ES2555167T3

ES2555167T3 - Nuevos derivados de indol sustituidos como moduladores de gamma secretasa

Info

Publication number: ES2555167T3
Application number: ES12733754.1T
Authority: ES
Inventors: Garrett Berlond Minne; François Paul BISCHOFF; Henricus Jacobus Maria Gijsen; Adriana Ingrid Velter; Serge Maria Aloysius Pieters; Didier Jean-Claude Berthelot
Original assignee: Cellzome Ltd; Janssen Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Cellzome Ltd; Janssen Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2011-07-15
Filing date: 2012-07-12
Publication date: 2015-12-29
Anticipated expiration: 2032-07-12
Also published as: EA201490287A1; JP6068464B2; TWI567079B; EP2731948B1; JP2014518286A; KR101913135B1; EA023045B1; CA2841102C; EP2731948A1; CN103874702A; AR087182A1; KR20140063595A; CA2841102A1; MX2014000626A; NZ619683A; US20140148450A1; TW201315736A; IL230422B; US9115143B2; AU2012285931B2

Abstract

Un compuesto de Fórmula (I):**Fórmula** un tautómero o una forma estereoisómera del mismo, en la que: R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquiloxi C1-4, ciano y Het1; A1 es CR4a o N; en el que R4a es hidrógeno, halo o alquiloxi C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquiloxi C1-4 y halo; A2 es CR4b o N; en el que R4b es hidrógeno, halo, alquiloxi C1-4, ciano o Het2; A3 es CR4c o N; en el que R4c es hidrógeno, halo o alquiloxi C1-4; siempre que un máximo de A1, A2 y A3 sea N; Het1 y Het2 representan cada uno independientemente un heteroarilo de 5 ó 6 miembros seleccionado del grupo que consiste en: piridinilo, imidazolilo, oxazolilo, 1,2,4-triazolilo y pirazolilo; en los que dicho heteroarilo de 5 ó 6 miembros puede estar sustituido con uno o más sustituyentes alquilo C1-4; Y es N o CRa; en el que Ra es hidrógeno, halo o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con un hidroxilo; X es N o CH; R1 y R2 se toman juntos para formar un radical bivalente -R1-R2- con la fórmula (b-1) o (b-2): -(CH2)m-Z-CH2- (b-1); -CH2-Z-(CH2)m- (b-2); m representa 2, 3 ó 4; Z representa un enlace directo, NR5 u O; en el que R5 es hidrógeno, alquilcarbonilo C1-4, Ar1, (C>=O)-Ar1 o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes flúor; en el que (b-1) o (b-2) está sustituido en uno o más grupos CH2 con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en Ar2, (C>=O)-Ar2, O-Ar2, NR6-Ar2, alquilcarbonilo C1- 4, flúor, hidroxi y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes flúor; cada Ar1 y Ar2 representa independientemente fenilo, pirazolilo o piridinilo; en los que dicho fenilo, pirazolilo o piridinilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, ciano, NR7R8, morfolinilo, cicloalquilo C3-7, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en alquiloxi C1-4, flúor y cicloalquilo C3-7 y alquiloxi C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en flúor y cicloalquilo C3-7; cada R6 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más 35 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en flúor y cicloalquilo C3-7; cada R7 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-4 o alquilcarbonilo C1-4; cada R8 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-4; o una sal de adición farmacéuticamente aceptable o un solvato de los mismos.

Description

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Un compuesto de acuerdo con la invención comprende inherentemente por lo tanto un compuesto con uno o más isótopos de uno o más elementos y mezclas de los mismos, incluyendo un compuesto radiactivo, también denominado compuesto radiomarcado, en el que uno o más átomos no radiactivos ha sido reemplazado por uno de sus isótopos radiactivos. Por el término “compuesto radiomarcado” se quiere decir cualquier compuesto de acuerdo con la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que contiene al menos un átomo radiactivo. Por ejemplo, se puede marcar un compuesto con positrón o con isótopos radioactivos que emiten gamma. Para las técnicas de unión de radioligando, el átomo 3H o el átomo 125I es el átomo de elección que se tiene que reemplazar. Para formación de imagen, los isótopos radioactivos emisores de positrones (PET, por sus siglas en inglés) usados lo más comúnmente son 11C, 18F, 15O y 13N, todos los cuales son aceleradores producidos y tienen periodos de semidescomposición de 20, 100, 2 y 10 minutos (min), respectivamente. Como los periodos de semidescomposición de estos isótopos radiactivos son tan cortos, sólo es factible usarlos en instituciones que tengan un acelerador in situ para su producción, limitando así su uso. Los más ampliamente usados de éstos son 18F, 99mTc, 201Tl y 123I. La manipulación de estos isótopos radiactivos, su producción, aislamiento e incorporación en una molécula son conocidos para el experto.

En particular, el átomo radiactivo se selecciona del grupo de: hidrógeno, carbono, nitrógeno, azufre, oxígeno y halógeno. En particular, el isótopo radiactivo se selecciona del grupo de: 3H, 11C, 18F, 122I, 123I, 125I, 131I, 75Br, 76Br,77Br y 82Br.

Como se usa en la memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares “un”, “una” y “el/la” también incluyen referentes plurales a menos que el contexto dicte claramente lo contrario. Por ejemplo, “un compuesto” significa 1 compuesto o más de 1 compuesto.

Se debería entender que el término “compuestos de Fórmula (I)” o “un compuesto de Fórmula (I)” como se usa en la memoria descriptiva, también cubre los tautómeros y formas estereoisómeras de los mismos y las sales de adición farmacéuticamente aceptables y los solvatos de los mismos.

Los términos descritos anteriormente y otros usados en la memoria descriptiva se entienden para aquéllos en la técnica.

Ahora se explican características preferidas de los compuestos de esta invención.

En una realización, la presente invención se refiere a nuevos compuestos de Fórmula (I), tautómeros y formas estereoisómeras de los mismos, en los que:

R3 se selecciona del grupo que consiste en alquiloxi C1-4, ciano y Het1;

A1 es CR4a o N; en el que R4a es hidrógeno, halo o alquiloxi C1-4;

A2 es CR4b o N; en el que R4b es hidrógeno, halo, alquiloxi C1-4, ciano o Het2;

A3 es CR4c o N; en el que R4c es hidrógeno, halo o alquiloxi C1-4;

siempre que un máximo de A1, A2 y A3 sea N;

Het1 y Het2 representan cada uno independientemente un heteroarilo de 5 ó 6 miembros seleccionado del grupo que consiste en: piridinilo, imidazolilo, oxazolilo, 1,2,4-triazolilo y pirazolilo; en los que dicho heteroarilo de 5 ó 6 miembros puede estar sustituido con uno o más sustituyentes alquilo C1-4;

Y es N o CH;

X es N o CH;

R1 y R2 se toman juntos para formar un radical bivalente -R1-R2-con la fórmula (b-1) o (b-2)

-(CH2)m-Z-CH2: (b-1);

-CH2-Z-(CH2)m: (b-2);

m representa 2, 3 ó 4;

Z representa un enlace directo, NR5 u O; en el que R5 es hidrógeno, alquilcarbonilo C1-4, Ar1, (C=O)-Ar1 o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes flúor;

en los que (b-1) o (b-2) está sustituido en uno o más grupos CH2 con uno o dos sustituyentes seleccionados cada

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y las sales de adición farmacéuticamente aceptables y los solvatos de los mismos. En una realización, la presente invención se refiere a nuevos compuestos de Fórmula (I): tautómeros y formas estereoisómeras de los mismos, en los que: tautómeros y formas estereoisómeras de los mismos, en los que: R3 se selecciona del grupo que consiste en: alquiloxi C1-4, ciano y Het1; A1 es CR4a o N; en el que R4a es hidrógeno, halo o alquiloxi C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más

sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquiloxi C1-4 y halo;

A2 es CR4b o N; en el que R4b es hidrógeno, halo, alquiloxi C1-4 o ciano;

A3 es CR4c o N; en el que R4c es hidrógeno, halo o alquiloxi C1-4;

siempre que un máximo de A1, A2 y A3 sea N;

Het1 y Het2 representan cada uno independientemente un heteroarilo de 5 ó 6 miembros seleccionado del grupo que

consiste en: piridinilo, imidazolilo, oxazolilo, 1,2,4-triazolilo y pirazolilo; en los que dicho heteroarilo de 5 ó 6 miembros puede estar sustituido con uno o más sustituyentes alquilo C1-4; Y es N o CRa; en el que Ra es hidrógeno, halo o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con un hidroxilo; X es N o CH; R1 y R2 se toman juntos para formar un radical bivalente -R1-R2-con la fórmula (b-1) o (b-2)

-(CH2)m-Z-CH2: (b-1);

-CH2-Z-(CH2)m: (b-2);

m representa 2, 3 ó 4;

Z representa un enlace directo, NR5 u O; en el que R5 es hidrógeno, alquilcarbonilo C1-4 o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes flúor;

en los que (b-1) o (b-2) está sustituido en uno o más grupos CH2 con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en: Ar2, alquilcarbonilo C1-4, flúor, hidroxi y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes flúor;

cada Ar2 representa independientemente fenilo, pirazolilo o piridinilo; en los que dicho fenilo, pirazolilo o piridinilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en: halo, ciano, NR7R8, morfolinilo, cicloalquilo C3-7, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en: alquiloxi C1-4, flúor y cicloalquilo C3-7 y alquiloxi C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en flúor y cicloalquilo C3-7;

cada R7 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-4 o alquilcarbonilo C1-4;

cada R8 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-4

y las sales de adición farmacéuticamente aceptables y los solvatos de los mismos.

En una realización, la presente invención se refiere a nuevos compuestos de Fórmula (I): tautómeros y formas estereoisómeras de los mismos, en los que: R3 se selecciona del grupo que consiste en alquiloxi C1-4, ciano y Het1; A1 es CR4a o N; en el que R4a es hidrógeno, halo o alquiloxi C1-4;

A2 es CR4b o N; en el que R4b es hidrógeno, halo, alquiloxi C1-4, ciano o Het2; A3 es CR4c o N; en el que R4c es hidrógeno, halo o alquiloxi C1-4;

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siempre que un máximo de A1, A2 y A3 sea N; Het1 y Het2 representan cada uno independientemente un heteroarilo de 5 ó 6 miembros seleccionado del grupo que

consiste en: piridinilo, imidazolilo, oxazolilo, 1,2,4-triazolilo y pirazolilo; en los que dicho heteroarilo de 5 ó 6 miembros puede estar sustituido con uno o más sustituyentes alquilo C1-4; Y es N o CH; X es N o CH; R1 y R2 se toman juntos para formar un radical bivalente -R1-R2-con la fórmula (b-1) o (b-2)

-(CH2)m-Z-CH2-(b-1);

-CH2-Z-(CH2)m-(b-2);

m representa 2, 3 ó 4;

en los que (b-1) o (b-2) está sustituido en uno o más grupos CH2 con uno o dos sustituyentes Ar2; en particular en los que (b-1) o (b-2) está sustituido en un grupo CH2 con un sustituyente Ar2; cada Ar1 y Ar2 representa independientemente fenilo o piridinilo; en los que dicho fenilo o piridinilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en: halo, ciano, NR7R8, morfolinilo, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en flúor y cicloalquilo C3-7 y alquiloxi C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en flúor y cicloalquilo C3-7;

cada R7 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-4 o alquilcarbonilo C1-4;

cada R8 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-4

R3 se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno, alquiloxi C1-4, ciano y Het1;

A1 es CR4a o N; en el que R4a es hidrógeno o alquiloxi C1-4 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquiloxi C1-4 y halo;

A2 CR4b R4b

es o N; en el que es hidrógeno, alquiloxi C1-4, ciano o Het2; en particular en el que R4b es hidrógeno, alquiloxi C1-4 o ciano;

A3 es CH o N; siempre que un máximo de A1, A2 y A3 sea N; Het1 y Het2 representan cada uno independientemente un heteroarilo de 5 ó 6 miembros seleccionado del grupo que

consiste en: piridinilo, imidazolilo, 1,2,4-triazolilo y pirazolilo; en los que dicho heteroarilo de 5 ó 6 miembros puede estar sustituido con un sustituyente alquilo C1-4; Y es N o CRa; en el que Ra es hidrógeno, halo o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con un hidroxilo; X es N o CH; R1 y R2 se toman juntos para formar un radical bivalente -R1-R2-con la fórmula (b-1)

-(CH2)m-Z-CH2-(b-1); m representa 2 ó 3; Z representa un enlace directo, NR5 u O; en el que R5 es alquilo C1-4; 10

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R3 se selecciona del grupo que consiste en alquiloxi C1-4, ciano y Het1; A1 es CR4a o N; en el que R4a es hidrógeno o alquiloxi C1-4;

A2 es CR4b o N; en el que R4b es hidrógeno, alquiloxi C1-4, ciano o Het2; A3 es CH o N; siempre que un máximo de A1, A2 y A3 sea N; Het1 y Het2 representan cada uno independientemente un heteroarilo de 5 ó 6 miembros seleccionado del grupo que

-(CH2)m-Z-CH2: (b-1);

-CH2-Z-(CH2)m: (b-2);

m representa 2, 3 ó 4;

en los que (b-1) o (b-2) está sustituido en uno o más grupos CH2 con uno o dos sustituyentes Ar2; en particular en los que (b-1) o (b-2) está sustituido en un grupo CH2 con un sustituyente Ar2;

cada Ar1 y Ar2 representa independientemente fenilo o piridinilo; en el que dicho fenilo o piridinilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, ciano, NR7R8, morfolinilo, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en flúor y cicloalquilo C3-7 y alquiloxi C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en flúor y cicloalquilo C3-7;

cada R7 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-4 o alquilcarbonilo C1-4;

cada R8 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-4

R3 se selecciona del grupo que consiste en alquiloxi C1-4, ciano y Het1; en particular R3 se selecciona del grupo que consiste en ciano y Het1;

A1 es CR4a o N; en el que R4a es hidrógeno o alquiloxi C1-4;

A2 es CR4b o N; en el que R4b es hidrógeno, alquiloxi C1-4;

A3 es CH o N; siempre que un máximo de A1, A2 y A3 sea N; Het1 representa un heteroarilo de 5 ó 6 miembros seleccionado del grupo que consiste en: piridinilo, imidazolilo,

oxazolilo, 1,2,4-triazolilo y pirazolilo; en el que dicho heteroarilo de 5 ó 6 miembros puede estar sustituido con uno o más sustituyentes alquilo C1-4; Y es N o CH; X es N o CH;

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-(CH2)m-Z-CH2: (b-1);

-CH2-Z-(CH2)m: (b-2);

m representa 2, 3 ó 4;

en los que (b-1) o (b-2) está sustituido en un grupo CH2 con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en: Ar2, (C=O)-Ar2, O-Ar2, NR6-Ar2, alquilcarbonilo C1-4, hidroxi y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes flúor; en particular en los que (b-1) o (b-2) está sustituido en un grupo CH2 con un sustituyente Ar2;

Ar1 y Ar2 representan cada uno independientemente fenilo o piridinilo; en los que dicho fenilo o piridinilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en: halo, ciano, NR7R8, morfolinilo, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en flúor y cicloalquilo C3-7 y alquiloxi C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en flúor y cicloalquilo C3-7;

cada R6 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en flúor y cicloalquilo C3-7;

cada R7 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-4 o alquilcarbonilo C1-4;

cada R8 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-4

A1 es CR4a o N; en el que R4a es hidrógeno o alquiloxi C1-4;

A2 es CR4b o N; en el que R4b es hidrógeno, alquiloxi C1-4;

oxazolilo, 1,2,4-triazolilo y pirazolilo; en los que dicho heteroarilo de 5 ó 6 miembros puede estar sustituido con uno o más sustituyentes alquilo C1-4; Y es N o CH; en particular CH; X es N o CH; R1 y R2 se toman juntos para formar un radical bivalente -R1-R2-con la fórmula (b-1)

-(CH2)m-Z-CH2-(b-1);

m representa 2, 3 ó 4; Z representa un enlace directo u O; en los que (b-1) está sustituido en un grupo CH2 con un sustituyente Ar2; Ar2 representa fenilo o piridinilo; en particular fenilo; en el que dicho fenilo o piridinilo puede estar sustituido con uno

o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en: halo, ciano, NR7R8, morfolinilo, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno

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8-(4-fluoro-2-metilfenil)-5,6,7,8-tetrahidro-2-[4-metoxi-5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-1H-indol-2-il]

[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina (S o R), 8-[4-fluoro-2-(1-metiletil)fenil]-5,6-dihidro-2-[5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-1H-indol-2-il]-8H-[1,2,4]triazolo[5,1c][1,4]oxazina,

8-(4-fluoro-2-metilfenil)-5,6-dihidro-2-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-il]-8H-imidazo[2,1

c][1,4]oxazina (R o S), 8-(4-fluoro-2-metilfenil)-5,6-dihidro-2-[5-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-il]-8H-imidazo[2,1c][1,4]oxazina (S o R),

2-[8-(4-fluoro-2-metilfenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-il]-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H

pirrolo[3,2-b]piridina (R o S), 2-[8-(4-fluoro-2-metilfenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-il]-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1Hpirrolo[3,2-b]piridina (S o R),

8-(4-fluoro-2-metilfenil)-5,6-dihidro-2-[5-(2-metil-4-piridinil)-1H-indol-2-il]-8H-imidazo[2,1-c][1,4]oxazina,

8-(3,4-difluoro-2-metilfenil)-5,6-dihidro-2-[5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-1H-indol-2-il]-8H-[1,2,4]triazolo[5,1c][1,4]oxazina, 8-(2-etil-4-fluorofenil)-5,6-dihidro-2-[5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-1H-indol-2-il]-8H-[1,2,4]triazolo[5,1

c][1,4]oxazina,

8-(4-fluoro-2-metilfenil)-5,6-dihidro-2-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-il]-8H[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazina, 8-(4-fluoro-2-metilfenil)-5,6-dihidro-2-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-2-il]-8H-[1,2,4]triazolo[5,1

c][1,4]oxazina, 8-(4-fluoro-2-metilfenil)-5,6-dihidro-2-[5-(2-metil-4-piridinil)-1H-indol-2-il]-8H-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazina, 2-[8-(4-fluoro-2-metilfenil)-5,6-dihidro-8H-imidazo[2,1-c][1,4]oxazin-2-il]-4-metoxi-1H-indol-5-carbonitrilo (R o

S),

2-[8-(4-fluoro-2-metilfenil)-5,6-dihidro-8H-imidazo[2,1-c][1,4]oxazin-2-il]-4-metoxi-1H-indol-5-carbonitrilo (S o R), 8-(4-fluoro-2-metilfenil)-5,6-dihidro-2-[5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-1H-indol-2-il]-8H-[1,2,4]triazolo[5,1

c][1,4]oxazina (R o S),

8-(4-fluoro-2-metilfenil)-5,6-dihidro-2-[5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-1H-indol-2-il]-8H-[1,2,4]triazolo[5,1c][1,4]oxazina (S o R), 8-(4-fluoro-2-metilfenil)-5,6,7,8-tetrahidro-2-[5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]

[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina (R o S),

8-(4-fluoro-2-metilfenil)-5,6,7,8-tetrahidro-2-[5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il][1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina (S o R), 2-[8-(4-fluoro-2-metilfenil)-5,6-dihidro-8H-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazin-2-il]-4-metoxi-1H-indol-5

carbonitrilo,

8-(4-fluoro-2-metilfenil)-5,6-dihidro-2-[4-metoxi-5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-1H-indol-2-il]-8H-imidazo[2,1c][1,4]oxazina (R o S), 8-(4-fluoro-2-metilfenil)-5,6-dihidro-2-[4-metoxi-5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-1H-indol-2-il]-8H-imidazo[2,1

c][1,4]oxazina (S o R),

8-(4-fluoro-2-metilfenil)-5,6,7,8-tetrahidro-2-[5-(2-metil-4-piridinil)-1H-benzimidazol-2-il]-[1,2,4]triazolo[1,5a]piridina (R o S), 8-(4-fluoro-2-metilfenil)-5,6,7,8-tetrahidro-2-[5-(2-metil-4-piridinil)-1H-benzimidazol-2-il]-[1,2,4]triazolo[1,5

a]piridina (S o R), 2-[8-(4-fluoro-2-metilfenil)-5,6-dihidro-8H-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazin-2-il]-4-metoxi-1H-indol-5

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carbonitrilo (R o S),

2-[8-(4-fluoro-2-metilfenil)-5,6-dihidro-8H-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazin-2-il]-4-metoxi-1H-indol-5carbonitrilo (S o R), 2-[5,6-dihidro-8-[2-(trifluorometil)fenil]-8H-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazin-2-il]-4-metoxi-1H-indol-5

carbonitrilo,

8-(4-fluoro-2-metilfenil)-5,6,7,8-tetrahidro-2-[5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-1H-benzimidazol-2-il][1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina (R o S), 8-(4-fluoro-2-metilfenil)-5,6,7,8-tetrahidro-2-[5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-1H-benzimidazol-2-il]

[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina (S o R),

8-(4-fluoro-2-metilfenil)-5,6,7,8-tetrahidro-2-[5-(5-metil-1H-imidazol-1-il)-1H-benzimidazol-2-il][1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina, 8-(4,5-difluoro-2,3-dimetilfenil)-5,6-dihidro-2-[5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-1H-indol-2-il]-8H-[1,2,4]triazolo [5,1

c][1,4]oxazina,

2-[5,6-dihidro-8-[2-(trifluorometil)fenil]-8H-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazin-2-il]-4-metoxi-1H-indol-5carbonitrilo (R o S), 2-[5,6-dihidro-8-[2-(trifluorometil)fenil]-8H-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazin-2-il]-4-metoxi-1H-indol-5

carbonitrilo (S o R),

2-[8-(2-cloro-6-fluorofenil)-5,6-dihidro-8H-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazin-2-il]-4-metoxi-1H-indol-5carbonitrilo (R o S), 2-[8-(2-cloro-6-fluorofenil)-5,6-dihidro-8H-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazin-2-il]-4-metoxi-1H-indol-5

carbonitrilo (S o R),

2-[5-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-5,6-dihidro-5-metil-8H-imidazo[2,1-c][1,4]oxazin-2-il]-4-metoxi-1H-indol-5carbonitrilo, 2-[8-(2-cloro-6-fluorofenil)-5,6-dihidro-8H-imidazo[2,1-c][1,4]oxazin-2-il]-4-metoxi-1H-indol-5-carbonitrilo, 2-(5,6-dihidro-5-fenil-8H-imidazo[2,1-c][1,4]oxazin-2-il)-4-metoxi-1H-indol-5-carbonitrilo, 2-[5,6-dihidro-8-[2-(metoximetil)fenil]-8H-imidazo[2,1-c][1,4]oxazin-2-il]-4-metoxi-1H-indol-5-carbonitrilo, 4-metoxi-2-[5,6,7,8-tetrahidro-8-[2-(metoximetil)fenil][1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-1H-indol-5-carbonitrilo, 2-[8-(3-fluoro-2-metilfenil)-5,6-dihidro-8H-imidazo[2,1-c][1,4]oxazin-2-il]-4-metoxi-1H-indol-5-carbonitrilo, 2-[8-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-5,6-dihidro-8H-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazin-2-il]-4-metoxi-1H-indol-5

carbonitrilo,

2-[8-(2-cloro-6-fluorofenil)-5,6-dihidro-8H-imidazo[2,1-c][1,4]oxazin-2-il]-4-metoxi-1H-indol-5-carbonitrilo (R o S), 2-[8-(2-cloro-6-fluorofenil)-5,6-dihidro-8H-imidazo[2,1-c][1,4]oxazin-2-il]-4-metoxi-1H-indol-5-carbonitrilo (S o

R), 2-[8-(2-fluoro-6-metilfenil)-5,6-dihidro-8H-imidazo[2,1-c][1,4]oxazin-2-il]-4-metoxi-1H-indol-5-carbonitrilo, 2-[8-(2-clorofenil)-5,6-dihidro-8H-imidazo [2,1-c][1,4]oxazin-2-il]-4-metoxi-1H-indol-5-carbonitrilo, 2-[8-[2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil]-5,6-dihidro-8H-[1,2,4]triazolo [5,1-c][1,4]oxazin-2-il]-4-metoxi-1H-indol-5

carbonitrilo,

2-[9-(4-fluoro-2-metilfenil)-6,7-dihidro-5H,9H-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazepin-2-il]-4-metoxi-1H-indol-5carbonitrilo, 2-[8-[2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil]-5,6-dihidro-8H-imidazo[2,1-c][1,4]oxazin-2-il]-4-metoxi-1H-indol-5

carbonitrilo, 2-[8-(3-fluoro-2-metilfenil)-5,6-dihidro-8H-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazin-2-il]-4-metoxi-1H-indol-5

23

imagen16

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5

10

15

20

25

30

35

40

carbonitrilo,

2-[9-(4-fluoro-2-metilfenil)-6,7-dihidro-5H,9H-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazepin-2-il]-4-metoxi-1H-indol-5carbonitrilo (R o S), 2-[9-(4-fluoro-2-metilfenil)-6,7-dihidro-5H,9H-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazepin-2-il]-4-metoxi-1H-indol-5

carbonitrilo (S o R),

2-[8-(4-fluoro-2-metilfenil)-5,6-dihidro-8H-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazin-2-il]-4-(1-metiletoxi)-1H-indol-5carbonitrilo, 2-[8-(4-fluoro-2-metilfenil)-5,6-dihidro-8H-imidazo[2,1-c][1,4]oxazin-2-il]-4-(2-metoxietoxi)-1H-indol-5

carbonitrilo,

4-(2,2-difluoroetoxi)-2-[8-(4-fluoro-2-metilfenil)-5,6-dihidro-8H-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazin-2-il]-1H-indol5-carbonitrilo, 2-[9-(4-fluoro-2-metilfenil)-6,7-dihidro-5H,9H-imidazo[2,1-c][1,4]oxazepin-2-il]-4-metoxi-1H-indol-5

carbonitrilo,

4-metoxi-2-[5,6,7,8-tetrahidro-8-[3-metil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5-il]imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-1Hindol-5-carbonitrilo, 4-metoxi-2-[5,6,7,8-tetrahidro-8-[5-metil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-3-il]imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-1H

indol-5-carbonitrilo,

2-[8-(4-fluoro-2-metilfenil)-5,6-dihidro-8H-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazin-2-il]-4-(1-metiletoxi)-1H-indol-5carbonitrilo (R o S), 2-[8-(4-fluoro-2-metilfenil)-5,6-dihidro-8H-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazin-2-il]-4-(1-metiletoxi)-1H-indol-5

carbonitrilo (S o R),

4-metoxi-2-[5,6,7,8-tetrahidro-8-[3-metil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5-il]imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-1Hindol-5-carbonitrilo (R o S), 4-metoxi-2-[5,6,7,8-tetrahidro-8-[3-metil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5-il]imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-1H

indol-5-carbonitrilo (S o R), 4-etoxi-2-[8-(4-fluoro-2-metilfenil)-5,6-dihidro-8H-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazin-2-il]-1H-indol-5-carbonitrilo, 2-[8-(4-fluoro-2-metilfenil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-hidroxi[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-4-metoxi-1H-indol-5

carbonitrilo, 2-[8-(2-ciclopropilfenil)-5,6-dihidro-8H-imidazo[2,1-c][1,4]oxazin-2-il]-4-metoxi-1H-indol-5-carbonitrilo (R o S), 2-[8-(2-ciclopropilfenil)-5,6-dihidro-8H-imidazo[2,1-c][1,4]oxazin-2-il]-4-metoxi-1H-indol-5-carbonitrilo (S o R), 2-[5,6-dihidro-8-[2-(trifluorometil)fenil]-8H-imidazo[2,1-c][1,4]oxazin-2-il]-4-metoxi-1H-indol-5-carbonitrilo, tautómeros y formas estereoisómeras de los mismos,

En una realización el compuesto de Fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste en: 5,6,7,8-tetrahidro-2-[5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-1H-indol-2-il]-8-[2-(trifluorometil)fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5a]piridina, y 5,6-dihidro-2-[5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-1H-indol-2-il]-8-[2-(trifluorometil)fenil]-8H-[1,2,4]triazolo[5,1

c][1,4]oxazina,

tautómeros y formas estereoisómeras de los mismos,

Son compuestos preferidos los compuestos 8 y 37, tautómeros y formas estereoisómeras de los mismos y sales de

adición farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos.

26 5

10

15

20

25

30

Son compuestos preferidos los compuestos 41, 44 y 50, tautómeros de los mismos y sales de adición farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos.

Son compuestos preferidos los compuestos 41, 44 y 50.

Todas las posibles combinaciones de las realizaciones de interés ya indicadas se consideran incluidas dentro del alcance de esta invención.

Preparación de los compuestos

La presente invención también incluye procedimientos para la preparación de compuestos de Fórmula (I) y subgrupos de los mismos. En las reacciones descritas, puede ser necesario proteger grupos funcionales reactivos, por ejemplo grupos hidroxi, amino o carboxi, en el caso de que éstos se deseen en el producto final, para evitar su participación no deseada en las reacciones. Se pueden usar grupos protectores convencionales de acuerdo con la práctica clásica, por ejemplo, véase T. W. Greene y P. G. M. Wuts en "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley and Sons, 1.999. Los compuestos de Fórmula (I) y los subgrupos de los mismos se pueden preparar por una sucesión de etapas como se describe a continuación. Se preparan en general a partir de materiales de partida que están comercialmente disponibles o se preparan por medios clásicos obvios para los expertos en la materia. Los compuestos de la presente invención también se pueden preparar usando procedimientos sintéticos clásicos usados comúnmente por los expertos en la materia de la química orgánica.

La preparación general de algunos ejemplos típicos se muestra a continuación. El experto observará que en el caso de que se ejemplifique la preparación general en los procedimientos experimentales descritos a continuación para R1-R2-con la fórmula (b-1), se pueden usar protocolos de reacción análogos para preparar los correspondientes compuestos con la fórmula (b-2) para -R1-R2-; lo mismo es válido para la mayoría de las reacciones descritas para compuestos no protegidos: se pueden usar protocolos de reacción análogos en los compuestos protegidos correspondientes.

Procedimiento experimental 1a

Se puede preparar un compuesto de fórmula (I) en el que X es N, por la presente denominado un compuesto de fórmula (I-a), partiendo de una reacción de Suzuki entre un compuesto intermedio de fórmula (II-a) con un compuesto intermedio de fórmula (III-a1) en el que PG es un grupo protector y B(OR9)(OR10) se refiere al ácido borónico B(OH)2 o su correspondiente éster boronato, tal como un éster de pinacol. Después de esta primera etapa, se obtiene un compuesto intermedio de fórmula (IV-a1). En una segunda etapa, se realiza una reacción de desprotección de (IV -a1) para obtener un compuesto de fórmula (I-a). En el Esquema 1a, halo se define como Cl, Br

o I y todas las demás variables se definen como se mencionó anteriormente.

imagen18

Esquema 1a

27

Procedimiento experimental 1b

Un compuesto de fórmula (I-a) en el que R3 se restringe a que R3a es ciano o Het1, por la presente denominado un compuesto de fórmula (I-a1), también se puede preparar partiendo de una reacción de Suzuki entre un compuesto intermedio de fórmula (II-a) con un compuesto intermedio de fórmula (III-a2) en el que PG es un grupo protector y 5 B(OR9)(OR10) se refiere al ácido borónico B(OH)2 o su correspondiente éster boronato, tal como un éster de pinacol. Esta reacción proporciona un compuesto intermedio de fórmula (IV-a2). Un compuesto intermedio de fórmula (IV-a2) se puede convertir en un compuesto intermedio de fórmula (I-a1) con una reacción de desprotección seguida por una reacción de acoplamiento para introducir R3a por reacción de Suzuki con boronatos de arilo o alquilo o por reacciones catalizadas con paladio o cobre conocidas por el experto en la materia, tales como por ejemplo la

10 reacción de Rosenmund-von Braun, la cianurización catalizada por paladio en presencia de cianuro de cinc y el acoplamiento de Buchwald-Hartwig. En el Esquema 1b, halo se define como Cl, Br o I y R3a se define como ciano o Het1. Todas las demás variables se definen como se menciona a continuación.

imagen19

Esquema 1b

La reacción de Suzuki usada en el Esquema 1b, también se puede usar para preparar compuestos de fórmula (I-a1) en la que R3a es alquiloxi C1-4. Para obtener estos compuestos, se debería usar (III-a3) como material de partida en vez de (III-a2):

imagen20

20

Procedimiento experimental 2 Un compuesto de fórmula (I), en el que: Y es CH, CF o N;

25 Xes N;

R1 y R2 se toman juntos para formar un radical bivalente -R1-R2-con la fórmula (b-1) -(CH2)m-Z-(CH2)-(b-1); en la que Z es un enlace directo, NR5 u O y

28

imagen21

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imagen70

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imagen74

imagen75

Tabla 1a

imagen76

Co. Nº: Pr. R3 A1 A2 A3 X Rx Ry Formas de sal / Estereoquímica /Rotación Óptica (RO)

15: B4 CN CH CH CH CH 2-CH3 H imagen77

4: B4 CN CH CH CH CH 2-CH3 4-F imagen78

16: B1* CN CH CH CH CH 2-Cl H .HCl

17: B4 CN CH CH CH CH 2-CF3 H imagen79

18: B7 CN CH CH CH N 2-CF3 H imagen80

12: B7 CN CH CH CH N 2-CH3 H imagen81

19: B1* CN CH CH CH N 2-OCH3 H imagen82

20: B7 CN CH CH CH N 3-OCF3 H imagen83

13: B10 CN CH CH CH N 2-CH3 H RO: -96,61° (589 nm; 20 °C; 0,3985 % p/v; MeOH)

14: B10 CN CH CH CH N 2-CH3 H RO: +97,42° (589 nm; 20 °C; 0,4465 % p/v; MeOH)

21: B7 CN CH CH CH N 2-F 5-CF3 imagen84

22: B7 CN CH CH CH N 2-CF3 4-F imagen85

9: B5 CN CH CH CH N 2-CH3 4-F imagen86

10: B9 CN CH CH CH N 2-CH3 4-F RO: -87,92° (589 nm; 20 °C; 0,72 % p/v; MeOH)

11: B9 CN CH CH CH N 2-CH3 4-F RO: +72,53° (589 nm; 20 °C; 0,95 % p/v; MeOH

84 85 86 87 88 Tabla 1b

23: B5 CN CH CH N N 2-CH3 4-F imagen87

3: B3 CN CH CH N N 2-CH3 5-CF3 imagen88

24: B7 CN CH N CH N 2-CH3 H imagen89

25: B7 CN N CH CH N 2-CH3 H imagen90

26: B7 CN N CH CH N 2-CF3 H imagen91

27: B7 CN N CH CH N 2-OCF3 H imagen92

7: B7 CN COCH3 CH CH N 2-CF3 H imagen93

28: B7 CN CH COCH3 CH N 2-CF3 H imagen94

29: B7 OCH3 CH CH CH N 2-CF3 H imagen95

8: B8 imagen96 CH CH CH N 2-CF3 H imagen97

30: B5 imagen98 CH N CH N 2-CH3 H imagen99

5: B5 imagen100 N CH CH N 2-CH3 H .HCl

31: B2 imagen101 CH CH CH N 2-CH3 H imagen102

32: B1* imagen103 N CH CH N 2-CH3 4-F imagen104

2: B2 imagen105 CH CH CH N 2-CF3 H .2 HCl

6: B6 imagen106 N CH CH N 2-CH3 H imagen107

33: B1* imagen108 N CH CH N 2-CH3 4-F imagen109

61: B7 H CH C-CN CH N 2-CF3 H imagen110

62: B7† CN CH CH CH N 2-Cl H imagen111

63: B11 CN CH CH CH CH 2-CH3 4-F RO: +75,64° (589 nm; 20 °C; 0,5645 % p/v; DMF)

64: B11 CN CH CH CH CH 2-CH3 4-F RO: -77,41 ° (589 nm; 20 °C; 0,704 % p/v; DMF)

65: B5† imagen112 N CH CH N 2-CH3 4-F RO: -45,52° (589 nm; 20 °C; 0,3515 % p/v; DMF)

66: B5† imagen113 N CH CH N 2-CH3 4-F RO: +48,58° (589 nm; 20 °C; 0,2635 % p/v; DMF)

67: B11 CN CH CH CH CH 2-OCH3 H imagen114

68: B7† CN CH N CH N 2-CH3 4-F imagen115

69: B6† imagen116 N CH CH N 2-CH3 4-F R o S

70: B6† imagen117 N CH CH N 2-CH3 4-F S o R

71: B5 imagen118 CH N CH N 2-CH3 4-F imagen119

72: B7† CN CH N CH CH 2-CH3 4-F imagen120

73: B5 imagen121 CH CH CH N 2-CH3 4-F imagen122

74: B7† CN COCH3 CH CH CH 2-CH3 4-F imagen123

75: B7† CN N CH CH CH 2-CH3 4-F imagen124

76: B5 imagen125 CH CH CH N 2-CH3 4-F R o S; enantiómero A (SFC-MS)

77: B5 imagen126 CH CH CH N 2-CH3 4-F S o R; enantiómero B (SFC-MS)

78: B8† imagen127 COCH3 CH CH CH 2-CH3 4-F R o S; enantiómero A (SFC-MS)

79: B8† imagen128 COCH3 CH CH CH 2-CH3 4-F S o R; enantiómero B (SFC-MS)

80: B8† imagen129 CH CH CH N 2-OCH3 H R o S; enantiómero A (SFC-MS)

81: B8† imagen130 CH CH CH N 2-OCH3 H S o R; enantiómero B (SFC-MS)

59: B18 CN COCH3 CH CH N 2-CH3 4-F imagen131

82: B8† imagen132 CH CH CH N 2-CH3 4-F imagen133

83: B8† imagen134 COCH3 CH CH N 2-CH3 4-F R o S; enantiómero A (SFC-MS)

84: B8† imagen135 COCH3 CH CH N 2-CH3 4-F S o R; enantiómero B (SFC-MS)

85: B6† imagen136 N CH CH CH 2-CH3 4-F RO: +29,49° (589 nm; 20 °C; 0,59 % p/v; DMF)

86: B6† imagen137 N CH CH CH 2-CH3 4-F RO: -45,94° (589 nm; 20 °C; 0,505 % p/v; DMF)

87: B8† imagen138 CH CH N N 2-CH3 4-F R o S; enantiómero A (SFC-MS)

88: B8† imagen139 CH CH N N 2-CH3 4-F S o R; enantiómero B (SFC-MS)

89: B5† CN COCH3 CH CH N 2-CH2OCH3 H imagen140

90: B5† CN COCH3 CH CH N 2-CH2OCH3 H RO: -26,46° (589 nm; 20 °C; 0,48 % p/v; DMF)

91: B5† CN COCH3 CH CH N 2-CH2OCH3 H RO: +24,35° (589 nm; 20 °C; 0,46 % p/v; DMF)

92: B8† imagen141 CH CH CH N 2-CH3 4-F imagen142

(cPr significa ciclopropilo)

Co. Nº: Pr. R3 A1 X Rx Ry Rz Rw Formas de sal / Estereoquímica / Rotación óptica (OR)

1: B1 CN CH N 2-CH3 3-F H H imagen143

34: B1 CN CH N 2-CH3 5-CF3 H H imagen144

35: B7 CN CH N 2-CF3 H H H imagen145

36: B8 imagen146 CH N 2-CH3 3-F H H imagen147

37: B8 imagen148 CH N 2-CF3 H H H imagen149

39: B5 imagen150 CH N 2-CH3 4-F H H imagen151

94: B5 imagen152 N N 2-CH3 4-F H H imagen153

95: B5 CN CH N 2-CH2CH3 4-F H H imagen154

89 90 91 92 93 94 Tabla 1c

96: B6† imagen155 COCH3 CH 2-CH3 4-F H H imagen156

46: B11 CN COCH3 CH 2-CH3 4-F H H imagen157

97: B5 CN CH N 2-CH3 4-F H H R o S; enantiómero A (SFC-MS)

98: B5 CN CH N 2-CH3 4-F H H S o R; enantiómero B (SFC-MS)

99: B6† imagen158 CH CH 2-CH3 4-F H H imagen159

100: B5 imagen160 CH N 2CH(CH3)2 4-F H H imagen161

101: B6† imagen162 N CH 2-CH3 4-F H H R o S; enantiómero A (SFC-MS)

102: B6† imagen163 N CH 2-CH3 4-F H H S o R; enantiómero B (SFC-MS)

103: B6† imagen164 CH CH 2-CH3 4-F H H imagen165

104: B5 imagen166 CH N 2-CH3 3-F 4-F H imagen167

105: B5 imagen168 CH N 2-CH2CH3 4-F H H imagen169

106: B6 imagen170 N N 2-CH3 4-F H H imagen171

107: B6 imagen172 CH N 2-CH3 4-F H H imagen173

108: B6 imagen174 CH N 2-CH3 4-F H H imagen175

47: B13 CN COCH3 CH 2-CH3 4-F H H RO: -73,46° (589 nm; 20 °C; 0,3825 % p/v; DMF)

48: B13 CN COCH3 CH 2-CH3 4-F H H RO: +71,78° (589 nm; 20 °C; 0,9 % p/v; DMF)

109: B5 imagen176 CH N 2-CH3 4-F H H R o S; enantiómero A (SFC-MS)

110: B5 imagen177 CH N 2-CH3 4-F H H S o R; enantiómero B (SFC-MS)

111: B7† CN COCH3 N 2-CH3 4-F H H imagen178

112: B8† imagen179 COCH3 CH 2-CH3 4-F H H R o S; enantiómero A (SFC-MS)

113: B8† imagen180 COCH3 CH 2-CH3 4-F H H S o R; enantiómero B (SFC-MS)

114: B7† CN COCH3 CH 2-CH3 4-F H H RO: -66,33° (589 nm; 20 °C; 0,199 % p/v; DMF)

115: B7† CN COCH3 CH 2-CH3 4-F H H RO: +60,45° (589 nm; 20 °C; 0,177 % p/v; DMF)

55: B11 CN COCH3 N 2-CF3 H H H imagen181

116: B5 imagen182 CH N 2-CH3 3-CH3 4-F 5-F imagen183

56: B16 CN COCH3 CH 2-CF3 H H H R o S; enantiómero A (SFC-MS)

57: B16 CN COCH3 CH 2-CF3 H H H S o R; enantiómero B (SFC-MS)

117: B5† CN COCH3 CH 2-Cl 6-F H H R o S; enantiómero A (SFC-MS)

118: B5† CN COCH3 CH 2-Cl 6-F H H S o R; enantiómero B (SFC-MS)

119: B7† CN COCH3 CH 2-Cl 6-F H H imagen184

120: B11 CN COCH3 CH 2-CH2OCH3 H H H imagen185

121: B5† CN COCH3 N 2-F 5-CF3 H H imagen186

40: B11 CN COCH3 CH 2-CH3 3-F H H imagen187

122: B7† CN COCH3 CH 2-Cl 6-F H H R o S; enantiómero A (SFC-MS)

123: B7† CN COCH3 CH 2-Cl 6-F H H S o R; enantiómero B (SFC-MS)

124: B11 CN COCH3 CH 2-F 6-CH3 H H imagen188

49: B11 CN COCH3 CH 2-Cl H H H imagen189

125: B5† CN COCH3 N 2-F 6-CF3 H H imagen190

126: B11 CN COCH3 CH 2-F 6-CF3 H H imagen191

127: B5† CN COCH3 N 2-CH3 3-F H H imagen192

128: B11 CN COCH3 N 2-F 5-CF3 H H imagen193

129: B5† CN COCH3 N 2-F 6-CH3 H H imagen194

130: B5† CN COCH3 N 2-Cl H H H imagen195

131: B11 CN COCH3 CH 2-CF3 3-F H H R o S; enantiómero A (SFC-MS)

132: B11 CN COCH3 CH 2-CF3 3-F H H S o R; enantiómero B (SFC-MS)

50: B14 CN COCH3 CH 2-Cl H H H RO: -45,64° (589 nm; 20 °C; 0,298 % p/v; DMF)

51: B14 CN COCH3 CH 2-Cl H H H RO: +49,05° (589 nm; 20 °C; 0,685 % p/v; DMF)

133: B5† CN COCH3 N 2-CF3 3-F H H R o S; enantiómero A (SFC-MS)

134: B5† CN COCH3 N 2-CF3 3-F H H S o R; enantiómero B (SFC-MS)

135: B11 CN COCH3 CH 2-F 3-CH3 H H R o S; enantiómero A (SFC-MS)

136: B11 CN COCH3 CH 2-F 3-CH3 H H S o R; enantiómero B (SFC-MS)

41: B11 CN COCH3 CH 2-CH3 3-F H H RO: -84,34° (589 nm; 20 °C; 0,415 % p/v; DMF)

42: B11 CN COCH3 CH 2-CH3 3-F H H RO: +69,05° (589 nm; 20 °C; 0,475 % p/v; DMF)

137: B5† CN COCH3 N 2-Cl H H H RO: -29,34° (589 nm; 20 °C; 0,91 % p/v; DMF)

138: B11 CN COCH3 CH 2-F 6-CH3 H H RO: -69,74° (589 nm; 20 °C; 0,575 % p/v; DMF)

139: B11 CN COCH3 CH 2-F 6-CH3 H H RO: +69,08° (589 nm; 20 °C; 0,705 % p/v; DMF)

140: B5† CN COCH3 N 2-Cl H H H RO: +30,67° (589 nm; 20 °C; 0,75 % p/v; DMF)

141: B5† CN COCH3 N 2-F 6-CH3 H H RO: -56,17° (589 nm; 20 °C; 0,81 % p/v; DMF)

142: B5† CN COCH3 N 2-F 6-CH3 H H RO: +60,75° (589 nm; 20 °C; 0,80 % p/v; DMF)

143: B11 CN COCH3 CH 3-Cl 4-F H H imagen196

144: B5† CN COCH3 N 3-Cl 4-F H H imagen197

145: B11 CN COCH3 CH 2-CH2OCH3 H H H RO: -67,86° (589 nm; 20 °C; 0,42 % p/v; DMF)

146: B11 CN COCH3 CH 2-CH2OCH3 H H H RO: +63,24° (589 nm; 20 °C; 0,37 % p/v; DMF)

147: B5† CN COCH3 N 2-CH3 3-F H H RO: -56,91° (589 nm; 20 °C; 0,55 % p/v; DMF)

148: B5† CN COCH3 N 2-F 3-CH3 H H R o S; enantiómero A (SFC-MS)

149: B5† CN COCH3 N 2-F 3-CH3 H H S o R; enantiómero B (SFC-MS)

150: B5† CN COCH3 N 2-CH3 3-F H H RO: +66,15° (589 nm; 20 °C; 0,585 % p/v; DMF)

151: B11 CN COCH3 CH 2-CH3 5-F H H imagen198

152: B11 CN COCH3 CH 2-F 6-CF3 H H RO: +102,44° (589 nm; 20 °C; 0,45 % p/v; DMF)

153: B11 CN COCH3 CH 2-F 6-CF3 H H RO: -94,89° (589 nm; 20 °C; 0,45 % p/v; DMF)

154: B11 CN COCH3 CH 3-Cl 4-F H H RO: -188° (589 nm; 20 °C; 0,325 % p/v; DMF)

155: B11 CN COCH3 CH 3-Cl 4-F H H RO:+182,9° (589 nm; 20 °C; 0,345 % p/v; DMF)

156: B5† CN COCH3 N 3-Cl 4-F H H RO: -158,1° (589 nm; 20 °C; 0,315 % p/v; DMF)

157: B5† CN COCH3 N 3-Cl 4-F H H RO: +150,15° (589 nm; 20 °C; 0,333 % p/v; DMF)

158: B11 CN COCH3 CH 2-CH3 5-F H H RO: -86,15° (589 nm; 20 °C; 0,325 % p/v; DMF)

159: B11 CN COCH3 CH 2-CH3 5-F H H RO: +86,11° (589 nm; 20 °C; 0,36 % p/v; DMF)

160: B5† CN COCH3 N 2-F 5-CF3 H H R o S; enantiómero A (SFC-MS)

161: B5† CN COCH3 N 2-F 5-CF3 H H S o R; enantiómero B (SFC-MS)

162: B5† CN COCH3 N 2-F 6-CF3 H H RO: +84° (589 nm; 20 °C; 0,95 % p/v; DMF)

163: B5† CN COCH3 N 2-F 6-CF3 H H RO: -91,68° (589 nm; 20 °C; 0,95 % p/v; DMF)

164: B11 CN COCH3 CH 2-F 5-CF3 H H RO: -108,77° (589 nm; 20 °C; 0,73 % p/v; DMF)

165: B11 CN COCH3 CH 2-F 5-CF3 H H RO: +114,56° (589 nm; 20 °C; 0,57 % p/v; DMF)

43: B11 CN COCH3 CH 2-CF3 H H H imagen199

44: B12 CN COCH3 CH 2-CF3 H H H S o R; RO: -115,13° (589 nm; 20 °C; 0,357 % p/v; DMF); enantiómero A (SFC-MS)

45: B12 CN COCH3 CH 2-CF3 H H H R o S; enantiómero B (SFC-MS)

166: B5† CN COCH(CH3)2 N 2-CH3 4-F H H imagen200

167: B11 CN COC2H4OCH3 N 2-CH3 4-F H H imagen201

168: B5† CN COCH2CHF2 N 2-CH3 4-F H H imagen202

169: B11 CN COCH3 CH 2-cPr H H H RO: +39,19° (589 nm; 20 °C; 0,37 % p/v; DMF)

170: B11 CN COCH3 CH 2-cPr H H H RO: -40,27° (589 nm; 20 °C; 0,37 % p/v; DMF)

171: B5† CN COCH3 N 2-CH3 4-F H H imagen203

172: B5† CN COCH(CH3)2 N 2-CH3 4-F H H S o R; enantiómero B (SFC-MS)

173: B5† CN COCH(CH3)2 N 2-CH3 4-F H H R o S; enantiómero A (SFC-MS)

Co. Nº: Pr. R3 X Rx Ry Formas de sal / Estereoquímica / Rotación Óptica (RO)

38: B5 CN N 2-CF3 H imagen204

174: B6 imagen205 N 2-CH3 4-F R o S; enantiómero A (SFC-MS)

95

imagen206

imagen207

Tabla 1g

imagen208

Co. Nº: Pr. Ar2 Formas de sal / Estereoquímica / Rotación óptica (OR)

186: B11 imagen209 imagen210

187: B11 imagen211 imagen212

188: B11 imagen213 RO: -92,19° (589 nm; 20 °C; 0,32 % p/v; DMF)

189: B11 imagen214 RO: +95,15° (589 nm; 20 °C; 0,33 % p/v; DMF)

Tabla 1h

Co. Nº: Pr. Compuesto Formas de sal / Estereoquímica / Rotación Óptica (RO)

60: B19 imagen215 imagen216

98

Tabla 1i

58: B17 imagen217 imagen218

93: B8 imagen219 imagen220

Parte analítica

Todos los resultados analíticos se obtuvieron con incertidumbres experimentales que se asocian comúnmente con el 5 método analítico.

Rotación óptica

Para rotaciones ópticas (RO), los valores indicados son valores de [α]D20 que indican la rotación óptica medida con luz a la longitud de onda de la línea D del sodio (589 nm) a una temperatura de 20°C. El camino óptico de la celda es 1 dm.

10 LCMS (Cromatografía Líquida/Espectrometría de masas)

Procedimiento general A

Se realizó la medición LC usando un sistema Acquity UPLC (Cromatografía Líquida de Ultra Realización) (Waters) que comprende una bomba binaria, un organizador de muestras, un calentador de columna (fijada a 55°C), un detector de haz de diodos (DAD) y una columna como se especifica en los respectivos métodos a continuación. El

15 flujo de la columna se repartió a un espectrómetro MS. El detector MS se configuró con una fuente de ionización de electropulverización. Se adquirieron espectros de masas por escaneo de 100 a 1.000 en 0,18 segundos (s) usando un tiempo de permanencia de 0,02 s. El voltaje de aguja capilar fue 3,5 kV y la temperatura de la fuente se mantuvo a 140 °C. Se usó N2 como el gas nebulizador. Se realizó adquisición de datos con un sistema de datos Waters-Micromass MassLynx-Openlynx.

20 Procedimiento general B

Se realizó la medición de HPLC usando un sistema Alliance HT 2790 (Waters) que comprende una bomba cuaternaria con desgaseador, un automuestreador, una estufa de columna (fijada a 40°C, a menos que se indique de otro modo), un detector de haz de diodos (DAD) y una columna como se especifica en los métodos respectivos a continuación. El flujo de la columna se repartió a un espectrómetro MS. El detector MS se configuró con una fuente

25 de ionización de electropulverización. Se adquirieron espectros de masas por escaneo de 100 a 1.000 en 1 segundo usando un tiempo de permanencia de 0,1 segundos. El voltaje de aguja capilar fue 3 kV y la temperatura de la fuente se mantuvo a 140 °C. Se usó nitrógeno como el gas nebulizador. Se realizó adquisición de datos con un sistema de datos Waters-Micromass MassLynx-Openlynx.

99

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imagen227

indican en partes por millón (ppm) relativo a tetrametilsilano (TMS), que se usó como patrón interno. Tabla 2b: Resultados de RMN de 1H

Co. Nº: Resultados de RMN de 1H*

1: (400 MHz; DMSO-d6) δ ppm 2,21 (d; J=2,1 Hz; 3 H); 4,25 (ddd; J=12,3; 10,1; 4,0 Hz; 1 H); 4,36 -4,44 (m; 2 H); 4,47 -4,54 (m; 1 H); 6,26 (s; 1 H); 7,01 (dd; J=2,0; 0,8 Hz; 1 H); 7,16 (dd; J=7,3; 1,6 Hz; 1 H); 7,18 -7,28 (m; 2 H); 7,44 (dd; J=8,5; 1,6 Hz; 1 H); 7,53 (d; J=8,5 Hz; 1 H); 8,07 -8,08 (m; 1 H); 12,21 (s; 1 H)

2: (360 MHz; DMSO-d6) δ ppm 1,89-2,06 (m; 1 H); 2,13-2,28 (m; 2 H); 2,28-2,44 (m; 1 H); 2,77 (s; 3 H); 4,27-4,50 (m; 2 H); 4,60 (dd; J=9,0; 6,0 Hz; 1 H); 7,00 (d; J=1,8 Hz; 1 H); 7,31 (d; J=7,7 Hz; 1 H); 7,52 (t; J=7,7 Hz; 1 H); 7,56 (d; J=8,4 Hz; 1 H); 7,63 (t; J=7,5 Hz; 1 H); 7,76-7,86 (m; 2 H); 8,20 (dd; J=6,4; 1,6 Hz; 1 H); 8,25-8,39 (m; 2 H); 8,70 (d; J=6,2 Hz; 1 H); 12,03 (s; 1 H)

3: (360 MHz; CLOROFORMO-d) δ ppm 2,00 (s. a.;1 H); 2,36 (s; 6 H); 4,43 (t; J=6,0 Hz; 2 H); 4,60 (dd; J=1,9; 6,0 Hz; 1 H); 6,96 -7,14 (m; 2 H); 7,28 (s. a.;1 H); 7,41 (d,J=7,3 Hz; 1 H); 8,21 (d; J=1,8 Hz; 1 H); 8,62 (d; J=1,5 Hz; 1 H); 11,74 (br; s; 1 H)

4: (360 MHz; DMSO-d6) δ ppm 1,81 (s. a.;1 H); 1,98 (s. a.;2 H); 2,21 (s. a.;1 H); 2,32 (s; 3 H); 4,15 (s. a.;2 H); 4,43 (t; J=6,8 Hz; 1 H); 6,65 (d; J=1,8 Hz; 1 H); 6,79 -6,87 (m; 1 H); 6,87 -6,96 (m; 1 H); 7,05 (dd; J=10,1; 2,7 Hz; 1 H); 7,31 (dd; J=8,4; 1,8 Hz; 1 H); 7,44 (d; J=8,4 Hz; 1 H); 7,67 (s; 1 H); 7,93 (s; 1 H); 11,75 (s; 1 H)

5: (400 MHz; DMSO-d6) δ ppm 1,87 -1,98 (m; 1 H); 2,07 -2,21 (m; 2 H); 2,24 -2,34 (m; 1 H); 2,35 (s; 3 H); 2,36 (d; J=0,8 Hz; 3 H); 4,49 -4,46 (m; 2 H); 4,59 (dd; J=7,9; 6,3 Hz; 1 H); 6,89 (dd; J=7,7; 1,6 Hz; 1 H); 6,99 (d; J=2,0 Hz; 1 H); 7,12 (td; J=7,5; 1,7 Hz; 1 H); 7,17 (td; J=7,3; 1,5 Hz; 1 H); 7,23 (d; J=7,3 Hz; 1 H); 7,68 (d; J=8,5 Hz; 1 H); 7,99 (d; J=8,9 Hz; 1 H); 8,21 (s; 1 H); 9,81 (s; 1 H); 12,37 (d; J 2,0 Hz; 1 H); 15,05 (br; s; 1 H)

6: (360 MHz; DMSO-d6) δ ppm 1,92 (s. a.;1 H); 2,14 (s. a.;2 H); 2,29 (s. a.;1 H); 2,36 (s; 3 H); 2,55 (s; 3 H); 4,38 (c; J=5,7 Hz; 2 H); 4,59 (t; J=7,0 Hz; 1 H); 6,90 (d; J=7,3 Hz; 1 H); 7,00 (s; 1 H); 7,07 -7,21 (m; 2 H); 7,21 7,29 (m; 1 H); 7,75 -7,89 (m; 3 H); 7,95 (s; 1 H); 8,50 (d; J=5,5 Hz; 1 H); 12,05 (s; 1 H)

7: (360 MHz; DMSO-d6) δ ppm 1,87-2,04 (m; 1 H); 2,12-2,26 (m; 2 H); 2,27-2,40 (m; 1 H); 4,26 (s; 3 H); 4,29-4,45 (m; 2 H); 4,59 (dd; J=9,1; 5,9 Hz; 1 H); 7,14 (d; J=8,4 Hz; 1 H); 7,20 (d; J=1,5 Hz; 1 H); 7,26 (d; J=8,4 Hz; 1 H); 7,29 (d; J=7,7 Hz; 1 H); 7,51 (t; J=7,7 Hz; 1 H); 7,63 (t; J=7,5 Hz; 1 H); 7,78 (d; J=8,1 Hz; 1 H); 12,26 (s; 1 H)

8: (360 MHz; DMSO-d6) δ ppm 1,89-2,06 (m; 1 H); 2,16 (s; 3 H); 2,17-2,22 (m; 2 H); 2,28-2,40 (m; 1 H); 4,27-4,45 (m; 2 H); 4,59 (dd; J=9,1; 5,9 Hz; 1 H); 6,88 (d; J=1,5 Hz; 1 H); 7,26 (dd; J=8,8; 2,2 Hz; 1 H); 7,28-7,35 (m; 2 H); 7,44 (d; J=8,8 Hz; 1 H); 7,51 (t; J=7,7 Hz; 1 H); 7,62 (d; J=7,3 Hz; 1 H); 7,66 (d; J=2,2 Hz; 1 H); 7,79 (d; J=7,3 Hz; 1 H); 7,96 (d; J=1,1 Hz; 1 H); 11,75 (d; J=1,1 Hz; 1 H)

10: (360 MHz; CLOROFORMO-d) δ ppm 1,87 -2,00 (m; 1 H); 2,04 -2,17 (m; 1 H); 2,19 -2,35 (m; 5 H); 4,35 (t; J=5,9 Hz; 2 H); 4,44 (t; J=6,6 Hz; 1 H); 6,63 -6,80 (m; 2 H); 6,85 (dd; J=9,7; 2,4 Hz; 1 H); 7,09 (d; J=1,5 Hz; 1 H); 7,31 (d; J=8,4 Hz; 1 H); 7,38 (dd; J=8,6,1,3 Hz; 1 H); 7,98 (s; 1 H); 9,86 (br; s; 1 H)

14: (360 MHz; CDCl3) δ ppm 1,95-2,17 (m; 2 H); 2,18-2,35 (m; 2 H); 2,37 (s; 3 H); 4,27-4,44 (m; 2 H); 4,54 (t; J=6,2 Hz; 1 H); 6,74 (d; J=7,3 Hz; 1 H); 7,06-7,13 (m; 2 H); 7,14-7,23 (m; 2 H); 7,35 (d; J=8,8 Hz; 1 H); 7,40 (dd; J=8,4; 1,5 Hz; 1 H); 7,99 (s; 1 H); 9,43 (br; s; 1 H)

20: (300 MHz; CDCl3) δ ppm 1,93-2,26 (m; 3 H); 2,26-2,48 (m; 1 H); 4,29 (m; J=5,8; 5,8 Hz; 3 H); 6,88-6,98 (m; 2 H); 7,01-7,12 (m; 2 H); 7,20-7,27 (m; 1 H); 7,27-7,38 (m; 2 H); 7,92 (s; 1 H); 9,59 (br; s; 1 H)

31: (400 MHz; DMSO-d6) δ ppm 1,81-2,00 (m; 1 H); 2,00-2,21 (m; 2 H); 2,27 (m; J=9,9; 4,2 Hz; 1 H); 2,35 (s; 3 H); 3,85 (s; 3 H); 4,27-4,39 (m; 2 H); 4,55 (t; J=7,1 Hz; 1 H); 6,79 (d; J=1,2 Hz; 1 H); 6,88 (d; J=6,9 Hz; 1 H); 7,11 (td; J=7,3; 1,6 Hz; 1 H); 7,16 (td; J=7,4; 1,4 Hz; 1 H); 7,22 (d; J=7,3 Hz; 1 H); 7,28 (dd; J=8,3; 1,4 Hz; 1 H); 7,33 (d; J=8,5 Hz; 1 H); 7,67 (s; 1 H); 7,77 (d; J=0,8 Hz; 1 H); 8,01 (s; 1 H); 11,53 (s; 1 H)

107

imagen228

Se realizó investigación usando células de neuroblastoma humano SKNBE2 soportando el tipo natural hAPP 695, cultivado en Medio Eagle Modificado de Dulbecco/ mezcla de Nutrientes F-12 (DMEM/NUT-mezcla F-12) (HAM) proporcionado por Invitrogen (cat nº 10.371-029) conteniendo Suero al 5%/Fe suplementado con aminoácidos no esenciales al 1%, 1-glutamina 2 mM, Hepes 15 mM, penicilina 50 U/ml (unidades /ml) en 50 µg/ml de estreptomicina.

5 Se cultivaron las células a cerca de confluencia.

Se realizó la investigación usando una modificación del ensayo como se describe en Citron et al (1.997) Nature Medicine 3: 67. En pocas palabras, se pusieron en placas células en una placa de 384 pozos a 104 células /pozo en Ultraculture (Lonza, BE12-725F) enriquecido con glutamina al 1% (Invitrogen, 25.030-024), aminoácido no esencial al 1% (NEAA, por sus siglas en inglés), 50 U/ml de penicilina en 50 µg/ml de estreptomicina en presencia de 10 compuesto de ensayo a diferentes concentraciones de ensayo. Se incubó la mezcla de célula/compuesto durante la noche a 37°C, CO2 al 5%. Al día siguiente se ensayó el medio mediante dos inmunoensayos de sándwich, para Aß42 y Aßtotal. Se cuantificaron las concentraciones de Aßtotal y Aß42 en el sobrenadante de células usando la tecnología Aphalisa (Perkin Elmer). Alfalisa es un ensayo de sándwich que usa anticuerpo biotinilado unido a perlas de donante recubiertas de estreptavidina y anticuerpo conjugado a perlas aceptoras. En presencia de antígeno, las 15 perlas se pusieron en estrecha proximidad. La excitación de las perlas de donante provoca la liberación de moléculas de oxígeno singlete que provocan una cascada de transferencia de energía en las perlas aceptoras, dando como resultado emisión de luz. Para cuantificar la cantidad de Aß42 en el sobrenadante de células, se acopló anticuerpo monoclonal específico al C terminal de Aß42 (JRF/cAß42/26) a las perlas receptoras y se usó anticuerpo biotinilado específico al N terminal de Aß (JRF/AßN/25) para reaccionar con las perlas donadoras. Para cuantificar la

20 cantidad de Aßtotal en el sobrenadante de células, se acopló anticuerpo monoclonal específico al N terminal de Aß (JRF/AßN/25) a las perlas receptoras y se usó anticuerpo biotinilado específico a la región media de Aß (4G8 biotinilado) para reaccionar con las perlas donadoras.

Para obtener los valores indicados en la Tabla 3, se calcularon los datos como porcentaje de la cantidad máxima de beta-amiloide 42 medida en ausencia del compuesto de ensayo. Se analizaron las curvas de respuesta a la dosis

25 sigmoidal usando análisis de regresión no lineal con porcentaje del control representado gráficamente frente al log de la concentración del compuesto. Se usó una ecuación de 4 parámetros para determinar el IC50.

Tabla 3: ("n.d." significa no determinado)

Co. Nº: IC50 Aβ42 (µM) IC50 Aβtotal (µM) imagen229 Co. Nº IC50 Aβ42 (µM) IC50 Aβtotal (µM) imagen230 Co. Nº IC50 Aβ42 (µM) IC50 Aβtotal (µM)

18: 0,117 >10 imagen231 15 0,089 >10 imagen232 178 0,058 >10

8: 0,046 >10 imagen233 6 0,047 >10 imagen234 68 0,316 >10

2: 0,022 7,413 imagen235 13 0,072 >10 imagen236 94 0,170 1,820

7: 0,035 >10 imagen237 14 2,951 >10 imagen238 69 0,117 >10

28: 0,107 >10 imagen239 36 0,062 >10 imagen240 70 1,000 >10

61: 3,981 >10 imagen241 5 0,105 >10 imagen242 180 0,178 >10

35: 0,363 >10 imagen243 4 0,087 >10 imagen244 71 0,065 >10

37: 0,048 0,832 imagen245 23 0,589 >10 imagen246 72 0,126 >10

38: 0,871 >10 imagen247 24 0,257 >10 imagen248 73 0,043 >10

29: 4,786 >15,136 imagen249 10 0,102 >10 imagen250 74 0,112 >10

27: 0,339 >10 imagen251 11 3,467 >10 imagen252 95 0,355 >10

26: 0,331 >10 imagen253 16 0,112 >10 imagen254 93 1,479 >10

109 110 111

Co. Nº: IC50 Aβ42 (µM) IC50 Aβtotal (µM) imagen255 Co. Nº IC50 Aβ42 (µM) IC50 Aβtotal (µM) imagen256 Co. Nº IC50 Aβ42 (µM) IC50 Aβtotal (µM)

21: 0,355 >10 imagen257 30 0,052 >10 imagen258 75 0,174 >10

20: 0,275 >10 imagen259 32 0,148 >10 imagen260 96 0,074 >10

22: 0,138 >10 imagen261 33 0,049 >10 imagen262 46 0,054 >10

9: 0,138 >10 imagen263 19 0,661 >10 imagen264 76 0,141 >10

17: 0,087 >10 imagen265 62 0,245 >10 imagen266 77 0,024 >10

12: 0,126 >10 imagen267 63 4,467 >10 imagen268 78 0,030 >10

31: 0,076 >10 imagen269 64 0,068 >10 imagen270 79 0,186 >10

1: 0,295 >10 imagen271 65 0,046 7,244 imagen272 80 0,468 >10

34: 0,692 >10 imagen273 66 0,447 >10 imagen274 81 0,074 >10

3: 0,437 >10 imagen275 67 0,501 >10 imagen276 181 5,888 >10

25: 0,398 >10 imagen277 39 0,038 0,214 imagen278 182 0,117 >10

97: 0,219 >10 imagen279 183 2,884 >10 imagen280 148 0,074 >10

98: 5,495 >10 imagen281 119 0,055 >10 imagen282 149 1,862 >10

59: 0,025 3,715 imagen283 184 3,090 5,370 imagen284 150 2,188 >10

82: 0,066 >10 imagen285 120 0,123 >10 imagen286 151 0,054 >10

92: 0,170 >10 imagen287 89 0,056 >10 imagen288 152 3,802 >10

99: 0,078 >10 imagen289 40 0,035 >10 imagen290 153 0,036 >10

83: 0,014 2,344 imagen291 121 0,110 >10 imagen292 154 0,065 >10

84: 0,048 5,370 imagen293 122 0,039 >10 imagen294 155 1,479 >10

100: 0,048 >10 imagen295 123 2,818 >10 imagen296 156 0,085 >10

101: 2,188 >10 imagen297 124 0,047 >10 imagen298 157 7,586 >10

102: 0,089 >10 imagen299 49 0,058 >10 imagen300 158 0,023 >10

85: 9,120 >10 imagen301 125 0,071 >10 imagen302 159 0,676 >10

86: 0,112 >10 imagen303 52 0,044 >10 imagen304 160 5,129 >10

103: 0,026 >10 imagen305 126 0,055 >10 imagen306 161 0,098 >10

Co. Nº: IC50 Aβ42 (µM) IC50 Aβtotal (µM) imagen307 Co. Nº IC50 Aβ42 (µM) IC50 Aβtotal (µM) imagen308 Co. Nº IC50 Aβ42 (µM) IC50 Aβtotal (µM)

104: 0,044 >10 imagen309 127 0,033 >10 imagen310 162 6,918 >10

105: 0,034 >10 imagen311 128 0,060 >10 imagen312 163 0,052 >10

106: 0,447 >10 imagen313 129 0,046 >10 imagen314 164 0,041 >10

107: 0,148 >10 imagen315 130 0,079 >10 imagen316 165 4,365 >10

108: 0,040 >10 imagen317 131 0,027 6,457 imagen318 44 0,021 >10

47: 0,023 >10 imagen319 132 0,490 >10 imagen320 45 0,372 >10

48: 1,023 >10 imagen321 50 0,031 >10 imagen322 58 0,049 >10

109: 0,537 >10 imagen323 51 0,708 >10 imagen324 53 0,035 >10

110: 0,036 >10 imagen325 133 0,059 >10 imagen326 54 2,344 >10

87: 0,447 >10 imagen327 134 1,000 >10 imagen328 166 0,347 >10

88: 0,065 >10 imagen329 135 0,036 >10 imagen330 167 0,257 >10

111: 0,093 >10 imagen331 136 1,259 >10 imagen332 168 0,245 >10

112: 0,021 >10 imagen333 41 0,020 >10 imagen334 185 0,126 >10

113: 0,151 >10 imagen335 42 0,468 >10 imagen336 186 0,661 >10

174: 0,110 >10 imagen337 137 0,049 >10 imagen338 187 8,318 >10

175: 0,028 >10 imagen339 138 0,019 >10 imagen340 173 0,251 >10

114: 0,032 >10 imagen341 139 1,622 >10 imagen342 172 >10 >10

115: 1,479 >10 imagen343 140 1,148 >10 imagen344 188 0,107 >10

55: 0,072 >10 imagen345 141 0,028 >10 imagen346 189 7,943 >10

179: 0,407 >10 imagen347 142 2,818 >10 imagen348 171 0,151 >10

176: 0,089 >10 imagen349 143 0,186 >10 imagen350 60 0,138 >10

177: 2,512 >10 imagen351 144 0,214 >10 imagen352 170 0,011 >10

116: 0,033 >10 imagen353 145 0,110 >10 imagen354 169 0,759 >10

56: 0,045 >10 imagen355 146 6,166 >10 imagen356 43 n.d. n.d.

57: 0,603 >10 imagen357 90 0,040 >10 imagen358

imagen359

imagen360

imagen361

Co. Nº: Aβ38 (% frente a Ctrl) _Media Aβ42 (% frente a Ctrl) _Media Aβtotal (% frente a Ctrl) _Media

39: 132 74 99

178: 122 123 112

69: 106 83 122

71: 115 108 115

73: 120 43 80

74: 117 49 85

96: 124 55 92

46: 109 52 88

77: 168 104 102

182: 132 122 118

59: 91 55 86

99: 96 63 115

102: 82 98 121

47: 87 45 117

111: 107 87 120

114: 88 95 n.d.

55: 130 55 111

176: 93 93 101

117: 106 63 103

B-1b) Aβ42

Se pueden usar agentes reductores de Aβ42 de la invención para tratar EA en mamíferos tales como seres humanos o alternativamente demostrar la eficacia en modelos animales tales como, pero no limitado a, ratón, rata o

5 conejillo de indias. Puede que no se diagnostique EA al mamífero o puede no presentar una predisposición genética para EA, pero puede ser transgénico de manera que sobreproduzca y eventualmente deposite Aβ de una manera similar a la observada en seres humanos aquejados de EA.

Los agentes reductores de Aβ42 se pueden administrar en cualquier forma clásica usando cualquier método clásico. Por ejemplo, pero no limitado a, los agentes reductores de Aβ42 pueden estar en la forma de líquido, comprimidos o

10 cápsulas que se toman por vía oral o por inyección. Se pueden administrar agentes reductores de Aβ42 en cualquier dosis que sea suficiente para reducir de manera significativa los niveles de Aβ42 en la sangre, plasma sanguíneo, suero, fluido cerebroespinal (CSF) o el cerebro.

115

imagen362

imagen363

Co. Nº: Aβ40 (% frente a Ctrl) _Media Aβ42 (% frente a Ctrl) _Media Aβ38 (% frente a Ctrl) _Media

56: 91 54 139

117: 112 79 147

122: 90 74 145

131: 72 62 144

50: 46 43 141

133: 107 98 119

41: 35 34 140

138: 90 75 117

147: 79 67 160

148: 118 110 132

153: 76 60 236

154: 101 90 170

158: 87 66 140

164: 81 65 141

44: 31 27 110

53: 79 74 78

Ejemplos de composiciones

"Ingrediente activo" (i. a.) como se usa por todos estos ejemplos se refiere a un compuesto de Fórmula (I), incluyendo cualquier tautómero o forma estereoisómera del mismo, o una sal de adición farmacéuticamente aceptable o un solvato de la misma; en particular uno cualquiera de los compuestos ejemplificados.

Ejemplos típicos de recetas para la formulación de la invención son como sigue:

118

imagen364

Claims

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