TW201838628A - 醫藥化合物 - Google Patents

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吉安尼 奇斯亞瑞
約翰 萊恩斯
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英商亞斯泰克斯療法有限公司
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Abstract

本發明提供一種組合，其包括： 　　(i)式(Io )化合物：或其互變異構體或溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽，其中各種取代基如申請專利範圍中所定義；及 　　(ii) SGI-110化合物

Description

醫藥化合物
本發明涉及抑制或調節MDM2-p53活性之異吲哚啉-1-酮衍生物及作為低甲基化劑（HMA）之二核苷酸化合物的組合，以及此類組合之治療用途。
異吲哚啉化合物
異吲哚啉化合物揭示於2016年9月29日申請之吾等早期國際專利申請案PCT/GB2016/053042及 PCT/GB2016/053041中，主張2015年9月29日申請之英國專利申請案第1517216.6號及第1517217.4號之優先權，以上所有者之內容以全文引用的方式併入本文中。具體而言，化合物(2S,3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)-1-羥基-1-(氧雜環己-4-基)丙基]-1-甲氧基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基]-2-甲基丙酸揭示於吾等早期國際專利申請案PCT/GB2016/053042中。
轉型相關蛋白質53（TP53）基因編碼53 KDa蛋白質——p53。腫瘤抑制蛋白質p53經由包括磷酸化、乙醯化及甲基化之多種翻譯後修飾而對諸如低氧、DNA損傷及致癌活化之細胞壓力起反應，且充當不同路徑中經活化之信號傳導節點。p53在其他生理過程中具有額外作用，所述生理過程包括自體吞噬、細胞黏附、細胞代謝、生育力及幹細胞老化及發育。p53之磷酸化由包括ATM、CHK1及2以及DNA-PK之激酶的活化引起，產生蛋白質之穩定及轉錄活性形式，由此產生一系列基因產物。對p53活化之反應包含細胞凋亡、存活、細胞週期停滯、DNA修復、血管生成、侵襲及自調節。其與細胞遺傳背景配合之特定組合產生所觀測到的細胞效應，亦即細胞凋亡、細胞週期停滯或衰老。對於腫瘤細胞，由於腫瘤抑制蛋白質及相關聯細胞週期檢查點控制之喪失與致癌壓力偶合，故細胞凋亡路徑可為有利的。
在諸如低氧及DNA損傷之壓力條件下，已知蛋白質p53之細胞含量增加。已知p53啟動多種基因之轉錄，所述基因支配貫穿細胞週期之進展、DNA修復起始及漸進式細胞死亡。此提供經由遺傳研究證明p53之腫瘤抑制作用的機制。
p53之活性藉由與MDM2蛋白質之結合相互作用而經負性且緊密地調節，其轉錄本身藉由p53直接調節。p53在其轉錄活化結構域由MDM2蛋白質結合時不活化。一旦不活化，則p53之功能受到抑制且p53-MDM2複合物變成泛素化目標。
在正常細胞中，在自調節負反饋迴路中維持活性p53與非活性MDM2結合之p53之間的平衡。亦即，p53可活化MDM2表現，其繼而導致p53之抑制。
已發現，p53因突變而失活在大約一半的所有常見成人偶發性癌症中為常見的。此外，在大約10%之腫瘤中，MDM2之基因擴增及過度表現導致功能性p53之損失，由此引起惡性轉型及不可控腫瘤生長。
p53因一系列機制而失活為癌症發生及進展中之常見成因事件。此等包含藉由MDM2基因之突變、由致癌病毒靶向及在相當大比例之情況中，擴增及/或轉錄速率升高導致MDM2蛋白質過度表現或活化增加而失活。MDM2之基因擴增導致MDM2蛋白質之過度表現已在取自於常見偶發性癌症之腫瘤樣品中觀測到。總體而言，大約10%之腫瘤具有MDM2擴增，其中最高發生率見於肝細胞癌（44%）、肺癌（15%）、肉瘤及骨肉瘤（28%）以及霍奇金病（Hodgkin disease）（67%）（Danovi等人, Mol.Cell.Biol.2004, 24, 5835-5843；Toledo等人, Nat Rev Cancer 2006, 6, 909-923；Gembarska等人, Nat Med 2012, 18, 1239-1247）。通常，MDM2藉由經活化之p53的轉錄活化導致MDM2蛋白質含量增加，從而形成負反饋迴路。p53藉由MDM2及MDMX調節之基本性質係藉由基因剔除小鼠模型來證明。MDM2-/-基因剔除小鼠大約在植入時間胚胎致死。致死性在Mdm2及Trp53雙重基因剔除時得以挽救。MDM2藉由結合於且封閉p53轉錄活化結構域及藉由經由其E3-泛素接合酶活性促進複合物之蛋白酶體破壞而直接抑制p53活性。另外，MDM2為p53之轉錄靶，且因此兩種蛋白質在自調節反饋迴路中連接，確保p53活化為短暫的。
誘導p14ARF蛋白質（p16INK4a基因座之替代性閱讀框架（ARF）產物）亦為負調節p53-MDM2相互作用之機制。p14ARF直接與MDM2相互作用且導致p53轉錄反應之上調。p14ARF因CDKN2A（INK4A）基因中之同種接合子突變喪失將引起MDM2含量升高且因此，喪失p53功能及細胞週期控制。
雖然MDMX顯示強胺基酸序列及與MDM2之結構同源性，但兩種蛋白質中無一者可取代另一者之損失；MDMX剔除小鼠在子宮內死亡，而MDM2基因剔除在早期胚胎發生期間致死，然而兩者均可藉由p53基因剔除挽救，從而證實致死性之p53依賴性。MDMX亦結合p53且抑制p53依賴性轉錄，但與MDM2不同，其並非藉由p53而轉錄活化且因此不形成相同自調節迴路。此外，MDMX既無E3泛素接合酶活性亦無核定位信號，然而咸信藉由與MDM2形成雜二聚體及促進MDM2穩定有助於p53降解。
MDM2-p53抑制之治療基本原理為蛋白質-蛋白質相互作用之強力抑制劑將自MDM2之抑制控制釋放p53且活化腫瘤之p53介導性細胞死亡。在腫瘤中，預想選擇性由p53感測預先存在之DNA損傷或先前已藉由MDM2在正常或過度表現含量下之作用阻斷的致癌活化信號而產生。在正常細胞中，預期p53活化導致非細胞凋亡路徑之活化及（若存在）保護性生長抑制反應。另外，歸因於MDM2-p53抑制劑之非遺傳毒性作用機制，其適用於治療尤其兒童群體之癌症。
約50%之癌症具有編碼p53之基因TP53 突變導致蛋白質的腫瘤抑制功能喪失且有時甚至呈獲得新穎致癌功能之p53蛋白質型式的細胞。
存在高水準MDM2擴增之癌症包含脂肪肉瘤（88%）、軟組織肉瘤（20%）、骨肉瘤（16%）食道癌（13%）及包括B細胞惡性病之某些兒科惡性病。 二核苷酸化合物
二核苷酸化合物SGI-110（或2'-去氧-5-氮雜胞苷醯-(3'→5')-2'-去氧-鳥苷或瓜達西汀（guadecitabine））揭示於WO2007/041071中：
SGI-110為下一代低甲基化劑，其抑制DNA甲基轉移酶。
含有SGI-110之藥物調配物揭示於WO2013/033176及WO2017/004538中，且含有SGI-110之組合揭示於WO2014/134355中。WO2007/041071、WO2013/033176、WO2014/134355及WO2017/004538之內容以全文引用的方式併入本文中。
藉由影響癌症起始及進展中之關鍵細胞路徑（包含細胞週期控制、細胞凋亡、侵襲及轉移潛能及血管生成），基因組之表觀遺傳修飾，尤其DNA甲基化在人類惡性病中起主要作用。DNA甲基化由酶DNA甲基轉移酶介導，且當在CpG二核苷酸之情況下出現胞嘧啶時，導致甲基添加至胞嘧啶。
啟動子相關之CpG島的DNA甲基化導致相應基因的沉默-通常，啟動子相關之CpG島在非惡性細胞中未甲基化。因此，腫瘤細胞中異常的DNA高甲基化為藉由突變使腫瘤抑制基因不活化的功能等效物，且因此經由下調贅生性細胞中腫瘤識別複合物之各種組分（包含HLA I類抗原、CTA抗原及輔助/協同刺激分子）促進腫瘤逃避宿主免疫識別。此導致用於癌症治療的免疫治療方法的臨床功效降低。
DNA低甲基化劑（HMA）誘導整體及基因特異性DNA低甲基化。此促進腫瘤相關抗原的重新表現，從而增強免疫識別。實例包含5-氮雜胞苷、5-氮雜-2'-去氧胞苷（地西他濱（decitabine））及澤波柳鹼（Zebularine）：5-氮雜胞苷及5-氮雜-2'-去氧胞苷目前經美國食品及藥物管理局批准用於治療骨髓發育不良症候群患者，且目前正在開發地西他濱作為治療慢性骨髓性白血病（CML）、骨髓發育不良症候群（MDS）、非小細胞肺癌（NSCLC）、鐮狀細胞性貧血及急性骨髓性白血病（AML）的藥物。
本發明提供抑制或調節MDM2-p53活性之異吲哚啉-1-酮衍生物及作為低甲基化劑（HMA）之二核苷酸化合物的組合，其中所述組合具有抗異常細胞生長之功效。
在一個態樣中，本發明提供以下之組合： 　　(i)式(Io )化合物：或其互變異構體或溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽，其中： 　　其中cyc為苯基或雜環基Het，其為吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基，或其N-氧化物； 　　R1 獨立地選自羥基、鹵素、硝基、腈、C1-4 烷基、鹵基C1-4 烷基、羥基C1-4 烷基、C2-6 烯基、C1-4 烷氧基、鹵基C1-4 烷氧基、C2-4 炔基、-O0,1 -(CRx Ry )v -CO2 H、-(CRx Ry )v -CO2 C1-4 烷基、-(CRx Ry )v -CON(C1-4 烷基)2 、-P(=O)(Rx )2 、 -S(O)d -Rx 、-S(O)d -具有3至6個環成員之雜環基及-S(O)d -N(R8 )2 ，其中當cyc為Het時，則R1 連接至碳原子； 　　R2 係選自氫、C1-4 烷基、C2-6 烯基、羥基C1-4 烷基、 -(CRx Ry )u -CO2 H、-(CRx Ry )u -CO2 C1-4 烷基及-(CRx Ry )u -CONRx Ry ； 　　s係選自0及1； 　　R3 為氫或-(A)t -(CRx Ry )q -X； 　　t係選自0及1； 　　q係選自0、1及2； 　　其中當R3 為-(A)t -(CRx Ry )q -X時，則(i) s、t及q中之至少一者不為0及(ii)當t為0時，則s為1且q不為0； 　　A為C3-6 環烷基或具有3至6個環成員之雜環基，其中所述雜環基包括一或多個（例如1、2或3個）選自N、O、S及其氧化形式之雜原子； 　　X係選自氫、鹵素、-CN、-OR9 、-(CH2 )v -CO2 H、 -(CH2 )v -CO2 C1-4 烷基、-S(O)d -Rx 、-C(=O)-C1-4 烷基、 -S(O)d -N(H)e (C1-4 烷基)2-e 、-NRx Ry 、-NHSO2 Rx 、 -NRx CORy 及-C(=O)NRx Ry ； 　　R4 及R5 獨立地選自鹵素、腈、C1-4 烷基、鹵基C1-4 烷基、C1-4 烷氧基及鹵基C1-4 烷氧基； 　　R6 及R7 獨立地選自氫、C1-6 烷基、鹵基C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、羥基、羥基C1-6 烷基、-COOC1-6 烷基、 -(CH2 )j -O-C1-6 烷基、-(CH2 )j -O-(羥基C1-6 烷基)、-C1-6 烷基-NRx Ry 、-(CRx Ry )p -CONRx Ry 、-(CRx Ry )p -NRx CORy 、 -(CRx Ry )p -O-CH2 -CONRx Ry 、具有3至7個環成員之雜環基、-CH2 -具有3至7個環成員之雜環基、-CH2 -O-具有3至7個環成員之雜環基、-CH2 -NH-具有3至7個環成員之雜環基、-CH2 -N(C1-6 烷基)-具有3至7個環成員之雜環基、 -C(=O)NH-具有3至7個環成員之雜環基、C3-8 環烷基、 -CH2 -C3-8 環烷基、-CH2 -O-C3-8 環烷基及C3-8 環烯基，其中所述環烷基、環烯基或雜環基可視情況經一或多個Rz 基團取代，且其中在各情況下，所述雜環基包括一或多個（例如1、2或3個）選自N、O、S及其氧化形式之雜原子； 　　或R6 及R7 基團與其所連接之碳原子一起可連接而形成C3-6 環烷基或具有3至6個環成員之雜環基，其中所述雜環基包括一或多個（例如1、2或3個）選自N、O、S及其氧化形式之雜原子，且其中所述C3-6 環烷基及雜環基可視情況經一或多個Rz 基團取代； 　　R8 及R9 獨立地選自氫、C1-6 烷基、鹵基C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基、-(CH2 )k -O-C1-6 烷基、-(CH2 )k -O-(羥基C1-6 烷基)、羥基C1-6 烷氧基、-(CH2 )k -CO2 C1-6 烷基、-(CH2 )k -CO2 H、-C1-6 烷基-N(H)e (C1-4 烷基)2-e 、-(CH2 )j -C3-8 環烷基及-(CH2 )j -C3-8 環烯基； 　　Rx 及Ry 獨立地選自氫、鹵素、硝基、腈、C1-6 烷基、鹵基C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、羥基、羥基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、-(CH2 )k -O-C1-6 烷基、羥基C1-6 烷氧基、 -COOC1-6 烷基、-N(H)e (C1-4 烷基)2-e 、-C1-6 烷基-N(H)e (C1-4 烷基)2-e 、-(CH2 )k -C(=O)N(H)e (C1-4 烷基)2-e 、C3-8 環烷基及C3-8 環烯基； 　　或Rx 及Ry 基團與其所連接之碳或氮原子一起可連接而形成C3-6 環烷基或具有3至6個環成員之飽和雜環基，其可視情況與具有3至5個環成員之芳族雜環基稠合； 　　或當在碳原子上時，Rx 及Ry 基團可連接在一起以形成=CH2 基團； 　　Rz 獨立地選自鹵素、硝基、腈、C1-6 烷基、鹵基C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、=O、羥基、羥基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、-(CH2 )k -O-C1-6 烷基、羥基C1-6 烷氧基、 -C(=O)C1-6 烷基、-C(=O)C1-6 烷基-OH、-C(=O)C1-6 烷基-N(H)e (C1-4 烷基)2-e 、-C(=O)N(H)e (C1-4 烷基)2-e 、-(CH2 )r -CO2 C1-6 烷基、-(CH2 )r -CO2 H、-N(H)e (C1-4 烷基)2-e 、-C1-6 烷基-N(H)e (C1-4 烷基)2-e 、具有3至6個環成員之雜環基、經 -C(=O)C1-4 烷基取代之具有3至6個環成員之雜環基、經 -C(=O)OC1-4 烷基取代之具有3至6個環成員之雜環基、經 -C(=O)N(H)e (C1-4 烷基)2-e 取代之具有3至6個環成員之雜環基、具有3至6個環成員之-C(=O)雜環基、C3-8 環烷基及 C3-8 環烯基，其中若R7 為吡啶，則Rz 不為-NH2 ； 　　a、j、d、e、n、r及p獨立地選自0、1及2； 　　k及m獨立地選自1及2； 　　u係選自0、1、2及3；及 　　v及w獨立地選自0及1；及 　　(ii) SGI-110化合物或其互變異構體或溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽。
在本發明之其他態樣中，提供用於預防或治療如本文所述之疾病或病狀的組合；用於預防或治療如本文所述之疾病或病狀的方法，其包括向患者投與所述組合；及包括所述組合之醫藥組合物。
具體而言，本發明提供： 　　包括如本文所揭示之組合及一或多種（例如1或2種）其他治療劑（例如抗癌劑）之組合。
如本文所揭示之組合，其中式(Io )化合物及SGI-110以物理方式締合。
如本文所揭示之組合，其中式(Io )化合物及SGI-110係：(a)混合；(b)化學/物理化學連接；(c)化學/物理化學共封裝；或(d)未混合但共封裝或共存。
如本文所揭示之組合，其中式(Io )化合物及SGI-110以非物理方式締合。
如本文所揭示之組合，其中所述組合包括：(a)兩種或更多種化合物中之至少一者以及關於臨時締合至少一種化合物以形成兩種或更多種化合物之物理性締合的說明書；或(b)兩種或更多種化合物中之至少一者以及關於使用兩種或更多種化合物之組合療法的說明書；或(c)兩種或更多種化合物中之至少一者以及關於向已經（或正在）投與兩種或更多種化合物中之另一者之患者群體投與的說明書；或(d)一定量或形式的兩種或更多種化合物中之至少一者，所述量或形式特別適於與兩種或更多種化合物中之另一者組合使用。
如本文所揭示之呈醫藥套組或患者包裝形式的組合。
包括如本文所揭示之組合的醫藥組合物。
如本文所揭示之用於療法之組合或醫藥組合物。
如本文所揭示之用於預防或治療如本文所述之疾病病況或病狀的組合或醫藥組合物。
如本文所揭示之組合或醫藥組合物用於製造用於預防或治療如本文所述之疾病病況或病狀之藥劑的用途。
一種用於預防或治療如本文所述之疾病或病狀的方法，包括向患者投與如本文所揭示之組合或醫藥組合物。
一種用於預防或治療如本文所述之疾病或病狀的方法，包括向有需要之患者投與(i) SGI-110或其互變異構體、N -氧化物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物；及(ii)如本文所定義之式(Io )化合物或其互變異構體、N -氧化物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
如本文所揭示使用之組合或醫藥組合物或如本文所揭示之用於預防或治療之方法，其中所述疾病病況或病狀由MDM2-p53介導。
如本文所揭示使用之組合或醫藥組合物或如本文所揭示之用於預防或治療之方法，其中所述疾病病況或病狀為癌症。
如本文所揭示使用之組合或醫藥組合物或如本文所揭示之用於預防或治療之方法，其中所述疾病病況或病狀為癌症，即急性骨髓性白血病。
(i) (2S,3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)-1-羥基-1-(氧雜環己-4-基)丙基]-1-甲氧基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基]-2-甲基丙酸或其互變異構體、N -氧化物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物；及(ii) SGI-110或其互變異構體、N -氧化物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之組合，用於預防或治療作為癌症之疾病病況或病狀。
如本文所揭示之用於預防或治療急性骨髓性白血病的組合。
如本文所揭示之式(Io )化合物或其互變異構體、N -氧化物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其用於預防或治療如本文所述之疾病病況或病狀，其中式(Io )化合物與SGI-110或其互變異構體、N -氧化物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物組合使用。
(2S,3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)-1-羥基-1-(氧雜環己-4-基)丙基]-1-甲氧基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基]-2-甲基丙酸或其互變異構體、N -氧化物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其用於預防或治療如本文所述之疾病病況或病狀，其中式(Io )化合物與SGI-110或其互變異構體、N -氧化物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物組合使用。
SGI-110或其互變異構體、N -氧化物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其用於預防或治療如本文所述之疾病病況或病狀，其中SGI-110與如本文所揭示之式(Io )化合物或其互變異構體、N -氧化物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物組合使用，例如其中式(Io )化合物為(2S,3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)-1-羥基-1-(氧雜環己-4-基)丙基]-1-甲氧基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基]-2-甲基丙酸。
如本文所揭示之式(Io )化合物或其互變異構體、N -氧化物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其與SGI-110且視情況與一或多個其他治療劑一起用於組合療法中以預防、治療或管理有需要之患者的癌症。
如本文所揭示之式(Io )化合物或其互變異構體、N -氧化物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之用途，其用於治療罹患癌症之患者，其中所述患者正在用SGI-110或其互變異構體、N -氧化物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物治療。
SGI-110或其互變異構體、N -氧化物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之用途，其用於治療罹患癌症之患者，其中所述患者正在用如本文所揭示之式(Io )化合物或其互變異構體、N -氧化物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物治療，如本文所揭示。
如本文所揭示之式(Io )化合物或其互變異構體、N -氧化物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之用途，其用於製造用於提昇或增強罹患癌症之患者之反應率的藥劑，其中所述患者正在用SGI-110或其互變異構體、N -氧化物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物治療。
如本文所揭示之式(Io )化合物或其互變異構體、N -氧化物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其用於治療哺乳動物之包括或由異常細胞生長引起之疾病或病狀，其中所述哺乳動物正在用SGI-110或其互變異構體、N -氧化物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物進行治療。
如本文所揭示之式(Io )化合物或其互變異構體、N -氧化物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其用於減輕或降低哺乳動物之包括或由異常細胞生長引起之疾病或病狀的發病率，其中所述哺乳動物正在用SGI-110或其互變異構體、N -氧化物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物進行治療，
如本文所揭示之組合在用於抑制腫瘤細胞生長之醫藥組合物之製造中的用途。
含有作為第一活性成分之如本文所揭示之式(1o )化合物或其互變異構體、N -氧化物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物及作為另一活性成分之SGI-110或其互變異構體、N -氧化物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物的產品，作為同時、分開或依序用於治療罹患癌症之患者的組合製劑。定義
除非上下文另外指明，否則在本文件之所有部分（包括本發明之用途、方法及其他態樣）中對式(Io )之提及包含對如本文所定義之所有其他子式、子群、實施例及實例之提及。
「效力」為依據產生給定強度效應所需之量所表示之藥物活性的量度。高效藥物在低濃度下引起較大反應。效力與親和力及功效成比例。親和力為藥物結合於受體之能力。功效為受體佔有率與在分子、細胞、組織或系統水準下引發反應之能力之間的關係。
術語「拮抗劑」係指阻斷或減弱促效劑介導性生物反應之受體配位體或藥物的類型。拮抗劑對其同源受體具有親和力但無促效功效，且結合將擾亂任何配位體（例如內源性配位體或受質、促效劑或反向促效劑）在受體下之相互作用且抑制其功能。拮抗作用可直接或間接產生，且可藉由任何機制介導並處於任何生理水準下。因此，配位體之拮抗作用本身可在不同環境下以功能上不同的方式體現。拮抗劑藉由結合於受體上之活性位點或異位位點來介導其效應，或其可在通常不參與受體活性之生物調節的特有結合位點處相互作用。拮抗劑活性可為可逆或不可逆的，視拮抗劑-受體複合物之壽命而定，其繼而視拮抗劑受體結合之性質而定。
如本文所用，術語「介導性」在例如結合如本文所述之MDM2/p53使用（且應用於例如各種生理過程、疾病、病況、病狀、療法、治療或干預）時，意欲起限制性作用，使得應用所述術語之各種過程、疾病、病況、病狀、治療及干預為蛋白質發揮生物作用之過程、疾病、病況、病狀、治療及干預。在所述術語應用於疾病、病況或病狀之情況下，由蛋白質發揮之生物作用可為直接或間接的且可為體現疾病、病況或病狀之症狀（或其病因或進展）所必需的及/或足以體現疾病、病況或病狀之症狀（或其病因或進展）。因此，蛋白質功能（且尤其異常含量之功能，例如過度表現或下調表現）無需一定為疾病、病況或病狀之近端病因：實際上，預期介導性疾病、病況或病狀包含具有多因素病因及複雜進展之疾病、病況或病狀，其中所討論之蛋白質僅部分涉及。在所述術語應用於治療、預防或干預之情況下，由蛋白質發揮之作用可為直接或間接的且可為治療操作、預防或干預結果所必需的及/或足以用於治療操作、預防或干預結果。因此，由蛋白質介導之疾病病況或病狀包含出現對任何特定癌症藥物或治療之抗性。
如本文在治療病狀（亦即病況、病症或疾病）之情形下所用，術語「治療」一般係指無論對於人類或動物（例如在獸醫學應用中），達成一些所期望的治療效應之治療及療法，所述治療效應例如抑制病狀進展（且包含進展速率降低、進展速率停止）、改善病狀、減輕或緩解與所治療之病狀相關聯或由所治療之病狀引起的至少一種症狀及治癒病狀。舉例而言，治療可為減輕病症之一個或數個症狀或完全根除病症。
如本文在治療病狀（亦即病況、病症或疾病）之情形下所用，術語「預防」（亦即使用化合物作為預防性措施）一般係指無論對於人類或動物（例如在獸醫學應用中），達成一些所期望的預防效應之預防或防預，所述預防效應例如預防疾病發生或防護以避免疾病。預防包含無限期完全及全部阻斷病症之所有症狀、僅減緩疾病之一個或數個症狀發作或使得疾病不大可能發生。
提及諸如癌症之疾病病況或病狀的預防或治療包含例如緩解癌症或降低癌症發病率在其範疇內。
術語「組合」及「本發明之組合」係指式(Io )化合物與SGI-110之組合。
術語「化合物（compound）」、「化合物（compounds）」、「本發明化合物（compound of the invention）」及「本發明化合物（compounds of the invention）」係指組合中所存在之化合物，亦即SGI-110及式(Io )化合物及其所有子群及特定實例。
相對於個別化合物/藥劑在單獨投與時之治療效應，組合可產生治療有效效應。
術語『有效』包含有利效應，諸如相加性、協同作用、減少副作用、降低毒性、增加疾病進展時間、增加存活時間、一種藥劑對另一種藥劑之敏感化或再敏感化、或提高反應率。有利的是，有效效應可使得有待向患者投與之每一或任一組分的劑量降低，由此降低化學療法之毒性，同時產生及/或維持相同治療效應。在本發明之情形中，「協同」效應係指藉由組合產生之治療效應大於組合之藥劑在單獨提供時之治療效應的總和。在本發明之情形中，「相加」效應係指藉由組合產生之治療效應大於組合之任一藥劑在單獨提供時之治療效應。如本文所用，術語「反應率」在實體腫瘤之情況下，係指在給定時間點（例如12週）腫瘤尺寸減小的程度。因此，例如50%反應率意味著腫瘤尺寸減小50%。在本文中提及「臨床反應」係指50%或大於50%之反應率。「部分反應」在本文中定義為小於50%之反應率。
如本文所用，術語組合（combination）在應用於兩種或更多種化合物及/或藥劑時，意欲定義兩種或更多種藥劑締合之物質。術語「經組合」及「組合（combining）」在此上下文中相應地解譯。
兩種或更多種化合物/藥劑在組合中之締合可為物理性或非物理性的。物理締合之經組合化合物/藥劑之實例包含： 　　● 包括兩種或更多種化合物/藥劑混合（例如在同一單位劑量內）之組合物（例如整體調配物）； 　　● 包括兩種或更多種化合物/藥劑以化學/物理化學方式連接（例如藉由交聯、分子聚結或結合於常見媒劑部分）之物質的組合物； 　　● 包括兩種或更多種化合物/藥劑以化學/物理化學方式共封裝（例如安置於脂質小泡、粒子（例如微米或奈米粒子）或乳液液滴上或內部）之物質的組合物； 　　● 兩種或更多種化合物/藥劑共封裝或共存（例如作為一系列單位劑量之一部分）之醫藥套組、醫藥包裝或患者包裝；
非物理締合之經組合化合物/藥劑之實例包含： 　　● 包括兩種或更多種化合物/藥劑中之至少一者以及關於臨時締合至少一種化合物以形成兩種或更多種化合物/藥劑之物理性締合的說明書的物質（例如非整體調配物）； 　　● 包括兩種或更多種化合物/藥劑中之至少一者以及關於使用兩種或更多種化合物/藥劑之組合療法的說明書的物質（例如非整體調配物）； 　　● 包括兩種或更多種化合物/藥劑中之至少一者以及關於向已經（或正在）投與兩種或更多種化合物/藥劑中之另一者之患者群體投與的說明書的物質； 　　● 以一定量或形式包括兩種或更多種化合物/藥劑中之至少一者的物質，所述量或形式特別適於與兩種或更多種化合物/藥劑中之另一者組合。
如本文所用，術語「組合療法」意欲定義包括使用兩種或更多種化合物/藥劑之組合（如上文所定義）的療法。因此，在本申請案中提及「組合療法」、「組合」及「以組合形式」使用化合物/藥劑可指作為同一總體治療方案之一部分投與的化合物/藥劑。因此，兩種或更多種化合物/藥劑中之每一者的劑量學可不同：每一者可在同一時間或在不同時間投與。因此，應瞭解，組合之化合物/藥劑可以同一醫藥調配物（亦即共同）或以不同醫藥調配物（亦即分開）依序（例如在前或在後）或同時投與。以同一調配物同時作為整體調配物，而以不同醫藥調配物同時為非整體。組合療法中之兩種或更多種化合物/藥劑中之每一者的劑量學亦可在投藥途徑方面不同。
如本文所用，術語「醫藥套組」定義一系列一或多個單位劑量之醫藥組合物以及給藥構件（例如量測裝置）及/或遞送構件（例如吸入器或注射器），視情況全部含在常見外包裝內。在包括兩種或更多種化合物/藥劑之組合的醫藥套組中，個別化合物/藥劑可為整體或非整體調配物。單位劑量可含在泡殼包裝內。醫藥套組可視情況另外包括使用說明書。
如本文所用，術語「醫藥包裝」定義一系列一或多個單位劑量之醫藥組合物，視情況含在常見外包裝內。在包括兩種或更多種化合物/藥劑之組合的醫藥包裝中，個別化合物/藥劑可為整體或非整體調配物。單位劑量可含在泡殼包裝內。醫藥包裝可視情況另外包括使用說明書。
如本文所用，術語『視情況經取代』係指基團可未經取代或經如本文所定義之取代基取代。
如本文所用，前綴「Cx-y 」（其中x及y為整數）係指給定基團中之碳原子數目。因此，C1-6 烷基含有1至6個碳原子，C3-6 環烷基含有3至6個碳原子，C1-4 烷氧基含有1至4個碳原子等。
如本文所用，術語『鹵基』或『鹵素』係指氟、氯、溴或碘，尤其氟或氯。
化合物中之每個氫（諸如烷基中或在稱為氫之情況下）包含氫之所有同位素，尤其1 H及2 H（氘）。
如本文所用，術語『側氧基』係指基團=O。
如本文所用，術語『C1-4 烷基』作為基團或基團之一部分係指分別含有1至4個碳原子之直鏈或分支鏈飽和烴基。此類基團之實例包含甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基及其類似基團。
如本文所用，術語『C2-4 烯基』或『C2-6 烯基』作為基團或基團之一部分係指分別含有2至4個或2至6個碳原子且含有碳碳雙鍵之直鏈或分支鏈烴基。此類基團之實例包含C3-4 烯基或C3-6 烯基，諸如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基（烯丙基）、異丙烯基、丁烯基、丁-1,4-二烯基、戊烯基及己烯基。
如本文所用，術語『C2-4 炔基』或『C2-6 炔基』作為基團或基團之一部分係指分別具有2至4個或2至6個碳原子且含有碳碳參鍵之直鏈或分支鏈烴基。此類基團之實例包含C3-4 炔基或C3-6 炔基，諸如乙炔基及2丙炔基（炔丙基）。
如本文所用，術語『C1-4 烷氧基』作為基團或基團之一部分係指-O-C1-4 烷基，其中C1-4 烷基如本文所定義。此類基團之實例包含甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基及其類似基團。
如本文所用，術語『C3-6 環烷基』係指具有3至6個碳原子之飽和單環烴環。此類基團之實例包含環丙基、環丁基、環戊基或環己基及其類似基團。
如本文所用，術語『C3-6 環烯基』係指具有3至6個碳原子且具有一或多個（通常一個）碳碳雙鍵之部分飽和單環烴環。此類基團之實例包含環戊烯基、環己烯基及環己二烯基。
如本文所用，術語『羥基C1-4 烷基』作為基團或基團之一部分係指如本文所定義之C1-4 烷基，其中一個或多於一個（例如1、2或3個）氫原子經羥基置換。因此，術語『羥基C1-4 烷基』包含單羥基C1-4 烷基以及多羥基C1-4 烷基。可存在一個、兩個、三個或更多個氫原子經羥基置換，因此羥基C1-4 烷基可具有一個、兩個、三個或更多個羥基。此類基團之實例包含羥甲基、羥乙基、羥丙基及其類似基團。
如本文所用，術語『鹵基C1-4 烷基』作為基團或基團之一部分係指如本文所定義之C1-4 烷基，其中一個或多於一個（例如1、2或3個）氫原子經鹵素置換。因此，術語『鹵基C1-4 烷基』包含單鹵基C1-4 烷基以及多鹵基C1-4 烷基。可存在一個、兩個、三個或更多個氫原子經鹵素置換，因此鹵基C1-4 烷基可具有一個、兩個、三個或更多個鹵素。此類基團之實例包含氟乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基或三氟乙基及其類似基團。
如本文所用，術語『鹵基C1-4 烷氧基』作為基團或基團之一部分係指如本文所定義之-O-C1-4 烷基，其中一個或多於一個（例如1、2或3個）氫原子經鹵素置換。因此，術語『鹵基C1-4 烷氧基』包含單鹵基C1-4 烷氧基以及多鹵基C1-4 烷氧基。可存在一個、兩個、三個或更多個氫原子經鹵素置換，因此鹵基C1-4 烷氧基可具有一個、兩個、三個或更多個鹵素。此類基團之實例包含氟乙氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基及其類似基團。
除非上下文另外指明，否則如本文所用之術語「雜環基」應包含芳族及非芳族環系統。因此，例如術語「雜環基」包含芳族、非芳族、不飽和、部分飽和及飽和雜環基環系統在其範疇內。一般而言，除非上下文另外指明，否則此類基團可為單環或雙環（包括稠合、螺環及橋連雙環基團）且可含有例如3至12個環成員，更通常5至10個環成員。提及4至7個環成員包含4、5、6或7個原子在環中且提及4至6個環成員包含4、5或6個原子在環中。單環基團之實例為含有3、4、5、6、7及8個環成員，更通常3至7個、或4至7個且較佳5、6或7個環成員，更佳5或6個環成員之基團。雙環基團之實例為含有8、9、10、11及12個環成員且更通常9或10個環成員之基團。雜環基可為具有5至12個環成員、更通常5至10個環成員之雜芳基。當在本文中提及雜環基時，除非上下文另外指明，否則雜環基環可視情況經經一或多個（例如1、2、3或4個，尤其一個或兩個）如本文所定義之取代基取代，亦即未經取代或經一或多個（例如1、2、3或4個，尤其一個或兩個）如本文所定義之取代基取代。
雜環基可為例如五員或六員單環，或由稠合五員及六員環或兩個稠合六員環、或兩個稠合五員環形成之雙環結構。每個環可含有至多五個尤其選自氮、硫及氧及氮或硫之氧化形式的雜原子。特定言之，雜環基環將含有至多4個雜原子，更特定言之至多3個雜原子，更通常至多2個、例如單個雜原子。在一個實施例中，雜環基環將含有一個或兩個選自N、O、S及N或S之氧化形式的雜原子。在一個實施例中，雜環基環含有至少一個環氮原子。雜環基環中之氮原子可為鹼性的，如在咪唑或吡啶之情況中，或基本上非鹼性的，如在吲哚或吡咯氮之情況中。一般而言，雜環基（包含環之任何胺基取代基）中存在之鹼性氮原子數將小於五。
雜環基可經由碳原子或雜原子（例如氮）連接。同樣，雜環基可在碳原子或雜原子（例如氮）上經取代。
五員芳族雜環基之實例包含（但不限於）吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、呋呫基、噁唑基、噁二唑基、噁三唑基、異噁唑基、噻唑基、噻二唑基、異噻唑基、吡唑基、三唑基及四唑基。
六員芳族雜環基團之實例包含（但不限於）吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基及三嗪基。
術語「雜芳基」在本文中用於表示具有芳族特徵之雜環基。術語「雜芳基」涵蓋多環（例如雙環）環系統，其中一或多個環為非芳族的，其限制條件為至少一個環為芳族的。在此類多環系統中，基團可藉由芳族環或藉由非芳族環連接。
雜芳基之實例為含有五至十二個環成員且更通常五至十個環成員之單環及雙環基團。
五員雜芳基之實例包含（但不限於）吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、呋呫、噁唑、噁二唑、噁三唑、異噁唑、噻唑、噻二唑、異噻唑、吡唑、三唑及四唑基團。
六員雜芳基之實例包含（但不限於）吡啶、吡嗪、噠嗪、嘧啶及三嗪。
雙環雜芳基可為例如選自以下之基團： 　　a) 與含有1、2或3個環雜原子之5員或6員環稠合之苯環； 　　b) 與含有0、1、2或3個環雜原子之5員或6員環稠合之吡啶環； 　　c) 與含有0、1或2個環雜原子之5員或6員環稠合之嘧啶環； 　　d) 與含有0、1、2或3個環雜原子之5員或6員環稠合之吡咯環； 　　e) 與含有0、1或2個環雜原子之5員或6員環稠合之吡唑環； 　　f) 與含有0、1或2個環雜原子之5員或6員環稠合之咪唑環； 　　g) 與含有0、1或2個環雜原子之5員或6員環稠合之噁唑環； 　　h) 與含有0、1或2個環雜原子之5員或6員環稠合之異噁唑環； 　　i) 與含有0、1或2個環雜原子之5員或6員環稠合之噻唑環； 　　j) 與含有0、1或2個環雜原子之5員或6員環稠合之異噻唑環； 　　k) 與含有0、1、2或3個環雜原子之5員或6員環稠合之噻吩環； 　　l) 與含有0、1、2或3個環雜原子之5員或6員環稠合之呋喃環； 　　m) 與含有1、2或3個環雜原子之5員或6員環稠合之環己基環；及 　　n) 與含有1、2或3個環雜原子之5員或6員環稠合之環戊基環。
含有五員環與另一五員環稠合之雙環雜芳基之特定實例包含（但不限於）咪唑并噻唑（例如咪唑并[2,1-b]噻唑）及咪唑并咪唑（例如咪唑并[1,2-a]咪唑）。
含有六員環與五員環稠合之雙環雜芳基之特定實例包含（但不限於）苯并呋喃、苯并噻吩、苯并咪唑、苯并噁唑、異苯并噁唑、苯并異噁唑、苯并噻唑、苯并異噻唑、異苯并呋喃、吲哚、異吲哚、吲哚嗪、吲哚啉、異吲哚啉、嘌呤（例如腺嘌呤、鳥嘌呤）、吲唑、吡唑并嘧啶（例如吡唑并[1,5-a]嘧啶）、三唑并嘧啶（例如[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶）、苯并間二氧雜環戊烯、咪唑并吡啶及吡唑并吡啶（例如吡唑并[1,5-a]吡啶）基團。
含有兩個稠合六員環之雙環雜芳基之特定實例包含（但不限於）喹啉、異喹啉、色滿、硫代色滿、異色滿、色烯、異色烯、苯并二噁烷、喹嗪、苯并噁嗪、吡啶并吡啶、喹喏啉、喹唑啉、噌啉、酞嗪、萘啶及喋啶基團。
含有芳族環及非芳族環之多環雜芳基之實例包含四氫異喹啉、四氫喹啉、二氫苯并噻吩、二氫苯并呋喃、2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己烯、苯并[1,3]間二氧雜環戊烯、4,5,6,7-四氫苯并呋喃、四氫三唑并吡嗪（例如5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪）、色滿、硫代色滿、異色滿、色烯、異色烯、苯并二噁烷、苯并噁嗪、苯并二氮呯及吲哚啉基團。
含氮雜芳基環必須含有至少一個環氮原子。含氮雜芳基環可為N-連接或C-連接的。各環可另外含有至多約四個尤其選自氮、硫及氧之其他雜原子。特定言之，雜芳基環將含有至多3個雜原子，例如1、2或3個，更通常至多2個氮，例如單個氮。雜芳基環中之氮原子可為鹼性的，如在咪唑或吡啶之情況中，或基本上非鹼性的，如在吲哚或吡咯氮之情況中。一般而言，雜芳基（包含環之任何胺基取代基）中存在之鹼性氮原子數將小於五。
含氮雜芳基之實例包含（但不限於）單環基團，諸如吡啶基、吡咯基、咪唑基、噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、噁三唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、呋呫基、吡唑基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、三嗪基、三唑基（例如1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基）、四唑基；及雙環基團，諸如喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑、苯并噻唑基及苯并異噻唑、吲哚基、3H-吲哚基、異吲哚基、吲哚嗪基、異吲哚啉基、嘌呤基（例如腺嘌呤[6-胺基嘌呤]、鳥嘌呤[2-胺基-6-羥基嘌呤]）、吲唑基、喹嗪基、苯并噁嗪基、苯并二氮呯基、吡啶并吡啶基、喹喏啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、萘啶基及喋啶基。
含有芳族環及非芳族環之含氮多環雜芳基之實例包含四氫異喹啉基、四氫喹啉基及吲哚啉基。
除非上下文另外指明，否則術語「非芳族」涵蓋無芳族特徵之不飽和環系統、部分飽和及飽和雜環基環系統。術語「不飽和」及「部分飽和」係指環結構含有共用多於一個價鍵之原子之環，亦即環含有至少一個複鍵，例如C=C、CºC或N=C鍵。術語「飽和」係指環原子之間不存在複鍵之環。飽和雜環基包含哌啶基、嗎啉基及硫代嗎啉基。部分飽和雜環基包含吡唑啉基，例如吡唑啉-2-基及吡唑啉-3-基。
非芳族雜環基之實例為具有3至12個環成員、更通常5至10個環成員之基團。此類基團可為單環或雙環，例如具有3至7個環成員，尤其4至6個環成員。此類基團尤其具有1至5個或1至4個通常選自氮、氧及硫及其氧化形式之雜原子環成員（更通常1、2或3個雜原子環成員）。雜環基可含有例如環醚部分（例如，如在四氫呋喃及二噁烷中）、環硫醚部分（例如，如在四氫噻吩及二噻烷中）、環胺部分（例如，如在吡咯啶中）、環醯胺部分（例如，如在吡咯啶酮中）、環硫代醯胺、環硫酯、環脲（例如，如在咪唑啶-2-酮中）環酯部分（(例如，如在丁內酯中）、環碸（例如，如在環丁碸及環丁烯碸中）、環亞碸、環磺醯胺及其組合（例如硫代嗎啉）。
特定實例包含嗎啉基、哌啶基（例如哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基及哌啶-4-基）、哌啶酮基、吡咯啶基（例如吡咯啶-1-基、吡咯啶-2-基及吡咯啶-3-基）、吡咯啶酮基、氮雜環丁基、哌喃基（2H-哌喃或4H-哌喃）、二氫噻吩基、二氫哌喃基、二氫呋喃基、二氫噻唑基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、二噁烷基、氧雜環己基（亦稱為四氫哌喃基）（例如氧雜環己-4-基）、咪唑啉基、咪唑啶酮基、噁唑啉基、噻唑啉基、吡唑啉-2-基、吡唑啶基、哌嗪酮基、哌嗪基及N-烷基哌嗪，諸如N-甲基哌嗪基。一般而言，典型非芳族雜環基包含飽和基團，諸如哌啶基、吡咯啶基、氮雜環丁基、嗎啉基、哌嗪基及N-烷基哌嗪，諸如N-甲基哌嗪基。
如本文所用，術語「氧雜環己烷」及「氧雜環己基」係指基團：其亦可稱為「四氫哌喃」或四氫哌喃基」。
在含氮非芳族雜環基環中，所述環必須含有至少一個環氮原子。含氮雜環基環可為N-連接或C-連接的。雜環基可含有例如環胺部分（例如，如在吡咯啶基中）、環醯胺（諸如吡咯啶酮基、哌啶酮基或己內醯胺基）、環磺醯胺（諸如異噻唑啶基1,1-二氧化物、[1,2]噻嗪烷基1,1-二氧化物或[1,2]硫雜氮雜環庚烷基1,1-二氧化物）及其組合。
含氮非芳族雜環基之特定實例包含氮丙啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌啶基（例如哌啶-1-基、哌啶-2基、哌啶-3-基及哌啶-4-基）、吡咯啶基；（例如吡咯啶-1-基、吡咯啶-2-基及吡咯啶-3-基）、吡咯啶酮基、二氫噻唑基、咪唑啉基、咪唑啶酮基、噁唑啉基、噻唑啉基、6H-1,2,5-噻二嗪基、吡唑啉-2-基、吡唑啉-3-基、吡唑啶基、哌嗪基及N-烷基哌嗪，諸如N-甲基哌嗪基。
雜環基可為多環稠合環系統或橋聯環系統，諸如雙環烷烴、三環烷烴之氧雜及氮雜類似物（例如金剛烷及氧雜-金剛烷）。關於稠合及橋聯環系統之間區別的說明，參見Advanced Organic Chemistry, Jerry March編, 第4版, Wiley Interscience, 第131-133頁, 1992。
在環基或環之定義中陳述環基含有一定數目之雜原子環成員之情況下，例如，如在片語「含有0、1或2個氮環成員之5或6員環」中，此將視為意指除所規定之一定數目之雜原子環成員以外，其餘環成員為碳原子。
式(Io )化合物可含有飽和環基，所述飽和環基可藉由一或多個鍵連接於分子之其餘部分。當環基藉由兩個或更多個鍵連接於分子之其餘部分時，此等鍵（或此等鍵中之兩者）可連接於環之同一原子（通常碳原子）或環之不同原子。在鍵連接於環之同一原子之情況下，此產生單個原子（通常四級碳）鍵結於兩個基團之環基。換言之，當式(Io )化合物包含環基時，基團可藉由鍵或環基連接於分子之其餘部分且分子之其餘部分可具有共用原子，例如螺環化合物。
雜環基可各自未經取代或經一或多個（例如1、2或3個）取代基取代。舉例而言，雜環基或碳環基可未經取代或經1、2、3或4個取代基取代，且特定言之，如本文所定義，其未經取代或具有1、2或3個取代基。在環基為飽和的情況下，可存在2個取代基連接於同一碳（若取代基為相同的，則稱為偕位或『偕』二取代）。
取代基之組合為可容許的，只要諸如組合產生穩定或化學上可行的化合物（亦即當保持在40℃或低於40℃下至少一週時實質上未改變之化合物）即可。
構成本發明化合物之各種官能基及取代基經特定選擇以使得本發明化合物之分子量不超過1000。更通常，化合物之分子量將小於750，例如小於700、或小於650、或小於600、或小於550。更特定言之，分子量小於525且例如為500或小於500。
式 (I o ) 化合物
組合包含式(Io )化合物：或其互變異構體或溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽，其中cyc、R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、a、m、n及s如本文所定義。
式(Io )化合物：具有對掌性中心，用「*」標記如下：。
式(Io )化合物在指定位置（在本文中稱為(3)）處包含立構中心且為對掌性非外消旋的。式(Io )化合物具有由虛體及實體楔形鍵展示之立體化學且此立體異構體占主導。
通常，至少55%（例如至少60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%或95%）之式(Io )化合物以所示立體異構體形式存在。在一個普通實施例中，式(Io )化合物之總量的97%（例如99%）或更大（例如基本上全部）可以單個立體異構體形式存在。
化合物亦可包含一或多個其他對掌性中心（例如在-CR6 R7 OH基團中及/或在R3 基團中及/或在-CHR2 基團中）。
通常，式(Io )化合物之對映異構體過量為至少10%（例如至少20%、40%、60%、80%、85%、90%或95%）。在一個普通實施例中，式(Io )化合物之對映異構體過量為97%（例如99%）或更大。
出於此部分之目的，異吲哚啉-1-酮環如下編號：
化合物根據由化學命名軟體套件所採用之方案加以命名。其中 cyc 為苯基之式 (Io ) 化合物 R1 及n
R1 為鍵結於-CHR2 -之苯基上的取代基。
n為0、1、2或3。換言之，鍵結於-CHR2 -基團之苯基可具有0、1、2或3個取代基R1 。
在一個實施例中，n為1、2或3。在一個實施例中，n為1或2。在另一個實施例中，n為1。
當n為2或3（亦即鍵結於-CHR2 -基團之苯基經大於一個R1 取代）時，取代基R1 可相同或不同（亦即獨立地選自R1 之定義）。
R1 可連接在苯基之鄰位（或o -）、間位（或m -）或對位（或p -），其中所述位置相對於苯基與基團 -CHR2 -之連接點來定義。
R1 獨立地選自羥基、鹵素、硝基、腈、C1-4 烷基、鹵基C1-4 烷基、羥基C1-4 烷基、C2-6 烯基、C1-4 烷氧基、鹵基C1-4 烷氧基、C2-4 炔基、-O0,1 -(CRx Ry )v -CO2 H、 -(CRx Ry )v -CO2 C1-4 烷基、-(CH2 )v -CON(C1-4 烷基)2 、 -P(=O)(Rx )2 、-S(O)d -Rx 、-S(O)d -具有3至6個環成員之雜環基及-S(O)d -N(R8 )2 。
R1 獨立地選自羥基、鹵素、硝基、腈、C1-4 烷基、鹵基C1-4 烷基、羥基C1-4 烷基、C2-6 烯基、C1-4 烷氧基、鹵基C1-4 烷氧基、C2-4 炔基、-O0,1 -(CH2 )v -CO2 H、 -(CH2 )v -CO2 C1-4 烷基、-(CH2 )v -CON(C1-4 烷基)2 、 -P(=O)(Rx )2 、-S(O)d -Rx 、-S(O)d -具有3至6個環成員之雜環基及-S(O)d -N(R8 )2 。
R1 獨立地選自羥基、鹵素、硝基、腈、C1-4 烷基、鹵基C1-4 烷基、羥基C1-4 烷基、C2-6 烯基、C1-4 烷氧基、鹵基C1-4 烷氧基、C2-4 炔基、-(CH2 )v -CO2 H、-(CH2 )v -CO2 C1-4 烷基、-(CH2 )v -CON(C1-4 烷基)2 、-P(=O)(Rx )2 、 -S(O)d -Rx 、-S(O)d -具有3至6個環成員之雜環基及-S(O)d -N(R8 )2 。
在一個實施例中，R1 獨立地選自鹵素、羥基、腈、C1-4 烷基、C2-4 炔基或C1-4 烷氧基，例如R1 獨立地選自氯、羥基、腈、甲基或甲氧基。
在一個實施例中，R1 獨立地選自鹵素（例如氯）、C1-4 烷基（例如甲基）、C1-4 烷氧基（例如甲氧基）、-O0,1 -(CRx Ry )v -CO2 H（例如-CO2 H、-(CH2 )-CO2 H、 -(C(CH3 )2 )-CO2 H或-O(CH2 )-CO2 H）或-S(O)d -Rx （例如SO2 CH3 ）。
在一個實施例中，R1 為O0,1 -(CRx Ry )v -CO2 H，尤其-CO2 H、-(CH2 )-CO2 H、-(C(CH3 )2 )-CO2 H或 -O(CH2 )-CO2 H)，諸如-(C(CH3 )2 )-CO2 H。
在一個實施例中，R1 為氯或腈，尤其氯。
在一個實施例中，R1 為硝基（例如p -NO2 ）。
在一個實施例中，R1 為處於鄰位或間位之硝基。
在一個實施例中，R1 獨立地選自羥基、鹵素、腈、C1-4 烷基、鹵基C1-4 烷基、羥基C1-4 烷基、C2-6 烯基、C1-4 烷氧基、鹵基C1-4 烷氧基、C2-4 炔基、-(CH2 )v -CO2 H、-(CH2 )v -CO2 C1-4 烷基、-(CH2 )v -CON(C1-4 烷基)2 、 -P(=O)(Rx )2 、-S(O)d -C1-6 烷基、-S(O)d -具有3至6個環成員之雜環基及-S(O)d -N(R8 )2 。
在另一實施例中，n為1且R1 為氯或腈。
在另一實施例中，n為1且R1 為氯。
在另一實施例中，n為1且R1 為腈。
在一個實施例中，R1 基團中之一者或R1 基團（其中n=1）處於對位（亦即與苯基環連接點相對）。在一個實施例中，n為1且R1 為對氯或對腈。
在一個實施例中，n為1且R1 為鹵素（例如Cl或F）、腈、C1-4 烷氧基（例如-OCH3 ）或C1-4 烷基（例如 -CH3 ）。
在一個實施例中，R1 為-S(O)d -C1-6 烷基或 -S(O)d -具有3至6個環成員之雜環基及-S(O)d -N(R8 )2 。在一個實施例中，R1 為-S-C1-6 烷基、-S(O)-C1-6 烷基、-S(O)2 -C1-6 烷基、 -S(O)d -具有3至6個環成員之雜環基或-S(O)d -N(C1-6 烷基)2 。
在另一實施例中，R1 為-S-CH3 、-S(O)-CH3 、-S(O)2 -CH3 或-S(O)2 -嗎啉基。在另一實施例中，一或多個R1 為-SO2 CH3 或-SO2 -具有6個環成員之雜環基，例如-SO2 -(嗎啉基)，尤其-SO2 -(1-嗎啉基)。
在一個實施例中，R1 為o -(-S(O)d -C1-4 烷基)或o -(-S(O)d -具有3至6個環成員之雜環基)。在一個實施例中，R1 為o -S-C1-4 烷基、o -(-S(O)d -C1-4 烷基)或o -(-S(O)d -具有3至6個環成員之雜環基)。在一個實施例中，R1 為o -(-S(O)2 -CH3 )。
在一個實施例中，R1 為-(CH2 )u -CO2 H。在一個實施例中，R1 為-CO2 H。在一個實施例中，R1 為處於間位或對位之-(CH2 )u -CO2 H。在一個實施例中，R1 為處於鄰位之-(CH2 )u -CO2 H。
在一個實施例中，R1 獨立地選自羥基、鹵素、腈、C1-4 烷基、鹵基C1-4 烷基、羥基C1-4 烷基、C2-6 烯基、C1-4 烷氧基、鹵基C1-4 烷氧基、C2-4 炔基、-(CH2 )v -CO2 C1-4 烷基、-(CH2 )v -CON(C1-4 烷基)2 、-P(=O)(Rx )2 、 -S(O)d -C1-6 烷基、-S(O)d -具有3至6個環成員之雜環基及 -S(O)d -N(R8 )2 。
在一個實施例中，n為2。在一個實施例中，當n為2時，苯基經(i)o -(-S(O)d -C1-4 烷基)或o -(-S(O)d -具有3至6個環成員之雜環基)及(ii)鹵素（例如Cl或F）、腈或C1-4 烷基，尤其氯、腈或甲基取代。
在一個實施例中，n為2且R1 為(i) -SO2 CH3 及(ii)氯。
在一個實施例中，n為2且R1 為(i) -SO2 CH3 及(ii)氯、腈或甲基。
在一個實施例中，n為2且R1 為(i) -CO2 H及(ii)氯。
在一個實施例中，n為2且R1 為(i) -CO2 H及(ii)氯或腈。
在一個實施例中，當n為2時，鍵結於-CHR2 -之苯基經(i)羥基及(ii) 鹵素（例如Cl或F）或腈，尤其氯或腈取代。
在一個實施例中，鍵結於-CHR2 -之苯基及R1 形成基團：， 　　其中特定而言，R1 為鹵素（例如氯）、腈或C1-4 烷基（例如-CH3 ）且Rx 為C1-4 烷基（例如-CH3 ）。
在一個實施例中，鍵結於-CHR2 -之苯基及R1 形成基團：。 　　其中特定而言，R1 為C1-4 烷基（例如-CH3 ）且Rx 為 C1-4 烷基（例如-CH3 ）。
在一個實施例中，當n為2時，苯基經(i)o -OH或o -CH2 OH及(ii)鹵素（例如Cl或F）、腈或C1-4 烷基，尤其氯或腈取代。在一個實施例中，當n為2時，苯基經(i)羥基及(ii)鹵素（例如Cl或F）或腈，尤其氯或腈取代。在一個實施例中，當n為2時，苯基經(i)鄰羥基及(ii)p -Cl或p -CN（例如p -Cl）取代。
在一個實施例中，n為2且R1 為氟（例如處於苯基之鄰位及對位）。
在一個實施例中，R1 為鹵素（例如Cl或F）、C1-4 炔基（例如-C≡CH）、腈、-(CH2 )v COOH（例如 -COOH）或SO2 C1-4 烷基（例如SO2 CH3 ）且n為1或2。
在一個實施例中，R1 為鹵素（例如Cl）、C1-4 炔基（例如-C≡CH）、腈、羥基C1-4 烷基（例如CH2 OH）、-(CH2 )v COOH（例如-COOH）、-S(O)d -C1-4 烷基（例如SCH3 、SOCH3 或SO2 CH3 ）、-SO2 -(1-嗎啉基)或 -P(=O)(Rx )2 （例如-P(=O)(CH3 )2 ）。
在一個實施例中，n為1且R1 為Cl（例如p -Cl）、CN（例如p -CN）或C2-4 炔基（例如p -C1 炔基），或n為2且(i) R1 為p -Cl、o -CH2 OH；(ii)p -CN、o -CH2 OH；或(iii)p -Cl、o -COOH，(iv)p -Cl、o -SCH3 、(v)p -Cl、o -S(O)CH3 ，(vi)p -Cl、o -SO2 CH3 ，(vii)p -Cl、o -SO2 -(1-嗎啉基)，或(viii)p -Cl、o -P(O)(CH3 )2 。
在一個實施例中，n為1且R1 為Cl（例如p -Cl）、CN（例如p -CN）或C2-4 炔基（例如p -C1 炔基）。
在一個實施例中，n為2且(i) R1 為p -Cl、o -CH2 OH；(ii)p -CN、o -CH2 OH；或(iii)p -Cl、o -COOH，(iv)p -Cl、o -SCH3 ，(v)p -Cl、o -S(O)CH3 ，(vi)p -Cl、o -SO2 CH3 ，(vii)p -Cl、o -SO2 -(1-嗎啉基)或(viii)p -Cl、o -P(O)(CH3 )2 。
在一個實施例中，n為1且R1 為-Cl、-CN或 -OMe（例如p -Cl、p -CN或p -OMe）。在一個實施例中，n為1且R1 為-Cl或-CN（例如p -Cl或p -CN）。
在一個實施例中，n為2。當n為2時，通常苯基在鄰位及對位處經取代。特定而言，n為2且R1 經對氯及o -(-S(O)d -C1-4 烷基)或o -(-S(O)d -具有3至6個環成員之雜環基)取代。
在一個實施例中，n為2且R1 為o -CO2 H及對氯。
在一個實施例中，n為2且R1 為o -CO2 H及對腈。
在一個實施例中，n為2且R1 為o -CH2 OH及對氯。
在一個實施例中，n為2且R1 為o -CH2 OH及對腈。
在一個實施例中，n為2且R1 為o -OH及對氯。
在一個實施例中，n為2且R1 為o -OH及對腈。
在一個實施例中，n為2且R1 為o -SO2 CH3 及對氯。
在一個實施例中，n為2且R1 為-SO2 -(1-嗎啉基)及對氯。
在一個實施例中，R1 為-O0,1 (CRx Ry )v COOH（例如-COOH、-CH2 COOH、-OCH2 COOH或-C(CH3 )2 COOH。
在一個實施例中，n為2且R1 為p -Cl及o -O0,1 (CRx Ry )v COOH（例如-COOH、-CH2 COOH、 -OCH2 COOH或-C(CH3 )2 COOH)。
在一個實施例中，R1 為鹵素（例如Cl）、羥基烷基（例如-CH2 OH）、C1-4 炔基（例如-C≡CH）、腈、 -O0,1 (CRx Ry )v COOH（例如-COOH、-CH2 COOH、 -OCH2 COOH或-C(CH3 )2 COOH）或-SO2 C1-4 烷基（例如 -SO2 CH3 ）且n為1或2。
在一個實施例中，R1 為鹵素（例如Cl）、羥基烷基（例如-CH2 OH）、C1-4 炔基（例如-C≡CH）、腈、 -(CH2 )v COOH（例如-COOH）或-SO2 C1-4 烷基（例如 -SO2 CH3 ）且n為1或2。
在一個實施例中，R1 獨立地選自羥基、鹵素、腈、C1-4 烷基、鹵基C1-4 烷基、羥基C1-4 烷基、C2-6 烯基、C1-4 烷氧基、鹵基C1-4 烷氧基、C2-4 炔基、-(CH2 )v -CO2 H、-O0,1 -(CRx Ry )v -CO2 C1-4 烷基（例如-(CH2 )v -CO2 C1-4 烷基）、-(CH2 )v -CON(C1-4 烷基)2 、-P(=O)(Rx )2 、-S(O)d -C1-6 烷基、-S(O)d -具有3至6個環成員之雜環基及-S(O)d -N(R8 )2 。
在一個實施例中，其中n為2，一個R1 為 -O0,1 -(CRx Ry )v -CO2 C1-4 烷基、o -(-S(O)d -C1-4 烷基)或o -(-S(O)d -具有3至6個環成員之雜環基)且一個R1 為鹵素（例如Cl或F）、腈或C1-4 烷基，尤其氯、腈或甲基。
在一個實施例中，其中n為2，一個R1 為o -(-S(O)d -C1-4 烷基)或o -(-S(O)d -具有3至6個環成員之雜環基)且一個R1 為鹵素（例如Cl或F）、腈或C1-4 烷基，尤其氯、腈或甲基。
在一個實施例中，其中n為2，一個R1 為 -O0,1 -(CRx Ry )v -CO2 C1-4 烷基且一個R1 為鹵素（例如Cl或F）、腈或C1-4 烷基，尤其氯、腈或甲基，諸如氯。 R2
R2 係選自氫、C1-4 烷基、C2-6 烯基、羥基C1-4 烷基、-(CRx Ry )u -CO2 H、-(CRx Ry )u -CO2 C1-4 烷基及 -(CRx Ry )u -CONRx Ry 。
在一個實施例中，u係選自0、1或2。在一個實施例中，u係選自0或1。
在一個實施例中，R2 係選自氫、C1-4 烷基、C2-6 烯基、羥基C1-4 烷基及-(CRx Ry )u -CO2 H。在一個實施例中，R2 係選自氫、C1-4 烷基、羥基C1-4 烷基及-(CRx Ry )u -CO2 H。在一個實施例中，R2 係選自氫、C1-4 烷基、C2-6 烯基及羥基C1-4 烷基。在另一實施例中，R2 係選自氫及 -(CH2 )u -CO2 H（例如-CH2 -CO2 H）。
在一個實施例中，R2 為氫、C1-4 烷基（例如 -CH3 ）、羥基C1-4 烷基（例如CH2 OH）或-(CH2 )u COOH（例如-COOH、-CH2 COOH、-CH2 CH2 -CO2 H、-(CH(CH3 ))-CO2 H或-(C(CH3 )2 -CO2 H，諸如-COOH、-CH2 COOH、 -CH2 CH2 -CO2 H或-(CH(CH3 ))-CO2 H）。
在一個實施例中，R2 係選自氫、C1-4 烷基、C2-6 烯基及羥基C1-4 烷基。
在一個實施例中，R2 為氫、C1-4 烷基（例如 -CH3 ）、羥基C1-4 烷基（例如CH2 OH）或-(CH2 )u COOH（例如-CH2 COOH）。在一個實施例中，R2 係選自氫、-CH3 、-CH2 OH及-CH2 CO2 H。
在一個實施例中，R2 係選自氫、-CH3 、 -CH2 OH、-CH=CH2 及-CH(OH)CH2 OH。
在一個實施例中，R2 係選自氫、-CH3 、 -CH2 OH及-CH2 CO2 H。
在一個實施例中，R2 為氫或C1-4 烷基（例如 -CH3 或-CH2 CH3 ）。
在一個實施例中，R2 係選自氫、-CH3 及 -CH2 CH3 。在一個實施例中，R2 係選自氫及甲基。
在一個實施例中，R2 係選自氫及-(Rx Ry )u -CO2 H（例如-COOH、-CH2 COOH、-CH2 CH2 -CO2 H、 -(CH(CH3 ))-CO2 H及-(C(CH3 )2 -CO2 H)。
在一個實施例中，R2 為-(Rx Ry )u COOH（例如 -CH2 COOH、-CH2 CH2 -CO2 H、-(CH(CH3 ))-CO2 H（例如)或-(C(CH3 )2 -CO2 H)。
在一個實施例中，R2 為氫、C1-4 烷基（例如 -CH3 ）或-(CH2 )u COOH（例如-CH2 COOH、-CH2 CH2 -CO2 H或-(CH(CH3 ))-CO2 H）。
在一個實施例中，R2 為氫、C1-4 烷基（例如 -CH3 ）或-(CH2 )u COOH（例如-CH2 COOH）。
在一個實施例中，R2 為-(CRx Ry )u -CO2 H（例如-CH2 -CO2 H）。
在一個實施例中，R2 係選自-(CH(CH3 ))-CO2 H及-(C(CH3 )2 -CO2 H)（例如、或-(C(CH3 )2 -CO2 H。
在另一實施例中，R2 為氫且式(Io )化合物為式(Ie)化合物或其互變異構體或溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽：
當R2 不為氫時，式(Io )化合物可以至少兩種非對映異構體之形式存在：非對映異構體1A非對映異構體1B
為避免疑問，通式(Io )及所有子式涵蓋個別非對映異構體及非對映異構體之混合物，所述非對映異構體作為在-CHR2 -基團處之差向異構體為相關的。在一個實施例中，式I化合物為非對映異構體1A或其互變異構體或溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽。在一個實施例中，式I化合物為非對映異構體1B或其互變異構體或溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽。
在一個實施例中，化合物為非對映異構體1A且R2 係選自： 　　i. C1-4 烷基、C2-6 烯基、羥基C1-4 烷基、-(Rx Ry )u -CO2 H（例如-COOH、-CH2 COOH、-CH2 CH2 -CO2 H、 -(CH(CH3 ))-CO2 H及-(C(CH3 )2 -CO2 H)、-(CH2 )u -CO2 C1-4 烷基及-(CH2 )u -CONRx Ry ；或 　　ii. C1-4 烷基、C2-6 烯基及羥基C1-4 烷基。
在一個實施例中，化合物為非對映異構體1A且R2 係選自： 　　i. C1-4 烷基、C2-6 烯基、羥基C1-4 烷基、-(CH2 )u -CO2 H、-(CH2 )u -CO2 C1-4 烷基及-(CH2 )u -CONRx Ry ；或 　　ii. C1-4 烷基、C2-6 烯基及羥基C1-4 烷基。
在另一實施例中，R2 係選自氫及-(Rx Ry )u -CO2 H（例如-COOH、-CH2 COOH、-CH2 CH2 -CO2 H、 -(CH(CH3 ))-CO2 H及-(C(CH3 )2 -CO2 H)，
在另一實施例中，R2 係選自氫及-(CH2 )u -CO2 H（例如-CH2 -CO2 H）。
在一個實施例中，化合物為非對映異構體1A且R2 係選自： 　　i. -CH3 、-CH2 OH、-CH=CH2 及-CH(OH)CH2 OH；或 　　ii. C1-4 烷基（例如-CH3 或-CH2 CH3 ）；或 　　iii. -CH3 及-CH2 CH3 。
在一個實施例中，化合物為非對映異構體1B且R2 係選自： 　　i. C1-4 烷基、C2-6 烯基、羥基C1-4 烷基、-(Rx Ry )u -CO2 H（例如-COOH、-CH2 COOH、-CH2 CH2 -CO2 H、 -(CH(CH3 ))-CO2 H及-(C(CH3 )2 -CO2 H)、-(CH2 )u -CO2 C1-4 烷基及-(CH2 )u -CONRx Ry ；或 　　ii. C1-4 烷基、C2-6 烯基及羥基C1-4 烷基。
在一個實施例中，化合物為非對映異構體1B且R2 係選自： 　　i. C1-4 烷基、C2-6 烯基、羥基C1-4 烷基、-(CH2 )u -CO2 H、-(CH2 )u -CO2 C1-4 烷基及-(CH2 )u -CONRx Ry ；或 　　ii. C1-4 烷基、C2-6 烯基及羥基C1-4 烷基。
在另一實施例中，R2 係選自氫及-(CH2 )u -CO2 H（例如-CH2 -CO2 H）。
在一個實施例中，化合物為非對映異構體1B且R2 係選自： 　　i. -CH3 、-CH2 OH、-CH=CH2 及-CH(OH)CH2 OH；或 　　ii. C1-4 烷基（例如-CH3 或-CH2 CH3 ）；或 　　iii. -CH3 及-CH2 CH3 。
在另一實施例中，R2 係選自氫及-(Rx Ry )u -CO2 H（例如-COOH、-CH2 COOH、-CH2 CH2 -CO2 H、 -(CH(CH3 ))-CO2 H及-(C(CH3 )2 -CO2 H)，
在一個實施例中，R2 係選自C1-4 烷基、羥基C1-4 烷基、-(CH2 )u -CO2 H、-(CH2 )u -CO2 C1-4 烷基及-(CH2 )w -CONRx Ry （尤其-CH2 -CO2 H）且化合物為非對映異構體1A。
在一個實施例中，R2 係選自C1-4 烷基、羥基C1-4 烷基、-(CH2 )u -CO2 H、-(CH2 )u -CO2 C1-4 烷基及-(CH2 )u -CONRx Ry （尤其-CH2 -CO2 H）且化合物為非對映異構體1B。
在一個實施例中，R2 為羥基C1-4 烷基（例如 -CH2 OH）且化合物為非對映異構體1A。
在一個實施例中，R2 為-(CH2 )u -CO2 H（例如 -CH2 -CO2 H）且化合物為非對映異構體1A。
在一個實施例中，R2 及其所連接之碳上的氫為2 H（亦即氘）。 R3 及s
R3 為氫或-(A)t -(CRx Ry )q -X； 　　s係選自0及1； 　　t係選自0及1； 　　q係選自0、1及2； 　　其中當R3 為-(A)t -(CRx Ry )q -X時，則(i) s、t及q中之至少一者不為0及(ii)當t為0時，則s為1且q不為0； 　　A為C3-6 環烷基或具有3至6個環成員之雜環基，其中所述雜環基包括一或多個（例如1、2或3個）選自N、O、S及其氧化形式之雜原子； 　　X係選自氫、鹵素、-CN、-OR9 、-(CH2 )v -CO2 H、 -(CH2 )v -CO2 C1-4 烷基、-S(O)d -Rx 、-C(=O)-C1-4 烷基、 -S(O)d -N(H)e (C1-4 烷基)2-e 、-NRx Ry 、-NHSO2 Rx 、 -NRx CORy 及-C(=O)NRx Ry ； 　　R9 獨立地選自氫、C1-6 烷基、鹵基C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基、-(CH2 )k -O-C1-6 烷基、-(CH2 )k -O-(羥基C1-6 烷基)、羥基C1-6 烷氧基、-(CH2 )k -CO2 C1-6 烷基、-(CH2 )k -CO2 H、 -C1-6 烷基-N(H)e (C1-4 烷基)2-e 、-(CH2 )j -C3-8 環烷基及 -(CH2 )j -C3-8 環烯基； 　　Rx 及Ry 獨立地選自氫、鹵素、硝基、腈、C1-6 烷基、鹵基C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、羥基、羥基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、-(CH2 )k -O-C1-6 烷基、羥基C1-6 烷氧基、 -COOC1-6 烷基、-N(H)e (C1-4 烷基)2-e 、-C1-6 烷基-N(H)e (C1-4 烷基)2-e 、-(CH2 )k -C(=O)N(H)e (C1-4 烷基)2-e 、C3-8 環烷基及C3-8 環烯基； 　　或Rx 及Ry 基團與其所連接之碳或氮原子一起可連接而形成C3-6 環烷基或具有3至6個環成員之飽和雜環基，其可視情況與具有3至5個環成員之芳族雜環基稠合，或可連接而形成=CH基團； 　　j、d及e獨立地選自0、1及2； 　　k係選自1及2；及 　　v獨立地選自0及1。
在一個實施例中，當t為1時，基團 -(CRx Ry )q -X及分子之其餘部分連接於基團A中之同一碳原子。在一個實施例中，當t為1時，基團(CRx Ry )q -X及分子之其餘部分連接於基團A中之不同碳原子。
在一個實施例中，R3 為氫或-(A)t -(CRx Ry )q -X； 　　s係選自0及1； 　　t係選自0及1； 　　q係選自0、1及2； 　　其中當R3 為-(A)t -(CRx Ry )q -X時，則(i) s、t及q中之至少一者不為0及(ii)當t為0時，則s為1且q不為0； 　　A為C3-6 環烷基或具有3至6個環成員之雜環基，其中所述雜環基包括一或多個（例如1、2或3個）選自N、O、S及其氧化形式之雜原子； 　　X係選自氫、鹵素、-CN、-OR9 、-(CH2 )v -CO2 H、 -(CH2 )v -CO2 C1-4 烷基、-S(O)d -Rx 、-C(=O)-C1-4 烷基、 -S(O)d -N(H)e (C1-4 烷基)2-e 、-NRx Ry 、-NHSO2 Rx 、 -NRx CORy 及-C(=O)NRx Ry ； 　　R9 獨立地選自氫及C1-6 烷基； 　　Rx 及Ry 獨立地選自氫及C1-6 烷基； 　　d及e獨立地選自0、1及2； 　　v獨立地選自0及1。
在一個實施例中，R3 為氫或-(A)t -(CRx Ry )q -X； 　　s係選自0及1； 　　t係選自0及1； 　　q係選自0、1及2； 　　其中當R3 為-(A)t -(CRx Ry )q -X時，則(i) s、t及q中之至少一者不為0及(ii)當t為0時，則s為1且q不為0； 　　A為C3-6 環烷基或具有3至6個環成員之雜環基，其中所述雜環基包括一或多個（例如1、2或3個）選自N、O、S及其氧化形式之雜原子； 　　X係選自氫、鹵素、-CN、-OR9 、-(CH2 )v -CO2 H、 -(CH2 )v -CO2 C1-4 烷基、-C(=O)-C1-4 烷基、-NRx Ry 、 -NRx CORy 及-C(=O)NRx Ry ； 　　R9 獨立地選自氫及C1-6 烷基； 　　Rx 及Ry 獨立地選自氫及C1-6 烷基； 　　v獨立地選自0及1。
在一個實施例中，R3 為氫或-(A)t -(CRx Ry )q -X； 　　s係選自0及1； 　　t係選自0及1； 　　q係選自0、1及2； 　　其中當R3 為-(A)t -(CRx Ry )q -X時，則(i) s、t及q中之至少一者不為0及(ii)當t為0時，則s為1且q不為0； 　　A為C3-6 環烷基或具有3至6個環成員之雜環基，其中所述雜環基包括一或多個（例如1、2或3個）選自N、O、S及其氧化形式之雜原子； 　　X係選自氫、鹵素、-CN、-OR9 、-NRx CORy 及 -C(=O)NRx Ry ； 　　R9 獨立地選自氫及C1-6 烷基； 　　Rx 及Ry 獨立地選自氫及C1-6 烷基； 　　v獨立地選自0及1。
在一個實施例中，R3 為氫或-(A)t -(CRx Ry )q -X； 　　s係選自0及1； 　　t係選自0及1； 　　q係選自0、1及2； 　　其中當R3 為-(A)t -(CRx Ry )q -X時，則(i) s、t及q中之至少一者不為0及(ii)當t為0時，則s為1且q不為0； 　　A為C3-6 環烷基或具有3至6個環成員之雜環基，其中所述雜環基包括一或多個（例如1、2或3個）選自N、O、S及其氧化形式之雜原子； 　　X係選自氫、鹵素（例如氟）、-OR9 、-NRx CORy ；及 -C(=O)NRx Ry ； 　　R9 獨立地選自氫及C1-6 烷基； 　　Rx 及Ry 獨立地選自氫及C1-6 烷基； 　　v獨立地選自0及1。
在一個實施例中，R3 為氫且s為1，亦即部分 -(CH2 )s R3 為-CH3 。
在一個實施例中，R3 為氫且s為0，亦即部分 -(CH2 )s R3 為-H。
在一個實施例中，t為1且A為C3-6 環烷基或具有3至6個環成員之雜環基，其中所述雜環基包括一或多個（例如1或2個）選自N、O、S及其氧化形式之雜原子。
在一個實施例中，t為1且A為C3-6 環烷基。在一個實施例中，A為C3-5 環烷基。舉例而言，A係選自環丙基、環丁基及環戊基。在一個實施例中，A為環丙基。在一個實施例中，A為環丁基。
特定而言，t為1且A為環丙基。
在一個實施例中，t為1且A為具有3至6個環成員之雜環基，其中所述雜環基包括一或多個（例如1、2或3個）選自N、O、S及其氧化形式之雜原子。
在一個實施例中，t為1且A為具有3至5個環成員之雜環基，其中所述雜環基包括一或多個（例如1、2或3個）選自N、O、S及其氧化形式之雜原子。
在一個實施例中，t為1且A為具有3至5個環成員之不飽和雜環基，其中所述雜環基包括一或多個（例如1、2或3個）選自N、O、S及其氧化形式之雜原子，尤其O。
在一個實施例中，t為1且A為具有3至5個環成員之飽和雜環基，其中所述雜環基包括一或多個（例如1、2或3個）選自N、O、S及其氧化形式之雜原子，尤其O。
在一個實施例中，t為1且A為雜環基，其係選自嗎啉基、哌啶基（例如哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基及哌啶-4-基）、哌啶酮基、吡咯啶基（例如吡咯啶-1-基、吡咯啶-2-基及吡咯啶-3-基）、吡咯啶酮基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、哌喃基（2H-哌喃或4H-哌喃）、二氫噻吩基、二氫哌喃基、二氫呋喃基、二氫噻唑基、四氫呋喃基（例如四氫呋喃-3-基）、四氫噻吩基、二噁烷基、氧雜環己基（例如氧雜環己-4-基）、咪唑啉基、咪唑啶酮基、噁唑啉基、噻唑啉基、吡唑啉-2-基、吡唑啶基、哌嗪酮基、哌嗪基及N-烷基哌嗪，諸如N-甲基哌嗪基。
在一個實施例中，t為1且A為雜環基，其係選自嗎啉基、哌啶基（例如哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基及哌啶-4-基）、哌啶酮基、吡咯啶基（例如吡咯啶-1-基、吡咯啶-2-基及吡咯啶-3-基）、吡咯啶酮基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、哌喃基（2H-哌喃或4H-哌喃）、二氫哌喃基、二氫呋喃基、二氫噻唑基、四氫呋喃基（例如四氫呋喃-3-基）、二噁烷基、氧雜環己基（例如氧雜環己-4-基）、咪唑啉基、咪唑啶酮基、噁唑啉基、吡唑啉-2-基、吡唑啶基、哌嗪酮基、哌嗪基及N-烷基哌嗪，諸如N-甲基哌嗪基。
特定而言，t為1且A為雜環基，其為氧雜環丁基（例如氧雜環丁-3-基）。
特定而言，t為1且A為雜環基，其為四氫呋喃基（例如四氫呋喃-3-基）。
在一個實施例中，X為氫，s為0且q為0，且R3 為具有3至6個環成員之雜環基，其中所述雜環基包括一或多個（例如1、2或3個）選自N、O、S及其氧化形式之雜原子。特定而言，R3 為四氫呋喃基（例如四氫呋喃-3-基）。
在一個實施例中，s為0且t為1且A直接連接於與異吲哚啉酮鍵結之氧原子。在一個實施例中，s為1且環烷基經由亞甲基（亦即-CH2 -）連接於與異吲哚啉酮鍵結之氧原子。
在一個實施例中，A為四氫呋喃基且X為氫。
在一個實施例中，A係選自環丙基、氧雜環丁基及四氫呋喃基。
在一個實施例中，q為0。在一個實施例中，q為1。在一個實施例中，q為2。
在一個實施例中，A為氧雜環丁基且X為氟。
當q不為0時，Rx 及Ry 係選自氫、鹵素（例如氟）、羥基及甲基，例如氫及甲基，尤其氫。
在一個實施例中，q為1且至少一個Rx 及Ry 為氫。在一個實施例中，q為2且至少兩個Rx 及Ry 為氫，例如三個Rx 及Ry 為氫。
在一個實施例中，-(CRx Ry )q -係選自-CH2 -及-CH2 CH2 -。
在一個實施例中，Rx 及Ry 一起形成具有3至6個環成員之飽和雜環基。
在一個實施例中，t為0且-(CRx Ry )q -為 -CH2 -。在一個實施例中，t為0，s為0，-(CRx Ry )q -為-CH2 -且X為羥基。
在一個實施例中，X係選自-CN、-OH、-O-C1-4 烷基、-O-羥基C1-4 烷基、-S(O)d -C1-4 烷基、 -C(=O)-C1-4 烷基、-NRx Ry 、-NRx CORy 及-C(=O)NRx Ry 。
在一個實施例中，X係選自-CN、-OH、-O-CH2 CH2 OH、-S(O)d -C1-4 烷基及-C(=O)NRx Ry （例如 -C(=O)NH2 或-C(=O)NH(CH3 )）。在一個實施例中，X係選自-CN、-OH、-C(=O)NH2 或-C(=O)NH(CH3 )。
在一個實施例中，X係選自氫、鹵素、-CN、-OR9 及-C(=O)NRx Ry 。在另一實施例中，X係選自氫、鹵素、-CN、-OH、-OCH3 及-C(=O)NH2 。在另一實施例中，X係選自氫、氟、-CN、-OH及-C(=O)NH2 。
在一個實施例中，X係選自氫、氟、-CN、 -OH及-C(=O)NH2 。在一個實施例中，X係選自氫、-CN、 -OH及-C(=O)NH2 。在一個實施例中，X係選自-CN、-OH及-C(=O)NH2 。
在一個實施例中，X係選自-OH及-C(=O)NH2 ，例如-OH。
在一個實施例中，X為-C(=O)NRx Ry （例如 -C(=O)NH2 或-C(=O)NH(CH3 )。
在一個實施例中，Rx 及Ry 為氫、鹵素（例如氟）、羥基及甲基。在一個實施例中，Rx 及Ry 為氫及甲基。在一個實施例中，Rx 及Ry 一起形成具有3至6個環成員之飽和雜環基。
在一個實施例中，A為C3-6 環烷基（亦即g為1、2或3），t為1且s為0或1，且式(Io )化合物為式(If)化合物或其互變異構體或溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽：
在一個實施例中，A為C3-6 環烷基（亦即g為1、2或3），t為1且s為1，且式(Io )化合物為式(Ig)化合物或其互變異構體或溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽：
在一個實施例中，A為C3-6 環烷基（亦即g為1、2或3），t為1且s為0，且式(Io )化合物為式(Ig')化合物或其互變異構體或溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽：
在一個實施例中，式(Io )化合物為式(Ig')化合物且g為2。
在一個實施例中，A為C3-6 環烷基（亦即g為1、2或3），t為1且s為1，且所述環烷基經偕位二取代（亦即基團-(CRx Ry )q -X及-CH2 -O-異吲哚啉酮基團均連接於所述環烷基之同一原子），且式(Io )化合物為式(Ih)化合物或其互變異構體或溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽：
在一個實施例中，A為環丙基（亦即g為1），t為1且s為1。因此，所述環烷基為環丙基且式(Io )化合物為式(Ii)化合物或其互變異構體或溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽：。
在一個實施例中，A為C3-6 環烷基（亦即g為1、2或3），t為1，s為1且X為羥基，且式(Io )化合物為式(Ij)化合物或其互變異構體或溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽：。
在一個實施例中，A為C3-6 環烷基（亦即g為1、2或3），t為1，s為1且X為-C(=O)NH2 ，且式(Io )化合物為式(Ik)化合物或其互變異構體或溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽：
在一個實施例中，A為C3-6 環烷基（亦即g為1、2或3），t為1，s為1且X為-CN，且式(Io )化合物為式(Ik')化合物或其互變異構體或溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽：
在另一實施例中，A為C3-6 環烷基（亦即g為1、2或3），t為1，s為1且Rx 及Ry 為氫（包含1 H及2 H），且式(Io )化合物為式(IL)化合物或其互變異構體或溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽：
在一個實施例中，A為環丙基或環丁基（亦即g為1或2），t為1，s為1且X為羥基，且式(IL)化合物為式(Im)化合物或其互變異構體或溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽：。
在一個實施例中，g為1且式(Im)化合物為式(Im')化合物或其互變異構體或溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽：。
在一個實施例中，A為C3 環烷基（亦即g為1），t為1，s為1且X為-C(=O)NH2 ，且式(Io )化合物為式(In)化合物或其互變異構體或溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽：。
其中q為0或1。在化合物(In)之一個實施例中，q為0。
在一個實施例中，A為C3 環烷基（亦即g為1），t為1，s為1且X為-CN，且式(Io )化合物為式(In')化合物或其互變異構體或溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽：。
其中q為0或1。在化合物(In)之一個實施例中，q為0。
在式(Io )及其子式之一個實施例中，R3 之 -(CRx Ry )-基團中之氫為2 H（亦即氘，D）。在一個實施例中，-CH2 -O基團中之氫為2 H（亦即氘，D）。在一個實施例中，-(CRx Ry )-及-CH2 -O基團中之氫為2 H（亦即氘，D）。
在一個實施例中，q為0或1且Rx 及Ry 為氫或氘。
在一個實施例中，A為環丙基（亦即g為1），t為1，s為1，X為羥基且-(CRx Ry )-及-CH2 -O基團中之氫為2 H（或D），且式(Io )化合物為式(Io)化合物或其互變異構體或溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽：
在一個實施例中，式(Io )化合物為式(Io')或(Io'')化合物或其互變異構體或溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽：
在一個實施例中，R3 為-(CRx Ry )q -X且s為1，t為0且q為1或2，且式(Io )化合物為式(Ip)化合物：。
在一個實施例中，Rx 及Ry 為H，且式(Ip)化合物為式(Ip')化合物或其互變異構體或溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽：
在一個實施例中，A為C3-6 環烷基或具有3至6個環成員之飽和雜環基，其中t為1，且s為1，Y獨立地選自-CH2 -、O或SO2 ，i為0或1，g為1、2、3或4且i + g為1、2、3或4，且式(Io )化合物為式(Iq)化合物或其互變異構體或溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽：
在一個實施例中，式(Io )化合物為式(Iq')化合物或其互變異構體或溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽：
在式(Iq')化合物之一個實施例中，q為1且Rx 、Ry 及X為氫。
在式(Iq')化合物之一個實施例中，q為1，Rx 及Ry 為氫，且X為羥基。
在式(Iq')化合物之一個實施例中，q為1，Rx 及Ry 為氫，且X為氟。
在式(Iq')化合物之一個實施例中，q為0。在式(Iq')化合物之一個實施例中，q為0且X為氟。
在一個實施例中，q為0且X為氟，且式(Iq')化合物為式(Iq'')化合物或其互變異構體或溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽：
在化合物(Iq')或化合物(Iq'')之一個實施例中，g為1，i為1且Y為O。
在一個實施例中，g為1，i為1，Y為O，q為0且X為F，且式(Iq')化合物為式(Iq''')化合物或其互變異構體或溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽：
在一個實施例中，i為1且Y為O或SO2 ，尤其O。在一個實施例中，式(Iq)化合物為式(Iq'''')化合物或其互變異構體或溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽：。
在一個實施例中，s為0，t為1，A為四氫呋喃基，q為0且X為氫。在一個實施例中，R3 為四氫呋喃基且s為0。
在一個實施例中，-(CH2 )s R3 係選自下表（氧之連接點由虛線鍵或標記「*」之鍵端表示）：
在一個實施例中，-(CH2 )s R3 係選自下表（氧之連接點由虛線鍵或標記「*」之鍵端表示）：
在一個實施例中，A為環丙基，t為1，s為1，Rx 及Ry 為氫且X為-OH。
在一個實施例中，A為環丙基，t為1，s為1，Rx 及Ry 為氫且X為-CN。
在一個實施例中，R3 為氫且s為1。在一個實施例中，X為氫且s、t及q為0。 R4 及a
a為0、1、2或3。換言之，異吲哚啉-1-酮之苯基可具有0、1、2或3個取代基R4 。
在一個實施例中，a為0或1。在另一實施例中，a為0。在另一實施例中，a為1。
當a為2或3（亦即異吲哚啉-1-酮之苯基經大於一個R4 取代）時，取代基R4 可相同或不同（亦即獨立地選自R4 之定義）。
在一個實施例中，a為1且取代基R4 處於異吲哚啉-1-酮之4-位置，式(Io )化合物為式(Ir)化合物或其互變異構體或溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽：R4 獨立地選自鹵素、腈、C1-4 烷基、鹵基C1-4 烷基、C1-4 烷氧基及鹵基C1-4 烷氧基。
在一個實施例中，R4 為鹵素。在一個實施例中，R4 為氟或氯。在另一實施例中，R4 為氟。
在一個實施例中，a為1，取代基R4 處於異吲哚啉-1-酮之4-位置且R4 為F，且式(Io )化合物為式(Is)化合物或其互變異構體或溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽：。
在一個實施例中，a為0，且式(Io )化合物為式(It)化合物或其互變異構體或溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽：。
在一個實施例中，R4 為C1-4 烷基（例如-CH3 ）或鹵素（例如F或Cl）且a為1。
在一個實施例中，a為0且R4 不存在（亦即氫）。
在一個實施例中，a為0或1且R4 為鹵素（例如氟）。 R5 及m
m為1或2。換言之，苯基可具有1或2個取代基R5 。
在一個實施例中，m為1且苯基具有一個取代基。
R5 可連接在苯基之鄰位（或o -）、間位（或m -）或對位（或p -），其中所述位置相對於苯基於異吲哚啉-1-酮環之3-位置的連接點來定義。
當m為2（亦即苯基經大於一個R5 取代）時，取代基R5 可相同或不同（亦即獨立地選自R5 之定義）。
在一個實施例中，m為1且取代基R4 處於苯基之對位，且式(Io )化合物為式(Iu)化合物或其互變異構體或溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽：R5 獨立地選自鹵素、腈、C1-4 烷基、鹵基C1-4 烷基、C1-4 烷氧基及鹵基C1-4 烷氧基。
在一個實施例中，R5 為鹵素、C1-4 烷基、鹵基C1-4 烷基或C1-4 烷氧基。在另一實施例中，R5 為鹵素（例如氯）。
在一個實施例中，R5 為鹵素（例如Cl或F）、C1-4 烷基（例如-CH2 CH3 ）、腈、鹵基C1-4 烷基（例如-CF3 或-CF2 CH3 ）或鹵基C1-4 烷氧基（例如-OCF3 ），且m為1或2。
在一個實施例中，m為1且R5 係選自鹵素、腈、C1-4 烷基、鹵基C1-4 烷基、C1-4 烷氧基及鹵基C1-4 烷氧基。
在一個實施例中，m = 1且R5 為-Cl（例如p -Cl）、-F（例如4-F）、-CN（例如p -CN）、-CF3 （例如p -CF3 ）、-OCF3 （例如p -OCF3 ）、CF2 CH3 （例如p -CF2 CH3 ）或-CH2 CH3 （例如p -CH2 CH3 ），或m = 2且R5 為p -F或m -F。
在一個實施例中，m = 1且R5 為-Cl（例如p -Cl） R6 及R7
R6 及R7 獨立地選自氫、C1-6 烷基、鹵基C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、羥基、羥基C1-6 烷基、 -COOC1-6 烷基、-(CH2 )j -O-C1-6 烷基、-(CH2 )j -O-(羥基C1-6 烷基)、-C1-6 烷基-NRx Ry 、-(CRx Ry )p -CONRx Ry 、 -(CRx Ry )p -NRx CORy 、-(CRx Ry )p -O-CH2 -CONRx Ry 、具有3至7個環成員之雜環基、-CH2 -具有3至7個環成員之雜環基、-CH2 -O-具有3至7個環成員之雜環基、-CH2 -NH-具有3至7個環成員之雜環基、-CH2 -N(C1-6 烷基)-具有3至7個環成員之雜環基、-C(=O)NH-具有3至7個環成員之雜環基、C3-8 環烷基、-CH2 -C3-8 環烷基、-CH2 -O-C3-8 環烷基及C3-8 環烯基，其中所述環烷基、環烯基或雜環基可視情況經一或多個Rz 基團取代，且其中在各情況下，所述雜環基包括一或多個（例如1、2或3個）選自N、O、S及其氧化形式之雜原子； 　　或R6 及R7 基團與其所連接之碳原子一起可連接而形成C3-6 環烷基或具有3至6個環成員之雜環基，其中所述雜環基包括一或多個（例如1、2或3個）選自N、O、S及其氧化形式之雜原子，且其中所述C3-6 環烷基及雜環基可視情況經一或多個Rz 基團取代； 　　Rx 及Ry 獨立地選自氫、鹵素、硝基、腈、C1-6 烷基、鹵基C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、羥基、羥基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、-(CH2 )k -O-C1-6 烷基、羥基C1-6 烷氧基、 -COOC1-6 烷基、-N(H)e (C1-4 烷基)2-e 、-C1-6 烷基-N(H)e (C1-4 烷基)2-e 、-(CH2 )k -C(=O)N(H)e (C1-4 烷基)2-e 、C3-8 環烷基及C3-8 環烯基； 　　或Rx 及Ry 基團與其所連接之碳或氮原子一起可連接而形成C3-6 環烷基或具有3至6個環成員之飽和雜環基，其可視情況與具有3至5個環成員之芳族雜環基稠合； 　　或當在碳原子上時，Rx 及Ry 基團可連接在一起以形成=CH2 基團； 　　Rz 獨立地選自鹵素、硝基、腈、C1-6 烷基、鹵基C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、=O、羥基、羥基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、-(CH2 )k -O-C1-6 烷基、羥基C1-6 烷氧基、 -C(=O)C1-6 烷基、-C(=O)C1-6 烷基-OH、-C(=O)C1-6 烷基-N(H)e (C1-4 烷基)2-e 、-C(=O)N(H)e (C1-4 烷基)2-e 、-(CH2 )r -CO2 C1-6 烷基、-(CH2 )r -CO2 H、-N(H)e (C1-4 烷基)2-e 、-C1-6 烷基-N(H)e (C1-4 烷基)2-e 、具有3至6個環成員之雜環基、經 -C(=O)C1-4 烷基取代之具有3至6個環成員之雜環基、經 -C(=O)OC1-4 烷基取代之具有3至6個環成員之雜環基、經 -C(=O)N(H)e (C1-4 烷基)2-e 取代之具有3至6個環成員之雜環基、具有3至6個環成員之-C(=O)雜環基、C3-8 環烷基及 C3-8 環烯基，其中若R7 為吡啶，則Rz 不為-NH2 ； 　　j、e、r及p獨立地選自0、1及2；及 　　k係選自1及2。
在一個實施例中，R6 及R7 獨立地選自氫、C1-6 烷基、鹵基C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、羥基、羥基C1-6 烷基、-COOC1-6 烷基、-(CH2 )j -O-C1-6 烷基、-(CH2 )j -O-(羥基C1-6 烷基)、-C1-6 烷基-NRx Ry 、-(CRx Ry )p -CONRx Ry 、-(CRx Ry )p -NRx CORy 、-(CRx Ry )p -O-CH2 -CONRx Ry 、具有3至7個環成員之雜環基、-CH2 -具有3至7個環成員之雜環基、-CH2 -O-具有3至7個環成員之雜環基、-CH2 -NH-具有3至7個環成員之雜環基、-CH2 -N(C1-6 烷基)-具有3至7個環成員之雜環基、-C(=O)NH-具有3至7個環成員之雜環基、C3-8 環烷基、-CH2 -C3-8 環烷基、-CH2 -O-C3-8 環烷基及C3-8 環烯基，其中所述環烷基、環烯基或雜環基可視情況經一或多個Rz 基團取代，且其中在各情況下，所述雜環基包括一或多個（例如1、2或3個）選自N、O、S及其氧化形式之雜原子；
在一個實施例中，R7 為視情況經一或多個Rz 取代之環烷基、環烯基或雜環基，Rz 選自C1-6 烷基（例如甲基）、C1-6 烷氧基（例如甲氧基）及-C(=O)C1-6 烷基（例如-C(=O)CH3 ）。
在一個實施例中，R7 為視情況經一或多個Rz 基團取代之環烷基或環烯基，其中Rz 為羥基。
R6 及R7 可相同或不同。
當R6 及R7 不同時，式(Io )化合物可以至少兩種非對映異構體之形式存在：非對映異構體2A非對映異構體2B
為避免疑問，通式(Io )及所有子式涵蓋個別非對映異構體及非對映異構體之混合物，所述非對映異構體作為在-CR6 R7 OH基團處之差向異構體為相關的。
在式(Io )化合物之一個實施例中，R6 及R7 不同且化合物為非對映異構體2A或其互變異構體或溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽。
在式(Io )化合物之一個實施例中，R6 及R7 不同且化合物為非對映異構體2B或其互變異構體或溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽。
在一個實施例中，R6 為甲基且式(Io )化合物為式(Iv)化合物或其互變異構體或溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽：。
在一個實施例中，R6 為乙基且式(Io )化合物為式(Iv')化合物或其互變異構體或溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽：
在一個實施例中，R7 係選自C1-6 烷基或鹵基C1-6 烷基。在一個實施例中，R7 為視情況經一或多個Rz 基團（例如-OH）取代之C3-6 環烷基（例如環丙基、環丁基或環己基）。
在一個實施例中，R7 係選自C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基、-(CH2 )j -O-C1-6 烷基、-(CH2 )j -O-(羥基C1-6 烷基)、-C1-6 烷基-NRx Ry （例如-C1-6 烷基-N(H)e (C1-4 烷基)2-e ）、-(CRx Ry )p -NRx CORy 、具有3至7個環成員之雜環基、-CH2 -具有3至7個環成員之雜環基、-CH2 -NH-具有3至7個環成員之雜環基、-CH2 -N(C1-6 烷基)-具有3至7個環成員之雜環基、-C(=O)NH-具有3至7個環成員之雜環基、C3-8 環烷基及 -CH2 -C3-8 環烷基，其中所述環烷基或雜環基可視情況經一或多個Rz 基團取代，且其中在各情況下，所述雜環基包括一或多個（例如1、2或3個）選自N、O、S及其氧化形式之雜原子。
在一個實施例中，R7 係選自C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基、-(CH2 )j -O-C1-6 烷基、-(CH2 )j -O-(羥基C1-6 烷基)、-C1-6 烷基-N(H)e (C1-4 烷基)2-e 、具有3至7個環成員之雜環基、-CH2 -具有3至7個環成員之雜環基、-C(=O)NH-具有3至7個環成員之雜環基、C3-8 環烷基及-CH2 -C3-8 環烷基，其中所述環烷基或雜環基可視情況經一或多個Rz 基團取代，且其中在各情況下，所述雜環基包括一或多個（例如1、2或3個）選自N、O、S及其氧化形式之雜原子。
在一個實施例中，R7 係選自具有3至7個環成員之雜環基、-CH2 -具有3至7個環成員之雜環基、 -C(=O)NH-具有3至7個環成員之雜環基、C3-8 環烷基及 -CH2 -C3-8 環烷基，其中所述環烷基或雜環基可視情況經一或多個Rz 基團取代，且其中在各情況下，所述雜環基包括一或多個（例如1、2或3個）選自N、O、S及其氧化形式之雜原子。
在一個實施例中，R7 係選自具有3至7個環成員之雜環基及-CH2 -具有3至7個環成員之雜環基，其中所述雜環基可視情況經一或多個Rz 基團取代，且其中在各情況下，所述雜環基包括一或多個（例如1或2個）選自N、O、S及其氧化形式之雜原子。
在實施例中，雜環基為飽和的。在一個實施例中，R7 為具有3至6個環成員之飽和雜環基或-CH2 -(具有3至6個環成員之飽和雜環基)，諸如其中所述雜環基係選自氧雜環丁基、氧雜環己基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、吡咯啶基、咪唑啉基、氮雜環丁基、硫代嗎啉基，諸如氧雜環己基、哌啶基或哌嗪基。
在一個實施例中，R7 係選自具有3至6個環成員之飽和雜環基及-CH2 -具有3至6個環成員之飽和雜環基，其中所述雜環基可視情況經一或多個Rz 基團取代，且其中在各情況下，所述雜環基包括一或多個（例如1、2或3個）選自N、O、S之雜原子。在一個實施例中，R7 係選自具有3至6個環成員之含氮飽和雜環基及-CH2 -(具有3至6個環成員之含氮飽和雜環基)，其中所述雜環基可視情況經一或多個Rz 基團取代，且其中所述雜環基可視情況含有一或多個（例如1、2或3個）選自N、O、S之額外雜原子。
在一個實施例中，R7 為具有3至7個環成員之含氮飽和雜環基或-CH2 -(具有3至7個環成員之含氮飽和雜環基)，其中所述含氮飽和雜環基可視情況經一或多個Rz 基團取代且其中所述含氮飽和雜環基可視情況含有一或多個（例如1、2或3個）選自N、O、S之額外雜原子。在一個實施例中，具有3至7個環成員（諸如3至6個環成員）之含氮飽和雜環基係選自哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、吡咯啶基、咪唑啉基、氮雜環丁基、硫代嗎啉基，諸如哌啶基或哌嗪基。
在一個實施例中，R7 為具有3至6個環成員之含氮芳族雜環基或-CH2 -(具有3至6個環成員之含氮芳族雜環基)，其中所述雜環基可視情況經一或多個Rz 基團取代且其中所述雜環基可視情況含有一或多個（例如1、2或3個）選自N、O、S之額外雜原子。
在另一實施例中，R7 為具有3至6個環成員之含氮芳族雜環基，其中所述雜環基可未經取代或經一或多個Rz 基團取代，所述Rz 基團例如選自鹵素（例如氟）、 C1-6 烷基（例如甲基）、C1-6 烷氧基（例如甲氧基）及 -C(=O)C1-6 烷基（例如-C(=O)CH3 ）。
在一個實施例中，R7 為具有3至6個環成員之含氧芳族雜環基或-CH2 -(具有3至6個環成員之含氧芳族雜環基)，其中所述雜環基可視情況經一或多個Rz 基團取代且其中所述雜環基可視情況含有一或多個（例如1、2或3個）選自N、O、S之額外雜原子。
在另一實施例中，R7 為具有3至6個環成員之含氧芳族雜環基，其中所述雜環基可未經取代或經一或多個Rz 基團取代，例如Rz 基團選自鹵素（例如氟）、C1-6 烷基（例如甲基）、C1-6 烷氧基（例如甲氧基）及-C(=O)C1-6 烷基（例如-C(=O)CH3 ）。
在一個實施例中，R7 係選自視情況經一或多個Rz 取代之含有5或6個環成員之雜環基。
在一個實施例中，R7 係選自視情況經一或多個Rz 取代之含有5個環成員之芳族雜環基。在一個實施例中，R7 係選自視情況經一或多個Rz 取代之含有5個環成員之芳族含氮（例如二氮雜）雜環基。在一個實施例中，R7 為吡唑基（例如吡唑-4-基或吡唑-3-基）。
在一個實施例中，R7 係選自視情況經一或多個Rz 取代之含有6個環成員之飽和雜環基。在一個實施例中，R7 係選自視情況經一或多個Rz 取代之含有6個環成員之飽和含氧或含氮雜環基。
在一個實施例中，R7 係選自視情況經一或多個Rz 取代之氧雜環己基、哌啶基、吡唑基或咪唑基。在一個實施例中，R7 係選自視情況經一或多個Rz 取代之氧雜環己基、哌啶基、吡唑基或咪唑基，其中Rz 係選自鹵基（例如-F）或C1-4 烷基（例如甲基）。
在一個實施例中，R7 係選自視情況經一或多個Rz 取代之氧雜環己基（亦稱為四氫哌喃基）或哌啶基。在一個實施例中，R7 係選自未經取代或經一或多個Rz 取代之氧雜環己基或哌啶基，其中Rz 係選自鹵基（例如-F）或C1-4 烷基（例如甲基），尤其鹵基（例如-F）。
在一個實施例中，R7 為視情況經一或多個Rz 取代之C3-8 環烷基，諸如C3-6 環烷基（例如環丁基或環己基），例如其中Rz 為羥基。在一個實施例中，R7 為視情況經一或多個羥基取代之環己基。在一個實施例中，R7 為在反式立體化學中視情況經一或多個羥基取代之環己基（例如反式-4-羥基環己烷）。
在一個實施例中，R7 係選自視情況經一或多個Rz 基團（例如甲基、-COCH3 ）取代之-CH2 -NH-具有3至7個環成員之雜環基（例如-CH2 -NH-氧雜環己基及-CH2 -N(C1-6 烷基)-具有3至7個環成員之雜環基（例如-CH2 NCH3 -(哌啶基)。
在一個實施例中，R7 為-(CRx Ry )p -CONRx Ry 或-C(=O)NH-具有3至7個環成員之雜環基。在一個實施例中，R7 為-C(=O)NH-具有4至6個環成員之雜環基（例如哌啶基、吡唑基或氮雜環丁基）。
在一個實施例中，R7 為-(CRx Ry )p -CONRx Ry 。在一個實施例中，R7 為-(CRx Ry )p -CONH(C1-4 烷基)，尤其-(CO)NHCH3 、-(CO)NHCH2 CH3 或-(CO)NH(CH(CH3 )2 )。
在一個實施例中，R7 為視情況經一或多個Rz 基團（例如甲基、-COCH3 ）取代之-C(=O)NH-具有3至7個環成員之雜環基（例如-C(=O)NH-哌啶基、-C(=O)NH-氮雜環丁基或-C(=O)NH-吡唑基）。
在一個實施例中，R7 為-C1-6 烷基-NRx Ry （例如-C1-6 烷基-N(H)e (C1-4 烷基)2-e ）。在一個實施例中，R7 為-CH2 NH2 、-CH2 NHCH3 或-CH2 N(CH3 )2 。在一個實施例中，R7 為-C1-6 烷基-NRx Ry ，其中Rx 為C3-8 環烷基。在一個實施例中，R7 為-C1-2 烷基-NH-C3-6 環烷基（例如-CH2 -NH-環丙基）。
在一個實施例中，R7 為-C1-6 烷基-NRx Ry ，其中Rx 及Ry 基團與其所連接之氮原子一起可連接而形成C3-6 環烷基或具有3至6個環成員之雜環基。在一個實施例中，Rx 及Ry 一起形成具有3至6個環成員之飽和雜環基，例如哌嗪基。
在一個實施例中，R7 為-C1-6 烷基-NRx Ry ，其中Rx 及Ry 基團與其所連接之氮原子一起連接而形成C3-6 環烷基或具有3至6個環成員之飽和雜環基，其可視情況與具有3至5個環成員之芳族雜環基稠合。在一個實施例中，R7 為-C1-6 烷基-NRx Ry ，其中Rx 及Ry 基團與其所連接之氮原子一起連接而形成具有3至6個環成員之飽和雜環基，其與具有3至5個環成員之芳族雜環基稠合。Rz 獨立地選自鹵素、硝基、腈、C1-6 烷基、鹵基C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、=O、羥基、羥基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、-(CH2 )k -O-C1-6 烷基、羥基C1-6 烷氧基、-C(=O)C1-6 烷基、-C(=O)C1-6 烷基-OH、-C(=O)C1-6 烷基-N(H)e (C1-4 烷基)2-e 、 -C(=O)N(H)e (C1-4 烷基)2-e 、-(CH2 )r -CO2 C1-6 烷基、-(CH2 )r -CO2 H、-N(H)e (C1-4 烷基)2-e 、-C1-6 烷基-N(H)e (C1-4 烷基)2-e 、具有3至6個環成員之雜環基、經-C(=O)C1-4 烷基取代之具有3至6個環成員之雜環基、經-C(=O)OC1-4 烷基取代之具有3至6個環成員之雜環基、經-C(=O)N(H)e (C1-4 烷基)2-e 取代之具有3至6個環成員之雜環基、具有3至6個環成員之-C(=O)雜環基、C3-8 環烷基及C3-8 環烯基。
在一個實施例中，Rz 獨立地選自鹵素（例如氟）、C1-6 烷基（例如甲基）、C1-6 烷氧基（例如甲氧基）及-C(=O)C1-6 烷基（例如-C(=O)CH3 ）。
在一個實施例中，Rz 獨立地選自C1-6 烷基（例如甲基）、C1-6 烷氧基（例如甲氧基）及-C(=O)C1-6 烷基（例如-C(=O)CH3 ）。
在一個實施例中，R7 為C1-6 烷基（例如甲基或乙基）、鹵基C1-6 烷基（例如三氟甲基）、C2-6 烯基（例如C2 烯基）、羥基C1-6 烷基（例如-CH2 OH、-CH2 CH2 OH）、-C1-6 烷基-NRx Ry （例如-CH2 NH2 、-CH2 NHCH3 、 -CH2 N(CH3 )2 或-CH2 -NH-環丙基）、-(CRx Ry )p -CONRx Ry （例如-(CO)NHCH3 、-(CO)NHCH2 CH3 、-(CO)NHCH2 CH2 NH2 或-(CO)NH(CH(CH3 )2 )、-(CH2 )j -O-C1-6 烷基（例如 -CH2 OCH3 、-CH2 OCH2 CH3 或-CH2 OCD3 )、-(CRx Ry )p -NRx CORy （例如-CH2 NHCOCH3 ）、-(CRx Ry )p -O-CH2 -CONRx Ry （例如-CH2 -O-CH2 CON(CH3 )2 ）、-(CH2 )j -O-(羥基C1-6 烷基)（例如-CH2 -O-CH2 CH2 OH)、-C(=O)NH-具有3至7個環成員之雜環基、C3-6 環烷基、具有3至7個環成員之雜環基（例如氧雜環己基）或-CH2 -具有3至7個環成員之雜環基，其中所述環烷基或雜環基包括一或多個（例如1、2或3個）選自N、O、S及氧化形式之雜原子，且可視情況經一或多個Rz 基團（例如選自C1-6 烷基（例如甲基）、C1-6 烷氧基（例如甲氧基）及-C(=O)C1-6 烷基（例如 -C(=O)CH3 ））取代。在一個實施例中，R6 為甲基或乙基且R7 為C1-6 烷基（例如甲基）、羥基C1-6 烷基、-C1-6 烷基-NRx Ry 、-(CRx Ry )p -CONRx Ry 、-(CH2 )j -O-C1-6 烷基、 -(CRx Ry )p -NRx CORy 、-(CRx Ry )p -O-CH2 -CONRx Ry 、 -(CH2 )j -O-(羥基C1-6 烷基)、具有3至7個環成員之雜環基（例如氧雜環己基）或-CH2 -具有3至7個環成員之雜環基，其中所述雜環基包括一或多個（例如1、2或3個）選自N、O、S及氧化形式之雜原子，且可視情況經一或多個選自C1-6 烷基（例如甲基）、C1-6 烷氧基（例如甲氧基）及 -C(=O)C1-6 烷基（例如-C(=O)CH3 ）之Rz 基團取代。
在一個實施例中，R6 係選自氫、C1-6 烷基（例如-CH3 、-CH2 CH3 或-CH2 CH2 CH3 ）、C2-6 烯基（例如 -CH=CH2 ）及鹵基C1-6 烷基（例如-CF3 ）。
在一個實施例中，R6 係選自氫或C1-6 烷基（例如-CH3 或-CH2 CH3 ）。
在一個實施例中，R7 為C1-6 烷基（例如-CH3 或-CH2 CH3 ）、羥基C1-6 烷基（例如-CH2 OH）、-C1-6 烷基-NRx Ry （例如-CH2 N(CH3 )2 ）、-(CRx Ry )p -CONRx Ry （例如 -C(=O)N(CH3 )2 或-C(=O)NHCH3 或）、-(CH2 )j -O-C1-6 烷基（例如-CH2 OCH3 ）、C3-8 環烷基（例如環丁基或環己基）、具有3至7個環成員之雜環基，例如 　　（連接點由虛線鍵表示）：或-CH2 -具有3至7個環成員之雜環基，例如 　　（連接點由虛線鍵表示）其中當部分R7 包括雜環基或環烷基時，雜環基可視情況經一或多個選自C1-6 烷基（例如甲基）、羥基、鹵素（例如氟）、-C(=O)C1-6 烷基（例如-C(=O)C(CH3 )3 ）、 -(CH2 )r -CO2 H（例如-CH2 COOH或CH2 CH2 COOH或-(CH2 )r -CO2 C1-6 烷基（例如CH2 CH2 COOCH3 ）之Rz 基團取代。
在一個實施例中，R7 為C1-6 烷基（例如甲基或乙基）、鹵基C1-6 烷基（例如三氟甲基）、C2-6 烯基（例如C2 烯基）、羥基C1-6 烷基（例如-CH2 OH、-CH2 CH2 OH）、-C1-6 烷基-NRx Ry （例如-CH2 NH2 、-CH2 NHCH3 、 -CH2 N(CH3 )2 或-CH2 -NH-環丙基）、-(CRx Ry )p -CONRx Ry （例如-(CO)NHCH3 、-(CO)NHCH2 CH3 、 -(CO)NHCH2 CH2 NH2 或-(CO)NH(CH(CH3 )2 )、-(CH2 )j -O-C1-6 烷基（例如-CH2 OCH3 、-CH2 OCH2 CH3 或-CH2 OCD3 )、 -(CRx Ry )p -NRx CORy （例如-CH2 NHCOCH3 ）、-(CRx Ry )p -O-CH2 -CONRx Ry （例如-CH2 -O-CH2 CON(CH3 )2 ）、 -(CH2 )j -O-(羥基C1-6 烷基)（例如-CH2 -O-CH2 CH2 OH)、 -C(=O)NH-具有3至7個環成員之雜環基、C3-6 環烷基、具有3至7個環成員之雜環基（例如氧雜環己基）或-CH2 -具有3至7個環成員之雜環基，其中所述環烷基或雜環基包括一或多個（例如1、2或3個）選自N、O、S及氧化形式之雜原子，且可視情況經一或多個Rz 基團（例如選自C1-6 烷基（例如甲基）、C1-6 烷氧基（例如甲氧基）及-C(=O)C1-6 烷基（例如-C(=O)CH3 ））取代。在一個實施例中，R6 為甲基或乙基且R7 為C1-6 烷基（例如甲基）、羥基C1-6 烷基、-C1-6 烷基-NRx Ry 、-(CRx Ry )p -CONRx Ry 、-(CH2 )j -O-C1-6 烷基、-(CRx Ry )p -NRx CORy 、-(CRx Ry )p -O-CH2 -CONRx Ry 、-(CH2 )j -O-(羥基C1-6 烷基)、具有3至7個環成員之雜環基（例如氧雜環己基）或-CH2 -具有3至7個環成員之雜環基，其中所述雜環基包括一或多個（例如1、2或3個）選自N、O、S及氧化形式之雜原子，且可視情況經一或多個選自C1-6 烷基（例如甲基）、C1-6 烷氧基（例如甲氧基）及 -C(=O)C1-6 烷基（例如-C(=O)CH3 ）之Rz 基團取代。
在一個實施例中，R6 係選自氫或C1-6 烷基（例如-CH3 或-CH2 CH3 ）。
在一個實施例中，R7 為C1-6 烷基（例如-CH3 或-CH2 CH3 ）、羥基C1-6 烷基（例如-CH2 OH）、-C1-6 烷基-NRx Ry （例如-CH2 N(CH3 )2 ）、-(CRx Ry )p -CONRx Ry （例如 -C(=O)N(CH3 )2 或）、-(CH2 )j -O-C1-6 烷基（例如-CH2 OCH3 ）、具有3至7個環成員之雜環基，例如 　　（連接點由虛線鍵表示）：或-CH2 -具有3至7個環成員之雜環基，例如 　　（連接點由虛線鍵表示）其中當部分R7 包括雜環基時，雜環基可視情況經一或多個選自C1-6 烷基（例如甲基）之Rz 基團取代。
在式(Io )之一個實施例中，R7 為視情況經一或多個Rz 基團取代之具有3至7個環成員之雜環基，例如 　　（連接點由虛線鍵表示）
在式(Io )之一個實施例中，R7 為視情況經一或多個Rz 基團取代之具有3至7個環成員之雜環基，例如 　　（連接點由虛線鍵表示）
在一個實施例中，R7 為視情況經一或多個Rz 基團取代之-CH2 -具有3至7個環成員之雜環基，例如 　　（連接點由虛線鍵表示）
在一個實施例中，R7 係選自： 　　（連接點由虛線鍵表示）：
在一個實施例中，R7 係選自： 　　（連接點由虛線鍵表示）：
在一個實施例中，R6 為氫或C1-6 烷基。在一個實施例中，R6 為C1-6 烷基。在一個實施例中，R6 為甲基或乙基。在一個實施例中，R6 為乙基。
在一個實施例中，R6 為C1-6 烷基（諸如甲基或乙基，例如甲基）且R7 係選自羥基C1-6 烷基及-(CH2 )-O-C1-6 烷基，在一個實施例中，R6 為甲基且R7 係選自甲基、 -CH2 -OH及-CH2 -OCH3 。在一個實施例中，R6 為甲基且R7 為甲基、乙基或丙基。在一個實施例中，R6 為甲基且R7 為甲基。
在一個實施例中，R6 為C1-6 烷基或鹵基C1-6 烷基（例如甲基、-單氟甲基、三氟甲基或乙基）。
在一個實施例中，R6 為C3-8 環烷基，諸如 C3-6 環烷基（例如環丙基）。
在一個實施例中，R6 為C1-6 烷基（諸如甲基或乙基，例如乙基）且R7 係選自： 　　（連接點由虛線鍵或標記「*」之鍵端表示）：
在一個實施例中，R6 為C1-6 烷基（諸如甲基或乙基，例如乙基）且R7 係選自： 　　（連接點由虛線鍵或標記「*」之鍵端表示）：
特定而言，R7 為： 　　（連接點由虛線鍵表示）：
在一個實施例中，R6 為C1-6 烷基（諸如甲基或乙基，例如甲基）且R7 為氧雜環己基，且式(Io )化合物為式(Iw)化合物：(lw)
在式(Iw)之一個實施例中，Rz 為氫或氟。
在一個實施例中，R7 為咪唑基且式(Io )化合物為式(Ix)化合物或其互變異構體或溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽：
在一個實施例中，R7 為N-甲基哌啶基且式(Io )化合物為式(Ix')化合物或其互變異構體或溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽：
在一個實施例中，R7 為4-氟-1-甲基哌啶-4-基且式(Io )化合物為式(Ix'')化合物或其互變異構體或溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽：
在一個實施例中，R7 為視情況經一或多個Rz 基團（例如甲基）取代之吡唑基。在一個實施例中，R7 為N-甲基吡唑-3-基或N-甲基吡唑-4-基。
在一個實施例中，R7 係選自甲基、氧雜環己基、吡唑基、咪唑基、哌啶基及環己基，其中所述環烷基及雜環基視情況經一或多個Rz 基團（例如甲基、氟或羥基）取代。
在一個實施例中，R7 係選自視情況經一或多個Rz 基團（例如甲基、氟或羥基，尤其甲基及氟）取代之哌啶基。
在一個實施例中，式(Io )化合物為式(Ix)化合物且R6 為C1-4 烷基。
在一個實施例中，R6 為C1-6 烷基（例如-CH3 、-CH2 CH3 或-CH2 CH2 CH3 ，諸如甲基或乙基，例如乙基）且R7 為視情況經一或多個Rz 基團取代之具有3至7個環成員之雜環基。
在一個實施例中，R6 為C1-6 烷基（例如-CH3 、-CH2 CH3 或-CH2 CH2 CH3 ，諸如甲基或乙基，例如乙基）且R7 為視情況經一或多個Rz 基團取代之咪唑基（例如甲基咪唑基）。
在一個實施例中，R6 為C1-6 烷基（例如-CH3 、-CH2 CH3 或-CH2 CH2 CH3 ，諸如甲基或乙基，例如乙基）且R7 為視情況經一或多個Rz 基團取代之哌啶基（例如甲基哌啶基）。
在一個實施例中，R6 為C1-6 烷基（例如-CH3 、-CH2 CH3 或-CH2 CH2 CH3 ，諸如甲基或乙基，例如乙基）且R7 為C1-4 烷基、羥基C1-4 烷基、甲氧基C1-4 烷基、具有5或6個環成員之雜環基或C3-6 環烷基，其中所述雜環基或C3-6 環烷基視情況經一或多個Rz （例如甲基、鹵素（諸如氟）、C(=O)Me或-OH）取代。
在一個實施例中，R6 為C1-6 烷基（例如-CH3 、-CH2 CH3 或-CH2 CH2 CH3 ，諸如甲基或乙基，例如乙基）且R7 為甲基、乙基、羥甲基、羥乙基、甲氧基甲基、哌啶基、氧雜環己基、咪唑基、吡唑基、環丁基、環己基，其視情況經一或多個Rz （例如甲基、鹵素（諸如氟）、C(=O)Me或-OH）取代。
在一個實施例中，R6 及R7 均為相同的。在一個實施例中，R6 及R7 均為甲基，且式(Io )化合物為式(Iy)化合物或其互變異構體或溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽：。
在一個實施例中，基團-CR6 R7 OH不為 -C(CH3 )2 OH。
在一個實施例中，R7 係選自由以下組成之群： 　　（連接點由虛線鍵表示）
在一個實施例中，R7 係選自由以下組成之群： 　　（連接點由虛線鍵表示）
在一個實施例中，Rz 獨立地選自鹵素、硝基、腈、C1-6 烷基、鹵基C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、=O、羥基、羥基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、-(CH2 )k -O-C1-6 烷基、羥基C1-6 烷氧基、-C(=O)C1-6 烷基、-C(=O)C1-6 烷基-OH、-C(=O)C1-6 烷基-N(H)e (C1-4 烷基)2-e 、-C(=O)N(H)e (C1-4 烷基)2-e 、-(CH2 )k -CO2 C1-6 烷基、-(CH2 )r -CO2 H、-NH(C1-4 烷基)、-N(C1-4 烷基)2 、-C1-6 烷基-N(H)e (C1-4 烷基)2-e 、具有3至6個環成員之雜環基、經-C(=O)C1-4 烷基取代之具有3至6個環成員之雜環基、經-C(=O)OC1-4 烷基取代之具有3至6個環成員之雜環基、經-C(=O)N(H)e (C1-4 烷基)2-e 取代之具有3至6個環成員之雜環基、具有3至6個環成員之-C(=O)雜環基、C3-8 環烷基及C3-8 環烯基。
在另一實施例中，Rz 獨立地選自鹵素、硝基、腈、C1-6 烷基、鹵基C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、=O、羥基、羥基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、-(CH2 )k -O-C1-6 烷基、羥基C1-6 烷氧基、-C(=O)C1-6 烷基、-C(=O)C1-6 烷基-OH、-C(=O)C1-6 烷基-N(H)e (C1-4 烷基)2-e 、-C(=O)N(H)e (C1-4 烷基)2-e 、-(CH2 )r -CO2 C1-6 烷基、-(CH2 )r -CO2 H、-C1-6 烷基-N(H)e (C1-4 烷基)2-e 、具有3至6個環成員之雜環基、經 -C(=O)C1-4 烷基取代之具有3至6個環成員之雜環基、經 -C(=O)OC1-4 烷基取代之具有3至6個環成員之雜環基、經 -C(=O)N(H)e (C1-4 烷基)2-e 取代之具有3至6個環成員之雜環基、具有3至6個環成員之-C(=O)雜環基、C3-8 環烷基及 C3-8 環烯基。
在另一實施例中，當R7 含有飽和雜環基時，則Rz 獨立地選自鹵素、硝基、腈、C1-6 烷基、鹵基C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、=O、羥基、羥基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、-(CH2 )k -O-C1-6 烷基、羥基C1-6 烷氧基、 -C(=O)C1-6 烷基、-C(=O)C1-6 烷基-OH、-C(=O)C1-6 烷基-N(H)e (C1-4 烷基)2-e 、-C(=O)N(H)e (C1-4 烷基)2-e 、-(CH2 )r -CO2 C1-6 烷基、-(CH2 )r -CO2 H、-N(H)e (C1-4 烷基)2-e 、-C1-6 烷基-N(H)e (C1-4 烷基)2-e 、具有3至6個環成員之雜環基、經 -C(=O)C1-4 烷基取代之具有3至6個環成員之雜環基、經 -C(=O)OC1-4 烷基取代之具有3至6個環成員之雜環基、經 -C(=O)N(H)e (C1-4 烷基)2-e 取代之具有3至6個環成員之雜環基、具有3至6個環成員之-C(=O)雜環基、C3-8 環烷基及 C3-8 環烯基。 子式
在一個實施例中，式(Io )化合物為式(II)化合物或其互變異構體或溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽：其中R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、a、m及s如本文所定義。
在一個實施例中，R1 為氯、腈、甲基或甲氧基。在一個實施例中，R1 為羥基或羥基C1-4 烷基（例如羥基）。
在一個實施例中，R1 為O0,1 (CRx Ry )v COOH（例如-COOH、-CH2 COOH、-OCH2 COOH或-C(CH3 )2 COOH。
在另一實施例中，R1 為氯或腈且式(II)化合物為式(IIa)或(IIb)化合物或其互變異構體或溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽：其中R2 、R3 、R4 、R5 、R7 、m及s如本文所定義。在一個實施例中，R1 為-SO2 -Rx 。特定而言，Rx 為-SO2 -C1-4 烷基，例如-SO2 -CH3 或-SO2 -具有5至6個環成員之雜環基（例如-SO2 -嗎啉基，通常-SO2 -(1-嗎啉基)。在另一實施例中，在一個實施例中，R1 為羥基或羥基C1-4 烷基（例如 -CH2 OH或-OH）。
在一個實施例中，R6 為甲基或乙基，且式(Io )化合物為式(IIIa)或(IIIb)化合物或其互變異構體或溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽：其中R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R7 、a、m及s如本文所定義。
在一個實施例中，a為1且式(Io )化合物為式(IVa)化合物或其互變異構體或溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽：其中R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R7 、a、m及s如本文所定義。
在一個實施例中，s為0且式(Io )化合物為式(IVb)化合物或其互變異構體或溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽：其中R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R7 、a、m及s如本文所定義。
在一個實施例中，R4 為F且式(IVa)化合物為式(V)化合物或其互變異構體或溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽：其中R1 、R2 、R3 、R5 、R7 、m及s如本文所定義。
在一個實施例中，m為1且取代基R4 處於苯基之4-位置，且式(Io )化合物為式(VI)化合物或其互變異構體或溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽：。
在一個實施例中，R5 為氯且式(VI)化合物為式(VIa)化合物或其互變異構體或溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽：。
在一個實施例中，A為C3-6 環烷基（g為1、2或3）且t為1，且式(VI)化合物為式(VII)化合物或其互變異構體或溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽：。
在一個實施例中，A為C3-6 環烷基（g為1、2或3）且t為1，且所述環烷基經偕位二取代（亦即基團 -(CRx Ry )-X及CH2 基團（其中s為1）或氧原子（其中s為0）均連接於所述環烷基之同一原子），且式(VII)化合物為式(VIIa)化合物或其互變異構體或溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽：
在一個實施例中，g為1且因此環烷基為環丙基，且式(VIIa)化合物為式(VIIb)化合物或其互變異構體或溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽：。
在一個實施例中，s為1，且式(VIIb)化合物為式(VIIc)化合物或其互變異構體或溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽：。
在一個實施例中，Rx 及Ry 為氫（包含1 H及2 H）且q為1，且式(VIIc)化合物為(VIId)化合物或其互變異構體或溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽：。
在一個實施例中，式(VIId)化合物為(VIId')化合物或其互變異構體或溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽：
在一個實施例中，式(VIId)化合物為(VIId')化合物且X為羥基。
在一個實施例中，X為羥基，且式(VIld)化合物為式(VIle)化合物或其互變異構體或溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽：。
在一個實施例中，X為-C(=O)NH2 且式(VlIe)化合物為式(VIle')化合物或其互變異構體或溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽：
其中q為0或1，且特定而言，q為0。
在一個實施例中，X為-CN且式(VlId)化合物為式(VIle'')化合物或其互變異構體或溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽：其中q為0或1，且特定而言，q為0。
在一個實施例中，R3 為甲基，且式(VI)化合物為式(VIIf)化合物或其互變異構體或溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽：。
在式(VIIa-e')之一個實施例中，R6 為甲基。在式(VIIa-e')之一個實施例中，R6 為乙基。
在式(VIIe'')或(VIIf)之一個實施例中，R6 為甲基。在式(VIIe'')或(VIIf)之一個實施例中，R6 為乙基。
在式(VIIe'')或(VIIf)之一個實施例中，R6 為甲基。在式(VIIe'')或(VIIf)之一個實施例中，R6 為乙基。
在式(VIIa-e')化合物之一個實施例中，R7 係選自甲基、氧雜環己基、吡唑基、咪唑基、哌啶基及環己基，其中所述環烷基及雜環基視情況經一或多個Rz 基團（例如甲基、氟或羥基）取代。
在式(VIIa-e')化合物之一個實施例中，R7 係選自氧雜環己基及甲基。
在式(VIIe'')或(VIIf)化合物之一個實施例中，R7 係選自甲基、氧雜環己基、吡唑基、咪唑基、哌啶基及環己基，其中所述環烷基及雜環基視情況經一或多個Rz 基團（例如甲基、氟或羥基）取代。
在式(VIIe'')或(VIIf)化合物之一個實施例中，R7 係選自氧雜環己基及甲基。
在式(VIIa-f)化合物之一個實施例中，R7 係選自視情況經一或多個Rz 基團（例如甲基、氟或羥基）取代之哌啶基。
在另一實施例中，式(Io )化合物為式(a)化合物或其互變異構體或溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽：其中R1 為氯或腈，當s為1時，則X為羥基或當s為0時，則X為-C(=O)NH2 。
在另一實施例中，式(Io )化合物為式(a')化合物或其互變異構體或溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽：其中R1 為氯或腈，當s為1時，則X為羥基或當s為0時，則X為-CN。
在另一實施例中，式(Io )化合物為式(a'')化合物或其互變異構體或溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽：其中R1 為氯或腈，當s為1時，則X為羥基或當s為0時，則X為-C(=O)NH2 。
在另一實施例中，式(Io )化合物為式(a')化合物或其互變異構體或溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽：其中R1 為氯或腈，當s為1時，則X為羥基或當s為0時，則X為-CN。
在式(a)化合物之一個實施例中，R7 係選自甲基、氧雜環己基、吡唑基、咪唑基、哌啶基及環己基，其中所述環烷基及雜環基視情況經一或多個Rz 基團（例如甲基、氟或羥基）取代。
在式(a)化合物之一個實施例中，R7 為氧雜環己基或甲基。
在式(a)化合物之一個實施例中，R7 為視情況經C1-6 烷基（例如甲基）及/或鹵基（例如氟）取代之哌啶基。
在式(a')、(a'')或(a''')化合物之一個實施例中，R7 係選自甲基、氧雜環己基、吡唑基、咪唑基、哌啶基及環己基，其中所述環烷基及雜環基視情況經一或多個Rz 基團（例如甲基、氟或羥基）取代。
在式(a')、(a'')或(a''')化合物之一個實施例中，R7 為氧雜環己基或甲基。
在式(a')、(a'')或(a''')化合物之一個實施例中，R7 為視情況經C1-6 烷基（例如甲基）及/或鹵基（例如氟）取代之哌啶基。
在一個實施例中，A為具有3至6個環成員之雜環基，其中所述雜環基包括一或多個（例如1、2或3個）選自N、O、S及其氧化形式之雜原子（t為1；g為1、2、3或4；Z表示N、O、S及其氧化形式；i為1、2或3；且i + g = 2、3、4或5），且式(VI)化合物為式(b)化合物或其互變異構體或溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽：。
在一個實施例中，Y為O且i為1，且式(b)化合物為式(ba)化合物或其互變異構體或溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽：。
在一個實施例中，s為0，g為2，q為0且X為氫，且式(b)化合物為式(bb)化合物或其互變異構體或溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽：。
在一個實施例中，s為0，g為1，Y為O且i為1，且式(b)化合物為式(bc)化合物或其互變異構體或溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽：。
在一個實施例中，式(bc)化合物為其中q為0且X為氟。
在另一實施例中，式(Io )化合物為式(c)化合物或其互變異構體或溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽：其中R1 為氯或腈，s為1且X為羥基或s為0且X為 -C(=O)NH2 。
在另一實施例中，式(Io )化合物為式(c')化合物或其互變異構體或溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽：其中R1 為氯或腈，s為1且X為羥基或s為0且X為-CN。
在另一實施例中，式(Io )化合物為式(c'')化合物或其互變異構體或溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽：其中R1 為氯或腈，s為1且X為羥基或s為0且X為 -C(=O)NH2 。
在另一實施例中，式(Io )化合物為式(c''')化合物或其互變異構體或溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽：其中R1 為氯或腈，s為1且X為羥基或s為0且X為-CN。
在式(c)化合物之一個實施例中，R7 係選自甲基、氧雜環己基、吡唑基、咪唑基、哌啶基及環己基，其中所述環烷基及雜環基視情況經一或多個Rz 基團（例如甲基、氟或羥基）取代。
在式(c)化合物之一個實施例中，R7 為氧雜環己基或甲基。
在式(c)化合物之一個實施例中，R7 為視情況經C1-6 烷基（例如甲基）及/或鹵基（例如氟）取代之哌啶基。
在式(c')、(c'')或(c''')化合物之一個實施例中，R7 係選自甲基、氧雜環己基、吡唑基、咪唑基、哌啶基及環己基，其中所述環烷基及雜環基視情況經一或多個Rz 基團（例如甲基、氟或羥基）取代。
在式(c')、(c'')或(c''')化合物之一個實施例中，R7 為氧雜環己基或甲基。
在式(c')、(c'')或(c''')化合物之一個實施例中，R7 為視情況經C1-6 烷基（例如甲基）及/或鹵基（例如氟）取代之哌啶基。
在上文所述子式之另一實施例中，R2 係選自氫及-(Rx Ry )u -CO2 H（例如-COOH、-CH2 COOH、-CH2 CH2 -CO2 H、-(CH(CH3 ))-CO2 H及-(C(CH3 )2 -CO2 H)。
在上文所述子式之另一實施例中，R2 係選自-(CH(CH3 ))-CO2 H及-(C(CH3 )2 -CO2 H)。
在另一實施例中，R2 係選自-(CH(CH3 ))-CO2 H及-(C(CH3 )2 -CO2 H)（例如、或-(C(CH3 )2 -CO2 H。
在一個實施例中，本發明提供包括式(Io )化合物或其互變異構體或溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽的組合，其中： 　　R1 獨立地選自羥基、鹵素、硝基、腈、C1-4 烷基、鹵基C1-4 烷基、羥基C1-4 烷基、C2-6 烯基、C1-4 烷氧基、鹵基C1-4 烷氧基及C2-4 炔基； 　　R2 係選自氫、C1-4 烷基、C2-6 烯基、羥基C1-4 烷基及 -CH2 CO2 H； 　　R3 為氫或-(A)t -(CRx Ry )q -X； 　　s及t獨立地選自0及1； 　　q係選自0、1及2； 　　其中當R3 為-(A)t -(CRx Ry )q -X時，則(i) s、t及q中之至少一者不為0及(ii)當t為0時，則s為1且q不為0； 　　A為C3-6 環烷基或具有3至6個環成員之雜環基，其中所述雜環基包括一或多個（例如1、2或3個）選自N、O、S及其氧化形式之雜原子； 　　X係選自氫、鹵素、-CN、-OR9 、-(CH2 )v -CO2 H、 -(CH2 )v -CO2 C1-4 烷基、-C(=O)-C1-4 烷基、-NRx Ry 、 -NHSO2 Rx 、-NRx CORy 及-C(=O)NRx Ry ； 　　R4 及R5 獨立地選自鹵素、腈、C1-4 烷基、鹵基C1-4 烷基、C1-4 烷氧基及鹵基C1-4 烷氧基； 　　R6 及R7 獨立地選自氫、C1-6 烷基、鹵基C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、羥基、羥基C1-6 烷基、-COOC1-6 烷基、具有3至7個環成員之雜環基、-CH2 -具有3至7個環成員之雜環基、-CH2 -O-具有3至7個環成員之雜環基、-CH2 -NH-具有3至7個環成員之雜環基、-CH2 -N(C1-6 烷基)-具有3至7個環成員之雜環基、-C(=O)NH-具有3至7個環成員之雜環基、C3-8 環烷基、-CH2 -C3-8 環烷基、-CH2 -O-C3-8 環烷基及C3-8 環烯基，其中所述環烷基、環烯基或雜環基可視情況經一或多個Rz 基團取代，且其中在各情況下，所述雜環基包括一或多個（例如1、2或3個）選自N、O、S及其氧化形式之雜原子； 　　R9 係選自氫、C1-6 烷基、鹵基C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基、-(CH2 )k -O-C1-6 烷基、-(CH2 )k -O-(羥基C1-6 烷基)、羥基C1-6 烷氧基、-(CH2 )k -CO2 C1-6 烷基、-(CH2 )k -CO2 H、-C1-6 烷基-N(H)e (C1-4 烷基)2-e 、-(CH2 )j-C3-8 環烷基及-(CH2 )j -C3-8 環烯基； 　　Rx 及Ry 獨立地選自氫、鹵素、硝基、腈、C1-6 烷基、鹵基C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、羥基、羥基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、-(CH2 )k -O-C1-6 烷基、羥基C1-6 烷氧基、 -COOC1-6 烷基、-N(H)e (C1-4 烷基)2-e 、-C1-6 烷基-N(H)e (C1-4 烷基)2-e 、-(CH2 )k -C(=O)N(H)e (C1-4 烷基)2-e C3-8 環烷基及C3-8 環烯基； 　　Rz 獨立地選自鹵素、硝基、腈、C1-6 烷基、鹵基C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、=O、羥基、羥基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、-(CH2 )k -O-C1-6 烷基、羥基C1-6 烷氧基、 -C(=O)C1-6 烷基、-C(=O)C1-6 烷基-OH、-C(=O)C1-6 烷基-N(H)e (C1-4 烷基)2-e 、-C(=O)N(H)e (C1-4 烷基)2-e 、-(CH2 )r -CO2 C1-6 烷基、-(CH2 )r -CO2 H、-N(H)e (C1-4 烷基)2-e 、-C1-6 烷基-N(H)e (C1-4 烷基)2-e 、具有3至6個環成員之雜環基、經 -C(=O)C1-4 烷基取代之具有3至6個環成員之雜環基、經 -C(=O)OC1-4 烷基取代之具有3至6個環成員之雜環基、經 -C(=O)N(H)e (C1-4 烷基)2-e 取代之具有3至6個環成員之雜環基、具有3至6個環成員之-C(=O)雜環基、C3-8 環烷基及 C3-8 環烯基； 　　n、e、r及j獨立地選自0、1及2； 　　k及m獨立地選自1及2；及 　　v及a獨立地選自0及1。
在一個實施例中，本發明提供包括式(Io )化合物或其互變異構體或溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽的組合，其中： 　　R1 獨立地選自羥基、鹵素、硝基、腈及C1-4 烷基； 　　R2 係選自氫、C1-4 烷基、C2-6 烯基、羥基C1-4 烷基及 -CH2 CO2 H； 　　R3 為氫或-(A)t -(CRx Ry )q -X； 　　s及t獨立地選自0及1； 　　q係選自0、1及2； 　　其中當R3 為-(A)t -(CRx Ry )q -X時，則(i) s、t及q中之至少一者不為0及(ii)當t為0時，則s為1且q不為0； 　　A為C3-6 環烷基或具有3至6個環成員之雜環基，其中所述雜環基包括一或多個（例如1、2或3個）選自N、O、S及其氧化形式之雜原子； 　　X係選自氫、鹵素、-CN、-OR9 、-(CH2 )v -CO2 H、 -(CH2 )v -CO2 C1-4 烷基、-C(=O)-C1-4 烷基、-NRx Ry 、 -NHSO2 Rx 、-NRx CORy 及-C(=O)NRx Ry ； 　　R4 及R5 獨立地選自鹵素、腈及C1-4 烷基； 　　R6 係選自氫、C1-6 烷基、鹵基C1-6 烷基、C2-6 烯基及 C2-6 炔基； 　　R7 係選自氫、C1-6 烷基、鹵基C1-6 烷基、C2-6 烯基、 C2-6 炔基、羥基、羥基C1-6 烷基、-COOC1-6 烷基、具有3至7個環成員之雜環基、-CH2 -具有3至7個環成員之雜環基、-CH2 -O-具有3至7個環成員之雜環基、-CH2 -NH-具有3至7個環成員之雜環基、-CH2 -N(C1-6 烷基)-具有3至7個環成員之雜環基、-C(=O)NH-具有3至7個環成員之雜環基、C3-8 環烷基、-CH2 -C3-8 環烷基、-CH2 -O-C3-8 環烷基及C3-8 環烯基，其中所述環烷基、環烯基或雜環基可視情況經一或多個Rz 基團取代，且其中在各情況下，所述雜環基包括一或多個（例如1、2或3個）選自N、O、S及其氧化形式之雜原子； 　　R9 係選自氫、C1-6 烷基、鹵基C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基、-(CH2 )k -O-C1-6 烷基、-(CH2 )k -O-(羥基C1-6 烷基)、羥基C1-6 烷氧基、-(CH2 )k -CO2 C1-6 烷基、-(CH2 )k -CO2 H、-C1-6 烷基-N(H)e (C1-4 烷基)2-e 、-(CH2 )j-C3-8 環烷基及-(CH2 )j -C3-8 環烯基； 　　Rx 及Ry 獨立地選自氫、鹵素、硝基、腈、C1-6 烷基、鹵基C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、羥基、羥基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、-(CH2 )k -O-C1-6 烷基、羥基C1-6 烷氧基、 -COOC1-6 烷基、-N(H)e (C1-4 烷基)2-e 、-C1-6 烷基-N(H)e (C1-4 烷基)2-e 、-(CH2 )k -C(=O)N(H)e (C1-4 烷基)2-e 、C3-8 環烷基及C3-8 環烯基； 　　Rz 獨立地選自鹵素、硝基、腈、C1-6 烷基、鹵基C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、=O、羥基、羥基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、-(CH2 )k -O-C1-6 烷基、羥基C1-6 烷氧基、 -C(=O)C1-6 烷基、-C(=O)C1-6 烷基-OH、-C(=O)C1-6 烷基-N(H)e (C1-4 烷基)2-e 、-C(=O)N(H)e (C1-4 烷基)2-e 、-(CH2 )r -CO2 C1-6 烷基、-(CH2 )r -CO2 H、-N(H)e (C1-4 烷基)2-e 、-C1-6 烷基-N(H)e (C1-4 烷基)2-e 、具有3至6個環成員之雜環基、經 -C(=O)C1-4 烷基取代之具有3至6個環成員之雜環基、經 -C(=O)OC1-4 烷基取代之具有3至6個環成員之雜環基、經 -C(=O)N(H)e (C1-4 烷基)2-e 取代之具有3至6個環成員之雜環基、具有3至6個環成員之-C(=O)雜環基、C3-8 環烷基及 C3-8 環烯基； 　　n、e、r及j獨立地選自0、1及2； 　　k及m獨立地選自1及2；及 　　v及a獨立地選自0及1。
在一個實施例中，本發明提供包括式(Io )化合物或其互變異構體或溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽的組合，其中： 　　R1 獨立地選自羥基、鹵素、硝基、腈及C1-4 烷基； 　　R2 係選自氫、C1-4 烷基、C2-6 烯基、羥基C1-4 烷基及 -CH2 CO2 H； 　　R3 為氫或-(A)t -(CRx Ry )q -X； 　　s及t獨立地選自0及1； 　　q係選自0、1及2； 　　其中當R3 為-(A)t -(CRx Ry )q -X時，則(i) s、t及q中之至少一者不為0及(ii)當t為0時，則s為1且q不為0； 　　A為具有3至6個環成員之雜環基，其中所述雜環基包括一或多個（例如1、2或3個）選自N、O、S及其氧化形式之雜原子； 　　X係選自氫、鹵素、-CN及-OR9 ； 　　R4 及R5 獨立地選自鹵素、腈及C1-4 烷基； 　　R6 係選自氫及C1-6 烷基； 　　R7 係選自具有3至7個環成員之雜環基、-CH2 -具有3至7個環成員之雜環基、C3-8 環烷基及-CH2 -C3-8 環烷基，其中所述環烷基或雜環基可視情況經一或多個Rz 基團取代，且其中在各情況下，所述雜環基包括一或多個（例如1、2或3個）選自N、O、S及其氧化形式之雜原子； 　　R9 係選自氫及C1-6 烷基； 　　Rx 及Ry 獨立地選自氫及C1-6 烷基； 　　Rz 獨立地選自鹵素、硝基、腈、C1-6 烷基、鹵基C1-6 烷基、C2-6 烯基、羥基、羥基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、 -C(=O)C1-6 烷基及-N(H)e (C1-4 烷基)2-e ； 　　n及e獨立地選自0、1及2 　　m係選自1及2；及 　　a係選自0及1。
在一個實施例中，本發明提供包括式(Io )化合物或其互變異構體或溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽的組合，其中： 　　R1 獨立地選自鹵素、羥基及腈； 　　R2 係選自氫、C1-4 烷基及-CH2 CO2 H； 　　R3 為-(A)t -(CRx Ry )q -X； 　　A為具有3至6個環成員之雜環基，其中所述雜環基包括一或多個（例如1、2或3個）選自N、O、S及其氧化形式之雜原子； 　　s及t獨立地選自0及1； 　　q係選自0、1及2； 　　其中(i) s、t及q中之至少一者不為0及(ii)當t為0時，則s為1且q不為0； 　　X係選自氫、鹵素或-OR9 ； 　　R4 及R5 獨立地選自鹵素； 　　R6 係選自氫及C1-6 烷基； 　　R7 係選自具有3至7個環成員之雜環基、-CH2 -具有3至7個環成員之雜環基、C3-8 環烷基及-CH2 -C3-8 環烷基，其中所述環烷基、環烯基或雜環基可視情況經一或多個Rz 基團取代，且其中在各情況下，所述雜環基包括一或多個（例如1、2或3個）選自N、O、S及其氧化形式之雜原子； 　　R9 係選自氫及C1-6 烷基； 　　Rx 及Ry 獨立地選自氫及C1-6 烷基； 　　Rz 獨立地選自鹵素、硝基、腈及C1-6 烷基； 　　n為1且m為1；及 　　a係選自0及1。
在一個實施例中，本發明提供包括式(Io )化合物或其互變異構體或溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽的組合，其中： 　　R1 獨立地選自鹵素、羥基及腈； 　　R2 係選自氫、C1-4 烷基及-CH2 CO2 H； 　　R3 為-(A)t -(CRx Ry )q -X； 　　A為具有3至6個環成員之雜環基，其中所述雜環基包括一或多個（例如1、2或3個）選自N、O、S及其氧化形式之雜原子； 　　s及t獨立地選自0及1； 　　q係選自0、1及2； 　　其中(i) s、t及q中之至少一者不為0及(ii)當t為0時，則s為1且q不為0； 　　X係選自氫、鹵素及-OR9 ； 　　R4 及R5 獨立地選自鹵素； 　　R6 係選自氫及C1-6 烷基； 　　R7 為視情況經一或多個Rz 基團取代之具有3至7個環成員之雜環基； 　　R9 係選自氫及C1-6 烷基； 　　Rx 及Ry 獨立地選自氫及C1-6 烷基； 　　Rz 獨立地選自鹵素及C1-6 烷基；及 　　n為1且m為1；及 　　a為1。
在一個實施例中，本發明提供包括式(Io )化合物或其互變異構體或溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽的組合，其中： 　　R1 為鹵素（例如Cl）、C1-4 炔基（例如-C≡CH）、腈、羥基C1-4 烷基（例如CH2 OH）、-O0,1 (CRx Ry )v COOH（例如-COOH、-CH2 COOH、-OCH2 COOH或-C(CH3 )2 COOH、 -S(O)d -C1-4 烷基（例如SCH3 、SOCH3 或SO2 CH3 ）、-SO2 -(1-嗎啉基)或-P(=O)(Rx )2 （例如-P(=O)(CH3 )2 ）； 　　n為1或2； 　　R2 為氫、C1-4 烷基（例如-CH3 ）、羥基C1-4 烷基（例如CH2 OH）或-(CH2 )u COOH（例如-CH2 COOH、-CH2 CH2 -CO2 H或-(CH(CH3 ))-CO2 H）； 　　部分-(CH2 )s R3 係選自： 　　（氧之連接點由虛線鍵或由*指示之鍵端表示）：R4 為鹵素（例如F）； 　　a為0或1； 　　R5 為鹵素（例如Cl）； 　　m為1； 　　R6 為氫或C1-6 烷基（例如-CH3 或-CH2 CH3 ）； 　　R7 為C1-6 烷基（例如-CH3 或-CH2 CH3 ）、羥基C1-6 烷基（例如-CH2 OH）、-C1-6 烷基-NRx Ry （例如-CH2 N(CH3 )2 ）、-(CRx Ry )p -CONRx Ry （例如-C(=O)N(CH3 )2 或 -C(=O)NHCH3 或）、-(CH2 )j -O-C1-6 烷基（例如 -CH2 OCH3 ）、C3-8 環烷基（例如環丁基或環己基）、具有3至7個環成員之雜環基，例如 　　（連接點由虛線鍵表示）或-CH2 -具有3至7個環成員之雜環基，例如 　　（連接點由虛線鍵表示）其中當部分R7 包括雜環基或環烷基時，雜環基可視情況經一或多個選自C1-6 烷基（例如甲基）、羥基、鹵素（例如氟）、-C(=O)C1-6 烷基（例如-C(=O)C(CH3 )3 ）、 -(CH2 )r -CO2 H（例如-CH2 COOH或CH2 CH2 COOH或-(CH2 )r -CO2 C1-6 烷基（例如CH2 CH2 COOCH3 ）之Rz 基團取代。
在一個實施例中，本發明提供包括式(Io )化合物或其互變異構體或溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽的組合，其中： 　　R1 為鹵素（例如Cl）、C1-4 炔基（例如-C≡CH）、腈、羥基C1-4 烷基（例如CH2 OH）、-(CH2 )v COOH（例如 -COOH）、-S(O)d -C1-4 烷基（例如SCH3 、SOCH3 或SO2 CH3 ）、-SO2 -(1-嗎啉基)或-P(=O)(Rx )2 （例如-P(=O)(CH3 )2 ）； 　　n為1或2； 　　R2 為氫、C1-4 烷基（例如-CH3 ）、羥基C1-4 烷基（例如CH2 OH）或-(CH2 )u COOH（例如-CH2 COOH）； 　　部分-(CH2 )s R3 係選自： 　　（氧之連接點由虛線鍵或由*指示之鍵端表示）：R4 為鹵素（例如F）； 　　a為0或1； 　　R5 為鹵素（例如Cl）； 　　m為1； 　　R6 為氫或C1-6 烷基（例如-CH3 或-CH2 CH3 ）； 　　R7 為C1-6 烷基（例如-CH3 ）、羥基C1-6 烷基（例如 -CH2 OH）、-(CH2 )j -O-C1-6 烷基（例如-CH2 OCH3 ）、-C1-6 烷基-NRx Ry （例如-CH2 N(CH3 )2 ）、-(CRx Ry )p -CONRx Ry （例如-C(=O)N(CH3 )2 或-C(=O)NHCH3 )或）、具有3至7個環成員之雜環基，例如 　　（連接點由虛線鍵表示）或-CH2 -具有3至7個環成員之雜環基，例如 　　（連接點由虛線鍵表示）其中當R7 包括雜環基時，所述雜環基可視情況經一或多個選自C1-6 烷基（例如甲基）之Rz 基團取代。
在式(Io )之一個實施例中，R7 為具有3至7個環成員之雜環基，例如 　　（連接點由虛線鍵表示）
在式之一個實施例中，其中當R7 包括雜環基時，所述雜環基可為R7 為視情況經一或多個Rz 基團取代之具有3至7個環成員之雜環基，例如 　　（連接點由虛線鍵表示）或視情況經一或多個Rz 基團取代之-CH2 -具有3至7個環成員之雜環基，例如 　　（連接點由虛線鍵表示）
在式之一個實施例中，其中當R7 包括雜環基時，所述雜環基可為R7 為視情況經一或多個Rz 基團取代之具有3至7個環成員之雜環基，例如 　　（連接點由虛線鍵表示）或視情況經一或多個Rz 基團取代之-CH2 -具有3至7個環成員之雜環基，例如 　　（連接點由虛線鍵表示）
在一個實施例中，本發明提供包括式(Io )化合物或其互變異構體或溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽的組合，其中： 　　R1 為-Cl、-CN、-OH或-OCH3 ； 　　n為1； 　　R2 為氫； 　　R3 為氫或-(A)t -(CRx Ry )q -X； 　　s為0或1，且t為1； 　　A係選自環丙基、氧雜環丁基及四氫呋喃基； 　　X係選自氫、氟、-CN、-OH及-C(=O)NH2 ； 　　q為0或1且Rx 及Ry 為氫或氘； 　　a為0或1且R4 為鹵素（例如氟）； 　　R5 為鹵素（例如Cl）； 　　m為1； 　　R6 為C1-4 烷基（例如甲基或乙基）； 　　R7 為C1-4 烷基（例如甲基或乙基）、羥基C1-4 烷基（例如羥甲基或羥乙基）、甲氧基C1-4 烷基（例如甲氧基甲基）、具有5或6個環成員之雜環基（例如哌啶基、氧雜環己基、咪唑基或吡唑基）或C3-6 環烷基（例如環丁基或環己基），其中所述具有5或6個環成員之雜環基及C3-6 環烷基可視情況經一個或兩個獨立地選自甲基、鹵素（諸如氟）、-C(=O)Me及-OH之Rz 基團取代。
在一個實施例中，本發明提供包括式(Io )化合物或其互變異構體或溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽的組合，其中： 　　R1 為-Cl、-CN、-OH或-OCH3 ； 　　n為1； 　　R2 為氫或-(CH2 )u -CO2 H，其中u獨立地選自0及1； 　　R3 為氫且s為1或R3 為-(A)t -(CRx Ry )q -X，t為1且q為1； 　　A係選自環丙基； 　　X為-OH； 　　Rx 及Ry 為氫或氘； 　　a為0或1且R4 為鹵素（例如氟）； 　　R5 為鹵素（例如Cl）； 　　m為1； 　　R6 為C1-4 烷基（例如甲基或乙基）； 　　R7 為C1-4 烷基（例如甲基或乙基）、羥基C1-4 烷基（例如羥甲基或羥乙基）、甲氧基C1-4 烷基（例如甲氧基甲基）、具有5或6個環成員之雜環基（例如哌啶基、氧雜環己基、咪唑基或吡唑基）或C3-6 環烷基（例如環丁基或環己基）； 　　其中所述具有5或6個環成員之雜環基及C3-6 環烷基可視情況經一個或兩個獨立地選自甲基、鹵素（諸如氟）、-C(=O)Me及-OH之Rz 基團取代。
在一個實施例中，本發明提供包括式(Io )化合物或其互變異構體或溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽的組合，其中： 　　R1 為鹵素（例如Cl）或腈； 　　n為1； 　　R2 為氫或-(CH2 )u COOH（例如-CH2 COOH）； 　　R3 為氫且s為1或R3 為-(A)t -(CRx Ry )q -X，t為1且q為1； 　　A係選自環丙基； 　　X為-OH； 　　Rx 及Ry 為氫或氘（例如氫）； 　　R4 為鹵素（例如F）； 　　a為0或1； 　　R5 為鹵素（例如Cl）； 　　m為1； 　　R6 為氫或C1-6 烷基（例如-CH3 或-CH2 CH3 ）； 　　R7 為C1-4 烷基（例如甲基）、羥基C1-4 烷基（例如羥甲基）、甲氧基C1-4 烷基（例如甲氧基甲基）、具有5或6個環成員之雜環基（例如哌啶基、氧雜環己基、咪唑基或吡唑基））； 　　其中所述具有5或6個環成員之雜環基可視情況經一個或兩個獨立地選自C1-4 烷基（例如甲基）之Rz 基團取代。
在一個實施例中，本發明提供包括式(Io )化合物或其互變異構體或溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽的組合，其中： 　　R1 為鹵素（例如Cl）、腈、O0,1 (CRx Ry )v COOH（例如-COOH、-CH2 COOH、-OCH2 COOH或-C(CH3 )2 COOH； 　　n為1或2； 　　R2 係選自氫及-(Rx Ry )u -CO2 H（例如-COOH、-CH2 COOH、-CH2 CH2 -CO2 H、-(CH(CH3 ))-CO2 H及-(C(CH3 )2 -CO2 H)。 　　R3 為氫且s為1； 　　R4 為鹵素（例如F）； 　　R5 為鹵素（例如Cl）； 　　m為1； 　　R6 為氫或C1-6 烷基（例如-CH3 或-CH2 CH3 ）； 　　R7 為C1-4 烷基（例如甲基）、羥基C1-4 烷基（例如羥甲基）、甲氧基C1-4 烷基（例如甲氧基甲基）、具有5或6個環成員之雜環基（例如哌啶基、氧雜環己基、咪唑基或吡唑基））； 　　其中所述具有5或6個環成員之雜環基可視情況經一個或兩個獨立地選自C1-4 烷基（例如甲基）之Rz 基團取代。
在一個實施例中，本發明提供包括式(Io )化合物之組合，所述化合物為實例1-137中之一者或係選自實例1-137或其互變異構體、N -氧化物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
在一個實施例中，本發明提供包括式(Io )化合物之組合，所述化合物為實例1-97中之一者或係選自實例1-97或其互變異構體、N -氧化物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
在一個實施例中，本發明提供包括式(Io )化合物之組合，所述化合物係選自以下化合物或其互變異構體、N -氧化物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物： 　　4-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[1-羥基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)丙基]-1-{[1-(羥甲基)環丙基]甲氧基}-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基]甲基}苯甲腈；及 　　(3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[1-羥基-1-(氧雜環己-4-基)乙基]-1-甲氧基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基]丙酸。
在一個實施例中，本發明提供包括式(Io )化合物之組合，所述化合物係選自以下化合物或其互變異構體、N -氧化物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物： 　　4-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[1-羥基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)丙基]-1-{[1-(羥甲基)環丙基]甲氧基}-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基]甲基}苯甲腈；及 　　(3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[1-羥基-1-(氧雜環己-4-基)乙基]-1-甲氧基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基]丙酸。
在一個實施例中，本發明提供包括式(Io )化合物之組合，所述化合物為非對映異構體2B且係選自以下化合物或其互變異構體、N -氧化物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物： 　　4-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[1-羥基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)丙基]-1-{[1-(羥甲基)環丙基]甲氧基}-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基]甲基}苯甲腈；及 　　(3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[1-羥基-1-(氧雜環己-4-基)乙基]-1-甲氧基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基]丙酸。
在一個實施例中，式(Io )化合物為2-(5-氯-2-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)-1-羥基-1-(氧雜環己-4-基)丙基]-1-甲氧基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基]甲基}苯基)-2-甲基丙酸或其互變異構體、N -氧化物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
在一個實施例中，本發明提供包括式(Io )化合物之組合，所述化合物為(2S,3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)-1-羥基-1-(氧雜環己-4-基)丙基]-1-甲氧基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基]-2-甲基丙酸或其互變異構體、N -氧化物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
為避免疑問，應理解，一個取代基之每個通用及特定實施例及實例可與一或多個（特定而言，所有）如本文所定義之其他取代基之每個通用及特定實施例及實例組合，且所有此類實施例均由本申請案所涵蓋。其中 cyc 為雜環基 Het 之式 (Io ) 化合物 Het
Het為吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基或其N-氧化物。
在一個實施例中，Het為吡啶基、嘧啶基或噠嗪基或其N-氧化物。
在一個實施例中，Het為吡啶基或嘧啶基或其N-氧化物。在一個實施例中，Het為吡啶基或嘧啶基。在一個實施例中，Het為視情況經取代之嘧啶-2-基。
在一個實施例中，Het基團之連接點在Het基團之2-位置處且Het為吡啶-2-基、嘧啶-2-基或噠嗪-2基。換言之，Het環藉由鄰近Het環中之氮原子的碳原子連接於分子之其餘部分。
在一個實施例中，Het為吡啶基。特定而言，Het可為吡啶-2-基且式(Io )化合物為式(Ia)化合物或其互變異構體或溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽；或吡啶-3-基且式(Io )化合物為式(Ib)化合物或其互變異構體或溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽：。
在一個實施例中，Het為N-氧化物吡啶基。特定而言，Het可為N-氧化物吡啶-2-基且式(Io )化合物為式(Ia')化合物或其互變異構體或溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽：
在一個實施例中，Het為嘧啶基。特定而言，Het可為嘧啶-2-基且式(Io )化合物為式(Ic)化合物或其互變異構體或溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽：。
在一個實施例中，式(Io )化合物可為吡啶-2-基或嘧啶-2-基且式(Io )化合物為式(Id)化合物或其互變異構體或溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽：。 　　其中L為CR1 、CH或N。在式(Ic)之一個實施例中，L為CH或N。
在一個實施例中，Het為吡啶-2-基或嘧啶-2-基。
在一個實施例中，Het係選自由以下組成之群（虛線表示連接於鍵結至CHR2 基團之碳原子）：。
在一個實施例中，Het係選自由以下組成之群（虛線表示連接於鍵結至CHR2 基團之碳原子）：。 R1 及n
R1 為Het基團上之取代基。R1 連接於Het基團上之碳原子（非氮原子）。
n為0、1、2或3。換言之，Het基團可具有0、1、2或3個取代基R1 。
在一個實施例中，n為1、2或3。在一個實施例中，n為1或2。在另一個實施例中，n為1。
當n為2或3（亦即Het基團經大於一個R1 取代）時，取代基R1 可相同或不同（亦即獨立地選自R1 之定義）。
R1 可連接於在6員Het基團之鄰位（或o -）、間位（或m -）或對位（或p -）的碳原子，其中所述位置相對於6員Het基團與基團-CHR2 -之連接點來定義。
R1 獨立地選自羥基、鹵素、硝基、腈、C1-4 烷基、鹵基C1-4 烷基、羥基C1-4 烷基、C2-6 烯基、C1-4 烷氧基、鹵基C1-4 烷氧基、C2-4 炔基、-O0,1 -(CRx Ry )v -CO2 H、 -(CRx Ry )v -CO2 C1-4 烷基、-(CRx Ry )v -CON(C1-4 烷基)2 、 -P(=O)(Rx )2 、-S(O)d -Rx 、-S(O)d -具有3至6個環成員之雜環基及-S(O)d -N(R8 )2 。
在一個實施例中，R1 獨立地選自羥基、鹵素、硝基、腈、C1-4 烷基、鹵基C1-4 烷基、羥基C1-4 烷基、C2-6 烯基、C1-4 烷氧基、鹵基C1-4 烷氧基、C2-4 炔基、 -(CRx Ry )v -CO2 H、-(CRx Ry )v -CO2 C1-4 烷基、-(CRx Ry )v -CON(C1-4 烷基)2 、-P(=O)(Rx )2 、-S(O)d -Rx 、-S(O)d -具有3至6個環成員之雜環基及-S(O)d -N(R8 )2 。
在一個實施例中，R1 連接於碳原子且獨立地選自羥基、鹵素、硝基、腈、C1-4 烷基、鹵基C1-4 烷基、羥基C1-4 烷基、C2-6 烯基、C1-4 烷氧基、鹵基C1-4 烷氧基、C2-4 炔基、-(CRx Ry )v -CO2 C1-4 烷基、-(CRx Ry )v -CON(C1-4 烷基)2 、-P(=O)(Rx )2 、-S(O)d -Rx 、-S(O)d -具有3至6個環成員之雜環基及-S(O)d -N(R8 )2 ；
在一個實施例中，R1 獨立地選自鹵素、羥基、腈、C1-4 烷基、C2-4 炔基或C1-4 烷氧基，例如R1 獨立地選自氟、氯、羥基、腈、甲基或甲氧基。
在一個實施例中，R1 獨立地選自鹵素（例如氯）、C1-4 烷基（例如甲基）、C1-4 烷氧基（例如甲氧基）、-O0,1 -(CRx Ry )v -CO2 H（例如-CO2 H、-(CH2 )-CO2 H、-(C(CH3 )2 )-CO2 H或-O(CH2 )-CO2 H）或-S(O)d -Rx （例如SO2 CH3 ）。
在一個實施例中，R1 為O0,1 -(CRx Ry )v -CO2 H，尤其-CO2 H、-(CH2 )-CO2 H、-(C(CH3 )2 )-CO2 H或 -O(CH2 )-CO2 H)，諸如-(C(CH3 )2 )-CO2 H。
在一個實施例中，R1 為氯或腈，尤其氯。
在一個實施例中，R1 為硝基（亦即p -NO2 ）。
在一個實施例中，R1 為處於鄰位或間位之硝基。
在另一實施例中，n為1且R1 為氯或腈。
在另一實施例中，n為1且R1 為氯。
在另一實施例中，n為1且R1 為腈。
在一個實施例中，R1 基團中之一者或R1 基團（其中n=1）處於對位（亦即與六員環連接點相對）。在一個實施例中，n為1且R1 為對氯或對腈。
在一個實施例中，n為1且R1 為鹵素（例如Cl或F）、腈、C1-4 烷氧基（例如-OCH3 ）或C1-4 烷基（例如CH3 ）。
在一個實施例中，n為2。在一個實施例中，當n為2時，Het基團經(i)o -(-S(O)d -C1-4 烷基)或o -(-S(O)d -具有3至6個環成員之雜環基)及(ii)鹵素（例如Cl或F）、腈或C1-4 烷基，尤其氯、腈或甲基取代。
在另一實施例中，一或多個R1 為-SO2 CH3 或 -SO2 -具有6個環成員之雜環基，例如-SO2 -(嗎啉基)，尤其-SO2 -(1-嗎啉基)。
在一個實施例中，R1 為o -(-S(O)d -C1-4 烷基)或o -(-S(O)d -具有3至6個環成員之雜環基)。
在一個實施例中，n為2且R1 為(i) -SO2 CH3 及(ii)氯。
在一個實施例中，n為2且R1 為(i) -SO2 CH3 及(ii)氯、腈或甲基。
在一個實施例中，Het及R1 形成基團：， 　　其中特定而言，R1 為鹵素（例如氯）、腈或C1-4 烷基（例如-CH3 ）且Rx 為C1-4 烷基（例如-CH3 ）。
在一個實施例中，Het及R1 形成基團：其中特定而言，R1 為C1-4 烷基（例如-CH3 ）且Rx 為 C1-4 烷基（例如-CH3 ）。
在一個實施例中，當n為2時，Het基團經(i)o -OH或o -CH2 OH及(ii)鹵素（例如Cl或F）、腈或C1-4 烷基，尤其氯或腈取代。在一個實施例中，當n為2時，Het基團經(i)羥基及(ii)鹵素（例如Cl或F）或腈，尤其氯或腈取代。在一個實施例中，當n為2時，Het基團經(i)鄰羥基及(ii)p -Cl或p -CN（例如p -Cl）取代。
在一個實施例中，n為2且R1 為氟（例如處於Het基團之鄰位及對位）。
在一個實施例中，R1 為鹵素（例如Cl或F）、C1-4 炔基（例如-C≡CH）、腈、-(CH2 )v COOH（例如 -COOH）或-SO2 C1-4 烷基（例如SO2 CH3 ）且n為1或2。
在一個實施例中，n為1且R1 為Cl（例如p -Cl）、CN（例如p -CN）、F（例如p -F）、CH3 （例如p -CH3 ）或OCH3 （p -OCH3 ），或n為2且(i) R1 為p -F；o -F或(ii)p -CH3 ；o -OCH3 ；或(iii)p -Cl、o -SO2 CH3 或(iv)p -Cl、o -OH。
在一個實施例中，n為1且R1 為Cl（例如p -Cl）、CN（例如p -CN）、F（例如p -F）、CH3 （例如p -CH3 ）或OCH3 （p -OCH3 ）。
在一個實施例中，n為2且(i) R1 為p -F；o -F或(ii)p -CH3 ；o -OCH3 ；或(iii)p -Cl、o -SO2 CH3 或(iv)p -Cl、o -OH。
在一個實施例中，n為2且R1 為p -Cl及o -OH。
在一個實施例中，R1 為-O0,1 (CRx Ry )v COOH（例如-COOH、-CH2 COOH、-OCH2 COOH或-C(CH3 )2 COOH）。
在一個實施例中，n為2且R1 為p -Cl及o -O0,1 (CRx Ry )v COOH（例如-COOH、-CH2 COOH、-OCH2 COOH或-O-C(CH3 )2 COOH)。
在一個實施例中，n為1且R1 為-Cl、-CN、 -OMe、-O0,1 (CRx Ry )v COOH（例如-COOH）或C1-4 烷基（例如-CH3 ）（例如p -Cl、p -CN或p -OMe）。在一個實施例中，n為1且R1 為-Cl或-CN（例如p -Cl或p -CN）。
在一個實施例中，n為1且R1 為-Cl、-CN或 -OMe（例如p -Cl、p -CN或p -OMe）。在一個實施例中，n為1且R1 為-Cl或-CN（例如p -Cl或p -CN）。
在一個實施例中，R1 獨立地選自羥基、鹵素（例如氯）、腈、C1-4 烷基（例如甲基）、C1-4 烷氧基（例如甲氧基）及-O0,1 -(CRx Ry )v -CO2 H（例如-CO2 H）。
在一個實施例中，R1 為O0,1 -(CRx Ry )v -CO2 H，尤其-CO2 H、-(CH2 )-CO2 H、-(C(CH3 )2 )-CO2 H或 -O(CH2 )-CO2 H)，諸如-CO2 H。 　　R2
R2 係選自氫、C1-4 烷基、C2-6 烯基、羥基C1-4 烷基、-(CRx Ry )u -CO2 H、-(CRx Ry )u -CO2 C1-4 烷基及 -(CRx Ry )u -CONRx Ry 。
在一個實施例中，u係選自0、1或2。在一個實施例中，u係選自0或1。
在一個實施例中，R2 係選自氫、C1-4 烷基、C2-6 烯基、羥基C1-4 烷基及-(CRx Ry )u -CO2 H。在一個實施例中，R2 係選自氫、C1-4 烷基、羥基C1-4 烷基及-(CRx Ry )u -CO2 H。在一個實施例中，R2 係選自氫、C1-4 烷基、C2-6 烯基及羥基C1-4 烷基。在另一實施例中，R2 係選自氫及 -(CH2 )u -CO2 H（例如-CH2 -CO2 H）。
在一個實施例中，R2 為氫、C1-4 烷基（例如 -CH3 ）、羥基C1-4 烷基（例如CH2 OH）或-(CH2 )u COOH（例如-COOH、-CH2 COOH、-CH2 CH2 -CO2 H、 -(CH(CH3 ))-CO2 H或-(C(CH3 )2 -CO2 H，諸如-COOH、 -CH2 COOH、-CH2 CH2 -CO2 H或-(CH(CH3 ))-CO2 H）。
在一個實施例中，R2 係選自氫、C1-4 烷基、C2-6 烯基及羥基C1-4 烷基。
在一個實施例中，R2 為氫、C1-4 烷基（例如 -CH3 ）、羥基C1-4 烷基（例如CH2 OH）或-(CH2 )u COOH（例如-CH2 COOH）。
在一個實施例中，R2 係選自氫、-CH3 、 -CH2 OH及-CH(OH)CH2 OH。
在一個實施例中，R2 係選自氫、-CH3 、 -CH2 OH、-CH=CH2 及-CH(OH)CH2 OH。
在一個實施例中，R2 係選自氫、-CH3 、 -CH2 OH及-CH2 CO2 H。
在一個實施例中，R2 為氫或C1-4 烷基（例如 -CH3 或-CH2 CH3 ）。
在一個實施例中，R2 係選自氫、-CH3 及 -CH2 CH3 。在一個實施例中，R2 係選自氫及甲基。
在一個實施例中，R2 係選自氫及-(Rx Ry )u -CO2 H（例如-COOH、-CH2 COOH、-CH2 CH2 -CO2 H、 -(CH(CH3 ))-CO2 H及-(C(CH3 )2 -CO2 H)。
在一個實施例中，R2 為-(Rx Ry )u COOH（例如-CH2 COOH、-CH2 CH2 -CO2 H、-(CH(CH3 ))-CO2 H（例如)或-(C(CH3 )2 -CO2 H)。
在一個實施例中，R2 為氫、C1-4 烷基（例如 -CH3 ）或-(CH2 )u COOH（例如-CH2 COOH、-CH2 CH2 -CO2 H或-(CH(CH3 ))-CO2 H）。
在一個實施例中，R2 為氫、C1-4 烷基（例如 -CH3 ）或-(CH2 )u COOH（例如-CH2 COOH）。
在一個實施例中，R2 為-(CRx Ry )u -CO2 H（例如-CH2 -CO2 H）。
在另一實施例中，R2 係選自-(CH(CH3 ))-CO2 H及-(C(CH3 )2 -CO2 H)（例如、或-(C(CH3 )2 -CO2 H。
在另一實施例中，R2 為氫且式(Io )化合物為式(Ie)化合物或其互變異構體或溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽：
當R2 不為氫時，式(Io )化合物可以至少兩種非對映異構體之形式存在：非對映異構體1A非對映異構體1B
為避免疑問，通式(Io )及所有子式涵蓋個別非對映異構體及非對映異構體之混合物，所述非對映異構體作為在-CHR2 -基團處之差向異構體為相關的。在一個實施例中，式I化合物為非對映異構體1A或其互變異構體或溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽。在一個實施例中，式I化合物為非對映異構體1B或其互變異構體或溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽。
在一個實施例中，化合物為非對映異構體1A且R2 係選自： 　　i. C1-4 烷基、C2-6 烯基、羥基C1-4 烷基、-(Rx Ry )u -CO2 H（例如-COOH、-CH2 COOH、-CH2 CH2 -CO2 H、 -(CH(CH3 ))-CO2 H及-(C(CH3 )2 -CO2 H)、-(CH2 )u -CO2 C1-4 烷基及-(CH2 )u -CONRx Ry ；或 　　ii. C1-4 烷基、C2-6 烯基及羥基C1-4 烷基。
在一個實施例中，化合物為非對映異構體1A且R2 係選自： 　　i. C1-4 烷基、C2-6 烯基、羥基C1-4 烷基、-(CH2 )u -CO2 H、-(CH2 )u -CO2 C1-4 烷基及-(CH2 )u -CONRx Ry ；或 　　ii. C1-4 烷基、C2-6 烯基及羥基C1-4 烷基。
在另一實施例中，R2 係選自氫及-(Rx Ry )u -CO2 H（例如-COOH、-CH2 COOH、-CH2 CH2 -CO2 H、 -(CH(CH3 ))-CO2 H及-(C(CH3 )2 -CO2 H)，
在另一實施例中，R2 係選自氫及-(CH2 )u -CO2 H（例如-CH2 -CO2 H）。
在一個實施例中，化合物為非對映異構體1A且R2 係選自： 　　iv. -CH3 、-CH2 OH、-CH=CH2 及-CH(OH)CH2 OH；或 　　v. C1-4 烷基（例如-CH3 或-CH2 CH3 ）；或 　　vi. -CH3 及-CH2 CH3 。
在一個實施例中，化合物為非對映異構體1B且R2 係選自： 　　i. C1-4 烷基、C2-6 烯基、羥基C1-4 烷基、-(Rx Ry )u -CO2 H（例如-COOH、-CH2 COOH、-CH2 CH2 -CO2 H、 -(CH(CH3 ))-CO2 H及-(C(CH3 )2 -CO2 H)、-(CH2 )u -CO2 C1-4 烷基及-(CH2 )u -CONRx Ry ；或 　　ii. C1-4 烷基、C2-6 烯基及羥基C1-4 烷基。
在一個實施例中，化合物為非對映異構體1B且R2 係選自： 　　i. C1-4 烷基、C2-6 烯基、羥基C1-4 烷基、-(CH2 )u -CO2 H、-(CH2 )u -CO2 C1-4 烷基及-(CH2 )u -CONRx Ry ；或 　　ii. C1-4 烷基、C2-6 烯基及羥基C1-4 烷基。
在另一實施例中，R2 係選自氫及-(CH2 )u -CO2 H（例如-CH2 -CO2 H）。
在一個實施例中，化合物為非對映異構體1B且R2 係選自： 　　iv. -CH3 、-CH2 OH、-CH=CH2 及-CH(OH)CH2 OH；或 　　v. C1-4 烷基（例如-CH3 或-CH2 CH3 ）；或 　　vi. CH3 及-CH2 CH3 。
在另一實施例中，R2 係選自氫及-(Rx Ry )u -CO2 H（例如-COOH、-CH2 COOH、-CH2 CH2 -CO2 H、 -(CH(CH3 ))-CO2 H及-(C(CH3 )2 -CO2 H)，
在一個實施例中，R2 係選自C1-4 烷基、羥基C1-4 烷基、-(CH2 )u -CO2 H、-(CH2 )u -CO2 C1-4 烷基及-(CH2 )w -CONRx Ry （尤其-CH2 -CO2 H）且化合物為非對映異構體1A。
在一個實施例中，R2 係選自C1-4 烷基、羥基C1-4 烷基、-(CH2 )u -CO2 H、-(CH2 )u -CO2 C1-4 烷基及-(CH2 )u -CONRx Ry （尤其-CH2 -CO2 H）且化合物為非對映異構體1B。
在一個實施例中，R2 為羥基C1-4 烷基（例如 -CH2 OH）且化合物為非對映異構體1A。
在一個實施例中，R2 為-(CH2 )u -CO2 H（例如-CH2 -CO2 H）且化合物為非對映異構體1A。
在一個實施例中，R2 及其所連接之碳上的氫為2 H（亦即氘）。 R3 及s
R3 為氫或-(A)t -(CRx Ry )q -X； 　　s係選自0及1； 　　t係選自0及1； 　　q係選自0、1及2； 　　其中當R3 為-(A)t -(CRx Ry )q -X時，則(i) s、t及q中之至少一者不為0及(ii)當t為0時，則s為1且q不為0； 　　A為C3-6 環烷基或具有3至6個環成員之雜環基，其中所述雜環基包括一或多個（例如1、2或3個）選自N、O、S及其氧化形式之雜原子； 　　X係選自氫、鹵素、-CN、-OR9 、-(CH2 )v -CO2 H、 -(CH2 )v -CO2 C1-4 烷基、-S(O)d -Rx 、-C(=O)-C1-4 烷基、 -S(O)d -N(H)e (C1-4 烷基)2-e 、-NRx Ry 、-NHSO2 Rx 、-NRx CORy 及-C(=O)NRx Ry ； 　　R9 獨立地選自氫、C1-6 烷基、鹵基C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基、-(CH2 )k -O-C1-6 烷基、-(CH2 )k -O-(羥基C1-6 烷基)、羥基C1-6 烷氧基、-(CH2 )k -CO2 C1-6 烷基、-(CH2 )k -CO2 H、 -C1-6 烷基-N(H)e (C1-4 烷基)2-e 、-(CH2 )j -C3-8 環烷基及 -(CH2 )j -C3-8 環烯基； 　　Rx 及Ry 獨立地選自氫、鹵素、硝基、腈、C1-6 烷基、鹵基C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、羥基、羥基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、-(CH2 )k -O-C1-6 烷基、羥基C1-6 烷氧基、 -COOC1-6 烷基、-N(H)e (C1-4 烷基)2-e 、-C1-6 烷基-N(H)e (C1-4 烷基)2-e 、-(CH2 )k -C(=O)N(H)e (C1-4 烷基)2-e 、C3-8 環烷基及C3-8 環烯基； 　　或Rx 及Ry 基團與其所連接之碳或氮原子一起可連接而形成C3-6 環烷基或具有3至6個環成員之飽和雜環基，其可視情況與具有3至5個環成員之芳族雜環基稠合，或可連接而形成=CH基團； 　　j、d及e獨立地選自0、1及2； 　　k係選自1及2；及 　　v獨立地選自0及1。
在一個實施例中，當t為1時，基團-(CRx Ry )q -X及分子之其餘部分連接於基團A中之同一碳原子。在一個實施例中，當t為1時，基團(CRx Ry )q -X及分子之其餘部分連接於基團A中之不同碳原子。
在一個實施例中，R3 為氫或-(A)t -(CRx Ry )q -X； 　　s係選自0及1； 　　t係選自0及1； 　　q係選自0、1及2； 　　其中當R3 為-(A)t -(CRx Ry )q -X時，則(i) s、t及q中之至少一者不為0及(ii)當t為0時，則s為1且q不為0； 　　A為C3-6 環烷基或具有3至6個環成員之雜環基，其中所述雜環基包括一或多個（例如1、2或3個）選自N、O、S及其氧化形式之雜原子； 　　X係選自氫、鹵素、-CN、-OR9 、-(CH2 )v -CO2 H、 -(CH2 )v -CO2 C1-4 烷基、-S(O)d -Rx 、-C(=O)-C1-4 烷基、 -S(O)d -N(H)e (C1-4 烷基)2-e 、-NRx Ry 、-NHSO2 Rx 、-NRx CORy 及-C(=O)NRx Ry ； 　　R9 獨立地選自氫及C1-6 烷基； 　　Rx 及Ry 獨立地選自氫及C1-6 烷基； 　　d及e獨立地選自0、1及2； 　　v獨立地選自0及1。
在一個實施例中，R3 為氫或-(A)t -(CRx Ry )q -X； 　　s係選自0及1； 　　t係選自0及1； 　　q係選自0、1及2； 　　其中當R3 為-(A)t -(CRx Ry )q -X時，則(i) s、t及q中之至少一者不為0及(ii)當t為0時，則s為1且q不為0； 　　A為C3-6 環烷基或具有3至6個環成員之雜環基，其中所述雜環基包括一或多個（例如1、2或3個）選自N、O、S及其氧化形式之雜原子； 　　X係選自氫、鹵素、-CN、-OR9 、-(CH2 )v -CO2 H、 -(CH2 )v -CO2 C1-4 烷基、-C(=O)-C1-4 烷基、-NRx Ry 、 -NRx CORy 及-C(=O)NRx Ry ； 　　R9 獨立地選自氫及C1-6 烷基； 　　Rx 及Ry 獨立地選自氫及C1-6 烷基； 　　v獨立地選自0及1。
在一個實施例中，R3 為氫或-(A)t -(CRx Ry )q -X； 　　s係選自0及1； 　　t係選自0及1； 　　q係選自0、1及2； 　　其中當R3 為-(A)t -(CRx Ry )q -X時，則(i) s、t及q中之至少一者不為0及(ii)當t為0時，則s為1且q不為0； 　　A為C3-6 環烷基或具有3至6個環成員之雜環基，其中所述雜環基包括一或多個（例如1、2或3個）選自N、O、S及其氧化形式之雜原子； 　　X係選自氫、鹵素、-CN、-OR9 、-NRx CORy 及 -C(=O)NRx Ry ； 　　R9 獨立地選自氫及C1-6 烷基； 　　Rx 及Ry 獨立地選自氫及C1-6 烷基； 　　v獨立地選自0及1。
在一個實施例中，R3 為氫或-(A)t -(CRx Ry )q -X； 　　s係選自0及1； 　　t係選自0及1； 　　q係選自0、1及2； 　　其中當R3 為-(A)t -(CRx Ry )q -X時，則(i) s、t及q中之至少一者不為0及(ii)當t為0時，則s為1且q不為0； 　　A為C3-6 環烷基或具有3至6個環成員之雜環基，其中所述雜環基包括一或多個（例如1、2或3個）選自N、O、S及其氧化形式之雜原子； 　　X係選自氫、鹵素（例如氟）、-OR9 、-NRx CORy ；及-C(=O)NRx Ry ； 　　R9 獨立地選自氫及C1-6 烷基； 　　Rx 及Ry 獨立地選自氫及C1-6 烷基； 　　v獨立地選自0及1。
在一個實施例中，R3 為氫且s為1，亦即部分-(CH2 )s R3 為-CH3 。
在一個實施例中，R3 為氫且s為0，亦即部分-(CH2 )s R3 為-H。
在一個實施例中，t為1且A為C3-6 環烷基或具有3至6個環成員之雜環基，其中所述雜環基包括一或多個（例如1或2個）選自N、O、S及其氧化形式之雜原子。
在一個實施例中，t為1且A為C3-6 環烷基。在一個實施例中，A為C3-5 環烷基。舉例而言，A係選自環丙基、環丁基及環戊基。在一個實施例中，A為環丙基。在一個實施例中，A為環丁基。
特定而言，t為1且A為環丙基。
在一個實施例中，t為1且A為具有3至6個環成員之雜環基，其中所述雜環基包括一或多個（例如1、2或3個）選自N、O、S及其氧化形式之雜原子。
在一個實施例中，t為1且A為具有3至5個環成員之雜環基，其中所述雜環基包括一或多個（例如1、2或3個）選自N、O、S及其氧化形式之雜原子。
在一個實施例中，t為1且A為具有3至5個環成員之不飽和雜環基，其中所述雜環基包括一或多個（例如1、2或3個）選自N、O、S及其氧化形式之雜原子，尤其O。
在一個實施例中，t為1且A為具有3至5個環成員之飽和雜環基，其中所述雜環基包括一或多個（例如1、2或3個）選自N、O、S及其氧化形式之雜原子，尤其O。
在一個實施例中，t為1且A為雜環基，其係選自嗎啉基、哌啶基（例如哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基及哌啶-4-基）、哌啶酮基、吡咯啶基（例如吡咯啶-1-基、吡咯啶-2-基及吡咯啶-3-基）、吡咯啶酮基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、哌喃基（2H-哌喃或4H-哌喃）、二氫噻吩基、二氫哌喃基、二氫呋喃基、二氫噻唑基、四氫呋喃基（例如四氫呋喃-3-基）、四氫噻吩基、二噁烷基、氧雜環己基（例如氧雜環己-4-基）、咪唑啉基、咪唑啶酮基、噁唑啉基、噻唑啉基、吡唑啉-2-基、吡唑啶基、哌嗪酮基、哌嗪基及N-烷基哌嗪，諸如N-甲基哌嗪基。
在一個實施例中，t為1且A為雜環基，其係選自嗎啉基、哌啶基（例如哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基及哌啶-4-基）、哌啶酮基、吡咯啶基（例如吡咯啶-1-基、吡咯啶-2-基及吡咯啶-3-基）、吡咯啶酮基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、哌喃基（2H-哌喃或4H-哌喃）、二氫哌喃基、二氫呋喃基、二氫噻唑基、四氫呋喃基（例如四氫呋喃-3-基）、二噁烷基、氧雜環己基（例如氧雜環己-4-基）、咪唑啉基、咪唑啶酮基、噁唑啉基、吡唑啉-2-基、吡唑啶基、哌嗪酮基、哌嗪基及N-烷基哌嗪，諸如N-甲基哌嗪基。
特定而言，t為1且A為雜環基，其為氧雜環丁基（例如氧雜環丁-3-基）。
特定而言，t為1且A為雜環基，其為四氫呋喃基（例如四氫呋喃-3-基）。
在一個實施例中，X為氫，s為0且q為0，且R3 為具有3至6個環成員之雜環基，其中所述雜環基包括一或多個（例如1、2或3個）選自N、O、S及其氧化形式之雜原子。特定而言，R3 為四氫呋喃基（例如四氫呋喃-3-基）。
在一個實施例中，s為0且t為1且A直接連接於與異吲哚啉酮鍵結之氧原子。在一個實施例中，s為1且環烷基經由亞甲基（亦即-CH2 -）連接於與異吲哚啉酮鍵結之氧原子。
在一個實施例中，A為四氫呋喃基且X為氫。
在一個實施例中，A係選自環丙基、氧雜環丁基及四氫呋喃基。
在一個實施例中，A為氧雜環丁基且X為氟。
在一個實施例中，q為0。在一個實施例中，q為1。在一個實施例中，q為2。
當q不為0時，Rx 及Ry 係選自氫、鹵素（例如氟）、羥基及甲基，例如氫及甲基，尤其氫。
在一個實施例中，q為1且至少一個Rx 及Ry 為氫。在一個實施例中，q為2且至少兩個Rx 及Ry 為氫，例如三個Rx 及Ry 為氫。
在一個實施例中，-(CRx Ry )q -係選自-CH2 -及-CH2 CH2 -。
在一個實施例中，Rx 及Ry 一起形成具有3至6個環成員之飽和雜環基。
在一個實施例中，t為0且-(CRx Ry )q -為 -CH2 -。在一個實施例中，t為0，s為0，-(CRx Ry )q -為-CH2 -且X為羥基。
在一個實施例中，X係選自-CN、-OH、-O-C1-4 烷基、-O-羥基C1-4 烷基、-S(O)d -C1-4 烷基、-C(=O)-C1-4 烷基、-NRx Ry 、-NRx CORy 及-C(=O)NRx Ry 。
在一個實施例中，X係選自-CN、-OH、-O-CH2 CH2 OH、-S(O)d -C1-4 烷基及-C(=O)NRx Ry （例如 -C(=O)NH2 或-C(=O)NH(CH3 )）。在一個實施例中，X係選自-CN、-OH、-C(=O)NH2 或-C(=O)NH(CH3 )。
在一個實施例中，X係選自氫、鹵素、-CN、-OR9 及-C(=O)NRx Ry 。在另一實施例中，X係選自氫、鹵素、-CN、-OH、-OCH3 及-C(=O)NH2 。在另一實施例中，X係選自氫、氟、-CN、-OH及-C(=O)NH2 。
在一個實施例中，X係選自氫、氟、-CN、 -OH及-C(=O)NH2 。在一個實施例中，X係選自氫、-CN、 -OH及-C(=O)NH2 。在一個實施例中，X係選自-CN、-OH及-C(=O)NH2 。
在一個實施例中，X係選自-OH及-C(=O)NH2 ，例如-OH。
在一個實施例中，X為-C(=O)NRx Ry （例如 -C(=O)NH2 或-C(=O)NH(CH3 )。
在一個實施例中，Rx 及Ry 為氫、鹵素（例如氟）、羥基及甲基。在一個實施例中，Rx 及Ry 為氫及甲基。在一個實施例中，Rx 及Ry 一起形成具有3至6個環成員之飽和雜環基。
在一個實施例中，A為C3-6 環烷基（亦即g為1、2或3），t為1且s為0或1，且式(Io )化合物為式(If)化合物或其互變異構體或溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽：。
在一個實施例中，A為C3-6 環烷基（亦即g為1、2或3），t為1且s為1，且式(Io )化合物為式(Ig)化合物或其互變異構體或溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽：
在一個實施例中，A為C3-6 環烷基（亦即g為1、2或3），t為1且s為0，且式(Io )化合物為式(Ig')化合物或其互變異構體或溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽：
在一個實施例中，式(Io )化合物為式(Ig')化合物且g為2。
在一個實施例中，A為C3-6 環烷基（亦即g為1、2或3），t為1且s為1，且所述環烷基經偕位二取代（亦即基團-(CRx Ry )q -X及-CH2 -O-異吲哚啉酮基團均連接於所述環烷基之同一原子），且式(Io )化合物為式(Ih)化合物或其互變異構體或溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽：
在一個實施例中，A為環丙基（亦即g為1），t為1且s為1。因此，所述環烷基為環丙基且式(Io )化合物為式(Ii)化合物或其互變異構體或溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽：。
在一個實施例中，A為C3-6 環烷基（亦即g為1、2或3），t為1，s為1且X為羥基，且式(Io )化合物為式(Ij)化合物或其互變異構體或溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽：。
在一個實施例中，A為C3-6 環烷基（亦即g為1、2或3），t為1，s為1且X為-C(=O)NH2 ，且式(Io )化合物為式(Ik)化合物或其互變異構體或溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽：
在一個實施例中，A為C3-6 環烷基（亦即g為1、2或3），t為1，s為1且X為-CN，且式(Io )化合物為式(Ik')化合物或其互變異構體或溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽：
在另一實施例中，A為C3-6 環烷基（亦即g為1、2或3），t為1，s為1且Rx 及Ry 為氫（包含1 H及2 H），且式(Io )化合物為式(IL)化合物或其互變異構體或溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽：
在一個實施例中，A為環丙基或環丁基（亦即g為1或2），t為1，s為1且X為羥基，且式(IL)化合物為式(Im)化合物或其互變異構體或溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽：。
在一個實施例中，g為1且式(Im)化合物為式(Im')化合物或其互變異構體或溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽：。
在一個實施例中，A為C3 環烷基（亦即g為1），t為1，s為1且X為-C(=O)NH2 ，且式(Io )化合物為式(In)化合物或其互變異構體或溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽：。
其中q為0或1。在化合物(In)之一個實施例中，q為0。
在一個實施例中，A為C3 環烷基（亦即g為1），t為1，s為1且X為-CN，且式(Io )化合物為式(In')化合物或其互變異構體或溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽：。
其中q為0或1。在化合物(In)之一個實施例中，q為0。
在式(Io )及其子式之一個實施例中，R3 之 -(CRx Ry )-基團中之氫為2 H（亦即氘，D）。在一個實施例中，-CH2 -O基團中之氫為2 H（亦即氘，D）。在一個實施例中，-(CRx Ry )-及-CH2 -O基團中之氫為2 H（亦即氘，D）。
在一個實施例中，q為0或1且Rx 及Ry 為氫或氘。
在一個實施例中，A為環丙基（亦即g為1），t為1，s為1，X為羥基且-(CRx Ry )-及-CH2 -O基團中之氫為2 H（或D），且式(Io )化合物為式(Io)化合物或其互變異構體或溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽：
在一個實施例中，式(Io )化合物為式(Io')或(Io'')化合物或其互變異構體或溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽：
在一個實施例中，R3 為-(CRx Ry )q -X且s為1，t為0且q為1或2，且式(Io )化合物為式(Ip)化合物：。
在一個實施例中，Rx 及Ry 為H，且式(Ip)化合物為式(Ip')化合物或其互變異構體或溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽：
在一個實施例中，A為C3-6 環烷基或具有3至6個環成員之飽和雜環基，其中t為1，且s為1，Y獨立地選自-CH2 -、O或SO2 ，i為0或1，g為1、2、3或4且i + g為1、2、3或4，且式(Io )化合物為式(Iq)化合物或其互變異構體或溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽：
在一個實施例中，式(Io )化合物為式(Iq')化合物或其互變異構體或溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽：
在(Iq')化合物之一個實施例中，其中q為1且Rx 、Ry 及X為氫。
在式(Iq')化合物之一個實施例中，q為1，Rx 及Ry 為氫，且X為羥基。
在式(Iq')化合物之一個實施例中，q為1，Rx 及Ry 為氫，且X為氟。
在式(Iq')化合物之一個實施例中，q為0。在式(Iq')化合物之一個實施例中，q為0且X為氟。
在一個實施例中，q為0且X為F，且式(Iq')化合物為式(Iq'')化合物或其互變異構體或溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽：
在化合物(Iq')或化合物(Iq'')之一個實施例中，g為1，i為1且Y為O。
在一個實施例中，g為1，i為1，Y為O，q為0且X為F，且式(Iq')化合物為式(Iq''')化合物或其互變異構體或溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽：
在一個實施例中，i為1且Y為O或SO2 ，尤其O。在一個實施例中，式(Iq)化合物為式(Iq'''')化合物或其互變異構體或溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽：。
在一個實施例中，s為0，t為1，A為四氫呋喃基，q為0且X為氫。在一個實施例中，R3 為四氫呋喃基且s為0。
在一個實施例中，-(CH2 )s R3 係選自下表（氧之連接點由虛線鍵或標記「*」之鍵端表示）：
在一個實施例中，-(CH2 )s R3 係選自下表（氧之連接點由虛線鍵或標記「*」之鍵端表示）：
在一個實施例中，A為環丙基，t為1，s為1，Rx 及Ry 為氫且X為-OH。
在一個實施例中，A為環丙基，t為1，s為1，Rx 及Ry 為氫且X為-CN。
在一個實施例中，R3 為氫且s為1。在一個實施例中，X為氫且s、t及q為0。 　　R4 及a
a為0、1、2或3。換言之，異吲哚啉-1-酮之苯基可具有0、1、2或3個取代基R4 。
在一個實施例中，a為0或1。在另一實施例中，a為0。在另一實施例中，a為1。
當a為2或3（亦即異吲哚啉-1-酮之苯基經大於一個R4 取代）時，取代基R4 可相同或不同（亦即獨立地選自R4 之定義）。
在一個實施例中，a為1且取代基R4 處於異吲哚啉-1-酮之4-位置，式(Io )化合物為式(Ir)化合物或其互變異構體或溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽：R4 獨立地選自鹵素、腈、C1-4 烷基、鹵基C1-4 烷基、C1-4 烷氧基及鹵基C1-4 烷氧基。
在一個實施例中，R4 為鹵素。在一個實施例中，R4 為氟或氯。在另一實施例中，R4 為氟。
在一個實施例中，a為1，取代基R4 處於異吲哚啉-1-酮之4-位置且R4 為F，且式(Io )化合物為式(Is)化合物或其互變異構體或溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽：。
在一個實施例中，a為0，且式(Io )化合物為式(It)化合物或其互變異構體或溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽：。
在一個實施例中，R4 為C1-4 烷基（例如-CH3 ）或鹵素（例如F或Cl）且a為1。
在一個實施例中，a為0且R4 不存在（亦即氫）。
在一個實施例中，a為0或1且R4 為鹵素（例如氟）。 R5 及m
m為1或2。換言之，苯基可具有1或2個取代基R5 。
在一個實施例中，m為1且苯基具有一個取代基。
R5 可連接在苯基之鄰位（或o -）、間位（或m -）或對位（或p -），其中所述位置相對於苯基於異吲哚啉-1-酮環之3-位置的連接點來定義。
當m為2（亦即苯基經大於一個R5 取代）時，取代基R5 可相同或不同（亦即獨立地選自R5 之定義）。
在一個實施例中，m為1且取代基R4 處於苯基之對位，且式(Io )化合物為式(Iu)化合物或其互變異構體或溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽：R5 獨立地選自鹵素、腈、C1-4 烷基、鹵基C1-4 烷基、C1-4 烷氧基及鹵基C1-4 烷氧基。
在一個實施例中，R5 為鹵素、C1-4 烷基、鹵基C1-4 烷基或C1-4 烷氧基。在另一實施例中，R5 為鹵素（例如氯）。
在一個實施例中，R5 為鹵素（例如Cl或F）、C1-4 烷基（例如-CH2 CH3 ）、腈、鹵基C1-4 烷基（例如-CF3 或-CF2 CH3 ）或鹵基C1-4 烷氧基（例如-OCF3 ），且m為1或2。
在一個實施例中，m為1且R5 係選自鹵素、腈、C1-4 烷基、鹵基C1-4 烷基、C1-4 烷氧基及鹵基C1-4 烷氧基。
在一個實施例中，m = 1且R5 為-Cl（例如p -Cl）、-F（例如p -F）、-CN（例如p -CN）、-CF3 （例如p -CF3 ）、-OCF3 （例如p -OCF3 ）、CF2 CH3 （例如p -CF2 CH3 ）或-CH2 CH3 （例如p -CH2 CH3 ），或m = 2且R5 為p -F或m -F。 R6 及R7
R6 及R7 獨立地選自氫、C1-6 烷基、鹵基C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、羥基、羥基C1-6 烷基、 -COOC1-6 烷基、-(CH2 )j -O-C1-6 烷基、-(CH2 )j -O-(羥基C1-6 烷基)、-C1-6 烷基-NRx Ry 、-(CRx Ry )p -CONRx Ry 、 -(CRx Ry )p -NRx CORy 、-(CRx Ry )p -O-CH2 -CONRx Ry 、具有3至7個環成員之雜環基、-CH2 -具有3至7個環成員之雜環基、-CH2 -O-具有3至7個環成員之雜環基、-CH2 -NH-具有3至7個環成員之雜環基、-CH2 -N(C1-6 烷基)-具有3至7個環成員之雜環基、-C(=O)NH-具有3至7個環成員之雜環基、C3-8 環烷基、-CH2 -C3-8 環烷基、-CH2 -O-C3-8 環烷基及C3-8 環烯基，其中所述環烷基、環烯基或雜環基可視情況經一或多個Rz 基團取代，且其中在各情況下，所述雜環基包括一或多個（例如1、2或3個）選自N、O、S及其氧化形式之雜原子； 　　或R6 及R7 基團與其所連接之碳原子一起可連接而形成C3-6 環烷基或具有3至6個環成員之雜環基，其中所述雜環基包括一或多個（例如1、2或3個）選自N、O、S及其氧化形式之雜原子，且其中所述C3-6 環烷基及雜環基可視情況經一或多個Rz 基團取代； 　　Rx 及Ry 獨立地選自氫、鹵素、硝基、腈、C1-6 烷基、鹵基C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、羥基、羥基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、-(CH2 )k -O-C1-6 烷基、羥基C1-6 烷氧基、 -COOC1-6 烷基、-N(H)e (C1-4 烷基)2-e 、-C1-6 烷基-N(H)e (C1-4 烷基)2-e 、-(CH2 )k -C(=O)N(H)e (C1-4 烷基)2-e 、C3-8 環烷基及C3-8 環烯基； 　　或Rx 及Ry 基團與其所連接之碳或氮原子一起可連接而形成C3-6 環烷基或具有3至6個環成員之飽和雜環基，其可視情況與具有3至5個環成員之芳族雜環基稠合； 　　或當在碳原子上時，Rx 及Ry 基團可連接在一起以形成=CH2 基團； 　　Rz 獨立地選自鹵素、硝基、腈、C1-6 烷基、鹵基C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、=O、羥基、羥基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、-(CH2 )k -O-C1-6 烷基、羥基C1-6 烷氧基、 -C(=O)C1-6 烷基、-C(=O)C1-6 烷基-OH、-C(=O)C1-6 烷基-N(H)e (C1-4 烷基)2-e 、-C(=O)N(H)e (C1-4 烷基)2-e 、-(CH2 )r -CO2 C1-6 烷基、-(CH2 )r -CO2 H、-N(H)e (C1-4 烷基)2-e 、-C1-6 烷基-N(H)e (C1-4 烷基)2-e 、具有3至6個環成員之雜環基、經 -C(=O)C1-4 烷基取代之具有3至6個環成員之雜環基、經 -C(=O)OC1-4 烷基取代之具有3至6個環成員之雜環基、經 -C(=O)N(H)e (C1-4 烷基)2-e 取代之具有3至6個環成員之雜環基、具有3至6個環成員之-C(=O)雜環基、C3-8 環烷基及 C3-8 環烯基，其中若R7 為吡啶，則Rz 不為-NH2 ； 　　j、e、r及p獨立地選自0、1及2；及 　　k係選自1及2。
在一個實施例中，R6 及R7 獨立地選自氫、C1-6 烷基、鹵基C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、羥基、羥基C1-6 烷基、-COOC1-6 烷基、-(CH2 )j -O-C1-6 烷基、-(CH2 )j -O-(羥基C1-6 烷基)、-C1-6 烷基-NRx Ry 、-(CRx Ry )p -CONRx Ry 、-(CRx Ry )p -NRx CORy 、-(CRx Ry )p -O-CH2 -CONRx Ry 、具有3至7個環成員之雜環基、-CH2 -具有3至7個環成員之雜環基、-CH2 -O-具有3至7個環成員之雜環基、-CH2 -NH-具有3至7個環成員之雜環基、-CH2 -N(C1-6 烷基)-具有3至7個環成員之雜環基、-C(=O)NH-具有3至7個環成員之雜環基、C3-8 環烷基、-CH2 -C3-8 環烷基、-CH2 -O-C3-8 環烷基及C3-8 環烯基，其中所述環烷基、環烯基或雜環基可視情況經一或多個Rz 基團取代，且其中在各情況下，所述雜環基包括一或多個（例如1、2或3個）選自N、O、S及其氧化形式之雜原子；
在一個實施例中，R7 為視情況經一或多個Rz 取代之環烷基、環烯基或雜環基，Rz 選自C1-6 烷基（例如甲基）、C1-6 烷氧基（例如甲氧基）及-C(=O)C1-6 烷基（例如-C(=O)CH3 ）。
在一個實施例中，R7 為視情況經一或多個Rz 基團取代之環烷基或環烯基，其中Rz 為羥基。
R6 及R7 可相同或不同。
當R6 及R7 不同時，式(Io )化合物可以至少兩種非對映異構體之形式存在：非對映異構體2A非對映異構體2B
為避免疑問，通式(Io )及所有子式涵蓋個別非對映異構體及非對映異構體之混合物，所述非對映異構體作為在-CR6 R7 OH基團處之差向異構體為相關的。
在式(Io )化合物之一個實施例中，R6 及R7 不同且化合物為非對映異構體2A或其互變異構體或溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽。
在式(Io )化合物之一個實施例中，R6 及R7 不同且化合物為非對映異構體2B或其互變異構體或溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽。
在一個實施例中，R6 為甲基且式(Io )化合物為式(Iv)化合物或其互變異構體或溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽：
在一個實施例中，R6 為乙基且式(Io )化合物為式(Iv')化合物或其互變異構體或溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽：。
在一個實施例中，R7 係選自C1-6 烷基或鹵基C1-6 烷基。在一個實施例中，R7 為視情況經一或多個Rz 基團（例如-OH）取代之C3-6 環烷基（例如環丙基、環丁基或環己基）。
在一個實施例中，R7 係選自C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基、-(CH2 )j -O-C1-6 烷基、-(CH2 )j -O-(羥基C1-6 烷基)、-C1-6 烷基-NRx Ry （例如-C1-6 烷基-N(H)e (C1-4 烷基)2-e ）、-(CRx Ry )p -NRx CORy 、具有3至7個環成員之雜環基、-CH2 -具有3至7個環成員之雜環基、-CH2 -NH-具有3至7個環成員之雜環基、-CH2 -N(C1-6 烷基)-具有3至7個環成員之雜環基、-C(=O)NH-具有3至7個環成員之雜環基、C3-8 環烷基及 -CH2 -C3-8 環烷基，其中所述環烷基或雜環基可視情況經一或多個Rz 基團取代，且其中在各情況下，所述雜環基包括一或多個（例如1、2或3個）選自N、O、S及其氧化形式之雜原子。
在一個實施例中，R7 係選自C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基、-(CH2 )j -O-C1-6 烷基、-(CH2 )j -O-(羥基C1-6 烷基)、-C1-6 烷基-N(H)e (C1-4 烷基)2-e 、具有3至7個環成員之雜環基、-CH2 -具有3至7個環成員之雜環基、-CH2 -NH-具有3至7個環成員之雜環基、-CH2 -N(C1-6 烷基)-具有3至7個環成員之雜環基、-C(=O)NH-具有3至7個環成員之雜環基、C3-8 環烷基及-CH2 -C3-8 環烷基，其中所述環烷基或雜環基可視情況經一或多個Rz 基團取代，且其中在各情況下，所述雜環基包括一或多個（例如1、2或3個）選自N、O、S及其氧化形式之雜原子。
在一個實施例中，R7 係選自具有3至7個環成員之雜環基、-CH2 -具有3至7個環成員之雜環基、-CH2 -NH-具有3至7個環成員之雜環基、-CH2 -N(CH3 )-具有3至7個環成員之雜環基、-C(=O)NH-具有3至7個環成員之雜環基、C3-6 環烷基及-CH2 -C3-6 環烷基，其中所述環烷基或雜環基可視情況經一或多個Rz 基團取代，且其中在各情況下，所述雜環基包括一或多個（例如1、2或3個）選自N、O、S及其氧化形式之雜原子。
在一個實施例中，R7 係選自具有3至7個環成員之雜環基及-CH2 -具有3至7個環成員之雜環基，其中所述雜環基可視情況經一或多個Rz 基團取代，且其中在各情況下，所述雜環基包括一或多個（例如1或2個）選自N、O、S及其氧化形式之雜原子。
在實施例中，雜環基為飽和的。在一個實施例中，R7 為具有3至6個環成員之飽和雜環基或-CH2 -(具有3至6個環成員之飽和雜環基)，諸如其中所述雜環基係選自氧雜環丁基、氧雜環己基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、吡咯啶基、咪唑啉基、氮雜環丁基、硫代嗎啉基，諸如氧雜環己基、哌啶基或哌嗪基。
在一個實施例中，R7 係選自具有3至6個環成員之飽和雜環基及-CH2 -具有3至6個環成員之飽和雜環基，其中所述雜環基可視情況經一或多個Rz 基團取代，且其中在各情況下，所述雜環基包括一或多個（例如1、2或3個）選自N、O、S之雜原子。在一個實施例中，R7 係選自具有3至6個環成員之含氮飽和雜環基及-CH2 -(具有3至6個環成員之含氮飽和雜環基)，其中所述雜環基可視情況經一或多個Rz 基團取代，且其中所述雜環基可視情況含有一或多個（例如1、2或3個）選自N、O、S之額外雜原子。
在一個實施例中，R7 為具有3至7個環成員之含氮飽和雜環基或-CH2 -(具有3至7個環成員之含氮飽和雜環基)，其中所述含氮飽和雜環基可視情況經一或多個Rz 基團取代且其中所述含氮飽和雜環基可視情況含有一或多個（例如1、2或3個）選自N、O、S之額外雜原子。在一個實施例中，具有3至7個環成員（諸如3至6個環成員）之含氮飽和雜環基係選自哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、吡咯啶基、咪唑啉基、氮雜環丁基、硫代嗎啉基，諸如哌啶基或哌嗪基。
在一個實施例中，R7 為具有3至6個環成員之含氮芳族雜環基或-CH2 -(具有3至6個環成員之含氮芳族雜環基)，其中所述雜環基可視情況經一或多個Rz 基團取代且其中所述雜環基可視情況含有一或多個（例如1、2或3個）選自N、O、S之額外雜原子。
在另一實施例中，R7 為具有3至6個環成員之含氮芳族雜環基，其中所述雜環基可未經取代或經一或多個Rz 基團取代，所述Rz 基團例如選自鹵素（例如氟）、 C1-6 烷基（例如甲基）、C1-6 烷氧基（例如甲氧基）及 -C(=O)C1-6 烷基（例如-C(=O)CH3 ）。
在一個實施例中，R7 為具有3至6個環成員之含氧芳族雜環基或-CH2 -(具有3至6個環成員之含氧芳族雜環基)，其中所述雜環基可視情況經一或多個Rz 基團取代且其中所述雜環基可視情況含有一或多個（例如1、2或3個）選自N、O、S之額外雜原子。
在另一實施例中，R7 為具有3至6個環成員之含氧芳族雜環基，其中所述雜環基可未經取代或經一或多個Rz 基團取代，例如Rz 基團選自鹵素（例如氟）、C1-6 烷基（例如甲基）、C1-6 烷氧基（例如甲氧基）及-C(=O)C1-6 烷基（例如-C(=O)CH3 ）。
在一個實施例中，R7 係選自視情況經一或多個Rz 取代之含有5或6個環成員之雜環基。
在一個實施例中，R7 係選自視情況經一或多個Rz 取代之含有5個環成員之芳族雜環基。在一個實施例中，R7 係選自視情況經一或多個Rz 取代之含有5個環成員之芳族含氮（例如二氮雜）雜環基。在一個實施例中，R7 為吡唑基（例如吡唑-4-基或吡唑-3-基）。
在一個實施例中，R7 係選自視情況經一或多個Rz 取代之含有6個環成員之飽和雜環基。在一個實施例中，R7 係選自視情況經一或多個Rz 取代之含有6個環成員之飽和含氧或含氮雜環基。
在一個實施例中，R7 係選自視情況經一或多個Rz 取代之氧雜環己基、哌啶基、吡唑基或咪唑基。在一個實施例中，R7 係選自視情況經一或多個Rz 取代之氧雜環己基、哌啶基、吡唑基或咪唑基，其中Rz 係選自鹵基（例如-F）或C1-4 烷基（例如甲基）。
在一個實施例中，R7 係選自視情況經一或多個Rz 取代之氧雜環己基（亦稱為四氫哌喃基）或哌啶基。在一個實施例中，R7 係選自未經取代或經一或多個Rz 取代之氧雜環己基或哌啶基，其中Rz 係選自鹵基（例如-F）或C1-4 烷基（例如甲基），尤其鹵基（例如-F）。
在一個實施例中，R7 為視情況經一或多個Rz 取代之C3-8 環烷基，諸如C3-6 環烷基（例如環丁基或環己基），例如其中Rz 為羥基。在一個實施例中，R7 為視情況經一或多個羥基取代之環己基。在一個實施例中，R7 為在反式立體化學中視情況經一或多個羥基取代之環己基（例如反式-4-羥基環己烷）。
在一個實施例中，R7 係選自視情況經一或多個Rz 基團（例如甲基、-COCH3 ）取代之-CH2 -NH-具有3至7個環成員之雜環基（例如-CH2 -NH-氧雜環己基及-CH2 -N(C1-6 烷基)-具有3至7個環成員之雜環基（例如-CH2 NCH3 -(哌啶基)。
在一個實施例中，R7 為-(CRx Ry )p -CONRx Ry 或-C(=O)NH-具有3至7個環成員之雜環基。在一個實施例中，R7 為-C(=O)NH-具有4至6個環成員之雜環基（例如哌啶基、吡唑基或氮雜環丁基）。
在一個實施例中，R7 為-(CRx Ry )p -CONRx Ry 。在一個實施例中，R7 為-(CRx Ry )p -CONH(C1-4 烷基)，尤其-(CO)NHCH3 、-(CO)NHCH2 CH3 或-(CO)NH(CH(CH3 )2 )。
在一個實施例中，R7 為視情況經一或多個Rz 基團（例如甲基、-COCH3 ）取代之-C(=O)NH-具有3至7個環成員之雜環基（例如-C(=O)NH-哌啶基、-C(=O)NH-氮雜環丁基或-C(=O)NH-吡唑基）。
在一個實施例中，R7 為-C1-6 烷基-NRx Ry （例如-C1-6 烷基-N(H)e (C1-4 烷基)2-e ）。在一個實施例中，R7 為-CH2 NH2 、-CH2 NHCH3 或-CH2 N(CH3 )2 。在一個實施例中，R7 為-C1-6 烷基-NRx Ry ，其中Rx 為C3-8 環烷基。在一個實施例中，R7 為-C1-2 烷基-NH-C3-6 環烷基（例如-CH2 -NH-環丙基）。
在一個實施例中，R7 為-C1-6 烷基-NRx Ry ，其中Rx 及Ry 基團與其所連接之氮原子一起可連接而形成C3-6 環烷基或具有3至6個環成員之雜環基。在一個實施例中，Rx 及Ry 一起形成具有3至6個環成員之飽和雜環基，例如哌嗪基。
在一個實施例中，R7 為-C1-6 烷基-NRx Ry ，其中Rx 及Ry 基團與其所連接之氮原子一起連接而形成C3-6 環烷基或具有3至6個環成員之飽和雜環基，其可視情況與具有3至5個環成員之芳族雜環基稠合。在一個實施例中，R7 為-C1-6 烷基-NRx Ry ，其中Rx 及Ry 基團與其所連接之氮原子一起連接而形成具有3至6個環成員之飽和雜環基，其與具有3至5個環成員之芳族雜環基稠合。Rz 獨立地選自鹵素、硝基、腈、C1-6 烷基、鹵基C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、=O、羥基、羥基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、-(CH2 )k -O-C1-6 烷基、羥基C1-6 烷氧基、-C(=O)C1-6 烷基、-C(=O)C1-6 烷基-OH、-C(=O)C1-6 烷基-N(H)e (C1-4 烷基)2-e 、 -C(=O)N(H)e (C1-4 烷基)2-e 、-(CH2 )r -CO2 C1-6 烷基、-(CH2 )r -CO2 H、-N(H)e (C1-4 烷基)2-e 、-C1-6 烷基-N(H)e (C1-4 烷基)2-e 、具有3至6個環成員之雜環基、經-C(=O)C1-4 烷基取代之具有3至6個環成員之雜環基、經-C(=O)OC1-4 烷基取代之具有3至6個環成員之雜環基、經-C(=O)N(H)e (C1-4 烷基)2-e 取代之具有3至6個環成員之雜環基、具有3至6個環成員之-C(=O)雜環基、C3-8 環烷基及C3-8 環烯基。
在一個實施例中，Rz 獨立地選自鹵素（例如氟）、C1-6 烷基（例如甲基）、C1-6 烷氧基（例如甲氧基）及-C(=O)C1-6 烷基（例如-C(=O)CH3 ）。
在一個實施例中，Rz 獨立地選自C1-6 烷基（例如甲基）、C1-6 烷氧基（例如甲氧基）及-C(=O)C1-6 烷基（例如-C(=O)CH3 ）。
在一個實施例中，R7 為C1-6 烷基（例如甲基或乙基）、鹵基C1-6 烷基（例如三氟甲基）、C2-6 烯基（例如C2 烯基）、羥基C1-6 烷基（例如-CH2 OH、-CH2 CH2 OH）、-C1-6 烷基-NRx Ry （例如-CH2 NH2 、-CH2 NHCH3 、 -CH2 N(CH3 )2 或-CH2 -NH-環丙基）、-(CRx Ry )p -CONRx Ry （例如-(CO)NHCH3 、-(CO)NHCH2 CH3 、-(CO)NHCH2 CH2 NH2 或-(CO)NH(CH(CH3 )2 )、-(CH2 )j -O-C1-6 烷基（例如 -CH2 OCH3 、-CH2 OCH2 CH3 或-CH2 OCD3 )、-(CRx Ry )p -NRx CORy （例如-CH2 NHCOCH3 ）、-(CRx Ry )p -O-CH2 -CONRx Ry （例如-CH2 -O-CH2 CON(CH3 )2 ）、-(CH2 )j -O-(羥基C1-6 烷基)（例如-CH2 -O-CH2 CH2 OH)、-C(=O)NH-具有3至7個環成員之雜環基、C3-6 環烷基、具有3至7個環成員之雜環基（例如氧雜環己基）或-CH2 -具有3至7個環成員之雜環基，其中所述環烷基或雜環基包括一或多個（例如1、2或3個）選自N、O、S及氧化形式之雜原子，且可視情況經一或多個Rz 基團（例如選自C1-6 烷基（例如甲基）、C1-6 烷氧基（例如甲氧基）及-C(=O)C1-6 烷基（例如-C(=O)CH3 ））取代。在一個實施例中，R6 為甲基或乙基且R7 為C1-6 烷基（例如甲基）、羥基C1-6 烷基、-C1-6 烷基-NRx Ry 、-(CRx Ry )p -CONRx Ry 、-(CH2 )j -O-C1-6 烷基、 -(CRx Ry )p -NRx CORy 、-(CRx Ry )p -O-CH2 -CONRx Ry 、 -(CH2 )j -O-(羥基C1-6 烷基)、具有3至7個環成員之雜環基（例如氧雜環己基）或-CH2 -具有3至7個環成員之雜環基，其中所述雜環基包括一或多個（例如1、2或3個）選自N、O、S及氧化形式之雜原子，且可視情況經一或多個選自C1-6 烷基（例如甲基）、C1-6 烷氧基（例如甲氧基）及-C(=O)C1-6 烷基（例如-C(=O)CH3 ）之Rz 基團取代。
在一個實施例中，R6 係選自氫、C1-6 烷基（例如-CH3 、-CH2 CH3 或-CH2 CH2 CH3 ）、C2-6 烯基（例如 -CH=CH2 ）及鹵基C1-6 烷基（例如-CF3 ）。
在一個實施例中，R6 係選自氫、C1-6 烷基（例如-CH3 或-CH2 CH3 ）、C2-6 烯基（例如-CH=CH2 ）及鹵基C1-6 烷基（例如-CF3 ）。
在一個實施例中，R7 為C1-6 烷基（例如-CH3 或-CH2 CH3 ）、C3-8 環烷基（例如環丙基、環丁基或環己基）、C2-6 烯基（例如-CH=CH2 ）、鹵基C1-6 烷基（例如 -CF3 ）、羥基C1-6 烷基（例如-CH2 OH或-CH2 CH2 OH）、 -C1-6 烷基-NRx Ry （例如-CH2 NH2 、-CH2 N(CH3 )2 、 -CH2 NHCH3 或-CH2 NH(環丙基)）、-(CRx Ry )p -CONRx Ry （例如-C(=O)NHCH3 、-(CO)NHCH2 CH3 、 -(CO)NHCH2 CH2 NH2 、-C(=O)NH(CH(CH3 )2 )）或-(CH2 )j -O-C1-6 烷基（例如-CH2 OCH3 、-CH2 OCH2 CH3 或-CH2 OCD3 ）、-(CRx Ry )p -NRx CORy （例如-CH2 NHC(=O)CH3 ）、 -(CRx Ry )p -O-CH2 -CONRx Ry （例如-CH2 OCH2 C(=O)N(CH3 )2 ）、-(CH2 )j -O-(羥基C1-6 烷基)（例如-CH2 OCH2 CH2 OH）、具有3至7個環成員之雜環基，例如 　　（連接點由虛線鍵表示）：或-CH2 -具有3至7個環成員之雜環基，例如 　　（連接點由虛線鍵表示）其中當部分R7 包括雜環基時，所述雜環基可視情況經一或多個Rz 基團取代，所述Rz 基團選自C1-6 烷基（例如甲基）、羥基烷基（例如-CH2 CH2 OH）、鹵素（例如氟）、=O、C1-6 烷氧基（例如甲氧基）、-C(=O)C1-6 烷基（例如 -C(=O)CH3 ）、-C(=O)羥基C1-6 烷基（例如-C(=O)CH2 OH）、具有3至6個環成員之雜環基（例如氧雜環丁基或嘧啶基）及-S(O)d -C1-4 烷基，其中d係選自0、1及2（例如-SO2 -CH3 ）。
在一個實施例中，R7 為C1-6 烷基（例如-CH3 或-CH2 CH3 ）、C3-8 環烷基（例如環丙基、環丁基或環己基）、C2-6 烯基（例如-CH=CH2 ）、鹵基C1-6 烷基（例如 -CF3 ）、羥基C1-6 烷基（例如-CH2 OH或-CH2 CH2 OH）、 -C1-6 烷基-NRx Ry （例如-CH2 NH2 、-CH2 N(CH3 )2 、 -CH2 NHCH3 或-CH2 NH(環丙基)）、-(CRx Ry )p -CONRx Ry （例如-C(=O)NHCH3 、-(CO)NHCH2 CH3 、-(CO)NHCH2 CH2 NH2 、-C(=O)NH(CH(CH3 )2 )）或-(CH2 )j -O-C1-6 烷基（例如 -CH2 OCH3 、-CH2 OCH2 CH3 或-CH2 OCD3 ）、-(CRx Ry )p -NRx CORy （例如-CH2 NHC(=O)CH3 ）、-(CRx Ry )p -O-CH2 -CONRx Ry （例如-CH2 OCH2 C(=O)N(CH3 )2 ）、-(CH2 )j -O-(羥基C1-6 烷基)（例如-CH2 OCH2 CH2 OH）、具有3至7個環成員之雜環基，例如 　　（連接點由虛線鍵表示）：或-CH2 -具有3至7個環成員之雜環基，例如 　　（連接點由虛線鍵表示）其中當部分R7 包括雜環基時，所述雜環基可視情況經一或多個Rz 基團取代，所述Rz 基團選自C1-6 烷基（例如甲基）、鹵素（例如氟）、=O、C1-6 烷氧基（例如甲氧基）、-C(=O)C1-6 烷基（例如-C(=O)CH3 ）、-C(=O)羥基C1-6 烷基（例如-C(=O)CH2 OH）、具有3至6個環成員之雜環基（例如嘧啶基）及-S(O)d -C1-4 烷基，其中d係選自0、1及2（例如-SO2 -CH3 ）。
在式(Io )之一個實施例中，R7 為視情況經一或多個Rz 基團取代之具有3至7個環成員之雜環基，例如 　　（連接點由虛線鍵表示）
在式(Io )之一個實施例中，R7 為視情況經一或多個Rz 基團取代之具有3至7個環成員之雜環基，例如 　　（連接點由虛線鍵表示）
在一個實施例中，R7 為視情況經一或多個Rz 基團取代之-CH2 -具有3至7個環成員之雜環基，例如 　　（連接點由虛線鍵表示）
在一個實施例中，R7 係選自： 　　（連接點由虛線鍵表示）：
在一個實施例中，R7 係選自： 　　（連接點由虛線鍵表示）：
在一個實施例中，R7 係選自： 　　（連接點由虛線鍵表示）：
在一個實施例中，R7 係選自： 　　（連接點由虛線鍵表示）：
在一個實施例中，R6 為氫或C1-6 烷基（諸如 -CH3 、-CH2 CH3 或-CH2 CH2 CH3 ，例如-CH3 或-CH2 CH3 ）。在一個實施例中，R6 為C1-6 烷基。在一個實施例中，R6 為甲基或乙基。在一個實施例中，R6 為乙基。
在一個實施例中，R6 為C1-6 烷基（諸如甲基或乙基，例如甲基）且R7 係選自羥基C1-6 烷基及-(CH2 )-O-C1-6 烷基，在一個實施例中，R6 為甲基且R7 係選自甲基、 -CH2 -OH及-CH2 -OCH3 。在一個實施例中，R6 為甲基且R7 為甲基、乙基或丙基。在一個實施例中，R6 為甲基且R7 為甲基。
在一個實施例中，R6 為C1-6 烷基或鹵基C1-6 烷基（例如甲基、單氟甲基、三氟甲基或乙基）。
在一個實施例中，R6 為C3-8 環烷基，諸如 C3-6 環烷基（例如環丙基）。
在一個實施例中，R6 為C1-6 烷基（例如-CH3 、-CH2 CH3 或-CH2 CH2 CH3 ，諸如甲基或乙基，例如乙基）且R7 係選自： 　　（連接點由虛線鍵或標記「*」之鍵端表示）：
在一個實施例中，R6 為C1-6 烷基（例如-CH3 、-CH2 CH3 或-CH2 CH2 CH3 ，諸如甲基或乙基，例如乙基）且R7 係選自： 　　（連接點由虛線鍵或標記「*」之鍵端表示）：
特定而言，R7 為： 　　（連接點由虛線鍵表示）：
特定而言，R7 為： 　　（連接點由虛線鍵表示）：
在一個實施例中，R6 為C1-6 烷基（例如-CH3 、-CH2 CH3 或-CH2 CH2 CH3 ），諸如甲基或乙基，例如甲基）且R7 為氧雜環己基，且式(Io )化合物為式(Iw)化合物：
在式(Iw)之一個實施例中，Rz 為氫或氟。
在一個實施例中，R7 為咪唑基且式(Io )化合物為式(Ix)化合物或其互變異構體或溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽：
在一個實施例中，R7 為N-甲基哌啶基且式(Io )化合物為式(Ix')化合物或其互變異構體或溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽：
在一個實施例中，R7 為4-氟-1-甲基哌啶-4-基且式(Io )化合物為式(Ix'')化合物或其互變異構體或溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽：
在一個實施例中，R7 為視情況經一或多個Rz 基團（例如甲基）取代之吡唑基。在一個實施例中，R7 為N-甲基吡唑-3-基或N-甲基吡唑-4-基。
在一個實施例中，R7 係選自甲基、氧雜環己基、吡唑基、咪唑基、哌啶基及環己基，其中所述環烷基及雜環基視情況經一或多個Rz 基團（例如甲基、氟或羥基）取代。
在一個實施例中，R7 係選自視情況經一或多個Rz 基團（例如甲基、氟或羥基，尤其甲基及氟）取代之哌啶基。
在一個實施例中，式(Io )化合物為式(Ix)化合物且R6 為C1-4 烷基。
在一個實施例中，R6 為C1-6 烷基（例如-CH3 、-CH2 CH3 或-CH2 CH2 CH3 ，諸如甲基或乙基，例如乙基）且R7 為視情況經一或多個Rz 基團取代之具有3至7個環成員之雜環基。
在一個實施例中，R6 為C1-6 烷基（例如-CH3 、-CH2 CH3 或-CH2 CH2 CH3 ，諸如甲基或乙基，例如乙基）且R7 為視情況經一或多個Rz 基團取代之咪唑基（例如甲基咪唑基）。
在一個實施例中，R6 為C1-6 烷基（例如-CH3 、-CH2 CH3 或-CH2 CH2 CH3 ，諸如甲基或乙基，例如乙基）且R7 為視情況經一或多個Rz 基團取代之哌啶基（例如甲基哌啶基）。
在一個實施例中，R6 為C1-6 烷基（例如-CH3 、-CH2 CH3 或-CH2 CH2 CH3 ，諸如甲基或乙基，例如乙基）且R7 為C1-4 烷基、羥基C1-4 烷基、甲氧基C1-4 烷基、具有5或6個環成員之雜環基或C3-6 環烷基，其中所述雜環基或C3-6 環烷基視情況經一或多個Rz （例如甲基、鹵素（諸如氟）、C(=O)Me或-OH）取代。
在一個實施例中，R6 為C1-6 烷基（例如-CH3 、-CH2 CH3 或-CH2 CH2 CH3 ，諸如甲基或乙基，例如乙基）且R7 為甲基、乙基、羥甲基、羥乙基、甲氧基甲基、哌啶基、氧雜環己基、咪唑基、吡唑基、環丁基、環己基，其視情況經一或多個Rz （例如甲基、鹵素（諸如氟）、C(=O)Me或-OH）取代。
在一個實施例中，R6 及R7 均為相同的。在一個實施例中，R6 及R7 均為甲基，且式(Io )化合物為式(Iy)化合物或其互變異構體或溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽：。
在一個實施例中，基團-CR6 R7 OH不為 -C(CH3 )2 OH。
在一個實施例中，R7 係選自由以下組成之群： 　　（連接點由虛線鍵或由「*」指出之鍵端表示）：
在一個實施例中，Rz 獨立地選自鹵素、硝基、腈、C1-6 烷基、鹵基C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、=O、羥基、羥基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、-(CH2 )k -O-C1-6 烷基、羥基C1-6 烷氧基、-C(=O)C1-6 烷基、-C(=O)C1-6 烷基-OH、-C(=O)C1-6 烷基-N(H)e (C1-4 烷基)2-e 、-C(=O)N(H)e (C1-4 烷基)2-e 、-(CH2 )k -CO2 C1-6 烷基、-(CH2 )r -CO2 H、-NH(C1-4 烷基)、-N(C1-4 烷基)2 、-C1-6 烷基-N(H)e (C1-4 烷基)2-e 、具有3至6個環成員之雜環基、經-C(=O)C1-4 烷基取代之具有3至6個環成員之雜環基、經-C(=O)OC1-4 烷基取代之具有3至6個環成員之雜環基、經-C(=O)N(H)e (C1-4 烷基)2-e 取代之具有3至6個環成員之雜環基、具有3至6個環成員之-C(=O)雜環基、C3-8 環烷基及C3-8 環烯基。
在另一實施例中，Rz 獨立地選自鹵素、硝基、腈、C1-6 烷基、鹵基C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、=O、羥基、羥基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、-(CH2 )k -O-C1-6 烷基、羥基C1-6 烷氧基、-C(=O)C1-6 烷基、-C(=O)C1-6 烷基-OH、-C(=O)C1-6 烷基-N(H)e (C1-4 烷基)2-e 、-C(=O)N(H)e (C1-4 烷基)2-e 、-(CH2 )r -CO2 C1-6 烷基、-(CH2 )r -CO2 H、-C1-6 烷基-N(H)e (C1-4 烷基)2-e 、具有3至6個環成員之雜環基、經 -C(=O)C1-4 烷基取代之具有3至6個環成員之雜環基、經 -C(=O)OC1-4 烷基取代之具有3至6個環成員之雜環基、經 -C(=O)N(H)e (C1-4 烷基)2-e 取代之具有3至6個環成員之雜環基、具有3至6個環成員之-C(=O)雜環基、C3-8 環烷基及 C3-8 環烯基。
在另一實施例中，當R7 含有飽和雜環基時，則Rz 獨立地選自鹵素、硝基、腈、C1-6 烷基、鹵基C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、=O、羥基、羥基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、-(CH2 )k -O-C1-6 烷基、羥基C1-6 烷氧基、-C(=O)C1-6 烷基、-C(=O)C1-6 烷基-OH、-C(=O)C1-6 烷基-N(H)e (C1-4 烷基)2-e 、-C(=O)N(H)e (C1-4 烷基)2-e 、-(CH2 )r -CO2 C1-6 烷基、 -(CH2 )r -CO2 H、-N(H)e (C1-4 烷基)2-e 、-C1-6 烷基-N(H)e (C1-4 烷基)2-e 、具有3至6個環成員之雜環基、經-C(=O)C1-4 烷基取代之具有3至6個環成員之雜環基、經-C(=O)OC1-4 烷基取代之具有3至6個環成員之雜環基、經-C(=O)N(H)e (C1-4 烷基)2-e 取代之具有3至6個環成員之雜環基、具有3至6個環成員之-C(=O)雜環基、C3-8 環烷基及C3-8 環烯基。 子式
在一個實施例中，式(Io )化合物為式(II)化合物或其互變異構體或溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽：。
其中L為CR1 、CH或N且R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、a、m及s如本文所定義。在一個實施例中，L為CH。在一個實施例中，L為N。在一個實施例中，L為CR1 ，諸如C-OH或C-羥基C1-4 烷基（例如C-OH或C-CH2 OH）。
在一個實施例中，R1 為氯、腈、甲基或甲氧基。在一個實施例中，R1 為羥基或羥基C1-4 烷基（例如羥基）。
在一個實施例中，R1 為O0,1 (CRx Ry )v COOH（例如-COOH、-CH2 COOH、-OCH2 COOH或-C(CH3 )2 COOH。
在另一實施例中，R1 為氯或腈且式(II)化合物為式(IIa)或(IIb)化合物或其互變異構體或溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽： 其中R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R7 、m及s如本文所定義。
在一個實施例中，R6 為甲基或乙基，且式(II)化合物為式(IIIa)或(IIIb)化合物或其互變異構體或溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽：其中R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R7 、m及s如本文所定義。其中R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R7 、a、m及s如本文所定義。
在一個實施例中，a為1且式(II)化合物為式(IVa)化合物或其互變異構體或溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽：。 　　其中R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R7 、m及s如本文所定義。
在一個實施例中，s為0且式(II)化合物為式(IVb)化合物或其互變異構體或溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽：。 　　其中R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R7 、m及s如本文所定義。
在一個實施例中，R4 為F且式(Io )化合物為式(V)化合物或其互變異構體或溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽：其中R1 、R2 、R3 、R5 、R7 、m及s如本文所定義。
在一個實施例中，m為1且取代基R4 處於苯基之4-位置，且式(II)化合物為式(VI)化合物或其互變異構體或溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽：。
在一個實施例中，R5 為氯且式(VI)化合物為式(VIa)化合物或其互變異構體或溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽：。
在一個實施例中，A為C3-6 環烷基（g為1、2或3）且t為1，且式(VI)化合物為式(VII)化合物或其互變異構體或溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽：。
在一個實施例中，A為C3-6 環烷基（g為1、2或3）且t為1，且所述環烷基經偕位二取代（亦即基團 -(CRx Ry )-X及CH2 基團（其中s為1）或氧原子（其中s為0）均連接於所述環烷基之同一原子），且式(VII)化合物為式(VIIa)化合物或其互變異構體或溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽：
在一個實施例中，g為1且因此環烷基為環丙基，且式(VIIa)化合物為式(VIIb)化合物或其互變異構體或溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽：。
在一個實施例中，s為1，且式(VIIb)化合物為式(VIIc)化合物或其互變異構體或溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽：。
在一個實施例中，Rx 及Ry 為氫（包含1 H及2 H）且q為1，且式(VIIc)化合物為(VIId)化合物或其互變異構體或溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽：。
在一個實施例中，式(VIId)化合物為(VIId')化合物或其互變異構體或溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽：
在一個實施例中，式(VIId)化合物為(VIId')化合物且X為羥基。
在一個實施例中，X為羥基，且式(VIld)化合物為式(VIle)化合物或其互變異構體或溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽：。
在一個實施例中，X為-C(=O)NH2 且式(VlIe)化合物為式(VIle')化合物或其互變異構體或溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽：其中q為0或1，且特定而言，q為0。
在一個實施例中，X為-CN且式(VlId)化合物為式(VIle'')化合物或其互變異構體或溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽：其中q為0或1，且特定而言，q為0。
在一個實施例中，R3 為甲基，且式(VI)化合物為式(VIIf)化合物或其互變異構體或溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽：。
在式(VIIa-e')之一個實施例中，R6 為甲基。在式(VIIa-e')之一個實施例中，R6 為乙基。
在式(VIIe'')或(VIIf)之一個實施例中，R6 為甲基。在式(VIIe'')或(VIIf)之一個實施例中，R6 為乙基。
在式(VIIe'')或(VIIf)之一個實施例中，R6 為甲基。在式(VIIe'')或(VIIf)之一個實施例中，R6 為乙基。
在式(VIIa-e')化合物之一個實施例中，R7 係選自甲基、氧雜環己基、吡唑基、咪唑基、哌啶基及環己基，其中所述環烷基及雜環基視情況經一或多個Rz 基團（例如甲基、氟或羥基）取代。
在式(VIIa-e')化合物之一個實施例中，R7 係選自氧雜環己基及甲基。
在式(VIIe'')或(VIIf)化合物之一個實施例中，R7 係選自甲基、氧雜環己基、吡唑基、咪唑基、哌啶基及環己基，其中所述環烷基及雜環基視情況經一或多個Rz 基團（例如甲基、氟或羥基）取代。
在式(VIIe'')或(VIIf)化合物之一個實施例中，R7 係選自氧雜環己基及甲基。
在式(VIIa-f)化合物之一個實施例中，R7 係選自視情況經一或多個Rz 基團（例如甲基、氟或羥基）取代之哌啶基。
在另一實施例中，式(Io )化合物為式(a)化合物或其互變異構體或溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽：其中R1 為氯或腈，當s為1時，X為羥基或當s為0時，X為-C(=O)NH2 。
在另一實施例中，式(Io )化合物為式(a')化合物或其互變異構體或溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽：其中R1 為氯或腈，當s為1時，X為羥基或當s為0時，X為-CN。
在式(a)化合物之一個實施例中，R7 係選自甲基、氧雜環己基、吡唑基、咪唑基、哌啶基及環己基，其中所述環烷基及雜環基視情況經一或多個Rz 基團（例如甲基、氟或羥基）取代。
在式(a)化合物之一個實施例中，R7 為氧雜環己基或甲基。
在式(a)化合物之一個實施例中，R7 為視情況經C1-6 烷基（例如甲基）及/或鹵基（例如氟）取代之哌啶基。
在式(a')化合物之一個實施例中，R7 係選自甲基、氧雜環己基、吡唑基、咪唑基、哌啶基及環己基，其中所述環烷基及雜環基視情況經一或多個Rz 基團（例如甲基、氟或羥基）取代。
在式(a')化合物之一個實施例中，R7 為氧雜環己基或甲基。
在式(a')化合物之一個實施例中，R7 為視情況經C1-6 烷基（例如甲基）及/或鹵基（例如氟）取代之哌啶基。
在一個實施例中，A為具有3至6個環成員之雜環基，其中所述雜環基包括一或多個（例如1、2或3個）選自N、O、S及其氧化形式之雜原子（t為1；g為1、2、3或4；Z表示N、O、S及其氧化形式；i為1、2或3；且i + g = 2、3、4或5），且式(VI)化合物為式(B)化合物或其互變異構體或溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽：。
在一個實施例中，Y為O且i為1，且式(b)化合物為式(ba)化合物或其互變異構體或溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽：。
在一個實施例中，s為0，g為2，q為0且X為氫，且式(b)化合物為式(bb)化合物或其互變異構體或溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽：。
在一個實施例中，s為0，g為1，Y為O且i為1，且式(b)化合物為式(bc)化合物或其互變異構體或溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽：。
在一個實施例中，式(bc)化合物為其中q為0且X為氟。
在另一實施例中，式(Io )化合物為式(c)化合物或其互變異構體或溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽：其中R1 為氯或腈，s為1且X為羥基或s為0且X為 -C(=O)NH2 。
在另一實施例中，式(Io )化合物為式(c')化合物或其互變異構體或溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽：其中R1 為氯或腈，s為1且X為羥基或s為0且X為-CN。
在式(c)化合物之一個實施例中，R7 係選自甲基、氧雜環己基、吡唑基、咪唑基、哌啶基及環己基，其中所述環烷基及雜環基視情況經一或多個Rz 基團（例如甲基、氟或羥基）取代。
在式(c)化合物之一個實施例中，R7 為氧雜環己基或甲基。
在式(c)化合物之一個實施例中，R7 為視情況經C1-6 烷基（例如甲基）及/或鹵基（例如氟）取代之哌啶基。
在式(c')化合物之一個實施例中，R7 係選自甲基、氧雜環己基、吡唑基、咪唑基、哌啶基及環己基，其中所述環烷基及雜環基視情況經一或多個Rz 基團（例如甲基、氟或羥基）取代。
在式(c')化合物之一個實施例中，R7 為氧雜環己基或甲基。
在式(c')化合物之一個實施例中，R7 為視情況經C1-6 烷基（例如甲基）及/或鹵基（例如氟）取代之哌啶基。
在一個實施例中，式(Io )化合物為式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIIb)、(IVa)、(IVb)、(V)、(VI)、(VIa)、(VII)、(VIIa)、(VIIb)、(VIIc)、(VIId)、(VIId')、(VIIe)、(VIIe')、(a)、(b)、(ba)、(bb)、(bc)或(c)化合物且L為CH。在一個實施例中，式(Io )化合物為式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIIb)、(IVa)、(IVb)、(V)、(VI)、(VIa)、(VII)、(VIIa)、(VIIb)、(VIIc)、(VIId)、(VIId')、(VIIe)、(VIIe')、(a)、(b)、(ba)、(bb)、(bc)或(c)化合物且L為N。
在一個實施例中，式(Io )化合物為式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIIb)、(IVa)、(IVb)、(V)、(VI)、(VIa)、(VII)、(VIIa)、(VIIb)、(VIIc)、(VIId)、(VIId')、(VIIe)、(VIIe')、(VIIe'')、(VIIf)、(a)、(a')、(b)、(ba)、(bb)、(bc)、(c)或(c')化合物且L為CH。在一個實施例中，式(Io )化合物為式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIIb)、(IVa)、(IVb)、(V)、(VI)、(VIa)、(VII)、(VIIa)、(VIIb)、(VIIc)、(VIId)、(VIId')、(VIIe)、(VIIe')、(a)、(b)、(ba)、(bb)、(bc)或(c)化合物且L為N。
在一個實施例中，本發明提供包括式(Io )化合物或其互變異構體或溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽的組合，其中： 　　Het為吡啶基、嘧啶基或噠嗪基或其N-氧化物 　　R1 連接於碳原子且獨立地選自羥基、鹵素、硝基、腈、C1-4 烷基、鹵基C1-4 烷基、羥基C1-4 烷基、C2-6 烯基、C1-4 烷氧基、鹵基C1-4 烷氧基及C2-4 炔基； 　　R2 係選自氫、C1-4 烷基、C2-6 烯基、羥基C1-4 烷基及 -CH2 CO2 H； 　　R3 為氫或-(A)t -(CRx Ry )q -X； 　　s及t獨立地選自0及1； 　　q係選自0、1及2； 　　其中當R3 為-(A)t -(CRx Ry )q -X時，則(i) s、t及q中之至少一者不為0及(ii)當t為0時，則s為1且q不為0； 　　A為C3-6 環烷基或具有3至6個環成員之雜環基，其中所述雜環基包括一或多個（例如1、2或3個）選自N、O、S及其氧化形式之雜原子； 　　X係選自氫、鹵素、-CN、-OR9 、-(CH2 )v -CO2 H、 -(CH2 )v -CO2 C1-4 烷基、-C(=O)-C1-4 烷基、-NRx Ry 、-NHSO2 Rx 、-NRx CORy 及-C(=O)NRx Ry ； 　　R4 及R5 獨立地選自鹵素、腈、C1-4 烷基、鹵基C1-4 烷基、C1-4 烷氧基及鹵基C1-4 烷氧基； 　　R6 及R7 獨立地選自氫、C1-6 烷基、鹵基C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、羥基、羥基C1-6 烷基、-COOC1-6 烷基、具有3至7個環成員之雜環基、-CH2 -具有3至7個環成員之雜環基、-CH2 -O-具有3至7個環成員之雜環基、-CH2 -NH-具有3至7個環成員之雜環基、-CH2 -N(C1-6 烷基)-具有3至7個環成員之雜環基、-C(=O)NH-具有3至7個環成員之雜環基、C3-8 環烷基、-CH2 -C3-8 環烷基、-CH2 -O-C3-8 環烷基及C3-8 環烯基，其中所述環烷基、環烯基或雜環基可視情況經一或多個Rz 基團取代，且其中在各情況下，所述雜環基包括一或多個（例如1、2或3個）選自N、O、S及其氧化形式之雜原子； 　　R9 係選自氫、C1-6 烷基、鹵基C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基、-(CH2 )k -O-C1-6 烷基、-(CH2 )k -O-(羥基C1-6 烷基)、羥基C1-6 烷氧基、-(CH2 )k -CO2 C1-6 烷基、-(CH2 )k -CO2 H、-C1-6 烷基-N(H)e (C1-4 烷基)2-e 、-(CH2 )j-C3-8 環烷基及-(CH2 )j -C3-8 環烯基； 　　Rx 及Ry 獨立地選自氫、鹵素、硝基、腈、C1-6 烷基、鹵基C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、羥基、羥基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、-(CH2 )k -O-C1-6 烷基、羥基C1-6 烷氧基、 -COOC1-6 烷基、-N(H)e (C1-4 烷基)2-e 、-C1-6 烷基-N(H)e (C1-4 烷基)2-e 、-(CH2 )k -C(=O)N(H)e (C1-4 烷基)2-e C3-8 環烷基及C3-8 環烯基； 　　Rz 獨立地選自鹵素、硝基、腈、C1-6 烷基、鹵基C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、=O、羥基、羥基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、-(CH2 )k -O-C1-6 烷基、羥基C1-6 烷氧基、 -C(=O)C1-6 烷基、-C(=O)C1-6 烷基-OH、-C(=O)C1-6 烷基-N(H)e (C1-4 烷基)2-e 、-C(=O)N(H)e (C1-4 烷基)2-e 、-(CH2 )r -CO2 C1-6 烷基、-(CH2 )r -CO2 H、-N(H)e (C1-4 烷基)2-e 、-C1-6 烷基-N(H)e (C1-4 烷基)2-e 、具有3至6個環成員之雜環基、經 -C(=O)C1-4 烷基取代之具有3至6個環成員之雜環基、經 -C(=O)OC1-4 烷基取代之具有3至6個環成員之雜環基、經 -C(=O)N(H)e (C1-4 烷基)2-e 取代之具有3至6個環成員之雜環基、具有3至6個環成員之-C(=O)雜環基、C3-8 環烷基及 C3-8 環烯基； 　　n、e、r及j獨立地選自0、1及2； 　　k及m獨立地選自1及2；及 　　v及a獨立地選自0及1。
在一個實施例中，本發明提供包括式(Io )化合物或其互變異構體或溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽的組合，其中： 　　Het為吡啶基或嘧啶基； 　　R1 連接於碳原子且獨立地選自羥基、鹵素、硝基、腈及C1-4 烷基； 　　R2 係選自氫、C1-4 烷基、C2-6 烯基、羥基C1-4 烷基及 -CH2 CO2 H； 　　R3 為氫或-(A)t -(CRx Ry )q -X； 　　s及t獨立地選自0及1； 　　q係選自0、1及2； 　　其中當R3 為-(A)t -(CRx Ry )q -X時，則(i) s、t及q中之至少一者不為0及(ii)當t為0時，則s為1且q不為0； 　　A為C3-6 環烷基或具有3至6個環成員之雜環基，其中所述雜環基包括一或多個（例如1、2或3個）選自N、O、S及其氧化形式之雜原子； 　　X係選自氫、鹵素、-CN、-OR9 、-(CH2 )v -CO2 H、 -(CH2 )v -CO2 C1-4 烷基、-C(=O)-C1-4 烷基、-NRx Ry 、 -NHSO2 Rx 、-NRx CORy 及-C(=O)NRx Ry ； 　　R4 及R5 獨立地選自鹵素、腈及C1-4 烷基； R6 係選自氫、C1-6 烷基、鹵基C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基； 　　R7 係選自氫、C1-6 烷基、鹵基C1-6 烷基、C2-6 烯基、 C2-6 炔基、羥基、羥基C1-6 烷基、-COOC1-6 烷基、具有3至7個環成員之雜環基、-CH2 -具有3至7個環成員之雜環基、-CH2 -O-具有3至7個環成員之雜環基、-CH2 -NH-具有3至7個環成員之雜環基、-CH2 -N(C1-6 烷基)-具有3至7個環成員之雜環基、-C(=O)NH-具有3至7個環成員之雜環基、C3-8 環烷基、-CH2 -C3-8 環烷基、-CH2 -O-C3-8 環烷基及C3-8 環烯基，其中所述環烷基、環烯基或雜環基可視情況經一或多個Rz 基團取代，且其中在各情況下，所述雜環基包括一或多個（例如1、2或3個）選自N、O、S及其氧化形式之雜原子； 　　R9 係選自氫、C1-6 烷基、鹵基C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基、-(CH2 )k -O-C1-6 烷基、-(CH2 )k -O-(羥基C1-6 烷基)、羥基C1-6 烷氧基、-(CH2 )k -CO2 C1-6 烷基、-(CH2 )k -CO2 H、-C1-6 烷基-N(H)e (C1-4 烷基)2-e 、-(CH2 )j-C3-8 環烷基及-(CH2 )j -C3-8 環烯基； 　　Rx 及Ry 獨立地選自氫、鹵素、硝基、腈、C1-6 烷基、鹵基C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、羥基、羥基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、-(CH2 )k -O-C1-6 烷基、羥基C1-6 烷氧基、 -COOC1-6 烷基、-N(H)e (C1-4 烷基)2-e 、-C1-6 烷基-N(H)e (C1-4 烷基)2-e 、-(CH2 )k -C(=O)N(H)e (C1-4 烷基)2-e 、C3-8 環烷基及C3-8 環烯基； 　　Rz 獨立地選自鹵素、硝基、腈、C1-6 烷基、鹵基C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、=O、羥基、羥基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、-(CH2 )k -O-C1-6 烷基、羥基C1-6 烷氧基、 -C(=O)C1-6 烷基、-C(=O)C1-6 烷基-OH、-C(=O)C1-6 烷基-N(H)e (C1-4 烷基)2-e 、-C(=O)N(H)e (C1-4 烷基)2-e 、-(CH2 )r -CO2 C1-6 烷基、-(CH2 )r -CO2 H、-N(H)e (C1-4 烷基)2-e 、-C1-6 烷基-N(H)e (C1-4 烷基)2-e 、具有3至6個環成員之雜環基、經 -C(=O)C1-4 烷基取代之具有3至6個環成員之雜環基、經 -C(=O)OC1-4 烷基取代之具有3至6個環成員之雜環基、經 -C(=O)N(H)e (C1-4 烷基)2-e 取代之具有3至6個環成員之雜環基、具有3至6個環成員之-C(=O)雜環基、C3-8 環烷基及 C3-8 環烯基； 　　n、e、r及j獨立地選自0、1及2； 　　k及m獨立地選自1及2；及 　　v及a獨立地選自0及1。
在一個實施例中，本發明提供包括式(Io )化合物或其互變異構體或溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽的組合，其中： 　　Het為吡啶基或嘧啶基 　　R1 連接於碳原子且獨立地選自羥基、鹵素、硝基、腈及C1-4 烷基； 　　R2 係選自氫、C1-4 烷基、C2-6 烯基、羥基C1-4 烷基及 -CH2 CO2 H； 　　R3 為氫或-(A)t -(CRx Ry )q -X； 　　s及t獨立地選自0及1； 　　q係選自0、1及2； 　　其中當R3 為-(A)t -(CRx Ry )q -X時，則(i) s、t及q中之至少一者不為0及(ii)當t為0時，則s為1且q不為0； 　　A為具有3至6個環成員之雜環基，其中所述雜環基包括一或多個（例如1、2或3個）選自N、O、S及其氧化形式之雜原子； 　　X係選自氫、鹵素、-CN及-OR9 ； 　　R4 及R5 獨立地選自鹵素、腈及C1-4 烷基； 　　R6 係選自氫及C1-6 烷基； 　　R7 係選自具有3至7個環成員之雜環基、-CH2 -具有3至7個環成員之雜環基、C3-8 環烷基及-CH2 -C3-8 環烷基，其中所述環烷基或雜環基可視情況經一或多個Rz 基團取代，且其中在各情況下，所述雜環基包括一或多個（例如1、2或3個）選自N、O、S及其氧化形式之雜原子； 　　R9 係選自氫及C1-6 烷基； 　　Rx 及Ry 獨立地選自氫及C1-6 烷基； 　　Rz 獨立地選自鹵素、硝基、腈、C1-6 烷基、鹵基C1-6 烷基、C2-6 烯基、羥基、羥基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、 -C(=O)C1-6 烷基及-N(H)e (C1-4 烷基)2-e ； 　　n及e獨立地選自0、1及2； 　　m係選自1及2；及 　　a係選自0及1。
在一個實施例中，本發明提供包括式(Io )化合物或其互變異構體或溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽的組合，其中： 　　Het為吡啶基或嘧啶基 　　R1 連接於碳原子且獨立地選自鹵素、羥基及腈； 　　R2 係選自氫、C1-4 烷基及-CH2 CO2 H； 　　R3 為氫或-(A)t -(CRx Ry )q -X； 　　A為具有3至6個環成員之雜環基，其中所述雜環基包括一或多個（例如1、2或3個）選自N、O、S及其氧化形式之雜原子； 　　s及t獨立地選自0及1； 　　q係選自0、1及2； 　　其中當R3 為-(A)t -(CRx Ry )q -X時，則(i) s、t及q中之至少一者不為0及(ii)當t為0時，則s為1且q不為0； 　　X係選自氫、鹵素或-OR9 ； 　　R4 及R5 獨立地選自鹵素； 　　R6 係選自氫及C1-6 烷基； 　　R7 係選自具有3至7個環成員之雜環基、-CH2 -具有3至7個環成員之雜環基、C3-8 環烷基及-CH2 -C3-8 環烷基，其中所述環烷基、環烯基或雜環基可視情況經一或多個Rz 基團取代，且其中在各情況下，所述雜環基包括一或多個（例如1、2或3個）選自N、O、S及其氧化形式之雜原子； 　　R9 係選自氫及C1-6 烷基； 　　Rx 及Ry 獨立地選自氫及C1-6 烷基； 　　Rz 獨立地選自鹵素、硝基、腈及C1-6 烷基； 　　n為1且m為1；及 　　a係選自0及1。
在一個實施例中，本發明提供包括式(Io )化合物或其互變異構體或溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽的組合，其中： 　　Het為吡啶基或嘧啶基 　　R1 連接於碳原子且獨立地選自鹵素、羥基及腈； 　　R2 係選自氫、C1-4 烷基及-CH2 CO2 H； 　　R3 為-(A)t -(CRx Ry )q -X； 　　A為具有3至6個環成員之雜環基，其中所述雜環基包括一或多個（例如1、2或3個）選自N、O、S及其氧化形式之雜原子； 　　s及t獨立地選自0及1； 　　q係選自0、1及2； 　　其中(i) s、t及q中之至少一者不為0及(ii)當t為0時，則s為1且q不為0； 　　X係選自氫、鹵素及-OR9 ； 　　R4 及R5 獨立地選自鹵素； 　　R6 係選自氫及C1-6 烷基； 　　R7 為視情況經一或多個Rz 基團取代之具有3至7個環成員之雜環基； 　　R9 係選自氫及C1-6 烷基； 　　Rx 及Ry 獨立地選自氫及C1-6 烷基； 　　Rz 獨立地選自鹵素及C1-6 烷基； 　　n為1且m為1；及 　　a為1。
在一個實施例中，本發明提供包括式(Io )化合物或其互變異構體或溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽的組合，其中： 　　Het為吡啶基或嘧啶基 　　R1 連接於碳原子且獨立地選自鹵素、羥基及腈； 　　R2 係選自氫、C1-4 烷基及-CH2 CO2 H； 　　R3 為氫且s為1； 　　其中(i) s、t及q中之至少一者不為0及(ii)當t為0時，則s為1且q不為0； 　　R4 及R5 獨立地選自鹵素； 　　R6 係選自氫及C1-6 烷基； 　　R7 為視情況經一或多個Rz 基團取代之具有3至7個環成員之雜環基； 　　R9 係選自氫及C1-6 烷基； 　　Rz 獨立地選自鹵素及C1-6 烷基； 　　n為1且m為1；及 　　a為1。
在一個實施例中，本發明提供包括式(Io )化合物或其互變異構體或溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽的組合，其中： 　　Het為吡啶基、嘧啶基或噠嗪基或其N-氧化物； 　　R1 為鹵素（例如Cl）、腈、羥基、C1-4 烷氧基（例如 -OCH3 ）、C1-4 烷基（例如CH3 ）或-S(O)d -C1-4 烷基； 　　n為1或2； 　　R2 係選自氫、C1-4 烷基（例如-CH3 ）、羥基C1-4 烷基（例如-CH2 OH或-CH(OH)CH2 OH）、-CH2 CO2 H及C2-6 烯基（例如-CH=CH2 ）； 　　部分-(CH2 )s R3 係選自： 　　（氧之連接點由虛線鍵或由*指示之鍵端表示）： R4 為C1-4 烷基（例如-CH3 ）或鹵素（例如F或Cl）； 　　a為0或1； 　　R5 為鹵素（例如Cl或F）、C1-4 烷基（例如-CH2 CH3 ）、腈、鹵基C1-4 烷基（例如-CF3 或-CF2 CH3 ）或鹵基C1-4 烷氧基（例如-OCF3 ）； 　　m為1或2； 　　R6 為氫、C1-6 烷基（例如-CH3 或-CH2 CH3 ）、C2-6 烯基（例如-CH=CH2 ）及鹵基C1-6 烷基（例如-CF3 或-CH2 F）； 　　R7 為C1-6 烷基（例如-CH3 或-CH2 CH3 ）、C3-8 環烷基（例如環丙基、環丁基或環己基）、C2-6 烯基（例如 -CH=CH2 ）、鹵基C1-6 烷基（例如-CF3 ）、羥基C1-6 烷基（例如-CH2 OH或-CH2 CH2 OH）、-C1-6 烷基-NRx Ry （例如 -CH2 NH2 、-CH2 N(CH3 )2 、-CH2 NHCH3 或-CH2 NH(環丙基)）、-(CRx Ry )p -CONRx Ry （例如-C(=O)NHCH3 、 -(CO)NHCH2 CH3 、-(CO)NHCH2 CH2 NH2 、 -C(=O)NH(CH(CH3 )2 )）或-(CH2 )j -O-C1-6 烷基（例如 -CH2 OCH3 、-CH2 OCH2 CH3 或-CH2 OCD3 ）、-(CRx Ry )p -NRx CORy （例如-CH2 NHC(=O)CH3 ）、-(CRx Ry )p -O-CH2 -CONRx Ry （例如-CH2 OCH2 C(=O)N(CH3 )2 ）、-(CH2 )j -O-(羥基C1-6 烷基)（例如-CH2 OCH2 CH2 OH）、具有3至7個環成員之雜環基，例如 　　（連接點由虛線鍵表示）：或-CH2 -具有3至7個環成員之雜環基，例如 　　（連接點由虛線鍵表示）其中當部分R7 包括雜環基時，所述雜環基可視情況經一或多個Rz 基團取代，所述Rz 基團選自C1-6 烷基（例如甲基）、羥基烷基（例如-CH2 CH2 OH）、鹵素（例如氟）、=O、C1-6 烷氧基（例如甲氧基）、-C(=O)C1-6 烷基（例如 -C(=O)CH3 ）、-C(=O)羥基C1-6 烷基（例如-C(=O)CH2 OH）、具有3至6個環成員之雜環基（例如氧雜環丁基或嘧啶基）及-S(O)d -C1-4 烷基，其中d係選自0、1及2（例如-SO2 -CH3 ）。
在式(Io )之一個實施例中，R7 為具有3至7個環成員之雜環基，例如 　　（連接點由虛線鍵表示）
在式(Io )之一個實施例中，R7 為視情況經一或多個Rz 基團取代之具有3至7個環成員之雜環基，例如 　　（連接點由虛線鍵表示） 或視情況經一或多個Rz 基團取代之-CH2 -具有3至7個環成員之雜環基，例如 　　（連接點由虛線鍵表示）
在一個實施例中，本發明提供包括式(Io )化合物或其互變異構體或溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽的組合，其中： 　　Het為吡啶基、嘧啶基或噠嗪基或其N-氧化物； 　　R1 為鹵素（例如Cl）、腈、羥基、C1-4 烷氧基（例如 -OCH3 ）、C1-4 烷基（例如CH3 ）或-S(O)d -C1-4 烷基； 　　n為1或2； 　　R2 係選自氫、C1-4 烷基（例如-CH3 ）、羥基C1-4 烷基（例如-CH2 OH或-CH(OH)CH2 OH）、-CH2 CO2 H及C2-6 烯基（例如-CH=CH2 ）； 　　部分-(CH2 )s R3 係選自： 　　（氧之連接點由虛線鍵或由*指示之鍵端表示）：R4 為C1-4 烷基（例如-CH3 ）或鹵素（例如F或Cl）； 　　a為0或1； 　　R5 為鹵素（例如Cl或F）、C1-4 烷基（例如-CH2 CH3 ）、腈、鹵基C1-4 烷基（例如-CF3 或-CF2 CH3 ）或鹵基C1-4 烷氧基（例如-OCF3 ）； 　　m為1或2； 　　R6 為氫、C1-6 烷基（例如-CH3 或-CH2 CH3 ）、C2-6 烯基（例如-CH=CH2 ）及鹵基C1-6 烷基（例如-CF3 或-CH2 F）； 　　R7 為C1-6 烷基（例如-CH3 或-CH2 CH3 ）、C3-8 環烷基（例如環丙基、環丁基或環己基）、C2-6 烯基（例如 -CH=CH2 ）、鹵基C1-6 烷基（例如-CF3 ）、羥基C1-6 烷基（例如-CH2 OH或-CH2 CH2 OH）、-C1-6 烷基-NRx Ry （例如 -CH2 NH2 、-CH2 N(CH3 )2 、-CH2 NHCH3 或-CH2 NH(環丙基)）、-(CRx Ry )p -CONRx Ry （例如-C(=O)NHCH3 、 -(CO)NHCH2 CH3 、-(CO)NHCH2 CH2 NH2 、 -C(=O)NH(CH(CH3 )2 )）或-(CH2 )j -O-C1-6 烷基（例如 -CH2 OCH3 、-CH2 OCH2 CH3 或-CH2 OCD3 ）、-(CRx Ry )p -NRx CORy （例如-CH2 NHC(=O)CH3 ）、-(CRx Ry )p -O-CH2 -CONRx Ry （例如-CH2 OCH2 C(=O)N(CH3 )2 ）、-(CH2 )j -O-(羥基C1-6 烷基)（例如-CH2 OCH2 CH2 OH）、具有3至7個環成員之雜環基，例如 　　（連接點由虛線鍵表示）： 或-CH2 -具有3至7個環成員之雜環基，例如 　　（連接點由虛線鍵表示）其中當R7 包括雜環基時，所述雜環基可視情況經一或多個Rz 基團取代，所述Rz 基團選自C1-6 烷基（例如甲基）、鹵素（例如氟）、=O、C1-6 烷氧基（例如甲氧基）、-C(=O)C1-6 烷基（例如-C(=O)CH3 ）、-C(=O)羥基C1-6 烷基（例如-C(=O)CH2 OH）、具有3至6個環成員之雜環基（例如嘧啶基）及-S(O)d -C1-4 烷基，其中d係選自0、1及2（例如-SO2 -CH3 ）。
在式(Io )之一個實施例中，R7 為具有3至7個環成員之雜環基，例如 　　（連接點由虛線鍵表示）在式(Io )之一個實施例中，R7 為視情況經一或多個Rz 基團取代之具有3至7個環成員之雜環基，例如 　　（連接點由虛線鍵表示） 或視情況經一或多個Rz 基團取代之-CH2 -具有3至7個環成員之雜環基，例如 　　（連接點由虛線鍵表示）
在一個實施例中，本發明提供包括式(Io )化合物或其互變異構體或溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽的組合，其中： 　　Het為吡啶-2-基或嘧啶-2-基； 　　R1 為-Cl、-CN、-OH或-OMe； 　　n為1； 　　R2 為氫； 　　R3 為-(A)t -(CRx Ry )q -X； 　　s為0或1； 　　t為1； 　　A係選自環丙基、氧雜環丁基及四氫呋喃基； 　　X係選自氫、氟、-CN、-OH及-C(=O)NH2 ； 　　q為0或1且Rx 及Ry 為氫或氘； 　　a為0或1且R4 為鹵素（例如氟）； 　　R5 為鹵素（例如Cl）； 　　m為1； 　　R6 為C1-4 烷基（例如甲基或乙基）； 　　R7 為C1-4 烷基（例如甲基或乙基）、羥基C1-4 烷基（例如羥甲基或羥乙基）、甲氧基C1-4 烷基（例如甲氧基甲基）、具有5或6個環成員之雜環基（例如哌啶基、氧雜環己基、咪唑基或吡唑基）或C3-6 環烷基（例如環丁基或環己基），其中所述具有5或6個環成員之雜環基及C3-6 環烷基可視情況經一個或兩個獨立地選自甲基、鹵素（諸如氟）、-C(=O)Me及-OH之Rz 基團取代。
在一個實施例中，本發明提供包括式(Io )化合物或其互變異構體或溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽的組合，其中： 　　Het為吡啶-2-基或嘧啶-2-基； 　　R1 為-Cl、-CN、-OH或-OMe； 　　n為1； 　　R2 為氫； 　　R3 為氫且s為1； 　　a為0或1且R4 為鹵素（例如氟）； 　　R5 為鹵素（例如Cl）； 　　m為1； 　　R6 為C1-4 烷基（例如甲基或乙基）； 　　R7 為C1-4 烷基（例如甲基或乙基）、羥基C1-4 烷基（例如羥甲基或羥乙基）、甲氧基C1-4 烷基（例如甲氧基甲基）、具有5或6個環成員之雜環基（例如哌啶基、氧雜環己基、咪唑基或吡唑基）或C3-6 環烷基（例如環丁基或環己基），其中所述具有5或6個環成員之雜環基及C3-6 環烷基可視情況經一個或兩個獨立地選自甲基、鹵素（諸如氟）、-C(=O)Me及-OH之Rz 基團取代。
在一個實施例中，本發明提供式(Io )化合物，其為實例1-580中之一者或係選自實例1-580或其互變異構體、N -氧化物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
在一個實施例中，本發明提供式(Io )化合物，其為實例1-460中之一者或係選自實例1-460或其互變異構體、N -氧化物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
在一個實施例中，本發明提供式(Io )化合物，其為實例1-459中之一者或係選自實例1-459或其互變異構體、N -氧化物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
在一個實施例中，本發明提供式(Io )化合物，其係選自以下化合物或其互變異構體、N -氧化物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物： 　　(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯嘧啶-2-基)甲基]-4-氟-6-{1-羥基-1-[反式-4-羥基環己基]乙基}-3-{[1-(羥甲基)環丙基]甲氧基}-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮； 　　2-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[1-羥基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)丙基]-3-側氧基-1-[(3S)-氧雜環戊-3-基氧基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基]甲基}嘧啶-5-甲腈； 　　(3R)-2-[(5-氯-3-羥基吡啶-2-基)甲基]-3-(4-氯苯基)-4-氟-6-[1-羥基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)丙基]-3-(2-羥基乙氧基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮； 　　6-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[1-(4-氟氧雜環己-4-基)-1-羥丙基]-3-側氧基-1-[(3S)-氧雜環戊-3-基氧基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基]甲基}吡啶-3-甲腈； 　　6-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-1-[(3-氟氧雜環丁-3-基)甲氧基]-5-[1-羥基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)丙基]-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基]甲基}吡啶-3-甲腈； 　　6-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-1-({1-[羥基(2 H2 )甲基]環丙基}(2 H2 )甲氧基)-5-[1-羥基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)丙基]-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基]甲基}吡啶-3-甲腈；及 　　(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯嘧啶-2-基)甲基]-4-氟-6-[1-羥基-1-(1-甲基哌啶-4-基)丙基]-3-[(3S)-氧雜環戊-3-基氧基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮。
在一個實施例中，本發明提供包括式(Io )化合物之組合，所述化合物為非對映異構體2A且係選自以下化合物或其互變異構體、N -氧化物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物： 　　(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯嘧啶-2-基)甲基]-4-氟-6-{1-羥基-1-[反式-4-羥基環己基]乙基}-3-{[1-(羥甲基)環丙基]甲氧基}-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮； 　　2-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[1-羥基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)丙基]-3-側氧基-1-[(3S)-氧雜環戊-3-基氧基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基]甲基}嘧啶-5-甲腈； 　　(3R)-2-[(5-氯-3-羥基吡啶-2-基)甲基]-3-(4-氯苯基)-4-氟-6-[1-羥基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)丙基]-3-(2-羥基乙氧基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮； 　　6-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[1-(4-氟氧雜環己-4-基)-1-羥丙基]-3-側氧基-1-[(3S)-氧雜環戊-3-基氧基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基]甲基}吡啶-3-甲腈； 　　6-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-1-[(3-氟氧雜環丁-3-基)甲氧基]-5-[1-羥基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)丙基]-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基]甲基}吡啶-3-甲腈； 　　6-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-1-({1-[羥基(2 H2 )甲基]環丙基}(2 H2 )甲氧基)-5-[1-羥基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)丙基]-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基]甲基}吡啶-3-甲腈；及 　　(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯嘧啶-2-基)甲基]-4-氟-6-[1-羥基-1-(1-甲基哌啶-4-基)丙基]-3-[(3S)-氧雜環戊-3-基氧基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮。
在一個實施例中，本發明提供包括式(Io )化合物之組合，所述化合物為非對映異構體2B且係選自以下化合物或其互變異構體、N -氧化物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物： 　　(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯嘧啶-2-基)甲基]-4-氟-6-{1-羥基-1-[反式-4-羥基環己基]乙基}-3-{[1-(羥甲基)環丙基]甲氧基}-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮； 　　2-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[1-羥基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)丙基]-3-側氧基-1-[(3S)-氧雜環戊-3-基氧基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基]甲基}嘧啶-5-甲腈； 　　(3R)-2-[(5-氯-3-羥基吡啶-2-基)甲基]-3-(4-氯苯基)-4-氟-6-[1-羥基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)丙基]-3-(2-羥基乙氧基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮； 　　6-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[1-(4-氟氧雜環己-4-基)-1-羥丙基]-3-側氧基-1-[(3S)-氧雜環戊-3-基氧基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基]甲基}吡啶-3-甲腈； 　　6-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-1-[(3-氟氧雜環丁-3-基)甲氧基]-5-[1-羥基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)丙基]-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基]甲基}吡啶-3-甲腈； 　　6-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-1-({1-[羥基(2 H2 )甲基]環丙基}(2 H2 )甲氧基)-5-[1-羥基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)丙基]-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基]甲基}吡啶-3-甲腈；及 　　(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯嘧啶-2-基)甲基]-4-氟-6-[1-羥基-1-(1-甲基哌啶-4-基)丙基]-3-[(3S)-氧雜環戊-3-基氧基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮。
在一個實施例中，本發明提供包括式(Io )化合物之組合，所述化合物係選自以下化合物或其互變異構體、N -氧化物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物： 　　(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯嘧啶-2-基)甲基]-4-氟-6-[2-羥基-1-(4-甲基哌嗪-1-基)丁-2-基]-3-[(3S)-氧雜環戊-3-基氧基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮； 　　(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯嘧啶-2-基)甲基]-4-氟-6-[1-(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)-1-羥丙基]-3-甲氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮； 　　1-({[(1R)-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯嘧啶-2-基)甲基]-7-氟-5-[1-(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)-1-羥丙基]-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-基]氧基}甲基)環丙烷-1-甲腈； 　　(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯嘧啶-2-基)甲基]-4-氟-6-[1-(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)-1-羥丙基]-3-[順式-3-羥基環丁氧基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮；及 　　(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯嘧啶-2-基)甲基]-4-氟-6-[1-(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)-1-羥丙基]-3-[(2R)-2-羥基丙氧基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮。
在一個實施例中，本發明提供包括式(Io )化合物之組合，所述化合物為1-({[(1R)-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯嘧啶-2-基)甲基]-7-氟-5-[1-(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)-1-羥丙基]-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-基]氧基}甲基)環丙烷-1-甲腈，或其互變異構體、N -氧化物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
在一個實施例中，本發明提供包括式(Io )化合物之組合，所述化合物為(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯嘧啶-2-基)甲基]-4-氟-6-[1-(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)-1-羥丙基]-3-甲氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮，或其互變異構體、N -氧化物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
在一個實施例中，本發明提供包括式(Io )化合物之組合，所述化合物為非對映異構體2A且為1-({[(1R)-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯嘧啶-2-基)甲基]-7-氟-5-[1-(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)-1-羥丙基]-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-基]氧基}甲基)環丙烷-1-甲腈，或其互變異構體、N -氧化物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
在一個實施例中，本發明提供包括式(Io )化合物之組合，所述化合物為非對映異構體2A且為(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯嘧啶-2-基)甲基]-4-氟-6-[1-(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)-1-羥丙基]-3-甲氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮，或其互變異構體、N -氧化物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
在一個實施例中，本發明提供包括式(Io )化合物之組合，所述化合物為非對映異構體2B且為1-({[(1R)-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯嘧啶-2-基)甲基]-7-氟-5-[1-(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)-1-羥丙基]-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-基]氧基}甲基)環丙烷-1-甲腈，或其互變異構體、N -氧化物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
在一個實施例中，本發明提供包括式(Io )化合物之組合，所述化合物為非對映異構體2B且為(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯嘧啶-2-基)甲基]-4-氟-6-[1-(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)-1-羥丙基]-3-甲氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮，或其互變異構體、N -氧化物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
在一個實施例中，式(Io )化合物為(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯嘧啶-2-基)甲基]-4-氟-6-[(1S)-1-(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)-1-羥丙基]-3-甲氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮，或其互變異構體、N -氧化物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
在一個實施例中，式(Io )化合物為(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯嘧啶-2-基)甲基]-4-氟-6-[(1R)-1-(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)-1-羥丙基]-3-甲氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮，或其互變異構體、N -氧化物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
在一個實施例中，式(Io )化合物為1-({[(1R)-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯嘧啶-2-基)甲基]-7-氟-5-[(1S)-1-(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)-1-羥丙基]-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-基]氧基}甲基)環丙烷-1-甲腈，或其互變異構體、N -氧化物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
在一個實施例中，式(Io )化合物為1-({[(1R)-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯嘧啶-2-基)甲基]-7-氟-5-[(1R)-1-(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)-1-羥丙基]-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-基]氧基}甲基)環丙烷-1-甲腈，或其互變異構體、N -氧化物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
為避免疑問，應理解，一個取代基之每個通用及特定實施例及實例可與一或多個（特定而言，所有）如本文所定義之其他取代基之每個通用及特定實施例及實例組合，且所有此類實施例均由本申請案所涵蓋。SGI-110
組合包含化合物SGI-110：。
SGI-110為2'-去氧-5-氮雜胞苷醯-(3'→5')-2'-去氧-鳥苷或瓜達西汀。
具體而言，SGI-110以鈉鹽形式存在。或者，SGI-110以游離化合物形式存在，亦即並非醫藥學上可接受之鹽。特定組合
具體而言，本發明提供一種組合，包括：(i) (2S,3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)-1-羥基-1-(氧雜環己-4-基)丙基]-1-甲氧基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基]-2-甲基丙酸或其互變異構體、N -氧化物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物；及(ii) SGI-110或其互變異構體、N -氧化物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。鹽、溶劑合物、互變異構體、異構體、 N- 氧化物、酯、前藥及同位素
提及本文中之任何化合物亦包含其離子形式、鹽、溶劑合物、異構體（除非規定，否則包含幾何及立體化學異構體）、互變異構體、N-氧化物、酯、前藥、同位素及受保護形式，例如，如下文所論述；特定而言，其鹽或互變異構體或異構體或N-氧化物或溶劑合物；且更特定言之，其鹽或互變異構體或N-氧化物或溶劑合物。在一個實施例中，提及化合物亦包含其鹽或互變異構體或溶劑合物。 鹽
化合物可以鹽之形式存在，例如酸加成鹽或在某些情況下，有機及無機鹼之鹽，諸如羧酸鹽、磺酸鹽及磷酸鹽。所有此類鹽在本發明之範疇內，且提及式(Io )化合物包含所述化合物之鹽形式。
本發明之鹽可由含有鹼性或酸性部分之母體化合物藉由習知化學方法來合成，諸如Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use , P. Heinrich Stahl (編輯), Camille G. Wermuth (編輯), ISBN: 3-90639-026-8, Hardcover, 388頁, 2002年8月中所述之方法。一般而言，此類鹽可藉由使此等化合物之游離酸或鹼形式與適當鹼或酸在水或有機溶劑中或在兩者之混合物中反應製備；一般而言，使用非水性介質，諸如醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈。
酸加成鹽（單鹽或二鹽）可用廣泛多種酸（無機及有機）形成。酸加成鹽之實例包含用選自以下之酸形成之單鹽或二鹽：乙酸、2,2-二氯乙酸、己二酸、褐藻酸、抗壞血酸（例如L-抗壞血酸）、L-天冬胺酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙醯胺基苯甲酸、丁酸、(+)樟腦酸、樟腦-磺酸、(+)-(1S )-樟腦-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、檸檬酸、環己胺磺酸、十二烷基硫酸、乙-1,2-二磺酸、乙磺酸、2-羥基乙磺酸、甲酸、反丁烯二酸、半乳糖二酸、龍膽酸、葡庚糖酸、D-葡萄糖酸、葡糖醛酸（例如D-葡糖醛酸）、麩胺酸（例如L-麩胺酸）、α-側氧基戊二酸、乙醇酸、馬尿酸、氫鹵酸（例如氫溴酸、鹽酸、氫碘酸）、羥乙基磺酸、乳酸（例如(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸）、乳糖酸、馬來酸、蘋果酸、(-)-L-蘋果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1,5-二磺酸、1-羥基-2-萘甲酸、菸鹼酸、硝酸、油酸、乳清酸、乙二酸、棕櫚酸、雙羥萘酸、磷酸、丙酸、丙酮酸、L-焦麩胺酸、柳酸、4-胺基-柳酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、硫酸、鞣酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、對甲苯磺酸、十一碳烯酸及戊酸，以及醯化胺基酸及陽離子交換樹脂。
一組特定的鹽由自乙酸、鹽酸、氫碘酸、磷酸、硝酸、硫酸、檸檬酸、乳酸、丁二酸、馬來酸、蘋果酸、羥乙基磺酸、反丁烯二酸、苯磺酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸、萘磺酸、戊酸、乙酸、丙酸、丁酸、丙二酸、葡糖醛酸及乳糖酸形成之鹽組成。一種特定的鹽為鹽酸鹽。
在一個實施例中，式(Io )化合物為參(羥甲基)胺基甲烷（TRIS）鹽。
若化合物為陰離子型或具有可為陰離子之官能基（例如-COOH可為-COO- 且-OH可為-O- ），則鹽可用生成適合之陽離子的有機或無機鹼形成。適合之無機陽離子之實例包含（但不限於）鹼金屬離子，諸如Li+ 、Na+ 及K+ ；鹼土金屬陽離子，諸如Ca2+ 及Mg2+ ；及其他陽離子，諸如Al3+ 或Zn+ 。適合之有機陽離子之實例包含（但不限於）銨離子（亦即NH4 + ）及經取代之銨離子（例如NH3 R+ 、NH2 R2 + 、NHR3 + 、NR4 + ）。一些適合之經取代之銨離子之實例為衍生自以下各物之銨離子：甲胺、乙胺、二乙胺、丙胺、二環己胺、三乙胺、丁胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪、苯甲胺、苯基苯甲胺、膽鹼、葡甲胺及緩血酸胺，以及胺基酸，諸如離胺酸及精胺酸。常見四級銨離子之實例為N(CH3 )4 + 。
在一個實施例中，SGI-110為鈉鹽。
若化合物含有胺官能基，此等化合物可例如藉由與烷化劑根據熟習此項技術者熟知的方法反應來形成四級銨鹽。此類四級銨化合物在式(Io )之範疇內。
化合物可以單鹽或二鹽之形式存在，視形成鹽之酸的pKa而定。
化合物之鹽形式通常為醫藥學上可接受之鹽，且醫藥學上可接受之鹽的實例論述於Berge等人, 1977, 「Pharmaceutically Acceptable Salts,」J. Pharm. Sci., 第66卷, 第1-19頁中。然而，非醫藥學上可接受之鹽亦可以中間物形式製備，其可隨後轉化成醫藥學上可接受之鹽。可用於例如本發明化合物之純化或分離的此類非醫藥學上可接受之鹽形式亦形成本發明之一部分。
在本發明之一個實施例中，提供一種醫藥組合物，其包括含有濃度大於10 mg/ml、通常大於15 mg/ml且通常大於20 mg/ml之呈鹽形式之如本文所述之化合物的溶液（例如水溶液）。 N-氧化物
含有胺官能基之化合物亦可形成N-氧化物。本文中提及含有胺官能基之化合物亦包含N-氧化物。
若化合物含有數個胺官能基，一個或多於一個氮原子可氧化以形成N-氧化物。N-氧化物之特定實例為三級胺或含氮雜環基之氮原子的N-氧化物。
N-氧化物可藉由用諸如過氧化氫或過酸（例如過氧羧酸）之氧化劑處理相應胺來形成，參見例如Advanced Organic Chemistry , Jerry March編, 第4版, Wiley Interscience, 頁。更特定言之，N-氧化物可藉由L. W. Deady (Syn. Comm . 1977, 7, 509-514)之程序來製造，其中胺化合物與間氯過氧苯甲酸（MCPBA）例如在諸如二氯甲烷之惰性溶劑中反應。
在本發明之一個實施例中，化合物為例如R6 或R7 基團上之氮原子的N-氧化物，例如吡啶N-氧化物。 幾何異構體及互變異構體
化合物可以多種不同幾何異構及互變異構形式存在，且提及式(Io )化合物包含所有此類形式。為避免疑問，若化合物可以數種幾何異構或互變異構形式中之一者存在且僅具體描述或展示一種，其餘所有仍然由本發明所涵蓋。
舉例而言，某些雜芳基環可以兩種互變異構形式存在，諸如以下所示之A及B。為簡單起見，一個式可說明一種形式，但所述式將視為包涵兩種互變異構形式。
互變異構形式之其他實例包含例如酮形式、烯醇形式及烯醇化物形式，如在例如以下互變異構對中：酮/烯醇（以下說明）、亞胺/烯胺、醯胺/亞胺基醇、脒/烯二胺、亞硝基/肟、硫酮/硫酚及硝基/酸硝基。立體異構體
除非另外提及或指示，否則化合物之化學名稱表示所有可能立體化學異構形式之混合物。式 (Io ) 化合物
立體中心以使用『虛體』或『實體』楔形線之常用方式說明。例如
若化合物描述為兩種非對映異構體/差向異構體之混合物，則立構中心之組態並不確定且由直線表示。
除非上下文另有要求，否則若化合物含有一或多個對掌性中心且可以兩種或更多種光學異構體之形式存在，則提及化合物包含其所有光學異構形式（例如對映異構體、差向異構體及非對映異構體），呈個別光學異構體或兩種或更多種光學異構體之混合物（例如外消旋或非外消旋混合物）形式。
光學異構體可藉由其光學活性表徵及鑑別（亦即呈+及-異構體或d 及l 異構體形式）或其可依據其絕對立體化學使用由Cahn、Ingold及Prelog開發之「R及S」命名法表徵，參見Advanced Organic Chemistry Jerry March編, 第4版, John Wiley & Sons, New York, 1992, 第109-114頁，且亦參見Cahn, Ingold & Prelog,Angew. Chem. Int. Ed. Engl ., 1966, 5, 385-415。
光學異構體可藉由包含對掌性層析（在對掌性支撐物上層析）之多種技術來分離且此類技術為本領域中熟習此項技術者所熟知。
作為對掌性層析之替代方案，光學異構體可藉由用諸如(+)-酒石酸、(-)-焦麩胺酸、(-)-二甲苯甲醯基-L-酒石酸、(+)-杏仁酸、(-)-蘋果酸及(-)-樟腦磺酸之對掌性酸形成非對映異構鹽，藉由優先結晶分離非對映異構體且隨後使所述鹽解離得到游離鹼之個別對映異構體來分離。
另外，對映異構分離可藉由將對映異構性純的對掌性助劑共價連接於化合物上且隨後使用諸如層析之習知方法進行非對映異構體分離來達成。此後接著裂解前述共價鍵以產生適當對映異構性純的產物。
若化合物以兩種或更多種光學異構形式存在，一對對映異構體中之一種對映異構體可例如在生物活性方面展現優於另一種對映異構體之優勢。因此，在某些情形中，可能期望使用一對對映異構體中之僅一者或多種非對映異構體中之僅一者作為治療劑。
因此，本發明提供含有具有一或多個對掌性中心之本發明化合物的組合物，其中至少55%（例如至少60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%或95%）之式(Io )化合物以單個光學異構體（例如對映異構體或非對映異構體）形式存在。在一個普通實施例中，式(Io )化合物之總量的99%或更多（例如實質上全部）可以單個光學異構體（例如對映異構體或非對映異構體）形式存在。
涵蓋雙鍵之化合物可在所述雙鍵處具有E（異側）或Z（同側）立體化學。二價環狀或（部分）飽和基團上之取代基可具有順式或反式組態。術語順式及反式當在本文中使用時係根據Chemical Abstracts nomenclature (J. Org. Chem. 1970, 35 (9), 2849-2867)，且係指環部分上之取代基的位置。
特別受關注的為立體化學純的彼等化合物。當化合物例如指定為R時，此意味著所述化合物實質上不含S異構體。若化合物例如指定為E，此意味著所述化合物實質上不含Z異構體。術語順式、反式、R、S、E及Z為本領域中熟習此項技術者所熟知。SGI-110
化合物SGI-110（2'-去氧-5-氮雜胞苷醯-(3'→5')-2'-去氧-鳥苷或瓜達西汀）為單一立體異構體，其對掌性以標準方式描繪於本文中：同位素變體
本發明包含所有醫藥學上可接受之經同位素標記之化合物，亦即其中一或多個原子經具有相同原子數但原子質量或質量數不同於自然界中通常發現之原子質量或質量數的原子置換的化合物。
適於包涵在化合物中之同位素之實例包括以下各物之同位素：氫，諸如2 H（D）及3 H（T）；碳，諸如11 C、13 C及14 C；氯，諸如36 Cl；氟，諸如18 F；碘，諸如123 I、125 I及131 I；氮，諸如13 N及15 N；氧，諸如15 O、17 O及18 O；磷，諸如32 P；及硫，諸如35 S。
某些經同位素標記之化合物（例如併入放射性同位素之彼等化合物）可用於藥物及/或受質組織分佈研究。化合物亦可具有寶貴的診斷特性，因為其可用於偵測或鑑別經標記化合物與其他分子、肽、蛋白質、酶或受體之間複合物的形成。偵測或鑑別方法可使用經諸如放射性同位素、酶、螢光物質、發光物質（例如魯米諾（luminol）、魯米諾衍生物、螢光素、水母素及螢光素酶）等之標記試劑標記的化合物。放射性同位素氚（亦即3 H（T））及碳-14（亦即14 C）由於其易於併入及現成偵測手段而尤其可用於此目的。
經諸如氘（亦即2 H（D））之較重同位素取代可提供由較大代謝穩定性產生之某些治療優勢，例如活體內半衰期增加或劑量需求降低，且因此可在一些情形中使用。
特定而言，本申請案每次提及氫應視為涵蓋1 H及2 H，無論氫經明確定義或氫隱含地存在以滿足相關原子（特定而言，碳）之價數。
經正電子發射同位素（諸如11 C、18 F、15 O及13 N）取代可用於正電子發射斷層攝影術（PET）研究以檢查目標佔有率。
經同位素標記之化合物可一般藉由本領域中熟習此項技術者已知的習知技術或藉由與隨附實例及製備中所述方法類似的方法，使用適當經同位素標記之試劑代替先前所用之未經標記之試劑來製備。 酯
亦涵蓋攜有羧酸基或羥基之化合物的酯（諸如羧酸酯、醯氧基酯及磷酸酯）。酯之實例為含有基團 -C(=O)OR之化合物，其中R為酯取代基，例如C1-7 烷基、C3-12 雜環基或C5-12 芳基，通常為C1-6 烷基。酯基之特定實例包含（但不限於）-C(=O)OCH3 、-C(=O)OCH2 CH3 、 -C(=O)OC(CH3 )3 及-C(=O)OPh。醯氧基（反向脂）之實例由-OC(=O)R表示，其中R為醯氧基取代基，例如C1-6 烷基、C3-12 雜環基或C5-12 芳基，通常為C1-6 烷基。醯氧基之特定實例包含（但不限於）-OC(=O)CH3 （乙醯氧基）、 -OC(=O)CH2 CH3 、-OC(=O)C(CH3 )3 、-OC(=O)Ph及 -OC(=O)CH2 Ph。磷酸酯之實例為衍生自磷酸之磷酸酯。
在本發明之一個實施例中，化合物包含攜有羧酸基或羥基之化合物的酯。在本發明之另一實施例中，化合物不包含攜有羧酸基或羥基之化合物的酯在其範疇內。 溶劑合物及結晶型
化合物亦涵蓋所述化合物之任何多晶型及溶劑合物，諸如水合物、醇化物及其類似物。
化合物可例如與水（亦即水合物）或常見有機溶劑一起形成溶劑合物。如本文所用，術語「溶劑合物」意謂本發明化合物與一或多個溶劑分子之物理性締合。此物理性締合涉及不同程度之離子及共價鍵結，包括氫鍵結。在某些情況下，溶劑合物將能夠分離，例如在一或多個溶劑分子併入結晶固體之晶格中時。術語「溶劑合物」意欲涵蓋溶液相及可分離溶劑合物。適合之溶劑合物的非限制性實例包含本發明化合物與水、異丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸或乙醇胺及其類似物之組合。本發明化合物可在其於溶液中時發揮其生物效應。
溶劑合物為醫藥化學中所熟知的。其對於物質製備方法（例如關於其純化、物質儲存（例如其穩定性）及物質操作簡易性而言可為重要的，且常常作為化學合成之分離或純化階段之一部分而形成。本領域中熟習此項技術者可藉助於標準及長期使用之技術確定水合物或其他溶劑合物是否已藉由用於製備給定化合物之分離條件或純化條件而形成。此類技術之實例包含熱解重量分析（TGA）、差示掃描熱量測定（DSC）、X射線結晶學（例如單晶X射線結晶學或X射線粉末繞射）及固態NMR（SS-NMR，亦稱為魔角旋轉NMR或MAS-NMR）。此類技術與NMR、IR、HPLC及MS一樣為熟練化學技術者之標準分析工具套件的一部分。
或者，熟習此項技術者可使用結晶條件有意形成包含特定溶劑合物所需溶劑量之溶劑合物。此後，可使用本文所述之標準方法確定是否已形成溶劑合物。
此外，本發明化合物可具有一或多種多晶型物或非晶結晶型且同樣意欲包含在本發明之範疇內。 錯合物
化合物亦包含化合物之錯合物（例如與諸如環糊精之化合物的包合錯合物或晶籠化合物，或與金屬之錯合物）在其範疇內。包合錯合物、晶籠化合物及金屬錯合物可藉助於熟習此項技術者熟知的方法形成。 前藥
化合物亦涵蓋化合物之任何前藥。「前藥」意指例如活體內轉化成生物活性化合物之任何化合物。
舉例而言，一些前藥為活性化合物之酯（例如生理學上可接受之代謝不穩定酯）。在代謝期間，酯基（-C(=O)OR）裂解產生活性藥物。此類酯可藉由例如母體化合物中任何羧酸基（-C(=O)OH）之酯化形成，其中適當時預先保護母體化合物中存在之任何其他反應性基團，接著必要時脫除保護基。
此類代謝不穩定酯之實例包含式-C(=O)OR之酯，其中R為： 　　C1-7 烷基（例如-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-sBu、-iBu、-tBu）； 　　C1-7 胺基烷基（例如胺基乙基；2-(N,N-二乙基胺基)乙基；2-(4-N-嗎啉基)乙基）；及醯氧基-C1-7 烷基（例如醯氧基甲基；醯氧基乙基；特戊醯氧基甲基；乙醯氧基甲基；1-乙醯氧基乙基；1-(1-甲氧基-1-甲基)乙基-羰氧基乙基；1-(苯甲醯氧基)乙基；異丙氧基-羰氧基甲基；1-異丙氧基-羰氧基乙基；環己基-羰氧基甲基；1-環己基-羰氧基乙基；環己氧基-羰氧基甲基；1-環己氧基-羰氧基乙基；(4-氧雜環己基氧基)羰氧基甲基；1-(4-氧雜環己基氧基)羰氧基乙基；(4-氧雜環己基)羰氧基甲基；及1-(4-四氫哌喃基)羰氧基乙基）。
另外，一些前藥經酶促活化以產生活性化合物或在其他化學反應後產生活性化合物之化合物（例如，如在抗原導向酶前藥療法（ADEPT）、基因導向酶前藥療法（GDEPT）及配位體導向酶前藥療法（LIDEPT）等中）。舉例而言，前藥可為糖衍生物或其他糖苷結合物，或可為胺基酸酯衍生物。在一個實施例中，式(I o )不包含式(I o )化合物之前藥在其範疇內。本發明化合物之製備方法 式 (Io ) 化合物
在此部分，除非上下文另外指明，否則如同在本申請案之所有其他部分，除非上下文另外指明，否則提及式Io 亦包含如本文所定義之所有其他所有其他子式及其實例。
式(Io )化合物可根據熟習此項技術者熟知之合成方法來製備。
所需中間物為市售的、文獻中已知的、藉由與文獻中之方法類似的方法製備或藉由與以下實例實驗性程序中所述之方法類似的方法製備。其他化合物可藉由使用本領域中熟知之方法進行基團之官能基相互轉化來製備。
用於製備、分離及純化其中cyc為苯基之化合物的通用方法可見於國際專利申請案第PCT/GB2016/053042號，其在2017年06月04日以WO 2017/055860形式公開：
用於製備、分離及純化其中cyc為Het之化合物的通用方法可見於國際專利申請案第PCT/GB2016/053041號，其在2017年06月04日以WO 2017/055859形式公開：SGI-110
如US7700567（其內容以引用的方式併入本文中）中所述，藉由使受保護之2'-去氧鳥苷（其中R1 = 胺基甲酸酯保護基）與胺基磷酸酯構築嵌段偶合來製備SGI-110之鈉鹽： 生物效應
已顯示式(Io )化合物、其子群及實例抑制p53與MDM2之相互作用。此類抑制引起細胞增殖停滯及細胞凋亡，其可用於預防或治療疾病病況或病狀。
化合物已展示為MDM2-p53複合物形成之良好抑制劑。式(Io )之拮抗劑化合物能夠結合於MDM2且展現針對MDM2之效力。已使用本文所述之分析方案及本領域中已知的其他方法測定化合物針對MDM2/p53之功效。更特定言之，式(Io )化合物及其子群具有對MDM2/p53之親和力。
本發明之某些化合物為IC50 值小於0.1 μM、尤其小於0.01或0.001 μM之化合物。
MDM2/p53功能已由於其在多種過程（例如血管重塑及抗血管生成過程）及代謝路徑調節以及瘤形成中之作用而牽涉於許多疾病中。由於其對MDM2之親和力，預期所述化合物可證明可用於治療或預防一系列疾病或病狀，包含自體免疫病狀；糖尿病；慢性發炎疾病，例如狼瘡性腎炎、全身性紅斑狼瘡（SLE）、自體免疫介導性絲球體腎炎、類風濕性關節炎、牛皮癬、發炎性腸病、自體免疫糖尿病、濕疹超敏反應、哮喘、COPD、鼻炎及上呼吸道疾病；角化過度病，諸如常染色體隱性先天性魚鱗癬（ARCI）；腎病，包含腎絲球病症、慢性腎病（CKD）腎炎、足細胞損失、腎小球硬化、蛋白尿及進行性腎病；心血管疾病，例如心肥大、再狹窄、心律不整、動脈粥樣硬化；局部缺血性損傷相關之心肌梗塞、血管損傷、中風及再灌注損傷；血管增生性疾病；眼部疾病，諸如年齡相關之黃斑變性（尤其濕性年齡相關之黃斑變性）、局部缺血性增生性視網膜病（諸如早產兒視網膜病（ROP）及糖尿病性視網膜病）；及血管瘤。
SGI-110為一種DNA低甲基化劑（HMA），其誘導全局及基因特異性DNA低甲基化。
因此，據設想，組合將在藥品或療法中有用。舉例而言，本發明之組合預計可用於治療下文論述之疾病及病狀以及上文「先前技術」部分中所述之疾病及病狀。
因此，例如，據設想，組合可用於減輕或減少癌症的發病率。
組合可用於治療成人群體。組合可用於治療兒童群體。
可治療（或抑制）之癌症（及其良性對應物）之實例包含（但不限於）上皮細胞源腫瘤（不同類型之腺瘤及癌瘤，包含腺癌、鱗狀癌、移行細胞癌及其他癌瘤），諸如膀胱及泌尿道癌、乳房癌、胃腸道（包含食道、胃、小腸、結腸、腸、結腸直腸、直腸及肛門）癌、肝癌（肝細胞癌）、膽囊及膽道系統癌、外分泌胰腺癌、腎癌（例如腎細胞癌）、肺癌（例如腺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、支氣管肺泡癌及間皮瘤）、頭頸癌（例如舌癌、頰腔癌、喉癌、咽癌、鼻咽癌、扁桃體癌、唾液腺癌、鼻腔癌及鼻竇癌）、卵巢癌、輸卵管癌、腹膜癌、陰道癌、外陰癌、陰莖癌、睪丸癌、子宮頸癌、子宮肌層癌、子宮內膜癌、甲狀腺癌（例如甲狀腺濾泡性癌）、腦癌、腎上腺癌、前列腺癌、皮膚及附件癌（例如黑素瘤、基底細胞癌、鱗狀細胞癌、角化棘皮瘤、發育不良痣）；血液惡性病（亦即白血病、淋巴瘤）及惡變前血液病與交接性惡性病，包含血液惡性病及相關淋巴系病狀（例如急性淋巴球性白血病[ALL]、慢性淋巴球性白血病[CLL]、B細胞淋巴瘤（諸如彌漫性大B細胞淋巴瘤[DLBCL]）、濾泡性淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤（Burkitt's lymphoma）、套細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤及白血病、自然殺手[NK]細胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤（Hodgkin's lymphomas）、毛細胞白血病、不明意義之單株球蛋白症、漿細胞瘤、多發性骨髓瘤及移植後淋巴增生性病症），及血液惡性病及相關骨髓系病狀（例如急性骨髓性白血病[AML]、慢性骨髓性白血病[CML]、慢性骨髓單核細胞性白血病[CMML]、嗜伊紅白血球增多症候群、骨髓增生病（諸如真性紅血球增多症、特發性血小板增多症及原發性骨髓纖維化）、骨髓增生性症候群、骨髓發育不良症候群及前髓細胞性白血病）；間葉細胞源腫瘤，例如軟組織、骨骼或軟骨之肉瘤，諸如骨肉瘤、纖維肉瘤、軟骨肉瘤、橫紋肌肉瘤、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、血管肉瘤、卡堡氏肉瘤（Kaposi's sarcoma）、尤文氏肉瘤（Ewing's sarcoma）、滑膜肉瘤、上皮狀肉瘤、胃腸道基質腫瘤、良性及惡性組織細胞瘤及隆凸性皮膚纖維肉瘤；中樞或周邊神經系統之腫瘤（例如星形細胞瘤（例如神經膠質瘤）、神經瘤及神經膠母細胞瘤、腦膜瘤、室管膜瘤、松果體腫瘤及神經鞘瘤）；內分泌腫瘤（例如垂體腫瘤、腎上腺腫瘤、胰島細胞瘤、甲狀旁腺腫瘤、類癌瘤及甲狀腺髓質癌）；眼部及附件腫瘤（例如視網膜母細胞瘤）；生殖細胞及滋養細胞腫瘤（例如畸胎瘤、精原細胞瘤、無性細胞瘤、水囊狀胎塊及絨膜癌）；及兒童及胚胎腫瘤（例如神經管胚細胞瘤、神經母細胞瘤、威爾姆斯腫瘤（Wilms tumour）及原始神經外胚層腫瘤）；或先天性或以其他方式使患者易患惡性病之症候群（例如著色性乾皮病）。
細胞生長為緊密控制的功能。癌症，亦即異常細胞生長病狀，在細胞以不可控方式複製（數目增加）、不受控制地生長（變得更大）及/或藉由細胞凋亡（漸進式細胞死亡）、壞死或失巢凋亡之細胞死亡減少時產生。在一個實施例中，異常細胞生長係選自不可控細胞增殖、過度細胞生長或漸進式細胞死亡減少。特定而言，具有異常細胞生長之病狀或疾病為癌症。
因此，在本發明之用於治療包括異常細胞生長（亦即不可控及/或快速細胞生長）之疾病或病狀的醫藥組合物、用途或方法中，包括異常細胞生長之疾病或病狀在一個實施例中為癌症。
許多疾病之特徵在於持續且不受調控之血管生成。慢性增生性疾病常常伴隨有深入的血管生成，其可造成或維持發炎性及/或增生性病況，或經由血管之侵襲性增殖導致組織破壞。已發現腫瘤生長及癌轉移為血管生成依賴性的。本發明化合物可因此可用於預防及中斷腫瘤血管生成之起始。
血管生成一般用於描述新血管或置換血管之發育或新血管生成。其為在胚胎中建立血管結構所必需及正常的生理過程。血管生成一般不發生在大部分正常成人組織中，排卵、月經及傷口癒合部位例外。然而，許多疾病之特徵在於持續且不受調控之血管生成。舉例而言，在關節炎中，新的毛細血管侵襲關節且破壞軟骨。在糖尿病中（及在許多不同眼病中），新的血管侵襲黃斑或視網膜或其他眼部結構，且可能造成失明。動脈粥樣硬化過程已與血管生成有關聯。已發現腫瘤生長及癌轉移為血管生成依賴性的。所述組合可有益於治療諸如癌症及癌轉移、眼部疾病、關節炎及血管瘤之疾病。
因此，組合可用於治療癌轉移及轉移性癌症。癌轉移或轉移性疾病為疾病自一個器官或部分擴散至另一非鄰接器官或部分。可藉由本發明化合物治療之癌症包含原發性腫瘤（亦即癌細胞在起源部位）、局部侵襲（癌細胞圍繞局部區域之正常組織穿透且浸潤）及轉移性（或繼發性）腫瘤，亦即已由惡性細胞形成之腫瘤已經由血流（血源性擴散）或經由淋巴管循環或跨越體腔（種植性）體內其他部位及組織。特定而言，本發明化合物可用於治療癌轉移及轉移性癌症。
在一個實施例中，血液惡性病為白血病。在另一實施例中，血液惡性病為淋巴瘤。在一個實施例中，癌症為AML。在另一實施例中，癌症為CLL。
在一個實施例中，組合可用於預防或治療白血病，諸如急性或慢性白血病，尤其急性骨髓性白血病（AML）、急性淋巴球性白血病（ALL）、慢性淋巴球性白血病（CLL）或慢性骨髓性白血病（CML）。在一個實施例中，本發明化合物可用於預防或治療淋巴瘤，諸如急性或慢性淋巴瘤，尤其伯基特淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤或彌漫性大B細胞淋巴瘤。
在一個實施例中，組合可用於預防或治療急性骨髓性白血病（AML）或急性淋巴球性白血病（ALL）。
在一個實施例中，組合用於預防或治療急性骨髓性白血病（AML）。在另一個實施例中，待治療之患者係選自患有p53野生型癌症之亞群。
在另一個實施例中，組合用於治療雙表型B骨髓單核細胞性白血病。
一個實施例包含一種用於預防或治療患者之癌症的組合，所述患者選自患有p53野生型癌症或具有MDM2擴增之癌症的亞群
癌症可為對用MDM2抑制劑治療敏感之癌症。癌症可為過度表現MDM2之癌症。癌症可為p53野生型癌症。
特定癌症包含具有MDM2擴增及/或MDM2過度表現之癌症，例如肝細胞癌、肺癌、肉瘤、骨肉瘤及霍奇金病。
特定癌症包含具有野生型p53之癌症。特定癌症包含具有野生型p53、尤其（但非排他地）若MDM2高度表現之彼等癌細胞。
在一個實施例中，癌症為p53功能性腫瘤。在一個實施例中，此待治療之疾病為p53功能性實體及血液惡性病。在另一實施例中，待治療之患者具有p53突變型腫瘤，例如具有p53突變型腫瘤之AML患者。
在一個實施例中，癌症為腦腫瘤，例如神經膠質瘤或神經母細胞瘤。
在一個實施例中，癌症為皮膚癌，例如黑素瘤。
在一個實施例中，癌症為肺癌，例如間皮瘤。在一個實施例中，間皮瘤為惡性腹膜間皮瘤或惡性胸膜間皮瘤。
在一個實施例中，癌症為胃腸道癌症，例如GIST、胃癌、結腸直腸癌或腸癌。
在一個實施例中，癌症為骨肉瘤。
在一個實施例中，癌症為脂肪肉瘤。
在一個實施例中，癌症為尤文氏肉瘤。
在一個實施例中，癌症為脂肪肉瘤、軟組織肉瘤、骨肉瘤、食道癌及某些兒童惡性病，包含B細胞惡性病。
在一個實施例中，癌症為結腸直腸癌、乳癌、肺癌及腦癌
在一個實施例中，癌症為兒童癌症。
特定癌症是否為對MDM2抑制劑敏感之癌症可藉由如題為「診斷方法」之部分中所陳述之方法來測定。
另一態樣提供組合用於製造用於治療如本文所述之疾病或病狀（特定而言，癌症）之藥劑的用途。
某些癌症對用特定藥物治療具抗性。此可歸因於腫瘤的類型（最常見的上皮細胞惡性病本身具化學抗性且前列腺對目前可用的化學療法或放射療法具相對抗性）或抗性可隨著疾病進展或由於治療而自發地出現。在此方面，提及前列腺包含對抗雄激素療法（特定而言，阿比特龍（abiraterone）或恩雜魯胺（enzalutamide））具抗性之前列腺或去勢抗性前列腺。類似地，提及多發性骨髓瘤包含硼替佐米（bortezomib）不敏感性多發性骨髓瘤或難治性多發性骨髓瘤，且提及慢性骨髓性白血病包含伊馬替尼（imitanib）不敏感性慢性骨髓性白血病及難治性慢性骨髓性白血病。在此方面，提及間皮瘤包含對拓樸異構酶毒物、烷基化劑、抗微管蛋白、抗葉酸劑、鉑化合物及放射療法具抗性之間皮瘤，特定而言，順鉑抗性間皮瘤。
化合物亦可藉由使細胞對化學療法敏感及作為抗轉移劑而用於治療腫瘤生長、發病機制、對化學療法及放射療法之抗性。
所有類型之治療性抗癌介入必需增加施加於目標腫瘤細胞之壓力。MDM2/p53之抑制劑代表一類具有以下潛能之化學治療劑：(i)使惡性細胞對抗癌藥物及/或治療劑敏感；(ii)緩解或降低對抗癌藥物及/或治療劑之抗性的發生率；(iii)逆轉對抗癌藥物及/或治療劑之抗性；(iv)增強抗癌藥物及/或治療劑之活性；(v)延緩或預防對抗癌藥物及/或治療劑之抗性的起始。
在一個實施例中，本發明提供一種用於治療由MDM2介導之疾病或病狀的組合。在另一實施例中，由MDM2介導之疾病或病狀為藉由MDM2之過度表現及/或活性增加或高複本數MDM2及/或野生型p53表徵之癌症。
另一態樣提供組合用於製造用於治療如本文所述之疾病或病狀（特定而言，癌症）之藥劑的用途。
在一個實施例中，提供一種用於預防或治療由MDM2/p53介導之疾病或病狀的組合。在一個實施例中，提供一種用於抑制MDM2蛋白質與p53之間的相互作用的組合。
在一個實施例中，提供一種包括有效量之至少一種如所定義之組合的醫藥組合物。
在一個實施例中，提供一種用於預防或治療癌症之方法，其包括向哺乳動物投與包括至少一種如本文所定義之組合之藥劑的步驟。
具體而言，本發明之組合可用於預防或治療急性骨髓性白血病（AML）。
骨髓發育不良症候群（MDS）為與一或多種造血譜系存在發育不良改變相關之異質性純系造血幹細胞病症，包含骨髓、紅血球系及巨核細胞系中之發育不良改變。此等改變導致三種譜系中之一或多者的血球減少症。罹患MDS之個體通常出現與貧血、嗜中性白血球減少症（感染）或血小板減少症（出血）相關的併發症。一般而言，約10%至約70%之患有MDS之個體發展為急性白血病。代表性骨髓發育不良症候群包含急性骨髓性白血病、急性前髓細胞性白血病、急性淋巴母細胞白血病及慢性骨髓性白血病。
急性骨髓性白血病（AML）為成人中最常見類型之急性白血病。數種遺傳性基因病症及免疫缺陷狀態與AML風險增加相關。此等病症包含DNA穩定性缺陷導致隨機染色體斷裂之病症，諸如布盧姆氏症候群（Bloom's syndrome）、範可尼氏貧血（Fanconi's anaemia）、李-佛美尼親緣關係（Li-Fraumeni kindreds）、共濟失調毛細管擴張及X性聯無γ球蛋白血症。
急性前髓細胞性白血病（APML）代表一個獨特的AML亞群。此亞型之特徵在於前髓細胞性母細胞含有15; 17染色體易位。此易位導致產生包括視黃酸受體序列及前髓細胞性白血病序列之融合轉錄物。
急性淋巴母細胞白血病（ALL）為一種異質性疾病，各種亞型表現出不同的臨床特徵。在ALL中已經證實了復發的細胞遺傳學異常。最常見的相關細胞遺傳學異常為導致出現費城染色體之9; 22易位。
慢性骨髓性白血病（CML）為多能幹細胞之純系骨髓增生性病症，一般由電離輻射引起。CML之特徵在於特定染色體異常，其涉及染色體9及22之易位，從而產生費城染色體。
本文中所揭示之組合可用於提供MDS之療法。在一些實施例中，其組合可在單次投與中提供多於一種MDS之療法。
在一些實施例中，本發明提供一種用於治療骨髓發育不良症候群（MDS）之方法。在一些實施例中，本發明提供一種用於治療一或多種骨髓發育不良症候群、白血病或實體腫瘤之方法。在一些實施例中，本發明提供一種用於治療急性骨髓性白血病（AML）之方法。在一些實施例中，本發明提供一種用於治療個體之急性前髓細胞性白血病（APML）之方法。在一些實施例中，本發明提供一種用於治療急性淋巴母細胞白血病（ALL）之方法。在一些實施例中，本發明提供一種用於治療慢性骨髓性白血病（CML）之方法。
在一些實施例中，骨髓發育不良症候群為急性骨髓性白血病（AML）、急性前髓細胞性白血病（APL）、急性淋巴母細胞白血病（ALL）或慢性骨髓性白血病（CML）。
在一些實施例中，投與為皮下投與。 診斷方法
在投與組合之前，患者可經篩選以確定所述患者罹患或可能罹患之疾病或病狀是否為將對用本發明之組合治療敏感的疾病或病狀。術語『患者』包含人類及獸醫學個體，諸如靈長類動物，尤其人類患者。
舉例而言，取自於患者之生物樣品可經分析以確定所述患者罹患或可能罹患之病狀或疾病（諸如癌症）是否為藉由導致MDM2含量上調或MDM2/p53之生化路徑下游上調的遺傳異常或異常蛋白質表現表徵之病狀或疾病。
此類異常之實例導致MDM2之活化或敏化、影響MDM2表現之調節路徑的損失或抑制、受體或其配位體之上調、細胞遺傳學畸變或存在受體或配位體之突變型變異體。MDM2/p53上調（特定而言，MDM2過度表現或展現野生型p53）之腫瘤可尤其對MDM2/p53之抑制劑敏感。舉例而言，已在如介紹部分中所論述之癌症範圍內鑑別出MDM2擴增及/或其負調控劑（諸如p14ARF）缺失。
術語上調包含升高表現或過度表現，其包含基因擴增（亦即多個基因複本）、細胞遺傳畸變及藉由轉錄或轉譯後效應增加表現。因此，可對患者進行診斷測試以偵測表徵MDM2上調之標記。術語診斷包含篩選。關於標記，吾等包含遺傳標記，其包含例如量測DNA組成以鑑別p53中存在突變或MDM2擴增或p14ARF缺失（喪失）。術語標記亦包含表徵MDM2/p53上調之標記，其包含蛋白質含量、蛋白質狀態及前述蛋白質中mRNA含量。基因擴增包含大於7個複本以及2至7個複本之增加。
通常對選自以下之生物樣品（亦即身體組織或體液）進行診斷測試及篩選：腫瘤活檢體樣品、血液樣品（分離及富集脫落的腫瘤細胞）、腦脊髓液、血漿、血清、唾液、糞便活檢體、痰、染色體分析、胸膜液、腹膜液、頰抹片、皮膚活檢體或尿液。
細胞遺傳畸變、遺傳擴增、突變及蛋白質上調之鑑別及分析方法為本領域中熟習此項技術者已知的。篩選方法可包含（但不限於）標準方法，諸如藉由習知桑格（Sanger）或下一代定序方法、逆轉錄酶聚合酶鏈反應（RT-PCR）、RNA定序（RNAseq）、nanostring雜交近緣RNA nCounter分析或原位雜交，諸如螢光原位雜交（FISH）或對偶基因特異性聚合酶鏈反應（PCR）之DNA序列分析。
在藉由RT-PCR篩選時，腫瘤中之mRNA含量係藉由形成mRNA之cDNA複本，接著藉由PCR擴增cDNA來評定。PCR擴增方法、引子之選擇及擴增條件為本領域中熟習此項技術者已知的。核酸操縱及PCR係藉由標準方法進行，如例如Ausubel, F.M.等人, 編(2004) Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons Inc.或Innis, M.A.等人, 編(1990) PCR Protocols: a guide to methods and applications, Academic Press, San Diego中所述。涉及核酸技術之反應及操縱亦描述於Sambrook等人, (2001), 第3版, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press中。或者，可使用市售RT-PCR套組（例如Roche Molecular Biochemicals）或如美國專利4,666,828、4,683,202、4,801,531、5,192,659、5,272,057、5,882,864及6,218,529中所闡述且以引用的方式併入本文中之方法論。評定mRNA表現之原位雜交技術的實例應為螢光原位雜交（FISH）（參見Angerer (1987) Meth. Enzymol., 152: 649）。
一般而言，原位雜交包括以下主要步驟：(1)固定有待分析之組織；(2)預雜交處理樣品以增加目標核酸之可接近性及減少非特異性結合；(3)使核酸混合物與生物結構或組織中之核酸雜交；(4)雜交後洗滌以移除雜交中未結合之核酸片段及(5)偵測雜交的核酸片段。此類應用中所用之探針通常例如經放射性同位素或螢光報導體標記。某些探針足夠長，例如約50、100或200個核苷酸至約1000或更多個核苷酸，以使得能夠在嚴格條件下與目標核酸特異性雜交。進行FISH之標準方法描述於Ausubel, F.M.等人, 編 (2004) Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons Inc及Fluorescence In Situ Hybridization: Technical Overview, 由John M. S. Bartlett編輯於Molecular Diagnosis of Cancer, Methods and Protocols, 第2版; ISBN: 1-59259-760-2; 2004年3月, 第077-088頁; Series: Methods in Molecular Medicine中。
用於基因表現譜分析之方法由（DePrimo等人 (2003),BMC Cancer , 3:3）描述。簡言之，方案如下：使用(dT)24寡聚物用於自聚腺苷酸化mRNA啟動第一股cDNA合成，接著用無規六聚體引子進行第二股cDNA合成而由總RNA合成雙股cDNA。雙股cDNA用作模板以便使用經生物素標記之核糖核苷酸活體外轉錄cRNA。cRNA根據由Affymetrix（Santa Clara, CA, USA）所述之方案以化學方式片段化，且隨後與人類基因組陣列上之基因特異性寡核苷酸探針雜交隔夜。或者，可使用單核苷酸多形現象（SNP）陣列（一種類型的DNA微陣列）偵測群體內的多形現象。
或者，自mRNA表現之蛋白質產物可藉由腫瘤樣品之免疫組織化學、使用微量滴定盤的固相免疫分析、西方墨點法、2維SDS-聚丙烯醯胺凝膠電泳、ELISA、流式細胞測量術及本領域中已知用於偵測特定蛋白質的其他方法（例如毛細管電泳）來分析。偵測方法將包含使用位點特異性抗體。熟習此項技術者應認識到，在本發明之情況下，所有此類眾所周知的技術可用於偵測MDM2及p53的上調、偵測MDM2或p53變異體或突變體、或MDM2之負調控劑的損失。
諸如MDM2或p53之蛋白質的異常含量可使用標準蛋白質分析法（例如本文所述之彼等分析法）來量測。亦可藉由使用諸如來自Chemicon International之分析法量測蛋白質含量而在組織樣品（例如腫瘤組織）中偵測到含量升高或過度表現。所關注之蛋白質將自樣品溶解物免疫沈澱且量測其含量。分析法亦包含使用標記。
換言之，p53及MDM2過度表現可藉由腫瘤活檢體來量測。
用於評定基因複本變化之方法包含細胞遺傳學實驗室中常用之技術，諸如MLPA（多重接合依賴性探針擴增），亦即一種偵測異常複本數之多重PCR方法，或可偵測基因擴增、獲得及缺失之其他PCR技術。
適當時亦可利用離體功能分析，例如量測癌症患者體內之循環白血病細胞，以評定對用MDM2/p53抑制劑攻擊之反應。
因此，所有此等技術亦可用於鑑別特別適於用本發明化合物治療之腫瘤。
因此，在本發明之另一態樣中包含根據本發明之組合的用途，其用於製造用於治療或預防已經篩選且已確定為罹患將對用MDM2/p53抑制劑治療敏感之疾病或病狀或處於罹患所述疾病或病狀風險下之患者之疾病病況或病狀的藥劑。
本發明之另一態樣包含用於預防或治療選自具有MDM2擴增之亞群之患者之癌症的本發明之組合。
本發明之另一態樣包含用於預防或治療選自具有p53野生型之亞群之患者之癌症的本發明之組合。
本發明之另一態樣包含用於預防或治療具有MDM2負調控劑（諸如p14ARF）損失之患者之癌症的本發明之組合。
與循環生物標記組合之血管正常化MRI測定（例如使用MRI梯度回波、自旋回波及對比度增強以量測血量、相對血管尺寸及血管滲透性）亦可用於鑑別適於用本發明化合物治療之患者。
因此，本發明之另一態樣為一種用於診斷及治療由MDM2/p53介導之疾病病況或病狀的方法，所述方法包括(i)篩選患者以確定所述患者罹患或可能罹患之疾病或病狀是否為將對用MDM2/p53抑制劑治療敏感之疾病或病狀；及(ii)若指明所述患者之疾病或病狀如此敏感，則此後向所述患者投與如本文所定義之組合。組合之優勢
本發明之組合可具有優於先前技術化合物及組合之多種優勢。
本發明之組合中之各種化合物可在以下態樣中之一或多者中具有特定優勢： 　　(i) 優良效力； 　　(ii) 優良活體內功效 　　(iii) 優良PK； 　　(iv) 優良代謝穩定性； 　　(v) 優良口服生物可用性；及 　　(vi) 優良生理化學特性。 優良效力及活體內功效
式(Io )化合物增加對MDM2之親和力且尤其增加針對已知對MDM2拮抗劑敏感之細胞株的細胞效力。
增強目標嚙合度為所高度期望的醫藥化合物特性，因為其使得藥物劑量減少及MDM2活性與毒性效應之間良好分離（『治療窗』）。
式(Io )化合物對於p53 WT相較於突變型p53細胞株具有經改良之細胞效力及/或經改良之選擇性。由於針對MDM2之效力增加，故本發明化合物在癌細胞株及活體內模型中可具有增加的活體內功效。另外，所述化合物顯示對MDM2之選擇性優於MDMX，儘管在此等遺傳旁系同源物之間的序列、結構及功能相似性緊密。 優良PK及代謝穩定性
組合之化合物可具有有利的ADMET特性，例如較佳代謝穩定性（例如，如用小鼠肝臟微粒體所測定）、較佳P450概況、短半衰期及/或有益的清除率（例如低或高清除率）。亦已發現許多化合物具有經改良之PK概況。
此等特徵可賦予以下優勢：具有更多藥物可用於全身循環以到達適當作用部位，從而發揮其治療效應。在腫瘤中增加藥物濃度以發揮藥理學作用可能產生經改良之功效，由此允許減少欲投與之劑量。因此，化合物應展現減少的劑量需求且應更易於調配及投與。
此導致MDM2活性與毒性效應之間的良好分離（『治療窗』）。許多式(Io )化合物之功效所需Cmax減少（歸因於較佳MDM2效力及/或PK）。 優良口服生物可用性
組合之化合物潛在地具有適於口服暴露之生理化學特性（口服暴露量或AUC）。特定而言，化合物可展現經改良之口服生物可用性或經改良之口服吸收再現性。口服生物可用性可定義為當藉由口服途徑給藥時化合物之血漿暴露量與當藉由靜脈內（i.v.）途徑給藥時化合物之血漿暴露量的比率（F），其以百分比形式表示。
口服生物可用性（F值）大於10%、20%或30%、更特定言之大於40%之化合物特別有利，因為其口服投與可勝於或如同藉由非經腸投與一樣。 優良生理化學特性
組合之化合物可具有有利的生理化學特性，特定而言，在酸性條件中之化學穩定性及親脂性降低。
親脂性可使用分配係數（logP）或分佈係數（logD）量測。分配係數為在平衡時在兩個不可混溶相（正辛醇及水）之間的未電離化合物的濃度比率，而分佈係數為兩個相中之每一者中所有形式化合物（電離加未電離）之濃度總和的比率。高親脂性與較差類藥特性相關聯，諸如低水溶性、較差藥物動力學特性（低口服生物可用性）、非所期望的藥物代謝及高混雜性。具有最佳親脂性之化合物可在藥物開發中具有更大的成功幾率。然而，由於所涉及目標之親脂性，故在保留可接受之抑制蛋白質-蛋白質相互作用（PPI）之效力水準的同時實現降低的logP（或計算所得的logP、clogP）可具有挑戰性。醫藥調配物
雖然本發明之組合中之活性化合物可在無任何伴隨的醫藥賦形劑或載劑之情況下投與，但所述活性化合物較佳以醫藥組合物（例如調配物）形式呈現。因此，其可經調配以同時或順序投與。
當其意欲用於順序投與時，其將通常調配成可屬於相同類型或不同類型之單獨組合物。因此，例如，組合之組分可經調配以藉由相同途徑遞送（例如均藉由經口途徑或均藉由注射），或其可經調配以藉由不同途徑投與（例如一種藉由經口途徑且另一種藉由非經腸途徑，諸如藉由i.v.注射或輸注）。在一個較佳實施例中，化合物(2S,3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)-1-羥基-1-(氧雜環己-4-基)丙基]-1-甲氧基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基]-2-甲基丙酸及其鹽係與輔助化合物依序（之前或之後）或同時投與。較佳地，化合物(2S,3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)-1-羥基-1-(氧雜環己-4-基)丙基]-1-甲氧基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基]-2-甲基丙酸及其鹽係使用如本文所定義之i.v.調配物投與。
當其意欲用於同時投與時，其可一起調配或單獨調配，且如上所述，可經調配以藉由相同途徑或藉由不同途徑投與。
因此，本發明另外提供如上文所定義之醫藥組合物及製造醫藥組合物之方法，所述醫藥組合物包含（例如混合）至少一種本發明化合物以及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑及視情況選用之如本文所述之其他治療或預防劑。
醫藥學上可接受之賦形劑可選自例如載劑（例如固體、液體或半固體載劑）、佐劑、稀釋劑、填充劑或增積劑、成粒劑、包衣劑、釋放控制劑、黏合劑、崩解劑、潤滑劑、防腐劑、抗氧化劑、緩衝劑、懸浮劑、增稠劑、調味劑、甜味劑、味覺掩蔽劑、穩定劑或習知用於醫藥組合物中之任何其他賦形劑。用於各種類型之醫藥組合物的賦形劑的實例更詳細地陳述在下文。
如本文所用，術語「醫藥學上可接受」係關於在合理醫學判斷之範疇內，適用於接觸個體（例如人類個體）之組織而無過度毒性、刺激、過敏性反應或其他問題或併發症，與合理的益處/風險比相稱的化合物、物質、組合物及/或劑型。各賦形劑必須在與調配物之其他成分相容的意義上亦為「可接受」。
含有化合物之醫藥組合物可根據已知技術來調配，參見例如Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, USA。
醫藥組合物可呈適於口服、非經腸、局部、鼻內、支氣管內、舌下、經眼、經耳、經直腸、陰道內或經皮投與之任何形式。若組合物意欲用於非經腸投與，則其可經調配以用於靜脈內、肌肉內、腹膜內、皮下投與或用於藉由注射、輸注或其他遞送方式直接遞送至目標器官或組織中。遞送可藉由快速注射、短期輸注或長期輸注且可經由被動遞送或經由利用適合之輸注泵或注射器驅動器。
適於非經腸投與之醫藥調配物包含水性及非水性無菌注射溶液，其可含有抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑、共溶劑、表面活性劑、有機溶劑混合物、環糊精錯合劑、乳化劑（用於形成及穩定乳液調配物）、用於形成脂質體之脂質體組分、用於形成聚合物凝膠之可膠凝聚合物、凍乾保護劑及尤其用於使呈可溶形式之活性成分穩定及使得調配物與既定接受者之血液等張之試劑的組合。用於非經腸投與之醫藥調配物亦可呈水性及非水性無菌懸浮液形式，其可包含懸浮劑及增稠劑（R. G. Strickly, Solubilizing Excipients in oral and injectable formulations, Pharmaceutical Research, 第21(2) 2004卷, 第201-230頁）。
調配物可提供於單位劑量或多劑量容器（例如密封安瓿、小瓶及預填充針筒）中，且可儲存在冷凍乾燥（凍乾）條件下，僅需要在即將使用之前添加無菌液體載劑（例如注射用水）。在一個實施例中，調配物作為活性醫藥成分提供於瓶中以便隨後使用適當稀釋劑復原。
醫藥調配物可藉由凍乾本發明化合物或其子群來製備。凍乾係指冷凍乾燥組合物之程序。冷凍乾燥及凍乾因此在本文中作為同義語使用。
即用型注射溶液及懸浮液可由無菌粉末、顆粒及錠劑來製備。
用於非經腸注射之醫藥組合物亦可包括醫藥學上可接受之無菌水性或非水性溶液、分散液、懸浮液或乳液以及在臨使用之前復原成無菌可注射溶液或分散液之無菌粉末。適合之水性及非水性載劑、稀釋劑、溶劑或媒劑之實例包含水、乙醇、多元醇（諸如丙三醇、丙二醇、聚乙二醇及其類似物）、羧甲基纖維素及其適合之混合物、植物油（諸如葵花油、紅花油、玉米油或橄欖油）及可注射有機酯（諸如油酸乙酯）。可例如藉由使用增稠材料（諸如卵磷脂）、在分散液之情況下維持所需粒度及使用界面活性劑維持適當流動性。
組合物亦可含有佐劑，諸如防腐劑、濕潤劑、乳化劑及分散劑。可藉由包含各種抗細菌及抗真菌劑，例如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸及其類似物來確保預防微生物作用。亦可能需要包含調節張力之試劑，諸如糖、氯化鈉及其類似物。可藉由包含延遲吸收劑（諸如單硬脂酸鋁及明膠）來達成可注射醫藥形式之延長吸收。
在本發明之一個典型實施例中，醫藥組合物呈適於例如藉由注射或輸注i.v.投與之形式。對於靜脈內投與，溶液可按原樣給藥或可在投與之前注射至輸液袋（含有醫藥學上可接受之賦形劑，諸如0.9%生理食鹽水或5%右旋糖）中。
在另一典型實施例中，醫藥組合物呈適於皮下（s.c.）投與之形式。
適於口服之醫藥劑型包含錠劑（包覆包衣或未包覆包衣）、膠囊（硬殼或軟殼）、囊片、丸劑、口含錠、糖漿、溶液、粉末、顆粒、酏劑及懸浮液、舌下錠劑、粉片或貼片（諸如經頰貼片）。
因此，錠劑組合物可含有單位劑量之活性化合物以及惰性稀釋劑或載劑，諸如糖或糖醇，例如乳糖、蔗糖、山梨糖醇或甘露糖醇；及/或非糖衍生之稀釋劑，諸如碳酸鈉、磷酸鈣、碳酸鈣或纖維素或其衍生物，諸如微晶纖維素（MCC）、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素，及澱粉，諸如玉米澱粉。錠劑亦可含有標準成分，諸如黏合及成粒劑（諸如聚乙烯吡咯啶酮）、崩解劑（例如可膨脹交聯聚合物，諸如交聯羧甲基纖維素）、潤滑劑（例如硬脂酸鹽）、防腐劑（例如對羥苯甲酸酯）、抗氧化劑（例如BHT）、緩衝劑（例如磷酸鹽或檸檬酸鹽緩衝劑）及發泡劑（諸如檸檬酸鹽/碳酸氫鹽混合物）。此類賦形劑為眾所周知的且無需在此處詳細論述。
錠劑可經設計以在與胃液接觸後即釋放藥物（立即釋放錠劑）或以受控方式經較長的時間段或在胃腸道之特定區域釋放（控制釋放錠劑）。
膠囊調配物可具有硬明膠或軟明膠品種且可含有呈固體、半固體或液體形式之活性組分。明膠膠囊可由動物明膠或其合成或植物衍生之等效物形成。
固體劑型（例如錠劑、膠囊等）可包覆包衣或未包覆包衣。包衣可充當保護膜（例如聚合物、蠟或清漆）或充當控制藥物釋放或用於美觀或鑑別目的之機構。包衣（例如Eudragit™型聚合物）可經設計以在胃腸道內所期望的位置釋放活性組分。因此，包衣可經選擇以便在胃腸道內之特定pH條件下降解，由此將化合物選擇性釋放在胃或迴腸、十二指腸、空腸或結腸中。
代替包衣或除包衣以外，藥物可存在於固體基質中，所述固體基質包括釋放控制劑，例如釋放延緩劑，其可適於在胃腸道中以受控方式釋放化合物。或者，藥物可存在於聚合物包衣（例如聚甲基丙烯酸酯聚合物包衣）中，其可適於在胃腸道中在不同酸度或鹼度條件下選擇性釋放化合物。或者，基質材料或釋放延緩包衣可呈可侵蝕聚合物（例如順丁烯二酸酐聚合物）形式，其在劑型通過胃腸道時實質上經連續侵蝕。在另一替代方案中，包衣可經設計以在腸道中在微生物作用下崩解。作為另一替代方案，活性化合物可調配於滲透控制化合物釋放之遞送系統中。滲透釋放及其他延遲釋放或持續釋放調配物（例如基於離子交換樹脂之調配物）可根據本領域中熟習此項技術者熟知的方法來製備。
本發明化合物可與載劑一起調配且以奈米粒子形式投與，增加奈米粒子之表面積，從而幫助其吸收。另外，奈米粒子提供直接滲透至細胞中之可能性。奈米粒子藥物遞送系統描述於「Nanoparticle Technology for Drug Delivery」, 由Ram B Gupta及Uday B. Kompella編, Informa Healthcare, ISBN 9781574448573, 2006年3月13日出版。用於藥物遞送之奈米粒子亦描述於J. Control. Release, 2003, 91 (1-2), 167-172及Sinha等人, Mol. Cancer Ther. 8月1日, (2006) 5, 1909中。
醫藥組合物通常包括大致1%（w/w）至大致95%活性成分及99%（w/w）至5%（w/w）醫藥學上可接受之賦形劑或賦形劑組合。通常，組合物包括大致20%（w/w）至大致90%（w/w）活性成分及80%（w/w）至10%醫藥學上可接受之賦形劑或賦形劑組合。醫藥組合物包括大致1%至大致95%、通常大致20%至大致90%活性成分。根據本發明之醫藥組合物可例如呈單位劑型，諸如呈安瓿、小瓶、栓劑、預填充針筒、糖衣藥丸、錠劑或膠囊形式。
醫藥學上可接受之賦形劑可根據所期望的調配物的物理形式加以選擇且可例如選自稀釋劑（例如固體稀釋劑，諸如填充劑或增積劑；及液體稀釋劑，諸如溶劑及共溶劑）、崩解劑、緩衝劑、潤滑劑、助流劑、釋放控制（例如釋放延緩或延遲聚合物或蠟）劑、黏合劑、成粒劑、色素、塑化劑、抗氧化劑、防腐劑、調味劑、味覺掩蔽劑、張力調節劑及包衣劑。
熟習此項技術者將具有選擇適當量用於調配物之成分的專門知識。舉例而言，錠劑及膠囊通常含有0-20%崩解劑、0-5%潤滑劑、0-5%助流劑及/或0-99%（w/w）填充劑/或增積劑（視藥物劑量而定）。其亦可含有0-10%（w/w）聚合物黏合劑、0-5%（w/w）抗氧化劑、0-5%（w/w）色素。緩慢釋放錠劑將另外含有0-99%（w/w）聚合物（視劑量而定）。錠劑或膠囊之膜包衣通常含有0-10%（w/w）釋放控制（例如延遲）聚合物、0-3%（w/w）色素及/或0-2%（w/w）塑化劑。
非經腸調配物通常含有0-20%（w/w）緩衝劑、0-50%（w/w）共溶劑及/或0-99%（w/w）注射用水（WFI）（視劑量及是否冷凍乾燥而定）。用於肌肉內儲槽之調配物亦可含有0-99%（w/w）油。
用於口服之醫藥組合物可藉由使活性成分與固體載劑組合，必要時使所得混合物成粒，且必要或必需時在添加適當賦形劑之後，將混合物加工成錠劑、糖衣藥丸核心或膠囊來獲得。其亦可併入聚合物或蠟質基質中以使得活性成分擴散或以所量測之量釋放。
本發明化合物亦可調配為固態分散體。固態分散體為兩種或更多種固體的均勻極細分散相。固溶體（分子分散系統），亦即一種類型的固態分散體，已熟知用於醫藥技術（參見（Chiou及Riegelman, J. Pharm. Sci., 60, 1281-1300 (1971)）且可用於增加溶解率及增加水難溶性藥物的生物可用性。
本發明亦提供包括本文所述之固溶體的固體劑型。固體劑型包含錠劑、膠囊、咀嚼錠劑及可分散或發泡的錠劑。已知賦形劑可與固溶體摻合以提供所期望的劑型。舉例而言，膠囊可含有與(a)崩解劑及潤滑劑，或(b)崩解劑、潤滑劑及界面活性劑摻合之固溶體。另外，膠囊可含有增積劑，諸如乳糖或微晶纖維素。錠劑可含有與至少一種崩解劑、潤滑劑、界面活性劑、增積劑及滑動劑摻合之固溶體。咀嚼錠劑可含有與增積劑、潤滑劑及必要時額外甜味劑（諸如人工甜味劑）及適合之調味劑摻合之固溶體。固溶體亦可藉由將藥物及適合之聚合物的溶液噴霧於諸如糖珠（『non-pareils』）之惰性載劑的表面上來形成。此等珠粒可隨後填充至膠囊中或壓製成錠劑。
醫藥調配物可以含有整個療程於單個封裝（通常泡殼包裝）中之「患者包裝」提供給患者。患者包裝具有優於藥劑師自散裝供應劃分患者供應之傳統處方的優勢，因為患者始終能夠獲取患者包裝中所含但通常患者處方中缺失之藥品說明書。已顯示包含藥品說明書改良患者對醫師指示之順應性。
用於局部使用及經鼻遞送之組合物包含軟膏、乳膏、噴霧劑、貼片、凝膠、液體滴劑及插入物（例如眼內插入物）。此類組合物可根據已知方法調配。
用於經直腸或陰道內投與之調配物的實例包含子宮托及栓劑，其可例如由含有活性化合物之可模製成型或蠟質材料形成。活性化合物之溶液亦可用於經直腸投與。
藉由吸入投與之組合物可呈可吸入粉末組合物或液體或粉末噴霧劑形式，且可以標準形式使用粉末吸入裝置或氣溶膠分配裝置來投與。此類裝置為眾所周知的。對於藉由吸入投與，粉末狀調配物通常包括活性化合物以及惰性固體粉末狀稀釋劑（諸如乳糖）。
本發明化合物將一般以單位劑型提供且因此，將通常含有充足化合物以提供所期望的生物活性水準。舉例而言，調配物可含有1奈克至2公克活性成分，例如1奈克至2毫克活性成分。在此等範圍內，化合物之特定子範圍為0.1毫克至2公克活性成分（更通常10毫克至1公克，例如50毫克至500毫克）或1微克至20毫克（例如1微克至10毫克，例如0.1毫克至2毫克活性成分）。
對於口服組合物，單位劑型可含有1毫克至2公克、更通常10毫克至1公克、例如50毫克至1公克、例如100毫克至1公克活性化合物。
活性化合物將以足以達成所期望的治療效應的量投與有需要的患者（例如人類或動物患者）。包括 SGI-110 之調配物
適合之調配物可為化合物於溶劑或溶劑混合物中之溶液或懸浮液。適合之溶劑的非限制性實例包含丙二醇、丙三醇、乙醇及前述之任何組合。調配物可製備為非水性調配物。調配物可為無水或基本上無水的。
溶劑混合物可含有以質量或體積計之一定百分比的丙二醇。在一些實施例中，丙二醇之百分比可為至少10%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少約10%、至少約20%、至少約30%、至少約40%或至少約50%。在一些實施例中，丙二醇之百分比可為至多90%、至多80%、至多70%、至多60%、至多約90%、至多約80%、至多約70%或至多約60%。在一些實施例中，丙二醇之百分比可為30%至90%、45%至85%、55%至75%、60%至70%、約30%至約90%、約45%至約85%、約55%至約75%或約60%至約70%。在一些實施例中，丙二醇之百分比可為30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%或約90%。
溶劑混合物可含有以質量或體積計之一定百分比的丙三醇。在一些實施例中，丙三醇之百分比可為至少5%、至少10%、至少15%、至少25%、至少30%、至少約5%、至少約10%、至少約15%、至少約25%或至少約30%。在一些實施例中，丙三醇之百分比可為至多70%、至多60%、至多50%、至多40%、至多30%、至多約70%、至多約60%、至多約50%、至多約40%或至多約30%。在一些實施例中，丙三醇之百分比可為0%至50%、5%至45%、15%至35%、20%至30%、0%至約50%、約5%至約45%、約15%至約35%或約20%至約30%。在一些實施例中，丙三醇之百分比可為0%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%或約50%。
溶劑混合物可含有以質量或體積計之一定百分比的乙醇。在一些實施例中，乙醇之百分比可為至少1%、至少3%、至少5%、至少10%、至少15%、至少約1%、至少約3%、至少約5%、至少約10%或至少約15%。在一些實施例中，乙醇之百分比可為至多30%、至多25%、至多20%、至多15%、至多10%、至多約30%、至多約25%、至多約20%、至多約15%或至多約10%。在一些實施例中，乙醇之百分比可為0%至30%、0%至25%、0%至20%、5%至15%、0%至約30%、0%至約25%、0%至約20%或約5%至約15%。在一些實施例中，乙醇之百分比可為0%、1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、約1%、約2%、約3%、約4%、約5%、約6%、約7%、約8%、約9%、約10%、約11%、約12%、約13%、約14%或約15%。
在一些實施例中，溶劑或溶劑混合物包括45%至85%丙二醇、5%至45%丙三醇及0%至30%乙醇。在一些實施例中，溶劑或溶劑混合物包括約45%至約85%丙二醇、約5%至約45%丙三醇及0%至約30%乙醇。在一些實施例中，溶劑或溶劑混合物基本上由45%至85%丙二醇、5%至45%丙三醇及0%至30%乙醇組成。在一些實施例中，溶劑或溶劑混合物基本上由約45%至約85%丙二醇、約5%至約45%丙三醇及0%至約30%乙醇組成。在一些實施例中，溶劑或溶劑混合物為45%至85%丙二醇、5%至45%丙三醇及0%至30%乙醇。在一些實施例中，溶劑或溶劑混合物為約45%至約85%丙二醇、約5%至約45%丙三醇及0%至約30%乙醇。
在一些實施例中，溶劑或溶劑混合物包括55%至75%丙二醇、15%至35%丙三醇及0%至20%乙醇。在一些實施例中，溶劑或溶劑混合物包括約55%至約75%丙二醇、約15%至約35%丙三醇及0%至約20%乙醇。在一些實施例中，溶劑或溶劑混合物基本上由55%至75%丙二醇、15%至35%丙三醇及0%至20%乙醇組成。在一些實施例中，溶劑或溶劑混合物基本上由約55%至約75%丙二醇、約15%至約35%丙三醇及0%至約20%乙醇組成。在一些實施例中，溶劑或溶劑混合物為55%至75%丙二醇、15%至35%丙三醇及0%至20%乙醇。在一些實施例中，溶劑或溶劑混合物為約55%至約75%丙二醇、約15%至約35%丙三醇及0%至約20%乙醇。
在一些實施例中，溶劑或溶劑混合物包括60%至70%丙二醇；20%至30%丙三醇；及5%至15%乙醇。在一些實施例中，溶劑或溶劑混合物包括約60%至約70%丙二醇；約20%至約30%丙三醇；及約5%至約15%乙醇。在一些實施例中，溶劑或溶劑混合物基本上由60%至70%丙二醇；20%至30%丙三醇；及5%至15%乙醇組成。在一些實施例中，溶劑或溶劑混合物基本上由約60%至約70%丙二醇；約20%至約30%丙三醇；及約5%至約15%乙醇組成。在一些實施例中，溶劑或溶劑混合物為60%至70%丙二醇；20%至30%丙三醇；及5%至15%乙醇。在一些實施例中，溶劑或溶劑混合物為約60%至約70%丙二醇；約20%至約30%丙三醇；及約5%至約15%乙醇。
在一些實施例中，溶劑或溶劑混合物包括65%丙二醇；25%丙三醇；及10%乙醇。在一些實施例中，溶劑或溶劑混合物包括約65%丙二醇；約25%丙三醇；及約10%乙醇。在一些實施例中，溶劑或溶劑混合物基本上由65%丙二醇；25%丙三醇；及10%乙醇組成。在一些實施例中，溶劑或溶劑混合物基本上由約65%丙二醇；約25%丙三醇；及約10%乙醇組成。在一些實施例中，溶劑或溶劑混合物為65%丙二醇；25%丙三醇；及10%乙醇。在一些實施例中，溶劑或溶劑混合物為約65%丙二醇；約25%丙三醇；及約10%乙醇。
用於本發明之組合之調配物可以無水或基本上無水之形式製備、儲存、運輸及處理。可在製備調配物之前乾燥溶劑，且可例如藉由凍乾乾燥化合物。乾燥劑或除濕劑可在製備、儲存、運輸或處理期間用以調節含水量。乾燥劑之非限制性實例包含矽膠、硫酸鈣、氯化鈣、磷酸鈣、氯化鈉、碳酸氫鈉、硫酸鈉、磷酸鈉、蒙脫石、分子篩（珠粒或粉末）、氧化鋁、二氧化鈦、氧化鋯及焦磷酸鈉。乾燥劑可直接接觸調配物，以具有滲透膜之包裝形式插入調配物中，或與調配物一起儲存在密封環境（諸如乾燥器）中，以使得乾燥劑及調配物同時暴露於相同的受控氛圍。乾燥劑可例如藉由過濾或插管自調配物移除。另外，調配物可儲存於基本上由氮氣或氬氣組成或富含氮氣或氬氣之受控氛圍內之密封容器中。
無水或基本上無水的條件有利於本文所揭示之調配物在環境溫度及低溫下的存放期。此益處降低與調配物之儲存、運輸及腐敗相關的成本，增加儲存及處理的便利性且避免投與冷調配物之需要，從而改良個體耐受性及對本發明之調配物方案的順應性。
調配物可進一步包含醫藥學上可接受之賦形劑。賦形劑之非限制性實例包含甘露糖醇、山梨糖醇、乳糖、右旋糖及環糊精。可添加賦形劑來調節調配物之密度、流變性、均一性及黏度。
調配物可包含酸性或鹼性賦形劑以調節調配物之酸度或鹼度。適於增加調配物酸度之酸的非限制性實例包含鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、磷酸、硝酸、抗壞血酸、檸檬酸、酒石酸、乳酸、草酸、甲酸、苯磺酸、苯甲酸、馬來酸、麩胺酸、丁二酸、天冬胺酸、泛影酸及乙酸。適於增加調配物鹼度之鹼的非限制性實例包含氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、磷酸鈉、磷酸鉀、乙酸鈉、苯甲酸鈉、乙酸四丁銨、苯甲酸四丁銨及三烷基胺。多功能賦形劑，諸如乙二胺四乙酸（EDTA）或其鹽，亦可用於調節酸度或鹼度。
如上文所定義之SGI-110可以任何量存在於調配物中。在一些實施例中，化合物以1 mg/mL至130 mg/mL、10 mg/mL至130 mg/mL、40 mg/mL至120 mg/mL、80 mg/mL至110 mg/mL、約1 mg/mL至約130 mg/mL、約10 mg/mL至約130 mg/mL、約40 mg/mL至約120 mg/mL或約80 mg/mL至約110 mg/mL之濃度存在。在一些實施例中，化合物以10 mg/mL、20 mg/mL、30 mg/mL、40 mg/mL、50 mg/mL、60 mg/mL、70 mg/mL、80 mg/mL、90 mg/mL、100 mg/mL、110 mg/mL、120 mg/mL、130 mg/mL、140 mg/mL、150 mg/mL、160 mg/mL、170 mg/mL、180 mg/mL、190 mg/mL、200 mg/mL、約10 mg/mL、約20 mg/mL、約30 mg/mL、約40 mg/mL、約50 mg/mL、約60 mg/mL、約70 mg/mL、約80 mg/mL、約90 mg/mL、約100 mg/mL、約110 mg/mL、約120 mg/mL、約130 mg/mL、約140 mg/mL、約150 mg/mL、約160 mg/mL、約170 mg/mL、約180 mg/mL、約190 mg/mL或約200 mg/mL之濃度存在。在一些實施例中，化合物以100 mg/mL之濃度存在。在一些實施例中，化合物以約100 mg/mL之濃度存在。
調配物可藉由使本文所述之化合物與溶劑或溶劑混合物接觸來製備。或者，化合物可與單一溶劑接觸，且其他溶劑可隨後以混合物形式或依序添加。當最終調配物為溶液時，可在製造可行之方法的任何步驟實現完全溶劑化。視情況選用之賦形劑可在製造可行之任何步驟添加至調配物中。
調配物之製備可視情況藉由攪動、加熱或延長溶解時間來促進。攪動之非限制性實例包含震盪、音波處理、混合、攪拌、渦流及其組合。
在一些實施例中，調配物視情況進行滅菌。滅菌技術之非限制性實例包含過濾、化學消毒、輻照及加熱。
在用於SGI-110調配物之調配物製備中使用DMSO作為溶劑允許本體溶液及填充體積的減少（本體及填充體積均可減少至水系統使用之彼等體積的1/5）且減輕規模放大之時間及溫度限制。此外，使用基本上無水的DMSO極大地提高穩定性：水濃度增加與穩定性降低相關（如WO 2013/033176之圖4中所示，其顯示當在25℃/60% RH下儲存於DMSO或DMSO/水（注射用水，「WFI」）中24小時時，式I-1化合物之鈉鹽的總相關物質的%變化）。
根據本發明可使用任何DMSO源。在一些實施例中，DMSO源適用於醫療保健及藥物遞送應用，例如符合USP或Ph. Eur專論，且在cGMP及API指導下製造。根據本發明可使用諸如無水或製藥溶劑等級。
根據本發明使用之DMSO可具有極低含量之雜質，例如藉由KF＜0.2%水、＜0.01%非揮發性殘餘物及＜0.1%相關化合物。
在一些實施例中，DMSO可包含其電子等排物，尤其包含其中一或多個原子經同族同位素置換（例如氫經氘置換）之DMSO電子等排物。
適合劑量之調配物可藉由此項技術中已知之方法投與個體，且例示性給藥及投與參數描述於WO2007/041071中，其教示以全文引用的方式併入本文中。
因此，投與方法之非限制性實例包含皮下注射、靜脈內注射及輸注。在一些實施例中，個體需要或想要調配物。在一些實施例中，投與為皮下投與。
SGI-110之治療有效量可表示為每公斤個體體重之化合物的毫克數。在一些實施例中，治療有效量為1-1,000 mg/kg、1-500 mg/kg、1-250 mg/kg、1-100 mg/kg、1-50 mg/kg、1-25 mg/kg或1-10 mg/kg。在一些實施例中，治療有效量為5 mg/kg、10 mg/kg、25 mg/kg、50 mg/kg、75 mg/kg、100 mg/kg、150 mg/kg、200 mg/kg、250 mg/kg、300 mg/kg、400 mg/kg、500 mg/kg、600 mg/kg、700 mg/kg、800 mg/kg、900 mg/kg、1,000 mg/kg、約5 mg/kg、約10 mg/kg、約25 mg/kg、約50 mg/kg、約75 mg/kg、約100 mg/kg、約150 mg/kg、約200 mg/kg、約250 mg/kg、約300 mg/kg、約400 mg/kg、約500 mg/kg、約600 mg/kg、約700 mg/kg、約800 mg/kg、約900 mg/kg或約1,000 mg/kg。
SGI-110之治療有效量亦可表示為每平方公尺個體體表面積之化合物的毫克數。在一些實施例中，本發明之組合可以一定劑量範圍皮下投與，例如1至1500 mg（0.6至938 mg/m2）、或2至800 mg（1.25至500 mg/m2）、或5至500 mg（3.1至312 mg/m2）、或2至200 mg（1.25至125 mg/m2）或10至1000 mg（6.25至625 mg/m2），劑量之特定實例包含10 mg（6.25 mg/m2）、20 mg（12.5 mg/m2）、50 mg（31.3 mg/m2）、80 mg（50 mg/m2）、100 mg（62.5 mg/m2）、200 mg（125 mg/m2）、300 mg（187.5 mg/m2）、400 mg（250 mg/m2）、500 mg（312.5 mg/m2）、600 mg（375 mg/m2）、700 mg（437.5 mg/m2）、800 mg（500 mg/m2）、900 mg（562.5 mg/m2）及1000 mg（625 mg/m2）。
SGI-110可每日投與一次或超過一次。通常連續投與SGI-110（亦即在治療方案之持續時間內每天不間斷服用）。
在一些實施例中，治療有效量可每週投與1-35次、每週投與1-14次或每週投與1-7次。在一些實施例中，治療有效量可每天投與1-10次、每天投與1-5次、每天投與1次、2次或3次。
在一些實施例中，本發明之材料可根據以下給藥方案投與：(a)一週一次、兩次、三次、四次、五次、六次或七次；或(b)每天，持續5、6、7、8、9或10天；或(c)每天，持續多達10天；或(d)每天，持續5至10天；或(e)每天，持續5天，緊接著為兩個無劑量日且隨後每天，持續接下來的5天。在一些實施例中，投與為皮下投與。
在一個實施例中，SGI-110調配成皮下調配物。
具體而言，將SGI-110溶解於包括約45%至約85%丙二醇；約5%至約45%丙三醇；及0%至約30%乙醇之基本上無水的溶劑中。在此類實施例中，所述溶劑可包括約65%至約70%丙二醇；約25%至約30%丙三醇及0%至約10%乙醇，例如：(a) 65%至70%丙二醇及25%至30%丙三醇，任何餘量為乙醇；(b)約65%丙二醇；約25%丙三醇；及約10%乙醇；(c) 65%丙二醇；25%丙三醇；及10%乙醇；(d)約70%丙二醇及約30%丙三醇，乙醇不存在；(e) 45%至85%丙二醇；5%至45%丙三醇；及0%至30%乙醇；(f) 65%至70%丙二醇；25%至30%丙三醇及0%至10%乙醇。調配物可進一步包括DMSO，DMSO:化合物之比率視情況為2:1；1:1；0.5:1；0.3:1或0.2-0.3:1。組合可適用於藉由皮下注射投與。
當作為調配物之一部分存在時，SGI-110可以約80 mg/mL至約110 mg/mL、視情況約100 mg/mL之濃度存在。
在一些實施例中，本發明提供一種套組，包括： 　　(a) 含有SGI-110或其鹽之第一容器； 　　(b) 含有如本文所述之基本上無水的溶劑的第二容器；及 　　(c) 一或多種輔助治療組分。
化合物可以基本上無水的粉末形式（例如凍乾）存在於套組中。在一些實施例中，第一容器可含有約80 mg至約110 mg之SGI-110，例如約100 mg之SGI-110，且可進一步包括藉由皮下注射投與之說明書。
在一些實施例中，本發明提供一種用於製備醫藥組合物之方法，所述方法包括將如上文所定義之SGI-110或其鹽溶解於亦如上文所定義之基本上無水的溶劑中，且隨後將溶解之化合物與一或多種亦如上文所定義之輔助治療組分組合。在一些實施例中，所述方法進一步包括以下初步步驟： 　　(a) 將SGI-110溶解於DMSO中以產生所述化合物於DMSO中之溶液；及 　　(b) 凍乾步驟(a)之所述溶液以提供呈基本上無水粉末狀之所述化合物。
在一些實施例中，本發明提供一種用於製造醫藥組合物之方法，所述醫藥組合物包括呈基本上無水粉末形式之如上文所定義之SGI-110或其鹽，所述方法包括將SGI-110溶解於DMSO中以產生在DMSO中之溶液，凍乾所述溶液以提供呈基本上無水粉末狀之SGI-110，且隨後將所述粉末與一或多種輔助治療組分組合。在一些實施例中，所述基本上無水粉末包括殘餘DMSO，例如：(a)以≤2000或約0.1至約2000 mg/g所述化合物之量存在；或(b)以≤1000或約0.1至約1000 mg/g；≤600或約0.1至約600 mg/g；≤500或約0.1至約500 mg/g；≤400或約0.1至約400 mg/g；≤300或約0.1至約300 mg/g；或約200-約300 mg/g所述化合物之量存在；或(c)以200-300 mg/g所述化合物之量存在。
在一些實施例中，本發明提供一種基本上無水粉末，其基本上由如上文所定義之SGI-110或其鹽及DMSO組成，DMSO以≤200或約0.1%至約200% w/w之量存在，與一或多種如上文所定義之輔助治療組分組合。在此類實施例中，DMSO以≤100%或約0.1%至約100%、≤60%或約0.1%至約60%、≤50%或約0.1%至約50%、≤40%或約0.1%至約40%、或≤30%或約0.1%至約30% w/w DMSO/化合物之量存在，例如以約20-約30% w/w DMSO/化合物之量存在。
SGI-110之特定調配物揭示於WO2017/004538及WO2017/004538中，其內容全部併入本文中。綜述
在一個實施例中，式(Io )化合物以適於經口投與之方式調配。
在一個實施例中，式(Io )化合物以適於I.V.投與之方式調配。
在一個實施例中，SGI-110以適於皮下投與之方式調配。治療方法
如本文所定義之組合可用於預防或治療一系列疾病病況或病狀。此類疾病病況及病狀之實例陳述在上文。
組合一般投與需要此類投與之個體，例如人類或動物患者，通常人類。
組合將通常以治療或預防上可用且一般無毒性之量投與。然而，在某些情形中（例如，在危及生命之疾病的情況下），投與組合之益處可比任何毒性效應或副作用之缺陷更重要，在此情況下，以與毒性程度相關聯之量投與化合物可視為合乎期望的。
組合可經長期投與以維持有益的治療效應或可僅短期投與。或者，其可以連續方式或以提供間歇給藥的方式（例如脈衝方式）投與。
組合之化合物可同時或依序投與。當依序投與時，其可以緊密間隔的時間間隔（例如經5-10分鐘之時間）或較長的時間間隔（例如相隔1、2、3、4或更多小時，或若需要，甚至相隔更長時間，例如1、2、3、4、5、6或7天）投與，精確的給藥方案與治療劑之特性相當。對於依序投與，投與第二（或額外）活性成分之延遲不應失去活性成分組合之有效效應的有利益處。另外，投與第二（或額外）活性成分之延遲通常為定時的，以便在投與第二化合物之前允許第一化合物之任何不良副作用消退至可接受之水準，同時不失去活性成分組合之有效效應的有利益處。
化合物可以單獨變化之劑量方案且經由相同或不同途徑給予。
舉例而言，一種化合物可藉由經口途徑投與而另一種化合物藉由非經腸投藥，諸如藉由注射（例如i.v.）或輸注投藥投與。在一替代方案中，兩種化合物均可藉由注射或輸注投與。在另一替代方案中，兩種化合物均可口服給予。在一個特定實施例中，一種化合物藉由注射或輸注投與而另一種化合物經口投與。
當在不同時間投與時，組合之一種組分的投與可與另一種組分的投與交替或穿插，或組合之組分可按依序的療法塊投與。如上文所指出，組合之組分的投與可在時間上間隔開，例如間隔一或多個小時、或數天、或甚至數週，只要其形成同一整體治療之一部分即可。
在本發明之一個實施例中，如本文所定義之式(Io )化合物及其子群與SGI-110依序或同時投與。
在本發明之另一個實施例中，如本文所定義之式(Io )化合物及其子群與SGI-110以任一順序依序投與。
在另一個實施例中，SGI-110在如本文所定義之式(Io )化合物及其子群之前投與。
在另一個實施例中，SGI-110在如本文所定義之式(Io )化合物及其子群之後投與。
在本發明之另一個實施例中，如本文所定義之式(Io )化合物及其子群與SGI-110同時投與。
在另一個實施例中，如本文所定義之式(Io )化合物及其子群與SGI-110各自以相對於個別組分之治療有效量投與；換言之，如本文所定義之式(Io )化合物及其子群與SGI-110以即使所述組分不以組合形式投與仍在治療上有效之量投與。
在另一個實施例中，如本文所定義之式(Io )化合物及其子群與SGI-110各自以相對於個別組分之低於治療量投與；換言之，如本文所定義之式(Io )化合物及其子群與SGI-110以若所述組分不以組合形式投與則在治療上無效之量投與。
較佳地，如本文所定義之式(Io )化合物及其子群與SGI-110以協同或累加之方式相互作用。
組合之各化合物的典型日劑量可在每公斤體重100皮克至100毫克、更通常每公斤體重5奈克至25毫克且更通常每公斤體重10奈克至15毫克範圍內（例如10奈克至10毫克且更通常每公斤1微克至每公斤20毫克，例如每公斤1微克至10毫克），但必要時可投與更高或更低的劑量。式(Io )化合物可每日投與或例如每2、或3、或4、或5、或6、或7、或10或14、或21、或28天重複投與。
劑量亦可表示為相對於患者體表面積投與之藥物的量（mg/m2 ）。式(Io )化合物之典型日劑量可在3700 pg/m2 至3700 mg/m2 、更通常185 ng/m2 至925 mg/m2 且更通常370 ng/m2 至555 mg/m2 範圍內（例如370 ng/m2 至370 mg/m2 且更通常37 mg/m2 至740 mg/m2 ，例如37 mg/m2 至370 mg/m2 ），但必要時可投與更高或更低的劑量。化合物可每日投與或例如每2、或3、或4、或5、或6、或7、或10或14、或21、或28天重複投與。
組合之各化合物可口服投與之劑量在例如0.1至5000 mg、或1至1500 mg、2至800 mg、或5至500 mg範圍內，例如2至200 mg或10至1000 mg，劑量之特定實例包含10、20、50及80 mg。各化合物可每日投與一次或超過一次。化合物可連續投與（亦即在治療方案期間每天服用而不中斷）。或者，化合物可間歇投與（亦即在整個治療方案期間連續服用諸如一週之給定時段，接著中斷諸如一週之時段且隨後再連續服用諸如一週之時段，以此類推）。涉及間歇投與之治療方案之實例包含以下方案，其中投與係以一週進行、一週停止；或兩週進行、一週停止；或三週進行、一週停止；或兩週進行、兩週停止；或四週進行、兩週停止；或一週進行、三週停止之週期來進行，持續一或多個週期，例如2、3、4、5、6、7、8、9或10或更多個週期。此不連續治療亦可以天數而非完整一週計。舉例而言，治療可包括每日給藥1至6天，不給藥1至6天，在治療方案期間重複此模式。不給與本發明化合物之天（或週）數不一定必須等於給與本發明化合物之天（或週）數。
在一個實施例中，本發明化合物可以每日3 mg/m2 至125 mg/m2 之量投與。治療可藉由每日連續給藥或更通常由以治療中斷間隔之多個治療週期組成。單個治療週期之一個實例為5個連續日劑量，接著3週無治療。
一個特定給藥方案為一日一次（例如口服）持續一週（例如5天治療），接著治療中斷1、2或3週。替代給藥方案為一週一次（例如口服），持續1、2、3或4週。
在一個特定給藥時程中，患者將每日輸注化合物一小時之時段，持續至多十天，特定而言至多一週五天，且治療以所期望的時間間隔（諸如二至四週，特定而言每隔三週）重複。
更特定言之，患者可每日輸注化合物一小時之時段，持續5天，且每隔三週重複治療。
在另一特定給藥時程中，患者經30分鐘至1小時輸注，接著維持不同持續時間（例如1至5小時，例如3小時）之輸注。
本發明化合物亦可藉由快速注射或連續輸液投與。可在治療週期期間給與本發明化合物，每日至每週一次、或每兩週一次、或每三週一次、或每四週一次。若在治療週期期間每日投與，則此每日給藥可經治療週期之週數而不連續：例如，給藥一週（或多天），不給藥一週（或多天，所述模式在治療週期期間重複。
在另一特定給藥時程中，患者連續輸液12小時至5天之時段，且特定言之，連續輸液24小時至72小時。
然而，最終，所投與化合物之量及所用組合物之類型將與所治療疾病或生理病狀之性質相稱且將由醫師酌情處理。
僅使用本發明之組合或使組合與經由不同機製作用以調控細胞生長之另一藥劑組合，由此治療癌症發展之兩個特有特徵可為有益的。
如本文所定義之組合可單獨投與或其可與用於治療如上文所定義之特定疾病病況（例如贅生性疾病，諸如癌症）之一或多種其他化合物（或療法）一起投與。為了治療上述病狀，本發明之組合適宜與一或多種其他藥劑，更特定言之，與其他抗癌劑或癌症療法中之佐劑（療法中之負載劑）組合使用。可與本發明之組合一起（無論同時或在不同時間間隔下）投與之其他治療劑的實例包含（但不限於）： 　　● 拓樸異構酶I抑制劑 　　● 抗代謝物 　　● 微管蛋白靶向劑 　　● DNA結合劑及拓樸異構酶II抑制劑 　　● 烷基化劑 　　● 單株抗體 　　● 抗激素 　　● 信號轉導抑制劑 　　● 蛋白酶體抑制劑 　　● DNA甲基轉移酶抑制劑 　　● 細胞激素及類視黃素 　　● 染色質靶向療法 　　● 放射療法，及 　　● 其他治療或預防劑。
抗癌劑或佐劑（或其鹽）之特定實例包含（但不限於）選自以下組(i)-(xlviii)及視情況選用之組(xlix)之藥劑中之任一者： 　　(i) 鉑化合物，例如順鉑（視情況與阿米福汀（amifostine）組合）、卡鉑（carboplatin）或奧沙利鉑（oxaliplatin）； 　　(ii) 紫杉烷（Taxane）化合物，例如太平洋紫杉醇（paclitaxel）、太平洋紫杉醇蛋白質結合粒子（AbraxaneTM ）、多西他賽（docetaxel）、卡巴他賽（cabazitaxel）或拉洛他賽（larotaxel）； 　　(iii) 拓樸異構酶I抑制劑，例如喜樹鹼（camptothecin）化合物，例如喜樹鹼、伊立替康（irinotecan）（CPT11）、SN-38或拓朴替康（topotecan）； 　　(iv) 拓樸異構酶II抑制劑，例如抗腫瘤表鬼臼毒素或鬼臼毒素衍生物，例如依託泊苷（etoposide）或替尼泊苷（teniposide）； 　　(v) 長春花生物鹼，例如長春花鹼（vinblastine）、長春新鹼（vincristine）、脂質體長春新鹼（Onco-TCS）、長春瑞賓（vinorelbine）、長春地辛（vindesine）、長春氟寧（vinflunine）或長春維瑟（vinvesir）； 　　(vi) 核苷衍生物，例如5-氟尿嘧啶（5-FU，視情況與甲醯四氫葉酸組合）、吉西他濱（gemcitabine）、卡培他濱（capecitabine）、喃氟啶（tegafur）、UFT、S1、克拉屈濱（cladribine）、阿糖胞苷（Ara-C、胞嘧啶阿拉伯糖苷）、氟達拉濱（fludarabine）、氯法拉濱（clofarabine）或奈拉濱（nelarabine）； 　　(vii) 抗代謝物，例如氯法拉濱（clofarabine）、胺基喋呤（aminopterin）或甲胺喋呤（methotrexate）、阿紮胞苷（azacitidine）、阿糖胞苷、氟尿苷（floxuridine）、噴司他丁（pentostatin）、硫鳥嘌呤、硫代嘌呤、6-巰基嘌呤或羥基脲； 　　(viii) 烷基化劑，諸如氮芥或亞硝基脲，例如環磷醯胺（cyclophosphamide）、苯丁酸氮芥（chlorambucil）、卡莫司汀（carmustine）（BCNU）、苯達莫司汀（bendamustine）、噻替派（thiotepa）、美法侖（melphalan）、曲奧舒凡（treosulfan）、洛莫司汀（lomustine）（CCNU）、六甲蜜胺（altretamine）、白消安（busulfan）、達卡巴嗪（dacarbazine）、雌氮芥（estramustine）、福莫司汀（fotemustine）、異環磷醯胺（ifosfamide）（視情況與美司鈉（mesna）組合）、哌泊溴烷（pipobroman）、丙卡巴肼（procarbazine）、鏈脲菌素（streptozocin）、替莫唑胺（temozolomide）、尿嘧啶（uracil）、雙氯乙基甲胺（mechlorethamine）、甲基環己基氯乙基亞硝脲或尼莫司汀（nimustine）（ACNU）； 　　(ix) 蒽環黴素（Anthracycline）、蒽二酮（anthracenedione）及相關藥物，例如道諾黴素（daunorubicin）、小紅莓（doxorubicin）（視情況與右雷佐生（dexrazoxane）組合）、小紅莓之脂質體調配物（例如Caelyx™、Myocet™、Doxil™）、艾達黴素（idarubicin）、米托蒽醌（mitoxantrone）、表柔比星（epirubicin）、安吖啶（amsacrine）或伐柔比星（valrubicin）； 　　(x) 埃坡黴素（Epothilone），例如伊沙匹隆（ixabepilone）、帕土匹龍（patupilone）、BMS-310705、KOS-862及ZK-EPO、埃坡黴素A、埃坡黴素B、去氧埃坡黴素B（亦稱為埃坡黴素D或KOS-862）、氮雜-埃坡黴素B（亦稱為BMS-247550）、奧利瑪德（aulimalide）、異奧利瑪德（isolaulimalide）或路澤羅賓（luetherobin）； 　　(xi) DNA甲基轉移酶抑制劑，例如替莫唑胺（temozolomide）、氮胞苷（azacytidine）或地西他濱（decitabine）； 　　(xii) 抗葉酸劑（Antifolate），例如甲胺喋呤、培美曲塞二鈉（pemetrexed disodium）或雷替曲塞（raltitrexed）； 　　(xiii) 細胞毒性抗生素，例如抗黴素D（antinomycin D）、博萊黴素（bleomycin）、絲裂黴素C（mitomycin C）、放線菌素D（dactinomycin）、洋紅黴素（carminomycin）、柔紅黴素（daunomycin）、左旋咪唑（levamisole）、普卡黴素（plicamycin）或光神黴素（mithramycin）； 　　(xiv) 微管蛋白結合劑，例如康普瑞汀（combrestatin）、秋水仙鹼（colchicine）或諾考達唑（nocodazole）； 　　(xv) 信號轉導抑制劑，諸如激酶抑制劑，例如受體酪胺酸激酶抑制劑（例如EGFR（上皮生長因子受體）抑制劑、VEGFR（血管內皮生長因子受體）抑制劑、PDGFR（血小板衍生生長因子受體）抑制劑、Axl抑制劑、MTKI（多目標激酶抑制劑）、Raf抑制劑、ROCK抑制劑、mTOR抑制劑、MEK抑制劑或PI3K抑制劑），例如甲磺酸伊馬替尼（imatinib mesylate）、埃羅替尼（erlotinib）、吉非替尼（gefitinib）、達沙替尼（dasatinib）、拉帕替尼（lapatinib）、多韋替尼（dovotinib）、阿西替尼（axitinib）、尼羅替尼（nilotinib）、凡德他尼（vandetanib）、瓦他拉尼（vatalinib）、帕佐泮尼（pazopanib）、索拉非尼（sorafenib）、舒尼替尼（sunitinib）、坦羅莫司（temsirolimus）、依維莫司（everolimus）（RAD 001）、維羅非尼（vemurafenib）（PLX4032或RG7204）、達拉菲尼（dabrafenib）、恩拉菲尼（encorafenib）、司美替尼（selumetinib）（AZD6244）、曲美替尼（trametinib）（GSK121120212）、達妥昔布（dactolisib）（BEZ235）、布帕昔布（buparlisib）（BKM-120；NVP-BKM-120）、BYL719、考班昔布（copanlisib）（BAY-80-6946）、ZSTK-474、CUDC-907、阿托力絲（apitolisib）（GDC-0980；RG-7422）、皮替昔布（pictilisib）（皮克特昔布（pictrelisib）、GDC-0941、RG-7321）、GDC-0032、GDC-0068、GSK-2636771、艾德昔布（idelalisib）（原名CAL-101、GS 1101、GS-1101）、MLN1117（INK1117）、MLN0128（INK128）、IPI-145（INK1197）、LY-3023414、伊巴替布（ipatasertib）、阿弗替布（afuresertib）、MK-2206、MK-8156、LY-3023414、LY294002、SF1126或PI-103、索諾昔布（sonolisib）（PX-866）或AT13148。 　　(xvi) 奧洛拉（Aurora）激酶抑制劑，例如AT9283、巴拉替布（barasertib）（AZD1152）、TAK-901、MK0457（VX680）、瑟尼替布（cenisertib）（R-763）、達努塞替（danusertib）（PHA-739358）、阿立塞替（alisertib）（MLN-8237）或MP-470； 　　(xvii) CDK抑制劑，例如AT7519、羅斯維汀（roscovitine）、塞利希布（seliciclib）、阿昔迪布（alvocidib）（夫拉平度（flavopiridol））、戴那西里（dinaciclib）（SCH-727965）、7-羥基-星形孢菌素（UCN-01）、JNJ-7706621、BMS-387032（亦稱為SNS-032）、PHA533533、ZK-304709或AZD-5438且包含CDK4抑制劑，諸如帕博西里（palbociclib）（PD332991）及利伯西利（ribociclib）（LEE-011）； 　　(xviii) PKA/B抑制劑及PKB（akt）路徑抑制劑，例如AT13148、AZ-5363、Semaphore、SF1126及MTOR抑制劑，諸如雷帕黴素（rapamycin）類似物、AP23841及AP23573、調鈣蛋白抑制劑（叉頭易位抑制劑）、API-2/TCN（曲西立濱（triciribine））、RX-0201、恩紮妥林HCl（enzastaurin HCl）（LY317615）、NL-71-101、SR-13668、PX-316或KRX-0401（哌立福新（perifosine）/NSC 639966）； 　　(xix) Hsp90抑制劑，例如歐那匹布（onalespib）（AT13387）、除莠黴素（herbimycin）、格爾德黴素（geldanamycin）（GA）、17-烯丙基胺基-17-去甲氧基格爾德黴素（17-AAG），例如NSC-330507、Kos-953及CNF-1010、17-二甲胺基乙基胺基-17-去甲氧基格爾德黴素鹽酸鹽（17-DMAG），例如NSC-707545及Kos-1022、NVP-AUY922（VER-52296）、NVP-BEP800、CNF-2024（BIIB-021，一種口服嘌呤）、加利特皮（ganetespib）（STA-9090）、SNX-5422（SC-102112）或IPI-504； 　　(xx) 單株抗體（未結合或與放射性同位素、毒素或其他藥劑結合）、抗體衍生物及相關藥劑，諸如抗CD、抗VEGFR、抗HER2或抗EGFR抗體，例如利妥昔單抗（rituximab）（CD20）、奧伐木單抗（ofatumumab）（CD20）、替伊莫單抗（ibritumomab tiuxetan）（CD20）、GA101（CD20）、托西莫單抗（tositumomab）（CD20）、依帕珠單抗（epratuzumab）（CD22）、林妥珠單抗（lintuzumab）（CD33）、吉妥單抗奧唑米星（gemtuzumab ozogamicin）（CD33）、阿侖單抗（alemtuzumab）（CD52）、加利昔單抗（galiximab）（CD80）、曲妥珠單抗（trastuzumab）（HER2抗體）、帕妥珠單抗（pertuzumab）（HER2）、曲妥珠單抗-DM1（HER2）、鄂托默單抗（ertumaxomab）（HER2及CD3）、西妥昔單抗（cetuximab）（EGFR）、帕尼單抗（panitumumab）（EGFR）、萊西單抗（necitumumab）（EGFR）、尼妥珠單抗（nimotuzumab）（EGFR）、貝伐單抗（VEGF）、卡妥索單抗（catumaxumab）（EpCAM及CD3）、阿巴伏單抗（abagovomab）（CA125）、伐吐珠單抗（farletuzumab）（葉酸受體）、埃羅妥珠單抗（elotuzumab）（CS1）、德諾單抗（denosumab）（RANK配位體）、非吉單抗（figitumumab）（IGF1R）、CP751、871（IGF1R）、馬帕木單抗（mapatumumab）（TRAIL受體）、metMAB（met）、米妥莫單抗（mitumomab）（GD3神經節苷脂）、他那莫單抗（naptumomab estafenatox）（5T4）或思圖昔單抗（siltuximab）（IL6）或免疫調節劑，諸如CTLA-4阻斷抗體及/或針對PD-1及PD-L1及/或PD-L2之抗體，例如伊派利單抗（ipilimumab）（CTLA4）、MK-3475（派立珠單抗（pembrolizumab）、原名拉立珠單抗（lambrolizumab），抗PD-1）、尼沃單抗（nivolumab）（抗PD-1）、BMS-936559（抗PD-L1）、MPDL320A、AMP-514或MEDI4736（抗PD-L1）或曲美單抗（tremelimumab）（原名替西單抗（ticilimumab）、CP-675,206、抗CTLA-4）； 　　(xxi) 雌激素受體拮抗劑或選擇性雌激素受體調節劑（SERM）或雌激素合成抑制劑，例如他莫昔芬（tamoxifen）、氟維司群（fulvestrant）、托瑞米芬（toremifene）、曲洛昔芬（droloxifene）、法洛德克斯（faslodex）或雷諾昔酚（raloxifene）； 　　(xxii) 芳香酶抑制劑及相關藥物，諸如依西美坦（exemestane）、阿那曲唑（anastrozole）、來曲唑（letrazole）、睾內酯胺格魯米特（testolactone aminoglutethimide）、米托坦（mitotane）或伏羅唑（vorozole）； 　　(xxiii) 抗雄激素（亦即雄激素受體拮抗劑）及相關藥劑，例如比卡魯胺（bicalutamide）、尼魯胺（nilutamide）、氟他胺（flutamide）、環丙孕酮（cyproterone）或酮康唑（ketoconazole）； 　　(xxiv) 激素及其類似物，諸如甲羥孕酮（medroxyprogesterone）、二乙基己烯雌酚（亦稱為己烯雌酚）或奧曲肽（octreotide）； 　　(xxv) 類固醇，例如丙酸屈他雄酮（dromostanolone propionate）、乙酸甲地孕酮（megestrol acetate）、諾龍（nandrolone）（癸酸鹽、苯丙酸鹽）、氟羥甲睾酮（fluoxymestrone）或棉籽酚（gossypol）， 　　(xxvi) 類固醇細胞色素P450 17α-羥化酶-17,20-裂解酶抑制劑（CYP17），例如阿比特龍（abiraterone）； 　　(xxvii) 促性腺激素釋放激素促效劑或拮抗劑（GnRA），例如阿巴瑞克（abarelix）、乙酸戈舍瑞林（goserelin acetate）、乙酸組胺瑞林（histrelin acetate）、乙酸亮丙立德（leuprolide acetate）、曲普瑞林（triptorelin）、布舍瑞林（buserelin）或德舍瑞林（deslorelin）； 　　(xxviii) 糖皮質激素，例如潑尼松（prednisone）、潑尼龍（prednisolone）、地塞米松（dexamethasone）； 　　(xxix) 分化劑，諸如類視黃素、雷昔諾得（rexinoid）、維生素D或視黃酸及視黃酸代謝阻斷劑（RAMBA），例如異維甲酸（accutane）、亞利崔托寧（alitretinoin）、貝瑟羅汀（bexarotene）或維甲酸（tretinoin）； 　　(xxx) 法呢基轉移酶抑制劑，例如替吡法尼（tipifarnib）； 　　(xxxi) 染色質靶向療法，諸如組蛋白脫乙醯基酶（HDAC）抑制劑，例如丁酸鈉、辛二醯苯胺異羥肟酸（SAHA）、縮肽（FR 901228）、達欣斯特（dacinostat）（NVP-LAQ824）、R306465/JNJ-16241199、JNJ-26481585、曲古黴素A（trichostatin A）、伏立諾他（vorinostat）、克拉米多辛（chlamydocin）、A-173、JNJ-MGCD-0103、PXD-101或阿比西丁（apicidin）； 　　(xxxii) 靶向泛素-蛋白酶體路徑之藥物，包含蛋白酶體抑制劑，例如硼替佐米（bortezomib）、卡非佐米（carfilzomib）、CEP-18770、MLN-9708或ONX-0912；NEDD8抑制劑；HDM2拮抗劑及去泛素化酶（DUB）； 　　(xxxiii) 光動力藥物，例如卟吩姆鈉（porfimer sodium）或替莫泊芬（temoporfin）； 　　(xxxiv) 源於海洋生物之抗癌劑，諸如曲貝替定（trabectidin）； 　　(xxxv) 例如具有發射β粒子之同位素（例如碘-131、釔-90）或發射α粒子之同位素（例如鉍-213或錒-225）之用於放射免疫療法之放射性標記藥物，例如替伊莫單抗或碘托西莫單抗或α鐳223； 　　(xxxvi) 端粒酶抑制劑，例如特羅他汀（telomestatin）； 　　(xxxvii) 基質金屬蛋白酶抑制劑，例如巴馬司他（batimastat）、馬立馬司他（marimastat）、普林司他（prinostat）或美他司他（metastat）； 　　(xxxviii) 重組干擾素（諸如干擾素-γ及干擾素α）及介白素（例如介白素2），例如阿地介白素（aldesleukin）、地尼白介素迪夫托斯（denileukin diftitox）、干擾素α2a、干擾素α2b或聚乙二醇化干擾素α2b； 　　(xxxix) 選擇性免疫反應調節劑，例如撒利多胺（thalidomide）或來那度胺（lenalidomide）； 　　(xl) 治療性疫苗，諸如西普亮塞-T（sipuleucel-T）（普羅文奇（Provenge））或OncoVex； 　　(xli) 細胞激素活化劑，包含畢西巴尼（Picibanil）、羅莫肽（Romurtide）、西索菲蘭（Sizofiran）、維力金（Virulizin）或胸腺素（Thymosin）； 　　(xlii) 三氧化二砷； 　　(xliii) G蛋白偶合受體（GPCR）之抑制劑，例如阿曲生坦（atrasentan）； 　　(xliv) 酶，諸如L-天冬醯胺酶、培門冬酶（pegaspargase）、拉布立酶（rasburicase）或培加酶（pegademase）； 　　(xlv) DNA修復抑制劑，諸如PARP抑制劑，例如奧拉帕尼（olaparib）、維拉帕尼（velaparib）、依尼帕瑞（iniparib）、INO-1001、AG-014699或ONO-2231； 　　(xlvi) 死亡受體（例如TNF相關細胞凋亡誘導配位體（TRAIL）受體）之促效劑，諸如馬帕木單抗（mapatumumab）（原名HGS-ETR1）、康納木單抗（conatumumab）（原名AMG 655）、PRO95780、來沙木單抗（lexatumumab）、杜拉樂明（dulanermin）、CS-1008、阿撲單抗（apomab）或重組TRAIL配位體，諸如重組人類TRAIL/Apo2配位體； 　　(xlvii) 免疫療法，諸如免疫檢查點抑制劑；癌症疫苗及CAR-T細胞療法； 　　(xlviii) 細胞死亡（細胞凋亡）之調節劑，包含Bcl-2（B細胞淋巴瘤2）拮抗劑，諸如維托拉斯（venetoclax）（ABT-199或GDC-0199）、ABT-737、ABT-263、TW-37、沙布克拉（sabutoclax）、奧巴克拉（obatoclax）及MIM1與IAP拮抗劑，包含LCL-161（Novartis）、Debio-1143（Debiopharma/ Ascenta）、AZD5582、Birinapant/TL-32711（TetraLogic）、CUDC-427/GDC-0917/RG-7459（Genentech）、JP1201（Joyant）、T-3256336（Takeda）、GDC-0152（Genentech）或HGS-1029/AEG-40826（HGS/Aegera）； 　　(xlix) 預防劑（佐劑）；亦即減少或緩解與化學治療劑相關聯之一些副作用的藥劑，例如 　　- 止吐劑， 　　- 預防或減少化學療法持續相關之嗜中性白血球減少症及預防由血小板、紅血球或白血球含量減少引起之併發症的藥劑，例如介白素-11（例如奧普瑞介白素（oprelvekin））、紅血球生成素（EPO）及其類似物（例如阿法達貝泊汀（darbepoetin alfa））、群落刺激因子類似物，諸如顆粒球巨噬細胞-群落刺激因子（GM-CSF）（例如沙格司亭（sargramostim））及顆粒球-群落刺激因子（G-CSF）及其類似物（例如非格司亭（filgrastim）、培非格司亭（pegfilgrastim））， 　　- 抑制骨骼再吸收之藥劑，諸如德諾單抗（denosumab）或雙膦酸鹽，例如唑來膦酸鹽（zoledronate）、唑來膦酸（zoledronic acid）、帕米膦酸鹽（pamidronate）及伊班膦酸鹽（ibandronate）， 　　- 抑制發炎性反應之藥劑，諸如地塞米松、潑尼松及潑尼龍， 　　- 用於減少肢端肥大症或其他罕見的激素引起之腫瘤患者之生長激素及IGF-I（及其他激素）之血液含量的藥劑，諸如合成形式之激素生長抑素，例如乙酸奧曲肽， 　　- 降低葉酸含量之藥物的解毒劑，諸如甲醯四氫葉酸或醛葉酸， 　　- 用於疼痛之藥劑，例如鴉片劑，諸如嗎啡（morphine）、二醋嗎啡（diamorphine）及芬太尼（fentanyl）， 　　- 非類固醇消炎藥（NSAID），諸如COX-2抑制劑，例如塞內昔布（celecoxib）、依他昔布（etoricoxib）及羅美昔布（lumiracoxib）， 　　- 用於黏膜炎之藥劑，例如帕利夫明（palifermin）， 　　- 用於治療包含食慾不振、惡病質、水腫或血栓栓塞發作之副作用的藥劑，諸如乙酸甲地孕酮。
本發明之組合中所存在之每一化合物可以單獨變化之給藥方案且經由不同途徑給與。因此，兩種或更多種藥劑中之每一者的劑量學可不同：每一者可在同一時間或在不同時間投與。本領域中熟習此項技術者應經由他或她的公知常識知曉使用的給藥方案及組合療法。舉例而言，本發明化合物可根據其現有的組合方案與所投與的一或多種其他藥劑組合使用。標準組合方案之實例提供於下。
紫杉烷化合物適宜每一療程以每平方公尺體表面積50至400 mg（mg/m2 ）、例如75至250 mg/m2 之劑量投與，特定而言，太平洋紫杉醇以約175至250 mg/m2 之劑量且多西他賽以約75至150 mg/m2 之劑量投與。
喜樹鹼化合物適宜每一療程以每平方公尺體表面積0.1至400 mg（mg/m2 ）、例如1至300 mg/m2 之劑量投與，特定而言，伊立替康以約100至350 mg/m2 之劑量且拓朴替康以約1至2 mg/m2 之劑量投與。
抗腫瘤鬼臼毒素衍生物適宜每一療程以每平方公尺體表面積30至300 mg（mg/m2 ）、例如50至250 mg/m2 之劑量投與，特定而言，依託泊苷以約35至100 mg/m2 之劑量且替尼泊苷以約50至250 mg/m2 之劑量投與。
抗腫瘤長春花生物鹼適宜每一療程以每平方公尺體表面積2至30 mg（mg/m2 ）之劑量投與，特定而言，長春花鹼以約3至12 mg/m2 之劑量、長春新鹼以約1至2 mg/m2 之劑量且長春瑞賓以約10至30 mg/m2 之劑量投與。
抗腫瘤核苷衍生物適宜每一療程以每平方公尺體表面積200至2500 mg（mg/m2 ）、例如700至1500 mg/m2 之劑量投與，特定而言，5-FU以200至500 mg/m2 之劑量、吉西他濱以約800至1200 mg/m2 之劑量且卡培他濱以約1000至2500 mg/m2 之劑量投與。
諸如氮芥或亞硝基脲之烷基化劑適宜每一療程以每平方公尺體表面積100至500 mg（mg/m2 ）、例如120至200 mg/m2 之劑量投與，特定而言，環磷醯胺以約100至500 mg/m2 之劑量、苯丁酸氮芥以約0.1至0.2 mg/kg之劑量、卡莫司汀以約150至200 mg/m2 之劑量且洛莫司汀以約100至150 mg/m2 之劑量投與。
抗腫瘤蒽環黴素衍生物適宜每一療程以每平方公尺體表面積10至75 mg（mg/m2 ）、例如15至60 mg/m2 之劑量投與，特定而言，小紅莓以約40至75 mg/m2 之劑量、道諾黴素以約25至45 mg/m2 之劑量且艾達黴素以約10至15 mg/m2 之劑量投與。
抗雌激素劑適宜以每日約1至100 mg之劑量投與，視特定藥劑及所治療之病狀而定。他莫昔芬適宜以5至50 mg、通常10至20毫克之劑量一天兩次口服投與，使療法持續足夠的時間以達成及維持治療效應。托瑞米芬適宜以約60 mg之劑量一天一次口服投與，使療法持續足夠的時間以達成及維持治療效應。阿那曲唑適宜以約1 mg之劑量一天一次口服投與。曲洛昔芬適宜以約20-100 mg之劑量一天一次口服投與。雷諾昔酚適宜以約60 mg之劑量一天一次口服投與。依西美坦適宜以約25 mg之劑量一天一次口服投與。
抗體適宜以每平方公尺體表面積約1至5 mg（mg/m2 ）或（若不同）如本領域中已知之劑量投與。曲妥珠單抗適宜每一療程以每平方公尺體表面積1至5 mg（mg/m2 ）、尤其2至4 mg/m2 之劑量投與。
若組合與一種、兩種、三種、四種或更多種其他治療劑（通常一種或兩種、更通常一種）以組合療法形式投與，則所述化合物可同時或依序投與。在後一情況中，兩種或更多種化合物將在一定時段內以足以確保達成有利或協同效應之量及方式投與。當依序投與時，其可以緊密隔開之間隔（例如經5-10分鐘之時段）或以較長間隔（例如相隔1、2、3、4或更多小時，若需要，或甚至相隔更長時段）投與，精確的給藥方案與治療劑之特性相稱。此等劑量可例如每一療程投與一次、兩次或更多次，其可例如每隔7、14、21或28天重複。
應瞭解，投與之典型方法及順序以及組合之各組分的各別劑量及方案將視所投與之特定其他藥劑及本發明化合物、其投藥途徑、所治療之特定腫瘤及所治療之特定宿主而定。最優投與方法及順序以及劑量與方案可易於由本領域中熟習此項技術者使用習知方法及鑒於本文所陳述之資訊來確定。
組合之各化合物與一或多種其他抗癌劑當以組合形式給與時之重量比可由本領域中熟習此項技術者來確定。如本領域中熟習此項技術者所熟知，所述比率及精確劑量以及投與頻率視所用特定根據本發明之化合物及其他抗癌劑、所治療之特定病狀、所治療病狀之嚴重程度、特定患者之年齡、體重、性別、飲食、投與時間及一般身體狀況、投與模式以及個體所服用之其他藥物而定。此外，顯然每日有效量可降低或增加，視所治療個體之反應而定及/或視開處本發明化合物之醫師的評估而定。本發明式(Io )化合物與另一抗癌劑之特定重量比可介於1/10至10/1、更特定而言1/5至5/1、甚至更特定而言1/3至3/1範圍內。
本發明之組合亦可結合非化學療法治療（諸如放射療法、光動力療法、基因療法）；手術及控制飲食來投與。放射療法可用於根治性、治標性、輔助性、新輔助性或預防性目的。
本發明之組合亦具有使腫瘤細胞對放射療法及化學療法敏感之治療性應用。因此，本發明之組合可用作「放射增敏劑」及/或「化學增敏劑」或可與另一「放射增敏劑」及/或「化學增敏劑」組合給與。在一個實施例中，本發明之組合用作化學增敏劑。
術語「放射增敏劑」定義為以治療有效量向患者投與以增加細胞對電離輻射之敏感性及/或促進治療可用電離輻射治療之疾病的分子。
術語「化學增敏劑」定義為以治療有效量向患者投與以增加細胞對化學療法之敏感性及/或促進治療可用化學治療劑治療之疾病的分子。
許多癌症治療方案目前採用放射增敏劑結合x射線輻射。x射線活化之放射增敏劑之實例包含（但不限於）以下：甲硝噠唑（metronidazole）、米索硝唑（misonidazole）、去甲米索硝唑（desmethylmisonidazole）、哌莫硝唑（pimonidazole）、依他噠唑（etanidazole）、尼莫唑（nimorazole）、絲裂黴素C（mitomycin C）、RSU 1069、SR 4233、EO9、RB 6145、菸鹼醯胺、5-溴去氧尿苷（BUdR）、5-碘去氧尿苷（IUdR）、溴去氧胞苷、氟去氧尿苷（FudR）、羥基脲、順鉑及其治療有效類似物及衍生物。
癌症之光動力療法（PDT）採用可見光作為敏感劑之輻射活化劑。光動力放射增敏劑之實例包含（但不限於）以下：血卟啉（hematoporphyrin）衍生物、光卟啉（Photofrin）、苯并卟啉（benzoporphyrin）衍生物、初卟啉錫（tin etioporphyrin）、褐伯拜-a（pheoborbide-a）、細菌葉綠素-a（bacteriochlorophyll-a）、萘酞菁（naphthalocyanine）、酞菁（phthalocyanine）、酞菁鋅（zinc phthalocyanine）及其治療有效類似物及衍生物。
放射增敏劑可與治療有效量之一或多種其他化合物結合投與，所述化合物包含（但不限於）：促使放射增敏劑併入至目標細胞之化合物；控制治療劑、營養物及/或氧流動至目標細胞之化合物；在有或無額外輻射之情況下作用於腫瘤之化學治療劑；或用於治療癌症或其他疾病之其他治療有效化合物。
化學增敏劑可與治療有效量之一或多種其他化合物結合投與，所述化合物包含（但不限於）：促使化學增敏劑併入至目標細胞之化合物；控制治療劑、營養物及/或氧流動至目標細胞之化合物；作用於腫瘤之化學治療劑或用於治療癌症或其他疾病之其他治療有效化合物。發現鈣拮抗劑（例如維拉帕米（verapamil））可用於與抗腫瘤劑組合以在對所接受之化學治療劑具抗性的腫瘤細胞中建立化學敏感性及強化此類化合物在藥物敏感性惡性病中之功效。實例
本發明現將參照以下實例中所述之特定實施例加以說明，但不受限制。化合物使用自動化命名套裝軟體，諸如AutoNom（MDL）或ChemAxon Structure to Name來命名或如化學製品供應商所命名。
其中cyc為苯基之以下第一組實例可如國際專利申請案第PCT/GB2016/053042號中所述來製備，所述國際專利申請案在2017年06月04日以WO 2017/055860公開：
其中cyc為Het之以下第二組實例可如國際專利申請案第PCT/GB2016/053041號中所述來製備，所述國際專利申請案在2017年06月04日以WO 2017/055859公開： (2S,3S)-3-(4- 氯苯基 )-3-[(1R)-1-(4- 氯苯基 )-7- 氟 -5-[(1S)-1- 羥基 -1-( 氧雜環己 -4- 基 ) 丙基 ]-1- 甲氧基 -3- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 異吲哚 -2- 基 ]-2- 甲基丙酸之製備 步驟 1 ： (2S,3S)-3-(4- 氯苯基 )-3-[1-(4- 氯苯基 )-7- 氟 -1- 羥基 -5-[(1S)-1- 羥基 -1-( 氧雜環己 -4- 基 ) 丙基 ]-3- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 異吲哚 -2- 基 ]-2- 甲基丙酸丙 -2- 烯 -1- 酯
向(S)-2-(4-氯苯甲醯基)-3-氟-5-(1-羥基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)丙基)苯甲酸（製備物 52 ）（0.686g，1.6 mmol）、(2S,3S)-3-胺基-3-(4-氯苯基)-2-甲基丙酸丙-2-烯-1-酯（製備物 62 ）（0.54g，2.12 mmol）及二異丙基乙胺（0.83 mL，4.8 mmol）於DMF（15 mL）中之溶液中添加HATU（0.91g，2.4 mmol）且攪拌反應混合物2小時。添加水且用乙酸乙酯萃取。有機相用飽和NaHCO3 、鹽水洗滌，乾燥且蒸發溶劑。藉由層析純化粗產物，得到標題化合物（0.75g，72%）。MS: [M-H]- =654。步驟 2 ： (2S,3S)-3-(4- 氯苯基 )-3-[(1R)-1-(4- 氯苯基 )-7- 氟 -5-[(1S)-1- 羥基 -1-( 氧雜環己 -4- 基 ) 丙基 ]-1- 甲氧基 -3- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 異吲哚 -2- 基 ]-2- 甲基丙酸丙 -2- 烯 -1- 酯
以與製備物 10 中所述類似之方式，但使用MeOH代替1,1-雙(羥甲基)環丙烷，由(2S,3S)-3-(4-氯苯基)-3-[1-(4-氯苯基)-7-氟-1-羥基-5-[(1S)-1-羥基-1-(氧雜環己-4-基)丙基]-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基]-2-甲基丙酸乙酯及甲醇製備標題化合物。藉由對掌性SFC分離非對映異構體，標題化合物為較快溶離的異構體。MS: [M + H]+ = 670。步驟 3 ： (2S,3S)-3-(4- 氯苯基 )-3-[(1R)-1-(4- 氯苯基 )-7- 氟 -5-[(1S)-1- 羥基 -1-( 氧雜環己 -4- 基 ) 丙基 ]-1- 甲氧基 -3- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 異吲哚 -2- 基 ]-2- 甲基丙酸
以與實例 90 步驟 4 中所述類似之方式，由(2S,3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)-1-羥基-1-(氧雜環己-4-基)丙基]-1-甲氧基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基]-2-甲基丙酸丙-2-烯-1-酯製備標題化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.56-12.00 (1H, m), 7.71 (1H, s), 7.42 (1H, d), 7.02 (4H, d), 6.88 (3H, d), 4.91 (1H, s), 4.23 (1H, d), 3.99-3.85 (2H, m), 3.75 (1H, dd), 3.25-3.10 (5H, m), 2.02-1.90 (1H, m), 1.90-1.78 (2H, m), 1.67 (1H, d), 1.43-1.17 (6H, m), 0.95 (1H, d), 0.58 (3H, t)。MS:[M + H]+ = 630。(2S,3S)-3-(4- 氯苯基 )-3-[(1R)-1-(4- 氯苯基 )-7- 氟 -5-[(1S)-1- 羥基 -1-( 氧雜環己 -4- 基 ) 丙基 ]-1- 甲氧基 -3- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 異吲哚 -2- 基 ]-2- 甲基丙酸 ( 參 (上午 10:05 2018/11/12 羥甲基 ) 胺基甲烷鹽 )
將上述化合物溶解於EtOH中且添加1 mol. eq.參(羥甲基)胺基甲烷。真空移除溶劑，得到無色固體。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.69 (s, 1H), 7.39 (d,J = 10.7 Hz, 1H), 7.01 (寬s, 4H), 6.96 - 6.88 (m, 4H), 4.92 (寬s, 1H), 4.34 - 4.22 (m, 1H), 3.88 (dd,J = 10.9, 4.2 Hz, 1H), 3.74 (dd,J = 11.1, 4.2 Hz, 1H), 3.71 - 3.61 (m, 1H), 3.29 (s, 6H), 3.33 - 3.22 (m, 1H), 3.21 - 3.14 (m, 1H), 3.13 (s, 3H), 1.94 (tt,J = 12.2, 3.6 Hz, 1H), 1.89 - 1.78 (m, 2H), 1.66 (d,J = 12.8 Hz, 1H), 1.41 - 1.24 (m, 2H), 1.19 (d,J = 6.8 Hz, 3H), 0.93 (d,J = 13.2 Hz, 1H), 0.57 (t,J = 7.3 Hz, 3H)。MS:[M + H]+ = 630。SGI-110 之鈉鹽的製備
式(1)化合物之鈉鹽如US 7700567（其內容以引用的方式併入本文中）中所述製備。
受保護之2'-去氧鳥苷連接之CPG固體載體（其中R1 = 第三丁基苯氧基乙醯基）與2-2.5當量之苯氧基乙醯基地西他濱胺基磷酸酯（其中R1 = 苯氧基乙醯基）在60%之0.3 M苯硫基四唑活化劑（於乙腈中）存在下偶合10分鐘。含有受保護之DpG二核苷酸的CPG固體載體用20 mL含50 mM K2 CO3 之甲醇處理1小時20分鐘。將偶合產物氧化，移除保護基，將所得化合物洗滌、過濾且藉由具有Gemini C18製備型管柱（Phenomenex）250×21.2 mm, 10μm與保護管柱（Phenomenex）50×21.2mm, 10μm、50 mM乙酸三乙銨（pH 7）/MilliQ水（移動相A）及80%乙腈/MilliQ水（移動相B）之ÄKTA Explorer 100 HPLC純化，其中管柱體積中之移動相B為2%至20/25%。
以下DpG二核苷酸（SGI-110）之ESI-MS ( -ve)：其中X+ = 三乙銨（中性化合物C18 H24 N9 O10 P之計算精確質量為557.14），顯示m/z 556.1 [M-H]- 及1113.1 [2M-H]- （參見US 7700567之圖31中的質譜）。
SGI-110之鈉鹽，其中X+ = 鈉，係藉由將三乙銨鹽再溶解於4 mL水、0.2 mL 2M NaClO4 溶液中而獲得。當添加36 mL丙酮時，二核苷酸沈澱。溶液保持在-20℃下數小時且以4000 rpm離心20分鐘。棄去清液層且固體用30 mL丙酮洗滌，隨後再以4000 rpm離心20分鐘。溶解於水中且冷凍乾燥之沈澱物顯示m/z 556.0 [M-H]- （參見US 7700567之圖36中的質譜）。生物分析 式 (Io ) 化合物 使用96孔盤結合分析（ELISA）之MDM2-p53相互作用
ELISA分析在塗佈抗生蛋白鏈菌素之盤中進行，所述盤用每孔200 µl之1µg ml-1 經生物素標記之IP3肽預培育。在用PBS洗滌所述盤之後，所述盤即用於MDM2結合。
等分於96孔盤中之化合物及對照物於DMSO中之溶液以最終2.5-5 %（v/v）DMSO濃度在室溫（例如20℃）下用190 µl等分試樣之最佳化濃度的活體外轉譯MDM2預培育20分鐘，隨後將MDM2-化合物混合物轉移至b-IP3抗生蛋白鏈菌素盤，且在4℃下培育90分鐘。在用PBS洗滌三次以移除未結合的MDM2之後，各孔在20℃下用初級小鼠單株抗MDM2抗體（Ab-5，Calbiochem，視所用抗體儲備溶液而定，以1/10000或1/200稀釋度使用）之TBS-Tween（50 mM Tris pH7.5；150 mM NaCl；0.05% Tween 20非離子清潔劑）緩衝溶液培育1小時，接著用TBS-Tween洗滌三次，隨後在20℃下用山羊抗小鼠辣根過氧化酶（HRP）結合之二級抗體（視抗體儲備溶液而定，以1/20000或1/2000使用）之TBS-Tween緩衝溶液培育45分鐘。未結合之二級抗體藉由用TBS-Tween洗滌三次而移除。結合之HRP活性藉由增強化學發光試劑（ECLTM , Amersham Biosciences）使用二醯基醯肼受質魯米諾氧化產生可定量光信號來量測。在給定濃度下之MDM2抑制百分比如下計算：[1 - (經化合物處理之樣品中偵測到的RLU - RLU陰性DMSO對照物) ÷ (DMSO陽性及陰性對照物之RLU)]×100或(經化合物處理之樣品中偵測到的RLU ÷ DMSO對照物之RLU)×100。IC50 係使用% MDM2抑制相對於濃度之標繪圖計算所得且為兩個或三個獨立實驗之平均值。 西方墨點分析
SJSA細胞用含5、10及20 µM化合物之0.5% DMSO處理6小時。細胞連同僅0.5% DMSO對照物一起用冰冷的磷酸鹽緩衝生理食鹽水（PBS）洗滌且藉由在2×5秒音波處理（Soniprep 150ME）下將細胞溶解於SDS緩衝液（62.5 mM Tris pH 6.8；2%十二烷基硫酸鈉（SDS）；10%丙三醇）中以分解高分子量DNA且降低樣品黏度來製備蛋白質提取物。使用Pierce BCA分析系統（Pierce, Rockford, IL）估計樣品之蛋白質濃度且使用標準SDS-聚丙烯醯胺凝膠電泳（SDS-PAGE）及西方免疫墨點程序分析50 µg等分試樣之蛋白質。添加β-巰基乙醇（5%）及溴酚藍（0.05%）且樣品接著煮沸5分鐘，然後簡單離心，隨後負載於預製的4-20%梯度Tris-甘胺酸緩衝之SDS-聚丙烯醯胺凝膠（Invitrogen）上。每一凝膠上包含分子量標準品（SeeBlueTM , Invitrogen）且在Novex XL槽（Invitrogen）中在180伏下進行電泳90分鐘。使用BioRad電泳槽及25 mM Tris、190 mM甘胺酸及20%甲醇轉移緩衝液，在30伏下將經分離之蛋白質自凝膠電泳轉移至Hybond C硝化纖維素膜（Amersham）上隔夜，或在70伏下兩小時。用於轉移蛋白質之免疫偵測的初級抗體為：1:1000之小鼠單株NCL-p53DO-7（Novocastra）；1:500之MDM2（Ab-1，純系IF2）（Oncogene）；1:100之WAF1（Ab-1，純系4D10）（Oncogene）；1:1000之肌動蛋白（AC40）（Sigma）。所用二級抗體為1:1000之過氧化物酶結合、親和力純化的山羊抗小鼠（Dako）。藉由增強化學發光試劑（ECLTM , Amersham）在藉由暴露於藍光敏感性放射自顯影膜（Super RX, Fuji）之光偵測下進行蛋白質偵測及觀測。 方案A：SJSA-1及SN40R2分析
所測試之MDM2擴增細胞株為一對同基因匹配的p53野生型及突變型骨肉瘤（分別為SJSA-1及SN40R2）。所有細胞培養物在補充有10%胎牛血清之RPMI 1640培養基（Gibco, Paisley, UK）中生長且經常規測試並證實為支原體感染陰性。使用如先前所概述之磺醯羅丹明B（SRB）方法量測細胞生長及其抑制。將100 µl 3×104 /ml及2×104 /ml SJSA-1及SN40R2細胞分別接種於96孔組織培養盤中且在37℃下於5% CO2 含濕氣培育箱中培育24小時，之後培養基用100 µl含有一系列MDM2-p53拮抗劑濃度之測試培養基更換且再培育72小時以使得細胞生長，隨後添加25µL 50%三氯乙酸（TCA）以使得細胞在4℃下固定1小時。用蒸餾水洗掉TCA且將100µL SRB染料（0.4% w/v於1%乙酸中）（Sigma-Aldrich, Poole, Dorset）添加至所述盤之各孔中。在室溫下與SRB染料一起培育30分鐘之後，所述盤用1%乙酸洗滌且靜置乾燥。接著，將SRB染色蛋白質（其為孔中細胞數目之量度）再懸浮於100µL 10 mM Tris-HCl（pH 10.5）中且使用FluoStar Omega盤讀取器在λ = 570 nm下量測各孔中之吸光度。使用Prism v4.0統計學軟體由資料之非線性回歸分析計算GI50 。 方案B：SJSA-1及SN40R2分析
CellTiter-Glo®發光細胞活力分析為基於所存在之ATP數量（其指示代謝活性細胞之存在）測定培養物中活細胞之數目的均質方法。SJSA-1及SN40R2均生長於補充有10% FBS（PAA #A15-204）及10 U/ml青黴素/鏈黴素之RPMI 1640（Life Technologies #61870）中。將含2000個細胞之75 µl接種於96孔盤之各孔中且靜置於37℃、5% CO2 含濕氣培育箱中24小時。接著將含一系列MDM2-p53拮抗劑濃度之DMSO添加至細胞中使得最終DMSO濃度為0.3%，且再培育72小時以使得細胞生長。將100 µl CTG試劑（Promega #G7573）添加至所有孔中且在topcount上量測發光。使用與Activity Base（IDBS; Guildford, Surrey, UK）結合之XLfit由S形4參數曲線擬合確定EC50 值。抗增殖活性
使用Alamar Blue分析（Nociari, M. M, Shalev, A., Benias, P., Russo, C.Journal of Immunological Methods 1998, 213, 157-167）量測細胞生長之抑制。所述方法基於活細胞將刃天青（resazurin）還原成其螢光產物試鹵靈（resorufin）之能力。對於各增殖分析，將細胞塗覆於96孔盤上且使其恢復16小時，隨後添加抑制劑化合物（於0.1% DMSO v/v中），再維持72小時。在培育期結束時，添加10%（v/v）Alamar Blue且再培育6小時，隨後在535 nM ex / 590 nM em下測定螢光產物。本發明化合物之抗增殖活性可藉由量測化合物抑制癌細胞株（例如可購自DSMZ、ECACC或ATCC）生長之能力來測定。
結果：其中cyc為苯基之第一組實例
若已獲得超過一個資料點，則上表顯示此等資料點之平均值（例如幾何或算術平均值）。
當然，應理解，本發明不意欲受限於僅藉助於實例描述之上文實施例的詳情。
結果：其中cyc為Het之第二組實例結果
若已獲得超過一個資料點，則上表顯示此等資料點之平均值（例如幾何或算術平均值）。
當然，應理解，本發明不意欲受限於僅藉助於實例描述之上文實施例的詳情。SGI-110
將含有100 mg/mL游離鹼當量之SGI-110鈉鹽的乙二醇/丙三醇/乙醇（65:25:10）調配物投與活的動物。使用類似的地西他濱調配物進行比較（50 mg凍乾地西他濱粉末小瓶用注射用水復原至10 mg/mL且藉由在輸注袋中稀釋而以輸注形式投與）。
投與猴單次劑量之調配物（10 mg/kg）相比地西他濱（Cmax 160 ng/mL；AUC為340 ng•hr/mL）產生較高生理濃度之化合物I-1（Cmax 1,130 ng/mL；AUC為1,469 ng•hr/mL）。
在重複劑量研究中，猴每週皮下給予3次（3 mg/kg）。在第15天，化合物I-1之全身性暴露量（Cmax 181 ng/mL；AUC為592 ng•hr/mL）大於地西他濱（Cmax 28 ng/mL；AUC為99 ng•hr/mL）。化合物之藥物動力學參數經22天觀察期未顯著變化，且偵測到最小積聚量。（參見WO 2013/033176之圖1及圖2） 藥力學特性（未顯示）經監測且為可接受的。定期抽取血液樣品以分析LINE-1 DNA甲基化。
觀察到LINE-1 DNA甲基化（生物活性之指標）減少，且持續減少直至第22天研究終止。觀察到的LINE-1甲基化與初始給藥前觀察到的甲基化水準顯著不同（ρ ＜ 0.05）（參見WO 2013/033176之圖3）。
調配物在所測試之物種中耐受良好。評估三種方案：a)大鼠及兔子每天一次皮下給藥，持續5天；b)兔子及食蟹獼猴每週一次皮下給藥，持續28天（若耐受）；及c)大鼠每週兩次皮下給藥，持續28天（若耐受）。兔子良好耐受5天方案，直至1.5毫克/公斤/天之劑量，其等效於人類之18毫克/公斤/天，且每週方案直至1.5毫克/公斤/週之劑量持續3週。
食蟹獼猴良好耐受每週方案，直至3.0毫克/公斤/週之劑量持續3週，其等效於36毫克/公斤/週。大鼠耐受高得多的劑量：30毫克/公斤/天，經5天；及20 mg/kg，每週兩次，持續4週。
所有實驗之主要毒性為骨髓抑制。然而，所測試之皮下調配物展現較少骨髓抑制及較快恢復。組合 細胞增殖之組合方案
式(Io )化合物（化合物1）與抗癌劑（化合物II）組合之效應可使用以下技術來評定。將來自人類細胞株（例如SJSA-1）之細胞分別以2.5×103 、6.0×103 或4.0×103 個細胞/孔之濃度接種於96孔組織培養盤上。使細胞恢復24-48小時，隨後如下添加化合物或媒劑對照物（0.35-0.5% DMSO）： 　　同時添加化合物持續72-96小時。在總共72-96小時化合物培育之後，細胞在冰上用冰冷的10%（w/v）三氯乙酸固定1小時且隨後使用盤洗滌器（Labsystems Wellwash Ascent）用dH2 0洗滌四次並風乾。細胞接著在室溫下用含0.4%（w/v）磺醯若丹明B（Sigma）之1%乙酸染色20分鐘，且隨後用1%（v/v）乙酸洗滌四次並風乾，隨後添加10 mM Tris緩衝液以使染料溶解。藉由在Wallac Victor2 盤讀取器（1420多標記計數器，Perkin Elmer Life Sciences）上在Abs490nm或Abs570nm下讀取來定量比色產物。在不同劑量化合物I之存在下測定化合物II之IC50 。當在低於有效劑量之化合物I存在下IC50 下移時，確定為協同作用。當化合物II與化合物I一起反應產生與單獨兩種化合物之總和等效的效應時，確定為相加作用。拮抗效應定義為造成IC50 上移之效應，亦即兩種化合物之反應小於單獨兩種化合物之效應總和的效應。 用於量測細胞凋亡之組合方案
AML細胞株以2.5×105 個細胞/毫升塗覆於6孔盤之孔中且用0.1% DMSO媒劑對照、單獨的SGI-110、單獨的(2S,3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)-1-羥基-1-(氧雜環己-4-基)丙基]-1-甲氧基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基]-2-甲基丙酸或SGI-110與(2S,3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)-1-羥基-1-(氧雜環己-4-基)丙基]-1-甲氧基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基]-2-甲基丙酸之組合處理。每天添加SGI-110，持續三天。對於SGI-110與(2S,3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)-1-羥基-1-(氧雜環己-4-基)丙基]-1-甲氧基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基]-2-甲基丙酸之組合處理，(2S,3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)-1-羥基-1-(氧雜環己-4-基)丙基]-1-甲氧基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基]-2-甲基丙酸在第三天與SGI-110同時添加且在CO2 培育箱中在37℃下再培育24小時。在化合物處理結束時，細胞用PBS洗滌一次且在37℃下在黑暗中用1 μM CellEvent卡斯蛋白酶-3/7綠色偵測染料（ThermoFisher Scientific）染色30分鐘。在Guava easyCyte HT細胞計數器（Millipore）中，以具有裂解卡斯蛋白酶-3之螢光細胞百分比量測細胞凋亡百分比。裂解卡斯蛋白酶-3染色記錄在FL1通道中，未染色的及DMSO對照孔用於設定閘控染色及未染色的細胞群體。
表1彙總用指定化合物處理在Molm-13、MV-4-11或ML-2中觀察到的%細胞凋亡。表 1 ： 與指定化合物一起培育後的細胞凋亡百分比 劑量矩陣中用於增殖的組合方案
AML細胞株以1×104 個細胞/孔之濃度一式三份地接種於96孔組織培養盤上。使細胞恢復16-24小時，隨後添加一定範圍濃度（0.003-3 μM）之SGI-110。在與SGI-110一起培育24小時後，以一定範圍之濃度（0.001-10 μM）添加(2S,3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)-1-羥基-1-(氧雜環己-4-基)丙基]-1-甲氧基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基]-2-甲基丙酸且再培育48小時。在化合物處理結束時，添加20 µl Alamar blue。在37℃下再培育5-6小時後，各盤在Spectramax Gemini讀取器（Molecular Devices；激發535 nm，發射590 nm）上讀取。以DMSO媒劑對照之百分比計算活力，且基於HAS協同模型鑑定SGI-110與(2S,3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)-1-羥基-1-(氧雜環己-4-基)丙基]-1-甲氧基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基]-2-甲基丙酸之各種劑量組合之間的協同作用。
圖1展示在SGI-110與(2S,3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)-1-羥基-1-(氧雜環己-4-基)丙基]-1-甲氧基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基]-2-甲基丙酸之各種劑量組合下相對於DMSO對照的活力百分比。具有協同效應之劑量組合以灰色突出顯示。圖 1 ： 在 SGI - 110 與 ( 2S , 3S )- 3 -( 4 - 氯苯基 )- 3 -[( 1R )- 1 -( 4 - 氯苯基 )- 7 - 氟 - 5 -[( 1S )- 1 - 羥基 - 1 -( 氧雜環己 - 4 - 基 ) 丙基 ]- 1 - 甲氧基 - 3 - 側氧基 - 2 , 3 - 二氫 - 1H - 異吲哚 - 2 - 基 ]- 2 - 甲基丙酸 組合處理後相對於 DMSO 對照之活力百分比 Molm-13：MV-4-11：ML-2： 醫藥調配物實例 (i) 錠劑調配物
含有本發明化合物之錠劑組合物係藉由使適量所述化合物（例如50-250 mg）與適當稀釋劑、崩解劑、壓縮劑及/或滑動劑混合來製備。一種可能的錠劑包括50 mg所述化合物與197 mg作為稀釋劑之乳糖（BP）及3 mg作為潤滑劑之硬脂酸鎂且以已知方式壓縮以形成錠劑。壓縮錠劑可視情況經膜包覆。 (ii) 膠囊調配物
膠囊調配物係藉由使100-250 mg本發明化合物與等量乳糖混合且將所得混合物填充至標準硬明膠膠囊中來製備。可視需要包含適量之適當崩解劑及/或滑動劑。 (iii) 可注射調配物I
用於藉由注射投與之非經腸組合物可藉由將本發明化合物（例如以鹽形式）溶解於含有10%丙二醇之水中得到1.5 wt%濃度之活性化合物來製備。接著使溶液等張，藉由過濾或藉由終端滅菌而滅菌，填充至安瓿或小瓶或預填充注射器中且密封。 (iv) 可注射調配物II
用於注射之非經腸組合物係藉由將本發明化合物（例如以鹽形式）（2 mg/ml）及甘露醇（50 mg/ml）溶解於水中，無菌過濾溶液或終端滅菌且填充至可密封的1 ml小瓶或安瓿或預填充注射器中來製備。 (v) 可注射調配物III
用於藉由注射或輸注i.v.遞送之調配物可藉由將本發明化合物（例如以鹽形式）以20 mg/ml溶解於水中且隨後調節等張性來製備。接著密封小瓶且藉由高壓滅菌來滅菌，或填充至安瓿或小瓶或預填充注射器中，藉由過濾滅菌且密封。 (vi) 可注射調配物IV
用於藉由注射或輸注i.v.遞送之調配物可藉由將本發明化合物（例如以鹽形式）以20 mg/ml溶解於含有緩衝劑（例如0.2 M乙酸鹽pH 4.6）之水中來製備。接著密封小瓶、安瓿或預填充注射器且藉由高壓滅菌來滅菌，或藉由過濾滅菌且密封。 (vii) 皮下或肌肉內注射調配物
用於皮下或肌肉內投與之組合物係藉由將本發明化合物與醫藥級玉米油混合得到5-50 mg/ml之濃度來製備。組合物經滅菌且填充至適合之容器中。 (viii) 凍乾調配物I
將經調配之本發明化合物的等分試樣置於50 ml小瓶中且凍乾。在凍乾期間，使用一步冷凍方案在（-45℃）下冷凍組合物。溫度升高至-10℃用於退火，接著降低以在-45℃下冷凍，隨後在+25℃下一次乾燥大致3400分鐘，隨後在增加的步驟下，在溫度達到50℃時進行二次乾燥。在一次及二次乾燥期間的壓力設定在80毫托下。 (ix) 凍乾調配物II
將如本文所定義之經調配之本發明化合物或其鹽的等分試樣置於50 mL小瓶中且凍乾。在凍乾期間，使用一步冷凍方案在（-45℃）下冷凍組合物。溫度升高至-10℃用於退火，接著降低以在-45℃下冷凍，隨後在+25℃下一次乾燥大致3400分鐘，隨後在增加的步驟下，在溫度達到50℃時進行二次乾燥。在一次及二次乾燥期間的壓力設定在80毫托下。 (x) 用於i.v.投與的凍乾調配物III
緩衝水溶液係藉由將本發明化合物溶解於緩衝液中來製備。緩衝溶液在過濾移除微粒物質的情況下填充至容器（諸如1型玻璃瓶）中，接著將其部分密封（例如藉助於Fluorotec塞）。若化合物及調配物足夠穩定，則調配物藉由在121℃下高壓滅菌適合之時間段來滅菌。若調配物對高壓滅菌不穩定，則其可使用適合之過濾器滅菌且在無菌條件下填充至無菌小瓶中。溶液使用適合之循環冷凍乾燥。在冷凍乾燥循環完成後，小瓶用氮氣回填至大氣壓力，塞住且緊固（例如用鋁捲邊）。對於靜脈內投與，冷凍乾燥固體可用醫藥學上可接受之稀釋劑（諸如0.9%生理食鹽水或5%右旋糖）復原。溶液可原樣給藥，或可在投與之前進一步稀釋於輸液袋（含有醫藥學上可接受之稀釋劑，諸如0.9%生理食鹽水或5%右旋糖）中。 (xii) 瓶中之粉末
用於口服之組合物係藉由用本發明化合物填充瓶或小瓶來製備。組合物接著用適合之稀釋劑（例如水、果汁或市售媒劑，諸如OraSweet或Syrspend）復原。經復原溶液可分配至給藥杯或口服注射器中用於投與。SGI - 110 ： 套組之製備 第一容器：注射用SGI-110，100 mg
下式化合物之鈉鹽：（在本文中亦稱為「SGI-110」）係如US 7700567（其內容以引用的方式併入本文中 - 尤其參見第41欄最後兩段）中所述藉由使1s （其中R1 = 胺基甲酸酯保護基）與胺基磷酸酯構築嵌段1d 偶合來製備：
受保護之2'-去氧鳥苷連接之CPG固體載體1s （其中R1 = 第三丁基苯氧基乙醯基）與2-2.5當量之苯氧基乙醯基地西他濱胺基磷酸酯（1d ，其中R1 = 苯氧基乙醯基）在60%之0.3 M苯硫基四唑活化劑（於乙腈中）存在下偶合10分鐘。含有受保護之DpG二核苷酸的CPG固體載體用20 mL含50 mM K2 CO3 之甲醇處理1小時20分鐘。將偶合產物氧化，移除保護基，洗滌，過濾且藉由具有Gemini C18製備型管柱（Phenomenex）250×21.2 mm, 10μm與保護管柱（Phenomenex）50×21.2mm, 10μm、50 mM乙酸三乙銨（pH 7）/MilliQ水（移動相A）及80%乙腈/MilliQ水（移動相B）之ÄKTA Explorer 100 HPLC純化，其中管柱體積中之移動相B為2%至20/25%。
DpG二核苷酸2b 之ESI-MS (-ve)：其中X+ = 三乙銨（中性化合物C18 H24 N9 O10 P之計算精確質量為557.14），顯示m/z 556.1 [M-H]- 及1113.1 [2M-H]- （參見US 7700567之圖31中的質譜）。
式I-1化合物之鈉鹽（亦即DpG二核苷酸2b ，其中X+ = 鈉；SGI-110）係藉由將三乙銨鹽再溶解於4 ml水、0.2ml 2M NaClO4 溶液中來獲得。當添加36 mL丙酮時，二核苷酸沈澱。溶液保持在-20℃下數小時且以4000 rpm離心20分鐘。棄去清液層且固體用30 mL丙酮洗滌，隨後再以4000 rpm離心20分鐘。將沈澱物溶解於水中且冷凍乾燥，顯示m/z 556.0 [M-H]- （參見US 7700567之圖36中的質譜）。散裝調配物之混配及填充
基於SGI-110批次之分析值，針對預期之批次規模計算SGI-110及DMSO之所需量且以適當方式稱重。 　　2. 在適當大小之不鏽鋼（SS）容器中利用頂置式混合器將SGI-110溶解於DMSO中。 　　3. 在藥物完全溶解於DMSO中後，使用UV或HPLC過程內方法測試本體溶液之樣品以確定SGI-110之量在目標濃度之95-105%內。 　　4. 本體溶液經由一連串與DMSO相容之兩個預先滅菌之0.2微米滅菌過濾器過濾，且收集於2L SS緩衝容器中。
藉由目視監測可用於填充緩衝容器之量來連續調節過濾速率。
將一公克經過濾之本體溶液填充至每個5 cc去熱源之透明玻璃小瓶中，且繼續操作，直至填充所有經過濾之本體溶液。
每個小瓶在填充線上用預先滅菌之經含氟聚合物塗佈之氯丁基橡膠凍乾塞自動且部分塞住。
在無菌轉移條件下，將產品小瓶轉移至凍乾器以開始凍乾循環。小瓶之凍乾及封蓋
使用如下循環參數將小瓶凍乾。2. 在凍乾循環完成後，凍乾器用氮氣回填，小瓶完全且自動塞住。 　　3. 將小瓶無菌轉移至隔離器中，其中每個小瓶自動用藍色鋁製翻蓋封蓋。 　　4. 在進行釋放測試取樣以及標記及封裝操作之前，以肉眼檢查小瓶。小瓶保持在2-8℃下直至備用。標記及封裝
每個小瓶均按照經批准之內容標記，且在真空下單獨封裝於具有乾燥劑之熱封鋁箔袋中。箔袋在外部用與用於產品小瓶之相同標籤進行標記。經標記及封裝之小瓶儲存在2-8℃下直至進一步分配。殘留 DMSO
使用與上述相同的方法製備四個批次相同規模，3000個小瓶/批次。不斷移除DMSO至以下殘留水準以產生固體白色粉末，證明如上所述將SGI-110自DMSO中凍乾產生安全及化學穩定的SGI-110粉末：第二容器：復原用SGI-110稀釋劑，3 mL散裝調配物之混配及填充
按照前述順序將計算量（參見下表）之丙二醇、乙醇及丙三醇添加至裝備有頂置式混合器之適當大小的不鏽鋼容器中。2. 在組分添加期間間歇混合後，至少混合30分鐘以產生充分混合的溶液。 　　3. 本體溶液經由一連串兩個預先滅菌之0.2微米相容滅菌過濾器過濾，且收集於2L SS緩衝容器中。 　　4. 藉由目視監測可用於填充緩衝容器之量來調節過濾速率。
將至少3.15g（相當於3.0 mL）經過濾之本體溶液填充至每個5 cc去熱源之透明玻璃小瓶中，隨後使用經含氟聚合物塗佈之氯丁基橡膠封閉件自動塞住。
被塞住的小瓶用經滅菌之白色鋁製翻蓋封蓋。在取樣用於釋放測試及標記操作之前，以肉眼檢查小瓶，且儲存在2-30℃下直至備用。 標記及封裝
每個稀釋劑小瓶均按照經批准之內容標記。經標記之小瓶儲存在2-30℃下直至進一步分配。SGI - 110 ： 凍乾調配物之製備
在適當大小之不鏽鋼（SS）容器中使用頂置式混合器將SGI-110之鈉鹽以規定濃度溶解於DMSO中。在藥物完全溶解於DMSO中後，使用UV或HPLC過程內方法測試本體溶液之樣品以測定式1化合物之鈉鹽的量在目標濃度之95-105%內。本體溶液經由一連串與DMSO相容之兩個預先滅菌之0.2微米滅菌過濾器過濾，且收集於2L SS緩衝容器中。藉由目視監測可用於填充緩衝容器之量來連續調節過濾速率。隨後將一公克等分試樣之經過濾之本體溶液填充至5 cc去熱源之透明玻璃小瓶中。每個小瓶在填充線上用預先滅菌之經含氟聚合物塗佈之氯丁基橡膠凍乾塞自動且部分塞住。在無菌轉移條件下，將產品小瓶轉移至凍乾器以開始凍乾循環。所用凍乾器為中試規模凍乾器Lyobeta 35, IMA-Telstar，其具有1.02 m2 之腔室空間、35 kg之冰容量、22kg/24hr之冷凝器容量。
使用下列循環參數將含有溶液之小瓶凍乾：
在凍乾循環完成後，凍乾器用氮氣回填，小瓶完全且自動塞住。將小瓶無菌轉移至隔離器中，其中每個小瓶自動用藍色鋁製翻蓋封蓋。在進行釋放測試取樣以及標記及封裝操作之前，以肉眼檢查小瓶。小瓶保持在2-8℃下直至備用。每個小瓶均標記其內容。

Claims (52)

  1. 一種組合，其包括： 　　(i)式(Io )化合物：或其互變異構體或溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽，其中： 　　其中cyc為苯基或雜環基Het，其為吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基，或其N-氧化物； 　　R1 獨立地選自羥基、鹵素、硝基、腈、C1 - 4 烷基、鹵基C1 - 4 烷基、羥基C1 - 4 烷基、C2 - 6 烯基、C1 - 4 烷氧基、鹵基C1 - 4 烷氧基、C2 - 4 炔基、-O0 , 1 -(CRx Ry )v -CO2 H、-(CRx Ry )v -CO2 C1 - 4 烷基、-(CRx Ry )v -CON(C1 - 4 烷基)2 、-P(=O)(Rx )2 、 -S(O)d -Rx 、-S(O)d -具有3至6個環成員之雜環基及-S(O)d -N(R8 )2 ，其中當cyc為Het時，則R1 連接至碳原子； 　　R2 係選自氫、C1-4 烷基、C2-6 烯基、羥基C1-4 烷基、 -(CRx Ry )u -CO2 H、-(CRx Ry )u -CO2 C1-4 烷基及-(CRx Ry )u -CONRx Ry ； 　　s係選自0及1； 　　R3 為氫或-(A)t -(CRx Ry )q -X； 　　t係選自0及1； 　　q係選自0、1及2； 　　其中當R3 為-(A)t -(CRx Ry )q -X時，則(i) s、t及q中之至少一者不為0及(ii)當t為0時，則s為1且q不為0； 　　A為C3-6 環烷基或具有3至6個環成員之雜環基，其中所述雜環基包括一或多個（例如1、2或3個）選自N、O、S及其氧化形式之雜原子； 　　X係選自氫、鹵素、-CN、-OR9 、-(CH2 )v -CO2 H、 -(CH2 )v -CO2 C1-4 烷基、-S(O)d -Rx 、-C(=O)-C1-4 烷基、 -S(O)d -N(H)e (C1-4 烷基)2-e 、-NRx Ry 、-NHSO2 Rx 、-NRx CORy 及-C(=O)NRx Ry ； 　　R4 及R5 獨立地選自鹵素、腈、C1-4 烷基、鹵基C1-4 烷基、C1-4 烷氧基及鹵基C1-4 烷氧基；　　R6 及R7 獨立地選自氫、C1-6 烷基、鹵基C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、羥基、羥基C1-6 烷基、-COOC1-6 烷基、 -(CH2 )j -O-C1-6 烷基、-(CH2 )j -O-(羥基C1-6 烷基)、-C1-6 烷基-NRx Ry 、-(CRx Ry )p -CONRx Ry 、-(CRx Ry )p -NRx CORy 、 -(CRx Ry )p -O-CH2 -CONRx Ry 、具有3至7個環成員之雜環基、-CH2 -具有3至7個環成員之雜環基、-CH2 -O-具有3至7個環成員之雜環基、-CH2 -NH-具有3至7個環成員之雜環基、-CH2 -N(C1-6 烷基)-具有3至7個環成員之雜環基、 -C(=O)NH-具有3至7個環成員之雜環基、C3-8 環烷基、 -CH2 -C3-8 環烷基、-CH2 -O-C3-8 環烷基及C3-8 環烯基，其中所述環烷基、環烯基或雜環基可視情況經一或多個Rz 基團取代，且其中在各情況下，所述雜環基包括一或多個（例如1、2或3個）選自N、O、S及其氧化形式之雜原子； 　　或所述R6 及R7 基團與其所連接之碳原子一起可連接而形成C3-6 環烷基或具有3至6個環成員之雜環基，其中所述雜環基包括一或多個（例如1、2或3個）選自N、O、S及其氧化形式之雜原子，且其中所述C3-6 環烷基及雜環基可視情況經一或多個Rz 基團取代； 　　R8 及R9 獨立地選自氫、C1-6 烷基、鹵基C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基、-(CH2 )k -O-C1-6 烷基、-(CH2 )k -O-(羥基C1-6 烷基)、羥基C1-6 烷氧基、-(CH2 )k -CO2 C1-6 烷基、-(CH2 )k -CO2 H、-C1-6 烷基-N(H)e (C1-4 烷基)2-e 、-(CH2 )j -C3-8 環烷基及-(CH2 )j -C3-8 環烯基； 　　Rx 及Ry 獨立地選自氫、鹵素、硝基、腈、C1-6 烷基、鹵基C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、羥基、羥基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、-(CH2 )k -O-C1-6 烷基、羥基C1-6 烷氧基、 -COOC1-6 烷基、-N(H)e (C1-4 烷基)2-e 、-C1-6 烷基-N(H)e (C1-4 烷基)2-e 、-(CH2 )k -C(=O)N(H)e (C1-4 烷基)2-e 、C3-8 環烷基及C3-8 環烯基； 　　或所述Rx 及Ry 基團與其所連接之碳或氮原子一起可連接而形成C3-6 環烷基或具有3至6個環成員之飽和雜環基，其可視情況與具有3至5個環成員之芳族雜環基稠合； 　　或當在碳原子上時，所述Rx 及Ry 基團可連接在一起以形成=CH2 基團；Rz 獨立地選自鹵素、硝基、腈、C1-6 烷基、鹵基C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、=O、羥基、羥基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、-(CH2 )k -O-C1-6 烷基、羥基C1-6 烷氧基、-C(=O)C1-6 烷基、-C(=O)C1-6 烷基-OH、-C(=O)C1-6 烷基-N(H)e (C1-4 烷基)2-e 、-C(=O)N(H)e (C1-4 烷基)2-e 、 -(CH2 )r -CO2 C1-6 烷基、-(CH2 )r -CO2 H、-N(H)e (C1-4 烷基)2-e 、-C1-6 烷基-N(H)e (C1-4 烷基)2-e 、具有3至6個環成員之雜環基、經-C(=O)C1-4 烷基取代之具有3至6個環成員之雜環基、經-C(=O)OC1-4 烷基取代之具有3至6個環成員之雜環基、經-C(=O)N(H)e (C1-4 烷基)2-e 取代之具有3至6個環成員之雜環基、具有3至6個環成員之-C(=O)雜環基、C3-8 環烷基及C3-8 環烯基，其中若R7 為吡啶，則Rz 不為-NH2 ； 　　a、j、d、e、n、r及p獨立地選自0、1及2； 　　k及m獨立地選自1及2； 　　u係選自0、1、2及3；及 　　v及w獨立地選自0及1；及 　　(ii) SGI-110化合物或其互變異構體或溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之組合，其中在所述式(Io )化合物中，cyc為苯基且R1 為鹵素、羥基、腈、C1 - 4 烷基、C2 - 4 炔基或C1 - 4 烷氧基。
  3. 如申請專利範圍第1項或第2項所述之組合，其中在所述式(Io )化合物中，cyc為苯基且n為1且R1 為氯或腈，例如氯。
  4. 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項所述之組合，其中在所述式(Io )化合物中，cyc為苯基且R2 係選自氫、 C1 - 4 烷基、C2 - 6 烯基及羥基C1 - 4 烷基。
  5. 如申請專利範圍第1項至第4項中任一項所述之組合，其中在所述式(Io )化合物中，cyc為苯基且R2 為氫或 -(Rx Ry )u -CO2 H（例如-COOH、-CH2 COOH、-CH2 CH2 -CO2 H、-(CH(CH3 ))-CO2 H及-(C(CH3 )2 -CO2 H）。
  6. 如申請專利範圍第1項至第5項中任一項所述之組合，其中在所述式(Io )化合物中，cyc為苯基且R3 為-(A)t -(CRx Ry )q -X且A為C3 - 6 環烷基，例如環丙基。
  7. 如申請專利範圍第1項至第5項中任一項所述之組合，其中在所述式(Io )化合物中，cyc為苯基且R3 為-(A)t -(CRx Ry )q -X且A為具有3至5個環成員之雜環基，例如具有5個環成員之雜環基。
  8. 如申請專利範圍第1項至第7項中任一項所述之組合，其中在所述式(Io )化合物中，cyc為苯基且s為0。
  9. 如申請專利範圍第1項至第7項中任一項所述之組合，其中在所述式(Io )化合物中，cyc為苯基且s為1。
  10. 如申請專利範圍第1項至第9項中任一項所述之組合，其中在所述式(Io )化合物中，cyc為苯基且X為氫、鹵素、 -CN、-OR9 及-C(=O)NRx Ry 。
  11. 如申請專利範圍第1項至第6項中任一項所述之組合，其中所述式(Io )化合物為下式化合物或其互變異構體或溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽。
  12. 如申請專利範圍第1項至第11項中任一項所述之組合，其中在所述式(Io )化合物中，cyc為苯基且a為1。
  13. 如申請專利範圍第12項所述之組合，其中在所述式(Io )化合物中，cyc為苯基且R4 為F且在異吲哚啉酮環之4-位置處。
  14. 如申請專利範圍第1項至第13項中任一項所述之組合，其中在所述式(Io )化合物中，cyc為苯基且m為1且所述取代基R5 在所述苯基之對位處。
  15. 如申請專利範圍第1項至第13項中任一項所述之組合，其中在所述式(Io )化合物中，cyc為苯基且R5 為氯。
  16. 如申請專利範圍第1項至第15項中任一項所述之組合，其中在所述式(Io )化合物中，cyc為苯基且R7 係選自具有3至7個環成員之雜環基及-CH2 -具有3至7個環成員之雜環基，其中所述雜環基可視情況經一或多個Rz 基團取代，且其中在各情況下，所述雜環基包括一或多個（例如1、2或3個）選自N、O、S及其氧化形式之雜原子。
  17. 如申請專利範圍第1項至第16項中任一項所述之組合，其中在所述式(Io )化合物中，cyc為苯基且R6 為甲基或乙基。
  18. 如申請專利範圍第1項所述之組合，其中所述式(Io )化合物或其互變異構體或溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽係選自： 　　(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(4-氯苯基)甲基]-3-{[1-(羥甲基)環丙基]甲氧基}-6-(2-羥基丙-2-基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮； 　　(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(4-氯苯基)甲基]-4-氟-3-{[1-(羥甲基)環丙基]甲氧基}-6-(2-羥基丙-2-基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮； 　　(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(4-氯苯基)甲基]-3-(2-羥基乙氧基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮； 　　(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(4-氯苯基)甲基]-3-{[3-(羥甲基)氧雜環丁-3-基]甲氧基}-6-(2-羥基丙-2-基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮； 　　1-({[(1R)-1-(4-氯苯基)-2-[(4-氯苯基)甲基]-5-(2-羥基丙-2-基)-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-基]氧基}甲基)環丙烷-1-甲酸； 　　(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(1S)-1-(4-氯苯基)乙基]-3-(2,3-二羥基-2-甲基丙氧基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮； 　　(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(1S)-1-(4-氯苯基)乙基]-3-{[1-(羥甲基)環丙基]甲氧基}-6-(2-羥基丙-2-基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮； 　　(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(4-氯苯基)甲基]-6-(1,2-二羥基丙-2-基)-3-{[1-(羥甲基)環丙基]甲氧基}-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮； 　　(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(1S)-1-(4-氯苯基)乙基]-6-(2-羥基-1-甲氧基丙-2-基)-3-{[1-(羥甲基)環丙基]甲氧基}-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮； 　　(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(4-氯苯基)甲基]-6-[1-(二甲胺基)-2-羥基丙-2-基]-3-{[1-(羥甲基)環丙基]甲氧基}-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮； 　　(3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-1-{[1-(羥甲基)環丙基]甲氧基}-5-(2-羥基丙-2-基)-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基]丙酸； 　　(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(1S)-1-(4-氯苯基)乙基]-6-(1,2-二羥基丙-2-基)-3-{[1-(羥甲基)環丙基]甲氧基}-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮； 　　(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(4-氯苯基)甲基]-3-(3-羥基-3-甲基丁氧基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮； 　　(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(4-氯苯基)甲基]-6-(2-羥基丙-2-基)-3-[(1H-吡唑-4-基)甲氧基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮； 　　1-({[(1R)-1-(4-氯苯基)-2-[(4-氯苯基)甲基]-5-(2-羥基丙-2-基)-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-基]氧基}甲基)環丙烷-1-甲腈； 　　N-{[1-({[(1R)-1-(4-氯苯基)-2-[(4-氯苯基)甲基]-5-(2-羥基丙-2-基)-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-基]氧基}甲基)環丙基]甲基}甲烷磺醯胺； 　　(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(4-乙炔基苯基)甲基]-3-{[1-(羥甲基)環丙基]甲氧基}-6-(2-羥基丙-2-基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮； 　　(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(4-乙炔基苯基)甲基]-4-氟-3-{[1-(羥甲基)環丙基]甲氧基}-6-(2-羥基丙-2-基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮； 　　(3R)-3-(4-氯苯基)-6-(1,2-二羥基丙-2-基)-2-[(4-乙炔基苯基)甲基]-4-氟-3-{[1-(羥甲基)環丙基]甲氧基}-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮； 　　4-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-1-({1-[羥基(2 H2 )甲基]環丙基}(2 H2 )甲氧基)-5-(2-羥基丙-2-基)-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基]甲基}苯甲腈； 　　4-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-1-{[1-(羥甲基)環丙基]甲氧基}-5-(2-羥基丙-2-基)-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基]甲基}苯甲腈； 　　(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(4-氯苯基)甲基]-6-(2-羥基丙-2-基)-3-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲氧基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮； 　　4-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-5-(1,2-二羥基丙-2-基)-1-{[1-(羥甲基)環丙基]甲氧基}-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基]甲基}苯甲腈； 　　(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(4-氯苯基)甲基]-3-[(1-羥基環丙基)甲氧基]-6-(2-羥基丙-2-基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮； 　　2-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-2-[(4-氯苯基)甲基]-5-(2-羥基丙-2-基)-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-基]氧基}-N,N-二甲基乙醯胺； 　　(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(4-氯苯基)甲基]-6-(2-羥基丙-2-基)-3-{[1-(甲氧基甲基)環丙基]甲氧基}-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮； 　　(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(4-氯苯基)甲基]-3-{[1-(羥甲基)環丁基]甲氧基}-6-(2-羥基丙-2-基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮； 　　5-氯-2-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-1-{[1-(羥甲基)環丙基]甲氧基}-5-(2-羥基丙-2-基)-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基]甲基}苯甲酸； 　　(3R)-2-{[4-氯-2-(嗎啉-4-磺醯基)苯基]甲基}-3-(4-氯苯基)-3-{[1-(羥甲基)環丙基]甲氧基}-6-(2-羥基丙-2-基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮； 　　1-({[(1R)-2-[(4-氯-2-甲烷磺醯基苯基)甲基]-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-(2-羥基丙-2-基)-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-基]氧基}甲基)環丙烷-1-甲醯胺； 　　(3R)-2-[(4-氯-2-甲烷磺醯基苯基)甲基]-3-(4-氯苯基)-3-({1-[羥基(2 H2 )甲基]環丙基}(2 H2 )甲氧基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮； 　　(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(4-氯苯基)甲基]-6-(2-羥基丙-2-基)-3-(氧雜環戊-3-基氧基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮； 　　(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(4-氯苯基)甲基]-6-(2-羥基丙-2-基)-3-[(氧雜環戊-3-基)甲氧基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮； 　　(3R)-2-[(4-氯-2-甲烷磺醯基苯基)甲基]-3-(4-氯苯基)-4-氟-6-[1-羥基-1-(氧雜環己-4-基)乙基]-3-{[1-(羥甲基)環丙基]甲氧基}-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮； 　　(3R)-2-[(4-氯-2-甲烷磺醯基苯基)甲基]-3-(4-氯苯基)-4-氟-6-[2-羥基-1-(哌嗪-1-基)丙-2-基]-3-{[1-(羥甲基)環丙基]甲氧基}-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮； 　　(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(1S)-1-(4-氯苯基)乙基]-3-{[(3S,4R)-4-羥基氧雜環戊-3-基]氧基}-6-(2-羥基丙-2-基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮； 　　(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(1S)-1-(4-氯苯基)乙基]-3-{[(3R,4S)-4-羥基氧雜環戊-3-基]氧基}-6-(2-羥基丙-2-基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮； 　　(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(4-氯苯基)甲基]-6-(2-羥基丙-2-基)-3-甲氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮； 　　(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(4-氯苯基)甲基]-3-({1-[羥基(2 H2 )甲基]環丙基}(2 H2 )甲氧基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮； 　　(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(4-氯苯基)甲基]-6-(2-羥基丙-2-基)-3-(3-羥基丙氧基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮； 　　(3R)-2-[(4-氯-2-甲烷磺醯基苯基)甲基]-3-(4-氯苯基)-4-氟-3-{[1-(羥甲基)環丙基]甲氧基}-6-(2-羥基丙-2-基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮； 　　(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(4-氯苯基)甲基]-3-(2,2-二氟-3-羥基丙氧基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮； 　　(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(4-氯苯基)甲基]-3-{[2-(羥甲基)環丁基]甲氧基}-6-(2-羥基丙-2-基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮； 　　(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(4-氯苯基)甲基]-6-[2-羥基-1-側氧基-1-(吡咯啶-1-基)丙-2-基]-3-{[1-(羥甲基)環丙基]甲氧基}-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮； 　　2-[(1R)-1-(4-氯苯基)-2-[(4-氯苯基)甲基]-1-{[1-(羥甲基)環丙基]甲氧基}-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]-2-羥基-N,N-二甲基丙醯胺； 　　2-[(1R)-1-(4-氯苯基)-2-[(4-氯苯基)甲基]-1-{[1-(羥甲基)環丙基]甲氧基}-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]-2-羥基-N-甲基丙醯胺； 　　(3R)-2-{[4-氯-2-(甲基硫基)苯基]甲基}-3-(4-氯苯基)-4-氟-3-{[1-(羥甲基)環丙基]甲氧基}-6-(2-羥基丙-2-基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮； 　　(3R)-2-[(4-氯-2-甲烷亞磺醯基苯基)甲基]-3-(4-氯苯基)-4-氟-3-{[1-(羥甲基)環丙基]甲氧基}-6-(2-羥基丙-2-基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮； 　　(3R)-2-[(4-氯-2-甲烷磺醯基苯基)甲基]-3-(4-氯苯基)-4-氟-6-(2-羥基-1-甲氧基丙-2-基)-3-{[1-(羥甲基)環丙基]甲氧基}-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮； 　　(3R)-2-[(4-氯-2-甲烷磺醯基苯基)甲基]-3-(4-氯苯基)-6-(1,2-二羥基丙-2-基)-4-氟-3-{[1-(羥甲基)環丙基]甲氧基}-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮； 　　(3R)-2-[(4-氯-2-甲烷磺醯基苯基)甲基]-3-(4-氯苯基)-4-氟-6-[2-羥基-1-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-2-基]-3-[(3R)-氧雜環戊-3-基氧基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮； 　　(3R)-2-[(4-氯-2-甲烷磺醯基苯基)甲基]-3-(4-氯苯基)-4-氟-6-[2-羥基-1-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-2-基]-3-[(3S)-氧雜環戊-3-基氧基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮； 　　(3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-(2-羥基丙-2-基)-3-側氧基-1-[(3S)-氧雜環戊-3-基氧基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基]丙酸； 　　1-({[(1R)-2-{[4-氯-2-(羥甲基)苯基]甲基}-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-(2-羥基丙-2-基)-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-基]氧基}甲基)環丙烷-1-甲腈； 　　1-({[(1R)-2-[(4-氯-2-甲烷磺醯基苯基)甲基]-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[1-羥基-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基]-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-基]氧基}甲基)環丙烷-1-甲醯胺； 　　(3R)-2-[(4-氯-2-甲烷磺醯基苯基)甲基]-3-(4-氯苯基)-4-氟-6-[1-羥基-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基]-3-[(1-羥基環丙基)甲氧基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮； 　　(3R)-2-[(4-氯-2-甲烷磺醯基苯基)甲基]-3-(4-氯苯基)-4-氟-6-[2-羥基-1-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-2-基]-3-{[1-(羥甲基)環丙基]甲氧基}-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮； 　　5-氯-2-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-1-[(1-氰基環丙基)甲氧基]-7-氟-5-(2-羥基丙-2-基)-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基]甲基}苯甲酸； 　　(3R)-2-[(4-氯-2-甲烷磺醯基苯基)甲基]-3-(4-氯苯基)-4-氟-6-[1-羥基-1-(1-甲基哌啶-4-基)乙基]-3-{[1-(羥甲基)環丙基]甲氧基}-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮； 　　(3R)-2-{[4-氯-2-(二甲基磷醯基)苯基]甲基}-3-(4-氯苯基)-4-氟-3-{[1-(羥甲基)環丙基]甲氧基}-6-(2-羥基丙-2-基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮； 　　(3R)-2-[(4-氯-2-甲烷磺醯基苯基)甲基]-3-(4-氯苯基)-4-氟-6-[羥基(氧雜環己-4-基)甲基]-3-{[1-(羥甲基)環丙基]甲氧基}-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮； 　　1-({[(1R)-2-[(4-氯-2-甲烷磺醯基苯基)甲基]-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[1-羥基-1-(氧雜環己-4-基)乙基]-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-基]氧基}甲基)環丙烷-1-甲醯胺； 　　5-氯-2-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[1-羥基-1-(1-甲基哌啶-4-基)乙基]-1-甲氧基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基]甲基}苯甲酸； 　　(3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[1-羥基-1-(氧雜環己-4-基)乙基]-1-甲氧基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基]丙酸； 　　4-[(1R)-1-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[1-羥基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)丙基]-3-側氧基-1-[(3S)-氧雜環戊-3-基氧基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基]-2-羥乙基]苯甲腈； 　　4-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[1-羥基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)丙基]-3-側氧基-1-[(3S)-氧雜環戊-3-基氧基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基]甲基}-3-(羥甲基)苯甲腈； 　　4-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[1-羥基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)丙基]-1-{[1-(羥甲基)環丙基]甲氧基}-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基]甲基}苯甲腈； 　　4-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[1-羥基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)丙基]-3-側氧基-1-[(3S)-氧雜環戊-3-基氧基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基]甲基}苯甲腈； 　　(3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[1-(4-氟氧雜環己-4-基)-1-羥乙基]-1-甲氧基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基]丙酸； 　　(4S)-4-(4-氯苯基)-4-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[1-羥基-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙基]-1-甲氧基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基]丁酸； 　　(3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[1-(4-氟氧雜環己-4-基)-1-羥丙基]-1-甲氧基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基]丙酸； 　　(3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-5-(1-環丁基-1-羥乙基)-7-氟-1-甲氧基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基]丙酸； 　　(3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)-1-羥基-1-(氧雜環己-4-基)丙基]-1-甲氧基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基]丙酸； 　　(3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1R)-1-羥基-1-(氧雜環己-4-基)丙基]-1-甲氧基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基]丙酸； 　　(4S)-4-(4-氯苯基)-4-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)-1-羥基-1-(氧雜環己-4-基)丙基]-1-甲氧基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基]丁酸； 　　(4S)-4-(4-氯苯基)-4-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1R)-1-羥基-1-(氧雜環己-4-基)丙基]-1-甲氧基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基]丁酸； 　　(4S)-4-(4-氯苯基)-4-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1R)-1-(4-氟氧雜環己-4-基)-1-羥丙基]-1-甲氧基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基]丁酸； 　　(3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1R)-1-(4-氟氧雜環己-4-基)-1-羥丙基]-1-三氘甲氧基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基]丙酸； 　　(3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-1-乙氧基-7-氟-5-[(1R)-1-(4-氟氧雜環己-4-基)-1-羥丙基]-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基]丙酸； 　　(4S)-4-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1R)-1-(4-氟氧雜環己-4-基)-1-羥丙基]-1-甲氧基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基]-4-(4-甲氧基苯基)丁酸； 　　(4S)-4-(4-氯苯基)-4-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-{1-羥基-1-[反式-4-羥基環己基]丙基}-1-甲氧基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基]丁酸； 　　2-(5-氯-2-{[1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1R)-1-(4-氟氧雜環己-4-基)-1-羥丙基]-1-甲氧基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基]甲基}苯氧基)乙酸； 　　5-氯-2-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)-1-羥基-1-(氧雜環己-4-基)丙基]-1-甲氧基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基]甲基}苯甲酸； 　　5-氯-2-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1R)-1-羥基-1-(氧雜環己-4-基)丙基]-1-甲氧基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基]甲基}苯甲酸； 　　5-氯-2-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-1-乙氧基-7-氟-5-[(1S)-1-羥基-1-(氧雜環己-4-基)丙基]-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基]甲基}苯甲酸； 　　2-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1R)-1-(4-氟氧雜環己-4-基)-1-羥丙基]-1-甲氧基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基]甲基}-5-甲基苯甲酸； 　　2-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1R)-1-(4-氟氧雜環己-4-基)-1-羥丙基]-1-甲氧基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基]甲基}-5-甲氧基苯甲酸； 　　2-(5-氯-2-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)-1-羥基-1-(氧雜環己-4-基)丙基]-1-甲氧基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基]甲基}苯基)-2-甲基丙酸； 　　2-(5-氯-2-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)-1-羥基-1-(氧雜環己-4-基)丙基]-1-甲氧基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基]甲基}苯基)乙酸； 　　2-(5-氯-2-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1R)-1-羥基-1-(氧雜環己-4-基)丙基]-1-甲氧基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基]甲基}苯基)乙酸； 　　(2S,3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)-1-羥基-1-(氧雜環己-4-基)丙基]-1-甲氧基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基]-2-甲基丙酸； 　　(3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-1-[(3-氟氧雜環丁-3-基)甲氧基]-5-(2-羥基丁-2-基)-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基]丙酸； 　　(3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[1-羥基-1-(吡啶-2-基)丙基]-1-甲氧基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基]丙酸； 　　(3R)-2-[(4-氯-2-甲烷磺醯基苯基)甲基]-3-(4-氯苯基)-4-氟-6-[1-(4-氟哌啶-4-基)-1-羥丙基]-3-甲氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮； 　　4-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)-1-羥基-1-(1-甲基哌啶-4-基)丙基]-3-側氧基-1-[順式-3-羥基環丁氧基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基]甲基}苯甲腈； 　　(3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[1-(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)-1-羥丙基]-1-甲氧基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基]丙酸； 　　2-{4-[(1S)-1-[(1R)-1-(4-氯苯基)-2-[(4-氯苯基)甲基]-7-氟-1-甲氧基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]-1-羥丙基]哌啶-1-基}乙酸第三丁酯； 　　2-{4-[(1R)-1-[(1R)-1-(4-氯苯基)-2-[(4-氯苯基)甲基]-7-氟-1-甲氧基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]-1-羥丙基]哌啶-1-基}乙酸第三丁酯； 　　2-{4-[(1S)-1-[(1R)-1-(4-氯苯基)-2-[(4-氯苯基)甲基]-7-氟-1-甲氧基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]-1-羥丙基]哌啶-1-基}乙酸； 　　2-{4-[(1R)-1-[(1R)-1-(4-氯苯基)-2-[(4-氯苯基)甲基]-7-氟-1-甲氧基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]-1-羥丙基]哌啶-1-基}乙酸； 　　3-{4-[(1S)-1-[(1R)-1-(4-氯苯基)-2-[(4-氯苯基)甲基]-7-氟-1-甲氧基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]-1-羥丙基]哌啶-1-基}丙酸甲酯；及 　　3-{4-[(1S)-1-[(1R)-1-(4-氯苯基)-2-[(4-氯苯基)甲基]-7-氟-1-甲氧基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]-1-羥丙基]哌啶-1-基}丙酸； 　　或其互變異構體、N -氧化物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
  19. 如申請專利範圍第1項所述之組合，其中所述式(Io )化合物為(2S,3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)-1-羥基-1-(氧雜環己-4-基)丙基]-1-甲氧基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基]-2-甲基丙酸或其互變異構體、N -氧化物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
  20. 一種組合，其包括如申請專利範圍第1項至第19項中任一項所述之組合及一或多種（例如1或2種）其他治療劑（例如抗癌劑）。
  21. 如申請專利範圍第1項至第20項中任一項所述之組合，其中所述式(Io )化合物及SGI-110係以物理方式締合。
  22. 如申請專利範圍第21項所述之組合，其中所述式(Io )化合物及SGI-110係：(a)混合；(b)化學/物理化學連接；(c)化學/物理化學共封裝；或(d)未混合但共封裝或共存。
  23. 如申請專利範圍第1項至第20項中任一項所述之組合，其中所述式(Io )化合物及SGI-110係以非物理方式締合。
  24. 如申請專利範圍第23項所述之組合，其中所述組合包括：(a)所述兩種或更多種化合物中之至少一者以及關於臨時締合所述至少一種化合物以形成所述兩種或更多種化合物之物理性締合的說明書；或(b)所述兩種或更多種化合物中之至少一者以及關於使用所述兩種或更多種化合物之組合療法的說明書；或(c)所述兩種或更多種化合物中之至少一者以及關於向已經（或正在）投與所述兩種或更多種化合物中之另一者之患者群體投與的說明書；或(d)一定量或形式的所述兩種或更多種化合物中之至少一者，所述量或形式特別適於與所述兩種或更多種化合物中之另一者組合使用。
  25. 如申請專利範圍第24項所述之組合，其呈醫藥套組或患者包裝形式。
  26. 一種醫藥組合物，其包括如申請專利範圍第1項至第25項中任一項所述之組合。
  27. 如申請專利範圍第1項至第25項中任一項所述之組合或如申請專利範圍第26項所述之醫藥組合物，其用於療法中。
  28. 如申請專利範圍第1項至第25項中任一項所述之組合或如申請專利範圍第26項所述之醫藥組合物，其用於預防或治療如本文所述之疾病病況或病狀。
  29. 一種如申請專利範圍第1項至第25項中任一項所述之組合或如申請專利範圍第26項所述之醫藥組合物的用途，其用於製造用於預防或治療如本文所述之疾病病況或病狀的藥劑。
  30. 一種用於預防或治療如本文所述之疾病或病狀的方法，其包括向患者投與如申請專利範圍第1項至第25項中任一項所述之組合或如申請專利範圍第26項所述之醫藥組合物。
  31. 一種用於預防或治療如本文所述之疾病或病狀的方法，其包括向有需要之患者投與(i) SGI-110或其互變異構體、N -氧化物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物及(ii)如申請專利範圍第1項至第19項中任一項所述之式(Io )化合物或其互變異構體、N -氧化物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
  32. 如申請專利範圍第28項所述之組合或醫藥組合物、如申請專利範圍第29項所述之用途或如申請專利範圍第30項或第31項所述之用於預防或治療之方法，其中所述疾病病況或病狀由MDM2-p53介導。
  33. 如申請專利範圍第28項所述之組合或醫藥組合物、如申請專利範圍第29項所述之用途或如申請專利範圍第30項或第31項所述之用於預防或治療之方法，其中所述疾病病況或病狀為癌症。
  34. 如申請專利範圍第33項所述之組合、醫藥組合物、用途或治療方法，其中所述疾病病況或病狀為癌症，即急性骨髓性白血病。
  35. 一種(i) (2S,3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)-1-羥基-1-(氧雜環己-4-基)丙基]-1-甲氧基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基]-2-甲基丙酸或其互變異構體、N -氧化物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物；及(ii) SGI-110或其互變異構體、N -氧化物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之組合，其用於預防或治療作為癌症之疾病病況或病狀。
  36. 如申請專利範圍第35項所述之組合，其中所述癌症為急性骨髓性白血病。
  37. 如申請專利範圍第35項或第36項所述之組合，其中所述組合係以物理方式締合或以非物理方式締合。
  38. 如申請專利範圍第1項至第19項中任一項所述之式(Io )化合物或其互變異構體、N -氧化物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其用於預防或治療如本文所述之疾病病況或病狀，其中所述式(Io )化合物與SGI-110或其互變異構體、N -氧化物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物組合使用。
  39. 如申請專利範圍第38項所述之式(Io )化合物，其中所述式(Io )化合物為(2S,3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)-1-羥基-1-(氧雜環己-4-基)丙基]-1-甲氧基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基]-2-甲基丙酸。
  40. 如申請專利範圍第38項或第39項所述之式(Io )化合物，其中所述式(Io )化合物及SGI-110係以物理方式締合或以非物理方式締合。
  41. 如申請專利範圍第38項至第40項中任一項所述之式(Io )化合物，其中所述疾病病況或病狀為癌症（例如急性骨髓性白血病）。
  42. 一種SGI-110或其互變異構體、N -氧化物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其用於預防或治療如本文所述之疾病病況或病狀，其中SGI-110與如申請專利範圍第1項至第19項中任一項所述之式(Io )化合物或其互變異構體、N -氧化物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物組合使用。
  43. 如申請專利範圍第43項所述之SGI-110，其中所述式(Io )化合物為(2S,3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)-1-羥基-1-(氧雜環己-4-基)丙基]-1-甲氧基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基]-2-甲基丙酸。
  44. 如申請專利範圍第42項或第43項所述之SGI-110，其中SGI-110及所述式(Io )化合物係以物理方式締合或以非物理方式締合。
  45. 如申請專利範圍第42項至第44項中任一項所述之SGI-110，其中所述疾病病況或病狀為癌症（例如急性骨髓性白血病）。
  46. 如申請專利範圍第1項至第19項中任一項所述之式(Io )化合物或其互變異構體、N -氧化物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其與SGI-110且視情況與一或多種其他治療劑一起用於組合療法中以預防、治療或管理有需要之患者的癌症。
  47. 一種如申請專利範圍第1項至第19項中任一項所述之式(Io )化合物或其互變異構體、N -氧化物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之用途，其用於治療罹患癌症之患者，其中所述患者正在用SGI-110或其互變異構體、N -氧化物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物治療。
  48. 一種SGI-110或其互變異構體、N -氧化物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之用途，其用於治療罹患癌症之患者，其中所述患者正在用如申請專利範圍第1項至第19項中任一項所述之式(Io )化合物或其互變異構體、N -氧化物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物治療。
  49. 一種如申請專利範圍第1項至第19項中任一項所述之式(Io )化合物或其互變異構體、N -氧化物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之用途，其用於製造用於提昇或增強罹患癌症之患者之反應率的藥劑，其中所述患者正在用SGI-110或其互變異構體、N -氧化物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物治療。
  50. 如申請專利範圍第1項至第19項中任一項所述之式(Io )化合物或其互變異構體、N -氧化物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其用於 　　a. 治療哺乳動物之包括或由異常細胞生長引起之疾病或病狀，或 　　b. 減輕或降低哺乳動物之包括或由異常細胞生長引起之疾病或病狀的發病率， 　　其中所述哺乳動物正在用SGI-110或其互變異構體、N -氧化物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物進行治療。
  51. 一種如申請專利範圍第1項至第50項中任一項所述之組合的用途，其用於製造用於抑制腫瘤細胞生長之醫藥組合物。
  52. 一種產品，其含有作為第一活性成分之如申請專利範圍第1項至第19項中任一項所述之式(1o )化合物或其互變異構體、N -氧化物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物及作為另一活性成分之SGI-110或其互變異構體、N -氧化物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，作為同時、分開或依序用於治療罹患癌症之患者的組合製劑。
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