ES2555167T3 - Nuevos derivados de indol sustituidos como moduladores de gamma secretasa - Google Patents
Nuevos derivados de indol sustituidos como moduladores de gamma secretasa Download PDFInfo
- Publication number
- ES2555167T3 ES2555167T3 ES12733754.1T ES12733754T ES2555167T3 ES 2555167 T3 ES2555167 T3 ES 2555167T3 ES 12733754 T ES12733754 T ES 12733754T ES 2555167 T3 ES2555167 T3 ES 2555167T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- substituents
- group
- hydrogen
- alkyloxy
- optionally substituted
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
Abstract
Un compuesto de Fórmula (I):**Fórmula** un tautómero o una forma estereoisómera del mismo, en la que: R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquiloxi C1-4, ciano y Het1; A1 es CR4a o N; en el que R4a es hidrógeno, halo o alquiloxi C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquiloxi C1-4 y halo; A2 es CR4b o N; en el que R4b es hidrógeno, halo, alquiloxi C1-4, ciano o Het2; A3 es CR4c o N; en el que R4c es hidrógeno, halo o alquiloxi C1-4; siempre que un máximo de A1, A2 y A3 sea N; Het1 y Het2 representan cada uno independientemente un heteroarilo de 5 ó 6 miembros seleccionado del grupo que consiste en: piridinilo, imidazolilo, oxazolilo, 1,2,4-triazolilo y pirazolilo; en los que dicho heteroarilo de 5 ó 6 miembros puede estar sustituido con uno o más sustituyentes alquilo C1-4; Y es N o CRa; en el que Ra es hidrógeno, halo o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con un hidroxilo; X es N o CH; R1 y R2 se toman juntos para formar un radical bivalente -R1-R2- con la fórmula (b-1) o (b-2): -(CH2)m-Z-CH2- (b-1); -CH2-Z-(CH2)m- (b-2); m representa 2, 3 ó 4; Z representa un enlace directo, NR5 u O; en el que R5 es hidrógeno, alquilcarbonilo C1-4, Ar1, (C>=O)-Ar1 o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes flúor; en el que (b-1) o (b-2) está sustituido en uno o más grupos CH2 con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en Ar2, (C>=O)-Ar2, O-Ar2, NR6-Ar2, alquilcarbonilo C1- 4, flúor, hidroxi y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes flúor; cada Ar1 y Ar2 representa independientemente fenilo, pirazolilo o piridinilo; en los que dicho fenilo, pirazolilo o piridinilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, ciano, NR7R8, morfolinilo, cicloalquilo C3-7, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en alquiloxi C1-4, flúor y cicloalquilo C3-7 y alquiloxi C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en flúor y cicloalquilo C3-7; cada R6 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más 35 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en flúor y cicloalquilo C3-7; cada R7 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-4 o alquilcarbonilo C1-4; cada R8 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-4; o una sal de adición farmacéuticamente aceptable o un solvato de los mismos.
Description
Un compuesto de acuerdo con la invención comprende inherentemente por lo tanto un compuesto con uno o más isótopos de uno o más elementos y mezclas de los mismos, incluyendo un compuesto radiactivo, también denominado compuesto radiomarcado, en el que uno o más átomos no radiactivos ha sido reemplazado por uno de sus isótopos radiactivos. Por el término “compuesto radiomarcado” se quiere decir cualquier compuesto de acuerdo con la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que contiene al menos un átomo radiactivo. Por ejemplo, se puede marcar un compuesto con positrón o con isótopos radioactivos que emiten gamma. Para las técnicas de unión de radioligando, el átomo 3H o el átomo 125I es el átomo de elección que se tiene que reemplazar. Para formación de imagen, los isótopos radioactivos emisores de positrones (PET, por sus siglas en inglés) usados lo más comúnmente son 11C, 18F, 15O y 13N, todos los cuales son aceleradores producidos y tienen periodos de semidescomposición de 20, 100, 2 y 10 minutos (min), respectivamente. Como los periodos de semidescomposición de estos isótopos radiactivos son tan cortos, sólo es factible usarlos en instituciones que tengan un acelerador in situ para su producción, limitando así su uso. Los más ampliamente usados de éstos son 18F, 99mTc, 201Tl y 123I. La manipulación de estos isótopos radiactivos, su producción, aislamiento e incorporación en una molécula son conocidos para el experto.
En particular, el átomo radiactivo se selecciona del grupo de: hidrógeno, carbono, nitrógeno, azufre, oxígeno y halógeno. En particular, el isótopo radiactivo se selecciona del grupo de: 3H, 11C, 18F, 122I, 123I, 125I, 131I, 75Br, 76Br,77Br y 82Br.
Como se usa en la memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares “un”, “una” y “el/la” también incluyen referentes plurales a menos que el contexto dicte claramente lo contrario. Por ejemplo, “un compuesto” significa 1 compuesto o más de 1 compuesto.
Se debería entender que el término “compuestos de Fórmula (I)” o “un compuesto de Fórmula (I)” como se usa en la memoria descriptiva, también cubre los tautómeros y formas estereoisómeras de los mismos y las sales de adición farmacéuticamente aceptables y los solvatos de los mismos.
Los términos descritos anteriormente y otros usados en la memoria descriptiva se entienden para aquéllos en la técnica.
Ahora se explican características preferidas de los compuestos de esta invención.
En una realización, la presente invención se refiere a nuevos compuestos de Fórmula (I), tautómeros y formas estereoisómeras de los mismos, en los que:
R3 se selecciona del grupo que consiste en alquiloxi C1-4, ciano y Het1;
A1 es CR4a o N; en el que R4a es hidrógeno, halo o alquiloxi C1-4;
A2 es CR4b o N; en el que R4b es hidrógeno, halo, alquiloxi C1-4, ciano o Het2;
A3 es CR4c o N; en el que R4c es hidrógeno, halo o alquiloxi C1-4;
siempre que un máximo de A1, A2 y A3 sea N;
Het1 y Het2 representan cada uno independientemente un heteroarilo de 5 ó 6 miembros seleccionado del grupo que consiste en: piridinilo, imidazolilo, oxazolilo, 1,2,4-triazolilo y pirazolilo; en los que dicho heteroarilo de 5 ó 6 miembros puede estar sustituido con uno o más sustituyentes alquilo C1-4;
Y es N o CH;
X es N o CH;
R1 y R2 se toman juntos para formar un radical bivalente -R1-R2-con la fórmula (b-1) o (b-2)
- -(CH2)m-Z-CH2
- (b-1);
- -CH2-Z-(CH2)m
- (b-2);
- m representa 2, 3 ó 4;
Z representa un enlace directo, NR5 u O; en el que R5 es hidrógeno, alquilcarbonilo C1-4, Ar1, (C=O)-Ar1 o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes flúor;
en los que (b-1) o (b-2) está sustituido en uno o más grupos CH2 con uno o dos sustituyentes seleccionados cada
7
5
10
15
20
25
30
35
40
y las sales de adición farmacéuticamente aceptables y los solvatos de los mismos. En una realización, la presente invención se refiere a nuevos compuestos de Fórmula (I): tautómeros y formas estereoisómeras de los mismos, en los que: tautómeros y formas estereoisómeras de los mismos, en los que: R3 se selecciona del grupo que consiste en: alquiloxi C1-4, ciano y Het1; A1 es CR4a o N; en el que R4a es hidrógeno, halo o alquiloxi C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más
sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquiloxi C1-4 y halo;
A2 es CR4b o N; en el que R4b es hidrógeno, halo, alquiloxi C1-4 o ciano;
A3 es CR4c o N; en el que R4c es hidrógeno, halo o alquiloxi C1-4;
siempre que un máximo de A1, A2 y A3 sea N;
Het1 y Het2 representan cada uno independientemente un heteroarilo de 5 ó 6 miembros seleccionado del grupo que
consiste en: piridinilo, imidazolilo, oxazolilo, 1,2,4-triazolilo y pirazolilo; en los que dicho heteroarilo de 5 ó 6 miembros puede estar sustituido con uno o más sustituyentes alquilo C1-4; Y es N o CRa; en el que Ra es hidrógeno, halo o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con un hidroxilo; X es N o CH; R1 y R2 se toman juntos para formar un radical bivalente -R1-R2-con la fórmula (b-1) o (b-2)
- -(CH2)m-Z-CH2
- (b-1);
- -CH2-Z-(CH2)m
- (b-2);
- m representa 2, 3 ó 4;
Z representa un enlace directo, NR5 u O; en el que R5 es hidrógeno, alquilcarbonilo C1-4 o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes flúor;
en los que (b-1) o (b-2) está sustituido en uno o más grupos CH2 con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en: Ar2, alquilcarbonilo C1-4, flúor, hidroxi y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes flúor;
cada Ar2 representa independientemente fenilo, pirazolilo o piridinilo; en los que dicho fenilo, pirazolilo o piridinilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en: halo, ciano, NR7R8, morfolinilo, cicloalquilo C3-7, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en: alquiloxi C1-4, flúor y cicloalquilo C3-7 y alquiloxi C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en flúor y cicloalquilo C3-7;
cada R7 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-4 o alquilcarbonilo C1-4;
cada R8 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-4
y las sales de adición farmacéuticamente aceptables y los solvatos de los mismos.
En una realización, la presente invención se refiere a nuevos compuestos de Fórmula (I): tautómeros y formas estereoisómeras de los mismos, en los que: R3 se selecciona del grupo que consiste en alquiloxi C1-4, ciano y Het1; A1 es CR4a o N; en el que R4a es hidrógeno, halo o alquiloxi C1-4;
A2 es CR4b o N; en el que R4b es hidrógeno, halo, alquiloxi C1-4, ciano o Het2; A3 es CR4c o N; en el que R4c es hidrógeno, halo o alquiloxi C1-4;
9
5
10
15
20
25
30
35
40
45
siempre que un máximo de A1, A2 y A3 sea N; Het1 y Het2 representan cada uno independientemente un heteroarilo de 5 ó 6 miembros seleccionado del grupo que
consiste en: piridinilo, imidazolilo, oxazolilo, 1,2,4-triazolilo y pirazolilo; en los que dicho heteroarilo de 5 ó 6 miembros puede estar sustituido con uno o más sustituyentes alquilo C1-4; Y es N o CH; X es N o CH; R1 y R2 se toman juntos para formar un radical bivalente -R1-R2-con la fórmula (b-1) o (b-2)
-(CH2)m-Z-CH2-(b-1);
-CH2-Z-(CH2)m-(b-2);
m representa 2, 3 ó 4;
Z representa un enlace directo, NR5 u O; en el que R5 es hidrógeno, alquilcarbonilo C1-4, Ar1, (C=O)-Ar1 o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes flúor;
en los que (b-1) o (b-2) está sustituido en uno o más grupos CH2 con uno o dos sustituyentes Ar2; en particular en los que (b-1) o (b-2) está sustituido en un grupo CH2 con un sustituyente Ar2; cada Ar1 y Ar2 representa independientemente fenilo o piridinilo; en los que dicho fenilo o piridinilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en: halo, ciano, NR7R8, morfolinilo, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en flúor y cicloalquilo C3-7 y alquiloxi C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en flúor y cicloalquilo C3-7;
cada R7 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-4 o alquilcarbonilo C1-4;
cada R8 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-4
y las sales de adición farmacéuticamente aceptables y los solvatos de los mismos.
En una realización, la presente invención se refiere a nuevos compuestos de Fórmula (I), tautómeros y formas estereoisómeras de los mismos, en los que:
R3 se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno, alquiloxi C1-4, ciano y Het1;
A1 es CR4a o N; en el que R4a es hidrógeno o alquiloxi C1-4 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquiloxi C1-4 y halo;
A2 CR4b R4b
es o N; en el que es hidrógeno, alquiloxi C1-4, ciano o Het2; en particular en el que R4b es hidrógeno, alquiloxi C1-4 o ciano;
A3 es CH o N; siempre que un máximo de A1, A2 y A3 sea N; Het1 y Het2 representan cada uno independientemente un heteroarilo de 5 ó 6 miembros seleccionado del grupo que
consiste en: piridinilo, imidazolilo, 1,2,4-triazolilo y pirazolilo; en los que dicho heteroarilo de 5 ó 6 miembros puede estar sustituido con un sustituyente alquilo C1-4; Y es N o CRa; en el que Ra es hidrógeno, halo o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con un hidroxilo; X es N o CH; R1 y R2 se toman juntos para formar un radical bivalente -R1-R2-con la fórmula (b-1)
-(CH2)m-Z-CH2-(b-1); m representa 2 ó 3; Z representa un enlace directo, NR5 u O; en el que R5 es alquilo C1-4; 10
5
10
15
20
25
30
35
40
R3 se selecciona del grupo que consiste en alquiloxi C1-4, ciano y Het1; A1 es CR4a o N; en el que R4a es hidrógeno o alquiloxi C1-4;
A2 es CR4b o N; en el que R4b es hidrógeno, alquiloxi C1-4, ciano o Het2; A3 es CH o N; siempre que un máximo de A1, A2 y A3 sea N; Het1 y Het2 representan cada uno independientemente un heteroarilo de 5 ó 6 miembros seleccionado del grupo que
consiste en: piridinilo, imidazolilo, oxazolilo, 1,2,4-triazolilo y pirazolilo; en los que dicho heteroarilo de 5 ó 6 miembros puede estar sustituido con uno o más sustituyentes alquilo C1-4; Y es N o CH; X es N o CH; R1 y R2 se toman juntos para formar un radical bivalente -R1-R2-con la fórmula (b-1) o (b-2)
- -(CH2)m-Z-CH2
- (b-1);
- -CH2-Z-(CH2)m
- (b-2);
- m representa 2, 3 ó 4;
Z representa un enlace directo, NR5 u O; en el que R5 es hidrógeno, alquilcarbonilo C1-4, Ar1, (C=O)-Ar1 o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes flúor;
en los que (b-1) o (b-2) está sustituido en uno o más grupos CH2 con uno o dos sustituyentes Ar2; en particular en los que (b-1) o (b-2) está sustituido en un grupo CH2 con un sustituyente Ar2;
cada Ar1 y Ar2 representa independientemente fenilo o piridinilo; en el que dicho fenilo o piridinilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, ciano, NR7R8, morfolinilo, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en flúor y cicloalquilo C3-7 y alquiloxi C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en flúor y cicloalquilo C3-7;
cada R7 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-4 o alquilcarbonilo C1-4;
cada R8 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-4
y las sales de adición farmacéuticamente aceptables y los solvatos de los mismos.
En una realización, la presente invención se refiere a nuevos compuestos de Fórmula (I), tautómeros y formas estereoisómeras de los mismos, en los que:
R3 se selecciona del grupo que consiste en alquiloxi C1-4, ciano y Het1; en particular R3 se selecciona del grupo que consiste en ciano y Het1;
A1 es CR4a o N; en el que R4a es hidrógeno o alquiloxi C1-4;
A2 es CR4b o N; en el que R4b es hidrógeno, alquiloxi C1-4;
A3 es CH o N; siempre que un máximo de A1, A2 y A3 sea N; Het1 representa un heteroarilo de 5 ó 6 miembros seleccionado del grupo que consiste en: piridinilo, imidazolilo,
oxazolilo, 1,2,4-triazolilo y pirazolilo; en el que dicho heteroarilo de 5 ó 6 miembros puede estar sustituido con uno o más sustituyentes alquilo C1-4; Y es N o CH; X es N o CH;
12 5
10
15
20
25
30
35
40
45
R1 y R2 se toman juntos para formar un radical bivalente -R1-R2-con la fórmula (b-1) o (b-2)
- -(CH2)m-Z-CH2
- (b-1);
- -CH2-Z-(CH2)m
- (b-2);
- m representa 2, 3 ó 4;
Z representa un enlace directo, NR5 u O; en el que R5 es hidrógeno, alquilcarbonilo C1-4, Ar1, (C=O)-Ar1 o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes flúor;
en los que (b-1) o (b-2) está sustituido en un grupo CH2 con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en: Ar2, (C=O)-Ar2, O-Ar2, NR6-Ar2, alquilcarbonilo C1-4, hidroxi y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes flúor; en particular en los que (b-1) o (b-2) está sustituido en un grupo CH2 con un sustituyente Ar2;
Ar1 y Ar2 representan cada uno independientemente fenilo o piridinilo; en los que dicho fenilo o piridinilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en: halo, ciano, NR7R8, morfolinilo, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en flúor y cicloalquilo C3-7 y alquiloxi C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en flúor y cicloalquilo C3-7;
cada R6 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en flúor y cicloalquilo C3-7;
cada R7 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-4 o alquilcarbonilo C1-4;
cada R8 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-4
y las sales de adición farmacéuticamente aceptables y los solvatos de los mismos.
En una realización, la presente invención se refiere a nuevos compuestos de Fórmula (I), tautómeros y formas estereoisómeras de los mismos, en los que:
R3 se selecciona del grupo que consiste en alquiloxi C1-4, ciano y Het1; en particular R3 se selecciona del grupo que consiste en ciano y Het1;
A1 es CR4a o N; en el que R4a es hidrógeno o alquiloxi C1-4;
A2 es CR4b o N; en el que R4b es hidrógeno, alquiloxi C1-4;
A3 es CH o N; siempre que un máximo de A1, A2 y A3 sea N; Het1 representa un heteroarilo de 5 ó 6 miembros seleccionado del grupo que consiste en: piridinilo, imidazolilo,
oxazolilo, 1,2,4-triazolilo y pirazolilo; en los que dicho heteroarilo de 5 ó 6 miembros puede estar sustituido con uno o más sustituyentes alquilo C1-4; Y es N o CH; en particular CH; X es N o CH; R1 y R2 se toman juntos para formar un radical bivalente -R1-R2-con la fórmula (b-1)
-(CH2)m-Z-CH2-(b-1);
m representa 2, 3 ó 4; Z representa un enlace directo u O; en los que (b-1) está sustituido en un grupo CH2 con un sustituyente Ar2; Ar2 representa fenilo o piridinilo; en particular fenilo; en el que dicho fenilo o piridinilo puede estar sustituido con uno
o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en: halo, ciano, NR7R8, morfolinilo, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno
13
5
10
15
20
25
30
35
40
45
8-(4-fluoro-2-metilfenil)-5,6,7,8-tetrahidro-2-[4-metoxi-5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-1H-indol-2-il]
[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina (S o R), 8-[4-fluoro-2-(1-metiletil)fenil]-5,6-dihidro-2-[5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-1H-indol-2-il]-8H-[1,2,4]triazolo[5,1c][1,4]oxazina,
8-(4-fluoro-2-metilfenil)-5,6-dihidro-2-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-il]-8H-imidazo[2,1
c][1,4]oxazina (R o S), 8-(4-fluoro-2-metilfenil)-5,6-dihidro-2-[5-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-il]-8H-imidazo[2,1c][1,4]oxazina (S o R),
2-[8-(4-fluoro-2-metilfenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-il]-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H
pirrolo[3,2-b]piridina (R o S), 2-[8-(4-fluoro-2-metilfenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-il]-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1Hpirrolo[3,2-b]piridina (S o R),
8-(4-fluoro-2-metilfenil)-5,6-dihidro-2-[5-(2-metil-4-piridinil)-1H-indol-2-il]-8H-imidazo[2,1-c][1,4]oxazina,
8-(3,4-difluoro-2-metilfenil)-5,6-dihidro-2-[5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-1H-indol-2-il]-8H-[1,2,4]triazolo[5,1c][1,4]oxazina, 8-(2-etil-4-fluorofenil)-5,6-dihidro-2-[5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-1H-indol-2-il]-8H-[1,2,4]triazolo[5,1
c][1,4]oxazina,
8-(4-fluoro-2-metilfenil)-5,6-dihidro-2-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-il]-8H[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazina, 8-(4-fluoro-2-metilfenil)-5,6-dihidro-2-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-2-il]-8H-[1,2,4]triazolo[5,1
c][1,4]oxazina, 8-(4-fluoro-2-metilfenil)-5,6-dihidro-2-[5-(2-metil-4-piridinil)-1H-indol-2-il]-8H-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazina, 2-[8-(4-fluoro-2-metilfenil)-5,6-dihidro-8H-imidazo[2,1-c][1,4]oxazin-2-il]-4-metoxi-1H-indol-5-carbonitrilo (R o
S),
2-[8-(4-fluoro-2-metilfenil)-5,6-dihidro-8H-imidazo[2,1-c][1,4]oxazin-2-il]-4-metoxi-1H-indol-5-carbonitrilo (S o R), 8-(4-fluoro-2-metilfenil)-5,6-dihidro-2-[5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-1H-indol-2-il]-8H-[1,2,4]triazolo[5,1
c][1,4]oxazina (R o S),
8-(4-fluoro-2-metilfenil)-5,6-dihidro-2-[5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-1H-indol-2-il]-8H-[1,2,4]triazolo[5,1c][1,4]oxazina (S o R), 8-(4-fluoro-2-metilfenil)-5,6,7,8-tetrahidro-2-[5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]
[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina (R o S),
8-(4-fluoro-2-metilfenil)-5,6,7,8-tetrahidro-2-[5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il][1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina (S o R), 2-[8-(4-fluoro-2-metilfenil)-5,6-dihidro-8H-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazin-2-il]-4-metoxi-1H-indol-5
carbonitrilo,
8-(4-fluoro-2-metilfenil)-5,6-dihidro-2-[4-metoxi-5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-1H-indol-2-il]-8H-imidazo[2,1c][1,4]oxazina (R o S), 8-(4-fluoro-2-metilfenil)-5,6-dihidro-2-[4-metoxi-5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-1H-indol-2-il]-8H-imidazo[2,1
c][1,4]oxazina (S o R),
8-(4-fluoro-2-metilfenil)-5,6,7,8-tetrahidro-2-[5-(2-metil-4-piridinil)-1H-benzimidazol-2-il]-[1,2,4]triazolo[1,5a]piridina (R o S), 8-(4-fluoro-2-metilfenil)-5,6,7,8-tetrahidro-2-[5-(2-metil-4-piridinil)-1H-benzimidazol-2-il]-[1,2,4]triazolo[1,5
a]piridina (S o R), 2-[8-(4-fluoro-2-metilfenil)-5,6-dihidro-8H-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazin-2-il]-4-metoxi-1H-indol-5
22
5
10
15
20
25
30
35
40
carbonitrilo (R o S),
2-[8-(4-fluoro-2-metilfenil)-5,6-dihidro-8H-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazin-2-il]-4-metoxi-1H-indol-5carbonitrilo (S o R), 2-[5,6-dihidro-8-[2-(trifluorometil)fenil]-8H-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazin-2-il]-4-metoxi-1H-indol-5
carbonitrilo,
8-(4-fluoro-2-metilfenil)-5,6,7,8-tetrahidro-2-[5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-1H-benzimidazol-2-il][1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina (R o S), 8-(4-fluoro-2-metilfenil)-5,6,7,8-tetrahidro-2-[5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-1H-benzimidazol-2-il]
[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina (S o R),
8-(4-fluoro-2-metilfenil)-5,6,7,8-tetrahidro-2-[5-(5-metil-1H-imidazol-1-il)-1H-benzimidazol-2-il][1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina, 8-(4,5-difluoro-2,3-dimetilfenil)-5,6-dihidro-2-[5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-1H-indol-2-il]-8H-[1,2,4]triazolo [5,1
c][1,4]oxazina,
2-[5,6-dihidro-8-[2-(trifluorometil)fenil]-8H-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazin-2-il]-4-metoxi-1H-indol-5carbonitrilo (R o S), 2-[5,6-dihidro-8-[2-(trifluorometil)fenil]-8H-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazin-2-il]-4-metoxi-1H-indol-5
carbonitrilo (S o R),
2-[8-(2-cloro-6-fluorofenil)-5,6-dihidro-8H-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazin-2-il]-4-metoxi-1H-indol-5carbonitrilo (R o S), 2-[8-(2-cloro-6-fluorofenil)-5,6-dihidro-8H-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazin-2-il]-4-metoxi-1H-indol-5
carbonitrilo (S o R),
2-[5-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-5,6-dihidro-5-metil-8H-imidazo[2,1-c][1,4]oxazin-2-il]-4-metoxi-1H-indol-5carbonitrilo, 2-[8-(2-cloro-6-fluorofenil)-5,6-dihidro-8H-imidazo[2,1-c][1,4]oxazin-2-il]-4-metoxi-1H-indol-5-carbonitrilo, 2-(5,6-dihidro-5-fenil-8H-imidazo[2,1-c][1,4]oxazin-2-il)-4-metoxi-1H-indol-5-carbonitrilo, 2-[5,6-dihidro-8-[2-(metoximetil)fenil]-8H-imidazo[2,1-c][1,4]oxazin-2-il]-4-metoxi-1H-indol-5-carbonitrilo, 4-metoxi-2-[5,6,7,8-tetrahidro-8-[2-(metoximetil)fenil][1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-1H-indol-5-carbonitrilo, 2-[8-(3-fluoro-2-metilfenil)-5,6-dihidro-8H-imidazo[2,1-c][1,4]oxazin-2-il]-4-metoxi-1H-indol-5-carbonitrilo, 2-[8-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-5,6-dihidro-8H-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazin-2-il]-4-metoxi-1H-indol-5
carbonitrilo,
2-[8-(2-cloro-6-fluorofenil)-5,6-dihidro-8H-imidazo[2,1-c][1,4]oxazin-2-il]-4-metoxi-1H-indol-5-carbonitrilo (R o S), 2-[8-(2-cloro-6-fluorofenil)-5,6-dihidro-8H-imidazo[2,1-c][1,4]oxazin-2-il]-4-metoxi-1H-indol-5-carbonitrilo (S o
R), 2-[8-(2-fluoro-6-metilfenil)-5,6-dihidro-8H-imidazo[2,1-c][1,4]oxazin-2-il]-4-metoxi-1H-indol-5-carbonitrilo, 2-[8-(2-clorofenil)-5,6-dihidro-8H-imidazo [2,1-c][1,4]oxazin-2-il]-4-metoxi-1H-indol-5-carbonitrilo, 2-[8-[2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil]-5,6-dihidro-8H-[1,2,4]triazolo [5,1-c][1,4]oxazin-2-il]-4-metoxi-1H-indol-5
carbonitrilo,
2-[9-(4-fluoro-2-metilfenil)-6,7-dihidro-5H,9H-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazepin-2-il]-4-metoxi-1H-indol-5carbonitrilo, 2-[8-[2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil]-5,6-dihidro-8H-imidazo[2,1-c][1,4]oxazin-2-il]-4-metoxi-1H-indol-5
carbonitrilo, 2-[8-(3-fluoro-2-metilfenil)-5,6-dihidro-8H-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazin-2-il]-4-metoxi-1H-indol-5
23
5
10
15
20
25
30
35
40
carbonitrilo,
2-[9-(4-fluoro-2-metilfenil)-6,7-dihidro-5H,9H-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazepin-2-il]-4-metoxi-1H-indol-5carbonitrilo (R o S), 2-[9-(4-fluoro-2-metilfenil)-6,7-dihidro-5H,9H-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazepin-2-il]-4-metoxi-1H-indol-5
carbonitrilo (S o R),
2-[8-(4-fluoro-2-metilfenil)-5,6-dihidro-8H-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazin-2-il]-4-(1-metiletoxi)-1H-indol-5carbonitrilo, 2-[8-(4-fluoro-2-metilfenil)-5,6-dihidro-8H-imidazo[2,1-c][1,4]oxazin-2-il]-4-(2-metoxietoxi)-1H-indol-5
carbonitrilo,
4-(2,2-difluoroetoxi)-2-[8-(4-fluoro-2-metilfenil)-5,6-dihidro-8H-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazin-2-il]-1H-indol5-carbonitrilo, 2-[9-(4-fluoro-2-metilfenil)-6,7-dihidro-5H,9H-imidazo[2,1-c][1,4]oxazepin-2-il]-4-metoxi-1H-indol-5
carbonitrilo,
4-metoxi-2-[5,6,7,8-tetrahidro-8-[3-metil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5-il]imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-1Hindol-5-carbonitrilo, 4-metoxi-2-[5,6,7,8-tetrahidro-8-[5-metil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-3-il]imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-1H
indol-5-carbonitrilo,
2-[8-(4-fluoro-2-metilfenil)-5,6-dihidro-8H-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazin-2-il]-4-(1-metiletoxi)-1H-indol-5carbonitrilo (R o S), 2-[8-(4-fluoro-2-metilfenil)-5,6-dihidro-8H-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazin-2-il]-4-(1-metiletoxi)-1H-indol-5
carbonitrilo (S o R),
4-metoxi-2-[5,6,7,8-tetrahidro-8-[3-metil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5-il]imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-1Hindol-5-carbonitrilo (R o S), 4-metoxi-2-[5,6,7,8-tetrahidro-8-[3-metil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5-il]imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-1H
indol-5-carbonitrilo (S o R), 4-etoxi-2-[8-(4-fluoro-2-metilfenil)-5,6-dihidro-8H-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazin-2-il]-1H-indol-5-carbonitrilo, 2-[8-(4-fluoro-2-metilfenil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-hidroxi[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-4-metoxi-1H-indol-5
carbonitrilo, 2-[8-(2-ciclopropilfenil)-5,6-dihidro-8H-imidazo[2,1-c][1,4]oxazin-2-il]-4-metoxi-1H-indol-5-carbonitrilo (R o S), 2-[8-(2-ciclopropilfenil)-5,6-dihidro-8H-imidazo[2,1-c][1,4]oxazin-2-il]-4-metoxi-1H-indol-5-carbonitrilo (S o R), 2-[5,6-dihidro-8-[2-(trifluorometil)fenil]-8H-imidazo[2,1-c][1,4]oxazin-2-il]-4-metoxi-1H-indol-5-carbonitrilo, tautómeros y formas estereoisómeras de los mismos,
y las sales de adición farmacéuticamente aceptables y los solvatos de los mismos.
En una realización el compuesto de Fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste en: 5,6,7,8-tetrahidro-2-[5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-1H-indol-2-il]-8-[2-(trifluorometil)fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5a]piridina, y 5,6-dihidro-2-[5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-1H-indol-2-il]-8-[2-(trifluorometil)fenil]-8H-[1,2,4]triazolo[5,1
c][1,4]oxazina,
tautómeros y formas estereoisómeras de los mismos,
y las sales de adición farmacéuticamente aceptables y los solvatos de los mismos.
Son compuestos preferidos los compuestos 8 y 37, tautómeros y formas estereoisómeras de los mismos y sales de
adición farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos.
26 5
10
15
20
25
30
Son compuestos preferidos los compuestos 41, 44 y 50, tautómeros de los mismos y sales de adición farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos.
Son compuestos preferidos los compuestos 41, 44 y 50.
Todas las posibles combinaciones de las realizaciones de interés ya indicadas se consideran incluidas dentro del alcance de esta invención.
La presente invención también incluye procedimientos para la preparación de compuestos de Fórmula (I) y subgrupos de los mismos. En las reacciones descritas, puede ser necesario proteger grupos funcionales reactivos, por ejemplo grupos hidroxi, amino o carboxi, en el caso de que éstos se deseen en el producto final, para evitar su participación no deseada en las reacciones. Se pueden usar grupos protectores convencionales de acuerdo con la práctica clásica, por ejemplo, véase T. W. Greene y P. G. M. Wuts en "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley and Sons, 1.999. Los compuestos de Fórmula (I) y los subgrupos de los mismos se pueden preparar por una sucesión de etapas como se describe a continuación. Se preparan en general a partir de materiales de partida que están comercialmente disponibles o se preparan por medios clásicos obvios para los expertos en la materia. Los compuestos de la presente invención también se pueden preparar usando procedimientos sintéticos clásicos usados comúnmente por los expertos en la materia de la química orgánica.
La preparación general de algunos ejemplos típicos se muestra a continuación. El experto observará que en el caso de que se ejemplifique la preparación general en los procedimientos experimentales descritos a continuación para R1-R2-con la fórmula (b-1), se pueden usar protocolos de reacción análogos para preparar los correspondientes compuestos con la fórmula (b-2) para -R1-R2-; lo mismo es válido para la mayoría de las reacciones descritas para compuestos no protegidos: se pueden usar protocolos de reacción análogos en los compuestos protegidos correspondientes.
Procedimiento experimental 1a
Se puede preparar un compuesto de fórmula (I) en el que X es N, por la presente denominado un compuesto de fórmula (I-a), partiendo de una reacción de Suzuki entre un compuesto intermedio de fórmula (II-a) con un compuesto intermedio de fórmula (III-a1) en el que PG es un grupo protector y B(OR9)(OR10) se refiere al ácido borónico B(OH)2 o su correspondiente éster boronato, tal como un éster de pinacol. Después de esta primera etapa, se obtiene un compuesto intermedio de fórmula (IV-a1). En una segunda etapa, se realiza una reacción de desprotección de (IV -a1) para obtener un compuesto de fórmula (I-a). En el Esquema 1a, halo se define como Cl, Br
o I y todas las demás variables se definen como se mencionó anteriormente.
Esquema 1a
27
Procedimiento experimental 1b
Un compuesto de fórmula (I-a) en el que R3 se restringe a que R3a es ciano o Het1, por la presente denominado un compuesto de fórmula (I-a1), también se puede preparar partiendo de una reacción de Suzuki entre un compuesto intermedio de fórmula (II-a) con un compuesto intermedio de fórmula (III-a2) en el que PG es un grupo protector y 5 B(OR9)(OR10) se refiere al ácido borónico B(OH)2 o su correspondiente éster boronato, tal como un éster de pinacol. Esta reacción proporciona un compuesto intermedio de fórmula (IV-a2). Un compuesto intermedio de fórmula (IV-a2) se puede convertir en un compuesto intermedio de fórmula (I-a1) con una reacción de desprotección seguida por una reacción de acoplamiento para introducir R3a por reacción de Suzuki con boronatos de arilo o alquilo o por reacciones catalizadas con paladio o cobre conocidas por el experto en la materia, tales como por ejemplo la
10 reacción de Rosenmund-von Braun, la cianurización catalizada por paladio en presencia de cianuro de cinc y el acoplamiento de Buchwald-Hartwig. En el Esquema 1b, halo se define como Cl, Br o I y R3a se define como ciano o Het1. Todas las demás variables se definen como se menciona a continuación.
Esquema 1b
La reacción de Suzuki usada en el Esquema 1b, también se puede usar para preparar compuestos de fórmula (I-a1) en la que R3a es alquiloxi C1-4. Para obtener estos compuestos, se debería usar (III-a3) como material de partida en vez de (III-a2):
20
Procedimiento experimental 2 Un compuesto de fórmula (I), en el que: Y es CH, CF o N;
25 Xes N;
R1 y R2 se toman juntos para formar un radical bivalente -R1-R2-con la fórmula (b-1) -(CH2)m-Z-(CH2)-(b-1); en la que Z es un enlace directo, NR5 u O y
28
Tabla 1a
- Co. Nº
- Pr. R3 A1 A2 A3 X Rx Ry Formas de sal / Estereoquímica /Rotación Óptica (RO)
- 15
-
B4
CN
CH
CH
CH
CH
2-CH3
H
imagen77
- 4
-
B4
CN
CH
CH
CH
CH
2-CH3
4-F
imagen78
- 16
- B1* CN CH CH CH CH 2-Cl H .HCl
- 17
-
B4
CN
CH
CH
CH
CH
2-CF3
H
imagen79
- 18
-
B7
CN
CH
CH
CH
N
2-CF3
H
imagen80
- 12
-
B7
CN
CH
CH
CH
N
2-CH3
H
imagen81
- 19
-
B1*
CN
CH
CH
CH
N
2-OCH3
H
imagen82
- 20
-
B7
CN
CH
CH
CH
N
3-OCF3
H
imagen83
- 13
- B10 CN CH CH CH N 2-CH3 H RO: -96,61° (589 nm; 20 °C; 0,3985 % p/v; MeOH)
- 14
- B10 CN CH CH CH N 2-CH3 H RO: +97,42° (589 nm; 20 °C; 0,4465 % p/v; MeOH)
- 21
-
B7
CN
CH
CH
CH
N
2-F
5-CF3
imagen84
- 22
-
B7
CN
CH
CH
CH
N
2-CF3
4-F
imagen85
- 9
-
B5
CN
CH
CH
CH
N
2-CH3
4-F
imagen86
- 10
- B9 CN CH CH CH N 2-CH3 4-F RO: -87,92° (589 nm; 20 °C; 0,72 % p/v; MeOH)
- 11
- B9 CN CH CH CH N 2-CH3 4-F RO: +72,53° (589 nm; 20 °C; 0,95 % p/v; MeOH
84 85 86 87 88 Tabla 1b
- Co. Nº
- Pr. R3 A1 A2 A3 X Rx Ry Formas de sal / Estereoquímica /Rotación Óptica (RO)
- 23
-
B5
CN
CH
CH
N
N
2-CH3
4-F
imagen87
- 3
-
B3
CN
CH
CH
N
N
2-CH3
5-CF3
imagen88
- 24
-
B7
CN
CH
N
CH
N
2-CH3
H
imagen89
- 25
-
B7
CN
N
CH
CH
N
2-CH3
H
imagen90
- 26
-
B7
CN
N
CH
CH
N
2-CF3
H
imagen91
- 27
-
B7
CN
N
CH
CH
N
2-OCF3
H
imagen92
- 7
-
B7
CN
COCH3
CH
CH
N
2-CF3
H
imagen93
- 28
-
B7
CN
CH
COCH3
CH
N
2-CF3
H
imagen94
- 29
-
B7
OCH3
CH
CH
CH
N
2-CF3
H
imagen95
- 8
-
B8
imagen96 CH CH CH N 2-CF3 Himagen97
- 30
-
B5
imagen98 CH N CH N 2-CH3 Himagen99
- 5
-
B5
imagen100 N CH CH N 2-CH3 H .HCl
- 31
-
B2
imagen101 CH CH CH N 2-CH3 Himagen102
- 32
-
B1*
imagen103 N CH CH N 2-CH3 4-Fimagen104
- 2
-
B2
imagen105 CH CH CH N 2-CF3 H .2 HCl
- 6
-
B6
imagen106 N CH CH N 2-CH3 Himagen107
- Co. Nº
- Pr. R3 A1 A2 A3 X Rx Ry Formas de sal / Estereoquímica /Rotación Óptica (RO)
- 33
-
B1*
imagen108 N CH CH N 2-CH3 4-Fimagen109
- 61
-
B7
H
CH
C-CN
CH
N
2-CF3
H
imagen110
- 62
-
B7†
CN
CH
CH
CH
N
2-Cl
H
imagen111
- 63
- B11 CN CH CH CH CH 2-CH3 4-F RO: +75,64° (589 nm; 20 °C; 0,5645 % p/v; DMF)
- 64
- B11 CN CH CH CH CH 2-CH3 4-F RO: -77,41 ° (589 nm; 20 °C; 0,704 % p/v; DMF)
- 65
-
B5†
imagen112 N CH CH N 2-CH3 4-F RO: -45,52° (589 nm; 20 °C; 0,3515 % p/v; DMF)
- 66
-
B5†
imagen113 N CH CH N 2-CH3 4-F RO: +48,58° (589 nm; 20 °C; 0,2635 % p/v; DMF)
- 67
-
B11
CN
CH
CH
CH
CH
2-OCH3
H
imagen114
- 68
-
B7†
CN
CH
N
CH
N
2-CH3
4-F
imagen115
- 69
-
B6†
imagen116 N CH CH N 2-CH3 4-F R o S
- 70
-
B6†
imagen117 N CH CH N 2-CH3 4-F S o R
- 71
-
B5
imagen118 CH N CH N 2-CH3 4-Fimagen119
- 72
-
B7†
CN
CH
N
CH
CH
2-CH3
4-F
imagen120
- 73
-
B5
imagen121 CH CH CH N 2-CH3 4-Fimagen122
- Co. Nº
- Pr. R3 A1 A2 A3 X Rx Ry Formas de sal / Estereoquímica /Rotación Óptica (RO)
- 74
-
B7†
CN
COCH3
CH
CH
CH
2-CH3
4-F
imagen123
- 75
-
B7†
CN
N
CH
CH
CH
2-CH3
4-F
imagen124
- 76
-
B5
imagen125 CH CH CH N 2-CH3 4-F R o S; enantiómero A (SFC-MS)
- 77
-
B5
imagen126 CH CH CH N 2-CH3 4-F S o R; enantiómero B (SFC-MS)
- 78
-
B8†
imagen127 COCH3 CH CH CH 2-CH3 4-F R o S; enantiómero A (SFC-MS)
- 79
-
B8†
imagen128 COCH3 CH CH CH 2-CH3 4-F S o R; enantiómero B (SFC-MS)
- 80
-
B8†
imagen129 CH CH CH N 2-OCH3 H R o S; enantiómero A (SFC-MS)
- 81
-
B8†
imagen130 CH CH CH N 2-OCH3 H S o R; enantiómero B (SFC-MS)
- 59
-
B18
CN
COCH3
CH
CH
N
2-CH3
4-F
imagen131
- 82
-
B8†
imagen132 CH CH CH N 2-CH3 4-Fimagen133
- 83
-
B8†
imagen134 COCH3 CH CH N 2-CH3 4-F R o S; enantiómero A (SFC-MS)
- 84
-
B8†
imagen135 COCH3 CH CH N 2-CH3 4-F S o R; enantiómero B (SFC-MS)
- Co. Nº
- Pr. R3 A1 A2 A3 X Rx Ry Formas de sal / Estereoquímica /Rotación Óptica (RO)
- 85
-
B6†
imagen136 N CH CH CH 2-CH3 4-F RO: +29,49° (589 nm; 20 °C; 0,59 % p/v; DMF)
- 86
-
B6†
imagen137 N CH CH CH 2-CH3 4-F RO: -45,94° (589 nm; 20 °C; 0,505 % p/v; DMF)
- 87
-
B8†
imagen138 CH CH N N 2-CH3 4-F R o S; enantiómero A (SFC-MS)
- 88
-
B8†
imagen139 CH CH N N 2-CH3 4-F S o R; enantiómero B (SFC-MS)
- 89
-
B5†
CN
COCH3
CH
CH
N
2-CH2OCH3
H
imagen140
- 90
- B5† CN COCH3 CH CH N 2-CH2OCH3 H RO: -26,46° (589 nm; 20 °C; 0,48 % p/v; DMF)
- 91
- B5† CN COCH3 CH CH N 2-CH2OCH3 H RO: +24,35° (589 nm; 20 °C; 0,46 % p/v; DMF)
- 92
-
B8†
imagen141 CH CH CH N 2-CH3 4-Fimagen142
- (cPr significa ciclopropilo)
- Co. Nº
- Pr. R3 A1 X Rx Ry Rz Rw Formas de sal / Estereoquímica / Rotación óptica (OR)
- 1
-
B1
CN
CH
N
2-CH3
3-F
H
H
imagen143
- 34
-
B1
CN
CH
N
2-CH3
5-CF3
H
H
imagen144
- 35
-
B7
CN
CH
N
2-CF3
H
H
H
imagen145
- 36
-
B8
imagen146 CH N 2-CH3 3-F H Himagen147
- 37
-
B8
imagen148 CH N 2-CF3 H H Himagen149
- 39
-
B5
imagen150 CH N 2-CH3 4-F H Himagen151
- 94
-
B5
imagen152 N N 2-CH3 4-F H Himagen153
- 95
-
B5
CN
CH
N
2-CH2CH3
4-F
H
H
imagen154
89 90 91 92 93 94 Tabla 1c
- Co. Nº
- Pr. R3 A1 X Rx Ry Rz Rw Formas de sal / Estereoquímica / Rotación óptica (OR)
- 96
-
B6†
imagen155 COCH3 CH 2-CH3 4-F H Himagen156
- 46
-
B11
CN
COCH3
CH
2-CH3
4-F
H
H
imagen157
- 97
- B5 CN CH N 2-CH3 4-F H H R o S; enantiómero A (SFC-MS)
- 98
- B5 CN CH N 2-CH3 4-F H H S o R; enantiómero B (SFC-MS)
- 99
-
B6†
imagen158 CH CH 2-CH3 4-F H Himagen159
- 100
-
B5
imagen160 CH N 2CH(CH3)2 4-F H Himagen161
- 101
-
B6†
imagen162 N CH 2-CH3 4-F H H R o S; enantiómero A (SFC-MS)
- 102
-
B6†
imagen163 N CH 2-CH3 4-F H H S o R; enantiómero B (SFC-MS)
- 103
-
B6†
imagen164 CH CH 2-CH3 4-F H Himagen165
- 104
-
B5
imagen166 CH N 2-CH3 3-F 4-F Himagen167
- 105
-
B5
imagen168 CH N 2-CH2CH3 4-F H Himagen169
- 106
-
B6
imagen170 N N 2-CH3 4-F H Himagen171
- Co. Nº
- Pr. R3 A1 X Rx Ry Rz Rw Formas de sal / Estereoquímica / Rotación óptica (OR)
- 107
-
B6
imagen172 CH N 2-CH3 4-F H Himagen173
- 108
-
B6
imagen174 CH N 2-CH3 4-F H Himagen175
- 47
- B13 CN COCH3 CH 2-CH3 4-F H H RO: -73,46° (589 nm; 20 °C; 0,3825 % p/v; DMF)
- 48
- B13 CN COCH3 CH 2-CH3 4-F H H RO: +71,78° (589 nm; 20 °C; 0,9 % p/v; DMF)
- 109
-
B5
imagen176 CH N 2-CH3 4-F H H R o S; enantiómero A (SFC-MS)
- 110
-
B5
imagen177 CH N 2-CH3 4-F H H S o R; enantiómero B (SFC-MS)
- 111
-
B7†
CN
COCH3
N
2-CH3
4-F
H
H
imagen178
- 112
-
B8†
imagen179 COCH3 CH 2-CH3 4-F H H R o S; enantiómero A (SFC-MS)
- 113
-
B8†
imagen180 COCH3 CH 2-CH3 4-F H H S o R; enantiómero B (SFC-MS)
- 114
- B7† CN COCH3 CH 2-CH3 4-F H H RO: -66,33° (589 nm; 20 °C; 0,199 % p/v; DMF)
- 115
- B7† CN COCH3 CH 2-CH3 4-F H H RO: +60,45° (589 nm; 20 °C; 0,177 % p/v; DMF)
- 55
-
B11
CN
COCH3
N
2-CF3
H
H
H
imagen181
- 116
-
B5
imagen182 CH N 2-CH3 3-CH3 4-F 5-Fimagen183
- Co. Nº
- Pr. R3 A1 X Rx Ry Rz Rw Formas de sal / Estereoquímica / Rotación óptica (OR)
- 56
- B16 CN COCH3 CH 2-CF3 H H H R o S; enantiómero A (SFC-MS)
- 57
- B16 CN COCH3 CH 2-CF3 H H H S o R; enantiómero B (SFC-MS)
- 117
- B5† CN COCH3 CH 2-Cl 6-F H H R o S; enantiómero A (SFC-MS)
- 118
- B5† CN COCH3 CH 2-Cl 6-F H H S o R; enantiómero B (SFC-MS)
- 119
-
B7†
CN
COCH3
CH
2-Cl
6-F
H
H
imagen184
- 120
-
B11
CN
COCH3
CH
2-CH2OCH3
H
H
H
imagen185
- 121
-
B5†
CN
COCH3
N
2-F
5-CF3
H
H
imagen186
- 40
-
B11
CN
COCH3
CH
2-CH3
3-F
H
H
imagen187
- 122
- B7† CN COCH3 CH 2-Cl 6-F H H R o S; enantiómero A (SFC-MS)
- 123
- B7† CN COCH3 CH 2-Cl 6-F H H S o R; enantiómero B (SFC-MS)
- 124
-
B11
CN
COCH3
CH
2-F
6-CH3
H
H
imagen188
- 49
-
B11
CN
COCH3
CH
2-Cl
H
H
H
imagen189
- 125
-
B5†
CN
COCH3
N
2-F
6-CF3
H
H
imagen190
- 126
-
B11
CN
COCH3
CH
2-F
6-CF3
H
H
imagen191
- 127
-
B5†
CN
COCH3
N
2-CH3
3-F
H
H
imagen192
- 128
-
B11
CN
COCH3
N
2-F
5-CF3
H
H
imagen193
- 129
-
B5†
CN
COCH3
N
2-F
6-CH3
H
H
imagen194
- 130
-
B5†
CN
COCH3
N
2-Cl
H
H
H
imagen195
- 131
- B11 CN COCH3 CH 2-CF3 3-F H H R o S; enantiómero A (SFC-MS)
- 132
- B11 CN COCH3 CH 2-CF3 3-F H H S o R; enantiómero B (SFC-MS)
- 50
- B14 CN COCH3 CH 2-Cl H H H RO: -45,64° (589 nm; 20 °C; 0,298 % p/v; DMF)
- Co. Nº
- Pr. R3 A1 X Rx Ry Rz Rw Formas de sal / Estereoquímica / Rotación óptica (OR)
- 51
- B14 CN COCH3 CH 2-Cl H H H RO: +49,05° (589 nm; 20 °C; 0,685 % p/v; DMF)
- 133
- B5† CN COCH3 N 2-CF3 3-F H H R o S; enantiómero A (SFC-MS)
- 134
- B5† CN COCH3 N 2-CF3 3-F H H S o R; enantiómero B (SFC-MS)
- 135
- B11 CN COCH3 CH 2-F 3-CH3 H H R o S; enantiómero A (SFC-MS)
- 136
- B11 CN COCH3 CH 2-F 3-CH3 H H S o R; enantiómero B (SFC-MS)
- 41
- B11 CN COCH3 CH 2-CH3 3-F H H RO: -84,34° (589 nm; 20 °C; 0,415 % p/v; DMF)
- 42
- B11 CN COCH3 CH 2-CH3 3-F H H RO: +69,05° (589 nm; 20 °C; 0,475 % p/v; DMF)
- 137
- B5† CN COCH3 N 2-Cl H H H RO: -29,34° (589 nm; 20 °C; 0,91 % p/v; DMF)
- 138
- B11 CN COCH3 CH 2-F 6-CH3 H H RO: -69,74° (589 nm; 20 °C; 0,575 % p/v; DMF)
- 139
- B11 CN COCH3 CH 2-F 6-CH3 H H RO: +69,08° (589 nm; 20 °C; 0,705 % p/v; DMF)
- 140
- B5† CN COCH3 N 2-Cl H H H RO: +30,67° (589 nm; 20 °C; 0,75 % p/v; DMF)
- 141
- B5† CN COCH3 N 2-F 6-CH3 H H RO: -56,17° (589 nm; 20 °C; 0,81 % p/v; DMF)
- 142
- B5† CN COCH3 N 2-F 6-CH3 H H RO: +60,75° (589 nm; 20 °C; 0,80 % p/v; DMF)
- 143
-
B11
CN
COCH3
CH
3-Cl
4-F
H
H
imagen196
- 144
-
B5†
CN
COCH3
N
3-Cl
4-F
H
H
imagen197
- 145
- B11 CN COCH3 CH 2-CH2OCH3 H H H RO: -67,86° (589 nm; 20 °C; 0,42 % p/v; DMF)
- 146
- B11 CN COCH3 CH 2-CH2OCH3 H H H RO: +63,24° (589 nm; 20 °C; 0,37 % p/v; DMF)
- 147
- B5† CN COCH3 N 2-CH3 3-F H H RO: -56,91° (589 nm; 20 °C; 0,55 % p/v; DMF)
- 148
- B5† CN COCH3 N 2-F 3-CH3 H H R o S; enantiómero A (SFC-MS)
- Co. Nº
- Pr. R3 A1 X Rx Ry Rz Rw Formas de sal / Estereoquímica / Rotación óptica (OR)
- 149
- B5† CN COCH3 N 2-F 3-CH3 H H S o R; enantiómero B (SFC-MS)
- 150
- B5† CN COCH3 N 2-CH3 3-F H H RO: +66,15° (589 nm; 20 °C; 0,585 % p/v; DMF)
- 151
-
B11
CN
COCH3
CH
2-CH3
5-F
H
H
imagen198
- 152
- B11 CN COCH3 CH 2-F 6-CF3 H H RO: +102,44° (589 nm; 20 °C; 0,45 % p/v; DMF)
- 153
- B11 CN COCH3 CH 2-F 6-CF3 H H RO: -94,89° (589 nm; 20 °C; 0,45 % p/v; DMF)
- 154
- B11 CN COCH3 CH 3-Cl 4-F H H RO: -188° (589 nm; 20 °C; 0,325 % p/v; DMF)
- 155
- B11 CN COCH3 CH 3-Cl 4-F H H RO:+182,9° (589 nm; 20 °C; 0,345 % p/v; DMF)
- 156
- B5† CN COCH3 N 3-Cl 4-F H H RO: -158,1° (589 nm; 20 °C; 0,315 % p/v; DMF)
- 157
- B5† CN COCH3 N 3-Cl 4-F H H RO: +150,15° (589 nm; 20 °C; 0,333 % p/v; DMF)
- 158
- B11 CN COCH3 CH 2-CH3 5-F H H RO: -86,15° (589 nm; 20 °C; 0,325 % p/v; DMF)
- 159
- B11 CN COCH3 CH 2-CH3 5-F H H RO: +86,11° (589 nm; 20 °C; 0,36 % p/v; DMF)
- 160
- B5† CN COCH3 N 2-F 5-CF3 H H R o S; enantiómero A (SFC-MS)
- 161
- B5† CN COCH3 N 2-F 5-CF3 H H S o R; enantiómero B (SFC-MS)
- 162
- B5† CN COCH3 N 2-F 6-CF3 H H RO: +84° (589 nm; 20 °C; 0,95 % p/v; DMF)
- 163
- B5† CN COCH3 N 2-F 6-CF3 H H RO: -91,68° (589 nm; 20 °C; 0,95 % p/v; DMF)
- 164
- B11 CN COCH3 CH 2-F 5-CF3 H H RO: -108,77° (589 nm; 20 °C; 0,73 % p/v; DMF)
- 165
- B11 CN COCH3 CH 2-F 5-CF3 H H RO: +114,56° (589 nm; 20 °C; 0,57 % p/v; DMF)
- 43
-
B11
CN
COCH3
CH
2-CF3
H
H
H
imagen199
- Co. Nº
- Pr. R3 A1 X Rx Ry Rz Rw Formas de sal / Estereoquímica / Rotación óptica (OR)
- 44
- B12 CN COCH3 CH 2-CF3 H H H S o R; RO: -115,13° (589 nm; 20 °C; 0,357 % p/v; DMF); enantiómero A (SFC-MS)
- 45
- B12 CN COCH3 CH 2-CF3 H H H R o S; enantiómero B (SFC-MS)
- 166
-
B5†
CN
COCH(CH3)2
N
2-CH3
4-F
H
H
imagen200
- 167
-
B11
CN
COC2H4OCH3
N
2-CH3
4-F
H
H
imagen201
- 168
-
B5†
CN
COCH2CHF2
N
2-CH3
4-F
H
H
imagen202
- 169
- B11 CN COCH3 CH 2-cPr H H H RO: +39,19° (589 nm; 20 °C; 0,37 % p/v; DMF)
- 170
- B11 CN COCH3 CH 2-cPr H H H RO: -40,27° (589 nm; 20 °C; 0,37 % p/v; DMF)
- 171
-
B5†
CN
COCH3
N
2-CH3
4-F
H
H
imagen203
- 172
- B5† CN COCH(CH3)2 N 2-CH3 4-F H H S o R; enantiómero B (SFC-MS)
- 173
- B5† CN COCH(CH3)2 N 2-CH3 4-F H H R o S; enantiómero A (SFC-MS)
- Co. Nº
- Pr. R3 X Rx Ry Formas de sal / Estereoquímica / Rotación Óptica (RO)
- 38
-
B5
CN
N
2-CF3
H
imagen204
- 174
-
B6
imagen205 N 2-CH3 4-F R o S; enantiómero A (SFC-MS)
95
Tabla 1g
- imagen208
- Co. Nº
- Pr. Ar2 Formas de sal / Estereoquímica / Rotación óptica (OR)
- 186
-
B11
imagen209 imagen210
- 187
-
B11
imagen211 imagen212
- 188
-
B11
imagen213 RO: -92,19° (589 nm; 20 °C; 0,32 % p/v; DMF)
- 189
-
B11
imagen214 RO: +95,15° (589 nm; 20 °C; 0,33 % p/v; DMF)
Tabla 1h
- Co. Nº
- Pr. Compuesto Formas de sal / Estereoquímica / Rotación Óptica (RO)
- 60
-
B19
imagen215 imagen216
98
Tabla 1i
- Co. Nº
- Pr. Compuesto Formas de sal / Estereoquímica / Rotación Óptica (RO)
- 58
-
B17
imagen217 imagen218
- 93
-
B8
imagen219 imagen220
Parte analítica
Todos los resultados analíticos se obtuvieron con incertidumbres experimentales que se asocian comúnmente con el 5 método analítico.
Rotación óptica
Para rotaciones ópticas (RO), los valores indicados son valores de [α]D20 que indican la rotación óptica medida con luz a la longitud de onda de la línea D del sodio (589 nm) a una temperatura de 20°C. El camino óptico de la celda es 1 dm.
10 LCMS (Cromatografía Líquida/Espectrometría de masas)
Procedimiento general A
Se realizó la medición LC usando un sistema Acquity UPLC (Cromatografía Líquida de Ultra Realización) (Waters) que comprende una bomba binaria, un organizador de muestras, un calentador de columna (fijada a 55°C), un detector de haz de diodos (DAD) y una columna como se especifica en los respectivos métodos a continuación. El
15 flujo de la columna se repartió a un espectrómetro MS. El detector MS se configuró con una fuente de ionización de electropulverización. Se adquirieron espectros de masas por escaneo de 100 a 1.000 en 0,18 segundos (s) usando un tiempo de permanencia de 0,02 s. El voltaje de aguja capilar fue 3,5 kV y la temperatura de la fuente se mantuvo a 140 °C. Se usó N2 como el gas nebulizador. Se realizó adquisición de datos con un sistema de datos Waters-Micromass MassLynx-Openlynx.
20 Procedimiento general B
Se realizó la medición de HPLC usando un sistema Alliance HT 2790 (Waters) que comprende una bomba cuaternaria con desgaseador, un automuestreador, una estufa de columna (fijada a 40°C, a menos que se indique de otro modo), un detector de haz de diodos (DAD) y una columna como se especifica en los métodos respectivos a continuación. El flujo de la columna se repartió a un espectrómetro MS. El detector MS se configuró con una fuente
25 de ionización de electropulverización. Se adquirieron espectros de masas por escaneo de 100 a 1.000 en 1 segundo usando un tiempo de permanencia de 0,1 segundos. El voltaje de aguja capilar fue 3 kV y la temperatura de la fuente se mantuvo a 140 °C. Se usó nitrógeno como el gas nebulizador. Se realizó adquisición de datos con un sistema de datos Waters-Micromass MassLynx-Openlynx.
99
indican en partes por millón (ppm) relativo a tetrametilsilano (TMS), que se usó como patrón interno. Tabla 2b: Resultados de RMN de 1H
- Co. Nº
- Resultados de RMN de 1H*
- 1
- (400 MHz; DMSO-d6) δ ppm 2,21 (d; J=2,1 Hz; 3 H); 4,25 (ddd; J=12,3; 10,1; 4,0 Hz; 1 H); 4,36 -4,44 (m; 2 H); 4,47 -4,54 (m; 1 H); 6,26 (s; 1 H); 7,01 (dd; J=2,0; 0,8 Hz; 1 H); 7,16 (dd; J=7,3; 1,6 Hz; 1 H); 7,18 -7,28 (m; 2 H); 7,44 (dd; J=8,5; 1,6 Hz; 1 H); 7,53 (d; J=8,5 Hz; 1 H); 8,07 -8,08 (m; 1 H); 12,21 (s; 1 H)
- 2
- (360 MHz; DMSO-d6) δ ppm 1,89-2,06 (m; 1 H); 2,13-2,28 (m; 2 H); 2,28-2,44 (m; 1 H); 2,77 (s; 3 H); 4,27-4,50 (m; 2 H); 4,60 (dd; J=9,0; 6,0 Hz; 1 H); 7,00 (d; J=1,8 Hz; 1 H); 7,31 (d; J=7,7 Hz; 1 H); 7,52 (t; J=7,7 Hz; 1 H); 7,56 (d; J=8,4 Hz; 1 H); 7,63 (t; J=7,5 Hz; 1 H); 7,76-7,86 (m; 2 H); 8,20 (dd; J=6,4; 1,6 Hz; 1 H); 8,25-8,39 (m; 2 H); 8,70 (d; J=6,2 Hz; 1 H); 12,03 (s; 1 H)
- 3
- (360 MHz; CLOROFORMO-d) δ ppm 2,00 (s. a.;1 H); 2,36 (s; 6 H); 4,43 (t; J=6,0 Hz; 2 H); 4,60 (dd; J=1,9; 6,0 Hz; 1 H); 6,96 -7,14 (m; 2 H); 7,28 (s. a.;1 H); 7,41 (d,J=7,3 Hz; 1 H); 8,21 (d; J=1,8 Hz; 1 H); 8,62 (d; J=1,5 Hz; 1 H); 11,74 (br; s; 1 H)
- 4
- (360 MHz; DMSO-d6) δ ppm 1,81 (s. a.;1 H); 1,98 (s. a.;2 H); 2,21 (s. a.;1 H); 2,32 (s; 3 H); 4,15 (s. a.;2 H); 4,43 (t; J=6,8 Hz; 1 H); 6,65 (d; J=1,8 Hz; 1 H); 6,79 -6,87 (m; 1 H); 6,87 -6,96 (m; 1 H); 7,05 (dd; J=10,1; 2,7 Hz; 1 H); 7,31 (dd; J=8,4; 1,8 Hz; 1 H); 7,44 (d; J=8,4 Hz; 1 H); 7,67 (s; 1 H); 7,93 (s; 1 H); 11,75 (s; 1 H)
- 5
- (400 MHz; DMSO-d6) δ ppm 1,87 -1,98 (m; 1 H); 2,07 -2,21 (m; 2 H); 2,24 -2,34 (m; 1 H); 2,35 (s; 3 H); 2,36 (d; J=0,8 Hz; 3 H); 4,49 -4,46 (m; 2 H); 4,59 (dd; J=7,9; 6,3 Hz; 1 H); 6,89 (dd; J=7,7; 1,6 Hz; 1 H); 6,99 (d; J=2,0 Hz; 1 H); 7,12 (td; J=7,5; 1,7 Hz; 1 H); 7,17 (td; J=7,3; 1,5 Hz; 1 H); 7,23 (d; J=7,3 Hz; 1 H); 7,68 (d; J=8,5 Hz; 1 H); 7,99 (d; J=8,9 Hz; 1 H); 8,21 (s; 1 H); 9,81 (s; 1 H); 12,37 (d; J 2,0 Hz; 1 H); 15,05 (br; s; 1 H)
- 6
- (360 MHz; DMSO-d6) δ ppm 1,92 (s. a.;1 H); 2,14 (s. a.;2 H); 2,29 (s. a.;1 H); 2,36 (s; 3 H); 2,55 (s; 3 H); 4,38 (c; J=5,7 Hz; 2 H); 4,59 (t; J=7,0 Hz; 1 H); 6,90 (d; J=7,3 Hz; 1 H); 7,00 (s; 1 H); 7,07 -7,21 (m; 2 H); 7,21 7,29 (m; 1 H); 7,75 -7,89 (m; 3 H); 7,95 (s; 1 H); 8,50 (d; J=5,5 Hz; 1 H); 12,05 (s; 1 H)
- 7
- (360 MHz; DMSO-d6) δ ppm 1,87-2,04 (m; 1 H); 2,12-2,26 (m; 2 H); 2,27-2,40 (m; 1 H); 4,26 (s; 3 H); 4,29-4,45 (m; 2 H); 4,59 (dd; J=9,1; 5,9 Hz; 1 H); 7,14 (d; J=8,4 Hz; 1 H); 7,20 (d; J=1,5 Hz; 1 H); 7,26 (d; J=8,4 Hz; 1 H); 7,29 (d; J=7,7 Hz; 1 H); 7,51 (t; J=7,7 Hz; 1 H); 7,63 (t; J=7,5 Hz; 1 H); 7,78 (d; J=8,1 Hz; 1 H); 12,26 (s; 1 H)
- 8
- (360 MHz; DMSO-d6) δ ppm 1,89-2,06 (m; 1 H); 2,16 (s; 3 H); 2,17-2,22 (m; 2 H); 2,28-2,40 (m; 1 H); 4,27-4,45 (m; 2 H); 4,59 (dd; J=9,1; 5,9 Hz; 1 H); 6,88 (d; J=1,5 Hz; 1 H); 7,26 (dd; J=8,8; 2,2 Hz; 1 H); 7,28-7,35 (m; 2 H); 7,44 (d; J=8,8 Hz; 1 H); 7,51 (t; J=7,7 Hz; 1 H); 7,62 (d; J=7,3 Hz; 1 H); 7,66 (d; J=2,2 Hz; 1 H); 7,79 (d; J=7,3 Hz; 1 H); 7,96 (d; J=1,1 Hz; 1 H); 11,75 (d; J=1,1 Hz; 1 H)
- 10
- (360 MHz; CLOROFORMO-d) δ ppm 1,87 -2,00 (m; 1 H); 2,04 -2,17 (m; 1 H); 2,19 -2,35 (m; 5 H); 4,35 (t; J=5,9 Hz; 2 H); 4,44 (t; J=6,6 Hz; 1 H); 6,63 -6,80 (m; 2 H); 6,85 (dd; J=9,7; 2,4 Hz; 1 H); 7,09 (d; J=1,5 Hz; 1 H); 7,31 (d; J=8,4 Hz; 1 H); 7,38 (dd; J=8,6,1,3 Hz; 1 H); 7,98 (s; 1 H); 9,86 (br; s; 1 H)
- 14
- (360 MHz; CDCl3) δ ppm 1,95-2,17 (m; 2 H); 2,18-2,35 (m; 2 H); 2,37 (s; 3 H); 4,27-4,44 (m; 2 H); 4,54 (t; J=6,2 Hz; 1 H); 6,74 (d; J=7,3 Hz; 1 H); 7,06-7,13 (m; 2 H); 7,14-7,23 (m; 2 H); 7,35 (d; J=8,8 Hz; 1 H); 7,40 (dd; J=8,4; 1,5 Hz; 1 H); 7,99 (s; 1 H); 9,43 (br; s; 1 H)
- 20
- (300 MHz; CDCl3) δ ppm 1,93-2,26 (m; 3 H); 2,26-2,48 (m; 1 H); 4,29 (m; J=5,8; 5,8 Hz; 3 H); 6,88-6,98 (m; 2 H); 7,01-7,12 (m; 2 H); 7,20-7,27 (m; 1 H); 7,27-7,38 (m; 2 H); 7,92 (s; 1 H); 9,59 (br; s; 1 H)
- 31
- (400 MHz; DMSO-d6) δ ppm 1,81-2,00 (m; 1 H); 2,00-2,21 (m; 2 H); 2,27 (m; J=9,9; 4,2 Hz; 1 H); 2,35 (s; 3 H); 3,85 (s; 3 H); 4,27-4,39 (m; 2 H); 4,55 (t; J=7,1 Hz; 1 H); 6,79 (d; J=1,2 Hz; 1 H); 6,88 (d; J=6,9 Hz; 1 H); 7,11 (td; J=7,3; 1,6 Hz; 1 H); 7,16 (td; J=7,4; 1,4 Hz; 1 H); 7,22 (d; J=7,3 Hz; 1 H); 7,28 (dd; J=8,3; 1,4 Hz; 1 H); 7,33 (d; J=8,5 Hz; 1 H); 7,67 (s; 1 H); 7,77 (d; J=0,8 Hz; 1 H); 8,01 (s; 1 H); 11,53 (s; 1 H)
107
Se realizó investigación usando células de neuroblastoma humano SKNBE2 soportando el tipo natural hAPP 695, cultivado en Medio Eagle Modificado de Dulbecco/ mezcla de Nutrientes F-12 (DMEM/NUT-mezcla F-12) (HAM) proporcionado por Invitrogen (cat nº 10.371-029) conteniendo Suero al 5%/Fe suplementado con aminoácidos no esenciales al 1%, 1-glutamina 2 mM, Hepes 15 mM, penicilina 50 U/ml (unidades /ml) en 50 µg/ml de estreptomicina.
5 Se cultivaron las células a cerca de confluencia.
Se realizó la investigación usando una modificación del ensayo como se describe en Citron et al (1.997) Nature Medicine 3: 67. En pocas palabras, se pusieron en placas células en una placa de 384 pozos a 104 células /pozo en Ultraculture (Lonza, BE12-725F) enriquecido con glutamina al 1% (Invitrogen, 25.030-024), aminoácido no esencial al 1% (NEAA, por sus siglas en inglés), 50 U/ml de penicilina en 50 µg/ml de estreptomicina en presencia de 10 compuesto de ensayo a diferentes concentraciones de ensayo. Se incubó la mezcla de célula/compuesto durante la noche a 37°C, CO2 al 5%. Al día siguiente se ensayó el medio mediante dos inmunoensayos de sándwich, para Aß42 y Aßtotal. Se cuantificaron las concentraciones de Aßtotal y Aß42 en el sobrenadante de células usando la tecnología Aphalisa (Perkin Elmer). Alfalisa es un ensayo de sándwich que usa anticuerpo biotinilado unido a perlas de donante recubiertas de estreptavidina y anticuerpo conjugado a perlas aceptoras. En presencia de antígeno, las 15 perlas se pusieron en estrecha proximidad. La excitación de las perlas de donante provoca la liberación de moléculas de oxígeno singlete que provocan una cascada de transferencia de energía en las perlas aceptoras, dando como resultado emisión de luz. Para cuantificar la cantidad de Aß42 en el sobrenadante de células, se acopló anticuerpo monoclonal específico al C terminal de Aß42 (JRF/cAß42/26) a las perlas receptoras y se usó anticuerpo biotinilado específico al N terminal de Aß (JRF/AßN/25) para reaccionar con las perlas donadoras. Para cuantificar la
20 cantidad de Aßtotal en el sobrenadante de células, se acopló anticuerpo monoclonal específico al N terminal de Aß (JRF/AßN/25) a las perlas receptoras y se usó anticuerpo biotinilado específico a la región media de Aß (4G8 biotinilado) para reaccionar con las perlas donadoras.
Para obtener los valores indicados en la Tabla 3, se calcularon los datos como porcentaje de la cantidad máxima de beta-amiloide 42 medida en ausencia del compuesto de ensayo. Se analizaron las curvas de respuesta a la dosis
25 sigmoidal usando análisis de regresión no lineal con porcentaje del control representado gráficamente frente al log de la concentración del compuesto. Se usó una ecuación de 4 parámetros para determinar el IC50.
Tabla 3: ("n.d." significa no determinado)
- Co. Nº
-
IC50 Aβ42 (µM)
IC50 Aβtotal (µM)
imagen229 Co. Nº IC50 Aβ42 (µM) IC50 Aβtotal (µM)imagen230 Co. Nº IC50 Aβ42 (µM) IC50 Aβtotal (µM)
- 18
-
0,117
>10
imagen231 15 0,089 >10imagen232 178 0,058 >10
- 8
-
0,046
>10
imagen233 6 0,047 >10imagen234 68 0,316 >10
- 2
-
0,022
7,413
imagen235 13 0,072 >10imagen236 94 0,170 1,820
- 7
-
0,035
>10
imagen237 14 2,951 >10imagen238 69 0,117 >10
- 28
-
0,107
>10
imagen239 36 0,062 >10imagen240 70 1,000 >10
- 61
-
3,981
>10
imagen241 5 0,105 >10imagen242 180 0,178 >10
- 35
-
0,363
>10
imagen243 4 0,087 >10imagen244 71 0,065 >10
- 37
-
0,048
0,832
imagen245 23 0,589 >10imagen246 72 0,126 >10
- 38
-
0,871
>10
imagen247 24 0,257 >10imagen248 73 0,043 >10
- 29
-
4,786
>15,136
imagen249 10 0,102 >10imagen250 74 0,112 >10
- 27
-
0,339
>10
imagen251 11 3,467 >10imagen252 95 0,355 >10
- 26
-
0,331
>10
imagen253 16 0,112 >10imagen254 93 1,479 >10
109 110 111
- Co. Nº
-
IC50 Aβ42 (µM)
IC50 Aβtotal (µM)
imagen255 Co. Nº IC50 Aβ42 (µM) IC50 Aβtotal (µM)imagen256 Co. Nº IC50 Aβ42 (µM) IC50 Aβtotal (µM)
- 21
-
0,355
>10
imagen257 30 0,052 >10imagen258 75 0,174 >10
- 20
-
0,275
>10
imagen259 32 0,148 >10imagen260 96 0,074 >10
- 22
-
0,138
>10
imagen261 33 0,049 >10imagen262 46 0,054 >10
- 9
-
0,138
>10
imagen263 19 0,661 >10imagen264 76 0,141 >10
- 17
-
0,087
>10
imagen265 62 0,245 >10imagen266 77 0,024 >10
- 12
-
0,126
>10
imagen267 63 4,467 >10imagen268 78 0,030 >10
- 31
-
0,076
>10
imagen269 64 0,068 >10imagen270 79 0,186 >10
- 1
-
0,295
>10
imagen271 65 0,046 7,244imagen272 80 0,468 >10
- 34
-
0,692
>10
imagen273 66 0,447 >10imagen274 81 0,074 >10
- 3
-
0,437
>10
imagen275 67 0,501 >10imagen276 181 5,888 >10
- 25
-
0,398
>10
imagen277 39 0,038 0,214imagen278 182 0,117 >10
- 97
-
0,219
>10
imagen279 183 2,884 >10imagen280 148 0,074 >10
- 98
-
5,495
>10
imagen281 119 0,055 >10imagen282 149 1,862 >10
- 59
-
0,025
3,715
imagen283 184 3,090 5,370imagen284 150 2,188 >10
- 82
-
0,066
>10
imagen285 120 0,123 >10imagen286 151 0,054 >10
- 92
-
0,170
>10
imagen287 89 0,056 >10imagen288 152 3,802 >10
- 99
-
0,078
>10
imagen289 40 0,035 >10imagen290 153 0,036 >10
- 83
-
0,014
2,344
imagen291 121 0,110 >10imagen292 154 0,065 >10
- 84
-
0,048
5,370
imagen293 122 0,039 >10imagen294 155 1,479 >10
- 100
-
0,048
>10
imagen295 123 2,818 >10imagen296 156 0,085 >10
- 101
-
2,188
>10
imagen297 124 0,047 >10imagen298 157 7,586 >10
- 102
-
0,089
>10
imagen299 49 0,058 >10imagen300 158 0,023 >10
- 85
-
9,120
>10
imagen301 125 0,071 >10imagen302 159 0,676 >10
- 86
-
0,112
>10
imagen303 52 0,044 >10imagen304 160 5,129 >10
- 103
-
0,026
>10
imagen305 126 0,055 >10imagen306 161 0,098 >10
- Co. Nº
-
IC50 Aβ42 (µM)
IC50 Aβtotal (µM)
imagen307 Co. Nº IC50 Aβ42 (µM) IC50 Aβtotal (µM)imagen308 Co. Nº IC50 Aβ42 (µM) IC50 Aβtotal (µM)
- 104
-
0,044
>10
imagen309 127 0,033 >10imagen310 162 6,918 >10
- 105
-
0,034
>10
imagen311 128 0,060 >10imagen312 163 0,052 >10
- 106
-
0,447
>10
imagen313 129 0,046 >10imagen314 164 0,041 >10
- 107
-
0,148
>10
imagen315 130 0,079 >10imagen316 165 4,365 >10
- 108
-
0,040
>10
imagen317 131 0,027 6,457imagen318 44 0,021 >10
- 47
-
0,023
>10
imagen319 132 0,490 >10imagen320 45 0,372 >10
- 48
-
1,023
>10
imagen321 50 0,031 >10imagen322 58 0,049 >10
- 109
-
0,537
>10
imagen323 51 0,708 >10imagen324 53 0,035 >10
- 110
-
0,036
>10
imagen325 133 0,059 >10imagen326 54 2,344 >10
- 87
-
0,447
>10
imagen327 134 1,000 >10imagen328 166 0,347 >10
- 88
-
0,065
>10
imagen329 135 0,036 >10imagen330 167 0,257 >10
- 111
-
0,093
>10
imagen331 136 1,259 >10imagen332 168 0,245 >10
- 112
-
0,021
>10
imagen333 41 0,020 >10imagen334 185 0,126 >10
- 113
-
0,151
>10
imagen335 42 0,468 >10imagen336 186 0,661 >10
- 174
-
0,110
>10
imagen337 137 0,049 >10imagen338 187 8,318 >10
- 175
-
0,028
>10
imagen339 138 0,019 >10imagen340 173 0,251 >10
- 114
-
0,032
>10
imagen341 139 1,622 >10imagen342 172 >10 >10
- 115
-
1,479
>10
imagen343 140 1,148 >10imagen344 188 0,107 >10
- 55
-
0,072
>10
imagen345 141 0,028 >10imagen346 189 7,943 >10
- 179
-
0,407
>10
imagen347 142 2,818 >10imagen348 171 0,151 >10
- 176
-
0,089
>10
imagen349 143 0,186 >10imagen350 60 0,138 >10
- 177
-
2,512
>10
imagen351 144 0,214 >10imagen352 170 0,011 >10
- 116
-
0,033
>10
imagen353 145 0,110 >10imagen354 169 0,759 >10
- 56
-
0,045
>10
imagen355 146 6,166 >10imagen356 43 n.d. n.d.
- 57
-
0,603
>10
imagen357 90 0,040 >10imagen358
- Co. Nº
- Aβ38 (% frente a Ctrl) _Media Aβ42 (% frente a Ctrl) _Media Aβtotal (% frente a Ctrl) _Media
- 39
- 132 74 99
- 178
- 122 123 112
- 69
- 106 83 122
- 71
- 115 108 115
- 73
- 120 43 80
- 74
- 117 49 85
- 96
- 124 55 92
- 46
- 109 52 88
- 77
- 168 104 102
- 182
- 132 122 118
- 59
- 91 55 86
- 99
- 96 63 115
- 102
- 82 98 121
- 47
- 87 45 117
- 111
- 107 87 120
- 114
- 88 95 n.d.
- 55
- 130 55 111
- 176
- 93 93 101
- 117
- 106 63 103
B-1b) Aβ42
Se pueden usar agentes reductores de Aβ42 de la invención para tratar EA en mamíferos tales como seres humanos o alternativamente demostrar la eficacia en modelos animales tales como, pero no limitado a, ratón, rata o
5 conejillo de indias. Puede que no se diagnostique EA al mamífero o puede no presentar una predisposición genética para EA, pero puede ser transgénico de manera que sobreproduzca y eventualmente deposite Aβ de una manera similar a la observada en seres humanos aquejados de EA.
Los agentes reductores de Aβ42 se pueden administrar en cualquier forma clásica usando cualquier método clásico. Por ejemplo, pero no limitado a, los agentes reductores de Aβ42 pueden estar en la forma de líquido, comprimidos o
10 cápsulas que se toman por vía oral o por inyección. Se pueden administrar agentes reductores de Aβ42 en cualquier dosis que sea suficiente para reducir de manera significativa los niveles de Aβ42 en la sangre, plasma sanguíneo, suero, fluido cerebroespinal (CSF) o el cerebro.
115
- Co. Nº
- Aβ40 (% frente a Ctrl) _Media Aβ42 (% frente a Ctrl) _Media Aβ38 (% frente a Ctrl) _Media
- 56
- 91 54 139
- 117
- 112 79 147
- 122
- 90 74 145
- 131
- 72 62 144
- 50
- 46 43 141
- 133
- 107 98 119
- 41
- 35 34 140
- 138
- 90 75 117
- 147
- 79 67 160
- 148
- 118 110 132
- 153
- 76 60 236
- 154
- 101 90 170
- 158
- 87 66 140
- 164
- 81 65 141
- 44
- 31 27 110
- 53
- 79 74 78
Ejemplos de composiciones
"Ingrediente activo" (i. a.) como se usa por todos estos ejemplos se refiere a un compuesto de Fórmula (I), incluyendo cualquier tautómero o forma estereoisómera del mismo, o una sal de adición farmacéuticamente aceptable o un solvato de la misma; en particular uno cualquiera de los compuestos ejemplificados.
Ejemplos típicos de recetas para la formulación de la invención son como sigue:
118
Claims (1)
-
imagen1 imagen2 imagen3 imagen4
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP11174120 | 2011-07-15 | ||
EP11174120 | 2011-07-15 | ||
PCT/EP2012/063667 WO2013010904A1 (en) | 2011-07-15 | 2012-07-12 | Novel substituted indole derivatives as gamma secretase modulators |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2555167T3 true ES2555167T3 (es) | 2015-12-29 |
Family
ID=46506432
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES12733754.1T Active ES2555167T3 (es) | 2011-07-15 | 2012-07-12 | Nuevos derivados de indol sustituidos como moduladores de gamma secretasa |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9115143B2 (es) |
EP (1) | EP2731948B1 (es) |
JP (1) | JP6068464B2 (es) |
KR (1) | KR101913135B1 (es) |
CN (1) | CN103874702B (es) |
AR (1) | AR087182A1 (es) |
AU (1) | AU2012285931B2 (es) |
BR (1) | BR112014000713A2 (es) |
CA (1) | CA2841102C (es) |
EA (1) | EA023045B1 (es) |
ES (1) | ES2555167T3 (es) |
IL (1) | IL230422B (es) |
IN (1) | IN2014MN00258A (es) |
MX (1) | MX2014000626A (es) |
TW (1) | TWI567079B (es) |
WO (1) | WO2013010904A1 (es) |
Families Citing this family (29)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AP2011005779A0 (en) | 2009-02-06 | 2011-08-31 | Ortho Mcneil Janssen Pharm | Novel susbstituted bicyclic heterocyclic compoundsas gamma secretase modulators. |
ES2431619T3 (es) | 2009-05-07 | 2013-11-27 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | Derivados de indazol y aza-indazol sustituidos como moduladores de gamma-secretasa |
ES2519565T3 (es) | 2009-07-15 | 2014-11-07 | Janssen Pharmaceuticals Inc. | Derivados de triazol e imidazol sustituidos como moduladores de gamma secretasa |
CN102803261A (zh) | 2010-01-15 | 2012-11-28 | 杨森制药公司 | 作为γ分泌酶调节剂的新的取代的双环三唑衍生物 |
CN103502225B (zh) | 2011-03-24 | 2015-11-25 | 杨森制药公司 | 作为γ分泌酶调节剂的经取代的三唑基哌嗪以及三唑基哌啶衍生物 |
IN2014MN00258A (es) | 2011-07-15 | 2015-09-25 | Janssen Pharmaceuticals Inc | |
KR102096625B1 (ko) | 2012-05-16 | 2020-04-03 | 얀센 파마슈티칼즈, 인코포레이티드 | (무엇보다도) 알츠하이머병의 치료에 유용한 치환 3,4-디하이드로-2h-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온 유도체 |
EP2738172A1 (en) * | 2012-11-28 | 2014-06-04 | Almirall, S.A. | New bicyclic compounds as crac channel modulators |
JP6275161B2 (ja) | 2012-12-20 | 2018-02-07 | ヤンセン ファーマシューティカ エヌ.ベー. | γセクレターゼ調節剤としての新規な三環式3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン誘導体 |
CA2891755C (en) | 2013-01-17 | 2021-10-26 | Janssen Pharmaceutica Nv | Substituted pyrido-piperazinone derivatives as gamma secretase modulators |
US10562897B2 (en) | 2014-01-16 | 2020-02-18 | Janssen Pharmaceutica Nv | Substituted 3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrazine-1,6-diones as gamma secretase modulators |
GB201506660D0 (en) | 2015-04-20 | 2015-06-03 | Cellcentric Ltd | Pharmaceutical compounds |
GB201506658D0 (en) | 2015-04-20 | 2015-06-03 | Cellcentric Ltd | Pharmaceutical compounds |
EA038972B1 (ru) | 2016-07-30 | 2021-11-16 | Бристол-Маерс Сквибб Компани | Диметоксифенилзамещенные соединения индола в качестве ингибиторов tlr7, tlr8 или tlr9 |
US10660877B2 (en) | 2016-09-09 | 2020-05-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyridyl substituted indole compounds |
JOP20190060A1 (ar) | 2016-09-26 | 2019-03-26 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | مشتق بيرازولو بيريدين له تأثير مساعد لمستقبل glp-1 |
JP7104775B2 (ja) | 2017-08-04 | 2022-07-21 | ブリストル-マイヤーズ スクイブ カンパニー | Tlr7/8/9の阻害剤として有用な置換インドール化合物 |
WO2019028301A1 (en) | 2017-08-04 | 2019-02-07 | Bristol-Myers Squibb Company | INDOLE COMPOUNDS SUBSTITUTED WITH [1,2,4] TRIAZOLO [4,3-A] PYRIDINYL |
RU2020114670A (ru) * | 2017-10-11 | 2021-11-12 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Бициклические соединения для применения в качестве ингибиторов rip1 киназы |
JP7265554B2 (ja) * | 2017-11-14 | 2023-04-26 | ブリストル-マイヤーズ スクイブ カンパニー | 置換インドール化合物 |
SI3728252T1 (sl) | 2017-12-18 | 2023-11-30 | Bristol-Myers Squibb Company | 4-azaindolne spojine |
ES2932361T3 (es) | 2017-12-19 | 2023-01-18 | Bristol Myers Squibb Co | Compuestos de indol sustituidos útiles como inhibidores de TLR |
SG11202005700SA (en) | 2017-12-19 | 2020-07-29 | Bristol Myers Squibb Co | Amide substituted indole compounds useful as tlr inhibitors |
JP7304352B2 (ja) | 2017-12-19 | 2023-07-06 | ブリストル-マイヤーズ スクイブ カンパニー | 6-アザインドール化合物 |
ES2965182T3 (es) | 2017-12-20 | 2024-04-11 | Bristol Myers Squibb Co | Compuestos de indol sustituidos con arilo y heteroarilo |
SG11202005694RA (en) | 2017-12-20 | 2020-07-29 | Bristol Myers Squibb Co | Amino indole compounds useful as tlr inhibitors |
KR20200100760A (ko) | 2017-12-20 | 2020-08-26 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 디아자인돌 화합물 |
MX2021002087A (es) * | 2018-09-03 | 2021-04-28 | Hoffmann La Roche | Derivados de heteroarilo biciclicos. |
EP3628669A1 (en) * | 2018-09-28 | 2020-04-01 | GenKyoTex Suisse SA | Novel compounds as nadph oxidase inhibitors |
Family Cites Families (65)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2126636T3 (es) * | 1992-05-19 | 1999-04-01 | Adir | Derivados del bencimidazol con actividad antidiabetica y antiagregante plaquetaria. |
US5767144A (en) | 1994-08-19 | 1998-06-16 | Abbott Laboratories | Endothelin antagonists |
AU6517196A (en) | 1995-07-13 | 1997-02-10 | Knoll Aktiengesellschaft | Piperazine derivatives as therapeutic agents |
CN1156445C (zh) | 1999-06-10 | 2004-07-07 | 沃尼尔·朗伯公司 | 采用二氢异吲哚衍生物抑制淀粉样蛋白聚集和使淀粉样蛋白沉积成像的方法 |
JP2003530437A (ja) | 2000-04-13 | 2003-10-14 | マヨ ファウンデーション フォー メディカル エデュケーション アンド リサーチ | Aβ42低下物質 |
US20030176454A1 (en) | 2000-05-15 | 2003-09-18 | Akira Yamada | N-coating heterocyclic compounds |
DE10109867A1 (de) | 2001-03-01 | 2002-09-05 | Abbott Gmbh & Co Kg | Verwendung von Triazolverbindungen zur Prophylaxe und Therapie neurodegenerativer Erkrankungen, Hirntrauma und zerebraler Ischämie |
DE10238002A1 (de) | 2002-08-20 | 2004-03-04 | Merck Patent Gmbh | Benzimidazolderivate |
BRPI0407913A (pt) | 2003-02-27 | 2006-03-01 | Hoffmann La Roche | antagonistas receptores de ccr-3 |
CA2525547C (en) | 2003-05-14 | 2012-07-03 | Torreypines Therapeutics, Inc. | Compounds and uses thereof in modulating amyloid beta |
KR100742014B1 (ko) | 2003-08-14 | 2007-07-23 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | Gaba계 조절제 |
ES2353309T3 (es) | 2004-03-08 | 2011-03-01 | Prosidion Ltd. | Hidrazidas del ácido pirrolopiridin-2-carboxílico como inhibidores de glucógeno fosforilasa. |
US7880009B2 (en) | 2004-05-26 | 2011-02-01 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Cinnamide compound |
DE602005019602D1 (de) | 2004-10-26 | 2010-04-08 | Eisai R&D Man Co Ltd | Amorphe form einer zimtsäureamidverbindung |
MX2007011234A (es) | 2005-03-14 | 2007-11-12 | Transtech Pharma Inc | Derivados de benzazol, composiciones y metodos de uso en la forma de inhibidores de b-secretasa. |
US7572807B2 (en) | 2005-06-09 | 2009-08-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Heteroaryl 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors |
US20070078136A1 (en) | 2005-09-22 | 2007-04-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Fused heterocyclic compounds useful as kinase modulators |
RU2008115499A (ru) | 2005-09-22 | 2009-10-27 | Санофи-Авентис (Fr) | Новые производные аминокиламидов в качестве антагонистов лигандов рецепторов ccr3 |
WO2007043786A1 (en) | 2005-10-10 | 2007-04-19 | Seiyang Yang | Dynamic-based verification apparatus for verification from electronic system level to gate level, and verification method using the same |
US8017805B2 (en) | 2005-10-11 | 2011-09-13 | Chemtura Corporation | Diaromatic amines |
JP5031760B2 (ja) | 2005-11-10 | 2012-09-26 | シェーリング コーポレイション | プロテインキナーゼインヒビターとしてのイミダゾピラジン |
WO2007105053A2 (en) | 2006-03-13 | 2007-09-20 | Pfizer Products Inc. | Tetralines antagonists of the h-3 receptor |
GB0606774D0 (en) | 2006-04-03 | 2006-05-10 | Novartis Ag | Organic compounds |
US7893058B2 (en) | 2006-05-15 | 2011-02-22 | Janssen Pharmaceutica Nv | Imidazolopyrazine compounds useful for the treatment of degenerative and inflammatory diseases |
EP2099798A1 (en) | 2006-12-01 | 2009-09-16 | Galapagos N.V. | Imidazolopyridine compounds useful for the treatment of degenerative and inflammatory diseases |
MX2009006227A (es) | 2006-12-12 | 2009-06-22 | Schering Corp | Inhibidores de aspartil proteasa que contienen un sistema de anillo triciclico. |
WO2008082490A2 (en) | 2006-12-20 | 2008-07-10 | Schering Corporation | Novel jnk inhibitors |
JP2010518080A (ja) | 2007-02-08 | 2010-05-27 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | 治療薬 |
US8252803B2 (en) | 2007-02-12 | 2012-08-28 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Piperidine derivatives |
US20100204230A1 (en) | 2007-02-12 | 2010-08-12 | Peter Blurton | Piperazine derivatives for treatment of ad and related conditions |
KR20100017573A (ko) | 2007-05-07 | 2010-02-16 | 쉐링 코포레이션 | 감마 세크레타제 조정인자 |
AU2008250436B2 (en) | 2007-05-11 | 2013-03-28 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Hetarylanilines as modulators for amyloid beta |
EP2166854A4 (en) | 2007-06-13 | 2012-05-16 | Merck Sharp & Dohme | TRIAZOLE DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF ALZHEIMER'S DISEASE AND ASSOCIATED STATES |
CA2692253A1 (en) | 2007-06-29 | 2009-01-08 | Schering Corporation | Gamma secretase modulators |
US7935815B2 (en) | 2007-08-31 | 2011-05-03 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Imidazoyl pyridine compounds and salts thereof |
EP2200990A1 (en) | 2007-09-06 | 2010-06-30 | Schering Corporation | Gamma secretase modulators |
GB0720444D0 (en) | 2007-10-18 | 2007-11-28 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
EP2229381A1 (en) | 2007-12-06 | 2010-09-22 | Schering Corporation | Gamma secretase modulators |
EP2227471A1 (en) | 2007-12-11 | 2010-09-15 | Schering Corporation | Gamma secretase modulators |
AU2009216851B2 (en) | 2008-02-22 | 2013-11-07 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Modulators for amyloid beta |
US20100137320A1 (en) | 2008-02-29 | 2010-06-03 | Schering Corporation | Gamma secretase modulators |
WO2010010188A1 (en) | 2008-07-25 | 2010-01-28 | Galapagos Nv | Novel compounds useful for the treatment of degenerative and inflammatory diseases. |
US8785489B2 (en) | 2008-10-17 | 2014-07-22 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Heteroaryl substituted indole compounds useful as MMP-13 inhibitors |
EP2356115A1 (en) | 2008-11-06 | 2011-08-17 | Schering Corporation | Gamma secretase modulators |
WO2010052199A1 (en) | 2008-11-10 | 2010-05-14 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Heterocyclic gamma secretase modulators |
JP2012510515A (ja) | 2008-12-03 | 2012-05-10 | ブイアイエイ・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド | ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼの阻害剤 |
PA8854101A1 (es) | 2008-12-18 | 2010-07-27 | Ortho Mcneil Janssen Pharm | Derivados de imidazol bicíclicos sustituidos como moduladores de gamma secretasa |
TW201030002A (en) | 2009-01-16 | 2010-08-16 | Bristol Myers Squibb Co | Bicyclic compounds for the reduction of beta-amyloid production |
AP2011005779A0 (en) | 2009-02-06 | 2011-08-31 | Ortho Mcneil Janssen Pharm | Novel susbstituted bicyclic heterocyclic compoundsas gamma secretase modulators. |
TWI461425B (zh) | 2009-02-19 | 2014-11-21 | Janssen Pharmaceuticals Inc | 作為伽瑪分泌酶調節劑之新穎經取代的苯并唑、苯并咪唑、唑并吡啶及咪唑并吡啶衍生物類 |
JP2012051807A (ja) | 2009-02-26 | 2012-03-15 | Eisai R & D Management Co Ltd | アリールイミダゾール化合物 |
SG173710A1 (en) * | 2009-02-26 | 2011-09-29 | Eisai R&D Man Co Ltd | Nitrogen-containing fused heterocyclic compounds and their use as beta amyloid production inhibitors |
JP2012051806A (ja) * | 2009-02-26 | 2012-03-15 | Eisai R & D Management Co Ltd | イミダゾリルピラジン誘導体 |
CA2751534A1 (en) | 2009-03-03 | 2010-09-10 | Pfizer Inc. | Novel phenyl imidazoles and phenyl triazoles as gamma-secretase modulators |
JPWO2010106745A1 (ja) | 2009-03-16 | 2012-09-20 | パナソニック株式会社 | アプリケーション実行装置 |
WO2010114971A1 (en) * | 2009-04-03 | 2010-10-07 | Sepracor Inc. | Compounds for treating disorders mediated by metabotropic glutamate receptor 5, and methods of use thereof |
AU2010241929A1 (en) * | 2009-04-27 | 2011-10-06 | High Point Pharmaceuticals, Llc | Substituted imidazo[1,2-a]pyridine derivatives, pharmaceutical compositions, and methods of use as beta-secretase inhibitors |
ES2431619T3 (es) | 2009-05-07 | 2013-11-27 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | Derivados de indazol y aza-indazol sustituidos como moduladores de gamma-secretasa |
JP2010274429A (ja) | 2009-05-26 | 2010-12-09 | Ihi Corp | アライメントステージ |
ES2519565T3 (es) | 2009-07-15 | 2014-11-07 | Janssen Pharmaceuticals Inc. | Derivados de triazol e imidazol sustituidos como moduladores de gamma secretasa |
CN102803261A (zh) | 2010-01-15 | 2012-11-28 | 杨森制药公司 | 作为γ分泌酶调节剂的新的取代的双环三唑衍生物 |
TW201307347A (zh) * | 2010-11-01 | 2013-02-16 | Arqule Inc | 經取代苯並-咪唑並-吡啶並-二氮呯化合物 |
CN103502225B (zh) | 2011-03-24 | 2015-11-25 | 杨森制药公司 | 作为γ分泌酶调节剂的经取代的三唑基哌嗪以及三唑基哌啶衍生物 |
WO2012131539A1 (en) | 2011-03-31 | 2012-10-04 | Pfizer Inc. | Novel bicyclic pyridinones |
IN2014MN00258A (es) | 2011-07-15 | 2015-09-25 | Janssen Pharmaceuticals Inc |
-
2012
- 2012-07-12 IN IN258MUN2014 patent/IN2014MN00258A/en unknown
- 2012-07-12 TW TW101125035A patent/TWI567079B/zh not_active IP Right Cessation
- 2012-07-12 EA EA201490287A patent/EA023045B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2012-07-12 MX MX2014000626A patent/MX2014000626A/es unknown
- 2012-07-12 JP JP2014519557A patent/JP6068464B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2012-07-12 KR KR1020147003465A patent/KR101913135B1/ko active IP Right Grant
- 2012-07-12 ES ES12733754.1T patent/ES2555167T3/es active Active
- 2012-07-12 WO PCT/EP2012/063667 patent/WO2013010904A1/en active Application Filing
- 2012-07-12 BR BR112014000713A patent/BR112014000713A2/pt active Search and Examination
- 2012-07-12 CN CN201280034912.XA patent/CN103874702B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2012-07-12 US US14/233,078 patent/US9115143B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2012-07-12 AU AU2012285931A patent/AU2012285931B2/en not_active Ceased
- 2012-07-12 CA CA2841102A patent/CA2841102C/en not_active Expired - Fee Related
- 2012-07-12 EP EP12733754.1A patent/EP2731948B1/en active Active
- 2012-07-13 AR ARP120102548A patent/AR087182A1/es not_active Application Discontinuation
-
2014
- 2014-01-13 IL IL230422A patent/IL230422B/en active IP Right Grant
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
BR112014000713A2 (pt) | 2017-01-10 |
US20140148450A1 (en) | 2014-05-29 |
MX2014000626A (es) | 2014-04-30 |
IL230422B (en) | 2018-03-29 |
JP2014518286A (ja) | 2014-07-28 |
JP6068464B2 (ja) | 2017-01-25 |
CA2841102A1 (en) | 2013-01-24 |
EP2731948B1 (en) | 2015-09-09 |
NZ619683A (en) | 2015-01-30 |
CN103874702B (zh) | 2015-12-09 |
CN103874702A (zh) | 2014-06-18 |
EA023045B1 (ru) | 2016-04-29 |
AR087182A1 (es) | 2014-02-26 |
TWI567079B (zh) | 2017-01-21 |
KR101913135B1 (ko) | 2018-10-30 |
CA2841102C (en) | 2019-08-13 |
EA201490287A1 (ru) | 2014-05-30 |
US9115143B2 (en) | 2015-08-25 |
KR20140063595A (ko) | 2014-05-27 |
WO2013010904A1 (en) | 2013-01-24 |
IN2014MN00258A (es) | 2015-09-25 |
TW201315736A (zh) | 2013-04-16 |
EP2731948A1 (en) | 2014-05-21 |
AU2012285931B2 (en) | 2017-01-12 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2555167T3 (es) | Nuevos derivados de indol sustituidos como moduladores de gamma secretasa | |
ES2805087T3 (es) | Compuestos de pirazolo[1,5-a]piridina sustituidos como inhibidores de la cinasa RET | |
US10329299B2 (en) | Heterocyclic compounds and uses thereof | |
JP6510068B2 (ja) | 新規なビフェニル化合物又はその塩 | |
ES2930749T3 (es) | Lactamas bicíclicas como inhibidores de la proteína de interacción con el receptor 1 (RIP1) cinasa para tratar, por ejemplo, enfermedades inflamatorias | |
AU2023233205A1 (en) | SHP2 phosphatase inhibitors and methods of use thereof | |
JP6631616B2 (ja) | CDK阻害剤としての2−アミノ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン誘導体及びその使用 | |
US9255108B2 (en) | Heterocyclic compounds and uses thereof | |
ES2898965T3 (es) | Sondas de formación de imágenes de la proteína Huntingtina | |
RU2617405C2 (ru) | Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения | |
TW202124383A (zh) | 醫藥化合物 | |
TW201827431A (zh) | Rip1激酶抑制劑及其使用方法 | |
EA031601B1 (ru) | Ингибиторы syk | |
EA037123B1 (ru) | Соединения для лечения спинальной мышечной атрофии | |
KR101824299B1 (ko) | 피롤로[2, 1-f][1, 2, 4]트리아진계 화합물, 그 제조방법 및 용도 | |
HUE025173T2 (hu) | Heteroaril-szubsztituált pirrollo[2,3-b]piridinek és pirrolo[2,3-b]pirimidinek mint Janus-kináz inhibitorok | |
JP2020527174A (ja) | Atrキナーゼの複素環式阻害剤 | |
WO2019156987A1 (en) | AhR MODULATORS | |
Perry et al. | Design and synthesis of soluble and cell-permeable PI3Kδ inhibitors for long-acting inhaled administration | |
WO2021074279A1 (en) | Spiro-fused tricyclic map4k1 inhibitors | |
ES2793929T3 (es) | Antagonistas de V1a para tratar trastornos del sueño por desplazamiento de fase | |
US20230219965A1 (en) | Nitrogen-containing fused bicyclic compounds and their use as ubiquitin-specific-processing protease 1 (usp1) inhibitors | |
BR112021005936A2 (pt) | moduladores de monoacilglicerol lipase | |
WO2022269531A1 (en) | Her2 mutation inhibitors | |
KR20240031944A (ko) | 암 등의 치료를 위한 shp2 억제제로서의 (s)-1-(5-((피리딘-3-일)티오)피라진-2-일)-4'h,6'h-스피로[피페리딘-4,5'-피롤로[1,2-b]피라졸]-4'-아민 유도체 및 유사 화합물 |