CN110194743B - 苯基(3-甲氧基-4-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)苯基)甲酮类化合物 - Google Patents
苯基(3-甲氧基-4-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)苯基)甲酮类化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN110194743B CN110194743B CN201810159605.3A CN201810159605A CN110194743B CN 110194743 B CN110194743 B CN 110194743B CN 201810159605 A CN201810159605 A CN 201810159605A CN 110194743 B CN110194743 B CN 110194743B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- phenyl
- methyl
- methoxy
- imidazol
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- -1 Phenyl (3-methoxy-4- (4-methyl-1H-imidazole-1-yl) phenyl) ketone compound Chemical class 0.000 title claims description 75
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 76
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 18
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 claims description 16
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 claims description 16
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 16
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 11
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- 108010064539 amyloid beta-protein (1-42) Proteins 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 2
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 22
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical group CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 11
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 4
- KAFZOLYKKCWUBI-HPMAGDRPSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-1-[(2s)-3-amino-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-(3-cyclohexylpropanoylamino)-4-methylpentanoyl]amino]-5-methylhexanoyl]amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]butanediamide Chemical compound N([C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(C)C)C(=O)N[C@@H](CN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(N)=O)C(=O)CCC1CCCCC1 KAFZOLYKKCWUBI-HPMAGDRPSA-N 0.000 description 3
- 108010043324 Amyloid Precursor Protein Secretases Proteins 0.000 description 3
- 102000002659 Amyloid Precursor Protein Secretases Human genes 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 3
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- COXVPYKZDDKVRF-ULQDDVLXSA-N (4,4-difluorocyclohexyl)methyl N-[(2S)-4-methyl-1-oxo-1-[[(2S)-1-oxo-3-[(3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl]propan-2-yl]amino]pentan-2-yl]carbamate Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](C[C@@H]1CCNC1=O)C=O)NC(=O)OCC2CCC(CC2)(F)F COXVPYKZDDKVRF-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 2
- FOLCUFKJHSQMEL-BIXPGCQOSA-N (4-butylcyclohexyl) N-[(2S)-4-methyl-1-oxo-1-[[(2S)-1-oxo-3-[(3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl]propan-2-yl]amino]pentan-2-yl]carbamate Chemical compound CCCCC1CCC(CC1)OC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2CCNC2=O)C=O FOLCUFKJHSQMEL-BIXPGCQOSA-N 0.000 description 2
- QBTROWHSMGZXCV-RQURQNPSSA-N (6r,7r)-1-[(4s,5r)-4-acetyloxy-5-methyl-3-methylidene-6-phenylhexyl]-4,7-dihydroxy-6-(11-phenoxyundecoxy)-2,8-dioxabicyclo[3.2.1]octane-3,4,5-tricarboxylic acid Chemical compound C([C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)C(=C)CCC12[C@@H]([C@@H](OCCCCCCCCCCCOC=3C=CC=CC=3)C(O1)(C(O)=O)C(O)(C(O2)C(O)=O)C(O)=O)O)C1=CC=CC=C1 QBTROWHSMGZXCV-RQURQNPSSA-N 0.000 description 2
- UXKLQDCALAWFIU-VKNDCNMPSA-N (6r,7r)-1-[(4s,5r)-4-acetyloxy-5-methyl-3-methylidene-6-phenylhexyl]-4,7-dihydroxy-6-tetradecoxy-2,8-dioxabicyclo[3.2.1]octane-3,4,5-tricarboxylic acid Chemical compound C([C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)C(=C)CCC12[C@H](O)[C@H](C(O2)(C(O)=O)C(O)(C(O1)C(O)=O)C(O)=O)OCCCCCCCCCCCCCC)C1=CC=CC=C1 UXKLQDCALAWFIU-VKNDCNMPSA-N 0.000 description 2
- VGNCBRNRHXEODV-XXVHXNRLSA-N (6r,7r)-1-[(4s,5r)-4-acetyloxy-5-methyl-3-methylidene-6-phenylhexyl]-6-dodecoxy-4,7-dihydroxy-2,8-dioxabicyclo[3.2.1]octane-3,4,5-tricarboxylic acid Chemical compound C([C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)C(=C)CCC12[C@H](O)[C@H](C(O2)(C(O)=O)C(O)(C(O1)C(O)=O)C(O)=O)OCCCCCCCCCCCC)C1=CC=CC=C1 VGNCBRNRHXEODV-XXVHXNRLSA-N 0.000 description 2
- ZPKLQDKQGVSJST-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-4-(4-methylimidazol-1-yl)benzaldehyde Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1N1C=C(C)N=C1 ZPKLQDKQGVSJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OJKONCJPCULNOW-DYVFJYSZSA-N 5-chloro-2-fluoro-4-[(1s,2r)-2-(2-methylpyrazol-3-yl)cyclohexyl]oxy-n-pyrimidin-4-ylbenzenesulfonamide Chemical compound CN1N=CC=C1[C@@H]1[C@@H](OC=2C(=CC(=C(F)C=2)S(=O)(=O)NC=2N=CN=CC=2)Cl)CCCC1 OJKONCJPCULNOW-DYVFJYSZSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940125761 Compound 6g Drugs 0.000 description 2
- HSWVJQBEXRKOBZ-QGZVFWFLSA-N FC1=C(OC2CCN(CC2)C=2N=C3C(=NC=2N[C@H]2COCC2)CN(CC3)C(C)=O)C=CC(=C1)F Chemical compound FC1=C(OC2CCN(CC2)C=2N=C3C(=NC=2N[C@H]2COCC2)CN(CC3)C(C)=O)C=CC(=C1)F HSWVJQBEXRKOBZ-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 2
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 2
- 208000005890 Neuroma Diseases 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- RYEXTBOQKFUPOE-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].CC[CH2-] RYEXTBOQKFUPOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- BHLXTPHDSZUFHR-UHFFFAOYSA-N varespladib Chemical compound CCC1=C(C(=O)C(N)=O)C2=C(OCC(O)=O)C=CC=C2N1CC1=CC=CC=C1 BHLXTPHDSZUFHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BKWVXPCYDRURMK-UHFFFAOYSA-N (2,6-dimethoxyphenyl)boronic acid Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1B(O)O BKWVXPCYDRURMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROEQGIFOWRQYHD-UHFFFAOYSA-N (2-methoxyphenyl)boronic acid Chemical compound COC1=CC=CC=C1B(O)O ROEQGIFOWRQYHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDDEIOYXFXNNJ-UHFFFAOYSA-N (3,4,5-trifluorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC(F)=C(F)C(F)=C1 UHDDEIOYXFXNNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUIURRYWQBBCCK-UHFFFAOYSA-N (3,5-dimethoxyphenyl)boronic acid Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(B(O)O)=C1 XUIURRYWQBBCCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNXQDJCZSVHEIW-UHFFFAOYSA-N (3-fluorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC(F)=C1 KNXQDJCZSVHEIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIJNYNBSPQMJGO-UHFFFAOYSA-N (3-phenylmethoxyphenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 WIJNYNBSPQMJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COQCBADNBTZWQG-KKGVWULHSA-N (3S,6aR)-5-hexyl-6-phenyl-6a-(1-phenylethenyl)-3-(sulfamoylamino)-2,3,3a,4-tetrahydro-1H-pentalene Chemical compound CCCCCCC1=C(C2=CC=CC=C2)[C@@]2(CC[C@H](NS(N)(=O)=O)C2C1)C(=C)C1=CC=CC=C1 COQCBADNBTZWQG-KKGVWULHSA-N 0.000 description 1
- CAYQIZIAYYNFCS-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CAYQIZIAYYNFCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEBAHYWORUOILU-UHFFFAOYSA-N (4-cyanophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(C#N)C=C1 CEBAHYWORUOILU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXWBQOJISHAKKM-UHFFFAOYSA-N (4-formylphenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(C=O)C=C1 VXWBQOJISHAKKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOAAEKKFGLPLLU-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)boronic acid Chemical compound COC1=CC=C(B(O)O)C=C1 VOAAEKKFGLPLLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIWQNIMLAISTBV-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)boronic acid Chemical compound CC1=CC=C(B(O)O)C=C1 BIWQNIMLAISTBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGVKWAAPMVVTFX-BUHFOSPRSA-N (e)-octadec-5-en-7,9-diynoic acid Chemical compound CCCCCCCCC#CC#C\C=C\CCCC(O)=O IGVKWAAPMVVTFX-BUHFOSPRSA-N 0.000 description 1
- OIRHKGBNGGSCGS-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-iodobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1I OIRHKGBNGGSCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBUNNMJLXWQQBY-UHFFFAOYSA-N 4-fluorophenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(F)C=C1 LBUNNMJLXWQQBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037259 Amyloid Plaque Diseases 0.000 description 1
- 102100021257 Beta-secretase 1 Human genes 0.000 description 1
- 210000003771 C cell Anatomy 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 229940125373 Gamma-Secretase Inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 1
- 101000894895 Homo sapiens Beta-secretase 1 Proteins 0.000 description 1
- 206010056677 Nerve degeneration Diseases 0.000 description 1
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 206010053159 Organ failure Diseases 0.000 description 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 102100023935 Transmembrane glycoprotein NMB Human genes 0.000 description 1
- WOAORAPRPVIATR-UHFFFAOYSA-N [3-(trifluoromethyl)phenyl]boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 WOAORAPRPVIATR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000007131 anti Alzheimer effect Effects 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000002439 beta secretase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000003540 gamma secretase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002510 isobutoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005921 isopentoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 230000006386 memory function Effects 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 230000016273 neuron death Effects 0.000 description 1
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004115 pentoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000002856 peripheral neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000012673 precipitation polymerization Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical class [H]N([H])* 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000007425 progressive decline Effects 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 108091007466 transmembrane glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 229940124648 γ-Secretase Modulator Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D233/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/22—Radicals substituted by oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明提供一种具有如下通式I所示的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其制备方法及其用途。所述化合物可以用于治疗阿尔茨海默症。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种苯基(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)甲酮类化合物或其药学上可接受的盐，其制备方法及用途。
背景技术
阿尔茨海默症(Alzheimer's Disease，AD)，是一种进行性发展的致死性神经退行性疾病，临床表现为认知和记忆功能不断恶化，日常生活能力进行性减退，患者逐渐发展为严重痴呆，最后导致器官衰竭而死亡。据统计全世界阿兹海默症患者已超过四千万,中国已有五百万病人，预计2050年后患者的数目将是目前的四倍(Journal of ExperimentalMedicine，2014，46，1007-1029)。开发防治阿尔茨海默症的药物将具有重要的社会和医学意义。
前体蛋白(APP，amyloid precursor protein)是一种跨膜糖蛋白，由770个氨基酸残基组成(Nature，1987，325，733-736；Nature，1993，361，260-263)。β-淀粉样蛋白(Aβ)是由前体蛋白经过β-分泌酶(BACE1)和γ-分泌酶(γ-secretase)的蛋白水解而产生(Trendsin Molecular Medicine，2001，7，264-269；Science，1992，258，126-129)。β-淀粉样蛋白是分别由37-42个氨基酸构成的多肽片段(Aβ37-42)，由细胞分泌，在细胞基质沉淀聚积后具有很强的神经毒性作用，是阿尔茨海默症病人脑内老年斑周边神经元变性和死亡的原因。其中Aβ42具有较强的疏水性且容易形成沉淀聚合，具有较强的神经毒性，在医学界被认为是导致阿尔茨海默症的主要原因。
针对β-淀粉样蛋白假说，抑制β-淀粉样蛋白淀粉的生成将有可能治疗或延缓阿尔茨海默症。代表性的临床在研药物包括β-分泌酶抑制剂Verubecestat(Merck，临床三期)，γ-分泌酶抑制剂Semagacestat(Eli Lilly，临床三期)，γ-分泌酶调节剂E-2012(Eisai，临床一期)。
鉴于市场上仍没有能够治疗阿尔茨海默症的药物，研发能有效抑制β-淀粉样蛋白生成的抗阿尔茨海默症药物具有重大意义和市场需求。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种苯基(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)甲酮类化合物或其药学上可接受的盐，其可以用于治疗阿尔茨海默症。
本发明的另一个目的是提供一种所述化合物的制备方法。
本发明的又一个目的是提供一种包含所述化合物的组合物。
本发明的再一个目的是提供所述化合物在制备用于抑制β-淀粉样蛋白生成的药物中的用途。
本发明的另一个目的是提供所述化合物在治疗由β-淀粉样蛋白生成导致的疾病中的用途。
根据本发明的一个方面，提供了一种苯基(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)甲酮类化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有如下通式I所示的结构：
其中，
表示5至6元芳香杂环、苯环或萘环；优选地，
表示5至6元芳香杂环或苯环；
R表示
上的一个或多个取代基，如一个、两个、三个等，当表示多个取代基时，各个取代基各自相同或不同；
R选自：H；卤素；氰基；R6C(O)-；未取代或被选自卤素、5至6元芳香杂环基或苯基中的一个或多个基团取代的C1～C10烷基；未取代或被选自卤素、5至6元芳香杂环基或苯基中的一个或多个基团取代的C1～C10烷氧基；未取代或被选自C1～C10烷基中的一个或两个基团取代的氨基；未取代或被选自卤素、C1～C10烷基、或C1～C10烷氧基中的一个或多个基团取代的5至6元芳香杂环基或苯基；
优选地，R选自：H；卤素；氰基；R6C(O)-；未取代或被选自卤素、5至6元芳香杂环基或苯基中的一个或多个基团取代的C1～C6烷基；未取代或被选自卤素、5至6元芳香杂环基或苯基中的一个或多个基团取代的C1～C6烷氧基；未取代或被选自C1～C6烷基中的一个或两个基团取代的氨基；未取代或被选自卤素、C1～C6烷基、或C1～C6烷氧基中的一个或多个基团取代的5至6元芳香杂环基或苯基；
R6选自H、C1～C10烷基、C1～C10烷氧基或未取代或被选自一个或两个C1～C10烷基取代的氨基，优选地，R6选自H、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基或未取代或被选自一个或两个C1～C6烷基取代的氨基。
进一步优选地，所述通式I所示的化合物具有如下通式II所示的结构：
其中，R1至R5各自独立地选自：H；卤素；氰基；R6C(O)-；未取代或被选自卤素、5至6元芳香杂环基或苯基中的一个或多个基团取代的C1～C10烷基；未取代或被选自卤素、5至6元芳香杂环基或苯基中的一个或多个基团取代的C1～C10烷氧基；未取代或被选自C1～C10烷基中的一个或两个基团取代的氨基；未取代或被选自卤素、C1～C10烷基、或C1～C10烷氧基中的一个或多个基团取代的5至6元芳香杂环基或苯基；
优选地，R1至R5各自独立地选自：H；卤素；氰基；R6C(O)-；未取代或被选自卤素、5至6元芳香杂环基或苯基中的一个或多个基团取代的C1～C6烷基；未取代或被选自卤素、5至6元芳香杂环基或苯基中的一个或多个基团取代的C1～C6烷氧基；未取代或被选自C1～C6烷基中的一个或两个基团取代的氨基；未取代或被选自卤素、C1～C6烷基、或C1～C6烷氧基中的一个或多个基团取代的5至6元芳香杂环基或苯基；
更优选地，R1至R5各自独立地选自：H、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、甲氧基甲酰基、乙氧基甲酰基、二甲胺基甲酰基、氰基、三氟甲基、苯基、苄氧基；
R6与前述定义相同。
进一步优选地，所述通式I所示的化合物选自如下化合物：
根据本发明的另一个方面，提供了用于制备本发明所述化合物的方法，其包括如下步骤：
1)在惰性气体保护下，使化合物a与化合物b在溶剂中发生Suzuki反应，得到通式I所示的化合物。
优选地，在所述Suzuki反应中的催化剂为四(三苯基膦)钯，以及使用的碱为碳酸铯。
优选地，在步骤1)中，所述溶剂为有机溶剂(例如甲苯)和水的混合物。
优选地，所述化合物a通过如下步骤制备：
2)化合物c在氧化剂的存在下发生氧化反应得到化合物a。
优选步骤2)中使用的氧化剂为MnO2，溶剂为乙酸乙酯，反应温度为70-150℃。
进一步优选地，所述化合物c通过如下步骤制备：
3)使化合物d与iPrMgCl·LiCl进行I/Mg交换反应生成格氏试剂e；
4)使格氏试剂e与化合物f发生格氏反应得到化合物c。
优选地，在步骤3)反应完成之后，直接向其中加入化合物f来进行步骤4)。
优选地，步骤3)和步骤4)的溶剂可以分别为四氢呋喃、乙醚等，优选为四氢呋喃；反应温度为0℃至25℃。
在上述步骤中，
和R的定义与前述定义相同。
在本发明中，
所述C1～C10烷基表示具有1至10个碳原子的直链或支链烷基，其实例包括，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基等；优选为C1～C6烷基；
所述C1～C10烷氧基表示具有1至10个碳原子的直链或支链烷氧基，其实例包括，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基或己氧基等；优选为C1～C6烷氧基。
所述5至6元芳香杂环基表示在环上包含选自N、O或S中的一个或多个杂原子的5至6元芳香杂环基，其实例包括，但不限于吡咯基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基等。所述卤素是指氟、氯、溴、碘，优选氟和氯。
根据本发明的另一个方面，提供了一种药物组合物，其包括治疗有效量的通式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的辅料。
根据本发明的再一个方面，提供了通式I所示的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于抑制β-淀粉样蛋白生成的药物中的用途。
根据本发明的另一个方面，提供了通式I所示的化合物或其药学上可接受的盐在治疗由β-淀粉样蛋白生成导致的疾病中的用途。
所述由β-淀粉样蛋白生成导致的疾病的实例包括阿尔兹海默症。
所述β-淀粉样蛋白特别是Aβ42。
根据本发明的化合物能够抑制β-淀粉样蛋白的生成，具有明显的抑制Aβ42的作用，其中部分化合物的抑制率达100％，可以发展为治疗或延缓阿尔茨海默病的潜在药物。
具体实施方式
下面将结合实施例详细描述本发明，其仅用于阐述本发明，而非限制本发明的范围。
实施例1
化合物6a的制备
[1,1'-联苯]-4-基(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)甲酮(6a)
在氮气保护下向50ml烧瓶中加入干燥的四氢呋喃(20ml)和邻溴碘苯1(1.74g，6.11mmol)，在0℃下向反应体系滴加iPrMgCl·LiCl(5.07mmol，3.90ml，1.3M)。搅拌半小时后，将3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑)苯甲醛2(1.00g，4.63mmol)加入到反应体系中，搅拌并缓慢升到室温。用TLC检测反应结束后，用饱和氯化铵溶液淬灭反应，转移反应液到分液漏斗中，用乙酸乙酯萃取三次(3x 50ml)。合并萃取液用饱和食盐水(20ml)洗一次，分离有机相用无水硫酸钠干燥，减压旋蒸除去溶剂，得到淡黄色产物3(1.71g，99％产率)。
取化合物3(1.71g，4.59mmol)溶解于干燥的乙酸乙酯(20ml)，然后加入新制的二氧化锰(3.19g，36.71mmol)，在110℃搅拌回流反应液，TLC检测反应结束后用硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗硅藻土三次(3x 30ml)，合并滤洗液，减压旋蒸去除溶剂，得到淡黄色固体4(1.63g，96％产率)。
在氩气保护向25ml的圆底烧瓶先后加入化合物4(120.0mg，0.33mmol)、苯硼酸5a(79.1mg，0.65mmol)、四(三苯基膦)钯(38.0mg，0.032mmol)、碳酸铯(422.7mg，1.20mmol)、和甲苯/水(3ml/1ml)，在100℃下搅拌回流20小时。待反应结束后冷却至室温，用硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗硅藻土三次(3x 30ml)，合并滤洗液，减压旋蒸去除溶剂得粗产物，以石油醚/丙酮(2/1)为洗脱剂柱层析得到产物6a(106.3mg，89％产率)。
[1,1'-联苯]-4-基(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)甲酮(6a)
1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ＝7.92(d，J＝8.4Hz，2H)，7.84(d，J＝0.9Hz，1H)，7.74(d，J＝8.4Hz，2H)，7.68–7.75(m，2H)，7.60(d，J＝1.5Hz，1H)，7.52–7.42(m，4H)，7.36(d，J＝7.8Hz，1H)，7.02(s，1H)，3.95(s，3H)，2.32(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3，ppm)：δ＝197.4，151.6，141.1，140.1，138.4，138.3，136.9，130.7，130.1，129.0，128.8，128.4，127.6，127.3，124.1，123.8，116.0，112.6，56.0，13.6。
实施例2
化合物6b的制备
(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)(4'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)甲酮(6b)
除了使用对甲氧基苯硼酸来代替化合物苯硼酸之外，以与实施例1相同的方式制备化合物6b
(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)(4'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)甲酮(6b)
1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ＝7.89(d，J＝6.6Hz，2H)，7.84(s，1H)，7,71–7.68(m，2H)，7.63–7.58(m，3H)，7.44(dd，J＝1.5Hz，1H)，7.36(d，J＝8.1Hz，1H)，7.04–7.01(m，3H)，3.95(s，3H)，3.88(s，3H)，2.32(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3，ppm)：δ＝194.9，160.0，152.2，145.2，137.6，137.0，135.2，132.2，132.1，130.7，130.0，128.4，126.5，124.1，123.6，116.2，114.5，113.5，56.2，55.4，13.7。
实施例3
化合物6c的制备
(3',5'-二甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)甲酮(6c)
除了使用3,5-二甲氧基苯硼酸来代替化合物苯硼酸之外，以与实施例1相同的方式制备化合物6c。
(3',5'-二甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)甲酮(6c)
1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ＝7.88(d，J＝8.4Hz，2H)，7.83(d，J＝0.6Hz，1H)，7.70(d，J＝8.7Hz，2H)，7.59(d，J＝1.5Hz，1H)，7.46–7.43(m，2H)，7.35(d，J＝7.8Hz，1H)，7.02(s，1H)，6.78(d，J＝3.0Hz，2H)，6.52(t，J＝2.4Hz，1H)，3.94(s，3H)，3.87(s，6H)，2.32(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3，ppm)：δ＝194.9，161.2，152.1，145.5，142.0，138.4，137.3，137.0，136.1，130.6，130.1，127.2，124.1，123.6，116.2，113.4，105.6，100.0，56.2，55.5，13.7。
实施例4
化合物6d的制备
(2',6'-二甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)甲酮(6d)
除了使用2,6-二甲氧基苯硼酸来代替化合物苯硼酸之外，以与实施例1相同的方式制备化合物6d。
(2',6'-二甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)甲酮(6d)
1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ＝7.88(d，J＝8.4Hz，2H)，7.82(d，J＝0.9Hz，1H)，7.60(d，J＝1.5Hz，1H)，7.52–7.48(m，3H)，7.36–7.33(m，2H)，7.01(s，1H)，6.68(d，J＝8.4Hz，2H)，3.94(s，3H)，3.76(s，6H)，2.32(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3，ppm)：δ＝195.1，157.5，152.1，139.5，138.3，137.7，137.0，135.2，131.2，129.8，129.5，124.0，123.7，118.2，116.2，113.4，104.2，56.2，56.0，13.7。
实施例5
化合物6e的制备
(4'-氟-[1,1'-联苯]-4-基)(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)甲酮(6e)
除了使用对氟苯硼酸来代替化合物苯硼酸之外，以与实施例1相同的方式制备化合物6e。
(4'-氟-[1,1'-联苯]-4-基)(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)甲酮(6e)
1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ＝7.90(d，J＝8.4Hz，2H)，7.84(s，1H)，7.70–7.59(m，5H)，7.44(dd，J＝1.8Hz，1H)，7.35(d，J＝8.4Hz，1H)，7.18(t，J＝8.7Hz，2H)，7.02(s，1H)，3.95(s，3H)，2.32(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3，ppm)：δ＝194.8，164.7，161.4，152.2，144.5，138.4，137.3，137.0，135.9，130.7，130.1，129.0，128.9，126.9，124.1，123.6，116.1，115.8，113.5，56.2，13.6。
实施例6
化合物6f的制备
(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)(4'-甲基-[1,1'-联苯]-4-基)甲酮(6f)
除了使用对甲基苯硼酸来代替化合物苯硼酸之外，以与实施例1相同的方式制备化合物6f。
(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)(4'-甲基-[1,1'-联苯]-4-基)甲酮(6f)
1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ＝7.90(d，J＝6.6Hz，2H)，7.84(s，1H)，7.72(d，J＝8.7Hz，2H)，7.70–7.55(m，3H)，7.45(dd,J＝1.78Hz，1H)，7.36(d，J＝8.1Hz，1H)，7.30(d，J＝8.1Hz，2H)，7.02(s，1H)，3.95(s，3H)，2.42(s，3H)，2.32(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3，ppm)：δ＝194.9，152.1，145.5，138.3，137.5，137.0，136.9，135.6，130.7，130.0，129.8，128.6，127.2，126.7，124.1，123.6，116.3，113.5，56.2，21.2，13.7。
实施例7
化合物6g的制备
(4'-氯-[1,1'-联苯]-4-基)(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)甲酮(6g)
除了使用4-氯苯硼酸来代替化合物苯硼酸之外，以与实施例1相同的方式制备化合物6g。
(4'-氯-[1,1'-联苯]-4-基)(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)甲酮(6g)
1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ＝7.91(d，J＝8.4Hz，2H)，7.85(s，1H)，7.69(d，J＝8.4Hz，2H)，7.60–7.57(m，3H)，7.48–7.43(m，3H)，7.36(d，J＝8.1Hz，1H)，7.02(s，1H)，3.95(s，3H)，2.32(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3，ppm)：δ＝149.8，152.2，144.2，138.2，137.3，136.9，136.2，134.6，130.7，130.1，129.2，128.5，126.9，124.1，123.6，116.2，113.5，56.2，13.6。
实施例8
化合物6h的制备
4'-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲酰基)-[1,1'-联苯]-4-甲醛(6h)
除了使用4-醛基苯硼酸来代替化合物苯硼酸之外，以与实施例1相同的方式制备化合物6h。
4'-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲酰基)-[1,1'-联苯]-4-甲醛(6h)
1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ＝10.10(s，1H)，8.01(d，J＝8.4Hz，2H)，7.95(d，J＝8.4Hz，2H)，7.84–7.77(m，5H)，7.61(dd，J＝1.5Hz，1H)，7.45(dd，J＝1.5Hz，1H)，7.37(d，J＝5.1Hz，1H)，7.02(s，1H)，3.96(s，3H)，2.32(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3，ppm)：δ＝194.7，191.7，152.2，145.6，143.9，138.4，137.0，136.9，135.9，130.7，130.4，127.9，127.4，124.1，123.7，116.2，113.5，56.2，13.7。
实施例9
化合物6i的制备
(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)(2'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)甲酮(6i)
除了使用2-甲氧基苯硼酸来代替化合物苯硼酸之外，以与实施例1相同的方式制备化合物6i。
(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)(2'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)甲酮(6i)
1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ＝7.90–7.85(m，3H)，7.69(d，J＝8.1Hz，2H)，7.60(d，J＝1.5Hz，1H)，7.45(dd，J＝1.5Hz，1H)，7.39–7.35(m，3H)，7.10–7.02(m，3H)，3.95(s，3H)，3.86(s，3H)，2.33(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3，ppm)：δ＝195.1，156.5，152.1，143.4，138.4，137.5，135.4，130.8，129.7，129.6，124.1，123.7，121.0，116.2，113.4，111.4，56.2，55.6，13.7。
实施例10
化合物6j的制备
(3'-氟-[1,1'-联苯]-4-基)(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)甲酮(6j)
除了使用3-氟苯硼酸来代替化合物苯硼酸之外，以与实施例1相同的方式制备化合物6j。
(3'-氟-[1,1'-联苯]-4-基)(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)甲酮(6j)
1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ＝7.93–7.90(d，J＝8.1Hz，2H)，7.84(s，1H)，7.15(d，J＝8.1Hz，2H)，7.60(dd，J＝1.5Hz，1H)，7.47–7.43(m，3H)，7.38–7.33(m，2H)，7.15–7.09(m，1H)，7.02(s，1H)，3.95(s，3H)，2.33(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3，ppm)：δ＝194.8，164.9，161.6，152.2，144.1，142.0，138.4，137.2，137.0，136.4，130.7，130.5，130.2，127.1，124.1，123.6，122.9，116.2，115.3，115.0，114.3，114.1，113.4，56.2，13.7。
实施例11
化合物6k的制备
(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)(3',4',5'-三氟-[1,1'-联苯]-4-基)甲酮(6k)
除了使用3,4,5-三氟苯硼酸来代替化合物苯硼酸之外，以与实施例1相同的方式制备化合物6k。
(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)(3',4',5'-三氟-[1,1'-联苯]-4-基)甲酮(6k)
1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ＝7.85–7.79(m，3H)，7.59–7.52(m，3H)，7.37–7.28(m，2H)，7.19(t，J＝8.4Hz，2H)，6.95(s，1H)，3.88(s，3H)，2.25(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3，ppm)：δ＝194.6，153.2，152.2，150.0，142.2，138.4，137.0，135.9，130.8，130.3，126.9，124.1，123.6，116.2，113.4，111.5，111.4，111.3，111.2，56.2，13.6。
实施例12
化合物6l的制备
3'-(苄氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)甲酮(6l)
除了使用3-苄氧基苯硼酸来代替化合物苯硼酸之外，以与实施例1相同的方式制备化合物6l。
3'-(苄氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)甲酮(6l)
1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)：δ＝7.91–7.87(m，3H)，7.71(d，J＝8.4Hz，2H)，7.59(s，1H)，7.48–7.35(m，8H)，7.25–7.05(m，2H)，7.04–7.05(m，2H)，5.15(s，2H)，3.95(s，3H)，2.33(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3，ppm)：δ＝194.9，159.3，152.2，145.4，141.3，138.1，137.5，136.8，136.0，130.6，130.1，130.0，128.7，128.1，127.5，127.1，124.1，123.6，120.0，116.3，114.4，114.2，113.5，70.2，56.2，13.5。
实施例13
化合物6m的制备
4'-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲酰基)-[1,1'-联苯]-3-甲酸甲酯(6m)
除了使用3-硼酸基苯甲酸甲酯来代替化合物苯硼酸之外，以与实施例1相同的方式制备化合物6m。
4'-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲酰基)-[1,1'-联苯]-3-甲酸甲酯(6m)
1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ＝8.35(s，1H)，8.09(d，J＝7.8Hz，1H)，7.94(d，J＝8.1Hz，3H)，7.86(d，J＝8.1Hz，1H)，7.77(d，J＝8.4Hz，2H)，7.61–7.56(m，2H)，7.46(d，J＝7.5Hz，1H)，7.39(d，J＝7.5Hz，1H)，7.04(s，1H)，3.97(s，6H)，2.35(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3，ppm)：δ＝194.8，166.8，152.2，144.4，140.1，137.6，136.7，136.3，131.7，131.0，130.7，129.8，129.4，129.2，128.5，127.2，124.2，123.6，116.4，113.5，56.3，52.4，13.3。
实施例14
化合物6n的制备
4'-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲酰基)-N,N-二甲基-[1,1'-联苯]-4-甲酰胺(6n)
除了使用4-硼酸基-N,N-二甲基苯甲酰胺代替化合物苯硼酸之外，以与实施例1相同的方式制备化合物6n。
4'-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲酰基)-N,N-二甲基-[1,1'-联苯]-4-甲酰胺(6n)
1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)：δ＝7.94(d，J＝8.4Hz，2H)，7.86(s，1H)，7.74(d，J＝8.4Hz，2H)，7.69(d，J＝8.4Hz，2H)，7.60(s，1H)，7.55(d，J＝8.0Hz，2H)，7.45(d，J＝8.4Hz，1H)，7.37(d，J＝8.0，1H)，7.03(s，1H)，3.95(s，3H)，3.15(s，3H)，3.06(s，3H)，2.33(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3，ppm)：δ＝194.8，171.1，152.2，144.6，140.9，138.3，137.3，136.9，136.3，136.2，130.7，130.1，127.9，127.3，127.1，124.1，123.6，116.2，113.5，56.2，39.6，35.4，13.6。
实施例15
化合物6o的制备
4'-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲酰基)-[1,1'-联苯]-4-甲酸甲酯(6o)
除了使用4-硼酸基苯甲酸甲酯代替化合物苯硼酸之外，以与实施例1相同的方式制备化合物6o。
4'-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲酰基)-[1,1'-联苯]-4-甲酸甲酯(6o)
1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)：δ＝8.16(d，J＝8.0Hz，2H)，7.93(d，J＝8.0，3H)，7.78(m，4H)，7.61(s，1H)，7.45(d，J＝7.6Hz，1H)，7.38(d，J＝8.0Hz，1H)，7.04(s，1H)，3.96(s，3H)，2.35(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3，ppm)：δ＝194.7，166.8，152.2，144.3，144.1，137.8，137.5，136.6，130.7，130.3，129.9，127.3，127.2，124.2，123.6，116.4，113.5，56.3，52.3，13.4。
实施例16
化合物6p的制备
4'-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲酰基)-[1,1'-联苯]-4-甲腈(6p)
除了使用4-氰基苯硼酸代替化合物苯硼酸之外，以与实施例1相同的方式制备化合物6p。
4'-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲酰基)-[1,1'-联苯]-4-甲腈(6p)
1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ＝7.94(d，J＝8.4Hz，2H)，7.88(s，1H)，7.81–7.73(m，6H)，7.61(d，J＝1.6Hz，1H)，7.46–7.36(m，2H)，7.03(s，1H)，3.96(s，3H)，2.33(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3，ppm)：δ＝194.7，152.2，144.3，143.3，138.3，137.1，137.0，136.9，132.9，130.9，130.2，128.0，127.3，124.2，123.7，118.7，116.3，113.4，112.0，56.3，13.6。
实施例17
化合物6q的制备
[1,1':4',1”-三联苯]-4-基(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)甲酮(6q)
除了使用4-硼酸基[1,1'-联苯]代替化合物苯硼酸之外，以与实施例1相同的方式制备化合物6q。
[1,1':4',1”-三联苯]-4-基(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)甲酮(6q)
1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ＝7.93(d，J＝8.4Hz，2H)，7.85(s，1H)，7.80–7.74(m，6H)，7.65(d，J＝7.2Hz，2H)，7.60(d，J＝1.5Hz，1H)，7.50–7.44(m，3H)，7.38(t，J＝8.4，2H)，7.02(s，1H)，3.95(s，3H)，2.33(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3，ppm)：δ＝194.9，152.2，145.1，141.2，140.4，138.6，138.4，137.4，137.0，135.9，130.7，130.1，128.9，127.8，127.7，127.1，127.0，124.2，123.6，116.2，113.5，56.2，13.7。
实施例18
化合物6r的制备
(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)(3'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲酮(6r)
除了使用3-三氟甲基苯硼酸代替化合物苯硼酸之外，以与实施例1相同的方式制备化合物6r。
(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)(3'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲酮(6r)
1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ＝7.93(t，J＝8.1Hz，3H)，7.84(d，J＝7.5，2H)，7.74(d，J＝8.4，2H)，7.70–7.61(m，3H)，7.45(d，J＝8.4Hz，1H)，7.37(d，J＝8.4Hz，1H)，7.03(s，1H)，3.95(s，3H)，2.32(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3，ppm)：δ＝194.8，152.2，143.9，140.7，138.4，137.1，137.0，136.6，131.7，131.3，130.8，130.6，130.2，129.6，127.2，125.8，124.9，124.1，123.7，122.2，116.2，113.5，56.2，13.6。
试验实施例
化合物抑制小鼠神经瘤母细胞产生Aβ42的生物活性筛选方法：
N2a-APP695Swe是稳转瑞典突变型基因APP695的小鼠神经瘤母细胞(北京师范大学赠品)。
以3.5×105个细胞/孔的密度，将N2a-APP695Swe细胞接种于12孔细胞培养板中进行培养，此时应采用N2a-APP695Swe细胞无血清或低血清培养基进行培养。
利用光学显微镜观察细胞形态及生长状况，待细胞在孔中长满后，向每孔细胞中添加等体积的溶剂对照DMSO、阳性对照E-2012(依照WO2005115990的方法制备获得)或筛选化合物(浓度为1.0μM)，于37℃细胞培养箱中处理24小时。
筛选化合物处理24小时后，观察每孔中的细胞形态及生长状况，取1.5ml离心管，置于冰上冷却，然后向其中加入4μl蛋白酶抑制剂(50×)，之后于孔中取出200μl培养基上清，加入此1.5ml离心管中，混匀，并置于冰上。
将培养基上清，于4℃，2000rpm离心5min，然后取150μl上清于一新的1.5ml离心管中，并置于冰上。
取50μl培养基上清，利用Human Aβ42ELISA Kit对细胞分泌至培养基上清中的Aβ42含量进行检测，并参照溶剂对照组对筛选化合物抑制Aβ42生成的效果进行评估。
表1：化合物对细胞产生Aβ42的抑制率
| 化合物编号 | 1μM浓度的化合物对细胞产生Aβ42的抑制率(％) |
| 6b | 44 |
| 6e | 53 |
| 6f | 46 |
| 6i | 32 |
| 6k | 100 |
| E-2012(阳性对照) | 100 |
| DMSO(溶剂对照) | 0 |
Claims (8)
1.一种苯基(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)甲酮类化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有如下通式I所示的结构：
其中，
表示苯环；
R表示
上的一个或多个取代基，当表示多个取代基时，各个取代基各自相同或不同；
R选自：卤素；C1～C6烷基；C1～C6烷氧基。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述通式I所示的化合物选自如下化合物：
3.一种制备权利要求1所述化合物的方法，其包括如下步骤：
1)在惰性气体保护下，使化合物a与化合物b在溶剂中发生Suzuki反应，得到通式I所示的化合物，
其中，
和R的定义与权利要求1中的定义相同。
4.一种药物组合物，其包括治疗有效量的权利要求1至2中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的辅料。
5.权利要求1至2中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或权利要求4所述的药物组合物在制备用于抑制β-淀粉样蛋白生成的药物中的用途。
6.根据权利要求5所述的用途，所述β-淀粉样蛋白为Aβ42。
7.权利要求1至2中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或权利要求4所述的药物组合物在制备用于治疗由β-淀粉样蛋白生成导致的疾病的药物中的用途。
8.根据权利要求7所述的用途，由β-淀粉样蛋白生成导致的疾病为阿尔兹海默症。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201810159605.3A CN110194743B (zh) | 2018-02-26 | 2018-02-26 | 苯基(3-甲氧基-4-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)苯基)甲酮类化合物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201810159605.3A CN110194743B (zh) | 2018-02-26 | 2018-02-26 | 苯基(3-甲氧基-4-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)苯基)甲酮类化合物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN110194743A CN110194743A (zh) | 2019-09-03 |
| CN110194743B true CN110194743B (zh) | 2022-11-11 |
Family
ID=67750702
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201810159605.3A Active CN110194743B (zh) | 2018-02-26 | 2018-02-26 | 苯基(3-甲氧基-4-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)苯基)甲酮类化合物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN110194743B (zh) |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007039578A1 (en) * | 2005-10-05 | 2007-04-12 | Nycomed Gmbh | Imidazolyl-substituted azabenzophenone compounds |
| WO2007039581A1 (en) * | 2005-10-05 | 2007-04-12 | Nycomed Gmbh | Imidazolyl-substituted diazabenzophenone compounds |
| WO2007039580A1 (en) * | 2005-10-05 | 2007-04-12 | Nycomed Gmbh | Imidazolyl-substituted benzophenone compounds |
| WO2010100606A1 (en) * | 2009-03-03 | 2010-09-10 | Pfizer Inc. | Novel phenyl imidazoles and phenyl triazoles as gamma-secretase modulators |
| CN102026970A (zh) * | 2007-11-21 | 2011-04-20 | 解码遗传Ehf公司 | 用于治疗肺部和心血管病症的联芳基pde4抑制剂 |
| WO2011086099A1 (en) * | 2010-01-15 | 2011-07-21 | Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc | Novel substituted triazole derivatives as gamma secretase modulators |
-
2018
- 2018-02-26 CN CN201810159605.3A patent/CN110194743B/zh active Active
Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007039578A1 (en) * | 2005-10-05 | 2007-04-12 | Nycomed Gmbh | Imidazolyl-substituted azabenzophenone compounds |
| WO2007039581A1 (en) * | 2005-10-05 | 2007-04-12 | Nycomed Gmbh | Imidazolyl-substituted diazabenzophenone compounds |
| WO2007039580A1 (en) * | 2005-10-05 | 2007-04-12 | Nycomed Gmbh | Imidazolyl-substituted benzophenone compounds |
| CN102026970A (zh) * | 2007-11-21 | 2011-04-20 | 解码遗传Ehf公司 | 用于治疗肺部和心血管病症的联芳基pde4抑制剂 |
| WO2010100606A1 (en) * | 2009-03-03 | 2010-09-10 | Pfizer Inc. | Novel phenyl imidazoles and phenyl triazoles as gamma-secretase modulators |
| WO2011086099A1 (en) * | 2010-01-15 | 2011-07-21 | Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc | Novel substituted triazole derivatives as gamma secretase modulators |
| CN102803261A (zh) * | 2010-01-15 | 2012-11-28 | 杨森制药公司 | 作为γ分泌酶调节剂的新的取代的双环三唑衍生物 |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| Design and synthesis of an aminopiperidine series of γ-secretase modulators;Tomonori Kobayashi，等;《Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters》;20131106;378-381 * |
| Design and synthesis of dihydrobenzofuran amides as orally bioavailable,centrally active γ-secretase modulators;Martin Pettersson，等;《Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters》;20120301;2906-2911 * |
| The Discovery of Pyridone and Pyridazone Heterocycles as γ-Secretase Modulators;Xianhai Huang，等;《ACS Med. Chem. Lett.》;20100524;184-187 * |
| γ-分泌酶调节剂作为防治阿尔茨海默症药物的设计、合成研究;刘自宁;《云南大学硕士研究生学位论文》;20200515;全文 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN110194743A (zh) | 2019-09-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2539335B1 (en) | Process for the preparation of isoxazoline derivatives | |
| US5206261A (en) | Oxindole derivative | |
| KR101568724B1 (ko) | 신규한 화합물, 이의 생산 방법, 및 히스톤 디메틸라제 저해제로서 이의 용도 | |
| CN105669565B (zh) | 异长叶烷基嘧啶类化合物及其制备方法与应用 | |
| CN103936667A (zh) | 新型3,5-双（芳香基次甲基）-1-甲基哌啶-4-酮类化合物，其合成方法及其作为抗癌药物的用途 | |
| CN111518031B (zh) | 一种含有异羟肟酸的化合物及其制备方法、应用 | |
| CN108947949B (zh) | 抗焦虑氘代化合物及其医药用途 | |
| CN115806570A (zh) | 一种新型拟肽衍生物及其药物组合物和用途 | |
| EP0397044B1 (de) | Neue Arylsulfonamide, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| CN104945324B (zh) | 一种具有抗肿瘤活性的硫基类化合物及其应用 | |
| CN110194743B (zh) | 苯基(3-甲氧基-4-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)苯基)甲酮类化合物 | |
| CN110483419B (zh) | 一种川芎嗪/偶氮鎓二醇盐衍生物、制备方法及其用途 | |
| CN105669556A (zh) | 一种具有抗肿瘤活性的3-取代吡唑-5-酰胺类化合物及其应用 | |
| CN110194746B (zh) | 用于治疗阿尔茨海默症的化合物，其制备方法和用途 | |
| CN110194744B (zh) | 一种抑制β-淀粉样蛋白生成的化合物及其制备方法和用途 | |
| CN106187923A (zh) | 2‑芳基‑4‑芳酰基‑三氮唑类化合物及其用途 | |
| CN109516926B (zh) | 一种荜茇明碱衍生物制备及用途 | |
| CN110194745B (zh) | 芴酮类化合物、其制备方法及用途 | |
| CN115232126B (zh) | 一种β-卡波林-1,2,3-三唑化合物及其制备方法与抗阿尔兹海默病的应用 | |
| CN111592520B (zh) | 一类4,5-二取代基胡椒碱衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN107602518B (zh) | 香豆素-二硫代氨基甲酸酯衍生物及其合成方法 | |
| FR2757164A1 (fr) | Nouveaux derives de n-benzylpiperazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| CN108101892B (zh) | 一种白杨素非天然氨基酸衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN113549046B (zh) | 一种双联苄地钱素s衍生物及其制备方法和应用 | |
| RU2590163C2 (ru) | Производные 6-метил-4-фенил-5-(фенил или циклоалкил)-карбамоил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-она в качестве противотуберкулезных средств |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |