CN110194745B - 芴酮类化合物、其制备方法及用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种如式I所示的芴酮类化合物或其药学上可接受的盐、其制备方法和用途。根据本发明的芴酮类化合物或其药学上可接受的盐可以抑制β‑淀粉样蛋白的生成，可用于制备抗阿尔茨海默病药物。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及用于抑制β-淀粉样蛋白生成的芴酮类化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法和用途。
背景技术
阿尔茨海默病(Alzheimer's Disease，AD)，是一种进行性发展的致死性神经退行性疾病，临床表现为认知和记忆功能不断恶化，日常生活能力进行性减退，患者逐渐发展为严重痴呆，最后导致器官衰竭而死亡。据统计全世界阿兹海默病患者已超过四千万，中国已有五百万病人，预计2050年后患者的数目将是目前的四倍(Journal of ExperimentalMedicine，2014，46，1007-1029)。开发防治阿尔茨海默病的药物将具有重要的社会和医学意义。
前体蛋白(APP，amyloid precursor protein)是一种跨膜糖蛋白，由770个氨基酸残基组成(Nature，1987，325，733-736；Nature，1993，361，260-263)。β-淀粉样蛋白(Aβ)是由前体蛋白经过β-分泌酶(BACE1)和γ-分泌酶(γ-secretase)的蛋白水解而产生(Trendsin Molecular Medicine，2001，7，264-269；Science，1992，258，126-129)。β-淀粉样蛋白是分别由37-42个氨基酸构成的多肽片段(Aβ37-42)，由细胞分泌，在细胞基质沉淀聚积后具有很强的神经毒性作用，是阿尔茨海默病病人脑内老年斑周边神经元变性和死亡的原因。其中Aβ42具有较强的疏水性且容易形成沉淀聚合，具有较强的神经毒性，在医学界被认为是导致阿尔茨海默病的主要原因。
针对β-淀粉样蛋白假说，抑制β-淀粉样蛋白的生成将有可能治疗或延缓阿尔茨海默病。代表性的临床在研药物包括β-分泌酶抑制剂Verubecestat(Merck，临床三期)，γ-分泌酶抑制剂Semagacestat(Eli Lilly，临床三期)，γ-分泌酶调节剂E-2012(Eisai，临床一期)。
鉴于市场上仍没有能够治疗阿尔茨海默病的药物，研发能有效抑制β-淀粉样蛋白生成的抗阿尔茨海默病药物具有重大意义和市场需求。
发明内容
根据本发明的一个方面，提供了如下通式I所示的芴酮类化合物或其药学上可接受的盐，
其中，R为取代或未取代的苯基或萘基，取代或未取代的5至6元芳香杂环基，其中，用于取代的取代基选自未取代或卤素取代的C1-C12烷基、未取代或卤素取代的C1-C12烷氧基、未取代或卤素取代的苯基或萘基、卤素、苄氧基、氰基、甲醛基、C1-C12烷氧基甲酰基、未取代的或被选自C1-C12烷基中的1或2个取代的氨基甲酰基、未取代的或被选自C1-C12烷基中的1或2个取代的氨基磺酰基中的一个或多个，优选1、2或3个，所述5至6元芳香杂环基含有选自N、O和S中的一个或多个杂原子；
优选地，R为取代或未取代的苯基或萘基，取代或未取代的5至6元芳香杂环基，其中，用于取代的取代基选自未取代或卤素取代的C1-C6烷基、未取代或卤素取代的C1-C6烷氧基、未取代或卤素取代的苯基、卤素、苄氧基、氰基、甲醛基、C1-C6烷氧基甲酰基、未取代的或被选自C1-C6烷基中的1或2个取代的氨基甲酰基、未取代的或被选自C1-C6烷基中的1或2个取代的氨基磺酰基中的一个或多个，优选1、2或3个，所述5至6元芳香杂环基含有选自N、O和S中的一个或多个杂原子；
优选地，R为取代或未取代的苯基、取代或未取代的5至6元芳香杂环基，其中，用于取代的取代基选自未取代或卤素取代的C1-C6烷基、未取代或卤素取代的C1-C6烷氧基、苯基、卤素、苄氧基、氰基、C1-C6烷氧基甲酰基、未取代的或被选自C1-C6烷基中的1或2个取代的氨基甲酰基、甲醛基中的一个或多个，优选1、2或3个，所述5至6元芳香杂环基含有选自N、O和S中的一个或多个杂原子；
优选地，R为取代或未取代的苯基、取代或未取代的吡啶基，其中，用于取代的取代基选自未取代或卤素取代的C1-C6烷基、未取代或卤素取代的C1-C6烷氧基、苯基、卤素、苄氧基、氰基、C1-C6烷氧基甲酰基、未取代的或被选自C1-C6烷基中的1或2个取代的氨基甲酰基、甲醛基中的1、2或3个；
优选地，R为取代或未取代的苯基、取代或未取代的吡啶基，其中，用于取代的取代基选自甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、苯基、氟、氯、苄氧基、氰基、三氟甲基、甲氧基甲酰基、乙氧基甲酰基、未取代的或被选自甲基、乙基、丙基中的1或2个取代的氨基甲酰基、甲醛基中的1、2或3个。
具体地，通式I所示的芴酮类化合物选自如下化合物：
根据本发明的另一方面，提供了通式I所示化合物的制备方法，该方法包括：
步骤一
使化合物1和甲氧基胺盐酸盐在氢氧化钠存在下在乙醇中于室温搅拌反应3-5小时，待反应结束后，减压旋蒸除去乙醇，将反应粗产物溶于二氯甲烷后用水和食盐水各洗涤一次、分离得到有机相后用无水硫酸钠干燥，减压旋蒸去除溶剂得化合物2；
步骤二
化合物2和化合物3(4-溴碘苯)在醋酸钯和氧化银存在下在三氟乙酸中在氮气保护下于120-140℃搅拌反应36-48小时，待反应结束后冷却至室温，过滤，用二氯甲烷洗涤，合并洗滤液减压旋蒸去除溶剂得粗产物，将粗产物溶于二氯甲烷中用饱和碳酸氢钠洗至pH＝7，分离有机相后用无水硫酸钠干燥，减压旋蒸除去溶剂得化合物4；
步骤三
将上一步制备的化合物4转移至耐压管中，加入浓盐酸置于100℃的油浴里加热8-12小时，等反应结束后冷却至室温并转移到分液漏斗，用饱和碳酸氢钠溶液调至pH＝7，用二氯甲烷萃取三次，合并萃取液用硫酸钠干燥，减压旋蒸去除溶剂得粗产物，柱层析分离得化合物5；
步骤四
向耐压管中先后加入化合物5、化合物6、四(三苯基膦)钯、碳酸钾、1,2-二甲氧基乙烷/水，在氩气保护下100～110℃反应20～30小时，待反应结束冷却至室温，过滤去除固体，乙酸乙酯洗涤，合并滤洗液减压旋蒸去除溶剂得粗产物，柱层析分离粗产物得化合物I，其中，R的定义如上所述。
在本发明中，
所述5至6元芳香杂环基是指具有5-6个环原子且包含选自N、O或S中的一个或多个杂原子的芳香杂环体系，包括但不限于吡啶基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基、噻唑基等；
所述C1-C12烷基是指具有1至12个碳原子的直链或支链烷基，优选为C1-C6烷基，其非限制性地包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基等；
所述C1-C12烷氧基是指-O-(C1-C12烷基)，其中C1-C12烷基的定义如上所述，优选为C1-C6烷氧基，其非限制性实施例包含甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等；
卤素是指氟、氯、溴、碘，优选氟和氯。
根据本发明的另一方面，提供了所述通式I所示化合物或其药学上可接受的盐用于制备抑制β-淀粉样蛋白的生成的药物的用途。
根据本发明的另一方面，提供了所述通式I所示化合物或其药学上可接受的盐用于制备抑制Aβ42抑制剂的用途。
根据本发明的另一方面，提供了所述通式I所示化合物或其药学上可接受的盐用于制备用于预防和/或治疗阿尔茨海默病的药物的用途。
根据本发明的另一方面，提供了所述通式I所示化合物或其药学上可接受的盐作为Aβ42抑制剂用于制备用于预防和/或治疗阿尔茨海默病的药物的用途。
有益效果
根据本发明的化合物能够抑制β-淀粉样蛋白的生成，特别是具有明显的抑制Aβ42的作用，其中部分化合物对细胞产生Aβ42的抑制率甚至达100％，能达到与现有的E-2012相当的抑制率，因此可以潜在发展为用于治疗或延缓阿尔茨海默病的药物。
具体实施方式
制备实施例1化合物7a的制备
2-甲氧基-3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-7-苯基-9H-芴-9-酮(7a)
步骤一
向100ml的圆底烧瓶中先后加入化合物1(2.0g，9.25mmol)、甲氧基胺盐酸盐(927.6mg，11.11mmol)、氢氧化钠(444.3mg，11.11mmol)和乙醇(20ml)，在室温下搅拌反应3小时。待反应结束后，减压旋蒸除去乙醇，将反应粗产物用100ml二氯甲烷转移至分液漏斗中，先后用20ml的水和20ml的饱和食盐水各洗一次，分离得到有机相用无水硫酸钠干燥，减压旋蒸去除溶剂得产物2(2.22g，98％产率)。
步骤二
向10ml的耐压管中分别加入化合物2(100.0mg，0.41mmol)、4-溴碘苯(346.3mg，1.22mmol)、氧化银(94.5mg，0.41mmol)、醋酸钯(9.2mg，0.041mmol)和三氟乙酸(2ml)，在氮气保护下120℃搅拌反应36小时。待反应结束后冷却至室温用硅藻土过滤，然后用乙酸乙酯洗硅藻土3次(3x30ml)，合并洗滤液减压旋蒸去除溶剂得粗产物。用50ml二氯甲烷转移粗产物到分液漏斗中，用饱和碳酸氢钠洗至pH＝8。分离有机相用无水硫酸钠干燥，减压旋蒸除去溶剂得粗产物4。
步骤三
将上一步制备的粗产品4转移至10ml的耐压管中，加入2ml的浓盐酸置于100℃的油浴里加热8小时。等反应结束后冷却至室温，转移反应体系到分液漏斗里，用饱和碳酸氢钠溶液调至pH＝7，用二氯甲烷萃取三次(3x20ml)。合并萃取液用无水硫酸钠干燥，减压旋蒸去除溶剂得粗产物，以二氯甲烷/甲醇(20/1)为洗脱剂，柱层析分离粗产物，得化合物5(117.1mg，78％产率)。
步骤四
向35ml的耐压管中先后加入化合物5(130.0mg，0.35mmol)、苯硼酸(107.6mg，0.88mmol)、四(三苯基膦)钯(40.8mg，0.035mmol)、碳酸钾(146.4mg，1.06mmol)、1,2-二甲氧基乙烷/水(3ml/1ml)，在氩气保护下100℃反应20小时。待反应结束冷却至室温，过滤去除固体，用乙酸乙酯洗固体三次(3x 30ml)，合并滤洗液减压旋蒸去除溶剂得粗产物，以二氯甲烷/甲醇(20/1)为洗脱剂，柱层析分离粗产物，得化合物7a(103.5mg，80％产率)。
1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ＝7.85(d，J＝10.2Hz，2H)，7.70(dd，J＝1.5Hz，1H)，7.60(d，J＝7.5，2H)，7.49–7.37(m，6H)，7.01(s，1H)，3.92(s，3H)，2.33(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3，ppm)：δ＝192.7，153.0，142.3，141.9，139.6，138.4，137.6，137.0，134.9，134.1，133.5，131.3，129.0，128.0，126.7，123.2，120.3，117.1，116.3，108.7，56.4，13.7。
制备实施例2化合物7b的制备
2-甲氧基-7-(2-甲氧基苯基)-3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-9H-芴-9-酮(7b)
除了在步骤四中将化合物6a
替换为6b
之外，以与制备实施例1类似的方式制备化合物7b(75％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ＝7.81(s，2H)，7.61(d，J＝7.5Hz，1H)，7.42–7.30(m，5H)，7.06–7.00(m，3H)，3.90(s，3H)，3.83(s，3H)，2.32(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3，ppm)：δ＝192.8，156.4，152.9，141.9，139.3，138.4，137.8，137.0，136.1，134.1，131.2，130.3，129.3，129.1，125.8，121.0，119.6，116.9，116.2，111.2，108.6，56.4，55.6，13.7。
制备实施例3化合物7c的制备
7-(3-氟苯基)-2-甲氧基-3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-9H-芴-9-酮(7c)
除了在步骤四中将化合物6a
替换为6c
之外，以与制备实施例1类似的方式制备化合物7c(78％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ＝7.85(d，J＝8.7，2H)，7.68(d，J＝7.8Hz，1H)，7.49–7.38(m，5H)，7.30(s，1H)，7.10–7.01(m，2H)，3.93(s，3H)，2.33(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3，ppm)：δ＝192.4，161.6，153.1，143.4，142.8，141.8，140.6，138.3，137.4，136.9，135.0，134.1，133.5，131.3，130.6，130.5，129.2，123.1，122.4，120.3，117.2，116.4，115.0，114.7，113.8，113.5，108.7，56.5，13.5。
制备实施例4化合物7d的制备
7-([1,1'-联苯]-4-基)-2-甲氧基y-3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-9H-芴-9-酮(7d)
除了在步骤四中将化合物6a
替换为6d
之外，以与制备实施例1类似的方式制备化合物7d(83％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ＝7.82(d，J＝85.4，2H)，7.70–7.60(m，7H)，7.47–7.36(m，4H)，7.30(d，J＝3.3，2H)，6.98(s，1H)，3.87(s，3H)，2.32(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3，ppm)：δ＝192.5，152.9，142.3，141.2，140.8，140.3，138.5，138.3，137.6，137.0，134.9，133.9，133.2，131.3，128.9，127.6，127.0，122.8，120.3，116.9，116.2，108.6，56.4，13.7。
制备实施例5化合物7e的制备
2-甲氧基-3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-7-(3,4,5-三氟苯基)-9H-芴-9-酮(7e)
除了在步骤四中将化合物6a
替换为6e
之外，以与制备实施例1类似的方式制备化合物7e(86％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ＝7.82–7.78(m，2H)，7.63(dd，J＝1.5Hz，1H)，7.50(d，J＝7.8Hz，1H)，7.42(d，J＝6.3，2H)，7.25–7.20(m，2H)，7.02(s，1H)，3.95(s，3H)，2.32(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3，ppm)：δ＝192.1，153.4，153.0，143.4，138.8，137.2，137.0，135.2，134.0，133.3，131.6，130.0，128.7，122.8，120.5，117.3，116.2，111.0，110.7，108.8，56.5，13.6。
制备实施例6化合物7f的制备
7-(3-(苄氧基)苯基)-2-甲氧基-3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-9H-芴-9-酮(7f)
除了在步骤四中将化合物6a
替换为6f
之外，以与制备实施例1类似的方式制备化合物7f(85％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ＝7.83(d，J＝12.6Hz，2H)，7.68(dd，J＝1.5Hz，1H)，7.48–7.34(m，9H)，7.21–7.00(m，2H)，6.98(d，J＝0.6，2H)，5.13(s，2H)，3.92(s，3H)，2.33(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3，ppm)：δ＝192.6，159.3，153.0，142.5，141.7，141.1，138.5，137.6，137.0，136.9，134.9，134.0，133.5，131.2，130.1，128.7，128.1，127.5，123.1，120.2，119.4，117.0，116.2，114.3，113.5，108.7，70.2，56.4，13.7。
制备实施例7化合物7g的制备
2-甲氧基-3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-7-(对-甲苯基)-9H-芴-9-酮(7g).
除了在步骤四中将化合物6a
替换为6g
之外，以与制备实施例1类似的方式制备化合物7g(80％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ＝7.83(s，2H)，7.66(s，1H)，7.47–7.36(m，5H)，7.26(s，1H)，3.91(s，3H)，2.40(s，3H)，2.33(s，3H)；13CNMR(75MHz，CDCl3，ppm)：δ＝192.6，153.0，141.9，138.0，137.7，137.0，136.7，134.9，134.1，133.2，131.3，129.7，126.5，122.9，120.2，117.0，116.3，108.7，56.7，21.6，13.7。
制备实施例8化合物7h的制备
7-(4-氟苯基)-2-甲氧基-3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-9H-芴-9-酮(7h)
除了在步骤四中将化合物6a
替换为6h
之外，以与制备实施例1类似的方式制备化合物7h(90％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ＝7.82(s，2H)，7.67–46(m，4H)，7.39(t，J＝1.8Hz，2H)，7.18–7.13(m，2H)，7.01(s，1H)，3.93(s，3H)，2.33(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3，ppm)：δ＝192.6，164.5，153.0，142.3，140.9，138.5，137.6，137.0，135.8，135.0，134.0，133.3，131.4，128.4，128.3，123.0，120.3，117.1，116.2，116.1，115.8，108.7，56.5，13.7。
制备实施例9化合物7i的制备
2-甲氧基-3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-7-(3-(三氟甲基)苯基)-9H-芴-9-酮(7i)
除了在步骤四中将化合物6a
替换为6i
之外，以与制备实施例1类似的方式制备化合物7i(75％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ＝7.83(d，J＝6.0，2H)，7.76–7.68(m，2H)，7.64–7.54(m，2H)，7.48(d，J＝7.8Hz，1H)，7.37(d，J＝10.2Hz，2H)，7.01(s，1H)，3.92(s，3H)，2.33(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3，ppm)：δ＝192.2，153.2，143.0，140.4，140.3，138.4，137.3，136.9，135.1，134.0，131.7，131.4，131.2，129.9，129.5，125.8，124.7，123.4，123.0，122.2，120.4，117.2，116.2，108.7，56.4，13.6。
制备实施例10化合物7j的制备
4-(7-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-9-氧代-9H-芴-2-基)苯甲醛(7j)
除了在步骤四中将化合物6a
替换为6j
之外，以与制备实施例1类似的方式制备化合物7j(82％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ＝10.06(s，1H)，7.96(d，J＝8.4Hz，2H)，7.88(d，J＝1.2Hz，1)，7.82(d，J＝1.2Hz，1H)，7.75(d，J＝8.4Hz，3H)，7.50(d，J＝7.8Hz，1H)，7.39(d，J＝10.5Hz，2H)，7.02(s，1H)，3.93(s，3H)，2.33(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3，ppm)：δ＝192.2，191.6，153.2，145.4，143.4，140.3，138.6，137.2，137.0，135.7，135.1，134.0，133.8，131.5，130.4，127.3，123.2，120.4，117.2，116.1，108.7，56.5，13.7。
制备实施例11化合物7k的制备
4-(7-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-9-氧代-9H-芴-2-基)苄腈(7k)
除了在步骤四中将化合物6a
替换为6k
之外，以与制备实施例1类似的方式制备化合物7k(85％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ＝7.87–7.82(m，2H)，7.74–7.72(m，5H)，7.53(d，J＝7.5Hz，1H)，7.42(d，J＝8.4Hz，2H)，7.02(s，1H)，3.95(s，3H)，2.33(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3，ppm)：δ＝192.2，153.4，144.1，143.7，139.7，138.6，137.2，137.0，135.2，134.0，133.8，132.8，131.6，127.4，123.2，120.5，118.7，117.4，116.2，111.7，108.8，56.5，13.7。
制备实施例12化合物7l的制备
2-甲氧基-7-(4-甲氧基苯基)-3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-9H-芴-9-酮(7l)
除了在步骤四中将化合物6a
替换为6l
之外，以与制备实施例1类似的方式制备化合物7l(76％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ＝7.77(t，J＝6.0，2H)，7.60(dd，J＝1.5Hz，1H)，7.50(d，J＝8.4Hz，2H)，7.38(d，J＝7.8Hz，1H)，7.32(d，J＝3.3Hz，2H)，6.98(t，J＝2.4Hz，3H)，3.89(s，3H)，3.85(s，3H)，2.32(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3，ppm)：δ＝192.7，159.7，152.8，141.6，141.5，138.5，137.8，137.0，134.9，134.0，132.8，132.0，131.3，127.8，122.6，120.2，116.9，116.2，114.4，108.6，56.4，55.4，13.7。
制备实施例13化合物7m的制备
7-(3,5-二氟苯基)-2-甲氧基-3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-9H-芴-9-酮(7m)
除了在步骤四中将化合物6a
替换为6m
之外，以与制备实施例1类似的方式制备化合物7m(84％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ＝7.82(s，2H)，7.66(d，J＝7.2Hz，1H)，7.50(d，J＝7.5Hz，1H)，7.41(d，J＝6.3Hz，2H)，7.12(d，J＝6.6Hz，2H)，7.01(s，1H)，6.82(t，J＝8.4，1H)，3.95(s，3H)，2.33(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3，ppm)：δ＝192.1，153.4，143.5，139.5，138.6，137.3，137.0，135.1，134.0，133.5，131.6，123.0，120.4，117.3，116.2，109.9，109.5，108.8，103.3，56.5，13.7。
制备实施例14化合物7n的制备
7-(3,5-二甲氧基苯基)-2-甲氧基-3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-9H-芴-9-酮(7n)
除了在步骤四中将化合物6a
替换为
之外，以与制备实施例1类似的方式制备化合物7n(79％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ＝7.86(s，2H)，7.69(d，J＝7.5Hz，1H)，7.46(d，J＝7.8Hz，1H)，7.39(s，2H)，7.01(s，1H)，6.73(s，2H)，6.50(s，1H)，3.94(s，3H)，3.86(s，6H)，2.33(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3，ppm)：δ＝192.6，161.2，160.2，153.0，142.5，141.8，141.7，138.2，137.6，136.9，134.8，134.1，133.6，131.2，123.1，120.2，117.1，116.3，108.6，104.9，100.0，56.4，55.4，55.3，13.5。
制备实施例15化合物7o的制备
3-(7-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-9-氧代-9H-芴-2-基)苯甲酸甲酯(7o)
除了在步骤四中将化合物6a
替换为6o
之外，以与制备实施例1类似的方式制备化合物7o(92％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ＝8.29(s，1H)，8.05(d，J＝7.8Hz，1H)，7.91(d，J＝5.7Hz，2H)，7.81–7.76(m，2H)，7.57–7.50(m，2H)，7.42(d，J＝12.0Hz，2H)，7.04(s，1H)，3.97(s，3H)，3.95(s，3H)，2.35(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3，ppm)：δ＝192.5，166.8，153.1，142.7，140.8，139.8，138.0，137.5，136.9，135.0，134.2，133.7，131.2，131.0，130.9，129.2，129.1，127.8，123.2，120.4，117.3，116.4，108.8，56.5，52.4，13.4。
制备实施例16化合物7p的制备
7-(2,6-二甲氧基苯基)-2-甲氧基-3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-9H-芴-9-酮(7p)
除了在步骤四中将化合物6a
替换为
之外，以与制备实施例1类似的方式制备化合物7p(65％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)：δ＝7.84(s，1H)，7.70–7.67(m，1H)，7.50–7.45(m，2H)，7.39(d，J＝4.2Hz，2H)，7.32(t，J＝6.3Hz，2H)，7.03(s，1H)，7.68(d，J＝6.3Hz，1H)，3.95(s，3H)，3.78(s，6H)，2.34(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3，ppm)：δ＝192.9，157.6，152.8，141.9，138.4，138.0，137.9，137.0，135.0，134.2，133.9，132.1，131.9，131.2，129.3，128.6，128.4，127.6，119.3，117.8，116.9，116.2，108.6，104.1，56.4，55.9，13.7。
制备实施例17化合物7q的制备
7-(2,6-二甲基苯基)-2-甲氧基-3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-9H-芴-9-酮(7q)
除了在步骤四中将化合物6a
替换为6q
之外，以与制备实施例1类似的方式制备化合物7q(63％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)：δ＝7.84(s，1H)，8.49(d，J＝7.6Hz，1H)，7.43(d，J＝9.6Hz，3H)，7.28(s，1H)，7.18(d，J＝6.4Hz，1H)，7.12(d，J＝1.6Hz，2H)，7.02(s，1H)，3.95(s，3H)，2.34(s，6H)；13C NMR(100MHz，CDCl3，ppm)：δ＝192.7，153.0，142.0，140.2，138.3，137.8，136.9，135.9，134.6，134.1，131.2，127.6，127.5，125.4，120.1，117.0，116.3，108.7，56.5，20.8，13.6。
制备实施例18化合物7r的制备
4-(7-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-9-氧代-9H-芴-2-基)苯甲酸甲酯(7r)
除了在步骤四中将化合物
替换为
之外，以与制备实施例1类似的方式制备化合物7r(92％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ＝8.13(d，J＝8.1Hz，1H)，7.91–7.83(m，2H)，7.77–7.67(m，3H)，7.51(d，J＝7.8Hz，1H)，7.42(d，J＝7.5Hz，2H)，7.03(s，1H)，3.95(s，6H)，2.33(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3，ppm)：δ＝192.5，166.8，153.2，144.0，143.2，140.7，137.4，137.0，135.1，134.0，133.8，131.5，130.3，129.5，126.7，123.3，120.4，117.3，116.2，108.8，56.5，52.3，13.7。
制备实施例19化合物7s的制备
4-(7-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-9-氧代-9H-芴-2-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺(7s)
除了在步骤四中将化合物
替换为
之外，以与制备实施例1类似的方式制备化合物7s(78％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)：δ＝7.84–7.20(m，10H)，7.03–6.94(m，1H)，3.92–3.84(m，3H)，3.14–2.97(m，6H)，2.33–2.24(m，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3，ppm)：δ＝192.4，171.1，153.1，142.7，141.0，138.4，137.4，136.9，135.8，135.0，134.1，131.3，128.0，127.9，126.7，126.6，123.1，120.4，117.1，116.2，108.7，56.5，39.6，35.5，13.6。
实验实施例
除非特别说明，以下采用的方法和装置为本领域常规的方法和装置。
化合物抑制小鼠神经瘤母细胞产生Aβ42的生物活性筛选方法：
N2a-APP695Swe是稳转瑞典突变型基因APP695的小鼠神经瘤母细胞(北京师范大学赠品)。
以3.5×105个细胞/孔的密度，将N2a-APP695Swe细胞接种于12孔细胞培养板中进行培养，此时应采用N2a-APP695Swe细胞无血清或低血清培养基进行培养。
利用光学显微镜观察细胞形态及生长状况，待细胞在孔中长满后，向每孔细胞中添加等体积的溶剂对照DMSO、阳性对照E-2012(依照WO2005115990的方法制备获得)或筛选化合物(浓度为1.0μM)，于37℃细胞培养箱中处理24小时。
筛选化合物处理24小时后，观察每孔中的细胞形态及生长状况，取1.5ml离心管，置于冰上冷却，然后向其中加入4μl蛋白酶抑制剂(50×)，之后于孔中取出200μl培养基上清，加入此1.5ml离心管中，混匀，并置于冰上。
将培养基上清，于4℃，2000rpm离心5min，然后取150μl上清于一新的1.5ml离心管中，并置于冰上。
取50μl培养基上清，利用Human Aβ42 ELISA Kit对细胞分泌至培养基上清中的Aβ42含量进行检测，并参照溶剂对照组对筛选化合物抑制Aβ42生成的效果进行评估。
表1：化合物对细胞产生Aβ42的抑制率
| 化合物编号 | 1μM浓度的化合物对细胞产生Aβ42的抑制率(％) |
| 7d | 84 |
| 7e | 100 |
| 7f | 76 |
| 7h | 52 |
| 7i | 100 |
| 7k | 86 |
| 7l | 74 |
| 7s | 60 |
| E-2012(阳性对照) | 100 |
| DMSO(溶剂对照) | 0 |
Claims (10)
1.如下通式I所示的芴酮类化合物或其药学上可接受的盐，
其中，R为取代或未取代的苯基，其中，用于取代的取代基选自未取代或卤素取代的C1-C12烷基、未取代或卤素取代的C1-C12烷氧基、苯基、卤素、苄氧基、氰基、甲醛基、C1-C12烷氧基甲酰基、未取代的或被选自C1-C12烷基中的1或2个取代的氨基甲酰基中的一个或多个。
2.如权利要求1所述的芴酮类化合物或其药学上可接受的盐，其中，R为取代或未取代的苯基，其中，用于取代的取代基选自未取代或卤素取代的C1-C6烷基、未取代或卤素取代的C1-C6烷氧基、苯基、卤素、苄氧基、氰基、C1-C6烷氧基甲酰基、未取代的或被选自C1-C6烷基中的1或2个取代的氨基甲酰基、甲醛基中的一个或多个。
3.如权利要求1所述的芴酮类化合物或其药学上可接受的盐，其中，R为取代或未取代的苯基，其中，用于取代的取代基选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基、卤素、苄氧基、氰基、三氟甲基、二氟甲基、C1-C6烷氧基甲酰基、未取代的或被选自C1-C6烷基中的1或2个取代的氨基甲酰基、甲醛基中的1、2或3个。
4.如权利要求1所述的芴酮类化合物或其药学上可接受的盐，其中，R为取代或未取代的苯基，其中，用于取代的取代基选自甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、苯基、氟、氯、苄氧基、氰基、三氟甲基、甲氧基甲酰基、乙氧基甲酰基、未取代的或被选自甲基、乙基、丙基中的1或2个取代的氨基甲酰基、甲醛基中的1、2或3个。
5.如权利要求1所述的芴酮类化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述芴酮类化合物选自如下化合物：
6.如权利要求1至5任一项所述化合物的制备方法，该方法包括：步骤一
使化合物1和甲氧基胺盐酸盐在氢氧化钠存在下在乙醇中于室温搅拌反应3-5小时，待反应结束后，减压旋蒸除去乙醇，将反应粗产物溶于二氯甲烷后用水和食盐水各洗涤一次，分离得到有机相后用无水硫酸钠干燥，减压旋蒸去除溶剂得化合物2；
步骤二
化合物2和化合物3(4-溴碘苯)在醋酸钯和氧化银存在下在三氟乙酸中在氮气保护下于120-140℃搅拌反应36-48小时，待反应结束后冷却至室温，过滤，用二氯甲烷洗涤，合并洗滤液减压旋蒸去除溶剂得粗产物，将粗产物溶于二氯甲烷中用饱和碳酸氢钠洗至pH＝7，分离有机相后用无水硫酸钠干燥，减压旋蒸除去溶剂得化合物4；
步骤三
将上一步制备的化合物4转移至耐压管中，加入浓盐酸置于100℃的油浴里加热8-12小时，等反应结束后冷却至室温并转移到分液漏斗，用饱和碳酸氢钠溶液调至pH＝7，用二氯甲烷萃取三次，合并萃取液用无水硫酸钠干燥，减压旋蒸去除溶剂得粗产物，柱层析分离得化合物5；
步骤四
向耐压管中先后加入化合物5、化合物6、四(三苯基膦)钯、碳酸钾、1,2-二甲氧基乙烷/水，在氩气保护下100～110℃反应20～30小时，待反应结束冷却至室温，过滤去除固体，乙酸乙酯洗涤，合并滤洗液减压旋蒸去除溶剂得粗产物，柱层析分离粗产物得化合物I，
其中，R的定义与权利要求1至5任一项中的定义相同。
7.如权利要求1至5任一项所述的芴酮类化合物或其药学上可接受的盐用于制备抑制β-淀粉样蛋白的生成的药物的用途。
8.如权利要求1至5任一项所述的芴酮类化合物或其药学上可接受的盐用于制备Aβ42抑制剂的用途。
9.如权利要求1至5任一项所述的芴酮类化合物或其药学上可接受的盐用于制备用于预防和/或治疗阿尔茨海默病的药物的用途。
10.如权利要求9所述的用途，其中，所述的芴酮类化合物或其药学上可接受的盐作为Aβ42抑制剂。
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