CN116981459A - 作为詹纳斯激酶抑制剂的杂环衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的化合物，其抑制JAK家族的非受体酪氨酸蛋白激酶(JAK1、JAK2、JAK3和TYK2)；制备这些化合物的方法，包含它们的药物组合物及其治疗用途。本发明的化合物可用于治疗与JAK家族非受体激酶失调相关的疾病或病症；特别是用于治疗各种炎性疾病，包括哮喘、COPD和其他呼吸系统疾病。

Description

作为詹纳斯激酶抑制剂的杂环衍生物
发明领域
本发明涉及可用作JAK抑制剂(例如JAK 1)的衍生物的化学化合物，其可用于治疗各种炎性疾病，包括哮喘、COPD和其他呼吸系统疾病。
发明背景
JAK家族由非受体酪氨酸蛋白激酶组成，并且具有四个主要成员JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。超过50种细胞因子和生长因子结合与JAK激酶的不同组合非共价结合的I型和II型受体。由配体触发的信号传导在于JAK对受体的酪氨酸磷酸化和一种或多种STAT蛋白的募集。酪氨酸磷酸化的STAT二聚化，然后通过核膜转运到细胞核中以调节特定基因。JAK具有七个同源结构域(JAK同源结构域，JH)。从羧基末端开始，JH1是第一个JH，称作激酶结构域，并且由约250个氨基酸残基组成。JH1编码构成磷酸化底物的激酶结构域的激酶蛋白；JH2是调节激酶结构域活性的假激酶结构域。JAK3在骨髓和淋巴系统以及内皮细胞和血管平滑肌细胞中表达；其他成员在几乎所有组织中表达(Hu X等人，Signal Transduct TargetTher.2021，26；6(1)：402)。许多细胞过程是下游JAK/STAT信号传导：造血、免疫平衡、组织修复、炎症、细胞凋亡和脂肪形成。不同的生物反应由JAK同种型的特异性配对调节。JAK1/JAK3组合介导IL-2、-4、-7、-9、-15和-21信号传导，其与淋巴细胞的生长/成熟、T细胞/NK细胞的分化/稳态、B细胞类别转换和其他炎性过程相关。JAK1/TYK2-JAK1/JAK2的组合调节与先天性免疫应答相关的信号，例如IL-6和I型干扰素，其参与幼稚T细胞分化、T细胞稳态、粒细胞生成和其他炎性过程。(Howell MD等人，Front.Immunol.2019，10，2342)。JAK2通常与其自身相关联(JAK2/JAK2)，从而控制各种细胞因子和生长因子，例如IL-3、IL-5、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、促红细胞生成素(EPO)和促血小板生成素(TPO)的信号传导(Hodge等人，Clin Exp Rheumatol 2016；34(2)：318-28)。
基因修饰的小鼠模型和人类疾病证明了JAK/STAT途径在免疫适应性中的重要性。特别地，牵涉一些JAK同种型的过表达或突变以及异常的JAK/STAT信号传导驱动造血组织和淋巴组织的恶性肿瘤以及炎性病症。目前，几种经食品和药物管理局(FDA)和/或EU批准的JAK抑制剂正在临床使用。两种(鲁索利替尼(ruxolitinib)和菲卓替尼(fedratinib))小分子用于血液学病症，如骨髓纤维化和真性红细胞增多症；六种JAK抑制剂(日本的托法替尼(tofacitinib)、巴瑞替尼(baricitinib)、鲁索洛替尼(ruxololitinib)、非戈替尼(filgotinib)、乌帕替尼(upadicitinib)和迪高替尼(delgocitinib))导致用于免疫介导的病症，如类风湿性关节炎、多关节幼年特发性关节炎、特应性皮炎、溃疡性结肠炎和急性移植物抗宿主病。此外，这些药物中的一些以及其他药物目前正在进行II期和III期临床试验，用于覆盖从自身免疫性疾病(狼疮、白癜风等)、炎性肠病到非霍奇金淋巴瘤和COVID-19(Hu X.等人，Sig Transduct Target Ther 2021，6：402)的适应症。
靶向JAK/STAT的小分子也代表了用于治疗纤维化病症的有吸引力的选择。实际上，牵涉纤维化过程的炎性细胞因子(IL-4、IL-3、IL-6、IL-11、IL-31等)和生长因子(FGF、VEGF等)激活JAK/STAT途径。在博来霉素诱导的纤维化小鼠模型中测试的鲁索利替尼改善了肺中的纤维化病变，并降低了纤维化分子标志物的水平(Zhang，Y等人，Ann.Rheum.Dis.2017，76，1467-1475)，而托法替尼在实验性皮肤和肺纤维化中充当预防剂(Wang，W等人，Scleroderma Relat.Disord.2020，5，40-50)。在患者中，研究了一些病例报告。单病例报告证实了托法替尼与尼达尼布组合在管理预后不良的侵袭性间质性肺病中的功效和安全性(Conca，W等人，Front.Pharmacol.2020，11，5857619)。巴瑞替尼被证明是一种安全的免疫调节剂，其降低RA患者(包括患有间质性肺病的亚组)中肺纤维化和炎症的生物标志物水平(D’Alessandro M等人，Int.Immunopharmacol.2020，86，106748)。
在COVID-19中，存在一些正在进行临床试验的JAK抑制剂，它们是托法替尼、巴瑞替尼和鲁索利替尼。巴瑞替尼和鲁索利替尼与降低的死亡风险相关。它们减少了侵入性机械通气的使用，并且对重症监护病房的入院率和急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的发生率具有边缘化影响。(Wijaya，I.等人Clin.Epidemiol.Glob.Health 2021，11，100755)。还在COVID-19患者中测试了鲁索利替尼，其改善了临床症状和胸部计算机断层扫描图像(CaoY.等人，J.Allergy Clin.Immunol.2020146，137-146)。
哮喘可以被包括在众多的免疫介导的疾病中，其发病机制的特征在于JAK/STAT信号传导的重要作用。哮喘是气道的慢性炎性疾病，这是归因于免疫应答、遗传易感性和非特异性外部刺激(如寒冷、过敏原和运动)之间的复杂相互作用，导致气道的高反应性、重塑，最终促成气流限制。严重哮喘影响5％至15％的成人哮喘人群(全世界3亿人)，并且代表与增加的死亡率、增加的住院、显著的症状负担、医疗保健成本以及错过工作和上学相关的公共健康问题(Steve NG等人，J Allergy Clin Immunol 2021；148：953-63)。严重哮喘代表难以治疗的哮喘的子集，并且发生在尽管使用高剂量的吸入皮质类固醇(ICS)与长效β-激动剂或其他控制剂组合但疾病仍然不受控制的患者中。迄今为止，四种类型的生物制剂被许可用于重度哮喘，即奥马佐单抗(omalizumab)(抗-免疫球蛋白E)抗体、美泊利单抗(mepolizumab)和瑞利珠单抗(reslizumab)(抗-白细胞介素[IL]-5抗体)、贝那利珠单抗(benralizumab)(抗-IL-5受体α抗体)和度匹鲁单抗(dupilumab)(抗-IL-4受体α抗体)。尽管它们具有功效，但许多患者继续经历恶化或不受控制的疾病，表明需要更多的新疗法(Israel E，Reddel HK.NEngl J Med 2017；377：965-76)。
近来，对哮喘病理生物学的更好理解带来了从表型分类系统到引入“内型”概念的转变。根据后者，基于与给定患者相关的病理生理机制和临床生物标志物进行分类(WenzelSE等人，Am J Respir Crit Care Med 2021；203：809-21)。哮喘中存在两种主要的内型：2型和非2型。2型途径通过活化源自Th2细胞和第2组先天淋巴细胞(ILC2)的细胞因子来定义；这些包括IL-4、IL-5和IL-13，其通过激活嗜酸细胞、B细胞、气道上皮细胞和其他细胞类型来引起气道炎症。2型哮喘的生物标志物包括血液/痰嗜酸性细胞增多症和呼出一氧化氮(FENO)和IgE的分数水平升高。2型-低途径的特征在于不存在2型-高细胞因子和生物标志物，并且其表现出气道中中性白细胞水平增加或少粒细胞特征，气道中性白细胞和嗜酸性细胞水平正常。2型-低哮喘目前尚未被很好地理解，并且它可能涵盖多种不同的内型。正在研究的T2低内型的潜在介体和/或生物标志物包括IL-6、IL-17A/F、IL-23、I型干扰素、CXCL10、TNF、警报素(TSLP、IL-25、IL-33)、IL-1β、IL-8、IFN-γ(Hinks TSC等人，ERJ 2021，57(1)2000528)。
几乎所有上述T2和T2-低内型的介体均激活JAK/STAT途径，这是JAK抑制剂在严重哮喘的两种内型中的潜在用途的基本原理。JAK抑制剂同时靶向几种细胞因子可以提供优于生物制剂(对于无应答患者)和标准疗法(对于仍然不受控制的患者)的优点，考虑到它们的施用在ICS之上。
尽管JAK抑制剂在哮喘中有很强的理论基础，但安全性问题可能由于系统抑制剂的施用而产生，或者可能限制对特定哮喘受试者(例如儿童)的施用。考虑到哮喘是肺限制性疾病，JAK抑制剂的吸入施用途径可以提供治疗功效的优点，同时限制系统暴露和相关副作用。迄今为止，一些公司正在开发用于哮喘治疗的吸入JAK抑制剂。AstraZeneca管线包括AZD-0449(已完成I期临床试验)和AZD-4604(正在进行I期临床试验)；TheravanceBiopharma正在开始TD-8236吸入JAK抑制剂的新临床前计划，Kinaset/Vectura正在开发VR588(正在进行I期临床试验)作为吸入性化合物。由上述公司资助的许多临床前研究证明了JAK抑制剂在调节哮喘中的功效。在药物开发的临床前阶段，口服给予的JAK1/3抑制剂R256(目前称作AZD0449)显示有效降低气道阻力、BAL嗜酸性细胞增多症、粘液产生，并且如果在致敏期间施用，也有效降低TH2细胞因子应答(Ashino S等人，J Allergy C1inImmunol 2014；133：1162-74)。来自Genentech的作为干粉给予的iJak-381在OVA攻击的小鼠中减少BAL嗜酸性细胞增多症、CCL11、气道阻力和Muc5AC。此外，其在暴露于AAH变应原的小鼠模型中减低了BAL嗜酸性细胞增多症、中性白血病增多症、CCL11和CXCL1(Dengler HS等人，Sci Transl Med 2018；10：eaao2151)。此外，配制用于作为气雾剂施用的口服JAK抑制剂(如托法替尼)减少了屋尘螨小鼠哮喘模型中的嗜酸细胞计数(Younis US等人，AAPSPharmSci-Tech 2019；20：167)。
可以受益于肺限制性JAK抑制的另一种呼吸系统疾病是慢性阻塞性肺病(COPD)，这是一种肺的炎性疾病，最常由香烟烟雾暴露引起，其特征在于很大程度上不可逆和进行性气流限制。尽管炎性细胞因子是慢性气道炎症的驱动因素，并且它们中的一些触发JAK/STAT活化(IL-6、IFN-γ、IL-2等)，但该途径在COPD发病机制中的作用的表征不清。发现与非吸烟者健康对照相比，磷酸化STAT4+细胞(Di Stefano A等人，Eur Respir J.2004Jul；24(1)：78-85)在COPD中增加。在另一项研究中，COPD患者的肺活检中磷酸化STAT3+和磷酸化STATl+细胞计数高于非吸烟者对照，尽管不可能再现先前关于磷酸化STAT4分子的数据(Yew-Booth L等人，Eur Respir J 2015；46(3)：843-5)。这些数据可能还提示JAK抑制剂也在COPD疾病中的治疗用途。
鉴于由JAK酶介导的病理反应的数量，持续需要可用于治疗许多病症，特别是呼吸系统疾病的JAK酶抑制剂。
因此，发现适合于局部施用于肺以治疗哮喘和呼吸系统疾病的新型且有效的JAK抑制剂仍然是重要的需求。
发明概述
因此，本发明的一个目的在于提供式(I)的化合物
其中W、X1、X2、X3、X4、R1、R2、R3如本发明详细描述中所定义；或其药学上可接受的盐，其可用作JAK激酶抑制剂。
本发明的另一个目的在于提供包含这类化合物的药物组合物，使用这类化合物治疗呼吸系统疾病的方法，以及可用于制备这类化合物的方法和中间体。
在一个方面，本发明提供了可用作药物的式(I)的化合物。在一个方面，本发明提供了本发明化合物在制备药物中的用途。
在另一个方面，本发明提供了本发明的化合物在制备用于治疗与JAK酶机制相关的任何疾病的药物中的用途。
在另一个方面，本发明提供了用于预防和/或治疗如上定义的与JAK酶机制相关的任何疾病的方法，所述方法包括向需要这种治疗的患者施用治疗有效量的本发明的化合物。
在一个具体方面，本发明的化合物单独使用或与其他活性成分组合使用，并且可以被施用用于预防和/或治疗肺病，包括哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、囊性纤维化(CF)、间质性肺病和特发性肺纤维化(IPF)、急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。
发明详述
定义
术语“药学上可接受的盐”是指式(I)的化合物的衍生物，其中母体化合物通过用常规预期为药学上可接受的任何碱或酸将任何游离酸或碱性基团(如果存在的话)转化为相应的加成盐被适当地修饰。
因此，所述盐的合适实例可以包括碱性残基例如氨基的无机或有机酸加成盐，以及酸残基例如羧基的无机或有机碱加成盐。
可以适用于制备本发明的盐的无机碱的阳离子包括碱金属或碱土金属例如钾、钠、钙或镁的离子。通过使起碱作用的主要化合物与无机或有机酸反应形成盐而获得的那些包含例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、樟脑磺酸、乙酸、草酸、马来酸、富马酸、琥珀酸和柠檬酸的盐。
许多有机化合物可以与它们在其中反应或它们从其中沉淀或结晶的溶剂形成复合物。这些复合物称作“溶剂化物”，其是本发明的另一个目的。式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的多晶型物和结晶形式是本发明的另一个目的。
术语“卤素”或“卤原子”包括氟、氯、溴和碘原子；意指氟、氯、溴、碘作为取代基。
术语“(C1-C6)烷基”是指其中碳原子数为1-6的直链或支链烷基。具体的烷基为，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、3-甲基丁基等。
表述“(C1-C6)卤代烷基”是指上述定义的“(C1-C6)烷基”，其中一个或多个氢原子被一个或多个卤原子替代，其可以彼此相同或不同。实例包括卤代、多卤代和全卤代烷基，其中全部氢原子被卤原子替代，例如三氟甲基或二氟甲基。
通过类比，术语“(C1-Cx)羟基烷基”或“(C1-Cx)氨基烷基”是指上述定义的“(C1-Cx)烷基”，其中一个或多个氢原子分别被一个或多个羟基(OH)或氨基替代。
氨基烷基的定义包括烷基(即“(C1-C6)烷基”基团)被一个或多个氨基(-NR4R5)取代。氨基烷基的实例为单-氨基烷基，例如R4R5N-(C1-C6)烷基或-(CH2)mNR4R5，其中R4和R5和m如本发明详细描述中所定义。
关于如上所定义的取代基R4和R5，在此对其进一步解释，当R4和R5与它们所连接的氮原子合一起形成5至6元杂环基，所述杂环基中的至少一个另外的环碳原子可以被至少一个杂原子或杂基团(例如N、NH、S或O)替代或可以带有-氧代(＝O)取代基。所述杂环基可以进一步任选地在环中的可用位点上，即在碳原子上，或在可用于取代的杂原子或杂基团上被取代。因此，所述杂环基的实例为1-吡咯烷基、1-哌啶基、1-哌嗪基、4-吗啉基、哌嗪-4-基-2-酮、4-甲基哌嗪-1-基。
术语“(C3-C10)环烷基”、同样“(C3-C6)环烷基”是指包含所示环碳原子数的饱和环烃基。实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基以及多环环系，例如金刚烷-基。
表述“芳基”是指单环、双环或三环碳环体系，其具有6至20个，优选6至15个环原子，其中至少一个环为芳族的。表述“杂芳基”是指具有5至20个、优选5至15个环原子的单环、双环或三环系统，其中至少一个环为芳族的并且其中至少一个环原子为杂原子(例如N、S或O)。
芳基或杂芳基单环环系的实例包括例如苯基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、异噻唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基等。
芳基或杂芳基双环环系的实例包括萘基、亚联苯基、嘌呤基、蝶啶基、吡唑并嘧啶基、苯并三唑基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并噻吩基、苯并二氧环己烯基、二氢苯并二氧环己烯基、茚基、二氢茚基、二氢苯并[1，4]二氧环己烯基、苯并噻唑-2-基、二氢苯并二氧杂环庚三烯基、苯并噁嗪基、1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基、4，5，6，7-四氢噻唑并[4，5-c]吡啶、4，5，6，7-四氢苯并[d]噻唑-2-基、5，6，7，8-四氢-1，7-萘啶基等。
芳基或杂芳基三环环系的实例包括芴基以及上述杂芳基双环环系的苯并稠合衍生物。
衍生的表述“(C3-C10)杂环烷基”、同样“(C3-C6)杂环烷基”是指所示碳数的饱和或部分不饱和的单环烷基、双环烷基或三环烷基，其中至少一个环碳原子被至少一个杂原子(例如N、NH、S或O)替代和/或可以带有-氧代(＝O)取代基(例如C(＝O)、S(＝O)2)。所述杂环烷基(即杂环原子团或基团)在环上的可利用位点上即在碳原子上或在可利用于取代的杂原子上进一步任选地被取代。杂环烷基的实例由以下代表：氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、咪唑烷基、噻唑烷基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、二氢-或四氢-吡啶基、四氢吡喃基、吡喃基、2H-或4H-吡喃基、二氢-或四氢呋喃基、二氢异噁唑基、吡咯烷-2-酮-基、二氢吡咯基、5-氧代吡咯烷-3-基、(1R，5S，6r)-3-氧杂双环[3.1.0]己-6-基、1，1-二氧化硫代吗啉代、八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基、4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-基；4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基等。
术语“芳基(C1-C6)烷基”是指与直链或支链烷基连接的芳基环，其中组成碳原子的数目在1-6的范围内，例如苯基甲基(即苄基)、苯乙基或苯丙基。
同样，术语“杂芳基(C1-C6)烷基”是指与直链或支链烷基连接的杂芳基环，其中组成碳原子的数目在1-6的范围内，例如呋喃基甲基。
术语“烷酰基”是指HC(O)-或烷基羰基(例如(C1-C6)烷基C(O)-)，其中基团“烷基”具有如上所定义的含义。实例包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基。
术语“(C1-C10)烷氧基”或“(C1-C10)烷氧基”、同样“(C1-C6)烷氧基”或“(C1-C6)烷氧基”等是指通过氧桥与分子的其余部分连接的所示碳数的直链或支链烃。“(C1-C6)烷硫基”是指通过硫桥连接的上述烃。同样，术语“(C1-C6)烷硫基”是指通过硫桥连接的上文定义的卤代烷基。(C1-C6)烷硫基和(C1-C6)烷硫基的实例分别是甲硫基、(二氟甲基)硫基。
衍生的表述“(C1-C6)卤代烷氧基”或“(C1-C6)卤代烷氧基”是指通过氧桥连接的如上所定义的卤代烷基。(C1-C6)卤代烷氧基的实例为二氟甲氧基、三氟甲氧基。
同样衍生的表达“(C3-C6)杂环烷基-(C1-C6)烷基”和“(C3-C6)环烷基-(C1-C6)烷基”是指通过所示碳数的烷基与分子的其余部分连接的如上所定义的杂环烷基和环烷基，例如哌啶-4-基-甲基、环己基乙基。
衍生的表达“(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基”是指通过所示碳数的烷基与分子的其余部分连接的如上所定义的烷氧基，例如甲氧基甲基。
同样，“(C1-C6)卤代烷氧基(C1-C6)烷基”是指通过所示碳数的烷基连接至分子的其余部分的如上所定义的(C1-C6)卤代烷氧基”，例如二氟甲氧基丙基。
同样，“(C1-C6)烷氧基羰基”是指通过羰基连接至分子的其余部分的如上所定义的烷氧基。
并且“(C1-C6)烷氧基羰基-(C1-C6)烷基”是指通过进一步与所示碳数的烷基连接的羰基与分子的其余部分连接的如上所定义的烷氧基，例如甲氧基羰基甲基。
并且“(C1-C6)烷氧基羰基-(C1-C6)烷硫基因此是指连接基团如甲氧基羰基甲硫基。
氧代部分由(O)表示，作为其它常见表示例如(＝O)的替代。因此，就通式而言，羰基在本申请中优选表示为-C(O)-，作为其他常见表示如-CO-、-(CO)-或-C(＝O)-的替代。通常，括号内的基团是侧基，不包括在链中，并且当认为有用时，使用括号来帮助使线性化学式消除歧义；例如磺酰基-SO2-也可以表示为-S(O)2-以消除例如关于亚磺酰基-S(O)O-的歧义。
当数字标记时，陈述(值)“p为0”或“p为0”意指带有标记p的取代基或基团(例如(R)p)不存在，也就是说在需要时不存在除H以外的取代基。同样地，当标记连接到桥接二价基团(例如(CH2)n)时，表述“n在每次出现时为0…或“n为0”意指桥连基团不存在，也就是说其为键。
每当碱性氨基或季铵基团存在于式(I)的化合物中时，可以存在选自氯离子、溴离子、碘离子、三氟乙酸根、甲酸根、硫酸根、磷酸根、甲磺酸根、硝酸根、马来酸根、乙酸根、柠檬酸根、富马酸根、酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、苯甲酸根、对甲苯磺酸根、双羟萘酸根和萘二磺酸根的生理上可接受的阴离子。同样，在酸性基团如COOH基团的存在下，也可以存在相应的生理阳离子盐，例如包括碱金属或碱土金属离子。
式(I)的化合物在包含一个或多个立体中心时，它们可以作为光学立体异构体存在。
当本发明的化合物具有至少一个立体中心时，它们可以相应地作为对映异构体存在。当本发明的化合物具有两个或更多个立体中心时，它们可以另外作为非对映异构体存在。应当理解，所有这些单一对映异构体、非对映异构体及其任何比例的混合物都包括在本发明的范围内。带有立体中心的碳的绝对构型(R)或(S)基于Cahn-Ingold-Prelog命名规则基于基团的优先级来指定。
当在化合物的化学名称附近报告时，“单一立体异构体”、“单一非对映异构体”或“单一对映异构体”表示该异构体被分离为单一非对映异构体或对映异构体(例如通过手性色谱法)，但未确定/指定相关立体中心处的绝对构型。
阻转异构体由围绕单键的受阻旋转产生，其中旋转的空间应变屏障足够高以允许构象异构体的分离(Bringmann G等人，Angew.Chemie Int.Ed.44(34)，5384-5427，2005.doi：10.1002/anie.200462661)。
Oki将阻转异构体定义为在给定温度下以超过1000秒的半衰期相互转化的构象异构体(Oki M，Topics in Stereochemistry 14，1-82，1983)。
阻转异构体与其他手性化合物不同，因为在许多情况下，它们可以热平衡，而在其他形式的手性异构化中通常仅在化学上是可能的。
通过手性拆分方法例如选择性结晶阻转异构体的分离是可能的。在阻转-对映选择性或阻转选择性合成中，一种阻转异构体的形成以另一种为代价。阻转选择性合成可以通过使用手性助剂例如Corey Bakshi Shibata(CBS)催化剂(衍生自脯氨酸的不对称催化剂)或通过基于热力学平衡的方法(当异构化反应相对于一种阻转异构体有利于另一种阻转异构体时)来进行。
式(I)的化合物的外消旋形式以及单独的阻转异构体(基本上不含其相应的对映异构体)和富含立体异构体的阻转异构体混合物包括在本发明的范围内。
本发明还涉及式(I)化合物的相应氘代衍生物。在本发明的上下文中，氘代衍生物意指氢原子占据的至少一个位置被高于其天然丰度的量的氘占据。优选地，该位置处的氘的百分比为至少90％，更优选至少95％，甚至更优选99％。
上文和下文对于式(I)化合物描述的所有优选基团或实施方案可以彼此组合，并且加以必要的变更也适用。
如上所述，本发明涉及用作JAK抑制剂的通式(I)的化合物，其制备方法，包含与一种或多种药学上可接受的载体混合的它们单独或与一种或多种活性成分组合的药物组合物。
在第一个方面，本发明提供了一类式I的化合物衍生物：
其中
X1和X2可选地为N或CH；且
X3和X4可选地为N或CH，且两条虚线表示相应地双键可选地在X3＝N之间或在N＝X4之间，
W为选自吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基、咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基和(3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-基)氨基的杂芳基；
R1选自吡啶基、哌啶基、苯基或苄基，其任选地被一个或多个基团，优选2或3个基团取代，所述基团独立地选自：
卤素、优选Cl和F，
-OH，
-CN，
-NO2，
-(CH2)mNR4R5，其优选为-NH2，
(C1-C6)烷基，
(C1-C6)羟基烷基，
(C1-C6)烷氧基、优选甲氧基，
(C1-C6)烷硫基-，
(C1-C6)卤代烷基，
(C1-C6)卤代烷氧基，优选二氟甲氧基，
(C1-C6)卤代烷硫基-
且R1特别优选地在其为苯基时任选地被至少一个另外的式K的基团取代
优选相对于R1与分子其余部分的连接点在对位或间位上，特别优选在间位上；
L不存在或为二价基团，其选自O、S、S(O)2、(CO)、C(O)O、O(O)C、C(O)N(R6)、N(R6)C(O)、NHCONH、N(R6)S(O)2、S(O)2N(R6)；
Z选自H、-OH、-CN、-NO2、(C1-C6)烷基、(C1-C6)羟基烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、-(CH2)mNR4R5、-C(O)NH(R6)、(C3-C8)环烷基、芳基、杂芳基和(C3-C6)杂环烷基；其中所述(C3-C8)环烷基、芳基、杂芳基和(C3-C6)杂环烷基进一步任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：(C1-C10)烷基、(C1-C6)烷氧基、烷酰基、(C1-C6)烷氧基羰基、氧代、-C(O)NH(R6)、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基；
R2和R3存在时独立地选自H、(C1-C6)烷基、优选甲基和式J的基团
其中
V不存在或为二价基团，其选自O、S、S(O)2、C(O)、C(O)O、O(O)C、C(O)N(R6)、N(R6)C(O)；N(R6)-(CH2)m-N(R6)、-N(R6)-，
Q选自H、-CN、-OH、(C1-C6)烷基、(C1-C6)羟基烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、羟基羰基、-(CH2)mNR4R5、-C(O)NR4R5、-N(R6)C(O)R6、-CH(CN)NR4R5、(C3-C8)环烷基、芳基、杂芳基和(C3-C6)杂环烷基；其中所述(C3-C8)环烷基、芳基、杂芳基和(C3-C6)杂环烷基进一步任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：-OH、氧代、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基-S(O)2-O-、烷酰基、(C1-C6)羟基烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基-NH-、-N(R6)(CH2)mC(O)NR4R5、-NR4R5、(C3-C6)杂环烷基；
其中n和m在每次出现时独立地为0或选自1、2、3和4的整数；
R4和R5相同或不同，其选自-H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)羟基烷基、烷酰基、(C1-C6)烷氧基羰基和(C3-C6)杂环烷基；
R6在每次出现时独立地选自H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)羟基烷基和烷酰基，
R7在每次出现时独立地选自H、(C1-C6)烷基、-NR4R5，
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
优选地，根据本发明的化合物为1H-吡唑并[4，3-c]吡啶衍生物、1H-吡唑并[4，3-b]吡啶衍生物或1H-吡唑并[3，4-b]吡啶衍生物。
特别优选的为式I的1H-吡唑并[4，3-c]吡啶衍生物化合物，其中X1为CR3(意指CH被R3取代)，且X2为N；X3为CR2(意指CH被R2取代)，且X4为N，其为具有式(Io)表示的1H-吡唑并[4，3-c]吡啶骨架的化合物：
其中，
W为选自吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基、咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基和(3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-基)氨基的杂芳基；
且所有其他变量如上文所定义；
或其药学上可接受的盐和溶剂化物。
在一个优选的实施方案中，本发明提供了式(Io)的化合物，其还具有R1，R1为被2个或3个基团取代的苯基，所述基团独立地选自：卤素，优选Cl和F，-OH，(C1-C6)烷氧基，优选甲氧基，(C1-C6)烷硫基-优选甲硫基，(C1-C6)卤代烷氧基，优选二氟甲氧基。
且所有其他变量如上文所定义。
所述优选化合物显示出吸入施用有利的平衡特性。
在另一个优选的实施方案中，本发明提供了式(Io)的化合物，其具有R2和R1，R2为基团J，且R1为取代的苯基，如式(Ib)中所表示：
其中
R8选自
(C1-C6)烷氧基，
(C1-C6)卤代烷氧基；
L选自二价基团，其选自O、S、S(O)2、C(O)O、O(O)C、C(O)N(R6)、N(R6)C(O)；
Z选自H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)羟基烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、-(CH2)mNR4R5、-C(O)NH(R6)、(C3-C8)环烷基、芳基、杂芳基和(C3-C6)杂环烷基，其任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自(C1-C10)烷基、烷酰基、(C1-C6)烷氧基羰基、-C(O)NH(R6)、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基；
R3为-H或(C1-C6)烷基；
V不存在或选自二价基团，其选自O、S、S(O)2、C(O)、C(O)O、O(O)C、C(O)N(R6)、N(R6)C(O)；N(R6)-(CH2)m-N(R6)、-N(R6)-，
Q选自H、-CN、-OH、(C1-C6)烷基、(C1-C6)羟基烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、-(CH2)mNR4R5、-C(O)NR4R5、-N(R6)C(O)R6、-CH(CN)NR4R5、(C3-C8)环烷基、芳基、杂芳基和(C3-C6)杂环烷基，其任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自-OH、氧代、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基-S(O)2-O-、烷酰基、(C1-C6)羟基烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基-NH-、-N(R6)(CH2)mC(O)NR4R5、-NR4R5、(C3-C6)杂环烷基；
其中n和m在每次出现时独立地为0或为1-4的整数；
R4和R5，相同或不同，其选自-H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)羟基烷基、烷酰基、(C1-C6)烷氧基羰基和(C3-C6)杂环烷基；
R6在每次出现时独立地选自H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)羟基烷基、
R7在每次出现时独立地选自H、(C1-C6)烷基、
或其药学上可接受的盐和溶剂化物。
在一个优选的实施方案中，本发明提供了式(Io)的化合物，其还具有W，W为(3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-基)氨基，如式(Ib1)中所表示：
其中
R8选自
(C1-C6)烷氧基、
(C1-C6)卤代烷氧基；
L选自二价基团，其选自O、S、S(O)2、C(O)O、O(O)C、C(O)N(R6)、N(R6)C(O)；
Z选自H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)羟基烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、-(CH2)mNR4R5、-C(O)NH(R6)、(C3-C8)环烷基、芳基、杂芳基和(C3-C6)杂环烷基，其任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自(C1-C10)烷基、烷酰基、(C1-C6)烷氧基羰基、-C(O)NH(R6)、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基；
R3为-H或(C1-C6)烷基；
V不存在或选自二价基团，其选自O、S、S(O)2、C(O)、C(O)O、O(O)C、C(O)N(R6)、N(R6)C(O)；N(R6)-(CH2)m-N(R6)、-N(R6)-，
Q选自H、-CN、-OH、(C1-C6)烷基、(C1-C6)羟基烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、-(CH2)mNR4R5、-C(O)NR4R5、-N(R6)C(O)R6、-CH(CN)NR4R5、(C3-C8)环烷基、芳基、杂芳基和(C3-C6)杂环烷基，其任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自-OH、氧代、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基-S(O)2-O-、烷酰基、(C1-C6)羟基烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基-NH-、-N(R6)(CH2)mC(O)NR4R5、-NR4R5、(C3-C6)杂环烷基；
n和m在每次出现时独立地选自0或1-4的整数；
R4和R5相同或不同，选自-H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)羟基烷基、烷酰基、(C1-C6)烷氧基羰基和(C3-C6)杂环烷基；
R6在每次出现时独立地选自H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)羟基烷基，
R7在每次出现时独立地选自H、(C1-C6)烷基，
或其药学上可接受的盐和溶剂化物。
因此，一组特别优选的化合物为：
/>
所述优选化合物表现出吸入施用的平衡特性，并且优选至少对JAK1-2-3的抑制浓度低于50nM。
另一个特别优选的实施方案涉及式(I)的化合物
其中X1和X2可选地为N或CH；且
X3和X4可选地为N或CH，且两条虚线表示为相应地双键可选地在X3＝N之间或在N＝X4之间，
W为选自吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基、咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基的杂芳基，
R1选自哌啶基、苯基或苄基，其任选地被一个或多个选自氰基甲基羰基、二氟甲氧基、Cl和F的基团取代，
R2为甲基或选自羟基羰基甲基、甲氧基羰基甲基、二甲基氨基羰基甲基、羟基甲基；
或其药学上可接受的盐和溶剂化物。
根据具体实施方案，本发明提供了如下表中所列的实施例1a-10a的化合物(根据上文所述的最后优选实施方案)和实施例1-99的其他化合物，及其药学上可接受的盐和溶剂化物。
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
本发明的化合物(包括上文列出的所有化合物)可以使用如以下实验部分中所述的一般方法和程序或通过使用本领域普通技术人员易于获得的略微修改的方法由易于获得的原料制备。尽管本申请中可能示出或描述了本发明的特定实施方案，但是本领域技术人员将认识到，本发明的所有实施方案或方面可以使用本申请中所述的方法或通过使用其他已知的方法、试剂和原料来制备。当给出了典型或优选的工艺条件(即反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力等)时，除非另有说明，否则也可以使用其他工艺条件。虽然最佳反应条件可以根据所用的特定反应物或溶剂的不同而变化，但是本领域技术人员可以通过常规优化方法容易地确定这些条件。一般方案和详细方法描述在下文中间体的制备和实施例部分中。
如本申请中详细描述的，本发明的化合物是激酶活性的抑制剂，特别是抑制JAK激酶活性，用于治疗JAK依赖性疾病。
在一个方面，本发明提供了根据本发明的化合物，即式(I)化合物或其药物组合物，其用作药物，优选用于预防和/或治疗呼吸系统疾病，特别是肺部疾病。
在另一个方面，本发明提供了化合物(I)或其药学上可接受的盐在制备用于治疗与JAK机制相关的病症，特别是用于治疗例如呼吸疾病和肺部疾病等病症的药物中的用途。
特别地，本发明提供了式(I)的化合物，其用于预防和/或治疗选自哮喘、慢性阻塞性肺病COPD、特发性肺纤维化(IPF)、急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的肺疾病。
此外，本发明提供了预防和/或治疗与JAK机制相关的病症的方法，所述方法包括向需要这种治疗的患者施用治疗有效量的本发明的化合物。
特别地，本发明提供了用于预防和/或治疗的方法，其中所述病症为选自哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、特发性肺纤维化(IPF)、急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的呼吸系统疾病。
优选本发明化合物用于预防前述疾病的用途。
同样优选本发明化合物用于治疗前述疾病的用途。
一般而言，作为JAK抑制剂的化合物可用于治疗与JAK酶机制相关的许多病症。
在一个实施方案中，可以通过本发明的化合物治疗的病症选自哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)和间质性肺病例如特发性肺纤维化(IPF)、急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。
在另一个实施方案中，所述病症选自哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)。
本发明的治疗方法包括向有需要的患者施用有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。如本申请中所用，关于式(I)化合物或其药学上可接受的盐或其他药学活性剂的“有效量”意指足以治疗患者的病况但足够低以避免严重副作用的化合物的量，并且其仍然可以由本领域技术人员常规确定。式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可以一次施用或根据给药方案施用，其中在给定的时间期限内以不同的时间间隔施用多个剂量。典型的日剂量可以根据所选择的特定给药途径的不同而变化。
本发明还提供了式(I)的化合物与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂混合的药物组合物，例如Remington’s Pharmaceutical Sciences Handbook，XVII Ed.，MackPub.，N.Y.，U.S.A中所述的那些。
本发明还涉及本发明化合物及其药物组合物用于各种施用途径的用途。
本发明的化合物及其药物组合物的施用可以根据患者需求进行，例如口服、经鼻、肠胃外(皮下、静脉内、肌内、胸骨内和通过输注)、通过吸入、直肠、阴道、表面、局部、透皮和通过眼部施用。
各种固体口服剂型可用于施用本发明的化合物，包括片剂、胶囊形片剂、胶囊、囊片、颗粒、锭剂和散装粉末的固体形式。本发明的化合物可以单独施用或与各种药学上可接受的载体、稀释剂(例如蔗糖、甘露糖醇、乳糖、淀粉)和已知的赋形剂组合施用，所述赋形剂包括助悬剂、增溶剂、缓冲剂、粘合剂、崩解剂、防腐剂、着色剂、矫味剂、润滑剂等。定时释放胶囊、片剂和凝胶也是有利的。
各种液体口服剂型也可用于施用本发明的化合物，包括水性和非水性溶液、乳液、混悬液、糖浆剂和酏剂。这此类剂型还可以包含合适的已知惰性稀释剂(例如水)和合适的已知赋形剂(例如防腐剂、润湿剂、甜味剂、矫味剂等，以及用于乳化和/或悬浮本发明化合物的试剂。本发明的化合物可以以等渗无菌溶液的形式配制成可注射组合物，例如静脉内注射。其他制剂也是可能的。
用于直肠施用本发明化合物的栓剂可以通过将化合物与合适的赋形剂例如可可脂、水杨酸盐和聚乙二醇混合来制备。
用于阴道施用的制剂可以为霜剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾制剂的形式，除了活性成分之外，还已知包含例如合适的载体。
对于局部施用，药物组合物可以是适于施用至皮肤、眼、耳或鼻的霜剂、软膏、搽剂、洗剂、乳液、混悬液、凝胶、溶液、糊剂、粉末、喷雾剂和滴剂的形式。局部施用还可以包括通过例如透皮贴剂的方式进行透皮施用。
为了治疗呼吸道疾病，如上所述的本发明的化合物可以通过吸入施用。
可吸入制剂包括可吸入粉末、含推进剂的计量气雾剂或不含推进剂的可吸入制剂，并且可以通过合适的吸入装置施用，所述吸入装置可以分别选自干粉吸入器、加压定量吸入器或喷雾器。
对于作为干粉施用，可以使用现有技术已知的单剂量或多剂量吸入器。在这种情况下，可以将粉末填充在明胶、塑料或其他胶囊、药筒或泡罩包装中或储存器中。
可以将稀释剂或载体，例如乳糖或适于改善可吸入级分的任何其他添加剂加入本发明的粉末状化合物中。
包含推进剂气体例如氢氟烷烃的吸入气雾剂可以包含溶液或分散形式的本发明化合物。推进剂驱动的制剂还可以包含其他成分，例如共溶剂、稳定剂和任选的其他赋形剂。
包含本发明化合物的不含推进剂的可吸入制剂可以是在含水、含醇或水醇介质中的溶液或混悬液的形式。它们可以通过现有技术中已知的喷射或超声雾化器或通过软雾雾化器递送，例如它是Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals的注册商标(Wachtel，H.，Kattenbeck，S.，Dunne，S.等人Pulm Ther(2017)3：19。
无论施用途径如何，本发明的化合物可以作为单独的活性剂施用或与其他药物活性成分组合施用(即作为以固定剂量组合施用的共治疗剂或在单独配制的活性成分的组合疗法中施用)。
本发明的化合物可以作为唯一的活性剂施用或与其他药物活性成分组合施用，所述其他药物活性成分包括目前用于治疗呼吸障碍并且是本领域技术人员已知的那些，例如β2-激动剂、抗毒蕈碱药、皮质类固醇、促分裂原活化激酶(p38 MAP激酶)抑制剂、核因子κ-B激酶亚基β抑制剂(IKK2)、人嗜中性细胞弹性蛋白酶(HNE)抑制剂、磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂、白三烯调节剂、非甾类抗炎药(NSAID)和粘液调节剂)。
本发明还涉及套装产品，其包含单独的本发明化合物或与一种或多种药学上可接受的载体和/或赋形剂组合或混合的本发明化合物的药物组合物，以及装置，该装置可以是单剂量或多剂量干粉吸入器、定量吸入器或喷雾器。
本发明化合物的剂量取决于多种因素，包括待治疗的具体疾病、症状的严重程度、施用途径、剂量间隔的频率、所用的具体化合物、化合物的功效、毒理学特性和药代动力学特性。
适于通过吸入施用的包含本发明化合物的药物组合物是各种可吸入形式，例如可吸入粉末(DPI)、含推进剂的计量气雾剂(PMDI)或不含推进剂的可吸入制剂(例如UDV)。
本发明还涉及包含含有本发明的化合物的药物组合物的装置，其可以为单剂量或多剂量干粉吸入器、定量吸入器和喷雾器，特别是软雾喷雾器。
下列实施例更详细地举例说明了本发明。
在以下对示例性实施方案的描述的过程中，本发明的特征将变得显而易见，给出所述的示例性实施方案是为了举例说明本发明，而不是意图限制本发明。
中间体和实施例1a-10a的制备
如下制备并且表征了下表1中报告的实施例1a-10a的下列化合物：
/>
/>
/>
/>
/>
根据下列方案制备了实施例1a的化合物：
步骤1
中间体1A：(6-溴-1-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-吡唑并[4，3-b]吡啶)
向圆底烧瓶中装入二甲基甲酰胺(16mL)中的1-(5-溴-3-氟-2-吡啶基)乙酮(2.00g，9.2mmol)、[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]肼盐酸盐(2.47g，10mmol)和碳酸钾(3.80g，28mmol)，将该反应混合物在85℃搅拌1.5小时，然后在120℃搅拌4h。冷却至室温后，该反应混合物用乙酸乙酯(80mL)稀释，用饱和NaCl水溶液(3x30mL)洗涤，用Na2SO4干燥有机层。减压部分除去溶剂，通过在室温静置由粗品形成固体。过滤该固体，用石油醚洗涤，然后干燥，得到标题产物(1.797g)。ES+m/z 388.0/390.0/392.0[MH]+
步骤2
中间体2A：(6-溴-3-(溴甲基)-1-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]吡唑并[4，3-b]吡啶)
在圆底烧瓶中在氮气气氛中装入中间体1A(200mg，0.51mmol)和1，2-二氯乙烷(4.0mL)，然后加入N-溴琥珀酰亚胺(110mg，0.62mmol)和AIBN(2，2′-偶氮双(2-甲基丙腈)(17mg，0.1mmol)。将该反应混合物在80℃加热2h，然后冷却至室温，用水(10mL)淬灭。用二氯甲烷(3x5mL)萃取得到的混合物，用饱和NaCl水溶液(10mL)洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥。减压蒸发后，通过硅胶SPE(固相萃取)纯化粗产物，得到标题化合物(134mg)。ES+m/z465.9/467.9/469.9/491.9[MH]+
步骤3
中间体3A：(乙酸[6-溴-1-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]吡唑并[4，3-b]吡啶-3-基]甲酯)
将装有中间体2A(140mg，0.30mmol)、二甲基甲酰胺(1.5mL)和乙酸钾(103mg，1.0mmol)的小瓶在60℃加热1.5小时。反应混合物用水(10mL)稀释，用乙酸乙酯(3x5mL)萃取。用饱和NaCl水溶液(2x5mL)洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，蒸发至干。粗产物未经进一步纯化被用于下一个合成步骤。ES+m/z 446.0/448.0/450.0[MH]+。
步骤4
中间体4A：(乙酸[1-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-6-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基-吡唑并[4，3-b]吡啶-3-基]甲酯)
用氮气给在THF(1mL)中的中间体3A(83mg，0.16mmol)和磷酸三钾水溶液(0.50M，0.65mL，0.33mmol)脱气10min，然后加入3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(44mg，0.18mmol)和XPhos-Pd-G3(甲磺酸(2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯基)[2-(2′-氨基-1，1′-联苯基)]钯(II))(6.9mg，0.0082mmol)。将该反应混合物在55℃加热1.5小时，冷却至室温，用二氯甲烷(10mL)和水(10mL)稀释。用二氯甲烷(4x5mL)萃取水层，然后用水(10mL)洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥。减压除去溶剂，通过硅胶SPE(固相萃取)纯化粗残余物，得到标题化合物(66mg)。ES+m/z 485.1.1/487.1[MH]+。
步骤5
实施例1a：([1-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-6-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基-吡唑并[4，3-b]吡啶-3-基]甲醇)
向圆底烧瓶中装入中间体4A(95％，48mg，0.094mmol)和甲醇(5mL)，然后加入K2CO3(0.039g，0.28mmol)，将该混合物在室温搅拌过夜。蒸发溶剂，通过硅胶SPE(固相萃取)纯化粗残余物，得到标题化合物(30mg)。ES+m/z 443.1/445.1[MH]+。
以与实施例1a类似的方式，按照相同合成顺序制备了实施例2a-10a的化合物；本领域技术人员通过常规优化方法能够确定所用的反应条件反应物或溶剂的改变。
本发明化合物(1a-10a)的药理学活性
生化效价JAK1(数据以pIC50显示在表1中)
本研究的目的在于评估新型JAK抑制剂的活性，在生物化学时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)LANCE测定法中测量化合物抑制JAK1激酶活性的能力。在JAK1激酶和ATP(相当于Km)存在下的LANCE Ultra激酶测定法中，ULight肽底物(LANCE Ulight-Jak-1(Tyr1023)肽，Perkin Elmer，TRF0121)被磷酸化。然后其被Eu-抗磷酸底物抗体(LANCE Eu-W1024抗磷酸酪氨酸(PT66)，Perkin Elmer，AD0069)捕获，其使Eu-螯合物供体和ULight受体染料紧密接近。在320nm激发时，Eu-螯合物将其能量转移至ULight染料，导致在665nm的荧光发射。从30μM开始(30μM-3pM)，以11个连续5倍稀释一式两份测试了抑制剂。使用Excel工具和GraphPadPrism软件进行了IC50数据、曲线和QC分析的计算。QC标准参数：Z′≥0.5，希尔斜率范围0.5-5，S：B＞2。
除了酶促效价之外，针对IL-2诱导的人外周血单核细胞(PBMC)中STAT5水平的磷酸化表征了细胞测定法中抑制剂对JAK1/JAK3活性的影响。
基于细胞的测定法PBMC(IL-2刺激的pSTAT5)(数据以pIC50显示在表中)
已经从人类健康志愿者中分离了PBMC。将细胞接种在孔中并用化合物和rh IL-2处理。孵育30min后，裂解细胞，并通过PathScan phospho-stat5(Tyr694)ELISA(Cellsignaling)测定pSTAT5。从30μM开始(30μM-3pM)，以11个连续5倍稀释一式两份测试了抑制剂。使用Excel工具和GraphPadPrism软件进行了IC50数据、曲线和QC分析的计算。QC标准参数：Z′≥0.35，希尔斜率范围0.5-5，S：B＞2。
NMR光谱
使用标准Bruker脉冲序列在Bruker Avance III 600(5mm RT反向探头)、BrukerDRX 500、Bruker Avance AV 400(5mm RT定向探头)和Bruker DPX 300光谱仪上记录了NMR光谱。使用DMSO-d6或CDCl3作为溶剂，TMS用作内标，除非在后一种情况下使用溶剂残留峰。除非有不同的描述，否则所有实验均在25℃下记录。
在与SQD质谱仪偶联的Acquity UPLC上记录了LC-MS光谱。色谱柱：Acquity UPLCBEH C18(50mm x 2.1mm i.d.，1.7μm填充直径)或UPLC BEH C18(50mm x 2.1mm i.d.，1.7μm填充直径)，柱温40℃。流动相：A＝0.1％v/v甲酸水溶液，B＝0.1％v/v甲酸乙腈溶液或A＝10mM NH4HCO3水溶液(用氨调节至pH 10)和B＝乙腈。将分析样品溶于水∶乙腈(1∶1)的混合物。如果必要，使用约10％的dmso以改善溶解度。
中间体和实施例1-99的制备
以下描述和以下方案中报告的制备方法不应被视为限制可用于制备本发明化合物的合成方法的范围。
本领域技术人员将认识到，本发明的所有实施方案或方面(包括实施例1a-10a)可以使用本申请中所述的方法制备，或者易于通过使用其他已知的方法、试剂和原料适应性修改。
在一些情况下，需要一个步骤以便掩蔽或保护敏感或反应性部分，根据化学的一般原理，可以使用通常已知的保护基(PG)(Protective group in organic syntheses，第3版，T.W.Greene，P.G.M.Wuts)。
式(Io)的化合物(为清楚起见在此再次报告，包括上文列出的所有化合物)通常可根据以下方案中所示的方法制备。在具体细节或步骤与一般方案不同的情况下，其已经在具体实施例和/或另外的方案中详述。
可以根据方案1制备式(Io)的化合物。化合物IV是中间体，其中通式基团r1、r2、r3和w可以通过本领域技术人员众所周知的方法分别转化为R1、R2、R3和W，例如保护基团脱保护或官能团转化，其可以涉及超过一个步骤。所述方法可以适用于那些基团(r1、r2、r3和w)中的一个或多个，以允许中间体IV转化为通式Io的化合物，并且它们在具体实施例的实验部分中详细描述。显而易见，在无需这类转化的情况下(当r1、r2、r3和w分别相当于R1、R2、R3和W时)，下文描述的用于制备中间体IV的任何一般方法将得到通式Io的化合物。
可以通过金属/钯催化的交叉偶联反应，例如Suzuki偶联、Stille偶联、Buchwald-Hartwig或类似反应(Strategic application of named reactions in organicsynthesis，L.Kurti，B.Czako，Ed.2005)，通过中间体II与中间体III的反应直接引入W得到式Io的化合物(或中间体IV)。
例如，用于引入W(此时其为吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)的适当钯催化的交叉偶联为Suzuki偶联。Suzuki偶联可以通过下列步骤进行：使中间体II与相应的烃基代硼酸或频哪醇硼(中间体III，其中w为吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基，且A为二羟基甲硼基或4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷基)在Pd催化剂例如四三苯膦钯(0)、PdCl2(dppf)2或配体-钯环前催化剂例如XPhos-Pd-G3[(2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯基)[2-(2′-氨基-1，1′-联苯基)]甲磺酸钯(II)]存在下，在有机溶剂例如1，4-二噁烷、THF、1，2-二甲氧基乙烷、2-丙醇或DMF中，有或没有水，在无机碱例如碱性碳酸盐(例如Cs2CO3或K2CO3)无机磷酸盐(例如K3PO4)存在下，在加热气氛中(典型地在50-100℃)反应几小时(典型地1-3h)。烃基代硼酸和硼酸频哪醇酯一般可商购或易于由本领域技术人员以商购试剂为原料制备。为了合成的便利性，可以存在于Suzuki偶联的中间体中的伯/仲胺和酚需要被合适的保护基保护。用于保护酚OH的合适保护基可以为苄型保护基，例如PMB基团(对-甲氧基苄基)或醚型，例如MOM(一甲氧基甲基)。通过在酸性条件下用有机或无机强酸处理相应的PMB保护的中间体IV易于除去PMB基团。例如，通过用纯净的三氟乙酸或与有机溶剂例如DCM、THF等的混合物处理中间体，典型地在室温下几小时(典型地1h)使PMB脱保护。用于保护伯胺和仲胺的合适保护基最终存在于r2/r3基团中，其可以为氨基甲酸酯型保护基，例如Boc(叔丁氧基羰基)。Boc基团易于通过在酸性条件下用有机或无机强酸处理Boc保护的中间体IV除去。例如，可以通过用纯净的三氟乙酸或与有机溶剂例如DCM、DCE、THF等的混合物处理中间体，典型地在室温下几小时(典型地1-3h)裂解Boc基团。
用于引入W(此时其为咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)的合适钯催化的交叉偶联为Stille偶联，其可以通过下列步骤进行：使中间体II与相应的锡烷(中间体III，其中w为咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基，且A为三丁基甲锡烷基或三甲基甲锡烷基)在合适的钯催化剂(例如Pd(PPh3)2Cl2)存在下，在极性有机溶剂(例如DMF或1，4-二噁烷中，使用或不使用添加剂(如碱或锂盐)反应。锡烷通常可商购或易于由本领域技术人员以商购试剂为原料制备。
在另一种方法中，W(此时其为咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)可以通过下列步骤引入：通过使中间体II与相应的杂环(中间体III，其中w为咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基，且A为H)在适当的钯催化剂(例如Pd(Oac)2)和适当的膦(例如PCy3 HBF4或CyJohnPhos)存在下，在有机溶剂(例如DMF、1，4-二噁烷或甲苯)中，使用碱(例如Cs2CO3或K2CO3)，使用或不用羧酸添加剂(例如新戊酸)，通过在约110℃温度加热进行反应，直接CH芳基化。
用于引入W(此时其为(3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-基)氨基)的适当钯催化的交叉偶联为Buchwald-Hartwig偶联。为了合成的便利性，(3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-基)氨基的羰基需要被掩蔽为烷氧基(例如甲氧基)，并且在由中间体IV合成结束时被除去。中间体II和中间体III(其中w为3-甲氧基吡嗪-2-胺基，且A为H)可以在适当的配体palladacyle系统，例如RuPhos-Pd-G3(2-二环己基膦基-2′，6′-二异丙氧基-1，1′-联苯基)[2-(2′-氨基-1，1′-联苯基)]甲磺酸钯(II))或通常合适的Pd源(例如Pd2(dba)3或Pd(OAc)2)存在下，与合适的联苯膦配体类型(RuPhos，X-Phos等)，在强有机碱，例如叔丁醇钠，或无机碱，例如Cs2CO3存在下，在有机溶剂，例如1，4-二噁烷、THF或甲苯中，在高温加热下(典型地80-120℃)反应几小时(典型地1-5h)反应，得到中间体IV(其中w为3-甲氧基吡嗪-2-胺基)。通过用TMS-Cl(三甲基甲硅烷基氯)和碘化钠在乙腈中在60-100℃处理1-5h，中间体IV中的甲氧基可以被去甲基化，得到式Io的化合物(其中W为(3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-基)氨基)。上述方法可以提供至少一种用于制备实施例1-60、实施例76、实施例85和87-98的非限制性合成路径和一种用于制备中间体IV的非限制性合成路径，其中r1、r2、r3和/或w独立地为R1、R2、R3和/或W的前体。
在另一种方法中，式Io的化合物(或中间体IV)可以通过中间体VI与中间体VII的环化反应制备。环化反应可以通过在极性有机溶剂例如N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基乙酰胺(DMA)或1，2-二甲氧基乙烷(DME)中加热(典型地60-170℃)几小时(典型地1-5h)或更长时间来进行。中间体VI可以由中间体V和中间体III制备，通过使用与上述中间体II与中间体III反应所述条件类似的条件的钯催化的交叉偶联进行。这种方法提供了用于制备了实施例62、63和式IV的中间体的至少一种非限制性合成路径。
在一种替代方式中，式Io的化合物(或中间体VI)可以通过用中间体IX使中间体VIII N-芳基化(此时r1/R1为吡啶基或苯基)或N-烷基化(此时r1/R1为哌啶基或苄基)进行制备。N-芳基化可以通过使用铜催化的Ullmann型反应来进行。NH杂芳基与芳基/杂芳基卤(氯化物、溴化物或碘化物)之间的Ullmann反应可以在合适的铜(I)催化剂/促进剂例如CuI、Cu2O或CuTC(噻吩甲酸铜)存在下，不使用配体或使用合适的配体例如N，N-二甲甘氨酸、脯氨酸或二甲基环己-1，2-二胺(DMCHA)，在无机碱例如K2CO3或Cs2CO3存在下，通过在极性有机溶剂例如DMSO、DMF或DMA中加热(典型地90-150℃)几小时或更长时间(典型地3-12h)来进行。中间体VIII可以使用与中间体VI与中间体VII反应所述的条件类似的条件由肼(或被保护的衍生物)使中间体V环化进行制备。这种可选方法可以提供用于制备实施例61和式IV的中间体的至少一种非限制性合成路径。
在另一种方法中，可以通过存在于中间体IV的r1、r2、r3上的特定官能团的进一步处理(根据方案1制备)，得到式Io的化合物，通过表1中报告的官能团转化，因此提供用于制备表中报告的实施例的至少一种非限制性合成路径。
表1
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方案2中详细描述了中间体II的制备。
方案2
可以使用与方案1中用中间体VII对中间体VI所述条件类似的条件，用中间体VII环化中间体V，得到中间体II。
在另一种方法中，中间体II可以按照与将中间体II和中间体IIIN-芳基化/N-烷基化所述类似的方式得自中间体X和中间体IX。中间体X可以按照与上述方案1中用中间体VII对中间体VI所述类似的方式用肼(或被保护的衍生物)环化得自中间体V。
在另一种方法中，中间体II可以通过普遍接受的方法并且按照化学原理得自r1和/或r2和/或r3基团的进一步处理。在下列方案中，已经详细描述了可以用于得到特定中间体II的最常用转化。为清楚起见，使用另外的字母标志标记它们。
式IIa的中间体(此时r1为苯基，且K为-S(O)2NR4R5)可以通过如方案3中所示的式IIa′或式IIa″的中间体的进一步处理得到。
方案3
中间体IIa′可以通过用氯磺酸和SO2Cl2在典型地0℃-5℃的温度下处理几小时(典型地1-3h)进行磺酰化反应，得到中间体磺酰氯。磺酰氯可以与相应的胺H2N-(CH2)n-Z在碱例如三乙胺(TEA)或吡啶存在下，在有机溶剂如DCM或THF中，典型地在RT反应几小时(典型地1-3h)。或者，可以通过用SO2Cl2在有机溶剂如DMF中在典型地0℃-5℃的温度下处理使中间体IIa″活化，得到中间体磺酰氯，随后与大量过量的相应胺H2N-(CH2)n-Z(典型地10-30eq.)处理，得到中间体IIa。
在方案4中所示的另一种方法中，式IIb的中间体(此时r2为H，且r3为-NH(CH2)nQ或-O(CH2)nQ)可以通过用相应的胺(H2N-(CH2)n-Q)或醇中间体(HO-(CH2)n-Q)对中间体IIb′进行亲核取代置换氯得到。该反应可以通过在高沸点有机溶剂如NMP或DMA中处理试剂，通过在约150℃的温度下加热进行。中间体IIb(此时r3为-NH(CH2)nQ)可以可选地通过Pd催化的N-芳基化，以中间体IIb′和H2N-(CH2)n-Q为原料，在合适的催化系统如Pd2(dba)3/Xantphos或可选的合适的Pd源/Buchwald型膦和碱如Cs2CO3存在下，在有机溶剂如1，4-二噁烷中，通过在约100℃的温度下加热至多24h的时间制备。在一些情况下，中间体IIb的r3基团可以通过普遍接受的方法进一步处理，例如通过水解酸中的酯部分，且然后通过酰胺偶联成为酰胺。
方案4
在方案5中报告的一种不同的方法中，式IIc的中间体(此时r2为-CH2CN)、中间体IId(此时r2为-CH2OH)和中间体IIe(此时r2为-CH2NR4R5)可以用两步法由中间体IIc′制备。在第一步中，可以通过与NBS(N-溴琥珀酰亚胺)在自由基引发剂如AIBN(偶氮双异丁腈)存在下，在合适的惰性有机溶剂如四氯甲烷中反应选择性地使中间体IIc′的甲基溴化，得到中间体IIc″。在第二步中，通过与其相应的亲核体：氰化钠、乙酸钾/水和胺HNR6(CH2)n-Q反应，中间体IIc″的溴的亲核取代可以得到中间体IIc、IId和IIe。
方案5
在方案6中报告的一种替代方法中，式IIg的中间体(此时r2为-C(O)NR6-(CH2)n-Q)可以得自中间体IIf，通过与相应的胺HNR6-(CH2)n-Q酰胺偶联进行。酰胺偶联可以通过使胺和酸在有机溶剂如DMF、DCM或THF中，在偶联剂如HATU((1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐)、HBTU(O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐)或COMU((1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲基氨基-吗啉代-碳鎓)存在下，并且在有机碱如TEA、DIEA或吡啶存在下反应进行。
方案6
中间体IIf可以通过两步法得自中间体IIc″′。在第一步中，可以通过在约100℃的温度下加热使中间体IIc″′水解成在水和水易混溶有机溶剂DMSO或DMF的混合物中的相应的醛。在第二步中，用氧化剂如亚氯酸钠在无机磷酸盐如二氢磷酸钠存在下，使用添加剂如2-甲基-2-丁烯在水和有机溶剂如THF的混合物中使醛氧化成相应的酸。在一种不同的方式中，中间体IIf可以通过两步氧化得自中间体IId，其牵涉首先通过用DMP(戴斯-马丁试剂(Dess-Martin periodinane))处理醇氧化成醛，且随后如上所述使醛氧化成酸IIf。
中间体IIc″′可以在同一反应中和伴随与如方案5中所示的中间体IIc″的合成得到。
方案7
在方案7中报告的一种替代方法中，式IIi的中间体(此时r1为苯基，且K为-S(CH2)n-Z)和中间体IIm(此时r1为苯基，且K为-S(O)2(CH2)n-Z)可以得自中间体IIh。中间体IIi可以通过如下的三步法得自中间体IIh。在第一步中，通过经C-S钯催化的偶联引入合适的被保护的硫化氢源(HS-PG)，例如HS-TIPS(三异丙基硅烷硫醇)，用S-PG替代中间体IIh的溴。C-S偶联可以通过使芳基溴IIh和HS-PG在合适的催化系统如Pd2(dba)3/Xantphose或另一种合适的钯源/膦源存在下，在有机溶剂如甲苯或DMA中，在强碱如氢化钠或叔丁醇钠存在下，在至多100℃的温度下反应来进行。TIPS基团在钯催化的C-S偶联过程中部分地脱保护和/或通过用酸例如盐酸处理该混合物脱保护，得到相应的中间体IIh的苯硫酚衍生物。在第三步中，可以用Lg-(CH2)n-Z(Lg为离去基，例如Cl、Br或甲苯磺酰基)使中间体IIh的苯硫酚烷基化，通过使那些中间体在碱例如K2CO3或Cs2CO3和碘化钠作为添加剂的存在下，在有机溶剂如丙酮或乙腈中反应，通过在回流温度下加热来进行。在另一种环境下，当n为0且Z为芳基或杂芳基时，中间体IIi可以得自相应的游离或TIPS-保护的苯硫酚与芳基/杂芳基卤的反应，如上所述通过钯催化的C-S偶联来进行。在一些情况中，可以通过钯催化的C-S与HS-(CH2)n-Z的偶联直接由中间体IIh得到中间体IIi。
中间体IIm可以得自相应的中间体IIi，通过使用氧化剂如m-CPBA(间氯过苯甲酸)或另一种合适的过氧化物在有机溶剂如DCM中在约0℃的温度下将硫醚部分氧化成砜来进行。
方案8
在方案8中所述的另一种方法中，中间体IIo可以使用酰胺偶联得自中间体IIn，通过使胺和酸在与方案6中将中间体IIf转化成中间体IIg所述相同的条件中反应来进行。中间体IIn可以如方案2中报告的得到。在一种替代方式中，中间体IIn(当R6为H时)可以通过在有机溶剂如叔丁醇中加热(至100-120℃)，通过与DPPA(二苯基磷酰基酰胺)与碱，如TEA或DIPEA反应，得到N-Boc保护的中间体IIn(此时R6为H)，由相应羧酸中间体IIf的Curtious的重排得到。可以裂解N-Boc保护的中间体IIn(此时R6为H)，得到游离胺，或用于引入R6，然后裂解，得到中间体IIn。
在另一种方法中，中间体X可以通过普遍接受的方法得自r2和/或r3基团的进一步处理。在下列方案中(方案9和方案10)，详细描述了可以用于得到中间体Xa和Xb基团的最常用的转化。
方案9
如方案9中报告的，中间体Xa可以在三步法中得自中间体XIa。首先，为合成的便利性，杂环NH需要被合适的保护基保护，然后C-N芳基化。THP(四氢吡喃基)可以代表合适的保护基，并且可以通过与二氢吡喃在磺酸如甲磺酸存在下，在有机溶剂如DCM或THF中，在回流温度或以下温度下反应引到中间体Ia上。在第二步中，THP保护的XIa的C-N芳基化可以通过使用铜催化的Ullmann反应或钯催化的C-N芳基化来进行。铜催化的Ullmann型反应可以如方案1中对中间体VIII和中间体IX的反应所述进行。钯催化的C-N芳基化可以按照与方案4中将中间体IIb′转化成中间体IIb所述类似的方式进行。在最后一步中，可以通过用酸如三氟乙酸或盐酸，在有机溶剂如异丙醇、1，4-二噁烷、DCM或THF中，使用或不使用清除剂如三乙基硅烷处理相应的中间体来进行THP基团的脱保护。
方案10
中间体Xb可以在两步法中得自中间体XIb′，其牵涉用式HNR6(CH2)n-Q的胺对中间体XIb′的溴进行亲核取代，随后进行PG的脱保护。中间体XIb′可以在两步法中得自中间体XIb，其牵涉与方案5中所述类似的方式的PG插入和溴化。可以用于上述转化过程中保护中间体XIb的NH的合适的保护基为三苯甲基。三苯甲基可以通过底物与三苯甲基氯在氢化物例如氢化钠在有机溶剂如THF或二噁烷中反应插入。除去三苯甲基可以通过用酸例如三氟乙酸在溶剂如DCM或THF中，使用或不使用清除剂如三乙基硅烷处理相应底物来进行。
所有上述方案中报告的起始中间体可商购或易于由本领域技术人员以商购试剂为原料，使用常规可接受的方法制备，在本申请中和/或实验部分中详细描述其制备方法除外。
一般实验细节
化合物的化学名使用Structure To Name Enterprise 10.0Cambridge软件或最新版生成。
通过‘色谱法’或‘急骤色谱法’纯化是指使用Biotage SP1或InterchimpuriFlash纯化系统或等效的使用包含固定相(柱)的预先填充的聚丙烯柱的MPLC系统的纯化。如果使用Si柱纯化产物，则其是指Interchim预填充的聚丙烯柱(或等效物)，其包含未结合的活化二氧化硅，具有球形颗粒，该颗粒具有15μm的平均尺寸；或预填充的聚丙烯柱(或等效物)，其包含未结合的活化二氧化硅，具有不规则颗粒，该颗粒具有50μm的平均尺寸。当指定‘NH-二氧化硅’和‘C18-二氧化硅’时，它们分别是指氨基丙基链键合的二氧化硅和十八碳链(C18)-键合的二氧化硅。汇集包含所需产物的级分(通过TLC和/或LCMS分析鉴定)，真空浓缩。如果使用SCX柱，则‘SCX柱’是指Bond />预先填充的聚丙烯柱(或等效物)，其包含未封端的丙磺酸官能化二氧化硅强阳离子交换吸附剂。
当制备型HPLC-MDAP用于纯化(MDAP-质量导向自动纯化)时，汇集包含期望的产物的级分，通过蒸发除去溶剂，或者冻干。其中使用MDAP，在实施例描述中报告参比方法。
NMR方法
使用Bruker Avance III 600(5mm RT反相探头)、Bruker DRX 500、BrukerAvance AV 400(5mm RT定向探头)或Bruker DPX 300光谱仪，应用标准Bruker脉冲序列得到NMR光谱。DMSO-d6或CDCl3用作溶剂，四甲基硅烷用作内标，除非在后一种情况中，其中使用溶剂残留峰。全部实验在298K记录，另有不同描述的除外。将化学位移报告为相对于四甲基硅烷以ppm计的δ值。耦合常数(J值)以赫兹(Hz)给出，使用下列缩写报告多重性：s＝单峰，d＝双峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰，br＝宽峰，nd＝未测定。
LCMS方法
方法1
与SQD质谱仪偶联的Acquity UPLC；柱：Acquity BEH C18(50mm x 2.1mm i.d.，1.7μm)，流动相A：0.1％(v/v)甲酸水溶液，流动相B：0.1％(v/v)甲酸的乙腈溶液；
梯度-时间 流速(mL/min) A％ B％
0.00 0.9 97 3
1.50 0.9 3 97
1.90 0.9 3 97
2.00 0.05 97 3
柱温：40℃；UV检测：210nm-350nm；MS条件：离子化模式：交替扫描正负电喷雾(ES+/ES-)，扫描范围：100-1000AMU。
方法2
与SQD质谱仪偶联的Acquity UPLC；柱：Acquity BEH C18(50mm x 2.1mm i.d.，1.7μm)，流动相A：10mM碳酸氢铵水溶液(用氨调节至pH 10)，流动相B：乙腈；
梯度-时间 流速(mL/min) A％ B％
0.00 0.9 97 3
1.50 0.9 3 97
1.90 0.9 3 97
2.00 0.05 97 3
柱温：40℃；UV检测：210nm-350nm；MS条件：离子化模式：交替扫描正负电喷雾(ES+/ES-)，扫描范围：100-1000AMU。
方法3
与SQD质谱仪偶联的Acquity UPLC；柱：Acquity BEH C18(50mm x 2.1mm i.d.，1.7μm)，流动相A：0.1％(v/v)甲酸水溶液，流动相B：0.1％(v/v)甲酸的乙腈溶液
梯度-时间 流速(mL/min) A％ B％
0.00 0.9 97 3
3.20 0.9 3 97
3.90 0.9 3 97
4.00 0.05 97 3
柱温：40℃；UV检测：210nm-350nm；MS条件：离子化模式：交替扫描正负电喷雾(ES+/ES-)，扫描范围：100-1500AMU。
方法4
与SQD质谱仪偶联的Acquity UPLC；柱：Acquity BEH C18(50mm x 2.1mm i.d.，1.7μm)，流动相A：10mM碳酸氢铵水溶液(用氨调节至pH 10)，流动相B：乙腈；
梯度-时间 流速(mL/min) A％ B％
0.00 0.9 97 3
3.20 0.9 3 97
3.90 0.9 3 97
4.00 0.05 97 3
柱温：40℃；UV检测：210nm-350nm；MS条件：离子化模式：交替扫描正负电喷雾(ES+/ES-)，扫描范围：100-1500AMU。
方法5
与SQD质谱仪偶联的Acquity UPLC；柱：Acquity BEH C18(50mm x 2.1mm i.d.，1.7μm)，流动相A：0.1％(v/v)甲酸水溶液，流动相B：0.1％(v/v)甲酸的乙腈溶液；
梯度-时间 流速(mL/min) A％ B％
0.00 0.6 97 3
0.50 0.6 97 3
7.00 0.6 3 97
7.50 0.05 97 3
柱温：40℃；UV检测：210nm-350nm；MS条件：离子化模式：交替扫描正负电喷雾(ES+/ES-)，扫描范围：100-1500AMU。
方法6
与SQD质谱仪偶联的Acquity UPLC；柱：Acquity BEH C18(50mm x 2.1mm i.d.，1.7μm)，流动相A：10mM碳酸氢铵水溶液(用氨调节至pH 10)，流动相B：乙腈；
梯度-时间 流速(mL/min) A％ B％
0.00 0.6 97 3
0.50 0.6 97 3
7.00 0.6 3 97
7.50 0.05 97 3
柱温：40℃；UV检测：210nm-350nm；MS条件：离子化模式：交替扫描正负电喷雾(ES+/ES-)，扫描范围：100-1500AMU。
方法7
具有SFC和Agilent 6540UHD精确-质量Q-TOF LC/MS的AGILENT LC1260Infinity；柱：Acquity BEH C18(100mm x 2.1mm i.d.，1.7μm)，流动相A：0.1％(v/v)甲酸水溶液，流动相B：0.1％(v/v)甲酸的乙腈溶液；
梯度-时间 流速(mL/min) A％ B％
0.00 0.5 97 3
8.00 0.5 0 100
10.00 0.5 97 3
12.00 0.05 97 3
柱温：40℃；UV检测：210nm-350nm；MS条件：离子化模式：交替扫描正负电喷雾(ES+/ES-)，扫描范围：100-1500AMU。
方法8
具有SFC和Agilent 6540UHD精确-质量Q-TOF LC/MS的AGILENT LC1260Infinity；柱：Acquity UPLC BEH C18(100mm x 2.1mm i.d.，1.7μm)，流动相A：0.05％(v/v)氨水，流动相B：乙腈；
梯度-时间 流速(mL/min) A％ B％
0.00 0.5 97 3
8.00 0.5 0 100
10.00 0.5 97 3
12.00 0.05 97 3
柱温：40℃；UV检测：210nm-350nm；MS条件：离子化模式：交替扫描正负电喷雾(ES+/ES-)，扫描范围：100-1000AMU。
方法制备1
Agilent 1290Infinity II纯化系统；柱：Waters (C18，100mm x19mm i.d.，5μm)，流动相A：0.1％(v/v)氨水，流动相B：乙腈；
梯度-时间 流速(mL/min) A％ B％
0.00 30 55 45
0.80 30 55 45
5.00 30 25 75
5.01 30 0 100
5.90 30 0 100
5.95 30 60 40
方法制备2
Agilent 1290Infinity II纯化系统；柱：Waters (C18，100mm x19mm i.d.，5μm)，流动相A：0.1％(v/v)氨水，流动相B：乙腈；/>
在如下方法中，原料中的一些通过“中间体”或“实施例”步骤名称中指示的编号鉴定。这种提供仅用于对化学领域技术人员的帮助。引用时使用“类似”或“相似”方法，如本领域技术人员所理解的，这种方法可能涉及微小的变化，例如反应温度、试剂/溶剂量、反应时间、后处理条件或色谱纯化条件。
实施例中、化合物的立体化学在指示的情况下已基于以下假设进行分配：将原料的拆分的立体中心处的绝对构型维持在任何后续反应条件的自始至终。
除非另有说明，否则如果绝对构型(R)或(S)报告在化合物名称中，则ee％必须被视为等于或大于90％。
所有溶剂和商业试剂均按原样使用。如果未描述原料的制备，则它们是商购的，在文献中已知的，或是本领域技术人员使用标准方法易于得到的。
缩写
AIBN＝偶氮双异丁腈；Boc2O＝二碳酸二-叔丁酯；tBuXPhos＝2-二-叔丁基膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯；aq.＝含水的；DABAL-Me3＝双(三甲基铝)-1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷加合物；DAST＝三氟化二乙基氨基硫；DBU＝1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯；DCC＝二环己基碳二亚胺；DCE＝1，2-二氯乙烷；DCM＝二氯甲烷；DIPEA＝N，N-二异丙基乙胺；DMAP＝4-二甲基氨基吡啶；DMCHDA＝反式-N，N′-二甲基环己-1，2-二胺；DMF＝N，N-二甲基甲酰胺；DMP＝戴斯-马丁试剂(Dess-Martin Periodinane)；DMSO＝二甲亚砜；DPPA＝叠氮化磷酸二苯酯；EEDQ＝2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氢喹啉；EtOAc＝乙酸乙酯；HATU＝(1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐)，HBTU＝(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐；LCMS＝液相色谱-质谱法；LiHMDS＝双(三甲基甲硅烷基)氨基锂；mCPBA＝3-氯过苯甲酸；MW＝微波；NBS＝N-溴琥珀酰亚胺；PE＝石油醚；1H-NMR＝质子核磁共振；RM＝反应混合物；Rt＝保留时间；RT＝室温；RuPhos Pd-G3＝甲磺酸(2-二环己基膦基-2′，6′-二-异丙氧基-1，1′-联苯基)(2′-氨基-1，1′-联苯基-2-基)钯(II)；sat.＝饱和；TEA＝三乙胺；TFA-三氟乙酸；THF＝四氢呋喃；Xphos-Pd-G3-甲磺酸(2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯基)[2-(2′-氨基-1，1′-联苯基)]钯(II)。
中间体的制备
中间体1
2-溴-4-(二氟甲基)-1-甲氧基苯(中间体1)
在0℃向3-溴-4-甲氧基-苯甲醛(1.0g，4.7mmol)在无水DCM(10mL)中的溶液中滴加DAST(1.2mL，9.3mmol)，将RM温热至RT，搅拌过夜。在0℃通过缓慢添加饱和NaHCO3水溶液使RM淬灭，用DCM(3x15mL)萃取。使合并的有机层通过相分离器，蒸发溶剂。通过使用Si柱的急骤色谱法，通过用0-20％在环己烷中的EtOAc洗脱，纯化残余物，得到标题产物(797mg)。
LCMS(方法2)：Rt＝1.14min
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：7.77(s，1H)，7.57(d，J＝8.6Hz，1H)，7.22(d，J＝8.7Hz，1H)，6.96(t，J＝56.4H7，1H)，3.89(s，3H)
中间体2
(2-溴-4-氯苯基)(二氟甲基)硫烷(中间体2)
将2-溴-4-氯-苯硫酚(100mg，0.447mmol)、氯二氟乙酸钠(157mg，1.03mmol)和Cs2CO3(204mg，0.626mmol)混悬于DMF(1mL)，在100℃搅拌2h。将RM冷却至RT。加入水(10mL)，用EtOAc(2x15mL)萃取产物。用饱和NaHCO3水溶液(3x5mL)、水(5mL)和饱和NaCl水溶液(5mL)洗涤合并的有机层。用Na2SO4干燥有机层，减压蒸发，得到期望的产物(160mg)，其未经进一步纯化被用于接下来的步骤中。
LCMS(方法2)：Rt＝1.37min
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.69(d，J＝2.3Hz，1H)，7.58(d，J＝8.4Hz，1H)，7.32(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，6.85(t，J＝56.3Hz，1H)
中间体3
2-溴-4-氯-1-环丙氧基苯(中间体3)
将N-溴琥珀酰亚胺(52.8mg，0.3mmol)分批加到在1，1，1，3，3，3-六氟丙-2-醇(2.0mL)中的1-氯-4-(环丙氧基)苯(40.0μl，0.3mmol)中，将RM在RT搅拌过夜。用饱和NaHCO3水溶液使反应停止，用EtOAc萃取(4次)。使合并的有机层通过相分离器，真空浓缩。通过使用Si柱的急骤色谱法，通过用0-20％在环己烷中的EtOAc洗脱，纯化粗产物，得到标题产物(52mg)。
LCMS(方法1)：Rt＝1.38min.
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：7.67(d，J＝2.4Hz，1H)，7.45(dd，J＝8.7，2.3.Hz，1H)，7.39(dd，J＝8.8Hz，1H)，3.94-3.97(m，1H)，0-80-08.7(m，2H)，0.68-0.71(m，2H)。
中间体4
步骤1
b，6-二氯-N-甲氧基-N-甲基烟酰胺(中间体4-1)
向在5℃冷却的4，6-二氯吡啶-3-甲酸(15.0g，78mmol)在无水DCM(225mL)中的混悬液中加入DMF(4.5mL，59mmol)，随后滴加草酰氯(6.6mL，78mmol)。将RM搅拌20h，达到RT，然后减压除去溶剂，将残余物与甲苯(20mL)一起共沸。将残余物溶于DCM(40mL)，在5℃滴加到N，O-二甲基羟基胺盐酸盐(11g，117mmol)在DCM(100mL)和TEA(10.8mL，78mmol)中的混合物中。将RM在RT搅拌过夜，用饱和NaHCO3水溶液(70mL)淬灭，用水(3x25mL)洗涤有机层，用Na2SO4干燥，减压除去溶剂，得到标题产物(16.1g)，不经进一步纯化用于接下来的合成步骤。
LCMS(方法1)：Rt＝0.82min
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.34(s，1H)，7.42(s，1H)，3.47(s，3H)，3.36(s，3H)
步骤2
1-(4，6-二氯吡啶-3-基)乙-1-酮(中间体4)
在0-5℃向中间体4-1(25g，105mmol)和THF(150mL)的混合物中滴加MeMgBr(3.0M的乙醚溶液，79mL，238mmol)，历时1h，将RM再搅拌1h。用饱和NH4Cl水溶液(100mL)使RM淬灭，搅拌10min。用EtOAc(100mL)萃取水层，用水(100mL)、饱和NaCl水溶液(100mL)洗涤，用Na2SO4干燥，减压蒸发。通过短程蒸馏(91℃/2x10-1mbar)纯化残余物，得到期望的产物(15.8g)。
LCMS(方法2)：Rt＝0.89min
1H-NMR(600MHz，CDCl3)δ：8.59(s，1H)，7.42(s，1H)，2.66(s，3H)
中间体5
1-(4-氯-6-(吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)吡啶-3-基)乙-1-酮(中间体5)
在氩气气氛中将中间体4(5.00g，26.3mmol)溶于1，2-二甲氧基乙烷(35mL)，然后加入Pd(PPh3)4(608mg，0.526mmol)。10min后，加入在2-丙醇(35mL)中的3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(6.45mg，26.3mmol)和2M K2CO3水溶液(23.7mL，47.4mmol)，将RM在95℃搅拌1h。将RM冷却至RT，用水(120mL)稀释，通过过滤采集形成的沉淀，用乙腈(2x50mL)洗涤，在45℃干燥1h，得到标题化合物(5g)，其未经进一步纯化被用于接下来的步骤中。
LCMS(方法2)：Rt＝0.89min，ES+m/z 272.9/274.9[M+H]+
中间体6
3-甲基-6-(吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶(中间体6)
将中间体5(500mg，1.83mmol)在NMP(10mL)肼一盐酸盐(126mg，1.83mmol)在100℃加热过夜。冷却至RT后，用饱和NaHCO3水溶液使RM淬灭，用EtOAc(4x15mL)萃取。用饱和NaCl水溶液(5x20mL)洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，真空浓缩。将粗物质与DCM一起研磨，得到期望的产物(167mg)。
LCMS(方法2)：Rt＝0.64min，ES+m/z 251.0[M+H]+
中间体7a
步骤1
4-溴-1-(二氟甲氧基)-2-硝基苯(中间体7a-1)
将4-溴-2-硝基-苯酚(22g，14mmol)、氯二氟乙酸钠盐(35g，232mmol)和Cs2CO3(46g，141mmol)混悬于DMF/水(250/25mL)，在100℃搅拌1.5h。真空浓缩RM，用水(200mL)稀释，用EtOAc(2x200mL)萃取。用饱和NaHCO3水溶液(3x150mL)、饱和NaCl水溶液(150mL)洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，减压蒸发，得到标题产物(25.9g)，其未经进一步纯化被用于接下来的步骤中。
LCMS(方法2)：Rt＝1.14min
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.04(d，J＝2.4Hz，1H)，7.71(dd，J＝8.8，2.5Hz，1H)，7.28(dt，J＝8.8，1.0Hz，1H)，6.58(t，J＝73Hz，1H)
步骤2
5-溴-2-(二氟甲氧基)苯胺(中间体7a)
将中间体7a-1(25.9g，96.6mmol)溶于乙酸(200mL)，然后分批添加铁(8.10g，145mmol)，将RM在90℃搅拌3h。冷却至RT后，用DCM(700mL)稀释RM，用饱和NaHCO3水溶液(2x800mL)洗涤。通过硅藻土垫过滤有机层，用饱和NaCl水溶液(400mL)洗涤，用Na2SO4干燥，减压蒸发。将粗物质溶于DCM(400mL)，用10％w/wNa2CO3水溶液(3x200mL)洗涤，用Na2SO4干燥，减压蒸发。通过蒸馏纯化残余物(60℃/5.9x10-2mbar)，得到标题产物(15.5g)。
LCMS(方法2)：Rt＝1.05min
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：6.92-6.85(m，2H)，6.79(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，6.41(t，J＝73.0Hz，1H)，3.97(br s，2H)
中间体7b
步骤1
(4-(二氟甲氧基)-3-硝基苯基)(甲基)硫烷(中间体7b-1)
向在无水甲苯(45mL)中的中间体7a-1(2.81g，11.0mmol)中加入硫代甲醇钠(2.06g，29mmol)，给RM脱气，然后添加Xantphos Pd-G3(498mg，0.53mmol)。将RM在85℃搅拌过夜。冷却至RT后，用EtOAc(200mL)稀释RM，用饱和NaCl水溶液(2x100mL)和水(3x100mL)洗涤。用Na2SO4干燥有机层，减压除去溶剂，通过使用Si柱的急骤色谱法，通过用0-10％在PE中的EtOAc洗脱，纯化残余物，得到标题产物(471mg)。
LCMS(方法2)：Rt＝1.15min
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.70(d，J＝2.5Hz，1H)，7.42(dd，J＝8.7，2.5Hz，1H)，7.29(dt，J＝8.7，1.0Hz，1H)，6.56(t，J＝73.1Hz，1H)，2.52(s，1H)
步骤2
2-(二氟甲氧基)-5-(甲硫基)苯胺(中间体7b)
按照与中间体7a(步骤2)类似的方式，以中间体7b-1为原料制备了中间体7b。
LCMS(方法2)：Rt＝1.00min
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：6.93(d，J＝8.7Hz，1H)，6.66(d，J＝2.3Hz，1H)，6.58(dd，J＝8.6，2.3Hz，1H)，6.40(t，J＝74.1Hz，1H)，3.84(bs，2H)，2.42(s，1H)
中间体8a
(5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基)肼盐酸盐(中间体8a)
在0℃在剧烈搅拌下向浓HCl(37％w/w水溶液，45mL)中滴加5-氯-2-(二氟甲氧基)苯胺(12.8g，66.1mmol)(保持温度＜5℃)，然后滴加NaNO2(5.93g，86.0mmol)在水(45mL)中的溶液。将RM在0℃搅拌90min，随后滴加氯化锡(II)(37.6g，198mmol)在浓HCl(37％w/w水溶液，45mL)中的溶液，保持温度＜5℃。将RM在4℃搅拌过夜。用饱和NaCl的水溶液(100mL)稀释RM，用20％w/w NaOH水溶液将pH调节至10，通过硅藻土垫过滤，随后用水(2x100mL)和DCM(6x100mL)洗涤。分离有机层，用水(200mL)洗涤，用Na2SO4干燥，减压除去溶剂，得到第一批粗产物。再通过用DCM洗涤硅藻土垫，得到第二批粗产物。将合并的批次溶于1，4-二噁烷(100mL)，用4N HCl的1，4-二噁烷溶液(9.64mL，38.53mmol)在RT处理30min，形成沉淀，通过过滤采集，用1，4-二噁烷洗涤，干燥，得到标题化合物(13g)，其未经进一步纯化被用于接下来的步骤中。
LCMS(方法2)：Rt＝0.95min，ES-m/z 207.0/209.0[M-H]-
中间体8b-8e的制备
按照与中间体8a类似的方式，由所示原料制备了下列中间体。
中间体9
步骤1
3-溴-4-甲氧基苯磺酸(中间体9-1)
向3-溴-4-甲氧基-苯磺酰氯(3g，10.5mmol)在1，4-二噁烷(6mL)中的混合物中加入水(6mL)，将RM回流3h。蒸发RM至干，得到标题产物(2.8g)，其未经进一步纯化被用于接下来的步骤中。
LCMS(方法1)：Rt＝0.52min，ES-m/z 264.7/266.7[M-H]-
步骤2
3-(6-氯-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)-4-甲氧基苯磺酸(中间体9)
将在DMSO(15mL)中的碘化亚铜(I)(1.13g，6.0mmol)、N，N-二甲基甘氨酸(1.23g，12mmol)、K2CO3(1.65g，12mmol)、中间体9-1(2.8g，10mmol)和6-氯-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶(1g，6mmol)在100℃在氩气气氛中搅拌过夜。冷却至RT后，用1M HCl水溶液(15mL)RM，过滤，除去未溶解的固体。用DCM(3x15mL)洗涤水性萃取物，然后冷冻干燥。通过使用C18二氧化硅的急骤色谱法，用5-99％乙腈的水溶液(+0.1％v/v HCOOH)梯度洗脱，纯化冻干的残余物，得到期望的产物(480mg)。
LCMS(方法1)：Rt＝0.63min，ES+m/z 353.9/355.8[M+H]+
中间体10
步骤1
6-氯-1-(2-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶(中间体10-1)
将在DMSO(20mL)中的碘化亚铜(I)(511mg，2.69mmol)、N，N-二甲基甘氨酸(554mg，5.37mmol)、K2CO3(1.48mg，10.7mmol)、1-溴-2-甲氧基-苯(2mL，16.1mmol)和6-氯-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶(900mg，5.37mmol)在100℃在氩气气氛中搅拌过夜。冷却至RT后，用EtOAc(100mL)稀释RM，用15％w/w氨水(3x100mL)和饱和NaCl水溶液(5x50mL)洗涤。用Na2SO4干燥合并的有机层，真空浓缩，通过使用Si柱的急骤色谱法，通过用0-15％在DCM中的EtOAc洗脱，纯化残余物，得到期望的化合物(950mg)。
LCMS(方法2)：Rt＝1.09min，ES+m/z 273.9/275.7[M+H]+
步骤2
3-(6-氯-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)-4-甲氧基苯磺酰氯(中间体10)
用冰浴冷却中间体10-1(500mg，1.8mmol)，然后在氩气气氛中缓慢地加入ClSO3H(2.8mL，42mmol)。将RM在0-5℃搅拌1h，用SOCl2(0.56mL，7.6mmol)稀释，再搅拌1h。在水/冰混合物中淬灭RM后，通过过滤采集形成的沉淀，用冰冷水洗涤，干燥，得到标题产物(620mg)，其未经进一步纯化被用于接下来的步骤中。
LCMS(方法1)：Rt＝1.18min，ES+m/z 371.4/373.6/375.5[M+H]+。
中间体11a
3-((3-溴-4-甲氧基苯基)磺酰基)二氢呋喃-2(3H)-酮(中间体11a)
将在水(3.75mL)中的3-溴-4-甲氧基-苯磺酰氯(500mg，1.75mmol)、Na2SO3(441mg，3.50mmol)和NaHCO3(294mg，3.50mmol)在RT搅拌1.5h。加入四丁基溴化铵(35.0mg，0.109mmol)和3-溴四氢呋喃-2-酮(321μl，3.50mmol)。将RM在70℃搅拌1.5h，然后分配在DCM与水之间。用Na2SO4干燥有机层，减压浓缩。对残余物进行硅胶色谱分析，通过用EtOAc/己烷(1∶1)洗脱来进行，得到标题产物(160mg)。
LCMS(方法2)：Rt＝0.91min，ES-m/z＝333.1/335.1[M-H]-
中间体11b
2-溴-1-甲氧基-4-(丙基磺酰基)苯(中间体11b)
按照与中间体11a类似的方式，以3-溴-4-甲氧基-苯磺酰氯和1-碘丙烷为原料，制备了标题化合物。
LCMS(方法2)：Rt＝1.03min
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.05(d，J＝2.3Hz，1H)，7.81(dd，J＝8.5，2.3Hz，1H)，6.99(d，J＝8.6Hz，1H)，3.96(s，3H)，3.00-3.05(m，2H)，1.66-1.79(m，2H)，0.98(t，J＝7.1Hz，3H)
中间体11c
2-溴-1-甲氧基-4-(甲基磺酰基)苯(中间体11c)
按照与中间体11a类似的方式，以3-溴-4-甲氧基-苯磺酰氯和1-碘甲烷为原料，制备了标题化合物。
LCMS(方法2)：Rt＝0.86min
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：8.07(d，J＝2.2Hz，1H)，7.90(dd，J＝8.7，2.2Hz，1H)，7.33(d，J＝8.7Hz，1H)，3.99(s，3H)，3.21(s，3H)
中间体12
4-溴-1-(二氟甲氧基)-2-碘苯(中间体12)
将在DMF(25mL)中的4-溴-2-碘-苯酚(5.00g，16.7mmol)、氯二氟乙酸钠(5.87g，38.5mmol)和Cs2CO3(7.63mg，23.4mmol)在100℃搅拌2h。冷却至RT后，将RM倾入水(250mL)，过滤。用EtOAc(2x50mL)萃取滤液。用饱和NaHCO3水溶液(3x40mL)、水(40mL)、饱和NaCl水溶液(40mL)洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥，减压蒸发溶剂，得到期望的产物(4.50g)，其未经进一步纯化被用于接下来的步骤中。
LCMS(方法2)：Rt＝1.31min
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.96(d，J＝2.3Hz，1H)，7.44(dd，J＝8.7，2.4Hz，1H)，7.02(d，J＝8.7Hz，1H)，6.48(t，J＝73.0Hz，1H)
中间体13a
步骤1
4-溴-2-氟-5-甲氧基苯酚(中间体13a-1)
向2-氟-5-甲氧基-苯酚(400mg，2.81mmol)在六氟-异丙醇(11.3mL)的混合物中添加NBS(501mg，2.81mmol)，将RM在RT搅拌1h。将RM用饱和NaHCO3水溶液淬灭且用EtOAc萃取。用饱和NaHCO3水溶液(3x15mL)、饱和NaCl水溶液洗涤有机层，用Na2SO4干燥，减压蒸发，得到标题产物(28mg)，其未经进一步纯化被用于下一个合成步骤中。
LCMS(方法1)：Rt＝0.92min，ES-219.0/221.1[M-H]-
步骤2
1-溴-5-氟-2-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苯(中间体13a)
在0℃向中间体13a-1(724mg，3.28mmol)在DMF(6.3mL)中的混合物中加入PMB-C1(577μL，4.26mmol)和无水K2CO3(1.36g，9.83mmol)。将RM在0℃搅拌1h，在RT搅拌过夜。用EtOAc(25mL)稀释RM，用饱和NaHCO3水溶液(3x15mL)和饱和NaCl水溶液(15mL)洗涤。用Na2SO4洗涤有机层，真空浓缩。通过使用Si柱的急骤色谱法，通过用0-10％在环己烷中的EtOAc洗脱，纯化残余物，得到标题产物(567mg)。
LCMS(方法2)：Rt＝1.35min
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.32(m，2H)，7.25(d，J＝10.2Hz，1H)，6.89(m，2H)，6.56(d，J＝7.1Hz，1H)，5.06(s，2H)，3.80(s，3H)，3.78(s，3H)
中间体13b-c
按照与中间体13a类似的方式，由所示的原料制备了下列中间体。
中间体14
1-溴-2-甲氧基-4-(甲氧基甲氧基)苯(中间体14)(中间体14)
在0℃将4-溴-3-甲氧基苯酚(160mg，0.67mmol)在DMF(400μl)中的溶液加到NaH(60％的矿物油分散液，48.2mg，1.21mmol)在DMF(1.2mL)中的混悬液中。将RM搅拌30min，随后添加氯(甲氧基)甲烷(91.0μl，1.14mmol)。将RM在RT搅拌2h，然后用水(10mL)淬灭，用乙醚(10mL)萃取，用饱和NaCl水溶液(2x10mL)洗涤，用MgSO4干燥有机层，减压浓缩。通过使用Si柱的急骤色谱法，通过用0-50％在环己烷中的EtOAc洗脱，纯化残余物，得到标题产物。(202mg)。
LCMS(方法2)：Rt＝1.14min
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.38(d，J＝9.0Hz，1H)，6.60(d，J＝2.7Hz，1H)，6.54(dd，J＝8.7，2.7Hz，1H)，5.14(s，2H)，3.85(s，3H)，3.46(s，1H)。
中间体15
6-氨-3-碘-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶(中间体15)
将二氢吡喃(3.4mL，37.4mmol)和甲磺酸(0.16mL，2.5mmol)加到在DCM(33mL)和THF(16.6mL)中的6-氯-3-碘-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶(3.48g，11.1mmol)。将RM在40℃搅拌2h，然后在RT搅拌过夜。蒸发溶剂，通过使用Si柱的急骤色谱法，通过用0-100％在环己烷中的EtOAc洗脱，纯化残余物，得到标题产物(1.48g)。
LCMS(方法2)：Rt＝1.18min，ES+m/z 364.0/366.0[M+H]+
中间体16
6-氯-3-甲基-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶(中间体16)
将氢化钠(60.0％的矿物油分散液，1.00g，25.0mmol)分批加到在无水THF(50.0mL)中的6-氯-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶(2.50g，14.9mmol)中。将RM在0℃搅拌1h，然后分批添加三苯甲基氯(5.10g，18.3mmol)，将RM在RT搅拌过夜。在0-5℃用饱和NH4Cl水溶液使RM淬灭，减压除去THF。用EtOAc(3x)萃取剩余的混合物。浓缩合并的有机层，通过过滤采集形成的沉淀，用EtOAc洗涤，干燥，得到标题产物(3.77g)。
LCMS(方法2)：Rt＝1.51，ES+m/z 410.2/421.1[M+H]+
中间体17a
步骤1
N1-(6-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)-N2，N2-二甲 基乙-1，2-二胺(中间体17a-1)
将L-脯氨酸(85.5mg，0.74mmol)和碘化亚铜(I)(94.3mg，0.5mmol)加到中间体15(900mg，2.48mmol)、N′，N′-二甲基乙-1，2-二胺(1.23mL，11.3mmol)、K2CO3(2.05g，14.9mmol)在DMF(8.0mL)中的混合物中，将RM在110℃在氩气气氛中搅拌2h。冷却至RT后，用水(80mL)稀释RM，用EtOAc(3x10mL)萃取。用饱和NaHCO3水溶液洗涤合并的有机层，通过相分离器，真空浓缩。通过使用Si柱的急骤色谱法，通过用0-100％在DCM中的DCM/MeOH/NH4OH(90∶9∶0.5)洗脱，纯化残余物，得到标题化合物(630mg)。
LCMS(方法1)：Rt＝0.62min，ES+m/z 323.9/325.9[M+H]+
步骤2
N1-(6-氯-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)-N2，N2-二甲基乙-1，2-二胺(中间体 17a)
将三乙基硅烷(932μl，5.84mmol)滴加到在DCM(9mL)/TFA(2.29mL，29.9mmol)中的中间体17a-1(630mg，1.95mmol)中。将RM在RT搅拌1h，然后用DCM稀释，用饱和NaHCO3水溶液(10mL)萃取。再用EtOAc(3x)、随后用DCM/iPrOH(1∶1)萃取水层(调节在pH 9.6)。使合并的有机层通过相分离器，减压蒸发，得到标题产物(396mg)，其未经进一步纯化被用于接下来的步骤中。
LCMS(方法1)：Rt＝0.39min，ES+m/z 240.0/242.0[M+H]+
中间体17b-17d的制备
按照与中间体17a类似的方式由替代步骤1中的N′，N′-二甲基乙-1，2-二胺的所示原料，制备了下列中间体。
中间体17e
步骤1
1-(4-(6-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)哌嗪-1-基) 乙-1-酮(中间体17e-1)
将在1，4-二噁烷(2.7mL)中的中间体15(150mg，0.41mmol)、1-哌嗪-1-基乙酮(63.5mg，0.495mmol)、Xanthphos(23.9mg，0.04mmol)、Pd2(dba)3(11.9mg，0.02mmol)、Cs2CO3(269mg，0.83mmol)在90℃在氮气气氛中加热16h。冷却至RT后，用水(10mL)稀释RM，用EtOAc(3x10mL)萃取。用饱和NaCl水溶液(10mL)洗涤合并的有机层，用无水MgSO4干燥，真空浓缩。通过使用Si柱的急骤色谱法，通过用0-50％在DCM中的DCM/MeOH(20∶1)洗脱，纯化残余物，得到标题产物(105.3mg)。
LCMS(方法2)：Rt＝0.94min，ES+m/z 364.2/366.2[M+H]+
步骤2
1-(4-(6-氯-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙-1-酮(中间体17e)
将HCl(4M的1，4-二噁烷溶液，3.7mL，14.9mmol)滴加到中间体17e-1(140mg，0.331mmol)在异丙醇(3.7mL)中的混合物中。将RM在RT搅拌2h，然后分配在水(pH调节至8)与DCM(30mL)之间。再用DCM(2x15mL)萃取水层，用MgSO4干燥合并的有机层，过滤，减压蒸发。通过使用4号柱的急骤色谱法，通过用0-50％在DCM中的DCM/MeOH(10：1)洗脱，纯化残余物，得到标题产物(65.9mg)
LCMS(方法2)：Rt＝0.61min，ES+m/z 280.1/282.1[M+H]+
中间体17f
步骤1
(1-(6-氨-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)氮杂环丁烷- 3-基)甲醇(中间体17f-1)
使用与中间体17e-1类似的方式，以中间体15和氮杂环丁烷-3-基甲醇盐酸盐为原料，得到标题产物。
LCMS(方法2)：Rt＝0.84min，ES+m/z 323.1/325.1[M+H]+
步骤2
(1-(6-氯-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-基)甲醇(中间体17f-2)
按照与中间体17a(步骤2)类似的方式，以中间体17f-1为原料，得到标题产物。
LCMS(方法2)：Rt＝0.53min，ES+m/z 239.1/240.1[M+H]+
中间体18a
6-氯-1-(5-氟-2-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶(中间体18a)
将在DMSO(3mL)中的碘化亚铜(I)(170mg，0.89mmol)、N，N-二甲基甘氨酸(185mg，1.79mmol)、K2CO3(495mg，3.58mmol)、2-溴-4-氟-1-甲氧基-苯(697μL，5.4mmol)和6-氯-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶(300mg，1.8mmol)在100℃在氩气气氛中搅拌过夜。用EtOAc(15mL)稀释RM，用15％氨水(3x15mL)和饱和NaCl水溶液(10mL)洗涤。用Na2SO4干燥有机层，真空浓缩。通过使用Si柱的急骤色谱法，通过用0-40％在环己烷中的EtOAc洗脱，纯化残余物，得到期望的产物(380mg)。
LCMS(方法2)：Rt＝1.10min，ES+m/z 292.0/293.9[M+H]+
中间体18b-18y的制备
按照与中间体18a类似的方式，由所示原料制备了下列中间体。当对碱、溶剂、温度、反应时间、配体和/或铜进行了微小调整时，将它们详细描述在下面的括号中。
/>
/>
/>
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中间体18z
6-氯-1-(5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基)-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶(中间体 18z)
将中间体4(500mg，2.6mmol)、中间体8a(680mg，2.8mmol)和NMP(3mL)在60℃搅拌1h，在120℃搅拌5h。冷却至RT后，将RM倾入水(20mL)，搅拌10min。通过过滤采集形成的沉淀，用水洗涤，通过使用Si柱的急骤色谱法，通过用0-24％在环己烷中的EtOAc洗脱来进行纯化，得到标题产物(242mg)。
LCMS(方法2)：Rt＝1.25min，ES+m/z 344.1/346.1/348.1[M+H]+
通过急骤色谱纯化，得到第二种纯的产物。LC-MS分析证实了中间体18z的去甲基的结构，并且将其鉴定为中间体18aa。
4-氯-2-(6-氯-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)苯酚(中间体18aa)
LCMS(方法2)：Rt＝0.65min，ES+m/z 294.1/296.1/298.1[M+H]+
中间体18ab
6-氨-1-(2-(二氟甲氧基)-5-(甲硫基)苯基)-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶(中 间体18ab)
将在NMP(2mL)中的中间体4(180mg，0.95mmol)和中间体8d(243mg，0.95mmol)在RT搅拌过夜，然后在170℃在微波照射下搅拌1h。冷却至RT后，用水(15mL)稀释RM，用EtOAc(2x10mL)萃取。用水(5x15mL)洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，真空除去溶剂。通过使用Si的急骤色谱法，通过用8％在环己烷中的EtOAc洗脱，纯化粗产物，得到标题产物(144mg)。
LCMS(方法2)：Rt＝1.26min，ES+m/z 356.2/358.1[M+H]+
中间体18ac
步骤1
4-氯-2-(4，6-二氯-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)苯酚(中间体18ac-1)
将在NMP(12mL)中的2，4，6-三氯吡啶-3-甲醛(2g，9.5mmol)和中间体8e(1.99g，9.0mmol)在RT搅拌30min，然后在150℃在MW照射下搅拌7.5h。冷却至RT后，使RM分配在EtOAc(200mL)与水(200mL)之间，然后再用EtOAc(150mL)萃取水层。用水洗涤(150mL)、饱和NaCl水溶液(150mL)合并的有机层，用MgSO4干燥，减压蒸发，得到标题化合物(2.6g)，其未经进一步纯化被用于接下来的步骤中。
LCMS(方法2)：Rt＝1.26min，ES-m/z 312.0/314.0/316.0[M-H]-
步骤2
4，6-二氯-1-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶(中间体18ac)
将K2CO3(2.28g，17mmol)和碘甲烷(772μl，12mmol)加到中间体18ac-1(2.6g，8.3mmol)在DMF(6mL)中的混合物中。将RM在RT搅拌约2h，用EtOAc(20mL)稀释，用饱和水溶液NaHCO3(2x20mL)洗涤，用饱和NaCl水溶液洗涤有机层，减压蒸发。通过使用Si柱的急骤色谱法，通过用0-50％在环己烷中的环己烷∶DCM(3∶1)洗脱，纯化残余物，得到标题产物(167mg)。
LCMS(方法2)：Rt＝1.38min
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.30(d，J＝0.9Hz，1H)，7.46(s，1H)，7.44(dd，J＝9.3，2.3Hz，1H)，7.09(d，J＝0.9Hz.1H)，7.02-7.06(m，1H)，3.81(s，3H)。
中间体18ad
3-(6-氯-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)-4-甲氧基-N-甲基苯磺酰胺(中 间体18ad)
向冷却的(冰溶)中间体9(70mg，0.20mmol)在无水DMF(0.5mL)中的混合物中加入SOCl2(58μl，0.79mmol)，将RM在0-5℃搅拌30min，随后滴加甲胺(2.0M的THF溶液，2.0mL，4.0mmol)。将RM再搅拌10min，然后用EtOAc(15mL)稀释，用饱和NaHCO3水溶液(3x10mL)和饱和NaCl水溶液(10mL)洗涤。用Na2SO4干燥有机层，蒸发至干。通过使用Si的急骤色谱法，通过用0-40％在DCM中的EtOAc洗脱，纯化粗产物，得到标题产物(40mg)。
LCMS(方法1)：Rt＝0.91min，ES+m/z 367.0/369.0[M+H]+.
中间体18ae
3-(6-氯-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)-N-(2-羟基乙基)-4-甲氧基苯磺 酰胺(中间体18ae)
按照与中间体18ad类似的方式，以中间体9、乙醇胺和1当量的TEA为原料，制备了标题产物。
LCMS(方法1)：Rt＝0.81min，ES+m/z 397.0/398.9[M+H]+.
中间体18af
3-(6-氯-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)-4-甲氧基-N-(3-(4-甲基哌嗪- 1-基)丙基)苯磺酰胺(中间体18af)
将中间体10(50mg，0.13mmol)和TEA(56μL，0.4mmol)加到3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-胺(22μL，0.13mmol)在无水DCM(1mL)中的溶液中，将RM在RT搅拌1h。用EtOAc(10mL)稀释RM，用饱和NaHCO3水溶液(3x5mL)和饱和NaCl水溶液(5mL)洗涤。用Na2SO4干燥有机层，蒸发至干。通过使用Si柱的急骤色谱法，通过用0-90％在DCM中的DCM/MeOH/NH4OH(90∶9∶0.5)洗脱，纯化粗产物，得到标题产物(45mg)。
LCMS(方法2)：Rt＝0.86min，ES+m/z 493.1/495.0[M+H]+
中间体18ag-18ai的制备
按照与中间体18af类似的方式，由所示原料制备了下列中间体。当对碱、溶剂和/或温度进行了微小调整时，将它们详细描述在如下的括号中。
中间体18aj
/>
6-氯-1-(5-氯-2-甲氧基苯基)-N，N-二甲基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-胺(中间 体18aj)
向中间体18r(46mg，0.14mmol)在MeOH(2.8mL)/THF(2mL)中的混合物中加入甲醛水溶液(37％，53μL，0.71mmol)、乙酸(4μL，0.07mmol)和Na(CN)BH3(18mg，0.28)，将RM在RT搅拌过夜。再加入1当量的Na(CN)BH3、甲醛和乙酸，在40℃再持续搅拌6小时。用水稀释RM，用EtOAc萃取，用饱和NaCl水溶液洗涤有机层，减压蒸发。通过使用Si柱的急骤色谱法，通过用0-10％在EtOAc中的MeOH洗脱，纯化残余物，得到标题产物(42.6mg)。
LCMS(方法2)：Rt＝1.26min，ES+m/z 337.1/339.1[M+H]+
中间体18ak
步骤1
N1-(1-(5-溴-2-(二氟甲氧基)苯基)-6-氯-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)-N3， N3-二甲基丙-1，3-二胺(中间体18ak-1)
按照与中间体18a类似的方式，以中间体17b和中间体12为原料，制备了标题产物。
LCMS(方法2)：Rt＝1.34，ES+m/z 474.1/476.1/478.1[M+H]+
步骤2
N1-(6-氯-1-(2-(二氟甲氧基)-5-(甲硫基)苯基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3- 基)-N3，N3-二甲基丙-1，3-二胺(中间体18ak)
将中间体18ak-1(43mg，0.09mmol)、硫代甲醇钠(19mg，0.27mmol)、Pd2(dba)3(7.8mg，8.6μmol)、Xantphos(10mg，18μmol)和脱气的甲苯(1mL)在80℃在氮气气氛中搅拌。3h后，加入第二当量的Pd2(dba)3(7.8mg)和Xantphos(10mg)，在80℃再持续搅拌3h。使RM冷却至RT，过滤出形成的沉淀。用EtOAc(10mL)稀释滤液，用饱和NaHCO3(10mL)和饱和NaCl水溶液(10mL)洗涤。减压蒸发有机层，使用4g Si柱，通过用0-100％在DCM中的DCM/MeOH/NH4OH(90∶5∶0.5)洗脱，纯化残余物，得到标题产物(27mg)。
LCMS(方法2)：Rt＝1.38，ES+m/z 442.2/444.2[M+H]+
中间体18al
6-氯-1-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-(哌嗪-1-基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶(中间体 18al)
向中间体18s(35mg，0.071mmol)在甲醇(1.7mL)中的混悬液中滴加HCl(4.0M的1，4-二噁烷溶液，1.7mL，6.8mmol)，将RM在60℃搅拌2h。使RM分配在水与DCM(30mL)之间，再用DCM(2x15mL)萃取水层(调节至pH 10.5后)。用MgSO4干燥合并的有机层，蒸发至干。通过使用Si柱的急骤色谱法，通过用0-80％在DCM中的DCM/MeOH(10∶1)洗脱，纯化粗产物，得到标题产物(6.6mg)。
LCMS(方法2)：Rt＝1.09，ES+m/z 378.2/380.2[M+H]+
中间体18am
N-(6-氯-1-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)乙酰胺(中间体 18am)
将中间体18l(35.0mg，0.113mmol)溶于乙酐(1mL)，在RT搅拌4h。将RM倾入冰水(10mL)，用饱和NaHCO3水溶液将pH调节至7，用EtOAc萃取。用饱和NaHCO3水溶液(2x3mL)洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，浓缩。通过使用Si柱的急骤色谱法，通过用EtOAc/MeOH(9∶1)洗脱，纯化残余物，得到期望的产物(29mg)。
LCMS(方法2)：Rt＝1.01，ES+m/z 351.0/353.0[M+H]+
中间体19
4-(6-氯-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)-3-甲氧基苯酚(中间体19)
在RT向中间体18x(10.0mg，30μmol)在MeOH(0.25mL)中的溶液中加入2M HCl水溶液(127μL，255μmol)，然后将RM在60℃搅拌1h。合并在相同规模上进行的两个平行反应的RM，冷却至RT，用饱和NH4Cl水溶液(2mL)稀释，搅拌30min，然后用DCM(4x5mL)萃取。使合并的有机层通过相分离器，减压除去溶剂，得到标题产物(10mg)，其未经进一步纯化被用于下一个合成步骤中。
LCMS(方法2)：Rt＝0.63，ES+m/z 290.1/292.1[M+H]+
中间体20
3-(溴甲基)-6-氯-1-(5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶(中间 体20)
将NBS(2.06g，12mmol)和AIBN(317mg，1.9mmol)加到中间体18z(3.2g，9.65mmol)在四氯甲烷(45mL)中的混合物中，在氮气气氛中回流3h。加入第二当量的NBS(2.06g，12mmol)和AIBN(317mg，1.9mmol)，持续搅拌过夜。冷却至RT后，过滤出形成的固体，用四氯甲烷洗涤。用饱和NaCl水溶液(80mL)洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，减压蒸发。通过使用Si柱的急骤色谱法，通过用0-100％在环己烷中的DCM洗脱来，纯化粗产物，得到标题化合物(550mg)。
LCMS(方法2)：Rt＝1.35，ES+m/z 422.0/424.0/426.0[M+H]+
通过急骤色谱纯化，得到第二种纯的产物。LC-MS分析证实了中间体18z的二溴衍生物的结构，并且将其鉴定为中间体21。
6-氯-1-(5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基)-3-(二溴甲基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶(中 间体21)
LCMS(方法2)：Rt＝1.47，具有主峰的ES+离子簇m/z 501.8和503.8[M+H]+
中间体22
2-(6-氯-1-(5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)乙腈(中 间体22)
向中间体20(2.0g，4.7mmol)和乙醇(45mL)的混合物中加入在水(4mL)中的氰化钠(278mg，5.7mmol)，将RM在80℃搅拌过夜。冷却至RT后，用饱和NaCl水溶液(40mL)稀释RM，用EtOAc(40+20mL)萃取2次。用饱和NaCl水溶液(20mL)洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥，减压蒸发。通过使用Si柱的急骤色谱法，通过用0-30％在环己烷中的EtOAc洗脱，纯化残余物，得到标题化合物(300mg)。
LCMS(方法1)：Rt＝1.18，ES+m/z 369.9/372.0[M+H]+
中间体23a
(6-氯-1-(5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)甲醇
向中间体20(780mg)在DMF(4mL)中的混合物中加入乙酸钾(353mg，3.6mmol)，将RM在60℃搅拌2h。冷却至RT后，用水(20mL)稀释RM，用EtOAc(3x10mL)萃取。用水(2x10mL)、饱和NaCl水溶液(2x10mL)洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，减压除去溶剂。将残余物溶于甲醇(5mL)和水(1mL)的混合物，加入碳酸钾(498mg，3.6mmol)，在RT搅拌。减压除去挥发性溶剂，将残余物溶于EtOAc(30mL)，用水(2x15mL)和饱和NaCl水溶液(15mL)洗涤。用Na2SO4干燥有机层，减压除去溶剂，通过使用Si柱的急骤色谱法，通过用0-10％在DCM中的DCM/MeOH/NH4OH(90∶5∶0.5)洗脱，纯化残余物，得到标题产物(184mg)。
LCMS(方法2)：Rt＝1.04，ES+m/z 360.1/362.1/362.1[M+H]+
中间体23b
6-氯-1-(5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑并[4，3-c1吡啶-3-甲醛(中间体 23b)
将在DMSO(10mL)/水(1.0mL)中的中间体21(1.67g，3.3mmol)在100℃加热5h。在120℃加热3h。冷却至RT后，用水(50mL)稀释RM，用EtOAc(2x20mL)萃取。用水(4x15mL)、饱和NaCl水溶液(20mL)洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，减压除去溶剂，得到标题产物(1.08g)，其未经进一步纯化被用于接下来的步骤中。
LCMS(方法2)：Rt＝1.24，ES+m/z 358.1/360.1[M+H]+
中间体23c
6-氯-1-(5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-甲酸(中间体 23c)
向中间体23b(104mg，0.29mmol)和THF(5mL)的混合物中加入NaClO2(263mg，2.9mmol)在水(0.8mL)中的溶液、NaH2PO4(348mg，2.9mmol)和2-甲基-2-丁烯(1.38mL，13mmol)，将RM搅拌至40℃1.5h。冷却至RT后，用水(10mL)稀释RM，用1NHCl水溶液酸化至pH2.5，用DCM(2x10mL)萃取。用饱和NaCl水溶液(10mL)洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，减压除去溶剂，得到期望的产物(90mg)，其未经进一步纯化被用于接下来的步骤中。
LCMS(方法2)：Rt＝0.59，ES+m/z 374.1/376.1[M+H]+
中间体24a
6-氯-1-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-甲酸(中间体24a)
将在DMSO(6.75mL)中的噻吩-2-甲酸亚铜(I)(434mg，2.28mmol)、Cs2CO3(2.22g，6.83mmol)、2-溴-4-氯-1-甲氧基-苯(970μl，6.83mmol)和6-氯-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-甲酸(450mg，2.28mmol)在100℃在氩气气氛中搅拌过夜。冷却至RT后，用水稀释RM，用1MHCl水溶液将pH调节至3。通过过滤采集形成的沉淀，干燥，通过使用Si柱的急骤色谱法，用0-50％在DCM中的DCM/MeOH/甲酸(90∶10∶0.3)洗脱进行纯化，得到标题产物(570mg)。
LCMS(方法1)：Rt＝1.01，ES+m/z 337.9/339.9[M+H]+
中间体24b
6-氯-1-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-甲酸(中间体24b)
按照与中间体24a类似的方式，以2-溴-4-氟-1-甲氧基-苯和6-氯-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-甲酸为原料，制备了标题化合物。
LCMS(方法1)：Rt＝0.96，ES+m/z 321.9/323.9[M+H]+
中间体24c
6-氯-1-(2-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-甲酸甲酯 (中间体24c)
将在DMSO(9mL)中的噻吩-2-甲酸亚铜(I)(501mg，2.63mmol)、Cs2CO3(3.42g，10.5mmol)、中间体11c(1.39g，5.25mmol)、6-氯-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-甲酸(519mg，2.63mmol)在105℃在氮气气氛中搅拌16h。冷却至RT后，加入碘甲烷(654μl，10.5mmol)，将RM在RT搅拌2h。用水(10mL)稀释RM，用DCM(3x8mL)萃取。用Na2SO4干燥合并的有机层，蒸发至干，通过使用Si柱的急骤色谱法，通过用0-50％在DCM中的EtOAc洗脱，纯化残余物，得到标题产物(682mg)。
LCMS(方法2)：Rt＝0.94，ES+m/z 396.1/398.1[M+H]+
中间体24d
步骤1
1-(5-溴-2-(二氟甲氧基)苯基)-6-氨-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-甲酸甲酯(中间 体24d-1)
按照与中间体24c类似的方式，以中间体12和6-氯-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-甲酸为原料，制备了标题化合物。
LCMS(方法2)：Rt＝1.26，ES+m/z 432.0/434.0/436.0[M+H]+
步骤2
6-氯-1-(2-(二氟甲氧基)-5-(甲硫基)苯基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-甲酸(中 间体24d)
将在脱气的甲苯(1.5mL)中的中间体24d-1(50.0mg，0.12mmol)、硫代甲醇钠(24mg，0.35mmol)、Pd2(dba)3(10.0mg，0.01mmol)、Xantphos(13mg，0.02mmol)在80℃在氮气气氛中搅拌3h。通过过滤采集形成的沉淀，用甲苯洗涤，干燥，得到标题化合物(68mg)，其未经任何进一步纯化被用于接下来的步骤中。
LCMS(方法2)：Rt＝0.62，ES+m/z 386.1/388.1[M+H]+
中间体25
1-(2-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯基)-6-(吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并 [4，3-c]吡啶-3-甲酸甲酯(中间体25)
将在脱气的水(3.75mL)/THF(7.5mL)中的中间体24c(300mg，0.76mmol)、3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(274mg，1.1mmol)、K3PO4(322mg，1.5mmol)、XPhos PdG3(64mg，0.076mmol)在70℃在氮气气氛中搅拌2h。冷却至RT后，用水(10mL)稀释RM，用DCM(6x10mL)萃取。使合并的有机层通过相分离器，蒸发至干。通过使用Si柱的急骤色谱法，通过用0-40％在DCM中的DCM/MeOH(20∶1)洗脱，纯化粗产物，得到标题产物(262mg)。
LCMS(方法2)：Rt＝0.84，ES+m/z 479.1[M+H]+
中间体26a
6-氯-1-(5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基)-N-甲基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-甲酰胺 (中间体26a)
向中间体23c(25mg，0.067mmol)在DMF(1.5mL)中的混合物中加入DIPEA(23μL，0.13mmol)、HATU(28mg，0.074mmol)和甲胺(2.0M的THF溶液，334μL，0.67mmol)，将RM在50℃搅拌过夜。冷却至RT后，用EtOAc(5mL)稀释RM，用饱和NaHCO3水溶液(10mL)洗涤。再用EtOAc(2x5mL)萃取水层。用饱和NaCl水溶液(10mL)洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，减压蒸发。通过使用Si柱的急骤色谱法，通过用0-24％在PE中的EtOAc洗脱，纯化残余物，得到标题产物(12mg)。
LCMS(方法1)：Rt＝1.12，ES+m/z 387.1/389.1[M+H]+
中间体26b-26f的制备
按照与中间体26a类似的方式，由所示原料制备了下列中间体。当对溶剂和/或温度进行了微小调整时，将它们详细描述在下面的括号中。
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中间体26g
6-氯-1-(5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基)-N-((1s，3s)-3-(二甲基氨基)环丁基)-1H- 吡唑并[4，3-c]吡啶-3-甲酰胺(中间体26g)
向冰冷的中间体26c(276mg，0.509mmol)在无水DCM(6.9ml)中的溶液中滴加TFA(1.95ml，25.4mmol)。将RM搅拌1h，达到RT，然后上SCX柱，用甲醇洗涤，用甲醇氨(7M)洗脱。真空浓缩相关级分。将残余物溶于甲酸(768μL，20.4mmol)和甲醛水溶液(37.0％，1.52mL，20.4mmol)的混合物，在60℃搅拌过夜。冷却至RT后，用EtOAc(20mL)稀释RM，用饱和NaHCO3水溶液(3x15mL)、饱和NaCl水溶液(15mL)洗涤，用Na2SO4干燥，减压除去溶剂，得到标题产物(144mg)，其未经任何进一步纯化被用于接下来的步骤中。
LCMS(方法2)：Rt＝1.15min，ES+m/z 470.0/472.0[M+H]+
中间体27a
(1-((6-氯-1-(5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)甲基) 氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体27a)
向中间体20(60.0mg，0.14mmol)和N-(氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯盐酸盐(32.6mg，0.16mmol)在四氢呋喃(3.5mL)中的混悬液中加入TEA(59.3μL，0.43mmol)。将RM在RT搅拌过夜，然后分配在饱和NH4Cl水溶液与EtOAc之间。用水、饱和NaCl水溶液洗涤有机层，用Na2SO4干燥，蒸发，得到标题产物(62mg)，其未经进一步纯化被用于接下来的步骤中。
LCMS(方法2)：Rt＝1.27min，ES+m/z 514.1/516.0[M+H]+
中间体27b-d的制备
按照与中间体27a类似的方式，由所示原料制备了下列中间体。当对溶剂和/或温度进行了微小调整时，将它们详细描述在下面的括号中。
中间体28
1-(5-溴-2-(二氟甲氧基)苯基)-3-甲基-6-(吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑 并[4，3-c]吡啶(中间体28)
在NMP(35mL)中的中间体5(2.25g，8.25mmol)和中间体8b(3.92g，13.5mmol)在60℃搅拌1h，然后在120℃搅拌2h。将RM冷却至RT，在剧烈搅拌下加入水(250mL)。用EtOAc(3x200mL)萃取RM。用饱和NaHCO3水溶液(2x200mL)、饱和NaCl水溶液(200mL)洗涤合并的有机层，减压蒸发。将粗物质与二异丙基醚和DCM/MeOH(5∶1)一起研磨，干燥，得到标题产物(563mg)。
LCMS(方法2)：Rt＝1.21min，ES+m/z 471.0/473.1[M+H]+
中间体29
2-((4-(二氟甲氧基)-3-(3-甲基-6-(吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-.基)-1H-吡唑并[4， 3-c]吡啶-1-基)苯基)硫代)乙酸(中间体29)
在氮气气氛中将在甲苯(8mL)中的巯基乙酸甲酯(251mg，2.37mmol)滴加到NaH(60.0％，158mg，3.95mmol)在甲苯(10mL)中的混合物中。将RM在RT搅拌90min，然后加入中间体28(930mg，1.97mmol)、Xantphos(143mg，0.25mmol)和Pd2(dba)3(90.4mg，0.1mmol)，将RM在100℃再搅拌1.5h。冷却至RT后，通过过滤采集形成的沉淀，在水(5mL)、二异丙基醚(5mL)、再次在水(5mL)中在pH 5研磨，干燥，得到标题产物(0.42g)。
LCMS(方法2)：Rt＝0.57ES+m/z 483.3[M+H]+
中间体30
1-(2-(二氟甲氧基)-5-((三异丙基甲硅烷基)硫代)苯基)-3-甲基-6-(吡唑并[1， 5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶(中间体30)
将三(丙-2-基)硅烷硫醇(328μL，1.53mmol)在甲苯(2mL)中的溶液滴加到NaH(60.0％，102mg，2.55mmol)在甲苯(10mL)中的混合物中，将RM在氮气气氛中在RT搅拌1.5h。加入中间体28(600mg，1.27mmol)、Xantphos(92.1mg，0.16mmol)和Pd2(dba)3(58.3mg，0.06mmol)，将RM在100℃搅拌45min。将RM冷却至RT，通过添加水(20mL)淬灭，通过硅藻土垫过滤，用EtOAc(2x35mL)充分洗涤。分离有机层，用水(20mL)、饱和NaCl水溶液(30mL)洗涤，用MgSO4干燥，减压蒸发。通过使用Si柱的色谱法，通过用在环己烷中的0-100％EtOAc洗脱，纯化粗产物，得到标题产物(153mg)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：9.27(d，J＝6.7Hz，1H)，9.18(s，1H)，8.90(s，1H)，8.71(d，J＝3.6Hz，1H)，8.30(s，1H)，7.64(d，J＝1.6Hz，1H)，7.53(dd，J＝8.5，1.7Hz，1H)，7.44(d，J＝8.6Hz，1H)，7.16(dd，J＝6.9，4.0Hz，1H)，7.13(t，J＝73.0Hz，1H)，2.66(s，3H)，0.98(d，J＝6.5Hz，18H)，0.92(m，3H)
中间体31
4-(二氟甲氧基)-3-(3-甲基-6-(吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4，3-c] 吡啶-1-基)苯硫酚(中间体31)
将37％w/w HCl水溶液(75μL，2.45mmol)加到中间体30(150mg，0.258mmol)在EtOH(3mL)中的混合物中，将RM在RT在氮气气氛中搅拌2h。减压干燥RM，得到标题产物(125mg)，其未经进一步纯化被用于接下来的步骤中。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：9.23(dd，J＝6.9，1.6Hz，1H)，9.18(s，1H)，8.89(s，1H)，8.71(dd，J＝4.0，1.5Hz，1H)，8.30(s，1H)，7.67(d，J＝1.6Hz，1H)，7.53(dd，J＝8.5，1.7Hz，1H)，7.44(d，J＝8.6Hz，1H)，7.16(dd，J＝6.9，4.0Hz，1H)，7.13(t，J＝73.0Hz，1H)，5.94(s，1H)，2.66(s，3H)
LCMS(方法2)：RT＝0.50min，ES+m/z 425.2[M+H]+
中间体32
3-(6-氯-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)-4-(二氟甲氧基)苯硫酚(中间体 32)
将在甲苯(2mL)中的三(丙-2-基)硅烷硫醇(365μL，1.7mmol)滴加到NaH(60％，113mg，2.8mmol)在甲苯(4mL)中的混合物中，将RM在氩气气氛中在RT搅拌1.5h。加入在甲苯(4mL)中的中间体18k(551mg，1.4mmol)、Xantphos(103mg，0.18mmol)和Pd2(dba)3(41mg，0.071mmol)，将RM在100℃搅拌45分钟。冷却至RT后，用饱和NH4Cl水溶液(20mL)使RM淬灭，用EtOAc(100mL)萃取。用水(10mL)、饱和NaCl水溶液(10mL)洗涤有机层，用Na2SO4干燥，减压蒸发。通过使用Si柱的急骤色谱法，通过用0-50％在环己烷中的EtOAc洗脱，纯化粗产物，得到标题化合物(198mg)。
LCMS(方法1)：RT＝1.16min，ES+m/z 341.7/343.7[M+H]+
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.81(s，1H)，7.46(d，J＝2.3Hz，1H)，7.36(dd，J＝8.5，2.1Hz，1H)，7.28(d，J＝8.1Hz，1H)，7.19(s，1H)，6.31(t，J＝73.0Hz，1H)，3.59(s，1H)，2.66(s，3H)
通过急骤色谱纯化，得到第二种纯的产物。LC-MS分析证实了中间体18z的二溴衍生物结构并且将其鉴定为中间体33。
3-(6-氯-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)-4-(二氟甲氧基)苯硫酚和6-氯- 1-(2-(二氟甲氧基)-5-((三异丙基甲硅烷基)硫代)苯基)-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶
LCMS(方法1)：RT＝1.80min，ES+m/z 341.9/343.9[M+H]+
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.82(s，1H)，7.64(d，J＝2.3Hz，1H)，7.58(dd，J＝8.5，2.1Hz，1H)，7.26(d，J＝8.1Hz，1H)，6.39(t，J＝73.0Hz，1H)，2.68(s，3H)，1.27(m，3H)，1.11(m，18H)
中间体34a
6-氯-1-(2-(二氟甲氧基)-5-((2-甲氧基乙基)硫代)苯基)-3-甲基-1H-吡唑并 [4，3-c]吡啶(中间体34a)
将中间体32(60.0mg，0.176mmol)在丙酮(2.6mL)中的溶液加到1-溴-2-甲氧基-乙烷(19.8μL，0.21mmol)、NaI(26.3mg，0.18mmol)和K2CO3(48.5mg，0.351mmol)在丙酮(2.6mL)中的混合物中。将RM在70℃在氩气气氛中搅拌75min。冷却至RT后，使RM分配在DCM与饱和NaHCO3水溶液之间。用DCM(2x)萃取水相，用Na2SO4干燥合并的有机层，蒸发至干，得到标题产物(65.0mg)，其未经进一步纯化被用于接下来的步骤中。
LCMS(方法1)：RT＝1.22min，ES+m/z 400.1/402.0[M+H]+
中间体34b-34e的制备
按照与中间体34a类似的方式，由所示原料制备了下列中间体。
中间体34f
6-氯-1-(2-(二氟甲氧基)-5-((3-甲氧基苯基)硫代)苯基)-3-甲基-1H-吡唑并 [4，3-c]吡啶(中间体34f)
将中间体33(200mg，0.40mmol)在i-PrOH(2mL)中的混合物、CsF(140mg，0.92mmol)、Cs2CO3(301mg，0.92mmol)、Pd2(dba)3(12mg，0.020mmol)和脱气的1-溴-3-甲氧基-苯(118μL，0.92mmol)在i-PrOH(2mL)中的溶液在100℃搅拌过夜。冷却至RT后，减压蒸发RM，通过使用Si柱的急骤色谱法，通过用在环己烷中的0-50％EtOAc洗脱，纯化残余物，得到标题产物(83mg)。
LCMS(方法1)：Rt＝1.43min，ES+m/z 448.0/455.0[M+H]+
中间体35a
6-氯-1-(2-(二氟甲氧基)-5-((2-甲氧基乙基)磺酰基)苯基)-3-甲基-1H-吡唑并 [4，3-c]吡啶(中间体35a)
向冰浴冷却的中间体34a(64.0mg，0.16mmol)在无水DCM(3.3mL)中的混合物中加入mCPBA(55.2mg，0.32mmol)，将RM在0℃搅拌70min。加入第二当量的mCPBA(20mg，0.12mmol)，将RM再搅拌40min。用DCM稀释RM，用饱和NaHCO3水溶液洗涤。用Na2SO4干燥有机层，真空蒸发。通过使用Si的急骤色谱法，通过用在DCM中的EtOAc洗脱，纯化粗产物，得到标题产物(51.0mg)。
LCMS(方法1)：Rt＝1.02min，ES+m/z 432.1/434.0[M+H]+
中间体35b
3-((3-(6-氯-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)-4-(二氟甲氧基)苯基)磺酰 基)-N，N-二甲基丙-1-胺(中间体35b)
将(263mg，0.428mmol)在水(0.86mL)中的溶液加到中间体34b(87.0mg，0.204mmol)在MeOH(6.4mL)中的混合物中，将RM在RT搅拌1h。用水稀释RM，用DCM萃取2次，此后再使水相的pH达到pH≈7-8。用Na2SO4干燥合并的有机层，真空除去溶剂。通过使用Si柱的急骤色谱法，通过用10％在DCM中的MeOH洗脱，纯化残余物，得到标题产物(16.0mg)。
LCMS(方法2)：Rt＝1.02min，ES+m/z 459.1/461.1[M+H]+
中间体35c-35e的制备
按照与中间体35b类似的方式，由所示原料制备了下列中间体。
中间体36a
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6-氯-1-(5-氯-2-甲氧基苯基)-N，N-二甲基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-胺(中间 体36a)
向中间体18ac(100mg，0.30mmol)、DIPEA(118mg，0.91mmol)在NMP(3mL)中的混合物中加入二甲胺(2.0M的THF溶液，457μL，0.91mmol)，将RM在MW照射下在120℃加热30min.。冷却至RT后，使RM分配在EtOAc(15mL)与饱和NaHCO3水溶液(15mL)之间，用饱和NaCl水溶液(10mL)洗涤有机层，真空浓缩。将残余物在己烷(3mL)中研磨2次，过滤，干燥，得到标题产物(78mg)。
LCMS(方法2)：Rt＝1.34min，ES+m/z 337.1/339.1/341.1[M+H]+
中间体36b-36c的制备
按照与中间体36a类似的方式，由所示原料制备了下列中间体。
中间体36d
步骤1
(6-氯-1-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-基)甘氨酸叔丁酯(中 间体36d-1)
向中间体18ac(200mg，0.61mmol)、DIPEA(318μL，1.83mmol)在NMP(2mL)中的混合物中加入2-氨基乙酸叔丁酯(250μL，1.83mmol)，将RM在MW照射下在150℃加热45min。冷却至RT后，用EtOAc(20mL)稀释RM，用饱和NaHCO3(5x10mL)水溶液和饱和NaCl水溶液(10mL)洗涤。用Na2SO4洗涤有机层，真空浓缩。通过使用Si的急骤色谱法，通过用0-10％在环己烷中的EtOAc洗脱，纯化粗产物，得到标题产物(172.6mg)。
LCMS(方法2)：Rt＝1.41min，ES+m/z 423.1/425.1/427.1[M+H]+
步骤2
(6-氯-1-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-基)甘氨酸三氟乙酸 盐(中间体36d-2)
向冰冷却的中间体36d-1(120mg，0.28mmol)在无水DCM(2mL)中的溶液中滴加TFA(2mL，26.1mmol)，将RM在RT搅拌48h。减压蒸发RM，将残余物混悬于乙醚，除去溶剂(2次)，得到标题产物(120mg)，其未经进一步纯化被用于接下来的步骤中。
LCMS(方法2)：Rt＝0.63min，ES+m/z 367.0/369.0/371.0[M+H]+
步骤3
2-((6-氯-1-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-基)氨基)-N-甲基 乙酰胺(中间体36d)
向中间体36d-2(40.0mg，0.08mmol)在无水DMF(0-5mL)中的混合物中加入甲胺盐酸盐(16.8mg，0.25mmol)和DIPEA(72.4μL，0.42mmol)，随后加入HATU(34.8mg，0.09mmol)。将RM在RT搅拌过夜，然后用EtOAc(15mL)，用饱和NaHCO3水溶液(3x10mL)洗涤，用饱和NaCl水溶液(10mL)洗涤有机层，用Na2SO4干燥，真空浓缩。通过使用Si的急骤色谱法，通过用0-5％在DCM中的MeOH洗脱，纯化粗产物，得到期望的产物(24mg)。
LCMS(方法2)：Rt＝1.03min，ES+m/z 380.0/381.9/383.9[M+H]+。
中间体36e
N-(6-氯-1-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-基)乙酰胺(中间体 36e)
将中间体18ac(45.0mg，0.14mmol)、乙酰胺(10.5mg，0.18mmol)、Pd2(dba)3(4.5mg，7.8μmol)、Xantphos(3.96mg，6.9μmol)、Cs2CO3(66.9mg，0.21mmol)在预先脱气的1，4-二噁烷(1mL)中的混合物在100℃在氮气气氛中加热24h。冷却至RT后，用水稀释RM，通过过滤采集形成的沉淀，通过使用Si柱的急骤色谱法，通过用0-15％在DCM中的DCM/MeOH(99∶1)洗脱来进行纯化，得到标题产物(28mg)。
LCMS(方法2)：Rt＝1.11min，ES+m/z 351.1，353.1，355.1[M+H]+。
中间体36f
6-氯-1-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-胺(中间体36f)
将Cs2CO3(223mg，0.69mmol)(在150℃真空干燥1h)，中间体18ac(150mg，0.46mmol)、氨基甲酸叔丁酯(64.2mg，0.55mmol)、Pd2(dba)3(15.0mg，26.1μmol)、Xantphos(13.2mg，22.8μmol)在预先脱气的1，4-二噁烷(4mL)中的混合物在90℃在氮气气氛中搅拌24h。冷却至RT后，使RM分配在EtOAc(15mL)与水(10mL)之间。用水(5mL)、饱和NaCl水溶液(10mL)洗涤有机层，减压蒸发。通过使用Si柱的急骤色谱法，通过用在DCM中的0-100％(5％在DCM中的MeOH)洗脱，纯化残余物，得到标题产物。
LCMS(方法2)：Rt＝1.06min，ES+m/z 309.0/331.0/313.0[M+H]+
中间体36g
步骤1
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6-氯-1-(5-氯-2-甲氧基苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶(中间体36g-1)
向中间体18ac(80mg，0.24mmol)在无水MeOH(2.4mL)中的混悬液中加入甲醇钠的MeOH溶液(25％，443μL，1.9mmol)，将RM在60℃搅拌18h。将RM冷却至RT，用水(10mL)淬灭。通过过滤收集形成的沉淀，干燥，得到标题产物(70mg)。
LCMS(方法2)：Rt＝1.40min，ES+m/z 324.1/326.1/328.1[M+H]+。
步骤2
6-氯-1-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-醇(中间体36g)
向中间体36g-1(38.0mg，0.12mmol)在MeCN(1.5mL)中的混悬液中加入TMS-C1(44.4μL，0.35mmol)和NaI(52.7mg，0.352mmol)，将RM在85℃搅拌15min。冷却至RT后，使RM分配在水(2mL)与EtOAc(4mL)之间。用5％(w/w)Na2S2O3水溶液(10mL)、饱和NaCl水溶液(5mL)洗涤有机层，减压蒸发，得到标题产物(14mg)。
LCMS(方法2)：Rt＝0.57min，ES+m/z 310.1/312.1/314.0[M+H]+.
中间体37
步骤1
3-(溴甲基)-6-氯-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶(中间体37-1a)6-氯-3- (二溴甲基)-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶(中间体37-1b)的混合物
向中间体16(3.72g，9.08mmol)和三氟甲苯(120mL)的混合物中加入NBS(1.94g，10.9mmol)和AIBN(298mg，1.82mmol)，将RM在80℃在氩气气氛中搅拌3.5h。通过过滤除去形成的沉淀，用EtOAc洗涤。使滤液分配在EtOAc与饱和NaCl水溶液之间，用Na2SO4干燥有机层，蒸发至干，得到4∶1的一溴化(中间体37-1a)和二溴化产物(中间体37-1b)的混合物(总量2.57g)，其未经任何进一步纯化被用于接下来的步骤中。
LCMS(方法2)：Rt＝1.55和1.63，占主导地位的ES+离子簇峰值m/z 490.0，568.0[M+H]+
步骤2
(6-氯-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)甲醇(中间体37)和6-氯-1H-吡唑并[4，3-c] 吡啶-3-甲醛(中间体37-2)的混合物
将来自上述步骤中间体37-1a和中间体37-1b的混合物(2.00g)在DMSO(12mL)/水(1.2mL)在100℃剧烈搅拌10h。冷却至RT后，用饱和NaHCO3水溶液(12mL)稀释RM。过滤形成的沉淀，用水(5mL)和EtOAc(2x10mL)洗涤，弃去。用EtOAc(3x20mL)萃取母液。用EtOAc(3x20mL)萃取水层(调节pH至6.8后)，当用EtOAc(7x10mL)调节pH至4.8时，再次萃取。用MgSO4干燥合并的有机层，过滤，蒸发至干。得到粗产物(650mg)，为1∶1的中间体37和中间体37-2的混合物，其未经任何进一步纯化被用于下个合成步骤中。
LCMS(方法2)：Rt＝0.34min和0.44min，ES+m/z 182.1和184.1[M+H]+
步骤3
(6-氯-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)甲醇(中间体37)
将在EtOH(50mL)中的来自上述步骤(来自步骤2)中间体37和中间体37-2的混合物(630mg，推定为3.5mmol)冷却至0℃，加入NaBH4(66mg，1.7mmol)。在0℃搅拌15min后，用水(20mL)使RM淬灭。过滤形成的沉淀，用(2x5mL)水洗涤，弃去。用EtOAc(2x20mL)萃取合并的滤液。再用EtOAc(5x20mL)萃取母液(pH调节至6.8)。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，蒸发至干。使用Si柱，通过用在DCM中的0-90％DCM/MeOH(20∶1)洗脱，纯化残余物，得到标题产物(450mg)。
LCMS(方法2)：Rt＝0.44，ES+m/z 184.1[M+H]+
实施例的制备
实施例1
1-(5-氟-2-甲氧基苯基)-3-甲基-6-(吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4， 3-c]吡啶(实施例1)
将中间体18a(70.0mg，0.240mmol)、3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(82.3mg，0.336mmol)、K3PO4水溶液(0.500M，0.960mL，0.480mmol)、XPhos Pd G3(10.2mg，0.012mmol)在脱气的THF/水(4.8mL)中的混合物在100℃在氩气气氛中加热2h。将RM冷却至RT，用水(5mL)淬灭。通过过滤采集沉淀，使该沉淀进行使用Si柱的急骤色谱法，通过用在环己烷中的0-100％EtOAc洗脱，得到标题产物(72.6mg)。
LCMS(方法5)：Rt＝3.37min，ES+m/z 375.2[M+H]+
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：9.22(dd，J＝7.1，1.7Hz，1H)，9.14(d，J＝1.0Hz，1H)，8.88(s，1H)，8.70(dd，J＝4.1，1.7Hz，1H)，8.27(d，J＝1.0Hz，1H)，7.34-7.47(m，3H)，7.15(dd，J＝7.1，4.1Hz，1H)，3.83(s，3H)，2.64(s，3H)
实施例2-57
按照与实施例1类似的方式，由所示原料制备了下列实施例。当对碱、溶剂、温度、配体和/或钯源进行了微小调整时，将它们描述在括号中。
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实施例58
步骤1
1-(5-氟-2-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)-3-甲基-6-(吡唑并[1，5-a] 嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶(实施例58-步骤1)
向中间体18u(75.0mg，0.18mmol)、3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(77.3mg，0.32mmol)和K3PO4(0.5M，701μL，0.35mmol)在脱气的THF/水(2.7mL)中的溶液的混合物中加入XPhos Pd G3(7.42mg，8.8μmol)，将RM在50℃在氩气气氛中搅拌1h。冷却至RT后，用水(5mL)稀释RM。通过过滤采集形成的沉淀，通过使用Si柱的急骤色谱法，通过用0-100％在DCM中的EtOAc洗脱来进行纯化，得到标题产物(63mg)。
LCMS(方法2)，Rt＝1.22min，ES+m/z 511.2[M+H]+
步骤2
2-氟-5-甲氧基-4-(3-甲基-6-(吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并b4，3-c]吡啶-1-基)苯酚(实施例58)
用TFA(1mL，13.4mmol)处理冰冷的实施例58-步骤1中间体(57.0mg，0.112mmol)在无水DCM(1mL)中的溶液，温热至RT，搅拌1h。用饱和NaHCO3水溶液中和RM，形成沉淀，通过过滤采集，随后用少量水/DCM洗涤。通过使用Si柱的色谱法，通过用0-100％在DCM中的DCM/MeCN/NH4OH(10∶10∶1)洗脱，纯化粗产物，得到标题化合物(18mg)。
LCMS(方法5)，Rt＝2.61min，ES+m/z 390.9[M+H]+
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：10.44(br.s，1H)，9.21(dd，J＝7.1，1.7Hz，1H)，9.11(d，J＝1.2Hz，1H)，8.87(s，1H)，8.71(dd，J＝4.2，1.7Hz，1H)，8.17(d，J＝1.2Hz，1H)，7.36(d，J＝11.1Hz，1H)，7.14(dd，J＝7.1，4.1Hz，1H)，6.87(d，J＝8.0Hz，1H)，3.71(s，3H)，2.61(s，3H)
实施例59-60
按照与实施例58类似的方式，通过用下表中所示的原料替代中间体18u，制备了下列实施例。当对碱、溶剂、温度、配体和/或钯源进行了微小调整时，将它们描述在括号中。
实施例61
1-(2-氯-5-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基-6-(吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑 并[4，3-c]吡啶(实施例61)
按照与中间体18a类似的方式，以中间体6和4-溴-2-氯-5-甲氧基-吡啶为原料，制备了标题化合物。
LCMS(方法5)，Rt＝3.31min，ES+m/z 392.4[M+H]+
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ：9.08(d，J＝0.9Hz，1H)，8.98(s，1H)，8.78(dd，J＝7.0，1.8Hz，1H)，8.62(dd，J＝4.0，1.8Hz，1H)，8.46-8.48(m，1H)，8.31(s，1H)，7.65(s，1H)，6.94(dd，J＝7.0，4.0Hz，1H)，4.07(s，3H)，2.73(s，3H)
实施例62
(4-氯-2-(3-甲基-6-(吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基) 苯基)甲醇(实施例62)
将在NMP(0.8mL)中的中间体5(60.0mg，0.220mmol)和中间体8c(20.0％，377mg，0.36mmol)在60℃搅拌1h，在100℃搅拌2h。冷却至RT后，用水(10mL)稀释RM，然后用EtOAc(2x10mL)和DCM(2x10mL)萃取。用水(4x10mL)、饱和NaCl水溶液(10mL)洗涤合并的有机层，减压蒸发。将粗物质在DCM中研磨，得到标题产物(6.3mg)。
LCMS(方法6)，Rt＝3.93min，ES+m/z 391.44[M+H]+
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ：9.22-9.25(m，1H)，9.20(d，J＝1.2Hz，1H)，8.90(s，1H)，8.67-8.70(m，1H)，8.27(d，J＝1.2Hz，1H)，7.80(d，J＝8.2Hz，1H)，7.68(dd，J＝8.5，2.1Hz，1H)，7.64(d，J＝2.1Hz，1H)，7.13-7.18(m，1H)，5.27-5.32(m，1H)，4.33-4.40(m，2H)，2.66(s，3H)
实施例63
1-(5-溴-2-(二氟甲氧基)苯基)-3-甲基-6-(吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑 并[4，3-c]吡啶(实施例63)
将中间体5(30.0mg，0.110mmol)和中间体8b(35.0mg，0.121mmol)混悬于NMP(0.7mL)，在60℃在MW照射下搅拌1h，然后在120℃搅拌2h。冷却至RT后，用水(6mL)稀释RM，用EtOAc(2x8mL)萃取。用水(3x8mL)、饱和NaCl水溶液(8mL)洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，减压蒸发。通过使用Si柱的色谱法，通过用0-1％在DCM中的MeOH洗脱，纯化残余物，得到标题产物(15mg)。
LCMS(方法6)：Rt＝4.88min，ES+m/z 471.0/473.0[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ/9.20-9.26(m，1H)，9.19(d，J＝1.0Hz，1H)，8.90(s，1H)，8.70(dd，J＝4.1，1.8Hz，1H)，8.32(d，J＝1.1Hz，1H)，7.93(d，J＝2.4Hz，1H)，7.85(dd，J＝8.9，2.5Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.24(t，J＝73.0Hz，1H)，7.16(dd，J＝7.1，4.2Hz，1H)，2.66(s，3H)
实施例64
4-(二氟甲氧基)-3-(3-甲基-6-(吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4，3-c] 吡啶-1-基)苄腈(实施例64)
将tBuXPhos(9.04mg，0.02mmol)加到中间体28(60.0mg，0.13mmol)和氰化锌(17.9mg，0.15mmol)在NMP(0.5mL)中的溶液中。将RM在120℃在MW照射下搅拌15min，然后加入氯化烯丙基钯二聚体(9.32mg，0.03mmol)，在相同条件下持续搅拌1h。冷却至RT后，用水(5mL)稀释RM，通过过滤采集形成的沉淀。通过使用Si柱的急骤色谱法，通过用在DCM中的0-45％DCM/MeOH/NH4OH(90∶9∶0.5)洗脱，纯化粗物质，得到标题产物(21mg)。
LCMS(方法5)：Rt＝3.19min，ES+m/z 418.4[M+H]+
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ/9.22-9.27(m，1H)，9.20(s，1H)，8.91(s，1H)，8.68-8.73(m，1H)，8.34(s，1H)，8.26-8.30(m，1H)，8.15-8.19(m，1H)，7.74(br d，J＝8.9Hz，1H)，7.48(t，J＝73.0Hz，1H)，7.17(dd，J＝6.9，4.1Hz，1H)，2.67(s，3H)
实施例65
1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯基)-3-甲基-6-(吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡 唑并[4，3-c]吡啶(实施例65)
向中间体28(50.0mg，0.11mmol)、2，4，6-三甲基-1，3，5，2，4，6-桑氧杂硼环己烷(74.2μL，0.53mmol)、Cs2CO3(70mg，0.21mmol)在脱气的1，4-二噁烷/H2O(2∶1，7.2mL)中的混合物中加入Pd(PPh3)4(12.3mg，0.01mmol)，将RM在80℃在氩气气氛中搅拌过夜。冷却至RT后，用水(5mL)稀释RM，通过过滤采集形成的沉淀，使该沉淀进行使用Si柱的急骤色谱法，用0-100％在DCM中的EtOAc洗脱，得到标题产物(10mg)。
LCMS(方法5)：Rt＝3.41min，ES+m/z 407.0[M+H]+
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：9.22(dd，J＝6.97，1.74Hz，1H)，9.16(d，J＝1.05Hz，1H)，8.89(s，1H)，8.68(dd，J＝4.01，1.74Hz，1H)，8.28(d，J＝1.05Hz，1H)，7.47-7.52(m，1H)，7.38-7.48(m，2H)，7.14(dd，J＝7.14，4.18Hz，1H)，7.11(t，J＝73.36Hz，1H)，2.65(s，3H)，2.40(s，3H)。
实施例66
步骤1
4-(二氟甲氧基)-3-(3-甲基-6-(吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4，3-c] 吡啶-1-基)苯甲酸(实施例66-步骤1)
向中间体28(500.0mg，1.06mmol)、Pd(OAc)2(7.15mg，32μmol)、Xantphos(18.4mg，32μmol)和甲酸(280μl，7.43mmol)在DMF(5mL)中的混合物中加入DCC(438mg，2.12mmol)和TEA(296μl，2.12mmol)，将RM在80℃搅拌6h。将RM冷却至RT，用EtOAc(15mL)稀释，形成沉淀，通过过滤采集，用少量MeOH洗涤，干燥。将粗产物溶于1M NaOH水溶液(20mL)，过滤，用2MHCl水溶液酸化滤液，形成沉淀，通过过滤采集，得到标题产物(200mg)。
LCMS(方法2)：Rt＝0.51min，ES+m/z 437.1[M+H]+
步骤2
4-(二氟甲氧基)-3-(3-甲基-6-(吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4，3-c] 吡啶-1-基)-N-(噻唑-2-基)苯甲酰胺(实施例66)
向实施例66-步骤1中间体(30.0mg，0.07mmol)、噻唑-2-胺(8.26mg，0.08mmol)、DIPEA(24μL，0.14mmol)在无水DMF(1mL)中的混合物中加入HATU(28.8mg，0.08mmol)，将RM在50℃搅拌1h。将RM冷却至RT，用水(5mL)稀释，形成沉淀，通过过滤采集。将粗产物与MeOH一起研磨，得到标题产物(19.5mg)。
LCMS(方法5)：Rt＝3.24min，ES+m/z 519.1[M+H]+
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：12.86(br s，1H)，9.17-9.28(m，2H)，8.91(s，1H)，8.64-8.69(m，1H)，8.47(d，J＝1.8Hz，1H)，8.37(dd，J＝8.8，2.14Hz，1H)，8.35(s，1H)，7.72(d，J＝8.5Hz，1H)，7.56(d，J＝3.4Hz，1H)，7.45(t，J＝72.4Hz，1H)，7.27-7.32(m，1H)，7.15(dd，J＝7.0，4.0Hz，1H)，2.70(s，3H)
实施例67
2-((4-(二氟甲氧基)-3-(3-甲基-6-(吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4， 3-c]吡啶-1-基)苯基)硫代)-N-甲基乙酰胺(实施例67)
向中间体29(55.0mg，0.11mmol)在DMF(1mL)中的混合物中加入HATU(52.0mg，0.14mmol)和DIPEA(80μL，0.46mmol)，将RM在RT搅拌45min。加入甲胺(2M的THF溶液，171μL，0.342mmol)，在RT持续搅拌1h。使RM分配在EtOAc(8mL)与水(10mL)之间，再用EtOAc(8mL)萃取水层，用饱和NaHCO3水溶液(2x10mL)、饱和NaCl水溶液(10mL)洗涤合并的有机层，减压蒸发。通过使用Si柱的急骤色谱法，用在DCM中的0-100％DCM/MeOH(19∶1)洗脱，纯化残余物，得到标题产物(3.57mg)。
LCMS(方法5)：Rt＝3.57min，ES+m/z 496.5[M+H]+
1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)δ/9.22-9.26(m，1H)，9.17-9.21(m，1H)，8.88(br d，J＝1.7Hz，1H)，8.68-8.73(m，1H)，8.29-8.33(m，1H)，8.06-8.12(m，1H)，7.66-7.70(m，1H)，7.59-7.62(m，1H)，7.47-7.52(m，1H)，7.18(t，J＝73.0Hz，1H)，7.13-7.17(m，1H)，3.73(s，2H)，2.67(s，3H)，2.56(d，J＝4.6Hz，3H)
实施例68
2-((4-(二氟甲氧基)-3-(3-甲基-6-(吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4， 3-c]吡啶-1-基)苯基)硫代)乙酰胺(实施例68)
按照与实施例67类似的方式，以中间体29和氨(0.5M的1，4-二噁烷溶液)为原料，制备了标题化合物。
LCMS(方法6)：Rt＝3.44min，ES+m/z 482.6[M+H]+
1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)δ：9.22(dd，J＝7.0，1.3Hz，1H)，9.18(d，J＝1.0Hz，1H)，8.90(s，1H)，8.71(dd，J＝4.0，1.5Hz，1H)，8.32(d，J＝0.9Hz，1H)，7.68(d，J＝2.3Hz，1H)，7.61(dd，J＝8.7，2.3Hz，1H)，7.60(bs，1H)，7.50(d，J＝8.6Hz，1H)，7.18(t，J＝73Hz，1H)，7.18(bs，1H)，7.16dd，J＝7.1，4.0Hz，1H)，3.73(s，2H)，2.67(s，3H)
实施例69
2-((4-(二氟甲氧基)-3-(3-甲基-6-(吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4， 3-c]吡啶-1-基)苯基)硫代)-N-(2-羟基乙基)乙酰胺(实施例69)
按照与实施例67类似的方式，以中间体29和乙醇胺为原料，制备了标题化合物。
LCMS(方法6)：Rt＝3.35min，ES+m/z 526.5[M+H]+
1H-NMR(600MHz，DMSO-d6，373K)δ：9.14(d，J＝0.8Hz，1H)，9.11(dd，J＝7.2，1.3Hz，1H)，8.85(s，1H)，8.66(dd，J＝3.9，1.5Hz，1H)，8.29(d，J＝0.8Hz，1H)，7.82(bs，1H)，7.68(d，J＝2.3Hz，1H)，7.60(dd，J＝7.6，2.3Hz，1H)，7.46(d，J＝7.6Hz，1H)，7.09(dd，J＝7.1，4.0Hz，1H)，7.04(t，J＝73.0Hz，1H)，4.31(bs，1H)，3.71(s，2H)，3.37(q，J＝5.2Hz，2H)，3.12(q，J＝5.4Hz，2H)，2.66(s，3H)
实施例70
2-((4-(二氟甲氧基)-3-(3-甲基-6-(吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4， 3-c]吡啶-1-基)苯基)磺酰基)乙酰胺(实施例70)
向实施例68(33.0mg，0.07mmol)在EtOH(1.2mL)中的混合物中加入(169mg，0.27mol)在水(0.85mL)中的混悬液，将RM在60℃搅拌1h。用水(2mL)和DCM(2mL)稀释RM，在RT减压浓缩有机层。通过使用Si柱的急骤色谱法，通过用0-80％在DCM中的DCM/MeOH/NH4OH(90∶9∶0.5)洗脱，纯化残余物，得到标题产物(3.6mg)。
LCMS(方法6)：Rt＝3.32min，ES+m/z 514.2[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，600MHz)δ：9.24(dd，J＝7.0，1.7Hz，1H)，9.22(d，J＝1.1Hz，1H)，8.91(s，1H)，8.70(dd，J＝4.1，1.7Hz，1H)，8.40(d，J＝1.1Hz，1H)，8.16(d，J＝2.4Hz，1H)，8.11(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，7.81(d，J＝8.8Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.52(t，J＝72.0Hz，1H)，7.40(br s，1H)，7.17(dd，J＝7.0，4.0Hz，1H)，4.39(s，2H)，2.70(s，3H)
实施例71
1-(5-(环丙硫基)-2-(二氟甲氧基)苯基)-3-甲基-6-(吡唑并[1，5-a]嘧啶-3- 基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶(实施例71)
将在DCE(0.5mL)中的中间体31(20.0mg，0.05mmol)、环丙基硼酸(5.77mg，0.07mmol)、乙酸铜(II)(8.13mg，0.05mmol)、2，2′-联吡啶(6.99mg，0.05mmol)和Cs2CO3(14.6mg，0.05mmol)在70℃搅拌过夜。冷却至RT后，用DCM(5mL)稀释RM，加入氨水(24％，5mL)，在RT搅拌10min。分离有机层，用氨水(24％，5mL)、水(5mL)、饱和NaCl水溶液(5mL)洗涤，减压蒸发。通过使用Si柱的急骤色谱法，通过用0-75％在环己烷中的EtOAc洗脱，纯化残余物，得到标题产物(4.1mg)。
LCMS(方法5)：Rt＝4.12min，ES+m/z 465.5[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.22-9.25(m，1H)，9.17(s，1H)，8.90(s，1H)，8.68(dd，J＝4.1，1.8Hz，1H)，8.35(d，J＝1.2Hz，1H)，7.66(d，J＝2.4Hz，1H)，7.56-7.59(m，1H)，7.48-7.52(m，1H)，7.14-7.18(m，1H)，7.14(t，J＝73.0Hz，1H)，2.65(s，3H)，2.37(ddd，J＝7.3，4.3，3.1Hz，1H)，1.04-1.11(m，2H)，0.62-0.67(m，2H)
实施例72
1-(2-(二氟甲氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)硫代)苯基)-3-甲基-6-(吡唑并 [1，5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶(实施例72)
向中间体31(35.0mg，0.08mmol)在DMF(1.5mL)中的混合物中加入NaI(12.4mg，0.08mmol)、K2CO3(22.8mg，0.17mmol)和4-溴四氢吡喃(10.2μL，0.09mmol)，将RM在RT搅拌60h。使RM分配在EtOAc(8mL)与水(8mL)之间。用水(8mL)、饱和NaHCO3水溶液(8mL)、饱和NaCl水溶液(8mL)洗涤有机层，减压蒸发。通过MDAP制备型HPLC(方法制备1)纯化残余物，得到标题产物(2.5mg)。
LCMS(方法5)：Rt＝3.74min，ES+m/z 509.1[M+H]+
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：9.22-9.27(m，1H)，9.18(d，J＝1.2Hz，1H)，8.90(s，1H)，8.65-8.71(m，1H)，8.30-8.33(m，1H)，7.69-7.73(m，1H)，7.66(dd，J＝8.7，2.3Hz，1H)，7.49-7.53(m，1H)，7.22(t，J＝73.0Hz，1H)，7.17(dd，J＝7.0，4.3Hz，1H)，3.75-3.82(m，2H)，3.56-3.65(m，1H)，3.34-3.40(m，2H)，2.66-2.68(m，3H)，1.86-1.94(m，2H)，1.48-1.58(m，2H)
实施例73
1-(2-(二氟甲氧基)-5-(氧杂环丁烷-3-基硫代)苯基)-3-甲基-6-(吡唑并[1，5- a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶(实施例73)
向中间体31(33.0mg，0.08mmol)在丙酮(3mL)中的混合物中加入4-甲基苯磺酸氧杂环丁烷-3-基酯(19.5mg，0.09mmol)、NaI(11.7mg，0.08mmol)和K2CO3(21.5mg，0.16mmol)。将RM回流搅拌3h，在RT搅拌过夜。使RM分配在EtOAc(15mL)与水(10mL)之间，用饱和NaCl水溶液(10mL)洗涤有机层，减压蒸发。通过MDAP制备型HPLC(方法制备2)纯化残余物，得到标题产物(8mg)。
LCMS(方法7)：Rt＝5.25min，ES+m/z 481.1[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.22(dd，J＝7.0，1.7Hz，1H)，9.17(s，1H)，8.90(s，1H)，8.66-8.70(m，1H)，8.31(s，1H)，7.53-7.56(m，1H)，7.50(s，2H)，7.18(t，J＝73.0Hz，1H)，7.13-7.17(m，1H)，5.00(t，J＝7.0Hz，2H)，4.67-4.78(m，1H)，4.50(t，J＝6.4Hz，2H)，2.65(s，3H)
实施例74
步骤1
4-((4-(二氟甲氧基)-3-(3-甲基-6-(吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4， 3-c]吡啶-1-基)苯基)硫代)哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例74-步骤1)
向中间体31(85.0％，60.0mg，0.12mmol)在丙酮(4mL)中的混合物中加入N-Boc-4-溴哌啶(38.1mg，0.14mmol)、NaI(18.0mg，0.12mmol)和K2CO3(33.2mg，0.240mmol)，将RM回流2.5h。冷却至RT后，用水(10mL)稀释RM，形成沉淀，通过过滤采集，得到标题产物(66mg)。
LCMS(方法2)：Rt＝1.38min，ES+m/z 608.4[M+H]+
步骤2
1-(2-(二氟甲氧基)-5-(哌啶-4-基硫代)苯基)-3-甲基-6-(吡唑并[1，5-a]嘧啶- 3-基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶(实施例74)
向实施例74-步骤1中间体(70.0％，66.0mg，0.08mmol)在DCM(2mL)中的混合物中加入TFA(113μL，1.52mmol)，将RM在RT搅拌过夜。减压蒸发RM，使残余物分配在EtOAc(10mL)与水(10mL)之间。用饱和NaHCO3水溶液(10mL)中和水层，用DCM(2x10mL)萃取。用饱和NaCl水溶液(10mL)洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，减压蒸发，得到粗产物，通过使用Si柱的急骤色谱法，用0-30％在DCM中的DCM/MeOH/NH4OH(90∶9∶1.5)洗脱来进行纯化，得到标题化合物(22mg)。
LCMS(方法6)：Rt＝4.51min，ES+m/z 508.5[M+H]+
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.22-9.27(m，1H)，9.18(s，1H)，8.90(s，1H)，8.67-8.71(m，1H)，8.33(s，1H)，7.67(d，J＝2.1Hz，1H)，7.60-7.65(m，1H)，7.47-7.52(m，1H)，7.21(t，J＝73.0Hz，1H)，7.13-7.18(m，1H)，3.38-3.47(m，1H)，2.83-2.91(m，2H)，2.66(s，3H)，2.41-2.49(m，2H)，1.83-1.92(m，2H)，1.34-1.45(m，2H)
实施例75
1-(4-((4-(二氟甲氧基)-3-(3-甲基-6-(吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并 [4，3-c]吡啶-1-基)苯基)硫代)哌啶-1-基)乙-1-酮(实施例75)
向实施例74(14.0mg，0.03mmol)在DCM(0.4mL)中的混合物中加入TEA(11.5μL，0.08mmol)。用冰浴冷却RM，随后添加乙酐(3.1μL，0.03mmol)，将RM搅拌2h。减压干燥RM，使残余物分配在EtOAc(6mL)与0.1M HCl水溶液之间。将水层中和至pH 8，用EtOAc(2x8mL)萃取。用饱和NaHCO3水溶液(2x5mL)、饱和NaCl水溶液(5mL)洗涤合并的有机层，减压蒸发。将粗物质与EtOAc/己烷一起研磨，得到期望的产物(10mg)。
LCMS(方法6)：Rt＝4.21min，ES+m/z 550.4[M+H]+
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.22-9.26(m，1H)，9.19(d，J＝1.2Hz，1H)，8.91(s，1H)，8.67-8.72(m，1H)，8.33(s，1H)，7.72(d，J＝2.1Hz，1H)，7.67(dd，J＝8.7，2.3Hz，1H)，7.50-7.54(m，1H)，7.23(t，J＝73.0Hz，1H)，7.13-7.19(m，1H)，4.10-4.16(m，1H)，3.68-3.74(m，1H)，3.61-3.67(m，1H)，3.09-3.17(m，1H)，2.77-2.84(m，1H)，2.67(s，3H)，1.93-2.02(m，4H)，1.45-1.54(m，1H)，1.31-1.40(m，1H)，1.22-1.29(m，1H)
实施例76
步骤1
(1-((1-(5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基)-6-(吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并 [4，3-c]吡啶-3-基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(实施例76-步骤1)
向中间体27a(60.0mg，0.12mmol)、3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(45.7mg，0.19mmol)、Cs2CO3(76mg，0.23mmol)在脱气的1，4-二噁烷/水(2∶1，1.95mL)中的混合物中加入Pd(PPh3)4(13.5mg，0.01mmol)，将RM在80℃在氩气气氛中搅拌1.5h。冷却至RT后，用EtOAc(15mL)稀释RM，用饱和NaHCO3水溶液(3x10mL)和饱和NaCl水溶液(10mL)洗涤。用Na2SO4干燥有机层，真空浓缩。通过使用Si柱的急骤色谱法，通过用0-30％在DCM中的DCM/MeCN/NH4OH(10∶10∶1)洗脱，纯化残余物。将得到的粗物质与乙腈一起研磨，得到标题化合物(36mg)。
LCMS(方法2)：Rt＝1.19min，ES+m/z 597.2/599.2[M+H]+
步骤2
1-((1-(5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基)-6-(吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并 [4，3-c]吡啶-3-基)甲基)氮杂环丁烷-3-胺(实施例76)
用TFA(100μl，1.31mmol)处理冰冷的实施例76-步骤1中间体(26.0mg，0.0435mmol)在无水DCM(2ml)中的溶液，然后将RM温热至RT，搅拌3h。使RM上SCX柱，用甲醇洗涤，用甲醇氨(7N)洗脱。使粗产物进行使用Si柱的急骤色谱法，用0-100％在DCM中的DCM/MeOH/NH4OH(90∶9∶1.5)洗脱。将得到的物质与正己烷/DCM一起研磨，得到期望的化合物(6mg)。
LCMS(方法4)：Rt＝1.57min，ES+m/z 497.1/499.1[M+H]+
1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)δ：9.16-9.35(m，2H)，8.83-8.97(m，1H)，8.71(br s，1H)，8.28-8.40(m，1H)，7.82-7.93(m，1H)，7.71-7.81(m，1H)，7.54-7.66(m，1H)，7.06-7.40(m，1H)，7.14-7.21(m，1H)，3.93-4.03(m，2H)，3.49-3.63(m，2H)，3.42-3.47(m，1H)，2.72-2.90(m，2H)
实施例77
步骤1
甲磺酸(1s，3s)-3-(1-(5-氯-2-甲氧基苯基)-6-(吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-1H- 吡唑并[4，3-c]吡啶-3-甲酰氨基)环丁酯(实施例77-步骤1)
向在0℃冷却的实施例34(240mg，0.49mmol)在DCM(8mL)中的混合物中加入甲磺酰氯(49.3μL，0.64mmol)和TEA(205μL，0.09mmol)，将RM在0℃-RT搅拌1.5h。减压蒸发RM，将粗产物与水一起研磨，得到标题产物(285mg)。
LCMS(方法2)：Rt＝1.06min，ES+m/z 568.1/570.1[M+H]+
步骤2
N-((1r，3r)-3-叠氮基环丁基)-1-(5-氯-2-甲氧基苯基)-6-(吡唑并[1，5-a]嘧 啶-3-基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-甲酰胺(实施例77-步骤2)
向实施例76-步骤1中间体(60.0mg，0.11mmol)在无水DMF(1.5mL)中的混合物中加入NaN3(13.7mg，0.21mmol)，将RM在85℃搅拌过夜。冷却至RT后，用EtOAc(25mL)稀释RM，然后用饱和NaHCO3水溶液(3x15mL)、然后用饱和NaCl水溶液(15mL)洗涤。用Na2SO4洗涤有机层，真空浓缩，得到标题产物(55mg)，其未经进一步纯化被用于接下来的步骤中。
LCMS(方法2)：Rt＝1.23min，ES+m/z 515.2/517.1[M+H]+。
步骤3
N-((1r，3r)-3-氨基环丁基)-1-(5-氯-2-甲氧基苯基)-6-(吡唑并[1，5-a]嘧啶- 3-基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-甲酰胺(实施例77)
将三苯膦(84.0mg，0.32mmol)加到中间体实施例77-步骤2(55.0mg，0.11mmol)在THF/水15∶1(1.6mL)中的溶液中。将RM在RT搅拌4h。使RM上SCX柱，用MeOH洗涤，用甲醇氨(7M)洗脱。蒸发含有产物的汇集级分，进行使用Si柱的急骤色谱，通过用0-65％在DCM中的DCM/MeOH/NH4OH(90∶15∶1.5)洗脱来进行纯化，得到标题产物(16mg)。
LCMS(方法5)：Rt＝2.82min，ES+m/z 489.1/491.3[M+H]+
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：9.46(s，1H)，9.23(d，J＝7.0Hz，1H)，8.91(s，1H)，8.87(d，J＝7.5Hz，1H)，8.67-8.75(m，1H)，8.31(s，1H)，7.80(d，J＝1.9Hz，1H)，7.69(dd，J＝8.7，2.1Hz，1H)，7.45(d，J＝8.9Hz，1H)，7.17(dd，J＝6.9，4.1Hz，1H)，4.53-4.69(m，1H)，3.85(s，3H)，3.46-3.56(m，1H)，2.28-2.41(m，2H)，1.91-2.09(m，2H)。
实施例78
1-(5-氯-2-甲氧基苯基)-N-((1r，3r)-3-(甲基(2-(甲基氨基)-2-氧代乙基)氨 基)环丁基)-6-(吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-甲酰胺(实施例78)
使实施例77-步骤1中间体(30.0mg，0.05mmol)、N-甲基-2-(甲基氨基)乙酰胺(0.5mL，4.57mmol)和DMAP(1.29mg，0.01mmol)在DMSO(100μL)中在120℃在MW照射下反应3h。冷却至RT后，用EtOAc(10mL)稀释RM，用饱和NaHCO3水溶液(3x5mL)和饱和NaCl水溶液(5mL)洗涤。用Na2SO4干燥有机层，真空浓缩，得到粗产物，该粗产物使用Si柱进行色谱法，用0-100％在DCM中的DCM/MeCN/MeOH(10∶10∶2)洗脱，得到标题产物(2mg)。
LCMS(方法5)：Rt＝2.89min，ES+m/z 574.2/576.1[M+H]+
1H-NMR(300MHz，DMDS-d6，353K)δ：9.49(s，1H)，9.13-9.22(m，1H)，8.89(s，1H)，8.59-8.80(m，2H)，8.32(s，1H)，7.73-7.80(m，1H)，7.65-7.71(m，1H)，7.49-7.64(m，1H)，7.46(br d，J＝8.9Hz，1H)，7.10-7.18(m，1H)，4.47-4.58(m，1H)，3.88(s，3H)，3.18-3.23(m，1H)，2.82-2.90(m，2H)，2.64-2.70(m，3H)，2.23-2.34(m，4H)，2.13-2.21(m，3H)
实施例79
1-(5-氯-2-甲氧基苯基)-N-((1r，3r)-3-吗啉代环丁基)-6-(吡唑并[1，5-a]嘧 啶-3-基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-甲酰胺(实施例79)
按照与实施例78类似的方式，以实施例77-步骤1中间体和吗啉为原料，制备了标题产物。
LCMS(方法5)：Rt＝2.93min，ES+m/z 559.2/561.1[M+H]+
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：9.46(d，J＝1.2Hz，1H)，9.24(dd，J＝6.9，1.7Hz，1H)，8.97(d，J＝7.3Hz，1H)，8.91(s，1H)，8.72(dd，J＝4.0，1.5Hz，1H)，8.31(d，J＝0.9Hz，1H)，7.81(d，J＝2.7Hz，1H)，7.70(dd，J＝9.0，2.6Hz，1H)，7.46(d，J＝9.2Hz，1H)，7.17(dd，J＝6.9，4.1Hz，1H)，4.50(sxt，J＝7.2Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.60(br t，J＝4.3Hz，4H)，2.77-2.87(m，1H)，2.18-2.34(m，8H)
实施例80
1-(5-氯-2-甲氧基苯基)-N-((1r，3r)-3-(二甲基氨基)环丁基)-6-(吡唑并[1，5- a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-甲酰胺(实施例80)
将实施例77(12.0mg，0.0245mmol)溶于甲酸(254μl，6.72mmol)/甲醛水溶液(37.0％，500μl，6.72mmol)的混合物，在60℃搅拌4h。用EtOAc(15mL)稀释RM，用饱和NaHCO3水溶液(3x15mL)、饱和NaCl水溶液(15mL)洗涤，用Na2SO4干燥，减压蒸发。通过使用Si柱的急骤色谱法，通过用0-65％在DCM中的DCM/MeOH/NH4OH(90∶9∶1.5)洗脱，纯化残余物，得到标题产物(10mg)。
LCMS(方法5)：Rt＝2.91min，ES+m/z 517.2/519.0[M+H]+
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：9.46(s，1H)，9.23(dd，J＝6.9，1.3Hz，1H)，8.95(d，J＝7.1Hz，1H)，8.91(s，1H)，8.67-8.78(m，1H)，8.31(s，1H)，7.81(d，J＝2.4Hz，1H)，7.70(dd，J＝8.8，2.5Hz，1H)，7.45(d，J＝9.1Hz，1H)，7.17(dd，J＝6.8，4.2Hz，1H)，4.38-4.53(m，1H)，3.85(s，3H)，2.67-2.81(m，1H)，2.22(br t，J＝6.4Hz，4H)，2.06(s，6H)
实施例81
步骤1
1-(5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基)-6-(吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4，3- c]吡啶-3-甲酸(实施例81-步骤1)
向中间体23c(100mg，0.27mmol)、3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(105mg，0.43mmol)和Cs2CO3(174mg，0.54mmol)在脱气的二噁烷/水混合物(2∶1，4.5mL)中的混合物中加入Pd(PPh3)4(30.9mg，0.03mmol)，将RM在80℃在氩气气氛中搅拌过夜。冷却至RT后，用EtOAc稀释RM，用水萃取。用2M HCl水溶液酸化水层，通过过滤采集形成的沉淀。通过使用Si柱的急骤色谱法，通过用在DCM中的DCM/MeOH/甲酸(90∶5∶0.3)洗脱，纯化粗物质，得到标题产物(15mg)。
LCMS(方法2)：Rt＝0.57min，ES+m/z 456.9/458.9[M+H]+
步骤2
N-((1s，3s)-3-氨基环丁基)-1-(5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基)-6-(吡唑并[1，5-a] 嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-甲酰胺(实施例81)
向实施例81-步骤1中间体(15.0mg，32.8μmol)、N-(3-氨基环丁基)氨基甲酸叔丁酯(7.34mg，39.4μmol)和DIPEA(12μL，65μmol)在无水DMF(1mL)中的混合物中加入HATU(14mg，36.1μmol)，将RM在50℃搅拌1h。冷却至RT后，用EtOAc(15mL)稀释RM，用饱和NaHCO3水溶液(3x10mL)和饱和NaCl水溶液(10mL)洗涤。用Na2SO4洗涤有机层，真空浓缩。通过使用Si柱的急骤色谱法，通过用0-40％在DCM中DCM/MeCN/MeOH(10∶10∶1)的洗脱，纯化残余物。将得到的物质溶于DCM(2mL)，用冰浴冷却，然后滴加TFA(122μl，50eq)。使RM温热至RT，历时2h，然后上SCX柱，用MeOH洗涤，用甲醇氨(1.5N)洗脱，得到标题产物(10mg)。
LCMS(方法5)：Rt＝2.88min，ES+m/z 525.1/527.1[M+H]+
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：9.50(s，1H)，9.25(br d，J＝6.7Hz，1H)，8.93(s，1H)，8.76(br d，J＝7.9Hz，1H)，8.72(br d，J＝3.1Hz，1H)，8.38(s，1H)，8.04(d，J＝2.1Hz，1H)，7.84(dd，J＝9.0，2.3Hz，1H)，7.65(d，J＝9.1Hz，1H)，7.28(t，J＝72.5Hz，1H)，7.18(dd，J＝6.9，4.1Hz，1H)，4.04-4.16(m，1H)，3.05(五重峰，J＝7.8Hz，1H)，2.53-2.62(m，2H)，1.82-1.94(m，2H)
实施例82
N-(2-(二甲基氨基)乙基)-1-(2-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯基)-6-(吡唑并[1，5- a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-甲酰胺(实施例82)
将中间体25(40.0mg，0.08mmol)、DABAL-Me3(32.1mg，0.13mmol)、THF(2mL)和N′，N′-二甲基乙-1，2-二胺(13.7μL，0.13mmol)在130℃在MW照射下在氮气气氛中加热10min。加入第二当量的DABAL-Me3(32.1mg，0.125mmol)，将RM在相同条件下再加热10min。将RM用1M HCl水溶液(2mL)谨慎地淬灭，用DCM(10mL)洗涤。使用2M NaOH水溶液使水层达到pH9.4，用DCM(5x5mL)萃取。使合并的有机层通过相分离器，蒸发至干。通过使用Si的急骤色谱法，通过用0-75％在DCM中的DCM/MeOH/NH4OH(90∶9∶0.5)洗脱，纯化粗产物，得到标题化合物(25mg)。
LCMS(方法5)：Rt＝2.26min，ES+m/z 535.3[M+H]+
1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)δ：9.52(d，J＝1.9Hz，1H)；9.25(dd，J＝6.9，1.7Hz，1H)；8.93(s，1H)；8.72(dd，J＝4.1，1.8Hz，1H)；8.59(t，J＝5.7Hz，1H)；8.34(d，J＝0.9Hz，1H)；8.22(d，J＝2.3Hz，1H)；8.18(dd，J＝8.8，2.3Hz，1H)；7.69(d，J＝8.8Hz，1H)；7.18(dd，J＝6.9，4.1Hz，1H)；3.98(s，3H)；3.45(q，6.5Hz，2H)；3.31(s，3H)；2.45(t，J＝6.8Hz，2H)；2.20(s，6H)
实施例83-84
按照与实施例82类似的方式，由所示原料制备了下列实施例。
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实施例85
步骤1
6-氯-1-(2-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-甲酸(实施 例85-步骤1)
向中间体24c(543mg，1.37mmol)在THF(11.3mL)中的混合物中加入LiOH(165mg，6.86mmol)在水(3.75mL)中的溶液，将RM在RT搅拌过夜。真空浓缩RM。将残余物溶于水，用1MHCl水溶液将pH调节至2.5，形成沉淀，通过过滤采集，用水洗涤，干燥，得到标题产物(485mg)。
LCMS(方法2)：Rt＝0.44，ES+m/z 382.0/383.9[M+H]+
步骤２
(6-氯-1-(2-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)氨基 甲酸叔丁酯(实施例-85-步骤2)
将实施例85-步骤1中间体(330mg，0.86mmol)溶于t-BuOH(15mL)和TEA(361μL，2.6mmol)，回流30min。将RM冷却至RT，加入DPPA(279μL，1.3mmol)，回流10h。减压浓缩RM，通过使用Si柱的急骤色谱法，通过用0-100％在环己烷中的EtOAc洗脱，纯化残余物。将分离的物质与乙醚一起研磨，得到标题产物(224mg)。
LCMS(方法2)：Rt＝1.04，ES+m/z 453.1/455.1[M+H]+
步骤3
(1-(2-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯基)-6-(吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并 [4，3-c]吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(实施例85-步骤3)
向脱气的实施例85-步骤2中间体(224mg，0.50mmol)、3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(182mg，0.742mmol)和K3PO4(262mg，1.24mmol)在水(4.4mL)/THF(8.8mL)混合物中的混合物中加入XPhos PdG3(25mg，0.06mmol)，将RM在75℃在氩气气氛中搅拌2h。冷却至RT后，用水(15mL)和饱和NaHCO3水溶液(15mL)稀释RM，用DCM(4x15mL)萃取。用饱和NaCl水溶液洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，真空浓缩。通过使用Si柱的急骤色谱法，通过用0-100％在DCM中的DCM/MeOH/NH4OH(90∶40∶1)洗脱，纯化残余物，得到标题产物(45mg)。
LCMS(方法2)：Rt＝1.01，ES+m/z 536.1[M+H]+
步骤4
(1-(2-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯基)-6-(吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并 [4，3-c]吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(实施例85-步骤4)
在0℃向中间体85-步骤3(45.0mg，0.08mmol)在无水DMF(1.5mL)中的混合物中加入NaH(60％的矿物油分散液，3.4mg，0.08mmol)。将RM在0℃搅拌1h，然后加入碘甲烷(5.75μl，0.09mmol)。将RM温热至RT。搅拌2h后，用水使RM淬灭，用EtOAc(3x)萃取。用饱和NaCl水溶液洗涤合并的有机层，干燥，真空浓缩。通过使用Si柱的急骤色谱法，通过用0-100％在环己烷中的EtOAc洗脱，纯化残余物，得到标题产物(30mg)。
LCMS(方法2)：Rt＝1.07，ES+m/z 550.9[M+H]+
步骤5
1-(2-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯基)-N-甲基-6-(吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-1H- 吡唑并[4，3-c]吡啶-3-胺(实施例85)
向实施例85-步骤4中间体(30.0mg，0.05mmol)在DCM(3mL)中的混合物中加入TFA(243μL，3.28mmol)，将RM在RT搅拌过夜。减压干燥RM，将残余物溶于MeOH，上SCX柱，用MeOH洗涤，用2M甲醇氨洗脱。使得到的物质进行使用Si柱的急骤色谱法，通过用0-100％在DCM中的DCM/MeOH/NH4OH(90∶9∶1.5)洗脱来进行，得到标题产物(15mg)。
LCMS(方法7)：Rt＝3.74min，ES+m/z 450.0[M+H]+
1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ：9.21-9.23(m，1H)；9.06(d，J＝0.6Hz，1H)；8.86(s，1H)；8.71(dd，J＝4.1Hz，J＝1.7Hz，1H)；8.18(d，J＝0.9Hz，1H)；8.01(d，J＝2.4Hz，1H)；7.97(dd，J＝8.9Hz，J＝2.4Hz，1H)；7.58(d，J＝8.9Hz，1H)；7.16(dd，J＝7.0Hz，J＝4.1Hz，1H)；6.91(q，J＝4.8Hz，1H)；4.02(s，3H)；3.26(s，3H)；2.95(d，J＝5.2Hz，3H)
实施例86
步骤1
N1-(1-(5-氨基-2-甲氧基苯基)-6-氯-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)-N2，M2-二甲 基乙-1，2-二胺(实施例86-步骤1)
将中间体18o(77mg，0.12mmol)在EtOH(1.8mL)、甲酸铵(46mg，0.73mmol)和Pt/C(3％活性炭，硫化，50％，9.5mg，0.02mmol)回流2h。用DCM稀释RM，通过硅藻土垫过滤，用DCM洗涤。蒸发滤液，使残余物分配在水与DCM之间。再用DCM(2×15mL)萃取水层。用饱和NaCl水溶液洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，减压蒸发。通过使用Si柱的急骤色谱法，通过用0-100％在DCM中的DCM/MeOH/NH4OH(90∶9∶0.5)洗脱，纯化残余物，得到标题化合物(18mg)。
LCMS(方法2)：Rt＝0.83，ES+m/z 361.1/363.1[M+H]+
步骤2
N1-(1-(5-氨基-2-甲氧基苯基)-6-(吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4，3- c]吡啶-3-基)-N2，N2-二甲基乙-1，2-二胺(实施例86-步骤2)
按照与实施例85-步骤3类似的方式，以实施例86-步骤1中间体为原料，制备了标题产物。
LCMS(方法1)：Rt＝0.76，ES+m/z 443.9[M+H]+
步骤3
N-(3-(3-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基)-6-(吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑 并[4，3-c]吡啶-1-基)-4-甲氧基苯基)甲磺酰胺(实施例86)
向冷却的(在0℃)实施例86-步骤2中间体(14mg，0.03混合物中加入吡啶(2.8mg，0.03mmol)，随后加入甲磺酰氯(2.2μL，0.03mmol)。将RM在0℃搅拌15min，在RT搅拌过夜。用饱和NaHCO3水溶液稀释RM，用DCM(4x15mL)萃取。用饱和NaCl水溶液洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，减压除去溶剂。通过使用Si柱的急骤色谱法，通过用0-100％在DCM中的DCM/MeOH/NH4OH(90∶9∶1.5)洗脱，纯化残余物，得到标题产物(5mg)。
LCMS(方法7)：Rt＝3.14min，ES+m/z 522.2[M+H]+
1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)δ：9.61(bs，1H)，9.21(dd，J＝7.1，1.7Hz，1H)，9.09(d，J＝1.0Hz，1H)，8.86(s.1H)，8.70(dd，J＝4.0，1.7Hz，1H)，8.15(d，J＝1.0Hz，1H)，7.37(d，J＝2.6Hz，1H)，7.31(d，J＝8.9Hz，1H)，7.28(dd，J＝8.9，2.6Hz，1H)，7.15(dd，J＝7.1，4.1Hz，1H)，6.74(t，J＝5.6Hz，1H)，3.87(s，3H)，3.42(q，J＝6.1Hz，2H)，2.98(s，3H)，2.60-2.56(m，2H)，2.24(s，6H)。
实施例87
步骤1
叔丁基(2-((6-氯-1-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)氨 基)-2-氧代乙基)(甲基)(实施例87-步骤1)
将BOC-肌氨酸(42.8mg，0.23mmol)和EEDQ(56.0mg，0.23mmol)在DCE(1mL)中的混悬液在RT搅拌10min。加入在DCE(2mL)中的中间体181(35.0mg，0.11mmol)，将RM在80℃搅拌过夜。用DCM稀释RM，用饱和NaHCO3水溶液(2x5mL)洗涤。用Na2SO4干燥有机层，浓缩，得到残余物，通过使用Si柱的急骤色谱法，通过用0.100％在DCM中的DCM/MeOH(20∶1)洗脱，纯化残余物。将得到的物质与乙醚和环己烷一起研磨，得到标题产物(29mg)。
LCMS(方法2)：Rt＝1.20min，ES+m/z 479.1/481.0
步骤2
(2-((1-(5-氯-2-甲氧基苯基)-6-(吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4，3- c]吡啶-3-基)氨基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(实施例87-步骤2)
将1，4-二噁烷/水(2∶1，0.9mL)和Pd(PPh3)4(6.98mg，6.0μmol)的混合物加到装有实施例87-步骤1中间体(29.0mg，0.06mmol)、3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(22.2mg，0.09mmol)和Cs2CO3(39.3mg，0.12mmol)的小瓶中。将RM在80℃在氩气气氛中搅拌2h。冷却至RT后，用EtOAc(15mL)稀释RM，然后用饱和NaHCO3水溶液(3x5mL)和饱和NaCl水溶液(5mL)洗涤。用Na2SO4干燥有机层，真空浓缩。通过使用Si柱的急骤色谱法，通过用0-10％在EtOAc中的MeOH洗脱，纯化残余物，得到标题产物(15mg)。
LCMS(方法2)：Rt＝1.12min，ES+m/z 563.3/565.2.
步骤3
N-(1-(5-氯-2-甲氧基苯基)-6-(吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4，3-c] 吡啶-3-基)-2-(甲基氨基)乙酰胺(实施例87)
用TFA(69.3μL，0.93mmol)处理87-步骤2中间体(15.0mg，26.6μmol)在DCE(0.5mL)中的溶液，将RM在RT搅拌1h。减压蒸发RM，通过使用Si柱的急骤色谱法，通过用0-100％DCM/MeOH/NH4OH(90∶1∶0.1)洗脱，纯化残余物，得到标题产物(11.5mg)。
LCMS(方法3)：Rt＝0.97min，ES+m/z 462.9[M+H]+
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：9.41(d，J＝1.0Hz，1H)，9.23(dd，J＝7.1，1.7Hz，1H)，8.88(s，1H)，8.71(dd，J＝4.1，1.7Hz，1H)，8.22(d，J＝1.0Hz，1H)，7.67-7.56(m，2H)，7.45-7.39(m，1H)，7.16(dd，J＝7.0，4.0Hz，1H)，6.73(br s，1H)，3.86(s，3H)，3.43(s，2H)，2.38(s，3H)。
实施例88
步骤1
(6-氯-1-(5-氟-2-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡 啶-3-基)甲醇(实施例88-步骤1)
将在DMF(2.9mL)中的中间体37(193mg，1.05mmol)、中间体13a(538mg，1.58mmol)、K2CO3(291mg，2.10mmol)、碘化亚铜(I)(100mg，0.526mmol)和DMCHA(166μL 1.05mmol)在100℃在氩气气氛中搅拌10h。冷却至RT后，用EtOAc稀释RM，用氨水(1M)多次洗涤。用Na2SO4干燥有机层，蒸发至干。对残余物进行硅胶柱色谱法，用0-50％在DCM中的EtOAc洗脱，得到标题产物(108mg)。
LCMS(方法2)：Rt＝1.02min，ES+m/z 444.1/446.1[M+H]+
步骤2
6-氯-1-(5-氟-2-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡 啶-3-甲醛(实施例88-步骤2)
将DMP(115mg，0.272mmol)加到实施例88-步骤1中间体(107mg，0.23mmol)在DCM中的(10mL)混悬液中。将RM在RT搅拌1h，然后用饱和Na2S2O3水溶液/饱和NaHCO3水溶液(1∶1，10mL)淬灭，再搅拌30min。用Na2SO4干燥有机层，减压除去溶剂，得到标题产物(102mg)，其未经进一步纯化被用于接下来的步骤中。
LCMS(方法2)：Rt＝1.33，ES+m/z 442.1/444.1[M+H]+
步骤3
6-氯-1-(5-氟-2-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡 啶-3-甲酸(实施例88-步骤3)
将NaClO2(207mg，2.3mmol)、NaH2PO4(274mg，32.3mmol)在水(0.61mL)中的溶液加到实施例88-步骤2中间体(101mg，0.23mmol)在THF(3.7mL)中的溶液中，然后加入2-甲基-2-丁烯(1.1mL，10mmol)，将RM在40℃搅拌过夜。冷却至RT后，减压浓缩RM，用水稀释。使用1NHCl水溶液将水性混合物的pH调节至3，形成沉淀，通过过滤采集，用水洗涤，干燥，得到期望的产物(104mg)，其未经进一步纯化被用于接下来的步骤中。
LCMS(方法2)：Rt＝0.72，ES+m/z 458.1/460.0[M+H]+
步骤4
6-氯-N-(3-(二甲基氨基)丙基)-1-(5-氟-2-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苯 基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-甲酰胺(实施例88-步骤4)
向实施例88-步骤3中间体(72.0mg，0.14mmol)、N′，N′-二甲基丙-1，3-二胺(34.0μL，0.27mmol)和DIPEA(70.7μL，0.41mmol)在无水DMF(0.7mL)中的溶液中加入HATU(56.6mg，0.15mmol)。将RM在60℃搅拌1h。加入第二当量的HATU(56.6mg，0.15mmol)，将RM再搅拌50min。用EtOAc稀释RM，用饱和NH4Cl水溶液、饱和NaHCO3水溶液、水和饱和NaCl水溶液洗涤。用Na2SO4干燥有机层，蒸发至干。通过使用Si柱的急骤色谱法，通过用5-10％在DCM中的MeOH洗脱，纯化残余物，得到标题产物(42mg)。
LCMS(方法2)：Rt＝1.28，ES+m/z 542.3/544.2[M+H]+
步骤5
N-(3-(二甲基氨基)丙基)-1-(5-氟-2-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)- 6-(吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-甲酰胺(实施例88-步骤5)
将THF(1.58mL)和水(0.55mL)加到含有实施例88-步骤4中间体(40.7mg，0.07mmol)、3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(26.2mg，0.11mmol)和K3PO4(30.3mg，0.14mmol)的小瓶中。加入XPhos Pd G3(6.04mg，7.1μmol)，将RM在60℃在氩气气氛中搅拌75min。冷却至RT后，使RM分配在DCM与水之间。用水和饱和NaCl水溶液洗涤有机层，用Na2SO4干燥，蒸发至干。对残余物进行硅胶色谱法，用在DCM中的DCM/MeOH/NH4OH(90∶9∶1.5)洗脱，得到标题产物(24.5mg)。
LCMS(方法2)：Rt＝1.20，ES+m/z 625.4[M+H]+
步骤6
N-(3-(二甲基氨基)丙基)-1-(5-氟-4-羟基-2-甲氧基苯基)-6-(吡唑并[1，5-a] 嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-甲酰胺(实施例88)
用冰浴冷却实施例87-步骤5中间体(22.3mg，0.04mmol)在二氯甲烷(0.5mL)中的混悬液，用TFA(318μL，4.28mmol)处理。将RM在RT搅拌20min。将RM蒸发至干，使其分配在DCM与水之间(用饱和NaHCO3水溶液将pH调节至≈8)。通过过滤收集形成的沉淀，用水洗涤，干燥，得到标题产物(6.20mg)。
LCMS(方法3)：Rt＝0.94min，ES+m/z 505.3
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：9.48(s，1H)，9.23(br d，J＝7.0Hz，1H)，8.91(s，1H)，8.76(br t，J＝5.5Hz，1H)，8.72(br d，J＝3.1Hz，1H)，8.26(s，1H)，7.53(br d，J＝11.0Hz，1H)，7.15(dd，J＝6.7，4.0Hz，1H)，6.90(br d，J＝7.6Hz，1H)，3.72(s，3H)，3.35(m，2H，与HDO重叠)，2.28(br t，J＝6.9Hz，2H)，2.14(s，6H)，1.70(五重峰，J＝6.9Hz，2H)。
实施例89
步骤1
1-(6-氯-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-.基)-N-甲基甲胺(实施例89-步 骤1)
将中间体37-1a/中间体37-1b(中间体37的步骤1后得到的混合物)(563mg，1.15mmol)在THF(11.7mL)中的溶液滴加到甲胺溶液(2.0M的THF溶液，5.76mL，11.5mmol)中，在RT搅拌45min。减压干燥RM，使残余物分配在EtOAc与饱和NaHCO3水溶液之间。用Na2SO4干燥有机层，蒸发至干。对残余物进行硅胶柱色谱法，用在DCM中的DCM/MeOH(20∶1)洗脱，得到标题产物。
LCMS(方法2)：Rt＝1.37，ES+m/z 439.2/441.1[M+H]+
步骤2
1-(6-氯-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)-N-甲基甲胺(实施例89-步骤2)
将TFA(5.91mL，79.6mmol)加到中间体89-步骤1(520mg，1.18mmol)和三乙基硅烷(568μL，3.55mmol)在二氯甲烷(5.91mL)中的溶液中。将RM在RT搅拌2h。减压蒸发RM，对残余物进行硅胶柱色谱法，用DCM/MeOH/NH4OH(90∶9∶1.5)洗脱，得到标题产物。
LCMS(方法2)：Rt＝0.50，ES+m/z 197.0/199.0[M+H]+。
步骤3
((6-氯-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(实施例89- 步骤3)
将三乙胺(417μL，2.99mmol)和Boc2O(256mg，1.17mmol)加到实施例89-步骤2中间体(210mg，1.07mmol)在DCM(5mL)中的溶液中。将RM在RT搅拌100min，然后分配在DCM与饱和NaHCO3水溶液之间。用水合饱和NaCl水溶液洗涤有机层，用Na2SO4干燥，减压蒸发。对残余物进行硅胶柱色谱法，用DCM/MeOH(20∶1)洗脱，得到标题产物(199mg)。
LCMS(方法2)：Rt＝0.91，ES+m/z 297.1/299.1[M+H]+.
步骤4
((6-氯-1-(2-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)甲 基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(实施例89-步骤4)
将在DMF(0.8mL)中的实施例89-步骤3中间体(70.0mg，0.24mmol)、中间体11c(93.8mg，0.35mmol)、K2CO3(65.2mg，0.472mmol)、碘化亚铜(I)(33.7mg，0.18mmol)和DMCHA(50.3mg，0.35mmol)在100℃在氩气气氛中搅拌过夜。冷却至RT后，使RM分配在EtOAc与水之间。用水、饱和NaCl水溶液洗涤有机层，用Na2SO4干燥，减压除去溶剂。对残余物进行硅胶柱色谱法，用在DCM中的DCM/MeOH(30：1)洗脱，随后进行第二次使用硅胶柱的纯化，用在正己烷中的EtOAc(2：1)洗脱，得到标题产物(29.0mg)。
LCMS(方法2)：Rt＝1.11，ES+m/z 481.0/482.9[M+H]+.
步骤5
((1-(2-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯基)-6-(吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑 并[4，3-c]吡啶-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(实施例89-步骤5)
用氩气给在THF(1.18mL)和水(0.41mL)中的实施例89-步骤4中间体(27.0mg，0.06mmol)、3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(24.8mg，0.10mmol)、K3PO4(23.8mg，0.11mmol)脱气，然后加入XPhos Pd G3(4.75mg，5.6μmol)。将RM在60℃在氩气气氛中搅拌1h。冷却至RT后，使RM分配在DCM与水之间。用水、饱和NaCl水溶液洗涤有机层，用Na2SO4干燥，减压除去溶剂。对残余物进行硅胶柱色谱法，用在DCM中的MeOH 0-1∶30洗脱，随后使用硅胶柱进行进一步纯化，用DCM/EtOAc，(1∶1)洗脱，得到标题产物(26.0mg)。
LCMS(方法5)：Rt＝4.28，ES+m/z 564.3[M+H]+.
步骤6
1-(1-(2-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯基)-6-(吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑 并[4，3-c]吡啶-3-基)-N-甲基甲胺(实施例89)
在RT用TFA(106μL，1.43mmol)将实施例88-步骤5中间体(23.0mg，0.04mmol)在DCM(0.5mL)中的混悬液处理1h。减压蒸发RM，对残余物进行硅胶柱色谱法，用DCM/MeOH/NH4OH(90∶9∶1.5)洗脱，得到标题产物(17.5mg)。
LCMS(方法3)：Rt＝0.78min，ES+m/z 464.2[M+H]+
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：9.32(d，J＝0.9Hz，1H)，9.23(dd，J＝7.0，1.8Hz，1H)，8.89(s，1H)，8.71(dd，J＝4.0，1.8Hz，1H)，8.33(d，J＝0.9Hz，1H)，8.09(dd，J＝8.9，2.1Hz，1H)，8.05(d，J＝2.1Hz，1H)，7.65(d，J＝8.9Hz，1H)，7.17(dd，J＝7.0，4.3Hz，1H)，4.13(s，2H)，4.00(s，3H)，3.28(s，3H)，2.38(s，3H)
实施例90
步骤1
1-(5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(3-甲氧基吡嗪-2-基)-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-c]吡 啶-6-胺(实施例90-步骤1)
向脱气的中间体18a(70mg，0.24mmol)、2-氨基-3-甲氧基吡嗪(39mg，0.31mmol)、叔丁醇钠(35mg，0.36mmol)在1，4-二噁烷(2.1mL)中的混合物中加入RuPhos-Pd-G3(30mg，0.04mmol)，将RM在100℃在氩气气氛中搅拌3h。冷却至RT后，用水(5mL)稀释RM，形成沉淀，通过过滤采集沉淀，得到标题产物(110mg)，其未经进一步纯化被用于接下来的步骤中。
LCMS(方法2)：Rt＝1.21，ES+m/z 381.1[M+H]+
步骤2
3-((1-(5-氟-2-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基)氨基)吡嗪- 2(1H)-酮(实施例90)
将TMS-C1(110μL，0.84mmol)和NaI(126mg，0.84mmol)加到实施例90-步骤1中间体(107mg，0.28mmol)在乙腈(8mL中的混合物中。将RM在85℃搅拌2h，然后冷却至RT，减压蒸发。通过使用Si柱的急骤色谱法，通过用0-40％在DCM中的DCM/MeOH/NH4OH(90∶9∶0.5)洗脱，纯化残余物，得到标题化合物(51mg)。
LCMS(方法5)：Rt＝3.26min，ES+m/z 367.1[M+H]+
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝12.19(br s，1H)，8.87(d，J＝0.9Hz，1H)，8.75(s，1H)，8.19(d，J＝1.0Hz，1H)，7.30-7.44(m，3H)，6.83-6.97(m，2H)，3.82(s，3H)，2.58(s，3H)
实施例91-99
按照与实施例90类似的方式，由所示原料制备了下列实施例。当对配体/钯源进行了微小调整时，将它们报告在括号中。
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本发明化合物(1-99)的药理学活性
对JAK1、JAK2、JAK3和Tyk2的生化效价
测定原理
本研究的目的在于评估化合物在无细胞环境中抑制所有4种JAK同种型活性的能力。通过时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)技术进行了JAK 1、JAK 2、JAK 3和TYK2的测定。该技术在于通过从激发的供体到受体染料的能量转移和受体染料的光发射的测量检测的两个标记的结合配偶体的相互作用。使用了LANCE Ultra激酶测定法。在JAK 1、JAK 2、JAK 3和TYK2激酶和ATP(相当于Km)的存在下，ULight肽底物(LANCE Ulight-JAK-1(Tyr1023)肽，Perkin Elmer，TRF0121)被磷酸化。然后其被Eu-抗-磷酸-底物抗体(LANCEEu-W1024抗磷酸酪氨酸(PT66)，PerkinElmer，AD0069)捕获，这使得Eu-螯合物供体和ULight受体染料紧密接近。在320nm激发时，Eu-螯合物将其能量转移至ULight染料，导致在665nm的荧光发射。
化合物测试
由10mM DMSO储备溶液制备了化合物在纯DMSO中的系列稀释品。从20μM最高浓度(20μM-2pM)开始，在384孔板中测试化合物的11次连续5倍稀释品。通过使用Mosquito(TTP1abtech)将200nL化合物从母板转移到测试板。在384孔Perkin Elmer测试板中以20μL测定体积(激酶反应)和40μL总体积(终止试剂和抗体检测试剂)进行了测定。在10μL底物溶液(肽+ATP)中，对于JAK 1、JAK 2、JAK 3和TYK2分别添加了30/50/20/10nM肽和20/0.7/0.2/12μM ATP。将10μL酶溶液分别以如下浓度添加至激酶反应中：0.15/0.083/0.025/0.144ng/μL的JAK 1、JAK 2、JAK 3和TYK2。摇动并在室温孵育1.5h后，加入20μL终止(10μL EDTA)和检测混合物(10μL铕-抗-磷酸化抗体，最终：0.5nM)。孵育1h后在EnVision 2104读数器(Perkin Elmer)上进行读数。
通过使用Excel工具和GraphPadPrism软件v9进行了IC50数据、曲线和QC分析的计算。简言之，通过使用最小二乘(普通)拟合，绘制测试化合物的测试浓度的对数(X)相对于相应的抑制百分比值(Y)的图，生成个体浓度-效应曲线。使用Log(抑制剂)相对于归一化响应-可变斜率方程，计算最佳拟合IC50值，其中Y＝100/(1+10^((LogIC50-X)*希尔斜率))。检查每个IC50曲线的QC标准参数(Z’，S：B，R2，希尔斜率)。使用Excel工具和GraphPadPrism软件进行了IC50数据、曲线和QC分析的计算。QC标准参数：Z′≥0.5，希尔斜率范围0.5-5，S：B＞2。
本发明的化合物(包括实施例1a-10a和1-99)在其对所有JAK同种型的抑制活性方面显示出高于6的pIC50值，其在抑制浓度方面相当于＜1μM。大部分化合物优选显示出至少在其对JAK1的抑制活性方面等于或高于7.3、甚至更优选高于8.3的值；在抑制浓度方面相当于≤50nM。
将化合物1-99的数据报告于下表中。
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按照以下分类标准，根据其对JAK1、JAK2、JAK3和TYK2同种型的抑制活性的效价，在上表中将所述化合物进行了分类：
+++：pIC50≥8.3
++：8.3＞pIC50≥7.3
+：pIC50＜7.3
如果本申请中陈述数值界限或范围，则包括端点。此外，当未明确写出时，具体包括数值界限或范围内的所有值和子范围。
如本申请中所用，词语“一”和“一个”等具有“一个或多个”的含义。
显然，根据上述教导，本发明的许多变型和改变是可能的。因此，应当理解，在所附权利要求的范围内，可以以不同于本申请中具体描述的其它方式实施本发明。

Claims (12)

1.式I的化合物
其中
X1和X2可选地为N或CH；且
X3和X4可选地为N或CH，且两条虚线表示双键相应地可选地位于X3＝N之间或N＝X4之间，
W为杂芳基，其选自吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基、咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基和(3-氧代-3,4-二氢吡嗪-2-基)氨基；
R1选自吡啶基、哌啶基、苯基或苄基，其任选地被一个或多个基团，优选2或3个基团取代，所述基团独立地选自卤素、-OH、-CN、-NO2、-(CH2)mNR4R5、(C1-C6)烷基、(C1-C6)羟基烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基-、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)卤代烷硫基-和式K的基团
其中
L不存在或为二价基团，其选自O、S、S(O)2、(CO)、C(O)O、O(O)C、C(O)N(R6)、N(R6)C(O)、NHCONH、N(R6)S(O)2、S(O)2N(R6)；
Z选自H、-OH、-CN、-NO2，(C1-C6)烷基、(C1-C6)羟基烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、-(CH2)mNR4R5、-C(O)NH(R6)、(C3-C8)环烷基、芳基、杂芳基和(C3-C6)杂环烷基；其中所述(C3-C8)环烷基、芳基、杂芳基和(C3-C6)杂环烷基进一步任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自(C1-C10)烷基、(C1-C6)烷氧基、烷酰基、(C1-C6)烷氧基羰基、氧代、-C(O)NH(R6)、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基；
R2和R3存在时独立地选自H、(C1-C6)烷基和式J的基团
其中
V不存在或为二价基团，其选自O、S、S(O)2、C(O)、C(O)O、O(O)C、C(O)N(R6)，N(R6)C(O)；N(R6)-(CH2)m-N(R6)、-N(R6)-，
Q选自H、-CN、-OH、(C1-C6)烷基、(C1-C6)羟基烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、羟基羰基、-(CH2)mNR4R5、-C(O)NR4R5、-N(R6)C(O)R6、-CH(CN)NR4R5，(C3-C8)环烷基、芳基、杂芳基和(C3-C6)杂环烷基；其中所述(C3-C8)环烷基、芳基、杂芳基和(C3-C6)杂环烷基进一步任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自-OH、氧代、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基-S(O)2-O-、烷酰基、(C1-C6)羟基烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基-NH-、-N(R6)(CH2)mC(O)NR4R5、-NR4R5、(C3-C6)杂环烷基；
n和m每次出现时独立地为0或为选自1、2、3和4的整数；
R4和R5相同或不同，选自-H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)羟基烷基、烷酰基、(C1-C6)烷氧基羰基和(C3-C6)杂环烷基；
R6在每次出现时独立地选自H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)羟基烷基和烷酰基，
R7在每次出现时独立地选自H、(C1-C6)烷基、-NR4R5
单一对映异构体、非对映异构体及其任何比例的混合物，
或其药学上可接受的盐和溶剂化物。
2.根据权利要求1的化合物，由式(Io)表示
其中，
W为杂芳基，其选自吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基、咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基和(3-氧代-3,4-二氢吡嗪-2-基)氨基；
其单一对映异构体、非对映异构体及其混合物
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
3.根据权利要求1或2的化合物，
其中R1为被2个或3个基团取代的苯基，所述基团独立地选自卤素，优选Cl和F，-OH，(C1-C6)烷氧基、优选甲氧基，(C1-C6)烷硫基-优选甲硫基，(C1-C6)卤代烷氧基、优选二氟甲氧基。
4.根据权利要求1或2的化合物，由式(Ib)表示
其中
R8选自(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基；
L选自由O、S、S(O)2、C(O)O、O(O)C、C(O)N(R6)、N(R6)C(O)组成的组的二价基团；
Z选自H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)羟基烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、-(CH2)mNR4R5、-C(O)NH(R6)、(C3-C8)环烷基、芳基、杂芳基和(C3-C6)杂环烷基，其中所述(C3-C8)环烷基、芳基、杂芳基和(C3-C6)杂环烷基进一步任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自(C1-C10)烷基、烷酰基、(C1-C6)烷氧基羰基、-C(O)NH(R6)、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基；
R3为-H或(C1-C6)烷基；
V不存在或选自二价基团，其选自O、S、S(O)2、C(O)、C(O)O、O(O)C、C(O)N(R6)、N(R6)C(O)；N(R6)-(CH2)m-N(R6)、-N(R6)-，
Q选自H、-CN、-OH、(C1-C6)烷基、(C1-C6)羟基烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、-(CH2)mNR4R5、-C(O)NR4R5、-N(R6)C(O)R6、-CH(CN)NR4R5、(C3-C8)环烷基、芳基、杂芳基和(C3-C6)杂环烷基，其中所述(C3-C8)环烷基、芳基、杂芳基和(C3-C6)杂环烷基进一步任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自-OH、氧代、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基-S(O)2-O-、烷酰基、(C1-C6)羟基烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基-NH-、-N(R6)(CH2)mC(O)NR4R5、-NR4R5、(C3-C6)杂环烷基；
n和m在每次出现时独立地为0或1-4的整数；
R4和R5相同或不同，选自-H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)羟基烷基、烷酰基、(C1-C6)烷氧基羰基和(C3-C6)杂环烷基；
R6在每次出现时独立地选自H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)羟基烷基、
R7在每次出现时独立地选自H、(C1-C6)烷基，
其单一对映异构体、非对映异构体及其混合物
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
5.根据权利要求1或2的化合物，由式(Ib1)表示
其中
R8选自(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基；
L选自由O、S、S(O)2、C(O)O、O(O)C、C(O)N(R6)、N(R6)C(O)组成的二价基团；
Z选自H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)羟基烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、-(CH2)mNR4R5、-C(O)NH(R6)、(C3-C8)环烷基、芳基、杂芳基和(C3-C6)杂环烷基，其任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自(C1-C10)烷基、烷酰基、(C1-C6)烷氧基羰基、-C(O)NH(R6)、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基；
R3为-H或(C1-C6)烷基；
V不存在或选自二价基团，其选自O、S、S(O)2、C(O)、C(O)O、O(O)C、C(O)N(R6)、N(R6)C(O)；N(R6)-(CH2)m-N(R6)、-N(R6)-，
Q选自H、-CN、-OH、(C1-C6)烷基、(C1-C6)羟基烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、-(CH2)mNR4R5、-C(O)NR4R5、-N(R6)C(O)R6、-CH(CN)NR4R5、(C3-C8)环烷基、芳基、杂芳基和(C3-C6)杂环烷基，其任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自-OH、氧代、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基-S(O)2-O-、烷酰基、(C1-C6)羟基烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基-NH-、-N(R6)(CH2)mC(O)NR4R5、-NR4R5、(C3-C6)杂环烷基；
n和m每次出现时独立地为0或1-4的整数；
R4和R5相同或不同，选自-H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)羟基烷基、烷酰基、(C1-C6)烷氧基羰基和(C3-C6)杂环烷基；
R6在每次出现时独立地选自H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)羟基烷基、
R7在每次出现时独立地选自H、(C1-C6)烷基，
其单一对映异构体、非对映异构体及其任何比例的混合物或其药学上可接受的盐和溶剂化物。
6.根据权利要求1的化合物，选自：
(1-(5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基)甲醇；
2-(3-(5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基)-5-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺；
1-(5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸甲酯；
2-(1-(5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基乙酰胺；
2-(1-(5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基)乙酸；
1-(5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基)-6-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶；
1-(5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基)-3-甲基-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶；
1-(4-氯-2-氟苄基)-6-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶；
1-(5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基)-3-甲基-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶；
3-(3-(3-甲基-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈；
1-(5-氟-2-甲氧基苯基)-3-甲基-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶；
1-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-甲基-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶；
1-(5-(二氟甲基)-2-甲氧基苯基)-3-甲基-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶；
1-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-3-甲基-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶；
1-(5-氯-2-(甲硫基)苯基)-3-甲基-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶；
1-(5-氯-2-((二氟甲基)硫代)苯基)-3-甲基-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶；
1-(5-氯-2-环丙氧基苯基)-3-甲基-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶；
1-(2,5-二甲氧基苯基)-3-甲基-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶；
3-((4-甲氧基-3-(3-甲基-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)苯基)磺酰基)丙-1-醇；
1-(2-甲氧基-5-(丙基磺酰基)苯基)-3-甲基-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶；
1-(5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基)-3-甲基-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶；
4-氯-2-(3-甲基-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)苯酚；
1-(2-(二氟甲氧基)-5-(甲硫基)苯基)-3-甲基-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶；
4-甲氧基-N-甲基-3-(3-甲基-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)苯磺酰胺；
N-(2-羟基乙基)-4-甲氧基-3-(3-甲基-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)苯磺酰胺；
4-甲氧基-3-(3-甲基-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)苯磺酰胺；
4-甲氧基-3-(3-甲基-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)-N-((1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲基)苯磺酰胺；
4-甲氧基-3-(3-甲基-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)-N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)苯磺酰胺；
4-甲氧基-3-(3-甲基-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)-N-(2-吗啉代乙基)苯磺酰胺；
1-(2-(二氟甲氧基)-5-((2-甲氧基乙基)磺酰基)苯基)-3-甲基-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶；
3-((4-(二氟甲氧基)-3-(3-甲基-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)苯基)磺酰基)-N,N-二甲基丙-1-胺；
2-((4-(二氟甲氧基)-3-(3-甲基-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)苯基)磺酰基)乙-1-醇；
1-(2-(二氟甲氧基)-5-((2-(哌啶-1-基)乙基)磺酰基)苯基)-3-甲基-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶；
1-(3-((4-(二氟甲氧基)-3-(3-甲基-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)苯基)磺酰基)吡咯烷-1-基)乙-1-酮；
1-(2-(二氟甲氧基)-5-((3-甲氧基苯基)磺酰基)苯基)-3-甲基-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶；
1-(2-(二氟甲氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基)-3-甲基-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶；
3-甲氧基-4-(3-甲基-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)苯酚；
2-(1-(5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)乙腈；
(1-(5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)甲醇；
1-(1-(5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-N,N-二甲基甲胺；
1-(1-(5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-N-甲基甲胺；
(1-(5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)甲胺；
1-(5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基)-N-甲基-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
1-(5-氯-2-甲氧基苯基)-N-((1s,3s)-3-羟基环丁基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
(1-(5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)(1,1-二氧化吗啉代)甲酮；
1-(5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基)-N-((1s,3s)-3-(二甲基氨基)环丁基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
1-(2-(二氟甲氧基)-5-(甲硫基)苯基)-N-(3-(二甲基氨基)丙基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
N-(3-(二甲基氨基)丙基)-1-(5-氟-2-甲氧基苯基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
1-(5-氯-2-甲氧基苯基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-胺；
N-(1-(5-氯-2-甲氧基苯基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)乙酰胺；
1-(5-氯-2-甲氧基苯基)-N-甲基-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-胺；
1-(5-氯-2-甲氧基苯基)-N,N-二甲基-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-胺；
1-(2-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯基)-N-(2-吗啉代乙基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-胺；
N1-(1-(5-(二氟甲基)-2-甲氧基苯基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-N2,N2-二甲基乙-1,2-二胺；
N1-(1-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-N2,N2-二甲基乙-1,2-二胺；
N1-(1-(2-(二氟甲氧基)-5-(甲硫基)苯基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-N3,N3-二甲基丙-1,3-二胺；
1-(4-(1-(5-氯-2-甲氧基苯基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙-1-酮；
1-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-(哌嗪-1-基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶；
(1-(1-(5-氯-2-甲氧基苯基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-基)甲醇；
1-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-甲氧基-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶；
1-(5-氯-2-甲氧基苯基)-N,N-二甲基-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺；
1-(5-氯-2-甲氧基苯基)-N-甲基-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺；
N-(2-((1-(5-氯-2-甲氧基苯基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)氨基)乙基)乙酰胺；
2-((1-(5-氯-2-甲氧基苯基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)氨基)-N-甲基乙酰胺；
N-(1-(5-氯-2-甲氧基苯基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)乙酰胺；
1-(5-氯-2-甲氧基苯基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺；
1-(5-氯-2-甲氧基苯基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-醇；
2-氟-5-甲氧基-4-(3-甲基-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)苯酚；
2-氯-5-甲氧基-4-(3-甲基-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)苯酚；
5-甲氧基-2-甲基-4-(3-甲基-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)苯酚；
1-(2-氯-5-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶；
(4-氯-2-(3-甲基-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)苯基)甲醇；
1-(5-溴-2-(二氟甲氧基)苯基)-3-甲基-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶；
4-(二氟甲氧基)-3-(3-甲基-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)苄腈；
1-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯基)-3-甲基-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶；
4-(二氟甲氧基)-3-(3-甲基-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)-N-(噻唑-2-基)苯甲酰胺；
2-((4-(二氟甲氧基)-3-(3-甲基-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)苯基)硫代)-N-甲基乙酰胺；
2-((4-(二氟甲氧基)-3-(3-甲基-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)苯基)硫代)乙酰胺；
2-((4-(二氟甲氧基)-3-(3-甲基-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)苯基)硫代)-N-(2-羟基乙基)乙酰胺；
2-((4-(二氟甲氧基)-3-(3-甲基-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)苯基)磺酰基)乙酰胺；
1-(5-(环丙硫基)-2-(二氟甲氧基)苯基)-3-甲基-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶；
1-(2-(二氟甲氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)硫代)苯基)-3-甲基-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶；
1-(2-(二氟甲氧基)-5-(氧杂环丁烷-3-基硫代)苯基)-3-甲基-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶；
1-(2-(二氟甲氧基)-5-(哌啶-4-基硫代)苯基)-3-甲基-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶；
1-(4-((4-(二氟甲氧基)-3-(3-甲基-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)苯基)硫代)哌啶-1-基)乙-1-酮；
1-((1-(5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)甲基)氮杂环丁烷-3-胺；
N-((1r,3r)-3-氨基环丁基)-1-(5-氯-2-甲氧基苯基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
1-(5-氯-2-甲氧基苯基)-N-((1r,3r)-3-(甲基(2-(甲基氨基)-2-氧代乙基)氨基)环丁基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
1-(5-氯-2-甲氧基苯基)-N-((1r,3r)-3-吗啉代环丁基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
1-(5-氯-2-甲氧基苯基)-N-((1r,3r)-3-(二甲基氨基)环丁基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
N-((1s,3s)-3-氨基环丁基)-1-(5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
N-(2-(二甲基氨基)乙基)-1-(2-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
N-(3-(二甲基氨基)丙基)-1-(2-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
1-(2-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯基)-N-(3-吗啉代丙基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
1-(2-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯基)-N-甲基-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-胺；
N-(3-(3-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)-4-甲氧基苯基)甲磺酰胺；
N-(1-(5-氯-2-甲氧基苯基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-(甲基氨基)乙酰胺；
N-(3-(二甲基氨基)丙基)-1-(5-氟-4-羟基-2-甲氧基苯基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
1-(1-(2-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-N-甲基甲胺；
3-((1-(5-氟-2-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)氨基)吡嗪-2(1H)-酮；
3-((1-(5-(二氟甲基)-2-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)氨基)吡嗪-2(1H)-酮；
N-(2-羟基乙基)-4-甲氧基-3-(3-甲基-6-((3-氧代-3,4-二氢吡嗪-2-基)氨基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)苯磺酰胺；
3-((1-(2-(二氟甲氧基)-5-((2-甲氧基乙基)硫代)苯基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)氨基)吡嗪-2(1H)-酮；
3-((1-(2-(二氟甲氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)氨基)吡嗪-2(1H)-酮；
3-((1-(2-(二氟甲氧基)-5-((2-甲氧基乙基)磺酰基)苯基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)氨基)吡嗪-2(1H)-酮；
N-(3-(二甲基氨基)丙基)-1-(5-氟-2-甲氧基苯基)-6-((3-氧代-3,4-二氢吡嗪-2-基)氨基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
3-((3-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-1-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)氨基)吡嗪-2(1H)-酮；
3-((1-(5-(二氟甲基)-2-甲氧基苯基)-3-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)氨基)吡嗪-2(1H)-酮；
3-((1-(5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)氨基)吡嗪-2(1H)-酮；
其单一对映异构体、非对映异构体及其混合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
7.药物组合物，其包含与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂混合的根据权利要求1-6任一项中所定义的化合物或其药学上可接受的盐。
8.根据权利要求7的药物组合物，其适于通过吸入施用，选自可吸入粉末、包含推进剂的计量气雾剂或不含推进剂的可吸入制剂。
9.装置，其包含根据权利要求8的药物组合物，其可以为单剂量或多剂量干粉吸入器、定量吸入器或软雾雾化器。
10.根据权利要求1-8任一项的化合物或药物组合物，其用作药物。
11.根据权利要求10应用的化合物或药物组合物，其用于预防和/或治疗选自哮喘、慢性阻塞性肺病COPD、特发性肺纤维化(IPF)、急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的肺部疾病。
12.根据权利要求1-6任一项中所定义的化合物与一种或多种活性成分的组合，所述活性成分选自其他药物活性成分的类别，包括目前用于治疗呼吸障碍的药物活性成分，以及本领域技术人员已知的药物活性成分，例如β2-激动剂、抗毒蕈碱药、皮质类固醇、促分裂原活化激酶(p38 MAP激酶)抑制剂、核因子κ-B激酶β亚基抑制剂(IKK2)、人嗜中性细胞弹性蛋白酶(HNE)抑制剂、磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂、白三烯调节剂、非甾类抗炎药(NSAID)和粘液调节剂。
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