CN102803261A - 作为γ分泌酶调节剂的新的取代的双环三唑衍生物 - Google Patents

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S.F.A.范布兰特
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Abstract

本发明涉及式(I)的新的取代的双环三唑衍生物，其中Het1、R1、R2、A1、A2、A3、A4、L1和L2具有权利要求书中所定义的意义。本发明的化合物可用作γ分泌酶调节剂。本发明进一步涉及制备这样的新的化合物的方法、包含所述化合物作为活性的药用组合物，以及所述化合物作为药物的用途。

Description

作为γ分泌酶调节剂的新的取代的双环三唑衍生物
发明领域
本发明涉及可用作γ分泌酶调节剂的新的取代的吲唑和氮杂-吲唑衍生物。本发明还涉及制备此类新的化合物的方法，包含所述化合物作为活性成分的药用组合物以及所述化合物作为药物的用途。
发明背景
阿尔茨海默氏病(AD)是一种特征是丧失记忆，识别及行为稳定性的进行性神经退行性疾病。AD折磨6-10％超过65岁的人群且超过85岁的人群高达50％。这是痴呆症的主要原因和仅次于心血管疾病及癌症之后的第三大死亡原因。目前对于AD无有效的治疗。在美国涉及AD的总净成本每年超过一千亿美元。
AD没有一个简单的病因，但是，其与某些风险因素相关，所述风险因素包括(1)年龄，(2)家族史和(3)头部创伤；其它因素包括环境毒素及低教育程度。在边缘和大脑皮质的特定神经病理学病变包括由磷酸化τ蛋白组成的细胞内神经原纤维缠结及淀粉样β肽纤维聚集的细胞外沉积(淀粉样蛋白斑)。淀粉样蛋白斑的主要成分是不同长度的淀粉样β (A-β，Abeta或Aß)肽。其一种为Aβ1-42-肽(Abeta-42)的变体，据认为是淀粉样蛋白形成的主要致病因子。另一种变体是Aβ1-40-肽(Abeta-40)。Aβ是前体蛋白的蛋白分解产物，β淀粉样前体蛋白(β-APP或APP)。
AD的家族，早发性常染色体显性遗传形式在β-淀粉样前体蛋白(β-APP或APP)及在早老蛋白(presenilin proteins) 1和2中与错义突变相关。在部分患者中，迟发性形式的AD与载脂蛋白E (ApoE)基因的特定等位基因相关，以及与最近在α2-巨球蛋白中突变的发现相关，这种突变可能与至少30％的AD人口相关。尽管此异质性，全部形式的AD显示出类似的病理结果。遗传分析提供逻辑性治疗AD方法的最佳线索。迄今发现的全部突变，影响生产称为Abeta-肽(Aβ)特别是αβ42的淀粉样蛋白肽(amyloidogenic peptides)的数量或质量，并提供AD的“淀粉样蛋白级联假设”的强烈支持(Tanzi and Bertram, 2005, Cell 120, 545)。Aβ肽产生及AD病理之间的可能关连，强调需要更加了解Aβ生产的机制并强力保证在调节Aβ水平的医疗方法。
Aβ肽的释放通过至少两种蛋白水解活性调节，分别称为在Aβ肽的N-端(Met-Asp键)及C-端(残基37-42)的β-和γ-分泌酶裂解。在分泌途径中，有证据证明β-分泌酶先裂解，导致s-APPβ (sβ)的分泌及11 kDa膜结合的羧基端片段(CFT)的保留。认为后者在γ-分泌酶裂解后会产生Aβ肽。较长的同工型Aβ42的量，在特定蛋白(早老蛋白)中带有某些突变的患者中选择性地增加，而且这些突变是与早发性家族AD相关。因此，许多研究者都相信Aβ42是AD的发病机制的主要原因。
现在已经清楚，γ-分泌酶活性不能归因于单一蛋白质，事实上是与不同的蛋白质的组装相关。
伽马(γ)-分泌酶活性位于含有至少四种成分的多重蛋白质复合物中：早老蛋白(PS)杂二聚体，呆蛋白，aph-1和pen-2。PS杂二聚体由前体蛋白质经由内切蛋白水解产生的氨基-及羧基端PS片段。催化剂位点的两个天冬氨酸是位于此杂二聚体的界面。呆蛋白最近被提议作为γ-分泌酶-基质受体起作用。γ-分泌酶的其它成员的功能尚不知道，但是其全都是活性是所需的(Steiner, 2004. Curr. Alzheimer Research 1(3): 175-181)。
据此，虽然第二个裂解步骤的分子机制迄今仍是难以捉摸，在寻找用于治疗AD的化合物中，γ-分泌酶-复合物变成首要目的之一。
针对AD的γ-分泌酶，已经提出多种策略，包括直接针对催化位点，研发底物专一性的抑制剂及γ-分泌酶活性的调节剂(Marjaux et al., 2004. 当今药物开发：治疗策略(Drug Discovery Today: Therapeutic Strategies), 第1卷, 1-6)。因此，描述了多种以分泌酶作为标靶的化合物(Larner, 2004. 阿尔茨海默氏病患者中作为治疗靶标的分泌酶(Secretases as therapeutics targets in Alzheimer’s disease: patents) 2000 – 2004. Expert Opin. Ther. Patents 14, 1403-1420)。
事实上，此发现经由生化研究证实，其中某些非类固醇抗炎药物(NSAIDs)对γ-分泌酶的效应得到证明(US 2002/0128319；Eriksen (2003) J. Clin. Invest. 112 , 440)。使用NSAIDs预防或治疗AD的潜在限制是其环氧合酶(COX)的抑制活性，其可导致不要的副作用，及其低CNS渗透(Peretto et al., 2005, J. Med. Chem. 48, 5705-5720)。最近，NSAID R-氟比洛芬(flurbiprofen)，一种缺乏Cox-抑制活性及相关胃毒性的对映体，在大的第三期试验中失败，因为与接受安慰剂的患者比较，该药物未明显改善患者的思考能力及进行日常活动的能力。
WO-2009/103652涉及作为Aβ的调节剂的1H-1,2,4-三唑-3-胺衍生物；
WO-2009/032277涉及用作γ分泌酶调节剂的杂环化合物；
WO-2009/050227涉及用于抑制β淀粉样肽降低的哒嗪衍生物；
WO-2004/110350涉及噻唑基衍生物及其在Aβ调节中的用途；
WO-2010/010188涉及[1,2,4]三唑并-[1,5-a]吡啶化合物，包括可用于治疗退化性关节疾病和炎性疾病的5-(4-甲氧基苯基)-N-[4-(5-噁唑基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺、5-(4-甲氧基苯基)-N-[4-(3-吡啶基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺及5-(4-甲氧基苯基)-N-[6-(1H-吡唑-4-基)-3-吡啶基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]-吡啶-2-胺；
WO-2010/098495涉及作为AD治疗剂的咪唑基吡嗪衍生物；
以及WO-2010/083141涉及用于降低β淀粉样蛋白产生的双环化合物。
对于可调节γ-分泌酶活性，因而开启新的途径用于治疗AD的新化合物有强烈的需求。本发明的目的是克服或改善至少一个现有技术的缺点，或提供有用的替代。因此本发明的目的是提供这样的新的化合物。
发明简述
已发现本发明化合物可用作γ分泌酶调节剂。根据本发明的化合物及其药学上可接受的组合物，可以用于治疗或预防AD。
本发明涉及新的式(I)化合物：
及其立体异构形式，其中
Het1为具有式(a-1)、(a-2)、(a-3)或(a-4)的杂环，
Figure 34065DEST_PATH_IMAGE002
R3为C1-4烷基；
R4、R5、R6和R8各自独立地为氢或任选被一或多个卤代取代基取代的C1-4烷基；
R7a为氢、卤代或C1-4烷基；
R7b和R7c各自独立地为氢、卤代、氰基、C1-4烷基氧基、环C3-7烷基，或任选被一或多个卤代取代基取代的C1-4烷基；
Xa为CH或N；
Xb为O或S；
A1为CR9或N；其中R9为氢、卤代或C1-4烷基氧基；
A2、A3和A4各自独立地为CH或N；
前提是A1、A2、A3和A4中最多有二个为N；
L1为O、羰基、NR10、NH–(C=O)或(C=O)-NH；其中R10为氢或C1-4烷基；
R1和--L2-R2共同形成一个具有式(b-1)、(b-2)、(b-3)、(b-4)、(b-5)、(b-6)或(b-7)的二价基团--R1-R2-L2--
--(CH2)m-n-Y-(CH2)n--　　　　　　　(b-1)；
--(CH2)n-Y-(CH2)m-n--　　　　　　　(b-2)；
--CH=CH-CH=CH--　　　　　　　 (b-3)；
--CH=CH-N=CH--　　　　　　　　(b-4)；
--CH=N-CH=CH--　　　　　　　　(b-5)；
--(CH2)q-r-Y-(CH2)r-1,2-苯二基--　　 (b-6)；
--(CH2)r-Y-(CH2)q-r-1,2-苯二基--　　 (b-7)；
其中(b-1)或(b-2)可含有一个不饱和键；
其中(b-1)、(b-2)或含有一个不饱和键的基团可于一或多个碳原子上被一个或(当可能时)二个各自独立地选自下列的取代基取代：芳基1、(C=O)-芳基1、O-芳基1、NR13d-芳基1、C1-4烷基羰基、卤代、羟基及任选被一或多个卤代取代基取代的C1-4烷基；
其中(b-3)、(b-4)或(b-5)可被(当可能时)一或多个各自独立地选自下列的取代基取代：芳基1、1-哌啶基、1-吡咯烷基、4-吗啉基、(C=O)-芳基1、O-芳基1、NR13f-芳基1、C1-4烷基羰基及任选被一或多个卤代取代基取代的C1-4烷基；
其中所述1-哌啶基、1-吡咯烷基或4-吗啉基可被一或多个三氟甲基取代；
其中(b-6)或(b-7)在一或多个CH2基团上可被一个或在可能时被二个各自独立地选自下列的取代基取代：芳基1、(C=O)-芳基1、O-芳基1、NR13e-芳基1、C1-4烷基羰基、卤代、羟基及任选被一或多个卤代取代基取代的C1-4烷基；且其中(b-6)或(b-7)可在1,2-苯二基-部分上被一个或多个各自独立地选自下列的取代基取代：卤代、C1-4烷基氧基、氰基、NR11dR12d、吗啉基，及任选被一或多个卤代取代基取代的C1-4烷基；
Y代表直接键、NR14或O；其中R14为氢、芳基1、(C=O)-芳基1、C1-4烷基羰基或任选被一或多个卤代取代基取代的C1-4烷基；
m代表3或4；
n代表1；
q代表3、4、5或6；
r代表0、1、2或3；
其中各芳基1独立地代表苯基，其任选被一或多个各自独立地选自下列的取代基取代：卤代、C1-4烷基氧基、氰基、NR11eR12e、吗啉基，及任选被一或多个卤代取代基取代的C1-4烷基；
或选自以下基团的5-或6-员杂芳基：呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基和吡嗪基，其中所述5-或6-员杂芳基可被一或多个各自独立地选自下列的取代基取代：卤代、C1-4烷基氧基、氰基、NR11fR12f、吗啉基，及任选被一或多个卤代取代基取代的C1-4烷基；
各R11d、R11e和R11f独立地为氢、C1-4烷基或C1-4烷基羰基；
各R12d、R12e和R12f独立地为氢或C1-4烷基；
各R13d、R13e和R13f独立地为氢或C1-4烷基，该C1-4烷基任选被一或多个各自独立地选自卤代和环C3-7烷基的取代基取代；
及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物；前提是所述化合物不为5-(4-甲氧基苯基)-N-[4-(5-噁唑基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺、5-(4-甲氧基苯基)-N-[4-(3-吡啶基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺或5-(4-甲氧基苯基)-N-[6-(1H-吡唑-4-基)-3-吡啶基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]-吡啶-2-胺。
本发明也涉及式(I)化合物及含此化合物的药用组合物的制备方法。
已发现本发明化合物可在试管内及活体内调节γ-分泌酶活性，且因此可用于治疗或预防阿尔茨海默氏病(AD)，创伤性脑损伤(TBI)，轻度认知损伤(MCI)，衰老，痴呆，与路易体有关的痴呆，淀粉样蛋白脑血管病，多梗塞性痴呆，唐氏综合征，与帕金森氏病相关的痴呆及与β-淀粉样蛋白相关的痴呆，优选是AD及与β-淀粉样蛋白病理相关的其它疾病(例如青光眼)。
鉴于式(I)化合物的上述药理，显示其合适作为药物使用。
更确定地说，该化合物适于治疗或预防AD，淀粉样蛋白脑血管病，多梗塞性痴呆、拳击员痴呆或唐氏综合征
本发明也涉及通式(I)化合物、其立体异构形式及药学上可接受的酸或碱加成盐及其溶剂化物在制备用于调节γ-分泌酶活性的药物中的用途。
式(I)化合物用于调节γ-分泌酶活性使得所产生的Aβ42肽的相对量减少的用途为优选的。本发明化合物或一部分的本发明化合物的优点可在于其增高的CNS-渗透性。
现将进一步说明本发明。在下面的段落中，更详细地定义本发明的不同方面。如此定义的各方面，可以与任何其它方面或多个方面结合，除非明确地表示相反。具体地说，举出作为优选或有利的任何特征可以与举出作为优选或有利的任何特征或多个特征组合。
发明详述
当描述本发明化合物时，使用的术语是根据下面的定义解释，除非上下文另外表示。
当在本发明中使用术语“取代的”时，除非另外指出或从上下文清楚表示，意指在使用“取代的”表达所指的原子或基团上的一或多个氢，特别是从1至4个氢，优选从1至3个氢，更优选是1个氢，被选自指定的基团取代，条件是不超过正常的价数，而且取代作用导致化学稳定的化合物，也就是化合物有足够的稳定性可经受住从反应混合物分离至有用的纯度并配制成治疗剂。
除非另有指出或从上下文中清楚看出，否则术语“卤代”作为基团或基团的一部分通常指氟、氯、溴、碘。
术语“C1-6烷基”作为基团或基团的一部分时，指式CnH2n+1的烃基，其中n是1至6的数字。C1-6烷基含有1至6个碳原子，优选1至4个碳原子，更优选1至3个碳原子，甚至更优选1至2个碳原子。烷基可以是直链或支链且可以如本文所述被取代。当在本文的碳原子后面使用一个下标时，该下标指所称基团可以含有的碳原子数目。因此，例如C1-6烷基包括含有1和6个碳原子之间的全部直链或支链烷基，且因此包括例如甲基，乙基，正丙基，异丙基，2-甲基-乙基，丁基和其异构体(例如正丁基，异丁基和叔丁基)，戊基和其异构体，己基和其异构体等。
术语“C1-4烷基”作为基团或基团的一部分时，指式CnH2n+1的烃基，其中n是1至4的数字。C1-4烷基含有1至4个碳原子，优选1至3个碳原子，更优选1至2个碳原子。C1-4烷基包括含有1和4个碳原子之间的全部直链或支链烷基，且因此包括例如甲基，乙基，正丙基，异丙基，2-甲基-乙基，丁基和其异构体(例如正丁基，异丁基和叔丁基)等。
术语“C2-6烷基”作为基团或基团的一部分时，指式CnH2n+1的烃基，其中n为范围从2至6的数字。C2-6烷基包括2至6个碳原子，特别是2至4个碳原子，更特别是2至3个碳原子。烷基可为直链或支链且可如本文中所指出的被取代。当用于文中的下标跟随碳原子之后，则该下标指所称的基团可含有的碳原子数目。因此，例如C2-6烷基包括所有具有介于2至6个碳原子的直链或支链烷基，且因而包括例如乙基、正丙基、异丙基、2-甲基-乙基、丁基及其异构体(例如正丁基、异丁基及叔丁基)、戊基及其异构体和己基及其异构体等。
术语“C1-6烷基氧基”作为基团或基团的一部分时，指具有式ORb的基团，其中Rb为C1-6烷基。适合的烷基氧基的非限定实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙基氧基、丁基氧基、异丁基氧基、仲丁基氧基、叔丁基氧基、戊基氧基及己基氧基。
术语“C1-4烷氧基”作为基团或基团的一部分时，指具有式-ORc的基团，其中Rc是C1-4烷基。合适的C1-4烷氧基的非限制性实例包括甲基氧基(也即甲氧基)，乙基氧基(也即乙氧基)，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基。
在本申请的架构中，C2-6烯基为具有2至6个碳原子、含有一个双键的直链或支链烃基，例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、1-丙烯-2-基、己烯基等。
术语“C3-7环烷基”单独或组合时，指含有3至7个碳原子的环状饱和烃基。合适的C3-7环烷基的非限制性实例包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基和环庚基。
术语“C1-3烷二基”作为基团或基团的一部分时，定义为具有1至3个碳原子的二价直链或支链饱和烃基，例如亚甲基或甲叉基(methyldiyl)、乙-1,2-二基、丙-1,3-二基、丙-1,2-二基等。
术语“C2-6烷二基”作为基团或基团的一部分时，定义为具有2至6个碳原子的二价直链或支链的饱和烃基，例如乙-1,2-二基、丙-1,3-二基、丙-1,2-二基、丁-1,4-二基、戊-1,5-二基、己-1,6-二基、2-甲基丁-1,4-二基、3-甲基戊-1,5-二基等。
在一特定的实施方案中，C1-3烷二基和C2-6烷二基定义为二价直链的饱和烃基。
术语“C2-6烯二基”作为基团或基团的一部分定义为含有一个双键及具有2至6个碳原子的二价直链或支链烃基，例如1,2-乙烯二基(ethenediyl)、2-丙烯二基(propenediyl)、3-丁烯二基(butenediyl)、2-戊烯二基(pentenediyl)、3-戊烯二基、3-甲基-2-丁烯二基等。
在一特定的实施方案中，C2-6烯二基定义为二价直链的烃基。
术语“噻吩基(thiophenyl)”等同于“噻吩基(thienyl)”。
当L1定义为，例如NH-(C=O)时，此指氮与含有A1、A2、A3和A4的6-员环结构相连接且羰基与三唑部分相连结。
当L1定义为，例如(C=O)-NH时，此指羰基与含有A1、A2、A3和A4的6-员环结构相连接且氮与三唑部分相连结。
符号“--”指与分子其余部分连接的点。
本发明化合物的化学名称根据化学文摘社所认同的命名规则，使用先进化学开发公司(Advanced Chemical Development, Inc.,)的命名软件(ACD/Name product version 10.01；Build 15494, 2006年12月1日)所生成。
在互变异构形式中，应该清楚其它没有描述的互变异构形式也包括在本发明范围内。
当任何变量在任何成分中出现一次以上时，各定义是独立的。
可以意识到，某些式(I)化合物及其药学上可接受的加成盐和立体异构形式可以含有一或多个手性中心并作为立体异构形式存在。
如上文使用的术语“立体异构形式”限定式(I)化合物具有的所有可能的异构形式。除非另外提到或指出，化合物的化学命名代表所有可能的立体化学异构形式的混合物。更确定地说，立体构成中心(stereogenic centers)可以有R-或S-构型；在二价环状(部分)饱和基团上的取代基可以有或者顺式-或者反式-构型。含有双键的化合物在所述双键可以有E-或Z-立体化学。式(I)化合物的立体异构形式包含在本发明的范围内。
当指出某一特定立体异构形式时，这是指所述形式基本上没有，也就是与低于50％，优选低于20％，更优选低于10％，甚至更优选低于5％，进一步优选低于2％，且最优选低于1％的其它异构体相关
当指出一特定的位置异构形式(regioisomeric form)时，此指所述形式为基本上无，也即结合低于50%，优选地低于20%，更优选地低于10%，甚至更优选低于5%，进一步优选地低于2%及最优选低于1%的其它异构体。
医疗使用时，式(I)化合物的盐是其中抗衡离子是药学上可接受的那些盐。但是，非药学上可接受的酸和碱的盐也可以找到用途，例如在药学上可接受的化合物的制备或纯化中。所有的盐，不论是否为药学上可接受的，都包含在本发明的范围内。
上文或下文中提到的药学上可接受的酸或碱加成盐意指式(I)化合物可以形成的医疗活性无毒的酸和碱加成盐形式。药学上可接受的酸加成盐可以通过使用这样的合适酸处理碱形式而方便地获得。合适的酸包括例如无机酸例如氢卤酸例如氢氯酸或氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等酸；或有机酸例如醋酸，丙酸，羟基乙酸，乳酸，丙酮酸，草酸(也就是乙二酸)，丙二酸，琥珀酸(也即丁二酸)，马来酸，富马酸，苹果酸，酒石酸，柠檬酸，甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸，对甲苯磺酸，环己酸，水杨酸，对氨基水杨酸，扑酸(pamoic)等酸。相反地，所述盐形式可以通过使用合适的碱处理而转化成游离碱形式。
含有酸性质子的式(I)化合物经使用合适的有机和无机碱处理，也可以转化成其无毒的金属或胺加成盐形式。合适的碱盐形式包括例如铵盐，碱金属及碱土金属盐，例如锂，钠，钾，镁，钙盐等，与有机碱例如脂族和芳族的伯，仲和叔胺例如甲胺，乙胺，丙胺，异丙胺，四种丁胺异构体，二甲胺，二乙胺，二乙醇胺，二丙胺，二异丙胺，二正丁胺，吡咯烷，哌啶，吗啉，三甲胺，三乙胺，三丙胺，奎宁环，吡啶，喹啉和异喹啉所成的盐；苄星，N-甲基-D-葡糖胺，海巴明盐，及与氨基酸例如精氨酸，赖氨酸等所成的盐。相反地，该盐形式可以通过用酸处理而转化成游离酸形式。
术语溶剂化物包括式(I)化合物能够形成的水合物及溶剂加成形式，以及其盐。这样的形式的实例是例如水合物，醇化物等。
在下文描述的方法中制备的式(I)化合物可以合成为对映体的外消旋混合物形式，其可以按照本领域已知的拆分方法将它们彼此分离。一种分离式(I)化合物的对映异构形式的方法包括使用手性固定相的液相层析法。所述纯的立体化学异构形式也可以衍生自合适的起始原料的对应的纯立体化学异构形式，条件是反应是立体专一性地发生。优选如果需要特定的立体异构体时，所述化合物将通过立体专一性制备方法合成。这些方法将有利于使用对映异构体纯的起始原料。
与先有技术中所公开的化合物比较，式(I)化合物或本发明的部分化合物，可具有改进的溶解度。
在此申请的架构中，根据本发明的化合物是固有地意欲包括其化学元素的全部同位素组合。在此申请的架构中，一种化学元素，特别是当在根据式(I)的化合物中提到时，包括此元素的全部同位素及同位素混合物。例如，当提到氢时，可以理解为指1H，2H，3H及其混合物。
因此，根据本发明的化合物固有地包括含有一或多种元素的一或多个同位素的化合物，及其混合物，包括放射性化合物，也称为放射标记的化合物，其中一或多个非放射性原子经其放射性同位素之一替代。术语“放射标记的化合物”意指根据式(I)的任何化合物或其药学上可接受的盐，其含有至少一种放射性原子。例如，化合物可以用正子或γ发射的放射性同位素标记。用于放射配体结合技术，3H-原子或125I-原子是被取代的原子的选择。用于成像时，最常使用的正子发射(PET)放射性同位素是11C，18F，15O和13N，其全都是加速器产生且半衰期分别是20，100，2和10分钟。因为这些放射性同位素的半衰期很短，唯一可行的是具有加速器的机构可以当场使用它们以用于其生产，因此限制其使用。这些同位素中最广泛使用的是18F，99mTc，201Tl及123I。专业技术人员已知这些放射性同位素的操作，其生产，分离及在分子中的掺入。
具体地说，放射性原子选自氢，碳，氮，硫，氧和卤素。具体地说，放射性同位素选自3H，11C，18F，122I，123I，125I，131I，75Br，76Br，77Br和82Br。
在说明书及附录的权利要求中使用时，单数形式”一(a)”，”一(an)”及”该(the)”也包括复数指称物，除非上下文另有明确表示。例如”一种化合物”指一种化合物或一种以上的化合物。
上述名词及在说明书中使用的其它名词是本领域技术人员所熟知的。
现在陈述本发明化合物的优选特征。
在一实施方案中，本发明涉及新的式(I)化合物：
Figure 876119DEST_PATH_IMAGE003
及其立体异构形式，其中
Het1为具有式(a-1)、(a-2)、(a-3)或(a-4)的杂环，
Figure 271328DEST_PATH_IMAGE004
R3为C1-4烷基；
R4、R5、R6和R8各自独立地为氢或任选被一或多个卤代取代基取代的C1-4烷基；
R7a为氢、卤代或C1-4烷基；
R7b和R7c各自独立地为氢、卤代、氰基、C1-4烷基氧基、环C3-7烷基，或任选被一或多个卤代取代基取代的C1-4烷基；
Xa为CH或N；
Xb为O或S；
A1为CR9或N；其中R9为氢、卤代或C1-4烷基氧基；
A2、A3和A4各自独立地为CH或N；
前提是A1、A2、A3和A4中最多有二个为N；
L1为O、羰基、NR10、NH–(C=O)或(C=O)-NH；其中R10为氢或C1-4烷基；
R1和--L2-R2共同形成一个具有式(b-1)、(b-2)、(b-3)、(b-4)、(b-5)、(b-6)或(b-7)的二价基团---R1-R2-L2---
--(CH2)m-n-Y-(CH2)n--　　　　　　　　(b-1)；
--(CH2)n-Y-(CH2)m-n--　　　　　　　　(b-2)；
--CH=CH-CH=CH--　　　　　　　　 (b-3)；
--CH=CH-N=CH--　　　　　　　　　(b-4)；
--CH=N-CH=CH--　　　　　　　　　(b-5)；
--(CH2)q-r-Y-(CH2)r-1,2-苯二基--　　　 (b-6)；
--(CH2)r-Y-(CH2)q-r-1,2-苯二基--　　　 (b-7)；
其中(b-1)或(b-2)可含有一个不饱和键；
其中(b-1)、(b-2)或含有一个不饱和键的基团可于一或多个碳原子上被一个或在可能时被二个各自独立地选自下列的取代基取代：芳基1、(C=O)-芳基1、O-芳基1、NR13d-芳基1、C1-4烷基羰基、卤代、羟基及任选被一或多个卤代取代基取代的C1-4烷基；
其中(b-3)、(b-4)或(b-5)可在可能时被一或多个各自独立地选自下列的取代基取代：芳基1、1-哌啶基、1-吡咯烷基、4-吗啉基、(C=O)-芳基1、O-芳基1、NR13f-芳基1、C1-4烷基羰基及任选被一或多个卤代取代基取代的C1-4烷基；
其中所述1-哌啶基、1-吡咯烷基或4-吗啉基可被一或多个三氟甲基取代；
其中(b-6)或(b-7)在一或多个CH2基团上可被一个或在可能时被二个各自独立地选自下列的取代基取代：芳基1、(C=O)-芳基1、O-芳基1、NR13e-芳基1、C1-4烷基羰基、卤代、羟基及任选被一或多个卤代取代基取代的C1-4烷基；且其中(b-6)或(b-7)可在1,2-苯二基-部分上被一个或多个各自独立地选自下列的取代基取代：卤代、C1-4烷基氧基、氰基、NR11dR12d、吗啉基，及任选被一或多个卤代取代基取代的C1-4烷基；
Y代表直接键、NR14或O；其中R14为氢、芳基1、(C=O)-芳基1、C1-4烷基羰基或任选被一或多个卤代取代基取代的C1-4烷基；
m代表3或4；
n代表1；
q代表3、4、5或6；
r代表0、1、2或3；
芳基1代表苯基，其任选被一或多个各自独立地选自下列的取代基取代：卤代、C1-4烷基氧基、氰基、NR11eR12e、吗啉基，及任选被一或多个卤代取代基取代的C1-4烷基；
或选自以下基团的5-或6-员杂芳基：呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基和吡嗪基，其中所述5-或6-员杂芳基可被一或多个各自独立地选自下列的取代基取代：卤代、C1-4烷基氧基、氰基、NR11fR12f、吗啉基，及任选被一或多个卤代取代基取代的C1-4烷基；
各R11d、R11e和R11f独立地为氢、C1-4烷基或C1-4烷基羰基；
各R12d、R12e和R12f独立地为氢或C1-4烷基；
各R13d、R13e和R13f独立地为氢或C1-4烷基，该C1-4烷基任选被一或多个各自独立地选自卤代和环C3-7烷基的取代基取代；
及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物；前提是所述化合物不为5-(4-甲氧基苯基)-N-[4-(5-噁唑基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺或5-(4-甲氧基苯基)-N-[6-(1H-吡唑-4-基)-3-吡啶基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]-吡啶-2-胺。
在一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物及其立体异构形式，其中：
Het1为具有式(a-1)、(a-2)、(a-3a)或(a-4)的杂环，
R3为C1-4烷基；
R4、R5、R6和R8各自独立地为氢或任选被一或多个卤代取代基取代的C1-4烷基；
R7a为氢、卤代或C1-4烷基；
R7b和R7c各自独立地为氢、卤代、氰基、C1-4烷基氧基、环C3-7烷基，或任选被一或多个卤代取代基取代的C1-4烷基；
Xa为CH或N；
Xb为O或S；
A1为CR9或N；其中R9为氢、卤代或C1-4烷基氧基；
A2、A3和A4各自独立地为CH或N；
前提是A1、A2、A3和A4中最多有二个为N；
L1为O、羰基、NR10、NH–(C=O)或(C=O)-NH；其中R10为氢或C1-4烷基；
R1和--L2-R2共同形成一个具有式(b-1)、(b-2)、(b-3)、(b-4)、(b-5)、(b-6)或(b-7)的二价基团--R1-R2-L2--
--(CH2)m-n-Y-(CH2)n--　　　　　　　　(b-1)；
--(CH2)n-Y-(CH2)m-n--　　　　　　　　(b-2)；
--CH=CH-CH=CH--　　　　　　　　 (b-3)；
--CH=CH-N=CH--　　　　　　　　　(b-4)；
--CH=N-CH=CH--　　　　　　　　　(b-5)；
--(CH2)q-r-Y-(CH2)r-1,2-苯二基--　　　 (b-6)；
--(CH2)r-Y-(CH2)q-r-1,2-苯二基--　　　 (b-7)；
其中(b-1)或(b-2)可含有一个不饱和键；
其中(b-1)、(b-2)或含有一个不饱和键的基团可于一或多个碳原子上被一个或在可能时被二个各自独立地选自下列的取代基取代：芳基1、(C=O)-芳基1、O-芳基1、NR13d-芳基1、C1-4烷基羰基、卤代、羟基及任选被一或多个卤代取代基取代的C1-4烷基；
其中(b-3)、(b-4)或(b-5)可在可能时被一或多个各自独立地选自下列的取代基取代：芳基1、(C=O)-芳基1、O-芳基1、NR13f-芳基1、C1-4烷基羰基及任选被一或多个卤代取代基取代的C1-4烷基；
其中(b-6)或(b-7)在一或多个CH2基团上可被一个或在可能时被二个各自独立地选自下列的取代基取代：芳基1、(C=O)-芳基1、O-芳基1、NR13e-芳基1、C1-4烷基羰基、卤代、羟基及任选被一或多个卤代取代基取代的C1-4烷基；且其中(b-6)或(b-7)可在1,2-苯二基-部分上被一个或多个各自独立地选自下列的取代基取代：卤代、C1-4烷基氧基、氰基、NR11dR12d、吗啉基，及任选被一或多个卤代取代基取代的C1-4烷基；
Y代表直接键、NR14或O；其中R14为氢、芳基1、(C=O)-芳基1、C1-4烷基羰基或任选被一或多个卤代取代基取代的C1-4烷基；
m代表3或4；
n代表1；
q代表3、4、5或6；
r代表0、1、2或3；
芳基1代表苯基，其任选被一或多个各自独立地选自下列的取代基取代：卤代、C1-4烷基氧基、氰基、NR11eR12e、吗啉基，及任选被一或多个卤代取代基取代的C1-4烷基；或选自以下基团的5-或6-员杂芳基：呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基和吡嗪基，其中所述5-或6-员杂芳基可被一或多个各自独立地选自下列的取代基取代：卤代、C1-4烷基氧基、氰基、NR11fR12f、吗啉基，及任选被一或多个卤代取代基取代的C1-4烷基；
各R11d、R11e和R11f独立地为氢、C1-4烷基或C1-4烷基羰基；
各R12d、R12e和R12f独立地为氢或C1-4烷基；
各R13d、R13e和R13f独立地为氢或C1-4烷基，该C1-4烷基任选被一或多个各自独立地选自卤代和环C3-7烷基的取代基取代；
和其药学上可接受的加成盐及其溶剂化物；前提是所述化合物不为5-(4-甲氧基苯基)-N-[4-(5-噁唑基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺或5-(4-甲氧基苯基)-N-[6-(1H-吡唑-4-基)-3-吡啶基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]-吡啶-2-胺。
在一实施方案中，本发明涉及新的式(I)化合物及其立体异构形式，其中
Het1为具有式(a-1)、(a-2)、(a-3)或(a-4)的杂环，
　(a-1)　　　　　　　(a-2) 　　　　　　　(a-3a)　　　　　(a-4)；
R3为C1-4烷基；
R4、R5、R6和R8各自独立地为氢或任选被一或多个卤代取代基取代的C1-4烷基；
R7a为氢、卤代或C1-4烷基；
R7b和R7c各自独立地为氢、卤代、氰基、C1-4烷基氧基、环C3-7烷基，或任选被一或多个卤代取代基取代的C1-4烷基；
Xa为CH或N；
Xb为O或S；
A1为CR9或N；其中R9为氢、卤代或C1-4烷基氧基；
A2、A3和A4各自独立地为CH或N；
前提是A1、A2、A3和A4中最多有二个为N；
L1为O、羰基、NR10、NH–(C=O)或(C=O)-NH；其中R10为氢或C1-4烷基；
R1和--L2-R2共同形成一个具有式(b-1)、(b-2)、(b-3)、(b-4)、(b-5)、(b-6)或(b-7)的二价基团--R1-R2-L2--
--(CH2)m-n-Y-(CH2)n--　　　　　　　　(b-1)；
--(CH2)n-Y-(CH2)m-n--　　　　　　　　(b-2)；
--CH=CH-CH=CH--　　　　　　　　 (b-3)；
--CH=CH-N=CH--　　　　　　　　　(b-4)；
--CH=N-CH=CH-　　　　　　　　　 (b-5)；
--(CH2)q-r-Y-(CH2)r-1,2-苯二基--　　　 (b-6)；
--(CH2)r-Y-(CH2)q-r-1,2-苯二基--　　　 (b-7)；
其中(b-1)或(b-2)可含有一个不饱和键；
其中(b-1)、(b-2)或含有一个不饱和键的基团可于一或多个碳原子上被一个或在可能时被二个各自独立地选自下列的取代基取代：芳基1、芳基1-羰基、芳基1-O、芳基1-NR13d、C1-4烷基羰基、卤代、羟基及任选被一或多个卤代取代基取代的C1-4烷基；
其中(b-3)、(b-4)或(b-5)可在可能时被一或多个各自独立地选自下列的取代基取代：芳基1、芳基1-羰基、芳基1-O、芳基1-NR13f、C1-4烷基羰基及任选被一或多个卤代取代基取代的C1-4烷基；
其中(b-6)或(b-7)在一或多个CH2基团上可被一个或在可能时被二个各自独立地选自下列的取代基取代：芳基1、芳基1-羰基、芳基1-O、芳基1-NR13e、C1-4烷基羰基、卤代、羟基及任选被一或多个卤代取代基取代的C1-4烷基；且其中(b-6)或(b-7)可在1,2-苯二基-部分上被一个或多个各自独立地选自下列的取代基取代：卤代、C1-4烷基氧基、氰基、NR11dR12d、吗啉基，及任选被一或多个卤代取代基取代的C1-4烷基；
Y代表直接键、NR14或O；其中R14为氢、芳基1、芳基1-羰基、C1-4烷基羰基或任选被一或多个卤代取代基取代的C1-4烷基；
m代表3或4；
n代表1；
q代表3、4、5或6；
r代表0、1、2或3；
芳基1代表苯基，其任选被一或多个各自独立地选自下列的取代基取代：卤代、C1-4烷基氧基、氰基、NR11eR12e、吗啉基，及任选被一或多个卤代取代基取代的C1-4烷基；或选自以下基团的5-或6-员杂芳基：吡啶基、嘧啶基、噁唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、吗啉基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、哒嗪基和吡嗪基，其中所述5-或6-员杂芳基可被一或多个各自独立地选自下列的取代基取代：卤代、C1-4烷基氧基、氰基、NR11fR12f、吗啉基，及任选被一或多个卤代取代基取代的C1-4烷基；
各R11d、R11e和R11f独立地为氢、C1-4烷基或C1-4烷基羰基；
各R12d、R12e和R12f独立地为氢或C1-4烷基；
各R13d、R13e和R13f独立地为氢或C1-4烷基，该C1-4烷基任选被一或多个各自独立地选自卤代和环C3-7烷基的取代基取代；
及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物；前提是所述化合物不为5-(4-甲氧基苯基)-N-[4-(5-噁唑基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。
本发明的一个实施方案涉及式(I)的那些化合物及其立体异构形式。或在任何其它实施方案中所提及的其任何亚组，其中适用一或多个下列的限制：
(i) Het1为具有式(a-1)、(a-2)或(a-3)的杂环；
(ii) R3为C1-4烷基；
(iii) R4、R5和R6各自独立地为氢或任选被一或多个卤代取代基取代的C1-4烷基；
(iv) R7a为氢、卤代或C1-4烷基；
R7b和R7c各自独立地为氢、卤代、氰基、C1-4烷基氧基，或任选被一或多个卤代取代基取代的C1-4烷基；
(v) R1和--L2-R2共同形成一个具有式(b-1)、(b-2)、(b-3)、(b-4)、(b-5)、(b-6)或(b-7)的二价基团--R1-R2-L2--；特别是(b-1)、(b-2)、(b-3)、(b-4)或(b-5)；更特别是(b-1)、(b-2)或(b-3)；
其中(b-1)或(b-2)在一个碳原子上被一个芳基1基团取代，且任选地，(b-1)或(b-2)于一或多个其它的碳原子上被总计一或二个各自独立地选自下列的取代基进一步取代：C1-4烷基羰基、卤代、羟基及任选被一或多个卤代取代基取代的C1-4烷基；
特别是，其中(b-1)或(b-2)在一个碳原子上被一个芳基1基团取代，且任选地，(b-1)或(b-2)任选在一个其它的碳原子上被一个C1-4烷基取代基进一步取代；
其中(b-3)、(b-4)或(b-5)被一个芳基1取代基取代；
(vi) Y代表直接键、NR14或O；特别是NR14或O；
其中R14为氢、C1-4烷基羰基或任选被一或多个卤代取代基取代的C1-4烷基；
(vii) m代表3或4；
(viii) n代表1；
(ix)芳基1代表苯基，其任选被一或多个各自独立地选自下列的取代基取代：卤代、C1-4烷基氧基、氰基、NR11eR12e、吗啉基，及任选被一或多个卤代取代基取代的C1-4烷基；
(x)各R11e独立地为氢、C1-4烷基或C1-4烷基羰基；
(xi)各R12e独立地为氢或C1-4烷基。
在一实施方案中，本发明涉及式(I)的那些化合物及其立体异构形式，其中：
Het1为具有式(a-1)、(a-2)或(a-3)的杂环；
R3为C1-4烷基；特别是甲基；
R4为氢；
R5为氢或C1-4烷基；特别是氢或甲基；
R6为氢或C1-4烷基；特别是氢或甲基；
R7a为氢或C1-4烷基；特别是氢或甲基；
R7b为氢、C1-4烷基氧基或任选被一或多个卤代取代基取代的C1-4烷基；特别是氢、甲基、三氟甲基或甲氧基；
R7c为氢或C1-4烷基；特别是氢或甲基；
Xa为CH或N；
Xb为O；
A1为CR9；其中R9为氢、卤代，或C1-4烷基氧基；特别是，其中R9为氢、氟或甲氧基；
A2为CH或N；
A3和A4为CH；
L1为羰基、NR10、NH-(C=O)或(C=O)-NH；其中R10为氢或C1-4烷基；特别是其中R10为氢或甲基；
R1和--L2-R2共同形成一个二价基团--R1-R2-L2--，其中--R1-R2-L2--选自：--CH=CH-CH=C(芳基1)--、--CH=CH-N=C(芳基1)--、--CH=CH-C(C1-4烷基)=C(芳基1)--、--(CH2)2-CH2-CH(芳基1)--、--(CH2)2-CH(C1-4烷基)-CH(芳基1)--、--(CH2)2-Y-CH(芳基1)--、--CH=CH-C(芳基1)=CH--、--CH=CH-CH=C(1-哌啶基)--及--(CH2)2-CH(芳基1)-CH2--；
其中1-哌啶基可被一或多个三氟甲基取代；
Y代表NR14或O；其中R14为氢、C1-4烷基羰基，或C1-4烷基；特别是，R14代表氢、甲基羰基或甲基；
芳基1代表苯基，其任选被一或多个各自独立地选自下列的取代基取代：卤代、C1-4烷基氧基、NR11eR12e及任选被一或多个卤代取代基取代的C1-4烷基；特别是，芳基1代表苯基，其任选被一、二或三个各自独立地选自下列的取代基取代：氟、氯、甲氧基、N(CH3)2及任选被一或多个氟取代基取代的甲基；
R11e为氢或C1-4烷基；特别是氢、异丙基或甲基；
各R12e独立地为氢或C1-4烷基；特别是氢或甲基；及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，前提是所述化合物不为5-(4-甲氧基苯基)-N-[4-(5-噁唑基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。
在一实施方案中，本发明涉及式(I)的那些化合物及其立体异构形式，其中
Het1为具有式(a-1)、(a-2)或(a-3)的杂环；
R3为C1-4烷基；特别是甲基；
R4为氢；
R5为氢或C1-4烷基；特别是氢或甲基；
R6为氢或C1-4烷基；特别是氢或甲基；
R7a为氢或C1-4烷基；特别是氢或甲基；
R7b为氢、C1-4烷基氧基或任选被一或多个卤代取代基取代的C1-4烷基，特别是氢、甲基、三氟甲基或甲氧基；
R7c为氢或C1-4烷基；特别是氢或甲基；
Xa为CH或N；
Xb为O；
A1为CR9；其中R9为氢、卤代或C1-4烷基氧基；特别是其中R9为氢、氟或甲氧基；
A2为CH或N；
A3和A4为CH；
L1为羰基、NR10、NH-(C=O)或(C=O)-NH；其中R10为氢或C1-4烷基；特别是其中R10为氢或甲基；
R1和--L2-R2共同形成一个二价基团--R1-R2-L2--，其中--R1-R2-L2--选自：--CH=CH-CH=C(芳基1)--、--CH=CH-N=C(芳基1)--、--CH=CH-C(C1-4烷基)=C(芳基1)--、--(CH2)2-CH2-CH(芳基1)--、--(CH2)2-CH(C1-4烷基)-CH(芳基1)--、--(CH2)2-NR14-CH(芳基1)--、--(CH2)2-O-CH(芳基1)--、--CH=CH-C(芳基1)=CH--、--CH=CH-CH=C(1-哌啶基)--和--(CH2)2-CH(芳基1)-CH2--；
其中1-哌啶基可被一或多个三氟甲基取代；
其中R14为氢、C1-4烷基羰基或C1-4烷基；特别是R14代表氢、甲基羰基，或甲基；
芳基1代表苯基，其任选被一或多个各自独立地选自下列的取代基取代：卤代、C1-4烷基氧基、NR11eR12e及任选被一或多个卤代取代基取代的C1-4烷基；特别是芳基1代表苯基，其任选被一、二或三个各自独立地选自下列的取代基取代：氟、氯、甲氧基、N(CH3)2及任选被一或多个氟取代基取代的甲基；
R11e为氢或C1-4烷基；特别是氢、异丙基或甲基；
各R12e独立地为氢或C1-4烷基；特别是氢或甲基；及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，前提是所述化合物不为5-(4-甲氧基苯基)-N-[4-(5-噁唑基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。
在一实施方案中，本发明涉及式(I)的那些化合物及其立体异构形式，其中
Het1为具有式(a-1)、(a-2)或(a-3a)的杂环
R3为C1-4烷基；
R4、R5和R6各自独立地为氢或C1-4烷基；
R7a为氢，或C1-4烷基；
R7b和R7c各自独立地为氢或C1-4烷基；
Xa为CH或N；
Xb为O；
A1为CR9；其中R9为氢、卤代或C1-4烷基氧基；
A2、A3和A4各自独立地为CH或N；
其前提是A1、A2、A3和A4中最多二个为N；
L1为NR10、羰基或(C=O)-NH；其中R10为氢或C1-4烷基；
R1和--L2-R2共同形成一个具有式(b-1)、(b-2)、(b-3)或(b-4)的二价基团--R1-R2-L2---
--(CH2)m-n-Y-(CH2)n-- (b-1)；
--(CH2)n-Y-(CH2)m-n-- (b-2)；
--CH=CH-CH=CH-- (b-3)；
--CH=CH-N=CH-- (b-4)；
其中(b-1)或(b-2)在一个碳原子上被一个芳基1取代基取代；
其中(b-3)或(b-4)可在可能时被一个芳基1取代基取代；
Y代表直接键、O或NR14；其中R14为氢、C1-4烷基羰基或C1-4烷基；
m代表3或4；
n代表1；
芳基1代表苯基，其任选被一或多个各自独立地选自下列的取代基取代：卤代、C1-4烷基氧基、及任选被一或多个卤代取代基取代的C1-4烷基；
及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，前提是所述化合物不为5-(4-甲氧基苯基)-N-[4-(5-噁唑基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。
在一实施方案中，本发明涉及式(I)的那些化合物及其立体异构形式，其中
Het1为具有式(a-1)、(a-2)、(a-3)或(a-4)的杂环；
R3为C1-4烷基；
R4、R5、R6和R8各自独立地为氢或任选被一或多个卤代取代基取代的C1-4烷基；
R7a为氢、卤代或C1-4烷基；
R7b和R7c各自独立地为氢、卤代、氰基、C1-4烷基氧基、环C3-7烷基或任选被一或多个卤代取代基取代的C1-4烷基；
Xa为CH或N；
Xb为O或S；
A1为CR9或N；其中R9为氢、卤代，或C1-4烷基氧基；
A2、A3和A4各自独立地为CH或N；
其前提是A1、A2、A3和A4中最多二个为N；
L1为O、羰基、NR10、NH–(C=O)或(C=O)-NH；其中R10为氢或C1-4烷基；
R1和--L2-R2共同形成一个具有式(b-1)、(b-2)、(b-3)、(b-4)或(b-5)的二价基团--R1-R2-L2--，
--(CH2)m-n-Y-(CH2)n-- (b-1)；
--(CH2)n-Y-(CH2)m-n-- (b-2)；
--CH=CH-CH=CH-- (b-3)；
--CH=CH-N=CH-- (b-4)；
--CH=N-CH=CH-- (b-5)；
其中(b-1)或(b-2)可含有一个不饱和键；
其中(b-1)、(b-2)或含有一个不饱和键的基团可于一或多个碳原子上被一或在可能时被二个各自独立地选自下列的取代基取代：芳基1、(C=O)-芳基1、O-芳基1、NR13d-芳基1、C1-4烷基羰基、卤代、羟基及任选被一或多个卤代取代基取代的C1-4烷基；
其中(b-3)、(b-4)或(b-5)可在可能时被一或多个各自独立地选自下列的取代基取代：芳基1、1-哌啶基、1-吡咯烷基、4-吗啉基、(C=O)-芳基1、O-芳基1、NR13f-芳基1、C1-4烷基羰基及任选被一或多个卤代取代基取代的C1-4烷基；
其中所述1-哌啶基、1-吡咯烷基或4-吗啉基可被一或多个三氟甲基取代；且
其中Y代表NR14或O；其中R14为氢、芳基1、(C=O)-芳基1、C1-4烷基羰基或任选被一或多个卤代取代基取代的C1-4烷基；
m代表3或4；特别是m代表3；
n代表1；
其中各芳基1独立地代表苯基，其任选被一或多个各自独立地选自下列的取代基取代：卤代、C1-4烷基氧基、氰基、NR11eR12e、吗啉基，及任选被一或多个卤代取代基取代的C1-4烷基；
或选自以下基团的5-或6-员杂芳基：呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基和吡嗪基，其中所述5-或6-员杂芳基可被一或多个各自独立地选自下列的取代基取代：卤代、C1-4烷基氧基、氰基、NR11fR12f、吗啉基，及任选被一或多个卤代取代基取代的C1-4烷基；
各R11d、R11e和R11f独立地为氢、C1-4烷基或C1-4烷基羰基；
各R12d、R12e和R12f独立地为氢或C1-4烷基；
各R13d和R13f独立地为氢或C1-4烷基，该C1-4烷基任选被一或多个各自独立地选自卤代和环C3-7烷基的取代基取代；
及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物；前提是所述化合物不为5-(4-甲氧基苯基)-N-[4-(5-噁唑基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺、5-(4-甲氧基苯基)-N-[4-(3-吡啶基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺或5-(4-甲氧基苯基)-N-[6-(1H-吡唑-4-基)-3-吡啶基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]-吡啶-2-胺。
本发明的一个实施方案涉及式(I)的那些化合物及其立体异构形式，或在任何其它实施方案中所提及的其任何亚组，其中适用一或多个下列的限制：
(a) Het1为具有式(a-1)、(a-2)或(a-3)的杂环；特别是Het1为具有式(a-1)、(a-2)或(a-3a)的杂环；
(b) R3为C1-4烷基；
(c) R4、R5和R6各自独立地为氢或C1-4烷基；
(d) R7a为氢或C1-4烷基；
(e) R7b和R7c各自独立地为氢或C1-4烷基；
(f) Xb为O；
(g) A1为CR9；其中R9为氢、卤代或C1-4烷基氧基；
(h) A2为CH或N；而A3和A4为CH；
(i) L1为NR10、羰基或(C=O)-NH；其中R10为氢或C1-4烷基；
(j) R1和--L2-R2共同形成一个具有式(b-1)、(b-2)、(b-3)或(b-4)的二价基团--R1-R2-L2--；特别是(b-1)或(b-2)；
(k) (b-1)或(b-2)可在一个碳原子上被一个芳基1基团取代；
(l) (b-3)或(b-4)可在可能时被一个芳基1取代基取代；
(m) Y代表直接键、O或NR14；
(n) R14为氢、C1-4烷基羰基或C1-4烷基；
(o)芳基1代表苯基，其任选被一或多个各自独立地选自下列的取代基取代：卤代、C1-4烷基氧基及任选被一或多个卤代取代基取代的C1-4烷基。
本发明的另一实施方案涉及式(I)的那些化合物及其立体异构形式，或如在任何其它实施方案中所提及的其任何亚组，其中适用一或多个下列的限制：
(a) Het1为具有式(a-1)、(a-2)或(a-3a)的杂环；
(b) R3为甲基；
(c) R4、R5和R6各自独立地为氢或甲基；
(d) R7a为氢或甲基；
(e) R7b和R7c各自独立地为氢或甲基；
(f) Xb为O；
(g) A1为CR9；其中R9为氢、氟，或甲氧基；
(h) A2为CH或N；而A3和A4为CH；
(i) L1为NR10、羰基或(C=O)-NH；其中R10为氢或甲基；
(j) R1和--L2-R2共同形成一个具有式(b-1)、(b-2)、(b-3)或(b-4)的二价基团--R1-R2-L2--；
(k) (b-1)或(b-2)可在一个碳原子上被一个芳基1基团取代；
(l) (b-3)或(b-4)可在可能时被一个芳基1取代基取代；
(m) Y代表直接键、O或NR14；
(n) R14为氢、甲基羰基或甲基；
(o)芳基1代表苯基，其任选被一或多个各自独立地选自下列的取代基取代：氟、甲氧基及任选被一或多个氟取代基取代的甲基。
本发明的一个实施方案涉及式(I)的那些化合物及其立体异构形式，或在任何其它实施方案中所提及的其任何亚组，其中适用一或多个下列的限制：
(i) Het1为具有式(a-1)或(a-3a)的杂环；特别是(a-1)
(ii) R3为C1-4烷基；特别是甲基；
(iii) R4为氢；
(iv) R7a和R7b为氢；R7c为C1-4烷基；特别是，R7c为甲基；
(v)Xa为N；
(vi) A1为CR9其中R9为C1-4烷基氧基；特别是R9为甲氧基；
A2、A3和A4为CH；
(vii) L1为NH。
本发明的另一实施方案涉及式(I)的那些化合物及其立体异构形式，或任何其它实施方案中所提及的其任何亚组，其中R1和--L2-R2共同形成一个具有式(b-1)、(b-2)、(b-3)、(b-4)或(b-5)的二价基团--R1-R2-L2--；特别是(b-1)、(b-2)、(b-3)或(b-4)；更特别是(b-1)或(b-2)；其中(b-1)或(b-2)可含有一个不饱和键；
其中(b-1)、(b-2)或含有一个不饱和键的基团可被任何其它实施方案中所列的取代基取代；
其中(b-3)、(b-4)或(b-5)可被任何其它实施方案中所列的取代基取代。
本发明的另一实施方案涉及式(I)的那些化合物及其立体异构形式，或任何其它实施方案中所提及的其任何亚组，其中R1和--L2-R2共同形成一个具有式(b-1)、(b-2)、(b-3)、(b-4)或(b-5)的二价基团--R1-R2-L2--；特别是(b-1)、(b-2)、(b-3)或(b-4)；更特别是(b-1)或(b-2)； 其中(b-1)、(b-2)、(b-3)、(b-4)或(b-5)可被任何其它实施方案中所列的取代基取代。
本发明的另一实施方案涉及式(I)的那些化合物及其立体异构形式，或任何其它实施方案中所提及的其任何亚组，其中R1和--L2-R2共同形成一个具有式(b-3)、(b-4)或(b-5)的二价基团--R1-R2-L2--；特别是(b-4)或(b-5)；
其中(b-3)、(b-4)或(b-5)可被任何其它实施方案中所列的取代基取代。
本发明的另一实施方案涉及式(I)的那些化合物及其立体异构形式，或任何其它实施方案中所提及的其任何亚组，其中R1和--L2-R2共同形成一个具有式(b-1)或(b-2)的二价基团--R1-R2-L2--，其中(b-1)和(b-2)可被任何其它实施方案中所列的取代基取代。
本发明的另一实施方案涉及式(I)的那些化合物及其立体异构形式，或任何其它实施方案中所提及的其任何亚组，其中R1和--L2-R2共同形成一个选自以下的二价基团：--R1-R2-L2--：--(CH2)4--、--(CH2)2-NH-CH2--、--(CH2)2-N(CH3)-CH2--、--(CH2)2-N(COCH3)-CH2--、--(CH2)2-O-CH2--、--CH=CH-CH=CH--和--CH=CH-N=CH--；其中这些基团各可被一个芳基1取代基取代。
本发明的另一实施方案涉及式(I)的那些化合物及其立体异构形式，或任何其它实施方案中所提及的其任何亚组，其中R1和--L2-R2共同形成一个选自以下的二价基团：--R1-R2-L2--：--(CH2)3-CH(芳基1)--、--(CH2)2-NH-CH(芳基1)--、--(CH2)2-N(CH3)-CH(芳基1)--、--(CH2)2-N(COCH3)-CH(芳基1)--、--(CH2)2-O-CH(芳基1)--、--CH=CH-CH=C(芳基1)--和--CH=CH-N=C(芳基1)--。
本发明的另一实施方案涉及式(I)的那些化合物及其立体异构形式，或任何其它实施方案中所提及的其任何亚组，其中R1和--L2-R2共同形成一个二价基团--R1-R2-L2--，其中--R1-R2-L2--选自：--CH=CH-CH=C(芳基1)--、--CH=CH-N=C(芳基1)--、--CH=CH-C(C1-4烷基)=C(芳基1)--、--(CH2)2-CH2-CH(芳基1)--、--(CH2)2-CH(C1-4烷基)-CH(芳基1)--、--(CH2)2-Y-CH(芳基1)--、--CH=CH-C(芳基1)=CH--、--CH=CH-CH=C(1-哌啶基)--及--(CH2)2-CH(芳基1)-CH2--；
其中1-哌啶基可被一或多个三氟甲基取代。
本发明的另一实施方案涉及式(I)的那些化合物及其立体异构形式，或任何其它实施方案中所提及的其任何亚组，其中R1和--L2-R2共同形成一个二价基团--R1-R2-L2--，其中--R1-R2-L2--选自：--CH=CH-CH=C(芳基1)--、--CH=CH-N=C(芳基1)--、--CH=CH-C(C1-4烷基)=C(芳基1)--、--(CH2)2-CH2-CH(芳基1)--、--(CH2)2-CH(C1-4烷基)-CH(芳基1)--、--(CH2)2-Y-CH(芳基1)--、--CH=CH-C(芳基1)=CH--、--CH=CH-CH=C(1-哌啶基)--和--(CH2)2-CH(芳基1)-CH2--；
其中1-哌啶基可被一或多个三氟甲基取代；
其中Y代表NR14或O。
本发明的另一实施方案涉及式(I)的那些化合物及其立体异构形式，或任何其它实施方案中所提及的其任何亚组，其中R1和--L2-R2共同形成一个二价基团--R1-R2-L2--，其中--R1-R2-L2--选自：--CH=CH-CH=C(芳基1)--、--CH=CH-N=C(芳基1)--、--CH=CH-C(C1-4烷基)=C(芳基1)--、--(CH2)2-CH2-CH(芳基1)--、--(CH2)2-CH(C1-4烷基)-CH(芳基1)--、--(CH2)2-NR14-CH(芳基1)--、--(CH2)2-O-CH(芳基1)--、--CH=CH-C(芳基1)=CH--、--CH=CH-CH=C(1-哌啶基)--和--(CH2)2-CH(芳基1)-CH2--；其中1-哌啶基可被一或多个三氟甲基取代；其中R14代表氢、C1-4烷基羰基或C1-4烷基。
本发明的另一实施方案涉及式(I)的那些化合物及其立体异构形式，或任何其它实施方案中所提及的其任何亚组，其中R1和--L2-R共同形成一个二价基团--R1-R2-L2--，其中--R1-R2-L2--选自：--CH=CH-CH=C(芳基1)--、--CH=CH-N=C(芳基1)--、--CH=CH-C(C1-4烷基)=C(芳基1)--、--(CH2)2-CH2-CH(芳基1)--、--(CH2)2-CH(C1-4烷基)-CH(芳基1)--、--(CH2)2-NR14-CH(芳基1)--、--(CH2)2-O-CH(芳基1)--、--CH=CH-C(芳基1)=CH--、--CH=CH-CH=C(1-哌啶基)--、--(CH2)2-CH(芳基1)-CH2--和--CH(芳基1)-(CH2)3--；其中1-哌啶基可被一或多个三氟甲基取代；其中R14代表氢、C1-4烷基羰基或C1-4烷基。
本发明的另一实施方案涉及式(I)的那些化合物及其立体异构形式，或任何其它实施方案中所提及的其任何亚组，其中R1和--L2-R2共同形成一个二价基团--R1-R2-L2--，其中--R1-R2-L2--选自：--CH=CH-CH=C(芳基1)--、--CH=CH-N=C(芳基1)--、--CH=CH-C(C1-4烷基)=C(芳基1)--、--(CH2)2-CH(C1-4烷基)-CH(芳基1)--、--(CH2)2-NR14-CH(芳基1)--、--(CH2)2-O-CH(芳基1)--、--CH=CH-C(芳基1)=CH--、--CH=CH-CH=C(1-哌啶基)--和--(CH2)2-CH(芳基1)-CH2--，其中1-哌啶基可被一或多个三氟甲基取代；其中R14代表氢、C1-4烷基羰基或C1-4烷基。
本发明的另一实施方案涉及式(I)的那些化合物及其立体异构形式，或任何其它实施方案中所提及的其任何亚组，其中R1和--L2-R2共同形成一个二价基团--R1-R2-L2--，其中--R1-R2-L2--选自：--CH=CH-CH=C(芳基1)--、--CH=CH-N=C(芳基1)--、--CH=CH-C(C1-4烷基)=C(芳基1)--、--(CH2)2-NR14-CH(芳基1)--、--(CH2)2-O-CH(芳基1)--、--CH=CH-C(芳基1)=CH--、--CH=CH-CH=C(1-哌啶基)--和--(CH2)2-CH(芳基1)-CH2--，其中1-哌啶基可被一或多个三氟甲基取代；其中R14代表氢、C1-4烷基羰基或C1-4烷基。
本发明的另一实施方案涉及式(I)的那些化合物及其立体异构形式，或任何其它实施方案中所提及的其任何亚组，其中R1和--L2-R2共同形成一个二价基团--R1-R2-L2--，其中--R1-R2-L2--选自：--CH=CH-CH=C(芳基1)--、--CH=CH-N=C(芳基1)--、--CH=CH-C(C1-4烷基)=C(芳基1)--、--(CH2)2-NR14-CH(芳基1)--、--(CH2)2-O-CH(芳基1)--、--CH=CH-C(芳基1)=CH--和--CH=CH-CH=C(1-哌啶基)--，其中1-哌啶基可被一或多个三氟甲基取代；其中R14代表氢、C1-4烷基羰基或C1-4烷基。
本发明的另一实施方案涉及式(I)的那些化合物及其立体异构形式，或任何其它实施方案中所提及的其任何亚组，其中R1和--L2-R2共同形成一个二价基团--R1-R2-L2--，其中--R1-R2-L2--为--(CH2)2-NR14-CH(芳基1)--或--(CH2)2-O-CH(芳基1)--。
本发明的另一实施方案涉及式(I)的那些化合物及其立体异构形式，或任何其它实施方案中所提及的其任何亚组，其中R1和--L2-R2共同形成一个二价基团--R1-R2-L2--，其中--R1-R2-L2---为--(CH2)2-CH-C(C1-4烷基)-CH(芳基1)--、--(CH2)2-CH(芳基1)-CH2--，特别是--(CH2)2-CH(芳基1)-CH2--。
本发明的一个实施方案涉及式(I)的那些化合物及其立体异构形式，或任何其它实施方案中所提及的其任何亚组，(b-3)被限制为--CH=CH-CH=C(芳基1)--，其中(b-4)被限制为--CH=CH-N=C(芳基1)--，且其中(b-5)被限制为--CH=N-CH=C(芳基1)--。
本发明的另一实施方案涉及式(I)的那些化合物及其立体异构形式，或任何其它实施方案中所提及的其任何亚组，其中R1和--L2-R2共同形成一个二价基团--R1-R2-L2--，其中--R1-R2-L2--选自：--(CH2)2-CH(C1-4烷基)-CH(芳基1)--、--(CH2)2-NR14-CH(芳基1)--、--(CH2)2-O-CH(芳基1)--、--(CH2)2-CH(芳基1)-CH2--、(b-3)、(b-4)和(b-5)，其中(b-3)、(b-4)或(b-5)可根据任何其它实施方案被进一步取代；
特别是，--R1-R2-L2--选自：--(CH2)2-NR14-CH(芳基1)--、--(CH2)2-O-CH(芳基1)--、--(CH2)2-CH(芳基1)-CH2--、(b-3)、(b-4)和(b-5)，其中(b-3)、(b-4)或(b-5)可根据任何其它实施方案被进一步取代；甚至更特别是，---R1-R2-L2--选自：--(CH2)2-NR14-CH(芳基1)--、--(CH2)2-O-CH(芳基1)--、(b-3)、(b-4)和(b-5)，其中(b-3)、(b-4)或(b-5)可根据任何其它实施方案被进一步取代。
本发明的另一实施方案涉及式(I)的那些化合物及其立体异构形式，或任何其它实施方案中所提及的其任何亚组，其中R1和--L2-R2共同形成一个具有式(b-1)、(b-2)、(b-3)、(b-4)、(b-5)、(b-6)、(b-7)或--(CH2)2-CH(芳基1)-CH2--的二价基团--R1-R2-L2--；特别是(b-1)、(b-2)、(b-3)、(b-4)、(b-5)或--(CH2)2-CH(芳基1)-CH2--，其中(b-1)或(b-2)可含有一个不饱和键；
其中(b-1)、(b-2)或含有一个不饱和键的基团可于一或多个碳原子上被一个或在可能时被二个各自独立地选自下列的取代基取代：芳基1、(C=O)-芳基1、O-芳基1、NR13d-芳基1、C1-4烷基羰基、卤代、羟基及任选被一或多个卤代取代基取代的C1-4烷基；
其中(b-3)、(b-4)或(b-5)可在可能时被一个或多个各自独立地选自下列的取代基取代：芳基1、1-哌啶基、1-吡咯烷基、4-吗啉基、(C=O)-芳基1、O-芳基1、NR13f-芳基1、C1-4烷基羰基及任选被一或多个卤代取代基取代的C1-4烷基；其中所述1-哌啶基、1-吡咯烷基，或4-吗啉基可被一或多个三氟甲基取代；
其中(b-6)或(b-7)可在一或多个CH2基团上被一个或在可能时被二个各自独立地选自下列的取代基取代：芳基1、(C=O)-芳基1、O-芳基1、NR13e-芳基1、C1-4烷基羰基、卤代、羟基及任选被一或多个卤代取代基取代的C1-4烷基；且其中(b-6)或(b-7)可于1,2-苯二基-部分上被一个或多个各自独立地选自下列的取代基取代：卤代、C1-4烷基氧基、氰基、NR11dR12d、吗啉基，及任选被一或多个卤代取代基取代的C1-4烷基；
Y代表NR14或O；其中R14为氢、芳基1、(C=O)-芳基1、C1-4烷基羰基或任选被一或多个卤代取代基取代的C1-4烷基。
本发明的另一实施方案涉及式(I)的那些化合物及其立体异构形式，或任何其它实施方案中所提及的其任何亚组，其中R1和--L2-R2共同形成一个二价基团--R1-R2-L2--，其中--R1-R2-L2--选自：--CH=CH-CH=C(芳基1)--、--CH=CH-N=C(芳基1)--、--CH=CH-C(C1-4烷基)=C(芳基1)--、--(CH2)2-CH2-CH(芳基1)--、--(CH2)2-CH(C1-4烷基)-CH(芳基1)--、--(CH2)2-Y-CH(芳基1)--、--CH=CH-C(芳基1)=CH--和--(CH2)2-CH(芳基1)-CH2--；更特别是---R1-R2-L2--为--(CH2)2-CH2-CH(芳基1)--。
本发明的另一实施方案涉及式(I)的那些化合物及其立体异构形式，或如在任何其它实施方案中所提及的其任何亚组，其中R1和--L2-R2共同形成一个二价基团--R1-R2-L2--，其中--R1-R2-L2--选自：--CH=CH-CH=C(芳基1)--、--CH=CH-N=C(芳基1)--、--CH=CH-C(C1-4烷基)=C(芳基1)--、--(CH2)2-CH2-CH(芳基1)--、--(CH2)2-CH(C1-4烷基)-CH(芳基1)--、--(CH2)2-Y-CH(芳基1)--、--CH=CH-C(芳基1)=CH--和--(CH2)2-CH(芳基1)-CH2--；更特别是---R1-R2-L2---为--(CH2)2-CH2-CH(芳基1)--；其中Y代表NR14或O。
本发明的另一实施方案涉及式(I)的那些化合物及其立体异构形式，或任何其它实施方案中所提及的其任何亚组，其中R1和--L2-R2共同形成一个二价基团--R1-R2-L2--，其中--R1-R2-L2--选自：--CH=CH-CH=C(芳基1)--、--CH=CH-N=C(芳基1)--、--CH=CH-C(C1-4烷基)=C(芳基1)--、--(CH2)2-CH2-CH(芳基1)--、--(CH2)2-CH(C1-4烷基)-CH(芳基1)--、--(CH2)2-NR14-CH(芳基1)--、--(CH2)2-O-CH(芳基1)--、--CH=CH-C(芳基1)=CH--和--(CH2)2-CH(芳基1)-CH2--；其中R14代表氢、C1-4烷基羰基或C1-4烷基。
本发明的另一实施方案涉及式(I)的那些化合物及其立体异构形式，或如在任何其它实施方案中所提及的其任何亚组，其中R1和--L2-R2共同形成一个二价基团--R1-R2-L2--，其中--R1-R2-L2--选自：--CH=CH-CH=C(芳基1)--、--CH=CH-N=C(芳基1)--、--CH=CH-C(C1-4烷基)=C(芳基1)--、--CH=CH-C(芳基1)=CH--和--CH=CH-CH=C(1-哌啶基)--，其中1-哌啶基可被一或多个三氟甲基取代。
本发明的另一实施方案涉及式(I)的那些化合物及其立体异构形式，或任何其它实施方案中所提及的其任何亚组，其中(b-1)或(b-2)仅含有饱和键，且其中(b-1)或(b-2)可于一或多个碳原子上被一个或在可能时被二个各自独立地选自下列的取代基取代：芳基1、(C=O)-芳基1、O-芳基1、NR13d-芳基1、C1-4烷基羰基、卤代、羟基及任选被一或多个卤代取代基取代的C1-4烷基。
本发明的另一实施方案涉及式(I)的那些化合物及其立体异构形式，或任何其它实施方案中所提及的其任何亚组，其中R1和--L2-R2共同形成一个具有式(b-1)、(b-3)或(b-4)的二价基团--R1-R2-L2--；更特别是R1和--L2-R2共同形成一个具有式(b-3)、(b-4)或(b-1)的二价基团--R1-R2-L2--，其中(b-1)为--(CH2)4--、--(CH2)2-NH-CH2--、--(CH2)2-N(CH3)-CH2--、--(CH2)2-N(COCH3)-CH2--或--(CH2)2-O-CH2--，
其中所述二价基团可被任何其它实施方案中所列的取代基取代。
本发明的另一实施方案涉及式(I)的那些化合物及其立体异构形式，或任何其它实施方案中所提及的其任何亚组，其中R1和--L2-R2共同形成一个具有式(b-1)或(b-2)的二价基团--R1-R2-L2--；特别是(b-1)；更特别是--(CH2)4--、--(CH2)2-NH-CH2--、--(CH2)2-N(CH3)-CH2-- 、--(CH2)2-N(COCH3)-CH2--或--(CH2)2-O-CH2--；甚至更特别是--(CH2)4--；
其中所述二价基团可经如任何其它实施方案中所列的取代基取代。
本发明的另一实施方案涉及式(I)的那些化合物及其立体异构形式，或任何其它实施方案中所提及的其任何亚组，其中(b-3)、(b-4)或(b-5)可在可能时被一个或多个各自独立地选自下列的取代基取代：芳基1、(C=O)-芳基1、O-芳基1、NR13f-芳基1、C1-4烷基羰基及任选被一或多个卤代取代基取代的C1-4烷基；且其中，其它的二价基团--R1-R2-L2---可如在任何其它实施方案中所列的取代基取代。
本发明的另一实施方案涉及式(I)的那些化合物及其立体异构形式，或任何其它实施方案中所提及的其任何亚组，其中R1和--L2-R2共同形成一个具有式(b-1)或(b-2)的二价基团--R1-R2-L2--，其中(b-1)或(b-2)可经如任何其它实施方案中所列的取代基取代；
且其中Het1为具有式(a-3)的杂环；特别是Het1为具有式(a-3a)的杂环。
本发明的另一实施方案涉及式(I)的那些化合物及其立体异构形式，或任何其它实施方案中所提及的其任何亚组，其中Het1为具有式(a-1)或(a-3)的杂环；特别是(a-1)或(a-3a)。
本发明的另一实施方案涉及式(I)的那些化合物及其立体异构形式，或任何其它实施方案中所提及的其任何亚组，其中Het1为具有式(a-3)的杂环，特别是(a-3a)。
本发明的另一实施方案涉及式(I)的那些化合物及其立体异构形式，或任何其它实施方案中所提及的其任何亚组，其中Het1为具有式(a-2)或(a-3)的杂环；特别是(a-2)或(a-3a)。
本发明的另一实施方案涉及式(I)的那些化合物及其立体异构形式，或任何其它实施方案中所提及的其任何亚组，其中Het1为具有式(a-1)、(a-2)或(a-3)的杂环。
本发明的另一实施方案涉及式(I)的那些化合物及其立体异构形式，或任何其它实施方案中所提及的其任何亚组，其中Het1为具有式(a-1)、(a-2)或(a-3)的杂环。
本发明的另一实施方案涉及式(I)的那些化合物，或任何其它实施方案中所提及的其任何亚组，其中Y代表NR14或O。
本发明的另一实施方案涉及式(I)的那些化合物及其立体异构形式，或任何其它实施方案中所提及的其任何亚组，其中R14为氢、C1-4烷基羰基或C1-4烷基。
本发明的另一实施方案涉及式(I)的那些化合物，或任何其它实施方案中所提及的其任何亚组，其中R9为氢或C1-4烷基氧基；特别是C1-4烷基氧基。
本发明的另一实施方案涉及式(I)的那些化合物，或任何其它实施方案中所提及的其任何亚组，其中Y代表直接键。
本发明的一个实施方案涉及式(I)的那些化合物，或任何其它实施方案中所提及的其任何亚组，其中A1、A2、A3和A4中至少一个不为CH。
本发明的一个实施方案涉及式(I)的那些化合物，或任何其它实施方案中所提及的其任何亚组，其中至少一个A1、A2、A3和A4为N；优选地，其中确定A1、A2、A3和A4中的一个为N。
本发明的一个实施方案涉及式(I)的那些化合物，或任何其它实施方案中所提及的其任何亚组，其中A3和A4为CH。
本发明的一个实施方案涉及式(I)的那些化合物，或任何其它实施方案中所提及的其任何亚组，其中最多一个A1、A2、A3和A4为N。
本发明的另一实施方案涉及式(I)的那些化合物及其立体异构形式，或任何其它实施方案中所提及的其任何亚组，其中R4、R5、R6和R8各自独立地为氢或C1-4烷基。
本发明的另一实施方案涉及式(I)的那些化合物及其立体异构形式，或任何其它实施方案中所提及的其任何亚组，其中各芳基1独立地代表苯基，其任选被一或多个各自独立地选自下列的取代基取代：卤代、C1-4烷基氧基、氰基、NR11eR12e、吗啉基，及任选被一或多个卤代取代基取代的C1-4烷基；特别是各芳基1独立地代表于邻位被三氟甲基或卤代取代的苯基；更特别是，各芳基1独立地代表于邻位被三氟甲基或氯取代的苯基。
本发明的另一实施方案涉及式(I)的那些化合物及其立体异构形式，或任何其它实施方案中所提及的其任何亚组，其中
R1和--L2-R2共同形成一个具有式(b-1)、(b-2)、(b-3)、(b-4)、(b-5)、(b-6)或(b-7)的二价基团--R1-R2-L2--；特别是(b-1)、(b-2)、(b-3)、(b-4)或(b-5)；
其中(b-1)或(b-2)可含有一个不饱和键；特别是，其中(b-1)或(b-2)仅含有饱和键；
其中(b-1)、(b-2)或在适当时，含有一个不饱和键的基团于一或多个碳原子上被一个芳基1取代基取代；且其中任选(b-1)、(b-2)或在适当时，含有一个不饱和键的基进一步于其它的碳原子上被一个C1-4烷基取代；
其中(b-3)、(b-4)或(b-5)被一个选自以下的取代基取代：芳基1和1-哌啶基；且其中任选(b-3)、(b-4)或(b-5)进一步被一个C1-4烷基取代；
其中1-哌啶基可被一或多个三氟甲基取代；
特别是，其中(b-3)、(b-4)或(b-5)被一个芳基1取代基取代，且其中任选(b-3)、(b-4)或(b-5)系进一步被一个C1-4烷基部分取代。
本发明的另一实施方案涉及式(I)的那些化合物及其立体异构形式，或任何其它实施方案中所提及的其任何亚组，其中
R1和--L2-R2共同形成一个二价基团--R1-R2-L2--，其中--R1-R2-L2--选自：--CH=CH-CH=C(芳基1)--、--CH=CH-N=C(芳基1)--、--CH=CH-C(C1-4烷基)=C(芳基1)--、--(CH2)2-CH2-CH(芳基1)--、--(CH2)2-CH(C1-4烷基)-CH(芳基1)--、--(CH2)2-Y-CH(芳基1)--、--CH=CH-C(芳基1)=CH--、--(CH2)2-CH(芳基1)-CH2--和--CH=CH-CH=C(1-哌啶基)--；其中1-哌啶基可被一或多个三氟甲基取代；
特别是，其中--R1-R2-L2--选自： --CH=CH-CH=C(芳基1)--、--CH=CH-N=C(芳基1)--、--CH=CH-C(C1-4烷基)=C(芳基1)--、--(CH2)2-CH2-CH(芳基1)--、--(CH2)2-CH(C1-4烷基)-CH(芳基1)--、--(CH2)2-Y-CH(芳基1)--、--CH=CH-C(芳基1)=CH--和--(CH2)2-CH(芳基1)-CH2--。
本发明的一个实施方案涉及式(I)的那些化合物及其立体异构形式，或任何其它实施方案中所提及的其任何亚组，其中R1和--L2-R2共同形成一个二价基团--R1-R2-L2--，其中--R1-R2-L2--选自：--CH=CH-CH=C(芳基1)--、--CH=CH-N=C(芳基1)--、--CH=CH-C(C1-4烷基)=C(芳基1)--、--(CH2)2-CH2-CH(芳基1)--、--(CH2)2-CH(C1-4烷基)-CH(芳基1)--、--(CH2)2-Y-CH(芳基1)--、--CH=CH-C(芳基1)=CH--、--(CH2)2-CH(芳基1)-CH2--和--CH=CH-CH=C(1-哌啶基)--；其中1-哌啶基可被一或多个三氟甲基取代；其中Y代表NR14或O；
特别是，其中--R1-R2-L2--选自：--CH=CH-CH=C(芳基1)--、--CH=CH-N=C(芳基1)--、--CH=CH-C(C1-4烷基)=C(芳基1)--、--(CH2)2-CH2-CH(芳基1)--、--(CH2)2-CH(C1-4烷基)-CH(芳基1)--、--(CH2)2-Y-CH(芳基1)--、--CH=CH-C(芳基1)=CH--和--(CH2)2-CH(芳基1)-CH2--；其中Y代表NR14或O。
本发明的一个实施方案涉及式(I)的那些化合物及其立体异构形式，或任何其它实施方案中所提及的其任何亚组，其中R1和--L2-R2共同形成一个二价基团--R1-R2-L2--，其中--R1-R2-L2--选自：--CH=CH-CH=C(芳基1)--、--CH=CH-N=C(芳基1)--、--CH=CH-C(C1-4烷基)=C(芳基1)--、--(CH2)2-CH2-CH(芳基1)--、--(CH2)2-CH(C1-4烷基)-CH(芳基1)--、--(CH2)2-NR14-CH(芳基1)--、--(CH2)2-O-CH(芳基1)--、--CH=CH-C(芳基1)=CH--、--(CH2)2-CH(芳基1)-CH2--和--CH=CH-CH=C(1-哌啶基)--；其中1-哌啶基可被一或多个三氟甲基取代；其中R14代表H、C1-4烷基羰基或C1-4烷基；
特别是，其中--R1-R2-L2--选自： --CH=CH-CH=C(芳基1)--、--CH=CH-N=C(芳基1)--、--CH=CH-C(C1-4烷基)=C(芳基1)--、--(CH2)2-CH2-CH(芳基1)--、--(CH2)2-CH(C1-4烷基)-CH(芳基1)--、--(CH2)2-NR14-CH(芳基1)--、--(CH2)2-O-CH(芳基1)--、--CH=CH-C(芳基1)=CH--和--(CH2)2-CH(芳基1)-CH2--；其中R14代表H、C1-4烷基羰基或C1-4烷基。
本发明的一个实施方案涉及所述式(I)化合物或任何其它实施方案中所提及的其任何子群，其中Het1为具有式(a-1)的杂环。
本发明的一个实施方案涉及式(I)的那些化合物及其立体异构形式，或如在任何其它实施方案中所提及的其任何亚组，其中R1和--L2-R2共同形成一个具有式(b-1)、(b-2)、(b-3)、(b-4)或(b-5)的二价基团--R1-R2-L2--：
--(CH2)m-n-Y-(CH2)n-- (b-1)；
--(CH2)n-Y-(CH2)m-n-- (b-2)；
--CH=CH-CH=CH-- (b-3)；
--CH=CH-N=CH-- (b-4)；
--CH=N-CH=CH-- (b-5)；
其中(b-1)或(b-2)可含有一个不饱和键；
其中(b-1)、(b-2)或含有一个不饱和键的基团可于一或多个碳原子上被一个或在可能时被二个各自独立地选自下列的取代基取代：芳基1、(C=O)-芳基1、O-芳基1、NR13d-芳基1、C1-4烷基羰基、卤代、羟基及任选被一或多个卤代取代基取代的C1-4烷基；
其中(b-3)、(b-4)或(b-5)可在可能时被一或多个各自独立地选自下列的取代基取代：芳基1、1-哌啶基、1-吡咯烷基、4-吗啉基、(C=O)-芳基1、O-芳基1、NR13f-芳基1、C1-4烷基羰基和任选被一或多个卤代取代基取代的C1-4烷基；
其中所述1-哌啶基、1-吡咯烷基或4-吗啉基可被一或多个三氟甲基取代；及
其中Y代表NR14或O。
本发明的一个实施方案涉及式(I)的那些化合物及其立体异构形式，或任何其它实施方案中所提及的其任何亚组，其中R1和--L2-R2共同形成一个具有式(b-3)、(b-4)或(b-5)的二价基团--R1-R2-L2--，
--CH=CH-CH=CH-- (b-3)；
--CH=CH-N=CH-- (b-4)；
--CH=N-CH=CH-- (b-5)；
其中(b-3)、(b-4)或(b-5)可在可能时被一或多个各自独立地选自下列的取代基取代：芳基1、1-哌啶基、1-吡咯烷基、4-吗啉基、(C=O)-芳基1、O-芳基1、NR13f-芳基1、C1-4烷基羰基及任选被一或多个卤代取代基取代的C1-4烷基；
其中所述1-哌啶基、1-吡咯烷基或4-吗啉基可被一或多个三氟甲基取代。
本发明的另一实施方案涉及所述式(I)化合物或任何其它实施方案中所提及的其任何子群，其中适用一或多个下列限制
(i) m代表3或4；特别是3；或特别是m代表4；
(ii) q代表3、4、5或6；特别是3、4或5；更特别是3或4；甚至更特别是3；
(iii) r代表0、1、2或3；特别是0、1或2；更特别是0或1；甚至更特别是0；或甚至更特别是r代表1。
本发明的另一实施方案涉及所述式(I)化合物或任何其它实施方案中所提及的其任何子群，其中R4、R5、R6和R8各自独立地为氢或C1-4烷基。
本发明的一个实施方案涉及式(I)的那些化合物及其立体异构形式，或任何其它实施方案中所提及的其任何亚组，其中L1为NH。
本发明的另一实施方案涉及式(I)的那些化合物及其立体异构形式，或任何其它实施方案中所提及的其任何亚组，其中芳基1代表苯基，其任选被一或多个各自独立地选自下列的取代基取代：卤代、C1-4烷基氧基、氰基、NR11eR12e、吗啉基，及任选被一或多个卤代取代基取代的C1-4烷基；
或选自以下基团的5-或6-员杂芳基：呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基和吡嗪基，其中所述5-或6-员杂芳基可被一或多个各自独立地选自下列的取代基取代：卤代、C1-4烷基氧基、氰基、NR11fR12f、吗啉基，及任选被一或多个卤代取代基取代的C1-4烷基。
本发明的另一实施方案涉及式(I)的那些化合物，或任何其它实施方案中所提及的其任何亚组，其中杂环(a-3)的结构被限制于(a-3a)
Figure 299830DEST_PATH_IMAGE007
。
应该理解，任何二价基团，特别是二价基团--R1-R2-L2--，在任何上述的实施方案中可被任何其它实施方案中所列的取代基取代。
本发明的另一实施方案涉及式(I)的那些化合物或任何其它实施方案中所提及的其任何亚组，其中表达“在一或多个CH2基团上”仅限于“在一或二个CH2基团上”。
在一实施方案中，式(I)化合物选自：
N-[8-(4-氟苯基)-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-苯甲酰胺，
8-(2-氯苯基)-N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺，
8-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]-N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺，
8-(4-氟苯基)-5,6,7,8-四氢-N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺，
8-(2-氯苯基)-N-[3-甲氧基-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺，
8-(4-氟苯基)-5,6,7,8-四氢-N-[3-甲氧基-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺，
N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-8-[2-(三氟甲基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-胺，
8-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]-N-[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺，
N-[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基]-8-[2-(三氟甲基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺，
5,6,7,8-四氢-N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-8-[2-(三氟甲基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-胺，
5,6,7,8-四氢-N-[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基]-8-[2-(三氟甲基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺，
5,6,7,8-四氢-N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-7-甲基-8-[2-(三氟甲基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-胺，
8-(4-氟-2-甲基苯基)-N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-胺，
7-乙酰基-5,6,7,8-四氢-N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-8-[2-(三氟甲基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-胺，
8-(4-氟-2-甲基苯基)-N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺，
N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-5-噁唑基)苯基]-8-[2-(三氟甲基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺，
N-[4-(4-甲基-5-噁唑基)苯基]-8-[2-(三氟甲基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺，
N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-8-[3-(三氟甲基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺，
8-(4-氟-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氢-N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺，
5,6,7,8-四氢-N-[3-甲氧基-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-8-[2-(三氟甲基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺，
5,6,7,8-四氢-N-[4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-8-[2-(三氟甲基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺，
5,6,7,8-四氢-N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-8-[2-(三氟甲基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺，
5,6,7,8-四氢-N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-8-[3-(三氟甲基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺，
5,6,7,8-四氢-N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-5-噁唑基)苯基]-8-[2-(三氟甲基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺，
8-(2-氯苯基)-5,6,7,8-四氢-N-[4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺，
5,6,7,8-四氢-N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-N-甲基-8-[2-(三氟甲基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺.HCl，
5,6,7,8-四氢-N-[4-(2-甲基-5-噁唑基)苯基]-8-[2-(三氟甲基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺，
5,6,7,8-四氢-N-[4-(4-甲基-5-噁唑基)苯基]-8-[2-(三氟甲基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺，
8-(2-氯苯基)-5,6,7,8-四氢-N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺，
8-(2-氯苯基)-N-[3-氟-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺，
8-(2-氯苯基)-N-[4-(2,6-二甲基-4-吡啶基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺，
N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-8-[3-(三氟甲基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-胺，
(8R)-8-(2-氯苯基)-5,6,7,8-四氢-N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺，
(8S)-8-(2-氯苯基)-5,6,7,8-四氢-N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺，
8-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺,
5,6,7,8-四氢-N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-8-(3-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺.2HCl.H2O，
N-[4-(2,5-二甲基-4-吡啶基)苯基]-5,6,7,8-四氢-8-[2-(三氟甲基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺，
8-(4-氟苯基)-5,6,7,8-四氢-N-(2-甲氧基-2’-甲基[3,4’-联吡啶]-6-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺，
8-(4-氟-2-甲基苯基)-N-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-吡啶基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-胺，
8-(4-氟-2-甲基苯基)-N-(2-甲氧基-2’-甲基[3,4’-联吡啶]-6-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-胺，
8-(3-氟苯基)-5,6,7,8-四氢-N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺，
5,6,7,8-四氢-N-[3-甲氧基-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-8-(3-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺.1.8 HCl.0.9 H2O，
8-(3-氟苯基)-5,6,7,8-四氢-N-[3-甲氧基-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺，
N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-7-[2-(三氟甲基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺，
5,6,7,8-四氢-N-[3-甲氧基-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-7-[2-(三氟甲基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺.HCl，
8-(2-氯苯基)-N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺,
5,6-二氢-N-[3-甲氧基-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-8-[2-(三氟甲基)苯基]-8H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-胺,
8-(2-氯苯基)-5,6,7,8-四氢-N-[3-甲氧基-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺,
8-(4-氟-2-甲基苯基)-N-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-吡啶基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-胺.HCl，
8-(4-氟-2-甲基苯基)-N-(2-甲氧基-2'-甲基[3,4'-联吡啶]-6-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-胺.HCl，
8-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-5,6,7,8-四氢-N-[3-甲氧基-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺，
8-(2-氟苯基)-5,6,7,8-四氢-N-[3-甲氧基-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺，
5,6,7,8-四氢-N-[3-甲氧基-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-8-[4-(三氟甲基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺，
8-[3-(二甲基氨基)苯基]-5,6,7,8-四氢-N-[3-甲氧基-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺，
8-(2,4-二氟苯基)-5,6,7,8-四氢-N-[3-甲氧基-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺，
8-(2,4-二氟苯基)-5,6,7,8-四氢-N-[4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺，
8-(2-氟-5-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氢-N-[3-甲氧基-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺.1.7HCl，
8-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-5,6,7,8-四氢-N-[4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺，
8-(2-氟-5-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氢-N-[4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺，
8-(3-氟-5-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氢-N-[3-甲氧基-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺，
8-(3-氟-5-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氢-N-[4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺，
5,6,7,8-四氢-N-[4-(4-吡啶基)苯基]-8-[2-(三氟甲基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺，
8-(4-氟-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氢-N-[4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺，
(8S)-8-(4-氟-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氢-N-[4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺,
(8R)-8-(4-氟-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氢-N-[4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺,
8-(4-氟-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氢-N-[3-甲氧基-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺，
5,6,7,8-四氢-8-(3-甲氧基苯基)-N-[4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺，
8-(4-氟苯基)-N-[3-甲氧基-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺，
8-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氢-N-[4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺.1.6HCl.2.4H2O，
8-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氢-N-[3-甲氧基-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺.1.3HCl.2.3H2O，
8-(2-氟-5-甲氧基苯基)-N-[3-氟-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺，
N-[3-氟-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-5,6,7,8-四氢-8-(3-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺，
8-(4-氟-3-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氢-N-[4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺，
8-(4-氟-3-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氢-N-[3-甲氧基-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺，
N-[3-甲氧基-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-8-[3-(三氟甲基)-1-哌啶基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺.1.5HCl.1.7H2O，
5,6-二氢-N-[4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-8-[2-(三氟甲基)苯基]-8H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-胺，
N-[3-氟-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-5,6-二氢-8-[2-(三氟甲基)苯基]-8H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-胺，
8-(2-氯苯基)-5,6-二氢-N-[4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-8H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-胺，
8-(2-氯苯基)-5,6-二氢-N-[3-甲氧基-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-8H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-胺，
8-(2-氯苯基)-N-[3-氟-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-5,6-二氢-8H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-胺，
8-(4-氟苯基)-5,6,7,8-四氢-N-[3-甲氧基-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺，
8-(2-氯-6-氟苯基)-5,6,7,8-四氢-N-[4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺，
8-(2-氯-6-氟苯基)-5,6,7,8-四氢-N-[3-甲氧基-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺，
5,6,7,8-四氢-N-[4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-8-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺，
5,6,7,8-四氢-N-[3-甲氧基-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-8-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺，
8-(4-氟-2-甲基苯基)-5,6-二氢-N-[3-甲氧基-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-8H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-胺，
8-(2,4-二氟苯基)-5,6-二氢-N-[3-甲氧基-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-8H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-胺，
5,6,7,8-四氢-N-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-吡啶基]-8-[2-(三氟甲基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺，
8-(2-氯苯基)-5,6,7,8-四氢-N-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-吡啶基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺，
5,6,7,8-四氢-N-[4-(3-吡啶基)苯基]-8-[2-(三氟甲基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺，
5,6-二氢-N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-8-[2-(三氟甲基)苯基]-8H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-胺，
8-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-5,6,7,8-四氢-N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺，
8-(2-氟苯基)-5,6,7,8-四氢-N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺，
5,6,7,8-四氢-N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-8-[4-(三氟甲基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺，
5,6,7,8-四氢-N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-7-[2-(三氟甲基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺，
5,6,7,8-四氢-N-[3-甲氧基-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-5-[2-(三氟甲基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺1.8HCl 3H2O，
其立体异构形式，
和其药学上可接受的加成盐，游离碱及其溶剂化物。
在一实施方案中，式(I)化合物选自：
5,6,7,8-四氢-N-[4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-8-[2-(三氟甲基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺，
8-(2-氯苯基)-5,6,7,8-四氢-N-[4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺,
8-(2-氯苯基)-5,6,7,8-四氢-N-[3-甲氧基-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺，
其立体异构形式，
和其药学上可接受的加成盐，游离碱及其溶剂化物。
上述重要的实施方案的所有可能的组合应视为包含在本发明的范围内。
化合物的制备
本发明也涵盖制备式(I)化合物及其亚组的方法。在所述的反应中，可能需要保护反应性功能基团，例如羟基、氨基或羧基，以避免其参与不需要的反应，其中在最终的产物中这些功能基团为需要的。可根据标准实践，使用常规的保护基团，例如参见T. W. Greene和P. G. M. Wuts的“有机化学中的保护基团(Protective Groups in Organic Chemistry)”, John Wiley and Sons, 1999。
式(I)化合物及其亚组可通过下文所述的连续步骤来制备。其一般由或者市售可获得的或者由本领域技术人员明显已知的标准方法所制备的起始原料来制备。本发明化合物也可使用有机化学领域的技术人员常用的标准合成方法来制备。
一些典型的实施例的通用制备如下所示。除非另有说明，否则所有的变量如上文所述来定义。
实验程序 1
一般来说，其中L1代表NH的式(I)化合物，在此称为式(I-a)化合物，可如下文的流程1中所述来制备，其中卤代定义为Cl、Br或I，且其中所有其它的变量如上文所述来定义：
Figure 498730DEST_PATH_IMAGE008
式(I-a)化合物可通过式(II)中间体和式(III)中间体之间的偶合反应来制备，或另一种选择是通过式(IV)中间体和式(V)中间体之间的偶合反应来制备(流程1)。此反应可在适合的碱，例如Cs2CO3或叔丁醇钠的存在下进行。此反应可在反应-惰性溶剂，例如甲苯、DMF、叔丁醇(t-BuOH)或二氧六环中进行。此反应典型地在包含适合的催化剂，例如乙酸钯(II)(Pd(OAc)2)或三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3)，及配体例如(9,9-二甲基-9H-呫吨-4,5-二基)双[二苯膦](Xantphos)、[1,1’-联萘]-2,2’-二基双[二苯膦](BINAP)或二环己基[2’,4’,6’-三(1-甲基乙基)[1,1’-联苯]-2-基]-膦(X-phos)的催化系统的存在下进行。优选地，此反应在惰性气氛，例如氮气或氩气下进行。可通过微波辅助加热增进反应速率和产率。
实验程序 2
其中L1代表(C=O)-NH的式(I)化合物，在此称为式(I-b)化合物，可由标准的酰胺键形成反应，使用式(V)中间体作为胺来源及式(VI)中间体作为羧酸来源来制备。另一种选择，式(I-b)化合物可通过式(IV)中间体和式(V)中间体之间的Pd-催化的CO-插入反应来制备。二种合成方案说明于流程2中，其中卤代定义为Cl、Br或I，且其中所有其它的变量如上文所述来定义。于升高的温度(例如150℃)和/或压力下搅拌可增加反应速率。反应可加入CO气体且典型地可在有机溶剂例如THF中进行。反应可以Pd来源，例如四(三苯基膦)钯(Pd(PPh3)4)、Pd(OAc)2或Pd2(dba)3，结合适合的配体来催化。
Figure 244574DEST_PATH_IMAGE009
实验程序 3
其中L1代表NH-(C=O)的式(I)化合物，在此称为式(I-c)化合物，可根据流程3由式(III)中间体和式(II)中间体之间的Pd-催化的CO-插入反应来制备，其中卤代定义为Cl、Br或I，且其中所有其它的变量如上文所述来定义。于升高的温度(例如150℃)和/或压力下搅拌可增加反应速率。反应可加入CO气体且典型地可在有机溶剂例如THF中进行。反应可以Pd来源，例如Pd(OAc)2、Pd2(dba)3或Pd(PPh3)4来催化。反应中可加入适合的配体。
Figure 237938DEST_PATH_IMAGE010
另一种选择，式(I-c)化合物也可由标准的酰胺键形成反应，使用式(II)的胺来源及式(III)中间体的对应的羧酸衍生物来制备。此反应可在典型的反应条件，类似实验程序2中所述的条件来进行。
实验程序 4
式(IV)中间体，其中所有的变量如前文所述来定义，可通过称为Sandmeyer反应将式(II)中间体的氨基-部分转变为卤代-基团来制备(流程4)。在流程4中，卤代定义为Cl、Br或I，且所有其它的变量如上文所述来定义。先将中间体(II)以亚硝酸盐来源，例如NaNO2于酸性条件下处理，转变为对应的重氮盐，然后以卤化物来源例如KI、CuBr或CuCl处理。可使用本领域技术人员已知的典型反应条件。
Figure 54584DEST_PATH_IMAGE011
实验程序 5
式(II)中间体，其中所有的变量如前文所述来定义，可根据流程5通过式(VII)中间体的还原作用来制备。式(VII)中间体还原成式(II)中间体可通过常规的方法，例如以金属或金属盐和酸还原的还原性氢化作用[例如，金属如Fe，或金属盐例如SnCl2，及酸例如无机酸(HCl、H2SO4或其类似物)或有机酸(乙酸或其类似物)]来进行。作为选择，可使用其它将硝基转变为对应的胺的熟知的方法。
实验程序 6
式(VII)或(II)中间体，其中Het1被限定为具有式(a-1)的杂环，其中Ra定义为NO2或NH2，且其中其它的变量如前文所述来定义，在此称为式(X)中间体，可根据流程6，通过式(IX)中间体与式(VIII)中间体的亲核性芳族取代作用来制备，其中LG定义为离去基团，例如F、Cl、Br、I、甲苯磺酸根、甲磺酸根或三氟甲磺酸根，特别是F、Cl、Br或I，更特别是Cl、Br或I；且其中所有其它的变量如上文所述来定义。反应可在惰性气氛，例如N2下进行。于升高的温度(例如介于70-170℃)和/或压力下搅拌可增加反应速率。反应典型地在有机溶剂例如DMSO、DMF或NMP(N-甲基吡咯烷酮)中，在碱例如K2CO3、Cs2CO3或Et3N的存在下进行。
反应可在铜催化剂的存在下进行。可使用催化量或化学计量的铜盐例如Cu2O、CuI或CuBr。
Figure 377298DEST_PATH_IMAGE013
实验程序 7
式(VII)中间体，其中Het1被限定为经R6取代的噁唑基，在此称为式(XIII)中间体，可如流程7所示，通过式(XI)中间体与式(XII)中间体的缩合反应来制备。中间体(XI)可从市面上购得或可根据本领域一般已知的常规反应程序来制备。此缩合反应在适合的碱，例如K2CO3或乙醇钠(NaOEt)的存在下进行。此反应可在极性溶剂，例如甲醇(MeOH)或乙醇(EtOH)中进行。搅拌和/或升高的温度(例如介于70-110℃)可增加反应速率。在流程7中，所有的变量如上文所述来定义。
Figure 807143DEST_PATH_IMAGE014
实验程序 8
式(VII)中间体，其中Het1限定为在2-位置经R5取代及在4-位置经CH3取代的噁唑，在此称为式(XIV)中间体，可根据流程8，通过式(XI)中间体与式(XV)中间体的缩合反应来制备，其中所有的变量如前文所定义。二个中间体可从市面上购得或可根据本领域一般已知的常规反应程序来制备。此缩合反应典型地在溶剂例如吡啶中进行。搅拌和/或升高的温度(例如介于70-110℃)可增加反应速率。
Figure 111085DEST_PATH_IMAGE015
实验程序 9
式(VII)或(II)中间体，其中Het1限定为(a-2)、(a-3)或(a-4)的杂环，在此称为式(XVII)中间体，可根据流程9，由式(XVI)中间体(其中Het1被限定为式(a-2)、(a-3)或(a-4)的杂环)及式(IX)中间体(其中Ra可为NO2或NH2)的Suzuki-Miyaura交联偶合反应来制备。在式(IX)中，LGa定义为离去基团，例如Cl、Br、I、甲苯磺酸根、甲磺酸根或三氟甲磺酸根，特别是Cl、Br或I；且在式(XVI)中，B(OR)2指硼酸B(OH)2或其对应的硼酸酯，例如频哪醇(pinacol)酯。此反应以Pd催化剂，例如Pd(PPh3)4或[1,1'-双(二苯膦基-κP)二茂铁]二氯钯(PdCl2(dppf))来催化。此反应在适合的碱例如K2CO3或K3PO4的存在下以及在反应惰性溶剂例如甲苯、DMF、MeCN(并可包括H2O)中进行。于升高的温度(例如50-120℃之间)和/或压力下搅拌可增加反应速率，其可使用微波照射或通过常规的加热来进行。
Figure 386209DEST_PATH_IMAGE016
实验程序 10
式(IV)中间体，其中至少一个A1或A3代表N，且其中Het1被限定为式(a-1)，且其中所有其它的变量如前文所述来定义，在此称为式(XIX)中间体，可根据流程10，通过式(XVIII)中间体，其中至少一个A1或A3代表N，与任选取代的式(VIII)的咪唑或三唑的亲核性芳族取代作用来制备，其中LG如前文所述来定义，其中卤代定义为Cl、Br或I，且其中所有其它的取代基如前文所述来定义。反应可在类似实验程序4所述的反应条件下进行。
Figure 91996DEST_PATH_IMAGE017
实验程序 11
式(IV)中间体，其中Het1代表式(a-1)的基团，其中Xa被限制为CH，其中所有其它的变量如前文所述来定义，在此称为式(XXIV)中间体，可根据流程11，通过中间体(XX)的酰化作用，在反应惰性溶剂例如THF，及任选在适合的碱例如Et3N的存在下来制备。式(XXIII)中间体可随后通过式(XXI)中间体与式(XXII)中间体的烷化作用，在反应惰性溶剂例如DMF，及适合的碱例如Cs2CO3或K2CO3的存在下，及任选在催化量的碘化物盐例如KI或NaI的存在下制备。最后，进行中间体(XXIII)与氨来源例如乙酸铵(NH4OAc)的缩合反应，产生式(XXIV)化合物。在流程11中，卤代定义为Cl、Br或I，卤代a定义为Cl或Br，且所有其它的变量如前文所述来定义。
实验程序 12
式(III)中间体，其中所有的变量如前文所述来定义，可通过Sandmeyer反应将式(V)中间体的氨基-部分转变为卤代-基团来制备(流程12)。在流程12中，卤代定义为I、Br或Cl，且所有其它的变量如上文所述来定义。先将中间体(V)以亚硝酸盐来源，例如NaNO2于酸性条件下或亚硝酸异戊酯或以亚硝酸叔丁酯于有机溶剂例如CH3CN中处理，转变为对应的重氮盐，然后以卤化物来源例如KI、CuBr或CuCl处理。可使用本领域技术人员已知的典型反应条件。
Figure 218401DEST_PATH_IMAGE019
实验程序 13
式(V)中间体，其中R1和--L2-R2共同形成一个二价基，如流程13所示，其中t为0或1，且其中所有其它的变量如式(I)化合物中所定义，在此称为式(V-b1)中间体，可根据流程13所示，通过式(XXXI)中间体与式(XXXII)的氨基胍类之间的缩合反应来制备。于升高的温度(例如40-160℃)和/或压力下搅拌可增加反应速率，其可使用微波照射或通过常规的加热来进行。典型地可使用醇溶剂例如2-丙醇。
Figure 297216DEST_PATH_IMAGE020
实验程序 14
作为选择，式(V-b1)中间体，可通过与肼的取代反应(步骤a)所产生式(XXXII-a)中间体，接着与带有LGb离去基团的脒，例如苯并三唑的缩合反应(步骤b)来制备。取代反应在适合的碱例如NaH的存在下，并于反应惰性溶剂例如DMF中进行。此反应典型地在低温或室温(r.t)下进行，然而升高的温度(例如介于40-160℃)和/或压力可增加反应速率，其可使用微波照射或常规的加热来进行。这种类型的反应典型地可在醇溶剂例如2-丙醇中进行。
Figure 857510DEST_PATH_IMAGE021
实验程序 15
式(V)中间体，其中R1和--L2-R2共同形成一个式--CH=CH-CH=CH--或--CH=CH-N=CH--的二价基团，在此称为式(V-b2)中间体(Za代表N、CH或C-C1-4烷基(例如C-CH3))，可根据流程15，由式(XXXV)中间体与式(XXXVI)的异硫氰酸酯类之间的缩合反应开始，在反应惰性溶剂例如二氧六环中于r.t.下来制备。此反应典型地在低温或室温(r.t)下进行，然而升高的温度(例如介于40-160℃)和/或压力可增加反应速率，其可使用微波照射或常规的加热来进行。式(XXXVII)中间体与胺来源例如羟基胺之间的缩合反应得到中间体(V-b2)，典型地可在醇溶剂例如EtOH或MeOH中于r.t.下进行，然而在微波升高的温度(例如介于40-160℃)和/或压力可增加反应速率。
Figure 629157DEST_PATH_IMAGE022
可依照类似的反应程序，制备式(V-b2)中间体，其中式--CH=CH-CH=CH--或--CH=CH-N=CH--的二价基团—R1-R2-L2—进一步被如式(I)化合物所定义的取代基取代。在这样的情况下，典型地进行Pd媒介的式(XXXIV)中间体与对应的胺、酚、硼酸或酯类的偶合，得到式(XXXV-a)中间体，其可在流程15中进一步反应。卤代定义为Br、Cl或I；Za如上文所述来定义。此反应于流程15a中说明如下。
Figure 642112DEST_PATH_IMAGE023
另一种选择，式(V-b2)中间体，其中式--CH=CH-CH=CH--或--CH=CH-N=CH--的二价基团--R1-R2-L2---进一步被如式(I)化合物所定义的取代基取代，在此称为式(V-b4)中间体，可依照流程15中所述的反应方法，通过将中间体，例如式(XXXIV)中间体转变为式(V-b3)中间体来制得。随后，在例如与对应的胺、酚或硼酸或酯类的Pd媒介的偶合中，可将式(V-b3)中间体转变为式(V-b4)中间体。此反应于流程15b中说明如下。所有的变量如流程15a中所提及的来定义。
Figure 524618DEST_PATH_IMAGE024
如果在式(XXXV-a)或(V-b4)中的取代基为芳基1，则式(XXXIV)或(V-b3)中间体分别可与硼酸(芳基1-B(OH)2)或酯衍生物(芳基1-B(OR)2)反应。此偶合反应可在适合的溶剂例如二氧六环中，在Pd催化剂例如Pd(PPh3)4及碱例如NaHCO3的存在下，在H2O的存在下进行。反应可使用微波照射或常规的加热(例如150℃)来进行。
如果在式(XXXV-a)或(V-b4)中的取代基为NR13f-芳基1，则典型地式(XXXIV)或(V-b3)中间体分别可与芳基1的胺衍生物(H2N-芳基1)反应。此偶合反应可在适合的溶剂例如t-BuOH中，在Pd催化剂例如Pd2(dba)3及碱例如Cs2CO3的存在下进行。此反应可在配体例如X-Phos的存在下进行。典型地，反应可使用常规的加热(例如100℃)来进行。
如果在式(XXXV-a)或(V-b4)中的取代基为O-芳基1，则典型地式(XXXIV)或(V-b3)中间体分别可与芳基1的酚衍生物(HO-芳基1)反应。此偶合反应可在适合的溶剂例如N,N-二甲基乙酰胺(DMA)中，在铜催化剂的存在下进行。使用铜盐例如Cu2O、CuI，或CuBr。通常系于反应混合物中加入碱例如K2CO3。典型地，反应可使用常规的加热(例如150-175℃)来进行。
若在式(XXXV-a)或(V-b4)中的取代基为(C=O)-芳基1或C1-4烷基-羰基，则典型地式(XXXIV)或(V-b3)中间体分别可与芳基1的对应的醛(芳基1-(C=O)H)或C1-4烷基(C1-4烷基-(C=O)H)反应。此偶合反应典型地可在有机金属化合物，特别是有机锂试剂例如正丁基锂的存在下进行。通常反应可在适合的溶剂例如THF中进行。在最后步骤，使用本领域技术人员已知的反应条件，可将羟基氧化成对应的酮。
若在式(XXXV-a)或(V-b4)中的取代基为C1-4烷基，则典型地式(XXXIV)或(V-b3)中间体分别可与对应的醛反应。此偶合反应典型地可在有机金属化合物，特别是有机锂试剂例如正丁基锂的存在下进行。通常反应可在适合的溶剂例如THF中进行。随后，羟基可与甲苯磺酰氯在碱例如Et3N的存在下，于适合的溶剂例如典型地DCM中反应，转变为甲苯磺酸酯。在最后的步骤，甲苯磺酸酯基团可以还原剂例如NaBH4，在醇性溶剂例如MeOH的存在下移除。反应可在r.t.或升高的温度下进行。
实验程序 16
式(V-b2)、(V-b3)和(V-b4)的芳族中间体可以常规的方法，例如还原性氢化作用或以金属或金属盐和酸[例如，金属如Fe，或金属盐例如SnCl2，及酸例如无机酸(HCl、H2SO4或其类似物)或有机酸(乙酸或其类似物)]还原成对应的还原形式。另一种选择，可使用将芳族转变成其对应的还原性形式的其它熟知的方法。
可使用类似的反应方法将其中R1和--L2-R2共同形成一个式--CH=CH-CH=CH--或--CH=CH-N=CH--二价基团的式(I)化合物转变成其对应的还原形式。
上述流程中的起始原料从市面上购得或可由本领域技术人员来制备。
在必要或需要时，可以任何顺序进行任何一或多个下列另外的步骤：
式(I)化合物、其任何的亚组、加成盐、溶剂化物及其立体化学异构形式可使用本领域已知的方法转变为另外的依据本发明的化合物。
本领域技术人员应了解，在上述方法中，中间化合物的功能团可能需要以保护基团来阻断。若中间化合物的功能基团系以保护基团来阻断，则其在反应步骤后可去保护。
药理学
经发现本发明化合物可以调节γ-分泌酶活性。因此，根据本发明的化合物及其药学上可接受的组合物可以用于治疗或预防AD，TBI，MCI，衰老，痴呆，与路易体有关的痴呆，淀粉样蛋白脑血管病，多梗塞性痴呆，唐氏综合征，与帕金森氏病相关的痴呆及与β-淀粉样蛋白相关的痴呆，优选是AD。
依据本发明的化合物及其药学上可接受的组合物可用于治疗或预防选自以下的疾病或病症：AD、TBI、MCI、衰老、痴呆、路易氏体痴呆、淀粉样蛋白脑血管病变、多发脑梗死性痴呆、拳击手痴呆、唐氏综合征、与帕金森氏病有关的痴呆和与β-淀粉样蛋白有关的痴呆。
在本文使用时，术语“调节γ-分泌酶活性”指通过γ-分泌酶-复合物对于处理APP的效应。优选其指其中处理APP的整体速率基本上保持为没有施用所述化合物时的效应，但是其中处理的产物的相对量改变，更优选是减少产生的Aβ42-肽的方法。例如可以产生不同的Aβ种类(例如较短氨基酸序列的Aβ-38或其它Aβ肽物质代替Aβ-42)或产物的相对量不同(例如Aβ-40对Aβ-42的比例改变，优选增加)。
先前证明γ-分泌酶复合物也涉及处理刻缺(Notch)-蛋白。刻缺蛋白(Notch)是一种信号传导蛋白，其在发育过程中起关键作用(例如于Schweisguth F (2004) Curr. Biol. 14, R129中评述的)。关于γ-分泌酶调节剂在医疗中的用途，其似乎特别有利于不干扰γ-分泌酶活性的刻缺蛋白-处理活性，以避免假定的不必要的副作用。虽然γ-分泌酶抑制剂因为伴随着抑制刻缺蛋白处理而显现副作用，γ-分泌酶调节剂可能具有以下优点：选择性降低生产高度聚集且神经毒性形式的Aβ，也即Aβ42，而不降低生产较小，较不聚集的形式的Aβ，也即Aβ38，且不会伴随着抑制刻缺蛋白处理。因此，优选的化合物是不影响γ-分泌酶-复合物的刻缺蛋白-处理活性的化合物。
在本文使用时，术语“治疗”意指全部的过程，其中可以减缓，中断，阻止或停止疾病的进展，但不需要表明完全消除全部的症状。
本发明涉及用作药物的根据通式(I)的化合物，其立体异构形式及其药学上可接受的酸或碱加成盐及溶剂化物。
本发明也涉及根据通式(I)的化合物，其立体异构形式及其药学上可接受的酸或碱加成盐及溶剂化物，其用于调节γ-分泌酶活性。
本发明也涉及根据通式(I)的化合物，其立体异构形式及其药学上可接受的酸或碱加成盐及溶剂化物，其用于治疗或预防选自AD，TBI，MCI，衰老，痴呆，与路易体有关的痴呆，淀粉样蛋白脑血管病，多梗塞性痴呆、唐氏综合征、与帕金森氏病有关的痴呆和与β-淀粉样蛋白有关的痴呆的疾病或病症。
在一个实施方案中，所述疾病或病症优选是AD。
本发明也涉及根据通式(I)的化合物，其立体异构形式及其药学上可接受的酸或碱加成盐及溶剂化物，其用于治疗所述疾病。
本发明也涉及根据通式(I)的化合物，其立体异构形式及其药学上可接受的酸或碱加成盐及溶剂化物，其用于治疗或预防所述疾病。
本发明也涉及根据通式(I)的化合物，其立体异构形式及其药学上可接受的酸或碱加成盐及溶剂化物，其用于治疗或预防，特别是治疗γ-分泌酶介导的疾病或病症。
本发明也涉及根据通式(I)的化合物，其立体异构形式及其药学上可接受的酸或碱加成盐及溶剂化物用于制备药物的用途。
本发明也涉及根据通式(I)的化合物，其立体异构形式及其药学上可接受的酸或碱加成盐及溶剂化物用于制备供调节γ-分泌酶活性的药物中的用途。
本发明也涉及根据通式(I)的化合物，其立体异构形式及其药学上可接受的酸或碱加成盐及溶剂化物用于制备供治疗或预防任何一种上述疾病状况的药物中的用途。
本发明也涉及根据通式(I)的化合物，其立体异构形式及其药学上可接受的酸或碱加成盐及溶剂化物用于制备供治疗任何一种上述疾病状态的药物中的用途。
在本发明中，特别优选给予这样的式(I)化合物或其任何亚组，其抑制产生Aβ42-肽的IC50值在根据合适的测试法测定(例如在下面实施例中使用的测试法)时，小于1000 nM，优选小于100 nM，更优选小于50 nM，甚至更优选小于20 nM。
本发明化合物可以给予哺乳动物，优选是人类，用于治疗或预防任何一种上述疾病。
鉴于式(I)化合物的用途，提供一种治疗温血动物包括人类罹患任何一种上述疾病的方法或预防温血动物包括人类罹患任何一种上述疾病的方法。
所述方法包括给药，也就是全身或局部给药，优选是口服给予温血动物包括人有效量的式(I)的化合物，其立体异构形式及其药学上可接受的加成盐及溶剂化物。
治疗此疾病的有技能的技术人员从下文提出的结果，可以决定有效治疗的每日量。有效治疗的每日量将从约0.005 mg/kg至50 mg/kg，特别是0.01 mg/kg至50 mg/kg体重，更特别是从0.01 mg/kg至25 mg/kg体重，优选从约0.01 mg/kg至约15 mg/kg，更优选从约0.01 mg/kg至约10 mg/kg，甚至更优选从约0.01 mg/kg至约1 mg/kg，最优选从约0.05 mg/kg至约1 mg/kg体重。根据本发明的化合物的量，在此也称为活性成分，为达到治疗效应所需的量，其当然将随着病例与病例的基本情况而改变，例如根据特定的化合物，给药途径，接受者的年龄及病情，及被治疗的特定障碍或疾病。
治疗方法也可包括根据每天一及四次摄入量之间的方案给予活性成分。在这些治疗方法中，根据本发明的化合物优选在给药前配制。根据本文下面所述，合适的药物制剂通过已知方法使用熟知且容易获得的成分制备。
适合治疗或预防阿尔茨海默氏病或其症状的本发明化合物，可以单独给予或与一或多种其它治疗剂联合给药。联合治疗包括给予单一药物剂量制剂，其含有式(I)化合物及一或多种其它治疗剂，以及在其各自分开的药物剂量制剂下给予式(I)化合物及各个另外的治疗剂。例如，式(I)化合物及治疗剂可以在单一口服剂量组合物例如片剂或胶囊剂中一起给予患者，或各药物可以以分开的口服剂量制剂给予。
虽然活性成分可以单独给药，其优选作为药用组合物存在。
因此，本发明还提供一种药用组合物，其含有药学上可接受的载体及作为活性成分的治疗有效量的根据式(I)的化合物。
载体或稀释剂必须是”可接受的”在意义上是指与组合物的其它成分适配且不对其接受者无害。
为了容易给药，本发明化合物可以配制成不同的药物形式用于给药目的。根据本发明的化合物，特别是根据式(I)的化合物，其药学上可接受的酸或碱加成盐，其立体化学异构形式，或其任何亚组或组合，可以配制成不同的药物形式用于给药目的。合适的组合物可以引用通常用于全身性给予药物的全部组合物。
为了制备本发明的药用组合物，将作为活性成分的有效量的特定化合物，任选地以加成盐形式，与药学上可接受的载体密切混合，取决于所要给药的制剂的形式，所述载体可以采用多种不同的形式。这些药用组合物需要以单元给药的形式，以适合特别用于口服，直肠，皮下，胃肠外注射或吸入给药。例如，在制备口服给药形式的组合物时，在口服液体制剂例如悬浮液，糖浆剂，酏剂，乳液及溶液剂的情形下，可以使用任何常用的药用介质，例如水，二醇，油，醇等；在散剂，丸剂，胶囊剂及片剂的情形下，可以使用固体载体例如淀粉，糖，高岭土，稀释剂，润滑剂，粘合剂，分解剂等。因为其容易给药，片剂及胶囊剂代表最有利的口服剂量单位形式，在此情形下明显是使用固体药用载体。对于胃肠外组合物，载体将通常包括无菌的水，至少是大部分，虽然可以包括例如用于帮助溶解的其它成分。例如，可以制备其中该载体包括盐水溶液，葡萄糖溶液或盐水与葡萄糖溶液的混合物的可注射溶液。例如，可以制备其中该载体包括盐水溶液，葡萄糖溶液或盐水与葡萄糖溶液的混合物的可注射溶液。含有式(I)化合物的可注射溶液，可以在油中配制以延长作用。用于此目的的合适的油，是例如花生油，芝麻油，棉籽油，玉米油，大豆油，长链脂肪酸的合成甘油酯及这些与其它油的混合物。也可以制备可以注射的悬浮液，在此情形中可以使用合适的液体载体，助悬剂等。也包括固体形式制剂，其意欲在临用前不久转化成液体形式制剂。在适合于经皮给药的组合物中，载体任选地含有穿透增强剂和/或合适的湿化剂，任选地与少量任何性质的合适添加剂结合，该添加剂在皮肤上不会引起明显的有害作用。所述添加剂可以促进给药至皮肤和/或可有助于制备所要的组合物。这些组合物可以在多种方式给药，例如作为经皮贴剂，作为点剂(spot-on)，作为软膏。式(I)化合物的酸或碱加成盐因为其增加的水溶解度超过对应的碱或酸形式，因而更合适于制备水性组合物。
特别有利的是将上述药用组合物配制成单位剂量形式以提供容易给药及剂量的均一性。单位剂量形式在本文使用时意指适合作为单一剂量的物理上分开的单位，各单位含有经计算以产生所要的治疗效应的预定量的活性成分以及与之混合所需的药用载体。这样的单位剂量形式的实例是片剂(包括刻痕片或包衣片)，胶囊剂，丸剂，粉末包，糯米纸囊剂，栓剂，可注射的溶液或悬浮液等，及其隔离的多数(segregated multiples)。
因为根据本发明的化合物是有效的可以口服给药的化合物，口服给药的含有所述化合物的药用组合物是特别有利的。
为了增加药用组合物中的式(I)化合物的溶解度和/或稳定性，使用α-，β-或γ-环糊精或其衍生物，特别是羟基烷基取代的环糊精，例如2-羟基丙基-β-环糊精或磺基丁基-β-环糊精可以是有利的。辅助溶剂例如醇也可以改善药用组合物中根据本发明的化合物的溶解度和/或稳定性。
取决于给药模式，该药用组合物将优选含有从0.05至99 ％重量，更优选从0.1至70 ％重量，甚至更优选从0.1至50 ％重量的式(I)化合物，及1至99.95 ％重量，更优选从30至99.9 ％重量，甚至更优选从50至99.9 ％重量药学上可接受的载体，全部的百分比是以组合物的总重量为基准。
下面的实施例说明本发明。
实施例
下文中术语“THF”指四氢呋喃；术语“DCM”指二氯甲烷；“MeOH”指甲醇；“EtOH”指乙醇；“HPLC”指高效液相层析法；“sat.”指饱和；“sol.”指溶液；“aq.”指水溶液；“EtOAc”指乙酸乙酯；“r.t.”指室温；“r.m.”指反应混合物；“HOAc”指乙酸；“Et3N”指三乙胺；“RP”指反相；“o.l.”指有机层；“min”指分钟；“conc.”指浓度；“h”指小时；“q.s.”指适量；“I.D.”指内径；“Et2O”指乙醚；“SFC”指超临界液相层析；“DCE”指1,2-二氯乙烷；“DIPEA”指二异丙基乙胺；“eq.”指当量；“DIPE”指二异丙醚；“DME”指1,2-二甲氧基乙烷；“DMF”指N,N-二甲基甲酰胺；“Pd(PPh3)4”指四(三苯基膦)钯；“Pd(OAc)2”指乙酸钯(II)；“Grubbs第二代催化剂”指(1,3-双三甲苯基咪唑烷-2-亚基)(三环己基膦)亚苄基二氯化钌；“Pd2(dba)3”指三(二亚苄基丙酮)二钯；“X-Phos”指二环己基[2’,4’,6’-三(1-甲基乙基)[1,1’-联苯]-2-基]-膦；“Xantphos”指(9,9-二甲基-9H-呫吨-4,5-二基)双[二苯膦]；“Tebbes试剂”指μ-氯双(η5-2,4-环戊二烯-1-基)(二甲基铝)-μ-亚甲基-钛；“戴斯-马丁过碘烷(Dess-Martin periodinane)”指1,1,1-三(乙酰氧基)-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮(benziodoxol-3(1H)-one)；“rac”指外消旋混合物；及“iPrOH”指2-丙醇。
某些化合物的绝对立体化学构型使用震动圆二色性谱(VCD)来测定。使用VCD测定绝对构型的说明可在Dyatkin A.B.等人, Chirality, 14：215-219(2002)中发现。
A. 制备中间体
实施例A1
a)制备中间体1
将4-氟苯基硼酸(1.21 g, 8.7 mmol)及Pd(PPh3)4(0.42 g, 0.36 mmol)加到2-氨基-3-溴吡啶(1.25 g, 7.20 mmol)在DMF(10 ml)、水(4 ml)和K2CO3(3.00 g, 21.70 mmol)中的溶液中。将生成的混合物于微波照射下于160℃加热30分钟。将r.m.冷却至r.t.并分配于水和DCM之间。将有机相分离，干燥(MgSO4)，过滤并于真空蒸发溶剂。将残余物经硅胶快速柱层析纯化(洗脱剂：DCM/MeOH从100/0至98/2)。收集产物流分并真空浓缩，得到1.20 g的中间体 1(88%)。
b)制备中间体2
Figure 884896DEST_PATH_IMAGE026
将乙氧基羰基异硫氰酸酯(1.92 g, 15 mmol)于r.t.逐滴加到中间体1 (2.4 g, 13 mmol)于二氧六环(125 ml)中的混合物中。将r.m.于r.t.搅拌6 h。然后于减压下蒸发溶剂。将生成的固体于DIPE中研磨，过滤并于真空下干燥，得到2.9 g的中间体 2 (71%)。
c)制备中间体3
Figure 385148DEST_PATH_IMAGE027
将DIPEA(3.4 g, 26 mmol)于r.t.逐滴加到搅拌中的羟基胺盐酸盐(3.05 g, 44 mmol)于MeOH(100 ml)和EtOH(10 ml)中的混合物中。将r.m.于r.t.搅拌30 min。随后分批加入中间体2(2.80 g, 8.8 mmol)并将r.m.回流搅拌16 h。将r.m.冷却至r.t.并于减压下蒸发。将残余物溶于DCM并以盐水清洗溶液。将组合的有机层干燥(MgSO4)，过滤并于真空浓缩。将残余物经硅胶快速柱层析纯化(洗脱剂：DCM/MeOH从100/0至98/2)。收集产物流分并真空浓缩，得到1.4 g的中间体 3(70%)。
d)制备中间体4
于N2气氛下将MeOH(100 ml)加到Pt/C 5%(200 mg)中。加入中间体3(1.20 g, 5.26 mmol)于HCl/iPrOH(6N；q.s.)中的混合物。将r.m.于25℃、H2气氛下搅拌，直到2 eq.的H2被吸收。以硅藻土将催化剂滤出并蒸发滤液。将残余物悬浮于DIPE中，过滤并干燥，得到1.1 g的中间体 4(78%)。
e)制备中间体5
Figure 340651DEST_PATH_IMAGE029
将中间体4(830 mg, 3.57 mmol)于HOAc(7.2 ml)中的溶液在10℃加到NaNO2(277 mg, 4.13 mmol)于conc. H2SO4(5.5 ml)中的混合物中。将r.m.于r.t.搅拌30 min。随后，逐滴加入CuBr(1.05 g, 7.34 mmol)于48% HBr(7.2 ml)中的溶液。将此混合物于r.t.搅拌1 h，然后小心地加到经搅拌的sat. aq. NaHCO3溶液和DCM中。将有机相分离，干燥(MgSO4)，过滤并于真空蒸发溶剂。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并于真空浓缩。将残余物经硅胶快速柱层析纯化(洗脱剂：DCM/MeOH从100/0至98/2)。收集产物流分并真空浓缩，得到570 mg的中间体 5(54%)。
实施例A2
a)制备中间体6、7和8
Figure 454101DEST_PATH_IMAGE030
中间体6、7和8以类似实施例A1.a、A.1.b和A1.c中所描述的反应程序来制备。
b)制备中间体9
Figure 441649DEST_PATH_IMAGE031
将中间体8(1 g, 4.09 mmol)于HOAc(8 ml)中的溶液在10℃加到NaNO2(315 mg, 5.57 mmol)于conc H2SO4(6.7 ml)中的混合物中。将r.m.于r.t.搅拌30 min及然后逐滴加到CuBr(1.17 g, 8.18 mmol)于48% HBr(8 ml)中的溶液。将r.m.于r.t.搅拌1 h，然后小心地加到经搅拌的饱和NaHCO3水溶液和DCM中。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。残余物经硅胶快速柱层析纯化(洗脱剂：DCM/MeOH从100/0至98/2)。收集产物流分并真空浓缩，得到0.6 g的中间体 9(48%)。
实施例A3
a)制备中间体10
Figure 665956DEST_PATH_IMAGE032
中间体 10以2-(三氟甲基)苯基硼酸和2-氨基-3-溴吡啶为起始原料，根据实施例A1.a、A1.b和A1.c中所描述的3-步骤制备法来制备。
b)制备中间体11
Figure 789770DEST_PATH_IMAGE033
将亚硝酸异戊酯(379 mg, 3.24 mmol)和CuI(616 mg, 3.24 mmol)于r.t.加到中间体10(450 mg, 1.62 mmol)于CH3CN(10 ml)中的混合物中。将r.m.回流搅拌1 h。将r.m.冷却至r.t.并以硅藻土过滤。蒸发滤液并将残余物溶于DCM。以37%的NH4OH溶液清洗此溶液。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并于真空浓缩。将残余物经硅胶快速柱层析纯化(洗脱剂：DCM/MeOH从100/0至98/2)。收集产物流分并真空浓缩，得到0.36 g的中间体 11(57%)。
实施例A4
a)制备中间体12
中间体 12以2-(三氟甲基)苯基硼酸和2-氨基-3-氯吡嗪为起始原料，根据实施例A1.a、A1.b和A1.c中所描述的3-步骤制备法来制备。
实施例A5
a)制备中间体13
Figure 548965DEST_PATH_IMAGE035
中间体 13以4-氟-2-(三氟甲基)苯基硼酸和2-氨基-3-溴-吡啶为起始原料，根据实施例A1.a、A1.b和A1.c中所描述的3-步骤制备法来制备。
b)制备中间体14
Figure 576964DEST_PATH_IMAGE036
将中间体13(498 mg, 1.68 mmol)于HOAc(3.3 ml)中的溶液在10℃加到NaNO2(130 mg, 1.88 mmol)于conc. H2SO4(2.8 ml)中的混合物中。将r.m.于r.t.搅拌30 min及然后逐滴加到CuBr(500 mg, 3.49 mmol)的48% HBr(3.3 ml)溶液中。将r.m.于r.t.搅拌1 h，然后小心地加到经搅拌的饱和NaHCO3水溶液和DCM的混合物中。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并于真空浓缩。将残余物经硅胶快速柱层析纯化(洗脱剂：DCM/MeOH从100/0至98/2)。收集产物流分并真空浓缩，得到50 mg的中间体 14(8%)。
实施例A6
a)制备中间体15
中间体 15以2-氨基-3-溴吡啶为起始原料，根据实施例A1.b和A1.c中所描述的合成方法来制备。
b)制备中间体16
Figure 10536DEST_PATH_IMAGE038
中间体 16以中间体15和2-氟-5-(三氟甲基)苯基硼酸为起始原料，根据实施例A1.a中所描述的合成方法来制备。
c)制备中间体17
Figure 972676DEST_PATH_IMAGE039
中间体 17以中间体15和3-甲氧基苯基硼酸为起始原料，根据实施例A1.a中所描述的合成方法来制备。
d)制备中间体18
中间体 18以中间体15和3-氟-苯基硼酸为起始原料，根据实施例A1.a中所描述的合成方法来制备。
e)制备中间体19
Figure 905701DEST_PATH_IMAGE041
中间体 19以中间体15和3-(三氟甲基)苯基硼酸为起始原料，根据实施例A1.a中所描述的合成方法来制备。
f)制备中间体20
中间体 20以中间体15和4-氟-2-甲基苯基硼酸为起始原料，根据实施例A1.a中所描述的合成方法来制备。
g)制备中间体21
Figure 715711DEST_PATH_IMAGE043
中间体 21以2-氨基-4-溴吡啶和2-(三氟甲基)苯基硼酸为起始原料，根据实施例A6.a和A6.b中所描述的2步骤制备法来制备。
实施例A7
a)制备中间体22
Figure 85513DEST_PATH_IMAGE044
将NaH(60%在矿物油中的分散液；2.0 g, 49 mmol)在0℃加到甲基-2-氯苯基乙酸酯(8.3 g, 45 mmol)的DMF(120 ml)溶液中。将r.m.于0℃搅拌10 min及于r.t.搅拌30 min，然后将r.m.冷却至0℃并于搅拌下逐滴加入1-氯-3-碘丙烷(5.1 ml, 48.1 mmol)。将r.m.于r.t.搅拌20 h。然后小心地加入H2O，接着加入Et2O，并进行分层。将有机层以H2O和盐水清洗，干燥(MgSO4)，然后于减压下蒸发，得到中间体 22(8.75 g, 75%)，将其原样用于下一反应步骤。
b)制备中间体23
Figure 38425DEST_PATH_IMAGE045
将氨基胍二碳酸盐(15.4 g, 113 mmol)加到中间体22(7.4 g, 28.3 mmol)的2-丙醇(130 ml)溶液中。将r.m.置于密封的容器中于145℃加热48 h。然后将r.m.冷却至r.t.，滤出固体并将滤液于减压下浓缩。将残余物溶于DCM，以NaHCO3水溶液和盐水清洗。将有机层干燥(MgSO4)并真空浓缩。残余物经硅胶快速柱层析纯化(洗脱剂：DCM/MeOH从100/0至98/2)。收集产物流分并真空浓缩，得到1.5 g的中间体 23(21%)。
实施例A8
a)制备中间体24
Figure 835480DEST_PATH_IMAGE046
将甲醇钠(176.2 g, 3.26 mol)分批加到3-氨基-2,6-二溴吡啶(100 g, 939 mmol)的1,4-二氧六环(1 l)溶液中并将r.m.回流搅拌3 h。冷却后，将r.m.倒入sat. aq. NH4Cl aq. sol(1 l)。另加入另外的NH4Cl(150 g)和H2O(1 l)并将r.m.于r.t.搅拌30 min。加入Et2O(2 l)并将r.m.搅拌30 min。进行分层并以H2O(1.5 l)稀释水层及进一步以Et2O(6 x 0.5 l)萃取。将合并的o.l.以盐水(2 x 0.5 l)处理，干燥(MgSO4)并于减压下浓缩，得到黑色的残余物。将残余物经硅胶快速层析纯化(玻璃过滤器，洗脱剂DCM)。将产物流分组合并于减压下浓缩，得到橙棕色的固体残余物。产率：67.2 g的中间体 24(78.3%).
b)制备中间体25
Figure 506633DEST_PATH_IMAGE047
将乙酸酐(110 ml, 1.16mol)于r.t.逐滴加到甲酸(170 ml)中并将此sol.于r.t.搅拌30 min。然后逐滴加入中间体24(67.2 g, 308 mmol)的THF(300 ml)溶液并将r.m.于60℃搅拌16 h。冷却后，将r.m.倒入冰/H2O(1.5 l)并将生成的悬浮液搅拌30 min，然后过滤。将滤液结晶得到额外的产物。产率：65 g的中间体 25(91.3%)。
c)制备中间体26
Figure 680125DEST_PATH_IMAGE048
将氯丙酮(55.9 ml, 701 mmol)逐滴加到经机器搅拌的中间体25(65 g, 281 mmol)、K2CO3(135.6 g, 981 mmol)和KI(4.65 g, 28 mmol)于DMF(542 ml)中的悬浮液中。将r.m.于r.t.搅拌16 h，然后倒入冰/H2O(2 l)中并以过滤收集所生成的灰白色固体及于60℃真空干燥。产率：77.6 g的中间体 26(96.1%).
d)制备中间体27
将中间体26(77.6 g, 270 mmol)逐滴加到经机器搅拌的NH4OAc (105 g, 1.362mol)的HOAc(500 ml)溶液中。将r.m.回流1 h，冷却及倒入冰/H2O(1 l)，然后以甲苯(1 l)稀释。加入50% NaOH aq. sol.(590 ml)将此混合物中和。进行分层，并进一步以甲苯(4 x 0.3 l)和EtOAc(2x 0.5 l)萃取水层。将合并的o.l.干燥，过滤并于减压下浓缩。将残余物经硅胶柱层析(洗脱剂：DCM/MeOH 99/1)。收集产物流分并于减压下移除溶剂。将生成的白-棕色残余物置于DIPE中研磨，得到灰白色的固体，将其滤出，以DIPE清洗并于60℃真空干燥。产率：40 g的中间体 27(55.2%)。
实施例A9
制备中间体28
Figure 721079DEST_PATH_IMAGE050
于N2气氛下将MeOH(100 ml)加到Pd/C 10%(0.5 g)中。加入中间体21(0.65 g, 2.34 mmol)及HCl/iPrOH溶液(6N；0.78 ml)。将r.m.于50℃、H2气氛下搅拌，直到2 eq.的H2被吸收。以硅藻土将催化剂滤出并蒸发滤液。将残余物分配于DCM及aq. NH4OH溶液之间。将合并的有机层以盐水清洗，干燥(MgSO4)并于减压下浓缩，得到0.5 g的中间体 28(76%)。
实施例A10
a)制备中间体29
Figure 817211DEST_PATH_IMAGE051
中间体 29以2-氨基-6-溴吡啶为起始原料，根据实施例A1.b和A1.c中所描述的合成方法来制备。
b)制备中间体30
Figure 591132DEST_PATH_IMAGE052
中间体 30以中间体29和2-(三氟甲基)-苯基硼酸为起始原料，根据实施例A1.a中所描述的合成方法来制备。
c)制备中间体31
Figure 456320DEST_PATH_IMAGE053
于N2气氛下将MeOH(100 ml)加到Pd/C 10%(1 g)中。加入中间体30(2.11 g, 7.58 mmol)和HCl/iPrOH溶液(6N；1.27 ml)。将r.m.于50℃、H2气氛下搅拌，直到2 eq.的H2被吸收。以硅藻土将催化剂滤出并蒸发滤液。将残余物从DIPE中结晶并将生成的产物真空干燥，得到2.05 g的中间体 31(96%)。
实施例A11
a)制备中间体37和中间体38
Figure 657494DEST_PATH_IMAGE054
将1-氟-2-甲氧基-4-硝基苯(821 mg, 4.80 mmol)、5-甲基-1H-1,2,4-三唑(800 mg, 9.63 mmol)、K2CO3(4.80 mmol)和DMSO(8 ml)的混合物于120℃搅拌1 h。冷却后，将r.m.倒入冰水。将固体滤出，以水清洗并于50℃真空干燥。产率：0.55 g的中间体 37(49%)。将水层以NaCl使其饱和，以DCM萃取并将有机层干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。将残余物经硅胶柱层析(洗脱剂：DCM)。收集所需的流分并蒸发溶剂。产率：0.15 g的中间体 38(13%).
b)制备中间体39
于N2气氛下将MeOH(50 ml)加到Pd/C 10%(150 mg)中。随后加入0.4%噻吩的DIPE(1 ml)溶液及中间体37(550 mg, 2.35 mmol)。将r.m.于25℃、H2气氛下搅拌，直到3 eq.的H2被吸收。以硅藻土将催化剂滤出。蒸发滤液并将残余物悬浮于DIPE中，过滤并真空干燥。产率：0.35 g的中间体 39(73%)。
实施例A12
a)制备中间体40
Figure 552955DEST_PATH_IMAGE056
于N2气氛下，在不锈钢高压釜中将2-氟-5-硝基苯甲醚(50 g, 0.29mol)加到4-甲基-1H-咪唑(36.0 g, 0.44mol)及K2CO3(40.38 g, 0.29mol)的DMSO(150 ml)溶液中。将容器密封并将r.m.于125℃加热16 h。随后，将混合物冷却并于减压下蒸发溶剂。将H2O(q.s.)加到残余物中并以过滤收集沉淀的产物。然过将固体用DIPE研磨并经过滤收集，得到淡棕色的固体。产率：53.8 g的中间体 40(79%)。
b)制备中间体41
将中间体40(215 g, 0.92mol)加到10% Pd/C(10 g)于4%噻吩的MeOH(700 ml)溶液中的搅拌的混合物中。将r.m.于50℃、H2气氛下搅拌，直到3 eq.的H2被吸收。经硅藻土过滤将催化剂移除。于减压下蒸发滤液并将粗产物经硅胶柱层析(洗脱剂：MeOH/DCM 10/90)。将产物流分组合并蒸发，得到淡棕色固体。产率：180 g的中间体 41(96%)。
c)制备中间体42
将经搅拌的NaNO2(7.47 g, 108 mmol)于onc. H2SO4(160 ml)中的溶液冷却至10℃。以让r.m.的温度维持在10℃以下的速度，加入中间体41(20.0 g, 98.4 mmol)的HOAc(200 ml)溶液。添加完成后，将混合物于r.t.搅拌30 min。于r.t.将此溶液逐滴加到搅拌中的CuBr(28.2 g, 197 mmol)于48% HBr(200 ml)中的溶液中。将此混合物搅拌1 h，然后以冰水(1 l)稀释。以过滤收集所生成的白色沉淀并以H2O清洗，得到固体(a)及母液(b)。
将固体(a)悬浮于DCM和饱和Na2CO3水溶液的混合物中。将生成的浆液以硅藻土过滤。以稀NH4OH溶液清洗滤液的有机层，直到蓝色消失。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并蒸发，得到棕色固体。
将母液(b)以固体Na2CO3碱化，然后以DCM萃取。将组合的有机萃取液以稀NH4OH溶液清洗直到蓝色消失。将有机层干燥(MgSO4)，过滤及蒸发，得到棕色固体。将二批棕色固体合并，得到24.0 g的中间体 42(91%)。
d)制备中间体65
Figure 46275DEST_PATH_IMAGE059
于N2气氛下，在不锈钢高压釜中的中间体42(24.0 g, 89.8 mmol)在THF/H2O(300 ml/3 ml)中的溶液中加入Pd(OAc)2(403 mg, 1.80 mmol)和1,3-双(二苯膦基)丙烷(1.48 g, 3.59 mmol)。将容器密封并加压至20巴CO(气体)，并于150℃加热24 h。将冷却的反应混合物于减压下蒸发，然后以30% HOAc水溶液酸化。加入Et2O并将生成的混合物蒸发，直到结晶生成。经过滤收集淡棕色的晶体。产率：18.1 g的中间体 65(87%)。
e)制备中间体43
Figure 99682DEST_PATH_IMAGE060
将中间体65(3.24 g, 13.95 mmol)、草酰氯(1.68 g, 13 mmol)及DMF(5 ml)于DCM(300 ml)中的混合物搅拌并回流加热1 h。然后将r.m.浓缩，并与甲苯共蒸发。将此残余物原样用于下一步骤。产率：3.5克(定量)的中间体 43。
实施例A13
a)制备中间体44
Figure 1779DEST_PATH_IMAGE061
将K2CO3(9.6 g, 69.5 mmol)和1-甲基-1-甲苯基甲基异氰(8 g, 38.2 mmol)加到2-甲酰基-5-硝基苯甲醚(6.29 g, 34.7 mmol)的MeOH(150 ml)溶液中，并将r.m.回流4 h。将r.m.于减压下浓缩，将残余物溶于DCM并将有机层以H2O清洗，干燥(MgSO4)，过滤及真空下蒸发溶剂。将残余物经硅胶快速层析纯化(洗脱剂：正庚烷/EtOAc从100/0至50/50)。收集产物流分并蒸发溶剂。产率：6.24 g的中间体 44(77%)。
b)制备中间体45
Figure 482438DEST_PATH_IMAGE062
于N2气氛下将MeOH(150 ml)加到Pd/C 10%(1 g)中。随后加入0.4%噻吩的DIPE(1 ml)溶液及中间体44(6.24 g, 26.6 mmol)。将r.m.于25℃、H2气氛下搅拌，直到3 eq.的H2被吸收。以硅藻土将催化剂滤出并蒸发滤液。产率：5.4 g的中间体 45(99%)。
实施例A14
a)制备中间体46
Figure 837196DEST_PATH_IMAGE063
于N2气氛下将碘苯二乙酸酯(5.49 g, 18.44 mmol)及三氟甲磺酸(6.08 ml, 69.17 mmol)于CH3CN(100 ml)中在r.t.下搅拌1 h。将2’-甲氧基-4’-硝基-苯乙酮(3.0 g, 15.37 mmol)于r.t.一次性全部加到溶液中，然后将r.m.回流2 h，然后冷却至r.t.并小心地加到经搅拌的Na2CO3饱和水溶液(500 ml)中。以DCM萃取产物并将有机层干燥(MgSO4)，过滤及于减压下蒸发溶剂。将生成的深棕色油状物以快速柱层析于硅胶上纯化(洗脱剂：DCM/MeOH 95/5)。收集产物流分并于减压下蒸发溶剂。产率：3.0 g的中间体 46(75%)。
b)制备中间体47
Figure 694294DEST_PATH_IMAGE064
于N2气氛下将MeOH(50 ml)加到Pd/C 10%(0.250 g)中。随后加入0.4%噻吩的DIPE(2 ml)溶液及中间体46(0.946 g, 4.04 mmol)。将r.m.于25℃、H2气氛下搅拌，直到3 eq.的H2被吸收。以硅藻土将催化剂滤出并蒸发滤液。将产物以DIPE研磨，过滤并真空干燥。产率：0.66 g的中间体 47(80%)。
实施例A15
a)制备中间体48
Figure 450897DEST_PATH_IMAGE065
将2-甲基吡啶-4-硼酸频哪醇酯(3.18 g, 14.5 mmol)和Pd(PPh3)4(1.22 g, 1.06 mmol)加到2-溴-5-硝基苯甲醚(3.06 g, 13.2 mmol)和Cs2CO3(1.33 g, 40.9 mmol)于DME(40 ml)和H2O(16 ml)中的溶液中。将r.m.搅拌并回流加热16 h。将r.m.冷却至r.t.并分配于H2O和DCM之间。将有机层分离，干燥(MgSO4)，过滤及蒸发溶剂。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤及真空下浓缩。将残余物经硅胶快速柱层析纯化(洗脱剂：DCM/MeOH从100/0至98/2)。收集产物流分并真空浓缩，得到2.04 g的中间体 48(63%)。
b)制备中间体49
Figure 102459DEST_PATH_IMAGE066
将中间体48(2.04 g, 9.50 mmol)加到经搅拌的10% Pd/C(500 mg)及0.4%噻吩的MeOH(1 ml)溶液的混合物中。将r.m.于50℃、H2气氛下加热。待3 eq.的H2被吸收后，以硅藻土过滤移除催化剂。于减压下蒸发滤液并将粗产物经硅胶柱层析(洗脱剂：MeOH/DCM 10/90)。将产物流分合并和蒸发，得到淡棕色固体。产率：1.70 g的中间体 49(95%)。
实施例A16
a)制备中间体50
Figure 147775DEST_PATH_IMAGE067
将2-甲基吡啶-4-硼酸频哪醇酯(5.54 g, 25 mmol)和Pd(PPh3)4(1.95 g, 1.68 mmol)加到4-溴-3-氟苯胺(4.0 g, 21 mmol)和Cs2CO3(21.3 g, 65.3 mmol)于DME(40 ml)和H2O(25 ml)中的溶液中。将生成的混合物于95℃搅拌并加热16 h。将r.m.冷却至r.t.并分配于水和DCM之间。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤及真空浓缩。将残余物经硅胶快速柱层析纯化(洗脱剂：DCM/MeOH从100/0至98/2)。收集产物流分并真空浓缩，得到4.1 g的中间体 50(96%)。
实施例A17
b)制备中间体51
Figure 605301DEST_PATH_IMAGE068
将2,6-二甲基吡啶-4-硼酸频哪醇酯(5.96 g, 26 mmol)和Pd(PPh3)4(2150 mg, 1.86 mmol)加到4-溴苯胺(4 g, 23 mmol)和Cs2CO3(21.3 g, 65.3 mmol)于DME(40 ml)和H2O(25 ml)中的溶液中。将生成的混合物于95℃搅拌并加热16 h。将r.m.冷却至r.t.并分配于H2O和DCM之间。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤及真空浓缩。将残余物经硅胶快速柱层析纯化(洗脱剂：DCM/MeOH从100/0至98/2)。收集产物流分并真空浓缩，得到2.50 g的中间体 51(54%)。
实施例A18
a)制备中间体52
Figure 154094DEST_PATH_IMAGE069
将2-甲基吡啶-4-硼酸频哪醇(pinacol)酯(5 g, 22.8 mmol)和Pd(PPh3)4(1.92 g, 1.66 mmol)加到1-碘-4-硝基苯(5.17 g, 20.7 mmol)和Cs2CO3(21 g, 64.3 mmol)于DME(40 ml)和水(25 ml)中的溶液中。将生成的混合物搅拌并回流加热16 h。将r.m.冷却至r.t.并分配于水和DCM之间。将有机层分离，干燥(MgSO4)，过滤及真空蒸发溶剂。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤及真空浓缩。将残余物经硅胶快速柱层析纯化(洗脱剂：DCM/MeOH从100/0至98/2)。收集产物流分并真空浓缩，得到3.1 g的中间体 52(70%)。
b)制备中间体53
Figure 304453DEST_PATH_IMAGE070
将中间体52(2.0 g, 9.34 mmol)加到经搅拌的10% Pd/C(1 g)和0.4%噻吩的MeOH(2 ml)溶液的混合物中。将r.m.于25℃、H2气氛下加热。待3 eq.的H2被吸收后，以硅藻土过滤将催化剂移除。于减压下蒸发滤液并将粗产物原样用于下一步骤。产率：1.5 g的中间体 53(87%)。
实施例A19
a)制备中间体54
Figure 571486DEST_PATH_IMAGE071
将经搅拌的NaNO2(5.63 g, 81.7 mmol)于conc. HCl(6.2 ml)中的溶液冷却至10℃。以让r.m.的温度维持在10℃以下的速度，加入4-溴-2-甲氧基-苯基胺(15 g, 74 mmol)于HOAc(100 ml)中的溶液。添加完成后，将混合物于r.t.搅拌30 min。于r.t.将此溶液逐滴加到搅拌中的KI(37 g, 223 mmol)于48% HBr(200 ml)中的溶液中。将此混合物搅拌1 h及然后以冰水(1000 ml)稀释。以过滤收集所生成的沉淀并以H2O清洗，得到固体(a)及母液(b)。
将固体(a)悬浮于DCM和饱和Na2CO3水溶液的混合物中。将生成的浆液以硅藻土过滤。以稀NH4OH溶液清洗滤液的有机层，直到蓝色消失。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并蒸发，得到棕色固体。
通过加入固体Na2CO3使母液(b)碱化，然后以DCM萃取。将合并的有机萃取液以稀NH4OH溶液清洗直到蓝色消失。将有机层干燥(MgSO4)，过滤及蒸发，得到棕色固体。将二批棕色固体合并，得到24.0 g的中间体 54(91%)。
b)制备中间体55
Figure 832703DEST_PATH_IMAGE072
将2-甲基吡啶-4-硼酸频哪醇酯(5.49 g, 25.1 mmol)和Pd(PPh3)4(3.62 g, 3.1 mmol)加到中间体54(9.8 g, 31.3 mmol)于二氧六环(200 ml)、H2O(50 ml)和K2CO3(13 g, 94 mmol)中的溶液中。将生成的混合物混搅拌并于100℃加热18 h。将r.m.冷却至r.t.并分配于H2O和DCM之间。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤及真空浓缩。将残余物经硅胶快速柱层析纯化(洗脱剂：DCM/MeOH从100/0至98/4)。收集产物流分并真空浓缩，得到4.5 g的中间体 55(52%)。
实施例A20
a)制备中间体56
Figure 236003DEST_PATH_IMAGE073
在3,5-二溴-1H-1,2,4-三唑(5.00 g, 22.04 mmol)于CH3CN(50 ml)中的溶液中加入2-(2-溴乙氧基)四氢-2H-哌喃(5.07 g, 24.24 mmol)和DIPEA(4.00 ml, 24.24 mmol)。将生成的溶液于90℃加热3 h。随后，将混合物冷却并以EtOAc(100 ml)稀释。然后以饱和NaHCO3水溶液和盐水清洗所生成的溶液。将有机层干燥(MgSO4)及于减压下浓缩。将残余物经硅胶快速柱层析纯化(洗脱剂：DCM/MeOH(NH3)从100/0至97/3)。收集产物流分并真空浓缩，得到6.00 g的中间体 56(77%)。
b)制备中间体57
Figure 548473DEST_PATH_IMAGE074
在-78℃，向中间体56(4.30 g, 12.1 mmol)的THF(215 ml)溶液中加入正丁基锂(4.85 ml, 12.1 mmol, 2.5 M的己烷溶液)。将生成的溶液于-78℃搅拌20 min.，之后加入2-(三氟甲基)苯甲醛(2.10 g, 12.1 mmol)的THF(43 ml)溶液。然后将溶液于-78℃搅拌20 min.并加入sat. aq.NH4Cl溶液(5 ml)猝灭。然后让反应升温至r.t.，以EtOAc(200 ml)稀释并以H2O(2 x 100 ml)清洗。将有机层干燥(MgSO4)，过滤及于减压下浓缩。将残余物经硅胶快速柱层析纯化(洗脱剂：DCM/MeOH(NH3)从100/0至99/1)。收集产物流分并真空浓缩，得到5.00 g的中间体 57(92%)。
c)制备中间体58
Figure 302803DEST_PATH_IMAGE075
于室温下，向中间体57(3.00 g, 6.63 mmol)的甲醇(300 ml)溶液中加入对甲苯磺酸(230 mg, 1.33 mmol)。将生成的溶液搅拌2 h。然后将r.m.真空浓缩并将残余物溶于DCM(100 ml)，以饱和NaHCO3水溶液清洗，干燥(MgSO4)及于减压下浓缩。将残余物经硅胶快速柱层析纯化(洗脱剂：DCM/MeOH(NH3)从100/0至97/3)。收集产物流分并真空浓缩，得到2.3 g的中间体 58(94%)。
d)制备中间体59
Figure 102132DEST_PATH_IMAGE076
向中间体58(750 mg, 2.04 mmol)的甲苯(100 ml)溶液中加入对甲苯磺酸(389.00 mg, 2.04 mmol)。然后将生成的溶液使用迪安史塔克(Dean-Stark)装置回流25 h。然后将溶液用1M NaOH水溶液和盐水清洗，干燥(MgSO4)并于减压下浓缩。将残余物经硅胶快速柱层析纯化(洗脱剂：DCM/MeOH(NH3)从100/0至90/10)。收集产物流分并真空浓缩，得到350 mg的中间体 59(49%)。
实施例A21
另一种制备中间体5的方法
a)制备中间体60
向3,5-二溴-1H-1,2,4-三唑(5.00 g, 22 mmol)的CH3CN(50 ml)溶液中加入4-溴-1-丁烯(3.27 g, 24 mmol)和DIPEA(4.00 ml, 24 mmol)，将生成的溶液于90℃加热3 h。然后将r.m.冷却并以EtOAc(100 ml)稀释，以饱和NaHCO3水溶液清洗，接着以盐水清洗，干燥(MgSO4)及于减压下浓缩。将残余物经硅胶快速柱层析纯化(洗脱剂：庚烷/DCM从100/0至0/100)。收集产物流分并真空浓缩，得到5.55 g的中间体 60(89%)。
b)制备中间体61
Figure 117678DEST_PATH_IMAGE078
于-78℃，向中间体60(4.50 g, 16 mmol)的THF(285 ml)溶液中加入正丁基锂(6.41 ml, 16 mmol, 2.5 M的己烷溶液)。将r.m.于-78℃搅拌20 min.。随后加入4-氟苯甲醛(1.99 g, 16 mmol)的THF(56 ml)溶液，然后将溶液于-78℃搅拌20 min。加入饱和NH4Cl水溶液(5 ml)以猝灭r.m.。让反应升温至r.t.，然后通过加入EtOAc(200 ml)稀释并以H2O(2 x 100 ml)清洗。将有机层干燥(MgSO4)，过滤及于减压下浓缩。将残余物经硅胶快速柱层析纯化(洗脱剂：DCM/MeOH(NH3)从100/0至97/3)。收集产物流分并真空浓缩，得到4.20 g的中间体 61(80%)。
c)制备中间体62
Figure 156041DEST_PATH_IMAGE079
于0℃，向中间体61(2.00 g, 6.13 mmol)的DCM(200 ml)溶液中加入吡啶(0.74 ml, 9.20 mmol)和戴斯-马丁过碘烷(Dess-Martin periodinane) (2.73 g, 6.44 mmol)。将r.m.于0℃搅拌1 h。然后，将r.m.以DCM(200 ml)稀释，并以饱和NaHCO3水溶液清洗。将有机层干燥(MgSO4)及减压浓缩。将残余物经硅胶快速柱层析纯化(洗脱剂：DCM/MeOH(NH3)从100/0至97/3)。收集产物流分并真空浓缩，得到1.65 g的中间体 62(83%)。
d)制备中间体63
Figure 696744DEST_PATH_IMAGE080
向中间体62(1.00 g, 3.09 mmol)的THF(50 ml)溶液中于r.t.下加入Tebbes试剂(6.17 ml, 3.085 mmol)。然后将r.m.搅拌18 h。通过加入Et2O(400 ml)稀释r.m.并加入NaOH(30.8 ml, 0.5 M)水溶液进行猝灭。将混合物通过硅藻土垫过滤并于减压下浓缩。将残余物经硅胶快速柱层析纯化(洗脱剂：DCM/MeOH(NH3)从100/0至97/3)。收集产物流分并真空浓缩，得到660 mg的中间体 63(66%)。
e)制备中间体64
Figure 402532DEST_PATH_IMAGE081
向中间体63(550 mg, 1.71 mmol)的DCE(55 ml)溶液中加入Grubbs第二代催化剂(145 mg, 0.17 mmol)。然后将r.m.于60℃加热2 h并于减压下浓缩。将残余物经硅胶快速柱层析纯化(洗脱剂：DCM/MeOH(NH3)从100/0至97/3)。收集产物流分并真空浓缩，得到350 mg的中间体 64(69%)。
f)制备中间体5
向中间体64(250 mg, 0.85 mmol)的MeOH(55 ml)溶液中加入硼氢化钠(322 mg, 8.50 mmol)。将r.m.于r.t.搅拌2 h。将r.m.于减压下浓缩。将残余物溶于DCM并以HCl(0.5 M)水溶液清洗，干燥(MgSO4)，及于减压下浓缩。将残余物经硅胶快速柱层析纯化(洗脱剂：DCM/MeOH(NH3)从100/0至97/3)。收集产物流分并真空浓缩，得到220 mg的中间体 5(87%)。
B.化合物的制备
实施例B1
制备化合物1
Figure 528937DEST_PATH_IMAGE083
于N2气氛下将中间体49(176 mg, 0.825 mmol)、Pd2(dba)3(75 mg, 0.0825 mmol)、X-Phos(86 mg, 0.182 mmol)和Cs2CO3(806 mg, 2.47 mmol)加到中间体5(280 mg, 0.908 mmol)的2-甲基-2-丙醇(5 ml)溶液中。将r.m.于110ºC加热20 h。然后将r.m.冷却至r.t.，加入水并以DCM萃取混合物。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤及真空浓缩。将残余物以RP制备型HPLC纯化[RP Vydac Denali C18–10μm, 250 g, I.D. 5 cm)；流动相：梯度(0.25% NH4HCO3水中溶液)/MeOH + CH3CN]。收集产物流分并进行后续处理。产率：115 mg的化合物 1(20%)。
实施例B2
制备化合物2
Figure 607751DEST_PATH_IMAGE084
于N2气氛下将中间体49(200 mg, 0.933 mmol)、Pd2(dba)3(85 mg, 0.0933 mmol)、X-Phos(98 mg, 0.205 mmol)和Cs2CO3(912 mg, 2.8 mmol)加到中间体9(300 mg, 0.933 mmol)的2-甲基-2-丙醇(5 ml)溶液中。将r.m.于110ºC加热20 h。然后将r.m.冷却至r.t.，加入水并以DCM萃取混合物。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤及真空浓缩。将残余物经硅胶快速柱层析纯化(洗脱剂：DCM/MeOH(NH3)从100/0至98/2)。收集产物流分并真空浓缩，得到0.160 g的化合物 2(39%)。
实施例B3
制备化合物3
Figure 168045DEST_PATH_IMAGE085
于N2气氛下将中间体39(360 mg, 0.925 mmol)、Pd2(dba)3(85 mg, 0.0925 mmol)、X-Phos(88 mg, 0.185 mmol)和Cs2CO3(904 mg, 2.78 mmol)加到中间体11(189 mg, 0.925 mmol)的2-甲基-2-丙醇(5 ml)溶液中。将r.m.于110ºC加热20 h。然后将r.m.冷却至r.t.，加入水并以DCM萃取混合物。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤及真空浓缩。将残余物经硅胶快速柱层析纯化(洗脱剂：DCM/MeOH(NH3)从100/0至98/2)，得到0.175 g的化合物 3(41%)。
实施例B4
制备化合物4
Figure 674113DEST_PATH_IMAGE086
于N2气氛下将中间体39(50 mg, 0.139 mmol)、Pd2(dba)3(24 mg, 0.18 mmol)、X-Phos(7 mg, 0.014 mmol)和Cs2CO3(135 mg, 0.417 mmol)加到中间体14(28 mg, 0.139 mmol)的2-甲基-2-丙醇(5 ml)溶液中。将r.m.于110ºC加热20 h。然后将r.m.冷却至r.t.，加入水并以DCM萃取混合物。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤及真空浓缩。将残余物以RP制备型HPLC纯化[RP Vydac Denali C18–10μm, 250 g, I.D. 5 cm)；流动相：梯度(0.25% NH4HCO3于H2O中的溶液)/MeOH+CH3CN]。收集产物流分并进行后处理后。产率：10 mg的化合物 4(15%)。
实施例B5
制备化合物5
Figure 890331DEST_PATH_IMAGE087
于N2气氛下将中间体42(120 mg, 0.52 mmol)、Pd2(dba)3(47 mg, 0.052 mmol)、X-Phos(49 mg, 0.10 mmol)和Cs2CO3(673 mg, 2.07 mmol)加到中间体4(157 mg, 0.52 mmol)的2-甲基-2-丙醇(5 ml)溶液中。将r.m.于110ºC加热20 h。然后将r.m.冷却至r.t.，加入水并以DCM萃取混合物。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤及真空浓缩。将残余物经硅胶快速柱层析纯化(洗脱剂：DCM/MeOH从100/0至98/2)。收集产物流分并真空浓缩。将残余物置于DIPE中研磨，得到0.038 g的化合物 5(18%)。
实施例B6
制备化合物6
Figure 835153DEST_PATH_IMAGE088
于N2气氛下将中间体42(100 mg, 0.34 mmol)、Pd2(dba)3(31 mg, 0.034 mmol)、X-Phos(32 mg, 0.068 mmol)和Cs2CO3(440 mg, 1.35 mmol)加到中间体13(102 mg, 0.34 mmol)的2-甲基-2-丙醇(5 ml)溶液中。将r.m.于110ºC加热20 h。然后将r.m.冷却至r.t.，加入水并以DCM萃取混合物。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤及真空浓缩。将残余物经硅胶快速柱层析纯化(洗脱剂：DCM/MeOH从100/0至98/2)。收集产物流分并真空浓缩。将残余物置于DIPE中研磨，得到0.027 g的化合物 6(17%)。
实施例B7
制备化合物7
Figure 187637DEST_PATH_IMAGE089
于N2气氛下将中间体42(176 mg, 0.72 mmol)、Pd2(dba)3(66 mg, 0.072 mmol)、X-Phos(69 mg, 0.14 mmol)和Cs2CO3(937 mg, 2.88 mmol)加到中间体8(218 mg, 0.72 mmol)的2-甲基-2-丙醇(5 ml)溶液中。将r.m.于110ºC加热20 h。然后将r.m.冷却至r.t.，加入水并以DCM萃取混合物。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤及真空浓缩。将残余物经硅胶快速柱层析纯化(洗脱剂：DCM/MeOH从100/0至98/2)。收集产物流分并真空浓缩。将残余物置于DIPE中研磨，得到0.140 g的化合物 7(45%)。
实施例B8
a)制备化合物8
Figure 195432DEST_PATH_IMAGE090
于N2气氛下将中间体42(502 mg, 1.8 mmol)、Pd2(dba)3(165 mg, 0.18 mmol)、X-Phos(172 mg, 0.36 mmol)和Cs2CO3(2.35 g, 7.2 mmol)加到中间体12(546 mg, 1.8 mmol)于2-甲基-2-丙醇(20 ml)中的溶液中。将r.m.于110ºC加热20 h。然后将r.m.冷却至r.t.，加入H2O并以DCM萃取混合物。将有机层干燥(MgSO4)，过滤及真空浓缩。将残余物经硅胶快速柱层析纯化(洗脱剂：DCM/MeOH从100/0至98/2)。收集产物流分并真空浓缩，得到403 mg的化合物 8(48%)。
b)制备化合物9
Figure 633366DEST_PATH_IMAGE091
于N2气氛下将MeOH(40 ml)加到Pt/C 5%(50 mg)中。随后，加入化合物8(350 mg, 0.75 mmol)于混合物HCl/异丙醇(6 N)(0.376 ml, 2.26 mmol)中的溶液。将r.m.于25℃、H2气氛下搅拌，直到2 eq.的H2被吸收。以硅藻土将催化剂滤出并蒸发滤液。将残余物悬浮于DIPE中，过滤并干燥，得到200 mg的化合物 9(57%)。
c)制备化合物13
将化合物9(75 mg, 0.16 mmol)和甲醛(37% w/w aq.溶液；155 mg, 0.19 mmol)溶于MeOH(2 ml)。将r.m.于r.t.下搅拌45 min。随后，将一滴的乙酸加到r.m.中，接着加入氰基硼氢化钠(15 mg, 0.224 mmol)。将r.m.于r.t.下搅拌20 h。加入1滴水，然后将r.m.于减压下蒸发。将残余物分配于DCM/H2O之间。将有机层分离，干燥(MgSO4)，过滤及于减压下蒸发。残余物由DIPE和CH3CN的混合物中沉淀出。将生成的固体过滤并于真空下干燥，得到51 mg的化合物 13(66%)。
d)制备化合物14
Figure 588870DEST_PATH_IMAGE093
于r.t.将乙酰氯(25 mg, 0.32 mmol)加到化合物9(75 mg, 0.16 mmol)和Et3N(0.066 ml, 0.48 mmol)于DCM(3 ml)中的混合物中。然后将r.m.于r.t.下搅拌20 h。然后将37% NH4OH溶液(1 ml)加到r.m.中。将r.m.分配于DCM和H2O之间。将有机层分离，干燥(MgSO4)及于减压下蒸发。将残余物经硅胶快速柱层析纯化(洗脱剂：DCM/MeOH从100/0至99/1)。收集产物流分并真空浓缩，得到35 mg的化合物 14(43%)。
实施例B9
制备化合物36
Figure 499057DEST_PATH_IMAGE094
在中间体4(60 mg, 0.26 mmol)于吡啶(0.06 ml, 0.78 mmol)和DCM(5 ml)中的混合物中，于0℃逐滴加入中间体43(87 mg, 0.35 mmol)。将r.m.于r.t.下搅拌1 h。将r.m.以aq. NaOH sol.(1M)清洗。将有机层干燥(MgSO4)，过滤及于减压下蒸发。将残余物经硅胶快速柱层析纯化(洗脱剂：DCM/MeOH(NH3)从100/0至98/2)。收集产物流分并真空浓缩，得到15 mg的化合物 36(13%)。
实施例B10
制备化合物72
Figure 424288DEST_PATH_IMAGE095
于高压釜中于氮气氛下将中间体9(127 mg, 41 mmol)、中间体41(99 mg, 0.41 mmol)、(Pd(OAc)2(2 mg, 0.01 mmol)、XantPhos(5 mg, 0.01 mmol)和Et3N(125 mg, 1.20 mmol)于甲苯(40 ml)中的混合物加压至20巴CO，并将混合物于110℃反应18 h。将r.m.冷却至r.t.并于减压下浓缩。将残余物溶于DCM，以水清洗，干燥(MgSO4)，过滤及于减压下蒸发。将残余物以RP制备型HPLC纯化[RP Vydac Denali C18–10μm, 250 g, I.D. 5 cm)；流动相：梯度(0.25% NH4HCO3于H2O中的溶液)/MeOH]。收集产物流分并进行后处理。得到9 mg的化合物 72(5%)。
实施例B11
制备化合物65
Figure 710913DEST_PATH_IMAGE096
于N2气氛下将中间体59 (135 mg, 0.39 mmol)、Pd2(dba)3(36 mg, 0.039 mmol)、X-Phos(37 mg, 0.078 mmol)和Cs2CO3(379 mg, 1.16 mmol)加到中间体49(79 mg, 0.37 mmol)于2-甲基-2-丙醇(5 ml)中的溶液中。将r.m.于110ºC加热20 h。然后将r.m.冷却至r.t.，加入H2O并以DCM萃取混合物。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤及真空浓缩。将残余物经硅胶快速柱层析纯化(洗脱剂：DCM/MeOH(NH3)从100/0至97/3)。收集产物流分并真空浓缩。将残余物进一步以RP制备型HPLC纯化[RP Vydac Denali C18–10μm, 250 g, I.D. 5 cm)；流动相：梯度(0.25% NH4HCO3于H2O中的溶液)/CH3CN]。收集产物流分并进行后续处理。产率：30 mg的化合物 65(16%)。
实施例B12
制备化合物27
Figure 37989DEST_PATH_IMAGE097
于N2气氛下将中间体42(350 mg, 1.40 mmol)、Pd2(dba)3(128 mg, 0.14 mmol)、X-Phos(134 mg, 0.28 mmol)和Cs2CO3(1.37 g, 4.22 mmol)加到中间体23(478 mg, 1.41 mmol)的2-甲基-2-丙醇(5 ml)溶液中。将r.m.于110ºC加热20 h。然后将r.m.冷却至r.t.，加入水并以DCM萃取混合物。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤及真空浓缩。将残余物经硅胶快速柱层析纯化(洗脱剂：DCM/MeOH从100/0至97/3)。收集产物流分并真空浓缩。将残余物置于DIPE中研磨，得到0.400 g的化合物 27(62%)。
a)制备化合物28和29
Figure 384657DEST_PATH_IMAGE098
以制备型SFC(Chiralpak Diacel OJ 20 x 250 mm)将化合物27(330 mg)分离为其对映体。流动相(CO2, MeOH含0.2% 2-丙基胺)，得到化合物 28(80 mg, R-对映体)和化合物 29(70 mg, S-异构体)。
实施例B14
制备化合物34
于N2气氛下将MeOH(30 ml)加到Pt/C 5%(100 mg)中。随后，加入化合物20(165 mg, 0.36 mmol)于混合物HCl/异丙醇(6N)(0.178 ml, 1.1 mmol)中的溶液。将r.m.于50℃、H2气氛下搅拌，直到2 eq.的H2被吸收。以硅藻土将催化剂滤出并蒸发滤液。然后将残余物经硅胶快速柱层析纯化(洗脱剂：DCM/MeOH从100/0至99/1)。收集产物流分并真空浓缩，得到21 mg的化合物 34(56%)。
实施例B15
制备化合物33
Figure 621920DEST_PATH_IMAGE100
于0℃，在化合物31(110 mg, 0.24 mmol)的DMF(5 ml)溶液中加入NaH(60%矿物油中的溶液；9.4 mg, 0.24 mmol)。将r.m.于0℃下搅拌10 min。然后将碘甲烷(33.3 mg, 0.24 mmol)加到r.m.中，然后让r.m.升温至r.t.。然后将r.m.以水稀释并以EtOAc萃取，以Na2SO4干燥及真空浓缩。将残余物经硅胶快速柱层析纯化(洗脱剂：DCM/MeOH(NH3)从100/0至97/3)。收集产物流分并真空浓缩。将残余物溶于乙醚(5 ml)中并将6N HCl的2-丙醇(1 ml)溶液逐滴加入搅拌中的溶液中。然后以过滤收集HCl盐，并将产物真空干燥，得到75 mg的化合物 33(.HCl；66%)。
实施例B17
制备化合物66、77和78
Figure 803503DEST_PATH_IMAGE101
于N2气氛下将中间体55(2.477 g, 7.9 mmol)、Pd2(dba)3(687 mg, 0.75 mmol)、X-Phos(715 mg, 1.5 mmol)和Cs2CO3(7.33 g, 22.5 mmol)加到中间体23(2.06 g, 8.3 mmol)的2-甲基-2-丙醇(100 ml)溶液中。将r.m.于110ºC加热20 h。然后将r.m.冷却至r.t.，加入水并以DCM萃取混合物。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤及真空浓缩。将残余物经硅胶快速柱层析纯化(洗脱剂：DCM/MeOH(NH3)从100/0至97/3)。收集产物流分并真空浓缩。将残余物置于DIPE中研磨，过滤并干燥，得到3.00 g的化合物 66(rac)。通过制备型SFC(Chiralpak Diacel OJ 20 x 250 mm；流动相：CO2, MeOH含0.2% 2-丙基胺)将化合物66分离为其对映体，得到1.00 g的化合物 78 和1.01 g的化合物 77。
表1a、1b、1c和1d列出类似上述实施例之一所制备的化合物。‘Pr.’指化合物依据此方案合成的化合物的实施例编号。‘Co. No.’指化合物编号。
如果未指出化合物的立构中心的特定立体化学，这表示所得到的化合物为R和S形式(RS)的混合物。
如果未指出盐形式，所得到的化合物为游离碱。游离碱的盐形式，例如HCl盐形式，可使用本领域技术人员已知的典型程序容易地制得。在转变为HCl盐形式的典型程序中，例如将游离碱溶于溶剂，例如DIPE或Et2O中，及随后逐滴加入HCl于溶剂例如2-丙醇或Et2O中的溶液。搅拌一段特定的时间，典型地约10 min，可增加反应速率。
表 1a
Figure 220894DEST_PATH_IMAGE103
表 1b (OR 指旋光度 )
Figure 849322DEST_PATH_IMAGE104
Figure 885411DEST_PATH_IMAGE105
Figure 576811DEST_PATH_IMAGE106
Figure 963930DEST_PATH_IMAGE107
Figure 130469DEST_PATH_IMAGE108
表 1c
Figure 146016DEST_PATH_IMAGE110
表 1d
Figure 754851DEST_PATH_IMAGE111
分析部分
LCMS ( 液相层析 / 质谱法 )
通用方法 A
LC测量是使用包括二元泵(binary pump)，样本整理器(sample organizer)，柱加热器(设定在55℃)，二极管阵列检测器(DAD)及在下面各方法中指定的柱的Acquity UPLC (超高效液相层析法(Ultra Performance Liquid Chromatography)) (Waters)系统进行。从柱的流量分流至MS光谱仪。MS检测器配置电子喷雾电离源。使用0.02秒的驻留时间通过在0.18秒内从100扫描至1000而采集(acquired)质谱。毛细管针电压是3.5 kV且源温度是维持在140℃。使用氮气作为雾化气体。使用Waters- Micromass MassLynx-Openlynx数据系统进行数据采集。
通用方法 B
HPLC测量是使用包括配备脱气机的四元泵，自动取样器，柱加热炉(设定在40℃，除非另外指明)，DAD及在下面各方法中指定的柱的Alliance HT 2790 (Waters)系统进行。从柱的流量分流至MS光谱仪。MS检测器配置电子喷雾电离源。使用0.1秒的驻留时间通过在1秒内从100扫描至1000而采集质谱。毛细管针电压是3 kV且源温度是维持在140℃。使用氮气作为雾化气体。使用Waters- Micromass MassLynx-Openlynx数据系统进行数据采集。
通用制程C
HPLC测量是使用Agilent 1100模块来进行的，该模块包括泵、DAD(波长220 nm)、柱加热器及下列各方法中指定的柱。来自柱的液流被分散到Agilent MSD系列G1946C和G1956A MS中。MS检测器配制有API-ES(大气压电喷雾离子化)。质谱通过由100扫描至1000来获得。毛细管针电压为2500 V的正离子化模式及3000 V的负离子化模式。分区电压(fragmentation voltage)是50 V。干燥气体温度系维持在350℃，流速10 l/分钟。
LCMS 方法 1
除了通用方法A外：在桥接的乙基硅氧烷/杂化二氧化硅(BEH) C18柱(1.7微米，2.1 x 50毫米；Waters Acquity)上使用0.8 ml/分钟(min)的流速进行反相UPLC。使用两种流动相(25 mmol乙酸铵(NH4OAc) /CH3CN 95/5中；流动相B：CH3CN)操作从95％ A及5％ B至5％ A及95％ B在1.3分钟并保持0.3分钟的梯度条件。使用0.5微升的注射体积。正电离模式的锥体电压是30V且负电离模式是30V。
LCMS 方法 2
除了通用方法B外：柱加热器设定在40℃。于Xterra MS C18柱上(3.5 μm, 4.6 x 100 mm)，以1.6 ml/分钟的流速来进行反相HPLC。使用3个流动相(流动相A：95% 25 mM NH4OAc + 5% CH3CN；流动相B：CH3CN；流动相C：MeOH)来施行梯度条件：从100% A至1% A，49% B和50% C于6.5 min内，至1% A和99% B于1 min内并保持这些条件1分钟，及以100%A平衡1.5 min。使用10微升注射体积。正电离模式的锥体电压是10 V，及负电离模式是20 V。
LCMS 方法 3
除了通用方法B外：柱加热器设定在40℃。于Xterra MS C18柱上(3.5 μm, 4.6 x 100 mm)，以1.6 ml/分钟的流速来进行反相HPLC。使用3个流动相(流动相A：95% 25 mM NH4OAc + 5% CH3CN；流动相B：CH3CN；流动相C：MeOH)来施行梯度条件：从100% A至1% A，49% B和50% C于6.5 min内，至1% A，99% B于0.5 min并保持这些条件1 min。使用10微升注射体积。正电离模式的锥体电压是10 V，及负电离模式是20 V。
LCMS 方法 4
除了通用方法B外：柱加热器设定在45℃。于Atlantis C18柱上(3.5 μm, 4.6 x 100 mm)，以1.6 ml/分钟的流速来进行反相HPLC。使用2个流动相(流动相A：70% MeOH + 30% H2O；流动相B：0.1%甲酸溶于H2O/MeOH 95/5)来施行梯度条件：从100% B至5% B + 95% A于9 min内并保持这些条件3 min。使用10微升注射体积。正电离模式的锥体电压是10 V，及负电离模式是20 V。
LCMS 方法 5
除了通用方法A外：于BEH C18柱上(1.7 μm, 2.1 x 50 mm；Waters Acquity)，以0.8 ml/分钟的流速来进行反相UPLC。使用2个流动相(流动相A：0.1%甲酸溶于H2O/MeOH 95/5；流动相B：MeOH)来施行梯度条件：于1.3 min内从95% A和5% B至5% A和95% B并保持0.2 min。使用0.5微升注射体积。正电离模式的锥体电压是10 V，及负电离模式是20 V。
熔点
除非另外提出，否则熔点(m.p.)以DSC823e(Mettler-Toledo)所测定。熔点以30℃/min的温度梯度来测量。最高温度为400℃。数值为高峰值。
分析测量的结果如表2a所示。
表 2a ：以分钟表示的滞留时间(Rt)，[M+H]+峰(质子化的分子)，LCMS方法及m.p. (以℃表示的熔点)。(n.d.指没有测定)。
Figure 990661DEST_PATH_IMAGE112
Figure 1342DEST_PATH_IMAGE113
Figure 31615DEST_PATH_IMAGE114
对于Co. No. 66，检测[M-H]-峰：Rt 1.10；[M-H]- 444；LCMS方法1；熔点：176.6℃。
旋光度(OR)
旋光度使用Perkin Elmer 341旋光仪来测定。[α]D 20指以365nm或589nm波长(λ)的光，于20℃的温度下所测量的旋光度。槽通路长度(cell pathlength)为1 dm。在实际值之下所提及的为用于测量旋光度的波长(λ)(以nm表示)，浓度(Conc.)及溶液的溶剂。
表 2b：旋光度
SFC-MS
对于SFC-MS，使用得自Berger Instruments (Newark, DE, USA)的分析SFC系统，该系统包括用于递送CO2的二元泵控制模块(FCM-1200)及调节器、温度控制范围在1-150℃的用于柱加热的热控制模块(TCM2100)及供选择6种不同柱的柱选择阀(Valco, VICI, Houston, TX, USA)。光二极管阵列检测器(Agilent 1100, Waldbronn,德国)配有高压流通槽(最高400巴)并配备有CTC LC Mini PAL自动取样器(Leap Technologies, Carrboro, NC , USA)。带有一正交Z-电喷雾界面的ZQ质谱仪(Waters, Milford, MA, USA)与SFC-系统相连接。仪器控制、数据收集和处理用由SFC ProNTo软件和Masslynx软件所组成的整合平台来进行。
Co. No. 83-84：SFC-MS于OD-H柱上(500 x 4.6 mm)(Daicel Chemical Industries Ltd)以3 ml/分钟的流速来进行。使用二个流动相(流动相A：CO2；流动相B：含0.2% iPrNH2的MeOH)。第一个25% B保持18 min.。然后应用梯度从25% B至50% B于2.5 min内并保持4.1 min.。柱温度设定在50℃。在这些条件下，Co. No. 84(‘对映体A’) 具有在柱上比Co. No. 83(‘对映体B’)较短的Rt。此测量可与外消旋混合物相比较。
Co. No. 95-96：SFC-MS于OJ-H柱上(500 x 4.6 mm)(Daicel Chemical Industries Ltd)以3 ml/分钟的流速来进行。使用二个流动相(流动相A：CO2；流动相B：含0.2% iPrNH2的MeOH)。第一个25% B保持18 min。然后应用梯度从25% B至50% B于2.5 min内并保持4.1 min。柱温度设定在50℃。在这些条件下，Co. No. 96(‘对映体A’) 在柱上具有比Co. No. 95(‘对映体B’)较短的Rt。此测量可与外消旋混合物相比较。
Co. No. 79-80：SFC-MS于OJ-H柱上(500 x 4.6 mm)(Daicel Chemical Industries Ltd)以3 ml/分钟的流速来进行。使用二个流动相 (流动相A：CO2；流动相B：含0.2% iPrNH2的MeOH)。35% B保持15 min。柱温度设定在50℃。在这些条件下，Co. No. 80(‘对映体A’)在柱上具有比Co. No. 79(‘对映体B/)较短的Rt。此测量可与外消旋混合物相比较。
NMR
对于数个化合物，使用CHLOROFORM-d (氘化氯仿，CDCl3)或DMSO-d 6 (氘化DMSO，二甲基-d6亚砜)作为溶剂，在配备标准脉冲序列，分别在360 MHz、400 MHz和600 MHz操作下，在Bruker DPX-360、Bruker DPX-400或Bruker Avance 600光谱仪上记录1H NMR光谱。化学位移(δ)是以相对于用作内标的四甲基硅烷(TMS)的每百万之份数报告。
Figure 636089DEST_PATH_IMAGE116
Figure 766856DEST_PATH_IMAGE117
Figure 968030DEST_PATH_IMAGE118
Figure 551458DEST_PATH_IMAGE119
Figure 863491DEST_PATH_IMAGE120
药理学
A)用于γ-分泌酶-调节活性的本发明化合物的筛选
使用携带有APP 695–野生型的SKNBE2细胞来进行筛选，该细胞系生长于Invitrogen供应的，含有补充1％非必需氨基酸的5％血清/Fe、l-谷氨酰胺2 mM、Hepes 15 mM、青霉素50 U/ml(单位/ ml)及链霉素50微克/ml的Dulbecco's改良Eagle's 培养基/营养素(Dulbecco's Modified Eagle's Medium/Nutrient)混合物F-12 (DMEM/NUT-mix F-12) (HAM) (分类号10371-029)中生长。细胞生长至接近汇合。
使用如Citron等(1997)于Nature Medicine 3：67中所述的改良的分析来进行筛选。简言之，将细胞以104细胞/孔接种到补充有1%谷氨酰胺(Invitrogen, 25030-024)、1%非必须氨基酸(NEAA)、青霉素U/ml及链酶素50μg/ml，存在不同试验浓度的试验化合物的384-孔培养板中的Ultraculture (Lonza, BE12-725F)中。将细胞/化合物混合物于37℃、5% CO2培养过夜。第二天将培养基以二个三明治免疫分析法(sandwich immuno-assays)来分析Aβ42和总Aβ。
总Aβ和Aβ42浓度于细胞上清液中使用Aphalisa技术(Perkin Elmer)来定量。Alphalisa为一种三明治分析，其使用粘附了涂覆链霉抗生物素的供体珠的生物素化抗体和与受体珠缀合的抗体。在抗原的存在下，珠会紧密亲近。供体珠的激发引起单态氧分子的释放，其触发了受体珠中一连串的能量转移，使得光发射出。为定量细胞上清液中Aβ42的量，使用对Aβ42(JRF/cAβ42/26)的C-端具有专一性的单克隆抗体与受体珠结合及使用对Aβ(JRF/AβN/25)的N-端具有专一性的生物素化抗体与供体珠反应。为定量细胞上清液中总Aβ的量，使用对Aβ(JRF/AβN/25)的N-端具有专一性的单克隆抗体与受体株结合及使用对Aβ(生物素化4G8)的中间区域具有专一性的生物素化抗体与供体株反应。
为得到表3中所报道的值，计算数据作为在缺乏试验化合物存在下所测量的淀粉样蛋白β42的最大量的百分率。使用非线性回归分析，以对照组的百分率对化合物的对数(log)浓度作图，分析S形剂量反应曲线。使用4-参数方程式来测定IC50。
表 3 ：
Figure 223769DEST_PATH_IMAGE122
B)活体内功效的证明
本发明的Aβ42降低剂可以用于在哺乳动物例如人类中治疗AD或者是在动物模式例如但不限于小鼠，大鼠或豚鼠中证明功效。该哺乳动物可能没有诊断出患有AD，或可能没有对AD的遗传倾向，但是可能有转基因使得过度产生且最后以在罹患AD的人的所见的类似方式沉积Aβ。
Aβ42降低剂可以使用任何标准方法以任何标准形式给予。例如但不限于Aβ42降低剂可以为被口服或通过注射给予的液体，片剂或胶囊剂形式。Aβ42降低剂可以在足以明显降低血液，血浆，血清，脑脊液(CSF)或大脑中的Aβ42水平的任何剂量给药。
为了测定急性给予Aβ42降低剂是否将在活体内降低Aβ42的水平，使用非转基因的啮齿动物例如小鼠或大鼠。检查使用Aβ42降低剂治疗的动物并与未经治疗或用介质治疗的那些动物比较，通过标准技术例如使用ELISA定量大脑内的可溶性Aβ42及总Aβ水平。治疗期变化从几小时至数天并根据Aβ42降低的结果进行调整(一旦确定起效的时程)。
举出一种在活体内测量Aβ42下降的典型方案，但是其只是许多可以用于最适化可检测的Aβ水平的变化中的一种。例如，Aβ42降低的化合物被配制成在水中的20％ Captisol® (一种β-环糊精的磺基丁基醚)或20％羟基丙基β环糊精。Aβ42降低剂是作为单一口服剂量给予或通过任何可以接受的给药途径至禁食过夜的动物。经4小时后，将动物杀死并分析Aβ42水平。
通过断头术及放血将血液收集至经EDTA处理的收集试管内。将血液在4℃以1900 g离心10分钟(min)并将血浆回收且快速冷冻供后续分析。从颅骨及后脑取出大脑。取出小脑并将左及右半球分离。将左半球储存在-18℃供定量分析测试化合物的水平。将右半球用磷酸盐缓冲盐水(PBS)缓冲液洗涤并在干冰上立即冷冻且储存在-80℃直到均匀化用于生化测试法。
将得自非转基因动物的小鼠脑以每克组织悬浮于8倍体积的0.4% DEA(二乙胺)/50 mM含蛋白酶抑制剂(Roche-11873580001或04693159001)的NaCl中，例如对于0.158 g的脑，添加1.264 ml的0.4% DEA。所有的样本于FastPrep-24系统中(MP Biomedicals)使用溶胞基质D (MPBio #6913-100)以6 m/s均浆20秒。将匀浆以221.300 x g离心50 min。然后将所得的高速上清液转移至新的eppendorf试管中。将九份上清液以1份量的0.5 M Tris-HCl pH 6.8中和并用于定量总Aβ和Aβ42。
为定量脑匀浆可溶性部分的总Aβ和Aβ42的量，使用酶联免疫吸附分析。简言至，于1.5 ml的Eppendorf试管中以Ultraculture制备最终浓度范围从10000至0.3 pg/ml的标准液(合成的Aβ1-40和Aβ1-42的稀释液, Bachem)。将样本和标准液以用于Aβ42检测的HRPO-标记的N-端抗体和用于总Aβ检测的生物素化中域抗体4G8共同培养。然后将50μl的缀合物/样本或缀合物/标准液混合物加到涂覆抗体的培养板中(捕捉抗体选择性辨识Aβ42的C-端，抗体JRF/cAβ42/26，供Aβ42检测；以及Aβ的N-端，抗体JRF/rAβ/2，供总Aβ检测)。将培养板于4℃培养过夜以便让抗体-淀粉样蛋白复合物形成。在此培养及后续清洗步骤之后，根据制备商的说明(Pierce公司, Rockford, Il)加入Quanta Blu荧光过氧化酶基质完成ELISA的Aβ42定量。10至15 min后读取读数(激发光320 nm/发射光420 nm)。
对于总Aβ检测，加入链霉抗生物素-过氧化酶-结合物，60 min后进行另一清洗步骤并根据制备商的说明(Pierce公司, Rockford, Il)加入Quanta Blu荧光过氧化酶基质。10至15 min后读取读数(激发光320 nm/发射光420 nm)。
此模型相较于未经治疗的动物至少降低了20% Aβ42，应为有利的。
结果如表 4所示(剂量30 mg/kg口服给予)(未经治疗作为对照组(Ctrl)的动物的值设为100)：
Figure 356810DEST_PATH_IMAGE123
组合物实施例
在这些实施例中使用的”活性成分(a.i.)”涉及式(I)化合物，包括其任何立体化学异构形式，其药学上可接受的盐或其溶剂化物；特别是任何一种举例的化合物。
本发明制剂的典型实施例如下：
1.片剂
活性成分　　　　　5至50 mg
磷酸二钙　　　　　20 mg
乳糖　　　　　　　30 mg
滑石粉　　　　　　10 mg
硬脂酸镁　　　　　5 mg
马铃薯淀粉　　　　调至200 mg
2.悬浮液
制备用于口服给药的水性悬浮液，以使各 ml含有1至5 mg的活性成分，50 mg的羧甲基纤维素钠，1 mg的苯甲酸钠，500 mg的山梨糖醇及加入水以调至1 ml。
3.注射液
通过将1.5％ (重量/体积)的活性成分在0.9％ NaCl溶液或在10体积％丙二醇的水溶液中搅拌来制备胃肠外组合物。
4.软膏
活性成分　　　　　　5至1000 mg
硬脂醇　　　　　　　3 g
羊毛脂　　　　　　　5 g
白凡士林　　　　　　15 g
水　　　　　　　　　调至100 g
在此实施例中，活性成分可以使用相同量的根据本发明的任何化合物代替，特别是相同量的任何其中一种举例的化合物。
合理的变化不能视为偏离本发明的范围。因此描述的本发明明显地可以由本领域技术人员以许多方式进行修改。

Claims (15)

1.一种式(I)化合物
Figure 2011800059334100001DEST_PATH_IMAGE001
或其立体异构形式，其中
Het1为具有式(a-1)、(a-2)、(a-3)或(a-4)的杂环，
R3为C1-4烷基；
R4、R5、R6和R8各自独立地为氢或任选被一或多个卤代取代基取代的C1-4烷基；
R7a为氢、卤代或C1-4烷基；
R7b和R7c各自独立地为氢、卤代、氰基、C1-4烷基氧基、环C3-7烷基，或任选被一或多个卤代取代基取代的C1-4烷基；
Xa为CH或N；
Xb为O或S；
A1为CR9或N；其中R9为氢、卤代或C1-4烷基氧基；
A2、A3和A4各自独立地为CH或N；
前提是A1、A2、A3和A4中最多有二个为N；
L1为O、羰基、NR10、NH–(C=O)或(C=O)-NH；其中R10为氢或C1-4烷基；
R1和--L2-R2共同形成一个具有式(b-1)、(b-2)、(b-3)、(b-4)、(b-5)、(b-6)或(b-7)的二价基团--R1-R2-L2--
--(CH2)m-n-Y-(CH2)n--　　　　　　　　(b-1)；
--(CH2)n-Y-(CH2)m-n--　　　　　　　　(b-2)；
--CH=CH-CH=CH--　　　　　　　　 (b-3)；
--CH=CH-N=CH--　　　　　　　　　(b-4)；
--CH=N-CH=CH--　　　　　　　　　(b-5)；
--(CH2)q-r-Y-(CH2)r-1,2-苯二基--　　　 (b-6)；
--(CH2)r-Y-(CH2)q-r-1,2-苯二基--　　　 (b-7)；
其中(b-1)或(b-2)可含有一个不饱和键；
其中(b-1)、(b-2)或含有一个不饱和键的基团可于一或多个碳原子上被一个或在可能时被二个各自独立地选自下列的取代基取代：芳基1、(C=O)-芳基1、O-芳基1、NR13d-芳基1、C1-4烷基羰基、卤代、羟基及任选被一或多个卤代取代基取代的C1-4烷基；
其中(b-3)、(b-4)或(b-5)可在可能时被一或多个各自独立地选自下列的取代基取代：芳基1、1-哌啶基、1-吡咯烷基、4-吗啉基、(C=O)-芳基1、O-芳基1、NR13f-芳基1、C1-4烷基羰基及任选被一或多个卤代取代基取代的C1-4烷基；
其中所述1-哌啶基、1-吡咯烷基或4-吗啉基可被一或多个三氟甲基取代；
其中(b-6)或(b-7)在一或多个CH2基团上可被一个或在可能时被二个各自独立地选自下列的取代基取代：芳基1、(C=O)-芳基1、O-芳基1、NR13e-芳基1、C1-4烷基羰基、卤代、羟基及任选被一或多个卤代取代基取代的C1-4烷基；且其中(b-6)或(b-7)可在1,2-苯二基-部分上被一个或多个各自独立地选自下列的取代基取代：卤代、C1-4烷基氧基、氰基、NR11dR12d、吗啉基，及任选被一或多个卤代取代基取代的C1-4烷基；
Y代表直接键、NR14或O；其中R14为氢、芳基1、(C=O)-芳基1、C1-4烷基羰基或任选被一或多个卤代取代基取代的C1-4烷基；
m代表3或4；
n代表1；
q代表3、4、5或6；
r代表0、1、2或3；
其中各芳基1独立地代表苯基，其任选被一或多个各自独立地选自下列的取代基取代：卤代、C1-4烷基氧基、氰基、NR11eR12e、吗啉基，及任选被一或多个卤代取代基取代的C1-4烷基；
或选自以下的5-或6-员杂芳基：呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基和吡嗪基，其中所述5-或6-员杂芳基可被一或多个各自独立地选自下列的取代基取代：卤代、C1-4烷基氧基、氰基、NR11fR12f、吗啉基，及任选被一或多个卤代取代基取代的C1-4烷基；
各R11d、R11e和R11f独立地为氢、C1-4烷基或C1-4烷基羰基；
各R12d、R12e和R12f独立地为氢或C1-4烷基；
各R13d、R13e和R13f独立地为氢或C1-4烷基，该C1-4烷基任选被一或多个各自独立地选自卤代和环C3-7烷基的取代基取代；
或其药学上可接受的加成盐或溶剂化物；
前提是所述化合物不为5-(4-甲氧基苯基)-N-[4-(5-噁唑基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺、5-(4-甲氧基苯基)-N-[4-(3-吡啶基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺或5-(4-甲氧基苯基)-N-[6-(1H-吡唑-4-基)-3-吡啶基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]-吡啶-2-胺。
2.权利要求1的化合物，其中
Het1为具有式(a-1)、(a-2)、(a-3a)或(a-4)的杂环，
Figure DEST_PATH_IMAGE003
芳基1代表苯基，其任选被一或多个各自独立地选自下列的取代基取代：卤代、C1-4烷基氧基、氰基、NR11eR12e、吗啉基，及任选被一或多个卤代取代基取代的C1-4烷基；
或选自以下的5-或6-员杂芳基：呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基和吡嗪基，其中所述5-或6-员杂芳基可被一或多个各自独立地选自下列的取代基取代：卤代、C1-4烷基氧基、氰基、NR11fR12f、吗啉基，及任选被一或多个卤代取代基取代的C1-4烷基。
3.权利要求1的化合物，其中
Het1为具有式(a-1)、(a-2)、(a-3a)或(a-4)的杂环，
Figure 807991DEST_PATH_IMAGE004
R4、R5、R6和R8各自独立地为氢或任选被一或多个卤代取代基取代的C1-4烷基；
R7a为氢、卤代或C1-4烷基；
R7b和R7c各自独立地为氢、卤代、氰基、C1-4烷基氧基、环C3-7烷基，或任选被一或多个卤代取代基取代的C1-4烷基；
Xa为CH或N；
Xb为O或S；
A1为CR9或N；其中R9为氢、卤代或C1-4烷基氧基；
A2、A3和A4各自独立地为CH或N；
前提是A1、A2、A3和A4中最多有二个为N；
L1为O、羰基、NR10、NH–(C=O)或(C=O)-NH；其中R10为氢或C1-4烷基；
R1和--L2-R2共同形成一个具有式(b-1)、(b-2)、(b-3)、(b-4)、(b-5)、(b-6)或(b-7)的二价基团--R1-R2-L2--
--(CH2)m-n-Y-(CH2)n--　　　　　　　　(b-1)；
--(CH2)n-Y-(CH2)m-n--　　　　　　　　(b-2)；
--CH=CH-CH=CH--　　　　　　　　 (b-3)；
--CH=CH-N=CH--　　　　　　　　 (b-4)；
--CH=N-CH=CH--　　　　　　　　 (b-5)；
--(CH2)q-r-Y-(CH2)r-1,2-苯二基--　　　 (b-6)；
--(CH2)r-Y-(CH2)q-r-1,2-苯二基--　　　 (b-7)；
其中(b-1)或(b-2)可含有一个不饱和键；
其中(b-1)、(b-2)或含有一个不饱和键的基团可于一或多个碳原子上被一个或在可能时被二个各自独立地选自下列的取代基取代：芳基1、(C=O)-芳基1、O-芳基1、NR13d-芳基1、C1-4烷基羰基、卤代、羟基及任选被一或多个卤代取代基取代的C1-4烷基；
其中(b-3)、(b-4)或(b-5)可在可能时被一或多个各自独立地选自下列的取代基取代：芳基1、(C=O)-芳基1、O-芳基1、NR13f-芳基1、C1-4烷基羰基及任选被一或多个卤代取代基取代的C1-4烷基；
其中(b-6)或(b-7)在一或多个CH2基团上可被一个或在可能时被二个各自独立地选自下列的取代基取代：芳基1、(C=O)-芳基1、O-芳基1、NR13e-芳基1、C1-4烷基羰基、卤代、羟基及任选被一或多个卤代取代基取代的C1-4烷基；且其中(b-6)或(b-7)可在1,2-苯二基-部分上被一个或多个各自独立地选自下列的取代基取代：卤代、C1-4烷基氧基、氰基、NR11dR12d、吗啉基，及任选被一或多个卤代取代基取代的C1-4烷基；
Y代表直接键、NR14或O；其中R14为氢、芳基1、(C=O)-芳基1、C1-4烷基羰基或任选被一或多个卤代取代基取代的C1-4烷基；
m代表3或4；
n代表1；
q代表3、4、5或6；
r代表0、1、2或3；
芳基1代表苯基，其任选被一或多个各自独立地选自下列的取代基取代：卤代、C1-4烷基氧基、氰基、NR11eR12e、吗啉基，及任选被一或多个卤代取代基取代的C1-4烷基；或选自以下的5-或6-员杂芳基：呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基和吡嗪基，其中所述5-或6-员杂芳基可被一或多个各自独立地选自下列的取代基取代：卤代、C1-4烷基氧基、氰基、NR11fR12f、吗啉基，及任选被一或多个卤代取代基取代的C1-4烷基；
各R11d、R11e和R11f独立地为氢、C1-4烷基或C1-4烷基羰基；
各R12d、R12e和R12f独立地为氢或C1-4烷基；
各R13d、R13e和R13f独立地为氢或C1-4烷基，该C1-4烷基任选被一或多个各自独立地选自卤代和环C3-7烷基的取代基取代。
4.权利要求1的化合物，其中
Het1为具有式(a-1)、(a-2)或(a-3)的杂环；
R3为C1-4烷基；
R4为氢；
R5为氢或C1-4烷基；
R6为氢或C1-4烷基；
R7a为氢或C1-4烷基；
R7b为氢、C1-4烷基氧基或任选被一或多个卤代取代基取代的C1-4烷基；
R7c为氢或C1-4烷基；
Xa为CH或N；
Xb为O；
A1为CR9；其中R9为氢、卤代或C1-4烷基氧基；
A2为CH或N；
A3和A4为CH；
L1为羰基、NR10、NH-(C=O)或(C=O)-NH；其中R10为氢或C1-4烷基；
R1和--L2-R2共同形成一个二价基团--R1-R2-L2--，其中--R1-R2-L2--选自：--CH=CH-CH=C(芳基1)--、--CH=CH-N=C(芳基1)--、--CH=CH-C(C1-4烷基)=C(芳基1)--、--(CH2)2-CH2-CH(芳基1)--、--(CH2)2-CH(C1-4烷基)-CH(芳基1)--、--(CH2)2-NR14-CH(芳基1)--、--(CH2)2-O-CH(芳基1)--、--CH=CH-C(芳基1)=CH--、--CH=CH-CH=C(1-哌啶基)--和--(CH2)2-CH(芳基1)-CH2--；
其中1-哌啶基可被一或多个三氟甲基取代；
其中R14为氢、C1-4烷基羰基或C1-4烷基；
芳基1代表苯基，其任选被一或多个各自独立地选自下列的取代基取代：卤代、C1-4烷基氧基、NR11eR12e及任选被一或多个卤代取代基取代的C1-4烷基；
R11e为氢或C1-4烷基；
各R12e独立地为氢或C1-4烷基。
5.权利要求1的化合物，其中
Het1为具有式(a-1)、(a-2)或(a-3a)的杂环；
R3为C1-4烷基；
R4、R5和R6各自独立地为氢或C1-4烷基；
R7a为氢或C1-4烷基；
R7b和R7c各自独立地为氢或C1-4烷基；
Xa为CH或N；
Xb为O；
A1为CR9；其中R9为氢、卤代或C1-4烷氧基；
A2、A3和A4各自独立地为CH或N；
前提是A1、A2、A3和A4中最多有二个为N；；
L1为NR10、羰基或(C=O)-NH；其中R10为氢或C1-4烷基；
R1和--L2-R2共同形成一个具有式(b-1)、(b-2)、(b-3)或(b-4)的二价基团--R1-R2-L2--；
--(CH2)m-n-Y-(CH2)n--　　　　　　　(b-1)；
--(CH2)n-Y-(CH2)m-n--　　　　　　　(b-2)；
--CH=CH-CH=CH--　　　　　　　 (b-3)；
--CH=CH-N=CH--　　　　　　　　(b-4)；
其中(b-1)或(b-2)可在一个碳原子上被一个芳基1取代基取代；
其中(b-3)或(b-4)可在可能时被一个芳基1取代基取代；
Y代表直接键、O或NR14；其中R14为氢、C1-4烷基羰基或C1-4烷基；
m代表3或4；
n代表1；
芳基1代表苯基，其任选被一或多个各自独立地选自下列的取代基取代：卤代、C1-4烷氧基及任选被一或多个卤代取代基取代的C1-4烷基。
6.权利要求1或2的化合物，其中
R1和--L2-R2共同形成一个具有式(b-1)、(b-2)、(b-3)、(b-4)或(b-5)的二价基团--R1-R2-L2--；
其中(b-1)或(b-2)可含有一个不饱和键；
其中(b-1)、(b-2)或含有一个不饱和键的基团可于一或多个碳原子上被一个或在可能时被二个各自独立地选自下列的取代基取代：芳基1、(C=O)-芳基1、O-芳基1、NR13d-芳基1、C1-4烷基羰基、卤代、羟基及任选被一或多个卤代取代基取代的C1-4烷基；
其中(b-3)、(b-4)或(b-5)可在可能时被一或多个各自独立地选自下列的取代基取代：芳基1、1-哌啶基、1-吡咯烷基、4-吗啉基、(C=O)-芳基1、O-芳基1、NR13f-芳基1、C1-4烷基羰基及任选被一或多个卤代取代基取代的C1-4烷基；
其中所述1-哌啶基、1-吡咯烷基或4-吗啉基可被一或多个三氟甲基取代。
7.权利要求1、2、3、4或5的化合物，其中
R1和--L2-R2共同形成一个选自下列的二价基团--R1-R2-L2--：--(CH2)3-CH(芳基1)--、--(CH2)2-NH-CH(芳基1)--、--(CH2)2-N(CH3)-CH(芳基1)--、--(CH2)2-N(COCH3)-CH(芳基1)--、--(CH2)2-O-CH(芳基1)--、--CH=CH-CH=C(芳基1)--和--CH=CH-N=C(芳基1)--。
8.权利要求1的化合物，其中
Het1为具有式(a-1)、(a-2)、(a-3a)或(a-4)的杂环，
Figure DEST_PATH_IMAGE005
。
9.权利要求1、2、3或5的化合物，其中
A1为CR9；其中R9为氢、卤代或C1-4烷基氧基；A2为CH或N；且A3和A4为CH。
10.权利要求1的化合物，其中所述化合物为
5,6,7,8-四氢-N-[4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-8-[2-(三氟甲基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺，
8-(2-氯苯基)-5,6,7,8-四氢-N-[4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺，或
8-(2-氯苯基)-5,6,7,8-四氢-N-[3-甲氧基-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺，
其立体异构形式，或其药学上可接受的加成盐或溶剂化物。
11.一种药用组合物，其包含药学上可接受载体及作为活性成分的、治疗有效量的如权利要求1至10中任一项定义的化合物。
12.权利要求1至10中任一项定义的化合物，其作为药物。
13.权利要求1至10中任一项定义的化合物，其用于治疗或预防选自下列的疾病或病症：阿尔茨海默氏病、创伤性脑损伤、轻度认知障碍、衰老、痴呆、路易氏体痴呆、淀粉样蛋白脑血管病变、多发脑梗死性痴呆、拳击手痴呆、唐氏综合征、与帕金森氏病有关的痴呆和与β-淀粉样蛋白有关的痴呆。
14.权利要求书13的化合物，其中该疾病为阿尔茨海默氏病。
15.权利要求1至10中任一项的化合物在制备供调节γ-分泌酶活性的药物中的用途。
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