EA032609B1 - Соединения аминопиримидинила в качестве ингибиторов jak - Google Patents

Соединения аминопиримидинила в качестве ингибиторов jak Download PDF

Info

Publication number
EA032609B1
EA032609B1 EA201700077A EA201700077A EA032609B1 EA 032609 B1 EA032609 B1 EA 032609B1 EA 201700077 A EA201700077 A EA 201700077A EA 201700077 A EA201700077 A EA 201700077A EA 032609 B1 EA032609 B1 EA 032609B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
amino
diazabicyclo
alkyl
pyrimidin
oct
Prior art date
Application number
EA201700077A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201700077A1 (ru
Inventor
Эндрю Фенсоме
Ариамала Гопалсами
Брайан С. Герштенбергер
Иван Викторович Ефремов
Чжао-Куй Ван
Бетси Пирс
Жан-Батист Телье
Джон I Трухильо
Лиин Чжан
Ли Син
Иддине Сайах
Original Assignee
Пфайзер Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=54148580&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA032609(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Пфайзер Инк. filed Critical Пфайзер Инк.
Publication of EA201700077A1 publication Critical patent/EA201700077A1/ru
Publication of EA032609B1 publication Critical patent/EA032609B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • H—ELECTRICITY
    • H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
    • H04N—PICTORIAL COMMUNICATION, e.g. TELEVISION
    • H04N7/00—Television systems
    • H04N7/18—Closed-circuit television [CCTV] systems, i.e. systems in which the video signal is not broadcast
    • H04N7/188—Capturing isolated or intermittent images triggered by the occurrence of a predetermined event, e.g. an object reaching a predetermined position

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)

Abstract

Представленное изобретение относится к области фармацевтики, а именно касается фармацевтически активных соединений аминопиримидинила и аналогов, которые являются подходящими для ингибирования Янус-киназы (JAK). Данное изобретение также касается композиций, способов получения таких соединений и способов лечения и предупреждения состояний, опосредованных JAK. Представленное изобретение предусматривает соединение, имеющее структуруили его фармацевтически приемлемую соль, в котором X представляет собой N или CR, где R представляет собой водород, дейтерий, C-C-алкил, C-C-алкокси, C-C-циклоалкил, арил, гетероарил, арил(C-C-алкил), CN, амино, алкиламино, диалкиламино, CFили гидроксил, в котором A, A', Z, R, R', R, R, R, R, h, m, n, j и k определены в данном документе. Кроме того, предусмотренными являются способы лечения ингибиторами Янус-киназы и фармацевтические композиции, содержащие соединения по изобретению, и комбинации с другими терапевтическими агентами.

Description

Данное изобретение также касается композиций, способов получения таких соединений и способов лечения и предупреждения состояний, опосредованных 1АК. Представленное изобретение предусматривает соединение, имеющее структуру
Κι \
032609 Β1 ζ(ΟΗ2), А
или его фармацевтически приемлемую соль, в котором X представляет собой N или СК., где К представляет собой водород, дейтерий, С]-С4-алкил, С]-С4-алкокси, С3-С6-циклоалкил, арил, гетероарил, арил(С]-С6-алкил), ΟΝ, амино, алкиламино, диалкиламино, С1'3 или гидроксил, в котором А, Α1, Ζ, К], К/, К2, К3, К4, К5,11. т, η, | и к определены в данном документе. Кроме того, предусмотренными являются способы лечения ингибиторами Янус-киназы и фармацевтические композиции, содержащие соединения по изобретению, и комбинации с другими терапевтическими агентами.
Область изобретения
Представленное изобретение касается фармацевтически активных соединений аминопиримидинила и аналогов. Такие соединения являются подходящими для ингибирования Янус-киназы (ТАК). Данное изобретение также касается композиций, включая способы получения таких соединений и способы лечения и предупреждения состояний, опосредованных 1АК.
Предпосылки создания изобретения
Протеин киназы является семейством ферментов, катализирующих фосфорилирование специфических остатков в протеинах, широко классифицированных в тирозиновых и серин/треониновых киназах. Неадекватная активность киназ, возникающая из-за мутации, гиперэкспрессии или неадекватной регуляции, дезрегуляции или дерегуляции, а также избыточного или пониженного продуцирования факторов роста или цитокинов, влечет за собой много заболеваний, включая, но не ограничиваясь этим, рак, сердечно-сосудистые заболевания, аллергии, астму и другие респираторные заболевания, аутоиммунные заболевания, воспалительные заболевания, заболевания костей, нарушение обмена веществ, неврологические и нейродегенеративные расстройства, такие как болезнь Альцгеймера. Неадекватная активность киназ инициирует ряд биологических клеточных ответов, касающихся роста клеток, дифференциации клеток, функции клеток, выживания, апоптоза и подвижности клеток, причастных к вышеуказанным и связанных с этим заболеваний.
Таким образом, протеин киназы появились как важный класс ферментов в качестве мишеней для терапевтических мероприятий. В частности, 1АК семейство клеточных протеинов тирозинкиназ (1ак1, 1ак2, 1ак3 и Тук2) играет центральную роль в цитокиновой сигнальной функции (К188е1еуа е! а1., Сепе, 2002, 285, 1; Уатаока е! а1., Сепоте Вю1оду 2004, 5, 253)). При связывании с их рецепторами цитокины активируют 1АК, который далее фосфорилирует цитокиновый рецептор, таким образом создавая участки стыковки для молекул сигнальной функции, в частности элементов передатчика сигнала и активатора семейства транскрипций (8ТАТ), что в конце концов приводит к генной экспрессии. Много цитокинов активируют 1АК семейство. Данные цитокины включают семейство интерферонов (ΙΡΝ) (ΙΡΝ-альфа, ΙΡΝ-бета, ΙΡΝ-омега, лимитин, ΙΡΝ-гамма, 1Ь-10, 1Ь-19, 1Ь-20, Ш-22), др130 семейство (1Ь-6, Ш-11, О8М, Ь1Р, СЫТР, ΝΝΤ-1/Β8Ρ-3, С-С8Р, СТ-1, лептин, Ш-12, Ш-23), семейство гамма-хемокинов (Ш-2, Ш-7, Т8ЬР, Ш-9, Ш-15, Ш-21, Ш-4, ТШ-13), Ш-3 семейство (Ш-3, Ш-5, СМ-С8Р), семейство одноцепочечных (ЕРО, СН, РШБ, ТРО), тирозинкиназы рецепторы (ЕСР, РЭСР, С8Р-1, НСР) и С-протеин конъюгированные рецепторы (АТ1).
Остается потребность в новых соединениях, которые эффективно и селективно ингибируют конкретные ферменты 1АК: в частности, ТУК2 и 1АК1. ТУК2 являются членами семейства киназы 1АК, и являются важными в сигнальной системе интерферонов типа Ι (ΙΕΝα, ЮТЗ) Ш-6, ТШ-10, Ш-12 и Ш-23 (Ыапд, Υ. е! а1., Ехрег! Ορίηίοη оп Тйегареийс Татде!8, 18, 5, 571-580 (2014)). Как таковые, сигналы ТУК2 с другими членами семейства киназы 1АК в следующих комбинациях: ΤΥК2/^АК1, ΤΥК2/^АК2, ΤΥК2/^АК1/^АК2. ΤΥК2, как показано, являются важными в дифференциации и функции нескольких типов клеток важных при воспалительном заболевании и аутоиммунном заболевании, включая природные клетки-киллеры, В-клетки и типы Т-клеток-хелперов. Аберрантная экспрессия ΤΥК2 является связанной с несколькими аутоиммунными и воспалительными состояниями. 1АК1 является членом семейства Янус протеинкиназ, состоящей из 1АК1, 1АК2, 1АК3 и ΤΥК2. 1АК1 экспрессируется в различные уровни во всех тканях. Много цитокиновых рецепторов дают сигнал через пары 1АК киназ в следующих комбинациях: 1АК1/1АК2, 1АК1/1АК3, ^АК1/ΤΥК2, ,1АК2/ТАК2 или 1АК2/1АК2. 1АК1 представляют собой наиболее широко спаренные 1АК-киназы в этом контексте и являются необходимыми для передачи сигналов с помощью γ-общеизвестных (Ш-2Ш/) цитокиновых рецепторов, семейства Ш-6 рецепторов, семейства рецепторов типа Ι, ΙΙ и ΙΙΙ, и семейства рецепторов Ш-10. Исследования на животных показали, что 1АК1 являются необходимыми для развития, функции и гомеостаза иммунной системы. Модуляция иммунной активности за счет ингибирования активности 1АК1 киназы может демонстрировать полезность в лечении различных иммунных расстройств (Миттау, Р.Т, 1. Iттиηο1., 178, 2623-2629 (2007); К188е1еуа, Т., е! а1., Сепе, 285, 1-24 (2002); О'8йеа, I. I., е! а1., Се11, 109 (зирр1.), 8121-8131 (2002)), в то же время, избегая 1АК2 зависимую эритропоэтиновую (ЕРО) и тромбопоэтиновую (ТРО) систему сигналов (№иЬаиег Н., е! а1., Се11, 93(3), 397-409 (1998); Ратдапаз Е., е! а1., Се11, 93(3), 385-95 (1998)).
- 1 032609
Сущность изобретения
Представленное изобретение предусматривает соединение формулы 1, имеющее структуру
или его фармацевтически приемлемую соль, где X представляет собой N или СК, где К представляет собой водород, дейтерий, С1-С4-алкил, С1С4-алкокси, Сз-Сб-циклоалкил, арил, гетероарил, арил(С1-С6-алкил), ΟΝ, амино, алкиламино, диалкиламино, СЕ3 или гидроксил;
А выбирают из группы, состоящей из связи, С=О, -8Ο2-, -(ϋ=Ο)ΝΚ0- и -(СКаКь)ч-, где Ко представляет собой Н или С1-С4-алкил и Ка и Кь независимо представляют собой водород, дейтерий, С1-Сб-алкил, С3-Сб-циклоалкил, арил, арил(С1-Сб-алкил), гетероарил, (С1-Сб-алкил)гетероарил, гетероарил(С1-Сбалкил) и гетероциклил(С1-Сб-алкил);
А' выбирают из группы, состоящей из связи, С=0, -8Ο2-, -^=Ο)ΝΚ0', -ΝΚο(€=0)- и -(СКа'Кь')ч-, где Ко' представляет собой Н или С1-С4-алкил, и Ка' и Кь' независимо представляют собой водород, дейтерий, С1-Сб-алкил, С3-Сб-циклоалкил, арил, арил(С1-Сб-алкил), гетероарил, (С1-Сб-алкил)гетероарил, гетероарил(С1-Сб-алкил) и гетероциклил(С1-Сб-алкил);
Ζ представляет собой -(СН2)ь- или связь, где одна или более метиленовых единиц являются необязательно замещенными одним или несколькими С1-С3-алкилами, ΟΝ, ОН, метокси или галогеном и где указанный алкил может быть замещенным одним или несколькими атомами фтора;
К1 и К1' независимо являются выбранными из группы, состоящей из водорода, дейтерия, С1-С4алкила, С3-Сб-циклоалкила, арила, гетероарила, арил(С1-Сб-алкила), ΟΝ, амино, алкиламино, диалкиламино, фторалкила, алкокси, гетероарил(С1-Сб-алкила), гетероциклила и гетероциклил(С1-Сб-алкила), где указанные алкил, арил, циклоалкил, гетероциклил или гетероарил являются необязательно дополнительно замещенными одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-Сбалкила, галогена, ΟΝ, гидрокси, метокси, амино, С1-С4-алкиламино, ди(С1-С4-алкил)амино, СЕ3, -802-(С1Сб-алкила) и С3-Сб-циклоалкила;
К2 выбирают из группы, состоящей из водорода, дейтерия, С1-Сб-алкила, С3-Сб-циклоалкила, галогена и циано, где указанный алкил может быть замещенным одним или несколькими атомами фтора;
К3 выбирают из группы, состоящей из водорода, дейтерия и амино;
К4 представляет собой моноциклический или бициклический арил или моноциклический или бициклический гетероарил, где указанный арил или гетероарил является необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-Сб-алкила, гетероциклоалкила, галогена, ΟΝ, гидрокси, -СО2Н, С1-Сб-алкокси, амино, -^СгС^алкилХСОДСлС^алкила),
-NΗ(СΟ)(С1-Сб-алкила), -^Ο)ΝΗ2, -(СΟ)NΗ(С1-Сб-алкила), -(С0)^С1-Сб-алкил)2, -(С1-Сб-алкил)амино, -^С1-Сб-алкил)2, -8Ο2-(С1-Сб-алкила), -(8Ο)ΝΗ2 и С3-Сб-циклоалкила, где указанные алкил, циклоалкил, алкокси или гетероциклоалкил могут быть замещенными одним или несколькими С1-Сб-алкилами, галогенами, ΟΝ, ОН, алкокси, амино, -СО2Н, -^Ο)ΝΗ2, -(СΟ)NΗ(С1-Сб-алкил) или -(СΟ)N(С1-Сб-алкил)2 и где указанный алкил может быть дополнительно замещенным одним или несколькими атомами фтора;
К5 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, С1-Сб-алкила, С1-Сб-алкокси и гидро ксила;
й представляет собой 1, 2 или 3;
] и к независимо представляют собой 0, 1, 2 или 3;
т и η независимо представляют собой 0, 1 или 2 и с| представляет собой 0, 1 или 2.
В других аспектах, представленное изобретение, кроме того, предусматривает фармацевтические композиции, содержащие фармацевтически приемлемый носитель и соединение формулы I; способы лечения состояний или расстройств, включая миозит, васкулит, обычную пузырчатку, болезнь Крона, волчанку, нефрит, псориаз, рассеянный склероз, основное депрессионное расстройство, аллергию, астму, синдром Сегрена, синдром сухих глаз, отторжение трансплантата, рак, воспалительное заболевание кишечника, септический шок, кардиопульмональную дисфункцию, витилиго, ало
- 2 032609 пецию, острое респираторное заболевание, анкилозирующий спондилоартрит, аутоиммунный гепатит, первичный склерозирующий холангит, первичный билиарный цирроз печени, болезнь Альцгеймера, или кахексию путем введения субъекту, который в этом нуждается, терапевтически эффективное количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли;
способы лечения состояний или расстройств, включая атопический дерматит, экзему, псориаз, склеродерму, волчанку, зуд, другие зудящие состояния, аллергические реакции, включая аллергический дерматит у млекопитающих, аллергические заболевания у лошадей, включая повышенную чувствительность к укусам, летнюю экзему, сладкий зуд у лошадей, рвоту, воспалительное заболевание дыхательных путей, рецидивирующие обструкции дыхательных путей, гиперчувствительность дыхательных путей и хроническое обструктивное заболевание легких путем введения млекопитающему, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективное количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли; и, способы получения соединений по представленному изобретению.
Представленное изобретение будет более понятным из следующего описания, приведенного только в качестве примера. Представленное изобретение касается класса аминопиримидиновых производных. В частности, представленное изобретение касается аминопиримидиновых соединений, приемлемых в качестве ингибиторов 1АК, и в частности ΤΥΚ2 и 1АК1. В то же время представленное изобретение не ограничивается таким образом, признание различных аспектов данного изобретения будет достигнуто благодаря следующему обсуждению и примерам.
Термин алкил, самостоятельно или в комбинации, обозначает ациклическую, насыщенную углеводородную группу формулы СпН2п+1, которая может быть линейной или разветвленной. Примеры таких групп включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изоамил и гексил. Если не указано иное, алкильная группа содержит от 1 до 6 атомов углерода. Содержание атомов углерода в алкильных и различных других углеводород-содержащих остатках обозначается префиксом, который обозначает нижнее и верхнее число атомов углерода в фрагменте, префикс С1-С, обозначает фрагмент от целого числа 1 до целого числа атомов углерода включительно. Таким образом, например, С1-С6-алкил касается алкила, содержащего от одного до шести атомов углерода, включительно.
Термин гидрокси, как используется в данном документе, означает ОН радикал.
Термин гетероциклил касается насыщенного или частично насыщенного (т.е. неароматического) гетероцикла, содержащего от пяти до десяти кольцевых атомов, где один или более, преимущественно один, два или три кольцевых атомов, являются гетероатомом(ами), который(ые) выбирают из Ν, О и 8, где последние представляют собой углерод, и который может быть присоединенным через атом азота в кольце или через атом углерода в кольце. В равной степени, когда замещенный, заместитель может быть расположен при атоме азота в кольце (если заместитель присоединен через атом углерода), или при атоме углерода в кольце (во всех случаях). Конкретные примеры включают оксиранил, азиридин, оксетанил, азетидинил, тетрагидрофуранил, пирролидинил, тетрагидропиранил, пиперидинил, 1,4-диоксанил, морфолинил, пиперазанил, азепанил, оксепанил, оксазепанил и диазепинил.
Термин арил касается ароматического моноциклического или бициклического углеводорода, содержащего от шести до десяти кольцевых атомов углерода, который может быть присоединен через один из кольцевых атомов углерода. В равной степени, когда замещенный, заместитель может быть расположен при атоме углерода кольца. Конкретные примеры включают, но не ограничиваются этим, фенил, толуил, ксилил, триметилфенил и нафтил. Примеры заместителей арила включают, но не ограничиваются этим, алкил, гидроксил, галоген, нитрил, алкокси, трифторметил, карбоксамид, §О2Ме, бензил и замещенный бензил.
Термин гетероарил касается моновалентного ароматического моноциклического или бициклического гетероцикла от пяти до десяти кольцевых атомов, где один или более, преимущественно, один, два или три кольцевых атомов, являются гетероатомом(ами), который(ые) выбирают из Ν, О, и 8, где последние представляют собой углерод, и который может быть присоединен через кольцевой атом углерода или через кольцевой атом азота с соответствующей валентностью. В равной степени, когда замещенный, заместитель может быть расположен при кольцевом атоме углерода или при кольцевом атоме азота с соответствующей валентностью. Конкретные примеры включают, но не ограничиваются этим, тиенил, фуранил, пирролил, пиразолил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, триазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, тетразолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил и пиразанил.
Термин циклоалкил означает моноциклическую, насыщенную углеводородную группу формулы СпН2п-1. Примеры включают, но не ограничиваются этим, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил. Если не указано иное, циклоалкильная группа содержит от 3 до 8 атомов углерода.
Термины галоген и атом галогена касаются фторида (Е), хлорида (С1), бромида (Вг) или йодида (I).
Термин млекопитающее касается человека, домашнего скота или домашних животных.
Термин домашний любимец животное или животное - домашний любимец касается животных, которых содержат в качестве любимцев или в качестве домашних животных. Примеры животных до
- 3 032609 машних любимцев включают собак, котов и грызунов, включая хомяков, морских свинок, песчанок и т.д., кроликов, хорьков и птиц.
Термин домашний скот касается животных, которых выращивают или вскармливают в сельскохозяйственных условиях, для создания продуктов, таких как продукты питания или волокна, или для их работы. В некоторых вариантах осуществления, домашний скот пригоден для употребления млекопитающими, например, людьми. Примеры животных - домашнего скота включают крупный рогатый скот, коз, лошадей, свиней, овец, в том числе ягнят, и кроликов, а также птиц, таких как куры, утки и индюки.
Термин лечить или лечение означает облегчение симптомов, связанных с заболеванием, расстройством или состоянием, или остановку дальнейшего прогрессирования или ухудшения данных симптомов. В зависимости от заболевания и состояния пациента, термин лечение, как используется в данном документе, может включать одно или несколько терапевтических, паллиативных и профилактических лечений. Лечение может также включать введение фармацевтического препарата по представленному изобретению в комбинации с другими видами терапии.
Термин терапевтический эффективный указывает на способность агента предотвращать или улучшать тяжесть расстройства, в то же время избегать неблагоприятных побочных эффектов, в основном связанных с альтернативными методами лечения. Фразу терапевтически эффективный следует понимать как эквивалент фразе эффективен для лечения, профилактики или улучшения, и обе являются предназначенными для количественного определения количества каждого агента для использования в комбинированной терапии, которая позволит достичь цели по улучшению тяжести рака, сердечнососудистых заболеваний или боли и воспаления, и частоты заболеваемости в течение лечения каждым агентом самим по себе, в то же время избегая неблагоприятных побочных эффектов, в основном связан ных с альтернативными методами лечения.
Фармацевтически приемлемый означает, что является приемлемым для применения у млекопитающих, животных - домашних любимцев или животных - домашнего скота.
Если заместители описаны как такие, что являются независимо выбранными из группы, каждый заместитель выбирают независимо от другого. Каждый заместитель, таким образом, может быть идентичным или отличаться от другого заместителя(ей).
Детальное описание изобретения
Представленное изобретение касается новых соединений, которые представляют собой модуляторы ΤΥΚ2 и 1АК1, приемлемые для лечения заболеваний и состояний, связанных с дисрегуляцией ΤΥΚ2 и 1АК1. Представленное изобретение, кроме того, предусматривает фармацевтические композиции, содержащие такие модуляторы 1АК фермента, а также способы лечения и/или предупреждения таких заболеваний и состояний. Соответственно, представленное изобретение предусматривает соединение формулы I, имеющее структуру
или его фармацевтически приемлемую соль, в котором X представляет собой N или СК, где К представляет собой водород, дейтерий, С1-С4алкил, С1-С4-алкокси, С3-С6-циклоалкил, арил, гетероарил, арил(С1-С6-алкил), СЫ, амино, алкиламино, диалкиламино, СЕ3 или гидроксил;
А выбирают из группы, состоящей из связи, С=О, -8О2-, -(С=О)ЫК0- и -(СКаКь)д-, где Ко представляет собой Н или С1-С4-алкил и Ка и Кь независимо представляют собой водород, дейтерий, С1-С6-алкил, С3-С6-циклоалкил, арил, арил(С1-С6-алкил), гетероарил, (С1-С6-алкил)гетероарил, гетероарил(С1-С6алкил) и гетероциклил(С1-С6-алкил);
А' выбирают из группы, состоящей из связи, С=О, -8О2-, -(С=0)ЫКо, - ЫК0'(С=О)- и -(СКа'Кь')д-, где Ко' представляет собой Н или С1-С4-алкил, и Ка' и Кь' независимо представляют собой водород, дейтерий, С1-С6-алкил, С3-С6-циклоалкил, арил, арил(С1-С6-алкил), гетероарил, (С1-С6-алкил)гетероарил, гетероарил(С1-С6-алкил) и гетероциклил(С1-С6-алкил);
Ζ представляет собой -(СН2\- или связь, где одна или более метиленовых единиц являются необязательно замещенными одним или несколькими С1-С3-алкилами, СЫ, ОН, метокси или галогенами и где
- 4 032609 указанный алкил может быть замещенным одним или несколькими атомами фтора;
К1 и К.1’ являются независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, дейтерия, С1-С4алкила, С3-С6-циклоалкила, арила, гетероарила, арил(С1-С6-алкила), СИ, амино, алкиламино, диалкиламино, фторалкила, алкокси, гетероарил(С1-С6-алкила) и гетероциклил(С1-С6-алкила), в которой указанные алкил, арил, циклоалкил, гетероциклил или гетероарил являются необязательно дополнительно замещенными одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-С6-алкила, галогена, СИ, гидрокси, метокси, амино, С1-С4-алкиламино, ди(С1-С4-алкил)амино, СГ3, -8О2-(С1-С6алкила) и С3-С6-циклоалкила;
К2 выбирают из группы, состоящей из водорода, дейтерия, С1-С6-алкила, С3-С6-циклоалкила, галогена и циано, где указанный алкил может быть замещенным одним или несколькими атомами фтора;
К3 выбирают из группы, состоящей из водорода, дейтерия и амино;
К4 представляет собой моноциклический или бициклический арил или моноциклический или бициклический гетероарил, где указанный арил или гетероарил является необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-С6-алкила, гетероциклоалкила, галогена, СИ, гидрокси, -СО2Н, С1-С6-алкокси, амино, -И(С1-С6-алкил)(СО)(С1-С6-алкила),
-ИН(СО)(С1-С6-алкила), -(СО)ИН2, -(СО)ИН(С1-С6-алкил), -(СО)И(С1-С6-алкил)2, -(С1-С6-алкил)амино, -И(С1-С6-алкил)2, -8О2-(С1-С6-алкил), -(8О)ИН2 и С3-С6-циклоалкила, где указанные алкил, циклоалкил, алкокси или гетероциклоалкил могут быть замещенными одним или несколькими С1-С6-алкилами, галогенами, СИ, ОН, алкокси, амино, -СО2Н, -(СО)ИН2, -(СО)ИН(С1-С6-алкил) или -(СО)И(С1-С6-алкил)2 и где указанный алкил может быть дополнительно замещенным одним или несколькими атомами фтора;
К5 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, С1-С6-алкила, С1-С6-алкокси и гидро ксила;
й представляет собой 1, 2 или 3;
I и к независимо представляют собой 0, 1, 2 или 3; т и η независимо представляют собой 0, 1 или 2 и д представляет собой 0, 1 или 2.
Изобретение, кроме того, предусматривает соединение, имеющее структуру
Κι \
(СН2);
,/
или его фармацевтически приемлемую соль, где X представляет собой И;
А выбирают из группы, состоящей из связи, С=О, -8О2-, -(С=О)ИК0- и -(СКаКь)ч-, где Ко представляет собой Н или С1-С4-алкил и Ка и Кь независимо представляют собой водород, дейтерий, С1-С6-алкил, С3-С6-циклоалкил, арил, арил(С1-С6-алкил), гетероарил, (С1-С6-алкил)гетероарил, гетероарил(С1-С6алкил) и гетероциклил(С1-С6-алкил);
К1 выбирают из группы, состоящей из водорода, дейтерия, С1-С4-алкила, С3-С6-циклоалкила, арила, гетероарила, арил(С1-С6-алкил), СИ, амино, алкиламино, диалкиламино, фторалкила, алкокси, гетероарил(С1-С6-алкил) и гетероциклил(С1-С6-алкил), в которой указанные алкил, арил, циклоалкил, гетероциклил или гетероарил являются необязательно дополнительно замещенными одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-С6-алкила, галогена, СИ, гидрокси, метокси, амино, С1-С4-алкиламино, ди(С1-С4-алкил)амино, СГ3, -8О2-(С1-С6-алкил) и С3-С6-циклоалкила;
К2 выбирают из группы, состоящей из водорода, дейтерия, С1-С6-алкила, С3-С6-циклоалкила, галогена и циано, где указанный алкил может быть замещенным одним или несколькими атомами фтора;
К3 выбирают из группы, состоящей из водорода и дейтерия;
К4 представляет собой моноциклический или бициклический арил или моноциклический или бициклический гетероарил, где указанный арил или гетероарил является необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-С6-алкила, гетероциклоалкила, галогена, СИ, гидрокси, -СО2Н, С1-С6-алкокси, амино, -И(С1-С6-алкил)(СО)(С1-С6-алкил),
-ИН(СО)(С1-С6-алкил), -(СО)ИН2, -(СО)ИН(С1-С6-алкил), -(СО)И(С1-С6-алкил)2, -(С1-С6-алкил)амино, -И(С1-С6-алкил)2, -8О2-(С1-С6-алкил), -(8О)ИН2 и С3-С6-циклоалкила, где указанные алкил, циклоалкил, алкокси или гетероциклоалкил могут быть замещенными одним или несколькими С1-С6-алкилами, гало
- 5 032609 генами, ΟΝ, ОН, алкокси, амино, -СО2Н, -(ΟΘ)ΝΗ2, -(СО)НН(С1-С6-алкил) или -(СО)Н(С1-С6-алкил)2 и где указанный алкил может быть дополнительно замещенным одним или несколькими атомами фтора;
И представляет собой 1,
I представляет собой 1, 2 или 3 и ς представляет собой 0, 1 или 2.
Изобретение, кроме того, предусматривает соединение, имеющее структуру
или его фармацевтически приемлемую соль, где X представляет собой Ν;
А выбирают из группы, состоящей из связи, С=О, -8О2-, -(Ο=Ο)ΝΚ0- и -(СКаКь)ч-, где Ко представляет собой Н или С1-С4-алкил и Ка и К, независимо представляют собой водород, дейтерий, С1-С6-алкил, С3-С6-циклоалкил, арил, арил(С1-С6-алкил), гетероарил, (С1-С6-алкил)гетероарил, гетероарил(С1-С6алкил) и гетероциклил(С1-С6-алкил);
К1 выбирают из группы, состоящей из водорода, дейтерия, С1-С4-алкила, С3-С6-циклоалкила, арила, гетероарила, арил(С1-С6-алкил), ΟΝ, амино, алкиламино, диалкиламино, фторалкила, алкокси, гетероарил(С1-С6-алкил) и гетероциклил(С1-С6-алкил), в которой указанные алкил, арил, циклоалкил, гетероциклил или гетероарил являются необязательно дополнительно замещенными одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-С6-алкила, галогена, СН, гидрокси, метокси, амино, С1-С4-алкиламино, ди(С1-С4-алкил)амино, СГ3, -8О2-(С1-С6-алкил) и С3-С6-циклоалкила;
К2 выбирают из группы, состоящей из водорода, дейтерия, С1-С6-алкила, С3-С6-циклоалкила, галогена и циано, где указанный алкил может быть замещенным одним или несколькими атомами фтора;
К3 выбирают из группы, состоящей из водорода и дейтерия;
К4 представляет собой моноциклический или бициклический арил или моноциклический или бициклический гетероарил, где указанный арил или гетероарил является необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-С6-алкила, гетероциклоалкила, галогена, СН гидрокси, -СО2Н, С1-С6-алкокси, амино, -Н(С1-Сб-алкил)(СО)(С1-Сб-алкил),
-ХНЩОХСгС^алкил), -(СО)НН2, -(СО)НН(С1-С6-алкил), -(СО)Н(С1-С6-алкил)2, -(С1-С6-алкил)амино, -Н(С1-С6-алкил)2, -8О2-(С1-С6-алкил), -(8О)НН2 и С3-С6-циклоалкила, где указанные алкил, циклоалкил, алкокси или гетероциклоалкил могут быть замещенными одним или несколькими С1-С6-алкилами, галогенами, СН ОН, алкокси, амино, -СО2Н, -(СО)НН2, -(СО)НН(С1-С6-алкил) или -(СО)Н(С1-С6-алкил)2 и где указанный алкил может быть дополнительно замещенным одним или несколькими атомами фтора;
К5 выбирают из группы, состоящей из водорода, С1-С6-алкила, С1-С6-алкокси и гидроксила;
I представляет собой 0, 1, 2 или 3 и ς представляет собой 0, 1 или 2.
Изобретение, кроме того, предусматривает соединение, имеющее структуру
или его фармацевтически приемлемую соль, где А' выбирают из группы, состоящей из связи, С=О, -8О2-, -^=Ο)ΝΚ0', - НКо'(С=О)- и -(СКа'Кь')ч-, где Ко' представляет собой Н или С1-С4-алкил, и Ка' и К,' независимо представляют собой водород, дейтерий, С1-С6-алкил, С3-С6-циклоалкил, арил, арил(С1-С6-алкил), гетероарил, (С1-С6-алкил)гетероарил, гетероарил(С1-С6-алкил) и гетероциклил(С1-С6-алкил);
К1' выбирают из группы, состоящей из водорода, дейтерия, С1-С4-алкила, С3-С6-циклоалкила, арила,
- 6 032609 гетероарила, арил(С1-С6-алкил), ΟΝ, амино, алкиламино, диалкиламино, фторалкила, алкокси, гетероарил(С1-С6-алкил) и гетероциклил(С1-С6-алкил), в которой указанные алкил, арил, циклоалкил, гетероциклил или гетероарил являются необязательно дополнительно замещенными одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-С6-алкила, галогена, СИ гидрокси, метокси, амино, С1-С4-алкиламино, ди(С1-С4-алкил)амино, СР3, -8О2-(С1-С6-алкил) и С3-С6-циклоалкила;
К2 выбирают из группы, состоящей из водорода, дейтерия, С1-С6-алкила, С3-С6-циклоалкила, галогена и циано, где указанный алкил может быть замещенным одним или несколькими атомами фтора;
К3 выбирают из группы, состоящей из водорода и дейтерия;
Кд представляет собой моноциклический или бициклический арил или моноциклический или бициклический гетероарил, где указанный арил или гетероарил является необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-С6-алкила, гетероциклоалкила, галогена, СИ гидрокси, -СО2Н, С1-С6-алкокси, амино, А(СгС6-алкил )(СО)(СгС6-а.1ки.1), ^И(СО)(С1-С6-алкил), -(СО^2, -(СО^(С1-С6-алкил), -(СОЯ(С1-С6-алкилЬ, -(С1-С6-алкил)амино, -^С1-С6-алкил)2, -8О2-(С1-С6-алкил), -Ν())ΝΙ 12 и С3-С6-циклоалкила, где указанные алкил, циклоалкил, алкокси или гетероциклоалкил могут быть замещенными одним или несколькими С1-С6-алкилами, галогенами, СИ ОН, алкокси, амино, -СО2Н, -(СО^И2, -(СО^И(СгС6-алкил) или -(СО^(СгС6-алкил)2 и где указанный алкил может быть дополнительно замещенным одним или несколькими атомами фтора;
К7 и К8 независимо представляют собой водород, С1-С4-алкил, арил, гетероарил, (арил)С1-С6-алкил, (гетероарил)С1-С6-алкил, (гетероциклил)С1-С6-алкил, (С1-С6-алкил)арил, (С1-С6-алкил)гетероарил или (С1-С6-алкил)гетероциклил, где указанный алкил является необязательно дополнительно замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, метокси, амино, СР3 и С3-С6-циклоалкила;
к представляет собой 0, 1, 2 или 3;
т и η оба представляют собой 1 и ц представляет собой 0, 1 или 2.
В определенных вариантах осуществления изобретение предусматривает соединение, которое выбирают из группы, состоящей из [(18)-2,2-дифторциклопропил]((1(3,58)-3-[2-({5-фтор-6-[(38)-3-гидроксипирролидин-1ил]пиридин-3-ил}амино)пиримидин-4-ил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-8-ил}метанона;
(1Р,58)-М-этил-3-[2-(1,2-тиазол-4-иламино)пиримидин-4-ил]-3,8диазабицикло[3 2 1]октан-8-карбоксамида;
4-((1(3,58 )-8-((2,2-дифторциклопропил)метилрЗ,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил}-М-(1Нпиразол-4-ил)пиримидин-2-амина;
(1Р,58)-3-(2-([5-хлор-6-(метилкарбамоил)пиридин-3-ил]амино}пиримидин-4-ил)-М-этил-
3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксамида; циклопропил[(1(3,58)-3-(2-{[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]амино}пиримидин-4ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-8-ил]метанона;
N-(1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил )-4-((1 13,58)-8-(1 -(метилсульфонил)азетидин-3-ил]-3,8диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил}пиримидин-2-амина;
4- ((4-((1 (3,58)-8-(((18)-2,2-дифторциклопропил]карбонил}-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3ил]пиримидин-2-ил}амино)-Ы,6-диметилпиридин-2-карбоксамида;
5- ((4-((1 (3,58)-8-(((1 (3,28)-2-фторциклопропил]карбонил}-3,8-диазабицикло[3.2.1 ]окг-3ил]пиримидин-2-ил}амино)-Ы,3-диметилпиридин-2-карбоксамида;
циклопропил[(1(3,58)-3-{2-[(1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)амино]пиримидин-4-ил }-3,8диазабицикло[3.2.1 ]окт-8-ил]метанона;
- 7 032609
3-((1 Р,53)-3-(2-(1 Н-пиразол-4-иламино)пиримидин-4-ил]-3,8-диазабицикло(3.2.1]окт-8ил}бутаннитрила;
5-((4-((1 Р,58)-8-(цикпопропилкарбонил)-3,8-диазабицикло[3.2.1 ]окт-3-ил]пиримидин-2ил}амино)-Ы-этил-3-метилпиридин-2-карбоксамида;
3-((1 Р,58)-3-(2-((1-метил-1 Н-пиразол-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-3,8диазабицикло(3.2.1 ]окг-8-ил]бутаннитрила;
5-((4-((1 Р,58)-8-(циклопропилкарбонил)-3,8-диазабицикло(3.2.1]окт-3-ил]пиримидин-2ил}амино)-3-метилпиридин-2-карбоксамида;
(1Р,58)-М-этил-3-(2-([5-фтор-6-(метилкарбамоил)пиридин-3-ил]амино}пиримидин-4-ил)-
3,8-диазабицикло[3.2.1 ]октан-8-карбоксамида;
3-хлор-5-((4-[(1Р,58)-8-(циклопропилкарбонил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]окг-3ил]пиримидин-2-ил}амино)-М-метилпиридин-2-карбоксамида;
(1Р,58)-3-{2-[(1-метил-1 Н-пиразол-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-М-(пропан-2-ил)-3,8диазабицикло[3.2.1 ]октан-8-карбоксамида;
(3,3-дифторциклобутил)[( 1Р ,58)-3-(2-(( 1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)амино]пиримидин-4ил}-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-8-ил]метанона;
1-(((1 Р, 53)-3-(2-(1 Н-пиразол-4-иламино)пиримидин-4-ил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-8ил}метил)циклопропанкарбонитрил;
3- [( 1 К, 58)-3-(2-(( 1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-3,8диазабицикло[3.2.1 ]окт-8-ил]бутаннитрила;
(18,2Р)-2-([(1Р, 58 )-3-(2-((1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-3,8диазабицикло[3.2.1]окт-8-ил]карбонил}циклопропанкарбонитрила;
(1Р,28)-2-(((1 Р,58)-3-(2-((1-метил-1 Н-пиразол-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-3,8диазабицикло[3.2.1]окт-8-ил]карбонил}циклопропанкарбонитрила;
[(1 Р,2Р)-2-фторциклопропил][(1 Р, 58)-3-(2-((1-метил-1 Н-пиразол-4ил)амино]пиримидин-4-ил}-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-8-ил]метанона;
[(1 Р,2Р)-2-фторциклопропил][(1 Р, 58)-3-(2-((1-метил-1 Н-пиразол-4ил)амино]пиримидин-4-ил}-3,8-диазабицикло[3.2.1]окг-8-ил]метанона (1Р,58)-3-(2-((1-метил-1 Н-пиразол-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-3,8диазабицикло[3.2.1 ]октан-8-карбоксамида;
(1Р,58)-3-(2-[(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-М-[5(трифторметил)пиридин-2-ил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксамида;
М,3-диметил-5-[(4-{(1Р,58)-84(3-метилоксетан-3-ил)метил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-
3-ил}пиримидин-2-ил)амино]пиридин-2-карбоксамида;
(3-((1 Р, 58)-3-(2-((1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)амино]пиримидин-4-ил }-3,8диазабицикло(3.2.1]окт-8-ил]-1-(метилсульфонил)азетидин-3-ил}ацетонитрила;
4- ((4-[8-(цианоацетил)-3,8-диазабицикло[3.2,1]окт-3-ил]пиримидин-2-ил}амино)-Мэтилбензамида;
(1Р,58)-Ы-(цианометил)-3-(2-[(1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-3,8диазабицикло[3.2,1 ]октан-8-карбоксамида:
- 8 032609
5-({4-[(1К,58)-8-{[(13,2К)-2-фторциклопропил]карбонил}-3,8-диазабицикло[3.2,1]окг-3ил]пиримидин-2-ил}амино)-М,3-диметилпиридин-2-карбоксамида;
5-({4-[(1 К,58)-8-(цис-3-цианоциклобутил)-3,8-диазабицикло[3.2,1 ]окг-3-ил]пиримидин-2ил}амино)-М,3-диметилпиридин-2-карбоксамида;
5-({4-[(1Е,58)-8-{[(18)-2,2-дифторциклопропил]карбонил}-3,8-диазабицикло[3.2,1]окт-3ил]пиримидин-2-ил}амино)-3-фторпиридин-2-карбоксамида;
5-({4-[(1Н,58)-8-{[(1Р)-2,2-дифторциклопропил]метил}-3,8-диазабицикло[3.2,1]окт-3ил]пиримидин-2-ил}амино)-М,3-диметилпиридин-2-карбоксамида;
М,3-диметил-5-({4-[(1 К, 58)-8-(1,2-оксазол-5-илметил)-3,8-диазабицикло[3.2,1]окт-3ил]пиримидин-2-ил}амино)пиридин-2-карбоксамида;
2- [5-({4-[(1Р,58)-8-{[(18)-2,2-дифторциклопропил]карбонил}-3,8-диазабицикло[3.2,1]окт-
3-ил]пиримидин-2-ил}амино)пиридин-2-ил]-2-метилпропаннитрила;
3- {(1К,58)-3-[2-(1Н-пиразол-4-иламино)пиримидин-4-ил]-3,8-диазабицикло[3.2,1]окт-8ил}пропаннитрила;
(1К,58)-М-этил-3-[2-(1Н-пиразол-4-иламино)пиримидин-4-ил]-3,8диазабицикло[3.2,1]октан-8-карбоксамида;
4- [(1Р,58)-8-{[(18)-2,2-дифторциклопропил]метил}-3,8-диазабицикло[3.2,1]окт-3-ил]-Ы(1-метил-1 Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-амина;
[(18)-2,2-дифторциклопропил][(1К,58)-3-(2-{[5-фтор-6-(2-гидроксиэтил)пиридин-3ил]амино}пиримидин-4-ил)-3,8-диазабицикло[3.2,1]окт-8-ил]метанона;
[(18)-2,2-дифторциклопропил][( 1К, 58)-3-(2-{[5-фтор-6-(3-гидроксиазетидин-1 ил)пиридин-3-ил]амино}пиримидин-4-ил)-3,8-диазабицикпо[3.2,1]окт-8-ил]метанона;
[(1 Р,58)-3-(2-{[5-хлор-6-(2-гидроксиэтокси)пиридин-3-ил]амино}пиримидин-4-ил )-3,8диазабицикло[3.2,1 ]окт-8-ил][( 18)-2,2-дифторциклопропил]метанона;
{3-[(1Р,58)-3-{2-[(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-3,8диазабицикло[3.2,1]окт-8-ил]оксетан-3-ил)ацетонитрила;
[(1К,58)-3-(2-{[5-хлор-6-(2-падроксиэтил)пиридин-3-ил]амино}пиримидин-4-ил)-3,8диазабицикло[3.2,1 ]окт-8-ил][(18)-2,2-дифторциклопропил]метанона;
2- [(1К,58)-3-{2-[(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-3,8- диазабицикло[3.2,1]окт-8-ил]пиридин-4-карбонитрила;
3- [(1Р,58)-3-{2-[(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-3,8- диазабицикло[3.2,1]окт-8-ил]циклобутанкарбонитрила;
2-[(1К,58)-3-{2-[(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-3,8диазабицикло[3.2,1 ]окт-8-ил]-1,3-оксазол-5-карбонитрила;
(1 Р,58)-Ы-(2-цианоэтил)-3-{2-[(1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-3,8диазабицикло[3.2,1]октан-8-карбоксамида;
N-(1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)-4-[(1 К,58)-8-(1,2-оксазол-4-илметил)-3,8диазабицикло[3.2,1 ]окт-3-ил]пиримидин-2-амина;
4- ({4-[(1К,58)-8-{[(18)-2,2-дифторциклопропил]карбонил}-3,8-диазабицикло[3.2,1]окт-3ил]пиримидин-2-ил}амино)-6-(гидроксиметил)-М-метилпиридин-2-карбоксамида;
- 9 032609 (1-фторциклопропил)[(1Р,58)-3-{2-[(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-
3,8-диазабицикло[3.2,1 ]окт-8-ил]метанона;
М-(1-метил-1 Н-пиразол-4-ил)-4-[(1 Р, 58)-8-(1,3-тиазол-2-илметил)-3,8диазабицикло[3.2,1]окт-3-ил]пиримидин-2-амина;
циклопропил{(1Р,58)-3-[2-(1,2-тиазол-4-иламино)пиримидин-4-ил]-3,8диазабицикпо[3.2,1]окт-8-ил}метанона;
[(18)-2,2-дифторциклопропил]{(1 Р,58)-3-[2-({5-фтор-6-[(ЗР)-3-гидроксипирролидин-1ил]пиридин-3-ил}амино)пиримидин-4-ил]-3,8-диазабицикло[3.2,1]окт-8-ил}метанона;
5- ({4-[(1Р,58)-8-{[(18)-2,2-дифторциклопропил]метил}-3,8-диазабицикло[3.21]окт-3ил]пиримидин-2-ил}амино)-М,3-диметилпиридин-2-карбоксамида;
4- [(1Р,58)-8-{[(1Р)-2,2-дифторциклопропил]метил}-3,8-диазабицикло[3.2,1]окт-3-ил]-М(1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-амина;
6- ({4-[(1Р,58)-8-(циклопропилкарбонил)-3,8-диазабицикло[3.2,1]о1а-3-ил]-5фторпиримидин-2-ил}амино)имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамида;
5- ({4-[(1Р,58)-8-(циклопропилкарбонил)-3,8-диазабицикло[3.2,1]окт-3-ил]-5фторпиримидин-2-ил}амино)пиридин-2-сульфонамида;
5-({4-[( 1Ρ, 58)-8-(транс-3-цианоциклобутил)-3,8-диазабицикло[3.2,1 ]окт-3-ил] пиримидин-
2-ил}амино)-М,3-диметилпиридин-2-карбоксамида;
1,2-оксазол-5-ил{(1 Р,58)-3-[2-(1 Н-пиразол-4-иламино)пиримидин-4-ил]-3,8диазабицикло[3.2,1]окт-8-ил}метанона;
N-(1-метил-1 Н-пиразол-4-ил)-4-[(1Р,58)-8-(метилсульфонил)-3,8диазабицикло[3.2,1]окт-3-ил]пиримидин-2-амина;
(18,28)-2-{[(1 Р,58 )-3-{2-[(1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-3,8диазабицикло[3.2,1]окт-8-ил]метил}циклопропанкарбонитрила;
3- ({4-[(1Р,58)-8-(циклопропилкарбонил)-3,8-диазабицикло[3.2,1]окт-3-ил]-5фторпиримидин-2-ил}амино)-М-пропил-1Н-пиразол-5-карбоксамида;
(18.28) -2-{[(1 Р,58)-3-{2-[(1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-3,8- диазабицикло[3.2,1 ]окт-8-ил]метил}циклопропанкарбонитрила;
циклопропил{(1Р,58)-3-[5-фтор-2-(пиридазин-4-иламино)пиримидин-4-ил]-3,8диазабицикло[3.2,1]окт-8-ил}метанона;
4- ({4-[6-(2,2-дифторпропаноил)-3,6-диазабицикло[3,1,1]гепт-3-ил]-5-фторпиримидин-2ил}амино)-М-этил-2-метилбензамида;
(18.28) -2-циано-Ы-[( 18,5Р,6Р)-3-(2-{[6-(2-гидроксиэтокси)пиридин-3-ил]амино}-5метилпиримидин-4-ил)-6-метил-3-азабицикло[3,1,0]гекс-1-ил]циклопропанкарбоксамида;
М-[(18,5Р)-3-(5-хлор-2-{[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]амино}пиримидин-4-ил)-3азабицикло[3,1,0]гекс-1 -ил]циклопропанкарбоксамида;
(18)-2,2-дифтор-М-[(18,5Р,6Р)-3-(5-фтор-2-{[1-(оксетан-3-ил)-1Н-пиразол-4ил]амино}пиримидин-4-ил)-6-метил-3-азабицикло[3,1,0]гекс-1 -ил]циклопропанкарбоксамида;
(18)-2,2-дифтор-М-[( 18,58)-3-{5-фтор-2-[( 1 -метил-1 Н-лиразол-4-ил)амино]пиримидин-4ил}-5-(гидроксиметил)-3-азабицикло[3,1,0]гекс-1 -ил]циклопропанкарбоксамида;
М-{(13,5Р,6Р)-3-[5-фтор-2-({6-[(28)-1-гидроксипропан-2-ил]пиридин-3ил}амино)пиримидин-4-ил]-6-метил-3-азабицикло[3,1,0]гекс-1 -ил}циклопропанкарбоксамида;
5-[(4-{( 18,5Р,6Р)-1 -[(циклопропил карбонил)амино]-6-метил-3-азабицикло[3,1,0]гекс-3ил}-5-фторпиримидин-2-ил)амино]-М,3-диметилпиридин-2-карбоксамида;
М-{(18,5Р,6Р)-3-[2-({5-хлор-6-[(1Р)-1-гидроксиэтил]пиридин-3-ил}амино)-5фторпиримидин-4-ил]-6-метил-3-азабицикло[3,1,0]гекс-1 -ил}циклопропанкарбоксамида;
(1 Ρ)-2,2-Λπφτορ-Ν-[(1 Р,58,68)-3-{5-фтор-2-[(1-метил-1 Н-пиразол-4ил)амино]пиримидин-4-ил}-6-метил-3-азабицикло[3,1,0]гекс-1-ил]циклопропанкарбоксамида;
5-[(4-{(1Р,58,68)-1-[(циклопропил карбонил)амино]-6-метил-3-азабицикло[3,1,0]гекс-3ил}-5-фторпиримидин-2-ил)амино]-Ы,3-диметилпиридин-2-карбоксамида;
М-[(1Р,58)-3-(5-хлор-2-{[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]амино}пиримидин-4-ил)-3азабицикпо[3,1,0]гекс-1-ил]циклопропанкарбоксамида; и, (18)-2,2-дифтор-М-[(1Р,58,68)-3-[5-фтор-2-[(1-метил-1Н-пиразол-4ил)амино]пиримидин-4-ил}-6-метил-3-азабицикло[3,1,0]гекс-1 -ил]циклопропанкарбоксамида,
- 10 032609 или его фармацевтически приемлемую соль.
В определенных других вариантах осуществления изобретение предусматривает соединение, выбранное из группы, состоящей из
М-этил-4-({5-фтор-4-[6-(2-фтор-2-метилпропаноил)-3,6-диазабицикло[3,1,1]гепт-3ил]пиримидин-2-ил}амино)-2-метилбензамида;
М-этил-2-метил-4-({4-[6-(трифторацетил)-3,6-диазабицикло[3,1,1]гепт-3-ил]пиримидин-
2-ил}амино)бензамида; и,
4-({4-[6-(2,2-дифторпропаноил)-3,6-диазабицикло[3,1,1]гепт-3-ил]пиримидин-2ил}амино)-Ы-этилбензамида;
или, его фармацевтически приемлемая соль.
В еще других вариантах осуществления, изобретение предусматривает соединение, которое выбирают из группы, состоящей из:
4- ({4-[8-(циклопропил карбонил )-3,8-диазабицикло[3.2,1]окт-3-ил]-5-фторпиримидин-2ил}амино)-М-этил бензамида;
М-этил-4-({5-фтор-4-[8-(трифторацетил)-3,8-диазабицикло[3.2,1]окт-3-ил]пиримидин-2ил}амино)-2-метил бензам ида;
(1К,58)-3-(2-{[5-метил-6-(метилкарбамоил)пиридин-3-ил]амино}пиримидин-4-ил)-1М(2,2,2-трифторэтил)-3,8-диазабицикло[3.2,1]окган-8-карбоксамида;
(1Р,58)-М-(цианометил)-3-(2-{[5-метил-6-(метилкарбамоил)пиридин-3ил]амино}пиримидин-4-ил)-3,8-диазабицикло[3.2,1]октан-8-карбоксамида;
5- ({4-[(1Р,58)-8-{[(18)-2,2-дифторциклопропил]карбонил}-3,8-диазабицикло[3.2,1]окт-3- ил]пиримидин-2-ил}амино)-Ы,3-диметилпиридин-2-карбоксамида;
трет-бутил 3-(2-{[4-(этилкарбамоил)-3-метилфенил]амино}-5-фторпиримидин-4-ил)-3,8диазабицикло[3.2,1 ]окган-8-карбоксилата;
5-({4-[(1Р,58)-8-{[(1К,2В)-2-цианоциклопропил]карбонил}-3,8-диазабицикло[3.2,1]окт-3ил]пиримидин-2-ил}амино)-М,3-диметилпиридин-2-карбоксамида;
- 11 032609
3-хлор-5-({4-[(1 Р,53)-8-(((18)-2,2-дифторциклопропил]карбонил}-3,8диазабицикло[3.2,1]окт-3-ил]пиримидин-2-ил}амино)-М-метилпиридин-2-карбоксамида;
N-(1-метил-1 Н-пиразол-4-ил)-4-[(1 К, 58)-8-(1,2-тиазоп-5-илметил)-3,8диазабицикло[3.2,1]окт-3-ил]пиримидин-2-амина;
5-((4-((1 Р,58)-8-(((18)-2,2-дифторциклопропил]карбонил}-3,8-диазабицикло[3.2,1]окт-3ил]пиримидин-2-ил}амино)-3-метилпиридин-2-карбоксамида;
((18)-2,2-дифторциклопропил]{(1Р,58)-3-[2-((6-[(28)-1-гидроксипропан-2-ил]пиридин-3ил}амино)пиримидин-4-ил]-3,8-диазабицикло[3.2,1]окт-8-ил}метанона;
3-хлор-5-((4-((1Р,58)-8-(((1 Р,2Р)-2-цианоциклопропил]карбонил}-3,8диазабицикло[3.2,1]окт-3-ил]пиримидин-2-ил}амино)-М-метилпиридин-2-карбоксамида;
[(18)-2,2-дифторциклопропил][(1Р,58)-3-(2-([5-фтор-6-(гидроксиметил)пиридин-3ил]амино}пиримидин-4-ил)-3,8-диазабицикло[3.2,1]окт-8-ил]метанона;
5-((4-((1 К, 58)-8-((2,2-дифторциклопропил)карбонил]-3,8-диазабицикло[3.2,1]окт-3ил}пиримидин-2-ил)амино]-3-метилпиридин-2-карбоксамида;
θ-({4-[(1 К, 58)-8-(циклопропилкарбонил)-3,8-диазабицикло[3.2,1]окт-3-ил]пиримидин-2ил}амино)-Ы,3-диметилпиридин-2-карбоксамида;
(1Р,53)-М-этил-3-(2-([5-метил-6-(метилкарбамоил)пиридин-3-ил]амино}пиримидин-4ил)-3,8-диазабицикло[3.2,1]октан-8-карбоксамида;
[(18)-2,2-дифторциклопропил]((1Р,58)-3-[2-({6-[(2Р)-1-гидроксипропан-2-ил]пиридин-3ил}амино)пиримидин-4-ил]-3,8-диазабицикло[3.2,1]окт-8-ил}метанона;
Ы-(1-метил-1 Н-пиразол-4-ил)-4-[(1 К,53)-8-(1,2-оксазол-5-илметил )-3,8диазабицикло[3.2,1]окт-3-ил]пиримидин-2-амина;
циклопропил{(1 К, 58)-3-(2-(1 Н-пиразол-4-иламино)пиримидин-4-ил]-3,8диазабицикло[3.2,1]окт-8-ил}метанона;
5-((4-((1 Р,58)-8-(((1 Р,2Р)-2-цианоциклопропил]карбонил}-3,8-диазабицикло[3.2,1]окт-3ил]пиримидин-2-ил}амино)-3-фтор-Ь1-метилпиридин-2-карбоксамида;
[(1 Р)-2,2-дифторциклопропил ]{(1 К, 58)-3-(2-(1 Н-пиразол-4-иламино)пиримидин-4-ил]-
3,8-диазабицикло[3.2,1]окт-8-ил}метанона; и,
5-((4-((1 Р,58)-8-(((1 Р)-2,2-дифторциклопропил]карбонил}-3,8-диазабицикло[3.2,1]окт-3ил]пиримидин-2-ил}амино)-3-фтор-Ы-метилпиридин-2-карбоксамида;
или его фармацевтически приемлемую соль.
В других вариантах осуществления изобретение предусматривает соединение, выбранное из группы, состоящей из (1 Р)-2,2-дифтор-Ы-[( 18,5К ,6Р)-3-(5-фтор-2-[( 1 -метил-1 Н-пиразол-4ил)амино]пиримидин-4-ил}-6-метил-3-азабицикло[3,1,0]гекс-1-ил]циклопропанкарбоксамида;
М-((18,5Р,6Р)-3-[5-фтор-2-((6-[(2Р)-1-гидроксипропан-2-ил]пиридин-3ил}амино)пиримидин-4-ил]-6-метил-3-азабицикло[3,1,0]гекс-1 -ил} циклопропанкарбоксамида;
М-((18,5Р,6Р)-3-(2-([5-хлор-6-(гидроксиметил)пиридин-3-ил]амино}-5-фторпиримидин-4ил)-6-метил-3-азабицикло[3,1,0]гекс-1 -ил] циклопропанкарбоксамида; и,
М-[(18,5Р,6Р)-3-(5-фтор-2-([6-(2-гидроксиэтил)пиридин-3-ил]амино} пиримидин-4-ил)-6-метил-3-азабицикло[3,1,0]гекс-1 -ил циклопропанкарбоксамида;
или его фармацевтически приемлемую соль.
В одном варианте осуществления изобретение предусматривает соединение, представляющее собой [(18)-2,2-дифторциклопропил]{(1В,58)-3-[2-(1Н-пиразол-4-иламино)пиримидин-4-ил]-3,8диазабицикло[3.2.1]окт-8-ил}метанон; или его фармацевтически приемлемую соль.
В другом варианте осуществления изобретение предусматривает соединение, представляющее собой [(18)-2,2-дифторциклопропил][(1В,58)-3-{2-[(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-3,8диазабицикло[3.2.1]окт-8-ил]метанон; или его фармацевтически приемлемую соль.
В еще другом варианте осуществления изобретение предусматривает соединение, представляющее собой 5-({4-[(1В,58)-8-{[(18)-2,2-дифторциклопропил]карбонил}-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3ил]пиримидин-2-ил}амино)-3-фтор-Ы-метилпиридин-2-карбоксамид; или его фармацевтически приемлемую соль.
В другом варианте осуществления изобретение предусматривает соединение, представляющее собой (1В,58)-Ы-этил-3-{2-[(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-3,8-диазабицикло[3.2.1]
- 12 032609 октан-8-карбоксамид; или его фармацевтически приемлемую соль.
В одном варианте осуществления изобретение предусматривает соединение, представляющее собой [(1К)-2,2-дифторциклопропил][(1К,58)-3-{2-[(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-3,8диазабицикло [3.2.1] окт-8-ил]метанон; или его фармацевтически приемлемую соль.
В другом варианте осуществления изобретение предусматривает соединение, представляющее собой (18)-2,2-дифтор-Х-[(18,5К,6К)-3-{5-фтор-2-[(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-6метил-3-азабицикло[3.1.0] гекс-1-ил]циклопропанкарбоксамид; или его фармацевтически приемлемую соль.
В определенном другом варианте осуществления, изобретение предусматривает соединение, представляющее собой (1К,2К)-2-циано-Х-[(18,5К,6К)-3-{5-фтор-2-[(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-6-метил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-1-ил]циклопропанкарбоксамид; или его фармацевтически приемлемую соль.
В одном варианте осуществления изобретение предусматривает соединение, представляющее собой (1К,2К)-2-циано-Х-[(18,58)-3-{5-фтор-2-[(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-5(гидроксиметил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-1-ил]циклопропанкарбоксамид; или его фармацевтически приемлемую соль.
В другом варианте осуществления изобретение предусматривает соединение, представляющее собой (1К,2К)-2-{[(1К,58)-3-{2-[(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-8-ил]карбонил}циклопропанкарбонитрил; или его фармацевтически приемлемую соль.
В определенном другом варианте осуществления, изобретение предусматривает соединение, представляющее собой 4-{(1К.,58)-8-[(2,2-дифторциклопропил)метил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил}-Х(1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-амин; или его фармацевтически приемлемую соль.
Изобретение, кроме того, предусматривает фармацевтическую или ветеренарную композицию, содержащую соединение формулы I, или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый носитель.
Изобретение, кроме того, предусматривает способ лечения или предупреждения расстройства или состояния, который выбирают из воспаления, аутоиммунного заболевания, нейровоспаления, артрита, ревматоидного артрита, спондилартропатии, системной красной волчанки, волчанки-нефрита, артрита, остеоартрита, подагрического артрита, боли, лихорадки, легочного саркоидоза, силикоза, сердечнососудистого заболевания, атеросклероза, инфаркта миокарда, тромбоза, застойной сердечной недостаточности и сердечного реперфузионного повреждения, кардиомиопатии, инсульта, ишемии, реперфузионного повреждения, отека головного мозга, травмы мозга, нейродегенерации, заболевания печени, воспалительного заболевания кишечника, болезни Крона, неспецифического язвенного колита, нефрита, ретинита, ретинопатии, дегенерации желтого пятна, глаукомы, диабета (типа 1 и типа 2), диабетической нейропатии, вирусной и бактериальной инфекции, миалгии, эндотоксического шока, токсического шокового синдрома, аутоиммунного заболевания, остеопороза, рассеянного склероза, эндометриоза, менструальных спазмов, вагинита, кандидоза, рака, фиброза, ожирения, мышечной дистрофии, полимиозита, дерматомиозита, аутоиммунного гепатита, первичного билиарного цирроза печени, первичного склерозирующего холангита, витилиго, алопеции, болезни Альцгеймера, гиперемии кожи, экземы, псориаза, атопического дерматита и солнечного ожога, который включает введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтически приемлемого сольвата указанного соединения или соли.
В определенных вариантах осуществления изобретение предусматривает способ, указанный выше, где соединение выбирают из группы, состоящей из
4- ({4-[8-(циклопропилкарбонил)-3,8-диазабицикло[3.2,1]окт-3-ил]-5-фторпиримидин-2ил}амино)-Ы-этилбензамида;
М-этил-4-({5-фтор-4-[8-(трифторацетил)-3,8-диазабицикло[3.2,1]окт-3-ил]пиримидин-2ил}амино)-2-метил бензамида;
(11:?,58)-3-(2-{[5-метил-6-(метилкарбамоил)пиридин-3-ил]амино}пиримидин-4-ил)-М(2,2,2-трифторэтил)-3,8-диазабицикло[3.2,1]октан-8-карбоксамида;
(1Р,58)-Ы-(цианометил)-3-(2-{[5-метил-6-(метилкарбамоил)пиридин-3ил]амино}пиримидин-4-ил)-3,8-диазабицикло[3.2,1]октан-8-карбоксамида;
5- ({4-[(1К,58)-8-{[(18)-2,2-дифторциклопропил]карбонил}-3,8-диазабицикло[3.2,1]окт-3ил]пиримидин-2-ил}амино)-М,3-диметилпиридин-2-карбоксамида;
- 13 032609 трет-бутил 3-(2-{[4-(этилкарбамоил)-3-метилфенил]амино}-5-фторпиримидин-4-ил)-3,8диазабицикло[3.2,1]октан-8-карбоксилата;
5-((4-(( 1Р ,58)-8-((( 1 Р,2Р)-2-цианоциклопропил]карбонил}-3,8-диазабицикло[3.2,1 ]окт-3ил]пиримидин-2-ил}амино)-1\1,3-диметилпиридин-2-карбоксамида;
3-хлор-5-((4-[(1Р,58)-8-(((18)-2,2-дифторциклопропил]карбонил}-3,8диазабицикло[3.2,1]окт-3-ил]пиримидин-2-ил}амино)-М-метилпиридин-2-карбоксамида;
N-(1-метил-1 Н-пиразол-4-ил )-4-((1 К,58)-8-(1,2-тиазол-5-илметил)-3,8диазабицикло[3.2,1]окт-3-ил]пиримидин-2-амина;
5-((4-((1 Р,58)-8-(((18)-2,2-дифторциклопропил]карбонил}-3,8-диазабицикло[3.2,1]окт-3ил]пиримидин-2-ил}амино)-3-метилпиридин-2-карбоксамида;
[(18)-2,2-дифторциклопропил ]{(1Р,58)-3-(2-((6-((28)-1-гидроксипропан-2-ил]пиридин-3ил}амино)пиримидин-4-ил]-3,8-диазабицикло[3.2,1]окт-8-ил}метанона;
3- хлор-5-({4-[( 1К ,58)-8-((( 1Р ,2Р)-2-цианоциклопропил]карбонил}-3,8диазабицикло[3.2,1]окт-3-ил]пиримидин-2-ил}амино)-14-метилпиридин-2-карбоксамида;
[(18)-2,2-дифторциклопропил][( 1К, 58)-3-(2-{[5-фтор-6-(гидроксиметил) пиридин-3-ил]амино}пиримидин-4-ил)-3,8-диазабицикло[3.2,1]окт-8-ил] метанона;
5-((4-((1 Р,58)-8-((2,2-дифторциклопропил)карбонил]-3,8-диазабицикло [3.2,1]окт-3-ил}пиримидин-2-ил)амино]-3-метилпиридин-2-карбоксамида;
5-((4-((1 Р,58)-8-(циклопропилкарбонил)-3,8-диазабицикло[3.2,1]окт-3-ил] пиримидин-2-ил}амино)-Ы,3-диметилпиридин-2-карбоксамида;
(1Р, 58)-М-этил-3-(2-([5-метил-6-(метил карбамоил)пиридин-3-ил]амино} пиримидин-4-ил)-3,8-диазабицикло[3.2,1]октан-8-карбоксамида;
[(18)-2,2-дифторциклопропил]((1Р,58)-3-[2-({6-[(2Р)-1-гидроксипропан-2-ил]пиридин-3ил}амино)пиримидин-4-ил]-3,8-диазабицикло[3.2,1]окт-8-ил} метанона;
М-(1-метил-1 Н-пиразол-4-ил)-4-[(1 Р,58)-8-(1,2-оксазол-5-илметил )-3,8диазабицикло[3.2,1]окт-3-ил]пиримидин-2-амина;
циклопропил((1Р,58)-3-(2-(1 Н-пиразол-4-иламино)пиримидин-4-ил ]-3,8диазабицикло[3.2,1]окт-8-ил}метанона;
5-((4-((1 Р,58)-8-(((1 Р,2Р)-2-цианоциклопропил]карбонил}-3,8-диазабицикло(3.2,1 ]окт-3ил]пиримидин-2-ил}амино)-3-фтор-М-метилпиридин-2-карбоксамида;
[(1 Р)-2,2-дифторциклопропил]{(1 Р,58)-3-(2-(1 Н-пиразол-4-иламино) пиримидин-4-ил]-3,8-диазабицикло[3.2,1 ]окт-8-ил}метанона;
5-((4-((1 Р,58)-8-(((1 Р)-2,2-дифторциклопропил]карбонил}-3,8-диазабицикло[3.2,1]окт-3ил]пиримидин-2-ил}амино)-3-фтор-Ы-метилпиридин-2-карбоксамида;
М-этил-4-((5-фтор~4-[6-(2-фтор-2-метилпропаноил)-3,6-диазабицикло [3,1,1 ]гепт-3-ил]пиримидин-2-ил}амино)-2-метилбензамида;
(1Р)-2,2-дифтор-М-[(18,5Р,6Р)-3-(5-фтор-2-[(1-метил-1Н-пиразол-4-ил) амино]пиримидин-4-ил}-6-метил-3-азабицикло[3,1,0]гекс-1 -ил] циклопропанкарбоксамида;
М-этил-2-метил-4-((4-[6-(трифторацетил)-3,6-диазабицикло[3,1,1 ]гепт-3-ил]пиримидин2-ил}амино)бензамида;
4- ((4-(6-(2,2-дифторпропаноил)-3,6-диазабицикло[3,1,1 ]гепт-3-ил] пиримидин-2-ил}амино)-Ы-этилбензамида;
4-({4-[6-(циклопропилкарбонил)-3,6-диазабицикло[3,1,1]гепт-3-ил] пиримидин-2-ил}амино)-М-этил-2-метилбензамида;
М-((18,5Р,6Р)-3-[5-фтор-2-((6-[(2Р)-1-гидроксипропан-2-ил]пиридин-3ил}амино)пиримидин-4-ил]-6-метил-3-азабицикло[3,1,0]гекс-1 -ил} циклопропанкарбоксамида;
М-[(18,5Р,6Р)-3-(2-([5-хлор-6-(гидроксиметил)пиридин-3-ил]амино}-5-фторпиримидин-4ил)-6-метил-3-азабицикло[3,1,0]гекс-1 -ил] циклопропанкарбоксамида; и,
М-[(18,5Р,6Р)-3-(5-фтор-2-([6-(2-гидроксиэтил)пиридин-3-ил]амино} пиримидин-4-ил)-6-метил-3-азабицикло[3,1,0]гекс-1-ил] циклопропанкарбоксамида;
- 14 032609 или его фармацевтически приемлемой соли.
В определенных других вариантах осуществления изобретение предусматривает способ лечения или предупреждения псориаза, витилиго, алопеции, или атопического дерматита путем введения млекопитающему, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективное количество соединения, выбранное из группы, состоящей из [(18)-2,2-дифторциклопропил]{(1 К,58)-3-(2-(1 Н-пиразол-4-иламино) пиримидин-4-ил]-3,8-диазабицикло[3.2,1]окг-8-ил}метанона;
[(18)-2,2-дифторциклопропил][(1 Р,58)-3-(2-((1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил) амино]пиримидин-4-ил}-3,8-диазабицикло[3.2,1]окт-8-ил]метанона;
5-((4-((1 Р,58)-8-(((18)-2,2-дифторциклопропил]карбонил}-3,8-диазабицикло[3.2,1]О1а-3ил]пиримидин-2-ил}амино)-3-фтор-М-метилпиридин-2-карбоксамида;
(1 Р,58)-М-этил-3-{2-((1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)амино]пиримидин-4-ил }-3,8диазабицикло[3.2,1 ]октан-8-карбоксамида;
[(1 Р)-2,2-дифторциклопропил][(1 Р, 58)-3-(2-((1-метил-1 Н-пиразол-4-ил амино]пиримидин-4-ил}-3,8-диазабицикло[3.2,1]окт-8-ил]метанона;
(18)-2,2-дифтор-М-[(18,5Р,6Р)-3-(5-фтор-2-[(1-метил-1Н-пиразол-4-ил) амино]пиримидин-4-ил}-6-метил-3-азабицикло[3,1,0]гекс-1 -ил] циклопропанкарбоксамида;
(1 Р,2Р)-2-циано-М-[(18,5Р,6Р)-3-(5-фтор-2-[(1-метил-1 Н-пиразол-4-ил) амино]пиримидин-4-ил}-6-метил-3-азабицикло[3,1,0]гекс-1 -ил] циклопропанкарбоксамида;
(1 Р,2Р)-2-циано-М-[(18,58)-3-{5-фтор-2-{(1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил) амино]пиримидин-4-ил}-5-(гидроксиметил)-3-азабицикло(3,1,0]гекс-1 -ил] циклопропанкарбоксамида;
(1 Р,2Р)-2-{[(1 Р,58)-3-(2-((1-этил-1 Н-пиразол-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-3|8диазабицикло[3.2,1]окт-8-ил]карбонил}циклопропанкарбонитрила; и,
4-((1 Р,58)-8-((2,2-дифторциклопропил)метил]-3,8-диазабицикло[3.2,1]οκτ-3-ηπ}-Ν-(1Ηпиразол-4-ил)пиримидин-2-амина;
или его фармацевтически приемлемой соли.
В других вариантах осуществления изобретение предусматривает способ лечения или предупреждения системной красной волчанки или волчанки-нефрита путем введения млекопитающему, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективное количество соединения, выбранное из группы, состоящей из
- 15 032609 [(18)-2,2-дифторциклопропил ]{(1 Р,58)-3-(2-(1 Н-пиразол-4-иламино)пиримидин-4-ил]-
3,8-диазабицикло[3.2,1]окг-8-ил}метанона;
[(18)-2,2-дифторциклопропил][(1 Р,58)-3-(2-((1-метил-1 Н-пиразол-4ил)амино]пиримидин-4-ил}-3,8-диазабицикло[3.2,1]окт-8-ил]метанона;
5-((4-((1 Р,58)-8-(((18)-2,2-дифторциклопропил]карбонил}-3,8-диазабицикло[3.2,1]окт-3- ил]пиримидин-2-ил}амино)-3-фтор-М-метилпиридин-2-карбоксамида; (1Р,58)-М-этил-3-(2-[(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-3,8диазабицикло[3.2,1]октан-8-карбоксамида;
[(1 Р)-2,2-дифторциклопропил][(1 Р,58)-3-(2-((1-метил-1 Н-пиразол-4ил)амино]пиримидин-4-ил}-3,8-диазабицикло[3.2,1]окт-8-ил]метанона;
(18)-2,2-дифтор-Ы-[(18,5Р, 6Р)-3-(5-фтор-2-[(1-метил-1 Н-пиразол-4ил)амино]пиримидин-4-ил}-6-метил-3-азабицикло[3,1,0]гекс-1-ил] циклопропанкарбоксамида;
(1 Р,2Р)-2-циано-Ы-[(18,5Р,6Р)-3-(5-фтор-2-[(1-метил-1 Н-пиразол-4ил)амино]пиримидин-4-ил}-6-метил-3-азабицикло[3,1,0]гекс-1-ил] циклопропанкарбоксамида;
(1 Р,2Р)-2-циано-М-[(18,58)-3-{5-фтор-2-[(1-метил-1 Н-пиразол-4-ил) амино]пиримидин-4-ил}-5-(гидроксиметил)-3-азабицикло[3,1,0]гекс-1 -ил] циклопропанкарбоксамида;
(1 Р,2Р)-2-{[(1 Р,58)-3-(2-((1-этил-1 Н-пиразол-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-3,8диазабицикло[3.2,1]окт-8-ил]карбонил}циклопропанкарбонитрила; и,
4-((1 Р,58)-8-((2,2-дифторциклопропил)метил]-3,8-диазабицикло[3.2,1 ]οκτ-3-ππ}-Ν-(1 Нпиразол-4-ил)пиримидин-2-амина;
или его фармацевтически приемлемой соли.
В других вариантах осуществления изобретение предусматривает способ лечения или предупреждения первичного билиарного цирроза печени, аутоиммунного гепатита, первичного склерозирующего холангита путем введения млекопитающему, который в этом нуждается, терапевтически эффективное количество соединения, выбранное из группы, состоящей из [(18)-2,2-дифторциклопропил]{(1 Р,58)-3-(2-(1 Н-пиразол-4-иламино) пиримидин-4-ил]-3,8-диазабицикло[3.2,1]окт-8-ил}метанона;
[(18)-2,2-дифторциклопропил][(1 Р,58)-3-(2-((1-метил-1 Н-пиразол-4-ил) амино]пиримидин-4-ил}-3,8-диазабицикло[3.2,1]окт-8-ил]метанона;
5-((4-((1 Р, 58)-8-((( 18)-2,2-дифторциклопропил]карбонил}-3,8-диазабицикпо|3.2,1 ]окт-3ил]пиримидин-2-ил}амино)-3-фтор-М-метилпиридин-2-карбоксамида;
(1Ρ,58)-Ν-3τππ-3-{2-[(1-метил-1 Н-пиразол-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-3,8диазабицикло[3.2,1 ]октан-8-карбоксамида;
[(1 Р)-2,2-дифторциклопропил][(1 Р, 58)-3-(2-((1-метил-1 Н-пиразол-4ил)амино]пиримидин-4-ил}-3,8-диазабицикло[3.2,1]окт-8-ил]метанона;
(18)-2,2-дифтор-К1-[(18,5Р,6Р)-3-(5-фтор-2-[(1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил) амино]пиримидин-4-ил}-6-метил-3-азабицикло[3,1,0]гекс-1-ил] циклопропанкарбоксамида;
(1Р,2Р)-2-циано-М-[(18,5Р,6Р)-3-(5-фтор-2-[(1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил) амино]пиримидин-4-ил}-6-метил-3-азабицикло[3,1,0]гекс-1-ил] циклопропанкарбоксамида;
(1Р ,2Р)-2-циано-Ы-[( 18,58)-3-{5-фтор-2-[( 1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил) амино]пиримидин-4-ил}-5-(гидроксиметил)-3-азабицикло[3,1,0]гекс-1 -ил] циклопропанкарбоксамида;
(1 Р,2Р)-2-{[(1 Р,58)-3-(2-((1-этил-1 Н-пиразол-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-3,8диазабицикло[3.2,1]окг-8-ил]карбонил}циклопропанкарбонитрила; и,
4-((1 Р,58)-8-((2,2-дифторциклопропил)метил]-3,8-диазабицикло[3.2,1 ]οκτ-3-ππ}-Ν-(1 Нпиразол-4-ил)пиримидин-2-амина;
или его фармацевтически приемлемой соли.
В определенных других вариантах осуществления изобретение предусматривает способ лечения или предупреждения воспалительного заболевания кишечника, болезни Крона или неспецифического язвенного колита путем введения млекопитающему, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективное
- 16 032609 количество соединения, выбранное из группы, состоящей из [(18)-2,2-дифторциклопропил]{(1 Р,58)-3-(2-(1 Н-пиразол-4-иламино) пиримидин-4-ил]-3,8-диазабицикло[3.2,1]окт-8-ил}метанона;
[(18)-2,2-дифторциклопропил][(1 К, 58 )-3-{2-[(1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил) амино]пиримидин-4-ил}-3,8-диазабицикло[3.2,1]окт-8-ил]метанона;
5-((4-((1 Р,58)-8-(((18)-2,2-дифторциклопропил]карбонил}-3,8-диазабицикло[3.2,1]окт-3ил]пиримидин-2-ил}амино)-3-фтор-М-метилпиридин-2-карбоксамида;
(1Ρ,58)-Ν-3τππ-3-{2-[(1-метил-1 Н-пиразол-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-3,8диазабицикло[3.2,1]октан-8-карбоксамида;
[(1 Р)-2,2-дифторциклопропил][(1 Р,58 )-3-(2-((1-метил-1 Н-пиразол-4-ил) амино]пиримидин-4-ил}-3,8-диазабицикло[3.2,1]окт-8-ил]метанона;
(18)-2,2-дифтор-М-[(18,5Р,6Р)-3-(5-фтор-2-[(1-метил-1Н-пиразол-4-ил) амино]пиримидин-4-ил}-6-метил-3-азабицикло[3,1,0]гекс-1 -ил] циклопропанкарбоксамида;
(1 Р,2Р)-2-циано-М-[(18,5Р,6Р)-3-(5-фтор-2-[(1-метил-1 Н-пиразол-4-ил) амино]пиримидин-4-ил}-6-метил-3-азабицикло[3,1,0] гекс-1 -ил] циклопропанкарбоксамида;
(1 Р,2Р)-2-циано-М-[(18,58)-3-{5-фтор-2-[(1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил) амино]пиримидин-4-ил}-5-(гидроксиметил)-3-азабицикло[3,1,0]гекс-1-ил] циклопропанкарбоксамида;
(1 Р,2Р)-2-{[(1 Р,58)-3-(2-[(1-этил-1 Н-пиразол-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-3,8диазабицикло[3.2,1]окт-8-ил]карбонил}циклопропанкарбонитрила; и,
4-((1 К, 58)-8-((2,2-дифторцикпопропил)метил]-3,8-диазабицикло[3.2,1]οκτ-3-ππ}-Ν-(1 Нпиразол-4-ил)пиримидин-2-амина;
или его фармацевтически приемлемой соли.
В других вариантах осуществления изобретение предусматривает способ лечения или предупреждения рассеянного склероза путем введения млекопитающему, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективное количество соединения, выбранное из группы, состоящей из [(18)-2,2-дифторциклопропил ]{(1 К,58)-3-(2-(1 Н-пиразол-4-иламино)пиримидин-4-ил]-
3,8-диазабицикло[3.2,1]окт-8-ил}метанона;
[(18)-2,2-дифторциклопропил](( 1 К, 58)-3-(2-(( 1 -метил-1 Н-пиразол-4ил)амино]пиримидин-4-ил}-3,8-диазабицикло[3.2,1]окт-8-ил]метанона;
5-((4-((1 Р,58)-8-(((18)-2,2-дифторциклопропил]карбонил}-3,8-диазабицикло[3.2,1]окт-3ил]пиримидин-2-ил}амино)-3-фтор-М-метилпиридин-2-карбоксамида;
(1Ρ,58)-Ν-3τππ-3-(2-[(1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)амино]пиримидин-4-ил }-3,8диазабицикло[3.2,1]октан-8-карбоксамида;
[(1 Р)-2,2-дифторциклопропил][(1 Р, 58)-3-(2-((1 -метил-1 Н-пиразол-4ил)амино]пиримидин-4-ил}-3,8-диазабицикло[3.2,1]окт-8-ил]метанона;
(13)-2,2-дифтор-М-[(18,5Р,6Р)-3-(5-фтор-2-[(1-метил-1 Н-пиразол-4ил)амино]пиримидин-4-ил}-6-метил-3-азабицикло[3,1,0]гекс-1-ил]циклопропанкарбоксамида;
(1Р,2Р)-2-циано-М-[(18,5Р,6Р)-3-(5-фтор-2-[(1-метил-1 Н-пиразол-4ил)амино]пиримидин-4-ил}-6-метил-3-азабицикло[3,1,0]гекс-1-ил]циклопропанкарбоксамида;
(1 Р,2Р)-2-циано-М-[(18,58)-3-{5-фтор-2-[(1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил) амино]пиримидин-4-ил}-5-(гидроксиметил)-3-азабицикло[3,1,0]гекс-1 -ил] циклопропанкарбоксамида;
(1 Р,2Р)-2-{[(1 Р,58)-3-(2-((1-этил-1 Н-пиразол-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-3 8диазабицикло[3.2,1]окт-8-ил]карбонил}циклопропанкарбонитрила; и,
4-((1 Р,58)-8-((2,2-дифторциклопропил)метил]-3,8-диазабицикло[3.2,1]окт-3-ил}-М-(1Нпиразол-4-ил)пиримидин-2-амина;
или его фармацевтически приемлемой соли.
Изобретение, кроме того, предусматривает способ лечения или предупреждения расстройства или состояния выбранного из острого миелоидного лейкоза, Т-клеточного острого лимфобластного лейкоза, множественной миеломы, рака поджелудочной железы, опухоли головного мозга, глиом, включая астроцитому, олигодендроглии и глиобластому, и полиморфные глиомы, острой травмы ЦНС, включая черепно-мозговую травму, энцефалита, инсульта, и травмы спинного мозга, эпилепсии, судорог, ΡΌ, ЛЬ 8, лобно-височно лобарной деменции, и нервно-психических расстройств, включая шизофрению, биполярное расстройство, депрессию, резистентной к лечению депрессии, ΡΤ8Ό, тревогу, и опосредованные ау
- 17 032609 то-антителами энцефалопатии, который включает стадию введения субъекту эффективное количество композиции, содержащей соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль, или фармацевтически приемлемый сольват указанного соединения или соли.
Изобретение, кроме того, предусматривает способ лечения заболевания или состояния, для которого ингибитор 1ΆΚ является показанным, у субъекта, для которого требуется лечение, включающее введение субъекту терапевтически эффективное количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтически приемлемого сольвата указанного соединения или соли.
В некоторых вариантах осуществления, терапевтическ эффективное количество, используемое соответственно со способами составляет от 0,01 до 100 мг/кг массы тела/сутки. В некоторых других вариантах осуществления, терапевтически эффективное количество, используемое соответственно со способом составляет от 0,1 до 10 мг/кг массы тела/сутки.
Соединения по изобретению, имеющие одинаковую молекулярную формулу, но различающиеся по своей природе или последовательности связывания их атомов или расположением их атомов в пространстве, называют изомерами. Изомеры, которые различаются расположением атомов в пространстве, называют стереоизомерами. Квалифицированным специалистам в данной области будет понятным, что соединение по изобретению может существовать в виде цис- и транс-ахиральных диастереомеров.
Включенными в пределы объема описанных соединений являются все изомеры (например, цис-, транс- или диастереомеры) соединений, описанных в данном документе отдельно, а также в виде любой смеси. Все данные формы, в том числе энантиомеры, диастереомеры, цис, транс, сын, анти, сольваты (включая гидраты), таутомеры и их смеси, являются включенными в описанные соединения. Стереоизомерные смеси, например, смеси диастереомеров, могут быть разделены на их соответствующие изомеры по известному подходу, используя соответствующие способы разделения. Смеси диастереомеров, например, могут быть разделены на их индивидуальные диастереомеры с помощью фракционированной кристаллизации, хроматографии, распределения между растворителями и аналогичных процедур. Такое разделение может происходить либо на уровне одного из исходных соединений или же самого соединения по изобретению. Энантиомеры могут быть разделены путем образования диастереомерных солей, например, путем образования соли с энантиомерно-чистой хиральной кислотой, или с помощью хроматографии, например, применяя ВЭЖХ, используя хроматографические субстраты с хиральными лигандами.
Представленное изобретение включает все фармацевтически приемлемые изотопно меченные соединения формулы I, где один или более атомов являются замещенными на атомы, имеющие такой же атомный номер, ное атомну массу или массовый номер отличительнный от атомной массы или массового номера, преобладающий в природе.
Примеры изотопов приемлемых для включения в соединения по изобретению включают изотопы
как 32Р, и сульфура, такой как 35§.
Некоторые изотопно меченные соединения формулы I, например, те в которые введены радиоактивный изотоп, является приемлемым в изучении распространения лекарственного средства и/или субстрата в ткани. Радиоактивные изотопы тритий, т.е. 3Н, и углерод-14, т.е. 14С, являются, в частности, пригодными для этой цели с точки зрения простоты ввода и легкого способа детектирования.
Замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, т.е. 2Н, может принести определенные терапевтические преимущества, являющиеся результатом более высокой метаболической стабильности, например, повышение ίη νίνο периода полу-вывода или снижение необходимой дозы, и отсюда может быть преимущественным в некоторых ситуациях. Замещение изотопами, излучающими позитро11 18 15 13 ны, такими как С, Р, О и Ν, может быть полезным в позитрон излучающих топографических (РЕТ) исследованиях для проверки занятости рецепторов субстрата. Изотопно меченные соединения формулы I могут, как правило, получать по традиционным методикам, известным квалифицированному специалисту из уровня техники или способам аналогичным тем, что описаны в представленных примерах и получениях, используя соответствующий изотопно меченный реагент вместо немеченого реагента, который предварительно использовался.
При терапевтическом использовании для лечения расстройств у млекопитающего, соединение по представленному изобретению или его фармацевтические композиции, могут быть введены перорально, парентерально, местно, ректально, трансмукозально или интестинально. Парентеральное введение включает косвенные инъекции, для создания системного эффекта, или прямые инъекции в непосредственно в пораженный участок. Местное введение включает лечение кожи или органов, которые являются легко доступными для местного применения, например, глаз или ушей. Это также включает трансдермальную доставку для создания системного эффекта. Ректальное введение включает форму суппозиториев. Предпочтительными способами введения являются пероральный и парентеральный.
Фармацевтически приемлемые соли соединений по изобретению включают кислотно-аддитивные и основные соли. Приемлемые кислотно-аддитивные соли получают из кислот, которые образуют нетоксичные соли. Примеры включают ацетатные, адипатные, аспартатные, бензоатные, безилатные, бикарбо
- 18 032609 натные/карбонатные, бисульфатные/сульфатные, боратные, камзилатные, цитратные, цикламатные, эдисилатные, эсилатные, формиатные, фумаратные, глюцептатные, глюконатные, глюкуронатные, гексафторфосфатные, гидрохлоридные/хлоридные, гидробромидные/бромидные, гидройодидные/йодидные, изетионатные, лактатные, малатные, малеатные, малонатные, мезилатные, метилсульфатные, нафтилатные, 2-напсилатные, никотинатные, нитратные, оротатные, оксалатные, пальмитатные, памоатные, фосфатные/гидрофосфатные/дигидрофосфатные, пироглутаматные, сахаратные, стеаратные, сукцинатные, танатные, тартратные, тозилатные, трифторацетатные и ксинафоатные соли.
Приемлемые основные соли получают из оснований, которые образуют нетоксичные соли. Примеры включают соли алюминия, аргинина, бензатина, кальция, холина, диэтиламина, диоламина, глицина, лизина, магния, меглумина, оламина, калия, натрия, трометамина и цинка.
Также могут образовываться полусоли кислот и оснований, например, гемисульфатные и гемикальциевые соли. Для осмотра соответствующих солей, смотрите НапйЬоок о£ Ркагтасеи0са1 8а11к: Ргорегйек, 8е1есНоп. апй Ике Ьу 81аЫ апй Аетш111 (АВеу-УСН, 2002).
Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы I, могут быть получены, соответственно, по одному или более из трех способов: (1) путем взаимодействия соединения формулы I с желаемой кислотой или основанием; (и) путем удаления кислотной или основной лабильной защитной группы из соответствующего предшественика соединения данного изобретения, или за счет раскрытия кольца соответствующего циклического предшественника, например, лактона или лактама, с использованием необходимой кислоты или основания; или (ш) путем преобразования одной соли соединения формулы I в другую путем реакции с соответствующей кислотой или основанием, или используя соответствующие ионообменные колонки. Все три реакции, как правило, проводят в растворе. Полученную в результате соль могут осаждать и собирать фильтрование или моеть быть выделена испарением растворителя. Степень ионизации в полученной в результате соли может варьироваться от полностью ионизированной до почти неионизированной.
Фармацевтические композиции по представленому изобретению могут быть изготовленны способами, хорошо известными в данной области, например, используя процессы обычного смешивания, растворения, гранулирования, изготовления драже, растирания в порошок, эмульгирования, инкапсулирования, включения, лиофилизирования или сушки распылением.
Фармацевтические композиции, предназначенные для использования согласно представленному изобретению, могут быть сформулированы обычным способом, применяя один или более фармацевтически приемлемых носителей, включающих эксципиенты и вспомогательные вещества, улучшающие технологичность активного соединения в препарате, которое может быть использованным фармацевтически. Собственно формулировка зависит от выбранного способа введения. Фармацевтически приемлемые эксципиенты и носители являются, как правило, известными квалифицированным специалистам в данной области, и, таким образом, включенными в данное изобретение.
Такие эксципиенты и носители являются описанными, например, в ЯепипЦоп'к Рйагтасеи0са1 8с1епсек Маск РиЬ. Со., Νο\ν 1егкеу (1991). Композиции по данному изобретению могут быть разработаны таким образом, что имеют краткосрочное действие, быстрое высвобождение, длительное действие, и замедленное высвобождение. Таким образом, фармацевтические композиции также могут быть сформулированы для контролируемого высвобождения или замедленного высвобождения.
Фармацевтические композиции, приемлемые для использования в представленном изобретении включают композиции, в которых активные ингредиенты содержащиеся в количестве, достаточном для достижения поставленной цели, т.е. контроля или лечения расстройств или заболеваний. Более конкретно, терапевтически эффективное количество означает количество соединения эффективное для предотвращения, облегчения или улучшения симптомов/признаков заболевания или продления жизни субъекта, подлежащего лечению.
Количество активного компонента, представляет собой соединение по данному изобретению, в фармацевтической композиции и его единичной дозированной форме, может широко варьироваться или регулироваться в зависимости от способа введения, активности конкретного соединения и необходимой концентрации. Определение терапевтически эффективного количества находится в пределах компетенции квалифицированного специалиста в данной области. Как правило, количество активного компонента будет находиться в диапазоне от 0,01 до 99% по массе композиции.
В целом терапевтически эффективное количество дозирования активного компонента будет находиться в диапазоне от примерно 0,01 до примерно 100 мг/кг массы тела/день, предпочтительно от примерно 0,1 до примерно 10 мг/кг массы тела/день, более предпочтительно от примерно 0 3 до 3 мг/кг массы тела/день, даже более предпочтительно от примерно 0,3 до 1,5 мг/кг массы тела/день. Следует понимать, что дозировка может варьироваться в зависимости от потребностей каждого пациента и тяжести расстройств или заболеваний, подлежащих лечению.
Необходимая доза может быть удобно представленна в виде единичной дозы или в виде разделенных доз, вводимых через соответствующие промежутки времени, например, как две, три, четыре или более суб-доз в сутки. Сама суб-доза может быть дополнительно разделена, например, на ряд дискретных свободно взятых введений; как несколько вдохов с инсуффлятора или путем применения множества
- 19 032609 капель в глаз.
Кроме того, следует понимать, что начальная вводимая доза, может быть увеличена выше верхнего уровня для того, чтобы быстро достичь желаемой концентрации в плазме. С другой стороны, начальная доза может быть меньше, чем оптимальная, и дневную дозу можно прогрессивно увеличивать в процессе лечения в зависимости от конкретной ситуации. Если необходимо, суточная доза может быть также разделена на несколько доз для введения, например, от двух до четырех раз в день.
Соединения по представленному изобретению касаются аминопиримидинильных соединений, приемлемых в качестве ингибиторов Янус-киназы (ГАК-ί). Они являются приемлемыми как терапевтические агенты относительно лечения или предупреждения расстройства или состояния, которые выбирают из ревматоидного артрита, миозита, васкулита, обычной пузырчатки, болезни Крона, неспецифического язвенного колита, болезни Альцгеймера, волчанки, нефрита, псориаза, атопического дерматита, аутоиммунных тиреоидных расстройств, рассеянного склероза, основного депрессионного расстройства, аллергии, астмы, синдрома Сегрена, синдрома сухих глаз, отторжения трансплантата органа, ксенотрансплантации, диабета типа I и осложнений от диабета, рака, лейкемии, Т-клеточного острого лимфобластного лейкоза, Т-клеточного лейкоза взрослых, активированного подобными В-клетками, диффузной Вкрупноклеточной лимфомы, воспалительного заболевания кишечника, септического шока, кардиопульмональной дисфункции, хронического обструктивного заболевания легких, острого респираторного заболевания, кахексии и других показаний, где была бы необходимой иммуносупрессия/иммуномодуляция, которая включает стадию введения субъекту эффективное количество соединения по изобретению.
Существуют значительные потребности в безопасных и эффективных агентах для контроля за расстройствами, связанными с 1АК, такими как атопический дерматит, как у человека, так и животных. Рынок для лечения атопического дерматита у животных, на данное время, является представленным кортикостероидами, вызывающими тревожные и нежелательные побочные эффекты у животных, в частности, у домашних животных, таких как собаки. Антигистаминные агенты также используются, но являются мало эффективными. Препарат для собак циклоспорин (АТОР1СА™) на данное время является представленным на рынке для атопического дерматита, но является дорогостоящим и имеет медленное начало эффективности. Кроме того, существует 01 вопрос о переносимости АТОР1СА™. Соединения по представленному изобретению являются ингибиторами 1АК с селективной эффективностью против 1АК3. Данные соединения, как ожидается, представляют собой альтернативу использованию стероидных препаратов и обеспечивают решение проблемы хронического зуда и воспаления, которые либо будут храниться при атопическом дерматите, или медленно регрессировать после удаления аллергена или возбудителя, такого как блохи при аллергическом дерматите, вызванном блохами.
Представленное изобретение также предусматривает любое из применений, способов или композиций, как определено выше, где соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль, или фармацевтически приемлемый сольват указанного соединения или соли, которые используются в комбинации с другим фармакологически активным соединением, в частности, с соединением из функционально-определенных классов или конкретных соединений, приведенных ниже. Данные агенты могут вводить как часть одинаковых или различных лекарственных форм, одинаковыми или разными путями введения и по одинаковым или различным схемам введения в соответствии со стандартной фармацевтической практикой, известной квалифицированному специалисту в данной области.
Как правило, соединения комбинации будут вводиться вместе в виде композиции в сочетании с одним или более фармацевтически приемлемыми эксципиентами.
Соответствующие агенты для использования в комбинированной терапии с соединением формулы I или его фармацевтически приемлемой солью, или фармацевтически приемлемым сольватом указанного соединения или соли, в частности, при лечении респираторных заболеваний, включают: антагонист активации протеина 5-липоксигеназы (РЬАР) лейкотриеновые антагонисты (ЬТКА), такие как антагонист ЬТВ4, ЬТС4, ЬТО4, ЬТЕ4, Су§ЬТ1 или Су§ЬТ2, например, монтелукаст или зафирлукаст; антагонист рецепторов гистамина, такие как антагонист гистаминовых рецепторов типа 1 или антагонист гистаминовых рецепторов типа 2, например лоратидин, фексофенадин, дезлоратидин, левоцетиризин, метапирилен или цетиризин; агонист а1-адреноблокатора или агонист а2-адреноблокатора, например, фенилефрин, метоксамин, оксиметазолин или метилнорефрин; антагонист мускариновых рецепторов М3, например тиотропиум или ипратропиум; двойной мускариновых рецепторов М3 антагонист/[’>2 агонист; ингибитор ΡΌΕ, такой как ингибитор ΡΌΕ3, ингибитор ΡΌΕ4 или ингибитор ΡΌΕ5, например, теофилин, силденафил, варденафил, тадалафил, ибудиласт, циломиласт или рофлумиласт; кромогликат натрия или недокромил натрия; ингибитор циклооксигеназы (СОХ), такой как неселективный ингибитор (например, аспирин или ибупрофен) или селективный ингибитор (например, целекоксиб или вальдекоксиб); глюкокортикостероид, например, флутиказон, мометазон, дексаметазон, преднизолон, будесонид, циклезонид или бекламетазон; противовоспалительные моноклональные антитила, например, инфликсимаб, адалимумаб, танезумаб, ранибизумаб, бевацизумаб или меполизумаб; β2 агонист, например, салметерол, альбутерол, сальбутамол, фенотерол или формотерол, в частности β2 агонист длительного действия; антагонист ин
- 20 032609 тигрина, например, натализумаб; молекулярный ингибитор адгезии, такие как антагонист УЪА-4; антагонист рецептора кинина В1 или В2; иммунодепрессивное средство, такое как ингибитор пути 1дЕ (например, омализумаб) или циклоспорин; ингибитор матриксной металлопротеазы (ММР), такой как ингибитор ММР-9 или ММР-12; антагонист рецептора тахикининов ИК1, ИК2 или ИК3; ингибитор протеазы, такой как ингибитор эластазы, химазы или катеопсина С; агонист аденозинового рецептора А2а; антагонист аденозинового рецептора А2Ь; ингибитор урокиназы; агонист рецептора допамина (например, ропинирол), в частности, агонист рецептора допамина Ό2 (например, бромокриптин); модулятор ИЕкВ пути, такой как ингибитор 1КК; еще один модулятор сигнального пути цитокина, такой как ингибитор 1АКкиназы, кук-киназы, р38 киназы, 8РНК-1 киназы, КЕо-киназы, ЕСЕ-К или МК-2; муколитический, мукокинетический или противокашлевый агент; антибиотик; противовирусное средство; вакцину; хемокины; блокатор канала эпителиального натрия (ЕИаС) или ингибитор эпителиальных натриевых каналов (ЕИаС) агонист нуклеотида рецептора, такой как Ρ2Υ2 агонист; ингибитор тромбоксана; никотиновую кислоту ингибитор 5-липоксигеназы (5-ЬО), например зилеутон; фактор адгезии, такой как УЪАМ, 1САМ или ЕЬАМ; антагонист рецепторов СКТН2 (ΌΡ2) антагонист простагландинового 02-рецептора (ΌΡ1) ингибитор гематопоэтического простагландина 02-синтазы (НРСЭ8); интерферон-β; растворимый рецептор ТИЕ человека, например, этанерсепта; ингибитор НЭЛС; ингибитор фосфоинозитотидной 3киназы гамма (Р13Ку); ингибитор фосфоинозитотидной 3-киназы дельта (Р13К5); антагонист рецептора СХСК-1 или СХСК-2; ингибитор 1КАК-4; и А ингибитор ТЬК-4 или ТЬК-9, включая фармацевтически приемлемые соли конкретно названных соединений и фармацевтически приемлемые сольваты указаных конкретно названных соединений и солей.
Соответственно, изобретение предусматривает способы лечения или предупреждения заболевания, состояния или расстройства, связанного с 1АК у субъекта, такого как человек или млекопитающее, не являющееся человеком, который включает введение эффективное количество одного или более соединений, описанных в данном документе, субъекту. Приемлемые субъекты, которых могут подвергать лечению, включают домашних или диких животных, животных домашних любимцев, такие как собаки, кошки, лошади и т.д.; домашний скот в том числе, коров и других жвачных животных, свиней, птицу, кроликов и т.д.; приматов, например, обезьян, таких как макаки-резус и яванские (также известный как крабоидные или длиннохвостые) обезьяны, мармозетки, тамарины, шимпанзе, макак и тому подобное; и грызунов, таких как крысы, мыши, песчанки, морские свинки и др. В одном варианте осуществления, соединение вводят в фармацевтически приемлемой форме, необязательно в фармацевтически приемлемом носителе.
Состояния, в которых селективное нацеливание пути 1АК или модуляция киназ 1АК, в частности 1АК1, как предусматриваешься, является терапевтически приемлемыми, включают, артрит, астму, аутоиммунные заболевания, рак или опухоли, диабет, некоторые заболевания глаз, расстройства или состояния, воспалительные процессы, кишечные воспаления, аллергии или состояния, нейродегенеративные заболевания, псориаз, и отторжение трансплантата. Состояния, которые могут извлечь выгоду из селективного ингибирования 1АК1 обсуждаются более подробно ниже.
Соответственно, соединение формулы I или его фармацевтически приемлемые соли, и их фармацевтические композиции могут использоваться для лечения различных состояний или заболеваний, таких как следующие:
артрит, включая ревматоидный артрит, ювенильный артрит, и псориатический артрит;
аутоиммунные заболевания или расстройства, включая те, что указаны как расстройства одного органа или одного типа клеток аутоиммунного расстройства, например, тиреоидит Хашимото, аутоиммунная гемолитическая анемия, аутоиммунный атрофический гастрит злокачественной анемии, аутоиммунный энцефаломиелит, аутоиммунный орхит, болезнь Гудпасчера, аутоиммунная тромбоцитопения, симпатическая офтальмия, тяжелая псевдопаралитическая миастения, болезнь Грейвса, первичный билиарный цирроз печени, хронический агрессивный гепатит, неспецифический язвенный колит и мембранная гломерулопатия, те, что определяются как такие, что включают системные аутоиммунные расстройства, например, системная красная волчанка, ревматоидный артрит, синдром Шегрена, синдром Рейтера, полимиозит-дерматомиозит, системный склероз, нодозный полиартериит, рассеянный склероз и буллезный пемфигоид, и дополнительные аутоиммунные заболевания, которые могут быть на основе О-клеток или на основе Т-клеток, в том числе синдром Когана, анкилозирующий спондилоартрит, гранулематоз Вегенера, аутоиммунная алопеция и тиреоидит;
виды рака или опухолей, включая рак пищеварительного/желудочно-кишечного тракта, рак толстой кишки, рак печени, рак кожи, включая опухоль тучных клеток и плоскоклеточную карциному, рак молочной железы или мамарный рак, рак яичников, рак предстательной железы, лимфому, лейкемию, в том числе острый миелобластный лейкоз и хронический миелобластный лейкоз, рак почки, рак легких, мышечный рак, рак костей, рак мочевого пузыря, рак мозга, меланому, включая оральную и метастатическую меланому, саркому Капоши, миеломы, в том числе множественная миелома, миелопролиферативные расстройства, пролиферативную диабетическую ретинопатию, и ангиогенно-опосредованные расстройства в том числе солидные опухоли;
- 21 032609 диабет, включая диабет типа I или осложнения от диабета;
заболевания, расстройства или состояния глаз, включая аутоиммунные заболевания глаз, кератоконъюктивиты, весенний конъюнктивит, увеит, включая увеит, связанный с заболеванием Бехчета и вызванный линзами увеит, кератит, герпетический кератит, конусный кератит, роговичная эпителиальная дистрофия, кератолейкома, пемфигоид конъюнктивы, язва Мурена, склерит, офтальмопатия Грейвса, синдром Фогта-Коянаги-Харада, сухой кератоконъюктивит (сухой глаз), фликтена, иридоциклит, саркоидоз, эндокринная офтальмопатия, симпатичный офтальмит, аллергический коньюктивит и глазная неоваскуляризация;
желудочно-кишечные воспаления, аллергии или состояния, такие как болезнь крона и/или неспецифический язвенный колит, воспалительное заболевание кишечника, глютеиновые заболевания, проктит, эозинофильный гастроэнтерит и мастоцитоз;
нейродегенеративные заболевания, включая двигательные нейронные заболевания, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз, болезнь Хантингтона, церебральная ишемия или нейродегенеративные заболевания, вызванные травматическим повреждением, ударом, глутаматной нейротоксичностью или гипоксией; ишемическое/реперфузионное повреждение при инсульте, ишемический инфаркт, почечная ишемия, инфаркт миокарда, гипертрофия сердца, атеросклероз и артериосклероз, гипоксия органа или агрегации тромбоцитов;
заболевания, состояния или расстройства кожи включая атопический дерматит, экзему, псориаз, склеродермию, зуд или другие зудящие состояния, витилиго, алопецию;
аллергические реакции, включая аллергический дерматит у млекопитающих (включая аллергические заболевания у лошадей, такие как повышенная чувствительность к укусам), летнюю экзему, сладкий зуд у лошадей, рвоту, воспалительное заболевание дыхательных путей, рецидивирующие обструкции дыхательных путей, гиперчувствительность дыхательных путей, или хроническое обструктивное заболевание легких;
астму и другие обструктивные заболевания дыхательных путей, включая хроническую или запущенную астму, позднюю астму, бронхит, бронхиальную астму, аллергическую астму, эндогенную бронхиальную астму, экзогенную бронхиальную астму, или пылевую астму;
отторжение трансплантата, включая отторжение трансплантата островков поджелудочной железы, отторжение трансплантата костного мозга, заболевание трансплантат против хозяина, отторжение трансплантата органа и клетки, таких как костный мозг, хрящи, роговица, сердце, межпозвоночный диск, островок, почка, конечность, печень, легкое, мышца, миобласт, нерв, поджелудочная железа, кожа, тонкая кишка, или трахея, или ксенотрансплантацию.
Химический синтез.
Следующие схемы и письменные описания содержат общие детали, касающиеся получения соединений по изобретению.
Соединения изобретения могут получать любыми способами, известными в данной области из уровня техники, для получения соединений аналогичной структуры. В частности, соединения по изобретению могут получать по методикам, описанным со ссылкой на схемы, приведенные далее, или по конкретным способам, описанным в примерах, или аналогичными им способами.
Квалифицированному специалисту будет понятным, что экспериментальные условия представленные на схемах, которые ниже иллюстрируют приемлемые условия для осуществления показанного преобразований, и, что необходимым или желательным может быть варьировать конкретными условиями, которые применяют для получения соединений формулы (I).
Кроме того, квалифицированному специалисту будет понятным, что необходимым или желательным может быть на любой стадии синтеза соединений по изобретению ввести защиту в одну или более чувствительных групп, для того, чтобы предупредить нежелательные побочные реакции. В частности, необходимым или желательным может быть введение защиты в аминогруппы или группы карбоновой кислоты. Защитные группы, использующиеся в получении соединений по изобретению могут применять по общепринятому способу. См., например, те, что описаны в Рго1ссРус Сгоирк ίη ΟΓ^αηίο 8уп[Не515 ТНеойога Сгеепе апй Ре[ег С М \Уи15. третье издание, (ЗоНп \УПсу апй 8опк, 1999), в частности, глава 7 (РгсИссРоп Рог (Не Лтто Сгоир) и 5 (РгсИесРоп Рог [Не СагЬоху1 Сгоир), включенный в данный документ в виде ссылки, которое, кроме того, описывает способы удаления таких групп.
Все производные формулы I могут получать по методикам, описанным в общих способах, представленных ниже, или путем их общепринятых модификаций. Представленное изобретение также охватывает любой один или более из данных способов получения производных формулы (I), в дополнение к любым новым промежуточным соединениям, которые в них используются. Квалифицированному специалисту в данной области будет очевидно, что следующие реакции могут осуществляться при термическом нагревании или под действием микроволнового излучения.
Кроме того, следует понимать, что может быть необходимым или желательным проводить преобразования в другом порядке от описанных в схемах, или модифицировать один или несколько преобразований, для обеспечения желаемого соединения по изобретению.
Согласно первому способу, соединения формулы (!Л) могут быть получены из соединений форму
- 22 032609 лы (VI) и (V), как проиллюстрировано на схеме 1.
В которой ΡΘ представляет собой трет-бутоксикарбонил; X представляет собой хлор, гидроксил, приемлемую группу, которая отщепляется или приемлемый ангидрид; Ζ = (СН2)И; А представляет собой -Н(С=О)К0-.
Соединения формул (VI), (V), (VIII) и (VII) являются коммерчески доступными или могут быть синтезированными квалифицированным специалистом в данной области соответственно литературе или получений описанных в данном документе. Соединения формулы ДА) могут быть разделенными на соответствующие энантиомеры с помощью хирального разделения рацемата, если необходимо. Когда К4 содержит защитную группу, такую как трет-бутоксикарбонил или тозил, могут применять приемлемые условия введения защиты, если необходимо. Предпочтительные условия включают 4 М НС1 в диоксане или 5Ν НаОН в диоксане.
Соединения формулы ДА) могут получать из соединений формулы (II) согласно стадии (ΐν) способа, реакция нуклеофильного замещения с соединениями формулы (VII) или в условиях кросс-сочетания Бухвальда-Гартвига или опосредованная кислотой и высокими температурами. Типичные условия Бухвальда-Гартвига включают приемлемый палладиевый катализатор с приемлемым хелатирующим фосфиновым лигандом с неорганическим основанием в приемлемом органическом растворителе при повышенных температурах или термически, или под действием микроволнового излучения. Предпочтительные условия включают три(дибензилиденацетон)дипалладия(0) и 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'триизопропилбифенил или ксантфос или КиРНО8 палладия(П) фенетиламина хлорид с натрия третбутоксидом или калия фосфатом, или цезия карбонатом в трет-амиловом спирте или ДМСО при 120140°С под действием микроволнового излучения. Типичные кислотные условия включают приемлемую неорганическую кислоту в приемлемом спиртовом растворителе при повышенных температурах, или термически, или под действием микроволнового излучения. Преимущественные условия включают концентрированную гидрохлоридную кислоту в изо-пропаноле при 140°С под действием микроволнового излучения.
Соединения формулы (II) могут получать из соединений формулы (III) в соответствии со стадией (ίίί) способа, реакция образования амидной связи с соединениями формулы (VIII), в которых X может представлять собой хлор, гидроксил, приемлемую группу, которая отщепляется или ангидрид. Когда соединения формулы (VIII) представляют собой хлорангидриды кислот, предпочтительные условия включают триэтиламин в ДХМ при комнатной температуре. Когда соединения формулы (VIII) представляют собой карбоновые кислоты, применяют активацию карбоновой кислоты, используя приемлемое неорганическое основание и приемлемый агент сообщения. Предпочтительные условия включают ДИПЭА или триэтиламин с НАТИ в ДХМ или ДМФ при комнатной температуре. Когда соединения формулы (VIII) представляют собой ангидриды, предпочтительные условия включают перемешивание в ДХМ при комнатной температуре. Когда соединения формулы (VII) содержат приемлемые группы, которые отщепляются, такие как парахлорфенокси, предпочтительные условия включают ДИПЭА в диоксане при кипячении с обратным холодильником.
Соединения формулы (III) могут получать из соединений формулы (IV) в соответствии со стадией (II) способа реакции снятия защиты, опосредованного или неорганической или органической кислотой в приемлемом органическом растворителе. Предпочтительные условия включают гидрохлоридную кислоту или ТГФ в диоксане или ДХМ. Соединения формулы (IV) могут получать из соединений формул (V) и (VI) в соответствии со стадией (1) способа, реакции ароматического нуклеофильного замещения в присутствии неорганического основания. Предпочтительные условия включают триэтиламин в метаноле при температуре от 0°С до комнатной.
- 23 032609
Согласно второму способу, соединения формулы ^Л) могут получать из соединений формулы (IV) как проиллюстрировано на схеме 2.
где РО представляет собой трет-бутоксикарбонил; X представляет собой хлор, гидроксил, приемлемую группу, которая отщепляется или приемлемый ангидрид; Ζ = (СН2)н; А представляет собой -ΝιΧΟιΚ -.
Соединения формулы (IV) могут получать, как описано в схеме 1.
Соединения формул (VIII) и (VII) являются коммерчески доступными или могут быть синтезированными квалифицированным специалистом в данной области соответственно литературе или получений, описанных в данном документе. Соединения формулы ^А) могут получать из соединений формулы (IV) по стадиям в обратном порядке, показанными в схеме 1. Соединения формулы ^А) могут получать из соединений формул (XI) и (VIII) согласно стадии способа (ш), реакция образования амидной связи, как описано в схеме 1.
Соединения формулы (XI) могут получать из соединений формулы (IV) согласно стадий способа (ΐν) и (и), реакции нуклеофильного замещения с соединениями формулы (VII) или в условиях кросссочетания Бухвальда-Гартвига или опосредованной кислотой и при высоких температурах, с последующими реакциями снятия защиты, опосредованными или неорганической, или органической кислотой, как описано в схеме 1. Альтернативно, снятие защиты происходит ίη м1и во время стадии (ΐν) способа.
Согласно третьему способу, соединения формулы ^А) могут получать из соединений формулы (XI), как проиллюстрировано на схеме 3.
где А представляет собой ΝΚ0; Ζ = (СН2)н; ЬО представляет собой группу, которая отщепляется, такую как хлор, бром, йод, тозилат, мезилат.
Соединения формулы (XI) могут получать, как описано в схеме 1. Соединения формулы (X), (XII) и (XIII) являются коммерчески доступными или могут быть синтезированными квалифицированным специалистом в данной области согласно литературе или получений, описанных в данном документе. Соединения формулы ^А) могут получать из соединений формулы (XI) согласно или стадии (ν) способа, реакции восстановительного аминирования с альдегидами и кетонами формулы (X), или стадии (νί) способа, реакции присоединения Михаэля с конъюгированными алкенами формулы (XII), или стадии (νΐΐ) способа, реакции алкилирования с соединениями формулы (XIII). Предпочтительные условия для восстановительного аминирования включают натрия триацетоксиборгидрид или натрия цианоборгидрид в МеОН или, без неорганического основания и неорганической кислоты; такой как триэтиламин и уксусная кислота. Предпочтительно условия для присоединения Михаэля включают перемешивание соединения формулы (XI) с конъюгированными алкенами формулы (XII) в этаноле при 0-140°С или термически, или под действием микроволнового излучения. Предпочтительные условия для реакции алкилирования включают перемешивание соединения формулы (XI) с соединениями формулы (XIII), содержащими приемлемую группу, которая отщепляется, для алкилирования с неорганическим основанием, таким как натрия карбонат, с катализатором, таким как трет-бутиламмония йодид.
Согласно четвертому способу, соединения формулы (I А) могут получать из соединений формулы (XI), как проиллюстрировано на схеме 4.
- 24 032609
где А представляет собой ΝΚ0, Ζ = (СН2)ь где К0 представляет собой гетероарил; На1 представляет собой фтор, хлор, бром, йод.
Соединения формулы (ΧΙ) могут получать, как описано в схеме 1. Соединения формулы (ΧΙν) являются коммерчески доступными или могут быть синтезированными квалифицированным специалистом в данной области согласно литературе или получений, описанных в данном документе. Соединения формулы (ΙΆ) могут получать из соединений формулы (ΧΙ) согласно стадии (ΐν) способа, реакции нуклеофильного замещения с соединениями формулы (ΧΙν) в условиях кросс-сочетания Бухвальда-Гартвига, как описано в схеме 1 или опосредованного основанием и при высоких температурах. Предпочтительные условия, опосредованные основанием и высокими температурами включают триэтиламин в изопропанол при 160°С под действием микроволнового излучения.
Согласно пятому способу, соединения формулы ^А) могут получать из соединений формулы (ΧΙ), как проиллюстрировано на схеме 5.
Схема 5
ΝΗΚ4
К°8О2С1 (XV) (νΐϋ)
ΝΗΚ4 (XI) (|А) где А представляет собой Ν8Ο2Κ0; Ζ = (СН2)Ь
Соединения формулы (ΧΙ) могут получать, как описано в схеме 1. Соединения формулы (Χν) являются коммерчески доступными или могут быть синтезированными квалифицированным специалистом в данной области согласно литературе или получений, описанных в данном документе. Соединения формулы (ЧА) могут получать из соединений формулы (ΧΙ) согласно стадии (νΐΐΐ) способа, реакции образования сульфонамида с соединениями формулы (Χν). Предпочтительные условия включают триэтиламин в ДХМ при комнатной температуре.
Согласно шостому способу, соединения формулы ^А) могут получать из соединений формулы (ΧΙ), как проиллюстрировано на схеме 6.
Схема 6
(XI) «А) где А представляет собой -Ν(Α Ο)ΝΙ ПК0-; Ζ = (СН2)Ь
Соединения формулы (ΧΙ) могут получать, как описано в схеме 1. Соединения формулы (ΧνΙ) и (ΧνΙΙ) являются коммерчески доступными или могут быть синтезированными квалифицированным специалистом в данной области согласно литературе или получений, описанных в данном документе.
Соединения формулы (ПА) могут получать из соединений формулы (ΧΙ) согласно стадии (1х) способа, реакции образования мочевины с изоцианатами формулы (ΧνΙ), или имидазомочевины формулы (ΧνΙΙ). Предпочтительные условия включают триэтиламин в ДХМ при температурах от -50°С до комнатной температуры.
Согласно седьмому способу, соединения формулы ^А) могут, кроме того, взаимопреобразовываться в другие соединения формулы (!А), как проиллюстрировано ниже на схеме 7.
- 25 032609
Схема 7
δθ2κ°
I
(ΙΑ!)
() (νϋί) κ°δθ2ο(χν)
(ΙΑίί) где Ζ = (СН2)ь.
Соединения формулы ^Αΐ) могут получать как и соединения формулы ДА), как описано в схемах 15. Соединения формулы ^Ай) могут получать из соединений формулы ^Αΐ) согласно стадиям (ΐΐ) и (νΐΐΐ) способа, стадии снятия защиты с последующей реакцией образования сульфонамида, как описано в схемах 1 и 5. Согласно восьмому способу, соединения формулы ДАЙ) могут, кроме того, взаимопреобразовываться в другие соединения формулы ^АШ), как проиллюстрировано ниже на схеме 8.
где Ζ = (СН2)ь.
Соединения формулы ДАЙ) могут получать как и соединения формулы ДА), как описано в схемах 1-5. Соединения формулы ^АШ) могут получать из соединений формулы ДАЙ) согласно стадии (х) способа, реакции дегидратации с использованием первичного карбоксамида. Предпочтительные условия включают 7 М аммиак в метаноле при повышенных температурах 90°С с последующей дегидратацией с ТФОА.
Согласно девятому способу, соединения формулы ДВ) могут получать из соединений формулы (XXIII), как проиллюстрировано на схеме 9.
где Кх представляет собой Н или метил, Ку представляет собой Н или СН2ОН, РО1 представляет собой трет-бутоксикарбонил; РО2 представляет собой бензил; X представляет собой хлор, гидроксил, приемлемую группу, которая отщепляется, или приемлемый ангидрид.
Соединения формулы (XXIII), (VI), (XVIII) и (VII) являются коммерчески доступными или могут быть синтезированными квалифицированным специалистом в данной области согласно литературе или получений, описанных в данном документе. Соединения формулы ДВ) могут быть разделены на соответствующие энантиомеры путем хирального разделения рацемата, если необходимо. Соединения формулы ДВ) могут получать из соединений формулы (XIX) и (VII) согласно стадии (ιν) способа, реакции нуклеофильного замещения с соединениями формулы (VII) в условиях кросс-сочетания Бухвальда-Гартвига или опосредованного кислотой и при высоких температурах, как описано в схеме 1.
Соединения формулы ДВ) могут, кроме того, получать из соединений формулы (XX) и (XVIII) согласно стадии (ΐΐΐ) способа, реакции ацилирования, как описано в схеме 1. Соединения формулы (XIX) могут получать из соединений формулы (XXI) и (VI) согласно стадий способа (ΐΐ) и (ΐ), реакции снятия защиты с последующей реакцией ароматического нуклеофильного замещения, как описано в схеме 1, и как проиллюстрировано на схеме 10. Соединения формулы (XIX) могут получать из соединений форму
- 26 032609 лы (XXIII) и (XVIII) согласно стадии (ΐΐΐ) способа, реакции образования амидной связи, как описано в схеме 1.
Согласно десятому способу, соединения формулы (Ш) могут получать из соединений формулы (XXIII), как проиллюстрировано на схеме 10.
Схема 10
где Кх представляет собой Н или метил, Ку представляет собой Н или СН2ОН, РС1 представляет собой трет-бутоксикарбонил; РС2 представляет собой бензил; X представляет собой хлор, гидроксил, приемлемую группу, которая отщепляется, или приемлемый ангидрид. Соединения формулы (XX) могут получать из соединений формулы (XXII) и (VII) согласно стадий способа (ΐΐ) и (ΐν), реакции снятия защиты и реакции нуклеофильного замещения с соединениями формулы (VII) в условиях кросс-сочетания Бухвальда-Гартвига или опосредованного кислотой и при высоких температурах, как описано в схеме 1. Снятие защиты, кроме того, может происходить во время способа стадии (ΐν) реакции.
Соединения формулы (XXII) могут получать из соединений формулы (XXIV) и (VI) согласно стадии (ΐ) способа, реакции ароматического нуклеофильного замещения, как описано в схеме 1.
Соединения формулы (XXIV) могут получать из соединений формулы (XXIII) согласно стадий (χΐ) и (χΐΐ) реакции, приемлемых стадий снятия защиты и введения защиты, если необходимо. Предпочтительные условия введения защиты включают ди-трет-бутилдикарбонат с триэтиламином при комнатной температуре с последующим снятием защиты ортогональной защитной группы при гидрогенизировании над металлическим катализатором. Предпочтительные условия включают гидрогенизирование при 50 фунт/кв. дюйм при комнатной температуре над гидроксидом палладия.
Согласно одинадцатому способу, соединения формулы (ΊΛ) могут получать из соединений формул (XXX) и (VIII), как проиллюстрировано на схеме 11.
Схема 11
где РС представляет собой трет-бутоксикарбонил; БС представляет собой группу, которая отщепляется, такую как хлор, бром, йод, тозилат, мезилат; представляет собой гидроксил или простой тиоловый эфир; X представляет собой хлор, гидроксил, приемлемую группу, которая отщепляется, или приемлемый ангидрид; Ζ = (СН2)^; А представляет собой -У(С=О)К0-.
- 27 032609
Соединения формулы (XXX), (XXVII), и (VII) являются коммерчески доступными или могут быть синтезированными квалифицированным специалистом в данной области согласно литературе или получений, описанных в данном документе. Соединения формулы ЦА) могут получать из соединений формулы (XXV) и (VII) согласно способу (ίίί), реакции образования амидной связи, как описано в схеме 1.
Соединения формулы (XXV) могут получать из соединений формулы (XXVIII) и (XXVII) согласно способу (ίν), реакции нуклеофильного замещения, как описано в схеме 1.
Соединения формулы (XXVIII) могут получать из соединений формулы (XXIX) согласно способу (хш), галогенирования, опосредованного фосфорилгалогенидами. Типичные условия включают реакции фосфорилгалогенида с или без дополнительного растворителя, при комнатной температуре или нагревании. Предпочтительные условия преобразования спирта в галогенид включают фосфорилхлорид и нагревание до кипячения с обратным холодильником.
Соединения формулы (XXIX) могут получать из соединений формулы (XXX) и (VII) согласно способу (ίί), реакции нуклеофильного замещения, как описано в схеме 1.
При осуществлении синтеза соединений по данному изобретению, квалифицированный специалист в данной области признает необходимость отбора образца и анализа реакционной смеси до обработки для контроля прохождения реакции и принятия решения, должна ли быть продолжена реакция, или же она готова к следующим действиям, для получения желаемого продукта. Обычные методы анализа реакционных смесей включают тонкослойную хроматографию (ТСХ), жидкостную хроматографию/массспектроскопию (ЖХ-МС) и ядерный магнитный резонанс (ЯМР).
Квалифицированный специалист в данной области также будет понимать, что соединения по данному изобретению могут быть получены в виде смесей диастереомеров или геометрических изомеров (например, цис- и транс- замещение на циклоалкановом кольце). Данные изомеры могут быть разделены с помощью стандартных хроматографических методов, таких как хроматография на силикагеле с нормальной фазой, препаративная высокоэффективная жидкостная хроматография с обращенной фазой или сверхкритическая жидкостная хроматография. Квалифицированный специалист в данной области будет понимать, что некоторые соединения по изобретению являются хиральными и, таким образом, могут быть получены в виде рацемических или скалемических смесей энантиомеров. Несколько способов доступны и хорошо известны квалифицированному специалисту в данной области для разделения энантиомеров. Предпочтительным способом для общепринятого разделения энантиомеров является сверхкритическая жидкостная хроматография с использованием хиральной стационарной фазы.
Экспериментальная часть
За исключением случаев, когда указано иное, реакции проводили в атмосфере азота. Хроматографию на силикагеле проводили с использованием силикагеля 250-400 меш с использованием сжатого азота (~10-15 фунтов на квадратный дюйм), чтобы пропускать растворитель через колонку (флэшхроматография). Там, где указано, растворы и реакционные смеси концентрировали на роторном испарителе под вакуумом.
1Н и 19Е спектры ядерно-магнитного резонанса (ЯМР) во всех случаях соответствовали предложенным структурам. Характерные химические сдвиги (δ) представленные в частях на миллион в слабом поле по отношению к тетраметилсилану (для 1Н-ЯМР) и в сильном поле по отношению к трихлорфторметану (для 19Е ЯМР), используя общепринятые сокращения для обозначения основных сигналов: например с, синглет; д, дублет; т, триплет; кв, квартет; м, мультиплет; ш, широкий. Следующие сокращения использовали для общепринятых растворителей: СЭС13, дейтерохлороформ; б6-ДМСО, дейтеродиметилсульфоксид; и СтаОЭ, дейтерометанол. Где соответственно, таутомеры могут быть зарегистрированы в пределах ЯМР данных; и некоторые способные к обмену протоны могут быть невидимыми. Масс-спектры, МС (т/ζ), регистрировали, используя электроспрей ионизацию (ЕМ) или химическую ионизацию при атмосферном давлении (АРСЧ). Где соответствующие и, если не указано иное, приведенные данные т/ζ касаются изотопов Г, С1, Вг и I.
Номенклатура в данном патенте записывается, как описано в ШРАС (!п1егпа1юпа1 Итои о£ Риге и Аррйеб СйетЩгу) и с использованием программного обеспечения АСЭ/Ыате Vе^5^оη 12 (Тогои1о, Саиаба) для создания названий.
В не ограничивающих примерах и получениях, приведенных далее в описании, и указанных выше схемах, могут упоминаться следующие сокращения, определения и аналитические процедуры:
Ста представляет собой карбонил диимидазол;
ΌΒυ представляет собой диазабицикло[5,4,0]ундек-7-ен;
ОСС представляет собой Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимид;
ДХМ представляет собой дихлорметан; метиленхлорид;
ЭЕАЭ представляет собой диэтилазодикарбоксилат;
ДИПЭА/ДИЭА представляет собой Ν-этилдиизопропиламин, Ν,Ν-диизопропилэтиламин;
ОМА представляет собой диметилацетамид;
ОМАР представляет собой диметиламинопиридин;
ЭРРР представляет собой 1,3-бис-(дифенилфосфино)пропан;
- 28 032609
ЕПСЕНС1 представляет собой 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорид;
э.и. представляет собой энантиомерний избыток;
НАТИ представляет собой 1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-Ь]пиридиния 3оксид гексафторфосфат;
НОВ! представляет собой гидроксибензотриазол;
ЖХ-МС представляет собой жидкостную хроматографию масс-спектрометрию (К! = время удержания);
Рб2(бЬа)3 представляет собой тридибензилиденацетондипалладий;
Рб(бррГ)С12 представляет собой 1,1-бис-(дифенилфосфино)фероцен-палладия(П) дихлорид;
КиРНО8 представляет собой 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диизопропоксибифенил;
ΤΒΌΜ8 представляет собой трет-бутилдиметилсилил;
ТСХ представляет собой тонкослойную хроматографию;
Ксантфос/ХрИок представляет собой 4,5-бис-(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен.
Условия ГХ-МС.
Колонка: 12 мх0,2 мм, НР-1 Метилсилоксан, 0,33 мкм пленка, 1,0 мл/мин поток через колонку.
Способ: 7,6 мин: изначальный температурный режим термостата 105°С; 0,1 мин удержания; 30°С/мин с диапазоном до 300°С конечной точкой при 7,6 мин, или 7,6 мин: изначальный температурный режим термостата 60°С; 0,1 мин удержания; 40°С/мин с диапазоном до 320°С конечной точкой при 7,6 мин или 5,1 мин: изначальный температурный режим термостата 40°С; 0,1 мин удержания; 30°С/мин с диапазоном до 150°С конечной точкой при 5,1 мин.
ГХ входящие параметры: фронтальный вход, расщепления 30:1, Не, давление 8 фунт/кв.дюйм, 250°С инжектор, 33,9 мл/мин общий поток.
Μ8Ό настройка: 230°С источник температуры, 150°С Оиаб Тетр, 280°С Аих2 Тетр.
Объем впрыскивания: 1,0 мкл.
Система компонентов: АдПеп! 5890 печь ГХ с АдПеп! 5973 масс-селективным детектором.
Условия ЖХ-МС.
Кислота: ^а!ег§ АсциПу Н88 Т3, 2,1 ммх50 мм, С18,1,7 мкм; Температура колонки 60°С. Основание: ^а!ег§ АсциПу ИРЬС ВЕН, 2,1 ммх50 мм, С18, 1,8 мкм; Температура колонки 60°С. Подвижная фаза: А: 0,1% муравьиная кислота в воде (об./об.); подвижная фаза В: 0,1% муравьиная кислота вацетонитриле (об./об).
Подвижная фаза А: 0,1% аммиак в воде (об./об.); подвижная фаза В: 0,1% аммиак в ацетонитриле (об./об.).
Профили градиентов:
1,5 мин течения: первоначальные условия: А-95%:В-5%; удержание при первоначальном 0,0-0,1 мин; линейный 3 диапазон до А-5%:В-95% более 0,1-1,0 мин; удержание при А-5%:В-95% 1,0-1,1 мин; возврат к первоначальным условиям 1,1-1,5 мин. 'Н и 19Е спектры ядерно-магнитного резонанса (ЯМР) во всех случаях соответствовали предложенным структурам. Характерные химические сдвиги (δ) предоставленные в частях на миллион в слабом поле по отношению к тетраметилсилану (для 1Н-ЯМР) и в сильном поле по отношению к трихлорфторметану (для 19Е ЯМР), используя общепринятые сокращения для обозначения основных сигналов: например с, синглет; д, дублет; т, триплет; кв, квартет; м, мультиплет; ш, широкий. Следующие сокращения использовали для общепринятых растворителей: СОС131. дейтерохлороформ; П6-ДМСО, дейтеродиметилсульфоксид; и СО3ОП, дейтерометанол. Где соответственно, таутомеры могут быть зарегистрированы в пределах ЯМР данных; и некоторые способные к обмену протоны могут быть невидимыми.
Масс-спектры, МС (т/ζ), регистрировали, используя электроспрей ионизацию (Е8Ц или химическую ионизацию при атмосферном давлении (АРС.Ч). Где соответствующие и, если не указано иное, приведенные данные т/ζ касаются изотопов 9Е, С1, Вг и I. Когда используют препаративную ТСХ или хроматографию на силикагеле, квалифицированный специалист в данной области может выбрать любую комбинацию растворителей, для чистки необходимого соединения.
Способы очистки (РМ).
Соединения примеров чистили соответственно с одним из способов очистки (РМ), приведенных ниже, если иное не предусмотрено.
Способ очистки А: препаративная ВЭЖХ с использованием [Аде11а уегшьП А8В С18 150x21,2 ммх5 мкм, от 16% ΜеСN в воде (0,225% муравьиной кислоты) до 36% ΜеСN в воде (0,225% муравьиной кислоты)].
Способ очистки В: препаративная ВЭЖХ с использованием [РИепотепех 6етт1 С18 250x21,2 ммх8 мкм или 150 ммх25 ммх5 мкм; от 16-55% ΜеСN в воде (0,1% аммиака) до 36-60% ΜеСN в воде (0,1% аммиака)].
Способ очистки С: [УМС -Ас!и§ ТПаг! С18 150х30 мкм, от 24% ΜеСN в воде (0,1 % аммиака) до 44% ΜеСN в воде (0,1 % аммиака)]
Способ очистки Ό: препаративная ВЭЖХ с использованием [РИепотепех СетПи С18 250х21,2
- 29 032609 ммх8 мкм, от 25% МеСN в воде (аммиак рН=10) до 45% МеСN в воде (аммиак рН=10)] с последующей хиральной хроматографией с использованием А8 250x25 мм в.д. 20 мкм колонка, с сверхкритическим СО2: ЕЮН или №А (0,05% водный аммиак) 70:30 при 50-80 мл/мин.
Способ очистки Е: препаративная ВЭЖХ с использованием [РНепотепех Сетт1 С18 250x21,2 ммх8 мкм, от 25% МеСN в воде (0,225% аммиака) до 45% МеСN в воде (0,225% аммиака) с последующей хиральной хроматографией с использованием А1) 250 ммх30 ммх20 мкм колонка с подвижной фазой А: сверхкритическим СО2, и подвижная фаза В МеΟΗ с 0,1% аммиака А:В 50:50 при 180 мл/мин.
Способ очистки Е: Силикагелевая колоночная хроматография с элюированием 100% ДХМ до 12% МеΟΗ с 1% ΝΗ4ΟΗ.
Способ очистки С: Силикагелевая колоночная хроматография с элюированием 97:2:1 ДХМ:МеΟΗ:NΗ3 с последующей препаративной ВЭЖХ.
Способ очистки Н: препаративная ВЭЖХ с использованием колонки: ^аХегк ХВпйде С18 19 ммх100 мм, 5мкм; подвижная фаза А: 0,03% аммония гидроксида в воде (об./об.); подвижная фаза В: 0,03% аммония в ацетонитриле (об./об.); от 5-20% В до 40-100% В при скорости потока 25 мл/мин.
Способ очистки I: препаративная ВЭЖХ с использованием колонки: ^аХегк 8ипЕ1ге С18 19 ммх100 мм, 5мкм; подвижная фаза А: 0,05% ТФО в воде (об./об.); подвижная фаза В: 0,05% ТФО в ацетонитриле (об./об.); от 20% В до 40% В при 6,75 мин, затем до 100% В при 7 мин при скорости потока 30 мл/мин.
Удельное вращение.
Удельные вращения на основе уравнения [а] = (100-а)/(1-с) и представлении в виде безразмерных чисел, где концентрация с представленна в г/100 мл и длина кюветы 1 представленна в дециметрах. Единицы удельного вращения, (град.-мл)/(г-дм), неявно имеются в виду и не является включенными с указанной величиной.
Библиотечный протокол 1.
0,2 М раствор ((1К,58)-3-(2-хлор-5-фторпиримидин-4-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8ил)(циклопропил)метанон (получение 27, 500 мкл, 100 мкмоль) в трет-амиловом спирте добавляли к аминам формулы (Κ4ΝΗ2) (150 мкмоль) с последующим добавлением натрия трет-бутоксида (200 мкмоль), Рй2(йЬа)3 (2 мкмоль) и ХРНок (2 мкмоль) в атмосфере азота. Реакционные смеси нагревали до 140°С под действием микроволнового излучения в течение 40 мин. Реакционные смеси охлаждали, концентрировали в вакууме и чистили с использованием препаративной ВЭЖХ.
Препаративная ВЭЖХ.
Способ очистки 1 (РМ1): РНепотепех Сетт1 С18, 250х21,2 ммх8 мкм; Ацетонитрил-аммония гидроксид; скорость потока 30 мл/мин; Градиент времени 8 мин.
Способ очистки 2 (РМ2): 1)П<МА Э1атопкП С18 200 ммх20 ммх5 мкм; МеС^вода (0,225% муравьиной кислоты); скорость потока 35 мл/мин; градиент времени 9 мин.
ЖХ-МС способ:
Колонка: ХВпйде С18 2,1 ммх50 ммх5 мкм.
Подвижная фаза А: 0,05% аммония гидроксида в воде.
Подвижная фаза В: 100% МеСК
Градиент: от 5% В до 100% В на 3,40 мин, затем назад до 5% В на 4,21 мин.
Скорость потока: 0,8 мл/мин.
Соединения примеров, приведенных в таблице ниже, получали из ((1К,58)-3-(2-хлор-5фторпиримидин-4-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)(циклопропил)метанона (получение 27) и соответствующего амина согласно библиотечному протоколу 1.
- 30 032609
Пр. Название МС/Данные/ВЭЖХ органический градиент
1 циклопропил{(1 Р, 58)-3-(5фтор-2-(пиридазин-4иламино)пиримидин-4-ил]-3,8диазабицикло[3.2.1 ]окг-8ил}метанон Пиридазин-4-амин Ρί = 2,31 минут МС т/ζ 370 [М+Н]+ 17-47% органический в РМ 1.
2 3-((4-((1 Р, 58)-8(циклопропилкарбонил)-3,8диазабицикло[3.2.1 ]окт-3-ил]5-фторпиримидин-2- пропиламид 5-амино-1 Н-пиразол-3карбоновой кислоты (Получение 83). Р1 = 2,45 минут МС т/ζ 443 [М+Н]+
ил}амино)-Ы-пропил-1 Нпиразол-5-карбоксамид 11-41% органический в РМ 2.
3 6-((4-((1 Р, 58)-8(циклопропилкарбонил)-3,8диазабицикло[3.2.1 ]окт-3-ил]5-фторпиримидин-2ил}амино)имидазо[1,2а]пиридин-2-карбоксамид амид 7-амино-имидазо[1,2-а]пиридин-2карбоновой кислоты (Получение 86). Ρί = 2,22 минут МС т/ζ 451 [М+Н]+ 10-40% органический в РМ 2.
5-((4-((1 Р, 58)-8(циклопропилкарбонил)-3,8- 2-(метилсульфонил)-пиридин-4-амин
4 диазабицикло[3.2.1]окг-3-ил]- Ρί = 2,35 минут
5-фторпиримидин-2- МС т/ζ 448 [М+Н]+
ил}амино)пиридин-2сульфонамид 13-53% органический в РМ 1.
Пример 5.
(1К,58)-№-этил-3-[2-(1Н-пиразол-4-иламино)пиримидин-4-ил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8карбоксамид.
В раствор (1Κ, 58)-3-(2-хлорпиримидин-4-ил)-№-этил-3,8-диазабицикло [3.2.1] октан-8-карбоксамида (получение 29, 184 мг, 0,624 ммоль) и трет-бутил 4-амино-1Н-пиразол-1-карбоксилата (РСТ публикация № ШО 2012022681, 126 мг, 0,686 ммоль) в ЭМА (8 мл) добавляли Сз2СО3 (405,6 мг, 1,248 ммоль), Р4(ОАс)2 (28 мг, 0,124 ммоль) и ксантфос (72 мг, 0,124 ммоль). Реакционную смесь продували азотом в течение 3 мин перед нагреванием до 120°С под действием микроволнового излучения в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и чистили используя силикагелевую колоночнуюю хроматография с элюированием 10% МеОН в ДХМ с последующей препаративной ВЭЖХ (способ очистки В), получая названное соединение (81 мг, 38%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46): δ м.ч. 1,02 (т, 3Н), 1,58 (д, 2Н), 1,77 (д, 2Н), 2,96-3,11 (м, 4Н) 3,794,09 (м, 2Н), 4,34 (ш с, 2Н), 6,07 (д, 1Н), 6,67 (т, 1Н), 7,49-7,94 (м, 3Н), 8,82 (ш с, 1Н), 12,35 (ш с, 1Н).
МС т/ζ 343 [М+Н]+.
Пример 6.
5-({4-[(1К,58)-8-(Циклопропилкарбонил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил]пиримидин-2-ил}амино)^3-диметилпиридин-2-карбоксамид.
В раствор 5-((4-((1К,58)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)-№,3диметилпиколинамида гидрохлорида (получение 1, 77 мг, 0,220 ммоль) и триэтиламина (133 мг, 1,32 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляли циклопропанкарбонилхлорид (27 мг, 0,26 ммоль) по каплям. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч перед концентрированием в вакууме. Остаток чистили с использованием препаративной ВЭЖХ, получая названное соединение (48 мг, 52%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46): δ м.ч. 0,60-0,85 (м, 4Н), 1,53-2,07 (м, 5Н), 2,56 (с, 3Н), 2,75 (д, 3Н), 2,95-3,04 (м, 1Н), 3,04-3,15 (м, 1Н), 3,96-4,26 (м, 2Н), 4,55-4,67 (м, 1Н), 4,73-4,85 (м, 1Н), 6,28-6,37 (м, 1Н), 7,99-8,11 (м, 2Н), 8,39-8,47 (м, 1Н), 8,74-8,81 (м, 1Н), 9,52 (с, 1Н).
МС т/ζ 444 [Μ+Να]+.
Примеры 7 и 8.
[(18)-2,2-Дифторциклопропил][( 1 Κ,58)-3-(2- [(1-метил-1 Н-пиразол-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-
3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-8-ил]метанон и [(1К)-2,2-дифторциклопропил][(1К,58)-3-(2-[(1-метил-1Нпиразол-4-ил)амино1пиримидин-4-ил}-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-8-ил]метанон.
В раствор (8)-2,2-дифторциклопропан-1-карбоновой кислоты (получение 68, 318 мг, 2,61ммоль) в ДХМ (20 мл) добавляли 4-((1К,58)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-№-(1-метил-1Н-пиразол-4ил)пиримидин-2-амина гидрохлорид (получение 19, 700 мг, 2,17 ммоль), НАТИ (1,02 г, 2,61 ммоль) и ДИПЭА (0,76 мл, 4,34 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли ДХМ и насыщенным водным раствором аммония хлорид. Органический слой отделяли, промывали дополнительным раствором аммония хлорида и концентрировали в вакууме. Остаток чистили с использованием силикагелевой колоночной хроматографии с элюированием 0-12% МеОН и 1% ΝΗ^Η в ДХМ. Остаток растворяли в ДХМ и дополнительно промывали насыщенным водным раствором аммония хлорид три раза. Органический слой собирали, концентрировали в вакууме и сушили, получая названное соединение (500 мг, 60%).
Названное соединение и его энантиомер, кроме того, могут получать согласно одному и тому же способу с использованием рацемической 2,2-дифторциклопропан-1-карбоновой кислоты с дополнительным хиральным разделением энантиомеров после очистки с использованием способа, приведенного ни
- 31 032609 же, получая:
Пик 1: пример 7:
[(18)-2,2-дифторциклопропил][(1К,58)-3-{2-[(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-
3,8-диазабицикло [3.2.1]окт-8-ил] метанон;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ м.ч. 1,58-2,06 (м, 6Н), 2,82-3,27 (м, 3Н), 3,80 (с, 3Н), 4,14 (ш с, 2Н), 4,55-4,74 (м, 2Н), 6,07-6,19 (м, 1Н), 7,44 (с, 1Н), 7,74 (ш с, 1Н), 7,93 (д, 1Н), 8,90 (ш с, 1Н).
МС т/ζ 390 [М+Н]+; |<ζ| 2 50,1 (с 1,27, ЕЮН).
Пик 2: пример 8:
[(1К)-2,2-дифторциклопропил][(1К,58)-3-{2-[(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-
3,8-диазабицикло [3.2.1]окт-8-ил] метанон;
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ м.ч. 1,58-2,06 (м, 6Н), 2,82-3,27 (м, 3Н), 3,80 (с, 3Н), 4,14 (ш с, 2Н), 4,55-4,74 (м, 2Н), 6,07-6,19 (м, 1Н), 7,44 (с, 1Н), 7,74 (ш с, 1Н), 7,93 (д, 1Н), 8,90 (ш с, 1Н).
МС т/ζ 390 [М+Н]+; [а]с 20-51 (с 0,66, ЕЮН).
Пример 7, кроме того, могут получать согласно следующему способу.
В раствор (8)-2,2-дифторциклопропан-1-карбоновой кислоты (получение 68, 18,1 г, 35,33 ммоль), 4((1К,58)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-И-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-амина гидрохлорида (получение 19, 11 г, 40 ммоль) и ДИПЭА (41,7 мл, 246 ммоль) в ДМФ (60 мл) добавляли ТЗР (102 мл, 176 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Реакционную смесь гасили добавлением насыщенного водного раствора ИаНСОз до рН 6 и концентрировали в вакууме.
Остаток растворяли в ДХМ и промывали насыщенным водным раствором ИаНСО3, затем водой. Органический слой собирали, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток чистили с использованием силикагелевой колоночной хроматографии с элюированием 0-15% МеОН в ДХМ с 1% аммиака, с последующим хиральным получением с использованием СЫга1 Теей ОЭ-Н 250 ммх21,2 мм, 5 мкм, с использованием подвижной фазы А 75% СО2 и подвижной фазы В 25% МеОН со скоростою потока 80 мл/мин.
Пример 9.
4-((4-[8-(Циклопропилкарбонил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил]-5-фторпиримидин-2-ил}амино)И-этилбензамид.
В раствор 4-((4-((1К,58)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-5-фторпиримидин-2-ил)амино)-Иэтилбензамида гидрохлорида (получение 24, 50 мг, 0,14 ммоль) в ДХМ (5 мл) добавляли триэтиламин (0,1 мл, 0,7 ммоль), НАТИ (50 мг, 0,135 ммоль) и циклопропанкарбоновую кислоту (15 мг, 0,17 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч перед очисткой непосредственно используя силикагелевую колоночную хроматографию с элюированием 0-10% МеОН в ДХМ, получая названное соединение.
!Н ЯМР (400 МГц, ССС1;): δ м.ч. 0,78 (ш с, 2Н), 1,00 (д, 2Н), 1,21 (т, 3Н), 1,61-1,75 (м, 1Н), 1,79 (д, 1Н), 1,83-1,97 (м, 2Н), 2,05 (д, 2Н), 3,25 (дд, 2Н) 3,36-3,53 (м, 2Н), 4,16 (д, 1Н), 4,28 (д,1Н), 4,52 (д, 1Н), 4,74 (ш с, 1Н), 6,28 (т, 1Н), 7,37 (с, 1Н), 7,53 (д, 2Н), 7,70 (д, 2Н), 7,85 (д, 1Н).
МС т/ζ 439 [М+Н]+.
Пример 10.
3-Хлор-5-((4-[(1К,58)-8-{[(18)-2,2-дифторциклопропил]карбонил}-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3ил]пиримидин-2-ил}амино)-И-метилпиридин-2-карбоксамид.
Названное соединение получали согласно способу, описанному для примера 9 с использованием 5((4-((1К,58)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-хлор-И-метилпиколинамида гидрохлорида (получение 5) и (8)-2,2-дифторциклопропан-1-карбоновой кислоты (получение 68). Остаток чистили, используя препаративну ВЭЖХ с последующей хиральной хроматографией, как описано ниже:
препаративная ВЭЖХ: О1КМА ΟίηιποηΜΙ (2) С18 200x20 ммх5 мкм; подвижная фаза: от 10% МеСИ в воде (0,225% муравьиной кислоты) до 60% МеСИ в воде (0,225% муравьиной кислоты); препаративная хиральная хроматография: СЫга1рак АО 250x30 мм в.д. 10 мкм; подвижная фаза: сверхкритическая СО2:МеОН (0,1% водный раствор аммиака) 55:45; скорость потока: 50 мл/мин.
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ м.ч. 1,61-2,03 (м, 6Н), 2,75 (д, 3Н), 2,92-3,10 (м, 2Н), 3,18-3,26 (м, 1Н), 4,15 (ш с, 2Н), 4,58-4,76 (м, 2Н), 6,40 (дд, 1Н), 8,05-8,14 (м, 1Н), 8,44 (д, 2Н), 8,81 (дд, 1Н), 9,77 (д, 1Н).
МС т/ζ 478 [М+Н]+.
Примеры 11 и 12.
[(18)-2,2-Дифторциклопропил]{(1К,58)-3-[2-({6-[(2К)-1-гидроксипропан-2-ил]пиридин-3ил}амино)пиримидин-4-ил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-8-ил}метанон и (([(18)-2,2дифторциклопропил]{(1К,58)-3-[2-({6-[(28)-1-гидроксипропан-2-ил]пиридин-3-ил}амино)пиримидин-4ил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-8-ил}метанон.
Названные соединения получали согласно способу, описанному для примера 9 с использованием
- 32 032609 рацемического 2-(5-((4-((1К,58)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)пиридин-2ил)пропан-1-ола гидрохлорида (получение 2) и (8)-2,2-дифторциклопропан-1-карбоновой кислоты (получение 68). Остаток чистили с использованием препаративной ВЭЖХ с последующим энантиомерным разделением с использованием хиральной хроматографии, как описано ниже:
препаративная ВЭЖХ: КготазП МегпИу XI С18 250x21,2x10 мкм; подвижная фаза: от 16% МеСЫ в воде (аммиак рН 10) до 36% МеСЫ в воде (аммиак рН 10); скорость потока: 30 мл/мин; препаративная хиральная хроматография: СЫга1рак ЛЭ 250x30 мм в.д. 10 мкм; подвижная фаза: сверхкритическая СО2:МеОН (водный раствор аммиака) 55:45; скорость потока: 70 мл/мин.
Первое соединение элюирования было произвольно назначено как пример 11:
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ м.ч. 1,19 (д, 3Н), 1,61-2,07 (м, 6Н), 2,83-3,06 (м, 3Н), 3,24 (ш с, 2Н),
3.43- 3,53 (м, 1Н), 3,62 (м,1Н), 4,18 (ш с, 2Н), 4,50-4,81 (м, 3Н), 6,27 (м, 1Н), 7,15 (д, 1Н), 7,93-8,11 (м, 2Н), 8,74 (ш с, 1Н), 9,19 (с, 1Н).
МС т/ζ 445 [М+Н]+.
Второе соединение элюирования было произвольно назначено как пример 12:
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ м.ч. 1,18 (д, 3Н), 1,60-2,07 (м, 7Н), 2,83-3,04 (м, 3Н), 3,25 (дд, 1Н),
3.44- 3,52 (м, 1Н), 3,57-3,66 (м, 1Н), 4,13 (ш с, 2Н), 4,52-4,79 (м, 3Н), 6,27 (дд, 1Н), 7,15 (д, 1Н), 7,93-8,09 (м, 2Н), 8,74 (д, 1Н), 9,19 (с, 1Н).
МС т/ζ 445 [М+Н]+.
Следующие примеры получали согласно способу, описанному для примера 9 с использованием соответствующей кислоты и амина, как было описано. Детали очистки являются такими, как описано или на которые ссылаются ниже:______________________________________
Пример Νο. Структура/название Исходные вещества Данные
13 4-({4-[(1 К,58)-8(цианоацетил )-3,8диазабицикло[3.2.1 ]окт3-ил]пиримидин-2ил}амино)-Мэтилбензамид Цианоуксусная кислота и 4-((4-((1 Р,58)-3,8диазабицикло[3.2.1 ]окга н-3-ил)пиримидин-2ил)амино)-Мэтилбензамида гидрохлорид (Получение 4). Ρί = 1,76 минут МС т/ζ 420 [М+Н]+ Способ очистки Н.
14 5-({4-[(1 Я,58)-8(цикпопропилкарбонил)- 3,8диазабицикло[3.2.1 ]окт3-ил]пиримидин-2ил}амино)-Ц-этил-3метилпиридин-2карбоксамид Циклопропанкарбоновая кислота и 5-((4-((1 Р,58)3,8диазабицикло[3.2.1 ]окта н-3-ил)пиримидин-2ил)амино)-Ы-этил-3метилпиколинамида гидрохлорид (Получение 3). Я ЯМР (400 МГц, МеОН-сЦ): δ м.ч. 0,870,97 (м, 4Н), 1,26 (т, ЗН), 1,77-2,15 (м,5Н), 2,65 (с, ЗН), 3.40 (м, 2Н), 3,45 (м, 2Н), 4,07 (м, 1Н), 4,56 (м, 1Н), 4,85 (м, 2Н), 6,69 (д, 1Н), 7,87 (ш с, 1Н), 7,90 (д, 1Н), 8,69 (ш с, 1Н). МС т/ζ 436 [М+Нр РМ А.
15 5-((4-((1 Я, 58)-8(циклопропилкарбонил)3,8- диазабицикло[3.2.1 ]окт3-ил]пиримидин-2ил}амино)-3метилпиридин-2карбоксамид Циклопропанкарбоновая кислота и 5-((4-((1 Р,58)3,8- диазабицикло[3.2.1 ]окта н-3-ил)пиримидин-2ил)амино)-3метилпиколинамида гидрохлорид (Получение 18). ЯМР (400 МГц, МеОН-сЦ): δ м.ч. 0,860,98 (м, 4Н), 1,78-2,13 (м, 5Н), 2,62 (с, ЗН), 3,11-3,35 (м, ЗН), 4,414,49 (ш с, 1Н), 4,75-4,81 (м, 2Н), 6,29-6,30 (м, 1Н), 8,00-8,01 (м, 2Н), 8,75-8,76 (м, 1Н). МС т/ζ 408 [М+Н]+ РМ В.
16 циклопропил[(1 Р,58)-3(2-{[ 1 -(2-гидроксиэтил)1 Н-пиразол-4ил]амино}пиримидин-4ил )-3,8диазабицикло[3.2.1 ]окт8-ил]метанон Циклопропанкарбоновая кислота и 2-(4-((4- ((1Р,58)-3,8диазабициκлο[3.2.1]окган-3ил)пиримидин-2ил)амино)-1 Н-пиразол-1 ил)этан-1-ола гидрохлорид (Получение 20). ’Н ЯМР (400 МГц, МеОН-б4): δ м.ч. 0,890,97 (м,5Н), 1,77-2,10 (м, 6Н), 3,07-3,18 (м, 2Н), 3,87 (τ, 2Н), 4,19 (т, 2Н), 4,72-4,77 (м, 2Н), 6,12 (д, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 7,86 -7,89 (м, 2Н). МС т/ζ 384 [М+Н]+ РМС.
- 33 032609
17 1,2-оксазол-5ил{(1К,58)-3-[2-(1Нпиразол-4иламино)пиримидин-4ил]-3,8диазабицикло[3.2.1 ]окт8-ил}метанон 4-((1 Я,58)-3,8-диазабицикло[3.2.1 ]окган-3ил)-Ы-(112-пиразол-4ил)пиримидин-2-амина гидрохлорид (Получение 22) и изоксазол-5-карбоновая кислота. 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-άβ): δ м.ч. 1,562,39 (м, 4Н), 2,96-3,22 (м, 2Н), 4,01-4,37 (м, 2Н), 4,61-4,96 (м, 2Н), 6,04-6,20 (м, 1Н), 7,10 (д,1Н), 7,42-7,84 (м, 2Н), 7,87-8,04 (м, 1Н), 8,778,82 (м, 1Н), 8,83-8,94 (м, 1Н), 12,19-12,48 (м, 1Н), МС πί/ζ 367 [М+Н]+ РМ В.
18 [(1Р,58)-3-(2-{[5-хпор-6(2гидроксиэтил)пиридин-3ил]амино}пиримидин-4ил )-3,8диазабицикло[3.2.1 ]окт8-ил][(18)-2,2дифторциклопропил]мет анон 2-(5-((4-((1 К,58)-3,8диазабицикло[3.2.1 ]окта н-3-ил)пиримидин-2ил)амино)-3хлорпиридин-2-ил)этан1-ола гидрохлорид (Получение 6) и (8)-2,2дифторциклопропан-1карбоновая кислота (Получение 68). ΊΗ ЯМР (400 МГц, МеОН-ф): δ м.ч. 1,752,07 (м, 6Н), 3,00-3,07 (м, 1Н), 3,11 (с, 2Н), 3,81-3,95 (м, 2Н), 4,094,41 (м, 2Н), 4,58-4,83 (м, 4Н), 6,23-6,34 (м, 1Н), 7,92-8,06 (м, 1Н), 8,24-8,35 (м, 1Н), 8,618,72 (м, 1Н). МС πί/ζ 465 [М+Н]+ РМ ϋ.
19 [(18)-2,2дифторциклопропил][(1 К ,58)-3-(2-{[5-фтор-6-(2гидроксиэтил)пиридин-3ил]амино}пиримидин-4ил)-3,8диазабицикло[3.2.1 ]окт8-ил]метанон 2-(5-((4-((1 К,58)-3,8диазабицикло[3.2.1]окта н-3-ил)пиримидин-2ил)амино)-3фторпиридин-2-ил)этан1-ола гидрохлорид (Получение 7) и (8)-2,2дифторциклопропан-1 карбоновая кислота (Получение 68). ΊΗ ЯМР (400 МГц, МеОН-сЦ): δ м.ч. 1,582,07 (м, 1Н), 2,81-2,89 (м, 1Н), 2,90-3,26 (м, 2Н), 3,62-3,73 (м, 1Н), 3,98-4,32 (м, 1Н), 4,534,78 (м, 2Н), 6,25-6,37 (м, 1Н), 8,00-8,15 (м, 2Н), 8,54-8,67 (м, 1Н), 9,46 (с, 1Н). МС πί/ζ 449 [М+Н]+ РМ ϋ.
20 [(18)-2,2дифторциклопропил]{( 1 К,58)-3-[2-({5-фтор-6[(38)-3- гидроксипирролидин-1ил]пиридин-3ил}амино)пиримидин-4ил]-3,8диазабицикло[3.2.1 ]окт8-ил}метанон (8)-1-(5-((4-((1 К,58)-3,8диазабицикло[3.2.1 ]окта н-3-ил)пиримидин-2ил)амино)-3фторпиридин-2ил)пирролидин-3-ол (Получение 8) и (8)-2,2дифторцикло-пропан-1карбоновая кислота (Получение 68). ΊΗ ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16): δ м.ч. 1,582,07 (м, 1Н), 2,81-2,89 (м, 1Н), 2,90-3,26 (м, 2Н), 3,62-3,73 (м, 1Н), 3,98-4,32 (м, 1Н), 4,534,78 (м, 2Н), 6,25-6,37 (Μ, 1Н), 8,00-8,15 (м, 2Н), 8,54-8,67 (м, 1Н), 9,46 (с, 1Н). МС πί/ζ 490 [М+Н]+ РМ В.
- 34 032609
21 [(18)-2,2дифторциклопропил]{(1 Р,58)-3-[2-({5-фтор-6[(ЗР)-Згидроксипирролидин-1 ил]пиридин-3ил}амино)пиримидин-4ил]-3,8диазабицикло[3.2.1 ]окт8-ил}метанон (Р)-1-(5-((4-((1 Р,58)-3,8диазабицикло[3.2.1 ]окга н-3-ил)пиримидин-2ил)амино)-3фторпиридин-2ил)пирролидин-3-ол (Получение 9) и (8)-2,2дифторцикло-пропан-1 карбоновая кислота (Получение 68). ηΗ ЯМР (400 МГц, ДМСО-06): δ м.ч. 1,592,06 (м, 8Н), 2,82-3,03 (м,2Н), 3,10-3,29 (м, 2Н), 3,48-3,67 (м, ЗН), 4,00-4,37 (м, ЗН), 4,594,74 (м, 2Н), 4,85-4,94 (м, 1Н), 6,16-6,27 (м, 1Н), 7,78-7,89 (м, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 8,11-8,22 (м, 1Н), 8,90-9,03 (м, 1Н). МС т/ζ 490 [М+Н]+ РМВ.
22 [(18)-2,2дифторциклопропил][(1 Р ,58)-3-(2-{[5-фтор-6-(3гидроксиазетидин-1 ил)пиридин-3ил]амино}пиримидин-4и л )-3,8диазабицикло[3.2.1 ]окт8-ил]метанон 1-(5-((4-((1 Р,58)-3,8диазабицикло[3.2.1]окта н-3-ил)пиримидин-2ил)амино)-3фторпиридин-2ил)азетидин-3-ол (Получение 10) и (8)2,2-дифторциклопропан-1 -карбоновая кислота (Получение 68). ПН ЯМР (400 МГц, ДМСО-с1б): δ м.ч. 1,702,20 (м, 6Н), 2,91-3,25 (м, ЗН), 3,81-3,93 (м, 2Н), 4,08-4,24 (м, 1Н), 4,24-4,38 (м, ЗН), 4,534,79 (м, 5Н), 6,14-6,26 (м, 1Н), 7,64-7,77 (м, 1Н), 7,86-7,97 (м, 1Н), 8,08-8,19 (м, 1Н). МС т/ζ 476 [М+Н]+ РМ ϋ.
23 [(1 Р,58)-3-(2-{[5-хлор-6(2гидроксиэтокси)пиридин- 3- ил]амино}пиримидин- 4- ил)-3,8диазабицикло[3.2.1 ]окт8-ил][(18)-2,2дифторциклопропил]мет анон 2-((5-((4-((1 Р,58)-3,8диазабицикло[3.2.1 ]окта н-3-ил)пиримидин-2ил)амино)-3хлорпиридин-2ил)окси)этан-1-ола гидрохлорид (Получение 11) и (8)2,2-дифторциклопропан1-карбоновая кислота (Получение 68). ΊΗ ЯМР (400 МГц, ДМСО-с1б): δ м.ч. 1,612,02 (м, 6Н), 2,87-3,14 (м, 2Н), 3,21-3,29 (м, 1Н), 3,67-3,77 (м, 1Н), 3,87-4,27 (м, 2Н), 4,274,32 (м, 2Н), 4,55-4,73 (м, 2Н), 4,79-4,88 (м, 1Н), 6,21-6,32 (м, 1Н), 7,94-8,05 (м, 1Н), 8,228,41 (м,2Н), 9,12-9,24 (м, 1Н). МС т/ζ 481 [М+Н]+ РМ В.
24 (1Р,2Р)-2-{[(1Р,58)-3-{2[(1 -этил-1 Н-пиразол-4ил)амино]пиримидин-4ил}-3,8диазабицикло[3.2.1 ]окт8ил]карбонил}циклопропа нкарбонитрил (1 Р,2Р)-2-цианоциклопропан-1 -карбоновая кислота (Получение 72) и 4-((1 Р,58)-3,8диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-М-(1этил-1 Н-пиразол-4ил)пиримидин-2-амина гидрохлорид (Получение 23). 'НЯМР (400 МГц, ДМСО-с1б): δ м.ч. 1,33 (т, ЗН), 1,42 (м, 1Н), 1,631,81 (м, ЗН), 1,80-2,10 (м, 2Н), 2,88-3,15 (м, 4Н), 4,07 (м, 2Н), 4,044,09 (м, 2Н), 4,60 (с, 1Н), 4,85 (с, 1Н), 6,11 (м, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 7,75 (С, 1Н), 7,92 (д, 1Н), 8,86 (с, 1Н). МС т/ζ 393 [М+Н]+ РМ В (РТ = 8,31 мин).
- 35 032609
25 [(18)-2,2дифторциклопропил][(1 К ,58)-3-(2-{[5-фтор-6(гидроксиметил)пиридин -3-ил]амино}пиримидин4-ил)-3,8диазабицикло[3.2.1 ]окт8-ил]метанон (5-((4-((1 Р,58)-3,8диазабицикло[3.2.1]октан-3ил)пиримидин-2ил)амино)-3-фторпиридин-2-ил)метанола гидрохлорид (Получение 12) и (8)2,2-дифторциклопропан1-карбоновая кислота (Получение 68). 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб): δ м.ч. 1,572,08 (м, 7Н), 2,95 (д, 1Н), 3,03 (д, 1Н), 4,15 (ш С, 2Н), 4,50 (с, 2Н), 4,594,76 (м, 2Н), 5,15 (ш с, 1Н), 6,34 (м, 1Н), 8,06 (д, 1Н), 8,12 (д, 1Н), 8,62 (д, 1Н), 9,56 (ш с, 1Н). МС т/ζ 435 [М+Н]+ РМ В.
26 2- [5-({4-[(1Р,58)-8-{[(18)- 2,2дифторциклопропил]кар бонил}-3,8диазабицикло[3.2.1]окт- 3- ил]пиримидин-2ил}амино)пиридин-2-ил]2-метилпропаннитрил 2-(5-((4-((1 Р,58)-3,8диазабицикло[3.2.1]окта н-3-ил)пиримидин-2ил)амино)пиридин-2-ил)2-метилпропаннитрила гидрохлорид (Получение 13) и (8)2,2-дифторциклопропан1-карбоновая кислота (Получение 68). 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16): δ м.ч. 1,671,884 (м, 11Н), 2,92-2,95 (м, 2Н), 3,20-3,28 (м, 2Н), 4,20 (м, 2.Н), 4,65 (м, 2Н), 6,29-6,32 (м, 1Н), 7,47-7,50 (т ,1Н), 8,01-8,03 (м, 1Н), 8,248,26 (м, 1Н), 8,81 (ш с, 1Н), 9,41 (с, 1Н). МС т/ζ 454 [М+Н]+ РМ В.
27 5-({4-[(1 Р, 58)-8{[(1Р,2Р)-2цианоциклопропил]карбо нил}-3,8диазабицикло[3.2.1 ]окт3-ил]пиримидин-2ил}амино)-3-фтор-1\1метилпиридин-2карбоксамид 5-((4-((1 Р,58)-3,8диазабицикло[3.2.1 ]окта н-3-ил)пиримидин-2ил)амино)-3-фтор-Мметилпиколинамида гидрохлорид (Получение 14) и (1 Р,2Р)-2-цианоциклопропан-1 -карбоновая кислота (Получение 72). ΊΗ ЯМР (400 МГц, ДМСО-с1б): δ м.ч. 1,35 (м, 2Н), 1,65 (м, 1Н), 1,75 (м, 2Н), 2,09 (м, 2Н), 2,76 (м, ЗН), 2,943,08 (м, ЗН), 4,15 (м, 2Н), 4,61 (м, 1Н), 4,88 (м, 1Н), 6,40-6,43 (М, 1Н), 8,08-8,10 (м, 1Н), 8,28 (м, 1Н), 8,43-8,44 (м, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 9,89 (с, 1Н). МС т/ζ 452 [М+Н]+ РМ В.
28 5-({4-[(1Р,58)-8-{[(1Р)- 2,2дифторциклопропил]кар бонил}-3,8диазабицикло[3.2.1 ]окт3-ил]пиримидин-2ил}амино)-3-фтор-Мметилпиридин-2карбоксамид Рацемическая 2,2дифтор-циклопропан-1карбоновая кислота и 5((4-((1 Р, 58)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3ил)пиримидин-2ил)амино)-3-фтор-1Мметилпиколинамида гидрохлорид (Получение 14)с разделением энантиомеров, как описано выше в РМ Е. ΊΗ ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16): δ м.ч. 1,602,00 (м, 6Н), 2,75-2,76 (м, ЗН), 2,95-3,05 (м, 2Н), 3,25 (м, 1Н), 4,20 (м, 2Н), 4,65 (м, 2Н), 6,40 (м, 1Н), 8,09-8,11 (м, 1Н), 8,20-8,30 (м, 1Н), 8,40 (м, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 9,89 (с, 1Н). 8ЕС Р1 = 5,05 минут
- 36 032609
29 5-({4-[(1Р,58)-8-{[(18)2,2- дифторциклопропил]кар бонил}-3,8диазабицикло[3.2.1 ]окт3-ил]пиримидин-2ил}амино)-3-фтор-Ыметилпиридин-2карбоксамид Рацемическая 2,2дифтор-циклопропан-1карбоновая кислота и 5((4-((1 Р, 58)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3ил)пиримидин-2ил)амино)-3-фтор-Мметилпиколинамида гидрохлорид (Получение 14)с разделением энантиомеров как описано выше в РМ Е. ΊΗ ЯМР (400 МГц, ДМСО-Ое): δ м.ч. 1,602,05 (м, 6Н), 2,75-2,76 (м, ЗН), 2,95-2,98 (м, 2Н), 3,19 (м, 1Н), 4,20 (м, 2Н), 4,63-4,73 (м, 1Н), 6,39-6,43 (м, 1Н), 8,09-8,11 (м, 1Н), 8,248,27 (м, 1Н), 8,43 (м, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 9,89 (с, 1Н). МС т/ζ 462 [М+Н]+ 8РС Р1 = 5,51 минут
30 3-хлор-5-({4-[(1Р,58)-8(циклопропилкарбонил)3,8- диазабицикло[3.2.1 ]окг3-ил]пиримидин-2ил}амино)-Мметилпиридин-2карбоксамид 5-((4-((1 Р,58)-3,8-диазабицикло[3.2.1 ]окган-3ил)пиримидин-2ил)амино)-3-хлор-Мметилпиколинамида гидрохлорид (Получение 5) и циклопропанкарбоновая кислота. ηΗ ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16): δ м.ч. 0,78 (д, 4Н), 1,57-1,89 (м, ЗН), 2,03 (ш с, 2Н), 2,76 (д, ЗН), 3,00-3,16 (м, 2Н), 4,05 (с, 2Н), 4,62 (ш с, 1Н), 4,79 (ш с, 1Н), 6,39 (д, 1Н), 8,08 (д, 1Н), 8,45 (с, 2Н), 8,82 (д, 1Н), 9,77 (с, 1Н). МС т/ζ 442 [М+Н]+ РМ В.
31 3-хлор-5-({4-[(1 К, 58)-8{[(1Р,2Р)-2цианоциклопропил]карбо нил}-3,8диазабицикло[3.2.1 ]окт3-ил]пиримидин-2ил}амино)-Мметилпиридин-2карбоксамид 5-((4-((1 Р,58)-3,8диазабицикло[3.2.1 ]окта н-3-ил)пиримидин-2ил)амино)-3-хлор-Мметилпиколинамида гидрохлорид (Получение 5) и (1Р,2Р)-2цианоциклопропан-1карбоновая кислота (Получение 72). ΊΗ ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб): δ м.ч. 1,21 (т, 1Н), 1,30-1,47 (м, 2Н), 1,64 (д, 1Н), 1,68-1,88 (м,2Н), 1,90-2,14 (м, 2Н), 2,73 (д, ЗН), 2,842,96 (м, 1Н), 2,97-3,22 (м, 2Н), 4,12 (ш с, 2Н), 4,60 (д, 1Н), 4,87 (ш с, 1Н), 6,39 (т, 1Н), 8,07 (дд, 1Н), 8,43 (ш с, 2Н), 8,80 (д, 1Н), 9 77 (с, 1Н). МС т/ζ 467 [М+Н]+ РМ В.
32 5-({4-[(1 Р,58)-8{[(1Р,2Р)-2цианоциклопропил]карбо нил}-3,8диазабицикло[3.2.1]окт3-ил]пиримидин-2ил}амино)-Н,3диметилпиридин-2карбоксамид 5-((4-((1 Р,58)-3,8диазабицикло[3.2.1 ]окта н-3-ил)пиримидин-2ил)амино)-Ы,3диметилпиколинамида гидрохлорид (Получение 1) и (1Р,2Р)-2цианоциклопропан-1карбоновая кислота (Получение 72). 7Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-д6): δ м.ч. 1,291,51 (м, 2Н), 1,55-2,16 (м, 5Н), 2,56 (с, ЗН), 2,75 (Д, ЗН), 2,89-3,12 (м, ЗН), 4,13(ш с, 2Н), 4,61 (д, 1Н), 4,89 (ш с, 1Н), 6,35 (т, 1Н), 8,028,10 (м, 2Н), 8,45 (д, 1Н), 8,77 (с, 1Н), 9,56 (с, 1Н). МС т/ζ 447 [М+Н]+ РМ В.
- 37 032609
33 5-((4-((1 Р,58)-8-((8)-2,2дифторциклопропан-1 карбонил )-3,8диазабицикло[3.2.1 ]окта н-3-ил)пиримидин-2ил)амино)-М,3диметилпиколинамид 5-((4-((1 Р,58)-3,8диазабицикло[3.2.1 ]окга н-3-ил)пиримидин-2ил)амино)-1Ч,3диметилпиколинамида гидрохлорид (Получение 1) и рацемическая 2,2дифторциклопропан-1 карбоновая кислота с разделением изомеров с использованием РМ ϋ Пик 2 произвольно назначают как названное соединение. 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-с!6): б м.ч. 1,671,88 (м, 6Н), 2,57 (д, ЗН), 2,76 (д, ЗН), 2,953,06 (м, 2Н), 3,21-3,24 (м, 1Н), 4,64-4,72 (м, 2Н), 6,32-6,36 (м, 1Н), 8,064 (д, 2Н), 8,43 (с, 1Н), 8,77 (д, 1Н), 9,54 (с, 1Н). МС т/ζ 458 [М+Н]+
34 5-[(4-{(1 Р,58)-8-((2,2дифторциклопропил)кар бонил]-3,8диазабицикло[3.2.1]окт3-ил}пиримидин-2ил)амино]-3метилпиридин-2карбоксамид Рацемическая 2,2дифтор-циклопропан-1карбоновая кислота та 5-((4-((1 Р,58)-3,8-диазабицикло[3.2.1 ]октан-3ил)пиримидин-2ил)амино)-3метилпиколинамида гидрохлорид (Получение 26). НЯМР (400 МГц, ДМСО-άβ): δ м.ч. 1,852,03 (м, 6Н), 2,57 (с, ЗН), 2,98 (д, 1 Н), 3,073,28 (м, ЗН), 4,08-4,36 (м, 2Н), 4,62-4,75 (м, 2Н), 6,34-6,38 (м, 1Н), 7,20 (с, 1Н), 7,84 (с, 1Н), 8,07-8,10 (м, 2Н), 8,748,78 (м, 1Н), 9,54 (с, 1Н). МС т/ζ 444 [М+Н]+ РМ В.
35 5-({4-[(1Р,58)-8-{[(18)2,2- дифторциклопропил]кар бонил}-3,8диазабицикло[3.2.1 ]окт3-ил]пиримидин-2ил}амино)-3метилпиридин-2карбоксамид (8)-2,2-дифторциклопропан-1 -карбоновая кислота (Получение 70) и 5-((4-((1 Р,58)-3,8диазабицикло[3.2.1 ]окта н-3-ил)пиримидин-2ил)амино)-3метилпиколинамида гидрохлорид (Получение 26). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб): б м.ч. 1,852,03 (м, 6Н), 2,57 (с, ЗН), 2,98 (д, 1 Н), 3,073,28 (м, ЗН), 4,08-4,36 (м, 2Н), 4,62-4,75 (м, 2Н), 6,34-6,38 (м, 1Н), 7,20 (с, 1Н), 7,84 (с, 1Н), 8,07-8,10 (м, 2Н), 8,748,78 (м, 1Н), 9,54 (с, 1Н). Р( = 0,55 минут; МС т/ζ 444 [М+Н]+ РМ Р.
36 циклопропил[(1 Р,58)-3{2-[(1 -метил-1 Н-пиразол4-ил)амино]пиримидин4-ил}-3,8диазабицикло[3.2.1]окт8-ил]метанон 4-((1 Р, 58)-3,8-диазабицикло[3.2.1]окган-3ил )-14-(1 -метил-1 Нпиразол-4ил)пиримидин-2-амина гидрохлорид (Получение 26) ициклопропилкарбонова я кислота. 7Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ м.ч. 0,78 (м, 4Н), 0,90-1,00 (м, 2Н), 1,60-2,05 (м, 4Н), 3,10 (м, 1Н), 3,80 (с, 1Н), 3,90 (м, 1Н), 4,10 (м, 1Н), 4,50 (м, 1Н), 4,80 (м, 1Н), 5,80 (д, 1Н), 7,20 (д, 1Н), 7,40 (с, 1Н), 7,60 (ш с, 1Н), 7,90 (м, 1Н). Р1 = 0,59 минут МС т/ζ 354 [М+Н]+ РМ Р.
- 38 032609
37 (18,2Р)-2-([(1Р,58)-3-(2[(1-метил-1 Н-пиразол-4ил)амино]пиримидин-4ил}-3,8диазабицикло[3.2.1 ]окт8ил]карбонил}циклопропа нкарбонитрил 4-((1 Р,58)-3,в-диазабицикло^.г.Цоктан-Зил)-Ы-(1 -метил- 1Нпиразол-4ил)пиримидин-2-амина гидрохлорид (Получение 19) и (18,2Р)-2цианоциклопропан-1 карбоновая кислота (ΰ. Мед. Спет. (2013), 56 (11),4521-4536). ПН ЯМР (400 МГц, МеОН-ф): δ м.ч. 1,401,50 (м, 1Н), 1,70-2,20 (м, 6Н), 2,60-2,70 (м, 1Н), 3,10-3,30 (м, 2Н), 3,35 (с, ЗН), 4,10-4,40 (ш м, 2Н), 4,80 (м, 2Н), 6,70 (м, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,80 (С, 1Н), 7,90 (м, 1Н). ЖХ-МС Ρΐ = 0,50 минут МС т/ζ 379 [М+Н]+ РМ Е.
38 (1Р,28)-2-(((1 Р,58)-3-(2[(1 -метил-1 Н-пиразол-4ил)амино]пиримидин-4ил}-3,8диазабицикло[3.2.1]окт8ил]карбонил}циклопропа нкарбонитрил 4-((1 Р,58)-3,8-диазабицикло[3.2.1 ]окган-3-ил)N-(1-метил-1 Н-пиразол4-ил)пиримидин-2-амина гидрохлорид (Получение 19) и (1 К,28)-2цианоциклопропан-1 карбоновая кислота (Л. МеО. Спет. (2013) ,56 (11), 4521-4536). ’Н ЯМР (400 МГц, МеОН-ф): δ м.ч. 1,401,50 (м, 1Н), 1,70-2,20 (м, 6Н), 2,60-2,70 (м, 1Н), 3,10-3,30 (м, 2Н), 3,35 (с, ЗН), 4,10-4,40 (ш м, 2Н), 4,80 (м, 2Н), 6,70 (м, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 7,90 (м, 1Н). ЖХ-МС Ρΐ = 0,49 минут МС т/ζ 379 [М+Н]+ РМ Е.
39 (3,3дифторциклобутил)[(1 К, 58)-3-(2-((1 -метил-1 Нпиразол-4- ил)амино]пиримидин-4ил}-3,8- диазабицикло[3.2.1 ]окт8-ил]метанон 4-((1 К, 58)-3,8-диазабицикло[3.2.1]окган-3-ил)N-(1-метил-1 Н-пиразол4-ил)пиримидин-2-амина гидрохлорид (Получение 19) и 3,3дифторциклобутанкарбоновая кислота. ΊΗ ЯМР (400 МГц, СОС13): δ м.ч. 1,70-2,00 (м, 4Н), 2,70-3,00 (м, 4Н), 3,00-3,18 (м, 2Н), 3,25-3,40 (м, 2Н), 3,80 (с, ЗН), 4,05-4 35 (шм, 2Н), 4,40 (м, 1Н), 4,75 (м, 1Н), 6,10 (м, 1Н), 7,50 (м, 1Н), 7,75 (м, 1Н), 7,90 (м, 1Н). ЖХ-МС Ρΐ = 0,65 минут МС т/ζ 404 [М+Н]+ РМ Е.
40 4-((4-((1 К, 58)-8-(((18)2,2дифторциклопропил]кар бонил}-3,8диазабицикло[3.2.1 ]окг3-ил]пиримидин-2ил}амино)-М,6диметилпиридин-2карбоксамид 4-((4-((1 Р,58)-3,8диазабицикло[3.2.1 ]окта н-3-ил)пиримидин-2ил)амино)-Ы,6диметилпиколинамид (Получение 16) и (8)2,2-дифторциклопропан1-карбоновая кислота (Получение 68). Ρΐ = 2,43 минут МС т/ζ 458 [М+Н]+ РМ С.
41 4-((4-((1 Р,58)-8-(((18)- 2,2дифторцикпопропил]кар бонил}-3,8диазабицикло[3.2.1 ]окт3-ил]пиримидин-2ил}амино)-6(гидроксиметил)-1Мметилпиридин-2карбоксамид 4-((4-((1 Р,58)-3,8диазабицикло[3.2.1 ]окга н-3-ил)пиримидин-2ил)амино)-6(гидроксиметил)-Ыметилпиколинамида гидрохлорид (Получение 17) и (8)2,2-дифторциклопропан1-карбоновая кислота (Получение 68). Ρΐ = 1,59 минут МС т/ζ 474 [М+Н]+ РМС.
Примеры 42 и 43.
[(1К,2К)-2-Фторциклопропил }(1К,58)-3-{2-[(1-метил-1 Н-пиразол-4-ил)амино] пиримидин-4-ил }-3,8диазабицикло[3.2.1]окт-8-ил]метанон и х(18,28)-2-фторциклопропил}[(1К,58)-3{2-[(1-метил-1Н-пиразол4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-8-ил]метанон.
Названные соединения получали согласно способу, описанному для примера 9 с использованием 4((1К,58)-3,8- диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-Л-( 1-метил-1 Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-амина гидрохлорида (получение 19) и цис-рацемической (18,28)-2-фторциклопропан-1-карбоновой кислоты (РСТ публикация № ШО 2005095322). Цис-рацемическое названное соединение разделяли на его энантиомеры с использованием хиральной хроматографии, как описано ниже:
колонка: Ш 21 ммх250 ммх5 мкм; подвижная фаза А: СО2; подвижная фаза В: 0,2% аммония гидроксида в МеОН; 80:20 А/В; 15 мин удержания; скорость потока 65 мл/мин.
2Н ЯМР (400 МГц, МеОН-а4): δ м.ч. 1,10-1,20 (м, 1Н), 1,70-2,30 (м, 6Н), 3,10-3,25 (м, 3Н), 3,85 (с, 3Н), 4,10-4,40 (ш м, 2Н), 4,75-5,00 (м, 2Н), 6,15 (м, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,80 (м, 1Н), 7,90 (м, 1Н).
ЖХ-МС К! = 0,50 мин; МС т/ζ 372 [М+Н]+.
Примеры 44 и 45.
5-({4-[(1К,58)-8-{[(1К.28)-2-Фторциклопропил}карбонил}-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3ил1пиримидин-2-ил}амино)-N,3-диметилпиридин-2-карбоксамид и 5-((4-[(1К,58)-8-{[(18,2К)-2фторциклопропил}карбонил}-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил]пиримидин-2-ил}амино)-N,3диметилпиридин-2-карбоксамид.
- 39 032609
Названные соединения получали согласно способу, описанному для примера 9 с использованием 5((4-((1К,58)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)-М,3-диметилпиколинамида гидрохлорид (получение 1) и транс-рацемической (18,28)-2-фторциклопропан-1-карбоновой кислоты (РСТ публикация № XV О 2005095322). Транс-рацемическое названное соединение разделяли на его энантиомеры с использованием хиральной хроматографии, как описано ниже:
колонка: Ьих-се11и1о8е-3; 250 ммх21,2 мм, 5 мкм; подвижная фаза А: 75% СО2; подвижная фаза В: МеОН, скорость потока 80 мл/мин.
Первый изомер элюирования: К1 = 6,06 мин; второй изомер элюирования: К1 = 6,40 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, МеОН-б4): δ м.ч. 1,30-1,40 (м, 1Н), 1,40-1,60 (м, 1Н), 1,80-1,90 (м, 1Н), 1,90-2,05 (м, 1Н), 2,10-2,40 (м, 1Н), 2,50-2,60 (м, 1Н), 3,10-3,40 (м, 4Н), 4,10-4,40 (ш м, 2Н), 4,70-5,00 (м, 2Н), 6,30 (м, 1Н), 8,00 (м, 2Н), 8,80 (ш с, 1Н).
МС т/ζ 440 [М+Н]+.
Пример 46.
(1 -Фторциклопропил)[(1Е,58)-3 -(2-[(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-3,8диазабицикло[3.2.1]окт-8-ил]метанон.
В раствор 4-((1К,58)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-Ы-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин2-амина гидрохлорида (получение 19,100 мг, 0,311 ммоль) в диоксане (10 мл) добавляли ДИЭА (401 мг, 3,11 ммоль) и рацемический 4-хлорфенил-1-фторциклопропан-1-карбоксилат (Еиг. Ра1. Арр1. 533013, 80 мг, 0,373 ммоль). Реакционную смесь нагревали до кипячения с обратным холодильником в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и чистили с использованием препаративной ВЭЖХ, получая названное соединение в виде желтого твердого вещества в виде гемиформиатной соли (37 мг, 32%).
Препаративная ВЭЖХ с использованием Рйепотепех 8упегщ С18 150 ммх30 ммх4 мкм; от 5% МеСХ в воде (0,225%ЕА) до 25% МеСХ в воде (0,225%ЕА).
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб): δ м.ч. 1,27-1,32 (м, 4Н), 1,69 (м, 2Н), 1,90 (м, 2Н), 3,04-3,07 (м, 2Н), 3,18 (с, 3Н), 4,13 (м, 2Н), 4,72 (м, 2Н), 6,11 (д, 1Н), 7,42 (с, 1Н), 7,92 (д, 1Н), 8,87 (с, 1Н).
МС т/ζ 372 [М+Н]+.
Пример 47.
(1Я,58)-М-(2-цианоэтил)-3 -(2-[(1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-3,8диазабицикло [3.2.1] октан-8-карбоксамид.
В раствор 4-((1К,58)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-Ы-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин2-амина гидрохлорида (получение 19, 50 мг, 0,175 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляли триэтиламин (53 мг, 0,525 ммоль) и Ы-(2-цианоэтил)-1Н-имидазол-1-карбоксамид (получение 78, 0,35 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и чистили с использованием препаративной ВЭЖХ (способ очистки В), получая названное соединение (31 мг, 47%).
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб): δ м.ч. 1,59-1,61 (м, 2Н), 1,80-1,82 (м, 2Н), 2,66 (т, 2Н), 3,02 (м, 4Н), 3,28-3,29 (м, 2Н), 3,78 (с, 3Н), 3,97 (ш с, 2Н), 4,36 (с, 2Н), 6,10 (д, 1Н), 7,14 (м, 1Н), 7,43 (с, 1Н), 7,72 (с, 1Н), 7,90 (д, 1Н), 8,84 (с, 1Н).
МС т/ζ 382 [М+Н]+.
Пример 48.
(1Е,58)-3-{2-[(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-М-[5-(трифторметил)пиридин-2ил]-3,8-диазабицикло [3.2.1]октан-8-карбоксамид.
Названное соединение получали согласно способу, описанному для примера 47 с использованием фенил[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбамат (РСТ публикация № νθ 2010006938) при 50°С и чистили с использованием препаративной ВЭЖХ (способ очистки В).
'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-б4): δ м.ч. 1,80-1,83 (м, 2Н), 2,02 (м, 2Н), 3,20-3,23 (м, 2Н), 3,85 (с, 3Н), 4,17 (ш м, 2Н), 4,64 (м, 2Н), 6,14 (д, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 7,75 (с, 1Н), 7,87 (д, 1Н), 7,95-7,98 (м, 1Н), 8,08 (д, 1Н), 8,54 (с, 1Н).
МС т/ζ 474 [М+Н]+.
Пример 49.
Циклопропил{(1Е,58)-3-[2-(1Н-пиразол-4-иламино)пиримидин-4-ил]-3,8-диазабицикло [3.2.1]окт-8ил}метанон.
В раствор ((1К,58)-3-(2-хлорпиримидин-4-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)(циклопропил)метанона (получение 28, 100мг, 0,342ммоль) и 1-Н-пиразол-4-амина (100 мг, 0,54 ммоль) в 1РгОН (5 мл) добавляли с НС1 (2 капли) и реакционную смесь нагревали до 140°С под действием микроволнового излучения в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали, концентрировали в вакууме и чистили, используя силикагелевую колоночную хроматографию с элюированием 5% МеОН в ДХМ с последующей препаративной ВЭЖХ (способ очистки В), получая названное соединение (34 мг, 29%).
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ м.ч. 0,77 (ш с, 4Н), 1,63 (ш с, 1Н), 1,74 (ш с, 2Н), 2,01 (д, 2Н), 2,943,10 (м, 2Н), 3,87-4,27 (м, 2Н), 4,53-4,84 (м, 2Н), 6,10 (д, 1Н), 7,53 (ш с, 1Н), 7,78 (ш с, 1Н), 7,92 (д, 1Н),
- 40 032609
8,86 (ш с, 1Н), 12,36 (ш с, 1Н).
МС т/ζ 340 [М+Н]+.
Пример 50 и 51.
((1К,58)-3-(2-((1Н-Пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)((К)-
2,2-дифторциклопропил)метанон и ((1 К, 58)-3-(2-(( 1 Н-пиоазол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)-3,8- диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)((8)-2,2-дифторциклопропил)метанон.
Названные соединения получали согласно способу, описанному для примера 49 с использованием рацемического ((1К,58)-3-(2-хлорпиримидин-4-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)(2,2дифторциклопропил)метанона (получение 30) и трет-бутил 4-амино-1Н-пиразол-1-карбоксилата. Энантиомеры чистили с использованием препаративной ВЭЖХ (способ очистки В) с последующим разделением с использованием хиральной хроматографии: Хиральная препаративная ВЭЖХ: колонка ΆΌ 250 ммх30 мм в.д. 20 мкм; подвижная фаза: сверхкритический СО2/МеОН (0,05% аммиак, 55/45 при 80 мл/мин.
Пример 50.
((1К,58)-3-(2-((1Н-Пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)((К)-
2,2-дифторциклопропил)метанон (25 мг, 11%).
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-46): δ м.ч. 1,60-2,04 (м, 5Н), 2,84-2,96 (м, 1Н), 2,96-3,17 (м, 1Н), 3,18-3,32 (м, 2Н), 3,97-4,40 (м, 2Н), 4,54-4,76 (м, 2Н), 6,05-6,22 (м, 1Н), 7,43-7,86 (м, 2Н), 7,89-8,01 (м, 1Н), 8,849,05 (м, 1Н), 12,32-12,51 (м, 1Н).
МС т/ζ 376 [М+Н]+.
Пример 51.
((1К,58)-3-(2-((1Н-Пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)((8)-
2,2-дифторциклопропил)метанон (23 мг, 10%).
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-46): δ м.ч. 1,59-2,05 (м, 5Н), 2,86-2,95 (м, 1Н), 2,96-3,16 (м, 1Н), 3,16-3,32 (м, 2Н), 3,93-4,40 (м, 2Н), 4,54-4,77 (м, 2Н), 6,04-6,21 (м, 1Н), 7,41-7,86 (м, 2Н), 7,87-8,00 (м, 1Н), 8,799,00 (м, 1Н), 12,27-12,43 (м, 1Н).
МС т/ζ 376 [М+Н]+.
Пример 51, кроме того, могут получать согласно следующему способу: В раствор (8)-2,2дифторциклопропан-1-карбоновой кислоты (получение 68, 28 мг, 0,227 ммоль), 4-((1К,58)-3,8диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-Ы-(1,2-пиразол-4-ил)пиримидин-2-амина гидрохлорида (получение 22, 56 мг, 0,21 ммоль) и ДИПЭА (0,22 мл, 1,24 ммоль) в дихлорметане (3 мл) и ДМФ (1 мл) добавляли НАТи (97 мг, 0,25 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток чистили с использованием силикагелевой колоночной хроматографии с элюированием 0-20% МеОН в ДХМ, получая названное соединение (26 мг, 34%).
Пример 52.
Циклопропил{(1К,58)-3-[2-(1,2-тиазол-4-иламино)пиримидин-4-ил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-8ил}метанон.
Названное соединение получали согласно способу, описанному для примера 49 с использованием 4изотиазоламина. Препаративная ВЭЖХ: колонка: РНеиотеиех Сетйп С18 250x21,2 ммх8 мкм.
Подвижная фаза: от 3% МеСЫ в воде (0,225% муравьиной кислоты) до 23% МеСЫ в воде (0,225% муравьиной кислоты).
Скорость потока: 30 мл/мин.
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-46): δ м.ч. 0,70-0,77 (м, 4Н), 1,61-1,81 (м, 3Н), 1,99-2,00 (м, 2Н), 2,97-3,00 (м, 1Н), 3,07-3,10 (м, 1Н), 4,11 (с, 2Н), 4,62 (с, 1Н), 4,77 (с, 1Н), 6,24 (д, 1Н), 8,00 (д, 1Н), 8,59 (с, 1Н), 8,76 (с, 1Н), 9,71 (с, 1Н).
МС т/ζ 357 [М+Н]+.
Пример 53.
Ы,3-диметил-5-({4-[(1К,58)-8-(1,2-оксазол-5-илметил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил]пиримидин2-ил}амино)пиридин-2-карбоксамид.
В раствор Ы-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-имидазол-1-карбоксамида (получение 82) и 5-((4-((1К,58)-3,8диазабицикло [3.2.1]октан-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)-Ы,3-диметилпиколинамида гидрохлорида (получение 1, 50 мг, 0,12 ммоль) и 5-изоксазолкарбоксальдегида (32 мг, 0,33 ммоль) в МеСЫ (1 мл) добавляли натрия триацетоксиборгидрид (76 мг, 0,35 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Реакционную смесь гасили добавлением насыщенного водного раствора ЫаНСОз и экстрагировали в ЕЮАс три раза. Органический слой собирали, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток чистили, используя силикагелевую колоночную хроматографию с элюированием 0-10% МеОН в ДХМ с последующим растиранием с диэтиловым эфиром, получая названное соединение (30 мг, 59%).
ЖХ-МС К1 = 0,69 мин; МС т/ζ 435 [М+Н]+.
- 41 032609
Пример 54.
И,3-диметил-5-[(4-{(1К,58)-8-[(3-метилоксетан-3-ил)метил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3ил}пиримидин-2-ил)амино]пиридин-2-карбоксамид.
Названное соединение могут получать согласно способу, описанному для примера 53 с использованием 3-метилоксетан-3-карбальдегида с ДИПЭА в ТГФ/ДМСО. Чистили с использованием препаративной ВЭЖХ.
Препаративная ВЭЖХ: Э1КМА О1атоп811(2) С18 200x20 ммх5 мкм.
Подвижная фаза: 0-27% МеСИ в воде (0,225%ЕА); скорость потока 35 мл/мин. Κΐ = 1,95 мин; МС т/ζ 438 [М+Н]+.
Пример 55.
И-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-4-[(1К,58)-8-(1,2-тиазол-5-илметил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3ил]пиримидин-2-амин.
В раствор 4-((1К,58)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-И-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин2-амина гидрохлорида (получение 19, 100 мг, 0,351 ммоль) и 5-изотиазолкарбоксальдегида (55 мг, 0,49 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляли триэтиламин (71 мг, 0,70 ммоль) и уксусную кислоту (3 капли). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч перед тем, как добавить натрия цианоборгидрид (44 мг, 0,702 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Раствор концентрировали в вакууме и чистили, используя препаративную ВЭЖХ (способ очистки В), получая названное соединение (26,2 мг, 20%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ м.ч. 1,57 (д, 2Н), 1,96 (ш с, 2Н), 3,06 (д, 2Н), 3,77 (с, 9Н), 6,06 (д, 1Н), 7,28 (с, 1Н), 7,42 (с, 1Н), 7,74 (ш с, 1Н), 7,90 (д, 1Н), 8,49 (д, 1Н), 8,83 (ш с, 1Н).
МС т/ζ 383 [М+Н]+.
Следующие примеры получали согласно способу, описанному для примера 55 с использованием 4((1К,58)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-И-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-амина гидрохлорида (получение 19) и соответствующего альдегида или кетона. Где необходимо, образование имина проводили при повышенных температурах 95°С в толуоле с камфоросульфоновой кислотой, или исключали триэтиламин и уксусную кислоту. Способы очистки являются такими, как описанные или предсталенные ниже:
Пример Νο. Название 8М/Данные
56 N-(1 -метил-1 Н-пиразол4-ил)-4-[(1 Я,58)-8-(1,2оксазол-5-ил метил )-3,8диазабицикло[3.2.1 ]окт3-ил]пиримидин-2-амин 5-изоксазолкарбоксальдегид 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16): δ м.ч. 1,54 (д, 2Н), 1,91-2,03 (м, 2Н), 3,03 (д, 2Н), 3,66-4,05 (м, 7Н), 6,05 (д, 1Н), 6,47 (с, 1Н), 7,41 (с, 1Н), 7,72 (ш с, 1Н), 7,88 (д, 1Н), 8,52 (д, 1Н), 8,83 (ш с, 1Н). МС т/ζ 337 [М+Н]+ РМ В.
57 N-(1 -метил-1 Н-пиразол4-ил)-4-[(1 К, 55)-8-(1,3тиазол-2-илметил )-3,8диазабицикло[3.2.1 ]окт3-ил]пиримидин-2-амин 2-тиазолкарбоксальдегид 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-бе): б м.ч. 1,57 (д, 2Н), 1,90-2,03 (м, 2Н), 3,06 (д, 2Н), 3,41 (ш с, 2Н), 3,76 (с, ЗН), 3,84-4,15 (м, 4Н), 6,06 (д, 1Н), 7,41 (с, 1Н), 7,64 (д, 1Н), 7,74 (д, 2Н), 7,89 (д, 1Н), 8,83 (ш с, 1Н). МС т/ζ 383 [М+Н]+ РМ В.
58 Ы-(1-метил-1 Н-пиразол4-ил)-4-[(1 Р, 58)-8-(1,2оксазол-4-ил метил)-3,8диазабицикло[3.2.1 ]окг3-ил]пиримидин-2-амин 4-изоксазолкарбоксальдегид 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-άβ): δ м.ч. 1,52 (д, 2Н), 1,96 (д, 2Н), 3,02 (д, 2Н), 3,43-3,47 (м, 4Н), 3,76 (с, 5Н), 6,03 (д, 1Н), 7,41 (с, 1Н), 7,72 (ш с, 1Н). 7,87 (д, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 8,31 (с, 1Н), 8,78 (ш с, 1Н). МС т/ζ 367 [М+Н]+ РМ В.
59 Цис и транс 3-[(1Р,58)-3{2-[(1-метил-1 Н-пиразол4-ил)амино]пиримидин4-ил}-3,8диазабицикло[3.2.1 ]окт8ил]циклобутанкарбонитр ил 3-оксо-циклобутанкарбонитрил и выделенная как цис/транс смесь. ЖХ-МС Р1 = 0,63 минут МС т/ζ 365 [М+Н]+ 1Н ЯМР (400 МГц, МеОН-ф): δ м.ч. 1,70 (м, 2Н), 1,90 (м, 2Н), 2,35 (м, 1Н), 2,40 (м, 1Н), 2,50 (м, 1Н), 2,60 (м, 1Н), 3,00 (м, 1Н), 3,10-3,20 (м, ЗН), 3,253,45 (м, 5Н), 4,00-4,15 (ш м, 2Н), 6,10 (м, 1Н), 7,55 (д, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 7,90 (д, 1Н).
Пример 60.
И-(1-Метил-1Н-пиразол-4-ил)-4-{(1К,58)-8-[1-(метилсульфонил)азетидин-3-ил]-3,8диазабицикло [3.2.1] окт-3-ил} пиримидин-2 - амин.
В раствор трет-бутил 3-((1К,58)-3-(2-((1-метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)-3,8диазабицикло [3.2.1] октан-8-ил)азетидин-1-карбоксилата (получение 135, 51 мг,0,12 ммоль) в ДХМ (1 мл) добавляли 4И НС1 в диоксане (2 мл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и растворяли в ДХМ (1 мл). Добавляли ДИПЭА (61 мкл, 0,348 ммоль) с последующим добавлением метансульфонилхлорида (10 мкл, 0,128 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакцион
- 42 032609 ную смесь гасили добавлением воды, концентрировали в вакууме и чистили с использованием силикагелевой колоночной хроматографии с элюированием 0-10% МеОН (1% аммиак) в ДХМ с последующей препаративной ВЭЖХ (способ очистки Н). К! = 1,18 мин; МС т/ζ 419 [М+Н]+.
Примеры 61 и 62.
5-({4-[(1К,58)-8-(цис-3-цианоциклобутил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил]пиримидин-2ил}амино)-У3-диметилпиридин-2-карбоксамид и 5-((4-[(1К,58)-8-(транс-3-цианоциклобутил)-3,8диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил]пиримидин-2-ил}амино)-У3-диметилпиридин-2-карбоксамид.
Названные соединения получали с использованием способа, описаного для примера 55 с использованием 3-оксо-циклобутанкарбонитрила и 5-((4-(( 1К,58)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)пиримидин2-ил)амино)-^3-диметилпиколинамида гидрохлорида (получение 1). Изомеры разделяли с использованием хиральной хроматографии, как описано ниже:
колонка: Ьих Се11и1о§е-4 250 ммх21,2 ммх5 мкм; подвижная фаза А: гептаны; подвижная фаза В: этанол; от 50:50 А:В до 100% В на 10 мин, затем назад до 50:50 А.В на 12,5 мин; скорость потока: 27,0 мл/мин.
Первое соединение элюирования было произвольно назначено как пример 61: К1 = 8,45 мин, МС т/ζ 433 [М+Н]+.
Второй изомер элюирования был произвольно назначен как пример 62: К! = 9,35 мин, МС т/ζ 433 [М+Н]+.
Примеры 63 и 64.
4-[(1К,58)-8-{[(1К)-2,2-дифторциклопропил}метил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил]-№(1-метил1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-амин и 4-[(1К,58)-8-{[(18)-2,2-дифторциклопропил]метил]-3,8диазабицикло [3.2.1] окт-3 -ил]-№(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-амин.
В раствор 4-((1К,58)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-№(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин2-амина гидрохлорида (получение 19, 32 мг, 11 ммоль) и рацемического (2,2-дифторциклопропил)метил 4-метилбензолсульфоната (РСТ публикация № \¥О 20130908375, 30 мг, 12 ммоль) в МеСN (3 мл) добавляли натрия карбонат (18 мг, 17 ммоль) и трет-бутиламмония йодид (6 мг, 17 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 42 ч. Реакционную смесь охлаждали и концентрировали в вакууме. Остаток распределяли между ДХМ и насыщенным водным раствором аммония хлорида. Органический слой собирали и чистили с использованием силикагелевой колоночной хроматографии с элюированием 0-10% МеОН (1% аммиак) в ДХМ. Остаток растворяли в ДХМ и промывали раствором хлорида аммония три раза перед концентрированием в вакууме. Остаток затем растворяли в ЕЮАс и промывали насыщенным водным раствором NаНСОз, водой, насыщенным солевым раствором, и концентрировали в вакууме, получая рацемическое названное соединение, которое разделяли на два энантиомера с использованием хиральной хроматографии, как описано ниже:
колонка: О1-Н 21 ммх250 ммх5 мк; подвижная фаза А: СО2; подвижная фаза В: МеОН (0,2% аммония гидроксида) с использованием 90%А и 10% В, удержание в течение 10 мин, скорость потока 75 мл/мин.
Ή ЯМР (400 МГц, МеОН-б4): δ м.ч. 1,20-1,30 (м, 1Н), 1,50-2,05 (м, 6Н), 2,50 (м, 1Н), 2,75 (м, 1Н), 3,15-3,20 (м, 3Н), 3,50 (м, 1Н), 3,90 (с, 3Н), 4,00 (м, 2Н), 6,10 (м, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 7,78 (с, 1Н), 7,85 (д, 1Н).
ЖХ-МС К1 = 0,71 мин; МС т/ζ 376 [М+Н]+.
Примеры 65 и 66.
4- [(1К,58)-8-{[(18)-2,2-дифторциклопропил}метил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил]-№(1Н- пиразол-4-ил)пиримидин-2-амин и 4-[( 1 К,58)-8-{[(1К)-2,2-дифторциклопропил}метил}-3,8диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил]-№(1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-амин.
Названные соединения получали согласно способу, описанному для примеров 63 и 64 с использованием рацемического (2,2-дифторциклопропил)метил 4-метилбензолсульфоната (РСТ публикация № XV О 20130908375) и 4-((1К,58)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-№(1-тозил-1Н-пиразол-4ил)пиримидин-2-амина (получение 15). Остаток растворяли в ДХМ (1 мл) и обрабатывали 4Ν НС1 в диоксане (1 мл), и перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Добавляли МеОН (1 мл), и реакционную смесь оставляли в течение дополнительных 18 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, элюировали через карбонатный картридж и разделяли на энантиомеры с использованием хиральной хроматографии, как описано ниже:
колонка: АЭ-Н 21 ммх250 ммх5 мкм; подвижная фаза А: СО2; подвижная фаза В: МеОН (0,2% аммония гидроксида) с использованием 75%А и 25% В, удержание в течение 8 мин, скорость потока 75 мл/мин.
Первый изомер элюирования: К! = 5,74 мин, Пример 66; второй изомер элюирования: К! = 6,44 мин, пример 67.
Примеры 67 и 68.
5- ((4-[(1К,58)-8-{[(18)-2,2-дифторциклопропил}метил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3- ил]пиримидин-2-ил}амино)-У3-диметилпиридин-2-карбоксамид и 5-((4-[( 1 К,58)-8-{[(1К)-2,2
- 43 032609 дифторциклопропил}метил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил]пиримидин-2-ил}амино)-Ы,3диметилпиридин-2-карбоксамид.
Названные соединения получали согласно способу, описанному для примеров 63 и 64 с использованием 5-((4-((1К,58)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)-Ы,3-диметилпиколинамида гидрохлорида (получение 1).
Рацемат разделяли на два энантиомера с использованием хиральной хроматографии как описано ниже:
колонка: СЫга1 ТесН О1-Н; 500 ммх21,2 мм, 5 мкм; подвижная фаза А 70% СО2, 30% МеОН (0,2% аммиак), скорость потока 80 мл/мин.
Первое соединение элюирования было произвольно назначено как пример 67: Κΐ = 6,09 мин, МС т/ζ 444 [М+Н]+.
Второе соединение элюирование было произвольно назначено как пример 68: Κΐ = 6,21 мин, МС т/ζ 444 [М+Н]+.
Примеры 69 и 70.
(18,28)-2-{[(1К,58)-3-{2-[(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-3,8диазабицикло[3.2.1]окт-8-ил]метил}циклопропанкарбонитрил и (18,28)-2-{[(1К,58)-3-{2-[(1-метил-1Нпиразол-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-8-ил]метил}циклопропанкарбонитрил.
Названные соединения получали согласно способу, описанному для примеров 63 и 64 с использованием (2-цианоциклопропил)метил 4-метилбензолсульфоната (Ас1а РНагтасеийса 8иес1са (1972), 9 (5), 491-498). Остаток разделяли на два энантиомера с использованием хиральной хроматографии, как описано ниже:
колонка: ОЭ-Н 21 ммх250 ммх5 мкм; подвижная фаза А: СО2; подвижная фаза В: ЕЮН (0,2% аммония гидроксида) с использованием 70% А и 30% В, удержание в течение 7 мин, скорость потока 75 мл/мин.
'|| ЯМР (400 МГц, МеОН-б4): δ м.ч. 1,05-1,10 (м, 1Н), 1,30 (м, 1Н), 1,50-1,55 (м, 1Н), 1,70 (м, 3Н), 2,00 (м, 2Н), 3,15-3,40 (м, 4Н), 3,50 (м, 1Н), 3,80 (с, 3Н), 4,00 (ш м, 2Н), 4,80 (м, 1Н), 6,10 (м, 1Н), 7,55 (д, 1Н), 7,75 (с, 1Н), 7,90 (м, 1Н).
МС т/ζ 365 [М+Н]+.
Пример 71.
1-({(1К,58)-3-[2-(1Н-пиразол-4-иламино)пиримидин-4-ил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-8ил}метил)циклопропанкарбонитрил.
Названное соединение получали согласно способу, описанному для примера 55 с использованием 4((1К,58)-3,8-диаза6ицикло[3.2.1]октан-3-ил)-Ы-(1-тозил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-амина (получение 15) и 1-формилциклопропан-1-карбонитрила (РСТ публикация № VО 2009005675). Остаток (5 мг, 0,011 ммоль) растворяли в МеОН (0,5 мл), и добавляли 5Ν ЫаОН (водн.) (220 мкл) с перемешиванием в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, азеотроно дистиллировали с ДХМ и чистили с использованием препаративной ВЭЖХ (способ очистки Н). Κΐ = 1,06 мин; МС т/ζ 351 [М+Н]+.
Пример 72.
№Этил-4-({5-фтор-4-[8-(трифторацетил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил]пиримидин-2-ил}амино)2-метилбензамид.
В раствор 4-((4-((1К,58)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-5-фторпиримидин-2-ил)амино)-№этил2-метилбензамида гидрохлорида (получение 25, 30 мг, 0,08 ммоль) в ДХМ (5 мл) добавляли ТФОК (5 капель), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь чистили, непосредственно используя силикагелевую колоночную хроматографию с элюированием 0-10% МеОН в ДХМ с последующей препаративной ВЭЖХ (способ очистки I). Κΐ = 2,22 мин; МС т/ζ 481 [М+Н]+.
Пример 73.
трет-Бутил 3-(2-{[4-(этилкарбамоил)-3-метилфенил]амино}-5-фторпиримидин-4-ил)-3,8диазабицикло [3.2.1]октан-8-карбоксилат.
Названное соединение получали согласно способу, описанному для получения 24 стадия 1 с использованием 4-амино-№этил-2-метил-бензамида (РСТ публикация № VО 2006109846).
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ м.ч. 1,13 (т, 3Н), 1,44-1,49 (м, 9Н), 1,74 (д, 2Н), 1,89 (ш с, 2Н), 2,35 (с, 3Н), 3,18-3,28 (м, 4Н), 4,16 (д, 2Н), 4,26 (ш с, 2Н), 7,29 (д, 1Н), 7,51-7,55 (м, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 8,03-8,09 (м, 2Н), 9,30 (с, 1Н).
Пример 74.
(1Я,58)-№этил-3-[2-(1,2-тиазол-4-иламино)пиримидин-4-ил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8карбоксамид.
В раствор №(4-((1К,58)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)пиримидин-2-ил)изотиазол-4-амина гидрохлорида (получение 21, 100 мг, 0,27 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляли триэтиламин (84 мг, 0,83 ммоль) и раствор охлаждали до 0°С. Добавляли изоцианатоэтан (21,7 мг, 0,306 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали в
- 44 032609 вакууме и чистили, непосредственно используя препаративную ВЭЖХ (способ очистки В), получая названное соединение (29 мг, 29%). Препаративная ВЭЖХ: колонка: РНеиотеиех Сетии С18 250x21,2 ммх24 мкм. Подвижная фаза: от 29% МеСЫ в воде (аммиак рН 10) до 39% МеСЫ в воде (аммиак рН 10). Скорость потока: 30 мл/мин.
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ м.ч. 1,021 (т, 3Н), 1,58-1,59 (м, 2Н), 1,77 (м, 2Н), 3,01-3,08 (м, 4Н), 3,96 (м, 2Н), 4,35 (с, 2Н), 6,23 (д, 1Н), 6,67-6,69 (м, 1Н), 7,98 (д, 1Н), 8,59 (с, 1Н), 8,75 (с, 1Н), 9,68 (с, 1Н).
МС т/ζ 382 [М+Ыа]+.
Пример 75.
(1К,58)-3-(2-{ [5-хлор-6-(метилкарбамоил)пиридин-3 -ил] амино }пиримидин-4-ил)-Ы-этил-3,8диазабицикло [3.2.1] октан-8-карбоксамид.
Названное соединение получали согласно способу, описанному для примера 74 с использованием 5((4-((1К,58)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-хлор-Ы-метилпиколинамида гидрохлорида (получение 5) и изоцианатоэтана. Остаток чистили с использованием препаративной ВЭЖХ, как описано ниже:
препаративная ВЭЖХ: Э1КМА П1атои811(2) С18 200x20 ммх5 мкм; подвижная фаза: от 10% МеСЫ в воде (0,225% муравьиной кислоты) до 30% МеСЫ в воде (0,225% муравьиной кислоты).
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ м.ч. 1,02 (т, 3Н), 1,53-1,63 (м, 2Н), 1,74-1,84 (м, 2Н), 2,75 (д, 3Н), 3,03-3,12 (м, 4Н), 3,96 (ш с, 2Н), 4,37 (ш с, 2Н), 6,36 (д, 1Н), 6,72 (т, 1Н), 8,05 (д, 1Н), 8,45 (д, 2Н), 8,80 (Д,1Н), 9,74 (с, 1Н).
МС т/ζ 445 [М+Н]+.
Пример 76.
(1К,58)-3-{2-[(1-Метил-1Н-пиразол-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8карбоксамид.
В раствор 4-((1К,58)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-Ы-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин2-амина гидрохлорида (получение 19, 30 мг, 0,09 ммоль) и натрия изоцианата (14 мг, 0,21 ммоль) в ДХМ (0,3 мл) добавляли уксусную кислоту (11мкл, 0,186 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и чистили, используя силикагелевую колоночную хроматографию с обращенной фазой с элюированием 5-50% МеСЫ в 0,1% водном растворе аммиака с последующим растиранием с МеОН и диэтиловым эфиром, получая названное соединение (26 мг, 85%).
'|| ЯМР (400 МГц, МеОН-а4): δ м.ч. 1,70 (м, 2Н), 1,90 (м, 2Н), 3,10 (м, 2Н), 3,90 (с, 3Н), 4,00-4,15 (ш м, 2Н), 4,40 (м, 2Н), 6,10 (м, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 7,75 (с, 1Н), 7,85 (м, 1Н).
ЖХ-МС К1 = 0,50 мин; МС т/ζ 329 [М+Н]+.
Пример 77.
Ы-(1-Метил-1Н-пиразол-4-ил)-4-[(1К,58)-8-(метилсульфонил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3ил]пиримидин-2-амин.
В раствор 4-((1К,58)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-Ы-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин2-амина гидрохлорида (получение 19, 100 мг, 0,31 ммоль) в ДХМ (30 мл) при 10°С добавляли триэтиламин (350 мг, 3,46 ммоль) р последующим добавлением М§С1 (280 мг, 2,44 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь промывали водой (10 мл), и органический слой концентрировали в вакууме, и чистили с использованием препаративной ВЭЖХ (способ очистки В), получая названное соединение (70 мг, 62%).
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ м.ч. 1,55-1,70 (м, 2Н), 1,85-2,01 (м, 2Н), 3,04 (с, 5Н), 3,78 (с, 3Н), 3,95-4,21 (м, 2Н), 4,23-4,36 (м, 2Н), 6,02-6,17 (м, 1Н), 7,41 (с, 1Н), 7,65-7,80 (м, 1Н), 7,85-7,97 (м, 1Н), 8,79-8,95 (м, 1Н).
МС т/ζ 364 [М+Н]+.
Пример 78.
2-[(1К,58)-3-{2-[(1-Метил-1Н-пиразол-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-8ил]-1.3-оксазол-5 -карбонитрил.
Раствор этил 2-((1К,58)-3-(2-((1-метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)-3,8диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)оксазол-5-карбоксилата (получение 136, 200 мг, 0,47 ммоль) в 7 М ЫН3/МеОН (50 мл) нагревали до 90°С в герметически закрытой емкости в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и растворяли в ДХМ (20 мл). Добавляли триэтиламин (6 мл) с последующим ТФОК (3 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Раствор промывали насыщенным водным раствором ЫаНСО3, и концентрировали в вакууме. Остаток чистили, используя препаративную ВЭЖХ (способ очистки В), получая названное соединение (46 мг, 26%).
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ м.ч. 1,73 (д, 2Н), 1,97-2,01 (м, 2Н), 3,16 (д, 2Н), 3,79 (с, 3Н), 4,044,24 (м, 2Н), 4,55 (ш с, 2Н), 6,14 (д, 1Н), 7,42 (с, 1Н), 7,75 (ш с, 1Н), 7,92 (д, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 8,98 (ш с,
1Н).
МС т/ζ 378 [М+Н]+ РМ В НАТИ.
- 45 032609
Пример 79.
3-((1К,58)-3-[2-(1Н-пиразол-4-иламино)пиримидин-4-ил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-8ил}пропаннитрил.
В раствор 4-((1К,58)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-Н-(1,2-пиразол-4-ил)пиримидин-2-амина гидрохлорида (получение 22, 83 мг, 0,308 ммоль) и триэтиламина (622 мг, 6,16 ммоль) в ЕЮН (10 мл) при 0°С добавляли акрилонитрил (270 мг, 5,09 ммоль) по каплям. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч перед концентрированием в вакууме. Остаток чистили используя препаративну ВЭЖХ (способ очистки В), получая названное соединение в виде белого твердого вещества (45 мг, 44%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ м.ч. 1,43-1,57 (м, 2Н), 1,75-1,91 (м, 2Н), 2,56-2,71 (м, 4Н), 2,92-3,05 (м, 2Н), 3,37-3,43 (м, 3Н), 3,64-4,06 (м, 1Н), 6,03 (д,1Н), 7,41-7,61 (м, 1Н), 7,64-7,79 (м, 1Н), 7,87 (д, 1Н), 8,72-8,87 (м, 1Н), 12,33 (ш с, 1Н).
МС т/ζ 325 [М+Н]+.
Примеры 80 и 81.
3-[(1К,58)-3-{2-[(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-8ил]бутаннитрил и 3-[(1К,58)-3-{2-[(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-3,8диазабицикло [3.2.1] окт-8-ил] бутаннитрил.
Названное соединение получали согласно способу, описанному для примера 80 с использованием 4((1К,58)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-Н-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-амина гидрохлорида (получение 19) и ЕА-бут-2-эннитрила при 100°С в герметически закрытой емкости. Остаток чистили с использованием силикагелевой колоночной хроматографии с элюированием 5% ΜеСN в 0,1% водном растворе аммиака до 40% ΜеСN в 0,1% водном растворе аммиака с последующим хиральным разделением с использованием колонки СЫгаЙесй О1-Н 250 ммх10 ммх5 мкм; с подвижной фазой А: 70% СО2 и подвижной фазой В: 30% ЕЮН с 0,2% аммиака; скорость потока 15 мл/мин. Первое соединение элюирования было произвольно назначено как пример 80: Пик 1 Κ1 = 6,69 мин; ЖХ-МС Κΐ = 0,63 мин МС т/ζ 353 [М+Н]+.
Второе соединение элюирования было произвольно назначено как пример 81: Пик 2 Κΐ = 6,95 мин и является примером 81; ЖХ-мС Κΐ = 0,63 мин; МС т/ζ 353 [М+Н]+.
Пример 82.
3-{(1К,58)-3-[2-(1Н-Пиразол-4-иламино)пиримидин-4-ил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-8ил}бутаннитрил.
Названное соединение получали согласно способу, описанному для примера 79 с использованием 4((1К,58)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-Н-(1,2-пиразол-4-ил)пиримидин-2-амина гидрохлорида (получение 22) и ЕА-бут-2-эннитрила при 140°С под действием микроволнового излучения в течение 8 ч. Остаток чистили с использованием силикагелевой колоночной хроматографии с обращенной фазой с элюированием 5-75% ΜеСN (0,1% аммиак) в воде.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-άβ): δ м.ч. 0,50 (д, 3Н), 0,90 (м, 2Н), 1,00-1,20 (м, 2Н), 2,10 (м, 1Н), 2,302,40 (м, 2Н), 2,80 (м, 2Н), 3,00-3,40 (ш м, 2Н), 4,00 (м, 2Н), 5,25 (м, 1Н), 6,90 (м, 2Н), 7,05 (м, 1Н).
ЖХ-МС Κΐ = 0,59 мин; МС т/ζ 339 [М+Н]+.
Пример 83.
{3-[(1Κ,58)-3-(2-[(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-8ил] -1 -(метилсульфонил)азетидин-3-ил}аиетонитрил.
Названное соединение получали согласно способу, описанному для примера 77 с использованием 2(3-((1Κ,58)-3-(2-((1-метил-1Η-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8ил)азетидин-3-ил)ацетонитрила гидрохлорида (пример 84) и ДИПЭА. Остаток чистили с использованием силикагелевой колоночной хроматографии с элюированием 10% МеОН (с 1% аммиака) в ДХМ.
1Н ЯМР (400 МГц, МеОН-а4): δ м.ч. 1,75-1,90 (м, 4Н), 3,05 (с, 3Н), 3,20 (м, 2Н), 3,30 (м, 2Н), 3,40 (с, 3Н), 3,80 (м, 2Н), 3,85 (м, 2Н), 4,00-4,20 (м, 4Н), 6,10 (м, 1Н), 7,55 (д, 1Н), 7,78 (с, 1Н), 7,90 (д, 1Н).
ЖХ-МС Κΐ = 0,52 мин; МС т/ζ 458 [М+Н]+.
Пример 84.
{3-[(1Κ,58)-3-{2-[(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-8ил]оксетан-3-ил}аиетонитрил.
Названное соединение получали согласно способу, описанному для получения 135 с использованием 2-(3-оксетанилиден)ацетонитрила при 85°С в течение 5 дней. Реакционную смесь охлаждали и чистили с использованием препаративной ВЭЖХ (способ очистки Н).
ЖХ-МС Κΐ = 1,50 мин; МС т/ζ 381 [М+Н]+.
Пример 85. ((1Κ,58)-N-(цианометил)-3-(2-[(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-3,8диазабицикло [3.2.1] октан-8-карбоксамид.
В раствор 4-((1Κ,58)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-N-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин2-амина гидрохлорида (получение 19, 26 мг, 0,08 ммоль) и №(цианометил)карбамоилимидазола (получе
- 46 032609 ние 79, 14 мг, 0,09 ммоль) в Ε1ΘΗ (0,8 мл) добавляли триэтиламин (110 мкл, 0,082 ммоль) в герметически закрытой емкости, и реакционную смесь нагревали до 60°С в течение 2 ч. Дополнительно добавляли Ν(цианометил)карбамоилимидазол (2 мг, 0,01 ммоль) и реакционную смесь продолжали нагревать в течение 2 ч перед концентрированием в вакууме. Остаток растворяли в ДХМ (10 мл) и промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток чистили с использованием силикагелевой колоночной хроматографии с элюированием 0-10% МеОН в ДХМ, получая названное соединение в виде белого твердого вещества (21 мг, 70%).
'|| ЯМР (400 МГц, МеОН-б4): δ м.ч. 1,78 (м, 2Н), 2,00 (м, 2Н), 3,15 (м, 4Н), 3,88 (д, 3Н), 4,00-4,15 (м, 2Н), 4,43 (м, 2Н), 6,10 (м, 1Н), 7,55 (м, 1Н), 7,75 (м, 1Н), 7,90 (м, 1Н).
МС т/ζ 368 [М+Н]+.
Пример 86. (1К,58)-№этил-3-{2-[(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-3,8диазабицикло [3.2.1] октан-8-карбоксамид.
Названное соединение получали согласно примеру 85 с использованием №этил-1Н-имидазол-1карбоксамида (получение 80, 24 мг, 0,17 ммоль) и 4-((1К,58)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октаи-3-ил)-№(1метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-амина гидрохлорида (получение 19, 50 мг, 0,16 ммоль). Остаток чистили с использованием силикагелевой колоночной хроматографии с элюированием 0-10% МеОН в ДХМ, получая названное соединение в виде белого твердого вещества (41 мг, 74%).
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ м.ч. 1,00 (м, 3Н), 1,55 (м, 2Н), 1,75 (м, 2Н), 3,10 (м, 3Н), 3,18 (м, 3Н) 3,80 (с, 3Н), 4,00 (м, 1Н), 4,10 (м, 1Н), 4,40 (м, 2Н), 6,10 (м, 1Н), 6,67 (т, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 7,73 (ш с, 1Н), 7,91 (д, 1Н), 8,82 (с, 1Н).
ЖХ-МС Κΐ = 0,58 мин; МС т/ζ 357 [М+Н]+.
Пример 87. (1К,58)-№Этил-3-(2-{[5-фтор-6-(метилкарбамоил)пиридин-3-ил]амино}пиримидин-4-ил)-3,8диазабицикло [3.2.1] октан-8-карбоксамид.
Названное соединение получали согласно примеру 85 с использованием №этил-1Н-имидазол-1карбоксамида (получение 80) и 5-((4-(( 1Κ, 58)-3,8-диазабицикло[3.2.1]окган-3-ил)пиримидин-2ил)амино)-3-фтор-№метилпиколинамида гидрохлорида (получение 14) без триэтиламина в качестве основания.
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ м.ч. 1,04 (т, 3Н), 1,60 (кв, 2Н), 1,81 (д, 2Н), 2,78 (д, 3Н), 2,93-3,14 (м, 4Н), 3,18 (д, 2Н), 4,39 (ш с, 2Н), 6,39 (д,1Н), 6,71 (т, 1Н), 8,07 (д, 1Н), 8,27 (д, 1Н), 8,42 (д,1Н), 8,71 (с, 1Н), 9,85 (с, 1Н).
МС т/ζ 429 [М+Н]+.
Пример 88. (1Κ,58)-3-{2-[(1-Метил-1Н-пиразол-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-N-(пропаи-2-ил)-3,8диазабицикло [3.2.1] октан-8-карбоксамид.
Названное соединение получали согласно способу, описанному для примера 85 с использованием №изопропил-1Н-имидазол-1-кар6оксамида (получение 81) и 4-((1Κ, 58)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3ил)-№(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-амина гидрохлорида (получение 19). Остаток после хроматографии растворяли в ДХМ, осаждали путем добавления диэтилового эфира и фильтровали. ЖХ-МС Κΐ = 0,61 мин; МС т/ζ 371 [М+Н]+.
Пример 89.
(1К,58)-3-(2-{[5-Метил-6-(метилкарбамоил)пиридин-3-ил]амино }пиримидин-4-ил)-№(2,2,2трифторэтил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксамид.
Названное соединение получали согласно способу, описанному для примера 85 с использованием 5((4-((1К,58)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)-^3-диметилпиколинамида гидрохлорида (получение 1). Остаток чистили с использованием силикагелевой колоночной хроматографии с элюированием 0-20% МеОН (1% аммиак) в ДХМ.
'|| ЯМР (400 МГц, МеОН-б4): δ м.ч. 1,80 (м, 2Н), 2,00 (м, 2Н), 2,60 (с, 3Н), 2,95 (с, 3Н), 3,40 (м, 2Н), 3,90-4,00 (м, 2Н), 4,15 (ш м, 2Н), 4,50 (м, 2Н), 6,30 (м, 1Н), 8,00 (м, 2Н), 8,75 (м, 1Н).
ЖХ-МС Κΐ = 0,56 мин; МС т/ζ 479 [М+Н]+.
Пример 90.
((1Κ,58)-N-(Циаиометил)-3 -(2-{[5-метил-6-(метилкарбамоил)пиридин-3-ил]амино }пиримидин-4ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксамид.
Названное соединение получали согласно способу, описанному для примера 85 с использованием 5((4-((1К,58)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)-^3-диметилпиколинамида гидрохлорида (получение 1) и N-(циаиометил)-1Н-имидазол-1-карбоксамида (получение 78). Остаток чистили с использованием силикагелевой колоночной хроматографии с элюированием 0-20% МеОН (1% аммиак) в ДХМ.
'|| ЯМР (400 МГц, МеОН-б4): δ м.ч. 1,80 (м, 2Н), 2,00 (м, 2Н), 2,65 (с, 3Н), 2,95 (с, 3Н), 3,20 (м, 2Н),
4,20 (м, 4Н), 4,50 (м, 2Н), 6,30 (м, 1Н), 8,00 (м, 2Н), 8,70 (с, 1Н).
- 47 032609
ЖХ-МС Κΐ = 0,50 мин.; МС т/ζ 436 [М+Н]+.
Пример 91.
(1К,58)-Ы-Этил-3-(2-{[5-метил-6-(метилкарбамоил)пиридин-3-ил]амино }пиримидин-4-ил)-3,8диазабицикло [3.2.1] октан-8-карбоксамид.
Названное соединение получали согласно способу, описанному для примера 85 с использованием 5((4-((1К,58)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)-Ы,3-диметилпиколинамида гидрохлорида (получение 1) и Ы-этил-1Н-имидазол-1-карбоксамид (получение 79). После хроматографии названное соединение дополнительно чистили с использованием препаративной ВЭЖХ (способ очистки Н). Κΐ = 1,69 мин; МС т/ζ 425 [М+Н]+.
Пример 92.
2-[(1К,58)-3-{2-[(1-Метил-1Н-пиразол-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-8ил]пиридин-4-карбонитрил.
В раствор 4-((1К,58)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-Ы-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин2-амина гидрохлорида (получение 19, 51 мг, 0,16 ммоль) в 1РгОН (1,5 мл) добавляли 4-циано-2хлорпиридин (45 мг, 0,32 ммоль) и триэтиламин (100 мкл, 0,68 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 160°С под действием микроволнового излучения в течение 13 ч. Реакционную смесь охлаждали, концентрировали в вакууме и чистили с использованием силикагелевой колоночной хроматографии с обращенной фазой с элюированием 5-100% МеСЫ в 0,1% водном растворе аммиака, получая названное соединение.
'|| ЯМР (400 МГц, СОС13): δ м.ч. 1,70 (м, 2Н), 1,90 (м, 2Н), 3,10 (м, 2Н), 3,70 (с, 3Н), 3,80-3,90 (ш м, 2Н), 4,50 (м, 2Н), 5,75 (д, 1Н), 6,50 (ш с, 1Н), 6,60-6,70 (м, 2Н), 7,35 (с, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 7,80 (д, 1Н), 8,15 (м, 1Н).
ЖХ-МС Κΐ = 0,74 мин; МС т/ζ 388 [М+Н]+.
Примеры 93 и 94.
(18)-2,2-Дифтор-Ы-[(18,5К,6К)-3-{5-фтор-2-[(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-6метил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-1-ил]циклопропанкарбоксамид и (1К)-2,2-дифтор-Ы-[(18,5К.6К)-3-{5фтор-2-[(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-6-метил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-1ил]циклопропанкарбоксамид.
В раствор (18,5К,6К)-3-(5-фтор-2-((1-метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)-6-метил-3азабицикло[3.1.0]гексан-1-амина гидрохлорида (получение 90, 148 мг, 0,15 ммоль) в ОМА (1 мл) и ДХМ (1 мл) добавляли рацемическую 2,2-дифторциклопропан-1-карбоновую кислоту (51 мг, 0,42 ммоль), НАТи (188 мг, 0,49 ммоль) и ДИПЭА (279 мкл, 0,54 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и распределяли между ЕЮАс и водой. Органический слой собирали, сушили и концентрировали в вакууме. Остаток чистили с использованием силикагелевой колоночной хроматографии с элюированием от ДХМ до 91:8:1 ДХМ:МеОН:аммиак, получая рацемическое названное соединение. Рацемат отделяли с использованием хиральной хроматографии с использованием колонки С1ига1Тес11 АЭ-Н (250 ммх21,2 ммх5 мкм); подвижная фаза А: 80% СО2; подвижная фаза В: 20% МеОН с 0,2% аммиака. Остаток для каждого энантиомера могут чистить дополнительно путем перекристаллизации с МеОН.
Пик 2 Κΐ = 5,89 мин пример 93:
'|| ЯМР (400 МГц, МеОН-а4): δ м.ч. 1,05-1,10 (м, 3Н), 1,36-1,43 (м, 1Н), 1,73-1,82 (м, 1Н), 1,86-1,90 (м, 1Н), 1,98-2,06 (м, 1Н), 2,45-2,53 (м, 1Н), 3,75-3,83 (м, 2Н), 3,86 (с, 3Н), 4,10 (м, 2Н), 7,50 (с, 1Н), 7,76 (д, 1Н), 7,80 (с, 1Н).
ЖХ-МС Κΐ = 0,57 мин; МС т/ζ 408 [М+Н]+.
Пик 1 Κΐ = 3,90 мин пример 94:
'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-а4): δ м.ч. 1,05-1,10 (м, 3Н), 1,40 (м, 1Н), 1,75 (м, 1Н), 1,80 (м, 1Н), 2,00 (м, 1Н), 2,50 (м, 1Н), 3,60-3,80 (м, 5Н), 4,10 (м, 2Н), 7,50 (с, 1Н), 7,80 (м, 2Н).
ЖХ-МС Κΐ = 0,57 мин; МС т/ζ 408 [М+Н]+; |(/| 2 = 16,8 (с 1,095, МеОН).
Пример 95.
(1Κ,2Κ)-2-циано-Ы-[(18,5Κ,6Κ)-3-{5-фτор-2-[(1-меτил-1Н-пиразол-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-6метил-3 -азабицикло [3.1.0]гекс-1 -ил]циклопропанкарбоксамид.
Названное соединение получали согласно способу, описанному для примера 93 с использованием (1Κ,2Κ)-2-цианоциклопропан-1-карбоксилата (получение 72).
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ м.ч. 0,90 (м, 3Н), 1,25-1,35 (м, 4Н), 1,45 (м, 1Н), 1,80 (м, 1Н), 2,00 (м, 1Н), 2,20 (м, 1Н), 3,60-3,80 (м, 3Н), 3,90 (м, 2Н), 7,40 (с, 1Н), 7,70 (с, 1Н), 7,90 (д, 1Н), 9,00 (ш с, 1Н), 9,10 (с, 1Н).
МС т/ζ 397 [М+Н]+; |(/| 2 = -113,3 (с 0,965, ЕЮН).
Следующие примеры получали согласно способу, описанному для примера 93 с использованием соответствующей кислоты и амина, как описано. Детали очистки являются такими, как описано или такими, как представленно ниже:
Способ очистки А. Чистили с использованием препаративной ВЭЖХ: колонка: диол, 250 ммх21,2
- 48 032609 ммх5 мкм; подвижная фаза А: гептаны; подвижная фаза В: этанол; от 50% В до 100% В на 10 мин затем возвращались к 50% В на 12 мин; скорость потока 27 мл/мин. Аналитическая ЖХ-МС: Рйепотепех Рипа С18; 150 ммх3 ммх5 мкм, подвижная фаза А: 0,1% муравьиной кислоты в воде, подвижная фаза В: 0,1% муравьиной кислоты в ацетонитриле от 5% В до 100% В на 10 мин затем возвражались к 5% В на 12,5 мин. Скорость потока 0,75 мл/мин.
Способ очистки В. Силикагелевая колоночная хроматография с элюированием 97:2:1 ДХМ:МеОН:ИН4ОН.
Способ очистки С. Препаративная ВЭЖХ с использованием [Рйепотепех Оетт1 С18 250х21,2 ммх8 мкм или 150 ммх25 ммх5 мкм; от 16-55% МеСN в воде (0,1% аммиака) до 36-60% МеСN в воде (0,1% аммиака)]
Пр. Νο. Струшу ра/назван ие Исходные вещества Данные
96 (18)-2,2-дифтор-Ы- [(1 Р,58,68)-3-{5-фтор-2-[(1метил-1 Н-пиразол-4ил)амино]пиримидин-4-ил}6-метил-З- азабицикло[3,1,0]гекс-1ил]циклопропанкарбоксами Д (1Р,58,68)-3-(5-фтор-2((1-метил-1 Н-пиразол-4ил)амино)пиримидин-4ил)-6-метил-3азабицикло[3,1,0]гексан-1-амина гидрохлорид (Получение 91) и (8)2,2-дифторциклопропан-1карбоновая кислота (Получение 68). ЖХ-МС Р1 = 0,50 минут МС т/ζ 408 [М+Н]+ [а]о20 = 0 (с 1,095, ЕЮН) Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-с!б): б м.ч. 0,90 (м, 5Н), 1,30 (м, 1Н), 1,70-2,00 (м, ЗН), 2,40 (м, 1Н), 3,60-3,80 (м, 5Н), 7,40 (с, 1Н), 7,70 (с, 1Н), 7,90 (м, 1Н), 8,909,00 (м, 2Н). РМ В.
97 (1 Р)-2,2-дифтор-1Ч- [(1 Р,58,68)-3-{5-фтор-2-[(1метил-1 Н-пиразол-4ил)амино]пиримидин-4-ил}6-метил-Зазабицикпо[3,1,0]гекс-1ил]циклопропанкарбоксами Д (1Р,58,68)-3-(5-фтор-2((1-метил-1 Н-пиразол-4ил)амино)пиримидин-4ил)-6-метил-3азабицикло[3,1,0]гексан-1-амина гидрохлорид (Получение 91) и (Р)2,2-дифторциклопропан-1карбоновая кислота (Получение 69). ЖХ-МС Р1 = 0,50 минут МС т/ζ 408 [М+Н]+ [а]о20 = -7,1 (с 1,095, ЕЮН) 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-сБ): δ м.ч. 0,90 (м, 5Н), 1,30 (м, 1Н), 1,70-2,00 (м, ЗН), 2,40 (м, 1Н), 3,60-4,00 (м, 5Н), 7,40 (с, 1Н), 7,70 (с, 1Н), 7,90 (м, 1Н), 8,909,00 (м, 2Н). РМ В.
98 (18,28)-2-циано-Ы[(18,5Р,6Р)-3-(2-{[6-(2гидроксиэтокси)пиридин-3ил]амино}-5метилпиримидин-4-ил)-6метил-3- азабицикло[3,1,0]гекс-1ил]циклопропанкарбоксами Д 2- ((5-((4-((18,5Р,6Р)-1амино-6-метил-Зазабицикло[3,1,0]гексан- 3- ил)-5метилпиримидин-2ил)амино)пиридин-2ил)окси)этан-1-ол (Получение 92) и (18,28)-2-цианоциклопропан-1карбоновая кислота (Получение 73). Р1 = 5,64 минут МС т/ζ 450 [М+Н]+ РМ А.
99 (18)-2,2-дифтор-Ы- [(18,5Р,6Р.)-3-(5-фтор-2-{[1 (оксетан-3-ил)-1 Н-пиразол4-ил]амино}пиримидин-4ил)-6-метил-3азабицикло[3,1,0]гекс-1 ил]циклопропанкарбоксами Д (18,5Р,6Р)-3-(5-фтор-2((1-(оксетан-3-ил)-1 Нпиразол-4ил)амино)пиримидин-4ил)-6-метил-3азабицикло[3,1,0]гексан1-амин (Получение 93) и (8)-2,2дифторциклопропан-1карбоновая кислота (Получение 68). Ή ЯМР (400 МГц, МеОН-н4): δ м.ч. 1,03 (д, ЗН), 1,31-1,40 (м, 1Н), 1,71-1,89 (м, 2Н), 1,99 (дт, 1Н), 2,41-2,53 (м, 1Н), 3,73-3,85 (м, 2Н), 4,08 (дд, 2Н), 4,95-5,09 (м, 4Н), 5,48 (м, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 7,75 (д, 1Н), 8,04 (с, 1Н). МС т/ζ 450 [М+Н]+ РМ С.
Примеры 100 и 101.
5-[(4-{(18,5К,6К)-1-[(Циклопропилкарбонил)амино]-6-метил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил}-5фторпиримидин-2-ил)амино]-Н3-диметилпиридин-2-карбоксамид и 5-[(4-{(1К,58,68)-1[(циклопропилкарбонил)амино]-6-метил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил}-5-фторпиримидин-2-ил)амино]^3-диметилпиридин-2-карбоксамид.
Названные соединения получали согласно способу, описанному для примера 5 с использованием транс-рацемического №(3-(2-хлор-5-фторпиримидин-4-ил)-6-метил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1ил)циклопропанкарбоксамида (получение 95) и 5-амино-Н3-диметилпиколинамида (получение 38). Остаток чистили и разделяли на энантиомеры, используя хиральную хроматографию: Хиральная колонка: Рих Се11и1озе-4, 250 ммх21,2 ммх5мкм, подвижная фаза А: сверхкритический СО2, подвижная фаза В: метанол, А:В 65:35; скорость потока 80 мл/мин. Первый изомер элюирования: пример 100; второй изомер элюирования: пример 101. МС т/ζ 440 [М+Н]+.
Пример 102.
№[(18,5К,6К)-3-(5-Фтор-2-{[6-(2-гидроксиэтил)пиридин-3-ил]амино}пиримидин-4-ил)-6-метил-3
- 49 032609 азабицикло [3.1.0] гекс-1 -ил] циклопропанкарбоксамид.
Названное соединение получали согласно способу, описанному для примера 5 с использованием Ν((18,5К,6К)-3-(2-хлор-5-фторпиримидин-4-ил)-6-метил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1ил)циклопропанкарбоксамида (получение 95) и 2-(5-аминопиридин-2-ил)этан-1-ола (получение 116). Остаток чистили, используя силикагелевую колоночную хроматографию с элюированием 10% МеОН в ДХМ с последующей препаративной ВЭЖХ (способ очистки В).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ м.ч. 0,64-0,66 (м, 4Н), 0,90 (д, 3Н), 1,24-1,28 (м, 1Н), 1,49 (м, 1Н), 1,76-1,77 (м, 1Н), 2,76-2,80 (м, 2Н), 3,39 (с, 1Н), 3,64-3,70 (м, 4Н), 3,87-3,88 (м, 1Н), 4,59-4,61 (м, 1Н), 7,13 (д, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,97 (д, 1Н), 8,71 (с, 1Н), 8,74 (с, 1Н), 9,20 (с,1Н).
МС т/ζ 413 [М-Н]-
Примеры 103 и 104.
№{(18,5К,6К)-3-[5-Фтор-2-({6-[(2К)-1-гидроксипропан-2-ил]пиридин-3-ил}амино)пиримидин-4ил]-6-метил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-1-ил}циклопропанкарбоксамид и №{(18,5К,6К)-3-[5-фтор-2-({6[(28)-1 -гидроксипропан-2-ил]пиридин-3-ил}амино)пиримидин-4-ил]-6-метил-3 -азабицикло [3.1.0]гекс-1 ил}циклопропанкарбоксамид.
Названные соединения получали согласно способу, описанному для примера 5 с использованием Ν((18,5К,6К)-3-(2-хлор-5-фторпиримидин-4-ил)-6-метил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1ил)циклопропанкарбоксамида (получение 95) и рацемического 2-(5-аминопиридин-2-ил)пропан-1-ола (получение 40). Остаток чистили с использованием силикагелевой колоночной хроматографии с элюированием 10% МеОН в ДХМ с последующей препаративной ВЭЖХ (получение способ В). Рацемат разделяли на энантиомеры с использованием хиральной хроматографии:
Хиральная колонка: СЫга1рак 1С, 250 ммх30 ммх5 мкм, подвижная фаза А:
сверхкритический СО2, подвижная фаза В: ΙΡΑ (0,1% аммиака), А:В 60:40; скорость потока 70 мл/мин.
Первый изомер элюирования был произвольно назначен как пример 103;
Ή ЯМР (400 МГц, МеОН-а4): δ м.ч. 0,76-0,86 (м, 4Н), 1,00-1,02 (м, 3Н), 1,28-1,38 (м, 4Н), 1,54 (м, 1Н), 1,76-1,83 (м, 1Н), 3,00-3,05 (м, 1Н), 3,66-3,80 (м, 4Н), 4,03-4,05 (м, 2Н), 7,23-7,27 (д, 1Н), 7,80-7,81 (д, 1Н), 8,04-8,05 (д, 1Н), 8,84 (с, 1Н).
МС т/ζ 449 [М+№]+, 99,2% э.и.
Второй изомер элюирования был произвольно назначен как пример 104;
Ή ЯМР (400 МГц, МеОН-а4): δ м.ч. 0,76-0,86 (м, 4Н), 1,00-1,02 (м, 3Н), 1,28-1,38 (м, 4Н), 1,54 (м, 1Н), 1,76-1,83 (м, 1Н), 3,00-3,05 (м, 1Н), 3,66-3,80 (м, 4Н), 4,03-4,05 (м, 2Н), 7,23-7,27 (д, 1Н), 7,80-7,81 (д, 1Н), 8,04-8,05 (д, 1Н), 8,84 (с, 1Н).
МС т/ζ 449 [М+№]+, 94% э.и.
Пример 105.
№[(18,5К.6К)-3-(2-{[5-Хлор-6-(гидроксиметил)пиридин-3-ил]амино}-5-фторпиримидин-4-ил)-6метил-3 -азабицикло [3.1.0] гекс-1 -ил] циклопропанкарбоксамид.
Названное соединение получали согласно способу, описанному для примера 5 с использованием Ν((18,5К,6К)-3-(2-хлор-5-фторпиримидин-4-ил)-6-метил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1ил)циклопропанкарбоксамида (получение 95) и (5-амино-3-хлорпиридин-2-ил)метанола (получение 122). Остаток чистили с использованием силикагелевой колоночной хроматографии с элюированием 30% петролейным эфиром в ЕЮАс с последующей препаративной ВЭЖХ (способ очистки В).
Ή ЯМР (400 МГц, МеОН-а4): δ м.ч. 0,76-0,78 (м, 2Н), 0,86 (м, 2Н), 1,01-1,03 (м, 3Н), 1,35-1,37 (м, 1Н), 1,53 (м, 1Н), 1,82 (м, 1Н), 3,75-3,78 (м, 2Н), 4,04 (м, 2Н), 4,72 (с, 2Н), 7,85 (м, 1Н), 8,45 (с, 1Н), 8,65 (с, 1Н).
МС т/ζ 433 [М+Н]+.
Пример 106.
№((18,5К,6К)-3-[2-({5-Хлор-6-[(1К)-1-гидроксиэтил]пиридин-3-ил}амино)-5-фторпиримидин-4ил]-6-метил-3 -аэабицикло [3.1.0]гекс-1 -ил}циклопропанкарбоксамид.
В раствор трет-бутил ((18,5К,6К)-3-(2-((5-хлор-6-((8)-1-гидроксиэтил)пиридин-3-ил)амино)-5фторпиримидин-4-ил)-6-метил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)карбамата (получение 138 350 мг, 0,718 ммоль) в МеОН (10 мл) по каплям добавляли 4 М НС1 в диоксане (10 мл, 4 М). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч перед концентрированием в вакууме. Остаток (54 мг, 0,143 ммоль) растворяли в ДМФ (10 мл) и обрабатывали триэтиламином (86 мг, 0,85 ммоль), циклопропанкарбоновой кислотой (24 мг, 0,28 ммоль) и НАТи (86 мг, 0,23 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и чистили непосредственно с использованием препаративной ВЭЖХ (способ очистки В), получая названное соединение (38 мг, 58%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ м.ч. 0,62-0,73 (м, 3Н), 0,93 (с, 2Н), 1,16-1,21 (м, 1Н), 1,24-1,31 (м, 1Н), 1,37 (д, 2Н), 1,46-1,56 (м, 1Н), 1,72-1,85 (м, 1Н), 3,06-3,15 (м, 1Н), 3,58-3,76 (м, 1Н), 3,86-3,97 (м, 1Н),
4,97-5,08 (м, 1Н), 7,98-8,05 (м, 1Н), 8,29-8,40 (м, 1Н), 8,69-8,79 (м, 2Н), 9,50-9,60 (м, 1Н).
- 50 032609
МС т/ζ 447 [М+Н]+.
Примеры 107 и 108.
И-[(18,5К)-3-(5-Хлор-2-{[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]амино}пиримидин-4-ил)-3азабицикпо[3.1.0]гекс-1-ил]циклопропанкарбоксамид и И-[(1К,58)-3-(5-хлор-2-{[1-(2-гидроксиэтил)-1Нпиразол-4-ил] амино }пиримидин-4-ил)-3 -азабииикпо [3.1.0]гекс-1 -ил]циклопропанкарбоксамид.
Рацемическое названное соединение получали согласно способу, описанному для примера 49 с использованием рацемического И-(3-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1ил)циклопропанкарбоксамида (получение 98) и 4-амино-1Н-пиразол-1-этанола.
Рацемат разделяли на его энантиомеры с использованием препаративной хиральной хроматографии, как описано ниже:
хиральная колонка: СЫга1рак Аа 250 ммх30 мм в.д. 20 мкм; подвижная фаза: сверхкритический СО2:Е!ОН (0,2% аммиака) 45:55; скорость потока: 80 мл/мин.
Первый изомер элюирования: пример 107:
!Н ЯМР (400 МГц, МеОН-а4): δ м.ч. 0,76-0,79 (м, 3Н), 0,86-0,87 (м, 2Н), 1,10 (м, 1Н), 1,28 (м, 1Н), 1,54 (м, 1Н), 1,76 (м, 1Н), 3,73 (м, 1Н), 3,87 (м, 2Н), 3,91-3,94 (м, 1Н), 4,16 (м, 3Н), 4,47-4,49 (м, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 7,81 (с, 1Н), 7,87 (с, 1Н).
МС т/ζ 404 [М+Н]+.
Второй изомер элюирования: пример 108;
!Н ЯМР (400 МГц, МеОН-а4): δ м.ч. 0,76-0,79 (м, 3Н), 0,86-0,87 (м, 2Н), 1,10 (м, 1Н), 1,28 (м, 1Н), 1,54 (м, 1Н), 1,76 (м, 1Н), 3,73 (м, 1Н), 3,87 (м, 2Н), 3,91-3,94 (м, 1Н), 4,16 (м, 3Н), 4,47-4,49 (м, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 7,81 (с, 1Н), 7,87 (с, 1Н).
МС т/ζ 404 [М+Н]+.
Пример 109.
(18)-2,2-Дифтор-И-[(18.58)-3-(5-фтор-2-[(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-5(гидроксиметил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-1-ил]циклопропанкарбоксамид.
Названное соединение получали согласно способу, описанному для примера 49 с использованием (8)-И-((18,58)-3-(2-хлор-5-фторпиримидин-4-ил)-5-(гидроксиметил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)-2,2дифторциклопропан-1-карбоксамида (получение 88) и 1-метил-1Н-пиразол-4-иламина при 85°С. Остаток чистили с использованием силикагелевой колоночной хроматографии с элюированием 0-5% МеОН в ДХМ.
!Н ЯМР (400 МГц, МеОН-а4): δ м.ч. 1,78-1,88 (м, 1Н), 2,00-2,10 (м, 1Н), 2,55-2,65 (м, 1Н), 3,70 (м, 1Н), 3,70 (м, 1Н), 3,90 (с, 3Н), 3,95-4,00 (м, 1Н), 4,10-4,20 (м, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 7,80 (с, 2Н).
МС т/ζ 424 [М+Н]+.
Пример 110.
(1К,2К)-2-Циано-И-[(18,58)-3-{5-фтор-2-[(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-5(гидроксиметил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-1-ил]циклопропанкарбоксамид.
Названное соединение получали согласно способу, описанному для примера 109 с использованием рацемического-(1К,2К)-И-(3-(2-хлор-5-фторпиримидин-4-ил)-5-(гидроксиметил)-3азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)-2-цианоциклопропан-1-карбоксамида (получение 89). Рацемат разделяли на его энантиомеры с использованием хиральной хроматографии, как описано ниже:
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ м.ч. 1,05 (д, 1Н), 1,13 (м, 1Н), 1,50 (м, 2Н), 2,02 (м, 1Н), 2,33 (м, 1Н), 3,60-3,79 (м, 4Н), 3,87 (с, 3Н), 3,98 (м, 1Н), 4,09 (м, 1Н), 4,16 (м, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 7,77-7,78 (м, 2Н).
Колонка: Се11и1о8е-3 21 ммх250 ммх5 мкм; подвижная фаза А: СО2; подвижная фаза В: МеОН; 90:10 А:В; удержание в течение 10 мин; 65 мл/мин. Пик 2; Κΐ = 7,08 мин, МС т/ζ 413[М+Н]+.
Пример 111.
4-((4-[6-(2.2-Дифторпропаноил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гепт-3-ил]-5-фторпиримидин-2-ил}амино)И-этил-2-метилбензамид.
В раствор 4-((4-(3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)-5-фторпиримидин-2-ил)амино)-И-этил-2метилбензамида (получение 126, 25 мг, 0,067 ммоль) в ДХМ (5 мл) добавляли 2,2-дифторпропановую кислоту (7 мг, 0,067 ммоль), НАТИ (25 мг, 0,066 ммоль) и триэтиламин (0,03 мл, 0,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли водой, органическую фазу собирали, используя картридж для разделения фаз и концентрировали в вакууме. Остаток чистили с использованием препаративной ВЭЖХ (способ 1, от 5% В до 50% В на 8,5 мин, до 100% В на 9 мин, удержание при 100% В до 10 мин), получая названное соединение.
Условия препаративной ВЭЖХ.
Способ 1: \Уа1ег5 8ипйге С18 19х500 мм, 5 мкм; подвижная фаза А: 0,05% ТФО в воде; подвижная фаза В: 0,05% ТФО в ацетонитриле; скорость потока 25 мл/мин.
Способ 2: \Уа1ег5 8ипйге С18 19х500 мм, 5 мкм; подвижная фаза А: 0,05% Муравьиная кислота в воде; подвижная фаза В: 0,05% Муравьиная кислота в ацетонитриле; скорость потока 25 мл/мин.
Условия ЖХ-МС ре.
Колонка: \Уа1ег5 АИапЩ аС18 4,6х50 мм, 5 мкм.
- 51 032609
МобШег: ТФО 0,05%.
Градиент: 95% воды: 5% МеСЫ линейный до 5% воды : 95% МеСЫ более 4 мин, удержание в течение от 1 мин до 5 мин. Скорость потока: 2 мл/мин.
МС способ: Ε8Γ+; диапазон сканирования 160-650 Да.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ м.ч. 1,15 (т, 3Н), 1,77-1,88 (м, 4Н), 2,37 (с, 3Н), 2,86 (кв, 1Н), 3,233,30 (м, 2Н), 4,02-4,09 (м, 2Н), 4,09-4,19 (м, 2Н), 4,65 (ш с, 1Н), 4,92 (ш с, 1Н), 7,31 (д, 1Н), 7,60 (ш с, 2Н), 8,05-8,12 (м, 2Н), 9,36 (с, 1Н).
ЖХ-МС К1 = 1,96 мин; МС т/ζ 463 [М+Н]+.
Пример 112.
Ы-Этил-4-({5-фтор-4-[6-(2-фтор-2-метилпропаноил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гепт-3-ил]пиримидин2-ил}амино)-2-метилбензамид.
Названное соединение получали, чистили и анализировали, как описано для примера 111 с использованием 2-фтор-2-метилпропановой кислоты и 4-((4-(3,6-диаза6ицикло[3.1.1]гептан-3-ил)-5фторпиримидин-2-ил)амино)-Ы-этил-2-метилбензамида (получение 126). Препаративная ВЭЖХ Способ 1, от 10% В до 50% В на 8,5 мин, до 100% В на 9 мин, удержание при 100% В до 10 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ м.ч. 1,13 (т. 3Н), 1,38-1,49 (м, 3Н), 1,52-1,61 (м, 3Н), 1,74 (д, 1Н), 2,35 (с, 3Н), 2,77 (кв, 1Н), 3,20-3,28 (м, 2Н), 3,94 (д, 1Н), 4,02 (д, 1Н), 4,06-4,13 (м, 1Н), 4,17 (д, 1Н), 4,52 (ш с, 1Н), 4,82 (ш с, 1Н), 7,28 (д, 1Н), 7,54-7,63 (м, 2Н), 8,05 (д, 2Н), 9,31 (с, 1Н).
ЖХ-МС К1 = 1,95 мин; МС т/ζ 459 [М+Н]+.
Пример 113.
4-({4-[6-(Циклопропилкарбонил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гепт-3-ил]пиримидин-2-ил}амино)-Ыэтил-2-метилбензамид.
Названное соединение получали, чистили и анализировали, как описано для примера 111 с использованием циклопропанкарбоновой кислоты и трет-бутил 3-(2-хлорпиримидин-4-ил)-3,6диазабицикло[3.1.1]гептаны-6-карбоксилата гидрохлорида (получение 128). Препаративная ВЭЖХ Способ 2, от 5% В до 100% В на 8,5 мин, удержание при 100% В до 10 мин. ЖХ-МС К1 = 1,57 мин; МС т/ζ 421 [М+Н]+.
Пример 114.
4- ({4-[6-(2,2-Дифторпропаноил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гепт-3-ил]пиримидин-2-ил}амино)-Ыэтилбензамид.
Названное соединение получали, чистили и анализировали, как описано для примера 115 с использованием 2,2-дифторпропановой кислоты и 4-((4-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиримидин-2ил)амино-Ы-этилбензамида гидрохлорида (получение 127). Препаративная ВЭЖХ Способ 1, от 10% В до 60% В на 8,5 мин, до 100% В на 9 мин, удержание при 100% В до 10 мин.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ м.ч. 1,17 (т, 3Н), 1,76-1,88 (м, 4Н), 2,87-2,95 (м, 1Н), 3,28-3,37 (м, 2Н), 3,84-4,14 (м, 4Н), 4,70 (ш с, 1Н), 4,97 (ш с, 1Н), 6,51 (д, 1Н), 7,75-7,83 (м, 2Н), 7,91 (ш с, 2Н), 8,14 (д, 1Н), 8,42 (ш с, 1Н), 10,48 (ш с, 1Н).
ЖХ-МС К1 = 1,93 мин; МС т/ζ 431 [М+Н]+.
Пример 115.
Ы-Этил-2-метил-4-({4-[6-(трифторацетил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гепт-3-ил]пиримидин-2ил}амино)бензамид.
В раствор 4-((4-(3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)-Ы-этил-2метилбензамида гидрохлорида (получение 128, 30 мг, 0,077 ммоль) в ДХМ (5 мл) добавляли триэтиламин (0,1 мл, 0,7 ммоль) с последующим ТФОК (2 капли). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, концентрировали в вакууме, и чистили, и анализировали с использованием препаративной ВЭЖХ (способ 2, от 5% В до 100% В на 8,5 мин, удержание при 100% В до 10 мин), как описано для примера 111, получая названное соединение. ЖХ-МС К1 = 1,76 мин; МС т/ζ 449 [М+Н]+.
Пример 116.
Ы-Этил-4-({5-фтор-4-[6-(трифторацетил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гепт-3-ил]пиримидин-2ил}амино)-2-метилбензамид.
Раствор 1-(3-(2-хлор-5-фторпиримидин-4-ил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-6-ил)-2,2,2трифторетан-1-она (получение 129, 100 мг, 0,31 ммоль) и 4-амино-Ы-этил-2-метилбензамида (РСТ публикация № XV О 2006109846) в изопропаноле (3 мл) обрабатывали 1 каплей конц.НС1 и нагревали до 140°С в течение 40 мин под действием микроволнового излучения. Реакционную смесь охлаждали, концентрировали в вакууме и использовали непосредственно на следующей стадии.
Пример 117.
5- ({4-[(1К,58)-8-{[(18)-2,2-Дифторциклопропил}карбонил}-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3ил]пиримидин-2-ил}амино)-3-фторпиридин-2-карбоксамид.
В раствор получения 144 (280 мг, 0,815 ммоль) и получения 68 (129 мг, 1,06 ммоль) в ДМФ (30 мл) добавляли ТЭА (330 мг, 3,26 ммоль) и НАТИ (372 мг, 0,979 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при
- 52 032609 комнатной температуре (10 °С) в течение 18 ч. Раствор концентрировали и чистили, используя препаративную ВЭЖХ. Условия препаративной ВЭЖХ Рйепошепех 8упег§1 С18 150x30 мм, 4 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил; подвижная фаза В: вода (регулировали до рН 10 аммиаком). Скорость потока: 35 мл/мин. ЖХ-МС: (М+1 =447,9, М+23=469,9)
Рацемат отделяли с использованием хиральной хроматографии с использованием СЫга1ра1 А8-Н колонки (150 ммх4,6 ммх5 мкм); подвижная фаза А: от 5% СО2 до 40%; подвижная фаза В: МеОН с 0,05% БЕА, получая названное соединение (143 мг, 39%) с Κΐ =8,12 мин. ЖХ-МС Κΐ = 0,73 мин, МС т/ζ 448,1 [М+Н] 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Й6): δ м.ч. 1,58-2,10 (м, 6Н), 2,93-3,28 (м, 3Н), 4,04-4,33 (м, 2Н), 4,57-4,78 (м, 2Н), 6,41 (дд, 1Н), 7,37 (ш с, 1Н), 7,80 (ш с, 1Н), 8,10 (дд, 1Н), 8,27 (м, 1Н), 8,67 (д, 1Н), 9,88 (с, 1Н).
Получение 1.
5-((4-((1Κ,58)-3,8-Диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)-N,3диметилпиколинамида гидрохлорид.
Стадия 1.
В трет-бутил (1Κ,58)-3-(2-хлорпиримидин-4-ил)-3,8-диазабицикл[3.2.1]октан-8-карбоксилата (получение 34, 500 мг, 1,54 ммоль) и 5-амино-Н,3-диметилпиколинамида (получение 38, 458 мг, 2,78 ммоль) в ОМА (20 мл) добавляли карбонат цезия (1 г, 3,08 ммоль), ксантфос (178 мг, 0,31 ммоль) и палладия ацетат (69 мг, 0,31 ммоль). Реакционную смесь продували азотом в течение 1 мин перед нагреванием до 130°С под действием микроволнового излучения в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали, фильтровали и концентрировали в вакууме.
Остаток чистили с использованием силикагелевой колоночной хроматографии с элюированием 5080% ЕЮАс в петролейном эфире.
Стадия 2.
Полученное в результате твердое вещество растворяли в ДХМ (20 мл) и обрабатывали 4 М НС1 в диоксане (20 мл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, получая названное соединение в виде гидрохлоридной соли.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ м.ч. 1,67-1,83 (м, 2Н), 1,90-2,06 (м, 2Н), 2,58 (с, 3Н), 2,78 (ш с, 3Н), 3,59-3,72 (м, 2Н), 4,16-4,27 (м, 4Н), 6,66-6,77 (м, 1Н), 7,88 (ш с, 1Н), 8,17 (д, 1Н), 8,46-8,60 (м, 1Н), 8,66 (ш с, 1Н), 9,61-9,75 (м, 1Н), 10,03-10,16 (м, 1Н), 11,09 (ш с, 1Н).
МС т/ζ 354 [М+Н]+.
Следующие получения получали согласно способу, описанному для получения 1 с использованием трет-бутил (1Κ,58)-3-(2-хлорпиримидин-4-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилата (получение 34) и соответствующего амина, как описано ниже. Соединения выделяли в виде гидрохлоридных солей, если не указанно иное.
Снятие защиты: способ В: Вос-защищенное промежуточное соединение растворяли в ДХМ, обрабатывали ТФО и перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч.
Реакционную смесь подщелачивали до рН 10 путем добавления триэтиламина. Раствор концентрировали в вакууме и чистили, используя силикагелевую колоночную хроматографию с элюированием 10% МеОН в ЕЮАс или 96:3:1 ДХММеОНад.
Снятие защиты: способ С: Вос-защищенное промежуточное соединение растворяли в ДХМ, обрабатывали ТФО и перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч.
Реакционную смесь концентрировали в вакууме, растворяли в МеОН и элюировали через карбонатный картридж, получая свободное от исходных веществ.____________
Номер получен ИЯ Структура Название 5М/Данные
2 н й N Ме А у'у-Ан н Рацемический 2-(5-((4((1Р,58)-3,8диазабицикло [3.2.1]октан-3-ил) пиримидин-2-ил) амино)-пиридин-2ил)пропан-1-ола гидрохлорид Рацемический 2-(5аминопиридин-2ил)пропан-1-ол (Получение 40). Использовали непосредственно на следующей стадии.
3 н й N О Λ 5-((4-((1 Р,58)-3,8диазабицикло[3.2.1 ]окт ан-3-ил)пиримидин-2ил)амино)-М-этил-3метилпиколинамида гидрохлорид 5-амино-1Ч-этил-3метилпиколинамид (Получение 42). Использовали непосредственно на следующей стадии.
- 53 032609
4 Η ύ Ν 9 ίι^Ν ΑΑ/ Ν^Μβ ^ЛЙАТ Η 4-((4-((1 Ρ,58)-3,8диазабицикло[3.2.1 ]οκτ ан-3-ил)пиримидин-2ил)амино)-Ыэтилбензамида гидрохлорид 4-амино-Ы-этил бензамид. Использовали непосредственно на следующей стадии.
5 Η Й \ 0 Α /Ν. А ^Ме ίι £ Iй Αν^Λ Η 5-((4-((1 Р,58)-3,8диазабицикло[3.2.1 ]окт ан-3-ил)пиримидин-2ил)амино)-3-хлор-Ыметилпиколинамида гидрохлорид 5-амино-З-хлор-Мметилпиколинамид (Получение 39). Использовал и непосредственно на следующей стадии.
6 Η й Ν Αν ^γ-^ΟΗ Η 2-(5-((4-((1 Р,58)-3,8диазабицикло[3.2.1 ]окт ан-3-ил)пиримидин-2ил)амино)-3хлорпиридин-2ил)этан-1-ола гидрохлорид 2-(5-амино-3хлорпиридин-2-ил)этан1-ол (Получение 45). Использовали непосредственно на следующей стадии.
7 Η Й Ν Αν Α-А—οη чААА Η 2-(5-((4-((1 Р,58)-3,8д иазаби ци кл о[3.2.1 ]окт ан-3-ил)пиримидин-2ил)амино)-3фторпиридин-2ил)этан-1-ола гидрохлорид 2-(5-амино-3фторпиридин-2-ил)этан1-ол (Получение 46). Использовали непосредственно на следующей стадии.
8 ό Α Α /''ιΑ 4ΑνΑΑρ Η (8)-1-(5-((4-((1 Р,58)- 3,8диазабицикло[3.2.1 ]окт ан-3-ил)пиримидин-2ил)амино)-3фторпиридин-2ил)пирролидин-3-ола гидрохлорид (8)-1-(5-амино-3фторпиридин-2ил)пирролидин-3-ол (Получение 47). Использовали непосредственно на следующей стадии.
9 Д .°Η Αν гаА ^νΑΑΑρ Η (Р)-1-(5-((4-((1 Р,58)- 3,8- диазабицикло[3.2.1]окт ан-3-ил)пиримидин-2ил)амино)-3фторпиридин-2ил)пирролидин-3-ола гидрохлорид (Р)-1-(5-амино-3фторпиридин-2ил)пирролидин-3-ол (Получение 48). Использовали непосредственно на следующей стадии.
10 Η β ϊ ΑΗ Αν <ΚγΝΑ Α,ΑΑ Η 1-(5-((4-((1 Р,58)-3,8диазабицикло[3.2.1]окт ан-3-ил)пиримидин-2ил)амино)-3фторпиридин-2ил)азетидин-3-ола гидрохлорид 1-(5-амино-3фторпиридин-2ил)азетидин-3-ол (Получение 49). Использовали непосредственно на следующей стадии.
- 54 032609
11 н ύ N А кнАыАДс, Η 2-((5-((4-((1 Ρ,58)-3,8диазабицикло[3.2.1]окт ан-3-ил)пиримидин-2ил)амино)-3хлорпиридин-2ил)окси)этан-1-ола гидрохлорид 2-((5-амино-3хлорпиридин-2ил)окси)этан-1-ола (Получение 50). Использовали непосредственно на следующей стадии.
12 θ ά.χκ° Η (5-((4-((1 Р,58)-3,8д иазабицикло[3.2.1 ]окт ан-3-ил)пиримидин-2ил)амино)-3фторпиридин-2ил) метанола гидрохлорид 5-амино-3-фтор-2пиридин метанол (РСТ публикация Νο ννθ2013013815) Использовали непосредственно на следующей стадии.
13 Η Й Ν МеМе Α /Ν. X. Μ-ΑΙ Η 2-(5-((4-((1 Р,58)-3,8диазабицикло[3.2.1 ]окт ан-3-ил)пиримидин-2ил)амино)пиридин-2ил)-2метилпропаннитрил 2-)5-аминопиридин-2-ил)2-метилпропаннитрил и с использованием снятия защиты по способу В.
14 Η Й Ν 0 Α. ΑΧ /А СлХХй Η 5-((4-((1 Р,58)-3,8диазабицикло[3.2.1]окт ан-3-ил)пиримидин-2ил)амино)-3-фтор-Ыметилпиколинамида гидрохлорид 5-амино-3-фтор-Ыметилпиколинамид (Получение 51).
15 Д 0 _ ϊ οχσ ΝΝ^ Η 4-((1 Р,58)-3,8диазабицикло[3.2.1 ]окт ан-3-ил)-Ы-(1 -тозил-1 Нпиразол-4ил)пиримидин-2-амин 1-[(4метилфенил)сульфонил]1 Н-пиразол-4-амин (РСТ публикация Νο. МО 2011106114). Снятие защиты по способу С. ЖХ-МС Р( = 0,73 минут МС т/ζ 426 [М+Н]+
16 ό Ν Ме Λν ΓανΧααμ Ν Ν Ме Η Ο 4-((4-((1 Р,58)-3,8диазабицикло[3.2.1]окт ан-3-ил)пиримидин-2ил)амино)-И,6диметилпиколинамид 4-амино-Ч6диметилпиколинамид (Получение 44). Снятие защиты по способу В. ЖХ-МС Ρί = 0,39 минут МС т/ζ 354 [М+Н]+
17 Й гон X а Хал Ν Ν ΑΧ ^Ме Η II 0 4-((4-((1 Р,58)-3,8диазабицикло[3.2.1 ]окт ан-3-ил)пиримидин-2ил)амино)-6(гидроксиметил)-Ыметилпиколинамида гидрохлорид 4-амино-б(гидроксиметил)-Иметилпиколинамид гидрохлорид (Получение 125). Использовали непосредственно на следующей стадии.
Получение 18.
5-((4-((1К,58)-3,8-Диазабицикло[3,2,1]октан-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метилпиколинамид гидрохлорид.
Названное соединение получали согласно способу, описанному для получения 1 стадия 1. На следующей за Бухвальдом стадии промежуточное соединение нагревали с аммиаком в метаноле до 90°С в герметически закрытой емкости. Реакционную смесь охлаждали и концентрировали в вакууме перед снятием защиты, применяя НС1, как описано.
Получение 19.
4-((1К,58)-3,8-Диазабицикло[3,2,1]октан-3-ил)-№(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-амина гидрохлорид.
Раствор трет-бутил (1К,58)-3-(2-хлорпиримидин-4-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8карбоксилата (получение 34, 2,25 г, 6,93 ммоль) и 1-метил-1Н-пиразол-4-иламина гидрохлорида (1,02 г, 7,62 ммоль) в ϊΡγΟΗ (30 мл) нагревали до 140°С под действием микроволнового излучения в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, получая названное соединение в виде гидрохлоридной соли (2,2 г, 99%).
1Н ЯМР (400 МГц, МеΟΗ-й4): δ м.ч. 1,97-2,02 (м, 2Н), 2,19-2,20 (м, 2Н), 3,48-3,51 (м, 1Н), 3,72-3,78 (м, 1Н), 3,98 (с, 3Н), 4,20-4,31 (м, 3Н), 6,67 (д, 1Н), 7,81 (с, 1Н), 7,86 (м, 2Н).
- 55 032609
МС т/ζ 286 [М+Н]+.
Получение 20.
2-(4-((4-((1Κ,58)-3,8-Диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)этан1-ола гидрохлорид.
В раствор трет-бутил (1Κ,58)-3-(2-хлорпиримидин-4-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8карбоксилата (получение 34, 200 мг, 0,617 ммоль) и 4-амино-1Н-пиразол-1-этанола (134 мг, 0,74 ммоль) в 1РгОН (10 мл) добавляли 3 капли концентрированной НС1 при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали до 140°С под действием микроволнового излучения в течение 40 мин. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, получая названное соединение, и использовали непосредственно на следующей стадии в виде гидрохлоридной соли.
Следующие получения получали согласно способу, описанному для получения 20 с использованием трет-бутил (1Κ,58)-3-(2-хлорпиримидин-4-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилата (получение 34) и соответствующего амина, как описано ниже. Соединения выделяли в виде гидрохлоридных солей.
Номер получения Структура Название 8М/Данные
21 22 н е ά,ο н н $ н Ν-(4-((1 П,58)-3,8диазабицикло[3.2.1 ]октан- 3- ил)пиримидин-2ил)изотиазол-4-амина гидрохлорид 4- ((1 К,58)-3,8диазабицикло[3.2.1 ]октан3-ил)-Ы-(112-пиразол-4ил)пиримидин-2-амина гидрохлорид МС т/ζ 289 [М+Н]+ 4-изотиазоламин трет-бутил 4-амино-114пиразол-1-карбоксилат (РСТ публикация Νο. УУО 2012022681).
23 н в I ЛМе 4-((1 К,58)-3,8диазабицикло[3.2.1 ]окган3-ил)-Ы-(1 -этил-1 Нпиразол-4-ил)пиримидин2-амина гидрохлорид МС т/ζ 300 [М+Н]+ 1 -этил-1 Н-пиразол-4амин
Получение 24.
4-((4-((1Κ,58)-3,8-Диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-5-фторпиримидин-2-ил)амино)-N-этилбензамида гидрохлорид.
Стадия 1.
В раствор трет-бутил (1Κ,58)-3-(2-хлор-5-фторпиримидин-4-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8карбоксилата (получение 35, 0,5 г, 1,5 ммоль) в диоксане (5 мл) добавляли 4-амино-Ы-этил бензамид (0,26 г, 1,6 ммоль), ΚиРНО8 палладия (II) фенэтиламина хлорид (0,1 г, 0,1 ммоль) и натрия трет-бутоксид (0,15 г, 1,5 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 120°С под действием микроволнового излучения в течение 25 мин. Реакционную смесь охлаждали и элюировали, применяя картридж для твердофазной экстракции. Фильтрат чистили с использованием силикагелевой колоночной хроматографии с элюированием 0-20% МеОН в ДХМ, получая Вос-защищенное промежуточное соединение (0,65 г, 95%).
2Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ м.ч. 1,07 (т, 3Н), 1,37-1,41 (м, 9Н), 1,67 (д, 2Н), 1,78-1,86 (м, 2Н), 3,13-3,18 (м, 2Н), 3,18-3,26 (м, 2Н), 4,07-4,13 (м, 2Н), 4,20 (ш с, 2Н), 7,65-7,69 (м, 2Н), 7,69-7,74 (м, 2н), 8,02 (д,1Н), 8,19 (т, 1Н), 9,43 (с, 1Н).
Стадия 2.
Промежуточное соединение растворяли в ДХМ (5 мл) и МеОН (2 мл) и обрабатывали 4 М НС1 в диоксане. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч перед концентрированием в вакууме, получая названное соединение в виде гидрохлоридной соли.
Получение 25.
4- ((4-((1Κ,58)-3,8-Диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-5-фторпиримидин-2-ил)амино)-N-этил-2метилбензамида гидрохлорид.
трет-Бутил (1Κ,58)-3-(2-((4-(этилкарбамоил)-3-метилфенил)амино)-5-фторпиримидин-4-ил)-3,8диаза-бицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат (пример 74) растворяли в ДХМ (5 мл) и МеОН (2 мл) и обрабатывали 4 М НС1 в диоксане. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч перед концентрированием в вакууме, получая названное соединение в виде гидрохлоридной соли.
Получение 26.
5- ((4-((1Κ,58)-3,8-Диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метилпиколинамида
- 56 032609 гидрохлорид.
Раствор трет-бутил (1К,5 8)-3-(2-((6-(этоксикарбонил)-5-метилпиридин-3-ил)амино)пиримидин-4ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилата (получение 33, 100 мг, 0,214 ммоль) в ΝΗ/МеОН (15 мл) нагревали до 90°С в герметически закрытой емкости в течение 18 ч. Раствор концентрировали в вакууме, и остаток обрабатывали 4 М НС1 в диоксане (20 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Раствор концентрировали в вакууме, получая названное соединение в виде гидрохлоридной соли.
Получение 27.
((1К,58)-3-(2-Хлор-5-фторпиримидин-4-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8ил)(циклопропил)метанон.
В суспензию (1Я,58)-3-(2-хлор-5-фторпиримидин-4-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октана (получение 31, 4 г, 11,7 ммоль), циклопропанкарбоновой кислоты (2 г, 23,4 ммоль) и триэтиламина (3,5 г, 35,1 ммоль) в ДМФ (40 мл) добавляли НАТи (5,33 г, 14 ммоль) при комнатной температуре. После добавления, реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и чистили, используя силикагелевую колоночную хроматографию с элюированием 20% петролейным эфиром в ЕЮАс. получая названное соединение (2,5 г, 70%).
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ м.ч. 0,80-0,86 (м, 2Н), 1,01-1,05 (м, 2Н), 1,66-2,09 (м, 5Н), 3,29-3,34 (м, 2Н), 4,23-4,26 (м, 1Н), 4,37-4,40 (м, 1Н), 4,53-4,52 (м, 1Н), 4,77-4,78 (м, 1Н), 7,94-7,95 (м, 1Н).
МС т/ζ 311 [М+Н]+.
Получение 28.
((1Я,58)-3-(2-Хлорпиримидин-4-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)(циклопропил)метанон.
В раствор (1Я,58)-3-(2-хлорпиримидин-4-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октана (получение 32, 3,5 г, 15,57 ммоль) в ДХМ (20 мл) добавляли триэтиламин (7,86 г, 78 ммоль) и циклопропанкарбонилхлорид (3,26 г, 31 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь промывали насыщенным водным раствором NаНСΟ3 (100 мл). Органический слой собирали, сушили, концентрировали в вакууме и чистили, используя силикагелевую колоночную хроматографию с элюированием 10% МеОН, получая названное соединение (2,5 г, 55%).
МС т/ζ 293 [М+Н]+.
Получение 29.
(1К,58)-3-(2-Хлорпиримидин-4-ил)-№этил-3,8-диазабицикло [3.2.1]октан-8-карбоксамид.
В раствор (1Я,58)-3-(2-хлорпиримидин-4-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октана (получение 32, 170 мг, 0,6173ммоль) в ДХМ (20 мл) добавляли триэтиламин (125 мг, 1,23 ммоль) с последующим добавлением изоцианатоэтана (175,4 мг, 2,47 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч перед концентрированием в вакууме и далее чистили, используя силикагелевую колоночную хроматографию с элюированием 20% петролейным эфиром в ЕЮАс, получая названное соединение (184 мг, 100%).
МС т/ζ 296 [М+Н]+.
Получение 30.
Рацемический ((1К,58)-3-(2-хлорпиримидин-4-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)(2,2дифторциклопропил)метанон.
Названное соединение получали согласно способу, описанному для получения 27 с использованием рацемической 2,2-дифторциклопропан-1-карбоновой кислоты. МС т/ζ 329 [М+Н]+.
Получение 31.
(1К,58)-3-(2 -Хлор-5 -фторпиримидин-4 -ил)-3,8-диазабицикло [3.2.1] октан.
Названное соединение получали согласно способу, описанному для получения 25 с использованием трет-бутил (1Я,58)-3-(2-хлор-5-фторпиримидин-4-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилата (получение 35).
Получение 32.
(1Я,58)-3-(2-Хлорпиримидин-4-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан.
Названное соединение получали согласно способу, описанному для получения 125 с использованием трет-бутил (1Я,58)-3-(2-хлорпиримидин-4-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилата (получение 34) в диоксане.
Получение 33.
трет-Бутил (1 Я,58)-3-(2-((6-(этоксикарбонил)-5-метилпиридин-3-ил)амино)пиримидин-4-ил)-3,8диазабицикло [3.2.1]октан-8-карбоксилат.
Названное соединение получали согласно способу, описанному для получения 1 стадия 1 с использованием трет-бутил (1 Я,58)-3-(2-хлорпиримидин-4-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилата (получение 34) и этил-5-амино-3-метилпиколината (получение 41).
МС т/ζ 469 [М+Н]+.
Получение 34.
трет-Бутил (1К.,58)-3-(2-хлорпиримидин-4-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат.
В раствор трет-бутил (1К,58)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилата (получение 36, 11 г, 52
- 57 032609 ммоль) в МеОН (500 мл) добавляли 2,4-дихлорпиримидин (8,4 г, 57 ммоль) и ТЭА (6,7 г, 66 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч перед концентрированием в вакууме. Остаток чистили, используя силикагелевую колоночную хроматографию с элюированием 20% ЕЮАс в петролейном эфире, получая названное соединение в виде белого твердого вещества (12 г, 71%).
1Н ЯМР (400 МГц, ΟΌΟ13): δ м.ч. 1,48 (с, 9Н), 1,63-1,74 (м, 2Н), 1,97 (ш с, 2Н), 3,18 (ш с, 2Н), 3,383,74 (м, 1Н), 4,36 (ш с, 3Н), 6,35 (д, 1Н), 8,06 (д, 1Н).
МС т/ζ 325 [М+Н]+.
Получение 35.
трет-Бутил (1Р,58)-3-(2-хлор-5-фторпиримидин-4-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат.
Названное соединение получали согласно способу, описанному для получения 36 с использованием 2,4-дихлор-5-фторпиримидина. Остаток чистили, используя силикагелевую колоночную хроматографию с элюированием 0-100% ЕЮАс в гептанах.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ м.ч. 1,38 (с, 9Н), 1,62 (д, 2Н,) 1,76-1,84 (м, 2Н), 3,16 (д, 2Н), 4,08 (д, 2Н), 4,15-4,22 (м,2Н), 8,17 (д, 1Н).
Получение 36.
трет-Бутил (1Р,58)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат.
Раствор трет-бутил (1Я,58)-3-бензил-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилата (получение 37, 19 г, 63 ммоль) в метаноле (500 мл) гидроненизировали над палладием на угле (4 г) при 50 фунт/кв. дюйм при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали в вакууме, получая названное соединение в виде белого твердого вещества (13,2 г, 99%).
Ή ЯМР (400 МГц, МеОН-б4): δ м.ч. 1,49 (с, 9Н), 1,85-2,02 (м, 4Н), 2,65 (д, 2Н), 2,90 (д, 2Н), 4,08 (ш с, 2Н).
Получение 37.
трет-Бутил (1Р,58)-3-бензил-3,8-диазабицикло [3.2.1]октан-8-карбоксилат.
Раствор (1К,58)-3-бензил-3,8-диазабицикло[3.2.1]октана (20 г, 99 ммоль), ди-третбутилдикарбоксилата (21 г, 97 ммоль) и триэтиламина (10 г, 99 ммоль) в ДХМ (500 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и чистили, используя силикагелевую колоночную хроматографию с элюированием 1% ЕЮАс в петролейном эфире, получая названное соединение (19 г, 64%).
Получение 38.
5-Амино -N,3 -диметилпиколинамид.
Этил 5-амино-3-метилпиколинат (получение 41, 500 мг, 2,78 ммоль) растворяли в этанольном метиламине (30%, 50 мл), и раствор нагревали до 100°С в герметически закрытой емкости в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали, концентрировали в вакууме и использовали непосредственно в следующей реакции.
Получение 39.
5-Амино-3-хлор-№метилпиколинамид.
Названное соединение получали согласно способу, описанному для получения 38 с использованием метилового сложного эфира 5-амино-3-хлор-2-пиридинкарбоновой кислоты.
Получение 40.
Рацемический 2-(5 -сминопиридин-2-ил)пропан-1-ол.
В раствор Ь1А1Н4 (1,16 г, 30,7 ммоль) в ТГФ (15 мл), охлажденного до 0°С, добавляли рацемический метил 2-(5-аминопиридин-2-ил)пропаноат (получение 43, 850 мг, 4,72 ммоль).
Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, перед тем, как гасили №28О4-10Н2О. Реакционную смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали в вакууме, получая названное соединение (0,72 г, 100%).
Ή ЯМР (400 МГц, ΟΌΟ13): δ м.ч. 1,28 (д, 3Н), 2,94-3,01 (м, 1Н), 3,62 (ш с, 1Н), 3,78 (м, 1Н), 3,853,93 (м, 1Н), 6,99 (д, 2Н), 8,00 (м, 1Н).
Получение 41.
Этил 5-амино-3-метилпиколинат.
Раствор этил 3-метил-5-нитропиколината (получение 53, 28 г, 133 ммоль) в этаноле (600 мл) дегазировали аргоном в течение 15 мин. Добавляли 10% палладий на угле (12 г), и реакционную смесь гидроненизировали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и промывали этанолом. Фильтрат концентрировали в вакууме, и остаток чистили, используя силикагелевую колоночную хроматографию с элюированием 0-2% метанола в ДХМ с последующим растиранием в гексане, получая названное соединение (22 г, 92%).
Ή ЯМР (400 МГц, ΟΌΟ13): δ м.ч. 1,39 (т, 3Н), 3,99 (ш с, 2Н), 4,38 (кв, 2Н), 6,76 (д, 1Н), 7,98 (д, 1Н).
Следующие получения получали согласно способу, описанному для получения 41 с использованием соответстующего нитро промежуточного соединения, как описано. Способ очистки был таким, как описано или таким, как представленно ниже:
- 58 032609
Способ очистки 1 (РМ1): силикагелевая колоночная хроматография с элюированием 25% петролейного эфира в ЕЮАс.__
Номер получения Структура Название ЗМ/Данные
42 О ΓγΑθ нгы™+ме 5-амино-М-этил-Зметилпиколинамид Ν-этил-З-метил-бнитропиколинамид (Получение 52). РМ1. Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ м.ч. 1,07 (т, ЗН), 2,50 (с, ЗН), 3,21 (м, 2Н), 5,76 (ш с, 2Н), 6,71 (д, 1Н), 7,75 (д, 1Н), 8,24 (т, 1Н). МС т/ζ 180 [М+Н]+
43 Ме XX 0 η2ν Рацемический метил 2(5-аминопиридин-2ил)пропаноат Рацемический метил 2-(5нитропиридин-2ил)пропаноат (Получение 54) в метаноле. Использовали непосредственно на следующей стадии.
44 Ме Αν 1 н XXX /ГС Ме О 4-амино-И,6диметилпиколинамид М,6-диметил-4нитропиколинамид (Получение 56). Ή ЯМР (400 МГц, МеОН-сЦ): δ м.ч. 2,35 (с, ЗН), 2,90 (с, ЗН), 6,50 (д, 1Н), 7,05 (д, 1Н).
Получение 45.
2-(5-Амино-3-хлорпиридин-2-ил)этан-1 -ол.
В раствор метил 2-(3-хлор-5-нитропиридин-2-ил)ацетата (получение 58, 4,6 г, 20 ммоль) в ЕЮН/Н2О (50 мл/20 мл) добавляли аммония хлорид (20 г, 374 ммоль) и Ее (8 г, 143 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч после чего фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток чистили с использованием силикагелевой колоночной хроматографии, растворяли в ТГФ (50 мл) и добавляли по каплям в раствор Е1А1Н4 (2,3 г, 55 ммоль) в ТГФ (50 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч перед тем, как гасили №28О4· 10112О при 0°С. Смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали в вакууме, получая названное соединение в виде желтого твердого вещества (1,3 г, 46%).
МС т/ζ 173 [М+Н]+.
Получение 46.
2-(5-Амино-3-фторпиридин-2-ил)этан-1 -ол.
Названное соединение получали согласно способу, описанному для получения 45, 57 и 58 с использованием 2-хлор-3-фтор-5-нитропиридина. МС т/ζ 157 [М+Н]+.
Получение 47.
(8)-(5-Амино-3-фторпиридин-2-ил)пирролидин-3-ол.
В раствор (8)-1-(3-фтор-5-нитропиридин-2-ил)пирролидин-3-ола (получение 59, 250 мг, 1,10 ммоль) в ЕЮН/Н2О (5 мл/2 мл) добавляли аммония хлорид (233 мг, 4,40 ммоль) и Ее (123 мг, 2,20 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 30 мин, после чего фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток чистили с использованием силикагелевой колоночной хроматографии с элюированием 10-100% ЕЮАс в петролейном эфире, получая названное соединение (80 мг, 36%).
Следующие получения получали согласно способу, описанному для получения 47 с использованием соответстующего нитро промежуточного соединения, как описано. Способ очистки быв таким, как описано или такими, как представленно ниже:___
Номер получения Структура Название 8М/данные
48 ОН хА (К)-1-(5-амино-3фторпиридин-2ил)пирролидин-3-ол (К)-1-(3-фтор-5нитропиридин-2ил)пирролидин-3-ол (Получение 60). Использовали непосредственно на следующей стадии.
49 хн Ν «А η2ν%Α 1-(5-амино-3фторпиридин-2ил)азетидин-3-ол 1-(3-фтор-5нитропиридин-2ил)азетидин-3-ол (Получение 61). Использовали непосредственно на следующей стадии.
50 2-((5-амино-3хлорпиридин-2ил)окси)этан-1-ол 2-((3-хлор-5нитропиридин-2ил)окси)этан-1-ол (Получение 62). Использовали непосредственно на следующей стадии.
- 59 032609
Получение 51.
5-Амино-3-фтор-Ы-метилпиколинамид.
В раствор 5-((ди-[трет-бутоксикарбонил])амино)-3-фторпиколиновой кислоты (получение 65, 750 мг, 2,11 ммоль) в ДМФ (20 мл) добавляли триэтиламин (3,2 г, 31,65 ммоль), НАТи (1,2 г, 3,17 ммоль) и МеИН2-НС1 (1,5 г, 22,4 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч, затем концентрировали в вакууме. Остаток чистили, используя силикагелевую колоночную хроматографию с элюированием 33% петролейным эфиром в ЕЮАс, и растворяли в МеОН (20 мл). В раствор добавляли 4 М НС1 в МеОН (30 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч перед концентрированием в вакууме. Остаток растворяли в МеОН (20 мл) и рН регулировали до 10 путем добавления 1 М водного раствора ЫаНСО3. Смесь концентрировали в вакууме и добавляли к 10:1 ДХМ:МеОН (100мл), и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали в вакууме, получая названное соединение в виде желтого твердого вещества (480мг, 80%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ м.ч. 2,70-2,71 (д, 3Н), 6,25 (с, 2Н), 6,67-6,71 (дд, 1Н), 7,75 (с, 1Н),
8,20 (с, 1Н).
Получение 52.
Ы-Этил-3-метил-5-нитропиколинамид.
Названное соединение получали согласно способу, описанномуго для получения 41 с использованием этил 3-метил-5-нитропиколината (получение 53) и этиламина при 70°С.
'Н ЯМР (400 МГц, СЦС13): δ м.ч. 1,28 (т, 3Н), 2,87 (с, 3Н), 3,49 (кв, 2Н), 7,97 (ш с, 1Н), 8,37 (д, 1Н), 9,17 (д, 1Н).
Получение 53.
Этил 3-метил-5-нитропиколинат.
Серную кислоту (150 мл) медленно добавляли в этанол (600 мл) при 0°С. В данный раствор порциями добавляли 2-циано-3-метил-5-нитропиридин (15 г, 92 ммоль), и реакционную смесь нагревали до кипячения с обратным холодильником в течение 65 ч. Реакционную смесь охлаждали, выливали в воду со льдом и экстрагировали в ЕЮАс. Органический слой собирали, и водный слой дополнительно промывали ЕЮАс. Органические экстракты объединяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток чистили с использованием силикагелевой колоночной хроматографии с элюированием 0-30% ДХМ в гексанах, получая названное соединение (8,5 г, 44%).
'Н ЯМР (400 МГц, СЦС13): δ м.ч. 1,44 (т, 3Н), 2,67 (с, 3Н), 4,50 (кв, 2Н), 8,39 (д, 1Н), 9,29 (д, 1Н).
Получение 54.
Рацемический метил 2-(5-нитропиридин-2-ил)пропаноат.
Раствор рацемического 1-(трет-бутил) 3-метил 2-метил-2-(5-нитропиридин-2-ил)малоната (получение 55, 1,6 г, 5,15 ммоль) и ТФО (15 мл) в ДХМ (50 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и обрабатывали триэтиламином перед тем, как чистили непосредственно используя силикагелевую колоночную хроматографию с элюированием 25% ЕЮАс в петролейном эфире, получая названное соединение (0,99 г, 91%).
Ή ЯМР (400 МГц, СЦС13): δ м.ч. 1,61 (д, 3Н), 3,72 (с, 3Н), 4,10-4,30 (м, 1Н), 7,51 (д, 1Н), 8,46 (дд, 1Н), 9,38 (д, 1Н).
Получение 55.
Рацемический 1-(трет-Бутил) 3-метил 2-метил-2-(5-нитропиридин-2-ил)малонат В раствор 1-(третбутил) 3-метил 2-(5-нитропиридин-2-ил)малоната (РСТ публикация № АО 2007042299, 1,9 г, 6,41 ммоль) в ДМФ (50 мл) добавляли цезия карбонат (4,18 г, 13 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин перед тем, как добавить Ме1 (3,64 г, 25,7 ммоль), и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. В реакционную смесь добавляли воду (40 мл) при 10°С и затем экстрагировали ЕЮАс три раза (3x50 мл). Органические слои объединяли, концентрировали в вакууме и чистили, используя силикагелевую колоночную хроматографию с элюированием 25% ЕЮАс в пентане, получая названное соединение (1,6 г, 80%).
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ м.ч. 1,47 (с, 9Н), 1,89 (с, 3Н), 3,80 (с, 3Н), 7,71 (д, 1Н), 8,47 (м, 1Н), 9,35 (д, 1Н).
Получение 56.
Ы,6-Диметил-4-нитропиколинамид.
В раствор 6-метил-4-нитро-2-пиридинкарбоновой кислоты (2 г, 10 ммоль) в ТГФ (50 мл) добавляли НОВ! (1,77 г, 13,1 ммоль), ЕОС1-НС1 (2,30 г, 12 ммоль), ДИПЭА (1,90 мл, 10,9 ммоль) и метиламин (5,46 мл, 10,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин с последующим кипячением с обратным холодильником в течение 30 мин. Реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор №1НСО3 и экстрагировали в Е!ОАс. Органический слой собирали сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток чистили с использованием силикагелевой колоночной хроматографии, получая названное соединение.
- 60 032609
Получение 57.
Метил 2-(3 -хлор-5 -нитропиридин-2-ил)ацетат.
В раствор 1-(трет-бутил) 3-метил 2-(3-хлор-5-нитропиридин-2-ил)малоната (получение 58, 6,6 г, 20 ммоль) в ДХМ (100 мл) добавляли ТФО (100 мл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, получая названное соединение в виде трифторацетатной соли (6,8 г, 100%).
Получение 58.
1-(трет-Бутил) 3-метил 2-(3-хлор-5-нитропиридин-2-ил)малонат.
В раствор ИаН (6 г, 150 ммоль) в ДМФ(30 мл) медленно добавляли трет-бутилметилмалонат (5 г, 28,7 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин перед тем, как по каплям добавить 2,3-дихлор-5-нитропиридин (5 г, 26 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и чистили, используя силикагелевую колоночную хроматографию, получая названное соединение (6,6 г, 77%) в виде красного масла.
Получение 59.
(8)-1-(3-Фтор-5-нитропиридин-2-ил)пирролидин-3-ол.
В смесь ИаН (227 мг, 5,68 ммоль, 60%) в БМЕ (30 мл) добавляли (8)-пирролидин-3-ол (494 мг, 5,68 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Раствор 2-хлор4-фтор-5-нитропиридина (250 мг, 1,42 ммоль) в БМЕ (10 мл) добавляли при 10°С и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили водой (30 мл) и экстрагировали ЕЮАс (100 млх2). Органические слои объединяли, концентрировали в вакууме и чистили, используя силикагелевую колоночную хроматографию с элюированием 0-50% ЕЮАс в петролейном эфире, получая названное соединение (250 мг, 77%) в виде желтого твердого вещества.
Следующие получения получали согласно способу, описанному для получения 59 с использованием соответствующего фтор пиридина, как описано.________________
Номер получен ИЯ Структура Название ЗМ/данные
60 ОН /НуО (Ρ)-1-(3-φτορ-5нитропиридин-2ил)пирролидин-3-ол (Р)-пирролидин-З-ол. Ή ЯМР (400 МГц, ДМСОά6):δΜ.4. 1,82-2,05 (м, 2Н), 3,58-3,92 (м, 4Н), 4,34-4,44 (м, 1Н), 5,09 (д, 1Н), 8,16 (дд, 1Н), 8,84 (ДД, 1Н).
61 г-уон /Ск 1-(3-фтор-5нитропиридин-2ил)азетидин-3-ол Азетидинол. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОά6): δ м.ч. 3,98-4,09 (м, 2Н), 4,47-4,55 (м, 2Н), 4,58-4,69 (м, 2Н), 5,87 (д, 1Н), 8,13-8,21 (м, 1Н), 8,75-8,88 (м, 1Н).
62 /Νγ°^-0Η ο2ν^^4ι 2-((3-хлор-5нитропиридин-2ил)окси)этан-1-ол Этан-1,2-диол. Использовали непосредственно на следующей стадии.
Получение 63.
Метил 4-((трет-бутоксикарбонил)амино)-6-(гидроксиметил)пиколинат.
В раствор диметил 4-((трет-бутоксикарбонил)амино)пиридин-2,6-дикарбоксилата (получение 64, 300 мг, 0,967 ммоль), в ДХМ (2 мл) и МеОН (1 мл) при 0°С добавляли натрия боргидрид (38 мг, 0,966 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при данной температуре в течение 30 мин, добавляли дополнительное количество натрия боргидрида (17 мг, 0,483 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь гасили добавлением 1:1 насыщенным солевым раствор: вода и экстрагировали в ЕЮАс пять раз. Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, получая названное соединение в виде белого твердого вещества (232 мг, 85%).
МС т/ζ 281 [М-Н]-
Получение 64.
Диметил 4-((трет-бутоксикарбонил)амино)пиридин-2,6-дикарбоксилат.
В раствор диметил 4-бромпиридин-2,6-дикарбоксилата (2,4 г, 8,76 ммоль) в диоксане (30 мл) добавляли трет-бутилкарбамат (1,13 г, 9,63 ммоль), Р02(аЬа)3 (246 мг, 0,263 ммоль), ксантфос (207 мг, 0,350 ммоль) и цезия карбонат (5,7 г, 17,5 ммоль). Реакционную смесь дегазировали аргоном и нагревали до 85°С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали, концентрировали в вакууме и чистили с использованием силикагелевой колоночной хроматографии с элюированием 20% ЕЮАс в гептанах, получая названное соединение (1,2 г, 44%).
'Н ЯМР (400 МГц, ОСЬ): δ м.ч. 1,55 (с, 9Н), 4,05 (с, 6Н), 7,30 (д, 1Н), 8,35 (д, 1Н).
Получение 65.
5-((ди-[трет-Бутоксикарбонил])амино)-3-фторпиколиновая кислота.
- 61 032609
В раствор этил 5-((ди-[трет-бутоксикарбонил])амино)-3-фторпиколината (получение 66, 3,3 г, 8,59 ммоль) в ТГФ:вода (46 мл,15:8) добавляли ЫОН (0,72 г, 17,12 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь подкисляли до рН 3 добавлением лимонной кислоты при 0°С и экстрагировали этилацетатом (50 млх2). Объединенные органические слои концентрировали в вакууме, получая названное соединение в виде белого твердого вещества (2,6 г, 86%).
МС т/ζ 357 [М+Н]+.
Получение 66.
Этил 5-((ди-[трет-бутоксикарбонил])амино)-3-фторпиколинат.
В раствор ди-[трет-бутил карбамат]-(6-бром-5-фторпиридин-3-ила) (получение 67, 3,7 г, 9,46 ммоль) в этаноле (100 мл) добавляли Рб(ОАс)2 (1,6 г, 7,53 ммоль), ЭРРР (3,12 г, 7,56 ммоль) и триэтиламин (5,4 г, 53,46 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 60°С в атмосфере монооксида углерода при 50 фунт/кв. дюйм в течение 18 ч. Реакционную смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток чистили, используя силикагелевую колоночную хроматографию с элюированием 10% ЕЮАс в петролейном эфире, получая названное соединение (3,3 г, 90%).
Получение 67.
ди-[трет-Бутил карбамат]-(6-бром-5 -фторпиридин-3 -ил).
В раствор 6-бром-5-фтор-3-пиридинамина (2,6 г, 13,6ммоль) в ТГФ (100 мл) добавляли ди-третбутилдикарбонат (8,81 г, 40,8 ммоль), ДИПЭА (5,26 г, 40,8 ммоль) и ОМАР (83,2 мг, 0,68 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали до кипячения с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и чистили, используя силикагелевую колоночную хроматографию с элюированием 10% ЕЮАс в петролейном эфире, получая названное соединение, которое использовали непосредственно на следующей стадии (3,7 г, 56%).
Получение 68.
(8)-2,2-Дифторциклопропан-1-карбоновая кислота.
В раствор (8)-1-фенилэтил (8)-2,2-дифторциклопропан-1-карбоксилата (получение 70, 3,67 г, 16,2 ммоль) в МеОН (48 мл) добавляли 1Ν №ЮН (48 мл, 48 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, подкисляли до рН 5,8 с использованием 12Ν НС1 (водн.) и экстрагировали в и-ВиОН. Органический слой собирали и концентрировали в вакууме, получая названное соединение (1,5 г, 76%).
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ м.ч. 1,90 (м, 2Н), 2,65 (м, 1Н).
Получение 69.
(К)-2,2-Дифторциклопропан-1-карбоновая кислота.
Названное соединение получали согласно способу, описанному для получения 68 с использованием (8)-1 -фенилэтил(К)-2,2-дифторциклопропан-1 -карбоксилата (получение 71).
Получения 70 и 71.
(8)-1 -Фенилэтил(8)-2,2-дифторциклопропан-1 -карбоксилат и (8)-1 -фенилэтил(К)-2,2дифторциклопропан-1-карбоксилат.
В раствор 2,2-дифтор-циклопропанкарбоновой кислоты (4,02 г, 33 ммоль) в ДХМ (140 мл) добавляли ОСС (8,16 г, 39 ммоль) с последующим добавлением ОМАР (403 мг, 3,30 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин. Добавляли (8)-1-фенилэтан-1-ол (4,83 г, 39 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 72 ч. Реакционную смесь фильтровали, концентрировали в вакууме и чистили с использованием силикагелевой колоночной хроматографии с элюированием 0-5% ЕЮАс, получая названные соединения в виде смеси диастереомеров. Диастереомеры отделяли с использованием хроматографии, как описано ниже:
КготакИ 8Шса 10 мкм, 4,6x250 мм; время протекания 14 мин; 1,0 мл/мин; с элюированием 3% МТВЕ в гептанах.
Пик 1: К1 = 5,34 мин; (8)-1-фенилэтил(8)-2,2-дифторциклопропан-1-карбоксилат (получение 70).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ м.ч. 1,61 (д, 3Н), 1,74-1,79 (м, 1Н), 2,06-2,12 (м, 1Н), 2,45-2,53 (м, 1Н), 5,95-6,00 (м, 1Н), 7,33-7,42 (м, 5Н).
Пик 2: К1 = 6,22 мин; (8)-1-фенилэтил(К)-2,2-дифторциклопропан-1-карбоксилат (получение 71).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ м.ч. 1,61 (д, 3Н), 1,74-1,79 (м, 1Н), 2,06-2,12 (м, 1Н), 2,45-2,53 (м, 1Н), 5,95-6,00 (м, 1Н), 7,33-7,42 (м, 5Н).
Получение 72.
(1К,2К)-2-Цианоциклопропан-1-карбоновая кислота.
В раствор бензил (1К,2К)-2-цианоциклопропан-1-карбоксилата (получение 74, 100 мг, 0,5 ммоль) в безводном ТГФ (10 мл) добавляли сырой Рб/С (10 мг). Реакционную смесь дегазировали, затем перемешивали при комнатной температуре в атмосфере балонного водорода в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали в вакууме, получая названное соединение в виде белого твердого вещества, которое непосредственно использовали на следующей стадии (56 мг, 100%).
- 62 032609
Получение 73.
(18,28)-2-Цианоциклопропан-1-карбоновая кислота.
Названное соединение получали согласно способу, описанному для получения 72 с использованием бензил (18,28)-2-цианоциклопропан-1-карбоксилата (получение 75).
Получение 74 и 75.
Бензил(1Я,2К)-2-цианоциклопропан-1 -карбоксилат и бензил( 18,28)-2-цианоциклопропан-1 карбоксилат.
В раствор транс-рацемического этил 2-цианоциклопропан-1-карбоксилата (получение 77, 24,7 г, 0,17 моль) в ТГФ (400 мл) и воды (200 мл) добавляли лития гидроксид (14,9 г, 0,35 моль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали ДХМ (2х30 мл). Водный слой подкисляли до рН 2 1 М НС1 и экстрагировали в ЕЮАс три раза (3х400 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток перекристаллизировали из эфира, получая карбоновую кислоту. К части кислоты (8 г, 0,072 моль) в ДМФ (150 мл) добавляли цезия карбонат (25,8 г, 0,35 моль) с последующим бензилбромидом (13,6 г, 0,08 моль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч.
Реакционную смесь разбавляли водой (300 мл) и экстрагировали ЕЮАс три раза (3х400 мл).
Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток чистили, используя силикагелевую колоночную хроматографию с элюированием 10-70% ЕЮАс в петролейном эфире, получая названное соединение, в виде транс-рацемата (13,6 г, 94%).
Транс-рацемат разделяли, используя хиральную хроматографию, как описано ниже:
колонка: ОЭ 300 ммх50 ммх0 мкм; подвижная фаза: А: сверхкритический СО2, В: ЕЮН (0,1%NНзН2О), А:В = 90:10; скорость потока: 180 мл/мин.
Получение 74.
Бензил (18,28)-2-цианоциклопропан-1-карбоксилат (5,80 г, 43%).
Пик 1, К! = 3,61 мин;
Ή ЯМР (400 МГц, СЦС13): δ м.ч. 1,50-1,56 (м, 2Н), 1,96-1,99 (м, 1Н), 2,29-2,32 (м, 1Н), 5,16 (с, 2Н), 7,35-7,41 (м, 5Н).
Получение 75.
Бензил (1В,2В)-2-цианоциклопропан-1-карбоксилат (5,82 г, 43%).
Пик 2, К! = 3,87 мин;
Ή ЯМР (400 МГц, СЦС13): δ м.ч. 1,50-1,56 (м, 2Н), 1,96-1,98 (м, 1Н), 2,30-2,32 (м, 1Н), 5,16 (с, 2Н), 7,35-7,41 (м, 5Н).
Получение 76 и 77.
Цис-рацемический и транс-рацемический этил 2-цианоциклопропан-1-карбоксилат.
Акрилонитрил (70 г, 1,32 моль) перемешивали при кипячении с обратным холодильником, затем порциями добавляли этил диазоацетат (70 г, 0,614 моль) в течение периода времени 2,5 ч. После завершения добавления, смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение дополнительных 1,5 ч, перед удалением излишка акрилонитрила путем дистиляции. Реакционную смесь затем нагревали до 125-130°С и выдерживали до прекращения выделения азота, и реакционную смесь нагревали до 160-170°С в течение 1 ч перед охлаждением до комнатной температуры в атмосфере азота. Реакционную смесь дистиллировали в вакууме, и продукт чистили, используя силикагелевую колоночную хроматографию с элюированием 10-50% ЕЮАс в петролейном эфире, получая транс-рацемический этил 2цианоциклопропан-1-карбоксилат в виде первого соединения элюирования (24 г, 28%) и цисрацемический этил 2-цианоциклопропан-1-карбоксилат в виде второго соединения элюирования (17 г, 20%).
Получение 76:
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ м.ч. 1,30 (м, 3Н), 1,42 (м, 1Н), 1,67 (м, 1Н), 1,82 (м, 1Н), 2,10 (м, 1Н), 4,23 (м, 2Н).
Получение 77:
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ м.ч. 1,28 (м, 3Н), 1,42 (м, 1Н), 1,66 (м, 1Н), 1,82 (м, 1Н), 2,10 (м, 1Н), 4,23 (м, 2Н); МС т/ζ 140 [М+Н]+.
Получение 78.
№(2-Цианоэтил)-1Н-имидазол-1 -карбоксамид.
В раствор СЭ1 (250 мг, 1,56 ммоль) и триэтиламина (236 мг, 2,34 ммоль) в безводном ТГФ (15 мл) добавляли раствор 2-цианоэтиламина (100 мг, 0,78 ммоль) в безводном ТГФ (5 мл) при 0°С, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и чистили, используя силикагелевую колоночную хроматографию с элюированием ЕЮАс получая названное соединение в виде безцветного масла (44 мг, 34%).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ м.ч. 2,79 (т, 2Н), 3,47 (кв, 2Н), 7,12 (с, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 7,66 (ш с, 1Н),
- 63 032609
8,39 (с, 1Н).
Получение 79.
М-(Цианометил)-1Н-имидазол-1-карбоксамид.
В раствор аминоацетонитрила бисульфата (436 мг, 2,75 ммоль) и 1,1'-карбонилдиимидазола (500 мг, 3,0 ммоль) в ацетонитриле (3 мл) добавляли Ν.Ν-диметилформамид (1 мл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в герметически закрытой емкости в течение 18 ч. Остаток концентрировали в вакууме, загружали в ДХМ и фильтровали. Фильтрат чистили с использованием силикагелевой колоночной хроматографии с элюированием 0-10% МеОН в ДХМ, получая названное соединение.
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;): δ м.ч. 3,50 (с, 2Н), 7,18 (д, 1Н), 7,30 (д, 1Н), 7,75 (с, 1Н).
Получение 80.
№Этил-1Н-имидазол-1 -карбоксамид.
Этиламин гидрохлорид (1,78 г, 21 ммоль) и СЭ1 (4,20 г, 25 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в МеСN (20 мл) в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли ДХМ, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток дополнительно разбавляли ДХМ, фильтровали, и чистили с использованием силикагелевой колоночной хроматографии с элюированием 0-10% МеОН в ДХМ, получая названное соединение.
Ή ЯМР (400 МГц, СОСЬ): δ м.ч. 1,88 (т, 3Н), 3,50 (м, 2Н), 6,35 (ш с, 1Н), 7,10 (д, 1Н), 7,40 (д, 1Н),
8,20 (с, 1Н).
Получение 81.
№изопропил-1Н-имидазол-1-карбоксамид.
Названное соединение получали согласно способу, описанному для получения 80 с использованием изопропиламина гидрохлорида с ДМФ (1 мл). Остаток суспендировали в ЕЮАс, фильтровали, фильтрат промывали насыщенным солевым раствором, концентрировали в вакууме и непосредственно использовали на следующей стадии.
Ή ЯМР (400 МГц, СОСЬ): δ м.ч. 1,20 (м, 6Н), 4,10 (м, 1Н), 6,95 (с, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 7,80 (д, 1Н), 7,80 (м, 1Н), 8,20 (д, 1Н).
Получение 82.
№(2,2.2-Трифторэтил)-1Н-имидазол-1-карбоксамид.
Названное соединение получали согласно способу, описанному для получения 80 с использованием 2,2,2-трифторэтан-1-амина гидрохлорида с ДМФ.
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;): δ м.ч. 4,00 (м, 2Н), 7,00 (д, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 9,00 (ш с, 1Н).
Получение 83.
5-Амино-№пропил-1Н-пиразол-3-карбоксамида гидрохлорид.
Раствор 1-(трет-бутил) 3-этил 5-амино-1Н-пиразол-1,3-дикарбоксилата (получение 84, 7,5 г, 29 ммоль) в пропиламине (40 мл) нагревали до кипячения с обратным холодильником в течение 48 ч. Реакционную смесь охлаждали, концентрировали в вакууме и растворяли в ДХМ (20 мл). Добавляли 4Ν НС1 в диоксане (20 мл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Полученное в результате твердое вещество фильтровали, промывали трет-бутиловым простым эфиром и сушили. Твердое вещество перекристаллизировали из 2:1 ЕЮАс:1РА с обесцвечиванием углем, получая названное соединение в виде гидрохлоридной соли (5,1 г, 85%).
Ή ЯМР (400 МГц, МеОН-й4): δ м.ч. 0,95 (т, 3Н), 1,60 (м, 2Н), 3,30 (м, 4Н), 5,90 (ш с, 1Н).
Получение 84.
1-(трет-Бутил) 3-этил 5-амино-1Н-пиразол-1.3-дикарбоксилат.
В раствор трет-бутил (2)-2-(1-циано-2-этокси-2-оксоэтилиден)гидразан-1-карбоксилата (получение 85, 10,5 г, 41 ммоль) в ацетонитриле (150 мл) добавляли триэтиламин (17,4 мл, 123 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и чистили с использованием силикагелевой колоночной хроматографии с элюированием 20-80% ЕЮАс в гептанах.
Ή ЯМР (400 МГц, С1)СЕ): δ м.ч. 1,40 (т, 3Н), 1,60 (с, 9Н), 4,40 (кв, 2Н), 5,40 (ш с, 2Н), 5,95 (с, 1Н).
Получение 85.
трет-Бутил (Ζ)-2-(1 -циано-2-этокси-2-оксоэтилиден)гидразан-1-карбоксилат.
В раствор этилата натрия (21% раствор в ЕЮН, 51 мл, 137 ммоль) в диэтиловом эфире (30 мл) по каплям добавляли раствор диэтилоксалата (20 г, 140 ммоль) в диэтиловом эфире (80 мл) в течение 15 мин при 0°С с последующим перемешиванием при данной температуре в течение 1 ч. Медленно добавляли ацетонитрил (7,15 мл, 137 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Полученный в результате осадок фильтровали, промывали 1:1 эфир: этанол и сушили в вакууме. Твердое вещество (8,7 г, 53 ммоль) растворяли в этаноле (25 мл) и уксусной кислоте (3,2 г, 53 ммоль) и охлаждали до 0°С. Добавляли трет-бутил гидразанкарбоксилат (7,75 г, 59 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, затем при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и распределяли между ЕЮАс и насыщенным водным раствором натрия карбоната. Органический слой собирали, сушили над сульфатом натрия и концентрирова
- 64 032609 ли в вакууме, получая названное соединение в виде оранжевого твердого вещества (10,5 г, 77%).
Получение 86.
6-Аминоимидазо[1.2-а]пиридин-2-карбоксамид.
В раствор этил 6-аминоимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксилата (получение 87, 2 г, 0,0074 моль) в МеОН (30 мл) добавляли аммиак (3 г, 0,044 моль), и реакционную смесь нагревали до 100°С в герметически закрытой емкости в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждали и концентрировали в вакууме, получая названное соединение (1,9 г, 90%).
Получение 87.
Этил 6-аминоимидазо[1.2-а]пиридин-2-карбоксилат.
В раствор 2-амино-5-бромпиридина (5 г, 0,029 моль) в этаноле (180 мл) добавляли этил 3-бром-2оксопропаноат (5,64 г, 0,029 моль) и ЫаНСО3 (4,86 г, 0,058 моль), и реакционную смесь нагревали до кипячения с обратным холодильником в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали, концентрировали в вакууме та распределяли между ЕЮАс и насыщенным водным раствором натрия карбоната. Органический слой собирали, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток чистили с использованием силикагелевой колоночной хроматографии с элюированием 30% ЕЮАс в петролейном эфире, получая названное соединение (4,2 г, 45%).
Получение 88.
(8)-Ы-(18,58)-3-(2-Хлор-5-фторпиримидин-4-ил)-5-(гидроксиметил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1ил)-2,2-дифторциклопропан-1 -карбоксамид.
Названное соединение получали согласно способу, описанному для получения 27 с использованием рацемического (5-амино-3-(2-хлор-5-фторпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)мэтанола (получение 99) и (8)-2,2-дифторциклопропан-1-карбоновой кислоты (получение 68) с ДИПЭА в ДХМ. Рацемический остаток чистили с использованием силикагелевой колоночной хроматографии с элюированием 50-100% ЕЮАс в гептанах. Второй, более полярный изомер элюирования собирали, как названное соединение. МС т/ζ 363 [М+Н]+.
Получение 89.
Рацемический (1К,2К)-Ы-(3-(2-хлор-5-фторпиримидин-4-ил)-5-(гидроксиметил)-3азабицикло [3.1.0]гексан-1-ил)-2-цианоциклопропан-1 -карбоксамид.
Рацемическое названное соединение получали согласно способу, описанному для получения 27 с использованием рацемического (5-амино-3-(2-хлор-5-фторпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1ил)мэтанола (получение 99) и (1К,5К)-2-цианоциклопропан-1-карбоновой кислоты (получение 72) с ДИПЭА в ДХМ. Остаток чистили с использованием силикагелевой колоночной хроматографии с элюированием 50-100% ЕЮАс в гептанах. МС т/ζ 352 [М+Н]+.
Получение 90.
(18,5К,6К)-3 -(5-Фтор-2-((1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)-6-метил-3азабицикло [3.1.0] гексан-1-амин гидрохлорид.
В раствор трет-бутил ((18,5К,6К)-3-(2-хлор-5-фторпиримидин-4-ил)-6-метил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)карбамата (получение 94, 1 г, 2,91 ммоль) в изопропаноле (10 мл) добавляли 1-метил1Н-пиразол-4-иламина гидрохлорид (506 мг, 3,79 ммоль), и реакционную смесь нагревали до 140°С под действием микроволнового излучения в течение 1 ч. Полученное в результате твердое вещество фильтровали и сушили, получая названное соединение в виде гидрохлоридной соли (991 мг, 86%).
МС т/ζ 304 [М+Н]+.
Следующие получения получали согласно способу, описанному для получения 90 или получения 1 с использованием соответствующего галогенида и соответствующего амина, как описано ниже. Соединения выделяли в виде гидрохлоридных солей, если не указанно иное. Снятие защиты по способу В: Восзащищенное промежуточное соединение растворяли в ДХМ, обрабатывали ТФО и перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь подщелачивали до рН 10 путем добавления триэтиламина. Раствор концентрировали в вакууме и чистили, используя силикагелевую колоночную хроматографию с элюированием 10% МеОН в ДХМ.
- 65 032609
Номер получен ИЯ Структура Название 5М/данные
Ме (1К,58,68)-3-(5-фтор-2- трет-бутил ((1Р,58,68)-3-
1 ((1-метил-1 Н-пиразол- (2-хлор-5-
Η,Ν /— V 4-ил)амино)пиримидин- фторпиримидин-4-ил)-6-
4-ил)-6-метил-3- метил-3-
91 Ме / азабицикло[3,1,0]гекса азабицикло[3,1,0]гексан-
н-1-амина гидрохлорид 1-ил)карбамат
Р г Ν гг -Ν (Получение 96) и 1-
1 1 / N метил-1 Н-пиразол-4-
Ή N ил амина гидрохлорид.
Н МС т/ζ 304 [М+Н]+
Ме 2-((5-((4-((18,5К,6К)-1- трет-бутил ((18,5Р,6К)-3-
амино-6-метил-З- (2-хлор-5-
азаби цикло[3,1,0]гекса метилпиримидин-4-ил)-6-
Н2Н“/~V Н н-3-ил)-5- метил-3-
метилпиримидин-2- азабицикло[3,1,0]гексан-
92 гм ил)амино)пиридин-2- 1-ил)карбамат
Ме„ 2^ ил)окси)этан-1-ол (Получение 97) и 2-[(5-
ζ д N „хи амино-2пиридинил)окси]этанол.
н Использовали
непосредственно на следующей стадии.
(18,5Р,6К)-3-(5-фтор-2- трет-бутил ((1Р,58,68)-3-
Ме ((1 -(оксетан-3-ил)-1 Н- (2-хлор-5-
пиразол-4- фторпиримидин-4-ил)-6-
н ил)амино)пиримидин-4- метил-3-
ил)-6-метил-3- азабицикло[3,1,0]гексан-
93 азабицикло[3,1,0] гекса 1-ил)карбамат
н-1-амин (Получение 96) и 1-
ζ А ,х> -о (оксетан-3-ил)-1Нпиразол-4-амин
N Н (Получение 123) со снятием защиты по способу В.
Получение 94.
трет-Бутил ((18,5К,6К)-3-(2-хлор-5-фторпиримидин-4-ил)-6-метил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1ил)карбамат.
В раствор трет-бутил ((18,5К,6К)-6-метил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)карбамата (получение 101, 1,8 г, 8,50 ммоль) и триэтиламина (1,7 г, 16,8 ммоль) в МеОН (100 мл) добавляли 2,4-дихлор-5фторпиримидии (1,5 г, 9,03 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и чистили непосредственно с использованием силикагелевой колоночной хроматографии с элюированием 20% ЕЮАс в петролейном эфире, получая названное соединение в виде белого твердого вещества (2 г, 69%).
2Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-06): δ м.ч. 0,98 (д, 3Н), 1,39 (м, 1Н), 1,45 (ш с, 9Н), 1,80 (м, 1Н), 3,67-4,17 (м, 4Н), 5,05 (м, 1Н), 7,86 (д, 1Н).
МС т/ζ 343 [М+Н]+.
СЫга1 аналитическая колонка: СЫга1рак ΑΏ-3 150 ммх4,6 мм в.д., 3 мкм; время удержания: 3,83 мин; 100% э.и. Подвижная фаза: метанол (0,05% этаноламин) в СО2 от 5 до 40%, скорость потока: 2,5 мл/мин.
Получение 95 и 95А.
N-((18,5Κ,6Κ)-3-(2-Хлор-5-фторпиримидии-4-ил)-6-метил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1ил)циклопропаикарбоксамид и N-((18,5К,6К)-3-(2-хлор-5-фторпиримидин-4-ил)-6-метил-3азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)циклопропанкарбоксамид.
Названные соединения получали в виде транс-рацемической смеси согласно способу, описанному для получения 94 с использованием транс-рацемического 6-метил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1ил)цикпопропан карбоксамида (получение 102). ГХ-МС Κΐ = 5,91 мин, МС т/ζ 310 [М].
Ν-(( 18,5К,6К)-3-(2-Хлор-5-фторпиримидин-4-ил)-6-метил-3-азабицикпо[3.1.0]гексан-1 ил)циклопропанкарбоксамид, кроме того, могут получать в виде единого энантиомера согласно способов, описанных для получений 94 и 102 с использованием №((18,5К,6К)-3-бензил-6-метил-3азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)циклопропанкарбоксамида (получение 107А).
Получение 96.
трет-Бутил ((1К,58.68)-3-(2-хлор-5-фторпиримидин-4-ил)-6-метил-3-азабицикпо[3.1.0]гексан-1ил)карбамат.
Названное соединение получали согласно способу, описанный для получений 105, 101 и 94 с использованием (1К,58.68)-3-бензил-6-метил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-амина (получение 110).
Получение 97.
трет-Бутил ((18,5К,6К)-3-(2-хлор-5-метилпиримидин-4-ил)-6-метил-3-азабицикпо[3.1.0]гексан-1ил)карбамат.
Названное соединение получали согласно способу, описанному для получения 94 с использованием
- 66 032609 трет-бутил ((18,5К,6К)-6-метил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)карбамата (получение 101) и 2,4-дихлор5-метилпиримидина. ЖХ-МС Κΐ = 0,90 мин; МС т/ζ 339 [М+Н]+.
Получение 98.
Рацемический №(3-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)циклопропанкарбоксамид.
Названное соединение получали согласно способу, описанному для получения 94 с использованием рацемического №(3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)циклопропанкарбоксамида (получение 103) и 2,4,5трихлорпиримидина. Остаток чистили с использованием силикагелевой колоночной хроматографии с элюированием 10% МеОН в ДХМ.
Получение 99.
Рацемический (5-амино-3-(2-хлор-5-фторпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)метанол.
В раствор рацемического трет-бутил (5-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-3-(2-хлор-5фторпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)карбамата (получение 100, 1,25 г, 2,64 ммоль) в ДХМ (25 мл) добавляли ТФО (5 мл), и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором ΝαΗ0Ο3, подщелачивали до рН = 12 твердым ΝαΟΗ и экстрагировали в ДХМ. Органический слой собирали, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток чистили, используя силикагелевую колоночную хроматографию с элюированием 0-5% МеОН в ДХМ, получая названное соединение (200 мг, 30%).
ЖХ-МС Κΐ = 0,49 мин; МС т/ζ 261 [М37С1+Н]+.
Получение 100.
Рацемический трет-бутил (5-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-3-(2-хлор-5-Фторпиримидин4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)карбамат.
Названное соединение получали согласно способу, описанному для получения 94 с использованием рацемического трет-бутил (5-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1ил)карбамата (получение 104) и 2,4-дихлор-5-фторпиримидина. МС т/ζ 473 [М+Н]+.
Получение 101.
трет-Бутил ((18,5К,6К)-6-метил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)карбамат.
В раствор трет-бутил ((18,5К,6К)-3-бензил-6-метил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)карбамата (получение 105, 3,4 г, 0,326 ммоль) в МеОН (200 мл) добавляли Ρά(ΟΗ)2 (20%, 3 г), и реакционную смесь гидрогенизировали под давлением водорода 50 фунт/кв. дюйм при комнатной температуре в течение 2 дней. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали в вакууме, получая названное соединение (2,3 г, 100%). Следующие получения получали согласно способу, описанному для получения 101 или получения 1 с использованием соответстующего бензил-защищенного промежуточного соединения, как описано ниже:
Номер получен ИЯ Структура Название 8М/данные
102 о ме А-Д-н н о Ме н0 н Ы-((18,5Р,6Р)-6-метил3- азабицикло[3,1,0]гекса н-1 -ил )циклопропанкарбоксамид и Ν((1Р,58,68)-6-метил-3азаби- цикло[3,1,0]гексан-1 ил)циклопропанкарбоксамид ГХ-МС Р1 = 3,64 минут МС т/ζ 181 [М] Транс-рацемический 3бензил-6-метил-З-азабицикло[3,1,0]гексан-1 ил)цикпопропанкарбокса мид (Получение 107). Выделяли в виде трансрацемической смеси.
103 АЛ Ν—/-\—Н ни н Рацемический N-(3азаби- цикло[3,1,0]гексан-1ил)циклопропанкарбоксамид Рацемический N-(3бензил-3азабицикло[3,1,0]гексан1ил)циклопропанкарбокса мид (Получение 108) с Рс1/С. Использовали непосредственно на следующей стадии.
104 ВосИН—У—ν— У ОТВОМ8 N Н Рацемический третбутил (5-(((третбутилдиметилсилил)окси)метил)-3азабицикло[3,1,0]гекса н-1-ил)карбамат Рацемический трет-бутил (3-бензил-5-(((третбутилдиметилсилил)окси )метил)-3азабицикло[3,1,0]гексан1-ил)карбамат (Получение 106). Использовали непосредственно на следующей стадии.
- 67 032609
Получение 105.
трет-Бутил ((1 8,5К,6К)-3-бензил-6-метил-3 -азабицикло [3.1.0]гексан-1 -ил)карбамат.
В раствор (18,5К,6К)-3-бензил-6-метил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-амина (получение 109, 2,5 г, 0,0123 моль) и триэтиламина (2,5 г, 0,0247 ммоль) в ДХМ (50 мл) добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (2,6 г, 0,0130 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат чистили, непосредственно используя силикагелевую колоночную хроматографию с элюированием 10% Е!ОАс в петролейном эфире, получая названное соединение в виде желтого масла (3,4 г, 91%).
Получение 106.
Рацемический трет-бутил (3-бензил-5-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)карбамат.
Названное соединение получали согласно способу, описанному для получения 105 с использованием рацемического 3-бензил-5 -(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-3-азабицикло [3.1.0]гексан-1-амина (получение 111) в ТБМЭ. МС т/ζ 433 [М+Н]+.
Получение 107.
Ν-(( 18,5К,6К)-3 -Бензил-6-метил-3 -азабицикло [3.1.0]гексан-1 -ил)циклопропанкарбоксамид и Ν((1К,58.68)-3-бензил-6-метил-3 -азабицикло [3.1.0]гексан-1 -ил)циклопропанкарбоксамид.
В раствор транс-рацемического 3-бензил-6-метил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-амина (получения 109 и 110, 700 мг, 3,46 ммоль) в ДХМ (15 мл) добавляли ДИПЭА (1,20 мл, 6,92 ммоль) с последующим добавлением циклопропилкарбонилхлорида (362 мг, 3,46 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и чистили непосредственно с использованием силикагелевой колоночной хроматографии с элюированием 10-100% Е!ОАс в гептанах получая транс-рацемическую смесь названных соединений (400 мг, 43%). Ν((18,5К,6К)-3-бензил-6-метил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)циклопропанкарбоксамид, кроме того, могут получать в виде единого энантиомера согласно данному получению с использованием (18,5К,6К)-3бензил-6-метил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-амина (получение 667С).
Получение 108.
Рацемический Ν-(3 -бензил-3 -азабицикло [3.1.0] гексан-1 -ил)циклопропанкарбоксамид.
Названное соединение получали согласно способу, описанному для получения 107 с использованием рацемического 3-бензил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-амина (ТейаНебгоп Ь, (2003), 44 (12), 2485-2487) и триэтиламина с циклопропилкарбонилхлоридом. Остаток чистили непосредственно с использованием силикагелевой колоночной хроматографии с элюированием 10% МеОН в ДХМ.
Получение 109 и 110.
(18,5К,6К)-3-Бензил-6-метил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-амин и (1 К,58.68)-3-бензил-6-метил-3азабицикло [3.1.0] гексан-1-амин.
В раствор ^)-2-(бензил(бут-2-ен-1-ил)амино)ацетонитрила (получение 112, 64 г, 0,32 моль) в безводном ТГФ (2 л) в атмосфере азота добавляли Т1(О‘Рг)4 (300 г, 1,05 ммоль) с последующим добавлением по каплям циклогексилмагния хлорида (2 М раствор в эфире, 800 мл, 1,6 моль) при 20-30°С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили путем добавления 10% водного №ОН (1 л) и перемешивали в течение 1 ч, после чего фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в ДХМ (6 л), промывали водой (2 л), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток чистили с использованием силикагелевой колоночной хроматографии с элюированием 10% МеОН в ДХМ, получая транс-рацемическую смесь названных соединений (827 г, 36%).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ м.ч. 1,07-1,08 (м, 1Н), 1,18-1,21 (м, 1Н), 1,25-1,28 (д, 3Н), 2,54-2,56 (д, 1Н), 2,76-2,81 (м, 2Н), 3,05-3,07 (д, 1Н), 3,55 (с, 2Н), 7,21-7,31 (м, 5Н).
МС т/ζ 203 [М+Н]+.
Транс-рацемическое соединение может быть разделено на его энантиомеры с использованием хиральной хроматографии, как описано ниже:
хиральная колонка: Ι' 300 ммх50 ммх10 мкм; подвижная фаза: А: сверхкритический СО2, В: МеОН (с 0,1% водного раствора аммиака), А:В = 75:25 при 200 мл/мин; хиральная ЖХ-МС ОС: СЫга1рак РНепо Ьих Се11и1о8е-2; 150 ммх4,6 мм в.д. 5 мкм; подвижная фаза МеОН (0,05% этаноламин) в СО2 5-60%; скорость потока: 3 мл/мин.
(1К,58.68)-3 -Бензил-6-метил-3-азабицикло [3.1.0]гексан-1-амин.
Первый изомер элюирования: К! = 6,78 мин, 89,9% э.и.
!Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ м.ч. 1,08-1,11 (м, 1Н), 1,16-1,22 (м, 1Н), 1,26 (м, 3Н) 2,54 (д, 1Н), 2,702,84 (м, 2Н), 3,05 (д, 1Н), 3,59 (с, 2Н), 7,23-7,30 (м, 5Н).
(18,5К,6К)-3 -Бензил-6-метил-3-азабицикло [3.1.0]гексан-1-амин.
Второй изомер элюирования: К! = 6,10 мин, 99,4% э.и.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ м.ч. 1,05-1,13 (м, 1Н), 1,20 (м,1Н), 1,26 (м, 3Н), 2,53 (м, 1Н), 2,71-2,84 (м, 2Н), 3,05 (д, 1Н), 3,58 (с, 2Н), 7,25-7,30 (м, 5Н).
- 68 032609
Получение 111.
Рацемический 3 -бензил-5 -(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-3-азабицикло [3.1.0]гексан-1амин.
Названное соединение получали согласно способу, описанному для получений 109 и 110 с использованием 2-(бензил(2-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)алил)амино)ацетонитрила (получение 114).
Получение 112.
(2)-2-(Бензил(бут-2-ен-1-ил)амино)аиетонитрил.
В раствор 2-(бензил(бут-2-ин-1-ил)амино)ацетонитрила (получение 113, 100 г, 0,5 моль) в МеОН (2000 мл) добавляли катализатор Линдлара (10 г), и реакционную смесь перемешивали при 30°С в атмосфере балонного водорода в течение 24 ч. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали в вакууме, получая названное соединение.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ м.ч. 1,72-1,74 (м, 3Н), 3,26-3,27 (м, 2Н), 3,45 (с, 2Н), 3,69 (с, 2Н), 5,455,48 (м, 1Н), 5,73-5,77 (м, 1Н), 7,29-7,39 (м, 5Н).
Получение 113.
2-(Бензил(бут-2-ин-1-ил)амино)ацетонитрил.
В раствор 2-(бензиламино)ацетонитрила (получение 115, 666 г, 4,56 моль) в МеСN (11 л) добавляли 1-бромбут-2-ина (600 г, 4,51 моль) и калия карбоната (1365 г, 14 моль), и реакционную смесь нагревали до 40°С в течение 18 ч. Реакционную смесь фильтровали, концентрировали в вакууме и чистили с использованием силикагелевой колоночной хроматографии с элюированием 3-10% ЕЮАс в петролейном эфире, получая названное соединение в виде желтого масла (700 г, 77%).
Ή ЯМР (400 МГц, СБС13): δ м.ч. 1,72-1,74 (м, 3Н), 3,25-3,27 (д, 2Н), 3,45 (с, 2Н), 3,69 (с, 2Н), 7,297,39 (м, 5Н).
Получение 114.
2-(Бензил(2-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)алил)амино)аиетонитрил.
Названное соединение получали согласн способу, описанному для получения 113 с использованием ((2-(бромметил)алил)окси)(трет-бутил)диметилсилана и 2-(бензиламино)ацетонитрила (получение 115) при 75°С в течение 6 ч.
Ή ЯМР (400 МГц, ΟΌΟ13): δ м.ч. 0,00 (с, 6Н), 0,80 (с, 9Н), 3,15 (с, 2Н), 3,35 (с, 2Н), 3,60 (с, 2Н), 4,10 (с, 2Н), 5,10 (м, 1Н), 5,20 (м, 1Н), 7,20-7,40 (м, 5Н).
Получение 115.
2-(Бензиламино)ацетонитрил.
В раствор бензиламина (1250 г, 11,68 моль) и ДИПЭА (2878 г, 22,31 моль) в ацетонитриле (13 л) добавляли 2-бромацетонитрил (1340 г, 11,17 моль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и растворяли в ДХМ (2,5 л). Раствор промывали водой (1,5 лх2), концентрировали в вакууме иа чистили с использованием силикагелевой колоночной хроматографии с элюированием 10-30% ЕЮАс в петролейном эфире (1600 г, 94%).
Ή ЯМР (400 МГц, ΟΌΟ13): δ м.ч. 3,57 (с, 2Н), 3,94 (с, 2Н), 7,35-7,37 (м, 5Н).
Получение 116.
2-(5-Аминопиридин-2-ил)этан-1-ол.
Названное соединение получали согласно способу, описанному для получения 40 с использованием метил 2-(5-аминопиридин-2-ил)ацетата (РСТ публикация № ГСО 2007042299).
Ή ЯМР (400 МГц, МеОН-а4): δ м.ч. 2,80-2,85 (т, 2Н), 3,80 (т, 2Н), 7,05 (м, 2Н), 7,90 (с, 1Н).
Получение 117.
Рацемический 1-(5 - Амино-3-хлорпиридин-2-ил)этан-1-ол.
В суспензию рацемического трет-бутил (5-хлор-6-(1-гидроксиэтил)пиридин-3-ил)карбамата (получение 118, 2,2 г, 8 ммоль) в МеОН (50 мл) добавляли НС1/диоксан (4 М, 30 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч перед концентрированием в вакууме, получая названное соединение в виде гидрохлоридной соли, которую использовали непосредственно на следующей стадии (2,2 г, 100%).
Получение 118.
Рацемический трет-бутил (5-хлор-6-(1-гидроксиэтил)пиридин-3-ил)карбамат В суспензию ди-третбутил (6-ацетил-5-хлорпиридин-3-ил)карбамата (получение 119, 2,33 г, 6,7 ммоль) в МеОН (50 мл) добавляли натрия боргидрид (656 мг, 17,25 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, перед тем как гасили путем добавления воды и экстрагировали ЕЮАс (3х50 мл). Объединенные органические слои концентрировали в вакууме, получая названное соединение в виде белого твердого вещества (2 г, 85%).
МС т/ζ 372 [М+Н]+.
Получение 119.
трет-Бутил (6-ацетил-5-хлорпиридин-3-ил)карбамат.
В суспензию ди-трет-бутил (5-хлор-6-(метокси(метил)карбамоил)пиридин-3-ил)карбамата (получение 120, 2,1 г, 6,7ммоль) в ТГФ (150 мл) добавляли МеМдС1 (2,2 мл, 3 моль/л) по каплям при -30°С. Ре
- 69 032609 акционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч перед тем, как гасили путем добавления воды. Реакционную смесь экстрагировали в Е!ОАс (3х50 мл) и концентрировали в вакууме, получая названное соединение в виде белого твердого вещества (2,3 г, 77%).
МС т/ζ 271 [М+Н]+.
Получение 120.
Ди-трет-бутил (5-хлор-6-(метокси(метил)карбамоил)пиридин-3-ил)карбамат.
В раствор метил 5-((ди-трет-бутоксикарбонил)амино)-3-хлорпиколината (получение 121, 2 г, 5,18 ммоль) в ТГФ/Н2О (100 мл/50 мл) добавляли ЫОН (435 мг, 10,36 ммоль) при 0°С и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь регулировали до рН 2, добавляя лимонную кислоту, и экстрагировали Е!ОАс (3х100 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток (1,35 г, 3,6 ммоль) растворяли в ДХМ (100 мл) и обрабатывали ^О-диметилгидроксиламина гидрохлоридом (423 мг, 4,3 ммоль), триэтиламином (1,1 г, 11 ммоль) и НАТИ (1,65 г, 4,3 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и чистили непосредственно с использованием силикагелевой колоночной хроматографии с элюированием 30% Е!ОАс в петролейном эфире, получая названное соединение (1,4 г, 94%). МС т/ζ 416 [М+Н]+.
Получение 121.
Метил 5-((ди-трет-бутоксикарбонил)амино)-3-хлорпиколинат.
В раствор метил 5-амино-3-хлорпиколината (1,42 г, 7,63 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбоната (4,7 г, 18,8 ммоль) в ТГФ (150 мл) добавляли ДИПЭА (2,95 г, 22,87 ммоль с последующим ОМАР (47 мг, 0,38 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 70°С в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и чистили, используя силикагелевую колоночную хроматографию с элюированием 30% Е!ОАс в петролейном эфире, получая названное соединение (2,5 г, 85%).
МС т/ζ 387 [М+Н]+.
Получение 122.
(5-Амино-3-хлорпиридин-2-ил)метанол.
Названное соединение получали согласно способу, описанному для получения 40 с использованием метил 5-амино-3-хлорпиколината. Остаток чистили с использованием силикагелевой колоночной хроматографии с элюированием 30% петролейным эфиром в Е!ОАс.
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-П6): δ м.ч. 4,42-4,44 (д, 2Н), 4,88 (т, 1Н), 5,57 (ш с, 2Н), 6,97 (с, 1Н), 7,83 (с, 1Н).
Получение 123.
1-(Оксетан-3 -ил)-1Н-пиразол-4-амин.
В раствор 4-нитро-1-(оксетан-3-ил)-1Н-пиразола (получение 124, 119 мг, 0,70 ммоль) в МеОН (20 мл) добавляли влажный РП/С (30 мг), и реакционную смесь гидрогенизировали в атмосфере балонного водорода при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали в вакууме, получая названное соединение (100 мг, 100%).
Получение 124.
4-Нитро-1 -(оксетан-3 -ил)-1Н-пиразол.
В раствор 4-нитро-1Н-пиразола (0,3 г, 2,66 ммоль) и 3-йодоксетана (1,47 г, 7,99 ммоль) в ДМФ (13 мл) добавляли цезия карбонат (1,7 г, 5,23 ммоль), и реакционную смесь нагревали до 100°С в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и чистили, используя силикагелевую колоночную хроматографию с элюированием Е!ОАс, получая названное соединение (380 мг, 86%).
!Н ЯМР (400 МГц, МеОН-П4): δ м.ч. 5,02 (ш с, 4Н), 5,61 (ш с, 1Н), 8,24 (ш с, 1Н), 8,68 (ш с, 1Н).
Получение 125.
4-Амино -6 -(гидроксиметил)-Ы-метилпико линамид.
Метил 4-((трет-бутоксикарбонил)амино)-6-(гидроксиметил)пиколинат (получение 63, 220 мг, 0,78 ммоль) в 2 М метиламине в МеОН (4 мл) нагревали до 60°С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали, и полученное в результате твердое вещество фильтровали, сушили, и растворяли в ДХМ (4 мл). В раствор добавляли МеОН (1 мл) с последующим добавлением 4 М НС1 в диоксане (3 мл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Полученное в результате твердое вещество фильтровали и сушили, получая названное соединение в виде гидрохлоридной соли (75 мг, 40% за 2 стадии).
ЖХ-МС К! = 0,16 мин; МС т/ζ 182 [М+Н]+.
Получение 126. 4-((4-(3,6-Диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)-5-фторпиримидин-2-ил)амино)-Ы-зтил-2метилбензамид.
В раствор N-этил-4-((5-фтор-4-(6-(2,2,2-трифторацетил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-метилбензамида (пример 121, 100 мг, 0,21 ммоль) в МеОН (5 мл) добавляли 1 М №1ОН (водн.) (2 мл), и реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и распределяли между ДХМ и водой. Органическую фазу собирали
- 70 032609 через картридж для разделения фаз и концентрировали в вакууме, получая названное соединение, которое использовали непосредственно в следующей реакции.
Получение 127.
4-((4-(3,6-Диазабицикло [3.1.1]гептан-3 -ил)пиримидин-2-ил)амино)-Ы-этилбензамида гидрохлорид.
В раствор 4-((4-хлорпиримидин-2-ил)амино)-Ы-этилбензамида (получение 132, 1,2 г, 4,3 ммоль) и трет-бутил 3,6-диазабицикло[3.1.1]гептаны-6-карбоксилата (900 мг, 5 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляли триэтиламин (2 мл, 10 ммоль), и реакционную смесь нагревали до 50°С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали и чистили непосредственно с использованием силикагелевой колоночной хроматографии с элюированием 0-20% МеОН в ДХМ. Остаток растворяли в 1:1 МеОН: ДХМ (10 мл) и обрабатывали 4 М НС1 в диоксане (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч перед концентрированием в вакууме. Полученное в результате твердое вещество собирали в виде гидрохлоридной соли названного соединения (1,5 г, количественный).
МС т/ζ 339 [М+Н]+.
Получение 128.
4-((4-(3.6-Диазабицикло [3.1.1]гептан-3 -ил)пиримидин-2-ил)амино)-Ы-этил-2-метилбензамида гидрохлорид.
В раствор трет-бутил 3-(2-хлорпиримидин-4-ил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-6-карбоксилата (получение 131, 100 мг, 0,3 ммоль) и 4-амино-Ы-этил-2-метилбензамида (РСТ публикация № XVО 2006109846, 60 мг, 0,34 ммоль) в диоксане (3 мл) добавляли натрия трет-бутоксид (35 мг, 0,36 ммоль) и ΚиРНО8 (25 мг, 0,034 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 140°С под действием микроволнового излучения в течение 25 мин. Реакционную смесь охлаждали, фильтровали и чистили непосредственно с использованием силикагелевой колоночной хроматографии с элюированием 0-20% МеОН в ДХМ. Остаток растворяли в ДХМ (5 мл) и обрабатывали 4 М НС1 в диоксане с несколькими каплями МеОН, для обеспечения раствора. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч и концентрировали в вакууме, получая названное соединение в виде гидрохлоридной соли, которую использовали непосредственно в следующей реакции.
Получение 129.
1-(3-(2-Хлор-5-фторпиримидин-4-ил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-6-ил)-2,2,2-трифторэтан-1-он.
В раствор трет-бутил 3-(2-хлор-5-фторпиримидин-4-ил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-6карбоксилата (получение 130, 200 мг, 0,61 ммоль) в ДХМ (5 мл) добавляли 4 М НС1 в диоксане (4 мл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре, для гарантии удаления третбутоксикарбонильной защитной группы. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, растворяли в ДХМ (5 мл), обрабатывали ТФОК (0,1 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток распределяли между ДХМ и водой. Органический слой собирали, применяя картридж для разделения фаз, и концентрировали в вакууме, получая названное соединение, которое непосредственно использовали на следующей стадии. МС т/ζ 325 [М+Н]+.
Получение 130.
трет-Бутил 3-(2-хлор-5-фторпиримидин-4-ил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-6-карбоксилат.
В раствор 5-фтор-2,4-дихлорпиримидина (0,85 г, 5,1 ммоль) в МеОН (15 мл) добавляли трет-бутил 3,6-диазабицикло[3.1.1]гептаны-6-карбоксилат (1 г, 5 ммоль) с последующим добавлением триэтиламина (3 мл, 20 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Полученный в результате осадок фильтровали, промывали МеОН и сушили, получая названное соединение в виде белого твердого вещества (1,46 г, 88%).
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ае): δ м.ч. 1,28 (с, 9Н), 1,48 (д, 1Н), 2,48-2,53 (м, 1Н), 3,70 (ш с, 2Н), 4,034,19 (м, 4Н), 8,88 (д, 1Н).
МС т/ζ 329 [М+Н]+.
Получение 131.
трет-бутил 3-(2-хлорпиримидин-4-ил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-6-карбоксилат.
Названное соединение получали согласно способу, описанному для получения 130 с использованием 2,4-дихлорпиримидина и трет-бутил 3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-6-карбоксилата. Остаток чистили с использованием силикагелевой колоночной хроматографии с элюированием 0-100% ЕЮАс в гептанах.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ м.ч. 1,24 (с, 9Н), 1,44 (д, 1Н), 2,48-2,56 (м, 1Н), 3,42 (м, 2Н), 3,83 (ш с, 1Н), 3,92-4,04 (м, 1Н), 4,15 (д, 2Н), 6,70 (ш д, 1Н), 8,09 (д, 1Н).
МС т/ζ 311 [М+Н]+.
Получение 132.
4-((4-Хлорпиримидин-2-ил)амино)-Ы-этилбензамид.
В раствор 4-((4-хлорпиримидин-2-ил)амино)бензойной кислоты (получение 133, 1 г, 4 ммоль) в ДХМ (20 мл) добавляли этиламин (4,4 мл, 8,81 ммоль) с последующим добавлением НАТи (1,71 г, 4,4 ммоль) и триэтиламина (1,23 мл, 8,81 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин перед тем, как выливали в воду. Органический слой отделяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток чистили с использованием силикагелевой колоноч
- 71 032609 ной хроматографии с элюированием 0-100% ЕЮАс в гептанах, получая названное соединение (1 г, 90%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ м.ч. 1,05 (т, 3Н), 3,20-3,30 (м, 2Н), 7,00 (м, 1Н), 7,70 (м, 4Н), 8,30 (т, 1Н), 8,45 (с, 1Н), 10,25 (ш с, 1Н).
МС т/ζ 277 [М+Н]+.
Получение 133.
4-((4-Хлорпиримидин-2-ил)амино)бензойная кислота.
Смесь 4-((4-гидроксипиримидин-2-ил)амино)бензойной кислоты (получение 134, 5 г, 21,6 ммоль) и РОС13 нагревали до кипячения с обратным холодильником в течение 6 ч и затем охлаждали до комнатной температуры, и концентрировали в вакууме. Остаток выливали в воду со льдом, и полученное в результате твердое вещество собирали фильтрованием, и сушили, получая названное соединение, которое использовали непосредственно на следующей стадии.
Получение 134.
4-((4-Гидроксипиримидин-2-ил)амино)бензойная кислота.
В раствор 4-гидрокси-2-метилтиопиримидина (5 г, 35,17 ммоль) в диэтиленгликоль-диметиловом эфире (20 мл) добавляли 4-аминобензойную кислоту (5,79 г, 42,2 ммоль), и реакционную смесь нагревали до кипячения с обратным холодильником в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и полученное в результате твердое вещество фильтровали, промывали эфиром и сушили, получая названное соединение (6,5 г, 35,17 ммоль). Образец чистили и анализировали с использованием препаративной ВЭЖХ, как описано для примера 116 (способ 1, от 5% В до 100% В на 9 мин, удержание при 100% В до 10 мин), получая следующие данные. Остаток непосредственно использовали на следующей стадии. ЖХ-МС Κΐ = 1,37 мин; МС т/ζ 232 [М+Н]+.
Получение 135.
2-(3-((1Κ,58)-3 -(2-((1 -Метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)-3,8диазабицикло [3.2.1] октан-8-ил)азетидин-3 -ил)ацетонитрила гидрохлорид.
В раствор 1-Вос-3-(цианометилен)азетидина (РСТ публикация № ШО 2013043964, 60 мг, 0,308 ммоль) и 4-((1Κ,58)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-N-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2амина гидрохлорида (получение 19, 83 мг, 0,257 моль) в ΜеСN (1 мл) и ЕЮН (1 мл) добавляли ОВИ (77 мкл, 0,514 ммоль), и реакционную смесь нагревали до 90°С в течение 24 ч. Дополнительно добавляли 4((1Κ,58)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-N-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-амина гидрохлорида (получение 19, 3 экв), и реакционную смесь продолжали нагревать при 90°С в течение 72 ч. Реакционную смесь охлаждали, концентрировали в вакууме и чистили с использованием силикагелевой колоночной хроматографии с элюированием 0-10% МеОН (с 1% аммиака). Остаток растворяли в ДХМ (1 мл) и обрабатывали 4 М НС1 в диоксане (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч перед концентрированием в вакууме, получая названное соединение в виде гидрохлоридной соли. ЖХ-МС Κΐ = 0,38 мин; МС т/ζ 380 [М+Н]+.
Получение 136.
Этил 2-((ЕИ,58)-3-(2-((1-метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)-3,8диазабицикло [3.2.1] октан-8-ил)оксазол-5 -карбоксилат.
Смесь 4-((1Κ,58)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-N-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2амина гидрохлорида (получение 19, 300 мг, 0,614 ммоль), этил-2-хлор-1,3-оксазол-5-карбоксилата (300 мг, 1,71 ммоль), калию фосфата (163 мг, 0,613 ммоль), Д-рИох (60 мг, 0,126 ммоль) и Рй2(йЬа)3 (60 мг, 0,065 ммоль) в ДМСО (20 мл) продували азотом в течение 1 мин. Реакционную смесь нагревали до 130°С в течение 30 мин под действием микроволнового излучения. Реакционную смесь фильтровали, концентрировали в вакууме и чистили, используя силикагелевую колоночную хроматографию 0-20% МеОН в ДХМ, получая названное соединение (200 мг, 76%).
МС т/ζ 425 [М+Н]+.
Получение 137 и 138.
трет-Бутил ((18,5Κ,6Κ)-3-(2-((5-хлор-6-((Κ)-1-гидроксиэтил)пиридин-3-ил)амино)-5фторпиримидин-4-ил)-6-метил-3-азабицикло [3.1.0]гексан-1 -ил)карбамат и трет-бутил.
((18,5Κ,6Κ)-3-(2-((5-хлор-6-((8)-1-гидроксиэтил)пиридин-3-ил)амино)-5-фторпиримидин-4-ил)-6метил-3 -азабицикло [3.1.0] гексан-1 -ил)карбамат.
В раствор рацемического 1-(5-амино-3-хлорпиридин-2-ил)этан-1-ола (получение 117, 100 мг, 0,58 ммоль), трет-бутил ((18,5Κ,6Κ)-3-(2-хлор-5-фторпиримидин-4-ил)-6-метил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1ил)карбамата (получение 94, 187 мг,0,46 ммоль) и С§2СО3(375 мг, 1,16 ммоль) в ОМА (5 мл) добавляли Рй(ОАс)2 (25 мг, 0,93 ммоль) и ксантфос (65 мг, 0,93 ммоль) в атмосфере азота. Реакционную смесь нагревали до 110°С под действием микроволнового излучения в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и чистили непосредственно с использованием силикагелевой колоночной хроматографии с элюированием 50% ЕЮАс в петролейном эфире с последующей препаративной ВЭЖХ, получая рацемическое названное соединение. Рацемат разделяли на его энантиомеры, используя препаративную хиральную хроматографию, как описано ниже: колонка: СЫга1рак А8-3 150x4,6 мм в.д. 3 мкм.
Подвижная фаза: Этанол (0,05% ОЕА) в СО2 от 5 до 40%.
- 72 032609
Скорость потока: 2,5 мл/мин.
Первый энантиомер элюирования:
Пример 137: трет-бутил ((18,5К,6К)-3-(2-((5-хлор-6-((К)-1-гидроксиэтил)пиридин-3-ил)амино)-5фторпиримидин-4-ил)-6-метил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)карбамат.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ м.ч. 0,88-0,90 (м, 3Н), 1,20-1,30 (м, 1Н), 1,40 (м, 12Н), 1,75 (м, 1Н), 3,60 (м, 2Н), 3,90 (м, 2Н), 5,00 (м, 2Н), 7,55 (ш с, 1Н), 8,00 (м, 1Н), 8,35 (ш с, 1Н), 8,75 (ш с, 1Н), 9,55 (с, 1Н). +
МС т/ζ 479 [М+Н]+; 100% э.и. Второй изомер элюирования:
Пример 138.
трет-Бутил ((18,5К,6К)-3-(2-((5-хлор-6-((8)-1-гидроксиэтил)пиридин-3-ил)амино)-5фторпиримидин-4-ил)-6-метил-3-азабицикло [3.1.0]гексан-1 -ил)карбамат.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ м.ч. 0,88-0,90 (м, 3Н), 1,20-1,30 (м, 1Н), 1,35-1,39 (м, 12Н), 1,75 (м, 1Н), 3,60 (м, 2Н), 3,90 (м, 2Н), 5,00 (м, 2Н), 7,55 (ш с, 1Н), 8,00 (м, 1Н), 8,38 (ш с, 1Н), 8,71 (ш с, 1Н), 9,57 (с, 1Н).
МС т/ζ 479 [М+Н]+; 100% э.и.
Получение 139.
трет-Бутил (6-хлор-5-фторпиридин-3-ил)карбамат.
В раствор 5-бром-2-хлор-3-фторпиридин (62,5 г, 297 ммольх4), ксантфос (38,4 г, 327,8 ммоль х4), и СЖСОз (6,87 г, 11,9 ммольх4) в диоксане (2 лх4) добавляли Рб2(бра)3 (10,8 г, 11,9 ммоль х 4). Смесь нагревали до 85°С в течение ночи. Реакционные смеси объединяли, затем фильтровали. Фильтрат чистили, используя силикагелевую колоночную хроматографию с элюированием 5% ЕЮАс в петролейном эфире, получая названное соединение (170 г, 58%).
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ м.ч. 1,53 (с, 9Н), 6,78 (ш с, 1Н), 7,99 (д, 1Н), 8,05 (д, 1Н).
Получение 140.
Метил 5-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-фторпиколинат.
В раствор трет-бутил (6-хлор-5-фторпиридин-3-ил)карбамата (получение 139, 43,3 г, 175,67 ммольх3), ЭРРР (14,46 г, 35,1 ммольх3), ТЕА (124,1 г, 1,228 мольх3) в МеОН (600 млх3) добавляли Рб(ОАс)2 (7,88 г, 35,1 ммольх3). Смесь перемешивали при 50 фунт/кв. дюйм СО при 60°С в течение 36 ч. Реакционные смеси объединяли, фильтровали, и фильтрат концентрировали при сниженном давлении. Остаток чистили, используя силикагелевую колоночную хроматографию с элюированием 10% ЕЮАс в петролейном эфире, получая названное соединение (33,7 г, 71%).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ м.ч. 1,53 (с, 9Н) 3,99 (с, 3Н) 7,06 (ш с, 1Н) 8,13 (д, 1Н) 8,24 (с, 1Н).
Получение 141.
6-Хлор-5-фторпиридин-3-амина гидрохлорид.
Смесь метил 5-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-фторпиколината (получение 140,1,50 г, 5,55 ммоль) в 1 Ν НС1/диоксане (70 мл, 4 М) перемешивали при комнатной температуре (10°С) в течение 16 ч. Смесь концентрировали в вакууме, получая названное соединение (1,1 г, 100%), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Получение 142. трет-бутил-3-(2-((5-фтор-6-(метоксикарбонил)пиридин-3-ил)амино)пиримидин-4-ил)-3,8диазабицикло [3.2.1] октан-8-карбоксилат.
В смесь из 6-хлор-5-фторпиридин-3-амина гидрохлорида (получение 141, 500 мг, 1,54 ммоль), третбутил (1К,58)-3-(2-хлорпиримидин-4-ил)-3,8-диазабицикло[3,2.1]октан-8-карбоксилата (получение 34, 314 мг, 1,85 ммоль) и С§2СО3 (1000 мг, 3,08 ммоль) в ОМА (15 мл) добавляли Ксантфос (178 мг, 0,308 ммоль) и Рб(ОАс)2 (69,1 мг, 0,308 ммоль) при комнатной температуре (10°С). Смесь барботировали Ν2 в течение 3 мин. Емкость герметически закрывали и затем подвергали действию микроволнового излучения при 120°С в течение 1 ч. Смесь концентрировали и чистили, используя колоночную хроматографию на силикагеле 25% ЕЮАс в петролейном эфире до 75% ЕЮАс в петролейном эфире, получая названное соединение (296 мг, 42%).
ЖХ-МС К1 = 0,70 мин; МС т/ζ 459 [М+Н]
Получение 143. трет-бутил-3-(2-((6-карбамоил-5-фторпиридин-3-ил)амино)пиримидин-4-ил)-3,8диазабицикло [3.2.1] октан-8-карбоксилат.
Раствор трет-бутил-3-(2-((5-фтор-6-(метоксикарбонил)пиридин-3-ил)амино)пиримидин-4-ил)-3,8диазабицикло [3.2.1] октан-8-карбоксилата (получение 142, 400 мг, 0,11 ммоль) в Ν^/МеОН (80 мл, 4 М) перемешивали при 100°С в 100 мл герметически закрытой емкости в течение 8 ч. Раствор концентрировали в вакууме получая названное соединение (270 мг, 72%), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ-МС К1 = 0,67 мин; МС т/ζ 444 [М+Н]
Получение 144.
5-((4-(3,8-Диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-фторпиколинамида гидрохлорид.
- 73 032609
В смесь из получения 143 (250 мг, 0,564 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли НС1/диоксан (20 мл, 4 М) при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре (10°С) в течение 3 ч. ТСХ (ДХМ:МеОН=10:1) показала, что некоторое количество исходного вещества еще осталось. Раствор концентрировали в вакууме, получая названное соединение (300 мг, выход: 100%), которое непосредственно использовали на следующей стадии.
Биологические исследования
Соединения по изобретению оценивали, применяя способы ίη νί!το, для определения их соответствующей способности к ингибированию .ТАК киназ (ΤΥΚ2, ίΛΙ<1. ίΛΚ2.1АК3).
Формат анализа.
Активность ингибитора .ТАК человека определяли с использованием микрожидкостного анализа, для отслеживания фосфорилирования синтетического пептида, применяя рекомбинантный домен человеческой киназы каждого из четырех членов .ТАК семейства, 1АК1, 1АК2, 1АК3 и ΤΥΚ2. Реакционные смеси содержали 1 мкМ флуоресцентно меченный синтетический пептид, концентрация меньше, чем относительный Кт, и 1 тМ АТР. Условия каждого анализа были оптимизированны относительно концентрации фермента и комнатной температуры, времени инкубирования, для получения коэффициента преобразования от 20 до 30% фосфорилированного пептидного продуктау. Реакции завершали добавлением останавливающего буфера, содержащего ЭДТУ. Применяя технологию сдвига подвижности ЬаЬСЫр 3000 (СаИрег ЫГе 8аепсе), реакционную смесь каждого анализа отбирали, для определения уровня фосфорилирования. Данная технология основывается на разделении, позволяя непосредственное детектирование флуоресцентно меченых субстратов и продуктов. Разделения контролируются, применяя комбинацию вакуумного давления и силы электрического поля, оптимизированного для каждого пептидного субстрата.
Протокол анализа.
.ТАК СаИрег ферментный анализ при 1 мМ АТФ.
Соединения добавляли в 384-луночный планшет. Реакционные смеси содержали 10 мМ НЕРЕ8, рН 7,4, 10 мМ МдС12, 0,01% В8А, 0,0005% Т\гееп 20, 1 мМ АТФ и 1 мкМ пептидного субстрата. Анализы 1АК1 и ТУК2 содержали 1 мкМ 1К8!1бе пептида (5ЕАМ-КК8К6ПУМТМр1П), и анализы 1АК2 и 1АК3 содержали 1 мкМ ГАКйбе пептида (МТС-КббЕЕЕЕУЕЕЬУКК). Анализы инициировали путем добавления 20 нМ 1АК1, 1 нМ 1АК2, 1 нМ 1АК3 или 1 нМ ТУК2 фермента и инкубировали при комнатной температуре в течение 3 ч для 1АК1, 60 мин для 1АК2, 75 мин для 1АК3 или 135 мин для ТУК2. Концентрации фермента и время инкубирования оптимизировали для каждого нового ферментного получения и модифицировали немного увеличив время, для гарантии 20%-30% фосфорилирования. Анализы прекращали, применяя 15 мкл 180 мМ НЕРЕ8, рН 7,4, 20 мМ ЭДТУ, и 0,2% реагента покрытия 3. Планшеты с анализом размещали в приборы, и с каждой лунки отбирали пробы, используя соответствующие условия разделения для измерения количества нефосфорилированного и фосфорилированного пептида.
Данные анализа.
Данные собирали, используя программное обеспечение НТ8 Ае11 Апакхег от СаИрег ЫГе 8с1епсе8. Исходные данные для анализа данных представляют собой процент преобразованого продукта, рассчитанный по высоте пика (уровнение 1).
Уравнение 1: % преобразованного продукта = 100х((продукт)/(продукт + субстрат)).
Процентную эффективность при каждой концентрации соединения расчитывали на основании лунок положительного и отрицательного контроля, содержащиеся в каждом из аналитических планшетов (уровнение 2). Лунки положительного контроля содержали концентрацию насыщения контрольного соединения, которое продуцирует уровень фосфорилирования, который можно сравнить с фоном (т.е. полностью ингибировали 1АК1, 1АК2, 1АК3 или ТУК2). Лунки отрицательного контроля содержали только ДМСО (в той же концентрации, что и лунки с соединениями), которые использовали для установления базовой активности в анализе (т.е. не ингибировали 1АК1, 1АК2, 1АК3 или ТУК2).
Уравнение 2: % эффективность = 100х(( лунка образцаа - отрицательный контроль)/(положительный контроль - отрицательный контроль)).
Процентная эффективность изображалась графически по отношению к концентрации соединения. Неограниченная сигмоидная кривая була установлена с использованием 4 параметрической логистической модели, и определяли концентрацию соединения, необходимую для 50% ингибирования (1С50) (уровнение 3).
Уравнение 3: у = ((тах - тш)/(1+ ((х/1С50)л§))) + тш.
Где тах представляет собой максимальную асимптоту (полное ингибирование), тш представляет собой минимальную асимптоту (ингибирование отсутствует) и 8 представляет собой угловой коэффициент. Значение 1С50 представленны в нМ для каждого соединения:
- 74 032609
Пр. Νο. Структура 1С50 (нМ)
ΤΥΚ2 ϋΑΚ1 ϋΑΚ2 ϋΑΚ3
1 А 9 N 1л Хи Н 1098 2730 >10000 >10000
2 Ύ 0 м ΙνΓ1· Н Н 432 1547 4721 >10000
3 е н 128 215 1974 >10000
4 0 1 РХгЛ XX3 2 н 176 659 2885 >10000
5 н Ο^Ν^Μβ ύ Л ^Ζ^ΝΗ 41 41 477 >10000
- 75 032609
6 V θ θ Л / А ΑΑΑΐβ Η 36 337 754 >10000
7 X θ I Ме ά..·ό 23 17 77 6494
8 У θ . 702 842 3148 >10000
9 V е о Αν Μα* νΑΑ 4 20 112 1661
10 А ” . у дДа 22 171 367 >10000
11 й С=ог~ 40 139 141 >10000
- 76 032609
12 4· 9 . ДА 28 79 80 >10000
13 °у^см о 0 0,с’т'- 12 41 199 >10000
14 й N 0 СуХ='· 79 757 745 >10000
15 °Г^ бгЛ’ 84 588 855 >10000
16 ογΔ Θ 66 150 421 >10000
17 ф 6,+- Η 242 684 3375 >10000
- 77 032609
18 ΐ Ρ 6хс°н 62 352 331 >10000
19 X е Λ ГЮТ 52 463 402 >10000
20 Ε Ρ λ......Γ° 0 ют όνα: 58 314 346 >10000
21 Ρ Ρ Ι· XX он ϊ ό сют: 95 622 434 >10000
22 Ρ Ρ +, $ А χχ Η 55 490 312 >10000
23 Ε Ε V 0 X _Ν. О. /X Ο. XI 58 258 498 >10000
- 78 032609
24 ΟΝ ύ ϊ <ме π-ν Η ϊ Ιί ζν Ν Ν^ 32 13 67 4987
25 Ρ Ρ ¢) 1л £ΤΟΗ Ν' 34 317 468 >10000
26 Ρ Ρ •X θ ... Α X, Ο £ Ксм Η 25 60 192 >10000
27 к- ύ Ν Ο Α /Ν. А _Ме < (ϊ Ν 1/111 Η Η 61 78 640 >10000
28 Ρ Ρ ύ Ν 0 Χ^ ,Ν. ££ χΜβ ίι 11й 4^Ν^Ρ 736 1371 8152 >10000
29 Ρ Ρ X θ . Α. /Ν. Λ ^Ме кл Хл й Ν νΛΑ 31 131 487 >10000
- 79 032609
30 й Ν π Α ^-Ν. А ^Ме Α /А 97 1156 2126 >10000
31 V Й >Γ 0 Α А _Ме [I 7 1 II н ^Ν'^Ν'^Χ^ΟΙ 32 78 401 >10000
32 Ο Ί< 0 X дк _Ме <^Ν Α < Ν |Ι ΐ 1 II Η А ^Α Η 17 28 140 >10000
33 Ε θ . Α А „Ме САХЛ й Η 15 62 116 9276
34 X Й % 0 А χΝγΑ Η 36 152 377 >10000
35 £ 0 0 ό/1“ Η 23 170 337 >10000
36 %° 0 £ν Η Π к Ν-Ме νΑ^7 η 76 199 684 >10000
- 80 032609
37 N0^^° 0 Сча* Η 250 467 1398 8306
38 ,А. ΝΟ Ц 0 Ν Αν ρ^ν νΑ 427 707 2328 >10000
39 ρΑ° Ο δυΑ Η 136 305 1171 >10000
40 Ρ Ρ 3. $ .. ц+ν υ^Ν АХии Η I 70 369 189 >10000
41 0 ,- Α ίί н 0 84 201 279 >10000
42 υ 9 I Ме ΑΑ 437 717 2459 >10000
- 81 032609
43 % й 'Ν I Ме н 474 902 2842 >10000
44 к* о О 72 475 854 >10000
45 Еу° 0 . /Ме Г '1 £ Υ й ЧЧ^-Че 17 46 100 7402
46 □Ч Θ I Ме глЧ N N Н 84 173 526 4158
47 °Υ^ΟΝ Ч Υ /ме ίι Υ У н т Л/ы 65 42 262 >10000
48 о й 1 Ме όχ Η 964 300 2508 >10000
- 82 032609
49 А θ ί>.χ> Η 49 77 614 >10000
50 Α 0 0.....С;- 436 478 3418 >10000
51 θ 6α Η 11 13 97 8611
52 Α $ Ж Η 93 172 1241 >10000
53 Ν-0 Α X Ж 24 226 375 >10000
54 „л е ο Ж Ж Ме [I 4 к 1 Η 8 19 29 4292
- 83 032609
55 Ν-ς ч 0 7 Ме α.ί> Η 23 35 221 8615
56 Ц 0 7 Ме ά,τ Η 41 110 394 >10000
57 Α $ ϊ Ме ύ%· 89 294 1069 >10000
58 °/ 1 ανΗ 73 267 821 >10000
59 β Ν ϊ ,Ме Αν Α %ΑΝΧ+Ν Η 62 78 236 8798
60 ο/“ θ ΐ Ме Α Λ ” Η 70 36 159 >10000
- 84 032609
61 ΟΝ Λ Л+'У 18 31 44 4083
62 ΟΝ Ν 0 Α. /Ν. /Ме αΖτ8 224 1021 1387 >10000
63 ό Ν ι Ме Α> Η 125 303 856 >10000
64 ό Ν .. ι Ме ο,ν- 41 95 320 >10000
65 X,., θ 6α Η 22 35 223 >10000
66 ρ. Ρ е Αν γ-νη [I | Μ ν Η 65 106 655 >10000
- 85 032609
67 к 0 « αχΑ Η 108 418 973 >10000
68 0 ο . άο:=·· Η 22 85 188 >10000
69 ΟΝ к ύ „ А- Η Η 811 1098 5703 >10000
70 ΟΝ к $ . Η 261 259 1541 >10000
71 Ν^Δ 0 άυ5 Η 152 153 453 >10000
72 νγο Й Ν 0 Ад г0Г“· Η 6 81 151 411
- 86 032609
73 0^.0 Ме 1 ό Ме N Ме У о Ύα ЛЙ 17 260 170 1771
74 θγΝ^Μβ А Уч н 65 67 691 >10000
75 °ψ^Μβ й ν о Α /Ν. А „Ме айХай 66 462 1289 >10000
76 ΟγΝΗ2 е ¢..4н 662 537 1476 >10000
77 ^Ме <А й N .. I Ме 7.4 н 256 380 653 >10000
78 N0 й\ ΟγΝ $ ό......О- 63 68 461 >10000
79 7 0 ЙЛ 34 38 406 8425
- 87 032609
80 см Ме^ е СЛ· 79 190 436 >10000
81 СИ 9 н 199 405 603 >10000
82 ΟΝ Ме^ ύ N Χζ Γ^Ν 1Α Χ/ΝΗ Ν^Ν Η 79 135 473 >10000
83 Яч,Ме οΖ Ν°Λ Й Υ Ογγζ 11 7 21 1239
84 “Υ/ θ Хл* 62 141 155 >10000
85 Ο^Ν^ΟΝ θ Η 16 13 67 2477
- 88 032609
86 Η °<γ'Ν'^Μθ Ν' 71 104 538 >10000
87 Η °<γ-Ν'^χ'Μβ А 0 СаХХн 93 337 1787 >10000
88 ΟγΝ^Μβ ,Ν. Ме θ Ν |^Ν Η 110 165 894 >10000
89 Η °γΝ^0Ρ3 ά,χΑ Η 9 10 65 4426
90 Αγ^ΟΝ Й А 0 Зк ^Ме ίί Ν 5 ι 11 н ^Μ^Ν^^ΊΥΙβ 14 17 76 4168
91 °<γΝ^Μβ Ν 0 Α .Ν. А ^Ме Сай1Х? 39 183 513 >10000
92 е 62 52 264 6564
- 89 032609
93 Ρ Ρ·-/ 0 Ме ...... 7 Ме ют+Ч ЮТ ют„ют 28 41 652 4267
94 Е ЪС Г - ' ЮТ 56 113 1132 4023
95 г...../ 7 Ме ЮТ+ 35 11 228 255
96 р Р х/ 0 Ме ь.....< л 0 7 Ме ЮТ Α ЛЮТ N N Н 924 684 2676 >10000
97 р Р \/ 0 Ме ЮТ 7 Ме ЮТлЮТ ч+ЮТ 588 672 1883 9970
98 к 0 М® /ЮТ |*ч А х° Ют ы Г> γ ч к л 19 13 147 2599
99 ρ Е А 0 Ме Ρ' ό Х/ют 26 65 391 4937
- 90 032609
100 % >ΧΝ Χ'Χ'Χ ΚυΧαμθ η 97 965 4253 >10000
101 А ο 663 1881 2908 >10000
102 ΗΧ V Υς/Χ 252 2076 6872 >10000
103 χ о Ме Υ Ν Ме ’ύνΗ 150 1738 3465 >10000
104 0 Ме χχ К Ме <Α Ν XX Η 86 1150 3127 >10000
105 ΥχΧ° 152 1569 6100 >10000
106 о Ме Αχ Ν ОН ν А ж Α 1111 Ν Ν'^^^ΟΙ Η 229 2297 9412 >10000
- 91 032609
107 М° т 21 19 177 1883
108 МА б 675 323 1491 3964
109 А- 1 Ме н 51 211 2337 >10000
110 Ϊ № 58 29 455 928
111 0 . ДАА 56 1691 2214 4867
112 Е Ме%! Л Ме>А ' Г . ’ό, ·.·.· - 21 4068 3037 >10000
113 V 0 0 82 8584 7865 >10000
114 О о н 62 955 1855 >10000
115 А 0 о 000“ 64 3790 3309 >10000
116 А 0 о ΡΎ0.Ν 4ΑΝΑΑΜ0 20 1469 1911 9819
117 й АА 32 114 452 >10000
Отобранные соединения оценивали относительно их способности ингибировать сигнальный путь интерферона альфа в анализе проточной цитометрии цельной крови человека. Интерферон альфа дает сигнал через ТΥК2 и .Ш<1.
Анализ фосфорилирования 8ТАТ3 индуцированое 1ЫЕа в цельной крови человека.
Исследуемые образцы получали 30 мМ исходные растворы в ДМСО. 11-точечные серии 2,5кратного разбавления готовили в ДМСО с высокой концентрацией 5 мМ. Дополнительное разбавление осуществляли путем добавления 4 мкл указанных выше растворов исследуемых образцов в 96 мкл РВ8 с
- 92 032609 высокой концентрацией 200 мкм. Цельную кровь человека собирали у здоровых доноров путем отбора из вены в пробирки для сбора образцов с вакуумом, содержащие гепарин натрия (каталожный номер 366480; Ве^ои Пюктзои, Егаик1т Ьакез, Ы1). Кровь нагревали до 37°С перед использованием. Из цельной крови человека брали аликвоты (90 мкл/лунка) в 96-луночные, глубокие планшеты, с У-образным дном и обрабатывали соединениями при 11 различных концентрациях (0,2% конечная концентрация ДМСО - 0,2%) при 37°С в течение 60 мин. Далее вводили 1ЕЫа (5 мкл/лунка; конечная, 5000 ед./мл) в течение 15 мин. Образцы обрабатывалы теплым 1х Бузе/Нх буфером (700 мкл/лунка), для завершения активации и дополнительно инкубировали при 37°С в течение 20 мин, для лизирования красных кровяных клеток. Планшеты центрифугировали на 300хг в течение 5 мин, супернатант отсасывали, и клетки промывалы 800 мкл на лунку буфера окрашивания.
Промытые клеточные пеллеты повторно суспендировали с 350 мкл на лунку предварительно охлажденного 90% мэтанола, и инкубировали на льду в течение 30 мин. После удаления 90% мэтанола, клетки промывалы один раз буфером окрашивания (800 мкл/лунка). Клеточные пеллеты повторно суспендировали в буфере окрашивания, содержащим анти-р8ТАТ3-А1ехаЕ1иог647 (от 1 до 150 разбавлений, 150 мкл/лунка), и инкубировали при комнатной температуре в темноте в течение ночи.
Образцы переносили в 96-луночный с И-образным дном планшеты, и осуществляли проточный цитометрический анализ на ЕАС8Са11Ьиг, ЕАС8Са^о или Ε8ΚΡοιΐ£88α, оснащенном НТ8 устройством для загрузки планшетов (ΒΌ Вюзшеисез). Популяция лимфоцитов была закрытой для гистограммного анализа р8ТАТ3. Фоновую флуоресценцию определяли, используя нестимулированные клетки, и затвор был расположен у основания пика, чтобы включать ~0,5% закрытой популяции. Гистограммный статистический анализ осуществляли с использованием программного обеспечения СеΠ^ие8ΐ™ Рго версии 5.2.1 (ΒΌ Вюзшеисез), ЕАС8В1уа версии 6.2 (ΒΌ Вюзшеисез) или 1;1о\\4о версии 7.6.1 (АзЫаий, О^. Относительные единицы флуоресценсии, (относит. ед. флуор.), измеряющие уровень фосфо-8ТАТ3, рассчитывали путем умножения процента положительной популяции и ее средней флуоресценсии. Данные от 11 концентраций соединений (по одному экземпляру для каждой концентрации) нормализовали, как процент контроля, основываясь на формуле:
% Контроля = 100х(А - В)/(С - В), где А представляет собой относит. ед. флуор. лунок, содержащие соединение и цитокин, В представляет собой относит.ед.флуор. лунок без цитокина и соединения (минимальная флуоресценсия) и С представляет собой относит.ед.флуор. лунок, содержащие только цитокин (максимальная флуоресценсия). Кривые ингибирования и значения 1С50 определяли с использованием программного обеспечения Рпзш версия 5 (ОгарНРай, Ьа 1о11а, СА). ________________________________
Номер примера
5
6
7
10
11
12
14
15
18
19
20
21
22
23
24
25
26
27
29
НУ7В ΙΕΝ альфа 1С50 (нМ)
105
232
30
439
134
88
287
534
338
238
458
731
410
428
43
229
247
139
118
- 93 032609

Claims (12)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение, имеющее структуру или его фармацевтически приемлемая соль, где X представляет собой N или СК, где К представляет собой водород;
    А выбирают из группы, состоящей из связи, С=О, -8О2- и -(С=О^К0-, где Ко представляет собой Н или метил;
    А' выбирают из связи;
    Ζ представляет собой -(СН2)Ь- или связь, где одна или более метиленовых единиц являются необязательно замещенными одним или несколькими С1-С3-алкилами, ΟΝ, ОН, метокси или галогеном и где указанный С1-С6-алкил может быть замещенным одним или несколькими атомами фтора;
    К1 и К1' независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, дейтерия, С1-С4-алкила, С3-С6циклоалкила, С6-С10-арила, гетероарила, С6-С10-арил(С1-С6-алкила), ΟΝ, амино, С1-С6-алкиламино, ди(С1С6-алкил)амино, С1-С6-алкокси, гетероарил(С1-С6-алкила) и гетероциклил(С1-С6-алкила), в которой указанные С1-С6-алкил, С6-С10-арил, С3-С8-циклоалкил, гетероциклил или гетероарил являются необязательно дополнительно замещенными одним или несколькими заместителями, которые выбирают из группы, состоящей из С1-С6-алкила, галогена, ΟΝ, гидрокси, метокси, амино, С1-С4-алкиламино, ди(С1-С4-алкил)амино, СЕ3, -8О2-(С1-С6-алкила) и С3-С6-циклоалкила;
    - 94 032609
    Κ2 выбирают из группы, состоящей из водорода, дейтерия, С1-С6-алкила, С3-С6-циклоалкила, галогена и циано, где указанный С1-С6-алкил может быть замещенным одним или несколькими атомами фтора;
    К3 выбирают из группы, состоящей из водорода, дейтерия и амино;
    К4 представляет собой моноциклический или бициклический С6-С10-арил или моноциклический или бициклический гетероарил, где указанный С6-С10-арил или гетероарил является необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-С6-алкила, гетероциклоалкила, галогена, ΟΝ, гидрокси, -СО2Н, С1-С6-алкокси, амино, -МС|-С6-алкил)(СО)(С|-С6алкила), -Ж(СО)(С1-С6-алкила), -(СО)NН2, -(СО)NН(С1-С6-алкила), -(СО)^С1-С6-алкила)2, -(С1-С6алкил)амино, Ж(С1-С6-алкила)2, -8О2-(С1-С6-алкила), -(8О)NН2 и С3-С6-циклоалкила, где указанные С1С6-алкил, С3-С6-циклоалкил, С1-С6-алкокси или гетероциклоалкил могут быть замещенными одним или несколькими С1-С6-алкилами, галогенами, ΟΝ, ОН, алкокси, амино, -СО2Н, -(СО)NН2, -(СО)NН(С1-С6алкил) или -(СО)^С1-С6-алкил)2 и где указанный С1-С6-алкил может быть дополнительно замещенным одним или несколькими атомами фтора;
    К5 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, С1-С6-алкила, С1-С6-алкокси и гидроксила;
    где гетероарил представляет собой моновалентный ароматический моноциклический или бициклический (5-10-членный) гетероцикл, в котором один-три кольцевых атома являются гетероатомом(ами), который(ые) выбирают из Ν, О и 8;
    гетероциклил представляет собой насыщенный или частично насыщенный (5-10-членный) гетероцикл, в котором один-три кольцевых атома являются гетероатомом(ами), который(ые) выбирают из Ν, О и 8;
    11 представляет собой 1, 2 или 3;
    _) и к независимо представляют собой 0, 1, 2 или 3;
    т и и независимо представляют собой 0, 1 или 2 и
    с.| представляет собой 0, 1 или 2.
  2. 2. Соединение по п.1, имеющее структуру
    А выбирают из группы, состоящей из связи, С=О, -8О2- и -(С=О)NΚ0-, где К0 представляет собой Н или метил;
    Κι выбирают из группы, состоящей из водорода, дейтерия, С1-С4-алкила, С3-С6-циклоалкила, С6-С10арила, гетероарила, С6-С10-арил(С1-С6-алкила), ΟΝ, амино, С1-С6-алкиламино, ди(С1-С6-алкил)амино, фторалкила, С1-С6-алкокси, гетероарил(С1-С6-алкила), гетероциклила и гетероциклил(С1-С6-алкила), в которой указанные С1-С6-алкил, С6-С10-арил, С3-С6-циклоалкил, гетероциклил или гетероарил являются необязательно дополнительно замещенными одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-С6-алкила, галогена, ΟΝ, гидрокси, метокси, амино, С1-С4-алкиламино, ди(С1С4-алкил)амино, СГ3, -8О2-(С1-С6-алкила) и С3-С6-циклоалкила;
    К2 выбирают из группы, состоящей из водорода, дейтерия, С1-С6-алкила, С3-С6-циклоалкила, галогена и циано, где указанный С1-С6-алкил может быть замещенным одним или несколькими атомами фтора;
    К3 выбирают из группы, состоящей из водорода и дейтерия;
    К4 представляет собой моноциклический или бициклический С6-С10-арил или моноциклический или бициклический гетероарил, где указанный С6-С10-арил или гетероарил является необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-С6алкила, гетероциклоалкила, галогена, ΟΝ, гидрокси, -СО2Н, С1-С6-алкокси, амино, -Ж(С1-С6алкил)(СО)(С1-С6-алкила), ЖН(СО)(С1-С6-алкила), -(СО)NН2, -(СО)NН(С1-С6-алкила), -(СО^(С1-С6алкила)2, -(С1-С6-алкил)амино, Ж(С1-С6-алкила)2, -8О2-(С1-С6-алкила), -(8О)NН2 и С3-С6-циклоалкила,
    - 95 032609 где указанные С1-С6-алкил, С3-С6-циклоалкил, С1-С6-алкокси или гетероциклоалкил могут быть замещенным одним или несколькими С1-С6-алкилами, галогенами, СЫ, ОН, С1-С6-алкокси, амино, -СО2Н, -(СО)ЫН2, -(СО)ЫН(С1-С6-алкил) или -(СО)Ы(С1-С6-алкил)2 и где указанный С1-С6-алкил может быть дополнительно замещенным одним или несколькими атомами фтора;
    й равен 1, 2 или 3;
    _) равен 0, 1, 2 или 3 и д равен 0, 1 или 2;
    К5 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, С1-С6-алкила, С1-С6-алкокси и гидроксила;
    где гетероарил представляет собой моновалентный ароматический моноциклический или бициклический (5-10-членный) гетероцикл, в котором один-три кольцевых атома являются гетероатомом(ами), который(ые) выбирают из Ы, О и 8;
    гетероциклил представляет собой насыщенный или частично насыщенный (5-10-членный) гетероцикл, в котором один-три кольцевых атома являются гетероатомом(ами), который(ые) выбирают из Ы, О и 8.
  3. 3. Соединение по п.1, имеющее структуру
    А выбирают из группы, состоящей из связи, С=О, -8О2- и -(С=О)ЫВ0-, где К0 представляет собой Н или метил;
    Κι выбирают из группы, состоящей из водорода, дейтерия, С1-С4-алкила, С3-С6-циклоалкила, С6-Сюарила, гетероарила, С6-С10-арил(С1-С6-алкила), СЫ, амино, С1-С6-алкиламино, ди(С1-С6-алкил)амино, фтор-С1-С6-алкила, С1-С6-алкокси, гетероарил(С1-С6-алкила), гетероциклила и гетероциклил(С1-С6алкила), в которой указанные С1-С6-алкил, С6-С10-арил, С3-С6-циклоалкил, гетероциклил или гетероарил являются необязательно дополнительно замещенными одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-С6-алкила, галогена, СЫ, гидрокси, метокси, амино, С1-С4алкиламино, ди(С1-С4-алкил)амино, СЕ3, -8О2-(С1-С6-алкила) и С3-С6-циклоалкила;
    К2 выбирают из группы, состоящей из водорода, дейтерия, С1-С6-алкила, С3-С6-циклоалкила, галогена и циано, где указанный алкил может быть замещенным одним или несколькими атомами фтора;
    К3 выбирают из группы, состоящей из водорода и дейтерия;
    К4 представляет собой моноциклический или бициклический С6-С10-арил или моноциклический или бициклический гетероарил, где указанный С6-С10-арил или гетероарил является необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-С6алкила, гетероциклоалкила, галогена, СЫ, гидрокси, -СО2Н, С1-С6-алкокси, амино, -Ы(С1-С6алкил)(СО)(С1-С6-алкила), -ЫН(СО)(С1-С6-алкила), -(СО)ЫН2, -(СО)ЫН(С1-С6-алкила), -(СО)Ы(С/С6алкила)2, -(С1-С6-алкил)амино, -Ы(С1-С6-алкила)2, -8О2-(С1-С6-алкила), -(8О)ЫН2 и С3-С6-циклоалкила, где указанные С1-С6-алкил, С3-С6-циклоалкил, С1-С6-алкокси или гетероциклоалкил могут быть замещенными одним или несколькими С1-С6-алкилами, галогенами, СЫ, ОН, алкокси, амино, -СО2Н, -(СО)ЫН2, -(СО)ЫН(С1-С6-алкил) или -(СО)Ы(С1-С6-алкил)2 и где указанный С1-С6-алкил может быть дополнительно замещенным одним или несколькими атомами фтора;
    _) равен 0, 1, 2 или 3;
    д равен 0, 1 или 2;
    К5 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, С1-С6-алкила, С1-С6-алкокси и гидроксила;
    где гетероарил представляет собой моновалентный ароматический моноциклический или бициклический (5-10-членный) гетероцикл, в котором один-три кольцевых атома являются гетероатомом(ами), который(ые) выбирают из Ы, О и 8;
    гетероциклил представляет собой насыщенный или частично насыщенный (5-10-членный) гетероцикл, в котором один-три кольцевых атома являются гетероатомом(ами), который(ые) выбирают
    - 96 032609 из Ν, О и 8.
  4. 4. Соединение по п.1, имеющее структуру
    К1' выбирают из группы, состоящей из водорода, дейтерия, С1-С4-алкила, С3-С6-циклоалкила, С6С10-арила, гетероарила, С6-С10-арил(С1-С6-алкила), ΟΝ, амино, С1-С6-алкиламино, ди(С1-С6-алкил)амино, фтор-С1-С6-алкила, С1-С6-алкокси, гетероарил(С1-С6-алкила), гетероциклила и гетероциклил(С1-С6алкила), где указанные С1-С6-алкил, С6-С10-арил, С3-С6-циклоалкил, гетероциклил или гетероарил являются необязательно дополнительно замещенными одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-С6-алкила, галогена, ΟΝ, гидрокси, метокси, амино, С1-С4алкиламино, ди(С1-С4-алкил)амино, СЕ3, -8О2-(С1-С6-алкила) и С3-С6-циклоалкила;
    К2 выбирают из группы, состоящей из водорода, дейтерия, С1-С6-алкила, С3-С6-циклоалкила, галогена и циано, где указанный С1-С6-алкил может быть замещенным одним или несколькими атомами фтора;
    К3 выбирают из группы, состоящей из водорода и дейтерия;
    К4 представляет собой моноциклический или бициклический С6-С10-арил или моноциклический или бициклический гетероарил, где указанный С6-С10-арил или гетероарил является необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-С6алкила, гетероциклоалкила, галогена, ΟΝ, гидрокси, -СО2Н, С1-С6-алкокси, амино, -Ν(Ο1-Ο6алкил)(СО)(С1-С6-алкила), -ЫН(СО)(С1-С6-алкила), -(СО)ИН2, -(СО)ИН(С1-С6-алкила), -(ί.Ό)Ν(ί.’|-ί.’6алкила)2, -(С1-С6-алкил)амино, -Ы(С1-С6-алкила)2, -8О2-(С1-С6-алкила), -(8О)NН2 и С3-С6-циклоалкила, где указанные С1-С6-алкил, С3-С6-циклоалкил, С1-С6-алкокси или гетероциклоалкил могут быть замещенными одним или несколькими С1-С6-алкилами, галогенами, ΟΝ, ОН, алкокси, амино, -СО2Н, -(СО)NН2, -(СО)NН(С1-С6-алкил) или -(СО)^С1-С6-алкил)2, и где указанный С1-С6-алкил может быть дополнительно замещенным одним или несколькими атомами фтора;
    К5 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, С1-С6-алкила, С1-С6-алкокси и гидроксила;
    К7 и К8 независимо представляют собой водород, С1-С4-алкил, С6-С10-арил, гетероарил, (С6-С10арил)С1-С6-алкил, (гетероарил)С1-С6-алкил, (гетероциклил)С1-С6-алкил, (С1-С6-алкил)С6-С10-арил, (С1-С6алкил)гетероарил или (С1-С6-алкил)гетероциклил, где указанный С1-С6-алкил является необязательно дополнительно замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, метокси, амино, СЕ3 и С3-С6-циклоалкила;
    где гетероарил представляет собой моновалентный ароматический моноциклический или бициклический (5-10-членный) гетероцикл, в котором один-три кольцевых атома являются гетероатомом(ами), который(ые) выбирают из Ν, О и 8;
    гетероциклил представляет собой насыщенный или частично насыщенный (5-10-членный) гетероцикл, в котором один-три кольцевых атома являются гетероатомом(ами), который(ые) выбирают из Ν, О и 8;
    к равен 0, 1, 2 или 3;
    т и η оба равны 1 и
    с.| равен 0, 1 или 2.
  5. 5. Соединение по п.1, которое выбирают из группы, состоящей из [(18)-2,2-дифторциклопропил]{(1К,58)-3-[2-({5-фтор-6-[(38)-3-гидроксипирролидин-1-ил]пиридин-
    3-ил}амино)пиримидин-4-ил]-3,8-диазабицикло [3.2.1]окт-8-ил}метанона;
    (1Я,58)-Ы-этил-3-[2-(1,2-тиазол-4-иламино)пиримидин-4-ил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8карбоксамида;
    4-{(1К,58)-8-[(2,2-дифторциклопропил)метил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил}-Ы-(1Н-пиразол-4ил)пиримидин-2-амина;
    (1К,58)-3-(2-{ [5-хлор-6-(метилкарбамоил)пиридин-3 -ил] амино }пиримидин-4-ил)-Ы-этил-3,8
    - 97 032609 диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксамида; циклопропил[(1Κ,58)-3-(2-{[1-(2-гидроксиэтил)-1Η-пиразол-4-ил]амино}пиримидин-4-ил)-3,8диазабицикло [3.2.1]окт-8-ил]метанона;
    4- ({4-[(1Κ,58)-8-{[(18)-2,2-дифторциклопропил]карбонил}-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3ил]пиримидин-2-ил}амино)-Ы,6-диметилпиридин-2-карбоксамида;
    5- ({4-[(1Κ,58)-8-{[(1Κ,28)-2-фторциклопропил]карбонил}-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3ил]пиримидин-2-ил}амино)-Ы,3-диметилпиридин-2-карбоксамида;
    циклопропил[(ГН,58)-3-{2-[(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-3,8диазабицикло [3.2.1]окт-8-ил]метанона;
    3-{(1Κ,58)-3-[2-(1Η-пиразол-4-иламино)пиримидин-4-ил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-8ил}бутаннитрила;
    5-({4-[(1Κ,58)-8-(циклопропилкарбонил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил]пиримидин-2-ил}амино)Ν-этилЛ -метилпиридин-2-карбоксамида;
    3-[(1Κ,58)-3-{2-[(1-метил-1Η-пиразол-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-8ил] бутаннитрила;
    5-({4-[(1Κ,58)-8-(циклопропилкарбонил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил]пиримидин-2-ил}амино)-
    3-метилпиридин-2-карбоксамида;
    (1Κ,58)-N-этил-3-(2-{[5-фтор-6-(метилкарбамоил)пиридин-3-ил]амино }пиримидин-4-ил)-3,8диазабицикло [3.2.1] октан-8-карбоксамида;
    3-хлор-5-({4-[(1Κ,58)-8-(циклопропилкарбонил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил]пиримидин-2ил}амино)-И-метилпиридин-2-карбоксамида;
    (1Κ,58)-3-{2-[(1-метил-1Η-пиразол-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-N-(пропан-2-ил)-3,8диазабицикло [3.2.1] октан-8-карбоксамида;
    (3,3-дифторциклобутил)[(1Κ,58)-3-{2-[(1-метил-1Η-пиразол-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-3,8диазабицикло [3.2.1]окт-8-ил]метанона;
    1- ({(1Κ,58)-3-[2-(1Η-пиразол-4-иламино)пиримидин-4-ил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-8ил}метил)циклопропанкарбонитрила;
    3- [(1Κ,58)-3-{2-[(1-метил-1Η-пиразол-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-8ил]бутаннитрила;
    (18,2Κ)-2-{[(1Κ,58)-3-{2-[(1-метил-1Η-пиразол-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-3,8диазабицикло[3.2.1]окт-8-ил]карбонил}циклопропанкарбонитрила;
    (1Κ,28)-2-{[(1Κ,58)-3-{2-[(1-метил-1Η-пиразол-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-3,8диазабицикло[3.2.1]окт-8-ил]карбонил}циклопропанкарбонитрила;
    [(1Κ,2Κ)-2-фторциклопропил][(1Κ,58)-3-{2-[(1-метил-1Η-пиразол-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-
    3,8-диазабицикло [3.2.1]окт-8-ил] метанона; [(1Κ,2Κ)-2-фторциклопропил][(1Κ,58)-3-{2-[(1-метил-1Η-пиразол-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-
    3,8-диазабицикло [3.2.1]окт-8-ил] метанона; (1Κ,58)-3-{2-[(1-метил-1Η-пиразол-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8карбоксамида;
    (1Κ,58)-3-{2-[(1-метил-1Η-пиразол-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-N-[5-(трифторметил)пиридин-2ил]-3,8-диазабицикло [3.2.1]октан-8-карбоксамида;
    N,3-диметил-5-[(4-{(1Κ,58)-8-[(3-метилоксетан-3-ил)метил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3ил}пиримидин-2-ил)амино]пиридин-2-карбоксамида;
    4- ({4-[8-(цианоацетил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил]пиримидин-2-ил}амино)-Ы-этилбензамида; (1Κ,58)-N-(цианометил)-3-{2-[(1-метил-1Η-пиразол-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-3,8- диазабицикло [3.2.1] октан-8-карбоксамида;
    5- ({4-[(1Κ,58)-8-{[(18,2Κ)-2-фторциклопропил]карбонил}-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3ил]пиримидин-2-ил}амино)-Ы,3-диметилпиридин-2-карбоксамида;
    5-({4-[(1Κ,58)-8-(цис-3-цианоциклобутил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил]пиримидин-2ил ] амино )-Ν, 3 -диметилпиридин-2-карбоксамида;
    5-({4-[(1Κ,58)-8-{[(1Κ)-2,2-дифторциклопропил]метил}-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3ил]пиримидин-2-ил}амино)-Ы,3-диметилпиридин-2-карбоксамида;
    N,3-диметил-5-({4-[(1Κ,58)-8-(1,2-оксазол-5-илметил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил]пиримидин-
    2-ил}амино)пиридин-2-карбоксамида;
    2- [5-({4-[(1Κ,58)-8-{[(18)-2,2-дифторциклопропил]карбонил}-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3ил]пиримидин-2-ил}амино)пиридин-2-ил]-2-метилпропаннитрила;
    3- {(1Κ,58)-3-[2-(1Η-пиразол-4-иламино)пиримидин-4-ил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-8ил}пропаннитрила;
    (1Κ,58)-N-этил-3-[2-(1Η-пиразол-4-иламино)пиримидин-4-ил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8карбоксамида;
    4- [(1Κ,58)-8-{[(18)-2,2-дифторциклопропил]метил}-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил]-N-(1-метил1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-амина;
    - 98 032609 [(18)-2,2-дифторциклопропил][(1К,58)-3-(2-{[5-фтор-6-(2-гидроксиэтил)пиридин-3ил]амино}пиримидин-4-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-8-ил]метанона;
    [(18)-2,2-дифторциклопропил][(1К,58)-3 -(2-{[5-фтор-6-(3-гидроксиазетидин-1 -ил)пиридин-3 ил]амино}пиримидин-4-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-8-ил]метанона;
    [(1К,58)-3-(2-{[5-хлор-6-(2-гидроксиэтокси)пиридин-3-ил]амино (пиримидин-4-ил)-3,8диазабицикло[3.2.1]окт-8-ил][(18)-2,2-дифторциклопропил]метанона;
    [(1К,58)-3-(2-{[5-хлор-6-(2-гидроксиэтил)пиридин-3-ил]амино }пиримидин-4-ил)-3,8диазабицикло[3.2.1]окт-8-ил][(18)-2,2-дифторциклопропил]метанона;
    2- [(1К,58)-3-{2-[(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-8ил]пиридин-4-карбонитрила;
    3- [(1К,58)-3-{2-[(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-8ил]циклобутанкарбонитрила;
    2- [(1К,58)-3-{2-[(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-8ил]-1,3-оксазол-5 -карбонитрила;
    (1К,58)-Н-(2-цианоэтил)-3-{2-[(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-3,8диазабицикло [3.2.1] октан-8-карбоксамида;
    №(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-4-[(1К,58)-8-(1,2-оксазол-4-илметил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3ил]пиримидин-2-амина;
    4- ({4-[(1К,58)-8-{[(18)-2,2-дифторциклопропил]карбонил}-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3ил]пиримидин-2-ил}амино)-6-(гидроксиметил)-Ы-метилпиридин-2-карбоксамида;
    (1-фторциклопропил)[(1К,58)-3-{2-[(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-3,8диазабицикло [3.2.1] окт-8-ил] метанона;
    №(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-4-[(1К,58)-8-(1,3-тиазол-2-илметил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3ил]пиримидин-2-амина;
    циклопропил{(1К,58)-3-[2-(1,2-тиазол-4-иламино)пиримидин-4-ил]-3,8-диазабицикло [3.2.1]окт-8ил}метанона;
    [(18)-2,2-дифторциклопропил]{(1К,58)-3-[2-({5-фтор-6-[(3К)-3-гидроксипирролидин-1-ил]пиридин-
    3- ил}амино)пиримидин-4-ил]-3,8-диазабицикло [3.2.1]окт-8-ил}метанона;
    5- ({4-[(1К,58)-8-{[(18)-2,2-дифторциклопропил]метил}-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3ил]пиримидин-2-ил}амино)-Ы,3-диметилпиридин-2-карбоксамида;
    4- [(1К,58)-8-{[(1К)-2,2-дифторциклопропил]метил}-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил]-Н-(1-метил1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-амина;
  6. 6- ({4-[(1К,58)-8-(циклопропилкарбонил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил]-5-фторпиримидин-2ил}амино)имидазо [1,2-а]пиридин-2-карбоксамида;
    5- ({4-[(1К,58)-8-(циклопропилкарбонил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил]-5-фторпиримидин-2ил}амино)пиридин-2-сульфонамида;
    5-({4-[(1К,58)-8-(транс-3-цианоциклобутил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил]пиримидин-2- ил } амино )-Ν, 3 -диметилпиридин-2-карбоксамида;
    1,2-оксазол-5-ил{(1К,58)-3-[2-(1Н-пиразол-4-иламино)пиримидин-4-ил]-3,8диазабицикло [3.2.1]окт-8-ил}метанона;
    №(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-4-[(1К,58)-8-(метилсульфонил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3ил]пиримидин-2-амина;
    (18,28)-2-{[(1К,58)-3-{2-[(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-3,8диазабицикло [3.2.1]окт-8-ил]метил}циклопропанкарбонитрила;
    3- ({4-[(1К,58)-8-(циклопропилкарбонил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил]-5-фторпиримидин-2ил}амино)-И-пропил-1Н-пиразол-5-карбоксамида;
    (18.28) -2-{[(1К,58)-3-{2-[(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-3,8диазабицикло[3.2.1]окт-8-ил]метил}циклопропанкарбонитрила;
    циклопропил{(1К,58)-3-[5-фтор-2-(пиридазин-4-иламино)пиримидин-4-ил]-3,8диазабицикло[3.2.1]окт-8-ил}метанона;
    4- ({4-[6-(2,2-дифторпропаноил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гепт-3-ил]-5-фторпиримидин-2-ил}амино)№этил-2-метилбензамида;
    (18.28) -2-циано-Н-[(18,5К,6К)-3-(2-{[6-(2-гидроксиэтокси)пиридин-3-ил]амино}-5метилпиримидин-4-ил)-6-метил-3 -азабицикло [3.1.0]гекс-1 -ил]циклопропанкарбоксамида;
    №[(18,5К)-3-(5-хлор-2-{[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]амино }пиримидин-4-ил)-3азабицикло [3.1.0] гекс-1 -ил] циклопропанкарбоксамида;
    (18)-2,2-дифтор-Н-[(18,5К,6К)-3-(5-фтор-2-{[1-(оксетан-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]амино}пиримидин-
    4- ил)-6-метил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-1-ил]циклопропанкарбоксамида;
    (18)-2,2-дифтор-И-[(18,58)-3-{5-фтор-2-[(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-5(гидроксиметил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-1-ил]циклопропанкарбоксамида;
    №{(18,5К,6К)-3-[5-фтор-2-({6-[(28)-1-гидроксипропан-2-ил]пиридин-3-ил}амино)пиримидин-4ил]-6-метил-3 -азабицикло [3.1.0]гекс-1-ил}циклопропанкарбоксамида;
    - 99 032609
    5-[(4-{(18,5К,6К)-1-[(циклопропилкарбонил)амино]-6-метил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил}-5фторпиримидин-2-ил)амино]-^3-диметилпиридин-2-карбоксамида;
    №{(18,5К,6К)-3-[2-({5-хлор-6-[(1К)-1-гидроксиэтил]пиридин-3-ил}амино)-5-фторпиримидин-4-ил]-
    6-метил-3 -азабицикло [3.1.0]гекс-1-ил}циклопропанкарбоксамида;
    (1К)-2,2-дифтор-№[(1К,58,68)-3-{5-фтор-2-[(1-метил-1Н-пиразолил)амино]пиримидин-4-ил}-6метил-3 -азабицикло [3.1.0] гекс-1 -ил] циклопропанкарбоксамида;
    5-[(4-{(1К,58,68)-1-[(циклопропилкарбонил)амино]-6-метил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил}-5фторпиримидин-2-ил)амино]-^3-диметилпиридин-2-карбоксамида;
    №[(1К,58)-3-(5-хлор-2-{[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]амино}пиримидин-4-ил)-3азабицикло [3.1.0] гекс-1 -ил] циклопропанкарбоксамид;
    №{(18,5К,6К)-3-[5-фтор-2-({6-[(2К)-1-гидроксипропан-2-ил]пиридин-3-ил}амино)пиримидин-4ил]-6-метил-3 -азабицикло [3.1.0]гекс-1-ил}циклопропанкарбоксамид и (18)-2,2-дифтор-№[(1К,58,68)-3-{5-фтор-2-[(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-6метил-3 -азабицикло [3.1.0]гекс-1 -ил]циклопропанкарбоксамида;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
    6. Соединение по п.2, которое выбирают из группы, состоящей из №этил-4-({5-фтор-4-[6-(2-фтор-2-метилпропаноил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гепт-3-ил]пиримидин-2ил}амино)-2-метилбензамида;
    №этил-4-({5-фтор-4-[6-(трифторацетил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гепт-3-ил]пиримидин-2-ил}амино)2-метилбензамида;
    №этил-2-метил-4-({4-[6-(трифторацетил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гепт-3-ил]пиримидин-2ил}амино)бензамида;
    4-({4-[6-(циклопропилкарбонил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гепт-3-ил]пиримидин-2-ил}амино)-№этил2-метилбензамида и
    4-({4-[6-(2,2-дифторпропаноил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гепт-3-ил]пиримидин-2-ил}амино)-№ этилбензамида;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  7. 7. Соединение по п.3, которое выбирают из группы, состоящей из
    4- ({4-[8-(циклопропилкарбонил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил]-5-фторпиримидин-2-ил}амино)Ν-этилбензамида;
    №этил-4-({5-фтор-4-[8-(трифторацетил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил]пиримидин-2-ил}амино)2-метилбензамида;
    (1Я,58)-3-(2-{[5-метил-6-(метилкарбамоил)пиридин-3-ил]амино}пиримидин-4-ил)-№(2,2,2трифторэтил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксамида;
    (1Я,58)-№(цианометил)-3 -(2-{ [5-метил-6-(метилкарбамоил)пиридин-3-ил]амино }пиримидин-4-ил)-
    3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксамида;
    5- ({4-[(1К,58)-8-{[(18)-2,2-дифторциклопропил]карбонил}-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3ил]пиримидин-2-ил}амино)-^3-диметилпиридин-2-карбоксамида;
    трет-бутил 3-(2-{[4-(этилкарбамоил)-3-метилфенил]амино}-5-фторпиримидин-4-ил)-3,8диазабицикло [3.2.1] октан-8-карбоксилата;
    5-({4-[(1К,58)-8-{[(1К,2К)-2-цианоциклопропил]карбонил}-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3ил]пиримидин-2-ил}амино)-^3-диметилпиридин-2-карбоксамида;
    3-хлор-5-({4-[(1К,58)-8-{[(18)-2,2-дифторциклопропил]карбонил}-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3ил]пиримидин-2-ил}амино)-№метилпиридин-2-карбоксамида;
    №(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-4-[(1К,58)-8-(1,2-тиазол-5-илметил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3ил]пиримидин-2-амина;
    [(18)-2,2-дифторциклопропил]{(1К,58)-3-[2-({6-[(28)-1-гидроксипропан-2-ил]пиридин-3ил}амино)пиримидин-4-ил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-8-ил}метанона;
    3-хлор-5-({4-[(1К,58)-8-{[(1К,2К)-2-цианоциклопропил]карбонил}-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3ил]пиримидин-2-ил}амино)-№метилпиридин-2-карбоксамида;
    [(18)-2,2-дифторциклопропил][(1К,58)-3-(2-{[5-фтор-6-(гидроксиметил)пиридин-3ил]амино}пиримидин-4-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-8-ил]метанона;
    5-[(4-{(1К,58)-8-[(2,2-дифторциклопропил)карбонил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил}пиримидин2-ил)амино]-3-метилпиридин-2-карбоксамида;
    5-({4-[(1К,58)-8-(циклопропилкарбонил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил]пиримидин-2-ил}амино)^3-диметилпиридин-2-карбоксамида;
    (1Я,58)-№этил-3 -(2-{ [5-метил-6-(метилкарбамоил)пиридин-3-ил]амино }пиримидин-4-ил)-3,8диазабицикло [3.2.1] октан-8-карбоксамида;
    [(18)-2,2-дифторциклопропил]{(1К,58)-3-[2-({6-[(2К)-1-гидроксипропан-2-ил]пиридин-3ил}амино)пиримидин-4-ил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-8-ил}метанона;
    №(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-4-[(1К,58)-8-(1,2-оксазол-5-илметил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3ил]пиримидин-2-амина;
    - 100 032609 циклопропил{(1Я,58)-3-[2-(1Н-пиразол-4-иламино)пиримидин-4-ил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-8ил}метанона;
    5-({4-[(1К,58)-8-{[(1К,2К)-2-цианоциклопропил]карбонил}-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3ил]пиримидин-2-ил }амино)-3-фтор-Ы-метилпиридин-2-карбоксамида;
    [(1Я)-2,2-дифторциклопропил]{(1Я,58)-3-[2-(1Н-пиразол-4-иламино)пиримидин-4-ил]-3,8диазабицикло[3.2.1]окт-8-ил}метанона и
    5-({4-[(1К,58)-8-{[(1К)-2,2-дифторциклопропил]карбонил}-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3ил]пиримидин-2-ил }амино)-3-фтор-Ы-метилпиридин-2-карбоксамида;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  8. 8. Соединение по п.4, которое выбирают из группы, состоящей из (1К)-2,2-дифтор-Ы-[(18,5К,6К)-3-{5-фтор-2-[(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-6- метил-3 -азабицикло [3.1.0]гекс-1 -ил]циклопропанкарбоксамида;
    Ы-[(18,5К,6К)-3-(2-{[5-хлор-6-(гидроксиметил)пиридин-3-ил]амино}-5-фторпиримидин-4-ил)-6метил-3 -азабицикло [3.1.0]гекс-1 -ил]циклопропанкарбоксамида и
    Ы-[(18,5К,6К)-3-(5-фтор-2-{[6-(2-гидроксиэтил)пиридин-3-ил]амино}пиримидин-4-ил)-6-метил-3азабицикло [3.1.0] гекс-1 -ил] циклопропанкарбоксамида;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  9. 9. Соединение по п.1, где соединение представляет собой [(18)-2,2-дифторциклопропил]{(1К,58)-3- [2-(1Н-пиразол-4-иламино)пиримидин-4-ил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-8-ил}метанон или его фармацевтически приемлемую соль.
  10. 10. [(18)-2,2-Дифторциклопропил][(1К,58)-3-{2-[(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)амино]пиримидин-4ил}-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-8-ил]метанон или его фармацевтически приемлемая соль.
  11. 11. Соединение по п.1, в котором соединение представляет собой 5-({4-[(1К,58)-8-{ [(18)-2,2дифторциклопропил]карбонил}-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил]пиримидин-2-ил}амино)-3-фтор-Ыметилпиридин-2-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.
  12. 12. Соединение по п.1, в котором соединение представляет собой (1К,58)-Ы-этил-3-{2-[(1-метил-1Нпиразол-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.
EA201700077A 2014-08-21 2015-08-07 Соединения аминопиримидинила в качестве ингибиторов jak EA032609B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462039969P 2014-08-21 2014-08-21
PCT/IB2015/056021 WO2016027195A1 (en) 2014-08-21 2015-08-07 Aminopyrimidinyl compounds as jak inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201700077A1 EA201700077A1 (ru) 2017-07-31
EA032609B1 true EA032609B1 (ru) 2019-06-28

Family

ID=54148580

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201700077A EA032609B1 (ru) 2014-08-21 2015-08-07 Соединения аминопиримидинила в качестве ингибиторов jak

Country Status (48)

Country Link
US (5) US9663526B2 (ru)
EP (1) EP3183247B9 (ru)
JP (1) JP6218260B2 (ru)
KR (1) KR101877189B1 (ru)
CN (1) CN107074867B (ru)
AP (1) AP2017009748A0 (ru)
AR (1) AR101599A1 (ru)
AU (1) AU2015304883B2 (ru)
BR (1) BR112017003054B1 (ru)
CA (1) CA2900855C (ru)
CL (1) CL2017000406A1 (ru)
CO (1) CO2017001603A2 (ru)
CR (1) CR20170066A (ru)
CU (1) CU24435B1 (ru)
CY (1) CY1119771T1 (ru)
DK (1) DK3183247T3 (ru)
DO (1) DOP2017000048A (ru)
EA (1) EA032609B1 (ru)
EC (1) ECSP17010156A (ru)
ES (1) ES2655971T3 (ru)
GE (2) GEAP201914430A (ru)
GT (1) GT201700035A (ru)
HR (1) HRP20171913T1 (ru)
HU (1) HUE035553T2 (ru)
IL (1) IL250709B (ru)
LT (1) LT3183247T (ru)
MA (1) MA40587A (ru)
MD (1) MD4800C1 (ru)
ME (1) ME02856B (ru)
MX (1) MX372997B (ru)
MY (1) MY192109A (ru)
NI (1) NI201700020A (ru)
NO (1) NO2721710T3 (ru)
NZ (1) NZ729005A (ru)
PE (1) PE20171177A1 (ru)
PH (1) PH12017500276A1 (ru)
PL (1) PL3183247T3 (ru)
PT (1) PT3183247T (ru)
RS (1) RS56807B1 (ru)
SG (1) SG11201700957WA (ru)
SI (1) SI3183247T1 (ru)
SV (1) SV2017005384A (ru)
TN (1) TN2017000044A1 (ru)
TW (1) TWI583681B (ru)
UA (1) UA117976C2 (ru)
UY (1) UY36275A (ru)
WO (1) WO2016027195A1 (ru)
ZA (1) ZA201701005B (ru)

Families Citing this family (95)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7973025B2 (en) 2005-05-26 2011-07-05 Neuron Systems, Inc. Compositions and methods of treating retinal disease
WO2011072141A1 (en) 2009-12-11 2011-06-16 Neuron Systems, Inc. Compositions and methods for the treatment of macular degeneration
SG11201505587YA (en) 2013-01-23 2015-08-28 Aldeyra Therapeutics Inc Toxic aldehyde related diseases and treatment
US10138251B2 (en) 2014-04-11 2018-11-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Spiro[3H-indole-3,2′-pyrrolidin]-2(1H)-one compounds and derivatives as MDM2-P53 inhibitors
JP6503386B2 (ja) 2014-07-03 2019-04-17 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ＭＤＭ２−ｐ５３阻害剤としての新しいスピロ［３Ｈ−インドール−３，２’−ピロリジン］−２（１Ｈ）−オン化合物および誘導体
MX373033B (es) 2014-08-21 2020-05-27 Boehringer Ingelheim Int Nuevos compuestos de espiro[3h-indol-3,2´-pirrolidin]-2(1h)-ona y derivados como inhibidores de mdm2-p53.
NO2721710T3 (ru) 2014-08-21 2018-03-31
AU2016311158A1 (en) 2015-08-21 2018-04-05 Aldeyra Therapeutics, Inc. Deuterated compounds and uses thereof
US9938257B2 (en) 2015-09-11 2018-04-10 Calitor Sciences, Llc Substituted heteroaryl compounds and methods of use
EP3359542B1 (en) 2015-10-09 2021-03-17 Boehringer Ingelheim International GmbH Spiro[3h-indole-3,2´-pyrrolidin]-2(1h)-one compounds and derivatives as mdm2-p53 inhibitors
WO2017189822A1 (en) * 2016-04-28 2017-11-02 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Pyrimidine compounds as jak kinase inhibitors
WO2017196881A1 (en) 2016-05-09 2017-11-16 Aldeyra Therapeutics, Inc. Combination treatment of ocular inflammatory disorders and diseases
CA3036384A1 (en) 2016-09-14 2018-03-22 Gilead Sciences, Inc. Syk inhibitors
TW201822764A (zh) 2016-09-14 2018-07-01 美商基利科學股份有限公司 Syk抑制劑
CN115448916A (zh) 2016-10-14 2022-12-09 林伯士拉克许米公司 Tyk2抑制剂及其用途
EP3824906A1 (en) 2016-12-21 2021-05-26 Amgen Inc. Anti-tnf alpha antibody formulations
CA3054811A1 (en) 2017-03-16 2018-09-20 Aldeyra Therapeutics, Inc. Polymorphic compounds and uses thereof
WO2018195471A1 (en) 2017-04-21 2018-10-25 Gilead Sciences, Inc. Syk inhibitors in combination with hypomethylating agents
CN108864057B (zh) * 2017-05-16 2020-03-31 山东大学 含有4-氨基吡唑结构的jak与hdac双靶点抑制剂及其制备方法和应用
CN109422753B (zh) * 2017-09-03 2021-12-31 上海美志医药科技有限公司 一类具有抑制并降解酪氨酸蛋白激酶jak1或jak2活性的化合物
MX2020003425A (es) * 2017-10-10 2020-07-29 Aldeyra Therapeutics Inc Tratamiento de trastornos inflamatorios.
PT3672965T (pt) 2017-10-27 2022-09-29 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Composto de pirimidina como inibidor de jak cinase
US10683297B2 (en) 2017-11-19 2020-06-16 Calitor Sciences, Llc Substituted heteroaryl compounds and methods of use
JP2021512952A (ja) 2018-02-05 2021-05-20 アルカームス・インコーポレイテッド 疼痛の処置のための化合物
EP3825303A4 (en) 2018-07-17 2022-07-06 Nippon Chemiphar Co., Ltd. T-type calcium channel blocker
EP3833660A4 (en) 2018-08-06 2022-05-11 Aldeyra Therapeutics, Inc. POLYMORPHIC COMPOUNDS AND THEIR USES
WO2020068846A1 (en) * 2018-09-25 2020-04-02 Heterocyclic Compound Heterocyclic compound
WO2020068854A1 (en) * 2018-09-25 2020-04-02 Cardurion Pharmaceuticals, Llc Aminopyrimidine compound
GB201816369D0 (en) 2018-10-08 2018-11-28 Sareum Ltd Pharmaceutical compounds
CN109364248B (zh) * 2018-10-16 2021-05-18 哈尔滨医科大学 ENaC及其抑制剂在预防、缓解和/或治疗动脉粥样硬化中的应用
TW202033198A (zh) * 2018-10-17 2020-09-16 美商美國禮來大藥廠 以巴瑞克替尼(baricitinib)治療原發性膽汁性膽管炎及原發性硬化性膽管炎
SG11202108863WA (en) 2019-02-15 2021-09-29 Pfizer Crystalline pyrimidinyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octanylmethanone compound and use thereof
CN111658628B (zh) * 2019-03-08 2022-03-01 中国科学院动物研究所 Gli2抑制剂的用途以及抑制gli2的化合物的筛选方法
EP3939979A4 (en) 2019-03-14 2022-04-06 Shanghai Synergy Pharmaceutical Sciences Co., Ltd Jak kinase inhibitor, preparation method for same, and applications thereof in field of medicine
BR112021018168B1 (pt) 2019-03-21 2023-11-28 Onxeo Composição farmacêutica, combinação e kit compreendendo uma molécula dbait e um inibidor de quinase para o tratamento de câncer
CA3135344A1 (en) 2019-03-29 2020-10-08 Nippon Chemiphar Co., Ltd. Use of t-type calcium channel blocker for treating pruritus
WO2020206588A1 (en) * 2019-04-08 2020-10-15 Lynk Pharmaceuticals Co., Ltd. Benzethers and anilines of pyrazolyl-amino-pyrimidinyl derivatives, and compositions and methods thereof
AR118767A1 (es) 2019-04-24 2021-10-27 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Pirimidinas sustituidas como inhibidores de jak y su uso para el tratamiento de enfermedades inflamatorias o autoinmunes cutáneas
ES2974577T3 (es) 2019-04-24 2024-06-27 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Compuestos éster y carbonato de pirimidina como inhibidores de JAK quinasa
CN114269336A (zh) 2019-04-30 2022-04-01 细胞基因公司 包含阿普斯特和tyk2抑制剂的联合疗法
JP2022530967A (ja) 2019-05-02 2022-07-05 アルデイラ セラピューティクス， インコーポレイテッド 多形化合物およびその使用
US12098132B2 (en) 2019-05-02 2024-09-24 Aldeyra Therapeutics, Inc. Process for preparation of aldehyde scavenger and intermediates
EP4011865A4 (en) * 2019-08-09 2022-11-02 The National Institutes of Pharmaceutical R&D Co., Ltd Bridged heterocyclyl-substituted pyrimidine compound, preparation method therefor, and pharmaceutical use thereof
EP4028007B1 (en) 2019-09-11 2025-03-26 Pfizer Inc. Treatment of hidradenitis suppurativa with a jak inhibitor
US11992490B2 (en) 2019-10-16 2024-05-28 Incyte Corporation Use of JAK1 inhibitors for the treatment of cutaneous lupus erythematosus and Lichen planus (LP)
CN110862376A (zh) * 2019-10-24 2020-03-06 嘉兴特科罗生物科技有限公司 一种小分子化合物
CN110627775B (zh) * 2019-10-24 2026-01-30 特科罗生物科技(成都)有限公司 一种小分子化合物
CA3159348A1 (en) 2019-11-08 2021-05-14 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
CN113372351A (zh) * 2020-03-10 2021-09-10 明慧医药（杭州）有限公司 一类jak激酶抑制剂及其制备和应用
CN113372364B (zh) * 2020-03-10 2024-05-31 明慧医药（上海）有限公司 一类jak激酶抑制剂及其制备和应用
KR20220154722A (ko) * 2020-03-17 2022-11-22 지앙수 헨그루이 파마슈티컬스 컴퍼니 리미티드 융합된 이환식 유도체, 이의 제조 방법, 및 이의 약학적 용도
WO2021198980A1 (en) 2020-04-04 2021-10-07 Pfizer Inc. Methods of treating coronavirus disease 2019
GB202005114D0 (en) 2020-04-07 2020-05-20 Sareum Ltd Crystalline Forms of a Pharmaceutical Compound
CN111423420A (zh) * 2020-04-30 2020-07-17 广州博济医药生物技术股份有限公司 作为己酮糖激酶抑制剂的并环化合物
CA3175856A1 (en) 2020-05-13 2021-11-18 Todd Brady Pharmaceutical formulations and uses thereof
CN113698403B (zh) * 2020-05-21 2022-06-28 南京亘泰医药技术有限公司 (1r,4r,7r)-7-氨基-2-氮杂双环[2,2,1]庚烷衍生物及制备方法
WO2021249367A1 (zh) * 2020-06-09 2021-12-16 苏州晶云药物科技股份有限公司 二氮杂双环类化合物的对甲苯磺酸盐新晶型及其制备方法
TWI785660B (zh) * 2020-07-02 2022-12-01 美商輝瑞大藥廠 嘧啶基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷基甲酮衍生物及其鹽之製備
TWI782599B (zh) * 2020-07-02 2022-11-01 美商輝瑞股份有限公司 胺基嘧啶基衍生物
CA3189561A1 (en) 2020-07-17 2022-01-20 Pfizer Inc. Stable pharmaceutical topical formulation containing immunosuppressant for treating dermatological conditions
CN116438200A (zh) 2020-09-10 2023-07-14 普雷西里克斯公司 针对fap的抗体片段
US20240360157A1 (en) * 2021-01-07 2024-10-31 Biogen Ma Inc. Tyk2 inhibitors
WO2022152140A1 (zh) * 2021-01-14 2022-07-21 中国医药研究开发中心有限公司 桥杂环基取代的嘧啶类化合物及其制备方法和医药用途
CN114835717A (zh) * 2021-02-01 2022-08-02 杭州领业医药科技有限公司 Brepocitinib甲苯磺酸盐的晶型及其制备方法和用途
CN117098765A (zh) * 2021-03-15 2023-11-21 奇斯药制品公司 作为詹纳斯激酶抑制剂的杂环衍生物
MX2023009857A (es) 2021-03-15 2024-01-03 Maze Therapeutics Inc Inhibidores de la glucogeno sintasa 1 (gys1) y metodos de uso de los mismos.
CN113698409B (zh) * 2021-08-10 2022-07-19 上海凌凯医药科技有限公司 一种多用途的二氮杂双环类化合物、制备方法及在合成药物中的应用
CN113999239B (zh) * 2021-07-14 2022-11-11 上海凌富药物研究有限公司 一种二氮杂桥化合物的合成方法
CN113461687B (zh) * 2021-08-10 2022-04-19 四川大学华西医院 2,8-氮杂-[4,5]十螺环酮衍生物及其制备方法和用途
TW202328138A (zh) * 2021-09-17 2023-07-16 大陸商江蘇恒瑞醫藥股份有限公司 稠合二環類衍生物的可藥用鹽、晶型及其製備方法
CA3236262A1 (en) 2021-10-25 2023-05-04 Isaac Marx Tyk2 degraders and uses thereof
CN114181097B (zh) * 2021-12-10 2024-05-14 广东嘉博制药有限公司 一种盐酸甲氧明的合成方法
IL314981A (en) * 2022-03-17 2024-10-01 Pfizer Methods, dosage regimens and preparations for the treatment of sweat gland inflammation
WO2023203135A1 (en) 2022-04-22 2023-10-26 Precirix N.V. Improved radiolabelled antibody
JP2025517625A (ja) 2022-05-02 2025-06-10 プレシリックス・ナームローゼ・ベンノートシヤープ プレターゲティング
CN118005609B (zh) * 2022-11-09 2025-06-17 沈阳药科大学 2-氨基嘧啶类化合物及其用途
AU2024206079A1 (en) * 2023-01-04 2025-07-10 Alcon Inc. Polymorphs of a jak1/tyk2 inhibitor and uses thereof
WO2024148184A1 (en) * 2023-01-04 2024-07-11 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Compounds and processes for the preparation of jak inhibitors
WO2024229406A1 (en) 2023-05-04 2024-11-07 Revolution Medicines, Inc. Combination therapy for a ras related disease or disorder
CN116396298A (zh) * 2023-06-06 2023-07-07 四川维亚本苑生物科技有限公司 CDK Ligand-1的中间体XII及CDK Ligand-1的制备方法
CN116903592B (zh) * 2023-07-13 2025-08-01 特科罗生物科技(成都)有限公司 一种嘧啶胺类nuak抑制剂及其制备方法和用途
US20250049810A1 (en) 2023-08-07 2025-02-13 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
TW202530228A (zh) 2023-10-12 2025-08-01 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑
CN117756822B (zh) * 2023-12-20 2025-04-18 英矽智能科技(上海)有限公司 作为jak抑制剂和phd抑制剂的嘧啶氨基类化合物
WO2025171296A1 (en) 2024-02-09 2025-08-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
TW202547461A (zh) 2024-05-17 2025-12-16 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑
WO2025255438A1 (en) 2024-06-07 2025-12-11 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
WO2025265060A1 (en) 2024-06-21 2025-12-26 Revolution Medicines, Inc. Therapeutic compositions and methods for managing treatment-related effects
WO2026006747A1 (en) 2024-06-28 2026-01-02 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026015801A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015825A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Use of ras inhibitor for treating pancreatic cancer
WO2026015796A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015790A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026050446A1 (en) 2024-08-29 2026-03-05 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008119792A1 (en) * 2007-04-02 2008-10-09 Palau Pharma, S. A. Pyrrolopyrimidine derivatives as jak3 inhibitors

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4131139A1 (de) 1991-09-19 1993-03-25 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 1-fluor-cyclopropan-1-carbonsaeure
JP4891068B2 (ja) 2004-03-31 2012-03-07 第一三共株式会社 １，２−シス−２−フルオロシクロプロパン−１−カルボン酸エステル類の製造法
EP1867331A4 (en) 2005-04-06 2009-04-08 Takeda Pharmaceutical TRIAZOLE DERIVATIVE AND USE THEREOF
AR056691A1 (es) 2005-10-13 2007-10-17 Glaxo Group Ltd Derivados pirrolopirimidina como inhibidores de syk
NL2000323C2 (nl) * 2005-12-20 2007-11-20 Pfizer Ltd Pyrimidine-derivaten.
AR060316A1 (es) 2006-01-17 2008-06-11 Vertex Pharma Azaindoles de utilidad como inhibidores de janus quinasas
WO2008032033A1 (en) * 2006-09-14 2008-03-20 Astrazeneca Ab 4-benzimidazolyl-2-morpholino-6-piperazinylpyrimidine derivatives as pi3k and mtor inhibitors for the treatment of proliferative disorders
US20090270390A1 (en) * 2006-09-14 2009-10-29 Astrazeneca Pyrimidine derivatives
TW200904437A (en) * 2007-02-14 2009-02-01 Janssen Pharmaceutica Nv 2-aminopyrimidine modulators of the histamine H4 receptor
WO2009005675A1 (en) 2007-06-28 2009-01-08 Abbott Laboratories Novel triazolopyridazines
US8076491B2 (en) 2007-08-21 2011-12-13 Senomyx, Inc. Compounds that inhibit (block) bitter taste in composition and use thereof
CN102089289A (zh) 2008-07-16 2011-06-08 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 用于治疗心血管疾病的新的杂环基化合物
WO2010075273A1 (en) * 2008-12-23 2010-07-01 Schering Corporation Bicyclic heterocycle derivatives and methods of use thereof
EP2451813B1 (en) * 2009-07-08 2014-10-01 Leo Pharma A/S Heterocyclic compounds as jak receptor and protein tyrosine kinase inhibitors
JP2013534233A (ja) 2010-08-20 2013-09-02 セルゾーム リミティッド 選択的ｊａｋ阻害剤としてのヘテロシクリルピラゾロピリミジン類似体
AU2012313094B2 (en) 2011-09-22 2017-02-02 Intervet International B.V. Pyrazole carboxamides as janus kinase inhibitors
CN104220601A (zh) 2011-12-16 2014-12-17 英威达技术有限责任公司 经与碳储存相关的CoA 依赖性碳链延长制备6 碳化学品的方法
MX373033B (es) 2014-08-21 2020-05-27 Boehringer Ingelheim Int Nuevos compuestos de espiro[3h-indol-3,2´-pirrolidin]-2(1h)-ona y derivados como inhibidores de mdm2-p53.
NO2721710T3 (ru) 2014-08-21 2018-03-31

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008119792A1 (en) * 2007-04-02 2008-10-09 Palau Pharma, S. A. Pyrrolopyrimidine derivatives as jak3 inhibitors

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
RAJASEKHAR CHEKKARA ET AL.: "MOLECULAR DOCKING STUDIES OF PHENYLAMINOPYRIMIDINE AND PYRAZOLYLAMINOPYRIMIDINE DERIVATIVES AS JANUS KINASE 2 (JAK2) INHIBITORS", INT. J. OF PHARMACY AND PHARMACEUTICAL SCIENCES, vol. 6, no. 2, 25 February 2014 (2014-02-25), pages 225-230, XP055219520, ISSN: 0975-1491, abstract; tables 2a, b *

Also Published As

Publication number Publication date
DOP2017000048A (es) 2017-06-30
LT3183247T (lt) 2018-01-25
ME02856B (me) 2018-04-20
CY1119771T1 (el) 2018-06-27
SI3183247T1 (en) 2018-02-28
CU20170015A7 (es) 2017-06-05
NO2721710T3 (ru) 2018-03-31
EP3183247B9 (en) 2018-07-25
IL250709A0 (en) 2017-04-30
US11197867B2 (en) 2021-12-14
TWI583681B (zh) 2017-05-21
MX372997B (es) 2020-04-06
ES2655971T9 (es) 2018-09-14
AP2017009748A0 (en) 2017-02-28
TN2017000044A1 (en) 2018-07-04
MX2017002241A (es) 2017-05-03
US10980815B2 (en) 2021-04-20
HUE035553T2 (hu) 2018-05-02
GEP20197003B (en) 2019-07-25
PH12017500276A1 (en) 2017-07-03
WO2016027195A1 (en) 2016-02-25
NZ729005A (en) 2020-06-26
CO2017001603A2 (es) 2017-05-10
MY192109A (en) 2022-07-27
TW201609706A (zh) 2016-03-16
MD4800C1 (ru) 2022-10-31
RS56807B1 (sr) 2018-04-30
GT201700035A (es) 2019-10-10
US20200038409A1 (en) 2020-02-06
CR20170066A (es) 2017-07-17
MD20170016A2 (ru) 2017-08-31
AR101599A1 (es) 2016-12-28
EP3183247B1 (en) 2017-11-29
NI201700020A (es) 2017-05-02
KR101877189B1 (ko) 2018-07-10
EA201700077A1 (ru) 2017-07-31
CU24435B1 (es) 2019-09-04
PL3183247T3 (pl) 2018-03-30
EP3183247A1 (en) 2017-06-28
CA2900855A1 (en) 2016-02-21
CA2900855C (en) 2022-03-15
US9663526B2 (en) 2017-05-30
IL250709B (en) 2019-05-30
AU2015304883A1 (en) 2017-03-02
SV2017005384A (es) 2017-07-10
JP6218260B2 (ja) 2017-10-25
GEAP201914430A (en) 2019-04-10
AU2015304883B2 (en) 2018-05-10
US20160052930A1 (en) 2016-02-25
MA40587A (fr) 2017-06-28
US20170239264A1 (en) 2017-08-24
KR20170036109A (ko) 2017-03-31
CL2017000406A1 (es) 2017-10-06
US10463675B2 (en) 2019-11-05
ZA201701005B (en) 2019-07-31
PT3183247T (pt) 2018-01-18
CN107074867A (zh) 2017-08-18
US20210377495A1 (en) 2021-12-02
UA117976C2 (uk) 2018-10-25
MD4800B1 (ru) 2022-03-31
JP2017524022A (ja) 2017-08-24
BR112017003054A2 (pt) 2017-11-21
US20200330477A1 (en) 2020-10-22
ES2655971T3 (es) 2018-02-22
DK3183247T3 (en) 2018-01-15
BR112017003054B1 (pt) 2023-04-11
UY36275A (es) 2016-04-01
ECSP17010156A (es) 2017-11-30
CN107074867B (zh) 2019-10-22
PE20171177A1 (es) 2017-08-22
HRP20171913T1 (hr) 2018-02-09
SG11201700957WA (en) 2017-03-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA032609B1 (ru) Соединения аминопиримидинила в качестве ингибиторов jak
KR102128671B1 (ko) 피라졸로[1,5-a]피라진-4-일 유도체
US10913730B2 (en) Heteroaryl compounds and their use as Mer inhibitors
EA024939B1 (ru) 1h-индазол-3-карбоксамидные соединения в качестве ингибиторов гликогенсинтазы киназы 3-бета
JP7273030B6 (ja) シクロオレフィン置換複素芳香族化合物およびそれらの使用
HK1241857A1 (en) Aminopyrimidinyl compounds as jak inhibitors
HK1241857B (zh) 作为jak抑制剂的氨基嘧啶基化合物
US20230365531A1 (en) Inhibitors of human respiratory syncytial virus and metapneumo virus
OA18225A (en) Aminopyrimidinyl compounds as Jak inhibitors.
HK1258157B (en) Pyrazolo[1,5-a]pyrazin-4-yl derivatives as jak-inhibitors