TWI491608B

TWI491608B - 作為γ分泌酶調節劑之新穎經取代三唑衍生物

Info

Publication number: TWI491608B
Application number: TW100101339A
Authority: TW
Inventors: Brandt Sven Franciscus Anna Van; Cleyn Michel Anna Jozef De; Henricus Jacobus Maria Gijsen; Didier Jean-Claude Berthelot; Michel Surkyn
Original assignee: Janssen Pharmaceuticals Inc; Cellzome Ltd
Priority date: 2010-01-15
Filing date: 2011-01-14
Publication date: 2015-07-11
Also published as: ZA201205245B; CA2784769A1; MX2012008260A; CL2012001955A1; CL2012001956A1; ES2512840T3; JP2013517246A; WO2011086099A1; EA021776B1; JP5824464B2; EA201290654A1; AU2011206634A1; BR112012017310A2; EA201290655A1; US20120295891A1; TW201136918A; US9079886B2; IL220838A0; SG182505A1; AR079905A1

Description

作為γ分泌酶調節劑之新穎經取代三唑衍生物

本發明係關於有用於作為γ分泌酶調節劑之新穎經取代三唑衍生物。本發明尚關於製備此種新穎化合物的方法、包含該化合物作為其活性成分之醫藥組成物以及該化合物作為醫藥品的用途。

阿茲海默氏症(AD)是一種表現出記憶、認知和行為穩定度喪失之漸進神經退化病症。有6-10%年齡超過65歲且有高達50%年齡超過85歲的人口受AD之苦。其為癡呆症的主因且居心血管疾病和癌症之後，是死亡的第三大主因。目前對於AD並無有效之治療方法。在美國與AD相關的淨支出每年超過一千億美元。

AD窮本溯源來說並不簡單，然而其與某些危險因子包括(1)年齡、(2)家族史和(3)頭部創傷有關；其他因素還包括環境毒素和低教育程度。在邊緣和大腦皮質的特定神經病理學傷害包括細胞內的神經纖維糾結，該糾結係由高度磷酸化之τ蛋白質和類澱粉β胜肽纖維集結物(類澱粉斑塊)的胞外沉積所組成。類澱粉β胜肽的主要成分是各種長度的類澱粉β(A-beta,Abeta或Aβ)胜肽。它的一種變異體Aβ1-42-胜肽(Abeta-42)被相信就是類澱粉形成的主要引發劑。另一種變異體是Aβ1-40-胜肽(Abeta-40)。Aβ是一種先驅體蛋白質─β類澱粉先驅體蛋白質(β-APP或APP)的蛋白水解產物。

AD的家族之早發性常染色體顯性形式係與β類澱粉先驅體蛋白質(β-APP或APP)和準老化蛋白質1和2的錯義突變有關連。在某些病人身上，AD的晚發病形式已經與脂蛋白原E(ApoE)的特定等位基因連上關係，並且最近在α2巨球蛋白中發現的突變可能與至少30% AD人口相關。儘管此種異質性，所有形式的AD均展現出相似的病理學發現。遺傳分析已經提供AD邏輯性治療方法的最佳線索。目前發現的所有突變都會影響已知的Aβ-胜肽(Aβ)，特別是Aβ-42-胜肽之類澱粉胜肽定量或定性生產，並且對於AD的『類澱粉級聯假說』提供堅強的支持(Tanzi和Bertram,2005年,《細胞》第120期，第545頁)。Aβ-胜肽產生與AD病理學間可能的關聯性強調了對於Aβ產生的機制有更進一步瞭解的需求，且其強力保證調節Aβ濃度的治療方法。

Aβ胜肽的釋放是由至少兩種蛋白水解活性(稱作β-和γ-分泌酶)分別切在Aβ-胜肽的N端(Met-Asp鍵)和C端(37-42殘基)。在一個分泌途徑中，有證據顯示β-分泌酶先切會造成s-APPβ(sβ)的分泌和留下11kDa膜結合的羧基端片段(CTF)。後者被相信在γ-分泌酶切割後會產生Aβ-胜肽。在一種特殊蛋白質(準老化蛋白質)中攜帶某種突變的病患身上，較長異構物形式Aβ42的量會選擇性增加，並且這些突變已經與早發的家族性AD關聯在一起。因此，Aβ42被許多研究人員相信是AD的發病罪嫌。

現在已經變得清楚知道的是γ-分泌酶活性不能被歸因於一種蛋白質，而其實是與不同蛋白質的組合有關聯。

在多重蛋白複合物中的γ-分泌酶活性殘基至少包含四種成分：準老化蛋白質(PS)異二聚體、γ-分泌酶輔因子(nicastrin)、aph-1和pen-2。PS異二聚體係由先驅體蛋白質經蛋白質內切水解作用所產生的胺基和羧基端的PS片段組成。催化部位的兩個天冬胺酸位在此異二聚體的交界面上。最近已有人提出γ-分泌酶輔因子是作為γ-分泌酶-受質的受體。γ-分泌酶的其他成員功能未知，但是就活性而言它們都是必需的(Steiner，2004，《現代阿茲海默氏症研究》，1(3)：第175-181頁)。

因此，雖然第二個切割步驟的分子機制直到現在仍然難以捉摸，但是γ-分泌酶複合物在尋找治療AD的化合物上已成為優先標靶。

探尋AD中的γ-分泌酶之各種策略已被提出，範圍從直接探尋催化部位、研發特定於受質γ-分泌酶活性抑制劑和調節劑(Marjaux等人，2004年。《今日藥物發現：醫療策略》，第一卷：第1-6頁)。因此，各種以分泌酶為其標靶的化合物已被說明(Larner,2004年。〈分泌酶作為AD的醫療標靶：專利2000-2004〉。《醫療專利之專家觀點》，第14期：第1403-1420頁)。

其實，此項發現是以生化研究來支持，其中顯示某種非類固醇的抗發炎藥物(NSAIDS)對γ-分泌酶的影響(US 2002/0128319；Eriksen(2003)，《臨床研究雜誌》，第112期，第440頁)。使用NSAIDs預防或治療AD的可能限制是其對於環氧化酶(COX)活性的抑制作用(這會導致不希望的副作用)，還有其低度的CNS穿透作用(Peretto等人2005,J.Med.Chem.48,5705-5720)。NSAID順式-異丁苯丙酸是一種不具Cox抑制活性和相關胃毒性的鏡像異構物，最近其在一項較大規模的第三期試驗中失敗，因為該藥物不能顯著改善思考能力或病患實行每日活動的能力使之優於那些使用安慰劑的病患。

WO-2009/103652係關於1H-1,2,4-三唑-3-胺衍生物作為Aβ的調節劑；WO-2009/032277係關於有用於作為分泌酶調節劑的雜環化合物；WO-2009/050227係關於抑制β類澱粉胜肽減少的嗒衍生物；WO-2004/110350係關於噻唑衍生物及其調節Aβ的用途；WO-2010/010188係關於有用於治療退化性關節疾病和發炎性疾病的[1,2,4]三唑并-[1,5-a]吡啶化合物；WO-2010/098495係關於咪唑基哌衍生物作為AD之醫療用劑；以及WO-2010/083141係關於二環化合物用於降低β類澱粉生成且揭示1-烯丙基-5-(1-(4-氟苯基)丁-3-烯基)-N-(3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-胺作為合成中間物。

對於能調節γ-分泌酶活性從而打開治療AD之路徑的新穎化合物有強烈需求。本發明的一項目標是要克服或減輕至少先前技藝之一項缺點，或者提供有用的其他選擇。本發明的化合物可與先前技藝所揭示的化合物相比，其具有改良之代謝穩定性、改良之中央腦部可獲性、改進之溶解度、或降低之CYP抑制作用。因此，本發明的目標是要提供此種新穎的化合物。

發明之簡要說明

已發現根據本發明的化合物有用於作為γ分泌酶之調節劑。根據本發明的化合物及其醫藥上可接受的組成物可能有用於治療或預防AD。

本發明係關於新穎的式(I)化合物：

或其立體異構物形式，其中：Het¹ 是一個具有式(a-1)、(a-2)、(a-3)或(a-4)之結構的雜環

R³ 是C_1-4 烷基；R⁴ 、R⁵ 、R⁶ 和R⁸ 各獨立為氫或視需要經一或多個鹵基取代基取代的C_1-4 烷基；R^7a 是氫、鹵基、或C_1-4 烷基；R^7b 和R^7c 各獨立為氫、鹵基、氰基、C_1-4 烷氧基、環C_3-7 烷基，或視需要經一或多個鹵基取代基取代的C_1-4 烷基；X^a 是CH或N；X^b 是O或S；A¹ 是CR⁹ 或N；其中R⁹ 是氫、鹵基、C_1-4 烷氧基；A² 、A³ 和A⁴ 各獨立為CH或N；但是A¹ 、A² 、A³ 和A⁴ 最多二者是N；L¹ 是O、羰基、NR¹⁰ 、NH-(C=O)、或(C=O)-NH；其中R¹⁰ 是氫或C_1-4 烷基；R¹ 是環C_3-7 烷基、C_2-6 烯基、或視需要經一或多個取代基取代的C_1-6 烷基，該取代基各獨立選自鹵基、氰基、1-吡咯啶基、1-哌啶基、4-嗎啉基、NR^11a R^12a 、環C_3-7 烷基，和C_1-6 烷氧基的群組；其中每一環C_3-7 烷基可經一個或多個取代基(各獨立選自鹵基、C_1-4 烷氧基、氰基、和視需要經一個或多個鹵基取代基取代的C_1-4 烷基)取代；L² 　代表一個直接的鍵結；C_2-6 烯二基；羰基；O；S；S(=O)_p ；NR^13a ；NR^13b -C_1-3 烷二基；C_1-3 烷二基-NR^13c ；視需要經一個或多個鹵基取代基取代的C_1-3 烷二基；或C_1-3 烷二基，其中連接在同原子上的兩個氫原子可被C_2-6 烷二基置換；p　代表1或2；R² 　是吡咯啶基；四氫呋喃基；哌啶基；四氫哌喃基；嗎啉基；哌基；環C_3-7 烷基；六氫-1H-1,4-二氮呯-1-基；1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基；2,3-二氫-1H-吲哚-1-基；3,4-二氫-1(2H)-喹啉基；3,4-二氫-2(1H)-異喹啉基；1,2-二氫吡啶基；茚基；1,3-苯并二氧戊環基；或Ar；其中吡咯啶基、四氫呋喃基、哌啶基、四氫哌喃基、嗎啉基、哌基、環C_3-7 烷基、六氫-1H-1,4-二氮呯-1-基、1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基、2,3-二氫-1H-吲哚-1-基、3,4-二氫-1(2H)-喹啉基、3,4-二氫-2(1H)-異喹啉基、1,2-二氫吡啶基、茚基及1,3-苯并二氧戊環基可經一個或多個取代基取代，每一取代基係獨立選自C_2-6 烯基、環C_3-7 烷基、C_1-4 烷羰基、羥基、側氧基、鹵基、C_1-4 烷氧基、C_1-4 烷氧基C_1-4 烷基、C_1-4 烷氧基羰基、Ar、和視需要經一個或多個鹵基取代基取代的C_1-4 烷基的群組；其中每一Ar獨立為視需要經一個或多個取代基取代的苯基，每一取代基係獨立選自鹵基、C_1-4 烷氧基、氰基、NR^11b R^12b 、嗎啉基、視需要經一個或多個鹵基取代基取代的C_1-4 烷氧基、和視需要經一個或多個鹵基取代基取代的C_1-4 烷基；或選自以下群組之五員-或六員雜芳基：呋喃基、噻吩基、吡唑基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、二唑基、吡啶基、嘧啶基、嗒基、和吡基；其中該五員或六員雜芳基可經一個或多個取代基取代，每一取代基獨立選自以下基團之群組：鹵基、C_1-4 烷氧基、氰基、NR^11c R^12c 、嗎啉基、和視需要經一個或多個鹵基取代基取代的C_1-4 烷基；每一R^11a 、R^11b 和R^11c 獨立為氫、C_1-4 烷基或C_1-4 烷羰基；每一R^12a 、R^12b 和R^12c 獨立為氫或C_1-4 烷基；每一R^13a 、R^13b and R^13c 獨立為氫、或視需要經一個或多個取代基取代的C_1-4 烷基，每一取代基獨立選自鹵基和環C_3-7 烷基所組成之群組；及其醫藥上可接受的加成鹽或溶劑化物。

本發明亦關於製備式(I)化合物及包含該化合物的醫藥組成物之方法。

本發明化合物被發現能在體外和體內調節γ-分泌酶的活性，因此有用於治療或預防AD、創傷性的腦損傷(TBI)、輕微認知障礙(MCI)、衰老、癡呆症、路易體癡呆症、類澱粉腦血管病變、多發性癡呆症、唐氏症候群、與巴金森氏症關聯的癡呆症和與β-類澱粉關聯的癡呆症之病狀(例如青光眼)。

鑑於先前提到式(I)化合物的藥理學，因此其可能適用於醫藥品的用途。

更尤其該化合物可能適用於治療或預防AD、類澱粉腦血管病變、多發性癡呆症、拳擊手失智症或唐氏症候群。

本發明亦關於根據通式(I)的化合物、其立體異構物的形式和醫藥上可接受的酸或鹼加成鹽及溶劑化物於製造調節γ-分泌酶活性上之用途。

式(I)化合物較佳用於調節γ-分泌酶活性使得產生之Aβ42-胜肽的相對量降低的用途。本發明的化合物或化合物的一部分的優勢可能在於其增進的CNS穿透力。

現在要對本發明作進一步的說明。在以下的段落中，本發明的不同方面被更詳細定義。經此定義的每一部分可與任何其他一方面或多方面組合，除非被明顯指出相反的結果。尤其，任何被指出較佳或有利的特徵可與其他一種或多種被指出較佳或有利的特徵組合。

發明之詳細說明

在說明本發明的化合物時，所使用的專有名詞係依照以下定義解釋，除非另有上下文加以指定。

當『經取代』一詞用於本發明時，除非另有指示或從上下文中已經清楚表達，否則其意指：在使用『經取代』一詞之表達中，該指示的原子或基團上，一或多個氫，尤其是一到四個氫，較佳是一到三個氫，更佳是一個氫被指定群組中挑出的基團置換，但是不能超過正常價數，且該取代會造成化學上穩定的化合物，亦即一種足夠強壯而經得起從反應混合物中分離而達到有用之純度且形成醫療用劑的化合物。

「鹵基」一詞作為一個基團或一個基團的一部分一般係指氟、氯、溴、碘，除非另有指出或從上下文中清楚得知。

「C_1-6 烷基」作為一個基團或一個基團的一部分係指式C_n H_2n+1 的烴基，其中n是一個從1到6的數字。C_1-6 烷基包含1到6個碳原子，較佳是1到4個碳原子，更佳是1到3個碳原子，更佳是1到2個碳原子。烷基可為直鏈狀或分支的，且可如本說明書中所指示的經取代。當一個下標接在碳原子後面被使用於本說明書中，該下標係指所提基團可能包含的碳原子數目。因此，例如C_1-6 烷基包含具有介在1和6個碳原子之間所有直鏈或分支的烷基，因而包括例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、2-甲基乙基、丁基及其異構物(例如正丁基、異丁基和第三丁基)、戊基及其異構物、己基及其異構物以及類似者。

「C_1-4 烷基」作為一個基團或一個基團的一部分係指式C_n H_2n+1 的烴基，其中n是一個從1到4的數字。C_1-4 烷基包含1到4個碳原子，較佳是1到3個碳原子，更佳是1到2個碳原子。C_1-4 烷基包括所有具有介在1和4個碳原子之間的直鏈狀或分支狀烷基，所以包括例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、2-甲基乙基、丁基及其異構物(例如正丁基、異丁基和第三丁基)以及類似者。

「C_2-6 烷基」作為一個基團或一個基團的一部分係指式C_n H_2n+1 的烴基，其中n是一個從2到6的數字。C_2-6 烷基包含2到6個碳原子，較佳是2到4個碳原子，更佳是2到3個碳原子。烷基可為直鏈狀或分支狀並且可以如本說明書中所指示的予以取代。當一個下標接在碳原子後面被使用於本說明書中，該下標係指所提基團可能包含的碳原子數目。因此，例如C_2-6 烷基包含具有介在2和6個碳原子之間所有直鏈或分支的烷基，因而包括例如乙基、正丙基、異丙基、2-甲基乙基、丁基及其異構物(例如正丁基、異丁基和第三丁基)、戊基及其異構物、己基及其異構物以及類似者。

「C_1-6 烷氧基」作為一個基團或一個基團的一部分係指具有式OR^b 的基團，其中R^b 是C_1-6 烷基。適當之烷氧基的非限制性實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異氧丁基、二級丁氧基、第三丁氧基、戊氧基和己氧基。

「C_1-4 烷氧基」作為一個基團或一個基團的一部分係指具有式OR^c 的基團，其中R^c 是C_1-4 烷基。適當之C_1-4 烷氧基的非限制性實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異氧丁基、二級丁氧基、和第三丁氧基。

「環C_3-7 烷基」單獨或合併係指具有三到七個碳原子的環狀飽和烴基。適當之環C_3-7 烷基的非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、和環庚基。

「C_1-3 烷二基」一詞作為一個基團或一個基團部份係定義具有1到3個碳原子之二價直鏈或分支鏈狀飽和烴基，例如亞甲基、甲二基、乙-1,2-二基、丙-1,3-二基、丙-1,2-二基及類似者。

「C_2-6 烷二基」一詞作為一個基團或一個基團部份係定義具有2到6個碳原子之二價直鏈或分支鏈狀飽和烴基，例如乙-1,2-二基、丙-1,3-二基、丙-1,2-二基、丁-1,4-二基、戊-1,5-二基、己-1,6-二基、2-甲基丁-1,4-二基、3-甲基戊-1,5-二基及類似者。

在一項特別的具體實例中，C_1-3 烷二基和C_2-6 烷二基係定義二價的直鏈飽和的烴基。

「C_2-6 烯二基」一詞作為一個基團或一個基團部份係定義具有一個雙鍵且具有2到6個碳原子之二價直鏈和分支鏈狀飽和烴基，例如1,2-乙烯二基、2-丙烯二基、2-戊烯二基、3-戊烯二基、3-甲基-2-丁烯二基及類似者。

在一項特別的具體實例中，C_2-6 烯二基係定義二價的直鏈烴基。

「硫代苯基」一詞等於「噻吩基」。

當L¹ 定義為例如NH-(C=)時，意指氮連接至含有A¹ 、A² 、A³ 和A⁴ 的六員環的結構，並且羰基連接至三唑基團。

當L¹ 定義為例如(C=)-NH時，意指羰基連接至含有A¹ 、A² 、A³ 和A⁴ 的六員環的結構，並且氮連接至三唑基團。

當L² 定義為例如NR^13b -C_1-3 烷二基時，意指NR^13b 的氮連接至三唑基團，且C_1-3 烷二基連接至R² 基團。

當L² 定義為例如C_1-3 烷二基-NR^13b ，時，意指C_1-3 烷二基連接至三唑基團，且NR^13b 連接至R² 基團。

符號「--」指示與分子剩餘部份的連接點。

本發明化合物的化學名稱是根據化學摘要服務機構(Chemical Abstracts Service)同意的命名法所產生的，使用高級化學研發公司出品的命名軟體(ACD/命名產品，第10.01版；建立於15494，2006年12月1日)。

在互變異構形式的情形中，必須要澄清的是其他未指出的互變異構形式亦包括在本發明的範疇中。

當任何變項在任何組成份中出現一次以上時，每一定義均為獨立的。

應知某些式(I)化合物及其醫藥上可接受的加成鹽和立體異構物形式可包含一個或多個不對稱中心並且以立體異構物的形式存在。

本說明書中所使用的「立體異構物的形式」係定義式(I)化合物可能具有的所有可能異構物形式。除非另有提出或指明，否則化合物的化學稱號表示所有可能之立體化學異構物形式的混合物。更尤其是立體異構中心可能具有R-或S-結構；在二價環狀(部分)飽和基上的取代基可具有順-或反-的結構。涵蓋雙鍵的化合物可在該雙鍵上具有E或Z立體化學。式(I)化合物的立體異構物形式被包含在本發明的範疇之中。

當一種特定的立體異構物形式被指出時，意指該形式實質上不含其他異構物，亦即結合少於50%，較佳少於20%，更佳少於10%，更佳少於5%，更佳少於2%，且最佳少於1%的其他異構物。

當一個區位異構物形式被指出時，意指該形式實質上不含其他異構物，亦結合少於50%，較佳少於20%，更佳少於10%，更佳少於5%，更佳少於2%，且最佳少於1%的其他異構物。

為了醫療的用途，式(I)化合物的鹽是那些其之配對離子為醫藥上可接受者。然而，非醫藥上可接受之酸和鹼的鹽也可能發現有用於例如製備或純化醫藥上可接受的化合物。所有的鹽無論是醫藥上可接受或不可接受都被包括在本發明的範圍內。在本說明書之以上或之後提及的醫藥上可接受之酸鹼加成鹽意圖包括式(I)化合物可形成之具醫療活性之非毒性酸鹼加成鹽形式。醫藥上可接受的酸加成鹽可用此種適當的酸來處理鹼的形式方便地得到。適當的酸包括，例如：無機酸如氫鹵酸(例如鹽酸或氫溴酸)、硫酸、硝酸、磷酸及類似的酸；或是有機酸，乙酸、丙酸、羥基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸(亦即乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(亦即丁二酸)、順丁烯二酸、反丁烯二酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對-甲基苯磺酸、環己基胺基磺酸、水楊酸、對-胺基水楊酸、巴莫酸(pamoic)及類似的酸。相反的該鹽形式可藉著用一種適當的鹼處理被轉換成為自由鹼的形式。

含有酸性質子之式(I)化合物亦可藉著添加適當的有機和無機鹼被轉換成其非毒性的金屬或胺加成鹽形式。適當的鹼鹽形式包括例如銨鹽、鹼金屬和鹼土金屬鹽類，例如：鋰、鈉、鉀、鎂、鈣鹽及類似者；具有機鹼的鹽類，例如：一級、二級和三級的脂肪族和芳香族胺類，如甲胺、乙胺、丙胺、異丙胺、四種丁胺的異構物、二甲胺、二乙胺、二乙醇胺、二丙胺、二異丙胺、二正丁胺、吡咯啶、哌啶、嗎啉、三甲胺、三乙胺、三丙胺、啶、吡啶、喹啉和異喹啉；苄星青黴素、N-甲基-D-葡萄糖胺、海巴青黴素鹽類、以及與胺基酸(如精胺酸、離胺酸及類似者)的鹽。相反的該鹽形式可藉著用酸處理而轉換成自由的酸形式。

「溶劑化物」一詞包括式(I)化合物容易形成的水合物和溶劑加成形式及其鹽類。此種形式的實例為例如水合物、醇合物及類似者。

如以下說明方法製備的式(I)化合物可以鏡像異構物之消旋混合物的形式合成，該混合物可用以下之技藝上已知的析離法使其彼此分開。一種分離式(I)化合物之鏡像異構形式的方式係關於使用對掌性固定相之液體色層分析法。該純的立體化學異構形式亦可得自適當起始物質之對應純的立體化學異構形式，條件是該反應能以立體結構專一的方式發生。若較佳地想要一種特定的立體異構物，該化合物應以立體結構專一的製備法來合成。這些方法有利地採用鏡像異構上純的起始物質。

在本申請案的架構中，根據本發明的化合物本質上特意包括其化學元素的所有同位素組合。在本申請案的架構中，一種化學元素，尤其是當其與根據式(I)之化合物的關係被提出時，包括此種元素之所有同位素和同位素混合物。例如，當氫被提到時，應了解是指¹ H、² H、³ H及其混合物。

因此根據本發明的化合物本質上包括具有一或多個元素之一或多個同位素的化合物及其混合物，包括放射性化合物，亦稱為放射標記的化合物(其中一或多個非放射性原子被其放射性同位素之一者置換)。「放射標記的化合物」一詞意指包含至少一個放射性原子根據式(I)化合物之任何化合物或其一種醫藥上可接受的鹽。例如，一種化合物可以用正子或用γ放射的放射性同位素予以標記。對於放射性配體-結合技術而言，³ H原子或¹²⁵ I原子是置換原子的首選。對成像而言，最常使用的正子放射(PET)放射性同位素是¹¹ C、¹⁸ F、¹⁵ O和¹³ N，所有這些同位素都是以加速器產生的並且分別具有20、100、2和10分鐘的半衰期。因為這些放射性同位素的半衰期如此之短，因此只有在具備加速器以便就地產生這些同位素的機構才可行，因此限制了他們的用途。最廣泛被使用的這些同位素是¹⁸ F、^99m Tc、²⁰¹ Tl和¹²³ I。處理這些放射性同位素、其生產、分離和併入原子的方法是熟習本技藝者已知的。尤其，該放射性³ H、¹¹ C、¹⁸ F、¹²² I、¹²³ I、¹²⁵ I、¹³¹ I、⁷⁵ Br、⁷⁶ Br、⁷⁷ Br和⁸² Br的群組。

當用於本說明書和隨附之申請專利範圍時，單數形式「a」、「an」和「the」亦包括複數之被指稱物品，除非上下文清楚地另有指明。例如，「化合物」意指一個化合物或多於一個化合物。

以上所說明的名詞和其他使用於本說明書的名詞均為研究本技藝者所詳知。

現在要說明本發明化合物的較佳的特徵。

在一項具體實例中，本發明係關於新穎的式(I)化合物

及其立體異構物形式，其中：Het¹ 是一個具有式(a-1)、(a-2)、(a-3)或(a-4)之結構的雜環

R³ 是C_1-4 烷基；R⁴ 、R⁵ 、R⁶ 、和R⁸ 各獨立為氫或視需要經一或多個鹵基取代基取代的C_1-4 烷基；R^7a 是氫、鹵基、或C_1-4 烷基；R^7b 和R^7c 各獨立為氫、鹵基、氰基、C_1-4 烷氧基、環C_3-7 烷基，或視需要經一或多個鹵基取代基取代的C_1-4 烷基；X^a 是CH或N；X^b 是O或S；A¹ 是CR⁹ 或N；其中R⁹ 是氫、鹵基、C_1-4 烷氧基；A² 、A³ 和A⁴ 各獨立為CH或N；但是A¹ 、A² 、A³ 和A⁴ 最多二者是N；L¹ 是 O、羰基、NR¹⁰ 、NH-(C=O)、或(C=O)-NH；其中R¹⁰ 是氫或C_1-4 烷基；R¹ 是環C_3-7 烷基、C_2-6 烯基、或視需要經一或多個取代基取代的C_1- 6烷基，該取代基各獨立選自鹵基、氰基、1吡咯啶基、1-哌啶基、4-嗎啉基、NR^11a R^12a 、環C_3-7 烷基，和C_1-6 烷氧基的群組；其中每一環C_3-7 烷基可經一個或多個取代基(各獨立選自鹵基、C_1-4 烷氧基、氰基、和視需要經一個或多個鹵基取代基取代的C_1-4 烷基)取代；L² 　代表一直接的鍵結；C_2-6 烯二基；羰基；O；S；S(=O)_p ；NR^13a ；NR^13b _- C_1-3 烷二基；C_1-3 烷二基_- NR^13c ；視需要經一個或多個鹵基取代基取代的C_1- 3烷二基；或在C_1-3 烷二基中連接在同原子上的兩個氫原子可被C_2-6 烷二基置換；p　代表1或2；R² 是吡咯啶基；四氫呋喃基；哌啶基；四氫哌喃基；嗎啉基；哌基；環C_3-7 烷基；六氫-1H-1,4-二氮呯-1-基；1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基；2,3-二氫-1H-吲哚-1-基；3,4-二氫-1(2H)-喹啉基；3,4-二氫-2(1H)-異喹啉基；1,2-二氫吡啶基；茚基；1,3-苯并二氧戊環基；或Ar；其中吡咯啶基、四氫呋喃基、哌啶基、四氫哌喃基、嗎啉基、哌基、環C_3-7 烷基、六氫-1H-1,4-二氮呯-1-基、1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基、2,3-二氫-1H-吲哚-1-基、3,4-二氫-1(2H)-喹啉基、3,4-二氫-2(1H)-異喹啉基、1,2-二氫吡啶基、茚基及1,3-苯并二氧戊環基可經一個或多個取代基取代，每一取代基係獨立選自C_2-6 烯基、環C_3-7 烷基、C_1-4 烷羰基、羥基、側氧基、鹵基、C_1-4 烷氧基、C_1-4 烷氧基C_1-4 烷基、C_1-4 烷氧基羰基、Ar、和視需要經一個或多個鹵基取代基取代的C_1-4 烷基的群組；其中每一Ar獨立為視需要經一個或多個取代基取代的苯基，每一取代基係獨立選自鹵基、C_1-4 烷氧基、氰基、NR^11b R^12b 、嗎啉基、視需要經一個或多個鹵基取代基取代的C_1-4 烷氧基、和視需要經一個或多個鹵基取代基取代的C_1-4 烷基；或選自以下群組之五員-或六員雜芳基：呋喃基、噻吩基、吡唑基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、二唑基、吡啶基、嘧啶基、嗒基、和吡基；其中該五員或六員雜芳基可用一個或多個取代基取代，每一取代基獨立選自以下基團之群組：鹵基、C_1-4 烷氧基、氰基、NR^11c R^12c 、嗎啉基、和視需要經一個或多個鹵基取代基取代的C_1-4 烷基；每一R^11a 、R^11b 和R^11c 獨立為氫、C_1-4 烷基或C_1-4 烷羰基；每一R^12a 、R^12b 和R^12c 獨立為氫或C_1-4 烷基；每一R^13a 、R^13b 及R^13c 獨立為氫、或視需要經一個或多個取代基取代的C_1-4 烷基，每一取代基獨立選自以下基團之群組：鹵基和環C_3-7 烷基；及其醫藥上可接受的加成鹽和溶劑化物。

在一項具體實例中，本發明係關於新穎的式(I)化合物：

Het¹ 是一個具有式(a-1)、(a-2)、(a-3a)或(a-4)之結構的雜環

R³ 是C_1-4 烷基；R⁴ 、R⁵ 、R⁶ 、和、R⁸ 各獨立為氫或視需要經一或多個鹵基取代基取代的C_1-4 烷基；R^7a 是氫、鹵基、或C_1-4 烷基；R^7b 和R^7c 各獨立為氫、鹵基、氰基、C_1-4 烷氧基、環C_3-7 烷基，或視需要經一或多個鹵基取代基取代的C_1-4 烷基；X^a 是CH或N；X^b 是O或S；A¹ 是CR⁹ 或N；其中R⁹ 是氫、鹵基、C_1-4 烷氧基；A² 、A³ 和A⁴ 各獨立為CH或N；但是A¹ 、A² 、A³ 和A⁴ 最多二者是N；L¹ 是O、羰基、NR¹⁰ 、NH-(C=O)、或(C=O)-NH；其中R¹⁰ 是氫或C_1-4 烷基；R¹ 是環C_3-7 烷基；或視需要經一或多個取代基取代的C_1-6 烷基，該取代基各獨立選自鹵基、氰基、1-吡咯啶基、1-哌啶基、4-嗎啉基、NR^11a R^12a 、環C_3-7 烷基，和C_1-6 烷氧基的群組；其中每一環C_3-7 烷基可經一個或多個各獨立選自下列之取代基取代：鹵基、C_1-4 烷氧基、氰基、和視需要經一個或多個鹵基取代基取代的C_1-4 烷基；L² 　代表一個直接的鍵結；C_2-6 烯二基；羰基；O；S；S(=O)_p ；NR^13a ；NR^13b -C_1-3 烷二基；C_1-3 烷二基-NR^13c ；視需要經一個或多個鹵基取代基取代的C_1-3 烷二基；或在C_1-3 烷二基中連接在同原子上的兩個氫原子可被C_2-6 烷二基置換；p　代表1或2；R² 　是吡咯啶基；四氫呋喃基；哌啶基；四氫哌喃基；嗎啉基；哌基；環C_3-7 烷基；1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基；2，3-二氫-1H-吲哚-1-基；3，4-二氫-1(2H)-喹啉基；3，4-二氫-2(1H)-異喹啉基；1,2-二氫吡啶基；茚基；1,3-苯并二氧戊環基；或Ar；其中吡咯啶基、四氫呋喃基、哌啶基、四氫哌喃基、嗎啉基、哌基、環C_3-7 烷基、1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基、2,3-二氫-1H-吲哚-1-基、3,4-二氫-1(2H)-喹啉基、3,4-二氫-2(1H)-異喹啉基、1,2-二氫吡啶基、茚基及1,3-苯并二氧戊環基可經一個或多個取代基取代，每一取代基係獨立選自C_2-6 烯基、C_1-4 烷羰基、側氧基、鹵基、C_1-4 烷氧基、C_1-4 烷氧基羰基、Ar、和視需要經一個或多個鹵基取代基取代的C_1-4 烷基的群組；其中每一Ar獨立為視需要經一個或多個取代基取代的苯基，每一取代基係獨立選自鹵基、C_1-4 烷氧基、氰基、NR^11b R^12b 、嗎啉基、經一個或多個鹵基取代基取代的C_1-4 烷氧基、和視需要經一個或多個鹵基取代基取代的C_1-4 烷基；或選自以下群組之五員-或六員雜芳基：呋喃基、噻吩基、吡唑基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、二唑基、吡啶基、嘧啶基、嗒基、和吡基；其中該五員或六員雜芳基可經一個或多個各獨立選自以下所組成群組之取代基取代：鹵基、C_1-4 烷氧基、氰基、NR^11c R^12c 、嗎啉基、和視需要經一個或多個鹵基取代基取代的C_1-4 烷基；每一R^11a 、R^11b 和R^11c 獨立為氫、C_1-4 烷基或C_1-4 烷羰基；每一R^12a 、R^12b 和R^12c 獨立為氫或C_1-4 烷基；每一R^13a 、R^13b 及R^13c 獨立為氫、或視需要經一個或多個取代基取代的C_1-4 烷基，每一取代基獨立選自以下基團之群組：鹵基和環C_3-7 烷基；及其醫藥上可接受的加成鹽和溶劑化物。

在一項具體實例中，本發明係關於新穎的式(I)化合物及其立體異構物的形式，其中：Het¹ 是一個具有式(a-1)、(a-2)、(a-3a)或(a-4)之結構的雜環

R³ 是C_1-4 烷基；R⁴ 、R⁵ 、R⁶ 和R⁸ 各獨立為氫或視需要經一或多個鹵基取代基取代的C_1-4 烷基；R^7a 是氫、鹵基、或C_1-4 烷基；R^7b 和R^7c 各獨立為氫、鹵基、氰基、C_1-4 烷氧基、環C_3-7 烷基，或視需要經一或多個鹵基取代基取代的C_1-4 烷基；X^a 是CH或N；X^b 是O或S；A¹ 是CR⁹ 或N；其中R⁹ 是氫、鹵基、C_1-4 烷氧基；A² 、A³ 和A⁴ 各獨立為CH或N；但是A¹ 、A² 、A³ 和A⁴ 最多二者是N；L¹ 是O、羰基、NR¹⁰ 、NH-(C=O)、或(C=O)-NH；其中R¹⁰ 是氫或C_1-4 烷基；R¹ 是環C_3-7 烷基；或視需要經一或多個取代基取代的C_1-6 烷基，該取代基各獨立選自鹵基、氰基、NR^11a R^12a 、環C_3-7 烷基，和C_1-6 烷氧基的群組；其中每一環C_3-7 烷基可經一個或多個各獨立選自由鹵基、C_1-4 烷氧基、氰基、和視需要經一個或多個鹵基取代基取代的C_1-4 烷基所組成群組之取代基取代；L² 　代表一直接的鍵結；C_2-6 烯二基；羰基；O；S；S(=O)_p ；NR^13a ；NR^13b -C_1-3 烷二基；C_1-3 烷二基-NR^13c ；或視需要經一個或多個鹵基取代基取代的C_1-3 烷二基；或在C_1-3 烷二基中連接在同原子上的兩個氫原子可被C_2-6 烷二基置換；p　代表1或2；R² 　是四氫哌喃基；四氫呋喃基；哌啶基；嗎啉基；吡咯啶基；哌基；環C_3-7 烷基；1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基；2,3-二氫-1H-吲哚-1-基；3,4-二氫-1(2H)-喹啉基；3,4-二氫-2(1H)-異喹啉基；1,2-二氫吡啶基；茚基；1,3-苯并二氧戊環基；或Ar；其中哌啶基、嗎啉基、吡咯啶基、哌基、環C_3-7 烷基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基、2,3-二氫-1H-吲哚-1-基、3,4-二氫-1(2H)-喹啉基、3,4-二氫-2(1H)-異喹啉基、1,2-二氫吡啶基、茚基及1,3-苯并二氧戊環基可經一個或多個取代基取代，每一取代基係獨立選自C_2-6 烯基、C_1-4 烷羰基、側氧基、鹵基、C_1-4 烷氧基、C_1-4 烷氧基羰基、Ar、和視需要經一個或多個鹵基取代基取代的C_1-4 烷基的群組；其中每一Ar獨立為視需要經一個或多個取代基取代的苯基，每一取代基係獨立選自鹵基、C_1-4 烷氧基、氰基、NR^11b R^12b 、嗎啉基、經一個或多個鹵基取代基取代的C_1-4 烷氧基、和視需要經一個或多個鹵基取代基取代的C_1-4 烷基；或選自以下群組之五員-或六員雜芳基：吡啶基、嘧啶基、唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、二唑基、嗒基、和吡基；其中該五員或六員雜芳基可用一個或多個取代基取代，每一取代基獨立選自以下列所組成之群組：鹵基、C_1-4 烷氧基、氰基、NR^11c R^12c 、嗎啉基、和視需要經一個或多個鹵基取代基取代的C_1-4 烷基；每一R^11a 、R^11b 和R^11c 獨立為氫、C_1-4 烷基或C_1-4 烷羰基；每一R^12a 、R^12b 和R^12c 獨立為氫或C_1-4 烷基；每一R^13a 、R^13b 及R^13c 獨立為氫、或視需要經一個或多個取代基取代的C_1-4 烷基，每一取代基獨立選自鹵基和環C_3-7 烷基之群組；及其醫藥上可接受的加成鹽和溶劑化物。

本發明的一項具體實例係關於式(I)化合物及其立體異構物形式，或其在任何其他具體實例中提及的任何子群，其中適用以下一或多項限制：

(i)Het¹ 是雜環，具有式(a-1)、(a-2)、或(a-3)；

(ii)R³ 是C_1-4 烷基；

(iii)R⁴ 、R⁵ 、和R⁶ 各獨立為氫或視需要經一或多個鹵基取代基取代的C_1-4 烷基；

(iv)R^7a 是氫、鹵基、或C_1-4 烷基；R^7b 和R^7c 各獨立為氫、鹵基、氰基、C_1-4 烷氧基，或視需要經一或多個鹵基取代的C_1-4 烷基；

(v)R¹ 是環C_3-7 烷基；C_2-6 烯基；或視需要經一或多個取代基取代的C_1-6 烷基，該取代基之每一者獨立選自鹵基、氰基、1-吡咯啶基、1-哌啶基、4-嗎啉基、NR^11a R^12a 、環C_3-7 烷基，和C_1-6 烷氧基；

(vi)L² 代表一直接鍵；C_2-6 烯二基；羰基；O；S；S(=O)_p ；NR^13a ；NR^13b -C_1-3 烷二基；C_1-3 烷二基-NR^13c ；或視需要經一或多個鹵基取代基取代的C_1-3 烷二基；其中p代表1或2；

(Vii)R² 是吡咯啶基；四氫呋喃基；哌啶基；四氫哌喃基；嗎啉基；哌基；環C_3-7 烷基；六氫-1H-1,4-二氮呯-1-基；1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基；2,3-二氫-1H-吲哚-1-基；3,4-二氫-1(2H)-喹啉基；3,4-二氫-2(1H)-異喹啉基；2-側氧基-5-(三氟甲基)1(2H)-吡啶基；茚基；1,3-苯并二戊烷基；或Ar；其中吡咯啶基、四氫呋喃基、哌啶基、四氫哌喃基、嗎啉基、哌基、環C_3-7 烷基、六氫-1H-1,4-二氮呯-1-基、1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基、2,3-二氫-1H-吲哚-1-基、3,4-二氫-1(2H)-喹啉基、3,4-二氫-2(1H)-異喹啉基、茚基和1,3-苯并二戊烷基可經一個或多個取代基取代，該取代基各獨立選自C_2-6 烯基、環C_3-7 烷基、C_1-4 烷基羰基、羥基、鹵基、C_1-4 烷氧基、C_1-4 烷氧基C_1-4 烷基、C_1-4 烷氧基羰基、Ar、和視需要經一或多個鹵基取代基取代的C_1-4 烷基；其中每一Ar獨立為視需要經一或多個取代基取代的苯基，該取代基之每一者獨立選自鹵基、C_1-4 烷氧基、氰基、NR^11b R^12b 、嗎啉基、經一或多個鹵基取代基取代的C_1-4 烷氧基、和視需要經一或多個鹵基取代基取代的C_1-4 烷基；

(Viii)每一R^11a 、和R^11b 獨立為氫、C_1-4 烷基或C_1-4 烷基羰基；

(iX)每一R^12a 、和R^12b 獨立為氫或C_1-4 烷基；

(X)每一R^13a 、R^13b 、和R^13c 獨立為氫，或視需要經一或多個取代基取代的C_1-4 烷基，該取代基之每一者獨立選自鹵基所組成的群組。

在一具體實例中，本發明係關於新穎的式(I)化合物及其立體異構物的形式，其中：

Het¹ 是一雜環，具有式(a-1)、(a-2)、或(a-3)；

R³ 是C_1-4 烷基；尤其是甲基；

R⁴ 是氫；

R⁵ 是氫或C_1-4 烷基；尤其是氫或甲基；

R⁶ 是氫或C_1-4 烷基；尤其是氫或甲基；

R^7a 是氫或C_1-4 烷基；尤其是氫或甲基；

R^7b 是氫、C_1-4 烷氧基、或視需要經一或多個鹵基取代基取代的C_1-4 烷基，尤其是氫、甲基、三氟甲基或甲氧基；

R^7c 是氫或C_1-4 烷基；尤其是氫或甲基；

X^a 是CH或N;

X^b 是O;

A¹ 是CR⁹ ；其中R⁹ 是氫、鹵基、或C_1-4 烷氧基；尤其其中R⁹ 是氫、氟或甲氧基；

A² 是CH或N;

A³ 和A⁴ 是CH;

L¹ 是羰基、NR¹⁰ 、NH-(C=O)或(C=O)-NH；其中R¹⁰ 是氫或C_1-4 烷基；尤其當R¹⁰ 是氫或甲基；

R¹ 是環C_3-7 烷基；C_2-6 烯基；或視需要經一個或多個取代基取代的C_1-6 烷基，該取代基之每一者獨立選自NR^11a R^12a 、1-吡咯啶基和C_1-6 烷氧基的群組；尤其R¹ 是環丙基；1-丙烯-3-基；或視需要經一或多個取代基取代的C_1-4 烷基，該取代基之每一者獨立選自1-吡咯啶基、NR^11a R^12a 、和甲氧基的群組；

L² 　代表一個直接的鍵；O；NR^13a ；或C_1-3 烯二基；尤其L² 代表一直接鍵；O；NR^13a ；或亞甲基；

R² 　是吡咯啶基；哌啶基；四氫哌喃基；嗎啉基；哌基；六氫-1H-1,4-二氮呯-1-基；1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基；3,4-二氫-2(1H)-異喹啉基；2-側氧基-5-(三氟甲基)-1(2H)-吡啶基；或Ar；其中吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基、哌基、和六氫-1H-1,4-二氮呯-1-基可經一個或多個取代基取代，每一取代基係獨立選自環C_3-7 烷基、C_1-4 烷羰基、羥基、鹵基、C_1-4 烷氧基、C_1-4 烷氧基C_1-4 烷基、C_1-4 烷氧基羰基、Ar、和視需要經一個或多個鹵基取代基取代的C_1-4 烷基的群組；尤其其中吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基、哌基、和六氫-1H-1,4-二氮呯-1-基可經一個或多個取代基取代，每一取代基係獨立選自環丙基、乙醯基、羥基、氟基、異丙氧基、甲氧基甲基、第三丁氧基羰基、Ar，和視需要經一或多氟基取代基取代的C_1-4 烷基；其中每一Ar獨立為視需要經一或多個取代基取代的苯基，該取代基各獨立選自鹵基、嗎啉基、C_1-4 烷氧基、和視需要經一或多個鹵基取代基取代的C_1-4 烷基；尤其每一Ar獨立為視需要經一或多個取代基取代的苯基，該取代基之每一者獨立選自氯基、氟基、嗎啉基、甲氧基、甲基和三氟甲基；每一R^11a 是氫、C_1-4 烷基或C_1-4 烷羰基；尤其是氫、異丙基、甲基或甲羰基；每一R^12a 是氫或C_1-4 烷基；尤其是氫或甲基；R^13a 是氫；和其醫藥上可接受的加成鹽和溶劑化物。

在一項具體實例中，本發明係關於新穎的式(I)化合物及其立體異構物的形式，其中：

Het¹ 是一個雜環，具有式(a-1)、(a-2)、或(a-3)；

R³ 是C_1-4 烷基；尤其是甲基；

R⁴ 是氫；

R⁵ 是氫或C_1-4 烷基；尤其是氫或甲基；

R⁶ 是氫或C_1-4 烷基；尤其是氫或甲基；

R^7a 是氫或C_1-4 烷基；尤其是氫或甲基；

R⁷ c是氫或C_1-4 烷基；尤其是氫或甲基；

Xa是CH或N;

Xb是O;

A¹ 是CR9；其中R9是氫、鹵基、或C1-4烷氧基；尤其其中R9是氫、氟或甲氧基；

A² 是CH或N;

A³ 和A⁴ 是CH;

L¹ 是羰基、NR^1o 、NH-(C=O)或(C=O)-NH；其中R¹⁰ 是氫或C_1-4 烷基；尤其當R¹⁰ 是氫或甲基；

R² 　是吡咯啶基；哌啶基；四氫哌喃基；嗎啉基；哌基；六氫-1H-1,4-二氮呯-1-基；1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基；3,4-二氫-2(1H)-異喹啉基；2-側氧基-5-(三氟甲基)-1(2H)-吡啶基；或Ar；其中吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基、哌基、和六氫-1H-1,4-二氮呯-1-基可經一個或多個取代基取代，每一取代基係獨立選自環C_3-7 烷基、C_1-4 烷羰基、羥基、鹵基、C_1-4 烷氧基、C_1-4 烷氧基C_1-4 烷基、C_1-4 烷氧基羰基、Ar、和視需要經一個或多個鹵基取代基取代的C_1-4 烷基的群組；尤其其中吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基、哌基、和六氫-1H-1,4-二氮呯-1-基可經一個或多個取代基取代，每一取代基係獨立選自環丙基、乙醯基、羥基、氟基、異丙氧基、甲氧基甲基、第三丁氧基羰基、Ar，和視需要經一或多氟基取代基取代的C_1-4 烷基；其中每一Ar獨立為視需要經一或多個取代基取代的苯基，該取代基之每一者獨立選自鹵基、嗎啉基、C_1-4 烷氧基、和視需要經一或多個鹵基取代基取代的C_1-4 烷基；尤其每一Ar獨立為視需要經一或多個取代基取代的苯基，該取代基之每一者獨立選自氯基、氟基、嗎啉基、甲氧基、甲基和三氟甲基；每一R^11a 是氫或C_1-4 烷基；尤其是氫、異丙基或甲基；每一R^12a 是氫或C_1-4 烷基；尤其是氫或甲基；R^13a 是氫；及其醫藥上可接受的加成鹽和溶劑化物。

Het¹ 是一個雜環，具有式(a-1)、(a-2)、或(a-3a)；

R³ 是C、烷基；

R⁴ 、R⁵ 、R⁶ 每一者獨立為氫或C_1-4 烷基；

R^7a 是氫，或C_1-4 烷基；R^7b 和R^7c 每一者獨立為氫或C_1-4 烷基；

X^a 是CH或N；

X^b 是O；

A¹ 是CR⁹ ；其中R⁹ 是氫、鹵基、或C_1-4 烷氧基；

A² 、A³ 和A⁴ 每一者獨立為CH或N；

但是A¹ 、A² 、A³ 和A⁴ 之中最多兩個是N；

L¹ 是NR¹⁰ 、羰基或(C=O)-NH；其中R¹⁰ 是氫或C_1-4 烷基；

R¹ 　是C_1-6 烷基或經一或多個NH₂ 取代基取代的C_2-6 烷基；

L² 　代表一直接鍵；O；NH；或C_1-3 烷二烯基；

R² 　是吡咯啶基；哌啶基；嗎啉基；3,4-二氫-2(1H)-異喹啉基；或Ar；其中吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基、3,4-二氫-2(1H)-異喹啉基，可經一個或多個取代基取代，該取代基之每一者獨立選自Ar和視需要經一或多個鹵基取代基取代的C_1-4 烷基；其中每一Ar獨立為視需要經一或多個取代基取代的苯基，每一取代基獨立選自鹵基、C_1-4 烷氧基、和視需要經一或多個鹵基取代基取代的C_1-4 烷基；及其醫藥上可接受的加成鹽和溶劑化物。

(a) Het¹ 是一個具有式(a-1)、(a-2)、或(a-3)雜環；尤其Het¹ 是一個具有式(a-1)、(a-2)、或(a-3a)雜環；

(b)　R³ 是C1-4烷基；

(c)　R⁴ 、R⁵ 和R⁶ 每一者獨立為氫或C_1-4 烷基；

(d)　R^7a 是氫或C_1-4 烷基；

(e)　R^7b 和R^7c 每一者獨立為氫或C_1-4 烷基；

(f)　X^b 是O；

(g)　A¹ 是CR⁹ ；其中R⁹ 是氫、鹵基、或C_1-4 烷氧基；

(h)　A² 是CH或N；且A³ 和A⁴ 是CH；

(i)　L¹ 是NR¹⁰ 、羰基或(C=O)-NH；其中R¹⁰ 是氫或C_1-4 烷基；

(j)　R¹ 是C_1-6 烷基、或經一或多個NH₂ 取代基取代的C_2-6 烷基；

(k)　L² 代表一直接鍵；O；NH；或C_1-3 烷二基；

(l)　R² 是吡咯啶基；哌啶基；嗎啉基；和3,4-二氫-2(1H)-異喹啉基；或Ar；其中吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基和3,4-二氫-2(1H)-異喹啉基可經一或多個取代基取代，該取代基獨立選自Ar和視需要經一或多個鹵基取代基取代之C_1-4 烷基；其中每一Ar獨立為視需要經一或多個取代基取代的苯基，該取代基之每一者獨立選自鹵基、C_1-4 烷氧基、和視需要經一或多個鹵基取代基取代的C_1-4 烷基之群組。

本發明另的一項具體實例係關於式(I)化合物及其立體異構物形式，或其在任何其他具體實例中提及的任何子群，其中適用以下一或多項限制：

(a)Het¹ 是具有式(a-1)、(a-2)、或(a-3a)的雜環；

(b)R³ 　是甲基；

(c)R⁴ 、R⁵ 和R⁶ 每一者獨立為氫或甲基；

(d)R^7a 是氫或甲基；

(e)R^7b 和R^7c 每一者獨立為氫或甲基；

(f)X^b 是O；

(g)A¹ 是CR⁹ ；其中R⁹ 是氫、氟、或甲氧基；

(h)A² 是CH或N；且A³ 和A⁴ 是CH；

(i)L¹ 是NR¹⁰ 、羰基或(C=O)-NH；其中R¹⁰ 是氫或甲基；

(j)R¹ 是C_1-4 烷基或2-胺基乙基；尤其R¹ 是甲基、乙基、異丙基、或2-胺基乙基；

(k)L² 代表一個直接的鍵；O；NH；或C_1-3 烷二基；

(l)R² 是吡咯啶基；哌啶基；嗎啉基；和3,4-二氫-2(1H)-異喹啉基；或Ar；其中吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基、和3,4-二氫-2(1H)-異喹啉基可經一或多個取代基取代，該取代基獨立選自Ar和視需要經一或多個氟基取代基取代之C_1-4 烷基；其中每一Ar獨立為視需要經一或多個取代基取代的苯基，該取代基之每一者獨立選自氯基、甲氧基、和視需要經一或多個氟基取代基取代的甲基之群組。

(i)Het¹ 　是具有式(a-1)或(a-3a)的雜環；尤其是(a-1)；

(ii)R³ 是C_1-4 烷基；尤其是甲基；

(iii)R⁴ 是氫；

(iv)R^7a 和R^7b 是氫；R^7c 是C_1-4 烷基；尤其R^7c 是甲基；

(v)X^a 是N；

(vi)A¹ 是CR⁹ ，其中R⁹ 是C_1-4 烷氧基，尤其R⁹ 是甲氧基；A² 、A³ 和A⁴ 是CH；

(vii) L¹ 是NH；

(viii) R¹ 是C_1-6 烷基；尤其是C_1-4 烷基；更尤其是異丙基；

(ix) L² 代表一個直接的鍵；

(x) R² 是視需要經一或多個C_1-4 烷基取代基取代的哌啶基，其中C_1-4 烷基視需要經一或多個鹵基取代基取代；尤其R² 是經一個三氟甲基取代的哌啶基；尤其R² 是經一個三氟甲基取代的1-哌啶基；由其R² 是經一個三氟甲基在間位取代的1-哌啶基。

本發明的一項具體實例係關於式(I)化合物及其立體異構物形式，或其在任何其他具體實例中提及的任何子群，其中Het¹ 是一個具有式(a-1)或(a-3)的雜環；尤其是(a-1)或(a-3a)。

本發明的一項具體實例係關於式(I)化合物及其立體異構物形式，或其在任何其他具體實例中提及的任何子群，其中Het¹ 是一個具有式(a-3)的雜環；尤其是(a-3a)。

本發明的一項具體實例係關於式(I)化合物及其立體異構物形式，或其在任何其他具體實例中提及的任何子群，其中Het¹ 是一個具有式(a-2)或(a-3)的雜環；尤其是(a-2)或(a-3a)。

本發明的一項具體實例係關於式(I)化合物及其立體異構物形式，或其在任何其他具體實例中提及的任何子群，其中Het¹ 是一個具有式(a-1)、(a-2)或(a-3)的雜環。

本發明的一項具體實例係關於式(I)化合物及其立體異構物形式，或其在任何其他具體實例中提及的任何子群，其中Het¹ 是一個具有式(a-1)、(a-2)、(a-3a)或(a-4)的雜環。

本發明的一項具體實例係關於式(I)化合物及其立體異構物形式，或其在任何其他具體實例中提及的任何子群，其中Het1是一個具有式(a-1)、(a-2)或(a-3)的雜環；尤其Het¹ 是(a-2)或(a-3)。

本發明的另一項具體實例係關於式(I)化合物及其立體異構物形式，或其在任何其他具體實例中提及的任何子群，其中R⁹ 是氫或C_1-4 烷氧基；尤其是C_1-4 烷氧基。

本發明的另一項具體實例係關於式(I)化合物及其立體異構物形式，或其在任何其他具體實例中提及的任何子群，其中A¹ 、A² 、A³ 和A⁴ 至少一者是CH之外的基團。

本發明的另一項具體實例係關於式(I)化合物及其立體異構物形式，或其在任何其他具體實例中提及的任何子群，其中A¹ 、A² 、A³ 和A⁴ 至少一者是N；較佳是其中A¹ 、A² 、A³ 和A⁴ 剛好有一者是N。

本發明的另一項具體實例係關於式(I)化合物及其立體異構物形式，或其在任何其他具體實例中提及的任何子群，其中A³ 和A⁴ 是CH。

本發明的另一項具體實例係關於式(I)化合物及其立體異構物形式，或其在任何其他具體實例中提及的任何子群，其中A¹ 、A² 、A³ 和A⁴ 最多有一者是N。

本發明的另一項具體實例係關於式(I)化合物及其立體異構物形式，或其在任何其他具體實例中提及的任何子群，其中吡咯啶基是1-吡咯啶基，哌啶基是1-哌啶基，且嗎啉基是4-嗎啉基。

本發明的另一項具體實例係關於式(I)化合物及其立體異構物形式，或其在任何其他具體實例中提及的任何子群，其中R⁴ 、R⁵ 、R⁶ 、和R⁸ 每一者獨立為氫或C_1-4 烷基。

本發明的另一項具體實例係關於式(I)化合物及其立體異構物形式，或其在任何其他具體實例中提及的任何子群，其中L² 是O或共價鍵；尤其是O。

本發明的另一項具體實例係關於式(I)化合物及其立體異構物形式，或其在任何其他具體實例中提及的任何子群，其中L² 是C_2-6 烯二基；S；S(=O)p；NR^13b -C_1-3 烷二基；C_1-3 烷二基-NR^13c ；或經一或多個鹵基取代基取代的C_1-3 烷二基。

本發明的另一項具體實例係關於式(I)化合物及其立體異構物形式，或其在任何其他具體實例中提及的任何子群，其中L² 是O或一個共價鍵，尤其是O；且R² 是Ar，或經一個三氟甲基取代的哌啶基；尤其R² 是Ar，或經一個三氟甲基取代的1-哌啶基；更尤其R² 是Ar。

本發明的一項具體實例係關於式(I)化合物及其立體異構物形式，或其在任何其他具體實例中提及的任何子群，其中若可施行，則在L² 代表-NR^13a 、S、S(=O)_p 、O、或C_1-3 烷二基-NR^13c 的情形中，R² 不以其氮原子或其氮原子之一者連接至L² ；尤其是其中若可施行，則在L² 代表NR^13a 或C_1-3 烷二基-NR^13c 的情形中，R² 不以其氮原子或其氮原子之一者連接至L² 。

本發明的一項具體實例係關於式(I)化合物及其立體異構物形式，或其在任何其他具體實例中提及的任何子群，其中在R² 以一氮原子與L² 連接的情形中，L² 不代表S、S(=O)_p 、O、NR^13a 或C_1-3 烷二基-NR^13c ；尤其是其中在R² 以一氮原子與L² 連接的情形中，L² 不代表NR^13a 或C_1-3 烷二基-NR^13c 。

本發明的一項具體實例係關於式(I)化合物及其立體異構物形式，或其在任何其他具體實例中提及的任何子群，其中吡咯啶基是1-吡咯啶基，哌啶基是1-哌啶基，嗎啉基是4-嗎啉基，哌基是1-哌基。

本發明的一項具體實例係關於式(I)化合物及其立體異構物形式，或其在任何其他具體實例中提及的任何子群，其中L² 代表一個直接的鍵；C_2-6 烯二基；羰基；O；S；S(=O)_p ；NR^13b -C_1-3 烷二基；視需要經一或多個鹵基取代基取代C_1-3 烷二基；或C_1-3 烷二基，其中連接在同一原子上的兩個氫原子可被C_2-6 烷二基置換。

本發明的一項具體實例係關於式(I)化合物及其立體異構物形式，或其在任何其他具體實例中提及的任何子群，其中L² 代表一直接鍵；C_2-6 烯二基；羰基；O；S；S(=O)_p ；NR^13b -C_1-3 烷二基；視需要經一或多個鹵基取代基取代C_1-3 烷二基；或C_1-3 烷二基，其中連接在同一原子上的兩個氫原子可被C_2-6 烷二基置換；並且其中其中的吡咯啶基是1-吡咯啶基，哌啶基是1-哌啶基，嗎啉基是4-嗎啉基，哌基是1-哌基。

本發明的一項具體實例係關於式(I)化合物及其立體異構物形式，或其在任何其他具體實例中提及的任何子群，其中L¹ 是O、羰基、NR¹⁰ 、NH-(C=O)、或(C=O)-NH；其中R¹⁰ 是C_1-4 烷基。

本發明的一項具體實例係關於式(I)化合物及其立體異構物形式，或其在任何其他具體實例中提及的任何子群，其中R² 是Ar；尤其R² 是視需要經一或多個取代基取代的苯基，該取代基各可獨立選自鹵基或三氟甲基；更尤其R² 是經一個選自鹵基或三氟甲基的取代基取代的苯基；較佳為R² 是經一個氯原子取代的苯基；最佳為R² 是經一個氯原子在鄰位上取代的苯基。

本發明的一項具體實例係關於式(I)化合物及其立體異構物形式，或其在任何其他具體實例中提及的任何子群，其中L² 是一直接鍵或O；尤其是一直接鍵；且R² 是苯基或哌啶基，兩者均在鄰位或間位上以一個取代基取代，該取代基係選自鹵基和三氟甲基的群組；尤其R² 是苯基或哌啶基，其中苯基和哌啶基均被一個三氟甲基在鄰位和間位上取代。

本發明的一項具體實例係關於式(I)化合物及其立體異構物形式，或其在任何其他具體實例中提及的任何子群，其中每一Ar獨立為視需要經一或多個取代基取代的苯基，該取代基之各獨立選自鹵基、C_1-4 烷氧基、氰基、NR^11b R^12b 、嗎啉基、經一或多個鹵基取代基取代的C_1-4 烷氧基、和視需要經一或多個鹵基取代的C_1-4 烷基。

本發明的一項具體實例係關於式(I)化合物及其立體異構物形式，或其在任何其他具體實例中提及的任何子群，其中R1是C1-6烷基；較佳是C1-4烷基；更佳是異丙基。

本發明的另一項具體實例係關於式(I)化合物及其立體異構物形式，或其在任何其他具體實例中提及的任何子群，其中適用以下的限制：R² 是吡咯啶基；四氫呋喃基；哌啶基；四氫哌喃基；嗎啉基；哌基；環C_3-7 烷基；1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基；2,3-二氫-1H-吲哚-1-基；3,4-二氫-1(2H)-喹啉基；3,4-二氫-2(1H)-異喹啉基；1,2-二氫吡啶基；茚基；1,3-苯并二氧戊環基；或Ar；其中吡咯啶基、四氫呋喃基、哌啶基、四氫哌喃基、嗎啉基、哌基、環C_3-7 烷基、1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基、2,3-二氫-1H-吲哚-1-基、3,4-二氫-1(2H)-喹啉基、3,4-二氫-2(1H)-異喹啉基、1,2-二氫吡啶基、茚基、1,3-苯并二氧戊環基可經一或多個取代基取代，各選自C_2-6 烯基、C_1-4 烷基羰基、鹵基、C_1-4 烷氧基、C_1-4 烷氧基羰基、Ar、和視需要經一或多個鹵基取代基取代的C_1-4 烷基；其中每一Ar獨立為視需要經一或多個取代基取代的苯基，該取代基各獨立選自鹵基、C_1-4 烷氧基、氰基、NR^11b R^12b 、嗎啉基、和視需要經一或多個鹵基取代基取代的C_1-4 烷基。

本發明的另一項具體實例係關於式(I)化合物及其立體異構物形式，或其在任何其他具體實例中提及的任何子群，其中適用以下的限制：R² 是吡咯啶基；四氫呋喃基；哌啶基；四氫哌喃基；嗎啉基；哌基；環C_3-7 烷基；1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基；2,3-二氫-1H-吲哚-1-基；3,4-二氫-1(2H)-喹啉基；3,4-二氫-2(1H)-異喹啉基；1,2-二氫吡啶基；茚基；或1,3-苯并二氧戊環基；其中吡咯啶基、四氫呋喃基、哌啶基、四氫哌喃基、嗎啉基、哌基、環C_3-7 烷基、1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基、2,3-二氫-1H-吲哚-1-基、3,4-二氫-1(2H)-喹啉基、3,4-二氫-2(1H)-異喹啉基、1,2-二氫吡啶基、茚基及1,3-苯并二氧戊環基可經一或多個取代基取代，該取代基各獨立選自C_2-6 烯基、C_1-4 烷基羰基、側氧基、鹵基、C_1-4 烷氧基、C_1-4 烷氧基羰基、Ar、和視需要經一或多個鹵基取代基取代的C_1-4 烷基；尤其是C_2-6 烯基、C_1-4 烷基羰基、鹵基、C_1-4 烷氧基、C_1-4 烷氧基羰基、或視需要經一或多個鹵基取代基取代的C_1-4 烷基之群組。

本發明的另一項具體實例係關於式(I)化合物及其立體異構物形式，或其在任何其他具體實例中提及的任何子群，其中：R¹ 是環C_3-7 烷基；C_2-6 烯基；或視需要經一或多個取代基取代的C_1-6 烷基、該取代基各獨立選自鹵基、氰基、1-吡咯啶基、1-哌啶基、4-嗎啉基、NR^11a R^12a 、環C_3-7 烷基、和C_1-6 烷氧基的群組；其中每一環C_3-7 烷基可經一或多個取代基取代，該取代基各獨立選自鹵基、C_1-4 烷氧基、氰基、和視需要經一或多個鹵基取代基取代的C_1-4 烷基；L² 　代表一個直接的鍵；C_2-6 烯二基；羰基；O；S；S(=O)_p ；NR^13a ；NR^13b -C_1-3 烷二基；C_1-3 烷二基-NR^13c ；視需要經一或多個鹵基取代基取代的C_1-3 烷二基；或其中與同一原子相連的兩個氫原子可被C_2-6 烷二基置換的C_1-3 烷二基；p　代表1或2；R² 　是吡咯啶基；四氫呋喃基；哌啶基；四氫哌喃基；嗎啉基；哌基；環C_3-7 烷基；六氫-1H-1,4-二氮呯-1-基；1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基；2,3-二氫-1H-吲哚-1-基；3,4-二氫-1(2H)-喹啉基；3,4-二氫-2(1H)-異喹啉基；2-側氧基-5-(三氟甲基)-1(2H )-吡啶基；茚基；1,3-苯并二氧戊環基；或Ar；其中吡咯啶基、四氫呋喃基、哌啶基、四氫哌喃基、嗎啉基、哌基、環C_3-7 烷基、六氫-1H-1,4-二氮呯-1-基、1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基、2,3-二氫-1H-吲哚-1-基、3,4-二氫-1(2H)-喹啉基、3,4-二氫-2(1H)-異喹啉基、茚基及1,3-苯并二氧戊環基可經一或多個取代基取代，各獨立選自C_2-6 烯基、環C_3-7 烷基、C_1-4 烷基羰基、羥基、鹵基、C_1-4 烷氧基、C_1-4 烷氧基C_1-4 烷基、C_1-4 烷氧基羰基、Ar、和視需要經一或多個鹵基取代基取代的C_1-4 烷基；其中每一Ar獨立為視需要經一或多個取代基取代的苯基，該取代基各獨立選自鹵基、C_1-4 烷氧基、氰基、NR^11b R^12b 、嗎啉基、經一或多個鹵基取代基取代的C_1-4 烷氧基、和視需要經一或多個鹵基取代基取代的C_1-4 烷基。

或一個五員或六員的雜芳基，該雜芳基選自呋喃基、噻吩基、吡唑基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、二唑基、吡啶基、嘧啶基、嗒基、和吡基，其中該五員或六員的雜芳基可經一或多個取代基取代，每一取代基獨立選自鹵基、C_1-4 烷氧基、氰基、NR^11c R^12c 、嗎啉基、和視需要經一或多個鹵基取代基取代的C_1-4 烷基。

本發明的另一項具體實例係關於式(I)化合物及其立體異構物形式，或其在任何其他具體實例中提及的任何子群，其中L² 代表一直接鍵。

本發明的另一項具體實例係關於式(I)化合物及其立體異構物形式，或其在任何其他具體實例中提及的任何子群，其中Het¹ 是一個具有式(a-1)的雜環基。

本發明的另一項具體實例係關於式(I)化合物及其立體異構物形式，或其在任何其他具體實例中提及的任何子群，其中R⁴ 、R⁵ 、R⁶ 、和R⁸ 之每一者獨立為氫或C_1-4 烷基。

本發明的另一項具體實例係關於式(I)化合物及其立體異構物形式，或其在任何其他具體實例中提及的任何子群，其中L¹ 是NH。

本發明的一項具體實例係關於式(I)化合物及其立體異構物形式，或其在任何其他具體實例中提及的任何子群，其中L² 代表一直接鍵；C_2-6 烯二基；羰基；O；S；S(=O)_p ；NR^13a ；NR^13b -C_1-3 烷二基；C_1-3 烷二基-NR^13c ；或視需要經一或多個鹵基取代基取代的C_1-3 烷二基；其中p代表1或2。

本發明的另一項具體實例係關於式(I)化合物及其立體異構物形式，或其在任何其他具體實例中提及的任何子群，其中雜環(a-3)的結構被限制為(a-3a)

本發明的另一項具體實例係關於式(I)化合物及其立體異構物形式，或其在任何其他具體實例中提及的任何子群，其中「在一或多個CH₂ 基上」被限制成「在一或二個CH₂ 基上」。

在一具體實例中，式(I)化合物係選自以下群組；N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-1-(1-甲基乙基)-5-(3-苯基-1-吡啶基)-1H-1,2,4-三唑-3-胺，5-(2-氯苯氧基)-N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-1-(1-甲基乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-胺，N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-1-(1-甲基乙基)-5-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-1,2,4-三唑-3-胺，5-(3,4-二氫-2(1H)-異喹啉基)-N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-胺，5-(2-氯苯氧基)-N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-胺，N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-1-(1-甲基乙基)-5-[2-(3-甲基苯基)-4-嗎啉基]-1H-1,2,4-三唑-3-胺,3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-N-[1-甲基-5-[[3-(三氟甲基)苯基]胺基]-1H-1,2,4-三唑-3-基]-苯甲醯胺，N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-1-(1-甲基乙基)-5-[3-(三氟甲基)-1-吡啶基]-1H-1,2,4-三唑-3-胺，N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-5-[3-(3-甲氧基苯基)-1-吡咯啶基]-1-(1-甲基乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-胺，5-(3,4-二氫-2(1H)-異喹啉基)-N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-1-(1-甲基乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-胺，3-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]胺基]-5-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]-1H-1,2,4-三唑-1-乙胺，5-(2-氯苯氧基)-N-[3-甲氧基-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-胺，N⁵ -(2-氯苯基)-N³ -[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺，2-吡啶胺,6-甲氧基-N-[1-(1-甲基乙基)-5-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-1,2,4-三唑-3-基]-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-1-甲基-5-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-1,2,4-三唑-3-胺，1-甲基-N-[4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-5-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-1,2,4-三唑-3-胺，5-(2,6-二甲基-4-嗎啉基)-N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-1-(1-甲基乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-胺，5-[(2R,6S)-2,6-二甲基-4-嗎啉基]-N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-1-(1-甲基乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-胺，N-[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基]-1-(1-甲基乙基)-5-[3-(三氟甲基)-1-吡啶基]-1H-1,2,4-三唑-3-胺，[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基][1-甲基-5-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-1,2,4-三唑-3-基]-甲酮，N-[3-甲氧基-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-1-(1-甲基乙基)-5-[3-(三氟甲基)-1-吡啶基]-1H-1,2,4-三唑-3-胺.2.2HCl.2.7H₂ O，N-[3-甲氧基-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-1-(1-甲基乙基)-5-[3-(三氟甲基)-1-吡啶基]-1H-1,2,4-三唑-3-胺.HCl，5-(2-氯苯氧基)-N-[3-甲氧基-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-1-(1-甲基乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-胺.HCl.2.7H₂ O，N-[3-甲氧基-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-1-(1-甲基乙基)-5-[2-(三氟甲基)苯氧基]-1H-1,2,4-三唑-3-胺.HCl.H₂ O，N-[3-甲氧基-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-1-(1-甲基乙基)-5-[3-(三氟甲基)苯氧基]-1H-1,2,4-三唑-3-胺.HCl.1.5H₂ O，N-[3-甲氧基-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-1-甲基-5-[3-(三氟甲基)-1-吡啶基]-1H-1,2,4-三唑-3-胺.1.6HCl.2H₂ O，N-[3-甲氧基-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-1-甲基-5-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-1,2,4-三唑-3-胺，1-甲基-N-[4-(4-吡啶基)苯基]-5-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-1,2,4-三唑-3-胺，N-[3-氟-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-1-甲基-5-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-1,2,4-三唑-3-胺，5-(2-氯苯氧基)-1-(1-甲基乙基)-N-[4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-1H-1,2,4-三唑-3-胺，5-(2-氯苯氧基)-N-[3-氟-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-1-(1-甲基乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-胺.HCl.H₂ O，N-[3-甲氧基-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-1-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯氧基]-1H-1,2,4-三唑-3-胺，1-甲基-5-[3-(三氟甲基)苯基]-N-[4-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]苯基]-1H-1,2,4-三唑-3-胺，5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-N-[3-甲氧基-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-1-(1-甲基乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-胺.HCl.H₂ O，5-[2-氟-5-(三氟甲基)苯氧基]-N-[3-甲氧基-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-1-(1-甲基乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-胺.HCl，5-[2-氟-5-(三氟甲基)苯氧基]-N-[3-甲氧基-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-胺，5-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-[3-甲氧基-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-1-(1-甲基乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-胺，5-[4-氟-2-(三氟甲基)苯氧基]-N-[3-甲氧基-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-1-(1-甲基乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-胺，N-[3-甲氧基-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-1-(1-甲基乙基)-5-[4-(三氟甲基)-1-吡啶基]-1H-1,2,4-三唑-3-胺.2HCl.2H₂ O，N³ -[3-甲氧基-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-1-甲基-N⁵ -[3-(三氟甲基)苯基]-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺，N-[3-甲氧基-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-1-(1-甲基乙基)-5-[4-(2,2,2-三氟乙基)-1-哌基]-1H-1,2,4-三唑-3-胺.1.6HCl.2.1H₂ O，5-(4-氟-2-甲基苯氧基)-1-(1-甲基乙基)-N-[4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-1H-1,2,4-三唑-3-胺，1-(1-甲基乙基)-N-[4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-5-[3-(三氟甲基)-1-吡啶基]-1H-1,2,4-三唑-3-胺.1.8HCl.2.2H₂ O，N-[3-氟-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-1-(1-甲基乙基)-5-[3-(三氟甲基)-1-吡啶基]-1H-1,2,4-三唑-3-胺.2.2HCl.2.3H₂ O，5-(2,5-二氯苯氧基)-N-[3-甲氧基-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-1-(1-甲基乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-胺，4-[3-[[3-甲氧基-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]胺基]-1-(1-甲基乙基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]-1-哌羧酸-1,1-二甲基乙酯，5-(3-氯苯氧基)-N-[3-甲氧基-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-1-(1-甲基乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-胺，5-(2,4-二氟苯氧基)-1-(1-甲基乙基)-N-[4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-1H-1,2,4-三唑-3-胺.HCl.1.5H₂ O，5-(2-氯-6-氟苯氧基)-N-[3-甲氧基-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-1-(1-甲基乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-胺.HCl.H₂ O，5-(2-氯-5-氟苯氧基)-1-(1-甲基乙基)-N-[4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-1H-1,2,4-三唑-3-胺，5-(2-氯苯氧基)-N-[3-甲氧基-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-1-(3-甲氧基丙基)-1H-1,2,4-三唑-3-胺.2HCl，5-(2-氯苯氧基)-1-(2-甲氧基乙基)-N-[3-甲氧基-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-1H-1,2,4-三唑-3-胺.2HCl，5-(2-氯-6-甲基苯氧基)-1-(1-甲基乙基)-N-[4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-1H-1,2,4-三唑-3-胺，5-(2-氯苯氧基)-3-[[3-甲氧基-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]胺基]-1H-1,2,4-三唑e-1-乙胺.2HCl，1-(1-甲基乙基)-N-[4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-5-[2-(三氟甲基)-4-嗎啉基]-1H-1,2,4-三唑-3-胺.2HCl.2H₂ O，N-[3-甲氧基-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-1-(1-甲基乙基)-5-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-1,2,4-三唑-3-胺，1-(1-甲基乙基)-N-[4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-5-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-1,2,4-三唑-3-胺，N-[3-氟-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-1-(1-甲基乙基)-5-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-1,2,4-三唑-3-胺，5-(3-氯-2-甲基苯氧基)-1-(1-甲基乙基)-N-[4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-1H-1,2,4-三唑-3-胺，5-(2-氯苯氧基)-1-(2,2-二甲氧基乙基)-N-[3-甲氧基-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-1H-1,2,4-三唑-3-胺，N-[3-甲氧基-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-1-(1-甲基乙基)-5-[3-(4-嗎啉基)苯氧基]-1H-1,2,4-三唑-3-胺，5-(3,3-二甲基-1-吡啶基)-N-[3-甲氧基-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-1-(1-甲基乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-胺.2HCl.2.5H₂ O，N-[3-甲氧基-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-1-(1-甲基乙基)-5-(1-吡啶基)-1H-1,2,4-三唑-3-胺，5-(2-氟-6-甲基苯氧基)-N-[3-甲氧基-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-1-(1-甲基乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-胺.HCl.H₂ O，N-[3-甲氧基-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-5-[3-(1-甲基乙氧基)-1-吡啶基]-1-(1-甲基乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-胺，5-[3-(甲氧基甲基)-1-吡啶基]-N-[3-甲氧基-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-1-(1-甲基乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-胺.2HCl，5-[2-氟-5-(三氟甲氧基)苯氧基]-N-[3-甲氧基-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-1-(1-甲基乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-胺.1.2HCl 1.3H₂ O，1-[3-[[3-甲氧基-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]胺基]-1-(1-甲基乙基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]-5-(三氟甲基)-2(1H)-吡啶酮，N-[3-甲氧基-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-1-(1-甲基乙基)-5-(3-丙基-1-吡啶基)-1H-1,2,4-三唑-3-胺.1.8HCl .2H₂ O，5-(3-環丙基-1-吡啶基)-N-[3-甲氧基-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-1-(1-甲基乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-胺.1.5HCl .1.3H₂ O,5-(2-氯-6-甲基苯氧基)-N-[3-甲氧基-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-1-(1-甲基乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-胺.HCl .1.5H₂ O，5-(2-氯苯氧基)-3-[[3-甲氧基-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]胺基]-N-(1-甲基乙基)-1H-1,2,4-三唑-1-乙胺，5-(2-氯-6-氟苯氧基)-1-(1-甲基乙基)-N-[4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-1H-1,2,4-三唑-3-胺，5-[六氫-4-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,4-二氮呯-1-基]-N-[3-甲氧基-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-1-(1-甲基乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-胺.2HCl .2.6H₂ O,5-(2-氯苯氧基)-N-[3-甲氧基-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-1-(2-丙烯基)-1H-1,2,4-三唑-3-胺，5-(2-氯苯氧基)-1-環丙基-N-[3-甲氧基-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-1H-1,2,4-三唑-3-胺.1.4HCl .H₂ O，N-[3-甲氧基-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-1-(1-甲基乙基)-5-[[3-(三氟甲基)環己基]氧基]-1H-1,2,4-三唑-3-胺.2.4HCl.1.6H₂ O，N-[3-甲氧基-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-1-(1-甲基乙基)-5-[[3-(三氟甲基)環己基]氧基]-1H-1,2,4-三唑-3-胺.1.7HCl.2.4H₂ O，5-(4-氟-2-甲基苯氧基)-1-(1-甲基乙基)-N-[4-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]苯基]-1H-1,2,4-三唑-3-胺，3-環丙基-1-[3-[[3-甲氧基-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]胺基]-1-(1-甲基乙基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]-3-哌啶醇.HCl.H₂ O，5-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-[4-(2-甲氧基-4-吡啶基)苯基]-1-(1-甲基乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-胺，5-(4-氟-2-甲基苯氧基)-1-(1-甲基乙基)-N-[4-(4-吡啶基)苯基]-1H-1,2,4-三唑-3-胺，1-乙醯基六氫-4-[3-[[3-甲氧基-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]胺基]-1-(1-甲基乙基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]-1H-1,4-二氮呯，5-(2-氯苯氧基)-N-[3-甲氧基-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-1-[2-(1-吡咯啶基)乙基]-1H-1,2,4-三唑-3-胺.2HCl，5-(2-氯苯氧基)-3-[[3-甲氧基-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]胺基]-N,N-二甲基-1H-1,2,4-三唑e-1-乙胺.2HCl，5-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-[4-(6-甲氧基-3-吡啶基)苯基]-1-(1-甲基乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-胺，N-[2-[3-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]胺基]-5-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]-1H-1,2,4-三唑-1-基]乙基]-乙醯胺，N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-1-甲基-5-[3-(三氟甲基)-1-吡啶基]-1H-1,2,4-三唑-3-胺，5-(2-氯苯氧基)-N-[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基]-1-(1-甲基乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-胺0.4HCl 1.5H₂ O，5-(2-氯苯氧基)-N-[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基]-1-(1-甲基乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-胺，N-[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基]-1-(1-甲基乙基)-5-[3-(三氟甲基)苯氧基]-1H-1,2,4-三唑-3-胺，N-[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基]-1-(1-甲基乙基)-5-[3-(三氟甲基)-1-哌基]-1H-1,2,4-三唑-3-胺2.3HCl 3.3H₂ O，N-[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基]-1-(1-甲基乙基)-5-[4-甲基-3-(三氟甲基)-1-哌基]-1H-1,2,4-三唑-3-胺.HCl.H₂ O，5-(3-氯-2-甲基苯氧基)-N-[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基]-1-(1-甲基乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-胺，5-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-1-(1-甲基乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺，5-(4-氟苯基)-N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-胺，其立體異構物的形式、及其醫藥上可接受的加成鹽、及自由鹼和溶劑化物。

在一項具體實例中，式(I)化合物係選自：5-(2-氯苯氧基)-N-[3-甲氧基-4(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-1-(1-甲基乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-胺，N-[3-甲氧基-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-1-(1-甲基乙基)-5-[3-(三氟甲基)-1-哌啶基]-1H-1,2,4-三唑-3-胺.2.2HCl.2.7H₂ O，5-(2-氯苯氧基)-N-[3-甲氧基-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-1-(1-甲基乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-胺.HCl.2.7H₂ O，N-[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基]-1-(1-甲基乙基)-5-[3-(三氟甲基)-1-哌啶基]-1H-1,2,4-三唑-3-胺，N-[3-甲氧基-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-1-(1-甲基乙基)-5-[2-(三氟甲基)苯氧基]-1H-1,2,4-三唑-3-胺.HCl.H₂ O，N-[3-甲氧基-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-1-(1-甲基乙基)-5-[3-(三氟甲基)苯氧基]-1H-1,2,4-三唑-3-胺.HCl.1.5H₂ O，其立體異構物的形式、及其醫藥上可接受的加成鹽、及自由鹼和溶劑化物。

以上所指出有趣之具體實例之所有可能組合被認為被包括在本發明的範疇之中。

化合物的製備

本發明亦涵蓋製備式(I)化合物及其子群的方法。在所述之反應中，可能需要保護反應官能基，例如羥基、胺基或羧基(這些基團於最終的產物之中被說明者)，以避免其不被希望的參與了反應。可依照標準操作法使用傳統的保護基，請參考例如T.W. Greene和P. G. M. Wuts在《有機化學中的保護基》(Protective Groups in Organic Chemistry),John Wiley and Sons公司出版,1999年。

式(I)化合物及其子群可藉由本說明書以下所說明的連續步驟製備。其一般而言係從可購得或以熟習本技藝者顯而易知的標準方法製備的起始物質來製備。本發明的化合物亦可利用熟習有機化學之技藝者常用的標準合成方法製備。

某些典型實例的一般製備法表示如下。所有變項係如本說明書以上提到的內容定義，除非另有指明。

實驗方法1

一般而言，式(I)化合物其中L¹ 代表NH者，在本說明說稱之為式(I-a)化合物，可如以下流程圖1所說明的方法製備，其中鹵基定義為Cl、Br或I，且其中所有其他變項係定義如本說明書之以上所定義者。

式(I-a)化合物可經由式(II)中間體和式(III)中間體之間的耦合反應來製備，或者經由式(IV)中間體和式(V)中間體之間的耦合反應來製備(流程圖1)。此反應可在適當的鹼例如CS₂ CO₃ 或第三丁氧化鈉下進行。該反應可以在一種反應惰性的溶劑，例如甲苯、DMF、第三丁醇(t -BuOH)或環氧己烷中進行。該反應典型上式在包含式當催化劑如乙酸鈀(II)[(Pd(OAc)₂ )]或三(二亞苄基丙酮)二鈀化物[(Pd₂ (dba)₃ )]以及一種配體如(9,9-二甲基-9H-二苯并喃-4,5-二基)雙[二苯膦](Xantphos)、[1,1-二萘]-2,2-二基雙[二苯膦](BINAP)、或二環己基[2’,4’,6-三(1-甲基乙基)[1,1’-二苯基]-2-基]-膦(X-phos)的催化劑系統存在下進行的。較佳是此反應在一種惰性氛圍如氮氣或氬氣下進行。可以藉由微波協助的加熱使反應速率和產率增進。

實驗方法2

式(I)化合物其中L¹ 代表(C=O)-NH者，在本說明說稱之為式(I-b)化合物，可藉由標準的醯胺鍵形成反應，用式(V)中間體作為胺來源且用式(VI)中間體來作羧酸來源予以製備。或者，式(I-b)化合物可藉由在式(IV)中間體和式(V)中間體之間以Pd-催化的CO-插入反應來製備。兩種合成方法均說明於流程圖2，其中Halo(鹵基)定義為Cl、Br或I，且其中其他的變項如先前提出者定義之。在高溫(例如150℃)和/或壓力下攪拌可增進反應速率。該反應可充入CO氣體，並且典型上可以在有機溶劑如THF中進行。該反應可以用一種Pd來源例如四(三苯膦)鈀[(Pd(PPh₃ )₄ )]、Pd(OAc)₂ 或Pd₂ (dba)₃ ，與一種適當的配體結合來催化。

實驗方法3

式(I)化合物其中L¹ 代表NH-(C=O)者，在本文中被稱之為式(I-c)化合物，可依照流程圖於式(III)中間體和式(II)中間體之間以Pd-催化的CO-插入反應製備，其中Halo(鹵基)定義為Cl、Br或I，且其中其他的變項如先前提出者定義之。在高溫(例如150℃)和/或壓力下攪拌可增進反應速率。該反應可充入CO氣體，並且典型上可以在有機溶劑如THF中進行。該反應可以用一種Pd來源例如Pd(OAc)₂ 或Pd₂ (dba)₃ 或Pd(PPh₃ )₄ 來催化。可將一種適當的配體添加到該反應中。

或者，式(I-c)化合物亦可藉由標準的醯胺鍵形成反應，使用式(II)的胺來源和式(III)中間體之對應羧酸衍生物來製備。此反應可以相似於實驗方法2所述條件之典型反應條件來進行。

實驗方法4

式(IV)中間體，其中所有變項均如先前所定義者，可以藉著將式(II)中間體中的胺基轉換成鹵基來製備，已知為Sandmeyer反應(流程圖4)。在流程圖4中，Halo定義為I、Br或Cl，並且所有其他的變項定義如本說明書以上提及者。先藉亞硝酸鹽來源如NaNO₂ 在酸性條件下對中間體(II)進行處理，然後用一種鹵化物來源(例如KI、CuBr或CuCl)進行處理，使中間體(II)轉變成對應的重氮鹽。可使用熟習本技藝者已知的典型反應條件。

實驗方法5

式(II)中間體，其中所有變項均如先前提及定義者，可依照流程圖5將式(VII)中間體還原來製備。將中間體(VII)還原成中間體(II)可藉著傳統還原方法，如還原之氫化作用以金屬或金屬鹽和酸[例如一種金屬如Fe，或一種金屬鹽如SnCl₂ 以及一種酸如無機酸(HCl，H₂ SO₄ 或類似者)或一種有機酸(乙酸或類似者)]來進行。或者可使用其他已詳知能將硝基轉變成其對應胺的方法。

實驗方法6

式(VII)或(II)的中間體，其中Het¹ 被限制為具有式(a-1)之雜環，其中R^a 定義為NO₂ 或NH₂ ，且其中其他的變項定義如先前提及者，在此處以式(X)稱之者，可依照流程圖6使用式(VIII)中間體對式(IX)中間體進行親核性芳香基取帶來製備。其中，LG定義為一個脫離基，例如F、Cl、Br、I、甲基苯磺醯基、甲磺醯基或三氟甲磺醯基，尤其是Cl、Br、或I；且其中其他的變項定義如先前提及者。該反應可在惰性氛圍如N₂ 下進行。在高溫(例如70-170℃之間)和/或壓力下可增進反應速率。該反應典型上是在有機溶劑如DMSO、DMF、或NMP(N -甲基吡咯啶酮)中，於一種鹼如K₂ CO₃ 、Cs₂ CO₃ 、或Et₃ N存在下進行。

該反應可在一種銅催化劑存在下進行。銅鹽例如Cu₂ O、CuI、或CuBr可以催化量或化學計量使用之。

實驗方法7

式(VII)的中間體其中Het¹ 被限制為經R⁶ 取代的唑者，在此處以式(XIII)的中間體稱之。其可如流程圖7的說明以式(XI)中間體與式(XII)中間體進行縮合反應來製備。中間體(XI)可以購得或可根據本技藝中普遍知曉的習知反應方法來製備。此項縮合反應是在一種適當的鹼例如K₂ CO₃ 或乙醇鈉(NaOEt)存在下進行的。此項反應可在質子性的溶劑例如甲醇(MeOH)或乙醇(EtOH)中進行。攪拌和/或高溫(例如70-110℃之間)可以增進反應速率。在流程圖7之中所有的變項均定義如本說明書之以上提出者。

實驗方法8

式(VII)的中間體，其中Het¹ 被限制為R⁵ 在2-位置且CH₃ 在4-位置取代的唑者，本說明書中以中間體(XIV)稱之。其可依照流程圖8以式(XI)的中間體和式(XV)的中間體進行縮合反應來製備，其中所有變項均如本說明書先前所定義。兩種中間體可購得或可根據本技藝中普遍知道的方法製備。此項縮合反應典型上可在溶劑如吡啶中進行。攪拌和/或高溫(例如70-110℃之間)可以增進反應速率。

實驗方法9

式(VII)或(II)的中間體其中Het¹ 被限制為雜環(a-2)、(a-3)或(a-4)者，在此處稱之為式(XVII)中間體。其可依照流程圖9在式(XVI)中間體[其中Het¹ 被限制為根據式(a-2)、(a-3)或(a-4)的雜環]和式(IX)中間體[其中R^a 可為NO₂ 或NH₂ ]之間進行Suzuki-Miyaura交叉耦合反應來製備。在式(IX)之中，LG^a 被定義為脫離基，例如：Cl、Br、I、甲基苯磺醯基、甲磺醯基或三氟甲磺醯基，尤其是Cl、Br或I，且在式(XVI)中，B(OR)₂ 係指硼酸B(OH)₂ 或其對應之硼酸酯。此項反應係藉由Pd催化劑，例如：Pd(PPh₃ )₄ 或[1,1'-雙(二苯膦基-κP)二茂鐵]二氯鈀(PdCl₂ (dppf))催化。此項反應是在適當的鹼例如K₂ CO₃ 或K₃ PO₄ 存在下，於反應惰性溶劑中進行，如甲苯、DMF、MeCN，且亦可包括水。在高溫(例如50-120℃之間)和/或壓力下攪拌可增進反應速率，這點可以利用微波輻射或藉由傳統的加熱法來實行。

實驗方法10

式(IV)的中間體，A¹ 或A³ 至少一者代表N，並且其中Het¹ 被限制為式(a-1)，且其中所有其他的變項都如先前所定義者，在此處稱之為式(XIX)的中間體。其可根據流程圖10用式(VIII)之視需要經取代的咪唑或三唑對式(XVIII)中間體[其中A¹ 或A³ 至少一者代表N]進行親核性芳香基取代來製備，其中LG定義如先前提出者，其中Halo(鹵基)定義為Br、Cl或I，且其中所有其他的取代基均如先前定義者。該反應可在如實驗方法4所說明之相似的反應條件下進行。

實驗方法11

式(IV)之中間體，其中Het¹ 代表式(a-1)的基團，其中X^a 被限制為CH，且其中所有其他變項均如先前所定義者，在此稱為式(XXIV)中間體。其可根據流程圖11藉著在反應惰性的溶劑[例如THF]，3以及視需要一種適當的鹼[如Et₃ N]存在下，使中間體(XX)醯化以產生中間體(XXI)來製備。式(XXIII)的中間體可以緊接著在反應惰性溶劑[例如DMF]和適當的鹼[例如Cs₂ CO₃ 或K₂ CO₃ ]存在下，且視需要在催化量的碘鹽[例如KI或NaI]存在下經由將式(XXI)中間體用式(XXII)中間體烷基化製備出來。最後，將中間體(XXIII)與一種胺的來源[例如乙酸胺(NH₄ OAc)]進行縮合反應，產生式(XXIV)的化合物。在流程圖11中，Halo(鹵基)被定義為Cl、Br、或I，Halo^a 定義為Cl或Br，且所有其他的變項如本說明書中先前所定義的。

實驗方法12

式(III)的中間體，其中所有變項定義如先前提出者，可用Sandmeyer反應將中間體(V)中的胺基轉變成鹵基來製備(流程圖12)。在流程圖12中，Halo(鹵基)定義為I、Br或Cl，且所有其他變項定義如本說明書以上所提出者。首先藉著在酸性條件下使用亞硝酸鹽來源[如NaNO₂ ]處理，或在有機溶劑[如CH₃ CN]中用亞硝酸異戊酯或亞硝酸第三丁基酯處理，使中間體(V)轉換成對應的重氮鹽，然後用鹵化物如KI、CuBr或CuCl處理來製備。可以使用熟習本技藝已知的典型反應條件。

實驗方法13

式(III)的中間體，其中L² 被限制為L^2a ，L^2a 是NR^13a 、O或一直接鍵；其中R² 被限制為R^2a 、R^2a 是哌啶基、嗎啉基、或吡咯啶基；其中Halo(鹵基)代表Br、I或Cl；且其中所有其他變項均定義如先前提出者，在本說明書中稱之為式(III-a1)。其可從用R¹ 取代式(XXV)的中間體開始製備，例如根據流程圖13使用烷基鹵化物進行烷化作用，接著在得到的式(XXVI)中間體和一種胺或醇的物質(XXVII)之間進行位向選擇性取代反應。在流程圖13中，Halo定義為I、Br、或Cl且H-L^2a -R^2a 係指一種胺或醇的衍生物。取代反應是在一種適當的鹼例如K₂ CO₃ ，和一種反應惰性的溶劑如DMF、CH₃ Cl且亦可包括H₂ O下進行的。此反應典型是在室溫下進行，但在微波爐中高溫(例如40-160℃)和/或在壓力下可增進反應速率。

實驗方法14

式(III)的中間體，其中L² 被限制為L^2b ，L^2b 代表一直接鍵；其中Halo(鹵基)代表Br、I或Cl；且其中所有其他變項均定義如先前提出者，在本說明書中稱之為式(III-a2)。其可依照流程圖14在式(XXVI)中間體和式(XXVII-a)中間體之間進行Suzuki-Miyaura交叉耦合反應來製備。在式(XXVII)中，B(OR)₂ 係指硼酸B(OH)₂ 或其對應之硼酸酯如2,3-二甲基丁二醇酯。此反應是藉著Pd催化劑例如Pd(PPh₃ )₄ 或PdCl₂ (dppf)催化進行的。此反應是在適當的鹼例如K₂ CO₃ ，或K₃ PO₄ 存在下，於反應惰性的溶劑中進行，如甲苯、DMF或MeCN，且亦可包含水的溶劑。在高溫(例如50-120℃之間)和/或壓力下進行能增進反應速率，其可利用微波輻射作用或藉由傳統的加熱法實行。

實驗方法15

式(V)中間體，其中L² 被限制為L^2c ，L^2c 是NR^13a ，在此處稱之為式(V-a1)的中間體。其可於適當的鹼[如LiHMDS]存在下，在反應惰性溶劑(如THF)中，在室溫下，從例如氰基亞甲醯胺酸二苯酯(顯示在流程圖15中)之氰基亞胺酸酯經式(XXIX)的胺取代而開始製備。然後可將中間體(XXX)與相關的式(XXVIII)聯胺在一種醇類溶劑如丙二醇中縮合，大部分以位向選擇性的方式進行。在高溫攪拌(例如，40-160℃之間)和/或壓力下可增進反應速率，其可利用微波輻射或藉由傳統加熱法實行。

流程圖15

以上說明之流程圖中的起始物質可以購得或由熟習本技藝者製備。

當需要或是想要時，可以任何順序進行任何一或多個以下更多的步驟：式(I)化合物、其任何子群、加成鹽、溶劑化物、和立體化學異構物形式可以利用本技藝中已知的方法轉變成更多根據本發明的化合物。

熟習本技藝者應知在以上所說明的方法中中間體化合物的官能基可能需要藉由保護基將其堵住。若是中間體化合物的官能基被保護基堵住，其可在反應步驟之後脫除保護。

藥理學

已發現本發明的化合物會調節γ-分泌酶的活性。根據本發明的化合物及其藥物上可接受的組成物因此可用於處理或預防AD、TBI、MCI、衰老、癡呆症、路易體癡呆症、類澱粉腦血管病變、多發性癡呆症、唐氏症候群、與巴金森氏症關聯的癡呆症和與β-類澱粉關聯的癡呆症之病狀，較佳是AD。

根據本發明的化合物和其醫藥上可接受的組成物有用於治療或預防選自AD、TBI、MCI、衰老、癡呆症、路易體癡呆症、類澱粉腦血管病變、多發性癡呆症、唐氏症候群、與巴金森氏症關聯的癡呆症和與β-類澱粉關聯的癡呆症之群組的病狀。

本說明書中使用的「γ-分泌酶活性之調節」係指以γ-分泌酶複合物處理APP的作用。較佳是其指處理APP的總速率基本上維持在如同未添加該化合物，但其中經處理產物的相對量則發生改變，更佳是所產生之Aβ42-肽的量降低。例如可產生不同的Aβ-肽種類(例如Aβ-38或其他Aβ-42以外之胺基酸序列較短的Aβ肽種類)或產物的相對量有不同(例如Aβ-40對Aβ-42的比率改變，較佳是增加)。

先前以顯示γ-分泌酶複合物亦涉及Notch-蛋白質的處理。Notch是一種在發育過程中扮演種要角色的傳訊蛋白質(例如在Schweisguth F(2004年)《現代生物學》第14期，R129頁之回顧)。關於γ-分泌酶調節劑使用於治療，似乎尤其有利的是不要干擾到γ-分泌酶活性以避免假定之不被希望的副作用。雖然γ-分泌酶抑制劑顯示出因為伴隨之對Notch-蛋白質處理抑制之副作用，但是γ-分泌酶調節劑之優點可具有選擇性降低高度集結和神經毒性之Aβ[亦即Aβ-42]的生產，而不會降低較小且藉不會集結之形式的Aβ[亦即38]，且不會伴隨對Notch-蛋白質處理的抑制作用。因此，不會顯示出對γ-分泌酶複合物的Notch-蛋白質處理活性有影響的化合物是較佳的。

本說明書中所使用的「治療」一詞因而特意指其中可能有減緩、阻滯、捕獲、或停止及並進行之所有方法，但並不一定指完全縮減掉所有的症狀。

本發明係關於用做醫藥品之根據通式(I)的化合物、其立體異構物的形式和其醫藥上可接受的酸或鹼加成鹽以及溶劑化物。

本發明亦關於用在調節γ-分泌酶活性之根據通式(I)的化合物、其立體異構物的形式和其醫藥上可接受的酸或鹼加成鹽以及溶劑化物。

本發明亦關於根據通式(I)的化合物、其立體異構物的形式和其醫藥上可接受的酸或鹼加成鹽以及溶劑化物，其用於治療或預防選自AD、TBI、MCI、衰老、癡呆症、路易體癡呆症、類澱粉腦血管病變、多發性癡呆症、唐氏症候群、與巴金森氏症關聯的癡呆症和與β-類澱粉關聯的癡呆症之群組的病狀。

在一項具體實例中，該疾病或病狀較佳是AD。

本發明亦關於用於治療該疾病之根據通式(I)的化合物、其立體異構物的形式和其醫藥上可接受的酸或鹼加成鹽以及溶劑化物。

本發明亦關於用於治療或預防該疾病之通式(I)的化合物、其立體異構物的形式和其醫藥上可接受的酸或鹼加成鹽以及溶劑化物。

本發明亦關於用於治療或預防，尤其是治療γ-分泌酶調節之疾病或病狀之通式(I)的化合物、其立體異構物的形式和其醫藥上可接受的酸或鹼加成鹽以及溶劑化物。

本發明亦關於通式(I)的化合物、其立體異構物的形式和其醫藥上可接受的酸或鹼加成鹽以及溶劑化物於製造醫藥品之用途。

本發明亦關於通式(I)的化合物、其立體異構物的形式和其醫藥上可接受的酸或鹼加成鹽以及溶劑化物於製造調節γ-分泌酶活性之醫藥品的用途。

本發明亦關於通式(I)的化合物、其立體異構物的形式和其醫藥上可接受的酸或鹼加成鹽以及溶劑化物於製造治療或預防本文前述之任一疾病症狀的醫藥品之用途。

在本發明中，尤佳者當屬式(I)化合物或其任何子群，其所具抑制Aβ42-肽產生之IC₅₀ 值當以適當之檢驗[如同以下實施例中所使用者]測定時小於1000nM，較佳是小於100nM，更佳是小於50nM，甚至更佳是小於20nM。

根據本發明的化合物可施用於哺乳動物，較佳是人類以治療或預防本說明書先前提到之任一種疾病。

鑒於式(I)化合物的用途，提供一種治療罹患本文上述之任一疾病的溫血動物[包括人類]的方法，或預防溫血動物[包括人類]免於受本文上述之任一疾病的方法。

該方法包括施用，亦即全身的或局部的施用，較佳是口服有效量的式(I)化合物、其立體異構物的形式及其醫藥上可接受的加成鹽或溶劑化物於溫血動物[包括人類]身上。

熟習治療此種疾病者可從下文中將提出的試驗結果測定有效的每日治療有效量。有效的每日治療量可從大約0.005毫克/公斤至50毫克/公斤，尤其是0.01毫克/公斤至50毫克/公斤體重，更尤其是從0.01毫克/公斤至25毫克/公斤體重，較佳是從大約0.01毫克/公斤至大約15毫克/公斤體重，更佳是從大約0.01毫克/公斤至大約10毫克/公斤體重，甚至更佳是從大約0.01毫克/公斤至大約1毫克/公斤體重，最佳是從大約0.05m g/kg到大約1 mg/kg毫克/公斤體重。達到治療效果所需之本發明化合物[在本說明書中亦稱為活性成分]之量當然會因個案與個案之基礎不同而異，例如：使用某一化合物、施用途徑、接受者的年齡和狀況、以及待治療的特別病狀或疾病。

一種治療方法亦可包括以每日一次到四次的藥物攝取方法施用該活性化合物。在這些治療方法中，根據本發明的化合物較佳是在施用前就調配好。如同本說明書以下將說明的，適當之醫藥調配物係藉由已知的方法利用詳知並且立即可得的成分來製備。

適用於治療阿茲海默氏症或其症狀之本發明的化合物可以單獨施用或與一或多種另外的治療劑一併施用。組合物療法包括施用含有式(I)化合物和一或多種另外的治療劑之單一藥劑調配物，以及施用各自分開的式(I)化合物與每一項另外的治療劑之藥劑調配物。例如，式(I)化合物與一種治療劑可在一個單一的口服組成物中[如在錠劑或膠囊中]一併施用給病患，或每一藥劑可以分開的口服藥劑調配物施用於病患。

雖然活性成分可以單獨施用，但是較佳是以醫藥組成物將其呈現。

因此，本發明尚提供一種醫藥組成物，其包含醫藥上可接受的載劑和作為有效成分的一種醫藥上有效量之式(I)的化合物。

該載劑或稀釋劑在與該組成物之其他成分相容的意義上必須要「可接受」，並且對其接受者而言不具傷害性。

為了易於施用，該標的化合物為了施用目的可調配成各種的醫藥形式。根據本發明的化合物，尤其是根據式(I)的化合物、其醫藥上可接受酸或鹼的加成鹽、其立體化學上的異構物形式、或其任何子群或組合物可因施用的目地調配成各種醫藥形式。作為適當的組成物，可引用所有通常被採用供全身施用之藥物的組成物。

為了製備本發明的醫藥組成物，將作為活性成分之有效量的某化合物[視需要呈加成鹽的形式]與一種醫藥上可接受的載劑密切混合，該載劑可依施用所希望的製劑形式而採取廣泛種形式。這些醫藥組成物被希望尤其呈適於口服、直腸的、經皮的、非經腸注射或藉由吸入方式施用的單一劑型。例如，在製備口服劑型的組成物中，可以採用任何普通的醫藥基質，例如水、甘油類、油類、醇類及類似者於口服液體製劑之中，如懸浮液、糖漿、酏劑、乳化物和溶液；或採用固體載劑，如澱粉、糖、高嶺土、稀釋劑、潤滑劑、結合劑、分散劑及類似者於粉末、藥丸、膠囊和錠劑的情形之中。因其容易投藥，所以錠劑和膠囊是最具優點的口服劑型之代表，在此情形中顯然地採用固態的醫藥載劑。對於非經腸的組成物，載劑通常包含至少佔大部分之無菌水，雖然其他成分[例如用以幫助溶解者]可包括在其中。例如，可製備載劑包含鹽水溶液、葡萄糖溶液、或鹽水和葡萄糖溶液混合物之可注射溶液。包含式(I)化合物的可注射溶液可調配於油中以延長作用。為此目的之適當的油是例如花生油、芝麻油、棉籽油、玉米油、黃豆油、長鏈脂肪酸的合成甘油酯以及這些和其他油類的混合物。亦可製備可注射的懸浮，其中可採用適當的液體載劑、懸浮劑及類似者。也被包括的是固體形式的製劑，特意在使用前短暫地時間裡被轉換成液體形式的製劑。在適用於經皮施用的組成物中，該載劑視需要包含一種穿透促進劑和/或一種適當的濕潤劑，視需要與少量任何性質的適當添加劑組合在一起，該添加劑不會在皮膚上導入顯著具破壞性的作用。該添加劑可輔助施用至皮膚和/或可能有助於製備所需的組成物。這些組成物亦可以各種方式施用，例如做成經皮的貼布、做成點狀貼布、做成藥膏。式(I)化合物的酸或鹼加成鹽因較其對應鹼或酸的形式有增加的水溶解度，因此更為適用於製備水溶液的組成物。

其尤其有利於調配先前提到的醫藥組成物為單位藥劑的形式以方便施用和劑量的統一性。本說明書所使用之單位藥劑形式係指是於作為單位藥劑之物理上分開的單位，每一單位含有經計算與所需醫藥載劑結合能產生所需治療作用之預先測定用量的活性成分。此種單位藥劑形式的實例為錠劑(包括刻痕的或包覆的錠劑)、膠囊、藥丸、粉末小包、威化劑、栓劑、可注射的溶液或懸浮液及類似者，及其相隔離的多重物質。.

因為根據本發明的化合物是有效的口服施用化合物，所以用於口服之包含該化合物的醫藥組成物尤其有利。

為了增進式(I)化合物在醫藥組成物中的溶解度和/或穩定度，可以有利地採用α-、β-或γ-環糊精或其衍生物，尤其是經羥基烷基取代的環糊精，例如：2-羥丙基-β-環糊精或磺丁基醚-β-環糊精。並且輔助溶劑如醇類可增進根據本發明之化合物在醫藥組成物中的溶解度和/或穩定度。

視施用的方式而定，該醫藥組成物較佳是包括0.05至99重量%，更佳是0.1至70重量%，甚至更佳是0.1至50重量%的式(I)化合物，以及1至99.95%重量比，更佳是30至99.9重量%，甚至更佳是50至99.9重量%之醫藥上可接受地載劑，所有的百分比均以該組成物的總重量為基礎。

以下的實例係說明本發明。

實例

本說明書之後，「THF」一詞意指四氫呋喃；「DCM」意指二氯甲烷；「MeOH」意指甲醇；「EtOH」意指乙醇；「HPLC」意指高壓液態色層分析術；「sat.」意指飽和的；「aq.」意指水溶液的；「EtOAc」意指乙酸乙酯；「r.t.」意指室溫；「r.m.」意指反應混合物；「HOAc」意指乙酸；「Et₃ N」意指三乙胺；「RP」意指逆相；「min」意指分鐘；「conc.」意指濃縮的；「h」意指小時；「q.s.」意指適量；「NaBH(OAc)₃ 」意指三乙醯氧基氰化硼；「I.D.」意指內部直徑；「Et₂ O」意指二乙醚；「SFC」意指超臨界流體；「DCE」意指1,2-二氯乙烷；「DIPEA」意指二異丙基乙胺；「eq.」意指當量；「DIPE」意指二丙基醚；「DME」意指1,2-二甲氧基乙烷；「DMF」意指N ,N -二甲基甲醯胺；「HBTU」意指1-[雙(二甲基胺碁)亞甲基]-1H-苯并三唑-1-基3-氧化物六氟磷酸鹽；「Pd(PPh₃ )₄ 」意指四(三苯膦)鈀；「Pd(OAc)₂ 」意指乙酸鈀(II)；「Pd₂ (dba)₃ 」意指參-(二苄叉基丙酮)二鈀；「X-Phos」意指二環己基[2',4',6'-參(1-甲基乙基)[1,1'-二苯基]-2-基]-膦；「Dess-Martin periodinane」戴斯馬丁氧化劑意指1,1,1-參(乙醯氧基)-1,1-二氫-1,2-苯碘醯-3(1H)-酮；「rac」意指消旋混合物；and「iPrOH」意指2-丙醇。

A.　中間體的製備

a)製備中間體1

在室溫下將異硫代氰酸乙氧基羰酯(2.91公克,22.2毫莫耳)滴加到含3-氯-吡-2-基胺(2.5公克,19.3毫莫耳)之環氧己烷(80毫升)混合物中經過24小時。將r.m.在r.t.下攪拌24小時。然後將溶劑減壓蒸發掉。將所產生的固體在DIPE中研製、過濾並且在真空中乾燥，產生2.9公克中間體1(58%)。

b)製備中間體2

在r.t.下將DIPEA(3.57 g,27.6毫莫耳)滴加到攪拌中的羥基胺鹽酸鹽(3.2 g,46毫莫耳)在MeOH(100 ml)和EtOH(100ml)的混合物。將中間體1(2.4 g,9.2毫莫耳)以批式添加，且在70℃將r.m.攪拌4小時。使r.m.冷卻至r.t.並且減壓蒸發。使殘留物在DCM和水之間分佈。將合併的有機層乾燥(MgSO₄ )、過濾並在真空中濃縮。用快速管柱層析術在矽膠上純化該殘留物(洗提液：DCM/MeOH從100/0到98/2)。收集產物濾份並且在真空中濃縮，產生1公克的中間體2(64%)。

c)製備中間體3

對3-三氟甲基苯基硼酸(1.34 g,7毫莫耳)、中間體2(0.8 g,4.7毫莫耳)和Cs₂ CO₃ (4.77 g,14.6毫莫耳)在DME(8 ml)以及水(4 ml)的混合物中添加Pd(PPh₃ )₄ (0.436 g,0.377毫莫耳)，並且將此混合物除氣。將所得到的混合物攪拌並且在95℃加熱18小時。將r.m.冷卻至r.t.並且使其在水和DCM之間分布。把有機相分出、乾燥(MgSO₄ )、過濾並使溶劑在真空中蒸發掉。用快速管柱層析術在矽膠上純化該殘留物(洗提液：DCM/MeOH從100/0到99/1)。收集產物濾份並且在真空中濃縮，產生1.30公克的中間體3。

d)製備中間體4

在N₂ 氛圍下將中間體42(1.41 g,4.66毫莫耳)、Pd₂ (dba)₃ (426 mg,0.466毫莫耳)、X-Phos(444mg,0.93毫莫耳)和Cs₂ CO₃ (6.07 g,18.6毫莫耳)添加到含中間體3(1.3 g,4.66毫莫耳)之2-甲基-2-丙醇(50 ml)溶液中。在100℃加熱r.m. 20小時。然候，將r.m.冷卻至r.t.，添加水並且用DCM對混合物進行萃取。使合併的有機層乾燥(MgSO₄ )、過濾並且在真空中濃縮。用快速管柱層析術在矽膠上純化該殘留物(洗提液：DCM/MeOH從100/0到99/1)。收集產物濾份並且在真空中濃縮。在DIPE中研製殘留物，產生0.95公克的中間體4(44%)。

實例A2

a)　製備中間體5

將2-氯-苯胺(5 g,39.2毫莫耳)和氰基亞甲醯胺酸二苯酯(8.89 g,37.3毫莫耳)的混合物在2-丙醇(35 ml)中加熱迴流20小時。然後將r.m.減壓濃縮。用二乙醚研製殘留物並過濾所產生的固體，且在真空中乾燥，產生根據LC-MS分析為純度93%的中間體5 1.6 g(產率15%)。

b)　製備中間體6

將甲基聯胺(0.31 ml,5.9毫莫耳)添加到含中間體5(1.6 g,5.9毫莫耳)之2-丙醇的混合物中。在回流下將r.m.加熱2小時。然後將r.m.減壓濃縮。用二乙醚研製所得到的固體，過濾並且減壓乾燥。然後用二乙醚研製所得到的固體。將所得到的固體，過濾並且減壓乾燥。產生493 mg中間體6 (37 %)。

實例　A3

a)　製備中間體7

根據實例A8.c.中說明的製備方法從中間體24和RS-2-(三氟甲基)哌開始製備中間體7。

b)　製備中間體8

對含中間體7(500 mg,1.46毫莫耳)之DCM(10ml)的溶液添加甲醛水溶液(37%,2.2 ml,29毫莫耳)和NaBH(OAc)₃ (1.86 g，8.77毫莫耳)。在r.t.攪拌r.m.30分鐘。添加Na₂ SO₄ (6.2 g)並且在r.t.下攪拌至隔夜。使r.m.在水和DCM之間分布。將合併的有機萃取物乾燥(MgSO₄ )並且減壓濃縮產生粗製的中間體8 (570 mg)，根據LC-MS分析純度為83%(產率91%)，其直接被使用於下一步驟。

實例A4

a)　製備中間體9

將含4-氟-2-甲酚(2.35 g,18.6毫莫耳)、中間體24(5.0 g,18.6毫莫耳)、和K₂ CO₃ (5.14 g,37.2毫莫耳)之DMF(20 ml)混合物在100℃加熱18h。使r.m.冷卻然後倒入H₂ O中並且用DCM萃取。將合併的有機萃取物乾燥(MgSO₄ )並且減壓濃縮。用快速管柱層析術在矽膠上純化殘留物(洗提液：正庚烷/EtOAc，從100/0到70/30)。收集產物的部分收集物並且在真空中濃縮，產生中間體9 3.52 g(60%)。

b)　製備中間體10

在不銹鋼加壓釜中於N₂ 壓力下製備含中間體9(3.52 g,11.2毫莫耳)、Pd(OAc)₂ (51 mg,0.224毫莫耳)和1,3-雙(二本膦基)丙烷(185 mg,0.45毫莫耳)之THF/MeOH(30 ml/10 mL)混合物。關閉容器並且加壓到20巴CO(氣體)並且確保反應混合物在125℃加熱16 h。將冷卻過的反應混合物減壓蒸發。把殘留物懸浮在DIPE中，並且將所得到的沉澱物過濾出來並且在真空中乾燥，產生中間體10 2.25 g(68%)。

c)製備中間體11

對含中間體10(587 mg,2.0毫莫耳)之THF(10 ml)溶液添加1N NaOH水溶液(10 mL,10毫莫耳)，在r.t.下攪拌r.m. 1小時。然後添加1N HCl水溶液，並且用DCM萃取所得到的混合物。使合併的有機萃取物乾燥(MgSO₄ )並減壓濃縮。減壓濃縮冷卻後的反應混合物，產生543 mg中間體11(97%)。

實例A5

a)製備中間體12

對含4-氟苯甲醯氯(1.5 g,9.5毫莫耳)之丙酮(70 ml)溶液添加硫代氰酸銨(864 mg,11.4毫莫耳)，並且將r.m.在r.t.下攪拌1.5h。緊接著將中間體41(2.12 g,10.4毫莫耳)溶於丙酮(20 mL)的溶液滴加進去，將所得到的r.m.在r.t.下攪拌至隔夜。在真空中濃縮該混合物並使殘留物在水和DCM之間分布。把合併的有機萃取物乾燥(MgSO₄ )並且減壓濃縮。用CH₃ CN研製殘留物並將所得到沉澱物在真空中乾燥，產生2.8 g中間體12 (77%)。

b)　製備中間體13

對中間體12(2.88 g,7.5毫莫耳)溶於丙酮(200 ml)的溶液添加K₂ CO₃ (1.04 g,7.5毫莫耳)，將r.m.在r.t.下攪拌30 min。緊接著添加甲基碘(1.06 g,7.5毫莫耳)，然後在r.t.下攪拌r.m.經30 min。把混合物到入冰水中，並且用DCM萃取。使合併的有機萃取物乾燥(MgSO₄ )並且減壓濃縮，產生2.8 g粗製的中間體13 (94%)，其被直接用於下一步驟。

實例A8

a)製備中間體24

在r.t.之N₂ 氛圍下將NaH(60%分散在礦物由中；5.29 g,132毫莫耳)添加到經攪拌的3,5-二溴三唑(20.0 g,88.2毫莫耳)之DMF溶液中。30分鐘之後，緩緩添加2-碘丙烷(10.6 ml,106毫莫耳)並且將r.m.在40℃加熱2-3h。小心地將內容物倒於冰/H₂ O(1：1)上，並且用DIPE對混合物進行萃取。用水(4 x 200 ml)沖洗合併的有機萃取物，然後用鹽水沖洗並使其乾燥(Na₂ SO₄ )。減壓過濾和濃縮產生黃色的油液。產率：16.50公克的中間體24 (70%)。

b)　製備中間體25

利用微波輻射將含2-氯酚(0.72 g,5.6毫莫耳)、中間體24(1.5 g,5.6毫莫耳)、和K₂ CO₃ (1.54 g,11毫莫耳)之DMF(20 ml)混合物在160℃加熱45 min。將r.m.冷卻然後到在H₂ O上並且用DCM萃取。使合併的有機萃取液乾燥(MgSO₄ )並且減壓濃縮。用DIPE/正庚烷溶液研製該殘留物。將所得到的固體過率並且在50℃真空中濃縮，產生1g的中間體25 (56%).

c)　製備中間體26

在微波爐中將含中間體24(2.2 g,7.4毫莫耳)、2-間-甲苯基-嗎啉(2.0 g,7.4毫莫耳)、和K₂ CO₃ (4.1 g,30毫莫耳)之DMF(20 ml)混合物在160℃加熱45 min。使r.m.冷卻然後倒在H₂ O上並且用DCM萃取。使合併的有機萃取物乾燥(MgSO₄ )並且減壓濃縮。用快速管柱層析術在矽膠上純化該殘留物(洗提液：正庚烷/EtOAc從100/0到50/50。收集產物的部分收集物並且在真空中濃縮。產生0.25 g中間體26 (9%)。

d)　製備中間體27

根據實例A8.c.中說明的製備方法從中間體24和1,2,3,4-四氫異喹啉開始製備中間體27 。

e)製備中間體28

根據實例A8.c.中說明的製備方法從中間體24和3-(3-甲氧基苯基)吡咯啶開始製備中間體28 。

f)　製備中間體29

根據實例A8.c.中說明的製備方法從中間體24和DL-3-(三氟甲基)哌啶開始製備中間體29。

g)　製備中間體30

根據實例A8.c.中說明的製備方法從中間體24和3-苯基哌啶開始製備中間體30。

h)　製備中間體31

根據實例A8.c.中說明的製備方法從中間體24和順-2,6-二甲基嗎啉開始製備中間體31。

實例A9

a)　製備中間體32

根據實例A8.a.中說明的製備方法從3,5-二溴三唑和甲基碘開始製備中間體32 。

b)　製備中間體33

利用微波輻射將含1,2,3,4-四氫異喹啉(1.1 g,8.3 毫莫耳)、中間體32(0.2 g,8.3毫莫耳)、K₂ CO₃ (2.3 g,16.6毫莫耳)之DMF(20 ml)中的混合物在160℃加熱45 min。使r.m.冷卻然後倒在H₂ O上並且用DCM萃取。使有機層乾燥(MgSO₄ )並且減壓濃縮。用快速管柱層析術以矽膠純化殘留物(洗提液：DCM/MeOH從100/0到97/3)。收集產物的部分收集物並且在真空中濃縮，產生900 mg中間體33 (40%)。

c)製備中間體34

根據實例　A8b.中說明的合成方法從中間體32和2-氯酚開始製備中間體34。

實例　A10

a)製備中間體35

將3-胺基苯并三氟化物(15 g,93毫莫耳)和氰基亞甲醯胺酸二苯酯(22.2 g,93毫莫耳)的混合物在THF(100 ml)中加熱迴流20 h。然後將r.m.減壓濃縮。添加H₂ O，並槍所產生的固體過率並且在真空中濃縮產生20.7g的中間體35 (72 %).

b)製備中間體36

將甲基聯胺(2.1毫升,39毫莫耳)添加到含中間體35(10 g,33毫莫耳)之2-丙醇(250 ml)混合物中。在迴流下加熱r.m.20小時。然後將r.m.減壓濃縮。用快速管柱層析術在矽膠上純化殘留物(洗提液：DCM/MeOH(NH₃ )從100/0到97/3)。收集產物濾份並且在真空中濃縮，產生6.70g中間體36 (75%)。

實例A11

a)製備中間體37 and中間體38

將1-氟-2-甲氧基-4-硝基苯(821mg,4.80毫莫耳)、5-甲基-1H-1,2,4-三唑(800mg,9.63毫莫耳)、K₂ CO₃ (4.80毫莫耳)和DMSO(8 ml)的混合物在120℃攪拌1小時。冷卻之後，將r.m.倒入冰水中。把固體過濾出，用水沖洗並且在真空中於50℃乾燥。產率：0.55 g中間體37(49%)。用NaCl使水溶液層飽和，用DCM萃取並使有機層乾燥(MgSO₄ )，過濾並且使溶劑蒸發。用管柱層析術在矽膠上將殘留物純化(洗提液：DCM)。收集所需濾份並且將溶劑蒸發掉。產生：0.15 g中間體38(13%)。

b)　製備中間體39

在N₂ 氛圍下將MeOH(50毫升)添加到Pd/C 10%(150 mg)中。緊接著，添加含0.4%噻吩溶液之DIPE(1 ml)和中間體37(550mg,2.35毫莫耳)。在25℃，H₂ 氛圍下攪拌r.m.直到3 eq.的H₂ 被吸收。把催化劑用矽藻土過濾掉。蒸發濾液並且將殘留物懸浮在DIPE中，過濾並且在真空中乾燥。產生：0.35g中間體39 (73%)。

實例A12

a)　製備中間體40

在N₂ 氛圍下，於不銹鋼加壓釜中將2-氟-5-硝基苯甲醚(50 g,0.29莫耳)添加到含4-甲基-1H-咪唑(36.0 g,0.44 mol)和K₂ CO₃ (40.38 g,0.29 mol)之DMSO(150 ml)溶液中。將容器關閉並且將r.m.在125℃加熱16小時。緊接著，使混合物冷卻並且減壓蒸發掉溶劑。添加H₂ O(q.s)到殘留物中並且以過濾法收集沉澱的產物。然後用DIPE研製此種固體並且用過濾收集以產生淺棕色的固體。產生：53.8g中間體40 (79%)。

b)　製備中間體41

把中間體40(215 g,0.92 mol)添加到攪拌中之10 % Pd/C(10 g)在含4%噻吩之MeOH(700 ml)溶液之混合物中。在50℃，H₂ 氛圍下加熱r.m.。在3 eq.的H₂ 被吸收之後，用過濾法以矽藻土將催化劑移除。將濾液減壓蒸發並將粗製的產物用管柱層析術在矽膠上純化(洗提液：MeOH/DCM 10/90)。合併產物濾份並且蒸發以產生淺棕色的固體。產生：180公克的中間體41 (96%)。

c)　製備中間體42

將攪拌過之含NaNO₂ (7.47 g,108毫莫耳)之濃H₂ SO₄ (160 ml)溶液冷卻至10℃。以使溫度保持在低於10℃的速率添加含中間體41(20.0 g,98.4毫莫耳)之HOAc溶液(200 ml)。在添加完成之後，將混合物在r.t.攪拌30分鐘。在r.t下將此溶液滴加到攪拌中的含CuBr(28.2 g,197毫莫耳)之48 % HBr(200ml)溶液。將此混合物攪拌1小時然後用冰水稀釋(l/l)。將所得到的白色沉澱物用過濾法收集，並且用H₂ O沖洗，產生固體(a)和母液(b)。

將固體(a)懸浮在DCM和Na₂ CO₃ 飽和水溶液之混合物中。將所得到的糊狀物用矽藻土過濾。將濾液的有機層用稀釋的NH₄ OH溶液沖洗直到藍色消失。使有機相乾燥(MgSO₄ )，過濾並且蒸發以產生棕色固體。用固態Na₂ CO₃ 使母液(b)變成鹼性，然後用DCM萃取。將合併的有機萃取物用稀釋的NH₄ OH溶液萃取直到藍色消失。使有機相乾燥(MgSO₄ )，過濾並且蒸發以產生棕色固體。

將兩個棕色固體合併，產生24.0g中間體42 (91%)。

在不銹鋼加壓釜中於N₂ 氛圍下，對含中間體42(24.0 g,89.8毫莫耳)之THF/H₂ O(300 ml/3 ml)溶液中添加Pd(OAc)₂ (403 mg,1.80毫莫耳)和1,3-雙(二苯膦基)丙烷(1.48g,3.59毫莫耳)。將容器關閉並且加壓到20巴CO(氣體)，並且在150℃加熱24小時。將冷卻後的反應混合物減壓蒸發，然後用30% HOAc水溶液使其酸化。添加Et₂ O並將所得到的混合物蒸發直到結晶產生。用過濾法將淺棕色的晶體收集起來。產生：18.1 g中間體65 (87%)。

e)製備中間體43

將含中間體65(3.24 g,13.95毫莫耳)、草醯氯(1.68 g,13毫莫耳)和DMF(5ml)之DCM(300 ml)的混合物攪拌和加熱迴流1小時。然後將r.m.濃縮，並且與甲苯共同蒸發。將殘留物直接用於下一反應步驟。產生：3.5 g(定量的)中間體43 。

實例A13

a)　製備中間體44

將K₂ CO₃ (9.6 g,69.5毫莫耳)和1-甲基-1-苯甲磺醯基異氰化物(8g,38.2毫莫耳)添加到含2-甲醯基-5-硝基苯甲醚(6.29 g,34.7毫莫耳)之MeOH(150 ml)溶液，並將使r.m.迴流4小時。將該r.m.減壓濃縮，並且將殘留物溶解在DCM中並且有機相用H₂ O沖洗、乾燥(MgSO₄ )、過濾並在真空使溶劑中蒸發。用快速色層分析術用矽膠純化(洗提液：正庚烷/EtOAc從100/0到50/50)。收集產物濾份並將溶劑蒸發掉。產生：6.24g中間體44 (77%)。

b)　製備中間體45

在N₂ 氛圍下，將MeOH(150ml)添加到Pd/C10%(1g)中。緊接著，添加含0.4%噻吩之DIPE溶液(1 ml)，並且添加中間體44(6.24 g,26.6毫莫耳)。將r.m.在25℃，H₂ 氛圍下攪拌直到3 eq的H₂ 被吸收。用矽藻土過濾催化劑並且蒸發濾液。產生：5.4 g中間體45 (99%)。

實例A14

a)　製備中間體46

將含碘基苯二乙酸酯(5.49 g,18.44毫莫耳)和三氟甲磺酸(6.08 ml,69.17毫莫耳)之CH₃ CN(100 ml)於r.t.和N₂ 下攪拌1小時。在r.t.下將2’-甲氧基-4’-硝基-乙醯基酚(3.0 g,15.37毫莫耳)一次全部添加到該溶液中，然後將r.m.迴流2小時，然後冷卻至r.t.並且小心地添加至攪拌過的Na₂ CO₃ 飽和水溶液(500ml)。將產物用DCM萃取並使有機相乾燥(MgSO₄ )，過濾並將溶劑減壓蒸餾掉。將所得到的深棕色油液用快速管柱層析術在矽膠上純化(洗提液：DCM/MeOH 95/5)。把產物濾份收集起來並且將溶劑減壓蒸發。產率：3.0 g中間體46 (75%)。

b)　製備中間體47

在N₂ 氛圍下將MeOH(50ml)添加到Pd/C 10%(0.250 g)。緊接著，添加含0.4%噻吩之DIPE(2 ml)和中間體46(0.946g,4.04毫莫耳)的溶液。在25℃於H₂ 氛圍下攪拌r.m.直到3 eq的H₂ 被吸收。用矽藻土把催化劑過濾並且將濾液蒸發。在DIPE中研製產物，過濾出來並且在真空中乾燥。產生：0.66g中間體47 (80%)。

實例A15

a)　製備中間體48

將2-甲基吡啶-4-硼酸嚬哪酯(3.18 g,14.5毫莫耳)和Pd(PPh₃ )₄ (1.22 g,1.06毫莫耳)添加到含2-溴-5-硝基苯甲醚(3.06 g,13.2毫莫耳)和Cs₂ CO₃ (1.33 g,40.9毫莫耳)之DME(40ml)和H₂ O的溶液(16 ml)中。攪拌r.m.並且迴流加熱16小時。使r.m.冷卻至r.t.並且在H₂ O和DCM之間分布。把有機相分出、乾燥(MgSO₄ )、過濾並且將溶劑蒸發。使合併的有機層乾燥(MgSO₄ )、過濾並且在真空中濃縮。用快速管柱層析術在矽膠上純化殘留物(洗提液：DCM/MeOH從100/0到98/2)。收集產物濾份並且在真空中濃縮，產生2.04 g的中間體

48 (63%)。

b)製備中間體49

將中間體48(2.04g，9.50毫莫耳)添加到攪拌中之10% Pd/C(500 mg)和含4 %噻吩之MeOH溶液(1 ml)的混合物中。將r.m.在50℃和H₂ 氛圍下加熱。在3 eq.的H₂ 被吸收之後，用矽藻土將催化劑過濾。將濾液減壓蒸餾並且用管柱層析術在矽膠上純化粗產物(洗提液：MeOH/DCM10/90)。將產物濾份合併在一起並予蒸發產生淺棕色的固體。產生：1.70g的中間體49 (95%)。

實例A16

a)製備中間體50

將2-甲基吡啶-4-硼酸嚬哪酯(5.54 g,25毫莫耳)和Pd(PPh₃ )₄ (1.95g,1.68毫莫耳)添加到含4-溴-3-氟苯胺(4.0 g,21毫莫耳)和Cs₂ CO₃ (21.3g,65.3毫莫耳)之DME(40 ml)和H₂ O(25 ml)溶液中。將所得到的混合物攪拌並且在95℃加熱16小時。在r.t.下將r.m.冷卻並且在水和DCM之間分布。將合併的有機層乾燥(MgSO₄ )、過濾並且在真空中濃縮。用快速管柱層析術在矽膠上純化殘留物(洗提液：DCM/MeOH從100/0到98/2)。收集產物濾份並且在真空中濃縮，產生4.1g的中間體50 (96%)。

實例A17

b)　製備中間體51

將2,6-二甲基吡啶-4-硼酸嚬哪酯(5.96 g,26毫莫耳)和Pd(PPh₃ )₄ (2150 mg,1.86毫莫耳)添加到含4-溴苯胺(4 g,23毫莫耳)和CS₂ CO₃ (21.3 g,65.3毫莫耳)之DME(40ml)和H₂ O(25 ml)的溶液中。將所得到的混合物在95℃加熱攪拌16小時。把r.m.冷卻到r.t.並使其在H₂ O和DCM之間分佈。使合併的有機層乾燥(MgSO₄ )、過濾和在真空中濃縮。用快速管柱層析術在矽膠上純化(洗提液：DCM/MeOH從100/0到98/2)。收集產物濾份並且在真空中濃縮，產生2.50g中間體51 (54%)。

實例A18

a)　製備中間體52

將2-甲基吡啶-4-硼酸嚬哪酯(5 g,22.8毫莫耳)和Pd(PPh₃ )₄ (1.92 g,1.66毫莫耳)添加到含1-碘-4-硝基苯(5.17 g,20.7毫莫耳)及Cs₂ CO₃ (21g,64.3毫莫耳)之DME(40 ml)和水(25 ml)的溶液中。把所得到的混合物攪拌和加熱迴流16小時。將r.m.冷卻到r.t.並且在水和DCM之間分布。把有機相分出、乾燥(MgSO₄ )、過濾並在真空中將溶劑蒸發。使合併的有機層乾燥(MgSO₄ )、過濾並且在真空中濃縮。用快速管柱層析術在矽膠上純化殘留物(洗提液：DCM/MeOH從100/0到98/2)。收集產物濾份並且在真空中濃縮，產生3.1 g中間體52 (70%)。

b)　製備中間體53

將中間體52(2.0 g,9.34毫莫耳)添加到10% Pd/C(1 g)和4%噻吩之MeOH的溶液(2 ml)之攪拌混合物中。在25℃和H₂ 氛圍下加熱r.m。在3 eq.的H₂ 被吸收之後，用矽藻土過濾移除掉催化劑。減壓蒸發濾液並且將粗製產物直接用在下一步驟中。產生：1.5 g中間體53 (87%)。

實例A19

a)　製備中間體54

將經攪拌之含NaNO₂ (5.63 g,81.7毫莫耳)之濃HCl(6.2 ml)溶液冷卻至10℃。以維持r.m.的溫度低於10℃的速率添加含4-溴-2-甲氧基-苯基胺(15 g,74毫莫耳)之HOAc(100 ml)溶液。在添加完成之後，將混合物再r.t.攪拌30分鐘。在r.t.將此溶液滴加到攪拌中之KI(37 g,223毫莫耳)之48% HBr(200 ml)的溶液。將此混合物攪拌1小時然後用冰(1000 ml)稀釋。把所得到的白色沉澱物用過濾法收集起來並且用H₂ O沖洗，產生一種固體(a)和一種母液(b)。

將固體(a)懸浮在DCM和Na₂ CO₃ 飽和水溶液的混合物中。用矽藻土過濾所得到的糊狀物。用稀NH₄ OH溶液沖洗濾液的有機層直到藍色消失。使有機相乾燥(MgSO₄ )、過濾並且蒸發產生棕色固體。添加固體Na₂ CO₃ 使母液(b)變鹼然後用DCM萃取。將合併的有機萃取物用稀NH₄ OH溶液沖洗直到藍色消失。使有機相乾燥(MgSO₄ )、過濾並且蒸發使其產生棕色固體。把兩個棕色固體合併，產生24.0 g中間體54 (91%)。

b)　製備中間體55

將2-甲基吡啶-4-硼酸嚬哪酯(5.49 g,25.1毫莫耳)和Pd(PPh₃ )₄ (3.62 g,3.1毫莫耳)添加到含中間體54(9.8 g,31.3毫莫耳)之環氧己烷(200 ml)、H₂ O(50 ml)和K₂ CO₃ (13 g,94毫莫耳)的溶液中。攪拌所得到的混合物並且在100℃加熱18 h。將r.m.冷卻到r.t.並且使其在H₂ O和DCM之間分佈。使合併的有機層乾燥(MgSO₄ )、過濾並且在真空中濃縮。用快速管柱色層分析術在矽膠上純化殘留物(洗提液：DCM/MeOH from 100/0 to 98/4)。收集產物濾份並且在真空中濃縮，產生4.5 g中間體55 (52%)。

實例A22

製備中間體66

中間體66是根據 實例A1.a中所說明的合成方法從中間體32和3-(三氟甲基)苯基硼酸開始製備的。

實例A23

a)製備中間體67

中間體67 是根據實例A12.a中所說明的合成方法從4-氟-3-甲氧基苯甲醛和4-甲基咪唑開始製備的。

b)　製備中間體68

在-75℃於含中間體66(500 mg,1.63毫莫耳)之THF(1 ml)溶液中添加正丁基鋰(0.65 ml,1.63毫莫耳,2.5 M在己烷中)。使r.m.在-75℃攪拌1分鐘，之後添加中間體67(283 mg,1.31毫莫耳)之THF(1 ml)的溶液。然後將r.m.在-75℃攪拌60分鐘並且藉著添加飽和的NH₄ Cl水溶液(5 ml)使反應中止。使反應升溫到r.t.並且減壓濃縮。用快速管柱色層分析術在矽膠上純化殘留物(洗提液：DCM/MeOH(NH₃ )從100/0到99/1)。收集產物濾份並且在真空中濃縮，產生150 mg中間體68 (21%)。

實例A24

製備中間體69和70

將2,2'-二吡啶(3.12,20毫莫耳)、乙酸銅(3.63 g,20毫莫耳)和碳酸鈉(4.24 g,40毫莫耳)添加到含3,5-二溴-1H-1,2,4-三唑(4.54 g,20毫莫耳)和環丙基硼酸(3.44 g,40 mol)之DCE(150 ml)溶液中。將r.m.在70℃加熱16小時，然後冷卻至r.t.，並且用飽和的氯化銨水溶液沖洗。將合併的有機萃取液用鹽水沖洗並且乾燥(MgSO₄ )。過濾並減壓濃縮產生殘留物，將其用快速管柱層析術在矽膠上純化(洗提液：庚烷/EtOAc從100/0到50/50)。收集產物濾份並且在真空中濃縮，產生中間體69和中間體70 二者之70/30混合物1 g(21%)，將其直接用在下一步驟。

B.　化合物的製備

實例B1

化合物64的製備

在r.t.於含中間體68(120 mg,0.27毫莫耳)之DCM(5 mL)溶液中添加Dess-Martin過碘烷(172 mg,0.41毫莫耳)。然後將r.m.攪拌1小時。然後將r.m.減壓濃縮。將殘留物用快速管柱層析術在矽膠上純化(洗提液：DCM/MeOH(NH₃ )從100/0到99/1)。收集產物濾份並且在真空中濃縮，產生21mg的化合物64 (18%)。

實例B2

化合物69的製備

在N₂ 氛圍下將中間體49(237 mg,1.1毫莫耳)、Pd₂ (dba)₃ (145 mg,0.16毫莫耳)、X-Phos(151mg,0.32毫莫耳)和Cs₂ CO₃ (1.54 g,4.7毫莫耳)添加到中間體25(500 mg,1.58毫莫耳)之2-甲基-2-丙醇(20 ml)的溶液。將r.m.在100℃加熱16 h小時。然後將r.m.冷卻到r.t.，添加水並將混合物用DCM萃取。將合併的有機層乾燥(MgSO₄ )、過濾並且在真空中濃縮。將殘留物用快速管柱層析術在矽膠上純化(洗提液：DCM/MeOH從100/0到95/5)。收集產物濾份並且在真空中濃縮。將殘留物溶解在DIPE，並且將含6N HCl之2-丙醇溶液滴加到攪拌中的溶液。使HCl鹽乾燥然後過濾收集，並將產物在真空中乾燥以產生172 mg化合物69 (.HCl.2.7 H₂ O;21%)。

實例B3

製備化合物59、108、109

在N₂ 氛圍下將中間體39(2.7 g,13.2毫莫耳)、Pd₂ (dba)₃ (1.2 g,1.3毫莫耳)、X-Phos(1.3 g,2.6毫莫耳)和Cs₂ CO₃ (12.9 g,40毫莫耳)添加到含中間體29(4.5 g,13.2毫莫耳)之2-甲基-2-丙醇(100 ml)溶液。將r.m.在110℃加熱20小時。然後，將r.m.冷卻至r.t.，添加水並將混合物用DCM萃取。將合併的有機層乾燥(MgSO₄ )、過濾並且在真空中濃縮。將殘留物用快速管柱層析術在矽膠上純化(洗提液：DCM/MeOH從100/0到95/5)，產生4.4 g化合物59 (72%；消旋異構物)。然後用製備用的SFC(Chiralpak Diacel OJ 20 x 250 mm；移動相(CO₂ ,MeOH加0.2% 2-丙胺))把化合物58分開成為其鏡像異構物。使兩種鏡像異構物從DIPE中結晶出來。把沉澱物濾出並且在真空中於60℃乾燥。產生：1.38 g的化合物108 (23%；管柱的第一濾份；鏡像異構物A)和1.25 g化合物109 (20%；管柱的第二濾份；鏡像異構物B)。

實例B4

a)製備化合物48

在N₂ 氛圍下將MeOH(150 ml)添加到Pd/C10%(200 mg)中。添加含中間體4(0.9 g,1.93毫莫耳)之HCl/iPrOH(6N;0.97 ml)混合物。在25℃、H₂ 氛圍下攪拌r.m.直到2 eq. H₂ 被吸收。用矽藻土把催化劑過濾並將濾液蒸發。使殘留物在DCM和水之間分佈。使合併的有機層乾燥(MgSO₄ )、過濾並且在真空中濃縮。將殘留物懸浮在DIPE中，過濾並且乾燥，產生0.6 g的化合物48 (62%)。

b)化合物1的製備：

將三乙胺(0.028 ml,0.2毫莫耳)添加到含化合物48(80 mg,0.17毫莫耳)之DCM(1 ml)的溶液中。在r.t.下滴加乙醯氯(0.012 mL,0.17毫莫耳)之DCM(1 ml)的溶液在，並且在r.t.下將r.m.攪拌1小時。緊接著，添加水，並且用isolute HM-N濾器(矽藻土)過濾混合物，並且濃縮濾液。把殘留物懸浮在DIPE和CH₃ CN中、過濾且乾燥，產生0.037g化合物1 (42%)。

實例　B5

製備化合物49

在N₂ 氛圍下，將中間體42(594 mg,2.22毫莫耳)、Pd₂ (dba)₃ (203 mg,0.222毫莫耳)、X-Phos(233 mg,0.489毫莫耳)和CS₂ CO₃ (2.17 g,6.67毫莫耳)添加到含中間體6(700 mg,2.22毫莫耳)之2-甲基-2-丙醇(20 ml)溶液中。在110℃加熱r.m.經過周末期間。然後，將r.m.冷卻至r.t.，添加水和DCM並將混合物用矽藻土過濾。把兩層分開並且用DCM對水液層進行萃取。使合併的有機層乾燥(MgSO₄ )、過濾並在真空中濃縮。將殘留物用快速管柱層析術在矽膠上純化(洗提液：DCM/MeOH(NH₃ )從100/0到98/2)。收集產物濾份並且在真空中濃縮，產生15 mg純的化合物49，並將不純的濾份進一步用RP製備用HPLC[RPVydac Denali C18-10 μm,250 g,I.D.5 cm；移動相：(0.25 % NH₄ HCO₃ 溶液在水中)/MeOH之梯度]加以純化。收集產物濾份並予分離純化。產生：111 mg化合物49 (合併的產率為14%).

實例B6

製備化合物50

對含中間體65(75 mg,0.32毫莫耳)和DIPEA(64 mg,0.48毫莫耳)之DMF(2 ml)混合物中添加HBTU(160 mg,0.42毫莫耳)。將r.m.在r.t.攪拌10分鐘。然後，添加中間體36(100 mg,0.39毫莫耳)並在r.t下攪拌r.m.至隔夜。將r.m.在真空中濃縮，並且用快速管柱層析術在矽膠上純化殘留物(洗提液：DCM/MeOH(NH₃ )從100/0到95/5)。收集含產物之慮份並且在真空中濃縮。用RP製備用HPLC[RP Vydac Denali C18-10 μm,250 g,I.D. 5 cm；移動相：(0.25 % NH₄ HCO₃ 的水溶液/MeOH之梯度]進一步純化殘留物。收集產物濾份並分離純化。產生：11 mg化合物50 (合併的產率為7%)。

實例B7

製備化合物3

在N₂ 氛圍下將中間體39(260 mg,1.27毫莫耳)、Pd₂ (dba)₃ (166 mg,0.18毫莫耳)、X-Phos(173 mg,0.36毫莫耳)和Cs₂ CO₃ (1.78 g,5.5毫莫耳)添加到含中間體25(576 mg,1.82毫莫耳)之2-甲基-2-丙醇(20 ml)溶液。在100℃加熱r.m.經16小時。然後，將r.m.冷卻至r.t.，添加水並且將混合物用DCM萃取。將合併的有機層乾燥(MgSO₄ )、過濾並且在真空中濃縮。用快速管柱層析術在矽膠上純化殘留物(洗提液：DCM/MeOH從100/0到95/5)。收集產物濾份並且在真空中濃縮。將殘留物溶解在CH₃ CN，並將含6 N HCl之2-丙醇的溶液滴加到攪拌中的溶液。然後過濾收集沉澱物並且在真空中將產物乾燥產生225 mg化合物3 (0.4.HCl.1.5 H₂ O;26%)。

實例B8

製備化合物4

在N₂ 氛圍下，將中間體39(1.8 g,8.81毫莫耳)、Pd₂ (dba)₃ (1.15 g,1.26毫莫耳)、X-PhoS(1.2 g,2.52毫莫耳)和CS₂ CO₃ (12.3 g,37.8毫莫耳)添加到含中間體25(3.99 g,12.6毫莫耳)之2-甲基-2-丙醇(200 ml)溶液中。在80℃加熱r.m.16小時。然後，將r.m.冷卻至r.t.，添加水並且用DCM對混合物進行萃取。使合併的有機層乾燥(MgSO₄ )、過濾並且在真空中濃縮。用快速管柱層析術在矽膠上純化殘留物(洗提液：DCM/MeOH從100/0到95/5)。收集包含產物的濾份並且在真空中濃縮。用快速管柱層析術在矽膠上進一步純化殘留物(洗提液：正庚烷/EtOAc從100/0到50/50)。收集包含產物的濾份並且在真空中濃縮。用RP製備用HPLC[RP Vydac Denali C18-10 μm,250 g,I.D. 5 cm)；移動相：0.25% NH₄ HCO₃ 的水溶液/MeOH之梯度]進一步純化殘留物。收集產物濾份並予分離純化。

將殘留物從DIPE中結晶出來。產生：1.31 g化合物4 (產率為24%).

實例B9

製備化合物9

對含中間體11(540 mg,1.93毫莫耳)、中間體41(327 mg,1.61毫莫耳)和DIPEA(1.39 ml,8.06毫莫耳)之DMF(25 ml)溶液中添加HBTU(921 mg,2.42毫莫耳)。在r.t.下將r.m.攪拌30分鐘。使混合物在水和DCM之間分佈。使合併的有機層乾燥(MgSO₄ )、過濾並且在真空中濃縮。用快速管柱層析術在矽膠上純化殘留物(洗提液：DCM/MeOH從100/0到95/5)。收集含有產物的濾份並且在真空中濃縮。進一步用RP製備用的HPLC[RP Vydac Denali C18-10 μm,250 g,I.D. 5 cm；移動相：0.25% NH₄ HCO₃ 水溶液/CH₃ CN的梯度]純化殘留物。收集產物濾份並與分離純化。將殘留物從DIPE中結晶出來。產生：229 mg化合物9 (產率為31%)。

實例B10

製備化合物　10

將含中間體13(1.75 mg,4.39毫莫耳)和甲基聯胺(826 mg,17.6毫莫耳)之正丁醇中(q.s)混合物加熱迴流16小時。在真空中濃縮r.m.，並使殘留物在水和DCM之間分佈。使合併的有機層乾燥(MgSO₄ )，過濾並在真空中濃縮。用CH₃ CN研製殘留物並使沉澱物在真中乾燥。產生：740 mg化合物10 (產率45%)。

表1列出以相似於以上實例中之一者所製備出的化合物。「Pr.」係指該化合物據以合成的實例編號。「Co. No.」意指化合物的編號。

對於一種化合物的立體中心若是未有特定的立體化學被指出，則此意指該化合物R和S的形式(RS)獲得。

若是未指明鹽的形式，則該化合物係以自由鹼被獲得。自由鹼的鹽形式(例如鹽酸鹽形式)可以很容易地利用典型之熟習本技藝者已知的方法獲得。例如，在一個轉換成HCl鹽形式的典型方法中，係將自由鹼溶解在溶劑[例如DIPE或Et₂ O]中，緊接著滴加含HCl之如2-丙醇或Et₂ O的溶液。攪拌經某一期間，典型上是10分鐘，可以增進反應的速率。

分析的部分 LCMS(液相層析術/質譜分析法) 一般方法A

LC測量是利用Acquity UPLC(超性能液相層析術[U1tra Performance Liquid層析術])系統(W aterS公司出品)進行，該系統包含一個二元幫浦、一個樣品整合機、一個管柱加熱器(設定在55。C)、一個二極體陣列式偵測器(DAD)和一個在以下相關方法中說明的管柱。管柱流出物被分開流至MS質譜分析儀。該MS偵測器與電噴霧游離源配置在一起。質譜是藉著在0.18秒內使用0.02秒的駐留時間從100掃描到1000得到的。毛細針間電壓是3.5kV且離子源的溫度被維持在140。C。N₂ 被使用作為噴霧氣體。數據的取得是用WaterS M icromaSS MaSSLynX-Open1ynX數據系統進行的。

一般方法B

用Alliance HT 2790(Waters)系統進行HPLC分析，該系統包含一個具有除氣裝置的四元幫浦、一個自動取樣機、一個管柱烤箱(設定在45℃，除非另有指明)，一個DAD和一個如以下相關方法中所說明的管柱。管柱流出物被分開至MS質譜分析儀中。該MS偵測器與電噴霧游離源配置在一起。質譜是藉著在1秒內使用0.1秒的駐留時間從100掃描到1000得到的。毛細針間電壓是3 kV且游離源的溫度被維持在140℃。N₂ 被使用作為噴霧氣體。數據的取得是用Waters-Micromass MassLynx-Openlynx數據系統進行的。

一般方法C

HPLC測量是利用Agilent 1100模組進行的，該模組包含一個幫浦、一個DAD(波長為220 nm)、一個管柱加熱器和一根如以下相關方法中所說明的管柱。管柱流出物被分流到Agilent MSD系列的G1946C和G1956A中。MS偵測器係與API-ES(大氣壓力電噴霧游離質譜儀)配置在一起。質譜是藉著從100掃描到1000獲得的。毛細針間電壓對於正離子化的模式而言是2500 V而對負離子化的模式而言是3000 V。片段化的電壓是50 V。乾燥的氣體溫度保持在350℃，流速為10公升/分鐘。

LCMS方法1

除了一般方法A之外：逆相UPLC是在一支橋接乙基矽氧烷/矽雜交體(BEH)之C18管柱(1.7 μm,2.1 x 50 mm;Waters Acquity)上以0.8 ml/分鐘的流速進行的。兩種移動相(移動相A：25 mM乙酸銨(NH₄ OAc)/CH₃ CN 95/5；移動相B：CH₃ CN)被用於進行在1.3分鐘內從95% A和5% B到5% A和95% B min並且停留0.3分鐘的梯度條件。使用0.5公升的注射體積。正離子化模式的錐電壓是30 V且負離子化模式的錐電壓而言也是30 V。

LCMS方法2

除了一般方法B之外：管柱加熱器被設定在40℃。逆相HPLC是在一根Xterra MS C18管柱(3.5 μm,4.6 x 100 mm)上進行的，管柱的流速為1.6 ml/分鐘。採用三種移動相(移動相A: 95% 25 mM NH₄ OAc+5% CH₃ CN；移動相B: CH₃ CN；移動相C: MeOH)以進行以下梯度條件：在6.5分鐘內從100% A到1% A、49% B和50% C，在1分鐘內到1% A和99% B，並且維持這些條件1分鐘，並且用100% A再平衡1.5分鐘。使用10 μl的注射體積。正離子化模式的錐電壓是10 V，而負離子化模式的錐電壓是20 V。

LCMS方法3

除了一般方法C之外：逆相HPLC是在一根YMC-Pack ODS-AQ,50x2.0 mm 5μm管柱上進行的，其流速為0.8毫升/分鐘。使用兩種移動相(移動相A：水加0.1%三氟乙酸(TFA)；移動相B：CH₃ CN加0.05% TFA)。首先，維持90% A和10% B 0.8分鐘。然後施用一種梯度條件：在3.7分鐘內至20% A和80% B並且維持3分鐘。使用2μl典型注射體積。烤箱溫度是50℃。(MS極性：正極性)

LCMS方法4

除了一般方法B之外：將管柱加熱器設定在45℃。逆相HPLC是在一根Atlantis C18管柱(3.5 μm,4.6 x 100 mm)上進行的，其流速為1.6毫升/分鐘。兩種移動相(移動相A: 70% MeOH+30% H₂ O；移動相B: 0.1%甲酸在H₂ O中/MeOH 95/5)被採用於進行以下梯度條件：在9分鐘內從100% B到5% B+95% A並且維持這些條件3分鐘。使用10 μl的注射體積。正離子化模式的錐電壓是10 V而負離子化模式的錐電壓是20 V。

LCMS方法5

除了一般方法A之外：逆相UPLC是在一根BEH C18管柱(1.7 μm,2.1 x 50 mm;Waters Acquity)上進行的，其流速為0.8毫升/分鐘。使用兩種移動相(移動相A: 0.1%甲酸在H₂ O/MeOH 95/5之中；移動相B: MeOH)以進行以下的梯度條件：在1.3分鐘內從95%和5% B到5% A和95% B，並且保持0.2分鐘。使用0.5 μl的注射體積。

正離子化模式的錐電壓是10 V而負離子化模式的錐電壓是20 V。

熔點

除非另外提出，否則熔點(m.p.)是用DSC823e(Mettler-Toledo公司出品)測定的。熔點是用30℃/分鐘的溫度梯度測量的。最高溫度為400℃。數值是尖峰數值。

對於Co. No. 112、177、179和180，熔點(m.p.)是用購自上海精密科學儀器公司的WRS-2A熔點裝置測定的。M.p.是以0.2-5.0℃/分鐘的線性加熱速率進行的。被報告出來的數值是熔化的溫度範圍。最高溫度是300℃。

分析測量的結果顯示在表2a中。

SFC-MS

對於SFC-MS，使用購自Berger儀器公司(Newark市，達拉威爾州，美國)出品的分析SFC系統，其包含一個用以遞送CO₂ 和修飾劑的二元幫浦控制模組(FCM-1200)CO₂ 、一個用於管柱加熱的熱控模組(TCM2100)[溫度控制在1-150℃的範圍]和用於六根不同管柱的管柱選擇閥門(Valco公司出品,VICI,美國德州休士頓市)。發光二極體陣列偵測器(Agilent 1100,Waldbronn,德國)配備有高壓流動小室(高達400巴)並且裝配了一台CTC LC Mini PAL自動取樣機(Leap Technologiese公司出品，美國北卡羅萊納州Carrboro市).具有正交Z-電噴霧介面的ZQ質譜儀(Waters公司出品，美國麻州Milford市)與SFC-system合併在一起。儀器控制、數據收集和處理是用一個包含SFC ProNTo軟體和Masslynx軟體的整合平台進行的。

Co. No. 108-109：SFC-MS是在一根OJ-H管柱(500 x 4.6 mm)(Daicel化學工業股份有限公司出品)上進行的，其流速為3毫升/分鐘。採用兩種移動相(移動相A: CO₂ ；移動相B: iPrOH含0.2% iPrNH₂ )。首先使25% B維持17分鐘。然後在2.5分鐘內施加25% Bt到50% B的梯度並且維持4.1分鐘。將管柱溫度設定在50℃。在這些條件下，Co. No. 108(「鏡相異購物A」)在管柱上具有比Co. No. 109(「鏡相異購物B」)較短的R_t 。將該測量與消旋混合物相比較。

Co. No. 126-127：SFC-MS是在一根AD-H管柱(500 x 4.6 mm)(Daicel化學工業股份有限公司出品)上進行的，其流動速率為3毫升/分鐘。採用兩種移動相(移動相A: CO₂ ；移動相B: iPrOH含0.2% iPrNH₂ )。使25% B維持15分鐘。將管柱溫度設定在50℃。在這些條件下，Co. No. 126(「鏡相異購物A」)在管柱上具有比Co. No. 127(「鏡相異購物B」)較短的R_t 。將該測量與消旋混合物相比較。

NMR

對於數種化合物，在Bruker DPX-360或Bruker DPX-400光譜分析儀上記錄其¹ H NMR光譜，該分析儀具有標準脈衝順序，分別在360 MHz和400 MHz操作，使用CHLOROFORM-d (氘化的氯仿，CDCl₃ )或DMSO-d ₆ (氘化的DMSO，二甲亞碸-d6)作為溶劑。化學位移是以相對於四甲基矽烷(TMS)的百萬分之一(ppm)來報導的，這種方式被用作內部標準。

藥理學 A)　篩選本發明化合物之分泌酶調節活性

篩選是利用帶有APP 695[野生型]進行的，其培養在Invitrogen(目錄編號10371-029)公司提供的Dulbecco氏修飾Eagle氏培養基/營養劑混合物F-12(DMEM/NUT-mix F-12)(HAM)，含有5%血清/Fe輔助添加1%非必需胺基酸、1-麩胺醯胺2 mM、Hepes 15 mM,青黴素50 U/ml(單位/毫升)加鏈黴素50μg/ml。使細胞培養至接近長滿。

利用修改過之Citron等人(1997年)，《自然─醫藥》，第三期：第67頁所說明的檢驗法進行篩選。簡言之，將細胞平盤培養在384-孔盤中，10⁴ cells/每孔培養在Ultraculture(Lonza公司出品,BE12-725F)培養基中，輔助添加1%麩胺醯胺(Invitrogen公司出品,25030-024)、1%非必需胺基酸(NEAA)、青黴素50 U/ml加鏈黴素50 μg/ml於不同濃度的試驗化合物存在下。將該細胞/化合物的混合物培育在37℃，5% CO₂ 。隔天用兩個三明治免疫檢驗法檢驗培養基之Aβ42和Aβ全部。

Aβ全部和Aβ42的濃度是用Aphalisa技術(Perkin Elmer公司出品)在細胞懸浮物中定量的。Alphalisa是一種三明治檢驗法，其利用連接到鏈黴卵白素包覆之供體微珠(donorbead)上的生物素標記抗體和共軛連接到接受體微珠上的抗體。當抗原存在時，微珠們變得非常靠近。激發供體微珠會引發單態氧分子釋出而在接受體微珠裡引起能量傳遞的級聯，造成光的發射。為了定量細胞懸浮液中Aβ 42的量，因此將對Aβ42的C端具專一性的單株抗體(JRF/cAβ42/26)偶合到受體微珠上，並且使用特定於Aβ之N端的生物素標記抗體(JRF/AβN/25)與供體微珠反應。為了定量細胞懸浮液中Aβ全部的量，因此將對Aβ的N端具專一性的單株抗體(JRF/AβN/25)偶合到受體微珠上，並且使用特定於Aβ之中間區域的生物素標記抗體(生物素標記之4G8)與供體微珠反應。

為了得到表3中的數值，該數據係經計算為在無試驗化合物存在下之類澱粉β42最大含量百分比。利用非線性迴歸分析法以對照組百分比對化合物濃度之對數(log)作圖分析S型曲線劑量反應曲線。使用A 4-參數公式來測定IC₅₀ 。

B)　證明在體內的效力

本發明的Aβ42降低劑可被用於治療哺乳動物如人類的AD，或者可在動物模式如小鼠、大鼠、或天竺鼠身上(但不限於這些動物)證明其效力。哺乳動物可能未被診斷罹患AD，或者可能對AD沒有遺傳上的傾向，但是可能是基因轉殖使其過度生產和最終以相似於在罹患AD的人類身上所見到的方式積存Aβ。

Aβ42降低劑可以任何標準的形式使用任何標準方法施用。例如[但並不受限於此]，Aβ42降低劑可以呈口服或注射的液體、錠劑或膠囊的形式。Aβ42降低劑可以任何能充分降低血液、血漿、血清、腦脊髓液(CSF)、或腦中的Aβ42濃度的劑量施用。

為了測定是否是否立即施用Aβ42降低劑會降低體內的Aβ42，因此使用非基因轉殖的齧齒類，例如小鼠或大鼠。檢驗用Aβ42降低劑處理的動物並且將其與未經治療或用載劑治療的動物比較，並且用標準技術[例如用ELISA]定量腦中的Aβ42和Aβ42全部濃度。治療期間從數小時到數日有所不同，並且一旦建立起效應起始的時間曲線則根據Aβ42降低的結果調節該期間。

本說明書顯示在體內測量Aβ42降低的典型方法但它僅只是許多能用於使可偵測之Aβ濃度最佳化之許多不同方法中的一者。例如，降Aβ42化合物被調配在20% Captisol(環糊精的磺丁基醚)水溶液中或20%羥丙基環糊精中。Aβ42降低劑係以單一口服劑施用或任何可接受的施用方式施用於整夜受飢的動物。4小時以後，犧牲動物並且分析Aβ42的濃度。

用斷首法收集血液並且放血在EDTA-處理過的收集試管中。將血液在4℃，1900 g下離心10分鐘，並且回收血漿和快速冷凍以供稍後分析。將腦從頭蓋骨和後腦移取出來。把大腦移除並且將左半球與右半球分開。將左半球保存在-18℃以供定量分析試驗化合物的濃度。將右半球用磷酸鹽緩衝的鹽水(PBS)緩衝液潤洗，並且立即冷凍在乾冰上和貯存在-80℃直到將其均質化以提供生化分析。

把得自非基因轉殖小鼠的腦在懸浮於八倍體積之0.4% DEA(二乙胺)/50 mM NaCl中，該溶液含有蛋白酶抑制劑(Roche-11873580001或04693159001)/每公克組織，例如：對於0.158 g腦而言，添加1.264毫升0.4% DEA。所有樣品均在FastPrep-24系統中(MP Biomedicals公司出品)被均質化，使用細胞溶解基質D(MPBio#6913-100)以6m/s的速度經20秒。將均質化的液體在221.300 x g離心50分鐘。然後將所得到的高速懸浮液倒入乾淨的eppendorf試管中。將9份上澄液用1份0.5 M Tris-HCl pH 6.8中和並且使用在定量Aβ全部和Aβ42。

為了定量腦的均質化液體之可溶性部分裡Aβ全部和Aβ42的量，因此使用酵素連結免疫吸附劑檢驗。簡言之，在Ultraculture中1.5毫升的Eppendorf試管中製備標準物(Bachem公司出品的合成Aβ1-40和Aβ1-42之稀釋液)，其最終濃度的範圍是從10000到0.3 pg/ml。將樣品和標準物與HRPO標記的N端抗體[用於測定Aβ42]，和與生物素標記之中間區位抗體4G8[用於測定Aβ全部]一起培育。然後將50微升共軛連結體/標準物的混合物添加到抗體包覆的盤中(該捕捉用抗體會選擇性辨認Aβ42的C端[抗體JRF/cAβ42/26]以供Aβ42偵測；和辨認Aβ的N端[抗體JRF/rAβ/2]以供Aβ全部的偵測)。在4℃將盤子培育至隔夜以形成抗體-類澱粉複合物。在此培育及緊接的沖洗步驟之後，根據製造商(Pierce Corp.公司出品，位於伊利諾州的Rockford市)之說明添加Quanta Blu螢光產生之過氧化酶受質，使用於定量Aβ42的ELISA結束。在10到15分鐘之後進行數據讀取(激發光波長320nm/放射光波長420 nm)。

為了偵測Aβ全部，添加鏈黴卵白素(streptavidine)-過氧化酶-共軛連結體，60分鐘之後接著另外的沖洗步驟並且根據製造商(Pierce Corp.公司出品，位於伊利諾州的Rockford市)之說明添加Quanta Blu螢光產生之過氧化酶受質。在10到15分鐘之後進行數據讀取(激發光波長320nm/放射光波長420 nm)。

在此模式之中，與未經治療的動物相比Aβ42至少要降低20%才是有利的。

結果顯示於表4之中 (劑量30 mg/kg，以口服投劑)(未治療動物作為對照組(Ctrl)的值被設定在100)：

表4中提到的化合物係本發明化合物10的衍生物，其中R¹ 是氫而不是甲基，且其揭示於WO2009/103652號之中。

化合物A的結構(WO2009/103652)

同時也測量化合物3、5、10的中央腦部的可獲得性並且測量A。

結果顯示於表5之中(劑量為30 mg/kg口服投劑；4小時)

C)　肝臟代謝穩定性的檢驗

每一化合物被攙入由研究中之物種製得的肝臟微粒體懸浮液中，其最終濃度為1 μM，並且蛋白質濃度是1毫克/毫升，並且在37℃預先培育11分鐘。該培育物亦包含NADPH(β-菸鹼醯胺腺嘌呤雙核酸磷酸鹽，還原形式)再生系統。在此預先培育的期間之後，將NADP(β-菸鹼醯胺腺嘌呤雙核酸磷酸鹽)添加到該活性的培育物中，並將此培育物在37℃維持15分鐘，在此期間代謝可以發生。15分鐘之後，添加兩倍體積的DMSO(二甲亞碸)到每一活性的培育物中以使其失去活性並且使蛋白質沉澱。對照組的培育物並沒有在37℃預先培育，而是藉著在添加NADP之前先添加DMSO使其退火。離心之後，將得自每一培育物的上澄液倒入一個別的分析盤子中，並且利用LC/MS/MS分析母化合物的濃度[其使用對化合物專一的LC/MS/MS方法和一般的HPLC梯度]。母化合物的轉換被表示為與對照組培育物濃度相較分析物樣品中濃度減少的百分率(%)。每一種培育物都是用三個複本進行的。

化合物10(本發明)和化合物A(WO2009/103652)的結果顯示在表6 中：

組成物的實例

在這些實例中通篇被使用之「活性成分」(a.i.)係關於式(I)之化合物，包括其任何立體化學的異構物形式、其醫藥上可接受的鹽或其溶劑化物，尤其關於任一被當作實例的化合物。

本發明調配物之作法的典型實例如下： 1.　錠劑

活性成分　5到50毫克

磷酸二鈣鹽　20毫克

乳糖　30毫克

滑石　10毫克

硬脂酸鎂　5毫克

馬鈴薯澱粉　ad 200毫克

2.　懸浮液

水溶液的懸浮物經製備用於口服，因此每毫升含1到5毫克活性成分、50毫克羧甲基纖維素鈉、1毫克苯甲酸鈉、500毫克山梨糖醇和水加到1毫升。

3.　可注射物

一種非經腸的組成物被製備，藉著在0.9% NaCl溶液或在10%體積比的丙二醇於水中攪拌1.5%(重量/體積)之活性成分。

4.　藥膏

活性成分　5 to 1000毫克

硬脂醇　3 g

羊毛脂　5 g

白凡士林　15 g

水　ad 100 g

在本實例中，活性成分可被相同量的任何根據本發明之化合物替換，尤其是相同量之任何作為範例的化合物替換。

合理的改變並不應被視為偏離本發明的範疇。顯而易見的是在本說明書所說明之發明可被熟習本技藝者用許多方式加以變化。

Claims

一種式(I)化合物，或其立體異構物形式，其中：Het¹ 是一具有式(a-1)、(a-2)、(a-3)或(a-4)之結構的雜環 R³ 是C_1-4 烷基；R⁴ 、R⁵ 、R⁶ 和R⁸ 各獨立為氫或視需要經一或多個鹵基取代基取代的C_1-4 烷基；R^7a 是氫、鹵基、或C_1-4 烷基；R^7b 和R^7c 各獨立為氫、鹵基、氰基、C_1-4 烷氧基、環C_3-7 烷基或視需要經一或多個鹵基取代基取代的C_1-4 烷基；X^a 是CH或N；X^b 是O或S；A¹ 是CR⁹ ；其中R⁹ 是氫、鹵基、C_1-4 烷氧基； A² 為CH或N；且A³ 和A⁴ 為CH；L¹ 是O、羰基、NR¹⁰ 、NH-(C=O)、或(C=O)-NH；其中R¹⁰ 是氫或C_1-4 烷基；R¹ 是環C_3-7 烷基；C_2-6 烯基；或視需要經一或多個取代基取代的C_1-6 烷基，該取代基各獨立選自鹵基、氰基、1-吡咯啶基、1-哌啶基、4-嗎啉基、NR^11a R^12a 、環C_3-7 烷基，和C_1-6 烷氧基的群組；其中每一環C_3-7 烷基可經一個或多個各獨立選自鹵基、C_1-4 烷氧基、氰基、和視需要經一個或多個鹵基取代基取代的C_1-4 烷基之取代基取代；L² 代表一直接鍵；羰基；O；S；S(=O)_p ；NR^13a ；NR^13b -C_1-3 烷二基；或C_1-3 烷二基-NR^13c ；p代表1或2；R² 是吡咯啶基；四氫呋喃基；哌啶基；四氫哌喃基；嗎啉基；哌基；環C_3-7 烷基；六氫-1H-1,4-二氮呯-1-基；1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基；2,3-二氫-1H-吲哚-1-基；3,4-二氫-1(2H)-喹啉基；3,4-二氫-2(1H)-異喹啉基；1,2-二氫吡啶基；茚基；1,3-苯并二氧戊環基；或Ar；其中吡咯啶基、四氫呋喃基、哌啶基、四氫哌喃基、嗎啉基、哌基、環C_3-7 烷基、六氫-1H-1,4-二氮呯-1-基、1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基、2,3-二氫-1H-吲哚-1-基、3,4-二氫-1(2H)-喹啉基、3,4-二氫-2(1H)-異喹啉基、1,2-二氫吡啶基、茚基及1,3-苯并二氧戊環基可經一個或多個取代基取代，每一取代基係獨立選自C_2-6 烯基、環C_3-7 烷基、C_1-4 烷羰基、羥基、側氧基、鹵基、C_1-4 烷氧基、C_1-4 烷氧基C_1-4 烷基、C_1-4 烷氧基羰基、Ar、和視需要經一個或多個鹵基取代基取代的C_1-4 烷基的群組；其中每一Ar獨立為視需要經一個或多個取代基取代的苯基，每一取代基係獨立選自鹵基、C_1-4 烷氧基、氰基、NR^11b R^12b 、嗎啉基、視需要經一個或多個鹵基取代基取代的C_1-4 烷氧基、和視需要經一個或多個鹵基取代基取代的C_1-4 烷基；或選自以下群組之五員-或六員雜芳基：呋喃基、噻吩基、吡唑基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、二唑基、吡啶基、嘧啶基、嗒基、和吡基；其中該五員或六員雜芳基可用一個或多個取代基取代，每一取代基獨立選自以下基團之群組：鹵基、C_1-4 烷氧基、氰基、NR^11c R^12c 、嗎啉基、和視需要經一個或多個鹵基取代基取代的C_1-4 烷基；每一R^11a 、R^11b 和R^11c 獨立為氫、C_1-4 烷基或C_1-4 烷羰基；每一R^12a 、R^12b 和R^12c 獨立為氫或C_1-4 烷基；每一R^13a 、R^13b 及R^13c 獨立為氫、或視需要經一個或多個取代基取代的C_1-4 烷基，每一取代基獨立選自以下基團之群組：鹵基和環C_3-7 烷基；或其醫藥上可接受的加成鹽。
根據申請專利範圍第1項的化合物，或其立體異構物形式，其中Het¹ 是一具有式(a-1)、(a-2)、(a-3)或(a-4)之結構的雜環： R¹ 是環C_3-7 烷基；或視需要經一或多個取代基取代的C_1-6 烷基，該取代基各獨立選自鹵基、氰基、NR^11a R^12a 、環C_3-7 烷基和C_1-6 烷氧基的群組；其中每一環C_3-7 烷基可經一個或多個各獨立選自鹵基、C_1-4 烷氧基、氰基、和視需要經一個或多個鹵基取代基取代的C_1-4 烷基所組成群組之取代基取代；R² 是吡咯啶基；四氫呋喃基；哌啶基；四氫哌喃基；嗎啉基；哌基；環C_3-7 烷基；1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基；2,3-二氫-1H-吲哚-1-基；3,4-二氫-1(2H)-喹啉基；3,4-二氫-2(1H)-異喹啉基；1,2-二氫吡啶基；茚基；1,3-苯并二氧戊環基；或Ar；其中吡咯啶基、四氫呋喃基、哌啶基、四氫哌喃基、嗎啉基、哌基、環C_3-7 烷基、1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基、2,3-二氫-1H-吲哚-1-基、3,4-二氫-1(2H)-喹啉基、3,4-二氫-2(1H)-異喹啉基、1,2-二氫吡啶基、茚基和1,3-苯并二氧戊環基可經一個或多個取代基取代，每一取代基係獨立選自C_2-6 烯基、C_1-4 烷羰基、側氧基、鹵基、C_1-4 烷氧基、C_1-4 烷氧基羰基、Ar、和視需要經一個或多個鹵基取代基取代的C_1-4 烷基的群組；或其醫藥上可接受的加成鹽。
根據申請專利範圍第1項的化合物，或其立體異構物形式，其中Het¹ 是一個具有式(a-1)、(a-2)或(a-3)之結構的雜環：R⁴ 是氫；R⁵ 是氫或C_1-4 烷基；R⁶ 是氫或C_1-4 烷基；R^7a 是氫或C_1-4 烷基；R^7b 是氫、C_1-4 烷氧基，或視需要經一或多個鹵基取代基取代的C_1-4 烷基；R^7c 是氫或C_1-4 烷基；X^b 是O；L¹ 是羰基、NR¹⁰ 、NH-(C=O)、或(C=O)-NH；其中R¹⁰ 是氫或C_1-4 烷基；R¹ 是環C_3-7 烷基；C_2-6 烯基；或視需要經一或多個取代基取代的C_1-6 烷基，該取代基各獨立選自NR^11a R^12a 、1-吡咯啶基和C_1-6 烷氧基的群組；L² 代表一直接鍵；O；或NR^13a ；R² 是吡咯啶基；哌啶基；嗎啉基；哌基；六氫 -1H-1,4-二氮呯-1-基；1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基；2,3-二氫-1H-吲哚-1-基；3,4-二氫-2(1H)-異喹啉基；2-側氧基-5-(三氟甲基)-1(2H)-吡啶基；或Ar；其中吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基、哌基、和六氫-1H-1,4-二氮呯-1-基可經一個或多個取代基取代，每一取代基係獨立選自環C_3-7 烷基、C_1-4 烷羰基、羥基、鹵基、C_1-4 烷氧基、C_1-4 烷氧基C_1-4 烷基、C_1-4 烷氧基羰基、Ar、和視需要經一個或多個鹵基取代基取代的C_1-4 烷基的群組；其中每一Ar獨立為視需要經一個或多個取代基取代的苯基，每一取代基獨立選自鹵基、嗎啉基、C_1-4 烷氧基、和視需要經一個或多個鹵基取代基取代的C_1-4 烷基之群組；每一R^11a 獨立為氫或C_1-4 烷基；每一R^12a 獨立為氫或C_1-4 烷基；R^13a 是氫；或其醫藥上可接受的加成鹽。
根據申請專利範圍第1項的化合物，其中：R² 是吡咯啶基；四氫呋喃基；哌啶基；四氫哌喃基；嗎啉基；哌基；環C_3-7 烷基；六氫-1H-1,4-二氮呯-1-基；1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基；2,3-二氫-1H-吲哚-1-基；3,4-二氫-1(2H)-喹啉基；3,4-二氫-2(1H)-異喹啉基；2-側氧基-5-(三氟甲基)-1(2H)-吡啶基；茚基；1,3-苯并二氧戊環基；或Ar；其中吡咯啶基、四氫呋喃基、哌啶基、四氫哌喃基、嗎啉基、哌基、環C_3-7 烷基、六氫-1H-1,4-二氮呯-1-基、1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基、2,3-二氫-1H-吲哚-1-基、3,4-二氫-1(2H)-喹啉基、3,4-二氫-2(1H)-異喹啉基、1,2-二氫吡啶基、茚基和1,3-苯并二氧戊環基可經一個或多個取代基取代，每一取代基係獨立選自C_2-6 烯基、環C_3-7 烷基、C_1-4 烷羰基、羥基、鹵基、C_1-4 烷氧基、C_1-4 烷氧基C_1-4 烷基、C_1-4 烷氧基羰基、Ar、和視需要經一個或多個鹵基取代基取代的C_1-4 烷基的群組。
根據申請專利範圍第1項的化合物，其中Het¹ 是具有式(a-1)、(a-2)或(a-3)的雜環。
根據申請專利範圍第1項的化合物，其中L¹ 是NH。
根據申請專利範圍第1項的化合物，其中Het¹ 是具有式(a-1)、(a-2)或(a-3a)或(a-4)的雜環
根據申請專利範圍第1項的化合物，其中該化合物是：5-(2-氯苯氧基)-N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1- 基)苯基]-1-(1-甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-胺、N-[3-甲氧基-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-1-(1-甲基乙基)-5-[3-(三氟甲基)-1-哌啶基]-1H-1,2,4-三唑-3-胺.2.2HCl.2.7H₂ O、5-(2-氯苯氧基)-N-[3-甲氧基-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-1-(1-甲基乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-胺.HCl.2.7H₂ O、N-[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基]-1-(1-甲基乙基)-5-[3-(三氟甲基)-1-哌啶基]-1H-1,2,4-三唑-3-胺、N-[3-甲氧基-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-1-(1-甲基乙基)-5-[2-(三氟甲基)苯氧基]-1H-1,2,4-三唑-3-胺.HCl.H₂ O、或N-[3-甲氧基-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-1-(1-甲基乙基)-5-[3-(三氟甲基)苯氧基]-1H-1,2,4-三唑-3-胺.HCl.1.5H₂ O，其立體異構物形式，或其醫藥上可接受的加成鹽。
一種醫藥組成物，其包含一種醫藥上可接受的載劑、及一種治療上有效量之根據申請專利範圍第1至8項中任一項所定義的化合物做為活性成分。
根據申請專利範圍第1至8項中任一項的化合物，其係使用作為醫藥品。
一種根據申請專利範圍第1至8項中任一項所定義的化合物，其用於治療或預防選自阿茲海默氏症、創傷性腦損傷、輕微認知障礙、衰老、癡呆症、路易體癡呆症、類澱粉腦血管病變、多發性癡呆症、拳擊手失智症、唐氏症、與巴金森氏症關聯的癡呆症和與β-類澱粉關聯的癡呆症之疾病或症狀。
根據申請專利範圍第11項的化合物，其中該疾病是阿茲海默氏症。
一種根據申請專利範圍第1至8項之任一項化合物於製造調節γ-分泌酶活性之醫藥品的用途。