ES2523977T3 - Derivados de triazol sustituidos novedosos como moduladores de gamma secretasa - Google Patents

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ES2523977T3 ES11700832.6T ES11700832T ES2523977T3 ES 2523977 T3 ES2523977 T3 ES 2523977T3 ES 11700832 T ES11700832 T ES 11700832T ES 2523977 T3 ES2523977 T3 ES 2523977T3
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Michel Anna Jozef De Cleyn
Henricus Jacobus Maria Gijsen
Didier Jean-Claude Berthelot
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Abstract

Compuesto de fórmula (I)**Fórmula** o una forma estereoisomérica del mismo, en la que Het1 es un heterociclo, que tiene la fórmula (a-1), (a-2), (a-3) o (a-4) **Fórmula** R3 es alquilo C1-4; R4, R5, R6 y R8 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo; R7a es hidrógeno, halo o alquilo C1-4; R7b y R7c son cada uno independientemente hidrógeno, halo, ciano, alquiloxilo C1-4, cicloalquilo C3-7 o alquilo C1-4 20 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo; Xa es CH o N; Xb es O o S; A1 es CR9 o N; en el que R9 es hidrógeno, halo o alquiloxilo C1-4; A2, A3 y A4 son cada uno independientemente CH o N; siempre que como máximo dos de A1, A2, A3 y A4 sean N; L1 es O, carbonilo, NR10, NH-(C>=O) o (C>=O)-NH; en el que R10 es hidrógeno o alquilo C1-4; R1 es cicloalquilo C3-7; alquenilo C2-6; o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, ciano, 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, 4-morfolinilo, NR11aR12a, cicloalquilo C3-7 y alquiloxilo C1-6; en el que cada cicloalquilo C3-7 puede estar sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C1-4, ciano y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo; L2 representa un enlace directo; carbonilo; O; S; S(>=O)p; NR13a; NR13b-alcanodiilo C1-3; alcanodiil C1-3-NR13c; alcanodiilo C1-3 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo; o alcanodiilo C1-3 en el que dos átomos de hidrógeno geminales pueden estar reemplazados por alcanodiilo C2-6; p representa 1 ó 2.

Description

Derivados de triazol sustituidos novedosos como moduladores de gamma secretasa
Campo de la invención
La presente invención se refiere a derivados de triazot sustituidos novedosos útiles como modutadores de gamma~ secretasa_ La invención se refiere además a procedimientos para preparar tales compuestos novedosos, a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos como principio activo así como al uso de dichos compuestos como medicamento
Antecedentes de la invención
La enfermedad de Alzheimer (EA) es un trastorno neurodegenerativo progresivo caracterizado por pérdida de memoria, cognición y estabilidad conductual. La EA afecta al 6-10% de la población mayor de 65 años y hasta el 50% mayor de 85 años _ Es la causa principal de demencia y la tercera causa principal de muerte tras la enfermedad cardiovascular y el cáncer. Actualmente no existe un tratamiento eficaz contra EA. El coste neto total relacionado con EA en los EE_UU_ supera los 100_000 millones de dólares al año
La EA no tiene una etiologia sencilla, sin embargo, se ha asociado con determinados factores de riesgo que incluyen
(1 ) edad, (2) historia familiar y (3) traumatismo craneoencefalico; otros factores incluyen toxinas ambientales y niveles bajos de educación. Las lesiones neuropatológicas específicas en las cortezas limbica y cerebral incluyen ovillos neurofibrilares intracelulares que consisten en proteína tau hiperfosforilada y la deposición extracelular de agregados fibrilares de peptidos beta amiloides (placas amiloides). El componente principal de las placas amiloides son los peptidos beta amiloides (A-beta, Abeta o A~) de diversas longitudes_ Se cree que una variante de los mismos, que es el peptido Ap1-42 (Abeta-42), es el agente causal principal de la formación de amiloide. Otra variante es el peptido A¡31-40 (Abeta-40). A¡3 es el producto proteolitico de una proteína precursora, proteina precursora de beta amiloide (beta-APP o APP)
Las formas dominantes autosómicas de aparición temprana, familiar de EA se han relacionado con mutaciones de cambio de sentido en la proteina precursora de l3-amiloide (P-APP o APP) y en las proteinas presenilina 1 y 2_ En algunos pacientes. las formas de aparición tardia de EA se han correlacionado con un alelo específico del gen de la apolipoproteina E (ApoE), y, más recientemente, el hallazgo de una mutación en alfa2 -macroglobulina, que puede relacionarse con al menos el 30% de la población con EA. A pesar de esta heterogeneidad, todas las formas de EA presentan hallazgos patológicos similares. El análisis genético ha proporcionado las mejores pistas para un enfoque terapéutico lógico para EA_ Todas las mutaciones, encontradas hasta la fecha, afectan a la producción cuantitativa o cualitativa de los péptidos amiloidogénicos conocidos como péptidos Abeta (A!3), específicamente A¡342, y han dado
un fuerte apoyo a la ~h ipótesis de la cascada amiloide" de EA (Tanzi y Bertram, 2005, Cell 120, 545)_La posible relación entre la generación de péptido AI3 y la patología de EA enfatiza la necesidad de una mejor comprensión de los mecanismos de producción de AI3 y justifica enormemente un enfoque terapéutico en la modulación de los niveles de AI3
La liberación de péptidos AI3 está modulada por al menos dos actividades proteolílicas denominadas escisión por 13y y-secretasa en el extremo N-terminal (enlace Met-Asp) y el extremo e -terminal (residuos 37 -42) del peptido AI3, respectivamente_En la ruta secretora, existen evidencias de que ~-secretasa escinde en primer lugar, conduciendo a la secreción de S-APPI3 (sl3) y la retención de un fragmento carboxilo terminal unido a membrana de 11 kDa (CTF) Se cree que esto último da lugar a péptidos Ap tras la escisión por y-secretasa. La cantidad de la isoforma más larga, A¡342, aumenta selectivamente en pacientes que portan determinadas mutaciones en una proteína particular (presenilina), y se han correlacionado estas mutaciones con EA familiar de aparición temprana Por tanto, muchos investigadores creen que A¡342 es la principal culpable de la patogenesis de EA.
Actualmente se ha aclarado que la actividad y-secretasa no puede atribuirse a una única proteina, sino que de hecho está asociada con un conjunto de diferentes proteinas.
La actividad gamma (y)-secretasa reside en un complejo multiproteíco que contíene al menos cuatro componentes· el heterodímero de presenilina (PS), nicastrina, aph-1 y pen-2_ El heterodímero de PS consiste en los fragmentos de PS amino y carboxilo terminales generados mediante endoproteólisis de la proteina precursora_ Los dos aspartatos del sitio catalítico se encuentran en la superficie de contacto de este heterodimero. Recientemente se ha sugerido que la nicastrina sirve como un receptor del sustrato de y-secretasa Las funciones de los otros miembros de gamma-secretasa son desconocidas, pero se requieren todas para la actividad (Steiner, 2004. Curr. Alzheimer Research 1 (3): 175-181 l.
Por tanto, aunque el mecanismo molecular de la segunda etapa de escisión ha permanecido sin aclarar hasta ahora, el complejo de y-secretasa se ha convertido en una de las dianas principales en la búsqueda de compuestos para el tratamiento de EA
Se han propuesto diversas estrategias para seleccionar como diana y-secretasa en la EA, que varian desde seleccionar como diana el sitio catalitico directamente, desarrollar inhibidores especificas de sustrato y moduladores de la actividad y-secretasa (Ma~aux el al., 2004. Drug Discovery Today: Therapeutic Strategies, volumen 1, 1-6). Por
5 consiguiente , se describieron una variedad de compuestos que tienen secretasas como diana (Lamer, 2004 Secretases as therapeutics targets in AD: patents 2000 -2004. Expert Opino Ther. Patents 14, 1403-1420).
De hecho, este hallazgo se apoyó por estudios bioquímicos en los que se mostró un efecto de determinados fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) sobre y-secretasa (documento US 2002/0128319; Eriksen (2003) J. Glin. Inves!. 112, 440). Posibles limitaciones del uso de AINE para prevenir o tratar EA son su actividad de inhibición de enzimas ciclooxigenasas (COX), que puede conducir a efectos secundarios no deseados, y su baja penetración en el SNC (Peretto el al., 2005, J. Med. Chem. 48, 5705-5720). Más recientemente, el AINE R-flurbiprofeno, un enantiómero que carece de actividad inhibidora de Cox y toxicidad gástrica relacionada, ha fracasado en un gran ensayo de fase 111 puesto que el fármaco no mejoró la capacidad para pensar o la capacidad de los pacientes para
15 llevar a cabo las actividades diarias significativamente más que en los pacientes con placebo.
El documento WO 2009/103652 se refiere a derivados de 1H-1,2,4-triazol-3-amina como moduladores para A~; el documento WO 20091032277 se refiere a compuestos heterociclicos útiles como moduladores de y-secretasa; el documento WO 20091050227 se refiere a derivados de piridazina para inhibir la reducción de péptidos beta amiloides;
El documento WO 2004/110350 se refiere a derivados de tiazolilo y a su uso en la modulación de A~; el documento WO 2010/010188 se refiere a compuestos de [1,2,4]triazolo-[1,5-a]piridina, útiles para el tratamiento de enfermedades articulares degenerativas y enfermedades inflamatorias;
El documento WO-2010f098495 se refiere a derivados de imidazolilpirazina como agentes terapéuticos para EA; y el documento WO-201010B3141 se refiere a compuestos bicíclicos para la reducción de la producción de beta-amiloide y da a conocer 1-alil-5-(1-(4-fluorofenil)but-3--enil)--N-(3-metoxi-4-(3-metiI-1 H-1 ,2,4-triazol-1-il)fenil}-1 H-1 ,2,4-triazol-3
amina como producto intermedio sintético.
Existe una gran necesidad de compuestos novedosos que modulan la actividad y-secretasa abriendo de ese modo nuevos caminos para el tratamiento de EA. Un objeto de la presente invención es superar o mejorar al menos una de las desventajas de la técnica anterior, o proporcionar una alternativa útil. Los compuestos de la presente invención o parte de los compuestos de la presente invención pueden tener propiedades de estabilidad metabólica
35 mejoradas, disponibilidad cerebral cenlral mejorada, solubilidades mejoradas o inhibición de CYP reducida en comparación con los compuestos dados a conocer en la técnica anterior. Por consiguiente, un objeto de la presente invención es proporcionar tales compuestos novedosos.
Sumario de la invención
Se ha encontrado que los compuestos de la presente invención son útiles como moduladores de y-secretasa Los compuestos según la invención y las composiciones farmacéulicamente aceptables de los mismos, pueden ser útiles en el tratamiento o la prevención de EA
45 La presente invención se refiere a compuestos novedosos de fórmula (1)·
y formas estereoisoméricas de los mismos, en la que Het1 es un heterociclo, que tiene la fórmula (a-1), (a-2), (a-3) o (a-4)
(.-1) (. -2) (.-3) (.-4);
Res alquilo e l"";
R4, R5, R6 Y R8 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo Cl -4 opcionalmente sustituido con uno o más sustiluyenles halo;
R7a
es hidrógeno, halo o alquilo C, ..¡;
R7b y R7C
son cada uno independientemente hidrógeno, halo, ciano, alquiloxilo C'-4, cidoalquilo e J.7 o alquilo C'-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo;
XaesCH o N;
XbesOoS;
A' es CR9 o N; en el que R9 es hidrógeno, halo o alquiloxilo e,-4;
A2, A3 Y A4 son cada uno independientemente eH o N;
siempre que como máximo dos de Al, A2, A3 Y A4 sean N;
L 1 es O, carbonilo, NR10, NH-(C=O) o (C=O)-NH; en el que R'o es hidrógeno o alquilo e l-4:
R' es cicloalquilo e J.7; alquenilo CM; o alquilo C,.a opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en hato, ciano, 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, 4-morfolinilo, NRllaR12a, cicloalquilo C~7 y alquiloxilo Cl.{1; en el que cada cicloalquilo C~7 puede estar sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo Cl-4, ciano y alquilo Cl-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo;
L2 NR13a
representa un enlace directo; carbonilo; O; S; S(==O)p; ; NRl3b-alcanodiilo Cl_3; alcanodiil Cl_3_NRl3c; alcanodiilo Cl_3 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo; o alcanodiilo Cl-3 en el que dos átomos de hidrógeno geminales pueden estar reemplazados por alcanodiilo C2.{1;
p representa 1 ó 2;
R2
es pirrolidinilo; tetrahidrofuranilo; piperidinilo; tetrahidropiranilo; morfolinilo; piperazinilo; cicloalquilo C:p; hexahidro-1 H-1 ,4-diazepin-1-ilo; 1,3-dihidro-2H-isoindol-2-ilo; 2,3-dihidro-1 H-indol-1-ilo; 3,4-dihidro-1 (2H)-quinolinilo; 3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolinilo; 1,2-dihidropiridinilo; indanilo; 1,3-benzodioxolilo; o Ar; en el que pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, piperazinilo, cicloalquilo C~7, hexahidro-1H-1,4-diazepin1-ilo, 1,3-dihidro-2H-isoindol-2-ilo, 2,3-dihidro-1 H-indol-1-ilo, 3,4-dihidro-1 (2H)-quinolinilo, 3,4-dihidro-2(1 H)isoquinolinilo, 1 ,2-dihidropiridinilo, indanilo y 1 ,3-benzodioxolilo pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en alquenilo C2.{1, cicloalquilo C~7, alqu ilca rbonilo Cl-4, hidroxilo, oxo, halo, alquiloxilo Cl-4, alquiloxi Cl-4-alquilo Cl-4, alquiloxicarbonilo Cl-4, Ar y alquilo Cl-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo; en el que cada Ar es independientemente fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustitulentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo Cl-4, ciano, NRllbR12 ,morfolinilo, alquiloxilo Cl-4 sustituido con uno o más sustituyentes halo y alquilo Cl-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo; o un heteroarilo de 5 ó 6 miembros seleccionado del grupo que consiste en furanilo, tiofenilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo y pirazinilo, en el que dicho heteroarilo de 5 ó 6 miembros puede estar sustituido con uno o más sustiturentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo Cl-4; ciano, NR11CR 20, morfolinilo y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo;
cada R lle, Rllb y RllC es independientemente hidrógeno, alquilo Cl-4 o alquilcarbonilo Cl-4;
cada R 12a, Rl2b y R12c es independientemente hidrógeno o alquilo Cl-4;
l3al3b l3c
cada R, RY Res independientemente hidrógeno o alquilo Cl-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo y cicloalquilo CJ.7;
Y las sales de adición farmacéuticamente aceptables y los solvatos de los mismos
La presente invención también se refiere a métodos para la preparación de los compuestos de fórmula (1) y a composiciones farmacéuticas que los comprenden _
Se encontró que los presentes compuestos modulaban la actividad y-secretasa in vitro e in vivo, y por tanto pueden ser útiles en el tratamiento o la prevención de EA, lesión cerebral traumática (LCT), deterioro cognitivo leve (DCL), senilidad, demencia, demencia con cuerpos de Lewy, angiopatía amiloide cerebral, demencia por infartos múltiples, sindrome de Down, demencia asociada con enfermedad de Par1<inson y demencia asociada con beta-amiloide, preferiblemente EA u otros trastornos con patologia de beta-amiloide (por ejemplo, glaucoma).
En vista de la farmacología mencionada anteriormente de los compuestos de fórmula (1), se deduce que pueden ser adecuados para su uso como medicamento.
Más especialmente, los compuestos pueden ser adecuados en el tratamiento o la prevención de EA, angiopatía amiloide cerebral, demencia por infartos múltiples, demencia pugilistica o síndrome de Down.
La presente invención también se refiere al uso de un compuesto según la fónnula general (1), a las formas estereoisoméricas del mismo y a las sales de adición de ácido o base farmacéutica mente aceptables y a los solvatos del mismo, para la fabricación de un medicamento para modulación de la actividad y-secretasa
Se prefiere el uso de un compuesto de fórmula (1) para la modulación de la actividad y-secretasa que da como resultado una disminución en la cantidad relativa de péptidos A¡M2 producidos. Una ventaja de los compuestos o una parte de los compuestos de la presente invención puede residir en la penetración en el SNC potenCiada.
La presente invención se describirá a continuación adicionalmente. En los siguientes apartados, se definen diferenles aspectos de la invención en más detalle. Cada aspecto así definido puede combinarse con cualquier otro aspecto o aspectos a menos que se indique claramente lo contrario. En particular, cualquier característica indicada como que es preferida o ventajosa puede combinarse con cualquier otra característica o características indicadas como que son preferidas o ventajosas
Descripción detallada
Cuando se describen los compuestos de la invención, los términos usados han de interpretarse según las siguientes definiciones, a menos que el contexto dicte lo contrario
Siempre que se use el téonino ' sustituido" en la presente invención, pretende indicar, a menos que se indique de otro modo o quede claro a partir del contexto, que uno o más hidrógenos, en particular desde 1 hasta 4 hidrógenos, preferiblemente desde 1 hasta 3 hidrógenos, más preferiblemente 1 hidrógeno, en el átomo o radical indicado en la
expresión que usa ·sustituido· se reemplazan por una selección del grupo indicado, siempre que no se supere la valencia normal, y que la sustitución dé como resultado un compuesto químicamente estable, es decir un compuesto que es lo suficientemente robusto como para sobrevivir al aislamiento en un grado de pureza útil a partir de una mezcla de reacción, y la formulación para dar un agente terapéutico.
El término "halo" como grupo o parte de un grupo es genérico para flúor, cloro, bromo, yodo a menos que se indique de otro modo o quede claro a partir del contexto.
El término "alquilo C,.e" como grupo o parte de un grupo se refiere a un radical hidrocarbilo de fórmula CnH2n+' en el que n es un número que oscila entre 1 y 6. Los grupos alquilo CM comprenden desde 1 hasta 6 átomos de carbono, preferiblemente desde 1 hasta 4 atamos de carbono, más preferiblemente desde 1 hasta 3 átomos de carbono, todavía más preferiblemente de 1 a 2 átomos de carbono. Los grupos alquilo pueden ser lineales o ramificados y pueden estar sustituidos tal como se indica en el presente documento. Cuando se usa un subíndice en el presente documento tras un átomo de carbono, el subíndice se refiere al número de átomos de carbono que el grupo nombrado puede contener. Por tanto, por ejemplo, alquilo C'.e incluye todos los grupos alquilo lineales, o ramificados, con entre 1 y 6 atamos de carbono, y por tanto incluye tales como por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, ¡propilo, 2-metil-etilo, bulilo y sus isómeros (por ejemplo n-butilo, isobutilo y tere-butilo); pentilo y sus isómeros, hexilo y sus isómeros, y similares
El término "alquilo C, _l como grupo o parte de un grupo se refiere a un radical hidrocarbilo de fórmula CnH2n+l en el que n es un número que oscila entre 1 y 4. Los grupos alquilo C'-4 comprenden desde 1 hasta 4 atamos de carbono, preferiblemente desde 1 hasta 3 átomos de carbono, más preferiblemente de 1 a 2 átomos de carbono. Alquilo C,"" incluye todos los grupos alquilo lineales, o ramificados, con entre 1 y 4 álamos de carbono, y por tanto incluye tales como por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, ¡-propilo, 2-metil-etilo, butilo y sus isómeros (por ejemplo n-butilo, isobutilo y tere-bulilo); y similares.
El término "alquilo C2_S" como grupo o parte de un grupo se refiere a un radical hidrocarbilo de fórmula CnH2n~1 en el que n es un número que oscila entre 2 y 6. Los grupos alquilo C2.e comprenden desde 2 hasta 6 átomos de carbono, en particular desde 2 hasta 4 atamos de carbono, más en particular desde 2 hasta 3 átomos de carbono. Los grupos alquilo pueden ser lineales o ramificados y pueden estar sustituidos tal como se indica en el presente documento Cuando se usa un subíndice en el presente documento tras un átomo de carbono, el subíndice se refiere al número de atamos de carbono que el grupo nombrado puede contener. Por tanto, por ejemplo, alquilo C2-6 incluye todos los grupos alquilo lineales, o ramificados, con entre 2 y 6 átomos de carbono, y por tanto incluye tales como por ejemplo etilo, n-propilo, i-propilo, 2-metil-etilo, bulilo y sus isómeros (por ejemplo n-butilo, isobutilo y tere-butilo), pentilo y sus isómeros, hexilo y sus isómeros, y similares.
El térm ino "alquiloxilo Cl -6" como grupo o parte de un grupo se refiere a un radical que tiene la fórmula ORb en la que
Rb
es alquilo Cl -6. Los ejemplos no limitativos de alquiloxilo adecuado incluyen metiloxilo, etiloxilo, propiloxilo, isopropiloxilo, butiloxilo, isobutiloxilo, sec-butiloxilo, terc-butiloxilo, pentiloxilo y hexiloxilo
El término "alquiloxilo Cl-4" como grupo o parte de un grupo se refiere a un radical que tiene la fórmula ORe en la que Re es alquilo Cl-4. Los ejemplos no limitativos de alquiloxilo Cl-4 adecuado incluyen metiloxilo (también metoxilo), etiloxilo (también etoxilo), propiloxilo, isopropiloxilo, bu!iloxilo, isobutiloxilo, sec-butiloxilo y lerc·butiloxilo.
En el marco de esta solicitud, alquenilo C2-6 es un radical hidrocarbonado lineal o ramificado que tiene desde 2 hasta 6 átomos de carbono que contiene un doble enlace tal como etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo, 1-propen-2-ilo, hexenilo y similares.
El término "cicloalquilo C3-7" solo o en combinación, se refiere a un radical hidrocarbonado saturado ciclico que tiene desde 3 hasta 7 átomos de carbono. Los ejemplos no limitativos de cicloalquilo C3-7 adecuado incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
El término "alcanodiilo C 1.3" como grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal o ramificada bivalentes que tienen desde 1 hasta 3 átomos de carbono tales como, por ejemplo, metileno o metanodiilo, etano-1 ,2-diilo, propano-1,3-diilo, propano-1.2-diilo, y similares.
El término ' alcanodiilo C2-6" como grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal o ramificada bivalentes que tienen desde 2 hasta 6 átomos de carbono tales como, por ejemplo, etano-1,2diilo, propano-1,3-diilo, propano-1 ,2-diilo, butano-1,4-diilo, pentano-1,5-diilo, hexano-1,6-diilo, 2.metilbutano-1,4-diilo, 3-metilpentano-1,5-diilo y similares
En una realización particular, alcanodiilo Cl-3 y alcanodiilo C2-6 definen radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal bivalentes
Ellérmino "liofenilo' es equivalente a 'Iienilo".
Cuando se define L 1 como por ejemplo NH-(C=O), esto significa que el nitrógeno está unido a la estructura de anillo de 6 miembros que contiene Al, A2, A3 Y A4, Yque el grupo carbonito está unido al resto triazol
Cuando se define L 1 como por ejemplo &C=O)-NH, esto significa que el grupo carbonilo está unido a la estructura de anillo de 6 miembros que contiene Al, A , A3 Y A4, Yque el nitrógeno esta Unido al resto tflazol
Cuando se define L2 como por ejemplo NRI 3b-alcanodiilo C1.3, esto significa que el nitrógeno de NRl3b está unido al
reslo triazot, y alcanodiilo Cl-3 esla unido al grupo R.
Cuando se define L2 como por e~emplo alcanodiil Cl_~_NRl3<: , esto sign ifica que alcanodiilo Cl_~ está unido al resto
triazol, y que el nitrógeno de NRestá unido al grupo R2.
El simbolo " ••" indica el punto de unión del resto de la molécula
Los nombres químicos de los compuestos de la presente invención se generaron según las reglas de nomenclatura acordadas por el Chemical Abstracts Service, usando el software de nomenclatura de Advanced Chemical Development, Inc. (versión del producto ACD/Name 10.01; Build 15494, 1 de diciembre de 2006).
En caso de formas tautoméricas, debe estar claro que la otra forma tautomérica no representada también está incluida dentro del alcance de la presente invención.
Cuando cualquier variable aparece más de una vez en cualquier constituyente, cada definición es independiente.
Se apreciará que algunos de los compuestos de fórmula (1) y sus sales de adición farmacéuticamente aceptables y formas estereoisoméricas pueden contener uno o más centros de quiralidad y existir como formas estereoisoméricas.
El térmíno "formas estereoísomérícas" tal como se usó anteríormente en el presente documento define todas las posibles formas isoméricas que los compuestos de fórmula (1) pueden presentar. A menos que se mencione o indique de otro modo, la designación quimica de compuestos indica la mezcla de todas las posibles formas estereoquimicamente isoméricas. Más en particular, los centros estereogénicos pueden tener la configuración R o S; los sustituyentes en radicales saturados (parcialmente) cíclicos bivalentes pueden tener una configuración o bien cis
o bien transo Los compuestos que engloban dobles enlaces pueden tener una estereoquímica E o Z en dicho doble enlace. Las formas estereoisoméricas de los compuestos de fórmula (1) están abarcadas dentro del alcance de esta invención.
Cuando se indica una forma estereoisomérica especifica, esto significa que dicha forma está sustancialmente libre, es decir está asociada como menos del 50%, preferiblemente menos del 20%, más preferiblemente menos del 10%, incluso más preferiblemente menos del 5%, preferiblemente aún menos del 2% y lo más preferiblemente menos del 1% del/de los otro(s) isómero(s).
Cuando se indica una forma regioisomérica especifica, esto significa que dicha forma está sustancialmente libre, es decir asociada con menos del 50%, preferiblemente menos del 20%, más preferiblemente menos del 10%, incluso más preferiblemente menos del 5%, preferiblemente aun menos del 2% y lo más preferiblemente menos del 1% del/de los otro(s) isómero(s)
Para uso terapéutico, sales de los compuestos de fórmula (1) son aquéllas en las que el contraión es farmacéuticamente aceptable Sin embargo, sales de <'.Icidos y bases que no son farmacéutica mente aceptables también pueden encontrar uso, por ejemplo, en la preparación o purificación de un compuesto farmacéuticamente aceptable. Todas las sales, ya sean farmacéuticamente aceptables o no están incluidas dentro del ámbito de la presente invención.
Las sales de adición de ácido y base farmacéuticamente aceptables tal como se mencionaron anteriormente en el presente documento o a continuación en el presente documento pretenden comprender las formas de sal de adición de ácido y base terapéutica mente activas, no tóxicas que los compuestos de fórmula (1) pueden formar. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables pueden obtenerse convenientemente tratando la forma de base con tal ácido apropiado. Los ácidos apropiados comprenden, por ejemplo, ácidos inorgánicos tales como hidrácidos halogenados, por ejemplo ácido clorhídrico o bromhídrico, ácidos sulfúrico, nítrico, fosfórico y similares; o ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, ácidos acético, propanoico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico (es decir etanodioico), malónico, succinico (es decir ácido butanodioico), maleico, fumárico, málico, tartárico, citrico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, ciclámico; salicílico, p-aminosalicílico, pamoico y similares. De manera inversa dichas formas de sal pueden convertirse mediante tratamiento con una base apropiada en la forma de base libre
Los compuestos de fórmula (1) que contienen un protón ácido también pueden convertirse en sus formas de sal de adición de metal o amina no tóxicas mediante tratamiento con bases orgánicas e inorgánicas apropiadas. Las formas de sal de base apropiadas comprenden, por ejemplo, las sales de amonio, las sales de metal alcalino y alcalinotérreo, por ejemplo las sales de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio y similares, sales con bases orgánicas, por ejemplo aminas aromáticas y alifáticas primarias, secundarias y terciarias tales como metilamina, etilamina, propilamina, isopropilamina, los cuatro isómeros de butilamina, dimetilamina, dietilamina, dietanolamina, dipropilamina, diisopropilamina, di-n-butilamina, pirrolidina, piperidina, mortolina, trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, quinuclidina, piridina, quinolina e isoquinolina; las sales de benzatina, N-metil-D-glucamina, hidrabamina, y sales con aminoácidos tales como, por ejemplo, arginina, lisina y similares. De manera inversa la forma de sal puede convertirse mediante tratamiento con ácido en la forma de ácido libre.
El término solvato comprende los hidratos y las formas de adición de disolvente que los compuestos de fórmula (1) pueden formar, así como las sales de los mismos. Ejemplos de tales formas son por ejemplo hidratos, alcoholatos y similares.
Los compuestos de fórmula (1) tal como se preparan en los procedimientos descritos a continuación pueden sintetizarse en forma de mezclas racémicas de enantiómeros que pueden separarse el uno del otro siguiendo procedimientos de resolución conocidos en la técnica. Una manera de separar las formas enantioméricas de los compuestos de fórmula (1) implica cromatografía de líquidos usando una fase estacionaria quira!. Dichas formas isoméricas estereoquímicamente puras también pueden derivarse de las formas isoméricas estereoquímicamente puras correspondientes de los materiales de partida apropiados, siempre que la reacción se produzca de manera estereoespecífica. Preferiblemente si se desea un estereoisómero específico, se sintetizará dicho compuesto mediante métodos estereoespecificos de preparación. Estos métodos emplearán ventajosamente materiales de partida enantioméricamente puros.
En el marco de esta solicitud, se pretende inherentemente que un compuesto según la invención comprenda todas las combinaciones isotópicas de sus elementos químicos. En el marco de esta solicitud, un elemento químico, en particular cuando se menciona en relación con un compuesto según la fórmula (1), comprende todos los isótopos y mezclas isotópicas de este elemento. Por ejemplo, cuando se menciona hidrógeno, se entiende que se refiere a l H, 2H, 3H Y mezclas de los mismos
Por tanto, un compuesto según la invención comprende inherentemente un compuesto con uno o más isótopos de uno o más elementos, y mezclas de los mismos, incluyendo un compuesto radiactivo, también denominado compuesto radiomarcado, en el que uno o más átomos no radiactivos se han remplazado por uno de sus isótopos radiactivos. Mediante el término "compuesto radiomarcado" se quiere decir cualquier compuesto según la fórmula (1),
o una sal farmacéutica mente aceptable del mismo, que contiene al menos un átomo radiactivo. Por ejemplo, un compuesto puede marcarse con isótopos radiactivos que emiten positrones o radiación gamma. Para las técnicas de
unión de radioligando, el atomo 3H o el átomo 1251es el atomo de elección que va a remplazarse. Para las técnicas de obtención de imagenes, los isótopos radiactivos que emiten positrones (PET) más usados comúnmente son "e, 18F, 150 Y 13N, todos los cuales se producen mediante acelerador y tienen semividas de 20, 100, 2 Y 10 minutos
5 (min) respectivamente. Puesto que las semividas de estos isótopos radiactivos son tan cortas, sólo es viable usarlos en instituciones que tienen un acelerador en el sitio para su producción, limitando así su uso. Los más ampliamente usados de éstos son '8F, 99myc, 201TI y 1231. El experto en la técnica conoce el manejo de estos isótopos radiactivos, su producción, aislamiento e incorporación en una molécula
10 En particular, el atomo radiactivo se selecciona del grupo de hidrógeno, carbono, nitrógeno, azufre, oxigeno y halógeno. En particular, el isótopo radiactivo se selecciona del grupo de 3H, 11e, 18F, 1221, '2\ 12\ 13\ 759r, 769r, 77 9r y 829r.
Tal como se usa en la memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, las formas en singular "un", "una" y "el", 15 "la" también incluyen referencias en plural a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Por ejemplo, "un compuesto" significa 1 compuesto o mas de 1 compuesto
Los expertos en la técnica entienden bien los términos descritos anterionnente y otros usados en la memoria descriptiva .
A continuación se exponen características preferidas de los compuestos de esta invención
En una realización, la presente invención se refiere a compuestos novedosos de fórmula (I)
(1)
y formas estereoisoméricas de los mismos, en la que
Het' es un heterociclo, que tiene la fónnula (a -1), (a-2), (a-3a) o (a-4);
"o····
I"
..
(.·1) (.-2) (a-3a) (.-4);
R3 es alquilo C,",,;
35 R, R5, R8 Y R8 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo c,"" opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo;
R7a es hidrógeno, halo o alquilo e,..¡;
7b 7C
40 RY Rson cada uno independientemente hidrógeno, halo, ciano, alquiloxilo e ,"", cicloalquilo e 3-7 o alquilo e ,"" opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo;
X8
esCHoN;
45 Xb esOoS;
A' es CRe o N; en el que Re es hidrógeno, halo o alquiloxilo e,",,;
A2, A3 Y Ason cada uno independientemente eH o N; 50 siempre que como maximo dos de Al, A2, A3 YA4 sean N;
L 1 es 0 , cartonilo, NR'o, NH-{e=O) o {C=O)-NH; en el que R'o es hidrógeno o alquilo e l"": 1
Res cicloalquilo Cl.7; alquenilo CM; o alquilo C1.a opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, ciano, 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, 4-morfolinilo,
NR"aRI2
.., cicloalquilo Cl.7 y alquiloxilo C, -6; en el que cada cicloalquilo Cl.7 puede estar sustituido con uno o mas sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C I-4, ciano y 5 alquilo CI-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo;
L2
representa un enlace directo; carbonilo; O; 5; 5("'01>; NR13a; NRI3b_alcanodiilo el-3; alcanodiil C I_3·NRl3c; alcanodiilo CI_3 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo; o alcanodiilo C I_3 en el que dos átomos de hidrógeno geminales pueden estar reemplazados por alcanodiilo C2.f1;
p representa 1 ó 2;
Res pirrolidinilo; tetrahidrofuranilo; piperidinilo; tetrahidropiranilo; morfolinilo; piperazinilo; cicloalquilo Cl.7; hexahidro-1 H-1 ,4-diazepin-1 -ilo; 1,3-dihidro-2H-isoindol-2-ilo; 2,3-dihidro-1 H~indol~1-ilo; 3.4-dihidro-1 (2H}-quinolinilo;
15 3,4-dihidro-2(1H}-isoquinolinilo; 1,2-dihidropiridinilo; indanilo; 1,3-benzodioxolilo; o Ar; en el que pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, piperazinilo, cicloalquilo Cl.7, hexahidro-1H-1,4-diazepin1-ilo, 1,3-dihidro-2H-isoindol-2-ilo, 2,3-dihidro-1 H-indol-1-ilo, 3,4-dihidro-1 (2H }-quinolinilo, 3,4-dihidro-2(1 H}isoquinolinilo, 1,2-dihidropiridinilo, indanilo y 1 ,3-benzodioxolilo pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en alquenilo C2.f1, cicloalquilo C3_7, alqu ilcarbonilo
20 CI-4, hidroxilo, oxo, halo, alquiloxilo CI-4, alquiloxi C'-4-alquilo C' -4, alquiloxicarbonil0 CI-4, Ar y alquilo C'-4 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes halo; en el que cada Ar es independientemente fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituxentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C'-4, ciano, NR"bR' 2 ,mortolinilo, alquiloxilo C'-4 sustituido con uno o más sustituyentes halo y alquilo CI-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo; o un heteroarilo de 5 ó 6 miembros
25 seleccionado del grupo que consiste en furanilo, tiofenilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo y pirazinilo, en el que dicho heteroarilo de 5 ó 6 miembros puede estar sustituido con uno a más sustiturentes cada uno seleccionado _independientemente del grupo que consiste en halo, alqUlloxllo C'-4, clano, NR11eR 2e, morfollnllo y alquilo C'-4 opcionalmente sustitUido con uno o más sustituyentes halo;
11b
cada R 11", RY RIle es independientemente hidrógeno, alquilo C,-4 o alquilcarbonil0 CI-4;
cada R 12.., RI2b Y R12e es independientemente hidrógeno o alquilo CI-4;
I3b I3c
35 cada RIJa, RY Res independientemente hidrógeno o alquilo C'-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo y cicloalquilo C3-7;
y las sales de adición farmacéuticamente aceptables y los solvatos de los mismos
40 En una realización , la presente invención se refiere a compuestos novedosos de fórmula (1):
y formas estereoisoméricas de los mismos, en la que
45 Het1es un heterociclo, que tiene la fórmula (a-1), (a-2), (a-3a) o (a-4)
R' A1• :' .
~ --
~"---- R~ t~k "0--
~~x., I
"rk ..
R' (.-1) (.-2) (a-3a) (.-4);
50 R3es alquilo C,-4;
R4, R5, R6 Y R8 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C'-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo;
R7a es hidrógeno, halo o alquilo C, -4;
R7b Y R7e son cada uno independientemente hidrógeno, halo, ciano, alquiloxilo Cl -4, cicloalquilo C3-7 o alquilo C'-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo;
X" es CH o N;
XbesOoS;
A' es CReo N; en el que Re es hidrógeno, halo o alquiloxilo C, -4;
23 4
A, AY Ason cada uno independientemente CH o N;
siempre que como máximo dos de A', A2, A3 Y A4 sean N;
L' es O, carbonilo, NR10, NH-(C=O) o (C=O)-NH; en el que R10 es hidrógeno o alquilo C,-4;
R' es cicloalquilo C3-7; o alquilo C'-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, ciano, NR llaR'2a, cicloalquilo C3-7 y alquiloxilo C'.e; en el que cada cicloalquilo Cp puede estar sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C' -4, ciano y alquilo C'-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo;
L2
representa un enlace directo; carbonilo; O; S; S(=O)p; NR'3,,; NR'3b-alcanodiilo C,.J; alcanodiil C,.3-NR'3c; alcanodiilo C'.3 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo; o alcanodiilo C'.3 en el que dos átomos de hidrógeno geminales pueden estar reemplazados por alcanodiilo C2.f1;
p representa 1 6 2;
Res pirrolidinilo; tetrahidrofuranílo; piperidinilo; tetrahidropiranilo; morfolinilo; piperazinilo; cic1oalquilo C3-7: 1,3dihidro-2H-isoindol-2-ilo; 2,3-dihidro-1 H-indol-1 -ilo; 3,4-dihidro-1 (2H)-quinolinilo; 3,4-dihidro-2(1 H)-isoquinolinilo; 1,2dihidropiridinilo; inda ni lo; 1,3-benzodioxolilo; o Ar; en el que pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, piperazinilo, cicloalquilo C3-7, 1,3-dihidro-2H-isoindol-2-ilo, 2,3-dihidro-1 H-indol-1-ilo, 3,4-dihidro-1 (2H }-quinolinilo, 3,4-dihidro-2(1 H}-isoquinolinilo, 1,2-dihidropiridinilo, indanilo y 1,3-benzodioxolilo pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en alquenilo C2.f1, alquilcarbonilo C'-4, oxo, halo, alquiloxilo C'--4, alquiloxicarbonilo C'-4, Ar y alquilo C'-4 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes halo; en el que cada Ar es independientemente fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustitul entes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilO C'-4, ciano, NR"bR'2 ,morfolinilo, alquiloxilo C'-4 sustituido con uno o mas sustituyentes halo y alquilo C'-4 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes halo; o un heteroarilo de 5 ó 6 miembros seleccionado del grupo que consiste en furanilo, tiofenilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo y pirazinilo, en el que dicho heteroarilo de 5 ó 6 miembros puede estar sustituido con uno o más sustiturentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo Cl-4, ciano, NR11eR 2e, morfolinilo y alquilo Cl-4 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes halo;
cada R 11 .., R11b Y R11e es independientemente hidrógeno, alquilo Cl -4 o alquilcarbonilo Cl-4;
cada R 12", Rl2b Y R12e es independientemente hidrógeno o alquilo Cl-4;
cada Rl~, Rl3b Y Rl3c es independientemente hidrógeno o alquilo C'-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo y cicloalquilo C3-7;
Y las sales de adición farmacéutica mente aceptables y los solvatos de los mismos.
En una realización, la presente invención se refiere a compuestos novedosos de fórmula (1) y formas estereoisoméricas de los mismos, en la que
Het1es un heterociclo, que tiene la fórmula (a -1), (a-2), (a-3a) o (a-4)
R'
(Jo""
)'(-R'___{)"
~X' N~ I N
I
R' R'
R'
(.-1) (.-2) (a-3a) (a-4);
R3
es alquilo C,..¡;
5 R4, R5, R6 Y R8 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C'-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustiluyenles halo;
R7a
es hidrógeno, halo o alquilo C,..¡;
R7b
Y R7C
10 son cada uno independientemente hidrógeno, halo, ciano, alquiloxilo e, ..., cicloalquilo C3-7 o alquilo e,,,, opcionalmente sustituido con uno o más susliluyentes halo;
X"esCHoN;
15 XbesOoS;
A' es CR9o N; en el que R9es hidrógeno, halo o alquiloxilo el""';
A2, A3Y A4 son cada uno independientemente eH o N;
siempre que como máximo dos de A', A2, A3 Y Asean N;
L' es 0 , carbonilo, NR10, NH-(C=O) o (C=O)-NH; en el que R10 es hidrógeno o alquilo C,-4;
25 R' es cicloalquilo e J.7; o alquilo C'-6 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, ciano, NR "8R'2., cicloalquilo C3-7 y alquiloxilo e ,-6; en el que cada cicloalquilo eJ.7 puede estar sustituido con uno o mas sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C'-4, ciano y alquilo C'-4 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes halo;
L2 representa un enlace directo; carbonilo; O; S; S(=O)p; NR'3a; NR'3b-alcanodiilo e'-3; alcanodiil C,_3-NR'3c; o alcanodiilo e ,_s opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes halo; o dos átomos de hidrógeno geminales unidos a un átomo de carbono en dicho alcanodiilo e '.3 pueden reemplazarse opcionalmente por alcanodiilo e 2-6;
35 p representa 1 ó 2;
R2
es tetrahidropiranilo; tetrahidrofuranilo; piperidinilo; morfolinilo; pirrolidinilo; piperazinilo; cicloalquilo e 3-7; 1,3dihidro-2H-isoindol-2·ilo; 2,3-dihidro-1 H-indol-1-ilo; 3,4-dihidro-1 (2H)-quinolinilo; 3,4-dihidro-2(1 H}-isoquinolinilo; 1,2dihidropiridinilo; indanilo; 1,3-benzodioxolilo; o Ar; en el que piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo,
40 cicloalquilo eJ.7, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, 1,3-dihidro-2H-isoindol-2-ilo, 2,3-dihidro-1 H-indol-1-ilo, 3,4dihidro-1(2H)-quinolinilo, 3,4-dihidro-2(1 H).isoquinolinilo, 1,2-dihidropiridinilo, indanilo y 1,3-benzodioxolilo pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en alquenilo C2-6, alquilcarbonilo C'-4, oxo, halo, alquiloxilo C'-4, alquiloxicarbonilo C'-4, Ar y alquilo CI-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo; en el que cada Ar es independientemente fenilo opcionalmente
45 sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo CI-4, ciano, NR11bR'2b, morfolinilo, alquiloxilo C I-4 sustituido con uno o más sustituyentes halo y alquilo C'-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo; o un heteroarilo de 5 ó 6 miembros seleccionado del grupo que consiste en piridinilo, pirimidinilo, oxazolilo, furanilo, tiofenilo, pirazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, piridazinilo y pirazinilo, en el que dicho heteroarilo de 5 ó 6 miembros puede estar sustituido
50 con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo Cl-4, ciano, NR11CR'2c, morfolinilo y alquilo Cl-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo;
11b 11C
cada R 118, RY Res independientemente hidrógeno, alquilo e '.4 o alquilcarbonilo e l-4;
55 cada R 12a, RI2b y RI2c es independientemente hidrógeno o alquilo CI-4;
cada R13", R'3b Y RI3c es independientemente hidrógeno o alquilo e ,-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo y cicloalquilo C:p;
y las sales de adición farmacéutica mente aceptables y los solvatos de los mismos.
Una realización de la presente invención se refiere a aquellos compuestos de fórmula (1) y formas estereoisoméricas de los mismos, o cualquier sUbgrupo de los mismos mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, en los que se aplican una o más de las siguientes restricciones:
(i)
Het' es un heterociclo, que tiene la fórmula (a-1), (a-2) o (a·3);
(ii)
R3 es alquilo Cl-4;
(iii) R4, R5 Y Re son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C -4 opcionalmente sustituido con uno o más sustiluyentes halo;
'
7a 7b 7C
(iv)
Res hidrógeno, halo o alquilo C,-4; Ry Rson cada uno independientemente hidrógeno, halo, ciano, alquiloxilo C'-4 o alquilo C'-4 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes halo;
(v)
R' es cicloalquilo CJ.7; alquenilo C2.6; o alquilo C'.e opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, ciano, 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, 4morfolinilo, NR"aR,2a, cicloalquilo C3-7 y alquiloxilo C,,.e;
(vi)
L2 representa un enlace directo; carbonilo; O; S; S(=O)p; NR'3a; NR'3b-alcanodiilo C'.3; alcanodiil C,.3_NRl3c; o alcanodiilo C'.3 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo; en el que p representa 1 ó 2;
(vii) R2 es pirrolidinilo; tetrahidrofuranilo; piperidinilo; tetrahidropiranilo; morfolinilo; piperazinilo; cicloalquilo CJ.7; hexahidro-1 H-1 ,4-diazepin-1-ilo; 1,3-dihidro-2H-isoindol-2-ilo; 2,3-dihidro-1 H-indol· 1-ilo; 3.4-dihidro-1 (2H}-quinolinilo; 3,4-dihidro-2(1H}-isoquinolinilo; 2-oxo-5-(trifluorometil)-1(2H}-piridinilo; indanilo; 1,3-benzodioxolilo; o Ar; en el que pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, piperazinilo, cicloalquilo C3-7, hexahidro-1 H-1,4-diazepin-1-ilo, 1,3-dihidro-2H-isoindol-2-ilo, 2,3-dihidro-1 H-indol-1 -ilo, 3,4-dihidro-1 (2H)-quinolinilo, 3,4-dihidro2(1H}-isoquinolinilo, inda nilo y 1,3-benzodioxolilo pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en alquenilo Cu, cicloalquilo C3-1, alquilcarbonilo Cl-4, hidroxilo, halo, alquiloxilo C' -4, alquiloxi C'-4-alquilo C'-4, alquiloxicarbonilo C,-4, Ar y alquilo Cl-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo; en el que cada Ar es independientemente fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C,-4, ciano, NR" bR12b, morfolinilo, alquiloxilo C '-4 sustituido con uno o más sustituyentes halo y alquilo Cl-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo;
(viii) cada RIla y R11b es independientemente hidrógeno, alquilo C'-4 o alquilcarbonilo Cl-4;
(ix)
cada R'2a y R12b es independientemente hidrógeno o alquilo C,..t;
(x)
cada Rl3a, R'3b Y R ' 3c es independientemente hidrógeno o alquilo Cl -4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de fónnula (1) y formas estereoisoméricas de los mismos, en la que
Het' es un heterociclo, que tiene la fónnula (a -1), (a-2) o (a-3);
Res alquilo Cl-4; en particular metilo;
R4
es hidrógeno;
R5es hidrógeno o alquilo Cl-4; en particular hidrógeno o metilo;
Re es hidrógeno o alquilo Cl-4; en particular hidrógeno o metilo;
7a
Res hidrógeno o alquilo C,-4; en particular hidrógeno o metilo;
R7b
es hidrógeno, alquiloxilo C'-4 o alquilo C'-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo, en particular hidrógeno, metilo, trifluorometilo o metoxilo;
7C
Res hidrógeno o alquilo C,-4; en particular hidrógeno o metilo;
Xa esCHoN;
x l> es O;
Al es CR9; en el que R9 es hidrógeno, halo o alquiloxilo Cl-4; en particular en el que R9 es hidrógeno, f1uoro o metoxilo;
A~esCHoN;
A3 YA4
son CH;
L1 es carbonilo, NR10 , NH-(C=O) o (C=O).NH; en el que R10 es hidrógeno o alquilo Cl-4; en particular en el que RlO es hidrógeno o metilo;
Res cicloalquilo Cl.7; alquenilo CM; o alquilo C1.a opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en NRllaR12a, 1-pirrolidinilo y alquiloxilo Cl.a; en particular
Res ciclopropilo; 1-propen-3-ilo; o alquilo Cl-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en 1-pirrolidinilo, NR11aR12a y metoxilo;
L2 representa un enlace directo; O; NRl3a; o alcanodiilo Cl.3; en particular L2 representa un enlace directo; O; NRl3a;
o metileno;
R2 es pirrolidinilo; piperidinilo; moriolinilo; piperazinilo; hexahidro-1 H+1,4-diazepin-1.ilo; 1,3-dihidro-2H-isoindol-2-ilo; 2,3-dihidro-1 H-indol-1-ilo; 3,4-dihidro-2( 1 H}-isoquinolinilo; 2-oxo-5-(trifluorometil)-1 (2H)-piridinilo; o Ar; en el que pirrolidinilo, piperidinilo, moriolinilo, piperazinilo y hexahidro-1H-1 ,4-diazepin-1-ilo, pueden estar sustituidos con uno
o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en cicloalquilo Cl.7, alquilcarbonilo Cl-4, hidroxilo, halo, alquiloxilo Cl-4, alcoxi Cl-4-alquilo Cl-4, alquiloxicarbonilo Cl-4, Ar y alquilo Cl-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo; en particular en el que pirrolidinilo, piperidinilo, moriolinilo, piperazinilo y hexahidro-1H-1,4-diazepin-1-ilo, pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en ciclopropilo, acetilo, hidroxilo, fluoro, isopropiloxilo, metoximetilo, terc-butoxicarbonilo, Ar y alquilo Cl-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes f1uoro; en el que cada Ar es independientemente fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, morfolinilo, alquiloxilo Cl-4 y alquilo C1.4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo; en particular cada Ar es independientemente fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en cloro, f1uoro, moriolinilo, metoxilo, metilo y trifluorometilo;
cada R 11" es hidrógeno, alquilo C1.4 o alquilcarbonilo Cl-4; en particular hidrógeno, isopropilo, metilo o metilcarbonilo;
cada R 12" es hidrógeno o alquilo Cl-4; en particular hidrógeno o metilo;
l3a
Res hidrógeno;
y las sales de adición farmacéuticamente aceptables y los solvatos de los mismos
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de fórmula (I) y formas estereoisoméricas de los mismos, en la que
Het1es un heterociclo, que tiene la fónnula (a -1), (a-2) o (a-3);
R3 es alquilo C1.4; en particular metilo;
R4
es hidrógeno;
R5es hidrógeno o alquilo Cl-4: en particular hidrógeno o metilo;
R6 es hidrógeno o alquilo Cl-4; en particular hidrógeno o metilo;
R7 " es hidrógeno o alquilo Cl-4; en particular hidrógeno o metilo;
R7b
es hidrógeno, alquiloxilo Cl-4 o alquilo Cl-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo, en particular hidrógeno, metilo, trifluorometilo o metoxilo;
R7C
es hidrógeno o alquilo Cl-4; en particular hidrógeno o metilo;
X" esCHoN;
Xb es O; A' es CR9; en el que R9 es hidrógeno, halo o alquiloxilo C,-4; en particular en el que R9 es hidrógeno, fluoro o metoxilo;
A2 esCHoN;
A3 y A4 son CH;
L' es carbonilo, NR'o, NH-(C=O) o (C=O)-NH; en el que R'o es hidrógeno o alquilo C,-4; en particular en el que R'o es hidrógeno o metilo;
R' es cicloalquilo C3.7; alquenilo CM; o alquilo C,.a opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en NR"aR'2a, 1-pirrolidin ilo y alquiloxilo C,.a; en particular R' es ciclopropilo; 1-propen-3-ilo; o alquilo C'-4 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en 1-pirrolidinilo, NR'hR'2a y metoxilo;
L2 representa un enlace directo; O; NR '30>; o alcanodiilo C'.3; en particular L2 representa un enlace directo; O; NR13<1;
o metileno;
R2 es pirrolidinilo; piperidinilo; morfolinilo; piperazinilo; hexahidro-1 H-1,4-diazepin-1-ilo; 1,3-dihidro-2H-isoindol-2-ilo; 2,3-dihidro-1 H-indol-1-ilo; 3,4-dihidro-2( 1 H}-isoquinolinilo; 2.oxo-5-(trifluorometil)-1 (2H)-piridinilo; o Ar; en el que pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo y hexahidro-1H-1,4-diazepin-1-ilo, pueden estar sustituidos con uno
o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en cicloalquilo C3.7, alquilcarbonilo C'-4, hidroxilo, halo, alquiloxilo C'-4, alquiloxi C'.4-alquilo C'-4, alquiloxicarbonilo C'-4, Ar y alquilo C'-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo; en particular en el que pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo y hexahidro-1H-1,4-diazepin-1-ilo, pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en ciclopropilo, acetilo, hidroxilo, fluoro, isopropiloxilo, metoximetilo, terc-butoxicarbonilo, Ar y alquilo C'-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes fluoro; en el que cada Ar es independientemente fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, morfolinilo, alquiloxilo C'-4 y alquilo C, -4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo; en particular cada Ar es independientemente fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en cloro, fluoro, morfolinilo, metoxilo, metilo y trifluorometilo;
cada R ". es hidrógeno o alquilo C,-4; en particular hidrógeno, isopropilo o metilo;
cada R '2. es hidrógeno o alquilo C, -4; en particular hidrógeno o metilo;
R'3<I es hidrógeno;
y las sales de adición fa rmacéuticamente aceptables y los solvatos de los mismos
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de fórmula (1) y formas estereoisoméricas de los mismos, en la que
Het' es un heterociclo, que tiene la fórmula (a-1), (a-2) o (a-3a)
R3 es alquilo C,-4;
R4 R5 Y R6
, son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo Cl-4; R7
• es hidrógeno o alquilo C,-4; R7b Y R7C
son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C,.4; Xa esCHoN; Xb
es O; A' es CRQ; en el que RQ es hidrógeno, halo o alqu iloxilo C ,.4; A2, A3Y A4 son cada uno independientemente CH o N; siempre que como maximo dos de A', A2, A3 Y A4 sean N; L' es NR'o, carbonilo o (C=O)-NH; en el que R10 es hidrógeno o alqu ilo C, -4; R1 es alquilo Cl.e o alquilo C2.e sustituido con uno o más sustituyentes NH2;
L2representa un enlace directo; O; NH; o alcanodiilo Cl.J;
R~ es pirrolidinilo; piperidinilo; morfolinilo; 3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolinilo; o Ar; en el que pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo y 3,4-dihidro-2(1 H}-isoquinolinilo, pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en Ar y alquilo Cl-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo; en el que cada Ar es independientemente fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C l-4 y alquilo Cl-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo;
y las sales de adición farmacéuticamente aceptables y los solvatos de los mismos.
Una realización de la presente invención se refiere a aquellos compuestos de fórmula (1) y formas estereoisoméricas de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, en los que se aplican una o más de las siguientes restricciones:
(a)
Het1 es un heterociclo, que tiene la fórmula (a-1), (a-2) o (a-3); en particular Het1 es un heterociclo, que tiene la fórmula (a-1), (a-2) o (a-3a);
(b)
R3 es alquilo Cl-4;
(c)
R4, R5 Y Re son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo Cl-4;
(d)
R7a es hidrógeno o alquilo Cl-4;
Y R7c
(e)
R7b son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo Cl-4;
(f)
Xb es O;
(g)
Al es CR9; en el que R9 es hidrógeno, halo o alquiloxilo Cl-4;
(h)A2esCH o N; yA3 yA4 son CH;
(i)
L1 es NR10, carbonilo o (C=O)-NH; en el que R 10 es hidrógeno o alquilo Cl-4;
(j)
R1 es alquilo Cl~ o alquilo C2~ sustituido con uno o más sustituyentes NH2;
2
(k)
Lrepresenta un enlace directo; O; NH; o alcanodiilo C1.3;
(1)
R2 es pirrolidinilo; piperidinilo; morfolinilo; 3.4-dihidro-2(1 H}-isoquinolinilo; o Ar; en el que pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo y 3,4-dihidro-2(1 H}-isoquinolinilo, pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en Ar y alquilo Cl-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo; en el que cada Ar es independientemente fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo Cl-4 y alquilo Cl-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo
Otra realización de la presente invención se refiere a aquellos compuestos de fórmula (1) y formas estereoisoméricas de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, en los que se aplican una o más de las siguientes restricciones'
(a)
Het1 es un heterociclo, que tiene la fórmula (a-1), (a-2) o (a-3a);
(b)
R3 es metilo;
(c)
R4, R5 YRe son cada uno independientemente hidrógeno o metilo;
(d)
R7a es hidrógeno o metilo;
(e)
R7b y R7c son cada uno independientemente hidrógeno o metilo;
(f)
Xb es O;
(g)
Al es CR9; en el que R9 es hidrógeno, fluoro o metoxilo;
(h)
A2 es eH o N; y A3Y A4 son eH;
(i)
L1 es NR10, carhonilo o (e=O)-NH; en el que R10 es hidrógeno o metilo;
l l
(j)
Res alquilo e l-4 o 2-aminoetilo; en particular Res metilo, etilo, isopropilo o 2-aminoetilo;
(k)
L2representa un enlace directo; O; NH; o alcanodiilo C l_3;
(1)
R2 es pirrolidinilo; piperidinilo; morfolinilo; 3,4-dihidro-2(1 H}-isoquinolinilo; o Ar; en el que pirrolidinilo, piperidinílo, morfolinilo y 3,4-díhidro-2(1H)-isoquinolinilo, pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en Ar y metilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes fluoro; en el que cada Ar es independientemente fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en cloro, metoxilo y metilo opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes fluoro
Una realización de la presente invención se refiere a aquellos compuestos de fórmula (1) y formas estereoisoméricas de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, en los que se aplican una o más de las siguientes restricciones '
(i)
Hetl es un heterociclo, que tiene la fórmula (a-1) o (a-3a); en particular (a-1)
(ii)
R3es alquilo e l..¡; en particular metilo;
(iii) R4 es hidrógeno;
(iv)
R 7a y R7b are hidrógeno; R 7c es alquilo e l -4; en particular R7c es metilo;
(v)
X~ es N;
(vi)
Al es eR9 en el que R9es alquiloxilo e l-4; en particular R9es metoxilo; A2, A3Y A4 son eH;
(vii) L1 es NH;
(viii) Rl es alquilo e l-6; en particular alquilo e l-4; más en particular isopropilo;
(ixl L2representa un enlace directo;
(x) R2 es piperidinilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes de alquilo e l-4 en el que alquilo e l-4 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo; en particular R2 es piperidinilo sustituido con un resto
trifluorometilo; más en particular Res 1-piperidinilo sustituido con un resto trifluorometilo; incluso más en particular R2es 1-piperidinilo sustituido con un resto trifluorometilo en la posición meta
Una realización de la presente invención se refiere a aquellos compuestos de fórmula (1) y formas estereoisoméricas de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, en los que Hetl es un heterociclo, que tiene la fórmula (a -1) o (a-3); en particular (a-1) o (a-3a)
Una realización de la presente invención se refiere a aquellos compuestos de fórmula (1) y formas estereoisoméricas de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, en los que
l
Hetes un heterociclo, que tiene la fórmula (a-3), en particular (a-3a).
Una realización de la presente invención se refiere a aquellos compuestos de fórmula (1) y formas estereoisoméricas de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, en los que Hetl es un heterociclo, que tiene la fórmula (a -2) o (a-3); en particular (a-2) o (a-3a).
Una realización de la presente invención se refiere a aquellos compuestos de fórmula (1) y formas estereoisoméricas de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, en los que Het' es un heterociclo, que tiene la fórmula (a-1 ), (a-2) o (a-3).
Una realización de la presente invención se refiere a aquellos compuestos de fórmula (1) y formas estereoisoméricas de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, en los que Hetl es un heterociclo, que tiene la fórmula (a -1), (a-2), (a-3a) o (a-4)
Una realización de la presente invención se refiere a aquellos compuestos de fórmula (1) y formas estereoisoméricas de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, en los que Het1es un heterociclo, que tiene la fórmula (a -1), (a-2) o (a-3); en particular Het1es (a-2) o (a-3)
Otra realización de la presente invención se refiere a aquellos compuestos de fórmula (1) o cualquier subgrupo de los mismos mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, en los que R9 es hidrógeno o alquiloxilo C,-4; en particular alquiloxilo C,-4.
Otra realización de la presente invención se refiere a aquellos compuestos de fórmula (1) o cualquier subgrupo de los mismos mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, en los que al menos uno de A', A~, A3 Y A4 es distinto de CH
Otra realización de la presente invención se refiere a aquellos compuestos de fórmula (1) o cualquier su~rupo de los mismos mencionado en cualquiera de las otras realizaCiones, en los que al menos uno de A \ A2, A Y A4 es N; preferiblemente en los que exactamente uno de A \ A2, A3Y A4 es N
Otra realización de la presente invención se refiere a aquellos compuestos de fórmula (1) o cualquier subgrupo de los mismos mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, en los que A3 y A4 son CH
Otra realización de la presente invención se refiere a aquellos compuestos de fórmula (1) o cualquier subgrupo de los mismos mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, en los que como máximo uno de A ', Al, A3 Y A4 es N.
Otra realización de la presente invención se refiere a aquellos compuestos de fórmula (1) o cualquier subgrupo de los mismos mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, en los que pirrolidinilo es 1 ~pirrolid inilo, piperidinilo es 1-piperidinilo y molfolinilo es 4-moIf0Iinilo.
Otra realización de la presente invención se refiere a aquellos compuestos de fórmula (1) o cualquier subgrupo de los mismos mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, en los que R4, R5, R6 Y R6 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C'-4
Una realización de la presente invención se refiere a aquellos compuestos de fórmula (1) y formas estereoisoméricas de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, en los que L2es O o un enlace covalente; en particular O
Una realización de la presente invención se refiere a aquellos compuestos de fórmula (1) y formas estereoisoméricas de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, en los que
L2
es S; S(=O)p; NR'3b-alcanodiilo C'.3; alcanodiil C,-3-NR'3<:; o alcanodiilo C'.3 sustituido con uno o más sustituyentes halo
Una realización de la presente invención se refiere a aquellos compuestos de fórmula (1) y formas estereoisoméricas de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, en los que L2 es O o un enlace covalente, en particular O; y R2 es Ar, o piperidinilo sustituido con un grupo trinuorometilo; en particular R2 es Ar o 1-piperidinilo sustituido con un grupo trifluorometilo; más en particular R2es Ar.
Una realización de la presente invención se refiere a aquellos compuestos de fórmula (1) y formas estereoisoméricas de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, en los que
R2
no está unido con, si es aplicable, su átomo de nitrógeno o uno de sus átomos de nitrógeno a L 2 en el caso en que L2 representa NR'3a, S, S(=O)p, O, o alcanodiil C,-3-NR'3<:; en particular en el que R2 no está unido con, si es aplicable, su atomo de nitrógeno o uno de sus átomos de nitrógeno a L 2 en el caso en que L2 representa NR'3.0 o alcanodiil C,-3-NR'3<:.
Una realización de la presente invención se refiere a aquellos compuestos de fórmula (1) y formas estereoisoméricas de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, en los que
L2
no representa S, S(=O)p, O, NR'3.0 o alcanodiil C,.3_NR'3<: en el caso en que R2está unido a L2 con un atomo de nitrógeno; en particular en el que L2no representa NR'3.0 o alcanodiil C,.3_NR'3<: en el caso en que R2esta unido a L2 con un átomo de nitrógeno.
Una realización de la presente invención se refiere a aquellos compuestos de fórmula (1) y formas estereoisoméricas de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, en los que pirrolidinilo es 1-pirrolidinilo, piperidinilo es 1-piperidinilo, molfolinilo es 4-molfolinilo, piperazinilo es 1-piperazinilo
Una realización de la presente invención se refiere a aquellos compuestos de fórmula (1) y formas estereoisoméricas de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, en los que
L2
representa un enlace directo; carbonilo; O; S; S(=O)p; NR'3b-alcanodiilo C'-3; alcanodiilo C'-3 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes halo; o alcanodiilo C'_3 en el que dos átomos de hidrógeno geminales pueden estar reemplazados por alcanodiilo C2~.
Una realización de la presente invención se refiere a aquellos compuestos de fórmula (1) y formas estereoisoméricas de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, en los que
L2 representa un enlace directo; carbonilo; O; S; S(=O)p; NR'3b-alcanodiilo C'.3; alcanodiilo C'.3 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo; o alcanod iilo C'.3 en el que dos átomos de hidrógeno geminales pueden estar reemplazados por alcanodiilo C2-6; y en el que pirrolidinilo es 1-pirrolidinilo, piperidinilo es 1-piperidinilo, morfolin ilo es 4-morfolinilo, piperazinilo es 1-piperazinHo.
Una realización de la presente invención se refiere a aquellos compuestos de fórmula (1) y formas estereoisoméricas de los mismos, o cual~uier subgrupo de los mismos mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, en los que L' es O, carbomlo, NR o, NH-(C=O) o (C-'=O)-NH; en el que R10 es alquilo C l-4
Una realización de la presente invención se refiere a aquellos compuestos de fórmula (1) y formas estereoisoméricas de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, en los que R2 es Ar; en particular R2 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de halo o trifluorometilo; más en particular R2 es fenilo sustituido con un sustituyente de halo o
2 2
trifluorometilo; preferiblemente Res fenilo sustituido con un atomo de cloro; lo más preferiblemente Res fenilo sustituido con un atomo de cloro en una posición orto
Una realización de la presente invención se refiere a aquellos compuestos de fórmula (1) y formas estereoisoméricas de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, en los que L2 es un enlace directo u O; en particular un enlace directo; y R2 es fenilo o piperidinilo, ambos sustituidos con un sustituyente en la posición orto o meta, seleccionándose dicho sustituyente del grupo que consiste en halo y trifluorometilo; en particular R2 es fenilo o piperidinilo, en el que fenilo y piperidinilo están sustituidos con un resto trifluorometilo en la posición orto o meta
Una realización de la presente invención se refiere a aquellos compuestos de fórmula (1) y formas estereoisoméricas de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, en el que cada Ar es independientemente fenilo opcionalmente sustituido con uno o mas sustiturentes cada uno selecc.ionado Independientemente del grupo que consiste en halo, alqUlloxllo Cl-4, Clano, NR11bR 2b, morfollnllo, alquiloxllo Cl-4 sustituido con uno o más sustituyentes halo y alquilo C'-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo.
Una realización de la presente invención se refiere a aquellos compuestos de fórmula (1) y formas estereoisoméricas de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, en los que
Res alquilo Cl-6; preferiblemente alquilo C, -4; más preferiblemente isopropilo.
Otra realización de la presente invención se refiere a aquellos compuestos de fórmula (1) o cualquier subgrupo de los mismos mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, en los que se aplica la siguiente restricción: R2 es pirrolidinilo; tetrahidrofuranilo; piperidinilo; tetrahidropiranilo; morfolinilo; piperazinilo; cicloalquilo C3-1; 1,3-dihidro-2Hisoindol-2-ilo; 2,3-dih idro-1 H-indol-1-ilo; 3,4-dihidro-1 (2H)-quinolinilo; 3,4-dihidro-2(1 H}-isoquinolinilo; 1,2dihidropiridinilo; inda ni lo; 1,3-benzodioxolilo; o Ar; en el que pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, piperazinilo, cicloalquilo C3-7, 1,3-dihidro-2H-isoindol-2-ilo, 2,3-dihidro-1 H-indol-1-ilo, 3,4-dihidro-1 (2H )-quinolinilo, 3,4-dihidro-2(1 H)-isoquinolinilo, 1,2-dihidropiridinilo, indanilo y 1,3-benzodioxolilo pueden estar sustituidos con uno o mas sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en alquenHo C2-6, alquilcarbonilo Cl-4, halo, alquiloxilo Cl-4, alquiloxicarbonilo Cl-4, Ar y alquilo Cl-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo; en el que cada Ar es independientemente fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustitu~entes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C' -4, ciano, NR 11bR' ,morfolinilo y alquilo C'-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo
Otra realización de la presente invención se refiere a aquellos compuestos de fórmula (1) o cualquier subgrupo de los mismos mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, en los que se aplica la siguiente restricción:
Res pirrolidinilo; tetrahidrofuranilo; piperidinilo; tetrahidropiranilo; morfolinilo; piperazinilo; cicloalquilo C3-7; 1,3dihidro-2H-isoindol-2-ilo; 2,3-dihidro-1 H-indol-1-ilo; 3,4-dihidro-1 (2H)-quinolinilo; 3,4-dihidro-2(1 H}-isoquinolinilo; 1,2dihidropiridinilo; indanilo; o 1,3-benzodioxolilo;
en el que pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, piperazinilo, cicloalquilo C3-1, 1,3dihidro-2H-isoindol-2-ilo, 2,3-dihidro-1 H-indol-1-ilo, 3,4-dihidro-1 (2H)-quinolinilo, 3,4-dihidro-2(1 H)-isoquinolinilo, 1,2dihidropiridinilo, indanilo y 1,3-benzodioxolilo pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en alquenilo CM , alquilcarbonilo Cl-4, oxo, halo, alquiloxilo Cl-4, alquiloxicarbonilo Cl-4, Ar y alquilo Cl-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo; en particular alquenilo C2-6, alquilcarbonilo Cl-4, halo, alquiloxilo Cl-4, alquiloxicarbonilo Cl-4 o alquilo Cl-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo
Una realización de la presente invención se refiere a aquellos compuestos de fórmula (1) y formas estereoisoméricas de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, en los que
R1 es cicloalquilo C3-7; alquenilo C2-6; o alquilo Cl-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, ciano, 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, 4-morfolinilo, NRll~R12~, cicloalquilo Cl.1 y alquiloxilo C, .$; en el que cada cicloalquilo Cl.1 puede estar sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C l-4, ciano y alquilo Cl-4 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes halo;
L2 l
5 representa un enlace directo; carbonilo; O; S; S(=O)p; NR13a; NR3t>-alcanodiilo C'.3; alcanodiil C1.3-NR'3c; alcanodiilo C1.3 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo; o alcanodiilo C l-3 en el que dos átomos de hidrógeno geminales pueden estar reemplazados por alcanodiilo C2.$;
p representa 1 ó 2;
R2
es pirrolidinilo; tetrahidrofuranilo; piperidinilo; tetrahidropiranilo; mortolinilo; piperazinilo; cicloalquilo Cl.7; hexahidro-1 H-1 ,4-diazepin-1-ilo; 1,3-dihidro-2H-isoindol-2-ilo; 2,3-dihidro-1 H-indol-1-ilo; 3,4-dihidro-1 (2H}-quinolinilo; 3,4-dihidro-2(1 H}-isoquinolinilo; 2-oxo-5-(trifluorometil)-1 (2H)-piridinilo; indanilo; 1,3-benzodioxolilo; o Ar; en el que pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, mortolinilo, piperazinilo, cicloalquilo Cl.7, hexahidro-1 H
15 1,4-diazepin-1-ilo, 1,3-dihidro-2H-isoindol-2-ilo, 2,3-dihidro-1 H-indol-1-ilo, 3,4-dihidro-1 (2H)-quinolinilo, 3,4-dihidro2(1H}-isoquinolinilo, indanilo y 1,3-benzodioxolilo pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en alquenilo Cu, cicloalquilo Cl.1, alquilcarbonilo Cl-4, hidroxilo, halo, alquiloxilo C'-4, alquiloxi Cl-4-alquilo C'-4, alquiloxicarbonilo Cl-4, Ar y alquilo C'-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo; en el que cada Ar es independientemente fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo Cl-4, ciano, NR" bR'2b, mortolinilo, alquiloxilo C'-4 sustituido con uno o más sustiluyentes halo y alquilo Cl-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo; o un heteroarilo de 5 ó 6 miembros seleccionado del grupo que consiste en furanilo, tiofenilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo y pirazinilo, en el que dicho heteroarilo de 5 ó 6 miembros puede estar sustituido
25 con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo Cl-4, ciano, NR" cR12c, mortolinilo y alquilo e '-4 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes halo. Otra realización de la presente invención se refiere a aquellos compuestos de fórmula (1) o cualquier subgrupo de los mismos mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, en los que L2 representa un enlace directo.
Otra realización de la presente invención se refiere a aquellos compuestos de fórmula (1) o cualquier subgrupo de los mismos mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, en los que Het ' es un heterociclo que tiene la fórmula (a-1 ).
Otra realización de la presente invención se refiere a aquellos compuestos de fórmula (1) o cualquier subgrupo de los
R6
35 mismos mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, en los que R4, R5, Y R6 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C, -4.
Una realización de la presente invención se refiere a aquellos compuestos de fórmula (1) y fonnas estereoisoméricas de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, en los que
LesNH.
Una realización de la presente invención se refiere a aquellos compuestos de fórmula (1) y formas estereoisoméricas de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos mencionado en cuala::iera de las otras realizaciones, en los que
L2
representa un enlace directo; carbonito; O; S; S(=O)p; NR'3a; NR' -alcanodiilo C,-3; alcanod iil C1.3-NR'3c; o 45 alcanodiilo Cl.3 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes halo; en el que p representa 1 ó 2
Otra realización de la presente invención se refiere a aquellos compuestos de fórmula (1) o cualquier subgrupo de los mismos mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, en los que la estructura del heterociclo (a -3) se restringe a (a-3a)
Otra realización de la presente invención se refiere a aquellos compuestos de fórmula (1) o cualquier subgrupo de los mismos mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, en los que la expresión "en uno o más grupos CH{ se 55 restringe 8 "en uno o dos grupos CH/
En una realización, el compuesto de fórmula (1) se selecciona del grupo que comprende: N-[3-metoxi-4-(4-metil-1 Himidazol-1-il)fenil]-1-( 1-metiletil)-5-( 3-feni 1-1-piperidinil )-1 H-1 ,2,4-triazol-3-amina,
5-(2 -clorofenoxi}-N-[3-m etoxi-4-( 4-metil-1 H-imidazol-1-il)fen íl]-1 -( 1-metiteti 1)-1 H-1 ,2 ,4-triazol-3-a mina,
N-[3-metoxi-4-( 4-metil-1 H-imidazol-1-il)fenil]-1-( 1-metiletil )-5-[3-(trifluorometil)fen il]-1 H-1 ,2 ,4-triazol-3-a mina,
5-(3,4-dihidro-2(1 H)-isoQuinolinil)-N-[3-metoxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]-1-metil-1 H-1 ,2,4-triazol-3-am ina, 5-(2 -clorofenoxi}-N-[3-m etoxi-4-( 4-metil-1 H-imidazol-1-il)fen il]-1-metil-1 H-1 ,2,4-triazol-3-a mina, N-[3-metoxi-4-( 4-metil-1 H-im idazol-1-il)fenil)-1-( 1-metiletil )-5-[2-(3-metilfen il)-4-morfolinil)-1 H-1 ,2, 4-triazol-3-amina, 3-metoxi-4-( 4-metil-1 H-i m idazol-1-il)-N-[1-metil-5-[[3-(trifluorometil)fenil)amino)-1 H-1 ,2 ,4-triazol-3-il]-benzam ida, N-[3-metoxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)fenil)-1 -(1 -metiletil)-5-[3-(trifluorometiI)-1-piperidinil)-1 H-1 ,2,4-triazol-3-amina,
N-[3-metoxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)fenil)-5-[3-(3-metoxifenil)-1-pirrolidinil)-1-(1-metiletil)-1 H-1 ,2,4-triazol-3-amina, 5-(3,4-d ihidro-2( 1 H)-isoQu inolinil)-N-[3-m etoxi-4-( 4-metil-1 H-imidazol-1-il)fenil]-1-( 1-metiletil)-1 H-1 ,2,4-lriazol-3-amina,
3-[[3-metoxi-4-( 4-metil-1 H-imidazol-1-il)fenil)amino)-5-[[3-(trifluorometil)fen il]metil)-1 H-1 ,2 ,4-triazol-1-etanam ina, 5-(2 -clorofenoxi}-N-[3-m etoxi-4-(2 -metil-4-pirid inil)fen il)-1 -metil-1 H-1 ,2,4 -triazol-3-amina, N5-(2 -clorofenil)-N3-[3-metoxi-4-( 4-metil-1 H-imidazol-1-il)fenil)-1-metil-1 H-1 ,2, 4-triazol-3,5-diamina,
2-piridinamina, 6-metoxi-N-[1-(1-metilelil)-5-[3-(trifluorometil)fenil)-1 H-1 ,2,4-triazol-3-il)-5-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)-N [3-metoxi-4-( 4-metil-1 H-imidazol-1-il)feni 1]-1-metil-5-[3-(trifluorometil)fen il)-1 H-1 ,2 ,4-triazol-3-a mina, 1-metil-N-[ 4-(2 -metil-4-piridin il)fenil)-5-[3-(trifluorometil)fenil)-1 H-1 ,2,4 -triazol-3-amina,
5-(2, 6-d imetil-4-morfolinil)-N-[3-m etoxi-4-( 4-metil-1 H-imidazol-1-il)fenil)-1-( 1-metiletil)-1 H-1 , 2,4-triazol-3-a mina, 5-[(2 R ,5S)-2 ,5-d imetil-4-morfolin il]-N-[3-metoxi-4-( 4-m etil-1 H-i midazol-1-il)fen il]-1-( 1-metiletil)-1 H-1 ,2,4-triazol-3amina,
N-[3-metoxi-4-(3-metil-1 H-1 ,2 ,4-triazol-1-il)fenil]-1-( 1-metiletil)-5-[3-(trifluorometil )-1-piperid inil]-1 H-1 ,2 ,4-triazol-3amma, [3-metoxi-4-( 4-metil-1 H-imidazol-1-il)feni 1][1-metil-5-[3-(trifluorometil)fen il)-1 H-1 ,2 ,4-triazol-3-il)-metanona,
N-[3-metoxi-4-(2 -metil-4-piridinil )fen il)-1-( 1-metiletil)-5-[3-(trifluorometil)-1-piperidinil)-1 H-1 ,2,4-triazol-3-amin a 2,2HCI .2,7H20 , N-[3-metoxi-4-(2 -metil-4-piridinil )fen il)-1-( 1-metiletil)-5-[3-(trifluorometil)-1-piperidinil)-1 H-1 ,2,4-triazol-3-amin a HCI, 5-(2-clorofenoxi}-N-[3-metoxi-4-(2-metil-4-piridinil)fenil]-1-(1-metiletil)-1 H-1 ,2,4-triazol-3-amina .HCI .2, 7H20 ,
N-[3-metoxi-4-(2-metil-4-piridinil)fenil)-1-(1 -metiletil)-5-[2-(trifluorometil)fenoxi]-1 H-1 ,2,4-triazol-3-amina
HCI H20 ,
N-[3-metoxi-4-(2 -metil-4-pirid inil )fen il]-1-( 1-metiletil)-5-[3-(trifluorometil)fenoxi]-1 H-1 ,2 ,4-triazol-3-amina
HCI 1 ,5H20 ,
N-[3-metoxi-4-(2-metil-4-pirid inil)fenil]-1-metil-5-[3-(trifluorometil)-1-piperidinil]-1 H-1 ,
2 4-triazol-3-amina .1,6HCI
.2H20 ,
N-[3-metoxi-4-(2 -metil-4-piridinil )fen il]-1-m etil-5-[3-(trifluorometil )fenil]-1 H-1 ,2 ,4-triazol-3-a mina,
1-metil-N-[ 4-(4-pirid inil )fen il]-5-[3-(trifluorometil)fen il]-1 H-1 ,2 ,4-triazol-3-am ina,
N-[3-fluoro-4-(2 -metil-4-piridinil)fenil]-1-metil-5-[3-(trifluorometil )fenil]-1 H-1 ,2, 4-triazol-3-amina,
5-(2 -clorofenoxi}-1-( 1-m etiletil}-N-[4-(2-metil-4-piridinil)fenil]-1 H-1 ,2,4 -triazol-3-amina,
5-(2-clorofenoxi}-N-[3-fluoro-4-(2-metil-4-piridinil)fenil)-1-( 1-melilelil)-1 H-1 ,2,4-lriazol-3-amina HCI
H20 ,
N-[3-metoxi-4-(2 -metil-4-pirid inil )fen il]-1-metil-5-[2-(trifluorometil)fenoxi]-1 H-1 ,2 ,4-triazol-3-amina,
1-metil-5-[3-(trifluorometil)fen il]-N-[4-(2 -(trifluorometil)-4-p irid inil)fenil]-1 H-1 ,2,4-triazol-3-amina,
5-(2 -cloro-5-metoxifenoxi)-N-[3-metoxi-4-(2 -metil-4-piridinil )fen il]-1-( 1-metiletil)-1 H-1 ,2,4-triazol-3-amina . HCI .H20 ,
5~[2-fluoro-5-(lrifluoromelil )fenoxi]-N-[3-meloxi-4-(2 -melil-4-pirid inil)fenil]. 1-( 1 -melilelil}-1 H·1 ,2, 4-lriazol-3-amina _HCI,
5
5-[2-fluoro-5-(lrifluoromelil )fenoxi]-N-[3-meloxi-4-(2 -melil-4-piridinil)fenil]-1-melil-1 H-1 ,2, 4-lriazol-3-am ina, 5-( 4-fluoro-2-m elilfenoxi )-N-[3-meloxi-4-( 2 -melil-4-piridin il )fenil)-1-( 1-melilelil)-1 H-1 ,2 ,4-lriazol-3-amina,
5-[4-fluoro-2 -(Irifluoromelil )fenoxi]-N-[3-meloxi-4-(2 -melil-4-pirid inil)fenil]-1-( 1-melilelil)-1 H-1 ,2 ,4-lriazol-3-amina,
1O
N-[3-meloxi-4-(2-melil-4-pirid inil)fen il]-1-(1 -melilelil)-5-[4-(lrifluoromelil).1-piperidinil]-1 H-1, 2, 4-lriazol-3-amina 2HzO, N3-[3-meloxi-4-{2-metil-4-piridinil)fen il)-1-metil-N5-[3-{trifluorometil)fenil]-1 H-1 ,2,4-triazol-3,5-diamina, 2HCI
15
N-[3-meloxi-4-(2 -melil-4-pirid inil )fen il]-1-( 1-melilelil)-5-[4-(2,2,2-lrifluoroelil )-1-piperazin il]-1 H-1 ,2,4-lriazol-3-amina 1,6HCI .2,1HzO,
5-{ 4-fluoro-2 -melilfenoxi)-1 -( 1-melilelil r N-[4-{2 -melil-4-piridinil)fen il]-1 H-1 ,2, 4-lriazol-3-am ina,
20
1-{1 -melilelil)-N-[4-(2-melil-4-piridinil)fenil)-5-[3-{1rifluoromelil}-1-piperidinil]-1 H-1 ,2,4-triazol-3-amina 1 ,8HCI .2,2HzO,
N-[3-fluoro-4-(2 -melil-4-piridinil)fenil)-1-( 1-melilelil)-5-[3-(lrifluoromelil)-1-pi peridin il]-1 H-1 , 2, 4-lriazol-3-amina .2,2HCI .2,3HzO ,
25
5-{2,5--d iclorofenoxi)-N-[3-meloxi-4-{2 -melil-4-pirid inil )fen il]-1-( 1-m elilelil)-1 H-1 ,2, 4-lriazol-3-a mina,
esler 1 ,1-dimelilelílico del ácido 4-[3-![3-meloxi-4-(2-melil-4-pirid inil)fenil]amino)-1-(1-melilelil)-1 H-1 ,2,4-lriazol-5-il]-1piperazincarboxílico,
30
5-(3-clorofenoxi)-N-[3-m eloxi-4-(2 -melil-4-pirid inil)fen il)-1 --( 1-melilelil )-1 H-1 ,2 ,4-lriazol-3-a mina,
5-(2,4--d ifluorofenoxir 1-(1-melilelil)-N-[4-(2-melil-4-piridinil)fenil)-1 H-1 ,2,4-triazol-3-amina .HCI .1 ,5H20 ,
35
5-{2 -cloro-6-fluorofenoxi )-N-[3-metoxi-4-(2 .melil-4-piridin il)fenil)-1 -( 1-melilelil)-1 H-1 ,2,4-lriazol-3-amina _HCI 5-(2 -cloro-5-fluorofenoxi )-1-{ 1-melilelil)-N-[4-(2-melil-4-pirid inil )fenil]-1 H-1 ,2 ,4-lriazol-3-amina, H20 ,
5-{2 -clorofenoxi}-N-[3-m eloxi-4-{2 -melil-4-pirid inil)fen il)-1 +(3-meloxipropil)-1 H-1 ,2, 4-lriazol-3-amina 2HCI,
40
5-{2-clorofenoxi}-1-(2-metoxietil)-N-[3-metoxi-4-{2-meti1-4-piridinil)fen il]-1 H-1 ,2,4-triazol-3-amina .2HCI,
5-(2 -cloro-6-melilfenoxi )-1-( 1-melilelil)-N-[4-(2 -m elil-4-piridin il)fenil)-1 H-1 ,2 ,4-lriazol-3-a mina,
45
5-(2 -clorofenoxi}-3-[[3-meloxi-4-(2 -melil-4-pirid inil)fen il)amino ]-1 H-1 ,2 ,4-lriazol-1-elana mina .2HCI, 1-(1-melilelil)-N-[4-(2 -melil-4-piridin il)feni 1)-5-[2-(lrifluorom elil}-4-morfolin il]-1 H-1 ,2 ,4-lriazol-3-amina .2 HCI .2 H20 ,
N-[3-meloxi-4-(2 -melil-4-pirid inil )fen il]-1 -( 1 -melilelil)-5-[3-(lrifluorometil)feni 1)-1 H-1 ,2, 4-lriazol-3-a mina,
50
1-{1-metiletil)-N-[4-(2-metil-4-piridinil)fenil)-5-[3-{trifluorometil)fenil)-1 H-1 ,2,4-triazol-3-amina ,
N-[3-fluoro-4-(2-m elil-4-piridinil)fenil)-1-( 1-melilelil)-5-[3-(lrifluoromelil)fenil]-1 H-1 ,2 ,4-lriazol-3-amina,
55
5-(3-cloro-2 -melilfenoxi )-1-( 1-melilelil)-N-[4-(2 -melil-4-piridin il)fenil)-1 H-1 ,2 ,4-lriazol-3-a mina, 5-{2 -clorofenoxi}-1-(2,2 -di meloxielil rN-[3-meloxi-4-{2 -metil-4-pirid inil )fenil]. 1 H-1 ,2, 4-lriazol-3-amina,
N-[3-meloxi-4-(2 -melil-4-piridinil )fen il]-1-( 1-melilelil)-5-[3-( 4-morfolinil)fenoxi)-1 H-1 ,2 ,4-lriazol-3-a mina,
60
5-(3 ,3--d ímetíl-1-píperídíníl)-N-[3-metoxí-4-(2-metíl-4-pírídíníl) feníl)-1-(1 -metlletll}-1 H-1, 2, 4-tríazol-3-amína 2HCI .2,5H20 ,
N-[3-meloxi-4-(2 -melil-4-pirid inil )fenil]-1-( 1-melilelil)-5-{ 1-piperid inil)-1 H-1 ,2 ,4-lriazol-3-a mina,
65
5-{2-fluoro-6-melilfenoxi)-N-[3-meloxi-4-(2-melil-4-piridinil)fenil)-1-(1-melilelil)-1 H-1 ,2,4-lriazol-3-amina HCI .H20 ,
N-[3-metoxi-4-(2 -metil-4-pirid inil )fen il]-5-[3-( 1-metiletoxi)-1-piperid inil]-1-( 1-metiletil}-1 H-1 ,2, 4-triazol-3-amina,
5-[3-( metoximetil }-1 -piperidin il]-N-[3-metoxi-4-(2 -metil-4-p iridinil)fenil]-1-( 1-metiletil}-1 H-1 ,2,4-triazol-3-amina .2HCI,
5
5-[2 -fluoro-5-(trifluorometoxi)fenoxi]-N-[3-metoxi-4-(2-metil-4-piridinil)fen il]-1-(1-metiletil}-1 H-1 ,2,4-triazol-3-a mina .1 ,2HC11 ,3H20 ,
1-[3-[[3-metoxi-4-(2 -metil-4-pirid inil )fen il]a mino]-1-( 1-metil etil}-1 H-1 ,2,4-triazol-5-il]-5-(trifluo rometil}-2( 1 H }-pirid inona,
1 O
N-[3-metoxi-4-(2-metil-4-piridinil)fenil]-1-(1 -metiletil)-5-(3-propil-1-piperidinil)-1 H-1 ,2,4-triazol-3-amina .1 ,8HCI 2H20 ,
5-(3-ciclopropil-1-piperidinil)-N-[3-meloxi-4-(2-metil-4-piridinil)fenil]-1-(1-metiletil)-1 H-1 ,2, .1,3H20 ,
4-triazol-3-amina .1,5HCI
15
5-(2 -cloro-6-metilfenoxi )-N-[3-metoxi-4-(2-metil-4-piridinil)fenil]-1-( 1-metiletil)-1 H-1 ,2,4-triazol-3-am ina . HCI . 1 ,5H20 ,
5-(2 -clorofenoxi}-3-[[3-metoxi-4-(2 -metil-4-pirid inil)fen il]amino ]-N-( 1-metiletil)-1 H-1 ,2 ,4-triazol-1-eta namina,
20
5-(2 -cloro-6-fluorofenoxi )-1-( 1-metiletil)-N-[4-(2-metil-4-pirid inil )fenil]-1 H-1 ,2 ,4-lriazol-3-amina, 5-[hexahidro-4-(2,2,2-trifluoroetil)-1 H-1 ,4-diazepin-1-il]-N-[3-metoxi-4-(2-metil-4-piridinil)fenil]-1-(1-metiletil}-1 H-1 ,2,4triazol-3-amina .2HCI .2,6H20,
25
5-(2 -clorofenoxi)-N-[3-m etoxi-4-(2 -metil-4-pirid inillfen il)-1 -(2 -propenil)-1 H-1 , 2 ,4-triazol-3-a mina, 5-(2-clorofenoxi}-1-ciclopropil-N-[3-metoxi-4-(2-metll-4-piridinil)fenil]-1 H-1 ,2,4-triazol-3-amina .1 ,4HCI H20,
30
N-[3-metoxi-4-(2 -melil-4-pirid inil )fen il]-1-( 1-metiletil)-5-[[3-(trifluorometil}ciclohexil]oxi)-1 H-1 ,2 ,4-triazol-3-a mina 2,4HCI .1,6H20 , N-[3-metoxi-4-(2 -metil-4-pirid inil )fen il]-1-( 1-metiletil)-5-[[3-(trifluorometil)ciclohexil]oxi]-1 H-1 ,2, 4-triazol-3-a mi na .1 ,7HCI .2,4H20 ,
35
5-( 4-fluoro-2 -metilfenoxi )-1-( 1-metiletil }-N-[4-[2-(trifluoromelil)-4-piridinil]fen il]-1 H-1 ,2, 4-triazol-3-am ina, 3-ciclopropil-1-[3-[[3-metoxi-4-(2-metil-4-pirid inil)fenil]a mino )-1-( 1-metiletil )-1 H-1 , 2, 4-triazo 1-5-il)-3-piperidinol .HCI.H20 ,
40
5-( 4-fluoro-2 -m etilfenoxi )-N-[4-(2-metoxi-4-piridinil )fen il]-1 -( 1-metiletil )-1 H-1 ,2 ,4-triazol-3-a mina, 5-( 4-fluoro-2 -metilfenoxi)-1-( 1-metiletil )-N-[4-( 4-piridin il)fenil]-1 H-1 ,2,4 -lriazol-3-amina,
45
1-acelil hexa hidro-4-[3-[[ 3-metoxi-4-(2 -metil-4-pirid inil )fen il]a mino]-1-( 1-metiletil}-1 H-1 ,2 ,4-triazol-5-il)-1 H-1 ,4diazepina, 5-(2 -clorofenoxi)-N-[3-m etoxi-4-(2 -metil-4-pirid inil)fen il)-1-[2-( 1-pirrolidin il)elil]-1 H-1 ,2,4-triazol-3-am ina .2 HCI,
5-(2 -clorofenoxi)-3-[[3-metoxi-4-(2 -metil-4-pirid inil)fen il)amino ]-N, N-d imetil-1 H-1 ,2,4-triazol-1-etana mina .2HCI,
50
5-(4-fluoro-2-metilfenoxi)-N-[4-(6-metoxi-3-piridinil)fenil]-1-(1-metiletil)-1 H-1 ,2,4-triazol-3-amina,
N-[2 -[3-[[3-metoxi-4-( 4-metil-1 H-im idazol-1-il)fenil)am ino)-5-[[3-(trifluorometil)fenil)metil]-1 H-1 ,2 ,4-triazol-1-il)etil)acetamida,
55
N-[3-llleloxi-4-( 4-lllelil-1 H-illlidazol-1-il)fenil]-1-lllelil-5-[3-(lrifluorolllelil)-1-piperid inil]-1 H-1 ,2 ,4-lriazol-3-alllina,
5-(2-clorofenoxi}-N-[3-metoxi-4-(3-metil-1 H-1 ,2,4-triazol-1-il)fen il]-1-(1-metiletil)-1 H-1 ,2,4-triazol-3-amina 0,4 HCI 1,5H20 ,
60
5-(2-clorofenoxi)-N-[3-metoxi-4-(3-metil-1 H-1 ,2,4-triazol-1-il)fen il]-1 -(1-metiletil)-1 H-1 ,2,4-triazol-3-amina,
N-[3-metoxi-4-(3-melil-1 H-1 ,2 ,4-triazol-1-il)fenil)-1-( 1-metiletil)-5-( 3-(trifluoromelil )fenoxi)-1 H-1 ,2,4-triazol-3-a mina,
65
N-[3-metoxi-4-(3-metil-1 H-1 ,2,4-triazol-1-il)fenil]-1-(1 -metiletil)-5-[3-(trifluorometil}-1 -piperazinil]-1 H-1 ,2,4-triazol-3amina 2,3HCI 3,3H20,
N-[3-metoxi--4-(3-metil-1 H-1 ,2 ,4-triazol-1-il)fenil)-1-( 1-metiletil)-5-[ 4-metil-3-(trifluorometil}-1-piperazinil)-1 H-1 ,2,4triazol-3-amina .HCI .HzO,
5-(3-cloro-2-metilfenoxi)-N-[3-metoxi--4-(3-metil-1 H-1 ,2,4-triazol-1-il)fenil)-1 (1 -metiletil)-1 H-1 ,2,4-triazol-3-amina,
5-( 4-fluoro-2-m etilfenoxi )-N-[3-metoxi-4-( 4-metil-1 H-imidazol-1-il )fen il)-1-( 1 -metiletil)-1 H-1 ,2 ,4-triazol-3-carboxa mida,
5-(4-fluorofenil}-N-[3-metoxi--4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil)-1-metil-1 H-1 ,2,4-triazol-3-amina,
fonnas estereoisoméricas de los mismos, y las sales de adición fannacéuticamente aceptables, las bases libres y los solvatos de los mismos
En una realización el compuesto de fánnula (1) se selecciona del grupo que comprende: 5-(2-clorofenoxi)-N-[3metoxi--4-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)fenil)-1-(1-metiletil)-1 H-1 ,2,4-triazol-3-amina, N-[3-metoxi-4-(2-metil--4-piridinil)fenil)1-(1-metiletil)-5-[3-(lrifluorometil)-1-piperidinil)-1 H-1 ,2,4-triazol-3-amina .2,2HCI .2,7HzO, 5-(2-clorofenoxi)-N-[3metoxi--4-(2-metil--4-piridinil)fenil]-1 -(1 -metiletil)-1 H-1 ,2,4-triazol-3-amina _HCI 2,7HzO, N-[3-metoxi--4-(3-metil-1 H1 ,2 ,4-triazol-1-il)fen il)-1-(1-metiletil)-5-[3-(trifluorometil)-1-piperidin il]-1 H-1 ,2, 4-triazol-3-a mi na, N-[3-m etoxi--4-(2 -metil4-piridinil)fenil)-1-(1-metiletil)-5-[2-(trifluorometil)fenoxi]-1 H-1 ,2,4-triazol-3-amina .HCI .HzO, N-[3-metoxi--4-(2-metil-4piridinil)fenil]-1-(1-metiletil)-5-[3-(trifluorometil)fenoxi)-1 H-1 ,2, 4-triazol-3-amina .HCI .1,5HzO, formas estereoisoméricas de los mismos, y las sales de adición farmacéutica mente aceptables, las bases libres y los solvatos de los mismos
Se considera que todas las combinaciones posibles de las realizaciones interesantes indicadas anteriormente están abarcadas dentro del alcance de esta invención.
PREPARACiÓN DE LOS COMPUESTOS
La presente invención también abarca procedimientos para la preparación de los compuestos de fórmula (1) y subgrupos de los mismos. En las reacciones descritas, puede ser necesario proteger grupos funcionales reactivos, por ejemplo grupos hidroxilo, amino o carboxilo, cuando se desean éstos en el producto final, para evitar su participación no deseada en las reacciones. Pueden usarse grupos protectores convencionales según la práctica habitual, por ejemplo, véase T. W. Greene y P. G. M. Wuts en "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley and Sons, 1999.
Los compuestos de fórmula (1) y los subgrupos de los mismos pueden prepararse mediante una sucesión de etapas tal como se describe a continuación en el presente docu mento. Se preparan generalmente a partir de materiales de partida que o bien están disponibles comercialmente o bien se preparan mediante medios habituales obvios para los expertos en la técnica. Los compuestos de la presente invención también pueden prepararse usando procedimientos de síntesis habituales usados comúnmente por los expertos en la técnica de la química orgánica.
Se muestra a continuación la preparación general de algunos ejemplos típicos. Todas las variables se definen tal como se mencionó anteriormente en el presente documento a menos que se indique de otro modo.
Procedimiento exoerimental1
En general, los compuestos de fórmula (1) en la que L 1 representa NH, denominados en este caso compuestos de fónnula (I-a), pueden prepararse tal como se expone a continuación en el esquema 1 en el que se define halo como CI, Br o 1, yen el que todas las demás variables are se definen tal como se mencionó anteriormente en el presente documento:
(11)
(111) b<lse, disolvente
catalizador, ligando
H,N~N.
, N-R'
N~
L'- R'
(IV) (V)
Esquema 1
5 Pueden prepararse compuestos de fónnula (I-a) mediante una reacción de acoplamiento entre un producto intermedio de fórmula (11) y un producto intermedio de fórmula (111) o alternativamente mediante una reacción de acoplamiento entre un producto intermedio de fórmula (IV) y un producto intermedio de fórmula (V) (esquema 1). Puede realizarse esta reacción en presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, CS2C03 o terc-butóxido de sodio. Puede realizarse la reacción en un disolvente inerte de reacción tal como, por ejemplo, tolueno, DMF, terc
10 butanol (t-BuOH) o dioxano. Normalmente se realiza la reacción en presencia de un sistema de catalizador compuesto de un catalizador adecuado tal como acetato de paladio (11) (Pd(OAch ) o Iris(dibencilidenacelona)dipaladio (Pd2(dbah) y un ligando lal como (9,9-dimelil-9H-xanleno-4,5-diil)bis[difenilfosfina) (Xantphos), [1,1' -binaftaleno)-2,2'-diilbisldifenilfosfina) (BINAP) o diciclohexil[2',4' ,6' -tris(1-metiletil)[1,1' -bifenil)-2-il)fosfina (X-phos). Preferiblemente, se lleva a cabo esta reacción bajo una atmósfera inerte, tal como nitrógeno o
15 argón. Pueden potenciarse la velocidad y el rendimiento de la reacción mediante calentamiento asistido por microondas.
Procedimiento exoerimental 2
20 Pueden prepararse compuestos de fórmula (1) en la que L 1 representa (C=O)-NH, denominados en este caso compuestos de fórmula (I-bl, mediante reacción de formación de enlace amida convencional, usando un producto intermedio de fórmula (V) como la fuente de amina y un producto intennedio de fórmula (VI) como la fuente de ácido carboxilico. Alternativamente, pueden prepararse compuestos de fórmula (I-b) mediante una reacción de inserción de eo catalizada por Pd entre un producto intermedio de fórmula (IV) y un producto intermedio de fórmula (V).
25 Ambos protocolos de sintesis se ilustran en el esquema 2, en el que se define halo como el, Br o 1, y en el que todas las demás variables se definen tal como se mencionó anterionnente. Agitación a temperaturas elevadas (por ejemplo 150OC) yfo presión pueden potenciar la velocidad de la reacción. Puede cargarse la reacción con gas CO y normalmente puede realizarse en un disolvente orgánico tal como THF. Puede catalizarse la reacción mediante una fuente de Pd tal como, por ejemplo, tetrakis(trifenilfosfina)paladio (Pd(PPh3).¡), Pd(OAch o Pd2(dbah, conjuntamente
30 con un ligando apropiado
condiciones de formación de ~mida
M
Esquema 2
Procedimiento experimental 3
Pueden prepararse compuestos de fórmula (1) en la que L' representa NH-(C=O), denominados en este caso compuestos de fórmula (I-el, mediante una reacción de inserción de eo catalizada por Pd entre un producto
intermedio de fórmula (111) y un producto intermedio de fórmula (11), segun el esquema 3, en el que se define halo como e l, Br o I y en el que todas las demás variables se definen tal como se mencionó en el presente documento anteriormente. Agitación a temperaturas elevadas (por ejemplo 150°C) yfo presión pueden potenciar la velocidad de la reacción. Se carga la reacción con gas eo y normalmente se realiza en un disolvente organico tal como, por 5 ejemplo, THF. Puede catalizarse la reacción mediante una fuente de Pd tal como, por ejemplo, Pd(OAch, Pd2(dbah
o Pd(PPh3k Puede añadirse un ligando apropiado a la reacción.
HalOy-.fi,
1 N-Rl
condiciones
N",\
de formación de amida
(111) L2_R'
10 Esquema 3
Alternativamente, también puede prepararse un compuesto de fórmula (I-e) mediante una reacción de formación de enlace amida convencional, usando una fuente de amina de fórmula (11) y el derivado de ácido carboxilico correspondiente del producto intermedio de fórmula (UI). Esta reacción puede realizarse en condiciones de reacción
15 típicas, de manera similar a las condiciones descritas en el procedimiento experimental 2.
Procedimiento experimental 4
Puede prepararse un producto intermedio de fórmula (IV), en la que todas las variables se definen tal como se
20 mencionó anteriormente, mediante conversión del resto amino en un producto intermedio de fórmula (11) en un grupo halo, conocida como la reacción de Sandmeyer (esquema 4). En el esquema 4, se define halo como 1, Br o el, y todas las demás variables se definen tal como se mencionó anteriormente en el presente documento. En primer lugar se convierte el producto intermedio (11) en la sal de diazonio correspondiente mediante tratamiento con una fuente de nitrito, tal como NaN02 en condiciones ácidas, entonces se trata con una fuente de haluro tal como, por
25 ejemplo, KI, euBr o euel. Pueden usarse condiciones de reacción tipicas conocidas por los expertos en la técnica.
A'
A1ryHalo
Reacción de Sandmeyer
AJA'
Het' A' (IV)
Esquema 4
30 Procedimiento experimental 5
Puede prepararse un producto intermedio de fórmula (11), en la que todas las variables se definen tal como se mencionó anteriormente, mediante reducción de un producto intermedio de fórmula (VII), según el esquema 5. La
35 reducción de un producto intermedio de fórmula (VII) para dar un producto intermedio de fórmula (1 1) puede realizarse mediante un método convencional tal como hidrogenación reductora o reducción con un metal o una sal de metal y un acido [por ejemplo un metal tal como Fe, o una sal de metal tal como Snel2 y un acido tal como un ácido inorgánico (Hel, H2S04 o similares) o un ácido orgánico (ácido acético o similares)]. Alternativamente, pueden usarse otros métodos bien conocidos para convertir un grupo nitro en su amina correspondiente.
reducción
Esquema 5
Procedimiento experimental 6
Pueden prepararse productos intermedios de fórmula (VII) o (11), en la que Het ' se restringe a heterociclos que tienen la fórmula (a-1 ), en la que RJ se define como N02 o NH2, y en la que otras variables se definen tal como se 5 mencionó anteriormente, denominados en este caso un producto intermedio de fórmula (X), mediante una sustitución aromatica nucleófila de un producto intermedio de fórmula (IX) con un producto intermedio de fórmula (VIII), según el esquema 6, en el que LG se define como un grupo saliente tal como, por ejemplo, F, el, Br, 1, tosilato, mesilato o triflato, en particular F, el, Br o 1, más en particular CI, Br o 1; y en el que todas las demás variables se definen tal como se mencionó en el presente documento anteriormente _ Puede realizarse la reacción bajo una
10 atmósfera inerte tal como, por ejemplo, N2_Agitación a temperaturas elevadas (por ejemplo entre 70-170°C) y/o presión pueden potenciar la velocidad de la reacción. Normalmente se realiza la reacción en un disolvente orgánico tal como DMSO, DMF, o NMP (N-metilpirrolidinona) en presencia de una base tal como K2e03, CS2C03 o EbN.
Puede realizarse la reacción en presencia de un catalizador de cobre. Pueden usarse sales de cobre tales como, por 15 ejemplo, CU20, Culo CuBr en cantidades cataliticas o estequiométricas
A' .
A,~~Ra
+ I 11 .base, Cu (1) opcional
/"':>/A'
LG Al (IX) disolvente
Esquema 6
Procedimiento experimental 7
Puede prepararse un producto intermedio de fórmula (VII) en la que Het' se restringe a oxazol sustituido con R6,
denominado en este caso producto intermedio de fórmula (XIII), mediante una reacción de condensación de un 25 producto intermedio de fórmula (Xl) con un producto intermedio de fórmula (XII) tal como se ilustra en el esquema 7.
El producto intermedio (XI) puede estar disponible comercialmente o puede prepararse según procedimientos de
reacción convencionales conocidos en general en la técnica . Esta reacción de condensación se realiza en presencia
de una base adecuada 1al como, por ejemplo, K2e03 o etóxido de sodio (NaOEt)_ Puede realizarse la reacción en un
disolvente prótico tal como, por ejemplo, metanol (MeOH) o etanol (EtOH)_Agitación y/o temperaturas elevadas (por 30 ejemplo entre 70-110°C) pueden potenciar la velocidad de la reacción En el esquema 7, todas las variables se
definen tal como se mencionó en el presente documento anteriormente .
35 Esquema 7
Procedimiento experimental 8
Puede prepararse un producto intermedio de fórmula (VII) en el que Het' se restringe a oxazol sustituido con R5 en 40 la posición 2 y CH3 en la posición 4, denominado en este caso un producto intermedio de fórmula (XIV), mediante una reacción de condensación de un producto intermedio de fórmula (XI) con un producto intermedio de fórmula
(XV) según el esquema 8 en el que todas las variables se definen como anteriormente en el presente documento. Ambos productos intermedios pueden estar disponibles comercialmente o pueden prepararse según procedimientos de reacción convencionales conocidos en general en la técnica. Esta reacción de condensación normalmente puede
45 realizarse en un disolvente tal como piridina. Agitación y/o temperaturas elevadas (por ejemplo entre 70-1100C) pueden potenciar la velocidad de la reacción
//A'yN,O
A' '/ .
H_1(AJA' ·-A3 O (XI)
Esquema 8
Procedimiento exoerimental 9
Pueden prepararse productos intermedios de fórmula (VII) o (11) en la que Hell se restringe a helerociclos (a-2), (a-3)
o (a-4), denominados en este caso un producto intermedio de fórmula (XVII), mediante una reacción de
10 acoplamiento cruzado de Suzuki-Miyaura entre un produclo intermedio de fórmula (XVI), en la que Hell se restringe a un helerociclo según la fórmula (a-2), (a-3) o (a-4), y un produclo intermedio de fórmula (IX) en la que Ra puede ser N02 o NH2, según el esquema 9. En la fórmula (IX), LGa se define como un grupo saliente lal como, por ejemplo, el, Br, 1, losilalo, mesilalo o triflato, en particular e l, Sr o 1; y en la fórmula (XVI), B(ORh se refiere al ácido borónico B(OHl2 o su éster de boronato correspondiente, tal como un éster de pinaco1. Esta reacción está catalizada por un
15 catalizador de Pd, tal como, por ejemplo, Pd(PPh34 o [1,1'-bis(difenilfosfino-KP)ferroceno)dicloropaladio (PdCI2(dppf)). Se realiza la reacción en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo K2C03, o K3P04 y en un disolvente inerte de reacción tal como tolueno, DMF, MeCN y puede incluir también H20 . Agitación a temperaturas elevadas (por ejemplo, entre 50-120°C) y/o presión pueden potenciar la velocidad de la reacción, que puede llevarse a cabo usando irradiación de microondas o mediante calentamiento convencional.
Esquema 9
25 Procedimiento experimental 10
Puede prepararse un producto intermedio de fórmula (IV) en la que al menos uno de Al o A3 representa N, y, en la que Hee se restringe a la fórmula (a-1), y en la que todas las demas variables se definen tal como se mencionó anteriormente, denominado en este caso un producto intermedio de fórmula (XIX), mediante una sustitución
30 aromática nucleófila de un producto intermedio de fórmula (XVIII), en la que al menos uno de Al o A3 representa N, con un imidazol o triazol opcionalmente sustituido de fórmula (VIII ) según el esquema 10, en el que LG es como se definió tal como se mencionó anteriormente, en el que se define halo como Br, el o 1, y en el que todos los demás sustituyenles se definen tal como se mencionó anteriormente. Puede realizarse la reacción en condiciones de reacción similares tal como se describieron para el procedimiento experimental 4
A'
A' :::>' yhalO
+ AJA' •
LG A' (XVIII) Al y/o Al representan N
y/o A2 representan N
Esquema 10
5 Procedimiento exoerimental11
Puede prepararse un produclo intermedio de fórmula (IV) en la que Hell representa el grupo de fórmula (a-1) en la
que X3 se restringe a CH, y en la que todas las demás variables se definen tal como se mencionó anteriormente,
denominado en este caso un producto intermedio de fórmula (XXIV), mediante acilación del producto intermedio 10 (XX) para proporcionar el produclo intermedio (XXI) en presencia de un disolvente inerte de reacción, tal como, por
ejemplo, THF, y opcionalmente una base adecuada, lal como Et3N, según el esquema 11 Posteriormente puede
prepararse un producto intermedio de fórmula (XXIII) mediante alquilación de un producto intermedio de fórmula
(XXI) con un producto intermedio de fórmula (XXII), en presencia de un disolvente inerte de reacción tal como, por ejemplo, DMF, y una base adecuada tal como, por ejemplo, CS2C03 o K2C03, y opcionalmente en presencia de una
15 cantidad catalítica de una sal de yoduro tal como, por ejemplo, KI o Na!. Finalmente, una reacción de condensación del producto intermedio (XXIII) con una fuente de amoniaco lal como, por ejemplo, acetato de amonio (NH40Ac) proporciona un compuesto de fórmula (XXIV). En el esquema 11, se define halo como el, Sr, o 1, Halo" se define como el o Sr, y todas las demás variables se definen tal como se mencionó anteriormente en el presente documento.
A1~2yhalO ., 1~2yHal0
A. I
base 3 I I NH,OAc __ ~ R ')("N~iA' HOAc . #' A/A'
R3 --{_N A'
d isolvente
O oJ-..R, (XXIII) -. N~R' (XXIV)
Esquema 11
25 Procedimiento exoerimental12
Puede prepararse un producto intermedio de fórmula (111 ), en la que todas las variables se definen tal como se mencionó anteriormente, mediante conversión del resto amino en el producto intermedio (V) en un grupo halo mediante una reacción de Sandmeyer (esquema 12). En el esquema 12, se define halo como " Sr o CI, y todas las
30 demás variables se definen tal como se mencionó en el presente documento anteriormente. En primer lugar se convierte el producto intermedio (V) en la sal de diazonio correspondiente mediante tratamiento con una fuente de nitrito, tal como NaN02 en condiciones ácidas o nitrito de isoamilo o nitrito de l-bulilo en un disolvente orgánico tal como eH3CN, enlonces se trata con una fuente de haluro tal como KI, CuSr o CuCI. Pueden usarse condiciones de reacción típicas conocidas por los expertos en la técnica.
Reacción de Sandmeyer
(111)
Esquema 12
5 Procedimiento experimental 13
Puede prepararse un producto intermedio de fórmula (111), en la que L 2 se restringe aLZa, siendo L 2 .. NRl3a, O o un enlace directo; en la que R2 se restringe a R2a, siendo RZa piperidinilo, moliolinilo o pirrolidinilo; en la que halo representa Br, I o CI; y en la que todas las demás variables se definen tal como se mencionó anteriormente, 10 denominado en este caso productos intermedios de fórmula (11I-a1), comenzando por la sustitución de un producto intermedio de fórmula (XXV) con R1, por ejemplo mediante alquilación con un haluro de alquilo, seguido por una reacción se sustitución regioselectiva entre el producto intermedio obtenido de fórmula (XXVI) y una eSf.ecie de amlna o alcohol (XXVII) según el esquema 13. En el esquema 13, se define halo como 1, Br, o CI y H-L a_R2a se refiere a un derivado de amina o alcohol. Se realiza la reacción de sustitución en presencia de una base adecuada,
15 tal como, por ejemplo K2C03, y en un disolvente inerte de reacción tal como DMF, CH3CN y puede incluir también H20 . Esta reacción normalmente se realiza a temperatura ambiente (I.a.), pero temperaturas elevadas (por ejemplo 40-1600 C) en microondas yfo bajo presión pueden potenciar la velocidad de la reacción.
R' R' J' I b N-.f
. N-N ~_N\ H-l" -R2a ase . 1/ #--l2-R2. )l.~Halo--·A~Halo + disolvente H Io~N Halo N (V~') Halo N a (11I·a1)
~. (XXVI) (XXVII)
Esquema 13
Procedimiento exoerimental14
25 Puede prepararse un producto intermedio de fórmula (111), en la que L2 se restringe a L2b, representando L2b un enlace directo; en la que se define halo como 1, Br o el y en la que todas las demás variables se definen tal como se mencionó anteriormente, denominado en este caso productos intermedios de fórmula (1I1-a2), mediante una reacción de acoplamiento cruzado de Suzuki-Miyaura entre un producto intermedio de fórmula (XXVI) y (XXVII-a) según el esquema 14. En la fórmula (XXVII), B(ORh se refiere al ácido borónico B(OHh o su éster de boronato
30 correspondiente tal como el éster de pinacol. Esta reacción esta catalizada por un catalizador de Pd tal como, por ejemplo, Pd(PPh3)4 o PdCI2(dppf). Se realiza la reacción en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo KZC03 o K3P04 y en un disolvente inerte de reacción tal como tolueno, DMF o MeCN y puede incluir también HzO Agitación a temperaturas elevadas (por ejemplo, entre 50-1200C) yfo presión pueden potenciar la velocidad de la reacción, que puede llevarse a cabo usando irradiación de microondas o mediante calentamiento convencional.
R'
R'
I
I .
N-N base N-N )l }--HalO + R,OB-L2>--R' )l.)-L"'_R'
disolvente
Halo N Halo N (11I-a2)
(XXVII-a)
(XXVI)
Esquema 14
40 Procedimiento exoerimental15
L2 LZc NRl3a
Pueden prepararse productos intermedios de fórmula (V), en la que se restringe a , siendo l2<: ,
denominados en este caso productos intermedios de fórmula (V-a1 ), comenzando por la sustitución de un
cianocarbonimidato tal como, por ejemplo, cianocarbonimidato de difenilo (mostrado en el esquema 15) mediante una amina de fórmula (XXIX) en presencia de una base apropiada tal como LiHMDS en un disolvente inerte de reacción tal como THF a tao Entonces puede condensarse el producto intermedio (XXX), principalmente de manera regioselectiva, con la hidrazina relevante R'-NHNH2 de fórmula (XXVI II) en un disolvente alcohólico tal como propan2-01. Agitación a temperaturas elevadas (por ejemplo, entre 40-160OC) y/o presión pueden potenciar la velocidad de la reacción, que puede llevarse a cabo usando irradiación de microondas o mediante calentamiento convencional
'(Y°IíO~
. IR'" R2 -N
~ N"CN~ Rlla I R2 -N qr ~ - H,N-NR' . H (XXVI 111
'H
base, disolvente · rO . base, disolvente
N
(XXIX)
\\ (XXX)
N
Isómero principal
Esquema 15
Los materiales de partida en los esquemas descritos anteriormente están disponibles comercialmente o pueden prepararse por los expertos en la técnica.
Cuando sea necesario o se desee, puede realizarse una cualquiera o más de las siguientes etapas adicionales en cualquier orden
Los compuestos de fórmula (1), cualquier subgrupo de los mismos, sales de adición, solvatos, y formas isoméricas estereoquimicas de los mismos pueden convertirse en compuestos adicionales según la invención usando procedimientos conocidos en la técnica
Los expertos en la técnica apreciarán que en los procedimientos descritos anteriormente puede ser necesario bloquear los grupos funcionales de los compuestos intermedios mediante grupos protectores_En el caso en el que se bloquearon los grupos funcionales de los compuestos intermedios mediante grupos protectores, pueden desprotegerse tras una etapa de reacción.
FARMACOLOGíA
Se ha encontrado que los compuestos de la presente invención modulan la actividad y-secretasa. Los compuestos según la invención y las composiciones farmaceuticamente aceptables de los mismos pueden ser útiles en el tratamiento o la prevención de EA, LCT, DCL, senilidad, demencia, demencia con cuerpos de Lewy, angiopatia amiloide cerebral, demencia por infartos múltiples, sindrome de Down, demencia asociada con enfermedad de Parkinson y demencia asociada con beta-amiloide, preferiblemente EA.
Los compuestos según la presente invención y las composiciones farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden ser útiles en el tratamiento o la prevención de una enfermedad o un estado seleccionado del grupo que consiste en EA, LCT, DCL, senilidad, demencia, demencia con cuerpos de Lewy, angiopatia amiloide cerebral, demencia por infartos múltiples, demencia pugilistica, síndrome de Down, demencia asociada con enfermedad de Parkinson y demencia asociada con beta-amiloide
Tal como se usa en el presente documento, el término "modulación de la actividad y-secrelasa" se refiere a un efecto sobre el procesamiento de APP por el complejo de y-secretasa. Preferiblemente, se refiere a un efecto en el que la tasa global de procesamiento de APP sigue siendo esencialmente como sin la aplicación de dichos compuestos, pero en el que las cantidades relativas de los productos procesados se cambian, más preferiblemente de tal manera que la cantidad del péptido A1342 producido se reduce. Por ejemplo puede producirse una especie de Abeta diferente (por ejemplo Abeta-38 u otras especies de péptido Abeta de secuencia de aminoácidos más corta en vez de Abeta42) o las cantidades relativas de los productos son diferentes (por ejemplo la razón de Abeta-40 con respecto a Abeta-42 se cambia, preferiblemente se aumenta)
Se ha mostrado previamente que el complejo de y-secretasa también participa en el procesamiento de la proteína Notch. Notch es una proteína de señalización que desempeña un papel crucial en procesos de desarrollo (por ejemplo revisados en Schweisguth F (2004) Curr. Biol. 14, R129). Con respecto al uso de moduladores de ysecretasa en terapia, parece particularmente ventajoso no interferir con la actividad de procesamiento de Notch de la actividad y-secretasa con el fin de evitar supuestos efectos secundarios no deseados. Mientras que los inhibidores de y-secretasa muestran efectos secundarios debido a la inhibición concomitante del procesamiento de Notch, los moduladores de y-secretasa pueden tener la ventaja de disminuir selectivamente la producción de formas altamente agregables y neurotóxicas de Aj3, es decir AJ342 , sin disminuir la producción de formas menos agregables, más pequeñas de Aj3[ es decir Aj338 y sin la inhibición concomitante del procesamiento de Nolch. Por tanto, se prefieren
5 compuestos que no muestren un efecto sobre la actividad de procesamiento de Notch del complejo de y-secretasa.
Tal como se usa en el presente documento, se pretende que el término 1ratamiento· se refiera a tocios los procesos, en los que puede haber una ralentización, interrupción, detención o parada de la progresión de una enfermedad, pero no indica necesariamente una eliminación total de tocios los slntomas.
La invención se refiere a un compuesto según la fórmula general (1), las formas estereoisoméricas del mismo y las sales de adición de ácido o base farmacéulicamente aceptables y los solvatos del mismo, para su uso como medicamento.
15 La invención también se refiere a un compuesto según la fórmula general (1), las formas estereoisoméricas del mismo y las sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables y los solvatos del mismo, para su uso en la modulación de la actividad y-secretasa.
La invención también se refiere a un compuesto según la fórmula general (1), las formas estereoisoméricas del mismo y las sales de adición de ácido o base farmacéuticamenle aceptables y los solvatos del mismo, para su uso en el tratamiento o la prevención de enfermedades o estados seleccionados de EA, LCT, DCl, senilidad, demencia, demencia con cuerpos de lewy, angiopatla amiloide cerebral, demencia por infartos múltiples, slndrome de Down, demencia asociada con enfermedad de Parkinson y demencia asociada con beta-amiloide.
25 En una realización, dicha enfermedad o estado es preferiblemente EA.
La invención también se refiere a un compuesto según la fórmula general (1), las formas estereoisoméricas del mismo y las sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables y los solvatos del mismo, para su uso en el tratamiento de dichas enfermedades.
La invención también se refiere a un compuesto según la fórmula general (1), las formas estereoisoméricas del mismo y las sales de adición de ácido o base farmacéutica mente aceptables y los solvatos del mismo, para el tratamiento o la prevención de dichas enfermedades.
35 La invención también se refiere a un compuesto según la fórmula general (1), las formas estereoisoméricas del mismo y las sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables y los solvatos del mismo, para el tratamiento o la prevención, en particular tratamiento de enfermedades o estados mediados por y-secretasa.
La invención también se refiere al uso de un compuesto según la fórmula general (1), las formas estereoisoméricas del mismo y las sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables y los solvatos del mismo, para la fabricación de un medicamento.
La invención también se refiere al uso de un compuesto según la fórmula general (1), las formas estereoisoméricas del mismo y las sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables y los solvatos del mismo, para la 45 fabricación de un medicamento para la modulación de la actividad y-secretasa.
La invención también se refiere al uso de un compuesto según la fórmula general (1), las formas estereoisoméricas del mismo y las sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables y los solvatos del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de uno cualquiera de los estados patológicos mencionados anteriormente en el presente documento.
La invención también se refiere al uso de un compuesto según la fórmula general (1 ), las formas estereoisoméricas del mismo y las sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables y los solvatos del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de uno cualquiera de los estados patológicos mencionados
55 anteriormente en el presente documento.
En la invención, se da preferencia particular a compuestos de fórmula (1), o cualquier subgrupo de los mismos con un valor de Clso para la inhibición de la prOducción de péptido AJ342 de menos de 1000 nM, preferiblemente menos de 100 nM, más preferiblemente menos de 50 nM, incluso más preferiblemente menos de 20 nM tal como se determina mediante un ensayo adecuado, tal como el ensayo usado en los ejemplos a continuación.
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse a mamíferos, preferiblemente seres humanos para el tratamiento o la prevención de una cualquiera de las enfermedades mencionadas anteriormente en el presente documento.
En vista de la utilidad del compuesto de fórmula (1), se da a conocer un método de tratamiento de animales de
sangre caliente, incluyendo seres humanos, que padecen de o un método de prevención de que animales de sangre caliente, incluyendo seres humanos, padezcan una cualquiera de las enfermedades mencionadas anteriormente en el presente documento
Dichos métodos comprenden la administración, es decir la administración sistémica o tópica, preferiblemente administración oral, de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (1), una forma estereoisomérica del mismo y una sal de adición farmacéutica mente aceptable o solvato del mismo, a animales de sangre caliente, incluyendo seres humanos.
Los expertos en el tratamiento de tales enfermedades pueden determinar la cantidad diaria terapéutica eficaz a partir de los resultados de las pruebas presentados a continuación en el presente documento. Una cantidad diaria terapéutica eficaz seria de desde aproximadamente 0,005 mg/kg hasta 50 mg/kg, en particular de 0,01 mgl1<g a 50 mg/kg de peso corporal, mas en particular desde 0,(}1 mgl1<g hasta 25 mgl1<g de peso corporal, preferiblemente desde aproximadamente 0,01 mg/kg hasta aproximadamente 15 mglkg, más preferiblemente desde aproximadamente 0,01 mg/kg hasta aproximadamente 10 mg/kg, incluso más preferiblemente desde aproximadamente 0,01 mg/kg hasta aproximadamente 1 mg/kg, lo más preferiblemente desde aproximadamente 0,05 mgl1<g hasta aproximadamente 1 mglkg de peso corporal. La cantidad de un compuesto según la presente invención, también denominado en el presente documento principio activo, que se requiere para lograr un efecto terapéutico por supuesto variará en base a cada caso, por ejemplo con el compuesto particular, la via de administración, la edad y el estado del receptor, y eltrastomo o enfermedad particular que está tratandose
Un método de tratamiento también puede incluir administrar el principio activo en un régimen de entre una y cuatro tomas al día. En estos métodos de tratamiento los compuestos según la invención se formulan preferiblemente antes de la administración. Tal como se describe a continuación en el presente documento, se preparan formulaciones farmacéuticas adecuadas mediante procedimientos conocidos usando componentes bien conocidos y facilmente disponibles.
Los compuestos de la presente invención, que pueden ser adecuados para tratar o prevenir la enfermedad de Alzheimer o los síntomas de la misma, pueden administrarse solos o en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales. La terapia de combinación incluye la administración de una formulación de dosificación farmacéutica individual que contiene un compuesto de fórmula (1) y uno o más agentes terapéuticos adicionales, así como la administración del compuesto de fórmula (1) y cada agente terapéutico adicional en su propia formulación de dosificación farmacéutica separada. Por ejemplo, un compuesto de fórmula (1) y un agente terapéutico pueden administrarse al paciente juntos en una composición de dosificación oral individual tal como un comprimido o una cápsula, o cada agente puede administrarse en formulaciones de dosificación oral separadas.
Mientras sea posible administrar el principio activo solo, es preferible presentarlo como una composición farmacéutica .
Por consiguiente, la presente invención proporciona además una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéutica mente aceptable y, como principio activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la fórmula (1 ).
El portador o diluyente debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros componentes de la composición y no perjudicial para los receptores de la misma.
Para facilidad de administración, los compuestos objeto pueden formularse en diversas formas farmacéuticas para fines de administración. Los compuestos según la invención, en particular los compuestos según la fórmula (1), una sal de adición ácido o base farmacéulicamente aceptable de los mismos, una forma estereoquimicamente isomérica de los mismos, o cualquier subgrupo o combinación de los mismos pueden formularse en diversas formas farmacéuticas para fines de administración. Como composiciones apropiadas pueden citarse todas las composiciones empleadas habitualmente para administrar fármacos sistémicamente
Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, se combina una cantidad eficaz del compuesto particular, opcionalmente en forma de sal de adición, como principio activo en mezcla intima con un portador farmacéuticamente aceptable, portador que puede tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración. Estas composiciones farmacéuticas son deseables en una forma de dosificación unitaria adecuada, en particular, para la administración por via oral, por via rectal, por via percutanea, mediante inyección parenteral o mediante inhalación. Por ejemplo, en la preparación de las composiciones en forma de dosificación oral, puede emplearse cualquiera de los medios farmacéuticos usuales tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en el caso de preparaciones orales líquidas tales como suspensiones, jarabes, elixires, emulsiones y disoluciones; o portadores sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, diluyentes, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y similares en el caso de polvos, pastillas, capsulas y comprimidos Debido a su facilidad de administración, comprimidos y capsulas representan las formas unitarias de dosificación orales más ventajosas en cuyo caso se emplean obviamente portadores farmacéuticos sólidos. Para composiciones parenterales, el portador comprenderá habitualmente agua estéril, al menos en gran parte, aunque pueden incluirse olros componentes, por ejemplo, para ayudar a la solubilidad. Pueden prepararse disoluciones inyectables, por ejemplo, en las que el portador comprende solución salina, disolución de glucosa o una mezcla de solución salina y disolución de glucosa. Pueden prepararse disoluciones inyectables, por ejemplo, en las que el portador comprende solución salina, disolución de glucosa o una mezcla de solución salina y disolución de glucosa. Pueden formularse disoluciones inyectables que contienen compuestos de fórmula (1) en un aceite para acción prolongada. Aceites apropiados para este fin son, por ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, aceite de semilla de algodón, aceite de maíz, aceite de soja, ésteres de glicerol sintéticos de ácidos grasos de cadena larga y mezclas de estos y olros aceites. También pueden prepararse suspensiones inyectables en cuyo caso pueden emplearse portadores liquidos, agentes de suspensión y similares apropiados. También se incluyen preparaciones en forma sólida que se pretende que se conviertan, poco antes de su uso, en preparaciones en forma liquida. En las composiciones adecuadas para la administración percutánea, el portador comprende opcionalmente un agente de potenciación de la penetración y/o un agente humectante adecuado, opcionalmente combinado con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en proporciones minoritarias, aditivos que no introducen un efecto perjudicial significativo en la pieL Dichos aditivos pueden facilitar la administración a la piel y/o pueden ser útiles para preparar las composiciones deseadas. Estas composiciones pueden administrarse de diversas maneras, por ejemplo, como un parche transdérmico, como una pipeta para aplicación en la piel, como una pomada. Las sales de adición de ácido o base de compuestos de fórmula (1), debido a su solubilidad en agua aumentada con respecto a la forma de base o ácido correspondiente, son más adecuadas en la preparación de composiciones acuosas.
Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas mencionadas anteriormente en forma de dosificación unitaria para facilidad de administración y uniformidad de dosificación. La forma de dosificación unitaria tal como se usa en el presente documento se refiere a unidades fisicamente diferenciadas adecuadas como dosificaciones unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad predeterm inada de principio activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el portador farmacéutico requerido. Los ejemplos de tales formas de dosificación unitarias son comprimidos (incluyendo comprimidos ranurados o recubiertos), cápsulas, pastillas, paquetes de polvo, obleas, supositorios, disoluciones o suspensiones inyectables y similares, y múltiplos segregados de los mismos.
Puesto que los compuestos según la invención son compuestos potentes administra bies por vía oral, las composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos para la administración por vía oral son especialmente ventajosas.
Con el fin de potenciar la solubilidad y/o la eslabilidad de los compuestos de fórmula (1) en composiciones farmacéuticas, puede ser ventajoso emplear r -, ¡l-o y-ciclodextrinas o sus derivados, en particular ciclodextrinas sustituidas con hidroxialquilo, por ejemplo 2-hidroxipropil-¡l-ciclodextrina o sulfobutil-¡l-ciclodextrina. Además, codisolventes tales como alcoholes pueden mejorar la solubilidad y/o la estabilidad de los compuestos según la invención en composiciones farmacéuticas .
Dependiendo del modo de administración, la composición farmacéutica comprenderá preferiblemente desde el 0,05 hasta el 99% en peso, más preferiblemente desde el 0,1 hasta el 70% en peso, incluso más preferiblemente desde el 0,1 hasta el 50% en peso del compuesto de fórmula (1), y, desde el 1 hasta el 99,95% en peso, más preferiblemente desde el 30 hasta el 99,9% en peso, incluso más preferiblemente desde el 50 hasta el 99,9% en peso de un portador farmacéulicamenle aceptable, estando basados todos los porcentajes en el peso tolal de la composición.
Los siguientes e;emplos ilustran la presente invención.
Ejemplos
A continuación en el presente documento, ellérmino "THF" significa tetrahidrofurano; "DCM~ significa dicJorometano; "MeOH" significa melanol; "EtOH" significa etanol; "HPLC" significa cromatografía de liquidos de alla resolución; "sat: significa saturado; "ac: significa acuoso; "EtOAc' significa acetato de elilo; ' .a: significa temperatura ambiente; "m.r." significa mezcla de reacción; "HOAc' significa ácido acético: "EI~" significa trielilamina; "RP' significa fase inversa; "min° significa minuto(s); "conc." significa concentrado; Oh" significa hora(s); "c.s: significa cantidad suficiente; "NaBH(OAc)3" significa lriacetoxiborohidruro de sodio; "0.1: significa diámetro interno; "EhO" significa dietil éter; "CFS" significa cromatografía de fluidos supercriticos; "DCE" significa 1,2-dicloroetano; "DIPEA" significa diisopropiletilamina; "eq: significa equivalente; "DI PE" significa diisopropil éter; "DME" significa 1,2dimetoxietano; "DMF" significa N,N-dimelilformamida; "HBTU" significa hexafluorofosfato de 3-óxido de 1[bis(dimetilamino)metilen)-1 H-benzotriazol-1-io; ·Pd(PPh3)." significa tetrakis(trifenilfosfina)paladio; "Pd(OAc)2 significa acetato de paladio (11); "Pd2(dbah" significa tris(dibencilidenacelona)dipaladio; "X-Phos· significa diciclohexil(2' ,4' ,6' -tris(1-metileti1)(1,l'-bifenil]-2-il]-fosfina; "peryodinano de Dess-Martin~ significa 1,1,1-tris{acetiloxi)1, 1-dihidro-1 ,2-benzoyodoxol-3(1H)-ona; "rac: significa mezcla racémica; e "iPrOH" significa 2-propanol.
A. PREPARACiÓN DE l OS PRODUCTOS INTERMEDIOS al Preparación del producto intermedio 1
Se añadió gota a gota isotiocianato de etoxicarbonilo (2,91 g, 22,2 mmol) a ta a una mezcla de 3-doro-pirazin-2ilamina (2,5 g, 19,3 mmol) en dioxano (80 mi). Se agitó la m.r. a I.a. durante 24 h. Entonces se evaporaron los disolventes a presión reducida. Se trituró el sólido resultante en DIPE, se filtró y se secó a vacío, proporcionando
10 2,9 9 del producto intermedio 1 (58%).
bl Preparación del producto intermedio 2
15 Se añadió gota a gota DIPEA (3,57 g, 27,6 mmol) a I.a. a una mezcla con agitación de clorhidrato de hidroxilamina (3,2 g, 46 mmol) en MeOH (100 mi) y EtOH (100 mi). Se añadió en porciones el produclo intermedio 1 (2,4 g, 9,2 mmol) y se agitó la m.r. a 70°C durante 4 h. Se enfrió la m.r. hasta tao y se evaporó a presión reducida. Se repartió el residuo entre DCM y agua _ Se secaron las fases organicas combinadas (MgS04), se filtraron y se
20 concentraron a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografia en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: DCMlMeOH desde 10010 hasta 9812). Se recogieron las fracciones de produclo y se concentraron a vacío, proporcionando 1 9 del produclo intermedio 2 (64%)
c) Preparación del producto intermedio 3
A una mezcla de ácido 3-trifluorometilfenilborónico (1 ,34 g, 7 mmol), produclo intermedio 2 (0,8 g, 4,7 mmol) y CS2C03 (4,77 g, 14,6 mmol) en DME (8 mi) yagua (4 mi) se le añadió Pd(PPh3)4 (0,436 g, 0,377 mmol) y se
30 desgasificó la mezcla. Se agitó la mezcla resultante y se calentó a 950C durante 18 h. Se enfrió la m.r. hasta tao y se repartió entre agua y DCM. Se separó la fase orgánica, se secó (MgS04 ), se filtró y se evaporó el disolvente a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH desde 100fO hasta 99f1 ). Se recogieron las fracciones de producto y se concentraron a vado, proporcionando 1,30 9 del producto intermedio 3
35 dl Preparación del producto intermedio 4
l· H jJ-~CF,
°ON""N
I \1 "\
_ ú"'-A N-N N
-
tJ . '='
40 Se añadieron producto intermedio 42 (1,41 g, 4,66 mmol), Pd2(dba)3 (426 mg, 0,466 mmol), X-Phos (444 mg, 0,93 mmol) y CS2C03(6,07 g, 18,6 mmol) a una disolución del producto intermedio 3 (1,3 g, 4,66 mmol) en 2-metil-2propanol (50 mi) bajo una atmósfera de N2. Se calentó la m.r. a 100°C durante 20 h. Entonces, se enfrió la m.r. hasta ta., se añadió agua y se extrajo la mezcla con DCM. Se secaron las fases orgánicas combinadas (MgS04), se filtraron y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna ultrarrapida sobre gel
45 de silice (eluyente: DCM/MeOH desde 100fO hasta 99/1). Se recog ieron las fracciones de producio y se concentraron a vacío. Se trituró el residuo en DIPE, proporcionando 0,95 9 del producto intermedio 4 (44%)
Ejemplo A2 al Preparación del producto intermedio 5
Se calentó una mezcla de 2-cloro-anilina (5 g, 39,2 mmol) y cianocarbonimidato de difenilo (8,89 g, 37,3 mmol) a reflujo en 2-propanol (35 mi) durante 20 h. Entonces se concentró la m.r. a presión reducida. Se trituró el residuo con 10 dietil éter y se filtró el sólido resultante y se secó a vacío, proporcionando 1,6 9 del producto intermedio 5 con una pureza del 93% según el análisis de CL-EM (rendimiento del 15%).
bl Preparación del producto intermedio 6
Se añadió metilhidrazina (0,31 mi, 5,9 mmol) a una mezcla del producto intermedio 5 (1,6 g, 5,9 mmol) en 2propano!. Se calentó la m.r. a reflujo durante 2 h. Entonces se concentró la m.r. a presión reducida. Se trituró el sólido resultante con dietil éter, se filtró y se secó a vacío, proporcionando 493 mg del producto intermedio 6 (37%).
Ejemplo A3
al Preparación del producto intermedio 7
Se preparó el producto intermedio 7 partiendo del producto intermedio 24 y RS-2-(trifluorometil)piperazina según la preparación descrita en el ejemplo A8.c.
30 bl Preparación del producto intermedio 8
A una disolución del producto intermedio 7 (500 mg, 1,46 mmol) en DCM (10 mi) se le añadió una disolución de
35 formaldehido ac. (37%, 2,2 mi, 29 mmol) y NaBH(OAc)3 (1,86 g, 8,77 mmol). Se agitó la m.r. a I.a. durante 30 mino Se añadió Na2S04 (6,2 g) Y se agitó la m.r. adicionalmente a I.a. durante la noche. Se repartió la m.r. entre agua y DCM. Se secaron los extractos orgánicos combinados (MgS04) y se concentraron a presión reducida para dar el producto intermedio bruto 8 (570 mg) con una pureza del 83% según analisis de CL-EM (rendimiento del 91%), que se usó tal cual en la siguiente etapa.
Ejemplo A4 al Preparación del producto intermedio 9
Se calentó una mezcla de 4-fluoro-2·metilfenol (2,35 g, 18,6 mmol), producto intermedio 24 (5,0 g, 18,6 mmol) y K2C03 (5,14 g, 37,2 mmol) en DMF (20 mi) a 100°C durante 18 h. Se enfrió la m.r. y entonces se vertió en H20 y se extrajo con DCM. Se secaron los extractos orgánicos combinados (MgS04) y se concentraron a presión reducida. Se
10 purificó el residuo mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: n-heptano/EtOAc desde 100/0 hasta 70/30). Se recogieron las fracciones de producto y se concentraron a vacío, proporcionando 3,52 9 del producto intermedio 9 (60%).
b) Preparación del producto intermedio 10
Se preparo una mezcla de producto intermedio 9 (3,52 g, 11,2 mmol), Pd{OAch (51 mg, 0,224 mmol) y 1,3bis(difenilfosfino)propano (185 mg, 0,45 mmol) en THFfMeOH (30 mil lO mi) en un autoclave de acero inoxidable
20 bajo una atmósfera de N2. Se cerró el recipiente y se presurizó hasta 20 bar de CO (g) y se calentó la mezcla de reacción resultante a 125°C durante 16 h. Se evaporó la mezcla de reacción enfriada a presión reducida. Se suspendió el residuo en DIPE, y se retiró el precipitado resultante por filtración y se secó a vacio, proporcionando 2,25 9 del producto intermedio 10 (68%).
25 c) Preparación del producto intermedio 11
A una d isolución del producto intermedio 10 (587 mg, 2,0 mmol) en THF (10 mi) se le añadió una disolución ac de
30 NaOH 1 N (10 mi, 10 mmol) y se agitó la m.r. a t.a. durante 1 h. Entonces se añadió una disolución ac. de HCll N y se extrajo la mezcla resultante con DCM. Se secaron los extractos orgánicos combinados (MgS04) y se concentraron a presión reducida. Se evaporó la mezda de reacción enfriada a presión reducida, proporcionando 543 mg del producto intermedio 11 (97%)
35 Ejemplo A5
al Preparación del producto intermedio 12
A una disolución de cloruro de 4-fluorobenzoílo (1 ,5 g, 9,5 mmol) en acetona (70 mi) se le añadió tiocianato de amonio (864 mg, 11,4 mmol), y se agitó la m.r. a t.a. durante 1,5 h. Posteriormente, se añadió gota a gota una disolución del producto intermedio 41 (2,12 g, 10,4 mmol) en acetona (20 mi), y se agitó la m.r. resultante a t.a. durante la noche. Se concentró la mezda a vacío y se repartió el residuo entre agua y DCM. Se secaron los extractos orgánicos combinados (MgS04) y se concentraron a presión reducida. Se trituró el residuo con CH~CN y se secó el precipitado resultante a vacío, proporcionando 2,8 9 del producto intermedio 12 (77%)
bl Preparación del producto intermedio 13
A una disolución del producto intermedio 12 (2,88 g, 7,5 mmol) en acetona (200 mI) se le añadió K2CO~ (1,04 g, 7,5 mmol), y se agitó la m.r. a t.a. durante 30 mino Posteriormente, se añadió yoduro de metilo (1 ,06 g, 7,5 mmol), y
10 se agitó la m.r. resultante a I.a. durante 30 mino Se vertió la mezcla en hielo-agua y se extrajo con DCM. Se secaron los extractos orgánicos combinados (MgS04) y se concentraron a presión reducida, proporcionando 2,8 9 del producto intermedio bruto 13 (94%), que se usó tal cual en la siguiente etapa
Ejemplo A8
a) Preparación del producto intermedio 24
20 Se añadió NaH (dispersión al 60% en aceite mineral; 5,29 g, 132 mmol) a una disolución con agitación de 3,5dibromotriazol (20,0 g, 88,2 mmol) en DMF bajo una atmósfera de N2 a t.a. Tras 30 min, se añadió lentamente 2yodopropano (10,6 mI, 106 mmol) y se calentó la m.r. a 400(; durante 2-3 h. Se vertió cuidadosamente el contenido sobre hielolH20 (11) y se extrajo la mezcla con DIPE. Se lavaron los extractos orgánicos combinados con H20 (4 x 200 mI), luego con salmuera y se secaron (Na2S04). La filtración y concentración a presión reducida proporcionaron
25 un aceite amarillo. Rendimiento: 16,50 9 del producto intermed io 24 (70%).
bl Preparación del producto intermedio 25
N-:tQ
..Jl.. "')-0 el
Be N 30
Se calentó una mezcla de 2-clorofenol (0,72 g, 5,6 mmol), producto intermedio 24 (1,5 g, 5,6 mmol) y K2C03 (1,54 g, 11 mmol) en DMF (20 mi) a 160"C durante 4S min usando irradiación de microondas. Se enfrió la m.r. y entonces se vertió sobre H20 y se extrajo con DCM. Se secaron los extractos orgánicos combinados (MgS04) y se concentraron a presión reducida. Se trituró el residuo en una disolución de DIPEfn-heptano. Se filtró el sólido resultante y se secó
35 a vacío a 50°C, proporcionando 1 9 del producto intermedio 25)
c) Preparación del producto intermedio 26
40 Se calentó una mezcla del producto intermedio 24 (2,2 g, 7,4 mmol), 2-m-to1i1-morfolina (2 ,0 g, 7,4 mmol) y K2C03 (4,1 g, 30 mmol) en DMF (20 mi) a 160°C durante 45 min en un microondas. Se enfrió la m.r. y entonces se vertió sobre H20 y se extrajo con DCM. Se secaron los extractos orgánicos combinados (MgS04) y se concentraron a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografia en columna ultrarrápida sobre gel de sil ice (eluyente'
45 n-heptanofEtOAc desde 100/0 hasta 50/50). Se recogieron las fracciones de produclo y se concentraron a vacío, proporcionando 0,25 9 del producto intermedio 26 (9%).
d) Preparación del producto intermedio 27
Se preparó el producto intermedio 27 partiendo del producto intermedio 24 y 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina según la preparación descrita en el ejemplo AB.c
e) Preparación del producto intermedio 2B
Se preparó el producto intermedio 2B partiendo del producto intermedio 24 y 3-(3-metoxifenil)pirrolidina según la preparación descrita en el ejemplo AB.c
15 Preparación del producto intermedio 29
)-CF,
O
AN-N >-N
Br N
Se preparó el producto intermedio 29 partiendo del producto intermedio 24 y DL-3-(trifluorometil)piperidina según la 20 preparación descrita en el ejemplo AB.c
g) Preparación del producto intermedio 30
25
Se preparó el producto intermedio 30 partiendo del producto intermedio 24 y 3-fenilpiperidina según la preparación descrita en el ejemplo A8.c
30
h) Preparación del producto intermedio 31
Se preparó el producto intermedio 31 partiendo del producto intermedio 24 y cis-2,6--dimetilmorfolina según la preparación descrita en el ejemplo AB.c.
Ejemplo A9
a) Preparación del producto intermedio 32
/N-N
)l }-Br 40 Br N
Se preparó el producto intermedio 32 partiendo de 3,5--dibromotriazol y yoduro de metilo según la preparación descrita en el ejemplo A8.a
bl Preparación del prod ucto intermedio 33
Se calentó una mezcla de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (1,1 g, 8,3 mmol), producto intermedio 32 (0,2 g, 8,3 mmol), K2C03 (2,3 g, 16,6 mmol) en DMF (20 mi) a 1600(; durante 45 min usando irradiación de microondas. Se enfrió la
m.r. y entonces se vertió sobre H20 y se extrajo con DCM. Se secó la fase orgánica (MgS04) y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente:
10 DCM/MeOH desde 10010 hasta 97f3). Se recogieron las fracciones de producto y se concentraron a vacío, proporcionando 900 mg del producto intermedio 33 (40%)
c) Preparación del producto intermedio 34
Se preparó el producto intermedio 34 partiendo del producto intermedio 32 y 2-clorofenol según el protocolo de sintesis descrito en el ejemplo A8b
Ejemolo A10
al Preparación del producto intermedio 35
25 Se calentó una mezcla de 3-aminobenzotrifluoruro (15 g, 93 mmol) y cianocarbonimidato de difenilo (22,2 g, 93 mmol) a reflujo en THF (100 mi) durante 20 h. Entonces se concentró la m.r. a presión reducida. Entonces se añadió H10 y se filtró el sólido resultante y se secó a vacío, proporcionando 20,7 g del producto intermedio 35 (72% )
bl Preparación del producto intermedio 36
I
)L }-HN . WN .b-
H,N N
V' ~ CF
-
,
Se añadió metilhidrazina (2,1 mi, 39 mmol) a una mezcla del producto intermedio 35 (10 g, 33 mmol) en 2-propanol (250 mi). Se calentó la m.r. a reflujo durante 20 h. Entonces se concentró la m.r. a presión reducida. Se purificó el
35 residuo mediante cromatografia en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: DCMfMeOH(NH3) desde 10010 hasta 97/3). Se recogieron las fracciones de producto y se concentraron a vacio, proporcionando 6,70 g del producto intermedio 36 (75%).
Ejemplo A11
a) Preparación del producto intermedio 37 y producto intermedio 38
NO, NO,
N-::7'N ~ J
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r N O:roducto intermedio 37 N\ _ ' QProducto intermedio 38
~N 0 .....
45 Se agitó una mezcla de 1-f1uoro-2-metoxi-4-nitrobenceno (821 mg, 4,80 mmol), 5-metil-1H-1,2,4-triazol (800 mg, 9,63 mmol), K2C03 (4,80 mmol) y DMSO (8 mi) a 120°C durante 1 h. Tras enfriar, se vertió la m.r. en hielo-agua. Se retiró el sólido por filtración, se lavó con agua y se secó a vacío a 500C. Rendimiento: 0,55 9 del producto intermedio
37 (49%). Se saturó la fase ac. con NaCI, se extrajo con DCM y se secó la fase organica (MgS04), se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM). Se recogió la fracción deseada y se evaporó el disolvente Rendimiento: 0,15 g del producto intennedio 38 (13%)
b) Preparación del producto intennedio 39
Se añadió MeOH (50 mi) a Pd/C al 10% (150 mg) bajo atmósfera de N2. Posteriormente, se añadieron una disolución de tiofeno al 0,4% en DIPE (1 mi) y producto intennedio 37 (550 mg, 2,35 mmol). Se agitó la m.r. a 25°C bajo atmósfera de H2 hasta que se absorbieron 3 eq. de H2. Se retiró el catalizador por filtración sobre tierra de diatomeas. Se evaporó el filtrado y se suspendió el residuo en DIPE, se retiró por filtración y se secó a vacío. Rendimiento: 0,35 g del producto intermedio 39 (73%).
Ejemplo A12
a) Preparación del producto intennedio 40
Se añadió 2-fluoro-5-nitroanisol (50 g, 0,29 mol) a una disolución de 4-metil-1H-imidazol (36,0 g, 0,44 mol) y K2CO~ (40,38 g, 0,29 mol) en OMSO (150 mi) en un autoclave de acero inoxidable bajo una atmósfera de N2. Se cerró el recipiente y se calentó la m.r. a 125°C durante 16 h. Posteriormente, se enfrió la mezcla y se evaporó el disolvente a presión reducida. Se añadió H20 (c.s.) al residuo y se recogió el producto precipitado por filtración. Entonces se trituró este sólido con DIPE y se recogió por filtración para proporcionar un sólido de color marrón claro Rendimiento: 53,8 g del producto intermedio 40 (79%)
b) Preparación del producto intermedio 41
Se añadió el producto intermedio 40 (215 g, 0,92 mol) a una mezcla con agitación de Pd al 10%fC (10 g) en una disolución de tiofeno al 4% en MeOH (700 mi). Se calentó la m.r. a 50°C bajo una atmósfera de H2. Tras absorberse 3 eq. de H2, se retiró el catalizador por filtración sobre tierra de diatomeas. Se evaporó el filtrado a presión reducida y se purificó el producto bruto mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: MeOHfDCM 10/90). Se combinaron las fracciones de producto y se evaporaron para proporcionar un sólido de color marrón claro Rendimiento: 180 g del producto intermedio 41 (96%).
c) Preparación del producto intermedio 42
Se enfrió una disolución con agitación de NaN02 (7,47 g, 108 mmol) en H2S04 conc (160 mi) hasta 10°C. Se añadió una disolución del producto intermedio 41 (20,0 g, 98,4 mmol) en HOAc (200 mi) a una velocidad tal que la temperatura de la m.r. se mantuvo por debajo de 1QoC. Tras completarse la adición, se agitó la mezcla a I.a. durante 30 mino Se añadió gota a gota esta disolución a una disolución con agitación de CuBr (28,2 g, 197 mmol) en HBr al 48% (200 mi) a I.a. Se agitó esta mezcla durante 1 h Y entonces se diluyó con hielo-agua (1 1). Se recogió el precipitado blanco resultante por filtración y se lavó con H20, proporcionando un sólido (a) y las aguas madre (b).
Se suspendió el sólido (a) en una mezcla de DCM y una disolución ac. sal. de Na2CO~. Se filtró la suspensión espesa resultante sobre tierra de diatomeas. Se lavó la fase organica del filtrado con una disolución de NH~OH diluida hasta la desaparición del color azul. Se secó la fase orgánica (MgSO~), se filtró y se evaporó para
proporcionar un sólido marrón. Se basificaron las aguas madre (b) con Na2C03 sólido y entonces se extrajeron con
DCM. Se lavaron los extractos organicos combinados con una disolución de NH40H diluida hasta la desaparición del
color azul. Se secó la fase organica (MgS04), se filtró y se evaporó para dar un sólido marrón.
Se combinaron los 2 sólidos marrones, proporcionando 24,0 9 del producto intermedio 42 (91 %).
dl Preparación del producto intermedio 65
10 A una disolución del producto intermedio 42 (24,0 g, 89,8 mmol), en THF/H20 (300 ml/3 mi) en un autoclave de acero inoxidable se le añadió Pd(OAc12 (403 mg, 1,80 mmol) y 1,3-bis(difenilfosfino)propano (1,48 g, 3,59 mmol) bajo una atmósfera de N2. Se cerró el recipiente y se presurizó hasta 20 bar de CO (gas), y se calentó a 150°C durante 24 h. Se evaporó la mezcla de reacción enfriada a presión reducida, y entonces se acidificó con una
15 disolución ac. de HOAc al 30%. Se añadió E\¡O y se evaporó la mezcla resultante hasta que se produjo la cristalización. Se recogieron los cristales de color marrón claro por filtración. Rendimiento: 18,1 g del producto intermedio 65 (87%)
e) Preparación del producto intennedio 43
):N-y-{ ~CI
·0
.\
Se agitó una mezcla del producto intermedio 65 (3,24 g, 13,95 mmol), cloruro de oxalilo (1,68 g, 13 mmol) y DMF (5 mi) en DCM (300 mi) y se calentó a reflujo durante 1 h. Entonces se concentró la m.r. y se evaporó conjuntamente 25 con tolueno. Se usó el residuo tal cual en la siguiente etapa de reacción. Rendimiento: 3,5 9 (cuantitativo) del producto intennedio 43.
Ejemplo A13
30 al Preparación del producto intennedio 44
Se añadieron K2C03 (9,6 g, 69,5 mmol) e isocianuro de l-metil-l-tosilmetilo (8 g, 38,2 mmol) a una disolución de 235 formil-5-nitroanisol (6,29 g, 34,7 mmol) en MeOH (150 mi) y se sometió a reflujo la m.r. durante 4 h. Se concentró la
m.r. a presión reducida, se disolvió el residuo en DCM y se lavó la fase orgánica con H20, se secó (MgS04), se filtró y se evaporó el disolvente a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: n-heptanofEtOAc desde 100/0 hasta 50150). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 6,24 g del producto intermedio 44 (77%)
bl Preparación del producto intennedio 45
45 Se añadió MeOH (150 mi) a PdfC al 10% (1 g) bajo una atmósfera de N2. Posteriormente, se añadió una disolución de tiofeno al 0,4% en DI PE (1 mi) y produclo intermedio 44 (6,24 g, 26,6 mmol). Se agitó la m.r. a 25°C bajo una atmósfera de H2 hasta que se absorbieron 3 eq. de H2. Se retiró el catalizador por filtración sobre tierra de diatomeas y se evaporó el filtrado. Rendimiento: 5,4 9 del producto intermedio 45 (99%).
Ejemplo A14
al Preparación del producto intermedio 46
Se agitaron diacetato de yodobenceno (5,49 g, 18,44 mmol) y ácido trifluorometanosulfónico (6,08 mi, 69,17 mmol) en CH)CN (100 mi) a t.a. durante 1 h bajo N2. Se añadió 2'-metoxi-4'-nitro-acetofenona (3,0 g, 15,37 mmol) de una vez a tao a la disolución, y entonces se sometió a reflujo la m.r. durante 2 h, luego se enfrió hasta tao y se añadió cuidadosamente a una disolución acuosa saturada con agitación de Na2C03 (500 mi). Se extrajo el producto con DCM y se secó la fase orgánica (MS04), se filtró y se evaporó el disolvente a presión reducida. Se purificó el aceite de color marrón oscuro resultante mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente· DCM/MeOH 95/5). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente a presión reducida. Rendimiento: 3,0 g del producto intermedio 46 (75%)
bl Preparación del producto intermedio 47
Se añadió MeOH (50 mI) a Pd/C al 10% (0,250 g) bajo una atmósfera de N2. Posteriormente, se añadieron una disolución de tiofeno al 0,4% en DIPE (2 mi) y producto intermedio 46 (0,946 g, 4,04 mmol). Se agitó la m.r. a 25°C bajo una atmósfera de H2 hasta que se absorbieron 3 eq. de H2 Se retiró el catalizador por filtración sobre tierra de diatomeas y se evaporó el filtrado. Se trituró el producto en DIPE, se retiró por filtración y se secó a vacío. Rendimiento: 0,66 9 del producto intermedio 47 (80%).
Ejemplo A15
al Preparación del producto intermedio 48
Se añadieron éster de pinacol del ácido 2-metilpiridin-4-borónico (3,18 g, 14,5 mmol) y Pd(PPh3)4 (1,22 g, 1,06 mmol) a una disolución de 2-bromo-5-nitroanisol (3,06 g, 13,2 mmol) y CS2C03 (1,33 g, 40,9 mmol) en DME (40 mi) y H20 (16 mi). Se agitó la m.r. y se calentó a reflujo durante 16 h. Se enfrió la m.r. hasta t.a. y se repartió entre H20 y DCM. Se separó la fase orgánica, se secó (MgS04 ), se filtró y se evaporó el disolvente. Se secaron las fases orgánicas combinadas (MgS04), se filtraron y se concentraron a vacio. Se purificó el residuo mediante cromatografia en columna ultrarrápida sobre gel de sllice (eluyente: DCMlMeOH desde 100/0 hasta 98/2). Se recogieron las fracciones de producto y se concentraron a vacio, proporcionando 2,04 9 del producto intermedio 48 (63%).
bl Preparación del producto intermedio 49
H~-Q:Q
Se añadió el producto intermedio 48 (2,04g, 9,50 mmol) a una mezcla con agitación de Pd aI10%/C (500 mg) y una disolución de tiofeno al 4% en MeOH (1 mi). Se calentó la m.r. a 50°C bajo una atmósfera de H2. Tras absorberse 3 eq. de H2, se retiró el catalizador por filtración sobre tierra de diatomeas. Se evaporó el filtrado a presión reducida y se purificó el producto bruto mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: MeOH/DCM 10/90). Se combinaron las fracciones de producto y se evaporaron para proporcionar un sólido de color marrón claro Rendimiento: 1,70 9 del producto intermedio 49 (95%).
Ejemplo A16
al Preparación del producto intermedio 50
F
y-b-NH'
Se añadieron éster de pinacol del ácido 2-metilpiridin-4-borónico (5,54 g, 25 mmol) y Pd(PPh3)4 (1,95 g, 1,68 mmol)
5 a una disolución de 4-bromo-3-f1uoroanilina (4,0 g, 21 mmol) y CS2C03 (21,3 g, 65,3 mmol) en DME (40 mi) y H20 (25 mI). Se agitó la mezcla resultante y se calentó a 95°C durante 16 horas. Se enfrió la m.r. hasta t.a. y se repartió entre agua y DCM. Se secaron las fases orgánicas combinadas (MgS04), se filtraron y se concentraron a vacio. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: DCMfMeOH desde 10010 hasta 98(2). Se recogieron las fracciones de producto y se concentraron a vacio, proporcionando 4,1 9 del
10 producto inlennedio 50 (96%)
Ejemplo A17
b) Preparación del producto intermedio 51
Se añadieron éster de pinacol del ácido 2,6-dimetilpiridin-4-borónico (5,96 g, 26 mmol) y Pd(PPh3)4 (2150 mg,
1,86 mmol) a una disolución de 4-bromoanilina (4 g, 23 mmol) y CS2C03 (21 ,3 g, 65,3 mmol) en DME (40 mi) y H20
(25 mi). Se agitó la mezcla resultante y se calentó a 95°C durante 16 h. Se enfrió la m.r. hasta ta_ y se repartió entre
20 H~O y DCM. Se secaron las fases orgánicas combinadas (MgS04 ), se filtraron y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH desde 10010 hasta 98/2). Se recogieron las fracciones de producto y se concentraron a vacío, proporcionando 2,50 g del producto intermedio 51 (54%).
25 Ejemplo A18
a) Preparación del producto intermedio 52
30 Se añadieron éster de pinacol del ácido 2-metilpiridin-4-borónico (5 g, 22,8 mmol) y Pd(PPh3~ (1 ,92 g, 1,66 mmol) a una disolución de 1-yodo-4-nitrobenceno (5,17 g, 20,7 mmol) y CS2C03 (21 g, 64,3 mmol) en DME (40 mi) yagua (25 mi). Se agitó la mezcla resultante y se calentó a reflujo durante 16 h. Se enfrió la m.r. hasta La. y se repartió entre agua y DCM. Se separó la fase orgánica, se secó (MgS04), se filtró y se evaporó el disolvente a vacío. Se
35 secaron las fases orgánicas combinadas (MgS04), se filtraron y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna ultrarrapida sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH desde 100fO hasta 98f2) Se recogieron las fracciones de producto y se concentraron a vacío, proporcionando 3,1 9 del producto intermedio 52 (70%).
40 b) Preparación del producto intermedio 53
Se añadió el producto intermedio 52 (2,0 g, 9,34 mmol) a una mezcla con agitación de Pd al 10%fC (1 g) Y una
45 disolución de tiofeno al 4% en MeOH (2 mi). Se calentó la m.r. a 25°C bajo una atmósfera de H2. Tras absorberse 3 eq. de H2, se retiró el catalizador por filtración sobre tierra de diatomeas. Se evaporó el filtrado a presión reducida y se usó el producto bruto tal cual en la siguiente etapa. Rendimiento: 1.5 9 del producto intermedio 53 (87%).
Ejemplo A19
al Preparación del producto intermedio 54
I
O
I-OBr
Se enfrió una disolución con agitación de NaN02 (5,63 g, 81,7 mmol) en HCI conc. (6,2 mi) hasta 10OC. Se añadió 4bromo-2-metoxi-fenilamina (15 g, 74 mmol) en HOAc (100 mi) a una velocidad tal que la temperatura de la m.r. se mantuvo por debajo de 100C. Tras completarse la adición, se agitó la mezcla a t.a. durante 30 mino Se añadió gota a
10 gota esta disolución a una disolución con agitación de KI (37 g, 223 mmol) en HBr al 48% (200 mi) a t.a. Se agitó esta mezcla durante 1 h Y entonces se diluyó con hielo-agua (1000 mi). Se recogió el precipitado blanco resultante por fillración y se lavó con H20, proporcionando un sólido (a) y las aguas madre (b).
Se suspendió el sólido (a) en una mezcla de DCM y una disolución ae. sal. de Na2C03. Se filtró la suspensión
15 espesa resultante sobre tierra de diatomeas. Se lavó la fase orgánica del filtrado con una disolución de NH40H diluida hasta la desaparición del color azul. Se secó la fase orgánica (MgS04), se filtró y se evaporó para proporcionar un sólido marrón
Se basificaron las aguas madre (b) mediante la adición de Na2C03 sólido y entonces se extrajeron con DCM. Se
20 lavaron los extractos orgánicos combinados con una disolución de NH40 H diluida hasta la desaparición del color azul. Se secó la fase orgánica (MgS04), se filtró y se evaporó para dar un sólido marrón
Se combinaron los 2 sólidos marrones, proporcionando 24,0 g del producto intermedio 54 (91 %).
25 bl Preparación del producto intermedio 55
Se añadieron éster de pinacol del ácido 2-metilpiridin-4-borónico (5,49 g, 25,1 mmol) y Pd(PPh3)4 (3,62 g, 3,1 mmol)
30 a una disolución del producto intermedio 54 (9,8 g, 31,3 mmol) en dioxano (200 mi), H~ (50 mi) y K2C03 (13 g, 94 mmol). Se agitó la mezcla resultante y se calentó a 100°C durante 18 h. Se enfrió la m.r. hasta t.a. y se repartió entre H20 y DCM. Se secaron las fases orgánicas combinadas (MgS04), se filtraron y se concentraron a vacio. Se purificó el residuo mediante cromatografia en columna ullrarrápida sobre gel de silice (eluyente: DCM/MeOH desde 10010 hasta 98f4). Se recogieron las fracciones de producto y se concentraron a vacio, proporcionando 4,5 g del
35 producto intermedio 55 (52%).
Ejemplo A22
Preparación del producto intermedio 66
Se preparó el producto intermedio 66 partiendo del producto intermedio 32 y ácido 3-(trifluorometil)fenilborónico según el protocolo de síntesis descrito en el ejemplo A1.a Ejemplo A23 al Preparación del producto intermedio 67
Se preparó el producto intermedio 67 partiendo de 4-f1uoro-3-metoxibenzaldehido y 4-metilimidazol según el protocolo de síntesis descrito en el ejemplo A12.a.
bl Preparación del producto intermedio 68
A una disolución del producto intermedio 66 (500 mg, 1,63 mmol) en THF (1 mi) a -75°C se le añadió n-butil-litio
10 (0,65 mi, 1,63 mmol, 2,5 M en hexanos). Se agitó la m.r. durante 1 mino a _75°C tras lo cual se añadió una disolución del producto intermedio 67 (283 mg, 1,31 mmol) en THF (1 mi). Entonces se agitó la m.r. a _75°C durante 60 min y se extinguió mediante la adición de una disolución ac. sal. de NH4CI (5 mI). Se permitió que se calentara la reacción hasta t.a. y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH(NH3) desde 100/0 hasta 99/1). Se recogieron las fracciones de producto y
15 se concentraron a vacío , proporcionando 150 mg del producto intermed io 68 (21 %).
Ejemplo A24
Preparación del producto intermedio 69 y 70
Se añadieron 2,2'-bipiridina (3,12, 20 mmol), acetato de cobre (3,63 g, 20 mmol) y carbonato de sodio (4,24 g, 40 mmol) a una disolución de 3,S-dibromo-1H-1,2,4-triazol (4,54 g, 20 mmol) y ácido ciclopropilbofÓnico (3,44 g, 25 40 mol) en DCE (150 mi). Se calentó la m.r. a 700C durante 16 h Y entonces se enfrió hasta t.a. y se lavó con una disolución ac. sal. de cloruro de amonio. Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera y se secaron (MgS04 ). La filtración y concentración a presión reducida dieron un residuo que se purificó mediante cromatog rafía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: heptano/EtOAc desde 100/0 hasta SO/50). Se recogieron las fracciones de producto y se concentraron a vacío, proporcionando 1 9 de una mezcla 70/30 de producto intermedio
30 69 Y producto intermedio 70 (21%) que se usó tal cual en la siguiente etapa de reacción.
B. PREPARACiÓN DE LOS COMPUESTOS
Ejemplo 81
Preparación del compuesto 64
40 A una disolución del producto intermedio 68 (120 mg, 0,27 mmol) en DCM (5 mi) a t.a se le añadió peryodinano de Dess-Martin (172 mg , 0,41 mmol). Entonces se agitó la m.r. durante 1 h. Entonces se concentró la m.r. a presión reducida. Entonces se purificó el residuo mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: DCMfMeOH(NH3) desde 100fO hasta 99/1). Se recogieron las fracciones de producto y se concentraron a vacío, proporcionando 21 mg de! compuesto 64 (18%).
Ejemplo B2
Preparación del compuesto 69
C(-CI
O
N",,( /
~.N~
N N 5 H
Se añadieron el producto intermedio 49 (237 mg, 1,1 mmol), Pd2(dbah (145 mg, 0,16 mmol), X-Phos (151 mg, 0,32 mmol) y CS2C03 (1,54 g, 4,7 mmol) a una disolución del producto intermedio 25 (500 mg, 1,58 mmol) en 2metil-2-propanol (20 mi) bajo una atmósfera de N2_ Se calentó la m.r. a 100°C durante 16 h_ Entonces, se enfrió la 10 m.r. hasta t.a ., se añadió agua y se extrajo la mezcla con DCM. Se secaron las fases orgánicas combinadas (MgSO..¡), se filtraron y se concentraron a vacio. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH desde 100/0 hasta 95/5). Se recogieron las fracciones de producto y se concentraron a vacío. Se disolvió el residuo en DIPE y se añadió gota a gota una disol. de HCI 6 N en 2-propanol a la disolución con agitación _Entonces se recogió la sal de HCI por filtración y se secó el producto a
15 vacio para proporcionar 172 mg del compuesto 69 (.HCI.2,7 H20; 21%).
Ejemplo B3
Preparación del compuesto 59 108 109
\ N H
r NyN"" '.
' FN ~.l. N.o de comp. 59 rac.
y
':l"""N N.o de comp. 108: enantiómero A . . _0 N, N.o de comp. 109: enantiómero B
Q
CF3
Se añadieron el producto intermedio 39 (2,7 g, 13,2 mmol), Pd2(dbah (1,2 g, 1,3 mmol), X-Phos (1,3 g, 2,6 mmol) y
CS2C03 (12,9 g, 40 mmol) a una disolución del producto intermedio 29 (4,5 g, 13,2 mmol) en 2-metil-2-propanol
(100 mi) bajo una atmósfera de N2_ Se calentó la mor. a 1100C durante 20 h_ Entonces, se enfrió la mor. hasta tao, se 25 añadió agua y se extrajo la mezcla con DCM_ Se secaron las fases orgánicas combinadas (MgS04), se filtraron y se
concentraron a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice
(eluyente: DCMlMeOH desde 100fO hasta 95f5 ), proporcionando 4,4 9 del compuesto 59 (72%; rac_)_ Se separó el
compuesto 58 en sus enantiómeros mediante CFS preparativa (Chiralpak Diacel OJ 20 x 250 mm; fase móvil (C02,
MeOH con el 0,2% de 2-propilamina). Se cristalizaron ambos enantiómeros en DIPE. Se retiró el filtrado por filtración 30 y se secó a vacio a 60OC)_ Rendimiento: 1,38 9 del compuesto 108 (23%; 1i fracción de la columna; enantiómero A)
y 1,25 9 del compuesto 109 (20%; 2afracción de la columna; enantiómero B).
Ejemplo B4
35 a) Preparación del compuesto 48 Se añadió MeOH (150 mi) a PdtC al 10% (200 mg) bajo atmósfera de Nz_ Se añadió una mezcla del producto intermedio 4 (0,9 g, 1,93 mmol) en HCl/iPrOH (6 N; 0,97 mi). Se agitó la m.r. a 25°C bajo atmósfera de Hz hasta que se absorbieron 2 eq_ de Hz_Se retiró el catalizador por filtración sobre tierra de diatomeas y se evaporó el filtrado_ Se
5 repartió el residuo entre DCM yagua. Se secaron las fases orgánicas combinadas (MgS04), se filtraron y se concentraron a vacio Se suspendió el residuo en DIPE, se filtró y se secó, proporcionando 0,6 g del compuesto 48 (62%)
b) Preparación del compuesto 1
Se añadió trietilamina (0,028 mi, 0,2 mmol) a una disolución del compuesto 48 (80 mg, 0,17 mmol) en DCM (1 mi). Se añadió gota a gota una disolución de cloruro de acetilo (0,012 mi, 0,17 mmol) en DCM (1 mi) a tao, y se agitó la
15 mor. a I.a. durante 1 h_ Posteriormente, se añadió agua (1 mi), y se filtró la mezcla sobre un filtro Isolute HM-N (tierra de diatomeas) y se concentró el filtrado. Se suspendió el residuo en DI PE y CH3CN, se filtró y se secó, proporcionando 0,037 g del compuesto 1 (42%).
Ejemplo 85
20 Preparación del compuesto 49
Se añadieron el producto intermedio 42 (594 mg, 2,22 mmol), Pd2{dbah (203 mg, 0,222 mmol), X-Phos (233 mg,
25 0,489 mmol) y CSZC03 (2,17 g, 6,67 mmol) a una disolución del producto intennedio 6 (700 mg, 2,22 mmol) en 2metil-2-propanol (20 mi) bajo una atmósfera de Nz. Se calentó la m.r. a 1100(; a lo largo del fin de semana. Entonces, se enfrió la m.r. hasta I.a., se añadieron agua y DCM y se filtró la mezcla sobre tierra de diatomeas. Se separaron las fases y se extrajo la fase ac. con DCM. Se secaron las fases orgánicas combinadas (MgS04 ), se filtraron y se concentraron a vacío_ Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna ullrarrápida sobre gel
30 de sílice (eluyente: DCMtMeOH(NH3) desde 100tO hasta 98(2). Se recogieron las fracciones de producto y se concentraron a vacío para dar 15 mg del compuesto puro 49 y fracciones impuras que se purificaron adicionalmente mediante HPLC preparativa RP IRP Vydac Denali C18 -10 !-1m, 250 g, D.I. 5 cm; fase móvil: un gradiente de {disolución de NH4 HC03 al 0,25% en HzO)tMeOH]. Se recogieron las fracciones de producto y se sometieron a tratamiento final Rendimiento: 111 mg del compuesto 49 (rendimiento combinado del 14%)
Ejemplo 86
Preparación del compuesto 50
A una mezcla del producto intermedio 65 (75 mg, 0,32 mmol) y DIPEA (54 mg. 0,48 mmol) en DMF (2 mI) se le añadió H8TU (160 mg, 0,42 mmol)_ Se agitó la mor. a I.a _ durante 10 min _ Entonces, se añadió producto intennedio 36 (lOO mg, 0,39 mmol) y se agitó la m.r. a I.a. durante la noche. Se concentró la m.r. a vacío, y se purificó el 45 residuo mediante cromatografía en columna ullrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH(NH3) desde 100tO
hasta 95(5)_ Se recogieron las fracciones que contenían producto y se concentraron a vacío_ Se purificó el residuo adicionalmente mediante HPLC preparativa RP IRP Vydac Denali C18 -10 !-1m, 250 g, D.I. 5 cm; fase móvil: un gradiente de (disolución de NH4HC03 al 0,25% en HzO)tMeOH1_ Se recogieron las fracciones de producto y se
sometieron a tratamiento fina!. Rendimiento: 11 mg del compuesto 50 (rendimiento combinado del 7%). Ejemplo B7 Preparación del compuesto 3
O,4.HCI, 1,5 H,O
Se añadieron el producto intermedio 39 (260 mg, 1,27 mmo!), Pd2(dbah (166 mg, 0,18 mmol), X-Phos (173 mg, 10 0,36 mmol) y CS2C03 (1,78 g, 5,5 mmol) a una disolución del producto intennedio 25 (576 mg, 1,82 mmol) en 2metil-2-propanol (20 mi) bajo una atmósfera de N2. Se calentó la m.r. a 100°C durante 16 h. Entonces, se enfrió la
m.r. hasta I.a., se añadió agua y se extrajo la mezcla con DCM. Se secaron las fases orgánicas combinadas (MgS04), se filtraron y se concentraron a vacio. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de silice (eluyente: DCM/MeOH desde 10010 hasta 9515). Se recogieron las fracciones de
15 producto y se concentraron a vacío. Se disolvió el residuo en CH3CN y se añadió gota a gota una diso!. de HCI 6 N en 2-propanol a la disolución con agitación. Entonces se recogió el precipitado por filtración y se secó el producto a vacio para proporcionar 225 mg del compuesto 3 (0,4.HCI.1 ,5 H20; 26%).
Ejemplo 68
Preparación del compuesto 4
25 Se añadieron producto intermedio 39 (1 ,8 g, 8,81 mmol), Pd2(dbah (1 ,15 g, 1,26 mmol), X-Phos (1 ,2 g, 2,52 mmol) y CS2C03 (12,3 g, 37,8 mmol) a una disolución del producto intermedio 25 (3,99 g, 12,6 mmol) en 2-metil-2-propanol (200 mi) bajo una atmósfera de N2. Se calentó la m.r. a 80°C durante 16 h. Entonces, se enfrió la m.r. hasta I.a., se añadió agua y se extrajo la mezcla con DCM. Se secaron las fases orgánicas combinadas (MgS04), se filtraron y se concentraron a vacio. Se purificó el residuo mediante cromatografia en columna ultrarrapida sobre gel de sil ice
30 (eluyente: DCM/MeOH desde 100/0 hasta 95/5). Se recogieron las fracciones que contenían producto y se concentraron a vacio. Se purificó el residuo adicionalmente mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: n-heptano/EtOAc desde 100/0 hasta 50/50). Se recogieron las fracciones que contenian producto y se concentraron a vacio. Se purificó el residuo adicionalmente mediante HPLC preparativa RP [RP Vydac Denali C18 -10 ~(m, 250 g, D.I. 5 cm); fase móvil: un gradiente de (disolución de NH4HC03 al 0,25% en
35 H20)/MeOH]. Se recogieron las fracciones de producto y se sometieron a tratamiento final. Se cristalizó el residuo en DIPE. Rendimiento: 1,31 9 del compuesto 4 (rendimiento del 24%).
Ejemplo 69
40 Preparación del compuesto 9
N~ F
~N'I""o o Q' ;.Jt. )l.N
..... 0 ~. " '}-o
N-N
)
A una mezcla de producto intennedio 11 (540 mg, 1,93 mmol), producto intennedio 41 (327 mg, 1,61 mmol) y DIPEA 45 (1,39 mi, 8,06 mmol) en DMF (25 mi) se le añadió H6TU (921 mg, 2,42 mmol). Se agitó la m.r. a I.a. durante 30 min Se repartió la mezcla entre agua y DCM. Se secaron las fases orgánicas combinadas (MgS04), se filtraron y se concentraron a vacio. Se purificó el residuo mediante cromatografia en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH desde 100/0 hasta 95/5). Se recogieron las fracciones que contenían producto y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo adicionalmente mediante HPLC preparativa RP [RP Vydac Denali C18
5 10 ~m, 250 g, D.I. 5 cm); fase móvil: un gradiente de (disolución de NH4HC03 al 0,25% en H20 )/CH3CN). Se recogieron las fracciones de producto y se sometieron a tratamiento final. Se cristalizó el residuo en DIPE Rendimiento' 229 mg del compuesto 9 (rendimiento del 31%)
Ejemplo 810
Preparación del compuesto 10
15 Se calentó una mezcla de producto intermedio 13 (1,75 mg, 4,39 mmol) y metilhidrazina (826 mg, 17,6 mmol) en nbutanol (c.s.) a reflujo durante 16 h. Se concentró la m.r. a vacío, y se repartió el residuo entre agua y DCM. Se secaron las fases orgánicas combinadas (MgS04), se filtraron y se concentraron a vacío. Se trituró el residuo con CH3CN y se secó el precipitado a vacío. Rendimiento: 740 mg del compuesto 10 (rendimiento del 45%).
20 La tabla 1 enumera los compuestos que se prepararon de manera análoga a uno de los ejemplos anteriores "PrO se refiere al número de ejemplo según cuyo protocolo se sintetizó el compuesto. "N.o de comp· significa número de compuesto. En caso de que no se indique ninguna estereoquímica específica para un centro estereogénico de un compuesto, esto significa que el compuesto se obtuvo como mezcla de la forma R y S (RS). En caso de que no se indique ninguna forma de sal, se obtuvo el compuesto como base libre. Pueden obtenerse fácilmente formas de sal
25 de las bases libres tales como, por ejemplo, formas de sal de HCI, usando procedimientos típicos conocidos por los expertos en la técnica. En un procedimiento típico para la conversión en una forma de sal de HCI, por ejemplo, se disolvió la base libre en un disolvente tal como, por ejemplo, DIPE o Et20, y posteriormente se añadió gota a gota una de disolución de HCI en un disolvente tal como 2-propanol o Et20. La agitación durante un periodo de tiempo determinado, normalmente de aproximadamente 10 min, podría potenciar la velocidad de las reaccíones.
Tabla 1
A2 Ll ;:)'yN.I N-Rl .6 N"'(Hel1 Lz-R2
N.O de comp.
p" Het1 A' A' l' R' L2R2 Formas de sal / estereoquímica
1
B4b N/X COCH3 CH NH . \0 J~ ..1)
2
B8 N.v--N-· Y COCH3 CH NH CH, ~'aCFl
3
B7 4"'-N " N ,iN COCH3 CH NH CH(CH3l2 0:0~.O ~ I 0,4 HC11,5 H20
4
B8 NQ'-~-· iN COCH3 CH NH CH(CH3l2 0:0~~o ~ I
5
B8 q--N' · N ,iN COCH3 CH NH CH(CH3l2 J5~ ~o ~
6
B7 4'"-t,J' · N ,iN COCH3 CH NH CH(CH3l2 "N'YCF) l.....,NH 2,3 HCI 3,3 H20
7
B7 .f'N-N •'IN · . COCH3 CH NH CH(CH," "NICF) lv·, . .HCI .H20
8
B8 4"N-N .'IN COCH3 CH NH CH(CH3n Cl ::ó' ~('] ~
9
B9 NIX COCH3 CH NH (C=O) CH(CH3n :::aF • 'O ::::,. I
10
B10 Nyr · COCH3 CH NH CH, "Q F"
17
B2 N.0N' · r COCH3 N NH CH(CH3n O CF)1 ""
46
B2 NQ--N' · r COCH3 CH NH CH(CH3n O Ct.) "
47
B2 Níf COCH3 CH NH CH, OCf)1""
48
B4.a Níf COCH3 CH NH CH2CH2NH2 1). 1 ''"
49
B5 _._~ . . 4"N' · .y COCH3 CH NH CH, _..CJ:(] .. '"N 1 H
50
B6 Q--N'Ny COCH3 CH (C=O)N H CH, {]"N ::::,.. H
64
B1 N.f'N· · r COCH3 CH (C=O) CH, "OCf)
51
B2 NQ--N'r COCH3 CH NH CH, 0X)" O '" 1
52
B2 .0N··Ny------ COCH3 CH NH CH(CH3n 0X)"O '" 1 -_.._._-_._--..
53
82 Q-N' · Ny COCH3 CH NH CH(CH3n 'o -'N0-Ó
54
B2 f·f COCH3 CH NH CH(CH," "ÜeFl
55
B2 4'N-· Ny COCH3 CH NH CH(CH3n '· N~ ~Sl
18
92 Nid' - COCH3 CH NH CH(CH3n -00-N
56
92 Nyf - COCH3 CH NH CH, --())
57
92 <"N-Ny COCH3 CH NH CH(CH3n --O)
58
92 ............ ...... Q"-N'#Ny COCH3 CH NH CH(CH3n =;5-N ~o
59
93 4'"'-N' N ,7N COCH3 CH NH CH(CH3n "Ü CFl
108
93 q--N ' N ,7N COCH3 CH NH CH(CH3n "l(~),CFI Enantiómero A
109
93 4"-N ' N ,7N COCH3 CH NH CH(CH3n "N0 Cfl Enantiómero B
112
92 O-NA' CH CH NH CH(CH3n X)'"O ~ I "
113
92 0-N A' CH CH NH CH, O CFl 1 ",
117
92 '0-N A' COCH3 CH NH CH(CH3)2 vÓ CIS (rae) 1,7 He l .2,4 H20
118
92 '0-N'" COCH3 CH NH CH(CH3n ..;5 TRANS (rae) .24 Hel .1,6 H20
119
92 '0 ~ h COCH3 CH NH CH(CH3n --O
120
92 '0-N A' COCH3 CH NH CH(CH3n --a 2 He l .2,5 H20
121
92 '0 N'" COCH3 CH NH CH(CH3n -.~ 1,8 He l .2 H20
122
92 U-N 4 CH CH NH CH(CH3n "N0CF1 1,8 He l .2,2 H20
123
92 U-N'" CF CH NH CH(CH3n "ÜC F1 .2,2 Hel .2,3 H20
124
92 U-N 4 COCH3 CH NH CH(CH3n "0C~l .2 Hel .2 H20
125
82 ))" N .ó COCH3 CH NH CH, "Ú CFl 1,6 He l .2 H20
67
82 n-N .ó COCH3 CH NH CH(CH3n ··ÚC~) .2,2 He l .2,7 H20
126
82 'O"N .ó COCH3 CH NH CH(CH3n "N0 CF1 He l Enantiómero A
127
82 'O"N .ó COCH3 CH NH CH(CH3n "N0 CF1 He l Enantiómero B
128
82 'O"N A COCH3 CH NH CH(CH3h " N0°Y
129
82 'O"N .ó COCH3 CH NH CH(CH3n "()"'o/ 2 Hel
130
82 n " N &' COCH3 CH NH CH(CH3n "~ .1,5 HCI .1,3 H20
131
82 'O"I . N .ó COCH3 CH NH CH(CH3n '"",') l..,-N_CF) 1,6 He l .2,1 H20
132
82 n"N .ó COCH3 CH NH CH(CH3n V'l 'f-' '--..,NyO O
133
82 'O'N .ó CH CH NH CH(CH3n " N"yCF, '--..,0 .2 He l .2 H20
60
82 'O"N "" CH CH NH CH, "OCF1 l A
134
82 'O"N .ó CF CH NH CH, "OCF1 "
135
82 'O" N "" COCH3 CH NH CH, O CFl1 ", "
136
82 'O"N Ó COCH3 CH NH CH(CH3n O CFJ l A "
137
82 'O"N ó CH CH NH CH(CH3n O CF1 1 ",
138
82 n " N .ó CF CH NH CH(CH3n "OCFJ
139
82 n " N .ó COCH3 CH NH CH, i)-o H ~ I H
61
82 n " N "" COCH3 CH NH CH, aX) "O " I
69
82 n " N .ó COCH3 CH NH CH(CH3n 0x)• I '0 '" .Hel .2,7 H20
140
B2 '0-N '" CH CH NH CH(CH3n a::o --O "I
141
B2 U -N '" CF CH NH CH(CH3n 0::0I ·~o ::::,.. He l .H20
142
B2 '0--1 N '" COCH3 CH NH ..r a::o "0 ;::".. I
143
B2 '0-N '" COCH3 CH NH ..<] 0::0 " 0 :::,.. l. 1,4 Hel .H20
145
B2 '0-N '" COCH3 CH NH ..r ¿ 0::0 . '() :::,.. I .2 HCI
146
B2 '0-~ ¿ COCH3 CH NH .. ._.' 'o ..r "::O-'O ~ I .2 HCI
147
B2 '0-' N '" COCH3 CH NH -o I ..r0 "::O"0 :::,.. I
148
B2 U-N '" COCH3 CH NH ..r NH , "::O-'O ~ I 2 HCI
149
B2 '0-N '" COCH3 CH NH _.r~-< 0::0-I • 'O ::::,..
150
B2 U -N '" COCH3 CH NH I ..r", 0::0 " 0 :::,.. I .2 HCI
152
B2 '0' N '" COCH3 CH NH ..r") 0::0 -'O "I 2 HCI
153
B2 U-N '" COCH3 CH NH CH(CH3n el -::el-'0 ~ e l
154
B2 u -N '" CH CH NH CH(CH3n a)Q"0 :::,... I F
155
B2 U-N '" CH CH NH CH(CH3n 0;y"0 :;:"... ,1
156
B2 '0 N '" COCH3 CH NH CH(CH3n a~' -o "I He l .1 ,5 H20
157
B2 '0-N '" ........ CH CH NH CH(CH3n .. ........ ... .•.a :ó.....:..:Q.M.H: .H.....
158
B2 UN '" COCH3 CH NH CH(CH3n -O-'O::::'" a
159
B2 '0-N -<' CH CH NH CH(CH3n rxrF -'o :::,.. He l .1 ,5 H20
160
92 n-N A COCH3 CH NH CH(CH3n .)Q'O , He l .H20
161
92 'IS(N ¿ CH CH NH CH(CH3n Cln -'0 ~ I fCl
162
92 n-N ¿ COCH3 CH NH CH(CH3n n -'0 ~ l OCA) Hel .H2O
163
92 n-N ¿ COCH3 CH NH CH(CH3n )J' _. •.Q ~___ __I___ ---_ .
164
92 n-N A CH CH NH CH(CH3n )J' -,.. I '0
165
92 n'N A COCH3 CH NH CH(CH3n .)Q' O F .Hel .H20
166
92 •..-.n'N ¿ COCH3 CH NH CH, F J ):) , ,.. I .'
70
92 n -N ¿ COCH3 CH NH CH(CH3n "CX) " 0 ::,... .Hel .H20
71
92 n 'N A COCH3 CH NH CH(CH3n CF, vO HCI .1 ,5H20
167
92 n 'N A COCH3 CH NH CH(CH3n " ~ ,......• .....•.......... HCI
168
92 n'N A COCH3 CH NH CH, "~ F
169
92 n 'N A COCH3 CH NH CH(CH3n F¡CúF -..O :;:"..
170
92 n N ¿ COCH3 CH NH CH(CH3n 'Xl."0 ;:;:.., I OCF) 1,2 HCI .1 ,3 H20
171
92 n-N A COCH3 CH NH CH(CH3n ( )N vÓ
173
92 n'NI ¿; . COCH3 CH NH CH(CH3n OH '-N(jv .Hel .H20
174
B2 U"N .." COCH3 CH NH CH(CH3n u --Ny
175 176 177 17B 179
B2 B2 B2 B2 B2 "0'N .." "0'N .." FleÚ " N .." ~=;(N .." eF, 'o.o"I '" COCH3 COCH3 CH CH CH CH CH CH CH CH NH NH NH NH NH CH(CH3n CH(CH3n CH(CH3n CH, CH(CH3n C" --N">V,CF,-o-{ . , "oX)"OCF¡ N'-'O ~ I .2 Hel .2,6 H20
1BO
B2 (~(N .." 0, CH CH NH CH(CH3n N'I • 'O :::-..
PARTE ANALíTICA
CL-EM (cromatografía de líquidos I espectromelría de masas)
Procedimiento general A
Se realizó la medición de el usando un sistema Acquity UPLC (cromatografía de liquidos de resolución ultra-alta) (Waters) que comprende una bomba binaria, un organizador de muestras, un calentador de columna (fijado a 55°C), 10 un detector de red de diodos (DAD) y una columna lal como se especifica en los métodos respectivos a continuación. Se fraccionó el flujo de la columna a un especlrómelro EM. Se configuró el detector de EM con una fuente de ionización por electropulverización. Se adquirieron los espectros de masas mediante barrido desde 100 hasta 1000 en 0,18 segundos (s) usando un tiempo de permanencia de 0,02 s. El voltaje de la aguja capilar era de 3,5 kV Y se mantuvo la temperatura de fuente a 140°C. Se usó N2 como gas nebulizador Se realizó la adquisición de
15 datos con un sistema de datos Waters-Micromass MassLynx-Openlynx
Procedimiento general B
Se realizó la medición de HPLC usando un sistema Alliance HT 2790 (Waters) que comprende una bomba
20 cuaternaria con desgasificador, un inyector automatico, un horno de columna (fijado a 40°C, a menos que se indique lo contrario), un DAD y una columna tal como se especifica en los métodos respectivos a continuación. Se fraccionó el flujo de la columna a un espectrómetro EM. Se configuró el detector de EM con una fuente de ionización por electropulverización. Se adquirieron los espectros de masas mediante barrido desde 100 hasta 1000 en 1 s usando un tiempo de permanencia de 0,1 s. El voltaje de la aguja capilar era de 3 kV Y se mantuvo la temperatura de fuente
25 a 140°C. Se usó N2 como gas nebulizador Se realizó la adquisición de datos con un sistema de datos WatersMicromass MassLynx-Openlynx.
Procedimiento general e
30 Se realizó la medición de HPLC usando un módulo Agilent 1100 que comprende una bomba, un DAD (longitud de onda 220 nm), un calentador de columna y una columna tal como se especifica en los métodos respectivos a continuación. Se fraccionó el flujo de la columna a un instrumento Ag ilent MSD serie G1946C y G1956A. Se configuró el detector de EM con API -ES (ionización por electropulverización a presión atmosférica). Se adquirieron los espectros de masas mediante barrido desde 100 hasta 1000. El voltaje de la aguja capilar era de 2500 V para el
35 modo de ionización positiva y de 3000 V para el modo de ionización negativa. El voltaje de fragmentación era de 50
V. Se mantuvo la temperatura del gas de secado a 3500C a un flujo de 10 I/min
Método de CL~EM 1
Además del procedimiento general A' Se llevó a cabo UPLC de fase inversa en una columna C18 hibrida con puente de etilsiloxano/silice (BEH) (1,7 ~(m, 2,1 x 50 mm; Waters Acquity) con una velocidad de flujo de 0,8 ml/min. Se usaron 2 fases móviles (acetato de amonio 25 nM (NH40Ac/CH3CN 95/5; fase móvil B: CH3CN) para ejecutar una condición de gradiente de desde el 95% de A y el 5% de B hasta el 5% de A y el 95% de B en 1,3 minutos (min) y se mantuvo durante 0,3 mino Se usó un volumen de inyección de 0,5 I.d. El voltaje de cono era de 30 V para el modo de ionización positiva y de 20 V para el modo de ionización negativa
Método de CL-EM 2
Además del procedimiento general B: Se fijó el calentador de columna a 40°C. Se llevó a cabo HPLC de fase inversa en una columna Xterra MS C18 (3,5 ~(m, 4,6 x 100 mm) con una velocidad de flujo de 1,6 ml/min. Se emplearon 3 fases móviles (fase móvil A: el 95% de NH40Ac 25 mM + el 5% de CH3CN; fase móvil B: CH3CN; fase móvil C: MeOH) para ejecutar una condición de gradiente de desde el 100% de A hasta e11% de A, el 49% de B y el 50% de C en 6,5 min, hasta el 1% de A y el 99% de B en 1 min y se mantuvieron estas condiciones durante 1 min y se reequilibró con el 100% A durante 1,5 mino Se usó un volumen de inyección de 10 ~I . El voltaje de cono era de 10 V para el modo de ionización positiva y de 20 V para el modo de ionización negativa
Método de CL-EM 3
Además del procedimiento general C: Se llevó a cabo HPLC de fase inversa es una columna YMC-Pack OOS-Aa, 50x2,0 mm 5 Jlm con una velocidad de nujo de 0,8 ml/min. Se usaron 2 fases móviles (fase móvil A: agua con ácido trifluoroacético (TFA) al 0,1%; fase móvil B: CH3CN con TFA al 0,05%). En primer lugar, se mantuvo el 90% de A y el 10% de B durante 0,8 mino Entonces se aplicó un gradiente hasta el 20% de A y el 80% de B en 3,7 min y se mantuvo durante 3 mino Se usaron volúmenes de inyección típicos de 2 JlI La temperatura del horno era de 50°C (Polaridad de EM: positiva)
Método de CL-EM 4
Además del procedimiento general B Se fijó el calentador de columna a 45°C. Se llevó a cabo HPLC de fase inversa en una columna Atlantis C18 (3,5 Jlm, 4,6 x 100 mm) con una velocidad de flujo de 1,6 ml/min. Se emplearon 2 fases móviles (fase móvil A: el 70% de MeOH + el 30% de H20 ; fase móvil B: ácido fónnico al 0,1% en H20 fMeOH 95/5) para ejecutar una condición de gradiente de desde el 100% de B hasta el 5% de B + el 95% de A en 9 min y se mantuvieron estas condiciones durante 3 mino Se usó un volumen de inyección de 10 ~I. El voltaje de cono era de 10 V para el modo de ionización positiva y de 20 V para el modo de ionización negativa
Método de CL-EM 5
Además del procedimiento general A: Se llevó a cabo UPLC de fase inversa en una columna BEH C18 (1 ,7 ~m, 2,1 x 50 mm; Walers Acquity) con una velocidad de flujo de 0,8 ml/min. Se usaron 2 fases móviles (fase móvil A: ácido fórmico al 0,1% en H20 /MeOH 95f5; fase móvil B: MeOH) para ejecutar una condición de gradiente de desde el 95% de A y el 5% de B hasta e15% de A y el 95% de B en 1,3 min y se mantuvieron durante 0,2 mino Se usó un volumen de inyección de 0,5 JlI El voltaje de cono era de 10 V para el modo de ionización positiva y de 20 V para el modo de ionización negativa.
Puntos de fusión
A menos que se mencione otra cosa, se determinaron los puntos de fusión (p.f.) con un instrumento DSC823e (Meltler-Toledo). Se midieron los puntos de fusión con un gradiente de temperatura de 30OC/min. La temperatura máxima fue de 400°C. Los valores son valores máximos.
Para los compuestos n.os 112, 177, 179 Y 180, se determinaron los puntos de fusión (p.f.) con un aparato de p.f WRS-2A que se adquirió de Shanghai Precision y Scientific Instrument Ca. Ud. P.f. y se midieron con una velocidad ascendente de calentam iento lineal de 0,2 -5,OoCfmin. Los valores notificados son intervalos de fusión. La temperatura máxima fue de 300°C
Se muestran los resultados de las mediciones analíticas en la tabla 2a Tabla 2: Tiempo de retención (Rt) en min, pico de [M+Hf (molécula protonada), método de CL-EM y pJ. (punto de fusión en OC). (n.d. sianifica no determinado)
N,o de comp.
R, [M+Hf Método de Cl -EM p.f. (oC)
1
0,89 514 1 179,0
2
6,52 436 4 199,9
3
n.d. n.d. . n.d.
4
1,30 440 5 202,7
5
1,19 474 1 166,6
6
0,89 466 1 n.d
7
1,00 480 1 n.d
8
6,40 454 2 157,2
9
6,83 465 4 158,4
10
0,92 379 1 247,1
17
6,40 458 2 185,1
18
1,25 472 1 164,2
46
1,15 457 1 186,8
47
0,95 429 5 n.d.
48
0,83 472 1 n.d
49
0,97 410 1 n.d
50
0,91 472 1 n.d.
51
1,01 41 1 1 210,1
52
1,17 439 1 167,1
53
1,15 488 1 169,9
54
1,15 464 1 173,0
55
5,86 426 2 189,4
56
1,01 416 1 170,1
57
6,44 444 2 214,5
58
1,18 488 1 n.d.
59
1,12 465 1 134,0
60
0,95 410 5 184,2
61
1,10 422 1 175,0
64
5,77 442 2 n.d
N.o de comp.
R, [M+Hf Método de Cl -EM p.f. (OC)
67
7,54 475 4 n.d
69
1,12 450 5 n.d
70
1,29 484 1 n.d.
71
1,31 484 1 n.d.
108
1,12 465 1 141 ,6
109
1,12 465 1 140,1
112
3,96 404 3 204,1-205,4
113
1,08 3,96 1 220,7
117
1,34 490 1 131 ,5
118
1,31 490 1 n.d
119
1,19 407 1 n.d
120
1,16 435 5 n.d.
121
1,40 449 1 n.d.
122
1,24 445 1 n.d.
123
1,28 463 1 n.d
124
1,22 475 1 n.d
125
1,10 447 1 n.d.
126
1,24 475 1 n.d
127
1,24 475 1 n.d
128
1,21 465 1 n.d
129
1,16 451 1 n.d.
130
1,23 447 5 n.d.
131
6,32 490 2 n.d.
132
1,19 508 1 177,1
133
0,97 447 5 n.d.
134
1,15 428 1 n.d
135
1,12 440 1 n.d
136
1,23 468 1 221 ,9
137
1,22 438 1 210,3
N.Ode comp.
R, [M+H]+ Método de Cl-EM pJ, (oC)
138
1,26 456 1 199,6
139
0,99 455 5 n.d
140
1,07 420 5 142,5
141
8,16 438 4 n.d.
142
1,19 448 1 n.d.
N.O de comp.
R, [M+Ht Método de Cl-EM p.f. ("e)
162
1,28 480 1 n.d.
163
1,25 448 1 172,7
164
1,26 418 1 138,9
165
1,09 448 5 n.d.
166
1,15 456 1 159,6
143
1,18 448 1 n.d.
145
1,12 466 1 n.d.
146
1,16 480 1 o.d
147
1,04 496 5 90,1
148
0,83 451 1 n.d.
149
5,70 493 2 138,6
150
1,07 479 1 o.d
152
1,10 505 1 n.d.
153
1,35 484 1 n.d.
154
1,26 438 1 n.d.
155
1,32 434 1 222,6
156
1,31 464 1 n.d.
157
1,34 434 1 159,6
158
1,09 450 5 125,4
159
1,06 422 5 o.d
160
1,27 468 1 o.d
161
1,09 438 5 132,7
167
7,85 502 4 n.d.
168
1,16 474 1 145,1
169
1,30 502 1 134,8
170
1,17 518 5 o.d
171
1,17 501 1 169,3
173
1,03 463 5 n.d.
174
1,06 485 1 o.d
175
6,40 504 2 n.d.
176
0,87 464 1 158,4
177
5,30 472 3 165 ,9-166,9
178
1,26 464 1 179,2
179
4,82 434 3 142,7-144,7
180
4,63 434 3 132,8-143,6
CFS-EM
Para CFS-EM, se usó un sistema de CFS ana1ítico de Berger Inslrumenls (Newark, DE, EE.UU.) que comprende un
5 módulo de control de bomba doble (FCM-120Q) para el suministro de CO, y un modificador, un módulo de control térmico para el calentamiento de la columna (TCM210Q) con control de temperatura en el intervalo 1-150OC y válvulas de selección de columna (Valco, VICI, Houslon, TX, EE.UU.) para 6 columnas diferentes. El detector de red de fotodiodos (Agilent 1100, Waldbronn, Alemania) está equipado con una célula de flujo de alta presión (hasta 400 bar) y está configurado con un inyector automático CTC LC Mini PAL (Leap Technologies, Carrboro, NC,
10 EE.UU.). Se acopla un espectrómetro de masas la (Waters, Milford, MA, EE.UU.) con una interfaz de electropulverización l ortogonal con el sistema de CFS. Se realizaron el control del instrumento, la recogida y el procesamiento de datos con una plataforma integrada que consistía en el software CFS ProNTo y el software Masslynx.
15 Compuestos n.O$ 108-109: Se llevó a cabo CFS-EM en una columna OJ-H (500 x 4,6 mm) (Daicel Chemical Industries Ud) con una velocidad de flujo de 3 mlfmin. Se emplearon dos fases móviles (fase móvil A: C02; fase móvil B: iPrOH que contenía iPrNH2 al 0,2%). En primer lugar se mantuvo el 25% de B durante 17 mino Entonces se aplicó un gradiente de desde el 25% de B hasta el 50% de B en 2,5 min y se mantuvo durante 4,1 min_ Se fijó la temperatura de columna a 50°C. En estas condiciones, el compuesto n.o 108 ("enantiómero A") tenía un R¡ más corto
20 en la columna que el compuesto n.o 109 ("enantiómero B~). Se compará la medición frente a la mezcla racémica
Compuestos n.0$ 126-127: Se llevó a cabo CFS-EM en una columna AD-H columna (500 x 4,6 mm) (Daicel Chemical
Industries Ud) con una velocidad de flujo de 3 ml/min. Se emplearon dos fases móviles (fase móvil A: C02; fase
móvil B: iPrOH que contenia iPrNH2 al 0,2%). Se mantuvo el 25% de B durante 15 min_ Se fijó la temperatura de
25 columna a 50°C. En estas condiciones, el compuesto n.o 126 ("enantiómero A") tenia un R1 más corto en la columna que el compuesto n.o ("enantiómero B") Se comparó la medición frente a la mezcla racémica
30 Para varios compuestos, se registraron los espectros de lH_RMN en un espectrómetro Bruker DPX-360 o en un espectrómetro Bruker OPX-400 con secuencias de pulsos convencionales, funcionando a 360 MHz y 400 MHz respectivamente, usando CLOROFORMO-d (cloroformo deuterado, CDCI3) o DMSO-de (DMSO deuterado, dimetild6-sulfóxido) como disolventes. Los desplazamientos químicos (8) se notifican en partes por millón (ppm) en relación con tetrametilsilano (TMS), que se usó como patrón interno
N.O de Res ultado de RMN
comp.
(400 MHz, DMSO-de).s ppm 1,49 (d , J-6,5 Hz, 6 H) 2,31 (s, 3 H) 3,76 (s, 3 H) 4,62 (spt, J-6,6 Hz, 1 H) 6,93
(dd , J=8,7 , 2,2 Hz, 1 H) 7,30 -7,39 (m, 2 H) 7,46 (td, J=7,9, 1,6 Hz, 1 H) 7,56 -7,68 (m, 3 H) 8,58 (s, 1 H) 9,52 (s, 1 H)
(360 MHz, DMSO-ds).s ppm 1,47 (d , J=6,6 Hz, 6 H) 2,14 (s, 3 H) 3,90 (s, 3 H) 4,61 (spt, J=6,5 Hz, 1 H) 7,07
(s, 1 H) 7,48 (d, J=8,4 Hz, 1 H) 7,64 -7,75 (m, 2 H) 7,79 -7,89 (m, 1 H) 7,93 -8,03 (m, 3 H) 9,91 (s, 1 H)
(360 MHz, DMSO-de).s ppm 1,48 (d, J=6,6 Hz, 6 H) 2,14 (s, 3 H) 3,80 (s, 3 H) 4,62 (spt, J=6,4 Hz, 1 H) 7,00
(s, 1 H) 7,12 (dd, J=8,6, 2,0 Hz, 1 H) 7,20 (d, J=8,4 Hz, 1 H) 7,62 (s, 1 H) 7,67 (d, J=1,8 Hz, 1 H) 7,78-7,89 (m,1 H) 7,90 -8,07 (m, 3 H) 9,61 (s, 1 H)
(360 MHz, DMSO-de) .s ppm 2,14 (s, 3 H) 3,79 (s, 3 H) 3,95 (s, 3 H) 7,00 (s, 1 H) 7,13-7,28 (m, 2 H) 7,50 (d,
J=1,8 Hz, 1 H) 7,62 (d, J=1,5 Hz, 1 H) 7,83 (t, J=8,1 Hz, 1 H) 7,94 (d, J=7,7 Hz, 1 H) 8,08 -8,19 (m, 2 H) 9,56 (s, 1 H)
(400 MHz, DMSO-ds) .s ppm 2,13 (s, 3 H) 2,96 (t, J=6,1 Hz, 2 H) 3,71 (s, 3 H) 4,10 (t, J=6,1 Hz, 2 H) 4,27
(s, 2 H) 6,97 (s, 1 H) 7,08 (dd, J=8,5, 2,0 Hz, 1 H) 7,14 (d, J=8 ,5 Hz, 1 H) 7,49 (d, J=2,0 Hz, 1 H) 7,55-7,68 (m,4 H) 7,74 (s, 1 H) 9,35 (s, 1 H)
(360 MHz, CDCI3) .s ppm 2,30 (s, 3 H) 3,73 (s, 3 H) 3,85 (s, 3 H) 6,60 (s, 1 H) 6,74 (s, 1 H) 6,85 (s, 1 H)
6,90 (dd, J=8,6, 2,4 Hz, 1 H) 6,93 -7,02 (m, 1 H) 7,12 (d, J=8,4 Hz, 1 H) 7,21 -7,30 (m, 1 H) 7,39 (dd, J=8,1, 1,1 Hz, 1 H) 7,43 (d, J=2 ,2 Hz, 1 H) 7,60 (s, 1 H) 8,03 (dd, J=8 ,1, 1,1 Hz, 1 H)
(360 MHz, CDCI3) 1) ppm 2,30 (s, 3 H) 3,74 (s, 3 H) 3,94 (s, 3 H) 6,98 (s, 1 H) 7,02 (s, 1 H) 7,23 -7,26 (m, 1 50
H) 7,34 (d, J=8,4 Hz, 1 H) 7,41 (t, J=7 ,9 Hz, 1 H) 7,49 (dd, J=8 ,4 , 1,8 Hz, 1 H) 7,53 (dd, J=8,4 , 1,5 Hz, 1 H) 7,62 (s, 1 H) 7,65 (d, J=1 ,5 Hz, 1 H) 7,79 (d, J=1 ,5 Hz, 1 H) 8,65 (s, 1 H)
(360 MHz, DMSO-ds) .s ppm 2,12 (s, 3 H) 3,69 (s, 3 H) 3,72 (s, 3 H) 6,97 (s, 1 H) 7,04 (dd, J=8,4 , 2,2 Hz, 1
H) 7,15 (d, J=8,4 Hz, 1 H) 7,30 -7,39 (m, 2 H) 7,46 (Id, J=7 ,9, 1,5 Hz, 1 H) 7,55 -7,68 (m, 3 H) 9,43 (s, 1 H)
(360 MHz, DMSO-ds).s ppm 1,48 (d, J=7,0 Hz, 6 H) 2,12 (s, 3 H) 3,71 (s, 3 H) 4,61 (spt, J=6,6 Hz, 1 H) 6,92
(dd , J=8 ,8, 2,2 Hz, 1 H) 6,97 (s, 1 H) 7,14 (d, J=8,4 Hz, 1 H) 7,35 (td, J=7 ,7 , 1,5 Hz, 1 H) 7,46 (td, J=7 ,8, 1,6 Hz, 1 H) 7,55 (d, J=2 ,2 Hz, 1 H) 7,57 -7,68 (m, 3 H) 9,46 (s, 1 H)
(360 MHz, DMSO-de) 1) ppm 1,38 (d , J=6,6 Hz, 6 H) 1,49 (qd, J=11 ,9, 4,2 Hz, 1 H) 1,62 -1,84 (m, 2 H) 1,90 -2,06 (m, 1 H) 2,31 (s, 3 H) 2,76 -2,99 (m, 3 H) 3,25 -3,32 (m, 1 H) 3,41-3,51 (m, 1 H) 3,81 (s, 3 H) 4,39
(spt, J=6,5 Hz, 1 H) 6,99 (dd, J=8,6, 2,0 Hz, 1 H) 7,34 (d, J=8 ,8 Hz, 1 H) 7,74 (d, J=1,8 Hz, 1 H) 8,58 (s, 1 H) 9,44 (s, 1 H)
(400 MHz, DMSO-de) 1) ppm 2,18 (s, 3 H) 3,95 (s, 3 H) 4,15 (s, 3 H) 7,29 (s, 1 H) 7,63 (d, J=8,1 Hz, 1 H) 64
7,88 (t, J=8 ,0 Hz, 1 H) 7,96 (d, J=1 ,2 Hz, 1 H) 8,00 (d, J=8,5 Hz, 1 H) 8,03 -8,08 (m, 2 H) 8,18 -8,24 (m, 2
H)
(360 MHz, DMSO-de).s ppm 1,38 (d, J=6,6 Hz, 6 H) 1,43 -1,58 (m, 1 H) 1,60-1,85 (m, 2 H) 1,92 -2,07 (m, 1 H) 2,72 (s, 3 H) 2,75 -2,99 (m, 3 H) 3,25 -3,37 (m, 1 H) 3,42 -3,53 (m, 1 H) 3,88 (s, 3 H) 4,40 (spt, J=6,5
HZ, l H) 7,12 (d, J=8 ,1 Hz, 1 H) 7,59 (d, J=8,8 Hz, 1 H) 7,74 (s, 1 H) 8,05 (d, J=6,2 Hz, 1 H) 8,09 (s, 1 H) 8,60 (d, J=6,2 Hz, 1 H) 9,78 (s, 1 H)
(360 MHz, DMSO-ds).s ppm 1,50 (d, J=6,6 Hz, 6 H) 2,70 (s, 3 H) 3,81 (s, 3 H) 4,64 (spt, J=6,5 Hz, 1 H) 7,02
(dd , J=8,8, 1,8 Hz, 1 H) 7,37 (Id, J=7,9, 1,5 Hz, 1 H) 7,48 (Id, J=7 ,9, 1,5 Hz, 1 H) 7,55 (d, J=8,4 Hz, 1 H) 7,59 -7,68 (m, 3 H) 7,99 (d , J=6,2 Hz, 1 H) 8,03 (s, 1 H) 8,60 (d, J=6,2 Hz, 1 H) 9,85 (s, 1 H)
(360 MHz, DMSO-ds)o5 ppm 1,48 (d, J=6,6 Hz, 6 H) 2,71 (s, 3 H) 3,83 (s, 3 H) 4,59 (spt, J=6,6 Hz, 1 H) 7,05 (dd , J=8,6, 2,0 Hz, 1 H) 7,49 -7,56 (m, 1 H) 7,58 (d, J=8,4 Hz, 1 H) 7,63 (d, J=l ,8 Hz, 1 H) 7,74 -7,85 (m, 2
H) 7,87 (d, J=7 ,7 Hz, 1 H) 8,04 (dd, J=6,2, 1,8 Hz, 1 H) 8,08 (d, J=1 ,5 Hz, 1 H) 8,63 (d, J=6 ,6 Hz, 1 H) 9,88 (s, 1 H)
(360 MHz, DMSO-ds) .s ppm 1,48 (d, J=6,6 Hz, 6 H) 2,70 (s, 3 H) 3,82 (s, 3 H) 4,62 (spt, J=6,5 Hz, 1 H) 7,07
(dd , J=8,6, 1,6 Hz, 1 H) 7,56 (d, J=8 ,8 Hz, 1 H) 7,64 (d, J=1 ,8 Hz, 1 H) 7,66 -7,80 (m, 3 H) 7,90 (s, 1 H) 7,99 (dd, J=6,4, 1,6 Hz, 1 H) 8,03 (d, J=l ,5 Hz, 1 H) 8,59 (d, J=6 ,2 Hz, 1 H) 9,85 (s, 1 H)
(360 MHz, DMSO-ds).s ppm 1,38 (d, J=6,6 Hz, 6 H) 1,42 -1,56 (m, 1 H) 1,60-1,83 (m, 2 H) 1,93 -2,03 (m, 1 H) 2,31 (s, 3 H) 2,76 -2,97 (m, 3 H) 3,25 -3,32 (m, 1 H) 3,43 -3,51 (m, 1 H) 3,80 (s, 3 H) 4,39 (spt, J=6,8
Hz, 1 H) 6,99 (dd, J=8,8, 2,2 Hz, 1 H) 7,34 (d, J=8,4 Hz, 1 H) 7,74 (d, J=2,2 Hz, 1 H) 8,58 (s, 1 H) 9,44 (s, 1
H)
(360 MHz, DMSO-ds).s ppm 1,37 (d, J=6,2 Hz, 6 H) 1,49 (qd, J=12,0, 4,2 Hz, 1 H) 1,61-1,73 (m, 1 H) 1,73
1,83 1m, 1 HI 1,93 -2,03 1m, 1 HI 2,31 Is, 3 HI 2,76-2,97 1m, 3 HI 3,24 -3,32 1m, 1 HI 3,42 -3,50 1m, 1 HI109
3,80 (s, 3 H) 4,39 (spt, J=6,4 Hz, 1 H) 6,99 (dd, J=8,6, 2,0 Hz, 1 H) 7,34 (d, J=8 ,8 Hz, 1 H) 7,74 (d, J=1 ,8 Hz, 1 H) 8,58 (s, I H) 9,44 (s, 1 H)
Farmacología
Al Examen de los compuestos de la invención para determinar la actividad moduladora de y-secretasa
Se llevó a cabo el examen usando células SKNBE2 que llevaban la APP 695 de lipo natural, hechas crecer en medio de Eagle modificado por Dulbecco/mezcla de nutrientes F-12 (DMEM/NUT-mix F-12) (HAM) proporcionado por Invitrogen (n.o de caí. 10371-029) que contenía suero al S%/Fe complementado con e11% de aminoácidos no esenciales, 1-g1utamina 2 mM, Hepes 15 mM, penicilina 50 U/mi (unidades/mI) en estreptomicina 50 ~(g/ml . Se
10 hicieron crecer las células hasta casi la confluencia.
Se realizó el examen usando una modificación del ensayo descrito en Citron el al. (1997) Nature Medicine 3: 67. En
resumen, se sembraron en placa células en una placa de 384 pocillos a 104 células/pocillo en Ultraculture (Lonza,
BE12-725F) complementado con el 1% de glutamina (Invitrogen, 25030-024), el 1% de aminoácidos no esenciales
15 (NEAA), penicilina 50 U/mi en estreptomicina 50 Ilg/ml en presencia de compuesto de prueba a diferentes concentraciones de prueba. Se incubó la mezcla de células/compuesto durante la noche a 37OC, el 5% de C02. El siguiente día se sometieron a ensayo los medios mediante dos inmunoensayos de tipo sándwich, para determinar AB42 y A~ total
20 Se cuantificaron las concentraciones de AJ3 total y A¡342 en el sobrenadante celular usando la tecnología Aphalisa (Perkin Elmer). Alphalisa es un ensayo de tipo sándwich que usa anticuerpo biotinilado unido a perlas donadoras recubierlas con estreptavidina y anticuerpo conjugado con perlas aceptaras. En presencia de antígeno, las perlas entran en proximidad estrecha. La excitación de las perlas donadoras provoca la liberación de moléculas de oxigeno singlete que desencadenan una cascada de transferencia de energía en las perlas aceptoras, dando como resultado
25 emisión de luz. Para cuantificar la cantidad de A¡342 en el sobrenadante celular, se acopló anticuerpo monoclonal específico frente al extremo e-terminal de A¡342 (JRF/cA¡342126) a las perlas receptaras y se usó anticuerpo biotinilado específico frente al extremo N-terminal de Ap (JRF/APN/25) para reaccionar con las perlas donadoras Para cuantificar la cantidad de AJ3 total en el sobrenadante celular, se acopió anticuerpo monoclonal específico frente al extremo N-terminal de A¡3 (JRF/A¡3Nf25) a las perlas receptoras y se usó anticuerpo biotinilado específico
30 frente a la reg ión media de A~ (4G8 biotinilado) para reaccionar con las perlas donadoras
Para obtener los valores notificados en la tabla 3, se calcularon los datos como el porcentaje de la cantidad máxima
de amiloide beta 42 medida en ausencia del compuesto de prueba. Se analizaron las curvas de dosis-respuesta
sigmoideas usando analisis de regresión no lineal representándose gráficamente el porcentaje del control frenle al
35 log de la concentración del compuesto Se usó una ecuación de 4 parametros para determinar la C1 so
Tabla 3 B) Demonslración de la eficacia in vivo
N. de comp. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 17 18
CI50 de Ap42 I" MI 0,089 0,040 0,079 0,068 0,046 0,380 0,209 0,035 0,200 0,407 0,240 0,010 Cl50 de A~total I" MI >10 >10 9,55 >10 >15 >10 >10 >10 7,59 >10 8,13 6,76 N. de comp. 108 10. 112 11 3 117 118 11. 120 121 122 123 124 CI50 de Ap42 I" MI 0,038 0,081 0,245 1,905 0,026 0,089 0,059 0,063 0,058 0,029 0,025 0,071 CI50 de A~total I" MI >10 8,13 >10 >10 7,41 8,71 7,24 7,94 >10 >10 >10 8,51 N. de comp. 147 148 14. 150 152 153 154 155 156 157 158 15. CI50 de Ap42 I"MI 0,028 0,692 0,107 0,102 0,126 0,047 0,091 0,037 0,048 0,017 0,032 0,037 Cl50 de A~total I" MI 6,61 >10 6,46 8,71 8,13 6,918 7,586 9,33 >10 >10 6,607 10,72
46
0,021 5,37 >10 3,89 >10 >10 8,91 7,08 8,511 5,888 >10 10 10 3,55 9,55 >10 >10 >10 8,32 5,37 4,17 8, 13 125 126 127 12. 129 130 131 132 133 134 135 136 137 13. 139 140 141 142 143 145 146 0,055 >10 >10 8,913 >10 >10 >10 7,94 7,244 >10 >10 >10 >10 >10 >10 8,511 8,71 8 ,71 6,457 3,09 >10 8,71 160 161 162 163 164 165 166 167 16. 169 170 171 173 174 175 176 177 17. 179 ,.0 0,148 6,761
47
0, 132 0,047 0,043 9,12
4.
0,042 0,037 0,023 7,24
49
0,030 0,120 0,040 7,59
50
0,257 0,071 0,028 8,91
51
0,039 0,056 0,078 7,76
52
0,008 0,100 0,282 >1 0
53
0,013 0,069 0,045 6,457
54
0,011 0,071 0,093 >10
55
0, 132 0,347 0,091 9,33
56
0,020 0,200 0,066 >1 0
57
0,018 0,056 0,068 7,08
5.
0,013 0,078 0,052 6,607
59
0,036 0,126 0,759 >1 0
60
0,389 0,028 0,068 9,12
61
0,098 0,052 0,603 >10
64
3,B02 0,060 0,363 >10
67
0,028 0,044 5,012 >10
69
0,042 0,038 >10 >1 0
70
0,oa9 0,037 0,282 >1 0
71
0,04 0,032
Pueden usarse agentes que reducen AIl42 de la invención para tratar EA en mamíferos lales como seres humanos o
5 alternat ivamente que demuestran eficacia en modelos animales tales como, pero sin limitarse a, el ratón, la rata o la cobaya. Al mamífero puede no habérsele diagnosticado EA, o puede no tener una predisposición genética para EA, pero puede ser transgénico de manera que sobreproduce y f inalmente deposita A¡3 de una manera similar a la observada en seres humanos aquejados de EA.
10 Pueden administrarse agentes que reducen A1342 de cualquier forma convencional usando cualquier método convencional. Por ejemplo, pero sin limitarse a, agentes que reducen A¡342 pueden estar en forma de liquida, comprimidos o cápsulas que se toman por vía oral o mediante inyección. Pueden administrarse agentes que reducen A1342 a cualquier dosis que sea suficiente para reducir significativamente los niveles de A ¡M2 en la sangre, el plasma sanguineo, el suero, el liquido cefalorraquideo (LCR) o el cerebro
15 Para detenninar si la administración aguda de un agente que reduce A¡342 reduciría los niveles de A¡342 in vivo, se usaron roedores no transgénicos, por ejemplo ratones o ratas. Se examinaron los animales tratados con el agente que reduce A1342 y se compararon los no tratados o tratados con vehículo y se cuantificaron los niveles cerebrales de A¡M2 soluble y Al} total mediante técnicas convencionales, por ejemplo, usando ELlSA. Los periodos de
20 tratamiento variaron desde horas (h) hasta días y se ajustaron basandose en los resultados de la reducción de A ¡M2 una vez que pudo establecerse un transcurso de tiempo del comienzo del efecto
Se muestra un protocolo típico para medir la reducción de A¡342 in vivo pero es sólo una de las muchas variaciones que podrían usarse para optimizar los niveles de A¡3 detectable. Por ejemplo, se formularon compuestos que
25 reducen A¡342 en el 20% de Captisol® (un sulfobutil éter de ¡3-ciclodextrina) en agua o hidroxipropil-¡3-ciclodextrina al 20%. Se administraron los agentes que reducen A¡342 como una única dosis oral o por cualquier vía de administración aceptable a animales en ayuno durante la noche. Tras 4 h, se sacrificaron los animales y se analizaron los niveles de A¡342.
30 Se recogió sangre mediante decapitación y desangrado en tubos de recogida tratados con EDTA Se centrifugó la sangre a 1900 g durante 10 minutos (min) a 4°C y se recuperó el plasma y se congeló instantaneamente para su análisis posterior. Se extirpó el cerebro del cráneo y el rombencéfalo. Se extirpó el cerebelo y se separaron el hemisferio izquierdo y derecho. Se almacenó el hemisferio izquierdo a _18°C para el análisis cuantitativo de los niveles de compuesto de prueba. Se enjuagó el hemisferio derecho con tampón de solución salina tamponada con fosfato (PBS) y se congeló inmediatamente en nieve carbónica y se almacenó a -80°C hasta su homogeneización
5 para los ensayos bioquímicos.
Se resuspendieron los cerebros animales no transgénicos en 8 volúmenes de DEA (dietilamina) al O,4%fNaCI 50 mM que contenía inhibidores de proteasas (Roche-11873580001 o 04693159001 ) por gramo de tejido, por ejemplo para 0,158 g de cerebro, se añaden 1,264 mi de DEA al 0,4%. Se homogeneizaron todas las muestras en el
10 sistema FastPrep-24 (MP biomedicals) usando matriz de lisado D (MPBio n.o 6913-100) a 6 mfs durante 20 segundos. Se centrifugaron los homogeneizados a 221.300 x g durante 50 mino Entonces se transfirieron los sobrenadantes de alta velocidad resultantes a tubos eppendorf nuevos. Se neutralizaron nueve partes del sobrenadante con 1 parte de Tris-Hel 0,5 M pH 6 Y se usó para cuantificar A~ total y A¡342
15 Para cuantificar la cantidad de A~total y A¡342 en la fracción soluble de los homogeneizados cerebrales, se usaron ensayos de inmunoabsorción ligados a enzimas. En resumen, se prepararon los patrones (una dilución de Ap1-40 y Ap1-42 sintéticos, Bachem) en un tubo Eppendorf de 1,5 mi en Ultraculture, oscilando las concentraciones finales entre 10000 Y 0,3 pgfml. Se incubaron conjuntamente las muestras y los patrones con anticuerpo frente al extremo N-terminal marcado con HRPO para la detección de A¡342 y con el anticuerpo 4GB frente al dominio medio
20 biotinilado para la detección de A~total. Entonces se añadieron 50 ¡.tI de mezclas de conjugadofmuestra o conjugadofpatrones a la placa recubierta con anticuerpo (los anticuerpos de captura reconocen selectivamente el extremo C-terminal de A¡342, anticuerpo JRFfcA¡342/26, para la detección de Ap42 y el extremo N-terminal de A¡3, anticuerpo JRFfrApf2, para la detección de Aptotal). Se dejó incubar la placa durante la noche a 4°C con el fin de permitir la formación del complejo anticuerpo-amiloide. Tras esta incubación y etapas de lavado posteriores, se
25 terminó el ELlSA para la cuantificación de A¡342 mediante la adición de sustrato de peroxidasa fluorogénico Quanta Blu según las instrucciones del fabricante (Pierce Corp., Rockford, 11). Se realizó una lectura tras de 10 a 15 min (excitación 320 nmfemisión 420 nm).
Para la detección de Aptotal, se añadió un conjugado de estreptavidina-peroxidasa, seguido 60 min después por una
30 etapa de lavado adicional y la adición de sustrato de peroxidasa fluorogénico Quanta Blu según las instrucciones del fabricante (Pierce Corp., Rockford, 11) Se realizó una lectura tras de 10 a 15 min (excitación 320 nmfemisión 420 nm)
En este modelo, sería ventajoso al menos una reducción del 20% de Af342 en comparación con animales no 35 tratados.
Se muestran los resultados en la tabla 4 (dosificación oral de dosis de 30 mglkg) (se fijó el valor para animales no tratados como control (con!.) a 100):
N.O de comp.
Media de A~42 (% frente al con!.) Media de A~total (% frente al con!.)
10
6B 11 0
A
101 106
52
45 112
59
69 94
67
60 B9
69
63 97
140
B3 B6
141
7B 9B
160
77 B3
N.Ode comp.
Media de A~42 (% frente al con!.) Media de A~total (% frente al con!.)
46
61 9B
5B
BB 89
54
46 8B
133
64 94
108
70 94
109
B5 117
El compuesto A al que se hace referencia en la tabla 4 es el derivado del presente compuesto 10 en el que R' es hidrógeno en lugar de metilo, y se dio a conocer en el documento W02009/103652:
Estructura del compuesto A (documento W02009/103652)
También se midió la disponibilidad cerebral central de los compuestos 3, 5, 10 Y A· Se muestran los resultados en la tabla 5 (dosificación oral de dosis de 30 mg/kg; 4 horas):
N.O de comp.
Plasma (ng/ml) Cerebro (ng/g)
3
7740 8510
5
1632 1630
,.
2695 4645
A
• O
C) Ensayo de estabilidad metabólica en hígado
Se realizaron adiciones conocidas de cada compuesto a una suspensión de microsomas hepaticos preparada a partir de la especie en investigación, a una concentración de sustrato final de 1 ¡.tM, Y una concentración de proteína de 1 mgfml, y se preincubó a 37°C durante 11 minutos. La incubación también contiene una sistema de regeneración de NADPH (~-nicotinamida adenina dinucleótido fosfato, reducido). Tras este periodo de preincubación, se añadió 15 NADP (~-nicotinamida adenina dinucleotido fosfafo) a las incubaciones activas, y se mantuvieron las incubaciones a 37°C durante 15 minutos, periodo durante el cual puede tener lugar el me1abolismo. Tras 15 minutos, se añadieron 2 volúmenes de DMSO (dimetilsulfóxido) a cada incubación activa para ¡nactivar y precipitar proteínas. Las incubaciones control no se preincubaron a 37°C, sino que en su lugar se extinguieron mediante la adición de DMSO antes de la adición de NADP. Tras la centrifugación, se transfirió el sobrenadante de cada incubación a una placa de
20 analisis separada, y se analizó para determinar la concentración del compuesto original mediante CUEMfEM usando un método de CUEMfEM específico del compuesto y un gradiente de HPLC genérico. El recambio del compuesto original se expresa como el % de reducción en la concentración en las muestras de analito en comparación con la de las incubaciones control. Se realiza cada incubación por triplicado.
25 Se muestran los resultados para el compuesto 10 (presente invención) y el compuesto A (documento WO 2009f103652) en la tabla 6:
N. Ode comp.
microsomas hepáticos humanos microsomas hepáticos de ratón
10
14% 10%
A
64% 22%
Ejemplos de composición
"Principio activo" (p.a.) tal como se usa a lo largo de lodos estos ejemplos se refiere a un compuesto de fórmula (I),
incluyendo cualquier forma estereoquimicamente isomérica del mismo, a una sal farmaceuticamente aceptable del
mismo o a un solvato del mismo; en particular a uno cualquiera de los compuestos mostrados a modo de ejemplo.
Ejemplos típicos de recetas para la formulación de la invención son los siguientes·
1. Comprimidos
Principio activo de5a50mg Fosfato de dicalcio 20 mg Lactosa 30 mg Talco 10 mg Estearato de magnesio 5 m9 Almidón de patata hasta 200 mg
2. Suspensión
Se prepara una suspensión acuosa para administración oral de modo que cada mililitro contiene de 1 a 5 mg de principio activo, 50 mg de carboximetilcelulosa sódica, 1 mg de benzoato de sodio; 500 mg de somitol yagua hasta 10 1 mI.
3. Composición inyectable
Se prepara una composición parenteral agitando el1 ,5% (pesofvolumen) de principio activo en disolución de NaCI al 15 0,9% o en propilenglicol al 10% en volumen en agua
4. Pomada
Principio activo de5a1000mg Alcohol eslearilico 3 9 Lanolina 59 Vaselina blanca 15 9 Agua hasta 100 g
20 En este ejemplo, puede reemplazarse el principio activo por la misma cantidad de cualquiera de los compuestos según la presente invención, en particular por la misma cantidad de cualquiera de los compuestos mostrados a modo de ejemplo

Claims (9)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Compuesto de fórmula (I)
    o una forma estereoisomérica del mismo, en la que l
    Hetes un heterociclo, que tiene la fórmula (a-1), (a-2), (a-3) o (a-4)
    "O'
    I
    R'
    (s-l ) (3-2) (a-3) (a-4)j
    15 R4, R5, RO Y R~ son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo Cl-4 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes halo; R7a es hidrógeno, halo °alquilo Cl-4; 20 R7~ Y RIC son cada uno independientemente hidrógeno, halo, ciano, alquiloxilo C,-4, cicloalquilo C3-7 o alquilo C'-4 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes halo; Xi esCHoN; 25 Xb esOoS; A' es CR9o N; en el que R9 es hidrógeno, halo o alquiloxilo C,-4; A2, A3Y A4 son cada uno independientemente CH o N;
    siempre que como maximo dos de A', A2, A3 Y A4 sean N;
    L' es 0 , carbonilo, NR10, NH-{C=O) o {e=O)-NH; en el que R10 es hidrógeno o alquilo C,-4;
    35 R' es cicloalquilo C3-7; alquenilo C2-6; o alquilo C,..{I opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, ciano, 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, 4-morfolinilo, NR11a
    R'2a, cicloalquilo C3-7 y alquiloxilo C, -tI; en el que cada cicloalquilo C3-7 puede estar sustituido con uno o mas sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo e ,-4, ciano y alquilo C'-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo;
    L2 representa un enlace directo; carbonilo; O; S; S(=O)p; NR'3a; NR '3t>-alcanodiilo C,.3; alcanodiil C,.3-NR'3c; alcanodiilo C'.3 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo; o alcanodiilo C '_3 en el que dos átomos de hidrógeno geminales pueden estar reemplazados por alcanodiilo e 2-t1;
    45 P representa 1 6 2;
    R2
    es pirrolidinilo; tetrahidrofuranilo; piperidinilo; tetrahidropiranilo; morfolinilo; piperazinilo; cicloalquilo C3-7; hexahidro-1 H-1 ,4-diazepin-1-ilo; 1,3-dihidro-2H-isoindol-2-ilo; 2,3-dihidro-1 H-indol-1-ilo; 3,4-dihidro-1 (2H}-quinolinilo; 3,4-dihidro-2(1H}-isoquinolinilo; 1,2-dihidropiridinilo; indanilo; 1,3-benzodioxolilo; o Ar; en el que pirrolidinilo, 50 tetrahidrofuranilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, piperazinilo, cicloalquilo e 3-7, hexahidro-1H-1,4-diazepin1-ilo, 1,3-dihidro-2H-isoindol-2-ilo, 2,3-dihidro-1 H-indol-1-ilo, 3,4-dihidro-1 (2H )-quinolinilo, 3,4-dihidro-2(1 H)isoquinolinilo, 1 ,2-dihidropiridinilo, indanilo y 1 ,3-benzodioxolilo pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en alquenilo C2-t1, cicloalquilo C3-7, alquilcarbonilo C, ..., hidroxilo, oxo, halo, alquiloxilo e , ..., alquiloxi C, ...-alquilo e, ... , alquiloxicarbonilo C, ..., Ar y alquilo C, ... opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes halo; en el que cada Ar es independientemente fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustitUtentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo el"', ciano, NR"bR' 2 ,moriolinilo, alquiloxilo e,... sustituido con uno o mas sustituyentes 5 halo y alquilo C, ... opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo; o un heteroarilo de 5 ó 6 miembros seleccionado del grupo que consiste en furanilo, tiofenilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo y pirazinilo, en el que dicho heteroarilo de 5 ó 6 miembros puede estar sustituido con uno o más sustiturentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C, ... , ciano, NR"cR 2C, moriolinilo y alquilo C,.a opcionalmente sustituido con uno o más
    10 sustituyentes halo;
    cada R '2,., R'2b Y R'2C es independientemente hidrógeno o alquilo e, ...;
    cada R,3a, R,3b y R'3c es independientemente hidrógeno o alquilo C,.a opcionalmente sustituido con uno o más 15 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo y cicloalquilo C:p;
    o una sal de adición farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.
  2. 2. Compuesto según la reivindicación 1 o una forma estereoisomérica del mismo, en el que Het' es un heterociclo, 20 que tiene la fórmula (a-1), (a-2), (a-3a) o (a-4)
    R' R1• :'
    ~N/ R~')::--R' tz NO--
    N'rxo I N
    I
    N R' " "
    (,-1) " (,-2) (a·3a) (.-4);
    25 R4, R5, RS y R8 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C,... opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo;
    R7,. es hidrógeno, halo o alquilo Cl ... ;
    30 R7b YR7C son cada uno independientemente hidrógeno. halo, ciano, alquiloxilo el"', cicloalquilo C3-7 o alquilo C, ... opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo;
    x"es CH o N; 35
    Xb es005;
    A' es eRe o N; en el que Re es hidrógeno, halo o alquiloxilo Cl ... ;
    40 A2, A3Y A4 son cada uno independientemente eH o N;
    siempre que como máximo dos de A" A2, A3 Y A4 sean N;
    L' es O, carbonilo, NR'O, NH-(C=O) o (C=O)-NH; en el que R'O es hidrógeno o alquilo C, ...;
    R' es cicloalquilo e 3-7; o alquilo Cl.a opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, ciano, NRll~R'2~, cicloalquilo C3-7 y alquiloxilo e ,.s; en el que cada cicloalquilo e3-7 puede estar sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo el"', ciano y alquilo e, ... opcionalmente sustituido con
    50 uno o más sustituyentes halo;
    L2 representa un enlace directo; carbonilo; O; 5; 5(=0 )1'; NR'3~; NR '3b-alcanodiilo e ,.J; alcanodiil e ,.3-NR'30.0; alcanodiilo C'.3 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo; o alcanodiilo C'.J en el que dos átomos de hidrógeno geminales pueden estar reemplazados por alcanodiilo e 2.a;
    p representa 1 ó 2;
    R2 es pirrolidinilo; tetrahidrofuranilo; piperidinilo; tetrahidropiranilo; morfolinilo; piperazinilo; cicloalquilo C3-7; 1,3dihidro-2H-isoindol-2-ilo; 2,3-dihidro-1 H-indol-1-ilo; 3,4-dihidro-1 (2H)-quinolinilo; 3,4-dihidro-2(1 H}-isoquinolinilo; 1,2dihidropiridinilo; inda ni lo; 1,3-benzodioxolilo; o Ar; en el que pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, piperazinilo, cicloalquilo C3.7, 1,3-dihidro-2H-isoindol-2-ilo, 2,3-dihidro-1 H-indol-1-ilo, 3,4-dihidro-1 (2H)-quinolinilo, 3,4-dihidro-2(1 H)-isoquinolinilo, 1,2-dihidropiridinilo, indanilo y 1,3-benzodioxolilo pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en alquenilo C2.6, alquilcarbonilo e ,,,,, oxo, halo, alquiloxilo C,-4, alquiloxicarbonilo e ,,,,, Ar y alquilo e,,,, opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes halo; en el que cada Ar es independientemente fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituxentes cada uno seleccionado independ ientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C,,,,, ciano, NR"bR'2 ,morfolinilo, alquiloxilo C,,,, sustituido con uno o más sustituyentes halo y alquilo Cl'" opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes halo; o un heteroarilo de 5 Ó 6 miembros seleccionado del grupo que consiste en furanilo, tiofenilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo y pirazinilo, en el que dicho heteroarilo de 5 ó 6 miembros pued.e estar sustituido con uno o. más sustiturentes ca.da uno se.leccionado. independientemente del grupo que consiste en halo, alqUlloxllo e ,,,,, Clano, NR"eR 20, molfollnllo y alquilo C'-4 opcionalmente sustitUido con uno o mas sustituyentes halo;
    cada R 11", R11b Y R11e es independientemente hidrógeno, alquilo e ,,,, o e ,,,,alquilcarbonilo;
    cada R 12", Rl2b Y R12e es independientemente hidrógeno o alquilo e ,-4;
    cada R13a, R,3b y Rl3c es independientemente hidrógeno o alquilo C,'" opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo y cicloalquilo e 3-T;
    o una sal de adición farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.
  3. 3. Compuesto según la reivindicación 1 o una forma estereoisomérica del mismo, en el que
    Het' es un heterociclo, que tiene la fórmula (a-1). (a-2) o (a-3);
    R3 es alquilo C,,,,;
    R4
    es hidrógeno;
    R5 es hidrógeno o alquilo e ,,,,;
    R6 es hidrógeno o alquilo e ,,,,;
    R7a es hidrógeno o alquilo e ,,,,;
    Tb
    Res hidrógeno, alquiloxilo e l'" o alquilo Cl'" opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo;
    7e
    Res hidrógeno o alquilo e ,,,,;
    x"es CH o N;
    Xb es O;
    Al es CR9; en el que R9 es hidrógeno, halo o alquiloxilo C ,-4;
    AesCHoN;
    A3Y A4 son CH;
    L1es carbonilo, NRlO, NH-(C=O) o (C=O)-NH; en el que R'o es hidrógeno o alquilo e ,,,,;
    R' es cicloalquilo C3.7; alquenilo e 2-6; o alquilo Cl-.6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en NR llaRl2", 1-pirrolidinilo y alquiloxilo e ,.a;
    L2representa un enlace directo; O; NR13a; o alcanodiilo C'.3;
    R2 es pirrolidinilo; piperidinilo; moliolinilo; piperazinilo; hexahidro-1 H-1,4-diazepin-1-ilo; 1,3-dihidro-2H-isoindol-2-ilo; 2,3-dihidro-1 H-indol-1-ilo; 3,4-dihidro-2( 1 H)-isoquinolinilo; 2--oxo-5-(trifluorometil)-1 (2H)-piridinilo; o Ar; en el que pirrolidinilo, piperidinilo, molfolinilo, piperazinilo y hexahidro-1H-1,4-diazepin-1-ilo, pueden estar sustituidos con uno
    o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en cicloalquilo C3.7, alquilcarbonilo e ,,,,, hidroxilo, halo, alquiloxilo C,"', alquiloxi Cl-4-alquilo e l"', alquiloxicarbonilo C,,,,, Ar y alquilo C,,,, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo; en el que cada Ar es independientemente fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, morfolinilo, alquiloxilo C l-4 y alquilo Cl-t1 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo;
    cada R 11a es independientemente hidrógeno o alquilo Cl-4;
    cada R l~a es independientemente hidrógeno o alquilo Cl-4;
    I3a
    Res hidrógeno;
    10 o una sal de adición farrnacéuticamente aceptable o un solvato del mismo
  4. 4. Compuesto según la reivindicación 1, en el que
    Rl es cicloalquilo C3-7; alquenilo C2-t1; o alquilo Cl-tl opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno
    15 seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, ciano, 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, 4-morfolinilo, NRllaRl2a, cicloalquilo C3-7 y alquiloxilo Cl-t1; en el que cada cicloalquilo C3-7 puede estar sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C I-4, ciano y alquilo CI-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo;
    L2
    20 representa un enlace directo; carbonilo; O; 5; 5(=0 )1'; NR13a; NRl3b-alcanodiilo Cl.J; alcanodiil CI.3_NRl3c; alcanodiilo CI.3 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo; o alcanod iilo CI_3 en el que dos átomos de hidrógeno geminales pueden estar reemplazados por alcanodiilo C2-t1;
    p representa 1 ó 2;
    R2
    es pirrolidinilo; tetrahidrofuranilo; piperidinilo; tetrahidropiranilo; motiolinilo; piperazinilo; cicloalquilo CJ.7; hexahidro-1 H-1 ,4-diazepin-1-ilo; 1,3-dihidro-2H-isoindol-2-ilo; 2,3-dihidro-1 H-indol-1-ilo; 3,4-dihidro-1 (2H)-quinolinilo; 3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolinilo; 2-oxo-S-(trinuorometil)-1(2H)-piridinilo; indanilo; 1,3-benzodioxolilo; o Ar; en el que pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, piperazinilo, cicloalquilo C3-7, hexahidro-1 H
    30 1,4-diazepin-1-ilo, 1,3-dihidro-2H-isoindol-2-ilo, 2,3-dihidro-1 H-indol-1-ilo, 3,4-dihidro-1 (2H)-quinolinilo, 3,4-dihidro2(1H}-isoquinolinil0, indanilo y 1,3-benzodioxolilo pueden estar sustituidos con uno o más suslituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en alquenilo CM, cicloalquilo C3-1, alquilcarbonilo Cl-4, hidroxilo, halo, alquilox:ilo Cl-4, alquiloxi CI-4-alquilo C1""", alquiloxicarbonilo CI-4, Ar y alquilo C1.6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo
    35 5. Compuesto según la reivindicación 1, en el que Het l es un heterociclo, que tiene la fórmula (a-1), (a-2) o (a-3).
  5. 6. Compuesto sepún la reivindicación 1, en el que Al es CR9; en el que R9 es hidrógeno, halo o alquiloxilo C l-4; A2 es CHoN;yA3yA son CH.
    7 Compuesto según la reivindicación 1, en el que L 1 es NH
  6. 8. Compuesto según la reivindicación 1, en el que Het l es un heterociclo, que tiene la fórmula (a-1 ), (a-2), (a-3a) o (a-4)
    R' R:'
    ~ .'
    N/--IN···· R'~ (J/
    R~X I N
    ' R' R
    'rX R" '
    R'
    (a-I) (' ·2) (a-3a) (a-4).
  7. 9. Compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto es 5-(2-clorofenoxi)-N-[3-metoxi-4-(4-metil-1 Himidazol-1-il)fenil]-1-( 1-meliletil}-1H-1 ,2,4-triazol-3-amina, N-[3-metoxi-4-(2-metil-4-piridinil)fenil]-1-( 1-metilelil}-S-[3
    50 (trifluorometil)-1-piperidinil]-1 H-1 ,2,4-triazol-3-amina .2,2HCI .2,7H20, 5-(2-clorofenoxi}-N-[3-metox:i-4-(2-metil-4piridinil)fenil]-1-(1-metiletil)-1 H-1 ,2,4·triazol-3-amina .Hel .2,7H20, N-[3-metoxi-4-(3-metil-1 H-1 ,2,4-triazol-1-il)fenil]-1(1-metiletil }-5-[3-(trifluorometil}-1-piperidi nil]-1 H· 1 ,2, 4-triazol-3-amina, N-[3-metoxi-4-(2 -metil-4-pirid inil )fenil]-1-( 1metiletil}-5-[2-(trinuorometil)fenox:i]-1 H-1 ,2,4-triazol-3-amina .HCI .H20, o N-[3-metox:i-4-(2-metil-4-piridinil)fenil]-1-(1metiletil}-5-[3-(lrinuoromelil)fenoxi]-1 H-1 ,2,4-triazol-3-amina .HCI .1 ,5H20,
    una forma estereoisomérica del mismo,
    o una sal de adición farrnacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.
  8. 10. Composición farmacéutica que comprende un parlador farmacéuticamente aceptable y, como principio activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.
    5 11. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para su uso como medicamento.
    12 Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para su uso en el tratamiento o la prevención de
    una enfermedad o estado seleccionado de enfermedad de Alzheimer, lesión cerebral traumática, deterioro cognitivo
    leve, senilidad, demencia, demencia con cuerpos de Lewy, angiopatía amiloide cerebral, demencia por infartos
    10 mÚltiples, demencia pugilistica, slndrome de Down, demencia asociada con enfermedad de Parkinson y demencia asociada con beta-amiloide
  9. 13. Compuesto según la reivindicación 12, en el que la enfermedad es enfermedad de A1zheimer.
    15 14. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para la fabricación de un medicamento para la modulación de la actividad gamma-secretasa
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