CN110194746B - 用于治疗阿尔茨海默症的化合物，其制备方法和用途 - Google Patents
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Classifications
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Abstract
本发明提供一种具有如下通式I所示的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其制备方法及其用途。所述化合物可以用于治疗阿尔茨海默症。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种用于治疗阿尔茨海默症的化合物及其制备方法和用途。
背景技术
阿尔茨海默症(Alzheimer's Disease，AD)，是一种进行性发展的致死性神经退行性疾病，临床表现为认知和记忆功能不断恶化，日常生活能力进行性减退，患者逐渐发展为严重痴呆，最后导致器官衰竭而死亡。据统计全世界阿兹海默症患者已超过四千万，中国已有五百万病人，预计2050年后患者的数目将是目前的四倍(Journal of ExperimentalMedicine，2014，46，1007-1029)。开发防治阿尔茨海默症的药物将具有重要的社会和医学意义。
前体蛋白(APP，amyloid precursor protein)是一种跨膜糖蛋白，由770个氨基酸残基组成(Nature，1987，325，733-736；Nature，1993，361，260-263)。β-淀粉样蛋白(Aβ)是由前体蛋白经过β-分泌酶(BACE1)和γ-分泌酶(γ-secretase)的蛋白水解而产生(Trendsin Molecular Medicine，2001，7，264-269；Science，1992，258，126-129)。β-淀粉样蛋白是分别由37-42个氨基酸构成的多肽片段(Aβ37-42)，由细胞分泌，在细胞基质沉淀聚积后具有很强的神经毒性作用，是阿尔茨海默症病人脑内老年斑周边神经元变性和死亡的原因。其中Aβ42具有较强的疏水性且容易形成沉淀聚合，具有较强的神经毒性，在医学界被认为是导致阿尔茨海默症的主要原因。
针对β-淀粉样蛋白假说，抑制β-淀粉样蛋白淀粉的生成将有可能治疗或延缓阿尔茨海默症。代表性的临床在研药物包括β-分泌酶抑制剂Verubecestat(Merck，临床三期)，γ-分泌酶抑制剂Semagacestat(Eli Lilly，临床三期)，γ-分泌酶调节剂E-2012(Eisai，临床一期)。
鉴于市场上仍没有能够治疗阿尔茨海默症的药物，研发能有效抑制β-淀粉样蛋白生成的抗阿尔茨海默症药物具有重大意义和市场需求。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种用于治疗阿尔茨海默症的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的另一个目的是提供一种所述化合物的制备方法。
本发明的又一个目的是提供一种包含所述化合物的组合物。
本发明的再一个目的是提供所述化合物在制备用于治疗阿尔茨海默症的药物中的用途。
本发明的另一个目的是提供所述化合物在治疗阿尔茨海默症中的用途。
根据本发明的一个方面，提供了一种化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有如下通式I所示的结构：
其中，
表示5至6元芳香杂环、苯环或萘环；优选地，
表示5至6元芳香杂环或苯环；
R表示
上的一个或多个取代基，如一个、两个、三个等，当表示多个取代基时，各个取代基各自相同或不同；
R选自：H；卤素；氰基；R6C(O)-；未取代或被选自卤素、5至6元芳香杂环基或苯基中的一个或多个基团取代的C1～C10烷基；未取代或被选自卤素、5至6元芳香杂环基或苯基中的一个或多个基团取代的C1～C10烷氧基；未取代或被选自C1～C10烷基中的一个或两个基团取代的氨基；未取代或被选自卤素、C1～C10烷基、或C1～C10烷氧基中的一个或多个基团取代的5至6元芳香杂环基或苯基；
优选地，R选自：H；卤素；氰基；R6C(O)-；未取代或被选自卤素、5至6元芳香杂环基或苯基中的一个或多个基团取代的C1～C6烷基；未取代或被选自卤素、5至6元芳香杂环基或苯基中的一个或多个基团取代的C1～C6烷氧基；未取代或被选自C1～C6烷基中的一个或两个基团取代的氨基；未取代或被选自卤素、C1～C6烷基、或C1～C6烷氧基中的一个或多个基团取代的5至6元芳香杂环基或苯基；
R6选自H、C1～C10烷基、或未取代或被选自一个或两个C1～C10烷基取代的氨基，优选地，R6选自H、C1～C6烷基、或未取代或被选自一个或两个C1～C6烷基取代的氨基。
进一步优选地，所述通式I所示的化合物具有如下通式II所示的结构：
其中，R1至R5各自独立地选自：H；卤素；氰基；R6C(O)-；未取代或被选自卤素、5至6元芳香杂环基或苯基中的一个或多个基团取代的C1～C10烷基；未取代或被选自卤素、5至6元芳香杂环基或苯基中的一个或多个基团取代的C1～C10烷氧基；未取代或被选自C1～C10烷基中的一个或两个基团取代的氨基；未取代或被选自卤素、C1～C10烷基、或C1～C10烷氧基中的一个或多个基团取代的5至6元芳香杂环基或苯基；
优选地，R1至R5各自独立地选自：H；卤素；氰基；R6C(O)-；未取代或被选自卤素、5至6元芳香杂环基或苯基中的一个或多个基团取代的C1～C6烷基；未取代或被选自卤素、5至6元芳香杂环基或苯基中的一个或多个基团取代的C1～C6烷氧基；未取代或被选自C1～C6烷基中的一个或两个基团取代的氨基；未取代或被选自卤素、C1～C6烷基、或C1～C6烷氧基中的一个或多个基团取代的5至6元芳香杂环基或苯基；
更优选的，R1至R5各自独立地选自：H、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、甲酰基、乙酰基、丙酰基或丁酰基；
R6的定义与前述相同。
进一步优选地，所述通式I所示的化合物选自如下化合物：
根据本发明的另一个方面，提供了用于制备本发明所述化合物的方法，其包括如下步骤：
1)在惰性气体保护下，使化合物a与化合物b在溶剂中发生Suzuki反应，得到通式I所示的化合物，
优选地，在所述Suzuki反应中的催化剂为四(三苯基膦)钯，以及使用的碱优选为碳酸铯。
优选地，在步骤1)中，所述溶剂为有机溶剂(例如甲苯)和水的混合物。
优选地，所述化合物a通过如下步骤制备：
2)化合物c在氧化剂的存在下发生氧化反应得到化合物a。
优选步骤2)中使用的氧化剂为MnO2，溶剂为乙酸乙酯，反应温度为70-150℃。
进一步优选地，所述化合物c通过如下步骤制备：
3)使化合物d与iPrMgCl·LiCl进行I/Mg交换反应生成格氏试剂e；
4)使格氏试剂e与化合物f发生格氏反应得到化合物c。
优选地，在步骤3)反应完成之后，直接向其中加入化合物f来进行步骤4)。
优选地，步骤3)和步骤4)的溶剂可以分别为四氢呋喃、乙醚等，优选为四氢呋喃；反应温度为0℃至25℃。
在上述步骤中，
和R的定义与前述定义相同。
在本发明中，
所述C1～C10烷基表示具有1至10个碳原子的直链或支链烷基，其实例包括，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基等；优选为C1～C6烷基；
所述C1～C10烷氧基表示具有1至10个碳原子的直链或支链烷氧基，其实例包括，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基或己氧基等；优选为C1～C6烷氧基。
所述5至6元芳香杂环基表示在环上包含选自N、O或S中的一个或多个杂原子的5至6元芳香杂环基，其实例包括，但不限于吡咯基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基等。
所述卤素是指氟、氯、溴、碘，优选氟和氯。
根据本发明的另一个方面，提供了一种药物组合物，其包括治疗有效量的通式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的辅料。
根据本发明的再一个方面，提供了通式I所示的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗阿尔兹海默症的药物中的用途。
根据本发明的另一个方面，提供了通式I所示的化合物或其药学上可接受的盐在治疗阿尔兹海默症中的用途。
根据本发明的化合物能够抑制β-淀粉样蛋白的生成，具有明显的抑制Aβ42的作用，其中部分化合物的抑制率达100％，可以发展为治疗或延缓阿尔茨海默病的潜在药物。
具体实施方式
下面将结合实施例详细描述本发明，其仅用于阐述本发明，而非限制本发明的范围。
实施例1
化合物6a的制备
[1,1'-联苯]-3-基-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)甲酮(6a)
在氮气保护下向50ml烧瓶中加入干燥的四氢呋喃(20ml)和邻溴碘苯1(1.74g，6.11mmol)，在0℃下向反应体系滴加iPrMgCl·LiCl(5.07mmol，3.90ml，1.3M)。搅拌半小时后，将3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑)苯甲醛2(1.00g，4.63mmol)加入到反应体系中，搅拌并缓慢升到室温。用TLC检测反应结束后，用饱和氯化铵溶液淬灭反应，转移反应液到分液漏斗中，用乙酸乙酯萃取三次(3x 50ml)。合并萃取液用饱和食盐水(20ml)洗一次，分离有机相用无水硫酸钠干燥，减压旋蒸除去溶剂，得到淡黄色产物3(1.66g，96％产率)。
取化合物3(1.66g，4.59mmol)溶解于干燥的乙酸乙酯(20ml)，然后加入新制的二氧化锰(3.19g，36.71mmol)，在110℃搅拌回流反应液，TLC检测反应结束后用硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗硅藻土三次(3x 30ml)，合并滤洗液，减压旋蒸去除溶剂，得到淡黄色固体4(1.58g，96％产率)。
在氩气保护向25ml的圆底烧瓶先后加入化合物4(120.0mg，0.33mmol)、苯硼酸5a(79.1mg，0.65mmol)、四(三苯基膦)钯(38.0mg，0.032mmol)、碳酸铯(422.7mg，1.20mmol)、和甲苯/水(3ml/1ml)，在100℃下搅拌回流20小时。待反应结束后冷却至室温，用硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗硅藻土三次(3x 30ml)，合并滤洗液，减压旋蒸去除溶剂得粗产物，以石油醚/丙酮(2/1)为洗脱剂柱层析得到产物6a(96.0mg，80％产率)。
[1,1'-联苯]-3-基-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)甲酮(6a).
1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ＝8.03(t，J＝1.5Hz，1H)，7.86–7.77(m，3H)，7.64–7.56(m，4H)，7.47–7.34(m，5H)，7.02(s，1H)，3.95(s，3H)，2.32(s,3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3，ppm)：δ＝195.3，152.2，141.6，140.0，138.5，137.9，137.2，137.0，131.3，130.3，129.0，128.9，128.8，128.5，127.9，127.2，124.1，123.8，116.2，113.5，56.2，13.7。
实施例2
化合物6b的制备
(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)(4'-甲氧基-[1,1'-联苯]-3-基)甲酮(6b)
除了使用对甲氧基苯硼酸来代替化合物苯硼酸之外，以与实施例1相同的方式制备化合物6b。
(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)(4'-甲氧基-[1,1'-联苯]-3-基)甲酮(6b)
1H NMR(300MHz，CDCl3,ppm)：δ＝7.99(t，J＝1.5Hz,1H)，7.84–7.79(m，2H)，7.74–7.71(m，1H)，7.61(d，J＝1.5 1H)，7.58–7.55(m，3H)，7.44(dd，J＝1.5Hz，1H)，7.35(d，J＝8.4Hz，1H)，7.00(m，3H)，3.95(s，3H)，3.86(s，3H)，2.32(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3，ppm)：δ＝195.4，159.6，152.2，141.2，138.4，137.8，137.2，137.0，132.4，130.9，130.2，128.8，128.2，128.0，124.1，123.8，116.2，114.4，113.5，56.2，55.4，13.7。
实施例3
化合物6c的制备
(3',5'-二甲氧基-[1,1'-联苯]-3-基)(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)甲酮(6c)
除了使用3,5-二甲氧基苯硼酸来代替化合物苯硼酸之外，以与实施例1相同的方式制备化合物6c。
(3',5'-二甲氧基-[1,1'-联苯]-3-基)(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)甲酮(6c)
1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ＝8.01(t，J＝1.5Hz，1H)，7.84–7.77(m，3H)，7.61–7.55(m，2H)，7.43(dd，J＝1.5Hz，1H)，7.35(d，J＝8.4Hz，1H)，7.02(s，1H)，6.74(d，J＝8.4Hz，2H)，3.95(s，3H)，3.86(s，6H)，2.32(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3，ppm)：δ＝195.3，161.2，152.2，142.2，141.6，138.4，137.8，137.1，137.0，131.4，130.3，129.1，128.8，128.5，124.1，123.8，116.2，113.5，105.6，99.6，56.2，55.5，13.7。
实施例4
化合物6d的制备
(2',6'-二甲氧基-[1,1'-联苯]-3-基)(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)甲酮(6d)
除了使用2,6-二甲氧基苯硼酸来代替化合物苯硼酸之外，以与实施例1相同的方式制备化合物6d。
(2',6'-二甲氧基-[1,1'-联苯]-3-基)(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)甲酮(6d)
1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ＝7.83–7.80(m，3H)，7.64–7.60(m，2H)，7.57–7.48(m，2H)，7.33–7.27(m，2H)，7.00(dd，J＝0.9Hz，1H)，7.66(d，J＝8.4Hz，2H)，3.93(s，3H)，3.75(s，6H)，2.31(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3，ppm)：δ＝195.3，157.5，152.1，138.4，137.6，137.0，136.5，135.6，134.3，133.1，130.0，129.3，128.4，127.9，124.0，123.9，118.2，116.2，113.6，104.2，56.2，55.9，13.7。
实施例5
化合物6e的制备
4'-氟-[1,1'-联苯]-3-基)(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)甲酮(6e)
除了使用对氟苯硼酸来代替化合物苯硼酸之外，以与实施例1相同的方式制备化合物6e。
4'-氟-[1,1'-联苯]-3-基)(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)甲酮(6e)
1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ＝7.99(d，J＝1.5Hz，1H)，7.84–7.75(m，3H)，7.62–7.55(m，4H)，7.44(dd，J＝8.1Hz，1H)，7.16(t，J＝9.0Hz，2H)，7.02(s，1H)，3.95(s，3H)，2.32(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3，ppm)：δ＝195.2，164.4，161.2，152.2，140.7，138.5，138.0，137.1，137.0，136.1，131.1，130.3，128.9，128.8，128.7，128.3，124.1，123.8，116.1，116.0，115.6，113.5，56.2，13.7。
实施例6
化合物6f的制备
(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)(4'-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲酮(6f)
除了使用对甲基苯硼酸来代替化合物苯硼酸之外，以与实施例1相同的方式制备化合物6f。
(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)(4'-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲酮(6f)
1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ＝8.02(t，J＝1.5Hz，1H)，7.85–7.81(m，2H)，7.77–7.74(m，1H)，7.62–7.51(m，4H)，7.44(dd，J＝1.5Hz，1H)，7.34(d，J＝8.1Hz，1H)，7.29–7.26(m，2H)，7.01(s，1H)，3.94(s，3H)，2.40(s，3H)，2.32(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3，ppm)：δ＝195.4，152.2，141.5，138.4，137.8，137.2，137.1，137.0，131.1，130.2，129.7，128.8，128.5，128.3，127.0，124.1，123.8，116.2，113.5，56.2，21.1，13.7。
实施例7
化合物6g的制备
(4'-氯-[1,1'-联苯]-3-基)(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)甲酮(6g)
除了使用4-氯苯硼酸来代替化合物苯硼酸之外，以与实施例1相同的方式制备化合物6g。
(4'-氯-[1,1'-联苯]-3-基)(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)甲酮(6g)
1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ＝8.00(t，J＝1.5Hz，1H)，7.84–7.76(m，3H)，7.62–7.53(m，4H)，7.45–7.42(m，3H)，7.35(d，J＝8.4Hz，1H)，7.02(s，1H)，3.95(s，3H)，2.32(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3，ppm)：δ＝195.1，152.2，140.4，138.5，138.4，138.0，137.0，134.1，131.1，130.3，129.2，129.1，129.0，128.4，128.3，124.1，123.8，116.1，113.5，56.2，13.7。
实施例8
化合物6h的制备
3'-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲酰基)-[1,1'-联苯]-4-甲醛(6h)
除了使用4-甲醛基苯硼酸来代替化合物苯硼酸之外，以与实施例1相同的方式制备化合物6h。
3'-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲酰基)-[1,1'-联苯]-4-甲醛(6h)
1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ＝10.08(s，1H)，8.00(t，J＝1.5Hz，1H)，8.01–7.98(m，2H)，7.91–7.88(m，1H)，7.85–7.81(m，3H)，7.79(s，1H)，7.66–7.61(m，2H)，7.45(dd，J＝1.5Hz，1H)，7.36(d，J＝8.4Hz，1H)，7.02(s，1H)，3.96(s，3H)，2.32(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3，ppm)：δ＝195.0，191.7，152.3，145.8，140.2，138.5，138.2，137.0，135.7，131.4，130.4，129.8，129.1，128.6，127.8，124.1，123.8，116.1，113.5，56.2，13.7。
实施例9
化合物6i的制备
(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)(2'-甲氧基-[1,1'-联苯]-3-基)甲酮(6i)
除了使用2-甲氧基苯硼酸来代替化合物苯硼酸之外，以与实施例1相同的方式制备化合物6i。
(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)(2'-甲氧基-[1,1'-联苯]-3-基)甲酮(6i)
1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ＝7.99(t，J＝1.5Hz，1H)，7.82–7.78(m，3H)，7.62(dd，J＝1.5Hz，1H)，7.55(t，J＝7.8 1H)，7.48(dd，J＝1.5，1H)，7.33–7.32(m，3H)，7.08–7.00(m，3H)，3.94(s，3H)，3.84(s，3H)，2.32(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3，ppm)：δ＝195.3，156.4，152.2，144.0，138.8，138.4，137.3，137.0，133.9，131.2，130.8，130.1，129.3，128.5，128.2，124.0，123.9，121.0，116.2，113.5，111.3，56.2，55.6，13.7。
实施例10
化合物6j的制备
(3'-氟-[1,1'-联苯]-3-基)(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)甲酮(6j)
除了使用3-氟苯硼酸来代替化合物苯硼酸之外，以与实施例1相同的方式制备化合物6j。
(3'-氟-[1,1'-联苯]-3-基)(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)甲酮(6j)
1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ＝8.02(t，J＝1.5Hz，1H)，7.84–7.79(m，3H)，7.62–7.59(m，2H)，7.45–7.30(m，5H)，7.12–7.06(m，1H)，7.02(s，1H)，3.95(s，3H)，2.32(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3，ppm)：δ＝195.1，164.9，161.6，152.2，142.3，142.2，140.4，138.5，138.0，137.0，131.2，130.6，130.5，130.4，129.3，129.0，128.4，124.2，123.8，122.8，116.1，114.9，114.6，114.3，114.0，113.5，56.2，13.7。
实施例11
化合物6k的制备
(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)(3',4',5'-三氟-[1,1'-联苯]-3-基)甲酮(6k)
除了使用3,4,5-三氟苯硼酸来代替化合物苯硼酸之外，以与实施例1相同的方式制备化合物6k。
(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)(3',4',5'-三氟-[1,1'-联苯]-3-基)甲酮(6k)
1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ＝7.95(t，J＝1.5Hz，1H)，7.84–7.74(m，3H)，7.63–7.58(m，2H)，7.43–7.35(m，2H)，7.27–7.21(m，2H)，7.03(s，1H)，3.96(s，3H)，2.32(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3，ppm)：δ＝194.8，153.3，153.2，152.3，149.9，141.3，138.7，138.5，138.2，137.0，136.7，136.1，130.9，130.5，129.9，129.2，128.1，124.1，123.8，116.1，113.4，111.4，111.3，111.2，111.1，56.2，13.7。
实施例12
化合物6l的制备
(3',5'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)甲酮(6l)
除了使用3,5-二氟苯硼酸来代替化合物苯硼酸之外，以与实施例1相同的方式制备化合物6l。
(3',5'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)甲酮(6l)
1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)：δ＝8.00(s，1H)，7.85–7.80(m，3H)，7.64–7.60(m，2H)，7.43(dd，J＝1.6Hz，1H)，7.37(d，J＝9.0Hz，1H)，7.15(dd，J＝2.0Hz，2H)，7.03(s，1H)，6.84(t，J＝1.6Hz，1H)，3.96(s，3H)，2.33(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3，ppm)：δ＝194.9，164.7，162.2，152.2，143.4，143.3，143.2，139.3，138.5，138.1，136.9，136.8，131.0，130.4，129.8，129.1，128.3，124.1，123.8，1116.1，113.4，110.3，110.2，110.1，110.0，103.5，103.2，103.0，56.2，13.7。
化合物抑制小鼠神经瘤母细胞产生Aβ42的生物活性筛选方法：
N2a-APP695Swe是稳转瑞典突变型基因APP695的小鼠神经瘤母细胞(北京师范大学赠品)。
以3.5×105个细胞/孔的密度，将N2a-APP695Swe细胞接种于12孔细胞培养板中进行培养，此时应采用N2a-APP695Swe细胞无血清或低血清培养基进行培养。
利用光学显微镜观察细胞形态及生长状况，待细胞在孔中长满后，向每孔细胞中添加等体积的溶剂对照DMSO、阳性对照E-2012(依照WO2005115990的方法制备获得)或筛选化合物(浓度为1.0μM)，于37℃细胞培养箱中处理24小时。
筛选化合物处理24小时后，观察每孔中的细胞形态及生长状况，取1.5ml离心管，置于冰上冷却，然后向其中加入4μl蛋白酶抑制剂(50×)，之后于孔中取出200μl培养基上清，加入此1.5ml离心管中，混匀，并置于冰上。
将培养基上清，于4℃，2000rpm离心5min，然后取150μl上清于一新的1.5ml离心管中，并置于冰上。
取50μl培养基上清，利用Human Aβ42ELISA Kit对细胞分泌至培养基上清中的Aβ42含量进行检测，并参照溶剂对照组对筛选化合物抑制Aβ42生成的效果进行评估。
表1：化合物对细胞产生Aβ42的抑制率
| 化合物编号 | 1μM浓度的化合物对细胞产生Aβ42的抑制率(％) |
| 6a | 46 |
| 6c | 69 |
| 6e | 75 |
| 6g | 100 |
| 6i | 47 |
| 6k | 72 |
| E-2012(阳性对照) | 100 |
| DMSO(溶剂对照) | 0 |
Claims (7)
1.一种化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有如下通式I所示的结构：
其中，
表示苯环；
R表示
上的一个或多个取代基，当表示多个取代基时，各个取代基各自相同或不同；
R选自：H；卤素；C1～C6烷氧基。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述通式I所示的化合物选自如下化合物：
3.一种制备权利要求1所述化合物的方法，其包括如下步骤：
1)在惰性气体保护下，使化合物a与化合物b在溶剂中发生Suzuki反应，得到通式I所示的化合物，
其中，
和R的定义与权利要求1中的定义相同。
4.根据权利要求3所述的方法，其中，所述化合物a通过如下步骤制备：
2)化合物c在氧化剂的存在下发生氧化反应得到化合物a，
步骤2)中使用的氧化剂为MnO2，溶剂为乙酸乙酯，反应温度为70-150℃。
5.根据权利要求4所述的方法，其中，所述化合物c通过如下步骤制备：
3)使化合物d与iPrMgCl·LiCl进行I/Mg交换反应生成格氏试剂e；
4)使格氏试剂e与化合物f发生格氏反应得到化合物c。
6.一种药物组合物，其包括治疗有效量的权利要求1至2中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的辅料。
7.权利要求1至2中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求6所述的药物组合物在制备用于治疗阿尔兹海默症的药物中的用途。
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