KR20140063595A

KR20140063595A - 감마 세크레타제 조절 인자로서의 신규의 치환 인돌 유도체

Info

Publication number: KR20140063595A
Application number: KR1020147003465A
Authority: KR
Inventors: 가렛트 베를론트 미네; 프랑수아 파울 비쇼프; 헨리쿠스 야코부스 마리아 기즈센; 아드리아나 인그리드 벨터; 세르게 마리아 알로이시우스 피터스; 디디에 쟝-클로드 베르텔로
Original assignee: 얀센 파마슈티칼즈, 인코포레이티드; 셀좀 리미티드
Priority date: 2011-07-15
Filing date: 2012-07-12
Publication date: 2014-05-27
Also published as: TWI567079B; AR087182A1; CA2841102C; NZ619683A; TW201315736A; EA201490287A1; CA2841102A1; AU2012285931B2; US9115143B2; EP2731948A1; BR112014000713A2; EA023045B1; ES2555167T3; EP2731948B1; WO2013010904A1; IN2014MN00258A; CN103874702B; IL230422B; KR101913135B1; JP6068464B2

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 신규 치환 인돌 유도체에 관한 것이며, 식 중 R¹, R², R³, A¹, A², A³, Y 및 X는 특허청구범위에 정의된 의미를 가진다. 본 발명에 따른 화합물은 감마 세크레타제 조절 인자로서 유용하다. 본 발명은 또한 이와 같은 신규 화합물을 제조하는 방법, 활성 성분으로서 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물, 그리고 상기 화합물의 의약품으로서의 용도에 관한 것이다.
[화학식 I]

Description

감마 세크레타제 조절 인자로서의 신규의 치환 인돌 유도체{NOVEL SUBSTITUTED INDOLE DERIVATIVES AS GAMMA SECRETASE MODULATORS}

본 발명은 감마 세크레타제 조절 인자로서 유용한 신규 치환 인돌 유도체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이와 같은 신규 화합물을 제조하는 방법, 상기 화합물을 활성 성분으로서 포함하는 약학 조성물, 그리고 상기 화합물의 의약품으로서의 용도에 관한 것이다.

알츠하이머 질환(AD)은 기억, 인지 및 행동 안정성의 상실을 특징으로 하는 진행성 신경변성 장애이다. AD는 65세 초과의 인구 중 6% 내지 10%이 앓고, 85세 초과의 인구 중에서는 50% 이하가 앓는다. 이는 치매의 주된 원인이며, 심혈관계 질환 및 암에 이은 3번째의 주된 사망 원인이다. 현재 AD에 대한 효과적인 치료법은 존재하지 않는다. 미국 내에서 AD와 관련한 총 순 비용은 매년 1,000억 달러를 초과한다.

AD는 병인이 단순하지 않지만, (1) 나이, (2) 가족력 및 (3) 두부 외상을 비롯한 임의의 위험 요인과 관련되어 왔으며, 기타 다른 요인들로서는 환경 독소와 낮은 교육 수준을 포함한다. 대뇌 변연계와 대뇌 피질의 특이적인 신경병리학적 병변으로서는 과인산화 타우 단백질로 이루어진 세포 내 신경 섬유 매듭과 아밀로이드 베타 펩티드의 섬유상 응집체(아밀로이드반)의 세포 외 침착을 포함한다. 아밀로이드반의 주 성분은 다양한 길이의 아밀로이드 베타(A-베타, A베타 또는 Aβ) 펩티드이다. 이의 변이체, 즉 Aβ1-42-펩티드(A베타-42)는 아밀로이드 형성의 주요 원인 제제인 것으로 여겨진다. 또 다른 변이체로서는 Aβ1-40-펩티드(A베타-40)가 있다. Aβ는 전구체 단백질, 즉 베타 아밀로이드 전구체 단백질(베타-APP 또는 APP)의 단백 분해 생성물이다.

AD의 가족성 조기 발병 상 염색체 우성 형태는 β-아밀로이드 전구체 단백질(β-APP 또는 APP) 및 프레세닐린 단백질 1 및 2에서의 미스센스 돌연 변이와 연계되어 있다. 일부 환자들에 있어서, AD의 지연 발병 형태는 아포리포단백질 E(ApoE) 유전자의 특이적 대립 형질, 더 최근에는 알파2-마크로글로불린 내 돌연 변이의 결과와 상관되어 있으며, 이는 AD 인구의 30% 이상과 연계되어 있을 수 있다. 이러한 이질성에도 불구하고, AD의 모든 형태는 유사한 병리학적 결과를 나타낸다. 유전자 분석으로 AD에 대한 논리적 치료 접근법에 대한 최선의 단서를 제공하였다. 오늘날까지 발견된 모든 돌연 변이는 A베타-펩티드(Aβ), 구체적으로 Aβ42라고 알려진 아밀로이드 생성 펩티드의 질적 또는 양적 생산에 영향을 미치며, 이는 AD의 “아밀로이드 캐스케이드 가설”에 대한 강력한 뒷받침을 제공하였다(Tanzi 및 Bertram, 2005, Cell 120, 545). Aβ 펩티드 생성과 AD 병변 간에 가능성 있는 연관성은 Aβ 생성 기작의 더 우수한 이해에 대한 필요성을 강조하며, Aβ 수준을 조절함에 있어서 치료상 접근법을 강하게 보장한다.

Aβ 펩티드의 방출은, 각각 Aβ 펩티드의 N-말단(Met-Asp 결합) 및 C-말단(37번 내지 42번 잔기)에서, β-세크레타제 및 γ-세크레타제 절단이라고 칭하여지는 2가지 이상의 단백 분해 활성에 의해 조절된다. 분비 경로에 있어서, β-세크레타제가 먼저 절단되고, 이어서 s-APPβ(sβ)를 분비시키며, 11kDa인 막 결합 카복시 말단 단편(CTF)을 잔류시킨다는 증거가 존재한다. 상기 CTF는 γ-세크레타제에 의한 절단 후 Aβ 펩티드를 생성하는 것으로 여겨진다. 길이가 더 긴 아형인 Aβ42의 양은 특정 단백질(프레세닐린)을 암호화하는 특정 유전자의 영역 내에서 임의의 돌연 변이를 운반하는 환자의 경우에 선택적으로 증가하며, 이러한 돌연 변이는 조기 발병 가족성 AD와 상관되어 있다. 그러므로, 다수의 연구자는 Aβ42가 AD의 발병에 대한 주요 원인인 것으로 여긴다.

이제, γ-세크레타제 활성은 단일 단백질에 의한 것일 수 없지만, 실제로 상이한 단백질의 조합체와 연관되어 있음이 분명해졌다.

감마(γ)-세크레타제 활성은 프레세닐린(PS) 이종 이량체, 니카스트린, aph-1 및 pen-2의 4개 이상의 성분들을 함유하는 다중 단백질 복합체 내에 있다. PS 이종 이량체는 전구체 단백질의 내부 단백 분해에 의해 생성되는 아미노-말단 및 카복시-말단 PS 단편들로 이루어져 있다. 촉매 위치의 2개의 아스파르테이트는 이러한 이종 이량체의 계면에 존재한다. 최근에 니카스트린이 감마-세크레타제-기질 수용체의 역할을 하는 것으로 제안된 바 있다. 감마-세크레타제의 기타 다른 일원들의 기능은 알려져 있지 않지만, 이 일원들은 모두 활성에 필요하다(Steiner, 2004. Curr. Alzheimer Research 1(3): 175-181).

그러므로, 제2의 절단 단계의 분자 기작은 지금까지 잘 알려져 있지 않은 상태로 남아있지만, γ-세크레타제 복합체는 AD의 치료를 위한 화합물을 찾는데 있어서 중요한 표적들 중 하나가 되었다.

촉매 위치를 직접 표적화하는 것으로부터, γ-세크레타제 활성의 기질 특이적 억제제와 조절 인자를 개발하는 것에 이르기까지, AD에 있어서 γ-세크레타제를 표적화하기 위한 다양한 전략들이 제안되어 왔다(Marjaux et al., 2004. Drug Discovery Today: Therapeutic Strategies, Volume 1, 1-6). 따라서, 세크레타제를 표적으로 하는 다양한 화합물들이 기술되어 있다(Larner, 2004. Secretases as therapeutics targets in AD: patents 2000-2004. Expert Opin. Ther. Patents 14, 1403-1420).

실제로 이러한 발견은, γ-세크레타제에 대한 임의의 비 스테로이드 항염증 약물(NSAID)의 효과를 나타낸 생화학적 연구에 의해 뒷받침되었다(US 제2002/0128319호; Eriksen (2003) J. Clin. Invest. 112, 440). AD를 예방 또는 치료하기 위한 NSAID의 사용에 대한 잠재적인 한계로서는 원치 않는 부작용으로 이어질 수 있는 NSAID의 시클로옥시게나제(COX) 효소의 억제 활성과, 상기 NSAID의 낮은 CNS 침투성이 있다(Peretto et al., 2005, J. Med. Chem. 48, 5705-5720). 더 최근에, 사고 능력 또는 일상 생활을 수행하는 환자의 능력을 위약이 투여된 환자들보다 상당히 많이 개선시키지 못하였으므로, Cox-억제 활성 및 이와 관련된 위내 독성을 가지지 않는 거울상 이성체인 NSAID R-플루르비프로펜은 대규모의 3단계 임상 시험에서 실패하였다.

WO 제2009/103652호는 Aβ에 대한 조절 인자로서의 1H-1,2,4-트리아졸-3-아민 유도체에 관한 것이고; WO 제2010/010188호는 퇴행성 관절 질환과 염증성 질환의 치료용으로 유용한 [1,2,4]트리아졸로-[1,5-a]피리딘 화합물에 관한 것이며;

WO 제2010/098495호는 AD에 대한 치료제로서의 이미다졸릴피라진 유도체에 관한 것이고;

US 제2010137320호는 γ-세크레타제의 조절 인자인 신규 복소환 화합물에 관한 것이며;

WO 제2010/070008호는 γ-세크레타제 조절 인자로서 유용한 신규 치환 비시클릭 이미다졸 유도체에 관한 것이고;

WO 제2010/094647호는 γ-세크레타제 조절 인자로서 유용한 신규 치환 벤즈옥사졸, 벤즈이미다졸, 옥사졸로피리딘 및 이미다조피리딘 유도체에 관한 것이다.

WO 제2010/089292호는 γ-세크레타제 조절 인자로서 유용한 신규 치환 비시클릭 복소환 화합물에 관한 것이다.

WO 제2010/145883호는 γ-세크레타제 조절 인자로서 유용한 신규 치환 인다졸 및 아자-인다졸 유도체에 관한 것이다.

WO 제2011/006903호는 γ-세크레타제 조절 인자로서 유용한 신규 치환 트리아졸 및 이미다졸 유도체에 관한 것이다.

γ 세크레타제 활성을 조절함으로써 AD의 치료에 대한 새로운 길을 여는 신규 화합물에 대한 강한 필요성이 있다. 선행 기술의 단점들 중 1개 이상을 극복 또는 완화하거나, 또는 유용한 대안을 제공하는 것이 본 발명의 목적이다. 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물의 일부는 선행 기술에 개시된 화합물에 비하여, 개선된 대사 안정 특성, 개선된 중심 뇌의 이용 가능성, 개선된 가용성, 또는 감소된 CYP(시토크롬 P450) 억제를 가질 수 있다. 따라서, 본 발명의 목적은 이와 같은 신규 화합물을 제공하는 것이다.

본 발명의 화합물은 γ-세크레타제 조절 인자로서 유용하다는 것이 밝혀졌다. 본 발명에 따른 화합물과, 이의 약학적으로 허용 가능한 조성물은 AD의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다.

본 발명은 화학식 I의 신규 화합물, 이의 호변 이성체 및 입체 이성체 형태, 그리고 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염 및 용매화물에 관한 것이며,

[화학식 I]

상기 식 중,

R³은 수소, C₁ _- ₄알킬옥시, 시아노 및 Het¹로 이루어진 군으로부터 선택되고;

A¹은 CR^4a 또는 N(여기서, R^4a는 C₁ _- ₄알킬옥시 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기 1개 이상으로 선택적으로 치환되는 C₁ _- ₄알킬옥시, 할로 또는 수소임)이며;

A²는 CR^4b 또는 N(여기서, R^4b는 수소, 할로, C₁ _- ₄알킬옥시, 시아노 또는 Het²임)이고;

A³은 CR^4c 또는 N(여기서, R^4c는 수소, 할로 또는 C₁ _- ₄알킬옥시임)이며;

다만, A¹, A² 및 A³ 중 최대 1개가 N이고;

Het¹ 및 Het²는 각각 독립적으로 피리디닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 1,2,4-트리아졸릴 및 피라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 5원 또는 6원 헤테로아릴을 나타내되, 상기 5원 또는 6원 헤테로아릴은 1개 이상의 C₁ _- ₄알킬 치환기로 치환될 수 있으며;

Y는 N 또는 CR^a(여기서, R^a는 1개의 하이드록실로 선택적으로 치환되는 C₁ _- ₄알킬, 할로 또는 수소임)이고;

X는 N 또는 CH이며;

R¹ 및 R²는 합쳐져서 다음과 같은 화학식 b-1 또는 화학식 b-2를 가지는 2가 라디칼 -R¹-R²-를 형성한다:

[화학식 b-1]

-(CH₂)_m-Z-CH₂-

[화학식 b-2]

-CH₂-Z-(CH₂)_m-

(m은 2, 3 또는 4를 나타내며;

Z는 직접 결합, NR⁵ 또는 O를 나타내고(여기서, R⁵는 1개 이상의 플루오로 치환기로 선택적으로 치환되는 C₁ _- ₄알킬, (C=O)-Ar¹, Ar¹, C₁ _- ₄알킬카보닐 또는 수소임);

화학식 b-1 또는 화학식 b-2는 1개 이상의 CH₂기 상에서, 1개 이상의 플루오로 치환기로 선택적으로 치환되는 C₁ _- ₄알킬, 하이드록시, 플루오로, C₁ _- ₄알킬카보닐, NR⁶-Ar², O-Ar², (C=O)-Ar² 및 Ar²로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 치환기 1개 또는 2개로 치환되며;

Ar¹ 및 Ar²는 각각 독립적으로 페닐, 피라졸릴 또는 피리디닐을 나타내되, 상기 페닐, 피라졸릴 또는 피리디닐은

할로, 시아노, NR⁷R⁸, 모르폴리닐, 시클로C₃ _- ₇알킬,

C₁ _- ₄알킬옥시, 플루오로 및 시클로C₃ _- ₇알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 치환기 1개 이상으로 선택적으로 치환되는 C₁ _- ₄알킬, 그리고

플루오로 및 시클로C₃ _- ₇알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 치환기 1개 이상으로 선택적으로 치환되는 C₁ _- ₄알킬옥시

로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 치환기 1개 이상으로 치환될 수 있고;

R⁶은 각각 독립적으로 플루오로 및 시클로C₃ _- ₇알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 치환기 1개 이상으로 선택적으로 치환되는 C₁ _- ₄알킬 또는 수소이며;

R⁷은 각각 독립적으로 수소, C₁ _- ₄알킬 또는 C₁ _- ₄알킬카보닐이고;

R⁸은 각각 독립적으로 수소 또는 C₁ _- ₄알킬임).

본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 및 이 화합물을 포함하는 약학 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.

본 발명의 화합물은, 생체 내 및 시험관 내에서 γ-세크레타제 활성을 조절하는 것으로 밝혀졌으므로, AD, 외상성 뇌 손상(TBI), 권투 선수 치매, 경도 인지 장애(MCI), 노쇠, 치매, 루이 소체 치매, 대뇌 아밀로이드 맥관병증, 다경색 치매, 다운 증후군, 파킨슨 질환 관련 치매 및 베타-아밀로이드 관련 치매, 바람직하게는 베타-아밀로이드 병변을 가지는 AD 및 기타 다른 장애(예를 들어, 녹내장)를 치료 또는 예방하는데 유용할 수 있다.

화학식 I의 화합물의 상기 언급된 약리학적 관점에서, 상기 화합물은 의약품으로서 사용하기에 적당할 수 있다.

더 구체적으로, 본 화합물은 AD, 대뇌 아밀로이드 맥관병증, 다경색 치매, 권투 선수 치매 및 다운 증후군의 치료 또는 예방에 적당할 수 있다.

본 발명은 또한 γ-세크레타제 활성의 조절을 위한 의약품의 제조에 있어서 일반식 I에 따른 화합물, 이의 호변 이성체 및 입체 이성체 형태, 그리고 이의 약학적으로 허용 가능한 산 또는 염기 부가 염, 및 용매화물의 용도에 관한 것이다.

이하, 본 발명은 더 상세히 기술될 것이다. 이하 단락들에서 본 발명의 상이한 양태들이 더 상세히 정의되어 있다. 이와 같이 정의된 각각의 양태는 명확히 반대로 지시되지 않는 한 임의의 다른 양태 또는 양태들과 합하여질 수 있다. 특히 바람직하다거나 유리하다고 나타내어진 임의의 특징은, 바람직하다거나 유리하다고 나타내어진 임의의 기타 다른 특징 또는 특징들과 합하여질 수 있다.

본 발명의 화합물을 기술할 때, 사용된 용어들은 내용 중 달리 지시되지 않는 한 이하의 정의에 따라서 해석되어야 한다.

본 발명에서“치환된”이란 용어가 사용될 때마다, 달리 지시되거나 내용으로부터 명백하지 않는 한, 상기 용어는 “치환된”이라는 용어를 사용하는 표현에 나타낸 원자 또는 라디칼 상에서 1개 이상의 수소, 특히 1개 내지 4개의 수소, 바람직하게는 1개 내지 3개의 수소, 더 바람직하게는 1개의 수소가, 나타낸 기들로부터 선택되는 것으로 대체되되, 다만 통상의 원자가는 초과하지 않는 경우를 의미하며, 또한 이러한 치환이 화학적으로 안정적인 화합물, 즉 반응 혼합물로부터 유용한 순도로 분리 및 치료제로 제형화될 때 충분히 견딜 수 있는 화합물을 생성함을 의미한다.

기 또는 기의 일부로서 “할로”란 용어는 달리 지시되거나 내용으로부터 명백하지 않는 한, 일반적으로 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도에 대한 일반 명칭이다.

기 또는 기의 일부로서 “C₁ _- ₄알킬”이란 용어는 화학식 C_nH_2n ₊₁(식 중, n은 1 내지 4 범위의 수임)의 하이드로카빌 라디칼을 말한다. C₁ _- ₄알킬기는 1개 내지 4개의 탄소 원자, 바람직하게는 1개 내지 3개의 탄소 원자, 더 바람직하게는 1개 또는 2개의 탄소 원자를 포함한다. C₁ _- ₄알킬기는 선형 또는 분지형일 수 있으며, 본원에 지시된 바와 같이 치환될 수 있다. 본원에 있어서 탄소 원자 다음에 아래 첨자가 사용될 때, 이 아래 첨자는 명명된 기가 함유할 수 있는 탄소 원자의 수를 말한다. C₁ _- ₄알킬은 1개 내지 4개의 탄소 원자를 가지는 선형 또는 분지형 알킬기 전부를 포함하므로, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 2-메틸-에틸, 부틸 및 이의 이성체(예를 들어, n-부틸, 이소부틸 및 tert-부틸) 등을 포함한다.

기 또는 기의 일부로서 “C₁ _- ₄알킬옥시”란 용어는 화학식 OR^b(여기서, R^b는 C₁ _-4알킬임)를 가지는 라디칼을 말한다. 적당한 C₁ _- ₄알킬옥시의 비제한적 예로서는, 메틸옥시(메톡시라고도 함), 에틸옥시(에톡시라고도 함), 프로필옥시, 이소프로필옥시, 부틸옥시, 이소부틸옥시, sec-부틸옥시 및 tert-부틸옥시를 포함한다.

“시클로C₃ _- ₇알킬”이란 용어는, 단독으로 또는 결합되어, 3개 내지 7개의 탄소 원자를 가지는 시클릭 포화 탄화수소 라디칼을 말한다. 적당한 시클로C₃ _- ₇알킬의 비제한적 예로서는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸을 포함한다.

본 발명의 화합물의 화학 명칭은 어드밴스드 케미컬 디벨로프먼트 인코포레이션(Advanced Chemical Development Inc.)의 명명 소프트웨어(ACD/Labs Release 12.00 Product version 12.01; Build 33104, 2009년 5월 27일)를 사용하여 화학 초록 서비스에 의해 합의된 명명 규칙에 따라서 생성하였다. 호변 이성체 형태의 경우, 나타낸 호변 이성체 형태의 명칭을 생성하였다. 나타내지 않은 기타 다른 호변 이성체 형태도 또한 본 발명의 범주 내에 포함되는 것이 분명할 것이다.

상기 및 이하에서, “화학식 I의 화합물”이란 용어는 이의 호변 이성체 및 입체 이성체 형태, 그리고 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염 및 용매화물을 포함하는 것으로 여겨진다.

상기 및 이하에서, “입체 이성체”, “입체 이성체 형태” 또는 “입체 화학적 이성체 형태”란 용어는 호환가능하게 사용된다.

본 발명은 순수한 입체 이성체로서 또는 2가지 이상의 입체 이성체의 혼합물로서 화학식 I의 화합물 및 이의 호변 이성체의 입체 이성체 모두를 포함한다. 거울상 이성체는 서로 포개어질 수 없는 거울 상인 입체 이성체이다. 한 쌍의 거울상 이성체의 1:1 혼합물은 라세미체 또는 라세미 혼합물이다. 부분 입체 이성체(또는 부분 입체 이성질체)는 거울상 이성체가 아닌 입체 이성체이며, 즉 거울 상으로서 관련되어 있지 않다. 만일 화합물이 이중 결합을 포함하면, 치환기는 E 배열 또는 Z 배열일 수 있다. 2가 시클릭 (부분) 포화된 라디칼 상 치환기들은 시스(cis) 배열 또는 트랜스(trans) 배열을 가질 수 있으며, 예를 들어 만일 화합물이 2치환된 시클로알킬기를 포함하면, 이 치환기는 시스 또는 트랜스 배열일 수 있다. 그러므로, 본 발명은 화학적으로 가능하다면, 거울상 이성체, 부분 입체 이성체, 라세미체, E 이성체, Z 이성체, 시스 이성체, 트랜스 이성체 및 이의 혼합물을 포함한다.

절대 배열은 칸-인골드-프렐로그 시스템(Cahn-Ingold-Prelog system)에 따라서 지정된다. 비대칭 원자에서의 배열은 R 또는 S로 지정된다. 절대 배열이 알려지지 않은 분해 화합물은 이 화합물이 평면 편광을 회전하는 방향에 따라서 (+) 또는 (-)로 표기될 수 있다. 특정 입체 이성체가 확인될 때, 이는 상기 입체 이성체가 실질적으로 기타 다른 이성체를 포함하지 않는다는 것, 즉 50% 미만, 바람직하게는 20% 미만, 더 바람직하게는 10% 미만, 훨씬 더 바람직하게는 5% 미만, 특히 2% 미만, 그리고 가장 바람직하게는 1% 미만의 기타 다른 이성체와 결합되어 있다는 것을 의미한다. 따라서, 화학식 I의 화합물이 예를 들어 (R)로서 지정될 때, 이는 상기 화합물이 실질적으로 (S) 이성체를 포함하지 않는다는 것을 의미하며; 화학식 I의 화합물이 예를 들어 E로서 지정될 때, 이는 상기 화합물이 실질적으로 Z 이성체를 포함하지 않는다는 것을 의미하고, 화학식 I의 화합물이 예를 들어 시스로서 지정될 때, 이는 상기 화합물이 실질적으로 트랜스 이성체를 포함하지 않는다는 것을 의미한다.

화학식 I에 따른 화합물들 중 일부는 또한 자체의 호변 이성체 형태로서 존재할 수도 있다. 이와 같은 형태는 상기 화학식으로 명확히 나타내어져 있지는 않지만 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다.

치료적 용도에 있어서, 화학식 I의 화합물의 염은 짝이온이 약학적으로 허용 가능한 것이다. 그러나, 약학적으로 허용되지 않는 산 및 염기의 염은 또한 예를 들어 약학적으로 허용 가능한 화합물의 제조 또는 정제에 있어서도 용도를 찾을 수 있다. 약학적으로 허용 가능하든 아니든 모든 염은 본 발명의 범위 내에 포함된다.

상기 또는 이하에 언급된 약학적으로 허용 가능한 산 및 염기 부가 염이란, 화학식 I의 화합물이 형성할 수 있는, 치료학적으로 활성인 무독성 산 및 염기 부가 염 형태를 포함하는 것을 의미한다. 약학적으로 허용 가능한 산 부가 염은 편리하게 염기 형태를 적절한 산으로 처리함으로써 얻어질 수 있다. 적절한 산으로서는, 예를 들어 무기 산, 예를 들어 할로겐화수소산, 예를 들어 염화수소산 또는 브롬화수소산, 황산, 질산 및 인산 등; 또는 유기산, 예를 들어 아세트산, 프로판산, 하이드록시아세트산, 락트산, 피루브산, 옥살산(즉, 에탄디온산), 말론산, 숙신산(즉, 부탄디온산), 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 시클람산, 살리실산, p-아미노살리실산, 팜산 등을 포함한다. 역으로, 상기 염 형태들은 적절한 염기로 처리함으로써 유리 염기 형태로 전환될 수 있다.

산 양성자를 함유하는 화학식 I의 화합물은 또한 적절한 유기 및 무기 염기로 처리함으로써 상기 화합물의 무독성 금속 또는 아민 부가 염 형태로 전환될 수도 있다. 적절한 염기 염 형태로서는, 예를 들어 암모늄 염, 알칼리 및 알칼리토 금속 염, 예를 들어 리튬, 소듐, 포타슘, 마그네슘 및 칼슘 염 등과, 유기 염기와의 염, 예를 들어 1차, 2차 및 3차 지방족 및 방향족 아민, 예를 들어 메틸아민, 에틸아민, 프로필아민, 이소프로필아민, 4개의 부틸아민 이성체들, 디메틸아민, 디에틸아민, 디에탄올아민, 디프로필아민, 디이소프로필아민, 디-n-부틸아민, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 퀴누클리딘, 피리딘, 퀴놀린 및 이소퀴놀린; 벤자틴, N-메틸-D-글루카민, 하이드라바민 염, 그리고 아미노산, 예를 들어 아르기닌, 리신 등과의 염을 포함한다. 역으로, 염 형태는 산으로 처리함으로써 유리 산 형태로 전환될 수 있다.

용매화물이란 용어는, 화학식 I의 화합물이 형성할 수 있는 수화물과 용매 부가 형태, 그리고 이의 염을 포함한다. 이와 같은 형태의 예로서는 예를 들어 수화물, 알코올레이트 등이 있다.

이하에 기술된 방법으로 제조된 바와 같은 화학식 I의 화합물은, 업계에 공지된 분해 절차에 따라서 서로 분리될 수 있는 거울상 이성체의 라세미 혼합물의 형태로 합성될 수 있다. 화학식 I의 화합물의 거울상 이성체 형태를 분리하는 방식은, 키랄 정지상을 사용하는 액체 크로마토그래피를 포함한다. 상기 순수 입체 화학적 이성체 형태는 또한 적절한 출발 물질의 상응하는 순수 입체 화학 이성체 형태로부터 유래될 수도 있지만, 다만 이 반응은 입체 특이적으로 일어난다. 바람직하게 만일 특정 입체 이성체가 요구되면, 상기 화합물은 입체 특이적 제조 방법에 의해 합성될 것이다. 이러한 방법은 유리하게 순수한 거울상 이성체 출발 물질을 이용할 것이다.

본 출원의 틀 안에서, 본 발명에 따른 화합물은 본질적으로 상기 화합물의 화학 원소의 모든 동위 원소 조합을 포함하도록 의도된다. 본 출원의 틀 안에서, 특히 화학 원소가 화학식 I에 따른 화합물과 관련하여 언급될 때, 이 화학 원소는 해당 원소의 모든 동위 원소들과 동위 원소 혼합물을 포함한다. 예를 들어 수소가 언급될 때, 그것은 ¹H, ²H, ³H 및 이의 혼합물을 의미하는 것으로 이해된다.

그러므로 본 발명에 따른 화합물은 본질적으로 1개 이상의 원소의 1개 이상의 동위 원소를 포함하는 화합물과 이의 혼합물, 예를 들어 방사성 화합물(방사성 표지화된 화합물이라고도 칭하여짐)을 포함하며, 이 경우 1개 이상의 비 방사성 원자는 자체의 방사성 동위 원소들 중 하나에 의해 대체되었다. “방사성 표지화된 화합물”이란 용어는, 1개 이상의 방사성 원자를 함유하는 화학식 I에 따른 임의의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 의미한다. 예를 들어 화합물은 양전자 또는 감마 방사 방사성 동위 원소로 표지화될 수 있다. 방사성 리간드 결합 기술에 있어서, ³H-원자 또는 ¹²⁵I-원자는 대체될 것으로 선택되는 원자이다. 영상화에 있어서, 가장 일반적으로 사용되는 양전자 방사(PET) 방사성 동위 원소는 ¹¹C, ¹⁸F, ¹⁵O 및 ¹³N이며, 이것들은 모두 가속기로 생성된 것으로서, 반감기가 각각 20분, 100분, 2분 및 10분(min)이다. 이러한 방사성 동위 원소의 반감기는 상당히 짧으므로, 이 동위 원소를 생성하는 현장에 가속기가 구비된 연구소에서만 상기 동위 원소를 이용할 수 있기 때문에 이것들을 이용하는데에는 한계가 따른다. 이러한 동위 원소들 중 가장 널리 사용되는 것으로서는 ¹⁸F, ^99mTc, ²⁰¹Tl 및 ¹²³I가 있다. 이러한 방사성 동위 원소들의 취급, 생산, 분리 및 분자로의 혼입은 당업자에게 공지되어 있다.

특히, 방사성 원자는 수소, 탄소, 질소, 황, 산소 및 할로겐의 군으로부터 선택된다. 특히, 방사성 동위 원소는 ³H, ¹¹C, ¹⁸F, ¹²²I, ¹²³I, ¹²⁵I, ¹³¹I, ⁷⁵Br, ⁷⁶Br, ⁷⁷Br 및 ⁸²Br의 군으로부터 선택된다.

본 명세서와 이에 첨부된 특허청구범위에서 사용된 단수 형태(“a”, “an” 및 “the”)는 또한 내용이 명백하게 달리 지시하지 않는 한 복수의 지시 대상을 포함한다. 예를 들어 “화합물”은, 1개의 화합물 또는 1개 초과의 화합물을 의미한다.

본원의 명세서에 사용된 “화학식 I의 화합물들” 또는 “화학식 I의 화합물”이란 용어는 또한 이의 호변 이성체 및 입체 이성체 형태, 그리고 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염 및 용매화물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.

상기 기술된 용어들과 본 명세서에서 사용된 기타 다른 용어들은 당업자들에게 잘 이해된다.

이제 본 발명의 화합물의 바람직한 특징들이 제시된다.

하나의 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 신규 화합물, 이의 호변 이성체 및 입체 이성체 형태, 그리고 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염 및 용매화물에 관한 것으로서, 여기서,

R³은 C₁ _- ₄알킬옥시, 시아노 및 Het¹로 이루어진 군으로부터 선택되고;

A¹은 CR^4a 또는 N(여기서, R^4a는 수소, 할로 또는 C₁ _- ₄알킬옥시임)이며;

다만, A¹, A² 및 A³ 중 최대 1개가 N이고;

Y는 N 또는 CH이고;

X는 N 또는 CH이며;

[화학식 b-1]

-(CH₂)_m-Z-CH₂-

[화학식 b-2]

-CH₂-Z-(CH₂)_m-

(m은 2, 3 또는 4를 나타내며;

Ar¹ 및 Ar²는 각각 독립적으로 페닐 또는 피리디닐을 나타내되, 상기 페닐 또는 피리디닐은

할로, 시아노, NR⁷R⁸, 모르폴리닐,

플루오로 및 시클로C₃ _- ₇알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 치환기 1개 이상으로 선택적으로 치환되는 C₁ _- ₄알킬, 그리고

R⁸은 각각 독립적으로 수소 또는 C₁ _- ₄알킬임).

A¹은 CH 또는 N이고; A²는 CR^4b 또는 N(여기서, R^4b는 수소, 할로, C₁ _- ₄알킬옥시, 시아노 또는 Het²임)이며;

다만, A¹, A² 및 A³ 중 최대 1개가 N이고;

X는 N 또는 CH이며;

[화학식 b-1]

-(CH₂)_m-Z-CH₂-

[화학식 b-2]

-CH₂-Z-(CH₂)_m-

(m은 2, 3 또는 4를 나타내며;

할로, 시아노, NR⁷R⁸, 모르폴리닐, 시클로C₃ _- ₇알킬,

R⁸은 각각 독립적으로 수소 또는 C₁ _- ₄알킬임).

하나의 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 신규 화합물, 이의 호변 이성체 및 입체 이성체 형태, 이의 호변 이성체, 입체 이성체 형태, 그리고 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염 및 용매화물에 관한 것으로서, 여기서,

A¹은 CR^4a 또는 N(여기서, R^4a는 C₁ _- ₄알킬옥시 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기 1개 이상으로 선택적으로 치환되는 C₁ _- ₄알킬옥시, 할로 또는 수소임)이고;

A²는 CR^4b 또는 N(여기서, R^4b는 수소, 할로, C₁ _- ₄알킬옥시 또는 시아노임)이며;

다만, A¹, A² 및 A³ 중 최대 1개가 N이고;

X는 N 또는 CH이며;

[화학식 b-1]

-(CH₂)_m-Z-CH₂-

[화학식 b-2]

-CH₂-Z-(CH₂)_m-

(m은 2, 3 또는 4를 나타내며;

Z는 직접 결합, NR⁵ 또는 O를 나타내고(여기서, R⁵는 1개 이상의 플루오로 치환기로 선택적으로 치환되는 C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알킬카보닐 또는 수소임);

화학식 b-1 또는 화학식 b-2는 1개 이상의 CH₂기 상에서, 1개 이상의 플루오로 치환기로 선택적으로 치환되는 C₁ _- ₄알킬, 하이드록시, 플루오로, C₁ _- ₄알킬카보닐 및 Ar²로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 치환기 1개 또는 2개로 치환되며;

Ar²는 각각 독립적으로 페닐, 피라졸릴 또는 피리디닐을 나타내되, 상기 페닐, 피라졸릴 또는 피리디닐은

할로, 시아노, NR⁷R⁸, 모르폴리닐, 시클로C₃ _- ₇알킬,

R⁷은 각각 독립적으로 수소, C₁ _- ₄알킬 또는 C₁ _- ₄알킬카보닐이며;

R⁸은 각각 독립적으로 수소 또는 C₁ _- ₄알킬임).

R³은 C₁ _- ₄알킬옥시, 시아노 및 Het¹로 이루어진 군으로부터 선택되며;

A¹은 CR^4a 또는 N(여기서, R^4a는 수소, 할로 또는 C₁ _- ₄알킬옥시임)이고;

A²는 CR^4b 또는 N(여기서, R^4b는 수소, 할로, C₁ _- ₄알킬옥시, 시아노 또는 Het²임)이며;

A³은 CR^4c 또는 N(여기서, R^4c는 수소, 할로 또는 C₁ _- ₄알킬옥시임)이고;

다만, A¹, A² 및 A³ 중 최대 1개가 N이며;

Het¹ 및 Het²는 각각 독립적으로 피리디닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 1,2,4-트리아졸릴 및 피라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 5원 또는 6원 헤테로아릴을 나타내되, 상기 5원 또는 6원 헤테로아릴은 1개 이상의 C₁ _- ₄알킬 치환기로 치환될 수 있고;

Y는 N 또는 CH이며;

X는 N 또는 CH이고;

[화학식 b-1]

-(CH₂)_m-Z-CH₂-

[화학식 b-2]

-CH₂-Z-(CH₂)_m-

(m은 2, 3 또는 4를 나타내며;

화학식 b-1 또는 화학식 b-2는 1개 이상의 CH₂기 상에서, 1개 또는 2개의 Ar² 치환기로 치환되고, 특히 화학식 b-1 또는 화학식 b-2는 1개의 CH₂기 상에서, 1개의 Ar² 치환기로 치환되며;

할로, 시아노, NR⁷R⁸, 모르폴리닐,

R⁸은 각각 독립적으로 수소 또는 C₁ _- ₄알킬임).

R³은 수소, C₁ _- ₄알킬옥시, 시아노 및 Het¹로 이루어진 군으로부터 선택되며;

A¹은 CR^4a 또는 N(여기서, R^4a는 C₁ _- ₄알킬옥시 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기 1개, 2개 또는 3개로 선택적으로 치환되는 C₁ _- ₄알킬옥시 또는 수소임)이고;

A²는 CR^4b 또는 N(여기서, R^4b는 수소, C₁ _- ₄알킬옥시, 시아노 또는 Het²이고, 특히 R^4b는 수소, C₁ _- ₄알킬옥시 또는 시아노임)이며;

A³은 CH 또는 N이되;

다만, A¹, A² 및 A³ 중 최대 1개가 N이며;

Het¹ 및 Het²는 각각 독립적으로 피리디닐, 이미다졸릴, 1,2,4-트리아졸릴 및 피라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 5원 또는 6원 헤테로아릴을 나타내되, 상기 5원 또는 6원 헤테로아릴은 1개의 C₁ _- ₄알킬 치환기로 치환될 수 있고;

Y는 N 또는 CR^a(여기서, R^a는 1개의 하이드록실로 선택적으로 치환되는 C₁ _- ₄알킬, 할로 또는 수소임)이며;

X는 N 또는 CH이고;

R¹ 및 R²는 합쳐져서 다음과 같은 화학식 b-1을 가지는 2가 라디칼 -R¹-R²-를 형성한다:

[화학식 b-1]

-(CH₂)_m-Z-CH₂-

(m은 2 또는 3을 나타내며;

Z는 직접 결합, NR⁵ 또는 O를 나타내고(여기서, R⁵는 C₁ _- ₄알킬임);

화학식 b-1은 1개의 CH₂기 상에서, Ar², 하이드록시 및 C₁ _- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환되며;

Ar²는 각각 독립적으로 페닐 또는 피라졸릴을 나타내되, 상기 페닐 또는 피라졸릴은

할로, 시클로C₃ _- ₇알킬,

C₁ _- ₄알킬옥시 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 치환기 1개, 2개 또는 3개로 선택적으로 치환되는 C₁ _- ₄알킬, 그리고

1개, 2개 또는 3개의 플루오로 치환기로 선택적으로 치환되는 C₁ _- ₄알킬옥시

로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 치환기 1개, 2개, 3개 또는 4개로 치환될 수 있음).

R³은 C₁ _- ₄알킬옥시, 시아노 및 Het¹로 이루어진 군으로부터 선택되고, 특히 R³은 시아노 및 Het¹로 이루어진 군으로부터 선택되며;

A¹은 CR^4a 또는 N(여기서, R^4a는 수소 또는 C₁ _- ₄알킬옥시임)이고;

A²는 CR^4b 또는 N(여기서, R^4b는 수소, C₁ _- ₄알킬옥시, 시아노 또는 Het²임)이며;

A³은 CH 또는 N이고;

다만, A¹, A² 및 A³ 중 최대 1개가 N이며;

Y는 N 또는 CH이며;

X는 N 또는 CH이고;

[화학식 b-1]

-(CH₂)_m-Z-CH₂-

[화학식 b-2]

-CH₂-Z-(CH₂)_m-

(m은 2, 3 또는 4를 나타내며;

할로, 시아노, NR⁷R⁸, 모르폴리닐,

R⁸은 각각 독립적으로 수소 또는 C₁ _- ₄알킬임).

A³은 CH 또는 N이고;

다만, A¹, A² 및 A³ 중 최대 1개가 N이며;

Y는 N 또는 CH이며;

X는 N 또는 CH이고;

[화학식 b-1]

-(CH₂)_m-Z-CH₂-

[화학식 b-2]

-CH₂-Z-(CH₂)_m-

(m은 2, 3 또는 4를 나타내며;

화학식 b-1 또는 화학식 b-2는 1개 이상의 CH₂기 상에서, Ar² 치환기 1개 또는 2개로 치환되고, 특히 화학식 b-1 또는 화학식 b-2는 1개의 CH₂기 상에서, 1개의 Ar² 치환기로 치환되며;

할로, 시아노, NR⁷R⁸, 모르폴리닐,

R⁸은 각각 독립적으로 수소 또는 C₁ _- ₄알킬임).

A²는 CR^4b 또는 N(여기서, R^4b는 수소 또는 C₁ _- ₄알킬옥시임)이며;

A³은 CH 또는 N이고;

다만, A¹, A² 및 A³ 중 최대 1개가 N이며;

Het¹은 피리디닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 1,2,4-트리아졸릴 및 피라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 5원 또는 6원 헤테로아릴을 나타내되, 상기 5원 또는 6원 헤테로아릴은 1개 이상의 C₁ _- ₄알킬 치환기로 치환될 수 있고;

Y는 N 또는 CH이며;

X는 N 또는 CH이고;

[화학식 b-1]

-(CH₂)_m-Z-CH₂-

[화학식 b-2]

-CH₂-Z-(CH₂)_m-

(m은 2, 3 또는 4를 나타내며;

화학식 b-1 또는 화학식 b-2는 1개의 CH₂기 상에서, 1개 이상의 플루오로 치환기로 선택적으로 치환되는 C₁ _- ₄알킬, 하이드록시, C₁ _- ₄알킬카보닐, NR⁶-Ar², O-Ar², (C=O)-Ar² 및 Ar²로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기 1개로 치환되며, 특히 화학식 b-1 또는 화학식 b-2는 1개의 CH₂기 상에서, 1개의 Ar² 치환기로 치환되고;

할로, 시아노, NR⁷R⁸, 모르폴리닐,

로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 치환기 1개 이상으로 치환될 수 있으며;

R⁶은 각각 독립적으로 플루오로 및 시클로C₃ _- ₇알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 치환기 1개 이상으로 선택적으로 치환되는 C₁ _- ₄알킬 또는 수소이고;

R⁸은 각각 독립적으로 수소 또는 C₁ _- ₄알킬임).

A²는 CR^4b 또는 N(여기서, R^4b는 수소, C₁ _- ₄알킬옥시임)이며;

A³은 CH 또는 N이고;

다만, A¹, A² 및 A³ 중 최대 1개가 N이며;

Y는 N 또는 CH, 특히 CH이며;

X는 N 또는 CH이고;

[화학식 b-1]

-(CH₂)_m-Z-CH₂-

(m은 2, 3 또는 4를 나타내며;

Z는 직접 결합 또는 O를 나타내고;

화학식 b-1은 1개의 CH₂기 상에서, 1개의 Ar² 치환기로 치환되며;

Ar²는 페닐 또는 피리디닐, 특히 페닐을 나타내되, 상기 페닐 또는 피리디닐은

할로, 시아노, NR⁷R⁸, 모르폴리닐,

R⁸은 각각 독립적으로 수소 또는 C₁ _- ₄알킬임).

A³은 CH 또는 N이고;

다만, A¹, A² 및 A³ 중 최대 1개가 N이며;

Y는 N 또는 CH이며;

X는 N 또는 CH이고;

[화학식 b-1]

-(CH₂)_m-Z-CH₂-

(m은 2, 3 또는 4를 나타내며;

Z는 직접 결합 또는 O를 나타내고;

할로, 시아노, NR⁷R⁸, 모르폴리닐,

R⁸은 각각 독립적으로 수소 또는 C₁ _- ₄알킬임).

A³은 CH 또는 N이고;

다만, A¹, A² 및 A³ 중 최대 1개가 N이며;

Het¹은 피리디닐, 이미다졸릴 및 피라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 5원 또는 6원 헤테로아릴을 나타내되, 상기 5원 또는 6원 헤테로아릴은 1개의 C₁ _- ₄알킬 치환기로 치환되고;

Y는 N 또는 CH, 특히 CH이며;

X는 N 또는 CH이고;

[화학식 b-1]

-(CH₂)_m-Z-CH₂-

(m은 2 또는 3을 나타내며;

Z는 직접 결합 또는 O를 나타내고;

Ar²는

할로,

1개, 2개 또는 3개의 플루오로 치환기로 선택적으로 치환되는 C₁ _- ₄알킬, 그리고

1개, 2개 또는 3개의 플루오로 치환기로 선택적으로 치환되는 C₁ _- ₄알킬옥시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 치환기 1개 또는 2개로 치환되는 페닐을 나타냄).

하나의 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 신규 화합물, 이의 호변 이성체, 입체 이성체 형태, 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염 및 용매화물에 관한 것으로서, 여기서,

R³은 메톡시, 시아노 및 Het¹로 이루어진 군으로부터 선택되고, 특히 R³은 시아노 및 Het¹로 이루어진 군으로부터 선택되며;

A¹은 CR^4a 또는 N(여기서, R^4a는 수소 또는 메톡시임)이고;

A²는 CR^4b 또는 N(여기서, R^4b는 수소 또는 메톡시임)이며;

A³은 CH 또는 N이고;

다만, A¹, A² 및 A³ 중 최대 1개가 N이며;

Het¹은 4-피리디닐, 1-이미다졸릴 및 4-피라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 5원 또는 6원 헤테로아릴을 나타내되, 상기 5원 또는 6원 헤테로아릴은 1개의 메틸 치환기로 치환되고;

Y는 N 또는 CH, 특히 CH이며;

X는 N 또는 CH이고;

[화학식 b-1]

-(CH₂)_m-Z-CH₂-

(m은 2 또는 3을 나타내며;

Z는 직접 결합 또는 O를 나타내고;

Ar²는 클로로, 플루오로, 3개의 플루오로 치환기로 선택적으로 치환되는 메틸, 그리고 3개의 플루오로 치환기로 선택적으로 치환되는 메톡시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 치환기 1개 또는 2개로 치환되는 페닐을 나타냄).

R³은 시아노이고;

A¹은 CR^4a(여기서, R^4a는 C₁ _- ₄알킬옥시이며, 특히 R^4a는 메톡시임)이고;

A²는 CH이며;

A³은 CH이고;

Y는 CH이며;

X는 CH이고;

R¹ 및 R²는 합쳐져서 2가 라디칼 -(CH₂)₂-O-CH(Ar²)-를 형성하며,

Ar²는 페닐을 나타내되, 상기 페닐은 할로, C₁ _- ₄알킬 및 CF₃로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 치환기 1개 또는 2개로 치환된다.

본 발명의 또 다른 구체예는 화학식 I의 화합물, 또는 기타 구체예들 중 임의의 것에서 언급된 바와 같은 상기 화합물의 임의의 아군에 관한 것으로서, 다음과 같은 제한들 중 1개 이상, 바람직하게는 다음과 같은 제한들 전부가 적용되는데,

(i) R³은 시아노이고;

(ii) A¹은 CR^4a(여기서, R^4a는 C₁ _- ₄알킬옥시이고, 특히 R^4a는 메톡시임)이며;

(iii) A²는 CH이고;

(iv) A³은 CH이다.

하나의 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 기타 구체예들 중 임의의 것에 언급된 바와 같은 상기 화합물의 임의의 아군에 관한 것으로서, R¹ 및 R²는 합쳐져서 화학식 b-1을 가지는 2가 라디칼 -R¹-R²-를 형성하며, 화학식 b-1은 기타 구체예들 중 임의의 것에 정의된 바와 같이 치환된다.

하나의 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 기타 구체예들 중 임의의 것에 언급된 바와 같은 상기 화합물의 임의의 아군에 관한 것으로서, R¹ 및 R²는 합쳐져서 화학식 b-1을 가지는 2가 라디칼 -R¹-R²-를 형성하며, 화학식 b-1은 1개의 CH₂기 상에서 1개의 Ar² 치환기로 치환된다.

하나의 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 기타 구체예들 중 임의의 것에 언급된 바와 같은 상기 화합물의 임의의 아군에 관한 것으로서, R¹ 및 R²는 합쳐져서 화학식 -(CH₂)₄- 또는 -(CH₂)₂-O-CH₂-를 가지는 2가 라디칼 -R¹-R²-를 형성하며, 2가 라디칼은 기타 구체예들 중 임의의 것에서 임의의 2가 라디칼에 대해 정의된 바와 같은 치환기로 치환된다.

하나의 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 기타 구체예들 중 임의의 것에 언급된 바와 같은 상기 화합물의 임의의 아군에 관한 것으로서, R¹ 및 R²는 합쳐져서 화학식 -(CH₂)₄-, -(CH₂)₃-O-CH₂-, -(CH₂)₂-NR⁵-CH₂- 또는 -(CH₂)₂-O-CH₂-를 가지는 2가 라디칼 -R¹-R²-를 형성하며, 2가 라디칼은 기타 구체예들 중 임의의 것에서 임의의 2가 라디칼에 대해 정의된 바와 같은 치환기로 치환된다.

하나의 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 기타 구체예들 중 임의의 것에 언급된 바와 같은 상기 화합물의 임의의 아군에 관한 것으로서, R¹ 및 R²는 합쳐져서 화학식 -(CH₂)₃-CH(Ar²)- 또는 -(CH₂)₂-O-CH(Ar²)-를 가지는 2가 라디칼 -R¹-R²-를 형성한다.

하나의 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 기타 구체예들 중 임의의 것에 언급된 바와 같은 상기 화합물의 임의의 아군에 관한 것으로서, R¹ 및 R²는 합쳐져서 화학식 -(CH₂)₃-CH(Ar²)-, -(CH₂)₃-O-CH(Ar²)-, -(CH₂)₃-C(OH)(Ar²)-, -C(CH₃)(Ar²)-CH₂-O-CH₂-, -CH(Ar²)-CH₂-O-CH₂-, -(CH₂)₂-NR⁵-CH(Ar²)- 또는 -(CH₂)₂-O-CH(Ar²)-를 가지는 2가 라디칼 -R¹-R²-를 형성한다.

하나의 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 기타 구체예들 중 임의의 것에 언급된 바와 같은 상기 화합물의 임의의 아군에 관한 것으로서, R¹ 및 R²는 합쳐져서 화학식 -(CH₂)₃-CH(Ar²)- 또는 -(CH₂)₂-O-CH(Ar²)-(식 중, Ar²는 할로, 1개 이상의 플루오로 치환기로 선택적으로 치환되는 C₁ _- ₄알킬, 그리고 1개 이상의 플루오로 치환기로 선택적으로 치환되는 C₁ _- ₄알킬옥시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환되는 페닐임)를 가지는 2가 라디칼 -R¹-R²-를 형성한다.

하나의 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 기타 구체예들 중 임의의 것에 언급된 바와 같은 상기 화합물의 임의의 아군에 관한 것으로서, R¹ 및 R²는 합쳐져서 화학식 b-1 또는 화학식 b-2, 특히 화학식 b-1을 가지는 2가 라디칼 -R¹-R²-를 형성하며, 2가 라디칼은 기타 구체예들 중 임의의 것에서 정의된 바와 같은 치환기로 치환되고,

m은 2, 3 또는 4를 나타내며;

Z는 직접 결합 또는 O를 나타낸다.

하나의 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 기타 구체예들 중 임의의 것에 언급된 바와 같은 상기 화합물의 임의의 아군에 관한 것으로서, Z는 직접 결합 또는 O, 특히 직접 결합을 나타낸다.

하나의 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 기타 구체예들 중 임의의 것에 언급된 바와 같은 상기 화합물의 임의의 아군에 관한 것으로서, Z는 O를 나타낸다.

하나의 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 기타 구체예들 중 임의의 것에 언급된 바와 같은 상기 화합물의 임의의 아군에 관한 것으로서, A¹은 CR^4a(식 중, R^4a는 C₁ _- ₄알킬옥시이고, 특히 R^4a는 메톡시임)이다.

하나의 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 기타 구체예들 중 임의의 것에 언급된 바와 같은 상기 화합물의 임의의 아군에 관한 것으로서, 화학식 b-1 또는 화학식 b-2는 1개 이상의 CH₂기 상에서, 1개 이상의 플루오로 치환기로 선택적으로 치환되는 C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알킬카보닐, (C=O)-Ar² 및 Ar²로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 치환기 1개 또는 2개로 치환되고;

구체적으로 화학식 b-1 또는 화학식 b-2는 1개 이상의 CH₂기 상에서, 1개 또는 2개의 Ar² 치환기로 치환되며;

더 구체적으로 화학식 b-1 또는 화학식 b-2는 1개의 CH₂기 상에서, 1개 또는 2개의 Ar² 치환기로 치환되고;

훨씬 더 구체적으로 화학식 b-1 또는 화학식 b-2는 1개의 CH₂기 상에서, 1개의 Ar² 치환기로 치환된다.

훨씬 더 구체적으로 화학식 b-1 또는 화학식 b-2는 1개의 CH₂기 상에서, 1개의 Ar² 치환기로 치환되고;

Ar¹ 및 Ar²는 각각 독립적으로 페닐을 나타내되; 상기 페닐은 할로, 시아노, NR⁷R⁸, 모르폴리닐, 플루오로 및 시클로C₃ _- ₇알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 C₁ _- ₄알킬, 그리고 플루오로 및 시클로C_3- ₇알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 치환기 1개 이상으로 선택적으로 치환되는 C₁ _- ₄알킬옥시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 치환기 1개 이상으로 치환될 수 있다.

Ar¹ 및 Ar²는 각각 독립적으로, 오르토 위치에 있는 치환기 1개, 선택적으로는 기타 다른 위치들 중 임의의 위치에 있는 치환기 1개로 치환되는 페닐을 나타내며; 페닐기 상의 치환기들은 할로, 1개 이상의 플루오로 치환기로 선택적으로 치환되는 C₁ _- ₄알킬, 그리고 1개 이상의 플루오로 치환기로 선택적으로 치환되는 C₁ _- ₄알킬옥시로 이루어진 군으로부터 선택된다.

하나의 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 기타 구체예들 중 임의의 것에 언급된 바와 같은 상기 화합물의 임의의 아군에 관한 것으로서, Ar¹ 및 Ar², 특히 Ar²가 각각 독립적으로, 오르토 위치에 있는 치환기 1개, 선택적으로는 기타 다른 위치들 중 임의의 위치에 있는 치환기 1개로 치환되는 페닐을 나타내고; 페닐기 상의 치환기들은 할로, 1개 이상의 플루오로 치환기로 선택적으로 치환되는 C₁ _- ₄알킬, 그리고 1개 이상의 플루오로 치환기로 선택적으로 치환되는 C₁ _- ₄알킬옥시로 이루어진 군으로부터 선택된다.

하나의 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 기타 구체예들 중 임의의 것에 언급된 바와 같은 상기 화합물의 임의의 아군에 관한 것으로서, R³은 C₁ _- ₄알킬옥시, 시아노 및 Het¹로 이루어진 군으로부터 선택되고; A²는 CH 또는 N이다.

하나의 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 기타 구체예들 중 임의의 것에 언급된 바와 같은 상기 화합물의 임의의 아군에 관한 것으로서, Ar¹ 및 Ar², 특히 Ar²는 각각 독립적으로, 오르토 위치에 있는 메틸 또는 트리플루오로메틸 치환기 1개, 그리고 선택적으로는 기타 다른 위치들 중 임의의 위치에 있는, 할로, 1개 이상의 플루오로 치환기로 선택적으로 치환되는 C₁ _- ₄알킬, 그리고 1개 이상의 플루오로 치환기로 선택적으로 치환되는 C₁ _- ₄알킬옥시로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기 1개로 치환되는 페닐을 나타낸다.

하나의 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 기타 구체예들 중 임의의 것에 언급된 바와 같은 상기 화합물의 임의의 아군에 관한 것으로서, Ar¹ 및 Ar², 특히 Ar²는 각각 독립적으로, 오르토 위치에 있는 트리플루오로메틸 치환기 1개, 그리고 선택적으로는 기타 다른 위치들 중 임의의 위치에 있는, 할로, 1개 이상의 플루오로 치환기로 선택적으로 치환되는 C₁ _- ₄알킬, 그리고 1개 이상의 플루오로 치환기로 선택적으로 치환되는 C₁ _- ₄알킬옥시로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기 1개로 치환되는 페닐을 나타낸다.

하나의 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 기타 구체예들 중 임의의 것에 언급된 바와 같은 상기 화합물의 임의의 아군에 관한 것으로서, Ar¹ 및 Ar², 특히 Ar²는 각각 독립적으로, 할로, 시아노, NR⁷R⁸, 모르폴리닐, C₁ _- ₄알킬, 트리플루오로메틸, C₁ _- ₄알킬옥시 및 트리플루오로메틸옥시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 치환기 1개 이상으로 치환되는 페닐을 나타낸다.

하나의 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 기타 구체예들 중 임의의 것에 언급된 바와 같은 상기 화합물의 임의의 아군에 관한 것으로서, Ar¹ 및 Ar², 특히 Ar²는 각각 독립적으로 페닐 또는 피리디닐을 나타내고; 상기 페닐 또는 피리디닐은 할로, 시아노, NR⁷R⁸, 모르폴리닐, 플루오로 및 시클로C₃ _- ₇알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 치환기 1개 이상으로 선택적으로 치환되는 C₁ _- ₄알킬, 그리고 플루오로 및 시클로C₃ _- ₇알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 치환기 1개 이상으로 선택적으로 치환되는 C₁ _- ₄알킬옥시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 치환기 1개 이상으로 치환된다.

하나의 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 기타 구체예들 중 임의의 것에 언급된 바와 같은 상기 화합물의 임의의 아군에 관한 것으로서, Ar¹ 및 Ar², 특히 Ar²가 각각 독립적으로 페닐을 나타내고; 상기 페닐은 할로, 시아노, NR⁷R⁸, 모르폴리닐, 플루오로 및 시클로C₃ _- ₇알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 치환기 1개 이상으로 선택적으로 치환되는 C₁ _- ₄알킬, 그리고 플루오로 및 시클로C₃ _- ₇알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 치환기 1개 이상으로 선택적으로 치환되는 C₁ _- ₄알킬옥시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 치환기 1개 이상으로 치환된다.

하나의 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 기타 구체예들 중 임의의 것에 언급된 바와 같은 상기 화합물의 임의의 아군에 관한 것으로서, Ar²는 할로, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시 및 트리플루오로메틸옥시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 치환기 1개 또는 2개로 치환되는 페닐을 나타낸다.

하나의 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 기타 구체예들 중 임의의 것에 언급된 바와 같은 상기 화합물의 임의의 아군에 관한 것으로서, R^4a 및 R^4b는 수소이다.

하나의 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 기타 구체예들 중 임의의 것에 언급된 바와 같은 상기 화합물의 임의의 아군에 관한 것으로서, Het¹ 및 Het²는 각각 독립적으로 피리디닐, 이미다졸릴 및 피라졸릴; 특히 4-피리디닐, 1-이미다졸릴 및 4-피라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 5원 또는 6원 헤테로아릴을 나타내고;

상기 5원 또는 6원 헤테로아릴은 1개 이상의 C₁ _- ₄알킬 치환기로 치환될 수 있거나, 특히 1개 이상의 C₁ _- ₄알킬 치환기로 치환된다.

하나의 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 기타 구체예들 중 임의의 것에 언급된 바와 같은 상기 화합물의 임의의 아군에 관한 것으로서, Het¹은 피리디닐, 이미다졸릴 및 피라졸릴; 특히 4-피리디닐, 1-이미다졸릴 및 4-피라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 5원 또는 6원 헤테로아릴을 나타내고;

상기 5원 또는 6원 헤테로아릴은 1개 이상의 C₁ _- ₄알킬 치환기로 치환된다.

하나의 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 기타 구체예들 중 임의의 것에 언급된 바와 같은 상기 화합물의 임의의 아군에 관한 것으로서, R³은 시아노 및 Het¹로 이루어진 군으로부터 선택된다.

하나의 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 기타 구체예들 중 임의의 것에 언급된 바와 같은 상기 화합물의 임의의 아군에 관한 것으로서, Y는 CH이다.

하나의 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 기타 구체예들 중 임의의 것에 언급된 바와 같은 상기 화합물의 임의의 아군에 관한 것으로서, X는 CH이다.

하나의 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 기타 구체예들 중 임의의 것에 언급된 바와 같은 상기 화합물의 임의의 아군에 관한 것으로서, X는 N이다.

본 발명의 다른 구체예는 화학식 I의 화합물, 또는 기타 구체예들 중 임의의 것에 언급된 바와 같은 상기 화합물의 임의의 아군에 관한 것으로서, 여기서 “1개 이상의 CH₂기 상에서”란 표현은 “1개 또는 2개의 CH₂기 상에서”라는 표현으로 제한되고, 특히 “1개의 CH₂기 상에서”라는 표현으로 제한된다.

하나의 구체예에서, 화학식 I의 화합물은

2-[5,6,7,8-테트라하이드로-8-[2-(트리플루오로메틸)페닐][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-1H-인돌-5-카보니트릴,

5,6,7,8-테트라하이드로-2-[5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-1H-인돌-2-일]-8-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘,

5,6,7,8-테트라하이드로-2-[5-(2-메틸-4-피리디닐)-1H-인돌-2-일]-8-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘.2 HCl,

5,6,7,8-테트라하이드로-2-[5-(2-메틸-4-피리디닐)-1H-인돌-2-일]-8-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘,

4-메톡시-2-[5,6,7,8-테트라하이드로-8-[2-(트리플루오로메틸)페닐][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-1H-인돌-5-카보니트릴,

6-메톡시-2-[5,6,7,8-테트라하이드로-8-[2-(트리플루오로메틸)페닐][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-1H-인돌-5-카보니트릴,

2-[5,6-디하이드로-8-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-8H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-c][1,4]옥사진-2-일]-1H-인돌-5-카보니트릴,

5,6-디하이드로-2-[5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-1H-인돌-2-일]-8-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-8H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-c][1,4]옥사진,

2-[5,6,7,8-테트라하이드로-8-[2-(트리플루오로메틸)페닐][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-5-카보니트릴,

5,6,7,8-테트라하이드로-2-(5-메톡시-1H-인돌-2-일)-8-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘,

2-[5,6,7,8-테트라하이드로-8-[2-(트리플루오로메톡시)페닐][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-1H-인돌-5-카보니트릴,

2-[5,6,7,8-테트라하이드로-8-[2-(트리플루오로메틸)페닐][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-카보니트릴,

2-[8-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-1H-인돌-5-카보니트릴,

2-[5,6,7,8-테트라하이드로-8-[3-(트리플루오로메톡시)페닐][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-1H-인돌-5-카보니트릴,

2-[8-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-1H-인돌-5-카보니트릴,

2-[8-(4-플루오로-2-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-1H-인돌-5-카보니트릴,

2-[5,6,7,8-테트라하이드로-8-[2-(트리플루오로메틸)페닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-1H-인돌-5-카보니트릴,

2-[5,6,7,8-테트라하이드로-8-(2-메틸페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-1H-인돌-5-카보니트릴,

5,6,7,8-테트라하이드로-8-(2-메틸페닐)-2-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘,

2-[8-(3-플루오로-2-메틸페닐)-5,6-디하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-c][1,4]옥사진-2-일]-1H-인돌-5-카보니트릴,

2-[5,6-디하이드로-8-[2-메틸-5-(트리플루오로메틸)페닐]-8H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-c][1,4]옥사진-2-일]-1H-인돌-5-카보니트릴,

2-[5,6,7,8-테트라하이드로-8-[2-메틸-5-(트리플루오로메틸)페닐][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카보니트릴,

2-[5,6,7,8-테트라하이드로-8-(2-메틸페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-카보니트릴,

2-[5,6,7,8-테트라하이드로-8-(2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-1H-인돌-5-카보니트릴,

5,6,7,8-테트라하이드로-8-(2-메틸페닐)-2-[5-(2-메틸-4-피리디닐)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-일]- [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘,

2-[5,6,7,8-테트라하이드로-8-(2-메틸페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-1H-인돌-5-카보니트릴(R 또는 S),

2-[5,6,7,8-테트라하이드로-8-(2-메틸페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-1H-인돌-5-카보니트릴(S 또는 R),

8-(3-플루오로-2-메틸페닐)-5,6-디하이드로-2-[5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-1H-인돌-2-일]-8H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-c][1,4]옥사진,

5,6,7,8-테트라하이드로-2-[5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-일]-8-(2-메틸페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘.HCl,

5,6,7,8-테트라하이드로-2-[5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-일]-8-(2-메틸페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘,

2-[8-(4-플루오로-2-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-1H-인돌-5-카보니트릴,

2-[8-(4-플루오로-2-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카보니트릴,

2-[5,6,7,8-테트라하이드로-8-(2-메틸페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카보니트릴,

2-[8-(4-플루오로-2-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-1H-인돌-5-카보니트릴(R 또는 S),

2-[8-(4-플루오로-2-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-1H-인돌-5-카보니트릴(S 또는 R),

2-[8-(2-클로로페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-1H-인돌-5-카보니트릴.HCl,

2-[8-(2-클로로페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-1H-인돌-5-카보니트릴,

5,6,7,8-테트라하이드로-2-[5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-8-(2-메틸페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘,

8-(4-플루오로-2-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-2-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-일]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘,

8-(4-플루오로-2-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-2-[5-(2-메틸-4-피리디닐)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-일]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘,

2-[5,6,7,8-테트라하이드로-8-(2-메톡시페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-1H-인돌-5-카보니트릴,

8-(4-플루오로-2-메틸페닐)-5,6-디하이드로-2-[5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-1H-인돌-2-일]-8H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-c][1,4]옥사진,

2-[5,6,7,8-테트라하이드로-8-[2-(트리플루오로메틸)페닐][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-1H-인돌-6-카보니트릴,

2-[8-(2-클로로페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-1H-인돌-5-카보니트릴,

2-[8-(4-플루오로-2-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-1H-인돌-5-카보니트릴(R 또는 S),

2-[8-(4-플루오로-2-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-1H-인돌-5-카보니트릴(S 또는 R),

8-(4-플루오로-2-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-2-[5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-일]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘(R 또는 S),

8-(4-플루오로-2-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-2-[5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-일]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘(S 또는 R),

2-[5,6,7,8-테트라하이드로-8-(2-메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-1H-인돌-5-카보니트릴,

2-[8-(4-플루오로-2-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-메탄올,

2-[8-(4-플루오로-2-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카보니트릴,

8-(4-플루오로-2-메틸페닐)-5,6-디하이드로-2-[5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-일]-8H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-c][1,4]옥사진,

8-(4-플루오로-2-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-2-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-일]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘(R 또는 S),

8-(4-플루오로-2-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-2-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-일]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘(S 또는 R),

3-플루오로-2-[8-(4-플루오로-2-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-1H-인돌-5-카보니트릴,

8-(4-플루오로-2-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-2-[5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘,

2-[8-(4-플루오로-2-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카보니트릴,

8-(4-플루오로-2-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-2-[5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-1H-인돌-2-일]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘,

2-[8-(4-플루오로-2-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-4-메톡시-1H-인돌-5-카보니트릴,

2-[8-(2-에틸-4-플루오로페닐)-5,6-디하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-c][1,4]옥사진-2-일]-1H-인돌-5-카보니트릴,

8-(4-플루오로-2-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-2-[6-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-1H-인돌-2-일]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘,

2-[8-(4-플루오로-2-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-카보니트릴,

8-(4-플루오로-2-메틸페닐)-5,6-디하이드로-2-[4-메톡시-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일]-8H-이미다조[2,1-c][1,4]옥사진,

2-[8-(4-플루오로-2-메틸페닐)-5,6-디하이드로-8H-이미다조[2,1-c][1,4]옥사진-2-일]-4-메톡시-1H-인돌-5-카보니트릴,

8-(4-플루오로-2-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-2-[5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-1H-인돌-2-일]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘(R 또는 S),

8-(4-플루오로-2-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-2-[5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-1H-인돌-2-일]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘(S 또는 R),

8-(4-플루오로-2-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-2-[4-메톡시-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-1H-인돌-2-일]-이미다조[1,2-a]피리딘(R 또는 S),

8-(4-플루오로-2-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-2-[4-메톡시-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-1H-인돌-2-일]-이미다조[1,2-a]피리딘(S 또는 R),

5,6,7,8-테트라하이드로-8-(2-메톡시페닐)-2-[5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-1H-인돌-2-일]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘(R 또는 S),

5,6,7,8-테트라하이드로-8-(2-메톡시페닐)-2-[5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-1H-인돌-2-일]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘(S 또는 R),

3-플루오로-2-[8-(4-플루오로-2-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-1H-인돌-5-카보니트릴(R 또는 S),

3-플루오로-2-[8-(4-플루오로-2-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-1H-인돌-5-카보니트릴(S 또는 R),

2-[8-(4-플루오로-2-메틸페닐)-5,6-디하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-c][1,4]옥사진-2-일]-1H-인돌-5-카보니트릴(R 또는 S),

2-[8-(4-플루오로-2-메틸페닐)-5,6-디하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-c][1,4]옥사진-2-일]-1H-인돌-5-카보니트릴(S 또는 R),

2-[8-(4-플루오로-2-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-4-메톡시-1H-인돌-5-카보니트릴,

8-(4-플루오로-2-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-2-[5-(5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-1H-인돌-2-일]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘,

8-(4-플루오로-2-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-2-[5-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-1H-인돌-2-일]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘,

8-(4-플루오로-2-메틸페닐)-5,6-디하이드로-2-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일]-8H-이미다조[2,1-c][1,4]옥사진,

8-(4-플루오로-2-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-2-[4-메톡시-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-1H-인돌-2-일]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘(R 또는 S),

8-(4-플루오로-2-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-2-[4-메톡시-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-1H-인돌-2-일]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘(S 또는 R),

8-[4-플루오로-2-(1-메틸에틸)페닐]-5,6-디하이드로-2-[5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-1H-인돌-2-일]-8H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-c][1,4]옥사진,

8-(4-플루오로-2-메틸페닐)-5,6-디하이드로-2-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-일]-8H-이미다조[2,1-c][1,4]옥사진(R 또는 S),

8-(4-플루오로-2-메틸페닐)-5,6-디하이드로-2-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-일]-8H-이미다조[2,1-c][1,4]옥사진(S 또는 R),

2-[8-(4-플루오로-2-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘(R 또는 S),

2-[8-(4-플루오로-2-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘(S 또는 R),

8-(4-플루오로-2-메틸페닐)-5,6-디하이드로-2-[5-(2-메틸-4-피리디닐)-1H-인돌-2-일]-8H-이미다조[2,1-c][1,4]옥사진,

8-(3,4-디플루오로-2-메틸페닐)-5,6-디하이드로-2-[5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-1H-인돌-2-일]-8H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-c][1,4]옥사진,

8-(2-에틸-4-플루오로페닐)-5,6-디하이드로-2-[5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-1H-인돌-2-일]-8H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-c][1,4]옥사진,

8-(4-플루오로-2-메틸페닐)-5,6-디하이드로-2-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-일]-8H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-c][1,4]옥사진,

8-(4-플루오로-2-메틸페닐)-5,6-디하이드로-2-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일]-8H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-c][1,4]옥사진,

8-(4-플루오로-2-메틸페닐)-5,6-디하이드로-2-[5-(2-메틸-4-피리디닐)-1H-인돌-2-일]-8H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-c][1,4]옥사진,

2-[8-(4-플루오로-2-메틸페닐)-5,6-디하이드로-8H-이미다조[2,1-c][1,4]옥사진-2-일]-4-메톡시-1H-인돌-5-카보니트릴(R 또는 S),

2-[8-(4-플루오로-2-메틸페닐)-5,6-디하이드로-8H-이미다조[2,1-c][1,4]옥사진-2-일]-4-메톡시-1H-인돌-5-카보니트릴(S 또는 R),

8-(4-플루오로-2-메틸페닐)-5,6-디하이드로-2-[5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-1H-인돌-2-일]-8H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-c][1,4]옥사진(R 또는 S),

8-(4-플루오로-2-메틸페닐)-5,6-디하이드로-2-[5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-1H-인돌-2-일]-8H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-c][1,4]옥사진(S 또는 R),

8-(4-플루오로-2-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-2-[5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘(R 또는 S),

8-(4-플루오로-2-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-2-[5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘(S 또는 R),

2-[8-(4-플루오로-2-메틸페닐)-5,6-디하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-c][1,4]옥사진-2-일]-4-메톡시-1H-인돌-5-카보니트릴,

8-(4-플루오로-2-메틸페닐)-5,6-디하이드로-2-[4-메톡시-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-1H-인돌-2-일]-8H-이미다조[2,1-c][1,4]옥사진(R 또는 S),

8-(4-플루오로-2-메틸페닐)-5,6-디하이드로-2-[4-메톡시-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-1H-인돌-2-일]-8H-이미다조[2,1-c][1,4]옥사진(S 또는 R),

8-(4-플루오로-2-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-2-[5-(2-메틸-4-피리디닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘(R 또는 S),

8-(4-플루오로-2-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-2-[5-(2-메틸-4-피리디닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘(S 또는 R),

2-[8-(4-플루오로-2-메틸페닐)-5,6-디하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-c][1,4]옥사진-2-일]-4-메톡시-1H-인돌-5-카보니트릴(R 또는 S),

2-[8-(4-플루오로-2-메틸페닐)-5,6-디하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-c][1,4]옥사진-2-일]-4-메톡시-1H-인돌-5-카보니트릴(S 또는 R),

2-[5,6-디하이드로-8-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-8H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-c][1,4]옥사진-2-일]-4-메톡시-1H-인돌-5-카보니트릴,

8-(4-플루오로-2-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-2-[5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘(R 또는 S),

8-(4-플루오로-2-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-2-[5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘(S 또는 R),

8-(4-플루오로-2-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-2-[5-(5-메틸-1H-이미다졸-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘,

8-(4,5-디플루오로-2,3-디메틸페닐)-5,6-디하이드로-2-[5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-1H-인돌-2-일]-8H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-c][1,4]옥사진,

2-[5,6-디하이드로-8-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-8H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-c][1,4]옥사진-2-일]-4-메톡시-1H-인돌-5-카보니트릴(R 또는 S),

2-[5,6-디하이드로-8-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-8H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-c][1,4]옥사진-2-일]-4-메톡시-1H-인돌-5-카보니트릴(S 또는 R),

2-[8-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5,6-디하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-c][1,4]옥사진-2-일]-4-메톡시-1H-인돌-5-카보니트릴(R 또는 S),

2-[8-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5,6-디하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-c][1,4]옥사진-2-일]-4-메톡시-1H-인돌-5-카보니트릴(S 또는 R),

2-[5-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-5,6-디하이드로-5-메틸-8H-이미다조[2,1-c][1,4]옥사진-2-일]-4-메톡시-1H-인돌-5-카보니트릴,

2-[8-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5,6-디하이드로-8H-이미다조[2,1-c][1,4]옥사진-2-일]-4-메톡시-1H-인돌-5-카보니트릴,

2-(5,6-디하이드로-5-페닐-8H-이미다조[2,1-c][1,4]옥사진-2-일)-4-메톡시-1H-인돌-5-카보니트릴,

2-[5,6-디하이드로-8-[2-(메톡시메틸)페닐]-8H-이미다조[2,1-c][1,4]옥사진-2-일]-4-메톡시-1H-인돌-5-카보니트릴,

4-메톡시-2-[5,6,7,8-테트라하이드로-8-[2-(메톡시메틸)페닐][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-1H-인돌-5-카보니트릴,

2-[8-(3-플루오로-2-메틸페닐)-5,6-디하이드로-8H-이미다조[2,1-c][1,4]옥사진-2-일]-4-메톡시-1H-인돌-5-카보니트릴,

2-[8-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-5,6-디하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-c][1,4]옥사진-2-일]-4-메톡시-1H-인돌-5-카보니트릴,

2-[8-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5,6-디하이드로-8H-이미다조[2,1-c][1,4]옥사진-2-일]-4-메톡시-1H-인돌-5-카보니트릴(R 또는 S),

2-[8-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5,6-디하이드로-8H-이미다조[2,1-c][1,4]옥사진-2-일]-4-메톡시-1H-인돌-5-카보니트릴(S 또는 R),

2-[8-(2-플루오로-6-메틸페닐)-5,6-디하이드로-8H-이미다조[2,1-c][1,4]옥사진-2-일]-4-메톡시-1H-인돌-5-카보니트릴,

2-[8-(2-클로로페닐)-5,6-디하이드로-8H-이미다조[2,1-c][1,4]옥사진-2-일]-4-메톡시-1H-인돌-5-카보니트릴,

2-[8-[2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐]-5,6-디하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-c][1,4]옥사진-2-일]-4-메톡시-1H-인돌-5-카보니트릴,

2-[9-(4-플루오로-2-메틸페닐)-6,7-디하이드로-5H,9H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-c][1,4]옥사제핀-2-일]-4-메톡시-1H-인돌-5-카보니트릴,

2-[8-[2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐]-5,6-디하이드로-8H-이미다조[2,1-c][1,4]옥사진-2-일]-4-메톡시-1H-인돌-5-카보니트릴,

2-[8-(3-플루오로-2-메틸페닐)-5,6-디하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-c][1,4]옥사진-2-일]-4-메톡시-1H-인돌-5-카보니트릴,

2-[8-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-5,6-디하이드로-8H-이미다조[2,1-c][1,4]옥사진-2-일]-4-메톡시-1H-인돌-5-카보니트릴,

2-[8-(2-플루오로-6-메틸페닐)-5,6-디하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-c][1,4]옥사진-2-일]-4-메톡시-1H-인돌-5-카보니트릴,

2-[8-(2-클로로페닐)-5,6-디하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-c][1,4]옥사진-2-일]-4-메톡시-1H-인돌-5-카보니트릴,

2-[8-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-5,6-디하이드로-8H-이미다조[2,1-c][1,4]옥사진-2-일]-4-메톡시-1H-인돌-5-카보니트릴(R 또는 S),

2-[8-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-5,6-디하이드로-8H-이미다조[2,1-c][1,4]옥사진-2-일]-4-메톡시-1H-인돌-5-카보니트릴(S 또는 R),

2-[8-(2-클로로페닐)-5,6-디하이드로-8H-이미다조[2,1-c][1,4]옥사진-2-일]-4-메톡시-1H-인돌-5-카보니트릴(R 또는 S),

2-[8-(2-클로로페닐)-5,6-디하이드로-8H-이미다조[2,1-c][1,4]옥사진-2-일]-4-메톡시-1H-인돌-5-카보니트릴(S 또는 R),

2-[8-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-5,6-디하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-c][1,4]옥사진-2-일]-4-메톡시-1H-인돌-5-카보니트릴(R 또는 S),

2-[8-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-5,6-디하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-c][1,4]옥사진-2-일]-4-메톡시-1H-인돌-5-카보니트릴(S 또는 R),

2-[8-(2-플루오로-3-메틸페닐)-5,6-디하이드로-8H-이미다조[2,1-c][1,4]옥사진-2-일]-4-메톡시-1H-인돌-5-카보니트릴(R 또는 S),

2-[8-(2-플루오로-3-메틸페닐)-5,6-디하이드로-8H-이미다조[2,1-c][1,4]옥사진-2-일]-4-메톡시-1H-인돌-5-카보니트릴(S 또는 R),

2-[8-(3-플루오로-2-메틸페닐)-5,6-디하이드로-8H-이미다조[2,1-c][1,4]옥사진-2-일]-4-메톡시-1H-인돌-5-카보니트릴(R 또는 S),

2-[8-(3-플루오로-2-메틸페닐)-5,6-디하이드로-8H-이미다조[2,1-c][1,4]옥사진-2-일]-4-메톡시-1H-인돌-5-카보니트릴(S 또는 R),

2-[8-(2-클로로페닐)-5,6-디하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-c][1,4]옥사진-2-일]-4-메톡시-1H-인돌-5-카보니트릴(R 또는 S),

2-[8-(2-플루오로-6-메틸페닐)-5,6-디하이드로-8H-이미다조[2,1-c][1,4]옥사진-2-일]-4-메톡시-1H-인돌-5-카보니트릴(R 또는 S),

2-[8-(2-플루오로-6-메틸페닐)-5,6-디하이드로-8H-이미다조[2,1-c][1,4]옥사진-2-일]-4-메톡시-1H-인돌-5-카보니트릴(S 또는 R),

2-[8-(2-클로로페닐)-5,6-디하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-c][1,4]옥사진-2-일]-4-메톡시-1H-인돌-5-카보니트릴(S 또는 R),

2-[8-(2-플루오로-6-메틸페닐)-5,6-디하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-c][1,4]옥사진-2-일]-4-메톡시-1H-인돌-5-카보니트릴(R 또는 S),

2-[8-(2-플루오로-6-메틸페닐)-5,6-디하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-c][1,4]옥사진-2-일]-4-메톡시-1H-인돌-5-카보니트릴(S 또는 R),

2-[8-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5,6-디하이드로-8H-이미다조[2,1-c][1,4]옥사진-2-일]-4-메톡시-1H-인돌-5-카보니트릴,

2-[8-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5,6-디하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-c][1,4]옥사진-2-일]-4-메톡시-1H-인돌-5-카보니트릴,

2-[5,6-디하이드로-8-[2-(메톡시메틸)페닐]-8H-이미다조[2,1-c][1,4]옥사진-2-일]-4-메톡시-1H-인돌-5-카보니트릴(R 또는 S),

2-[5,6-디하이드로-8-[2-(메톡시메틸)페닐]-8H-이미다조[2,1-c][1,4]옥사진-2-일]-4-메톡시-1H-인돌-5-카보니트릴(S 또는 R),

4-메톡시-2-[5,6,7,8-테트라하이드로-8-[2-(메톡시메틸)페닐][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-1H-인돌-5-카보니트릴(R 또는 S),

4-메톡시-2-[5,6,7,8-테트라하이드로-8-[2-(메톡시메틸)페닐][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-1H-인돌-5-카보니트릴(S 또는 R),

2-[8-(3-플루오로-2-메틸페닐)-5,6-디하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-c][1,4]옥사진-2-일]-4-메톡시-1H-인돌-5-카보니트릴(R 또는 S),

2-[8-(2-플루오로-3-메틸페닐)-5,6-디하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-c][1,4]옥사진-2-일]-4-메톡시-1H-인돌-5-카보니트릴(R 또는 S),

2-[8-(2-플루오로-3-메틸페닐)-5,6-디하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-c][1,4]옥사진-2-일]-4-메톡시-1H-인돌-5-카보니트릴(S 또는 R),

2-[8-(3-플루오로-2-메틸페닐)-5,6-디하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-c][1,4]옥사진-2-일]-4-메톡시-1H-인돌-5-카보니트릴(S 또는 R),

2-[8-(5-플루오로-2-메틸페닐)-5,6-디하이드로-8H-이미다조[2,1-c][1,4]옥사진-2-일]-4-메톡시-1H-인돌-5-카보니트릴,

2-[8-[2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐]-5,6-디하이드로-8H-이미다조[2,1-c][1,4]옥사진-2-일]-4-메톡시-1H-인돌-5-카보니트릴(R 또는 S),

2-[8-[2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐]-5,6-디하이드로-8H-이미다조[2,1-c][1,4]옥사진-2-일]-4-메톡시-1H-인돌-5-카보니트릴(S 또는 R),

2-[8-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5,6-디하이드로-8H-이미다조[2,1-c][1,4]옥사진-2-일]-4-메톡시-1H-인돌-5-카보니트릴(R 또는 S),

2-[8-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5,6-디하이드로-8H-이미다조[2,1-c][1,4]옥사진-2-일]-4-메톡시-1H-인돌-5-카보니트릴(S 또는 R),

2-[8-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5,6-디하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-c][1,4]옥사진-2-일]-4-메톡시-1H-인돌-5-카보니트릴(R 또는 S),

2-[8-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5,6-디하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-c][1,4]옥사진-2-일]-4-메톡시-1H-인돌-5-카보니트릴(S 또는 R),

2-[8-(5-플루오로-2-메틸페닐)-5,6-디하이드로-8H-이미다조[2,1-c][1,4]옥사진-2-일]-4-메톡시-1H-인돌-5-카보니트릴(R 또는 S),

2-[8-(5-플루오로-2-메틸페닐)-5,6-디하이드로-8H-이미다조[2,1-c][1,4]옥사진-2-일]-4-메톡시-1H-인돌-5-카보니트릴(S 또는 R),

2-[8-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-5,6-디하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-c][1,4]옥사진-2-일]-4-메톡시-1H-인돌-5-카보니트릴(R 또는 S),

2-[8-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-5,6-디하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-c][1,4]옥사진-2-일]-4-메톡시-1H-인돌-5-카보니트릴(S 또는 R),

2-[8-[2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐]-5,6-디하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-c][1,4]옥사진-2-일]-4-메톡시-1H-인돌-5-카보니트릴(R 또는 S),

2-[8-[2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐]-5,6-디하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-c][1,4]옥사진-2-일]-4-메톡시-1H-인돌-5-카보니트릴(S 또는 R),

2-[8-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-5,6-디하이드로-8H-이미다조[2,1-c][1,4]옥사진-2-일]-4-메톡시-1H-인돌-5-카보니트릴(R 또는 S),

2-[8-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-5,6-디하이드로-8H-이미다조[2,1-c][1,4]옥사진-2-일]-4-메톡시-1H-인돌-5-카보니트릴(S 또는 R),

2-[5,6-디하이드로-8-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-8H-이미다조[2,1-c][1,4]옥사진-2-일]-4-메톡시-1H-인돌-5-카보니트릴(S 또는 R),

2-[5,6-디하이드로-8-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-8H-이미다조[2,1-c][1,4]옥사진-2-일]-4-메톡시-1H-인돌-5-카보니트릴(R 또는 S),

2-[8-(4-플루오로-2-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-7-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일]-4-메톡시-1H-인돌-5-카보니트릴,

2-[9-(4-플루오로-2-메틸페닐)-6,7-디하이드로-5H,9H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-c][1,4]옥사제핀-2-일]-4-메톡시-1H-인돌-5-카보니트릴(R 또는 S),

2-[9-(4-플루오로-2-메틸페닐)-6,7-디하이드로-5H,9H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-c][1,4]옥사제핀-2-일]-4-메톡시-1H-인돌-5-카보니트릴(S 또는 R),

2-[8-(4-플루오로-2-메틸페닐)-5,6-디하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-c][1,4]옥사진-2-일]-4-(1-메틸에톡시)-1H-인돌-5-카보니트릴,

2-[8-(4-플루오로-2-메틸페닐)-5,6-디하이드로-8H-이미다조[2,1-c][1,4]옥사진-2-일]-4-(2-메톡시에톡시)-1H-인돌-5-카보니트릴,

4-(2,2-디플루오로에톡시)-2-[8-(4-플루오로-2-메틸페닐)-5,6-디하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-c][1,4]옥사진-2-일]-1H-인돌-5-카보니트릴,

2-[9-(4-플루오로-2-메틸페닐)-6,7-디하이드로-5H,9H-이미다조[2,1-c][1,4]옥사제핀-2-일]-4-메톡시-1H-인돌-5-카보니트릴,

4-메톡시-2-[5,6,7,8-테트라하이드로-8-[3-메틸-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-5-일]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-1H-인돌-5-카보니트릴,

1H-인돌-5-카보니트릴, 4-메톡시-2-[5,6,7,8-테트라하이드로-8-[5-메틸-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-

2-[8-(4-플루오로-2-메틸페닐)-5,6-디하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-c][1,4]옥사진-2-일]-4-(1-메틸에톡시)-1H-인돌-5-카보니트릴(R 또는 S),

2-[8-(4-플루오로-2-메틸페닐)-5,6-디하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-c][1,4]옥사진-2-일]-4-(1-메틸에톡시)-1H-인돌-5-카보니트릴(S 또는 R),

4-메톡시-2-[5,6,7,8-테트라하이드로-8-[3-메틸-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-5-일]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-1H-인돌-5-카보니트릴(R 또는 S),

4-메톡시-2-[5,6,7,8-테트라하이드로-8-[3-메틸-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-5-일]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-1H-인돌-5-카보니트릴(S 또는 R),

4-에톡시-2-[8-(4-플루오로-2-메틸페닐)-5,6-디하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-c][1,4]옥사진-2-일]-1H-인돌-5-카보니트릴,

2-[8-(4-플루오로-2-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-8-하이드록시[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-4-메톡시-1H-인돌-5-카보니트릴,

2-[8-(2-시클로프로필페닐)-5,6-디하이드로-8H-이미다조[2,1-c][1,4]옥사진-2-일]-4-메톡시-1H-인돌-5-카보니트릴(R 또는 S),

2-[8-(2-시클로프로필페닐)-5,6-디하이드로-8H-이미다조[2,1-c][1,4]옥사진-2-일]-4-메톡시-1H-인돌-5-카보니트릴(S 또는 R),

2-[5,6-디하이드로-8-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-8H-이미다조[2,1-c][1,4]옥사진-2-일]-4-메톡시-1H-인돌-5-카보니트릴,

이의 호변 이성체 및 입체 이성체 형태, 그리고 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염 및 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택된다.

하나의 구체예에서, 화학식 I의 화합물은

5,6,7,8-테트라하이드로-2-[5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-1H-인돌-2-일]-8-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘, 그리고

바람직한 화합물은 화합물 8 및 화합물 37, 이의 호변 이성체 및 입체 이성체 형태, 그리고 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염 및 용매화물이다.

바람직한 화합물은 화합물 41, 화합물 44 및 화합물 50, 이의 호변 이성체, 그리고 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염 및 용매화물이다.

바람직한 화합물은 화합물 41, 화합물 44 및 화합물 50이다.

상기 나타낸 흥미로운 구체예들의 모든 가능한 조합은 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 간주된다.

화합물의 제조

본 발명은 또한 화학식 I의 화합물과 이의 아군의 제조 방법을 포함한다. 기술된 반응에 있어서, 반응성 작용기, 예를 들어 하이드록시, 아미노 또는 카복시 기가 최종 생성물에서 요구되는 경우, 반응에서 이들 기의 원치 않는 참여를 막기 위하여, 상기 반응성 작용기를 보호할 필요가 있을 수 있다. 통상적인 보호기는 표준적인 실무에 따라서 사용될 수 있다(예를 들어, 문헌[T. W. Greene 및 P. G. M. Wuts in “Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons, 1999] 참조). 화학식 I의 화합물과 이의 아군은, 이하에 기술된 바와 같은 일련의 단계에 의해 제조될 수 있다. 상기 화합물과 이의 아군은 일반적으로 시판되거나 당업자들에게 명백한 표준 방법에 의해 제조되는 출발 물질로부터 제조된다. 본 발명의 화합물은 또한 유기 화학 업계의 당업자들에 의해 일반적으로 사용되는 표준 합성 방법을 사용하여 제조될 수도 있다.

몇몇 통상적인 예의 일반적인 제조법이 이하에 나타내어져 있다. 당업자는, 이하 기술된 실험 절차에 있어서 일반적인 제조법들이 화학식 b-1을 가지는 -R¹-R²-에 대해서 예시될 경우, 유사한 반응 프로토콜이 화학식 b-2를 가지는 -R¹-R²-에 대하여 상응하는 화합물을 제조하는데 사용될 수 있고, 비 보호 화합물에 대해 기술된 반응들 대부분의 경우에 대해서도 전술된 바와 동일한데, 즉 유사한 반응 프로토콜이 상기 상응하는 보호 화합물에 대해 사용될 수 있다는 것을 인식할 것이다.

실험 절차 1a

X가 N인 화학식 I의 화합물(본원에서는 화학식 I-a의 화합물이라 명명됨)은, 화학식 II-a의 중간체와 화학식 III-a1의 중간체(식 중, PG는 보호기이고, B(OR⁹)(OR¹⁰)은 보론산 B(OH)₂ 또는 이의 상응하는 보로네이트 에스테르, 예를 들어 피나콜 에스테르를 말함) 간 스즈키 반응으로부터 출발하여 제조될 수 있다. 이러한 제1 단계 후, 화학식 IV-a1의 중간체가 얻어진다. 제2 단계에서, 화학식 IV-a1의 화합물의 탈보호 반응이 수행되어 화학식 I-a의 화합물이 얻어진다. 반응식 1a에 있어서, 할로는 Cl, Br 또는 I로 정의되며, 기타 다른 변수들은 모두 상기 언급한 바와 같이 정의된다.

[반응식 1a]

실험 절차 1b

R³이 시아노 또는 Het¹인 R^3a로 제한되는 화학식 I-a의 화합물(본원에서는 화학식 I-a1의 화합물이라 명명됨)은 또한, 화학식 II-a의 중간체와 화학식 III-a2의 중간체(식 중, PG는 보호기이고, B(OR⁹)(OR¹⁰)은 보론산 B(OH)₂ 또는 이의 상응하는 보로네이트 에스테르, 예를 들어 피나콜 에스테르를 말함) 간 스즈키 반응으로부터 출발하여 제조될 수 있다. 이러한 반응은 화학식 IV-a2의 중간체를 제공한다. 화학식 IV-a2의 중간체는, 탈보호 반응 후 커플링 반응(아릴-보로네이트 또는 알킬-보로네이트를 이용하는 스즈키 반응을 통해, 또는 당업자에게 알려진 팔라듐 또는 구리 촉매화 반응, 예를 들어, 로젠문트-본 브라운(Rosenmund-von Braun) 반응, 시안화아연의 존재 하에서의 팔라듐 촉매화 시안화 및 부흐발트-하르트비그(Buchwald-Hartwig) 커플링을 통해 R^3a를 도입함)에 의해 화학식 I-a1의 중간체로 전환될 수 있다. 반응식 1b에 있어서, 할로는 Cl, Br 또는 I로 정의되며, R^3a는 시아노 또는 Het¹로 정의된다. 기타 다른 변수들은 모두 상기 언급한 바와 같이 정의된다.

[반응식 1b]

반응식 1b에서 사용된 스즈키 반응은 또한 화학식 I-a1의 화합물(식 중, R^3a는 C₁ _- ₄알킬옥시임)을 제조하는데에도 사용될 수 있다. 이러한 화합물을 얻기 위해서, 출발 물질로서 화학식 III-a2의 화합물 대신에 하기 화학식 III-a3의 화합물이 사용되어야 한다:

[화학식 III-a3]

실험 절차 2

Y가 CH, CF 또는 N이고;

X는 N이며;

R¹ 및 R²는 합쳐져서 다음과 같은 화학식 b-1을 가지는 2가 라디칼 -R¹-R²-를 형성하고:

-(CH₂)_m-Z-(CH₂)-

(상기 식 중, Z는 직접 결합, NR⁵ 또는 O임);

R^16a는 1개 이상의 플루오로 치환기로 선택적으로 치환되는 C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알킬카보닐, (C=O)-Ar², Ar² 또는 수소이거나;

또는 R^16a는 추가적으로 하이드록시, OAr² 또는 NR⁶Ar²를 나타내되, 다만 Z는 직접 결합인

화학식 I의 화합물(본원에서는 화학식 I-b1의 화합물이라 명명됨)은, 화학식 VI의 적절한 중간체와 화학식 V-b의 중간체 간 반응으로부터 출발하여 제조되어, 화학식 VII-b의 중간체를 제공할 수 있다. 본 반응은 보호 대기, 예를 들어 N₂ 대기 하에서 수행될 수 있다. 본 반응은 통상적으로 유기 용매, 예를 들어 메탄올 중에서 수행된다. 선택적으로 본 반응은 염기, 예를 들어 이미다졸의 존재 하에서 수행된다. 얻은 화학식 VII-b의 중간체는, 아릴-보로네이트 또는 알킬-보로네이트를 이용하는 스즈키 반응을 통해, 또는 당업자에게 알려진 팔라듐 또는 구리 촉매화 반응, 예를 들어 로젠문트-본 브라운 반응, 시안화아연의 존재 하에서의 팔라듐 촉매화 시안화 및 부흐발트-하르트비그 커플링을 통해 화학식 I-b1의 중간체로 전환될 수 있다. 대안적으로, 화학식 I-b1의 화합물은 상기 기술된 조건과 유사한 조건 하에서 제자리에 원하는 잔류 R³을 이미 가지고 있는 화학식 V-c의 중간체와, 화학식 VI의 적절한 중간체를 고리화함으로써 하나의 단계로 제조될 수 있다. 반응식 2에서 할로는 Cl, Br 또는 I로서 정의된다.

[반응식 2]

실험 절차 3

Y가 CH이고, X가 N인 화학식 I의 화합물(본원에서는 화학식 I-b2의 화합물이라 명명됨)은, 물 및 염, 예를 들어 염화칼륨의 존재 하에, 적당한 비활성 용매, 예를 들어 DMF 중에서 화학식 II-b의 중간체의 분자내 하이드로아민화 반응에 의해 제조될 수 있다. 교반과 극초단파 조사는 본 반응의 속도를 향상시킬 수 있다.

[반응식 3]

실험 절차 4

X가 CH인 화학식 I의 화합물(본원에서는 화학식 I-c의 화합물로 명명됨)은, PG가 보호기인 화학식 VIII의 중간체와, 화학식 IX의 중간체 간 축합 반응으로부터 출발하여 제조되어, 화학식 X의 중간체를 제공할 수 있으며, 이후 화학식 X의 중간체의 탈보호 반응이 진행되어 화학식 I-c의 화합물이 생성된다. 축합은 통상적으로 유기 용매, 예를 들어 에탄올 중에서 수행될 수 있다. 선택적으로 본 반응은 염기, 예를 들어 Na₂CO₃의 존재 하에서 수행된다. 대안적으로 유사한 합성 순서가 화학식 VIII-a 구조의 중간체에 적용될 수 있으며, 이후 이렇게 얻은 화학식 X-a의 중간체는, 원하는 복소환을 이용하는 구리 촉매화 반응, 또는 시안화 아연을 이용하는 팔라듐 촉매화 반응을 통해, 또는 적당한 붕소 유도체를 이용하는 스즈키 반응을 통해 화학식 X의 중간체로 전환될 수 있다.

몇몇 경우 반응 순서는 또한 비보호 중간체 상에서 수행될 수 있으며, 이러한 경우 이후에 화학식 X의 중간체는 합성되지 않는다. 할로가 Cl일 때, 요오드화나트륨과 아세톤을 사용하는 동일계 내 필켄슈타인 반응(in situ Filkenstein reaction)은 반응 결과를 개선시킬 수 있다. 반응식 4에 있어서, 할로는 Cl, Br 또는 I로 정의된다.

[반응식 4]

실험 절차 5

[화학식 b-1]

-(CH₂)_m-Z-CH₂-

(상기 식 중, Z는 O임);

1개 이상의 플루오로 치환기로 선택적으로 치환되는 C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알킬카보닐, (C=O)-Ar², Ar² 또는 수소인 치환기 R^16c가 존재하는 화학식 II-a의 중간체(본원에서는 화학식 II-a1의 중간체로 명명됨)는, 이하 제시된 반응식 5에서와 같이 제조될 수 있다. 화학식 XI의 중간체와 화학식 XII의 알킬화제(식 중, PG는 보호기임)의 반응으로 화학식 XIII의 중간체가 생성된다. 예를 들어 화학식 XIII의 화합물을 -50℃ 미만의 온도에서 n-BuLi로 처리한 후, 화학식 XIV-a의 중간체를 이용한 급랭을 통한 화학식 XIII의 화합물의 리튬-할로겐 교환으로 화학식 XV의 중간체를 제공한다. 화학식 XV의 중간체의 탈보호로 화학식 XVI의 중간체가 생성된다. 이러한 중간체는, 환류 온도에서 산성 매질, 예를 들어 파라-톨루엔 설폰산과, 적당한 용매, 예를 들어 톨루엔 또는 자일렌 중에서(딘-스타크 조건(Dean-Stark condition)) 분자 내 고리화(탈수)되어, 필요로 하는 화학식 II-a1의 중간체를 제공할 수 있다. 화학식 XV의 중간체를 생성하는 단계들의 반응 조건들을 유지시키기 위해서 보호기인 PG(예를 들어, 테트라하이드로피라닐기)는 당업계에 알려진 바에 따라서 선택되어야 할 것이다. 화학식 XVI의 중간체를 제공하기 위한 탈보호 조건은 당업계에 공지된 절차들에 따라서 수행될 수 있다. R^16c가 (C=O)-Ar² 또는 C_1-4알킬카보닐일 때, 이 카보닐기는 보호기로 차단되어야 함은 당업자에 의해 이해될 것이다. 본 반응 이후, 보호된 카보닐기는 탈보호될 수 있다. 반응식 5에 있어서, 할로는 Cl, Br 또는 I로 정의되며, 기타 다른 변수들은 모두 상기 언급한 바와 같이 정의된다.

[반응식 5]

실험 절차 6

Z가 직접 결합이고;

m은 3이며;

치환기 Ar² 또는 C₁ _- ₄알킬인 R^16d가 존재하는 화학식 II-a의 중간체는 반응식 6에 따라서 제조될 수 있다. 화학식 XVII의 중간체와 알콕시카보닐 이소티오시아네이트 중간체, 예를 들어 알콕시카보닐 이소티오시아네이트의 반응으로 화학식 XVIII의 중간체가 생성된다. 화학식 XVIII의 중간체를 하이드록실아민으로 처리하여 화학식 XIX의 중간체를 제공한다. 화학식 XIX의 중간체는 스즈키 반응을 통해 화학식 XXI의 중간체로 전환될 수 있다. 환원성 수소화를 통한 화학식 XXI의 중간체의 환원으로 화학식 XXII의 중간체가 생성된다. 이 화학식 XXII의 중간체는 당업자들에게 공지된 통상의 조건을 사용하여, 필요로 하는 화학식 II-a2의 중간체로 전환될 수 있다. 반응식 7에서, 할로는 Cl, Br 또는 I로 정의되고, R¹¹은 C₁ _- ₄알킬이며, B(OR¹²)(OR¹³)은 보론산 B(OH)₂ 또는 이의 상응하는 보로네이트 에스테르, 예를 들어 피나콜 에스테르를 말한다. 기타 다른 변수들은 모두 상기 언급한 바와 같이 정의된다.

[반응식 6]

R^16d가 NR⁶-Ar²인 화학식 II-a2의 중간체는, 반응식 7에 기술된 바와 유사한 반응 프로토콜에 의해 제조될 수 있는데, 여기서 화학식 XX의 중간체는 화학식 XX-a의 중간체로 대체되고, 부흐발트 조건 하에서 반응할 것이다.

[화학식 XX-a]

이와 유사하게, R^16d가 OAr²인 화학식 II-a2의 중간체는 팔라듐 기반 반응을 통해 제조될 수 있다.

반응식 6에 기술된 바와 유사한 반응 프로토콜도 또한 R^16d가 수소인 화학식 II-a2의 화합물을 제조하는데 사용될 수 있다. 이러한 경우, 2-아미노피리딘이 출발 물질로서 사용된다.

실험 절차 7

할로가 Cl, Br 또는 I로 정의되는 화학식 V-b의 중간체는 이하 제시된 반응식 7에서와 같이 제조될 수 있다. 화학식 XXVII의 중간체는 화학식 XXIII의 중간체로부터 출발하여 WO 제2005/085245호에 기술된 교시 사항들과, 레이서트(Reissert) 인돌 합성법(Reissert, Chemische Berichte 1897, 30, 1030)에 따라서 제조될 수 있다. 대안적으로, 화학식 XXVII의 중간체는 또한 화학식 XXV의 중간체로부터 출발하여 문헌[J. Med. Chem. 2004, 5298-5310] 및 WO 제2010/065310호에 따라서 2개의 단계로 제조될 수 있다. 화학식 XXVII의 중간체와 히드라진의 반응으로 필요로 하는 화학식 V-b의 중간체를 제공한다. 대안적으로, 화학식 V-b의 중간체는 또한 펩티드 커플링 시약, 예를 들어 CDI(카보닐디이미다졸)의 존재 하에 히드라진과 산, 예를 들어 화학식 XLII의 화합물의 반응에 의해 하나의 단계로 얻어질 수 있다. 반응식 7에서, 할로는 Cl, Br 또는 I로 정의되고, R¹⁴는 C₁ _- ₄알킬이며, 기타 다른 변수들은 모두 상기한 바와 같이 정의된다.

[반응식 7]

대안적으로, 잔류하는 R^3a가 시아노이거나 또는 Het¹이 이미 제자리에 있는 화학식 V-c의 중간체는 이하 제시된 반응식 7a에서와 같이 제조될 수 있다. R^3a가 Het¹인 경우, 화학식 XXIII의 중간체는 당업자에게 공지된 방법들, 예를 들어 할로겐과 원하는 복소환의 치환법에 의해 화학식 XXIII-a의 중간체로 전환될 수 있다. 이후, 화학식 XXIII-a의 중간체는 반응식 7에 기록된 것과 유사한 합성 순서를 거쳐서, 화학식 V-c의 중간체가 생성될 수 있다. 화학식 V-c의 중간체는 또한 화학식 XXVII의 중간체에서 R^3a를 할로기에서 시아노로 교환함으로써 얻어질 수 있다. 이는, 예를 들어 시안화아연 및 팔라듐 촉매의 존재 하에서 촉매 시안화에 의해 이루어질 수 있다. 이후, 화학식 XXVII-a의 중간체는 반응식 7에 기록된 것과 유사한 합성 순서에 의해 화학식 V-c의 중간체로 전환될 수 있다. 당업자는, 인돌 질소의 보호가 필요할 수 있음을 인지할 것이다. 반응식 7a에서, 할로는 F, Cl, Br 또는 I이다.

[반응식 7a]

실험 절차 8

Z가 직접 결합인 화학식 VI의 중간체(본원에서는 화학식 VI-a의 화합물이라 명명됨)는 이하 제시된 반응식 8에서와 같이 제조될 수 있다. 화학식 XXIX의 알킬화제와 화학식 XXVIII의 중간체의 반응으로, 화학식 XXX의 중간체가 생성된다. 이러한 중간체는 당업자들에게 공지된 통상의 반응 조건을 사용하여 화학식 VI-a의 중간체로 전환될 수 있다. 반응식 8에서, 할로는 Cl, Br 또는 I로 정의되고, 기타 다른 변수들은 모두 상기한 바와 같이 정의된다.

[반응식 8]

실험 절차 9

Z가 O인 화학식 VI의 중간체(본원에서는 화학식 VI-b의 화합물이라 명명됨)는 반응식 9에 따라서 제조될 수 있다. 화학식 XXXI의 디알콕시 제제와 화학식 XIV-b의 중간체의 반응으로 화학식 XXXII의 중간체가 생성된다. 적당한 촉매, 예를 들어 요오드화아연의 존재 하에서 이러한 중간체와 시안화트리메틸실릴의 반응 이후 탈보호 반응으로, 화학식 XXXIII의 중간체를 제공한다. 화학식 XXXIII의 중간체를 할로겐화제, 예를 들어 염화티오닐(SOCl₂)로 처리하여 화학식 XXX-b의 중간체가 생성된다. 당업자들에게 공지된 통상의 반응 조건을 사용하여, 이 중간체는 화학식 VI-b의 중간체로 전환될 수 있다. 반응식 9에서 할로는 Cl, Br 또는 I로 정의되고, 기타 다른 변수들은 모두 상기한 바와 같이 정의된다. R^16b는 1개 이상의 플루오로 치환기로 선택적으로 치환되는 C₁ _-4알킬, C₁ _- ₄알킬카보닐, (C=O)-Ar², Ar² 또는 수소이다.

당업자는, 카보닐기가 보호기에 의해 차단될 필요가 있을 수 있음을 인식할 것이다. 카보닐기는 반응 후 탈보호될 수 있다.

[반응식 9]

실험 절차 10

화학식 II-b의 중간체는 이하 제시된 반응식 10에서와 같이 화학식 II-a의 중간체로부터 출발하여 제조될 수 있다. 화학식 XXXIV의 중간체는, 당업자들에게 공지된 통상의 반응 조건들을 사용하여 화학식 II-a의 중간체로부터 소노가시라(Sonogashira) 반응 후, 탈보호 반응을 통해 제조될 수 있다. 화학식 XXXIV의 중간체는 화학식 XXXV의 중간체를 이용하는 또 다른 소노가시라 반응을 통해 화학식 II-b의 중간체로 전환될 수 있다. 반응식 10에서, 할로는 Cl, Br 또는 I로 정의되고, 기타 다른 변수들은 모두 상기한 바와 같이 정의된다.

[반응식 10]

실험 절차 11

PG가 보호기인 화학식 VIII의 중간체는 이하 제시된 반응식 11에서와 같이 제조될 수 있다. 화학식 XXXVI의 중간체의 보호 후 슈틸레 반응(Stille reaction)으로, 당업자들에게 공지된 통상의 반응 조건을 사용하여 화학식 XXXVII의 중간체가 생성된다. 이러한 중간체는 할로겐화제, 예를 들어 N-브로모숙신이미드를 사용하여 화학식 VIII의 중간체로 전환될 수 있다. 반응식 11에서, 할로는 Cl, Br 또는 I로 정의되고, R¹⁵는 알킬이며, 기타 다른 변수들은 모두 상기한 바와 같이 정의된다.

[반응식 11]

대안적으로, R^3b가 C₁ _- ₄알킬옥시, 시아노 및 Het¹ 또는 할로겐, 예를 들어 Cl, Br 또는 I인 화학식 VIII의 중간체(본원에서는 화학식 VIII-b의 중간체로 명명됨)는 화학식 XXXVIII의 에스테르로부터 출발하여 4단계 합성법에 의해 제조될 수 있다. 제1 단계에서, 에스테르는 표준적인 조건 하에서(예를 들어, 수산화물, 예를 들어 수산화리튬(LiOH)의 존재 하에 중간체를 처리함으로써) 가수 분해를 거칠 수 있다. 제2 단계에서, 에스테르는 적당한 시약, 예를 들어 염화옥살릴을 사용하여 상응하는 염화아실로 전환될 수 있다. 이렇게 얻은 화학식 XL의 중간체는 트리메틸실릴디아조메탄, 그 다음 브롬화수소산로 연속적으로 처리되어, 화학식 VIII의 중간체(식 중, 할로는 Br임)를 제공할 수 있다. 또한 화학식 XXXVIII의 중간체 에스테르는 클로로아세테이트 클라이센 반응(Claisen reaction)을 거쳐서(Wang et al . Synlett 2000, 6, 902), 하나의 단계로 할로가 Cl인 화학식 VIII의 중간체를 제공할 수 있다. 반응식 11a는 합성 경로를 요약한 것이며, PG는 인돌에 대한 적당한 보호기이고, R^3b는 시아노, Het¹, Br, Cl 또는 I이다.

[반응식 11a]

실험 절차 12

R¹ 및 R²는 합쳐져서 다음과 같은 화학식 b-1을 가지는 2가 라디칼 -R¹-R²-를 형성하며:

[화학식 b-1]

-(CH₂)_m-Z-CH₂-

(상기 식 중, Z는 직접 결합 또는 O임);

치환기 R^16e는 1개 이상의 플루오로 치환기로 선택적으로 치환되는 C₁ _- ₄알킬, C₁ _-4알킬카보닐, (C=O)-Ar², Ar² 또는 수소이거나;

또는 R^16e는 추가적으로 하이드록시, OAr² 또는 NR⁶Ar²를 나타내되, 다만 Z는 직접 결합인

화학식 IX의 중간체(본원에서는 화학식 IX-a의 중간체라고도 명명됨)는, 화학식 VI의 중간체와 암모니아 공급원, 예를 들어 암모니아(NH₃)의 축합 반응에 의해 제조될 수 있다. 반응식 12에서, 할로는 Cl, Br 또는 I로 정의되고, 기타 다른 변수들은 모두 상기한 바와 같이 정의된다.

[반응식 12]

실험 절차 13

화학식 V-d의 중간체는 반응식 13에 따라서 제조될 수 있다. 트리클로로아세티미데이트 중간체, 예를 들어 에틸 2,2,2-트리클로로아세티미데이트와 화학식 XLIV의 중간체의 축합으로, 화학식 XLV의 중간체가 생성된다. 이러한 중간체는 커플링 시약, 예를 들어 1,1'-카보닐디이미다졸(CDI) 또는 1-[비스-(디메틸아미노)메틸렌]-1H-벤조트리아졸-1-이움 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(HBTU)에 의해 활성화되고, 보호 히드라진 중간체, 예를 들어 tert-부틸 카바제이트와의 축합 후, 탈보호 반응을 거침으로써, 필요로 하는 화학식 V-d의 중간체를 제공할 수 있다. 반응식 13에서, 변수들은 모두 상기한 바와 같이 정의된다.

[반응식 13]

실험 절차 14

Y가 CF인 화학식 XLVIII의 중간체는, 예를 들어 WO 제2010/045188호에 기술된 조건의 공지된 인돌 플루오르화 방법을 통해 화학식 XLVI의 중간체 에스테르로부터 출발하여 제조될 수 있다. 이후, 화학식 XLVII의 중간체는, 예를 들어 히드라진과의 반응에 의해 화학식 XLVIII의 중간체로 전환될 수 있다. 반응식 14에서, Y는 CF이고, R¹⁴는 적절한 알킬 사슬이다.

[반응식 14]

모든 출발 물질들은 상업적으로 입수될 수 있거나, 또는 당업자들에 의해 제조될 수 있다.

화합물의 HCl 염 형태를 얻기 위하여 당업자에게 공지된 몇몇 절차들이 사용될 수 있다. 통상의 절차에서, 예를 들어 유리 염기는 DIPE 또는 Et₂O 중에 용해될 수 있으며, 추후 2-프로판올 중 6N HCl 용액 또는 Et₂O 중 1N HCl 용액이 적가될 수 있다. 상기 혼합물은 통상적으로 10분 동안 교반되고, 이후 생성물은 여과로 걸러질 수 있다. 일반적으로 HCl 염은 진공 하에서 건조된다.

필요하거나 요구되는 경우, 다음과 같은 추가의 단계들 중 임의의 하나 이상이 임의의 순서로 수행될 수 있다.

화학식 I의 화합물, 이의 임의의 아군, 이의 부가 염, 용매화물 및 입체 화학적 이성체 형태는 당업계에 공지된 절차를 사용하여 본 발명에 따라서 추가의 화합물로 전환될 수 있다.

상기 기술된 방법에 있어서 중간체 화합물의 작용기들이 보호기에 의해 차단될 필요가 있을 수 있음이 당업자에 의해 이해될 것이다. 중간체 화합물의 작용기들이 보호기에 의해 차단된 경우, 상기 작용기들은 반응 단계 후 탈보호될 수 있다.

이러한 모든 제조 방법에 있어서, 반응 생성물은 반응 매질로부터 분리될 수 있으며, 필요하다면 일반적으로 당업계에 공지된 방법들, 예를 들어 추출, 결정화, 분쇄 및 크로마토그래피에 따라서 추가로 정제될 수도 있다. 특히 입체 이성체는 키랄 정지 상, 예를 들어 키랄파크^® AD(아밀로스 3,5 디메틸-페닐 카바메이트) 또는 키랄파크^® AS(상기 정지 상들은 둘 다 일본 소재, 다이셀 케미칼 인더스트리스 리미티드(Daicel Chemical Industries, Ltd)로부터 구입)를 이용하는 크로마토그래피, 또는 초임계 유체 크로마토그래피(Supercritical Fluid Chromatography; SFC)에 의해 분리될 수 있다.

화학식 I의 화합물들의 키랄 순수 형태들은 바람직한 화합물 군을 형성한다. 그러므로, 중간체의 키랄 순수 형태와 이의 염 형태는 화학식 I의 키랄 순수 화합물의 제조에 있어서 특히 유용하다. 또한, 중간체의 거울상 이성체 혼합물은 상응하는 배열을 가지는 화학식 I의 화합물의 제조에 있어서 유용하다.

약리학

본 발명의 화합물은 γ-세크레타제 활성을 조절하는 것으로 밝혀졌다. 그러므로, 본 발명에 따른 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 조성물은 AD, TBI, 권투 선수 치매, MCI, 노쇠, 치매, 루이 소체 치매, 대뇌 아밀로이드 맥관병증, 다경색 치매, 다운 증후군, 파킨슨 질환 관련 치매 및 베타-아밀로이드 관련 치매, 바람직하게는 AD의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다.

본 발명에 따른 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 조성물은 AD, TBI, 권투 선수 치매, MCI, 노쇠, 치매, 루이 소체 치매, 대뇌 아밀로이드 맥관병증, 다경색 치매, 다운 증후군, 파킨슨 질환 관련 치매 및 베타-아밀로이드 관련 치매로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환 또는 병태의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다.

본원에 사용된 “γ-세크레타제 활성의 조절”이란 용어는, γ-세크레타제-복합체에 의해 APP의 가공에 미치는 영향을 말한다. 바람직하게 이는 APP의 전체적인 가공 속도가 본질적으로 상기 화합물의 적용이 없는 경우처럼 유지되되, 가공된 생성물의 상대적 양은 더 바람직하게 생성된 Aβ42-펩티드의 양이 감소하는 방식으로 바뀌는 효과를 말한다. 예를 들어, 상이한 A베타 종들이 생성될 수 있거나(예를 들어, A베타-42 대신에, A베타-38 또는 길이가 더 짧은 아미노산 서열의 기타 다른 A베타 펩티드 종), 생성물의 상대적 양이 상이하다(예를 들어, A베타-40 대 A베타-42의 비는 바뀌며, 바람직하게는 증가한다).

γ-세크레타제 복합체는 또한 노치(Notch)-단백질 가공에 관여하기도 한다고 앞서 확인된 바 있다. 노치는 발달 과정에 있어서 중요한 역할을 하는 신호 전달 단백질이다(예를 들어, 문헌[Schweisguth F (2004) Curr. Biol. 14, R129]에서 확인됨). 치료법에 있어서 γ-세크레타제 조절 인자의 사용과 관련하여, 원치 않는 추정 부작용을 피하기 위해서 γ-세크레타제의 활성의 노치-가공 활성을 방해하지 않는 것은 특히 유리한 것으로 보인다. γ-세크레타제 억제제가 수반되는 노치 가공의 억제로 인한 부작용을 나타내는 반면, γ-세크레타제 조절 인자는 더 작으며 응집성이 떨어지는 형태의 Aβ, 즉 Aβ38의 생성을 감소시키지 않으면서, 수반되는 노치 가공의 억제없이 고도로 응집 가능하며 신경 독성 형태인 Aβ, 즉 Aβ42의 생성을 선택적으로 감소시킨다는 이점을 가질 수 있다. 따라서, γ-세크레타제-복합체의 노치 가공 활성에 대한 영향을 나타내지 않는 화합물이 바람직하다.

본원에 사용된 “치료”라는 용어는, 질환의 진행을 늦추거나, 중단시키거나, 방해하거나, 또는 중지시키되 필수적으로 모든 증상의 완전한 제거를 나타내는 것이 아닌 모든 공정을 말하는 것으로 의도된다.

본 발명은 의약품으로서 사용하기 위한 일반식 I에 따른 화합물, 이의 호변 이성체 및 입체 이성체 형태, 그리고 이의 약학적으로 허용 가능한 산 또는 염기 부가 염, 및 용매화물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 γ-세크레타제 활성을 조절하는데 사용하기 위한 일반식 I에 따른 화합물, 이의 호변 이성체 및 입체 이성체 형태, 그리고 이의 약학적으로 허용 가능한 산 또는 염기 부가 염, 및 용매화물에 관한 것이기도 하다.

본 발명은 또한 AD, TBI, 권투 선수 치매, MCI, 노쇠, 치매, 루이 소체 치매, 대뇌 아밀로이드 맥관병증, 다경색 치매, 다운 증후군, 파킨슨병 관련 치매 및 베타-아밀로이드 관련 치매로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환 또는 병태의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 일반식 I에 따른 화합물, 이의 호변 이성체 및 입체 이성체 형태, 그리고 이의 약학적으로 허용 가능한 산 또는 염기 부가 염, 및 용매화물에 관한 것이기도 하다.

하나의 구체예에서, 상기 질환 또는 병태는 바람직하게 AD이다.

본 발명은 또한 상기 질환의 치료에 사용하기 위한 일반식 I에 따른 화합물, 이의 호변 이성체 및 입체 이성체 형태, 그리고 이의 약학적으로 허용 가능한 산 또는 염기 부가 염, 및 용매화물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 상기 질환의 치료 또는 예방을 위한 일반식 I에 따른 화합물, 이의 호변 이성체 및 입체 이성체 형태, 그리고 이의 약학적으로 허용 가능한 산 또는 염기 부가 염, 및 용매화물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 γ-세크레타제 매개 질환 또는 병태의 치료 또는 예방, 특히 치료를 위한 일반식 I에 따른 화합물, 이의 호변 이성체 및 입체 이성체 형태, 그리고 이의 약학적으로 허용 가능한 산 또는 염기 부가 염, 및 용매화물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 의약품의 제조를 위한 일반식 I에 따른 화합물, 이의 호변 이성체 및 입체 이성체 형태, 그리고 이의 약학적으로 허용 가능한 산 또는 염기 부가 염, 및 용매화물의 용도에 관한 것이다.

본 발명은 또한 γ-세크레타제 활성의 조절용 의약품의 제조를 위한 일반식 I에 따른 화합물, 이의 호변 이성체 및 입체 이성체 형태, 그리고 이의 약학적으로 허용 가능한 산 또는 염기 부가 염, 및 용매화물의 용도에 관한 것이다.

본 발명은 또한 앞서 언급된 질환과 병태 중 임의의 하나의 치료 또는 예방용 의약품의 제조를 위한 일반식 I에 따른 화합물, 이의 호변 이성체 및 입체 이성체 형태, 그리고 이의 약학적으로 허용 가능한 산 또는 염기 부가 염, 및 용매화물의 용도에 관한 것이다.

본 발명은 또한 앞서 언급된 질환과 병태 중 임의의 하나의 치료용 의약품의 제조를 위한 일반식 I에 따른 화합물, 이의 호변 이성체 및 입체 이성체 형태, 그리고 이의 약학적으로 허용 가능한 산 또는 염기 부가 염, 및 용매화물의 용도에 관한 것이다.

본 발명에 있어서, 적당한 검정법, 예를 들어 이하 실시예에 사용된 검정법에 의해 측정된 바와 같이 Aβ42-펩티드 생산의 억제를 위한 IC₅₀ 값이 1000nM 미만, 바람직하게는 100nM 미만, 더 바람직하게는 50nM 미만, 훨씬 더 바람직하게는 20nM 미만인 화학식 I의 화합물 또는 이의 임의의 아군이 특히 바람직하다.

본 발명의 화합물은 앞서 언급된 질환 중 임의의 하나의 치료 또는 예방을 위하여 포유 동물, 바람직하게는 사람에게 투여될 수 있다.

화학식 I의 화합물에 관한 유용성의 관점에서, 앞서 언급된 질환 중 임의의 하나를 겪는 온혈 동물, 예를 들어 사람을 치료하는 방법, 또는 온혈 동물, 예를 들어 사람이 앞서 언급된 질환 중 임의의 하나를 겪을 것을 예방하는 방법이 제공된다.

상기 방법은 화학식 I의 화합물, 이의 호변 이성체 또는 입체 이성체 형태, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염 또는 용매화물의 유효량을 온혈 동물, 예를 들어 사람에게 투여, 즉 전신 투여 또는 국소 투여, 바람직하게는 경구 투여하는 것을 포함한다.

본 발명은 또한 γ-세크레타제 활성의 조절로 생성되는 Aβ42-펩티드의 상대적인 양을 감소시키기 위한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 화합물 또는 이 화합물의 일부의 이점은 이것의 향상된 CNS-침투성일 수 있다.

이와 같은 질환의 치료에 있어서 숙련자들은 이하에 제시된 테스트 결과들로부터 1일 유효 치료량을 결정할 수 있었다. 1일 유효 치료량은 체중 1㎏당 약 0.005㎎ 내지 50㎎, 구체적으로 체중 1㎏당 0.01㎎ 내지 50㎎, 더 구체적으로 체중 1㎏당 0.01㎎ 내지 25㎎, 바람직하게는 체중 1㎏당 약 0.01㎎ 내지 약 15㎎, 더 바람직하게 체중 1㎏당 약 0.01㎎ 내지 약 10㎎, 훨씬 더 바람직하게 체중 1㎏당 약 0.01㎎ 내지 약 1㎎, 가장 바람직하게 체중 1㎏당 약 0.05㎎ 내지 약 1㎎일 것이다. 본원에서 치료 효과를 달성하는데 필요한 활성 성분으로도 지칭되는, 본 발명에 따른 화합물의 양은 물론 사례를 기초로 하여, 예를 들어 특정 화합물, 투여 경로, 수용자의 나이와 상태, 그리고 치료 중인 특정 장애 또는 질환에 따라서 달라질 것이다.

치료 방법은 또한 1일당 1회 내지 4회 섭취하는 섭생 방식을 바탕으로 활성 성분을 투여하는 것을 포함할 수도 있다. 이러한 치료 방법에 있어서, 본 발명에 따른 화합물은 바람직하게 투여 전에 제형화된다. 이하에 기술된 바와 같이, 적당한 약학 제형은 널리 공지되었으며 용이하게 입수 가능한 성분들을 사용하여 공지된 절차에 의해 제조된다.

알츠하이머 질환 또는 이의 증상을 치료 또는 예방하는데 적당할 수 있는 본 발명의 화합물은, 단독으로 또는 1개 이상의 부가 치료제들과 함께 투여될 수 있다. 조합 요법은 화학식 I의 화합물과 1개 이상의 부가 치료제를 함유하는 단일 약학 투약 제형의 투여 및 자체의 별도 약학 투약 제형 중 각각의 부가 치료제들과 화학식 I의 화합물의 투여를 포함한다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물과 치료제는 단일 경구 투약 조성물, 예를 들어 정제 또는 캡슐로 함께 환자에게 투여될 수 있거나, 또는 각각의 제제는 별도의 경구 투약 제형으로 투여될 수 있다.

활성 성분은 단독으로 투여되는 것이 가능하지만, 그것을 약학 조성물로서 제공하는 것이 바람직하다.

따라서, 본 발명은 약학적으로 허용 가능한 담체와 활성 성분으로서 치료학적 유효량의 화학식 I에 따른 화합물을 포함하는 약학 조성물을 추가로 제공한다.

담체 또는 희석제는 조성물의 기타 다른 성분과 상용성이고 이의 수용자에 대해 유해하지 않다는 의미에서 “허용 가능”해야 한다.

투여의 용이성을 위하여, 본 대상의 화합물은 투여 목적을 위하여 다양한 약학적 형태로 제형화될 수 있다. 본 발명에 따른 화합물, 특히 화학식 I에 따른 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 산 또는 염기 부가 염, 이의 입체 화학적 이성체 형태, 이의 임의의 아군 또는 조합은 투여 목적을 위하여 다양한 약학적 형태로 제형화될 수 있다. 적절한 조성물로서는 일반적으로 약물을 전신 투여하는데 사용되는 모든 조성물을 예로 들 수 있다.

본 발명의 약학 조성물을 제조하기 위하여, 활성 성분으로서 유효량의 특정 화합물(선택적으로 부가 염 형태)은, 약학적으로 허용 가능한 담체와 친밀한 혼합물로 배합되며, 이때 상기 담체는 투여에 요구되는 제제의 형태에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수 있다. 이들 약학 조성물은 특히 경구, 직장, 경피로, 비경구 주사에 의해 또는 흡입에 의해 투여하기에 적당한 단위 투약 형태인 것이 바람직하다. 예를 들어, 조성물을 경구 투약형으로 제조시, 일반적인 약학 매질 중 임의의 것이 사용될 수 있는데, 예를 들어 현탁액, 시럽, 엘릭시르, 에멀젼 및 용액과 같은 경구 액체 제제의 경우에는 물, 글리콜, 오일, 알코올 등이거나, 또는 분말, 환제, 캡슐 및 정제의 경우에는 전분, 당, 카올린, 희석제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등과 같은 고체 담체이다. 투여에 있어서의 용이성으로 인해, 정제 및 캡슐이 가장 유리한 경구 투약 단위 형태를 나타내는데, 이 경우에 고체 약학 담체가 확실히 이용된다. 비경구 조성물에 있어서, 담체는 일반적으로 멸균수를 적어도 아주 많이 포함할 것이지만, 예를 들어 용해성을 돕기 위해 기타 다른 성분이 포함될 수 있다. 예를 들어, 담체가 식염수 용액, 글루코스 용액 또는 식염수 및 글루코스 용액의 혼합물을 포함하는 주사용 용액이 제조될 수 있다. 예를 들어, 담체가 식염수 용액, 글루코스 용액 또는 식염수 및 글루코스 용액의 혼합물을 포함하는 주사용 용액이 제조될 수 있다. 화학식 I의 화합물을 함유하는 주사용 용액은 지속성 작용을 위하여 오일 중에 제형화될 수 있다. 이러한 목적을 위한 적절한 오일로서는, 예를 들어 땅콩 오일, 참깨 오일, 목화씨 오일, 옥수수 오일, 대두 오일, 장쇄 지방산의 합성 글리세롤 에스테르, 이들의 혼합물, 및 기타 다른 오일들이 있다. 주사용 현탁액이 또한 제조될 수 있는데, 이 경우에는 적절한 액체 담체, 현탁화제 등이 이용될 수 있다. 또한 사용 직전에 액체 형태 제제로 전환시킬 의도인 고체 형태 제제도 포함된다. 경피 투여에 적당한 조성물에서, 담체는 선택적으로 침투 향상제 및/또는 적당한 습윤제를 포함하는데, 이때 이들은 선택적으로 작은 비율의 임의의 성질의 적당한 첨가제와 배합되며, 이 첨가제는 피부에 대해 어떠한 상당한 해로운 효과도 일으키지 않는다. 상기 첨가제는 피부에 대한 투여를 용이하게 할 수 있고/있거나 원하는 조성물을 제조하는 데 도움이 될 수 있다. 이러한 조성물은 다양한 방법으로, 예를 들어 경피 패치로서, 스폿-온(spot-on)으로서, 또는 연고로서 투여될 수 있다. 상응하는 염기 또는 산 형태에 비하여 화학식 I의 화합물의 산 또는 염기 부가 염 자체의 증가된 수용성으로 인하여, 화학식 I의 화합물의 산 또는 염기 부가 염은 수성 조성물의 제조에 더 적당하다.

상기 언급된 약학 조성물을 투여 용이성 및 투약의 균일성을 위하여 단위 투약 형태로 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본원에서 사용되는 단위 투약 형태는 단일 투약형으로서 적당한 물리적 개별 단위를 말하는데, 이때 각각의 단위는 필요한 약학 담체와 회합하여 원하는 치료학적 효과를 생성하도록 계산된 소정량의 활성 성분을 함유한다. 이와 같은 단위 투약 형태의 예로서는 정제(스코링 또는 코팅된 정제를 포함함), 캡슐, 환제, 분말 패킷, 웨이퍼, 좌제, 주사용 용액 또는 현탁액 등, 및 이들의 분리된 다중 회분(segregated multiple)이 있다.

본 발명에 따른 화합물은 강력한 경구로 투여 가능한 화합물이므로, 상기 화합물을 포함하는 경구 투여용 약학 조성물이 특히 유리하다.

약학 조성물 중 화학식 I의 화합물의 가용성 및/또는 안정성을 향상시키기 위하여, α-시클로덱스트린, β-시클로덱스트린 또는 γ-시클로덱스트린 또는 이의 유도체, 특히 하이드록시알킬 치환된 시클로덱스트린, 예를 들어 2-하이드록시프로필-β-시클로덱스트린 또는 설포부틸-β-시클로덱스트린을 사용하는 것이 유리할 수 있다. 또한, 보조 용매, 예를 들어 알코올은 약학 조성물 중 본 발명에 따른 화합물의 가용성 및/또는 안정성을 개선시킬 수 있다.

투여 방식에 따라, 약학 조성물은 바람직하게 0.05중량% 내지 99중량%, 더 바람직하게는 0.1중량% 내지 70중량%, 훨씬 더 바람직하게는 0.1중량% 내지 50중량%의 화학식 I의 화합물, 및 1중량% 내지 99.95중량%, 더 바람직하게는 30중량% 내지 99.9중량%, 훨씬 더 바람직하게는 50중량% 내지 99.9중량%의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함할 것이며, 모든 백분율은 조성물의 총 중량을 기준으로 한다.

하기의 실시예는 본 발명을 예시한다.

실시예

이하, “DCM”이란 용어는 디클로로메탄을 의미하고; “MeOH”는 메탄올을 의미하며; “LCMS”는 액체 크로마토그래피/질량 분광 분석법을 의미하고; “HPLC”는 고 성능 액체 크로마토그래피를 의미하며; “sol.”은 용액(들)을 의미하고; “o.l.”은 유기 층(들)을 의미하며; “sat.”는 포화되었음을 의미하고; “aq.”는 수성임을 의미하며; “r.t.”는 실온을 의미하고; “AcOH”는 아세트산을 의미하며; “m.p.”는 용융점을 의미하고; “N₂”는 질소를 의미하며; “RP”는 역상을 의미하고; “min”은 분을 의미하며; “h”는 시간을 의미하고; “EtOAc”는 아세트산에틸을 의미하며; “Et₃N”은 트리에틸아민을 의미하고; “EtOH”는 에탄올을 의미하며; “eq.”는 등가를 의미하고; “r.m.”은 반응 혼합물(들)을 의미하며; “DIPE”는 디이소프로필 에테르를 의미하고; “MTBE”는 tert-부틸 메틸 에테르를 의미하며; “q.s.”는 충분한 양을 의미하고; “TFA”는 트리플루오로아세트산을 의미하며; “THF”는 테트라하이드로푸란을 의미하고; “DMF”는 N,N-디메틸 포름아미드를 의미하며; “Pd(PPh₃)₄”는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐을 의미하고; “BuLi”는 n-부틸리튬을 의미하며; “iPrOH”는 2-프로판올을 의미하고; “DME”는 1,2-디메톡시에탄을 의미하며; “SFC”는 초임계 유체 크로마토그래피를 의미하고; “MgSO₄”는 황산마그네슘을 의미하며; “TBAF”는 플루오르화 테트라부틸암모늄을 의미하고; “OR”은 선광성을 의미하며; “DIPEA”는 디이소프로필에틸아민을 의미하고; “KOAc”는 아세트산칼륨을 의미하며; “w/w”는 중량/중량%를 의미하고; “Et₂O”는 디에틸 에테르를 의미하며; “Pd(OAc)₂”는 아세트산 팔라듐(II)을 의미하고; “PdCl₂(dppf)”는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐을 의미하며; “PdCl₂(PPh₃)₂”는 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐을 의미하고; “NH₄Cl”은 염화암모늄을 의미하며; “d”는 일을 의미하고; “PTSA”는 p-톨루엔설폰산을 의미하며; “NaHCO₃”는 탄산수소나트륨을 의미하고; “TMSCN”은 시안화트리메틸실릴을 의미하며; “DCE”는 디클로로에탄을 의미하고; “HCl”은 염산을 의미하며; “NH₃”는 암모니아를 의미하고; “NaOH”는 수산화나트륨을 의미하며; “Na₂SO₄”는 황산나트륨을 의미하고; “CH₃CN”은 아세토니트릴을 의미하며; “wt”는 중량을 의미하고; “LiOH”는 수산화리튬을 의미하며; “CHCl₃”는 클로로포름을 의미하고; “HBTU”는 O-벤조트리아졸-N,N,N',N'-테트라메틸-유로늄-헥사플루오로-포스페이트를 의미하며; “Na₂CO₃”는 탄산나트륨을 의미하고; “BBr₃”는 삼브롬화붕소를 의미하며; “PPh₃”는 트리페닐포스핀을 의미하고; “DIAD”는 아조디카복실산디이소프로필을 의미하며; “DAST”는 삼플루오르화디에틸아미노황을 의미하고; “K₂CO₃”는 탄산칼륨을 의미하며; “CH₃I”는 요오드화메틸을 의미하고; “I₂”는 요오드를 의미하며; “NaIO₄”는 과요오드산나트륨을 의미하고; “H₂SO₄”는 황산을 의미하며; “Na₂S₂O₃”는 삼황산나트륨을 의미하고; “NaH”는 수소화나트륨을 의미하며; “DMA”는 디메틸아세트아미드를 의미하고; “dppf”는 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센을 의미하며; “HBr”은 브롬화수소산을 의미하고; “Pd₂dba₃”는 트리스-디벤질리덴아세톤 디팔라듐을 의미하며; “DIPA”는 디이소프로필아민을 의미하고; “SEMCl”은 염화2-(트리메틸실릴)에톡시메틸을 의미하며; “NaCNBH₃”는 수소화붕소시안화나트륨을 의미하고; “DIBAL-H”는 수소화디이소부틸알루미늄을 의미하며; “MsCl”은 염화메탄설포닐을 의미하고; “KCN”은 시안화칼륨을 의미하며; “Pd/C”는 탄소상 팔라듐을 의미하고; “NH₄HCO₃”는 탄산수소암모늄을 의미하며; “NaNO₂”는 아질산나트륨을 의미하고; “conc.”는 진하다는 의미이며; “CuBr”은 브롬화구리를 의미하고; “CuI”는 요오드화구리를 의미하며; “Na₂CO₃”는 탄산나트륨을 의미하고; “K₃PO₄”는 탄산칼륨을 의미하며; “NaI”는 요오드화나트륨을 의미하고; “Zn(CN)₂”는 시안화아연을 의미하며; “NaCN”은 시안화나트륨을 의미하고; “ph.”는 상을 의미하며; “CO₂”는 이산화탄소를 의미하고; “O₂”는 산소를 의미한다.

초극단파 보조 반응은 단일 방식 반응기(이니시에이터™ 식스티 EXP(Initiator™ Sixty EXP) 극초단파 반응기(바이오타지 아베(Biotage AB))) 또는 다중 방식 반응기(퍼스널 케미스트리 엠리스™ 옵티마이저 로보틱 마이크로웨이브 신시사이저(Personal Chemistry Emrys™ Optimizer Robotic Microwave Synthesizer)(바이오타지)) 내에서 수행되었다.

A. 중간체의 제조

실시예 A1

a) 중간체 1의 제조

N₂ 대기 하에 -10℃에서 tert-부톡시화칼륨(6.36g, 56.7mmol)을, THF(70㎖) 중 2-(트리플루오로메틸-페닐)아세토니트릴(10g, 76.23mmol) 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 -10℃에서 10분 동안 교반하였다. 그 다음, 이 반응 혼합물에 1-브로모-3-클로로-프로판(5.6㎖, 56.7mmol)을 서서히 적가하고, 이 혼합물을 0℃ 내지 5℃에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 10% aq. NH₄Cl 용액으로 급랭시켰다. 분리된 유기 층을 건조시킨 다음(MgSO₄), 여과하고 나서, 진공 하에서 용매를 증발시켰다. 미정제 생성물은 추가의 정제 과정을 거치지 않고 다음 단계에서 사용하였다. 수득량(정량적 수율): 중간체 1 14.13g.

b) 중간체 2의 제조

N₂ 대기 하에 0℃에서 EtOH(37.8㎖) 중 중간체 1(14.1g, 54mmol)의 용액에 염화아세틸(30.7㎖, 432mmol)을 적가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 10℃로 냉각시켰다. 여기에 MTBE를 첨가하고, 생성된 현탁액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하여 걸러낸 후, 이를 MTBE로 세정한 다음, 진공 하에서 건조시켰다. 수득량: 중간체 2 7.72g(수율 46%; .HCl).

c) 중간체 3의 제조

(4-플루오로-2-메틸-페닐)아세토니트릴로부터 출발하여, 실시예 A1에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 중간체 3(.HCl)을 제조하였다.

d) 중간체 4의 제조

o-톨릴아세토니트릴로부터 출발하여, 실시예 A1에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 중간체 4(.HCl)를 제조하였다.

e) 중간체 5의 제조

톨루엔(308㎖) 중 3-플루오로-2-메틸벤즈알데히드(50g, 3.62mmol), 에틸렌 글리콜(101㎖, 1810mmol) 및 PTSA(6.23g, 36.2mmol)의 혼합물을 딘 스타크 장치를 사용하여 밤새 환류시켰다. 상기 반응 혼합물을 NaHCO₃의 포화 용액으로 세정하였다. 유기 층을 건조시킨 다음(MgSO₄), 여과하고 나서, 증발시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카; 용리액: 헵탄/EtOAc 100/0으로부터 80/20)로 잔류물을 정제하였다. 생성물 분획들을 수집하고 나서, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 수득량: 중간체 5 60g(수율: 91%).

f) 중간체 6의 제조

요오드화아연(3.5g, 0.011mmol) 1부씩을, DCM(151㎖) 중 중간체 5(40g, 0.22mol) 및 TMSCN(29㎖, 0.231mmol)의 교반 및 냉각(-20℃) 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물의 온도를 실온으로 만들고 나서, 이를 90분 동안 교반한 다음, 이를 NaHCO₃ 포화 용액으로 처리하였다. 2상 층이 분리되었는데, 이 층들 중 유기 층을 염수로 세정한 후, 건조시킨 다음(MgSO₄), 여과하고 나서, 여과물을 진공 하에서 농축한 결과, 오일이 생성되었는데, 이 오일은 다음 단계에 그대로 사용되었다. 수득량: 중간체 6과 이에 상응하는 탈보호 알코올의 혼합물 55g.

g) 중간체 7의 제조

TBAF(THF 중 1M, 58.6㎖, 0.0586mol)를, THF(66㎖) 중 중간체 6(원하는 화합물과 탈보호 알코올의 혼합물, 33g)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 1시간 경과되었을 때 상기 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하였다. 물(100㎖)과 DCM(500㎖)을 잔류물에 첨가하였더니, 층들이 분리되었다. 이 층들 중 유기 층을 물(100㎖)로 세정한 후, 건조시킨 다음(MgSO₄), 여과하고 나서, 진공 하에 농축한 결과, 오일이 생성되었는데, 이 오일을 실리카 플러그를 통한 여과(용리액: DCM/(DCM 중 10% MeOH) 98/2)에 의해 정제하였다. 수득량: 중간체 7 22.3g(수율: 91%).

h) 중간체 8의 제조

염화티오닐(6㎖, 82.8mmol)을, DCE(172㎖) 중 중간체 7(13.7g, 65.5mmol) 및 피리딘(52.4㎖, 649mmol)의 따뜻한(60℃) 용액에 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반한 후, 이 혼합물을 냉각시키고 나서, 얼음물에 부었다. 그 결과, 층들이 분리되었는데, 이 층들 중 유기 층을 1M HCl로 2회 처리하고 나서, 건조시킨 다음(MgSO₄), 여과한 후, 진공 하에 농축한 결과, 오일이 생성되었는데, 이 오일은 다음 단계에서 사용되기에 충분할만큼 순수하였다. 수득량: 중간체 8 13g(수율: 87%).

i) 중간체 9의 제조

실온 및 N₂ 대기 하에서 중간체 8(9g, 39.5mmol)을 EtOH(28㎖) 중에 용해하였다. 상기 용액을 -15℃ 내지 -10℃의 온도로 냉각시키고 나서, 이 용액에 염화아세틸(22.5㎖, 316mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음, 0℃로 냉각시켰다. 여기에 DIPE를 적가하였다. 생성된 백색 침전물을 여과하고 나서 진공 하에 건조시켰다. 수득량: 중간체 9 12g(수율: 98%; HCl).

j) 중간체 10의 제조

2-트리플루오로메틸벤즈알데히드로부터 출발하여, 중간체 9의 합성에 대해 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 중간체 10(.HCl)을 제조하였다.

k) 중간체 11의 제조

4-플루오로-2-메틸벤즈알데히드로부터 출발하여, 중간체 9의 합성에 대해 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 중간체 11(.HCl)을 제조하였다.

l) 중간체 12의 제조

2-클로로벤즈알데히드로부터 출발하여, 중간체 9의 합성에 대해 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 중간체 12(.HCl)를 제조하였다.

n) 중간체 14의 제조

4-플루오로-2-메틸벤즈알데히드 및 1,3-프로판디올로부터 출발하여, 중간체 9의 합성에 대해 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 중간체 14(.HCl)를 제조하였다.

실시예 A2

a) 중간체 15의 제조

MeOH(4㎖) 중 NH₃의 7M 용액 중 중간체 3(2.5g, 8.1mmol)의 혼합물을 밀폐된 바이알에서 5일 동안 실온에서 교반하였다. 고체를 여과하여 걸러내고, 여과물을 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 DCM 중에 취한 다음, 이를 1N의 NaOH 수용액으로 세정하였다. 유기 층이 분리되었는데, 이 층을 건조(Na₂SO₄)시킨 다음, 진공 하에 증발시켰다. 수득량: 중간체 15 1.4g(수율: 84%)(다음 반응 단계에 그대로 사용함).

b) 중간체 16의 제조

NH₃(MeOH 중 7M, 32㎖) 중 중간체 9(12g, 38.685mmol)를, 밀폐된 바이알 내에서 주말 내내 50℃에서 교반하였다 그 다음, 상기 반응 혼합물의 온도를 실온으로 만들고 나서, 농축하였다. 여기에 DCM을 첨가하였더니 백색 침전물이 생성되었는데, 이 침전물을 여과하여 걸러냈다. 잔류물을 CH₃CN/DIPE 중에 현탁하고 나서, 고체를 여과하여 걸러낸 후, 진공 하에 건조시켰다. 수득량: 중간체 16 6.6g(수율: 82%).

c) 중간체 17의 제조

중간체 10으로부터 출발하여, 중간체 16의 합성에 대해 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 중간체 17을 제조하였다(수율: 70%).

d) 중간체 18의 제조

중간체 11로부터 출발하여, 중간체 16의 합성에 대해 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 중간체 18을 제조하였다(수율: 46%).

e) 중간체 19의 제조

중간체 12로부터 출발하여, 중간체 16의 합성에 대해 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 중간체 19를 제조하였다(수율: 89%).

실시예 A3

a) 중간체 20의 제조

4-메틸이미다졸(6.14g, 73.3mmol)을, CH₃CN(64.5㎖) 중 2-클로로-5-니트로-6-피콜린(4.3g, 24.42mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 100℃의 가압 튜브 내에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물의 온도를 실온으로 냉각시킨 다음, 진공 하에서 용매를 증발시켰다. 잔류물을 물로 세정한 후, DCM으로 추출하였다. 유기 층이 분리되었는데, 이 유기 층을 건조(MgSO₄)시킨 다음, 여과하고 나서, 진공 하에 용매를 증발시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; 용리액: DCM/MeOH 100/0으로부터 95/5)로 미정제 생성물을 정제하였다. 생성물 분획들을 수집하고, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 생성물을 DIPE로부터 침전시키고, 여과하여 걸러낸 다음, 진공 하에 건조시켰다. 수득량: 중간체 20 4.4g(수율: 82%)(연황색 고체).

b) 중간체 21의 제조

N₂ 대기 하에 옥살산디에틸(19㎖, 141.1mmol)을, 얼음 수조 냉각시킨 에톡시화칼륨(9.5㎖, 24.2mmol)의 에탄올 용액(24%wt)에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 상기 온도에서 30분 동안 교반하였다. 그 다음, 여기에 THF(53㎖) 중 중간체 20(4.4g, 20.16mmol)의 용액을 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 얼음 수조로 냉각시킨 반응 혼합물에 NH₄Cl의 포화 수용액(150㎖)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 고체가 침전되었는데, 이 고체를 여과하여 걸러내고, EtOH/물, 그 다음 DIPE 및 CH₃CN의 순서로 세정한 후, 진공 하에서 건조시켰다. 수득량: 중간체 21 3.5g(수율: 54%)(황색 고체, E/Z 혼합물).

c) 중간체 22의 제조

THF(88㎖) 및 EtOH(33㎖) 중 중간체 21(3.5g, 11mmol)의 용액에, NH₄Cl 포화 수용액(50㎖)을 첨가한 후 격렬히 교반하였다. 실온에서 상기 혼합물에 철(3g, 54.1mmol)을 일부씩 첨가한 다음, 상기 반응 혼합물을 2시간 동안 환류 하에 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 냉각시키고 나서, 규조토로 여과한 다음, 따뜻한 THF/EtOH(1/1)로 세정하였다. 여과물을 진공 하에서 증발시킨 후, 잔류물을 교반한 다음, 물(100㎖) 중에서 환류시켰다. 고체를 여과하여 걸러낸 후, 따뜻한 물로 세정하고 나서, 진공 하에 건조시켰다. 수득량: 중간체 22 2.1g(수율: 70%).

d) 중간체 23의 제조

EtOH(10㎖) 중 중간체 22(1g, 3.7mmol)의 용액에 히드라진 수화물(1.8㎖, 37mmol)을 첨가하고 나서, 이 반응 혼합물을 환류 하에 교반하였다. 침전물을 여과하여 걸러낸 다음, EtOH로 세정한 후, 다시 DIPE로 세정하고 나서, 진공 하에 건조시켰다. 수득량: 중간체 23 729㎎(수율: 77%).

실시예 A4

중간체 24의 제조

6-클로로-2-메틸-3-니트로-피리딘으로부터 출발하여, 실시예 A3에 기술된 절차에 따라서 중간체 24를 제조하였다.

실시예 A5

a) 중간체 25의 제조

K₂CO₃(13.51g, 97.75mmol) 및 CH₃I(2.43㎖, 39.1mmol)를, DMF(164㎖) 중 3-브로모-2-하이드록시벤즈알데히드(6.55g, 32.58mmol) 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 1N HCl 용액에 부은 다음, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층이 분리되었는데, 이 층을 건조(MgSO₄)시키고 나서, 여과한 다음, 진공 하에서 농축하였다. 수득량: 중간체 25 7g(수율: 99%)(브라운-오렌지색 오일).

b) 중간체 26의 제조

메톡시화나트륨(7.61㎖, 33.28mmol, MeOH 중 25%w/w 용액)을, MeOH(10㎖) 중 중간체 25(2.39g, 11.09mmol) 및 아지도아세트산메틸(3.83g, 33.28mmol)[문헌[J. Med. Chem., 2004, 21, 5298]에 기술된 바와 같이 제조됨]의 냉각된 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 -15℃에서 2시간 동안 교반하였다. 여기에 물을 첨가하였더니 백색 침전물이 생성되었는데, 이 침전물을 여과하여 걸러낸 다음, 물로 세정하였다. 침전물을 진공 하에서 건조시켰다. 수득량: 중간체 26 1.8g(수율: 52%; Z-거울상 이성체).

c) 중간체 27의 제조

톨루엔(4㎖) 중 중간체 26(1.6g, 5.13mmol) 및 로듐(II) 헵타플루오로부티레이트 이량체(544㎎, 0.51mmol)의 용액을 60℃에서 24시간 동안 교반하였다. 이를 실온으로 냉각시킨 후 EtOAc를 첨가하였더니, 유기 층이 분리되었는데, 이 유기 층을 물과 염수로 세정한 다음, 건조(MgSO₄) 및 여과한 후, 진공 하에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카; 용리액: 헵탄/EtOAc 98/2로부터 60/40)로 정제하였다. 생성물 분획들을 수집하고 나서, 진공 하에 용매를 증발시켰다. 수득량: 중간체 27 210㎎(수율: 14%).

d) 중간체 28의 제조

히드라진 수화물(4㎖) 중 중간체 27(210㎎, 0.74mmol)의 현탁액을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물의 온도를 실온으로 냉각시키고, 침전물을 여과하여 걸러냈다. 수득량: 중간체 28 160㎎(수율: 76%)(백색 고체).

실시예 A6

a) 중간체 29의 제조

EtOH(100㎖) 중 에틸 인돌-2-카복실레이트(10g, 52.85mmol) 용액에, I₂(13.41g, 52.85mmol), NaIO₄(5.65g, 26.43mmol) 및 H₂SO₄(5.63㎖, 105.7mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 2시간 동안 환류 하에 교반하였다. 상기 반응 혼합물의 온도를 실온으로 냉각시킨 다음, 이 혼합물을 Na₂S₂O₃ 포화 수용액에 부었다. 수성 층을 EtOAc로 3회 추출하고, 합하여진 유기 층을 염수로 세정한 후, 건조(MgSO₄), 여과 및 진공 하에서 증발시켰다. 수득량: 중간체 29 24g(수율: 79%).

b) 중간체 30의 제조

진한 HCl(45.45㎖, 544.21mmol)을, EtOH(240㎖) 중 중간체 29(24g, 54.42mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 그 다음, 아연 가루(55g, 843mmol)를 90분에 걸쳐서 일부씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한 다음, 규조토로 여과하고 나서, DCM으로 세정하였다. 여기에 물을 첨가하고, 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 NaHCO₃ 포화 수용액으로 처리하였다. 이중 층을 규조토로 여과한 후, 분리된 유기 층을 염수로 세정한 다음, 건조(MgSO₄), 여과 및 진공 하에서 증발시켰다. 이렇게 얻은 황색 고체를 CH₃CN으로부터 재결정화하였다. 결정을 여과해서 걸러낸 결과, 중간체 30의 제1 회분이 생성되었다. 여과물을 진공 하에서 증발시키고, 미정제 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카; 용리액: 헵탄/EtOAc 100/0으로부터 80/20)로 정제하였다. 생성물 분획들을 수집한 다음, 진공 하에서 용매를 증발시켰다. 잔류물을 CH₃CN으로부터 재결정화한 결과, 중간체 30의 제2 회분이 생성되었는데, 이 회분을 미리 제조해 둔 제1 분획과 합하였다. 수득량: 중간체 30 8.3g(수율: 48%).

c) 중간체 31의 제조

히드라진 수화물(150㎖) 중 중간체 30(8g, 25.39mmol)의 현탁액을 90℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 온도를 실온으로 냉각시킨 후, 침전물을 여과하여 걸러냈다. 수득량: 중간체 31 6.55g(수율: 86%)(백색 고체).

실시예 A7

a) 중간체 32의 제조

0℃ 및 N₂ 대기 하에, THF(15㎖) 중 2-요오도-1H-인돌-5-카보니트릴(0.59g, 2.20mmol) 용액을, THF(10㎖) 중 NaH(미네랄 오일 중 현탁액, 60%; 0.13g, 3.30mmol) 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 0℃로 냉각시켰다. 여기에 염화벤젠설포닐(0.31㎖, 2.42mmol)을 서서히 첨가하였다. 출발 물질이 완전히 소모될 때까지 상기 혼합물을 실온에서 교반하였다. 이 혼합물을 물(50㎖)에 부은 다음, EtOAc로 추출하였다(3×50㎖). 합하여진 유기 층을 염수(50㎖)로 세정한 다음, 건조(MgSO₄)하고 나서, 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 잔류물을 DIPE로 분쇄한 결과 고체가 생성되었다. 수득량: 중간체 32 668㎎(수율: 74%)(다음 단계에 별도의 정제 과정을 거치지 않고 사용함).

b) 중간체 33의 제조

톨루엔(16㎖) 중 중간체 32(668㎎, 1.64mmol), 트리부틸(1-에톡시비닐)주석(0.61㎖, 1.8mmol) 및 Pd(PPh₃)₄(94.55㎎, 0.08mmol)의 혼합물을 120℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공 하에서 증발시키고, 미정제 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카; 용리액: DCM)로 정제하였다. 생성물 분획들을 수집한 다음, 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 수득량: 중간체 33 590㎎(수율: 85%).

c) 중간체 34의 제조

N-브로모숙신이미드(50㎎, 0.28mmol)를, THF(2㎖) 및 물(0.2㎖) 중 중간체 33(100㎎, 0.28mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에서 증발시킨 다음, 잔류물을 DCM과 염수 사이에 분배시켰다. 유기 층이 분리되었으며, 이 층을 건조(MgSO₄) 및 여과하고 나서, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 미정제 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카; 용리액: 헵탄/DCM 100/0으로부터 0/100)로 정제하였다. 생성물 분획들을 수집하고, 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 수득량: 중간체 34 25㎎(수율: 22%).

실시예 A8

a) 중간체 35의 제조

중간체 26의 제조 방법에 기록된 것과 유사한 절차를 통해, 메톡시화나트륨 대신 에톡시화나트륨을 사용하여 중간체 35를 제조하였다. 미정제 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(용리액; 헵탄/DCM 90/10으로부터 50/50)로 정제한 결과, 고체(수율: 58%)가 생성되었다.

b) 중간체 36의 제조

자일렌(0.5L) 중 중간체 35(25g, 76.652mmol)의 현탁액을 1시간 동안 환류 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 증발시켰다. 잔류물을 소량의 DIPE(40㎖) 중에서 교반하여 생성물을 부분 침전시켰다. 고체를 여과하여 걸러내고 나서 DIPE(10㎖)로 세정한 결과, 중간체 제1 회분이 생성되었다. 여과물을 농축하고, 이의 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카; 용리액; 헵탄/DCM 90/10으로부터 30/70)로 정제하였다. 생성물 분획들을 수집하고 나서 증발시킨 결과, 중간체 제2 회분이 생성되었는데, 이를 제1 회분과 합하였다. 수득량: 중간체 36 18g(수율: 79%).

실시예 A9

a) 중간체 37의 제조

NaH(미네랄 오일 중 60% 분산액, 3.018g, 75.469mmol)를, THF(147㎖) 중 중간체 36(18g, 60.375mmol)에 0℃, N₂ 대기 하에서 일부씩 첨가하였다. 첨가 후 반응물의 온도를 실온으로 만들고 나서, 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 다시 0℃로 냉각시켰다. 이후, SEMCl을 0℃에서 적가한 다음, 반응 혼합물의 온도를 실온으로 상승시키고 나서, 2시간 동안 교반하였다. 여기에 물을 첨가하여 반응물을 급랭시켰더니, 2상 층이 분리되었으며, 이 층들 중 수성 층을 EtOAc로 추출하였다(×2). 합하여진 유기 층을 건조(MgSO₄), 여과 및 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카; 용리액: 헵탄/DCM 90/10으로부터 50/50)로 정제하였다. 생성물 분획들을 수집하고 나서, 진공 하에서 농축한 결과, 원하는 중간체가 생성되었다. 수득량: 중간체 37 25g(수율: 97%)(황색 오일).

b) 중간체 38의 제조

중간체 37(22g, 51.354mmol), dppf(1.707g, 3.081mmol), 아연(0.504g, 7.703mmol), Zn(CN)₂(9.045g, 77.031mmol) 및 DMA(150㎖)를 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 이후, 이 용액을 탈기시키고 나서, Pd₂dba₃(1.411g, 1.541mmol)를 첨가하였다. N₂ 대기 하에, 반응 혼합물을 160℃에서 75분 동안 교반하고 나서, 물로 희석시킨 다음, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 분리 전 층들을 규조토로 여과하여 원치 않는 고체를 제거하였다. 유기 층을 건조(MgSO₄), 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카; 용리액: DCM)로 정제하였다. 생성물 분획들을 수집한 다음 농축한 결과, 원하는 중간체가 생성되었다. 수율(정량적 수율): 중간체 38 19.2g(황색 고체).

c) 중간체 39의 제조

THF(25㎖) 중 DIPA(22.87㎖, 162.74mmol)의 용액에, BuLi(헥산 중 1.6M, 99.8㎖, 159.67mmol)를 20분에 걸쳐 -78℃에서 적가한 다음, 생성된 혼합물을 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 백색 침전물이 생성되었다. 그 다음, THF(30㎖) 중 클로로아세트산(7.254g, 76.767mmol)을 30분에 걸쳐 첨가한 후, 생성된 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 이후, THF(80㎖) 중 중간체 38(11.5g, 30.707mmol)을 45분에 걸쳐 첨가한 다음, 이 반응 혼합물을 90분 동안 교반하였다. 그 다음, -78℃에서 반응 혼합물에 THF(25㎖) 중 AcOH(18.6㎖)를 첨가하여 상기 반응 혼합물을 급랭시키고 나서, 이 온도에서 15분 동안 교반한 후, 얼음 수조 내에 담가 상기 혼합물의 온도를 5℃ 내지 10℃로 승온시켰다. 이후, 여기에 EtOAc(200㎖) 및 물(200㎖)을 첨가하였더니, 상들이 분리되었다. 유기 층을 NaHCO₃ 포화 용액으로 세정한 다음, 다시 염수로 세정하고, 건조(MgSO₄), 여과 및 농축하였다. 잔류물이 저절로 고체로 변하였다. 수득량: 중간체 39 11.1g(수율: 95%).

실시예 A10

a) 중간체 40의 제조

LiOH(900㎎, 37.58mmol)를, EtOH(34㎖) 및 물(4.3㎖) 중 중간체 37(4g, 9.34mmol)에 첨가한 후, 이 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 진공 하에서 휘발 물질을 증발시킨 다음, 수성 잔류물을 HCl 1M(37.6㎖)로 처리하였다. 생성된 슬러리를 CHCl₃로 추출하였다(×3). 합하여진 유기 층들을 건조(MgSO₄), 여과 및 증발시킨 결과, 백색 고체인 생성물이 생성되었는데, 이 생성물을 밤새 진공 하에서 건조시켰다. 중간체는 다음 단계에 그대로 사용되기에 충분히 순수하였다. 수득량: 중간체 40 3.7g(수율: 99%).

b) 중간체 41의 제조

중간체 40(3.13g, 7.818mmol)을 DCM(30㎖) 중에 현탁하였다. 여기에 DMF(30㎕)를 첨가한 다음, 염화옥살릴(3.969㎖, 46.91mmol)을 첨가하였다. 이로써 생성된 혼합물을 N₂ 대기 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매와 과량의 시약을 증발시키고 나서, 다시 톨루엔과 함께 공비시킨 결과, 미정제 화합물이 생성되었는데, 이 화합물은 다음 반응 단계에서 그대로 사용되었다. 수득량: 중간체 41 3.25g(황색 오일)(수율: 99%).

c) 중간체 42의 제조

CH₃CN(20㎖) 중 중간체 41(2.46g, 5.874mmol)의 온도를 -5℃ 내지 0℃로 낮춘 다음, 여기에 (트리메틸실릴)디아조메탄(헥산 중 2M, 6.46㎖, 12.923mmol)을 첨가하였다. 반응물의 온도를 실온으로 승온시킨 후 이를 2.5시간 동안 교반한 다음, 얼음 수조에 넣어 냉각시키고 나서, HBr(수중 48%, 1.462㎖, 12.923mmol)을 상기 혼합물에 서서히 첨가하였다. 20분 경과 후, 상기 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 이를 NaHCO₃ 포화 용액에 부은 다음, 10분 동안 교반하였다. 이때, 유기 층이 분리되었으며, 수성 상을 DCM으로 추출하였다. 합하여진 유기층을 건조, 여과 및 농축한 결과, 다음 단계에서 그대로 사용되기에 충분한만큼 순수한 미정제 생성물이 생성되었다. 수득량: 중간체 42 2.47g(수율: 88%).

실시예 A11

a) 중간체 43의 제조

중간체 37로부터 출발하여, 중간체 23의 합성에 대해 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 중간체 43을 제조하였다(수율: 99%).

실시예 A12

a) 중간체 44의 제조

중간체 37로부터 출발하여, 중간체 23의 합성에 대해 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 중간체 44를 제조하였다. 여과물을 대상으로 컬럼 크로마토그래피(실리카; 용리액: 헵탄/EtOAc 80/20으로부터 0/100)를 수행하여 중간체의 추가 회분을 수집하였다. 총 수득량: 중간체 44 15g(수율: 87%).

실시예 A13

a) 중간체 45의 제조

CH₃CN(600㎖) 중 3,5-디브로모-1H-1,2,4-트리아졸(60g, 264.48mmol) 용액에, 2-(2-브로모에톡시)테트라하이드로-2H-피란(48.01㎖, 317.38mmol) 및 DIPEA(48.08㎖, 290.93mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 그 다음, 상기 혼합물을 EtOAc로 희석시킨 다음, NaHCO₃ 포화 수용액과 염수로 세정하였다. 분리된 유기층을 건조(MgSO₄) 및 여과시키고 나서, 진공 하에 용매를 증발시켰다. 미정제 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카; 용리액: DCM/(MeOH 중 7N NH₃) 100/0으로부터 97/3)로 정제하였다. 생성물 분획들을 수집하고 나서, 진공 하에 용매를 증발시켰다. 수득량: 중간체 45 72g(수율: 77%).

b) 중간체 46의 제조

THF(250㎖) 중 중간체 45(5g, 14.08mmol)의 용액에, 2.5M BuLi(5.6㎖, 14.08mmol)를 -78℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 20분 동안 교반하였다. 그 다음, THF(50㎖) 중 3-플루오로-2-메틸벤즈알데히드(2.3g, 16.9mmol) 용액을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 -78℃에서 20분 동안 교반하고 나서, 여기에 NH₄Cl 포화 수용액을 첨가하여 반응물을 급랭시켰다. 그 다음, 상기 혼합물의 온도를 실온으로 승온시킨 다음, 물로 희석시킨 후, EtOAc로 추출하였다. 분리된 유기 층을 건조(MgSO₄) 및 여과시키고 나서, 진공 하에 용매를 증발시켰다. 미정제 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카; 용리액: DCM/(MeOH 중 7N NH₃) 100/0으로부터 99/1)로 정제하였다. 생성물 분획들을 수집하고 나서, 진공 하에 용매를 증발시켰다. 수득량: 중간체 46 5.5g(수율: 94%).

c) 중간체 47의 제조

MeOH(300㎖) 중 중간체 46(5.5g, 13.3mmol)의 용액에 p-톨루엔설폰산 일수화물(457㎎, 2.65mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이후, 상기 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하고 나서, 잔류물을 DCM 중에 용해시킨 다음, NaHCO₃ 포화 수용액으로 세정하였다. 분리된 유기 층을 건조(MgSO₄) 및 여과시키고 나서, 진공 하에 용매를 증발시켰다. 수득량: 중간체 47 4.35g(수율: 99%).

d) 중간체 48의 제조

자일렌(644㎖) 중 중간체 47(4.36g, 13.2mmol) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물(2.51g, 13.2mmol) 용액을 25시간 동안 딘 스타크 장치를 사용하여 환류 교반하였다. 상기 혼합물의 온도를 실온으로 냉각시키고 나서, 이 혼합물을 1M NaOH 용액(×2) 및 염수(×1)로 세정하였다. 분리된 유기 층을 건조(Na₂SO₄) 및 여과시키고 나서, 진공 하에 용매를 증발시켰다. 미정제 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카; 용리액: DCM/(MeOH 중 7N NH₃) 100/0으로부터 90/10)로 정제하였다. 생성물 분획들을 수집하고 나서, 진공 하에 용매를 증발시켰다. 이와 같이 생성된 갈색 오일을 DIPE로 처리한 결과 고체가 생성되었다. 수득량: 중간체 48 2.5g(수율: 60%).

실시예 A14

중간체 49의 제조

DMF(600㎖) 중 2-메틸-5-(트리플루오로메틸)브로모벤젠(20g, 83.67mmol), 비스(피나콜레이토)디보론(42.49g, 167.34mmol), KOAc(24.63g, 251.01mmol) 및 PdCl₂(ddpf)(1.84g, 2.51mmol)의 현탁액을, 극초단파 조사 하에 150℃에서 10분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 규조토로 여과하고 나서 EtOAc로 세정하였다. 분리된 유기 층을 염수로 세정한 다음, 건조(MgSO₄) 및 여과시키고 나서, 진공 하에 용매를 증발시켰다. 잔류물을 Et₂O 중에 용해시키고 나서, 이를 염수, 그 다음 NaHCO₃ 포화 수용액의 순서로 세정하였다. 분리된 유기 층을 건조(MgSO₄) 및 여과시키고 나서, 진공 하에 용매를 증발시켰다. 미정제 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카; 용리액: 헵탄/DCM 100/0으로부터 0/100)로 정제하였다. 생성물 분획들을 수집하고 나서, 진공 하에 용매를 증발시켰다. 수득량: 중간체 49 16g(수율: 67%).

실시예 A15

a) 중간체 50의 제조

이소티오시안산 에톡시카보닐(25g, 191mmol)을, 1,4-디옥산(500㎖) 중 2-아미노-3-브로모피리딘(28.68g, 166mmol) 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 용매를 진공 하에 증발시킨 다음, 잔류물을 DIPE 중에 현탁하였다. 침전물을 여과하여 걸러낸 다음 60℃, 진공 하에서 건조시켰다. 수득량: 중간체 50 50g(수율: 99%).

b) 중간체 51의 제조

EtOH(300㎖) 중 중간체 50(55g, 181mmol) 용액에, MeOH(300㎖), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(62.83g, 904mmol) 및 DIPEA(694㎖, 543mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 진공 하에서 농축한 다음, 잔류물을 DIPE 중에 현탁하였다. 침전물을 여과하여 걸러내었다. 수득량: 중간체 51 37g(수율: 96%).

c) 중간체 52의 제조

중간체 49(16g, 55.92mmol) 및 물(75㎖)을, DME(200㎖) 중 중간체 51(7.94g, 37.28mmol) 용액에 첨가하였다. 그 다음, 여기에 Pd(PPh₃)₄(4.31g, 3.73mmol)를 첨가한 후, 반응 혼합물을 극초단파 조사 하에 150℃에서 10분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 규조토로 여과하고 나서, 진공 하에 농축하였다. 미정제 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카; 용리액: DCM/(MeOH 중 7N NH₃) 100/0으로부터 97/3)로 정제하였다. 생성물 분획들을 수집하고 나서, 진공 하에 용매를 증발시킨 결과, 중간체 52의 제1 분획 7g이 생성되었다. 불순한 분획들도 수집하고 나서, 이를 진공 하에 증발시킨 다음, 미정제 생성물을 RP 예비 HPLC[RP Vydac Denali C18(10㎜, 250g, 5㎝); 이동 상: 물/CH₃CN 중 0.25% NH₄HCO₃ 용액]에 의해 정제하였다. 생성물 분획들을 수집하고 나서 용매를 진공 하에 증발시켰다. 미정제 생성물을 RP 예비 SFC[Diol; 이동상: CO₂, MeOH(0.2% 이소프로필아민 포함)]로 추가 정제하였다. 생성물 분획들을 수집하고 나서 용매를 진공 하에 증발시킨 결과, 중간체 52의 제2 분획 4g이 생성되었다. 수득량: 중간체 52 11g(정량적 수율).

d) 중간체 53의 제조

MeOH(100㎖) 중 Pd/C 10%(1g)의 현탁액에 중간체 52(7.1g, 24.29mmol)를 첨가하고, 다시 이소프로판올 HCl(4.05㎖) 6N 용액을 N₂ 대기 하에서 첨가하였다. H₂ 2당량이 흡수될 때까지 N₂ 대기 하에서 상기 반응 혼합물을 50℃에서 교반하였다. 규조토로 촉매를 여과하여 걸러낸 다음, 여과물을 진공 하에 증발시켰다. 잔류물이 DCM과 물 사이에 분배되었다. 분리된 유기 층을 건조(MgSO₄) 및 여과시키고 나서, 진공 하에 용매를 증발시켰다. 수득량: 중간체 53 1.05g(수율: 15%).

e) 중간체 54의 제조

물(60㎖) 중 NaNO₂(1.05g, 15.19mmol) 용액을, 진한 HBr 수용액(60㎖) 중 중간체 53(2.25g, 7.59mmol)의 용액에, 45분에 걸쳐 0℃에서 적가하였다. 상기 혼합물의 온도를 실온으로 승온시킨 다음, 15분 더 교반하였다. 상기 반응 혼합물의 온도를 0℃로 냉각시키고 나서, 여기에 CuBr(2.19g, 15.19mmol)을 일부씩 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 나서, 이를 EtOAc로 희석시킨 다음, NH₃ 수용액으로 세정하였다. 분리된 유기 층을 건조(MgSO₄) 및 여과시키고 나서, 진공 하에 용매를 증발시켰다. 미정제 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카; 용리액: 헵탄/EtOAc 100/0으로부터 90/10)로 정제하였다. 생성물 분획들을 수집하고 나서, 진공 하에 용매를 증발시켰다. 수득량: 중간체 54 2g(수율: 73%).

실시예 A16

중간체 55의 제조

DMF(9㎖) 중 중간체 54(500㎎, 1.39mmol)의 혼합물을 N₂로 15분 동안 탈기시켰다. 그 다음, 여기에 트리메틸실릴아세틸렌(0.96㎖, 6.94mmol), Et₃N(0.39㎖, 2.78mmol), CuI(11㎎, 0.06mmol) 및 Pd(PPh₃)₄(347㎎, 0.14mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 N₂로 10분 동안 퍼지한 다음, 이를 100℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고 나서, 잔류물을 EtOAc에 취하였다. 규조토를 사용하여 상기 혼합물을 여과하여 걸러내었다. 여과물을 염수로 세정하였다. 분리된 유기 층을 건조(MgSO₄) 및 여과시키고 나서, 진공 하에 용매를 증발시켰다. 미정제 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카; 용리액: 헵탄/DCM) 50/50으로부터 0/100)로 정제하였다. 생성물 분획들을 수집하고 나서, 진공 하에 용매를 증발시켰다. 수득량: 중간체 55 348㎎(수율: 66%).

실시예 A17

중간체 56의 제조

THF(1㎖) 중 중간체 55(205㎎, 0.54mmol)의 혼합물을, THF(0.54㎖, 0.54mmol) 중 TBAF 1M과, THF(1㎖) 중 AcOH(0.04㎖, 0.71mmol)의 혼합물에 서서히 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 나서, 잔류물을 DCM에 취한 후, Na₂CO₃ 포화 수용액으로 세정하였다. 분리된 유기 층을 건조(MgSO₄) 및 여과시키고 나서, 진공 하에 용매를 증발시켰다. 미정제 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카; 용리액: 헵탄/DCM 50/50으로부터 0/100)로 정제하였다. 생성물 분획들을 수집하고 나서, 진공 하에 용매를 증발시켰다. 수득량: 중간체 56 85㎎(수율: 51%).

실시예 A18

중간체 57의 제조

DMF(2㎖) 중 중간체 56(85㎎, 0.28mmol)의 혼합물을 N₂로 15분 동안 탈기시켰다. 그 다음, 여기에 2-아미노-3-브로모-5-시아노피리딘(55㎎, 0.28mmol), Et₃N(0.08㎖, 0.56mmol), CuI(2㎎, 0.01mmol) 및 Pd(PPh₃)₄(70㎎, 0.03mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 N₂로 10분 동안 퍼지한 다음, 이를 100℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고 나서, 잔류물을 EtOAc에 취하였다. 규조토를 사용하여 상기 혼합물을 여과하여 걸러내었다. 여과물을 염수로 세정하였다. 분리된 유기 층을 건조(MgSO₄) 및 여과시키고 나서, 진공 하에 용매를 증발시켰다. 미정제 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카; 용리액: 헵탄/DCM 50/50으로부터 0/100)로 정제하였다. 생성물 분획들을 수집하고 나서, 진공 하에 용매를 증발시켰다. 수득량: 중간체 57 91㎎(수율: 77%).

실시예 A19

중간체 58의 제조

K₃PO₄(408㎎, 1.92mmol) 및 물(1.33㎖)을, THF(13.3㎖) 중 중간체 48(200㎎, 0.64mmol) 및 N- tert-부톡시카보닐-5-시아노-1H-인돌-2-보론산(220㎎, 0.77mmol)의 용액에 첨가하였다. 용매를 N₂로 탈기시킨 다음, 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시-1,1'-비페닐(26.8㎎, 0.064mmol) 및 Pd(OAc)₂(14.7㎎, 0.064mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 다시 탈기시킨 다음, 밀봉된 튜브 내에서 16시간 동안 40℃에서 교반하였다. 용매를 진공 하에서 증발시킨 다음, 잔류물을 물과 DCM 사이에 분배시켰다. 유기 층이 분리되었는데, 이 유기 층을 MgSO₄로 건조시키고 나서, 여과한 다음, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 미정제 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카; 용리액: 헵탄/EtOAc 100/0으로부터 50/50)로 정제하였다. 생성물 분획들을 수집하고 나서, 진공 하에 용매를 증발시킨 결과, 회백색 고체가 생성되었다. 수득량: 중간체 58 245㎎(수율: 81%).

실시예 A20

a) 중간체 59의 제조

이미다졸(1.94g, 28.5mmol) 및 중간체 4(1.38g, 4.75mmol)를, MeOH(4.5㎖) 중 중간체 24(500㎎, 2.27mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 35℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 다시 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 잔류물은 NaHCO₃의 포화 수용액과 DCM 사이에 분배되었다. 유기 층이 분리되었는데, 이를 MgSO₄로 건조시키고 나서, 여과한 다음, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 미정제 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카; 용리액: EtOAc 중 헵탄 100/0으로부터 50/50)로 2회 정제하였다. 생성물 분획들을 수집하고 나서, 진공 하에 용매를 증발시켰다. DIPE로부터 생성물이 결정화되었는데, 이를 여과하여 걸러내어 진공 하에서 건조시켰다. 수득량: 중간체 59 279㎎(수율: 32%)(백색 고체).

b) 중간체 60의 제조

중간체 28과 중간체 2로부터 출발하여, 중간체 59의 합성에 대해 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 중간체 60을 제조하였다.

c) 중간체 61의 제조

중간체 31과 중간체 2로부터 출발하여, 중간체 59의 합성에 대해 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 중간체 61을 제조하였다.

실시예 A21

중간체 62의 제조

EtOH(5㎖) 중 중간체 34(180㎎, 0.45mmol), 중간체 15(276㎎, 1.34mmol) 및 Na₂CO₃(59㎎, 0.56mmol)의 현탁액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그 다음, 상기 반응 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물의 온도를 실온으로 냉각시키고 나서, 여과한 다음, 진공 하에서 용매를 증발시켰다. 잔류물은 염수와 DCM 사이에 분배되었다. 유기 층이 분리되었는데, 이 유기 층을 MgSO₄로 건조시키고 나서, 여과한 다음, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 미정제 생성물을 추가의 정제 공정을 거치지 않고 다음 단계에 사용하였다. 수득량: 중간체 62 292㎎.

실시예 A22

a) 중간체 63의 제조

NaI(297㎎, 1.979mmol)를, 아세톤(11.8㎖) 중 중간체 39(600㎎, 1.583mmol), 중간체 16(659㎎, 3.167mmol) 및 Na₂CO₃(210㎎, 1.979mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 주말 내내 교반하고 나서, 이 혼합물의 온도를 밤새 50℃로 승온시킨 다음, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DCM 중에 용해한 후, 유기 층을 물, 포화 NaHCO₃ 및 염수로 세정한 다음, 건조(MgSO₄) 및 여과한 다음, 증발시킨 결과, 미정제 생성물이 생성되었는데, 이 생성물을 짧은 컬럼(실리카; 용리액: 헵탄/EtOAc 100/0으로부터 50/50)에 통과시켰다. 모든 생성물 분획들을 수집하고, 용매를 증발시킨 결과, 원하는 중간체(다음 단계에 그대로 사용하기에 충분할만큼 순수함)가 생성되었다. 수득량: 중간체 63 708㎎(수율: 84%).

b) 중간체 64의 제조

중간체 39와 중간체 17로부터 출발하여, 중간체 63의 합성에 대해 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 중간체 64를 제조하였다(수율: 87%).

c) 중간체 65의 제조

중간체 39와 중간체 18로부터 출발하여, 중간체 63의 합성에 대해 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 중간체 65를 제조하였다(수율: 74%).

중간체 65의 대안적 제조법

a1 ) 중간체 66의 제조

Na₂CO₃(686㎎, 6.469mmol)를, 중간체 42(2.47g, 5.175mmol) 및 중간체 18(2.155g, 10.351mmol)에 첨가한 다음, 상기 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물을 진공 하에서 농축한 다음, 생성된 잔류물을 DCM 중에 용해한 후, 이를 물로 세정하고 나서, 건조(MgSO₄)시킨 결과, 미정제 생성물이 생성되었는데, 이 생성물은 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카; 용리액: 헵탄/EtOAc 100/0으로부터 0/100)를 통해 정제하였다. 생성물 분획들을 수집한 다음, 용매를 증발시켰다. 수득량: 중간체 66 2.3g(수율: 76%).

b1 ) 중간체 65의 제조

중간체 66(2.7g, 4.603mmol)을 DMF(17.5㎖) 중에 용해하였다. 여기에 Zn(CN)₂(414㎎, 3.452mmol)을 첨가한 다음, 이 혼합물을 N₂로 탈기시켰다. 그 다음, Pd(PPh₃)₄(319㎎, 0.276mmol)를 첨가한 후, 이 혼합물을 극초단파 조사 하에 160℃에서 1.5시간 동안 교반하였다(×4). DMF를 진공 하에서 제거한 다음, 잔류물을 DCM 중에 용해한 후, 물로 세정하였다. 유기 층을 건조(MgSO₄), 여과 및 증발시킨 결과, 원하는 중간체가 생성되었는데, 이 중간체는 다음 단계에 그대로 사용되었다. 수득량: 중간체 65 2.91g(순도: 80%, 수율: 95%).

d) 중간체 67의 제조

중간체 39와 중간체 19로부터 출발하여, 중간체 63의 합성에 대해 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 중간체 67을 제조하였다(수율: 89%).

실시예 A23

a) 중간체 68의 제조

MeOH(8.8㎖) 중 중간체 43(1.93g, 1.658mmol) 및 이미다졸(3.805g, 55.891mmol)의 용액에, 중간체 10(2.885g, 8.334mmol)을 첨가한 다음, 상기 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하고 나서, 이를 극초단파 조사 하에 120℃에서 40분 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 농축하고 나서, 잔류물을 DCM 중에 용해시킨 다음, 유기 층을 NaHCO₃ 포화 용액으로 세정하였다. 유기 층을 건조(MgSO₄) 및 여과하고, 진공 하에서 용매를 증발시켰다. 생성된 오일을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카; 헵탄/EtOAc 100/0으로부터 70/30)로 정제한 결과, 원하는 중간체의 회분 2개가 생성되었는데, 이 회분들은 둘 다 후속 단계에 사용되기에 충분할만큼 순수하였다. 수득량 총합: 중간체 68 1.513g(수율: 52%).

b) 중간체 69의 제조

중간체 68(1.5g, 2.406mmol)을 DMF(9㎖) 중에 용해한 다음, 여기에 Zn(CN)₂(217㎎, 1.8mmol)를 첨가하고 나서, 이 혼합물을 N₂ 하에 탈기시켰다. 그 다음, Pd(PPh₃)₄(167㎎, 0.144mmol)를 첨가한 후, 이 혼합물을 극초단파 조사 하에 160℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 그 다음, 용매를 진공 하에 증발시킨 후, 잔류물을 EtOAc 중에 용해하고 나서, 물로 세정하였다. 유기 층을 건조(MgSO₄), 여과 및 농축하고 나서, 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카; 헵탄/EtOAc 100/0으로부터 70/30)로 정제하였다. 수득량: 중간체 69 433㎎(수율: 32%).

실시예 A24

a) 중간체 70의 제조

MeOH(3.37㎖) 중 중간체 44(600㎎, 1.664mmol) 및 이미다졸(1.360g, 19.973mmol)의 용액에 중간체 14(958㎎, 3.329mmol)를 첨가하고 나서, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음, 다시 오일 조 중에서 60℃에서 밤새 교반한 후, 또 다시 극초단파 조사 하에 120℃에서 40분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 농축하고 나서, EtOAc 중에 용해한 다음, NaHCO₃ 포화 용액과 염수로 세정하였다. 유기 층을 건조(Na₂SO₄) 및 여과하고 나서, 진공 하에 용매를 증발시킨 결과, 미정제 생성물이 생성되었는데, 이를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카; 용리액: 헵탄/EtOAc 100/0으로부터 50/50)로 정제하였다. 수득량: 중간체 70 541㎎(수율: 56%); 순도 75%의 중간체 71도 44㎎ 수집되었다.

b) 중간체 71의 제조

중간체 70(163㎎, 0.279mmol)을 THF(2㎖) 중에 용해한 다음, 여기에 NaH(미네랄 오일 중 60% 분산액, 12㎎, 0.307mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 4시간 동안 N₂ 하에 환류 교반한 다음, 밤새 환류시켰다. 이 혼합물의 온도를 실온으로 냉각시킨 다음, 여기에 물과 EtOAc를 첨가하였더니, 상이 분리되었다. 유기 층을 염수로 세정하였다. 합하여진 수성 층들을 다시 EtOAc로 추출하였다. 합하여진 유기 층을 건조(Na₂SO₄) 및 증발 건조시킨 결과, 미정제 생성물이 생성되었는데, 이 생성물은 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카; 용리액: 헵탄/EtOAc 100/0으로부터 0/100)로 정제되었다. 원하는 중간체를 수집하고 나서, 중발 건조시켰다. 수득량: 중간체 71 79㎎(수율: 35%, 순도: 68%).

실시예 A25

a) 중간체 72의 제조

4-플루오로-2-메틸벤즈알데히드(15g, 108.58mmol) 및 MeOH(7.5㎖)를, 물(225㎖) 중 중아황산나트륨(12.429g, 119.44mmol)의 용액에 실온에서 첨가한 다음, 이 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 여기에 NaCN(12.491g, 249.744mmol)을 첨가하고 나서, 반응 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반하였다. 여기에 N-벤질에탄올아민(17.24g, 114.014mmol) 및 MeOH(22.5㎖)를 첨가한 다음, 이 혼합물을 실온에서 16시간 동안 추가로 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시켰더니, 유기 층이 분리되었는데, 이 유기 층을 물로 세정한 후, 다시 염수로 세정한 다음, 건조(MgSO₄) 및 여과하였다. 용매를 진공 하에서 제거한 다음, 잔류물을 분쇄하여 DIPE 중에 현탁한 후, 여과한 결과, 원하는 중간체 제1 회분이 생성되었다. 여과물을 증발시키고 나서, 다시 잔류물을 DIPE 중에 분쇄하였다. 현탁액을 실온에서 밤새 교반한 후, 여과한 결과, 원하는 중간체의 제2 회분이 생성되었다. 수득량 총합: 중간체 72 21.87g(수율: 67%).

b) 중간체 73의 제조

DMSO(56㎖) 중 Et₃N(9.783㎖, 7.0385mmol) 및 중간체 72(3.5g, 11.731mmol) 용액에, DMSO(56㎖) 중 삼산화황 피리딘 복합체(5.6g, 35.192mmol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 나서, Et₂O 및 수성 NH₄Cl로 희석하였다. 상기 혼합물을 H₂O로 추가로 희석하였으며, 수성 상을 Et₂O로 추출한 후, 건조(MgSO₄) 및 진공 하에 농축한 결과, 미정제 오일이 생성되었다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카; 용리액: 헵탄/EtOAc 100/0으로부터 70/30)로 정제를 수행하였다. 수득량: 중간체 73 3g(수율: 86%).

c) 중간체 74의 제조

DCM(118㎖) 중 중간체 73(2.25g, 7.593mmol)의 용액에, 중간체 44(2.027g, 5.624mmol), AcOH(2.4㎖) 및 MeOH(24㎖)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 5분 동안 교반하고 나서, 여기에 NaCNBH₃(848㎎, 13.498mmol)를 첨가한 다음, 상기 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 EtOAc로 희석시킨 후, NaHCO₃ 포화 수용액으로 세정한 다음, 건조(MgSO₄) 및 진공 하에 농축하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카; 용리액: DCM/EtOAc 100/0으로부터 70/30)로 정제를 수행하였다. 수득량: 중간체 74 3g(수율: 83%).

d) 중간체 75의 제조

AcOH(4.3㎖)를 톨루엔(49㎖) 중 중간체 74(3.65g, 5.696mmol)에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 80℃에서 20시간 동안 교반한 다음, 농축시키고 나서, NaHCO₃ 포화 용액과 EtOAc 사이에 분배시켰다. 유기 층을 건조(MgSO₄)시켜 실리카 패드에 통과시키고 나서, 진공 하에 농축하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카; 용리액: DCM/EtOAc 100/0으로부터 70/30)로 정제를 수행하였다. 생성물 분획들을 수집한 후, 증발시켰다. 수득량: 중간체 75 1.75g(수율: 49%).

e) 중간체 76의 제조

MeOH(67㎖) 중 중간체 75(500㎎, 0.803mmol)를, 10% Pd/C(73㎎, 0.069mmol)의 존재 하에 50℃에서 수소화하였다. 상기 반응 혼합물을 규조토로 여과하였다. 여과물을 농축한 후, 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카; 용리액: DCM/(MeOH 중 7N NH₃) 100/0으로부터 95/5)로 정제하였다. 생성물 분획들을 수집한 다음 증발시켰다. 수득량: 중간체 76 380㎎(수율: 89%).

f) 중간체 77의 제조

중간체 76(120㎎, 0.225mmol), 파라포름알데히드(180㎎, 2.218mmol) 및 AcOH(0.5㎖)를 DCM(5㎖) 중에서 교반하고 나서(실온, 5분), 여기에 NaCNBH₃(60㎎, 0.955mmol)를 첨가한 후, 이 반응 혼합물을 20시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 EtOAc 중에 취한 다음, 포화 Na₂CO₃로 중화시켰으며, 또한 유기 층을 건조(MgSO₄), 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카; 용리액: DCM/(MeOH 중 7N NH₃) 100/0으로부터 99/1)로 정제하였다. 생성물 분획들을 수집한 다음 증발시켰다. 수득량: 중간체 77 60㎎(수율: 49%).

실시예 A26

a) 중간체 78의 제조

중간체 22로부터 출발하여, 중간체 37의 합성에 대해 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 중간체 78을 제조하였다(수율: 65%).

b) 중간체 79의 제조

중간체 78로부터 출발하여, 중간체 23의 합성에 대해 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 중간체 79를 제조하였다(수율: 67%).

c) 중간체 80의 제조

중간체 79와 중간체 3으로부터 출발하여, 중간체 59의 합성에 대해 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 중간체 80을 제조하였다(정량적 수율).

실시예 A27

a) 중간체 81의 제조

1,1,2,2-테트라클로로에탄(28㎖) 중 N-플루오로-2,4,6-트리메틸피리디늄 트리플레이트(4g, 13.829mmol) 및 에틸 5-시아노-1H-인돌-2-카복실레이트(911㎎, 4.251mmol)의 혼합물을 100℃에서 8시간 동안 가열한 다음, 이를 실온에서 밤새 교반하였다. 이후, 상기 반응 혼합물을 다시 100℃에서 8시간 동안 가열한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 이후로 반응 혼합물을 다시 100℃에서 가열함으로써 반응을 진행시키는 작업은 더 이상 수행하지 않았다. 상기 혼합물을 냉각시킨 다음, 이를 EtOAc로 희석시키고 나서, 이를 물(×2)과 염수로 추출하였다. 유기 층을 수집한 후, 건조시키고 나서, 용매를 증발시킨 결과, 황색의 혼합물이 생성되었는데, 이 혼합물을, 에틸 5-시아노-1H-인돌-2-카복실레이트 270㎎(1.26mmol)로부터 출발하는 유사한 반응 절차에 따라서 얻은 미정제 물질의 제2 회분과 합하였다. 상기 미정제 물질을 톨루엔과 공비하여(×2), 잔류하는 1,1,2,2-테트라클로로에탄을 제거한 다음, 예비 HPLC[RP Vydac Denali C18-10㎛, 200g, 5㎝); 이동 상: 물/CH₃CN 중 0.25% NH₄HCO₃ 용액]로 정제하였다. 원하는 분획들을 수집하고, 증발시킨 다음, MeOH 중에 다시 용해한 후, 증발시킨 결과, 분획이 얻어졌는데, 이 분획을 예비 SFC[Chiralpak Diacel AD 30 x 250㎜; 이동상: CO₂, 0.2% iPrNH₂ 포함 iPrOH]로 추가 정제한 결과, 원하는 중간체가 생성되었다. 총 수득량: 중간체 81 223㎎(수율: 17%).

실시예 A28

a) 중간체 82의 제조

5-브로모-7-아자인돌-2-카복실산(500㎎, 2.074mmol) 및 카보디이미다졸(420㎎, 2.593mmol)을 CH₃CN(7.6㎖) 중에 용해하고 나서, 이 혼합물을 60℃에서 75분 동안 교반한 다음, 이 혼합물의 온도를 실온으로 냉각시키고, 여기에 히드라진 수화물(1.514㎖, 31.115mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 60℃에서 75분 동안 교반한 다음, 생성된 침전물을 여과하고 나서, DIPE로 세정하였다. 미정제 물질을 추가의 정제 과정을 거치지 않고 후속 반응에 사용하였다. 수율은 정량적인 것으로 가정하였다.

실시예 A29

a) 중간체 83의 제조

5-브로모-1H-벤조이미다졸-2-카복실산(5g, 20.743mmol)을 DCM(200㎖) 중에서 교반한 다음, 여기에 DIPEA(10.7㎖, 62.229mmol) 및 HBTU(9.44g, 24.892mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 나서, 여기에 DCM 20㎖ 중에 용해된 tert-부틸카바제이트(3.016mmol, 22.817mmol)를 적가한 다음, 이 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 이후, 상기 반응 혼합물을 Na₂CO₃ 용액으로 세정하였다. 유기 층을 건조(MgSO₄), 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카; 용리액: DCM/MeOH 98/2로부터 97/3)로 정제하였다. 생성물 함유 분획들을 수집한 다음 농축시켰으며, 잔류물을 Et₂O 중에서 교반한 후, 침전물을 여과하여 걸러내어 60℃, 진공 하에서 건조시켰다. 수득량: 중간체 83 7g(수율: 95%).

b) 중간체 84의 제조

중간체 83(7.7g, 21.678mmol)을 MeOH(40㎖) 중에서 교반하고, 여기에 iPrOH 중 HCl 5N 내지 6N을 첨가하고 나서, 이 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 침전물이 생성되었는데, 이 침전물을 여과하여 걸러낸 다음, 60℃, 진공 하에서 건조시켰다. 수득량: 중간체 84 5.7g(수율: 90%).

실시예 A30

a) 중간체 85의 제조

오황화인(3.312g, 14.898mmol)을, THF(90㎖) 및 5-페닐모르폴린-3-온(3.3g, 18.623mmol) 용액에 실온에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 30분 동안 환류 온도에서 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고 나서, 규조토로 여과한 후, DCM으로 수 회 세정하였다. 유기 층을 진공 하에서 증발 건조시킨 결과, 미정제 물질이 생성되었는데, 이 미정제 물질을 DCM(q.s.)/MeOH(q.s.) 중에 용해하였다. 이후, DCM을 증발시켰더니, 상기 용액으로부터 원하는 생성물이 침전되었다. 상기 혼합물의 온도를 실온으로 만들고 나서, 여과한 다음, 헵탄/EtOAc 1/1로 세정하였다. 잔류물을 다시 DCM/MeOH 중에 용해한 다음, 용매를 증발 건조시킨 결과, 원하는 중간체 85의 제1 회분이 생성되었다(1.77g, 수율: 49%). 여과물을 진공 하에서 증발 건조시킨 결과, 불순한 물질의 제2 회분이 생성되었다(2.1g).

b) 중간체 86의 제조

중간체 85(375㎎, 1.94mmol) 및 NH₃(MeOH 중 7M, 20㎖)를 밀폐된 가압 튜브 내 60℃에서 밤새 교반한 다음, 용매를 증발시키고, 잔류물을 새로 마련한 NH₃ 중에 용해하였다(MeOH 중 7M, 20㎖). 상기 반응 혼합물을 2일 동안 60℃에서 교반하였다. 그 다음, 용매를 증발 건조시키고, 잔류물을 DCM/MeOH 8/2 중에 용해한 다음, 물로 세정하였다. 수성 층을 DCM/MeOH 8/2로 추출하고 나서(×2), 수성 층을 증발 건조시켰으며, 또한 잔류물을 DCM/MeOH 8/2와 함께 교반한 후, 현탁액을 여과하였다. 여과물을 증발 건조시킨 결과, 원하는 중간체가 생성되었다. 수득량: 중간체 86 269㎎(수율: 77%).

실시예 A31

a) 중간체 87의 제조

BBr₃(DCM 중 1M, 45㎖, 45mmol)를 DCM(45㎖) 중 중간체 36(4.5g, 15.094mmol)에 -70℃, N₂ 대기 하에서 적가하였다. 이와 같이 첨가한 후, 반응 혼합물의 온도를 0℃로 만들고 나서, 0℃에서 1시간 경과 후 이 혼합물은 오렌지-브라운 용액이 되었다. 그 다음, 반응물을 EtOH 300㎖에 적가한 다음, 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 50㎖로 농축하고 나서, EtOAc(500㎖) 및 물(200㎖)에 취하였다. 그 다음, 여기에 염수(100㎖)를 첨가하였더니, 유기 층이 분리되었는데, 이를 건조(MgSO₄), 여과 및 농축하였다. 생성물을 DIPE 중에 현탁하고 나서, 고체를 여과하여 걸러낸 다음, 세정 및 건조시켰다. 수득량: 중간체 87 3g(수율: 70%).

b) 중간체 88의 제조

중간체 87(2.841g, 10mmol), 2-메톡시에탄올(951㎎, 12.5mmol) 및 PPh₃(3.67g, 14mmol)를 냉수조 중 THF(25㎖) 중에서 교반하였다. DIAD(2.83g, 14mmol)를 10분에 걸쳐 적가한 다음, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 나서, 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카; 용리액: 헵탄/EtOAc 90/10으로부터 50/50)로 정제하였다. 생성물 분획들을 수집한 다음 증발시켰는데, 증발 후 고체가 생성되었다. 수득량: 중간체 88 2.6g(수율: 76%).

c) 중간체 89의 제조

중간체 87로부터 출발하여, 중간체 88의 합성에 대해 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 중간체 89를 제조하였다(수율: 70%).

c1 ) 중간체 90의 제조

중간체 87로부터 출발하여, 중간체 88의 합성에 대해 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 중간체 90을 제조하였다(수율: 39%).

d) 중간체 91의 제조

중간체 87로부터 출발하여, 중간체 88의 합성에 대해 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 중간체 91을 제조하였다(수율: 56%).

e) 중간체 92의 제조

중간체 91로부터 출발하여, 중간체 37의 합성에 대해 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 중간체 92를 제조하였다(정량적 수율).

f) 중간체 93의 제조

중간체 92(500㎎, 0.942mmol) 및 PTSA(81㎎, 0.471mmol)를 아세톤(24㎖) 및 물(0.54㎖) 중에서 4일 동안 45℃에서 교반한 다음, 반응 혼합물을 DCM에 취한 후, 물로 세정하였다. 유기 층을 건조(MgSO₄), 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카; 용리액: 헵탄/EtOAc 90/10으로부터 30/70)로 정제하였다. 생성물 분획들을 수집한 다음 증발시켰다. 수득량: 중간체 93 300㎎(수율: 70%).

g) 중간체 94의 제조

N₂ 대기 하에 0℃에서, DAST(159㎎, 0.986mmol)를 DCM(4㎖) 중 중간체 93(300㎎, 0.657mmol)에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 여기에 DCM과 물을 첨가하고 나서, 유기 층을 건조(MgSO₄), 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카; 용리액: 헵탄/EtOAc 90/10으로부터 30/70)로 정제하였다. 생성물 분획들을 수집한 다음 증발시켰다. 수득량: 중간체 94 220㎎(LC-MS 순도: 87%, 수율: 61%).

실시예 A32

a) 중간체 95 및 중간체 96의 제조

0℃, N₂ 대기 하에서 NaH(미네랄 오일 중 60% 분산액, 3.867g, 96.68mmol)를 DMF(300㎖) 중에 용해하였다. 이 용액에, DMF(80㎖) 중 에틸 3-메틸피라졸-5-카복실레이트를 10분에 걸쳐 0℃에서 첨가하였다. 첨가후, 반응 혼합물을 0℃에서 10분, 그리고 및 실온에서 40분 동안 교반하였다. 이 혼합물에, 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트(13.9㎖, 96.68mmol)를 첨가하고 나서, 이 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 여기에 EtOH를 0℃에서 첨가하여 반응물을 급랭시켰다. 이 혼합물에 물을 첨가한 후, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 그 다음, 유기 층을 염수로 세정한 후, 용매를 진공 하에서 제거한 결과, 미정제 생성물이 생성되었는데, 이 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카; 용리액: 헵탄/EtOAc 100/0으로부터 60/40)로 정제한 결과, 원하는 중간체가 생성되었다. 수득량: 중간체 95 7.46g(수율: 36%) 및 중간체 96 8.04g(수율: 38%).

b) 중간체 97의 제조

-78℃ 및 N₂ 하에서, DIBAL-H(톨루엔 중 1.5M, 63㎖, 94.753mmol)를 DCM(149㎖) 중 중간체 95(7.46g, 31.58mmol)에 서서히 첨가하였다. 그 다음, 반응물을 MeOH로 급랭시킨 다음, 실온으로 승온시키고 나서, DCM으로 희석하고, 로쉘 염(10%) 수용액으로 처리한 후, 현탁액을 20분 동안 계속해서 격렬하게 교반하였다. 2개의 층들이 분리되었는데, 이 층들 중 유기 층을 건조(MgSO₄), 여과 및 증발시킨 결과, 미정제 물질이 생성되었으며, 이 생성물은 다음 단계에 그대로 사용되었다. 수득량: 중간체 97 4.9g(수율: 80%).

c) 중간체 98의 제조

중간체 97(4.9g, 25.237mmol)을 DCM(192㎖) 중에 용해하였다. 이 용액을 0℃로 냉각시켰다. 여기에 MsCl(2.156㎖, 27.761mmol) 및 Et₃N(3.859㎖, 27.761mmol)을 첨가하고 나서, 이 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 여기에 물을 첨가하고 나서, 유기 층을 Na₂CO₃ 포화 용액으로 세정한 다음, Na₂SO₄로 건조시킨 후, 여과하고 나서, 진공 하에 농축한 결과, 원하는 중간체가 생성되었다. 수득량: 중간체 98 6.608g(수율: 96%).

d) 중간체 99의 제조

N₂ 대기 하에서, 중간체 98(6.6g, 24.243mmol) 및 KCN(5.525g, 84.849mmol)을 CH₃CN(122㎖) 중에 용해하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 Na₂CO₃를 첨가하고 나서, pH를 체크하였다(>8). 여기에 EtOAc를 첨가하여, 수성 상을 추출하였다(×2). 유기 층을 합한 다음, Na₂CO₃로 건조시킨 다음, 여과한 후, 진공 하에서 농축한 결과, 미정제 생성물이 생성되었는데, 이 생성물은 다음 단계에서 그대로 사용되었다. 수득량: 중간체 99 5.12g(GC-MS 순도 92%, 수율: 96%).

e) 중간체 100의 제조

중간체 96으로부터 출발하여, 중간체 99의 합성에 대해 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 중간체 100을 제조하였다.

B. 화합물의 제조

실시예 B1

화합물 1의 제조

TFA(0.78㎖, 10.21mmol)를, DCM(7.8㎖) 중 중간체 58(245㎎, 0.517mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 그 다음, 상기 반응 혼합물을 NaHCO₃ 포화 수용액으로 중화하였다. 유기 층이 분리되었는데, 이를 건조(MgSO₄) 및 여과한 다음, 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 생성물을 CH₃CN으로부터 결정화한 다음, 여과하여 걸러내고, 오븐에서 건조시킨 결과, 백색 고체가 생성되었다. 수득량: 화합물 1 105㎎(54%).

실시예 B2

화합물 2의 제조

2-피콜린-4-보론산(188㎎, 1.377mmol), PPh₃(18㎎, 0.0689mmol), 1.5M K₂CO₃ 수용액(1.7㎖, 2.582mmol), 그리고 Pd(OAc)₂(11㎎, 0.0482mmol)를, 디옥산(5㎖) 중 중간체 61(350㎎, 0.689mmol)의 탈기 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 120℃에서 24시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물에 부은 다음, 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 분리된 유기 층을 건조(MgSO₄) 및 여과한 다음, 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카; 용리액: DCM/(MeOH 중 7N NH₃) 100/0으로부터 97/3)로 정제하였다. 생성물 분획들을 수집하고 나서, 진공 하에 용매를 증발시켰다. 생성물을 DIPE 중에 용해한 후, 여기에 iPrOH 중 6N HCl 용액 2방울을 적가하였다. 용매를 진공 하에서 증발시킨 다음, 생성물을 CH₃CN으로부터 결정화한 후, 여과하여 걸러낸 다음, 건조시켰다. 수득량: 화합물 2 32㎎(수율: 8%:.2HCl).

실시예 B3

화합물 3의 제조

물(1㎖) 및 DMF(0.5㎖) 중 중간체 57(90㎎, 0.213mmol) 및 염화칼륨(9㎎, 0.121mmol)의 용액을 극초단파 조사 하에 200℃에서 45분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 극초단파 조사 하에 200℃에서 30분 동안 교반하였다(×2). 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하였다(×2). 유기 층이 분리되었는데, 이 유기 층을 MgSO₄로 건조시킨 다음, 여과한 후, 진공 하에서 용매를 증발시켰다. 미정제 생성물을 RP HPLC[RP SunFire Prep C18 OBD-5㎛, 19x100㎜; 이동 상: 물/CH₃CN 중 0.25% NH₄HCO₃ 용액]로 정제하였다. 수득량: 화합물 3 9㎎(수율: 10%).

실시예 B4

화합물 4의 제조

MeOH(2.3㎖) 중 중간체 62(292㎎, 0.45mmol, 순도: 78%)의 용액과 1M NaOH 수용액(5.0㎖, 5.0mmol)을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 그 다음, 여기에 NaOH(0.67㎖, 0.67mmol) 1M 수용액을 첨가하고 나서, 이 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 HCl 1M 수용액으로 산성화하여 pH를 5로 만들었다. 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 분리된 유기 층을 건조(MgSO₄) 및 여과한 다음, 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카; 용리액: 헵탄/DCM 20/80으로부터 0/100)로 2회 정제하였다. 생성물 분획들을 수집하고 나서, 진공 하에 용매를 증발시켰다. 미정제 생성물은 여전히 중간체 38을 함유하였으므로, 이를 다시 MeOH(1㎖) 중에 용해하고 나서, 1M NaOH 수용액(2㎖, 2mmol)과 함께 20시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 HCl 1M 수용액으로 산성화하여 pH를 6으로 만들었다. 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 분리된 유기 층을 건조(MgSO₄) 및 여과한 다음, 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 생성물을 DIPE로부터 침전시킨 다음, 이를 여과하여 걸러낸 후, 진공 하에서 건조시켰다. 수득량: 화합물 4 68㎎(수율: 41%).

실시예 B5

화합물 5의 제조

0℃ 및 N₂ 대기 하에, 이미다졸(2.32g, 34.1mmol) 및 중간체 4(1.65g, 5.69mmol)를, MeOH(5.4㎖) 중 중간체 23(729㎎, 2.84mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 35℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 다시 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 물/DCM(1/1) 중에서 교반하였다. 침전물을 여과하여 걸러내었다. iPrOH 중 6N HCl 용액을 사용하여 생성물을 HCl염으로 전환시켰다. 생성물을 iPrOH로부터 재결정화한 다음, 여과하여 걸러내고 나서, 진공 하에 건조시켰다. 수득량: 화합물 5 284㎎(수율: 19%;.HCl)(연황색 고체).

실시예 B6

화합물 6의 제조

2-피콜린-4-보론산(115㎎, 0.84mmol), Pd(PPh₃)₄(88㎎, 0.077mmol) 및 K₂CO₃의 2M 수용액(1.15㎖, 2.3mmol)을, DME(4㎖) 중 중간체 59(279㎎, 0.77mmol)의 탈기 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 극초단파 조사 하에 2시간 동안 160℃에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물에 부은 후, 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 분리된 유기 층을 건조(MgSO₄) 및 여과한 다음, 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카; 용리액: DCM/(MeOH 중 7N NH₃) 100/0으로부터 95/5)로 정제하였다. 생성물 분획들을 수집하고 나서, 진공 하에 용매를 증발시켰다. 미정제 생성물을 RP HPLC[RP SunFire Prep C18 OBD-10㎛, 30x150㎜; 이동 상: 물/CH₃CN 중 0.25% NH₄HCO₃ 용액]로 정제하였다. 생성물 분획들을 수집하고 나서, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 수득량: 화합물 6 48㎎(수율: 15%).

실시예 B7

화합물 7의 제조

DMF(1.35㎖) 중 중간체 60(300㎎, 0.61mmol), Pd(PPh₃)₄(42㎎, 0.037mmol) 및 Zn(CN)₂(54㎎, 0.46mmol)의 혼합물을 80℃에서 24시간 동안 교반하였다. 여기에 Pd(PPh₃)₄(42㎎, 0.037mmol) 및 Zn(CN)₂(54㎎, 0.46mmol)을 추가로 첨가한 다음, 상기 반응 혼합물을 극초단파 조사 하에 135℃에서 150분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 나서, 이 혼합물을 물로 세정하였다. 분리된 유기 층을 건조(MgSO₄) 및 여과한 다음, 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카; 용리액: DCM/(MeOH 중 7N NH₃) 100/0으로부터 99/1)로 정제하였다. 생성물 분획들을 수집하고 나서, 진공 하에 용매를 증발시켰다. 생성물을 DIPE로부터 결정화한 다음, 여과하여 걸러내고, 진공 하에서 건조시켰다. 수득량: 화합물 7 40㎎(수율: 15%).

실시예 B8

화합물 8의 제조

CuI(94㎎, 0.49mmol), 탄산세슘(961㎎, 2.95mmol) 및 N, N' -디메틸에틸렌디아민(0.052㎖, 0.49mmol)을, DMF(3㎖) 중 중간체 61(500㎎, 0.98mmol) 및 4-메틸이미다졸(323㎎, 3.93mmol) 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 120℃에서 48시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물에 부었다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다(×2). 분리된 유기 층을 건조(MgSO₄) 및 여과한 다음, 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카; 용리액: DCM/(MeOH 중 7N NH₃) 100/0으로부터 97/3)로 정제하였다. 생성물 분획들을 수집하고 나서, 진공 하에 용매를 증발시켰다. 생성물을 CH₃CN으로부터 결정화하고 나서, 여과하여 걸러낸 다음, 진공 하에 건조시켰다. 수득량: 화합물 8 57㎎(수율: 12%).

실시예 B9

화합물 10 및 화합물 11의 제조

실시예 B5에 기술된 것과 유사한 반응 프로토콜에 따라서 화합물 9(R 및 S 거울상 이성체들의 혼합물)를 제조하였다. 예비 SFC[Chiralcel Diacel OJ 20 x 250㎜; 이동 상: CO₂, 0.2% 2-프로필아민 함유 MeOH]를 사용하여 화합물 9 일정량(337㎎)을 이 화합물의 거울상 이성체들로 분리하였다. 각각의 생성물 분획들을 수집하고 나서, 증발시켰다. 상기 잔류물 둘 다를 MeOH 중에 재용해하고 나서, 2개의 용액을 다시 증발시킨 결과, 2개의 상이한 생성물들이 생성되었다:

생성물 1: 화합물 10 120㎎(수율: 36%; R 또는 S; OR: -87.92°(589㎚; 20℃; 0.72 w/v%; MeOH)).

생성물 2: 화합물 11을 헵탄(q.s.) 중에서 교반하고, 여과한 다음, 진공 오븐에서 건조시켰다(3일). 수율: 화합물 11 130㎎(수율: 39%; S 또는 R; OR: +72.53°(589㎚; 20℃; 0.95 w/v%; MeOH)).

실시예 B10

화합물 13 및 화합물 14의 제조

실시예 B7에 기술된 것과 유사한 반응 프로토콜에 따라서 화합물 12(R 및 S 거울상 이성체들의 혼합물)를 제조하였다. 예비 SFC[Chiralcel Diacel OJ 20 x 250㎜; 이동 상: CO₂, 0.2% 2-프로필아민 함유 MeOH]를 사용하여 화합물 12 일정량(150㎎)을 이 화합물의 거울상 이성체들로 분리하였다. 각각의 생성물 분획들을 수집하고 나서, 증발시켰다. 상기 잔류물 둘 다를 MeOH 중에 재용해하고 나서, 2개의 용액을 다시 증발시켰다. 2개의 상이한 잔류물들을 MeOH와 공비시킨 다음, DIPE로 분쇄하고 나서, 여과 및 건조시킨 결과, 2개의 상이한 생성물들이 생성되었다:

생성물 1: 화합물 13 56㎎(수율: 37%; R 또는 S; OR: -96.61°(589㎚; 20℃; 0.3985 w/v%; MeOH)).

생성물 2: 화합물 14 55㎎(수율: 37%; S 또는 R; OR: +97.42°(589㎚; 20℃; 0.4465 w/v%; MeOH)).

실시예 B11

화합물 41 및 화합물 42의 제조

중간체 63(3.3g, 순도: 80%, 4.956mmol)을 0℃로 냉각시킨 다음, 여기에 TFA(7㎖, 94.472mmol)를 조심스럽게 첨가하였다. 첨가를 마친 후, 수조를 없앤 다음, 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하고 나서, 얼음 수조를 사용하여 냉각시켰다. 여기에 NaOH(1M, 109㎖, 109mmol) 및 THF(121㎖)를 첨가한 다음, 반응물의 pH를 체크하였다(>7). 상기 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고 나서, 여기에 NH₄Cl을 첨가하여 급랭시켰다. 여기에 DCM을 첨가하였더니, 유기 층이 분리되었는데, 이를 건조(MgSO₄) 및 여과한 다음, 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카; 용리액 = 헵탄/EtOAc 100/0으로부터 30/70)로 잔류물을 정제하였다. 생성물 분획들을 수집하고 나서, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 CH₃CN 중에 현탁하고 나서, 침전물을 여과하여 걸러낸 후, 건조시킨 결과, 원하는 화합물이 생성되었다(1.3g, 65%). 예비 SFC[Chiralcel Diacel OD 20 x 250㎜; 이동 상: CO₂, 0.2% 2-프로필아민 함유 MeOH]를 사용하여 화합물 40 일정량(114㎎)을 이 화합물의 거울상 이성체들로 분리하였다. 각각의 생성물 분획들을 수집하고 나서, 증발시켰다. 상기 잔류물 둘 다를 MeOH 중에 재용해시키고 나서, 2개의 용액을 다시 증발시킨 결과, 화합물 41 및 화합물 42가 생성되었다.

생성물 1: 화합물 41 43㎎(수율: 38%; R 또는 S; OR: -84.34°(589㎚; 20℃; 0.415 w/v%; DMF)).

생성물 2: 화합물 42 44㎎(수율: 39%; S 또는 R; OR: +69.05°(589㎚; 20℃; 0.475 w/v%; DMF)).

실시예 B12

화합물 44 및 화합물 45의 제조

화합물 43(R 및 S 거울상 이성체들의 혼합물)을, 실시예 B11에 기술된 것과 유사한 반응 프로토콜에 따라서 제조하였다. 예비 SFC[Chiralcel Diacel OD 20 x 250㎜; 이동 상: CO₂, 0.2% 2-프로필아민 함유 MeOH]를 사용하여 화합물 43 일정량(5.47g)을 이 화합물의 거울상 이성체들로 분리하였다. 각각의 생성물 분획들을 수집하고 나서, 증발시켰다. 상기 잔류물 둘 다를 MeOH 중에 재용해시키고 나서, 2개의 용액을 다시 증발시켰다. CH₃CN으로부터 상이한 잔류물 2개가 재결정화되었는데, 이를 화합물 44 및 화합물 45로 명명하였다.

생성물 1: 화합물 44 2.04g(수율: 37%; S 또는 R; OR: -115.13°(589㎚; 20℃; 0.357 w/v%; DMF); 거울상 이성체 A(SFC-MS)).

생성물 2: 화합물 45 1.9g(수율: 35%; R 또는 S; 거울상 이성체 B(SFC-MS)).

실시예 B13

화합물 47 및 화합물 48의 제조

화합물 46(R 및 S 거울상 이성체들의 혼합물)을, 실시예 B11에 기술된 것과 유사한 반응 프로토콜에 따라서 제조하였다. 예비 SFC[Chiralcel Diacel OD 20 x 250㎜; 이동 상: CO₂, 0.2% 2-프로필아민 함유 MeOH]를 사용하여 화합물 46 일정량(547㎎)을 이 화합물의 거울상 이성체들로 분리하였다. 각각의 생성물 분획들을 수집하고 나서, 증발시켰다. 상기 잔류물 둘 다를 MeOH 중에 재용해시키고 나서, 2개의 용액을 다시 증발시킨 결과, 화합물 47 및 화합물 48이 생성되었다.

생성물 1: 화합물 47 178㎎(수율: 33%; R 또는 S; OR: -73.46°(589㎚; 20℃; 0.3825 w/v%; DMF)).

생성물 2: 화합물 48 175㎎(수율: 32%; S 또는 R; OR: +71.78°(589㎚; 20℃; 0.9 w/v%; DMF)).

실시예 B14

화합물 50 및 화합물 51의 제조

화합물 49(R 및 S 거울상 이성체들의 혼합물)을, 실시예 B11에 기술된 것과 유사한 반응 프로토콜에 따라서 제조하였다. 예비 SFC[Chiralcel Diacel OD 20 x 250㎜; 이동 상: CO₂, 0.2% 2-프로필아민 함유 MeOH]를 사용하여 화합물 49 일정량(120㎎)을 이 화합물의 거울상 이성체들로 분리하였다. 각각의 생성물 분획들을 수집하고 나서, 증발시킨 결과, 화합물 50 및 화합물 51이 생성되었다.

생성물 1: 화합물 50 47㎎(수율: 39%; R 또는 S; OR: -45.64°(589㎚; 20℃; 0.298 w/v%; DMF)).

생성물 2: 화합물 51 47㎎(수율: 39%; S 또는 R; OR: +49.05°(589㎚; 20℃; 0.685 w/v%; DMF))

실시예 B15

화합물 53 및 화합물 54의 제조

화합물 52(R 및 S 거울상 이성체들의 혼합물)을, 실시예 B11에 기술된 것과 유사한 반응 프로토콜에 따라서 제조하였다. 예비 SFC[Chiralcel Diacel OJ 20 x 250㎜; 이동 상: CO₂, 0.2% 2-프로필아민 함유 MeOH]를 사용하여 화합물 52 일정량(105㎎)을 이 화합물의 거울상 이성체들로 분리하였다. 각각의 생성물 분획들을 수집하고 나서, 증발시켰다. 상기 분획물들 둘 다를 MeOH 중에 재용해시키고 나서, 이 2개의 용액들을 다시 증발시킨 결과, 화합물 53 및 화합물 54가 생성되었다.

생성물 1: 화합물 53 55㎎(수율: 29%; R 또는 S; OR: +20.53°(589㎚; 20℃; 0.38 w/v%; DMF)).

생성물 2: 화합물 54 53㎎(수율: 28%; S 또는 R; OR: -23.71°(589㎚; 20℃; 0.35 w/v%; DMF)).

실시예 B16

화합물 56 및 화합물 57의 제조

화합물 55(R 및 S 거울상 이성체들의 혼합물)를, 실시예 B11에 기술된 반응 프로토콜과 유사한 반응 프로토콜에 따라서 제조하였다. 예비 SFC[Chiralcel Diacel OD 20 x 250㎜; 이동 상: CO₂, 0.2% 2-프로필아민 함유 MeOH]를 사용하여 화합물 55 일정량(148㎎)을 이 화합물의 거울상 이성체들로 분리하였다. 각각의 생성물 분획들을 수집하고 나서, 증발시켰다. 상기 잔류물들 둘 다를 MeOH 중에 재용해시키고 나서, 이 2개의 용액들을 다시 증발시킨 결과, 화합물 56 및 화합물 57이 생성되었다.

생성물 1: 화합물 56 63㎎(수율: 43%; R 또는 S; 거울상 이성체 A(SFC-MS)).

생성물 2: 화합물 57 60㎎(수율: 41%; S 또는 R; 거울상 이성체 B(SFC-MS)).

실시예 B17

화합물 58의 제조

TFA(2㎖, 26.168mmol)를 DCM(4.39㎖, 68.591mmol) 중 중간체 77(75㎎, 0.137mmol)에 첨가한 다음(0℃), 상기 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고 나서, 이 희석물을 NaHCO₃의 냉각 포화 용액에 첨가한 다음(0℃), 이를 10분 동안 교반하였다. 반응물의 pH를 체크하였다(>7). 여기에 DCM을 첨가하여 반응물을 추출하였다. 유기 층을 건조(MgSO₄) 및 여과한 다음, 증발 건조시켰더니, 미정제 생성물이 생성되었는데, 이를 THF(3.29㎖) 중에 용해하였다. 실온에서 NaOH(물 중 1M, 0.412㎖, 0.412mmol)를 첨가한 다음, 이 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 후, 여기에 NH₄Cl 포화 수용액을 첨가하여 중화시키고 나서, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세정하고, 건조(Na₂SO₄) 및 여과한 다음, 증발 건조시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카; DCM/(MeOH 중 7N NH₃) 100/0으로부터 99/1)로 정제하였다. 생성물 분획들을 수집하고 나서, 증발시킨 결과, 화합물 58이 생성되었다(고체). 수득량: 화합물 58 30㎎(수율: 53%).

실시예 B18

화합물 59의 제조

화합물 59(R 및 S 거울상 이성체들의 혼합물)를, 실시예 B11에 기술된 것과 유사한 반응 프로토콜에 따라서 제조하였다(수율: 88%).

실시예 B19

화합물 60의 제조

DMF(12㎖) 중 화합물 59(290㎎, 0.722mmol)의 용액에 NaH(미네랄 오일 중 60% 분산액, 87㎎, 2.167mmol)를 첨가한 다음, 이 용액을 2일 동안 교반하여 O₂를 발포시켰다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시킨 다음, 염수로 세정하였다. 유기 층을 건조(MgSO₄) 및 여과한 다음, 진공 하에서 농축시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카; 용리액: 헵탄/EtOAc 100/0으로부터 0/100)로 정제를 수행한 결과, 분획이 생성되었는데, 이 분획을 예비 HPLC[RP Vydac Denali C18-10㎛, 200g, 5㎝; 이동 상: 물/CH₃CN 중 0.25% NH₄HCO₃ 용액]로 추가 정제하였다. 원하는 분획들을 수집하고 나서, 증발시킨 다음, MeOH 중에 용해한 후, 다시 증발시킨 결과, 원하는 화합물이 생성되었다. 수득량: 화합물 60 52㎎(수율: 17%).

전술된 실시예들에 기술된 것과 유사한 반응 프로토콜을 사용하여, 표 1a, 표 1b, 표 1c, 표 1d, 표 1e, 표 1f, 표 1g, 표 1h 및 표 1i에 나열된 화합물들을 제조하였다.

이하 표에서,

‘Co. No.’는, 화합물 번호를 의미한다.

‘Pr’은, 화합물을 합성한 프로토콜과 유사한 실시예의 번호를 말한다.

B1*은, tert-부톡시카보닐(tBoc) 탈보호 대신 행하여진, [2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸(SEM) 탈보호를 말한다(탈보호 조건은 매우 유사함: TFA 및 HCl에 의한 산 탈보호 후 NaOH 처리).

^†은, 보호된 기질을 대상으로 반응이 수행되었으며, 당업자에게 알려진 표준 방법에 따른 탈보호가 마지막 단계로서 수행되었음을 말한다.

특별한 입체 화학 법칙이 어느 화합물의 입체 중심에 적용되지 않는 경우, 또는 선광성(OR) 또는 SFCMS가 기재되지 않은 경우, 이는 해당 화합물이 R 및 S 거울상 이성체들의 혼합물로서 얻어졌다는 것을 의미한다.

염 형태가 나타내어져 있지 않은 경우, 해당 화합물은 유리 염기로서 얻어졌다는 것을 의미한다.

[표 1a]

[표 1b]

[표 1c]

[표 1d]

[표 1e]

[표 1f]

[표 1g]

[표 1h]

[표 1i]

분석 파트

모든 분석 결과들은, 일반적으로 분석 방법과 연관된 실험적 불확실성을 가지고 있는 채로 구하여졌다.

선광성

선광성(OR)에 있어서, 기록된 수치들은, 20℃의 온도에서 나트륨의 D-라인 파장(589㎚)의 광선을 이용하여 측정된 선광성을 나타내는 [α]_D ²⁰ 수치들이다. 셀의 행로 길이는 1dm이다.

LCMS (액체 크로마토그래피/질량 분광 분석법)

일반 절차 A

LC 측정은 2원 펌프, 샘플 오거나이저(sample organizer), 컬럼 가열기(55℃로 설정), 다이오드-어레이 검출기(DAD) 및 하기 각각의 방법에서 명시된 바와 같은 컬럼을 포함하는 Acquity UPLC(Ultra Performance Liquid Chromatography, 초고성능 액체 크로마토그래피)(워터스(Waters)) 시스템을 사용하여 수행하였다. 컬럼으로부터의 흐름은 MS 분광 분석기로 분할하였다. MS 검출기에는 전기분무 이온화 공급원을 구성하였다. 질량 스펙트럼은 0.02초의 체류 시간(dwell time)을 사용하여 0.18초에 100회 내지 1000회 스캐닝함으로써 획득하였다. 모세 바늘 전압(capillary needle voltage)은 3.5kV이었고, 공급원 온도는 140℃로 유지하였다. N₂를 네뷸라이저 가스로 사용하였다. 데이터 획득은 워터스-마이크로매스 매스링스-오픈링스 데이터 시스템(Waters-Micromass MassLynx-Openlynx data system)으로 수행하였다.

일반 절차 B

HPLC 측정은 탈기기를 갖춘 4원 펌프, 오토샘플러, 컬럼 오븐(달리 지정되지 않는 한 40℃로 설정), 다이오드-어레이 검출기(DAD) 및 하기 각각의 방법에서 명시된 바와 같은 컬럼을 포함하는 알리앙스 HT 2790(워터스) 시스템을 사용하여 수행하였다. 컬럼으로부터의 흐름은 MS 분광 분석기로 분할하였다. MS 검출기에는 전기분무 이온화 공급원을 구성하였다. 질량 스펙트럼은 0.1초의 체류 시간을 사용하여 1초에 100회 내지 1000회 스캐닝함으로써 획득하였다. 모세 바늘 전압은 3kV이었고, 공급원 온도는 140℃로 유지하였다. 질소를 네뷸라이저 가스로 사용하였다. 데이터 획득은 워터스-마이크로매스 매스링스-오픈링스 데이터 시스템으로 수행하였다.

일반 절차 C

탈기 장치, 자동 샘플링 장치, 컬럼 오븐(온도 조절 오븐), UV 검출 장치(다이오드 어레이 검출 장치) 및 컬럼(이하 각각의 방법에 기술된 바와 같은 컬럼)과 함께, 2중 펌프를 포함하는 애질런트(Agilent) 1100 시리즈 액체 크로마토그래피 시스템과 결합된 애질런트 G1956A LC/MSD 사중극자형(quadrupole)을 이용하여 HPLC 측정을 수행하였다. 상기 컬럼으로부터 유래하는 유체를 나누어 MS 분광 분석기에 넣었다. MS 검출 장치는 전기 분무 이온화 소스(대기압)와 함께 배열되었다. 모세관 전압은 3kV였으며, 프래그먼터(fragmentor) 전압은 70V로 설정하였고, 사중극자 온도는 100℃로 유지시켰다. 건조 가스 기류 및 온도 수치는 각각 12.0L/분 및 300℃ 또는 350℃였다. 질소는 분무 장치용 가스로 사용되었다(기압: 35psig). 애질런트 켐스테이션 데이터 시스템(Agilent Chemstation data system)을 사용하여 데이터를 구하였다.

LCMS 방법 1

일반 절차 A에 추가하여: 0.8mL/분의 유량으로 가교 에틸실록산/실리카 하이브리드(BEH) C18 컬럼(1.7㎛, 2.1 × 50㎜; 워터스 액쿼티) 상에서 역상 UPLC(Ultra Performance Liquid Chromatography, 초고성능 액체 크로마토그래피)를 수행하였다. 2개의 이동상(H₂O/아세토니트릴 95/5 중 25mM 암모늄 아세테이트; 이동상 B: 아세토니트릴)을 사용하여 95% A 및 5% B로부터, 1.3분 내에 5% A 및 95% B까지의 구배 조건을 실행하고, 0.3분 동안 유지하였다. 0.5mL의 주입 부피를 사용하였다. 콘 전압은 양성 이온화 모드에 대해서는 30V이고, 음성 이온화 모드에 대해서는 30V였다.

LCMS 방법 2

일반 절차 A에 추가하여: 0.8mL/분의 유량으로 가교 에틸실록산/실리카 하이브리드(BEH) C18 컬럼(1.7㎛, 2.1 × 50㎜; 워터스 액쿼티) 상에서 역상 UPLC를 수행하였다. 2개의 이동상(이동상 A: H₂O/메탄올 95/5 중 0.1% 포름산; 이동상 B: 메탄올)을 사용하여 95% A 및 5% B로부터, 1.3분 내에 5% A 및 95% B까지의 구배 조건을 실행하고, 0.2분 동안 유지하였다. 0.5㎕의 주입 부피를 사용하였다. 콘 전압은 양성 이온화 모드에 대해서는 10V이고, 음성 이온화 모드에 대해서는 20V였다.

LCMS 방법 3

일반 절차 B에 추가하여: 1.6mL/분의 유량으로 엑스테라(Xterra) MS C18 컬럼(3.5㎛, 4.6 × 100㎜) 상에서 역상 HPLC를 수행하였다. 3개의 이동상(이동상 A: H₂O 중 95% 25mM 암모늄아세테이트 + 5% 아세토니트릴; 이동상 B: 아세토니트릴; 이동상 C: 메탄올)을 사용하여 100% A로부터, 6.5분 내에 1% A, 49% B 및 50% C까지, 1분 내에 1% A 및 99% B까지의 구배 조건을 실행하고, 1분 동안 이들 조건을 유지하며 1.5분 동안 100% A로 다시 평형화시켰다. 10㎕의 주입 부피를 사용하였다. 콘 전압은 양성 이온화 모드에 대해서는 10V이고, 음성 이온화 모드에 대해서는 20V였다.

LCMS 방법 4

일반 절차 A에 추가하여: 0.8mL/분의 유량으로 가교 에틸실록산/실리카 하이브리드(BEH) C18 컬럼(1.7㎛, 2.1 × 50㎜; 워터스 액쿼티) 상에서 역상 UPLC를 수행하였다. 2개의 이동상(이동상 A: H₂O/아세토니트릴 95/5 중 10mM 암모늄 아세테이트; 이동상 B: 아세토니트릴)을 사용하여 95% A 및 5% B로부터, 1.3분 내에 5% A 및 95% B까지의 구배 조건을 실행하고, 0.2분 동안 유지하였다. 0.5㎕의 주입 부피를 사용하였다. 콘 전압은 양성 이온화 모드에 대해서는 10V이고, 음성 이온화 모드에 대해서는 20V였다.

LCMS 방법 5

일반 절차 A에 추가하여: 0.8mL/분의 유량으로 BEH C18 컬럼(1.7㎛, 2.1 × 50㎜; 워터스 액쿼티) 상에서 역상 UPLC를 수행하였다. 2개의 이동상(H₂O/아세토니트릴 95/5 중 10mM 암모늄 아세테이트; 이동상 B: 아세토니트릴)을 사용하여 95% A 및 5% B로부터, 1.3분 내에 5% A 및 95% B까지의 구배 조건을 실행하고, 0.3분 동안 유지하였다. 0.5㎕의 주입 부피를 사용하였다. 콘 전압은 양성 이온화 모드에 대해서는 30V이고, 음성 이온화 모드에 대해서는 30V였다.

LCMS 방법 6

일반 절차 A에 추가하여: 0.8mL/분의 유량으로 BEH C18 컬럼(1.7㎛, 2.1 × 50㎜; 워터스 액쿼티) 상에서 역상 UPLC를 수행하였다. 2개의 이동상(H₂O/아세토니트릴 95/5 중 10mM 암모늄 아세테이트; 이동상 B: 아세토니트릴)을 사용하여 95% A 및 5% B로부터, 1.3분 내에 5% A 및 95% B까지의 구배 조건을 실행하고, 0.3분 동안 유지하였다. 0.5㎕의 주입 부피를 사용하였다. 콘 전압은 양성 이온화 모드에 대해서는 10V이고, 음성 이온화 모드에 대해서는 20V였다.

LCMS 방법 7

일반 절차 B에 추가하여: 컬럼 가열 장치를 45℃로 설정하여 두었다. 1.6mL/분의 유량으로 아틀란티스(Atlantis) C18 컬럼(3.5㎛, 4.6 × 100㎜) 상에서 역상 HPLC를 수행하였다. 2개의 이동상(이동상 A: H₂O 중 70% 메탄올 + 30% H₂O; 이동상 B: H₂O/메탄올 95/5 중 0.1% 포름산)을 사용하여 100% B로부터, 9분 내에 5% B + 95% A까지의 구배 조건을 실행하고, 이 조건을 3분 동안 유지하였다. 10㎕의 주입 부피를 사용하였다. 콘 전압은 양성 이온화 모드에 대해서는 10V이고, 음성 이온화 모드에 대해서는 20V였다.

LCMS 방법 8

일반 절차 C에 추가하여: 2.6mL/분의 유량으로 YMC-팩(Pack) ODS-AQ C18 컬럼(4.6×50㎜) 상에서 역상 UPLC를 수행하였다. 95%(물 + 0.1% 포름산) 및 5% 아세토니트릴로부터, 4.80분 내에 95% 아세토니트릴까지의 구배 실행을 사용하고, 1.00분 동안 유지하였다. 100m/z 내지 1400m/z에서 스캐닝함으로써 질량 스펙트럼을 구하였다. UV-PDA(광 다이오드 어레이) 획득 범위는 190㎚ 내지 400㎚로 설정하였다. 주입 부피는 통상적으로 2㎕ 내지 10㎕였다. 컬럼 온도는 35℃였다.

LCMS 방법 9

일반 절차 C에 추가하여: 3.0mL/분의 유량으로 페노메넥스 키네텍스(Phenomenex Kinetex) XB-C18 컬럼(4.6×50㎜; 입자 크기 2.6㎛) 상에서 35℃에서 역상 UPLC를 수행하였다. 95%(물 + 0.1% 포름산)/5% 아세토니트릴로부터, 4.20분 내에 5%(물 + 0.1% 포름산)/95% 아세토니트릴까지로 구배 용리를 실행하고, 마지막 이동상 조성을 0.70분 더 유지하였다. 주입 부피는 2㎕였다. MS 및 UV-PDA(광 다이오드 어레이) 획득 범위는 각각 100m/z 내지 1200m/z 및 190㎚ 내지 400㎚로 설정하였다.

융점

메틀러(Mettler) FP62 장치에 장착되는 개방 모세 튜브 내에서 화합물 9, 화합물 12, 화합물 20, 화합물 21, 화합물 22 및 화합물 27에 대한 m.p.를 측정하였다. 10℃/분의 구배를 사용하여 50℃ 내지 300℃의 범위의 온도에서 융점(m.p.)을 측정하였다. 융점 수치를 디지털 디스플레이로 판독하였다.

DSC823e(메틀러-톨레도(Mettler-Toledo))를 이용하여 기타 다른 화합물들의 m.p.를 측정하였다. 10℃/분의 온도 구배로 표준 m.p.를 측정하였다. 30℃/분의 온도 구배로 화합물 18 및 화합물 38의 m.p.를 측정하였다.

분석 측정 결과들은 표 2a에 나타내어져 있다.

[표 2a]

SFC - MS

SFC-MS 측정을 위해서, 이중 펌프 제어 모듈(FCM-1200)(CO₂ 전달용) 및 수정자, 온도 제어 모듈(컬럼 가열용)(TCM2100)(1℃ 내지 150℃ 범위로 온도 제어), 그리고 컬럼 선별 밸브들(미국 텍사스주 휴스턴 소재, 비시(VICI)사의 발코(Valco))(상이한 컬럼 6개에 대한 밸브임)을 포함하는, 분석용 SFC 시스템(버저 인스트루먼츠(Berger Instruments)(미국, 델라웨어주, 뉴어크 소재))을 사용하였다. 광 다이오드 어레이 검출 장치(독일 발트브론 소재, 애질런트 1100)에, 고압 유동 셀(400bar 이하)를 장착하였으며, CTC LC 미니 PAL 자동 샘플링 장치(미국 노스캐롤라이나 카르보로 소재, 립 테크놀로지스(Leap Technologies))와도 함께 구성하였다. 직교형 Z-전기 분무 계면을 가지는 ZQ 질량 분광 분석계(미국 메사츄세츠주 밀퍼드 소재, 워터스(Waters))를 SFC-시스템과 연결하였다. 기구 제어, 데이터 수집 및 가공은 통합형 플랫폼(SFC ProNTo 소프트웨어 및 Masslynx 소프트웨어 포함)을 통해 수행하였다.

예를 들어 이동상 B가 15% 사용되었음은, 이동상 B 15%와 이동상 A 85%가 사용되었다는 의미를 갖는다(총합 = 100%).

이하 컬럼들 중 하나가 각각의 SFC-MS 측정에 사용되었다: 키랄파크(Chiralpak)^® AS-H; 키랄셀(Chiralcel)^® OD-H; 및 키랄셀^® OJ-H. 모든 SFC-MS 컬럼들은 키랄 테크놀로지스 유럽(Chiral Technologies Europe)(다이셀 케미컬스 인더스트리스 리미티드(DAICEL CHEMICALS INDUSTRIES Ltd .)의 자회사임)으로부터 입수하였다.

Co. No. 174~175: SFC-MS를 AS-H 컬럼(250×4.6㎜) 상에서 수행하였다(유속 = 3㎖/분). 2개의 이동상들(이동상 A: CO₂;이동상 B: 0.2% 이소프로필아민(iPrNH₂) 함유 MeOH)을 사용하였다. 15% B는 15분 동안 체류시켰다. 컬럼 온도는 30℃로 맞춰두었다. 이와 같은 조건 하에서, Co. No. 174(‘거울상 이성체 A’)의 컬럼 체류 시간(R_t)은, Co. No. 175(‘거울상 이성체 B’)의 컬럼 체류 시간보다 짧았다. 측정 결과들을, 라세미 혼합물에 대한 측정 결과들과 비교하였다.

Co. No. 181~182: SFC-MS를 AS-H 컬럼(500×4.6㎜) 상에서 수행하였다(유속 = 3㎖/분). 2개의 이동상들(이동상 A: CO₂;이동상 B: 0.2% iPrNH₂ 함유 MeOH)을 사용하였다. 15% B는 15분 동안 체류시켰다. 컬럼 온도는 30℃로 맞춰두었다. 이와 같은 조건 하에서, Co. No. 181(‘거울상 이성체 A’)의 컬럼 체류 시간(R_t)은, Co. No. 182(‘거울상 이성체 B’)의 컬럼 체류 시간보다 짧았다. 측정 결과들을, 라세미 혼합물에 대한 측정 결과들과 비교하였다.

Co. No. 76~77: SFC-MS를 AS-H 컬럼(500×4.6㎜) 상에서 수행하였다(유속 = 3㎖/분). 2개의 이동상들(이동상 A: CO₂;이동상 B: 0.2% iPrNH₂ 함유 MeOH)을 사용하였다. 40% B는 15분 동안 체류시켰다. 컬럼 온도는 30℃로 맞춰두었다. 이와 같은 조건 하에서, Co. No. 76(‘거울상 이성체 A’)의 컬럼 체류 시간(R_t)은, Co. No. 77(‘거울상 이성체 B’)의 컬럼 체류 시간보다 짧았다. 측정 결과들을, 라세미 혼합물에 대한 측정 결과들과 비교하였다.

Co. No. 80~81: SFC-MS를 AS-H 컬럼(250×4.6㎜) 상에서 수행하였다(유속 = 3㎖/분). 2개의 이동상들(이동상 A: CO₂;이동상 B: 0.2% iPrNH₂ 함유 MeOH)을 사용하였다. 35% B는 15분 동안 체류시켰다. 그 다음, 구배는 35% B로부터 50% B(1.5분)로 적용하였으며, 이 상태를 4.1분 동안 유지시켰다. 컬럼 온도는 30℃로 맞춰두었다. 이와 같은 조건 하에서, Co. No. 80(‘거울상 이성체 A’)의 컬럼 체류 시간(R_t)은, Co. No. 81(‘거울상 이성체 B’)의 컬럼 체류 시간보다 짧았다.

Co. No. 109~110: SFC-MS를 AS-H 컬럼(250×4.6㎜) 상에서 수행하였다(유속 = 3㎖/분). 2개의 이동상들(이동상 A: CO₂;이동상 B: 0.2% iPrNH₂ 함유 iPrOH)을 사용하였다. 35% B는 15분 동안 체류시켰다. 컬럼 온도는 30℃로 맞춰두었다. 이와 같은 조건 하에서, Co. No. 109(‘거울상 이성체 A’)의 컬럼 체류 시간(R_t)은, Co. No. 110(‘거울상 이성체 B’)의 컬럼 체류 시간보다 짧았다.

Co. No. 160~161: SFC-MS를 AS-H 컬럼(250×4.6㎜) 상에서 수행하였다(유속 = 3㎖/분). 2개의 이동상들(이동상 A: CO₂;이동상 B: 0.2% iPrNH₂ 함유 MeOH)을 사용하였다. 15% B는 15분 동안 체류시켰다. 컬럼 온도는 30℃로 맞춰두었다. 이와 같은 조건 하에서, Co. No. 160(‘거울상 이성체 A’)의 컬럼 체류 시간(R_t)은, Co. No. 161(‘거울상 이성체 B’)의 컬럼 체류 시간보다 짧았다.

Co. No. 87~88: SFC-MS를 AS-H 컬럼(250×4.6㎜) 상에서 수행하였다(유속 = 3㎖/분). 2개의 이동상들(이동상 A: CO₂;이동상 B: 0.2% iPrNH₂ 함유 MeOH)을 사용하였다. 구배는 10% B로부터 40% B(1.6%/분)로 적용하였다. 이후, 구배는 40% B로부터 50% B(2분)로 적용하였다. 50% B를 3.6분 동안 체류시켰다. 컬럼 온도는 30℃로 맞춰두었다. 이와 같은 조건 하에서, Co. No. 87(‘거울상 이성체 A’)의 컬럼 체류 시간(R_t)은, Co. No. 88(‘거울상 이성체 B’)의 컬럼 체류 시간보다 짧았다. 측정 결과들을, 라세미 혼합물에 대한 측정 결과들과 비교하였다.

Co. No. 83~84: SFC-MS를 OD-H 컬럼(250×4.6㎜) 상에서 수행하였다(유속 = 3㎖/분). 2개의 이동상들(이동상 A: CO₂;이동상 B: 0.2% iPrNH₂ 함유 MeOH)을 사용하였다. 우선, 35% B를 19분 동안 체류시켰다. 그 다음에는, 구배를 35% B로부터 50% B(1.5분)로 적용하고 이 상태를 4.1분 동안 유지시켰다. 컬럼 온도는 30℃로 맞춰두었다. 이와 같은 조건 하에서, Co. No. 83(‘거울상 이성체 A’)의 컬럼 체류 시간(R_t)은, Co. No. 84(‘거울상 이성체 B’)의 컬럼 체류 시간보다 짧았다. 측정 결과들을, 라세미 혼합물에 대한 측정 결과들과 비교하였다.

Co. No. 56~57: SFC-MS를 OD-H 컬럼(250×4.6㎜) 상에서 수행하였다(유속 = 3㎖/분). 2개의 이동상들(이동상 A: CO₂;이동상 B: 0.2% iPrNH₂ 함유 MeOH)을 사용하였다. 20% B를 15분 동안 체류시켰다. 컬럼 온도는 30℃로 맞춰두었다. 이와 같은 조건 하에서, Co. No. 56(‘거울상 이성체 A’)의 컬럼 체류 시간(R_t)은, Co. No. 57(‘거울상 이성체 B’)의 컬럼 체류 시간보다 짧았다. 측정 결과들을, 라세미 혼합물에 대한 측정 결과들과 비교하였다.

Co. No. 112~113: SFC-MS를 OD-H 컬럼(250×4.6㎜) 상에서 수행하였다(유속 = 3㎖/분). 2개의 이동상들(이동상 A: CO₂;이동상 B: 0.2% iPrNH₂ 함유 MeOH)을 사용하였다. 35% B를 15분 동안 체류시켰다. 컬럼 온도는 30℃로 맞춰두었다. 이와 같은 조건 하에서, Co. No. 112(‘거울상 이성체 A’)의 컬럼 체류 시간(R_t)은, Co. No. 113(‘거울상 이성체 B’)의 컬럼 체류 시간보다 짧았다. 측정 결과들을, 라세미 혼합물에 대한 측정 결과들과 비교하였다.

Co. No. 44~45: SFC-MS를 OD-H 컬럼(250×4.6㎜) 상에서 수행하였다(유속 = 3㎖/분). 2개의 이동상들(이동상 A: CO₂;이동상 B: 0.2% iPrNH₂ 함유 iPrOH)이 사용되었다. 25% B는 15분 동안 체류시켰다. 컬럼 온도는 23℃로 맞춰두었다. 이와 같은 조건 하에서, Co. No. 44(‘거울상 이성체 A’)의 컬럼 체류 시간(R_t)은, Co. No. 45(‘거울상 이성체 B’)의 컬럼 체류 시간보다 짧았다. 측정 결과들을, 라세미 혼합물에 대한 측정 결과들과 비교하였다.

Co. No. 78~79: SFC-MS를 OD-H 컬럼(500×4.6㎜) 상에서 수행하였다(유속 = 3㎖/분). 2개의 이동상들(이동상 A: CO₂;이동상 B: 0.2% iPrNH₂ 함유 iPrOH)을 사용하였다. 35% B는 15분 동안 체류시켰다. 컬럼 온도는 30℃로 맞춰두었다. 이와 같은 조건 하에서, Co. No. 78(‘거울상 이성체 A’)의 컬럼 체류 시간(R_t)은, Co. No. 79(‘거울상 이성체 B’)의 컬럼 체류 시간보다 짧았다. 측정 결과들을, 라세미 혼합물에 대한 측정 결과들과 비교하였다.

Co. No. 97~98: SFC-MS를 OD-H 컬럼(500×4.6㎜) 상에서 수행하였다(유속 = 3㎖/분). 2개의 이동상들(이동상 A: CO₂;이동상 B: 0.2% iPrNH₂ 함유 MeOH)을 사용하였다. 25% B를 15분 동안 체류시켰다. 컬럼 온도는 30℃로 맞춰두었다. 이와 같은 조건 하에서, Co. No. 97(‘거울상 이성체 A’)의 컬럼 체류 시간(R_t)은, Co. No. 98(‘거울상 이성체 B’)의 컬럼 체류 시간보다 짧았다. 측정 결과들을, 라세미 혼합물에 대한 측정 결과들과 비교하였다.

Co. No. 148~149: SFC-MS를 OD-H 컬럼(250×4.6㎜) 상에서 수행하였다(유속 = 3㎖/분). 2개의 이동상들(이동상 A: CO₂;이동상 B: 0.2% iPrNH₂ 함유 MeOH)을 사용하였다. 25% B를 15분 동안 체류시켰다. 컬럼 온도는 23℃로 맞춰두었다. 이와 같은 조건 하에서, Co. No. 148(‘거울상 이성체 A’)의 컬럼 체류 시간(R_t)은, Co. No. 149(‘거울상 이성체 B’)의 컬럼 체류 시간보다 짧았다. 측정 결과들을, 라세미 혼합물에 대한 측정 결과들과 비교하였다.

Co. No. 122~123: SFC-MS를 OD-H 컬럼(250×4.6㎜) 상에서 수행하였다(유속 = 3㎖/분). 2개의 이동상들(이동상 A: CO₂;이동상 B: 0.2% iPrNH₂ 함유 MeOH)을 사용하였다. 40% B를 15분 동안 체류시켰다. 컬럼 온도는 30℃로 맞춰두었다. 이와 같은 조건 하에서, Co. No. 122(‘거울상 이성체 A’)의 컬럼 체류 시간(R_t)은, Co. No. 123(‘거울상 이성체 B’)의 컬럼 체류 시간보다 짧았다. 측정 결과들을, 라세미 혼합물에 대한 측정 결과들과 비교하였다.

Co. No. 101~102: SFC-MS를 OD-H 컬럼(250×4.6㎜) 상에서 수행하였다(유속 = 3㎖/분). 2개의 이동상들(이동상 A: CO₂;이동상 B: 0.2% iPrNH₂ 함유 EtOH)을 사용하였다. 30% B를 15분 동안 체류시켰다. 컬럼 온도는 30℃로 맞춰두었다. 이와 같은 조건 하에서, Co. No. 101(‘거울상 이성체 A’)의 컬럼 체류 시간(R_t)은, Co. No. 102(‘거울상 이성체 B’)의 컬럼 체류 시간보다 짧았다. 측정 결과들을, 라세미 혼합물에 대한 측정 결과들과 비교하였다.

Co. No. 131~132: SFC-MS를 OD-H 컬럼(250×4.6㎜) 상에서 수행하였다(유속 = 3㎖/분). 2개의 이동상들(이동상 A: CO₂;이동상 B: 0.2% iPrNH₂ 함유 MeOH)을 사용하였다. 20% B를 15분 동안 체류시켰다. 컬럼 온도는 30℃로 맞춰두었다. 이와 같은 조건 하에서, Co. No. 131(‘거울상 이성체 A’)의 컬럼 체류 시간(R_t)은, Co. No. 132(‘거울상 이성체 B’)의 컬럼 체류 시간보다 짧았다. 측정 결과들을, 라세미 혼합물에 대한 측정 결과들과 비교하였다.

Co. No. 133~134: SFC-MS를 OD-H 컬럼(250×4.6㎜) 상에서 수행하였다(유속 = 3㎖/분). 2개의 이동상들(이동상 A: CO₂;이동상 B: 0.2% iPrNH₂ 함유 MeOH)을 사용하였다. 20% B를 15분 동안 체류시켰다. 컬럼 온도는 23℃로 맞춰두었다. 이와 같은 조건 하에서, Co. No. 133(‘거울상 이성체 A’)의 컬럼 체류 시간(R_t)은, Co. No. 134(‘거울상 이성체 B’)의 컬럼 체류 시간보다 짧았다. 측정 결과들을, 라세미 혼합물에 대한 측정 결과들과 비교하였다.

Co. No. 135~136: SFC-MS를 OD-H 컬럼(250×4.6㎜) 상에서 수행하였다(유속 = 3㎖/분). 2개의 이동상들(이동상 A: CO₂;이동상 B: 0.2% iPrNH₂ 함유 MeOH)을 사용하였다. 30% B를 15분 동안 체류시켰다. 컬럼 온도는 23℃로 맞춰두었다. 이와 같은 조건 하에서, Co. No. 135(‘거울상 이성체 A’)의 컬럼 체류 시간(R_t)은, Co. No. 136(‘거울상 이성체 B’)의 컬럼 체류 시간보다 짧았다. 측정 결과들을, 라세미 혼합물에 대한 측정 결과들과 비교하였다.

Co. No. 172~173: SFC-MS를 OD-H 컬럼(250×4.6㎜) 상에서 수행하였다(유속 = 3㎖/분). 2개의 이동상들(이동상 A: CO₂;이동상 B: 0.2% iPrNH₂ 함유 MeOH)을 사용하였다. 30% B를 15분 동안 체류시켰다. 컬럼 온도는 30℃로 맞춰두었다. 이와 같은 조건 하에서, Co. No. 173(‘거울상 이성체 A’)의 컬럼 체류 시간(R_t)은, Co. No. 172(‘거울상 이성체 B’)의 컬럼 체류 시간보다 짧았다. 측정 결과들을, 라세미 혼합물에 대한 측정 결과들과 비교하였다.

Co. No. 117~118: SFC-MS를 OJ-H 컬럼(250×4.6㎜) 상에서 수행하였다(유속 = 3㎖/분). 2개의 이동상들(이동상 A: CO₂;이동상 B: 0.2% iPrNH₂ 함유 MeOH)을 사용하였다. 30% B를 15분 동안 체류시켰다. 컬럼 온도는 30℃로 맞춰두었다. 이와 같은 조건 하에서, Co. No. 117(‘거울상 이성체 A’)의 컬럼 체류 시간(R_t)은, Co. No. 118(‘거울상 이성체 B’)의 컬럼 체류 시간보다 짧았다. 측정 결과들을, 라세미 혼합물에 대한 측정 결과들과 비교하였다.

NMR

다수의 화합물에 있어서, ¹H NMR 스펙트럼을 300MHz 울트라쉴드(Ultrashield) 자석, 브루커(Bruker) DPX-360, 브루커 DPX-400 또는 브루커 애번스(Bruker Avance) 600 분광 분석계(표준 펄스 시퀀스; 360MHz, 400MHz 및 600MHz에서 각각 작동; 용매로서는 클로로포름-d(중수소화 클로로포름, CDCl₃) 또는 DMSO-d₆(중수소화 DMSO, 디메틸-d6-설폭시드) 사용)로 기록하였다. 화학 이동(δ)은 테트라메틸실란(TMS)(내부 표준으로 사용됨)을 기준으로 백만 당 부(ppm)으로 표시하였다.

[표 2b]

약리학

A) γ- 세크레타제 조정 활성에 대한 본 발명의 화합물의 스크리닝

hAPP695를 보유하는 SKNBE2 인간 신경아세포종(야생형, 1% 불필수 아미노산, l-글루타민 2mM, Hepes 15 mM, 페니실린 50U/mL(유닛/mL) 및 스트렙토마이신 50㎍/mL가 보충된 5% 혈청/Fe 함유하는 인비트로겐(Invitrogen)에 의해 제공된 둘베코 개질 이글 배지/영양 혼합물 F-12(DMEM/NUT-믹스 F-12)(HAM)(cat no.10371-029) 중에서 성장시킴)를 사용하여 스크리닝을 수행하였다. 세포를 컨플루언시(confluency)에 가까워질 때까지 성장시켰다.

문헌[Citron et al (1997) Nature Medicine 3: 67]에 기술된 바와 같은 검정법의 변형을 사용하여 스크리닝을 수행하였다. 간단히 말하면, 상이한 테스트 농도로 테스트 화합물의 존재 하에서, 1% 글루타민(인비트로겐, 25030-024), 1% 불필수 아미노산(NEAA), 페니실린 50U/mL 및 스트렙토마이신 50㎍/mL가 보충된 울트라컬쳐(Ultraculture)(론자(Lonza), BE12-725F) 중에서 세포를 384-웰 평판에 10⁴세포/웰로 도말하였다. 세포/화합물 혼합물을 37℃, 5% CO₂에서 밤새 항온 처리하였다. 그 다음 날, 2가지 샌드위치 면역 검정법에 의하여 상기 배지를 Aβ42 및 Aβ토탈에 대해 분석하였다.

아팔리사 기법(Aphalisa technology)(퍼킨 엘머(Perkin Elmer))을 사용하여 세포 상청액 중에서 Aβ토탈 및 Aβ42의 농도를 정량화하였다. 아팔리사는 스트렙타비딘 코팅된 공여 비드에 부착된 바이오틴화 항체 및 수용 비드에 접합된 항체를 사용하는 샌드위치 분석법이다. 항원의 존재 시, 비드는 가까이 접근하였다. 공여 비드의 여기로 수여 비드 내 에너지 전이 캐스케이드를 촉발하는 일중항 산소 분자의 방출을 유발하였으며, 그 결과 빛이 발광되었다.

세포 상청액 중 Aβ42의 양을 정량화하기 위해서, Aβ42의 C-말단에 특이적인 모노클로날 항체(JRF/cAβ42/26)를 수용 비드와 커플링시켰으며, Aβ의 N-말단에 특이적인 바이오틴화 항체(JRF/AβN/25)를 공여 비드와 반응시키는데 사용하였다. 세포 상청액 중 Aβ토탈의 양을 정량화하기 위해서, Aβ의 N-말단에 특이적인 모노클로날 항체(JRF/AβN/25)를 수용 비드와 커플링시켰으며, Aβ의 중간 영역에 특이적인 바이오틴화 항체(바이오틴화 4G8)를 공여 비드와 반응시키는데 사용하였다.

표 3에 기록한 값을 얻기 위해서, 테스트 화합물 부재 하에 측정된 아밀로이드 베타 42의 최대량의 백분율로서 데이터를 계산하였다. 화합물 농도의 로그에 대해 작성된, 대조군의 백분율을 이용한 비선형 회귀 분석법을 사용하여 S자형 용량 반응 곡선을 분석하였다. 4개 매개 변수 등식을 IC₅₀을 결정하는데 사용하였다.

(“n.d.”는 측정되지 않았음을 의미함)

Co . No .	IC50 Ab42 ( mM )	IC50 Ab토탈 ( mM )
18	0.117	>10
8	0.046	>10
2	0.022	7.413
7	0.035	>10
28	0.107	>10
61	3.981	>10
35	0.363	>10
37	0.048	0.832
38	0.871	>10
29	4.786	>15.136
27	0.339	>10
26	0.331	>10
21	0.355	>10
20	0.275	>10
22	0.138	>10
9	0.138	>10
17	0.087	>10
12	0.126	>10
31	0.076	>10
1	0.295	>10
34	0.692	>10
3	0.437	>10
25	0.398	>10
15	0.089	>10
6	0.047	>10
13	0.072	>10
14	2.951	>10
36	0.062	>10
5	0.105	>10
4	0.087	>10
23	0.589	>10
24	0.257	>10
10	0.102	>10
11	3.467	>10
16	0.112	>10
30	0.052	>10
32	0.148	>10
33	0.049	>10
19	0.661	>10
62	0.245	>10
63	4.467	>10
64	0.068	>10
65	0.046	7.244
66	0.447	>10
67	0.501	>10
39	0.038	0.214
178	0.058	>10
68	0.316	>10
94	0.170	1.820
69	0.117	>10
70	1.000	>10
180	0.178	>10
71	0.065	>10
72	0.126	>10
73	0.043	>10
74	0.112	>10
95	0.355	>10
93	1.479	>10
75	0.174	>10
96	0.074	>10
46	0.054	>10
76	0.141	>10
77	0.024	>10
78	0.030	>10
79	0.186	>10
80	0.468	>10
81	0.074	>10
181	5.888	>10
182	0.117	>10
97	0.219	>10
98	5.495	>10
59	0.025	3.715
82	0.066	>10
92	0.170	>10
99	0.078	>10
83	0.014	2.344
84	0.048	5.370
100	0.048	>10
101	2.188	>10
102	0.089	>10
85	9.120	>10
86	0.112	>10
103	0.026	>10
104	0.044	>10
105	0.034	>10
106	0.447	>10
107	0.148	>10
108	0.040	>10
47	0.023	>10
48	1.023	>10
109	0.537	>10
110	0.036	>10
87	0.447	>10
88	0.065	>10
111	0.093	>10
112	0.021	>10
113	0.151	>10
174	0.110	>10
175	0.028	>10
114	0.032	>10
115	1.479	>10
55	0.072	>10
179	0.407	>10
176	0.089	>10
177	2.512	>10
116	0.033	>10
56	0.045	>10
57	0.603	>10
117	0.037	>10
118	3.802	>10
183	2.884	>10
119	0.055	>10
184	3.090	5.370
120	0.123	>10
89	0.056	>10
40	0.035	>10
121	0.110	>10
122	0.039	>10
123	2.818	>10
124	0.047	>10
49	0.058	>10
125	0.071	>10
52	0.044	>10
126	0.055	>10
127	0.033	>10
128	0.060	>10
129	0.046	>10
130	0.079	>10
131	0.027	6.457
132	0.490	>10
50	0.031	>10
51	0.708	>10
133	0.059	>10
134	1.000	>10
135	0.036	>10
136	1.259	>10
41	0.020	>10
42	0.468	>10
137	0.049	>10
138	0.019	>10
139	1.622	>10
140	1.148	>10
141	0.028	>10
142	2.818	>10
143	0.186	>10
144	0.214	>10
145	0.110	>10
146	6.166	>10
90	0.040	>10
91	1.202	>10
147	0.031	>10
148	0.074	>10
149	1.862	>10
150	2.188	>10
151	0.054	>10
152	3.802	>10
153	0.036	>10
154	0.065	>10
155	1.479	>10
156	0.085	>10
157	7.586	>10
158	0.023	>10
159	0.676	>10
160	5.129	>10
161	0.098	>10
162	6.918	>10
163	0.052	>10
164	0.041	>10
165	4.365	>10
44	0.021	>10
45	0.372	>10
58	0.049	>10
53	0.035	>10
54	2.344	>10
166	0.347	>10
167	0.257	>10
168	0.245	>10
185	0.126	>10
186	0.661	>10
187	8.318	>10
173	0.251	>10
172	>10	>10
188	0.107	>10
189	7.943	>10
171	0.151	>10
60	0.138	>10
170	0.011	>10
169	0.759	>10
43	n.d.	n.d.

B) 생체 내 효능의 입증

B-1a) Aβ42

본 발명의 Aβ42 강하제는 사람과 같은 포유류에서 AD를 치료하는 데 사용될 수 있거나, 대안적으로 마우스, 래트 또는 기니 피그와 같은 것이지만 이들로 한정되지 않는 동물 모델에서 효능을 입증하는 데 사용될 수 있다. 이러한 포유류는 AD로 진단되지 않을 수 있거나, AD에 대한 유전적 소인을 가지지 않을 수 있지만, AD에 걸린 사람에서 관찰되는 것과 유사한 방식으로 Aβ를 과다생산하여 마침내는 이를 침착시키도록 형질전환(transgenic)된 것일 수 있다.

Aβ42 강하제는 임의의 표준 방법을 사용하여 임의의 표준 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, Aβ42 강하제는 경구 또는 주사로 취해지는 액체, 정제 또는 캡슐의 형태일 수 있지만 이들로 제한되는 것은 아니다. Aβ42 강하제는 혈액, 혈장, 혈청, 뇌척수액(CSF) 또는 뇌에서 Aβ42 수준을 상당히 감소시키기에 충분한 임의의 용량으로 투여될 수 있다.

Aβ42 강하제의 급성 투여가 생체 내에서 Aβ42 수준을 감소시킬 것인지의 여부를 결정하기 위하여, 비형질전환 설치류, 예를 들어 마우스 또는 래트를 사용하였다. Aβ42 강하제로 처리된 동물을 처리되지 않거나 비이클로 처리된 동물과 비교 조사하고, 가용성 Aβ42 및 전체 Aβ의 뇌 수준을 표준 기술, 예를 들어 ELISA를 사용하여 정량하였다. 처리 기간은 수 시간(h)으로부터 수 일까지 달랐으며, 일단 효과 개시의 시간적 경과를 확립할 수 있으면, Aβ42 강하 결과에 기초하여 이를 조정하였다.

생체 내 Aβ42 강하를 측정하기 위한 통상적인 프로토콜을 나타내지만, 이는 검출가능한 Aβ 수준을 최적화하기 위해 사용될 수 있는 많은 변형 방법 중 하나일 뿐이다. 예를 들어, Aβ42 강하 화합물을 물 중 캡티솔(Captisol)^®(β-시클로덱스트린의 설포부틸 에테르) 20% 또는 20% 하이드록시프로필 β 시클로덱스트린 중에서 제형화하였다. Aβ42 강하제를 밤새 절식시킨 동물에 단일 경구 용량으로 또는 임의의 허용 가능한 투여 경로에 의해 투여하였다. 4시간 후, 동물을 희생시키고 Aβ42 수준을 분석하였다.

단두하고 방혈시켜 EDTA 처리된 수집관에 혈액을 수집하였다. 혈액을 4℃ 에서 10분 동안 1900g으로 원심분리하고, 혈장을 회수하여 나중의 분석을 위하여 급속 냉동시켰다. 두개골과 후뇌로부터 뇌를 제거하였다. 소뇌를 제거하여 좌측 반구와 우측 반구를 분리하였다. 좌측 반구는 테스트 화합물 수준의 정량적 분석을 위하여 -18℃에서 보관하였다. 우측 반구는 인산염 완충 식염수(PBS) 완충액으로 헹구고, 드라이 아이스 상에서 즉시 냉동시켜서 생화학적 검정을 위하여 균질화될 때까지 -80℃에서 보관하였다.

비형절전환 동물로부터 취한 마우스 뇌를, 조직 1g당 8 부피의 0.4% DEA(디에틸아민)/50mM NaCl(프로테아제 억제제(로쉐(Roche)-11873580001 또는 04693159001) 함유)에 재현탁하였는데, 예를 들어 뇌 0.158g의 경우 여기에 0.4% DEA 1.264㎖를 첨가하였다. 용해 매트릭스 D(MPBio #6913-100)를 사용하여 모든 샘플들을 패스트프렙(FastPrep)-24 시스템(MP Biomedicals) 내에서 균질화하였다(6m/s, 20초). 균질물을 20800×g에서 5분 동안 원심 분리한 다음, 상청액을 수집하였다. 상청액을 221.300×g에서 50분 동안 원심 분리하였다. 이후, 생성된 고속 상청액을 새로 준비한 에펜도르프관에 옮겨 담았다. 상청액 9부를 0.5M Tris-HCl(pH6.8) 1부로 중화시켜 Aβ토탈 및 Aβ42를 정량하는데 사용하였다.

뇌 호모제네이트의 가용성 분획 내의 Aβ토탈 및 Aβ42의 양을 정량화하기 위하여, 효소 결합 면역 흡착 검정법(Enzyme-Linked-Immunosorbent-Assay)을 사용하였다. 간단히 말해서, 표준 물질(합성 Aβ1-40 및 Aβ1-42의 희석액, 바켐(Bachem))을 최종 농도 범위 10000pg/ml 내지 0.3pg/mL로 하여, 울트라컬쳐 중의 1.5mL 에펜도르프관 내에서 준비하였다. 샘플 및 표준 물질을 Aβ42 검출을 위해 HRPO 표지 N-말단 항체 JRF/rAß/2, 그리고 Aβ토탈 검출을 위해 바이오틴화 중간 도메인(mid-domain) 항체 4G8과 동시 항온 처리하였다. 그 다음, 접합체/샘플 또는 접합체/표준 물질의 혼합물 50μl를 항체 코팅 평판(포획 항체는 Aβ42 검출을 위해 Aβ42의 C-말단, 항체 JRF/cAβ42/26을, 그리고 Aβ토탈 검출을 위해 Aβ의 N-말단, 항체 JRF/rAβ/2를 선택적으로 인식함)에 첨가하였다. 이 평판을 4℃에서 밤새 항온 처리하여 항체-아밀로이드 복합체를 형성시켰다. 이 항온 처리 및 후속의 세정 단계 후, 제조업체의 사용설명서에 따라 퀀타 블루(Quanta Blu) 형광 발생성 퍼옥시다제 기질(피어스 코포레이션(Pierce Corp.), 미국 일리노이주 록포드 소재)을 첨가하여 Aβ42 정량화를 위한 ELISA를 종료하였다. 10분 내지 15분 후 판독을 수행하였다(여기 320nm/방출 420nm).

Aβ토탈의 검출을 위해, 스트렙타비딘-퍼옥시다제-접합체를 첨가하고, 60분 후 추가 세정 단계 후, 제조업체의 사용설명서에 따라 퀀타 블루 형광 발생성 퍼옥시다제 기질(피어스 코포레이션, 미국 일리노이주 록포드 소재)을 첨가하였다. 10분 내지 15분 후 판독을 수행하였다(여기 320nm/방출 420nm).

이러한 모델에서 Aβ42 수준은, 미처리 동물의 Aβ42 수준보다 낮았는데(구체적으로 10% 이상, 더 구체적으로 20% 이상 낮았음), 이러한 특징은 이점이 될 것이다.

B-2a) Aβ38

본 발명의 Aβ38 상승제는 사람과 같은 포유류에서 AD를 치료하는 데 사용될 수 있거나, 대안적으로 마우스, 래트 또는 기니 피그와 같은 것이지만 이들로 한정되지 않는 동물 모델에서 효능을 입증하는 데 사용될 수 있다. 이러한 포유류는 AD로 진단되지 않을 수 있거나, AD에 대한 유전적 소인을 가지지 않을 수 있지만, AD에 걸린 사람에서 관찰되는 것과 유사한 방식으로 Aβ를 과다생산하여 마침내는 이를 침착시키도록 형질전환된 것일 수 있다.

Aβ38 상승제는 임의의 표준 방법을 사용하여 임의의 표준 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, Aβ38 상승제는 경구 또는 주사로 취해지는 액체, 정제 또는 캡슐의 형태일 수 있지만 이들로 제한되는 것은 아니다. Aβ38 상승제는 혈액, 혈장, 혈청, 뇌척수액(CSF) 또는 뇌에서 Aβ38 수준을 상당히 상승시키기에 충분한 임의의 용량으로 투여될 수 있다.

Aβ38 상승제의 급성 투여가 생체 내에서 Aβ38 수준을 상승시킬 것인지의 여부를 결정하기 위하여, 비형질전환 설치류, 예를 들어 마우스 또는 래트를 사용하였다. Aβ38 상승제로 처리된 동물을 처리되지 않거나 비이클로 처리된 동물과 비교 조사하고, 가용성 Aβ38 및 전체 Aβ의 뇌 수준을 표준 기술, 예를 들어 ELISA를 사용하여 정량하였다. 처리 기간은 수 시간(h)으로부터 수 일까지 달랐으며, 일단 효과 개시의 시간적 경과를 확립할 수 있으면, Aβ42 상승 결과에 기초하여 이를 조정하였다.

생체 내 Aβ42 상승을 측정하기 위한 통상적인 프로토콜을 나타내지만, 이는 검출가능한 Aβ 수준을 최적화하기 위해 사용될 수 있는 많은 변형 방법 중 하나일 뿐이다. 예를 들어, Aβ38 상승 화합물을 물 중 캡티솔^®(β-시클로덱스트린의 설포부틸 에테르) 20% 또는 20% 하이드록시프로필 β 시클로덱스트린 중에서 제형화하였다. Aβ38 상승제를 밤새 절식시킨 동물에 단일 경구 용량으로 또는 임의의 허용 가능한 투여 경로에 의해 투여하였다. 4시간 후, 동물을 희생시키고 Aβ38 수준을 분석하였다.

비형질전환 동물로부터 취한 마우스 뇌를, 조직 1g당 8 부피의 0.4% DEA(디에틸아민)/50mM NaCl(프로테아제 억제제(로쉐-11873580001 또는 04693159001) 함유)에 재현탁하였는데, 예를 들어 뇌 0.158g의 경우 여기에 0.4% DEA 1.264㎖를 첨가하였다. 용해 매트릭스 D(MPBio #6913-100)를 사용하여 모든 샘플들을 패스트프렙-24 시스템(MP Biomedicals) 내에서 균질화하였다(6m/s, 20초). 균질물을 20800×g에서 5분 동안 원심 분리한 다음, 상청액을 수집하였다. 상청액을 221.300×g에서 50분 동안 원심 분리하였다. 이후, 생성된 고속 상청액을 새로 준비한 에펜도르프관에 옮겨 담았다. 상청액 9부를 0.5M Tris-HCl(pH6.8) 1부로 중화시켜 Aβ토탈 및 Aβ38을 정량하는데 사용하였다.

뇌 호모제네이트의 가용성 분획 내의 Aβ토탈 및 Aβ38의 양을 정량화하기 위하여, 효소 결합 면역 흡착 검정법을 사용하였다. 간단히 말해서, 표준 물질(합성 Aβ1-40 및 Aβ1-38의 희석액, ANASPEC)을 최종 농도 범위 10000pg/ml 내지 0.3pg/mL로 하여, 울트라컬쳐 중의 1.5mL 에펜도르프관 내에서 준비하였다. 샘플 및 표준 물질을 Aβ38 검출을 위해 HRPO 표지 N-말단 항체, 그리고 Aβ토탈 검출을 위해 바이오틴화 중간 도메인 항체 4G8과 동시 항온 처리하였다. 그 다음, 접합체/샘플 또는 접합체/표준 물질의 혼합물 50μl를 항체 코팅 평판(포획 항체는 Aβ38 검출을 위해 Aβ38의 C-말단, 항체 J&JPRD/Aß38/5를, 그리고 Aβ토탈 검출을 위해 Aβ의 N-말단, 항체 JRF/rAβ/2를 선택적으로 인식함)에 첨가하였다. 이 평판을 4℃에서 밤새 항온 처리하여 항체-아밀로이드 복합체를 형성시켰다. 이 항온 처리 및 후속의 세정 단계 후, 제조업체의 사용설명서에 따라 퀀타 블루 형광 발생성 퍼옥시다제 기질(피어스 코포레이션, 미국 일리노이주 록포드 소재)을 첨가하여 Aβ38 정량화를 위한 ELISA를 종료하였다. 10분 내지 15분 후 판독을 수행하였다(여기 320nm/방출 420nm).

이러한 모델에서 Aβ38 수준은, 미처리 동물의 Aβ38 수준보다 상승하였는데(구체적으로 10% 이상, 더 구체적으로 20% 이상 낮았음), 이러한 특징은 이점이 될 것이다.

B-3a) 결과

결과들은 표 4에 나타내어져 있다(투여량: 경구 투여시 30㎎/㎏)(미처리 동물에서 구하여진 수치(대조군(Ctrl))는 100으로 설정해 둠):

Co . No .	Ab38 (% vs Ctrl ) 평균	Ab42 (% vs Ctrl ) 평균	Ab토탈 (% vs Ctrl ) 평균
7	120	82	96
8	181	41	86
9	87	66	97
12	96	94	91
18	87	88	102
20	122	93	113
37	118	64	93
6	78	79	87
13	116	79	80
5	123	106	80
4	141	63	82
10	115	72	105
16	120	74	95
30	118	91	97
63	98	121	121
64	122	48	100
65	101	82	108
39	132	74	99
178	122	123	112
69	106	83	122
71	115	108	115
73	120	43	80
74	117	49	85
96	124	55	92
46	109	52	88
77	168	104	102
182	132	122	118
59	91	55	86
99	96	63	115
102	82	98	121
47	87	45	117
111	107	87	120
114	88	95	n.d.
55	130	55	111
176	93	93	101
117	106	63	103

B-1b) Aβ42

본 발명의 Aβ42 강하제는 사람과 같은 포유류에서 AD를 치료하는 데 사용될 수 있거나, 대안적으로 마우스, 래트 또는 기니 피그와 같은 것이지만 이들로 한정되지 않는 동물 모델에서 효능을 입증하는 데 사용될 수 있다. 이러한 포유류는 AD로 진단되지 않을 수 있거나, AD에 대한 유전적 소인을 가지지 않을 수 있지만, AD에 걸린 사람에서 관찰되는 것과 유사한 방식으로 Aβ를 과다생산하여 마침내는 이를 침착시키도록 형질전환된 것일 수 있다.

Aβ42 강하제의 급성 투여가 생체 내에서 Aβ42 수준을 감소시킬 것인지의 여부를 결정하기 위하여, 비형질전환 설치류, 예를 들어 마우스 또는 래트를 사용하였다. Aβ42 강하제로 처리된 동물을 처리되지 않거나 비이클로 처리된 동물과 비교 조사하고, 가용성 Aβ42, Aβ40, Aβ38 및 Aβ37의 뇌 수준을 메소 스케일 디스커버리(Meso Scale Discovery; MSD)의 전기 화학 발광 검출 기술로 정량하였다. 처리 기간은 수 시간(h)으로부터 수 일까지 달랐으며, 일단 효과 개시의 시간적 경과를 확립할 수 있으면, Aβ42 강하 결과에 기초하여 이를 조정하였다.

생체 내 Aβ42 강하를 측정하기 위한 통상적인 프로토콜을 나타내지만, 이는 검출가능한 Aβ 수준을 최적화하기 위해 사용될 수 있는 많은 변형 방법 중 하나일 뿐이다. 예를 들어, Aβ42 강하 화합물을 물 중 캡티솔^®(β-시클로덱스트린의 설포부틸 에테르) 20% 또는 20% 하이드록시프로필 β 시클로덱스트린 중에서 제형화하였다. Aβ42 강하제를 밤새 절식시킨 동물에 단일 경구 용량으로 또는 임의의 허용 가능한 투여 경로에 의해 투여하였다. 4시간 후, 동물을 희생시키고 Aβ42 수준을 분석하였다.

비형절전환 동물로부터 취한 마우스 뇌를, 조직 1g당 8 부피의 0.4% DEA(디에틸아민)/50mM NaCl(프로테아제 억제제(로쉐-11873580001 또는 04693159001) 함유)에 재현탁하였는데, 예를 들어 뇌 0.158g의 경우 여기에 0.4% DEA 1.264㎖를 첨가하였다. 용해 매트릭스 D(MPBio #6913-100)를 사용하여 모든 샘플들을 패스트프렙-24 시스템(MP Biomedicals) 내에서 균질화하였다(6m/s, 20초). 균질물을 20800×g에서 5분 동안 원심 분리한 다음, 상청액을 수집하였다. 상청액을 221.300×g에서 50분 동안 원심 분리하였다. 이후, 생성된 고속 상청액을 새로 준비한 에펜도르프관에 옮겨 담았다. 상청액 9부를 0.5M Tris-HCl(pH6.8) 1부로 중화시켜 Aβ를 정량하는데 사용하였다.

뇌 호모제네이트의 가용성 분획 내의 Aβ42, Aβ40, Aβ38 및 Aβ37의 양을 정량화하기 위하여, MSD의 전기 화학 발광 다중체 검출 기술을 이용하여 Aβ42, Aβ40, Aβ38 및 Aβ37을 동시에 특이적으로 검출하였다. 이와 같은 검정법에서, A베타37(JRD/Aβ37/3), A베타38(J&JPRD/Aβ38/5), A베타40(JRF/cAβ40/28) 및 A베타42(JRF/cAβ42/26)에 특이적인 정제 모노클로날 항체들을 MSD 4중체 평판 상에 코팅하였다. 간단히 말해서, 기준(합성 Aβ42, Aβ40, Aβ38 및 Aβ37의 희석액)을 울트라컬쳐 내 1.5㎖들이 에펜도르프관에 담아 마련하였으며, 이 때 최종 농도는 10000pg/m 내지 0.3pg/m의 범위이었다. 샘플과 기준을 설포-태그 표지화 JRF/rAβ/2 항체(Aβ의 N 말단에 대한 항체)(검출자 항체)와 함께 항온 처리하였다. 그 다음, 접합체/샘플 또는 접합체/기준 혼합물 50㎕를 항체가 코팅된 평판에 가하였다. 상기 평판을 4℃에서 밤새 항온 처리하여, 항체-아밀로이드 복합체를 형성시켰다. 이와 같이 항온 처리하고 나서 세정 단계들을 거친 다음, 제조자의 지침에 따라서 판독 완충액을 첨가함으로써 본 검정법을 마쳤다(미국 메릴랜드주 게이더스버그 소재, 메소 스케일 디스커버리).

상기 설포-태그는 전극에서 유도되는 전기 화학적 자극을 받았을 때 발광하였다. MSD 섹터 기기 SI 6000은, 신호 판독용으로 사용되었다.

이와 같은 모델에서 Aβ42 수준은, 미처리 동물의 경우에 비하여 낮았는데(구체적으로 10% 이상, 더 구체적으로 20% 이상 낮았음), 이러한 특징은 이점이 될 것이다.

B-2b) Aβ38

본 발명의 Aβ38 상승제는 포유동물, 예를 들어 인간의 AD를 치료하는데 사용될 수 있거나, 아니면 대안적으로 동물 모델, 예를 들어 마우스, 래트 또는 기니 피그(이에 한정되는 것은 아님)에서의 효능을 입증하는데 사용될 수 있다. 포유동물은 AD로 진단을 받지 않을 수 있거나, 또는 AD에 대한 유전적 소인을 갖지 않을 수 있지만, 유전자 이식 동물은 그렇지 않을 수 있으므로, 상기 유전자 이식 동물은 Aβ를 과생산하여 결국에는 이 Aβ를, AD가 발병한 인간에서 관찰되는 바와 유사한 방식으로 축적하게 된다.

Aβ38 상승제는 임의의 표준적 방법을 이용하여 임의의 표준적 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어 Aβ38 상승제는 경구 섭취되거나 주사 투여되는 액체, 정제 또는 캡슐의 형태를 가질 수 있으나, 이 형태들에 한정되는 것은 아니다. Aβ38 상승제는 혈액, 혈장, 혈청, 뇌척수액(CSF) 또는 뇌 내부 Aβ38의 수준을 유의적으로 상승시키기 충분한 임의의 투여량으로 투여될 수 있다.

Aβ38 상승제를 바로 투여하면 생체 내 Aβ38 수준이 감소하게 되는지 여부를 확인하기 위해서, 비 유전자 이식 설치류, 예를 들어 마우스 또는 래트를 사용하였다. Aβ38 상승제 처리된 동물들을 관찰하여, 미처리 동물 또는 비이클 처리 동물들의 경우와 비교하였으며, 가용성 Aβ42, Aβ40, Aβ38 및 Aβ37의 뇌 내부 수준을 MSD 전기 화학 발광 검출 기술로 정량하였다. 처리 기간은 수 시간(h)에서 수 일에 이르기까지 다양하였으나, 효능이 발현되기 시작하는 시기가 확립되었을 때의 Aβ38 증가에 관한 결과들을 바탕으로 조정되었다.

생체 내 Aβ38 증가 여부를 측정하기 위한 통상의 프로토콜이 기술되어 있으나, 이 프로토콜은 확인 가능한 Aβ 수준을 최적화하는데 이용될 수 있었던 다수의 변형예들 중 단지 하나에 불과하다. 예를 들어 Aβ38 상승제는 수중 20% 캡티졸^®(β-시클로덱스트린의 설포부틸 에테르) 또는 20% 하이드록시프로필 β-시클로덱스트린 중에 제형되었다. Aβ38 상승제는 밤새 금식시킨 동물들에게 단일 경구 투여형으로서 투여되거나, 아니면 임의의 허용 가능한 투여 경로에 의해 투여되었다. 4시간 경과 후 동물들을 안락사시켜 Aβ38 수준을 분석하였다.

실험 동물의 목을 잘라 채혈을 하고, EDTA-처리 수집관에 모든 혈액을 담았다. 혈액을 4℃ 및 1900g에서 10분 동안 원심 분리하였으며, 이로부터 혈장을 수집하고, 이를 플래쉬 동결시켜 추후 분석용으로 남겨 두었다. 두개골과 후뇌로부터 뇌 조직을 발라내었다. 소뇌도 떼어 내었으며, 이를 좌측 및 우측 반구로 분리하였다. 좌측 반구는 -18℃에 보관하였다(테스트 화합물 수준의 정량 분석용). 우측 반구는 인산염 완충 염수(PBS) 완충액으로 헹군후, 즉시 드라이 아이스로 동결시키고, 생화학적 분석을 위해 균질화할 때까지 -80℃에 보관하여 두었다.

유전자 이식되지 않은 동물로부터 취한 마우스 뇌를, 조직 1g당 8 부피의 0.4% DEA(디에틸아민)/50mM NaCl(프로테아제 억제제(로쉐-11873580001 또는 04693159001) 함유)에 재현탁하였는데, 예를 들어 뇌 0.158g의 경우 여기에 0.4% DEA 1.264㎖를 첨가하였다. 용해 매트릭스 D(MPBio #6913-100)를 사용하여 모든 샘플들을 패스트프렙-24 시스템(MP Biomedicals) 내에서 균질화하였다(6m/s, 20초). 균질물을 20800×g에서 5분 동안 원심 분리한 다음, 상청액을 수집하였다. 상청액을 221.300×g에서 50분 동안 원심 분리하였다. 이후, 생성된 고속 상청액을 새로 준비한 에펜도르프관에 옮겨 담았다. 상청액 9부는 0.5M Tris-HCl(pH6.8) 1부로 중화시켜 Aβ를 정량하는데 사용하였다.

뇌 균질액의 가용성 분획 중 Aβ42, Aβ40, Aβ38 및 Aβ37의 양을 정량하기 위하여, MSD의 전기 화학 발광 다중체 검출 기술을 이용하여 Aβ42, Aβ40, Aβ38 및 Aβ37을 동시에 특이적으로 검출하였다. 이와 같은 검정법에서, A베타37(JRD/Aβ37/3), A베타38(J&JPRD/Aβ38/5), A베타40(JRF/cAβ40/28) 및 A베타42(JRF/cAβ42/26)에 특이적인 정제 모노클로날 항체를 MDS 4중체 평판 상에 코팅하였다. 간단히 말해서, 기준(합성 Aβ42, Aβ40, Aβ38 및 Aβ37의 희석액)을 울트라컬쳐 내 1.5㎖들이 에펜도르프관에 담아 마련하였으며, 이 때 최종 농도는 10000pg/m 내지 0.3pg/m의 범위이었다. 샘플과 기준을 설포-태그 표지화 JRF/rAβ/2 항체(Aβ의 N 말단에 대한 항체)(검출자 항체)와 함께 항온 처리하였다. 그 다음, 접합체/샘플 또는 접합체/기준 혼합물 50㎕를 항체가 코팅된 평판에 가하였다. 상기 평판을 4℃에서 밤새 항온 처리하여, 항체-아밀로이드 복합체를 형성시켰다. 이와 같이 항온 처리하고 나서 세정 단계들을 거친 다음, 제조자의 지침에 따라서 판독 완충액을 첨가함으로써 본 검정법을 마쳤다(미국 메릴랜드주 게이더스버그 소재, 메소 스케일 디스커버리).

이와 같은 모델에서 Aβ38 수준은, 미처리 동물의 경우에 비하여 상승하였는데(구체적으로 10% 이상, 더욱 구체적으로 20% 이상 상승), 이러한 특징은 이점이 될 것이다.

B-3b) 결과

결과들은 표 5에 나타내어져 있다(투여량: 경구 투여시 30㎎/㎏)(미처리 동물에서 구하여진 수치(대조군(Ctrl))는 100으로 설정해 둠):

Co . No .	Ab40 (% vs Ctrl ) 평균	Ab42 (% vs Ctrl ) 평균	Ab38 (% vs Ctrl ) 평균
47	56	55	222
55	94	68	148
176	111	103	126
56	91	54	139
117	112	79	147
122	90	74	145
131	72	62	144
50	46	43	141
133	107	98	119
41	35	34	140
138	90	75	117
147	79	67	160
148	118	110	132
153	76	60	236
154	101	90	170
158	87	66	140
164	81	65	141
44	31	27	110
53	79	74	78

조성물에 관한 예

본원의 실시예 전반에 걸쳐 사용된 “활성 성분(a.i.)”은, 화학식 I의 화합물(이 화합물의 임의의 호변 이성체, 입체 이성체 형태, 약학적으로 허용 가능한 부가 염 또는 용매화물 포함), 구체적으로 예시된 화합물들 중 임의의 것에 관한 것이다.

본 발명의 제형에 대한 처방의 통상적인 예들은 다음과 같다:

1. 정제

활성 성분 5㎎ 내지 50㎎

인산 2칼슘 20㎎

락토스 30㎎

탤컴 10㎎

마그네슘 스테아레이트 5㎎

감자 전분 200㎎까지 잔량

2. 현탁액

수성 현탁액은 경구 투여용으로서 제조되었으며, 1㎖당 활성 성분 1㎎ 내지 5㎎, 소듐 카복시메틸 셀룰로스 50㎎, 소듐 벤조에이트 1㎎, 솔비톨 500㎎ 및 1mL까지 잔량의 물을 함유하였다.

3. 주사액

비경구용 조성물은 1.5%(중량/부피) 활성 성분을 0.9% NaCl 용액 또는 수중 10부피%의 프로필렌 글리콜 중에서 교반함으로써 제조되었다.

4. 연고

활성 성분 5㎎ 내지 1000㎎

스테아릴 알코올 3g

라놀린 5g

백색 바셀린 15g

물 100g까지 잔량

본 실시예에서, 활성 성분은 동량의 본 발명에 의한 화합물들 중 임의의 것, 특히 동량의 예시된 화합물들 중 임의의 것으로 대체될 수 있다.

합리적인 변형예들은 본 발명의 범주를 벗어나는 것으로 간주되지 않아야 한다. 따라서 기술된 발명은 당업자에 의해 다수의 방식으로 다양화될 수 있음이 자명할 것이다.

Claims

화학식 I의 화합물, 이의 호변 이성체 또는 입체 이성체 형태, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염 또는 용매화물.
[화학식 I]

(상기 식 중,
R³은 수소, C₁ _- ₄알킬옥시, 시아노 및 Het¹로 이루어진 군으로부터 선택되고;
A¹은 CR^4a 또는 N(여기서, R^4a는 C₁ _- ₄알킬옥시 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기 1개 이상으로 선택적으로 치환되는 C₁ _- ₄알킬옥시, 할로 또는 수소임)이며;
A²는 CR^4b 또는 N(여기서, R^4b는 수소, 할로, C₁ _- ₄알킬옥시, 시아노 또는 Het²임)이고;
A³은 CR^4c 또는 N(여기서, R^4c는 수소, 할로 또는 C₁ _- ₄알킬옥시임)이며;
다만, A¹, A² 및 A³ 중 최대 1개가 N이고;
Het¹ 및 Het²는 각각 독립적으로 피리디닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 1,2,4-트리아졸릴 및 피라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 5원 또는 6원 헤테로아릴을 나타내되, 상기 5원 또는 6원 헤테로아릴은 1개 이상의 C₁ _- ₄알킬 치환기로 치환될 수 있으며;
Y는 N 또는 CR^a(여기서, R^a는 1개의 하이드록실로 선택적으로 치환되는 C₁ _- ₄알킬, 할로 또는 수소임)이고;
X는 N 또는 CH이며;
R¹ 및 R²는 합쳐져서 다음과 같은 화학식 b-1 또는 화학식 b-2를 가지는 2가 라디칼 -R¹-R²-를 형성함
[화학식 b-1]
-(CH₂)_m-Z-CH₂-
[화학식 b-2]
-CH₂-Z-(CH₂)_m-
(상기 식 중,
m은 2, 3 또는 4를 나타내며;
Z는 직접 결합, NR⁵ 또는 O를 나타내고(여기서, R⁵는 1개 이상의 플루오로 치환기로 선택적으로 치환되는 C₁ _- ₄알킬, (C=O)-Ar¹, Ar¹, C₁ _- ₄알킬카보닐 또는 수소임);
화학식 b-1 또는 화학식 b-2는 1개 이상의 CH₂기 상에서, 1개 이상의 플루오로 치환기로 선택적으로 치환되는 C₁ _- ₄알킬, 하이드록시, 플루오로, C₁ _- ₄알킬카보닐, NR⁶-Ar², O-Ar², (C=O)-Ar² 그리고 Ar²로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 치환기 1개 또는 2개로 치환되며;
Ar¹ 및 Ar²는 각각 독립적으로 페닐, 피라졸릴 또는 피리디닐을 나타내되, 상기 페닐, 피라졸릴 또는 피리디닐은
할로, 시아노, NR⁷R⁸, 모르폴리닐, 시클로C₃ _- ₇알킬,
C₁ _- ₄알킬옥시, 플루오로 및 시클로C₃ _- ₇알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 치환기 1개 이상으로 선택적으로 치환되는 C₁ _- ₄알킬, 그리고
플루오로 및 시클로C₃ _- ₇알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 치환기 1개 이상으로 선택적으로 치환되는 C₁ _- ₄알킬옥시
로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 치환기 1개 이상으로 치환될 수 있고;
R⁶은 각각 독립적으로 플루오로 및 시클로C₃ _- ₇알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 치환기 1개 이상으로 선택적으로 치환되는 C₁ _- ₄알킬 또는 수소이며;
R⁷은 각각 독립적으로 수소, C₁ _- ₄알킬 또는 C₁ _- ₄알킬카보닐이고;
R⁸은 각각 독립적으로 수소 또는 C₁ _- ₄알킬임))
제1항에 있어서,
R³은 C₁ _- ₄알킬옥시, 시아노 및 Het¹로 이루어진 군으로부터 선택되고;
A¹은 CR^4a 또는 N(여기서, R^4a는 수소, 할로 또는 C₁ _- ₄알킬옥시임)이며;
다만, A¹, A² 및 A³ 중 최대 1개가 N이고;
Y는 N 또는 CH이며;
Ar¹ 및 Ar²는 각각 독립적으로 페닐 또는 피리디닐을 나타내되, 상기 페닐 또는 피리디닐은 할로, 시아노, NR⁷R⁸, 모르폴리닐, 플루오로 및 시클로C₃ _- ₇알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 치환기 1개 이상으로 선택적으로 치환되는 C₁ _- ₄알킬, 그리고 플루오로 및 시클로C₃ _- ₇알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 치환기 1개 이상으로 선택적으로 치환되는 C₁ _- ₄알킬옥시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 치환기 1개 이상으로 치환될 수 있는 화합물.
제1항에 있어서,
R³은 C₁ _- ₄알킬옥시, 시아노 및 Het¹로 이루어진 군으로부터 선택되고;
A¹은 CR^4a 또는 N(여기서, R^4a는 수소 또는 C₁ _- ₄알킬옥시임)며;
A²는 CR^4b 또는 N(여기서, R^4b는 수소, C₁ _- ₄알킬옥시, 시아노 또는 Het²임)이고;
A³는 CH 또는 N이며;
다만, A¹, A² 및 A³ 중 최대 1개가 N이고;
Y는 N 또는 CH이며;
화학식 b-1 또는 화학식 b-2는 1개 이상의 CH₂기 상에서, 1개 또는 2개의 Ar² 치환기로 치환되고;
Ar¹ 및 Ar²는 각각 독립적으로 페닐 또는 피리디닐을 나타내되, 상기 페닐 또는 피리디닐은
할로, 시아노, NR⁷R⁸, 모르폴리닐,
플루오로 및 시클로C₃ _- ₇알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 치환기 1개 이상으로 선택적으로 치환되는 C₁ _- ₄알킬, 그리고
플루오로 및 시클로C₃ _- ₇알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 치환기 1개 이상으로 선택적으로 치환되는 C₁ _- ₄알킬옥시
로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 치환기 1개 이상으로 치환될 수 있는 화합물.
제1항에 있어서,
R³은 C₁ _- ₄알킬옥시, 시아노 및 Het¹로 이루어진 군으로부터 선택되고;
A¹은 CR^4a 또는 N(여기서, R^4a는 수소 또는 C₁ _- ₄알킬옥시임)이며;
A²는 CR^4b 또는 N(여기서, R^4b는 수소 또는 C₁ _- ₄알킬옥시임)이고;
A³는 CH 또는 N이며;
다만, A¹, A² 및 A³ 중 최대 1개가 N이고;
Het¹은 피리디닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 1,2,4-트리아졸릴 및 피라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 5원 또는 6원 헤테로아릴을 나타내되, 상기 5원 또는 6원 헤테로아릴은 1개 이상의 C₁ _- ₄알킬 치환기로 치환될 수 있으며;
Y는 N 또는 CH이며;
R¹ 및 R²는 합쳐져서 다음과 같은 화학식 b-1을 가지는 2가 라디칼 -R¹-R²-를 형성하는 화합물.
[화학식 b-1]
-(CH₂)_m-Z-CH₂-
(상기 식 중,
Z는 직접 결합 또는 O를 나타내고;
화학식 b-1은 1개의 CH₂기 상에서, 1개의 Ar² 치환기로 치환되며;
Ar²는 페닐 또는 피리디닐을 나타내되, 상기 페닐 또는 피리디닐은
할로, 시아노, NR⁷R⁸, 모르폴리닐,
플루오로 및 시클로C₃ _- ₇알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 치환기 1개 이상으로 선택적으로 치환되는 C₁ _- ₄알킬, 그리고
플루오로 및 시클로C₃ _- ₇알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 치환기 1개 이상으로 선택적으로 치환되는 C₁ _- ₄알킬옥시
로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 치환기 1개 이상으로 치환될 수 있음)
제1항에 있어서,
A¹은 CR^4a 또는 N(여기서, R^4a는 C₁ _- ₄알킬옥시 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기 1개, 2개 또는 3개로 선택적으로 치환되는 C₁ _- ₄알킬옥시 또는 수소임)이며;
A²는 CR^4b 또는 N(여기서, R^4b는 수소, C₁ _- ₄알킬옥시, 시아노 또는 Het²임)이고;
A³은 CH 또는 N이며;
다만, A¹, A² 및 A³ 중 최대 1개가 N이고;
Het¹ 및 Het²는 각각 독립적으로 피리디닐, 이미다졸릴, 1,2,4-트리아졸릴 및 피라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 5원 또는 6원 헤테로아릴을 나타내되, 상기 5원 또는 6원 헤테로아릴은 1개의 C₁ _- ₄알킬 치환기로 치환될 수 있으며;
R¹ 및 R²는 합쳐져서 다음과 같은 화학식 b-1을 가지는 2가 라디칼 -R¹-R²-를 형성하는 화합물.
[화학식 b-1]
-(CH₂)_m-Z-CH₂-
(상기 식 중,
m은 2 또는 3을 나타내며;
Z는 직접 결합, NR⁵(식 중, R⁵는 C₁ _- ₄알킬임) 또는 O를 나타내고;
상기 화학식 (b-1)은 1개의 CH₂기 상에서, Ar², 하이드록시 및 C₁ _- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 치환기 1개 또는 2개로 치환되며;
Ar²는 각각 독립적으로 페닐 또는 피라졸릴을 나타내되, 상기 페닐 또는 피라졸릴은
할로, 시클로C₃ _- ₇알킬, C₁ _- ₄알킬옥시 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 치환기 1개, 2개 또는 3개로 선택적으로 치환되는 C₁ _- ₄알킬, 그리고
플루오로 치환기 1개, 2개 또는 3개로 선택적으로 치환되는 C₁ _- ₄알킬옥시
로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 치환기 1개, 2개, 3개 또는 4개로 치환될 수 있음)
제1항에 있어서,
R³은 시아노이고;
A¹은 CR^4a(여기서, R^4a는 C₁ _- ₄알킬옥시임)이고;
A²는 CH이며;
A³은 CH이고;
Y는 CH이며;
X는 CH이고;
R¹ 및 R²는 합쳐져서 2가 라디칼 -(CH₂)₂-O-CH(Ar²)-를 형성하며;
Ar²는 페닐을 나타내되, 상기 페닐은 할로, C₁ _- ₄알킬 및 CF₃로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 치환기 1개 또는 2개로 치환되는 화합물.
제1항에 있어서, R¹ 및 R²는 합쳐져서 화학식 b-1 또는 화학식 b-2를 가지는 2가 라디칼 -R¹-R²-를 형성하고; 화학식 b-1 또는 화학식 b-2는 1개 이상의 CH₂기 상에서 1개 또는 2개의 Ar² 치환기로 치환되는 화합물.
제1항에 있어서, R¹ 및 R²는 합쳐져서 화학식 b-1을 가지는 2가 라디칼 -R¹-R²-를 형성하고; 화학식 b-1은 1개의 CH₂기 상에서 1개의 Ar² 치환기로 치환되는 화합물.
제1항에 있어서, R¹ 및 R²는 합쳐져서 화학식 -(CH₂)₃-CH(Ar²)- 또는 -(CH₂)₂-O-CH(Ar²)-를 가지는 2가 라디칼 -R¹-R²-를 형성하는 화합물.
제1항에 있어서, 화합물은

,

및

,
이의 호변 이성체, 그리고 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염 및 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, Y는 CH인 화합물.
약학적으로 허용 가능한 담체와, 활성 성분으로서 제1항 내지 제11항 중 어느 하나의 항에 정의된 바와 같은 화합물을 치료학적 유효량으로큼 포함하는 약학 조성물.
제1항 내지 제11항 중 어느 하나의 항에 있어서, 의약품으로서 사용하기 위한 화합물.
제1항 내지 제11항 중 어느 하나의 항에 있어서, 알츠하이머병, 외상성 뇌손상, 경도 인지 장애, 노쇠, 치매, 루이 소체 치매, 대뇌 아밀로이드 맥관병증, 다경색 치매, 권투 선수 치매, 다운 증후군, 파킨슨병 관련 치매 및 베타-아밀로이드 관련 치매로부터 선택되는 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한 화합물.
제14항에 있어서, 질환은 알츠하이머병인 화합물.