JP2010518080A - 治療薬 - Google Patents

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Abstract

本発明は、Ａβ（１−４２）の産生を選択的に減衰させ、アルツハイマー病の治療において有用な２−［４−（イミダゾリル）−フェニル］ビニル−ヘテロ環誘導体を包含する。医薬組成物及び使用方法も包含する。

Description

本発明は、ヒト身体の治療上処置に使用するための化合物に関する。特に、本発明は、脳におけるβ−アミロイドペプチドの沈着に関連する疾患（例えば、アルツハイマー病）を治療するため、または前記疾患に関連する認知症の発症を予防または遅らすのに有用な化合物を提供する。
アルツハイマー病（ＡＤ）は最も一般的な形態の認知症である。その診断は、アメリカ精神医学会が発行している精神障害の診断と統計マニュアル（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders)，第４版（ＤＳＭ−ＩＶ）に記載されている。ＡＤは、臨床的には記憶及び一般的な認知機能の段階的喪失により特徴づけられ、病理学的には患者の皮質及び連合脳領域における細胞外タンパク質プラークの沈着により特徴づけられる神経変性障害である。これらのプラークは主にβ−アミロイドペプチド（Ａβ）の線維状凝集物から構成されている。Ａβは、酵素β−セクレターゼ及びγ−セクレターゼが関与する別々の細胞内タンパク質分解事象によりアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）から形成される。γ−セクレターゼにより媒介されるタンパク質分解の部位が異なるために、鎖長が異なるＡβ、例えばＡβ（１−３８）、Ａβ（１−４０）及びＡβ（１−４２）が生ずる。多分β−セクレターゼにより媒介されるタンパク質分解の部位が異なる結果、Ａβ（４−４２）のようなＮ末端短小化が脳で見られる。便宜上、本明細書中で使用されている「Ａβ（１−４０）」及び「Ａβ（１−４２）」のような表現には上記したＮ末端短小化変異体も含む。細胞外培地に分泌された後、Ａβは、ＡＤにおける主要な神経毒性物質であると広く考えられている（Ｇｏｎｇら，ＰＮＡＳ，１００（２００３），１０４１７−２２参照）最初可溶性の凝集物を形成し、最終的にＡＤの病理学的特徴である不溶性の沈着物及び高密度の神経突起プラークを生ずる。
脳におけるＡβ沈着に関連する他の認知症傾向状態には、脳アミロイド血管症、アミロイドシスを伴う遺伝性脳出血、オランダ型（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、多発梗塞性認知症、拳闘家認知症及びダウン症候群が含まれる。
プラーク形成プロセスのいろいろな介入がＡＤに対する治療として提案されている（例えば、Ｈａｒｄｙ ａｎｄ Ｓｅｌｋｏｅ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２９７（２００２），３５３−６参照）。提案されている治療の１つの方法は、例えばβ−またはγ−セクレターゼを阻害することによりＡβの産生を阻止または減衰させる方法である。グリコーゲンシンターゼキナーゼ３（ＧＳＫ−３）、特にＧＳＫ−３αを阻害するとＡβの産生が阻止され得ることも提案されている（Ｐｈｉｅｌら，Ｎａｔｕｒｅ，４２３（２００３），４３５−９参照）。提案されている他の治療方法には、Ａβの凝集を阻止する化合物の投与及びＡβに選択的に結合する抗体の投与が含まれる。
しかしながら、最近の報告（Ｐｅａｒｓｏｎ ａｎｄ Ｐｅｅｒｓ，Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，５７５．１（２００６），５−１０）から、ＡβはＡＤでの役割とは無関係に重要な生理学的効果を発揮し、その産生を阻止すると望ましくない副作用を生ずる恐れがあることが示唆されている。更に、γ−セクレターゼがＡＰＰとは別の幾つかの異なる基質（例えば、ノッチ）に作用し、γ−セクレターゼを阻害すると望ましくない副作用につながる恐れがあることも公知である。従って、Ａβの産生を完全に抑制せず、γ−セクレターゼの作用を阻害しないＡＤの治療方法に興味がもたれている。
１つの提案されている治療は、Ａβ（１−４２）の産生を選択的に減衰させるべくγ−セクレターゼの作用をモジュレートすることを含む。こうすると、自己凝集及びプラーク形成の傾向が弱く、よって脳からより容易に除去され及び／または神経毒性がより低いＡβの短鎖イソフォームが優先的に分泌される。この効果を示す化合物には特定の非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）及びそのアナログが含まれる（国際公開第０１／７８７２１号パンフレット；米国特許出願公開第２００２／０１２８３１９号明細書；Ｗｅｇｇｅｎら，Ｎａｔｕｒｅ，４１４（２００１），２１２−１６；Ｍｏｒｉｈａｒａら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．，８３（２００２），１００９−１２；及びＴａｋａｈａｓｈｉら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７８（２００３），１８６４４−７０を参照されたい）。ＰＰＡＲα及び／またはＰＰＡＲδの活性をモジュレートする化合物もＡβ（１−４２）を低下させる効果を有すると報告されている（国際公開第０２／１００８３６号パンフレット）。一酸化窒素を放出できるＮＳＡＩＤ誘導体は改善された抗神経炎症効果を示し、及び／または動物モデルで脳内Ａβ沈着を減少させると報告されている（国際公開第０２／０９２０７２号パンフレット；Ｊａｎｔｚｅｎら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２２（２００２），２２６−５４）。米国特許出願公開第２００２／００１５９４１号明細書は、容量性カルシウム流入活性を増強させる物質はＡβ（１−４２）を低下できることを教示している。
Ａβ（１−４２）産生を選択的に減衰させ得る別のクラスの化合物は、国際公開第２００５／０５４１９３号パンフレット、国際公開第２００５／０１３９８５号パンフレット、国際公開第２００６／００８５５８号パンフレット、国際公開第２００５／１０８３６２号パンフレット及び国際公開第２００６／０４３０６４号パンフレットに開示されている。
米国特許出願公開第２００６／０００４０１３号明細書及び国際公開第２００６／０４６５７５号パンフレットは、Ａβの産生を抑制するシンナミド誘導体を開示している。これらの化合物はＡβ（１−４０）及びＡβ（１−４２）の両方の産生を抑えると言われている。
国際公開第０１／７８７２１号パンフレット 米国特許出願公開第２００２／０１２８３１９号明細書 国際公開第０２／１００８３６号パンフレット 国際公開第０２／０９２０７２号パンフレット 米国特許出願公開第２００２／００１５９４１号明細書 国際公開第２００５／０５４１９３号パンフレット 国際公開第２００５／０１３９８５号パンフレット 国際公開第２００６／００８５５８号パンフレット 国際公開第２００５／１０８３６２号パンフレット 国際公開第２００６／０４３０６４号パンフレット 米国特許出願公開第２００６／０００４０１３号明細書 国際公開第２００６／０４６５７５号パンフレット
Ｇｏｎｇら，ＰＮＡＳ，１００（２００３），１０４１７−２２ Ｈａｒｄｙ ａｎｄ Ｓｅｌｋｏｅ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２９７（２００２），３５３−６ Ｐｈｉｅｌら，Ｎａｔｕｒｅ，４２３（２００３），４３５−９ Ｐｅａｒｓｏｎ ａｎｄ Ｐｅｅｒｓ，Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，５７５．１（２００６），５−１０ Ｗｅｇｇｅｎら，Ｎａｔｕｒｅ，４１４（２００１），２１２−１６ Ｍｏｒｉｈａｒａら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．，８３（２００２），１００９−１２ Ｔａｋａｈａｓｈｉら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７８（２００３），１８６４４−７０ Ｊａｎｔｚｅｎら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２２（２００２），２２６−５４
本発明の化合物は、Ａβ（１−４２）の産生を選択的に減衰させる。
本発明によれば、式Ｉの化合物
Figure 2010518080
 （式中、
Ｒ１はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはＣ２−６アルケニルを表し；
Ｒ２はＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはＣ２−６アルケニルを表し；
Ｈｅｔは、環原子の少なくとも１個がＮであり、少なくとも１個の他の環原子がＮ、ＯまたはＳから選択される５員もしくは６員の不飽和ヘテロ環式環を表し、前記環は最高１０個の原子を有する芳香族環系に縮合して縮合環系を形成してもよく、前記したヘテロ環式環または縮合環系は、
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロアルキルアルキル基、すべて最高１０個の炭素原子の、フェニル、フェニルＣ１−４アルキル、ナフチル、５員もしくは６員のヘテロシクリル、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、オキソ、ＣＦ３、ＯＲ４、ＣＯＲ４、ＣＯ２Ｒ４、ＯＣＯＲ３、Ｎ（Ｒ４）２、ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＳＲ３、ＳＯ２Ｒ３及びＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２から選択される０から３個の置換基を有し、
前記したアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロアルキルアルキル基はハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＲ６、ＣＯＲ６、ＣＯ２Ｒ６、ＯＣＯＲ５、Ｎ（Ｒ６）２、ＣＯＮ（Ｒ６）２、ＳＲ５、ＳＯ２Ｒ５及びＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２から選択される０から１個の置換基を有し、
前記したフェニル、フェニルＣ１−４アルキル、ナフチル及び５員もしくは６員のヘテロシクリルはハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｒ５、ＯＲ６、ＣＯＲ６、ＣＯ２Ｒ６、ＯＣＯＲ５、Ｎ（Ｒ６）２、ＣＯＮ（Ｒ６）２、ＳＲ５、ＳＯ２Ｒ５及びＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２から選択される０から３個の置換基を有しており；
Ｒ３はＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、フェニル、ベンジルまたはＣＦ３を表し；
Ｒ４はＨまたはＲ３を表し、或いは同一窒素原子に結合している２個のＲ４基は、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ及びＣ１−４アルコキシカルボニルから選択される０から３個の置換基を有している、最高７個の環原子のヘテロ環式基を形成してもよく；
Ｒ５はＣ１−６アルキル、フェニルまたはＣＦ３を表し；
Ｒ６はＨまたはＲ５を表し、或いは同一窒素原子に結合している２個のＲ６基は、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ及びＣ１−４アルコキシカルボニルから選択される０から３個の置換基を有している、最高７個の環原子のヘテロ環式基を形成してもよい。）
或いはその医薬的に許容され得る塩または水和物が提供される。
変数が式Ｉ中に２回以上現れているときには、その変数がとる性質は各回独立している。
本明細書中で使用されている表現「Ｃ１−Ｘアルキル（ここで、ｘは１以上の整数である。）」は、構成炭素原子の数が１〜ｘの範囲である直鎖状及び分岐状アルキル基を指す。具体的アルキル基はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル及びｔ−ブチルである。「Ｃ２−６アルケニル」、「ヒドロキシＣ１−６アルキル」、「ヘテロアリールＣ１−６アルキル」、「Ｃ２−６アルキニル」及び「Ｃ１−６アルコキシ」のような誘導表現は同様に解釈されるべきである。
表現「Ｃ３−６シクロアルキル」は、３〜６個の環炭素原子を含有している環状非芳香族炭化水素基を指す。その例にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンテニル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが含まれる。
用語「ヘテロ環式」は、少なくとも１個の環原子がＮ、Ｏ及びＳから選択される単環式または二環式環系を指す。別段の記載がない限り、この用語は芳香族系を含めた飽和系及び不飽和系の両方を含む。別段の記載がない限り、ヘテロ環式基は環炭素または環窒素を介して結合され得る。
本明細書中で使用されている用語「ハロゲン」にはフッ素、塩素、臭素及びヨウ素が含まれ、別段の記載がない限りフッ素及び塩素が好ましい。
医薬品中に使用するためには、式Ｉを有する化合物は医薬的に許容され得る塩の形態であり得る。しかしながら、式Ｉを有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩を製造するには他の塩も有用であり得る。本発明の化合物の適当な医薬的に許容され得る塩には、例えば本発明の化合物の溶液を医薬的に許容され得る酸（例えば、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、シュウ酸、酒石酸、炭酸またはリン酸）の溶液と混合することにより形成され得る酸付加塩が含まれる。或いは、医薬的に許容され得る塩はカルボン酸基を適当な塩基で中和することにより形成され得る。こうして形成される医薬的に許容され得る塩の例にはアルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩またはカリウム塩）；アンモニウム塩；アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩またはマグネシウム塩）；及び適当な有機塩基、例えば（ピリジニウム塩を含めた）アミン塩及び４級アンモニウム塩で形成される塩が含まれる。
光学異性体及び幾何異性体の両方を含む式Ｉに包含される立体異性体のすべてが単独でまたは任意の比率の混合物として本発明の範囲内にあると理解される。
式Ｉ中、Ｒ１はＨ、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルまたはｔ−ブチル）、Ｃ３−６シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル）、またはＣ２−６アルケニル（例えば、アリル）を表す。一実施形態において、Ｒ１はＣ１−６アルキル、特にメチルを表す。
Ｒ２はＣ１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルまたはｔ−ブチル）、Ｃ３−６シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル）、またはＣ２−６アルケニル（例えば、アリル）を表す。特定実施形態において、Ｒ２はＣ１−６アルキル、特にメチルを表す。
“Ｈｅｔ”で表されるヘテロ環式環及び縮合環系の例には、置換されていてもよいオキサゾール、イソオキサゾール、ベンゾオキサゾール、チアゾール、ベンゾチアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、ナフトオキサゾール、キナゾリン、チエノピリミジン及び１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾールが含まれる。
式Ｉを有する化合物のサブクラスにおいて、Ｈｅｔは
Figure 2010518080
 （Ｘ、Ｘ’、Ｙ及びＹ’は各々独立してＣＲ７またはＮを表し；
Ｚ及びＺ’は各々ＮＲ８、ＯまたはＳを表し、
ただしＺがＯまたはＳを表すときにはＸ及びＹの少なくとも１つはＣＲ７を表し、Ｚ’がＯまたはＳを表すときにはＹ’はＣＲ７を表し；
ＷはＣ＝ＯまたはＳＯ２を表し；
ＶはＯＲ３、Ｎ（Ｒ４）２またはＳＲ３を表し；
各Ｒ７は独立してＨ、または
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロアルキルアルキル基、すべて最高１０個の炭素原子の、フェニル、ナフチル、５員もしくは６員のヘテロシクリル、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＲ４、ＣＯＲ４、ＣＯ２Ｒ４、ＯＣＯＲ３、Ｎ（Ｒ４）２、ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＳＲ３、ＳＯ２Ｒ３及びＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２
から選択される置換基を表し、
前記したアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロアルキルアルキル基はハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＲ６、ＣＯＲ６、ＣＯ２Ｒ６、ＯＣＯＲ５、Ｎ（Ｒ６）２、ＣＯＮ（Ｒ６）２、ＳＲ５、ＳＯ２Ｒ５及びＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２から選択される０から１個の置換基を有し、
前記したフェニル、ナフチル及び５員もしくは６員のヘテロシクリルはハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｒ５、ＯＲ６、ＣＯＲ６、ＣＯ２Ｒ６、ＯＣＯＲ５、Ｎ（Ｒ６）２、ＣＯＮ（Ｒ６）２、ＳＲ５、ＳＯ２Ｒ５及びＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２から選択される０から３個の置換基を有しており；
或いは隣接環原子に結合している２個のＲ７基が一緒になって、別の５員もしくは６員の炭素環式またはヘテロ環式環に縮合していてもよいフェニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリール環から構成される縮合環系を表し得、前記縮合環系はハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｒ３、ＯＲ４、ＣＯＲ４、ＣＯ２Ｒ４、ＯＣＯＲ３、Ｎ（Ｒ４）２、ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＳＲ３、ＳＯ２Ｒ３及びＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２から選択される０から３個の置換基を有しており；
Ｒ８はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル、フェニルまたはベンジルを表し、前記したフェニル及びベンジルはハロゲン、ＣＦ３及びＣ１−４アルキルから選択される０−２個の置換基を有している。）
を表す。
第１実施形態におて、Ｈｅｔは
Figure 2010518080
 （Ｘ、Ｙ及びＺは先に定義した通りである。）
を表す。特定サブ実施形態において、ＺはＮＲ８を表す。代替サブ実施形態において、ＺはＯまたはＳを表し、Ｘ及びＹの１つはＮを表し、他方はＣＲ７を表す。このサブ実施形態において、Ｒ７は、非常に好適にはＨまたはＣ１−６アキルを表し、或いはハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｒ５、ＯＲ６、ＣＯＲ６、ＣＯ２Ｒ６、ＯＣＯＲ５、Ｎ（Ｒ６）２、ＣＯＮ（Ｒ６）２、ＳＲ５、ＳＯ２Ｒ５及びＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２から選択される０から３個の置換基を有しているフェニル、ナフチルまたは５員もしくは６員のヘテロシクリルを表す。
このサブ実施形態の範囲内で、Ｒ７の適当な性質にはフェニル、トリフルオロメチルフェニル、ナフチル、クロロフェニル、トリフルオロメチル−３−ピリジル、ジクロロフェニル、メトキシフェニル、メトキシナフチル、ブロモフェニル及び１−ピロリルフェニルが含まれる。
このサブ実施形態の範囲内の化合物の具体例には、Ｒ１＝Ｒ２＝ＣＨ３、Ｚ＝Ｏ、Ｘ及びＹが下表に示す通りである化合物、並びにその医薬的に許容され得る塩及び水和物が含まれる。
Figure 2010518080
代替サブ実施形態において、Ｈｅｔは
Figure 2010518080
 （式中、Ｒ７ａ及びＲ７ｂは同一または異なり、各々はＨまたはＣ１−６アルキルを表し、或いはハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｒ５、ＯＲ６、ＣＯＲ６、ＣＯ２Ｒ６、ＯＣＯＲ５、Ｎ（Ｒ６）２、ＣＯＮ（Ｒ６）２、ＳＲ５、ＳＯ２Ｒ５及びＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２から選択される０から３個の置換基を有しているフェニル、ナフチルまたは５員もしくは６員のヘテロシクリルを表す。）
を表す。
Ｒ７ａ及びＲ７ｂの適当な性質にはＨ、フェニル、ハロフェニル、トリフルオロメチルフェニル及びＣ１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル及びｔ−ブチル）が含まれる。
このサブ実施形態の範囲内の化合物の具体例には、Ｒ１＝Ｒ２＝ＣＨ、Ｚ、Ｒ７ａ及びＲ７ｂが下表に示す通りである化合物、並びにその医薬的に許容され得る塩及び水和物が含まれる。
Figure 2010518080
更なるサブ実施形態において、Ｈｅｔは
Figure 2010518080
 （ｎは０、１、２または３であり；
各Ｒ９は独立してハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｒ３、ＯＲ４、ＣＯＲ４、ＣＯ２Ｒ４、ＯＣＯＲ３、Ｎ（Ｒ４）２、ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＳＲ３、ＳＯ２Ｒ３及びＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２から選択され、或いは隣接する環の位置で結合している２個のＲ９基は縮合ベンゼン環を形成し得る。）
を表す。
ｎが０、１または２であることが最も好適である。
特定部分集合において、ＺはＮＲ８を表す。Ｒ８の適当な性質にはＨ、Ｃ１−６アルキル及びベンジルが含まれる。
（存在するときの）Ｒ９の適当な性質にはハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＮＯ２及びＳＯ２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２が含まれ、或いは２個のＲ９基は一緒になって縮合ベンゼン環を形成し得る。
このサブ実施形態の範囲内の化合物の具体例には、Ｒ１＝Ｒ２＝ＣＨ３、Ｚ、Ｒ７ａ及びＲ７ｂが下表に示す通りである化合物、並びにその医薬的に許容され得る塩及び水和物が含まれる。
Figure 2010518080
第２実施形態において、Ｈｅｔは
Figure 2010518080
 （Ｘ’、Ｙ’及びＺ’は先に定義した通りである。）
を表す。特定のサブ実施形態において、Ｚ’はＮＲ８を表し、Ｘ’及びＹ’は独立してＣＲ７またはＮを表す。代替サブ実施形態において、Ｚ’はＯまたはＳを表し、Ｙ’はＣＲ７を表し、Ｘ’はＣＲ７またはＮを表す。この第２実施形態の範囲内において、Ｒ７は非常に好適にはＨ、または置換されていてもよいＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニルまたは５員もしくは６員のヘテロシクリルを表す。Ｒ７で表される適当なヘテロシクリル基の例には、置換されていてもよいチオフェン、イソオキサゾール及びピリジンが含まれる。
この第２実施形態の範囲内の化合物の具体例には、Ｒ１＝Ｒ２＝ＣＨ３、Ｘ’、Ｙ’、Ｚ’及びＲ７が下表に示す通りである化合物、並びにその医薬的に許容され得る塩及び水和物が含まれる。
Figure 2010518080
第３実施形態において、Ｈｅｔは
Figure 2010518080
 （Ｗ、Ｒ７及びＲ８は先に定義した通りである。）
を表す。最も好適には、ＷはＣ＝Ｏを表す。特定のサブ実施形態において、２個のＲ７基は一緒になって、別の５員もしくは６員の炭素環式またはヘテロ環式環に縮合されているフェニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリール環から構成される置換されていてもよい縮合環系を表してもよい。適当な縮合環系の例には、ベンゼン、ナフタレン、ピリジン、チオフェン、ジヒドロシクロペンタ［ｂ］チオフェン及びベンゾフランが含まれる。縮合環系上の適当な置換基の例には、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル及びジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニルが含まれる。
よって、更なるサブ実施形態において、Ｈｅｔは
Figure 2010518080
 （Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは独立してＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｒ３、ＯＲ４、ＣＯＲ４、ＣＯ２Ｒ４、ＯＣＯＲ３、Ｎ（Ｒ４）２、ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＳＲ３、ＳＯ２Ｒ３及びＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２を表し、或いはＲａとＲｂ、ＲｂとＲｃ、またはＲｃとＲｄは一緒になって縮合５員もしくは６員の炭素環式またはヘテロ環式環を表し、ただしＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄの少なくとも１つはＨであり；
Ｒ３、Ｒ４及びＲ８は先に定義した通りである。）
を表す。
非常に好適には、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは独立してＨ、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルスルホニルまたはＣ１−４アルキルカルボニルを表し、ただしＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄの少なくとも１つはＨである。或いは、ＲｂとＲｃは一緒になって縮合５員もしくは６員の炭素環式またはヘテロ環式環（例えば、縮合ベンゼン環）を表す。
このサブ実施形態の範囲内の化合物の具体例には、Ｒ１＝Ｒ２＝ＣＨ３、Ｒ８、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄが下表に示す通りである化合物、並びにその医薬的に許容され得る塩及び水和物が含まれる。
Figure 2010518080
代替サブ実施形態において、Ｈｅｔは
Figure 2010518080
 （ＡはＯまたはＳを表し；
Ｒａ及びＲｂは独立してＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｒ３、ＯＲ４、ＣＯＲ４、ＣＯ２Ｒ４、ＯＣＯＲ３、Ｎ（Ｒ４）２、ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＳＲ３、ＳＯ２Ｒ３及びＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２を表し、或いはＲａとＲｂは一緒になって縮合５員もしくは６員の炭素環式またはヘテロ環式環を表し；
Ｒ８は先に定義した通りである。）
を表す。
非常に好適には、Ｒａ及びＲｂは独立してＨ、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、フェニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルスルホニルまたはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニルを表し、或いは一緒になって縮合５員もしくは６員の炭素環式またはヘテロ環式環（例えば、縮合ベンゼン環または縮合シクロペンタン環）を表す。
このサブ実施形態の範囲内の化合物の具体例には、Ｒ１＝Ｒ２＝ＣＨ３、Ｒ８がＨであり、Ａ、Ｒａ及びＲｂが下表に示す通りである化合物、並びにその医薬的に許容され得る塩及び水和物が含まれる。
Figure 2010518080
式Ｉを有する化合物は、ホスホネートエステル（１）をアルデヒド（２）：
Figure 2010518080
 （ＲはＣ１−４アルキル（例えば、メチル）を表し、Ｒ１、Ｒ２及びＨｅｔは上記と同じ意味を有する。）
と縮合することにより製造され得る。この反応は水性ＴＨＦ／エタノール混合物中、アルカリ（例えば、ＬｉＯＨ）の存在下で実施され得る。
ホスホネートエステル（１）は、亜リン酸トリエチルをＨｅｔ−ＣＨ２−Ｈａｌ（ここで、ＨａｌはＣｌ、ＢｒまたはＩを表し、Ｈｅｔは上記と同じ意味を有する。）と加熱することにより得られ得る。
アルデヒド（２）は、イミダゾール（３）をフルオロベンズアルデヒド（４）：
Figure 2010518080
 （Ｒ１及びＲ２は上記と同じ意味を有する。）
と反応させることにより得られ得る。この反応はＤＭＦ中、塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下で加熱しながら実施する。
或いは、式Ｉを有する各種化合物は、ケイ皮酸（５）：
Figure 2010518080
 （Ｒ１及びＲ２は上記と同じ意味を有する。）
からヘテロ環化学の分野で公知の合成技術を用いて得られ得る。例えば、（５）と１，２−フェニレンジアミン（６）：
Figure 2010518080
 （ｎ及びＲ９は上記と同じ意味を有する。）
の反応により、式Ｉ（式中、Ｈｅｔは置換されていてもよいベンゾイミダゾル−２−イル基を表す。）を有する化合物が得られる。
同様に、（５）とＮ’−ヒドロキシ−カルボキシミドアミド（７）：
Figure 2010518080
 （Ｒ７は上記と同じ意味を有する。）
の反応により、式Ｉ（式中、Ｈｅｔは１，２，３−オキサジアゾル−４−イル基を表す。）を有する化合物が得られる。
それ自体市販されていない場合、上記した合成スキームの出発物質は市販されている物質を簡単に化学修飾することにより得ることができる。
本発明のある化合物は、１つ以上のキラル中心が存在しているため、または分子の全体的不斉のために、光学異性体として存在し得る。こうした化合物はラセミ体で製造され得、或いは個々のエナンチオマーはエナンチオ特異的合成または分割により製造され得る。新規化合物は、例えば分取ＨＰＬＣ、または光学活性な酸（例えば、ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸及び／またはジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸）と塩形成した後分別結晶し、遊離塩基を再生することによるジアステレオマー対の形成のような標準技術によりその成分のエナンチオマーに分割され得る。新規化合物は、ジアステレオマーエステルまたはアミドを形成した後、クロマトグラフィー分離し、キラル助剤を除去することによっても分割され得る。或いは、式Ｉを有する化合物の製造時のラセミ中間体は上記した技術により分割され得、所望のエナンチオマーはその後のステップで使用される。
上記合成シーケンス中、当該分子上の感受性または反応性基を保護することが必要であったり及び／または望ましいことがある。これは、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，１９７３；及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，第３版，１９９９に記載されているような慣用の保護基を用いて実施され得る。保護基は当業界から公知の方法を用いて後続の都合の良い段階で除去され得る。
本発明の化合物は、アミロイド前駆体タンパク質に対するγ−セクレターゼの作用を修飾してＡβの１−４２イソフォームの形成を選択的に減じるという有用な性質を有しており、よってＡβ（１−４２）により媒介される疾患、特に脳におけるβ−アミロイドの沈着を伴う疾患の治療の開発において使用される。
本発明の更なる態様によれば、脳におけるβ−アミロイドの沈着に関連する疾患の治療または予防用薬剤を製造するための先に定義した式Ｉを有する化合物、或いはその医薬的に許容され得る塩または水和物の使用が提供される。
脳におけるＡβの沈着に関連する疾患は、典型的にはアルツハイマー病（ＡＤ）、脳アミロイド血管症、ＨＣＨＷＡ−Ｄ、多発梗塞性認知症、拳闘家認知症またはダウン症候群、好ましくはＡＤである。
更なる態様で、本発明は、アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、ＨＣＨＷＡ−Ｄ、多発梗塞性認知症、拳闘家認知症またはダウン症候群に関連する認知症の発症を治療、予防または遅らすための薬剤の製造における先に定義した式Ｉを有する化合物、或いはその医薬的に許容され得る塩または水和物の使用を提供する。
本発明は、脳におけるＡβの沈着に関連する疾患の治療または予防を要する患者に対して治療有効量の先に定義した式Ｉを有する化合物、或いはその医薬的に許容され得る塩または水和物を投与することを含む前記疾患の治療または予防方法をも提供する。
更なる態様で、本発明は、アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、ＨＣＨＷＡ−Ｄ、多発梗塞性認知症、拳闘家認知症またはダウン症候群に関連する認知症の発症を治療、予防または遅らす必要がある患者に対して治療有効量の先に定義した式Ｉを有する化合物、或いはその医薬的に許容され得る塩または水和物を投与することを含む前記認知症の発症を治療、予防または遅らす方法を提供する。
式Ｉを有する化合物は、Ａβ（１−４０）のような短鎖イソフォームの産生を有意に低下させることなくＡβの（１−４２）イソフォームの産生を選択的に低下させるようにγ−セクレターゼの作用をモジュレートする。この結果、自己凝集して、不溶性沈着物を形成する傾向が小さく、脳からより容易に取り除かれ、及び／または神経毒性が低いＡβが分泌される。従って、本発明の更なる態様は、脳におけるＡβの蓄積を遅延、停止または防止する必要がある被験者に対して治療有効量の先に定義した式Ｉを有する化合物、或いはその医薬的に許容され得る塩または水和物を投与することを含む脳におけるＡβの蓄積を遅延、停止または防止方法を提供する。
式Ｉを有する化合物はγ−セクレターゼの活性を抑制するのではなくその活性をモジュレートするので、上記した治療効果はγ−セクレターゼによりコントロールされる他のシグナル伝達経路（例えば、ノッチ）が破壊されるために生ずるような副作用のリスクを抑えて得られると考えられる。
本発明の一実施形態では、式Ｉを有する化合物はＡＤ、脳アミロイド血管症、ＨＣＨＷＡ−Ｄ、多発梗塞性認知症、拳闘家認知症またはダウン症候群、好ましくはＡＤを患っている患者に対して投与される。
本発明の代替実施形態では、式Ｉを有する化合物は軽度認知機能障害または年齢関連認知機能低下を患っている患者に対して投与される。この治療の有利な結果はＡＤの発症を予防または遅らすことである。年齢関連認知機能低下及び軽度認知機能障害（ＭＣＩ）は、記憶障害はみられるが、認知症についての他の診断基準が存在しない状態である（Ｓａｎｔａｃｒｕｚ ａｎｄ Ｓｗａｇｅｒｔｙ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｆａｍｉｌｙ Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ，６３（２００１），７０３−１３）。“精神及び行動の障害のＩＣＤ−１０分類（The ICD-10 Classification of Mental and Behavioural Disorders）”，ジュネーブの世界保健機関，１９９２，６４−５も参照されたい。本明細書中で使用されている「年齢関連認知機能低下」は、少なくとも６ヶ月間、記憶及び学習；注意及び集中；思考；言語；並びに視空間機能及び標準化神経心理的検査（例えば、ＭＭＳＥ）でノルムから１標準偏差以上のスコア；の少なくとも１つが低下していることを指す。特に、記憶の段階的低下が見られることがある。より重症のＭＣＩでは、記憶障害の程度は患者の年齢相当に正常であると見なされる範囲を逸脱しているが、ＡＤではない。ＭＣＩと軽度ＡＤの鑑別診断はＰｅｔｅｒｓｅｎら，Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．，５６（１９９９），３０３−８に記載されている。ＭＣＩの鑑別診断の更なる情報はＫｎｏｐｍａｎら，Ｍａｙｏ Ｃｌｉｎｉｃ Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ，７８（２００３），１２９０−１３０８により得られる。高齢被験者の研究で、Ｔｕｏｋｋｏら（Ａｒｃｈ，Ｎｅｕｒｏｌ．，６０（２００３），５７７−８２）は発症時にＭＣＩを呈した被験者は５年以内に認知症になるリスクが３倍高かったことを知見した。
Ｇｒｕｎｄｍａｎら（Ｊ．Ｍｏｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１９（２００２），２３−２８）は、ＭＣＩ患者における少ないベースライン海馬体積はその後のＡＤの予後指標であると報告している。また、Ａｎｄｒｅａｓｅｎら（Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｌ．Ｓｃａｎｄ，１０７（２００３），４７−５１）は、総タウの高いＣＳＦレベル、ホスホタウの高いＣＳＦレベル及びＡβ４２の低いＣＳＦレベルはすべてＭＣＩからＡＤに進行するリスクが高いことと関連していると報告している。
この実施形態の範囲内で、式Ｉを有する化合物を記憶機能障害があるが、認知症の症状を呈していない患者に対して投与することが有利である。記憶機能障害は典型的には全身または脳疾患（例えば、卒中、または下垂体機能不全に起因する代謝障害）に起因しない。前記患者は特に５５才以上のヒト、特に６０才以上のヒト、好ましくは６５才以上のヒトである。患者の成長ホルモンの分泌のパターン及びレベルは年齢相当に正常であり得る。しかしながら、患者はアルツハイマー病となる１つ以上の追加リスク要因を有していることがある。これらの要因には疾患の家族歴、疾患に対する遺伝的素因、高い血清コレステロール及び成人期発症糖尿病が含まれる。
本発明の特定実施形態では、式Ｉを有する化合物を年齢関連認知機能低下またはＭＣＩを患っており、加えて疾患の家族歴、疾患に対する遺伝的素因、高い血清コレストロール、成人期発症糖尿病、高いベースライン海馬体積、総タウの高いＣＳＦレベル、ホスホタウの高いＣＳＦレベル及びＡβ（１−４２）の低いＣＳＦレベルから選択されるＡＤとなるリスク要因を１つ以上有している患者に対して投与する。
（特に、早発性ＡＤに対する。）遺伝的素因は、ＡＰＰ遺伝子、プレセニリン−１遺伝子及びプレセニリン−２遺伝子を含めた多数の遺伝子の１つ以上の点突然変異により生じ得る。また、アポリボタンパク質Ｅ遺伝子のε４イソフォームに対してホモ接合性である被験者では、ＡＤになるリスクがより高い。
認知機能低下または障害の変化（例えば、認知機能低下が遅れるまたは止まる。）が検出され得るように、患者の認知機能低下または障害の程度を本発明に従う治療の前、その間及び／またその後に定期的に評価することが有利である。この目的のために各種の神経心理的検査、例えば年齢及び教育相当に調節したノルムを有するＭｉｎｉ−Ｍｅｎｔａｌ Ｓｔａｔｅ Ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ（ＭＭＳＥ）が当業界で公知である（Ｆｏｌｓｔｅｉｎら，Ｊ．Ｐｓｙｃｈ．Ｒｅｓ．，１２（１９７５），１９６−１９８；Ａｎｔｈｏｎｙら，Ｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ Ｍｅｄ．，１２（１９８２），３９７−４０８；Ｃｏｃｋｒｅｌｌら，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２４（１９８８），６８９−６９２；Ｃｒｕｍら，Ｊ．Ａｍ．Ｍｅｄ．Ａｓｓｏｃ’ｎ．１８（１９９３），２３８６−２３９１）。ＭＭＳＥは成人の認知機能状態の簡単な定量的尺度である。認知機能低下または障害をスクリーニングするため、所与の時点での認知機能低下または障害の重症度を推定するため、個人の認知機能の変化の進行を経時的に追跡するため、及び個人の治療に対する応答を実証するために使用され得る。別の適当な検査はアルツハイマー病評価尺度（ＡＤＡＳ）、特にその認知機能エレメント（ＡＤＡＳ−ｃｏｇ）である（Ｒｏｓｅｎら，Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，１４１（１９８４），１３５６−６４参照）。
式Ｉを有する化合物は、典型的には１つ以上の式Ｉを有する化合物及び医薬的に許容され得る担体を含む医薬組成物の形態で使用される。従って、更なる態様で、本発明は先に定義した式Ｉを有する化合物、或いはその医薬的に許容され得る塩または水和物及び医薬的に許容され得る担体を含む医薬組成物を提供する。好ましくは、これらの組成物は、経口、非経口、鼻腔内、舌下または直腸内投与のため、または吸入または通気による投与のための単位剤形、例えば錠剤、ピル剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、滅菌非経口溶液剤または懸濁液剤、計量エアロゾルまたは液体スプレー、滴剤、アンプル、経皮パッチ、自動注入デバイスまたは座剤の形態をとる。典型的には、主要な活性成分を医薬用担体、例えば慣用されている錠剤化成分（例えば、コーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム及びリン酸ジカルシウム）、或いはガム、分散剤、懸濁剤または界面活性剤（例えば、ソルビタンモノオレエート及びポリエチレングリコール）、及び他の医薬用希釈剤（例えば、水）と混合して、本発明の化合物またはその医薬的に許容され得る塩を含む均質な前製剤化組成物を形成する。この前製剤化組成物が均質であると言及されているとき、組成物が等しく有効な単位剤形（例えば、錠剤、ピル剤及びカプセル剤）に容易に再分割され得るように活性成分が組成物全体に均一に分布されていることを意味する。次いで、この前製剤化組成物を０．１〜約５００ｍｇの本発明の活性成分を含有する上記タイプの単位剤形に再分割する。典型的な単位剤形は１〜１００ｍｇ、例えば１、２、５、１０、２５、５０または１００ｍｇの活性成分を含有している。長時間作用するという効果を与える剤形を提供するために組成物の錠剤またはピル剤にコーティングを被せても、他の方法でコンパウンドしてもよい。例えば、錠剤またはピル剤は内側投与成分及び外側投与成分を含み得、後者は前者に対する外被の形態である。２つの成分を、胃での崩壊を阻止するように働き、内部成分を無傷で十二指腸まで通過させるかまたは放出を遅らす腸溶層により分離してもよい。腸溶層またはコーティングのために各種材料が使用され得、その中には各種の高分子酸及び高分子酸とセラック、セチルアルコール及び酢酸セルロースのような材料との混合物が含まれる。
本発明において有用な組成物を経口または注射により投与するために配合し得る液体剤形には、水溶液剤、液体またはゲルが充填されているカプセル剤、適当に着香されているシロップ剤、水性または油性懸濁液剤、及び食用油（例えば、綿実油、ゴマ油、ヤシ油または落花生油）を含む着香エマルジョン剤、並びにエリキシル剤及び類似の医薬ビヒクルが含まれる。水性懸濁液剤のために適した分散または懸濁液には合成及び天然ガム、例えばトラガカント、アカシア、アルギネート、デキストラン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（ビニルピロリジン）またはゼラチンが含まれる。
アルツハイマー病を治療または予防するための適当な用量レベルは約０．０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは約０．０５〜５０ｍｇ／ｋｇ体重／日の活性化合物である。化合物は１〜４回／日のレジメンで投与され得る。しかしながら、幾つかの例では、この限定を超える用量を使用してもよい。
、式Ｉを有する化合物をＡＤまたはその症状の治療または予防において有用であることが公知の追加化合物の１つ以上と一緒に投与してもよい。この追加化合物には認知機能エンハンサー、例えばアセチルコリンエステラーゼ阻害剤（例：ドネペジル及びガランタミン）、ＮＭＤＡアンタゴニスト（例：メマンティン）、またはＰＤＥ４阻害剤（例：Ａｒｉｆｌｏ（商標）、並びに国際公開第０３／０１８５７９号パンフレット、国際公開第０１／４６１５１号パンフレット、国際公開第０２／０７４７２６号パンフレット及び国際公開第０２／０９８８７８号パンフレットに開示されている化合物類）が含まれる。この追加化合物にはコレステロール低下薬、例えばスタチン類（例：シンバスタチン）も含まれる。追加化合物には脳におけるＡβの産生またはプロセシングを修飾することが公知の化合物（「アミロイドモディファイヤー」）、例えば（γ−セクレターゼ阻害剤、β−セクレターゼ阻害剤及びＧＳＫ−３α阻害剤を含めた）Ａβの分泌を抑制する化合物、Ａβの凝集を抑制する化合物、及びＡβに選択的に結合する抗体が含まれる。この追加化合物には国際公開第２００４／１１０４４３号パンフレットに開示されているような成長ホルモン分泌促進物質も含まれる。
本発明のこの実施形態では、アミロイドモディファイヤーはＡβの分泌を抑制する化合物、例えば（国際公開第０１／９００８４号パンフレット、国際公開第０２／３０９１２号パンフレット、国際公開第０１／７０６７７号パンフレット、国際公開第０３／０１３５０６号パンフレット、国際公開第０２／３６５５５号パンフレット、国際公開第０３／０９３２５２号パンフレット、国際公開第０３／０９３２６４号パンフレット、国際公開第０３／０９３２５１号パンフレット、国際公開第０３／０９３２５３号パンフレット、国際公開第２００４／０３９８００号パンフレット、国際公開第２００４／０３９３７０号パンフレット、国際公開第２００５／０３０７３１号パンフレット、国際公開第２００５／０１４５５３号パンフレット、国際公開第２００４／０８９９１１号パンフレット、国際公開第０２／０８１４３５号パンフレット、国際公開第０２／０８１４３３号パンフレット、国際公開第０３／０１８５４３号パンフレット、国際公開第２００４／０３１１３７号パンフレット、国際公開第２００４／０３１１３９号パンフレット、国際公開第２００４／０３１１３８号パンフレット、国際公開第２００４／１０１５３８号パンフレット、国際公開第２００４／１０１５３９号パンフレット及び国際公開第０２／４７６７１号パンフレットに開示されている化合物のような）γ−セクレターゼ阻害剤；（国際公開第０３／０３７３２５号パンフレット、国際公開第０３／０３０８８６号パンフレット、国際公開第０３／００６０１３号パンフレット、国際公開第０３／００６０２１号パンフレット、国際公開第０３／００６４２３号パンフレット、国際公開第０３／００６４５３号パンフレット、国際公開第０２／００２１２２号パンフレット、国際公開第０１／７０６７２号パンフレット、国際公開第０２／０２５０５号パンフレット、国際公開第０２／０２５０６号パンフレット、国際公開第０２／０２５１２号パンフレット、国際公開第０２／０２５２０号パンフレット、国際公開第０２／０９８８４９号パンフレット及び国際公開第０２／１００８２０号パンフレットに開示されているような）β−セクレターゼ阻害剤；国際公開第９８／２８２６８号パンフレット、国際公開第０２／４７６７１号パンフレット、国際公開第９９／６７２２１号パンフレット、国際公開第０１／３４６３９号パンフレット、国際公開第０１／３４５７１号パンフレット、国際公開第００／０７９９５号パンフレット、国際公開第００／３８６１８号パンフレット、国際公開第０１／９２２３５号パンフレット、国際公開第０１／７７０８６号パンフレット、国際公開第０１／７４７８４号パンフレット、国際公開第０１／７４７９６号、国際公開第０１／７４７８３号パンフレット、国際公開第０１／６０８２６号パンフレット、国際公開第０１／１９７９７号パンフレット、国際公開第０１／２７１０８号パンフレット、国際公開第０１／２７０９１号パンフレット、国際公開第００／５０３９１号パンフレット、国際公開第０２／０５７２５２号パンフレット、米国特許出願公開第２００２／００２５９５５号明細書、米国特許出願公開第２００２／００２２６２１号明細書に開示されているものを含めたＡβの形成または放出を抑制する他の化合物；ＧＳＫ−３阻害剤、特にＧＳＫ−３α阻害剤、例えばＰｈｉｅｌら，Ｎａｔｕｒｅ，４２３（２００３），４３５−９に開示されているリチウムであり得る。
或いは、アミロイドモディファイヤーはＡβの凝集を抑制するかまたはその神経毒性を弱める化合物であり得る。適当な例にはキレート化剤、例えばクリオキノール（Ｇｏｕｒａｓ ａｎｄ Ｂｅａｌ，Ｎｅｕｒｏｎ，３０（２００１），６４１−２）及び国際公開第９９／１６７４１号パンフレットに開示されている化合物、特にＤＰ−１０９（Ｋａｌｅｎｄａｒｅｖら，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ａｎａｌ，２４（２００１），９６７−７５）として公知の化合物が含まれる。本発明において使用するのに適したＡβ凝集の他の抑制剤には、Ａｐａｎ（商標）（Ｐｒａｅｃｉｓ）として公知の化合物を含めた国際公開第９６／２８４７１号パンフレット、国際公開第９８／０８８６８号パンフレット及び国際公開第００／０５２０４８号パンフレットに開示されている化合物；国際公開第００／０６４４２０号パンフレット、国際公開第０３／０１７９９４号パンフレット、国際公開第９９／５９５７１号パンフレットに開示されている化合物（特に、トラミプロセートまたはＡｌｚｈｅｍｅｄ（商標）としても公知の３−アミノプロパン−１−スルホン酸）；国際公開第００／１４９２８１号パンフレット、及びＰＴＩ−７７７及びＰＴＩ−００７０３（ＰｒｏｔｅｏＴｅｃｈ）として公知の組成物；国際公開第９６／３９８３４号パンフレット、国際公開第０１／８３４２５号パンフレット、国際公開第０１／５５０９３号パンフレット、国際公開第００／７６９８８号、国際公開第００／７６９８７号パンフレット、国際公開第００／７６９６９号パンフレット、国際公開第００／７６４８９号パンフレット、国際公開第９７／２６９１９号パンフレット、国際公開第９７／１６１９４号パンフレット及び国際公開第９７／１６１９１号パンフレットに開示されている化合物が含まれる。更なる例には、米国特許第４，８４７，０８２号明細書に開示されているフィチン酸誘導体及び米国特許出願公開第２００４／０２０４３８７号明細書に教示されているイノシトール誘導体が含まれる。
或いは、アミロイドモディファイヤーはＡβに選択的に結合する抗体であり得る。この抗体はポリクローナルでもモノクローナルであってもよいが、好ましくはモノクローナルであり、好ましくはヒトまたはヒト化である。好ましくは、抗体は、国際公開第０３／０１６４６６号パンフレット、国際公開第０３／０１６４６７号パンフレット、国際公開第０３／０１５６９１号パンフレット及び国際公開第０１／６２８０１号パンフレットに記載されているように生物学的流体から可溶性Ａβを隔離し得る。適当な抗体には（国際公開第０１／６２８０１号パンフレットに記載されている。）ヒト化抗体２６６及び国際公開第０３／０１６４６６号パンフレットに記載されているその修飾体が含まれる。
本明細書中で使用されている表現「と一緒に」は、いずれも治療有効量の式Ｉを有する化合物及び追加化合物を被験者に投与することが必要であるが、投与方法に制限はない。よって、２つの化合物を被験者に対して同時に投与するために１つの剤形中に配合しても、または被験者に対して同時または逐次投与するために別々の剤形中に配合してもよい。逐次投与は時間的に近くても離れていてもよく、例えば１つの化合物を朝に、他の化合物を夜に投与する。それぞれの化合物を同一頻度で投与しても異なる頻度で投与してもよく、例えば１つの化合物を１日１回、他の化合物を１日２回以上投与する。それぞれの化合物を同一ルートで投与しても別のルートで投与してもよく、例えば１つの化合物を経口投与し、他の化合物を非経口投与する。しかしながら、可能ならば両方の化合物を経口投与することが好ましい。追加化合物が抗体の場合には、典型的には抗体を非経口的に、式Ｉを有する化合物とは別に投与する。
実験
式Ｉを有する化合物がＡβ（１−４２）の産生を選択的に抑制する能力は以下のアッセイを用いて調べられ得る。
細胞ベースのγ−セクレターゼアッセイ
直接γ−セクレターゼ基質ＳＰＡ４ＣＴを過剰発現するヒトＳＨ−ＳＹ５Ｙ神経芽細胞を酪酸ナトリウム（１０ｍＭ）を用いて４時間誘導した後、平板培養した。細胞を９６ウェルプレートにおいてフェノールレッド非含有ＭＥＭ／１０％ ＦＢＳ，５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ，１％ グルタミン中３５，０００個の細胞／ウェル／１００μｌで平板培養し、３７℃、５％ ＣＯ２で２時間インキュベートした。
１０ポイント用量−応答曲線を作成するために被験化合物をＭｅ２ＳＯで希釈した。典型的には、１０μＭのこのＭｅ２ＳＯ中の希釈化合物を更に１８２μｌの希釈緩衝液（フェノールレッド非含有ＭＥＭ／１０％ ＦＢＳ５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ，１％ グルタミン）で希釈し、１０μｌの各希釈物を９６ウェルプレートの細胞に添加した（０．５％の最終Ｍｅ２ＳＯ濃度となる。）。適切なビヒクル及び阻害剤コントロールを使用して、アッセイのウィンドウを決定した。
３７℃、５％ ＣＯ２で一晩インキュベートした後、それぞれＡβ（４０）ペプチド及びＡβ（４２）ペプチドを検出するために２５μｌ及び５０μｌの培地を標準Ｍｅｓｏアビチンをコーティングした９６ウェルプレートに移した。Ａβ（４０）ウェルに２５μｌのＭｅｓｏ Ａｓｓａｙ緩衝液（ＰＢＳ，２％ ＢＳＡ，０．２％ Ｔｗｅｅｎ−２０）を添加した後、ウェルに２５μｌのそれぞれの抗体プレミックスを添加した：
Ａβ（４０）プレミックス：１μｇ／ｍｌ ルテニレート化Ｇ２−１０抗体，４μｇ／ｍｌ；及びＯｒｉｇｅｎ緩衝液で希釈したビオチニル化４Ｇ８抗体
Ａβ（４２）プレミックス：１μｇ／ｍｌ ルテニレート化Ｇ２−１１抗体，４μｇ／ｍｌ；及びＯｒｉｇｅｎ緩衝液で希釈したビオチニル化４Ｇ８抗体
（ビオチニル化４Ｇ８抗体はＳｉｇｎｅｔ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ Ｌｔｄより供給され、Ｇ２−１０及びＧ２−１１抗体はＣｈｅｍｉｃｏｎより供給された）。
アッセイプレートを振とう機を用いて４℃で一晩インキュベートした後、Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｓｅｃｔｏｒ ６０００ Ｉｍａｇｅｒを製造業者の指示に従って較正した。プレートを１５０μｌ／ウェルのＰＢＳで３回洗浄した後、各ウェルに１５０μｌのＭｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ読み取り緩衝液を添加し、プレートをＳｅｃｔｏｒ ６０００ Ｉｍａｇｅｒを用いて製造業者の指示に従って調べた。
Ａβアッセイ用培地を除去した後の対応の細胞の細胞生存度を、製造業者の指示に従うＭＴＳ（オーウェン試薬）のホルマザンへのバイオ還元を用いて比色細胞増殖アッセイ（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ ９６（商標）ＡＱ ａｓｓａｙ，Ｐｒｏｍｅｇａ）により測定した。簡単に説明すると、５μｌの１０×ＭＴＳ／ＰＥＳを培地の残り５０μｌに添加した後、インキュベータに戻した。〜４時間後、光学密度を４９５ｎｍで測定した。
Ａβ（４０）及びＡβ（４２）の抑制についてのＬＤ５０値及びＩＣ５０値は、適切なソフトウェア（例えば、Ｅｘｃｅｌフィット）を用いる非線形回折フィット分析により計算した。全シグナル及びバックグラウンドは対応のＭｅ２ＳＯ及び阻害剤コントロールにより規定した。
下記実施例にリストされている化合物はいずれもＡβ（１−４２）抑制について１０μＭ未満、多くの場合１．０μＭ未満のＩＣ５０値を示した。更に、この値はＡβ（１−４０）抑制についての対応ＩＣ５０値よりも少なくとも２倍低い、典型的には５倍低い、好ましくは少なくとも５０倍低い。
以下の手順において、
「ホスホネート」は、適当なクロロメチルヘテロ環Ｈｅｔ−ＣＨ２Ｃｌを亜リン酸トリエチルと加熱することにより製造されるＨｅｔ−ＣＨ２−Ｐ（Ｏ）（ＯＥｔ）２を指し；
「ホスホニウム塩」は、アセトニトリル中でＨｅｔ−ＣＨ２Ｃｌを亜リン酸トリフェニルと加熱した後、生じた固体を集めることにより製造されるＨｅｔ−ＣＨ２−Ｐ（Ｐｈ）３ ＋Ｃｌ−を指し；
「アルデヒド」は、３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾル−１−イル）−ベンズアルデヒドを指す。
一般的手順１（ＰＧ１）：
３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾル−１−イル）−ベンズアルデヒド、ホスホネート及び水酸化リチウム水和物を窒素下のフラスコに装入した。溶媒を添加し、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸発させた後、粗な物質をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
一般的手順２（ＰＧ２）：
３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾル−１−イル）−ベンズアルデヒド、ホスホニウム塩及び水酸化リチウム水和物を窒素下のフラスコに装入した。溶媒を添加し、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸発させた後、粗な物質をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
一般的手順３（ＰＧ３）：
３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾル−１−イル）−ベンズアルデヒド、ホスホネート及び水酸化リチウム水和物を窒素下のフラスコに装入した。溶媒を添加し、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、沈殿を濾別した。得られた固体を水及びエーテルで洗浄した後、高真空下で乾燥した。ＴＦＡ塩を得るために、生成物を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８，アセトニトリル／水＋０．５％ ＴＦＡ）により精製した。
一般的手順４（ＧＰ４）：
（２Ｅ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）フェニル］アクリル酸（６４．５ｍｇ，０．２５０ミリモル）、カルボニルジイミダゾール（４４．５ｍｇ，０．２７５ミリモル）及びＤＭＦ（１．３２５ｍＬ）を４ｍＬ容量のシンチレーションバイアルに添加し、室温で３０分間攪拌した。必要なＮ−ヒドロキシカルボキシミドアミド（０．２７５ミリモル）を添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。容器の内容物を０．５〜２．０ｍＬ容量のマイクロ波バイアルに移し、追加の１．１当量のカルボニルジイミダゾール（４４．５ｍｇ，０．２７５ミリモル）を添加した。バイアルを密封し、１６０℃で１１分間マイクロ波加熱した。逆相クロマトグラフィー（水中５％〜８０％ ＭｅＣＮ）により精製して、生成物を白色固体として得た。
実施例１
２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾル−１−イル）−フェニル］−ビニル｝−４−フェニル−オキサゾール
Figure 2010518080
アルデヒド（２２ｍｇ，０．１ミリモル）、ホスホネート（３３ｍｇ，０．１１ミリモル）、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（６ｍｇ，０．１５ミリモル）及びＴＨＦ（１ｍＬ）からＧＰ１に従って、標記化合物（３３ｍｇ）を黄色固体として得た。
１Ｈ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：２．２８（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：計算値（Ｃ２２Ｈ２０Ｎ３Ｏ２）［Ｍ＋Ｈ］＋ ３５８．２，実測値 ３５８．２。
実施例２
２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾル−１−イル）−フェニル］−ビニル｝−４，５−ジフェニル−オキサゾール
Figure 2010518080
アルデヒド（１４０ｍｇ，０．６５０ミリモル）、ホスホネート（２９７ｍｇ，９０％，０．７２０ミリモル）、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（８２ｍｇ，１．９ミリモル）、ＴＨＦ（４．５ｍＬ）及びエタノール（１．５ｍＬ）からＧＰ１に従って、酢酸エチルから再結晶後、標記化合物（１１８ｍｇ）を黄色固体として得た。
１Ｈ（６００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）：２．１３（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．４８（ｍ，９Ｈ），７．６１−７．６８（ｍ，６Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：計算値（Ｃ２８Ｈ２４Ｎ３Ｏ２）［Ｍ＋Ｈ］＋ ４３４．２，実測値 ４３４．２。
実施例３
５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾル−１−イル）−フェニル］−ビニル｝−１，２，４−オキサジアゾール
Figure 2010518080
アルデヒド（２５０ｍｇ，１．１６ミリモル）、ホスホネート（３８３ｍｇ，１．３９ミリモル）、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１４６ｍｇ，３．４７ミリモル）、ＴＨＦ（６ｍＬ）及びエタノール（２ｍＬ）からＧＰ１に従って、酢酸エチル／ヘキサンから再結晶後、標記化合物（１１８ｍｇ）を無色固体として得た。
１Ｈ（６００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）：１．４１（ｓ，９Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．６３−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：計算値（Ｃ１９Ｈ２３Ｎ４Ｏ２）［Ｍ＋Ｈ］＋ ３３９．２，実測値 ３３９．２。
実施例４
２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾル−１−イル）−フェニル］−ビニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
Figure 2010518080
アルデヒド（１５０ｍｇ，０．６９ミリモル）、ホスホニウム塩（３５７ｍｇ，０．８３ミリモル）、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（８７ｍｇ，２．０８ミリモル）、ＴＨＦ（４．５ｍＬ）及びエタノール（１．５ｍＬ）からＧＰ２に従って、酢酸エチルから再結晶後、標記化合物（１７８ｍｇ）を無色固体として得た。
１Ｈ（６００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）：２．１４（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），７．１５−７．１７（ｍ，３Ｈ），７．２９−７．３４（ｍ，３Ｈ），７．３９−７．４１（ｍ，３Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：計算値（Ｃ２０Ｈ１９Ｎ４Ｏ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ３３１．１，実測値 ３３１．１。
実施例５
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾル−１−イル）−フェニル］−ビニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾールトリフルオロ酢酸塩
Figure 2010518080
（Ｅ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾル−１−イル）−フェニル］−アクリル酸（３００ｍｇ，１．１６２ミリモル）及び４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゼン−１，２−ジアミン（１９１ｍｇ，１．１６２ミリモル）を窒素下の１０ｍＬ容量のフラスコに装入した。エチレングリコール（２ｍＬ）を添加し、反応混合物を１８５℃に３時間加熱した後、１７０℃に一晩加熱した。反応物を水でクエンチし、沈殿した緑色固体を集めた。固体を高真空下で乾燥した後、酢酸エチル（１５ｍＬ）から再結晶した。残渣をアセトニトリル／水＋０．０５％ ＴＦＡで溶離させる分取ＨＰＬＣ逆相（Ｃ−１８）により精製して、生成物（２６６ｍｇ）を黄色固体として得た。
１Ｈ（６００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）：１．３３（ｓ，９Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），７．０６−７．７８（ｍ，１１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：計算値（Ｃ２４Ｈ２７Ｎ４Ｏ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ３８７．２，実測値 ３８７．２。
実施例６
６−フルオロ−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾル−１−イル）−フェニル］−ビニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
Figure 2010518080
（Ｅ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾル−１−イル）−フェニル］−アクリル酸（１００ｍｇ，０．３９ミリモル）及び４−フルオロ−ベンゼン−１，２−ジアミン（４９ｍｇ，０．３９ミリモル）を４ｍＬ容量のバイアルに装入した。エチレングリコール（１ｍＬ）を添加し、反応混合物を１００℃に１６時間加熱した後、１６５℃に一晩加熱した。反応物を水でクエンチし、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸発させ、得られた固体を酢酸エチル（８ｍＬ）から再結晶して、生成物（２４ｍｇ）を橙色固体として得た。
１Ｈ（６００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）：２．１４（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），７．０２−７．７９（ｍ，１１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：計算値（Ｃ２０Ｈ１８ＦＮ４Ｏ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ３４９．１，実測値 ３４９．１。
実施例７
２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾル−１−イル）−フェニル］−ビニル｝−６−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
Figure 2010518080
アルデヒド（１００ｍｇ，０．４６ミリモル）、ホスホニウム塩（２６３ｍｇ，０．５６ミリモル）、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（５８ｍｇ，１．３９ミリモル）、ＴＨＦ（３ｍＬ）及びエタノール（３ｍＬ）からＧＰ２に従って、標記化合物（６６ｍｇ）を黄色固体として得た。
１Ｈ（６００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）：２．１４（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．３４−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７８−７．８１（ｍ，２Ｈ），８．０８（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：計算値（Ｃ２０Ｈ１８Ｎ５Ｏ３）［Ｍ＋Ｈ］＋ ３７６．１，実測値 ３７６．１。
実施例８
１−ベンジル−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾル−１−イル）−フェニル］−ビニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
Figure 2010518080
アルデヒド（１７５ｍｇ，０．８１ミリモル）、ホスホニウム塩（５０４ｍｇ，０．９７ミリモル）、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１０２ｍｇ，２．４３ミリモル）、ＴＨＦ（４．５ｍＬ）及びエタノール（１．５ｍＬ）からＧＰ２に従って、シリカゲルクロマトグラフィーにかけた後、標記化合物（２２０ｍｇ）を黄色固体として得た。
１Ｈ（６００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）：２．１３（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），５．７５（ｓ，２Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．１６−７．２４（ｍ，６Ｈ），７．２８−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：計算値（Ｃ２７Ｈ２５Ｎ４Ｏ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ４２１．２，実測値 ４２１．２。
実施例９
１−ベンジル−５−クロロ−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾル−１−イル）−フェニル］−ビニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
Figure 2010518080
アルデヒド（１５０ｍｇ，０．６９ミリモル）、ホスホニウム塩（６５８ｍｇ，０．８３ミリモル）、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（８７ｍｇ，２．０８ミリモル）、ＴＨＦ（４．５ｍＬ）及びエタノール（１．５ｍＬ）からＧＰ２に従って、シリカゲルクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチルから再結晶後、標記化合物（２３８ｍｇ）を黄色固体として得た。
１Ｈ（６００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）：２．１３（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），５．７６（ｓ，２Ｈ），７．１５−７．２４（ｍ，６Ｈ），７．２９−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：計算値（Ｃ２７Ｈ２４ＣｌＮ４Ｏ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ４５５．１，実測値 ４５５．１。
実施例１０
６−クロロ−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾル−１−イル）−フェニル］−ビニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
Figure 2010518080
アルデヒド（１５０ｍｇ，０．６９ミリモル）、ホスホニウム塩（３８６ｍｇ，０．８３ミリモル）、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（８７ｍｇ，２．０８ミリモル）、ＴＨＦ（４．５ｍＬ）及びエタノール（１．５ｍＬ）からＧＰ２に従って、酢酸エチル（１２ｍＬ）から再結晶後、標記化合物（１８８ｍｇ）を黄色固体として得た。
１Ｈ（６００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）：２．１３（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．１６−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．７１（ｍ，５Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：計算値（Ｃ２０Ｈ１８ＣｌＮ４Ｏ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ３６５．１，実測値 ３６５．１。
実施例１１
２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾル−１−イル）−フェニル］−ビニル｝−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
Figure 2010518080
アルデヒド（１００ｍｇ，０．４６ミリモル）、ホスホニウム塩（２７０ｍｇ，０．５６ミリモル）、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（５８ｍｇ，１．３９ミリモル）、ＴＨＦ（３ｍＬ）及びエタノール（１ｍＬ）からＧＰ２に従って、酢酸エチル（１０ｍＬ）から再結晶後、標記化合物（１４９ｍｇ）を無色固体として得た。
１Ｈ（６００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）：２．１４（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．１９−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．５９（ｍ，３Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，ＩＨ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：計算値（Ｃ２０Ｈ２１Ｎ４Ｏ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ３４５．１，実測値 ３４５．１。
実施例１２
５−［（Ｅ）−２−（５−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−ビニル］−２−（４−メチル−イミダゾル−１−イル）−フェノールトリフルオロ酢酸塩
Figure 2010518080
（Ｅ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾル−１−イル）−フェニル］−アクリル酸（１００ｍｇ，０．３９ミリモル）及び４−フルオロ−５−クロロ−ベンゼン−１，２−ジアミン（６２ｍｇ，０．３９ミリモル）を４ｍＬ容量のバイアルに装入した。ポリリン酸（〜１ｍＬ）を添加し、バイアルにセプタムキャップを被せ、反応混合物を２００℃に３時間加熱した。反応物を水でクエンチし、沈殿した固体を集めた。残渣をアセトニトリル／水＋０．０５％ ＴＦＡで溶離させる分取ＨＰＬＣ逆相（Ｃ−１８）により精製して、生成物（１４ｍｇ）を褐色固体として得た。
１Ｈ（６００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）：２．３２（ｓ，３Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．７４−７．７６（ｍ，２Ｈ），９．３３（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：計算値（Ｃ１９Ｈ１４ＣｌＦＮ４Ｏ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ３６９．１，実測値 ３６９．１。
実施例１３
１−ベンジル−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾル−１−イル）−フェニル］−ビニル｝−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2010518080
アルデヒド（１２０ｍｇ，０．５６ミリモル）、ホスホニウム塩（３７４ｍｇ，０．６７ミリモル）、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（７０ｍｇ，１．７６ミリモル）、ＴＨＦ（３ｍＬ）及びエタノール（１ｍＬ）からＧＰ２に従って、酢酸エチル（１０ｍＬ）から再結晶後、標記化合物（１８０ｍｇ）を無色固体として得た。
１Ｈ（６００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）：２．１２（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），５．４２（ｓ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．３５（ｍ，７Ｈ），７．４０−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：計算値（Ｃ２３Ｈ２３Ｎ４Ｏ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ３７１．２，実測値 ３７１．２。
実施例１４
５，６−ジクロロ−１−エチル−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾル−１−イル）−フェニル］−ビニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
Figure 2010518080
アルデヒド（１２０ｍｇ，０．５６ミリモル）、ホスホネート（２４３ｍｇ，０．６７ミリモル）、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（７０ｍｇ，１．６７ミリモル）、ＴＨＦ（４．５ｍＬ）及びエタノール（１．５ｍＬ）からＧＰ３に従って、酢酸エチル（１０ｍＬ）から再結晶後、標記化合物（２１９ｍｇ）を黄色固体として得た。
１Ｈ（６００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）：１．３０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），４．５０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：計算値（Ｃ２２Ｈ２ＩＣｌ２Ｎ４Ｏ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ４２７．１，実測値 ４２７．１。
実施例１５
３−（２，３−ジクロロ−フェニル）−５−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾル−１−イル）−フェニル］−ビニル｝−１，２，４−オキサジアゾールトリフルオロ酢酸塩
Figure 2010518080
（２Ｅ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）フェニル］アクリル酸（６４．５ｍｇ，０．２５０ミリモル）、カルボニルジイミダゾール（４４．５ｍｇ，０．２７５ミリモル）及びＤＭＦ（１．３２５ｍＬ）を４ｍＬ容量のシンチレーションバイアルに装入し、室温で３０分間攪拌した。２，３−ジクロロ−Ｎ’−ヒドロキシベンゼンカルボキシミドアミド（５６．３ｍｇ，０．２７５ミリモル）を添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。バアイルの内容物を０．５〜２．０ｍＬ容量のマイクロ波バイアルに移し、更に１．１当量のカルボニルジイミダゾール（４４．５ｍｇ，０．２７５ミリモル）を添加した。バイアルを密封し、１６０℃で１１分間マイクロ波加熱した。逆相クロマトグラフィー（水中５％〜８０％ ＭｅＣＮ）により精製後、３−（２，３−ジクロロフェニル）−５−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）フェニル］ビニル｝−１，２，４−オキサジアゾールを白色固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：計算値（Ｃ２１Ｈ１７Ｃｌ２Ｎ４Ｏ２）［Ｍ＋Ｈ］＋ ４２６．１，実測値 ４２６．１。
実施例１６
２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾル−１−イル）−フェニル］−ビニル｝−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホン酸ジエチルアミドトリフルオロ酢酸塩
Figure 2010518080
アルデヒド（１２０ｍｇ，０．５６ミリモル）、ホスホニウム塩（３７６ｍｇ，０．６７ミリモル）、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（７０ｍｇ，１．６７ミリモル）、ＴＨＦ（３ｍＬ）及びエタノール（１ｍＬ）からＧＰ２に従って、逆相精製後、標記化合物（７０ｍｇ）を無色固体として得た。
１Ｈ（６００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）：１．０２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，４Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），７．４５−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．５９−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．７１−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），９．３４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：計算値（Ｃ２４Ｈ２８Ｎ５Ｏ３Ｓ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６６．２，実測値 ４６６．２。
実施例１７
２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾル−１−イル）−フェニル］−ビニル｝−３Ｈ−キナゾリン−４−オントリフルオロ酢酸塩
Figure 2010518080
アルデヒド（１５０ｍｇ，０．６９ミリモル）、ホスホネート（２２６ｍｇ，０．７６ミリモル）、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（８７ｍｇ，２．０８ミリモル）、ＴＨＦ（４．５ｍＬ）及びエタノール（１．５ｍＬ）からＧＰ３に従って、逆相精製後、標記化合物（２５３ｍｇ）を黄色固体として得た。
１Ｈ（６００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）：２．３３（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｔ，Ｊ＝１．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３−７．６７（ｍ，３Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．８０−７．８２（ｍ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄｄ，Ｊ＝１．１，７．９Ｈｚ，１Ｈ），９．３０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：計算値（Ｃ２１Ｈ１９Ｎ４Ｏ２）［Ｍ＋Ｈ］＋ ３５９．１，実測値 ３５９．１。
実施例１８
７−クロロ−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾル−１−イル）−フェニル］−ビニル｝−３Ｈ−キナゾリン−４−オントリフルオロ酢酸塩
Figure 2010518080
アルデヒド（４００ｍｇ，１．８５ミリモル）、ホスホネート（６１２ｍｇ，１．８５ミリモル）、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２３３ｍｇ，２．０８ミリモル）、ＴＨＦ（１２ｍＬ）及びエタノール（４ｍＬ）からＧＰ３に従って、逆相精製後、標記化合物（５２０ｍｇ）を黄色固体として得た。
１Ｈ（６００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）：２．３１（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝１．１，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．６８−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），９．２０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：計算値（Ｃ２１Ｈ１８ＣｌＮ４Ｏ２）［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９３．１，実測値 ３９３．１。
実施例１９
５，７−ジクロロ−３−（２，６−ジメチル−フェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾル−１−イル）−フェニル］−ビニル｝−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
Figure 2010518080
アルデヒド（７０ｍｇ，０．３２ミリモル）、ホスホネート（１８２ｍｇ，０．３９ミリモル）、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４１ｍｇ，０．９７ミリモル）、ＴＨＦ（２．５ｍＬ）及びエタノール（１ｍＬ）からＧＰ３に従って、標記化合物（７７ｍｇ）を黄色固体として得た。
１Ｈ（６００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）：１．９９（ｓ，６Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝１．５，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．３４（ｍ，３Ｈ），７．３９−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：計算値（Ｃ２９Ｈ２５Ｃｌ２Ｎ４Ｏ２）［Ｍ＋Ｈ］＋ ５３１．１，実測値 ５３１．１。
実施例２０
２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾル−１−イル）−フェニル］−ビニル｝−５−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ジエチルアミド
Figure 2010518080
アルデヒド（１２０ｍｇ，０．５５ミリモル）、ホスホネート（２７７ｍｇ，０．６７ミリモル）、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（７０ｍｇ，１．６７ミリモル）、ＴＨＦ（４．５ｍＬ）及びエタノール（１．５ｍＬ）からＧＰ３に従って、標記化合物（１３１ｍｇ）を黄色固体として得た。
１Ｈ（６００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）：１．０７−１．１０（ｍ，６Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），３．３４−３．３６（ｍ，４Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．７８−７．８１（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：計算値（Ｃ２５Ｈ２８Ｎ５Ｏ３Ｓ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ４７８．２，実測値 ４７８．２。
実施例２１
２−｛（Ｅ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾル−１−イル）−フェニル］−ビニル｝−３，５，６，７−テトラヒドロ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オントリフルオロ酢酸塩
Figure 2010518080
アルデヒド（１５０ｍｇ，０．５５ミリモル）、ホスホネート（２２８ｍｇ，０．６７ミリモル）、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（７０ｍｇ，１．６７ミリモル）、ＴＨＦ（４．５ｍＬ）及びエタノール（１．５ｍＬ）からＧＰ３に従って、逆相精製後、標記化合物（１３０ｍｇ）を黄色固体として得た。
１Ｈ（６００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）：２．３２（ｓ，３Ｈ），２．３５−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，４Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），９．２７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：計算値（Ｃ２２Ｈ２１Ｎ４Ｏ２Ｓ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ４０５．１，実測値 ４０５．１。
実施例２２
２−｛（Ｅ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾル−１−イル）−フェニル］−ビニル｝−６−フェニル−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
Figure 2010518080
アルデヒド（１２０ｍｇ，０．５５ミリモル）、ホスホネート（２５２ｍｇ，０．６７ミリモル）、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（７０ｍｇ，１．６７ミリモル）、ＴＨＦ（４．５ｍＬ）及びエタノール（１．５ｍＬ）からＧＰ３に従って、標記化合物（２２２ｍｇ）を黄色固体として得た。
１Ｈ（６００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）：２．１３（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．２６−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．４１（ｍ，４Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．６４−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．７４−７．７７（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：計算値（Ｃ２５Ｈ２１Ｎ４Ｏ２Ｓ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ４４１．１，実測値 ４４１．１。
実施例２３
２−｛（Ｅ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾル−１−イル）−フェニル］−ビニル｝−５−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸プロピルエステルトリフルオロ酢酸塩
Figure 2010518080
アルデヒド（１２０ｍｇ，０．５５ミリモル）、ホスホネート（２５２ｍｇ，０．６７ミリモル）、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（７０ｍｇ，１．６７ミリモル）、ＴＨＦ（４．５ｍＬ）及びエタノール（１．５ｍＬ）からＧＰ３に従って、逆相精製後、標記化合物（２２２ｍｇ）を黄色固体として得た。
１Ｈ（６００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）：１．２９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），４．２９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．６２−７．６８（ｍ，３Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），９．２０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：計算値（Ｃ２３Ｈ２２Ｎ４Ｏ４Ｓ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ４５１．１，実測値 ４５１．１。
実施例２４
２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾル−１−イル）−フェニル］−ビニル｝−３Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オントリフルオロ酢酸塩
Figure 2010518080
アルデヒド（１２０ｍｇ，０．５６ミリモル）、ホスホネート（１８７ｍｇ，０．５６ミリモル）、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（７０ｍｇ，１．６７ミリモル）、ＴＨＦ（４．５ｍＬ）及びエタノール（１．５ｍＬ）からＧＰ３に従って、逆相精製後、標記化合物（１３０ｍｇ）を無色固体として得た。
１Ｈ（６００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）：２．３１（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．７０（ｍ，４Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），９．１７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：計算値（Ｃ２３Ｈ１９Ｎ４Ｏ３）［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９９．１，実測値 ３９９．１。
実施例２５
２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾル−１−イル）−フェニル］−ビニル｝−７−トリフルオロメチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オントリフルオロ酢酸塩
Figure 2010518080
アルデヒド（１２０ｍｇ，０．５６ミリモル）、ホスホネート（２４３ｍｇ，０．６７ミリモル）、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（７０ｍｇ，１．６７ミリモル）、ＴＨＦ（４．５ｍＬ）及びエタノール（１．５ｍＬ）からＧＰ３に従って、逆相精製後、標記化合物（３６ｍｇ）を無色固体として得た。遊離塩基（２５ｍｇ）も得た。
１Ｈ（６００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）：２．１４（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝１．４，７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝１．４，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：計算値（Ｃ２２Ｈ１８Ｆ３Ｎ４Ｏ２）［Ｍ＋Ｈ］＋ ４２７．１，実測値 ４２７．１。
実施例２６
７−ブロモ−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾル−１−イル）−フェニル］−ビニル｝−３Ｈ−キナゾリン−４−オントリフルオロ酢酸塩
Figure 2010518080
アルデヒド（１４０ｍｇ，０．６５ミリモル）、ホスホネート（２４３ｍｇ，０．６５ミリモル）、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（８２ｍｇ，１．９４ミリモル）、ＴＨＦ（４．５ｍＬ）及びエタノール（１．５ｍＬ）からＧＰ３に従って、逆相精製後、標記化合物（２１０ｍｇ）を黄色固体として得た。
１Ｈ（６００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）：２．３１（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝１．４，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．６９（ｍ，４Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９８−８．０２（ｍ，２Ｈ），９．１９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：計算値（Ｃ２１Ｈ１８ＢｒＮ４Ｏ２）［Ｍ＋Ｈ］＋ ４３７．１，実測値 ４３７．１。
実施例２７
５，７−ジクロロ−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾル−１−イル）−フェニル］−ビニル｝−３Ｈ−キナゾリン−４−オントリフルオロ酢酸塩
Figure 2010518080
アルデヒド（１４０ｍｇ，０．６５ミリモル）、ホスホネート（２３６ｍｇ，０．６５ミリモル）、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（８２ｍｇ，１．９４ミリモル）、ＴＨＦ（４．５ｍＬ）及びエタノール（１．５ｍＬ）からＧＰ３に従って、逆相精製後、標記化合物（２１０ｍｇ）を黄色固体として得た。
１Ｈ（６００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）：２．３１（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝１．４，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−７．６８（ｍ，４Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），９．１９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：計算値（Ｃ２１Ｈ１７Ｃｌ２Ｎ４Ｏ２）［Ｍ＋Ｈ］＋ ４２７．０，実測値 ４２７．０。
実施例２８
２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾル−１−イル）−フェニル］−ビニル｝−３Ｈ−ベンゾ［ｇ］キナゾリン−４−オントリフルオロ酢酸塩
Figure 2010518080
アルデヒド（１４０ｍｇ，０．６５ミリモル）、ホスホネート（２２４ｍｇ，０．６５ミリモル）、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（８２ｍｇ，１．９４ミリモル）、ＴＨＦ（４．５ｍＬ）及びエタノール（１．５ｍＬ）からＧＰ３に従って、逆相精製後、標記化合物（３３８ｍｇ）を橙色固体として得た。
１Ｈ（６００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）：２．３３（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５６−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．６４−７．６７（ｍ，３Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），９．３５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：計算値（Ｃ２５Ｈ２１Ｎ４Ｏ２）［Ｍ＋Ｈ］＋ ４０９．１，実測値 ４０９．１。
実施例２９
７−メタンスルホニル−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾル−１−イル）−フェニル］−ビニル｝−３Ｈ−キナゾリン−４−オントリフルオロ酢酸塩
Figure 2010518080
アルデヒド（１４０ｍｇ，０．６５ミリモル）、ホスホネート（２４２ｍｇ，０．６５ミリモル）、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（８２ｍｇ，１．９４ミリモル）、ＴＨＦ（４．５ｍＬ）及びエタノール（１．５ｍＬ）からＧＰ３に従って、逆相精製後、標記化合物（１５０ｍｇ）を黄色固体として得た。
１Ｈ（６００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）：２．３３（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｔ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），９．２９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：計算値（Ｃ２２Ｈ２１Ｎ４Ｏ４Ｓ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ４３７．１，実測値 ４３７．１。
実施例３０
４−アミノ−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾル−１−イル）−フェニル］−ビニル｝−６−メチル−フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステルトリフルオロ酢酸塩
Figure 2010518080
アルデヒド（１４０ｍｇ，０．６５ミリモル）、ホスホネート（２４０ｍｇ，０．６５ミリモル）、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（８２ｍｇ，１．９４ミリモル）、ＴＨＦ（４．５ｍＬ）及びエタノール（１．５ｍＬ）からＧＰ３に従って、逆相精製後、標記化合物（１７０ｍｇ）を黄色固体として得た。
１Ｈ（６００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）：１．３４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），４．３６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５６−７．６６（ｍ，４Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），９．３２（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：計算値（Ｃ２２Ｈ２１Ｎ４Ｏ４Ｓ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ４３４．１，実測値 ４３４．１。
実施例３１〜４６
更に、以下の化合物をＧＰ１に従って製造した：
Figure 2010518080
Figure 2010518080
Figure 2010518080
実施例４７〜６１
更に、以下の化合物をＧＰ３に従って製造した：
Figure 2010518080
Figure 2010518080
Figure 2010518080
実施例６２〜６８
更に、以下の化合物をＧＰ４に従って製造した：
Figure 2010518080
Figure 2010518080
実施例６９〜７５
更に、以下の化合物を６−フルオロ−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾル−１−イル）−フェニル］−ビニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（実施例６）に対するように製造した：
Figure 2010518080
Figure 2010518080

Claims (18)

  1. 式Ｉの化合物、
    Figure 2010518080
     （式中、
    Ｒ１はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはＣ２−６アルケニルを表し；
    Ｒ２はＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはＣ２−６アルケニルを表し；
    Ｈｅｔは、環原子の少なくとも１個がＮであり、並びに少なくとも１個の他の環原子がＮ、ＯまたはＳから選択される５員もしくは６員の不飽和ヘテロ環式環を表し、前記環は最高１０個の原子を有する芳香族環系に縮合して縮合環系を形成していてもよく、前記したヘテロ環式環または縮合環系は、
    アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロアルキルアルキル基、すべて最高１０個の炭素原子の、フェニル、フェニルＣ１−４アルキル、ナフチル、５員もしくは６員のヘテロシクリル、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、オキソ、ＣＦ３、ＯＲ４、ＣＯＲ４、ＣＯ２Ｒ４、ＯＣＯＲ３、Ｎ（Ｒ４）２、ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＳＲ３、ＳＯ２Ｒ３及びＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２から選択される０から３個の置換基を有し、
    前記したアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロアルキルアルキル基はハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＲ６、ＣＯＲ６、ＣＯ２Ｒ６、ＯＣＯＲ５、Ｎ（Ｒ６）２、ＣＯＮ（Ｒ６）２、ＳＲ５、ＳＯ２Ｒ５及びＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２から選択される０から１個の置換基を有し、
    前記したフェニル、フェニルＣ１−４アルキル、ナフチル及び５員もしくは６員のヘテロシクリルはハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｒ５、ＯＲ６、ＣＯＲ６、ＣＯ２Ｒ６、ＯＣＯＲ５、Ｎ（Ｒ６）２、ＣＯＮ（Ｒ６）２、ＳＲ５、ＳＯ２Ｒ５及びＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２から選択される０から３個の置換基を有しており；
    Ｒ３はＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、フェニル、ベンジルまたはＣＦ３を表し；
    Ｒ４はＨまたはＲ３を表し、或いは同一窒素原子に結合している２個のＲ４基は、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ及びＣ１−４アルコキシカルボニルから選択される０から３個の置換基を有している、最高７個の環原子のヘテロ環式基を形成してもよく；
    Ｒ５はＣ１−６アルキル、フェニルまたはＣＦ３を表し；並びに
    Ｒ６はＨまたはＲ５を表し、或いは同一窒素原子に結合している２個のＲ６基は、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ及びＣ１−４アルコキシカルボニルから選択される０から３個の置換基を有している、最高７個の環原子のヘテロ環式基を形成してもよい。）
    或いは該化合物の医薬的に許容され得る塩または水和物。
  2. Ｈｅｔが
    Figure 2010518080
     （Ｘ、Ｘ’、Ｙ及びＹ’は各々独立してＣＲ７またはＮを表し；
    Ｚ及びＺ’は各々ＮＲ８、ＯまたはＳを表し、
    ただしＺがＯまたはＳを表すときにはＸ及びＹの少なくとも１つはＣＲ７を表し、並びにＺ’がＯまたはＳを表すときにはＹ’はＣＲ７を表し；
    ＷはＣ＝ＯまたはＳＯ２を表し；
    ＶはＯＲ３、Ｎ（Ｒ４）２またはＳＲ３を表し；
    各Ｒ７は独立してＨ；または
    アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロアルキルアルキル基、すべて最高１０個の炭素原子の、フェニル、ナフチル、５員もしくは６員のヘテロシクリル、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＲ４、ＣＯＲ４、ＣＯ２Ｒ４、ＯＣＯＲ３、Ｎ（Ｒ４）２、ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＳＲ３、ＳＯ２Ｒ３及びＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２
    から選択される置換基を表し、
    前記したアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロアルキルアルキル基はハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＲ６、ＣＯＲ６、ＣＯ２Ｒ６、ＯＣＯＲ５、Ｎ（Ｒ６）２、ＣＯＮ（Ｒ６）２、ＳＲ５、ＳＯ２Ｒ５及びＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２から選択される０から１個の置換基を有しており、
    前記したフェニル、ナフチル及び５員もしくは６員のヘテロシクリルはハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｒ５、ＯＲ６、ＣＯＲ６、ＣＯ２Ｒ６、ＯＣＯＲ５、Ｎ（Ｒ６）２、ＣＯＮ（Ｒ６）２、ＳＲ５、ＳＯ２Ｒ５及びＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２から選択される０から３個の置換基を有しており；
    或いは隣接する環原子に結合している２個のＲ７基は一緒になって、別の５員もしくは６員の炭素環式またはヘテロ環式環に縮合していてもよいフェニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリール環からなる縮合環系を表してもよく、前記縮合環系はハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｒ３、ＯＲ４、ＣＯＲ４、ＣＯ２Ｒ４、ＯＣＯＲ３、Ｎ（Ｒ４）２、ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＳＲ３、ＳＯ２Ｒ３及びＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２から選択される０から３個の置換基を有しており；
    Ｒ８はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル、フェニルまたはベンジルを表し、前記したフェニル及びベンジルはハロゲン、ＣＦ３及びＣ１−４アルキルから選択される０−２個の置換基を有している。）
    を表す請求項１に記載の化合物。
  3. Ｈｅｔが
    Figure 2010518080
     を表す請求項２に記載の化合物。
  4. ＺがＮＲ８を表す請求項３に記載の化合物。
  5. ＺがＯまたはＳを表し；
    Ｘ及びＹの１つがＮを表し、並びに他はＣＲ７を表し；
    並びにＲ７がＨまたはＣ１−６アルキル、或いはいずれもがハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｒ５、ＯＲ６、ＣＯＲ６、ＣＯ２Ｒ６、ＯＣＯＲ５、Ｎ（Ｒ６）２、ＣＯＮ（Ｒ６）２、ＳＲ５、ＳＯ２Ｒ５及びＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２から選択される０から３個の置換基を有しているフェニル、ナフチルまたは５員もしくは６員のヘテロシクリルを表す請求項３に記載の化合物。
  6. Ｈｅｔが
    Figure 2010518080
     （Ｒ７ａ及びＲ７ｂは同一または異なり、並びに各々はＨまたはＣ１−６アルキル、或いはいずれもがハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｒ５、ＯＲ６、ＣＯＲ６、ＣＯ２Ｒ６、ＯＣＯＲ５、Ｎ（Ｒ６）２、ＣＯＮ（Ｒ６）２、ＳＲ５、ＳＯ２Ｒ５及びＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２から選択される０から３個の置換基を有しているフェニル、ナフチルまたは５員もしくは６員のヘテロシクリルを表す。）
    を表す請求項３に記載の化合物。
  7. Ｈｅｔが
    Figure 2010518080
     （ｎは０、１、２または３であり；並びに
    各Ｒ９は独立してハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｒ３、ＯＲ４、ＣＯＲ４、ＣＯ２Ｒ４、ＯＣＯＲ３、Ｎ（Ｒ４）２、ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＳＲ３、ＳＯ２Ｒ３及びＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２から選択され、
    或いは隣接する環位置に結合している２個のＲ９基は縮合ベンゼン環を形成し得る。）
    を表す請求項３に記載の化合物。
  8. ＺがＮＲ８を表す請求項７に記載の化合物。
  9. Ｈｅｔが
    Figure 2010518080
     （Ｚ’はＯまたはＳを表し；
    Ｙ’はＣＲ７を表し；
    並びにＸ’はＣＲ７またはＮを表す。）
    を表す請求項２に記載の化合物。
  10. Ｒ７がＨ、或いは置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニルまたは５員もしくは６員のヘテロシクリルを表す請求項９に記載の化合物。
  11. Ｈｅｔが
    Figure 2010518080
     を表す請求項２に記載の化合物。
  12. ＷがＣ＝Ｏを表す請求項１１に記載の化合物。
  13. Ｈｅｔが
    Figure 2010518080
     （Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは独立してＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｒ３、ＯＲ４、ＣＯＲ４、ＣＯ２Ｒ４、ＯＣＯＲ３、Ｎ（Ｒ４）２、ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＳＲ３、ＳＯ２Ｒ３及びＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２を表し；或いはＲａとＲｂ、またはＲｂとＲｃ、またはＲｃとＲｄは一緒になって縮合５員もしくは６員の炭素環式またはヘテロ環式環を表し、ただしＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄの少なくとも１つはＨである。）
    を表す請求項１１に記載の化合物。
  14. Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄが独立してＨ、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルスルホニルまたはＣ１−４アルキルカルボニルを表し、ただしＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄの少なくとも１つはＨである請求項１３に記載の化合物。
  15. Ｈｅｔが
    Figure 2010518080
     （ＡはＯまたはＳを表し、
    Ｒａ及びＲｂは独立してＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｒ３、ＯＲ４、ＣＯＲ４、ＣＯ２Ｒ４、ＯＣＯＲ３、Ｎ（Ｒ４）２、ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＳＲ３、ＳＯ２Ｒ３及びＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２を表し；或いはＲａとＲｂは一緒になって縮合５員もしくは６員の炭素環式またはヘテロ環式環を表す。）
    を表す請求項１１に記載の化合物。
  16. Ｒａ及びＲｂが独立してＨ、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、フェニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルまたはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニルを表し、或いは一緒になって縮合５員もしくは６員の炭素環式またはヘテロ環式環を表す請求項１５に記載の化合物。
  17. 請求項１に定義した式Ｉの化合物、或いは該化合物の医薬的に許容され得る塩または水和物及び医薬的に許容され得る担体を含む医薬組成物。
  18. 脳におけるＡβ沈着に関連する疾患を治療または予防する方法であって、治療または予防を要する患者に対して治療有効量の請求項１に定義した式Ｉを有する化合物、或いは該化合物の医薬的に許容され得る塩または水和物を投与することを含む方法。
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