CN117098765A - 作为詹纳斯激酶抑制剂的杂环衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的化合物，其抑制JAK家族的非受体酪氨酸蛋白激酶(JAK1、JAK2、JAK3和TYK2)；制备这些化合物的方法，包含它们的药物组合物及其治疗用途。本发明的化合物可用于治疗与JAK家族非受体激酶失调相关的疾病或病症；特别是用于治疗各种炎性疾病，包括哮喘、COPD和其他呼吸系统疾病。

Description

作为詹纳斯激酶抑制剂的杂环衍生物
发明领域
本发明涉及可用作JAK抑制剂(例如JAK 1)的衍生物的化学化合物，其可用于治疗各种炎性疾病，包括哮喘、COPD和其他呼吸系统疾病。
发明背景
JAK家族由非受体酪氨酸蛋白激酶组成，并且具有四个主要成员JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。超过50种细胞因子和生长因子结合与JAK激酶的不同组合非共价结合的I型和II型受体。由配体触发的信号传导在于JAK对受体的酪氨酸磷酸化和一种或多种STAT蛋白的募集。酪氨酸磷酸化的STAT二聚化，然后通过核膜转运到细胞核中以调节特定基因。JAK具有七个同源结构域(JAK同源结构域，JH)。从羧基末端开始，JH1是第一个JH，称作激酶结构域，并且由约250个氨基酸残基组成。JH1编码构成磷酸化底物的激酶结构域的激酶蛋白；JH2是调节激酶结构域活性的假激酶结构域。JAK3在骨髓和淋巴系统以及内皮细胞和血管平滑肌细胞中表达；其他成员在几乎所有组织中表达(Hu X等人，Signal Transduct TargetTher.2021，26；6(1)：402)。许多细胞过程是下游JAK/STAT信号传导：造血、免疫平衡、组织修复、炎症、细胞凋亡和脂肪形成。不同的生物反应由JAK同种型的特异性配对调节。JAK1/JAK3组合介导IL-2、-4、-7、-9、-15和-21信号传导，其与淋巴细胞的生长/成熟、T细胞/NK细胞的分化/稳态、B细胞类别转换和其他炎性过程相关。JAK1/TYK2-JAK1/JAK2的组合调节与先天性免疫应答相关的信号，例如IL-6和I型干扰素，其参与幼稚T细胞分化、T细胞稳态、粒细胞生成和其他炎性过程。(Howell MD等人，Front.Immunol.2019，10，2342)。JAK2通常与其自身相关联(JAK2/JAK2)，从而控制各种细胞因子和生长因子，例如IL-3、IL-5、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、促红细胞生成素(EPO)和促血小板生成素(TPO)的信号传导(Hodge等人，Clin Exp Rheumatol2016；34(2)：318-28)。
基因修饰的小鼠模型和人类疾病证明了JAK/STAT途径在免疫适应性中的重要性。特别地，牵涉一些JAK同种型的过表达或突变以及异常的JAK/STAT信号传导驱动造血组织和淋巴组织的恶性肿瘤以及炎性病症。目前，几种经食品和药物管理局(FDA)和/或EU批准的JAK抑制剂正在临床使用。两种(鲁索利替尼(ruxolitinib)和菲卓替尼(fedratinib))小分子用于血液学病症，如骨髓纤维化和真性红细胞增多症；六种JAK抑制剂(日本的托法替尼(tofacitinib)、巴瑞替尼(baricitinib)、鲁索洛替尼(ruxololitinib)、非戈替尼(filgotinib)、乌帕替尼(upadicitinib)和迪高替尼(delgocitinib))导致用于免疫介导的病症，如类风湿性关节炎、多关节幼年特发性关节炎、特应性皮炎、溃疡性结肠炎和急性移植物抗宿主病。此外，这些药物中的一些以及其他药物目前正在进行II期和III期临床试验，用于覆盖从自身免疫性疾病(狼疮、白癜风等)、炎性肠病到非霍奇金淋巴瘤和COVID-19(Hu X.等人，Sig Transduct Target Ther 2021，6：402)的适应症。
靶向JAK/STAT的小分子也代表了用于治疗纤维化病症的有吸引力的选择。实际上，牵涉纤维化过程的炎性细胞因子(IL-4、IL-3、IL-6、IL-11、IL-31等)和生长因子(FGF、VEGF等)激活JAK/STAT途径。在博来霉素诱导的纤维化小鼠模型中测试的鲁索利替尼改善了肺中的纤维化病变，并降低了纤维化分子标志物的水平(Zhang，Y等人，Ann.Rheum.Dis.2017，76，1467-1475)，而托法替尼在实验性皮肤和肺纤维化中充当预防剂(Wang，W等人，Scleroderma Relat.Disord.2020，5，40-50)。在患者中，研究了一些病例报告。单病例报告证实了托法替尼与尼达尼布组合在管理预后不良的侵袭性间质性肺病中的功效和安全性(Conca，W等人，Front.Pharmacol.2020，11，5857619)。巴瑞替尼被证明是一种安全的免疫调节剂，其降低RA患者(包括患有间质性肺病的亚组)中肺纤维化和炎症的生物标志物水平(D’Alessandro M等人，Int.Immunopharmacol.2020，86，106748)。
在COVID-19中，存在一些正在进行临床试验的JAK抑制剂，它们是托法替尼、巴瑞替尼和鲁索利替尼。巴瑞替尼和鲁索利替尼与降低的死亡风险相关。它们减少了侵入性机械通气的使用，并且对重症监护病房的入院率和急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的发生率具有边缘化影响。(Wijaya，I.等人Clin.Epidemiol.Glob.Health 2021，11，100755)。还在COVID-19患者中测试了鲁索利替尼，其改善了临床症状和胸部计算机断层扫描图像(CaoY.等人，J.Allergy Clin.Immunol.2020146，137-146)。
哮喘可以被包括在众多的免疫介导的疾病中，其发病机制的特征在于JAK/STAT信号传导的重要作用。哮喘是气道的慢性炎性疾病，这是归因于免疫应答、遗传易感性和非特异性外部刺激(如寒冷、过敏原和运动)之间的复杂相互作用，导致气道的高反应性、重塑，最终促成气流限制。严重哮喘影响5％至15％的成人哮喘人群(全世界3亿人)，并且代表与增加的死亡率、增加的住院、显著的症状负担、医疗保健成本以及错过工作和上学相关的公共健康问题(Steve NG等人，J Allergy Clin Immunol 2021；148∶953-63)。严重哮喘代表难以治疗的哮喘的子集，并且发生在尽管使用高剂量的吸入皮质类固醇(ICS)与长效β-激动剂或其他控制剂组合但疾病仍然不受控制的患者中。迄今为止，四种类型的生物制剂被许可用于重度哮喘，即奥马佐单抗(omalizumab)(抗-免疫球蛋白E)抗体、美泊利单抗(mepolizumab)和瑞利珠单抗(reslizumab)(抗-白细胞介素[IL]-5抗体)、贝那利珠单抗(benralizumab)(抗-IL-5受体a抗体)和度匹鲁单抗(dupilumab)(抗-IL-4受体α抗体)。尽管它们具有功效，但许多患者继续经历恶化或不受控制的疾病，表明需要更多的新疗法(Israel E，Reddel HK.N Engl J Med 2017；377：965-76)。
近来，对哮喘病理生物学的更好理解带来了从表型分类系统到引入“内型”概念的转变。根据后者，基于与给定患者相关的病理生理机制和临床生物标志物进行分类(WenzelSE等人，Am J Respir Crit Care Med 2021；203：809-21)。哮喘中存在两种主要的内型：2型和非2型。2型途径通过活化源自Th2细胞和第2组先天淋巴细胞(ILC2)的细胞因子来定义；这些包括IL-4、IL-5和IL-13，其通过激活嗜酸细胞、B细胞、气道上皮细胞和其他细胞类型来引起气道炎症。2型哮喘的生物标志物包括血液/痰嗜酸性细胞增多症和呼出一氧化氮(FENO)和IgE的分数水平升高。2型-低途径的特征在于不存在2型-高细胞因子和生物标志物，并且其表现出气道中中性白细胞水平增加或少粒细胞特征，气道中性白细胞和嗜酸性细胞水平正常。2型-低哮喘目前尚未被很好地理解，并且它可能涵盖多种不同的内型。正在研究的T2低内型的潜在介体和/或生物标志物包括IL-6、IL-17A/F、IL-23、I型干扰素、CXCL10、TNF、警报素(TSLP、IL-25、IL-33)、IL-1β、IL-8、IFN-γ(Hinks TSC等人，ERJ 2021，57(1)2000528)。
几乎所有上述T2和T2-低内型的介体均激活JAK/STAT途径，这是JAK抑制剂在严重哮喘的两种内型中的潜在用途的基本原理。JAK抑制剂同时靶向几种细胞因子可以提供优于生物制剂(对于无应答患者)和标准疗法(对于仍然不受控制的患者)的优点，考虑到它们的施用在ICS之上。
尽管JAK抑制剂在哮喘中有很强的理论基础，但安全性问题可能由于系统抑制剂的施用而产生，或者可能限制对特定哮喘受试者(例如儿童)的施用。考虑到哮喘是肺限制性疾病，JAK抑制剂的吸入施用途径可以提供治疗功效的优点，同时限制系统暴露和相关副作用。迄今为止，一些公司正在开发用于哮喘治疗的吸入JAK抑制剂。AstraZeneca管线包括AZD-0449(已完成I期临床试验)和AZD-4604(正在进行I期临床试验)；TheravanceBiopharma正在开始TD-8236吸入JAK抑制剂的新临床前计划，Kinaset/Vectura正在开发VR588(正在进行I期临床试验)作为吸入性化合物。由上述公司资助的许多临床前研究证明了JAK抑制剂在调节哮喘中的功效。在药物开发的临床前阶段，口服给予的JAK1/3抑制剂R256(目前称作AZD0449)显示有效降低气道阻力、BAL嗜酸性细胞增多症、粘液产生，并且如果在致敏期间施用，也有效降低TH2细胞因子应答(Ashino S等人，J Allergy ClinImmunol 2014；133：1162-74)。来自Genentech的作为干粉给予的iJak-381在OVA攻击的小鼠中减少BAL嗜酸性细胞增多症、CCL11、气道阻力和Muc5AC。此外，其在暴露于AAH变应原的小鼠模型中减低了BAL嗜酸性细胞增多症、中性白血病增多症、CCL11和CXCL1(Dengler HS等人，Sci Transl Med 2018；10：eaao2151)。此外，配制用于作为气雾剂施用的口服JAK抑制剂(如托法替尼)减少了屋尘螨小鼠哮喘模型中的嗜酸细胞计数(Younis US等人，AAPSPharmSci-Tech 2019；20：167)。
可以受益于肺限制性JAK抑制的另一种呼吸系统疾病是慢性阻塞性肺病(COPD)，这是一种肺的炎性疾病，最常由香烟烟雾暴露引起，其特征在于很大程度上不可逆和进行性气流限制。尽管炎性细胞因子是慢性气道炎症的驱动因素，并且它们中的一些触发JAK/STAT活化(IL-6、IFN-γ、IL-2等)，但该途径在COPD发病机制中的作用的表征不清。发现与非吸烟者健康对照相比，磷酸化STAT4+细胞(Di Stefano A等人，Eur Respir J.2004Jul；24(1)：78-85)在COPD中增加。在另一项研究中，COPD患者的肺活检中磷酸化STAT3+和磷酸化STAT1+细胞计数高于非吸烟者对照，尽管不可能再现先前关于磷酸化STAT4分子的数据(Yew-Booth L等人，Eur RespirJ 2015；46(3)：843-5)。这些数据可能还提示JAK抑制剂也在COPD疾病中的治疗用途。
鉴于由JAK酶介导的病理反应的数量，持续需要可用于治疗许多病症，特别是呼吸系统疾病的JAK酶抑制剂。
因此，发现适合于局部施用于肺以治疗哮喘和呼吸系统疾病的新型且有效的JAK抑制剂仍然是重要的需求。
发明概述
因此，本发明的一个目的在于提供式(I)的化合物
其中W、X1、X2、X3、X4、R1、R2、R3如本发明详细描述中所定义；或其药学上可接受的盐，其可用作JAK激酶抑制剂。
本发明的另一个目的在于提供包含这类化合物的药物组合物，使用这类化合物治疗呼吸系统疾病的方法，以及可用于制备这类化合物的方法和中间体。
在一个方面，本发明提供了可用作药物的式(I)的化合物。在一个方面，本发明提供了本发明化合物在制备药物中的用途。
在另一个方面，本发明提供了本发明的化合物在制备用于治疗与JAK酶机制相关的任何疾病的药物中的用途。
在另一个方面，本发明提供了用于预防和/或治疗如上定义的与JAK酶机制相关的任何疾病的方法，所述方法包括向需要这种治疗的患者施用治疗有效量的本发明的化合物。
在一个具体方面，本发明的化合物单独使用或与其他活性成分组合使用，并且可以被施用用于预防和/或治疗肺病，包括哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、囊性纤维化(CF)、间质性肺病和特发性肺纤维化(IPF)、急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。
发明详述
定义
术语“药学上可接受的盐”是指式(I)的化合物的衍生物，其中母体化合物通过用常规预期为药学上可接受的任何碱或酸将任何游离酸或碱性基团(如果存在的话)转化为相应的加成盐被适当地修饰。
因此，所述盐的合适实例可以包括碱性残基例如氨基的无机或有机酸加成盐，以及酸残基例如羧基的无机或有机碱加成盐。
可以适用于制备本发明的盐的无机碱的阳离子包括碱金属或碱土金属例如钾、钠、钙或镁的离子。通过使起碱作用的主要化合物与无机或有机酸反应形成盐而获得的那些包含例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、樟脑磺酸、乙酸、草酸、马来酸、富马酸、琥珀酸和柠檬酸的盐。
许多有机化合物可以与它们在其中反应或它们从其中沉淀或结晶的溶剂形成复合物。这些复合物称作“溶剂化物”，其是本发明的另一个目的。式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的多晶型物和结晶形式是本发明的另一个目的。
术语“卤素”或“卤原子”包括氟、氯、溴和碘原子；意指氟、氯、溴、碘作为取代基。
术语“(C1-C6)烷基”是指其中碳原子数为1-6的直链或支链烷基。具体的烷基为，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、3-甲基丁基等。
表述“(C1-C6)卤代烷基”是指上述定义的“(C1-C6)烷基”，其中一个或多个氢原子被一个或多个卤原子替代，其可以彼此相同或不同。实例包括卤代、多卤代和全卤代烷基，其中全部氢原子被卤原子替代，例如三氟甲基或二氟甲基。
通过类比，术语“(C1-Cx)羟基烷基”或“(C1-Cx)氨基烷基”是指上述定义的“(C1-Cx)烷基”，其中一个或多个氢原子分别被一个或多个羟基(OH)或氨基替代。
氨基烷基的定义包括烷基(即“(C1-C6)烷基”基团)被一个或多个氨基(-NR4R5)取代。氨基烷基的实例为单-氨基烷基，例如R4R5N-(C1-C6)烷基或-(CH2)mNR4R5。其中R4和R5和m如本发明详细描述中所定义。
关于如上所定义的取代基R4和R5，在此对其进一步解释，当R4和R5与它们所连接的氮原子合一起形成5至6元杂环基，所述杂环基中的至少一个另外的环碳原子可以被至少一个杂原子或杂基团(例如N、NH、S或O)替代或可以带有-氧代(＝O)取代基。所述杂环基可以进一步任选地在环中的可用位点上，即在碳原子上，或在可用于取代的杂原子或杂基团上被取代。因此，所述杂环基的实例为1-吡咯烷基、1-哌啶基、1-哌嗪基、4-吗啉基、哌嗪-4-基-2-酮、4-甲基哌嗪-1-基。
术语“(C3-C10)环烷基”、同样“(C3-C6)环烷基”是指包含所示环碳原子数的饱和环烃基。实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基以及多环环系，例如金刚烷-基。
表述“芳基”是指单环、双环或三环碳环体系，其具有6至20个，优选6至15个环原子，其中至少一个环为芳族的。表述“杂芳基”是指具有5至20个、优选5至15个环原子的单环、双环或三环系统，其中至少一个环为芳族的并且其中至少一个环原子为杂原子(例如N、S或O)。
芳基或杂芳基单环环系的实例包括例如苯基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、异噻唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基等。
芳基或杂芳基双环环系的实例包括萘基、亚联苯基、嘌呤基、蝶啶基、吡唑并嘧啶基、苯并三唑基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并噻吩基、苯并二氧环己烯基、二氢苯并二氧环己烯基、茚基、二氢茚基、二氢苯并[1，4]二氧环己烯基、苯并噻唑-2-基、二氢苯并二氧杂环庚三烯基、苯并噁嗪基、1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基、4，5，6，7-四氢噻唑并[4，5-c]吡啶、4，5，6，7-四氢苯并[d]噻唑-2-基、5，6，7，8-四氢-1，7-萘啶基等。
芳基或杂芳基三环环系的实例包括芴基以及上述杂芳基双环环系的苯并稠合衍生物。
衍生的表述“(C3-C10)杂环烷基”、同样“(C3-C6)杂环烷基”是指所示碳数的饱和或部分不饱和的单环烷基、双环烷基或三环烷基，其中至少一个环碳原子被至少一个杂原子(例如N、NH、S或O)替代和/或可以带有-氧代(＝O)取代基(例如C(＝O)、S(＝O)2)。所述杂环烷基(即杂环原子团或基团)在环上的可利用位点上即在碳原子上或在可利用于取代的杂原子上进一步任选地被取代。杂环烷基的实例由以下代表：氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、咪唑烷基、噻唑烷基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、二氢-或四氢-吡啶基、四氢吡喃基、吡喃基、2H-或4H-吡喃基、二氢-或四氢呋喃基、二氢异噁唑基、吡啶-2-酮-基(9yridine9ne-2-one-yl)、二氢吡咯基、5-氧代吡咯烷-3-基、(1R，5S，6r)-3-氧杂双环[3.1.0]己-6-基、1，1-二氧化硫代吗啉代、八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基、4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-基；4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基等。
术语“芳基(C1-C6)烷基”是指与直链或支链烷基连接的芳基环，其中组成碳原子的数目在1-6的范围内，例如苯基甲基(即苄基)、苯乙基或苯丙基。
同样，术语“杂芳基(C1-C6)烷基”是指与直链或支链烷基连接的杂芳基环，其中组成碳原子的数目在1-6的范围内，例如呋喃基甲基。
术语“烷酰基”是指HC(O)-或烷基羰基(例如(C1-C6)烷基C(O)-)，其中基团“烷基”具有如上所定义的含义。实例包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基。
术语“(C1-C10)烷氧基”或“(C1-C10)烷氧基”、同样“(C1-C6)烷氧基”或“(C1-C6)烷氧基”等是指通过氧桥与分子的其余部分连接的所示碳数的直链或支链烃。“(C1-C6)烷硫基”是指通过硫桥连接的上述烃。
衍生的表述“(C1-C6)卤代烷氧基”或“(C1-C6)卤代烷氧基”是指通过氧桥连接的如上所定义的卤代烷基。(C1-C6)卤代烷氧基的实例为二氟甲氧基、三氟甲氧基。
同样衍生的表达“(C3-C6)杂环烷基-(C1-C6)烷基”和“(C3-C6)环烷基-(C1-C6)烷基”是指通过所示碳数的烷基与分子的其余部分连接的如上所定义的杂环烷基和环烷基，例如哌啶-4-基-甲基、环己基乙基。
衍生的表达“(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基”是指通过所示碳数的烷基与分子的其余部分连接的如上所定义的烷氧基，例如甲氧基甲基。
同样，“(C1-C6)卤代烷氧基(C1-C6)烷基”是指通过所示碳数的烷基连接至分子的其余部分的如上所定义的(C1-C6)卤代烷氧基”，例如二氟甲氧基丙基。
同样，“(C1-C6)烷氧基羰基”是指通过羰基连接至分子的其余部分的如上所定义的烷氧基。
并且“(C1-C6)烷氧基羰基-(C1-C6)烷基”是指通过进一步与所示碳数的烷基连接的羰基与分子的其余部分连接的如上所定义的烷氧基，例如甲氧基羰基甲基。
并且“(C1-C6)烷氧基羰基-(C1-C6)烷硫基因此是指连接基团如甲氧基羰基甲硫基。
氧代部分由(O)表示，作为其它常见表示例如(＝O)的替代。因此，就通式而言，羰基在本申请中优选表示为-C(O)-，作为其他常见表示如-CO-、-(CO)-或-C(＝O)-的替代。通常，括号内的基团是侧基，不包括在链中，并且当认为有用时，使用括号来帮助使线性化学式消除歧义；例如磺酰基-SO2-也可以表示为-S(O)2-以消除例如关于亚磺酰基-S(O)O-的歧义。
当数字标记时，陈述(值)“p为0”或“p为0”意指带有标记p的取代基或基团(例如Ip)不存在，也就是说在需要时不存在除H以外的取代基。同样地，当标记连接到桥接二价基团(例如(CH2)n)时，表述“n在每次出现时为0...或“n为0”意指桥连基团不存在，也就是说其为键。
每当碱性氨基或季铵基团存在于式(I)的化合物中时，可以存在选自氯离子、溴离子、碘离子、三氟乙酸根、甲酸根、硫酸根、磷酸根、甲磺酸根、硝酸根、马来酸根、乙酸根、柠檬酸根、富马酸根、酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、苯甲酸根、对甲苯磺酸根、双羟萘酸根和萘二磺酸根的生理上可接受的阴离子。同样，在酸性基团如COOH基团的存在下，也可以存在相应的生理阳离子盐，例如包括碱金属或碱土金属离子。
式(I)的化合物在包含一个或多个立体中心时，它们可以作为光学立体异构体存在。
当本发明的化合物具有至少一个立体中心时，它们可以相应地作为对映异构体存在。当本发明的化合物具有两个或更多个立体中心时，它们可以另外作为非对映异构体存在。应当理解，所有这些单一对映异构体、非对映异构体及其任何比例的混合物都包括在本发明的范围内。带有立体中心的碳的绝对构型(R)或(S)基于Cahn-Ingold-Prelog命名规则基于基团的优先级来指定。
当在化合物的化学名称附近报告时，“单一立体异构体”、“单一非对映异构体”或“单一对映异构体”表示该异构体被分离为单一非对映异构体或对映异构体(例如通过手性色谱法)，但未确定/指定相关立体中心处的绝对构型。
阻转异构体由围绕单键的受阻旋转产生，其中旋转的空间应变屏障足够高以允许构象异构体的分离(Bringmann G等人，Angew.Chemie Int.Ed.44(34)，5384-5427，2005.doi：10.1002/anie.200462661)。
Oki将阻转异构体定义为在给定温度下以超过1000秒的半衰期相互转化的构象异构体(Oki M，Topics in Stereochemistry 14，1-82，1983)。
阻转异构体与其他手性化合物不同，因为在许多情况下，它们可以热平衡，而在其他形式的手性异构化中通常仅在化学上是可能的。
通过手性拆分方法例如选择性结晶阻转异构体的分离是可能的。在阻转-对映选择性或阻转选择性合成中，一种阻转异构体的形成以另一种为代价。阻转选择性合成可以通过使用手性助剂例如Corey Bakshi Shibata(CBS)催化剂(衍生自脯氨酸的不对称催化剂)或通过基于热力学平衡的方法(当异构化反应相对于一种阻转异构体有利于另一种阻转异构体时)来进行。
式(I)的化合物的外消旋形式以及单独的阻转异构体(基本上不含其相应的对映异构体)和富含立体异构体的阻转异构体混合物包括在本发明的范围内。
本发明还涉及式(I)化合物的相应氘代衍生物。在本发明的上下文中，氘代衍生物意指氢原子占据的至少一个位置被高于其天然丰度的量的氘占据。优选地，该位置处的氘的百分比为至少90％，更优选至少95％，甚至更优选99％。
上文和下文对于式(I)化合物描述的所有优选基团或实施方案可以彼此组合，并且加以必要的变更也适用。
如上所述，本发明提供了用作JAK抑制剂的通式(I)的化合物，其制备方法，包含与一种或多种药学上可接受的载体混合的它们单独或与一种或多种活性成分组合的药物组合物。
在第一个方面，本发明提供了一类式(I)的化合物：
其中
X1和X2可选地为N或CH；且
X3和X4可选地为N或CH，且两条虚线表示相应地双键可选地在X3＝N之间或在N＝X4之间，
W为选自吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基、咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基和(3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-基)氨基的杂芳基；
R1选自吡啶基、哌啶基、苯基或苄基，其任选地被一个或多个基团，优选2或3个基团取代，所述基团独立地选自：
卤素、优选Cl和F，
-OH，
-CN，
-NO2，
-(CH2)mNR4R5，其优选为-NH2，
(C1-C6)烷基，
(C1-C6)羟基烷基，
(C1-C6)烷氧基、优选甲氧基，
(C1-C6)烷硫基-，
(C1-C6)卤代烷基，
(C1-C6)卤代烷氧基，优选二氟甲氧基，
且R1特别优选地在其为苯基时任选地被至少一个另外的式K的基团取代
优选相对于R1与分子其余部分的连接点在对位或间位上，特别优选在对位上；
L不存在或为二价基团，其选自O、S、S(O)2、(CO)、C(O)O、O(O)C、C(O)N(R6)、N(R6)C(O)、NHCONH、N(R6)S(O)2、S(O)2N(R6)；
Z选自H、-OH、-CN、-NO2、(C1-C6)烷基、(C1-C6)羟基烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、-(CH2)mNR4R5、-C(O)NH(R6)、(C3-C8)环烷基、芳基、杂芳基和(C3-C6)杂环烷基；其中所述(C3-Cs)环烷基、芳基、杂芳基和(C3-C6)杂环烷基进一步任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：(C1-C10)烷基、烷酰基、(C1-C6)烷氧基羰基、氧代、-C(O)NH(R6)、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基；
R2和R3存在时独立地选自H、(C1-C6)烷基、优选甲基和式J的基团
其中
V不存在或为二价基团，其选自O、S、S(O)2、C(O)、C(O)O、O(O)C、C(O)N(R6)、N(R6)C(O)；N(R6)-(CH2)m-N(R6)、-N(R6)-；
Q选自H、-CN、-OH、(C1-C6)烷基、(C1-C6)羟基烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、羟基羰基、-(CH2)mNR4R5、-C(O)NR4R5、-N(R6)C(O)R6、-CH(CN)NR4R5、(C3-C8)环烷基、芳基、杂芳基和(C3-C6)杂环烷基；其中所述(C3-C8)环烷基、芳基、杂芳基和(C3-C6)杂环烷基进一步任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：-OH、氧代、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基-S(O)2-O-、烷酰基、(C1-C6)羟基烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基-NH-、-N(R6)(CH2)mC(O)NR4R5、-NR4R5、(C3-C6)杂环烷基；
其中n和m在每次出现时独立地为0或选自1、2、3和4的整数；
R4和R5相同或不同，其选自
-H、
(C1-C6)烷基、
(C1-C6)卤代烷基、
(C1-C6)羟基烷基、
烷酰基、(C1-C6)烷氧基羰基和
(C3-C6)杂环烷基；
R6在每次出现时独立地选自H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)羟基烷基和烷酰基，
R7在每次出现时独立地选自H、(C1-C6)烷基、-NR4R5，
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
优选地，根据本发明的化合物为1H-吡唑并[4，3-c]吡啶衍生物、1H-吡唑并[4，3-b]吡啶衍生物或1H-吡唑并[3，4-b]吡啶衍生物。
特别优选的化合物为式(I)的1H-吡唑并[4，3-c]吡啶衍生物，其中X1为CR3(意指CH被R3取代)，且X2为N；X3为CR2(意指CH被R2取代)，且X4为N，其为具有式(Io)表示的1H-吡唑并[4，3-c]吡啶骨架的化合物：
其中，
W为选自吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基、咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基和(3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-基)氨基的杂芳基；
且所有其他变量如上文所定义；
或其药学上可接受的盐和溶剂化物。
在一个优选的实施方案中，本发明提供了式(Io)的化合物，其进一步具有R3，其为H；R2，其为基团J；以及R1，其为取代的苯基，如式(Ia)中表示，
其中
R8选自
(C1-C6)烷氧基、
(C1-C6)卤代烷氧基；
L为N(R6)S(O)2、S(O)2N(R6)；
Z选自H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、-(CH2)mNR4R5、-C(O)NH(R6)、(C3-C8)环烷基、芳基、杂芳基和(C3-C6)杂环烷基，所述C3-C8)环烷基、芳基、杂芳基和(C3-C6)杂环烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自(C1-C10)烷基、烷酰基、(C1-C6)烷氧基羰基、氧代、-C(O)NH(R6)、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基；
V不存在或选自由-N(R6)-组成的二价基团，
Q选自H、(C1-C6)烷基、-(CH2)mNR4R5和(C3-C6)杂环烷基、所述(C3-C6)杂环烷基任选地被一个或多个选自(C1-C10)烷基的取代基取代；
其中n和m在每次出现时独立地为0或为1-4的整数；
R4和R5，相同或不同，其选自
-H、
(C1-C6)烷基、
R6在每次出现时独立地选自H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)羟基烷基、
R7在每次出现时独立地选自H、(C1-C6)烷基、
或其药学上可接受的盐和溶剂化物。
在该最后的实施方案中特别优选式(Ia)的化合物，其中
R8为(C1-C6)烷氧基、优选甲氧基；
L为-N(R6)S(O)2-；
Z选自
H，
(C1-C6)烷基、优选自甲基、乙基和丙基；以及
(C3-C8)环烷基、优选环丙基；
V不存在或为-N(R6)-；
Q选自
-CN，
(C1-C6)烷基、优选甲基，
-(CH2)mNR4R5、优选二甲基氨基乙基和
(C3-C6)杂环烷基、优选选自哌啶-1-基和吗啉-基；
其中基团K中n为0，且m为0或1；基团J中n为0、1或2，且m为0或1；
R4和R5相同或不同，其选自
-H，
(C1-C6)烷基、优选甲基；
R6为H，
R7为H，
或其药学上可接受的盐和溶剂化物。
该实施方案中的一组特别优选的化合物为：
显而易见，当与实施例C31(在R1上具有磺酰亚胺间位取代而不是对位取代，此时其为苯基)相比时，在最后优选实施方案中的本发明化合物表现出功效增加(对JAK1增加至少1个log甚或至多2个log)。就抑制浓度而言，优选的化合物对JAK1显示出至少低于50nM的值，优选小于5nM。所述优选的化合物对于吸入施用途径表现出平衡的特性。
另一个特别优选的实施方案涉及式(I)的化合物
其中，X1和X2可选地为N或CH；且
X3和X4可选地为N或CH，且两条虚线表示相应地双键可选地在X3＝N之间或在N＝X4之间，
W为选自吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基、咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基的杂芳基，
R1选自哌啶基、苯基或苄基，其任选地被一个或多个选自氰基甲基羰基、二氟甲氧基、Cl和F的基团取代，
R2为甲基或选自羟基羰基甲基、甲氧基羰基甲基、二甲基氨基羰基甲基、羟基甲基；
或其药学上可接受的盐和溶剂化物。
根据具体实施方案，本发明提供了实施例1a-10a的化合物(根据上文所述的最后一个优选实施方案)和如下表所列的实施例1-92的其他化合物，或其药学上可接受的盐和溶剂化物。
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本发明的化合物(包括上文列出的所有化合物)可以使用如以下实验部分中所述的一般方法和程序或通过使用本领域普通技术人员易于获得的略微修改的方法由易于获得的原料制备。尽管本申请中可能示出或描述了本发明的特定实施方案，但是本领域技术人员将认识到，本发明的所有实施方案或方面可以使用本申请中所述的方法或通过使用其他已知的方法、试剂和原料来制备。当给出了典型或优选的工艺条件(即反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力等)时，除非另有说明，否则也可以使用其他工艺条件。虽然最佳反应条件可以根据所用的特定反应物或溶剂的不同而变化，但是本领域技术人员可以通过常规优化方法容易地确定这些条件。一般方案和详细方法描述在下文中间体的制备和实施例部分中。
如本申请中详细描述的，本发明的化合物是激酶活性的抑制剂，特别是抑制JAK激酶活性，用于治疗JAK依赖性疾病。
在一个方面，本发明提供了根据本发明的化合物，即式(I)化合物或其药物组合物，其用作药物，优选用于预防和/或治疗呼吸系统疾病，特别是肺部疾病。
在另一个方面，本发明提供了化合物(I)或其药学上可接受的盐在制备用于治疗与JAK机制相关的病症，特别是用于治疗例如呼吸疾病和肺部疾病等病症的药物中的用途。
特别地，本发明提供了式(I)的化合物，其用于预防和/或治疗选自哮喘、慢性阻塞性肺病COPD、特发性肺纤维化(IPF)、急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的肺疾病。
此外，本发明提供了预防和/或治疗与JAK机制相关的病症的方法，所述方法包括向需要这种治疗的患者施用治疗有效量的本发明的化合物。
特别地，本发明提供了用于预防和/或治疗的方法，其中所述病症为选自哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、特发性肺纤维化(IPF)、急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的呼吸系统疾病。
优选本发明化合物用于预防前述疾病的用途。
同样优选本发明化合物用于治疗前述疾病的用途。
一般而言，作为JAK抑制剂的化合物可用于治疗与JAK酶机制相关的许多病症。
在一个实施方案中，可以通过本发明的化合物治疗的病症选自哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)和间质性肺病例如特发性肺纤维化(IPF)、急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。
在另一个实施方案中，所述病症选自哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)。
本发明的治疗方法包括向有需要的患者施用有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。如本申请中所用，关于式(I)化合物或其药学上可接受的盐或其他药学活性剂的“有效量”意指足以治疗患者的病况但足够低以避免严重副作用的化合物的量，并且其仍然可以由本领域技术人员常规确定。式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可以一次施用或根据给药方案施用，其中在给定的时间期限内以不同的时间间隔施用多个剂量。典型的日剂量可以根据所选择的特定给药途径的不同而变化。
本发明还提供了式(I)的化合物与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂混合的药物组合物，例如Remington’s Pharmaceutical Sciences Handbook，XVII Ed.，MackPub.，N.Y.，U.S.A中所述的那些。
本发明还涉及本发明化合物及其药物组合物用于各种施用途径的用途。
本发明的化合物及其药物组合物的施用可以根据患者需求进行，例如口服、经鼻、肠胃外(皮下、静脉内、肌内、胸骨内和通过输注)、通过吸入、直肠、阴道、表面、局部、透皮和通过眼部施用。
各种固体口服剂型可用于施用本发明的化合物，包括片剂、胶囊形片剂、胶囊、囊片、颗粒、锭剂和散装粉末的固体形式。本发明的化合物可以单独施用或与各种药学上可接受的载体、稀释剂(例如蔗糖、甘露糖醇、乳糖、淀粉)和已知的赋形剂组合施用，所述赋形剂包括助悬剂、增溶剂、缓冲剂、粘合剂、崩解剂、防腐剂、着色剂、矫味剂、润滑剂等。定时释放胶囊、片剂和凝胶也是有利的。
各种液体口服剂型也可用于施用本发明的化合物，包括水性和非水性溶液、乳液、混悬液、糖浆剂和酏剂。这此类剂型还可以包含合适的已知惰性稀释剂(例如水)和合适的已知赋形剂(例如防腐剂、润湿剂、甜味剂、矫味剂等，以及用于乳化和/或悬浮本发明化合物的试剂。本发明的化合物可以以等渗无菌溶液的形式配制成可注射组合物，例如静脉内注射。其他制剂也是可能的。
用于直肠施用本发明化合物的栓剂可以通过将化合物与合适的赋形剂例如可可脂、水杨酸盐和聚乙二醇混合来制备。
用于阴道施用的制剂可以为霜剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾制剂的形式，除了活性成分之外，还已知包含例如合适的载体。
对于局部施用，药物组合物可以是适于施用至皮肤、眼、耳或鼻的霜剂、软膏、搽剂、洗剂、乳液、混悬液、凝胶、溶液、糊剂、粉末、喷雾剂和滴剂的形式。局部施用还可以包括通过例如透皮贴剂的方式进行透皮施用。
为了治疗呼吸道疾病，如上所述的本发明的化合物可以通过吸入施用。
可吸入制剂包括可吸入粉末、含推进剂的计量气雾剂或不含推进剂的可吸入制剂，并且可以通过合适的吸入装置施用，所述吸入装置可以分别选自干粉吸入器、加压定量吸入器或喷雾器。
对于作为干粉施用，可以使用现有技术已知的单剂量或多剂量吸入器。在这种情况下，可以将粉末填充在明胶、塑料或其他胶囊、药筒或泡罩包装中或储存器中。
可以将稀释剂或载体，例如乳糖或适于改善可吸入级分的任何其他添加剂加入本发明的粉末状化合物中。
包含推进剂气体例如氢氟烷烃的吸入气雾剂可以包含溶液或分散形式的本发明化合物。推进剂驱动的制剂还可以包含其他成分，例如共溶剂、稳定剂和任选的其他赋形剂。
包含本发明化合物的不含推进剂的可吸入制剂可以是在含水、含醇或水醇介质中的溶液或混悬液的形式。它们可以通过现有技术中已知的喷射或超声雾化器或通过软雾雾化器递送，例如它是Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals的注册商标(Wachtel，H.，Kattenbeck，S.，Dunne，S.等人Pulm Ther(2017)3：19。
无论施用途径如何，本发明的化合物可以作为单独的活性剂施用或与其他药物活性成分组合施用(即作为以固定剂量组合施用的共治疗剂或在单独配制的活性成分的组合疗法中施用)。
本发明的化合物可以作为唯一的活性剂施用或与其他药物活性成分组合施用，所述其他药物活性成分包括目前用于治疗呼吸障碍并且是本领域技术人员已知的那些，例如β2-激动剂、抗毒碱药、皮质类固醇、促分裂原活化激酶(p38 MAP激酶)抑制剂、核因子κ-B激酶亚基β抑制剂(IKK2)、人嗜中性细胞弹性蛋白酶(HNE)抑制剂、磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂、白三烯调节剂、非甾类抗炎药(NSAID)和粘液调节剂)。
本发明还涉及套装产品，其包含单独的本发明化合物或与一种或多种药学上可接受的载体和/或赋形剂组合或混合的本发明化合物的药物组合物，以及装置，该装置可以是单剂量或多剂量干粉吸入器、定量吸入器或喷雾器。
本发明化合物的剂量取决于多种因素，包括待治疗的具体疾病、症状的严重程度、施用途径、剂量间隔的频率、所用的具体化合物、化合物的功效、毒理学特性和药代动力学特性。
适于通过吸入施用的包含本发明化合物的药物组合物是各种可吸入形式，例如可吸入粉末(DPI)、含推进剂的计量气雾剂(PMDI)或不含推进剂的可吸入制剂(例如UDV)。
本发明还涉及包含含有本发明的化合物的药物组合物的装置，其可以为单剂量或多剂量干粉吸入器、定量吸入器和喷雾器，特别是软雾喷雾器。
下列实施例更详细地举例说明了本发明。
在以下对示例性实施方案的描述的过程中，本发明的特征将变得显而易见，给出所述示例性实施方案是为了举例说明本发明，而不是意图限制本发明。
中间体和实施例1a-10a的制备
如下制备并且表征了下表1中报告的实施例1a-10a的下列化合物：
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根据下列方案制备了实施例1a的化合物：
步骤1
中间体1A：(6-溴-1-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-吡唑并[4，3-b]吡啶)
向圆底烧瓶中装入二甲基甲酰胺(16mL)中的1-(5-溴-3-氟-2-吡啶基)乙酮(2.00g，9.2mmol)、[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]肼盐酸盐(2.47g，10mmol)和碳酸钾(3.80g，28mmol)，将该反应混合物在85℃搅拌1.5小时，然后在120℃搅拌4h。冷却至室温后，该反应混合物用乙酸乙酯(80mL)稀释，用饱和NaCl水溶液(3x30mL)洗涤，用Na2SO4干燥有机层。减压部分除去溶剂，通过在室温静置由粗品形成固体。过滤该固体，用石油醚洗涤，然后干燥，得到标题产物(1.797g)。ES+m/z388.0/390.0/392.0[MH]+
步骤2
中间体2A：(6-溴-3-(溴甲基)-1-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]吡唑并[4，3-b]吡啶)
在圆底烧瓶中在氮气气氛中装入中间体1A(200mg，0.5lmmol)和1，2-二氯乙烷(4.0mL)，然后加入N-溴琥珀酰亚胺(110mg，0.62mmol)和AIBN(2，2′-偶氮双(2-甲基丙腈)(17mg，0.1mmol)。将该反应混合物在80℃加热2h，然后冷却至室温，用水(10mL)淬灭。用二氯甲烷(3x5mL)萃取得到的混合物，用饱和NaCl水溶液(10mL)洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥。减压蒸发后，通过硅胶SPE(固相萃取)纯化粗产物，得到标题化合物(134mg)。ES+m/z465.9/467.9/469.9/491.9[MH]+
步骤3
中间体3A：(乙酸[6-溴-1-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]吡唑并[4，3-b]吡啶-3-基]甲酯)
将装有中间体2A(140mg，0.30mmol)、二甲基甲酰胺(1.5mL)和乙酸钾(103mg，1.0mmol)的小瓶在60℃加热1.5小时。反应混合物用水(10mL)稀释，用乙酸乙酯(3x5mL)萃取。用饱和NaCl水溶液(2x5mL)洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，蒸发至干。粗产物未经进一步纯化被用于下一个合成步骤。ES+m/z 446.0/448.0/450.0[MH]+。
步骤4
中间体4A：(乙酸[1-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-6-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基-吡唑并[4，3-b]吡啶-3-基]甲酯)
用氮气给在THF(1mL)中的中间体3A(83mg，0.16mmol)和磷酸三钾水溶液(0.50M，0.65mL，0.33mmol)脱气10min，然后加入3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(44mg，0.18mmol)和XPhos-Pd-G3(甲磺酸(2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯基)[2-(2′-氨基-1，1′-联苯基)]钯(II))(6.9mg，0.0082mmol)。将该反应混合物在55℃加热1.5小时，冷却至室温，用二氯甲烷(10mL)和水(10mL)稀释。用二氯甲烷(4x5mL)萃取水层，然后用水(10mL)洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥。减压除去溶剂，通过硅胶SPE(固相萃取)纯化粗残余物，得到标题化合物(66mg)。ES+m/z485.1.1/487.1[MH]+。
步骤5
实施例1a：([1-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-6-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基-吡唑并[4，3-b]吡啶-3-基]甲醇)
向圆底烧瓶中装入中间体4A(95％，48mg，0.094mmol)和甲醇(5mL)，然后加入r2CO3(0.039g，0.28mmol)，将该混合物在室温搅拌过夜。蒸发溶剂，通过硅胶SPE(固相萃取)纯化粗残余物，得到标题化合物(30mg)。ES+m/z 443.1/445.1[MH]+。
以与实施例1a类似的方式，按照相同合成顺序制备了实施例2a-10a的化合物；本领域技术人员通过常规优化方法能够确定所用的反应条件反应物或溶剂的改变。
本发明化合物(1a-10a)的药理学活性
生化效价JAK1(数据以pIC50显示在表1中)
本研究的目的在于评估新型JAK抑制剂的活性，在生物化学时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)LANCE测定法中测量化合物抑制JAK1激酶活性的能力。在JAK1激酶和ATP(相当于Km)存在下的LANCE Ultra激酶测定法中，ULight肽底物(LANCE Ulight-Jak-l(Tyr1023)肽，Perkin Elmer，TRF0121)被磷酸化。然后其被Eu-抗磷酸底物抗体(LANCE Eu-W1024抗磷酸酪氨酸(PT66)，Perkin Elmer，AD0069)捕获，其使Eu-螯合物供体和ULight受体染料紧密接近。在320nm激发时，Eu-螯合物将其能量转移至ULight染料，导致在665nm的荧光发射。从30μM开始(30μM-3pM)，以11个连续5倍稀释一式两份测试了抑制剂。使用Excel工具和GraphPadPrism软件进行了IC50数据、曲线和QC分析的计算。QC标准参数：Z′≥0.5，希尔斜率范围0.5-5，S：B>2。
除了酶促效价之外，针对IL-2诱导的人外周血单核细胞(PBMC)中STAT5水平的磷酸化表征了细胞测定法中抑制剂对JAK1/JAK3活性的影响。
基于细胞的测定法PBMC(IL-2刺激的pSTAT5)(数据以pIC50显示在表中)
已经从人类健康志愿者中分离了PBMC。将细胞接种在孔中并用化合物和rh IL-2处理。孵育30min后，裂解细胞，并通过PathScan phospho-stat5(Tyr694)ELISA(Cellsignaling)测定pSTAT5。从30μM开始(30μM-3pM)，以11个连续5倍稀释一式两份测试了抑制剂。使用Excel工具和GraphPadPrism软件进行了IC50数据、曲线和QC分析的计算。QC标准参数：Z′≥0.35，希尔斜率范围0.5-5，S：B>2。
NMR光谱
使用标准Bruker脉冲序列在Bruker Avance III 600(5mm RT反向探头)、BrukerDRX 500、Bruker Avance AV 400(5mm RT定向探头)和Bruker DPX 300光谱仪上记录了NMR光谱。使用DMSO-d6或CDCl3作为溶剂，TMS用作内标，除非在后一种情况下使用溶剂残留峰。除非有不同的描述，否则所有实验均在25℃下记录。
在与SQD质谱仪偶联的Acquity UPLC上记录了LC-MS光谱。色谱柱：Acquity UPLCBEH C18(50mm x 2.1mm i.d.，1.7μm填充直径)或UPLC BEH C 18(50mm x 2.1mm i.d.，1.7μm填充直径)，柱温40℃。流动相：A＝0.1％v/v甲酸水溶液，B＝0.1％v/v甲酸乙腈溶液或A＝10mM NH4HCO3水溶液(用氨调节至pH 10)和B＝乙腈。将分析样品溶于水：乙腈(1∶1)的混合物。如果必要，使用约10％的dmso以改善溶解度。
中间体和实施例1-92的制备
以下描述和以下方案中报告的制备方法不应被视为限制可用于制备本发明化合物的合成方法的范围。
本领域技术人员将认识到，本发明的所有实施方案或方面(包括实施例1a-10a)可以使用本申请中所述的方法制备，或者易于通过使用其他已知的方法、试剂和原料适应性修改。
在一些情况下，需要一个步骤以便掩蔽或保护敏感或反应性部分，根据化学的一般原理，可以使用通常已知的保护基(PG)(Protective group in organic syntheses，第3版，T.W.Greene，P.G.M.Wuts)。
式(Io)的化合物(为清楚起见在此再次报告，包括上文列出的所有化合物)通常可根据以下方案中所示的方法制备。在具体细节或步骤与一般方案不同的情况下，其已经在具体实施例和/或另外的方案中详述。
式(Io)的化合物可以根据方案1进行制备。化合物IV是中间体，其中通式基团r1、r2、r3和w可以通过本领域技术人员众所周知的方法分别转化为R1、R2、R3和W，例如保护基团脱保护和/或官能团转化，其可以涉及超过一个步骤。所述方法可以适用于那些基团(r1、r2、r3和w)中的一个或多个，以允许中间体IV转化为通式Io的化合物，并且它们在具体实施例的实验部分中详细描述。显而易见，在无需这类转化的情况下(当r1、r2、r3和w分别相当于R1、R2、R3和W时)，下文描述的用于制备中间体IV的任何一般方法将得到通式(Io)的化合物。
可以通过金属/钯催化的交叉偶联反应，例如Suzuki偶联、Stille偶联、Buchwald-Hartwig或类似反应(Strategic application of namedreactions in organicsynthesis，L.Kurti，B.Czako，Ed.2005)，通过中间体II与中间体III的反应直接引入W得到式(Io)的化合物(或中间体IV)。
方案1
r1为R1或适当保护的R1或R1前体
r2为R2或适当保护的R2或R2前体
r3为R3或适当保护的R3或R3前体
w为W或适当保护的W
例如，用于引入W(当其为吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基时)的适当钯催化的交叉偶联为Suzuki偶联。Suzuki偶联可以通过下列步骤进行：使中间体II与相应的烃基代硼酸或频哪醇硼(中间体III，其中w为吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基，且A为二羟基硼基或4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷基)在Pd催化剂例如四三苯膦钯(0)、PdCl2(dppf)2或配体-palladacyle前催化剂例如XPhos-Pd-G3[甲磺酸(2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯基)[2-(2′-氨基-1，1′-联苯基)]钯(II)]存在下，在有机溶剂例如1，4-二噁烷、THF、1，2-二甲氧基乙烷、2-丙醇或DMF中，有水或无水，在无机碱例如碱性碳酸盐(例如Cs2CO3或K2CO3)或无机磷酸盐(例如K3PO4)存在下，在加热(典型地在50-100℃)下反应几小时(典型地1-3h)。烃基代硼酸和硼酸频哪醇酯通常可商购或可以轻易地由本领域技术人员以可商购试剂为原料进行制备。为了合成的便利性，可以存在于Suzuki偶联的中间体中的伯/仲胺和/或酸性NH(如来自磺酰胺、酰胺、脲和氨基甲酸酯的NH)可能需要被合适的保护基保护。用于保护酸性NH(如来自磺酰胺、酰胺、脲和氨基甲酸酯的NH)的合适保护基可以为苄基型保护基，例如DMB(2，4-二甲氧基苄基)、PMB基团(对-甲氧基苄基)。通过在酸性条件下用有机或无机强酸处理相应的DMB保护的中间体IV，可以轻易地除去DMB基团。例如，通过用纯净的三氟乙酸或与有机溶剂例如DCM、THF等混合的三氟乙酸，典型地在室温下处理中间体几小时(典型地1-3h)，可以使DMB脱保护。用于保护最终存在于r1/r2/r3基团中的伯胺和仲胺的合适保护基可以为氨基甲酸酯型保护基，例如Boc(叔丁氧基羰基)。Boc基团易于通过在酸性条件下用有机或无机强酸处理Boc保护的中间体IV除去。例如，可以通过用纯净的三氟乙酸或与有机溶剂例如DCM、DCE、THF等混合的三氟乙酸处理中间体，典型地在室温下几小时(典型地1-3h)，裂解Boc基团。
用于引入W(当其为咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基时)的合适钯催化的交叉偶联为Stille偶联，其可以通过下列步骤进行：使中间体II与相应的锡烷(中间体III，其中w为咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基，且A为三丁基甲锡烷基或三甲基甲锡烷基)在合适的钯催化剂(例如Pd(PPh3)2Cl2)存在下，在极性有机溶剂(例如DMF或1，4-二噁烷中，使用或不使用添加剂(如碱或锂盐)反应。锡烷通常是可商购的或易于由本领域技术人员以可商购试剂为原料制备。
用于引入W(当其为(3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-基)氨基时)的合适钯催化的交叉偶联为Buchwald-Hartwig偶联。为合成的便利性，需要将(3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-基)氨基的羰基掩蔽为烷氧基(例如甲氧基)并且在合成结束时从中间体IV脱保护。可以使中间体II和中间体III(其中w为3-甲氧基吡嗪-2-胺基，且A为H)在合适的配体palladacyle系统例如XPhos-Pd-G3(甲磺酸2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯基)[2-(2′-氨基-1，1′-联苯基)]钯(II))或RuPhos-Pd-G3(甲磺酸2-二环己基膦基-2′，6′-二异丙氧基-1，1′-联苯基)[2-(2′-氨基-1，1′-联苯基)]钯(II))或通常合适的Pd源(例如Pd2(dba)3或Pd(OAc)2)存在下，与合适联苯基膦配体型(RuPhos、X-Phos等)，在强有机碱例如叔丁醇钠或无机碱例如Cs2CO3存在下，在有机溶剂例如1，4-二噁烷、THF或甲苯中，在高温加热(典型地80-120℃)下反应几小时(典型地1-5h)反应，得到中间体IV(其中w为3-甲氧基吡嗪-2-胺基)。可以通过在60-100℃用TMS-Cl(三甲基甲硅烷基氯)和碘化钠在乙腈中处理1-5h，使中间体IV中的甲氧基脱甲基化，得到式(Io)的化合物(其中W为(3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-基)氨基)。
上述方法可以提供至少一种非限制性合成路径，用于制备实施例1-62、实施例76-77、实施例80、实施例83-92和中间体IV，其中r1、r2、r3和/或w独立地为R1、R2、R3和/或W的前体。
可以根据方案2得到中间体II(此时r1为被R8和K′取代的苯基)，报道为中间体IIa。K′和r2的含义为可以通过本领域技术人员众所周知的方法，例如可能包括多于一个步骤的保护基去除和/或官能团转化，进一步处理以分别得到K和R2的基团。
可以通过通常接受的方法并且根据化学原理分阶段或同时由ewg和ri基团的转化从中间体V得到中间体IIa。
中间体V可以得自中间体VII用中间体VI的芳香亲核取代。可以通过在极性有机溶剂(例如DMF、DMA或1，4-二噁烷)亲核体和芳香亲电体(其中Lg一般为氟)中在无机碱(例如K2CO3或Cs2CO3)或有机碱(例如TEA、DBU或DIPEA)存在下加热(典型地80-130℃)，进行芳香亲核取代。
在更一般的方法中，可以通过N-芳基化由中间体VI和中间体VII制备中间体V。N-芳基化可以通过使用铜催化的Ullmann型反应进行。NH杂芳基与芳基/杂芳基卤(氯化物、溴化物或碘化物)之间的Ullmann反应可以在合适的铜(I)催化剂/促进剂例如CuI、Cu2O或CuTC(噻吩羧酸铜)存在下，无配体或使用合适的配体例如N，N-二甲基甘氨酸、脯氨酸或二甲基环己-1，2-二胺(DMCHA)，在无机碱例如K2CO3或Cs2CO3存在下，通过在极性有机溶剂例如DMSO、DMF或DMA中加热(典型地90-150℃)几小时或更长时间(典型地3-12h)进行。
方案2
在如下方案中，详细描述了可以用于得到特定中间体IIa的最常用的方法。为清楚起见，用另外的字母/数字标记它们。
根据方案3，中间体IIa-A可以在两步法中由中间体Va制备。首先，可以例如通过用金属粉末例如铁或锌，在酸例如乙酸或氯化铵存在下，在醇溶剂如乙醇或甲醇中，使用或不使用水，在室温(或更高直到80℃)下处理该中间体，还原中间体Va的硝基，得到相应的苯胺。用于还原硝基化合物的可选方法可以通过使用铂催化剂例如硫化Pt/C(披铂碳)，在氢源如氯化铵存在下，通过在醇溶剂例如乙醇中在室温至70℃加热来进行。
方案3
当L为-NHS(O)2-、-NHC(O)-、-NHC(O)NH-或-NHC(O)○-时
Z′为Z或适当保护的Z或Z的前体
在第二步中，可以分别通过氨基磺酰化或酰胺化或羰基化或氨基甲酰化将苯胺转化成L(此时L为-NHS(O)2-、-NHC(O)-、-NHC(O)NH-或-NHC(O)O-)。氨基磺酰化可以通过使苯胺与合适的磺酰氯在有机溶剂如DCM中，在有机碱如吡啶或TEA存在下，在典型地0℃-室温的温度下反应来进行。酰化、羰基化或氨基甲酰化可以通过使苯胺中间体分别与酰氯、氯甲酸酯或氨基甲酰氯和碱如吡啶或TEA在有机溶剂如DCM或THF中反应来进行。在一些情况下，L基团，在L为-NHS(O)2时，可以进一步被处理成-NR6S(O)2，其通过经烷基化反应引入R6基团来进行，例如通过用合适的烷基化试剂和碱处理相应的磺酰胺。在其他情况下，可以通过特定的官能团处理将基团Z′转化成Z。例如，如果Z′为酯，则可以在包括酯水解和酰胺化的两步法中将其转化为酰胺。
当L为-NHS(O)2-、-NHC(O)-、-NHC(O)NH-或-NHC(O)O-时
Z′为Z或适当保护的Z或Z的前体
PG为H或保护基(例如DMB：2，4-二甲氧基苄基)
根据方案4，中间体IIa-B可以在两步法中由中间体Vb制备。在第一步中，可以使中间体Vb与氨源H2N-PG如对-甲氧基苄基胺在有机溶剂如DCM或THF中，在羧酸例如乙酸存在下反应，形成相应的亚胺/烯胺，可以通过添加合适的硼氢化物如STAB(三乙酰氧基硼氢化钠)或NaBH3CN还原该亚胺/烯胺。在一些情况下，典型地，当R7不为H时，可以用路易斯酸替代羧酸在有机碱如TEA或DIPEA存在下促进亚胺/烯胺的形成。氨基磺酰化或酰化/羰基化或氨基甲酰化可以通过使用与方案3中已经描述的那些类似的条件进行。
Z′为Z或适当保护的Z或Z的前体
PG1为H或保护基(例如叔丁基)
在方案5中报告的可替代方法中，式IIa-C的中间体可以通过两步法得自中间体Ve。在第一步中，可以通过使用例如TFA或浓HCl在有机溶剂如DCM或1，4-二噁烷中酸处理，使PG1酯(PG1为叔丁基)脱保护。在第二步中，可以使酸与式HNR6(CH2)n-Z′的胺通过酰胺偶联反应进行反应。可以通过使所述胺与所述酸在有机溶剂如DMF、DCM或THF中，在偶联剂如HATU((1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐)、HBTU(O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐)或COMU((1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲基氨基-吗啉代-碳鎓)存在下，在有机碱如TEA、DIEA或吡啶存在下反应来进行酰胺偶联。
在方案6中报告的不同方法中，式IIa-D的中间体可以在三步法中得自中间体Vd，所述三步法包括1)C-N偶联、2)硝基还原和3)氨基磺酰化(或酰化/羰基化/氨基甲酰化)。在一种稍微不同的方法中，事件的次序可以通过首先进行1)硝基还原，然后进行2)氨基磺酰化(或酰化/羰基化/氨基甲酰化)且最后进行步骤3)C-N偶联来改变。中间体Vd与HNR6(CH2)n-Q′之间的C-N偶联可以通过在有机溶剂如DMSO中，在铜(I)催化剂/促进剂例如CuI、Cu2O或CuTC(噻吩甲酸铜)存在下，不使用配体或使用合适的配体例如脯氨酸、N，N-二甲基甘氨酸、二甲基环己-1，2-二胺(DMCHA)、无机碱如K2CO3或Cs2CO3，加热(典型地60-100℃)杂芳族碘化物和所述胺来进行。硝基还原和氨基磺酰化(或酰化/羰基化/氨基甲酰化)可以根据方案3中已经描述的条件进行。
在一个稍微不同的方法中，基团r2(-NR6C(O)(CH2)n-Q′)可以使用分步法构建，所述分步法从用被保护的氨源(如2，4-二甲基苄基胺-DMB-NH2)替代碘开始，然后将其脱保护，得到伯氨基，该伯氨基可以进一步通过酰胺偶联或酰化进行处理，得到-N(CO)R6(CH2)-Q′。在其他情况下，例如，可以通过在相应的叔胺中转化Q′的仲胺进一步处理基团-NR6C(O)(CH2)n-Q′。可以通过用合适的烷基化剂使仲胺烷基化进行该转化。其中，为了前一步骤的合成便利性，用Boc保护仲胺，该基团需要通过普遍可接受的方法裂解。
在一种可替代选择的方法中，中间体IIa-E可以按照与上述已经对中间体Vd所述相同的方式通过C-N偶联从中间体Ve合成。
在另一种方法中，中间体Vd可以用于通过两步法制备式IIa的中间体化合物，其具有r2，其为-CH2CN。在第一步中，可以通过与相应的频哪酸硼Suzuki偶联，随后用KF降解成期望的部分，插入4-异噁唑基作为-CH2CN的掩蔽前体。
在一种方案7中描述的不同方式中，式IIa-F的中间体可以通过三步法由中间体Vf制备(此时PG1为H)，所述三步法包括1)与胺HNR6(CH2)n-Z的酰胺偶联，2)硝基还原，和3)氨基磺酰化(或酰化/羰基化/氨基甲酰化)，使用与已经在方案3和方案5中对相同反应类型所述条件类似的条件。或者，中间体IIa-F可以通过三步法得自中间体Vf(此时PG1为甲基或乙基)，所述三步法包括1)硝基还原，2)氨基磺酰化(或酰化/羰基化/氨基甲酰化)，和3)使用HNR6(CH2)n-Z酰胺化。可以通过在有机溶剂如THF或二噁烷中，在路易斯酸例如DABAL-Me3(双(三甲基铝)-1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷加合物)或AlMe3存在下加热(典型地100-150℃)酯和胺进行酰胺化。
当L为-NHS(O)2-、-NHC(O)-、-NHC(O)NH-或-NHC(O)O-时
Z′为Z或适当保护的Z或Z的前体
Q′为Q或适当保护的Q或Q的前体
PG1为H或羧基的保护基(例如甲酯或乙酯)
在方案8中报告的另一种方法中，中间体IIa-G可以通过四步法得自中间体Vg，所述四步法包括1)溴化甲基，2)苄基溴与胺HNR6(CH2)n-Z′的亲核取代，3)硝基还原，和4)氨基磺酰化(或酰化/羰基化/氨基甲酰化)。可以通过与NBS(N-溴琥珀酰亚胺)在自由基引发剂如AIBN(偶氮双异丁腈)存在下，在合适的惰性有机溶剂如三氟甲苯或四氯甲烷中，在约80-90℃温度下反应选择性地进行溴化，得到相应的苄基溴，可以使其与过量的胺(至多30个当量)在THF或DMF中反应。
方案8
当L为-NHS(O)2-、-NHC(O)-、-NHC(O)NH-或-NHC(O)O-时
Z′为Z或适当保护的Z或Z的前体
Q′为Q或适当保护的Q或Q的前体
在方案9中报告的另一种方法中，可以从中间体Vh′开始，类似于方案6中所述的通过与相应的胺C-N偶联，制备中间体IIa-H。中间体Vh′可以使用与方案4中所述的类似方法得自中间体Vh。
在方案9中报告的一种可选方式中，中间体IIa-L可以通过两步法得自中间体Vh′，所述两步法包括1)杂芳基碘的羰基化，得到羧酸衍生物，随后2)与胺HNR6(CH2)n-Z′的酰胺偶联。可以通过使所述碘化物在CO供体系统例如甲酸/DCC(二环己基碳二亚胺)或甲酸/乙酐存在下，在钯(II)源/配体系统例如Pd(OAc)2/Xanphos或Pd(PPh3)2Cl2存在下，通过在有机溶剂如THF或1，4-二噁烷中加热(典型地50-80℃)反应来进行羰基化反应。随后的酰胺偶联可以如上述方案5中所述进行。
在类似的方法中，上述方案(从方案2至方案9)中报告的全部合成途径也可以适用于制备式II的中间体，此时r1为进一步被取代的苯基，或此时r1为吡啶。
在另一种方法中，可以通过进一步处理存在于中间体IV(根据方案1制备)的r1、r2、r3中的特定官能团，通过表1中报告的官能团转化，得到式(Io)的化合物，由此提供至少一种非限制性合成路径，用于制备表中报告的实施例。
表1
除非在此和/或实验部分中详细描述其制备方法，否则所有上述方案中报告的起始中间体可商购或易于由本领域技术人员以可商购试剂为原料，使用常规被接受的方法制备。
一般实验细节
化合物的化学名使用Structure To Name Enterprise 10.0 Cambridge软件或最新版生成。
通过′色谱法′或′急骤色谱法′纯化是指使用Biotage SP1或InterchimpuriFlash纯化系统或等效的使用包含固定相(柱)的预先填充的聚丙烯柱的MPLC系统的纯化。如果使用Si柱纯化产物，则其是指Interchim预填充的聚丙烯柱(或等效物)，其包含平均尺寸为15μm的球形颗粒的未结合的活化二氧化硅，或是指预填充的聚丙烯柱(或等效物)，其包含平均尺寸为50μm的不规则颗粒的未结合的活化二氧化硅。汇集包含所需产物的级分(通过TLC和/或LCMS分析鉴定)，真空浓缩。如果使用SCX-2柱，则‘SCX-2柱’是指Bond/>预先填充的聚丙烯柱(或等效物)，其包含未封端的丙磺酸官能化二氧化硅强阳离子交换吸附剂。
NMR方法
使用Bruker Avance III600(5mm RT反相探头)、Bruker DRX 500、Bruker AvanceAV 400(5mm RT定向探头)或Bruker DPX 300光谱仪，应用标准Bruker脉冲序列得到NMR光谱。DMSO-d6或CDCl3用作溶剂，四甲基硅烷用作内标，除非在后一种情况中，其中使用溶剂残留峰。全部实验在298K记录，另有不同描述的除外。将化学位移报告为相对于四甲基硅烷以ppm计的δ值。耦合常数(J值)以赫兹(Hz)给出，使用下列缩写报告多重性：s＝单峰，d＝双峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰，br＝宽峰，nd＝未测定。
ICMS方法
方法1
与SQD质谱仪偶联的Acquity UPLC；柱：Acquity BEH C18(50mm x2.1mm i.d.，1.7μm)，流动相A：0.1％(v/v)甲酸水溶液，流动相B：0.1％(v/v)甲酸的乙腈溶液；
梯度-时间 流速(mL/min) A％ B％
0.00 0.9 97 3
1.50 0.9 3 97
1.90 0.9 3 97
2.00 0.05 97 3
柱温：40℃；UV检测：210nm-350nm；MS条件：离子化模式：交替扫描正负电喷雾(ES+/ES-)，扫描范围：100-1000AMU。
方法2
与SQD质谱仪偶联的Acquity UPLC；柱：Acquity BEH C18(50mmx 2.1mm i.d.，1.7μm)，流动相A：10mM碳酸氢铵水溶液(用氨调节至pH 10)，流动相B：乙腈；
/>
柱温：40℃；UV检测：210nm-350nm；MS条件：离子化模式：交替扫描正负电喷雾(ES+/ES-)，扫描范围：100-1000AMU。
方法3
与SQD质谱仪偶联的Acquity UPLC；柱：Acquity BEH C18(50mm x 2.1mm i.d.，1.7μm)，流动相A：0.1％(v/v)甲酸水溶液，流动相B：0.1％(v/v)甲酸的乙腈溶液
梯度-时间 流速(mL/min) A％ B％
0.00 0.9 97 3
3.20 0.9 3 97
3.90 0.9 3 97
4.00 0.05 97 3
柱温：40℃；UV检测：210nm-350nm；MS条件：离子化模式：交替扫描正负电喷雾(ES+/ES-)，扫描范围：100-1500AMU。
方法4
与SQD质谱仪偶联的Acquity UPLC；柱：Acquity BEH C 18(50mm x 2.1mm i.d.，1.7μm)，流动相A：10mM碳酸氢铵水溶液(用氨调节至pH 10)，流动相B：乙腈；
梯度-时间 流速(mL/min) A％ B％
0.00 0.9 97 3
3.20 0.9 3 97
3.90 0.9 3 97
4.00 0.05 97 3
柱温：40℃；UV检测：210nm-350nm；MS条件：离子化模式：交替扫描正负电喷雾(ES+/ES-)，扫描范围：100-1500AMU。
方法5
与SQD质谱仪偶联的Acquity UPLC；柱：Acquity BEH C18(50mmx 2.1mm i.d.，1.7μm)，流动相A：0.1％(v/v)甲酸水溶液，流动相B：0.1％(v/v)甲酸的乙腈溶液；
梯度-时间 流速(mL/min) A％ B％
0.00 0.6 97 3
0.50 0.6 97 3
7.00 0.6 3 97
7.50 0.05 97 3
柱温：40℃；UV检测：210nm-350nm；MS条件：离子化模式：交替扫描正负电喷雾(ES+/ES-)，扫描范围：100-1500AMU。
方法6
与SQD质谱仪偶联的Acquity UPLC；柱：Acquity BEH C 18(50mm x 2.1mm i.d.，1.7μm)，流动相A：10mM碳酸氢铵水溶液(用氨调节至pH 10)，流动相B：乙腈；
梯度-时间 流速(mL/min) A％ B％
0.00 0.6 97 3
0.50 0.6 97 3
7.00 0.6 3 97
7.50 0.05 97 3
柱温：40℃；UV检测：210nm-350mm；MS条件：离子化模式：交替扫描正负电喷雾(ES+/ES-)，扫描范围：100-1500AMU。
方法7
具有SFC和Agilent 6540UHD精确-质量Q-TOF LC/MS的AGILENT LC1260Infinity；柱：Acquity BEH C18(100mm x 2.1mm i.d.，1.7μm)，流动相A：0.1％(v/v)甲酸水溶液，流动相B：0.1％(V/v)甲酸的乙腈溶液；
柱温：40℃；UV检测：210nm-350nm；MS条件：离子化模式：交替扫描正负电喷雾(ES+/ES-)，扫描范围：100-1500AMU。
方法8
具有SFC和Agilent 6540UHD精确-质量Q-TOF LC/MS的AGILENT LC1260Infinity；柱：Acquity UPLC BEH C18(100mm x 2.1mm i.d.，1.7μm)，流动相A：0.05％(v/v)氨水，流动相B：乙腈；
梯度-时间 流速(mL/min) A％ B％
0.00 0.5 97 3
8.00 0.5 0 100
10.00 0.5 97 3
12.00 0.05 97 3
柱温：40℃；UV检测：210nm-350nm；MS条件：离子化模式：交替扫描正负电喷雾(ES+/ES-)，扫描范围：100-1000AMU。
在如下方法中，一些原料通过步骤名称中显示的“中间体”或“实施例”编号来鉴别。提供这种鉴别仅用于帮助化学领域技术人员。当提及使用“类似”或“相似”方法时，如本领域技术人员所理解的，这种方法可能涉及微小的变化，例如反应温度、试剂/溶剂量、反应时间、后处理条件或色谱纯化条件。
实施例中化合物的立体化学在有显示的情况下已基于以下假设进行分配：在任何后续反应条件自始至终维持原料的拆分的立体中心处的绝对构型。
除非另有说明，否则如果在化合物名称中报告了绝对构型(R)或(S)，则ee％必须被视为等于或大于90％。
所有溶剂和商业试剂均按原样使用。如果未描述原料的制备，则它们是商购的，在文献中已知的，或本领域技术人员使用标准方法易于得到的。
缩写
AIBN＝偶氮双异丁腈；BoC2O＝二碳酸二-叔丁酯，DABAL-Me3＝双(三甲基铝)-1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷加合物；DBU＝1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯；DCC＝二环己基碳二亚胺；DCE＝1，2-二氯乙烷；DCM＝二氯甲烷；DIPEA＝N，N-二异丙基乙胺；DMF＝N，N-二甲基甲酰胺；DMSO＝二甲亚砜；EEDQ＝2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氢喹啉；EtOAc＝乙酸乙酯；HATU＝(1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-lH-1,2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐)，HBTU＝(2-(1H-苯并三唑-1-基)-l，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐；LCMS＝液相色谱法-质谱法；LiHMDS＝双(三甲基甲硅烷基)氨基锂；MW＝微波；NBS＝N-溴琥珀酰亚胺；1H-NMR＝质子核磁共振；RM＝反应混合物；Rt＝保留时间；RT＝室温；TEA＝三乙胺；TFA-三氟乙酸；THF＝四氢呋喃；Xphos-Pd-G3-甲磺酸(2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯基)[2-(2′-氨基-1，1′-联苯基)]钯(II)。
中间体的制备
中间体1
2-(二氟甲氧基)-1-氟-4-硝基苯(中间体1)
将2-氟-5-硝基-苯酚(5.0g，32mmol)和KOH(36g，637mmol)在乙腈/水(1∶1，320mL)中的溶液冷却至0℃。加入二乙基膦酸溴二氟甲酯(11mL，64mmol)，将RM搅拌1h。用水(150mL)稀释RM，用EtOAc(2x150mL)萃取。用饱和NaCl水溶液洗涤有机层，然后减压除去溶剂，通过短程(bulb-to-bulb)蒸馏纯化残余物(61℃/0.086mbar)，得到标题化合物。
LCMS(方法2)：Rt＝1.02min
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.29-8.20(m，2H)，7.73(t，J＝9.4Hz，1H)，7.44(t，J＝72.7Hz，1H)
中间体2
3-(二氟甲氧基)-4-氟苯甲醛(中间体2)
将4-氟-3-羟基-苯甲醛(500mg，3.57mmol)、氯二氟乙酸钠(1251mg，8.21mmol)和Cs2CO3(1.63g，5.00mmol)混悬于DMF(8mL)，在100℃搅拌2h。将RM冷却至RT。加入水(80mL)，用EtOAc(2x50mL)萃取产物。用饱和NaHCO3水溶液(3x20mL)、水(20mL)和饱和NaCl水溶液(20mL)洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，蒸发至干。通过Si柱的急骤色谱法纯化粗物质，通过用0-30％在环己烷中的EtOAc洗脱来进行，得到标题化合物(226mg)。
LCMS(方法2)：Rt＝0.97min
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)：9.95(s，1H)，7.77-7.81(m，2H)，7.34-7.38(m，1H)，6.63(t，J＝70.6Hz，1H)
中间体3
2-氯-4-氟-5-甲氧基苯甲醛(中间体3)
将1-溴-2-氯-4-氟-5-甲氧基-苯(1.0g，4.2mmol)溶于THF(10mL)，冷却至-5℃，然后在氮气气氛中在～0℃滴加i-PrMgCl.LiCl(1.3M在THF中，6.42mL，8.4mmol)。将RM在0℃搅拌1h，然后加入DMF(1.62mL，21mmol)，将RM在RT再搅拌45分钟。用饱和NH4Cl水溶液(30mL)使RM淬灭，用EtOAc(30mL)萃取。用饱和NaCl水溶液(20mL)洗涤有机层，减压蒸发，得到标题化合物(800mg)，其未经进一步纯化被用于下一步。
LCMS(方法2)：Rt＝1.07min
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：10.24(s，1H)，7.68(d，J＝10.9Hz，1H)，7.54(d，J＝8.7Hz，1H)
中间体4
4-氟-3-甲氧基-N-甲基苯磺酰胺(中间体4)
将4-氟-3-甲氧基-苯磺酰氯(1.5，6.7mmol)加到甲胺的THF溶液(2.0M，17mL，33mmol)中。将RM在RT搅拌16h，然后用EtOAc(30mL)稀释，用水(2x20mL)洗涤。用Na2SO4干燥有机层，减压除去溶剂，得到标题产物(1.08g)，其未经进一步纯化被用于下一步。
LCMS(方法2)：Rt＝0.80min，ES-218.1[M-H]-
中间体5
4-氟-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(中间体5)
向4-氟-3-甲氧基-苯甲酸(500mg，2.94mmol)的DMF溶液(3mL)中加入甲胺盐酸盐(595mg，8.82mmol)和DIPEA(2.56mL，14.7mmol)，随后加入HATU(1.23g，3.23mmol)。2h后，加入第二个当量的HATU，将RM搅拌过夜。用饱和NaHCO3水溶液(15mL)使RM淬灭，用EtOAc(2x10mL)萃取。用饱和NaHCO3水溶液(3x10mL)、5％(w/w)LiCl水溶液(10mL)和饱和NaCl水溶液(10mL)洗涤合并的有机层。用Na2SO4干燥后，真空除去溶剂，将残余物溶于DCM(20mL)，随后用0.1N HCl(7x10mL)和饱和NaCl水溶液(10mL)洗涤。用Na2SO4干燥有机层，真空浓缩，得到标题产物(439mg)
LCMS(方法1)：Rt＝0.67min，ES+m/z184.1/185.2[M+H]+
中间体6
5-溴-4-甲氧基-N-甲基吡啶-2-胺(中间体6)
向小瓶中装入冷却至0℃的5-溴-4-甲氧基-吡啶-2-胺(300mg，1.48mmol)和THF(7mL)，然后加入NaH(60％的矿物油分散液，83mg，2.07mmol)。将RM在RT搅拌30min，然后冷却至0℃，然后滴加碘甲烷(92μL，1.48mmol)。将RM在RT再搅拌1h，用饱和NaCl水溶液(10mL)淬灭，用EtOAc(20mL)萃取。用Na2SO4干燥有机层，蒸发溶剂至干，通过使用Si柱的急骤色谱法，用0-30％在环己烷中的EtOAc洗脱，纯化了残余物，得到标题产物(104.7mg)。
LCMS(方法2)：Rt＝0.79min，ES+m/z216.9/218.9[M+H]+
中间体7
步骤1
(2-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(中间体7-1)
将N-(2-溴乙基)氨基甲酸叔丁酯(599mg，2.7mmol)和3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷盐酸盐(400mg，2.7mmol)混悬于DMF(10.0mL)，然后加入碳酸钾(739mg，5.3mmol)，将RM在65℃搅拌4天。将RM冷却至RT，倾入冰冷水，用DCM(4x10mL)萃取。用Na2SO4干燥合并的有机层，蒸发至干，使用Si柱对得到的粗物质进行色谱分析，通过用0-30％在DCM中的DCM/MeOH/NH4OH(90∶9∶0.5)洗脱来进行，得到期望的产物(249mg)。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)：5.16(bs，1H)，3.64(d，J＝10.4Hz，2H)，3.49(d，J＝10.4Hz，2H)，3.16(m，2H)，2.98(m，2H)，2.34(m，2H)，1.85(s，4H)，1.44(s，9H)。
步骤2
2-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)乙-1-胺(中间体7)
将中间体7-1(249mg，0.61mmol)溶于DCM(2mL)/TFA(0.9lmL，12mmol)的混合物，在20℃搅拌16h。使RM上SCX柱，用甲醇洗涤，用2M甲醇氨洗脱。汇集相关级分，蒸发，得到标题产物(126.6mg)。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ：3.68(d，J＝9.9Hz，2H)，3.51(d，J＝9.9Hz，2H)，3.00(bs，2H)，2.73(t，J＝5.5Hz，2H)，2.33(t，J＝5.5Hz，2H)，1.87(s，4H)
中间体8
3-(三丁基甲锡烷基)咪唑并[1，2-b]哒嗪(中间体8)
将3-溴咪唑并[1，2-b]哒嗪(400mg，2.0mmol)在THF(5mL)中的溶液冷却至0℃，然后滴加i-PrMgCl LiCl复合物(1.3M的THF溶液，4.7mL，6.1mmol)，历时5分钟，将RM在0℃搅拌15分钟。滴加氯化三正丁基锡(685μL，2.5mmol)，将RM在RT再搅拌30分钟。用冰浴冷却RM，用水(5mL)淬灭，添加饱和NH4Cl水溶液(10mL)，用EtOAc(15mL)萃取。用饱和NaCl水溶液(10mL)洗涤有机层，用MgSO4干燥，减压蒸发。通过使用中性Al2O3的色谱法，用环己烷和EtOAc的混合物洗脱，纯化了残余物，得到标题产物(285mg)。
LCMS(方法2)：Rt＝1.82min，ES+m/z(大部分富含同位素)410.0[M+H]+
中间体9a
6-氯-1-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶(中间体9a)
将6-氯-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶(1.00g，5.97mmol)、1-氟-2-甲氧基-4-硝基-苯(1.02g，5.97mmol)、碳酸钾(2.47g，17.9mmol)和DMF(10.0mL)的混合物在80℃搅拌45min。将RM冷却至RT，用水(50mL)淬灭，过滤形成的沉淀，用水(2x35mL)洗涤，干燥，得到标题产物(2.28g)。
LCMS(方法2)：Rt＝0.99min
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)8.81(d，J＝0.8Hz，1H)，8.03-7.96(m，2H)，7.67(d，J＝8.5Hz，1H)，7.12(d，J＝0.8Hz，1H)，3.97(s，3H)，2.69(s，3H)
中间体9b-9e的制备
按照与中间体9a类似的方式，通过用所示的原料替代1-氟-2-甲氧基-4-硝基-苯制备了下列中间体。当对碱、溶剂、温度和/或反应时间进行了微小调整时，将它们详细描述在下面的括号中。
/>
中间体9j
步骤1
4-氟-3-甲氧基苯甲酸叔丁酯(中间体9j-1)
向烧瓶中装入DCM(100mL)、MgSO4(5g，42.0mmol)和浓98％(w/w)H2SO4(0.6mL，11mmol)，在RT搅拌15min，然后加入4-氟-3-甲氧基-苯甲酸(1.78g，11mmol)，随后加入t-BuOH(5mL，52mmol)。将RM在RT搅拌20小时。再加入一当量的H2SO4和MgSO4，随后再加入5mL的t-BuOH。将RM在RT搅拌过夜，然后缓慢地倾倒在冰上，用DCM(3x50mL)萃取。用饱和NaHCO3水溶液(3x60mL)和饱和NaCl水溶液(80mL)洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得到标题产物(1.77g)。
LCMS(方法1)：Rt＝1.31min
1H-NMR(300mHz，CDCl3)δ(ppm)：7.52-7.61(m，2H)，7.06(dd，J＝10.8，7.8Hz，1H)，3.91(s，3H)，1.56(s，9H)
步骤2
4-(6-氯-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)-3-甲氧基苯甲酸叔丁酯(中间体 9j-2)
向小瓶中装入6-氯-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶(250mg，1.37mmol)、中间体9j-1(310mg，1.37mmol)、K2CO3(284mg，2.06mmol)和DMF(2.00mL)，在125℃搅拌过夜。冷却至RT后，加入碘甲烷(1.11g，7.82mmol)，将RM在RT搅拌2.5h。用水(100mL)使RM淬灭，用EtOAc(3x20mL)萃取。用水(6x10mL)和饱和NaCl水溶液(20mL)洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤，得到标题产物，其未经进一步纯化被用于下一步。
LCMS(方法1)：Rt＝1.40min，ES+m/z374.3/376.2[M+H]+
步骤3
4-(6-氯-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)-3-甲氧基苯甲酸(中间体9i-3)
将TFA(20mL，246mmol)滴加到中间体9j-2(1.00g，2.67mmol)在DCM(20mL)中淀粉冰冷溶液中，将RM在RT搅拌过夜。减压蒸发RM，用饱和NaHCO3水溶液(20mL)处理残余物，用EtOAc(2x40mL)洗涤。使用浓HCl 36％w/w水溶液使水层达到pH～3-4.5，过滤形成的沉淀，与MeOH和甲苯一起研磨，得到标题产物(1.05g)。
LCMS(方法1)：Rt＝0.91min，ES+m/z318.1/320.1[M+H]+
步骤4
4-(6-氯-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)-3-甲氧基-N-苯基苯甲酰胺(中 间体9j)
向烧瓶中装入中间体9j-3(120mg，0.30mmol)、HATU(126mg，0.33mmol)、DIPEA(110μL，0.6mmol)和DMF(5mL)，然后加入苯胺(30μL，0.33mmol)，将RM在RT搅拌1h。用水(5mL)使RM淬灭，用EtOAc(3x10mL)萃取。用饱和NaHCO3水溶液(10x5mL)和饱和NaCl水溶液(10mL)洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，真空浓缩。通过使用Si柱的急骤色谱法，用0-50％在DCM中的DCM/MeOH/NH4OH(90∶9∶1.5)洗脱，纯化了残余物，得到标题产物(82mg)。
LCMS(方法1)：Rt＝1.14min，ES+m/z393.1/395.1[M+H]+
中间体10a
4-(6-氨-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)-3-甲氧基苯胺(中间体10a)
向配备磁搅拌棒、温度计和回流冷凝器的三颈圆底烧瓶中装入中间体9a(2.3g，7.2mmol)和乙酸(15mL)。将该混悬液加热至80℃，然后逐步加入铁粉(3.4g，62mmol)。将该混合物在80℃搅拌30min。将RM冷却至RT，过滤沉淀，用乙酸洗涤。使母液分配在水(2x100mL)与EtOAc(20mL)之间，用饱和NaHCO3水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤有机层，用Na2SO4干燥，真空浓缩，得到标题产物(1.5g)。
LCMS(方法2)：RT＝0.86min，ES+m/z 289.2/291.0[M+H]+
中间体10b
4-(6-氯-3-甲基-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)-3(二氟甲氧基)苯胺(中间体10b)
按照与中间体10a类似的方式，以中间体9b为原料制备了标题产物。
LCMS(方法2)：Rt＝0.95min，ES+m/z 325.1/327.0[M+H]+
中间体10c
6-(6-氯-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)-5-甲氧基吡啶-3-胺(中间体 10c)
向中间体9c(144mg，0.45mmol)在EtOH(4.1mL)中的溶液中加入甲酸铵(170mg，2.7mmol)和披Pt/C 3％硫化活性炭(湿50％，35mg，0.090mmol)。将RM在85℃搅拌3h。将RM冷却至RT，用DCM稀释，通过垫过滤，蒸发，得到产物(151.9mg)，将其原样用于下一步。
LCMS(方法2)：Rt＝0.70min，ES+m/z 290.0/291.9[M+H]+
中间体10d
5-(6-氯-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)-4-甲氧基-N-甲基吡啶-2-胺(中 间体10d)
在氩气气氛中向小瓶中装入6-氯-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶(80.8mg，0.482mmol)、中间体6(105mg，0.482mmol)、Cs2CO3(471mg，1.45mmol)和N，N-二甲基甘氨酸(49.7mg，0.482mmol)。加入DMSO(2mL)，随后加入CuI(46mg，0.241mmol)，将RM在120℃搅拌过夜。冷却至RT后，用水稀释RM，用EtOAc萃取。分离有机层，用饱和NaCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩。通过使用Si柱的急骤色谱法，用0-100％在DCM中的MeOH/DCM(1：10)洗脱，纯化了残余物，得到标题化合物(43.7mg)。
LCMS(方法2)：Rt＝0.80min，ES+m/z 303.8/305.8[M+H]+
中间体11a
N-(4-(6-氯-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)-3-甲氧基苯基)甲磺酰胺(中 间体11a)
向配备温度计和磁搅拌棒的双颈圆底烧瓶中装入中间体10a(1.0g，3.5mmol)和DCM(15mL)。加入甲磺酰氯(375μL，4.8mmol)和吡啶(822mg，10mmol)，将RM在RT搅拌20min。用水(20mL)稀释RM，用DCM(2x15mL)萃取，然后用2M柠檬酸水溶液(2x15mL)、饱和NaCl水溶液(各15mL)洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥。减压除去溶剂，将残余物混悬于甲苯中，减压蒸发。通过Si柱的急骤色谱法纯化粗物质，通过用0-30％在DCM中的DCM/MeOH/NH4OH(90∶9∶1.5)洗脱来进行，得到标题产物(840.6mg)。
LCMS(方法1)：Rt＝0.90min，ES+m/z 367.1/369.1[M+H]+
中间体11b-11k的制备
按照与中间体11a类似的方式，通过用所示的原料替代中间体10a和/或甲磺酰氯制备了下列中间体。
/>
/>
中间体11l
N-(4-(6-氯-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)-2-氟-5-甲氧基苯基)甲磺酰 胺(中间体11I)
向配备磁搅拌棒、回流冷凝器和干燥试管的圆底烧瓶中装入中间体11a(180mg，0.49mmol)和乙腈(10.0mL)。将该混合物加热至80℃，加入(209mg，0.59mmol)。将该混合物在80℃搅拌过夜，然后再加入一当量的/>将该混合物在80℃搅拌1h。蒸发RM至干，通过使用Si柱的急骤色谱法，用0-35％在环己烷中的EtOAc洗脱，纯化了残余物，得到期望的产物(28.6mg)。
LCMS(方法1)：Rt＝0.92min，ES+m/z 385.1/387.1[M+H]+
中间体11m
步骤1
3-(N-(4-(6-氯-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)-3-甲氧基苯基)氨磺酰 基)丙酸甲酯(中间体11m-1)
按照与中间体11a类似的方式，以中间体10a和3-氯磺酰基丙酸甲酯为原料制备了中间体11m-1。
LCMS(方法2)：Rt＝0.93min，ES+m/z439.1/441.0[M+H]+
步骤2
3-(N-(4-(6-氯-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)-3-甲氧基苯基)氨磺酰 基)丙酸(中间体11m-2)
向中间体11m-1(320mg，0.729mmol)、THF(9mL)中加入氢氧化锂一水合物(153mg，3.65mmol)在水(4.5mL)中的溶液，在RT搅拌过夜。过滤形成的沉淀，得到标题产物(140mg)。
LCMS(方法1)：Rt＝0.86min，ES+m/z425.1/427.1[M+H]+
步骤3
3-(N-(4-(6-氯-3-甲基-1H-吡唑算[4，3-c]吡啶-1-基)-3-甲氧基苯基)氨磺酰 基)丙酰胺(中间体11m)
向中间体11m-2(50.0mg，0.12mmol)、氯化铵(31.5mg，0.59mmol)和DIPEA(205μL，1.18mmol)在无水DMF(1.8mL)中的溶液中加入HATU(49.2mg，0.129mmol)。将RM在50℃搅拌2小时。再加入一当量的氯化铵和HATU(22.4mg，0.0588mmol)，将RM再搅拌2h。用水(5mL)稀释RM，用EtOAc萃取，然后用DCM/异丙醇(3x5mL)萃取。减压蒸发合并的有机层，通过使用Si柱的急骤色谱法，用0-100％在DCM中的DCM/MeOH/NH4OH(90∶9∶0.5)洗脱，纯化了残余物，得到产物(26mg)。
LCMS(方法1)：Rt＝0.79min，ES+m/z 424.1/426.1[M+H]+
中间体11n
步骤1
2-(N-(4-(6-氯-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)-3-甲氧基苯基)氨磺酰 基)乙酸甲酯(中间体11n-1)
按照与中间体11a类似的方式，以中间体10a和2-氯磺酰基乙酸甲酯为原料制备了中间体。
LCMS(方法2)：Rt＝0.96min，ES+m/z425.1/427.1[M+H]+
步骤2
2-(N-(4-(6-氯-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)-3-甲氧基苯基)氨磺酰 基)乙酰胺(中间体11n-2)
将中间体11n-1(40mg，0.094mmol)和甲醇氨(7.0M，2.0mL，14mmol)的溶液在MW反应器中在120℃加热20min。加入第二当量的甲醇氨，随后在120℃再照射20min。蒸发RM，通过使用Si柱的急骤色谱法，用0-100％在DCM中的DCM/MeOH/NH4OH(90∶9∶0.5)洗脱，纯化了残余物，得到标题产物(17mg)。
LCMS(方法2)：Rt＝0.44min，ES+m/z 410.1/412.1[M+H]+
中间体11o
N-(6-(6-氯-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-c[吡啶-1-基)-5-甲氧基吡啶-3-基)苯甲酰 胺(中间体11o)
将中间体10c(95mg，0.33mmol)溶于吡啶(3.7mL)，然后加入苯甲酰氯(38μL，0.33mmol)，将该反应体系在RT搅拌过夜。用DCM(20mL)稀释RM，用2M柠檬酸水溶液(10mL)萃取，用DCM(3×20mL)反萃取水层。用饱和NaCl水溶液洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，减压蒸发溶剂。用甲苯溶解残余物，减压蒸发，得到粗物质，通过使用Si柱的急骤色谱法，通过用0-50％在DCM中的DCM/MeOH/NH4OH(90∶9∶1.5)洗脱纯化，得到标题产物(82mg)。
LCMS(方法2)：Rt＝1.01min，ES+m/z 394.1/396.1[M+H]+
中间体11p
/>
1-(4-(6-氯-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)-3-甲氧基苯基)-3-甲基脲 (中间体11p)
将中间体10a(150mg，0.52mmol)和TEA(145μL，1mmol)溶于DCM(5mL)，然后用冰浴冷却，然后添加甲基氨基甲酰氯(53mg，0.57mmol)。将RM在RT搅拌过夜。加入额外量的TEA(50μL)和甲基氨基甲酰氯(25mg)，再持续搅拌48h。用DCM(4mL)稀释RM，用饱和NaHCO3水溶液(8mL)、0.1M HCl水溶液(5mL)和饱和NaCl水溶液(8mL)洗涤。减压蒸发有机层，将得到的粗产物在DCM中研磨，得到标题产物(38mg)。
LCMS(方法2)：Rt＝0.81min，ES+m/z 346.1/348.1[M+H]+
中间体12a
6-氯-3-碘-1-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶
将6-氯-3-碘-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶(5.38g，19.3mmol)、1-氟-2-甲氧基-4-硝基苯(3.3g，19.3mmol)和K2CO3(8.0g，57.8mmol)在DMF(40mL)中的混悬液在65℃搅拌3h。将RM冷却至RT，用水(300mL)稀释，过滤形成的沉淀，用水(4x100mL)洗涤，干燥过夜。在MeOH中研磨，得到标题产物(7.34g)。
LCMS(方法2)：Rt＝1.24min，ES+m/z 430.8/432.8[M+H]+
中间体12b-12f的制备
按照与中间体12a类似的方式，通过用所示的原料替代1-氟-2-甲氧基-4-硝基苯制备了下列化合物。当对碱、溶剂、温度和/或反应时间进行了微小调整时，将它们详细描述在下面的括号中。
/>
中间体13a
(3-((6-氯-1-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)氨基)丙 基)氨基甲酸叔丁酯(中间体13a)
将中间体12a(200mg，0.464mmol)、脯氨酸(16mg，0.139mmol)和K2CO3(385mg，2.79mmol)溶于DMSO(1.8mL)，通过氮气起泡脱气，然后加入N-(3-氨基丙基)氨基甲酸叔丁酯(0.998mL，1.93mmol)和碘化亚铜(I)(8.85mg，0.0464mmol)。将RM在氩气气氛中加热至70℃22h，然后冷却至RT，用水(20mL)淬灭，用DCM(3×20mL)萃取。用NH3水(1M，20mL)和饱和NaCl水溶液(20mL)洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤，减压蒸发，得到产物(505mg)，其未经进一步纯化被用于下一步。
LCMS(方法2)：Rt＝1.24min，ES+m/z＝477.17/479.08[M+H]+
中间体13b
步骤1
6-氯-N-(2，4-二甲氧基苄基)-1-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡 啶-3-胺(中间体13b-1)
按照与中间体13a类似的方式，以中间体12a和(2，4-二甲氧基苯基)甲胺为原料制备了中间体13b-1。
LCMS(方法2)：Rt＝1.31min，ES+m/z＝470.2/472.1[M+H]+
步骤2
(6-氯-1-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)(2，4-二甲氧基 苄基)氨基甲酸叔丁酯(中间体13b)
将中间体13b-1(320mg，0.681mmol)的THF(8.8mL)溶液冷却至0℃，用氩气吹扫，然后在氩气气氛中加入LiHMDS(1.3M在THF中，1.05mL，1.36mmol)，将RM搅拌5分钟，然后滴加Boc2O(297mg，1.36mmol)在THF(4mL)中的溶液。将RM在RT搅拌30分钟，然后用水(50mL)淬灭，用EtOAc(100mL)萃取。分离有机层，用饱和NaCl水溶液洗涤，干燥，浓缩，得到期望的化合物(400mg)，其未经进一步纯化被用于下一步。
LCMS(方法2)：Rt＝1.47min，ES+m/z570.2/572.2[M+H]+
中间体13c
N1-(6-氯-1-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)-N3，N3-二 甲基丙-1，3-二胺(中间体13c)
按照与中间体13a类似的方式，以中间体12a和N1，N1-二甲基丙-1，3-二胺为原料制备了标题化合物。
LCMS(方法2)：Rt＝1.16，ES+m/z405.2/407.2[M+H]+
中间体13d
N1-(6-氯-1-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)-N2，N2-二 甲基乙-1，2-二胺(中间体13d)
按照与中间体13a类似的方式，以中间体12a和N1，N1-二甲基乙-1，2-二胺为原料制备了标题化合物。
LCMS(方法2)：Rt＝1.14，ES+m/z391.2/393.2[M+H]+
中间体14a
(3-((1-(4-氨基-2-甲氧基苯基)-6-氯-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)氨基)丙 基)氨基甲酸叔丁(中间体14a)
将甲酸铵(61mg，0.96mmol)和披Pt/C 3％硫化活性炭(6.3mg，0.032mmol)加到中间体13a(153mg，0.32mmol)在EtOH(2mL)中的混合物中，然后将RM在65℃搅拌16h。加入第二当量的甲酸铵和披Pt/C 3％硫化活性炭，将RM在80℃中再搅拌16h。将RM冷却至RT，通过垫过滤，用EtOAc(50mL)洗涤，蒸发至干，得到标题产物(70.1mg)，其未经进一步纯化被用于下一步。
LCMS(方法2)：Rt＝1.00min，ES+m/z＝447.2/449.2[M+H]+
中间体14b
(1-(4-氨基-2-甲氧基苯基)-6-氯-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)(2，4-二甲氧基 苄基)氨基甲酸叔丁酯(中间体14b
向中间体13b(340mg，0.596mmol)在乙酸(3mL)/MeOH(7mL)的混合物中的溶液中一次性加入Zn(390mg，5.96mmol)，将RM在RT搅拌1h。浓缩RM，再溶于DCM(100mL)/饱和NaHCO3水溶液(50mL)，分离各层，用饱和NaHCO3水溶液(2x5mL)、饱和NaCl水溶液(1x10mL)洗涤有机层，用Na2SO4干燥，真空浓缩。通过使用Si柱的急骤色谱法纯化粗产物，通过用0-50％在环己烷中的EtOAc洗脱来进行，得到标题产物(160mg)。
LCMS(方法2)：Rt＝1.29min，ES+m/z540.3/542.2[M+H]+
中间体14c
N1-(1-(4-氨基-2-甲氧基苯基)-6-氯-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)-N3，N3-二 甲基丙-1，3-二胺(中间体14c)
按照与中间体14a类似的方式，以中间体13c为原料制备了标题化合物。
LCMS(方法2)：Rt＝0.89min，ES+m/z375.2/377.2[M+H]+
中间体15a
4-(6-氯-3-碘-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)-3-甲氧基苯胺(中间体15a)
将在EtOH(30mL)中的中间体12a(2.60g，6.04mmol)在80℃加热，加入氯化铵(1.29g，24.2mmol)在水(8mL)中的溶液，随后添加铁(4.05g，72.5mmol)。将RM搅拌2.5h，冷却至RT，用EtOAc稀释，过滤(用EtOAc充分洗涤滤液)。蒸发合并的滤液，溶于EtOAc，用水、饱和NaCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，蒸发溶剂至干。将粗物质与DCM/MeOH一起研磨，然后过滤固体，干燥，得到标题产物(688mg)。
LCMS(方法2)：Rt＝1.07min，ES+m/z401.0/402.9[M+H]+
中间体15b-15c的制备
使用与中间体15a制备中使用的类似方法，由所示的原料开始制备了下列化合物。
中间体16a
N-(4-(6-氯-3-碘-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)-3-甲氧基苯基)甲磺酰胺(中间 体16a)
将中间体15a(700mg，1.6mmol)和DCM(14mL)的混合物冷却至0℃，加入吡啶(145μL，1.8mmol)，随后添加甲磺酰氯(138μL，1.8mmol)。将RM在RT搅拌16h，然后用水(10mL)淬灭，调节pH至8，然后用DCM(4x10mL)萃取。用Na2SO4干燥合并的有机层，减压除去溶剂，通过使用Si柱的急骤色谱法，用0-50％在DCM中的MeOH/DCM(1∶20)洗脱，纯化了残余物，得到标题产物(420mg)。
LCMS(方法2)：Rt＝0.64min，ES+m/z479.0/481.0[M+H]+
中间体16b-16f的制备
使用与制备中间体16a中使用的类似的方法，由所示的原料开始制备了下列化合物。
中间体17a-17c的制备
使用与制备中间体11a中使用的类似的方法，由所示的原料开始制备了下列化合物。
中间体17d-17z的制备
使用与制备中间体13a中使用的类似的方法，由所示的原料制备了下列中间体。当对碱、溶剂和/或温度和/或铜源/配体进行了微小调整时，将它们详细描述在如下括号中。
/>
/>
/>
/>
中间体17ab
步骤1
(2-((6-氯-1-(2-甲氧基-4-(甲基磺酰氨基)苯基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3- 基)氨基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体17ab-1)
按照与制备中间体13a中使用的类似的方法，以中间体16a和(2-氨基乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯为原料(反应温度100℃，DCM反应溶剂被DMF替代)制备了中间体17ab-1。
LCMS(方法2)：Rt＝0.68min，ES+m/z525.3/527.2[M+H]+
步骤2
N-(4-(6-氯-3-((2-(甲基氨基)乙基)氨基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)-3-甲 氧基苯基)甲磺酰胺(中间体17ab-2)
向中间体17ab-1(103mg，0.20mmol)在DCM(1.5mL)中的溶液中滴加TFA(0.437mL，5.89mmol)。将RM在搅RT拌1h，然后减压蒸发至干。将残余物溶于DCM(10mL)，用饱和NaHCO3水溶液(3x10mL)洗涤，蒸发至干。用甲醇稀释粗产物，加入6M HCl水溶液，在RT搅拌2h。使RM分配在水(10mL)/EtOAc(5mL)之间，将pH校准至8。再用EtOAc(4x5mL)萃取水层，用饱和NaCl水溶液(2x15mL)洗涤合并的有机层，然后蒸发至干。使用Si柱对残余物进行色谱分析，通过用0-100％在DCM中的DCM/MeOH/NH4OH(90∶9∶0.5)洗脱来进行，得到标题产物(35mg)。
LCMS(方法2)：Rt＝0.48min，ES+m/z425.2/427.2[M+H]+
步骤3
N-(4-(6-氯-3-((2-((2-氟乙基)(甲基)氨基)乙基)氨基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡 啶-1-基)-3-甲氧基苯基)甲磺酰胺(中间体17ab-3)
将在乙腈(1.2mL)中的中间体17ab-a(32mg，0.08mmol)、1-溴-2-氟-乙烷(5.61μL，0.08mmol)、DIPEA(78.7μL，0.45mmol)在RT搅拌1h，然后在50℃加热3h。再加入半当量的1-溴-2-氟-乙烷，在50℃持续搅拌过夜。蒸发RM，通过使用Si柱的急骤色谱法，用0-80％在DCM中的DCM/MeOH/NH4OH(90∶9∶0.5)洗脱，纯化了残余物，得到标题产物(29mg)。
LCMS(方法2)：Rt＝0.53min，ES+m/z471.2/473.2[M+H]+
中间体17ac
/>
N-(4-(3-氨基-6-氯-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)-3-甲氧基苯基)甲磺酰胺(中 间体17ac)
向在DCM(5mL)中的中间体17b(129mg，0.209mmol)中加入TFA(0.975mL，13.1mmol)，在RT搅拌1h。减压蒸发RM，使残余物分配在DCM/饱和水溶液NaHCO3之间。用Na2SO4干燥有机层，蒸发至干，得到期望的产物(77mg)，其未经进一步纯化被用于下一步。
LCMS(方法2)：Rt＝0.42min，ES+m/z368.0/369.9[M+H]+
中间体17ad
(2-((6-氯-1-(2-甲氧基-4-(甲基磺酰氨基)苯基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3- 基)氨基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体17ad)
将BOC-肌氨酸(37.5mg，0.2mmol)和EEDQ(49.0mg，0.2mmol)在DCE(1mL)中的混悬液在RT搅拌10分钟，然后加入中间体17ac(35.0mg，0.1mmol)在DCE(2mL)中的溶液，将RM在80℃搅拌过夜。冷却至RT后，用DCM稀释RM，用饱和NaHCO3水溶液(2x5mL)洗涤。蒸发有机层，得到粗产物，通过使用Si柱的急骤色谱法纯化，通过用0-80％在DCM中的MeOH/DCM(1：10)洗脱来进行，得到标题产物(25mg)。
LCMS(方法2)：Rt 0.62min，ES+m/z＝539.1/541.0[M+H]+
中间体17ae
N-(6-氯-1-(2-甲氧基-4-(甲基磺酰氨基)苯基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)- 1-甲基哌啶-4-甲酰胺(中间体17ae)
将中间体17ac(213mg，0.58mmol)混悬于无水DCM(50mL)，然后加入TEA(0.48mL，3.47mmol)，将RM冷却至0℃。加入1-甲基哌啶-4-羰基氯盐酸盐(172mg，0.87mmol)，将RM在RT搅拌过夜。再加入一当量的1-甲基哌啶-4-羰基氯盐酸盐，再持续搅拌3h。用饱和NaHCO3水溶液使反应淬灭，用DCM萃取。用饱和水溶液NaHCO3，洗涤有机层，用Na2SO4干燥，浓缩。将残余物溶于DCM/MeOH/浓NH3水9/1/0.15(50mL)，加入吡啶，搅拌过夜。浓缩RM，通过使用Si柱的急骤色谱法纯化，通过用0-100％在DCM中的DCM/MeOH/NH4OH(90∶9∶1.5)洗脱来进行，得到标题化合物(175mg)。
LCMS(方法1)：Rt＝0.61min，ES+m/z493.2/495.0[M+H]+
中间体17af
N-(6-氨-1-(2-甲氧基-4-(甲基磺酰氨基)苯基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)- 1-甲基吡咯烷-3-甲酰胺(中间体17af)
将1-甲基吡咯烷-3-甲酸(80mg，0.62mmol)混悬于SOCl2(1mL)，在RT搅拌2h后，减压蒸发RM。将残余物溶于干THF(0.5mL)，在0℃冷却，加入中间体17ac(120mg，0.33mmol)在THF(2mL)/TEA(0.16mL，1.14mmol)中的混悬液。将RM在RT搅拌过夜，用饱和NaHCO3水溶液(30mL)淬灭，用DCM(5x30mL)萃取。用饱和NaCl水溶液洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，蒸发至干。通过使用Si柱的急骤色谱法，用0-100％在DCM中的DCM/MeOH/NH4OH(90∶9∶1.5)洗脱，纯化了残余物，得到标题化合物(28mg)。
LCMS(方法1)：Rt＝0.61min，ES+m/z479.1/481.1[M+H]+
中间体18a
6-氯-1-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-甲酸(中间体18a)
在氩气气氛中向6-氯-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-甲酸(500mg，2.53mmol)在无水DMF(7.5mL)中的混悬液中加入DBU(1.96mL，15.2mmol)，随后加入1-氟-2-甲氧基-4-硝基苯(520mg，3.94mmol)。将RM在MW反应器中在65℃搅拌45分钟。合并如上所得到的两批相同的RM，用1N HCl水溶液(30mL)淬灭，过滤形成的沉淀，用水洗涤，在乙醚中研磨，得到标题产物(1.02g)。
LCMS(方法1)：Rt＝0.95min，ES+m/z349.0/349.9[M+H]+
中间体18b
6-氯-1-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-甲酸乙酯(中间体 18b)
将中间体18a(1.04g，2.98mmol)、HBTU(2.82g，7.46mmol)和DMAP(36.4mg，0.3mmol)溶于无水DCM(65mL)，然后加入DIPEA(2.6mL，14.9mmol)和乙醇(556mL，8.95mmol)，将RM在RT搅拌2h。减压除去溶剂，用EtOAc(50mL)重构残余物。用饱和NaHCO3水溶液(3x50mL)、饱和NaCl水溶液(50mL)洗涤溶液，用Na2SO4干燥有机层。减压除去溶剂后，使用Si柱对粗产物进行色谱分析，通过用0-10％在DCM中的EtOAc洗脱来进行，得到标题产物(748mg)。
LCMS(方法1)：Rt＝1.20min，ES+m/z377.0/379.0[M+H]+
中间体18c
6-氯-1-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-甲酸甲酯(中间体 18c)
在氮气气氛中向6-氯-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-甲酸(250mg，1.27mmol)在无水DMF(10mL)中的混悬液中加入DBU(568μL，3.8mmol)，随后加入1-氟-2-甲氧基-4-硝基苯(260mg，1.52mmol)。在MW照射60℃搅拌RM 1h，然后再加入半当量的DBU，随后再在60℃照射一个周期30min。在RT冷却后，在RT用碘甲烷(237μL，3.80mmol)处理RM过夜，在60℃处理30min。用水使RM淬灭，过滤形成的沉淀，用水洗涤，在45℃干燥过夜，得到标题产物(605mg)。
LCMS(方法1)：Rt＝1.13min，ES+m/z363.0/365.1[M+H]+
中间体19
6-氯-N-(3-(二甲基氨基)丙基)-1-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-1H-吡唑并[4，3-c] 吡啶-3-甲酰胺(中间体19)
将中间体18a(100mg，0.29mmol)溶于无水DMF(2mL)，随后依次添加N’，N’-二甲基丙-1，3-二胺(43μL，0.36mmol)、DIPEA(100μL，0.57mmol)和HATU(120mg，0.32mmol)。将RM在RT搅拌1h，用EtOAc(20mL)稀释，用饱和NaHCO3水溶液(3x15mL)和饱和NaCl水溶液(15mL)洗涤。用Na2SO4干燥有机层，减压除去溶剂，得到标题产物(136mg)，其未经进一步纯化被用于下一步。
LCMS(方法2)：Rt＝1.08min，ES+m/z433.1/435.1[M+H]+
中间体20
1-(4-氨基-2-甲氧基苯基)-6-氯-N-(3-(二甲基氨基)丙基)-1H-吡唑并[4，3-c] 吡啶-3-甲酰胺(中间体20)
将中间体19(134mg，0.31mmol)和铁(52mg，0.92mmol)在乙酸(2mL)中的混悬液在70℃搅拌30min。将RM冷却至RT，用甲醇稀释，上SCX柱。用甲醇洗涤后，用甲醇氨洗脱产物。减压蒸发汇集的级分，得到期望的产物(96mg)，其未经进一步纯化被用于下一步。
LCMS(方法2)：Rt＝0.90min，ES+m/z403.2/405.1[M+H]+
中间体21a
1-(4-氨基-2-甲氧基苯基)-6-氯-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-甲酸乙酯(中间体 21a)
将中间体18b(748mg，1.99mmol)和铁(333mg，5.96mmol)在乙酸(12mL)中的混悬液在70℃搅拌2小时。将RM冷却至RT，用冷饱和NaHCO3水溶液中和，用DCM(5x25mL)萃取。用饱和NaCl水溶液洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，减压除去溶剂，得到标题化合物(676mg)，其用于下一步合成步骤进一步纯化。
LCMS(方法1)：Rt＝1.02min，ES+m/z347.0/349.0[M+H]+
中间体21b
1-(4-氨基-2-甲氧基苯基)-6-氯-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-甲酸甲酯(中间体 21b)
将中间体18c(605mg，1.7mmol)在80℃在乙醇(15mL)/水(5mL)的混合物中加热，然后加入氯化铵(177mg，3.3mmol)和铁(559mg，10mmol)。在80℃1h后，将RM冷却至RT，用EtOAc稀释，过滤(用EtOAc充分洗涤过滤的固体)。蒸发合并的AcOEt级分至干，得到期望的产物(375mg)，其未经进一步纯化被用于下一步。
LCMS(方法1)：Rt＝0.94min，ES+m/z333.1/335.1[M+H]+
中间体22a
6-氯-1-(2-甲氧基-4-(甲基磺酰氨基)苯基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-甲酸乙 酯(中间体22a)
按照与中间体11a类似的方式，以中间体21a和甲磺酰氯为原料制备了中间体22a。
LCMS(方法2)：Rt＝0.58min，ES+m/z425.2/427.0[M+H]+
中间体22b
6-氯-1-(2-甲氧基-4-(丙基磺酰氨基)苯基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-甲酸甲 酯(中间体22b)
按照与中间体11a类似的方式，以为中间体21b和丙磺酰氯制备了中间体22b。
原料LCMS(方法1)：Rt＝1.07min，ES+m/z439.1/441.0[M+H]+
中间体23a
6-氯-N-(3-(二甲基氨基)丙基)-1-(2-甲氧基-4-(甲基磺酰氨基)苯基)-1H-吡唑 并[4，3-c]吡啶-3-甲酰胺(中间体23a)
按照与中间体16a类似的方式，以中间体20和甲磺酰氯为原料制备了中间体23a。
LCMS(方法2)：Rt＝0.55min，ES+m/z481.2/483.1[M+H]+
中间体23b
6-氯-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-1-(2-甲氧基-4-(甲基磺酰氨基)苯基)-1H-吡唑 并[4，3-c]吡啶-3-甲酰胺(中间体23b)
向中间体22a(100mg，0.24mmol)和DABAL-Me3(91mg，0.35mmol)在THF(3mL)中的混合物中添加N’，N’-二甲基乙-1，2-二胺(39μL；0.35mmol)，在MW反应器中在130℃加热10min。冷却至RT后，用4M HCl使RM淬灭，用甲醇氨(7M)中和。减压蒸发该混合物，通过使用Si柱的急骤色谱法，用0-80％在DCM中的DCM/MeOH/NH4OH(90∶9∶1.5)洗脱，纯化了残余物，得到标题产物(83mg)。
LCMS(方法2)：Rt＝0.50min，ES+m/z467.1/469.1[M+H]+
中间体23c-23e的制备
使用与制备中间体23b中使用的类似的方法，以所示的原料制备了下列中间体。
中间体24a-c的制备
使用与制备中间体13a中使用的类似的方法，以所示的原料制备了下列中间体。当对碱、溶剂和/或温度和/或铜源/配体进行了微小调整时，将它们详细描述在下面的括号中。
中间体25a
N-(4-(6-氯-3-碘-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)-3-甲氧基苄基)-1-(2，4-二甲 氧基苯基)甲胺(中间体25a)
将中间体12e(1g，2.42mmol)在DCM(20mL)中的混合物，随后添加(2，4-二甲氧基苯基)甲胺(524μL，3.49mmol)和乙酸(692μL，12.1mmol)，回流过夜。将RM冷却至RT，逐步加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.06g，9.74mmol)，然后在RT搅拌3。使RM分配在DCM(20mL)和饱和NaHCO3水溶液之间，再用DCM(2x10mL)萃取水层，减压浓缩合并的有机层。使用Si柱对残余物进行色谱分析，通过用0-100％在DCM中的EtOAc洗脱来进行，得到标题化合物(1.26g)。
LCMS(方法2)：Rt＝1.35min，ES+m/z＝565.0/566.9[M+H]+
中间体25b
N-(2-氨-4-(6-氯-3-碘-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)-5-甲氧基苄基)-1-(2，4- 二甲氧基苯基)甲胺(中间体25b)
按照与中间体25a类似的方式，以中间体12f为原料制备了中间体25b。
LCMS(方法2)：Rt＝1.16min，ES+m/z＝599.2[M+H]+
中间体26a
N-(4-(6-氯-3-碘-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)-3-甲氧基苄基)-N-(2，4-二甲 氧基苄基)甲磺酰胺(中间体26a)
将中间体25a(250mg，0.44mmol)溶于无水DCM(4mL)，随后添加甲磺酰氯(41μL，0.53mmol)和TEA(185μL，1.3mmol)。将RM在RT搅拌4h，然后用EtOAc(15mL)稀释，用饱和NaHCO3水溶液(3x10mL)和饱和NaCl水溶液(10ml)洗涤。用Na2SO4干燥有机层，过滤，蒸发至干，得到期望的产物(262mg)，其未经进一步纯化被用于下一步。
LCMS(方法2)：Rt＝1.35min，ES+m/z＝643.0/645.0[M+H]+
中间体26b
N-(2-氯-4-(6-氨-3-碘-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)-5-甲氧基苄基)-N-(2，4- 二甲氧基苄基)甲磺酰胺(中间体26b)
按照与中间体26a类似的方式，以中间体25b为原料制备了中间体26b。
LCMS(方法2)：Rt＝1.43min，ES+m/z＝677.2/679.2/681.2[M+H]+
中间体27a-27f的制备
使用与制备中间体13a中使用的类似的方法，由所示的原料制备了下列中间体。当对碱、溶剂和/或温度和/或铜源/配体进行了微小调整时，将它们详细描述在下面的括号中。
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中间体28
步骤1
6-氯-1-(4-((N-(2，4-二甲氧基苄基)甲基磺酰氨基)甲基)-2-甲氧基苯基)-1H- 吡唑并[4，3-c]吡啶-3-甲酸(中间体28-1)
在氩气气氛中向烘干的试管中装入Pd(OAc)2(1.4mg，6μmol)、Xantphos(3.5mg，6μmol)和DMF(1mL)。加入甲酸(53.4μL，1.42mmol)和中间体26a(130mg，0.202mmol)，随后加入DCC(83.4mg，0.404mmol)和TEA(56.4μL，0.404mmol)。密封反应试管，将RM在60℃搅拌3h，然后冷却至RT，过滤。向滤液中加入水，用1M NaOH水溶液将pH调节至10，用DCM(3x10mL)洗涤。用1M HCl水溶液中和水层至pH～3.5，用EtOAc(2x10mL)萃取。用饱和NaCl水溶液(10mL)洗涤合并的有机层，使其通过相分离器，蒸发溶剂，得到粗产物，通过使用Si柱的急骤色谱法纯化，通过用0-20％在DCM中的DCM/MeOH/甲酸(90∶10∶0.3)洗脱来进行，得到标题产物(59mg)。
LCMS(方法2)：Rt＝0.70min，ES+m/z561.1/563.1[M+H]+
步骤2
6-氯-1-(4-((N-(2，4-二甲氧基苄基)甲基磺酰氨基)甲基)-2-甲氧基苯基)-N- (3-(二甲基氨基)丙基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-甲酰胺(中间体28)将中间体28-1(57.0mg，0.102mmol)、N′，N′-二甲基丙-1，3-二胺(16.7μL，0.132mmol)和DIPEA(35.4μL，0.203mmol)溶于无水DMF(1mL)，然后加入HATU(42.5mg，0.112mmol)，将RM在RT搅拌30min。用EtOAc(15mL)稀释RM，用饱和NaHCO3水溶液(3x10mL)和饱和NaCl水溶液(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩，得到标题产物(63mg)，其未经进一步纯化被用于下一步。
LCMS(方法2)：Rt＝1.17min，ES+m/z644.9/646.8[M+H]+.
中间体29
步骤1
N-(4-(6-氯-3-(异噁唑-4-基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)-3-甲氧基苄基)- 1-(2，4-二甲氧基苯基)甲胺(中间体29-1)
用氩气吹扫中间体26a(1.2g，2.12mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异噁唑(622mg，3.19mmol)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(260mg，0.319mmol)和Na2CO3(450mg，4.25mmol)在1，4-二噁烷(14mL)/水(7mL)中的混合物。将RM在60℃搅拌1h，然后用EtOAc稀释，用水(3x20mL)和饱和NaCl水溶液(15mL)洗涤。使有机层通过相分离器，真空蒸发溶剂，得到粗产物，使用Si柱对粗产物进行色谱分析，通过用0-20％在DCM中的DCM/MeOH(9：1)洗脱来进行，得到标题化合物(680mg)。
LCMS(方法2)：Rt＝1.22min，ES+m/z506.2[M+H]+.
步骤2
2-(6-氯-1-(4-(((2，4-二甲氧基苄基)氨基)甲基)-2-甲氧基苯基)-1H-吡唑并 [4，3-c]吡啶-3-基)乙腈(中间体29-2)
将中间体29-1(680mg，1.34mmol)溶于DMF/水2：1(12mL)的混合物，加入Kf(234mg，4.03mmol)，将RM在120℃搅拌过夜。用EtOAc(25mL)稀释RM，然后用饱和NaHCO3水溶液(3x20mL)和饱和NaCl水溶液(20mL)洗涤。用Na2SO4干燥有机萃取物，真空浓缩，得到粗产物，通过使用Si柱的急骤色谱法纯化粗产物，通过用0-50％在DCM中的DCM/MeOH(9：1)洗脱来进行，得到标题产物(276mg)。
LCMS(方法2)：Rt＝1.12min，ES+m/z478.2/480.2[M+H]+。
步骤3
N-(4-(6-氯-3-(氰基甲基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)-3-甲氧基苄基)-N- (2，4-二甲氧基苄基)甲磺酰胺
按照与中间体11a类似的方式，以中间体29-2为原料制备了中间体29。
LCMS(方法2)：Rt＝1.10min，ES+m/z556.1/558.1[M+H]+。
中间体30a
3-甲氧基-4-(3-甲基-6-(吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1- 基)苯甲醛(中间体30a)
向圆底烧瓶中装入(在氮气气氛中)中间体9i(1.4g，4.4mmol)、3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(1.62g，6.6mmol)、K3PO4(1.88g，8.8mmol)和XPhos Pd G3(187mg，0.22mmol)，加入预先脱气的水(17mL)和THF(35mL)。将RM在70℃搅拌90min，然后加入水(10mL)，将该混合物在25℃搅拌10min。过滤RM，用水(3x2mL)洗涤采集的沉淀，干燥，得到标题产物(1.73g)。
LCMS(方法2)：Rt＝0.96min，ES+mm/z385.3[M+H]+。
中间体31
N-(2，4-二甲氧基苄基)-1-(3-甲氧基-4-(3-甲基-6-(吡唑并[1，5-a]嘧啶-3- 基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)苯基)甲胺(中间体31)
按照与中间体25a类似的方式，以中间体30a为原料制备了中间体31 。
LCMS(方法2)：Rt＝1.12min，ES+m/z536.4[M+H]+.
中间体32a
N-(4-(6-氯-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)-3-(二氟甲氧基)苄基)-1- (2，4-二甲氧基苯基)甲胺(中间体32a)
按照与中间体25a类似的方式，以INT 9g为原料制备了中间体32a。
LCMS(方法1)：Rt＝0.86min，ES+m/z489.1/491.1[M+H]+
中间体32b
1-(4-(6-氯-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)-3-甲氧基苯基)-N-(2，4-二 甲氧基苄基)乙-1-胺(中间体32b)
将中间体9h(230mg，0.728mmol)和1，2-二氯乙烷(5.0mL)的混合物冷却至0℃，加入(2，4-二甲氧基苯基)甲胺(164μL，1.09mmol)、TEA(122μL，0.874mmol)和异丙醇钛(IV)(269mg，0.947mmol)。将RM在45℃加热2.5h，然后冷却至0℃，然后添加三乙酰氧基硼氢化钠(509mg，2.40mmol)。将RM在45℃加热12h。冷却至RT后，用饱和NaCl水溶液(10mL)和DCM(20mL)淬灭RM。过滤该混合物，用DCM(3x20mL)萃取滤液。用Na2SO4干燥合并的有机层，真空浓缩，通过使用Si柱的急骤色谱法纯化粗产物，通过用0-100％在DCM中的DCM/MeOH/NH4OH(90∶9∶0.5)洗脱来进行，得到标题产物(180mg)。
LCMS(方法1)：Rt＝0.87min，ES+m/z466.9[M+H]+.
中间体33a-33b的制备
按照与中间体11a类似的方式，由所示的原料制备了下列中间体。
实施例的制备
实施例1
N-(3-甲氧基-4-(3-甲基-6-(吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡 啶-1-基)苯基)甲磺酰胺(实施例1)
将中间体11a(115mg，0.31mmol)、3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(85mg，0.34mmol)、K3PO4(133mg，0.63mmol)和XPhos Pd G3(13mg)的混合物在氩气气氛中装入密封反应试管，然后加入脱气的水(1mL)和THF(2mL)。将RM在65℃搅拌1.5h。冷却至RT后，使反应混合物分配在水(1mL)/DCM(2mL)之间，再用DCM(4x2mL)萃取水层。用Na2SO4干燥合并的有机层，蒸发至干。通过使用Si柱的急骤色谱法纯化粗物质，通过用0-80％在DCM中的DCM/MeOH/NH4OH(90∶9∶0.5)洗脱来进行，得到标题产物(80mg)。
LCMS(方法5)：Rt＝2.50min，ES+m/z450.2[M+H]+
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：10.12(s，1H)9.22(dd，J＝7.0，1.5Hz，1H)9.13(d，J＝1.2Hz，1H)8.88(s，1H)8.72(dd，J＝4.1，1.7Hz，1H)8.21(d，J＝0.9Hz，1H)7.46(d，J＝8.5Hz，1H)7.12-7.17(m，2H)6.99(dd，J＝8.5，2.4Hz，1H)3.78(s，3H)3.15-3.17(m，3H)2.64(s，3H)。
实施例2-52的制备
按照与实施例1类似的方式由所示的中间体制备了下列实施例。
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实施例53
步骤1
N-(2，4-二甲氧基苄基)-N-(3-甲氧基-4-(3-((2-吗啉代乙基)氨基)-6-(吡唑并 [1，5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)苄基)甲磺酰胺(步骤1中间体-实施例 53)
按照与实施例1类似的方式，以中间体27a为原料制备了标题产物。
LCMS(方法2)：Rt＝1.04min，ES+m/z 728.3[M+H]+
步骤2
N-(3-甲氧基-4-(3-((2-吗啉代乙基)氨基)-6-(吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-1H- 吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)苄基)甲磺酰胺
将TFA(610μL，7.97mmol)加到步骤1中间体-实施例53(58.0mg，0.08mmol)在无水DCM(4mL)中的冷却溶液中。将RM在RT搅拌2h，然后上SCX柱，用MeOH洗涤，用甲醇氨(15mL)洗脱。汇集相关级分，真空蒸发，得到标题化合物(41mg)。
LCMS(方法7)：Rt＝3.13min，ES+m/z578.2[M+H]+
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.19(dd，J＝7.1，1.7Hz，1H)，9.06(d，J＝0.9Hz，1H)，8.84(s，1H)，8.67(dd，J＝4.1，1.7Hz，1H)，8.08(d，J＝0.9Hz，1H)，7.66(t，J＝6.3Hz，1H)，7.44(d，J＝8.0Hz，1H)，7.29(d，J＝1.2Hz，1H)，7.05-7.17(m，2H)，6.69(t，J＝5.6Hz，1H)，4.27(d，J＝6.3Hz，2H)，3.86(s，3H)，3.59(br t，J＝4.53Hz，4H)，3.43(q，J＝6.2Hz，2H)，2.93(s，3H)，2.62(t，J＝6.8Hz，2H)，2.40-2.47(m，4H)。
实施例54-62
使用与实施例53类似的两步法，由所示的原料制备了下列实施例。
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实施例63
步骤1
N-(2，4-二甲氧基苄基)-N-(3-甲氧基-4-(3-甲基-6-(吡唑并[1，5-a]嘧啶-3- 基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)苄基)甲磺酰胺(步骤1中间体-实施例63)
按照与中间体26a类似的方式，以中间体31和甲磺酰氯为原料制备了步骤1中间体-实施例63。
LCMS(方法1)：Rt＝0.91min，ES+m/z614.3[M+H]+
步骤2
N-(3-甲氧基-4-(3-甲基-6-(吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡 啶-1-基)苄基)甲磺酰胺(实施例63)
按照与实施例53类似的方式，以步骤1中间体-实施例63为原料制备了实施例63。
LCMS(方法7)：Rt＝3.87min，ES+m/z464.2[M+H]+
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.21(dd，J＝6.87，1.37Hz，1H)，9.14(s，1H)，8.89(s，1H)，8.69(dd，J＝3.97，1.22Hz，1H)，8.22(s，1H)，7.71(br t，J＝6.10Hz，1H)，7.49(d，J＝7.93Hz，1H)，7.35(s，1H)，7.10-7.19(m，2H)，4.31(d，J＝6.10Hz，2H)，3.84(s，3H)，2.95(s，3H)，2.65(s，3H)。
实施例6
步骤1
N-(2，4-二甲氧基苄基)-N-(3-甲氧基-4-(3-甲基-6-(吡唑并[1，5-a]嘧啶-3- 基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)苄基)环丙烷磺酰胺(步骤1中间体-实施例64)
按照与中间体26a类似的方式，以中间体31和环丙烷磺酰氯为原料制备了步骤1中间体-实施例64。
LCMS(方法1)：Rt＝0.97min，ES+m/z640.3[M+H]+
步骤2
N-(3-甲氧基-4-(3-甲基-6-(吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡 啶-1-基)苄基)环丙烷磺酰胺(实施例64)
按照与实施例53类似的方式，以步骤1中间体-实施例64为原料制备了实施例64。
LCMS(方法7)：Rt＝4.22min，ES+m/z490.2[M+H]+
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6，352K)δ(ppm)9.10-9.16(m，2H)，8.86(s，1H)，8.62-8.68(m，1H)，8.21(s，1H)，7.52-7.58(m，1H)，7.47(d，J＝7.7Hz，1H)，7.38(s，1H)，7.18(d，J＝7.9Hz，1H)，7.08-7.13(m，1H)，4.36(d，J＝6.1Hz，2H)，3.85(s，3H)，2.66(s，3H)，2.53-2.57(m，1h，与DMSO信号重叠)，0.90-1.02(m，4H)。
实施例65
N-(3-甲氧基-4-(3-甲基-6-(吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡 啶-1-基)苄基)-N-甲基甲磺酰胺(实施例65)
将碘甲烷(7.45μL，0.012mmol)加到冰冷的实施例63(56.0mg，0.11mmol)和K2CO3(30.1mg，0.22mmol)在DMF(2mL)中的混悬液中。将RM在RT搅拌1.5h，然后分配在EtOAc与水之间。用水、饱和NaCl水溶液洗涤有机层，用Na2SO4干燥，蒸发至干。通过使用Si柱的急骤色谱法，通过用0-100％在DCM中的DCM/MeOH(20∶1)洗脱，纯化了残余物。
LCMS(方法7)：Rt＝4.24min，ES+m/z478.2[M+H]+
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.22(d，J＝7.02Hz，1H)，9.14(s，1H)，8.89(s，1H)，8.70(brd，J＝3.66Hz，1H)，8.25(s，1H)，7.53(d，J＝8.24Hz，1H)，7.29(s，1H)，7.11-7.17(m，2H)，4.39(s，2H)，3.85(s，3H)，3.03(s，3H)，2.79(s，3H)，2.65(s，3H)。
实施例66
(3-甲氧基-4-(3-甲基-6-(吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基）-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶- 1-基)苯基)甲醇(实施例66)
将中间体30a(40mg，0.103mmol)混悬于THF(0.5mL)，用冰浴冷却，然后分批添加NaBH4(3.90mg，0.103mmol)。将RM在RT搅拌2小时，然后用水(1mL)淬灭，在RT搅拌5min，过滤形成的沉淀，用水(2x2mL)洗涤，干燥，得到标题产物(37.4mg)。
LCMS(方法7)：Rt＝3.69min，ES+m/z387.1[M+H]+
1H-NMR(500MHz，DMSO-d3)δ/ppm：9.21(dd，J＝7.0，1.5Hz，1H)，9.14(s，1H)，8.89(s，1H)，8.70(dd，J＝4.1，1.7Hz，1H)，8.22(s，1H)，7.45(d，J＝7.9Hz，1H)，7.31(s，1H)，7.14(dd，J＝7.0，4.0Hz，1H)，7.11(d，J＝7.9Hz，1H)，5.41(t，J＝5.8Hz，1H)，4.64(d，J＝5.8Hz，2H)，3.82(s，3H)，2.64(s，3H)。
实施例67
(3-甲氧基-4-(3-甲基-6-(吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶- 1-基)苯基)甲胺(实施例67)
将中间体31(285mg，0.30mmol)溶于TFA(2.9mL)，在120℃在微波反应器中加热30min。用饱和NaHCO3水溶液(5mL)/DCM(10mL)使RM淬灭，调节pH至11。用饱和NaHCO3水溶液(2x5mL)洗涤有机层，真空浓缩。通过使用Si柱的急骤色谱法，用0-80％在DCM中的DCM/MeOH/NH4OH(90∶9∶0.5)洗脱，纯化了残余物，得到标题化合物。
LCMS(方法8)：RT＝4.59min，ES+m/z386.2[M+H]+
1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.21(dd，J＝6.9，1.4Hz，1H)，9.13(s，1H)，8.89(s，1H)，8.67-8.70(m，1H)，8.21(s，1H)，7.41(d，J＝7.9Hz，1H)，7.36(s，1H)，7.15(dd，J＝6.9，4.1Hz，1H)，7.12(d，J＝7.6Hz，1H)，3.86(s，2H)，3.82(s，3H)，2.64(s，3H)。
实施例68
1-氰基-N-(3-甲氧基-4-(3-甲基-6-(吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4， 3-c]吡啶-1-基)苄基)甲磺酰胺(实施例68)
将实施例67(30mg，0.08mmol)混悬于DCM(0.5mL)，然后加入氰基甲磺酰氯(8.0μL，0.09mmol)和吡啶(18μL，0.23mmol)。将RM在RT搅拌1h。真空除去溶剂，使残余物分配在EtOAc(15mL)和水(10mL)中。用Na2SO4干燥有机层，真空浓缩。通过使用Si柱的急骤色谱法，用0-100％在DCM中的DCM/MeOH/NH4OH(90∶9∶0.5)洗脱，纯化了残余物，得到标题化合物(2.4mg)。
LCMS(方法7)：Rt＝4.22min，ES+m/z489.2[M+H]+
1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.22(d，J＝7.0Hz，1H)，9.14(s，1H)，8.89(s，1H)，8.78(t，J＝6.1Hz，1H)，8.68(d，J＝4.0Hz，1H)，8.23(s，1H)，7.50(d，J＝7.9Hz，1H)，7.36(s，1H)，7.12-7.17(m，2H)，4.84(s，2H)，4.41(d，J＝6.1Hz，2H)，3.85(s，3H)，2.65(s，3H)。
实施例69
步骤1
(2，4-二甲氧基苄基)(3-甲氧基-4-(3-甲基-6-(吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-1H- 吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)苄基)氨基甲酸甲酯(步骤1中间体-实施例69)
将中间体31(100mg，0.12mmol)和TEA(65μL，0.46mL)溶于DCM(0.5mL)，然后滴加氯甲酸甲酯(63μL，0.8lmmol)在DCM(0.5mL)中的冷溶液。将得到的混合物在RT搅拌15min，分配在EtOAc(10mL)与水(10mL)之间。用EtOAc(3x10mL)萃取水层。用饱和NaCl水溶液(10mL)洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，真空除去溶剂。通过使用Si柱的急骤色谱法，用0-100％在DCM中的DCM/MeOH/NH4OH(90∶9∶0.5)洗脱，纯化了残余物，得到期望的产物(47.2mg)。
LCMS(方法2)：Rt＝1.19，ES m/z594.5[M+H]+
步骤2
(3-甲氧基-4-(3-甲基-6-(吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶- 1-基)苄基)氨基甲酸甲酯(实施例69)
按照与实施例53步骤2类似的方式，以步骤1中间体-实施例69为原料制备了实施例69。
LCMS(方法7)：Rt＝4.07min，ES+m/z444.1[M+H]+
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.22(dd，J＝7.0Hz，J＝1.8Hz，1H)，9.14(d，J＝0.9Hz，1H)，8.89(s，1H)，8.70(dd，J＝4.0Hz，J＝1.5Hz，1H)，8.21(d，J＝1.2Hz，1H)，7.82(t，J＝5.8Hz，1H)，7.46(d，J＝8.2Hz，1H)，7.25(s，1H)，7.15(dd，J＝7.0Hz，J＝4.0Hz，1H)，7.04(d，J＝7.9Hz，1H)，4.33(d，J＝6.4Hz，2H)，3.82(s，3H)，3.60(s，3H)，2.64(s，3H)。
实施例70
步骤1
N-(2，4-二甲氧基苄基)-N-(3-甲氧基-4-(3-甲基-6-(吡唑并[1，5-a]嘧啶-3- 基)-11H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)苄基)乙酰胺(步骤1中间体-实施例70)
将中间体31(100mg，0.12mmol)和TEA(65μL，0.46mL)溶于DCM(0.5mL)，滴加到乙酐(77μL，0.81mmol)在DCM(0.5mL)中的冷溶液中。将得到的混合物在RT搅拌15min。用EtOAc(10mL)和水(10mL)稀释该混合物。分离各层，用EtOAc(3x10mL)萃取水层。用饱和NaCl水溶液(10mL)洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，减压除去溶剂。通过使用Si柱的急骤色谱法，用0-100％在DCM中的DCM/MeOH/NH4OH((90∶9∶1.5)洗脱，纯化了残余物，得到标题物(61.2mg)。
LCMS(方法2)：Rt＝1.07，ESm/z578.5[M+H]+。
步骤2
N-(3-甲氧基-4-(3-甲基-6-(吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡 啶-1-基)苄基)乙酰胺(实施例70)
按照与实施例53步骤2类似的方式，以步骤1中间体-实施例70为原料制备了实施例70。
LCMS(方法7)：Rt＝3.62min，ES+m/z428.2[M+H]+
1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.25(dd，J＝7.2，1.4Hz，1H)，9.23(br s，1H)，8.93(s，1H)，8.73(d，J＝2.7Hz，1H)，8.48(br t，J＝6.0Hz，1H)，8.24(s，1H)，7.47(d，J＝7.9Hz，1H)，7.26(s，1H)，7.19(dd，J＝6.9，4.1Hz，1H)，7.05(d，J＝8.2Hz，1H)，4.40(d，J＝5.8Hz，2H)，3.82(s，3H)，2.64-2.69(m，3H)，1.94(s，3H)。
实施例71
1-(3-甲氧基-4-(3-甲基-6-(吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡 啶-1-基)苄基)-3-甲基脲(实施例71)
将实施例53(26mg，0.062mmol)和TEA(35μL，0.25mmol)溶于DCM(0.5mL)，滴加到甲基氨基甲酰基氯(5.8mg，0.062mmol)在DCM(0.5mL)中的冷溶液中。将得到的混合物在RT搅拌15min。减压浓缩RM，通过使用Si柱的急骤色谱法，用0-100％在DCM中的DCM/MeOH/NH4OH(90∶9∶0.5)洗脱，纯化了残余物，得到期望的产物(3.8mg)。
LCMS(方法7)：Rt＝3.62min，ES+m/z443.2[M+H]+
1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.21(d，J＝6.7Hz，1H)，9.13(s，1H)，8.88(s，1H)，8.70(d，J＝4.0Hz，1H)，8.21(s，1H)，7.44(d，J＝7.9Hz，1H)，7.24(s，1H)，7.14(dd，J＝6.9，4.1Hz，1H)，7.03(d，J＝7.9Hz，1H)，6.54(br t，J＝5.8Hz，1H)，5.90(br d，J＝4.3Hz，1H)，4.34(d，J＝6.1Hz，2H)，3.81(s，3H)，2.64(s，3H)，2.61(d，J＝4.9Hz，3H)。
实施例72
1-(3-甲氧基-4-(3-甲基-6-(吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡 啶-1-基)苄基)-3-苯基脲(实施例72)
将实施例53(70.0mg，0.11mmol)溶于DCM/DMF(1mL)，然后加入异氰酸苯酯(16.6μL，0.15mmol)。将RM在50℃搅拌1.5小时。用水(20mL)稀释RM，用DCM(3x10mL)萃取。使合并的有机层通过相分离器，蒸发至干。通过使用Si柱的急骤色谱法，用0-50％在DCM中的DCM/MeOH/NH4OH(90∶9∶0.5)洗脱，纯化了残余物，得到标题产物(21mg)。
LCMS(方法7)：Rt＝4.71min，ES+m/z505.2[M+H]+
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.21(d，J＝7.0Hz，1H)，9.14(s，1H)，8.88(s，1H)，8.65-8.69(m，1H)，8.64(s，1H)，8.22(s，1H)，7.42-7.48(m，3H)，7.30(s，1H)，7.24(t，J＝7.5Hz，2H)，7.14(dd，J＝6.6，4.4Hz，1H)，7.10(d，J＝7.9Hz，1H)，6.91(t，J＝7.3Hz，1H)，6.76(t，J＝6.0Hz，1H)，4.45(d，J＝5.8Hz，2H)，3.83(s，3H)，2.64(s，3H)。
实施例73
2，2-二氟-N-(3-甲氧基-4-(3-甲基-6-(吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并 [4，3-c]吡啶-1-基)苯基)乙-1-磺酰胺(实施例73)
向实施例17(30mg，0.08mmol)在无水DCM(1mL)中的混悬液中加入2，2-二氟乙磺酰氯(10μL，0.10mmol)和吡啶(20μL，0.24mmol)。将RM在RT搅拌1h。蒸发溶剂。将残余物溶于EtOAc(15ml)，用水(1x10mL)和2M柠檬酸水溶液(2x10mL)洗涤。用Na2SO4干燥有机萃取物，真空浓缩，得到粗产物，通过使用Si柱的急骤色谱法，通过用0-50％在DCM中的DCM/CAN/MeOH(10∶10∶2)洗脱，纯化了粗产物，得到标题产物(11mg)。
LCMS(方法5)：Rt＝2.91min，ES+m/z500.1[M+H]+
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：10.58(s，1H)，9.18-9.33(m，2H)，8.93(s，1H)，8.69-8.77(m，1H)，8.24(s，1H)，7.49(d，J＝8.5Hz，1H)，7.20(dd，J＝7.0，4.2Hz，1H)，7.14(d，J＝1.7Hz，1H)，6.99(dd，J＝8.5，1.7Hz，1H)，6.43(tt，J＝54.3，4.5Hz，1H)，4.11(td，J＝14.8，4.3Hz，2H)，3.79(s，3H)，2.66(s，3H)。
实施例74
N-(3-甲氧基-4-(3-甲基-6-(吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡 啶-1-基)苯基)苯甲酰胺(实施例74)
将实施例17(33mg，0.09mmol)溶于吡啶(1.0mL)，随后添加苯甲酰氯(10μL，0.09mmol)。将RM在RT搅拌48h。加入额外量的苯甲酰氯(3μL)，在RT持续搅拌30min。过滤形成的沉淀，用2M柠檬酸水溶液(4x5mL)、水(10mL)洗涤，在45℃干燥2h，得到标题化合物(10.8mg)。
LCMS(方法5)：Rt＝3.27min，ES+m/z476.2[M+H]+
1H-NMR(500MHz，DMSO)δ(ppm)10.55(s，1H)，9.27(d，J＝6.7Hz，2H)，8.98(s，1H)，8.77(d，J＝2.8Hz，1H)，8.3(s，1H)，8.02(s，1H)，8.01(d，J＝1.5Hz，1H)，7.94(d，J＝1.8Hz，1H)，7.56-7.66(m，4H)，7.52(d，J＝8.3Hz，1H)，7.21(dd，J＝7.2，3.5Hz，1H)，3.83(s，3H)，2.69(s，3H)。
实施例75
步骤1
(6-氯-1-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)(2-(二甲基氨 基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(步骤1中间体-实施例75)
将在THF(0mL)中的中间体13d(1.3g，3.33mmol)在氮气气氛中冷却至0℃，然后滴加LiHMDS(1.3M的THF溶液，5.1mL，6.65mmol)。将RM搅拌15min，然后滴加BoC2O(1.45g，6.65mmol)在THF(5mL)中的溶液。使RM达到RT，用水(60ml)淬灭，用EtOAc(100mL)萃取。用饱和NaCl水溶液(50mL)洗涤有机层，用Na2SO4干燥，减压除去溶剂。纯化残余物，得到标题产物(1.4g)。
LCMS(方法2)：Rt＝1.37min，ES+m/z491.2/493[M+H]+.
步骤2
(1-(4-氨基-2-甲氧基苯基)-6-氯-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)(2-(二甲基氨 基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(步骤2中间体-实施例75)
按照与中间体10a类似的方式，以步骤1中间体-实施例75为原料，制备了步骤2中间体-实施例75。
LCMS(方法2)：Rt＝1.16，ES+m/z461.3/463.3[M+H]+
步骤3
(1-(4-氨基-2-甲氧基苯基)-6-(吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4，3-c] 吡啶-3-基)(2-(二甲基氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(步骤3中间体-实施例75)
按照与实施例1类似的方式，以步骤2中间体-实施例75为原料制备了步骤3中间体-实施例75。
LCMS(方法2)：Rt＝1.04，ES+m/z544.4[M+H]+
步骤4
(1-(4-苯甲酰氨基-2-甲氧基苯基)-6-(吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并 [4，3-c]吡啶-3-基)(2-(二甲基氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(步骤4中间体-实施例75)
按照与中间体11o类似的方式，以步骤3中间体-实施例75和苯甲酰氯为原料，制备了步骤3中间体-实施例75。
LCMS(方法1)：Rt＝0.79，ES+m/z648.4[M+H]+。
步骤5
N-(4-(3-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基)-6-(吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑 并[4，3-c]吡啶-1-基)-3-甲氧基苯基)苯甲酰胺(实施例75)
将步骤4中间体-实施例75(40mg，0.06mmol)溶于DCM(2mL)，然后加入TFA(159μL，2.08mmol)，将RM在RT搅拌过夜。用DCM(8mL)稀释RM，用饱和NaHCO3水溶液(2x10mL)和饱和NaCl水溶液(10mL)洗涤。浓缩有机层，通过使用Si柱的急骤色谱法，用0-100％在DCM中的DCM/MeOH/NH4OH(90∶9∶0.5)洗脱，纯化了残余物，得到期望的产物(20mg)。
LCMS(方法7)：Rt＝3.85min，ES+m/z548.4[M+H]+
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.47(s，1H)，9.20(dd，J＝6.6，1.5Hz，1H)，9.08(s，1H)，8.86(s，1H)，8.70(dd，J＝4.1，1.3Hz，1H)，8.09(s，1H)，7.99-8.04(m，2H)，7.88(d，J＝1.2Hz，1H)，7.60-7.65(m，1H)，7.54-7.60(m，3H)，7.45(d，J＝8.2Hz，1H)，7.14(dd，J＝6.6，3.9Hz，1H)，6.60-6.67(m，1H)，3.86(s，3H)，3.40-3.47(m，2H，与HDO重叠)，2.58-2.69(m，2H，与DMSO重叠)，2.28(s，6H)。
实施例76
N-(4-(6-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-3-((2-吗啉代乙基)氨基)-1H-吡唑并[4， 3-c]吡啶-1-基)-3-甲氧基苯基)甲磺酰胺(实施例76)
向小瓶装入中间体17e(65mg，0.14mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(9.9mg，0.014mmol)和DMF(1.5mL)，在氮气气氛中脱气15分钟，然后加入中间体8(110mg，0.27mmol)。密封小瓶，抽真空/反充氮气2次，在110℃搅拌过夜。冷却至RT后，使RM分配在EtOAc(15mL)/水(10mL)之间，用水(2x10mL)洗涤有机层。合并水层，中和至pH 8，用EtOAc(3x15mL)萃取。减压蒸发合并的有机层。通过使用Si柱的急骤色谱法，用0-75％在DCM中的DCM/MeOH/NH4OH(90∶9∶0.5)洗脱，纯化了粗产物，得到标题化合物(41mg)
LCMS(方法7)：Rt＝3.35min，ES+m/z564.12[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.99(s，1H)，9.12(d，J＝1.1Hz，1H)，8.73(dd，J＝1.7，4.5Hz，1H)，8.50(s，1H)，8.31(d，J＝1.1Hz，1H)，8.26(dd，J＝1.7，9.2Hz，1H)，7.44(d，J＝8.4Hz，1H)，7.35-7.29(m，1H)，7.11(d，J＝2.3Hz，1H)，6.95(dd，J＝2.3，8.5Hz，1H)，6.74(t，J＝5.6Hz，1H)，3.83(s，3H)，3.64-3.55(m，4H)，3.49-3.38(m，2H)，3.11(s，3H)，2.62(t，J＝6.8Hz，2H)，2.45(br s，4H)
实施例77
N-(4-(3-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基)-6-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-1H-吡唑 并[4，3-c]吡啶-1-基)-3-甲氧基苯基)甲磺酰胺(实施例77)
按照与实施例76类似的方式，以中间体17n和中间体8为原料，制备了实施例77。
LCMS(方法7)：Rt＝3.66min，ES+m/z522.2[M+H]+
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：9.15(d，J＝0.9Hz，1H)，8.74(dd，J＝1.4，4.4Hz，1H)，8.51(s，1H)，8.32(s，1H)，8.29-8.22(m，2H)，7.45(d，J＝8.5Hz，1H)，7.33(dd，J＝4.6，9.2Hz，1H)，7.12(d，J＝2.1Hz，1H)，6.96(dd，J＝2.3，8.4Hz，1H)，6.72(t，J＝5.8Hz，1H)，3.84(s，3H)，3.44-3.39(m，2H)，3.12(s，3H)，2.60-2.54(m，2H)，2.23(s，6H)
实施例78
步骤1
((1s，3s)-3-((1-(4-(环丙烷磺酰氨基)-2-甲氧基苯基)-6-(吡唑并[1，5-a]嘧 啶-3-基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)氨基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(步骤1中间体-实 施例78)
按照与实施例1类似的方式，以中间体17v为原料制备了步骤1中间体-实施例78。
LCMS(方法2)：Rt＝0.74，ES+m/z646.5[M+H]+
步骤2
N-(4-(3-(((1s,3s)-3-氨基环丁基)氨基)-6-(吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡 唑并[4，3-c]吡啶-1-基)-3甲氧基苯基)环丙烷磺酰胺(步骤2中间体-实施例78)
向在1，4-二噁烷(1mL)中的步骤1中间体-实施例78(100mg，0.15mmol)中加入HCl的二噁烷溶液(4.0M，194μL，0.77mmol)，在RT搅拌过夜。过滤形成的沉淀，用1，4-二噁烷洗涤，干燥，得到期望的产物(55mg)，其用于下面步骤进一步纯化。
LCMS(方法2)：Rt＝0.54min，ES+m/z546.3[M+H]+.
步骤3
N-(4-(3-(((1s，3s)-3-(二甲基氨基)环丁基)氨基)-6-(吡唑并[1，5-a]嘧啶-3- 基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)-3-甲氧基苯基)环丙烷磺酰胺(实施例78)
向小瓶中装入步骤2中间体-实施例78(30mg，0.06mmol)、甲酸(83μL，2.2mmol)和甲醛(37％水溶液，164μL，2.2mmol)，在RT搅拌过夜。加入额外量的甲醛(10eq)，再持续搅拌4h。加入EtOAc(15mL)，用饱和NaHCO3水溶液(3x15mL)和饱和NaCl水溶液(1x15mL)洗涤得到的溶液。减压蒸发有机相，使用Si柱，通过用0-80％在DCM中的DCM/MeOH/NH4OH(90∶9∶0.5)洗脱，对残余物进行了色谱分析，得到标题产物(8mg)。
LCMS(方法7)：Rt＝3.46min，ES+m/z574.2[M+H]+
1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.99(s，1H)，9.21(dd，J＝6.8，1.6Hz，1H)，9.05(d，J＝0.9Hz，1H)，8.85(s，1H)，8.72(dd，J＝4.0，1.9Hz，1H)，8.07(d，J＝0.7Hz，1H)，7.40(d，J＝8.6Hz，1H)，7.11-7.14(m，2H)，6.97(dd，J＝8.5，2.4Hz，1H)，6.91(d，J＝7.6Hz，1H)，3.83-3.92(m，1H)，3.81(s，3H)，2.75-2.81(m，1H)，2.51-2.56(m，2H，与DMSO重叠)，2.33-2.39(m，1H)，2.06(s，6H)，1.74-1.83(m，2H)，0.99-1.05(m，4H)。
实施例79
步骤1
(2，4-二甲氧基苄基)(1-(2-甲氧基-4-(甲基磺酰氨基)苯基)-6-(吡唑并[1，5-a] 嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(步骤1中间体-实施例79)
按照与实施例l类似的方式，以中间体17b为原料制备了步骤1中间体-实施例79。
LCMS(方法2)：Rt＝0.80，ES+m/z701.3[M+H]+
步骤2
N-(4-(3-氨基-6-(吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)-3- 甲氧基苯基)甲磺酰胺(实施例79
将TFA(200μL，2.69mmol)加到步骤1中间体-实施例79(30.0mg，0.04mmol)在DCM(10mL)中的溶液中，将RM在RT搅拌1h。减压干燥RM，使残余物分配在EtOAc/饱和NaHCO3中。用饱和NaHCO3水溶液(2x5mL)和饱和NaCl水溶液(5mL)洗涤有机层，干燥，真空浓缩，得到粗产物，将与DCM/MeOH一起研磨后，得到标题产物(8.5mg)。
LCMS(方法3)：Rt＝0.83min，ES+m/z451.27[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ(ppm)9.98(s，1H)，9.19(dd，J＝7.0，1.7Hz，1H)，9.02(d，J＝1.0Hz，1H)，8.84(s，1H)，8.70(dd，J＝4.0，1.7Hz，1H)，8.06(d，J＝1.0Hz，1H)，7.39(d，J＝8.5Hz，1H)，7.13(dd，J＝7.1，4.1Hz，1H)，7.09(d，J＝2.3Hz，1H)，6.93(dd，J＝8.5，2.3Hz，1H)，6.06(s，2H)，3.80(s，3H)，3.11(s，3H)
实施例80
步骤1
(2-((1-(2-甲氧基-4-(甲基磺酰氨基)苯基)-6-(吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-1H- 吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)氨基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(步骤1中间体-实施 例80)
按照与实施例1类似的方式，以中间体17ad为原料制备了实施例80。
LCMS(方法1)：Rt＝0.80min，ES+m/z622.3[M+H]+
步骤2
N-(1-(2-甲氧基-4-(甲基磺酰氨基)苯基)-6-(吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡 唑并[4，3-c]吡啶-3-基)-2-(甲基氨基)乙酰胺(实施例80)
将步骤1中间体-实施例80(8.00mg，0.01mmol)溶于DCM(3mL)，加入TFA(60μL，0.81mmol)，将RM在RT搅拌1h。使RM分配在DCM与饱和NaHCO3水溶液之间。用饱和NaHCO3水溶液(2x5mL)和饱和NaCl水溶液(5mL)洗涤有机相，使其通过相分离器，浓缩，与DCM一起研磨，得到标题产物(6.0mg)。
LCMS(方法3)：Rt＝0.70min，ES+m/z522.2[M+H]+
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.36(s，1H)，9.20(dd，J＝7.0，1.5Hz，1H)，8.87(s，1H)，8.74(dd，J＝4.0，1.5Hz，1H)，8.11(d，J＝0.9Hz，1H)，7.13(dd，J＝7.0，4.0Hz，1H)，7.09-7.01(m，1H)，6.69(br s，1H)，6.63-6.57(m，1H)，3.64(s，3H)，2.70(br s，3H)，2.37(s，3H)(CH2峰与HDO重叠)
实施例81
步骤1
N-(4-(3-((2，4-二甲氧基苄基)氨基)-6-(，吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑 并[4，3-c]吡啶-1-基)-3-甲氧基苯基)甲磺酰胺(步骤1中间体-实施例81
按照与实施例1类似的方式，以中间体17l为原料制备了步骤1中间体-实施例81。
LCMS(方法2)：Rt＝0.68min，ES+m/z601.2[M+H]+
步骤2
2-氯-N-(2，4-二甲氧基苄基)-N-(1-(2-甲氧基-4-(甲基磺酰氨基)苯基)-6-(吡 唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)乙酰胺(步骤2中间体-实施例81)
将步骤2中间体-实施例81(50mg，0.083mmol)混悬于THF(1mL)，随后添加TEA(17.4μL，0.125mmol)和2-氯乙酰氯(8μL，0.1mmol)。将RM在RT搅拌45min，然后分配在EtOAc与水(各20mL)之间。用EtOAc(5×20mL)萃取水层，用饱和NaCl水溶液洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，减压蒸发，得到标题产物(146mg)，其未经进一步纯化被用于下一步。
LCMS(方法2)：Rt＝0.65min，ES+m/z677.3[M+H]+
步骤3
N-(2，4-二甲氧基苄基)-N-(1-(2-甲氧基-4-(甲基磺酰氨基)苯基)-6-(吡唑并 [1，5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺(步骤3 中间体-实施例81)
将步骤2中间体-实施例81(57mg，0.08mmol)溶于DMF(0.6mL)，然后加入1-甲基哌嗪(19μL，0.17mmol)，将RM在80℃搅拌1h。用饱和NaHCO3水溶液使RM淬灭，用EtOAc(5x25mL)萃取。用饱和NaCl水溶液洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，减压蒸发，得到期望的产物，其未经进一步纯化被用于下面的合成步骤。
LCMS(方法2)：Rt＝0.59，ES+m/z741.5[M+H]+。
步骤4
N-(1-(2-甲氧基-4-(甲基磺酰氨基)苯基)-6-(吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡 唑并[4，3-c]吡啶-3-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺(实施例81)
将步骤3中间体-实施例81溶于TFA(2mL)，在60℃搅拌过夜。减压蒸发RM，通过使用Si柱的急骤色谱法，用0-100％在DCM中的DCM/MeOH/NH4OH(90∶9∶0.5)洗脱，纯化了残余物，得到标题产物(12mg)。
LCMS(方法3)：Rt＝0.76min，ES+m/z591.2[M+H]+
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6，353K)δ(ppm)10.26(bs，1H)，9.38(d，J＝1.1Hz，1H)，9.12(dd，J＝7.1，1.7Hz，1H)，8.86(s，1H)，8.68(dd，J＝4.0，1.7Hz，1H)，8.15(d，J＝1.1Hz，1H)，7.45(d，J＝8.5Hz)，7.17(d，J＝2.1Hz，1H)，7.11(dd，J＝7.1，4.0Hz，1H)，7.03(dd，J＝8.5，2.2Hz，1H)，3.81(s，3H)，3.31(s，2H)，3.13(s，3H)，2.66(t，J＝4.9Hz，4H)，2.43(t，J＝4.9Hz，4H)，2.21(s，3H)。
实施例82
步骤1
N-(4-(3-((2，4-二甲氧基苄基)氨基)-6-(吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并 [4，3-c]吡啶-1-基)-3-甲氧基苯基)丙-1-磺酰胺(步骤1中间体-实施例82)
按照与实施例1类似的方式，以中间体17m为原料制备了步骤1中间体-实施例82。
LCMS(方法2)：Rt＝0.82min，ES+m/z629.2[M+H]+
步骤2
N-(2，4-二甲氧基苄基)-N-(1-(2-甲氧基-4-(丙基磺酰氨基)苯基)-6-(吡唑并 [1，5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺(步骤2 中间体-实施例82)
将步骤1中间体-实施例82(100mg，0.18mmol)溶于无水DMF(1mL)，添加TEA(77μL，0.55mmol)，将RM冷却至0℃，然后添加3-氯丙酰氯(35μL，0.54mmol)。将RM在RT搅拌3h，然后用饱和NaHCO3水溶液淬灭，用EtOAc萃取。减压蒸发有机相。将残余物溶于DMF，加入1-甲基哌嗪(60μL，0.54mmol)。将RM在80℃搅拌3h，然后用饱和NaHCO3水溶液淬灭，用EtOAc萃取。用饱和NaHCO3水溶液洗涤有机相，用Na2SO4干燥，减压除去溶剂。通过使用Si柱的急骤色谱法，用0-100％在DCM中的DCM/MeOH/NH4OH(90∶9∶1.5)洗脱，纯化了残余物，得到标题产物(50mg)。
LCMS(方法2)：Rt＝0.70min，ES+m/z783.3[M+H]+。
步骤3
N-(1-(2-甲氧基-4-(丙基磺酰氨基)苯基)-6-(吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡 唑并[4，3-c]吡啶-3-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺(实施例82)
按照与实施例81-步骤3类似的方式，以步骤2中间体-实施例82为原料合成了实施例82。
LCMS(方法7)：Rt＝3.72min，ES+m/z633.3[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ(ppm)11.04(s，1H)，10.14(brs，1H)，9.33(s，1H)，9.19-9.24(m，1H)，8.87(s，1H)，8.69(dd，J＝4.1，1.7Hz，1H)，8.13(s，1H)，7.43(s，1H)，7.08-7.19(m，2H)，6.98(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，3.77(s，3H)，3.18-3.27(m，2H)，2.56-2.77(m，6H)，2.54(m，2H，与DMSO重叠)，2.22-2.38(m，4H)，1.67-1.83(m，2H)，0.99(t，J＝7.5Hz，3H)。
实施例83
步骤1
3-(溴甲基)-6-氯-1-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶(步骤1中 间体-实施例83)
向圆底烧瓶中装入氩气与中间体9a(2.5g，7.84mmol)和三氟甲苯(35mL)。加入NBS(1.67g，9.4mmol)和AIBN(258mg，1.57mmol)，将RM在85℃搅拌2.5h。再加入第二当量的NBS和AIBN，将RM在85℃再搅拌8小时。冷却至RT后，用EtOAc稀释RM，用饱和NaHCO3水溶液(3x)和饱和NaCl水溶液洗涤。用Na2SO4干燥有机层，真空浓缩。通过施用Si柱的急骤色谱法，用0-100％在环己烷中的DCM洗脱，纯化了粗物质，得到期望的化合物(810mg)。
LCMS(方法1)：Rt＝1.20min，ES+m/z396.9/398.9/400.8[M+H]+。
步骤2
1-(6-氨-1-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)-N-甲基甲胺 (步骤2中间体-实施例83)
将步骤1中间体-实施例83(649mg，1.63mmol)在THF(16.2mL)中的溶液滴加到甲胺的THF溶液(2.0M，13.1mL，26.1mol)中。将RM在RT搅拌1h，然后减压干燥。使残余物分配在EtOAc与饱和NaHCO3水溶液之间。用Na2SO4干燥有机相，真空蒸发。通过硅胶急骤色谱法，用DCM/MeOH 10∶1洗脱，纯化了粗产物，得到标题产物。
LCMS(方法2)：Rt＝0.97min，ES+m/z348.1/350.1[M+H]+
步骤3
((6-氯-1-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)甲基)(甲基) 氨基甲酸叔丁酯(步骤3中间体-实施例83)
将Boc2O(418mg，1.92mmol)加到步骤2中间体-实施例83(606mg，1.74mmol)和TEA(680mg，4.88mmol)在DCM(8.2mL)中的溶液中，将RM在RT搅拌1.5h，然后使其分配在DCM与饱和NaHCO3水溶液之间。用饱和NaCl水溶液洗涤有机相，用Na2SO4干燥，减压除去溶剂。通过急骤色谱法，用DCM/MeOH 30∶1-20∶1洗脱，纯化了残余物，得到标题产物(774mg)。
LCMS(方法2)：Rt＝1.32min，ES+m/z448.1/450.1[M+H]+
步骤4
((1-(4-氨基-2-甲氧基苯基)-6-氯-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)甲基)(甲基) 氨基甲酸叔丁酯(步骤4中间体-实施例83)
按照与中间体10c类似的方式，以步骤3中间体-实施例83为原料制备了步骤4中间体-实施例83。
LCMS(方法2)：Rt＝1.12min，ES+m/z418.2/420.2[M+H]+
步骤5
((6-氨-1-(2-甲氧基-4-(丙基磺酰氨基)苯基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)甲 基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(步骤5中间体-实施例83)
按照与中间体16a类似的方式，以步骤4中间体-实施例83和丙磺酰氯为原料制备了步骤5中间体-实施例83。
LCMS(方法2)：Rt＝0.86min，ES+m/z524.2/526.2[M+H]+
步骤6
((1-(2-甲氧基-4-(丙基磺酰氨基)苯基)-6-(吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡 唑并[4，3-c]吡啶-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(步骤6中间体-实施例83)
按照与实施例1类似的方式，以步骤5中间体-实施例83为原料制备了步骤6中间体-实施例83。
LCMS(方法2)：Rt＝0.79min，ES+m/z607.3[M+H]+
步骤7
N-(3-甲氧基-4-(3-((甲基氨基)甲基)-6-(吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑 并[4，3-c]吡啶-1-基)苯基)丙-1-磺酰胺(实施例83)
用TFA(508μL，6.84mmol)处理步骤6中间体-实施例83(83mg，0.137，mmol)在DCM(1mL)中的溶液。将RM在RT搅拌40min。减压干燥RM，通过硅胶急骤色谱法纯化了残余物，得到标题产物(59mg)。
LCMS(方法7)：Rt＝3.65min，ES+m/z 507.7[M+H]+
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.26-9.30(m，1H)，9.22(dd，J＝6.87，1.68Hz，1H)，8.88(s，1H)，8.68-8.74(m，1H)，8.21(d，J＝1.22Hz，1H)，7.44(d，J＝8.54Hz，1H)，7.10-7.20(m，2H)，6.98(dd，J＝8.54，2.14Hz，1H)，4.09(s，2H)，3.77(s，3H)，3.18-3.25(m，2H)，2.37(s，3H)，1.69-1.84(m，2H)，1.00(t，J＝7.48Hz，3H)。
实施例84
步骤1
N-(4-(6-氯-3-(氰基甲基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)-3-甲氧基苯基)环丙 烷磺酰胺(步骤1中间体-实施例84)
用氩气吹扫中间体16e(100mg，0.198mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异噁唑(38.6mg，0.198mmol)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(24.3mg，0.0297mmol)和Na2CO3(42mg，0.396mmol)在1，4-二噁烷(1.22mL)/水(610μL)中的混合物，将RM在50℃搅拌1.5h。再加入一当量的4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异噁唑和Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2，将RM在70℃加热过夜，向RM中加入KF(34.5mg，0.594mmol)，在100℃搅拌过夜。使RM通过垫，蒸发溶剂。用EtOAc(20mL)溶解残余物，用饱和NaHCO3水溶液(3x15mL)和饱和NaCl水溶液(15mL)洗涤。使有机层通过相分离器，真空蒸发溶剂。通过使用Si柱的急骤色谱法，用0-50％在DCM中的EtOAc洗脱，纯化了粗产物，得到标题产物(38mg)。
LCMS(方法2)：Rt＝0.57min，ES-m/z 416.1/418.1[M-H]-
步骤2
N-(4-(3-(氰基甲基)-6-(吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1- 基)-3-甲氧基苯基)环丙烷磺酰胺(实施例84)
按照与实施例1类似的方式，以步骤1中间体-实施例84为原料制备了实施例84。
LCMS(方法7)：Rt＝4.47min，ES+m/z501.1[M+H]+
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.16(s，1H)，9.16-9.29(m，2H)，8.90(s，1H)，8.64-8.77(m，1H)，8.23(s，1H)，7.49(d，J＝8.5Hz，1H)，7.11-7.23(m，2H)，7.04(m，1H)，4.61(s，2H)，3.77(s，3H)，2.83(五重峰，J＝6.3Hz，1H)，1.04(d，J＝6.3Hz，4H)。
实施例85
步骤1
N-(3-甲氧基-4-(6-((3-甲氧基吡嗪-2-基)氨基)-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-c]吡 啶-1-基)苯基)甲磺酰胺(步骤1中间体-实施例851
向小瓶中装入中间体11a(150mg，0.41mmol)、2-氨基-3-甲氧基吡嗪(67mg，0.53mmol)、叔丁醇钠(59mg，0.61mmol)和XPhos-Pd-G3(17mg，0.02mmol)，然后密封容器，反充氮气/用氮气抽真空(x3)。通过注射器加入预先脱气的1，4-二噁烷(2mL)，将RM在100℃搅拌4h。冷却至RT后，使RM分配在EtOAc(10mL)与水(7mL)之间。用混合物DCM/i-PrOH(1∶1，3x10mL)萃取水层。用Na2SO4干燥合并的有机层，减压除去溶剂。通过使用Si柱的急骤色谱法，用0-50％在DCM中的MeOH/DCM洗脱，纯化了残余物，得到标题产物(180mg)。
LCMS(方法2)：Rt＝0.61，ES+m/z456.2[M+H]+
步骤2
N-(3-甲氧基-4-(3-甲基-6-((3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-基)氨基)-1H-吡唑并[4， 3-c]吡啶-1-基)苯基)甲磺酰胺(实施例85)
将步骤1中间体-实施例85(180mg，0.39mmol)混悬于乙腈(6.5mL)中，加入TMS-Cl(150μL，1.19mmol)和NaI(178mg，1.19mmol)。将RM在密封小瓶中在85℃搅拌30min。将RM冷却至RT，采集形成的沉淀。将固体溶于DCM(25mL)，用10％Na2SO3水溶液(10mL)和饱和NaCl水溶液(10mL)洗涤。用MgSO4干燥有机相，减压蒸发。通过使用Si柱的急骤色谱法，用0-100％在DCM中的DCM/MeOH/NH4OH(90∶9∶0.5)洗脱，纯化了残余物，得到标题化合物(48mg)。
LCMS(方法5)：Rt＝2.55min，ES+m/z442.64[M+H]+
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝12.22(br s，1H)，10.10(s，1H)，8.89(s，1H)，8.91(brs，1H)，8.10(s，1H)，7.42(d，J＝8.5Hz，1H)，7.11(d，J＝2.1Hz，1H)，6.98-6.94(m，2H)，6.91-6.88(m，1H)，3.77(s，3H)，3.14(s，3H)，2.59(s，3H)。
实施例86-92
使用与实施例85的两步法类似的方式，由所示的原料制备了下列实施例。
/>
/>
/>
/>
/>
对比性C31
步骤1
6-氯-3-碘-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶(中间体C31-I)
将二氢吡喃(3.4mL，37.4mmol)和甲磺酸(0.16mL，2.5mmol)加到在DCM(33mL)和THF(16.6mL)中的6-氯-3-碘-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶(3.48g，11.1mmol)中。将RM在40℃搅拌2h，然后在RT搅拌过夜。蒸发溶剂，通过使用Si柱的急骤色谱法，用0-100％的在环己烷中EtOAc洗脱，纯化了残余物，得到标题产物(1.48g)。
LCMS(方法2)：Rt＝1.18min，ES+m/z364.0/366.0[M+H]+
步骤2
N1-(6-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)-N2，N2-二甲 基乙-1，2-二胺(中间体C31-II)
将L-脯氨酸(85.5mg，0.74mmol)和碘化亚铜(I)(94.3mg，0.5mmol)加到中间体C31-I(900mg，2.48mmol)、N′，N-二甲基乙-1，2-二胺(1.23mL，11.3mmol)、K2CO3(2.05g，14.9mmol)在DMF(8.0mL)中的混合物中，将RM在110℃在氩气气氛中搅拌2h。冷却至RT后，用水(80mL)稀释RM，用EtOAc(3x10mL)萃取。用饱和NaHCO3水溶液洗涤合并的有机层，使其通过相分离器，真空浓缩。通过使用Si柱的急骤色谱法，用0-100％在DCM中的DCM/MeOH/NH4OH(90∶9∶0.5)洗脱，纯化了残余物，得到标题化合物(630mg)。
LCMS(方法1)：Rt＝0.62min，ES+m/z323.9/325.9[M+H]+
步骤3
N1-(6-氯-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)-N2，N2-二甲基乙-1，2-二胺(中间体 C31-III)
将三乙基硅烷(932μL，5.84mmol)滴加到在DCM(9mL)/TFA(2.29mL，29.9mmol)中的中间体C31-II(630mg，1.95mmol)中。将RM在RT搅拌1h，然后用DCM稀释，用饱和NaHCO3水溶液(10mL)萃取。再用EtOAc(3x)，随后用DCM/iPrOH(1：1)萃取水层(调节在pH9.6)。使合并的有机层通过相分离器，减压蒸发，得到标题产物(396mg)，其未经进一步纯化被用于下面的步骤中。
LCMS(方法1)：Rt＝0.39min，ES+m/z240.0/242.0[M+H]+
步骤4
N1-(6-氯-1-(2-甲氧基-5-硝基苯基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3一基)-N2，N2-二 甲基乙-1，2-二胺(中间体C31-IV)
按照与中间体10d类似的方式，以中间体C31-III和2-溴-1-甲氧基-4-硝基-苯为原料制备了中间体C31-IV。
LCMS(方法1)：Rt＝1.04min，ES+m/z391.1/393.1[M+H]+
步骤5
N1-(1-(5-氨基-2-甲氧基苯基)-6-氨-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)-N2，N2-二 甲基乙-1，2-二胺(中间体C31-V)
按照与中间体10c类似的方式，以中间体C31-IV为原料制备了中间体C31-V。
LCMS(方法2)：Rt＝0.83，ES+m/z 361.1/363.1[M+H]+
步骤6
N1-(1-(5-N1-(1-(5-氨基-2-甲氧基苯基)-6-(吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡 唑并[4，3-c]吡啶-3-基)-N2，N2-二甲基乙-1，2-二胺(中间体C31-VI)
按照与实施例1类似的方式制备了中间体C31-VI。
LCMS(方法1)：Rt＝0.76，ES+m/z 443.9[M+H]+
步骤7
N-(3-(3-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基)-6-(吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑 并[4，3-c]吡啶-1-基)-4-甲氧基苯基)甲磺酰胺(对比C31)
向冷却的(在0℃)中间体C31-VI(14mg，0.03的混合物中加入吡啶(2.8mg，0.03mmol)，随后加入甲磺酰氯(2.2μL，0.03mmol)。将RM在0℃搅拌15min，在RT搅拌过夜。用饱和NaHCO3水溶液稀释RM，用DCM(4x15mL)萃取。用饱和NaCl水溶液洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，减压除去溶剂。通过使用Si柱的急骤色谱法，用0-100％在DCM中的DCM/MeOH/NH4OH(90∶9∶1.5)洗脱，纯化了残余物，得到标题产物(5mg)。
LCMS(方法7)：Rt＝3.14min，ES+m/z522.2[M+H]+
1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：9.61(bs，1H)，9.21(dd，J＝7.1，1.7Hz，1H)，9.09(d，J＝1.0Hz，1H)，8.86(s.1H)，8.70(dd，J＝4.0，1.7Hz，1H)，8.15(d，J＝1.0Hz，1H)，7.37(d，J＝2.6Hz，1H)，7.31(d，J＝8.9Hz，1H)，7.28(dd，J＝8.9，2.6Hz，1H)，7.15(dd，J＝7.1，4.1Hz，1H)，6.74(t，J＝5.6Hz，1H)，3.87(s，3H)，3.42(q，J＝6.1Hz，2H)，2.98(s，3H)，2.60-2.56(m，2H)，2.24(s，6H)。
本发明化合物(1-92)的药理学活性
对JAK1、JAK2、JAK3知Tvk2的生化效价
测定原理
本研究的目的在于评估化合物在无细胞环境中抑制所有4种JAK同种型活性的能力。通过时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)技术进行了JAK 1、JAK 2、JAK 3和TYK2的测定。该技术在于通过从激发的供体到受体染料的能量转移和受体染料的光发射的测量检测的两个标记的结合配偶体的相互作用。使用了LANCE Ultra激酶测定法。在JAK 1、JAK 2、JAK 3和TYK2激酶和ATP(相当于Km)的存在下，ULight肽底物(LANCE Ulight-JAK-1(Tyr1023)肽，Perkin Elmer，TRF0121)被磷酸化。然后其被Eu-抗-磷酸-底物抗体(LANCEEu-W1024抗磷酸酪氨酸(PT66)，Perkin Elmer，AD0069)捕获，这使得Eu-螯合物供体和ULight受体染料紧密接近。在320nm激发时，Eu-螯合物将其能量转移至ULight染料，导致在665nm的荧光发射。
化合物测试
由10mM DMSO储备溶液制备了化合物在纯DMSO中的系列稀释品。从20μM最高浓度(20μM-2pM)开始，在384孔板中测试化合物的11次连续5倍稀释品。通过使用Mosquito(TTPlabtech)将200nL化合物从母板转移到测试板。在384孔Perkin Elmer测试板中以20μL测定体积(激酶反应)和40μL总体积(终止试剂和抗体检测试剂)进行了测定。在10μL底物溶液(肽+ATP)中，对于JAK 1、JAK 2、JAK 3和TYK2分别添加了30/50/20/10nM肽和20/0.7/0.2/12μM ATP。将10μL酶溶液分别以如下浓度添加至激酶反应中：0.15/0.083/0.025/0.144ng/μL的JAK 1、JAK 2、JAK 3和TYK2。摇动并在室温孵育1.5h后，加入20μL终止(10μL EDTA)和检测混合物(10μL铕-抗-磷酸化抗体，最终：0.5nM)。孵育1h后在EnVision 2104读数器(Perkin Elmer)上进行读数。
通过使用Excel工具和GraphPadPrism软件v9进行了IC50数据、曲线和QC分析的计算。简言之，通过使用最小二乘(普通)拟合，绘制测试化合物的测试浓度的对数(X)相对于相应的抑制百分比值(Y)的图，生成个体浓度-效应曲线。使用Log(抑制剂)相对于归一化响应-可变斜率方程，计算最佳拟合IC50值，其中Y＝100/(1+10^((LogIC50-X)*希尔斜率))。检查每个IC50曲线的QC标准参数(Z’，S：B，R2，希尔斜率)。使用Excel工具和GraphPadPrism软件进行了IC50数据、曲线和QC分析的计算。QC标准参数：Z′≥0.5，希尔斜率范围0.5-5，S：B>2。
根据本发明的化合物(包括例证的化合物1a-10a和1-92)在其对所有JAK同种型的抑制活性方面显示出高于6的pIC50值，以抑制浓度而言其相当于≤1μM。大部分化合物优选显示出至少在其对JAK1的抑制活性方面高于7.3的值、甚至更优选高于8.3的值；以抑制浓度而言其相当于≤50nM，甚至更优选≤5nM。
将化合物1-92的数据报告于下表中。
/>
/>
/>
按照以下分类标准，根据其对JAK1、JAK2、JAK3和TYK2同种型的抑制活性的效价，在上表中将所述化合物进行了分类：
+++：pIC50≥8.3
++：8.3>pIC50≥7.3
+：pIC50<7.3
如果本申请中陈述数值界限或范围，则包括端点。此外，当未明确写出时，具体包括数值界限或范围内的所有值和子范围。
如本申请中所用，词语“一”和“一个”等具有“一个或多个”的含义。
显然，根据上述教导，本发明的许多变型和改变是可能的。因此，应当理解，在所附权利要求的范围内，可以以不同于本申请中具体描述的其它方式实施本发明。

Claims (11)

1.式I的化合物
其中，
X1和X2可选地为N或CH；且
X3和X4可选地为N或CH，且两条虚线表示相应地双键可选地在X3＝N之间或N＝X4之间，
W为杂芳基，其选自吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基、咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基和(3-氧代-3,4-二氢吡嗪-2-基)氨基；
R1选自吡啶基、哌啶基、苯基或苄基，其任选地被一个或多个基团、优选2或3个基团取代，所述基团独立地选自：卤素、-OH、-CN、-NO2、-(CH2)mNR4R5、(C1-C6)烷基、(C1-C6)羟基烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基-、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基，且R1进一步任选地被至少一个式K的基团取代
其中
L不存在或为二价基团，其选自O、S、S(O)2、(CO)、C(O)O、O(O)C、C(O)N(R6)、N(R6)C(O)、NHCONH、N(R6)S(O)2、S(O)2N(R6)；
Z选自H、-OH、-CN、-NO2、(C1-C6)烷基、(C1-C6)羟基烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、-(CH2)mNR4R5、-C(O)NH(R6)、(C3-C8)环烷基、芳基、杂芳基和(C3-C6)杂环烷基；其中所述(C3-C8)环烷基、芳基、杂芳基和(C3-C6)杂环烷基进一步任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：(C1-C10)烷基、烷酰基、(C1-C6)烷氧基羰基、氧代、-C(O)NH(R6)、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基；
R2和R3存在时独立地选自H、(C1-C6)烷基和式J的基团
其中
V不存在或为二价基团，其选自O、S、S(O)2、C(O)、C(O)O、O(O)C、C(O)N(R6)、N(R6)C(O)；N(R6)-(CH2)m-N(R6)、-N(R6)-；
Q选自H、-CN、-OH、(C1-C6)烷基、(C1-C6)羟基烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、羟基羰基、-(CH2)mNR4R5、-C(O)NR4R5、-N(R6)C(O)R6、-CH(CN)NR4R5、(C3-C8)环烷基、芳基、杂芳基和(C3-C6)杂环烷基；其中所述(C3-C8)环烷基、芳基、杂芳基和(C3-C6)杂环烷基进一步任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：-OH、氧代、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基-S(O)2-O-、烷酰基、(C1-C6)羟基烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基-NH-、-N(R6)(CH2)mC(O)NR4R5、-NR4R5、(C3-C6)杂环烷基；
n和m在每次出现时独立地为0或选自1、2、3和4的整数；
R4和R5相同或不同，选自-H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)羟基烷基、烷酰基、(C1-C6)烷氧基羰基和(C3-C6)杂环烷基；
R6在每次出现时独立地选自H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)羟基烷基和烷酰基，
R7在每次出现时独立地选自H、(C1-C6)烷基、-NR4R5，
其单一对映异构体、非对映异构体及混合物
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
2.根据权利要求1所述的化合物，其由式Io表示
其中
W为杂芳基，选自吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基、咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基和(3-氧代-3,4-二氢吡嗪-2-基)氨基；
其单一对映异构体、非对映异构体及混合物
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其由式Ia表示
其中
R8选自(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基；
L为N(R6)S(O)2、S(O)2N(R6)；
Z选自H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、-(CH2)mNR4R5、-C(O)NH(R6)、(C3-C8)环烷基、芳基、杂芳基和(C3-C6)杂环烷基；所述C3-C8)环烷基、芳基、杂芳基和(C3-C6)杂环烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自(C1-C10)烷基、烷酰基、(C1-C6)烷氧基羰基、氧代、-C(O)NH(R6)、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基；
V不存在或为由-N(R6)-组成的二价基团，
Q选自H、(C1-C6)烷基、-(CH2)mNR4R5和(C3-C6)杂环烷基；所述(C3-C6)杂环烷基任选地被一个或多个(C1-C10)烷基取代；
其中n和m在每次出现时独立地为0或为1-4的整数；
R4和R5相同或不同，选自-H、(C1-C6)烷基，
R6在每次出现时独立地选自H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)羟基烷基，
R7在每次出现时独立地选自H、(C1-C6)烷基，
其单一对映异构体、非对映异构体及混合物
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中
R8为(C1-C6)烷氧基；
L为-N(R6)S(O)2-；
Z选自H；(C1-C6)烷基；以及(C3-C8)环烷基；
V不存在或为-N(R6)-，
Q选自-CN、(C1-C6)烷基、-(CH2)mNR4R5和(C3-C6)杂环烷基；
基团K中n为0且m为0或1；且基团J中n为0、1或2且m为0或1；
R4和R5相同或不同，选自-H、(C1-C6)烷基，优选甲基；
R6为H，
R7为H，
其单一对映异构体、非对映异构体及混合物
或其药学上可接受的盐和溶剂化物。
5.根据权利要求1所述的化合物，其选自：
N-(3-甲氧基-4-(3-甲基-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)苯基)甲磺酰胺；
N-(3-甲氧基-4-(3-甲基-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)苯基)-1-(四氢呋喃-2-基)甲磺酰胺；
N-(3-甲氧基-4-(3-甲基-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)苯基)四氢-2H-吡喃-4-磺酰胺；
N-(3-甲氧基-4-(3-甲基-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)苯基)丙-1-磺酰胺；
1-环丙基-N-(3-甲氧基-4-(3-甲基-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)苯基)甲磺酰胺；
N-(3-甲氧基-4-(3-甲基-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)苯基)环丙烷磺酰胺；
N-(3-(二氟甲氧基)-4-(3-甲基-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)苯基)甲磺酰胺；
N-(3-甲氧基-4-(3-甲基-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)苯基)氧杂环丁烷-3-磺酰胺；
N-(3-甲氧基-4-(3-甲基-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)苯基)四氢呋喃-3-磺酰胺；
N-(3-甲氧基-4-(3-甲基-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺；
N-(5-甲氧基-6-(3-甲基-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡啶-3-基)甲磺酰胺；
N-(2-氟-5-甲氧基-4-(3-甲基-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)苯基)甲磺酰胺；
3-(N-(3-甲氧基-4-(3-甲基-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)苯基)氨磺酰基)丙酰胺；
2-(N-(3-甲氧基-4-(3-甲基-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)苯基)氨磺酰基)乙酰胺；
3-甲氧基-4-(3-甲基-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)苄腈；
4-甲氧基-N-甲基-5-(3-甲基-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡啶-2-胺；
3-甲氧基-4-(3-甲基-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)苯胺；
1-(3-甲氧基-4-(3-甲基-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)苯基)-3-甲基脲；
3-甲氧基-N-甲基-4-(3-甲基-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)苯甲酰胺；
3-甲氧基-4-(3-甲基-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)-N-苯基苯甲酰胺；
(3-((1-(2-甲氧基-4-(甲基磺酰氨基)苯基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)氨基)丙基)氨基甲酸叔丁酯；
N-(4-(3-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)-3-甲氧基苯基)甲磺酰胺；
N-(3-甲氧基-4-(3-(甲基氨基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)苯基)甲磺酰胺；
N-(3-甲氧基-4-(3-((2-吗啉代乙基)氨基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)苯基)甲磺酰胺；
N-(3-(二氟甲氧基)-4-(3-((2-吗啉代乙基)氨基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)苯基)环丙烷磺酰胺；
N-(4-(3-((2-羟基乙基)氨基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)-3-甲氧基苯基)甲磺酰胺；
N-(3-甲氧基-4-(3-(((1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)甲基)氨基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)苯基)甲磺酰胺；
N-(3-甲氧基-4-(3-(((4-甲基吗啉-2-基)甲基)氨基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)苯基)甲磺酰胺；
N-(6-(3-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)-5-甲氧基吡啶-3-基)环丙烷磺酰胺；
N-(4-(3-((2-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)乙基)氨基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)-3-甲氧基苯基)甲磺酰胺；
N-(4-(3-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)-3-甲氧基苯基)甲磺酰胺；
N-(4-(3-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)-3-甲氧基苯基)环丙烷磺酰胺；
N-(3-甲氧基-4-(3-((3-吗啉代丙基)氨基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)苯基)环丙烷磺酰胺；
N-(3-甲氧基-4-(3-((2-吗啉代乙基)氨基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)苯基)环丙烷磺酰胺；
N-(3-甲氧基-4-(3-(甲基氨基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)苯基)环丙烷磺酰胺；
N-(3-甲氧基-4-(3-((2-(哌啶-1-基)乙基)氨基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)苯基)环丙烷磺酰胺；
N-(3-甲氧基-4-(3-((2-(哌啶-1-基)乙基)氨基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)苯基)甲磺酰胺；
N-(3-甲氧基-4-(3-((2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)氨基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)苯基)甲磺酰胺；
N-(4-(3-((2-((2-氟乙基)(甲基)氨基)乙基)氨基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)-3-甲氧基苯基)甲磺酰胺；
N-(3-甲氧基-4-(3-(甲基(2-吗啉代乙基)氨基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)苯基)甲磺酰胺；
N-(1-(2-甲氧基-4-(甲基磺酰氨基)苯基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-1-甲基哌啶-4-甲酰胺；
N-(1-(2-甲氧基-4-(甲基磺酰氨基)苯基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-1-甲基吡咯烷-3-甲酰胺；
N-(3-(二甲基氨基)丙基)-1-(2-甲氧基-4-(甲基磺酰氨基)苯基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
N-(2-(二甲基氨基)乙基)-1-(2-甲氧基-4-(甲基磺酰氨基)苯基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
1-(2-甲氧基-4-(甲基磺酰氨基)苯基)-N-(2-吗啉代乙基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
N-(3-(二甲基氨基)丙基)-1-(2-甲氧基-4-(丙基磺酰氨基)苯基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
1-(2-甲氧基-4-(丙基磺酰氨基)苯基)-N-(3-吗啉代丙基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
N-(5-甲氧基-6-(3-甲基-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡啶-3-基)苯甲酰胺；
3-甲氧基-N-甲基-4-(3-甲基-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)苯磺酰胺；
3-甲氧基-N-甲基-4-(3-((2-吗啉代乙基)氨基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)苯磺酰胺；
3-甲氧基-N-甲基-4-(3-(甲基氨基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)苯磺酰胺；
4-(3-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)-3-甲氧基-N-甲基苯磺酰胺；
N-(3-甲氧基-4-(3-((2-吗啉代乙基)氨基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)苄基)甲磺酰胺；
N-(3-甲氧基-4-(3-((2-(哌啶-1-基)乙基)氨基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)苄基)甲磺酰胺；
N-(3-甲氧基-4-(3-(甲基氨基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)苄基)甲磺酰胺；
N-(4-(3-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)-3-甲氧基苄基)甲磺酰胺；
N-(2-氯-5-甲氧基-4-(3-(甲基氨基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)苄基)甲磺酰胺；
N-(2-氯-5-甲氧基-4-(3-((2-吗啉代乙基)氨基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)苄基)甲磺酰胺；
N-(3-(二甲基氨基)丙基)-1-(2-甲氧基-4-(甲基磺酰氨基甲基)苯基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
N-(4-(3-(氰基甲基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)-3-甲氧基苄基)甲磺酰胺；
N-(3-(二氟甲氧基)-4-(3-甲基-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)苄基)甲磺酰胺；
N-(1-(3-甲氧基-4-(3-甲基-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)苯基)乙基)甲磺酰胺；
N-(3-甲氧基-4-(3-甲基-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)苄基)甲磺酰胺；
N-(3-甲氧基-4-(3-甲基-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)苄基)环丙烷磺酰胺；
N-(3-甲氧基-4-(3-甲基-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)苄基)-N-甲基甲磺酰胺；
(3-甲氧基-4-(3-甲基-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)苯基)甲醇；
(3-甲氧基-4-(3-甲基-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)苯基)甲胺；
1-氰基-N-(3-甲氧基-4-(3-甲基-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)苄基)甲磺酰胺；
(3-甲氧基-4-(3-甲基-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)苄基)氨基甲酸甲酯；
N-(3-甲氧基-4-(3-甲基-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)苄基)乙酰胺；
1-(3-甲氧基-4-(3-甲基-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)苄基)-3-甲基脲；
1-(3-甲氧基-4-(3-甲基-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)苄基)-3-苯基脲；
2,2-二氟-N-(3-甲氧基-4-(3-甲基-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)苯基)乙-1-磺酰胺；
N-(3-甲氧基-4-(3-甲基-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)苯基)苯甲酰胺；
N-(4-(3-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)-3-甲氧基苯基)苯甲酰胺；
N-(4-(6-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-3-((2-吗啉代乙基)氨基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)-3-甲氧基苯基)甲磺酰胺；
N-(4-(3-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基)-6-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)-3-甲氧基苯基)甲磺酰胺；
N-(4-(3-(((1s,3s)-3-(二甲基氨基)环丁基)氨基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)-3-甲氧基苯基)环丙烷磺酰胺；
N-(4-(3-氨基-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)-3-甲氧基苯基)甲磺酰胺；
N-(1-(2-甲氧基-4-(甲基磺酰氨基)苯基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-(甲基氨基)乙酰胺；
N-(1-(2-甲氧基-4-(甲基磺酰氨基)苯基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺；
N-(1-(2-甲氧基-4-(丙基磺酰氨基)苯基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺；
N-(3-甲氧基-4-(3-((甲基氨基)甲基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)苯基)丙-1-磺酰胺；
N-(4-(3-(氰基甲基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)-3-甲氧基苯基)环丙烷磺酰胺；
N-(3-甲氧基-4-(3-甲基-6-((3-氧代-3,4-二氢吡嗪-2-基)氨基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)苯基)甲磺酰胺；
N-(3-甲氧基-4-(3-甲基-6-((3-氧代-3,4-二氢吡嗪-2-基)氨基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺；
N-(3-甲氧基-4-(3-((2-吗啉代乙基)氨基)-6-((3-氧代-3,4-二氢吡嗪-2-基)氨基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)苯基)甲磺酰胺；
N-(3-甲氧基-4-(6-((3-氧代-3,4-二氢吡嗪-2-基)氨基)-3-((2-(哌啶-1-基)乙基)氨基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)苯基)丙-1-磺酰胺；
N-(3-(二氟甲氧基)-4-(3-((2-吗啉代乙基)氨基)-6-((3-氧代-3,4-二氢吡嗪-2-基)氨基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)苯基)丙-1-磺酰胺；
N-(4-(3-((2-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)乙基)氨基)-6-((3-氧代-3,4-二氢吡嗪-2-基)氨基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)-3-甲氧基苯基)甲磺酰胺；
N-(3-甲氧基-4-(3-(甲基氨基)-6-((3-氧代-3,4-二氢吡嗪-2-基)氨基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)苯基)丙-1-磺酰胺；
N-(3-甲氧基-4-(3-((2-吗啉代乙基)氨基)-6-((3-氧代-3,4-二氢吡嗪-2-基)氨基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)苄基)甲磺酰胺；
其单一对映异构体、非对映异构体及混合物
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
6.药物组合物，其包含与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂混合的权利要求1-5任一项中所定义的化合物或其药学上可接受的盐。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其适于通过吸入施用，选自可吸入粉末、包含推进剂的计量气雾剂或不含推进剂的可吸入制剂。
8.一种装置，其包含根据权利要求7所述的药物组合物，其可以为单剂量或多剂量干粉吸入器、定量吸入器或软雾雾化器。
9.根据权利要求1-7任一项所述的化合物或药物组合物，其用作药物。
10.根据权利要求9所述应用的化合物或药物组合物，其用于预防和/或治疗选自哮喘、慢性阻塞性肺病COPD、特发性肺纤维化(IPF)、急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的肺部疾病。
11.权利要求1-5任一项中所定义的化合物与一种或多种活性成分的组合，所述活性成分选自目前用于治疗呼吸障碍的类别，并且是本领域技术人员已知的，例如β2-激动剂、抗毒蕈碱药、皮质类固醇、促分裂原活化激酶(p38 MAP激酶)抑制剂、核因子κ-B激酶亚基β抑制剂(IKK2)、人嗜中性细胞弹性蛋白酶(HNE)抑制剂、磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂、白三烯调节剂、非甾类抗炎药(NSAID)和粘液调节剂。
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