2 H) 7.70 - 7.84 (m, 1 H)。 LC-MS (方法2)：Rt = 1.28 min；MS (ESIpos)：m/z = 483.6 [M+H]+
實例 2861- 甲基 -4-[4- 甲基 -4-(5- 甲基 -1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-6-[( 氧雜環丁 -3- 基 ) 甲基 ]-2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image1310
將80 mg 6-溴-1-甲基-4-[4-甲基-4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(163 µmol，實例171)、3.7 mg雙{3,5-二氟-2-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯基}銥(I)六氟磷酸鹽- 4,4'-二第三丁基-2,2'-聯吡啶(1:1:1) (3.3 µmol，CAS 870987-63-6)及110 µL 2,6-二甲基吡啶(980 µmol)溶解於反應瓶中於3 mL 1,2-二甲氧基乙烷中。在單獨瓶中，Ni催化劑藉由以下製備：將1.8 mg 1,2-二甲氧基乙烷-二氯化鎳(1:1) (8.1 µmol)及2.2 mg 4,4'-二第三丁基-2,2'-聯吡啶(8.1 µmol)溶解於3 mL 1,2-二甲氧基乙烷，接著攪拌5分鐘。將催化劑溶液以針筒注射至密封反應瓶中，且用氬氣脫氣5分鐘，隨後添加74 µL 3-(溴甲基)氧雜環丁烷(730 µmol，CAS 1374014-30-8)及50 µL 1,1,1,3,3,3-六甲基-2-(三甲基矽烷基)三矽烷(160 µmol)。將瓶置於水浴中(以保持溫度低於35℃)，且隨後藉由兩個40W Kessil LED水族箱燈照射6小時。添加水且用乙酸乙酯萃取反應物。洗滌有機相，且經硫酸鈉乾燥。蒸發溶劑之後，殘餘物藉由急驟層析(二氧化矽，二氯甲烷/甲醇梯度0-8%)純化。得到4 mg標題化合物(95%純度，5%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.54 (s, 3 H) 2.03 - 2.16 (m, 2 H) 2.45 (s, 3 H) 3.10 (d, 2 H) 3.26 - 3.35 (m, 1 H) 3.46 - 3.62 (m, 5 H) 3.69 - 3.82 (m, 2 H) 4.33 - 4.45 (m, 2 H) 4.67 (dd, 2 H) 7.18 - 7.30 (m, 1 H) 7.46 - 7.55 (m, 1 H) 7.55 - 7.68 (m, 4 H)。 LC-MS (方法2)：Rt = 1.44 min；MS (ESIpos)：m/z = 483.5 [M+H]+
實例 2871- 甲基 -4-{4-[5-( 氧雜環丁 -3- 基 )-1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ] 哌啶 -1- 基 }-2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image1312
將30.5 mg 4-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(139 µmol，CAS 150617-68-8)、36 mg 5-(氧雜環丁-3-基)-2-(哌啶-4-基)-1,3-苯并㗁唑(139 µmol，中間物129)及39 µL三乙胺(280 µmol)於2 mL 2-丙醇中之溶液在90℃下攪拌3小時。此後，添加水且用乙酸乙酯萃取反應物。有機相用水及鹽水洗滌，過濾且在真空中蒸發。殘餘物藉由急驟層析(二氧化矽，二氯甲烷/甲醇梯度0-3%)純化，得到15 mg標題化合物(95%純度，23%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.10 - 2.23 (m, 2 H) 2.26 - 2.35 (m, 2 H) 3.39 - 3.52 (m, 1 H) 3.54 - 3.67 (m, 5 H) 3.80 - 3.92 (m, 2 H) 4.33 - 4.46 (m, 1 H) 4.62 - 4.70 (m, 2 H) 4.94 - 5.02 (m, 2 H) 7.31 - 7.47 (m, 2 H) 7.54 - 7.62 (m, 1 H) 7.69 - 7.82 (m, 3 H) 7.86 - 7.94 (m, 1 H)。 LC-MS (方法2)：Rt = 1.09 min；MS (ESIpos)：m/z = 441.5 [M+H]+
實例 2881- 甲基 -4-[4- 甲基 -4-(5- 甲基 -1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image1314
將800 mg 4-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(3.66 mmol，CAS 150617-68-8)溶解於15 mL 2-丙醇中，添加1.06 g 5-甲基-2-(4-甲基哌啶-4-基)-1,3-苯并㗁唑(4.39 mmol，中間物52)及1 mL三乙胺(7.3 mmol)且將混合物在90℃下加熱2小時。使懸浮液冷卻至室溫且攪拌72小時。添加乙酸乙酯且在回流下加熱混合物15分鐘。添加水且過濾懸浮液。洗滌濾餅且在真空中乾燥，得到1.2 g標題化合物(95%純度，76%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.50 (s, 3 H) 1.99 - 2.10 (m, 2 H) 2.43 (s, 3 H) 2.51 - 2.54 (m, 2 H) 3.38 - 3.58 (m, 5 H) 3.67 - 3.77 (m, 2 H) 7.20 (dd, 1 H) 7.34 (t, 1 H) 7.54 - 7.62 (m, 3 H) 7.73 (ddd, 1 H) 7.89 (dd, 1 H)。 LC-MS (方法2)：Rt = 1.36 min；MS (ESIpos)：m/z = 413.4 [M+H]+
實例 2891- 甲基 -4-[4-(5- 甲基 -1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-2- 側氧基 -7-( 三氟甲基 )-1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image1316
將75 mg 4-氯-1-甲基-2-側氧基-7-(三氟甲基)-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(249 µmol，中間物132)懸浮於2 mL 2-丙醇中，添加130 µL N,N-二異丙基乙胺(750 µmol)及67.9 mg 5-甲基-2-(哌啶-4-基)-1,3-苯并㗁唑(298 µmol，CAS 199292-77-8)且將混合物在90℃下攪拌2小時。使反應混合物冷卻至室溫且將懸浮液用水稀釋且攪拌15分鐘。濾出固體且用水及乙醇洗滌，得到120 mg標題化合物(100%純度，103%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.09 - 2.22 (m, 2 H) 2.27 - 2.35 (m, 2 H) 2.42 (s, 3 H) 3.41 - 3.52 (m, 1 H) 3.57 - 3.67 (m, 5 H) 3.85 (br d, 2 H) 7.19 (dd, 1 H) 7.53 (s, 1 H) 7.58 (d, 1 H) 7.65 (dd, 1 H) 7.83 (s, 1 H) 8.08 (d, 1 H)。 LC-MS (方法2)：Rt = 1.42 min；MS (ESIpos)：m/z = 467.4 [M+H]+
實例 2901- 甲基 -4-[4- 甲基 -4-(5- 甲基 -1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-2- 側氧基 -7-( 三氟甲基 )-1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image1318
將65 mg 4-氯-1-甲基-2-側氧基-7-(三氟甲基)-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(215 µmol，中間物132)懸浮於2 mL 2-丙醇中，添加110 µL N,N-二異丙基乙胺(650 µmol)及59.5 mg 5-甲基-2-(4-甲基哌啶-4-基)-1,3-苯并㗁唑(259 µmol，中間物52)且將混合物在90℃下攪拌2小時。使反應混合物冷卻至室溫且將懸浮液用水稀釋且攪拌15分鐘。濾出固體且用水及乙醇洗滌，得到104 mg標題化合物(100%純度，100%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.50 (s, 3 H) 2.07 (ddd, 2 H) 2.43 (s, 3 H) 2.52 (m, 2 H) 3.52 (br t, 2 H) 3.62 (s, 3 H) 3.70 - 3.81 (m, 2 H) 7.21 (dd, 1 H) 7.54 - 7.58 (m, 1 H) 7.58 - 7.65 (m, 2 H) 7.81 (s, 1 H) 8.08 (d, 1 H)。 LC-MS (方法2)：Rt = 1.48 min；MS (ESIpos)：m/z = 481.5 [M+H]+
實例 2914-[4-(1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-1- 甲基 -2- 側氧基 -7-( 三氟甲基 )-1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image1320
將75 mg 4-氯-1-甲基-2-側氧基-7-(三氟甲基)-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(249 µmol，中間物132)懸浮於2 mL 2-丙醇中，添加130 µL N,N-二異丙基乙胺(750 µmol)及63.5 mg 2-(哌啶-4-基)-1,3-苯并㗁唑(298 µmol，CAS 51784-03-3)且將混合物在90℃下攪拌2小時。使反應混合物冷卻至室溫且將懸浮液用水稀釋且攪拌15分鐘。濾出固體且用水及乙醇洗滌，得到119 mg標題化合物(100%純度，106%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.11 - 2.23 (m, 2 H) 2.29 - 2.38 (m, 2 H) 3.45 - 3.55 (m, 1 H) 3.58 - 3.67 (m, 5 H) 3.86 (br d, 2 H) 7.34 - 7.42 (m, 2 H) 7.62 - 7.68 (m, 1 H) 7.70 - 7.77 (m, 2 H) 7.83 (s, 1 H) 8.08 (d, 1 H)。 LC-MS (方法2)：Rt = 1.35 min；MS (ESIpos)：m/z = 453.4 [M+H]+
實例 2924-[4-(1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 )-4- 甲基哌啶 -1- 基 ]-1- 甲基 -2- 側氧基 -7-( 三氟甲基 )-1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image1322
將75 mg 4-氯-1-甲基-2-側氧基-7-(三氟甲基)-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(249 µmol，中間物132)懸浮於2 mL 2-丙醇中，添加130 µL N,N-二異丙基乙胺(750 µmol)及67.9 mg 2-(4-甲基哌啶-4-基)-1,3-苯并㗁唑(298 µmol，中間物1)且將混合物在90℃下攪拌2小時。使反應混合物冷卻至室溫且將懸浮液用水稀釋且攪拌15分鐘。濾出固體且用水及乙醇洗滌，得到119 mg標題化合物(100%純度，103%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.52 (s, 3 H) 2.08 (ddd, 2 H) 2.52 - 2.59 (m, 2 H) 3.55 (br t, 2 H) 3.62 (s, 3 H) 3.71 - 3.83 (m, 2 H) 7.35 - 7.43 (m, 2 H) 7.59 - 7.64 (m, 1 H) 7.72 - 7.80 (m, 2 H) 7.81 (s, 1 H) 8.08 (d, 1 H)。 LC-MS (方法2)：Rt = 1.42 min；MS (ESIpos)：m/z = 467.4 [M+H]+
實例 293 7- 羥基 -1- 甲基 -4-[4-(5- 甲基 -1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image1324
將2.22 g 4-氯-7-羥基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(9.45 mmol，中間物136)、2.04 g 5-甲基-2-(哌啶-4-基)-1,3-苯并㗁唑(9.45 mmol，CAS 199292-77-8)及2.6 mL三乙胺(19 mmol)於120 mL 2-丙醇中之溶液在90℃下攪拌6小時。此後，添加水且用乙酸乙酯萃取反應物。藉由過濾收集由此程序產生之沈澱物且在真空中乾燥。得到2.25 g標題化合物(95%純度，55%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.05 - 2.16 (m, 2 H) 2.28 (br d, 2 H) 2.42 (s, 3 H) 3.40 - 3.46 (m, 2 H) 3.48 (s, 3 H) 3.54 (br t, 2 H) 3.76 (br d, 2 H) 6.76 (s, 1 H) 6.79 (d, 1 H) 7.19 (dd, 1 H) 7.52 (s, 1 H) 7.58 (d, 1 H) 7.71 (d, 1 H)。 LC-MS (方法2)：Rt = 0.70 min；MS (ESIpos)：m/z = 415.5 [M+H]+
實例 2944-[4-(6- 溴 -1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image1326
將100 mg 4-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(457 µmol，CAS 150617-68-8)、257 mg 6-溴-2-(哌啶-4-基)-1,3-苯并㗁唑(915 µmol，中間物124)及250 µL三乙胺(1.8 mmol)於5 mL 2-丙醇中之溶液在90℃下攪拌3.5小時。使懸浮液冷卻至室溫且攪拌72小時。添加水且用乙酸乙酯萃取反應物。藉由過濾收集由此程序產生之沈澱物且在真空中乾燥。不純產物藉由急驟層析(二氧化矽，二氯甲烷/甲醇梯度0-2%)純化，得到90 mg標題化合物(99%純度，42%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.09 - 2.20 (m, 2 H) 2.28 - 2.33 (m, 2 H) 3.48 (tt, 1 H) 3.56 - 3.66 (m, 5 H) 3.84 (br d, 2 H) 7.35 (t, 1 H) 7.54 - 7.60 (m, 2 H) 7.69 - 7.77 (m, 2 H) 7.88 (dd, 1 H) 8.08 (d, 1 H)。 LC-MS (方法2)：Rt = 1.34 min；MS (ESIpos)：m/z = 465.4 [M+H]+
實例 2954-{4-[5-(2- 甲氧基乙基 )-1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ] 哌啶 -1- 基 }-1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲醯胺
Figure 02_image1328
將60 mg 4-{4-[5-(2-甲氧基乙基)-1,3-苯并㗁唑-2-基]哌啶-1-基}-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(136 µmol，實例283)、15.2 mg乙酸鈀(II) (67.8 µmol)及80 mg乙醛肟(1.36 mmol)在90℃下在4 mL乙醇中攪拌3小時。反應混合物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取兩次，經合併有機層用鹽水洗滌，經由拒水過濾器過濾且在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由急驟層析(二氧化矽，二氯甲烷/甲醇梯度0-5%)純化，得到55 mg標題化合物(99%純度，87%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.05 - 2.17 (m, 2 H) 2.17 - 2.25 (m, 2 H) 2.92 (t, 2 H) 3.16 - 3.27 (m, 6 H) 3.36 - 3.44 (m, 2 H) 3.54 - 3.61 (m, 5 H) 7.24 (d, 1 H) 7.32 (t, 1 H) 7.47 - 7.70 (m, 6 H) 7.93 (dd, 1 H)。 LC-MS (方法2)：Rt = 1.07 min；MS (ESIpos)：m/z = 461.7 [M+H]+
實例 2964-[4-(1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 )-4- 甲基哌啶 -1- 基 ]-6- 氟 -1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲醯胺
Figure 02_image1330
將126 mg 4-[4-(1,3-苯并㗁唑-2-基)-4-甲基哌啶-1-基]-6-氟-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(303 µmol，實例216)、17 mg乙酸鈀(II) (75.6 µmol)及179 mg乙醛肟(3.02 mmol)在80℃下在2.5 mL乙醇中攪拌4小時。反應混合物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取兩次，經合併有機層經由拒水過濾器過濾且在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由RP-HPLC (管柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm，移動相：乙腈/水(0.2體積%氨32%)-梯度)純化，得到78.5 mg標題化合物(100%純度，60%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.46 (s, 3 H) 1.96 - 2.06 (m, 2 H) 2.41 - 2.48 (m, 2 H) 3.04 - 3.14 (m, 2 H) 3.26 (br s, 2 H) 3.57 (s, 3 H) 7.34 - 7.42 (m, 2 H) 7.47 (br s, 1 H) 7.50 - 7.58 (m, 2 H) 7.58 - 7.66 (m, 2 H) 7.70 - 7.78 (m, 2 H)。 LC-MS (方法2)：Rt = 1.12 min；MS (ESIpos)：m/z = 435.4 [M+H]+
實例 2974-[4-(1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 )-4- 甲基哌啶 -1- 基 ]-7- 氯 -1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲醯胺
Figure 02_image1332
將96 mg 4-[4-(1,3-苯并㗁唑-2-基)-4-甲基哌啶-1-基]-7-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(222 µmol，實例226)、12.4 mg乙酸鈀(II) (55.4 µmol)及131 mg乙醛肟(2.22 mmol)在80℃下在2 mL乙醇中攪拌4小時。反應混合物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取兩次，經合併有機層經由拒水過濾器過濾且在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由RP-HPLC (管柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm，移動相：乙腈/水(0.2體積%氨32%)-梯度)純化，得到50 mg標題化合物(100%純度，54%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.46 (s, 3 H) 2.00 (br t, 2 H) 2.38 - 2.47 (m, 2 H) 3.09 (br t, 2 H) 3.23 - 3.31 (m, 2 H) 3.55 (s, 3 H) 7.31 - 7.42 (m, 3 H) 7.46 (br s, 1 H) 7.59 (br s, 2 H) 7.74 (br t, 2 H) 7.92 (br d, 1 H)。 LC-MS (方法2)：Rt = 1.20 min；MS (ESIpos)：m/z = 451.4 [M+H]+
實例 2986- 氟 -1- 甲基 -4-[4-(5- 甲基 -1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲醯胺
Figure 02_image1334
將68 mg 6-氟-1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(160 µmol，實例217)、9 mg乙酸鈀(II) (40 µmol)及142 mg乙醛肟(2.4 mmol)在80℃下在1.5 mL乙醇中攪拌5小時。反應混合物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取兩次，經合併有機層經由拒水過濾器過濾且在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由RP-HPLC (管柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm，移動相：乙腈/水(0.2體積%氨32%)-梯度)純化，得到41.4 mg標題化合物(100%純度，60%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.02 - 2.15 (m, 2 H) 2.17 - 2.26 (m, 2 H) 2.44 (s, 3 H) 3.13 - 3.25 (m, 3 H) 3.35 - 3.43 (m, 2 H) 3.59 (s, 3 H) 7.18 (d, 1 H) 7.47 - 7.63 (m, 6 H) 7.73 (br s, 1 H)。 LC-MS (方法2)：Rt = 1.17 min；MS (ESIpos)：m/z = 435.4 [M+H]+
實例 2994-[4-(1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-6- 氟 -1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲醯胺
Figure 02_image1336
將70 mg 4-[4-(1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-6-氟-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(174 µmol，實例206)、9.8 mg乙酸鈀(II) (43.5 µmol)及154.2 mg乙醛肟(2.6 mmol)在80℃下在1.5 mL乙醇中攪拌27小時。反應混合物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取兩次，經合併有機層經由拒水過濾器過濾且在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由RP-HPLC (管柱：Chromatorex 125x30mm，10 µm移動相：乙腈/水(0.2體積%氨32%)-梯度)純化，得到26.8 mg標題化合物(100%純度，37%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.04 - 2.18 (m, 2 H) 2.19 - 2.29 (m, 2 H) 3.13 - 3.30 (m, 3 H) 3.35 (br s, 2 H) 3.60 (s, 3 H) 7.34 - 7.41 (m, 2 H) 7.50 - 7.62 (m, 4 H) 7.69 - 7.76 (m, 3 H)。 LC-MS (方法2)：Rt = 1.07 min；MS (ESIpos)：m/z = 421.4 [M+H]+
實例 3004-[4-(1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-7- 氯 -1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲醯胺
Figure 02_image1338
將70 mg 4-[4-(1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-7-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(159 µmol，實例227)、8.9 mg乙酸鈀(II) (39.7 µmol)及140.7 mg乙醛肟(2.4 mmol)在80℃下在1.5 mL乙醇中攪拌27小時。反應混合物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取兩次，經合併有機層經由拒水過濾器過濾且在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由RP-HPLC (管柱：Chromatorex 125x30mm，10 µm移動相：乙腈/水(0.2體積%氨32%)-梯度)純化，得到25.8 mg標題化合物(100%純度，37%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.04 - 2.17 (m, 2 H) 2.19 - 2.27 (m, 2 H) 3.14 - 3.30 (m, 3 H) 3.36 (br s, 2 H) 3.58 (s, 3 H) 7.33 - 7.41 (m, 3 H) 7.53 (br d, 1 H) 7.61 (d, 1 H) 7.69 - 7.76 (m, 3 H) 7.91 (d, 1 H)。 LC-MS (方法2)：Rt = 1.16 min；MS (ESIpos)：m/z = 437.4 [M+H]+
實例 3017- 氯 -1- 甲基 -4-[4-(5- 甲基 -1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲醯胺
Figure 02_image1340
將68 mg 7-氯-1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(143 µmol，實例229)、8.0 mg乙酸鈀(II) (35.7 µmol)及126.6 mg乙醛肟(2.14 mmol)在80℃下在1.5 mL乙醇中攪拌5小時。反應混合物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取兩次，經合併有機層經由拒水過濾器過濾且在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由RP-HPLC (管柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm，移動相：乙腈/水(0.2體積%氨32%)-梯度)純化，得到13.4 mg標題化合物(100%純度，21%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.02 - 2.15 (m, 2 H) 2.16 - 2.25 (m, 2 H) 2.44 (s, 3 H) 3.13 - 3.27 (m, 3 H) 3.36 - 3.42 (m, 2 H) 3.57 (s, 3 H) 7.18 (dd, 1 H) 7.35 (dd, 1 H) 7.49 - 7.55 (m, 2 H) 7.56 - 7.62 (m, 2 H) 7.71 (s, 1 H) 7.91 (d, 1 H)。 LC-MS (方法2)：Rt = 1.24 min；MS (ESIpos)：m/z = 451.4 [M+H]+
實例 3021- 甲基 -4-[4- 甲基 -4-(5- 甲基 -1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲醯胺
Figure 02_image1342
將800 mg 1-甲基-4-[4-甲基-4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(1.94 mmol，實例288)、109 mg乙酸鈀(II) (485 µmol)及1.15 g乙醛肟(19.4 mmol)在80℃下在80 mL乙醇中攪拌5小時。反應混合物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取兩次，經合併有機層用鹽水洗滌，經由拒水過濾器過濾且在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由急驟層析(二氧化矽，二氯甲烷/甲醇梯度0-10%)純化，得到210 mg標題化合物(92%純度，23%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.45 (s, 3 H) 1.94 - 2.03 (m, 2 H) 2.43 (s, 3 H) 2.44 - 2.48 (m, 2 H) 3.04 - 3.15 (m, 2 H) 3.25 - 3.32 (m, 2 H) 3.57 (s, 3 H) 7.19 (dd, 1 H) 7.32 (t, 1 H) 7.40 (br s, 1 H) 7.49 - 7.65 (m, 5 H) 7.95 (s, 1 H)。 LC-MS (方法2)：Rt = 1.17 min；MS (ESIpos)：m/z = 431.6 [M+H]+
實例 3034-[4-(1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 )-4- 甲基哌啶 -1- 基 ]-7- 氟 -1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲醯胺
Figure 02_image1344
將118 mg 4-[4-(1,3-苯并㗁唑-2-基)-4-甲基哌啶-1-基]-7-氟-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(281 µmol，實例235)、15.7 mg乙酸鈀(II) (70.1 µmol)及166 mg乙醛肟(2.8 mmol)在80℃下在2.5 mL乙醇中攪拌4小時。反應混合物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取兩次，經合併有機層經由拒水過濾器過濾且在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由RP-HPLC (管柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm，移動相：乙腈/水(0.2體積%氨32%)-梯度)純化，得到70 mg標題化合物(100%純度，57%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.46 (s, 3 H) 2.00 (br t, 2 H) 2.41 - 2.48 (m, 2 H) 3.10 (br t, 2 H) 3.25 - 3.32 (m, 2 H) 3.53 (s, 3 H) 7.12 - 7.21 (m, 1 H) 7.38 (br dd, 3 H) 7.44 (br s, 1 H) 7.58 (br s, 1 H) 7.69 - 7.79 (m, 2 H) 7.97 (dd, 1 H)。 LC-MS (方法2)：Rt = 1.13 min；MS (ESIpos)：m/z = 435.4 [M+H]+
實例 3047- 氟 -1- 甲基 -4-[4-(5- 甲基 -1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲醯胺
Figure 02_image1346
將68 mg 7-氟-1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(157 µmol，實例238)、8.8 mg乙酸鈀(II) (39.2 µmol)及139 mg乙醛肟(2.4 mmol)在80℃下在1.5 mL乙醇中攪拌5小時。反應混合物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取兩次，經合併有機層經由拒水過濾器過濾且在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由RP-HPLC (管柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm，移動相：乙腈/水(0.2體積%氨32%)-梯度)純化，得到32.6 mg標題化合物(100%純度，48%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.03 - 2.16 (m, 2 H) 2.17 - 2.26 (m, 2 H) 2.44 (s, 3 H) 3.12 - 3.27 (m, 3 H) 3.36 - 3.44 (m, 2 H) 3.56 (s, 3 H) 7.12 - 7.21 (m, 2 H) 7.39 (dd, 1 H) 7.51 (br s, 2 H) 7.58 (d, 1 H) 7.69 (br s, 1 H) 7.95 (dd, 1 H)。 LC-MS (方法2)：Rt = 1.17 min；MS (ESIpos)：m/z = 435.4 [M+H]+
實例 3054-[4-(1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-7- 氟 -1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲醯胺
Figure 02_image1348
將70 mg 4-[4-(1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-7-氟-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(170 µmol，實例236)、9.57 mg乙酸鈀(II) (42.6 µmol)及151 mg乙醛肟(2.6 mmol)在80℃下在1.5 mL乙醇中攪拌27小時。反應混合物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取兩次，經合併有機層經由拒水過濾器過濾且在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由RP-HPLC (管柱：Chromatorex 125x30mm，10 µm移動相：乙腈/水(0.2體積%氨32%)-梯度)純化，得到36.1 mg標題化合物(100%純度，50%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.05 - 2.17 (m, 2 H) 2.18 - 2.27 (m, 2 H) 3.15 - 3.30 (m, 3 H) 3.35 - 3.43 (m, 2 H) 3.56 (s, 3 H) 7.17 (td, 1 H) 7.33 - 7.43 (m, 3 H) 7.51 (d, 1 H) 7.67 - 7.76 (m, 3 H) 7.96 (dd, 1 H)。 LC-MS (方法2)：Rt = 1.08 min；MS (ESIpos)：m/z = 421.5 [M+H]+
實例 3064-[4-(1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 )-4- 甲基哌啶 -1- 基 ]-1- 甲基 -2- 側氧基 -7-( 三氟甲基 )-1,2- 二氫喹啉 -3- 甲醯胺
Figure 02_image1350
將75 mg 4-[4-(1,3-苯并㗁唑-2-基)-4-甲基哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-7-(三氟甲基)-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(161 µmol，實例292)、9.02 mg乙酸鈀(II) (40.2 µmol)及47.5 mg乙醛肟(804 µmol)在80℃下在2 mL乙醇中攪拌2小時。反應混合物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取兩次，經合併有機層經由拒水過濾器過濾且在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由RP-HPLC (管柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm，移動相：乙腈/水(0.2體積%氨32%)-梯度)純化，得到45.5 mg標題化合物(100%純度，58%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.47 (s, 3 H) 1.97 - 2.07 (m, 2 H) 2.43 - 2.49 (m, 2 H) 3.12 (br t, 2 H) 3.26 - 3.33 (m, 2 H) 3.63 (s, 3 H) 7.34 - 7.43 (m, 2 H) 7.52 (br s, 1 H) 7.59 - 7.64 (m, 1 H) 7.66 (br s, 1 H) 7.71 - 7.79 (m, 3 H) 8.13 (d, 1 H)。 LC-MS (方法2)：Rt = 1.27 min；MS (ESIpos)：m/z = 485.5 [M+H]+
實例 3071- 甲基 -4-[4-(5- 甲基 -1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-2- 側氧基 -7-( 三氟甲基 )-1,2- 二氫喹啉 -3- 甲醯胺
Figure 02_image1352
將75 mg 1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-7-(三氟甲基)-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(161 µmol，實例289)、9.02 mg乙酸鈀(II) (40.2 µmol)及142.5 mg乙醛肟(2.4 mmol)在80℃下在2 mL乙醇中攪拌8小時。反應混合物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取兩次，經合併有機層經由拒水過濾器過濾且在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由RP-HPLC (管柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm，移動相：乙腈/水(0.2體積%氨32%)-梯度)純化，得到40.6 mg標題化合物(100%純度，52%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.05 - 2.18 (m, 2 H) 2.18 - 2.27 (m, 2 H) 2.42 (s, 3 H) 3.15 - 3.29 (m, 3 H) 3.37 - 3.44 (m, 2 H) 3.65 (s, 3 H) 7.18 (dd, 1 H) 7.52 (s, 1 H) 7.57 (d, 2 H) 7.63 (dd, 1 H) 7.78 (br s, 2 H) 8.12 (d, 1 H)。 LC-MS (方法2)：Rt = 1.28 min；MS (ESIpos)：m/z = 485.5 [M+H]+
實例 3084-[4-(1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-1- 甲基 -2- 側氧基 -7-( 三氟甲基 )-1,2- 二氫喹啉 -3- 甲醯胺
Figure 02_image1354
將75 mg 4-[4-(1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-7-(三氟甲基)-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(166 µmol，實例291)、9.3 mg乙酸鈀(II) (41.4 µmol)及147 mg乙醛肟(2.5 mmol)在80℃下在2 mL乙醇中攪拌9小時。反應混合物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取兩次，經合併有機層經由拒水過濾器過濾且在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由RP-HPLC (管柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm，移動相：乙腈/水(0.2體積%氨32%)-梯度)純化，得到48.8 mg標題化合物(100%純度，63%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.08 - 2.19 (m, 2 H) 2.20 - 2.29 (m, 2 H) 3.16 - 3.31 (m, 3 H) 3.38 - 3.45 (m, 2 H) 3.65 (s, 3 H) 7.33 - 7.42 (m, 2 H) 7.59 (br s, 1 H) 7.63 (br d, 1 H) 7.69 - 7.75 (m, 2 H) 7.78 (br s, 2 H) 8.12 (d, 1 H)。 LC-MS (方法2)：Rt = 1.21 min；MS (ESIpos)：m/z = 471.5 [M+H]+
實例 3094-[4-(1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-8- 氯 -1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲醯胺
Figure 02_image1356
將70 mg 4-[4-(1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-8-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(159 µmol，實例162)、8.91 mg乙酸鈀(II) (39.7 µmol)及140.7 mg乙醛肟(2.38 mmol)在80℃下在1.5 mL乙醇中攪拌27小時。反應混合物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取兩次，經合併有機層經由拒水過濾器過濾且在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由RP-HPLC (管柱：Chromatorex 125x30mm，10 µm移動相：乙腈/水(0.2體積%氨32%)-梯度)純化，得到6.6 mg標題化合物(100%純度，10%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.05 - 2.17 (m, 2 H) 2.19 - 2.27 (m, 2 H) 3.19 (s, 3 H) 3.36 - 3.42 (m, 2 H) 3.74 (s, 3 H) 7.32 (t, 1 H) 7.34 - 7.41 (m, 2 H) 7.55 (d, 1 H) 7.68 - 7.76 (m, 4 H) 7.92 (dd, 1 H)。 LC-MS (方法2)：Rt = 1.14 min；MS (ESIpos)：m/z = 437.4 [M+H]+
實例 3104-[4-(1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 )-4- 甲基哌啶 -1- 基 ]-8- 氯 -1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲醯胺
Figure 02_image1358
將117 mg 4-[4-(1,3-苯并㗁唑-2-基)-4-甲基哌啶-1-基]-8-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(265 µmol，實例230)、14.9 mg乙酸鈀(II) (66.2 µmol)及156 mg乙醛肟(2.64 mmol)在80℃下在2.5 mL乙醇中攪拌4小時。反應混合物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取兩次，經合併有機層經由拒水過濾器過濾且在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由RP-HPLC (管柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm，移動相：乙腈/水(0.2體積%氨32%)-梯度)純化，得到44.7 mg標題化合物(100%純度，37%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.46 (s, 3 H) 1.95 - 2.06 (m, 2 H) 2.40 - 2.47 (m, 2 H) 3.10 (br t, 2 H) 3.24 - 3.32 (m, 2 H) 3.71 (s, 3 H) 7.32 (t, 1 H) 7.35 - 7.43 (m, 2 H) 7.48 (br s, 1 H) 7.62 (br s, 1 H) 7.68 - 7.79 (m, 3 H) 7.93 (d, 1 H)。 LC-MS (方法2)：Rt = 1.19 min；MS (ESIpos)：m/z = 451.4 [M+H]+
實例 3114-[4-(1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 )-4- 甲基哌啶 -1- 基 ]-1,7- 二甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲醯胺
Figure 02_image1360
將80 mg 4-[4-(1,3-苯并㗁唑-2-基)-4-甲基哌啶-1-基]-1,7-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(194 µmol，實例218)、10.9 mg乙酸鈀(II) (48.5 µmol)及115 mg乙醛肟(1.94 mmol)在80℃下在2.5 mL乙醇中攪拌4小時。反應混合物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取兩次，經合併有機層經由拒水過濾器過濾且在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由RP-HPLC (管柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm，移動相：乙腈/水(0.2體積%氨32%)-梯度)純化，得到54 mg標題化合物(100%純度，65%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.46 (s, 3 H) 1.94 - 2.04 (m, 2 H) 2.43 - 2.48 (m, 5 H) 3.05 - 3.14 (m, 2 H) 3.26 - 3.32 (m, 2 H) 3.55 (s, 3 H) 7.14 (dd, 1 H) 7.33 (s, 1 H) 7.35 - 7.42 (m, 3 H) 7.55 (br s, 1 H) 7.74 (ddt, 2 H) 7.82 (d, 1 H)。 LC-MS (方法2)：Rt = 1.18 min；MS (ESIpos)：m/z = 431.5 [M+H]+
實例 3121,7- 二甲基 -4-[4- 甲基 -4-(5- 甲基 -1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲醯胺
Figure 02_image1362
將80 mg 1,7-二甲基-4-[4-甲基-4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(188 µmol，實例220)、10.5 mg乙酸鈀(II) (46.9 µmol)及110.8 mg乙醛肟(1.87 mmol)在80℃下在2.5 mL乙醇中攪拌4小時。反應混合物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取兩次，經合併有機層經由拒水過濾器過濾且在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由RP-HPLC (管柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm，移動相：乙腈/水(0.2體積%氨32%)-梯度)純化，得到52 mg標題化合物(100%純度，62%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.45 (s, 3 H) 1.92 - 2.02 (m, 2 H) 2.44 (d, 8 H) 3.03 - 3.12 (m, 2 H) 3.24 - 3.32 (m, 2 H) 3.55 (s, 3 H) 7.14 (dd, 1 H) 7.19 (dd, 1 H) 7.33 (s, 1 H) 7.37 (br s, 1 H) 7.51 - 7.56 (m, 2 H) 7.59 (d, 1 H) 7.81 (d, 1 H)。 LC-MS (方法2)：Rt = 1.27 min；MS (ESIpos)：m/z = 445.5 [M+H]+
實例 3131,7- 二甲基 -4-[4-(5- 甲基 -1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲醯胺
Figure 02_image1364
將80 mg 1,7-二甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(194 µmol，實例221)、10.9 mg乙酸鈀(II) (48.5 µmol)及114.6 mg乙醛肟(1.94 mmol)在80℃下在2.5 mL乙醇中攪拌4小時。反應混合物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取兩次，經合併有機層經由拒水過濾器過濾且在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由RP-HPLC (管柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm，移動相：乙腈/水(0.2體積%氨32%)-梯度)純化，得到33 mg標題化合物(100%純度，40%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.01 - 2.14 (m, 2 H) 2.16 - 2.25 (m, 2 H) 2.42 (s, 3 H) 2.46 (s, 3 H) 3.13 - 3.27 (m, 3 H) 3.38 (br d, 2 H) 3.57 (s, 3 H) 7.14 (dd, 1 H) 7.18 (dd, 1 H) 7.35 (s, 1 H) 7.45 (d, 1 H) 7.50 - 7.53 (m, 1 H) 7.57 (d, 1 H) 7.66 (s, 1 H) 7.80 (d, 1 H)。 LC-MS (方法2)：Rt = 1.22 min；MS (ESIpos)：m/z = 431.4 [M+H]+
實例 3144-[4-(1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-1,7- 二甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲醯胺
Figure 02_image1366
將80 mg 4-[4-(1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-1,7-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(201 µmol，實例219)、11.3 mg乙酸鈀(II) (20.2 µmol)及118.6 mg乙醛肟(2.0 mmol)在80℃下在2.5 mL乙醇中攪拌4小時。反應混合物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取兩次，經合併有機層經由拒水過濾器過濾且在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由RP-HPLC (管柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm，移動相：乙腈/水(0.2體積%氨32%)-梯度)純化，得到45 mg標題化合物(100%純度，54%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.04 - 2.16 (m, 2 H) 2.18 - 2.26 (m, 2 H) 2.46 (s, 3 H) 3.15 - 3.29 (m, 3 H) 3.39 (br d, 2 H) 3.57 (s, 3 H) 7.14 (dd, 1 H) 7.35 (d, 1 H) 7.36 - 7.41 (m, 2 H) 7.43 - 7.49 (m, 1 H) 7.67 (br d, 1 H) 7.69 - 7.75 (m, 2 H) 7.80 (d, 1 H)。 LC-MS (方法2)：Rt = 1.13 min；MS (ESIpos)：m/z = 417.4 [M+H]+
實例 3154-{4-[4-(2- 甲氧基乙基 )-1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ] 哌啶 -1- 基 }-1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲醯胺
Figure 02_image1368
將100 mg 4-{4-[4-(2-甲氧基乙基)-1,3-苯并㗁唑-2-基]哌啶-1-基}-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(226 µmol，實例265)、12.7 mg乙酸鈀(II) (56.5 µmol)及133.4 mg乙醛肟(2.26 mmol)在90℃下在3 mL乙醇中攪拌4小時。反應混合物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取兩次，經合併有機層用鹽水洗滌，經由拒水過濾器過濾且在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由急驟層析(二氧化矽，二氯甲烷/甲醇梯度0-5%)純化，得到80 mg標題化合物(99%純度，80%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.05 - 2.17 (m, 2 H) 2.19 - 2.26 (m, 2 H) 3.14 - 3.27 (m, 8 H) 3.36 - 3.46 (m, 2 H) 3.59 (s, 3 H) 3.68 (t, 2 H) 7.21 - 7.35 (m, 3 H) 7.48 - 7.57 (m, 3 H) 7.60 - 7.73 (m, 2 H) 7.94 (dd, 1 H)。 LC-MS (方法2)：Rt = 1.11 min；MS (ESIpos)：m/z = 461.5 [M+H]+
實例 3164-[4-(1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲醯胺
Figure 02_image1370
將130 mg 4-[4-(1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(338 µmol，實例2)、19 mg乙酸鈀(II) (84.5 µmol)及200 mg乙醛肟(3.38 mmol)在80℃下在15 mL乙醇中攪拌9小時。反應混合物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取兩次，經合併有機層用鹽水洗滌，經由拒水過濾器過濾且在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由RP-HPLC (管柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm，移動相：乙腈/水(0.2體積%氨32%)-梯度)純化，得到74 mg標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.06 - 2.18 (m, 2 H) 2.20 - 2.32 (m, 2 H) 3.17 - 3.31 (m, 3 H) 3.35 - 3.44 (m, 2 H) 3.59 (s, 3 H) 7.30 - 7.41 (m, 3 H) 7.47 - 7.55 (m, 2 H) 7.61 - 7.75 (m, 4 H) 7.93 (dd, 1 H)。 LC-MS (方法2)：Rt = 1.03 min；MS (ESIpos)：m/z = 403.8 [M+H]+
實例 3174-{4-[6-(2- 甲氧基乙基 )-1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ] 哌啶 -1- 基 }-1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲醯胺
Figure 02_image1372
將80 mg 4-{4-[6-(2-甲氧基乙基)-1,3-苯并㗁唑-2-基]哌啶-1-基}-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(181 µmol，實例284)、20.2 mg乙酸鈀(II) (90.2 µmol)及106.8 mg乙醛肟(1.8 mmol)在80℃下在5 mL乙醇中攪拌3小時。反應混合物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取兩次，經合併有機層用鹽水洗滌，經由拒水過濾器過濾且在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由急驟層析(二氧化矽，二氯甲烷/甲醇梯度0-5%)純化，得到60 mg標題化合物(95%純度，68%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.04 - 2.16 (m, 2 H) 2.18 - 2.25 (m, 2 H) 2.94 (t, 2 H) 3.16 - 3.29 (m, 6 H) 3.35 - 3.43 (m, 2 H) 3.55 - 3.61 (m, 5 H) 7.23 (dd, 1 H) 7.32 (t, 1 H) 7.47 - 7.70 (m, 6 H) 7.93 (dd, 1 H)。 LC-MS (方法2)：Rt = 0.86 min；MS (ESIpos)：m/z = 461.6 [M+H]+
實例 3184-[4-(1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-1- 甲基 -2- 側氧基 -7-(2- 側氧基吡咯啶 -1- 基 )-1,2- 二氫喹啉 -3- 甲醯胺
Figure 02_image1374
將50 mg 4-[4-(1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-7-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(102 µmol，實例35)、5.7 mg乙酸鈀(II) (25.4 µmol)及60 mg乙醛肟(1.01 mmol)在80℃下在5 mL乙醇中攪拌15小時。反應混合物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取兩次，經合併有機層用鹽水洗滌，經由拒水過濾器過濾且在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由RP-HPLC (管柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm，移動相：乙腈/水(0.2體積%氨32%)-梯度)純化，得到10 mg標題化合物(95%純度，19%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.06 - 2.17 (m, 4 H) 2.19 - 2.27 (m, 2 H) 2.53 - 2.59 (m, 2 H) 3.16 - 3.30 (m, 3 H) 3.35 - 3.43 (m, 2 H) 3.56 (s, 3 H) 3.96 (t, 2 H) 7.34 - 7.41 (m, 2 H) 7.47 (s, 1 H) 7.60 (dd, 1 H) 7.66 - 7.75 (m, 3 H) 7.86 (s, 1 H) 7.90 (d, 1 H)。 LC-MS (方法2)：Rt = 0.98 min；MS (ESIpos)：m/z = 486.6 [M+H]+
實例 3198- 氯 -1- 甲基 -4-[4-(5- 甲基 -1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲醯胺
Figure 02_image1376
將68 mg 8-氯-1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(154 µmol，實例232)、8.64 mg乙酸鈀(II) (38.5 µmol)及136.5 mg乙醛肟(2.31 mmol)在80℃下在1.5 mL乙醇中攪拌5小時。反應混合物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取兩次，經合併有機層經由拒水過濾器過濾且在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由RP-HPLC (管柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm，移動相：乙腈/水(0.2體積%氨32%)-梯度)純化，得到18 mg標題化合物(100%純度，26%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.02 - 2.15 (m, 2 H) 2.16 - 2.25 (m, 2 H) 2.44 (s, 3 H) 3.14 - 3.27 (m, 3 H) 3.35 - 3.42 (m, 2 H) 3.74 (s, 3 H) 7.18 (d, 1 H) 7.32 (t, 1 H) 7.51 (s, 1 H) 7.53 - 7.62 (m, 2 H) 7.68 - 7.76 (m, 2 H) 7.88 - 7.94 (m, 1 H)。 LC-MS (方法2)：Rt = 1.23 min；MS (ESIpos)：m/z = 451.4 [M+H]+ 表 14 ：化合物係參考製備
實例 結構 IUPAC- 名稱 起始物質 分析
320
Figure 02_image1378
 4-[4-(4,5-二甲基-1,3-噻唑-2-基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈    類似於實例52使用4-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(CAS 150617-68-8)及4-(4,5-二甲基-1,3-噻唑-2-基)哌啶(CAS 1004527-71-2) 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.91 - 2.02 (m, 2 H), 2.13 - 2.20 (m, 2 H), 2.24 (d, 3 H), 2.31 (s, 3 H), 3.22 - 3.30 (m, 1 H), 3.50 - 3.58 (m, 5 H), 3.81 (br d, 2 H), 7.35 (ddd, 1 H), 7.55 - 7.58 (m, 1 H), 7.73 (ddd, 1 H), 7.86 (dd, 1 H)。 LC-MS (方法2)：Rt =  1.23 min；MS (ESIpos)：m/z = 523 [M+H]⁺
321
Figure 02_image1380
 1-甲基-2-側氧基-4-[4-(喹喏啉-2-基)哌啶-1-基]-1,2-二氫喹啉-3-甲腈    類似於實例52使用4-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(CAS 150617-68-8)及中間物138 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.16 - 2.27 (m, 4 H), 3.38 - 3.50 (m, 1 H), 3.56 - 3.68 (m, 5 H), 3.92 (br d, 2 H), 7.38 (s, 1 H), 7.59 (d, 1 H), 7.73 - 7.80 (m, 1 H), 7.84 (td, 2 H), 7.94 (dd, 1 H), 8.07 - 8.12 (m, 2 H), 9.07 (s, 1 H)。 LC-MS (方法2)：Rt =  1.15 min；MS (ESIpos)：m/z = 396 [M+H]⁺
322
Figure 02_image1382
  		 1-甲基-2-側氧基-4-[4-(1H-吡唑-3-基)哌啶-1-基]-1,2-二氫喹啉-3-甲腈    類似於實例52使用4-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(CAS 150617-68-8)及4-(1H-吡唑-5-基)哌啶(CAS 278798-08-6) 1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6 )：δ [ppm]= 1.86 - 2.00 (m, 2H), 2.03 - 2.15 (m, 2H), 3.00 (m, 1H), 3.47 - 3.55 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.80 (br d, 2H), 6.16 (br s, 1H), 7.34 (ddd, 1H), 7,40 - 7,67 (m, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.73 (ddd, 1H), 7.88 (dd, 1H), 12.45 - 12.74 (m, 1H)。 LC-MS (方法1)：Rt =  0.92 min；MS (ESIpos)：m/z = 334 [M+H]⁺
323
Figure 02_image1384
  		 1-甲基-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈    由中間物141製備。 1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6)：δ [ppm]= 1.75 - 1.87 (m, 2H), 2.04 (br d, 2H), 2.81 (tt, 1H), 3.49 (br t, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.73 - 3.79 (br d, 2H), 3.79 (s, 3H), 7.31 - 7.38 (m, 2H), 7.55 - 7.58 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.73 (ddd, 1H), 7.87 (dd, 1H)。 LC-MS (方法1)：Rt =  0.98 min；MS (ESIpos)：m/z = 348 [M+H]⁺
324
Figure 02_image1386
  		 4-[4-(3,4-二甲氧基苯基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈    由中間物144製備。 1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6 )：δ [ppm]= 1.91 - 2.03 (m, 4H), 2.77 - 2.88 (m, 1H), 3.45 - 3.55 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.84 (br d, 2H), 6.83 - 6.88 (m, 1H), 6.89 - 6.93 (m, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.36 (ddd, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.75 (ddd, 1H), 7.94 (dd, 1H)。 LC-MS (方法1)：Rt =  1.20 min；MS (ESIpos)：m/z = 404 [M+H]⁺
325
Figure 02_image1388
  		 4-[4-(3-氯苯基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈    類似於實例52使用4-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(CAS 150617-68-8)及4-(3- 4-(3-氯苯基)哌啶鹽酸鹽(CAS 99329-70-1) 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.88 - 2.09 (m, 4 H) 2.94 (s, 1 H) 3.45 - 3.55 (m, 2 H) 3.58 (s, 3 H) 3.72 - 3.89 (m, 2 H) 7.27 - 7.32 (m, 1 H) 7.32 - 7.41 (m, 3 H) 7.44 - 7.48 (m, 1 H) 7.54 - 7.62 (m, 1 H) 7.70 - 7.80 (m, 1 H) 7.92 - 7.99 (m, 1 H)。 LC-MS (方法2)：Rt =  1.38 min；MS (ESIpos)：m/z = 378 [M+H]⁺
326
Figure 02_image1390
  		 1-甲基-4-[(2S,4S)-2-甲基-4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)-1-哌啶基]-2-側氧基-喹啉-3-甲腈    類似於實例52使用4-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(CAS 150617-68-8)及中間物145 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.99 - 1.06 (m, 3 H), 1.74 - 1.86 (m, 1 H), 2.09 - 2.25 (m, 2 H), 2.38 - 2.45 (m, 4 H), 3.20 - 3.46 (m, 123 H), 3.61 - 3.68 (m, 3 H), 3.87 - 3.98 (m, 1 H), 7.16 - 7.23 (m, 1 H), 7.36 - 7.45 (m, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.55 - 7.60 (m, 1 H), 7.61 - 7.66 (m, 1 H), 7.77 - 7.84 (m, 1 H), 8.12 - 8.19 (m, 1 H)。 LC-MS (方法2)：Rt =  1.33 min；MS (ESIpos)：m/z = 413 [M+H]⁺
327
Figure 02_image1392
  		 4-[4-(3-氰基苯基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈    由中間物148製備。 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)：δ [ppm]= 1.91 - 2.12 (m, 4H), 3.00 (tt, 1H), 3.51 (br t, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.83 (br d, 2H), 7.32 - 7.39 (m, 1H), 7.53 - 7.61 (m, 2H), 7.69 - 7.79 (m, 3H), 7.90 (s, 1H), 7.97 (dd, 1H)。LC-MS (方法2)：Rt =  1.14 min；MS (ESIpos)：m/z = 369 [M+H]⁺
328
Figure 02_image1394
  		 8-氟-1-甲基-2-側氧基-4-[(4S)-4-苯基氮𠰢-1-基]-1,2-二氫喹啉-3-甲腈    由中間物82及4-苯基氮𠰢鹽酸鹽(CAS 7500-45-5)以類似於實例52製備。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.75 - 2.12 (m, 6 H), 2.91 (tt, 1 H), 3.65 - 3.77 (m, 5 H), 3.89 - 3.99 (m, 2 H), 7.15 - 7.24 (m, 1 H), 7.27 - 7.35 (m, 5 H), 7.56 - 7.65 (m, 1 H), 7.84 (s, 1 H)。 LC-MS (方法2)：Rt =  1.39 min；MS (ESIpos)：m/z = 376 [M+H]⁺
329
Figure 02_image1396
  		 1-甲基-4-[外消旋-(2R,3S)-2-甲基-3-苯基吡咯啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈    類似於實例52使用4-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(CAS 150617-68-8)及rel-(2R,3S)-2-甲基-3-苯基吡咯啶(135762-31-1)。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ，立體異構體A+B之混合物) δ ppm 0.83 (d, 3 H, A), 1.14 - 1.19 (m, 3 H, B), 2.10 - 2.36 (m, 3 H), 3.09 - 3.18 (m, 1 H), 3.51 - 3.54 (m, 3 H), 3.55 (s, 3 H), 3.67 - 3.77 (m, 3 H), 4.35 - 4.50 (m, 2 H), 4.81 - 4.90 (m, 1 H, A), 5.02 (t, 1 H, B), 7.25 - 7.41 (m, 12 H), 7.52 (ddd, 2 H), 7.68 - 7.73 (m, 2 H), 8.07 (dd, 1 H, A), 8.14 (dd, 1 H, B)。 LC-MS (方法2)：Rt =  1.25 min；MS (ESIpos)：m/z = 344 [M+H]⁺
330
Figure 02_image1398
 4-[1-(3-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-4-基)哌啶-4-基]苯甲醯胺    類似於實例52使用4-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(CAS 150617-68-8)及4-(哌啶-4-基)苯甲醯胺(CAS 886362-49-8)。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.91 - 2.07 (m, 4 H), 2.90 - 3.03 (m, 1 H), 3.47 - 3.62 (m, 5 H), 3.80 - 3.90 (m, 2 H), 7.26 - 7.41 (m, 2 H), 7.44 (d, 2 H), 7.57 (d, 1 H), 7.70 - 7.82 (m, 1 H), 7.85 (d, 2 H), 7.90 - 7.99 (m, 2 H)。
331
Figure 02_image1400
  		 4-[4-羥基-4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈    類似於實例52使用4-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(CAS 150617-68-8)及4-(2-甲氧基苯基)哌啶-4-醇(CAS 81950-85-8)。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.63 (br d, 2 H) 2.72 - 2.87 (m, 2 H) 3.58 (s, 5 H) 3.84 (s, 5 H) 5.04 - 5.22 (m, 1 H) 6.90 - 7.09 (m, 2 H) 7.19 - 7.32 (m, 1 H) 7.34 - 7.42 (m, 1 H) 7.52 - 7.67 (m, 2 H) 7.69 - 7.79 (m, 1 H) 7.86 - 7.96 (m, 1 H)。 LC-MS (方法2)：Rt =  1.13 min；MS (ESIpos)：m/z = 390 [M+H]⁺
332
Figure 02_image1402
  		 4-[4-(1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-1-乙基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈    類似於實例52使用中間物151及2-(哌啶-4-基)-1,3-苯并㗁唑(51784-03-3)製備。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.20 (t, 3 H), 2.09 - 2.23 (m, 2 H), 2.32 (ddd, 2 H), 3.42 - 3.53 (m, 1 H), 3.55 - 3.66 (m, 2 H), 3.83 (br d, 2 H), 4.21 - 4.29 (m, 2 H), 7.32 - 7.41 (m, 3 H), 7.63 (d, 1 H), 7.68 - 7.79 (m, 3 H), 7.90 (dd, 1 H)。    LC-MS (方法1)：Rt =  1.24 min；MS (ESIpos)：m/z = 399 [M+H]⁺
333
Figure 02_image1404
  		 4-[4-(4-氯苯基)哌啶-1-基]-1-乙基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈    類似於實例52使用中間物151及4-(4-氯苯基)哌啶(26905-02-2)製備。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.20 (t, 3 H), 1.87 - 2.02 (m, 4 H), 2.92 (br s, 1 H), 3.43 - 3.56 (m, 2 H), 3.82 (br d, 2 H), 4.25 (q, 2 H), 7.31 - 7.37 (m, 1 H), 7.40 (s, 4 H), 7.63 (d, 1 H), 7.71 - 7.79 (m, 1 H), 7.95 (dd, 1 H)。 LC-MS (方法1)：Rt =  1.43 min；MS (ESIpos)：m/z = 392 [M+H]⁺
334   
Figure 02_image1406
  		 1-甲基-2-側氧基-4-{4-[5-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1,3-苯并㗁唑-2-基]哌啶-1-基}-1,2-二氫喹啉-3-甲腈    類似於實例52使用4-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(CAS 150617-68-8)及中間物153。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.10 (br d, 4 H) 2.27 - 2.37 (m, 2 H) 3.42 - 3.53 (m, 1 H) 3.55 - 3.64 (m, 5 H) 3.79 - 3.87 (m, 2 H) 3.90 (t, 2 H) 7.27 - 7.38 (m, 1 H) 7.54 - 7.61 (m, 1 H) 7.67 - 7.78 (m, 3 H) 7.86 - 7.91 (m, 1 H) 7.94 - 7.98 (m, 1 H)。 LC-MS (方法2)：Rt =  1.04 min；MS (ESIpos)：m/z = 468 [M+H]⁺
335   
Figure 02_image1408
  		 4-[4-(4-乙醯基苯基)-4-甲基哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈    類似於實例52使用4-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(CAS 150617-68-8)及中間物155。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.31 - 1.34 (m, 1 H) 1.34 (s, 2 H) 2.00 - 2.10 (m, 2 H) 2.33 - 2.41 (m, 2 H) 2.58 (s, 3 H) 3.49 (br d, 2 H) 3.56 (s, 3 H) 3.66 - 3.75 (m, 2 H) 7.30 - 7.36 (m, 1 H) 7.55 (d, 1 H) 7.63 (d, 2 H) 7.73 (ddd, 1 H) 7.86 - 7.88 (m, 1 H) 7.86 - 7.86 (m, 1 H) 7.88 (dd, 1 H) 7.97 (d, 2 H)。
336   
Figure 02_image1410
  		 4-[4-(3-氯苯基)-4-甲氧基哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈    類似於實例52使用4-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(CAS 150617-68-8)及中間物158。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.14 - 2.31 (m, 4 H) 2.98 (s, 3 H) 3.58 (s, 3 H) 3.59 - 3.67 (m, 2 H) 3.68 - 3.78 (m, 2 H) 7.29 - 7.36 (m, 1 H) 7.39 - 7.44 (m, 1 H) 7.45 - 7.49 (m, 2 H) 7.52 (d, 1 H) 7.57 (d, 1 H) 7.74 (ddd, 1 H) 7.95 (dd, 1 H)。 LC-MS (方法1)：Rt =  1.33 min；MS (ESIpos)：m/z = 408 [M+H]⁺
實例 3376-( 二甲基磷醯基 )-1- 甲基 -4-[4- 甲基 -4-(5- 甲基 -1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image1412
向950 mg 6-溴-1-甲基-4-[4-甲基-4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(1.93 mmol，實例171)、67.1 mg (9,9-二甲基-9H-二苯并哌喃-4,5-二基)雙(二苯基膦) (116 µmol)、21.7 mg鈀(II)二乙酸鹽(97 µmol)及451 mg磷酸三鉀(2.13 mmol)於40 mL DMF中之懸浮液中添加178 mg氧化二甲基膦(2.13 mmol，CAS 7211-39-4)且在80℃下攪拌混合物2小時。添加水且用二氯甲烷萃取反應物(2次)。有機相用水及鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。蒸發溶劑之後，殘餘物藉由急驟層析(二氧化矽，二氯甲烷/甲醇梯度0-5%)純化。得到630 mg標題化合物(95%純度，66%產率)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]：1.50 (s, 3 H) 1.71 (d, 6 H) 1.93 - 2.13 (m, 2 H) 2.43 (s, 3 H) 3.58 (s, 5 H) 3.71 - 3.89 (m, 2 H) 7.12 - 7.26 (m, 1 H) 7.52 - 7.63 (m, 2 H) 7.65 - 7.72 (m, 1 H) 7.98 - 8.11 (m, 1 H) 8.15 - 8.24 (m, 1 H)。 LC-MS方法2)：Rt = 1.04 min；MS (ESIpos)：m/z = 489 [M+H]+
實例 3386-( 二甲基磷醯基 )-1- 甲基 -4-[4-(5- 甲基 -1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image1414
向400 mg 6-溴-1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(838 µmol，實例396)、29.1 mg (9,9-二甲基-9H-二苯并哌喃-4,5-二基)雙(二苯基膦) (50.3 µmol)、9.41 mg鈀(II)二乙酸鹽(41.9 µmol)及196 mg磷酸三鉀(922 µmol)於20 mL DMF中之懸浮液中添加77.8 mg氧化二甲基膦(922 µmol，CAS 7211-39-4)且在80℃下攪拌混合物2小時。添加水且用二氯甲烷萃取反應物(2次)。有機相用水及鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。蒸發溶劑之後，殘餘物藉由急驟層析(二氧化矽，二氯甲烷/甲醇梯度0-10%)純化。得到165 mg標題化合物(95%純度，41%產率)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]：1.70 (d, J=13.43 Hz, 6 H) 2.05 - 2.22 (m, 2 H) 2.28 - 2.38 (m, 2 H) 2.42 (s, 3 H) 3.40 - 3.52 (m, 1 H) 3.60 (s, 5 H) 3.80 - 3.94 (m, 2 H) 7.10 - 7.25 (m, 1 H) 7.47 - 7.62 (m, 2 H) 7.64 - 7.73 (m, 1 H) 8.00 - 8.11 (m, 1 H) 8.18 - 8.29 (m, 1 H)。 LC-MS方法2)：Rt = 0.99 min；MS (ESIpos)：m/z = 475 [M+H]+
實例 3396-( 甲烷磺醯基 )-1- 甲基 -4-[4-(5- 甲基 -1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image1416
將120 mg甲烷亞磺酸鈉(1.17 mmol)、47 µl (1S,2S)-環己烷-1,2-二胺(350 µmol)及401 mg三氟甲烷磺酸銅(I)苯錯合物(117 µmol，CAS 42152-46-5)添加至280 mg 6-溴-1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(587 µmol，實例396)於5.1 mL DMSO中之經N2 脫氣溶液中。首先將其在110℃下攪拌4.5小時且隨後在室溫下攪拌隔夜。過濾反應混合物且粗產物藉由管柱層析(二氯甲烷100--＞二氯甲烷:乙醇80:20)且藉由RP-HPLC純化。得到呈2%產率(6 mg)之產物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.07 - 2.18 (m, 2 H) 2.30 - 2.38 (m, 2 H) 2.42 (s, 3 H) 3.29 (s, 3 H) 3.44 - 3.53 (m, 1 H) 3.62 (s, 3 H) 3.63 - 3.69 (m, 2 H) 3.89 (br d, 2 H) 7.19 (dd, 1 H) 7.54 (s, 1 H) 7.59 (d, 1 H) 7.80 (d, 1 H) 8.20 (dd, 1 H) 8.30 (d, 1 H)。
實例 3404-[4-(1- 苯并噻吩 -2- 基 )-4- 羥基哌啶 -1- 基 ]-1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image1418
向27 mg 4-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(124 µmol)於1.24 mL乙醇中之懸浮液中添加52 µl三乙胺(370 µmol)及29 mg 4-(1-苯并噻吩-2-基)哌啶-4-醇(124 µmol，中間物254)。將混合物在90℃下攪拌5小時且在室溫下攪拌隔夜。過濾反應混合物且用乙醇洗滌。得到呈52%產率(28 mg)之產物。1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6)：δ [ppm]= 2.03 - 2.13 (m, 2H), 2.33 - 2.43 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.65 (br d, 2H), 3.77 - 3.88 (m, 2H), 5.99 (s, 1H), 7.28 - 7.39 (m, 3H), 7.41 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.75 (ddd, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.91 - 7.99 (m, 1H)。 LC-MS方法2)：Rt = 1.21 min；MS (ESIpos)：m/z = 416 [M+H]+
實例 3414-[4-(1- 苯并噻吩 -2- 基 )-4- 甲氧基哌啶 -1- 基 ]-1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image1420
向62 mg 4-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(283 µmol)於2.8 mL乙醇中之懸浮液中添加120 µl三乙胺(850 µmol)及70 mg 4-(1-苯并噻吩-2-基)-4-甲氧基哌啶(283 µmol，中間物255)。將混合物在90℃下攪拌5小時且在室溫下攪拌隔夜。過濾反應混合物且用乙醇洗滌固體且乾燥。得到呈73%產率(98 mg)之產物。1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6)：δ [ppm]= 2.34 - 2.41 (m, 4H), 3.12 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.61 - 3.81 (m, 4H), 7.30 - 7.42 (m, 3H), 7.50 (s, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.74 (ddd, 1H), 7.82 - 7.88 (m, 1H), 7.90 - 8.00 (m, 2H)。
實例3424-[4-(1- 苯并噻吩 -2- 基 )-4- 甲基哌啶 -1- 基 ]-1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image1422
向40 mg 4-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(181 µmol)於1.8 mL乙醇中之懸浮液中添加76 µl三乙胺(540 µmol)及97 mg 4-(1-苯并噻吩-2-基)-4-甲基哌啶與鹽酸(50%純度，181 µmol，中間物278)之鹽。將反應混合物在90℃下攪拌隔夜。使反應混合物冷卻至室溫，且隨後在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化，得到產物為16%產率(13.5 mg)。1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6)：δ [ppm]= 1.48 (s, 3H), 2.04 - 2.14 (m, 2H), 2.31 - 2.41 (m, 2H), 3.53 - 3.64 (m, 5H), 3.72 (ddd, 2H), 7.28 - 7.41 (m, 4H), 7.56 (dd, 1H), 7.70 - 7.81 (m, 2H), 7.91 (ddd, 2H)。 LC-MS方法2)：Rt = 1.46 min；MS (ESIpos)：m/z = 414 [M+H]+
實例3434-[4-(6- 甲氧基萘 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image1424
反應在兩個單獨MW瓶中進行。將100 mg 4-(4-溴哌啶-1-基)-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(289 µmol，中間物26)、308 mg 2-溴-6-甲氧基萘(1.30 mmol)，隨後0.2 mL 2,6-二甲基吡啶(1.7 mmol，CAS 108-48-5)及6.5 mg [Ir(dF(CF3 )ppy2 )2 (dtbbpy)]PF6 (5.8 µmol，CAS 870987-63-6)溶解於4 mL 1,2-二甲氧基乙烷中且分成2個反應瓶。在單獨瓶中，3.2 mg氯化鎳(II)乙二醇二聚體(14 µmol，CAS 29046-78-4)及4,4'-二第三丁基-2,2'-聯吡啶(3.9 mg，14 µmol；CAS 72914-19-3)溶解於2 mL 1,2-二甲氧基乙烷中，接著攪拌5分鐘。將催化劑溶液以針筒注射且分配至密封反應瓶中且用氬氣脫氣5分鐘。之後藉由在兩個瓶之間分配來添加89 µl參(三甲基矽烷基)矽烷(290 µmol，CAS 1873-77-4)。將MW瓶置於水浴中，其中其隨後藉由兩個40W Kessil LED水族燈照射。
添加水且用乙酸乙酯萃取混合物3次。經合併有機層經疏水性過濾器過濾且在減壓下蒸發溶劑。產物藉由管柱層析純化且得到呈黃色油狀物之產物26%產率(34 mg)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.98 - 2.14 (m, 4 H) 2.97 - 3.07 (m, 1 H) 3.52 - 3.64 (m, 5 H) 3.83 - 3.92 (m, 5 H) 7.15 (dd, 1 H) 7.30 (d, 1 H) 7.33 - 7.40 (m, 1 H) 7.51 (dd, 1 H) 7.58 (d, 1 H) 7.72 - 7.84 (m, 4 H) 7.97 (dd, 1 H)。 LC-MS (方法1)：Rt = 1.36 min；MS (ESIpos)：m/z = 424 [M+H]+ 表 15 ： 化合物係參考製備
實例 結構 IUPAC- 名稱 起始物質 分析
344
Figure 02_image1426
  		 6-[1-(3-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-4-基)哌啶-4-基]-2-甲基喹啉-4-甲腈    類似於實例343使用中間物26及6-溴-2-甲基喹啉-4-甲腈(CAS 1416439-30-9)製備。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.05 - 2.16 (m, 4 H) 2.70 - 2.74 (m, 3 H) 3.25 (br s, 1 H) 3.59 (s, 5 H) 3.90 (br d, 2 H) 7.34 - 7.40 (m, 1 H) 7.58 (d, 1 H) 7.75 (ddd, 1 H) 7.95 (d, 1 H) 8.01 (br d, 2 H) 8.03 - 8.11 (m, 2 H)。LC-MS (方法1)：Rt = 1.22 min；MS (ESIpos)：m/z = 434 [M+H]⁺
345
Figure 02_image1428
  		 1-甲基-4-[4-(2-甲基-1,3-苯并㗁唑-5-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈 類似於實例343使用中間物26及5-溴-2-甲基-1,3-苯并㗁唑(CAS 5676-56-2)製備。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.94 - 2.12 (m, 4 H) 2.60 (s, 3 H) 2.98 - 3.07 (m, 1 H) 3.48 - 3.58 (m, 2 H) 3.59 (s, 3 H) 3.85 (br d, 2 H) 7.32 - 7.41 (m, 2 H) 7.55 - 7.63 (m, 2 H) 7.66 (d, 1 H) 7.75 (ddd, 1 H) 7.98 (dd, 1 H)。 LC-MS (方法1)：Rt =  1.16 min；MS (ESIpos)：m/z = 399 [M+H]⁺
346
Figure 02_image1430
  		 1-甲基-4-[4-(2-甲基-1,3-苯并噻唑-5-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈    類似於實例343使用中間物26及5-溴-2-甲基-1,3-苯并噻唑(CAS 63837-11-6)及碳酸鋰(6當量)作為鹼代替2,6-二甲基吡啶製備。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.99 - 2.13 (m, 4 H) 2.80 (s, 3 H) 3.00 - 3.11 (m, 1 H) 3.50 - 3.57 (m, 2 H) 3.59 (s, 3 H) 3.87 (br d, 2 H) 7.33 - 7.39 (m, 1 H) 7.43 (dd, 1 H) 7.58 (d, 1 H) 7.75 (br ddd, 1 H) 7.91 (d, 1 H) 7.98 (d, 2 H)。 LC-MS (方法1)：Rt =  1.23 min；MS (ESIpos)：m/z = 415 [M+H]⁺
347
Figure 02_image1432
  		 (外消旋)-1-甲基-4-[4-(3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈 類似於實例52使用4-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(CAS 150617-68-8)及中間物160。 1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6 )：δ [ppm]= 1.05 (t, 1H), 1.34 (d, 3H), 1.86 - 2.04 (m, 4H), 2.78 - 2.91 (m, 1H), 3.46 - 3.56 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.84 (br d, 2H), 6.78 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.32 - 7.40 (m, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.75 (ddd, 1H), 7.94 (dd, 1H), 10.28 (s, 1H)。 LC-MS (方法2)：Rt =  1.02 min；MS (ESIpos)：m/z = 413 [M+H]⁺
實例 3481- 甲基 -4-{4-[3-(2- 甲基苯基 )-1,2,4- 㗁二唑 -5- 基 ] 哌啶 -1- 基 }-2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image1434
將250 mg 4-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(1.14 mmol)、306 mg 4-[3-(2-甲基苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]哌啶(1.26 mmol，中間物248)及0.48 mL三乙胺(3.4 mmol)於20 mL 2-丙醇中之懸浮液在90℃下攪拌6小時。此後，添加水及乙酸乙酯且攪拌反應物。藉由過濾收集由此程序產生之沈澱物且在真空中乾燥。得到240 mg標題化合物(47%產率，95%純度)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]：2.08 - 2.24 (m, 2 H) 2.31 - 2.39 (m, 2 H) 2.55 - 2.60 (m, 3 H) 3.30 - 3.32 (m, 1 H) 3.58 - 3.69 (m, 5 H) 3.79 - 3.91 (m, 2 H) 7.32 - 7.44 (m, 3 H) 7.45 - 7.51 (m, 1 H) 7.56 - 7.62 (m, 1 H) 7.70 - 7.78 (m, 1 H) 7.86 - 7.92 (m, 1 H) 7.92 - 7.98 (m, 1 H)。 LC-MS方法2)：Rt = 1.33 min；MS (ESIpos)：m/z = 426 [M+H]+ 表 16 ：化合物係參考製備
實例 結構 IUPAC- 名稱 起始物質 分析
349
Figure 02_image1436
  		 4-{4-[3-(4-甲氧基苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]哌啶-1-基}-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈    類似於實例52使用4-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(CAS 150617-68-8)及中間物162。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.04 - 2.21 (m, 2 H) 2.25 - 2.37 (m, 3 H) 2.59 - 2.75 (m, 1 H) 3.58 (s, 6 H) 3.84 (s, 5 H) 7.12 (d, 2 H) 7.25 - 7.42 (m, 1 H) 7.58 (dd, 1 H) 7.75 (ddd, 1 H) 7.89 (dd, 1 H) 7.93 - 8.01 (m, 2 H)。 LC-MS (方法2)：Rt =  1.24 min；MS (ESIpos)：m/z = 442 [M+H]⁺
350
Figure 02_image1438
  		 1-甲基-4-{4-[3-(3-甲基苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]哌啶-1-基}-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈    類似於實例52使用4-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(CAS 150617-68-8)及中間物164。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.08 - 2.21 (m, 2 H) 2.29 - 2.34 (m, 2 H) 2.39 - 2.44 (m, 3 H) 3.51 - 3.65 (m, 6 H) 3.79 - 3.90 (m, 2 H) 7.31 - 7.39 (m, 1 H) 7.39 - 7.51 (m, 2 H) 7.55 - 7.62 (m, 1 H) 7.72 - 7.78 (m, 1 H) 7.80 - 7.92 (m, 3 H)。
351
Figure 02_image1440
  		 1-甲基-4-{4-[5-(2-甲基苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]哌啶-1-基}-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈    類似於實例52使用4-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(CAS 150617-68-8)及中間物166。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.08 - 2.22 (m, 2 H) 2.27 - 2.37 (m, 2 H) 2.60 - 2.66 (m, 3 H) 3.47 - 3.55 (m, 1 H) 3.56 - 3.65 (m, 5 H) 3.79 - 3.91 (m, 2 H) 7.32 - 7.38 (m, 1 H) 7.39 - 7.48 (m, 2 H) 7.48 - 7.54 (m, 1 H) 7.55 - 7.60 (m, 1 H) 7.69 - 7.80 (m, 1 H) 7.86 - 7.95 (m, 2 H)。
352
Figure 02_image1442
  		 1-甲基-4-{4-[5-(4-甲基苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]哌啶-1-基}-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈    類似於實例52使用4-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(CAS 150617-68-8)及中間物168。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.10 - 2.20 (m, 2 H) 2.26 - 2.36 (m, 2 H) 2.38 - 2.45 (m, 3 H) 3.45 - 3.54 (m, 1 H) 3.56 - 3.65 (m, 5 H) 3.78 - 3.90 (m, 2 H) 7.33 - 7.39 (m, 1 H) 7.39 - 7.46 (m, 2 H) 7.56 - 7.61 (m, 1 H) 7.71 - 7.79 (m, 1 H) 7.85 - 7.96 (m, 3 H)。
353
Figure 02_image1444
  		 1-甲基-4-{4-[5-(3-甲基苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]哌啶-1-基}-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈    類似於實例52使用4-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(CAS 150617-68-8)及中間物170。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.10 - 2.21 (m, 2 H) 2.27 - 2.36 (m, 2 H) 2.39 - 2.44 (m, 3 H) 3.46 - 3.54 (m, 1 H) 3.55 - 3.66 (m, 5 H) 3.80 - 3.88 (m, 2 H) 7.32 - 7.38 (m, 1 H) 7.43 - 7.47 (m, 1 H) 7.47 - 7.53 (m, 1 H) 7.56 - 7.60 (m, 1 H) 7.72 - 7.78 (m, 1 H) 7.81 - 7.87 (m, 2 H) 7.87 - 7.91 (m, 1 H)。
354
Figure 02_image1446
  		 4-{4-[5-(3-氯苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]哌啶-1-基}-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈    類似於實例52使用4-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(CAS 150617-68-8)及中間物172。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.09 - 2.22 (m, 2 H) 2.29 - 2.36 (m, 2 H) 3.47 - 3.55 (m, 1 H) 3.55 - 3.68 (m, 5 H) 3.78 - 3.88 (m, 2 H) 7.32 - 7.38 (m, 1 H) 7.55 - 7.61 (m, 1 H) 7.62 - 7.69 (m, 1 H) 7.69 - 7.78 (m, 2 H) 7.86 - 7.92 (m, 1 H) 7.97 - 8.06 (m, 2 H)。
355
Figure 02_image1448
  		 4-{4-[5-(3-氯苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-4-甲基哌啶-1-基}-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈    類似於實例52使用4-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(CAS 150617-68-8)及中間物174。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.50 - 1.56 (m, 3 H) 2.04 - 2.13 (m, 2 H) 2.45 - 2.49 (m, 2 H) 3.51 - 3.65 (m, 5 H) 3.68 - 3.79 (m, 2 H) 7.29 - 7.38 (m, 1 H) 7.54 - 7.60 (m, 1 H) 7.62 - 7.69 (m, 1 H) 7.71 - 7.77 (m, 2 H) 7.87 - 7.92 (m, 1 H) 8.00 - 8.09 (m, 2 H)。
356
Figure 02_image1450
  		 4-[4-(3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈    類似於實例52使用4-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(CAS 150617-68-8)及中間物176。 1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6 )：δ [ppm]= 1.20 (s, 6H), 1.85 - 1.96 (m, 4H), 2.69 - 2.80 (m, 1H), 3.16 (d, 2H), 3.45 - 3.55 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.83 (br d, 2H), 5.40 (s, 1H), 6.47 (d, 1H), 6.53 (dd, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.31 - 7.40 (m, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.74 (ddd, 1H), 7.91 (dd, 1H)。 LC-MS (方法2)：Rt =  1.34 min；MS (ESIpos)：m/z = 413 [M+H]⁺
357
Figure 02_image1452
  		 1-甲基-4-{4-[(2R)-2-甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基]哌啶-1-基}-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈    類似於實例52使用4-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(CAS 150617-68-8)及中間物179。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.37 (d,J =6.34 Hz, 3 H) 1.85 - 2.00 (m, 4 H) 2.73 - 2.85 (m, 2 H) 3.23 - 3.32 (m, 1 H) 3.44 - 3.54 (m, 2 H) 3.58 (s, 3 H) 3.82 (br d, 2 H) 4.82 - 4.93 (m, 1 H) 6.67 (d, 1 H) 7.04 (dd, 1 H) 7.19 (s, 1 H) 7.31 - 7.40 (m, 1 H) 7.57 (d, 1 H) 7.74 (ddd, 1 H) 7.93 (dd, 1 H)。 LC-MS (方法2)：Rt =  1.35 min；MS (ESIpos)：m/z = 399 [M+H]⁺
358
Figure 02_image1454
  		 1-甲基-2-側氧基-4-[4-(1,3,3-三甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)哌啶-1-基]-1,2-二氫喹啉-3-甲腈    類似於實例52使用4-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(CAS 150617-68-8)及中間物181。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.28 (s, 6 H) 1.90 - 2.06 (m, 5 H) 2.82 - 2.92 (m, 1 H) 3.13 (s, 3 H) 3.46 - 3.56 (m, 2 H) 3.58 (s, 3 H) 3.85 (br d, 2 H) 6.96 (d, 1 H) 7.25 (dd, 1 H) 7.33 - 7.41 (m, 2 H) 7.58 (dd, 1 H) 7.75 (ddd, 1 H) 7.95 (dd, 1 H)。 LC-MS (方法2)：Rt = 1.18  min；MS (ESIpos)：m/z =  441 [M+H]⁺
359
Figure 02_image1456
  		 4-[4-(2-羥基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈    類似於實例52使用4-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(CAS 150617-68-8)及中間物184。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.86 - 2.04 (m, 4 H) 2.72 (s, 2 H) 2.79 - 2.90 (m, 1 H) 2.98 - 3.09 (m, 2 H) 3.44 - 3.55 (m, 2 H) 3.58 (s, 3 H) 3.83 (br d, 2 H) 4.46 - 4.54 (m, 1 H) 4.84 (d, 1 H) 7.07 - 7.12 (m, 1 H) 7.13 - 7.17 (m, 1 H) 7.20 (s, 1 H) 7.32 - 7.39 (m, 1 H) 7.57 (dd, 1 H) 7.74 (ddd, 1 H) 7.94 (dd, 1 H) LC-MS (方法2)：Rt = 1.09 min；MS (ESIpos)：m/z =  400 [M+H]⁺
360
Figure 02_image1458
  		 4-[4-(2,2-二甲基-2H-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈    類似於實例52使用4-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(CAS 150617-68-8)及中間物187。 1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6 )：δ [ppm]= 1.63 (s, 6H), 1.86 - 2.02 (m, 4H), 2.74 - 2.86 (m, 1H), 3.43 - 3.54 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.81 (br d, 2H), 6.74 - 6.77 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 7.31 - 7.39 (m, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.74 (ddd, 1H), 7.94 (dd, 1H)。 LC-MS (方法2)：Rt =  1.38 min；MS (ESIpos)：m/z = 416 [M+H]⁺
361
Figure 02_image1460
  		 1-甲基-2-側氧基-4-[4-(2'-側氧基-1',2'-二氫螺[環丁烷-1,3'-吲哚]-5'-基)哌啶-1-基]-1,2-二氫喹啉-3-甲腈    類似於實例52使用4-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(CAS 150617-68-8)及中間物189。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.86 - 2.02 (m, 4 H) 2.13 - 2.31 (m, 4 H) 2.36 - 2.46 (m, 2 H) 2.82 - 2.93 (m, 1 H) 3.47 - 3.56 (m, 2 H) 3.58 (s, 3 H) 3.84 (br d, 2 H) 6.75 (d, 1 H) 6.99 (dd, 1 H) 7.33 - 7.38 (m, 1 H) 7.50 (d, 1 H) 7.55 - 7.60 (m, 1 H) 7.74 (td, 1 H) 7.93 (dd, 1 H) 10.22 (s, 1 H)。LC-MS (方法1)：Rt =  1.18 min；MS (ESIpos)：m/z = 439 [M+H]⁺
362
Figure 02_image1462
  		 1-甲基-4-[4-(3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1,3-苯并㗁唑-6-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈    類似於實例343使用中間物26及6-溴-3-甲基-1,3-苯并㗁唑-2(3H)-酮(CAS 67927-44-0)及碳酸鋰(6當量)作為鹼代替2,6-二甲基吡啶製備。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.93 - 2.14 (m, 4 H) 2.90 (br tt, 1 H) 3.41 (s, 3 H) 3.54 - 3.66 (m, 2 H) 3.69 (s, 3 H) 3.90 (br d, 2 H) 6.94 (d, 1 H) 7.14 (dd, 1 H) 7.18 (d, 1 H) 7.27 - 7.32 (m, 1 H) 7.38 (d, 1 H) 7.61 - 7.70 (m, 1 H) 7.86 (dd, 1 H)。 LC-MS (方法1)：Rt =  1.10 min；MS (ESIpos)：m/z = 415 [M+H]⁺
363
Figure 02_image1464
  		 4-[4-(1,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈    類似於實例52使用4-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(CAS 150617-68-8)及中間物191。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.98 - 2.15 (m, 4 H) 2.85 - 2.97 (m, 1 H) 3.43 (s, 3 H) 3.46 (s, 3 H) 3.57 - 3.67 (m, 2 H) 3.70 (s, 3 H) 3.93 (br d, 2 H) 6.90 (d, 1 H) 6.95 (d, 1 H) 7.05 (dd, 1 H) 7.27 - 7.31 (m, 1 H) 7.38 (d, 1 H) 7.66 (br ddd, 1 H) 7.89 (dd, 1 H)。 LC-MS (方法1)：Rt = 1.06  min；MS (ESIpos)：m/z = 472 [M+H]⁺
364
Figure 02_image1466
  		 1-甲基-4-[4-甲基-4-(4-甲基喹啉-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈    類似於實例52使用4-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(CAS 150617-68-8)及中間物194。 1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6 )：δ [ppm]= 1.40 (s, 3H), 2.00 - 2.13 (m, 2H), 2.61 - 2.77 (m, 5H), 3.47 - 3.60 (m, 5H), 3.68 - 3.79 (m, 2H), 7.29 - 7.37 (m, 1H), 7.52 - 7.66 (m, 3H), 7.68 - 7.78 (m, 2H), 7.89 (dd, 1H), 7.97 (dd, 1H), 8.08 (dd, 1H)。 LC-MS (方法2)：Rt =  1.41 min；MS (ESIpos)：m/z = 423 [M+H]⁺
365
Figure 02_image1468
  		 4-[4-(4-氟-1-甲基-1H-吲哚-6-基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈    類似於實例52使用4-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(CAS 150617-68-8)及中間物196。 1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6 )：δ [ppm]= 1.96 - 2.15 (m, 4H), 2.96 - 3.06 (m, 1H), 3.48 - 3.62 (m, 5H), 3.79 - 3.91 (m, 5H), 6.40 - 6.45 (m, 1H), 6.88 (d, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.31 - 7.41 (m, 2H), 7.58 (d, 1H), 7.75 (ddd, 1H), 7.98 (dd, 1H)。 LC-MS (方法2)：Rt =  1.35 min；MS (ESIpos)：m/z = 415 [M+H]⁺
366
Figure 02_image1470
  		 1-甲基-4-{4-[1-(3-甲基苯基)-1H-吡唑-3-基]哌啶-1-基}-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈    類似於實例52使用4-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(CAS 150617-68-8)及中間物200。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.92 - 2.06 (m, 2 H) 2.16 (br dd, 2 H) 3.02 - 3.14 (m, 1 H) 3.49 - 3.56 (m, 2 H) 3.58 (s, 3 H) 3.84 (br d, 2 H) 6.57 (d, 1 H) 7.31 - 7.39 (m, 2 H) 7.51 (t, 1 H) 7.57 (d, 1 H) 7.74 (br ddd, 1 H) 7.83 (ddd, 1 H) 7.88 - 7.92 (m, 1 H) 7.93 (t, 1 H) 8.53 (d, 1 H)。 LC-MS (方法1)：Rt = 1.38 min；MS (ESIpos)：m/z = 424 [M+H]⁺
367
Figure 02_image1472
  		 1-甲基-4-{4-[1-(2-甲基苯基)-1H-吡唑-3-基]哌啶-1-基}-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈    類似於實例52使用4-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(CAS 150617-68-8)及中間物280 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.93 - 2.06 (m, 2 H) 2.17 (br dd, 2 H) 2.24 (s, 3 H) 3.06 (tt, 1 H) 3.50 - 3.56 (m, 1 H) 3.58 (s, 3 H) 3.83 (br d, 2 H) 6.45 (d, 1 H) 7.30 - 7.41 (m, 4 H) 7.57 (d, 1 H) 7.71 - 7.76 (m, 1 H) 7.90 (dd, 1 H) 7.95 (d, 1 H)。 LC-MS (方法1)：Rt = 1.32 min；MS (ESIpos)：m/z = 424 [M+H]⁺
368
Figure 02_image1474
  		 4-{4-[1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-3-基]哌啶-1-基}-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈    類似於實例52使用4-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(CAS 150617-68-8)及中間物202。   1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.94 - 2.07 (m, 2 H) 2.16 (br dd, 2 H) 2.38 (s, 3 H) 3.01 - 3.12 (m, 1 H) 3.50 - 3.56 (m, 2 H) 3.59 (s, 3 H) 3.84 (br d, 2 H) 6.51 (d, 1 H) 7.09 (d, 1 H) 7.35 (t, 2 H) 7.55 - 7.63 (m, 2 H) 7.66 (s, 1 H) 7.74 (br ddd, 7.22, 1.52 Hz, 1 H) 7.91 (dd, 1 H) 8.41 (d, 1 H)。LC-MS (方法1)：Rt = 1.38  min；MS (ESIpos)：m/z = 444 [M+H]⁺
369
Figure 02_image1476
  		 4-{4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-基]哌啶-1-基}-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈    類似於實例52使用4-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(CAS 150617-68-8)及中間物204。 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.96 - 2.05 (m, 2 H) 2.13 - 2.19 (m, 2 H) 3.07 (br tt, 1 H) 3.52 - 3.56 (m, 2 H) 3.58 (s, 3 H) 3.84 (br d, 2 H) 6.55 (d, 1 H) 7.33 - 7.37 (m, 1 H) 7.53 - 7.56 (m, 2 H) 7.57 (d, 1 H) 7.74 (br ddd, 1 H) 7.84 - 7.88 (m, 2 H) 7.90 (dd, 1 H) 8.47 (d, 1 H)。 LC-MS (方法1)：Rt = 1.19 min；MS (ESIpos)：m/z = 444 [M+H]⁺
370
Figure 02_image1478
  		 1-甲基-2-側氧基-4-{4-[3-(吡啶-3-基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]哌啶-1-基}-1,2-二氫喹啉-3-甲腈    類似於實例52使用4-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(CAS 150617-68-8)及中間物207。 1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6 )：δ [ppm]= 2.11 - 2.22 (m, 2H), 2.30 - 2.37 (m, 2H), 3.56 - 3.67 (m, 6H), 3.85 (br d, 2H), 7.35 (t, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.61 - 7.65 (m, 1H), 7.89 (dd, 1H), 8.39 (dt, 1H), 8.80 (dd, 1H), 9.18 - 9.23 (m, 1H), 9.19 (dd, 1H)。LC-MS (方法2)：Rt =  1.03 min；MS (ESIpos)：m/z = 413 [M+H]⁺
371
Figure 02_image1480
  		 1-甲基-4-[4-(2-甲基喹啉-6-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈    類似於實例52使用4-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(CAS 150617-68-8)及中間物210。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.02 - 2.13 (m, 4 H) 2.65 (s, 3 H) 3.03 - 3.15 (m, 1 H) 3.59 (s, 5 H) 3.83 - 3.94 (m, 2 H) 7.32 - 7.44 (m, 2 H) 7.56 - 7.62 (m, 1 H) 7.72 - 7.79 (m, 2 H) 7.83 - 7.87 (m, 1 H) 7.87 - 7.93 (m, 1 H) 7.95 - 8.01 (m, 1 H) 8.19 - 8.26 (m, 1 H)。
372
Figure 02_image1482
  		 4-{4-[4-(3-甲氧基苯基)-1,3-噻唑-2-基]哌啶-1-基}-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈    類似於實例52使用4-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(CAS 150617-68-8)及中間物216。 1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6 )：δ [ppm]= 2.02 - 2.16 (m, 2H), 2.27 - 2.36 (m, 2H), 3.48 (tt, 1H), 3.56 - 3.65 (m, 5H), 3.82 (s, 3H), 3.87 (br d, 2H), 6.89 - 6.95 (m, 1H), 7.36 (t, 2H), 7.51 - 7.54 (m, 1H), 7.55 - 7.61 (m, 2H), 7.75 (ddd, 1H), 7.90 (dd, 1H), 8.08 (s, 1H)。LC-MS (方法2)：Rt =  1.33 min；MS (ESIpos)：m/z = 457 [M+H]⁺
373
Figure 02_image1484
  		 4-{4-[4-(2-甲氧基苯基)-1,3-噻唑-2-基]哌啶-1-基}-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈    類似於實例52使用4-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(CAS 150617-68-8)及中間物212。 1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6 )：δ [ppm]= 2.03 - 2.16 (m, 2H), 2.27 - 2.35 (m, 2H), 3.41 - 3.52 (m, 1H), 3.54 - 3.65 (m, 5H), 3.87 (br d, 2H), 3.93 (s, 3H), 7.05 (td, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.30 - 7.40 (m, 2H), 7.55 - 7.62 (m, 1H), 7.74 (ddd, 1H), 7.90 (dd, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.20 (dd, 1H)。 LC-MS (方法2)：Rt =  1.38 min；MS (ESIpos)：m/z = 457 [M+H]⁺
374
Figure 02_image1486
  		 1-甲基-4-{4-[4-(4-甲基苯基)-1,3-噻唑-2-基]哌啶-1-基}-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈    類似於實例52使用4-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(CAS 150617-68-8)及中間物213。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.02 - 2.15 (m, 2 H) 2.26 - 2.37 (m, 6 H) 3.42 - 3.52 (m, 1 H) 3.54 - 3.65 (m, 5 H) 3.87 (br d, 2 H) 7.25 (d, 2 H) 7.36 (ddd, 1 H) 7.58 (d, 1 H) 7.75 (ddd, 1 H) 7.85 - 7.89 (m, 2 H) 7.90 (dd, 1 H) 7.96 (s, 1 H)。 LC-MS (方法2)：Rt =  1.42 min；MS (ESIpos)：m/z = 441 [M+H]⁺
實例 3754-[4-(1,3- 二甲基 -1H- 吲唑 -5- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image1488
反應在兩個單獨MW瓶中進行。將150 mg 4-(4-溴哌啶-1-基)-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(433 µmol，中間物26)、439 mg 5-溴-1,3-二甲基-1H-吲唑(1.95 mmol)，隨後0.3 mL 2,6-二甲基吡啶(2.6 mmol，CAS 108-48-5)及9.7 mg [Ir(dF(CF3 )ppy2 )2 (dtbbpy)]PF6 (8.7 µmol，CAS 870987-63-6)溶解於6 mL 1,2-二甲氧基乙烷且分成2個反應瓶。在單獨瓶中，將4.8 mg氯化鎳(II)乙二醇二聚體(22 µmol，CAS 29046-78-4)及5.8 mg 4,4'-二第三丁基-2,2'-聯吡啶(22 µmol；CAS 72914-19-3)溶解於3 mL 1,2-二甲氧基乙烷，接著攪拌5分鐘。將催化劑溶液以針筒注射且分配至密封反應瓶中且用氬氣脫氣5分鐘。之後藉由在兩個瓶之間分配來添加130 µl參(三甲基矽烷基)矽烷(430 µmol；CAS 1873-77-4)。將MW瓶置於水浴中，其中其隨後藉由兩個40W Kessil LED水族燈照射。
添加水且用乙酸乙酯萃取混合物3次。經合併有機層經疏水性過濾器過濾且在減壓下蒸發溶劑。產物藉由管柱層析純化且得到呈34%產率(62 mg)之產物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.95 - 2.12 (m, 4 H) 2.48 (s, 3 H) 2.95 - 3.06 (m, 1 H) 3.49 - 3.57 (m, 2 H) 3.59 (s, 3 H) 3.87 (br d, 2 H) 3.94 (s, 3 H) 7.35 - 7.43 (m, 2 H) 7.49 - 7.53 (m, 1 H) 7.58 (dd, 1 H) 7.62 (s, 1 H) 7.75 (ddd, 1 H) 7.98 (dd, 1 H)。 LC-MS (方法1)：Rt = 1.24 min；MS (ESIpos)：m/z = 413 [M+H]+ 表 17 ：化合物係參考製備
實例 結構    IUPAC- 名稱 起始物質 分析
376
Figure 02_image1490
  		 1-甲基-4-[4-(2-甲基-1,3-苯并㗁唑-6-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈    類似於實例343使用中間物26及6-溴-2-甲基-1,3-苯并㗁唑(CAS 151230-42-1)及碳酸鋰(6當量)作為鹼代替2,6-二甲基吡啶製備。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.95 - 2.12 (m, 4 H) 2.60 (s, 3 H) 2.98 - 3.09 (m, 1 H) 3.48 - 3.57 (m, 2 H) 3.59 (s, 3 H) 3.85 (br d, 2 H) 7.32 - 7.39 (m, 2 H) 7.56 - 7.63 (m, 2 H) 7.68 (d, 1 H) 7.75 (br ddd, 1 H) 7.97 (dd, 1 H)。 LC-MS (方法1)：Rt =  1.11 min；MS (ESIpos)：m/z = 399 [M+H]⁺
377
Figure 02_image1492
  		 1-甲基-4-[4-(2-甲基-1,3-苯并噻唑-6-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈    類似於實例343使用中間物26及6-溴-2-甲基-1,3-苯并噻唑(CAS 5304-21-2)製備。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.97 - 2.13 (m, 4 H) 2.79 (s, 3 H) 3.04 (br s, 1 H) 3.55 (br s, 2 H) 3.59 (s, 4 H) 3.86 (br d, 2 H) 7.33 - 7.39 (m, 1 H) 7.49 (dd, 1 H) 7.58 (d, 1 H) 7.75 (ddd, 1 H) 7.87 (d, 1 H) 7.97 (dd, 1 H) 8.03 (d, 1 H)。 LC-MS (方法1)：Rt =  1.21 min；MS (ESIpos)：m/z = 415 [M+H]⁺
378
Figure 02_image1494
  		 4-{4-[3-(二氟甲基)喹啉-7-基]哌啶-1-基}-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈    類似於實例343使用中間物26及7-溴-3-(二氟甲基)喹啉(CAS 1207747-91-8)製備。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.08 - 2.22 (m, 4 H) 3.15 - 3.25 (m, 1 H) 3.54 - 3.65 (m, 5 H) 3.90 (br d, 2 H) 7.16 - 7.50 (m, 1 H) 7.35 - 7.41 (m, 1 H) 7.59 (d, 1 H) 7.71 - 7.84 (m, 2 H) 8.01 (dd, 1 H) 8.06 (s, 1 H) 8.13 (d, 1 H) 8.63 (s, 1 H) 9.05 (d, 1 H)。 LC-MS (方法1)：Rt =  1.15 min；MS (ESIpos)：m/z = 445 [M+H]⁺
實例379( 外消旋 )-1- 甲基 -4-[4-(5- 甲基 -1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-2- 側氧基 -7-[( 氧雜環戊 -3- 基 ) 氧基 ]-1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image1496
將1.1 g  7-羥基-1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(實例293)、2.6 g碳酸銫及801 mg 3-溴氧雜環戊烷於40 mL DMF中之混合物在氬氣下在100℃下攪拌5小時。添加水且用乙酸乙酯萃取混合物(3次)。經合併有機層用鹽水洗滌，在減壓下蒸發溶劑，且粗產物藉由急驟層析(二氧化矽，二氯甲烷/甲醇梯度0-3%)純化，得到870 mg標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.95 - 2.20 (m, 3 H) 2.22 - 2.38 (m, 3 H) 2.40 - 2.44 (m, 3 H) 2.53 - 2.55 (m, 1 H) 3.38 - 3.48 (m, 1 H) 3.51 - 3.61 (m, 5 H) 3.73 - 4.00 (m, 6 H) 5.24 - 5.34 (m, 1 H) 6.87 - 6.93 (m, 1 H) 6.93 - 7.01 (m, 1 H) 7.14 - 7.23 (m, 1 H) 7.49 - 7.54 (m, 1 H) 7.55 - 7.63 (m, 1 H) 7.74 - 7.86 (m, 1 H)。
實例3801- 甲基 -4-[4-(5- 甲基 -1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-2- 側氧基 -7-[( 氧雜環戊 -3- 基 ) 氧基 ]-1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈，對映異構體 1
Figure 02_image1498
860 mg 1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-7-[(氧雜環戊-3-基)氧基]-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(實例379)係藉由以下分離：對掌性HPLC：儀器：Labomatic HD5000，Labocord-5000；Gilson GX-241，Labcol Vario 4000， 管柱：Amylose SA 5µ 250x30mm；溶離劑A：己烷+ 0.1體積%二乙胺(99%)； 溶離劑B：乙醇；等度50%A+50%B；流動50.0 ml/min；UV 254 nm。
得到152 mg標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.95 - 2.20 (m, 3 H) 2.22 - 2.38 (m, 3 H) 2.40 - 2.44 (m, 3 H) 2.53 - 2.55 (m, 1 H) 3.38 - 3.48 (m, 1 H) 3.51 - 3.61 (m, 5 H) 3.73 - 4.00 (m, 6 H) 5.24 - 5.34 (m, 1 H) 6.87 - 6.93 (m, 1 H) 6.93 - 7.01 (m, 1 H) 7.14 - 7.23 (m, 1 H) 7.49 - 7.54 (m, 1 H) 7.55 - 7.63 (m, 1 H) 7.74 - 7.86 (m, 1 H)。
分析型對掌性HPLC：Rt = 4.82 min 儀器：Agilent HPLC 1260；管柱：Amylose SA 3µ 100x4,6mm； 溶離劑A：己烷+ 0.1體積%二乙胺(99%)；溶離劑B：乙醇；等度：50%A+50%B； 流動：1.4 ml/min；溫度：25 ℃；DAD 254 nm。
實例 3811- 甲基 -4-[4-(5- 甲基 -1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-2- 側氧基 -7[( 氧雜環戊 -3- 基 ) 氧基 ]-1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈，對映異構體 2
Figure 02_image1500
經由對掌性分離實例380中所述之860 mg 1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-7-[(氧雜環戊-3-基)氧基]-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(實例379)，得到120 mg標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.95 - 2.20 (m, 3 H) 2.22 - 2.38 (m, 3 H) 2.40 - 2.44 (m, 3 H) 2.53 - 2.55 (m, 1 H) 3.38 - 3.48 (m, 1 H) 3.51 - 3.61 (m, 5 H) 3.73 - 4.00 (m, 6 H) 5.24 - 5.34 (m, 1 H) 6.87 - 6.93 (m, 1 H) 6.93 - 7.01 (m, 1 H) 7.14 - 7.23 (m, 1 H) 7.49 - 7.54 (m, 1 H) 7.55 - 7.63 (m, 1 H) 7.74 - 7.86 (m, 1 H)。
分析型對掌性HPLC：Rt = 6.53 min 儀器：Agilent HPLC 1260；管柱：Amylose SA 3µ 100x4,6mm； 溶離劑A：己烷+ 0.1體積%二乙胺(99%)；溶離劑B：乙醇；等度：50%A+50%B； 流動1.4 ml/min；溫度：25 ℃；DAD 254 nm。表 18 ：類似於合成實例1來製備化合物
實例 結構 IUPAC- 名稱 起始物質 分析
382
Figure 02_image1502
  		 1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-7-[(㗁烷-4-基)氧基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈    類似於實例380使用實例293及4-溴四氫-2H-哌喃(CAS 25637-16-5)製備。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.55 - 1.72 (m, 2 H) 2.00 - 2.17 (m, 6 H) 2.24 - 2.32 (m, 2 H) 2.37 - 2.46 (m, 3 H) 3.42 (br t, 1 H) 3.48 - 3.63 (m, 7 H) 3.78 (br d, 2 H) 3.87 (dt, 2 H) 4.77 - 4.92 (m, 1 H) 6.91 - 7.07 (m, 2 H) 7.13 - 7.23 (m, 1 H) 7.49 - 7.54 (m, 1 H) 7.55 - 7.66 (m, 1 H) 7.75 - 7.83 (m, 1 H)。
383
Figure 02_image1504
  		 7-(2-甲氧基乙氧基)-1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈    類似於實例380使用實例293及1-溴-2-甲氧基乙烷(CAS 6482-24-2)於DMF中在100℃下製備。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.04 - 2.19 (m, 2 H) 2.24 - 2.35 (m, 2 H) 2.39 - 2.43 (m, 3 H) 3.37 - 3.49 (m, 1 H) 3.51 - 3.62 (m, 5 H) 3.67 - 3.74 (m, 2 H) 3.74 - 3.85 (m, 2 H) 4.22 - 4.38 (m, 2 H) 6.85 - 7.01 (m, 2 H) 7.16 - 7.23 (m, 1 H) 7.51 - 7.55 (m, 1 H) 7.55 - 7.61 (m, 1 H) 7.73 - 7.84 (m, 1 H)。
384
Figure 02_image1506
  		 1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-7-{[環氧乙烷-2-基]甲氧基}-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈    類似於實例380使用實例293及2-(溴甲基)環氧乙烷(CAS 3132-64-7)於DMF中在100℃下製備。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.07 - 2.17 (m, 3 H) 2.25 - 2.36 (m, 2 H) 2.40 - 2.45 (m, 3 H) 2.74 - 2.81 (m, 1 H) 2.85 - 2.96 (m, 1 H) 3.36 - 3.48 (m, 3 H) 3.51 - 3.63 (m, 5 H) 3.73 - 3.86 (m, 2 H) 3.95 - 4.11 (m, 1 H) 4.49 - 4.62 (m, 1 H) 6.93 - 7.04 (m, 2 H) 7.14 - 7.23 (m, 1 H) 7.49 - 7.55 (m, 1 H) 7.55 - 7.61 (m, 1 H) 7.78 - 7.85 (m, 1 H)。
385
Figure 02_image1508
  		 1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-7-[(氧雜環丁-3-基)氧基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈    類似於實例380使用實例293及3-溴氧雜環丁烷(CAS 39267-79-3)製備。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.03 - 2.17 (m, 2 H) 2.23 - 2.31 (m, 2 H) 2.40 - 2.45 (m, 3 H) 3.37 - 3.48 (m, 1 H) 3.50 - 3.65 (m, 5 H) 3.72 - 3.88 (m, 2 H) 4.46 - 4.77 (m, 2 H) 4.92 - 5.10 (m, 2 H) 5.45 - 5.59 (m, 1 H) 6.71 - 6.79 (m, 1 H) 6.79 - 6.89 (m, 1 H) 7.12 - 7.25 (m, 1 H) 7.49 - 7.54 (m, 1 H) 7.55 - 7.66 (m, 1 H) 7.76 - 7.87 (m, 1 H)。
表 19 ：類似於合成實例1來製備化合物
實例 結構 IUPAC- 名稱 起始物質 分析
386
Figure 02_image1510
  		 4-[4-(5-甲氧基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈    類似於實例52使用4-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(CAS 150617-68-8)及中間物219。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 3.82 (br s, 1 H) 2.07 - 2.21 (m, 2 H) 2.25 - 2.33 (m, 2 H) 3.39 - 3.49 (m, 1 H) 3.58 (s, 5 H) 3.80 (s, 4 H) 6.96 (dd, 1 H) 7.29 (d, 1 H) 7.32 - 7.39 (m, 1 H) 7.55 - 7.63 (m, 2 H) 7.71 - 7.77 (m, 1 H) 7.86 - 7.91 (m, 1 H)。
387
Figure 02_image1512
  		 1-甲基-2-側氧基-4-(4-{5-[(氧雜環戊-2-基)甲氧基]-1,3-苯并㗁唑-2-基}哌啶-1-基)-1,2-二氫喹啉-3-甲腈    類似於實例52使用4-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(CAS 150617-68-8)及中間物220。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.62 - 1.74 (m, 1 H) 1.76 - 1.95 (m, 2 H) 1.96 - 2.07 (m, 1 H) 2.08 - 2.22 (m, 2 H) 2.24 - 2.33 (m, 2 H) 3.39 - 3.49 (m, 1 H) 3.58 (s, 5 H) 3.64 - 3.73 (m, 1 H) 3.75 - 3.88 (m, 3 H) 3.92 - 4.04 (m, 2 H) 4.12 - 4.21 (m, 1 H) 6.92 - 7.00 (m, 1 H) 7.29 (d, 1 H) 7.31 - 7.39 (m, 1 H) 7.55 - 7.62 (m, 2 H) 7.70 - 7.77 (m, 1 H) 7.84 - 7.92 (m, 1 H)。
388
Figure 02_image1514
  		 1-甲基-4-{4-[6-(氧雜環丁-3-基)-1,3-苯并㗁唑-2-基]哌啶-1-基}-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈    類似於實例52使用4-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(CAS 150617-68-8)及中間物217。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.98 - 8.58 (m, 1 H) 2.08 - 2.21 (m, 2 H) 2.26 - 2.32 (m, 1 H) 3.42 - 3.52 (m, 1 H) 3.58 (s, 5 H) 3.79 - 3.91 (m, 2 H) 4.33 - 4.45 (m, 1 H) 4.62 - 4.73 (m, 2 H) 4.92 - 5.04 (m, 2 H) 7.28 - 7.43 (m, 2 H) 7.54 - 7.61 (m, 1 H) 7.66 - 7.83 (m, 3 H) 7.85 - 7.94 (m, 1 H)
389
Figure 02_image1516
  		 4-[4-(1,3-苯并㗁唑-2-基)-4-氟哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈    類似於實例52使用4-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(CAS 150617-68-8)及中間物220。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.55 - 2.68 (m, 3 H) 2.69 - 2.80 (m, 1 H) 3.59 (s, 3 H) 3.71 - 3.86 (m, 4 H) 7.32 - 7.37 (m, 1 H) 7.45 - 7.50 (m, 1 H) 7.50 - 7.55 (m, 1 H) 7.59 (dd, 1 H) 7.76 (br ddd, 1 H) 7.84 - 7.91 (m, 2 H) 7.94 (dd, 1 H)。LC-MS (方法2)：Rt =  1.21 min；MS (ESIpos)：m/z = 403 [M+H]⁺
390
Figure 02_image1518
  		 4-[4-(1,3-苯并㗁唑-2-基)-4-甲氧基哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈    類似於實例52使用4-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(CAS 150617-68-8)及中間物222。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.50 (m, 4 H) 3.16 (s, 3 H) 3.57 (s, 3 H) 3.59 - 3.67 (m, 2 H) 3.72 - 3.82 (m, 2 H) 7.30 - 7.36 (m, 1 H) 7.41 - 7.50 (m, 2 H) 7.57 (d, 1 H) 7.74 (ddd, 1 H) 7.79 - 7.86 (m, 2 H) 7.90 (dd, 1 H) LC-MS (方法1)：Rt =  1.18 min；MS (ESIpos)：m/z = 415 [M+H]⁺
391
Figure 02_image1520
 4-{4-[5-(甲氧基甲基)-1,3-苯并㗁唑-2-基]-4-甲基哌啶-1-基}-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈    類似於實例52使用4-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(CAS 150617-68-8)及中間物226。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.51 (s, 3 H) 2.01 - 2.12 (m, 2 H) 3.30 (s, 3 H) 3.56 (s, 5 H) 3.68 - 3.80 (m, 2 H) 4.52 (s, 2 H) 7.27 - 7.39 (m, 2 H) 7.53 - 7.60 (m, 1 H) 7.70 (s, 3 H) 7.84 - 7.93 (m, 1 H)。
392
Figure 02_image1522
  		 4-{4-[6-(甲氧基甲基)-1,3-苯并㗁唑-2-基]-4-甲基哌啶-1-基}-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈    類似於實例52使用4-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(CAS 150617-68-8)及中間物230。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.51 (s, 3 H) 1.99 - 2.14 (m, 2 H) 3.30 (s, 3 H) 3.56 (s, 5 H) 3.68 - 3.81 (m, 2 H) 4.48 - 4.56 (m, 2 H) 7.34 (d, 2 H) 7.57 (s, 1 H) 7.65 - 7.69 (m, 1 H) 7.72 (s, 2 H) 7.86 - 7.94 (m, 1 H)。
393
Figure 02_image1524
  		 4-[4-氟-4-(5-甲氧基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈    類似於實例52使用4-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(CAS 150617-68-8)及中間物233。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.55 - 2.78 (m, 5 H) 3.59 (s, 3 H) 3.69 - 3.81 (m, 4 H) 3.83 (s, 4 H) 7.10 (dd, 1 H) 7.31 - 7.37 (m, 1 H) 7.42 (d, 1 H) 7.59 (d, 1 H) 7.72 - 7.78 (m, 2 H) 7.94 (dd, 1 H)。 LC-MS (方法1)：Rt = 1.20 min；MS (ESIpos)：m/z = 433 [M+H]⁺
394
Figure 02_image1526
  		 4-[4-(5-環丙基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈    類似於實例52使用4-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(CAS 150617-68-8)及中間物237。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.68 - 0.76 (m, 2 H) 0.92 - 1.02 (m, 2 H) 2.01 - 2.08 (m, 1 H) 2.11 - 2.20 (m, 2 H) 2.30 (br dd, 2 H) 3.38 - 3.48 (m, 1 H) 3.58 (s, 3 H) 3.58 - 3.64 (m, 2 H) 3.83 (br d, 2 H) 7.12 (dd, 1 H) 7.35 (t, 1 H) 7.41 (d, 1 H) 7.57 (dd, 2 H) 7.70 - 7.79 (m, 1 H) 7.85 - 7.92 (m, 1 H)。 LC-MS (方法1)：Rt = 1.14 min；MS (ESIpos)：m/z = 443 [M+H]⁺
395
Figure 02_image1528
  		 4-[4-(6-環丙基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈    類似於實例52使用4-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(CAS 150617-68-8)及中間物241。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.70 - 0.77 (m, 2 H) 1.00 (s, 2 H) 2.01 - 2.19 (m, 3 H) 2.24 - 2.35 (m, 2 H) 3.38 - 3.49 (m, 1 H) 3.54 - 3.66 (m, 5 H) 3.77 - 3.87 (m, 2 H) 7.12 (dd, 1 H) 7.35 (t, 1 H) 7.40 (d, 1 H) 7.57 (d, 2 H) 7.70 - 7.78 (m, 1 H) 7.88 (dd, 1 H)。 LC-MS (方法1)：Rt =  1.32 min；MS (ESIpos)：m/z = 425 [M+H]⁺
實例3966- 溴 -1- 甲基 -4-[4-(5- 甲基 -1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image1530
將2.2 g 6-溴-4-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(中間物95)、1.6 g 5-甲基-2-(哌啶-4-基)-1,3-苯并㗁唑(CAS 199292-77-8)及2.1 mL三乙胺於100 mL 2-丙醇中之溶液在90℃下攪拌5小時。此後，添加水及乙酸乙酯。濾出沈澱物且用乙酸乙酯洗滌，得到第一批1.7 g標題化合物。經合併有機層用水及鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。蒸發溶劑之後，殘餘物藉由急驟層析(二氧化矽，二氯甲烷/甲醇梯度0-1%)純化。進一步得到620 mg標題化合物。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]：1.99 - 2.18 (m, 2 H) 2.26 - 2.34 (m, 2 H) 2.42 (s, 3 H) 3.37 - 3.50 (m, 1 H) 3.56 (s, 5 H) 3.77 - 3.89 (m, 2 H) 7.15 - 7.23 (m, 1 H) 7.54 (s, 3 H) 7.82 - 7.96 (m, 2 H)。
實例3978- 溴 -1- 甲基 -4-[4-(5- 甲基 -1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image1532
將1.0 g 8-溴-4-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(中間物86)、727 mg 5-甲基-2-(哌啶-4-基)-1,3-苯并㗁唑(CAS 199292-77-8)及0.94 mL三乙胺於40 mL 2-丙醇中之溶液在90℃下攪拌4小時。此後，添加水及乙酸乙酯。濾出沈澱物且用乙酸乙酯洗滌，得到1.1 g標題化合物。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]：2.03 - 2.20 (m, 2 H) 2.25 - 2.33 (m, 2 H) 2.42 (s, 3 H) 3.39 - 3.51 (m, 1 H) 3.53 - 3.65 (m, 2 H) 3.70 (s, 3 H) 3.77 - 3.88 (m, 2 H) 7.14 - 7.22 (m, 1 H) 7.22 - 7.33 (m, 1 H) 7.48 - 7.63 (m, 2 H) 7.80 - 7.91 (m, 1 H) 8.00 (d, 1 H)。
實例 3981- 甲基 -4-[4-(5- 甲基 -1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-7-[ 甲基 ( 氧雜環丁 -3- 基 ) 胺基 ]-2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image1534
將300 mg 7-溴-1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(實例281)、400 mg磷酸三鉀及66 mg N-甲基氧雜環丁-3-胺於10 ml二㗁烷中之懸浮液用氬氣吹掃10分鐘，添加49 mg XPhos Pd G2 (CAS 1310584-14-5)且將此混合物在11℃下攪拌2小時。反應混合物用水稀釋，且用乙酸乙酯萃取(3次)。經合併有機層經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。殘餘物藉由急驟層析(二氧化矽，二氯甲烷/甲醇梯度0-3%)純化，得到75 mg標題化合物。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]：2.02 - 2.16 (m, 2 H) 2.20 - 2.31 (m, 2 H) 2.42 (s, 3 H) 3.10 (s, 3 H) 3.36 - 3.45 (m, 1 H) 3.53 (s, 6 H) 3.68 - 3.79 (m, 2 H) 4.62 - 4.73 (m, 2 H) 4.80 - 4.90 (m, 2 H) 5.02 - 5.15 (m, 1 H) 6.38 (d, 1 H) 6.71 - 6.79 (m, 1 H) 7.03 - 7.08 (m, 1 H) 7.13 - 7.22 (m, 1 H) 7.30 - 7.32 (m, 1 H) 7.49 - 7.54 (m, 1 H) 7.56 - 7.60 (m, 1 H) 7.63 - 7.70 (m, 1 H)。表 20 ：化合物係類似於實例398製備。
實例 結構 IUPAC- 名稱 起始物質 分析
399
Figure 02_image1536
  		 7-[(2-羥基乙基)(甲基)胺基]-1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈    類似於實例398藉由使用2-(甲基胺基)乙醇(CAS 109-83-1)製備。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.01 - 2.16 (m, 2 H) 2.22 - 2.31 (m, 2 H) 2.42 (s, 4 H) 3.11 (s, 3 H) 3.36 - 3.45 (m, 1 H) 3.52 (s, 10 H) 3.69 - 3.80 (m, 2 H) 4.75 - 4.84 (m, 1 H) 6.35 - 6.43 (m, 1 H) 6.76 - 6.85 (m, 1 H) 7.12 - 7.22 (m, 1 H) 7.48 - 7.55 (m, 1 H) 7.55 - 7.69 (m, 2 H)。
400
Figure 02_image1538
  		 (外消旋)-1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-7-[甲基(氧雜環戊-3-基)胺基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈    類似於實例398藉由使用N-甲基四氫呋喃-3-胺(CAS 2439-56-7)及0.05當量(1E,4E)-1,5-二苯基戊-1,4-二烯-3-酮-鈀(3:2) (CAS 51364-51-3)及0.05當量(9,9-二甲基-9H-二苯并哌喃-4,5-二基)雙(二苯基膦) (CAS 161265-03-8)製備 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.78 - 1.93 (m, 1 H) 2.02 - 2.17 (m, 2 H) 2.26 - 2.34 (m, 2 H) 2.38 - 2.45 (m, 3 H) 2.91 - 3.00 (m, 3 H) 3.37 - 3.45 (m, 1 H) 3.48 - 3.59 (m, 5 H) 3.60 - 3.67 (m, 1 H) 3.69 - 3.85 (m, 4 H) 3.93 - 4.10 (m, 1 H) 4.72 - 4.91 (m, 1 H) 6.44 - 6.59 (m, 1 H) 6.82 - 7.00 (m, 1 H) 7.14 - 7.23 (m, 1 H) 7.48 - 7.54 (m, 1 H) 7.55 - 7.60 (m, 1 H) 7.61 - 7.69 (m, 1 H)。
401
Figure 02_image1540
  		 7-[(氰基甲基)(甲基)胺基]-1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈    類似於實例398藉由使用(甲基胺基)乙腈(CAS 5616-32-0)製備。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.04 - 2.17 (m, 2 H), 2.24 - 2.32 (m, 2 H), 2.42 (s, 3 H), 3.14 (s, 3 H), 3.37 - 3.47 (m, 1 H), 3.51 - 3.63 (m, 5 H), 3.78 (br d, 2 H), 4.78 (s, 2 H), 6.65 (d, 1 H), 6.96 (dd, 1 H), 7.16 - 7.22 (m, 1 H), 7.50 - 7.54 (m, 1 H), 7.61 (br d, 1 H), 7.75 (d, 1 H)。
實例4026- 甲氧基 -1- 甲基 -4-[4-(5- 甲基 -1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image1542
將270 mg 4-氯-6-甲氧基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(中間物99)、235 mg 5-甲基-2-(哌啶-4-基)-1,3-苯并㗁唑(CAS 199292-77-8)及0.3 mL三乙胺於20 mL 2-丙醇中之溶液在90℃下攪拌5小時。此後，添加水及乙酸乙酯。濾出沈澱物且用乙酸乙酯洗滌，得到第一批290 mg標題化合物。經合併有機層用水及鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。蒸發溶劑之後，殘餘物藉由急驟層析(二氧化矽，二氯甲烷/甲醇梯度0-3%)純化。進一步得到105 mg標題化合物。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]：2.06 - 2.19 (m, 2 H) 2.31 - 2.39 (m, 2 H) 2.40 - 2.44 (m, 3 H) 3.40 - 3.50 (m, 1 H) 3.58 - 3.64 (m, 2 H) 3.79 - 3.87 (m, 5 H) 3.85 - 3.87 (m, 3 H) 7.17 - 7.21 (m, 1 H) 7.22 - 7.27 (m, 1 H) 7.38 - 7.43 (m, 1 H) 7.51 - 7.56 (m, 2 H) 7.51 - 7.55 (m, 2 H) 7.56 - 7.61 (m, 1 H)。
實例4031- 甲基 -4-[4-(5- 甲基 -1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3,6- 二甲腈
Figure 02_image1544
將300 mg 6-溴-1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(實例396)、16.3 mg (π-苯烯丙基)氯化鈀二聚體(CAS 12131-44-1)、56 mg氰化鋅(CAS 557-21-1)、17.4 mg 1,1'-雙(二苯基磷烷基)二茂鐵及0.22 ml N,N-二異丙基乙胺於15 ml N,N-二甲基乙醯胺中之混合物在120℃下攪拌9小時。此後，添加水且用乙酸乙酯萃取(2次)。經合併有機層用水及鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。蒸發溶劑之後，殘餘物藉由急驟層析(二氧化矽，二氯甲烷/甲醇梯度0-1%)純化，得到105 mg標題化合物。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]：2.12 - 2.25 (m, 2 H) 2.26 - 2.37 (m, 3 H) 2.41 - 2.45 (m, 3 H) 3.40 - 3.49 (m, 1 H) 3.55 - 3.71 (m, 5 H) 3.81 - 3.92 (m, 2 H) 7.16 - 7.22 (m, 1 H) 7.51 - 7.55 (m, 1 H) 7.56 - 7.61 (m, 1 H) 7.69 - 7.75 (m, 1 H) 8.08 - 8.14 (m, 1 H) 8.23 - 8.27 (m, 1 H)。
實例 4043- 氰基 -1- 甲基 -4-[4-(5- 甲基 -1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -6- 甲醯胺
Figure 02_image1546
將10 mg 3-氰基-1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-甲酸(中間物257)、0.11 ml氨水( 2M)、12 µL N,N-二異丙基乙胺及12.9 mg HATU於0.22 ml DMF中之溶液在室溫下攪拌14小時。此後，添加水且用乙酸乙酯萃取(2次)。經合併有機層用水及鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。蒸發溶劑之後，殘餘物藉由急驟層析(二氧化矽，二氯甲烷/甲醇梯度0-3%)純化，得到4 mg標題化合物。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]：1.12 - 1.16 (m, 1 H) 1.21 - 1.29 (m, 2 H) 2.12 - 2.24 (m, 2 H) 2.29 - 2.37 (m, 2 H) 2.40 - 2.46 (m, 3 H) 3.42 - 3.54 (m, 1 H) 3.56 - 3.72 (m, 5 H) 3.82 - 3.95 (m, 2 H) 7.15 - 7.24 (m, 1 H) 7.47 - 7.56 (m, 2 H) 7.57 - 7.68 (m, 2 H) 8.08 - 8.23 (m, 2 H) 8.32 - 8.42 (m, 1 H)。
實例 4056- 乙氧基 -1- 甲基 -4-[4-(5- 甲基 -1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image1548
將6-溴-1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(135 mg，283 µmol，實例396)、2-(二-第三丁基膦)-2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基-1,1'-聯二苯(13.7 mg，28.3 µmol；CAS 1160861-53-9)、[(2-二-第三丁基膦-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯二苯)-2-(2'-胺基-1,1'-聯二苯)]鈀(II)三氟甲烷磺酸鹽(24.2 mg，28.3 µmol；CAS 1536473-72-9)、碳酸銫(129 mg，396 µmol；CAS 534-17-8)添加至5 ml反應容器中，將容器壓接密封且用氬氣沖洗。添加甲苯(無水，脫氣，1.5 ml)及乙醇(160 µl，2.83 mmol)且將混合物在80℃下攪拌隔夜。混合物經由分離管柱(2 g，1 cm直徑)過濾，用二氯甲烷:甲醇(9:1)之混合物洗滌分離柱且在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析(10 g，SNAP超，己烷:乙酸乙酯50:50至100)純化，得到標題化合物(35 mg，95%純度，36%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 1.46 (t, 3 H) 2.18 - 2.30 (m, 2 H) 2.41 - 2.48 (m, 2 H) 3.28 (tt, 1 H) 3.59 - 3.71 (m, 5 H) 3.83 - 3.91 (m, 2 H) 7.13 - 7.18 (m, 1 H) 7.24 - 7.28 (m, 2 H) 7.29 - 7.33 (m, 1 H) 7.38 - 7.43 (m, 1 H) 7.48 - 7.52 (m, 1 H) LC-MS (方法1)：Rt = 1.32 min；MS (443.3)：m/z = [M+H]+
實例 4066-(2,2- 二氟丙氧基 )-1- 甲基 -4-[4-(5- 甲基 -1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image1550
標題化合物(21 mg，90%純度，15%產率)係使用用於產生以下之類似程序產生：6-乙氧基-1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(實例405)，由6-溴-1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(135 mg，283 µmol，實例396)及2,2-二氟丙醇(230 µl，2.8 mmol；CAS 33420-52-9)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 1.80 - 1.80 (m, 1 H) 2.19 - 2.32 (m, 2 H) 2.40 - 2.50 (m, 5 H) 3.30 (tt, 1 H) 3.59 - 3.72 (m, 5 H) 3.81 - 3.90 (m, 2 H) 4.18 (t, 2 H) 7.12 - 7.17 (m, 1 H) 7.30 - 7.36 (m, 3 H) 7.40 (d, 1 H) 7.47 - 7.51 (m, 1 H)LC-MS (方法1)：Rt = 1.32 min；MS (493.3)：m/z = [M+H]+
實例 4076-(2,2- 二氟乙氧基 )-1- 甲基 -4-[4-(5- 甲基 -1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image1552
標題化合物(36 mg，80%純度，26%產率)係使用用於產生以下之類似程序產生：6-乙氧基-1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(實例405)，由6-溴-1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(135 mg，283 µmol，實例396)及2,2-二氟乙醇(180 µl，2.8 mmol；CAS 359-13-7)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 1.57 (s, 3 H) 2.19 - 2.32 (m, 2 H) 2.40 - 2.50 (m, 5 H) 2.41 - 2.48 (m, 2 H) 3.30 (tt, 1 H) 3.60 - 3.71 (m, 5 H) 3.81 - 3.89 (m, 2 H) 4.25 (td, 2 H) 6.13 (tt, 1 H) 7.13 - 7.18 (m, 1 H) 7.28 - 7.37 (m, 3 H) 7.38 - 7.42 (m, 1 H) 7.48 - 7.52 (m, 1 H) LC-MS (方法1)：Rt = 1.26 min；MS (479.3)：m/z = [M+H]+
實例 4086-( 環丙基甲氧基 )-1- 甲基 -4-[4-(5- 甲基 -1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image1554
標題化合物(57 mg，90%純度，43%產率)係使用用於產生以下之類似程序產生：6-乙氧基-1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(實例405)，由6-溴-1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(135 mg，283 µmol，實例396)及環丙烷甲醇(230 µl，2.8 mmol；CAS 2516-33-8)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 0.35 - 0.42 (m, 2 H) 0.64 - 0.72 (m, 2 H) 1.20 - 1.37 (m, 2 H) 2.19 - 2.31 (m, 2 H) 2.39 - 2.46 (m, 1 H) 2.40 - 2.46 (m, 2 H) 2.48 (s, 3 H) 3.29 (tt, 1 H) 3.59 - 3.70 (m, 5 H) 3.82 - 3.90 (m, 4 H) 7.13 - 7.18 (m, 1 H) 7.27 - 7.33 (m, 3 H) 7.40 (d, 1 H) 7.49 - 7.52 (m, 1 H)。 LC-MS (方法1)：Rt = 1.38 min；MS (469.3)：m/z = [M+H]+
實例 4096- 環丁基 -1- 甲基 -4-[4-(5- 甲基 -1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image1556
向MW瓶中裝入200 mg 6-溴-1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(419 µmol，實例396)及[Ir(dF(CF3 )ppy2 )2 (dtbbpy)]PF6 (9.40 mg，8.38 µmol，CAS 870987-63-6)。在單獨瓶中，Ni催化劑藉由以下製備：將4.6 mg氯化鎳(II)乙二醇二聚體(8.4 µmol，CAS 29046-78-4)及4,4'-二第三丁基-2,2'-聯吡啶(5.6 mg，21 µmol；CAS 72914-19-3)溶解於8.4 mL 1,2-二甲氧基乙烷中，接著攪拌5分鐘。將催化劑溶液以針筒注射至密封反應瓶中且用氬氣脫氣5分鐘。之後添加130 µl參(三甲基矽烷基)矽烷(420 µmol；CAS 1873-77-4)、0.29 mL 2,6-二甲基吡啶(2.5 mmol)及0.18 mmol溴環丁烷(1.9 mmol)。將MW瓶置放於Hepatochem反應器中，隨後藉由40W Kessil LED水族箱燈照射。16小時後，添加水且將混合物用乙酸乙酯萃取三次。經合併有機層經疏水性過濾器過濾且在減壓下蒸發溶劑。粗產物藉由管柱層析純化且得到呈黃色固體之產物41%產率(87 mg)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.78 - 1.89 (m, 1 H) 1.93 - 2.03 (m, 1 H) 2.04 - 2.19 (m, 4 H) 2.29 - 2.38 (m, 4 H) 2.42 (s, 3 H) 3.41 - 3.50 (m, 1 H) 3.57 (s, 3 H) 3.58 - 3.69 (m, 4 H) 3.78 - 3.88 (m, 2 H) 7.19 (dd, 1 H) 7.50 - 7.55 (m, 2 H) 7.56 - 7.66 (m, 3 H)。 LC-MS (方法1)：Rt = 1.47 min；MS (ESIpos)：m/z = 453 [M+H]+
實例 4106-[2,2- 二甲基環丁基 ]-1- 甲基 -4-[4-(5- 甲基 -1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image1558
根據實例409藉由使用200 mg 6-溴-1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(419 µmol，實例396)及307 mg 2-溴-1,1-二甲基環丁烷(250 µl，1.9 mmol)且藉由使用N,N-二甲基乙醯胺(1.7 mL)及三氟甲苯(6.7 mL)之混合物作為溶劑製備。產物藉由管柱層析純化且得到12%產率(26 mg)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.47 (d, 3 H) 1.61 (d, 3 H) 2.07 - 2.19 (m, 2 H) 2.25 - 2.37 (m, 4 H) 2.42 (s, 3 H) 2.72 (t, 2 H) 3.40 - 3.49 (m, 1 H) 3.56 (s, 3 H) 3.57 - 3.64 (m, 2 H) 3.82 (br d, 2 H) 5.13 (tt, 1 H) 7.19 (dd, 1 H) 7.47 - 7.54 (m, 2 H) 7.55 - 7.64 (m, 3 H)。 LC-MS (方法1)：Rt = 1.55 min；MS (ESIpos)：m/z = 481 [M+H]+
實例 4111- 甲基 -4-[4-(5- 甲基 -1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-2- 側氧基 -6-(3,3,3- 三氟丙 -1- 烯 -2- 基 )-1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image1560
將6-溴-1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(100 mg，209 µmol，實例396)、93 mg 4,4,5,5-四甲基-2-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧硼㖦(90 µl，420 µmol，CAS 1055881-27-0)及XPhos Pd G4 (9.01 mg，10.5 µmol)溶解於4 mL 1,4-二㗁烷中，接著添加0.27 mL 2M碳酸鈉。反應混合物藉由用氬氣鼓泡同時音波處理10分鐘來脫氣且隨後在100℃下攪拌4小時。添加水且用乙酸乙酯萃取混合物三次。經合併有機層經疏水性過濾器過濾且在減壓下蒸發溶劑。藉由管柱層析純化，得到產率65% (71 mg)呈黃色固體之產物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.03 - 2.15 (m, 2 H) 2.28 - 2.37 (m, 2 H) 2.42 (s, 3 H) 3.41 - 3.51 (m, 1 H) 3.55 - 3.67 (m, 5 H) 3.84 (br d, 2 H) 6.15 - 6.20 (m, 1 H) 6.23 - 6.28 (m, 1 H) 7.19 (dd, 1 H) 7.50 - 7.55 (m, 1 H) 7.58 (d, 1 H) 7.67 (d, 1 H) 7.88 - 7.93 (m, 2 H)。 LC-MS (方法1)：Rt = 1.41 min；MS (ESIpos)：m/z = 493 [M+H]+
實例 4121- 甲基 -4-[4-(5- 甲基 -1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-2- 側氧基 -6-[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ]-1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image1562
此化合物用來自以下文獻之方法製備：J. P. Phelan等人J.  Am. Chem. Soc. 2018,140 , 8037-8047。
將1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-6-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(60.0 mg，122 µmol，實例411)、119 mg N,N-二乙基乙銨雙[苯-1,2-二醇基(2-)-κ2 O1 ,O2 ](碘甲基)矽酸鹽(1-) (244 µmol)及4.8 mg 2,4,5,6-四(9H-咔唑-9-基)間苯二甲腈(6.09 µmol，CAS 1416881-52-1)溶解於溶劑2.4 mL DMSO中且用氬氣脫氣5分鐘。將瓶置於水浴中(以保持溫度低於35℃)，且隨後藉由兩個40W Kessil LED水族箱燈照射12小時。添加1 M氫氧化鈉溶液且用乙酸乙酯萃取混合物三次。經合併有機層用1 M氫氧化鈉溶液及鹽水洗滌，經疏水性過濾器過濾且在減壓下蒸發溶劑。藉由管柱層析純化，得到呈黃色固體之產物(25 mg，38%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.20 - 1.26 (m, 2 H) 1.38 - 1.44 (m, 2 H) 2.04 - 2.16 (m, 2 H) 2.29 - 2.38 (m, 2 H) 2.42 (s, 3 H) 3.43 - 3.52 (m, 1 H) 3.57 (s, 3 H) 3.59 - 3.67 (m, 2 H) 3.84 (br d, 2 H) 7.20 (dd, 1 H) 7.54 (s, 1 H) 7.59 (d, 2 H) 7.79 (dd, 1 H) 7.86 - 7.91 (m, 1 H)。
實例 4132-({3- 氰基 -1- 甲基 -4-[4-(5- 甲基 -1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -7- 基 } 氧基 ) 乙醯胺
Figure 02_image1564
在-20℃下將460 mg ({3-氰基-1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-7-基}氧基)乙酸(實例416於23 ml THF中之溶液用492 mg 4-甲基𠰌啉及528 mg氯甲酸乙酯緩慢處理。在-20℃下再攪拌30分鐘後，逐滴添加1.5 ml氨水。完成後，使溫度升高至室溫且將其再攪拌30分鐘。反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取(2次)。經合併有機層經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。殘餘物藉由急驟層析(二氧化矽，二氯甲烷/甲醇梯度0-3%)純化，得到300 mg標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.06 - 2.21 (m, 3 H) 2.25 - 2.36 (m, 2 H) 2.40 - 2.46 (m, 3 H) 3.37 - 3.49 (m, 1 H) 3.51 - 3.67 (m, 5 H) 3.72 - 3.87 (m, 2 H) 4.57 - 4.72 (m, 2 H) 5.70 - 5.80 (m, 1 H) 5.70 - 5.80 (m, 1 H) 6.94 - 7.04 (m, 2 H) 7.13 - 7.24 (m, 1 H) 7.43 - 7.62 (m, 3 H) 7.63 - 7.74 (m, 1 H) 7.77 - 7.88 (m, 1 H)。表 21 ：化合物係參考製備
實例 結構 IUPAC- 名稱 起始物質 分析
414
Figure 02_image1566
  		 1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-7-{[㗁烷-3-基]氧基}-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈    根據實例379藉由使用3-溴四氫-2H-哌喃(CAS 13047-01-3)製備。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.47 - 1.67 (m, 1 H) 1.69 - 1.88 (m, 2 H) 2.01 - 2.20 (m, 3 H) 2.24 - 2.31 (m, 2 H) 2.40 - 2.44 (m, 3 H) 3.38 - 3.48 (m, 1 H) 3.52 - 3.68 (m, 8 H) 3.75 - 3.89 (m, 3 H) 4.64 - 4.74 (m, 1 H) 6.92 - 7.05 (m, 2 H) 7.15 - 7.24 (m, 1 H) 7.49 - 7.55 (m, 1 H) 7.56 - 7.63 (m, 1 H) 7.76 - 7.85 (m, 1 H)。
415
Figure 02_image1568
  		 (外消旋)-({3-氰基-1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-7-基}氧基)乙酸第三丁酯    類似於實例379藉由使用溴乙酸第三丁酯(CAS 5292-43-3)製備。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.39 - 1.50 (m, 10 H) 2.03 - 2.20 (m, 2 H) 2.23 - 2.32 (m, 2 H) 2.39 - 2.45 (m, 3 H) 3.38 - 3.49 (m, 1 H) 3.51 - 3.64 (m, 5 H) 3.72 - 3.86 (m, 2 H) 4.77 - 5.00 (m, 2 H) 6.83 - 7.02 (m, 2 H) 7.14 - 7.24 (m, 1 H) 7.50 - 7.54 (m, 1 H) 7.55 - 7.65 (m, 1 H) 7.75 - 7.87 (m, 1 H)。
416
Figure 02_image1570
  		 ({3-氰基-1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-7-基}氧基)乙酸    在室溫下由實例415藉由使用30當量TFA (CAS 76-05-1)於二氯甲烷(0.1 M)處理16小時製備。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.06 - 2.20 (m, 2 H) 2.22 - 2.34 (m, 2 H) 2.38 - 2.45 (m, 3 H) 3.30 - 3.47 (m, 1 H) 3.50 - 3.66 (m, 5 H) 3.72 - 3.86 (m, 2 H) 4.84 - 4.95 (m, 2 H) 6.89 - 7.03 (m, 3 H) 7.14 - 7.23 (m, 1 H) 7.48 - 7.54 (m, 1 H) 7.55 - 7.62 (m, 1 H) 7.74 - 7.86 (m, 1 H)。
417
Figure 02_image1572
  		 (外消旋)-4-[4-氟-4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-7-(四氫呋喃-3-基氧基)-1,2-二氫喹啉-3-甲腈 類似於379由中間物242製備。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.95 - 2.06 (m, 1 H) 2.24 - 2.36 (m, 1 H) 2.46 (s, 3 H) 2.53 - 2.74 (m, 4 H) 3.56 (s, 3 H) 3.66 - 3.81 (m, 5 H) 3.82 - 3.90 (m, 2 H) 3.91 - 3.97 (m, 1 H) 5.27 - 5.33 (m, 1 H) 6.90 - 6.97 (m, 2 H) 7.33 (dd, 1 H) 7.65 - 7.68 (m, 1 H) 7.71 (d, 1 H) 7.86 (d, 1 H)。 LC-MS (方法1)：Rt = 1.26 min；MS (ESIpos)：m/z =  503 [M+H]+
實例4187-( 環丙基胺基 )-1- 甲基 -4-[4- 甲基 -4-(5- 甲基 -1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image1574
將7-溴-1-甲基-4-[4-甲基-4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(50.0 mg，102 µmol，實例110)、Xantphos (11.8 mg，20.4 µmol；CAS 161265-03-8)、二-µ-氯雙[(1,2,3-n)-1-苯基-2-丙烯基]二鈀(II) (5.27 mg，10.2 µmol；CAS 12131-44-1)碳酸銫(99.5 mg，305 µmol；CAS 534-17-8)添加至5 ml容器中，且用氬氣吹掃。添加第三戊醇(用氬氣預充氣)(500 µl)及環丙基胺(14 µl，200 µmol；CAS 765-30-0)，將容器壓接密封且將混合物在95℃下攪拌隔夜。混合物經由2 g分離管柱過濾。管柱用二氯甲烷/甲醇(9:1)洗滌三次。在減壓下濃縮濾液，隨後藉由酸性製備型HPLC純化，得到標題化合物(7,5 mg，95%純度，15%產率)。1 H NMR (400 MHz, 乙腈-d 3 ) δ ppm 0.47 - 0.53 (m, 2 H) 0.78 - 0.85 (m, 2 H) 1.47 - 1.52 (m, 3 H) 1.74 - 1.78 (m, 1 H) 1.97 - 2.06 (m, 2 H) 2.42 - 2.46 (m, 3 H) 2.48 - 2.57 (m, 2 H) 3.44 - 3.54 (m, 5 H) 3.61 - 3.70 (m, 2 H) 6.61 (d, 1 H) 6.65 (dd, 1 H) 7.18 (dd, 1 H) 7.22 - 7.29 (m, 1 H) 7.45 (d, 1 H) 7.48 - 7.51 (m, 1 H) 7.60 - 7.64 (m, 1 H) LC-MS (方法1)：Rt = 1.38 min；MS (468.4)：m/z = [M+H]+
實例4197- 甲氧基 -1,6- 二甲基 -4-[4-(5- 甲基 -1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image1576
向200 mg 6-溴-7-甲氧基-1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(394 µmol，中間物263)於1 mL二㗁烷及50 µl水中之懸浮液中添加61 µl三甲基環三硼氧烷(0.43 mmol，CAS 823-96-1)、321 mg碳酸銫(0.98 mmol)及29 mg [1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (39.4 µmol)。反應混合物用氮氣吹掃5分鐘，隨後在90℃下加熱2小時。在減壓下濃縮反應混合物。殘餘物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取3次。使產物在各層之間沈澱且因此過濾萃取物。固體藉由RP-HPLC純化且得到呈67%產率(140 mg)之產物。1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6)：δ [ppm]= 2.07 - 2.20 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.29 (br s, 2H), 2.42 (s, 3H), 3.37 - 3.46 (m, 1H), 3.52 - 3.63 (m, 5H), 3.79 (br d, 2H), 3.99 (s, 3H), 6.90 (s, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.56 - 7.61 (m, 2H)。 LC-MS (方法1)：Rt = 1.40 min；MS (ESIpos)：m/z = 443 [M+H]+
實例4206- 溴 -4-[4- 氟 -4-(5- 甲基 -1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-7- 甲氧基 -1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image1578
將三乙胺(360 µl，2.6 mmol)添加至282 mg 6-溴-4-氯-7-甲氧基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(861 µmol，中間物264)及300 mg 2-(4-氟哌啶-4-基)-5-甲基-1,3-苯并㗁唑(300 mg，861 µmol，中間物267)於5.3 mL乙醇中之懸浮液中且在90℃下攪拌2小時。在冷卻至室溫之後，過濾懸浮液且用乙醇洗滌。蒸發濾液且藉由RP-HPLC純化。得到呈4%產率之產物。 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)：δ [ppm]= 2.46 (s, 3H), 2.52 - 2.74 (m, 4H), 3.62 (s, 3H), 3.67 - 3.84 (m, 4H), 4.05 (s, 3H), 7.03 (s, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 8.02 (s, 1H)。 LC-MS (方法1)：Rt = 1.38 min；MS (ESIpos)：m/z = 527 [M+H]+
實例 4211,6- 二甲基 -4-[4-(5- 甲基 -1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-7- 硝基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image1580
將230 mg 4-氯-1,6-二甲基-7-硝基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(中間物279)、179 mg 5-甲基-2-(哌啶-4-基)-1,3-苯并㗁唑(CAS 199292-77-8)及0.23 mL三乙胺於15 mL 2-丙醇中之溶液在90℃下攪拌4小時。此後，添加水及乙酸乙酯。濾出沈澱物且用乙酸乙酯洗滌，得到第一批220 mg標題化合物。經合併有機層用水及鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。蒸發溶劑之後，殘餘物藉由RP-HPLC (管柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm，移動相：乙腈/水(0.1體積%甲酸)-梯度)純化，進一步得到30 mg標題化合物。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]：2.09 - 2.23 (m, 2 H) 2.29 - 2.37 (m, 2 H) 2.32 - 2.33 (m, 1 H) 2.41 - 2.44 (m, 3 H) 2.44 - 2.47 (m, 3 H) 3.20 - 3.25 (m, 3 H) 3.39 - 3.53 (m, 1 H) 3.59 - 3.72 (m, 2 H) 3.80 - 3.93 (m, 2 H) 7.06 - 7.25 (m, 1 H) 7.50 - 7.55 (m, 1 H) 7.56 - 7.65 (m, 1 H) 7.88 - 7.95 (m, 1 H) 8.08 - 8.14 (m, 1 H)。
實例 4226- 溴 -7- 羥基 -1- 甲基 -4-[4-(5- 甲基 -1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image1582
在-78℃下在氮氣氛圍下將三溴化硼(18 ml，1.0 M於二氯甲烷中，18 mmol；CAS 10294-33-4)緩慢添加至6-溴-7-甲氧基-1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(1.86 g，3.67 mmol，中間物281)於38 mL二氯甲烷中之懸浮液中。使混合物升溫至室溫且攪拌隔夜。
將反應混合物倒入冰水中且攪拌1小時。分離各層，且將有機層部分蒸發。過濾沈澱物且乾燥，且得到產物為71%產率。1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6)：δ [ppm]= 2.01 - 2.15 (m, 2H), 2.25 - 2.36 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 3.37 - 3.62 (m, 9H), 3.78 (br d, 2H), 6.94 (s, 1H), 7.19 (dd, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.90 (s, 1H), 11.64 (s, 1H)。 LC-MS方法2)：Rt = 0.75 min；MS (ESIpos)：m/z = 493 [M+H]+
實例 4236- 溴 -7- 羥基 -1- 甲基 -4-[4- 甲基 -4-(5- 甲基 -1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image1584
將三溴化硼(17 ml，1.0 M/二氯甲烷、17 mmol；CAS 10294-33-4)緩慢添加至6-溴-7-甲氧基-1-甲基-4-[4-甲基-4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(2.17 g，4.16 mmol)之懸浮液中，將其溶解於43 mL二氯甲烷且在氮氣氛圍下冷卻至-78℃。使混合物升溫至室溫且攪拌隔夜。將反應混合物倒入冰水中且攪拌1小時。蒸發二氯甲烷，且水層用乙酸乙酯:甲醇9:1萃取3次。使有機層經拒水過濾器過濾且在減壓下濃縮。得到呈定量產量(2.38 g)之產物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.49 (s, 3 H) 2.01 (ddd, 2 H) 2.42 (s, 3 H) 2.44 - 2.48 (m, 2 H) 3.45 (s, 3 H) 3.47 - 3.53 (m, 2 H) 3.65 - 3.75 (m, 2 H) 6.93 (s, 1 H) 7.15 - 7.24 (m, 1 H) 7.55 - 7.57 (m, 1 H) 7.60 (d, 1 H) 7.92 (s, 1 H) 11.62 (br s, 1 H)。
實例 424( 外消旋 )-6- 溴 -1- 甲基 -4-[4-(5- 甲基 -1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-2- 側氧基 -7-[( 氧雜環戊 -3- 基 ) 氧基 ]-1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image1586
向MW瓶中裝入6-溴-7-羥基-1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(100 mg，203 µmol，實例422)，198 mg碳酸銫(608 µmol)用氬氣吹掃且添加3.1 mL無水DMF，接著添加39 µl 3-溴氧雜環戊烷(410 µmol)。在氬氣下將反應混合物加熱至100℃。在不完全轉化之情況下，添加更當量之3-溴氧雜環戊烷及碳酸銫且將其在100℃下攪拌。添加水且用乙酸乙酯萃取混合物3次。經合併有機層用飽和氯化鈉溶液洗滌且經疏水性過濾器過濾。在減壓下蒸發溶劑且粗產物藉由pHPLC純化。得到呈35%產率(41 mg)之產物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.01 - 2.14 (m, 3 H) 2.26 - 2.37 (m, 3 H) 2.42 (s, 3 H) 3.38 - 3.47 (m, 1 H) 3.59 (s, 5 H) 3.76 - 3.84 (m, 3 H) 3.85 - 3.93 (m, 2 H) 3.94 - 4.01 (m, 1 H) 5.43 - 5.49 (m, 1 H) 6.99 (s, 1 H) 7.16 - 7.22 (m, 1 H) 7.19 (dd, 1 H) 7.49 - 7.54 (m, 1 H) 7.96 (s, 1 H)。
實例 425( 外消旋 )-1- 甲基 -4-[4-(5- 甲基 -1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-2- 側氧基 -7-[ 四氫呋喃 -3- 基氧基 ]-1,2- 二氫喹啉 -3,6- 二甲腈
Figure 02_image1588
將具有以下之燒瓶：150 mg 6-溴-1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-7-[(氧雜環戊-3-基)氧基]-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(266 µmol，實例424)、13.8 mg二-氯雙[(1,2,3-n)-1-苯基-2-丙烯基]二鈀(II) (26.6 µmol；CAS 12131-44-1)、14.8 mg 1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵(26.6 µmol；CAS 12150-46-8)及46.9 mg氰化鋅(399 µmol；CAS 557-21-1)用氮氣吹掃。隨後添加1.9 ml N,N-二甲基乙醯胺及93 µl二異丙基乙胺(530 µmol)且在氮氣氛圍下在80℃下攪拌混合物5.5小時。混合物經矽藻土過濾，用二氯甲烷洗滌且蒸發濾液。粗產物藉由管柱層析(二氯甲烷100--＞二氯甲烷:乙醇90:10)且藉由RP-HPLC純化。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.01 - 2.11 (m, 1 H) 2.11 - 2.21 (m, 2 H) 2.25 - 2.33 (m, 3 H) 2.34 - 2.40 (m, 1 H) 2.42 (s, 3 H) 3.37 - 3.46 (m, 1 H) 3.61 - 3.67 (m, 2 H) 3.77 - 3.86 (m, 3 H) 3.87 - 3.93 (m, 2 H) 3.94 - 4.02 (m, 1 H) 5.53 (td, 1 H) 7.03 (s, 1 H) 7.17 - 7.22 (m, 1 H) 7.49 - 7.54 (m, 1 H) 7.58 (d, 1 H) 8.17 (s, 1 H)。 LC-MS (方法1)：Rt = 1.20 min；MS (ESIpos)：m/z = 510 [M+H]+
實例 4267- 羥基 -1- 甲基 -4-[4- 甲基 -4-(5- 甲基 -1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3,6- 二甲腈
Figure 02_image1590
使裝有以下之燒瓶：200 mg 6-溴-7-羥基-1-甲基-4-[4-甲基-4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(394 µmol，實例423)、20.4 mg [Pd(苯烯丙基)Cl]2 (39.4 µmol，CAS 12131-44-1)、22 mg 1,1'-雙(二苯基磷烷基)二茂鐵(39.4 µmol，CAS 12150-46-8)及69.4 mg氰化鋅(591 µmol)密封且用氬氣吹掃。隨後添加2 mL經脫氣N,N-二甲基乙醯胺及140 µl二異丙基乙胺。將混合物在80℃下攪拌2天。粗產物藉由RP-HPLC純化且得到呈48%產率(91 mg)之產物。 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)：δ [ppm]= 1.48 (s, 3H), 1.97 - 2.08 (m, 2H), 2.40 - 2.47 (m, 5H), 3.40 - 3.54 (m, 5H), 3.65 - 3.75 (m, 2H), 6.73 (s, 1H), 7.20 (dd, 1H), 7.54 - 7.57 (m, 1H), 7.60 (d, 1H), 8.04 (s, 1H)。 LC-MS (方法1)：Rt = 1.21 min；MS (ESIpos)：m/z = 454 [M+H]+
實例 427( 外消旋 )-6- 乙氧基 -1- 甲基 -4-[4-(5- 甲基 -1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-2- 側氧基 -7-[ 四氫呋喃 -3- 基氧基 ]-1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image1592
向MW瓶中裝入186 mg 6-溴-1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-7-[四氫呋喃-3-基氧基]-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(330 µmol，實例424)、16 mg tBuBrettPhos配體(33.0 µmol)、28 mg tBuBrettPhos Pd G3 (33.0 µmol)及151 mg碳酸銫(462 µmol)且用氮氣吹掃。添加1.9 mL經脫氣甲苯及190 µl乙醇且在80℃下在氮氣氛圍下攪拌混合物4小時。將混合物用二氯甲烷稀釋，經矽藻土過濾，用二氯甲烷洗滌，且蒸發濾液。粗產物藉由管柱層析(二氯甲烷100--＞二氯甲烷:乙醇90:10)且藉由RP-HPLC純化。得到呈9%產率(15 mg)之產物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.36 (t, 3 H) 1.98 - 2.15 (m, 3 H) 2.28 - 2.37 (m, 3 H) 2.42 (s, 3 H) 3.38 - 3.46 (m, 1 H) 3.51 - 3.57 (m, 2 H) 3.59 (s, 3 H) 3.74 - 3.82 (m, 3 H) 3.83 - 3.91 (m, 2 H) 3.92 - 3.98 (m, 1 H) 4.10 (q, 2 H) 5.31 - 5.36 (m, 1 H) 6.94 (s, 1 H) 7.16 - 7.21 (m, 2 H) 7.51 - 7.54 (m, 1 H) 7.58 (d, 1 H)。 LC-MS (方法1)：Rt = 1.28 min；MS (ESIpos)：m/z = 529 [M+H]+
實例 4287- 羥基 -1,6- 二甲基 -4-[4-(5- 甲基 -1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image1594
在-78℃下向20 mg 7-甲氧基-1,6-二甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(37.5 µmol，實例419)於0.4 mL二氯甲烷中之經攪拌懸浮液經由注射器添加190 µl三溴化硼(1.0 M於二氯甲烷，190 µmol)。1小時後，移除冷卻浴且使反應混合物升溫至室溫且攪拌3小時。向反應混合物中添加水且攪拌，直至形成懸浮液。過濾懸浮液且乾燥固體。粗產物藉由RP-HPLC純化且得到呈87%產率之產物。 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)：δ [ppm]= 2.05 - 2.17 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.26 - 2.32 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 3.36 - 3.44 (m, 1H), 3.47 (s, 3H), 3.55 (br t, 2H), 3.77 (br d, 2H), 6.80 (s, 1H), 7.19 (dd, 1H), 7.51 - 7.60 (m, 3H)。 LC-MS (方法1)：Rt = 1.21 min；MS (ESIpos)：m/z = 429 [M+H]+
實例 429( 外消旋 )-1,6- 二甲基 -4-[4-(5- 甲基 -1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-2- 側氧基 -7-[ 四氫呋喃 -3- 基氧基 ]-1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image1596
向61 mg 7-羥基-1,6-二甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(142 µmol，實例428)於0.5 mL THF中之懸浮液中添加17 µl 3-羥基四氫呋喃(210 µmol)、75 mg三苯膦(285 µmol)及56 µl偶氮二甲酸二異丙酯(280 µmol)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。向反應混合物中添加3滴水，且在減壓下濃縮反應混合物。粗產物藉由RP-HPLC及製備型TLC純化。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.99 - 2.08 (m, 1 H) 2.09 - 2.18 (m, 2 H) 2.21 (s, 3 H) 2.26 - 2.39 (m, 3 H) 2.42 (s, 3 H) 3.37 - 3.45 (m, 1 H) 3.51 - 3.62 (m, 5 H) 3.75 - 3.83 (m, 3 H) 3.84 - 3.91 (m, 2 H) 3.95 - 4.02 (m, 1 H) 5.33 - 5.39 (m, 1 H) 6.86 (s, 1 H) 7.16 - 7.22 (m, 1 H) 7.50 - 7.55 (m, 1 H) 7.56 - 7.62 (m, 2 H)。 LC-MS方法2)：Rt = 1.35 min；MS (ESIpos)：m/z = 499 [M+H]+
實例 430( 外消旋 )-6-(2,2- 二氟乙氧基 )-1- 甲基 -4-[4-(5- 甲基 -1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-2- 側氧基 -7-[ 四氫呋喃 -3- 基氧基 ]-1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image1598
向MW瓶中裝入80 mg 6-溴-1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-7-[四氫呋喃-3-基氧基]-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(80.0 mg，142 µmol，實例424)、8 mg tBuBrettPhos配體(14.0 µmol)、12 mg tBuBrettPhos Pd G3 (14.0 µmol)及65 mg碳酸銫(199 µmol)且用氮氣吹掃。添加0.8 mL經脫氣甲苯及86 µl 2,2-二氟乙醇且將混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌4小時。將混合物用二氯甲烷稀釋，經矽藻土過濾，用二氯甲烷洗滌，且蒸發濾液。粗產物藉由RP-HPLC純化，且得到呈22%產率之產物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.00 - 2.18 (m, 3 H) 2.26 - 2.37 (m, 3 H) 2.42 (s, 3 H) 3.41 (tt, 1 H) 3.52 - 3.62 (m, 5 H) 3.75 - 3.83 (m, 3 H) 3.84 - 3.98 (m, 3 H) 4.39 (td, 2 H) 5.34 - 5.40 (m, 1 H) 6.25 - 6.56 (m, 1 H) 6.97 (s, 1 H) 7.19 (dd, 1 H) 7.30 (s, 1 H) 7.51 - 7.54 (m, 1 H) 7.58 (d, 1 H)。
實例 431( 外消旋 )-4-[4- 氟 -4-(5- 甲基 -1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-6- 甲氧基 -1- 甲基 -2- 側氧基 -7-[ 四氫呋喃 -3- 基氧基 ]-1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image1600
向MW瓶中裝入50 mg 6-溴-4-[4-氟-4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-7-[(氧雜環戊-3-基)氧基]-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(86.0 µmol，中間物282)、4 mg tBuBrettPhos配體(9.0 µmol)、7 mg tBuBrettPhos Pd G3 (8.6 µmol)及39 mg碳酸銫(120 µmol)且用氮氣吹掃。添加0.48 mL經脫氣甲苯及35 µl甲醇且將混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌22小時。將混合物用二氯甲烷稀釋，經矽藻土過濾，用二氯甲烷洗滌，且蒸發濾液。粗產物藉由RP-HPLC純化且得到呈3%產率(2 mg)之產物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.99 - 2.08 (m, 1 H) 2.27 - 2.37 (m, 1 H) 2.45 (s, 3 H) 2.60 (br d, 3 H) 2.64 - 2.72 (m, 1 H) 3.60 (s, 3 H) 3.67 - 3.82 (m, 5 H) 3.83 - 3.90 (m, 5 H) 3.92 - 3.98 (m, 1 H) 5.33 - 5.39 (m, 1 H) 6.94 (s, 1 H) 7.20 (s, 1 H) 7.33 (dd, 1 H) 7.67 (s, 1 H) 7.72 (d, 1 H)。
實例 432( 外消旋 )-1- 甲基 -4-[4- 甲基 -4-(5- 甲基 -1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-2- 側氧基 -7-[( 氧雜環戊 -3- 基 ) 氧基 ]-1,2- 二氫喹啉 -3,6- 二甲腈
Figure 02_image1602
向30 mg 7-羥基-1-甲基-4-[4-甲基-4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3,6-二甲腈(實例426)及26 mg三苯基膦於0.3 ml THF中之懸浮液添加26 µL偶氮二甲酸二異丙酯且隨後8 µL氧雜環戊-3-醇。將反應混合物在室溫下攪拌14小時。向反應混合物中添加0.1 mL水，且隨後在減壓下濃縮混合物。殘餘物藉由RP-HPLC (管柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm，移動相：乙腈/水(0.1體積%甲酸)-梯度)純化，得到37 mg標題化合物。1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6)：δ [ppm]= 1.48 (s, 3H), 1.99 - 2.11 (m, 3H), 2.30 - 2.40 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 3.48 - 3.61 (m, 5H), 3.69 - 4.00 (m, 6H), 5.51 (br dd, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.20 (dd, 1H), 7.54 - 7.58 (m, 1H), 7.60 (d, 1H), 8.19 (s, 1H)。2 H-信號，在DMSO信號下 LC-MS方法2)：Rt = 1.31 min；MS (ESIpos)：m/z = 524 [M+H]+
實例 433( 外消旋 )-1- 甲基 -4-[4-(5- 甲基 -1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-2- 側氧基 -7-[( 氧雜環戊 -3- 基 ) 氧基 ]-6-(3,3,3- 三氟丙 -1- 烯 -2- 基 )-1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image1604
將具有100 mg (外消旋)-6-溴-1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-7-[(氧雜環戊-3-基)氧基]-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(177 µmol，中間物283)及7.64 mg XPhos Pd G4 (8.87 µmol)之懸浮液的燒瓶懸浮於3.4 mL 1,4-二㗁烷中，將其用氮氣吹掃。添加碳酸鈉於水(230 µl，2.0 M，460 µmol)及77 µl 4,4,5,5-四甲基-2-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧硼㖦(350 µmol)中之溶液且將混合物在100℃下攪拌隔夜。用水淬滅反應混合物且用乙酸乙酯萃取3次。將有機層用鹽水洗滌，經拒水過濾器過濾且蒸發。粗產物藉由管柱層析(己烷:乙酸乙酯60:40 --＞ 乙酸乙酯100 --＞乙酸乙酯:乙醇90:10)及RP-HPLC純化。得到呈40%產率(41 mg)之產物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.92 - 2.15 (m, 3 H) 2.24 - 2.38 (m, 3 H) 2.40 - 2.44 (m, 3 H) 3.36 - 3.48 (m, 1 H) 3.51 - 3.67 (m, 5 H) 3.73 - 3.86 (m, 5 H) 3.91 - 4.05 (m, 1 H) 5.34 - 5.49 (m, 1 H) 5.87 - 6.02 (m, 1 H) 6.19 - 6.33 (m, 1 H) 6.88 - 7.05 (m, 1 H) 7.12 - 7.24 (m, 1 H) 7.47 - 7.68 (m, 3 H)。
實例 434( 外消旋 )-1- 甲基 -4-[4-(5- 甲基 -1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-2- 側氧基 -7-[( 氧雜環戊 -3- 基 ) 氧基 ]-6-[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ]-1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image1606
此環丙烷化方法反應自以下文獻改編：J. P. Phelan等人J.  Am. Chem.Soc. 2018,140 , 8037-8047。
將55 mg 1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-7-[(氧雜環戊-3-基)氧基]-6-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(95.1 µmol，實例433)、93 mg N,N-二乙基乙銨雙[苯-1,2-二醇基(2-)-κ2 O1 ,O2 ](碘甲基)矽酸鹽(1-) (190 µmol，用於製備參見J.  Am. Chem.Soc. 2018,140 , 8037-8047)及3.75 mg 2,4,5,6-四(9H-咔唑-9-基)間苯二甲腈(4.75 µmol，CAS 1416881-52-1)溶解於1.9 mL DMSO中且用氬氣脫氣5分鐘。將瓶置於水浴中(以保持溫度低於35℃)，且隨後藉由兩個40W Kessil LED水族箱燈照射12小時。添加1 M氫氧化鈉溶液且用乙酸乙酯萃取混合物3次。經合併有機層用1 M氫氧化鈉溶液及鹽水洗滌，經疏水性過濾器過濾且在減壓下蒸發溶劑。粗產物藉由管柱層析純化且得到呈49%產率(29 mg)之產物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.05 - 1.12 (m, 2 H) 1.35 - 1.42 (m, 2 H) 2.01 - 2.13 (m, 3 H) 2.25 - 2.37 (m, 3 H) 2.42 (s, 3 H) 3.40 - 3.51 (m, 1 H) 3.54 - 3.64 (m, 6 H) 3.76 - 3.89 (m, 6 H) 5.41 - 5.46 (m, 1 H) 6.90 (s, 1 H) 7.16 - 7.23 (m, 1 H) 7.52 - 7.55 (m, 1 H) 7.58 (d, 1 H) 7.78 (s, 1 H)。 LC-MS方法2)：Rt = 1.46 min；MS (ESIpos)：m/z = 593 [M+H]+ 表 22 ：化合物係參考製備
實例 結構 IUPAC- 名稱 起始物質 分析
435
Figure 02_image1608
  		 6-溴-1-甲基-2-側氧基-4-(4-{5-[3-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-㗁二唑-2-基}哌啶-1-基)-1,2-二氫喹啉-3-甲腈    類似於實例421但使用中間物95及中間物244。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.04 - 2.21 (m, 2 H) 2.33 - 2.40 (m, 2 H) 3.48 - 3.55 (m, 1 H) 3.55 - 3.68 (m, 5 H) 3.79 - 3.89 (m, 2 H) 7.53 - 7.59 (m, 1 H) 7.85 - 7.95 (m, 3 H) 7.99 - 8.06 (m, 1 H) 8.26 - 8.30 (m, 1 H) 8.32 - 8.38 (m, 1 H)。
436
Figure 02_image1610
  		 6-甲氧基-1-甲基-4-{4-[3-(3-甲基苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]哌啶-1-基}-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈    類似於實例421但使用中間物99及中間物169。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.07 - 2.21 (m, 2 H) 2.32 - 2.43 (m, 5 H) 3.50 - 3.66 (m, 6 H) 3.79 - 3.89 (m, 5 H) 7.19 - 7.27 (m, 1 H) 7.37 - 7.49 (m, 3 H) 7.51 - 7.59 (m, 1 H) 7.79 - 7.89 (m, 2 H)。
437
Figure 02_image1612
  		 6-甲氧基-1-甲基-2-側氧基-4-[4-(3-苯基-1,2,4-㗁二唑-5-基)哌啶-1-基]-1,2-二氫喹啉-3-甲腈    類似於實例421但使用中間物99及中間物246。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.06 - 2.23 (m, 2 H) 2.32 - 2.39 (m, 2 H) 3.52 - 3.65 (m, 6 H) 3.78 - 3.91 (m, 5 H) 7.18 - 7.30 (m, 1 H) 7.36 - 7.44 (m, 1 H) 7.51 - 7.63 (m, 4 H) 8.00 - 8.07 (m, 2 H)
438
Figure 02_image1614
  		 6-甲氧基-1-甲基-4-{4-[3-(2-甲基苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]哌啶-1-基}-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈    類似於實例421但使用中間物99及中間物248。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.06 - 2.22 (m, 2 H) 2.29 - 2.42 (m, 2 H) 2.55 - 2.61 (m, 3 H) 3.53 - 3.65 (m, 6 H) 3.78 - 3.93 (m, 5 H) 7.19 - 7.27 (m, 1 H) 7.33 - 7.52 (m, 4 H) 7.53 - 7.62 (m, 1 H) 7.90 - 8.01 (m, 1 H)。
439
Figure 02_image1616
  		 6-甲氧基-1-甲基-2-側氧基-4-[4-(5-苯基-1,3,4-㗁二唑-2-基)哌啶-1-基]-1,2-二氫喹啉-3-甲腈    類似於實例421但使用中間物99及中間物250。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.05 - 2.19 (m, 2 H), 2.31 - 2.39 (m, 2 H), 3.45 - 3.54 (m, 1 H), 3.55 - 3.65 (m, 5 H), 3.86 (s, 5 H), 7.24 (d, 1 H), 7.41 (dd, 1 H), 7.52 - 7.58 (m, 1 H), 7.58 - 7.68 (m, 3 H), 8.00 - 8.05 (m, 2 H)。
440
Figure 02_image1618
 6-溴-1-甲基-2-側氧基-4-[4-(3-苯基-1,2,4-㗁二唑-5-基)哌啶-1-基]-1,2-二氫喹啉-3-甲腈    類似於實例421但使用中間物95及中間物246。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.06 - 2.19 (m, 2 H) 2.30 - 2.37 (m, 2 H) 3.52 - 3.69 (m, 6 H) 3.79 - 3.88 (m, 2 H) 7.52 - 7.65 (m, 4 H) 7.87 - 7.92 (m, 1 H) 7.92 - 7.96 (m, 1 H) 8.01 - 8.06 (m, 2 H)。
441
Figure 02_image1620
  		 6-溴-1-甲基-2-側氧基-4-[4-(5-苯基-1,3,4-㗁二唑-2-基)哌啶-1-基]-1,2-二氫喹啉-3-甲腈    類似於實例421但使用中間物95及中間物250。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.03 - 2.20 (m, 2 H) 2.27 - 2.35 (m, 2 H) 3.45 - 3.53 (m, 1 H) 3.54 - 3.68 (m, 5 H) 3.77 - 3.88 (m, 2 H) 7.51 - 7.58 (m, 1 H) 7.58 - 7.68 (m, 3 H) 7.87 - 7.95 (m, 2 H) 7.99 - 8.07 (m, 2 H)。
442
Figure 02_image1622
 6-溴-1-甲基-4-{4-[5-(2-甲基苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]哌啶-1-基}-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈    類似於實例421但使用中間物95及中間物166。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.07 - 2.18 (m, 2 H) 2.30 - 2.38 (m, 2 H) 2.60 - 2.65 (m, 3 H) 3.45 - 3.55 (m, 1 H) 3.55 - 3.57 (m, 3 H) 3.58 - 3.68 (m, 2 H) 3.78 - 3.90 (m, 2 H) 7.37 - 7.48 (m, 2 H) 7.48 - 7.58 (m, 2 H) 7.85 - 7.97 (m, 3 H)。
443
Figure 02_image1624
  		 6-溴-1-甲基-4-{4-[5-(3-甲基苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]哌啶-1-基}-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈    類似於實例421但使用中間物95及中間物177。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.04 - 2.18 (m, 2 H) 2.26 - 2.39 (m, 2 H) 2.39 - 2.44 (m, 3 H) 3.44 - 3.54 (m, 1 H) 3.55 - 3.58 (m, 3 H) 3.57 - 3.67 (m, 2 H) 3.77 - 3.88 (m, 2 H) 7.39 - 7.59 (m, 3 H) 7.78 - 7.97 (m, 4 H)。
444
Figure 02_image1626
  		 7-羥基-1-甲基-4-{4-[5-(2-甲基苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]哌啶-1-基}-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈    類似於實例421但使用中間物136及中間物166。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.04 - 2.18 (m, 2 H), 2.26 - 2.34 (m, 2 H), 2.63 (s, 3 H), 3.42 - 3.64 (m, 1 H), 3.58 (s, 1 H), 3.78 (br d, 2 H), 6.78 - 6.83 (m, 2 H), 7.38 - 7.48 (m, 2 H), 7.55 (s, 1 H), 7.73 (d, 1 H), 7.92 (dd, 1 H), 10.78 (bs, 1 H)。
445
Figure 02_image1628
  		 6-溴-7-羥基-1-甲基-4-{4-[5-(2-甲基苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]哌啶-1-基}-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈    類似於實例428使用中間物251。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.01 - 2.15 (m, 3 H), 2.26 - 2.37 (m, 3 H), 2.61 - 2.65 (m, 3 H), 3.42 - 3.53 (m, 4 H), 3.53 - 3.65 (m, 2 H), 3.84 (s, 2 H), 6.89 - 6.95 (m, 1 H), 7.38 - 7.48 (m, 2 H), 7.48 - 7.55 (m, 1 H), 7.88 - 7.95 (m, 2 H), 11.69 (s, 1 H)。
實例 446( 外消旋 )-1- 甲基 -4-{4-[5-(2- 甲基苯基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ] 哌啶 -1- 基 }-7-{[ 㗁烷 -3- 基 ] 氧基 }-2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image1630
將260 mg 7-羥基-1-甲基-4-{4-[5-(2-甲基苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]哌啶-1-基}-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(實例444)、49 mg碘化鈉、576 mg碳酸銫及389 mg 3-溴㗁烷於13 mL DMF中之混合物在氬氣下在120℃下攪拌20小時。添加水且用乙酸乙酯萃取混合物(2次)。經合併有機層用鹽水洗滌，在減壓下蒸發溶劑，且粗產物藉由急驟層析(二氧化矽，二氯甲烷/甲醇梯度0-2%)純化，得到45 mg標題化合物。1 NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.48 - 1.64 (m, 2 H) 1.66 - 1.88 (m, 2 H) 2.00 - 2.19 (m, 5 H) 2.22 - 2.37 (m, 3 H) 2.60 - 2.65 (m, 3 H) 3.44 - 3.70 (m, 9 H) 3.75 - 3.91 (m, 3 H) 4.63 - 4.77 (m, 1 H) 6.90 - 7.05 (m, 2 H) 7.35 - 7.57 (m, 3 H) 7.74 - 7.86 (m, 1 H) 7.88 - 7.97 (m, 1 H)
實例 4474-[4-(1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-N,1- 二甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲醯胺
Figure 02_image1632
向4-氯-N,1-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺(42.0 mg，168 µmol，中間物274)於1 mL乙醇中之懸浮液中添加58 µl二異丙基乙胺(340 µmol)及34 mg 2-(哌啶-4-基)-1,3-苯并㗁唑(168 µmol，CAS 51784-03-3)。將反應混合物在90℃下攪拌3小時且在室溫下攪拌隔夜。過濾所得懸浮液且乾燥固體。得到呈63%產率之產物。 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)：δ [ppm]= 2.03 - 2.15 (m, 2H), 2.17 - 2.26 (m, 2H), 2.74 (d, 3H), 3.09 (br t, 2H), 3.19 - 3.30 (m, 1H), 3.36 (br d, 2H), 3.59 (s, 3H), 7.29 - 7.41 (m, 3H), 7.50 - 7.55 (m, 1H), 7.60 - 7.67 (m, 1H), 7.69 - 7.75 (m, 2H), 7.93 (dd, 1H), 8.18 (q, 1H)。 LC-MS (方法1)：Rt = 1.05 min；MS (ESIpos)：m/z = 417 [M+H]+
實例 448N,1- 二甲基 -4-[4-(5- 甲基 -1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲醯胺
Figure 02_image1634
向30 mg 4-氯-N,1-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺(120 µmol，中間物274)於1 mL 2-丙醇中之懸浮液中添加42 µl二異丙基乙胺(240 µmol)及29 mg 5-甲基-2-(哌啶-4-基)-1,3-苯并㗁唑(132 µmol，CAS 199292-77-8)。將反應混合物在90℃下攪拌3小時。使混合物冷卻至室溫且在減壓下濃縮。殘餘物(68 mg)用DMSO稀釋，過濾且濾液藉由RP-HPLC純化。得到呈76%產率(41 mg)之產物。1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6)：δ [ppm]= 2.01 - 2.13 (m, 2H), 2.15 - 2.24 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.73 (d, 3H), 3.08 (br t, 2H), 3.16 - 3.27 (m, 1H), 3.36 (br s, 2H), 3.59 (s, 3H), 7.15 - 7.21 (m, 1H), 7.29 - 7.35 (m, 1H), 7.50 - 7.59 (m, 3H), 7.60 - 7.67 (m, 1H), 7.92 (dd, 1H), 8.17 (q, 1H)。 LC-MS (方法2)：Rt = 1.13 min；MS (ESIneg)：m/z = 429 [M-H]-
實例 4494-[4-(1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 )-4- 甲基哌啶 -1- 基 ]-N,1- 二甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲醯胺
Figure 02_image1636
向30.0 mg 4-氯-N,1-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺(120 µmol，中間物274)於1 mL 2-丙醇中之懸浮液中添加42 µl二異丙基乙胺(240 µmol)及29 mg 2-(4-甲基哌啶-4-基)-1,3-苯并㗁唑(132 µmol，中間物1)。將反應混合物在90℃下攪拌3小時。使混合物冷卻至室溫且在減壓下濃縮。殘餘物(70 mg)用DMSO稀釋，過濾且濾液藉由RP-HPLC純化。得到呈88%產率(47 mg)之產物。1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6)：δ [ppm]= 1.47 (s, 3H), 1.97 (ddd, 2H), 2.99 - 3.09 (m, 2H), 3.15 - 3.24 (m, 2H), 3.56 (s, 3H), 7.32 (td, 1H), 7.34 - 7.42 (m, 2H), 7.51 (dd, 1H), 7.60 - 7.67 (m, 1H), 7.69 - 7.79 (m, 2H), 7.95 (dd, 1H), 8.01 (br d, 1H)。醯胺上之甲基的質子(3H)及哌啶基之質子(2H)在DMSO信號下。 LC-MS (方法2)：Rt = 1.11 min；MS (ESIneg)：m/z = 429 [M-H]-
實例 4501- 甲基 -2- 側氧基 -4-{4-[5-(2- 側氧基吡咯啶 -1- 基 )-1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ] 哌啶 -1- 基 }-1,2- 二氫喹啉 -3- 甲醯胺
Figure 02_image1638
將40 mg 1-甲基-2-側氧基-4-{4-[5-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1,3-苯并㗁唑-2-基]哌啶-1-基}-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(實例334)、48 mg乙酸鈀(II)及25.3 mg乙醛肟在90℃下在2 mL乙醇中攪拌4小時。反應混合物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取兩次，經合併有機層經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。殘餘物藉由急驟層析(二氧化矽，二氯甲烷/甲醇梯度0-5%)純化，得到20 mg標題化合物。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]：2.02 - 2.17 (m, 4 H) 2.19 - 2.28 (m, 2 H) 3.14 - 3.30 (m, 3 H) 3.36 - 3.46 (m, 2 H) 3.56 - 3.63 (m, 3 H) 3.86 - 3.95 (m, 2 H) 7.32 (s, 1 H) 7.54 (d, 2 H) 7.59 - 7.73 (m, 4 H) 7.89 - 7.98 (m, 2 H)。
實例 4514-[4-(3- 氯苯基 )-4- 甲氧基哌啶 -1- 基 ]-1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲醯胺
Figure 02_image1640
將20 mg Pd(II)乙酸酯(88.9 µmol)添加至145 mg 4-[4-(3-氯苯基)-4-甲氧基哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(355 µmol，實例336)及110 µl N-[(1E)-亞乙基]羥胺(1.8 mmol，CAS 107-29-9)於4.5 mL乙醇中之懸浮液中且在80℃下攪拌隔夜，直至完全轉化(在未觀測到進展之情況下添加更多試劑)。使混合物冷卻至室溫，經矽藻土過濾，用乙醇洗滌且在減壓下濃縮濾液。粗產物藉由RP-HPLC純化且得到呈45%產率(69 mg)之產物。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.95 - 2.12 (m, 2 H) 2.13 - 2.27 (m, 2 H) 2.89 - 2.97 (m, 3 H) 3.10 - 3.22 (m, 2 H) 3.37 - 3.50 (m, 2 H) 3.53 - 3.69 (m, 3 H) 7.23 - 7.35 (m, 1 H) 7.36 - 7.55 (m, 6 H) 7.57 - 7.72 (m, 2 H) 7.90 - 8.07 (m, 1 H) LC-MS (方法2)：Rt = 1.21 min；MS (ESIpos)：m/z = 426 [M+H]+
實例 452 6-(二甲基磷醯基)-1-甲基-4-[4-甲基-4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺
Figure 02_image1642
將300 mg 6-(二甲基磷醯基)-1-甲基-4-[4-甲基-4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(實例337)、35 mg乙酸鈀(II)及181 mg乙醛肟在80℃下在30 mL乙醇中攪拌4小時。反應混合物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取兩次，經合併有機層經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。殘餘物藉由急驟層析(二氧化矽，二氯甲烷/甲醇梯度0-10%)純化，得到180 mg標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.45 (s, 3 H) 1.71 (d, J=13.43 Hz, 6 H) 1.89 - 2.06 (m, 2 H) 2.43 (s, 4 H) 3.02 - 3.19 (m, 2 H) 3.59 (s, 3 H) 7.12 - 7.26 (m, 1 H) 7.39 - 7.50 (m, 1 H) 7.51 - 7.69 (m, 4 H) 7.90 - 8.00 (m, 1 H) 8.22 - 8.33 (m, 1 H)表 23 ：化合物係參考製備
實例 結構 IUPAC- 名稱 起始物質 分析
453
Figure 02_image1644
  		 6-(二甲基磷醯基)-1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺 類似於實例450由實例338。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.69 (d, 6 H) 2.01 - 2.16 (m, 2 H) 2.19 - 2.30 (m, 2 H) 2.42 (s, 3 H) 3.21 (br s, 3 H) 3.33 (s, 21 H) 3.37 - 3.51 (m, 2 H) 3.62 (s, 3 H) 7.11 - 7.26 (m, 1 H) 7.48 - 7.61 (m, 3 H) 7.65 (s, 1 H) 7.73 (d, 1 H) 7.95 (s, 1 H) 8.29 (dd, 1 H)。
454
Figure 02_image1646
  		 6-(甲烷磺醯基)-1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺    由實例339類似於實例450製備。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.94 - 2.04 (m, 1 H) 2.05 - 2.15 (m, 2 H) 2.22 - 2.30 (m, 2 H) 2.43 (s, 3 H) 3.16 - 3.26 (m, 2 H) 3.27 (s, 3 H) 3.43 (br d, 2 H) 3.64 (s, 3 H) 7.19 (dd, 1 H) 7.54 (s, 1 H) 7.58 (d, 2 H) 7.74 - 7.82 (m, 2 H) 8.11 (dd, 1 H) 8.37 (d, 1 H)。 LC-MS (方法2)：Rt =  0.94 min；MS (ESIpos)：m/z = 495 [M+H]⁺   
455
Figure 02_image1648
  		 4-[4-(1-苯并噻吩-2-基)-4-甲氧基哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺    類似於實例450由實例341製備。 1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6 )：δ [ppm]= 2.20 - 2.38 (m, 4H), 3.06 (s, 3H), 3.20 (br d, 2H), 3.37 - 3.48 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 7.26 - 7.32 (m, 1H), 7.33 - 7.42 (m, 2H), 7.46 - 7.54 (m, 3H), 7.59 - 7.69 (m, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.92 - 7.98 (m, 1H)。LC-MS (方法2)：Rt =  1.22 min；MS (ESIpos)：m/z = 448 [M+H]⁺
456
Figure 02_image1650
  		 4-[4-(1-苯并噻吩-2-基)-4-羥基哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺    由實例340類似於實例450製備。 1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6 )：δ [ppm]= 1.98 (br d, 2H), 2.21 - 2.33 (m, 2H), 3.15 - 3.24 (m, 2H), 3.45 - 3.67 (m, 5H), 5.75 (br s, 1H), 7.26 - 7.42 (m, 4H), 7.46 (br s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.59 - 7.70 (m, 2H), 7.79 (d, 1H), 7.95 (dd, 2H)。 LC-MS (方法2)：Rt =  1.10 min；MS (ESIpos)：m/z = 434 [M+H]⁺
457
Figure 02_image1652
  		 4-[4-(6-甲氧基萘-2-基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺    由實例343類似於實例450製備。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.94 - 2.06 (m, 5 H) 2.77 - 2.87 (m, 1 H) 3.18 - 3.26 (m, 2 H) 3.40 - 3.47 (m, 2 H) 3.60 (s, 3 H) 3.87 (s, 3 H) 7.12 - 7.18 (m, 1 H) 7.29 (s, 2 H) 7.47 - 7.55 (m, 3 H) 7.61 - 7.67 (m, 1 H) 7.68 - 7.73 (m, 1 H) 7.76 - 7.83 (m, 3 H) 8.02 (dd, 1 H)。 LC-MS (方法2)：Rt = 1.23 min；MS (ESIpos)：m/z =  442 [M+H]+
458
Figure 02_image1654
  		 1-甲基-4-{4-[3-(2-甲基苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]哌啶-1-基}-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺    由實例348類似於實例450製備。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.07 - 2.18 (m, 2 H) 2.19 - 2.29 (m, 2 H) 2.55 - 2.60 (m, 3 H) 3.15 - 3.27 (m, 2 H) 3.37 - 3.45 (m, 2 H) 3.55 - 3.66 (m, 3 H) 7.28 - 7.35 (m, 1 H) 7.36 - 7.45 (m, 2 H) 7.45 - 7.56 (m, 3 H) 7.60 - 7.67 (m, 1 H) 7.67 - 7.73 (m, 1 H) 7.88 - 7.98 (m, 2 H)。
459
Figure 02_image1656
  		 4-{4-[3-(4-甲氧基苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]哌啶-1-基}-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺    由實例349類似於實例450製備。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.02 - 2.16 (m, 2 H) 2.18 - 2.27 (m, 2 H) 3.14 - 3.24 (m, 2 H) 3.39 (br d, 2 H) 3.59 (s, 3 H) 3.84 (s, 3 H) 7.08 - 7.16 (m, 2 H) 7.28 - 7.36 (m, 1 H) 7.48 - 7.57 (m, 2 H) 7.60 - 7.66 (m, 1 H) 7.70 (d, 1 H) 7.88 - 8.01 (m, 3 H)。 LC-MS (方法2)：Rt =  1.11 min；MS (ESIpos)：m/z = 460 [M+H]⁺
460
Figure 02_image1658
  		 1-甲基-4-{4-[3-(3-甲基苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]哌啶-1-基}-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺    由實例350類似於實例450製備。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.07 - 2.18 (m, 2 H) 2.19 - 2.28 (m, 2 H) 2.38 - 2.44 (m, 3 H) 3.12 - 3.25 (m, 2 H) 3.37 - 3.45 (m, 2 H) 3.55 - 3.64 (m, 3 H) 7.29 - 7.35 (m, 1 H) 7.39 - 7.47 (m, 2 H) 7.48 - 7.57 (m, 2 H) 7.61 - 7.67 (m, 1 H) 7.68 - 7.73 (m, 1 H) 7.80 - 7.88 (m, 2 H) 7.91 - 7.98 (m, 1 H)。
461
Figure 02_image1660
  		 1-甲基-4-{4-[5-(2-甲基苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]哌啶-1-基}-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺    由實例351類似於實例450製備。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.03 - 2.16 (m, 2 H) 2.19 - 2.28 (m, 2 H) 2.61 - 2.65 (m, 3 H) 3.15 - 3.24 (m, 2 H) 3.24 - 3.31 (m, 1 H) 3.36 - 3.46 (m, 2 H) 3.56 - 3.64 (m, 3 H) 7.28 - 7.35 (m, 1 H) 7.38 - 7.57 (m, 5 H) 7.61 - 7.67 (m, 1 H) 7.67 - 7.73 (m, 1 H) 7.89 - 7.97 (m, 2 H)。
462
Figure 02_image1662
  		 1-甲基-4-{4-[5-(4-甲基苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]哌啶-1-基}-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺    由實例352類似於實例450製備。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.02 - 2.14 (m, 2 H) 2.17 - 2.27 (m, 2 H) 2.38 - 2.44 (m, 3 H) 3.14 - 3.23 (m, 2 H) 3.24 - 3.31 (m, 1 H) 3.36 - 3.46 (m, 2 H) 3.56 - 3.64 (m, 3 H) 7.28 - 7.36 (m, 1 H) 7.39 - 7.45 (m, 2 H) 7.48 - 7.58 (m, 2 H) 7.60 - 7.75 (m, 2 H) 7.89 - 7.97 (m, 3 H)。
463
Figure 02_image1664
  		 1-甲基-4-{4-[5-(3-甲基苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]哌啶-1-基}-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺    由實例353類似於實例450製備。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.00 - 2.15 (m, 2 H) 2.16 - 2.29 (m, 2 H) 2.38 - 2.45 (m, 3 H) 3.15 - 3.25 (m, 2 H) 3.26 - 3.32 (m, 1 H) 3.37 - 3.47 (m, 2 H) 3.54 - 3.64 (m, 3 H) 7.25 - 7.37 (m, 1 H) 7.41 - 7.58 (m, 4 H) 7.59 - 7.75 (m, 2 H) 7.80 - 7.89 (m, 2 H) 7.90 - 7.98 (m, 1 H)。
464
Figure 02_image1666
  		 4-{4-[5-(3-氯苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]哌啶-1-基}-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺    由實例354類似於實例450製備。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.04 - 2.16 (m, 2 H) 2.19 - 2.27 (m, 2 H) 3.15 - 3.24 (m, 2 H) 3.26 - 3.31 (m, 1 H) 3.37 - 3.45 (m, 2 H) 3.54 - 3.62 (m, 3 H) 7.28 - 7.37 (m, 1 H) 7.45 - 7.56 (m, 2 H) 7.60 - 7.76 (m, 4 H) 7.90 - 7.96 (m, 1 H) 7.98 - 8.08 (m, 2 H)。
465
Figure 02_image1668
  		 4-{4-[5-(3-氯苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-4-甲基哌啶-1-基}-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺    由實例355類似於實例450製備。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.44 - 1.58 (m, 3 H) 1.96 - 2.07 (m, 2 H) 2.36 - 2.44 (m, 2 H) 3.11 - 3.21 (m, 2 H) 3.25 - 3.33 (m, 3 H) 3.25 - 3.32 (m, 2 H) 3.54 - 3.65 (m, 3 H) 7.28 - 7.36 (m, 1 H) 7.42 - 7.48 (m, 1 H) 7.43 - 7.47 (m, 1 H) 7.49 - 7.55 (m, 1 H) 7.59 - 7.69 (m, 3 H) 7.69 - 7.77 (m, 1 H) 7.91 - 7.97 (m, 1 H) 8.01 - 8.06 (m, 1 H) 8.07 - 8.11 (m, 1 H)。
466
Figure 02_image1670
  		 1-甲基-4-{4-[2-甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基]哌啶-1-基}-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺    由實例357類似於實例450製備。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.37 (d, 3 H) 1.74 - 1.83 (m, 2 H) 1.83 - 1.95 (m, 2 H) 2.55 - 2.64 (m, 1 H) 2.76 (dd, 1 H) 3.08 - 3.19 (m, 2 H) 3.24 - 3.31 (m, 1 H) 3.37 (br d, 2 H) 3.59 (s, 3 H) 4.87 (m, 1 H) 4.83 - 4.92 (m, 1 H) 6.65 (d, 1 H) 7.04 (dd, 1 H) 7.19 (s, 1 H) 7.28 - 7.34 (m, 1 H) 7.46 (d, 1 H) 7.51 (d, 1 H) 7.59 - 7.65 (m, 1 H) 7.68 (d, 1 H) 7.98 (dd, 1 H)。 LC-MS (方法2)：Rt =  1.17 min；MS (ESIpos)：m/z = 418 [M+H]⁺
467
Figure 02_image1672
  		 4-[4-(2-羥基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺    由實例359類似於實例450製備。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.75 - 1.85 (m, 2 H) 1.85 - 1.99 (m, 2 H) 2.59 - 2.66 (m, 1 H) 2.66 - 2.77 (m, 2 H) 3.03 (ddd, 2 H) 3.10 - 3.20 (m, 2 H) 3.38 (br d, 2 H) 3.59 (s, 3 H) 4.49 (tq, 1 H) 4.84 (d, 1 H) 7.12 (q, 2 H) 7.20 (s, 1 H) 7.29 - 7.35 (m, 1 H) 7.46 (d, 1 H) 7.52 (d, 1 H) 7.59 - 7.66 (m, 1 H) 7.68 (d, 1 H) 7.99 (dd, 1 H) LC-MS (方法2)：Rt = 0.94 min；MS (ESIpos)：m/z = 418 [M+H]+   
468
Figure 02_image1674
  		 4-[4-(2,2-二甲基-2H-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺    由實例360類似於實例450製備。 1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6 )：δ [ppm]= 1.62 (s, 6H), 1.75 - 1.96 (m, 4H), 2.59 (tt, 1H), 3.08 - 3.17 (m, 2H), 3.36 (br d, 2H), 3.59 (s, 3H), 6.72 - 6.78 (m, 2H), 6.88 (s, 1H), 7.27 - 7.34 (m, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.49 - 7.55 (m, 1H), 7.59 - 7.65 (m, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.98 (dd, 1H)。 LC-MS (方法1)：Rt =  1.23 min；MS (ESIpos)：m/z = 435 [M+H]⁺
469
Figure 02_image1676
  		 1-甲基-2-側氧基-4-[4-(2'-側氧基-1',2'-二氫螺[環丁烷-1,3'-吲哚]-5'-基)哌啶-1-基]-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺    由實例361類似於實例450製備。 1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6 )：δ [ppm]= 1.78 - 1.97 (m, 4H), 2.13 - 2.31 (m, 4H), 2.35 - 2.46 (m, 2H), 2.61 - 2.72 (m, 1H), 3.11 - 3.22 (m, 2H), 3.39 (br d, 2H), 3.59 (s, 3H), 6.76 (d, 1H), 7.00 (dd, 1H), 7.29 - 7.37 (m, 1H), 7.43 - 7.56 (m, 3H), 7.60 - 7.66 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.97 (dd, 1H), 10.20 (s, 1H)。 LC-MS (方法2)：Rt = 1.03 min；MS (ESIpos)：m/z = 457 [M+H]⁺
470
Figure 02_image1678
  		 1-甲基-4-[4-甲基-4-(4-甲基喹啉-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺    由實例364類似於實例450製備。 1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6 )：δ [ppm]= 1.36 (s, 3H), 1.94 - 2.04 (m, 2H), 2.50 - 2.62 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 3.10 - 3.19 (m, 2H), 3.33 (s, 2H), 3.57 (s, 3H), 7.28 - 7.34 (m, 1H), 7.38 (br s, 1H), 7.48 - 7.65 (m, 5H), 7.72 (ddd, 1H), 7.93 - 7.99 (m, 2H), 8.04 - 8.09 (m, 1H)。 LC-MS (方法2)：Rt =  1.24 min；MS (ESIpos)：m/z = 441 [M+H]⁺
471
Figure 02_image1680
  		 4-[4-(4-氟-1-甲基-1H-吲哚-6-基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺    由實例365類似於實例450製備。 1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6 )：δ [ppm]= 1.85 - 2.11 (m, 4H), 2.75 - 2.85 (m, 1H), 3.14 - 3.26 (m, 2H), 3.42 (br d, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 6.39 - 6.46 (m, 1H), 6.88 (dd, 1H), 7.25 - 7.38 (m, 3H), 7.45 - 7.57 (m, 2H), 7.60 - 7.75 (m, 2H), 8.03 (dd, 1H)。 LC-MS (方法2)：Rt =  1.20 min；MS (ESIpos)：m/z = 433 [M+H]⁺
472
Figure 02_image1682
  		 1-甲基-4-{4-[1-(3-甲基苯基)-1H-吡唑-3-基]哌啶-1-基}-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺    由實例366類似於實例450製備。 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.95 (qd, 2 H) 2.02 - 2.08 (m, 2 H) 2.38 (s, 3 H) 2.85 (br tt, 1 H) 3.15 - 3.21 (m, 2 H) 3.40 (br d, 2 H) 3.59 (s, 3 H) 6.50 (d, 1 H) 7.09 (d, 1 H) 7.32 (t, 1 H) 7.35 (t, 1 H) 7.48 (d1 H) 7.52 (d, 1 H) 7.58 - 7.65 (m, 2 H) 7.65 - 7.70 (m, 2 H) 7.95 (dd, 1 H) 8.39 (d, 1 H)。 LC-MS (方法2)：Rt = 1.20 min；MS (ESIpos)：m/z = 442 [M+H]+
473
Figure 02_image1684
  		 1-甲基-4-{4-[1-(2-甲基苯基)-1H-吡唑-3-基]哌啶-1-基}-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺    由實例367類似於實例450製備。 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.94 (br qd, 2 H) 2.06 (br dd, 2 H) 2.24 (s, 3 H) 2.84 (tt, 1 H) 3.17 (td, 2 H) 3.40 (br d, 2 H) 3.59 (s, 3 H) 6.44 (d, 1 H) 7.29 - 7.39 (m, 5 H) 7.44 - 7.49 (m, 1 H) 7.52 (d, 1 H) 7.60 - 7.64 (m, 1 H) 7.67 (d, 1 H) 7.92 - 7.95 (m, 2 H)。 LC-MS (方法2)：Rt = 1.14 min；MS (ESIpos)：m/z =  442 [M+H]+
474
Figure 02_image1686
  		 4-{4-[1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-3-基]哌啶-1-基}-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺    由實例368類似於實例450製備。 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.95 (qd, 2 H) 2.02 - 2.09 (m, 2 H) 2.81 - 2.90 (m, 1 H) 3.18 (td, 2 H) 3.40 (br d, 2 H) 3.60 (s, 3 H) 6.56 (d, 1 H) 7.29 - 7.35 (m, 2 H) 7.46 - 7.55 (m, 3 H) 7.60 - 7.65 (m, 1 H) 7.65 - 7.71 (m, 1 H) 7.83 (ddd, 1 H) 7.93 (t, 1 H) 7.95 (dd, 1 H) 8.51 (d, 1 H)。 LC-MS (方法2)：Rt = 1.23 min；MS (ESIpos)：m/z = 462 [M+H]+
475
Figure 02_image1688
  		 1-甲基-2-側氧基-4-{4-[3-(吡啶-3-基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]哌啶-1-基}-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺    由中間物207及中間物252類似於實例52製備。 1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6 )：δ [ppm]= 2.03 - 2.21 (m, 2H), 2.21 - 2.28 (m, 2H), 3.21 (br t, 2H), 3.36 - 3.47 (m, 4H), 3.59 (s, 3H), 7.32 (t, 1H), 7.47 - 7.57 (m, 2H), 7.60 - 7.72 (m, 3H), 7.93 (dd, 1H), 8.39 (dt, 1H), 8.80 (dd, 1H), 9.20 (d, 1H)。 LC-MS (方法2)：Rt =  0.90 min；MS (ESIpos)：m/z = 431 [M+H]⁺
476
Figure 02_image1690
  		 4-{4-[4-(3-甲氧基苯基)-1,3-噻唑-2-基]哌啶-1-基}-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺    由中間物211及中間物252類似於實例52製備。 1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6 )：δ [ppm]= 2.03 (qd, 2H), 2.22 (br d, 2H), 3.16 - 3.30 (m, 3H), 3.42 (br d, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 6.92 (ddd, 1H), 7.29 - 7.41 (m, 2H), 7.47 - 7.59 (m, 4H), 7.60 - 7.66 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.94 (dd, 1H), 8.06 (s, 1H)。 LC-MS (方法2)：Rt =  1.19 min；MS (ESIpos)：m/z = 475 [M+H]⁺
477
Figure 02_image1692
  		 4-{4-[4-(2-甲氧基苯基)-1,3-噻唑-2-基]哌啶-1-基}-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺    由中間物212及中間物252類似於實例52製備。 1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6 )：δ [ppm]= 1.96 - 2.12 (m, 2H), 2.22 (br d, 2H), 3.16 - 3.29 (m, 3H), 3.42 (br d, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 7.05 (td, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.29 - 7.38 (m, 2H), 7.46 - 7.57 (m, 2H), 7.60 - 7.67 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.94 (dd, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.20 (dd, 1H)。 LC-MS (方法2)：Rt =  1.23 min；MS (ESIpos)：m/z = 475 [M+H]⁺
478
Figure 02_image1694
  		 1-甲基-4-{4-[4-(4-甲基苯基)-1,3-噻唑-2-基]哌啶-1-基}-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺    由中間物213及中間物252類似於實例52製備。 1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6 )：δ [ppm]= 2.03 (qd, 2H), 2.21 (br d, 2H), 2.30 - 2.38 (m, 3H), 3.15 - 3.31 (m, 3H), 3.42 (br d, 2H), 3.59 (s, 3H), 7.25 (d, 2H), 7.29 - 7.36 (m, 1H), 7.47 - 7.55 (m, 2H), 7.60 - 7.67 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.84 - 7.90 (m, 2H), 7.92 - 7.97 (m, 1H)。 LC-MS (方法2)：Rt =  1.28 min；MS (ESIpos)：m/z = 459 [M+H]⁺
479
Figure 02_image1696
  		 1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-7-[(㗁烷-4-基)氧基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺    由實例382類似於實例450製備。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.58 - 1.69 (m, 2 H) 1.99 - 2.14 (m, 4 H) 2.15 - 2.24 (m, 2 H) 2.40 - 2.46 (m, 3 H) 3.13 - 3.25 (m, 3 H) 3.35 - 3.41 (m, 2 H) 3.48 - 3.54 (m, 2 H) 3.54 - 3.54 (m, 1 H) 3.55 - 3.59 (m, 3 H) 3.82 - 3.93 (m, 2 H) 4.75 - 4.87 (m, 1 H) 6.92 - 7.07 (m, 2 H) 7.14 - 7.23 (m, 1 H) 7.36 - 7.47 (m, 1 H) 7.50 - 7.53 (m, 1 H) 7.55 - 7.60 (m, 1 H) 7.60 - 7.66 (m, 1 H) 7.79 - 7.85 (m, 1 H)。
480
Figure 02_image1698
  		 7-(2-甲氧基乙氧基)-1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺    由實例383類似於實例450製備。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.99 - 2.14 (m, 2 H) 2.15 - 2.26 (m, 2 H) 2.40 - 2.46 (m, 3 H) 3.11 - 3.26 (m, 3 H) 3.51 - 3.61 (m, 3 H) 3.67 - 3.74 (m, 2 H) 4.21 - 4.30 (m, 2 H) 6.88 - 7.00 (m, 2 H) 7.15 - 7.24 (m, 1 H) 7.37 - 7.47 (m, 1 H) 7.50 - 7.54 (m, 1 H) 7.54 - 7.60 (m, 1 H) 7.61 - 7.67 (m, 1 H) 7.77 - 7.86 (m, 1 H)。
481
Figure 02_image1700
  		 1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-7-{[環氧乙烷-2-基]甲氧基}-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺    由實例384類似於實例450製備。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.01 - 2.15 (m, 2 H) 2.15 - 2.27 (m, 2 H) 2.40 - 2.45 (m, 3 H) 2.73 - 2.81 (m, 1 H) 2.83 - 2.92 (m, 1 H) 3.11 - 3.24 (m, 3 H) 3.37 - 3.42 (m, 2 H) 3.53 - 3.59 (m, 3 H) 3.91 - 4.06 (m, 1 H) 4.46 - 4.54 (m, 1 H) 6.90 - 7.04 (m, 2 H) 7.11 - 7.24 (m, 1 H) 7.40 - 7.47 (m, 1 H) 7.49 - 7.54 (m, 1 H) 7.55 - 7.60 (m, 1 H) 7.61 - 7.71 (m, 1 H) 7.78 - 7.88 (m, 1 H)。
482
Figure 02_image1702
  		 (外消旋)-1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-7-[(氧雜環戊-3-基)氧基]-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺    由實例379類似於實例450製備。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.97 - 2.13 (m, 3 H) 2.14 - 2.24 (m, 2 H) 2.24 - 2.36 (m, 1 H) 2.41 - 2.45 (m, 3 H) 3.13 - 3.26 (m, 3 H) 3.51 - 3.61 (m, 3 H) 3.73 - 3.81 (m, 1 H) 3.82 - 3.91 (m, 2 H) 3.91 - 3.99 (m, 1 H) 5.18 - 5.34 (m, 1 H) 6.83 - 7.03 (m, 2 H) 7.12 - 7.25 (m, 1 H) 7.39 - 7.45 (m, 1 H) 7.49 - 7.54 (m, 1 H) 7.55 - 7.60 (m, 1 H) 7.60 - 7.70 (m, 1 H) 7.80 - 7.88 (m, 1 H)。
483
Figure 02_image1704
  		 (-)-1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-7-[(氧雜環戊-3-基)氧基]-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺，對映異構體1    由實例380類似於實例450製備。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.97 - 2.32 (m, 6 H) 3.14 - 3.26 (m, 3 H) 3.51 - 3.61 (m, 3 H) 3.70 - 4.00 (m, 4 H) 5.18 - 5.31 (m, 1 H) 6.85 - 6.99 (m, 2 H) 7.14 - 7.23 (m, 1 H) 7.38 - 7.47 (m, 1 H) 7.49 - 7.54 (m, 1 H) 7.55 - 7.60 (m, 1 H) 7.60 - 7.68 (m, 1 H) 7.79 - 7.88 (m, 1 H)。 旋光度：[α]D = -5.6° (c = 6 mg/ml，氯仿).
484
Figure 02_image1706
  		 (+)-1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-7-[(氧雜環戊-3-基)氧基]-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺，對映異構體2 由實例381類似於實例450製備。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.97 - 2.32 (m, 6 H) 3.14 - 3.26 (m, 3 H) 3.51 - 3.61 (m, 3 H) 3.70 - 4.00 (m, 4 H) 5.18 - 5.31 (m, 1 H) 6.85 - 6.99 (m, 2 H) 7.14 - 7.23 (m, 1 H) 7.38 - 7.47 (m, 1 H) 7.49 - 7.54 (m, 1 H) 7.55 - 7.60 (m, 1 H) 7.60 - 7.68 (m, 1 H) 7.79 - 7.88 (m, 1 H)。 旋光度：[α]D = +4.1° (c = 5 mg/ml，氯仿).
485
Figure 02_image1708
  		 1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-7-[(氧雜環丁-3-基)氧基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺    由實例385類似於450製備。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.00 - 2.14 (m, 3 H) 2.14 - 2.24 (m, 2 H) 2.38 - 2.45 (m, 3 H) 3.11 - 3.25 (m, 3 H) 3.47 - 3.64 (m, 3 H) 4.44 - 4.69 (m, 2 H) 4.73 - 5.06 (m, 2 H) 5.39 - 5.57 (m, 1 H) 6.67 - 6.92 (m, 2 H) 7.10 - 7.28 (m, 1 H) 7.37 - 7.46 (m, 1 H) 7.46 - 7.53 (m, 1 H) 7.54 - 7.60 (m, 1 H) 7.60 - 7.71 (m, 1 H) 7.77 - 7.91 (m, 1 H)。
486
Figure 02_image1710
  		 4-[4-(5-甲氧基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺    由實例386類似於實例450製備。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.00 - 2.16 (m, 2 H) 2.17 - 2.27 (m, 2 H) 3.15 - 3.26 (m, 3 H) 3.37 (br s, 2 H) 3.59 (s, 3 H) 3.80 (s, 3 H) 6.92 - 6.98 (m, 1 H) 7.23 - 7.35 (m, 2 H) 7.46 - 7.56 (m, 2 H) 7.57 - 7.72 (m, 3 H) 7.87 - 7.97 (m, 1 H)。
487
Figure 02_image1712
  		 1-甲基-2-側氧基-4-(4-{5-[(氧雜環戊-2-基)甲氧基]-1,3-苯并㗁唑-2-基}哌啶-1-基)-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺    由實例387類似於實例450製備。       1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.58 - 1.76 (m, 1 H) 1.77 - 1.95 (m, 2 H) 1.95 - 2.15 (m, 3 H) 2.16 - 2.26 (m, 2 H) 3.11 - 3.25 (m, 3 H) 3.35 - 3.44 (m, 2 H) 3.59 (s, 3 H) 3.64 - 3.73 (m, 1 H) 3.76 - 3.84 (m, 1 H) 3.91 - 4.04 (m, 2 H) 4.12 - 4.22 (m, 1 H) 6.90 - 6.99 (m, 1 H) 7.23 - 7.36 (m, 2 H) 7.44 - 7.55 (m, 2 H) 7.59 (d, 3 H) 7.89 - 7.97 (m, 1 H)。
488
Figure 02_image1714
  		 4-[4-(1,3-苯并㗁唑-2-基)-4-氟哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺    由實例389類似於實例450製備。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.42 - 2.72 (m, 4 H) 3.23 - 3.32 (m, 1 H) 3.41 - 3.50 (m, 1 H) 3.60 (s, 1 H) 7.29 - 7.34 (m, 1 H) 7.42 - 7.49 (m, 1 H) 7.50 - 7.57 (m, 1 H) 7.61 - 7.67 (m, 1 H) 7.69 - 7.75 (m, 1 H) 7.83 - 7.89 (m, 1 H) 7.97 (dd, 1 H)。 LC-MS (方法2)：Rt =  1.04 min；MS (ESIneg)：m/z = 419 [M-H]⁻   
489
Figure 02_image1716
  		 4-[4-(1,3-苯并㗁唑-2-基)-4-甲氧基哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺    由實例390類似於實例450製備。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.29 - 2.38 (m, 2 H) 2.42 - 2.48 (m, 2 H) 3.11 (s, 3 H) 3.13 - 3.22 (m, 2 H) 3.37 - 3.45 (m, 2 H) 3.58 (s, 3 H) 7.28 - 7.32 (m, 1 H) 7.41 - 7.53 (m, 4 H) 7.60 - 7.67 (m, 2 H) 7.79 - 7.85 (m, 2 H) 7.93 (dd, 1 H)。 LC-MS (方法2)：Rt =  1.07 min；MS (ESIpos)：m/z = 433 [M+H]⁺
490
Figure 02_image1718
  		 4-{4-[5-(甲氧基甲基)-1,3-苯并㗁唑-2-基]-4-甲基哌啶-1-基}-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺    由實例391類似於實例450製備。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.47 (s, 3 H) 1.89 - 2.09 (m, 2 H) 3.03 - 3.17 (m, 2 H) 3.30 (s, 4 H) 3.57 (s, 3 H) 4.52 (s, 2 H) 7.25 - 7.37 (m, 2 H) 7.37 - 7.44 (m, 1 H) 7.48 - 7.53 (m, 1 H) 7.54 - 7.59 (m, 1 H) 7.69 (s, 3 H) 7.90 - 8.03 (m, 1 H)。
491
Figure 02_image1720
  		 4-{4-[6-(甲氧基甲基)-1,3-苯并㗁唑-2-基]-4-甲基哌啶-1-基}-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺    由實例392類似於實例450製備。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.42 - 1.50 (m, 3 H) 1.94 - 2.07 (m, 2 H) 3.05 - 3.17 (m, 2 H) 3.26 - 3.32 (m, 5 H) 3.57 (s, 3 H) 4.53 (s, 2 H) 7.25 - 7.36 (m, 2 H) 7.38 - 7.46 (m, 1 H) 7.52 (s, 1 H) 7.55 - 7.59 (m, 1 H) 7.66 (d, 2 H) 7.71 (d, 1 H) 7.93 (d, 1 H)。
實例4926- 溴 -1- 甲基 -4-[4-(5- 甲基 -1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲醯胺
Figure 02_image1722
將350 mg 6-溴-1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(實例396)、41 mg乙酸鈀(II)及217 mg乙醛肟在80℃下在15 mL乙醇中攪拌2小時。反應混合物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取兩次，經合併有機層經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。殘餘物藉由急驟層析(二氧化矽，二氯甲烷/甲醇梯度0-10%)純化，得到130 mg標題化合物。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]：1.96 - 2.12 (m, 2 H) 2.18 - 2.28 (m, 2 H) 2.42 (s, 3 H) 3.09 - 3.27 (m, 3 H) 3.57 (s, 3 H) 7.10 - 7.22 (m, 1 H) 7.45 - 7.61 (m, 4 H) 7.71 - 7.82 (m, 2 H) 7.93 - 8.01 (m, 1 H)。
實例4938- 溴 -1- 甲基 -4-[4-(5- 甲基 -1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲醯胺
Figure 02_image1724
將5.88 mg乙酸鈀(II) (26.2 µmol)添加至50 mg 8-溴-1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(105 µmol，實例397)及64 µl乙醛肟(1.0 mmol，CAS 107-29-9)於1.6 mL乙醇中之懸浮液中且在80℃下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。由於不完全轉化，添加另外兩組Pd(II)乙酸酯及乙醛肟且在80℃下繼續攪拌。反應混合物經矽藻土過濾，用EtOH洗滌且蒸發。粗產物藉由RP-HPLC純化且得到呈13%產率(6.6 mg)之產物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.03 - 2.15 (m, 2 H) 2.17 - 2.25 (m, 2 H) 2.42 (s, 3 H) 3.13 - 3.27 (m, 3 H) 3.34 - 3.40 (m, 2 H) 3.73 (s, 3 H) 7.18 (dd, 1 H) 7.24 (t, 1 H) 7.49 - 7.56 (m, 2 H) 7.57 (d, 1 H) 7.73 (d, 1 H) 7.90 (dd, 1 H) 7.94 (dd, 1 H)。
實例 4941- 甲基 -4-[4-(5- 甲基 -1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-7-[ 甲基 ( 氧雜環丁 -3- 基 ) 胺基 ]-2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲醯胺
Figure 02_image1726
將70 mg 1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-7-[甲基(氧雜環丁-3-基)胺基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(實例398)、8 mg乙酸鈀(II)及43 mg乙醛肟在90℃下在3 mL乙醇中攪拌3小時。反應混合物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取兩次，經合併有機層經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。殘餘物藉由急驟層析(二氧化矽，二氯甲烷/甲醇梯度0-10%)純化，得到50 mg標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.98 - 2.11 (m, 2 H) 2.13 - 2.26 (m, 2 H) 2.42 (s, 3 H) 3.03 (s, 3 H) 3.09 - 3.22 (m, 3 H) 3.54 (s, 3 H) 4.66 (s, 2 H) 4.84 (s, 2 H) 4.90 - 5.02 (m, 1 H) 6.36 - 6.45 (m, 1 H) 6.66 - 6.73 (m, 1 H) 7.14 - 7.21 (m, 1 H) 7.32 - 7.38 (m, 1 H) 7.47 - 7.54 (m, 1 H) 7.54 - 7.60 (m, 2 H) 7.64 - 7.73 (m, 1 H)
實例 4957-[(2- 羥基乙基 )( 甲基 ) 胺基 ]-1- 甲基 -4-[4-(5- 甲基 -1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲醯胺
Figure 02_image1728
將30 mg 7-[(2-羥基乙基)(甲基)胺基]-1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(實例399)、4 mg乙酸鈀(II)及19 mg乙醛肟在90℃下在3 mL乙醇中攪拌4小時。反應混合物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取兩次，經合併有機層經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。殘餘物藉由急驟層析(二氧化矽，二氯甲烷/甲醇梯度0-10%)純化，得到25 mg標題化合物。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]：1.96 - 2.12 (m, 2 H) 2.14 - 2.24 (m, 2 H) 2.42 (s, 3 H) 3.07 (s, 3 H) 3.12 - 3.24 (m, 3 H) 3.53 (s, 5 H) 3.56 - 3.66 (m, 2 H) 4.69 - 4.80 (m, 1 H) 6.27 - 6.47 (m, 1 H) 6.64 - 6.82 (m, 1 H) 7.08 - 7.22 (m, 1 H) 7.26 - 7.36 (m, 1 H) 7.46 - 7.54 (m, 1 H) 7.57 (d, J=8.11 Hz, 2 H) 7.62 - 7.72 (m, 1 H)。
實例 4961- 甲基 -4-[4-(5- 甲基 -1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-7-[ 甲基 ( 氧雜環戊 -3- 基 ) 胺基 ]-2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲醯胺，對映異構體 1
Figure 02_image1730
將40 mg 1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-7-[甲基(氧雜環戊-3-基)胺基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(實例400)、4.5 mg乙酸鈀(II)及48 mg乙醛肟在90℃下在3.8 mL乙醇中攪拌4小時。反應混合物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取兩次，經合併有機層經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。殘餘物藉由急驟層析(二氧化矽，二氯甲烷/甲醇梯度0-10%)純化，得到18 mg外消旋1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-7-[甲基(氧雜環戊-3-基)胺基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺。使此物質進行對掌性HPLC分離：儀器：PrepCon Labomatic HPLC；管柱：YMC Cellulose SB 5µ，250x30；溶離劑A：甲基第三丁基醚+ 0.1體積%二乙胺；溶離劑B：乙腈+ 0.1體積%二乙胺；等度：60%A+40%B；流動：50 ml/min；溫度：25℃；UV：254 nm。 得到6 mg標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.80 - 1.92 (m, 1 H) 2.00 - 2.13 (m, 2 H) 2.14 - 2.24 (m, 2 H) 2.39 - 2.45 (m, 3 H) 2.85 - 2.96 (m, 3 H) 3.11 - 3.27 (m, 3 H) 3.34 - 3.40 (m, 2 H) 3.53 - 3.58 (m, 3 H) 3.59 - 3.72 (m, 1 H) 3.74 - 3.86 (m, 2 H) 3.92 - 4.04 (m, 1 H) 4.68 - 4.85 (m, 1 H) 6.46 - 6.62 (m, 1 H) 6.82 - 6.96 (m, 1 H) 7.12 - 7.25 (m, 1 H) 7.27 - 7.39 (m, 1 H) 7.48 - 7.63 (m, 3 H) 7.64 - 7.74 (m, 1 H)。
分析型對掌性HPLC：Rt = 5.05 min 儀器：Waters Alliance 2695；管柱：YMC Cellulose SB 3µ，100x4.6； 溶離劑A：甲基第三丁基醚+ 0.1體積%二乙胺；溶離劑B：乙腈；等度：60%A+40%B；流動：1.4 ml/min；溫度：25℃；UV：254 nm
實例 4971- 甲基 -4-[4-(5- 甲基 -1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-7-[ 甲基 ( 氧雜環戊 -3- 基 ) 胺基 ]-2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲醯胺，對映異構體 2
Figure 02_image1732
對掌性分離實例496中之18 mg外消旋1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-7-[甲基(氧雜環戊-3-基)胺基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺，得到3 mg標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.80 - 1.92 (m, 1 H) 2.00 - 2.13 (m, 2 H) 2.14 - 2.24 (m, 2 H) 2.39 - 2.45 (m, 3 H) 2.85 - 2.96 (m, 3 H) 3.11 - 3.27 (m, 3 H) 3.34 - 3.40 (m, 2 H) 3.53 - 3.58 (m, 3 H) 3.59 - 3.72 (m, 1 H) 3.74 - 3.86 (m, 2 H) 3.92 - 4.04 (m, 1 H) 4.68 - 4.85 (m, 1 H) 6.46 - 6.62 (m, 1 H) 6.82 - 6.96 (m, 1 H) 7.12 - 7.25 (m, 1 H) 7.27 - 7.39 (m, 1 H) 7.48 - 7.63 (m, 3 H) 7.64 - 7.74 (m, 1 H)。
分析型對掌性HPLC：Rt = 5.87 min 儀器：Waters Alliance 2695；管柱：YMC Cellulose SB 3µ，100x4.6； 溶離劑A：甲基第三丁基醚+ 0.1體積%二乙胺；溶離劑B：乙腈；等度：60%A+40%B；流動：1.4 ml/min；溫度：25℃；UV：254 nm
實例 4986- 氰基 -1- 甲基 -4-[4-(5- 甲基 -1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲醯胺
Figure 02_image1734
將100 mg 6-溴-1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺(實例492)、5.3 mg (π-苯烯丙基)氯化鈀二聚體(CAS 12131-44-1)、28.4 mg氰化鋅(CAS 557-21-1)、5.6 mg 1,1'-雙(二苯基磷烷基)二茂鐵及0.07 ml N,N-二異丙基乙胺於3 ml N,N-二甲基乙醯胺中之混合物在120℃下攪拌9小時。此後，添加水且用二氯甲烷萃取。經合併有機層用水及鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。蒸發溶劑之後，殘餘物藉由急驟層析(二氧化矽，二氯甲烷/甲醇梯度0-10%)純化，得到40 mg標題化合物。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]：2.02 - 2.29 (m, 4 H) 2.42 (s, 3 H) 3.11 - 3.27 (m, 3 H) 3.61 (s, 3 H) 7.12 - 7.22 (m, 1 H) 7.50 - 7.54 (m, 1 H) 7.55 - 7.62 (m, 2 H) 7.66 - 7.72 (m, 1 H) 7.73 - 7.81 (m, 1 H) 8.00 - 8.07 (m, 1 H) 8.23 (d, 1 H)。
實例 4991- 甲基 -4-[4-(5- 甲基 -1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3,6- 二甲醯胺
Figure 02_image1736
將52 mg 1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3,6-二甲腈(實例403)、7 mg乙酸鈀(II)及72 mg乙醛肟在90℃下在5 mL乙醇中攪拌4小時。反應混合物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取兩次，經合併有機層經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。殘餘物藉由急驟層析(二氧化矽，二氯甲烷/甲醇梯度0-3%)純化，得到20 mg標題化合物。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]：2.09 - 2.29 (m, 4 H) 2.42 - 2.45 (m, 3 H) 3.16 - 3.28 (m, 3 H) 3.39 - 3.48 (m, 2 H) 3.57 - 3.65 (m, 3 H) 7.10 - 7.29 (m, 1 H) 7.39 - 7.48 (m, 1 H) 7.49 - 7.66 (m, 4 H) 7.68 - 7.78 (m, 1 H) 8.04 - 8.17 (m, 2 H) 8.39 - 8.46 (m, 1 H)。表 24 ：化合物係參考製備
實例 結構 IUPAC- 名稱 起始物質 分析
500
Figure 02_image1738
  		 7-[(氰基甲基)(甲基)胺基]-1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺    由實例401類似於實例450製備。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.03 - 2.16 (m, 2 H), 2.23 - 2.31 (m, 2 H), 2.42 (s, 3 H), 3.15 (s, 3 H), 3.48 - 3.59 (m, 6 H), 3.70 - 3.79 (m, 2 H), 4.09 (s, 2 H), 6.37 (d, 1 H), 6.69 (dd, 1 H), 7.15 - 7.22 (m, 2 H), 7.46 - 7.50 (m, 1 H), 7.50 - 7.54 (m, 1 H), 7.58 (d, 1 H), 7.65 (d, 1 H)。
501
Figure 02_image1740
  		 6-甲氧基-1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺    由實例402類似於實例450製備。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.99 - 2.14 (m, 2 H), 2.19 - 2.30 (m, 2 H), 2.42 (s, 3 H), 3.14 - 3.27 (m, 3 H), 3.36 - 3.45 (m, 2 H), 3.57 (s, 3 H), 3.84 (s, 3 H), 7.15 - 7.21 (m, 1 H), 7.27 (dd, 1 H), 7.34 (d, 1 H), 7.46 - 7.53 (m, 3 H), 7.57 (d, 1 H), 7.69 (br s, 1 H)
502
Figure 02_image1742
  		 6-乙氧基-1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺    由實例405類似於實例450製備。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.37 (t, 3 H) 1.94 - 2.11 (m, 2 H) 2.24 (br dd, 2 H) 2.42 (s, 3 H) 3.12 - 3.27 (m, 3 H) 3.35 - 3.45 (m, 2 H) 3.57 (s, 3 H) 4.10 (q, 2 H) 7.18 (dd, 1 H) 7.26 (dd, 1 H) 7.33 (d, 1 H) 7.47 (d, 2 H) 7.50 - 7.55 (m, 1 H) 7.58 (d, 1 H) 7.68 (s, 1 H)。 LC-MS (方法2)：Rt =  1.18 min；MS (ESIpos)：m/z = 461 [M+H]⁺   
503
Figure 02_image1744
  		 6-(2,2-二氟丙氧基)-1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺    由實例406類似於實例450製備。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.76 (t, 3 H) 2.02 - 2.15 (m, 2 H) 2.19 - 2.28 (m, 2 H) 2.42 (s, 3 H) 3.14 - 3.26 (m, 3 H) 3.39 (br d, 2 H) 3.58 (s, 3 H) 4.39 (t, 2 H) 7.15 - 7.21 (m, 1 H) 7.33 - 7.41 (m, 2 H) 7.51 (d, 3 H) 7.57 (d, 1 H) 7.70 (br s, 1 H)。LC-MS (方法2)：Rt =  1.20 min；MS (ESIpos)：m/z = 511 [M+H]⁺
504
Figure 02_image1746
  		 6-(2,2-二氟乙氧基)-1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺    由實例407類似於實例450製備。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.01 - 2.14 (m, 2 H) 2.20 - 2.28 (m, 2 H) 2.42 (s, 3 H) 3.13 - 3.26 (m, 3 H) 3.39 (br d, 2 H) 3.58 (s, 3 H) 4.42 (td, 2 H) 6.26 - 6.60 (m, 1 H) 7.18 (dd, 1 H) 7.33 - 7.40 (m, 2 H) 7.51 (d, 3 H) 7.57 (d, 1 H) 7.70 (s, 1 H)。 LC-MS (方法2)：Rt =  1.14 min；MS (ESIpos)：m/z = 497 [M+H]⁺
505
Figure 02_image1748
  		 6-(環丙基甲氧基)-1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺    由實例408類似於實例450製備。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.31 - 0.38 (m, 2 H) 0.52 - 0.64 (m, 2 H) 1.94 - 2.12 (m, 3 H) 2.19 - 2.27 (m, 2 H) 2.42 (s, 3 H) 3.13 - 3.27 (m, 3 H) 3.36 - 3.42 (m, 2 H) 3.57 (s, 3 H) 3.90 (d, 2 H) 7.18 (dd, 1 H) 7.28 (dd, 1 H) 7.33 (d, 1 H) 7.43 - 7.50 (m, 2 H) 7.52 (s, 1 H) 7.57 (d, 1 H) 7.68 (br s, 1 H)。 LC-MS (方法2)：Rt = 1.25 min；MS (ESIpos)：m/z = 487 [M+H]+
506
Figure 02_image1750
  		 6-環丁基-1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺    由實例409類似於實例450製備。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.85 (s, 1 H) 1.93 - 2.07 (m, 2 H) 2.08 - 2.17 (m, 3 H) 2.21 - 2.28 (m, 2 H) 2.31 - 2.40 (m, 2 H) 2.43 (s, 3 H) 3.15 - 3.28 (m, 3 H) 3.40 (br d, 2 H) 3.57 (s, 3 H) 3.64 (quin, 1 H) 7.19 (dd, 1 H) 7.44 - 7.49 (m, 2 H) 7.49 - 7.54 (m, 2 H) 7.58 (d, 1 H) 7.68 (s, 1 H) 7.70 (d, 1 H)。 LC-MS (方法2)：Rt = 1.36 min；MS (ESIpos)：m/z =  471 [M+H]+
507
Figure 02_image1752
  		 1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-6-[1-(三氟甲基)環丙基]-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺    由實例412類似於實例450製備。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.19 (br s, 2 H) 1.38 - 1.44 (m, 2 H) 1.99 - 2.11 (m, 2 H) 2.26 (br dd, 2 H) 2.43 (s, 3 H) 3.15 - 3.27 (m, 3 H) 3.40 (br d, 2 H) 3.59 (s, 3 H) 7.19 (dd, 1 H) 7.48 - 7.56 (m, 3 H) 7.58 (d, 1 H) 7.64 - 7.71 (m, 2 H) 7.96 (d, 1 H)。 LC-MS (方法2)：Rt =  1.31 min；MS (ESIpos)：m/z = 525 [M+H]⁺
508
Figure 02_image1754
  		 7-(2-胺基-2-側氧基乙氧基)-1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺    由實例413類似於實例450製備。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.02 - 2.15 (m, 3 H), 2.16 - 2.26 (m, 2 H), 2.42 (s, 3 H), 3.12 - 3.26 (m, 3 H), 3.55 (s, 3 H), 4.59 (s, 2 H), 4.64 - 4.66 (m, 1 H), 6.96 (dd, 1H), 6.99 (d, 1 H), 7.15 - 7.21 (m, 1 H), 7.40 - 7.49 (m, 2 H), 7.50 - 7.54 (m, 1 H), 7.57 (d, 1 H), 7.64 (bs, 2 H), 7.84 (d, 1 H)。 LC-MS (方法2)：Rt = 0.92 min；MS (ESIpos)：m/z = 490 [M+H]+
509
Figure 02_image1756
  		 4-[4-氟-4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-7-[(氧雜環戊-3-基)氧基]-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺    由實例417類似於實例450製備。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.97 - 2.06 (m, 1 H) 2.24 - 2.35 (m, 1 H) 2.39 - 2.47 (m, 5 H) 2.54 - 2.65 (m, 1 H) 3.25 (br s, 2 H) 3.43 (br s, 2 H) 3.56 (s, 3 H) 3.78 (br d, 1 H) 3.82 - 3.91 (m, 2 H) 3.93 (d, 1 H) 5.25 (dd, 1 H) 6.89 - 6.94 (m, 2 H) 7.32 (dd, 1 H) 7.47 (br s, 1 H) 7.61 - 7.68 (m, 2 H) 7.71 (d, 1 H) 7.88 (d, 1 H)。 LC-MS (方法1)：Rt =  1.12 min；MS (ESIpos)：m/z = 521 [M+H]⁺
510
Figure 02_image1758
  		 1,6-二甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-7-硝基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺    由實例421類似於實例450製備。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.06 - 2.18 (m, 2 H), 2.19 - 2.29 (m, 2 H), 2.43 (s, 3 H), 2.47 (s, 3 H), 3.17 - 3.28 (m, 6 H), 3.35 - 3.43 (m, 2 H), 7.19 (dd, 1 H), 7.51 - 7.54 (m, 1 H), 7.57 (d, 1 H), 7.60 - 7.64 (m, 1 H), 7.81 (br d, 1 H), 7.94 - 7.99 (m, 2 H)。
511
Figure 02_image1760
  		 6-溴-7-羥基-1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺    由實例422類似於實例450製備。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.96 - 2.08 (m, 2 H) 2.22 (br dd, 2 H) 2.42 (s, 3 H) 3.12 - 3.26 (m, 3 H) 3.46 - 3.51 (m, 3 H) 6.95 (s, 1 H) 7.18 (dd, 1 H) 7.45 (br s, 1 H) 7.51 - 7.54 (m, 1 H) 7.58 (d, 1 H) 7.63 - 7.67 (m, 1 H) 7.91 (s, 1 H) 11.09 - 11.18 (m, 1 H)。 LC-MS (方法2)：Rt = 0.68 min；MS (ESIpos)：m/z = 511 [M+H]+   
512
Figure 02_image1762
  		 6-溴-7-羥基-1-甲基-4-[4-甲基-4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺    由實例423類似於實例450製備。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.45 (s, 3 H) 1.85 - 2.00 (m, 2 H) 2.37 - 2.47 (m, 5 H) 3.07 (br t, 2 H) 3.22 - 3.30 (m, 2 H) 3.46 (s, 3 H) 6.94 (s, 1 H) 7.16 - 7.21 (m, 1 H) 7.37 (br s, 1 H) 7.54 (s, 2 H) 7.59 (d, 1 H) 7.92 (s, 1 H) 11.12 (s, 1 H)。
513
Figure 02_image1764
  		 (外消旋)-6-溴-1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-7-[(氧雜環戊-3-基)氧基]-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺    由實例424類似於實例450製備。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.00 - 2.10 (m, 3 H) 2.17 - 2.26 (m, 2 H) 2.33 (s, 2 H) 2.42 (s, 4 H) 3.13 - 3.25 (m, 3 H) 3.60 (s, 3 H) 3.78 - 3.85 (m, 1 H) 3.85 - 3.92 (m, 2 H) 3.95 - 4.04 (m, 1 H) 5.39 - 5.44 (m, 1 H) 7.01 (s, 1 H) 7.18 (dd, 1 H) 7.49 (s, 1 H) 7.51 - 7.54 (m, 1 H) 7.58 (d, 1 H) 7.67 (br s, 1 H) 7.98 (s, 1 H)。 LC-MS (方法1)：Rt =  1.21 min；MS (ESIpos)：m/z = 581 [M+H]⁺
實例514( 外消旋 )-6- 氰基 -1- 甲基 -4-[4- 甲基 -4-(5- 甲基 -1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-2- 側氧基 -7-[( 氧雜環戊 -3- 基 ) 氧基 ]-1,2- 二氫喹啉 -3- 甲醯胺
Figure 02_image1766
在氮氣氛圍下將23 µl 3-溴氧雜環戊烷(240 µmol)添加至6-氰基-7-羥基-1-甲基-4-[4-甲基-4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺(95.0 mg，201 µmol，中間物286)及131 mg碳酸銫(403 µmol)於3.3 mL DMF中之懸浮液中且在85℃下攪拌隔夜。由於不完全轉化，再添加1.2當量3-溴氧雜環戊烷且在85℃下繼續攪拌B。添加水及乙酸乙酯且用乙酸乙酯萃取水層3次。有機層用鹽水洗滌，經拒水過濾器過濾且蒸發溶劑。粗產物藉由RP-HPLC純化且得到呈63 mg產率之產物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.97 - 2.11 (m, 3 H) 2.30 - 2.39 (m, 1 H) 2.42 (s, 3 H) 3.07 (br t, 2 H) 3.23 - 3.30 (m, 2 H) 3.59 (s, 3 H) 3.81 (br td, 1 H) 3.87 - 4.00 (m, 3 H) 5.48 (br dd, 1 H) 7.02 (s, 1 H) 7.18 (dd, 1 H) 7.45 (br s, 1 H) 7.53 (s, 1 H) 7.59 (d, 2 H) 8.13 (s, 1 H)。
(信號與DMSO信號部分重疊)。 LC-MS (方法1)：Rt =  1.13 min；MS (ESIpos)：m/z = 542 [M+H]⁺ 37 mg標題化合物藉由製備型對掌性HPLC分離成對映異構體： 儀器：PrepCon Labomatic HPLC；管柱：YMC Cellulose SC 10µ，250x50；溶離劑A：甲基第三丁基醚+ 0.1體積%二乙胺；溶離劑B：乙腈；梯度：；流動：150 mL/min；溫度：25℃；UV：254 nm 得到13.7 mg對映異構體1 (實例515)及13.5 mg對映異構體2 (實例516)。
實例5156- 氰基 -1- 甲基 -4-[4- 甲基 -4-(5- 甲基 -1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-2- 側氧基 -7-[( 氧雜環戊 -3- 基 ) 氧基 ]-1,2- 二氫喹啉 -3- 甲醯胺，對映異構體 1
Figure 02_image1768
關於製備外消旋標題化合物，參見實例514。分離對映異構體藉由製備型對掌性HPLC (方法參見實例514)，得到13.7 mg標題化合物。 分析型對掌性HPLC：Rt = 5.32 min。 儀器：Waters Alliance 2695；管柱：YMC Cellulose SC 3µ，100x4.6；溶離劑A：甲基第三丁基醚+ 0.1體積%二乙胺；溶離劑B：乙腈；梯度：；流動：1.4 ml/min；溫度：25℃；UV：254 nm1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.97 - 2.11 (m, 3 H) 2.30 - 2.39 (m, 1 H) 2.42 (s, 3 H) 3.07 (br t, 2 H) 3.23 - 3.30 (m, 2 H) 3.59 (s, 3 H) 3.81 (br td, 1 H) 3.87 - 4.00 (m, 3 H) 5.48 (br dd, 1 H) 7.02 (s, 1 H) 7.18 (dd, 1 H) 7.45 (br s, 1 H) 7.53 (s, 1 H) 7.59 (d, 2 H) 8.13 (s, 1 H)。
實例5166- 氰基 -1- 甲基 -4-[4- 甲基 -4-(5- 甲基 -1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-2- 側氧基 -7-[( 氧雜環戊 -3- 基 ) 氧基 ]-1,2- 二氫喹啉 -3- 甲醯胺，對映異構體 2
Figure 02_image1770
關於製備外消旋標題化合物，參見實例514。分離對映異構體藉由製備型對掌性HPLC (方法參見實例514)，得到13.5 mg標題化合物。 分析型對掌性HPLC：Rt = 6.23 min。 儀器：Waters Alliance 2695；管柱：YMC Cellulose SC 3µ，100x4.6；溶離劑A：甲基第三丁基醚+ 0.1體積%二乙胺；溶離劑B：乙腈；梯度：；流動：1.4 ml/min；溫度：25℃；UV：254 nm1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.97 - 2.11 (m, 3 H) 2.30 - 2.39 (m, 1 H) 2.42 (s, 3 H) 3.07 (br t, 2 H) 3.23 - 3.30 (m, 2 H) 3.59 (s, 3 H) 3.81 (br td, 1 H) 3.87 - 4.00 (m, 3 H) 5.48 (br dd, 1 H) 7.02 (s, 1 H) 7.18 (dd, 1 H) 7.45 (br s, 1 H) 7.53 (s, 1 H) 7.59 (d, 2 H) 8.13 (s, 1 H)。表 25 ：化合物係參考製備
實例 結構 IUPAC- 名稱 起始物質 分析
517
Figure 02_image1772
  		 (外消旋)-6-(2,2-二氟乙氧基)-1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-7-[(氧雜環戊-3-基)氧基]-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺    由實例430類似於實例450製備。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.00 - 2.13 (m, 3 H) 2.19 - 2.26 (m, 2 H) 2.27 - 2.35 (m, 1 H) 2.42 (s, 3 H) 3.19 (br d, 3 H) 3.38 (br d, 2 H) 3.59 (s, 3 H) 3.79 (br d, 1 H) 3.85 - 3.91 (m, 2 H) 3.93 (d, 1 H) 4.35 (d, 2 H) 5.28 - 5.35 (m, 1 H) 6.24 - 6.55 (m, 1 H) 6.98 (s, 1 H) 7.18 (dd, 1 H) 7.39 (s, 1 H) 7.44 (br s, 1 H) 7.52 (s, 1 H) 7.57 (d, 1 H) 7.63 (br s, 1 H)。 LC-MS (方法2)：Rt = 1.13 min；MS (ESIpos)：m/z = 583 [M+H]+
518
Figure 02_image1774
  		 (外消旋)-1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-7-[(氧雜環戊-3-基)氧基]-6-[1-(三氟甲基)環丙基]-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺    由實例434類似於實例450製備。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.07 (br s, 2 H) 1.35 - 1.42 (m, 2 H) 1.96 - 2.10 (m, 3 H) 2.21 - 2.31 (m, 3 H) 2.42 (s, 3 H) 3.15 - 3.27 (m, 3 H) 3.38 (br d, 2 H) 3.59 (s, 3 H) 3.80 - 3.88 (m, 3 H) 4.02 (dd, 1 H) 5.39 (br t, 1 H) 6.88 (s, 1 H) 7.19 (dd, 1 H) 7.45 (br d, 1 H) 7.53 (s, 1 H) 7.58 (d, 1 H) 7.63 (br s, 1 H) 7.84 (s, 1 H)。 LC-MS (方法1)：Rt =  1.30 min；MS (ESIpos)：m/z = 611 [M+H]+
519
Figure 02_image1776
  		 6-溴-1-甲基-2-側氧基-4-(4-{5-[3-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-㗁二唑-2-基}哌啶-1-基)-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺    由實例435類似於實例450製備。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.99 - 2.08 (m, 2 H) 2.21 - 2.31 (m, 2 H) 3.12 - 3.25 (m, 2 H) 3.34 - 3.44 (m, 4 H) 3.35 - 3.44 (m, 2 H) 3.36 - 3.41 (m, 2 H) 3.58 (s, 3 H) 7.51 (d, 1 H) 7.56 (bs, 1H) 7.75 (bs, 1 H) 7.79 (dd, 1 H) 7.87 (t, 1 H) 7.96 (d, 1 H) 8.00 - 8.07 (m, 1 H) 8.26 - 8.31 (m, 1 H) 8.32 - 8.37 (m, 1 H)。
520
Figure 02_image1778
  		 6-甲氧基-1-甲基-4-{4-[3-(3-甲基苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]哌啶-1-基}-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺    由實例436類似於實例450製備。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.00 - 2.14 (m, 2 H), 2.22 - 2.31 (m, 2 H), 2.41 (s, 3 H), 3.14 - 3.25 (m, 2 H), 3.34 - 3.44 (m, 3 H), 3.58 (s, 3 H), 3.84 (s, 3 H), 7.28 (dd, 1 H), 7.34 (d, 1 H), 7.40 - 7.51 (m, 4 H), 7.68 - 7.74 (m, 1 H), 7.81 - 7.87 (m, 2 H)。
521
Figure 02_image1780
  		 6-甲氧基-1-甲基-2-側氧基-4-[4-(3-苯基-1,2,4-㗁二唑-5-基)哌啶-1-基]-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺    由實例437類似於實例450製備。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.01 - 2.15 (m, 2 H), 2.22 - 2.31 (m, 2 H), 3.15 - 3.25 (m, 2 H), 3.34 - 3.44 (m, 3 H), 3.58 (s, 3 H), 3.84 (s, 3 H), 7.28 (dd, 1 H), 7.34 (d, 1 H), 7.49 (d, 2 H), 7.55 - 7.63 (m, 3 H), 7.70 (s, 1 H), 8.02 - 8.06 (m, 2 H)。
522
Figure 02_image1782
  		 6-甲氧基-1-甲基-4-{4-[3-(2-甲基苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]哌啶-1-基}-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺    由實例438類似於實例450製備。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.01 - 2.15 (m, 2 H), 2.22 - 2.31 (m, 2 H), 2.57 (s, 3 H), 3.15 - 3.26 (m, 2 H), 3.34 - 3.45 (m, 3 H), 3.57 (s, 3 H), 3.84 (s, 3 H), 7.28 (dd, 1 H), 7.34 (d, 1 H), 7.36 - 7.53 (m, 5 H), 7.70 (s, 1 H), 7.95 (dd, 1 H)。
523
Figure 02_image1784
  		 6-溴-1-甲基-2-側氧基-4-[4-(3-苯基-1,2,4-㗁二唑-5-基)哌啶-1-基]-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺    由實例440類似於實例450製備。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.01 - 2.14 (m, 2 H), 2.22 - 2.30 (m, 2 H), 3.14 - 3.24 (m, 2 H), 3.35 - 3.43 (m, 3 H), 3.58 (s, 3 H), 7.51 (d, 1 H), 7.55 - 7.62 (m, 4 H), 7.71 - 7.76 (m, 1 H), 7.72 - 7.83 (m, 2 H), 7.79 (dd, 1 H), 7.97 (d, 1 H), 8.04 (dd, 2 H)。
524
Figure 02_image1786
  		 6-溴-1-甲基-2-側氧基-4-[4-(5-苯基-1,3,4-㗁二唑-2-基)哌啶-1-基]-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺    由實例441類似於實例450製備。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.98 - 2.11 (m, 2 H), 2.20 - 2.30 (m, 2 H), 3.14 - 3.23 (m, 2 H), 3.24 - 3.31 (m, 1 H), 3.34 - 3.43 (m, 2 H), 3.58 (s, 3 H), 7.51 (d, 1 H), 7.54 - 7.58 (m, 1 H), 7.58 - 7.67 (m, 3 H), 7.73 - 7.76 (m, 1 H), 7.79 (dd, 1 H), 7.97 (d, 1 H), 8.03 (dd, 2 H)。
525
Figure 02_image1788
  		 6-溴-1-甲基-4-{4-[5-(2-甲基苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]哌啶-1-基}-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺    由實例442類似於實例450製備。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.03 - 2.10 (m, 3 H) 2.22 - 2.31 (m, 2 H) 2.63 (s, 3 H) 3.14 - 3.24 (m, 2 H) 3.28 - 3.32 (m, 1 H) 3.35 - 3.42 (m, 2 H) 3.58 (s, 3 H) 7.36 - 7.54 (m, 4 H) 7.54 - 7.59 (m, 1 H) 7.74 (bs, 1 H) 7.78 (dd, 1 H) 7.90 - 7.95 (m, 1 H) 7.96 (d, 1 H)。
526
Figure 02_image1790
  		 6-溴-1-甲基-4-{4-[5-(3-甲基苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]哌啶-1-基}-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺    由實例443類似於實例450製備。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.00 - 2.10 (m, 4 H) 2.21 - 2.30 (m, 2 H) 2.41 (s, 3 H) 3.14 - 3.23 (m, 2 H) 3.24 - 3.30 (m, 1 H) 3.35 - 3.43 (m, 2 H) 3.57 (s, 3 H) 7.42 - 7.59 (m, 4 H) 7.72 - 7.87 (m, 4 H) 7.95 - 7.99 (m, 1 H)。
527
Figure 02_image1792
  		 1-甲基-4-{4-[5-(2-甲基苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]哌啶-1-基}-7-[(㗁烷-3-基)氧基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺，對映異構體1    外消旋-1-甲基-4-{4-[5-(2-甲基苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]哌啶-1-基}-7-{[㗁烷-3-基]氧基}-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺由實例446類似於實例450製備。製備型分離：儀器：PrepCon Labomatic HPLC；管柱：YMC Cellulose SB 5µ，250x30；溶離劑A：甲基第三丁基醚+ 0.1體積%二乙胺；溶離劑B：乙腈+ 0.1體積%二乙胺；等度：70%A+30%B；流動：50 ml/min；溫度：25℃；UV：254 nm 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.99 - 2.13 (m, 3 H), 2.16 - 2.26 (m, 2 H), 2.63 (s, 3 H), 3.13 - 3.23 (m, 2 H), 3.23 - 3.30 (m, 1 H), 3.34 - 3.43 (m, 3 H), 3.51 - 3.60 (m, 5 H), 3.60 - 3.68 (m, 1 H), 3.85 (dd, 1 H), 4.59 - 4.67 (m, 1 H), 6.92 - 7.00 (m, 2 H), 7.38 - 7.48 (m, 3 H), 7.48 - 7.54 (m, 1 H), 7.60 - 7.67 (m, 1 H), 7.83 (d, 1 H), 7.93 (dd, 1 H)    對掌性分析HPLC：Rt = 4.78 min，儀器：Waters Alliance 2695；管柱：YMC Cellulose SB 3µ，100x4.6；溶離劑A：甲基第三丁基醚+ 0.1體積%二乙胺；溶離劑B：乙腈；等度：70%A+30%B；流動：1.4 ml/min；溫度：25℃；UV：254 nm
528
Figure 02_image1794
  		 1-甲基-4-{4-[5-(2-甲基苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]哌啶-1-基}-7-[(㗁烷-3-基)氧基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺，對映異構體2    外消旋-1-甲基-4-{4-[5-(2-甲基苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]哌啶-1-基}-7-{[㗁烷-3-基]氧基}-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺由實例446類似於實例450製備。製備型分離：儀器：PrepCon Labomatic HPLC；管柱：YMC Cellulose SB 5µ，250x30；溶離劑A：甲基第三丁基醚+ 0.1體積%二乙胺；溶離劑B：乙腈+ 0.1體積%二乙胺；等度：70%A+30%B；流動：50 ml/min；溫度：25℃；UV：254 nm 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.99 - 2.13 (m, 3 H), 2.16 - 2.26 (m, 2 H), 2.63 (s, 3 H), 3.13 - 3.23 (m, 2 H), 3.23 - 3.30 (m, 1 H), 3.34 - 3.43 (m, 3 H), 3.51 - 3.60 (m, 5 H), 3.60 - 3.68 (m, 1 H), 3.85 (dd, 1 H), 4.59 - 4.67 (m, 1 H), 6.92 - 7.00 (m, 2 H), 7.38 - 7.48 (m, 3 H), 7.48 - 7.54 (m, 1 H), 7.60 - 7.67 (m, 1 H), 7.83 (d, 1 H), 7.93 (dd, 1 H) 對掌性分析HPLC：Rt = 6.03 min，儀器：Waters Alliance 2695；管柱：YMC Cellulose SB 3µ，100x4.6；溶離劑A：甲基第三丁基醚+ 0.1體積%二乙胺；溶離劑B：乙腈；等度：70%A+30%B；流動：1.4 ml/min；溫度：25℃；UV：254 nm
529
Figure 02_image1796
  		 6-溴-7-羥基-1-甲基-4-{4-[5-(2-甲基苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]哌啶-1-基}-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺    由實例445類似於實例450製備。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.99 - 2.09 (m, 2 H) 2.19 - 2.29 (m, 2 H) 2.62 - 2.63 (s, 3 H) 3.13 - 3.23 (m, 3 H) 3.47 - 3.54 (m+s, 4 H) 6.91 - 6.99 (m, 1 H) 7.38 - 7.56 (m, 5 H) 7.62 - 7.68 (m, 1 H) 7.89 - 7.97 (m, 2 H)。 LC-MS (方法2)：Rt = 0.64 min；MS (ESIpos)：m/z = 538 [M+H]+
實例 5306- 溴 -7- 甲氧基 -1- 甲基 -4-{4-[3-(2- 甲基苯基 )-1,2,4- 㗁二唑 -5- 基 ] 哌啶 -1- 基 }-2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image1798
將500 mg 6-溴-4-氯-7-甲氧基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(中間物264)、545 mg 4-[3-(2-甲基苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]哌啶與三氟乙酸(中間物248)之鹽及0.43 mL三乙胺於27 mL 2-丙醇中之溶液在90℃下攪拌5小時。此後，添加水且用二氯甲烷萃取反應物。有機相用水及鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。蒸發溶劑之後，殘餘物藉由急驟層析(二氧化矽，二氯甲烷/甲醇梯度0-3%)純化。得到160 mg標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.04 - 2.17 (m, 5 H) 2.27 - 2.36 (m, 2 H) 2.54 - 2.60 (m, 3 H) 3.48 - 3.69 (m, 6 H) 3.73 - 3.90 (m, 2 H) 3.98 - 4.13 (m, 3 H) 6.89 - 7.12 (m, 1 H) 7.24 - 7.59 (m, 3 H) 7.86 - 8.01 (m, 2 H)
實例 5316- 溴 -7- 羥基 -1- 甲基 -4-{4-[3-(2- 甲基苯基 )-1,2,4- 㗁二唑 -5- 基 ] 哌啶 -1- 基 }-2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image1800
向460 mg 6-溴-7-甲氧基-1-甲基-4-{4-[3-(2-甲基苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]哌啶-1-基}-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(實例530)於20 mL二氯甲烷中之溶液在-70℃下添加8.6 ml三溴化硼溶液(1M/二氯甲烷)。使溫度經1小時升高至室溫且在室溫下再攪拌14小時。將反應物製成碳酸氫鹽水溶液且用二氯甲烷萃取(2次)。經合併有機層用水及鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。蒸發溶劑之後，殘餘物藉由急驟層析(二氧化矽，二氯甲烷/甲醇梯度0-2%)純化。得到220 mg標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.05 - 2.15 (m, 2 H) 2.29 - 2.35 (m, 2 H) 2.55 - 2.61 (m, 3 H) 3.44 - 3.47 (m, 3 H) 3.51 - 3.65 (m, 4 H) 3.72 - 3.82 (m, 2 H) 6.83 - 6.90 (m, 1 H) 7.33 - 7.54 (m, 3 H) 7.86 - 7.91 (m, 1 H) 7.92 - 7.97 (m, 1 H)
實例 532( 外消旋 )-6- 溴 -1- 甲基 -4-{4-[3-(2- 甲基苯基 )-1,2,4- 㗁二唑 -5- 基 ] 哌啶 -1- 基 }-2- 側氧基 -7-[( 氧雜環戊 -3- 基 ) 氧基 ]-1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image1802
將420 mg  6-溴-7-羥基-1-甲基-4-{4-[3-(2-甲基苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]哌啶-1-基}-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(實例531)、789 mg碳酸銫及244 mg 3-溴氧雜環戊烷於15 mL DMF中之混合物在氬氣下在100℃下攪拌7.5小時。添加水且用乙酸乙酯萃取混合物(2次)。經合併有機層用鹽水洗滌，在減壓下蒸發溶劑，且粗產物藉由急驟層析(二氧化矽，二氯甲烷/甲醇梯度0-1%)純化，得到290 mg標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.00 - 2.18 (m,  H) 2.27 - 2.43 (m, 3 H) 2.55 - 2.59 (m, 3 H) 2.63 - 2.70 (m, 1 H) 2.71 - 2.76 (m, 1 H) 2.87 - 2.91 (m, 1 H) 3.51 - 3.65 (m, 6 H) 3.76 - 3.84 (m, 3 H) 3.85 - 3.93 (m, 2 H) 3.95 - 4.03 (m, 1 H) 5.43 - 5.49 (m, 1 H) 6.96 - 7.02 (m, 1 H) 7.35 - 7.52 (m, 3 H) 7.91 - 7.99 (m, 2 H)。
實例 533( 外消旋 )-6- 溴 -1- 甲基 -4-{4-[3-(2- 甲基苯基 )-1,2,4- 㗁二唑 -5- 基 ] 哌啶 -1- 基 }-2- 側氧基 -7-[( 氧雜環戊 -3- 基 ) 氧基 ]-1,2- 二氫喹啉 -3- 甲醯胺
Figure 02_image1804
使51 mg 285 mg 6-溴-1-甲基-4-{4-[3-(2-甲基苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]哌啶-1-基}-2-側氧基-7-[(氧雜環戊-3-基)氧基]-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(實例532)與285 mg乙醛肟及45 mg氯化參(三苯基膦)銠(I) (CAS 14694-95-2)於10 ml甲苯中之溶液在110℃下反應20小時。用水、乙酸乙酯稀釋反應混合物(2次)，且用鹽水洗滌經合併有機層且在減壓下濃縮。殘餘物藉由急驟層析(二氧化矽，二氯甲烷/乙醇梯度0-3%)純化，得到240 mg標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.97 - 2.10 (m, 4 H) 2.00 - 2.15 (m, 4 H) 2.19 - 2.36 (m, 4 H) 2.56 - 2.59 (m, 3 H) 3.15 - 3.25 (m, 2 H) 3.58 - 3.64 (m, 3 H) 3.75 - 4.04 (m, 5 H) 5.37 - 5.45 (m, 1 H) 6.99 - 7.04 (m, 1 H) 7.34 - 7.52 (m, 5 H) 7.66 - 7.72 (m, 1 H) 7.92 - 8.02 (m, 2 H)。
實例 534( 外消旋 )-6- 氰基 -1- 甲基 -4-{4-[3-(2- 甲基苯基 )-1,2,4- 㗁二唑 -5- 基 ] 哌啶 -1- 基 }-2- 側氧基 -7-[( 氧雜環戊 -3- 基 ) 氧基 ]-1,2- 二氫喹啉 -3- 甲醯胺
Figure 02_image1806
將235 mg 6-溴-1-甲基-4-{4-[3-(2-甲基苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]哌啶-1-基}-2-側氧基-7-[(氧雜環戊-3-基)氧基]-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺(實例533)、9.5 mg (π-苯烯丙基)氯化鈀二聚體(CAS 12131-44-1)、51.7 mg氰化鋅(CAS 557-21-1)、10.2 mg 1,1'-雙(二苯基磷烷基)二茂鐵及0.13 ml N,N-二異丙基乙胺於12 ml N,N-二甲基乙醯胺中之混合物在120℃下攪拌8小時。此後，添加水且用乙酸乙酯萃取(2次)。經合併有機層用水及鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。蒸發溶劑之後，殘餘物藉由急驟層析(二氧化矽，二氯甲烷/甲醇梯度0-2%)純化，得到10 mg標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.03 - 2.28 (m, 5 H) 2.33 - 2.42 (m, 1 H) 2.55 - 2.60 (m, 3 H) 3.13 - 3.25 (m, 2 H) 3.36 - 3.41 (m, 2 H) 3.59 - 3.65 (m, 3 H) 3.77 - 4.03 (m, 4 H) 5.45 - 5.53 (m, 1 H) 7.02 - 7.06 (m, 1 H) 7.35 - 7.50 (m, 3 H) 7.51 - 7.59 (m, 1 H) 7.69 - 7.75 (m, 1 H) 7.92 - 7.99 (m, 1 H) 8.10 - 8.17 (m, 1 H)。
實例 5356- 氰基 -1- 甲基 -4-{4-[3-(2- 甲基苯基 )-1,2,4- 㗁二唑 -5- 基 ] 哌啶 -1- 基 }-2- 側氧基 -7-[( 氧雜環戊 -3- 基 ) 氧基 ]-1,2- 二氫喹啉 -3- 甲醯胺，對映異構體 1
Figure 02_image1808
350 mg 6-氰基-1-甲基-4-{4-[3-(2-甲基苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]哌啶-1-基}-2-側氧基-7-[(氧雜環戊-3-基)氧基]-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺(實例534)係藉由以下分離：對掌性HPLC：儀器：PrepCon Labomatic HPLC-4；管柱：YMC Cellulose SC 10µ，250x50； 溶離劑A：甲基第三丁基醚+ 0.1體積%二乙胺；溶離劑B：甲醇；等度：30%A+70%B；流動：130 mL/min；溫度：25℃；UV：254 nm 得到140 mg標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.08 - 2.08 (m, 1 H) 2.08 - 2.19 (m, 2 H) 2.20 - 2.28 (m, 2 H) 2.57 - 2.60 (m, 3 H) 3.14 - 3.24 (m, 2 H) 3.47 - 3.54 (m, 3 H) 6.85 - 6.92 (m, 1 H) 7.36 - 7.54 (m, 4 H) 7.66 - 7.73 (m, 1 H) 7.93 - 8.00 (m, 1 H) 8.01 - 8.08 (m, 1 H)。 旋光度：[α]D = 5.17° (c = 5 mg/ml，氯仿)
分析型對掌性HPLC：Rt = 2.57 min 儀器：Thermo Fisher UltiMate 3000；管柱：YMC Cellulose SC 3µ，100x4.6； 溶離劑A：甲基第三丁基醚+ 0.1體積%二乙胺；溶離劑B：甲醇；等度：30%A+70%B；流動：1.4 ml/min；溫度：25℃；UV：254 nm。
實例 5366- 氰基 -1- 甲基 -4-{4-[3-(2- 甲基苯基 )-1,2,4- 㗁二唑 -5- 基 ] 哌啶 -1- 基 }-2- 側氧基 -7-[( 氧雜環戊 -3- 基 ) 氧基 ]-1,2- 二氫喹啉 -3- 甲醯胺，對映異構體 2
Figure 02_image1810
經由對掌性分離實例535中所述之350 mg 6-氰基-1-甲基-4-{4-[3-(2-甲基苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]哌啶-1-基}-2-側氧基-7-[(氧雜環戊-3-基)氧基]-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺(實例534)，得到140 mg標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.08 - 2.08 (m, 1 H) 2.08 - 2.19 (m, 2 H) 2.20 - 2.28 (m, 2 H) 2.57 - 2.60 (m, 3 H) 3.14 - 3.24 (m, 2 H) 3.47 - 3.54 (m, 3 H) 6.85 - 6.92 (m, 1 H) 7.36 - 7.54 (m, 4 H) 7.66 - 7.73 (m, 1 H) 7.93 - 8.00 (m, 1 H) 8.01 - 8.08 (m, 1 H)。 旋光度：[α]D = -3.4° (c = 5 mg/ml，氯仿)
分析型對掌性HPLC：Rt = 3.13 min 儀器：Thermo Fisher UltiMate 3000；管柱：YMC Cellulose SC 3µ，100x4.6； 溶離劑A：甲基第三丁基醚+ 0.1體積%二乙胺；溶離劑B：甲醇；等度：30%A+70%B；流動：1.4 ml/min；溫度：25℃；UV：254 nm。
實例 537(-)-6- 溴 -1- 甲基 -4-[4-(5- 甲基 -1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-2- 側氧基 -7-{[(3R)- 氧雜環戊 -3- 基 ] 氧基 }-1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image1812
向100 mg 6-溴-7-羥基-1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(實例422)及80 mg三苯基膦於1.1 mL二氯甲烷中之懸浮液中添加60 µL偶氮二甲酸二異丙酯且隨後添加300 µL (3S )-氧雜環戊-3-醇。將反應混合物在室溫下攪拌20小時。向反應混合物中添加水且隨後在減壓下濃縮混合物。殘餘物藉由RP-HPLC (管柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm，移動相：乙腈/水(0.1體積%甲酸)-梯度)純化，得到59 mg標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.00 - 2.15 (m, 3 H) 2.27 - 2.38 (m, 3 H) 2.42 (s, 3 H) 3.38 - 3.48 (m, 1 H) 3.54 - 3.65 (m, 5 H) 3.75 - 3.84 (m, 3 H) 3.85 - 3.93 (m, 2 H) 3.95 - 4.02 (m, 1 H) 5.44 - 5.49 (m, 1 H) 7.00 - 7.00 (m, 1 H) 7.17 - 7.21 (m, 1 H) 7.51 - 7.55 (m, 1 H) 7.56 - 7.61 (m, 1 H) 7.96 (s, 1 H) 旋光度：[α]D = -6.91° (c = 10.2 mg/ml，氯仿)。
實例 538( 外消旋 )-6- 氰基 -1- 甲基 -4-[4-(5- 甲基 -1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-2- 側氧基 -7-[( 氧雜環戊 -3- 基 ) 氧基 ]-1,2- 二氫喹啉 -3- 甲醯胺
Figure 02_image1814
將330 mg 6-溴-1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-7-{[(3RS)-氧雜環戊-3-基]氧基}-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺(中間物282)、59 mg (π-苯烯丙基)氯化鈀二聚體(CAS 12131-44-1)、80 mg氰化鋅(CAS 557-21-1)、63 mg 1,1'-雙(二苯基磷烷基)二茂鐵及0.2 ml N,N-二異丙基乙胺於5.6 ml N,N-二甲基乙醯胺中之混合物在80℃下攪拌14小時。此後，添加水且用乙酸乙酯萃取(3次)。經合併有機層用水及鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。蒸發溶劑之後，殘餘物藉由RP-HPLC (管柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm，移動相：乙腈/水(0.1體積%甲酸)-梯度)純化，得到173 mg標題化合物。1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6)：δ [ppm]= 2.02 - 2.26 (m, 5H), 2.29 - 2.39 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 3.12 - 3.26 (m, 3H), 3.34 - 3.40 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.81 (td, 1H), 3.86 - 4.02 (m, 3H), 5.46 - 5.52 (m, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.18 (dd, 1H), 7.50 - 7.61 (m, 3H), 7.70 (s, 1H), 8.12 (s, 1H)。 LC-MS (方法1)：Rt = 1.08 min；MS (ESIpos)：m/z = 528 [M+H]+
實例 5396- 氰基 -1- 甲基 -4-[4-(5- 甲基 -1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-2- 側氧基 -7-[( 氧雜環戊 -3- 基 ) 氧基 ]-1,2- 二氫喹啉 -3- 甲醯胺，對映異構體 1
Figure 02_image1816
170 mg 6-氰基-1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-7-[(氧雜環戊-3-基)氧基]-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺(實例538)係藉由以下分離：對掌性HPLC：儀器：PrepCon Labomatic HPLC-2；管柱：YMC Cellulose SC 10µ，250x50；溶離劑A：甲基第三丁基醚+ 0.1體積%二乙胺；溶離劑B：甲醇；等度：70%A+30%B；流動：100 mL/min；溫度：25℃；UV：254 nm。 得到66 mg標題化合物。1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6)：δ [ppm]= 2.02 - 2.26 (m, 5H), 2.29 - 2.39 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 3.12 - 3.26 (m, 3H), 3.34 - 3.40 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.81 (td, 1H), 3.86 - 4.02 (m, 3H), 5.46 - 5.52 (m, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.18 (dd, 1H), 7.50 - 7.61 (m, 3H), 7.70 (s, 1H), 8.12 (s, 1H)。
分析型對掌性HPLC：Rt = 4.99 min 儀器：Thermo Fisher UltiMate 3000；管柱：YMC Cellulose SC 3µ，100x4.6；溶離劑A：甲基第三丁基醚+ 0.1體積%二乙胺；溶離劑B：甲醇；等度：70%A+30%B；流動：1.4 ml/min；溫度：25℃；UV：254 nm。
實例 5406- 氰基 -1- 甲基 -4-[4-(5- 甲基 -1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-2- 側氧基 -7-[( 氧雜環戊 -3- 基 ) 氧基 ]-1,2- 二氫喹啉 -3- 甲醯胺，對映異構體 2
Figure 02_image1818
經由對掌性分離實例539中所述之170 mg 6-氰基-1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-7-[(氧雜環戊-3-基)氧基]-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺(實例538)，得到61 mg標題化合物。1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6)：δ [ppm]= 2.02 - 2.26 (m, 5H), 2.29 - 2.39 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 3.12 - 3.26 (m, 3H), 3.34 - 3.40 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.81 (td, 1H), 3.86 - 4.02 (m, 3H), 5.46 - 5.52 (m, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.18 (dd, 1H), 7.50 - 7.61 (m, 3H), 7.70 (s, 1H), 8.12 (s, 1H)。
分析型對掌性HPLC：Rt = 6.61 min 儀器：Thermo Fisher UltiMate 3000；管柱：YMC Cellulose SC 3µ，100x4.6；溶離劑A：甲基第三丁基醚+ 0.1體積%二乙胺；溶離劑B：甲醇；等度：70%A+30%B；流動：1.4 ml/min；溫度：25℃；UV：254 nm。
實例 5416- 甲氧基 -1- 甲基 -4-[4-(5- 甲基 -1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-2- 側氧基 -7-[( 氧雜環戊 -3- 基 ) 氧基 ]-1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈，對映異構體 1
Figure 02_image1820
將260 mg 6-溴-1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-7-[(氧雜環戊-3-基)氧基]-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(實例424)、33.5 mg tBuBrettPhos Pd G3、19 mg tBuBrettPhos及179 mg碳酸銫於0.16 mL甲醇及2.2 ml甲苯中之混合物在封閉瓶中在80℃下在氮氣氛圍下加熱2小時。用二氯甲烷稀釋混合物，經矽藻土過濾，用二氯甲烷洗滌，且經合併有機層在真空中蒸發。殘餘物藉由急驟層析(二氧化矽，二氯甲烷/乙醇梯度0-10%)純化，得到109 mg外消旋6-甲氧基-1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-7-[(氧雜環戊-3-基)氧基]-1,2-二氫喹啉-3-甲腈。此物質藉由對掌性HPLC分離成對映異構體：儀器：PrepCon Labomatic HPLC；管柱：YMC Cellulose SC 10µ，250x50；溶離劑A：甲基第三丁基醚+ 0.1體積%二乙胺；溶離劑B：乙腈；等度：50%A+50%B；流動：100 mL/min；溫度：25℃；UV：254 nm
由對掌性HPLC分離得到38 mg標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.98 - 2.18 (m, 3 H) 2.27 - 2.39 (m, 3 H) 2.42 (s, 3 H) 3.37 - 3.47 (m, 1 H) 3.51 - 3.63 (m, 5 H) 3.74 - 3.90 (m, 8 H) 3.91 - 3.99 (m, 1 H) 5.35 (br dd, 1 H) 6.93 (s, 1 H) 7.16 - 7.20 (m, 2 H) 7.50 - 7.54 (m, 1 H) 7.58 (d, 1 H)。
旋光度：[α]D = +7.5 (c = 9.8 mg/ml，氯仿) 分析型對掌性HPLC：Rt = 3.2 min 儀器：Waters Alliance 2695；管柱：YMC Cellulose SC 3µ，100x4.6；溶離劑A：甲基第三丁基醚+ 0.1體積%二乙胺；溶離劑B：乙腈；等度：50%A+50%B；流動：1.4 ml/min；溫度：25℃；UV：254 nm
實例5426- 甲氧基 -1- 甲基 -4-[4-(5- 甲基 -1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-2- 側氧基 -7-[( 氧雜環戊 -3- 基 ) 氧基 ]-1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈，對映異構體 2
Figure 02_image1822
針對實例541所述之對掌性分離亦得到第二對映異構體。得到38.4 mg標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.98 - 2.18 (m, 3 H) 2.27 - 2.39 (m, 3 H) 2.42 (s, 3 H) 3.37 - 3.47 (m, 1 H) 3.51 - 3.63 (m, 5 H) 3.74 - 3.90 (m, 8 H) 3.91 - 3.99 (m, 1 H) 5.35 (br dd, 1 H) 6.93 (s, 1 H) 7.16 - 7.20 (m, 2 H) 7.50 - 7.54 (m, 1 H) 7.58 (d, 1 H) 旋光度：[α]D = -7.79 (c = 9.5 mg/ml，氯仿) 分析型對掌性HPLC：Rt = 2.91 min 儀器：Waters Alliance 2695；管柱：YMC Cellulose SC 3µ，100x4.6；溶離劑A：甲基第三丁基醚+ 0.1體積%二乙胺；溶離劑B：乙腈；等度：50%A+50%B；流動：1.4 ml/min；溫度：25℃；UV：254 nm
實例 5436- 甲氧基 -1- 甲基 -4-[4-(5- 甲基 -1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-2- 側氧基 -7-[( 氧雜環戊 -3- 基 ) 氧基 ]-1,2- 二氫喹啉 -3- 甲醯胺，對映異構體 1
Figure 02_image1824
將250 mg 6-溴-1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-7-[(氧雜環戊-3-基)氧基]-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(實例424)、37.9 mg tBuBrettPhos Pd G3、21,5 mg tBuBrettPhos及202 mg碳酸銫於0.18 mL甲醇及2.5 ml甲苯中之混合物在封閉瓶中在80℃下在氮氣氛圍下加熱2小時。用二氯甲烷稀釋混合物，經矽藻土過濾，用二氯甲烷洗滌，且經合併有機層在真空中蒸發。殘餘物藉由急驟層析(二氧化矽，二氯甲烷/乙醇梯度0-10%)純化，得到181 mg外消旋6-甲氧基-1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-7-[(氧雜環戊-3-基)氧基]-1,2-二氫喹啉-3-甲腈。使此物質與230 µL乙醛肟及41.4 mg乙酸鈀(II)於7.9 ml乙醇中在80℃下反應2.5小時。此後，添加相同量之乙醛肟及乙酸鈀(II)，且將其在80℃下再攪拌3.5小時。反應混合物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取兩次，經合併有機層經由拒水過濾器過濾且在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由RP-HPLC (管柱：Chromatorex 125x30mm，10 µm移動相：乙腈/水(0.2體積%氨32%)-梯度)純化，得到149 mg外消旋6-甲氧基-1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-7-[(氧雜環戊-3-基)氧基]-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺。此物質藉由對掌性HPLC分離成對映異構體：儀器：PrepCon Labomatic HPLC；管柱：YMC Cellulose SC 10µ，250x50；溶離劑A：甲基第三丁基醚；溶離劑B：甲醇；等度：70%A+30%B；流動：150 mL/min；溫度：25℃；UV：254 nm
自對掌性HPLC分離得到61 mg標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.98 - 2.13 (m, 3 H) 2.21 - 2.32 (m, 3 H) 2.42 (s, 3 H) 3.14 - 3.25 (m, 3 H) 3.35 - 3.44 (m, 2 H) 3.59 (s, 3 H) 3.74 - 3.81 (m, 1 H) 3.81 - 3.91 (m, 5 H) 3.91 - 3.98 (m, 1 H) 5.26 - 5.32 (m, 1 H) 6.93 (s, 1 H) 7.15 - 7.21 (m, 1 H) 7.30 (s, 1 H) 7.38 - 7.45 (m, 1 H) 7.50 - 7.53 (m, 1 H) 7.55 - 7.59 (m, 1 H) 7.62 (br s, 1 H)
旋光度：[α]D = -1.86 (c = 10.2 mg/ml，氯仿) 分析型對掌性HPLC：Rt = 4.87 min 儀器：Waters Alliance 2695；管柱：YMC Cellulose SC 3µ，100x4.6；溶離劑A：甲基第三丁基醚；溶離劑B：甲醇；等度：70%A+30%B；流動：1.4 ml/min；溫度：25℃；UV：254 nm
實例544( 外消旋 )-1,6- 二甲基 -4-[4-(5- 甲基 -1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-2- 側氧基 -7-[( 氧雜環戊 -3- 基 ) 氧基 ]-1,2- 二氫喹啉 -3- 甲醯胺
Figure 02_image1826
在110℃下使570 mg 1,6-二甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-7-[(氧雜環戊-3-基)氧基]-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(實例429)與700 µL乙醛肟及106 mg mg氯化參(三苯基膦)銠(I) (CAS 14694-95-2)於34 ml甲苯中之溶液反應72小時。反應混合物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取(3次)，經合併有機層用鹽水洗滌且在減壓下濃縮。殘餘物藉由急驟層析(二氧化矽，二氯甲烷/乙醇梯度0-10%)純化，得到318 mg標題化合物。1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6)：δ [ppm]= 1.99 - 2.15 (m, 3H), 2.22 (s, 5H), 2.25 - 2.35 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 3.13 - 3.25 (m, 3H), 3.36 (br d, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.77 - 3.92 (m, 3H), 3.95 - 4.01 (m, 1H), 5.28 - 5.35 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 7.15 - 7.21 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.50 - 7.53 (m, 1H), 7.55 - 7.65 (m, 3H)。
實例 5451,6- 二甲基 -4-[4-(5- 甲基 -1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-2- 側氧基 -7-[( 氧雜環戊 -3- 基 ) 氧基 ]-1,2- 二氫喹啉 -3- 甲醯胺，對映異構體 1
Figure 02_image1828
310 mg 1,6-二甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-7-[(氧雜環戊-3-基)氧基]-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺(實例544)係藉由以下分離：對掌性HPLC： 儀器：Sepiatec：Prep SFC100；管柱：Chiralpak IA 5µ 250x30mm；溶離劑A：CO2；溶離劑B：乙醇+ 0.2體積%氨水(32%)；等度：35%B；流動：100 ml/min；溫度：40℃；BPR：150bar；UV：254 nm。得到121 mg標題化合物。1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6)：δ [ppm]= 1.99 - 2.15 (m, 3H), 2.22 (s, 5H), 2.25 - 2.35 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 3.13 - 3.25 (m, 3H), 3.36 (br d, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.77 - 3.92 (m, 3H), 3.95 - 4.01 (m, 1H), 5.28 - 5.35 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 7.15 - 7.21 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.50 - 7.53 (m, 1H), 7.55 - 7.65 (m, 3H)。
旋光度：[α]D = -0.5° (c = 9.7 mg/ml，氯仿) 分析型對掌性HPLC：Rt = 2.81 min 儀器：Agilent：1260，Aurora SFC-Modul；管柱：Chiralpak IA 5µ 100x4.6mm；溶離劑A：CO2；溶離劑B：乙醇+ 0.2體積%氨水(32%)；等度：35%B；流動：4 ml/min；溫度：37.5℃；BPR：100bar；UV：254 nm
實例 5461,6- 二甲基 -4-[4-(5- 甲基 -1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-2- 側氧基 -7-[( 氧雜環戊 -3- 基 ) 氧基 ]-1,2- 二氫喹啉 -3- 甲醯胺，對映異構體 2
Figure 02_image1830
經由對掌性分離實例545中所述之310 mg 1,6-二甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-7-[(氧雜環戊-3-基)氧基]-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺(實例544)，得到119 mg標題化合物。1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6)：δ [ppm]= 1.99 - 2.15 (m, 3H), 2.22 (s, 5H), 2.25 - 2.35 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 3.13 - 3.25 (m, 3H), 3.36 (br d, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.77 - 3.92 (m, 3H), 3.95 - 4.01 (m, 1H), 5.28 - 5.35 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 7.15 - 7.21 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.50 - 7.53 (m, 1H), 7.55 - 7.65 (m, 3H)。
旋光度：[α]D = 1.2° (c = 9.3 mg/ml，氯仿) 分析型對掌性HPLC：Rt = 5.05 min 儀器：Agilent：1260，Aurora SFC-Modul；管柱：Chiralpak IA 5µ 100x4.6mm；溶離劑A：CO2；溶離劑B：乙醇+ 0.2體積%氨水(32%)；等度：35%B；流動：4 ml/min；溫度：37.5℃；BPR：100bar；UV：254 nm
實例 5477-[(2- 甲氧基乙基 ) 胺基 ]-1,6- 二甲基 -4-[4-(5- 甲基 -1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image1832
將500 mg 7-溴-1,6-二甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(中間物263)、864 mg磷酸三鉀及153 mg 2-甲氧基乙-1-胺於19 ml THF中之懸浮液用氬氣吹掃10分鐘，添加80 mg XPhos Pd G2 (CAS 1310584-14-5)且將此混合物在100℃下攪拌隔夜。反應混合物用二氯甲烷/MeOH 9:1稀釋，過濾且用二氯甲烷/ MeOH 9:1洗滌。在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由急驟層析(二氧化矽，二氯甲烷/乙醇梯度0-10%)純化，得到128 mg標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.04 - 2.15 (m, 2 H) 2.16 (s, 4 H) 2.25 - 2.32 (m, 2 H) 2.42 (s, 3 H) 3.28 - 3.32 (m, 3 H) 3.35 - 3.43 (m, 1 H) 3.44 - 3.56 (m, 7 H) 3.56 - 3.61 (m, 2 H) 3.71 (br d, 2 H) 6.13 (s, 1 H) 6.40 (s, 1 H) 7.16 - 7.22 (m, 1 H) 7.40 (s, 1 H) 7.50 - 7.54 (m, 1 H) 7.55 - 7.61 (m, 1 H)。
實例 5487-(3- 羥基 氮雜環丁 -1- 基 )-1,6- 二甲基 -4-[4-(5- 甲基 -1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image1834
將500 mg 7-溴-1,6-二甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(中間物263)、1.51 g磷酸三鉀及223 mg氮雜環丁-3-醇氯化氫鹽(1/1)於20 ml THF中之懸浮液用氬氣吹掃10分鐘，添加80 mg XPhos Pd G2 (CAS 1310584-14-5)且將此混合物在100℃下攪拌隔夜。
在減壓下濃縮反應混合物。殘餘物用水稀釋且用二氯甲烷/異丙醇4:1萃取3次。乾燥(拒水過濾器)經合併有機層且在減壓下濃縮。殘餘物藉由急驟層析(二氧化矽，二氯甲烷/乙醇梯度0-10%)純化，得到77 mg標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.04 - 2.17 (m, 2 H) 2.22 - 2.32 (m, 5 H) 2.42 (s, 3 H) 3.36 - 3.43 (m, 1 H) 3.48 - 3.59 (m, 5 H) 3.69 - 3.78 (m, 2 H) 3.83 - 3.90 (m, 2 H) 4.35 - 4.43 (m, 2 H) 4.52 - 4.61 (m, 1 H) 5.72 (d, 1 H) 6.10 (s, 1 H) 7.16 - 7.21 (m, 1 H) 7.38 (s, 1 H) 7.50 - 7.54 (m, 1 H) 7.56 - 7.60 (m, 1 H) LC-MS (方法1)：Rt = 1.18 min；MS (ESIpos)：m/z = 485 [M+H]+
實例 5491,6- 二甲基 -4-[4-(5- 甲基 -1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-7-[( 氧雜環丁 -3- 基 ) 胺基 ]-2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image1836
將250 mg 7-溴-1,6-二甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(中間物263)、324 mg磷酸三鉀及223 mg氧雜環丁-3-胺於10 ml THF中之懸浮液用氬氣吹掃10分鐘，添加40 mg XPhos Pd G2 (CAS 1310584-14-5)且將此混合物在70℃下攪拌隔夜。反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取3次。乾燥(拒水過濾器)經合併有機層且在減壓下濃縮。殘餘物藉由急驟層析(二氧化矽，二氯甲烷/乙醇梯度0-10%)純化。藉由RP-HPLC進行進一步純化，得到62 mg標題化合物。1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6)：δ [ppm]= 2.05 - 2.15 (m, 2H), 2.21 - 2.32 (m, 5H), 2.42 (s, 3H), 3.36 - 3.44 (m, 1H), 3.44 - 3.57 (m, 5H), 3.72 (br d, 2H), 4.59 - 4.64 (m, 2H), 4.79 - 4.87 (m, 1H), 4.90 - 4.95 (m, 2H), 6.03 (s, 1H), 6.65 (d, 1H), 7.19 (dd, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.58 (d, 1H)。 LC-MS (方法2)：Rt = 1.24 min；MS (ESIpos)：m/z = 484 [M+H]+
實例 5507-[(2- 羥基乙基 ) 胺基 ]-1,6- 二甲基 -4-[4-(5- 甲基 -1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image1838
將250 mg 7-溴-1,6-二甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(中間物263)、432 mg磷酸三鉀及62 mg 2-胺基乙-1-醇於10 ml THF中之懸浮液用氬氣吹掃10分鐘，添加40 mg XPhos Pd G2 (CAS 1310584-14-5)且將此混合物在70℃下攪拌隔夜。反應混合物用水稀釋且用二氯甲烷/異丙醇4:1萃取3次。乾燥(拒水過濾器)經合併有機層且在減壓下濃縮。殘餘物藉由急驟層析(二氧化矽，二氯甲烷/乙醇梯度0-10%)純化，得到83 mg標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.04 - 2.16 (m, 2 H) 2.17 (s, 3 H) 2.24 - 2.34 (m, 2 H) 2.42 (s, 3 H) 3.34 - 3.42 (m, 3 H) 3.47 - 3.57 (m, 5 H) 3.61 - 3.67 (m, 2 H) 3.68 - 3.76 (m, 2 H) 4.86 (t, 1 H) 6.05 (t, 1 H) 6.38 (s, 1 H) 7.16 - 7.22 (m, 1 H) 7.39 - 7.42 (m, 1 H) 7.50 - 7.54 (m, 1 H) 7.56 - 7.60 (m, 1 H)。 LC-MS (方法1)：Rt = 1.14 min；MS (ESIpos)：m/z = 473 [M+H]+
實例 5517-[(2- 羥基乙基 )( 甲基 ) 胺基 ]-1,6- 二甲基 -4-[4-(5- 甲基 -1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image1840
將100 mg 7-溴-1,6-二甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(中間物263)、130 mg磷酸三鉀及32 µL 2-(甲基胺基)乙醇於4 ml THF中之懸浮液用氬氣吹掃10分鐘，添加16 mg XPhos Pd G2 (CAS 1310584-14-5)且將此混合物在70℃下攪拌隔夜。反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取3次。乾燥(拒水過濾器)經合併有機層且在減壓下濃縮。殘餘物藉由RP-HPLC (管柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm，移動相：乙腈/水(0.2體積%氨32%)-梯度)純化，得到2.2 mg標題化合物。1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6)：δ [ppm]= 2.04 - 2.18 (m, 2H), 2.25 - 2.36 (m, 5H), 2.42 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 3.19 (t, 2H), 3.36 - 3.46 (m, 1H), 3.50 - 3.66 (m, 7H), 3.79 (br d, 2H), 4.67 (t, 1H), 6.82 (s, 1H), 7.19 (dd, 1H), 7.52 (s, 2H), 7.58 (d, 1H)。 LC-MS (方法2)：Rt = 1.24 min；MS (ESIpos)：m/z = 486 [M+H]+
實例 5527-[(2- 甲氧基乙基 ) 胺基 ]-1,6- 二甲基 -4-[4-(5- 甲基 -1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲醯胺
Figure 02_image1842
在110℃下使175 mg 7-[(2-甲氧基乙基)胺基]-1,6-二甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(實例547)與103 mg乙醛肟及16 mg氯化參(三苯基膦)銠(I) (CAS 14694-95-2)於4 ml甲苯中之溶液反應14小時。反應混合物用二氯甲烷稀釋，且用飽和氯化銨水溶液洗滌。用二氯甲烷萃取水相(2次)，且用鹽水洗滌經合併有機層，且在減壓下濃縮。殘餘物藉由急驟層析(二氧化矽，二氯甲烷/乙醇梯度0-10%)純化，得到16 mg標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.00 - 2.12 (m, 2 H) 2.14 - 2.24 (m, 5 H) 2.42 (s, 3 H) 3.12 - 3.23 (m, 3 H) 3.27 - 3.37 (m, 5 H, 部分在水信號下) 3.40 - 3.47 (m, 2 H) 3.53 (s, 3 H) 3.56 - 3.63 (m, 2 H) 5.57 - 5.63 (m, 1 H) 6.41 (s, 1 H) 7.15 - 7.21 (m, 1 H) 7.29 (br s, 1 H) 7.43 - 7.47 (m, 1 H) 7.50 - 7.61 (m, 3 H)。 LC-MS (方法1)：Rt = 1.16 min；MS (ESIneg)：m/z = 502 [M-H]-
實例 5537-(3- 羥基 氮雜環丁 -1- 基 )-1,6- 二甲基 -4-[4-(5- 甲基 -1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲醯胺
Figure 02_image1844
在110℃下使51 mg 7-(3-羥基氮雜環丁-1-基)-1,6-二甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(實例548)與62 mg乙醛肟及20 mg氯化參(三苯基膦)銠(I) (CAS 14694-95-2)於3.8 ml甲苯中之溶液反應14小時。反應混合物用二氯甲烷稀釋，且用飽和氯化銨水溶液洗滌。用二氯甲烷萃取水相(2次)，且用鹽水洗滌經合併有機層，且在減壓下濃縮。殘餘物藉由急驟層析(二氧化矽，二氯甲烷/乙醇梯度0-10%)純化，得到65 mg標題化合物。1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6)：δ [ppm]= 2.00 - 2.13 (m, 2H), 2.17 - 2.28 (m, 5H), 2.42 (s, 3H), 3.10 - 3.24 (m, 3H), 3.52 (s, 3H), 3.75 (dd, 2H), 4.30 (t, 2H), 4.51 - 4.63 (m, 1H), 5.65 (d, 1H), 6.20 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.34 (br s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.57 (d, 2H)。--＞ 2個質子在水信號下 LC-MS (方法1)：Rt = 1.04 min；MS (ESIpos)：m/z = 503 [M+H]+
實例 554( 外消旋 )-1,6- 二甲基 -4-{4-[3-(2- 甲基苯基 )-1,2,4- 㗁二唑 -5- 基 ] 哌啶 -1- 基 }-2- 側氧基 -7-[( 氧雜環戊 -3- 基 ) 氧基 ]-1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image1846
向250 mg 6-溴-1-甲基-4-{4-[3-(2-甲基苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]哌啶-1-基}-2-側氧基-7-[(氧雜環戊-3-基)氧基]-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(中間物283)於6.1 ml二㗁烷及0.61 mL水中之懸浮液添加89 µL三甲基環三硼氧烷、345 mg碳酸銫及31 mg [1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯-鈀(II)用氮氣吹掃5分鐘且在90℃下加熱2小時。反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取3次。乾燥(拒水過濾器)經合併有機層且在減壓下濃縮。殘餘物藉由急驟層析(二氧化矽，二氯甲烷/乙醇梯度0-5%)純化，得到56 mg標題化合物。1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6)：δ [ppm]= 1.99 - 2.23 (m, 6H), 2.27 - 2.37 (m, 3H), 2.57 (s, 3H), 3.50 - 3.63 (m, 6H), 3.74 - 3.92 (m, 5H), 3.95 - 4.01 (m, 1H), 5.33 - 5.40 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 7.35 - 7.51 (m, 3H), 7.60 (s, 1H), 7.95 (dd, 1H)。 LC-MS (方法2)：Rt = 1.40 min；MS (ESIpos)：m/z = 526 [M+H]+
實例 5551,6- 二甲基 -4-{4-[3-(2- 甲基苯基 )-1,2,4- 㗁二唑 -5- 基 ] 哌啶 -1- 基 }-2- 側氧基 -7-[( 氧雜環戊 -3- 基 ) 氧基 ]-1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈，對映異構體 1
Figure 02_image1848
54 mg 1,6-二甲基-4-{4-[3-(2-甲基苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]哌啶-1-基}-2-側氧基-7-[(氧雜環戊-3-基)氧基]-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(實例554)係藉由以下分離：對掌性HPLC：儀器：PrepCon Labomatic HPLC；管柱：YMC Cellulose SB 5µ，250x30； 溶離劑A：己烷+ 0.1體積%二乙胺；溶離劑B：乙醇+ 0.1體積%二乙胺；等度：70%A+30%B；流動：50 ml/min；溫度：25℃；UV：254 nm。得到13 mg標題化合物。1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6)：δ [ppm]= 1.99 - 2.15 (m, 3H), 2.22 (s, 5H), 2.25 - 2.35 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 3.13 - 3.25 (m, 3H), 3.36 (br d, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.77 - 3.92 (m, 3H), 3.95 - 4.01 (m, 1H), 5.28 - 5.35 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 7.15 - 7.21 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.50 - 7.53 (m, 1H), 7.55 - 7.65 (m, 3H)。
分析型對掌性HPLC：Rt = 11.62 min 儀器：Waters Alliance 2695；管柱：YMC Cellulose SB 3µ，100x4.6； 溶離劑A：己烷+ 0.1體積%二乙胺；溶離劑B：乙醇；等度：70%A+30%B；流動：1.4 ml/min；溫度：25℃；UV：254 nm。
實例 5561,6- 二甲基 -4-{4-[3-(2- 甲基苯基 )-1,2,4- 㗁二唑 -5- 基 ] 哌啶 -1- 基 }-2- 側氧基 -7-[( 氧雜環戊 -3- 基 ) 氧基 ]-1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈，對映異構體 2
Figure 02_image1850
經由對掌性分離實例555中所述之54 mg 1,6-二甲基-4-{4-[3-(2-甲基苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]哌啶-1-基}-2-側氧基-7-[(氧雜環戊-3-基)氧基]-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(實例554)，得到9 mg標題化合物。1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6)：δ [ppm]= 1.99 - 2.15 (m, 3H), 2.22 (s, 5H), 2.25 - 2.35 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 3.13 - 3.25 (m, 3H), 3.36 (br d, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.77 - 3.92 (m, 3H), 3.95 - 4.01 (m, 1H), 5.28 - 5.35 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 7.15 - 7.21 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.50 - 7.53 (m, 1H), 7.55 - 7.65 (m, 3H)。
分析型對掌性HPLC：Rt = 9.58 min 儀器：Waters Alliance 2695；管柱：YMC Cellulose SB 3µ，100x4.6； 溶離劑A：己烷+ 0.1體積%二乙胺；溶離劑B：乙醇；等度：70%A+30%B；流動：1.4 ml/min；溫度：25℃；UV：254 nm。
實例 5571,6- 二甲基 -4-{4-[3-(2- 甲基苯基 )-1,2,4- 㗁二唑 -5- 基 ] 哌啶 -1- 基 }-2- 側氧基 -7-[( 氧雜環戊 -3- 基 ) 氧基 ]-1,2- 二氫喹啉 -3- 甲醯胺，對映異構體 1
Figure 02_image1852
將29.5 mg 1,6-二甲基-4-{4-[3-(2-甲基苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]哌啶-1-基}-2-側氧基-7-[(氧雜環戊-3-基)氧基]-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(實例554)、3.2 mg乙酸鈀(II)及10 µL乙醛肟在90℃下在0.5 mL乙醇中攪拌16小時。反應混合物用水稀釋，用二氯甲烷萃取(3次)，經合併有機層經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。殘餘物藉由急驟層析(二氧化矽，己烷/乙酸乙酯梯度0-20%)純化，得到11 mg外消旋1,6-二甲基-4-{4-[3-(2-甲基苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]哌啶-1-基}-2-側氧基-7-[(氧雜環戊-3-基)氧基]-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺。此物質藉由對掌性HPLC分離成對映異構體：儀器：PrepCon Labomatic HPLC；管柱：YMC Amylose SA 5µ，250x30；溶離劑A：己烷；溶離劑B：乙醇；等度：50%A+50%B；流動：30 ml/min；溫度：25℃；UV：220 nm。 得到4.8 mg標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.99 - 2.16 (m, 3 H) 2.19 - 2.31 (m, 6 H) 2.57 (s, 3 H) 3.14 - 3.24 (m, 2 H) 3.34 - 3.41 (m, 2 H) 3.59 (s, 3 H) 3.77 - 3.92 (m, 3 H) 3.95 - 4.02 (m, 1 H) 5.28 - 5.34 (m, 1 H) 6.86 (s, 1 H) 7.36 - 7.44 (m, 3 H) 7.45 - 7.51 (m, 1 H) 7.63 (s, 2 H) 7.92 - 7.98 (m, 1 H)。
分析型對掌性HPLC：Rt = 2.86 min 儀器：Waters Alliance 2695；管柱：YMC Amylose SA 3µ，100x4.6；溶離劑A：己烷+ 0.1體積%二乙胺；溶離劑B：乙醇；等度：50%A+50%B；流動：1.4 ml/min；溫度：25℃；UV：220 nm。
實例 5581,6- 二甲基 -4-{4-[3-(2- 甲基苯基 )-1,2,4- 㗁二唑 -5- 基 ] 哌啶 -1- 基 }-2- 側氧基 -7-[( 氧雜環戊 -3- 基 ) 氧基 ]-1,2- 二氫喹啉 -3- 甲醯胺，對映異構體 2
Figure 02_image1854
經由對掌性分離實例557中所述之11 mg外消旋1,6-二甲基-4-{4-[3-(2-甲基苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]哌啶-1-基}-2-側氧基-7-[(氧雜環戊-3-基)氧基]-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺(實例557中之合成)，得到6 mg標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.99 - 2.16 (m, 3 H) 2.19 - 2.31 (m, 6 H) 2.57 (s, 3 H) 3.14 - 3.24 (m, 2 H) 3.34 - 3.41 (m, 2 H) 3.59 (s, 3 H) 3.77 - 3.92 (m, 3 H) 3.95 - 4.02 (m, 1 H) 5.28 - 5.34 (m, 1 H) 6.86 (s, 1 H) 7.36 - 7.44 (m, 3 H) 7.45 - 7.51 (m, 1 H) 7.63 (s, 2 H) 7.92 - 7.98 (m, 1 H)。
分析型對掌性HPLC：Rt = 5.56min 儀器：Waters Alliance 2695；管柱：YMC Amylose SA 3µ，100x4.6；溶離劑A：己烷+ 0.1體積%二乙胺；溶離劑B：乙醇；等度：50%A+50%B；流動：1.4 ml/min；溫度：25℃；UV：220 nm。
實例 5597-[(2- 羥基乙基 ) 胺基 ]-1,6- 二甲基 -4-{4-[3-(2- 甲基苯基 )-1,2,4- 㗁二唑 -5- 基 ] 哌啶 -1- 基 }-2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image1856
將100 mg 7-溴-1,6-二甲基-4-{4-[3-(2-甲基苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]哌啶-1-基}-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(中間物284)、287 mg磷酸三鉀及35 mg 2-胺基乙-1-醇於4 ml THF中之懸浮液用氬氣吹掃10分鐘，添加15 mg XPhos Pd G2 (CAS 1310584-14-5)且將此混合物在70℃下攪拌隔夜。反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取3次。經合併有機層用鹽水洗滌，乾燥(拒水過濾器)且在減壓下濃縮。殘餘物藉由急驟層析(二氧化矽，二氯甲烷/乙醇梯度0-5%)純化，得到19 mg標題化合物。1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6)：δ [ppm]= 7.89 - 8.00 (m, 1H), 7.33 - 7.53 (m, 4H), 6.34 - 6.41 (m, 1H), 6.01 - 6.10 (m, 1H), 4.86 (t, 1H), 3.67 - 3.77 (m, 2H), 3.62 - 3.67 (m, 2H), 3.47 - 3.57 (m, 6H), 3.34 - 3.39 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.26 - 2.34 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.07 - 2.16 (m, 2H)。 LC-MS (方法2)：Rt = 1.25 min；MS (ESIpos)：m/z = 499 [M+H]+
實例 5607- 溴 -1,6- 二甲基 -4-{4-[1-(2- 甲基苯基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ] 哌啶 -1- 基 }-2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image1858
將500 mg 7-溴-4-氯-1,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(1.60 mmol，中間物262)、855 mg 4-[1-(2-甲基苯基)-1H-吡唑-3-基]哌啶與三氟乙酸(2.41 mmol，中間物280)之鹽及1.4 mL N,N-二異丙基乙胺(8 mmol)於乙醇中之懸浮液在100℃下攪拌隔夜。冷卻至室溫後，在減壓下濃縮混合物。殘餘物藉由急驟層析(二氧化矽，二氯甲烷/乙醇梯度0 - 5%)純化。不純產物藉由急驟層析(二氧化矽，己烷/乙酸乙酯梯度10 - 64%)純化，得到525 mg標題化合物(90%純度，57%產率)。1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6 )：δ [ppm]= 1.91 - 2.05 (m, 2H), 2.12 - 2.21 (m, 2H), 2.22 - 2.30 (m, 3H), 2.42 - 2.46 (m, 3H), 3.00 - 3.12 (m, 1H), 3.49 - 3.62 (m, 5H), 3.78 - 3.89 (m, 2H), 6.43 - 6.49 (m, 1H), 7.28 - 7.41 (m, 4H), 7.74 - 7.76 (m, 1H), 7.78 - 7.81 (m, 1H), 7.96 (d, 1H)。 LC-MS (方法2)：Rt = 1.53 min；MS (ESIpos)：m/z = 518 [M+H]+
實例 5617-[(2- 羥基乙基 ) 胺基 ]-1,6- 二甲基 -4-{4-[1-(2- 甲基苯基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ] 哌啶 -1- 基 }-2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image1860
將100 mg 7-溴-1,6-二甲基-4-{4-[1-(2-甲基苯基)-1H-吡唑-3-基]哌啶-1-基}-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(194 µmol，實例583)、123 mg磷酸三鉀(581 µmol)及23.7 mg 2-胺基乙-1-醇(387 µmol；CAS 141-43-5)於1 mL THF中之懸浮液用氬氣吹掃10分鐘，添加30.5 mg氯(2-二環己基膦-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯二苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯二苯)]鈀(II) (38.7 µmol，CAS 1310584-14-5)且在70℃下攪拌混合物隔夜。反應混合物用水稀釋且用二氯甲烷萃取(3次)。乾燥(使用拒水過濾器)經合併有機層且在減壓下濃縮。殘餘物藉由製備型TLC (二氯甲烷/甲醇9:1)純化，得到14 mg標題化合物(99%純度，14%產率)。1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6 )：δ [ppm]= 1.87 - 2.01 (m, 2H), 2.10 - 2.20 (m, 5H), 2.24 (s, 3H), 2.94 - 3.06 (m, 1H), 3.34 - 3.39 (m, 2H), 3.43 - 3.53 (m, 5H), 3.64 (q, 2H), 3.71 (br d, 2H), 4.86 (t, 1H), 6.00 - 6.07 (m, 1H), 6.41 (br d, 1H), 6.45 (d, 1H), 7.31 - 7.40 (m, 4H), 7.42 (s, 1H), 7.92 - 7.97 (m, 1H)。 LC-MS (方法1)：Rt = 1.18 min；MS (ESIpos)：m/z = 497 [M+H]+
實例 5627-[(2- 羥基乙基 ) 胺基 ]-1,6- 二甲基 -4-{4-[1-(2- 甲基苯基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ] 哌啶 -1- 基 }-2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲醯胺
Figure 02_image1862
向70 mg 7-[(2-羥基乙基)胺基]-1,6-二甲基-4-{4-[1-(2-甲基苯基)-1H-吡唑-3-基]哌啶-1-基}-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(141 µmol，實例584)於4.6 mL甲苯中之懸浮液中添加83.3 mg N-[(1E)-亞乙基]羥胺(1.41 mmol，CAS 107-29-9)及26.2 mg參(三苯基膦)銠(I)氯化物(28.2 µmol，CAS 14694-95-2)。將混合物在110℃下攪拌3天。在減壓下濃縮反應混合物。殘餘物用水稀釋且用二氯甲烷萃取(3次)。用鹽水洗滌經合併有機層，乾燥(使用拒水過濾器)且在減壓下濃縮。粗產物藉由急驟層析(二氧化矽，二氯甲烷/乙醇梯度0 - 20%)純化，得到10 mg標題化合物(95%純度，13%產率)。1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6 )：δ [ppm]= 1.84 - 1.97 (m, 2H), 1.99 - 2.08 (m, 2H), 2.14 - 2.20 (m, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.75 - 2.86 (m, 1H), 3.09 - 3.21 (m, 2H), 3.27 - 3.37 (m, 4H在水信號下), 3.50 - 3.55 (m, 3H), 3.66 (q, 2H), 4.85 (t, 1H), 5.51 (t, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.45 (d, 1H), 7.25 - 7.30 (m, 1H), 7.30 - 7.40 (m, 4H), 7.45 - 7.49 (m, 1H), 7.50 - 7.57 (m, 1H), 7.92 - 7.96 (m, 1H)。 LC-MS (方法1)：Rt = 1.02 min；MS (ESIpos)：m/z = 516 [M+H]+
實例 563 6- 溴 -7- 氟 -1- 甲基 -4-[4-(5- 甲基 -1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲醯胺
Figure 02_image1864
向2.8 g 6-溴-7-氟-1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(5.56 mmol，中間物288)於70 mL甲苯中之懸浮液中添加3.34 g N-[(1E)-亞乙基]羥胺(56.5 mmol，CAS 107-29-9)及150 mg參(三苯基膦)銠(I)氯化物(565 µmol，CAS 14694-95-2)。將混合物在110℃下攪拌20小時。在減壓下濃縮反應混合物。殘餘物用水稀釋且用二氯甲烷萃取(3次)。用鹽水洗滌經合併有機層，乾燥(使用拒水過濾器)且在減壓下濃縮。粗產物藉由急驟層析(二氧化矽，二氯甲烷/乙醇梯度0 - 5%)純化，得到1.3 g標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.99 - 2.12 (m, 2 H) 2.19 - 2.27 (m, 2 H) 2.42 (s, 3 H) 3.18 (s, 3 H) 3.55 (s, 3 H) 7.17 - 7.21 (m, 1 H) 7.51 - 7.53 (m, 1 H) 7.53 - 7.60 (m, 2 H) 7.61 - 7.65 (m, 1 H) 7.71 - 7.76 (m, 1 H) 8.02 - 8.08 (m, 1 H)。 LC-MS (方法2)：Rt = 1.27 min；MS (ESIpos)：m/z = 513 [M+H]+
實例 564 6- 氰基 -7- 氟 -1- 甲基 -4-[4-(5- 甲基 -1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲醯胺
Figure 02_image1866
將1.3 g 6-溴-7-氟-1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺(實例563)、65.6 mg (π-苯烯丙基)氯化鈀二聚體(CAS 12131-44-1)、357 mg氰化鋅(CAS 557-21-1)、70.2 mg 1,1'-雙(二苯基磷烷基)二茂鐵及5.3 ml N,N-二異丙基乙胺於40 ml N,N-二甲基乙醯胺中之混合物在100℃下攪拌14小時。此後，添加碳酸氫鈉溶液且用二氯甲烷萃取(2次)。經合併有機層用水及鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。蒸發溶劑之後，殘餘物藉由急驟層析(二氧化矽，二氯甲烷/甲醇梯度0-5%)純化，得到900 mg標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.11 - 2.26 (m, 4 H) 2.42 (s, 3 H) 3.13 - 3.22 (m, 3 H) 3.35 - 3.41 (m, 2 H) 3.57 (s, 3 H) 7.16 - 7.22 (m, 1 H) 7.49 - 7.53 (m, 1 H) 7.55 - 7.63 (m, 2 H) 7.68 - 7.74 (m, 1 H) 7.75 - 7.79 (m, 1 H) 8.29 (d, 1 H)。 LC-MS (方法1)：Rt = 1.14 min；MS (ESIpos)：m/z = 460 [M+H]+
實例 565 ( 外消旋 )-6- 氰基 -1- 甲基 -4-[4-(5- 甲基 -1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-2- 側氧基 -7-{[( 氧雜環戊 -3- 基 ) 甲基 ] 胺基 }-1,2- 二氫喹啉 -3- 甲醯胺
Figure 02_image1868
將400 mg 6-氰基-7-氟-1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺(實例564)及106 mg 1-[(3RS)-氧雜環戊-3-基]甲胺於8 ml DMA中之混合物在封閉反應瓶中在140℃下加熱20小時。此後，在減壓下移除溶劑且殘餘物藉由急驟層析(二氧化矽，二氯甲烷/甲醇梯度0-10%)純化，得到95 mg標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.60 - 1.71 (m, 1 H) 1.93 - 1.93 (m, 1 H) 1.94 - 2.03 (m, 1 H) 2.04 - 2.14 (m, 2 H) 2.17 - 2.24 (m, 2 H) 2.42 (s, 3 H) 2.63 - 2.72 (m, 1 H) 3.11 - 3.22 (m, 3 H) 3.54 (s, 5 H) 3.61 - 3.68 (m, 1 H) 3.69 - 3.76 (m, 1 H) 3.76 - 3.84 (m, 1 H) 6.71 - 6.78 (m, 1 H) 7.18 (dd, 1 H) 7.40 - 7.46 (m, 1 H) 7.50 - 7.54 (m, 1 H) 7.58 (d, 1 H) 7.61 - 7.66 (m, 1 H) 7.90 (s, 1 H)。 LC-MS (方法2)：Rt = 1.11 min；MS (ESIpos)：m/z = 541 [M+H]+
實例 566 6- 氯 -7- 甲氧基 -1- 甲基 -4-[4-(5- 甲基 -1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image1870
將150 mg 6-氯-4-羥基-7-甲氧基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(中間物292)、135 mg 2-(4-甲基哌啶-4-基)-1,3-苯并㗁唑(中間物1，1.0 mmol)及0.24 mL三乙胺(1 mmol)於8 mL 2-丙醇中之溶液在90℃下攪拌6小時。此後，添加水及乙酸乙酯，且劇烈攪拌反應物。藉由過濾收集所得沈澱物，得到185 mg標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.09 (br d, 2 H) 2.26 - 2.35 (m, 2 H) 2.42 (s, 3 H) 3.38 - 3.46 (m, 1 H) 3.56 - 3.64 (m, 5 H) 3.79 (br d, 2 H) 4.06 (s, 3 H) 7.06 (s, 1 H) 7.19 (dd, 1 H) 7.51 - 7.60 (m, 2 H) 7.80 (s, 1 H)。 LC-MS (方法2)：Rt = 1.37 min；MS (ESIpos)：m/z = 463 [M+H]+
實例 567 6- 氯 -7- 羥基 -1- 甲基 -4-[4-(5- 甲基 -1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image1872
向180 mg 6-氯-7-甲氧基-1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(實例566)於5 mL二氯甲烷中之溶液在-70℃下添加3.9 ml三溴化硼溶液(1 M/二氯甲烷)。使溫度經1小時升高至室溫且在室溫下再攪拌14小時。將反應物倒入冰水中且劇烈攪拌。藉由過濾收集沈澱物且在40℃下乾燥，得到200 mg標題化合物。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.09 (br s, 2 H) 2.29 (br s, 2 H) 2.42 (s, 3 H) 3.35 - 3.46 (m, 1 H) 3.48 (s, 3 H) 3.57 (s, 2 H) 3.77 (br s, 2 H) 6.98 (s, 1 H) 7.19 (dd, 1 H) 7.52 (s, 1 H) 7.58 (d, 1 H) 7.76 (s, 1 H)。
實例 568 ( 外消旋 )-6- 氯 -1- 甲基 -4-[4-(5- 甲基 -1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-2- 側氧基 -7-[( 氧雜環戊 -3- 基 ) 氧基 ]-1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image1874
將185 mg 6-氯-7-羥基-1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(實例567)、537 mg碳酸銫及77 µL 3-溴氧雜環戊烷於5 mL DMF中之混合物在氬氣下在100℃下攪拌14小時。添加水且用乙酸乙酯萃取混合物(2次)。經合併有機層用鹽水洗滌，在減壓下蒸發溶劑，且粗產物藉由急驟層析(二氧化矽，二氯甲烷/甲醇梯度0-3%)純化，得到70 mg標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.01 - 2.16 (m, 3 H) 2.33 (dt, 4 H) 2.42 (s, 3 H) 3.42 (br s, 1 H) 3.60 (s, 5 H) 3.75 - 3.84 (m, 3 H) 3.89 (br d, 2 H) 3.96 (d, 1 H) 5.47 (br d, 1 H) 7.03 (s, 1 H) 7.19 (dd, 1 H) 7.53 (s, 1 H) 7.58 (d, 1 H) 7.81 (s, 1 H)。
實例 569 ( 外消旋 )-6- 氯 -1- 甲基 -4-[4-(5- 甲基 -1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-2- 側氧基 -7-[( 氧雜環戊 -3- 基 ) 氧基 ]-1,2- 二氫喹啉 -3- 甲醯胺
Figure 02_image1876
向65 mg (外消旋)-6-氯-1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-7-[(氧雜環戊-3-基)氧基]-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(實例568)於5 mL甲苯中之懸浮液中添加74 mg N-[(1E)-亞乙基]羥胺(CAS 107-29-9)及11.6 mg參(三苯基膦)銠(I)氯化物(CAS 14694-95-2)。將混合物在110℃下攪拌24小時。在減壓下濃縮反應混合物。殘餘物用水稀釋且用二氯甲烷萃取(3次)。用鹽水洗滌經合併有機層，乾燥(使用拒水過濾器)且在減壓下濃縮。粗產物藉由急驟層析(二氧化矽，二氯甲烷/乙醇梯度0 - 10%)純化，得到60 mg標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.99 - 2.11 (m, 3 H) 2.18 - 2.28 (m, 2 H) 2.33 (s, 1 H) 2.42 (s, 3 H) 3.19 (br d, 3 H) 3.60 (s, 3 H) 3.77 - 3.86 (m, 1 H) 3.89 (d, 2 H) 3.93 - 4.01 (m, 1 H) 5.42 (br s, 1 H) 7.04 (s, 1 H) 7.18 (dd, 1 H) 7.46 - 7.60 (m, 3 H) 7.67 (s, 1 H) 7.82 (s, 1 H)。 LC-MS (方法2)：Rt = 1.21 min；MS (ESIpos)：m/z = 537 [M+H]+
實例 570 6- 氯 -1- 甲基 -4-[4-(5- 甲基 -1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-2- 側氧基 -7-[( 氧雜環戊 -3- 基 ) 氧基 ]-1,2- 二氫喹啉 -3- 甲醯胺，對映異構體 1
Figure 02_image1878
55 mg (外消旋)-6-氯-1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-7-[(氧雜環戊-3-基)氧基]-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺(實例569)係藉由以下分離：對掌性HPLC：儀器：Sepiatec：Prep SFC100；管柱：Chiralpak IG 5µ 250x30mm；溶離劑A：CO2；溶離劑B：乙醇+ 0.2體積%氨水(32%)；等度：45%B；流動：100 ml/min；溫度：40℃；BPR：150bar；UV：230 nm得到21 mg標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.99 - 2.11 (m, 3 H) 2.18 - 2.28 (m, 2 H) 2.33 (s, 1 H) 2.42 (s, 3 H) 3.19 (br d, 3 H) 3.60 (s, 3 H) 3.77 - 3.86 (m, 1 H) 3.89 (d, 2 H) 3.93 - 4.01 (m, 1 H) 5.42 (br s, 1 H) 7.04 (s, 1 H) 7.18 (dd, 1 H) 7.46 - 7.60 (m, 3 H) 7.67 (s, 1 H) 7.82 (s, 1 H)。
旋光度：[α]D = 4.93° (c = 6.4 mg/ml，氯仿) 分析型對掌性HPLC：Rt = 3.06 min 儀器：Agilent：1260，Aurora SFC-Modul；管柱：Chiralpak IG 5µ 100x4.6mm；溶離劑A：CO2；溶離劑B：乙醇+ 0.2體積%氨水(32%)；等度：45%B；流動：4 ml/min；溫度：37.5℃；BPR：100bar；UV：230 nm
實例 571 6- 氯 -1- 甲基 -4-[4-(5- 甲基 -1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-2- 側氧基 -7-[( 氧雜環戊 -3- 基 ) 氧基 ]-1,2- 二氫喹啉 -3- 甲醯胺，對映異構體 2
Figure 02_image1880
55 mg (外消旋)-6-氯-1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-7-[(氧雜環戊-3-基)氧基]-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺(實例569)係藉由以下分離：對掌性HPLC：儀器：Sepiatec：Prep SFC100；管柱：Chiralpak IG 5µ 250x30mm；溶離劑A：CO2；溶離劑B：乙醇+ 0.2體積%氨水(32%)；等度：45%B；流動：100 ml/min；溫度：40℃；BPR：150bar；UV：230 nm
得到15 mg標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.99 - 2.11 (m, 3 H) 2.18 - 2.28 (m, 2 H) 2.33 (s, 1 H) 2.42 (s, 3 H) 3.19 (br d, 3 H) 3.60 (s, 3 H) 3.77 - 3.86 (m, 1 H) 3.89 (d, 2 H) 3.93 - 4.01 (m, 1 H) 5.42 (br s, 1 H) 7.04 (s, 1 H) 7.18 (dd, 1 H) 7.46 - 7.60 (m, 3 H) 7.67 (s, 1 H) 7.82 (s, 1 H)。
旋光度：[α]D = -6.69° (c = 5.4 mg/ml，氯仿) 分析型對掌性HPLC：Rt = 4.07 min 儀器：Agilent：1260，Aurora SFC-Modul；管柱：Chiralpak IG 5µ 100x4.6mm；溶離劑A：CO2；溶離劑B：乙醇+ 0.2體積%氨水(32%)；等度：45%B；流動：4 ml/min；溫度：37.5℃；BPR：100bar；UV：230 nm。
實例 572 ( 外消旋 )-6- 氯 -1- 甲基 -4-[4-(5- 甲基 -1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-2- 側氧基 -7-[( 氧雜環戊 -3- 基 ) 甲氧基 ]-1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image1882
將231 mg 6-氯-7-羥基-1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(實例567)、504 mg碳酸銫及170 mg 3-(溴甲基)氧雜環戊於8.1 mL DMF中之混合物在氬氣下在100℃下攪拌6.5小時。添加水且用乙酸乙酯萃取混合物(2次)。經合併有機層用鹽水洗滌，在減壓下蒸發溶劑，且粗產物藉由急驟層析(二氧化矽，二氯甲烷/甲醇梯度0-2%)純化，得到180 mg標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.63 - 1.80 (m, 1 H) 2.02 - 2.15 (m, 3 H) 2.26 - 2.31 (m, 1 H) 2.39 - 2.44 (m, 3 H) 2.70 - 2.82 (m, 1 H) 3.38 - 3.48 (m, 1 H) 3.56 - 3.63 (m, 6 H) 3.66 - 3.74 (m, 1 H) 3.75 - 3.86 (m, 4 H) 4.15 - 4.32 (m, 2 H) 7.05 - 7.11 (m, 1 H) 7.15 - 7.21 (m, 1 H) 7.50 - 7.55 (m, 1 H) 7.55 - 7.61 (m, 1 H) 7.77 - 7.84 (m, 1 H)。 LC-MS (方法2)：Rt = 1.42 min；MS (ESIpos)：m/z = 533 [M+H]+
實例 573 ( 外消旋 )-6- 氯 -1- 甲基 -4-[4-(5- 甲基 -1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-2- 側氧基 -7-[( 氧雜環戊 -3- 基 ) 甲氧基 ]-1,2- 二氫喹啉 -3- 甲醯胺
Figure 02_image1884
將90 mg (外消旋)-6-氯-1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-7-[(氧雜環戊-3-基)甲氧基]-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(實例572)、9.5 mg乙酸鈀(II)及100 mg乙醛肟在90℃下在5.4 mL乙醇中攪拌7小時。反應混合物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取兩次，經合併有機層經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。殘餘物藉由急驟層析(二氧化矽，二氯甲烷/甲醇梯度0-3%)純化，得到110 mg標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.68 - 1.80 (m, 2 H) 1.99 - 2.07 (m, 2 H) 2.18 - 2.27 (m, 2 H) 2.41 - 2.45 (m, 3 H) 2.70 - 2.83 (m, 1 H) 3.12 - 3.26 (m, 3 H) 3.35 - 3.40 (m, 1 H) 3.58 - 3.64 (m, 4 H) 3.65 - 3.75 (m, 1 H) 3.77 - 3.87 (m, 2 H) 4.10 - 4.29 (m, 2 H) 7.07 - 7.12 (m, 1 H) 7.15 - 7.22 (m, 1 H) 7.46 - 7.50 (m, 1 H) 7.51 - 7.54 (m, 1 H) 7.55 - 7.62 (m, 1 H) 7.64 - 7.71 (m, 1 H) 7.79 - 7.85 (m, 1 H)。 LC-MS (方法2)：Rt = 1.27 min；MS (ESIpos)：m/z = 552 [M+H]+
實例 574 6- 氯 -1- 甲基 -4-[4-(5- 甲基 -1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-2- 側氧基 -7-[( 氧雜環戊 -3- 基 ) 甲氧基 ]-1,2- 二氫喹啉 -3- 甲醯胺，對映異構體 1
Figure 02_image1886
85 mg (外消旋)-6-氯-1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-7-[(氧雜環戊-3-基)甲氧基]-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺(實例573)藉由對掌性HPLC分離：儀器：PrepCon Labomatic HPLC-4；管柱：YMC Cellulose SB 10µ，250x50；溶離劑A：甲基第三丁基醚+ 0.1體積%二乙胺；溶離劑B：乙腈；等度：60%A+40%B；流動：100 mL/min；溫度：25℃；UV：254 nm；
得到35 mg標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.68 - 1.80 (m, 2 H) 1.99 - 2.07 (m, 2 H) 2.18 - 2.27 (m, 2 H) 2.41 - 2.45 (m, 3 H) 2.70 - 2.83 (m, 1 H) 3.12 - 3.26 (m, 3 H) 3.35 - 3.40 (m, 1 H) 3.58 - 3.64 (m, 4 H) 3.65 - 3.75 (m, 1 H) 3.77 - 3.87 (m, 2 H) 4.10 - 4.29 (m, 2 H) 7.07 - 7.12 (m, 1 H) 7.15 - 7.22 (m, 1 H) 7.46 - 7.50 (m, 1 H) 7.51 - 7.54 (m, 1 H) 7.55 - 7.62 (m, 1 H) 7.64 - 7.71 (m, 1 H) 7.79 - 7.85 (m, 1 H)。
分析型對掌性HPLC：Rt = 5.05 min 儀器：Thermo Fisher UltiMate 3000；管柱：YMC Cellulose SC 3µ，100x4.6； 溶離劑A：甲基第三丁基醚+ 0.1體積%二乙胺；溶離劑B：甲醇；等度：30%A+70%B；流動：1.4 ml/min；溫度：25℃；UV：254 nm。
實例 575 6- 氯 -1- 甲基 -4-[4-(5- 甲基 -1,3- 苯并㗁唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ]-2- 側氧基 -7-[( 氧雜環戊 -3- 基 ) 甲氧基 ]-1,2- 二氫喹啉 -3- 甲醯胺，對映異構體 2
Figure 02_image1888
85 mg (外消旋)-6-氯-1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-7-[(氧雜環戊-3-基)甲氧基]-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺(實例573)係藉由以下分離：對掌性HPLC：儀器：PrepCon Labomatic HPLC-4；管柱：YMC Cellulose SB 10µ，250x50；溶離劑A：甲基第三丁基醚+ 0.1體積%二乙胺；溶離劑B：乙腈；等度：60%A+40%B；流動：100 mL/min；溫度：25℃；UV：254 nm；
得到35 mg標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.68 - 1.80 (m, 2 H) 1.99 - 2.07 (m, 2 H) 2.18 - 2.27 (m, 2 H) 2.41 - 2.45 (m, 3 H) 2.70 - 2.83 (m, 1 H) 3.12 - 3.26 (m, 3 H) 3.35 - 3.40 (m, 1 H) 3.58 - 3.64 (m, 4 H) 3.65 - 3.75 (m, 1 H) 3.77 - 3.87 (m, 2 H) 4.10 - 4.29 (m, 2 H) 7.07 - 7.12 (m, 1 H) 7.15 - 7.22 (m, 1 H) 7.46 - 7.50 (m, 1 H) 7.51 - 7.54 (m, 1 H) 7.55 - 7.62 (m, 1 H) 7.64 - 7.71 (m, 1 H) 7.79 - 7.85 (m, 1 H)。
分析型對掌性HPLC：Rt = 2.85 min 儀器：Thermo Fisher UltiMate 3000；管柱：YMC Cellulose SB 3µ，100x4.6；溶離劑A：甲基第三丁基醚+ 0.1體積%二乙胺；溶離劑B：乙腈；等度：60%A+40%B；流動：1.4 ml/min；溫度：25℃；UV：254 nm。
實例 576( 外消旋 )-6- 溴 -1- 甲基 -2- 側氧基 -7-[( 氧雜環戊 -3- 基 ) 氧基 ]-4-{4-[2-( 吡啶 -3- 基 )-2H-1,2,3- 三唑 -4- 基 ] 哌啶 -1- 基 }-1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image1890
將250 mg (外消旋)-6-溴-4-氯-1-甲基-2-側氧基-7-[(氧雜環戊-3-基)氧基]-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(中間物270)、173 mg 3-[4-(哌啶-4-基)-2H-1,2,3-三唑-2-基]吡啶(CAS 2360335-15-3)及0.34 mL三乙胺於4.2 mL 2-丙醇中之溶液在90℃下攪拌2小時。此後，添加水及乙酸乙酯，且劇烈攪拌反應物。藉由過濾收集所得沈澱物，得到380 mg標題化合物。1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6)：δ [ppm]= 1.91 - 2.11 (m, 3H), 2.19 - 2.27 (m, 2H), 2.28 - 2.40 (m, 1H), 3.18 - 3.29 (m, 1H), 3.40 - 3.48 (m, 1H), 3.53 - 3.64 (m, 5H), 3.77 - 3.84 (m, 3H), 3.85 - 3.93 (m, 2H), 3.95 - 4.02 (m, 1H), 5.43 - 5.49 (m, 1H), 6.96 - 7.02 (m, 1H), 7.59 - 7.65 (m, 1H), 7.96 - 8.01 (m, 1H), 8.19 - 8.22 (m, 1H), 8.33 - 8.39 (m, 1H), 8.58 - 8.66 (m, 1H), 9.20 - 9.24 (m, 1H)。 LC-MS (方法1)：Rt = 1.24 min；MS (ESIpos)：m/z = 579 [M+H]+
實例 577 ( 外消旋 )-6- 溴 -1- 甲基 -4-{4-[1-(2- 甲基苯基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 ] 哌啶 -1- 基 }-2- 側氧基 -7-[( 氧雜環戊 -3- 基 ) 氧基 ]-1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image1892
將240 mg (外消旋)-6-溴-4-氯-1-甲基-2-側氧基-7-[(氧雜環戊-3-基)氧基]-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(中間物270)、318 mg 4-[1-(2-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]哌啶(中間物294)及0.33 mL三乙胺於4 mL乙醇中之溶液在90℃下攪拌2小時。此後，添加水及乙酸乙酯，且劇烈攪拌反應物。藉由過濾收集所得沈澱物，得到360 mg標題化合物。1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6)：δ [ppm]= 1.89 - 2.10 (m, 3H), 2.16 - 2.19 (m, 3H), 2.20 - 2.28 (m, 2H), 2.28 - 2.39 (m, 2H), 3.11 - 3.23 (m, 1H), 3.52 - 3.63 (m, 5H), 3.77 - 3.84 (m, 3H), 3.85 - 3.94 (m, 2H), 3.95 - 4.02 (m, 1H), 5.43 - 5.49 (m, 1H), 6.97 - 7.02 (m, 1H), 7.38 - 7.50 (m, 4H), 7.95 - 7.98 (m, 1H), 8.37 - 8.40 (m, 1H)。 LC-MS (方法2)：Rt = 1.26 min；MS (ESIpos)：m/z = 591 [M+H]+
實例 578 ( 外消旋 )-1,6- 二甲基 -4-{4-[1-(2- 甲基苯基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 ] 哌啶 -1- 基 }-2- 側氧基 -7-[( 氧雜環戊 -3- 基 ) 氧基 ]-1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image1894
向160 mg (外消旋)-6-溴-1-甲基-4-{4-[1-(2-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]哌啶-1-基}-2-側氧基-7-[(氧雜環戊-3-基)氧基]-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(實例577)於0.7 ml二㗁烷及0.04 mL水中之懸浮液中添加42 µL三甲基環三硼氧烷、221 mg碳酸銫及19.9 mg [1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯-鈀(II)用氮氣吹掃5分鐘且在80℃下加熱4小時。反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取3次。乾燥(拒水過濾器)經合併有機層且在減壓下濃縮。殘餘物藉由急驟層析(二氧化矽，己烷/乙酸乙酯(50:50) -乙酸乙酯(100) -乙酸乙酯/甲醇(8:2)，梯度)純化，得到78 mg標題化合物。1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6)：δ [ppm]= 1.92 - 2.09 (m, 3H), 2.20 (d, 8H), 2.27 - 2.38 (m, 1H), 3.11 - 3.22 (m, 1H), 3.50 - 3.62 (m, 5H), 3.75 - 3.83 (m, 3H), 3.84 - 3.92 (m, 2H), 3.95 - 4.02 (m, 1H), 5.33 - 5.40 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 7.37 - 7.46 (m, 2H), 7.47 - 7.51 (m, 2H), 7.61 (s, 1H), 8.38 (s, 1H)。 LC-MS (方法1)：Rt = 1.26 min；MS (ESIpos)：m/z = 526 [M+H]+
實例 579 7- 溴 -1,6- 二甲基 -4-{4-[1-(2- 甲基苯基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ] 哌啶 -1- 基 }-2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image1896
將245 mg 7-溴-4-氯-1,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(中間物303)、933 mg 4-[1-(2-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基]哌啶(中間物298，純度大約30%)及0.41 mL三乙胺於4 mL 2-丙醇中之溶液在80℃下攪拌14小時。
此後，添加水及乙酸乙酯，且劇烈攪拌反應物。藉由過濾收集所得沈澱物。此殘餘物藉由重複急驟層析(二氧化矽，二氯甲烷/甲醇梯度0-3%及己烷/乙酸乙酯梯度0-80%)純化，得到92 mg標題化合物。1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6)：δ [ppm]= 1.85 - 1.98 (m, 2H), 2.10 - 2.18 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.87 - 2.98 (m, 1H), 3.47 - 3.57 (m, 5H), 3.77 - 3.85 (m, 2H), 7.31 - 7.41 (m, 4H), 7.71 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.79 - 7.81 (m, 1H), 7.96 - 7.98 (m, 1H)。 LC-MS (方法2)：Rt = 1.43 min；MS (ESIpos)：m/z = 518 [M+H]+
實例 580 ( 外消旋 )-1,6- 二甲基 -4-{4-[1-(2- 甲基苯基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ] 哌啶 -1- 基 }-2- 側氧基 -7-[( 氧雜環戊 -3- 基 ) 氧基 ]-1,2- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image1898
將85 mg 7-溴-1,6-二甲基-4-{4-[1-(2-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基]哌啶-1-基}-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(實例579)、13.2 mg氫化鈉(60% /礦物油)及20 µL氧雜環戊-3-醇(CAS 453-20-3)於2 ml DMF中之混合物在80℃下攪拌3小時。
冷卻至室溫後，用水稀釋混合物，且用二氯甲烷萃取(3次)。經合併有機層用鹽水洗滌，過濾(使用拒水過濾器)且在減壓下濃縮。再用二氯甲烷/2-丙醇4:1萃取水層(2次)。過濾(使用拒水過濾器)經合併有機層且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於1mL DMSO中且用30ml水稀釋。藉由過濾收集沈澱之固體，用水洗滌且在真空下乾燥。殘餘物藉由RP-HPLC (管柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm，移動相：乙腈/水(0.2體積%氨32%)-梯度)純化。得到9 mg標題化合物。1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6)：δ [ppm]= 1.81 - 1.96 (m, 2H), 1.99 - 2.08 (m, 1H), 2.09 - 2.18 (m, 2H), 2.21 - 2.23 (m, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.26 - 2.38 (m, 1H), 2.90 (tt, 1H), 3.45 - 3.54 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.72 - 3.91 (m, 5H), 3.96 - 4.01 (m, 1H), 5.32 - 5.39 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 7.29 - 7.41 (m, 4H), 7.62 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.96 (s, 1H)。 LC-MS (方法2)：Rt = 1.35 min；MS (ESIpos)：m/z = 525 [M+H]+
實驗章節 - 生物分析 人類 DGK α 激酶活性抑制分析 本發明化合物之人類DGKα抑制活性採用如以下段落中所述之人類DGKα激酶活性分析來定量。本質上，酶活性藉由定量經由來自公司Promega之「ADP-Glo™激酶分析」套組產生為酶反應之副產物的腺苷-二磷酸酯(ADP)來量測。此偵測系統如下工作：在第一步中，在激酶反應中未消耗之ATP係使用腺苷酸環化酶(「ADP-Glo-試劑」)定量轉化為cAMP，隨後停止腺苷酸環化酶且使激酶反應中產生之ADP轉化為ATP，其隨後在基於螢光素酶之反應中產生輝光發光信號(「激酶偵測試劑」)。
C端Flag標記之重組全長人類DGKα (表現於經桿狀病毒感染之昆蟲細胞中，使用如下文所述之抗Flag下拉式及尺寸排阻層析純化，DGKa_hu_1)用作酶。作為激酶之受質，使用在辛基-β-D-葡萄哌喃糖苷微胞中復原之1,2-二油醯基-sn-丙三醇。為了製備微胞，使用氮氣流使1體積之16.1 mM 1,2-二油醯基-sn -丙三醇(Avanti，目錄號O8001-25G)於氯仿中之溶液緩慢蒸發。隨後，添加22.55體積之510 mM辛基-β-D-葡萄哌喃糖苷(Sigma-Aldrich，目錄號O8001-10G)於50 mM MOPS緩衝液(pH 7.4)中之溶液，且將混合物在超音波浴中音波處理20秒。隨後，添加35體積之50 mM MOPS緩衝液(pH 7.4)，得到0.28 mM 1,2二油醯基-sn-丙三醇及200 mM辛基-β-D-葡萄哌喃糖苷之溶液，使其等分且在液氮中急驟冷凍，且儲存在-20℃下直至使用。對於各實驗，使新鮮等分試樣快速解凍且用含有95.7 µM三磷酸腺苷(Promega)之水性分析緩衝液(下文所述)稀釋24倍，得到1.67倍濃縮受質溶液。
為了分析，將50 nl測試化合物於二甲亞碸(DMSO，sigma)中之100倍濃縮溶液移液至白色1536孔或白色低體積384孔微量滴定盤中(兩者為Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany)。隨後，將2 µl人類DGKα於水性分析緩衝液[50 mM (3-(N-𠰌啉基)丙磺酸(MOPS，pH 7.4，Sigma-Aldrich)、1 mM二硫蘇糖醇(DTT，Sigma-Aldrich)、100 mM NaCl (Sigma-Aldrich)、10 mM MgCl2 (Sigma-Aldrich)、0.1% (w/v)牛γ球蛋白(BGG，Sigma-Aldrich)、1 µM CaCl2 (Sigma-Aldrich)]之溶液添加至孔中，且將混合物在22℃下培育15分鐘以使測試化合物與酶預結合。藉由添加3 µl受質溶液[如上述製備；於分析緩衝液中之11.7 µM 1,2-二油醯基-sn -丙三醇(=＞5 µl分析體積中之最終濃度為7 µM)，8.33 mM辛基-β-D-葡萄哌喃糖苷(=＞5 µl分析體積中之最終濃度為5 mM)及91.67 µM三磷酸腺苷(=＞5 µl分析體積中之最終濃度為55 µM)]起始反應且將所得混合物在22℃下培育20分鐘之反應時間。視酶批次活性而定調節DGKα之濃度且經選擇適合於使分析在線性範圍中，典型濃度為約0.1 nM。藉由添加2.5 µl「ADP-Glo-試劑」(1至1.5用水稀釋)來中止反應且將所得混合物在22℃下培育1小時以將激酶反應中未消耗之ATP完全轉化為cAMP。隨後添加2.5 µl「激酶偵測試劑」(比生產商建議的濃度高1.2倍)，將所得混合物在22℃下培育1小時，且隨後用適合的量測儀器(例如Viewlux™，來自Perkin-Elmer)量測發光。將發光量視為所產生之ADP之量的量度，且從而DGKα之活性的量度。
使資料標準化(無抑制劑之酶反應=0%抑制，不包括酶的所有其他分析組分=100%抑制)。通常，在相同微量滴定盤上以20 µM至0.07 nM範圍內之11種不同濃度(20 µM，5.7 µM，1.6 µM，0.47 µM，0.13 µM，38 nM，11 nM，3.1 nM，0.9 nM，0.25 nM及0.07 nM，在分析前藉由連續稀釋以於DMSO中之100倍濃縮溶液的含量單獨製備之稀釋系列，確切濃度可視所使用移液器而變化)，對各濃度以一式兩份值對測試化合物進行測試，且使用Genedata Screener™軟體計算IC50 值。表 26 ：活體外人類DGKα激酶活性抑制分析中實例之IC50 值
實例 IC50 [nM]
1 1.4
2 6.4
3 2.6
4 2.8
5 1.6
6 4.3
7 3.2
8 3.2
9 3.3
10 3.7
11 3.8
12 3.5
13 5.1
14 4.4
15 11
16 9.9
17 12
18 3.7
19 15
20 1.5
21 5.2
22 6
23 12
24 45
25 168
26 10
27 2
28 2.7
29 2.9
30 3.9
31 5.6
32 6
33 6.2
34 18
35 7.8
36 8.3
37 1.1
38 1.5
39 2
40 3.5
41 4.9
42 11
43 11
44 12
45 2.1
46 2.5
47 3
48 3
49 4.1
50 8.3
51 8.3
52 8.8
53 13
54 14
55 14
56 17
57 22
58 2.6
59 23
60 33
61 37
62 38
63 39
64 73
65 74
66 78
67 85
68 99
69 105
70 21
71 23
72 30
73 33
74 48
75 49
76 50
77 64
78 104
79 104
80 333
81 14
82 11
83 4.4
84 52
85 54
86 54
87 7.1
88 47
89 2.1
90 5.5
91 3.1
92 9.8
93 11
94 12
95 19
96 20
97 33
98 35
99 64
100 2.3
101 12
102 0.3
103 0.6
104 0.6
105 1.9
106 0.9
107 2.3
108 1.8
109 2.1
110 2.6
111 3.2
112 4.5
113 3.5
114 15
115 20
116 36
117 7.7
118 6.8
119 7.9
120 7.7
121 5.7
122 15
123 10
124 12
125 1.2
126 2.6
127 3.4
128 18
129 16
130 23
131 26
132 17
133 23
134 12
135 88
136 482
137 3
138 1.9
139 2.1
140 1.6
141 5.6
142 58
143 554
144 897
145 41
146 821
147 358
148 369
149 1100
150 1530
151 486
152 1070
153 45
154 34
155 60
156 182
157 252
158 304
159 383
160 544
161 1100
162 134
163 146
164 1.1
165 2.6
166 2.2
167 3.2
168 0.5
169 0.6
170 7.2
171 1.5
172 9.4
173 12
174 1.7
175 4.2
176 3
177 209
178 298
179 431
180 1510
181 150
182 47
183 1.5
184 1.5
185 2.9
186 9.1
187 2
188 2.6
189 15
190 5.7
191 7
192 1360
193 2.4
194 2.2
195 1.5
196 3.1
197 2.2
198 2.1
199 3.4
200 3.9
201 1.1
202 2.7
203 0.9
204 7
205 4.8
206 0.8
207 2.7
208 3.4
209 26
210 119
211 456
212 0.3
213 39
214 0.9
215 0.4
216 0.4
217 1.0
218 0.6
219 1.6
220 1.7
221 1.8
222 5.2
223 1.2
224 1.5
225 121
226 1.3
227 2.0
228 2.4
229 3.0
230 83
231 108
232 163
233 1270
234 1.8
235 2.9
236 4.3
237 5.0
238 12
239 0.6
240 2.5
241 2.5
242 2.7
243 3.5
244 4.6
245 5.9
246 6.5
247 6.9
248 6.9
249 7.2
250 9.1
251 9.3
252 13
253 14
254 15
255 18
256 25
257 26
258 29
259 29
260 35
261 35
262 36
263 42
264 49
265 49
266 53
267 64
268 65
269 71
270 72
271 105
272 113
273 119
274 152
275 172
276 216
277 243
278 480
279 1280
280 4740
281 8.9
282 872
283 6.8
284 9.3
285 10
286 374
287 22
288 3.8
289 8.3
290 10
291 11
292 3.2
293 2.1
294 12
295 9.5
296 0.5
297 0.6
298 0.5
299 1.0
300 1.2
301 1.4
302 1.1
303 1.9
304 2.1
305 4.5
306 4.1
307 5.7
308 6.4
309 101
310 34
311 1.2
312 0.7
313 1.5
314 1.7
315 46
316 6.5
317 17
318 48
319 74
320 32
321 75
322 239
323 326
324 14
325 26
326 34
327 85
328 144
329 152
330 217
331 861
332 17
333 172
334 100
335 2.3
336 80
337 2390
338 86
339 67
340 72
341 3.3
342 2.9
343 16
344 489
345 38
346 28
347 106
348 7.9
349 15
350 11
351 87
352 113
353 254
354 112
355 140
356 5.1
357 0.6
358 44
359 3.3
360 1.2
361 27
362 106
363 189
364 34
365 14
366 12
367 21
368 13
369 14
370 158
371 14
372 14
373 9.9
374 34
375 21
376 14
377 4.8
378 23
379 1.0
380 0.4
381 7.4
382 13
383 5.1
384 1.8
385 0.9
386 9.4
387 8.9
388 33
389 3.1
390 3.5
391 8.3
392 6.7
393 106
394 2.1
395 2.4
396 0.9
397 399
398 1.7
399 0.5
400 6.7
401 0.8
402 16
403 2.0
404 5.3
405 41
406 36
407 48
408 15
409 8.4
410 51
411 5.1
412 21
413 1.0
414 1.3
415 146
416 34
417 1.2
418 1.4
419 4.6
420 0.6
421 137
422 0.7
423 1.0
424 0.3
425 0.2
426 13
427 8.2
428 0.6
429 0.3
430 9.9
431 3.2
432 0.1
433 8.6
434 525
435 4.3
436 32
437 27
438 31
439 492
440 8.9
441 11
442 15
443 9.1
444 82
445 44
446 18
447 63
448 27
449 13
450 119
451 163
452 2570
453 598
454 373
455 1.9
456 41
457 6.8
458 4.3
459 9.8
460 3.5
461 77
462 121
463 113
464 123
465 175
466 0.5
467 3.9
468 0.7
469 33
470 13
471 3.9
472 6.7
473 23
474 4.6
475 224
476 7.1
477 3.9
478 9.4
479 59
480 9.8
481 2.0
482 3.1
483 1.8
484 15
485 2.0
486 5.6
487 13
488 1.6
489 7.5
490 7.8
491 9.1
492 1.5
493 80
494 6.2
495 1.4
496 19
497 80
498 3.1
499 74
500 0.7
501 21
502 120
503 2690
504 238
505 269
506 574
507 85
508 1.4
509 2.0
510 70
511 1.5
512 0.8
513 0.2
514 0.6
515 0.3
516 2.8
517 64
518 596
519 20
520 37
521 43
522 44
523 3.7
524 45
525 39
526 27
527 67
528 2920
529 46
530 1.8
531 8.1
532 1.0
533 1.9
534 2.0
535 0.8
536 6.7
537 0.2
538 0.5
539 0.2
540 2.8
541 29
542 2.5
543 7.5
544 0.3
545 0.2
546 0.9
547 0.6
548 0.3
549 0.6
550 0.2
551 0.1
552 1.6
553 1.1
554 1.6
555 1.1
556 20
557 3.6
558 72
559 1.7
560 105
561 1.4
562 13
563 1.7
564 3.3
565 3.0
566 0.3
567 2.0
568 0.3
569 0.1
570 ＜0.07
571 0.7
572 1.5
573 1.5
574 0.4
575 5.6
576 1.4
577 2.9
578 4.2
579 61
580 1.3
Jurkat IL2- 報導細胞株中之反式活化分析 在IL2啟動子控制下經螢火蟲螢光素酶報導基因構築體穩定轉染之購自Promega (Promega，#CS187001)之Jurkat細胞中進行反式活化分析。如製造商所規定培養細胞。以1E+06個細胞/毫升之培養密度收穫散裝細胞，懸浮於冷凍儲存媒體(70%RPMI/20%FCS/10%DMSO)，以-1°/分鐘之控制速率冷凍於具有每瓶1E+07至1E+08個細胞之細胞密度的1.8 ml冷凍瓶中，且儲存在-150℃或更低下，直至進一步使用。解凍冷凍細胞且在培養基中以3.5E+05個細胞/毫升之起始密度培養6天。在第6天，使細胞在300×g下離心5分鐘，傾析培養基且用新鮮分析培養基(500 ml RPMI (Gibco，# 22400) + 5 ml L-麩醯胺酸(Sigma，#G7513) + 5 ml青黴素/鏈黴素(Sigma #P0781) + 5 ml非必需胺基酸(Invitrogen，#11140) + 5 ml丙酮酸鈉(Gibco #1136088)、5 ml FBS (Biochrom，#S0615))將細胞濃度調節至5.0E+06個細胞/毫升。將細胞工作儲備液分成兩份：具有EC30刺激之中性對照及化合物，具有EC100刺激之較高對照。
藉由以1/1/4比率在分析培養基中以2倍最終濃度(最終濃度視細胞批次而定，通常對於中性對照0.055/0.055/0.22 µg/ml，及對於較高對照0.5/0.5/2 mg/ml)稀釋抗CD3 (BD Pharmingen，#555329)、抗CD28 (BD Pharmingen，#555725)及山羊抗小鼠抗IgG (ThermoFisher，#31160)抗體來製備抗體預混物。在使用之前將預混合溶液以1+1體積添加至細胞中。
將五十nl含測試化合物之DMSO的100倍濃縮溶液轉移至白色微量滴定測試盤(384，Greiner Bio-One，Germany)中。對此使用Hummingbird液體處置器(Digilab, USA)或Echo聲學系統(Labcyte, USA)。將五µl新製備的細胞懸浮液添加至測試盤之孔中，且將其在37℃下在5% CO2 氛圍中培育。在培育完成4小時後，將3 µl Bio-Glo螢光素酶分析試劑(Promega，#G7941，如由供應商推薦製備)添加至所有孔中。將測試盤在20℃下培育10分鐘，之後在微量盤讀取器(通常BMG, Germany之Pherastar或Perkin-Elmer, USA之ViewLux)中量測發光。使資料標準化(中性對照=0%效應，較高對照=100%效應)。重複兩次在至多11種濃度(通常20 µM、5,7 µM、1,6 µM、0,47 µM、0,13 µM、38 nM、11 nM、3,1 nM、0,89 nM、0,25 nM及0,073 nM)下測試化合物。製備稀釋系列，隨後藉由連續稀釋以100倍濃度形式進行分析。藉由4參數擬合使用商業套裝軟體(Genedata Analyzer, Switzerland)計算EC50 值。
人類 PBMC 之多純系活化 為了測試DGKα化合物對人類周邊血液單核細胞(PBMC)之IL-2及IFN-γ分泌的效應，進行24小時人類PBMC分析作為篩選分析。為此，將96孔平底培養盤在4℃下以50 µl PBS/孔用次佳刺激條件(EC 10-30)之人類aCD3 (Invitrogen，純系OKT3)抗體塗佈隔夜。將在液體N2 下自白血球樣品分離及冷凍之PBMC解凍且再懸浮於培養基(X-Vivo-20)中。塗佈4 x 105 個細胞/孔。孔用各別化合物濃度(5倍稀釋步驟為10 µM至3 nM)處理且最終DMSO濃度/孔為0.1%。使用中度+DMSO (0.1%)作為基線值。作為陽性對照，使用1000 ng/ml aCD3 + aCD28 (1 µg/ml)及DGKa參考化合物。24小時後，收集培養基且進行hIL-2或hIFN-γ ELISA。計算以下參數：EC50 值，濃度增加50%時；最大增加%及各別濃度及將最大濃度(10 µM)標準化為所選擇DGKα參考化合物之最大效應。
小鼠 OT-I 抗原特異性 T 細胞之活體外活化 為了測試DGKα化合物對鼠類抗原特異性T細胞之效用，收集OT-I小鼠之脾臟及淋巴結且經由40 µm細胞過濾器搗碎，且在1 ml ACK溶解緩衝液(Gibco)/脾臟中培育1分鐘。使4×106個細胞/毫升在含有0.05 ng/ml SIINFEKL之培養基中在50 ml法爾康下在37℃下培育30分鐘。隨後，使細胞離心且使4×106個細胞/毫升再懸浮於新鮮培養基中(DMEM；10% FCS，1% Pen/Strep，0.1% β-巰基乙醇，1% HEPES)。在96孔圓底培養盤中每孔塗佈4×105個細胞。將孔以0.1%之最終DMSO濃度用各別化合物濃度(5倍稀釋步驟為10 µM至3 nM)處理。使用中度+ DMSO (0.1%)作為基線值。作為陽性對照，使用與4×SIINFEKL濃度(0.2 ng/ml)及DGKa參考化合物一起培育的細胞。培養盤經離心以在培養之前減少T細胞與APC之間的距離。24小時後，收集培養基且進行mIL-2或mIFN-γ ELISA。計算以下參數：EC50 值，濃度增加50%時；最大增加%及各別濃度及將最大濃度(10 µM)標準化為所選擇DGKα參考化合物之最大效應。
DGK α 表面電漿子共振分析 本發明所述之化合物結合至DGKα的能力可使用表面電漿子共振(SPR)確定。此允許依據平衡解離常數(KD [M])以及結合及解離速率常數(分別為k結合 [1/Ms]及k解離 [1/s])來定量結合。可使用Biacore® T200、Biacore® S200或Biacore® 8K (GE Healthcare)進行量測。
此部分中所述之所有緩衝液均用補充有如下文所指示之額外緩衝組分，二硫蘇糖醇(DTT來自Sigma，#D0632-25G)、腺苷5'-三磷酸(ATP來自Sigma，#A26209-10G)、MgCl2 (Sigma，#M1028-100ML)、二甲亞碸(DMSO來自Biomol，#54686.500)的10×HBS-P+緩衝液(GE Healthcare，#BR100671)製備。
對於SPR量測，重組及經生物素標記之人類DGKα(DGKa_hu_1Avi)經由抗生蛋白鏈菌素-生物素相互作用固定於S系列感測器晶片SA (GE Healthcare，# BR-1005-31)上。簡言之，將DGKα在固定緩衝液(10 mM HEPES，150 mM NaCl，0.05% v/v Surfactant P20，2 mM MgCl2 ，1 mM DTT，pH 7.4)中稀釋至19 µg/ml之濃度且在10℃之溫度下使用10 µl/min之流動速率在SA晶片表面上捕捉500秒。通常達成約8000-10000 RU之固定量。參考表面由不含經固定蛋白質之抗生蛋白鏈菌素表面組成。將化合物自10 mM DMSO儲備溶液稀釋至操作緩衝液中(10 mM HEPES，150 mM NaCl，0.05% v/v界面活性劑P20，2 mM MgCl2 ，1 mM DTT，0.2 mM ATP及1% v/v DMSO，pH 7.4)。對於SPR結合量測而言，將連續稀釋液(通常1:3稀釋，得到8個濃度，直至2 µM或20 µM)注射於經固定蛋白質上。在18℃下及100 µl/min之流動速率下量測結合親和力及動力學。
為了使緩慢解離化合物再生，包包額外再生步驟，其係藉由以30 µl/min之流動速率注射不含ATP之再生緩衝液(10 mM HEPES、150 mM NaCl、0.05% v/v 界面活性劑 P20、1 mM DTT及 1% v/v DMSO、pH 7.4)，持續200秒。
使雙參考感測器圖譜擬合至如Biacore® T200、S200及8K評估軟體(Biacore T200評估軟體版本2.0，Biacore S200評估軟體版本1.0，Biacore 8K評估軟體版本1.1.1.7442，GE Healthcare)中實施的單個可逆朗格繆爾1:1反應機制。
使用桿狀病毒系統之昆蟲細胞中 DGKα 之表現 表現構築體： 編碼人類DGKα (Uniprot P23743)之全長序列的cDNA針對真核細胞中之表現加以最佳化且藉由Life Technologies的GeneArt Technology合成。
DNA序列編碼以下序列： 構築體DGKa_hu胺基酸M1至S735
另外，表現構築體編碼：用於轉譯起始之Kozak DNA序列(GCCACC)，在C端，Flag (DYKDDDDK)序列，接著為兩個終止密碼子，且另外為用於閘道選殖的5'及3' att-DNA序列。
使用閘道技術將DGKa構築體次選殖至目的地載體pD-INS中。載體pD-INS為能夠表現DGK-Flag蛋白質之桿狀病毒轉移載體(基於載體pVL1393，Pharmingen)。各別蛋白質命名為DNA_hu_1。
另外，亦將具有C端Flag標籤之DNA構築體DGKa_hu次選殖至目的地載體pD-INSA中。此桿狀病毒轉移載體經設計以將His6標籤+Avi標籤蛋白質序列融合至DGKa_hu-標籤蛋白質之N端。將經完全編碼蛋白質命名為DGKa_hu_1Avi。Avi-標籤序列能夠實現DGKα蛋白質之位點特異性活體外生物素化。
產生重組桿狀病毒 在單獨方法中，將兩種DGK轉移載體中之每一者用桿狀病毒DNA (Flashbac Gold DNA，Oxford Expression Technologies)使用Fugene HD (Roche)在Sf9細胞中共轉染。在5天之後將含有編碼各種DGK蛋白質之重組桿狀病毒的經轉染細胞之上清液用於進一步感染Sf9細胞以便病毒擴增，從而使用qPCR監測病毒效價。
使用生物反應器在Sf9細胞中之DGK表現 將具有拋棄式培養袋之Wave生物反應器中培養的Sf9細胞(Insect-xpress medium，Lonza，27℃)以106 個細胞/毫升之細胞密度與重組桿狀病毒儲備液中之一者一起以感染倍率1感染，且培育72小時。隨後，藉由離心(800×g)收穫細胞且在-80℃下冷凍細胞集結粒。
為產生經生物素標記之DGKa_hu_1Avi，用編碼DGKa_hu_1Avi之桿狀病毒以及用編碼生物素化酶BirA之桿狀病毒共感染生物反應器中之Sf9細胞。
DGK-Flag蛋白質之純化： DGK-Flag蛋白質之純化藉由如下雙步驟層析程序實現。
將集結細胞(來自8 L細胞培養物)再懸浮於溶解緩衝液(50 mM Tris HCl 7.4；150 mM NaCl；10 mM MgCl2 ；1 μM CaCl2 ；1 mM DTT；0.1% NP-40；0.1% NP-40；完全蛋白酶抑制劑混合液-(Roche))中且藉由凍融循環溶解，接著在冰上培育60分鐘。使裂解物在63.000 xg下在4℃下離心30分鐘。隨後將可溶上清液與25 mL抗Flag M2瓊脂糖(Sigma)一起在於4℃下旋轉16小時之塑膠燒瓶中培育，以結合DGK-Flag蛋白質，隨後用10×25 mL洗滌緩衝液(50 mM Tris HCl 7.4；150 mM NaCl；10 mM MgCl2 ；1 μM CaCl2 ；1 mM DTT)沖洗且最後使用溶離緩衝液(洗滌緩衝液具有300 μg/mL FLAG-肽，在4℃下培育30分鐘以及3 x15 ml)溶離結合之蛋白質。
將來自親和層析之溶離溶離份濃縮至(使用Amicon Ultra 15，Centrifugal Filters，30 kDa MW截止；Millipore #UFC903024)10 mL且應用於尺寸排阻層析管柱(S200製備26/60級，GE Healthcare)，且收集所得單體峰溶離份，合併且再次濃縮。洗滌緩衝液用於尺寸排阻層析及最終濃縮樣品。最終蛋白質樣品濃度為5-10 mg/mL且產率為每L細胞培養物1至2 mg最終蛋白質。
對於DGKa_hu_1Avi，藉由質譜證實100%生物素標記量。
鼠類抗原特異性 OT1 T 細胞 之活體內活化 經口投與化合物增強活體內抗原特異性T細胞活化。
活體內直接偵測抗原特異性T細胞增殖在技術上具有挑戰性，因為其需要存在對同源抗原具有特異性之T細胞以及對細胞增殖具有特異性量測程序。此等要求皆滿足於OT-I轉移模型中，其利用直接轉移CD8 T細胞轉殖基因用於識別卵白蛋白衍生肽作為抗原之T細胞受體。在轉移之前，此等細胞經螢光染料CFSE標記，該螢光染色CFSE藉由每一細胞分裂稀釋且因此允許偵測細胞增殖。在轉移經CFSE標記之T細胞後，小鼠經卵白蛋白抗原OVA-30接種疫苗。僅轉移的OT-I細胞能夠識別APC所呈遞之OVA-抗原且隨後僅此等轉移的T細胞得以活化。OT-I細胞中之CFSE量之流動式細胞量測分析可與多個活化標記物(如CD69、CD25及PD1)之量測組合。
特定言之，小鼠接受2×10×6經CFSE標記之OT-I T細胞且一天後藉由靜脈內施用2.5 µg OVA-30接種疫苗。隨後將小鼠分成僅接受媒劑組、單獨化合物組或與其他免疫調節劑組合之化合物的組。使小鼠處理2至20天且藉由FACS分析脾臟、血液及淋巴結之T細胞組成(包含轉移的OT-1細胞)。
活體內同基因型腫瘤模型 使動物在6至8週齡時分配至研究。畜牧業、飼養及健康狀況均符合動物福祉準則。將融合瘤腫瘤細胞株用適當培養基培養且在接種之前分裂至少3次。視模型而定使雌性小鼠s.c、i.v.或i.p接種培養基或培養基/基質膠混合物中之適當量的腫瘤細胞。在4至10天之後，將動物隨機分組且在腫瘤達到約40-70mm2尺寸時開始治療處理。
使用測徑規確定長度(a)及寬度(b)來量測腫瘤尺寸。根據下式計算腫瘤體積： v=(a x b^2)/2
計算單一療法及組合處理相對於對照組之顯著性，如由2向ANOVA分析確定。
圖1：如根據SEQ ID NO. 1所描述之人類DGKa M1至S735加C端Flag-Tag、DGKa_hu_1。
圖2：如根據SEQ ID NO. 2所描述之人類DGKa M1至S735加N端Avi-Tag及C端Flag-Tag、DGKa_hu_1Avi。
圖3：如根據SEQ ID No. 3所描述之SIINFEKL胺基酸序列。
圖4：GCCACC DNA序列。
圖5：如根據SEQ ID No. 4所描述之Flag-Tag序列。
圖6：如根據SEQ ID No. 5所描述之OVA-30胜肽序列。
Figure 12_A0101_SEQ_0001
Figure 12_A0101_SEQ_0002
Figure 12_A0101_SEQ_0003
Figure 12_A0101_SEQ_0004
Figure 12_A0101_SEQ_0005
Figure 12_A0101_SEQ_0006
Figure 109141886-A0101-11-0002-3

Claims (18)

  1. 一種通式(I)之化合物，
    Figure 03_image004
    ， 其中： R1 表示選自氰基、-C(=O)NH2 、-C(=O)N(H)CH3 、-C(=O)N(H)C2 H5 、-C(=O)N(CH3 )2 及-C(=O)OR15 之基團， R2 表示選自苯基、萘基及5員至10員雜芳基之基團， 該5員至10員雜芳基經由該5員至10員雜芳基之碳原子而與分子之其餘部分連接，且 該苯基、萘基及5員至10員雜芳基視情況經取代一次、兩次、三次或四次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、C1 -C6 羥烷基、C1 -C6 鹵代烷基、(C1 -C2 烷氧基)-(C1 -C6 烷基)-、C1 -C6 烷氧基、(C1 -C2 烷氧基)-(C1 -C6 烷氧基)-、C1 -C6 鹵代烷氧基、C3 -C6 環烷氧基、苯氧基、-SR14 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R14 、-P(=O)(R14 )2 、氰基、羥基、-N(R9 )(R10 )、-C(=O)N(R9 )(R10 )、-C(=O)R11 、-N(R12 )C(=O)R13 、-N(R12 )S(=O)2 R14 、-N=S(=NH)(R14 )2 、-N=S(=O)(R14 )2 、4員至7員雜環烷基、5員至7員雜環烯基、(4員至7員雜環烷基)氧基、苯基及5員或6員雜芳基， 或該苯基之兩個取代基在其與相鄰環原子連接時視情況以一種方式彼此鍵聯，該方式使得其共同形成選自以下之基團： -(CH2 )3 -、-CH2 -CH(OH)-CH2 -、-(CH2 )4 -、-O-(CH2 )2 -、-(CH2 )2 -O-、-CH2 -CH(CH3 )-O-、-CH2 -O-CH2 -、-O-(CH2 )3 -、-(CH2 )3 -O、-CH2 -O-(CH2 )2 -、-(CH2 )2 -O-CH2 -、-O-CH2 -O-、-O-C(CH3 )2 -O-、-O-(CH2 )2 -O-、-N(R18 )-C(=O)-(C(R18 )(R19 ))m -、-N(R18 )-C(=O)-(C(CH2 )3 )-、-N(R18 )-(C(R18 )(R19 ))m -、-N(R18 )-C(=O)-O-和-N(R18 )-C(=O)-N(R18 )-， 其中該4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基經由該4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 其中該4員至7員雜環烷基、5員至7員雜環烯基及(4員至7員雜環烷基)氧基視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、-N(R9 )(R10 )及側氧基， 且 其中該C1 -C6 烷基及C1 -C6 烷氧基視情況經選自C3 -C4 環烷基、苯基及4員至7員雜環烷基之基團取代， 其中該4員至7員雜環烷基經由該4員至7員雜環烷基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 其中該4員至7員雜環烷基視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、-N(R9 )(R10 )及側氧基， 且 該苯基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基及-N(R9 )(R10 )， 且 該C3 -C4 環烷基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： 氰基及羥基， 且 其中該C3 -C6 環烷基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或C1 -C4 烷基， 且 其中該苯基、苯氧基及5員或6員雜芳基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基及-N(R9 )(R10 )， R3 表示氫原子或鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C4 -C6 環烯基、C1 -C6 羥烷基、C1 -C6 鹵代烷基、(C1 -C2 烷氧基)-(C1 -C6 烷基)-、C1 -C6 烷氧基、(C1 -C2 烷氧基)-(C1 -C6 烷氧基)-、C1 -C4 鹵代烷氧基、C3 -C6 環烷氧基、苯氧基、-SR14 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R14 、氰基、羥基、-N(R9 )(R10 )、-C(=O)N(R9 )(R10 )、-C(=O)R11 、-N(R12 )C(=O)R13 、-N(R12 )S(=O)2 R14 、-N=S(=NH)(R14 )2 、-N=S(=O)(R14 )2 、-P(=O)(R14 )2 、4員至7員雜環烷基、5員至7員雜環烯基、(4員至7員雜環烷基)氧基、苯基及5員或6員雜芳基， 其中該4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基經由該4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 其中該4員至7員雜環烷基、5員至7員雜環烯基及(4員至7員雜環烷基)氧基視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、-N(R9 )(R10 )及側氧基， 且其中該C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基及C1 -C6 烷氧基視情況經選自以下之基團取代： C3 -C4 環烷基、苯基及4員至7員雜環烷基， 其中該4員至7員雜環烷基經由該4員至7員雜環烷基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 其中該4員至7員雜環烷基視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、-N(R9 )(R10 )及側氧基， 且 該苯基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基及-N(R9 )(R10 )， 且 該C3 -C4 環烷基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： 氰基及羥基， 且 其中該C2 -C6 烯基視情況經C1 -C4 鹵代烷基取代， 且 其中該C3 -C6 環烷基及C4 -C6 環烯基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自C1 -C4 烷基及C1 -C4 鹵代烷基之基團， 且 其中該苯基、苯氧基及5員或6員雜芳基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基及-N(R9 )(R10 )， R4 表示氫原子或鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C4 -C6 環烯基、C1 -C6 羥烷基、C1 -C6 鹵代烷基、(C1 -C2 烷氧基)-(C1 -C6 烷基)-、C1 -C6 烷氧基、(C1 -C2 烷氧基)-(C1 -C6 烷氧基)-、C1 -C4 鹵代烷氧基、-O-(C1 -C4 烷基)-C(=O)OR15 、-O-(C1 -C4 烷基)-C(=O)N(R9 )(R10 )、C3 -C6 環烷氧基、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R14 、氰基、硝基、羥基、-N(R9 )(R10 )、-N(R16 )(R17 )、-N(R16 )(R20 )、-C(=O)N(R9 )(R10 )、-C(=O)R11 、-N(R12 )C(=O)R13 、-N(R12 )S(=O)2 R14 、-N=S(=NH)(R14 )2 、-N=S(=O)(R14 )2 、-P(=O)(R14 )2 、4員至7員雜環烷基、5員至7員雜環烯基、(4員至7員雜環烷基)氧基、苯基及5員或6員雜芳基， 其中該4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基經由該4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 其中該4員至7員雜環烷基、5員至7員雜環烯基及(4員至7員雜環烷基)氧基視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、-N(R9 )(R10 )及側氧基， 且 其中該C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基及C1 -C6 烷氧基視情況經選自以下之基團取代： C3 -C4 環烷基及4員至7員雜環烷基， 其中該4員至7員雜環烷基經由該4員至7員雜環烷基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 其中該4員至7員雜環烷基視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、-N(R9 )(R10 )及側氧基， 且 該苯基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基及-N(R9 )(R10 )， 且 該C3 -C4 環烷基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： 氰基及羥基， 且 其中該C1 -C6 烷氧基視情況經環氧乙烷-2-基取代， 且 其中該C3 -C6 環烷基及C4 -C6 環烯基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或C1 -C4 烷基， 且 其中該苯基及5員或6員雜芳基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基及-N(R9 )(R10 )， R5 表示氫原子或鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C4 -C6 環烯基、C1 -C6 羥烷基、C1 -C6 鹵代烷基、(C1 -C2 烷氧基)-(C1 -C6 烷基)-、C1 -C6 烷氧基、(C1 -C2 烷氧基)-(C2 -C6 烷氧基)-、C1 -C4 鹵代烷氧基、C3 -C6 環烷氧基、苯氧基、-SR14 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R14 、氰基、羥基、-N(R9 )(R10 )、-C(=O)N(R9 )(R10 )、-C(=O)R11 、-N(R12 )C(=O)R13 、-N(R12 )S(=O)2 R14 、-N=S(=NH)(R14 )2 、-N=S(=O)(R14 )2 、-P(=O)(R14 )2 、4員至7員雜環烷基、5員至7員雜環烯基、(4員至7員雜環烷基)氧基、苯基及5員或6員雜芳基， 其中該4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基經由該4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 其中該4員至7員雜環烷基、5員至7員雜環烯基及(4員至7員雜環烷基)氧基視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、-N(R9 )(R10 )及側氧基， 且 其中該C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基及C1 -C6 烷氧基視情況經選自以下之基團取代： C3 -C4 環烷基、苯基及4員至7員雜環烷基， 其中該4員至7員雜環烷基經由該4員至7員雜環烷基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 其中該4員至7員雜環烷基視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、-N(R9 )(R10 )及側氧基， 且 該苯基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基及-N(R9 )(R10 )， 且 該C3 -C4 環烷基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： 氰基及羥基， 且 其中該C3 -C6 環烷基及C4 -C6 環烯基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或C1 -C4 烷基， 且 其中該苯基、苯氧基及5員或6員雜芳基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基及-N(R9 )(R10 )， R6 表示氫原子或氟原子或選自以下之基團： C1 -C4 烷基、C1 -C4 羥烷基、C1 -C4 烷氧基、羥基及側氧基， R7 表示氫原子或鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基、羥基及氰基， R8 表示選自甲基及乙基之基團， R9 及R10 在每次出現時獨立地表示氫原子或選自以下之基團： C1 -C4 烷基、C2 -C4 羥烷基、N≡C-(C1 -C4 烷基)-、(C1 -C4 烷氧基)-(C2 -C4 烷基)-、C3 -C4 環烷基及C2 -C4 鹵代烷基， 或 R9 及R10 與其所連接之氮一起表示含氮4員至7員雜環烷基， 其中該含氮4員至7員雜環烷基視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C4 烷基、C3 -C4 環烷基、羥基及側氧基， 或 兩個與該含氮4員至7員雜環烷基之同一碳原子連接的取代基，連同其所連接之該碳原子一起表示4員至7員雜環烷基， 其中該4員至7員雜環烷基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C4 烷基、C3 -C4 環烷基、C1 -C4 鹵代烷基、羥基及側氧基， R11 表示氫原子或選自以下之基團：C1 -C4 烷基、C1 -C4 羥烷基、C1 -C4 鹵代烷基、苯基及5員或6員雜芳基， 其中該苯基及5員或6員雜芳基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基及-N(R9 )(R10 )， R12 表示氫原子或C1 -C4 烷基， R13 表示氫原子或選自以下之基團： C1 -C6 烷基、苯基及5員或6員雜芳基， 其中該苯基及5員或6員雜芳基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基及-N(R9 )(R10 )， R14 表示選自C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、C3 -C6 環烷基、苯基及5員或6員雜芳基之基團， 其中該苯基及5員或6員雜芳基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基及-N(R9 )(R10 )， R15 表示氫原子或C1 -C4 烷基， R16 表示氫原子或選自以下之基團： C1 -C4 烷基、C3 -C4 環烷基及C2 -C4 鹵代烷基， R17 表示4員至7員雜環烷基， 其中該4員至7員雜環烷基視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C4 烷基、C3 -C4 環烷基、C1 -C4 烷氧基、羥基及側氧基， 且 其中該4員至7員雜環烷基經由該4員至7員雜環烷基之碳原子而與分子之其餘部分連接， R18 表示氫原子或選自甲基及乙基之基團， R19 表示氫原子或選自甲基及乙基之基團， R20 表示(4員至7員雜環烷基)-(C1 -C4 烷基)-基團， 其中該基團之該(4員至7員雜環烷基)部分視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C4 烷基、C3 -C4 環烷基、C1 -C4 烷氧基、羥基及側氧基， m表示選自1、2及3之整數， 且 n表示選自1、2及3之整數， 或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
  2. 如請求項1之化合物，其中： R1 表示選自氰基、-C(=O)NH2 、-C(=O)N(H)CH3 、-C(=O)N(H)C2 H5 、-C(=O)N(CH3 )2 及-C(=O)OR15 之基團， R2 表示選自苯基、萘基及5員至10員雜芳基之基團， 該5員至10員雜芳基經由該5員至10員雜芳基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 該苯基、萘基及5員至10員雜芳基視情況經取代一次、兩次、三次或四次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C6 烷基、C3 -C5 環烷基、C1 -C6 羥烷基、C1 -C4 鹵代烷基、(C1 -C2 烷氧基)-(C1 -C4 烷基)-、C1 -C4 烷氧基、(C1 -C2 烷氧基)-(C1 -C4 烷氧基)-、C1 -C4 鹵代烷氧基、C3 -C5 環烷氧基、苯氧基、-SR14 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R14 、-P(=O)(R14 )2 、氰基、羥基、-N(R9 )(R10 )、-C(=O)N(R9 )(R10 )、-C(=O)R11 、-N(R12 )C(=O)R13 、-N(R12 )S(=O)2 R14 、-N=S(=NH)(R14 )2 、-N=S(=O)(R14 )2 、4員至7員雜環烷基、5員至7員雜環烯基、(4員至7員雜環烷基)氧基、苯基及5員或6員雜芳基， 或該苯基之兩個取代基在其與相鄰環原子連接時視情況以一種方式彼此鍵聯，該方式使得其共同形成選自以下之基團： -(CH2 )3 -、-CH2 -CH(OH)-CH2 -、-(CH2 )4 -、-O-(CH2 )2 -、-(CH2 )2 -O-、-CH2 -CH(CH3 )-O-、-CH2 -O-CH2 -、-O-(CH2 )3 -、-(CH2 )3 -O-、-CH2 -O-(CH2 )2 -、-(CH2 )2 -O-CH2 -、-O-CH2 -O-、-O-C(CH3 )2 -O-、-O-(CH2 )2 -O-、-N(R18 )-C(=O)-(C(R18 )(R19 ))m -、-N(R18 )-C(=O)-(C(CH2 )3 )-、-N(R18 )-(C(R18 )(R19 ))m -、-N(R18 )-C(=O)-O-及-N(R18 )-C(=O)-N(R18 )-， 其中該4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基經由該4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 其中該4員至7員雜環烷基、5員至7員雜環烯基及(4員至7員雜環烷基)氧基視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、-N(R9 )(R10 )及側氧基， 且 其中該C1 -C6 烷基及C1 -C4 烷氧基視情況經選自C3 -C4 環烷基、苯基及4員至7員雜環烷基之基團取代， 其中該4員至7員雜環烷基經由該4員至7員雜環烷基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 其中該4員至7員雜環烷基視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、-N(R9 )(R10 )及側氧基， 且 該苯基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基及-N(R9 )(R10 )， 且 該C3 -C4 環烷基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： 氰基及羥基， 且 其中該C3 -C5 環烷基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或C1 -C4 烷基， 且 其中該苯基、苯氧基及5員或6員雜芳基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基及-N(R9 )(R10 )， R3 表示氫原子或鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C6 烷基、C2 -C4 烯基、C2 -C4 炔基、C3 -C5 環烷基、C4 -C5 環烯基、C1 -C4 羥烷基、C1 -C4 鹵代烷基、(C1 -C2 烷氧基)-(C1 -C4 烷基)-、C1 -C4 烷氧基、(C1 -C2 烷氧基)-(C1 -C4 烷氧基)-、C1 -C4 鹵代烷氧基、C3 -C5 環烷氧基、苯氧基、-SR14 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R14 、氰基、羥基、-N(R9 )(R10 )、-C(=O)N(R9 )(R10 )、-C(=O)R11 、-N(R12 )C(=O)R13 、-N(R12 )S(=O)2 R14 、-N=S(=NH)(R14 )2 、-N=S(=O)(R14 )2 、-P(=O)(R14 )2 、4員至7員雜環烷基、5員至7員雜環烯基、(4員至7員雜環烷基)氧基、苯基及5員或6員雜芳基， 其中該4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基經由該4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 其中該4員至7員雜環烷基、5員至7員雜環烯基及(4員至7員雜環烷基)氧基視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、-N(R9 )(R10 )及側氧基， 且 其中該C1 -C6 烷基、C2 -C4 烯基、C2 -C4 炔基及C1 -C4 烷氧基視情況經選自以下之基團取代： C3 -C4 環烷基、苯基及4員至7員雜環烷基， 其中該4員至7員雜環烷基經由該4員至7員雜環烷基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 其中該4員至7員雜環烷基視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、-N(R9 )(R10 )及側氧基， 且 該苯基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基及-N(R9 )(R10 )， 且 該C3 -C4 環烷基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： 氰基及羥基， 且 其中該C2 -C4 烯基視情況經C1 -C4 鹵代烷基取代， 且 其中該C3 -C5 環烷基及C4 -C5 環烯基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自C1 -C4 烷基及C1 -C4 鹵代烷基之基團， 且 其中該苯基、苯氧基及5員或6員雜芳基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基及-N(R9 )(R10 )， R4 表示氫原子或鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C4 烯基、C2 -C4 炔基、C3 -C5 環烷基、C4 -C5 環烯基、C1 -C5 羥烷基、C1 -C4 鹵代烷基、(C1 -C2 烷氧基)-(C1 -C4 烷基)-、C1 -C4 烷氧基、(C1 -C2 烷氧基)-(C1 -C4 烷氧基)-、C1 -C4 鹵代烷氧基、-O-(C1 -C4 烷基)-C(=O)OR15 、-O-(C1 -C4 烷基)-C(=O)N(R9 )(R10 )、C3 -C5 環烷氧基、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R14 、氰基、硝基、羥基、-N(R9 )(R10 )、-N(R16 )(R17 )、-N(R16 )(R20 )、-C(=O)N(R9 )(R10 )、-C(=O)R11 、-N(R12 )C(=O)R13 、-N(R12 )S(=O)2 R14 、-N=S(=NH)(R14 )2 、-N=S(=O)(R14 )2 、-P(=O)(R14 )2 、4員至7員雜環烷基、5員至7員雜環烯基、(4員至7員雜環烷基)氧基、苯基及5員或6員雜芳基， 其中該4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基經由該4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 其中該4員至7員雜環烷基、5員至7員雜環烯基及(4員至7員雜環烷基)氧基視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、-N(R9 )(R10 )及側氧基， 且 其中該C1 -C6 烷基、C2 -C4 烯基、C2 -C4 炔基及C1 -C4 烷氧基視情況經選自以下之基團取代： C3 -C4 環烷基及4員至7員雜環烷基， 其中該4員至7員雜環烷基經由該4員至7員雜環烷基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 其中該4員至7員雜環烷基視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、-N(R9 )(R10 )及側氧基， 且 該苯基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基及-N(R9 )(R10 )， 且 該C3 -C4 環烷基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： 氰基及羥基， 且 其中該C1 -C4 烷氧基視情況經環氧乙烷-2-基取代， 且 其中該C3 -C5 環烷基及C4 -C6 環烯基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或C1 -C4 烷基， 且 其中該苯基及5員或6員雜芳基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基及-N(R9 )(R10 )， R5 表示氫原子或鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C5 烷基、C2 -C4 烯基、C2 -C4 炔基、C3 -C5 環烷基、C4 -C5 環烯基、C1 -C4 羥烷基、C1 -C4 鹵代烷基、(C1 -C2 烷氧基)-(C1 -C4 烷基)-、C1 -C4 烷氧基、(C1 -C2 烷氧基)-(C2 -C4 烷氧基)-、C1 -C4 鹵代烷氧基、C3 -C5 環烷氧基、苯氧基、-SR14 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R14 、氰基、羥基、-N(R9 )(R10 )、-C(=O)N(R9 )(R10 )、-C(=O)R11 、-N(R12 )C(=O)R13 、-N(R12 )S(=O)2 R14 、-N=S(=NH)(R14 )2 、-N=S(=O)(R14 )2 、-P(=O)(R14 )2 、4員至7員雜環烷基、5員至7員雜環烯基、(4員至7員雜環烷基)氧基、苯基及5員或6員雜芳基， 其中該4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基經由該4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 其中該4員至7員雜環烷基、5員至7員雜環烯基及(4員至7員雜環烷基)氧基視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、-N(R9 )(R10 )及側氧基， 且 其中該C1 -C5 烷基、C2 -C4 烯基、C2 -C4 炔基及C1 -C4 烷氧基視情況經選自以下之基團取代： C3 -C4 環烷基、苯基及4員至7員雜環烷基， 其中該4員至7員雜環烷基經由該4員至7員雜環烷基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 其中該4員至7員雜環烷基視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、-N(R9 )(R10 )及側氧基， 且 該苯基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基及-N(R9 )(R10 )， 且 該C3 -C4 環烷基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： 氰基及羥基， 且 其中該C3 -C5 環烷基及C4 -C5 環烯基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或C1 -C4 烷基， 且 其中該苯基、苯氧基及5員或6員雜芳基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基及-N(R9 )(R10 )， R6 表示氫原子或氟原子或選自以下之基團： C1 -C4 烷基、C1 -C4 羥烷基、C1 -C4 烷氧基、羥基及側氧基， R7 表示氫原子或鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基、羥基及氰基， R8 表示選自甲基及乙基之基團， R9 及R10 在每次出現時獨立地表示氫原子或選自以下之基團： C1 -C4 烷基、C2 -C4 羥烷基、N≡C-(C1 -C4 烷基)-、(C1 -C4 烷氧基)-(C2 -C4 烷基)-、C3 -C4 環烷基及C2 -C4 鹵代烷基， 或 R9 及R10 與其所連接之氮一起表示含氮4員至7員雜環烷基， 其中該含氮4員至7員雜環烷基視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C4 烷基、C3 -C4 環烷基、羥基及側氧基， 或 兩個與該含氮4員至7員雜環烷基之同一碳原子連接的取代基，連同其所連接之該碳原子一起表示4員至7員雜環烷基， 其中該4員至7員雜環烷基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C4 烷基、C3 -C4 環烷基、C1 -C4 鹵代烷基、羥基及側氧基， R11 表示氫原子或選自以下之基團：C1 -C4 烷基、C1 -C4 羥烷基、C1 -C4 鹵代烷基、苯基及5員或6員雜芳基， 其中該苯基及5員或6員雜芳基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基及-N(R9 )(R10 )， R12 表示氫原子或C1 -C4 烷基， R13 表示氫原子或選自以下之基團： C1 -C4 烷基、苯基及5員或6員雜芳基， 其中該苯基及5員或6員雜芳基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基及-N(R9 )(R10 )， R14 表示選自C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵代烷基、C3 -C5 環烷基、苯基及5員或6員雜芳基之基團， 其中該苯基及5員或6員雜芳基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基及-N(R9 )(R10 )， R15 表示氫原子或C1 -C4 烷基， R16 表示氫原子或選自以下之基團： C1 -C4 烷基、C3 -C4 環烷基及C2 -C4 鹵代烷基， R17 表示4員至7員雜環烷基， 其中該4員至7員雜環烷基視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C4 烷基、C3 -C4 環烷基、C1 -C4 烷氧基、羥基及側氧基， 且 其中該4員至7員雜環烷基經由該4員至7員雜環烷基之碳原子而與分子之其餘部分連接， R18 表示氫原子或選自甲基及乙基之基團， R19 表示氫原子或選自甲基及乙基之基團， R20 表示(4員至7員雜環烷基)-(C1 -C4 烷基)-基團， 其中該基團之該(4員至7員雜環烷基)部分視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C4 烷基、C3 -C4 環烷基、C1 -C4 烷氧基、羥基及側氧基， m表示選自1、2及3之整數， 且 n表示選自1、2及3之整數， 或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
  3. 如請求項1或2之化合物，其中： R1 表示選自氰基、-C(=O)NH2 、-C(=O)N(H)CH3 、-C(=O)N(H)C2 H5 、-C(=O)N(CH3 )2 及-C(=O)OR15 之基團， R2 表示選自苯基、萘基及5員至10員雜芳基之基團， 該5員至10員雜芳基經由該5員至10員雜芳基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 該苯基、萘基及5員至10員雜芳基視情況經取代一次、兩次、三次或四次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C6 烷基、C3 -C5 環烷基、C1 -C4 鹵代烷基、(C1 -C2 烷氧基)-(C1 -C2 烷基)-、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 鹵代烷氧基、苯氧基、-S(=O)2 R14 、-P(=O)(R14 )2 、氰基、羥基、-N(R9 )(R10 )、-C(=O)N(R9 )(R10 )、-C(=O)R11 、-N(R12 )C(=O)R13 、-N(R12 )S(=O)2 R14 、-N=S(=O)(R14 )2 、4員至7員雜環烷基、苯基及5員或6員雜芳基， 或該苯基之兩個取代基在其與相鄰環原子連接時視情況以一種方式彼此鍵聯，該方式使得其共同形成選自以下之基團： -CH2 -CH(OH)-CH2 -、-CH2 -CH(CH3 )-O-、-O-C(CH3 )2 -O-、-N(R18 )-C(=O)-(C(R18 )(R19 ))m -、-N(R18 )-C(=O)-(C(CH2 )3 )-、-N(R18 )-(C(R18 )(R19 ))m -、-N(R18 )-C(=O)-O-及-N(R18 )-C(=O)-N(R18 )-， 其中該4員至7員雜環烷基經由該4員至7員雜環烷基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 其中該C1 -C4 烷氧基視情況經選自苯基及4員至7員雜環烷基之基團取代， 其中該4員至7員雜環烷基經由該4員至7員雜環烷基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且該苯基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基及-N(R9 )(R10 )， 且 其中該苯基、苯氧基及5員或6員雜芳基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基及-N(R9 )(R10 )， R3 表示氫原子或鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C6 烷基、C2 -C4 烯基、C3 -C5 環烷基、(C1 -C2 烷氧基)-(C1 -C4 烷基)-、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 鹵代烷氧基、C3 -C5 環烷氧基、-S(=O)2 R14 、氰基、羥基、-N(R9 )(R10 )、-C(=O)N(R9 )(R10 )、-P(=O)(R14 )2 、4員至7員雜環烷基、5員至7員雜環烯基、(4員至7員雜環烷基)氧基及苯基， 其中該4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基經由該4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 其中該4員至7員雜環烷基、5員至7員雜環烯基及(4員至7員雜環烷基)氧基視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、-N(R9 )(R10 )及側氧基， 且 其中該C1 -C6 烷基及C1 -C4 烷氧基視情況經選自以下之基團取代： C3 -C4 環烷基及4員至7員雜環烷基， 其中該4員至7員雜環烷基經由該4員至7員雜環烷基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 其中該4員至7員雜環烷基視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、-N(R9 )(R10 )及側氧基， 且 該C3 -C4 環烷基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： 氰基及羥基， 且 其中該C2 -C4 烯基視情況經C1 -C4 鹵代烷基取代， 且 其中該C3 -C5 環烷基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自C1 -C4 烷基及C1 -C4 鹵代烷基之基團， R4 表示氫原子或鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、C3 -C5 環烷基、(C1 -C2 烷氧基)-(C1 -C4 烷基)-、C1 -C4 烷氧基、(C1 -C2 烷氧基)-(C1 -C4 烷氧基)-、-O-(C1 -C4 烷基)-C(=O)OR15 、-O-(C1 -C4 烷基)-C(=O)N(R9 )(R10 )、C3 -C5 環烷氧基、-S(=O)2 R14 、氰基、硝基、羥基、-N(R9 )(R10 )、-N(R16 )(R17 )、-N(R16 )(R20 )、-N=S(=NH)(R14 )2 、-N=S(=O)(R14 )2 、-P(=O)(R14 )2 、4員至7員雜環烷基、5員至7員雜環烯基、(4員至7員雜環烷基)氧基及苯基， 其中該4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基經由該4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 其中該4員至7員雜環烷基、5員至7員雜環烯基及(4員至7員雜環烷基)氧基視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、-N(R9 )(R10 )及側氧基， 且 其中該C1 -C6 烷基及C1 -C4 烷氧基視情況經選自以下之基團取代： C3 -C4 環烷基及4員至7員雜環烷基， 其中該4員至7員雜環烷基經由該4員至7員雜環烷基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 其中該4員至7員雜環烷基視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、-N(R9 )(R10 )及側氧基， 且該C3 -C4 環烷基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： 氰基及羥基， 且 其中該C1 -C4 烷氧基視情況經環氧乙烷-2-基取代， 且 其中該C3 -C5 環烷基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或C1 -C4 烷基， 且 其中該苯基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基及-N(R9 )(R10 )， R5 表示氫原子或鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C5 烷基、C3 -C5 環烷基、C1 -C4 烷氧基、C3 -C5 環烷氧基、-S(=O)2 R14 、氰基、羥基、-N(R9 )(R10 )、-C(=O)N(R9 )(R10 )、-C(=O)R11 、-N(R12 )C(=O)R13 、-N(R12 )S(=O)2 R14 、-N=S(=NH)(R14 )2 、-N=S(=O)(R14 )2 、-P(=O)(R14 )2 、4員至7員雜環烷基及(4員至7員雜環烷基)氧基， 其中該4員至7員雜環烷基經由該4員至7員雜環烷基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 其中該4員至7員雜環烷基、5員至7員雜環烯基及(4員至7員雜環烷基)氧基視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、-N(R9 )(R10 )及側氧基， 且 其中該C1 -C5 烷基、C1 -C4 烷氧基視情況經選自以下之基團取代： C3 -C4 環烷基、苯基及4員至7員雜環烷基， 其中該4員至7員雜環烷基經由該4員至7員雜環烷基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 其中該4員至7員雜環烷基視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、-N(R9 )(R10 )及側氧基， 且 該苯基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基及-N(R9 )(R10 )， 且 該C3 -C4 環烷基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： 氰基及羥基， 且 其中該C3 -C5 環烷基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或C1 -C4 烷基， R6 表示氫原子或選自以下之基團： C1 -C4 烷基、C1 -C4 羥烷基、C1 -C4 烷氧基、羥基及側氧基， R7 表示氫原子或鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基及羥基， R8 表示選自甲基及乙基之基團， R9 及R10 在每次出現時獨立地表示氫原子或選自以下之基團：C1 -C4 烷基、C2 -C4 羥烷基、N≡C-(C1 -C4 烷基)-、(C1 -C4 烷氧基)-(C2 -C4 烷基)-及C3 -C4 環烷基， 或 R9 及R10 與其所連接之氮一起表示含氮4員至7員雜環烷基， 其中該含氮4員至7員雜環烷基視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C4 烷基、C3 -C4 環烷基、羥基及側氧基， 或 兩個與該含氮4員至7員雜環烷基之同一碳原子連接的取代基，連同其所連接之該碳原子一起表示4員至7員雜環烷基， 其中該4員至7員雜環烷基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C4 烷基、C3 -C4 環烷基、C1 -C4 鹵代烷基、羥基及側氧基， R11 表示氫原子或選自C1 -C4 烷基及C1 -C4 鹵代烷基之基團， R12 表示氫原子， R13 表示苯基， R14 表示選自C1 -C4 烷基及苯基之基團， 其中該苯基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基及-N(R9 )(R10 )， R15 表示氫原子或C1 -C4 烷基， 且 R16 表示氫原子或C1 -C4 烷基， R17 表示4員至7員雜環烷基， 其中該4員至7員雜環烷基視情況經C1 -C4 烷基取代一次或兩次， 且 其中該4員至7員雜環烷基經由該4員至7員雜環烷基之碳原子而與分子之其餘部分連接， R18 表示氫原子或甲基， R19 表示氫原子或甲基， R20 表示(4員至7員雜環烷基)-(C1 -C4 烷基)-基團， 其中該基團之該(4員至7員雜環烷基)部分視情況經C1 -C4 烷基取代一次或兩次， m表示選自1及2之整數， 且 n表示選自1、2及3之整數， 或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
  4. 2或3之化合物，其中： R1 表示選自氰基、-C(=O)NH2 、-C(=O)N(H)CH3 及-C(=O)N(CH3 )2 之基團， R2 表示選自苯基、萘基及5員至10員雜芳基之基團， 該5員至10員雜芳基經由該5員至10員雜芳基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 該苯基、萘基及5員至10員雜芳基視情況經取代一次、兩次、三次或四次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C6 烷基、C3 -C5 環烷基、C1 -C4 鹵代烷基、(C1 -C2 烷氧基)-(C1 -C2 烷基)-、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 鹵代烷氧基、苯氧基、-S(=O)2 R14 、-P(=O)(R14 )2 、氰基、羥基、-N(R9 )(R10 )、-C(=O)N(R9 )(R10 )、-C(=O)R11 、-N(R12 )C(=O)R13 、-N(R12 )S(=O)2 R14 、-N=S(=O)(R14 )2 、4員至7員雜環烷基、苯基及5員或6員雜芳基， 或該苯基之兩個取代基在其與相鄰環原子連接時視情況以一種方式彼此鍵聯，該方式使得其共同形成選自以下之基團： -CH2 -CH(OH)-CH2 -、-CH2 -CH(CH3 )-O-、-O-C(CH3 )2 -O-、-N(R18 )-C(=O)-(C(R18 )(R19 ))m -、-N(R18 )-C(=O)-(C(CH2 )3 )-、-N(R18 )-(C(R18 )(R19 ))m -、-N(R18 )-C(=O)-O-及-N(R18 )-C(=O)-N(R18 )-、其中該4員至7員雜環烷基經由該4員至7員雜環烷基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 其中該C1 -C4 烷氧基視情況經選自4員至7員雜環烷基及苯基之基團取代， 其中該4員至7員雜環烷基經由該4員至7員雜環烷基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 其中該苯基及5員或6員雜芳基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基及C1 -C2 烷氧基， R3 表示氫原子或鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C6 烷基、C2 -C4 烯基、C3 -C5 環烷基、(C1 -C2 烷氧基)-(C1 -C4 烷基)-、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 鹵代烷氧基、C3 -C5 環烷氧基、-S(=O)2 R14 、氰基、羥基、-N(R9 )(R10 )、-C(=O)N(R9 )(R10 )、-P(=O)(R14 )2 、4員至7員雜環烷基、5員至7員雜環烯基、(4員至7員雜環烷基)氧基及苯基， 其中該4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基經由該4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 其中該C1 -C6 烷基及C1 -C4 烷氧基視情況經選自以下之基團取代： C3 -C4 環烷基及4員至7員雜環烷基， 其中該4員至7員雜環烷基經由該4員至7員雜環烷基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 該C3 -C4 環烷基視情況經氰基取代一次或兩次， 且 其中該C2 -C4 烯基視情況經C1 -C4 鹵代烷基取代， 且 其中該C3 -C5 環烷基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自C1 -C4 烷基及C1 -C4 鹵代烷基之基團， R4 表示氫原子或鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、C3 -C5 環烷基、(C1 -C2 烷氧基)-(C1 -C4 烷基)-、C1 -C4 烷氧基、(C1 -C2 烷氧基)-(C1 -C4 烷氧基)-、-O-(C1 -C4 烷基)-C(=O)OR15 、-O-(C1 -C4 烷基)-C(=O)N(R9 )(R10 )、C3 -C5 環烷氧基、-S(=O)2 R14 、氰基、硝基、羥基、-N(R9 )(R10 )、-N(R16 )(R17 )、-N(R16 )(R20 )、-N=S(=NH)(R14 )2 、-N=S(=O)(R14 )2 、-P(=O)(R14 )2 、4員至7員雜環烷基、5員至7員雜環烯基、(4員至7員雜環烷基)氧基及苯基， 其中該4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基經由該4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 其中該C1 -C6 烷基及C1 -C4 烷氧基視情況經選自以下之基團取代： C3 -C4 環烷基及4員至7員雜環烷基， 其中該4員至7員雜環烷基經由該4員至7員雜環烷基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 該C3 -C4 環烷基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： 氰基及羥基， 且 其中該C1 -C4 烷氧基視情況經環氧乙烷-2-基取代， 且 其中該C3 -C5 環烷基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或C1 -C4 烷基， R5 表示氫原子或鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C5 烷基、C3 -C5 環烷基、C1 -C4 烷氧基、C3 -C5 環烷氧基、-S(=O)2 R14 、氰基、羥基、-N(R9 )(R10 )、4員至7員雜環烷基及(4員至7員雜環烷基)氧基， 其中該4員至7員雜環烷基經由該4員至7員雜環烷基之碳原子而與分子之其餘部分連接， R6 表示氫原子或選自以下之基團： C1 -C4 烷基及C1 -C4 羥烷基， R7 表示氫原子或鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基及羥基， R8 表示選自甲基及乙基之基團， R9 及R10 在每次出現時獨立地表示氫原子或選自以下之基團：C1 -C4 烷基、C2 -C4 羥烷基、N≡C-(C1 -C4 烷基)-、(C1 -C4 烷氧基)-(C2 -C4 烷基)-及C3 -C4 環烷基， 或 R9 及R10 與其所連接之氮一起表示含氮4員至7員雜環烷基， 其中該含氮4員至7員雜環烷基視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C4 烷基、羥基及側氧基， 或 兩個與該含氮4員至7員雜環烷基之同一碳原子連接的取代基，連同其所連接之該碳原子一起表示4員至7員雜環烷基， 其中該4員至7員雜環烷基視情況經C1 -C4 烷基取代一次或兩次， R11 表示選自C1 -C4 烷基及C1 -C4 鹵代烷基之基團， R12 表示氫原子， R13 表示苯基， R14 表示選自C1 -C4 烷基及苯基之基團， R15 表示氫原子或C1 -C4 烷基， R16 表示氫原子或C1 -C4 烷基， R17 表示4員至7員雜環烷基， 其中該4員至7員雜環烷基視情況經C1 -C4 烷基取代一次或兩次， 且 其中該4員至7員雜環烷基經由該4員至7員雜環烷基之碳原子而與分子之其餘部分連接， R18 表示氫原子或甲基， R19 表示氫原子或甲基， R20 表示(4員至7員雜環烷基)-(C1 -C4 烷基)-基團， 其中該基團之該(4員至7員雜環烷基)部分視情況經C1 -C4 烷基取代一次或兩次， m表示選自1及2之整數， 其中該4員至7員雜環烷基視情況經C1 -C4 烷基取代一次或兩次， 且 n表示選自1、2及3之整數， 或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
  5. 2、3或4之化合物，其中： R1 表示選自氰基、-C(=O)NH2 、-C(=O)N(H)CH3 及-C(=O)N(CH3 )2 之基團， R2 表示選自苯基、1-萘基、2-萘基及5員至10員雜芳基之基團， 該5員至10員雜芳基係選自吡唑基、1,2,4-㗁二唑、1,3,4-㗁二唑、1H-1,2,3-三唑基、2H-1,2,3-三唑基、1,3-噻唑基、吡啶基、吡𠯤基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、1,3-苯并㗁唑基、吲唑基、苯并咪唑基、1,3-苯并噻唑基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、喹啉基、異喹啉基、喹㗁啉基及1,3-噻唑并[5,4-b]吡啶基， 且 該5員至10員雜芳基經由該5員至10員雜芳基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 該苯基、1-萘基、2-萘基及5員至10員雜芳基視情況經取代一次、兩次、三次或四次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C6 烷基、C3 -C5 環烷基、C1 -C4 鹵代烷基、(C1 -C2 烷氧基)-(C1 -C2 烷基)-、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 鹵代烷氧基、苯氧基、-S(=O)2 R14 、-P(=O)(R14 )2 、氰基、羥基、-N(R9 )(R10 )、-C(=O)N(R9 )(R10 )、-C(=O)R11 、-N(R12 )C(=O)R13 、-N(R12 )S(=O)2 R14 、-N=S(=O)(R14 )2 、4員至7員雜環烷基、苯基及吡啶基， 或該苯基之兩個取代基在其與相鄰環原子連接時視情況以一種方式彼此鍵聯，該方式使得其共同形成選自以下之基團： -CH2 -CH(OH)-CH2 -、-CH2 -CH(CH3 )-O-、-O-C(CH3 )2 -O-、-NH-C(=O)-CH(CH3 )-、-N(CH3 )-C(=O)-C(CH3 )2 -、-NH-C(=O)-(C(CH2 )3 )-、-NH-CH2 -C(CH3 )2 -、-N(CH3 )-C(=O)-O-及-N(CH3 )-C(=O)-N(CH3 )-， 其中該4員至7員雜環烷基經由該4員至7員雜環烷基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 其中該C1 -C4 烷氧基視情況經選自4員至7員雜環烷基及苯基之基團取代， 其中該4員至7員雜環烷基經由該4員至7員雜環烷基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 其中該苯基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 烷基、C1 -C2 鹵代烷基及C1 -C2 烷氧基， R3 表示氫原子或鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C6 烷基、C2 -C4 烯基、C3 -C5 環烷基、(C1 -C2 烷氧基)-(C1 -C4 烷基)-、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 鹵代烷氧基、C3 -C5 環烷氧基、-S(=O)2 R14 、氰基、羥基、-N(R9 )(R10 )、-C(=O)N(R9 )(R10 )、-P(=O)(R14 )2 、4員至7員雜環烷基、5員至7員雜環烯基、(4員至7員雜環烷基)氧基及苯基， 其中該4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基經由該4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 其中該C1 -C6 烷基及C1 -C4 烷氧基視情況經選自以下之基團取代： C3 -C4 環烷基及4員至7員雜環烷基， 其中該4員至7員雜環烷基經由該4員至7員雜環烷基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 該C3 -C4 環烷基視情況經氰基取代一次或兩次， 且 其中該C2 -C4 烯基視情況經C1 -C4 鹵代烷基取代， 且 其中該C3 -C5 環烷基視情況經鹵素原子或選自C1 -C4 烷基及C1 -C4 鹵代烷基之基團取代一次或兩次， R4 表示氫原子或鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、C3 -C5 環烷基、(C1 -C2 烷氧基)-(C1 -C4 烷基)-、C1 -C4 烷氧基、(C1 -C2 烷氧基)-(C1 -C4 烷氧基)-、-O-CH2 -C(=O)OR15 、-O-CH2 -C(=O)N(R9 )(R10 )、C3 -C5 環烷氧基、-S(=O)2 R14 、氰基、硝基、羥基、-N(R9 )(R10 )、-N(R16 )(R17 )、-N(R16 )(R20 )、-N=S(=NH)(R14 )2 、-N=S(=O)(R14 )2 、-P(=O)(R14 )2 、4員至7員雜環烷基、5員至7員雜環烯基、(4員至7員雜環烷基)氧基及苯基， 其中該4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基經由該4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 其中該C1 -C6 烷基及C1 -C4 烷氧基視情況經選自以下之基團取代： C3 -C4 環烷基及4員至7員雜環烷基， 其中該4員至7員雜環烷基經由該4員至7員雜環烷基之碳原子而與分子之其餘部分連接， 且 該C3 -C4 環烷基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： 氰基及羥基， 且 其中該C1 -C4 烷氧基視情況經環氧乙烷-2-基取代， 且 其中該C3 -C5 環烷基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子或C1 -C4 烷基， R5 表示氫原子或鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C5 烷基、C3 -C5 環烷基、C1 -C4 烷氧基、C3 -C5 環烷氧基、-S(=O)2 R14 、氰基、羥基、-N(R9 )(R10 )、4員至7員雜環烷基及(4員至7員雜環烷基)氧基， 其中該4員至7員雜環烷基經由該4員至7員雜環烷基之碳原子而與分子之其餘部分連接， R6 表示氫原子或選自以下之基團： C1 -C4 烷基及C1 -C4 羥烷基， R7 表示氫原子或鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基及羥基， R8 表示選自甲基及乙基之基團， R9 及R10 在每次出現時獨立地表示氫原子或選自以下之基團：C1 -C4 烷基、C2 -C4 羥烷基、N≡C-(C1 -C4 烷基)-、(C1 -C4 烷氧基)-(C2 -C4 烷基)-及C3 -C4 環烷基， 或 R9 及R10 與其所連接之氮一起表示含氮4員至7員雜環烷基， 其中該含氮4員至7員雜環烷基視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C4 烷基、羥基及側氧基， 或 兩個與該含氮4員至7員雜環烷基之同一碳原子連接的取代基，連同其所連接之該碳原子一起表示4員至7員雜環烷基， 其中該4員至7員雜環烷基視情況經C1 -C4 烷基取代一次或兩次， R11 表示選自C1 -C4 烷基及C1 -C4 鹵代烷基之基團， R12 表示氫原子 R13 表示苯基， R14 表示選自C1 -C4 烷基及苯基之基團， R15 表示氫原子或C1 -C4 烷基， R16 表示氫原子或C1 -C4 烷基， R17 表示4員至7員雜環烷基， 其中該4員至7員雜環烷基經由該4員至7員雜環烷基之碳原子而與分子之其餘部分連接， R20 表示(4員至7員雜環烷基)-(C1 -C4 烷基)-基團， 且 n表示選自1、2及3之整數， 或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
  6. 2、3、4或5之化合物，其中： R1 表示選自氰基、-C(=O)NH2 、-C(=O)N(H)CH3 及-C(=O)N(CH3 )2 之基團， R2 表示選自以下之基團：苯基、1-萘基、2-萘基、1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基、1H-吡唑-5-基、1,2,4-㗁二唑-5-基、1,3,4-㗁二唑-2-基、1H-1,2,3-三唑-4-基、2H-1,2,3-三唑-4-基、1,3-噻唑-2-基、吡啶-3-基、吡𠯤-2-基、1H-吲哚-5-基、1-苯并呋喃-4-基、1-苯并呋喃-7-基、1H-吲哚-6-基、苯并噻吩-2-基、1,3-苯并㗁唑-2-基、1,3-苯并㗁唑-5-基、1,3-苯并㗁唑-6-基、1,3-苯并㗁唑-7-基、1H-吲唑-5-基、1H-苯并咪唑-2-基、1H-苯并咪唑-4-基、1,3-苯并噻唑-2-基、1,3-苯并噻唑-4-基、1,3-苯并噻唑-5-基、1,3-苯并噻唑-6-基、1,3-苯并噻唑-7-基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基、喹啉-2-基、喹啉-4-基、喹啉-6-基、喹啉-7-基、異喹啉-5-基、異喹啉-7-基、異喹啉-8-基、喹㗁啉-2-基、喹㗁啉-5-基及1,3-噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基， 該基團視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自氟、氯或溴原子或選自以下之基團： 甲基、丙基、異丙基、三級丁基、環丙基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、(丙-2-基)氧基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、苯甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、苯氧基、(氧雜環戊-2-基)甲氧基、(四氫呋喃-2-基)甲氧基、甲磺醯基、二甲基磷醯基、氰基、羥基、二甲胺基、氧雜環丁-3-基、2-側氧基吡咯啶-1-基、4-甲基-2-側氧基哌𠯤-1-基、4-甲基-3-側氧基哌𠯤-1-基、N-𠰌啉基-4-基、7-側氧基-2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-基、8-甲基-3-側氧基2,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-基、胺甲醯基、乙醯基、三氟乙醯基、苯甲醯胺基、苯磺醯胺基、[二甲基(氧離子基)-λ6 -亞硫基]胺基、苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、3-三氟甲基苯基、2-甲氧苯基、3-甲氧苯基、4-甲氧苯基及吡啶-3-基， 或 該苯基之兩個取代基在其與相鄰環原子連接時以一種方式彼此鍵聯，該方式使得其共同形成選自以下之基團： -CH2 -CH(OH)-CH2 -、-CH2 -CH(CH3 )-O-、-O-C(CH3 )2 -O-、-NH-C(=O)-CH(CH3 )-、-N(CH3 )-C(=O)-C(CH3 )2 -、-NH-C(=O)-(C(CH2 )3 )-、-NH-CH2 -C(CH3 )2 -、-N(CH3 )-C(=O)-O-及-N(CH3 )-C(=O)-N(CH3 )-， R3 表示氫原子或氟、氯或溴原子或選自以下之基團：甲基、二級丁基、(氧雜環丁-3-基)甲基、3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基、環丙基、(三氟甲基)環丙基、環丁基、2,2-二甲基環丁基、3,3-二氟環丁基、甲氧基甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、2,2-二氟乙氧基、2,2-二氟丙氧基、環丙基甲氧基、(1-氰基環丙基)甲氧基、環丙基氧基、環丁氧基、甲磺醯基、氰基、羥基、4-羥基-2-側氧基-吡咯啶-1-基、7-側氧基-2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-基、胺甲醯基、二甲基磷醯基、氧雜環丁-3-基、3,6-二氫-2H-哌喃-4-基、(氧雜環丁-3-基)氧基及苯基， R4 表示氫原子或氟、氯或溴原子或選自以下之基團：甲基、二級丁基、(氧雜環丁-3-基)甲基、三氟甲基、環丙基、3,3-二氟環丁基、甲氧基甲基、甲氧基、丙氧基、2-甲氧基乙氧基、(1-羥基環丙基)甲氧基、(1-氰基環丙基)甲氧基、(環氧乙烷-2-基)甲氧基、羧基甲氧基、2-三級丁氧基-2-側氧基-乙氧基、2-胺基-2-側氧基-乙氧基、環丙基氧基、環丁氧基、甲磺醯基、二甲基磷醯基、氰基、硝基、羥基、(氰基甲基)(甲基)胺基、(2-羥基乙基)胺基、(2-羥基乙基)(甲基)胺基、(2-甲氧基乙基)胺基、(2-甲氧基乙基)(甲基)胺基、環丙胺基、(氧雜環丁-3-基)胺基、甲基(氧雜環丁-3-基)胺基、甲基(氧雜環戊-3-基)胺基、3-羥基氮雜環丁-1-基、2-側氧基吡咯啶-1-基、N-𠰌啉基、1,1-二氧離子基硫代𠰌啉-4-基、4-羥基-2-側氧基-吡咯啶-1-基、7-側氧基-2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-基、2,2-二甲基-2λ6 -二氮雜硫雜-1,2-二烯-1-基、[二甲基(氧離子基)-λ6 -亞硫基]胺基、甲基(四氫呋喃-3-基)胺基、四氫呋喃-3-基甲氧基、(四氫呋喃-3-基甲基)胺基、氧雜環丁-3-基、3,6-二氫-2H-哌喃-4-基，(氧雜環丁-3-基)氧基、(四氫呋喃-3-基)氧基、(四氫-2H-哌喃-3-基)氧基、(四氫-2H-哌喃-4-基)氧基及苯基， R5 表示氫原子或氟、氯或溴原子或選自以下之基團：甲基、環丙基、甲氧基、丙氧基、環丙基氧基、甲磺醯基、氰基、羥基、氧雜環丁-3-基及氧雜環丁-3-基氧基， R6 表示氫原子或選自甲基及羥甲基之基團， R7 表示氫原子或氟原子或選自以下之基團：甲基、乙基、甲氧基及羥基， R8 表示選自甲基及乙基之基團， 且 n表示選自1、2及3之整數， 或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
  7. 2、3、4、5或6之化合物，其選自由以下組成之群組： 4-[4-(1,3-苯并㗁唑-2-基)-4-甲基哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 4-[4-(1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 4-[4-(7-氟-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 4-[4-(6-氟-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 4-[4-(5-氟-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 1-甲基-4-[4-(6-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 1-甲基-2-側氧基-4-{4-[5-(丙-2-基)-1,3-苯并㗁唑-2-基]哌啶-1-基}-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 4-[4-(6-氯-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 4-[4-(5-溴-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 4-[4-(5-氯-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 4-[4-(1,3-苯并噻唑-2-基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 4-[4-(5-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 4-[4-(6-溴-1,3-苯并噻唑-2-基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 1-甲基-4-[4-(7-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 4-[4-(1,3-苯并噻唑-2-基)-4-氟哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 1-甲基-4-[4-(4-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 4-[4-(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 4-[4-(5-氯[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 1-甲基-4-{4-甲基-4-[6-(三氟甲氧基)-1,3-苯并㗁唑-2-基]哌啶-1-基}-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 1-甲基-4-{4-甲基-4-[5-(丙-2-基)-1,3-苯并㗁唑-2-基]哌啶-1-基}-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 4-[4-(5,6-二氟-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 1-甲基-2-側氧基-4-{4-[5-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑-2-基]哌啶-1-基}-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 4-[4-(5-第三丁基-1,3-苯并㗁唑-2-基)-4-甲基哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 4-{4-[5-(甲磺醯基)-1,3-苯并㗁唑-2-基]-4-甲基哌啶-1-基}-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 4-[4-(4-氟-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 4-[4-(1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-7-溴-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 7-溴-1-甲基-4-{4-甲基-4-[6-(三氟甲氧基)-1,3-苯并㗁唑-2-基]哌啶-1-基}-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 7-溴-4-[4-(5-氯-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 7-溴-1-甲基-2-側氧基-4-{4-[5-(丙-2-基)-1,3-苯并㗁唑-2-基]哌啶-1-基}-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 7-溴-4-[4-(5,6-二氟-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 7-溴-4-[4-(6-氯-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 4-[4-(1,3-苯并噻唑-2-基)哌啶-1-基]-7-溴-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 7溴-1-甲基-4-{4-甲基-4-[5-(丙-2-基)-1,3-苯并㗁唑-2-基]哌啶-1-基}-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 4-[4-(1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-7-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 4-[4-(1,3-苯并噻唑-2-基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-7-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 1-甲基-2-側氧基-4-{4-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]哌啶-1-基}-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 1-甲基-2-側氧基-4-(4-{4-[丙-2-基)氧基]苯基}哌啶-1-基)-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 4-[4-(4-乙氧基苯基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 4-[4-(4-環丙基苯基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 4-[4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 1-甲基-2-側氧基-4-[4-(4-丙氧基苯基)哌啶-1-基]-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 1-甲基-2-側氧基-4-{4-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-1-基}-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 N-{4-[1-(3-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-4-基)哌啶-4-基]苯基}苯磺醯胺、 4-[4-(3-環丙基苯基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 4-{4-[4-(二甲胺基)苯基]哌啶-1-基}-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 1-甲基-2-側氧基-4-{4-[4-(丙-2-基)苯基]哌啶-1-基}-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 4-{4-[4-(苯甲氧基)苯基]哌啶-1-基}-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 N-{4-[1-(3-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-4-基)哌啶-4-基]苯基}苯甲醯胺、 1-甲基-4-[4-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 4-[4-(3-氟-5-甲基苯基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 4-[4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 4-[4-([1,1'-聯苯]-4-基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 4-[4-(4-氯苯基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 4-[4-(3-甲氧基苯基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 1-甲基-2-側氧基-4-[4-(4-苯氧基苯基)哌啶-1-基]-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 1-甲基-2-側氧基-4-(4-苯基哌啶-1-基)-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 1-甲基-4-(4-甲基-4-苯基哌啶-1-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 1-甲基-2-側氧基-4-{4-[4-(2-側氧基吡咯啶-1-基)苯基]哌啶-1-基}-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 4-[4-(2-氟苯基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 1-甲基-2-側氧基-4-{4-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 4-[4-(3-氟苯基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 1-甲基-4-{4-[3-(𠰌啉-4-基)苯基]哌啶-1-基}-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 4-[4-(3-氰基-2-甲基苯基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 4-{4-[4-(甲磺醯基)苯基]哌啶-1-基}-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 1-甲基-4-{4-[4-(4-甲基-2-側氧基哌𠯤-1-基)苯基]哌啶-1-基}-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 4-[4-(1,3-苯并㗁唑-5-基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 N-{3-[1-(3-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-4-基)哌啶-4-基]苯基}苯磺醯胺、 4-[4-(3-{[二甲基(側氧基)-λ6 -亞硫基]胺基}苯基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 1-甲基-4-[4-(萘-1-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 4-[4-(1,3-苯并噻唑-4-基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 1-甲基-4-{4-[1-甲基-3-(三氟乙醯基)-1H-吲哚-5-基]哌啶-1-基}-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 4-[4-(1-苯并呋喃-7-基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 4-[4-(異喹啉-7-基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 4-[4-(1,3-苯并噻唑-7-基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 N-{3-[1-(3-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-4-基)哌啶-4-基]苯基}苯甲醯胺、 4-[4-(異喹啉-8-基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 4-[4-(異喹啉-5-基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 1-甲基-2-側氧基-4-[4-(喹㗁啉-5-基)哌啶-1-基]-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 4-{4-[3-(甲磺醯基)苯基]哌啶-1-基}-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 4-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 1-甲基-4-[4-(2-甲基苯基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 1-甲基-4-[4-(4-甲基苯基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 4-[4-(3,5-二氯苯基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 4-[4-(3-溴苯基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 4-[4-(4-氰基苯基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 4-{4-[3-(二氟甲基)苯基]哌啶-1-基}-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 4-[4-(4-溴苯基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 7-溴-4-[4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 7-溴-1-甲基-2-側氧基-4-(4-苯基哌啶-1-基)-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 4-[4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-基]-1,7-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 4-[4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-7-苯基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 4-[4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3,7-二甲腈、 7-環丙基-4-[4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 7-(2,2-二甲基-2λ6 -二氮雜硫雜-1,2-二烯-1-基)-4-[4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 4-[4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-7-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 4-[4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-基]-1-甲基-7-(氧雜環丁-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 7-(甲磺醯基)-4-[4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 7-{[二甲基(側氧基)-λ6 -亞硫基]胺基}-4-[4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 7-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-4-[4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 4-[4-(1-苯并呋喃-4-基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 1-甲基-2-側氧基-4-(4-{4-[(丙-2-基)氧基]苯基}哌啶-1-基)-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺、 1-甲基-4-{4-甲基-4-[5-(丙-2-基)-1,3-苯并㗁唑-2-基]哌啶-1-基}-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺、 4-[4-(1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-7-溴-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺、 4-[4-(1,3-苯并㗁唑-2-基)-4-甲基哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺、 4-[4-(1,3-苯并㗁唑-2-基)-4-乙基哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺、 1-甲基-2-側氧基-4-{4-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-1-基}-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺、 4-[4-(5,6-二氟-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺、 7-溴-1-甲基-4-[4-甲基-4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 1-甲基-4-[3-甲基-4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、立體異構體之混合物、 4-[4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺、 4-[4-(1,3-苯并噻唑-2-基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺、 1-甲基-2-側氧基-4-(4-苯基哌啶-1-基)-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺、 4-[4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-基]-1-甲基-7-(氧雜環丁-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺、 4-[4-(1,3-苯并噻唑-2-基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-7-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺、 (外消旋)-1-甲基-2-側氧基-4-{4-[4-(丙-2-基)苯基]氮𠰢-1-基}-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 1-甲基-2-側氧基-4-{(4S)-4-[4-(丙-2-基)苯基]氮𠰢-1-基}-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 1-甲基-2-側氧基-4-{(4R)-4-[4-(丙-2-基)苯基]氮𠰢-1-基}-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 (外消旋)-4-[4-(1,3-苯并㗁唑-2-基)氮𠰢-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 1-甲基-2-側氧基-4-[4-{4-[(丙-2-基)氧基]苯基}氮𠰢-1-基]-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 (外消旋)-4-[4-(4-甲氧基苯基)氮𠰢-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 4-[(4R)-4-(4-甲氧基苯基)氮𠰢-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 4-[(4S)-4-(4-甲氧基苯基)氮𠰢-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 (外消旋)-4-[4-(1,3-苯并㗁唑-2-基)氮𠰢-1-基]-7-溴-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 4-[(4R)-4-(1,3-苯并㗁唑-2-基)氮𠰢-1-基]-7-溴-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 4-[(4S)-4-(1,3-苯并㗁唑-2-基)氮𠰢-1-基]-7-溴-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 (外消旋)-4-[4-(4-氯苯基)氮𠰢-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 4-[(4R)-4-(4-氯苯基)氮𠰢-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 4-[(4SR)-4-(4-氯苯基)氮𠰢-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 (外消旋)-1-甲基-2-側氧基-4-[4-苯基氮𠰢-1-基]-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 (外消旋)-7-溴-1-甲基-2-側氧基-4-[4-苯基氮𠰢-1-基]-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 (外消旋)-1-甲基-7-(氧雜環丁-3-基)-2-側氧基-4-[4-苯基氮𠰢-1-基]-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 (外消旋)-1-甲基-7-(𠰌啉-4-基)-2-側氧基-4-[4-苯基氮𠰢-1-基]-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 (外消旋)-1-甲基-2-側氧基-7-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-4-[4-苯基氮𠰢-1-基]-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 (外消旋)-7-(1,1-二側氧基-1λ6 -硫代𠰌啉-4-基)-1-甲基-2-側氧基-4-[4-苯基氮𠰢-1-基]-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 (外消旋)-7-溴-1-甲基-2-側氧基-4-[4-苯基氮𠰢-1-基]-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺、 7-溴-1-甲基-2-側氧基-4-[(4S)-4-苯基氮𠰢-1-基]-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺、 7-溴-1-甲基-2-側氧基-4-[(4S)-4-苯基氮𠰢-1-基]-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺、 4-[4-乙基-4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 7-溴-4-[4-乙基-4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 4-[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 1-甲基-4-[4-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 1-甲基-2-側氧基-4-[4-(吡啶-3-基)哌啶-1-基]-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 4-[4-(1,3-苯并噻唑-2-基)哌啶-1-基]-N,1-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺、 4-[4-(1,3-苯并噻唑-2-基)哌啶-1-基]-N,N,1-三甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺、 1-甲基-4-[4-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 1-甲基-2-側氧基-4-[4-(3-丙基-1,2,4-㗁二唑-5-基)哌啶-1-基]-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 1-甲基-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 1-甲基-2-側氧基-4-[4-(吡𠯤-2-基)哌啶-1-基]-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 4-[4-(4-氯苯基)-4-羥基哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 4-{4-羥基-4-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 8-氟-4-[4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 4-[4-(1,3-苯并噻唑-2-基)哌啶-1-基]-8-氟-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 4-[4-(1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-8-氟-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 4-[4-(1,3-苯并㗁唑-2-基)-4-甲基哌啶-1-基]-8-溴-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 8-溴-4-[4-(6-氯-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 8-溴-1-甲基-4-[4-甲基-4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 8-溴-4-[4-(5-氯-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 8-溴-4-[4-(5,6-二氟-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 4-[4-(1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-8-溴-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 4-[4-(1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-8-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 1-甲基-4-[4-甲基-4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3,8-二甲腈、 8-(甲磺醯基)-1-甲基-4-[4-甲基-4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 4-[4-(1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-1,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 1,6-二甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 6-溴-4-[4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 4-[4-(1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-6-溴-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 4-[4-(1,3-苯并噻唑-2-基)哌啶-1-基]-6-溴-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 6-溴-1-甲基-2-側氧基-4-{4-[5-(丙-2-基)-1,3-苯并㗁唑-2-基]哌啶-1-基}-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 6-溴-1-甲基-4-[4-甲基-4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 4-[4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-基]-1,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 4-[4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3,6-二甲腈、 4-[4-(1,3-苯并噻唑-2-基)哌啶-1-基]-1,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 4-[4-(1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3,6-二甲腈、 4-[4-(1,3-苯并噻唑-2-基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3,6-二甲腈、 6-環丙基-4-[4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 6-(甲磺醯基)-4-[4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 4-[4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-基]-1-甲基-6-(氧雜環丁-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 6-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-4-[4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 4-[4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-6-苯基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 6-(甲磺醯基)-1-甲基-4-[4-甲基-4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 4-[4-(6-氯-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-1,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 1,6-二甲基-4-[4-(6-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 4-[4-(5-氯-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-1,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 1,6-二甲基-2-側氧基-4-{4-[5-(丙-2-基)-1,3-苯并㗁唑-2-基]哌啶-1-基}-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 1,6-二甲基-4-[4-甲基-4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 1,6-二甲基-4-[4-甲基-4-(6-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 1,6-二甲基-4-{4-甲基-4-[5-(丙-2-基)-1,3-苯并㗁唑-2-基]哌啶-1-基}-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 6-甲氧基-1-甲基-4-[4-(6-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 6-甲氧基-1-甲基-4-[4-甲基-4-(6-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 6-氯-1-甲基-4-[4-甲基-4-(6-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 4-[4-(1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-1,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺、 1,6-二甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺、 4-[4-(1,3-苯并㗁唑-2-基)-4-甲基哌啶-1-基]-1,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺、 1,6-二甲基-4-[4-(6-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺、 1,6-二甲基-4-[4-甲基-4-(6-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺、 1,6-二甲基-4-[4-甲基-4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺、 1,6-二甲基-4-{4-甲基-4-[5-(丙-2-基)-1,3-苯并㗁唑-2-基]哌啶-1-基}-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺、 1,6-二甲基-2-側氧基-4-{4-[5-(丙-2-基)-1,3-苯并㗁唑-2-基]哌啶-1-基}-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺、 4-[4-(5-氯-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-1,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺、 4-[4-(6-氯-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-1,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺、 6-溴-1-甲基-4-[4-甲基-4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺、 4-[4-(1,3-苯并㗁唑-2-基)氮𠰢-1-基]-1,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 4-[4-(1,3-苯并㗁唑-2-基)氮𠰢-1-基]-1,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺、 4-[4-(1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-6-氟-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 1-甲基-4-[4-甲基-4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3,6-二甲腈、 6-氰基-1-甲基-4-[4-甲基-4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺、 6-(3,3-二氟環丁基)-1-甲基-4-[4-甲基-4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 6-環丙基-1-甲基-4-[4-甲基-4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 6-(丁-2-基)-1-甲基-4-[4-甲基-4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 7-(甲氧基甲基)-1-甲基-4-[4-甲基-4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 6-(甲氧基甲基)-1-甲基-4-[4-甲基-4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 4-[4-(1,3-苯并㗁唑-2-基)-4-甲基哌啶-1-基]-1,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 6-氟-1-甲基-4-[4-甲基-4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 4-[4-(1,3-苯并㗁唑-2-基)-4-甲基哌啶-1-基]-6-氟-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 6-氟-1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 4-[4-(1,3-苯并㗁唑-2-基)-4-甲基哌啶-1-基]-1,7-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 4-[4-(1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-1,7-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 1,7-二甲基-4-[4-甲基-4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 1,7-二甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 4-[4-(1,3-苯并噻唑-2-基)哌啶-1-基]-1,7-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 4-[4-(1,3-苯并㗁唑-2-基)-4-乙基哌啶-1-基]-7-溴-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 4-[4-(1,3-苯并㗁唑-2-基)-4-甲基哌啶-1-基]-7-溴-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 8-溴-1,6-二甲基-4-[4-甲基-4-(6-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 4-[4-(1,3-苯并㗁唑-2-基)-4-甲基哌啶-1-基]-7-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 4-[4-(1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-7-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 7-氯-1-甲基-4-[4-甲基-4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 7-氯-1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 4-[4-(1,3-苯并㗁唑-2-基)-4-甲基哌啶-1-基]-8-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 8-氯-1-甲基-4-[4-甲基-4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 8-氯-1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 8-溴-1-甲基-4-{4-甲基-4-[5-甲基-4-(三氟甲基)-1,3-苯并㗁唑-2-基]哌啶-1-基}-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 1-甲基-4-[(2S,4S)-2-甲基-4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 4-[4-(1,3-苯并㗁唑-2-基)-4-甲基哌啶-1-基]-7-氟-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 4-[4-(1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-7-氟-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 7-氟-1-甲基-4-[4-甲基-4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 7-氟-1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 7-[(1-羥基環丙基)甲氧基]-1-甲基-4-[4-甲基-4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 4-[4-(1,3-苯并噻唑-2-基)哌啶-1-基]-7-甲氧基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 1-甲基-4-[4-甲基-4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-7-[(氧雜環丁-3-基)氧基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 6-羥基-1-甲基-4-[4-甲基-4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 4-[4-(1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-7-甲氧基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 7-(環丙氧基)-1-甲基-4-[4-甲基-4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 1-甲基-4-[4-甲基-4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-8-(氧雜環丁-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 6-甲氧基-1-甲基-4-[4-甲基-4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 7-(環丁基氧基)-1-甲基-4-[4-甲基-4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 7-甲氧基-1-甲基-4-[4-甲基-4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 1-甲基-4-[4-甲基-4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3,7-二甲腈、 7-環丙基-1-甲基-4-[4-甲基-4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 7-[(1-氰基環丙基)甲氧基]-1-甲基-4-[4-甲基-4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 7-(3,3-二氟環丁基)-1-甲基-4-[4-甲基-4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 1-甲基-4-[4-甲基-4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-8-[(氧雜環丁-3-基)氧基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 4-[4-(5,6-二氟-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-7-甲氧基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 1,7-二甲基-2-側氧基-4-(4-苯基哌啶-1-基)-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 7-甲氧基-1-甲基-2-側氧基-4-(4-苯基哌啶-1-基)-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 1-甲基-4-[4-甲基-4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-7-丙氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 4-[4-(6-氯-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-7-甲氧基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 4-[4-(5-氯-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-7-甲氧基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 8-甲氧基-1-甲基-4-[4-甲基-4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 1-甲基-4-[4-甲基-4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-7-(氧雜環丁-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 8-(環丙氧基)-1-甲基-4-[4-甲基-4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 1,8-二甲基-4-[4-甲基-4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 7-(環丙氧基)-1-甲基-2-側氧基-4-(4-苯基哌啶-1-基)-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 4-{4-[4-(2-甲氧基乙基)-1,3-苯并㗁唑-2-基]哌啶-1-基}-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 7-[(2S)-丁-2-基]-1-甲基-4-[4-甲基-4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 1-甲基-4-[4-甲基-4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-6-[(氧雜環丁-3-基)氧基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 6-[(1-氰基環丙基)甲氧基]-1-甲基-4-[4-甲基-4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 7-[(4R)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-1-甲基-4-[4-甲基-4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 4-[4-(1,3-苯并噻唑-2-基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-7-丙氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 8-羥基-1-甲基-4-[4-甲基-4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 8-環丙基-1-甲基-4-[4-甲基-4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 1-甲基-4-[4-甲基-4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-8-丙氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 6-(環丙氧基)-1-甲基-4-[4-甲基-4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 4-[4-(1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3,7-二甲腈、 4-[4-(1,3-苯并噻唑-2-基)哌啶-1-基]-6-環丙基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 6-[(4R)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-1-甲基-4-[4-甲基-4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 6-(環丁基氧基)-1-甲基-4-[4-甲基-4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 1-甲基-4-[4-甲基-4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-6-丙氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 6-[(4R)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-1-甲基-4-[4-甲基-4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺、 7-溴-1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 7-(二甲基磷醯基)-1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 4-{4-[5-(2-甲氧基乙基)-1,3-苯并㗁唑-2-基]哌啶-1-基}-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 4-{4-[6-(2-甲氧基乙基)-1,3-苯并㗁唑-2-基]哌啶-1-基}-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 1-甲基-4-[4-甲基-4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-7-[(氧雜環丁-3-基)甲基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 1-甲基-4-[4-甲基-4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-6-[(氧雜環丁-3-基)甲基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 1-甲基-4-{4-[5-(氧雜環丁-3-基)-1,3-苯并㗁唑-2-基]哌啶-1-基}-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 1-甲基-4-[4-甲基-4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-7-(三氟甲基)-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 1-甲基-4-[4-甲基-4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-7-(三氟甲基)-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 4-[4-(1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-7-(三氟甲基)-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 4-[4-(1,3-苯并㗁唑-2-基)-4-甲基哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-7-(三氟甲基)-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 7-羥基-1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 4-[4-(6-溴-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 4-{4-[5-(2-甲氧基乙基)-1,3-苯并㗁唑-2-基]哌啶-1-基}-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺、 4-[4-(1,3-苯并㗁唑-2-基)-4-甲基哌啶-1-基]-6-氟-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺、 4-[4-(1,3-苯并㗁唑-2-基)-4-甲基哌啶-1-基]-7-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺、 6-氟-1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺、 4-[4-(1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-6-氟-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺、 4-[4-(1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-7-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺、 7-氯-1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺、 1-甲基-4-[4-甲基-4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺、 4-[4-(1,3-苯并㗁唑-2-基)-4-甲基哌啶-1-基]-7-氟-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺、 7-氟-1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺、 4-[4-(1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-7-氟-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺、 4-[4-(1,3-苯并㗁唑-2-基)-4-甲基哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-7-(三氟甲基)-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺、 1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-7-(三氟甲基)-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺、 4-[4-(1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-7-(三氟甲基)-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺、 4-[4-(1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-8-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺、 4-[4-(1,3-苯并㗁唑-2-基)-4-甲基哌啶-1-基]-8-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺、 4-[4-(1,3-苯并㗁唑-2-基)-4-甲基哌啶-1-基]-1,7-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺、 1,7-二甲基-4-[4-甲基-4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺、 1,7-二甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺、 4-[4-(1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-1,7-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺、 4-{4-[4-(2-甲氧基乙基)-1,3-苯并㗁唑-2-基]哌啶-1-基}-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺、 4-[4-(1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺、 4-{4-[6-(2-甲氧基乙基)-1,3-苯并㗁唑-2-基]哌啶-1-基}-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺、 4-[4-(1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-7-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺、 8-氯-1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺、 4-[4-(4,5-二甲基-1,3-噻唑-2-基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 1-甲基-2-側氧基-4-[4-(喹㗁啉-2-基)哌啶-1-基]-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 1-甲基-2-側氧基-4-[4-(1H-吡唑-3-基)哌啶-1-基]-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 1-甲基-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 4-[4-(3,4-二甲氧基苯基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 4-[4-(3-氯苯基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 1-甲基-4-[(2S,4S)-2-甲基-4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)-1-哌啶基]-2-側氧基-喹啉-3-甲腈、 4-[4-(3-氰基苯基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 8-氟-1-甲基-2-側氧基-4-[(4S)-4-苯基氮𠰢-1-基]-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 1-甲基-4-[外消旋-(2R,3S)-2-甲基-3-苯基吡咯啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 4-[1-(3-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-4-基)哌啶-4-基]苯甲醯胺、 4-[4-羥基-4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 4-[4-(1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-1-乙基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 4-[4-(4-氯苯基)哌啶-1-基]-1-乙基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 1-甲基-2-側氧基-4-{4-[5-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1,3-苯并㗁唑-2-基]哌啶-1-基}-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 4-[4-(4-乙醯基苯基)-4-甲基哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 4-[4-(3-氯苯基)-4-甲氧基哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 6-(二甲基磷醯基)-1-甲基-4-[4-甲基-4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 6-(二甲基磷醯基)-1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 6-(甲磺醯基)-1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 4-[4-(1-苯并噻吩-2-基)-4-羥基哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 4-[4-(1-苯并噻吩-2-基)-4-甲氧基哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 4-[4-(1-苯并噻吩-2-基)-4-甲基哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 4-[4-(6-甲氧基萘-2-基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 6-[1-(3-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-4-基)哌啶-4-基]-2-甲基喹啉-4-甲腈、 1-甲基-4-[4-(2-甲基-1,3-苯并㗁唑-5-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 1-甲基-4-[4-(2-甲基-1,3-苯并噻唑-5-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 (外消旋)-1-甲基-4-[4-(3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 1-甲基-4-{4-[3-(2-甲基苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]哌啶-1-基}-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 4-{4-[3-(4-甲氧基苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]哌啶-1-基}-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 1-甲基-4-{4-[3-(3-甲基苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]哌啶-1-基}-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 1-甲基-4-{4-[5-(2-甲基苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]哌啶-1-基}-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 1-甲基-4-{4-[5-(4-甲基苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]哌啶-1-基}-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 1-甲基-4-{4-[5-(3-甲基苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]哌啶-1-基}-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 4-{4-[5-(3-氯苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]哌啶-1-基}-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 4-{4-[5-(3-氯苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-4-甲基哌啶-1-基}-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 4-[4-(3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 1-甲基-4-{4-[(2R)-2-甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基]哌啶-1-基}-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 1-甲基-2-側氧基-4-[4-(1,3,3-三甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)哌啶-1-基]-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 4-[4-(2-羥基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 4-[4-(2,2-二甲基-2H-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 1-甲基-2-側氧基-4-[4-(2'-側氧基-1',2'-二氫螺[環丁烷-1,3'-吲哚]-5'-基)哌啶-1-基]-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 1-甲基-4-[4-(3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1,3-苯并㗁唑-6-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 4-[4-(1,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 1-甲基-4-[4-甲基-4-(4-甲基喹啉-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 4-[4-(4-氟-1-甲基-1H-吲哚-6-基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 1-甲基-4-{4-[1-(3-甲基苯基)-1H-吡唑-3-基]哌啶-1-基}-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 1-甲基-4-{4-[1-(2-甲基苯基)-1H-吡唑-3-基]哌啶-1-基}-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 4-{4-[1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-3-基]哌啶-1-基}-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 4-{4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-基]哌啶-1-基}-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 1-甲基-2-側氧基-4-{4-[3-(吡啶-3-基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]哌啶-1-基}-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 1-甲基-4-[4-(2-甲基喹啉-6-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 4-{4-[4-(3-甲氧基苯基)-1,3-噻唑-2-基]哌啶-1-基}-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 4-{4-[4-(2-甲氧基苯基)-1,3-噻唑-2-基]哌啶-1-基}-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 1-甲基-4-{4-[4-(4-甲基苯基)-1,3-噻唑-2-基]哌啶-1-基}-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 4-[4-(1,3-二甲基-1H-吲唑-5-基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 1-甲基-4-[4-(2-甲基-1,3-苯并㗁唑-6-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 1-甲基-4-[4-(2-甲基-1,3-苯并噻唑-6-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 4-{4-[3-(二氟甲基)喹啉-7-基]哌啶-1-基}-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 (外消旋)-1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-7-[(氧雜環戊-3-基)氧基]-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-7-{[(3R)-氧雜環戊-3-基]氧基}-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-7-{[(3S)-氧雜環戊-3-基]氧基}-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-7-[(㗁烷-4-基)氧基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 7-(2-甲氧基乙氧基)-1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-7-{[環氧乙烷-2-基]甲氧基}-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-7-[(氧雜環丁-3-基)氧基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 4-[4-(5-甲氧基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 1-甲基-2-側氧基-4-(4-{5-[(氧雜環戊-2-基)甲氧基]-1,3-苯并㗁唑-2-基}哌啶-1-基)-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 1-甲基-4-{4-[6-(氧雜環丁-3-基)-1,3-苯并㗁唑-2-基]哌啶-1-基}-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 4-[4-(1,3-苯并㗁唑-2-基)-4-氟哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 4-[4-(1,3-苯并㗁唑-2-基)-4-甲氧基哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 4-{4-[5-(甲氧基甲基)-1,3-苯并㗁唑-2-基]-4-甲基哌啶-1-基}-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 4-{4-[6-(甲氧基甲基)-1,3-苯并㗁唑-2-基]-4-甲基哌啶-1-基}-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 4-[4-氟-4-(5-甲氧基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 4-[4-(5-環丙基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 4-[4-(6-環丙基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 6-溴-1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 8-溴-1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-7-[甲基(氧雜環丁-3-基)胺基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 7-[(2-羥乙基)(甲基)胺基]-1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 (外消旋)-1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-7-[甲基(氧雜環戊-3-基)胺基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 7-[(氰基甲基)(甲基)胺基]-1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 6-甲氧基-1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3,6-二甲腈、 3-氰基-1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-甲腈、 6-乙氧基-1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 6-(2,2-二氟丙氧基)-1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 6-(2,2-二氟乙氧基)-1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 6-(環丙基甲氧基)-1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 6-環丁基-1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 6-[2,2-二甲基環丁基]-1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-6-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-6-[1-(三氟甲基)環丙基]-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 2-({3-氰基-1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-7-基}氧基)乙醯胺、 1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-7-{[㗁烷-3-基]氧基}-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 (外消旋)-({3-氰基-1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-7-基}氧基)乙酸第三丁酯、 ({3-氰基-1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-7-基}氧基)乙酸、 (外消旋)-4-[4-氟-4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-7-(四氫呋喃-3-基氧基)-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 7-(環丙基胺基)-1-甲基-4-[4-甲基-4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 7-甲氧基-1,6-二甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 6-溴-4-[4-氟-4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-7-甲氧基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 1,6-二甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-7-硝基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 6-溴-7-羥基-1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 6-溴-7-羥基-1-甲基-4-[4-甲基-4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 (外消旋)-6-溴-1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-7-[(氧雜環戊-3-基)氧基]-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 (外消旋)-1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-7-[四氫呋喃-3-基氧基]-1,2-二氫喹啉-3,6-二甲腈、 7-羥基-1-甲基-4-[4-甲基-4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3,6-二甲腈、 (外消旋)-6-乙氧基-1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-7-[四氫呋喃-3-基氧基]-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 7-羥基-1,6-二甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 (外消旋)-1,6-二甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-7-[四氫呋喃-3-基氧基]-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 (外消旋)-6-(2,2-二氟乙氧基)-1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-7-[四氫呋喃-3-基氧基]-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 (外消旋)-4-[4-氟-4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-6-甲氧基-1-甲基-2-側氧基-7-[四氫呋喃-3-基氧基]-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 (外消旋)-1-甲基-4-[4-甲基-4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-7-[(氧雜環戊-3-基)氧基]-1,2-二氫喹啉-3,6-二甲腈、 (外消旋)-1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-7-[(氧雜環戊-3-基)氧基]-6-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 (外消旋)-1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-7-[(氧雜環戊-3-基)氧基]-6-[1-(三氟甲基)環丙基]-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 6-溴-1-甲基-2-側氧基-4-(4-{5-[3-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-㗁二唑-2-基}哌啶-1-基)-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 6-甲氧基-1-甲基-4-{4-[3-(3-甲基苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]哌啶-1-基}-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 6-甲氧基-1-甲基-2-側氧基-4-[4-(3-苯基-1,2,4-㗁二唑-5-基)哌啶-1-基]-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 6-甲氧基-1-甲基-4-{4-[3-(2-甲基苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]哌啶-1-基}-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 6-甲氧基-1-甲基-2-側氧基-4-[4-(5-苯基-1,3,4-㗁二唑-2-基)哌啶-1-基]-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 6-溴-1-甲基-2-側氧基-4-[4-(3-苯基-1,2,4-㗁二唑-5-基)哌啶-1-基]-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 6-溴-1-甲基-2-側氧基-4-[4-(5-苯基-1,3,4-㗁二唑-2-基)哌啶-1-基]-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 6-溴-1-甲基-4-{4-[5-(2-甲基苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]哌啶-1-基}-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 6-溴-1-甲基-4-{4-[5-(3-甲基苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]哌啶-1-基}-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 7-羥基-1-甲基-4-{4-[5-(2-甲基苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]哌啶-1-基}-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 6-溴-7-羥基-1-甲基-4-{4-[5-(2-甲基苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]哌啶-1-基}-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 (外消旋)-1-甲基-4-{4-[5-(2-甲基苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]哌啶-1-基}-7-{[㗁烷-3-基]氧基}-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 4-[4-(1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-N,1-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺、 N,1-二甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺、 4-[4-(1,3-苯并㗁唑-2-基)-4-甲基哌啶-1-基]-N,1-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺、 1-甲基-2-側氧基-4-{4-[5-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1,3-苯并㗁唑-2-基]哌啶-1-基}-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺、 4-[4-(3-氯苯基)-4-甲氧基哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺、 6-(二甲基磷醯基)-1-甲基-4-[4-甲基-4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺、 6-(二甲基磷醯基)-1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺、 6-(甲磺醯基)-1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺、 4-[4-(1-苯并噻吩-2-基)-4-甲氧基哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺、 4-[4-(1-苯并噻吩-2-基)-4-羥基哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺、 4-[4-(6-甲氧基萘-2-基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺、 1-甲基-4-{4-[3-(2-甲基苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]哌啶-1-基}-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺、 4-{4-[3-(4-甲氧基苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]哌啶-1-基}-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺、 1-甲基-4-{4-[3-(3-甲基苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]哌啶-1-基}-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺、 1-甲基-4-{4-[5-(2-甲基苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]哌啶-1-基}-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺、 1-甲基-4-{4-[5-(4-甲基苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]哌啶-1-基}-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺、 1-甲基-4-{4-[5-(3-甲基苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]哌啶-1-基}-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺、 4-{4-[5-(3-氯苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]哌啶-1-基}-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺、 4-{4-[5-(3-氯苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-4-甲基哌啶-1-基}-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺、 1-甲基-4-{4-[2-甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基]哌啶-1-基}-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺、 4-[4-(2-羥基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺、 4-[4-(2,2-二甲基-2H-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺、 1-甲基-2-側氧基-4-[4-(2'-側氧基-1',2'-二氫螺[環丁烷-1,3'-吲哚]-5'-基)哌啶-1-基]-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺、 1-甲基-4-[4-甲基-4-(4-甲基喹啉-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺、 4-[4-(4-氟-1-甲基-1H-吲哚-6-基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺、 1-甲基-4-{4-[1-(3-甲基苯基)-1H-吡唑-3-基]哌啶-1-基}-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺、 1-甲基-4-{4-[1-(2-甲基苯基)-1H-吡唑-3-基]哌啶-1-基}-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺、 4-{4-[1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-3-基]哌啶-1-基}-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺、 1-甲基-2-側氧基-4-{4-[3-(吡啶-3-基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]哌啶-1-基}-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺、 4-{4-[4-(3-甲氧基苯基)-1,3-噻唑-2-基]哌啶-1-基}-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺、 4-{4-[4-(2-甲氧基苯基)-1,3-噻唑-2-基]哌啶-1-基}-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺、 1-甲基-4-{4-[4-(4-甲基苯基)-1,3-噻唑-2-基]哌啶-1-基}-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺、 1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-7-[(㗁烷-4-基)氧基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺、 7-(2-甲氧基乙氧基)-1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺、 1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-7-{[環氧乙烷-2-基]甲氧基}-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺、 (外消旋)-1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-7--[(氧雜環戊-3-基)氧基]-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺、 (-)-1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-7-{[(3R)-氧雜環戊-3-基]氧基}-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺、 (+)-1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-7-{[(3S)-氧雜環戊-3-基]氧基}-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺、 1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-7-[(氧雜環丁-3-基)氧基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺、 4-[4-(5-甲氧基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺、 1-甲基-2-側氧基-4-(4-{5-[(氧雜環戊-2-基)甲氧基]-1,3-苯并㗁唑-2-基}哌啶-1-基)-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺、 4-[4-(1,3-苯并㗁唑-2-基)-4-氟哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺、 4-[4-(1,3-苯并㗁唑-2-基)-4-甲氧基哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺、 4-{4-[5-(甲氧基甲基)-1,3-苯并㗁唑-2-基]-4-甲基哌啶-1-基}-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺、 4-{4-[6-(甲氧基甲基)-1,3-苯并㗁唑-2-基]-4-甲基哌啶-1-基}-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺、 6-溴-1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺、 8-溴-1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺、 1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-7-[甲基(氧雜環丁-3-基)胺基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺、 7-[(2-羥乙基)(甲基)胺基]-1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺、 1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-7-{甲基[(3R)-氧雜環戊-3-基]胺基}-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺、 1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-7-{甲基[(3S)-氧雜環戊-3-基]胺基}-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺、 6-氰基-1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺、 1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3,6-二甲醯胺、 7-[(氰基甲基)(甲基)胺基]-1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺、 6-甲氧基-1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺、 6-乙氧基-1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺、 6-(2,2-二氟丙氧基)-1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺、 6-(2,2-二氟乙氧基)-1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺、 6-(環丙基甲氧基)-1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺、 6-環丁基-1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺、 1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-6-[1-(三氟甲基)環丙基]-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺、 7-(2-胺基-2-側氧基乙氧基)-1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺、 4-[4-氟-4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基-7-[(氧雜環戊-3-基)氧基]-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺、 1,6-二甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-7-硝基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺、 6-溴-7-羥基-1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺、 6-溴-7-羥基-1-甲基-4-[4-甲基-4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺、 (外消旋)-6-溴-1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-7-[(氧雜環戊-3-基)氧基]-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺、 (外消旋)-6-氰基-1-甲基-4-[4-甲基-4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-7-[(氧雜環戊-3-基)氧基]-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺、 6-氰基-1-甲基-4-[4-甲基-4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-7-{[(3R)-氧雜環戊-3-基]氧基}-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺、 6-氰基-1-甲基-4-[4-甲基-4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-7-{[(3S)-氧雜環戊-3-基]氧基}-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺、 (外消旋)-6-(2,2-二氟乙氧基)-1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-7-[(氧雜環戊-3-基)氧基]-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺、 (外消旋)-1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-7-[(氧雜環戊-3-基)氧基]-6-[1-(三氟甲基)環丙基]-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺、 6-溴-1-甲基-2-側氧基-4-(4-{5-[3-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-㗁二唑-2-基}哌啶-1-基)-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺、 6-甲氧基-1-甲基-4-{4-[3-(3-甲基苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]哌啶-1-基}-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺、 6-甲氧基-1-甲基-2-側氧基-4-[4-(3-苯基-1,2,4-㗁二唑-5-基)哌啶-1-基]-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺、 6-甲氧基-1-甲基-4-{4-[3-(2-甲基苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]哌啶-1-基}-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺、 6-溴-1-甲基-2-側氧基-4-[4-(3-苯基-1,2,4-㗁二唑-5-基)哌啶-1-基]-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺、 6-溴-1-甲基-2-側氧基-4-[4-(5-苯基-1,3,4-㗁二唑-2-基)哌啶-1-基]-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺、 6-溴-1-甲基-4-{4-[5-(2-甲基苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]哌啶-1-基}-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺、 6-溴-1-甲基-4-{4-[5-(3-甲基苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]哌啶-1-基}-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺、 1-甲基-4-{4-[5-(2-甲基苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]哌啶-1-基}-7-{[(3R)-㗁烷-3-基]氧基}-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺、 1-甲基-4-{4-[5-(2-甲基苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]哌啶-1-基}-7-{[(3S)-㗁烷-3-基]氧基}-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺、 6-溴-7-羥基-1-甲基-4-{4-[5-(2-甲基苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]哌啶-1-基}-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺、 6-溴-7-甲氧基-1-甲基-4-{4-[3-(2-甲基苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]哌啶-1-基}-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 6-溴-7-羥基-1-甲基-4-{4-[3-(2-甲基苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]哌啶-1-基}-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 (外消旋)-6-溴-1-甲基-4-{4-[3-(2-甲基苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]哌啶-1-基}-2-側氧基-7-[(氧雜環戊-3-基)氧基]-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 (外消旋)-6-溴-1-甲基-4-{4-[3-(2-甲基苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]哌啶-1-基}-2-側氧基-7-[(氧雜環戊-3-基)氧基]-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺、 (外消旋)-6-氰基-1-甲基-4-{4-[3-(2-甲基苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]哌啶-1-基}-2-側氧基-7-[(氧雜環戊-3-基)氧基]-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺、 6-氰基-1-甲基-4-{4-[3-(2-甲基苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]哌啶-1-基}-2-側氧基-7-{[(3R)-氧雜環戊-3-基]氧基}-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺、 6-氰基-1-甲基-4-{4-[3-(2-甲基苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]哌啶-1-基}-2-側氧基-7-{[(3S)-氧雜環戊-3-基]氧基}-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺、 (-)-6-溴-1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-7-{[(3R)-氧雜環戊-3-基]氧基}-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 (外消旋)-6-氰基-1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-7-[(氧雜環戊-3-基)氧基]-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺、 6-氰基-1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-7-{[(3R)-氧雜環戊-3-基]氧基}-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺、 6-氰基-1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-7-{[(3S)-氧雜環戊-3-基]氧基}-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺、 6-甲氧基-1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-7-{[(3R)-氧雜環戊-3-基]氧基}-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 6-甲氧基-1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-7-{[(3S)-氧雜環戊-3-基]氧基}-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 6-甲氧基-1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-7-[(氧雜環戊-3-基)氧基]-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺、 (外消旋)-1,6-二甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-7-[(氧雜環戊-3-基)氧基]-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺、 1,6-二甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-7-{[(3R)-氧雜環戊-3-基]氧基}-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺、 1,6-二甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-7-{[(3S)-氧雜環戊-3-基]氧基}-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺、 7-[(2-甲氧基乙基)胺基]-1,6-二甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 7-(3-羥基氮雜環丁-1-基)-1,6-二甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 1,6-二甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-7-[(氧雜環丁-3-基)胺基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 7-[(2-羥乙基)胺基]-1,6-二甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 7-[(2-羥乙基)(甲基)胺基]-1,6-二甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 7-[(2-甲氧基乙基)胺基]-1,6-二甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺、 7-(3-羥基氮雜環丁-1-基)-1,6-二甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺、 (外消旋)-1,6-二甲基-4-{4-[3-(2-甲基苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]哌啶-1-基}-2-側氧基-7-[(氧雜環戊-3-基)氧基]-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 1,6-二甲基-4-{4-[3-(2-甲基苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]哌啶-1-基}-2-側氧基-7-{[(3R)-氧雜環戊-3-基]氧基}-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 1,6-二甲基-4-{4-[3-(2-甲基苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]哌啶-1-基}-2-側氧基-7-{[(3S)-氧雜環戊-3-基]氧基}-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 1,6-二甲基-4-{4-[3-(2-甲基苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]哌啶-1-基}-2-側氧基-7-{[(3R)-氧雜環戊-3-基]氧基}-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺、 1,6-二甲基-4-{4-[3-(2-甲基苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]哌啶-1-基}-2-側氧基-7-{[(3S)-氧雜環戊-3-基]氧基}-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺、 7-[(2-羥乙基)胺基]-1,6-二甲基-4-{4-[3-(2-甲基苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]哌啶-1-基}-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 7-溴-1,6-二甲基-4-{4-[1-(2-甲基苯基)-1H-吡唑-3-基]哌啶-1-基}-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 7-[(2-羥乙基)胺基]-1,6-二甲基-4-{4-[1-(2-甲基苯基)-1H-吡唑-3-基]哌啶-1-基}-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 6-溴-7-氟-1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺、 6-氰基-7-氟-1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺、 (外消旋)-6-氰基-1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-7-{[(氧雜環戊-3-基)甲基]胺基}-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺、 6-氰基-1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-7-({[(3R)-氧雜環戊-3-基]甲基}胺基)-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺、 6-氰基-1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-7-({[(3S)-氧雜環戊-3-基]甲基}胺基)-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺、 6-氯-7-甲氧基-1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 6-氯-7-羥基-1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 (外消旋)-6-氯-1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-7-[(氧雜環戊-3-基)氧基]-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 (外消旋)-6-氯-1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-7-[(氧雜環戊-3-基)氧基]-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺、 6-氯-1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-7-{[(3R)-氧雜環戊-3-基]氧基}-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺、 6-氯-1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-7-{[(3S)-氧雜環戊-3-基]氧基}-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺、 (外消旋)-6-氯-1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-7-[(氧雜環戊-3-基)甲氧基]-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 (外消旋)-6-氯-1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-7-[(氧雜環戊-3-基)甲氧基]-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺、 6-氯-1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-7-{[(3R)-氧雜環戊-3-基]甲氧基}-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺、 6-氯-1-甲基-4-[4-(5-甲基-1,3-苯并㗁唑-2-基)哌啶-1-基]-2-側氧基-7-{[(3S)-氧雜環戊-3-基]甲氧基}-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺、 (外消旋)-6-溴-1-甲基-2-側氧基-7-[(氧雜環戊-3-基)氧基]-4-{4-[2-(吡啶-3-基)-2H-1,2,3-三唑-4-基]哌啶-1-基}-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 (外消旋)-6-溴-1-甲基-4-{4-[1-(2-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]哌啶-1-基}-2-側氧基-7-[(氧雜環戊-3-基)氧基]-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 (外消旋)-1,6-二甲基-4-{4-[1-(2-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]哌啶-1-基}-2-側氧基-7-[(氧雜環戊-3-基)氧基]-1,2-二氫喹啉-3-甲腈、 7-溴-1,6-二甲基-4-{4-[1-(2-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基]哌啶-1-基}-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈及 (外消旋)-1,6-二甲基-4-{4-[1-(2-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基]哌啶-1-基}-2-側氧基-7-[(氧雜環戊-3-基)氧基]-1,2-二氫喹啉-3-甲腈， 或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
  8. 一種製備如請求項1至7中任一項之通式(I)之化合物之方法，該方法包含以下步驟：使通式(II)之中間化合物：
    Figure 03_image1901
    ， 其中R1 、R3 、R4 、R5 及R8 如針對如請求項1至7中任一項之通式(I)之化合物所定義，且X具有氯或溴之含義， 與通式(III)之化合物反應：
    Figure 03_image1903
    ， 其中R2 、R6 、R7 及n如針對如請求項1至7中任一項之通式(I)之化合物所定義， 藉此得到通式(I)之化合物：
    Figure 03_image1905
    ， 其中R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 及n如針對如請求項1至7中任一項之通式(I)之化合物所定義。
  9. 如請求項1至7中任一項之通式(I)之化合物，其用於治療或預防疾病。
  10. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至7中任一項之通式(I)之化合物及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
  11. 一種醫藥組合，其包含： 一或多種第一活性成分，特定言之，如請求項1至7中任一項之通式(I)之化合物，及 一或多種其他活性成分，特定言之免疫檢查點抑制劑。
  12. 如請求項11之醫藥組合，其中該免疫檢查點抑制劑為aPD-1/-L1軸拮抗劑。
  13. 如請求項11之醫藥組合，其中該免疫檢查點抑制劑為DGKζ的抑制劑。
  14. 一種如請求項1至7中任一項之通式(I)之化合物用於治療或預防疾病的用途。
  15. 一種如請求項1至7中任一項之通式(I)之化合物用於製備用於治療或預防疾病之藥劑的用途。
  16. 14或15之用途，其中該疾病為癌症或具有免疫反應調節異常之病況或與異常DGKα信號傳導相關聯之病症，舉例而言，諸如液體及實體腫瘤。
  17. 一種通式(II)之化合物，
    Figure 03_image1907
    ， 其中R1 、R3 、R4 、R5 及R8 如針對如請求項1至7中任一項之通式(I)之化合物所定義，且X具有氯或溴之含義。
  18. 一種通式(II)之化合物的用途，
    Figure 03_image1909
    ， 其中R1 、R3 、R4 、R5 及R8 如針對如請求項1至7中任一項之通式(I)之化合物所定義，且X具有氯或溴之含義， 該通式(II)之化合物用於製備如請求項1至7中任一項之通式(I)之化合物。
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