CN104945324B - 一种具有抗肿瘤活性的硫基类化合物及其应用 - Google Patents

一种具有抗肿瘤活性的硫基类化合物及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于医药技术领域，涉及一种具有抗肿瘤活性的硫基类化合物，具体涉及含有3（5）‑取代苯基‑5（3）‑酰胺基吡唑片段的硫基类化合物，及其药学上可接受的盐、水合物，和以该化合物为活性成分的药物组合物，以及在制备组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其用于治疗和/或预防癌症中的用途。本发明所述的化合物、及其药学上可接受的盐，水合物结构如下：其变量如权利要求和说明书所述。

Description

一种具有抗肿瘤活性的硫基类化合物及其应用
技术领域：
本发明属于医药技术领域，涉及一种具有抗肿瘤活性的硫基类化合物，具体涉及含有3(5)-取代苯基-5(3)-酰胺基吡唑片段的硫基类化合物，及其药学上可接受的盐、水合物，和以该化合物为活性成分的药物组合物，以及在制备组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其用于治疗和/或预防癌症中的用途。
背景技术：
表观遗传研究正成为人类攻克肿瘤的希望。表观遗传改变多发生在肿瘤发生的早期，此时肿瘤细胞尚未对人体造成实质性损害，此时进行干预，很有可能将其扼杀在摇篮里。另外，相比遗传修饰几乎是不可能逆转而言，表观遗传修饰异常可以逆转，使肿瘤细胞恢复为正常状态。因而，表观遗传研究具有更为广阔的应用前景。
组蛋白修饰是表观遗传修饰的一种重要方式，人类绝大多数肿瘤细胞都存在组蛋白修饰异常，这种异常能引起抑癌基因沉默致使肿瘤形成。组蛋白去乙酰化酶(HiStonedeacetylaSe，HDAC)是一个包含多个成员的酶家族，目前已知有18种亚型，按其种系及与酵母同源性不同分为以下四类：与酵母Rpd3，HoS1，HoS2同源的I类，包括HDAC1、2、3、8；与酵母Hda1，HoS3同源的IIa类包括HDAC4、5、7、9，IIb类包括HDAC6、10；与酵母Sir2同源的III类，包括SIRT1～SIRT7；与I和II类HDAC都有部分同源性，但其种系不同的IV类，有HDAC11。其中I、II、IV类为经典的Zn2+依赖的HDACS，而第III类属于Sirtuin家族，为NAD+依赖的HDACS。研究表明，第I和II类HDACS能够抑制肿瘤细胞分化和凋亡、促进肿瘤细胞增殖等，其与肿瘤的发生、发展密切相关，以HDACS为靶点的抑制剂研究已成为抗肿瘤药物研究的热点之一。
本发明在参考文献的基础上，设计并合成了一系列含有3(5)-取代苯基-5(3)-酰胺基片段的硫基类化合物，体外抗肿瘤活性测试结果表明，其具有良好的抗肿瘤活性，并表现出优异的HDAC抑制作用。
发明内容：
本发明的目的在于提供一种具有抗肿瘤活性的的硫基类化合物，具体为含有3(5)-取代苯基-5(3)-酰胺基吡唑片段的硫基类化合物及其制备方法，以及该类化合物作为组蛋白去乙酰化酶抑制剂在预防和/或治疗肿瘤中的应用。
本发明涉及通式I所示的化合物、及其药学上可接受的盐，水合物：
其中，
环A为吡唑环；
R1独立选自一个或多个如下取代基：卤素、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、二氧亚甲基、(C1-C4)烷氧基、C6-C10芳基、硝基、卤代(C1-C4)烷氧基；优选卤素；
R2独立选自H或(C1-C5)烷基，优选为H；
R3独立选自H、(C1-C4)烷基、(C1-C4)羟基烷基、(C2-C4)酰基、(C2-C4)烷氧羰基、C6-C10芳基、(C1-C4)烷基取代苯基、(C1-C4)烷氧基取代苯基或苄基；优选为H；
R4独立选自H、(C1-C4)烷基、(C1-C4)羟基烷基、(C2-C4)酰基、(C2-C4)烷氧羰基、C6-C10芳基、(C1-C4)烷基取代苯基、(C1-C4)烷氧基取代苯基或苄基；优选为H；
R3与R4不同时存在；
m为1-5之间的整数；
n为0-4之间的整数；
m+n为小于8的整数；
X为CH2或
R5为H或乙酰基；
本发明优选涉及定义如通式I的化合物及其药学上可接受的盐,水合物：
其中，
环A为吡唑环；
R1独立选自一个或多个如下取代基：卤素、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、二氧亚甲基、(C1-C4)烷氧基、C6-C10芳基、硝基、卤代(C1-C4)烷氧基；
R2为H、(C1-C5)烷基；
R3独立选自H、(C1-C4)烷基、(C1-C4)羟基烷基、(C2-C4)酰基、(C2-C4)烷氧羰基、C6-C10芳基、(C1-C4)烷基取代苯基、(C1-C4)烷氧基取代苯基、苄基；
R4独立选自H、(C1-C4)烷基、(C1-C4)羟基烷基、(C2-C4)酰基、(C2-C4)烷氧羰基、C6-C10芳基、(C1-C4)烷基取代苯基、(C1-C4)烷氧基取代苯基或苄基；优选为H；
R3与R4不同时存在；
m为1-5之间的整数；
n＝0；
X为CH2；
R5独立选自H、乙酰基；
本发明还特别优选定义如通式I的化合物及其药学上可接受的盐，水合物：
环A为吡唑环；
R1独立选自一个或多个如下取代基：卤素、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、二氧亚甲基、(C1-C4)烷氧基、苯基、硝基、卤代(C1-C4)烷氧基；
R2为H；
R3为H；
R4为H；
R3与R4不同时存在；
m为1-5之间的整数；
n＝0；
X为亚甲基；
R5独立选自H、乙酰基；
本发明还特别优选定义如通式I的化合物及其药学上可接受的盐，水合物：
环A为吡唑环；
R1为F
R2为H；
R3为H；
R3为H；
R3与R4不同时存在；
m为1-5之间的整数；
n＝0；
X为亚甲基；
R5独立选自H、乙酰基；
本发明优选定义如通式I的化合物及其药学上可接受的盐，水合物：
其中，
环A为吡唑环；
R1独立选自一个或多个如下取代基：卤素、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、二氧亚甲基、(C1-C4)烷氧基、C6-C10芳基、硝基、卤代(C1-C4)烷氧基；
R2为H；
R3独立选自H、(C1-C4)烷基、(C1-C4)羟基烷基、(C2-C4)酰基、(C2-C4)烷氧羰基、C6-C10芳基、(C1-C4)烷基取代苯基、(C1-C4)烷氧基取代苯基、苄基；
R4独立选自H、(C1-C4)烷基、(C1-C4)羟基烷基、(C2-C4)酰基、(C2-C4)烷氧羰基、C6-C10芳基、(C1-C4)烷基取代苯基、(C1-C4)烷氧基取代苯基或苄基；优选为H；
R3与R4不同时存在；
m为2-4之间的整数；
n为2-3之间的整数；
m+n为小于8的整数；
X为
R5独立选自H、乙酰基；
本发明还特别优选定义如通式I的化合物及其药学上可接受的盐，水合物：
其中，
环A为吡唑环；
R1独立选自一个或多个如下取代基：卤素、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、二氧亚甲基、(C1-C4)烷氧基、C6-C10芳基、硝基、卤代(C1-C4)烷氧基；
R2为H；
R3为H；
R4为H；
R3与R4不同时存在；
m为2-4之间的整数；
n为2-3之间的整数；
m+n为小于8的整数；
X为
R5独立选自H、乙酰基；
本发明还特别优选定义如通式I的化合物及其药学上可接受的盐，水合物：
其中，
环A为吡唑环；
R1为F
R2为H；
R3为H；
R4为H；
R3与R4不同时存在；
m为2-4之间的整数；
n为2-3之间的整数；
m+n为小于8的整数；
X为
R5独立选自H、乙酰基；
本发明优选定义如通式I的化合物及其药学上可接受的盐，水合物：
环A为吡唑环；
R1独立选自一个或多个如下取代基：卤素、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、二氧亚甲基、(C1-C4)烷氧基、C6-C10芳基、硝基、卤代(C1-C4)烷氧基；
R2为(C1-C5)烷基；
R3独立选自H、(C1-C4)烷基、(C1-C4)羟基烷基、(C2-C4)酰基、(C2-C4)烷氧羰基、C6-C10芳基、(C1-C4)烷基取代苯基、(C1-C4)烷氧基取代苯基、苄基；
R4独立选自H、(C1-C4)烷基、(C1-C4)羟基烷基、(C2-C4)酰基、(C2-C4)烷氧羰基、C6-C10芳基、(C1-C4)烷基取代苯基、(C1-C4)烷氧基取代苯基或苄基；优选为H；
R3与R4不同时存在；
m为1-5之间的整数；
n＝0；
X为亚甲基；
R5独立选自H、乙酰基；
本发明还特别优选定义如通式I的化合物及其药学上可接受的盐，水合物：
环A为吡唑环；
R1独立选自一个或多个如下取代基：卤素、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、二氧亚甲基、(C1-C4)烷氧基、C6-C10芳基、硝基、卤代(C1-C4)烷氧基；
R2为(C1-C5)烷基；
R3独立选自H、(C1-C4)烷基、(C1-C4)羟基烷基；
R4独立选自H、(C1-C4)烷基、(C1-C4)羟基烷基；
R3与R4不同时存在；
m为1-5之间的整数；
n＝0；
X为亚甲基；
R5独立选自H、乙酰基；
本发明还特别优选定义如通式I的化合物及其药学上可接受的盐，水合物：
环A为吡唑环；
R1为F；
R2为甲基；
R3独立选自H、(C1-C4)烷基、(C1-C4)羟基烷基；
R4独立选自H、(C1-C4)烷基、(C1-C4)羟基烷基；
R3与R4不同时存在；
m为5；
n为0；
X为亚甲基；
R5独立选自H、乙酰基。
除非另外指出，本发明所用的术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘，优选氯、溴；“烷基”是指直链或支链的烷基。
此外，本发明还包括本发明化合物的前药。依据本发明，前药是通式I的化合物，它们自身可能具有较弱的活性或甚至没有活性，但是在给药后，在生理条件下(例如通过代谢、溶剂分解或另外的方式)被转化成相应的生物活性形式。
本发明包括药物组合物，该组合物含有上式I的含有3(5)-取代苯基-5(3)-酰胺基片段的硫基类化合物和药物上可接受的赋形剂。所述药物上可接受的赋形剂是指任何可用于药物领域的稀释剂、辅助剂和/或载体。本发明的化合物可以与其他活性成分组合使用，只要它们不产生其他不利的作用，例如过敏反应。
本发明的药物组合物可配制成若干种剂型，其中含有药物领域中常用的一些赋形剂，例如，口服制剂(如片剂，胶囊剂，溶液或混悬液)；可注射的制剂(如可注射的溶液或混悬液，或者是可注射的干燥粉末，在注射前加入注射用水可立即使用)；局部制剂(例如软膏或溶液)。
用于本发明药物组合物的载体是药物领域中可得到的常见类型，包括：口服制剂用的粘合剂、润滑剂、崩解剂、助溶剂、稀释剂、稳定剂、悬浮剂、色素、矫味剂等；可注射制剂用的防腐剂、加溶剂、稳定剂等；局部制剂用的基质、稀释剂、润滑剂、防腐剂等。药物制剂可以经口服或胃肠外方式(例如静脉内、皮下、腹膜内或局部)给药，如果某些药物在胃部条件下是不稳定的，可将其配制成肠衣片剂。
通过体外抑酶试验筛选，我们发现本发明化合物可抑制组蛋白去乙酰化酶活力，因此，本发明化合物可用于与组蛋白去乙酰化酶活性异常表达相关的疾病中的应用，如各种癌症。
通过体外活性筛选及体内药效学研究，我们发现本发明化合物具有抗肿瘤活性，因此本发明化合物可以用于制备治疗和/或预防各种癌症的药物，如乳腺、肺、结肠、直肠、胃、前列腺、膀胱、子宫、胰腺和卵巢癌。
本发明活性化合物可作为唯一的抗癌药物使用，或者与一种或多种其它抗肿瘤药物联合使用。联合治疗通过将各个治疗组分同时、顺序或隔开给药来实现。
下文中提供的实施例和制备例进一步阐明和举例说明本发明化合物及其制备方法。应当理解，下述实施例和制备例的范围并不以任何方式限制本发明的范围。
下面的合成路线描述了本发明的式I化合物的制备，所有的原料都是通过这些路线中描述的方法、通过有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备的或者可商购。本发明的全部最终化合物都是通过这些路线中描述的方法或通过与其类似的方法制备的，这些方法是有机化学领域普通技术人员熟知的。这些路线中应用的全部可变因数如下文的定义或如权利要求中的定义。
按照本发明的式I化合物，路线一中，各取代基如发明内容部分所定义。
当Y为时，按照路线二的方法制得目标化合物。其他各取代基如发明内容所定义。
当R3或R4存在时，按照路线三的方法制得目标化合物。其他各取代基如发明内容所定义。
本发明制备方法操作简单、条件温和，所得化合物均具有组蛋白去乙酰化酶抑制活性，抗肿瘤作用显著。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将本发明的保护范围局限于此。
实施例1:S-(6-(5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-酰胺基)己基)乙酰硫酯的制备
步骤A：4-(4-氟苯基)-2,4-二氧代丁酸甲酯的制备
0℃下向1g钠中滴加20ml干燥的甲醇，搅拌至钠全部溶解，室温下将该溶液滴加至5g(36mmol)4-氟苯乙酮与4.3g(36mmol)草酸二甲酯的150ml乙醚溶液中，反应4h，抽滤，滤饼干燥。得8.0g固体，收率为99.2％。LC-MS m/z:225.2[M+H]+.
步骤B：5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯的制备
向8.0g(35.7mmol)4-(4-氟苯基)-2,4-二氧代丁酸甲酯中加入150ml乙酸，搅拌溶解，加入2.14ml(43.2mmol)98％水合肼，回流反应2h，将反应液倒入大量冷水中，析出固体，抽滤，滤饼干燥。得7.9g固体，收率为99.7％。LC-MS m/z:221.1[M+H]+.
步骤C：5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-羧酸的制备
向15.8g(71.8mmol)5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯中加入75ml甲醇，搅拌溶解，加入4.4g(110mmol)氢氧化钠的150ml水溶液，50℃反应2h后，以2M盐酸调节pH＝2，析出固体，抽滤，滤饼干燥。得14.8g固体，收率为99.8％。LC-MS m/z:206.7[M+H]+.
步骤D：N-(6-溴己基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-酰胺的制备
将2.0g(9.7mmol)5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-羧酸溶于50ml四氢呋喃中，0℃下加入0.5ml三乙胺、1.6g(11.6mmol)1-羟基苯并三氮唑(HOBt)，搅拌溶解，加入3.0g(11.6mmol)6-溴己胺，搅拌10min，加入2.3g(12.0mmol)1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亚胺(EDCI)，室温反应24h后加入50ml水，乙酸乙酯萃取2次，合并有机层，有机层用0.5M盐酸洗1次，水洗1次，饱和碳酸氢钠水溶液洗1次，饱和氯化钠水溶液洗2次，有机层无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩得固体2.8g，收率为79.4％。LC-MS m/z:368.5[M+H]+.
步骤E：S-(6-(5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-酰胺基)己基)乙酰硫酯的制备
将3.68g(10mmol)N-(6-溴己基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-酰胺溶于100ml乙醇中，加入3.42g(30mmol)硫代乙酸钾，升温至60℃反应4h后过滤除掉不溶物，蒸干滤液，二氯甲烷溶解，二氯甲烷层水洗2次，饱和氯化钠水溶液洗2次，无水硫酸钠干燥。浓缩后粗品经柱层析分离(硅胶，石油醚/乙酸乙酯，5/1)，得固体2.6g，收率为71.5％。LC-MS m/z:364.3[M+H]+.
实施例2：5-(4-氟苯基)-N-(6-巯基己基)-1H-吡唑-3-酰胺的制备
将3.63g(10mmol)S-(6-(5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-酰胺基)己基)乙酰硫酯溶于100ml乙醇中，氮气保护下加入25ml 1.2mol/L的LiOH水溶液，室温反应4h后蒸除乙醇，加入100ml水，2M盐酸调pH＝2，乙酸乙酯萃取2次，收集有机层，有机层用饱和氯化钠水溶液洗2次，无水硫酸钠干燥。浓缩后粗品经柱层析分离(硅胶，石油醚/乙酸乙酯，5/1)，得油状物2.09g，收率为65.2％。LC-MS m/z:320.5[M-H]-.
按照实施例1的制备方法，选择适当的原料，制得实施例3-实施例32的化合物。
实施例3：S-(2-(5-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-3-酰胺基)乙基)乙酰硫酯的制备
LC-MS m/z:335.1[M+H]+.
实施例4：S-(2-(5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-酰胺基)乙基)乙酰硫酯的制备
LC-MS m/z:338.2[M+H]+.
实施例5：S-(2-(5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-酰胺基)乙基)乙酰硫酯的制备
LC-MS m/z:308.4[M+H]+.
实施例6：S-(2-(5-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-3-酰胺基)乙基)乙酰硫酯的制备
LC-MS m/z:304.2[M+H]+.
实施例7：S-(2-(5-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-酰胺基)乙基)乙酰硫酯的制备
LC-MS m/z:320.3[M+H]+.
实施例8：S-(2-(5-(3，4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-酰胺基)乙基)乙酰硫酯的制备
LC-MS m/z:359.3[M+H]+.
实施例9：S-(2-(5-(2，4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-酰胺基)乙基)乙酰硫酯的制备
LC-MS m/z:359.5[M+H]+
实施例10：S-(2-(5-(3，4-二氧亚甲基)-1H-吡唑-3-酰胺基)乙基)乙酰硫酯的制备
LC-MS m/z:334.6[M+H]+
实施例11：S-(2-(5-(4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-3-酰胺基)乙基)乙酰硫酯的制备
LC-MS m/z:358.3[M+H]+
实施例12：S-(2-(5-(3-溴苯基)-1H-吡唑-3-酰胺基)乙基)乙酰硫酯的制备
LC-MS m/z:370.2[M+H]+
实施例13：S-(2-(5-(4-溴苯基)-1H-吡唑-3-酰胺基)乙基)乙酰硫酯的制备
LC-MS m/z:370.6[M+H]+
实施例14：S-(2-(5-(2-溴苯基)-1H-吡唑-3-酰胺基)乙基)乙酰硫酯的制备
LC-MS m/z:370.1[M+H]+
实施例15：S-(2-(5-(4-联苯)-1H-吡唑-3-酰胺基)乙基)乙酰硫酯的制备
LC-MS m/z:366.2[M+H]+
实施例16：S-(6-(5-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-酰胺)己基)乙酰硫酯的制备
LC-MS m/z:376.5[M+H]+
实施例30：S-(3-(5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-酰胺基)丙基)乙酰硫酯的制备
LC-MS m/z:322.7[M+H]+
实施例31：S-(4-(5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-酰胺基)丁基)乙酰硫酯的制备
LC-MS m/z:336.2[M+H]+
实施例32：S-(5-(5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-酰胺基)戊基)乙酰硫酯的制备
LC-MS m/z:348.4[M+H]+
按照实施例2的制备方法，选择适当的原料，制得实施例33-实施例49的化合物。
实施例33：5-(4-硝基苯基)-N-(2-巯基乙基)-1H-吡唑-3-酰胺的制备
LC-MS m/z:291.5[M-H]-
实施例34：5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-N-(2-巯基乙基)-1H-吡唑-3-酰胺的制备
LC-MS m/z:294.2[M-H]-
实施例35：5-(4-氟苯基)-N-(2-巯基乙基)-1H-吡唑-3-酰胺的制备
LC-MS m/z:264.3[M-H]-
实施例36：5-(4-甲基苯基)-N-(2-巯基乙基)-1H-吡唑-3-酰胺的制备
LC-MS m/z:260.1[M-H]-
实施例37：5-(3-甲氧基苯基)-N-(2-巯基乙基)-1H-吡唑-3-酰胺的制备
LC-MS m/z:276.3[M-H]-
实施例38：5-(3，4-二氯苯基)-N-(2-巯基乙基)-1H-吡唑-3-酰胺的制备
LC-MS m/z:314.1[M-H]-
实施例39：5-(2，4-二氯苯基)-N-(2-巯基乙基)-1H-吡唑-3-酰胺的制备
LC-MS m/z:314.3[M-H]-
实施例40：5-(3，4-二氧亚甲基)-N-(2-巯基乙基)-1H-吡唑-3-酰胺的制备
LC-MS m/z:290.2[M-H]-
实施例41：5-(4-三氟甲基苯基)-N-(2-巯基乙基)-1H-吡唑-3-酰胺的制备
LC-MS m/z:314.5[M-H]-
实施例42：5-(3-溴苯基)-N-(2-巯基乙基)-1H-吡唑-3-酰胺的制备
LC-MS m/z:326.2[M-H]-
实施例43：5-(4-溴苯基)-N-(2-巯基乙基)-1H-吡唑-3-酰胺的制备
LC-MS m/z:326.5[M-H]-
实施例44：5-(2-溴苯基)-N-(2-巯基乙基)-1H-吡唑-3-酰胺的制备
LC-MS m/z:326.4[M-H]-
实施例45：5-(4-联苯)-N-(2-巯基乙基)-1H-吡唑-3-酰胺的制备
LC-MS m/z:322.4[M-H]-
实施例46：5-(4-氟苯基)-N-(6-巯基己基)-4-甲基-1H-吡唑-3-酰胺的制备
LC-MS m/z:324.3[M-H]-
实施例47：5-(4-氟苯基)-N-(3-巯基丙基)-1H-吡唑-3-酰胺的制备
LC-MS m/z:278.2[M-H]-
实施例48：5-(4-氟苯基)-N-(4-巯基丁基)-1H-吡唑-3-酰胺的制备
LC-MS m/z:282.5[M-H]-
实施例49：5-(4-氟苯基)-N-(5-巯基戊基)-1H-吡唑-3-酰胺的制备
LC-MS m/z:296.1[M-H]-
实施例50：S-(2-(2-(5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-酰胺基)-乙基氨甲酰基)-乙基)乙酰硫酯的制备
步骤A：S-(2-(3-氨基-丙基氨甲酰基)乙基)乙酰硫酯的制备
将0.6g(10mmol)乙二胺溶于50ml四氢呋喃，加入2.12g(20mmol)碳酸钾，0℃下加入1.27g(10mmol)氯丙酰氯，室温反应30min后，向反应体系中加入2.28g(20mmol)硫代乙酸钾，升温至60℃反应4h冷却，加入100mL饱和氯化钠水溶液，乙酸乙酯萃取2次，收集有机层，无水硫酸钠干燥。浓缩后得固体0.16g，收率为78.4％。LC-MS m/z:199.4[M-H]-
步骤B：S-(2-(2-(5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-酰胺基)-乙基氨甲酰基)-乙基)乙酰硫酯的制备
按照实施例1中步骤D的合成方法，以S-(2-(3-氨基-丙基氨甲酰基)乙基)乙酰硫酯和5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-羧酸为原料，合成得到S-(2-(2-(5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-酰胺基)-乙基氨甲酰基)-乙基)乙酰硫酯，收率为69.2％。LC-MS m/z:379.6[M+H]+
实施例51：N-(2-(3-巯基丙酰胺基)乙基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡啶-3-酰胺的制备
按照实施例2的合成方法，以S-(2-(2-(5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-酰胺基)-乙基氨甲酰基)-乙基)乙酰硫酯为原料，合成得到N-(2-(3-巯基丙酰胺基)乙基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡啶-3-酰胺，收率为82.6％。LC-MS m/z:335.2[M-H]-
按照实施例50的制备方法，选择适当的原料，制得实施例52-实施例56的化合物。
实施例52：S-(2-(3-(5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-酰胺基)-丙基氨甲酰基)-乙基)乙酰硫酯的制备LC-MS m/z:393.2[M+H]+
实施例53：S-(2-(4-(5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-酰胺基)-丁基氨甲酰基)-乙基)乙酰硫酯的制备LC-MS m/z:407.5[M+H]+
实施例54：S-(3-(2-(5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-酰胺基)-乙基氨甲酰基)-丙基)乙酰硫酯的制备LC-MS m/z:393.7[M+H]+
实施例55：S-(3-(3-(5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-酰胺基)-丙基氨甲酰基)-丙基)乙酰硫酯的制备LC-MS m/z:407.1[M+H]+
实施例56：S-(3-(4-(5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-酰胺基)-丁基氨甲酰基)-丙基)乙酰硫酯的制备LC-MS m/z:421.4[M+H]+
按照实施例51的制备方法，选择适当的原料，制得实施例57-实施例61的化合物。
实施例57：N-(3-(3-巯基丙酰胺基)丙基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-酰胺的制备LC-MS m/z:349.1[M-H]-
实施例58：N-(4-(3-巯基丙酰胺基)丁基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-酰胺的制备LC-MS m/z:363.4[M-H]-
实施例59：N-(2-(4-巯基丁酰胺基)乙基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-酰胺的制备LC-MS m/z:349.5[M-H]-
实施例60：N-(3-(4-巯基丁酰胺基)丙基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-酰胺的制备LC-MS m/z:363.2[M-H]-
实施例61：N-(4-(4-巯基丁酰胺基)丁基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-酰胺的制备LC-MS m/z:377.7[M-H]-
实施例62：S-(6-(5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-酰胺)己基)乙酰硫酯的制备
将3.63g(10mmol)S-(6-(5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-酰胺基)己基)乙酰硫酯溶于100mL乙腈，加入2.12g(20mmol)碳酸钾，加入1.26g(10mmol)硫酸二甲酯，升温至80℃反应2h后，蒸除乙腈，加50mL水，50mL乙酸乙酯萃取2次，收集乙酸乙酯层，饱和氯化钠水溶液洗2次，无水硫酸钠干燥。浓缩后粗产品经柱层析纯化(硅胶，石油醚/乙酸乙酯，8/1)，得油状物1.01g，收率为26.8％。LC-MS m/z:378.5[M+H]+
按照实施例62的制备方法，选择适当的原料，制得实施例63-实施例91的化合物。
实施例63：S-(6-(1-乙基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-酰胺基)己基)乙酰硫酯的制备LC-MS m/z:392.3[M+H]+
实施例64：S-(6-(5-(4-氟苯基)-1-正丙基-1H-吡唑-3-酰胺基)己基)乙酰硫酯的制备LC-MS m/z:406.4[M+H]+
实施例65：S-(6-(5-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-酰胺基)己基)乙酰硫酯的制备LC-MS m/z:406.6[M+H]+
实施例66：S-(6-(1-正丁基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-酰胺基)己基)乙酰硫酯的制备LC-MS m/z:420.1[M+H]+
实施例67：S-(6-(1-异丁基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-酰胺基)己基)乙酰硫酯的制备LC-MS m/z:420.3[M+H]+
实施例68：S-(6-(1-叔丁基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-酰胺基)己基)乙酰硫酯的制备LC-MS m/z:420.1[M+H]+
实施例69：S-(6-(1-苄基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-酰胺基)己基)乙酰硫酯的制备LC-MS m/z:454.2[M+H]+
实施例70：S-(6-(5-(4-氟苯基)-1-苯基-1H-吡唑-3-酰胺基)己基)乙酰硫酯的制备LC-MS m/z:440.5[M+H]+
实施例71：S-(6-(5-(4-氟苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-酰胺基)己基)乙酰硫酯的制备LC-MS m/z:470.2[M+H]+
实施例72：2-3-((6-(乙酰硫基)己基)氨基甲酰基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-乙酸乙酯的制备LC-MS m/z:450.5[M+H]+
实施例73：3-3-((6-(乙酰硫基)己基)氨基甲酰基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-丙酸乙酯的制备LC-MS m/z:464.1[M+H]+
实施例74：4-3-((6-(乙酰硫基)己基)氨基甲酰基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-丁酸乙酯的制备LC-MS m/z:478.2[M+H]+
实施例75：3-((6-(乙酰硫基)己基)氨基甲酰基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-羧酸叔丁酯的制备LC-MS m/z:464.7[M+H]+
实施例76：S-(6-(1-乙酰基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-酰胺基)己基)乙酰硫酯的制备LC-MS m/z:415.4[M+H]+
实施例77：S-(6-(1-乙酰基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-酰胺基)己基)乙酰硫酯的制备LC-MS m/z:415.5[M+H]+
实施例78：S-(6-(1-乙基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-酰胺基)己基)乙酰硫酯的制备LC-MS m/z:448.2[M+H]+
实施例79：S-(6-(3-(4-氟苯基)-1-正丙基-1H-吡唑-5-酰胺基)己基)乙酰硫酯的制备LC-MS m/z:460.3[M+H]+
实施例80：S-(6-(3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-酰胺基)己基)乙酰硫酯的制备LC-MS m/z:460.4[M+H]+
实施例81：S-(6-(1-正丁基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-酰胺基)己基)乙酰硫酯的制备LC-MS m/z:474.6[M+H]+
实施例82：S-(6-(1-异丁基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-酰胺基)己基)乙酰硫酯的制备LC-MS m/z:474.1[M+H]+
实施例83：S-(6-(1-叔丁基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-酰胺基)己基)乙酰硫酯的制备LC-MS m/z:474.3[M+H]+
实施例84：S-(6-(1-苄基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-酰胺基)己基)乙酰硫酯的制备LC-MS m/z:454.6[M+H]+
实施例85：S-(6-(3-(4-氟苯基)-1，4-二甲基-1H-吡唑-5-酰胺基)己基)乙酰硫酯的制备
LC-MS m/z:454.2[M+H]+
实施例86：S-(6-(3-(4-氟苯基)-1-羟基正丙基-4-甲基-1H-吡唑-5-酰胺基)己基)乙酰硫酯的制备LC-MS m/z:422.5[M+H]+
实施例87：2-5-((6-(乙酰硫基)己基)氨基甲酰基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-乙酸乙酯的制备LC-MS m/z:450.2[M+H]+
实施例88：3-5-((6-(乙酰硫基)己基)氨基甲酰基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-丙酸乙酯的制备LC-MS m/z:464.6[M+H]+
实施例89：4-5-((6-(乙酰硫基)己基)氨基甲酰基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-丁酸乙酯的制备LC-MS m/z:478.1[M+H]+
实施例90：5-((6-(乙酰硫基)己基)氨基甲酰基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-羧酸叔丁酯的制备LC-MS m/z:464.4[M+H]+
实施例91：S-(6-(3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-酰胺)己基)乙酰硫酯的制备LC-MS m/z:378.2[M+H]+
实施例92：5-(4-氟苯基)-N-(6-巯基己基)-1-甲基-1H-吡唑-3-酰胺的制备
将3.77g(10mmol)S-(6-(5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-酰胺)己基)乙酰硫酯溶于100mL乙醇，加入25mL 1.2mol/L的LiOH水溶液，室温反应4h后，蒸除乙醇，0.5M盐酸调pH＝2，50mL乙酸乙酯萃取2次，收集乙酸乙酯层，饱和氯化钠水溶液洗2次，无水硫酸钠干燥。浓缩后粗品经柱层析纯化(硅胶，石油醚/乙酸乙酯，10/1)，得油状物2.10g，收率为62.8％。LC-MS m/z:334.2[M-H]-
按照实施例92的制备方法，选择适当的原料，制得实施例93-实施例121的化合物。
实施例93：5-(4-氟苯基)-N-(6-巯基己基)-1-乙基-1H-吡唑-3-酰胺的制备LC-MSm/z:348.3[M-H]-
实施例94：5-(4-氟苯基)-N-(6-巯基己基)-1-正丙基-1H-吡唑-3-酰胺的制备LC-MS m/z:362.5[M-H]-
实施例95：5-(4-氟苯基)-N-(6-巯基己基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-酰胺的制备LC-MS m/z:362.1[M-H]-
实施例96：5-(4-氟苯基)-N-(6-巯基己基)-1-正丁基-1H-吡唑-3-酰胺的制备LC-MS m/z:376.6[M-H]-
实施例97：5-(4-氟苯基)-N-(6-巯基己基)-1-异丁基-1H-吡唑-3-酰胺的制备LC-MS m/z:376.2[M-H]-
实施例98：5-(4-氟苯基)-N-(6-巯基己基)-1-叔丁基-1H-吡唑-3-酰胺的制备LC-MS m/z:376.4[M-H]-
实施例99：5-(4-氟苯基)-N-(6-巯基己基)-1-苄基-1H-吡唑-3-酰胺的制备LC-MSm/z:410.3[M-H]-
实施例100：5-(4-氟苯基)-N-(6-巯基己基)-1-苯基-1H-吡唑-3-酰胺的制备LC-MS m/z:396.1[M-H]-
实施例101：5-(4-氟苯基)-N-(6-巯基己基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-酰胺的制备LC-MS m/z:426.7[M-H]-
实施例102:2-5-(4-氟苯基)-3-((6-巯基己基)氨基甲酰基)-1H-吡唑-1-乙酸的制备LC-MS m/z:378.4[M-H]-
实施例103：2-5-(4-氟苯基)-3-((6-巯基己基)氨基甲酰基)-1H-吡唑-1-丙酸的制备LC-MS m/z:392.7[M-H]-
实施例104：2-5-(4-氟苯基)-3-((6-巯基己基)氨基甲酰基)-1H-吡唑-1-丁酸的制备LC-MS m/z:406.5[M-H]-
实施例105：5-((6-巯基己基)氨基甲酰基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-甲酸的制备LC-MS m/z:364.8[M-H]-
实施例106：S-(6-(1-乙酰基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-酰胺基)己基)硫醇的制备LC-MS m/z:362.2[M-H]-
实施例107：3-(4-氟苯基)-N-(6-巯基己基)-1-乙基-1H-吡唑-5-酰胺的制备LC-MS m/z:348.6[M-H]-
实施例108：3-(4-氟苯基)-N-(6-巯基己基)-1-正丙基-1H-吡唑-5-酰胺的制备LC-MS m/z:362.3[M-H]-
实施例109：3-(4-氟苯基)-N-(6-巯基己基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-酰胺的制备LC-MS m/z:362.5[M-H]-
实施例110：3-(4-氟苯基)-N-(6-巯基己基)-1-正丁基-1H-吡唑-5-酰胺的制备LC-MS m/z:376.7[M-H]-
实施例111：3-(4-氟苯基)-N-(6-巯基己基)-1-异丁基-1H-吡唑-5-酰胺的制备LC-MS m/z:376.2[M-H]-
实施例112：3-(4-氟苯基)-N-(6-巯基己基)-1-叔丁基-1H-吡唑-5-酰胺的制备LC-MS m/z:376.0[M-H]-
实施例113：3-(4-氟苯基)-N-(6-巯基己基)-1-苄基-1H-吡唑-5-酰胺的制备LC-MS m/z:410.5[M-H]-
实施例114:2-3-(4-氟苯基)-5-((6-巯基己基)氨基甲酰基)-1H-吡唑-1-乙酸:的制备LC-MS m/z:378.1[M-H]-
实施例115：2-3-(4-氟苯基)-5-((6-巯基己基)氨基甲酰基)-1H-吡唑-1-丙酸的制备LC-MS m/z:392.3[M-H]-
实施例116：2-3-(4-氟苯基)-5-((6-巯基己基)氨基甲酰基)-1H-吡唑-1-丁酸的制备LC-MS m/z:406.6[M-H]-
实施例117：3-((6-巯基己基)氨基甲酰基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-甲酸的制备LC-MS m/z:364.7[M-H]-
实施例118：S-(6-(1-乙酰基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-酰胺基)己基)硫醇的制备LC-MS m/z:362.5[M-H]-
实施例119：3-(4-氟苯基)-N-(6-巯基己基)-1-甲基-1H-吡唑-5-酰胺的制备LC-MS m/z:334.1[M-H]-
实施例120：3-(4-氟苯基)-N-(6-巯基己基)-1，4-二甲基-1H-吡唑-5-酰胺的制备LC-MS m/z:346.6[M-H]-
实施例121：3-(4-氟苯基)-N-(6-巯基己基)-1-羟基正丙基-4-甲基-1H-吡唑-5-酰胺的制备LC-MS m/z:392.3[M-H]-
实施例122：5-(4-氟苯基)-1-(2-羟乙基)-N-(6-巯基己基)-1H-吡唑-3-酰胺的制备
将4.49g(10mmol)2-3-((6-(乙酰硫基)己基)氨基甲酰基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-乙酸乙酯溶于100mL干燥的四氢呋喃，加入0.76g(20mmol)LiAlH4，室温反应30min后，加入100mL水，50mL乙酸乙酯萃取2次，收集乙酸乙酯层，无水硫酸钠干燥。浓缩后粗品经柱层析纯化(硅胶，石油醚/乙酸乙酯，10/1)得油状物2.78g，收率为76.3％。LC-MS m/z:364.6[M-H]-
按照实施例122的制备方法，选择适当的原料，制得实施例123-实施例127的化合物。
实施例123：5-(4-氟苯基)-1-(3-羟丙基)-N-(6-巯基己基)-1H-吡唑-3-酰胺的制备LC-MS m/z:378.8[M-H]-
实施例124：5-(4-氟苯基)-1-(4-羟丁基)-N-(6-巯基己基)-1H-吡唑-3-酰胺的制备LC-MS m/z:391.9[M-H]-
实施例125：3-(4-氟苯基)-1-(2-羟乙基)-N-(6-巯基己基)-1H-吡唑-5-酰胺的制备LC-MS m/z:364.2[M-H]-
实施例126：3-(4-氟苯基)-1-(3-羟丙基)-N-(6-巯基己基)-1H-吡唑-5-酰胺的制备LC-MS m/z:377.9[M-H]-
实施例127：3-(4-氟苯基)-1-(4-羟丁基)-N-(6-巯基己基)-1H-吡唑-5-酰胺的制备LC-MS m/z:392.2[M-H]-
实施例128.本发明产物药理作用研究
实验设空白对照组(不加药)和阳性对照组(伏立诺他)。室温下将待测化合物和Hela核提取物(50ng)预培养15min，加入荧光底物Boc–Lys(Ac)–AMC。37℃下培养60min后，加入25μL终止剂(含Trypsin和SAHA)终止反应。15min后，应用全波长多功能酶标仪在激发和发射波长分别为355nm和460nm时检测荧光强度，计算抑制率。目标化合物对HDACS酶抑制活性见Tab.1。
Tab.1 HDAC6 inhibitory activities for SAHA,tubacin and targetcompoundS①
①The reaction buffer(pH＝8.0)contains 25mmol·L-1Tris/HCl,137mmol·L- 1NaCl,2.7mmol·L-1KCl,1mmol·L-1MgCl2,0.1mg·mL-1BSA and 20mmol·L-1BPS.Allreactions were performed in black half area 96-well microplates.
②SAHA was considered as positive control medicine,and Tubacin wastool medicine.
抗细胞增殖的体外抑制活性试验
1.细胞复苏
从液氮中小心取出细胞(冻存管)在37～40℃水浴中迅速全部融化，使细胞迅速越过极易受损的0～5℃温度范围。在无菌条件下用移液枪吸出细胞放入离心管中，在1300r/min下离心3min，轻轻弃去上清液后加入培养液，吹打混匀细胞，移入培养瓶中放入二氧化碳培养箱中培养，4h后换液一次。
2.细胞传代
细胞复苏后需培养传代2-3次待其稳定后方可进行实验，每次传代以细胞贴满培养瓶底部90％为准。
3.细胞埋板
细胞生长贴满培养瓶底部时用胰蛋白酶溶液(0.25％)使其从培养瓶底部消化下来。轻轻弃去上胰蛋白酶溶液后加入10mL培养液，吹打混匀细胞，吸取10uL细胞混悬液加入细胞计数板中计数，调整细胞浓度为3.5×104个/孔。96孔板中除A1孔为空白孔不加细胞外，其余皆加入100uL细胞混悬液。将96孔板放入培养箱中培养24h。
4.细胞加药
先用50μL DMSO溶解药物。而后加入适量培养液，使药物溶解成2mmol/mL药液。然后在96孔板中将药物溶解成100,50,25,12.5,6.25μmol/mL。每个浓度加入3孔，其中周围两行两列细胞长势受环境影响较大，只作为空白细胞孔使用。将96孔板放入培养箱中培养24h。
MTT试验测定方法
将细胞按1.5～3×104细胞密度埋96孔板，每孔100uL，细胞贴壁24h加入不同浓度的药物(100uL/孔)，药物与细胞孵育96h后加入MTT，放入培养箱中4h后，弃去MTT(四氮唑)溶液，加入DMSO 200uL。在磁力振荡器上振荡使存活细胞与MTT反应产物甲臜充分溶解，放入酶标仪中在570nm波长处读出OD值。按下式计算抑制率：
Trypan blue试验测定方法
化合物对肿瘤细胞的生长抑制作用采用细胞计数法考察。将一定密度(4×104个/mL)的细胞悬液接种于24孔培养板，2mL/孔，加入不同浓度药物共同孵育72小时后于显微镜下计数，根据以下公式求得细胞生长抑制率，并求得半数生长抑制浓度IG50(使细胞生长抑制率达50％时的药物浓度)。按下式计算抑制率：
以SAHA为阳性对照药，目标化合物的抗细胞增殖的体外抑制活性试验。试验结果见Tab.2。
Tab.2 Antiproliferative activities on MCF-7 and HL-60 cell lines wereevaluated by using MTT and Trypan blue assays respectively for Vorinostat andtarget compounds.
Vorinostat was considered as positive control medicine.
IC50value is the concentration that reduces 50％of cell viabilitycomparing with the untreated cells.
IG50value is the concentration that inhibits 50％of cell growthcomparing with the untreated cells.
上述试验结果表明，本发明要保护的通式的化合物具有良好的抗肿瘤活性和HDAC抑制作用。本发明的化合物具有很好的工业应用前景。

Claims (43)

1.如通式I所示的化合物、及其药学上可接受的盐：
其中，
环A为吡唑环；
R1独立选自一个或多个如下取代基：卤素、(Cl-C4)烷基、卤代(Cl-C4)烷基、二氧亚甲基、(Cl-C4)烷氧基、C6-Cl0芳基、硝基、卤代(Cl-C4)烷氧基；
R2独立选自H或(Cl-C5)烷基；
R3独立选自H、(Cl-C4)烷基、(Cl-C4)羟基烷基、(C2-C4)酰基、(C2-C4)烷氧羰基、C6-Cl0芳基、(Cl-C4)烷基取代苯基、(Cl-C4)烷氧基取代苯基或苄基；
R4独立选自H、(Cl-C4)烷基、(Cl-C4)羟基烷基、(C2-C4)酰基、(C2-C4)烷氧羰基、C6-C10芳基、(Cl-C4)烷基取代苯基、(Cl-C4)烷氧基取代苯基或苄基；
R3与R4不同时存在；
m为1-5之间的整数；
n为0-4之间的整数；
m+n为小于8的整数；
X为CH2或
R5为H或乙酰基。
2.根据权利要求1所述的通式I的化合物、及其药学上可接受的盐，
其中，R1为卤素。
3.根据权利要求1或2所述的通式I的化合物、及其药学上可接受的盐，
其中，R2为H。
4.根据权利要求1或2所述的通式I的化合物、及其药学上可接受的盐，
其中，R3为H。
5.根据权利要求3所述的通式I的化合物、及其药学上可接受的盐，
其中，R3为H。
6.根据权利要求1、2或5所述的通式I的化合物、及其药学上可接受的盐，
其中，R4为H。
7.根据权利要求3所述的通式I的化合物、及其药学上可接受的盐，
其中，R4为H。
8.根据权利要求4所述的通式I的化合物、及其药学上可接受的盐，
其中，R4为H。
9.根据权利要求l、2、5、7或8所述的通式I的化合物、及其药学上可接受的盐：
其中，
n＝0；
X为CH2。
10.根据权利要求3所述的通式I的化合物、及其药学上可接受的盐：
其中，
n＝0；
X为CH2。
11.根据权利要求4所述的通式I的化合物、及其药学上可接受的盐：
其中，
n＝0；
X为CH2。
12.根据权利要求1、2、5、7、8、10或11所述的通式I的化合物、及其药学上可接受的盐：
其中，
m为2-4之间的整数；
n为2-3之间的整数；
X为
13.根据权利要求3所述的通式I的化合物、及其药学上可接受的盐：
其中，
m为2-4之间的整数；
n为2-3之间的整数；
X为
14.根据权利要求4所述的通式I的化合物、及其药学上可接受的盐：
其中，
m为2-4之间的整数；
n为2-3之间的整数；
X为
15.根据权利要求6所述的通式I的化合物、及其药学上可接受的盐：
其中，
m为2-4之间的整数；
n为2-3之间的整数；
X为
16.根据权利要求9所述的通式I的化合物、及其药学上可接受的盐：
其中，
m为2-4之间的整数；
n为2-3之间的整数；
X为
17.根据权利要求1、2、5、7、8、10、11、13-16中任何一项所述的通式I的化合物、及其药学上可接受的盐：
其中，
R1为F
R2为H；
R3为H；
R4为H；
n＝0；
X为亚甲基。
18.根据权利要求3所述的通式I的化合物、及其药学上可接受的盐：
其中，
R1为F
R2为H；
R3为H；
R4为H；
n＝0；
X为亚甲基。
19.根据权利要求4所述的通式I的化合物、及其药学上可接受的盐：
其中，
R1为F
R2为H；
R3为H；
R4为H；
n＝0；
X为亚甲基。
20.根据权利要求6所述的通式I的化合物、及其药学上可接受的盐：
其中，
R1为F
R2为H；
R3为H；
R4为H；
n＝0；
X为亚甲基。
21.根据权利要求9所述的通式I的化合物、及其药学上可接受的盐：
其中，
R1为F
R2为H；
R3为H；
R4为H；
n＝0；
X为亚甲基。
22.根据权利要求12所述的通式I的化合物、及其药学上可接受的盐：
其中，
R1为F
R2为H；
R3为H；
R4为H；
n＝0；
X为亚甲基。
23.根据权利要求1、2、5、7、8、10、11、13-16、18-22中任何一项所述的通式I的化合物、及其药学上可接受的盐：
其中，
R1为F
R2为H；
R3为H；
R4为H；
m为2-4之间的整数；
n为2-3之间的整数；
X为
24.根据权利要求3所述的通式I的化合物、及其药学上可接受的盐：
其中，
R1为F
R2为H；
R3为H；
R4为H；
m为2-4之间的整数；
n为2-3之间的整数；
X为
25.根据权利要求4所述的通式I的化合物、及其药学上可接受的盐：
其中，
R1为F
R2为H；
R3为H；
R4为H；
m为2-4之间的整数；
n为2-3之间的整数；
X为
26.根据权利要求6所述的通式I的化合物、及其药学上可接受的盐：
其中，
R1为F
R2为H；
R3为H；
R4为H；
m为2-4之间的整数；
n为2-3之间的整数；
X为
27.根据权利要求9所述的通式I的化合物、及其药学上可接受的盐：
其中，
R1为F
R2为H；
R3为H；
R4为H；
m为2-4之间的整数；
n为2-3之间的整数；
X为
28.根据权利要求12所述的通式I的化合物、及其药学上可接受的盐：
其中，
R1为F
R2为H；
R3为H；
R4为H；
m为2-4之间的整数；
n为2-3之间的整数；
X为
29.根据权利要求17所述的通式I的化合物、及其药学上可接受的盐：
其中，
R1为F
R2为H；
R3为H；
R4为H；
m为2-4之间的整数；
n为2-3之间的整数；
X为
30.根据权利要求1、2、5、7、8、10、11、13-16、18-22、24-29中任何一项所述的通式I的化合物、及其药学上可接受的盐：
其中，
R1为F；
R2为甲基；
R3独立选自H、(Cl-C4)烷基、(Cl-C4)羟基烷基；
R4独立选自H、(Cl-C4)烷基、(Cl-C4)羟基烷基；
m为5；
n为0；
X为亚甲基。
31.根据权利要求3所述的通式I的化合物、及其药学上可接受的盐：
其中，
R1为F；
R2为甲基；
R3独立选自H、(Cl-C4)烷基、(Cl-C4)羟基烷基；
R4独立选自H、(Cl-C4)烷基、(Cl-C4)羟基烷基；
m为5；
n为0；
X为亚甲基。
32.根据权利要求4所述的通式I的化合物、及其药学上可接受的盐：
其中，
R1为F；
R2为甲基；
R3独立选自H、(Cl-C4)烷基、(Cl-C4)羟基烷基；
R4独立选自H、(Cl-C4)烷基、(Cl-C4)羟基烷基；
m为5；
n为0；
X为亚甲基。
33.根据权利要求6所述的通式I的化合物、及其药学上可接受的盐：
其中，
R1为F；
R2为甲基；
R3独立选自H、(Cl-C4)烷基、(Cl-C4)羟基烷基；
R4独立选自H、(Cl-C4)烷基、(Cl-C4)羟基烷基；
m为5；
n为0；
X为亚甲基。
34.根据权利要求9所述的通式I的化合物、及其药学上可接受的盐：
其中，
R1为F；
R2为甲基；
R3独立选自H、(Cl-C4)烷基、(Cl-C4)羟基烷基；
R4独立选自H、(Cl-C4)烷基、(Cl-C4)羟基烷基；
m为5；
n为0；
X为亚甲基。
35.根据权利要求12所述的通式I的化合物、及其药学上可接受的盐：
其中，
R1为F；
R2为甲基；
R3独立选自H、(Cl-C4)烷基、(Cl-C4)羟基烷基；
R4独立选自H、(Cl-C4)烷基、(Cl-C4)羟基烷基；
m为5；
n为0；
X为亚甲基。
36.根据权利要求17所述的通式I的化合物、及其药学上可接受的盐：
其中，
R1为F；
R2为甲基；
R3独立选自H、(Cl-C4)烷基、(Cl-C4)羟基烷基；
R4独立选自H、(Cl-C4)烷基、(Cl-C4)羟基烷基；
m为5；
n为0；
X为亚甲基。
37.根据权利要求23所述的通式I的化合物、及其药学上可接受的盐：
其中，
R1为F；
R2为甲基；
R3独立选自H、(Cl-C4)烷基、(Cl-C4)羟基烷基；
R4独立选自H、(Cl-C4)烷基、(Cl-C4)羟基烷基；
m为5；
n为0；
X为亚甲基。
38.根据权利要求30所述的通式I的化合物、及其药学上可接受的盐：
其中，
R1为F；
R2为甲基；
R3独立选自H、(Cl-C4)烷基、(Cl-C4)羟基烷基；
R4独立选自H、(Cl-C4)烷基、(Cl-C4)羟基烷基；
m为5；
n为0；
X为亚甲基。
39.如下的化合物、及其药学上可接受的盐：选自：
S-(6-(5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-酰胺基)己基)乙酰硫酯
5-(4-氟苯基)-N-(6-巯基己基)-1H-吡唑-3-酰胺
S-(2-(5-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-3-酰胺基)乙基)乙酰硫酯
S-(2-(5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-酰胺基)乙基)乙酰硫酯
S-(2-(5-(4-氟苯基)-lH-吡唑-3-酰胺基)乙基)乙酰硫酯
S-(2-(5-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-3-酰胺基)乙基)乙酰硫酯
S-(2-(5-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-酰胺基)乙基)乙酰硫酯
S-(2-(5-(3，4--氯苯基)-1H-吡唑-3-酰胺基)乙基)乙酰硫酯
S-(2-(5-(2，4--氯苯基)-1H-吡唑-3-酰胺基)乙基)乙酰硫酯
S-(2-(5-(3，4--氧亚甲基)-1H-吡唑-3-酰胺基)乙基)乙酰硫酯
S-(2-(5-(4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-3-酰胺基)乙基)乙酰硫酯
S-(2-(5-(3-溴苯基)-1H-吡唑-3-酰胺基)乙基)乙酰硫酯
S-(2-(5-(4-溴苯基)-lH-吡唑-3-酰胺基)乙基)乙酰硫酯
S-(2-(5-(2-溴苯基)-1H-吡唑-3-酰胺基)乙基)乙酰硫酯
S-(2-(5-(4-联苯)-1H-吡唑-3-酰胺基)乙基)乙酰硫酯
S-(6-(5-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-酰胺)己基)乙酰硫酯
S-(3-(5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-酰胺基)丙基)乙酰硫酯
S-(4-(5-(4-氟苯基)-lH-吡唑-3-酰胺基)丁基)乙酰硫酯
S-(5-(5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-酰胺基)戊基)乙酰硫酯
S-(3-(5-(4-氟苯基)一异恶唑一3-酰胺基)丙基)乙酰硫酯
S-(4-(5-(4-氟苯基)-异恶唑-3-酰胺基)丁基)乙酰硫酯
S-(5-(5-(4-氟苯基)-异恶唑-3-酰胺基)戊基)乙酰硫酯
S-(6-(5-(4-氟苯基)-异恶唑-3-酰胺基)己基)乙酰硫酯
5-(4-硝基苯基)-N-(2-巯基乙基)-1H-吡唑-3-酰胺
5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-N-(2-巯基乙基)-1H-吡唑-3-酰胺
5-(4-氟苯基)-N-(2-巯基乙基)-1H-吡唑-3-酰胺
5-(4-甲基苯基)-N-(2-巯基乙基)-1H-吡唑-3-酰胺
5-(3-甲氧基苯基)-N-(2-巯基乙基)-1H-吡唑-3-酰胺
5-(3，4--氯苯基)-N-(2-巯基乙基)-1H-吡唑-3-酰胺
5-(2，4--氯苯基)-N-(2-巯基乙基)-1H-吡唑-3-酰胺
5-(3，4--氧亚甲基)-N-(2-巯基乙基)-1H-吡唑-3-酰胺
5-(4--氟甲基苯基)-N-(2-巯基乙基)-1H-吡唑-3-酰胺
5-(3-溴苯基)-N-(2-巯基乙基)-1H-吡唑-3-酰胺
5-(4-溴苯基)-N-(2-巯基乙基)-1H-吡唑-3-酰胺
5-(2-溴苯基)-N-(2-巯基乙基)-1H-吡唑-3-酰胺
5-(4-联苯)-N-(2-巯基乙基)-1H-吡唑-3-酰胺
5-(4-氟苯基)-N-(6-巯基己基)-4-甲基-1H-吡唑-3-酰胺
5-(4-氟苯基)-N-(3-巯基丙基)-1H-吡唑-3-酰胺
5-(4-氟苯基)-N-(4-巯基丁基)-1H-吡唑-3-酰胺
5-(4-氟苯基)-N-(5-巯基戊基)-1H-吡唑-3-酰胺
S-(2-(2-(5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-酰胺基)-乙基氨甲酰基)-乙基)乙酰硫酯
N-(2-(3-巯基丙酰胺基)乙基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡啶-3-酰胺
S-(2-(3-(5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-酰胺基)-丙基氨甲酰基)-乙基)乙酰硫酯
S-(2-(4-(5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-酰胺基)-丁基氨甲酰基)-乙基)乙酰硫酯
S-(3-(2-(5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-酰胺基)-乙基氨甲酰基)-丙基)乙酰硫酯
S-(3-(3-(5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-酰胺基)-丙基氨甲酰基)-丙基)乙酰硫酯
S-(3-(4-(5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-酰胺基)-丁基氨甲酰基)-丙基)乙酰硫酯
N-(3-(3-巯基丙酰胺基)丙基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡啶-3-酰胺
N-(4-(3-巯基丁酰胺基)乙基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡啶-3-酰胺
N-(2-(4-巯基丁酰胺基)乙基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡啶-3-酰胺
N-(3-(4-巯基丁酰胺基)丙基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡啶-3-酰胺
N-(4-(4-巯基丁酰胺基)丁基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡啶-3-酰胺
S-(6-(5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-酰胺)己基)乙酰硫酯
S-(6-(1-乙基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-酰胺基)己基)乙酰硫酯
S-(6-(5-(4-氟苯基)-1-正丙基-1H-吡唑-3-酰胺基)己基)乙酰硫酯
S-(6-(5-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-酰胺基)己基)乙酰硫酯
S-(6-(1-正丁基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-酰胺基)己基)乙酰硫酯
S-(6-(1-异丁基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-酰胺基)己基)乙酰硫酯
S-(6-(1-叔丁基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-酰胺基)己基)乙酰硫酯
S-(6-(1-苄基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-酰胺基)己基)乙酰硫酯
S-(6-(5-(4-氟苯基)-1-苯基-1H-吡唑-3-酰胺基)己基)乙酰硫酯
S-(6-(5-(4-氟苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-酰胺基)己基)乙酰硫酯
2-3-((6-(乙酰硫基)己基)氨基甲酰基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-乙酸乙酯
3-3-((6-(乙酰硫基)己基)氨基甲酰基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-丙酸乙酯
4-3-((6-(乙酰硫基)己基)氨基甲酰基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-丁酸乙酯
3-((6-(乙酰硫基)己基)氨基甲酰基)-5-(4一氟苯基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯
S-(6-(1-乙酰基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-酰胺基)己基)乙酰硫酯
S-(6-(1-乙酰基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-酰胺基)己基)乙酰硫酯
S-(6-(1-乙基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-酰胺基)己基)乙酰硫酯
S-(6-(3-(4-氟苯基)-1-正丙基-1H-吡唑-5-酰胺基)己基)乙酰硫酯
S-(6-(3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-酰胺基)己基)乙酰硫酯
S-(6-(1-正丁基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-酰胺基)己基)乙酰硫酯
S-(6-(1-异丁基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-酰胺基)己基)乙酰硫酯
S-(6-(1-叔丁基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-酰胺基)己基)乙酰硫酯
S-(6-(1-苄基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-酰胺基)己基)乙酰硫酯
S-(6-(3-(4-氟苯基)-1，4--甲基-1H-吡唑-5-酰胺基)己基)乙酰硫酯
S-(6-(3-(4-氟苯基)-1-羟基正丙基-4-甲基-1H-吡唑一5-酰胺基)己基)乙酰硫酯
2-5-((6-(乙酰硫基)己基)氨基甲酰基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-乙酸乙酯
3-5-((6-(乙酰硫基)己基)氨基甲酰基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-丙酸乙酯
4-5-((6-(乙酰硫基)己基)氨基甲酰基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-丁酸乙酯
5-((6-(乙酰硫基)己基)氨基甲酰基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯
S-(6-(3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-酰胺)己基)乙酰硫酯
5-(4-氟苯基)-N-(6-巯基己基)-1-甲基-1H-吡唑-3-酰胺
5-(4-氟苯基)-N-(6-巯基己基)-1-乙基-1H-吡唑-3-酰胺
5-(4-氟苯基)-N-(6-巯基己基)-1-正丙基-1H-吡唑-3-酰胺
5-(4-氟苯基)-N-(6-巯基己基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-酰胺
5-(4-氟苯基)-N-(6-巯基己基)-1-正丁基-1H-吡唑-3-酰胺
5-(4-氟苯基)-N-(6-巯基己基)-1-异丁基-1H-吡唑-3-酰胺
5-(4-氟苯基)-N-(6-巯基己基)-1-叔丁基-1H-吡唑-3-酰胺
5-(4-氟苯基)-N-(6-巯基己基)-1-苄基-1H-吡唑-3-酰胺
5-(4-氟苯基)-N-(6-巯基己基)-1-苯基-1H-吡唑-3-酰胺
5-(4-氟苯基)-N-(6-巯基己基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-酰胺
2-5-(4-氟苯基)-3-((6-巯基己基)氨基甲酰基)-1H-吡唑-1-乙酸
2-5-(4-氟苯基)-3-((6-巯基己基)氨基甲酰基)-1H-吡唑-1-丙酸
2-5-(4-氟苯基)-3-((6-巯基己基)氨基甲酰基)-1H-吡唑-1-丁酸
5-((6-巯基己基)氨基甲酰基)-3-(4一氟苯基)-1H-吡唑-1-甲酸
S-(6-(1-乙酰基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-酰胺基)己基)硫醇
3-(4-氟苯基)-N-(6-巯基己基)-1-乙基-1H-吡唑-5-酰胺
3-(4-氟苯基)-N-(6-巯基己基)-1-正丙基-1H-吡唑-5-酰胺
3-(4-氟苯基)-N-(6-巯基己基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-酰胺
3-(4-氟苯基)-N-(6-巯基己基)-1-正丁基-1H-吡唑-5-酰胺
3-(4-氟苯基)-N-(6-巯基己基)-1-异丁基-1H-吡唑-5-酰胺
3-(4-氟苯基)-N-(6-巯基己基)-1-叔丁基-1H-吡唑一5-酰胺
3-(4-氟苯基)-N-(6-巯基己基)-1-苄基-1H-吡唑-5-酰胺
2-3-(4-氟苯基)-5-((6-巯基己基)氨基甲酰基)-1H-吡唑-1-乙酸：
2-3-(4-氟苯基)-5-((6-巯基己基)氨基甲酰基)-1H-吡唑-1-丙酸
2-3-(4-氟苯基)-5-((6-巯基己基)氨基甲酰基)-1H-吡唑-1-丁酸
3-((6-巯基己基)氨基甲酰基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-甲酸
S-(6-(1-乙酰基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-酰胺基)己基)硫醇
3-(4-氟苯基)-N-(6-巯基己基)-1-甲基-1H-吡唑-5-酰胺
3-(4-氟苯基)-N-(6-巯基己基)-1，4--甲基-1H-吡唑-5-酰胺
3-(4-氟苯基)-N-(6-巯基己基)-1-羟基正丙基-4-甲基-1H-吡唑-5-酰胺
5-(4-氟苯基)-1-(2-羟乙基)-N-(6-巯基己基)-1H-吡唑-3-酰胺
5-(4-氟苯基)-1-(3-羟丙基)-N-(6-巯基己基)-1H-吡唑-3-酰胺
5-(4-氟苯基)-1-(4-羟丁基)-N-(6-巯基己基)-1H-吡唑-3-酰胺
3-(4-氟苯基)-1-(2-羟乙基)-N-(6-巯基己基)-1H-吡唑-5-酰胺
5-(4-氟苯基)-1-(3-羟丙基)-N-(6-巯基己基)-1H-吡唑-3-酰胺
5-(4-氟苯基)-1-(4-羟丁基)-N-(6-巯基己基)-1H-吡唑-3-酰胺
或其药学上可接受的盐。
40.一种药物组合物，其特征在于：包含权利要求1-39中任何一项的化合物、及其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂。
41.权利要求1-39中任何一项的化合物、及其药学上可接受的盐或权利要求40所述药物组合物在制备与组蛋白去乙酰化酶活性异常表达相关的疾病药物中的应用。
42.权利要求1-39中任何一项的化合物、及其药学上可接受的盐或权利要求40所述药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
43.权利要求1-39中任何一项的化合物、及其药学上可接受的盐或权利要求40所述药物组合物在制备治疗和/或预防前列腺癌、乳腺癌、宫颈癌或白血病药物中的应用。
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