RU2019131584A - Комбинация производных изоиндолинона и sgi-110 - Google Patents

Комбинация производных изоиндолинона и sgi-110 Download PDF

Info

Publication number
RU2019131584A
RU2019131584A RU2019131584A RU2019131584A RU2019131584A RU 2019131584 A RU2019131584 A RU 2019131584A RU 2019131584 A RU2019131584 A RU 2019131584A RU 2019131584 A RU2019131584 A RU 2019131584A RU 2019131584 A RU2019131584 A RU 2019131584A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
chlorophenyl
dihydro
isoindol
methyl
methoxy
Prior art date
Application number
RU2019131584A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2019131584A3 (ru
Inventor
Джанни Кессари
Джон Фрэнсис ЛАЙОНС
Original Assignee
Астекс Терапьютикс Лимитед
Кэнсер Рисерч Текнолоджи Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Астекс Терапьютикс Лимитед, Кэнсер Рисерч Текнолоджи Лимитед filed Critical Астекс Терапьютикс Лимитед
Publication of RU2019131584A publication Critical patent/RU2019131584A/ru
Publication of RU2019131584A3 publication Critical patent/RU2019131584A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/4035—Isoindoles, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
    • A61K31/708—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid having oxo groups directly attached to the purine ring system, e.g. guanosine, guanylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/46—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with an oxygen atom in position 1
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C07H19/20—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
    • C07H19/207—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids the phosphoric or polyphosphoric acids being esterified by a further hydroxylic compound, e.g. flavine adenine dinucleotide or nicotinamide-adenine dinucleotide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H21/00—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids
    • C07H21/04—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids with deoxyribosyl as saccharide radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Claims (188)

1. Комбинация, содержащая:
(i) соединение формулы (Io):
Figure 00000001
или его таутомер или сольват или фармацевтически приемлемую соль, где:
где сус представляет собой фенил или гетероциклическую группу Het, которая представляет собой пиридинил, пиримидинил, пиразинил или пиридазинил, или их N-оксид;
R1 независимо выбран из гидрокси, галогена, нитро, нитрила, С1-4алкила, галогенС1-4алкила, гидроксиС1-4алкила, С2-6алкенила, С1-4алкокси, галогенС1-4алкокси, С2-4алкинила, -O0,1-(CRxRy)v-CO2H, -(CRxRy)v-CO2C1-4алкила, -(CRxRy)v-CON(С1-4алкил)2, -P(=O)(Rx)2, -S(O)d-Rx, -S(O)d-гетероциклической группы, содержащей 3-6 членов кольца, и -S(O)d-N(R8)2, где когда сус представляет собой Het, R1 присоединен к атому углерода;
R2 выбран из водорода, C1-4алкила, С2.6алкенила, гидроксиС1-4алкила, -(CRxRy)u-CO2H, -(CRxRy)u-CO2C1-4алкила и -(CRxRy)u-CONRxRy;
s выбран из 0 и 1;
R3 представляет собой водород или -(A)t-(CRxRy)q-X;
t выбран из 0 и 1;
q выбран из 0, 1 и 2;
где когда R3 представляет собой -(A)t-(CRxRy)q-X, тогда (i) по меньшей мере один из s, t и q не равен 0 и (ii) когда t равен 0, тогда s равен 1 и q не равен 0;
А представляет собой С3-6циклоалкильную группу или гетероциклическую группу, содержащую 3-6 членов кольца, где указанная гетероциклическая группа содержит один или более (например, 1, 2 или 3) гетероатомов, выбранных из N, О, S и их окисленных форм;
X выбран из водорода, галогена, -CN, -OR9, -(CH2)v-CO2H, -(CH2)v-CO2C1-4алкила, -S(O)d-Rx, -С(=O)-С1-4алкила, -S(O)d-N(H)e(C1-4алкил)2-e, -NRxRy, -NHSO2Rx, -NRxCORy и -C(=O)NRxRy;
R4 и R5 независимо выбраны из галогена, нитрила, С1-4алкила, галогенС1-4алкила, С1-4алкокси и галогенС1-4алкокси;
R6 и R7 независимо выбраны из водорода, С1-6алкила, галогенС1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, гидрокси, гидроксиС1-6алкила, -СООС1-6алкила, -(СН2)j-O-С1-6алкила, -(СН2)jO-(гидроксиС1-6алкил), -C1-6алкил-NRxRy -(CRxRy)p-CONRxRy, -(CRxRy)p-NRxCORy, -(CRxRy)p-O-CH2-CONRxRy, гетероциклической группы, содержащей 3-7 членов кольца, -СН2-гетероциклической группы, содержащей 3-7 членов кольца, -СН2-O-гетероциклической группы, содержащей 3-7 членов кольца, -CH2-NH-гетероциклической группы, содержащей 3-7 членов кольца, -СН2-N(С1-6алкил)-гетероциклической группы, содержащей 3-7 членов кольца, -С(=O)NH-гетероциклической группы, содержащей 3-7 членов кольца, С3-8циклоалкила, -СН2-С3-8циклоалкила, -СН2-O-С3-8циклоалкила и С3-8циклоалкенила, где указанные циклоалкильные, циклоалкенильные или гетероциклические группы могут быть необязательно замещены одной или более группами Rz, и где в каждом случае гетероциклическая группа содержит один или более (например, 1, 2 или 3) гетероатомов, выбранных из N, О, S и их окисленных форм;
или группы R6 и R7 совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, могут объединяться с образованием С3-6циклоалкильной или гетеро цикл ильной группы, содержащей 3-6 членов кольца, где указанная гетероциклическая группа содержит один или более (например, 1, 2 или 3) гетероатомов, выбранных из N, О, S и их окисленных форм, и где указанные С3-6циклоалкильная и гетероциклильная группы могут быть необязательно замещены одной или более группами Rz;
R8 и R9 независимо выбраны из водорода, С1-6алкила, галогенС1-6алкила, гидроксиС1-6алкила, -(СН2)k-O-С1-6алкила, -(СН2)k-O-(гидроксиС1-6алкил), гидроксиС1-6алкокси, -(СН2)k-CO2C1-6алкила, -(CH2)k-CO2H, -C1-6алкил-N(Н)е(С1-4алкил)2-е, -(СН2)jC3-8циклоалкила и -(СН2)jC3-8циклоалкенила;
Rx и Ry независимо выбраны из водорода, галогена, нитро, нитрила, C1-6алкила, галогенС1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, гидрокси, гидроксиС1-6алкила, C1-6алкокси, -(СН2)k-O-С1-6алкила, гидроксиС1-6алкокси, -COOC1-6алкила, -N(Н)е(С1-4алкил)2-е, -С1-6алкил-N(Н)е(С1-4алкил)2-е, -(СН2)k-С(=O)N(Н)е(С1-4алкил)2-е, С3-8циклоалкила и С3-8циклоалкенила;
или группы Rx и Ry совместно с атомом углерода или азота, к которому они присоединены, могут объединяться с образованием С3-6циклоалкильной или насыщенной гетероциклильной группы, содержащей 3-6 членов кольца, которые могут быть необязательно конденсированы с образованием ароматической гетероциклильной группы, состоящей из 3-5 членов кольца;
или при нахождении на атоме углерода группы Rx и Ry могут объединяться с образованием группы =СН2;
Rz независимо выбран из галогена, нитро, нитрила, С1-6алкила, галогенС1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, =O, гидрокси, гидроксиС1-6алкила, С1-6алкокси, -(СН2)k-O-С1-6алкила, гидроксиС1-6алкокси, -С(=O)С1-6алкила, -С(=O)С1-6алкил-ОН, -С(=O)С1-6алкил-N(Н)е(С1-4алкил)2-е, -С(=O)N(Н)е(С1-4алкил)2-е, (СН2)r-CO2C1-6алкила, -(СН2)r-CO2H, -N(Н)е(С1-4алкил)2-е, -С1-6алкил-N(Н)е(С1-4алкил)2-е, гетероциклильной группы, содержащей 3-6 членов кольца, гетероциклильной группы, содержащей 3-6 членов кольца, замещенной -С(=O)С1-4алкилом, гетероциклильной группы, содержащей 3-6 членов кольца, замещенной -С(=O)ОС1-4алкилом, гетероциклильной группы, содержащей 3-6 членов кольца, замещенной -С(=O)N(Н)е(С1-4алкил)2-е, -С(=O)гетероциклильной группы, содержащей 3-6 членов кольца, С3-8циклоалкила и С3-8циклоалкенила, где если R7 представляет собой пиридин, тогда Rz не является -NH2;
a, j, d, е, n, r и р независимо выбраны из 0, 1 и 2;
k и m независимо выбраны из 1 и 2;
u выбран из 0, 1, 2 и 3; и
v и w независимо выбраны из 0 и 1; и
(ii) соединение, представляющее собой SGI-110
Figure 00000002
или его таутомер или сольват или фармацевтически приемлемую соль.
2. Комбинация по п. 1, в которой в соединении формулы (Io) сус представляет собой фенил и R1 представляет собой галоген, гидрокси, нитрил, С1-4алкил, С2-4алкинил или С1-4алкокси.
3. Комбинация по п. 1 или 2, в которой в соединении формулы (Io) сус представляет собой фенил и n равен 1, и R1 представляет собой хлор или нитрил, например, хлор.
4. Комбинация по любому из пп. 1-3, в которой в соединении формулы (Io) сус представляет собой фенил и R2 выбран из водорода, С1-4алкила, С2-6алкенила и гидроксиС1-4алкила.
5. Комбинация по любому из пп. 1-4, в которой в соединении формулы (Io) сус представляет собой фенил и R2 представляет собой водород или -(RxRy)u-CO2H (например, -СООН, -СН2СООН, -СН2СН2-CO2H, -(СН(СН3))-CO2H и -(С(СН3)2-CO2H).
6. Комбинация по любому из пп. 1-5, в которой в соединении формулы (Io) сус представляет собой фенил и R3 представляет собой -(A)t-(CRxRy)q-X, и А представляет собой С3-6циклоалкильную группу, например, циклопропильную группу.
7. Комбинация по любому из пп. 1-5, в которой в соединении формулы (Io) сус представляет собой фенил и R3 представляет собой -(A)t-(CRxRy)q-X, и А представляет собой гетероциклическую группу, содержащую 3-5 членов кольца, например, гетероциклическую группу, содержащую 5 членов кольца.
8. Комбинация по любому из пп. 1-7, в которой в соединении формулы (Io) сус представляет собой фенил и s равен 0.
9. Комбинация по любому из пп. 1-7, в которой в соединении формулы (Io) сус представляет собой фенил и s равен 1.
10. Комбинация по любому из пп. 1-9, в которой в соединении формулы (Io) сус представляет собой фенил и X представляет собой водород, галоген, -CN, -OR9 и -C(=O)NRxR.
11. Комбинация по любому из пп. 1-6, в которой соединение формулы (Io) представляет собой соединение формулы
Figure 00000003
или его таутомер или сольват или фармацевтически приемлемую соль.
12. Комбинация по любому из пп. 1-11, в которой в соединении формулы (Io) сус представляет собой фенил и а равен 1.
13. Комбинация по п. 12, в которой в соединении формулы (Io) сус представляет собой фенил и R4 представляет собой F и находится в положении 4 изоиндолинонового кольца.
14. Комбинация по любому из пп. 1-13, в которой в соединении формулы (Io) сус представляет собой фенил и m равен 1, и заместитель R5 находится в пара-положении фенильной группы.
15. Комбинация по любому из пп. 1-13, в которой в соединении формулы (Io) сус представляет собой фенил и R5 представляет собой хлор.
16. Комбинация по любому из пп. 1-15, в которой в соединении формулы (Io) сус представляет собой фенил и R7 выбран из гетероциклической группы, содержащей 3-7 членов кольца, и -СН2-гетероциклической группы, содержащей 3-7 членов кольца, где указанные гетероциклические группы могут быть необязательно замещены одной или более группами Rz, и где в каждом случае гетероциклическая группа содержит один или более (например, 1, 2 или 3) гетероатомов, выбранных из N, О, S и их окисленных форм.
17. Комбинация по любому из пп. 1-16, в которой в соединении формулы (Io) сус представляет собой фенил и R6 представляет собой метил или этил.
18. Комбинация по п. 1, в которой соединение формулы (Io) или его таутомер или сольват или фармацевтически приемлемая соль выбраны из следующих соединений:
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(4-хлорфенил)метил]-3-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(4-хлорфенил)метил]-4-фтор-3-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(4-хлорфенил)метил]-3-(2-гидроксиэтокси)-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(4-хлорфенил)метил]-3-{[3-(гидроксиметил)оксетан-3-ил]метокси}-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
1-({[(1R)-1-(4-хлорфенил)-2-[(4-хлорфенил)метил]-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]окси}метил)циклопропан-1-карбоновая кислота;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(1S)-1-(4-хлорфенил)этил]-3-(2,3-дигидрокси-2-метилпропокси)-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(1S)-1-(4-хлорфенил)этил]-3-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(4-хлорфенил)метил]-6-(1,2-дигидроксипропан-2-ил)-3-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(1S)-1-(4-хлорфенил)этил]-6-(2-гидрокси-1-метоксипропан-2-ил)-3-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(4-хлорфенил)метил]-6-[1-(диметиламино)-2-гидроксипропан-2-ил]-3-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он;
(3S)-3-(4-хлорфенил)-3-[(1R)-1-(4-хлорфенил)-1-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]пропановая кислота;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(1S)-1-(4-хлорфенил)этил]-6-(1,2-дигидроксипропан-2-ил)-3-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(4-хлорфенил)метил]-3-(3-гидрокси-3-метилбутокси)-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(4-хлорфенил)метил]-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-[(1Н-пиразол-4-ил)метокси]-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он;
1-({[(1R)-1-(4-хлорфенил)-2-[(4-хлорфенил)метил]-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-ил]окси}метил)циклопропан-1-карбонитрил;
N-{[1-({[(1R)-1-(4-хлорфенил)-2-[(4-хлорфенил)метил]-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-ил]окси}метил)циклопропил]метил}метансульфонамид;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(4-этинилфенил)метил]-3-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(4-этинилфенил)метил]-4-фтор-3-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-6-(1,2-дигидроксипропан-2-ил)-2-[(4-этинилфенил)метил]-4-фтор-3-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он;
4-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-1-({1-[гидрокси(2Н2)метил]циклопропил}(2Н2)метокси)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]метил}бензонитрил;
4-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-1-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]метил}бензонитрил;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(4-хлорфенил)метил]-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-[(3-метилоксетан-3-ил)метокси]-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он;
4-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-5-(1,2-дигидроксипропан-2-ил)-1-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-3-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]метил}бензонитрил;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(4-хлорфенил)метил]-3-[(1-гидроксициклопропил)метокси]-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он;
2-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-2-[(4-хлорфенил)метил]-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-ил]окси}-N,N-диметилацетамид;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(4-хлорфенил)метил]-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-{[1-(метоксиметил)циклопропил]метокси}-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он;
(3R)-3-(4-Хлорфенил)-2-[(4-хлорфенил)метил]-3-{[1-(гидроксиметил)циклобутил]метокси}-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он;
5-хлор-2-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-1-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]метил}бензойная кислота;
(3R)-2-{[4-хлор-2-(морфолин-4-сульфонил)фенил]метил}-3-(4-хлорфенил)-3-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он;
1-({[(1R)-2-[(4-хлор-2-метансульфонилфенил)метил]-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-ил]окси}метил)циклопропан-1-карбоксамид;
(3R)-2-[(4-хлор-2-метансульфонилфенил)метил]-3-(4-хлорфенил)-3-({1-[гидрокси(2Н2)метил]циклопропил}(2Н2)метокси)-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(4-хлорфенил)метил]-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-(оксолан-3-илокси)-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(4-хлорфенил)метил]-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-[(оксолан-3-ил)метокси]-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он;
(3R)-2-[(4-хлор-2-метансульфонилфенил)метил]-3-(4-хлорфенил)-4-фтор-6-[1-гидрокси-1-(оксан-4-ил)этил]-3-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он;
(3R)-2-[(4-хлор-2-метансульфонилфенил)метил]-3-(4-хлорфенил)-4-фтор-6-[2-гидрокси-1-(пиперазин-1-ил)пропан-2-ил]-3-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(1S)-1-(4-хлорфенил)этил]-3-{[(3S,4R)-4-гидроксиоксолан-3-ил]окси}-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(1S)-1-(4-хлорфенил)этил]-3-{[(3R,4S)-4-гидроксиоксолан-3-ил]окси}-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(4-хлорфенил)метил]-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-метокси-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(4-хлорфенил)метил]-3-({1-[гидрокси(2Н2)метил]циклопропил}(2Н2)метокси)-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(4-хлорфенил)метил]-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-(3-гидроксипропокси)-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он;
(3R)-2-[(4-хлор-2-метансульфонилфенил)метил]-3-(4-хлорфенил)-4-фтор-3-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(4-хлорфенил)метил]-3-(2,2-дифтор-3-гидроксипропокси)-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(4-хлорфенил)метил]-3-{[2-(гидроксиметил)циклобутил]метокси}-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(4-хлорфенил)метил]-6-[2-гидрокси-1-оксо-1-(пирролидин-1-ил)пропан-2-ил]-3-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он;
2-[(1R)-1-(4-хлорфенил)-2-[(4-хлорфенил)метил]-1-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-3-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-5-ил]-2-гидрокси-N,N-диметилпропанамид;
2-[(1R)-1-(4-хлорфенил)-2-[(4-хлорфенил)метил]-1-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-3-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-5-ил]-2-гидрокси-N-метилпропанамид;
(3R)-2-{[4-хлор-2-(метилсульфанил)фенил]метил}-3-(4-хлорфенил)-4-фтор-3-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он;
(3R)-2-[(4-хлор-2-метансульфинилфенил)метил]-3-(4-хлорфенил)-4-фтор-3-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он;
(3R)-2-[(4-хлор-2-метансульфонилфенил)метил]-3-(4-хлорфенил)-4-фтор-6-(2-гидрокси-1-метоксипропан-2-ил)-3-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он;
(3R)-2-[(4-хлор-2-метансульфонилфенил)метил]-3-(4-хлорфенил)-6-(1,2-дигидроксипропан-2-ил)-4-фтор-3-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он;
(3R)-2-[(4-хлор-2-метансульфонилфенил)метил]-3-(4-хлорфенил)-4-фтор-6-[2-гидрокси-1-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-2-ил]-3-[(3R)-оксолан-3-илокси]-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он;
(3R)-2-[(4-хлор-2-метансульфонилфенил)метил]-3-(4-хлорфенил)-4-фтор-6-[2-гидрокси-1-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-2-ил]-3-[(3S)-оксолан-3-илокси]-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он;
(3S)-3-(4-хлорфенил)-3-[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-оксо-1-[(3S)-оксолан-3-илокси]-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]пропановая кислота;
1-({[(1R)-2-{[4-хлор-2-(гидроксиметил)фенил]метил}-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-ил]окси}метил)циклопропан-1-карбонитрил;
1-({[(1R)-2-[(4-хлор-2-метансульфонилфенил)метил]-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[1-гидрокси-1-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)этил]-3-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-ил]окси}метил)циклопропан-1-карбоксамид;
(3R)-2-[(4-хлор-2-метансульфонилфенил)метил]-3-(4-хлорфенил)-4-фтор-6-[1-гидрокси-1-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)этил]-3-[(1-гидроксициклопропил)метокси]-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он;
(3R)-2-[(4-хлор-2-метансульфонилфенил)метил]-3-(4-хлорфенил)-4-фтор-6-[2-гидрокси-1-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-2-ил]-3-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он;
5-хлор-2-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-1-[(1-цианоциклопропил)метокси]-7-фтор-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]метил}бензойная кислота;
(3R)-2-[(4-хлор-2-метансульфонилфенил)метил]-3-(4-хлорфенил)-4-фтор-6-[1-гидрокси-1-(1-метилпиперидин-4-ил)этил]-3-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он;
(3R)-2-{[4-хлор-2-(диметилфосфорил)фенил]метил}-3-(4-хлорфенил)-4-фтор-3-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он;
(3R)-2-[(4-хлор-2-метансульфонилфенил)метил]-3-(4-хлорфенил)-4-фтор-6-[гидрокси(оксан-4-ил)метил]-3-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он;
1-({[(1R)-2-[(4-хлор-2-метансульфонилфенил)метил]-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[1-гидрокси-1-(оксан-4-ил)этил]-3-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-ил]окси}метил)циклопропан-1-карбоксамид;
5-хлор-2-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[1-гидрокси-1-(1-метилпиперидин-4-ил)этил]-1-метокси-3-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]метил}бензойная кислота;
(3S)-3-(4-хлорфенил)-3-[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[1-гидрокси-1-(оксан-4-ил)этил]-1-метокси-3-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]пропановая кислота;
4-[(1R)-1-[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[1-гидрокси-1-(1-метил-1H-имидазол-4-ил)пропил]-3-оксо-1-[(3S)-оксолан-3-илокси]-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]-2-гидроксиэтил]бензонитрил;
4-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[1-гидрокси-1-(1-метил-1H-имидазол-4-ил)пропил]-3-оксо-1-[(3S)-оксолан-3-илокси]-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]метил}-3-(гидроксиметил)бензонитрил;
4-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[1-гидрокси-1-(1-метил-1H-имидазол-4-ил)пропил]-1-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-3-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]метил}бензонитрил;
4-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[1-гидрокси-1-(1-метил-1H-имидазол-4-ил)пропил]-3-оксо-1-[(3S)-оксолан-3-илокси]-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]метил}бензонитрил;
(3S)-3-(4-хлорфенил)-3-[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[1-(4-фтороксан-4-ил)-1-гидроксиэтил]-1-метокси-3-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]пропановая кислота;
(4S)-4-(4-хлорфенил)-4-[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[1-гидрокси-1-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)пропил]-1-метокси-3-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]бутановая кислота;
(3S)-3-(4-хлорфенил)-3-[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[1-(4-фтороксан-4-ил)-1-гидроксипропил]-1-метокси-3-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]пропановая кислота;
(3S)-3-(4-хлорфенил)-3-[(1R)-1-(4-хлорфенил)-5-(1-циклобутил-1-гидроксиэтил)-7-фтор-1-метокси-3-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]пропановая кислота;
(3S)-3-(4-хлорфенил)-3-[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[(1S)-1-гидрокси-1-(оксан-4-ил)пропил]-1-метокси-3-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]пропановая кислота;
(3S)-3-(4-хлорфенил)-3-[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[(1R)-1-гидрокси-1-(оксан-4-ил)пропил]-1-метокси-3-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]пропановая кислота;
(4S)-4-(4-хлорфенил)-4-[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[(1S)-1-гидрокси-1-(оксан-4-ил)пропил]-1-метокси-3-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]бутановая кислота;
(4S)-4-(4-хлорфенил)-4-[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[(1R)-1-гидрокси-1-(оксан-4-ил)пропил]-1-метокси-3-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]бутановая кислота;
(4S)-4-(4-Хлорфенил)-4-[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[(1R)-1-(4-фтороксан-4-ил)-1-гидроксипропил]-1-метокси-3-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]бутановая кислота;
(3S)-3-(4-хлорфенил)-3-[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[(1R)-1-(4-фтороксан-4-ил)-1-гидроксипропил]-1-тридейтерометокси-3-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]пропановая кислота;
(3S)-3-(4-хлорфенил)-3-[(1R)-1-(4-хлорфенил)-1-этокси-7-фтор-5-[(1R)-1-(4-фтороксан-4-ил)-1-гидроксипропил]-3-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]пропановая кислота;
(4S)-4-[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[(1R)-1-(4-фтороксан-4-ил)-1-гидроксипропил]-1-метокси-3-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]-4-(4-метоксифенил)бутановая кислота;
(4S)-4-(4-хлорфенил)-4-[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-{1-гидрокси-1-[транс-4-гидроксициклогексил]пропил}-1-метокси-3-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]бутановая кислота;
2-(5-хлор-2-{[1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[(1R)-1-(4-фтороксан-4-ил)-1-гидроксипропил]-1-метокси-3-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]метил}фенокси)уксусная кислота;
5-хлор-2-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[(1S)-1-гидрокси-1-(оксан-4-ил)пропил]-1-метокси-3-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]метил}бензойная кислота;
5-хлор-2-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[(1R)-1-гидрокси-1-(оксан-4-ил)пропил]-1-метокси-3-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]метил}бензойная кислота;
5-хлор-2-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-1-этокси-7-фтор-5-[(1S)-1-гидрокси-1-(оксан-4-ил)пропил]-3-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]метил}бензойная кислота;
2-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[(1R)-1-(4-фтороксан-4-ил)-1-гидроксипропил]-1-метокси-3-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]метил}-5-метилбензойная кислота;
2-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[(1R)-1-(4-фтороксан-4-ил)-1-гидроксипропил]-1-метокси-3-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]метил}-5-метоксибензойная кислота;
2-(5-хлор-2-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[(1S)-1-гидрокси-1-(оксан-4-ил)пропил]-1-метокси-3-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]метил}фенил)-2-метилпропановая кислота;
2-(5-хлор-2-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[(1S)-1-гидрокси-1-(оксан-4-ил)пропил]-1-метокси-3-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]метил}фенил)уксусная кислота;
2-(5-хлор-2-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[(1R)-1-гидрокси-1-(оксан-4-ил)пропил]-1-метокси-3-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]метил}фенил)уксусная кислота;
(2S,3S)-3-(4-хлорфенил)-3-[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[(1S)-1-гидрокси-1-(оксан-4-ил)пропил]-1-метокси-3-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]-2-метилпропановая кислота;
(3S)-3-(4-хлорфенил)-3-[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-1-[(3-фтороксетан-3-ил)метокси]-5-(2-гидроксибутан-2-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]пропановая кислота;
(3S)-3-(4-хлорфенил)-3-[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[1-гидрокси-1-(пиридин-2-ил)пропил]-1-метокси-3-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]пропановая кислота;
(3R)-2-[(4-хлор-2-метансульфонилфенил)метил]-3-(4-хлорфенил)-4-фтор-6-[1-(4-фторпиперидин-4-ил)-1-гидроксипропил]-3-метокси-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он;
4-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[(1S)-1-гидрокси-1-(1-метилпиперидин-4-ил)пропил]-3-оксо-1-[цис-3-гидроксициклобутокси]-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]метил}бензонитрил;
(3S)-3-(4-хлорфенил)-3-[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[1-(4-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)-1-гидроксипропил]-1-метокси-3-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]пропановая кислота;
трет-бутил-2-{4-[(1S)-1-[(1R)-1-(4-хлорфенил)-2-[(4-хлорфенил)метил]-7-фтор-1-метокси-3-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-5-ил]-1-гидроксипропил]пиперидин-1-ил}ацетат;
трет-бутил-2-{4-[(1R)-1-[(1R)-1-(4-хлорфенил)-2-[(4-хлорфенил)метил]-7-фтор-1-метокси-3-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-5-ил]-1-гидроксипропил]пиперидин-1-ил}ацетат;
2-{4-[(1S)-1-[(1R)-1-(4-хлорфенил)-2-[(4-хлорфенил)метил]-7-фтор-1-метокси-3-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-5-ил]-1-гидроксипропил]пиперидин-1-ил}уксусная кислота;
2-{4-[(1R)-1-[(1R)-1-(4-хлорфенил)-2-[(4-хлорфенил)метил]-7-фтор-1-метокси-3-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-5-ил]-1-гидроксипропил]пиперидин-1-ил}уксусная кислота;
метил-3-{4-[(1S)-1-[(1R)-1-(4-хлорфенил)-2-[(4-хлорфенил)метил]-7-фтор-1-метокси-3-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-5-ил]-1-гидроксипропил]пиперидин-1-ил}пропаноат; и
3-{4-[(1S)-1-[(1R)-1-(4-хлорфенил)-2-[(4-хлорфенил)метил]-7-фтор-1-метокси-3-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-5-ил]-1-гидроксипропил]пиперидин-1-ил}пропановая кислота;
или таутомера, N-оксида, фармацевтически приемлемой соли или сольвата указанных соединений.
19. Комбинация по п. 1, в которой соединение формулы (Io) представляет собой (2S,3S)-3-(4-хлорфенил)-3-[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[(1S)-1-гидрокси-1-(оксан-4-ил)пропил]-1-метокси-3-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]-2-метилпропановую кислоту или ее таутомер, N-оксид, фармацевтически приемлемую соль или сольват.
20. Комбинация, содержащая комбинацию по любому из пп. 1-19, и один или более (например, 1 или 2) других терапевтических агентов (например, противораковых агентов).
21. Комбинация по любому из пп. 1-20, в которой соединение формулы (Io) и SGI-110 физически связаны.
22. Комбинация по п. 21, в которой соединение формулы (Io) и SGI-110: (а) находятся в смеси; (б) химически/физико-химически связаны; (в) химически/физико-химически совместно упакованы; или (г) не смешаны, но совместно упакованы или совместно представлены.
23. Комбинация по любому из пп. 1-20, в которой соединение формулы (Io) и SGI-110 связаны не физически.
24. Комбинация по п. 23, в которой указанная комбинация содержит: (а) по меньшей мере одно из двух или более соединений совместно с инструкциями по экстемпоральному приведению в контакт по меньшей мере одного указанного соединения с указанными двумя или более соединениями для образования их физической связи; или (б) по меньшей мере одно из двух или более соединений совместно с инструкциями по комбинированной терапии с применением указанных двух или более соединений; или (в) по меньшей мере одно из двух или более соединений совместно с инструкциями по введению группе пациентов, которой уже вводили (или продолжают вводить) указанное другое (другие) из двух или более соединений; или (г) по меньшей мере одно из двух или более соединений в количестве или форме, которые конкретно адаптированы для применения в комбинации с другим (другими) из указанных двух или более соединений.
25. Комбинация по п. 24 в форме фармацевтического набора или упаковки для пациента.
26. Фармацевтическая композиция, содержащая комбинацию по любому из пп. 1-25.
27. Комбинация по любому из пп. 1-25 или фармацевтическая композиция по п. 26 для применения в терапии.
28. Комбинация по любому из пп. 1-25 или фармацевтическая композиция по п. 26 для применения в профилактике или лечении заболевания или состояния, описанных в настоящем документе.
29. Применение комбинации по любому из пп. 1-25 или фармацевтической композиции по п. 26 для получения лекарственного средства для применения в профилактике или лечении заболевания или состояния, описанных в настоящем документе.
30. Способ профилактики или лечения заболевания или состояния, описанных в настоящем документе, включающий введение пациенту комбинации по любому из пп. 1-25 или фармацевтической композиции по п. 26.
31. Способ профилактики или лечения заболевания или состояния, описанных в настоящем документе, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, (i) SGI-110 или его таутомера, N-оксида, фармацевтически приемлемой соли или сольвата и (ii) соединения формулы (Io), как определено в любом из пп. 1-19, или его таутомера, N-оксида, фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
32. Комбинация или фармацевтическая композиция для применения по п. 28, применение по п. 29, или способ профилактики или лечения по п. 30 или 31, где указанное заболевание или состояние опосредованы MDM2-p53.
33. Комбинация или фармацевтическая композиция для применения по п. 28, применение по п. 29, или способ профилактики или лечения по п. 30 или 31, где указанное заболевание или состояние представляет собой раковое заболевание.
34. Комбинация для применения, фармацевтическая композиция для применения, применение или способ лечения по п. 33, где указанное заболевание или состояние представляет собой раковое заболевание, являющееся острым миелолейкозом.
35. Комбинация (i) (2S,3S)-3-(4-хлорфенил)-3-[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[(1S)-1-гидрокси-1-(оксан-4-ил)пропил]-1-метокси-3-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]-2-метилпропановой кислоты или ее таутомера, N-оксида, фармацевтически приемлемой соли или сольвата; и (ii) SGI-110 или его таутомера, N-оксида, фармацевтически приемлемой соли или сольвата, для профилактики или лечения заболевания или состояния, представляющего собой раковое заболевание.
36. Комбинация для применения по п. 35, где раковое заболевание представляет собой острый миелолейкоз.
37. Комбинация для применения по п. 35 или 36, где указанная комбинация связана физически или связана не физически.
38. Соединение формулы (Io) по любому из пп. 1-19, или его таутомер, N-оксид, фармацевтически приемлемая соль или сольват, для применения в профилактике или лечении заболевания или состояния, описанных в настоящем документе, где соединение формулы (Io) применяют в комбинации с SGI-110 или его таутомером, N-оксидом, фармацевтически приемлемой солью или сольватом.
39. Соединение формулы (Io) для применения по п. 38, где соединение формулы (I°) представляет собой (2S,3S)-3-(4-хлорфенил)-3-[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[(1S)-1-гидрокси-1-(оксан-4-ил)пропил]-1-метокси-3-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]-2-метилпропановую кислоту.
40. Соединение формулы (Io) для применения по п. 38 или 39, где соединение формулы (Io) и SGI-110 связаны физически или связаны не физически.
41. Соединение формулы (Io) для применения по любому из пп. 38-40, где указанное заболевание или состояние представляет собой раковое заболевание (например, острый миелолейкоз).
42. SGI-110 или его таутомер, N-оксид, фармацевтически приемлемая соль или сольват, для применения в профилактике или лечении заболевания или состояния, описанных в настоящем документе, где SGI-110 применяют в комбинации с соединением формулы (Io) по любому из пп. 1-19, или его таутомером, N-оксидом, фармацевтически приемлемой солью или сольватом.
43. SGI-110 для применения по п. 42, где соединение формулы (Io) представляет собой (2S,3S)-3-(4-хлорфенил)-3-[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[(1S)-1-гидрокси-1-(оксан-4-ил)пропил]-1-метокси-3-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]-2-метилпропановую кислоту.
44. SGI-110 для применения по п. 42 или 43, где SGI-110 и соединение формулы (Io) связаны физически или связаны не физически.
45. SGI-110 для применения по любому из пп. 42-44, где указанное заболевание или состояние представляет собой раковое заболевание (например, острый миелолейкоз).
46. Соединение формулы (Io)по любому из пп. 1-19, или его таутомер, N-оксид, фармацевтически приемлемая соль или сольват, для применения в комбинированной терапии с SGI-110, и необязательно с одним или более другими терапевтическими агентами для предотвращения, лечения или управления течением ракового заболевания у пациента, нуждающегося в этом.
47. Применение соединения формулы (Io) по любому из пп. 1-19, или его таутомера, N-оксида, фармацевтически приемлемой соли или сольвата, для лечения пациента, страдающего раковым заболеванием, где указанного пациента лечат при помощи SGI-110 или его таутомера, N-оксида, фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
48. Применение SGI-110 или его таутомера, N-оксида, фармацевтически приемлемой соли или сольвата для лечения пациента, страдающего раковым заболеванием, где указанного пациента лечат при помощи соединения формулы (Io) по любому из пп. 1-19, или его таутомера, N-оксида, фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
49. Применение соединения формулы (Io) по любому из пп. 1-19, или его таутомера, N-оксида, фармацевтически приемлемой соли или сольвата, для получения лекарственного средства для применения для увеличения или усиления скорости ответа у пациента, страдающего раковым заболеванием, где указанного пациента лечат при помощи SGI-110 или его таутомера, N-оксида, фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
50. Соединение формулы (Io) по любому из пп. 1-19 или его таутомер, N-оксид, фармацевтически приемлемая соль или сольват, для применения
a. в лечении заболевания или состояния, включающего или возникающего вследствие анормального роста клеток у млекопитающего, или
b. для облегчения или уменьшения частоты возникновения заболевания или состояния, включающего или возникающего вследствие анормального роста клеток у млекопитающего,
где указанное млекопитающее проходит лечение при помощи SGI-110 или его таутомера, N-оксида, фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
51. Применение комбинации по любому из пп. 1-50 для получения фармацевтической композиции для ингибирования роста опухолевых клеток.
52. Продукт, содержащий в качестве первого активного ингредиента соединение формулы (Io) по любому из пп. 1-19, или его таутомер, N-оксид, фармацевтически приемлемую соль или сольват, и в качестве дополнительного активного ингредиента SGI-110 или его таутомер, N-оксид, фармацевтически приемлемую соль или сольват, в качестве комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в лечении пациентов, страдающих раковым заболеванием.
RU2019131584A 2017-03-28 2018-03-28 Комбинация производных изоиндолинона и sgi-110 RU2019131584A (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB1704966.9 2017-03-28
GBGB1704966.9A GB201704966D0 (en) 2017-03-28 2017-03-28 Pharmaceutical compounds
PCT/GB2018/050832 WO2018178679A1 (en) 2017-03-28 2018-03-28 Combination of isoindolinone derivatives with sgi-110

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2019131584A true RU2019131584A (ru) 2021-04-29
RU2019131584A3 RU2019131584A3 (ru) 2021-07-23

Family

ID=58687832

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2019131584A RU2019131584A (ru) 2017-03-28 2018-03-28 Комбинация производных изоиндолинона и sgi-110

Country Status (15)

Country Link
US (1) US11236047B2 (ru)
EP (1) EP3601251A1 (ru)
JP (1) JP2020518554A (ru)
KR (1) KR20190133702A (ru)
CN (1) CN110603251A (ru)
AU (1) AU2018244798A1 (ru)
BR (1) BR112019019276A2 (ru)
CA (1) CA3056308A1 (ru)
GB (1) GB201704966D0 (ru)
IL (1) IL269034A (ru)
MX (1) MX2019011182A (ru)
RU (1) RU2019131584A (ru)
SG (1) SG11201908553SA (ru)
TW (1) TW201838628A (ru)
WO (1) WO2018178679A1 (ru)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201517216D0 (en) 2015-09-29 2015-11-11 Cancer Res Technology Ltd And Astex Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
GB201517217D0 (en) 2015-09-29 2015-11-11 Astex Therapeutics Ltd And Cancer Res Technology Ltd Pharmaceutical compounds
GB201704965D0 (en) 2017-03-28 2017-05-10 Astex Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
CA3186684A1 (en) * 2020-06-09 2021-12-16 Relive Therapeutics Inc. Compounds comprising a three ring core as pd-1/pd-l1 blockers

Family Cites Families (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH374071A (de) 1959-04-30 1963-12-31 Geigy Ag J R Verfahren zur Herstellung von neuen Isoindolinderivaten
US3466298A (en) 1967-03-14 1969-09-09 American Home Prod Process for the preparation of 2-(2-aminoethyl)isoindolines
US3763178A (en) 1968-09-05 1973-10-02 American Home Prod Imidazolinyl phenyl carbonyl acid addition salts and related compounds
CY787A (en) 1970-02-12 1976-06-01 American Home Prod Novel phtalimidine compounds
AR203991A1 (es) 1972-03-16 1975-11-12 Rhone Poulenc Sa Procedimiento para preparar derivados de(hidroxi-2-amino-3-propoxi)-3-isoindolinona-1
FR2217000B1 (ru) 1973-02-08 1976-04-09 Rhone Poulenc Ind
GB1601701A (en) 1977-07-22 1981-11-04 Delmar Chem Production of heterocyclic benzamide compounds
US4200759A (en) 1978-07-20 1980-04-29 Delmar Chemicals, Limited Preparation of imidazo[2,1-a]isoindole compounds
US4244966A (en) 1979-09-24 1981-01-13 American Home Products Corporation 1,3-Dihydro-3-(2-hydroxy-, 2-bromo- or 2-chloroethyl)-2H-isoindol-1-one derivatives
US4331600A (en) 1980-10-31 1982-05-25 Usv Pharmaceutical Corporation Intermediates for the synthesis of phthalimidines
US4312809A (en) 1980-10-31 1982-01-26 E. R. Squibb & Sons, Inc. Lactam derivatives of mercaptoacylamino acids
FR2533563A1 (fr) 1982-09-23 1984-03-30 Adir Nouveaux derives de la sulfonyluree, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
HU212435B (en) 1990-06-07 1996-06-28 Sandoz Ag Herbicidal compositions containing substituted phthalides and heterocyclic phthalides as active ingredient and process for preparation of their active ingredients.
TW448172B (en) 1996-03-08 2001-08-01 Pharmacia & Upjohn Co Llc Novel hydroxamic acid derivatives useful for the treatment of diseases related to connective tissue degradation
DE19807423A1 (de) 1998-02-21 1999-08-26 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Subustituierte Isoindolone, ihre Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
EP1557168B1 (en) 1999-07-26 2011-11-16 Msd K.K. Biarylurea Derivatives
WO2001032928A2 (en) 1999-11-05 2001-05-10 Phase-1 Molecular Toxicology Methods of determining individual hypersensitivity to an agent
DE10134482A1 (de) 2001-07-16 2003-01-30 Bayer Ag Substituierte Isoindole und ihre Verwendung
CA2469187C (en) 2001-12-18 2012-07-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Cis-2,4,5-triphenyl-imidazolines and their use in the treatment of tumors
FR2840302B1 (fr) 2002-06-03 2004-07-16 Aventis Pharma Sa Derives d'isoindolones, procede de preparation et intermediaire de ce procede a titre de medicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant
ZA200503697B (en) 2002-11-26 2006-10-25 Maruishi Pharma Isoindoline derivatives
JP2004217591A (ja) 2003-01-16 2004-08-05 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd シス選択的フルオロシクロプロパン誘導体の製造方法
US7320992B2 (en) 2003-08-25 2008-01-22 Amgen Inc. Substituted 2,3-dihydro-1h-isoindol-1-one derivatives and methods of use
JP2005255660A (ja) 2004-03-10 2005-09-22 Katsuhiko Tomooka 多官能基を有するラクタム類とその製法
JPWO2005095341A1 (ja) 2004-03-30 2007-08-16 協和醗酵工業株式会社 含窒素複素環化合物
TW200613272A (en) 2004-08-13 2006-05-01 Astrazeneca Ab Isoindolone compounds and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators
GB0419481D0 (en) 2004-09-02 2004-10-06 Cancer Rec Tech Ltd Isoindolin-1-one derivatives
EA014445B1 (ru) 2005-02-22 2010-12-30 Дзе Риджентс Оф Дзе Юниверсити Оф Мичиган Низкомолекулярные ингибиторы mdm2 и их применения
US7705021B2 (en) 2005-05-02 2010-04-27 Fox Chase Cancer Center Isoindolone compounds, compositions containing the same, and methods of use thereof for the treatment of viral infections related to the etiology of cancer
EP1912939A1 (en) 2005-08-12 2008-04-23 AstraZeneca AB Metabotropic glutamate-receptor-potentiating isoindolones
US7727978B2 (en) 2006-08-24 2010-06-01 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
WO2008047831A1 (fr) 2006-10-17 2008-04-24 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Inhibiteurs de JAK
GB0706072D0 (en) 2007-03-28 2007-05-09 Sterix Ltd Compound
CA2689282A1 (en) 2007-06-03 2008-12-11 Vanderbilt University Benzamide mglur5 positive allosteric modulators and methods of making and using same
GB0811643D0 (en) 2008-06-25 2008-07-30 Cancer Rec Tech Ltd New therapeutic agents
US8354444B2 (en) 2008-09-18 2013-01-15 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted pyrrolidine-2-carboxamides
RU2506257C2 (ru) 2008-09-18 2014-02-10 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
BR112012011317A2 (pt) 2009-11-12 2019-09-24 Univ Michigan Regents antagonistas espiro-oxindóis de mdm2
US8440693B2 (en) 2009-12-22 2013-05-14 Novartis Ag Substituted isoquinolinones and quinazolinones
JO2998B1 (ar) 2010-06-04 2016-09-05 Amgen Inc مشتقات بيبيريدينون كمثبطات mdm2 لعلاج السرطان
MY172862A (en) 2011-03-10 2019-12-13 Daiichi Sankyo Co Ltd Dispiropyrrolidine derivatives
EP2721008B1 (en) 2011-06-20 2015-04-29 Novartis AG Hydroxy substituted isoquinolinone derivatives as p53 (mdm2 or mdm4) inhibitors
US8859586B2 (en) 2011-06-20 2014-10-14 Novartis Ag Cyclohexyl isoquinolinone compounds
UA116528C2 (uk) 2011-08-30 2018-04-10 Астекс Фармасьютікалз, Інк. Склад, набір, фармацевтична композиція, що містять похідні децитабіну, їх отримання і застосування
JO3357B1 (ar) 2012-01-26 2019-03-13 Novartis Ag مركبات إيميدازوبيروليدينون
KR101401705B1 (ko) 2012-01-31 2014-06-27 울산대학교 산학협력단 로듐 촉매를 이용한 이소인돌린 유도체의 합성방법
US9365512B2 (en) 2012-02-13 2016-06-14 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Isoindoline derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
CA2927565C (en) 2012-10-30 2021-05-18 Mei Pharma, Inc. Combination therapies
WO2014134355A1 (en) * 2013-03-01 2014-09-04 Astex Pharmaceuticals, Inc. Drug combinations
RU2016101514A (ru) 2013-07-03 2017-08-08 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг ЭКСПРЕССИЯ мРНК ГЕНОВ ДЛЯ ПЕРСОНАЛИЗАЦИИ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ ТЕРАПИИ ПАЦИЕНТОВ АНТАГОНИСТОМ MDM2
JP2017508442A (ja) 2014-01-14 2017-03-30 第一三共株式会社 Ｍｄｍ２阻害剤に対する感受性と関連する遺伝子シグネチャー
KR102389552B1 (ko) 2014-04-17 2022-04-22 더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 미시간 Mdm2 저해제 및 이 저해제를 사용하는 치료 방법
EP3204514A1 (en) 2014-10-09 2017-08-16 Daiichi Sankyo Co., Ltd. Algorithms for gene signature-based predictor of sensitivity to mdm2 inhibitors
WO2017004538A1 (en) * 2015-07-02 2017-01-05 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Lyophilized pharmaceutical compositions
GB201517217D0 (en) 2015-09-29 2015-11-11 Astex Therapeutics Ltd And Cancer Res Technology Ltd Pharmaceutical compounds
GB201517216D0 (en) * 2015-09-29 2015-11-11 Cancer Res Technology Ltd And Astex Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
TWI747846B (zh) 2015-10-21 2021-12-01 日商大塚製藥股份有限公司 苯內醯胺化合物
TWI734715B (zh) 2015-11-19 2021-08-01 美商卡默森屈有限公司 趨化因子受體調節劑
GB201704965D0 (en) 2017-03-28 2017-05-10 Astex Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
US11339448B2 (en) 2018-07-27 2022-05-24 Ottawa Hospital Research Institute Treatment of acute myeloid leukemia
EP3814525A4 (en) 2019-02-24 2022-04-13 Ascentage Pharma (Suzhou) Co., Ltd. TREATMENT METHODS AND BIOMARKERS FOR MDM2 INHIBITORS

Also Published As

Publication number Publication date
MX2019011182A (es) 2020-01-20
KR20190133702A (ko) 2019-12-03
EP3601251A1 (en) 2020-02-05
GB201704966D0 (en) 2017-05-10
RU2019131584A3 (ru) 2021-07-23
AU2018244798A1 (en) 2019-09-26
JP2020518554A (ja) 2020-06-25
CA3056308A1 (en) 2018-10-04
CN110603251A (zh) 2019-12-20
WO2018178679A1 (en) 2018-10-04
IL269034A (en) 2019-10-31
BR112019019276A2 (pt) 2020-05-26
US20200207711A1 (en) 2020-07-02
TW201838628A (zh) 2018-11-01
US11236047B2 (en) 2022-02-01
SG11201908553SA (en) 2019-10-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2019131584A (ru) Комбинация производных изоиндолинона и sgi-110
RU2020113350A (ru) Модуляторы белка регулятора трансмембранной проводимости при муковисцидозе и способ применения
RU2317291C2 (ru) Производные пиримидина в качестве модуляторов рецептора инсулинподобного фактора роста 1 (igf-1), фармацевтическая композиция, способы получения (варианты) и применение
RU2497822C2 (ru) Селективные к bcl-2 агенты, вызывающие апоптоз, для лечения рака и иммунных заболеваний
JP2017530999A5 (ru)
JP2012528178A5 (ru)
JP6195684B2 (ja) ピラゾール化合物及びｔ型カルシウムチャンネルブロッカーとしてのそれらの使用
JP2020506946A5 (ru)
JP2017505794A5 (ru)
JP2019537571A5 (ru)
RU2012126987A (ru) Спироиндолциклопропаниндолиноны в качестве модуляторов амрк
JP2014511869A5 (ru)
JP2010508338A5 (ru)
JP2017508763A5 (ru)
RU2017116598A (ru) Соединения и композиции для модуляции киназной активности мутантов egfr
JP2015529192A5 (ru)
JP2017524026A5 (ru)
EA032609B1 (ru) Соединения аминопиримидинила в качестве ингибиторов jak
RU2372348C2 (ru) Производные индолилмалеимида в качестве ингибиторов ркс
JP2011500806A5 (ru)
RU2012104493A (ru) Замещенные соединения пиразоло [1,5-a] пиримидина как ингибиторы киназы trk
RU2011127232A (ru) Апоптоз-индуцирующие средства для лечения рака и иммунных и аутоиммунных заболеваний
JP2018516932A5 (ru)
FI3356344T3 (fi) Mdm2-p53-vuorovaikutuksen isoindolinoniestäjiä, joilla on syövänvastaista aktiivisuutta
RU2017146661A (ru) Замещенные пиридины и способ их применения