CN103781779B - 具有蛋白激酶抑制活性的4-取代-(3-取代-1h-吡唑-5-氨基)-嘧啶衍生物及其用途 - Google Patents

具有蛋白激酶抑制活性的4-取代-(3-取代-1h-吡唑-5-氨基)-嘧啶衍生物及其用途 Download PDF

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Abstract

本发明提供式(I)的4-取代-(3-取代-1H-吡唑-5-氨基)-嘧啶-2-氨基相关的脲取代衍生物，这些化合物可以选择性地调节或抑制由天然或变异的酪氨酸激酶主导的信息传导过程。本发明还提供了这些化合物的制备方法和用途。

Description

具有蛋白激酶抑制活性的4-取代-(3-取代-1H-吡唑-5-氨基)-嘧啶衍生物及其用途
技术领域
本发明涉及4-取代-(3-取代-1H-吡唑-5-氨基)-嘧啶-2-氨基相关的脲取代衍生物，这些化合物可以选择性的调节或抑制由天然或变异的酪氨酸激酶主导的信息传导过程。这些传导过程与某些人和动物的疾病相关，例如细胞繁殖、代谢、退化和过敏。
背景技术
蛋白激酶代表一大类蛋白，这些蛋白对于细胞的生长和功能起重要作用。这些蛋白激酶包括受体激酶如PDGF-R、trkB、FGFR3、B-RAF、KDR；非受体激酶如Abl、BCR-AblmLck、Bmx和c-src；丝氨酸、苏氨酸激酶如c-RAF、sgk、MAP激酶(例如MKK4,MKK6等)、SAPK2α和SAPK2β。异常的激酶行为在许多由良性和恶性的细胞异常繁殖所导致的疾病和由免疫系统和神经系统异常激活所导致的疾病中被观察到。本发明的化合物能够抑制一个或者多个蛋白激酶活性，因此它们能够治疗许多与蛋白激酶相关的疾病。
发明内容
本发明提供了一种如下通式I表示的化合物，或其药学上可接受的盐，其水合物，其溶剂化物：
其中：
K是NH、O、S、SO、SO2、CH2、C=O或不存在，优选K为NH、O、S、CH2或K不存在，最后优选K为NH或K不存在。
A是芳基、杂环烷基、环烷基或杂芳基，优选是芳基、杂芳基，进一步优选是苯基、萘基、吡唑基，最优选为苯基。
m是0到4的整数。
X是O、S。
R1是氢、卤素、-CN、-NO、-NO2、-NR9R10、-OR11、-CO2R12、-SR13、-COR14、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基。
R1可选自被R32-取代或未取代的烷基、被R32-取代或未取代的杂烷基、被R32-取代或未取代的环烷基、被R32-取代或未取代的杂环烷基、被R32-取代或未取代的芳基、被R32-取代或未取代的杂芳基。
优选R1为被R32-取代或未取代的C1-C10烷基、被R32-取代或未取代的2到10元杂烷基、被R32-取代或未取代的C3-C8环烷基、被R32-取代或未取代的3到8元杂环烷基。再一步优选R1为被R32-取代或未取代的C1-C5烷基、被R32-取代或未取代的2到5元杂烷基、被R32-取代或未取代的C3-C6环烷基、被R32-取代或未取代的5或6元杂环烷基。进一步优选R1为未取代的C1-C5烷基、未取代的C3-C6环烷基、被R32-取代或未取代的5或6元杂环烷基，例如未取代的C1-C5烷基、未取代的噻吩基、C1-C4取代噻吩基。
最后优选R1为未取代的C1-C5烷基，优选R1为甲基。
R32-是卤素、-CN、-CF3、-OH、-NH2、-SO2、-CO2H、被R33-取代或未取代的烷基、被R33-取代或未取代的杂烷基、被R33-取代或未取代的环烷基、被R33-取代或未取代的杂环烷基、被R33-取代或未取代的芳基、被R33-取代或未取代的杂芳基。
R9、R10、R11、R12、R13和R14是分别独立选自氢、被R34-取代或未取代的烷基、被R34-取代或未取代的杂烷基、被R34-取代或未取代的环烷基、被R34-取代或未取代的杂环烷基、被R34-取代或未取代的芳基、被R34-取代或未取代的杂芳基。
R34是分别独立选自卤素、-CN、-CF3、-OH、-NH2、-SO2、-CO2H、被R35-取代或未取代的烷基、被R35-取代或未取代的杂烷基、被R35-取代或未取代的环烷基、被R35-取代或未取代的杂环烷基、被R35-取代或未取代的芳基、被R35-取代或未取代的杂芳基。
R33和R35分别独立选自卤素、-CN、-CF3、-OH、-NH2、-SO2、-CO2H、未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基或未取代的杂芳基。
R2是氨基、烷基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、硫代烷基、亚砜、砜、氨磺酰基、巯基、卤素、烷氧基、烷酰基、烷氧羰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、环烷基、C2-C6炔基、C5-C7环烯基、芳基、杂原子环烃芳基、杂芳基、C1-C6三氟烷基、氰基，其中每个取代基分别独立被任意0到3个卤素、氨基、羟基、巯基、硝基或氰基取代；优选R2为氨基、烷基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、巯基、卤素、烷氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、环烷基、芳基、杂芳基、C1-C6三氟烷基，其中每个取代基分别独立被任意0到3个卤素、氨基、羟基、巯基、硝基或氰基取代；进一步优选R2为卤素、烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6三氟烷基。
R2可选自氟、氯、溴、甲基、乙基、三氟甲基、三氟乙基、三氟丙基，最后优选R2为氟、氯、三氟甲基、甲基。
R3选自以下取代基：
(i)芳氧基、氨基、-NH-烷基、-N-(R9)(R10)、-NH-芳基、-N-（芳基）2、-NHCOR9、-CO2H、-CO2-烷基、-CO2-芳基、-CONH-R9、-CON-(R9)(R10)、-CONH-烷基、-CON-(烷基)2、-SO3H、-CF3、-CO-R9或-CO-芳基。其中烷基、芳基、芳基取代烷基和杂芳环基团分别再次被0到3个优选自卤素、NO2、CN、OH、甲氧基、NH2、CO2H、N-(R9)(R10)、CONH2、CHF2和CF3基团所取代。或者
(ii)氢、卤素、-CN、-NO、-NO2、-SO2NHR9、CF2H、-OR11、-SR13、CH2CN、CH2CH2OH、NHCOCH3、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基。在一些实例中，烷基、芳基、烷基取代芳基和杂芳环基团可以再次被0到3个独立选自卤素、NO2、CN、OH、甲氧基、NH2、CO2H,、N-(R9)(R10)、CONH2和CF3基团所取代。
R3优选自被R25-取代或未取代的烷基、被R25-取代或未取代的杂烷基、被R25-取代或未取代的环烷基、被R25-取代或未取代的杂环烷基、被R25-取代或未取代的芳基或被R25-取代或未取代的杂芳基。R3可选自C1-C10烷基、C2-C10取代或未取代杂烷基。
进一步优选R3为甲基、乙基、丙基、正丁基，最后优选R3为甲基。
R25是卤素、-CN、-CF3、-OH、-NH2、-SO2、-COOH、-NO、-SH、-NO2、氧代基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。
R4是氢、烷基、杂烷基、取代烷基、环烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基或COR5。其中，环烷基、芳基、杂芳基、环烷基取代烷基、杂环烷基、芳基烷基或杂芳基烷基分别独立被0到3个选自烷基、卤素、CN、NO2、NH2、NHR5、N(R5)2、SR5、杂烷基、烷氧基、羟基、杂烷氧基、CHF2、CF3、OCF3、OCF2H基团所取代。优选R4是氢、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基，其中，芳基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基分别独立被0到3个选自烷基、卤素、CN、NO2、NH2、杂烷基、烷氧基、羟基、杂烷氧基、CHF2、CF3、OCF3、OCF2H基团所取代；进一步优选R4为自芳基，被0到3个选自烷基、卤素、CN、NO2、CHF2、CF3、OCF3、OCF2H基团所取代。
R4优选为被0到3个选自卤素、CF3取代的苯基，最后优选R4为3-三氟甲基-4-氯苯基。
R5是烷基、杂烷基、取代烷基、环烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基，其中环烷基、芳基、杂芳基、环烷基取代烷基、杂环烷基、芳基烷基或杂芳基烷基分别独立被1到3个优选自芳基、卤素、杂烷基、烷氧基、杂烷氧基基团所取代。
发明详述
以下是关于本发明中一些术语的详细说明。
如上所述，本发明公开了4-取代-(3-取代-1H-吡唑-5-氨基)-嘧啶-2-氨基)相关的脲取代衍生物。这些化合物可以在体内或体外用来调节或抑制辣椒素受体活性。
本发明中的化合物采用的是标准命名法。当化合物存在手性中心时，除专门定义，所有的光学异构体和混合物形式都在本发明的保护范围中。此外，有碳碳双键的化合物可能存在Z式或E式构型，除专门定义，所有的异构体也都在本发明的保护范围之中。当化合物存在互变异构体，并且所述的化合物没有限定是某一个异构体时，可以认为所有形式都包括。某些化合物描述时运用一些通式（如X、Ar）时，是包括所有可变的形式。除非另有定义，则每个可变的形式是分别独立选自某一变动范围之中。
在此，药物学可接受的形式指的是，可药用的盐、水合物、与溶剂形成的络合物、晶型、多晶型物、螯合物、非共价的结合体、酯和前体药物的形式等。可药用的盐指的是酸或碱形式的盐。专业上视为它对人体或动物组织无毒性、无刺激性、无过敏反应或其它副作用。这些盐包括碱性基团例如氨基的无机盐或有机盐，还包括酸性基团例如羧酸的无机盐或有机盐。可药用的盐包括但不限于盐酸盐、磷酸盐、氢溴酸盐、苹果酸盐、乙醇酸盐、富马酸盐、硫酸盐、磺酸盐、甲酸盐、甲苯磺酸盐、甲基磺酸盐、苯磺酸盐、乙基二磺酸盐、2-羟基乙基磺酸盐、硝酸盐、苯甲酸盐、2-乙酰氧基苯甲酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、硬脂酸盐、水杨酸盐、谷氨酸盐、抗坏血酸盐、亚甲基双羟萘酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、丙酸盐、羟基马来酸盐、氢碘酸盐、苯乙酸盐、链烷酸盐，例如HOOC-(CH2)n-COOH，其中n是0到4的整数。可药用的阳离子包括但不限于钠离子、钾离子、钙离子、铝离子、锂离子和铵根离子。可药用的酸或碱的盐可以采用常规的化学方法通过碱或酸的母体化合物合成。这些盐是由该化合物游离形式的酸或碱与一定当量适当的碱或酸在水或有机溶剂或二者混合物中反应制得。通常首选的非水介质有乙醚、乙酸乙酯、丙酮、乙醇、异丙醇和乙腈。
“前药”与本发明中的化合物结构并不一致，病人服用后，前药在体内可以转化成通式中所包含的化合物。前药是在氨基、羟基、巯基上形成衍生物，这些衍生物在生物体内可以变回氨基、羟基、巯基。例如，我们所提供化合物上的羟基、氨基能够形成相应的乙酰化、甲酰化或苯甲酰化的衍生物。
“烷基”指的是直链或支链的饱和脂肪烃。它包括C1-C8烷基、C1-C6烷基、C1-C4烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、异戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基和3-甲基己基。“C0-C4烷基”指的是一个单独的共价键或由1、2、3或4个碳原子组成的烷基。“C0-C6烷基”指的是单独的共价键（C0）或C1-C6烷基。“C0-C8烷基”指的是单独的共价键（C0）或C1-C8烷基。在一些实例中，一个取代的烷基是明确说明的。如“氰基C1-C4烷基”指的是在C1-C4烷基上至少有一个氰基取代。
“亚烷基”指的是一个二价的烷基，即由-(CHR)n-表示的基团，其中R为H或烷基。
“烯基”指的是直链或支链烯基。烯基官能团包括C2-C8烯基、C2-C6烯基和C2-C4烯基，其中分别含有2到8、2到6、2到4个碳原子。如乙烯基、烯丙基、异丙烯基。“炔基”指的是直链或支链炔基，其中含有1个或多个不饱和的碳碳键，并且至少有一个碳碳三键。炔基包括C2-C8炔基、C2-C6炔基、C2-C4炔基。其中分别含有2到8、2到6、2到4个碳原子。
“环烷基”是全部由碳原子（3到7个）组成的饱和环状基团。如环丙基、环戊基、环己基。环上任意一个碳原子可以被任何指定的取代基所取代。如卤素、氰基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C2-C8烷酰基。
“烷氧基”指的是烷基与氧相连的基团，即由“烷基-O-”表示的基团。烷氧基包括C1-C6烷氧基和C1-C4烷氧基，它们分别含有1到6、1到4个碳原子。例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、正己氧基、2-己氧基、3-己氧基和3-甲基戊氧基。
“硫代烃基”指的是烷基与硫原子相连的基团，即由“烃基-S-”表示的基团，包括“烷基-S-”、“烯基-S-”、“炔基-S-”。
“烷基磺酰基”指的是如通式-(SO2)-烷基的基团。其中硫原子与被取代基直接相连。烷基磺酰基包括C1-C6烷基磺酰基和C1-C4烷基磺酰基。其中它们分别含有1到6和1到4个碳原子。例如甲基磺酰基。
“烷基磺酰胺”指的是如通式-(SO2)N(R)2的基团。其中硫原子与被取代基直接相连，每个R分别独立选自氢或烷基。“单-或双-（C1-C6）烷基磺酰胺”指的是一个R基团是C1-C6烷基，另一个R是氢或独立选自C1-C6烷基。
“氧代”指的是酮类基团（C=O）。一个氧取代在非芳香性的碳上，由-CH2-氧化得到-C(=O)-。
“烷酰基”指的是与直链或支链烷基相连的酰基（如-(C=O)-烷基）。其中羰基上的碳与被取代基直接相连。烷酰基包括C2-C8烷酰基、C2-C6烷酰基和C2-C4烷酰基。其中它们分别由2到8、2到6或2到4个碳原子组成。“C1烷酰基”指的是–(C=O)-H。
“烷氧基烷基”指的是直链或支链醚取代基。烷氧基烷基包括C2-C8烷氧基烷基、C2-C6烷氧基烷基、C2-C4烷氧基烷基。其中分别含有2到8个、2到6个、2到4个碳原子组成。例如C2烷氧基烷基如–CH2OCH3结构。
“烷基氨基”指的是如-NH-烷基或-N(烷基)(烷基)结构的二级或三基胺。其中每个烷基可以相同或不同。例如，单-或双-（C1-C8）烷基氨基，其中每个烷基可以相同或不同，可以包括1到8个碳原子。单-或双-（C1-C6）烷基氨基单-或双-（C1-C4）烷基氨基与此类似。
“烷基氨基烷基”指的是连接在烷基上的烷基氨基。如-烷基-NH-烷基或-烷基-N-(烷基)(烷基)结构。其中每个烷基分别独立。例如，单-和双-(C1-C4烷基)氨基C1-C8烷基、单-和双-(C1-C6烷基)氨基C1-C6烷基、单-和双-(C1-C4烷基)氨基C1-C4烷基，其中每个烷基可以相同或不同。“单-或双-(C1-C6烷基)-氨基-C0-C6烷基”指的是一个单-或双-(C1-C6烷基)-氨基与被取代基直接相连或连接在一个C1-C6烷基上。
“氨基羰基”指的是如-(C=O)NH2结构的氨基。“单-或双-(C1-C8烷基)氨基羰基”指的是一个氨基上的一个或两个氢被C1-C8烷基所取代的氨基羰基。如果氨基上的两个氢都被取代，C1-C8烷基取代基可以相同或不同。
“卤素”指的是氟、氯、溴、碘。
“卤代烷基”指的是被一个或多个卤素原子所取代的支链、直链或环状烷基。如“C1-C8卤代烷基”由1到8个碳原子组成；“C1-C6卤代烷基”由1到6个碳原子组成。卤代烷基包括（但不仅限于此）单、双或三氟甲基；单、双或三氯甲基；单、双、三、四或五氟乙基；单、双、三、四或五氯乙基；1,2,2,2-四氟-1-三氟甲基-乙基。
“卤代烷氧基”指的是与氧相连的卤代烷基。“C1-C8卤代烷氧基”是由1到8个碳原子组成。
符号“-”不是连接两个字母或符号，而是被取代基与取代基之间的连接点。例如-CONH2是表示与碳原子直接相连。
“杂原子”指的是氧、硫、或氮原子。
“杂环烷基”指的是环上至少含有一个杂原子的饱和环状烷基。杂环烷基包括如吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡喃基。
“碳环”或“碳环基团”指的是至少包括一个完全由碳碳键组成的环状基团，并且不包含杂环。除非专门限定，每一个碳环都可以是饱和的、部分饱和的或芳香性的。碳环通常有1到3个稠环、桥环或螺环，特别是C3-C8碳环和C5-C7碳环。碳环还包括9到14元稠环、桥环或螺环。部分代表性的碳环有环烷基（指的是饱和的和/或部分饱和的碳环，如环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基、环庚烷基、环新烷基、金刚烷基、十氢萘基、八氢茚基和各种上述部分饱和的碳环，如环己烯基），同时还有芳香环（基团中至少含有一个芳香环，如苯基、苄基、萘基、苯氧基、苯甲酸基、苯乙酮基、芴基、茚基和1,2,3,4-四氢萘基）。碳环上的碳原子可以被0个、1个或2个氢原子和/或任意取代基所取代。例如，羟基、卤素、氰基、硝基、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8烷氧基、C2-C8烷氧基烷基、C3-C8烷基酮基、C1-C8硫代烃基、氨基、单或双-(C1-C8烷基)氨基、C3-C7环烷基、C0-C4烷基、杂C1-C8烷基、杂C1-C8烷氧基、胺基C1-C8烷基、羟基C1-C8烷基、C1-C8烷酰基、C1-C8烷氧羰基、-COOH、-C(C=O)NH2、单或双-(C1-C8烷基)酰胺基、-S(O2)NH2、单或双-(C1-C8烷基)磺酰胺基。
本发明中所描述的某些碳环包括C6-C10芳基C0-C6烷基（至少一个芳香环与母体直接相连或与C1-C6烷基相连后再与母体相连）。例如，苯基、茚基，分别与苯基、茚基通过C1-C4或C1-C6烷基相连。苯基与母体直接相连或通过烷基与母体相连可以写为苯基C0-C6烷基形式（例如，苄基、1-苯基-乙基、1-苯基-丙基和2-苯基-乙基）。
“杂环”或“杂环烷基”指的是至少含有一个杂环的（环上的原子1个或多个是杂原子，其它是碳原子）1到3个稠环、桥环、螺环。杂环包含有1到4个杂原子，在某些实例中每个环上有1或2个杂原子。杂环包括9到14元稠环、桥环或螺环。它可以任意被硝基和/或碳原子的各种取代基所取代，如上述碳环。除另有限定，杂环可以是杂环烷基（每个环都是饱和的或部分饱和的）或杂芳基（至少一个环式芳香环）。杂环可以通过任意换或原子与其它基团以稳定存在的形式所连接。“杂环C0-C8烷基”指的是杂环与母体直接相连或经由C1-C8烷基与母体相连。(3到10元杂环)C1-C6烷基指的是3到10元杂环经由C1-C6烷基与母体相连。
杂环包括例如吖啶基、氮杂环庚烷基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并咪唑啉基、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并三唑基、苯并三唑基咔唑基、苯并四唑基、NH-咔唑基、咔啉基、苯并二氢呋喃基、苯并吡喃基、噌啉基、十氢喹啉基、二氢呋喃并[2,3-b]四氢呋喃、二氢异喹啉基、1,4-二氧杂-8-氮杂-螺[4,5]-8-癸基、二噻嗪基、呋喃基、呋吖基、咪唑啉基、咪唑烷基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、二氢吲哚基、中氮茚基、吲哚基、异苯并呋喃基、异苯并二氢呋喃基、异二氢氮杂茚基、异氮杂茚基、异噻唑基、异噁唑基、异喹啉基、吗啉基、1,5-二氮杂萘基、八氢喹啉基、噁二唑基、噁唑基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噻噁基、吩噁基、2,3-二氮杂萘基、哌嗪基、哌啶基、哌啶烷酮基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并咪唑基、吡啶并异噁唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、吡咯啉基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四唑基、噻二嗪基、噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、硫代吗啉基和各种硫原子被氧化的基团。
“取代基”指的是以共价键与母体分子的某个原子结合的某个分子片段。取代后的基团是可以稳定存在的（可以被分离、结构表征、生物活性测试）。例如“环上的取代基”指的是以共价键与环上碳或氮原子结合的卤素、烷基、卤代烷基或其它基团。
“任意取代”指的是一个或多个取代基取代在任意一个或多个非氢的位置上，特别是1、2、3、4、5个位置，取代基可以相同或不同。例如，羟基、卤素、氰基、硝基、C1-C8烷基酮基、C2-C8烷氧基、C2-C8烷氧基烷基、C3-C8烷基酮基、C1-C8硫代烃基、氨基、单或双-(C1-C8烷基)胺基、C1-C8卤代烷基、C1-C8烷酰基、C2-C8烷酰氧基、C1-C8烷氧羰基、-COOH、-CONH2、单或双-(C1-C8烷基)胺基羰基、-SO2NH2、和/或单或双-(C1-C8烷基)胺磺酰基、碳环、杂环取代基。任意取代也可表述为“0到x个取代基取代”，x是取代基的最大个数。
“芳基”是一个芳香性的单环或稠合的双环，环上有6到10个碳原子。例如，苯环或萘。“亚芳基”是芳基的二价基团。
“杂芳基”指的是环上含有1个或多个杂原子的芳环。如C1-C10杂芳基，包括吡啶基、吲哚基、吲唑基、喹喔啉基、喹啉基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并硫代吡喃基、苯并[1,3]二噁唑基、咪唑基、苯并咪唑基、嘧啶基、呋喃基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、噻吩基等。
优选的式Ⅰ化合物选自以下结构的化合物：
本发明的另一目的在于提供了一种新的化合物，式Ⅸ化合物，具有如下通式：
其中，K、A、m、R1、R2、R3、R4如式Ⅰ化合物所定义，Rn和Rn’分别为H或Boc，X为O,S
优选式Ⅸ化合物为以下结构的化合物：
本发明的另一目的在于提供了一种新的化合物，式Ⅷ化合物，具有如下通式：
其中，K、A、m、R1、R2、R3、Rn,Rn’如式Ⅸ化合物所定义
优选式Ⅷ化合物为以下结构的化合物：
本发明的另一目的在于提供了一种新的化合物，式Ⅶ化合物，具有如下通式：
其中，K、A、m、R1、R2、R3、Rn,Rn’如式Ⅸ化合物所定义，R1’为硝基或保护的氨基；
优选式Ⅶ化合物为以下结构的化合物：
本发明的另一目的在于提供了一种新的化合物，式Ⅴ化合物，具有如下通式：
其中，R1、R2、Rn,、Rn’如式Ⅸ化合物所定义；
优选式Ⅴ化合物为以下结构的化合物：
本发明另一目的在于提供了含式Ⅰ化合物、其药用可接受的盐、其水合物、其溶剂化物的药物组合，该组合物可以以任何可以接受的口服剂量制剂或者注射剂形式存在。
上述口服制剂选自胶囊、片剂、栓剂、悬浮液、糖浆、水的悬浮液或溶液
本发明另一目的在于提供了式Ⅰ化合物在制备用于治疗或预防与蛋白激酶相关的各种疾病的治疗或预防药物中的应用，所述疾病选自：细胞繁殖异常、细胞代谢异常、细胞退化、丙型肝炎和过敏中的一种或多种
本发明另一目的在于提供了所述的化合物式Ⅰ在治疗或预防与蛋白激酶相关的各种疾病的治疗或预防药物中的用途以及式Ⅸ、式Ⅷ、式Ⅶ、式Ⅴ在制备式I化合物中的用途。
本发明中化合物的制备
以下详述了本发明中化合物的制备方法。通式I包含了各种立体异构体、几何异构体、互变异构体。所有的构形都在保护范围内。
4-取代-(3-取代-1H-吡唑-5-氨基)-嘧啶-2-氨基相关的脲取代衍生物是采用常规方法合成而得。所有原料均可购得或用常规方法自制。
反应式1
反应式1表述了式I化合物的合成方法：二氯嘧啶衍生物(式Ⅱ化合物)中的氯原子被杂环胺（式Ⅲ化合物）取代得到相应的嘧啶衍生物（式Ⅳ化合物）；任选地，使嘧啶衍生物（Ⅳ化合物）与氨基保护剂反应，得到式Ⅴ化合物；硝基取代的芳基胺或其类似结构的硼酸或硼酸酯化合物（式Ⅵ化合物，其中R1’为硝基或者保护的氨基，m是0到4的整数，M选自-B(OH)2或-B(OR’)2，R’代表烷基）与式Ⅴ化合物发生偶联反应得到相应的含硝基的二取代或三取代嘧啶衍生物（式Ⅶ化合物）；在某些条件下式Ⅳ化合物可以直接与式Ⅵ化合物（其中R1’为硝基或者保护的氨基）反应，得到相应的式Ⅶ化合物；当R1’为硝基时，将式Ⅶ化合物用钯碳氢化或其它标准方法将其中的硝基还原成氨基得到相应的式Ⅷ化合物；或者，当R1’为保护的氨基时，将式Ⅶ化合物用常规方法脱除氨基保护基，得到相应的式Ⅷ化合物；再将式Ⅷ化合物与不同的异氰酸酯或异硫氰酸酯反应得到相应的式Ⅸ化合物，将所得的式Ⅸ化合物在酸性条件下脱保护得到4-取代-(3-取代-1H-吡唑-5-氨基)-嘧啶-2氨基的脲或硫脲衍生物（式I化合物）；某些情况下，R2通过化学转换变成其它基团，得到相应的目标化合物（式I化合物）。
实验中一般采用溶解性较好的惰性溶剂。脂肪烃类的，例如正己烷、正庚烷和石油醚；芳香烃类，例如苯、甲苯和二甲苯；卤代烃类的，特别是芳香和脂肪的卤代烃，例如二氯甲烷、氯仿、三氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、氯苯和二氯苯；酯类，例如乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯和碳酸二乙酯；醚类，例如二乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃、二氧六环、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚；酮类，例如丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、异佛尔酮和环己酮；硝基化合物类，硝基烷和硝基芳族化合物，例如硝基乙烷、硝基苯；腈类，例如乙腈、异丁腈；氨基化合物，脂肪酸胺，例如甲酰胺、二甲酰胺、二甲基乙酰胺和六甲基磷酰三胺；亚砜类，例如二甲基亚砜和环丁基砜。
实验温度范围比较宽泛，一般是-50℃到100℃。
本发明提供了一个或多个活性化合物组成的制剂和药物学载体。本发明提供了一个可药用的成分，它包括通式I所示的化合物或其可药用盐。
本发明中涉及的化合物可以以任何可以接受的口服剂量制剂形式存在。例如（不仅限于此）胶囊、片剂、栓剂、悬浮液、糖浆、水的悬浮液或溶液。
口服药包含一些添加剂，例如粘和剂类的微晶纤维素、黄蓍胶、明胶；赋形剂，如淀粉和乳糖；崩解剂，如海藻酸、玉米淀粉；润滑剂如硬脂酸镁；助流剂，如胶态二氧化硅；甜味剂，如蔗糖、糖精；增味剂，如薄荷油、水杨酸甲酯、桔子香精。当制剂是胶囊，可能要附加液体传递介质，如脂肪油。其它制剂同样也涉及到各种不同的物理形态，例如糖衣。片剂和药丸可以涂上糖衣、虫胶或肠衣。糖浆中除有效成份外的药物添加剂在药物学上必须是纯的无毒副作用的。
根据注射用药的管理规定，有效成份必须与溶剂配套。溶剂包括以下种类：无菌稀释液，如注射用水、盐水、不挥发油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶液；抗菌剂，如苯甲醇、苯甲酸甲酯；抗氧化剂，如抗坏血酸、亚硫酸氢钠；螯合剂，如乙二胺四乙酸；缓冲剂，如醋酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐；调节剂，如氯化钠
注射用药须用到消毒溶液、分散剂、乳化液、消毒粉。成品药必须能在加工生产和储藏过程中稳定存在。成品药还需加以保护抑制细菌、真菌等微生物生长。
药物载体包括消毒水、盐水、葡萄糖、葡萄糖的水溶液或盐水溶液、环氧乙烷比蓖麻油30-35mol比1mol的混合液、酸性液体、低级烷醇、单或双甘油脂肪酸、磷脂，例如卵磷脂、乙二醇、聚乙二醇、如甲基纤维素钠、海藻酸钠、聚乙烯的悬浮液水溶液形式。
载体同样包括佐药，例如稳定剂、润湿剂、乳化剂乙基有利于渗透的类似物。注射用药必须经消毒，并且能顺利流过注射空心针。通过对溶剂或赋形剂的选择可以调节适当的粘度。例如用卵磷脂作为药物分子或微粒的涂层可以维持适当的粘度。类似于卵磷脂，适当地选择分散颗粒的大小和材料的表面性质是可以被利用的。
实施例
以下举出实施例更加具体地说明本发明，当然，本发明并不仅限定于这些实施例。所有实验都是在无水和氩气保护条件进行，应用无水无氧的标准操作。使用的所有碳酸钠、氯化钠水溶液都是饱和的。通过紫外、对甲氧基苯甲醛、高锰酸钾或磷钼酸溶液等在硅胶板上显色监控反应。
应用400MHz核磁表征化合物数据。表征常数表示如下：化合物位移、多重性（s，单峰；d，双峰；t，三重峰；q，四重峰；qn，五重峰；dd，两个双重峰；m，多重峰；brs，宽峰）、耦合常数(J/Hz)、峰面积。耦合常数是经由谱图计算得到，未经校正的。低分辨率质谱采用的是电喷雾ES+离子源(ES+)。电离后的离子峰是[M+H]、[M+Na]或碎片离子的最高值质荷比。
采用高效液相色谱分析化合物。使用的是岛津SPD-M10A二极管阵列检测器，分析柱型号是PhenomenexSynergiPolar-RP,4u,80A,150x4.6mm。流动相A是是水，B是乙腈，梯度是20%到80%水，60分钟，平衡A/B(80:20)10分钟。紫外检测器是220和254nm波长。
实施例1:1-{3-[5-氯-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲（化合物1）的合成
合成路线1
步骤一：
将1a(3.64g,20mmol)、3-氨基-5-甲基吡唑(1.94g,20mmol)和二异丙基乙胺(5.17g,40mmol)加入到20mL乙醇溶液中，室温搅拌2天。收集不溶物，得到化合物1b(3.7g，收率76%)，Ms[M+1]+244.0。
步骤二：
将1b(3.7g,15.2mmol)、Et3N(3.8g,38mmol)、DMAP(464mg,3.8mmol)溶解到150mL二氯甲烷中，将Boc2O(8.2g,38mmol)滴加到该溶液中。混合物室温搅拌过夜。浓缩溶剂，用硅胶柱层析纯化得到化合物1c(5g，收率74%)，Ms[M+1]+444.0。
步骤三：
将化合物1c(532mg,1.2mmol)、1d(201mg,1.32mmol)、Pd2(dba)3(114mg,0.12mmol)、xantphos(138mg,0.24mmol)、Cs2CO3(786mg,2.4mmol)和二氧六环(5mL)加入到脱气后的烧瓶中，氩气保护下加热回流3小时。浓缩溶剂，用硅胶柱层析纯化得到化合物1e(260mg，收率47%)，Ms[M+1]+460.0。
步骤四：
将化合物1e(200mg,0.43mmol)和200mg兰尼镍加入到50mL甲醇中，在2atm氢气条件下室温反应过夜。LC-MS检测到反应产物生成后，过滤固体，浓缩滤液后得到粗产物1f(120mg，收率64%)，Ms[M+1]+430.0。
步骤五：
将化合物1f(160mg,0.37mmol)、1g(103mg,0.46mmol)和三乙胺(75mg,0.74mmol)溶解到10mL无水二氯甲烷中，室温搅拌2小时。浓缩溶剂，用硅胶柱层析纯化得到化合物1h(170mg，收率70%)，Ms[M+1]+651.0。
步骤六：
将化合物1h(170mg,0.26mmol)加入到10mL，2M的盐酸甲醇溶液中，室温搅拌过夜。收集不溶固体，用乙酸乙酯洗涤后得到1-{3-[5-氯-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲（化合物1）的盐酸盐(40mg，收率28%)。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm8.14(s,1H),8.03(d,J=2.4,1H),7.69(s,1H),7.62(dd,J1=2.4,J2=8.8,1H),7.52(d,J=8.8,1H),7.36(s,2H),6.40(s,1H),2.32(s,3H),2.28(s,3H);Ms[M+1]+551.1。
实施例21-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{3-[5-氟-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-脲（化合物2）的合成
合成路线2
步骤一：
将2a(3.32g,20mmol)、3-氨基-5-甲基吡唑(1.94g,20mmol)和二异丙基乙胺(5.17g,40mmol)加入到20mL乙醇溶液中，室温搅拌2天。收集不溶物，得到化合物2b(3.9g，收率86%)，Ms[M+1]+228.0。
步骤二：
将2b(3.9g,17.2mmol)、Et3N(4.1g,40.75mmol)、DMAP(457mg,3.78mmol)溶解到150mL二氯甲烷中，将Boc2O(8.2g,38mmol)滴加到该溶液中。混合物室温搅拌过夜。浓缩溶剂，用硅胶柱层析纯化得到化合物2c(6g，收率83%)，Ms[M+1]+428.0。
步骤三：
将化合物2c(1.07g,2.5mmol)、1d(419mg,2.75mmol)、Pd2(dba)3(238mg,0.25mmol)、xantphos(289mg,0.5mmol)、Cs2CO3(1.64g,5mmol)和二氧六环(25mL)加入到脱气后的烧瓶中，氩气保护下加热回流3小时。浓缩溶剂，用硅胶柱层析纯化得到化合物2d(600mg，收率60%)，Ms[M+1]+444.1。
步骤四：
将化合物2d(600mg,1.35mmol)和400mg兰尼镍加入到50mL甲醇中，在2atm氢气条件下室温反应过夜。LC-MS检测到反应产物生成后，过滤固体，浓缩滤液后得到粗产物2e(340mg，收率61%)。Ms[M+1]+414.1。
步骤五：
将化合物2e(150mg,0.36mmol)、1g(96mg,0.43mmol)和三乙胺(75mg,0.74mmol)溶解到10mL无水二氯甲烷中，室温搅拌2小时。浓缩溶剂，用硅胶柱层析纯化得到化合物2f(170mg，收率48%)。Ms[M+1]+635.1。
步骤六：
将化合物2f(110mg,0.17mmol)加入到10mL，2M的盐酸甲醇溶液中，室温搅拌过夜。收集不溶固体，用乙酸乙酯洗涤后得到1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{3-[5-氟-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-脲（化合物2）的盐酸盐(27mg，收率30%)。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm8.02(d,J=2.8,1H),7.98(d,J=5.6,1H),7.68(s,1H),7.60(dd,J1=2.8,J2=8.8,1H),7.52(d,J=8.8,1H),7.35(2H),6.33(s,1H),2.30(s,6H);Ms[M+1]+535.1。
实施例31-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{4-甲基-3-[4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-脲（:化合物3）的合成
合成路线3
步骤一：
将3a(4.34g,20mmol)、3-氨基-5-甲基吡唑(1.94g,20mmol)和二异丙基乙胺(5.17g,40mmol)加入到20mL乙醇溶液中，室温搅拌6小时。收集不溶物，得到化合物3b(1.7g，收率31%)。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm8.48(s,1H),6.42(s,1H),2.34(s,3H)。Ms[M+1]+278.1。
步骤二：
将3b(1.70g,6.1mmol)、Et3N(1.55g,15.3mmol)、DMAP(187mg,1.53mmol)溶解到40mL二氯甲烷中，将Boc2O(3.3g,15.3mmol)滴加到该溶液中。混合物室温搅拌过夜。浓缩溶剂，用硅胶柱层析纯化得到化合物3c(650mg，收率28%)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δppm8.48(s,1H),7.79(brs,1H),6.93(s,1H),2.59(s,3H),1.68(s,9H);Ms[M+1]+378.1。
步骤三：
将化合物3c(650mg,1.72mmol)、1d(272mg,1.79mmol)、Pd2(dba)3(158mg,0.17mmol)、xantphos(199mg,0.34mmol)、Cs2CO3(1.12g,3.44mmol)和二氧六环(20mL)加入到脱气后的烧瓶中，氩气保护下加热回流5小时。浓缩溶剂，用硅胶柱层析纯化得到化合物3d(130mg，收率15%)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δppm8.68(d,J=2.0,1H),8.35(s,1H),8.01(dd,J1=2.4J2=2.8,1H),7.61(brs,1H),7.43(d,J=8.4,1H),7.34(brs,1H),6.35(brs,1H),2.43(s,3H),2.34(s,3H),1.65(s,9H);Ms[M+1]+494.2。
步骤四：
将化合物3d(130mg,0.26mmol)和13mg钯碳加入到15mL甲醇中，在2atm氢气条件下室温反应过夜。LC-MS检测到反应产物生成后，过滤固体，浓缩滤液后得到粗产物3e，并将其直接用于下步合成。
步骤五：
将上步所得粗产物3e、1g(58mg,0.26mmol)和三乙胺(53mg,0.52mmol)溶解到10mL无水二氯甲烷中，室温搅拌1小时。浓缩溶剂，用硅胶柱层析纯化得到化合物3f(70mg，两步收率39%)。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm8.30(s,1H),7.93(d,J=2.4,1H),7.61(dd,J1=2.4,J2=2.4,1H),7.52(d,J=2.0,1H),7.48(d,J=8.8,1H),7.41(d,J=7.6,1H),7.26(d,J=8.4,1H),6.31(brs,1H),2.34(s,3H),2.22(s,3H),1.57(s,9H);Ms[M+1]+685.3。
步骤六：
将化合物3f(70mg,0.10mmol)加入到10mL，2M的盐酸甲醇溶液中，室温搅拌过夜。收集不溶固体，用MTBE(20mL)洗涤后得到1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{4-甲基-3-[4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-脲（化合物3）的盐酸盐(14mg，收率20%)。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm8.30(brs,1H),8.04(s,1H),7.72(s,1H),7.63(d,J=8.4,1H),7.48(d,J=8.4,1H),7.37(m,2H),6.71(brs,1H),2.48(s,3H),2.31(s,3H);Ms[M+1]+585.2。
实施例4:1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{4-甲基-3-[4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-脲（化合物4）的合成
合成路线4
步骤一：
将4a(3.0g,20mmol)、3-氨基-5-甲基吡唑(1.94g,20mmol)和二异丙基乙胺(5.17g,40mmol)加入到20mL乙醇溶液中，室温搅拌2天。收集不溶物，得到化合物4b(1.7g，收率40%)。1HNMR(400MHz,DMSO):δppm12.14(s,1H),10.30(s,1H),8.16(s,1H),6.20(s,1H),2.22(s,3H);Ms[M+1]+210.1。
步骤二：
将4b(1.70g,8mmol)、Et3N(2.0g,20mmol)、DMAP(100mg,0.8mmol)溶解到20mL二氯甲烷中，将Boc2O(3.8g,18mmol)滴加到该溶液中。混合物室温搅拌过夜。浓缩溶剂，用硅胶柱层析纯化得到化合物4c(2.86g，收率87%)。Ms[M+1]+410.2.
步骤三：
将化合物4c(0.7g,1.7mmol)、1d(285mg,1.87mmol)、Pd2(dba)3(156mg,0.17mmol)、xantphos(197mg,0.34mmol)、Cs2CO3(1.1g,3.4mmol)和二氧六环(15mL)加入到脱气后的烧瓶中，氩气保护下加热回流3小时。浓缩溶剂，用硅胶柱层析纯化得到化合物4d(360mg，收率50%)。Ms[M+1]+426.2。
步骤四：
将化合物4d(360mg,0.84mmol)和50mg10%Pd/C加入到20mL甲醇中，在2atm氢气条件下室温反应过夜。LC-MS检测到反应产物生成后，过滤固体，浓缩滤液后得到330mg粗产物4e。Ms[M+1]+396.3.
步骤五：
将上步所得330mg粗产物4e、1g(244mg,1.0mmol)和三乙胺(202mg,2.0mmol)溶解到10mL无水二氯甲烷中，室温搅拌2小时。浓缩溶剂，用硅胶柱层析纯化得到化合物4f(50mg，两步收率10%)。Ms[M+1]+617.3。
步骤六：
将化合物4f(50mg,0.08mmol)加入到10mL，2M的盐酸甲醇溶液中，室温搅拌过夜。收集不溶固体，用乙酸乙酯洗涤后得到1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{4-甲基-3-[4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-脲（化合物4）的盐酸盐(20mg，收率48%)。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm8.04(s,1H),7.90(s,1H),7.69(s,1H),7.63(d,J=7.6,1H),7.48(d,J=8.0,1H),7.38(m,2H),6.58(s,1H),6.39(m,1H),2.38(s,3H),2.31(s,3H);Ms[M+1]+517.2。
以下化合物可以根据制备化合物1、2、3、4的方法制得。
当R1=R2=R3=CH3,K=NH,A是苯基,X=O时，变化R4衍生的化合物
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{3-甲基-4-[4-甲基-6-(5-甲基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-氨基]-苯基}-脲
1-(4-氯-苯基)-3-{3-甲基-4-[4-甲基-6-(5-甲基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-氨基]-苯基}-脲
1-{3-甲基-4-[4-甲基-6-(5-甲基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-氨基]-苯基}-3-间甲苯基-脲
1-(3,4-二氯-苯基)-3-{3-甲基-4-[4-甲基-6-(5-甲基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-氨基]-苯基}-脲
1-(4-异丙基-苯基)-3-{3-甲基-4-[4-甲基-6-(5-甲基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-氨基]-苯基}-脲
苯并[1,3]二氧戊环-5-基-3-{3-甲基-4-[4-甲基-6-(5-甲基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-氨基]-苯基}-脲
1-{3-甲基-4-[4-甲基-6-(5-甲基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-氨基]-苯基}-3-吡啶-4-基-脲
1-(3-氯-4-氟-苯基)-3-{3-甲基-4-[4-甲基-6-(5-甲基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-氨基]-苯基}-脲
1-{3-甲基-4-[4-甲基-6-(5-甲基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-氨基]-苯基}-3-嘧啶-5-基-脲
1-(3-羟基-苯基)-3-{3-甲基-4-[4-甲基-6-(5-甲基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-氨基]-苯基}-脲
4-(3-{3-甲基-4-[4-甲基-6-(5-甲基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-氨基]-苯基}-脲基)-苯甲酸
1-(3,5-二羟基-苯基)-3-{3-甲基-4-[4-甲基-6-(5-甲基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-氨基]-苯基}-脲
1-{3-甲基-4-[4-甲基-6-(5-甲基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-氨基]-苯基}-3-(6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-脲
环己基-3-{3-甲基-4-[4-甲基-6-(5-甲基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-氨基]-苯基}-脲
叔丁基-3-{3-甲基-4-[4-甲基-6-(5-甲基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-氨基]-苯基}-脲
1-{3-甲基-4-[4-甲基-6-(5-甲基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-氨基]-苯基}-3-(四氢吡喃-4-基)-脲
{3-甲基-4-[4-甲基-6-(5-甲基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-氨基]-苯基}-脲
1-(3H-咪唑-4-基)-3-{3-甲基-4-[4-甲基-6-(5-甲基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-氨基]-苯基}-脲
1-{3-甲基-4-[4-甲基-6-(5-甲基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-氨基]-苯基}-3-噻唑-5-基-脲
1-{3-甲基-4-[4-甲基-6-(5-甲基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-氨基]-苯基}-3-(3-硝基-苯基)-脲
1-{3-甲基-4-[4-甲基-6-(5-甲基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-氨基]-苯基}-3-喹啉-8-基-脲
甲基-3-{3-甲基-4-[4-甲基-6-(5-甲基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-氨基]-苯基}-脲
1-{3-甲基-4-[4-甲基-6-(5-甲基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-氨基]-苯基}-3-(3-甲基硫基-苯基)-脲
1-{3-甲基-4-[4-甲基-6-(5-甲基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-氨基]-苯基}-3-哌啶-4-基-脲
1-{3-甲基-4-[4-甲基-6-(5-甲基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-氨基]-苯基}-3-(1-甲基-哌啶-4-基)-脲
1-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-3-{3-甲基-4-[4-甲基-6-(5-甲基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-氨基]-苯基}-脲
丁基-3-{3-甲基-4-[4-甲基-6-(5-甲基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-氨基]-苯基}-脲
1-(1H-苯并咪唑-5-基)-3-{3-甲基-4-[4-甲基-6-(5-甲基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-氨基]-苯基}-脲
2-苄基-3-(3-{3-甲基-4-[4-甲基-6-(5-甲基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-氨基]-苯基}-脲基)-3-氧代-丙酸
1-{3-甲基-4-[4-甲基-6-(5-甲基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-氨基]-苯基}-3-噻吩-2-基-脲
1-呋喃-2-基-3-{3-甲基-4-[4-甲基-6-(5-甲基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-氨基]-苯基}-脲
1-{3-甲基-4-[4-甲基-6-(5-甲基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-氨基]-苯基}-3-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-脲
苯并呋喃-2-基-3-{3-甲基-4-[4-甲基-6-(5-甲基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-氨基]-苯基}-脲
1-苯并[b]噻吩-2-基-3-{3-甲基-4-[4-甲基-6-(5-甲基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-氨基]-苯基}-脲
1-环戊基-3-{3-甲基-4-[4-甲基-6-(5-甲基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-氨基]-苯基}-脲
1-环丁基-3-{3-甲基-4-[4-甲基-6-(5-甲基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-氨基]-苯基}-脲
当R2=R3=CH3,R4=4-氯-3-三氟甲基苯基,K=NH,X=O，A是苯基时，变化R1衍生的化合物
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{4-[4-(5-异丙基-2H-吡唑-3-氨基)-6-甲基-嘧啶-2-氨基]-3-甲基-苯基}-脲
1-{4-[4-(5-氯-2H-吡唑-3-氨基)-6-甲基-嘧啶-2-氨基]-3-甲基-苯基}-3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{4-[4-(5-乙基-2H-吡唑-3-氨基)-6-甲基-嘧啶-2-氨基]-3-甲基-苯基}-脲
5-(2-{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-2-甲基-苯基氨基}-6-甲基-嘧啶-4-氨基)-1H-吡唑-3-甲酸
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{5-甲基-6-[4-甲基-6-(5-氧代-5H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-氨基]-吡啶-3-基}-脲
1-{4-[4-(5-乙酰基-2H-吡唑-3-氨基)-6-甲基-嘧啶-2-氨基]-3-甲基-苯基}-3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲
5-(2-{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-2-甲基-苯基氨基}-6-甲基-嘧啶-4-氨基)-1H-吡唑-3-甲酸胺
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{3-甲基-4-[4-甲基-6-(5-硝基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-氨基]-苯基}-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{3-甲基-4-[4-甲基-6-(5-苯基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-氨基]-苯基}-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{3-甲基-4-[4-甲基-6-(5-甲基硫基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-氨基]-苯基}-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{4-[4-(5-甲氧基-2H-吡唑-3-氨基)-6-甲基-嘧啶-2-氨基]-3-甲基-苯基}-脲
1-{4-[4-(5-溴-2H-吡唑-3-氨基)-6-甲基-嘧啶-2-氨基]-3-甲基-苯基}-3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲
1-{4-[4-(5-氨基-2H-吡唑-3-氨基)-6-甲基-嘧啶-2-氨基]-3-甲基-苯基}-3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{4-[4-(5-呋喃-2-基-2H-吡唑-3-氨基)-6-甲基-嘧啶-2-氨基]-3-甲基-苯基}-脲
1-{4-[4-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-氨基)-6-甲基-嘧啶-2-氨基]-3-甲基-苯基}-3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{4-[4-(5-环丙基-2H-吡唑-3-氨基)-6-甲基-嘧啶-2-氨基]-3-甲基-苯基}-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{4-[4-(5-环丁基-2H-吡唑-3-氨基)-6-甲基-嘧啶-2-氨基]-3-甲基-苯基}-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{3-甲基-4-[4-甲基-6-(5-噻吩-2-基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-氨基]-苯基}-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-(3-甲基-4-{4-甲基-6-[5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡唑-3-氨基]-嘧啶-2-氨基}-苯基)-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{4-[4-(5-氰基-2H-吡唑-3-氨基)-6-甲基-嘧啶-2-氨基]-3-甲基-苯基}-脲
5-(2-{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-2-甲基-苯基氨基}-6-甲基-嘧啶-4-氨基)-1H-吡唑-3-甲亚胺酸甲酯
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{3-甲基-4-[4-甲基-6-(2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-氨基]-苯基}-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{4-[4-(5-氟-2H-吡唑-3-氨基)-6-甲基-嘧啶-2-氨基]-3-甲基-苯基}-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{4-[4-(5-乙氧基-2H-吡唑-3-氨基)-6-甲基-嘧啶-2-氨基]-3-甲基-苯基}-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{4-[4-(5-羟基-2H-吡唑-3-氨基)-6-甲基-嘧啶-2-氨基]-3-甲基-苯基}-脲
乙酸5-(2-{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-2-甲基-苯基氨基}-6-甲基-嘧啶-4-氨基)-1H-吡唑-3-基酯
5-(2-{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-2-甲基-苯基氨基}-6-甲基-嘧啶-4-氨基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
N-[5-(2-{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-2-甲基-苯基氨基}-6-甲基-嘧啶-4-氨基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺
5-(2-{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-2-甲基-苯基氨基}-6-甲基-嘧啶-4-氨基)-1H-吡唑-3-甲脒
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-(4-{4-[5-(1-羟基-乙基)-2H-吡唑-3-氨基]-6-甲基-嘧啶-2-氨基}-3-甲基-苯基)-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{3-甲基-4-[4-甲基-6-(5-吗啉-4-基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-氨基]-苯基}-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{4-[4-(5-二甲基氨基-2H-吡唑-3-氨基)-6-甲基-嘧啶-2-氨基]-3-甲基-苯基}-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{4-[4-(5-乙炔基-2H-吡唑-3-氨基)-6-甲基-嘧啶-2-氨基]-3-甲基-苯基}-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{3-甲基-4-[4-甲基-6-(5-乙烯基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-氨基]-苯基}-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{3-甲基-4-[4-甲基-6-(5-哌嗪-1-基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-氨基]-苯基}-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{3-甲基-4-[4-甲基-6-(5'-甲基-1H,2'H-[3,3']二吡唑基-5-氨基)-嘧啶-2-氨基]-苯基}-脲
当R2=H，R3=H，R4=4-氯-3-三氟甲基苯基，K=NH，X=O，A是吡啶基，变化R1衍生的化合物
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{5-[4-(5-异丙基-2H-吡唑-3-氨基)-6-甲基-嘧啶-2-氨基]-吡啶-2-基}-脲
1-{5-[4-(5-氯-2H-吡唑-3-氨基)-6-甲基-嘧啶-2-氨基]-吡啶-2-基}-3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{5-[4-(5-乙基-2H-吡唑-3-氨基)-6-甲基-嘧啶-2-氨基]-吡啶-2-基}-脲
5-(2-{6-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-吡啶-3-氨基}-6-甲基-嘧啶-4-氨基)-1H-吡唑-3-甲酸
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{5-[4-甲基-6-(5-氧代-5H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-氨基]-吡啶-2-基}-脲
1-{5-[4-(5-乙酰基-2H-吡唑-3-氨基)-6-甲基-嘧啶-2-氨基]-吡啶-2-基}-3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲
5-(2-{6-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-吡啶-3-氨基}-6-甲基-嘧啶-4-氨基)-1H-吡唑-3-甲酸胺
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{5-[4-甲基-6-(5-硝基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-氨基]-吡啶-2-基}-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{5-[4-甲基-6-(5-苯基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-氨基]-吡啶-2-基}-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{5-[4-甲基-6-(5-甲基硫基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-氨基]-吡啶-2-基}-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{5-[4-(5-甲氧基-2H-吡唑-3-氨基)-6-甲基-嘧啶-2-氨基]-吡啶-2-基}-脲
1-{5-[4-(5-溴-2H-吡唑-3-氨基)-6-甲基-嘧啶-2-氨基]-吡啶-2-基}-3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲
1-{5-[4-(5-氨基-2H-吡唑-3-氨基)-6-甲基-嘧啶-2-氨基]-吡啶-2-基}-3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{5-[4-(5-呋喃-2-基-2H-吡唑-3-氨基)-6-甲基-嘧啶-2-氨基]-吡啶-2-基}-脲
1-{5-[4-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-氨基)-6-甲基-嘧啶-2-氨基]-吡啶-2-基}-3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{5-[4-(5-乙基-2H-吡唑-3-氨基)-6-甲基-嘧啶-2-氨基]-吡啶-2-基}-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{5-[4-(5-环丁基-2H-吡唑-3-氨基)-6-甲基-嘧啶-2-氨基]-吡啶-2-基}-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{5-[4-甲基-6-(5-噻吩-2-基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-氨基]-吡啶-2-基}-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-(5-{4-甲基-6-[5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡唑-3-氨基]-嘧啶-2-氨基}-吡啶-2-基)-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{5-[4-(5-氰基-2H-吡唑-3-氨基)-6-甲基-嘧啶-2-氨基]-吡啶-2-基}-脲
5-(2-{6-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-吡啶-3-氨基}-6-甲基-嘧啶-4-氨基)-1H-吡唑-3-甲亚胺酸甲酯
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{4-甲基-5-[4-甲基-6-(2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-氨基]-吡啶-2-基}-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{5-[4-(5-氟-2H-吡唑-3-氨基)-6-甲基-嘧啶-2-氨基]-吡啶-2-基}-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{5-[4-(5-乙氧基-2H-吡唑-3-氨基)-6-甲基-嘧啶-2-氨基]-吡啶-2-基}-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{5-[4-(5-羟基-2H-吡唑-3-氨基)-6-甲基-嘧啶-2-氨基]-吡啶-2-基}-脲
乙酸5-(2-{6-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-吡啶-3-氨基}-6-甲基-嘧啶-4-氨基)-1H-吡唑-3-基酯
5-(2-{6-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-吡啶-3-氨基}-6-甲基-嘧啶-4-氨基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
N-[5-(2-{6-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-吡啶-3-氨基}-6-甲基-嘧啶-4-氨基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺
5-(2-{6-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-吡啶-3-氨基}-6-甲基-嘧啶-4-氨基)-1H-吡唑-3-甲脒
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-(5-{4-[5-(1-羟基-乙基)-2H-吡唑-3-氨基]-6-甲基-嘧啶-2-氨基}-吡啶-2-基)-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{5-[4-甲基-6-(5-吗啉-4-基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-氨基]-吡啶-2-基}-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{5-[4-(5-二甲基氨基-2H-吡唑-3-氨基)-6-甲基-嘧啶-2-氨基]-吡啶-2-基}-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{5-[4-(5-乙炔基-2H-吡唑-3-氨基)-6-甲基-嘧啶-2-氨基]-吡啶-2-基}-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{5-[4-甲基-6-(5-乙烯基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-氨基]-吡啶-2-基}-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{5-[4-甲基-6-(5-哌嗪-1-基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-氨基]-吡啶-2-基}-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{5-[4-甲基-6-(5'-甲基-1H,2'H-[3,3']二吡唑基-5-氨基)-嘧啶-2-氨基]-吡啶-2-基}-脲
当R2=H，R3=H，R4=4-氯-3-三氟甲基苯基，K=NH，X=S，A是吡啶基，变化R1衍生的化合物
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{5-[4-(5-异丙基-2H-吡唑-3-氨基)-6-甲基-嘧啶-2-氨基]-吡啶-2-基}-硫脲
1-{5-[4-(5-氯-2H-吡唑-3-氨基)-6-甲基-嘧啶-2-氨基]-吡啶-2-基}-3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-硫脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{5-[4-(5-乙基-2H-吡唑-3-氨基)-6-甲基-嘧啶-2-氨基]-吡啶-2-基}-硫脲
5-(2-{6-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-硫脲基]-吡啶-3-氨基}-6-甲基-嘧啶-4-氨基)-1H-吡唑-3-甲酸
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{5-[4-甲基-6-(5-氧代-5H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-氨基]-吡啶-2-基}-硫脲
1-{5-[4-(5-乙酰基-2H-吡唑-3-氨基)-6-甲基-嘧啶-2-氨基]-吡啶-2-基}-3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-硫脲
5-(2-{6-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-硫脲基]-吡啶-3-氨基}-6-甲基-嘧啶-4-氨基)-1H-吡唑-3-甲酸胺
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{5-[4-甲基-6-(5-硝基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-氨基]-吡啶-2-基}-硫脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{5-[4-甲基-6-(5-苯基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-氨基]-吡啶-2-基}-硫脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{5-[4-甲基-6-(5-甲基硫基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-氨基]-吡啶-2-基}-硫脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{5-[4-(5-甲氧基-2H-吡唑-3-氨基)-6-甲基-嘧啶-2-氨基]-吡啶-2-基}-硫脲
1-{5-[4-(5-溴-2H-吡唑-3-氨基)-6-甲基-嘧啶-2-氨基]-吡啶-2-基}-3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-硫脲
1-{5-[4-(5-氨基-2H-吡唑-3-氨基)-6-甲基-嘧啶-2-氨基]-吡啶-2-基}-3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-硫脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{5-[4-(5-呋喃-2-基-2H-吡唑-3-氨基)-6-甲基-嘧啶-2-氨基]-吡啶-2-基}-硫脲
1-{5-[4-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-氨基)-6-甲基-嘧啶-2-氨基]-吡啶-2-基}-3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-硫脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{5-[4-(5-环丙基-2H-吡唑-3-氨基)-6-甲基-嘧啶-2-氨基]-吡啶-2-基}-硫脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{5-[4-(5-环丁基-2H-吡唑-3-氨基)-6-甲基-嘧啶-2-氨基]-吡啶-2-基}-硫脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{5-[4-甲基-6-(5-噻吩-2-基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-氨基]-吡啶-2-基}-硫脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-(5-{4-甲基-6-[5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡唑-3-氨基]-嘧啶-2-氨基}-吡啶-2-基)-硫脲
(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{5-[4-(5-氰基-2H-吡唑-3-氨基)-6-甲基-嘧啶-2-氨基]-吡啶-2-基}-硫脲
5-(2-{6-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-硫脲基]-吡啶-3-氨基}-6-甲基-嘧啶-4-氨基)-1H-吡唑-3-甲亚胺酸甲酯
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{4-甲基-5-[4-甲基-6-(2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-氨基]-吡啶-2-基}-硫脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{5-[4-(5-氟-2H-吡唑-3-氨基)-6-甲基-嘧啶-2-氨基]-吡啶-2-基}-硫脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{5-[4-(5-乙氧基-2H-吡唑-3-氨基)-6-甲基-嘧啶-2-氨基]-吡啶-2-基}-硫脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{5-[4-(5-羟基-2H-吡唑-3-氨基)-6-甲基-嘧啶-2-氨基]-吡啶-2-基}-硫脲
乙酸5-(2-{6-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-硫脲基]-吡啶-3-氨基}-6-甲基-嘧啶-4-氨基)-1H-吡唑-3-基酯
5-(2-{6-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-硫脲基]-吡啶-3-氨基}-6-甲基-嘧啶-4-氨基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
N-[5-(2-{6-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-硫脲基]-吡啶-3-氨基}-6-甲基-嘧啶-4-氨基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺
5-(2-{6-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-硫脲基]-吡啶-3-氨基}-6-甲基-嘧啶-4-氨基)-1H-吡咯-3-甲脒
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-(5-{4-[5-(1-羟基-乙基)-2H-吡唑-3-氨基]-6-甲基-嘧啶-2-氨基}-吡啶-2-基)-硫脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{5-[4-甲基-6-(5-吗啉-4-基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-氨基]-吡啶-2-基}-硫脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{5-[4-(5-二甲基氨基-2H-吡唑-3-氨基)-6-甲基-嘧啶-2-氨基]-吡啶-2-基}-硫脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{5-[4-(5-乙炔基-2H-吡唑-3-氨基)-6-甲基-嘧啶-2-氨基]-吡啶-2-基}-硫脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{5-[4-甲基-6-(5-乙烯基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-氨基]-吡啶-2-基}-硫脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{5-[4-甲基-6-(5-哌嗪-1-基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-氨基]-吡啶-2-基}-硫脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{5-[4-甲基-6-(5'-甲基-1H,2'H-[3,3']二吡唑基-5-氨基)-嘧啶-2-氨基]-吡啶-2-基}-硫脲
实施例51-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{3-[5-氟-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-嘧啶-2-基]-4-甲基-苯基}-脲（化合物5）的合成
合成路线5
步骤一：
置换空气，在氮气保护条件下将化合物5a(1.05g,5mmol),5b(1.5g,6mmol),Pd(dppf)Cl2(365mg,0.5mmol)andKOAc(980mg,10mmol)加入到20mL1,4-二氧六环的溶液中，加热回流搅拌过夜。冷却到室温，浓缩滤液，用硅胶柱层析纯化得到1.2g化合物5c，收率93%。1HNMR(400MHz,CDCl3):δppm8.62(d,J=2.4,1H),8.15(dd,J1=2.4,J2=2.8,1H),7.31(d,J=8.0,1H),2.65(s,3H),1.38(s,12H).
步骤二：
将化合物2c(540mg,1.26mmol)、5c(400mg,1.5mmol)、Pd(dppf)Cl2(95mg,0.13mmol)、Na2CO3(270mg,2.5mmol)、二氧六环(20mL)和水(1mL)加入到脱气后的烧瓶中，氩气保护下加热回流3小时。浓缩溶剂，用硅胶柱层析纯化得到化合物5d(510mg，收率77%)。Ms[M+1]+529.3。
步骤三：
将化合物5d(510mg,0.96mmol)和400mg兰尼镍加入到50mL甲醇中，在2atm氢气条件下室温反应过夜。LC-MS检测到反应产物生成后，过滤固体，浓缩滤液后得到粗产物5e(430mg)。Ms[M+1]+499.3。
步骤四：
将上步所得200mg粗产物5e、1g(98mg,0.44mmol)和三乙胺(81mg,0.8mmol)溶解到10mL无水二氯甲烷中，室温搅拌过夜。浓缩溶剂，用硅胶柱层析纯化得到化合物5f(60mg，两步收率19%)。Ms[M+1]+720.3
步骤五：
将化合物5f(60mg,0.08mmol)加入到10mL，2M的盐酸甲醇溶液中，室温搅拌过夜。收集不溶固体，用乙酸乙酯洗涤后得到1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{3-[5-氟-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-嘧啶-2-基]-4-甲基-苯基}-脲（化合物5）的盐酸盐(20mg，收率46%)。1HNMR(400MHz,DMSO):δppm11.18(brs,1H),10.06(brs,1H),9.64(s,1H),8.70(s,1H),8.14(s,1H),7.91(s,1H),7.61(s,2H),7.46(s,1H),7.28(s,1H),6.52(s,1H),2.37(s,3H),2.26(s,3H);Ms[M+1]+520.2。
以下化合物可以应用制备化合物5的方法制得。
当R2=H，R3=CH3，R4=4-氯-3-三氟甲基苯基，K不存在，X=O，A是苯基时，变化R1衍生的化合物
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{4-[4-(5-乙基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-基]-3-甲基-苯基}-脲
1-{4-[4-(5-氯-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-基]-3-甲基-苯基}-3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{4-[4-(5-乙基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-基]-3-甲基-苯基}-脲
5-(2-{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-2-甲基-苯基}-嘧啶-4-氨基)-1H-吡唑-3-甲酸
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{3-甲基-4-[4-(5-氧代-5H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-基]-苯基}-脲
1-{4-[4-(5-乙酰基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-基]-3-甲基-苯基}-3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲
5-(2-{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-2-甲基-苯基}-嘧啶-4-氨基)-1H-吡唑-3-甲酸胺
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{3-甲基-4-[4-(5-硝基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-基]-苯基}-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{3-甲基-4-[4-(5-苯基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-基]-苯基}-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{3-甲基-4-[4-(5-甲基硫基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-基]-苯基}-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{4-[4-(5-甲氧基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-基]-3-甲基-苯基}-脲
1-{4-[4-(5-溴-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-基]-3-甲基-苯基}-3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲
1-{4-[4-(5-氨基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-基]-3-甲基-苯基}-3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{4-[4-(5-呋喃-2-基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-基]-3-甲基-苯基}-脲
1-{4-[4-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-基]-3-甲基-苯基}-3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{4-[4-(5-环丙基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-基]-3-甲基-苯基}-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{4-[4-(5-环丁基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-基]-3-甲基-苯基}-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{3-甲基-4-[4-(5-噻吩-2-基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-基]-苯基}-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-(3-甲基-4-{4-[5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡唑-3-氨基]-嘧啶-2-基}-苯基)-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{4-[4-(5-氰基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-基]-3-甲基-苯基}-脲
5-(2-{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-2-甲基-苯基}-嘧啶-4-氨基)-1H-吡唑-3-甲亚胺酸甲酯
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{3-甲基-4-[4-(2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-基]-苯基}-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{4-[4-(5-氟-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-基]-苯基}-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{4-[4-(5-乙氧基-2H-吡唑-3-氨基)-6-甲基-嘧啶-2-基]-苯基}-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{4-[4-(5-羟基-2H-吡唑-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-苯基}-脲
乙酸5-(2-{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基}-嘧啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基酯
5-(2-{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基}-嘧啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
N-[5-(2-{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-2-甲基-苯基}-嘧啶-4-氨基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺
5-(2-{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-2-甲基-苯基}-嘧啶-4-氨基)-1H-吡唑-3-甲脒
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-(4-{4-[5-(1-羟基-乙基)-2H-吡唑-3-氨基]-嘧啶-2-基}-3-甲基-苯基)-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{3-甲基-4-[4-(5-吗啉-4-基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-基]-苯基}-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{4-[4-(5-二甲基氨基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-基]-3-甲基-苯基}-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{4-[4-(5-乙炔基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-基]-3-甲基-苯基}-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{3-甲基-4-[4-(5-乙烯基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-基]-苯基}-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{3-甲基-4-[4-(5-哌嗪-1-基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-基]-苯基}-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{3-甲基-4-[4-(5'-甲基-1H,2'H-[3,3']二吡唑基-5-氨基)-嘧啶-2-基]-苯基}-脲
实施例6:1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{4-甲基-3-[5-甲基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-脲（化合物6）的合成
合成路线6
步骤一：
将6a(3.3g,20mmol)、3-氨基-5-甲基吡唑(1.94g,20mmol)和二异丙基乙胺(5.17g,40mmol)加入到20mL二氧六环溶液中，加热回流过夜。浓缩溶剂，用硅胶柱层析纯化后得到化合物6b(1.5g，收率33%)。1HNMR(400MHz,DMSO):δppm12.18(s,1H),9.31(s,1H),7.97(s,1H),6.37(s,1H),2.25(s,3H),2.12(s,3H);Ms[M+1]+224.1.
步骤二：
将6b(1.5g,6.7mmol)、Et3N(2.0g,20mmol)、DMAP(100mg,0.8mmol)溶解到20mL二氯甲烷中，将Boc2O(3.8g,18mmol)滴加到该溶液中。混合物室温搅拌过夜。浓缩溶剂，用硅胶柱层析纯化得到化合物6c(2.45g，收率86%)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δppm8.51(s,1H),6.46(s,1H),2.49(s,3H),2.24(s,3H),1.56(s,9H),1.45(s,9H);and8.42(d,J=0.8,1H),6.02(s,1H),2.30(s,3H),2.26(s,3H),1.60(s,9H),1.45(s,9H);Ms[M+1]+424.2.
步骤三：
将化合物6c(551mg,1.3mmol)、1d(230mg,1.5mmol)、Pd2(dba)3(130mg,0.14mmol)、xantphos(160mg,0.27mmol)、Cs2CO3(880mg,2.7mmol)和二氧六环(15mL)加入到脱气后的烧瓶中，氩气保护下加热回流3小时。浓缩溶剂，用硅胶柱层析纯化得到化合物6d(370mg，收率52%)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δppm9.02(d,J=6.0,1H),8.40(s,1H),7.76(dd,J1=8.4,J2=2.4,1H),7.27(s,1H),6.93(s,1H),6.49(s,1H),2.51(s,3H),2.38(s,3H),2.20(s,3H),1.56(s,9H),1.45(s,9H);Ms[M+1]+540.3.
步骤四：
将化合物6d(370mg,0.69mmol)和10%Pd/C(50mg)加入到20mL甲醇中，在2atm氢气条件下室温反应过夜。LC-MS检测到反应产物生成后，过滤固体，浓缩滤液后得到粗产物6e，并将其直接用于下步合成。Ms[M+1]+510.3。
步骤五：
将上步所得粗产物6e、1g(167mg,0.75mmol)和三乙胺(138mg,1.37mmol)溶解到5mL无水二氯甲烷中，室温搅拌2小时。浓缩溶剂，用硅胶柱层析纯化得到化合物6f(320mg，两步收率63%)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δppm8.19(s,1H),8.11(s,1H),7.88(s,1H),7.63(s,1H),7.57(d,J=8.4,1H),7.31(m,2H),6.85(m,2H),6.63(s,1H),6.57(s,1H),2.49(s,3H),2.01(s,3H),1.93(s,3H),1.51(s,9H),1.42(s,9H);Ms[M+1]+731.3.
步骤六：
将化合物6f(320mg,0.43mmol)加入到10mL，2M的盐酸甲醇溶液中，室温搅拌过夜。收集不溶固体，用乙酸乙酯洗涤后得到1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{4-甲基-3-[5-甲基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-脲（化合物6）的盐酸盐(230mg，收率83%)。1HNMR(400MHz,DMSO):δppm12.44(s,1H),10.26(s,1H),10.06(s,1H),10.04(s,1H),9.62(s,1H),8.10(s,1H),7.79(s,1H),7.60(s,2H),7.56(d,J=2.0,1H),7.37(dd,J1=8.4,J2=2.0,1H),7.27(d,J=8.4,1H),6.07(s,1H),2.14(s,3H),2.12(s,3H),2.10(s,3H);Ms[M+1]+531.2.
实施例71-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{4-甲基-3-[5-甲基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-5-硝基-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-脲（化合物7）的合成
合成路线7
步骤一：
将7a(2g,13.1mmol)、Et3N(2.6g,26.2mmol))溶解到30mL四氢呋喃中，将Boc2O(3.4g,15.7mmol)滴加到该溶液中。60℃搅拌过夜。浓缩溶剂，用硅胶柱层析纯化得到化合物7b(2.9g，收率88%)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δppm8.07(d,J=2.4,1H),7.50(d,J=7.6,1H),7.23(d,J=8.4,1H),6.81(brs,1H),2.53(s,3H),1.53(s,9H).
步骤二：
将化合物7b(2.9g,11.5mmol)和10%Pd/C(290mg)加入到30mL甲醇中，在2atm氢气条件下室温反应过夜。LC-MS检测到反应产物生成后，过滤固体，浓缩滤液后得到化合物7c(2.3g,收率91%)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δppm6.97(s,1H),6.94(d,J=8.0,1H),6.51(dd,J1=2.0,J2=2.0,1H),6.34(brs,1H),3.62(brs,2H),2.12(s,3H),1.53(s,9H);Ms[M-55]+167.1.
步骤三：
将7d(5g,25.8mmol)、3-氨基-5-甲基吡唑(2.5g,25.8mmol)和二异丙基乙胺(6.7g,51.6mmol)加入到40mL二氧六环溶液中，室温搅拌1小时。浓缩溶剂，用乙醇洗涤残留物，过滤得到化合物7e(6.5g，收率100%)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δppm9.19(s,1H),6.73(s,1H),2.41(s,3H);Ms[M+1]+255.0.
步骤四：
将化合物7e(500mg,1.96mmol)、7c(480mg,2.16mmol)、Pd2(dba)3(179mg,0.196mmol)、xantphos(226mg,0.39mmol)、Cs2CO3(1.28g,3.92mmol)和二氧六环(15mL)加入到脱气后的烧瓶中，氩气保护下加热回流3小时。浓缩溶剂，用硅胶柱层析纯化得到化合物7f(350mg，收率41%)。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm9.01(s,1H),7.53(s,1H),7.38(s,1H),7.19(d,J=7.6,1H),5.92(s,1H),2.19(s,3H),2.11(s,3H),1.49(s,9H);Ms[M+1]+441.2.
步骤五：
将4mLTFA滴加到12mL二氯甲烷中，室温搅拌1小时。浓缩溶剂，所得化合物7g粗产物直接用于下步反应。
步骤六：
将上步所得粗产物7g、1g(194mg,0.87mmol)和三乙胺(241mg,2.39mmol)溶解到10mL无水二氯甲烷中，室温搅拌2小时。浓缩溶剂，用硅胶柱层析纯化得到1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{4-甲基-3-[5-甲基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-5-硝基-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-脲（化合物7）(201mg，两步收率45%)。1HNMR(400MHz,DMSO):δppm12.18(s,1H),10.36(s,1H),10.14(s,1H),9.10(m,2H),8.09(s,1H),7.60(s,2H),7.46(m,2H),7.25(d,J=8.0,1H),5.84(s,1H0,2.14(s,3H),2.00(s,3H);Ms[M+1]+562.2.
实施例81-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{4-甲基-3-[5-甲基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-5-氨基-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-脲（化合物8）的合成
合成路线8
将化合物7b(40mg,0.07mmol)和10%Pd/C(4mg)加入到5mL甲醇中，在2atm氢气条件下室温反应过夜。LC-MS检测到反应产物生成后，过滤固体，浓缩滤液，用硅胶柱层析纯化后得到1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{4-甲基-3-[5-甲基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-5-氨基-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-脲（化合物8）(23mg,收率61%)。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm8.04(d,J=2.4,1H),7.70(d,J=1.2,1H),7.62(dd,J1=2.4,J2=2.8,1H),7.50(m,2H),7.34(m,2H),6.50(s,1H),2.44(s,3H),2.31(s,3H);Ms[M+1]+532.2.
实施例91-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{3-[5-甲氧基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-脲（化合物9）的合成
合成路线9
步骤一：
将9a(3g,16.8mmol)、3-氨基-5-甲基吡唑(1.6g,16.8mmol)和二异丙基乙胺(4.3g,33.6mmol)加入到25mL二氧六环溶液中，室温搅拌48小时。浓缩溶剂，用乙醇洗涤残留物，过滤得到化合物9b(2.4g，收率60%)。Ms[M+1]+240.1.
步骤二：
将化合物9b(2.4g,7.1mmol)、1d(1.1g,7.1mmol)和对甲基苯磺酸(2.4g,14.2mmol)加入到35mL二氧六环溶液中，加热回流搅拌4天。浓缩溶剂，用硅胶柱层析纯化得到化合物9c(1.0g，收率40%)。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm8.85(s,1H),7.83(dd,J1=2.0,J2=2.0,1H),7.75(s,1H),7.42(d,J=8.4,1H),6.26(brs,1H),3.94(s,3H),2.43(s,3H),2.22(s,3H);Ms[M+1]+356.1.
步骤三：
将化合物9c(460mg,1.30mmol)和10%Pd/C(46mg)加入到30mL甲醇中，在2atm氢气条件下室温反应过夜。LC-MS检测到反应产物生成后，过滤固体，浓缩滤液，得到的粗产物直接用于下步反应。
步骤四：
将上步所得粗产物9d、1g(245mg,1.1mmol)和三乙胺(222mg,2.2mmol)溶解到20mL无水二氯甲烷中，室温搅拌2小时。浓缩溶剂，用硅胶柱层析纯化得到1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{3-[5-甲氧基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-脲（化合物9）(250mg，两步收率35%)。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm7.96(d,J=2.0,1H),7.69(s,1H),7.62(m,2H),7.49(d,J=8.8,1H),7.21(m,2H),6.18(s,1H),3.90(s,3H),2.26(s,3H),2.20(s,3H);Ms[M+1]+547.2.
实施例101-{3-[5-苄氧基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲（化合物10）的合成
合成路线10
步骤一：
将催化量的浓硫酸加入到化合物10a(33.2g,0.2mol)的300mL乙醇溶液中。反应加热回流过夜。浓缩溶剂，将所得残留物溶到乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，收集有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩溶剂后得到化合物10b(35g,收率90%)。
步骤二：
将钠(7.13g,0.31mol)加入到500mL甲苯中。再将甲酸乙酯(22.9g,0.31mol)和10b(60g,0.31mol)在低于30℃的条件下滴加到上述溶液中。反应混合物在室温下搅拌过夜。浓缩溶剂，所得的残留物溶解到300mL乙醇中，再将盐酸胍(29.45g,0.31mol)加入其中。反应加热回流过夜。浓缩溶剂，向其中加入100mL水，用1NHCl将它调节到pH=2。收集不溶固体，干燥后得到化合物10c(30g,收率,44%)。Ms[M+1]+219.1.
步骤三：
将化合物10c(8.9g,40mmol)加入到100mLPOCl3中，加热回流5小时。蒸除部分POCl3，向其中加入冰水，在低于10℃条件下用氨水调节pH=7-8，再用乙酸乙酯萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩溶剂，得到化合物10d(1.7g,收率16.7%)。Ms[M+1]+255.1.
步骤四：
将化合物10d(1.5g,5.9mmol)、3-氨基-5-甲基吡唑(578mg,5.9mmol)和二异丙基乙胺(1.5g,12mmol)加入到20mL乙醇溶液中，室温搅拌过夜。浓缩溶剂，用硅胶柱分离得到化合物10e(650mg,收率35%)。Ms[M+1]+316.1.
步骤五：
将化合物10e(650mg,2.05mmol)、1d(375mg,2.45mmol)和催化剂量的对甲基苯磺酸加入到10mL二氧六环溶液中，加热回流搅拌7天。浓缩溶剂，用硅胶柱分离得到粗产物10f(600mg)。Ms[M+1]+432.1.
步骤六：
将化合物10f(600mg,粗产物)、锌粉(904mg,13.9mmol)和氯化铵(738mg,13.9mmol)加入到甲醇(10mL)和四氢呋喃(10mL)混合溶剂中。在室温下反应5小时，过滤固体，浓缩滤液，得到粗产物10g(250mg)。Ms[M+1]+402.1.
步骤七：
将化合物10g(250mg,0.62mmol)、1g(137mg,0.62mmol)和Et3N(125mg,1.24mmol)加入到无水四氢呋喃(10mL)中，再在室温下搅拌2小时。浓缩滤液，用硅胶柱分离纯化得到1-{3-[5-苄氧基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲（化合物10）(170mg,收率44%)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δppm:8.03(s,1H),7.95(s,1H),7.66(m,3H),7.46(m,5H),7.34(s,2H),6.46(s,1H),5.24(s,2H),2.36(s,3H),2.28(s,3H);MS[M+1]+623.0.
实施例111-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{3-[5-羟基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-脲（化合物11）的合成
合成路线11
将化合物10(120mg,0.19mmol)、10%Pd/C(100mg)和3滴浓盐酸加入到10mL甲醇和10mL乙酸乙酯溶剂中，在常压氢气条件下室温反应3小时。LC-MS检测到反应产物生成后，过滤固体，浓缩滤液，粗产物用制备TLC分离纯化得到1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{3-[5-羟基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-脲（化合物11）(14mg,收率13.8%)。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm:8.03(s,1H),7.64(m,2H),7.43(m,1H),7.33(m,3H),6.52(s,1H),2.45(s,3H),2.30(s,3H);MS[M+1]+533.0.
用与上述化合物制备相类似的方法可以制得下列化合物。
当R1=R2=R3=CH3,K=X=O,A是苯基时，变化R4衍生的化合物
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{3-甲基-4-[4-甲基-6-(5-甲基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-基氧代]-苯基}-脲
1-(4-氯-苯基)-3-{3-甲基-4-[4-甲基-6-(5-甲基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-氨基]-苯基}-脲
1-{3-甲基-4-[4-甲基-6-(5-甲基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-基氧代]-苯基}-3-间甲苯基-脲
1-(3,4-二氯-苯基)-3-{3-甲基-4-[4-甲基-6-(5-甲基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-基氧代]-苯基}-脲
1-(4-异丙基-苯基)-3-{3-甲基-4-[4-甲基-6-(5-甲基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-基氧代]-苯基}-脲
苯并[1,3]二氧戊环-5-基-3-{3-甲基-4-[4-甲基-6-(5-甲基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-基氧代]-苯基}-脲
1-{3-甲基-4-[4-甲基-6-(5-甲基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-基氧代]-苯基}-3-吡啶-4-基-脲
1-(3-氯-4-氟-苯基)-3-{3-甲基-4-[4-甲基-6-(5-甲基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-基氧代]-苯基}-脲
1-{3-甲基-4-[4-甲基-6-(5-甲基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-基氧代]-苯基}-3-嘧啶-5-基-脲
1-(3-羟基-苯基)-3-{3-甲基-4-[4-甲基-6-(5-甲基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-基氧代]-苯基}-脲
4-(3-{3-甲基-4-[4-甲基-6-(5-甲基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-基氧代]-苯基}-脲基)-苯甲酸
1-(3,5-二羟基-苯基)-3-{3-甲基-4-[4-甲基-6-(5-甲基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-基氧代]-苯基}-脲
1-{3-甲基-4-[4-甲基-6-(5-甲基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-基氧代]-苯基}-3-(6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-脲
环己基-3-{3-甲基-4-[4-甲基-6-(5-甲基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-基氧代]-苯基}-脲
叔丁基-3-{3-甲基-4-[4-甲基-6-(5-甲基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-基氧代]-苯基}-脲
1-{3-甲基-4-[4-甲基-6-(5-甲基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-基氧代]-苯基}-3-(四氢吡喃-4-基)-脲
{3-甲基-4-[4-甲基-6-(5-甲基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-基氧代]-苯基}-脲
1-(3H-咪唑-4-基)-3-{3-甲基-4-[4-甲基-6-(5-甲基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-基氧代]-苯基}-脲
1-{3-甲基-4-[4-甲基-6-(5-甲基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-基氧代]-苯基}-3-噻唑-5-基-脲
1-{3-甲基-4-[4-甲基-6-(5-甲基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-基氧代]-苯基}-3-(3-硝基-苯基)-脲
1-{3-甲基-4-[4-甲基-6-(5-甲基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-基氧代]-苯基}-3-喹啉-8-基-脲
甲基-3-{3-甲基-4-[4-甲基-6-(5-甲基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-基氧代]-苯基}-脲
1-{3-甲基-4-[4-甲基-6-(5-甲基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-基氧代]-苯基}-3-(3-甲基硫基-苯基)-脲
1-{3-甲基-4-[4-甲基-6-(5-甲基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-基氧代]-苯基}-3-哌啶-4-基-脲
1-{3-甲基-4-[4-甲基-6-(5-甲基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-基氧代]-苯基}-3-(1-甲基-哌啶-4-基)-脲
1-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-3-{3-甲基-4-[4-甲基-6-(5-甲基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-基氧代]-苯基}-脲
丁基-3-{3-甲基-4-[4-甲基-6-(5-甲基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-基氧代]-苯基}-脲
1-(1H-苯并咪唑-5-基)-3-{3-甲基-4-[4-甲基-6-(5-甲基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-基氧代]-苯基}-脲
2-苄基-3-(3-{3-甲基-4-[4-甲基-6-(5-甲基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-基氧代]-苯基}-脲基)-3-氧代-丙酸
1-{3-甲基-4-[4-甲基-6-(5-甲基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-基氧代]-苯基}-3-噻吩-2-基-脲
呋喃-2-基-3-{3-甲基-4-[4-甲基-6-(5-甲基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-基氧代]-苯基}-脲
1-{3-甲基-4-[4-甲基-6-(5-甲基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-基氧代]-苯基}-3-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-脲
苯并呋喃-2-基-3-{3-甲基-4-[4-甲基-6-(5-甲基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-基氧代]-苯基}-脲
苯并[b]噻吩-2-基-3-{3-甲基-4-[4-甲基-6-(5-甲基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-基氧代]-苯基}-脲
环戊基-3-{3-甲基-4-[4-甲基-6-(5-甲基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-基氧代]-苯基}-脲
环丁基-3-{3-甲基-4-[4-甲基-6-(5-甲基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-基氧代]-苯基}-脲
当R1=R2=R3=CH3,K=S,X=O,A是苯基时，变化R4衍生的化合物
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{3-甲基-4-[4-甲基-6-(5-甲基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-基硫基]-苯基}-脲
1-(4-氯-苯基)-3-{3-甲基-4-[4-甲基-6-(5-甲基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-基硫基]-苯基}-脲
1-{3-甲基-4-[4-甲基-6-(5-甲基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-基硫基]-苯基}-3-间甲苯基-脲
1-(3,4-二氯-苯基)-3-{3-甲基-4-[4-甲基-6-(5-甲基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-基硫基]-苯基}-脲
1-(4-异丙基-苯基)-3-{3-甲基-4-[4-甲基-6-(5-甲基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-基硫基]-苯基}-脲
1-苯并[1,3]二氧戊环-5-基-3-{3-甲基-4-[4-甲基-6-(5-甲基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-基硫基]-苯基}-脲
1-{3-甲基-4-[4-甲基-6-(5-甲基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-基硫基]-苯基}-3-吡啶-4-基-脲
1-(3-氯-4-氟-苯基)-3-{3-甲基-4-[4-甲基-6-(5-甲基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-基硫基]-苯基}-脲
1-{3-甲基-4-[4-甲基-6-(5-甲基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-基硫基]-苯基}-3-嘧啶-5-基-脲
1-(3-羟基-苯基)-3-{3-甲基-4-[4-甲基-6-(5-甲基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-基硫基]-苯基}-脲
4-(3-{3-甲基-4-[4-甲基-6-(5-甲基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-基硫基]-苯基}-脲基)-苯甲酸
1-(3,5-二羟基-苯基)-3-{3-甲基-4-[4-甲基-6-(5-甲基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-基硫基]-苯基}-脲
1-{3-甲基-4-[4-甲基-6-(5-甲基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-基硫基]-苯基}-3-(6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-脲
1-环己基-3-{3-甲基-4-[4-甲基-6-(5-甲基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-基硫基]-苯基}-脲
1-叔丁基-3-{3-甲基-4-[4-甲基-6-(5-甲基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-基硫基]-苯基}-脲
1-{3-甲基-4-[4-甲基-6-(5-甲基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-基硫基]-苯基}-3-(四氢吡喃-4-基)-脲
{3-甲基-4-[4-甲基-6-(5-甲基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-基硫基]-苯基}-脲
1-(3H-咪唑-4-基)-3-{3-甲基-4-[4-甲基-6-(5-甲基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-基硫基]-苯基}-脲
1-{3-甲基-4-[4-甲基-6-(5-甲基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-基硫基]-苯基}-3-噻唑-5-基-脲
1-{3-甲基-4-[4-甲基-6-(5-甲基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-基硫基]-苯基}-3-(3-硝基-苯基)-脲
1-{3-甲基-4-[4-甲基-6-(5-甲基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-基硫基]-苯基}-3-喹啉-8-基-脲
甲基-3-{3-甲基-4-[4-甲基-6-(5-甲基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-基硫基]-苯基}-脲
1-{3-甲基-4-[4-甲基-6-(5-甲基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-基硫基]-苯基}-3-(3-甲基硫基-苯基)-脲
1-{3-甲基-4-[4-甲基-6-(5-甲基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-基硫基]-苯基}-3-哌啶-4-基-脲
1-{3-甲基-4-[4-甲基-6-(5-甲基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-基硫基]-苯基}-3-(1-甲基-哌啶-4-基)-脲
1-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-3-{3-甲基-4-[4-甲基-6-(5-甲基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-基硫基]-苯基}-脲
丁基-3-{3-甲基-4-[4-甲基-6-(5-甲基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-基硫基]-苯基}-脲
1-(1H-苯并咪唑-5-基)-3-{3-甲基-4-[4-甲基-6-(5-甲基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-基硫基]-苯基}-脲
2-苄基-3-(3-{3-甲基-4-[4-甲基-6-(5-甲基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-基硫基]-苯基}-脲基)-3-氧代-丙酸
1-{3-甲基-4-[4-甲基-6-(5-甲基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-基硫基]-苯基}-3-噻吩-2-基-脲
呋喃-2-基-3-{3-甲基-4-[4-甲基-6-(5-甲基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-基硫基]-苯基}-脲
1-{3-甲基-4-[4-甲基-6-(5-甲基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-基硫基]-苯基}-3-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-脲
苯并呋喃-2-基-3-{3-甲基-4-[4-甲基-6-(5-甲基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-基硫基]-苯基}-脲
1-苯并[b]噻吩-2-基-3-{3-甲基-4-[4-甲基-6-(5-甲基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-基硫基]-苯基}-脲
环戊基-3-{3-甲基-4-[4-甲基-6-(5-甲基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-基硫基]-苯基}-脲
1-环丁基-3-{3-甲基-4-[4-甲基-6-(5-甲基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-基硫基]-苯基}-脲
当R2=R3=CH3,K=S,X=O,A是苯基时，变化R1和R4衍生的化合物
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{4-[4-(5-异丙基-2H-吡唑-3-氨基)-6-甲基-嘧啶-2-基硫基]-3-甲基-苯基}-脲
1-(4-氯-苯基)-3-{4-[4-(5-氯-2H-吡唑-3-氨基)-6-甲基-嘧啶-2-基硫基]-3-甲基-苯基}-脲
1-{4-[4-(5-乙基-2H-吡唑-3-氨基)-6-甲基-嘧啶-2-基硫基]-3-甲基-苯基}-3-间甲苯基-脲
5-(2-{4-[3-(3,4-二氯-苯基)-脲基]-2-甲基-苯基硫基}-6-甲基-嘧啶-4-氨基)-1H-吡唑-3-甲酸
1-(4-异丙基-苯基)-3-{3-甲基-4-[4-甲基-6-(5-氧代-5H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-基硫基]-苯基}-脲
1-{4-[4-(5-乙酰基-2H-吡唑-3-氨基)-6-甲基-嘧啶-2-基硫基]-3-甲基-苯基}-3-苯并[1,3]二氧戊环-5-基-脲
5-{6-甲基-2-[2-甲基-4-(3-吡啶-4-基-脲基)-苯基硫基]-嘧啶-4-氨基}-1H-吡唑-3-甲酸胺
1-(3-氯-4-氟-苯基)-3-{3-甲基-4-[4-甲基-6-(5-硝基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-基硫基]-苯基}-脲
1-{3-甲基-4-[4-甲基-6-(5-苯基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-基硫基]-苯基}-3-嘧啶-5-基-脲
1-(3-羟基-苯基)-3-{3-甲基-4-[4-甲基-6-(5-甲基硫基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-基硫基]-苯基}-脲
4-(3-{4-[4-(5-甲氧基-2H-吡唑-3-氨基)-6-甲基-嘧啶-2-基硫基]-3-甲基-苯基}-脲基)-苯甲酸
1-{4-[4-(5-溴-2H-吡唑-3-氨基)-6-甲基-嘧啶-2-基硫基]-3-甲基-苯基}-3-(3,5-二羟基-苯基)-脲
1-{4-[4-(5-氨基-2H-吡唑-3-氨基)-6-甲基-嘧啶-2-基硫基]-3-甲基-苯基}-3-(6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-脲
环己基-3-{4-[4-(5-呋喃-2-基-2H-吡唑-3-氨基)-6-甲基-嘧啶-2-基硫基]-3-甲基-苯基}-脲
1-叔丁基-3-{4-[4-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-氨基)-6-甲基-嘧啶-2-基硫基]-3-甲基-苯基}-脲
1-{4-[4-(5-环丙基-2H-吡唑-3-氨基)-6-甲基-嘧啶-2-基硫基]-3-甲基-苯基}-3-(四氢吡喃-4-基)-脲
{4-[4-(5-环丁基-2H-吡唑-3-氨基)-6-甲基-嘧啶-2-基硫基]-3-甲基-苯基}-脲
1-(3H-咪唑-4-基)-3-{3-甲基-4-[4-甲基-6-(5-噻吩-2-基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-基硫基]-苯基}-脲
1-(3-甲基-4-{4-甲基-6-[5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡唑-3-氨基]-嘧啶-2-基硫基}-苯基)-3-噻唑-5-基-脲
1-{4-[4-(5-氰基-2H-吡唑-3-氨基)-6-甲基-嘧啶-2-基硫基]-3-甲基-苯基}-3-(3-硝基-苯基)-脲
5-{6-甲基-2-[2-甲基-4-(3-喹啉-8-基-脲基)-苯基硫基]-嘧啶-4-氨基}-1H-吡唑-3-甲亚胺酸甲酯
甲基-3-{3-甲基-4-[4-甲基-6-(2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-基硫基]-苯基}-脲
1-{4-[4-(5-氟-2H-吡唑-3-氨基)-6-甲基-嘧啶-2-基硫基]-3-甲基-苯基}-3-(3-甲基硫基-苯基)-脲
1-{4-[4-(5-乙氧基-2H-吡唑-3-氨基)-6-甲基-嘧啶-2-基硫基]-3-甲基-苯基}-3-哌啶-4-基-脲
1-{4-[4-(5-羟基-2H-吡唑-3-氨基)-6-甲基-嘧啶-2-基硫基]-3-甲基-苯基}-3-(1-甲基-哌啶-4-基)-脲
乙酸5-(2-{4-[3-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-脲基]-2-甲基-苯基硫基}-6-甲基-嘧啶-4-氨基)-1H-吡唑-3-基酯
5-{2-[4-(3-丁基-脲基)-2-甲基-苯基硫基]-6-甲基-嘧啶-4-氨基}-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
N-[5-(2-{4-[3-(1H-苯并咪唑-5-基)-脲基]-2-甲基-苯基硫基}-6-甲基-嘧啶-4-氨基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺
2-苄基-3-(3-{4-[4-(5-甲脒基-2H-吡唑-3-氨基)-6-甲基-嘧啶-2-基硫基]-3-甲基-苯基}-脲基)-3-氧代-丙酸
1-(4-{4-[5-(1-羟基-乙基)-2H-吡唑-3-氨基]-6-甲基-嘧啶-2-基硫基}-3-甲基-苯基)-3-噻吩-2-基-脲
呋喃-2-基-3-{3-甲基-4-[4-甲基-6-(5-吗啉-4-基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-基硫基]-苯基}-脲
1-{4-[4-(5-二甲基氨基-2H-吡唑-3-氨基)-6-甲基-嘧啶-2-基硫基]-3-甲基-苯基}-3-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-脲
苯并呋喃-2-基-3-{4-[4-(5-乙炔基-2H-吡唑-3-氨基)-6-甲基-嘧啶-2-基硫基]-3-甲基-苯基}-脲
苯并[b]噻吩-2-基-3-{3-甲基-4-[4-甲基-6-(5-乙烯基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-基硫基]-苯基}-脲
环戊基-3-{3-甲基-4-[4-甲基-6-(5-哌嗪-1-基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-基硫基]-苯基}-脲
1-环丁基-3-{3-甲基-4-[4-甲基-6-(5'-甲基-1H,2'H-[3,3']二吡唑基-5-氨基)-嘧啶-2-基硫基]-苯基}-脲
R2=CH3,R3=CF3,K=X=O,A是苯基，变化R1和R4衍生的化合物
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{4-[4-(5-异丙基-2H-吡唑-3-氨基)-6-甲基-嘧啶-2-基氧代]-3-三氟甲基-苯基}-脲
1-(4-氯-苯基)-3-{4-[4-(5-氯-2H-吡唑-3-氨基)-6-甲基-嘧啶-2-基氧代]-3-三氟甲基-苯基}-脲
1-{4-[4-(5-乙基-2H-吡唑-3-氨基)-6-甲基-嘧啶-2-基氧代]-3-三氟甲基-苯基}-3-间甲苯基-脲
5-(2-{4-[3-(3,4-二氯-苯基)-脲基]-2-三氟甲基-苯氧基}-6-甲基-嘧啶-4-氨基)-1H-吡唑-3-甲酸
1-(4-异丙基-苯基)-3-{4-[4-甲基-6-(5-氧代-5H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-基氧代]-3-三氟甲基-苯基}-脲
1-{4-[4-(5-乙酰基-2H-吡唑-3-氨基)-6-甲基-嘧啶-2-基氧代]-3-三氟甲基-苯基}-3-苯并[1,3]二氧戊环-5-基-脲
5-{6-甲基-2-[4-(3-吡啶-4-基-脲基)-2-三氟甲基-苯氧基]-嘧啶-4-氨基}-1H-吡唑-3-甲酸胺
1-(3-氯-4-氟-苯基)-3-{4-[4-甲基-6-(5-硝基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-基氧代]-3-三氟甲基-苯基}-脲
1-{4-[4-甲基-6-(5-苯基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-基氧代]-3-三氟甲基-苯基}-3-嘧啶-5-基-脲
1-(3-羟基-苯基)-3-{4-[4-甲基-6-(5-甲基硫基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-基氧代]-3-三氟甲基-苯基}-脲
4-(3-{4-[4-(5-甲氧基-2H-吡唑-3-氨基)-6-甲基-嘧啶-2-基氧代]-3-三氟甲基-苯基}-脲基)-苯甲酸
1-{4-[4-(5-溴-2H-吡唑-3-氨基)-6-甲基-嘧啶-2-基氧代]-3-三氟甲基-苯基}-3-(3,5-二羟基-苯基)-脲
1-{4-[4-(5-氨基-2H-吡唑-3-氨基)-6-甲基-嘧啶-2-基氧代]-3-三氟甲基-苯基}-3-(6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-脲
1-环己基-3-{4-[4-(5-呋喃-2-基-2H-吡唑-3-氨基)-6-甲基-嘧啶-2-基氧代]-3-三氟甲基-苯基}-脲叔丁基-3-{4-[4-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-氨基)-6-甲基-嘧啶-2-基氧代]-3-三氟甲基-苯基}-脲
1-{4-[4-(5-环丙基-2H-吡唑-3-氨基)-6-甲基-嘧啶-2-基氧代]-3-三氟甲基-苯基}-3-(四氢吡喃-4-基)-脲
{4-[4-(5-环丁基-2H-吡唑-3-氨基)-6-甲基-嘧啶-2-基氧代]-3-三氟甲基-苯基}-脲
1-(3H-咪唑-4-基)-3-{4-[4-甲基-6-(5-噻吩-2-基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-基氧代]-3-三氟甲基-苯基}-脲
1-(4-{4-甲基-6-[5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡唑-3-氨基]-嘧啶-2-基氧代}-3-三氟甲基-苯基)-3-噻唑-5-基-脲
1-{4-[4-(5-氰基-2H-吡唑-3-氨基)-6-甲基-嘧啶-2-基氧代]-3-三氟甲基-苯基}-3-(3-硝基-苯基)-脲
5-{6-甲基-2-[4-(3-喹啉-8-基-脲基)-2-三氟甲基-苯氧基]-嘧啶-4-氨基}-1H-吡唑-3-甲亚胺酸甲酯
1-甲基-3-{4-[4-甲基-6-(2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-基氧代]-3-三氟甲基-苯基}-脲
1-{4-[4-(5-氟-2H-吡唑-3-氨基)-6-甲基-嘧啶-2-基氧代]-3-三氟甲基-苯基}-3-(3-甲基硫基-苯基)-脲
1-{4-[4-(5-乙氧基-2H-吡唑-3-氨基)-6-甲基-嘧啶-2-基氧代]-3-三氟甲基-苯基}-3-哌啶-4-基-脲
1-{4-[4-(5-羟基-2H-吡唑-3-氨基)-6-甲基-嘧啶-2-基氧代]-3-三氟甲基-苯基}-3-(1-甲基-哌啶-4-基)-脲
乙酸5-(2-{4-[3-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-脲基]-2-三氟甲基-苯氧基}-6-甲基-嘧啶-4-氨基)-1H-吡唑-3-基酯
5-{2-[4-(3-丁基-脲基)-2-三氟甲基-苯氧基]-6-甲基-嘧啶-4-氨基}-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
N-[5-(2-{4-[3-(1H-苯并咪唑-5-基)-脲基]-2-三氟甲基-苯氧基}-6-甲基-嘧啶-4-氨基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺
2-苄基-3-(3-{4-[4-(5-甲脒基-2H-吡唑-3-氨基)-6-甲基-嘧啶-2-基氧代]-3-三氟甲基-苯基}-脲基)-3-氧代-丙酸
1-(4-{4-[5-(1-羟基-乙基)-2H-吡唑-3-氨基]-6-甲基-嘧啶-2-基氧代}-3-三氟甲基-苯基)-3-噻吩-2-基-脲
1-呋喃-2-基-3-{4-[4-甲基-6-(5-吗啉-4-基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-基氧代]-3-三氟甲基-苯基}-脲
1-{4-[4-(5-二甲基氨基-2H-吡唑-3-氨基)-6-甲基-嘧啶-2-基氧代]-3-三氟甲基-苯基}-3-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-脲
1-苯并呋喃-2-基-3-{4-[4-(5-乙炔基-2H-吡唑-3-氨基)-6-甲基-嘧啶-2-基氧代]-3-三氟甲基-苯基}-脲
1-苯并[b]噻吩-2-基-3-{4-[4-甲基-6-(5-乙烯基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-基氧代]-3-三氟甲基-苯基}-脲
1-环戊基-3-{4-[4-甲基-6-(5-哌嗪-1-基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-基氧代]-3-三氟甲基-苯基}-脲
1-环丁基-3-{4-[4-甲基-6-(5'-甲基-1H,2'H-[3,3']二吡唑基-5-氨基)-嘧啶-2-基氧代]-3-三氟甲基-苯基}-脲
当R2=CH3,R3=Cl,K=X=O,A是苯基，变化R1和R4衍生的化合物
1-{3-氯-4-[4-(5-异丙基-2H-吡唑-3-氨基)-6-甲基-嘧啶-2-基氧代]-苯基}-3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲
1-{3-氯-4-[4-(5-氯-2H-吡唑-3-氨基)-6-甲基-嘧啶-2-基氧代]-苯基}-3-(4-氯-苯基)-脲
1-{3-氯-4-[4-(5-乙基-2H-吡唑-3-氨基)-6-甲基-嘧啶-2-基氧代]-苯基}-3-间甲苯基-脲
5-(2-{2-氯-4-[3-(3,4-二氯-苯基)-脲基]-苯氧基}-6-甲基-嘧啶-4-氨基)-1H-吡唑-3-甲酸
1-{3-氯-4-[4-甲基-6-(5-氧代-5H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-基氧代]-苯基}-3-(4-异丙基-苯基)-脲
1-{4-[4-(5-乙酰基-2H-吡唑-3-氨基)-6-甲基-嘧啶-2-基氧代]-3-氯-苯基}-3-苯并[1,3]二氧戊环-5-基-脲
5-{2-[2-氯-4-(3-吡啶-4-基-脲基)-苯氧基]-6-甲基-嘧啶-4-氨基}-1H-吡唑-3-甲酸胺
1-(3-氯-4-氟-苯基)-3-{3-氯-4-[4-甲基-6-(5-硝基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-基氧代]-苯基}-脲
1-{3-氯-4-[4-甲基-6-(5-苯基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-基氧代]-苯基}-3-嘧啶-5-基-脲
1-{3-氯-4-[4-甲基-6-(5-甲基硫基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-基氧代]-苯基}-3-(3-羟基-苯基)-脲
4-(3-{3-氯-4-[4-(5-甲氧基-2H-吡唑-3-氨基)-6-甲基-嘧啶-2-基氧代]-苯基}-脲基)-苯甲酸
1-{4-[4-(5-溴-2H-吡唑-3-氨基)-6-甲基-嘧啶-2-基氧代]-3-氯-苯基}-3-(3,5-二羟基-苯基)-脲
1-{4-[4-(5-氨基-2H-吡唑-3-氨基)-6-甲基-嘧啶-2-基氧代]-3-氯-苯基}-3-(6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-脲
1-{3-氯-4-[4-(5-呋喃-2-基-2H-吡唑-3-氨基)-6-甲基-嘧啶-2-基氧代]-苯基}-3-环己基-脲
1-叔丁基-3-{4-[4-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-氨基)-6-甲基-嘧啶-2-基氧代]-3-氯-苯基}-脲
1-{3-氯-4-[4-(5-环丙基-2H-吡唑-3-氨基)-6-甲基-嘧啶-2-基氧代]-苯基}-3-(四氢吡喃-4-基)-脲
{3-氯-4-[4-(5-环丁基-2H-吡唑-3-氨基)-6-甲基-嘧啶-2-基氧代]-苯基}-脲
1-{3-氯-4-[4-甲基-6-(5-噻吩-2-基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-基氧代]-苯基}-3-(3H-咪唑-4-基)-脲
1-(4-{4-甲基-6-[5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡唑-3-氨基]-嘧啶-2-基氧代}-3-三氟甲基-苯基)-3-噻唑-5-基-脲
1-{3-氯-4-[4-(5-氰基-2H-吡唑-3-氨基)-6-甲基-嘧啶-2-基氧代]-苯基}-3-(3-硝基-苯基)-脲
5-{2-[2-氯-4-(3-喹啉-8-基-脲基)-苯氧基]-6-甲基-嘧啶-4-氨基}-1H-吡唑-3-甲亚胺酸甲酯
1-{3-氯-4-[4-甲基-6-(2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-基氧代]-苯基}-3-甲基-脲
1-{3-氯-4-[4-(5-氟-2H-吡唑-3-氨基)-6-甲基-嘧啶-2-基氧代]-苯基}-3-(3-甲基硫基-苯基)-脲
1-{3-氯-4-[4-(5-乙氧基-2H-吡唑-3-氨基)-6-甲基-嘧啶-2-基氧代]-苯基}-3-哌啶-4-基-脲
1-{3-氯-4-[4-(5-羟基-2H-吡唑-3-氨基)-6-甲基-嘧啶-2-基氧代]-苯基}-3-(1-甲基-哌啶-4-基)-脲
乙酸5-(2-{4-[3-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-脲基]-2-氯-苯氧基}-6-甲基-嘧啶-4-氨基)-1H-吡唑-3-基酯
5-{2-[4-(3-丁基-脲基)-2-氯-苯氧基]-6-甲基-嘧啶-4-氨基}-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
N-[5-(2-{4-[3-(1H-苯并咪唑-5-基)-脲基]-2-氯-苯氧基}-6-甲基-嘧啶-4-氨基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺
3-(3-{4-[4-(5-甲脒基-2H-吡唑-3-氨基)-6-甲基-嘧啶-2-基氧代]-3-氯-苯基}-脲基)-3-氧代-2-吡啶-4-基甲基-丙酸
1-(3-氯-4-{4-[5-(1-羟基-乙基)-2H-吡唑-3-氨基]-6-甲基-嘧啶-2-基氧代}-苯基)-3-噻吩-2-基-脲
1-{3-氯-4-[4-甲基-6-(5-吗啉-4-基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-基氧代]-苯基}-3-呋喃-2-基-脲
1-{3-氯-4-[4-(5-二甲基氨基-2H-吡唑-3-氨基)-6-甲基-嘧啶-2-基氧代]-苯基}-3-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-脲
1-苯并呋喃-2-基-3-{3-氯-4-[4-(5-乙炔基-2H-吡唑-3-氨基)-6-甲基-嘧啶-2-基氧代]-苯基}-脲
1-苯并[b]噻吩-2-基-3-{3-氯-4-[4-甲基-6-(5-乙烯基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-基氧代]-苯基}-脲
1-{3-氯-4-[4-甲基-6-(5-哌嗪-1-基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-基氧代]-苯基}-3-环戊基-脲
1-{3-氯-4-[4-甲基-6-(5'-三氟甲基-1H,2'H-[3,3']二吡唑基-5-氨基)-嘧啶-2-基氧代]-苯基}-3-环丁基-脲
R2=CH3,R3=OMe,K=X=O,A是苯基，变化R1和R4衍生的化合物
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{4-[4-(5-异丙基-2H-吡唑-3-氨基)-6-甲基-嘧啶-2-基氧代]-3-甲氧基-苯基}-脲
1-(4-氯-苯基)-3-{4-[4-(5-氯-2H-吡唑-3-氨基)-6-甲基-嘧啶-2-基氧代]-3-甲氧基-苯基}-脲
1-{4-[4-(5-乙基-2H-吡唑-3-氨基)-6-甲基-嘧啶-2-基氧代]-3-甲氧基-苯基}-3-间甲苯基-脲
5-(2-{4-[3-(3,4-二氯-苯基)-脲基]-2-甲氧基-苯氧基}-6-甲基-嘧啶-4-氨基)-1H-吡唑-3-甲酸
1-(4-异丙基-苯基)-3-{3-甲氧基-4-[4-甲基-6-(5-氧代-5H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-基氧代]-苯基}-脲
1-{4-[4-(5-乙酰基-2H-吡唑-3-氨基)-6-甲基-嘧啶-2-基氧代]-3-甲氧基-苯基}-3-苯并[1,3]二氧戊环-5-基-脲
5-{2-[2-甲氧基-4-(3-吡啶-4-基-脲基)-苯氧基]-6-甲基-嘧啶-4-氨基}-1H-吡唑-3-甲酸胺
3-氯-4-氟-苯基)-3-{3-甲氧基-4-[4-甲基-6-(5-硝基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-基氧代]-苯基}-脲
1-{3-甲氧基-4-[4-甲基-6-(5-苯基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-基氧代]-苯基}-3-嘧啶-5-基-脲
1-(3-羟基-苯基)-3-{3-甲氧基-4-[4-甲基-6-(5-甲基硫基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-基氧代]-苯基}-脲
4-(3-{3-甲氧基-4-[4-(5-甲氧基-2H-吡唑-3-氨基)-6-甲基-嘧啶-2-基氧代]-苯基}-脲基)-苯甲酸
1-{4-[4-(5-溴-2H-吡唑-3-氨基)-6-甲基-嘧啶-2-基氧代]-3-甲氧基-苯基}-3-(3,5-二羟基-苯基)-脲
1-{4-[4-(5-氨基-2H-吡唑-3-氨基)-6-甲基-嘧啶-2-基氧代]-3-甲氧基-苯基}-3-(6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-脲
1-环己基-3-{4-[4-(5-呋喃-2-基-2H-吡唑-3-氨基)-6-甲基-嘧啶-2-基氧代]-3-甲氧基-苯基}-脲
叔丁基-3-{4-[4-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-氨基)-6-甲基-嘧啶-2-基氧代]-3-甲氧基-苯基}-脲
1-{4-[4-(5-环丙基-2H-吡唑-3-氨基)-6-甲基-嘧啶-2-基氧代]-3-甲氧基-苯基}-3-(四氢吡喃-4-基)-脲
{4-[4-(5-环丁基-2H-吡唑-3-氨基)-6-甲基-嘧啶-2-基氧代]-3-甲氧基-苯基}-脲
1-(3H-咪唑-4-基)-3-{3-甲氧基-4-[4-甲基-6-(5-噻吩-2-基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-基氧代]-苯基}-脲
1-(3-甲氧基-4-{4-甲基-6-[5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡唑-3-氨基]-嘧啶-2-基氧代}-苯基)-3-噻唑-5-基-脲
1-{4-[4-(5-氰基-2H-吡唑-3-氨基)-6-甲基-嘧啶-2-基氧代]-3-甲氧基-苯基}-3-(3-硝基-苯基)-脲
5-{2-[2-甲氧基-4-(3-喹啉-8-基-脲基)-苯氧基]-6-甲基-嘧啶-4-氨基}-1H-吡唑-3-甲亚胺酸甲酯
1-{3-甲氧基-4-[4-甲基-6-(2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-基氧代]-苯基}-3-甲基-脲
1-{4-[4-(5-氟-2H-吡唑-3-氨基)-6-甲基-嘧啶-2-基氧代]-3-甲氧基-苯基}-3-(3-甲基硫基-苯基)-脲
1-{4-[4-(5-乙氧基-2H-吡唑-3-氨基)-6-甲基-嘧啶-2-基氧代]-3-甲氧基-苯基}-3-哌啶-4-基-脲
1-{4-[4-(5-羟基-2H-吡唑-3-氨基)-6-甲基-嘧啶-2-基氧代]-3-甲氧基-苯基}-3-(1-甲基-哌啶-4-基)-脲
乙酸5-(2-{4-[3-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-脲基]-2-甲氧基-苯氧基}-6-甲基-嘧啶-4-氨基)-1H-吡唑-3-基酯
5-{2-[4-(3-丁基-脲基)-2-甲氧基-苯氧基]-6-甲基-嘧啶-4-氨基}-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
N-[5-(2-{4-[3-(1H-苯并咪唑-5-基)-脲基]-2-甲氧基-苯氧基}-6-甲基-嘧啶-4-氨基)-1H-吡唑-3-
基]-乙酰胺
3-(3-{4-[4-(5-甲脒基-2H-吡唑-3-氨基)-6-甲基-嘧啶-2-基氧代]-3-甲氧基-苯基}-脲基)-3-氧代-2-吡啶-4-基甲基-丙酸
1-(4-{4-[5-(1-羟基-乙基)-2H-吡唑-3-氨基]-6-甲基-嘧啶-2-基氧代}-3-甲氧基-苯基)-3-噻吩-2-基-脲
1-呋喃-2-基-3-{3-甲氧基-4-[4-甲基-6-(5-吗啉-4-基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-基氧代]-苯基}-脲
1-{4-[4-(5-二甲基氨基-2H-吡唑-3-氨基)-6-甲基-嘧啶-2-基氧代]-3-甲氧基-苯基}-3-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-脲
1-苯并呋喃-2-基-3-{4-[4-(5-乙炔基-2H-吡唑-3-氨基)-6-甲基-嘧啶-2-基氧代]-3-甲氧基-苯基}-脲
1-苯并[b]噻吩-2-基-3-{3-甲氧基-4-[4-甲基-6-(5-乙烯基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-基氧代]-苯基}-脲
环戊基-3-{3-甲氧基-4-[4-甲基-6-(5-哌嗪-1-基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-基氧代]-苯基}-脲
1-环丁基-3-{3-甲氧基-4-[4-(5'-三氟甲基-1H,2'H-[3,3']二吡唑基-5-氨基)-嘧啶-2-基氧代]-苯基}-脲
当R2=CH3，R3=H，R4=4-氯-3-三氟甲基苯基，K=CH2，X=O，A是吡啶基，变化R1衍生的化合物
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{5-[4-(5-异丙基-2H-吡唑-3-氨基)-6-甲基-嘧啶-2-基甲基]-吡啶-2-基}-脲
1-{5-[4-(5-氯-2H-吡唑-3-氨基)-6-甲基-嘧啶-2-基甲基]-吡啶-2-基}-3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{5-[4-(5-乙基-2H-吡唑-3-氨基)-6-甲基-嘧啶-2-基甲基]-吡啶-2-基}-脲
5-(2-{6-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-吡啶-3-基甲基}-6-甲基-嘧啶-4-氨基)-1H-吡唑-3-甲酸
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{5-[4-甲基-6-(5-氧代-5H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-基甲基]-吡啶-2-基}-脲
1-{5-[4-(5-乙酰基-2H-吡唑-3-氨基)-6-甲基-嘧啶-2-基甲基]-吡啶-2-基}-3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲
5-(2-{6-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-吡啶-3-基甲基}-6-甲基-嘧啶-4-氨基)-1H-吡唑-3-甲酸胺
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{5-[4-甲基-6-(5-硝基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-基甲基]-吡啶-2-基}-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{5-[4-甲基-6-(5-苯基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-基甲基]-吡啶-2-基}-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{5-[4-甲基-6-(5-甲基硫基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-基甲基]-吡啶-2-基}-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{5-[4-(5-甲氧基-2H-吡唑-3-氨基)-6-甲基-嘧啶-2-基甲基]-吡啶-2-基}-脲
1-{5-[4-(5-溴-2H-吡唑-3-氨基)-6-甲基-嘧啶-2-基甲基]-吡啶-2-基}-3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲
1-{5-[4-(5-氨基-2H-吡唑-3-氨基)-6-甲基-嘧啶-2-基甲基]-吡啶-2-基}-3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{5-[4-(5-呋喃-2-基-2H-吡唑-3-氨基)-6-甲基-嘧啶-2-基甲基]-吡啶-2-基}-脲
1-{5-[4-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-氨基)-6-甲基-嘧啶-2-基甲基]-吡啶-2-基}-3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{5-[4-(5-环丙基-2H-吡唑-3-氨基)-6-甲基-嘧啶-2-基甲基]-吡啶-2-基}-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{5-[4-(5-环丁基-2H-吡唑-3-氨基)-6-甲基-嘧啶-2-基甲基]-吡啶-2-基}-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{5-[4-甲基-6-(5-噻吩-2-基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-基甲基]-吡啶-2-基}-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-(5-{4-甲基-6-[5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡唑-3-氨基]-嘧啶-2-基甲基}-吡啶-2-基)-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{5-[4-(5-氰基-2H-吡唑-3-氨基)-6-甲基-嘧啶-2-基甲基]-吡啶-2-基}-脲
5-(2-{6-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-吡啶-3-基甲基}-6-甲基-嘧啶-4-氨基)-1H-吡唑-3-甲亚胺酸甲酯
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{4-甲基-5-[4-甲基-6-(2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-基甲基]-吡啶-2-基}-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{5-[4-(5-氟-2H-吡唑-3-氨基)-6-甲基-嘧啶-2-基甲基]-吡啶-2-基}-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{5-[4-(5-乙氧基-2H-吡唑-3-氨基)-6-甲基-嘧啶-2-基甲基]-吡啶-2-基}-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{5-[4-(5-羟基-2H-吡唑-3-基甲基)-6-甲基-嘧啶-2-基甲基]-吡啶-2-基}-脲
乙酸5-(2-{6-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-吡啶-3-基甲基}-6-甲基-嘧啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基酯
5-(2-{6-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-吡啶-3-基甲基}-6-甲基-嘧啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
N-[5-(2-{6-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-吡啶-3-基甲基}-6-甲基-嘧啶-4-氨基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺
5-(2-{6-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-吡啶-3-基甲基}-6-甲基-嘧啶-4-氨基)-1H-吡唑-3-甲脒
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-(5-{4-[5-(1-羟基-乙基)-2H-吡唑-3-氨基]-6-甲基-嘧啶-2-基甲基}-吡啶-2-基)-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{5-[4-甲基-6-(5-吗啉-4-基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-基甲基]-吡啶-2-基}-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{5-[4-(5-二甲基氨基-2H-吡唑-3-氨基)-6-甲基-嘧啶-2-基甲基]-吡啶-2-基}-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{5-[4-(5-乙炔基-2H-吡唑-3-氨基)-6-甲基-嘧啶-2-基甲基]-吡啶-2-基}-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{5-[4-甲基-6-(5-乙烯基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-基甲基]-吡啶-2-基}-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{5-[4-甲基-6-(5-哌嗪-1-基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-基甲基]-吡啶-2-基}-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{5-[4-甲基-6-(5'-甲基-1H,2'H-[3,3']二吡唑基-5-氨基)-嘧啶-2-基甲基]-吡啶-2-基}-脲
当R2=H，R3=CH3，R4=4-氯-3-三氟甲基苯基，K=CH2，X=O，A是苯基时，变化R1衍生的化合物
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{4-[4-(5-异丙基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-基甲基]-3-甲基-苯基}-脲
1-{4-[4-(5-氯-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-基甲基]-3-甲基-苯基}-3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{4-[4-(5-乙基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-基甲基]-3-甲基-苯基}-脲
5-(2-{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-2-甲基-苄基}-嘧啶-4-氨基)-1H-吡唑-3-甲酸
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{3-甲基-4-[4-(5-氧代-5H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-基甲基]-苯基}-脲
1-{4-[4-(5-乙酰基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-基甲基]-3-甲基-苯基}-3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲
5-(2-{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-2-甲基-苄基}-嘧啶-4-氨基)-1H-吡唑-3-甲酸胺
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{4-甲基-5-[4-(5-硝基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-基甲基]-吡啶-2-基}-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{3-甲基-4-[4-(5-苯基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-基甲基]-苯基}-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{3-甲基-4-[4-(5-甲基硫基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-基甲基]-苯基}-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{4-[4-(5-甲氧基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-基甲基]-3-甲基-苯基}-脲
1-{4-[4-(5-溴-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-基甲基]-3-甲基-苯基}-3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲
1-{4-[4-(5-氨基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-基甲基]-3-甲基-苯基}-3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{4-[4-(5-呋喃-2-基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-基甲基]-3-甲基-苯基}-脲
1-{4-[4-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-基甲基]-3-甲基-苯基}-3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{4-[4-(5-环丙基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-基甲基]-3-甲基-苯基}-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{4-[4-(5-环丁基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-基甲基]-3-甲基-苯基}-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{3-甲基-4-[4-(5-噻吩-2-基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-基甲基]-苯基}-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-(3-甲基-4-{4-[5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡唑-3-氨基]-嘧啶-2-基甲基}-苯基)-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{4-[4-(5-氰基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-基甲基]-3-甲基-苯基}-脲
5-(2-{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-2-甲基-苄基}-嘧啶-4-氨基)-1H-吡唑-3-甲亚胺酸甲酯
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{4-甲基-5-[4-(2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-基甲基]-吡啶-2-基}-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{5-[4-(5-氟-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-基甲基]-吡啶-2-基}-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{5-[4-(5-乙氧基-2H-吡唑-3-氨基)-6-甲基-嘧啶-2-基甲基]-吡啶-2-基}-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{5-[4-(5-羟基-2H-吡唑-3-基甲基)-嘧啶-2-基甲基]-吡啶-2-基}-脲
乙酸5-(2-{6-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-吡啶-3-基甲基}-嘧啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基酯
5-(2-{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-苄基}-嘧啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
N-[5-(2-{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-2-甲基-苄基}-嘧啶-4-氨基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺
5-(2-{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-2-甲基-苄基}-嘧啶-4-氨基)-1H-吡唑-3-甲脒
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-(4-{4-[5-(1-羟基-乙基)-2H-吡唑-3-氨基]-嘧啶-2-基甲基}-3-甲基-苯基)-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{3-甲基-4-[4-(5-吗啉-4-基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-基甲基]-苯基}-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{4-[4-(5-二甲基氨基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-基甲基]-3-甲基-苯基}-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{4-[4-(5-乙炔基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-基甲基]-3-甲基-苯基}-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{3-甲基-4-[4-(5-乙烯基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-基甲基]-苯基}-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{3-甲基-4-[4-(5-哌嗪-1-基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-基甲基]-苯基}-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{3-甲基-4-[4-(5'-甲基-1H,2'H-[3,3']二吡唑基-5-氨基)-嘧啶-2-基甲基]-苯基}-脲
激酶抑制活性测试
实验试剂：缓冲溶液25mMHEPES,10mMMgCl2,0.01%TritonX-100,100μg/mL,BSA,2.5mMDTT,pH=7.4；ATP采用的是美国Sigma(cat.A7699)；GloPlus激酶试剂：美国Promega(cat.V3773)；ADPGlo试剂：美国Promega(cat.V9102)。
GloPlus和ADPGlo激酶检测试验过程：将激酶、底物、ATP和待测化合物混合在384孔的培养板上，总体积是10μL，读板仪上读数；然后将培养板在30℃下孵育1小时。GloPlus激酶活性测试：向混合物中加入10μL/孔Gloplus激酶，再在27℃下孵育20分钟。ADPGlo激酶活性测试：将10μL/孔的ADPGlo加入到培养板，在27℃下孵育40分钟。接着向培养板中加入检测试剂(20μL/孔)，在27℃孵育30分钟。读板仪上读数，测得抑制数据。
Caliper激酶生物测试过程：将激酶、底物、ATP和化合物混合在一个96孔的培养板上，总体积50μL，30℃下孵育1小时，再加入20μL、35mM的EDTA。转移26μL反应液到384孔的培养板，读板仪读数，测得抑制数据。
部分化合物显示了对AuroraA和Raf-1激酶较好的抑制活性，见下表：
表1化合物2、6、8、9对AuroraA和Raf-1激酶抑制活性
NA:NotAvailable
肿瘤细胞抑制活性测试
细胞毒性是由细胞或者化学物质引起的单纯的细胞杀伤事件，不依赖于凋亡或坏死的细胞死亡机理。利用该原理可以对特定物质在某种细胞，比如肿瘤细胞上的毒性进行检测，是生物医药研发过程中的重要研究手段。药物非临床研究的最终目的是预测受试物的临床有效性和安全性，判断其能否进入临床试验，并为临床试验的设计和临床合理用药提供参考。因此，细胞毒性试验从以下几方面为新药研发提供了充分的科学依据：1.估算临床试验的起始剂量；2.预测受试物的临床适应症或者靶点组织；3.预测受试物毒性反应的性质、程度和可逆性；4.为临床试验方案的制订提供参考。
试剂和耗材：1.肿瘤细胞由辉源生物科技（上海）有限公司，均通过了支原体检测；2.RPMI1640培养液，美国Invitrogen，货号：31800-022；3.F12K培养液，美国Invitrogen，货号：21127-022；4.DMEM培养液，美国Invitrogen，货号：12100-046；5.胎牛血清，美国Hyclone，货号：CH30160.03；6.青霉素-链霉素液体，美国Invitrogen，货号：15140-122；7.Gemcitabine，英国Tocris，货号：3259；8.DMSO，美国Sigma，货号：D4540；9.96孔细胞培养板，美国Corning，货号：3610；10.CellTiter-GloLuminescentCellViabilityAssay，美国Promega，货号：G7571；11.读板仪，美国PerkinElmer，EnVisionMultilabelPlateReader。
细胞培养液：1.RPMI1640完全细胞培养液：含有10%胎牛血清和100U青霉素和100μg/mL链霉素的RPMI1640培养液。2.F12K完全细胞培养液：含有10%胎牛血清和100U青霉素和100μg/mL链霉素的F12K培养液。3.DMEM完全细胞培养液：含有10%胎牛血清和100U青霉素和100μg/mL链霉素的DMEM培养液。
化合物制备：1.用DMSO将待测化合物配制成30mM的母液，-80℃冰箱分装保存。2.用DMSO将30mM待测化合物母液稀释至一系列的梯度浓度溶液，这些浓度包括25mM，5mM，1mM，200μM，40μM，8μM，1.6μM，0.32μM。然后将配好的梯度浓度溶液用完全细胞培养液稀释5倍，此时，待测化合物的梯度浓度包括5mM,1mM,200μM,40μM,8μM,1.6μM,0.32μM,0.064μM，溶解在20%的DMSO中。3.仅在实验开始前，在无菌条件下将配制好的待测化合物梯度浓度溶液用完全细胞培养液稀释100倍，此时，待测化合物的梯度浓度包括50μM，10μM，2μM，0.4μM，0.08μM，16nM，3.2nM，0.64nM，此为2×化合物溶液，即可用来处理细胞。4.Gemcitabine溶液是由配制好的50mM母液分装而来，实验开始前，先用去离子水配制一系列的梯度浓度溶液，再在无菌条件下用完全细胞培养液配制成2×溶液，即可用来处理细胞。
操作步骤：1.化合物处理前一天将肿瘤细胞接种在96孔细胞培养板中。接种密度为：2000细胞/50μL/孔或者4000细胞/50μL/孔。2.第二天，将配制好的2×化合物溶液加入到细胞培养板中，每孔加入50μL。3.轻轻震荡细胞板，将其放置在37℃培养箱中继续培养72小时。4.孵育结束后按照CellTiterGlo试剂说明书要求在细胞板中加入配制好的试剂，充分混匀后室温避光孵育10分钟。5.将细胞板放入读板仪进行分析，设定读取化学发光并记录数据。
数据处理：每孔中的读数需要被转换成细胞存活率。细胞存活率可以使用公式计算得出。处理后的数据将被用来做非线性回归分析，得到剂量效应曲线，并计算出待测化合物对每种细胞的半数杀伤浓度（EC50）。
部分化合物在细胞层面上显示了较好的抗肿瘤活性，见下表：
表2化合物2、6在细胞层面上的抗肿瘤活性
ND:NotDetermined

Claims (23)

1.式Ⅰ化合物或者其药用可接受的盐
其中：
K是NH、O、S或CH2；
A是C6-C10芳基；
m是0到4的整数；
X是O、S；
R1是C1-C10烷基、C3-C8环烷基；
R2是氨基、C1-C8烷基氨基、卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6三氟烷基，其中每个取代基分别独立被任意0到3个羟基取代；
R3是C1-C10烷基；
R4是C6-C10芳基；其中，C6-C10芳基被0到3个选自卤素、CF3的基团所取代；
以及R2是氢的下列化合物：
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{4-[4-(5-异丙基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-基甲基]-3-甲基-苯基}-脲；
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{4-[4-(5-乙基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-基甲基]-3-甲基-苯基}-脲；
1-{4-[4-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-基甲基]-3-甲基-苯基}-3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲；
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{4-[4-(5-环丙基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-基甲基]-3-甲基-苯基}-脲；
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{4-[4-(5-环丁基-2H-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-基甲基]-3-甲基-苯基}-脲；
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{4-甲基-3-[4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-脲。
2.根据权利要求1所述化合物，其特征在于，K为NH。
3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，A选自苯基、萘基。
4.根据权利要求3所述的化合物，其特征在于，A为苯基。
5.根据权利要求1所述化合物，其特征在于，R1选自C1-C5烷基、C3-C6环烷基。
6.根据权利要求5所述化合物，其特征在于，R1为甲基。
7.根据权利要求1所述化合物，其特征在于，R2选自卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6三氟烷基。
8.根据权利要求7所述化合物，其特征在于，R2选自氟、氯、溴、甲基、乙基、三氟甲基、三氟乙基、三氟丙基。
9.根据权利要求8所述化合物，其特征在于，R2为氟、氯、三氟甲基、甲基。
10.根据权利要求1所述化合物，其特征在于，R3选自甲基、乙基、丙基、正丁基。
11.权利要求10所述化合物，其特征在于，R3为甲基。
12.根据权利要求1所述化合物，其特征在于，R4为被0到3个选自卤素、CF3取代的苯基。
13.权利要求12所述化合物，其特征在于，R4为3-三氟甲基-4-氯苯基。
14.根据权利要求1所述化合物，选自下列化合物：
15.含根据权利要求1所述化合物、其药用可接受的盐的药物组合物。
16.根据权利要求15所述的药物组合物，其以任何可以接受的口服剂量制剂或者注射剂形式存在。
17.根据权利要求16所述的药物组合物，其特征在于，所述口服剂量制剂选自胶囊、片剂、栓剂、悬浮液、糖浆、水的悬浮液或溶液。
18.根据权利要求1所述的化合物在制备用于治疗或预防与蛋白激酶相关的各种疾病的治疗或预防药物中的应用。
19.根据权利要求18所述的应用，所述疾病选自：细胞繁殖异常、细胞代谢异常、细胞退化、丙型肝炎和过敏中的一种或多种。
20.一种制备权利要求1所述化合物的方法，该方法包括以下几个反应步骤：
(a)使具有如下结构式的二氯嘧啶衍生物(式Ⅱ化合物)
与具有如下结构式的杂环胺(式Ⅲ化合物)
发生取代反应得到具有如下结构式的嘧啶衍生物(式Ⅳ化合物)
(b)任选地，使嘧啶衍生物(Ⅳ化合物)与氨基保护试剂反应，得到如下结构式的式Ⅴ化合物
其中Rn和Rn’各自独立地为H或Boc；
(c)使式Ⅴ化合物与具有如下结构式的式Ⅵ化合物反应，其中R1’为硝基或者保护的氨基；m是0到4的整数；M选自-B(OH)2或-B(OR’)2，R’代表烷基；
得到具有如下结构的式Ⅶ化合物
其中K选自NH、O、S、或CH2；
(d)当R1’为硝基时，使式Ⅶ化合物进行还原反应，或者，当R1’为保护的氨基时，脱去其中的保护基，得到具有如下结构式的式Ⅷ化合物
(e)使式Ⅷ化合物与异氰酸酯或异硫氰酸酯反应得到如下结构式的式Ⅸ化合物
其中，X是O、S；
(f)任选地，使式Ⅸ化合物在酸性条件下脱保护，得到式Ⅰ化合物
21.一种制备式Ⅰ化合物的中间体式Ⅸ化合物，其结构式为：
其中，
K是NH、O、S或CH2；
A是C6-C10芳基；
m是0到4的整数；
X是O、S；
R1为C1-C10烷基、C3-C8环烷基；
R2是氨基、C1-C8烷基氨基、卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6三氟烷基，其中每个取代基分别独立被任意0到3个羟基取代；
R3是C1-C10烷基；
R4是C6-C10芳基；其中，C6-C10芳基被0到3个选自卤素、CF3的基团所取代；
以及R2是氢的下列化合物：
22.根据权利要求21所述的化合物，选自下列化合物：
23.根据权利要求21所述的化合物在制备用于治疗或预防与蛋白激酶相关的各种疾病的药物中的用途。
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