KR101247840B1 - 아밀로이드 베타 조절제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112010053432787-pct00305

상기 식에서 치환기들은 제 1 항에 기재된 바와 같다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 아밀로이드 베타에 대한 조절제이고, 따라서 β-아밀로이드의 뇌 침착과 연관된 질병, 특히 알츠하이머병, 및 대뇌 아밀로이드 맥관병증, 네덜란드형 아밀로이드증성 유전성 뇌출혈(HCHWA-D), 다발경색 치매, 권투선수 치매 및 다운 증후군과 같은 다른 질병의 치료 및 예방에 유용할 수 있음이 밝혀졌다.

Description

아밀로이드 베타 조절제{MODULATORS FOR AMYLOID BETA}
본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적 활성 산 부가염에 관한 것이다.
[화학식 I]
Figure 112010053432787-pct00001
상기 식에서,
R1은 수소, 저급 알킬, 또는 하이드록시로 치환된 저급 알킬이고;
R2는 수소, 저급 알콕시, 저급 알킬, 사이아노 또는 할로젠이고;
R3은, L이 하기의 임의의 정의인 경우, 저급 알킬, 저급 알켄일, 플루오로로 치환된 저급 알킬, (CH2)2O-저급 알킬, (CH2)2NR8 2이거나, 또는 4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 하이드록시로 임의적으로 치환된 사이클로알킬이거나, 또는 하이드록시 또는 S(O)2-저급 알킬로 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬이거나, 또는 (CH2)0,1-아릴이거나, 또는 그 고리가 하나 이상의 R’으로 임의적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴기이거나, 또는
L이 결합인 경우, 할로젠, 하이드록시, -C(O)O-저급 알킬, OC(O)-저급 알킬 또는 C(O)NH2이거나, 또는
L이 -CR6R7-인 경우, 저급 알콕시, 하이드록시, -C(O)O-저급 알킬, OC(O)-저급 알킬 또는 C(O)NH2이거나, 또는
L이 NR8인 경우, CH2-C(O)O-저급 알킬이거나, 또는
L이 C(O)인 경우, 저급 알콕시, 하이드록시 또는 NR8 2이고;
R’은 할로젠, 저급 알킬, 저급 알콕시, 사이아노, 플루오로로 치환된 저급 알킬, 플루오로로 치환된 저급 알콕시, SF5이거나, 또는 5원 헤테로아릴기이고, 이는 저급 알킬로 임의적으로 치환될 수 있고;
Ar은 5원 헤테로아릴기이거나 피리딘일이고;
Z는 CH 또는 N이고;
X-Y는 N-CR4=CR5, CH-CR4=N, CH-CR4=CR5 또는 N-NH이고; 여기서 R4 및 R5는 이들이 부착되는 상응하는 탄소 원자와 함께 -(CH2)3,4를 갖는 추가적인 고리를 형성할 수 있고, 단, X-Y가 CH-CR4=CR5 또는 CH-CR4=N인 경우, Z는 N이고;
R4, R5는 서로 독립적으로 수소, 할로젠, 저급 알킬, 저급 알콕시, C(O)O-저급 알킬, 또는 플루오로, 하이드록시, 사이아노 또는 사이클로알킬로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환된 저급 알킬이거나, 또는 사이아노, 페닐, 벤질 또는 그 고리가 하나 이상의 R’으로 임의적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴기이거나, 또는 저급 알킬 및 하이드록시’로 임의적으로 치환된 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고, 단, R4는 또한 하이드록시 또는 NR8 2일 수 있고;
L은 결합, -CR6R7-, -O-, -NR8- 또는 -C(O)-이고;
R6, R7은 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 사이클로알킬, 페닐이거나, 또는 R6 및 R7은 이들이 부착하는 탄소 원자와 함께 C3-6-사이클로알킬기를 형성하고, 단, R6은 또한 하이드록시 또는 저급 알콕시일 수 있고;
R8은 수소 또는 저급 알킬이다.
화학식 I의 본 화합물이 아밀로이드 베타용 조절제이고, 따라서, β-아밀로이드의 뇌 침착과 관련된 질병, 특히 알츠하이머병, 및 대뇌 아밀로이드 맥관병증, 네덜란드형 아밀로이드증성 유전성 뇌출혈(hereditary cerebral hemorrhage with amyloidosis, Dutch-type; HCHWA-D), 다발경색 치매, 권투선수 치매 및 다운 증후군과 같은 다른 질병의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다는 것이 밝혀졌다.
알츠하이머병(AD)은 노년기 치매의 가장 흔한 원인이다. 병리학적으로, AD는 뇌의 세포외 반(斑; plaque) 및 세포내 신경섬유매듭에서의 아밀로이드의 침착으로 특징지어진다. 아밀로이드 반은 일련의 단백질가수분해적 절단 단계에 의해 β-아밀로이드 전구체 단백질(APP)에서 기원하는 아밀로이드 펩타이드(Aβ 펩타이드)로 주로 구성되어 있다. 몇 가지 형태의 APP가 동정되었으며, 이들 중 가장 풍부한 것은 695, 751 및 770 아미노산 길이의 단백질이다. 이들은 모두 동일한 유전자로부터 차등 접합(differential splicing)을 통해 나타난다. Aβ 펩타이드는 APP의 동일한 도메인으로부터 유도된다.
Aβ 펩타이드는 β- 및 γ-세크레테이즈라 칭해지는 2종의 단백질가수분해 효소의 순차적 작용을 통해 APP로부터 생성된다. β-세크레테이즈는 우선 막통과(trans-membrane) 도메인(TM) 바로 외측의 APP의 세포외 도메인을 절단하여 TM- 및 세포원형질(cytoplasmatic) 도메인(CTFb)을 함유하는 APP의 C-말단 단편을 생성한다. CTFb는 TM 내의 몇몇 인접하는 위치에서 절단하여 Aβ 펩타이드 및 세포원형질 단편을 생성하는 γ-세크레테이즈를 위한 기질이다. γ-세크레테이즈에 의해 중개되는 다양한 단백질가수분해성 절단은 상이한 쇄 길이의 Aβ 펩타이드, 예컨대, Aβ38, Aβ40 및 Aβ42를 초래한다. Aβ42는 신경독성 응집체를 형성하려는 강한 경향 때문에 더 병원성의 아밀로이드 펩타이드인 것으로 생각된다.
β-세크레테이즈는 전형적인 아스파틸(aspartyl) 단백분해효소이다. γ-세크레테이즈는 몇몇 단백질로 구성된 단백질가수분해 활성이며, 그의 정확한 조성은 완전히 이해되지 않았다. 그러나, 프레세닐린(presenilin)은 이 활성의 필수적 구성성분이며 그 기질의 TM 내에서 절단하고 그 자체가 다원성(polytopic) 막 단백질인 새로운 그룹의 비전형적 아스파틸 단백분해효소를 대표할 수 있다. γ-세크레테이즈의 다른 필수적 구성요소는 니카스트린 및 aph1 및 pen-2 유전자의 생성물일 수 있다. γ-세크레테이즈에 대한 입증된 기질은 APP 및 노치(Notch) 수용체 과(科)의 단백질이지만, γ-세크레테이즈는 느슨한 기질 특이성을 가지며 APP 및 노치와 관련되지 않은 추가의 막을 절단할 수도 있다.
γ-세크레테이즈 활성은 Aβ 펩타이드의 생성을 위해 절대적으로 요구된다. 이는 유전학적 수단에 의해서, 즉, 프레세닐린 유전자의 제거에 의해서 및 저분자량 억제성 화합물에 의해서 나타났다. AD에 대한 아밀로이드 가설에 따르면 Aβ의 생성 및 침착은 질병의 궁극적인 원인이므로, γ-세크레테이즈의 선택적이고 효능 있는 억제제는 AD의 예방 및 치료에 유용할 것으로 생각된다.
대안적인 치료 양식은 Aβ42 생성의 선택적 감소를 초래하는 γ-세크레테이즈 활성의 조절이다. 이는 더 짧은 Aβ 동형(isoform), 예컨대 Aβ38, Aβ37 등의 증가를 초래하며, 이들은 응집 및 반 형성에 대한 감소된 능력을 가져, 신경독성이 덜하다. γ-세크레테이즈 활성 조절에 있어서 이러한 효과를 나타내는 화합물은 특정 비-스테로이드성 항염증 약물(non-steroidal anti-inflammatory drugs; NSAIDs) 및 관련된 유사체를 포함한다(Weggen et al. Nature, 414 (2001) 212-16).
따라서, 본 발명의 화합물은 뇌에서의 β-아밀로이드의 침착과 연관된 질병, 특히 알츠하이머병, 및 대뇌 아밀로이드 맥관병증, 네덜란드형 아밀로이드증성 유전성 뇌출혈(HCHWA-D), 다발경색 치매, 권투선수 치매 및 다운 증후군과 같은 다른 질병의 치료 또는 예방에 유용할 것이다.
다양한 문헌에 γ-세크레테이즈 조절에 관한 최근의 지식이 기재되어 있으며, 예를 들어 하기 공개문헌이 있다:
[선행기술문헌]
[비특허문헌]
Morihara et al, J. Neurochem., 83 (2002) 1009-12
Jantzen et al, J.Neuroscience, 22 (2002) 226-54
Takahashi et al, J. Biol. Chem., 278 (2003) 18644-70
Beher et al, J. Biol. Chem. 279 (2004) 43419-26
Lleo et al, Nature Med. 10 (2004) 1065-6
Kukar et al, Nature Med. 11 (2005) 545-50
Perretto et al, J. Med. Chem. 48 (2005) 5705-20
Clarke et al, J. Biol. Chem. 281 (2006) 31279-89
Stock et al, Bioorg. Med. Chem. Lett. 16 (2006) 2219-2223
Narlawar et al, J. Med. Chem. 49 (2006) 7588-91
화학식 I의 화합물에 대해 하기 정의를 이용한다.
본원에서 사용되는 "저급 알킬"이란 용어는 탄소 원자 1 내지 7개를 함유하는 포화 직쇄 또는 분지쇄기, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, i-뷰틸, 2-뷰틸, t-뷰틸 등을 나타낸다. 바람직한 알킬기는 탄소 원자 1 내지 4개를 갖는 기이다.
본원에서 사용되는 “사이클로알킬”이란 용어는 탄소 원자 3 내지 6개를 함유하는 포화 탄소 고리 시스템, 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실을 나타낸다.
본원에서 사용되는 "저급 알콕시"란 용어는 알킬 잔기가 상기 정의된 바와 같고 이것이 산소 원자를 통해 부착된 기를 나타낸다.
본원에서 사용되는 "할로젠으로 치환된 저급 알킬"이란 용어는 하나 이상의 수소 원자가 할로젠으로 대체된 상기 정의된 바와 같은 알킬기를 나타내고, 여기서 “할로젠”이란 용어는 염소, 요오드, 불소 및 브롬을 나타낸다.
본원에서 사용되는 "플루오로로 치환된 저급 알킬"이란 용어는 하나 이상의 수소 원자가 플루오로로 대체된 상기 정의된 바와 같은 알킬기, 예를 들어 CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3, CH2CH2CF3, CH2CF2CF3, CH2CF2CF2CF3, CH2CH2CF2CF3 등을 나타낸다.
본원에서 사용되는 “5원 헤테로아릴기”란 용어는 N, O 또는 S로 이루어진 군으로부터 선택된 둘 이상의 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴기, 예를 들어 옥사졸-5-일, [1,2,4]트라이아졸-1-일, [1,2,4]트라이아졸-3-일, [1,2,3]트라이아졸-1-일, 이미다졸-1-일, 싸이아졸-5-일, 싸이아졸-2-일, 퓨란-2-일, 싸이오펜-2-일, 피라졸-4-일, 피라졸-3-일,피라졸-1-일, [1,2 ,4]-옥사다이아졸-5-일, [1,3,4]-옥사다이아졸-2-일 또는 [1,2,4]싸이아다이아졸-5-일을 나타낸다.
바람직하게는 이미다졸-1-일, 피라졸-4-일, [1,2,4]트라이아졸-1-일 또는 옥사졸-5-일기이다.
“6원 헤테로아릴기”란 용어는 N, O 또는 S로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 기, 예를 들어 피리딘일, 피라진일, 피리미딘일 또는 피리다진일을 나타낸다.
“아릴”이란 용어는 방향족 단환식 또는 이환식 탄소 고리 시스템, 예를 들어 페닐 또는 나프틸을 나타낸다.
“헤테로사이클로알킬”이란 용어는 N, O 또는 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 비방향족 탄소 고리 시스템, 예를 들어 테트라하이드로-피란-4-일,피페리딘-4-일, 피롤리딘-1-일, 모폴린일, 1,1-다이옥소-6-싸이오모폴린-4-일, 옥세탄-3-일 또는 피페라진-1-일을 나타낸다.
"약학적으로 허용가능한 산 부가염"이란 용어는 무기 산 또는 유기 산, 예컨대 염산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 폼산, 퓨마르산, 말레산, 아세트산, 석신산, 타르타르산, 메테인-설폰산, p-톨루엔설폰산 등과의 염을 포함한다.
본 발명의 목적은 화학식 I의 화합물 그 자체, 아밀로이드 베타에 대한 조절제와 관련된 질병의 치료용 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도, 그의 제조, 본 발명에 따른 화합물에 기반한 약제 및 그의 제조뿐만 아니라 알츠하이머병, 및 대뇌 아밀로이드 맥관병증, 네덜란드형 아밀로이드증성 유전성 뇌출혈(HCHWA-D), 다발경색 치매, 권투선수 치매 및 다운 증후군과 같은 다른 질병의 억제 또는 예방에서의 화학식 I의 화합물의 용도이다.
본 발명의 또 다른 목적은 화학식 I의 화합물에 대한 모든 형태의 광학적 순수 거울상이성질체, 라세미체 또는 부분입체이성질체 혼합물이다.
본 발명의 하나의 실시양태는 화학식 I-1의 화합물 또는 약학적 활성 산 부가염이다.
[화학식 I-1]
Figure 112010053432787-pct00002
상기 식에서,
R1은 수소, 저급 알킬, 할로젠으로 치환되거나 하이드록시로 치환된 저급 알킬이거나, 또는 저급 알콕시 또는 할로젠으로 치환된 저급 알콕시이고;
R2는 수소, 저급 알콕시, 저급 알킬, 사이아노 또는 할로젠이고;
R3은, L이 하기의 임의의 정의인 경우, 저급 알킬, 플루오로로 치환된 저급 알킬이거나 또는 아릴 또는 그 고리가 하나 이상의 R’으로 임의적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴기이거나, 또는
L이 결합인 경우, 할로젠이거나, 또는
L이 결합 또는 -CR6R7-인 경우, 하이드록시, C(O)O-저급 알킬 또는 C(O)NH2이고;
R’은 할로젠, 저급 알킬, 저급 알콕시, 사이아노, 플루오로로 치환된 저급 알킬, 플루오로로 치환된 저급 알콕시이거나 또는 5원 헤테로아릴기이고;
Ar은 5원 헤테로아릴기이고;
Z는 CH 또는 N이고;
X-Y는 N-CR4=CR5, N-CR4=N, CH-CR4=N, CH-CR4=CR5 또는 N-NH이고; 단 X-Y가 CH-CR4=CR5 또는 CH-CR4=N인 경우, Z는 N이고;
R4, R5는 서로 독립적으로 수소, 할로젠, 하이드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, C(O)O-저급 알킬, 플루오로로 치환된 저급 알킬이거나, 또는 사이아노, 페닐, 벤질 또는 그 고리가 하나 이상의 R’으로 임의적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴기이고;
L은 결합, -CR6R7-, -O-, -NR8- 또는 -C(O)-이고;
R6, R7은 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 페닐이거나 또는 R6 및 R7은 이들이 부착하는 탄소 원자와 함께 C3-6-사이클로알킬기를 형성하고;
R8은 수소 또는 저급 알킬이다.
화학식 I-A의 화합물 또는 약학적 활성 산 부가염이 바람직하다.
[화학식 I-A]
Figure 112010053432787-pct00003
상기 식에서,
R1은 수소, 저급 알킬 또는 하이드록시로 치환된 저급 알킬이고;
R2는 수소, 저급 알콕시, 저급 알킬, 사이아노 또는 할로젠이고;
R3은, L이 하기의 임의의 정의인 경우, 저급 알킬, 저급 알켄일, 플루오로로 치환된 저급 알킬, (CH2)2O-저급 알킬, (CH2)2NR8 2이거나, 또는 4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 하이드록시로 임의적으로 치환된 사이클로알킬이거나, 또는 하이드록시 또는 S(O)2-저급 알킬로 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬이거나, 또는 (CH2)0,1-아릴이거나 또는 그 고리가 하나 이상의 R’으로 임의적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴기이거나, 또는
L이 결합인 경우, 할로젠, 하이드록시, -C(O)O-저급 알킬, OC(O)-저급 알킬 또는 C(O)NH2이거나, 또는
L이 -CR6R7-인 경우, 저급 알콕시, 하이드록시, -C(O)O-저급 알킬, OC(O)-저급 알킬 또는 C(O)NH2이거나, 또는
L이 NR8인 경우, CH2-C(O)O-저급 알킬이거나 또는
L이 C(O)인 경우, 저급 알콕시, 하이드록시 또는 NR8 2이고;
R’은 할로젠, 저급 알킬, 저급 알콕시, 사이아노, 플루오로로 치환된 저급 알킬, 플루오로로 치환된 저급 알콕시, SF5이거나, 또는 5원 헤테로아릴기이고, 이는 저급 알킬로 임의적으로 치환될 수 있고;
Ar은 5원 헤테로아릴기이거나 또는 피리딘일이고;
R4, R5는 서로 독립적으로 수소, 할로젠, 저급 알킬, 저급 알콕시, C(O)O-저급 알킬, 또는 플루오로, 하이드록시, 사이아노 또는 사이클로알킬로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환된 저급 알킬이거나, 또는 사이아노, 페닐, 벤질 또는 그 고리가 하나 이상의 R’으로 임의적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴기이거나, 또는 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고, 이는 저급 알킬 및 하이드록시’로 임의적으로 치환되고, 단 R4는 또한 하이드록시 또는 NR8 2일 수 있고,
R4 및 R5는 이들이 부착되는 상응하는 탄소 원자와 함께 -(CH2)3,4를 갖는 추가적인 고리를 형성하고;
L은 결합, -CR6R7-, -O-, -NR8- 또는 -C(O)-이고;
R6, R7은 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 사이클로알킬, 페닐이거나, 또는 R6 및 R7은 이들이 부착하는 탄소 원자와 함께 C3-6-사이클로알킬기를 형성하고, 단 R6은 또한 하이드록시 또는 저급 알콕시일 수 있고;
R8은 수소 또는 저급 알킬이다.
화학식 I-A로부터의 바람직한 화합물은 화학식 I-A-1의 화합물이다.
[화학식 I-A-1]
Figure 112010053432787-pct00004
상기 식에서,
R2는 수소, 저급 알콕시, 저급 알킬, 사이아노 또는 할로젠이고;
R3은, L이 하기의 임의의 정의인 경우, 저급 알킬, 저급 알켄일, 플루오로로 치환된 저급 알킬, (CH2)2O-저급 알킬, (CH2)2NR8 2이거나, 또는 4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 하이드록시로 임의적으로 치환된 사이클로알킬이거나, 또는 하이드록시 또는 S(O)2-저급 알킬로 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬이거나, 또는 (CH2)0,1-아릴이거나 또는 그 고리가 하나 이상의 R’으로 임의적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴기이거나, 또는
L이 결합인 경우, 할로젠, 하이드록시, -C(O)O-저급 알킬, OC(O)-저급 알킬 또는 C(O)NH2이거나, 또는
L이 -CR6R7-인 경우, 저급 알콕시, 하이드록시, -C(O)O-저급 알킬, OC(O)-저급 알킬 또는 C(O)NH2 이거나, 또는
L이 NR8인 경우, CH2-C(O)O-저급 알킬이거나, 또는
L이 C(O)인 경우, 저급 알콕시, 하이드록시 또는 NR8 2이고;
R’은 할로젠, 저급 알킬, 저급 알콕시, 사이아노, 플루오로로 치환된 저급 알킬, 플루오로로 치환된 저급 알콕시, SF5이거나 또는 5원 헤테로아릴기이고, 이는 저급 알킬로 임의적으로 치환될 수 있고;
R4, R5는 서로 독립적으로 수소, 할로젠, 저급 알킬, 저급 알콕시, C(O)O-저급 알킬, 또는 플루오로, 하이드록시, 사이아노 또는 사이클로알킬로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환된 저급 알킬이거나, 또는 사이아노, 페닐, 벤질 또는 그 고리가 하나 이상의 R’으로 임의적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴기이거나, 또는 저급 알킬 및 하이드록시로 임의적으로 치환된 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고, 단 R4는 또한 하이드록시 또는 NR8 2일 수 있고,
R4 및 R5 는 이들이 부착되는 상응하는 탄소 원자와 함께 -(CH2)3,4를 갖는 추가적인 고리를 형성할 수 있고;
L은 결합, -CR6R7-, -O-, -NR8- 또는 -C(O)-이고;
R6, R7은 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 사이클로알킬, 페닐이거나, 또는 R6 및 R7은 이들이 부착하는 탄소 원자와 함께 C3-6-사이클로알킬기를 형성하고, 단 R6은 또한 하이드록시 또는 저급 알콕시일 수 있고;
R8은 수소 또는 저급 알킬이다.
이 그룹으로부터의 바람직한 화합물은 하기 화합물들이다:
(4-벤질-피리미딘-2-일)-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-[4-(3,4,5-트라이플루오로-벤질)-피리미딘-2-일]-아민
[4-(3-클로로-벤질)-피리미딘-2-일]-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-[5-메틸-4-(1-페닐-에틸)-피리미딘-2-일]-아민
[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-[4-메틸-6-(3,4,5-트라이플루오로-페녹시)-피리미딘-2-일]-아민
[4-(3,4-다이플루오로-페녹시)-6-메틸-피리미딘-2-일]-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
[4-(4-클로로-페녹시)-6-메틸-피리미딘-2-일]-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
[4-(2,6-다이클로로-페녹시)-피리미딘-2-일]-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-[4-메틸-6-(2-트라이플루오로메틸-페녹시)-피리미딘-2-일]-아민
[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-[4-메틸-6-(3-트라이플루오로메톡시-페녹시)-피리미딘-2-일]-아민
[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-[4-메틸-6-(3-트라이플루오로메틸-페녹시)-피리미딘-2-일]-아민
[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-[4-메틸-6-(3,3,4,4,4-펜타플루오로-뷰톡시)-피리미딘-2-일]-아민
{4-[1-(4-클로로-페닐)-1-메틸-에틸]-5-메틸-피리미딘-2-일}-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
{4-[1-(4-클로로-페닐)-1-메틸-에틸]-피리미딘-2-일}-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
{4-[1-(4-클로로-페닐)-1-메틸-에틸]-피리미딘-2-일}-[3-플루오로-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
에틸 4-(4-클로로-페닐)-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-피리미딘-5-카복실레이트
[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-[4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-아민
(4-벤질-6-메틸-피리미딘-2-일)-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
(4-에톡시-6-메틸-피리미딘-2-일)-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
N4-(2,2,3,3,4,4,4-헵타플루오로-뷰틸)-N2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-6-메틸-피리미딘-2,4-다이아민
[4-(4-클로로-페닐)-5-(4-메톡시-벤질)-피리미딘-2-일]-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-(4-메톡시-6-메틸-피리미딘-2-일)-아민
(4-아이소프로폭시-6-메틸-피리미딘-2-일)-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
[4-(4-플루오로-페녹시)-6-메틸-피리미딘-2-일]-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
[4-(4-tert-뷰틸-페녹시)-6-메틸-피리미딘-2-일]-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
2-{6-에톡시-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-피리미딘-4-일}-프로판-2-올
N4-(3-클로로-페닐)-N2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-6-메틸-피리미딘-2,4-다이아민
N4-(4-클로로-페닐)-N2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-6-메틸-피리미딘-2,4-다이아민
N4,N4-다이에틸-N2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-6-메틸-피리미딘-2,4-다이아민
1-{2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-6-메틸-피리미딘-4-일}-피페리딘-4-올
[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-(4-메틸-6-피롤리딘-1-일-피리미딘-2-일)-아민
[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-(4-메틸-6-피페리딘-1-일-피리미딘-2-일)-아민
2-({2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-6-메틸-피리미딘-4-일}-메틸-아미노)-에탄올
2-{2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-6-피페리딘-1-일-피리미딘-4-일}-프로판-2-올
2-{2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-6-피롤리딘-1-일-피리미딘-4-일}-프로판-2-올
[4-뷰틸-6-(4-클로로-페닐)-피리미딘-2-일]-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-(4-페닐-피리미딘-2-일)-아민
5-(4,6-다이메틸-피리미딘-2-일아미노)-2-(4-메틸-이미다졸-1-일)-벤조나이트릴
5-[4-(4-클로로-페닐)-피리미딘-2-일아미노]-2-(4-메틸-이미다졸-1-일)-벤조나이트릴
[5-에틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-[4-(3,4,5-트라이플루오로-페닐)-피리미딘-2-일]-아민
[4-(2,5-다이클로로-페닐)-피리미딘-2-일]-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
[4-(3,4-다이클로로-페닐)-피리미딘-2-일]-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
[4-(2,4-다이클로로-페닐)-피리미딘-2-일]-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
[4-(4-클로로-3-메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
[4-(4-클로로-페닐)-5-프로필-피리미딘-2-일]-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-(5-메톡시-4-페닐-피리미딘-2-일)-아민
(4-사이클로프로필-피리미딘-2-일)-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
에틸 4-벤질-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-피리미딘-5-카복실레이트
[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-[4-(4-메틸-펜트-3-엔일)-5-페닐-피리미딘-2-일]-아민
6-{2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-피리미딘-4-일}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온
[4-(2-클로로-페닐)-피리미딘-2-일]-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
(4-아이소뷰틸-6-메틸-피리미딘-2-일)-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
(4,6-다이에틸-피리미딘-2-일)-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-(4-메틸-6-페닐-피리미딘-2-일)-아민
(4-퓨란-2-일-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일)-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-(4-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴나졸린-2-일)-아민
(4,6-다이메틸-피리미딘-2-일)-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
(4,6-비스-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일)-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
(4-아이소프로필-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일)-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
(4,6-다이아이소프로필-피리미딘-2-일)-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
[4-(2-클로로-페닐)-6-메틸-피리미딘-2-일]-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
에틸 2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-6-싸이오펜-2-일-피리미딘-4-카복실레이트
에틸 6-아이소프로필-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-피리미딘-4-카복실레이트
에틸 6-사이클로프로필-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-피리미딘-4-카복실레이트
에틸 2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-6-피리딘-2-일-피리미딘-4-카복실레이트
에틸 2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-4-카복실레이트
에틸 6-(4-클로로-벤질)-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-피리미딘-4-카복실레이트
2-{2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-6-메틸-피리미딘-4-일}-프로판-2-올
2-{6-에틸-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-피리미딘-4-일}-프로판-2-올
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2-{6-사이클로프로필-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-피리미딘-4-일}-프로판-2-올
2-{6-tert-뷰틸-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-피리미딘-4-일}-프로판-2-올
2-{2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-6-싸이오펜-2-일-피리미딘-4-일}-프로판-2-올
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2-{6-(4-클로로-벤질)-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-피리미딘-4-일}-프로판-2-올
2-[2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-4-일]-프로판-2-올
1-[2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-4-일]-에탄온
3-{2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-피리미딘-4-일}-펜탄-3-올
2-[2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-6-(3,4,5-트라이플루오로-페닐)-피리미딘-4-일]-프로판-2-올
2-{6-(2,4-다이클로로-페닐)-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-피리미딘-4-일}-프로판-2-올
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2-{6-(2-클로로-페닐)-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-피리미딘-4-일}-프로판-2-올
2-{2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴나졸린-4-일}-프로판-2-올
2-{2-[3-플루오로-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-6-아이소프로필-피리미딘-4-일}-프로판-2-올
2-[2-[3-플루오로-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-4-일]-프로판-2-올
2-{6-다이메틸아미노-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-피리미딘-4-일}-프로판-2-올
1-{6-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-피리미딘-4-일}-4-메틸-피페리딘-4-올
1-[2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-4-일]-사이클로펜탄올
5-[4-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일아미노]-2-(4-메틸-이미다졸-1-일)-벤조나이트릴 또는
2-[2-[3-메틸-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-4-일]-프로판-2-올.
화학식 I-A의 바람직한 화합물은 추가로 R1-Ar이 2-메틸-이미다졸-1-일, 3-메틸-[1,2,4]트라이아졸-1-일, 싸이아졸-5-일, 2-메틸-싸이아졸-5-일, 2-메틸-옥사졸-5-일, 2-메틸-피리딘-4-일, 1-메틸-1H-피라졸-4-일, 3-메틸-[1,2,4]트라이아졸-1-일, [1,2,4]트라이아졸-1-일, 5-메틸-[1,2,4]트라이아졸-1-일, 1,3,4]옥사다이아졸-2-일, 4-피리딘-4-일, 2-메틸-피리딘-4-일, 3-메틸-[1,2,4]싸이아다이아졸-5-일, 또는 옥사졸-5-일인 화합물, 예를 들어 하기 화합물들이다:
(4-벤질-6-메틸-피리미딘-2-일)-[3-메톡시-4-(3-메틸-[1,2,4]트라이아졸-1-일)-페닐]-아민
(4-벤질-6-메틸-피리미딘-2-일)-[3-메톡시-4-(2-메틸-싸이아졸-5-일)-페닐]-아민
(4-벤질-6-메틸-피리미딘-2-일)-[3-메톡시-4-(2-메틸-옥사졸-5-일)-페닐]-아민
2-[2-[3-메톡시-4-(2-메틸-싸이아졸-5-일)-페닐아미노]-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-4-일]-프로판-2-올
(4,6-다이메틸-피리미딘-2-일)-[4-(2-메틸-피리딘-4-일)-페닐]-아민 또는
(4-벤질-6-메틸-피리미딘-2-일)-[4-(2-메틸-피리딘-4-일)-페닐]-아민.
화학식 I-B의 추가의 화합물 및 약학적 활성 산 부가염이 바람직하다.
[화학식 I-B]
Figure 112010053432787-pct00005
상기 식에서,
R1은 수소, 저급 알킬 또는 하이드록시로 치환된 저급 알킬이고;
R2는 수소, 저급 알콕시, 저급 알킬, 사이아노 또는 할로젠이고;
R3은, L이 하기의 임의의 정의인 경우, 저급 알킬, 저급 알켄일, 플루오로로 치환된 저급 알킬, (CH2)2O-저급 알킬, (CH2)2NR8 2이거나, 또는 4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 하이드록시로 임의적으로 치환된 사이클로알킬이거나, 또는 하이드록시 또는 S(O)2-저급 알킬로 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬이거나, 또는 (CH2)0,1-아릴이거나 또는 그 고리가 하나 이상의 R’으로 임의적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴기이거나, 또는
L이 결합인 경우, 할로젠, 하이드록시, -C(O)O-저급 알킬, OC(O)-저급 알킬 또는 C(O)NH2이거나, 또는
L이 -CR6R7-인 경우, 저급 알콕시, 하이드록시, -C(O)O-저급 알킬, OC(O)-저급 알킬 또는 C(O)NH2이거나, 또는
L이 NR8인 경우, CH2-C(O)O-저급 알킬이거나, 또는
L이 C(O)인 경우, 저급 알콕시, 하이드록시 또는 NR8 2이고;
R’은 할로젠, 저급 알킬, 저급 알콕시, 사이아노, 플루오로로 치환된 저급 알킬, 플루오로로 치환된 저급 알콕시, SF5이거나, 또는 5원 헤테로아릴기이고, 이는 저급 알킬로 임의적으로 치환될 수 있고;
Ar은 5원 헤테로아릴기이거나 또는 피리딘일이고;
R4는 수소, 할로젠, 저급 알킬, 저급 알콕시, C(O)O-저급 알킬, 또는 플루오로, 하이드록시, 사이아노 또는 사이클로알킬로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환된 저급 알킬이거나, 또는 사이아노, 페닐, 벤질 또는 그 고리가 하나 이상의 R’으로 임의적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴기이거나, 또는 저급 알킬 및 하이드록시로 임의적으로 치환된 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이거나, 또는 하이드록시 또는 NR8 2이고;
L은 결합, -CR6R7-, -O-, -NR8- 또는 -C(O)-이고;
R6, R7은 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 사이클로알킬, 페닐이거나, 또는 R6 및 R7은 이들이 부착하는 탄소 원자와 함께 C3-6-사이클로알킬기를 형성하고, 단 R6은 또한 하이드록시 또는 저급 알콕시일 수 있고;
R8은 수소 또는 저급 알킬이다.
화학식 I-B로부터의 바람직한 화합물은 예를 들어 하기 화합물들이다:
(6-벤질-2-클로로-피리미딘-4-일)-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민 또는
{6-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로뷰틸]-2-메틸-피리미딘-4-일}-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민.
화학식 I-C의 추가의 화합물 또는 약학적 활성 산 부가염이 바람직하다:
[화학식 I-C]
Figure 112010053432787-pct00006
상기 식에서,
R1은 수소, 저급 알킬 또는 하이드록시로 치환된 저급 알킬이고;
R2는 수소, 저급 알콕시, 저급 알킬, 사이아노 또는 할로젠이고;
R3은, L이 하기의 임의의 정의인 경우, 저급 알킬, 저급 알켄일, 플루오로로 치환된 저급 알킬, (CH2)2O-저급 알킬, (CH2)2NR8 2이거나, 또는 4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 하이드록시로 임의적으로 치환된 사이클로알킬이거나, 또는 하이드록시 또는 S(O)2-저급 알킬로 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬이거나, 또는 (CH2)0,1-아릴이거나 또는 그 고리가 하나 이상의 R’으로 임의적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴기이거나, 또는
L이 결합인 경우, 할로젠, 하이드록시, -C(O)O-저급 알킬, OC(O)-저급 알킬 또는 C(O)NH2이거나, 또는
L이 -CR6R7-인 경우, 저급 알콕시, 하이드록시, -C(O)O-저급 알킬, OC(O)-저급 알킬 또는 C(O)NH2이거나,
L이 NR8인 경우, CH2-C(O)O-저급 알킬이거나, 또는
L이 C(O)인 경우, 저급 알콕시, 하이드록시 또는 NR8 2이고;
R’은 할로젠, 저급 알킬, 저급 알콕시, 사이아노, 플루오로로 치환된 저급 알킬, 플루오로로 치환된 저급 알콕시, SF5이거나, 또는 5원 헤테로아릴기이고, 이는 저급 알킬로 임의적으로 치환될 수 있고;
Ar은 5원 헤테로아릴기이거나 또는 피리딘일이고;
R4는 수소, 할로젠, 저급 알킬, 저급 알콕시, C(O)O-저급 알킬, 또는 플루오로, 하이드록시, 사이아노 또는 사이클로알킬로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환된 저급 알킬이거나, 또는 사이아노, 페닐, 벤질 또는 그 고리가 하나 이상의 R’으로 임의적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴기이거나, 또는 저급 알킬 및 하이드록시로 임의적으로 치환된 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이거나 또는 하이드록시 또는 NR8 2이고;
L은 결합, -CR6R7-, -O-, -NR8- 또는 -C(O)-이고;
R6, R7은 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 사이클로알킬, 페닐이거나, 또는 R6 및 R7은 이들이 부착하는 탄소 원자와 함께 C3-6-사이클로알킬기를 형성하고, 단 R6은 또한 하이드록시 또는 저급 알콕시일 수 있고;
R8은 수소 또는 저급 알킬이다.
예를 들어 화합물 (2-벤질-6-클로로-피리미딘-4-일)-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민이다.
화학식 I-D의 추가의 화합물 및 그의 약학적 활성 산 부가염이 바람직하다:
[화학식 I-D]
Figure 112010053432787-pct00007
상기 식에서,
R1은 수소, 저급 알킬 또는 하이드록시로 치환된 저급 알킬이고;
R2는 수소, 저급 알콕시, 저급 알킬, 사이아노 또는 할로젠이고;
R3은, L이 하기의 임의의 정의인 경우, 저급 알킬, 저급 알켄일, 플루오로로 치환된 저급 알킬, (CH2)2O-저급 알킬, (CH2)2NR8 2이거나, 또는 4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 하이드록시로 임의적으로 치환된 사이클로알킬이거나, 또는 하이드록시 또는 S(O)2-저급 알킬로 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬이거나, 또는 (CH2)0,1-아릴이거나 또는 그 고리가 하나 이상의 R’으로 임의적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴기이거나, 또는
L이 결합인 경우, 할로젠, 하이드록시, -C(O)O-저급 알킬, OC(O)-저급 알킬 또는 C(O)NH2이거나, 또는
L이 -CR6R7-인 경우, 저급 알콕시, 하이드록시, -C(O)O-저급 알킬, OC(O)-저급 알킬 또는 C(O)NH2이거나, 또는
L이 NR8인 경우, CH2-C(O)O-저급 알킬이거나, 또는
L이 C(O)인 경우, 저급 알콕시, 하이드록시 또는 NR8 2이고;
R’은 할로젠, 저급 알킬, 저급 알콕시, 사이아노, 플루오로로 치환된 저급 알킬, 플루오로로 치환된 저급 알콕시, SF5이거나, 또는 5원 헤테로아릴기이고, 이는 저급 알킬로 임의적으로 치환될 수 있고;
Ar은 5원 헤테로아릴기이거나 또는 피리딘일이고;
R4, R5는 서로 독립적으로 수소, 할로젠, 저급 알킬, 저급 알콕시, C(O)O-저급 알킬, 또는 플루오로, 하이드록시, 사이아노 또는 사이클로알킬로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환된 저급 알킬이거나, 또는 사이아노, 페닐, 벤질 또는 그 고리가 하나 이상의 R’으로 임의적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴기이거나, 또는 저급 알킬 및 하이드록시’로 임의적으로 치환된 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고, 단 R4는 또한 하이드록시 또는 NR8 2일 수 있고,
R4 및 R5는 이들이 부착하는 상응하는 탄소 원자와 함께 -(CH2)3,4를 갖는 추가적인 고리를 형성할 수 있고;
L은 결합, -CR6R7-, -O-, -NR8- 또는 -C(O)-이고;
R6, R7은 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 사이클로알킬, 페닐이거나, 또는 R6 및 R7은 이들이 부착하는 탄소 원자와 함께 C3-6-사이클로알킬기를 형성하고, 단 R6은 또한 하이드록시 또는 저급 알콕시일 수 있고;
R8은 수소 또는 저급 알킬이다.
이 그룹으로부터의 바람직한 화합물은 예를 들어 하기 화합물들이다:
N-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-N'-페닐-피리딘-2,6-다이아민
N-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-N'-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피리딘-2,6-다이아민
N-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-N'-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-피리딘-2,6-다이아민
N-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-N'-(4-펜타플루오로설판일-페닐)-피리딘-2,6-다이아민
N-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-N'-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2,6-다이아민
N-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-N'-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-4-트라이플루오로메틸-피리딘-2,6-다이아민
N-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-N'-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-4-트라이플루오로메틸-피리딘-2,6-다이아민
N-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-4-트라이플루오로메틸-N'-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2,6-다이아민 또는
[2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐아미노)-피리딘-4-일]-메탄올.
화학식 I-E의 추가의 화합물 및 약학적 활성 산 부가염이 바람직하다.
[화학식 I-E]
Figure 112010053432787-pct00008
상기 식에서,
R1은 수소, 저급 알킬 또는 하이드록시로 치환된 저급 알킬이고;
R2는 수소, 저급 알콕시, 저급 알킬, 사이아노 또는 할로젠이고;
R3은, L이 하기의 임의의 정의인 경우, 저급 알킬, 저급 알켄일, 플루오로로 치환된 저급 알킬, (CH2)2O-저급 알킬, (CH2)2NR8 2이거나, 또는 4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 하이드록시로 임의적으로 치환된 사이클로알킬이거나, 또는 하이드록시 또는 S(O)2-저급 알킬로 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬이거나, 또는 (CH2)0,1-아릴이거나 또는 그 고리가 하나 이상의 R’으로 임의적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴기이거나, 또는
L이 결합인 경우, 할로젠, 하이드록시, -C(O)O-저급 알킬, OC(O)-저급 알킬 또는 C(O)NH2이거나, 또는
L이 -CR6R7-인 경우, 저급 알콕시, 하이드록시, -C(O)O-저급 알킬, OC(O)-저급 알킬 또는 C(O)NH2이거나, 또는
L이 NR8인 경우, CH2-C(O)O-저급 알킬이거나, 또는
L이 C(O)인 경우, 저급 알콕시, 하이드록시 또는 NR8 2이고;
R’은 할로젠, 저급 알킬, 저급 알콕시, 사이아노, 플루오로로 치환된 저급 알킬, 플루오로로 치환된 저급 알콕시, SF5이거나, 또는 5원 헤테로아릴기이고, 이는 저급 알킬로 임의적으로 치환될 수 있고;
Ar은 5원 헤테로아릴기이거나 또는 피리딘일이고;
L은 결합, -CR6R7-, -O-, -NR8- 또는 -C(O)-이고;
R6, R7은 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 사이클로알킬, 페닐이거나, 또는 R6 및 R7은 이들이 부착하는 탄소 원자와 함께 C3-6-사이클로알킬기를 형성하고, 단 R6은 또한 하이드록시 또는 저급 알콕시일 수 있고;
R8은 수소 또는 저급 알킬이다.
이 그룹으로부터의 바람직한 화합물은 하기 화합물들이다:
[5-(4-클로로-벤질)-4H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민 또는
[5-(4-플루오로-벤질)-4H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민.
본 발명의 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 당업계에 공지된 방법으로, 예를 들어, 이하에 기술하는 방법으로 제조할 수 있으며, 그 방법은 하기를 포함한다.
a) 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시키거나, 또는 대안적으로, 화학식 IV의 화합물을 화학식 V 또는 화학식 VI의 화합물과 반응시켜 화학식 I-A의 화합물을 얻거나, 또는 대안적으로, 화학식 IV의 화합물을 화학식 VII의 화합물과 반응시켜, 화합물 I-A로 추가로 전환될 수 있는 화학식 XXVI의 화합물을 얻거나,
[화학식 II]
Figure 112010053432787-pct00009
[화학식 III]
Figure 112010053432787-pct00010
[화학식 IV]
Figure 112010053432787-pct00011
[화학식 V]
Figure 112010053432787-pct00012
[화학식 VI]
Figure 112010053432787-pct00013
화학식 I-A
Figure 112010053432787-pct00014
(상기 식에서, 치환기들은 상기한 바와 같은 의미를 갖는다)
화학식 IV
Figure 112010053432787-pct00015
[화학식 VII]
Figure 112010053432787-pct00016
(상기 식에서, R은 C1-4 알킬이다)
[화학식 XXVI]
Figure 112010053432787-pct00017
또는
b) 화학식 II의 화합물을 화학식 VIII의 화합물과 반응시켜 화학식 I-B의 화합물을 얻거나,
화학식 II
Figure 112010053432787-pct00018
[화학식 VIII]
Figure 112010053432787-pct00019
화학식 I-B
Figure 112010053432787-pct00020
(상기 식에서, 치환기들은 상기한 바와 같은 의미를 갖는다)
또는
c) 화학식 II의 화합물을 화학식 IX의 화합물과 반응시켜 화학식 I-C의 화합물을 얻거나,
화학식 II
Figure 112010053432787-pct00021
[화학식 IX]
Figure 112010053432787-pct00022
화학식 I-C
Figure 112010053432787-pct00023
(상기 식에서, 치환기들은 상기한 바와 같은 의미를 갖는다)
또는
d) 화학식 II의 화합물을 화학식 X의 화합물과 반응시키거나, 또는 대안적으로 화학식 XI의 화합물을 화학식 XII의 화합물과 반응시켜 화학식 I-D의 화합물을 얻거나,
화학식 II
Figure 112010053432787-pct00024
[화학식 X]
Figure 112010053432787-pct00025
[화학식 XI]
Figure 112010053432787-pct00026
[화학식 XII]
HL-R3
화학식 I-D
Figure 112010053432787-pct00027
(상기 식에서, 치환기들은 상기한 바와 같은 의미를 갖는다)
또는
e) 화학식 XIII의 화합물을 화학식 XIV의 화합물과 반응시켜 화학식 I-E의 화합물을 얻고,
[화학식 XIII]
Figure 112010053432787-pct00028
[화학식 XIV]
Figure 112010053432787-pct00029
화학식 I-E
Figure 112010053432787-pct00030
(상기 식에서, 치환기들은 상기한 바와 같은 의미를 갖는다),
원하는 경우, 얻어진 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가염으로 전환시킨다.
상세한 설명은 하기 및 실시예 1-238에서 찾을 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물의 제조는 순차적 또는 수렴적 합성 루트로 수행될 수 있다. 본 발명의 화합물의 합성은 하기 반응식 1 내지 7로 도시된다. 반응을 수행하고 생성된 생성물을 정제하는데 필요한 기술은 당업자에게 공지되어 있다. 방법에 대한 하기 설명에 사용되는 치환기 및 지수는 달리 지시하지 않는 한 앞서 본원에서 주어진 의미를 갖는다.
더욱 구체적으로, 화학식 I의 화합물은 이하에 주어지는 방법에 의해, 또는 실시예에 주어진 방법에 의해, 또는 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 개별 반응 단계를 위한 적절한 반응 조건은 당업자에게 공지되어 있다. 반응 순서는 반응식들에 표시된 것으로 한정되지 않지만, 출발 물질 및 그의 상대적인 반응성에 의존하여 반응 단계의 순서는 자유롭게 변경될 수 있다. 출발 물질은 상업적으로 입수할 수 있거나 이하에 주어지는 방법과 유사한 방법에 의해, 실시예에 기재된 방법에 의해, 또는 당업계에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
아닐린(II), 구아니딘(IV) 또는 싸이오유레아(XIII)는 반응식 1에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 실온 또는 승온(예컨대 환류 또는 마이크로파 오븐을 사용하여 압력하에)에서 중성 조건하 또는 염기(예컨대 탄산칼륨 같은)의 존재하, 무용매 또는 극성 용매(예컨대 THF 또는 DMSO 등과 같은) 중에서 치환된 4-나이트로-페닐 할라이드(XVI)(hal=F, Cl, Br, I)를 화합물 R1ArH(4-메틸-이미다졸 같은)로 친핵성 치환시켜 나이트로 유도체(XV)를 수득한다. 나이트로 유도체(XV)는 또한 극성 또는 비극성 용매 중에서 주위 온도 및 고온에서 염기 존재하에서 팔라듐(0) 촉매하에 4-나이트로-페닐 할라이드(XVI)(hal=Cl, Br, I) 및 상응하는 아릴 보론산 또는 아릴 주석 유도체(R1ArM)의 스즈키(Suzuki) 또는 스틸(Stille) 커플링에 의해 수득될 수 있거나 또는 4-나이트로-페닐 보론산(XVIII)과 할라이드(R1Arhal)(hal=Cl, Br, I)의 스즈키 커플링에 의해 수득될 수 있다. 대안적으로, 나이트로 유도체(XV)는 적합한 전구체, 예컨대 카보닐 유도체(XVIII)(R=H, NH2, 알콕시 또는 C1-4-알킬)로부터, 치환기 ArR1의 형성을 위한 표준 반응 순서를 적용함으로써 제조될 수 있다. 나이트로 화합물(XV)은 일반적으로 공지된 절차, 예컨대 용매(예컨대 에탄올 또는 에틸 아세테이트 같은) 중에서 촉매(예컨대 탄소상 10% 팔라듐 같은)의 존재하에서의 수소화에 의해, 또는 극성 용매(예컨대 아세트산 또는 테트라하이드로퓨란 같은) 중에서 금속(예컨대 철 같은) 또는 금속염(예컨대 염화주석(II) 같은)을 사용함에 의해 아닐린(II)으로 환원될 수 있다. 대안적으로, 아닐린(II)은 일반적으로 공지된 절차, 예컨대 촉매 조건(예컨대 팔라듐(0) 또는 구리(II) 촉매 작용과 같은)하에서의 치환 반응을 이용하여 치환기 ArR1을 N-보호된 아닐린 유도체(XIX)(PG=보호기)에 도입시키거나, 또는 N-보호된 카보닐 유도체(XX)에 ArR1기를 형성하고, 이어서 보호기를 절단함으로써 제조될 수 있다. 아닐린 유도체(II)는 극성 또는 비극성 용매 및 주위 온도 또는 고온에서 염기 존재하에서의 팔라듐(0) 촉매 작용하에 보론산 유도체(XXI)와 상응하는 아릴 할라이드(R1Arhal)(hal=Cl, Br, I)의 스즈키 반응으로 직접적으로 제조될 수도 있다. 구아니딘(IV)은 아닐린(II)으로부터 비양성자성 용매(에탄올 같은) 중에서 산성 조건(예컨대 염산 또는 질산)하에 사이안아마이드와의 반응에 의해, 또는 극성 또는 비극성 용매 중에서 임의적으로 염기의 존재하에 극성 3,5-다이메틸-피라졸-1-카복사미딘, 2-메틸-아이소싸이오유레아 또는 설포구아니딘과 같은 카복사미딘 유도체로 처리함에 의해 제조될 수 있다. 싸이오유레아(XIII)는 아닐린(II)을 싸이오포스젠 유도체(예컨대 1,1´-싸이오카보닐다이-2(1H)-피리돈 같은)와 반응시킨 후 암모니아로 가아민분해함에 의해, 또는 (II)를 아실 아이소싸이오사이아네이트(예컨대 벤조일 아이소싸이오사이아네이트 같은)로 처리한 후 형성된 중간체를 가수분해함에 의해 제조될 수 있다.
반응식 1
Figure 112010053432787-pct00031
옥사다이아졸 유도체(IIa)(반응식 2)와 같은 헤테로환식 아닐린(II)은 상응하는 에스터(XVIIIa)로부터 아실화된 카복실산 하이드라자이드로의 전환 및 후속된 옥사다이아졸(XVa)로의 고리화 후에 옥사다이아졸(XVa)을 전술된 일반적으로 공지된 방법을 이용하여 환원시킴에 의해 제조될 수 있다. 알데하이드(XVIIIb)를 TosMIC(토실메틸 아이소사이아나이드)로 처리하여 옥사졸(XVb)을 수득한다. 케톤(XIIIc)은 아이오도벤젠 다이아세테이트, 트라이플루오로메테인설폰산 및 나이트릴(R1CN)로 처리함에 의해 치환된 옥사졸(XVc)로 전환될 수 있다. 싸이아다이아졸(XVd)은 N,N-다이메틸아세트아마이드 다이메틸 아세탈 및 하이드록실-아민-O-설폰산의 존재하에 싸이오아마이드(XXII)로부터 제조될 수 있다. 싸이오아마이드(XXII)는 상응하는 아마이드(XVIIId)를 공지된 절차에 따라 로손 시약(Lawesson’s reagent)으로 처리함에 의해 수득될 수 있다. 나이트로 유도체(XVa-d)를 환원시켜 각각의 아닐린(IIa-d)을 제공한다.
반응식 2
Figure 112010053432787-pct00032
R’은 저급 알킬이다.
피리딘 유도체(IIe)(반응식 3)와 같은 헤테로환식 아닐린은 보론산(XXI)과 할라이드(XXIII)의 스즈키 커플링에 의해, 또는 할라이드(XVI)(hal=Cl, Br, I)의 피리딘 보론산 또는 에스터(예컨대 피나콜 에스터 같은)(XXIV)에의 스즈키 커플링 후 나이트로 화합물(XVe)의 환원에 의해 제조될 수 있다. 출발 물질로서 사용되는 아릴 보론산 및 에스터(XXIV)는 상업적으로 입수가능하거나 유기 합성 분야의 숙련자에게 공지된 방법에 의해, 예컨대 팔라듐 촉매의 존재하에 상응하는 아릴 브로마이드(R1ArBr)를 비스(피나콜라토)다이보론으로 처리함에 의해 용이하게 제조된다.
피라졸 유도체(IIf)와 같은 헤테로환식 아닐린은 가열하면서 극성 또는 비극성 매질 중에서 염기 존재하에서 팔라듐(II) 촉매 작용하에 4-나이트로-페닐-보론산(XVII) 또는 그의 에스터(예컨대 2-(2-메톡시-4-나이트로-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란 같은)와 할라이드(XXV)(예컨대 1-메틸-4-아이오도-1H-피라졸 같은)의 스즈키 커플링에 의해 제조될 수 있다.
싸이아졸 유도체(IIg)와 같은 헤테로환식 아닐린은 할라이드(XVI)(hal=Cl, Br, I)로부터 염기 존재하에(예컨대 칼륨 아세테이트 같은) 극성 용매(예컨대 N,N-다이메틸아세트아마이드 같은) 중에서 가열하면서(예컨대 환류 또는 마이크로파 오븐 내에서) 팔라듐(0)(예컨대 팔라듐 테트라키스-트라이페닐포스핀 같은) 촉매 작용된 헥(Heck) 반응시킨 후 나이트로기를 환원시킴에 의해 제조될 수 있다.
반응식 3
Figure 112010053432787-pct00033
hal은 할라이드(예컨대 염소, 브롬 또는 요오드 같은)이고, R’은 저급 알킬 또는 수소이다.
화학식 I-A(반응식 4)의 화합물은 먼저 케톤(XXIX)을 각각 엔아민(V) 또는 다이케톤(VI)으로 전환시킨 후, 이들 중간체를 구아니딘(IV)(반응식 2)과 축합시킴에 의해 제조될 수 있다. 케톤(XXVIII)은 일반적으로 공지된 방법에 의해, 예컨대 나이트릴(XXVII)을 불활성 용매(톨루엔 같은) 중에서 그리나드(Grignard) 시약(테트라하이드로퓨란 중의 메틸마그네슘 클로라이드 같은)의 용액으로 20 내지 100℃의 온도에서 처리함에 의해 제조될 수 있다. 엔아민(V)의 제조는 (XXVIII)을 DMF의 아미날(N,N-다이에메틸폼아마이드 다이메틸 아세탈 또는 브레데렉 시약(Bredereck´s reagent)(tert.-뷰톡시-비스(다이메틸아미노)메테인) 같은)과 반응시킴에 의해 달성될 수 있다. 다이케톤(VI)은 케톤(XXVIII)으로부터 공지된 방법에 의해, 예컨대 강염기(나트륨 하이드라이드, 칼륨 tert.-뷰톡사이드, 리튬 다이아이소프로필아마이드 같은)의 존재하에 극성 또는 비극성 용매(에탄올, 테트라하이드로퓨란 또는 톨루엔 같은) 중에서 카복실산 에스터와의 반응에 의해 제조될 수 있다. 극성 또는 비극성 용매 중에서, 임의적으로 염기(트라이에틸아민 같은)의 존재하에, 20 내지 150℃에서, 임의적으로 100 내지 250℃에서 마이크로파 오븐을 사용하여, 구아니딘(IV)을 엔아민(V) 또는 케톤(VI)과 축합시켜 피리미딘(I-A)을 수득한다. 대안적으로, 구조식 I-A의 화합물은 케토-에스터(VII)를 구아니딘(IV)과 반응시킨 후, 피리미딘환의 하이드록시 치환기 상에서의 추가의 반응에 의해, 예컨대 특정 R4기를 지니는 화합물(I-A)로 전환될 수 있는 상응하는 클로로-피리미딘을 제조함에 의해, 생성된 피리미딘(XXIX)을 화합물(I-A)로 전환시킴으로써 제조될 수 있다. 케토-에스터(VII)는 케톤(XXVIII)으로부터 공지된 방법에 의해, 예컨대 강염기(나트륨 하이드라이드 같은) 존재하에서 비극성 용매(테트라하이드로퓨란 또는 N,N-다이메틸폼아마이드 같은) 중에서 다이알킬 카보네이트(다이에틸 카보네이트 같은)와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
반응식 4
Figure 112010053432787-pct00034
화학식 I-A의 화합물을 제조하기 위한 추가적인 경로는 2-클로로-피리미딘(III)을 아닐린(II)(반응식 5)과 반응시키는 것으로 구성된다. 유사한 방식으로, 화학식 I-B 및 I-C의 화합물은 아닐린(II)을 각각 클로로-피리딘(VIII) 또는 (IX)와 반응시킴에 의해 제조될 수 있다. 중간체(III), (VIII) 및 (IX)는 일반적으로 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다. 트라이클로로-피리미딘(XXX)은 우선 예컨대 수성 암모니아 중에서 0℃에서 아연으로 처리하고, 이어서 (XXXI)의 4-클로로 치환기를 친핵성 치환 반응(그리나드 시약, 예컨대 테트라하이드로퓨란 중의 벤질마그네슘 클로라이드와의 -80 내지 +20℃에서의 반응 같은)을 이용하여 HL-R3기로 치환함에 의해, 또는 금속 촉매 보조된 치환 반응(예컨대 팔라듐 아세테이트, 2-(다이사이클로헥실포스피노-바이페닐, 테트라하이드로퓨란, 마이크로파 오븐, 30분, 200℃를 이용)에 의해 다이클로로-유도체(XXXI)로 환원될 수 있다. 대안적으로, (XXX)의 반응성 클로로 원자 중 하나를 우선 Q-R3기로 치환한 후, 중간체(XXXII) 중의 제 2의 클로로-치환기를 R4기로 치환하여 (III)을 수득한다. 클로로-피리미딘(VIII)은 (III)의 제조에 대해 기재된 바와 유사하게 하나의 클로로 원자를 HL-R3기로 치환함에 의해 제조된다. 유사한 방식으로, 클로로-피리미딘(IX)은 화합물(XXXIV)의 하나의 클로로 원자를 R4기로 치환함에 의해 제조된다. 중간체(III), (VIII), 및 (IX) 각각의 아닐린(II)과의 커플링은 금속 촉매 보조된 치환 반응(예컨대 팔라듐 아세테이트, 2-(다이사이클로헥실포스피노-바이페닐, 탄산칼륨, 다이옥세인, 마이크로파 오븐, 30분, 200℃ 이용)을 적용함으로써 이루어진다.
반응식 5
Figure 112010053432787-pct00035
화학식 I-D의 화합물의 제조(반응식 6)는 1,6-다이클로로-피리딘(XXX)을 화합물 HL-R3(XII)과 반응시킨 후 생성된 중간체(X)를 아닐린(II)과 커플링시킴에 의해 달성될 수 있다. 대안적으로, 화합물(XXX)을 우선 아닐린(II)에 커플링시키고 생성된 클로로-피리딘(XI)을 이후 (XII)과 반응시킨다. 이 합성에 이용되는 클로로 치환 반응은 열 친핵성 치환 반응에 의해, 바람직하게는 적합한 촉매(Pd(0) 화합물 같은)의 존재하에 달성될 수 있다.
반응식 6
Figure 112010053432787-pct00036
화합물(I-E)의 제조(반응식 7)를 위해, 싸이오유레아(XIII)를 반응성 유도체, 예를 들어 싸이오-아미디노 에터 하이드로아이오다이드(XXXVI)로 전환시키며 이는 (XIII)을 아세톤 중에서 20℃에서 메틸 아이오다이드로 처리함에 의해 수득될 수 있다. 예컨대 (XXXVI) 및 (XIV) 성분을 극성 용매(에탄올 같은) 중에서 가열함에 의해 (XXXVI)을 카복실산 하이드라자이드(XIV)와 축합시켜 화합물(I-E)를 수득한다.
반응식 7
Figure 112010053432787-pct00037
이하에 주어지는 시험 방법에 따라 화합물들을 조사했다.
세포 어세이
인간 APP를 과발현하는 인간 신경교종 H4 세포를 10% FCS, 0.2mg/l 하이그로마이신 B 함유 IMDM 매질 중에서 96-웰 플레이트에 30,000세포/웰/200ml로 평판 배양하고 2시간 동안 37℃, 5% CO2에서 항온처리한 후 시험 화합물을 첨가했다.
시험용 화합물을 100% Me2SO에 용해시켜 10mM 저장 용액을 수득했다. 전형적으로 이 용액 12μl를 IMDM 매질(w/o FCS,) 1000μl에 추가로 희석시켰다. 뒤이은 1:1 희석들은 10점 투여량 반응 곡선을 제공한다. 각 희석액 100μl를 96-웰 플레이트에 있는 세포에 첨가했다. 비히클(vehicle)만을 사용한 것 및 표준 화합물을 사용한 것의 적절한 대조군을 이 어세이에 적용했다. Me2SO의 최종 농도는 0.4%였다.
22시간 동안 37℃, 5% CO2에서 항온처리한 후, 50μl 상청액을 둥근 바닥 96-웰 폴리프로필렌 플레이트에 옮겨 Aβ42를 검출했다. 50μl 어세이 완충액(50 mM Tris/Cl, pH 7.4, 60 mM NaCl, 0.5% BSA, 1% TWEEN 20)을 웰에 첨가한 후 검출 항체(루테닐화된 Aβ42-특정적 항체 BAP15, 어세이 완충액 중 0.0625μg/mL) 100 μl를 첨가했다. 포획 항체(바이오티닐화된 6E10 항체, 1μg/mL)의 예비혼합물(premix) 50μl 및 스텝타비딘(Steptavidin)-코팅된 자성 비드(Dynal M-280, 0.125mg/mL)를 1시간 동안 실온에서 예비항온처리한 후 어세이 플레이트에 첨가했다. 어세이 플레이트를 진탕기 상에서 3시간 동안 실온에서 항온처리하고 최종적으로 바이오베리스(Bioveris) M8 애널라이저에서 제조자(Bioveris)의 지시에 따라 판독했다.
제조자의 지시에 따라 비색(colorimetric) 어세이(CellTiter 96TM AQ assay, Promega)를 이용한 화합물-처리된 세포의 세포 생존능력 시험에 의해 화합물의 독성을 감시했다. 간략하게, Aβ42의 검출을 위해 세포 배양 상청액 50μl를 제거한 후, 1x MTS/PES 용액 20μl를 세포에 첨가하고 30분 동안 37℃, 5% CO2에서 항온처리했다. 이후 광 밀도를 490nm에서 기록했다.
Aβ42 분비 억제에 대한 IC50값을 XLfit 4.0 소프트웨어(IDBS)를 사용한 비선형 회귀 적합 분석에 의해 계산했다.
바람직한 화합물은 IC50< 0.5(nM)을 나타낸다. 하기 목록에 γ-세크레테이즈 억제에 대한 일부 데이터가 기재되어 있다:
실시예 No ./
화학식 		IC 50 생체외
(nM) 		실시예 No./
화학식 		IC 50 생체외
(nM)
1/I-A 0.22 137/I-A 0.43
2/I-A 0.21 140/I-A 0.18
3/I-A 0.24 145/I-A 0.39
5/I-A 0.20 146/I-A 0.3
9/I-A 0.19 147/I-A 0.25
11/I-A 0.23 149/I-A 0.26
12/I-A 0.38 150/I-A 0.23
13/I-A 0.43 152/I-A 0.22
16/I-A 0.21 153/I-A 0.21
17/I-A 0.30 154/I-A 0.43
18/I-A 0.23 155/I-A 0.13
19/I-A 0.46 156/I-A 0.41
20/I-A 0.44 157/I-A 0.13
21/I-A 0.47 159/I-A 0.12
22/I-A 0.49 161/I-A 0.28
28/IA 0.49 162/I-A 0.17
38/I-A 0.32 163/I-A 0.36
43/I-A 0.15 164/I-A 0.21
46/I-A 0.27 165/I-A 0.23
47/I-A 0.19 166/I-A 0.28
61/I-A 0.50 167/I-A 0.07
62/I-B 0.98 168/I-A 0.06
64/I-B 0.67 169/I-A 0.17
65/I-C 2.51 170/I-A 0.3 2
70/I-D 0.26 172/I-A 0.45
72/I-E 0.10 173/I-A 0.09
73/I-E 0.22 174/I-A 0.1
75/I-A 0.31 175/I-A 0.1
76/I-A 0.49 176/I-A 0.47
81/I-A 0.34 179/I-A 0.08
실시예 No./
화학식 		IC 50 생체외
(nM) 		실시예 No./
화학식 		IC 50 생체외
(nM)
82/I-A 0.48 180/I-A 0.14
88/I-A 0.39 181/I-A 0.09
90/I-A 0.17 182/I-A 0.26
91/I-A 0.07 183/I-A 0.43
92/I-A 0.45 187/I-D 0.22
94/I-A 0.32 188/I-D 0.24
95/I-A 0.42 189/I-D 0.31
97/I-A 0.2 192/I-D 0.27
104/I-A 0.42 196/I-D 0.28
105/I-A 0.44 197/I-D 0.45
106/I-A 0.12 198/I-D 0.31
108/I-A 0.28 202/I-D 0.33
109/I-A 0.32 205/I-A 0.49
112/I-A 0.32 209/I-A 0.43
113/I-A 0.22 218/I-A 0.36
115/I-A 0.4 220/I-A 0.37
116/I-A 0.36 221/I-A 0.34
117/I-A 0.15 223/I-A 0.34
118/I-A 0.27 226/I-A 0.13
119/I-A 0.11 228/I-A 0.18
120/I-A 0.16 233/I-A 0.29
121/I-A 0.25 234/I-A 0.22
122/I-A 0.46 235/I-A 0.28
131/I-A 0.32 236/I-A 0.45
134/I-A 0.38 237/I-A 0.5
136/I-A 0.29
화학식 I의 화합물 및 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 약제로서, 예컨대 약학 제제의 형태로 사용할 수 있다. 약학 제제는 경구로, 예컨대 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로 투여될 수 있다. 그러나, 투여는 직장으로, 예컨대 좌약의 형태로, 장관외로, 예컨대 주사 용액의 형태로 이루어질 수 있다.
화학식 I의 화합물은 약학 제제의 제조를 위해 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 담체와 함께 가공될 수 있다. 락토즈, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의 염 등을, 예를 들어 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 담체로서 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐을 위한 담체는, 예를 들어 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고체 및 액체 폴리올 등이다. 그러나, 연질 젤라틴 캡슐의 경우에는 활성 물질의 성질에 따라 담체는 보통 필요하지 않다. 용액 및 시럽의 제조를 위한 적합한 담체는, 예를 들어 물, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등이다. 좌약을 위한 적합한 담체는, 예를 들어 천연 또는 경화유, 왁스, 지방, 반고체 또는 액체 폴리올 등이다.
더욱이, 약학 제제는 보존제, 가용화제, 안정제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향미제, 삼투압 조절용 염, 완충액, 마스킹제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 또한, 또 다른 치료적으로 가치 있는 물질을 함유할 수도 있다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 치료적 불활성 담체를 함유하는 약제도 본 발명의 목적이며, 화학식 I의 하나 이상의 화합물 및/또는 약학적으로 허용가능한 산 부가염, 및 원하는 경우 하나 이상의 치료적으로 가치 있는 다른 물질을 하나 이상의 치료적 불활성 담체와 함께 본초학적 투여 형태가 되게 하는 것을 포함하는 그의 제조방법도 본 발명의 목적이다.
본 발명에 따르면 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 γ-세크레테이즈의 억제에 기반하는 질병, 예컨대 알츠하이머병의 저지 또는 예방에 유용하다.
투여량은 광범위한 한계 내에서 변화할 수 있으며 물론 각각의 특정한 경우에 개별적 요구에 맞추어져야 한다. 경구 투여의 경우 성인 투여량은 화학식 I의 화합물 약 0.01mg 내지 약 1000mg/일 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 상응하는 양이다. 1일 투여량은 단일 투약으로서 또는 분할된 투약으로 투여될 수 있고, 게다가, 그 상한은 지시되는 것으로 밝혀질 경우 초과될 수도 있다.
정제 제형(습식 과립화)
항목 성분 mg/정제
5mg 25mg 100mg 500
1 화학식 I의 화합물 5 25 100 500
2 락토즈 무수 DTG 125 105 30 150
3 Sta-Rx 1500 6 6 6 30
4 미세결정질 셀룰로스 30 30 30 150
5 마그네슘 스테아레이트 1 1 1 1
전체 167 167 167 831
제조 절차
1. 항목 1, 2, 3 및 4를 혼합하고 정제수와 함께 과립화한다.
2. 과립을 50℃에서 건조시킨다.
3. 과립을 적합한 밀링 장비에 통과시킨다.
4. 항목 5를 첨가하고 3분 동안 혼합하고; 적합한 프레스로 압축한다.
캡슐 제형
항목 성분 mg/캡슐
5mg 25mg 100mg 500mg
1 화학식 I의 화합물 5 25 100 500
2 함수 락토즈 159 123 148 ---
3 옥수수 전분 25 35 40 70
4 활석 10 15 10 25
5 마그네슘 스테아레이트 1 2 2 5
전체 200 200 300 600
제조 절차
1. 항목 1, 2 및 3을 적합한 믹서에서 30분 동안 혼합한다.
2. 항목 4 및 5를 첨가하고 3분 동안 혼합한다.
3. 적합한 캡슐에 충전한다.
실시예 1
(4-벤질-피리미딘-2-일)-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
Figure 112010053432787-pct00038
a) 1-(2-메톡시-4-나이트로-페닐)-4-메틸-1H-이미다졸
DMSO(0.86mL) 중의 2-클로로-5-나이트로아니솔(187mg, 1mmol), 4-메틸-1H-이미다졸(335mg, 4mmol) 및 수산화칼륨(99mg, 1.5mmol)의 용액을 5시간 동안 80℃에서 질소 분위기하에 교반했다. 20℃로 냉각한 후 반응물을 빙수에 부었다. 침전이 형성되었으며 현탁액을 15분 동안 교반했다. 고체를 여과 제거하고, 물로 세척하고, 다이클로로메테인에 용해시키고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 감압하에 증발시켜 황색 고체를 수득했다. 조질 생성물을 실리카 겔 상에서 다이클로로메테인/메탄올(19:1 v/v)을 용출액으로서 사용하여 정제하여 표제 화합물(106mg, 45%)을 연황색 고체로서 수득했다. 대안적으로는 생성물은 조질 물질로부터 다이에틸 에터에서 결정화될 수도 있다.
MS ISP (m/e): 234.3 (100) [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.97 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.31 (s, 3H).
b) 3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아민
에탄올(110mL)에 용해된 1-(2-메톡시-4-나이트로-페닐)-4-메틸-1H-이미다졸(2.52g, 10.8mmol)을 수소 분위기하에 20℃에서 3.5시간 동안 10% 목탄상 팔라듐(0.25g)의 존재하에 교반했다. 촉매를 여과 제거하고 에탄올로 세척했다. 여액의 용매를 감압하에 증발시켰다. 조질 생성물을 실리카 겔 상에서 다이클로로메테인/메탄올(19:1 v/v)을 용출액으로서 사용하여 정제했다. 생성물을 함유하는 분류(fraction)를 다이에틸 에터에 현탁시키고, 15분 동안 교반하고, 여과하고 건조시켜 표제 화합물(1.72g, 78%)을 황색 고체로서 수득했다.
MS ISP (m/e): 204.3 (100) [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.48 (s, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 6.17 (d, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.11 (s, 3H).
c) 6-벤질-2,4-다이클로로-피리미딘
테트라하이드로퓨란(50mL) 중의 2,4,6-트라이클로로피리미딘(936mg, 5.0mmol)의 용액에 -78℃에서 질소 분위기하에 교반하면서 다이에틸 에터 중의 1M 벤질마그네슘 클로라이드 용액(5mL, 5.0mmol)을 적가했다. 반응물을 16시간에 걸쳐 20℃까지 가온되게 했다. 용매를 감압하에 제거하고 잔사를 물에 용해시켰다. 수성 층을 다이클로로메테인으로 2회 추출했다. 합쳐진 유기 층을 염수로 1회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 감압하에 제거했다. 잔사를 실리카 겔 상에서 용출액으로서 헵테인 및 이후 헵테인/에틸 아세테이트(9:1 v/v)를 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(778mg, 65%)을 연황색 점성 오일로서 수득했다.
MS ISP (m/e): 238.9/241.0 (100/70) [(M+H)+].
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 7.73 (s, 1H), 7.26 - 7.34 (m, 5H), 4.12 (s, 2H).
d) 4-벤질-2-클로로-피리미딘
25% 암모니아 수용액(1mL) 중의 6-벤질-2,4-다이클로로-피리미딘(239mg, 1mmol)의 유화액에 10분 동안 교반한 후 0℃에서 아연 분말(82mg, 1.25mmol)을 첨가했다. 반응물을 20℃에서 16시간 동안 교반했다. 황색 현탁액을 에틸 아세테이트로 희석하고 불용성 물질을 여과 제거했다. 층을 분리시키고 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출했다. 합쳐진 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에 증발시켜 조질 표제 화합물(210mg, 92%)을 황색 오일로서 수득했다.
MS EI (m/e): 203.1/204.2 (100/50) [M+].
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 8.66 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.25 - 7.45 (m, 5H), 4.11 (s, 2H).
e) (4-벤질-피리미딘-2-일)-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
팔라듐 아세테이트(2.7mg, 0.012mmol) 및 2-(다이사이클로헥실포스피노)-바이페닐(8.7mg, 0.024mmol)을 질소 분위기하에 다이옥세인(1mL)에 용해시키고 10분 동안 20℃에서 교반했다. 이 용액을 20℃에서 질소 분위기하에 3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아민(61mg, 0.3mmol), 4-벤질-2-클로로-피리미딘(68mg, 0.3mmol) 및 탄산칼륨(829mg, 6.0mmol)을 담고 있는 마이크로파 플라스크에 첨가했다. 혼합물을 다이옥세인(1.7mL)으로 희석하고 30분 동안 200℃로 마이크로파 오븐 내에서 가열했다. 반응물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 2회 추출했다. 합쳐진 유기 용액을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 잔사를 실리카 겔 상에서 용출액으로서 다이클로로메테인/메탄올(19:1 v/v)을 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(50mg, 45%)을 황색 고체로서 수득했다.
MS ISP (m/e): 372.2 (100) [(M+H)+].
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.77 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.18 - 7.39 (m, 7H), 7.02 (s, 1H), 6.79 (d, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.14 (s, 3H).
실시예 2
[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-[4-(3,4,5-트라이플루오로-벤질)-피리미딘-2-일]-아민
Figure 112010053432787-pct00039
a) 2,4-다이클로로-6-(3,4,5-트라이플루오로-벤질)-피리미딘
다이에틸 에터(15mL) 중의 마그네슘(0.24g, 10.0mmol)의 현탁액에 3,4,5-트라이플루오로벤질브로마이드(1.69g, 9.0mmol)를 적가했다. 소량의 요오드로 반응을 개시시키고 2시간 동안 환류 가열했다. 테트라하이드로퓨란(90mL) 중의 2,4,6-트라이클로로피리미딘(2.32g, 10.0mmol)의 용액에 상기 제조된 그리나드 용액을 -78℃에서 질소 분위기하에 첨가했다. 반응을 실시예 1d)에 기재된 바와 같이 계속시켜 표제 화합물(0.39g, 15%)을 연황색 고체로서 수득했다. 1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 7.74 (s, 1H), 7.32 (m, 2H), 4.14 (s, 2H).
b) 2-클로로-4-(3,4,5-트라이플루오로-벤질)-피리미딘
표제 화합물을 실시예 1d)에 기재된 것과 유사한 방식으로 2,4-다이클로로-6-(3,4,5-트라이플루오로-벤질)-피리미딘으로부터 제조했다. 이는 54% 수율로 황색 오일로서 수득되었다.
MS ISN (m/e): 257.0/258.9 (100/30) [(M-H)-].
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 8.69 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.31 (m, 2H), 4.14 (s, 2H).
c) [3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-[4-(3,4,5-트라이플루오로-벤질)-피리미딘-2-일]-아민
표제 화합물을 실시예 1e)에 기재된 것과 유사한 방식으로 3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아민 및 4-(3,4,5-트라이플루오로-벤질)-2-클로로-피리미딘으로부터 제조했다. 이는 연갈색 고체로서 54% 수율로 수득되었다.
MS ISP (m/e): 426.2 (100) [(M+H)+].
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.77 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.32 (t, 2H), 7.19 (d, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.81 (d, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.14 (s, 3H).
실시예 3
[4-(3-클로로-벤질)-피리미딘-2-일]-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
Figure 112010053432787-pct00040
a) 2,4-다이클로로-6-(3-클로로-벤질)-피리미딘
표제 화합물을 실시예 2a)에 기재된 것과 유사한 방식으로 3-클로로-벤질브로마이드 및 2,4,6-트라이클로로피리미딘으로부터 제조했다. 이는 26% 수율로 연황색 오일로서 수득되었다.
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 7.77 (s, 1H), 7.27 - 7.43 (m, 4H), 4.14 (s, 2H).
b) 2-클로로-4-(3-클로로-벤질)-피리미딘
표제 화합물을 실시예 1d)에 기재된 것과 유사한 방식으로 2,4-다이클로로-6-(3-클로로-벤질)-피리미딘으로부터 제조했다. 이는 31% 수율로 황색 오일로서 수득되었다. 1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 8.68 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.26 - 7.42 (m, 4 H), 4.14 (s, 2H).
c) [4-(3-클로로-벤질)-피리미딘-2-일]-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
표제 화합물을 실시예 1e)에 기재된 것과 유사한 방식으로 3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아민 및 2-클로로-4-(3-클로로-벤질)-피리미딘으로부터 제조했다. 이는 황색 고체로서 55% 수율로 수득되었다.
MS ISP (m/e): 406.3/408.3 (100/29) [(M+H)+].
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.78 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.27 - 7.42 (m, 5H), 7.18 (d, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.83 (d, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.14 (s, 3H).
실시예 4
[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-[4-(1-페닐-사이클로헥실)-피리미딘-2-일]-아민
Figure 112010053432787-pct00041
a) 3-다이메틸아미노-1-(1-페닐-사이클로헥실)-프로펜온
1-아세틸-1-페닐사이클로헥세인(101mg, 0.5mmol)을 다이메틸 폼아마이드 다이메틸 아세탈(0.8mL) 중에서 16시간 동안 110℃로 질소 분위기하에 가열했다. 반응물을 감압하에 증발 건조시키고 톨루엔과 함께 2회 증발시켜 조질 표제 화합물(126mg, 98%)을 황색 반고체로서 수득하고 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용했다.
MS ISP (m/e): 331.4 (79) [(M+H)+], 275.1 (100) [(M-아이소뷰텐 +H)+].
b) N-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-구아니딘 다이나이트레이트
에탄올(25mL) 중의 3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아민(5.08g, 25.0mmol)의 용액에 20℃에서 물(3.2mL)에 용해된 사이안아마이드(3.15g, 75mmol)를 첨가한 후 37% 염산 수용액(4.9g, 50mmol)을 첨가했다. 용액을 3시간 동안 환류 가열했다. 추가적인 물(2.1mL) 중의 사이안아마이드(2.1g) 및 37% 염산 수용액(2.8mL)을 첨가하고 혼합물을 또다른 2시간 동안 환류 가열했다. 20℃에서 65% 수성 질산(3.5mL, 50mmol)을 첨가했다. 반응물을 30분 동안 20℃에서 첨가하고 형성된 침전물을 여과 제거하고, 에탄올 및 다이에틸 에터로 세척했다. (주의: 여액은 질산의 에틸 에스터를 함유할 수 있다). 고체를 감압하에 20℃에서 건조시켜 표제 화합물(5.42g, 58%)을 백색 고체로서 수득했다.
MS ISP (m/e): 246.1 (100) [(M+H)+].
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 10.17 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.40 (br s, 2H), 7.67 (br s, 4H), 7.63 (d, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.99 (d, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.35 (s, 3H).
c) [3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-[4-(1-페닐-사이클로헥실)-피리미딘-2-일]-아민
에탄올(2mL) 중의 N-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-구아니딘 다이나이트레이트(74mg, 0.20mmol), 조질 3-다이메틸아미노-1-(1-페닐-사이클로헥실)-프로펜온(124mg, 0.48mmol) 및 트라이에틸아민(41mg, 0.40mmol)을 질소 분위기하에 16시간 동안 환류 가열했다. 반응물을 1-메틸-2-피롤리돈(3mL)과 함께 마이크로파 관 속으로 옮기고 추가적인 트라이에틸아민(41mg)을 첨가했다. 반응물을 200℃로 30분 동안 가열하자, 생성물의 흔적만 얻어졌다. 따라서 반응물을 마이크로파 오븐 내에서 250℃로 가열했으나, 출발 물질의 분해가 일어났다. 반응물을 물에 붓고, 다이에틸 에터로 2회 추출했다. 합쳐진 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 감압하에 제거했다. 잔사를 실리카 겔 상에서 용출액으로서 다이클로로메테인/메탄올(19:1 v/v)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(6mg, 7%)을 연갈색 고체로서 수득했다.
MS ISP (m/e): 440.3 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.27 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.15 - 7.39 (m, 6H), 7.03 (d, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.62 (d, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.55 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.40 (m, 2H), 1.20 - 1.70 (m, 6H).
실시예 5
[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-[5-메틸-4-(1-페닐-에틸)-피리미딘-2-일]-아민
Figure 112010053432787-pct00042
a) 1-다이메틸아미노-2-메틸-4-페닐-펜트-1-엔-3-온
2-페닐-3-펜탄온(106mg, 0.54mmol) 및 tert.-뷰톡시-비스(다이메틸아미노)메테인(146mg, 0.75mmol, 90%)의 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 교반했다. 반응물을 증발 건조시키고, 톨루엔으로 2회 처리하고 용매를 감압하에 증발시켜 조질 표제 화합물(138mg, 97%)을 암갈색 고체로서 수득하고 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용했다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.15 - 7.31 (m, 6H), 4.21 (q, 1H), 3.00 (s, 6H), 1.94 (s, 3H), 1.41 (d, 3H).
b) [3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-[5-메틸-4-(1-페닐-에틸)-피리미딘-2-일]-아민
실시예 4c)에 기재된 유사한 방식으로 N-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-구아니딘 다이나이트레이트, 1-다이메틸아미노-2-메틸-4-페닐-펜트-1-엔-3-온 및 트라이에틸아민으로부터 용매로서 1-메틸-2-피롤리딘온을 사용하여 표제 화합물을 제조했다. 반응을 마이크로파로 200℃에서 30분 동안 실시했다. 표제 화합물을 연황색 고체로서 39% 수율로 단리했다.
MS ISP (m/e): 400.3 (100) [(M+H)+].
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.64 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.15 - 7.32 (m, 6H), 7.03 (s, 1H), 4.38 (q, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.63 (d, 3H).
실시예 6
[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-{4-[1-(3-메톡시-페닐)-1-메틸-에틸]-피리미딘-2-일}-아민
Figure 112010053432787-pct00043
a) 1-다이메틸아미노-4-(3-메톡시-페닐)-4-메틸-펜트-1-엔-3-온
실시예 5a)에 기재된 것과 유사한 방식으로 3-(3-메톡시-페닐)-3-메틸-부탄-2-온으로부터 표제 화합물을 99% 수율로 황색 점성 오일로서 제조하고 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용했다.
MS ISP (m/e): 248.2 (100) [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.54 (d, 1H), 7.21 (t, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.73 (d, 1H), 4.75 (d, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.50 - 3.15 (br s, 6H), 1.48 (s, 3H).
b) [3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-{4-[1-(3-메톡시-페닐)-1-메틸-에틸]-피리미딘-2-일}-아민
실시예 4c)에 기재된 것과 유사한 방식으로 N-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-구아니딘 다이나이트레이트, 1-다이메틸아미노-4-(3-메톡시-페닐)-4-메틸-펜트-1-엔-3-온 및 트라이에틸아민으로부터 용매로서 1-메틸-피롤리딘온을 사용하여 표제 화합물을 제조했다. 반응을 마이크로파로 200℃에서 2.5시간 동안 실시했다. 표제 화합물을 갈색 점성 오일로서 44% 수율로 단리했다.
MS ISP (m/e): 430.3 (100) [(M+H)+].
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.74 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.23 (t, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.80 - 6.82 (m, 3H), 6.73 (d, 1H), 3.71 (s, 6H), 2.14 (s, 3H), 1.68 (s, 6H).
실시예 7
{4-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로프로필]-피리미딘-2-일}-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
Figure 112010053432787-pct00044
a) 1-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로프로필]-에탄온
톨루엔(5mL) 중의 1-(4-클로로페닐)-1-사이클로프로페인카보나이트릴(181mg, 1.0mmol)의 용액에 20℃에서 질소 분위기하에 a 테트라하이드로퓨란 중의 메틸마그네슘 클로라이드의 3M 용액(0.5mL, 1.5mmol)을 적가했다. 반응물을 16시간 동안 80℃로 가열했다. 빙욕에서 6N 염산 수용액(1.08mL)을 주의 깊게 첨가하고 반응물을 2시간 동안 환류 가열했다. 반응물을 톨루엔으로 희석하고, 물로 1회 추출하고, 염수로 1회 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 상에서 용출액으로서 헵테인/에틸 아세테이트(9:1 v/v)를 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(67mg, 34%)을 황색 오일로서 수득했다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.31 (m, 4H), 2.00 (s, 3H), 1.61 (q, 2H), 1.15 (q, 2H).
b) 1-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로프로필]-3-다이메틸아미노- 프로펜온
실시예 5a)에 기재된 것과 유사한 방식으로 1-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로프로필]-에탄온으로부터 표제 화합물을 연황색 점성 오일로서 99% 수율로 제조하고 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용했다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.52 (d, 1H), 7.26 - 7.33 (m, 4H), 6.73 (d, 1H), 4.71 (d, 1H), 3.00 (br s, 3H), 2.65 (br s, 3H), 1.59 (m, 2H), 1.00 (m, 2H).
c) {4-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로프로필]-피리미딘-2-일}-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
실시예 4c)에 기재된 것과 유사한 방식으로 N-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-구아니딘 다이나이트레이트, 1-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로프로필]-3-다이메틸아미노-프로펜온 및 트라이에틸아민으로부터 용매로서 1-메틸-2-피롤리딘을 사용하여 표제 화합물을 제조했다. 반응을 마이크로파로 200℃에서 2.5시간 동안 실시했다. 표제 화합물을 갈색 점성 오일로서 22% 수율로 단리했다.
MS ISP (m/e): 432.3/434.3 (100/39) [(M+H)+].
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.73 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.26 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.18 (d, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.75 (m, 2H), 1.38 (m, 1H).
실시예 8
(4-클로로-6-메틸-피리미딘-2-일)-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
Figure 112010053432787-pct00045
a) 2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-6-메틸-피리미딘-4-올
메탄올(60mL) 중의 나트륨 에톡사이드(724mg, 13mmol)의 용액에 20℃에서 질소 분위기하에 N-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-구아니딘 다이나이트레이트(2.10g, 5.7mmol) 및 에틸 아세토아세테이트(2.43g, 18.7mmol)를 첨가했다. 반응물을 40시간 동안 환류 가열했다. 냉각 후 물에 붓고 1N 염산 수용액으로 pH 7로 설정했다. 침전물을 여과 제거하고, 물 및 다이에틸 에터로 세척하고, 고진공에서 16시간 동안 45℃에서 건조시켜 표제 화합물(146g, 83%)을 백색 고체로서 수득했다.
MS ISP (m/e): 312.2 (100) [(M+H)+].
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 7.83 (br s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.25 (s, 2H), 7.04 (s, 1H), 5.77 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.14 (s, 3H).
b) (4-클로로-6-메틸-피리미딘-2-일)-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
옥시염화인(4.7mL) 중의 2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-6-메틸-피리미딘-4-올(1.45g(46.6mmol)의 용액을 2시간 동안 환류 가열했다. 과량의 옥시염화인을 감압하에 증발시키고 잔사를 주의 깊게 얼음으로 처리한 후, 얼음 냉각하에 25% 수성 암모니아로 처리했다. 형성된 침전물을 여과 제거하고, 물로 세척한 후 다이에틸 에터로 세척하고 건조시켜 표제 화합물(1.53g, 100%)을 연갈색 고체로서 수득했다.
MS ISP (m/e): 330.1/332.2 (100/25) [(M+H)+].
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 10.16 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.14 (s, 3H).
실시예 9
[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-[4-메틸-6-(3,4,5-트라이플루오로-페녹시)-피리미딘-2-일]-아민
Figure 112010053432787-pct00046
1-메틸-2-피롤리돈(2mL) 중의 3,4,5-트라이플루오로페놀(33mg, 0.22mmol)의 용액에 20℃에서 질소 분위기하에 오일 중 나트륨 하이드라이드의 55% 분산액(10mg, 0.22mmol)을 첨가했다. 반응물을 30분 동안 교반한 다음, (4-클로로-6-메틸-피리미딘-2-일)-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민(66mg, 0.2mmol)을 첨가했다. 혼합물을 마이크로파 오븐 내에서 200℃로 30분 동안 가열한 후 1N 수산화나트륨 수용액에 부었다. 혼합물을 15분 동안 교반하고, 형성된 침전물을 여과 제거하고, 물로 세척하고 건조시켜 표제 화합물(72mg, 8%)을 연갈색 고체로서 수득했다.
MS ISP (m/e): 442.2 (100) [(M+H)+].
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.74 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.46 (dd, 2H), 7.25 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.14 (s, 3H).
실시예 10
[4-(2,6-다이클로로-페녹시)-피리미딘-2-일]-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
Figure 112010053432787-pct00047
a) 4-클로로-6-(2,6-다이클로로-페녹시)-피리미딘
4,6-다이클로로피리미딘(149mg, 1.0mmol), 2,6-다이클로로페놀(179mg, 1.1mmol), 탄산칼륨(166mg, 1.2mmol), 및 나트륨 아이오다이드(7.5mg, 0.05mmol)를 아세토나이트릴(3mL) 중에서 20℃에서 질소 분위기하에 64시간 동안 교반했다. 반응물을 1N 수산화나트륨 수용액에 붓고 다이에틸 에터로 2회 추출했다. 합쳐진 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 감압하에 증발시켜 표제 화합물(195mg, 71%)을 백색 고체로서 수득했다.
MS EI (m/e): 274.9/276.9/278.9 (100/95/50) [M+].
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 8.69 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.66 (d, 2H), 7.42 (dd, 1H).
b) [4-(2,6-다이클로로-페녹시)-피리미딘-2-일]-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
실시예 1e)에 기재된 것과 유사한 방식으로 3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아민 및 4-클로로-6-(2,6-다이클로로-페녹시)-피리미딘으로부터 표제 화합물을 제조했다. 이는 황색 고체로서 29% 수율로 수득되었다.
MS ISP (m/e): 442.1/444.1 (100/60) [(M+H)+].
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.79 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 7.66 (d, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.11 (d, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.13 (s, 3H).
실시예 11
[4-(3,4-다이플루오로-페녹시)-6-메틸-피리미딘-2-일]-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
Figure 112010053432787-pct00048
실시예 9)에 기재된 것과 유사한 방식으로 3,4-다이플루오로페놀 및 (4-클로로-6-메틸-피리미딘-2-일)-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민으로부터 표제 화합물을 제조했다. 이는 81% 수율로 연갈색 고체로서 수득되었다.
MS ISP (m/e): 424.2 (100) [(M+H)+].
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.73 (s, 1H), 7.50 - 7.62 (m, 4H), 7.23 (d, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.13 (s, 3H).
실시예 12
[4-(4-클로로-페녹시)-6-메틸-피리미딘-2-일]-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
Figure 112010053432787-pct00049
실시예 9)에 기재된 것과 유사한 방식으로 4-클로로페놀 및 (4-클로로-6-메틸-피리미딘-2-일)-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민으로부터 표제 화합물을 제조했다. 이는 73% 수율로 연갈색 고체로서 수득되었다.
MS ISP (m/e): 422.1/424.2 (100/35) [(M+H)+].
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.72 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.52 (d, 2H), 7.28 (d, 2H), 7.18 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 3.54 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.13 (s, 3H).
실시예 13
[4-(4-다이클로로-페녹시)-피리미딘-2-일]-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
Figure 112010053432787-pct00050
실시예 1e)에 기재된 것과 유사한 방식으로 3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아민 및 2-클로로-4-(4-클로로-페녹시)-피리미딘으로부터 표제 화합물을 제조했다. 이는 황색 고체로서 58% 수율로 수득되었다.
MS ISP (m/e): 408.3/410.2 (100/34) [(M+H)+].
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.74 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.53 (d, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.31 (d, 2H), 7.23 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.54 (d, 1H), 3.56 (s, 3H), 2.13 (s, 3H).
실시예 14
3-{2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-6-메틸-피리미딘-4-일옥시}-벤조나이트릴
Figure 112010053432787-pct00051
실시예 9)에 기재된 것과 유사한 방식으로 3-하이드록시-벤조나이트릴 및 (4-클로로-6-메틸-피리미딘-2-일)-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민으로부터 표제 화합물을 제조했다. 이는 75% 수율로 연갈색 고체로서 수득되었다. MS ISP (m/e): 413.4 (100) [(M+H)+].
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.74 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.61 - 7.71 (m, 3H), 7.51 (br s, 1H), 7.17 (br d, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 3.56 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.13 (s, 3H).
실시예 15
[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-[4-메틸-6-(피리딘-3-일옥시)-피리미딘-2-일]-아민
Figure 112010053432787-pct00052
실시예 9에 기재된 것과 유사한 방식으로 3-하이드록시-피리딘 및 (4-클로로-6-메틸-피리미딘-2-일)-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민으로부터 표제 화합물을 제조했다. 이는 실리카 겔 상에서 용출액으로서 다이클로로메테인/메탄올(19:1 v/v)을 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한 후에 53% 수율로 연황색 고체로서 수득되었다.
MS ISP (m/e): 389.3 (100) [(M+H)+].
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.72 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.48 (dd, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.49 - 7.55 (m, 2H), 7.17 (br d, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 3.53 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.13 (s, 3H).
실시예 16
[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-[4-메틸-6-(2-트라이플루오로메틸-페녹시)-피리미딘-2-일]-아민
Figure 112010053432787-pct00053
실시예 9에 기재된 것과 유사한 방식으로 2-트라이플루오로메틸-페놀 및 (4-클로로-6-메틸-피리미딘-2-일)-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민으로부터 표제 화합물을 제조했다. 반응물을 3.5시간 동안 200℃로 마이크로파 오븐 내에서 가열했다. 완전한 전환을 얻기 위해 페놀(총 4.4당량) 및 추가적인 나트륨 하이드라이드를 수회 첨가해야 했다. 실리카 겔 상에서 용출액으로서 다이클로로메테인/메탄올(19:1 v/v)을 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한 후에 백색 고체로서 15% 수율로 표제 화합물을 수득했다.
MS ISP (m/e): 456.2 (100) [(M+H)+].
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.75 (s, 1H), 8.82 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.51 (m, 3H), 7.12 (br d, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 3.53 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.13 (s, 3H).
실시예 17
[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-[4-메틸-6-(3-트라이플루오로메톡시-페녹시)-피리미딘-2-일]-아민
Figure 112010053432787-pct00054
실시예 9에 기재된 것과 유사한 방식으로 3-트라이플루오로메톡시-페놀 및 (4-클로로-6-메틸-피리미딘-2-일)-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민으로부터 표제 화합물을 제조했다. 이는 95% 수율로 연갈색 고체로서 수득되었다. MS ISP (m/e): 472.0 (100) [(M+H)+].
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.77 (s, 1H), 751 - 7.63 (m, 3H), 7.28 - 7.36 (m, 3H), 7.18 (br d, 1H), 7.3 (d, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 3.52 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.12 (s, 3H).
실시예 18
[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-[4-메틸-6-(3-트라이플루오로메틸-페녹시)-피리미딘-2-일]-아민
Figure 112010053432787-pct00055
실시예 9에 기재된 것과 유사한 방식으로 3-트라이플루오로메틸-페놀 및 (4-클로로-6-메틸-피리미딘-2-일)-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민으로부터 표제 화합물을 제조했다. 이는 62% 수율로 연황색 점성 오일로서 수득되었다.
MS ISP (m/e): 456.2 (100) [(M+H)+].
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.74 (s, 1H), 7.66 - 7.72 (m, 3H), 7.59 (s, 1H), 7.58 (d,1H), 7.51 (br s, 1H), 7.13 (br d, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 3.50 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.13 (s, 3H).
실시예 19
[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-[4-메틸-6-(3,3,4,4,4-펜타플루오로-뷰톡시)-피리미딘-2-일]-아민
Figure 112010053432787-pct00056
나트륨(6.9mg, 0.3mmol)을 교반하고 아르곤 분위기하에 가열하면서 3,3,4,4,4-펜타플루오로부탄-1-올(676mg, 4.0mmol)에 용해시켰다. 이 용액에 (4-클로로-6-메틸-피리미딘-2-일)-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민(66mg, 0.20mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 16시간 동안 20℃에서 교반한 후 100℃로 4시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 물에 붓고 1N 염산 수용액으로 산성화시켰다. 그것을 다이에틸 에터로 2회 추출했다. 수성 층을 1N 수산화나트륨 수용액으로 염기성 pH로 설정하고 다이에틸 에터로 3회 추출했다. 합쳐진 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 상에서 용출액으로서 다이클로로메테인/메탄올(19:1 v/v)을 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(59mg, 64%)을 연황색 고체로서 수득했다.
MS ISP (m/e): 458.1 (100) [(M+H)+].
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.71 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.63 (t, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.80 (tt, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.14 (s, 3H).
실시예 20
{4-[1-(4-클로로-페닐)-1-메틸-에틸]-5-메틸-피리미딘-2-일}-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
Figure 112010053432787-pct00057
a) 3-(4-클로로페닐)-3-메틸-2-펜탄온
벤젠(1.4mL) 중의 2-(4-클로로페닐)-2-메틸프로피오나이트릴(243mg, 1.4mmol)의 용액에 50℃에서 질소 분위기하에 교반하면서 테트라하이드로퓨란 중의 에틸마그네슘 클로라이드의 2.8M 용액(1.45 ml, 4.1mmol)을 서서히 첨가했다. 반응 혼합물을 2시간 동안 환류 가열하고, 그 후, 냉각하고 10% 염화암모늄 수용액(4mL)에 부었다. 유기 층을 분리시키고 2N 염산 수용액(1mL)으로 처리했다. 반응물을 1시간 동안 환류 가열했다. 냉각 후 반응 혼합물을 물로 희석하고 벤젠으로 2회 추출했다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 상에서 용출액으로서 헵테인/에틸 아세테이트(9:1 v/v)를 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(64mg, 20%)을 연황색 오일로서 수득했다.
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 7.41 (d, 2H), 7.27 (d, 2H), 2.25 (q, 2H), 1.41 (s, 6H), 0.83 (t, 3H).
b) 4-(4-클로로-페닐)-1-다이메틸아미노-2,4-다이메틸-펜트-1-엔-3-온
실시예 5a)에 기재된 것과 유사한 방식으로 3-(4-클로로페닐)-3-메틸-2-펜탄온으로부터 표제 화합물을 갈색 점성 오일로서 97% 수율로 제조하고 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용했다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.27 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 6.81 (s, 1H), 2.83 (s, 6H), 1.79 (s, 3H), 1.47 (s, 6H).
c) {4-[1-(4-클로로-페닐)-1-메틸-에틸]-5-메틸-피리미딘-2-일}-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
실시예 4c)에 기재된 것과 유사한 방식으로 N-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-구아니딘 다이나이트레이트, 4-(4-클로로-페닐)-1-다이메틸아미노-2,4-다이메틸-펜트-1-엔-3-온 및 트라이에틸아민으로부터 용매로서 1-메틸-2-피롤리돈을 사용하여 표제 화합물을 제조했다. 반응을 마이크로파 오븐 내에서 200℃에서 2.5시간 동안 실시했다. 표제 화합물을 황색 고체로서 52% 수율로 단리했다.
MS ISP (m/e): 448.1/450.1 (100/34) [(M+H)+].
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.66 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.23 (d, 1H), 7.20 (d, 2H), 7.03 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.67 (s, 6H), 1.57 (s, 3H).
실시예 21
{4-[1-(4-클로로-페닐)-1-메틸-에틸]-피리미딘-2-일}-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
Figure 112010053432787-pct00058
a) 4-(4-클로로-페닐)-1-다이메틸아미노-4-메틸-펜트-1-엔-3-온
실시예 5a)에 기재된 것과 유사한 방식으로 3-(4-클로로페닐)-3-메틸-2-뷰탄온으로부터 표제 화합물을 연황색 고체로서 73% 수율로 제조하고 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용했다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.55 (d, 1H), 7.26 (m, 4H), 4.70 (d, 1H), 3.00 (br s, 3H), 2.70 (br s, 3H), 1.47 (s, 6H).
b) {4-[1-(4-클로로-페닐)-1-메틸-에틸]-피리미딘-2-일}-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
실시예 4c)에 기재된 것과 유사한 방식으로 N-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-구아니딘 다이나이트레이트 및 4-(4-클로로-페닐)-1-다이메틸아미노-4-메틸-펜트-1-엔-3-온, 및 트라이에틸아민으로부터 용매로서 1-메틸-2-피롤리돈을 사용하여 표제 화합물을 제조했다. 반응을 마이크로파 오븐 내에서 200℃에서 2시간 동안 실시했다. 표제 화합물을 갈색 고체로서 20% 수율로 단리했다.
MS ISP (m/e): 434.3/436.1 (100/40) [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.31 (d, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.27 (d, 2H), 7.21 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.57 (d, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.71 (s, 6H).
실시예 22
{4-[1-(4-클로로-페닐)-1-메틸-에틸]-피리미딘-2-일}-[3-플루오로-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
Figure 112010053432787-pct00059
a) 1-(2-플루오로-4-나이트로-페닐)-4-메틸-1H-이미다졸
3,4-다이플루오로-4-나이트로-벤젠(7.97g(50mmol), 4-메틸-1H-이미다졸(4.51g(55mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(16.16g(125mmol)을 아세토나이트릴(80mL)에 용해시키고 반응물을 24시간 동안 질소 분위기하에 환류 가열했다. 용매를 감압하에 증발시키고 잔사를 에틸 아세테이트 및 헵테인의 혼합물로부터 결정화하여 표제 화합물(4.66g, 42%)을 연황색 고체로서 수득했다.
MS ISP (m/e): 222.1 (100) [(M+H)+].
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 8.42 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.95 (t, 1H), 7.43 (s, 1H), 2.19 (s, 3H).
b) 3-플루오로-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아민
1-(2-플루오로-4-나이트로-페닐)-4-메틸-1H-이미다졸(4.66g, 21.1mmol) 을 메탄올(25mL) 및 테트라하이드로퓨란(100mL)의 혼합물에 용해시켰다. 용액을 질소 분위기하에 0℃로 냉각했다. 폼산 암모늄(6.64g, 105mmol) 및 10% 목탄상 팔라듐(0.24g)을 첨가하고 혼합물을 20℃에서 18시간 동안 교반했다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 셀라이트를 메탄올로 세척했다. 여액을 감압하에 건조시키고 잔사를 에틸 아세테이트 및 10% 중탄산나트륨 수용액 사이에 분배시켰다. 유기 층을 분리시키고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에 증발시켜 표제 화합물(3.89g, 97%)을 황색 고체로서 수득했다.
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 7.62 (s, 1H), 7.12 (t, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.41 - 6.51 (m, 2H), 5.64 (br s, 2H), 2.13 (s, 3H).
c) N-[3-플루오로-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-구아니딘 나이트레이트
에탄올(2.6mL) 중의 3-플루오로-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아민(500mg, 2.62mmol), 50% 사이안아마이드 수용액(249mg, 2.96mmol) 및 65% 수성 질산(253mg, 2.62mmol)의 현탁액을 5일 동안 질소 분위기하에 환류 가열했다. 같은 양의 사이안아마이드 및 질산을 반응 혼합물에 2회, 각각 2 및 4일 후에 첨가했다. 혼합물을 냉각하고 20℃에서 1일 동안 방치했다. 침전된 고체를 여과 제거하고(주의: 여액은 질산의 에틸 에스터를 함유할 수 있음) 에탄올로 세척하여 표제 화합물(280mg, 36%)을 회색이 도는 백색 고체로서 수득했다.
MS ISP (m/e): 234.1 (100) [(M+H)+].
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.82 (br s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.67 (t, 1H), 7.56 (s, 4H), 7.43 (d, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.21 (d, 1H), 2.18 (s, 1H).
d) {4-[1-(4-클로로-페닐)-1-메틸-에틸]-5-메틸-피리미딘-2-일}-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
실시예 4c)에 기재된 것과 유사한 방식으로 N-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-구아니딘 다이나이트레이트, 4-(4-클로로-페닐)-1-다이메틸아미노-4-메틸-펜트-1-엔-3-온, 및 트라이에틸아민으로부터 용매로서 1-메틸-2-피롤리돈을 사용하여 표제 화합물을 제조했다. 반응을 마이크로파로 200℃에서 2.5시간 동안 실시했다. 표제 화합물을 황색 고체로서 52% 수율로 단리했다.
MS ISP (m/e): 448.1/450.1 (100/34) [(M+H)+].
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.66 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.23 (d, 1H), 7.20 (d, 2H), 7.03 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.67 (s, 6H), 1.57 (s, 3H).
실시예 23
[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-{4-[1-메틸-1-(3,4,5-트라이플루오로-페닐)-에틸]-피리미딘-2-일}-아민
Figure 112010053432787-pct00060
a) 2-메틸-2-(3,4,5-트라이플루오로-페닐)-프로피오나이트릴
칼륨 tert.-뷰톡사이드(3.44g, 30mmol)를 테트라하이드로퓨란(100mL)에 용해시키고 질소 분위기하에 교반했다. 테트라하이드로퓨란(10mL)에 용해된 (3,4,5-트라이플루오로페닐)-아세토나이트릴(2.12g, 12mmol)을 0℃에서 적가했다. 용액은 오렌지색으로 바뀌었고 열이 발생했다. 테트라하이드로퓨란(10mL)에 용해된 메틸 아이오다이드(1.88mL, 30mmol)를 적가했다. 용액은 연갈색으로 바뀌었고 이를 4시간 동안 20℃에서 교반했다. 반응물을 물에 붓고 다이에틸 에터로 2회 추출했다. 합쳐진 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 용매를 증발시켜 표제 화합물(2.30g, 96%)을 황색 고체로서 수득했다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.26 (m, 2H), 1.71 (s, 6H).
b) 3-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로-페닐)-부탄-2-온
실시예 20a)에 기재된 것과 유사한 방식으로 2-메틸-2-(3,4,5-트라이플루오로-페닐)-프로피오나이트릴 및 테트라하이드로퓨란 중의 3M 메틸마그네슘 클로라이드 용액으로부터 표제 화합물을 42% 수율로 연황색 오일로서 제조했다.
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 7.24 (m, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.42 (s, 6H).
c) 1-다이메틸아미노-4-메틸-4-(3,4,5-트라이플루오로-페닐)-펜트-1-엔-3-온
실시예 5a)에 기재된 것과 유사한 방식으로 3-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로-페닐)-부탄-2-온으로부터 표제 화합물을 황색 오일로서 조질로 제조하고 다음 단계에 조질 물질로서 사용했다.
MS ISP (m/e): 272.2 (100) [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.58 (d, 1H), .6.93 (m, 2H), 4.70 (d, 1H), 3.04 (br s, 3H), 2.69 (br s, 3H), 1.44 (s, 6H).
d) [3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-{4-[1-메틸-1-(3,4,5-트라이플루오로-페닐)-에틸]-피리미딘-2-일}-아민
실시예 4c)에 기재된 것과 유사한 방식으로 N-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-구아니딘 다이나이트레이트 및 1-다이메틸아미노-4-메틸-4-(3,4,5-트라이플루오로-페닐)-펜트-1-엔-3-온으로부터 표제 화합물을 연갈색 고체로서 21% 수율로 제조했다.
MS ISP (m/e): 454.2 (100) [(M+H)+].
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.77 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.17 - 7.28 (m, 4H), 7.02 (s, 1H), 6.75 (d, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.69 (s, 6H).
실시예 24
{4-클로로-6-[1-(4-클로로-페닐)-1-메틸-에틸]-피리미딘-2-일}-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
Figure 112010053432787-pct00061
a) 에틸 4-(4-클로로-페닐)-4-메틸-3-옥소-펜타노에이트
다이에틸 카보네이트(1.32g, 11mmol) 중의 3-(4-클로로페닐)-3-메틸-2-뷰탄온(197mg, 1mmol)의 용액에 20℃에서 질소 분위기하에 광유 중 55% 나트륨 하이드라이드 분산액(91mg, 2.1mmol)을 분량씩 첨가했다. 반응물은 황색으로 바뀌었고 이를 50℃로 가열했다. 가스 발생이 정지된 후 반응물을 85℃에서 30분 동안 교반했다. 20℃로 냉각한 후 반응물을 빙수(2mL)에 부은 다음 아세트산(0.14mL)을 첨가했다. 반응물을 다이에틸 에터로 2회 추출했다. 합쳐진 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 상에서 용출액으로서 헵텐/에틸 아세테이트(9:1 v/v)를 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 연황색 오일(79mg, 29%)로서 수득했다.
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 7.43 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 3.99 (q, 2H), 3.42 (s, 2H), 1.44 (s, 6H), 1.13 (t, 3H).
b) 6-[1-(4-클로로-페닐)-1-메틸-에틸]-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-피리미딘-4-올
나트륨 에톡사이드(288mg, 5.18mmol)를 메탄올(20mL)에 용해시켰다. 20℃에서 질소 분위기하에 메탄올(2.5mL)에 용해된 N-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-구아니딘 다이나이트레이트(835mg, 2.25mmol) 및 에틸 4-(4-클로로-페닐)-4-메틸-3-옥소-펜타노에이트(700mg, 2,48mmol)를 첨가했다. 반응물을 48시간 동안 환류 가열했다. 용매를 감압하에 증발시키고 잔사를 물에 녹이고 1N 염산 수용액으로 pH 6으로 산성화시켰다. 혼합물을 다이클로로메테인으로 추출하고 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에 증발시켜 고체 잔사를 수득했다. 농축된 수성 층을 추가로 비등하는 테트라하이드로퓨란으로 추출했다. 유기 층을 농축하고 제 1 잔사와 합쳤다. 조질 물질을 실리카 겔 상에서 용출액으로서 다이클로로메테인/메탄올(9:1 v/v)을 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다. 생성물 분류를 다이에틸 에터와 함께 15분 동안 교반했다. 침전물을 여과에 의해 수거하여 표제 화합물을 회색이 도는 백색 고체(180mg, 18%)로서 수득했다.
MS ISP (m/e): 450.1/452.0 (100/35) [(M+H)+].
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 7.65 - 7.69 (m, 2H), 7.33 (dd, 4H), 7.20 (m, 1H), 6.93 - 7.03 (m, 2H), 5.84 (s, 1H), 3.58 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.58 (s, 6H).
c) {4-클로로-6-[1-(4-클로로-페닐)-1-메틸-에틸]-피리미딘-2-일}-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
실시예 8b)에 기재된 것과 유사한 방식으로 6-[1-(4-클로로-페닐)-1-메틸-에틸]-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-피리미딘-4-올로 출발하여 표제 화합물을 제조했다. 조질 생성물을 실리카 겔 상에서 용출액으로서 다이클로로메테인/메탄올(19:1 v/v)을 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 연황색 발포체(92mg, 49%)를 수득했다.
MS ISP (m/e): 368.0/470.1 (100/59) [(M+H)+].
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 10.16 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.37 (dd, 4H), 7.26 (s, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.69 (s, 6H).
실시예 25
[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-(4-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일)-아민
Figure 112010053432787-pct00062
실시예 1e)에 기재된 것과 유사한 방식으로 3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아민 및 2-클로로-4-트라이플루오로메틸-피리미딘으로부터 표제 화합물을 제조했다. 반응물을 16시간 동안 환류시켰다. 표제 화합물을 연황색 고체로서 43% 수율로 수득했다.
MS ISP (m/e): 350.3 (100) [(M+H)+].
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 10.41 (s, 1H), 8.86 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.06 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.15 (s, 3H).
실시예 26
2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-4-트라이플루오로메틸-피리미딘-5-카복실산 메틸 에스터
Figure 112010053432787-pct00063
실시예 1e)에 기재된 것과 유사한 방식으로 3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아민 및 메틸 2-클로로-4-트라이플루오로메틸-피리미딘-5-카복실레이트로부터 표제 화합물을 제조했다. 반응물을 16시간 동안 환류 가열했다. 표제 화합물을 연황색 고체로서 20% 수율로 수득했다.
MS ISP (m/e): 408.2 (100) [(M+H)+].
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 10.92 (s, 1H), 9.10 (d, 1H), 7.88 (br s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.35 (s, 2H), 7.08 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 2.15 (s, 3H).
실시예 27
메틸 2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-6-메틸-피리미딘-4-카복실레이트
Figure 112010053432787-pct00064
실시예 1e)에 기재된 것과 유사한 방식으로 3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아민 및 메틸 2-클로로-6-메틸-피리미딘-4-카복실레이트로부터 표제 화합물을 제조했다. 반응물을 16시간 동안 환류 가열했다. 표제 화합물을 연갈색 고체로서 18% 수율로 수득했다.
MS ISP (m/e): 354.2 (100) [(M+H)+].
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 10.19 (s, 1H), 8.26 (br s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.04 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 2.14 (s, 3H).
실시예 28
에틸 4-(4-클로로-페닐)-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-피리미딘-5-카복실레이트
Figure 112010053432787-pct00065
a) 에틸 3-다이메틸아미노-2-(4-클로로메틸-벤조일)-아크릴레이트
에틸 3-(4-클로로-페닐)-3-옥소-프로피오네이트(227mg, 1.0mmol) 및 tert.-뷰톡시-비스(다이메틸아미노)메테인(271mg, 1.4mmol, 90%)의 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 교반했다. 반응물을 증발 건조시키고, 톨루엔으로 2회 처리하고 용매를 감압하에 증발시켜 조질 표제 화합물(292mg, 99%)을 갈색 오일로서 수득했고 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용했다.
MS ISP (m/e): 282.3 [(M+H)+].
b) 에틸 4-(4-클로로-페닐)-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-피리미딘-5-카복실레이트
에탄올(2mL) 중의 N-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-구아니딘 다이나이트레이트(185mg, 0.5mmol), 조질 에틸 3-다이메틸아미노-2-(4-클로로-벤조일)-아크릴레이트(292mg, 1.0mmol), 및 트라이에틸아민(0.66mL, 4.7mmol)의 혼합물을 15시간 동안 환류 가열했다. 혼합물을 냉각하고 에틸 아세테이트(50mL)로 희석했다. 용액을 포화 탄산나트륨 용액(5mL) 및 염수(5mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에 증발시켰다. 잔여 물질을 실리카 겔 상에서 용출액으로서 다이클로로메테인/0-20% 메탄올을 사용한 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(157mg, 68%)을 연황색 고체로서 수득했다. Mp 216-218℃.
MS ISP (m/e): 464.1 [(M+H)+].
실시예 29
[4-(4-클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
Figure 112010053432787-pct00066
에탄올(0.5mL) 중의 1-(4-클로로-페닐)-4,4,4-트라이플루오로-뷰테인-1,3-다이온(50mg, 0.2mmol), N-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-구아니딘 다이나이트레이트(74mg, 0.2mmol), 및 트라이에틸아민(0.14mL, 1.0mmol)의 혼합물을 78℃로 18시간 동안 가열했다. 혼합물을 냉각하고, 에틸 아세테이트(30mL)로 희석한 후, 포화 탄산나트륨 용액(5mL) 및 염수(5mL)로 세척했다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에 증발시켰다. 잔여 물질을 실리카 겔(5g) 상에서 용출액으로서 에틸 아세테이트/0-10% 에탄올을 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(10mg, 11%)을 밝은 황색 고체로서 수득했다. Mp 202-204℃.
MS ISP (m/e): 460.0 [(M+H)+].
실시예 30
[4-(4-이미다졸-1-일-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
Figure 112010053432787-pct00067
실시예 29)에 기재된 절차를 유사한 방식으로 이용하여 4,4,4-트라이플루오로-1-(4-이미다졸-1-일-페닐)-뷰테인-1,3-다이온(137mg, 0.49mmol) 및 N-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-구아니딘 다이나이트레이트(180mg, 0.49mmol)로부터 표제 화합물을 제조했다. 연황색 고체(19mg, 8%)로서 수득했다. Mp 248-250℃.
MS ISP (m/e): 492.1 [(M+H)+].
실시예 31
[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-[4-(4-피라졸-1-일-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-아민
Figure 112010053432787-pct00068
a) 4,4,4-트라이플루오로-1-(4-피라졸-1-일-페닐)-뷰테인-1,3-다이온
메탄올(3.0mL, 16.2mmol) 중의 나트륨 메톡사이드의 5.4N 용액을 10분에 걸쳐 2-에톡시-2-메틸-프로페인(20mL) 중의 에틸 트라이플루오로-아세테이트(1.81mL, 15.2mmol)의 용액에 20℃에서 적가한 후 2-에톡시-2-메틸-프로페인(10mL) 중의 1-(4-피라졸-1-일-페닐)-에탄온(2.57g, 13.8mmol)의 현탁액을 첨가했다. 반응 혼합물을 22시간 동안 20℃에서 교반한 후 빙수(50mL)에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에 증발시켰다. 잔여 고체를 에틸 아세테이트/헵테인으로부터 재결정화하여 표제 화합물(2.47g, 63%)을 회색이 도는 백색 고체로서 수득했다. Mp 96℃.
b) [3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-[4-(4-피라졸-1-일-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-아민
실시예 29)에 기재된 절차를 유사한 방식으로 이용하여 4,4,4-트라이플루오로-1-(4-피라졸-1-일-페닐)-뷰테인-1,3-다이온(137mg, 0.0.49mmol) 및 N-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-구아니딘 다이나이트레이트(180mg, 0.49mmol)로부터 표제 화합물을 제조했다. 연황색 고체(25mg, 10%)로서 수득했다. Mp 252-254℃.
MS ISP (m/e): 492.0 [(M+H)+].
실시예 32
에틸 2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카복실레이트
Figure 112010053432787-pct00069
a) 에틸 3-다이메틸아미노-2-(4-트라이플루오로메틸-벤조일)-아크릴레이트
실시예 28a)에 기재된 절차를 유사한 방식으로 이용하여 에틸 3-옥소-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로피오네이트(130mg, 0.5mmol)를 tert.-뷰톡시-비스-(다이메틸아미노)-메테인과 반응시켜 조질 표제 화합물(151mg)을 적색 오일로서 수득하고 이를 다음 단계에 직접 사용했다.
MS ISP (m/e): 316.3 [(M+H)+].
b) 에틸 2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카복실레이트
실시예 28b)에 기재된 절차를 유사한 방식으로 이용하여 에틸 3-다이메틸아미노-2-(4-트라이플루오로메틸-벤조일)-아크릴레이트(151mg, 0.48mmol) 및 N-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-구아니딘 다이나이트레이트(133mg, 0.36mmol)로부터 표제 화합물을 제조했다. 연황색 고체(14mg, 6%)로서 수득했다.
MS ISP (m/e): 498.0 [(M+H)+].
실시예 33
에틸 4-(3-사이아노-페닐)-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-피리미딘-5-카복실레이트
Figure 112010053432787-pct00070
a) 에틸 3-다이메틸아미노-2-(3-사이아노-벤조일)-아크릴레이트
실시예 28a)에 기재된 절차를 유사한 방식으로 이용하여 에틸 3-옥소-3-(3-사이아노-페닐)-프로피오네이트(109mg, 0.5mmol)를 tert.-뷰톡시-비스-(다이메틸아미노)-메테인과 반응시켜 조질 표제 화합물(85mg)을 황색 오일로서 수득하고 이를 다음 단계에 직접 사용했다.
b) 에틸 4-(3-사이아노-페닐)-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-피리미딘-5-카복실레이트
실시예 28b)에 기재된 절차를 유사한 방식으로 이용하여 에틸 3-다이메틸아미노-2-(3-사이아노-벤조일)-아크릴레이트(85mg, 0.31mmol) 및 N-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-구아니딘 다이나이트레이트(116mg, 0.31mmol)로부터 표제 화합물을 제조했다. 연황색 고체(41mg, 29%)로서 수득했다. Mp 195-197℃.
MS ISP (m/e): 455.1 [(M+H)+].
실시예 34
에틸 {2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-5-페닐-피리미딘-4-일}-페닐-아세테이트
Figure 112010053432787-pct00071
a) 에틸-5-다이메틸아미노-3-옥소-2,4-다이페닐-펜트-4-에노에이트
실시예 28a)에 기재된 절차를 유사한 방식으로 이용하여 에틸 3-옥소-2,4-다이페닐-뷰티레이트(76mg, 0.3mmol)를 tert.-뷰톡시-비스-(다이메틸아미노)-메테인과 반응시켜 조질 표제 화합물(102mg)을 적색 오일로서 수득하고 이를 다음 단계에 직접 사용했다.
MS ISP (m/e): 338.4 [(M+H)+].
b) 에틸 {2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-5-페닐-피리미딘-4-일}-페닐-아세테이트
실시예 28b)에 기재된 절차를 유사한 방식으로 이용하여 에틸-5-다이메틸아미노-3-옥소-2,4-다이페닐-펜트-4-에노에이트(102mg, 0.3mmol) 및 N-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-구아니딘 다이나이트레이트(83mg, 0.22mmol)로부터 표제 화합물을 제조했다. 밝은 갈색 고체(5mg, 3%)로서 수득했다. Mp 84-86℃.
MS ISP (m/e): 520.0 [(M+H)+].
실시예 35
에틸 4-(4-클로로-페닐)-2-[3-플루오로-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-피리미딘-5-카복실레이트
Figure 112010053432787-pct00072
실시예 28b)에 기재된 절차를 유사한 방식으로 이용하여 조질 에틸 3-다이메틸아미노-2-(4-클로로-벤조일)-아크릴레이트(89mg, 0.3mmol) 및 N-[3-플루오로-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-구아니딘 다이나이트레이트(80mg, 0.22mmol)로부터 표제 화합물을 제조했다. 연황색 고체(28mg, 28%)로서 수득했다. Mp 232-234℃.
MS ISP (m/e): 452.1 [(M+H)+].
실시예 36
에틸 4-(4-브로모-2-클로로-페닐)-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-피리미딘-5-카복실레이트
Figure 112010053432787-pct00073
실시예 28b)에 기재된 절차를 유사한 방식으로 이용하여 조질 에틸 2-(4-브로모-2-클로로-벤조일)-3-다이메틸아미노-아크릴레이트(50mg, 0.14mmol) 및 N-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-구아니딘 다이나이트레이트(43mg, 0.12mmol)로부터 표제 화합물을 제조했다. 황색 고체(50mg)로서 28% 수율로 수득했다.
MS ISP (m/e): 544.1/542.1/546.0/545.1/543.1 (100/85/39/30/26) [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.74 (br s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.51 (d, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.19 (q, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.14 (t, 3H).
실시예 37
[4-(4-클로로-페닐)-피리미딘-2-일]-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
Figure 112010053432787-pct00074
a) 1-(4-클로로-페닐)-3-다이메틸아미노-프로펜온
실시예 28a)에 기재된 절차를 유사한 방식으로 이용하여 1-(4-클로로-페닐)-에탄온(49mg, 0.3mmol)을 tert.-뷰톡시-비스-(다이메틸아미노)-메테인과 반응시켜 조질 표제 화합물(87mg)을 황색 고체로서 수득하고 이를 다음 단계에 직접 사용했다.
MS ISP (m/e): 210.1 [(M+H)+].
b) [4-(4-클로로-페닐)-피리미딘-2-일]-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
실시예 28b)에 기재된 절차를 유사한 방식으로 이용하여 조질 1-(4-클로로-페닐)-3-다이메틸아미노-프로펜온(87mg, 0.3mmol) 및 N-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-구아니딘 다이나이트레이트(83mg, 0.22mmol)로부터 표제 화합물을 제조했다. 연황색 고체(29mg, 33%)로서 수득했다. Mp 202-204℃.
MS ISP (m/e): 392.1 [(M+H)+].
실시예 38
[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-[4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-아민
Figure 112010053432787-pct00075
a) 1-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-3-다이메틸아미노-프로펜온
실시예 28a)에 기재된 절차를 유사한 방식으로 이용하여 4-(트라이플루오로메틸)-아세토페논(58mg, 0.3mmol)을 tert.-뷰톡시-비스-(다이메틸아미노)-메테인과 반응시켜 조질 표제 화합물(81mg)을 황색 고체로서 수득하고 이를 다음 단계에 직접 사용했다.
MS ISP (m/e): 244.4 [(M+H)+].
b) [3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-[4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-아민
실시예 28b)에 기재된 절차를 유사한 방식으로 이용하여 조질 1-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-3-다이메틸아미노-프로펜온(81mg, 0.3mmol) 및 N-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-구아니딘 다이나이트레이트(83mg, 0.22mmol)로부터 표제 화합물을 제조했다. 연황색 고체(25mg, 27%)로서 수득했다.
MS ISP (m/e): 426.1 [(M+H)+].
실시예 39
[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일)-아민
Figure 112010053432787-pct00076
a) 3-다이메틸아미노-1-피리딘-3-일-프로펜온
실시예 28a)에 기재된 절차를 유사한 방식으로 이용하여 1-피리딘-3-일-에탄온(62mg, 0.5mmol)을 tert.-뷰톡시-비스-(다이메틸아미노)-메테인과 반응시켜 조질 표제 화합물(90mg)을 황색 고체로서 수득하고 이를 다음 단계에 직접 사용했다.
MS ISP (m/e): 177.1[(M+H)+].
b) [3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일)-아민
에탄올(1mL) 중의 N-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-구아니딘 다이나이트레이트(185mg, 0.37mmol), 조질 3-다이메틸아미노-1-피리딘-3-일-프로펜온(90mg, 0.5mmol) 및 트라이에틸아민(0.35mL, 2.5mmol)의 혼합물을 마이크로파 오븐 내의 밀봉관 속에서 160℃로 0.5시간 동안 가열했다. 혼합물을 냉각하고, 에틸 아세테이트(30mL)로 희석한 후, 포화 탄산나트륨 용액(5mL) 및 염수(5mL)로 세척했다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에 증발시켰다. 잔여 물질을 실리카 겔 상에서 용출액으로서 다이클로로메테인/0-20% 메탄올을 사용한 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(62mg, 47%)을 연황색 고체로서 수득했다. Mp 204-206℃.
MS ISP (m/e): 359.4 [(M+H)+].
실시예 40
[4-(4-클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-[3-플루오로-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
Figure 112010053432787-pct00077
실시예 29)에 기재된 절차를 유사한 방식으로 이용하여 1-(4-클로로-페닐)-4,4,4-트라이플루오로-뷰테인-1,3-다이온(125mg, 0.5mmol) 및 N-[3-플루오로-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-구아니딘 다이나이트레이트(180mg, 0.5mmol)로부터 표제 화합물을 제조했다. 연황색 고체(18mg, 8%)로서 수득했다. Mp 248-250℃.
MS ISP (m/e): 447.6 [(M+H)+].
실시예 41
에틸 2-[3-플루오로-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카복실레이트
Figure 112010053432787-pct00078
실시예 28b)에 기재된 절차를 유사한 방식으로 이용하여 조질 에틸 3-다이메틸아미노-2-(4-트라이플루오로메틸-벤조일)-아크릴레이트(142mg, 0.45mmol) 및 N-[3-플루오로-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-구아니딘 다이나이트레이트(121mg, 0.34mmol)로부터 표제 화합물을 제조했다. 연황색 고체(128mg, 78%)로서 수득했다. Mp 219-221℃.
MS ISP (m/e): 486.4 [(M+H)+].
실시예 42
[3-플루오로-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-[4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-아민
Figure 112010053432787-pct00079
실시예 39b)에 기재된 절차를 유사한 방식으로 이용하여 조질 1-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-3-다이메틸아미노-프로펜온(114mg, 0.47mmol) 및 N-[3-플루오로-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-구아니딘 다이나이트레이트(126mg, 0.35mmol)로부터 표제 화합물을 제조했다. 연황색 고체(99mg, 68%)로서 수득했다. Mp 196-197℃.
MS ISP (m/e): 414.1 [(M+H)+].
실시예 43
(4-벤질-6-메틸-피리미딘-2-일)-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
Figure 112010053432787-pct00080
a) 4-벤질-2-클로로-6-메틸-피리미딘
4-벤질-2,6-다이클로로-피리미딘(2.5g, 10.5mmol)을 질소 분위기하에 테트라하이드로퓨란(40mL)에 용해시킨 다음 다이메틸아연(2M in 톨루엔, 5.76mL) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(245mg)으로 처리했다. 18시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상을 분리시키고 수성 층을 에틸 아세테이트로 2회 추출했다. 합쳐진 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 감압하에 증발시켰다. 실리카 겔 상에서 용출액으로서 헵테인/에틸 아세테이트 9:1 v/v)를 사용한 컬럼 크로마토그래피로 표제 화합물(1.89g, 83%)을 무색 오일로서 수득했다.
NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.35-7.24 (m, 5H), 6.84 (s, 1H), 4.06 (s, 2H), 2.44 (s, 3H). MS ISP (m/e): 219.3 (100) [(M+H)+].
b) (4-벤질-6-메틸-피리미딘-2-일)-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
팔라듐(II)아세테이트(3.3mg) 및 2-(다이사이클로헥실포스피노)-바이페닐(11mg)을 다이옥세인(1.5mL) 중에서 교반하면서 상기 용액을 통해 질소를 기포발생시켰다. 제 2 플라스크에서, 다이옥세인(2mL) 중의 4-벤질-2-클로로-6-메틸-피리미딘(80mg), 3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아민(75mg), 및 탄산칼륨(1.03g)의 혼합물을 질소로 탈가스시키고, 이어서, 상기 촉매 용액을 첨가했다. 반응 혼합물을 마이크로파 오븐 내에서 200℃에서 30분 동안 가열했다. 현탁액을 여과하고, 불용성 물질을 에틸 아세테이트로 세척하고, 합쳐진 용액을 감압하에 농축했다. 잔여 물질을 실리카 겔 상에서 용출액으로서 다이클로로메테인/메탄올 19:1 v/v)를 사용한 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(93mg, 66%)을 무색 왁스로서 수득했다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.84 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.33-7.26 (m, 5H), 7.13 (m, 2H), 7.00 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.30 (s, 3H); MS ISP (m/e): 386.4 (100) [(M+H)+].
실시예 44
[3-플루오로-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-{4-[1-메틸-1-(3,4,5-트라이플루오로-페닐)-에틸]-피리미딘-2-일}-아민
Figure 112010053432787-pct00081
표제 화합물을 실시예 5b)에 기재된 것과 유사한 방식으로 N-[3-플루오로-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-구아니딘 다이나이트레이트(81mg, 0.30mmol) 및 1-다이메틸아미노-4-메틸-4-(3,4,5-트라이플루오로-페닐)-펜트-1-엔-3-온(98mg, 0.36mmol)으로부터 밝은 황색 고체(74mg)로서 56% 수율로 제조했다.
MS ISP (m/e): 442.2 (100) [(M+H)+].
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 10.0 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.27 (dd, 2H), 7.15 (s, 1H), 6.87 (d, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.68 (s, 6H).
실시예 45
[4-(4-클로로-페닐)-5-피리딘-4-일-피리미딘-2-일]-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
Figure 112010053432787-pct00082
a) 1-(4-클로로-페닐)-3-다이메틸아미노-2-피리딘-4-일-프로펜온
실시예 28a)에 기재된 절차를 유사한 방식으로 이용하여 1-(4-클로로-페닐)-2-피리딘-4-일-에탄온(116mg, 0.5mmol)을 tert.-뷰톡시-비스-(다이메틸아미노)-메테인과 반응시켜 조질 표제 화합물(165mg)을 황색 오일로서 수득하고 이를 다음 단계에 직접 사용했다. MS ISP (m/e): 287.0 [(M+H)+].
b) [4-(4-클로로-페닐)-5-피리딘-4-일-피리미딘-2-일]-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
실시예 39b)에 기재된 절차를 유사한 방식으로 이용하여 조질 1-(4-클로로-페닐)-3-다이메틸아미노-2-피리딘-4-일-프로펜온(165mg, 약 0.5mmol) 및 N-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-구아니딘 다이나이트레이트(138mg, 0.37mmol)로부터 표제 화합물을 제조했다. 황색 고체(9mg, 5%)로서 수득했다.
MS ISP (m/e): 469.4 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.58 (d, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.41 and 7.30 (2 d, 4H), 7.18 (d, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.11 (d, 2 H), 6.89 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.31 (s, 3H) .
실시예 46
(4-에톡시-6-메틸-피리미딘-2-일)-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
Figure 112010053432787-pct00083
에탄올(3 ml) 중의 (4-클로로-6-메틸-피리미딘-2-일)-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민(165mg, 0.5mmol) 및 나트륨 에톡사이드(54mg, 0.75mmol)의 혼합물을 30분 동안 160℃로 마이크로파 오븐 내에서 가열했다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고 잔사를 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에 증발시켰다. 잔사를 다이에틸 에터와 함께 30분 동안 교반하여 표제 화합물을 갈색 고체(139mg, 82%)로서 수득했다.
MS ISP (m/e): 340.1 [(M+H)+];
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.77 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.01 (d, 2 H), 6.87 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 4.41 (q, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.40 (t, 3H).
실시예 47
N-4-(2,2,3,3,4,4,4-헵타플루오로-뷰틸)-N-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-6-메틸-피리미딘-2,4-다이아민
Figure 112010053432787-pct00084
1-메틸-2-피롤리돈(2mL) 중의 (4-클로로-6-메틸-피리미딘-2-일)-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민(66mg, 0.20mmol) 및 1H,1H-헵타플루오로뷰틸아민(119mg, 0.60mmol)의 혼합물을 1시간 동안 200℃로 마이크로파 오븐 내에서 가열했다. 반응 혼합물을 1N 수산화나트륨 수용액에 붓고 혼합물을 다이에틸 에터로 추출했다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 상에서 용출액으로서 다이클로로메테인/메탄올(9:1 v/v)을 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 갈색 고체(15mg, 13%)로서 수득했다.
MS ISP (m/e): 493.1 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.62 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.14 (s, 2H), 6.96 (s, 1 H), 6.87 (s, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.79 (br t, 1H), 4.32 - 4.16 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.30 (s, 6H).
실시예 48
(4-벤질-피리미딘-2-일)-[3-플루오로-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
Figure 112010053432787-pct00085
실시예 1e)에 기재된 절차와 유사한 방식으로 3-플루오로-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아민(94mg, 0.49mmol) 및 4-벤질-2-클로로-피리미딘(100mg, 0.49mmol)으로부터 표제 화합물을 제조했다. 연황색 고체(50mg, 29%)로서 수득했다.
MS ISP (m/e): 360.3 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.33 (d, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.28(m, 8H), 6.92 (s, 1H), 6.65 (d, 1H), 4.025 (s, 2H), 2.30(s, 3H).
실시예 49
(4-벤질-6-메틸-피리미딘-2-일)-[3-플루오로-4-(2-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
Figure 112010053432787-pct00086
실시예 1e)에 기재된 절차와 유사한 방식으로 3-플루오로-4-(2-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아민(87mg, 0.46mmol) 및 4-벤질-2-클로로-6-메틸-피리미딘(100mg, 0.46mmol)으로부터 표제 화합물을 제조했다. 밝은 황색 오일(140mg, 82%)로서 수득했다.
MS ISP (m/e): 374.4 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.00 (dd, 1H),7.30 (m, 5H), 7.18 (m, 3H), 7.05 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 3.99 (s, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.30 (s, 3H).
실시예 50
(4-벤질-6-메틸-피리미딘-2-일)-(3-플루오로-4-이미다졸-1-일-페닐)-아민
Figure 112010053432787-pct00087
실시예 1e)에 기재된 절차와 유사한 방식으로 3-플루오로-4-이미다졸-1-일-페닐아민(81mg, 0.46mmol) 및 4-벤질-2-클로로-6-메틸-피리미딘(100mg, 0.46mmol)으로부터 표제 화합물을 제조했다. 밝은 황색 왁스(40mg, 24%)로서 수득했다.
MS ISP (m/e): 360.4 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.01 (dd, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.27 (m, 10H), 6.54 (s, 1H), 3.99 (s, 2H), 2.39 (s, 3H).
실시예 51
(4-벤질-6-메틸-피리미딘-2-일)-(3-플루오로-4-[1,2,4]트라이아졸-1-일-페닐)-아민
Figure 112010053432787-pct00088
실시예 1e)에 기재된 절차와 유사한 방식으로 3-플루오로-4-[1,2,4]트라이아졸-1-일-페닐아민(81.4mg, 0.46mmol) 및 4-벤질-2-클로로-6-메틸-피리미딘(100mg, 0.46mmol)으로부터 표제 화합물을 제조했다. 밝은 황색 왁스(98mg, 60%)로서 수득했다.
MS ISP (m/e): 361.0 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.57 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.11 (dd, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.31 (m,5H), 7.20 (m, 2H), 6.55 (s, 1H), 3.99 (s, 2H), 2.39 (s, 3H).
실시예 52
(4-벤질-6-메틸-피리미딘-2-일)-(3-메톡시-4-싸이아졸-5-일-페닐)-아민
Figure 112010053432787-pct00089
a) 5-(2-메톡시-4-나이트로-페닐)-싸이아졸
마이크로파 유리병(vial) 속에서, 4 ml 다이메틸 아세트아마이드 중의 2-브로모-5-나이트로아니솔(300mg, 1.27mmol), 칼륨 아세테이트(188mg, 1.90mmol) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(74mg, 0.634mmol)의 혼합물을 아르곤으로 플러슁했다. 싸이아졸(459 uL, 6.34mmol)을 첨가하고, 관을 밀봉하고, 혼합물을 1시간 동안 160℃로 마이크로파 오븐 내에서 가열했다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하고, 층을 분리시키고 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 감압하에 증발시켰다. 잔여 물질을 실리카 겔 상에서 용출액으로서 헵테인/에틸 아세테이트(7:3)를 사용하여 컬럼 크로마토그래피하여 표제 화합물을 황색 고체(177mg, 59%)로서 수득했다. Mp 125-128℃.
MS ISP (m/e): 237.1 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 8.91 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 4.08 (s, 3H),%). 13C NMR (CDCl3, 100 MHz): δ (ppm) = 155.5, 154.7, 148.0, 143.1, 132.0, 128.7, 126.9, 116.42, 106.7, 56.3.
b) 3-메톡시-4-싸이아졸-5-일-페닐아민
에탄올(10mL) 중의 5-(2-메톡시-4-나이트로-페닐)-싸이아졸(160mg, 0.68mmol 및 염화주석(II)(655mg, 3.39mmol)의 현탁액을 환류 온도에서 75분 동안 교반했다. 황색 용액을 감압하에 건조시키고 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 이 용액을 차례로 2N 수성 수산화나트륨 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 감압하에 증발시켰다. 잔여 물질을 다이클로로메테인과 함께 저작하고, 불용성 물질을 여과 제거하고, 여액을 감압하에 증발시켜 표제 화합물(128mg, 92%)을 오렌지색 오일로서 수득했다.
MS ISP (m/e): 206.9 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.68 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 6.31-6.36 (m, 2H), 3.89 (s,b, 5H).
c) (4-벤질-6-메틸-피리미딘-2-일)-(3-메톡시-4-싸이아졸-5-일-페닐)-아민
실시예 1e)에 기재된 절차와 유사한 방식으로 3-메톡시-4-싸이아졸-5-일-페닐아민(118mg, 0.57mmol) 및 4-벤질-2-클로로-6-메틸-피리미딘(125mg, 0.57mmol)으로부터 표제 화합물을 제조했다. 무색 왁스(70mg, 32%)로서 수득했다.
MS ISP (m/e): 389.4 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.72 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.29-7.34 (m, 5H), 7.16 (s, 1H), 7.01 (dd, 1H), 6.49 (s, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.37 (s, 3H).
실시예 53
(4-벤질-6-메틸-피리미딘-2-일)-(3-플루오로-4-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일-페닐)-아민
Figure 112010053432787-pct00090
a) 메틸 4-(4-벤질-6-메틸-피리미딘-2-일아미노)-2-플루오로-벤조에이트
실시예 1e)에 대해 기재된 것과 같은 방식으로 메틸 4-아미노-2-플루오로-벤조에이트(480mg, 2.84mmol) 및 4-벤질-2-클로로-6-메틸-피리미딘(620mg, 2.84mmol)로부터 표제 화합물을 제조했다. 백색 고체(840mg, 84%)로서 수득했다. Mp 148-151℃.
MS ISP (m/e): 352.4 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.90 (dd, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.31 (m, 6H), 7.12 (d, 1H), 6.55 (s, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.39 (s, 3H).
b) 4-(4-벤질-6-메틸-피리미딘-2-일아미노)-2-플루오로-벤조산 하이드라자이드
에탄올(9mL) 중의 메틸 4-(4-벤질-6-메틸-피리미딘-2-일아미노)-2-플루오로-벤조에이트(420mg, 1.20mmol) 및 하이드라진 1수화물(1.4mL, 28.8mmol)의 혼합물을 90℃에서 6시간 동안 교반했다. 20℃로 냉각한 후, 백색 침전물이 형성되었으며 이를 여과에 의해 단리하여 표제 화합물(345mg, 82%)을 백색 고체로서 수득했다. Mp 191-193℃.
MS ISP (m/e): 352.4 [(M+H)+].
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ (ppm) = 10.0 (s, 1H), 9.25 (s broad, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.48 (d, 2H) 7.33 (m, 3H), 7.25 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 4.47 (d, 2H), 3.97 (s, 2H), 2.35 (s, 3H).
c) (4-벤질-6-메틸-피리미딘-2-일)-(3-플루오로-4-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일-페닐)-아민
트라이메틸 오쏘포메이트(2.0 ml, 17.9mmol) 중의 4-(4-벤질-6-메틸-피리미딘-2-일아미노)-2-플루오로-벤조산 하이드라자이드(98mg, 0.28mmol)의 현탁액을 마이크로파 오븐 내에서 2시간 동안 200℃로 가열한 후 5.5시간 동안 230℃로 가열했다. 혼합물을 감압하에 건조시키고 잔사를 실리카 겔 상에서 용출액으로서 다이클로로메테인/메탄올(95:5 v/v)을 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(60mg , 60%)을 밝은 황색 고체로서 수득했다. Mp 153-156℃.
MS ISP (m/e): 362.3 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.48 (s, 1H), 8.06 (dd, 1H), 7.96 (dd, 1H), 7.29 (m, 6H), 6.58 (s, 1H), 4.01 (s, 2H), 2.40 (s, 3H).
실시예 54
에틸 4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-피리미딘-5-카복실레이트
Figure 112010053432787-pct00091
a) 1-(4-클로로-페닐)-3-다이메틸아미노-프로펜온
실시예 28a)에 기재된 절차를 유사한 방식으로 이용하여 에틸 3-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-3-옥소-프로피오네이트(42mg, 0.17mmol)를 tert.-뷰톡시-비스-(다이메틸아미노)-메테인과 반응시켜 조질 표제 화합물(51mg)을 백색 고체로서 수득하고 이를 다음 단계에 직접 사용했다. Mp 100-101℃.
b) 에틸 4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-피리미딘-5-카복실레이트
실시예 28b)에 기재된 절차를 유사한 방식으로 이용하여 조질 에틸 2-(2-클로로-4-플루오로-벤조일)-3-다이메틸아미노-아크릴레이트(50mg, 0.17mmol) 및 N-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-구아니딘 다이나이트레이트(51mg, 0.14mmol)로부터 표제 화합물을 제조했다. 황색 고체(14mg, 21%)로서 수득했다.
MS ISP (m/e): 482.2/484.2/483.1 (100/39/27)[(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.73 (s, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.52 (d, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.19 (q, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.15 (s, 3H).
실시예 55
4-(4-클로로-페닐)-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-피리미딘-5-카보나이트릴
Figure 112010053432787-pct00092
실시예 28b)에 기재된 절차를 유사한 방식으로 이용하여 조질 2-(4-클로로-벤조일)-3-다이메틸아미노-아크릴로나이트릴(50mg, 0.21mmol) 및 N-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-구아니딘 다이나이트레이트(66mg, 0.18mmol)로부터 표제 화합물을 제조했다. 연황색 고체(10mg, 14%)로서 수득했다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.75 (s, 2H), 8.05 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.90 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.31 (s, 3H);
실시예 56
[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-[4-메틸-5-(3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-피리미딘-2-일]-아민
Figure 112010053432787-pct00093
a) 4-다이메틸아미노-3-(3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-부트-3-엔-2-온
실시예 28a)에 기재된 절차를 유사한 방식으로 이용하여 1-(3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-프로판-2-온(224mg, 1.6mmol)을 tert.-뷰톡시-비스-(다이메틸아미노)-메테인과 반응시켜 조질 표제 화합물(313mg)을 황색 오일로서 수득하고 이를 다음 단계에 직접 사용했다.
MS ISP (m/e): 196.1[(M+H)+].
b) [3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-[4-메틸-5-(3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-피리미딘-2-일]-아민
실시예 39b)에 기재된 절차를 유사한 방식으로 이용하여 조질 4-다이메틸아미노-3-(3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-부트-3-엔-2-온(313mg, 1.6mmol) 및 N-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-구아니딘 다이나이트레이트(297mg, 0.8mmol)로부터 표제 화합물을 제조했다. 연황색 고체(142mg, 47%)로서 수득했다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 9.08 (s,1H), 7.77 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.13 (dd, 1H), 6.90 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.31 (s, 3H);MS ISP (m/e): 378.5 [(M+H)+].
실시예 57
[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-{4-[1-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-사이클로프로필]-피리미딘-2-일}-아민
Figure 112010053432787-pct00094
a) 1-[1-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-사이클로프로필]-에탄온
아세톤(5mL) 중의 1-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-프로판-2-온(312mg, 2.2mmol), 1,2-다이브로모-에테인(0.25mL, 2.85mmol), 및 탄산칼륨(770mg, 5.6mmol)의 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반했다. 불용성 물질을 여과 제거하고 여액을 에틸 아세테이트(30mL)로 희석했다. 용액을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 잔여 물질을 실리카 겔 상에서 용출액으로서 헵테인/0-100% 에틸 아세테이트를 사용한 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(75mg, 20%)을 연황색 오일로서 수득했다.
MS ISP (m/e): 167.3 [(M+H)+].
b) 3-다이메틸아미노-1-[1-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-사이클로프로필]-프로펜온
실시예 28a)에 기재된 절차를 유사한 방식으로 이용하여 1-[1-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-사이클로프로필]-에탄온(75mg, 0.45mmol)을 tert.-뷰톡시-비스-(다이메틸아미노)-메테인과 반응시켜 조질 표제 화합물(118mg)을 황색 오일로서 수득하고 이를 다음 단계에 직접 사용했다.
MS ISP (m/e): 222.3 [(M+H)+].
c) [3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-{4-[1-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-사이클로프로필]-피리미딘-2-일}-아민
실시예 39b)에 기재된 절차를 유사한 방식으로 이용하여 조질 3-다이메틸아미노-1-[1-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-사이클로프로필]-프로펜온(118mg, 약 0.45mmol) 및 N-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-구아니딘 다이나이트레이트(149mg, 0.4mmol)로부터 표제 화합물을 제조했다. 연황색 고체(31mg, 17%)로서 수득했다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.34 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.02 (dd, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.88 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.94 (m, 2H), 1.76 (m, 2H);MS ISP (m/e): 404.5 [(M+H)+].
실시예 58
[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-{4-[1-메틸-1-(3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-에틸]-피리미딘-2-일}-아민
Figure 112010053432787-pct00095
a) 3-메틸-3-(3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-부탄-2-온
메틸 아이오다이드(0.375 ml, 6mmol)를 아세토나이트릴(8mL) 중의 1-(3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-프로판-2-온(0.84g, 6mmol) 및 탄산칼륨(4.15g, 30mmol)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반했다. 불용성 물질을 여과 제거하고 여액을 다이클로로메테인으로 희석했다. 용액을 1N 염산 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 잔여 오일을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피했다. 헵테인/0-20% 에틸 아세테이트로 용출시켜 연속하여 표제 화합물 3-메틸-3-(3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-부탄-2-온(181mg, 18%)을 무색 오일로서 수득하고, Rf 0.4 (SiO2, 에틸 아세테이트/헵테인 1:1), MS ISP (m/e): 169.1 [(M+H)+]; 3-(3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-부탄-2-온(296mg, 32%)을 무색 오일로서 수득하고, Rf 0.2 (SiO2, 에틸 아세테이트/헵테인 1:1), MS ISP (m/e): 155.1 [(M+H)+]; 3-하이드록시-3-(3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-부탄-2-온(204mg, 20%)을 무색 오일로서 수득했다. Rf 0.1 (SiO2, 에틸 아세테이트/헵테인 1:1), MS ISP (m/e): 171.1 [(M+H)+].
b) 1-다이메틸아미노-4-메틸-4-(3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-펜트-1-엔-3-온
실시예 28a)에 기재된 절차를 유사한 방식으로 이용하여 3-메틸-3-(3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-부탄-2-온(101mg, 0.6mmol)을 tert.-뷰톡시-비스-(다이메틸아미노)-메테인과 반응시켜 조질 표제 화합물(140mg)을 황색 오일로서 수득하고 이를 다음 단계에 직접 사용했다.
MS ISP (m/e): 224.4 [(M+H)+].
c) [3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-{4-[1-메틸-1-(3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-에틸]-피리미딘-2-일}-아민
실시예 39b)에 기재된 절차를 유사한 방식으로 이용하여 조질 1-다이메틸아미노-4-메틸-4-(3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-펜트-1-엔-3-온(140mg, 0.6mmol) 및 N-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-구아니딘 다이나이트레이트(186mg, 0.5mmol)로부터 표제 화합물을 제조했다. 연황색 고체(31mg, 13%)로서 수득했다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.42 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.48 (br s, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.02 (dd, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.73 (d, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.85 (s, 6H);MS ISP (m/e): 406.1 [(M+H)+].
부산물로서 2-{2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-피리미딘-4-일}-아이소뷰티르아마이드(20mg, 9%)를 수득했다(실시예 60 참조)
실시예 59
1-{2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-피리미딘-4-일}-1-(3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-에탄올
Figure 112010053432787-pct00096
a) 1-다이메틸아미노-4-하이드록시-4-(3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-펜트-1-엔-3-온
실시예 28a)에 기재된 절차를 유사한 방식으로 이용하여 3-하이드록시-3-(3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-부탄-2-온(실시예 58a 참조)(102mg, 0.6mmol)을 tert.-뷰톡시-비스-(다이메틸아미노)-메테인과 반응시켜 조질 표제 화합물(138mg)을 황색 오일로서 수득하고 이를 다음 단계에 직접 사용했다.
MS ISP (m/e): 226.3[(M+H)+].
b) 1-{2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-피리미딘-4-일}-1-(3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-에탄올
실시예 39b)에 기재된 절차를 유사한 방식으로 이용하여 조질 1-다이메틸아미노-4-메틸-4-(3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-펜트-1-엔-3-온(138mg, 0.6mmol) 및 N-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-구아니딘 다이나이트레이트(185mg, 0.5mmol)로부터 표제 화합물을 제조했다. 연황색 고체(32mg, 16%)로서 수득했다;
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.51 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.03 (dd, 1H), 6.88 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.03 (s, 3H); MS ISP (m/e): 408.1 [(M+H)+].
실시예 60
2-{2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-피리미딘-4-일}-아이소뷰티르아마이드
Figure 112010053432787-pct00097
표제 화합물을 실시예 58(실시예 58c) 참조)의 제조에서의 부산물로서 단리했다. 연황색 고체로서 수득했다.
MS ISP (m/e): 367.1 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.45 (d, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.08 (dd, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.16 and 5.44 (2 br s, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.65 (s, 6H).
실시예 61
[4-(4-클로로-페닐)-5-(4-메톡시-벤질)-피리미딘-2-일]-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
Figure 112010053432787-pct00098
a)1-(4-클로로-페닐)-3-다이메틸아미노-2-(4-메톡시-벤질)-프로펜온
실시예 28a)에 기재된 절차를 유사한 방식으로 이용하여 1-(4-클로로-페닐)-3-(4-메톡시-페닐)-프로판-1-온(137mg, 0.5mmol)을 tert.-뷰톡시-비스-(다이메틸아미노)-메테인과 반응시켜 조질 표제 화합물(172mg)을 황색 고체로서 수득하고 이를 다음 단계에 직접 사용했다.
MS ISP (m/e): 330.4 [(M+H)+].
b) 4-(4-클로로-페닐)-5-(4-메톡시-벤질)-피리미딘-2-일]-[3-메톡시-4-(4- 메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
실시예 39b)에 기재된 절차를 유사한 방식으로 이용하여 조질 1-(4-클로로-페닐)-3-다이메틸아미노-2-(4-메톡시-벤질)-프로펜온(172mg, 0.5mmol) 및 N-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-구아니딘 다이나이트레이트(137mg, 0.37mmol)로부터 표제 화합물을 제조했다. 회색이 도는 백색 고체(38mg, 20%)로서 수득했다.
MS ISP (m/e): 512.3 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.32 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.49 and 7.41 (2 d, 4H), 7.16 (d, 1H), 7.02 (dd, 1H), 6.95 (d, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.82 (d, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 2.29 (s, 3H).
실시예 62
(6-벤질-2-클로로-피리미딘-4-일)-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
Figure 112010053432787-pct00099
팔라듐 아세테이트(2.7mg, 0.012mmol) 및 2-(다이사이클로헥실포스피노)-바이페닐(8.5mg, 0.024mmol)을 질소 분위기하에 교반하면서 다이옥세인(1mL)에 용해시켰다. 10분 교반한 후 이 용액을 다이옥세인(1.7mL) 중의 3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아민(61mg, 0.3mmol), 4-벤질-2,6-다이클로로피리미딘(71.7mg, 0.3mmol) 및 탄산칼륨(829mg, 6mmol)의 현탁액에 첨가했다. 반응물을 16시간 동안 환류 가열했다. 20℃로 냉각한 후 반응물을 물에 붓고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 상에서 용출액으로서 다이클로로메테인/메탄올(19:1 v/v)을 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(9.0mg, 24%)을 황색 고체로서 수득했다.
MS ISP (m/e): 406.3/408.3 (100/50) [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.63 (s, 1H), 7.20 - 7.33 (m, 5H), 7.18 (d, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.30 (s, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.29 (s, 3H).
실시예 63
[6-(4-클로로-페녹시)-피리미딘-4-일]-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
Figure 112010053432787-pct00100
a) 4-클로로-6-(4-클로로-페녹시)-피리미딘
4,6-다이클로로피리미딘(149mg, 1mmol), 4-클로로페놀(135mg, 1.05mmol), 탄산칼륨(166mg, 1.2mmol) 및 나트륨 아이오다이드(7.5mg, 0.05mmol)를 아세토나이트릴(3mL) 중에서 20℃에서 질소 분위기하에 16시간 동안 교반했다. 반응물을 1N 수산화나트륨 수용액에 붓고 혼합물을 다이에틸 에터로 추출했다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 표제 화합물(224mg, 93%)을 연황색 고체로서 수득했다.
MS EI (m/e): 240.1/242.0 (100/55) [M+].
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 8.06 (s, 1H), 7.53 (d, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.31 (d, 2H).
b) [6-(4-클로로-페녹시)-피리미딘-4-일]-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
실시예 62에 기재된 것과 유사한 방식으로 4-클로로-6-(4-클로로-페녹시)-피리미딘 및 3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아민으로부터 반응 혼합물을 마이크로파 오븐 내에서 200℃에서 2.5시간 동안 가열하는 것에 의해 표제 화합물을 제조했다. 황색 고체로서 18% 수율로 수득했다.
MS ISP (m/e): 408.3/410.2 (100/34) [(M+H)+].
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.79 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.51 - 7.54 (m, 3H), 7.25 - 7.32 (m, 3H), 7.05 (s, 1H), 6.19 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.14 (s, 3H).
실시예 64
{6-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로뷰틸]-2-메틸-피리미딘-4-일}-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
Figure 112010053432787-pct00101
a) 메틸 3-[1-(4-클로로페닐)사이클로뷰틸]-3-옥소프로피오네이트
나트륨 하이드라이드(광유중 60% 분산액 1.86g, 46.5mmol)를 다이옥세인(20mL) 중의 1-[1-(4-클로로페닐)사이클로뷰틸]에탄온(4.18g, 20.0mmol) 및 다이메틸 카보네이트(8.4mL, 99.6mmol)의 용액에 첨가했다. 반응 혼합물을 4시간 동안 환류시킨 후, 빙수욕에서 냉각하고 1M 황산수소나트륨 수용액(50mL)으로 적가 처리했다. 이후, 이제 걸쭉해진 침전물을 함유하는 혼합물을 다이에틸 에터 및 물 사이에 분배시켰다. 유기 상을 포화 탄산수소나트륨 용액 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 잔여 물질을 실리카 겔 상에서 용출액으로서 헵테인/0-10% 에틸 아세테이트를 사용한 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(4.45g, 79%)을 연황색 오일로서 수득했다.
b) 6-[1-(4-클로로페닐)사이클로뷰틸]-2-메틸피리미딘-4-올
메탄올(10mL) 중의 아세트아미딘 하이드로클로라이드(0.617g, 6.53mmol)의 용액에 칼륨 tert.-뷰톡사이드(0.80g, 6.54mmol)를 첨가한 후 메틸 3-[1-(4-클로로페닐)사이클로뷰틸]-3-옥소프로피오네이트(1.34g, 5.02mmol)를 첨가했다. 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반한 후, 2시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각하고, 물로 희석하고, 10% 수산화나트륨 수용액 10mL를 첨가하여 알칼리성이 되게 한 후, 다이에틸 에터로 세척했다. 수성 상을 진한 염산으로 산성화시킨 후, 다이에틸 에터로 추출했다. 이 에터 추출물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 표제 화합물(1.04g, 75%)을 고체 발포체로서 수득했다. Mp 130-140℃.
MS ISP (m/e): 275 [(M+H)+].
c) 4-클로로-6-[1-(4-클로로페닐)사이클로뷰틸]-2-메틸피리미딘
6-[1-(4-클로로페닐)사이클로뷰틸]-2-메틸피리미딘-4-올(1.00g, 3.65mmol)에 옥시염화인(10mL)을 첨가하고 혼합물을 1.5시간 동안 환류시켰다. 20℃로 냉각한 후, 반응 혼합물을 얼음/물(55mL)에 부었다. 다이클로로메테인을 첨가한 후, 혼합물을 32% 수산화나트륨 수용액으로 중화시켰다. 층을 분리시키고 유기 층을 0.1N 수산화나트륨 용액 및 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 잔여 물질을 실리카 겔 상에서 용출액으로서 다이클로로메테인/메탄올(95:5 v/v)을 사용한 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(0.91g, 85%)을 회색이 도는 백색 고체로서 수득했다. Mp 96-98 ℃.
MS ISP (m/e): 293 [(M+H)+].
d) {6-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로뷰틸]-2-메틸-피리미딘-4-일}-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
실시예 62에 기재된 것과 유사한 방식으로 4-클로로-6-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로뷰틸]-2-메틸-피리미딘 및 3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아민으로부터 표제 화합물을 제조했다. 조질 생성물을 실리카 겔 상에서 용출액으로서 다이클로로메테인/메탄올(19:1 v/v)을 사용한 컬럼 크로마토그래피 후에 연황색 고체로서 81% 수율로 수득했다.
MS ISP (m/e): 460.3/462.2 (100/44) [(M+H)+].
1H NMR (DMSO- D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.57 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.40 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.24 (s, 2H), 6.36 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.78 - 2.99 (m, 2H), 2.50 - 2.62 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.79 - 1.99 (m, 2H).
실시예 65
(2-벤질-6-클로로-피리미딘-4-일)-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
Figure 112010053432787-pct00102
실시예 62에 기재된 것과 유사한 방식으로 2-벤질-4,6-다이클로로-피리미딘 및 3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아민으로부터 표제 화합물을 제조했다. 조질 생성물을 실리카 겔 상에서 용출액으로서 다이클로로메테인/메탄올(98:2 다음에 95:5 v/v)을 사용한 컬럼 크로마토그래피한 후에 황색 고체로서 48% 수율로 수득했다.
MS ISP (m/e): 406.3/408.4 (100/26) [(M+H)+].
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 10.01 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.32 (d, 4H), 7.18 - 7.28 (m, 2H), 7.17 (d, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.14 (s, 3H).
실시예 66
메틸 2-클로로-6-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-아이소니코티네이트
Figure 112010053432787-pct00103
실시예 1e)에 기재된 것과 유사한 방식으로 메틸-2,6-다이클로로아이소니코티네이트(64mg, 0.3mmol) 및 3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아민(61mg, 0.3mmol)으로부터 표제 화합물을 제조했다. 반응 혼합물을 16시간 동안 환류 가열했다. 조질 생성물을 실리카 겔 상에서 용출액으로서 다이클로로메테인/메탄올(19:1 v/v)을 사용한 컬럼 크로마토그래피한 후에 황색 고체(40mg, 36%)로서 수득했다.
MS ISP (m/e): 373.2/375.2 (100/42) [(M+H)+].
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.94 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 2.15 (s, 3H).
실시예 67
[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-(6-메틸-4-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-아민
Figure 112010053432787-pct00104
실시예 1e)에 기재된 것과 유사한 방식으로 2-클로르-6-메틸-4-(트라이플루오르메틸)피리딘(59mg, 0.3mmol) 및 3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아민(61mg, 0.3mmol)으로부터 표제 화합물을 제조했다. 반응물을 16시간 동안 환류 가열했다. 조질 반응 생성물을 실리카 겔 상에서 용출액으로서 다이클로로메테인/메탄올(19:1 v/v)을 사용한 컬럼 크로마토그래피한 후에 연황색 고체(75mg 69%)로서 수득했다.
MS ISP (m/e): 363.3 (100) [(M+H)+].
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.63 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.25 (s, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.14 (s, 3H).
실시예 68
{2-클로로-6-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-피리딘-4-일}-메탄올
Figure 112010053432787-pct00105
실시예 1e)에 기재된 것과 유사한 방식으로 2,6-다이클로르피리딘-4-메탄올(53mg, 0.3mmol) 및 3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아민(61mg, 0.3mmol)으로부터 표제 화합물을 제조했다. 반응물을 16시간 동안 환류 가열했다. 실리카 겔 상에서 용출액으로서 다이클로로메테인/메탄올(9:1 v/v)을 사용한 컬럼 크로마토그래피한 후에 연황색 고체(25mg, 24%)로서 수득했다.
MS ISP (m/e): 345.2/347.1 (100/39) [(M+H)+].
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.57 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.25 (s, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.48 (t, 1H), 4.47 (d, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.14 (s, 3H).
실시예 69
[6-(4-클로로-페녹시)-피리딘-2-일]-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
Figure 112010053432787-pct00106
a) 2-클로로-6-(4-클로로-페녹시)-피리미딘
실시예 10a)에 기재된 것과 유사한 방식으로 4,6-다이클로르피리미딘(149mg, 1.0mmol) 및 4-클로르페놀(129mg, 1.05mmol)로부터 표제 화합물을 제조했다. 연황색 고체(224mg, 93%)로서 수득했다.
MS EI (m/e): 240.1/242.0 (100/55) [M+].
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 8.66 (s, 1H), 7.53 (d, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.31 (d, 2H).
b) [6-(4-클로로-페녹시)-피리딘-2-일]-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
실시예 1e)에 기재된 것과 유사한 방식으로 3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아민(61mg, 0.3mmol) 및 4-클로로-6-(4-클로로-페녹시)-피리미딘(90mg, 0.3mmol)으로부터 표제 화합물을 제조했다. 반응물을 마이크로파 오븐 내에서 200℃로 1시간 동안 가열했다. 조질 반응 생성물을 실리카 겔 상에서 다이클로로메테인/메탄올(9:1 v/v)을 용출액으로서 사용하여 크로마토그래피한 후에 황색 고체(48mg, 39%)로서 수득했다.
MS ISP (m/e): 407.2/409.3 (100/31) [(M+H)+].
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.37 (s, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.17 (d, 2H), 6.97 (s, 2H), 6.61 (d, 1H), 6.44 (d, 1H), 3.42 (s, 3H), 2.13 (s, 3H).
실시예 70
N-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-N'-페닐-피리딘-2,6-다이아민
Figure 112010053432787-pct00107
a) (6-클로로-피리딘-2-일)-페닐-아민
톨루엔(10mL) 중의 팔라듐(II)아세테이트(303mg; 1.35mmol) 및 rac-2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸(842mg; 1.35mmol)의 혼합물을 아르곤하에 10분 동안 20℃에서 교반한 후, 140 ml 톨루엔 중의 2,6-다이클로로아닐린(2.0g; 13.5mmol), 아닐린(1.51g; 16.2mmol), 및 탄산칼륨(37.4g; 270mmol)의 혼합물을 첨가했다. 반응 혼합물을 16시간 동안 환류 가열했다. 생성된 현탁액을 냉각하고, 여과하고, 여액을 감압하에 농축했다. 잔사를 실리카 겔 상에서 용출액으로서 헵테인/에틸 아세테이트(4:1 v/v)를 사용한 컬럼 크로마토그래피하여 표제 화합물(1.5g, 54%)을 오렌지색 오일로서 수득했다.
MS ISP (m/e): 205.1 (100)/ 207.1 (30) [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.50-7.25 (m, 5H), 7.13 (t, 1H), 6.74 (dd, 2H), 6.58 (s broad, 1H).
b) N-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-N'-페닐-피리딘-2,6-다이아민
다이옥세인(5mL) 중의 팔라듐(II)아세테이트(4mg; 0.02mmol) 및 (2-바이페닐) 다이사이클로헥실포스핀(14mg; 0.04mmol)의 혼합물을 아르곤하에 10분 동안 20℃에서 교반했다. (6-클로로-피리딘-2-일)-페닐-아민(100mg; 0.5mmol), 3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아민(99mg; 0.5mmol), 및 탄산칼륨(1.35g; 10mmol)을 첨가하고 혼합물을 아르곤하에 3시간 동안 환류시켰다. 물을 첨가하여 반응을 급랭시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축했다. 조질 생성물을 실리카 겔 상에서 용출액으로서 다이클로로메테인/0-20% 메탄올을 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(42mg , 23%)을 밝은 황색 고체로서 수득했다.
MS ISP (m/e): 372.2 (100) [(M+H)+].
NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.06 (br s, 1H), 8.85 (br s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.47 (d, 1H), 7.41 (t, 1H), 7.23 (t, 3H), 7.14 (d, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.87 (t, 1H), 6.27 (dd, 2H), 3.56 (s, 3H), 2.14 (s, 3H).
실시예 71
(5-벤질-4H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
Figure 112010053432787-pct00108
a) 1-(4-아이소싸이오사이아나토-2-메톡시-페닐)-4-메틸-1H-이미다졸
다이클로로메테인(10mL) 중의 3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아민(203mg, 1mmol) 및 1,1´-싸이오카보닐다이-2(1H)-피리돈(263mg, 1.1mmol)의 용액을 20℃에서 16시간 동안 교반하여 오렌지색 용액을 수득했다. 용액을 감압하에 그 부피의 ¼까지 농축하고 실리카 겔 상에서 용출액으로서 다이클로로메테인/메탄올(95:5 v/v)을 사용한 컬럼 크로마토그래피를 행하여 표제 화합물(230mg, 94%)을 황색 오일로서 수득했으며 이는 방치하자 고화되었다.
MS ISP (m/e): 246.3 (100) [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.67 (s, 1H), 7.21 (d, 1H), 6.91 - 6.86 (m, 3H), 3.86 (s, 3H), 2.29 (s, 3H).
b) [3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-싸이오유레아
1-(4-아이소싸이오사이아나토-2-메톡시-페닐)-4-메틸-1H-이미다졸(227mg, 0.93mmol)을 테트라하이드로퓨란(2.3mL)에 용해시켰다. 0℃에서 교반하에 용액을 통해 암모니아 가스를 5분 동안 기포발생시켰다. 고체가 침전되었다. 현탁액을 20℃에서 16시간 동안 교반했다. 용매를 감압하에 증발시키고 잔사를 다이에틸 에터와 함께 30분 동안 교반했다. 고체를 여과 제거하고 건조시켜 표제 화합물(170mg, 70%)을 연황색 고체로서 수득했다.
MS ISP (m/e): 263.3 (100) [(M+H)+].
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.84 (s, 1H), 7.90 - 7.20 (br s, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.03 (d, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.15 (s, 3H).
c) (5-벤질-4H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
아세톤(25 ml) 중의 [3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-싸이오유레아(400mg, 1.52mmol)의 용액을 아이오도메테인(0.14 ml, 2.29mmol)으로 처리하고 20℃에서 16시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 농축하고 조질 S-메틸-아이소싸이오유레아를 에탄올(25 ml)에 재용해시켰다. 페닐아세트산 하이드라자이드(252mg, 1.52mmol)를 첨가하고 혼합물을 16시간 동안 아르곤하에 환류시켰다. 20℃로 냉각한 후, 2N 수산화나트륨 용액(5ml)을 첨가하고 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 20℃로 냉각한 후, 1N 수성 염산을 주의 깊게 첨가하여 혼합물을 pH 7이 되게 하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에 증발시켜 찐득한 반고체를 수득했고 이를 다이에틸 에터(3mL) 중에서 저작했다. 여과하여 표제 화합물(146mg, 27%)을 회색이 도는 고체로서 수득했다.
MS ISP (m/e): 361.5 (100) [(M+H)+].
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 13.5 (br s, 1H), 9.31 (br s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.40 - 7.20 (m, 5H), 7.12 (qa, 2H), 6.97 (s, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.13 (s, 3H).
실시예 72
[5-(4-클로로-벤질)-4H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
Figure 112010053432787-pct00109
실시예 71c)와 유사하게 [3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-싸이오유레아(150mg, 0.57mmol) 및 (4-클로로-페닐)-아세트산 하이드라자이드(116mg, 0.57mmol)로 출발하여 표제 화합물을 제조했다. 조질 반응 생성물을 아미노-개질된 실리카 겔(MerckHPTLC 실리카 겔 60 NH2F254S) 상에서 용출액으로서 에틸 아세테이트를 사용한 크로마토그래피 후에 갈색을 띤 고체(36mg, 16%)로서 수득했다.
MS ISN (m/e): 393.3 (100) [(M-H)-].
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 13.2 (very br s, 1H), 9.50 (br s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.40 - 7.30 (qa, 4H), 7.20 - 7.10 (m, 2H), 6.97 (s, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.13 (s, 3H).
실시예 73
[5-(4-플루오로-벤질)-4H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
Figure 112010053432787-pct00110
실시예 71c)와 유사하게 [3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-싸이오유레아(200mg, 0.76mmol) 및 (4-플루오로-페닐)-아세트산 하이드라자이드(141mg, 0.76mmol)로 출발하여 표제 화합물을 제조했다. 회색이 도는 고체(21mg, 7%)로서 수득했다.
MS ISP (m/e): 379.3 (100) [(M+H)+].
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 13.1 (br s, 1H), 9.32 (br s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.40 - 7.30 (m, 2H), 7.20 - 7.10 (m, 3H), 6.98 (s, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.13 (s, 3H).
실시예 74
[5-(4-플루오로-페닐)-4H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
Figure 112010053432787-pct00111
실시예 71c)와 유사하게 [3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-싸이오유레아(250mg, 0.95mmol) 및 4-플루오로-벤즈하이드라자이드(162mg, 0.95mmol)로 출발하여 표제 화합물을 제조했다. 갈색을 띤 고체(41mg, 12%)로서 수득했다.
MS ISP (m/e): 365.1 (100) [(M+H)+].
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 13.85 (br s, 1H), 9.56 (br s, 1H), 8.01 (t, 2H), 7.63 (s, 2H), 7.50 - 7.25 (m, 2H), 7.19 (br s, 2H), 7.01 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.14 (s, 3H).
실시예 75
[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-(4-메톡시-6-메틸-피리미딘-2-일)-아민
Figure 112010053432787-pct00112
메탄올(3mL) 중의 (4-클로로-6-메틸-피리미딘-2-일)-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민(99mg, 0.3mmol) 및 나트륨 메톡사이드(25mg, 0.45mmol)의 혼합물을 30분 동안 160℃로 마이크로파 오븐 내에서 가열했다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고 잔사를 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 2회 추출했다. 합쳐진 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에 증발시켰다. 잔사를 아세토나이트릴/물(0.1% 폼산)을 사용한 역상 예비 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(30mg, 31%)로서 수득했다. MS ISP (m/e): 326.2 (100) [(M+H)+]. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.80 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.30 (s, 3H).
실시예 76
(4-아이소프로폭시-6-메틸-피리미딘-2-일)-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
Figure 112010053432787-pct00113
나트륨(10mg, 0.45mmol)을 가열 및 교반하면서 질소 분위기하에 아이소프로판올(1mL)에 용해시켰다. (4-클로로-6-메틸-피리미딘-2-일)-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민(99mg, 0.3mmol)을 첨가하고 현탁액을 밤새 환류 가열했다. 용매를 감압하에 증발시키고 잔사를 물에 녹이고 다이에틸 에터로 2회 추출했다. 합쳐진 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 증발 건조시켰다. 잔사를 실리카 겔 상에서 용출액으로서 다이클로로메테인/메탄올(19:1 v/v)을 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다. 생성물을 함유하는 분류를 아세토나이트릴/물(0.1% 폼산)을 사용한 역상 예비 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 회색이 도는 백색 고체(25mg, 24%)로서 수득했다. MS ISP (m/e): 354.2 (100) [(M+H)+].1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.73 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.06 (s, 1H), 5.36 (sept, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.38 (s, 3H), 1.36 (s, 3H).
실시예 77
[4-(2-메톡시-에톡시)-6-메틸-피리미딘-2-일]-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
Figure 112010053432787-pct00114
나트륨(10mg, 0.45mmol)을 질소 분위기하에 2-메톡시에탄올(0.95mL)에 용해시켰다. (4-클로로-6-메틸-피리미딘-2-일)-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민(99mg, 0.3mmol)을 첨가하고 현탁액을 100℃로 2시간 동안 가열했다. 용매를 감압하에 증발시키고 잔사를 물에 녹이고 다이에틸 에터로 2회 추출했다. 합쳐진 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 증발 건조시켰다. 잔사를 실리카 겔 상에서 용출액으로서 다이클로로메테인/메탄올(19:1 v/v)을 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(41mg, 37%)로서 수득했다. MS ISP (m/e): 370.2 (100) [(M+H)+].1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.74 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.51 (dd, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.73 (dd, 2H), 3.45 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.30 (s, 3H).
실시예 78
[4-(2-다이메틸아미노-에톡시)-6-메틸-피리미딘-2-일]-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
Figure 112010053432787-pct00115
나트륨(10mg, 0.45mmol)을 질소 분위기하에 2-다이메틸아미노에탄올(0.92mL)에 용해시켰다. (4-클로로-6-메틸-피리미딘-2-일)-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민(99mg, 0.3mmol)을 첨가하고 현탁액을 100℃로 2시간 동안 가열했다. 용매를 감압하에 증발시키고 잔사를 물에 녹이고 다이에틸 에터로 2회 추출했다. 합쳐진 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 증발 건조시켰다. 잔사를 실리카 겔 상에서 용출액으로서 다이클로로메테인/메탄올/포화 암모니아 수용액(19:1:0.2 v/v/v)을 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 갈색 점성 오일(37mg, 33%)로서 수득했다. MS ISP (m/e): 383.2 (100) [(M+H)+].1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.74 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.45 (t, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.71 (t, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.34 (s, 6H), 2.30 (s, 3H).
실시예 79
[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-[4-메틸-6-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-피리미딘-2-일]-아민
Figure 112010053432787-pct00116
나트륨(10mg, 0.45mmol)을 교반 및 가열하면서(3시간 동안 100℃) 질소 분위기하에 테트라하이드로-4H-피란-4-올(0.99mL)에 용해시켰다. (4-클로로-6-메틸-피리미딘-2-일)-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민(99mg, 0.3mmol)을 첨가하고 현탁액을 100℃로 2시간 동안 가열했다. 용매를 감압하에 증발시키고 잔사를 물에 녹이고 다이에틸 에터로 2회 추출했다. 합쳐진 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 증발 건조시켰다. 잔사를 아세토나이트릴/물(0.1% 폼산)을 사용한 역상 예비 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(13mg, 11%)로서 수득했다. MS ISP (m/e): 396.2 (100) [(M+H)+]. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.65 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.13 (d, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.30 (m, 1H), 3.98 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.62 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.04 (m, 2H), 1.84 (m, 2H).
실시예 80
(4-사이클로펜틸옥시-6-메틸-피리미딘-2-일)-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
Figure 112010053432787-pct00117
a) 2-클로로-4-사이클로펜틸옥시-6-메틸-피리미딘 및 4-클로로-2-사이클로펜틸옥시-6-메틸-피리미딘
테트라하이드로퓨란(6mL) 중의 사이클로펜탄올(86mg, 1.0mmol)의 용액에 질소 분위기하에 칼륨 tert.-뷰틸레이트(126mg, 1.1mmol)를 첨가했다. 2,4-다이클로로-6-메틸피리미딘(166mg, 1.0mmol)을 이 용액에 첨가하고 반응물을 3시간 동안 교반했다. 용매를 감압하에 증발시키고 잔사를 물에 녹이고 다이에틸 에터로 2회 추출했다. 합쳐진 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 증발 건조시켰다. 잔사를 실리카 겔 상에서 용출액으로서 헵테인/에틸 아세테이트(9:1 v/v)를 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 위치이성질체의 1:1 혼합물(116mg, 55%)로서 수득했다. MS ISP (m/e): 213.1/215.5 (14/3) [(M+H)+],145.0/147.0 (100/41) [(M-사이클로펜텐+H)+]. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 6.81 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.45 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.58 - 2.04 (m, 16H).
b) (4-사이클로펜틸옥시-6-메틸-피리미딘-2-일)-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
팔라듐 아세테이트(7.1mg, 0.03mmol) 및 2-(다이사이클로헥실포스피노)바이페닐(23.1mg, 0.64mmol)을 다이옥세인(3.6mL)에 용해시키고 10분 동안 에서 교반했다. 나트륨 tert.-뷰틸레이트(59mg, 0.6mmol), 3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아민(81mg, 0.4mmol) 및 2-클로로-4-사이클로펜틸옥시-6-메틸-피리미딘 및 4-클로로-2-사이클로펜틸옥시-6-메틸-피리미딘의 1:1 혼합물(94mg, 0.44mmol)을 첨가하고 반응물을 200℃로 30분 동안 마이크로파 오븐 내에서 가열했다. 용매를 감압하에 증발시키고 잔사를 물에 녹이고 에틸 아세테이트로 2회 추출했다. 합쳐진 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 증발 건조시켰다. 잔사를 실리카 겔 상에서 용출액으로서 메틸렌클로라이드/메탄올(19:1 v/v)을 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(56mg, 37%)로서 수득했다. MS ISP (m/e): 380.1 (100) [(M+H)+].1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.70 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.06 (s, 1H), 5.30 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.75 - 2.00 (m, 6H), 1.60 - 1.68 (m, 2H).
실시예 81
[4-(4-플루오로-페녹시)-6-메틸-피리미딘-2-일]-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
Figure 112010053432787-pct00118
a) 2-클로로-4-(4-플루오로-페녹시)-6-메틸-피리미딘
4-플루오로페놀(103mg, 0.92mmol) 및 칼륨-tert-뷰틸레이트(113mg, 1.0mmol)를 테트라하이드로퓨란 7mL에 용해시켰다. 2,4-다이클로로-6-메틸피리미딘(150mg, 0.92mmol)을 첨가하고 혼합물을 20℃에서 밤새 교반했다. 물을 첨가하고 혼합물을 다이에틸 에터로 추출했다. 조질 반응 생성물을 실리카 겔 상에서 용출액으로서 헵테인/에틸 아세테이트를 사용하여 크로마토그래피하여 표제 화합물(150mg, 68%)을 약간 황색의 고체로서 수득했다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.50-7.40 (m, 2H), 7.28 (t, 1H), 7.14 (d, 2H), 6.57 (s, 1H), 2.47 (s, 3H).
b) [4-(4-플루오로-페녹시)-6-메틸-피리미딘-2-일]-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
팔라듐 아세테이트(7mg, 0.03mmol) 및 2-(다이사이클로헥실포스피노)바이페닐(22mg, 0.06mmol)을 다이옥세인 2.5mL에 용해시키고 20℃에서 아르곤하에 10분 동안 교반했다. 나트륨 tert-뷰틸레이트(57mg, 0.59mmol)를 첨가한 후, 3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아민(80mg, 0.39mmol) 및 2-클로로-4-(4-플루오로-페녹시)-6-메틸-피리미딘(115mg, 0.48mmol)을 첨가했다. 생성된 혼합물을 마이크로파 오븐 내에서 20분 동안 200℃로 가열했다. 다이클로로메테인을 첨가하고, 불용성 물질을 여과 제거하고 생성된 용액을 실리카 겔 상에서 용매로서 에틸 아세테이트를 사용한 크로마토그래피에 의해 정제했다. 표제 화합물을 황색 고체(50mg, 31%)로서 단리했다. MS ISP (m/e): 406.3 (100) [(M+H)+]. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.58 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.15-7.05 (m, 4H), 7.04 (d, 1H), 6.91 (dxd, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 3.62 (s, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.28 (s, 3H).
실시예 82
[4-(4-tert-뷰틸-페녹시)-6-메틸-피리미딘-2-일]-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
Figure 112010053432787-pct00119
a) 4-(4-tert-뷰틸-페녹시)-2-클로로-6-메틸-피리미딘
실시예 81 a)와 유사하게 4-t-뷰틸페놀 및 2,4-다이클로로-6-메틸피리미딘으로부터 51% 수율로 제조했다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.54 (s, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.35 (s, 9H).
b) [4-(4-tert-뷰틸-페녹시)-6-메틸-피리미딘-2-일]-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
실시예 81 b)와 유사하게 3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아민 및 4-(4-tert-뷰틸-페녹시)-2-클로로-6-메틸-피리미딘으로부터 39% 수율로 제조했다. MS ISP (m/e): 444.3 (100) [(M+H)+]. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.58 d, 1H), 7.55 (d, 1H, 7.42 (d, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.08 (d, 2H), 7.03 (d, 1H), 6.91 (dxd, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.35 (s, 9H).
실시예 83
[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-[4-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페녹시)-피리미딘-2-일]-아민
Figure 112010053432787-pct00120
a) 2-클로로-4-메틸-6-(4-트라이플루오로메톡시-페녹시)-피리미딘
실시예 81 a)와 유사하게 4-트라이플루오로메틸페놀 및 2,4-다이클로로-6-메틸피리미딘으로부터 56% 수율로 제조했다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.70 (d, 2H), 7.28 (d, 2H), 6.70 (s, 1H), 2.52 (s, 3H).
b) [3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-[4-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페녹시)-피리미딘-2-일]-아민
실시예 81 b)와 유사하게 3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아민 및 2-클로로-4-메틸-6-(4-트라이플루오로메톡시-페녹시)-피리미딘으로부터 29% 수율로 제조했다. MS ISP (m/e): 456.2 (100) [(M+H)+]. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.70 (d, 2H), 7.58 (d, 1H), 7.46 (s broad, 1H), 7.30 (d, 2H), 7.05 (s broad, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.37 (dxd, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 3.55 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.28 (s, 3H).
실시예 84
[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-[4-메틸-6-(4-트라이플루오로메톡시-페녹시)-피리미딘-2-일]-아민
Figure 112010053432787-pct00121
a) 2-클로로-4-메틸-6-(4-트라이플루오로메톡시-페녹시)-피리미딘
실시예 81 a)와 유사하게 4-트라이플루오로메톡시페놀 및 2,4-다이클로로-6-메틸피리미딘으로부터 60% 수율로 제조했다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.28 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 6.65 (s, 1H), 2.50 (s, 3H).
b) [3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-[4-메틸-6-(4-트라이플루오로메톡시-페녹시)-피리미딘-2-일]-아민
실시예 81 b)와 유사하게 3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아민 및 2-클로로-4-메틸-6-(4-트라이플루오로메톡시-페녹시)-피리미딘으로부터 13% 수율로 제조했다. MS ISP (m/e): 472.1 (100) [(M+H)+]. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.44 (s, 1H), 7.35-7.15 (m, 5H), 7.01 (s, 2H), 6.86 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 3.63 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.39 (s, 3H).
실시예 85
(4,6-다이메톡시-피리미딘-2-일)-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
Figure 112010053432787-pct00122
실시예 81 b)와 유사하게 3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아민 및 2-클로로-4,6-다이메톡시피리미딘으로부터, 염기로서 탄산칼륨을 사용하여 제조했다. 표제 화합물을 52% 수율로 단리했다. MS ISP (m/e): 342.1 (100) [(M+H)+]. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.70-7.55 (m broad, 2H), 7.35-7.20 (m broad, 3H), 7.04 (s broad, 1H), 3.92 (s broad, 6H), 3.81 (s broad, 3H), 2,14 (s broad, 3H).
실시예 86
[4-(4-펜타플루오로싸이오-페녹시)-6-메틸-피리미딘-2-일]-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
Figure 112010053432787-pct00123
a) 2-클로로-4-메틸-6-(4-펜타플루오로싸이오-페녹시)-피리미딘
실시예 81 a)와 유사하게 4-펜타플루오로싸이오펜올 및 2,4-다이클로로-6-메틸피리미딘으로부터 55% 수율로 제조했다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.83 (d, 2H), 7.26 (d, 2H), 6.73 (s, 1H), 2.53 (s, 3H).
b) [4-(4-펜타플루오로싸이오-페녹시)-6-메틸-피리미딘-2-일]-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
실시예 81 b)와 유사하게 3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아민 및 2-클로로-4-메틸-6-(4-펜타플루오로싸이오-페녹시)-피리미딘으로부터 23% 수율로 제조했다. MS ISP (m/e): 514.2 (100) [(M+H)+]. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.82 (d, 2H), 7.58 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.30-7.20 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.87 (dxd, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 3.57 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.29 (s, 3H).
실시예 87
[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-[4-메틸-6-(옥세탄-3-일옥시)-피리미딘-2-일]-아민
Figure 112010053432787-pct00124
a) 2-클로로-4-메틸-6-(옥세탄-3-일옥시)-피리미딘
테트라하이드로퓨란 5mL 중의 옥세탄-3-올(173mg, 2.34mmol)의 용액을 칼륨 tert-뷰틸레이트(288mg, 2.57mmol)로 처리하고 10분 동안 20℃에서 교반했다. 2,4-다이클로로-6-메틸피리미딘(381mg, 2.34mmol)을 첨가하고 생성된 혼합물을 2시간 동안 20℃에서 교반했다. 물을 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출한 후, 실리카 겔 상에서 용매로서 헵테인/에틸 아세테이트 7:3 v/v을 사용한 크로마토그래피에 의해 표제 화합물을 누르스름한 발포체(206mg, 44%)로서 수득했다. MS ISP (m/e): 201.2 (33) [(M+H)+].
b) [3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-[4-메틸-6-(옥세탄-3-일옥시)-피리미딘-2-일]-아민
실시예 81 b)와 유사하게 3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아민 및 2-클로로-4-메틸-6-(옥세탄-3-일옥시)-피리미딘으로부터, 염기로서 탄산칼륨을 사용하여 제조했다. 표제 화합물을 27% 수율로 단리했다. MS ISP (m/e): 368.1 (100) [(M+H)+]. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 9.62 (s broad, 1H), 7.67 (d, 2H), 7.41 (dxd, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 5.65 (m, 1H), 4.90 (t, 2H), 4.58 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.14 (s, 3H).
실시예 88
2-{6-에톡시-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-피리미딘-4-일}-프로판-2-올
Figure 112010053432787-pct00125
a) 에틸 2-클로로-6-에톡시-피리미딘-4-카복실레이트
에탄올(50mL) 중의 메틸 2,4-다이클로로피리미딘-6-카복실레이트(2.07g, 10.0mmol) 및 칼륨 tert.-뷰톡사이드(1.12g, 10.0mmol)의 혼합물을 4시간 동안 60℃에서 교반했다. 혼합물을 냉각하고, 불용성 물질을 여과에 의해 제거하고, 여액을 감압하에 증발시켰다. 오일상 잔사를 에틸 아세테이트 및 염수 사이에 분배시키고, 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에 증발시켜 조질 표제 화합물(0.98g, 43%)을 무색 오일로서 수득했다. MS ISP (m/e): 231.1 [(M+H)+].
b) 2-(2-클로로-6-에톡시-피리미딘-4-일)-프로판-2-올
테트라하이드로퓨란(5mL) 중의 에틸 2-클로로-6-에톡시-피리미딘-4-카복실레이트(460mg, 2.0mmol)의 용액에 0℃에서 2분에 걸쳐 테트라하이드로퓨란 중의 메틸-마그네슘클로라이드의 3M 용액(1.67mL, 5.0mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반한 후 20℃에서 1.5시간 동안 교반했다. 혼합물을 포화 탄산나트륨 용액(10mL)에 붓고 생성물을 에틸 아세테이트(40mL)로 추출했다. 유기 층을 염수(20mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에 증발시켰다. 잔여 물질을 실리카 겔 상에서 용출액으로서 헵테인/0-15% 에틸 아세테이트를 사용한 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(223mg, 53%)을 무색 오일로서 수득했다. MS ISP (m/e): 217.2 [(M+H)+]. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 6.72 (s, 1H), 4.52 (q, 2H), 3.35 (s, 1H), 1.57 (s, 6H), 1.43 (t, 3H).
c) 2-{6-에톡시-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-피리미딘-4-일}-프로판-2-올
에탄올 (0.8mL) 중의 3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아민(102mg, 0.5mmol), 2-(2-클로로-6-에톡시-피리미딘-4-일)-프로판-2-올(108mg, 0.5mmol) 및 1N 수성 염산(0.025mL)의 용액을 마이크로파 오븐 내의 밀봉관 속에서 170℃로 45분 동안 가열했다. 혼합물을 냉각하고, 에틸 아세테이트(50mL)로 희석한 후, 물(20mL) 및 염수(20mL)로 세척했다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에 증발시켰다. 잔여 물질을 실리카 겔 상에서 용출액으로서 다이클로로메테인/0-10% 에탄올을 사용한 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(20mg, 10%)을 황색 발포체로서 수득했다. MS ISP (m/e): 384.3 [(M+H)+]. )+]. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.20, 7.78, 7.75 and 7.63 (4 d, 4 x 2H), 7.31 (s, 2H), 7.16 (s, 1H), 3.93 (s, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.61 (s, 6H).
실시예 89
N4-사이클로헥실-N2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-6-메틸-피리미딘-2,4-다이아민
Figure 112010053432787-pct00126
N-메틸피롤다이온(2mL) 중의 (4-클로로-6-메틸-피리미딘-2-일)-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민(66mg, 0.2mmol) 및 사이클로헥실아민(60mg, 0.6mmol)의 용액을 30분 동안 200℃로 마이크로파 오븐 내에서 가열했다. 추가적인 사이클로헥실아민(60mg, 0.6mmol)을 첨가하고 반응물을 30분 동안 200℃로 마이크로파 오븐 내에서 가열했다. 반응 혼합물을 물에 붓고 침전물을 여과 제거하고, 물로 세척하고, 1N 수산화나트륨 수용액에 용해시키고 다이에틸 에터로 2회 추출했다. 합쳐진 유기 층을 물로 세척하고, 염수로 1회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 감압하에 증발시켜 표제 화합물을 밝은 갈색 고체(64mg, 82%)로서 수득했다. MS ISP (m/e): 393.4 (100) [(M+H)+].1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.60 (br s, 2H), 7.13 (s, 2H), 6.92 (br s, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.75 (s, 1H), 4.61 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.69 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.05 (br d, 2H), 1.60 - 1.82 (m, 4H), 1.18 - 1.45 (m, 4H).
실시예 90
N4-(3-클로로-페닐)-N2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-6-메틸-피리미딘-2,4-다이아민
Figure 112010053432787-pct00127
팔라듐 아세테이트(5.4mg, 0.024mmol) 및 2-(다이사이클로헥실포스피노)바이페닐(17.0mg, 0.048mmol)을 다이옥세인(2.7mL)에 용해시키고 10분 동안 20℃에서 교반했다. 나트륨 tert.-뷰틸레이트(44mg, 0.45mmol), 3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아민(99mg, 0.3mmol) 및 3-클로로아닐린(43mg, 0.33mmol)을 첨가하고 반응물을 200℃로 30분 동안 마이크로파 오븐 내에서 가열했다. 용매를 감압하에 증발시키고 잔사를 물에 녹이고 에틸 아세테이트로 2회 추출했다. 합쳐진 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 증발 건조시켰다. 잔사를 실리카 겔 상에서 용출액으로서 메틸렌클로라이드/메탄올(19:1 v/v)을 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(34mg, 27%)로서 수득했다. MS ISP (m/e): 421.2 (100) [(M+H)+].1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.47 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.18 - 7.68 (m, 10 H), 7.02 (m ,2H), 3.70 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.14 (s, 3H).
실시예 91
N4-(4-클로로-페닐)-N2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-6-메틸-피리미딘-2,4-다이아민
Figure 112010053432787-pct00128
실시예 90에 기재된 것과 유사한 방식으로 3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아민(99mg, 0.3mmol) 및 4-클로로아닐린(43mg, 0.33mmol)으로부터 표제 화합물을 제조했다. 이는 30% 수율로 밝은 황색 고체로서 수득되었다. MS ISP (m/e): 421.1/423.2 (100/30) [(M+H)+].1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.43 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 7.74 (m ,3H), 7.66 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.15 (s, 3H).
실시예 92
N4,N4-다이에틸-N2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-6-메틸-피리미딘-2,4-다이아민
Figure 112010053432787-pct00129
a) (2-클로로-6-메틸-피리미딘-4-일)-다이에틸-아민
테트라하이드로퓨란(5mL) 중의 2,4-다이클로로-6-메틸피리미딘(166mg, 1.0mmol)의 용액에 20℃에서 교반하에 다이에틸 아민(88mg, 1.2mmol)을 첨가하고 반응물을 3시간 동안 20℃에서 교반했다. 추가적인 다이에틸아민(44mg, 0.6mmol)을 첨가하고 반응물을 20℃에서 밤새 교반했다. 용매를 감압하에 증발시키고 잔사를 물에 녹이고 다이에틸 에터로 2회 추출했다. 합쳐진 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 증발 건조시켰다. 잔사를 실리카 겔 상에서 용출액으로서 헵테인/에틸 아세테이트(9:1 내지 7:3 v/v)를 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (90mg, 45%)을 황색 점성체로서 수득했다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 6.11 (s, 1H), 3.49 (br s, 4H), 2.33 (s, 3H), 1.19 (t, 6H).
b) N4,N4-다이에틸-N2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-6-메틸-피리미딘-2,4-다이아민
실시예 90에 기재된 것과 유사한 방식으로 3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아민(67mg, 0.33mmol) 및 (2-클로로-6-메틸-피리미딘-4-일)-다이에틸-아민(67mg, 0.33mmol)로부터 표제 화합물을 제조했다. 이는 65% 수율로 밝은 황색 점성 오일로서 수득되었다. MS ISP (m/e): 367.2 (100) [(M+H)+].1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.15 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.51 (br q, 4H), 2.20 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.13 (t, 6H).
실시예 93
N4-아이소뷰틸-N2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-6-메틸-피리미딘-2,4-다이아민
Figure 112010053432787-pct00130
a) (2-클로로-6-메틸-피리미딘-4-일)-아이소뷰틸-아민
테트라하이드로퓨란(30mL) 중의 2,4-다이클로로-6-메틸피리미딘(998mg, 6.0mmol)의 용액에 0℃에서 교반하에 아이소뷰틸아민(895mg, 12.0mmol)을 첨가하고 반응물을 6시간 동안 0℃에서 교반하고 2시간 동안 20℃에서 교반했다. 용매를 감압하에 증발시키고 잔사를 1N 수산화나트륨 수용액에 녹이고 다이에틸 에터로 2회 추출했다. 합쳐진 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 증발 건조시켰다. 잔사를 실리카 겔 상에서 용출액으로서 헵테인/에틸 아세테이트(9:1 내지 7:3 v/v)를 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(655mg, 55%)을 백색 결정으로서 수득했다. MS ISP (m/e): 200.2/202.2 (100/32) [(M+H)+].1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz, rotamers): δ (ppm) = 7.75 (br s, 1H), 6.25 (br s, 1H), 2.90 - 3.12 (br m, 2H), 2.12 - 2.22 (br s, 3H), 1.79 (sept, 1H), 0.88 (d, 6H).
b) N4-아이소뷰틸-N2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-6-메틸-피리미딘-2,4-다이아민
실시예 90에 기재된 것과 유사한 방식으로 3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아민(61mg, 0.30mmol) 및 (2-클로로-6-메틸-피리미딘-4-일)-아이소뷰틸-아민(66mg, 0.33mmol)으로부터 표제 화합물을 제조했다. 이는 89% 수율로 황색 고체로서 수득되었다. MS ISP (m/e): 367.2 (100) [(M+H)+]. 1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.12 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.10 (br s, 1H), 7.01 (s, 1H), 5.87 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.16 (br s, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.74 (sept, 1H), 0.91 (d, 6H).
실시예 94
1-{2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-6-메틸-피리미딘-4-일}-피페리딘-4-올
Figure 112010053432787-pct00131
a) 1-(2-클로로-6-메틸-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-올
테트라하이드로퓨란(30mL) 중의 2,4-다이클로로-6-메틸피리미딘(998mg, 6.0mmol)의 용액에 교반하에 N,N-다이아이소프로필 에틸 아민(853mg, 6.6mmol) 및 4-하이드록시피페리딘(681mg, 6.6mmol)을 첨가하고 반응물을 밤새 20℃에서 교반했다. 용매를 감압하에 증발시키고 잔사를 물에 녹이고 다이에틸 에터로 2회 추출했다. 합쳐진 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 증발 건조시켰다. 잔사를 실리카 겔 상에서 용출액으로서 헵테인/에틸 아세테이트(1:1 v/v)를 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(779mg, 57%)을 백색 결정으로서 수득했다. MS ISP (m/e): 228.2/230.2 (100/35) [(M+H)+].1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 6.73 (s, 1H), 4.78 (d, 1H), 3.95 (br m, 2H), 3.75 (m, 1H), 3.25 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.75 (m, 2H), 1.33 (m, 2H).
b) 1-{2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-6-메틸-피리미딘-4-일}-피페리딘-4-올
실시예 90에 기재된 것과 유사한 방식으로 3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아민(41mg, 0.20mmol) 및 1-(2-클로로-6-메틸-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-올(50mg, 0.22mmol)로부터 표제 화합물을 제조했다. 이는 82% 수율로 밝은 갈색 고체로서 수득되었다. MS ISP (m/e): 395.2 (100) [(M+H)+];1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.23 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.18 (m, 2H), 7.01 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.75 (d, 1H), 4.03 (br m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.75 (m, 1H), 3.23 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.76 (m, 2H), 1.32 (m, 2H).
실시예 95
[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-(4-메틸-6-피롤리딘-1-일-피리미딘-2-일)-아민
Figure 112010053432787-pct00132
a) 2-클로로-4-메틸-6-피롤리딘-1-일-피리미딘
테트라하이드로퓨란(30mL) 중의 2,4-다이클로로-6-메틸피리미딘(998mg, 6.0mmol)의 용액에 교반하에 N,N-다이아이소프로필 에틸 아민(853mg, 6.6mmol) 및 피롤리딘(469mg, 6.6mmol)을 첨가하고 반응물을 밤새 20℃에서 교반했다. 용매를 감압하에 증발시키고 잔사를 물에 녹이고 에틸 아세테이트로 2회 추출했다. 합쳐진 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 증발 건조시켰다. 잔사를 실리카 겔 상에서 용출액으로서 헵테인/에틸 아세테이트(9:1 내지 7:3 v/v)를 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(694mg, 58%)을 백색 결정으로서 수득했다. MS ISP (m/e): 198.1/200.1 (100/40) [(M+H)+].1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 6.35 (s, 1H), 3.44 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.94 (m, 4H).
추가로 4-클로로-2-메틸-6-피롤리딘-1-일-피리미딘(89mg, 8%)이 무색 오일로서 수득되었다. MS ISP (m/e): 198.1/200.1 (100/39) [(M+H)+].1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): d(ppm) = 6.58 (s, 1H), 3.45 (m, 4H), 2.26 (s, 3H), 1.90 (m, 4H).
b) [3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-(4-메틸-6-피롤리딘-1-일-피리미딘-2-일)-아민
실시예 90에 기재된 것과 유사한 방식으로 3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아민(61mg, 0.30mmol) 및 2-클로로-4-메틸-6-피롤리딘-1-일-피리미딘(65mg, 0.33mmol)으로부터 표제 화합물을 제조했다. 이는 91% 수율로 밝은 갈색 고체로서 수득되었다. MS ISP (m/e): 365.2 (100) [(M+H)+].1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.21 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.00 (s, 1H), 5.86 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.45 (br m, 4H), 2.19 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.94 (br m, 4H).
실시예 96
[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-(4-메틸-6-모폴린-4-일-피리미딘-2-일)-아민
Figure 112010053432787-pct00133
a) 4-(2-클로로-6-메틸-피리미딘-4-일)-모폴린
테트라하이드로퓨란(30mL) 중의 2,4-다이클로로-6-메틸피리미딘(998mg, 6.0mmol)의 용액에 0℃에서 교반하에 N,N-다이아이소프로필 에틸 아민(853mg, 6.6mmol) 및 모폴린(627mg, 6.6mmol)을 첨가하고 반응물을 밤새 20℃에서 교반했다. 용매를 감압하에 증발시키고 잔사를 물에 녹이고 에틸 아세테이트로 2회 추출했다. 합쳐진 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 증발 건조시켰다. 잔사를 실리카 겔 상에서 용출액으로서 헵테인/에틸 아세테이트(7:3 v/v)를 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(893mg, 70%)을 백색 결정으로서 수득했다. MS ISP (m/e): 214.1/216.2 (100/34) [(M+H)+].1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 6.73 (s, 1H), 3.65 (m, 4H), 3.58 (m, 2H), 2.25 (s, 3H).
추가로 4-(2-클로로-6-메틸-피리미딘-4-일)-모폴린(304mg, 24%)이 백색 결정으로서 수득되었다. MS ISP (m/e): 214.2/216.2 (100/39) [(M+H)+].1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 6.68 (s, 1H), 3.65 (m, 8H), 2.28 (s, 3H).
b) [3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-(4-메틸-6-모폴린-4-일-피리미딘-2-일)-아민
실시예 90에 기재된 것과 유사한 방식으로 3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아민(61mg, 0.30mmol) 및 4-(2-클로로-6-메틸-피리미딘-4-일)-모폴린(71mg, 0.33mmol)으로부터 표제 화합물을 제조했다. 조질 생성물을 다이에틸 에터와 함께 교반함으로써 정제했다. 이는 87% 수율로 밝은 갈색 고체로서 수득되었다. MS ISP (m/e): 381.3 (100) [(M+H)+].1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.27 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.68 (m, 4H), 3.57 (m, 4H), 2.22 (s, 3H), 2.14 (s, 3H).
실시예 97
[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-(4-메틸-6-피페리딘-1-일-피리미딘-2-일)-아민
Figure 112010053432787-pct00134
a) 2-클로로-4-메틸-6-피페리딘-1-일-피리미딘
테트라하이드로퓨란(30mL) 중의 2,4-다이클로로-6-메틸피리미딘(998mg, 6.0mmol)의 용액에 교반하에 N,N-다이아이소프로필 에틸 아민(853mg, 6.6mmol) 및 피페리딘(613mg, 6.6mmol)을 첨가하고 반응물을 밤새 20℃에서 교반했다. 용매를 감압하에 증발시키고 잔사를 물에 녹이고 에틸 아세테이트로 2회 추출했다. 합쳐진 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 증발 건조시켰다. 잔사를 실리카 겔 상에서 용출액으로서 헵테인/에틸 아세테이트(9:1 내지 7:3 v/v)를 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(678mg, 53%)을 밝은 황색 결정으로서 수득했다. MS ISP (m/e): 212.1/214.3 (100/40) [(M+H)+].1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 6.70 (s, 1H), 3.58 (m, 4H), 2.22 (s, 3H), 1.61 (m, 2H), 1.51 (m, 4H).
추가로 4-클로로-2-메틸-6-피페리딘-1-일-피리미딘(220mg, 17%)이 무색 오일로서 수득되었다. MS ISP (m/e): 212.1/214.1 (100/73) [(M+H)+].1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 6.57 (s, 1H), 3.70 (m, 4H), 2.23 (s, 3H), 1.61 (m, 2H), 1.50 (m, 4H).
b) [3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-(4-메틸-6-피페리딘-1-일-피리미딘-2-일)-아민
실시예 90에 기재된 것과 유사한 방식으로 3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아민(61mg, 0.30mmol) 및 2-클로로-4-메틸-6-피페리딘-1-일-피리미딘(70mg, 0.33mmol)으로부터 표제 화합물을 제조했다. 조질 생성물을 다이에틸 에터와 함께 교반함으로써 정제했다. 이는 78% 수율로 밝은 갈색 고체로서 수득되었다. MS ISP (m/e): 379.3 (100) [(M+H)+].1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.21 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.19 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.62 (m, 4H), 2.20 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.63 (m, 2H), 1.53 (m, 4H).
실시예 98
[4-(1,1-다이옥소-6-싸이오모폴린-4-일)-6-메틸-피리미딘-2-일]-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
Figure 112010053432787-pct00135
a) 4-(2-클로로-6-메틸-피리미딘-4-일)-싸이오모폴린 1,1-다이옥사이드
아이소프로판올 7mL 중의 2,4-다이클로로-6-메틸피리미딘(579mg, 3.55mmol), 싸이오모폴린-1,1-다이옥사이드(480mg, 3.55mmol) 및 트라이에틸아민(0.99mL, 7.10mmol)의 혼합물을 밤새 환류시켰다. 물을 첨가하고 위치이성질체의 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. Si-NH2 겔(Isolute) 상에서 사이클로-헥세인/에틸 아세테이트(구배 30 내지 60% 에틸 아세테이트)를 사용한 크로마토그래피로 표제 화합물을 무색 고체(364mg , 39%)로서 수득했다. MS ISP (m/e): 201.2 (33) [(M+H)+]. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 6.39 (s, 1H), 4.20 (t broad, 4H), 3.08 (t broad, 4H), 2.41 (s, 3H).
b) [4-(1,1-다이옥소-6-싸이오모폴린-4-일)-6-메틸-피리미딘-2-일]-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
실시예 81 b)와 유사하게 3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아민 및 4-(2-클로로-6-메틸-피리미딘-4-일)-싸이오모폴린 1,1-다이옥사이드로부터, 염기로서 탄산칼륨을 사용하여 제조했다. 표제 화합물을 약간 황색의 고체로서 82% 수율로 단리했다. MS ISP (m/e): 429.3 (100) [(M+H)+]. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.62 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.04 (dxd, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.07 (s, 1H), 4.18 (t broad, 4H), 3.84 (s, 3H), 3.09 (t broad, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.26 (s, 3H).
실시예 99
({2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-6-메틸-피리미딘-4-일}-메틸-아미노)-아세트산 tert-뷰틸 에스터
Figure 112010053432787-pct00136
a) [(2-클로로-6-메틸-피리미딘-4-일)-메틸-아미노]-아세트산 tert-뷰틸 에스터
실시예 98 a)와 유사하게 2,4-다이클로로-6-메틸피리미딘 및 사르코신 tert-뷰틸 에스터 하이드로클로라이드를 사용하여 제조했다. 표제 화합물을 약간 황색의 오일로서 52% 수율로 단리했다. MS ISP (m/e): 272.2 & 274.0 (25 & 10) [(M+H)+]. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 6.23 (s broad, 1H), 4.21 (s broad, 2H), 3.10 (s broad, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.46 (s, 9H).
b) ({2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-6-메틸-피리미딘-4-일}-메틸-아미노)-아세트산 tert-뷰틸 에스터
실시예 81 b)와 유사하게 3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아민 및 [(2-클로로-6-메틸-피리미딘-4-일)-메틸-아미노]-아세트산 tert-뷰틸 에스터로부터, 염기로서 탄산칼륨을 사용하여 제조했다. 표제 화합물을 약간 황색의 발포체로서 79% 수율로 단리했다. MS ISP (m/e): 439.3 (100) [(M+H)+]. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.65 (s broad, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.05-6.95 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 5.94 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.12 (s broad, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.39 (s, 9H).
실시예 100
1-({2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-6-메틸-피리미딘-4-일}-메틸-아미노)-2-메틸-프로판-2-올
Figure 112010053432787-pct00137
a) [(2-클로로-6-메틸-피리미딘-4-일)-메틸-아미노]-아세트산 벤질 에스터
실시예 98 a)와 유사하게 2,4-다이클로로-6-메틸피리미딘 및 사르코신-벤질에스터 하이드로클로라이드를 사용하여 제조했다. 표제 화합물을 약간 황색의 오일로서 62% 수율로 단리했다. MS ISP (m/e): 306.1 & 308.2 (100 & 38) [(M+H)+]. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.40-7.35 (m, 5H), 6.23 (s broad, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.39 (s broad, 2H), 3.11 (s broad, 3H), 2.36 (s, 3H).
b) ({2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-6-메틸-피리미딘-4-일}-메틸-아미노)-아세트산 벤질 에스터
실시예 81 b)와 유사하게 3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아민 및 [(2-클로로-6-메틸-피리미딘-4-일)-메틸-아미노]-아세트산 벤질 에스터로부터, 염기로서 탄산칼륨을 사용하여 제조했다. 표제 화합물을 무색 고체로서 56% 수율로 단리했다. MS ISP (m/e): 473.3 (100) [(M+H)+]. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.58 (s, 1H), 7.54 (s broad, 1H), 7.35-7.20 (m, 4H), 7.10-6.95 (m, 2H), 6.89 (s broad, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.39 (s broad, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.30 (s, 3H).
c) 1-({2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-6-메틸-피리미딘-4-일}-메틸-아미노)-2-메틸-프로판-2-올
테트라하이드로퓨란 2mL 중의 ({2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-6-메틸-피리미딘-4-일}-메틸-아미노)-아세트산 벤질 에스터(32mg, 0.07mmol)의 용액을 빙욕에서 냉각하고 테트라하이드로퓨란 중의 메틸 마그네슘 클로라이드의 3M 용액(0.15mL, 1.5mmol)으로 처리했다. 혼합물을 10분 동안 빙욕에서 교반하고 추가로 2시간 동안 20℃에서 교반했다. 가수분해하고 에틸 아세테이트로 추출하여 표제 화합물을 누르스름하고 찐득한 검(27mg, 100%)으로서 수득했다. MS ISP (m/e): 397.3 (100) [(M+H)+].1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.62 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.30-7.10 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 5.98 (s, 1H), 3.834 (s, 3H), 3.62 (s, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.25 (s, 6H).
실시예 101
2-{2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-피리미딘-4-일아미노}-에탄올
Figure 112010053432787-pct00138
a) 2-(2-클로로-피리미딘-4-일아미노)-에탄올
실시예 98 a)와 유사하게 2,4-다이클로로-피리미딘 및 에탄올아민을 사용하여 제조했다. 표제 화합물을 무색 고체로서 16% 수율로 단리했다. MS ISP (m/e): 174.3 & 172.1 (100 & 40) [(M+H)+]. 1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 7.90 (s broad, 1H), 7.84 (d, 1H), 6.48 (d, 1H), 4.77 (t, 1H), 3.52 (qa, 2H), 3.26 (qa broad, 2H).
b) 2-{2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-피리미딘-4-일아미노}-에탄올
실시예 81 b)와 유사하게 3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아민 및 2-(2-클로로-피리미딘-4-일아미노)-에탄올로부터, 염기로서 탄산칼륨을 사용하여 제조했다. 표제 화합물을 약간 오렌지색의 고체로서 23% 수율로 단리했다. MS ISP (m/e): 341.2 (100) [(M+H)+]. 1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.14 (s, 1H), 7.91 (s broad, 1H), 7.82 (d broad, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.33 (d broad, 1H), 7.25 (s broad, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.00 (d, 1H), 4.74 (t, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.55 (qa, 2H), 3.50-3.35 (m, 2H), 2.14 (s, 3H).
실시예 102
2-{2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-피리미딘-4-일아미노}-2-메틸-프로판-1-올
Figure 112010053432787-pct00139
a) 2-(2-클로로-피리미딘-4-일아미노)-2-메틸-프로판-1-올
실시예 98 a)와 유사하게 2,4-다이클로로-피리미딘 및 2-아미노-2-메틸프로판-1-올을 사용하여 제조했다. 표제 화합물을 누르스름한 고체로서 19% 수율로 단리했다. MS ISP (m/e): 200.3 (100) [(M+H)+]. 1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 7.84 (d, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.50 (d, 1H), 4.85 (s, 1H), 3.53 (d, 2H), 1.29 (s, 6H).
b) 2-{2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-피리미딘-4-일아미노}-2-메틸-프로판-1-올
실시예 81 b)와 유사하게 3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아민 및 2-(2-클로로-피리미딘-4-일아미노)-2-메틸-프로판-1-올로부터, 염기로서 탄산칼륨을 사용하여 제조했다. 표제 화합물을 약간 오렌지색의 고체로서 62% 수율로 단리했다. MS ISP (m/e): 369.2 (100) [(M+H)+]. 1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 7.91 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.20-7.10 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.88 (d, 1H), 4.74 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.69 (s, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.42 (s, 6H).
실시예 103
[4-(4-메테인설폰일-피페라진-1-일)-6-메틸-피리미딘-2-일]-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
Figure 112010053432787-pct00140
a) 4-클로로-2-(4-메테인설폰일-피페라진-1-일)-6-메틸-피리미딘
실시예 98 a)와 유사하게 2,4-다이클로로-6-메틸피리미딘 및 1-메테인설폰일-피페라진을 사용하여 제조했다. 표제 화합물을 황색 고체로서 41% 수율로 단리했다. MS ISP (m/e): 291.1 (100) [(M+H)+]. 1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 6.81 (s, 1H), 3.80-3.70 (m, 4H), 3.20-3.15 (m, 4H), 2.90 (s, 3H), 2.26 (s, 3H).
b) [4-(4-메테인설폰일-피페라진-1-일)-6-메틸-피리미딘-2-일]-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
실시예 81 b)와 유사하게 3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아민 및 4-클로로-2-(4-메테인설폰일-피페라진-1-일)-6-메틸-피리미딘으로부터 제조했다. 표제 화합물을 누르스름한 고체로서 4% 수율로 단리했다. MS ISP (m/e): 458.3 (100) [(M+H)+]. 1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.32 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.80-3.70 (m, 4H), 3.19 (t, 4H), 2.91 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.14 (s, 3H).
실시예 104
2-({2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-6-메틸-피리미딘-4-일}-메틸-아미노)-에탄올
Figure 112010053432787-pct00141
a) 2-[(2-클로로-6-메틸-피리미딘-4-일)-메틸-아미노]-에탄올
실시예 98 a)와 유사하게 2,4-다이클로로-6-메틸피리미딘 및 2-(메틸아미노)에탄올을 사용하여 제조했다. 표제 화합물을 누르스름한 오일로서 61% 수율로 단리했다. MS ISP (m/e): 202.2 (100) [(M+H)+]. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 6.22 (s, 1H), 3.86 (t, 2H), 3.70-3.60 (m, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.70 (s very broad, 1H), 2.34 (s, 3H).
b) 2-({2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-6-메틸-피리미딘-4-일}-메틸-아미노)-에탄올
실시예 81 b)와 유사하게 3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아민 및 2-[(2-클로로-6-메틸-피리미딘-4-일)-메틸-아미노]-에탄올로부터 제조했다. 표제 화합물을 무색 고체로서 57% 수율로 단리했다. MS ISP (m/e): 369.2 (100) [(M+H)+]. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.70 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.05-6.90 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 5.92 (s, 1H), 3.95-3.80 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.80-3.70 (m, 2H), 3.12 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2. 29 (s, 3H).
실시예 105
2-{2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-6-피페리딘-1-일-피리미딘-4-일}-프로판-2-올
Figure 112010053432787-pct00142
a) 2-(2-클로로-6-피페리딘-1-일-피리미딘-4-일)-프로판-2-올
실시예 88b)에 기재된 절차를 유사한 방식으로 이용하지만 에틸 2-클로로-6-에톡시-피리미딘-4-카복실레이트를 메틸 2-클로로-6-피페리딘-1-일-피리미딘-4-카복실레이트(511mg, 2.0mmol)로 대체하여, 표제 화합물을 밝은 황색 고체(144mg, 26%)로서 수득했다. MS ISP (m/e): 256.2 [(M+H)+]. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 6.47 (s, 1H), 3.64 (m, 4H), 3.44 (s, 1H), 1.63 (m, 6H), 1.50 (s, 6H).
b) 2-{2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-6-피페리딘-1-일-피리미딘-4-일}-프로판-2-올
실시예 88c)에 기재된 절차를 유사한 방식으로 이용하지만 2-(2-클로로-6-에톡시-피리미딘-4-일)-프로판-2-올을 2-(2-클로로-6-피페리딘-1-일-피리미딘-4-일)-프로판-2-올(26mg, 0.1mmol)로 대체하여, 표제 화합물을 밝은 황색 발포체(5mg, 12%)로서 수득했다. MS ISP (m/e): 423.3 [(M+H)+]. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.67 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.02 (dd, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.43 (q, 2H), 4.10 (br s, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.51 (s, 6H), 1.42 (t, 3H).
실시예 106
2-{2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-6-피롤리딘-1-일-피리미딘-4-일}-프로판-2-올
Figure 112010053432787-pct00143
a) 메틸 2-클로로-6-피롤리딘-1-일-피리미딘-4-카복실레이트
메탄올(8mL) 중의 메틸 2,4-다이클로로피리미딘-6-카복실레이트(1.66g, 8.0mmol), 피롤리딘(0.66mL, 8mmol) 및 탄산나트륨(1.54g, 14.0mmol)의 혼합물을 1시간 동안 20℃에서 교반했다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시키고, 유기 층을 차례로 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에 증발시켜 조질 표제 화합물(0.78g, 40%)을 밝은 황색 고체로서 수득했다. MS ISP (m/e): 242.2 [(M+H)+].
b) 2-(2-클로로-6-피롤리딘-1-일-피리미딘-4-일)-프로판-2-올
실시예 88b)에 기재된 절차를 유사한 방식으로 이용하지만 에틸 2-클로로-6-에톡시-피리미딘-4-카복실레이트를 메틸 2-클로로-6-피롤리딘-1-일-피리미딘-4-카복실레이트(773mg, 3.2mmol)로 대체하여, 표제 화합물을 밝은 황색 고체(584mg, 76%)로서 수득했다. MS ISP (m/e): 242.2 [(M+H)+]. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 6.24 (s, 1H), 3.64 (m, 2H), 3.56 (s, 1H), 3.37 (m, 2H), 2.04 (m, 4H), 1.50 (s, 6H).
c) 2-{2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-6-피롤리딘-1-일-피리미딘-4-일}-프로판-2-올
실시예 88c)에 기재된 절차를 유사한 방식으로 이용하지만 2-(2-클로로-6-에톡시-피리미딘-4-일)-프로판-2-올을 2-(2-클로로-6-피롤리딘-1-일-피리미딘-4-일)-프로판-2-올(120mg, 0.5mmol)로 대체하여, 표제 화합물을 밝은 황색 발포체(16mg, 8%)로서 수득했다. MS ISP (m/e): 409.3 [(M+H)+]. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.82 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.02 (dd, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.46 (br s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.3-3.8 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 2.05 (m, 4H), 1.57 (s, 6H).
실시예 107
1-{2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-피리미딘-4-일}-피페리딘-4-올
Figure 112010053432787-pct00144
실시예 43 b)에 기재된 절차를 유사한 방식으로 이용하여 1-(2-클로로피리미딘-4-일)-4-피페리딘올(120mg, 0.534mmol) 및 3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아민(109mg, 0534mmol)으로부터 표제 화합물을 제조했다. 다이클로로메테인/메탄올(19:1 v/v) 중에서 저작한 후에 백색 고체(117mg, 57%)로서 수득했다. MS ISP (m/e): 381.1 [(M+H)+]. 1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.24 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.84 (d,1H), 7.63 (s, 1H), 7.26 (dd,1H), 7.18 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.31 (d, 1H), 4.77 (d, 1H), 4.07 (m broad, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.77 (m, 1H), 3.25 (m broad, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.78 (m broad, 2H), 1.36 (m broad, 2H). Mp 197-200℃.
실시예 108
[4-뷰틸-6-(4-클로로-페닐)-피리미딘-2-일]-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
Figure 112010053432787-pct00145
아세토나이트릴(2.0mL) 중의 N-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-구아니딘 다이나이트레이트(153mg, 0.41mmol), 1-(4-클로로-페닐)-헵트-2-인-1-온(100mg, 0.45mmol, CAS 105363-17-5) 및 나트륨 메탄올레이트(120mg, 1.24mmol)의 현탁액을 30분 동안 마이크로파 오븐 내에서 120℃로 2회 가열했다. 물을 첨가하고 반응물을 에틸 아세테이트로 2회 추출했다. 합쳐진 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 상에서 용출액으로서 다이클로로메테인/메탄올(9:1 v/v)을 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(30mg, 16%)로서 수득했다. MS ISP (m/e): 448.3/450.1 (100/37) [(M+H)+]. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.04 (d, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.89 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.74 (t, 2H), 2.31 (, 3H), 1.79 (m, 2H), 1.43 (m, 2H), 0.98 (t, 3H).
실시예 109
[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-(4-페닐-피리미딘-2-일)-아민
Figure 112010053432787-pct00146
에탄올(4mL) 중의 N-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-구아니딘 다이나이트레이트(249mg, 0.67mmol), 3-(다이메틸아미노)-1-페닐-2-프로펜-1-온(141mg, 0.80mmol, CAS 1131-80-2) 및 트라이에틸 아민(187 uL. 1.34mmol)의 용액을 160℃로 1시간 동안 마이크로파 오븐 내에서 가열했다. 용매를 감압하에 증발시키고 잔사를 실리카 겔 상에서 용출액으로서 메틸렌클로라이드 및 다이클로로메테인/메탄올(19:1 v/v)을 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(67mg, 28%)로서 수득했다. MS ISP (m/e): 358.2 (100) [(M+H)+]. 1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.90 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.20 (br s, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.43 - 7.56 (m, 5H), 7.26 (t, 1H), 7.06 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.15 (s, 3H).
실시예 110
[5-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸-피리미딘-2-일]-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
Figure 112010053432787-pct00147
a) (E/Z)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-다이메틸아미노-부트-3-엔-2-온
1-(3,4-다이클로로페닐)프로판-2-온(1.0g, 4.93mmol) 및 N,N-다이메틸폼아마이드 다이메틸 아세탈(1.64mL, 12.3mmol)의 혼합물을 밤새 130℃로 가열했다. 생성된 용액을 농축하고, 다이에틸 에터로 처리하고 여과하여 조질 표제 생성물을 갈색을 띤 고체로서 수득했다. MS ISP (m/e): 258.0 & 260.1 (100 & 68) [(M+H)+].
b) [5-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸-피리미딘-2-일]-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
에탄올 5mL 중의 N-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-구아니딘 다이나이트레이트(100mg, 0.27mmol; 실시예 4 b 참조), (E/Z)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-다이메틸아미노-부트-3-엔-2-온(156mg, 0.60mmol) 및 트라이에틸아민(0.19mL, 1.34mmol) 의 용액을 28시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고 생성물을 실리카 겔 상에서 용매로서 에틸 아세테이트를 사용한 크로마토그래피에 의해 정제했다. 생성물을 황색 고체(3mg, 3%)로서 단리했다. MS ISP (m/e): 440.1 (100) [(M+H)+]. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 9.65 (s very broad, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.50-6.90 (m, 5H), 6.92 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.38 (s, 3H).
실시예 111
[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-(4-싸이아졸-2-일-피리미딘-2-일)-아민
Figure 112010053432787-pct00148
a) (E/Z)-3-다이메틸아미노-1-싸이아졸-2-일-프로펜온
2-아세틸싸이아졸(145mg, 1,14mmol) 및 tert-뷰톡시-비스 (다이메틸아미노)메테인(0.33mL, 1.59mmol)의 혼합물을 2시간 동안 130℃로 가열했다. 혼합물을 진공중에서 농축하여 조질 표제 화합물(160mg; 93%)을 갈색을 띠는 검으로서 수득했다. MS ISP (m/e): 183.0 (100).
b) [3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-(4-싸이아졸-2-일-피리미딘-2-일)-아민
에탄올 5mL 중의 N-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-구아니딘 다이나이트레이트(75mg, 0.22mmol; 실시예 4 b 참조), (E/Z)-3-다이메틸아미노-1-싸이아졸-2-일-프로펜온(160mg, 0.88mmol) 및 트라이에틸아민(0.12mL, 0.87mmol)의 용액을 마이크로파 오븐 내에서 1.5시간 동안 100℃로 가열했다. 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고 생성물을 실리카 겔 상에서 용매로서 헵테인/에틸 아세테이트 2:8 v/v 혼합물을 사용한 크로마토그래피에 의해 정제했다. 생성물을 황색 고체(10mg, 12%)로서 단리했다. MS ISP (m/e): 365.1 (100) [(M+H)+]. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.59 (d; 1H), 8.02 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.10 (dxd; 1H), 6.91 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.34 (s, 3H).
실시예 112
5-(4,6-다이메틸-피리미딘-2-일아미노)-2-(4-메틸-이미다졸-1-일)-벤조나이트릴
Figure 112010053432787-pct00149
a) 5-브로모-2-(4-메틸-이미다졸-1-일)-벤조나이트릴
이 화합물을 5-브로모-2-플루오로벤조나이트릴 및 4-메틸이미다졸로부터 US2006/0004013에 기재된 바와 같이 제조했다.
b) 5-(4,6-다이메틸-피리미딘-2-일아미노)-2-(4-메틸-이미다졸-1-일)-벤조나이트릴
다이옥세인 5mL 중의 5-브로모-2-(4-메틸-이미다졸-1-일)-벤조나이트릴(200mg, 0.76mmol), 2-아미노-4,6-다이메틸-피리미딘(141mg, 1.14mmol), 나트륨 페녹사이드(266mg, 2.29mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐 클로로폼 착물(21mg, 0.02mmol) 및 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐 = 잔트포스(xanthphos)(26mg, 0.04mmol)의 혼합물을 80℃로 아르곤하에서 2시간 동안 가열했다. 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고 생성물을 실리카 겔 상에서 용출액으로서 다이클로로메테인/메탄올 9:1 v/v을 사용한 크로마토그래피에 의해 정제했다. 표제 화합물을 무색 고체(144mg, 62%)로서 수득했다. MS ISP (m/e): 305.1 (100) [(M+H)+]. 1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 10.08 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 2.36 (s, 6H), 2.18 (s, 3H).
실시예 113
5-[4-(4-클로로-페닐)-피리미딘-2-일아미노]-2-(4-메틸-이미다졸-1-일)-벤조나이트릴
Figure 112010053432787-pct00150
실시예 112 b)와 유사하게 5-브로모-2-(4-메틸-이미다졸-1-일)-벤조나이트릴 및 4-(4-클로로-페닐)-피리미딘-2-일아민으로부터 제조했다. 표제 화합물을 무색 고체(수율=35%)로서 수득했다. MS ISP (m/e): 387.2 (100) [(M+H)+]. 1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 10.31 (s, 1H), 8.69 (d, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.25-8.15 (m, 3H), 7.97 (s, 1H), 7.55-7.50 (m, 3H), 7.57 (d, 1H), 7.29 (s, 1H), 2.20 (s, 3H).
실시예 114-138
실시예 28a)에 기재된 절차를 유사한 방식으로 이용하여, 1-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로판, 1-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-부탄-1-온, 1-(3,4,5-트라이플루오로-페닐)-에탄온, 1-(2,5-다이클로로-페닐)-에탄온, 1-(3,4-다이클로로-페닐)-에탄온, 1-(2,4-다이클로로-페닐)-에탄온, 1-(4-클로로-3-메틸-페닐)-에탄온, 1-(4-클로로-페닐)-펜탄-1-온, 1-(4-클로로-페닐)-2-메톡시-에탄온, 1-(3,5-다이메틸-피라진-2-일)-에탄온, 3-메틸-부탄-2-온, 3,3-다이메틸-부탄-2-온, 1-메톡시-프로판-2-온, 아세트산 2-옥소-프로필 에스터, 3-하이드록시-부탄-2-온, 3-하이드록시-3-메틸-부탄-2-온, 1-사이클로펜틸-프로판-2-온, 1-사이클로프로필-에탄온, 1-사이클로펜틸-에탄온, 1-사이클로헥실-프로판-1-온, 에틸 3-옥소-4-페닐-뷰티레이트, 에틸 7-메틸-3-옥소-옥트-6-에노에이트, 6-메틸-1-페닐-헵트-5-엔-2-온, 에틸 2-옥소-프로피오네이트, 및 6-아세틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온을 각각 tert.-뷰톡시-비스-(다이메틸아미노)-메테인과 반응시키고, 이어서 생성된 생성물을 실시예 39b)에 기재된 것과 유사한 방식으로 조작하면서 N-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-구아니딘 다이나이트레이트와 반응시켜 하기 화합물들을 수득했다:
실시예 114
[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-[5-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-아민
Figure 112010053432787-pct00151
42% 수율로 밝은 황색 고체로서 수득했다. MS ISP (m/e): 440.3 [(M+H)+]. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.40 (s, 1H), 7.74-7.80 (m, 5H), 7.62 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.06 (dd, 1H), 6.87 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.29 (s, 3H).
실시예 115
[5-에틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
Figure 112010053432787-pct00152
53% 수율로 밝은 황색 고체로서 수득했다. MS ISP (m/e): 454.3 [(M+H)+]. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.45 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.75 and 7.70 (2 d, 2 x 2H), 7.62 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.05 (dd, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.64 (q, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.65 (t, 3H).
실시예 116
[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-[4-(3,4,5-트라이플루오로-페닐)-피리미딘-2-일]-아민
Figure 112010053432787-pct00153
7% 수율로 황색 고체로서 수득했다. MS ISP (m/e): 412.2 [(M+H)+]. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.55 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.73-7.78 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.09 (dd, 1H), 6.90 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.31 (s, 3H).
실시예 117
[4-(2,5-다이클로로-페닐)-피리미딘-2-일]-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
Figure 112010053432787-pct00154
36% 수율로 밝은 황색 고체로서 수득했다. MS ISP (m/e): 426.1 [(M+H)+]. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.55 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.00 (dd, 1H), 6.88 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.30 (s, 3H).
실시예 118
[4-(3,4-다이클로로-페닐)-피리미딘-2-일]-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
Figure 112010053432787-pct00155
18% 수율로 밝은 황색 고체로서 수득했다. MS ISP (m/e): 426.1 [(M+H)+]. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.53 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.03 (dd, 1H), 6.90 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.31 (s, 3H).
실시예 119
[4-(2,4-다이클로로-페닐)-피리미딘-2-일]-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
Figure 112010053432787-pct00156
24% 수율로 밝은 황색 고체로서 수득했다. MS ISP (m/e): 426.0 [(M+H)+]. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.53 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.08 (dd, 1H), 6.88 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.30 (s, 3H).
실시예 120
[4-(4-클로로-3-메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
Figure 112010053432787-pct00157
15% 수율로 밝은 황색 고체로서 수득했다. MS ISP (m/e): 406.3 [(M+H)+]. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.50 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.08 (dd, 1H), 6.89 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.31 (s, 3H).
실시예 121
[4-(4-클로로-페닐)-5-프로필-피리미딘-2-일]-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
Figure 112010053432787-pct00158
25% 수율로 회색이 도는 백색 고체로서 수득했다. MS ISP (m/e): 434.3 [(M+H)+]. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.38 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.53 and 7.46 (2 d, 2 x 2H), 7.21 (s, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.02 (dd, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.59 (t, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.59 (m, 2H), 0.86 (t, 3H).
실시예 122
[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-(5-메톡시-4-페닐-피리미딘-2-일)-아민
Figure 112010053432787-pct00159
23% 수율로 밝은 황색 고체로서 수득했다. MS ISP (m/e): 388.3 [(M+H)+]. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.27 (s, 1H), 8.12 (m, 3H), 7.86 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.48 (m, 3H), 7.17 (d, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.02 (dd, 1H), 6.87 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 2.30 (s, 3H).
실시예 123
[4-(3,5-다이메틸-피라진-2-일)-피리미딘-2-일]-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
Figure 112010053432787-pct00160
22% 수율로 밝은 황색 고체로서 수득했다. MS ISP (m/e): 388.3 [(M+H)+]. )+]. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.61 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.15-7.20 (m, 2H), 6.88 (s, 1H), 6.80 (dd, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.30 (s, 3H).
실시예 124
(4-아이소프로필-피리미딘-2-일)-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
Figure 112010053432787-pct00161
42% 수율로 황색 오일로서 수득했다. MS ISP (m/e): 324.3 [(M+H)+]. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.33 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.02 (dd, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.68 (d, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.92 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.32 (d, 6H).
실시예 125
(4-tert-뷰틸-피리미딘-2-일)-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
Figure 112010053432787-pct00162
30% 수율로 밝은 황색 고체로서 수득했다. MS ISP (m/e): 338.3 [(M+H)+]. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.38 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.02 (dd, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.82 (d, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.37 (s, 9H).
실시예 126
[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-(4-메톡시메틸-피리미딘-2-일)-아민
Figure 112010053432787-pct00163
29% 수율로 밝은 황색 고체로서 수득했다. MS ISP (m/e): 326.2 [(M+H)+]. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.45 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.07 (dd, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.51 (s, 3H), 2.30 (s, 3H).
실시예 127
아세트산 2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-피리미딘-4-일메틸 에스터
Figure 112010053432787-pct00164
11% 수율로 회색이 도는 백색 고체로서 수득했다. MS ISP (m/e): 354.2 [(M+H)+]. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.45 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.11 (dd, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.80 (d, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.21 (s, 3H).
실시예 128
1-{2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-피리미딘-4-일}-에탄올
Figure 112010053432787-pct00165
22% 수율로 밝은 황색 고체로서 수득했다. MS ISP (m/e): 326.2 [(M+H)+]. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.43 (d, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.09 (dd, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.80 (d, 1H), 4.78 (q, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.52 (d, 3H).
실시예 129
2-{2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-피리미딘-4-일}-프로판-2-올
Figure 112010053432787-pct00166
23% 수율로 회색이 도는 백색 고체로서 수득했다. MS ISP (m/e): 340.2 [(M+H)+]. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.44 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.07 (dd, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.88 (d, 1H), 4.01 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.55 (s, 6H).
실시예 130
(4-사이클로펜틸메틸-피리미딘-2-일)-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
Figure 112010053432787-pct00167
15% 수율로 황색 오일로서 수득했다. MS ISP (m/e): 364.2 [(M+H)+]. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.32 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.05 (dd, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.65 (d, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.67 (d, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.27-2.33 (m, 1H), 1.50-1.80 (m, 8H).
실시예 131
(4-사이클로프로필-피리미딘-2-일)-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
Figure 112010053432787-pct00168
44% 수율로 밝은 황색 고체로서 수득했다. MS ISP (m/e): 322.2 [(M+H)+]. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.22 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.94 (dd, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.70 (d, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.27-2.33 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.20 (m, 2H), 1.08 (m, 2H).
실시예 132
(4-사이클로펜틸-피리미딘-2-일)-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
Figure 112010053432787-pct00169
13% 수율로 밝은 황색 고체로서 수득했다. MS ISP (m/e): 350.4 [(M+H)+]. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.30 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.03 (dd, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.68 (d, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.08 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.00-2.28 (m, 2H), 1.65-1.92 (m, 6H).
실시예 133
(4-사이클로헥실-5-메틸-피리미딘-2-일)-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
Figure 112010053432787-pct00170
38% 수율로 밝은 황색 고체로서 수득했다. MS ISP (m/e): 378.3 [(M+H)+]. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.13 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.94 (dd, 1H), 6.87 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.78 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.60-1.95 (m, 8H), 1.3-1.5 (m, 2H).
실시예 134
에틸 4-벤질-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-피리미딘-5-카복실레이트
Figure 112010053432787-pct00171
10% 수율로 밝은 황색 고체로서 수득했다. MS ISP (m/e): 444.3 [(M+H)+]. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.99 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.20-7.35 (m, 5H), 7.13 (d, 1H), 7.06 (dd, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.36 (q, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.37 (t, 3H).
실시예 135
에틸 2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-4-(4-메틸-펜트-3-엔일)-피리미딘-5-카복실레이트
Figure 112010053432787-pct00172
8% 수율로 밝은 황색 고체로서 수득했다. MS ISP (m/e): 436.2 [(M+H)+]. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.95 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.10 (dd, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.22 (t, 1H), 4.36 (q, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.16 (m, 2H), 2.45 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.68 and 1.59 (2 s, 2 x 3H).
실시예 136
[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-[4-(4-메틸-펜트-3-엔일)-5-페닐-피리미딘-2-일]-아민
Figure 112010053432787-pct00173
17% 수율로 밝은 황색 고체로서 수득했다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.27 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.15-7.50 (m, 6H), 7.20 (d, 1H), 7.12 (dd, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.06 (t, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.72 (m, 2H), 2.40 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.63 and 1.49 (2 s, 2 x 3H).
실시예 137
6-{2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-피리미딘-4-일}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온
Figure 112010053432787-pct00174
20% 수율로 백색 고체로서 수득했다. MS ISP (m/e): 429.2 [(M+H)+]. 1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 10.96 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.07 (s, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.16 (s, 3H).
실시예 138
사이클로프로필-[2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일]-아세토나이트릴
Figure 112010053432787-pct00175
a) 2-사이클로프로필-4-옥소-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-뷰티로나이트릴
물(1mL) 중의 칼륨 사이아나이드(313mg, 4.8mmol)의 용액을 에탄올(8mL) 및 아세트산(0.26mL) 중의 (E)-3-사이클로프로필-1-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로펜온(961mg, 4.0mmol)의 용액에 첨가했다. 반응 혼합물을 20℃에서 6일 동안 교반한 후 에틸 아세테이트 및 포화 탄산수소나트륨 용액 사이에 분배시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 잔여 오일을 실리카 겔 상에서 헵테인/0-15% 에틸 아세테이트를 사용하여 컬럼 크로마토그래피하여 표제 화합물을 백색 고체(620mg, 58%)로서 수득했다. Mp 91-93℃.
b) 사이클로프로필-[2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일]-아세토나이트릴
실시예 28a)에 기재된 절차를 유사한 방식으로 이용하여, 2-사이클로프로필-4-옥소-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-뷰티로나이트릴(170mg, 0.5mmol)을 tert.-뷰톡시-비스-(다이메틸아미노)-메테인과 반응시키고, 이어서 생성된 생성물을 실시예 39b)에 기재된 것과 유사한 방식으로 조작하면서 N-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-구아니딘 다이나이트레이트와 반응시켜 표제 화합물(46mg, 24%)을 수득했다. MS ISP (m/e): 505.3 [(M+H)+]. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.81 (s, 1H), 7.82 (d, 2H), 7.60-7.75 (m, 4H), 7.39 (s, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.12 (dd, 1H), 6.87 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.74 (d, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.20 (m, 1H), 0.55-0.90 (m, 4H).
실시예 139
에틸 2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-피리미딘-4-카복실레이트
Figure 112010053432787-pct00176
에탄올(2mL) 중의 N-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-구아니딘 다이나이트레이트(298mg, 0.80mmol), 에틸 4-다이메틸아미노-2-옥소-부트-3-에노에이트(171mg, 1.0mmol) 및 탄산칼륨(69mg, 0.5mmol)의 혼합물을 마이크로파 오븐 내의 밀봉관 속에서 170℃로 0.5시간 동안 가열했다. 혼합물을 냉각하고, 에틸 아세테이트(30mL)로 희석한 후, 포화 탄산나트륨 용액(10mL) 및 염수(10mL)로 세척했다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에 증발시켰다. 잔여 물질을 실리카 겔 상에서 용출액으로서 다이클로로메테인/0-20% 메탄올을 사용한 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(96mg, 34%)을 연황색 고체로서 수득했다. MS ISP (m/e): 354.2 [(M+H)+]. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.67 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.02 (dd, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.47 (q, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.44 (t, 3H).
실시예 140
[4-(2-클로로-페닐)-피리미딘-2-일]-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
Figure 112010053432787-pct00177
실시예 139에 기재된 절차를 유사한 방식으로 이용하여 N-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-구아니딘 다이나이트레이트(149mg, 0.4mmol) 및 1-(2-클로로-페닐)-3-다이메틸아미노-프로펜온(105mg, 0.5mmol)으로부터 표제 화합물을 제조했다. 백색 고체(49mg, 31%)로서 수득했다. MS ISP (m/e): 392.1 [(M+H)+]. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.53 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.06 (dd, 1H), 6.87 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.30 (s, 3H).
실시예 141
에틸 2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-5-메틸-피리미딘-4-카복실레이트
Figure 112010053432787-pct00178
실시예 139에 기재된 절차를 유사한 방식으로 이용하여 N-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-구아니딘 다이나이트레이트(298mg, 0.8mmol) 및 에틸 4-다이메틸아미노-3-메틸-2-옥소-부트-3-에노에이트(185mg, 1.0mmol)로부터 표제 화합물을 제조했다. 백색 고체(30mg, 8%)로서 수득했다. MS ISP (m/e): 368.2 [(M+H)+]. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.45 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.02 (dd, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.46 (q, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.44 (t, 3H).
실시예 142
(4,5-다이메틸-피리미딘-2-일)-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
Figure 112010053432787-pct00179
실시예 139에 기재된 절차를 유사한 방식으로 이용하여 N-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-구아니딘 다이나이트레이트(149mg, 0.4mmol) 및 1-(2-클로로-페닐)-3-다이메틸아미노-프로펜온(64mg, 0.5mmol)으로부터 표제 화합물을 제조했다. 백색 고체(12mg, 10%)로서 수득했다. MS ISP (m/e): 310.2 [(M+H)+]. NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.14 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.05 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.18 (s, 3H).
실시예 143
(4-에틸-피리미딘-2-일)-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
Figure 112010053432787-pct00180
실시예 139에 기재된 절차를 유사한 방식으로 이용하여 N-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-구아니딘 다이나이트레이트(149mg, 0.4mmol) 및 1-다이메틸아미노-펜트-1-엔-3-온(64mg, 0.5mmol)으로부터 표제 화합물을 제조했다. 백색 고체로(18mg, 16%)서 수득했다. MS ISP (m/e): 310.2 [(M+H)+]. NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.33 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.07 (dd, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.67 (d, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.71 (q, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.33(t, 3H).
실시예 144
(4-tert-뷰틸-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일)-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
Figure 112010053432787-pct00181
에탄올(1.5mL) 중의 N-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-구아니딘 다이나이트레이트(224mg, 0.60mmol), 조질 3-다이메틸아미노-1-피리딘-3-일-프로펜온(118mg, 0.60mmol) 및 트라이에틸아민(0.50mL, 3.60mmol)의 혼합물을 마이크로파 오븐 내의 밀봉관 속에서 170℃로 0.5시간 동안 가열했다. 혼합물을 냉각하고, 에틸 아세테이트(30mL)로 희석한 후, 포화 탄산나트륨 용액(5mL) 및 염수(5mL)로 세척했다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에 증발시켰다. 잔여 물질을 실리카 겔 상에서 용출액으로서 다이클로로메테인/0-10% 메탄올을 사용한 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(116mg, 47%)을 백색 고체로서 수득했다. MS ISP (m/e): 406.3 [(M+H)+]. NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.00 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.97 (dd, 1H), 6.90 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.39 (s, 9H).
실시예 145-150
실시예 144에 기재된 절차를 유사한 방식으로 이용하여, 헵테인-3,5-다이온, 6-메틸-헵테인-2,4-다이온, 1-페닐-뷰테인-1,3-다이온, 4,4,4-트라이플루오로-1-피라진-2-일-뷰테인-1,3-다이온, 4,4,4-트라이플루오로-1-퓨란-2-일-뷰테인-1,3-다이온, 및 2-벤조일-사이클로헥산온을 각각 N-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-구아니딘 다이나이트레이트와 반응시켜 하기 화합물들을 수득했다:
실시예 145
(4-아이소뷰틸-6-메틸-피리미딘-2-일)-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
Figure 112010053432787-pct00182
12% 수율로 밝은 황색 고체로서 수득했다. MS ISP (m/e): 352.3 [(M+H)+]. NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.96 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.98 (dd, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.49 (d, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.25 (m, 1H), 0.97 (d, 6H).
실시예 146
(4,6-다이에틸-피리미딘-2-일)-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
Figure 112010053432787-pct00183
18% 수율로 밝은 황색 고체로서 수득했다. MS ISP (m/e): 338.2 [(M+H)+]. NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.00 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.98 (dd, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.68 (q, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.32 (t, 3H).
실시예 147
[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-(4-메틸-6-페닐-피리미딘-2-일)-아민
Figure 112010053432787-pct00184
11% 수율로 회색이 도는 백색 고체로서 수득했다. MS ISP (m/e): 372.2 [(M+H)+]. NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.09 (m, 2H), 8.02 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.05 (dd, 1H), 6.89 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.31 (s, 3H).
실시예 148
[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-(4-피라진-2-일-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일)-아민
Figure 112010053432787-pct00185
4% 수율로 밝은 황색 고체로서 수득했다. MS ISP (m/e): 428.2 [(M+H)+]. NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 9.68 (s, 1H), 8.77 and 8.73 (2 d, 2 x1H), 8.14 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.09 (dd, 1H), 6.90 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.31 (s, 3H).
실시예 149
(4-퓨란-2-일-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일)-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
Figure 112010053432787-pct00186
3% 수율로 밝은 황색 고체로서 수득했다. MS ISP (m/e): 416.3 [(M+H)+]. NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.00 (s, 1H), 7.66 (s, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 6.99 (dd, 1H), 6.64 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.31 (s, 3H).
실시예 150
[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-(4-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴나졸린-2-일)-아민
Figure 112010053432787-pct00187
61% 수율로 밝은 황색 고체로서 수득했다. MS ISP (m/e): 412.3 [(M+H)+]. NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.04 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.46 (m, 3H), (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.12 (d, 1H), 6.94 (dd, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.88 and 2.70 (2 t, 2 x 2H), 2.30 (s, 3H), 1.91 and 1.76 (2 m, 2 x 2H).
실시예 151
에틸 2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-6-메틸-피리미딘-4-카복실레이트
Figure 112010053432787-pct00188
에탄올(2mL) 중의 N-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-구아니딘 다이나이트레이트(371mg, 1.0mmol), 에틸 2,4-다이옥소-펜타노에이트(158mg, 1.0mmol) 및 탄산칼륨(69mg, 0.5mmol)의 혼합물을 마이크로파 오븐 내의 밀봉관 속에서 170℃로 0.5시간 동안 가열했다. 혼합물을 냉각하고, 에틸 아세테이트(50mL)로 희석한 후, 물(20mL) 및 염수(20mL)로 세척했다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에 증발시켰다. 잔여 물질을 실리카 겔 상에서 용출액으로서 다이클로로메테인/0-10% 메탄올을 사용한 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(229mg, 62%)을 황색 고체로서 수득했다. MS ISP (m/e): 368.2 [(M+H)+]. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.04 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.17 (d, 1H), 6.98 (dd, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.46 (q, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.43 (t, 3H).
실시예 152-164
실시예 151에 기재된 절차를 유사한 방식으로 이용하여, 펜테인-2,4-다이온, 1,1,1,5,5,5-헥사플루오로-펜테인-2,4-다이온, 2,6-다이메틸-헵테인-3,5-다이온, 1-(2-클로로-페닐)-뷰테인-1,3-다이온, 에틸 2,4-다이옥소-4-싸이오펜-2-일-뷰티레이트, 에틸 2,4-다이옥소-헥사노에이트, 에틸 5-메틸-2,4-다이옥소-헥사노에이트, 에틸 5,5-다이메틸-2,4-다이옥소-헥사노에이트, 에틸 4-사이클로프로필-2,4-다이옥소-뷰티레이트, 에틸 2,4-다이옥소-4-피리딘-2-일-뷰티레이트, 에틸 2,4-다이옥소-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-뷰티레이트, 및 에틸 5-(4-클로로-페닐)-2,4-다이옥소-펜타노에이트를 각각 N-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-구아니딘 다이나이트레이트와 반응시켜 하기 화합물들을 수득했다:
실시예 152
(4,6-다이메틸-피리미딘-2-일)-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
Figure 112010053432787-pct00189
20% 수율로 회색이 도는 백색 고체로서 수득했다. MS ISP (m/e): 310.2 [(M+H)+]. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.89 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.03 (dd, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.40 (s, 6H), 2.30 (s, 3H).
실시예 153
(4,6-비스-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일)-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
Figure 112010053432787-pct00190
46% 수율로 황색 고체로서 수득했다. MS ISP (m/e): 418.2 [(M+H)+]. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) 7.93 (d, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.23 (d, 1H), 6.97 (dd, 1H), 6.90 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.31 (s, 3H).
실시예 154
(4-아이소프로필-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일)-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
Figure 112010053432787-pct00191
52% 수율로 밝은 황색 고체로서 수득했다. MS ISP (m/e): 392.2 [(M+H)+]. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.00(d, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.94 (dd, 1H), 6.88 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.01 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.34 (d, 6H).
실시예 155
(4,6-다이아이소프로필-피리미딘-2-일)-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
Figure 112010053432787-pct00192
12% 수율로 회색이 도는 백색 고체로서 수득했다. MS ISP (m/e): 366.2 [(M+H)+]. )+]. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.10(d, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.14 (d, 1H), 6.94 (dd, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.88 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.30 (d, 12H).
실시예 156
[4-(2-클로로-페닐)-6-메틸-피리미딘-2-일]-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
Figure 112010053432787-pct00193
8% 수율로 밝은 황색 고체로서 수득했다. MS ISP (m/e): 406.3 [(M+H)+]. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.99 (d, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.01 (dd, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.30 (s, 3H).
실시예 157
에틸 2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-6-싸이오펜-2-일-피리미딘-4-카복실레이트
Figure 112010053432787-pct00194
15% 수율로 밝은 황색 고체로서 수득했다. MS ISP (m/e): 436.1 [(M+H)+]. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.05 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.98 (dd, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.51 (q, 2H), 3.99 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.47 (t, 3H).
실시예 158
에틸 6-에틸-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-피리미딘-4-카복실레이트
Figure 112010053432787-pct00195
38% 수율로 밝은 황색 고체로서 수득했다. MS ISP (m/e): 382.4 [(M+H)+]. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.06 (d, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.17 (d, 1H), 6.96 (dd, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.47 (q, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.82 (q, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.44 (t, 3H), 1.37 (t, 3H).
실시예 159
에틸 6-아이소프로필-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-피리미딘-4-카복실레이트
Figure 112010053432787-pct00196
49% 수율로 밝은 황색 고체로서 수득했다. MS ISP (m/e): 396.2 [(M+H)+]. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.10 (d, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.17 (d, 1H), 6.94 (dd, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.47 (q, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.03 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.44 (t, 3H), 1.35 (d, 6H).
실시예 160
에틸 6-tert-뷰틸-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-피리미딘-4-카복실레이트
Figure 112010053432787-pct00197
24% 수율로 밝은 황색 고체로서 수득했다. MS ISP (m/e): 410.2 [(M+H)+]. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.05 (d, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.17 (d, 1H), 6.95 (dd, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.48 (q, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.44 (t, 3H), 1.40 (s, 9H).
실시예 161
에틸 6-사이클로프로필-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-피리미딘-4-카복실레이트
Figure 112010053432787-pct00198
23% 수율로 밝은 황색 고체로서 수득했다. MS ISP (m/e): 394.2 [(M+H)+]. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.98 (d, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.87 (m, 2H), 4.48 (q, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.05 (m, 1H), 1.44 (t, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.25 (m, 2H), 1.15 (m, 2H).
실시예 162
에틸 2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-6-피리딘-2-일-피리미딘-4-카복실레이트
Figure 112010053432787-pct00199
14% 수율로 밝은 황색 고체로서 수득했다. MS ISP (m/e): 431.3 [(M+H)+]. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.78 (dd, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.88 (td, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.08 (dd, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.51 (q, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.47 (t, 3H).
실시예 163
에틸 2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-4-카복실레이트
Figure 112010053432787-pct00200
26% 수율로 밝은 황색 고체로서 수득했다. MS ISP (m/e): 498.2 [(M+H)+]. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.26 (d, 2H), 8.01 (d, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.79 (d, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.07 (dd, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.52 (q, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.47 (t, 3H).
실시예 164
에틸 6-(4-클로로-벤질)-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-피리미딘-4-카복실레이트
Figure 112010053432787-pct00201
33% 수율로 밝은 황색 고체로서 수득했다. MS ISP (m/e): 478.1 [(M+H)+]. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.90 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.31 (d, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.21 (d, 2H), 7.16 (d, 1H), 6.96 (dd, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.45 (q, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.42 (t, 3H).
실시예 165
2-{2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-6-메틸-피리미딘-4-일}-프로판-2-올
Figure 112010053432787-pct00202
테트라하이드로퓨란(10mL) 중의 에틸 2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-6-메틸-피리미딘-4-카복실레이트(184mg, 0.5mmol)의 용액에 0℃에서 2분에 걸쳐 테트라하이드로퓨란 중의 메틸마그네슘클로라이드의 3M 용액(0.55mL, 1.65mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반한 후 20℃에서 1시간 동안 교반했다. 혼합물을 포화 탄산나트륨 용액(20mL)에 붓고 생성물을 에틸 아세테이트(40mL)로 추출했다. 유기 층을 염수(20mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에 증발시켰다. 잔여 물질을 다이클로로메테인/헵테인으로부터 재결정화하여 표제 화합물(105mg, 59%)을 회색이 도는 백색 고체로서 수득했다. MS ISP (m/e): 354.3 [(M+H)+]. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.76 (d, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.02 (dd, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.04 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.53 (s, 6H).
실시예 166-173
실시예 165에 기재된 절차를 유사한 방식으로 이용하여, 실시예 158, 159, 161, 160, 157, 141, 162, 및 164의 생성물을 각각 메틸마그네슘-클로라이드와 반응시키고, 조질 생성물을 다이클로로메테인/헵테인으로부터의 결정화에 의한 정제 또는 실리카 겔 상에서 용출액으로서 다이클로로-메테인/0-10% 메탄올을 사용한 크로마토그래피에 의한 정제 후에 하기 화합물을 수득했다:
실시예 166
2-{6-에틸-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-피리미딘-4-일}-프로판-2-올
Figure 112010053432787-pct00203
35% 수율로 밝은 황색 고체로서 수득했다. MS ISP (m/e): 368.2 [(M+H)+]. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.84 (d, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.00 (dd, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.10 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.43 (q, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.54 (s, 6H), 1.34 (t, 3H).
실시예 167
2-{6-아이소프로필-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-피리미딘-4-일}-프로판-2-올
Figure 112010053432787-pct00204
49% 수율로 밝은 황색 고체로서 수득했다. MS ISP (m/e): 382.3 [(M+H)+]. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.91 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.17 (d, 1H), 6.98 (dd, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.18 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.94 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.54 (s, 6H), 1.33 (d, 6H).
실시예 168
2-{6-사이클로프로필-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-피리미딘-4-일}-프로판-2-올
Figure 112010053432787-pct00205
31% 수율로 밝은 백색 고체로서 수득했다. MS ISP (m/e): 380.3 [(M+H)+]. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.84 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.90 (dd, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.20 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.96 (m, 1H), 1.53 (s, 6H), 1.22 (m, 2H), 1.09 (m, 2H).
실시예 169
2-{6-tert-뷰틸-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-피리미딘-4-일}-프로판-2-올
Figure 112010053432787-pct00206
17% 수율로 밝은 황색 고체로서 수득했다. MS ISP (m/e): 396.3 [(M+H)+]. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.94 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.17 (d, 1H), 6.98 (dd, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.17 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.54 (s, 6H), 1.38 (s, 9H).
실시예 170
2-{2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-6-싸이오펜-2-일-피리미딘-4-일}-프로판-2-올
Figure 112010053432787-pct00207
62% 수율로 밝은 황색 고체로서 수득했다. MS ISP (m/e): 422.2 [(M+H)+]. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.90 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.01 (dd, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.00 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.58 (s, 6H).
실시예 171
2-{2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-5-메틸-피리미딘-4-일}-프로판-2-올
Figure 112010053432787-pct00208
54% 수율로 밝은 황색 고체로서 수득했다. MS ISP (m/e): 354.3 [(M+H)+]. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.22 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.03 (dd, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.30 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.59 (s, 6H).
실시예 172
2-{2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-6-피리딘-2-일-피리미딘-4-일}-프로판-2-올
Figure 112010053432787-pct00209
82% 수율로 밝은 황색 고체로서 수득했다. MS ISP (m/e): 417.3 [(M+H)+]. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.75 (dd, 1H), 8.44 (d, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.87 (td, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.13 (dd, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.29 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.63 (s, 6H).
실시예 173
2-{6-(4-클로로-벤질)-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-피리미딘-4-일}-프로판-2-올
Figure 112010053432787-pct00210
47% 수율로 회색이 도는 백색 고체로서 수득했다. MS ISP (m/e): 464.2 [(M+H)+]. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.67 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.30 (d, 2H), 7.22 (d, 2H), 7.15 (d, 1H), 6.99 (dd, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.94 (br s, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.51 (s, 6H).
실시예 174
2-[2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-4-일]-프로판-2-올
Figure 112010053432787-pct00211
테트라하이드로-퓨란(25mL) 중의 에틸 2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-4-카복실레이트(597mg, 1.2mmol)의 용액에 0℃에서 2분에 걸쳐 테트라하이드로퓨란 중의 메틸마그네슘클로라이드의 3M 용액(1.68mL, 5.04mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반한 후 20℃에서 1.5시간 동안 교반했다. 혼합물을 포화 탄산나트륨 용액(20mL)에 붓고 생성물을 에틸 아세테이트(80mL)로 추출했다. 유기 층을 염수(20mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에 증발시켰다. 잔여 물질을 실리카 겔 상에서 용출액으로서 다이클로로메테인/0-10% 메탄올을 사용한 크로마토그래피에 의해 정제했다. 더 친유성인 부산물(54mg, 실시예 175)에 뒤따라 표제 화합물이 용출되었으며 다이클로로메테인/다이에틸 에터로부터 결정화하여 백색 고체(314mg, 54%)를 수득했다. MS ISP (m/e): 484.4 [(M+H)+]. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.21 (d, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.36 (s, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.10 (dd, 1H), 6.90 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.84 (br s, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.56 (s, 6H).
실시예 175
1-[2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-4-일]-에탄온
Figure 112010053432787-pct00212
실시예 174의 제조에서 부산물로서 10% 수율로 밝은 황색 고체로서 수득했다. MS ISP (m/e): 468.3 [(M+H)+]. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.26 (d, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.79 (d, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.17 (dd, 1H), 6.91 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 2.32 (s, 3H).
실시예 176
3-{2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-피리미딘-4-일}-펜탄-3-올
Figure 112010053432787-pct00213
테트라하이드로퓨란(2.5mL) 중의 2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-피리미딘-4-카복실산 에틸 에스터(46mg, 0.13mmol)의 용액에 0℃에서 1분에 걸쳐 테트라하이드로퓨란 중의 에틸마그네슘브로마이드의 1M 용액(0.43mL, 0.43mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반한 후 20℃에서 1시간 동안 교반했다. 혼합물을 포화 탄산나트륨 용액(5mL)에 붓고 혼합물을 에틸 아세테이트(40mL)로 추출했다. 유기 층을 염수(20mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에 증발시켰다. 잔여 물질을 실리카 겔 상에서 용출액으로서 다이클로로메테인/0-10% 메탄올을 사용한 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(4mg, 9%)을 황색 오일로서 수득했다. MS ISP (m/e): 368.2 [(M+H)+]. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.42 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.06 (dd, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.79 (d, 1H), 4.32 (br s, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.35 (m, 4H), 0.76 (t, 6H).
실시예 177
1-{2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-피리미딘-4-일
Figure 112010053432787-pct00214
실시예 177의 제조에서 부산물로서 3% 수율로 백색 고체로서 수득했다. MS ISP (m/e): 340.2 [(M+H)+]. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.41 (d, 1H), 7.66 (s, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.09 (dd, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.78 (d, 1H), 4.60 (br t, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.6-1.8 (m, 2H), 0.99 (t, 3H).
실시예 178
다이사이클로프로필-{2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-피리미딘-4-일}-메탄올
Figure 112010053432787-pct00215
테트라하이드로퓨란(2.5mL) 중의 2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-피리미딘-4-카복실산 에틸 에스터(46mg, 0.13mmol)의 용액에 0℃에서 1분에 걸쳐 테트로하이드로퓨란 중의 사이클로프로필마그네슘브로마이드의 0.5M 용액(1.02mL, 0.51mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반한 후 20℃에서 1.5시간 동안 교반했다. 혼합물을 포화 탄산나트륨 용액(5mL)에 붓고 혼합물을 에틸 아세테이트(40mL)로 추출했다. 유기 층을 염수(20mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에 증발시켰다. 잔여 물질을 실리카 겔 상에서 용출액으로서 다이클로로메테인/0-10% 메탄올을 사용한 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 밝은 황색 발포체(44mg, 88%)로서 수득했다. MS ISP (m/e): 392.3 [(M+H)+]. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.45 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.08 (dd, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.15 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.14 (m, 2H), 0.70, 0.50, 0.35, 0.25 (4 m, 4 x 2H).
실시예 179
2-[2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-6-(3,4,5-트라이플루오로-페닐)-피리미딘-4-일]-프로판-2-올
Figure 112010053432787-pct00216
a) 에틸 2,4-다이옥소-4-(3,4,5-트라이플루오로-페닐)-뷰티레이트
칼륨 tert.-뷰톡사이드(1.12g, 10.0mmol)를 다이에틸 에터(20mL) 중의 1-(3,4,5-트라이플루오로-페닐)-에탄온(1.74g, 10.0mmol) 및 다이에틸 옥살레이트(1.49mL, 11.0mmol)의 용액에 첨가하고 0℃로 냉각했다. 불균일 혼합물을 15분 동안 0℃에서 교반한 후 15시간 동안 20℃에서 교반했다. 혼합물을 3N 염산(20mL) 및 다이에틸 에터(50mL) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 염수(20mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에 건조시키고 잔여 오일을 다이에틸 에터/헵테인으로부터 결정화하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다.
a) 2-[2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-6-(3,4,5-트라이플루오로-페닐)-피리미딘-4-일]-프로판-2-올
에틸 2,4-다이옥소-4-(3,4,5-트라이플루오로-페닐)-뷰티레이트(274mg, 1.0mmol)를 실시예 139에 기재된 것과 유사한 방식으로 N-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-구아니딘 다이나이트레이트(298mg, 0.80mmol)와 반응시키고, 생성된 생성물을 실시예 165에 기재된 절차와 유사한 방식으로 처리하여 표제 화합물을 밝은 황색 고체(35mg, 9%)로 수득했다. MS ISP (m/e): 470.4 [(M+H)+]. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.81 (m, 2H), 7.78 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.04 (dd, 1H), 6.90 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.76 (br s,1H), 2.31 (s, 3H), 1.61 (s, 6H).
실시예 180
2-{6-(2,4-다이클로로-페닐)-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-피리미딘-4-일}-프로판-2-올
Figure 112010053432787-pct00217
에틸 3-(2,4-다이클로로-페닐)-3-옥소-프로피오네이트(145mg, 0.5mmol)를 실시예 179b)에 기재된 절차와 유사한 방식으로 처리하여 표제 화합물을 밝은 황색 발포체(42mg, 22%)로서 수득했다. MS ISP (m/e): 484.3 [(M+H)+]. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.82 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.53 (d,1H), 7.36 (dd, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.04 (dd, 1H), 6.88 (s, 1H), 3.95 (br s, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.59 (s, 6H).
실시예 181
2-{6-(4-클로로-페닐)-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-피리미딘-4-일}-프로판-2-올
Figure 112010053432787-pct00218
에틸 3-(4-클로로-페닐)-3-옥소-프로피오네이트(127mg, 0.5mmol)를 실시예 179b)에 기재된 절차와 유사한 방식으로 처리하여 표제 화합물을 밝은 황색 발포체(42mg, 13%)로서 수득했다. MS ISP (m/e): 450.2 [(M+H)+]. )+]. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.05 (d, 2H), 7.84 (d, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.06 (dd, 1H), 6.89 (s, 1H), 3.94 (br s, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.61 (s, 6H).
실시예 182
2-{6-(2-클로로-페닐)-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-피리미딘-4-일}-프로판-2-올
Figure 112010053432787-pct00219
에틸 3-(2-클로로-페닐)-3-옥소-프로피오네이트(127mg, 0.5mmol)를 실시예 179b)에 기재된 절차와 유사한 방식으로 처리하여 표제 화합물을 밝은 황색 발포체(33mg, 18%)로서 수득했다. MS ISP (m/e): 450.2 [(M+H)+]. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.88 (d, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.04 (dd, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.08 (br s, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.60 (s, 6H).
실시예 183
2-{2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴나졸린-4-일}-프로판-2-올
Figure 112010053432787-pct00220
에틸 옥소-(2-옥소-사이클로헥실)-아세테이트(198mg, 1.0mmol)를 실시예 179b)에 기재된 절차와 유사한 방식으로 처리하여 표제 화합물을 밝은 황색 발포체(15mg, 5%)로서 수득했다. MS ISP (m/e): 394.2 [(M+H)+]. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.67 (d, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.00 (dd, 1H), 6.88 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.75-2.95 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 1.75-1.95 (m, 4H), 1.58 (s, 6H).
실시예 184
(4-벤질-6-메틸-피리미딘-2-일)-[3-플루오로-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
Figure 112010053432787-pct00221
실시예 43 b)에 기재된 절차를 유사한 방식으로 이용하여 4-벤질-2-클로로-6-메틸-피리미딘(100mg, 0.46mmol) 및 3-플루오로-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아민(88mg, 0.57mmol)으로부터 표제 화합물을 제조했다. 컬럼 크로마토그래피(15g 실리카, 다이클로로메테인 + 3.7% 메탄올 v/v)로 표제 화합물(148mg, 86%)을 백색 고체로서 수득했다. MS ISP (m/e): 374.4 [(M+H)+]. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.98 (dd, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.26 (m, 8H), 6.92 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 3.98 (s, 2H), 2.38 8s, 3H), 2.31 (s, 3H). Mp 155 - 158℃.
실시예 185
(6-에톡시-피리딘-2-일)-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
Figure 112010053432787-pct00222
에탄올(112 uL, 0.3mmol) 중의 (6-클로로-피리딘-2-일)-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민(63mg, 0.2mmol) 및 21% 나트륨 에탄올레이트 용액의 용액을 200℃로 30분 동안 마이크로파 오븐 내에서 가열했다. 동일량의 나트륨 에탄올레이트 용액을 첨가하고 반응물을 다시 200℃로 30분 동안 마이크로파 오븐 내에서 가열했다. 물을 첨가하고 반응물을 에틸 아세테이트로 2회 추출했다. 합쳐진 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 상에서 용출액으로서 다이클로로메테인/메탄올(19:1 v/v)을 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 밝은 갈색 고체(25mg, 39%)로서 수득했다. MS ISP (m/e): 325.2 (100) [(M+H)+]. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.64 (s, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.37 (d, 1H), 6.24 (d, 1H), 4.35 (q, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.41 (t, 3H).
실시예 186
N-(4-플루오로-페닐)-N'-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-피리딘-2,6-다이아민
Figure 112010053432787-pct00223
a) (6-클로로-피리딘-2-일)-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
실시예 62와 유사하게 3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아민 및 2,6-다이클로로피리딘으로부터 제조했다. 표제 화합물을 황색 고체(수율=60%)로서 수득했다. MS ISP (m/e): 315.1 & 317.1 (100 & 37) [(M+H)+]. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.63 (s, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 6.95-6.80 (m, 2H), 6.82 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.64 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.30 (s, 3H).
b) N-(4-플루오로-페닐)-N'-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-피리딘-2,6-다이아민
실시예 62와 유사하게 4-플루오로아닐린 및 (6-클로로-피리딘-2-일)-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민으로부터 제조했다. 표제 화합물을 무색 발포체(수율=17%)로서 수득했다. MS ISP (m/e): 390.4 (100) [(M+H)+]. 1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.02 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.60-7.50 (m, 2H), 7.45-7.35 (m, 2H), 7.24 (dxd, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.07 (t, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.24 (qa, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.15 (s, 3H).
실시예 187
N-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-N'-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피리딘-2,6-다이아민
Figure 112010053432787-pct00224
실시예 62와 유사하게 4-(트라이플루오로메톡시)아닐린 및 (6-클로로-피리딘-2-일)-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민으로부터 제조했다. 표제 화합물을 갈색을 띤 고체(수율=10%)로서 수득했다. MS ISP (m/e): 456.3 (100) [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.63 (s, 1H), 7.45-7.35 (m, 3H), 7.20-7.10 (m, 3H), 6.94 (dxd, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 6.34 (dxd, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.30 (s, 3H).
실시예 188
N-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-N'-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-피리딘-2,6-다이아민
Figure 112010053432787-pct00225
실시예 62와 유사하게 3-(트라이플루오로메톡시)아닐린 및 (6-클로로-피리딘-2-일)-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민으로부터 제조했다. 표제 화합물을 갈색을 띤 고체(수율=3%)로서 수득했다. MS ISP (m/e): 456.3 (100) [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.63 (s, 1H), 7.45-7.35 (m, 3H), 7.20-7.10 (m, 2H), 6.96 (dxd, 1H), 6.90-6.80 (m 2H), 6.43 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.35 (dxd, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.30 (s, 3H).
실시예 189
N-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-N'-(4-펜타플루오로설판일-페닐)-피리딘-2,6-다이아민
Figure 112010053432787-pct00226
실시예 62와 유사하게 4-아미노설퍼펜타플루오라이드 및 (6-클로로-피리딘-2-일)-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민으로부터 제조했다. 표제 화합물을 무색 고체(수율=44%)로서 수득했다. MS ISP (m/e): 498.3 (100) [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.70-7.60 (m, 3H), 7.55-7.40 (m, 3H), 7.20-7.10 (m, 2H), 6.57 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.42 (d, 1H), 6.37 (d, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.30 (s, 3H).
실시예 190
N-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐)]-N'-(3-설퍼펜타플루오라이드-페닐)-피리딘-2,6-다이아민
Figure 112010053432787-pct00227
실시예 62와 유사하게 3-아미노설퍼펜타플루오라이드 및 (6-클로로-피리딘-2-일)-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민으로부터 제조했다. 표제 화합물을 약간 오렌지색의 고체(수율=30%)로서 수득했다. MS ISP (m/e): 498.1 (100) [(M+H)+]. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.84 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.60-7.50 (m, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.40-7.30 (m, 2H), 7.20-7.10 (m, 2H), 6.95 (dxd, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 6.39 (d, 1H), 6.30 (d, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.30 (s, 3H).
실시예 191
N-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-N'-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2,6-다이아민
Figure 112010053432787-pct00228
실시예 62와 유사하게 3-트라이플루오로메틸아닐린 및 (6-클로로-피리딘-2-일)-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민으로부터 제조했다. 표제 화합물을 갈색을 띤 고체(수율=48%)로서 수득했다. MS ISP (m/e): 440.3 (100) [(M+H)+]. 1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.24 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.55-7.40 (m, 2H), 7.36 (d, 1H), 7.25-7.10 (m, 3H), 7.00 (s, 1H), 6.32 (t, 2H), 3.54 (s, 3H), 2.15 (s, 3H).
실시예 192
N-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-N'-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2,6-다이아민
Figure 112010053432787-pct00229
실시예 62와 유사하게 4-트라이플루오로메틸아닐린 및 (6-클로로-피리딘-2-일)-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민으로부터 제조했다. 표제 화합물을 갈색을 띤 고체(수율=18%)로서 수득했다. MS ISN (m/e): 438.4 (100) [(M-H)-]. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.64 (s, 1H), 7.60-7.45 (m, 4H), 7.44 (d, 1H), 7.20-7.10 (m, 2H), 6.95 (dxd, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 6,46 (s, 1H), 6.39 (t, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.31 (s, 3H).
실시예 193
N-(3-플루오로-페닐)-N'-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-피리딘-2,6-다이아민
Figure 112010053432787-pct00230
실시예 62와 유사하게 3-플루오로아닐린 및 (6-클로로-피리딘-2-일)-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민으로부터 제조했다. 표제 화합물을 갈색을 띤 고체(수율=24%)로서 수득했다. MS ISP (m/e): 390.3 (100) [(M+H)+]. 1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.10 (s very broad, 2H), 7.70-7.50 (m, 2H), 7.45 (t, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.30-7.10 (m, 4H), 7.02 (s, 1H), 6.63 (t broad, 1H), 6.30 (t, 2H), 3.62 (s, 3H), 2.14 (s broad, 3H).
실시예 194
N-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-N'-메틸-N'-페닐-피리딘-2,6-다이아민
Figure 112010053432787-pct00231
실시예 62와 유사하게 N-메틸아닐린 및 (6-클로로-피리딘-2-일)-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민으로부터 제조했다. 표제 화합물을 갈색을 띤 고체(수율=16%)로서 수득했다. MS ISP (m/e): 386.2 (100) [(M+H)+]. 1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.06 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.50-7.35 (m, 3H), 7.35-7.15 (m, 4H), 7.09 (, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.19 (d, 1H), 5.95 (d, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 2.14 (s, 3H).
실시예 195
N-벤질-N'-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-피리딘-2,6-다이아민
Figure 112010053432787-pct00232
실시예 62와 유사하게 벤질아민 및 (6-클로로-피리딘-2-일)-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민으로부터 제조했다. 표제 화합물을 갈색 고체(수율=11%)로서 수득했다. MS ISP (m/e): 386.2 (100) [(M+H)+]. 1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 8.88 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.35-7.25 (m, 3H), 7.35-7.10 (m, 4H), 7.06 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.90 (t, 1H), 6.00 (d, 1H), 5.95 (d, 1H), 4.54 (d, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.13 (s, 3H).
실시예 196
N-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-N'-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-4-트라이플루오로메틸-피리딘-2,6-다이아민
Figure 112010053432787-pct00233
a) (6-클로로-4-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
실시예 62와 유사하게 3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아민 및 2,6-다이클로로-4-트라이플루오로메틸-피리딘으로부터 제조했다. 표제 화합물을 누르스름한 고체(수율=30%)로서 수득했다. MS ISP (m/e): 383.1 (39) [(M+H)+]. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.67 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.965-6.85 (m, 3H), 3.87 (s, 3H), 2.31 (s, 3H).
b) N-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-N'-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-4-트라이플루오로메틸-피리딘-2,6-다이아민
실시예 62와 유사하게 4-(트라이플루오로메톡시)아닐린 및 (6-클로로-4-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민으로부터 제조했다. 표제 화합물을 누르스름한 고체(수율=33%)로서 수득했다. MS ISP (m/e): 524.2 (100) [(M+H)+]. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.65 (d, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.19 (d, 2H), 7.13 (d, 1H), 6.97 (dxd, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.31 (s, 3H).
실시예 197
N-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-N'-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-4-트라이플루오로메틸-피리딘-2,6-다이아민
Figure 112010053432787-pct00234
실시예 62와 유사하게 3-(트라이플루오로메톡시)아닐린 및 (6-클로로-4-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민으로부터 제조했다. 표제 화합물을 누르스름한 고체(수율=63%)로서 수득했다. MS ISP (m/e): 524.3 (100) [(M+H)+]. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.65 (d, 1H), 7.42 (s broad, 1H), 7.35-7.25 (m, 2H), 7.19 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.00 (dxd, 1H), 6.95-6.85 (m, 2H), 6.77 (d, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.30 (s, 3H).
실시예 198
N-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-4-트라이플루오로메틸-N'-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2,6-다이아민
Figure 112010053432787-pct00235
실시예 62와 유사하게 4-트라이플루오로메틸아닐린 및 (6-클로로-4-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민으로부터 제조했다. 표제 화합물을 누르스름한 고체(수율=61%)로서 수득했다. MS ISP (m/e): 508.2 (100) [(M+H)+]. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.65 (d, 1H), 7.65-7.45 (AA’BB’-System, 4H), 7.21 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 6.98 (dxd, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.31 (s, 3H).
실시예 199
N-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-4-트라이플루오로메틸-N'-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2,6-다이아민
Figure 112010053432787-pct00236
실시예 62와 유사하게 3-트라이플루오로메틸아닐린 및 (6-클로로-4-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민으로부터 제조했다. 표제 화합물을 누르스름한 고체(수율=60%)로서 수득했다. MS ISP (m/e): 508.2 (100) [(M+H)+]. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.74 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.00 (dxd, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.44 (s, 1H9, 3.70 (s, 3H), 3.31 (s, 3H).
실시예 200
N-(4-설퍼펜타플루오라이드-페닐)-N'-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-4-트라이플루오로메틸-피리딘-2,6-다이아민
Figure 112010053432787-pct00237
실시예 62와 유사하게 4-아미노설퍼펜타플루오라이드 및 (6-클로로-4-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민으로부터 제조했다. 표제 화합물을 누르스름한 고체(수율=43%)로서 수득했다. MS ISP (m/e): 566.2 (100) [(M+H)+]. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.69 (s, 1H), 7.66 (s, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.20 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.97 (dxd, 1H), 6.90 (s, 1H), 6. 87 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 6. 51 (s, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.31 (s, 3H).
실시예 201
N,N'-비스-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-4-트라이플루오로메틸-피리딘-2,6-다이아민
Figure 112010053432787-pct00238
실시예 62와 유사하게 3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아민 및 (6-클로로-4-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민으로부터 제조했다. 표제 화합물을 누르스름한 고체(수율=18%)로서 수득했다. MS ISP (m/e): 550.4 (100) [(M+H)+]. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.63 (d, 2H), 7.24 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 6.88 (s, 2H), 6.66 (s, 2H), 6.50 (s, 2H), 3.73 (s, 6H), 2.30 (s, 6H).
실시예 202
[2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐아미노)-피리딘-4-일]-메탄올
Figure 112010053432787-pct00239
a) 4-(tert-뷰틸-다이메틸-실란일옥시메틸)-2,6-다이클로로-피리딘
N,N-다이메틸폼아마이드 1mL 중의 2,6-다이클로로피리딘-4-메탄올(150mg, 0.84mmol), tert-뷰틸-클로로-다이메틸-실레인(152mg, 1.01mmol) 및 이미다졸(143mg, 2.01mmol)의 용액을 밤새 20℃에서 교반했다. 반응 혼합물을 회전 증발기에서 농축하고, 물을 첨가하고 슬러리를 에틸 아세테이트로 추출했다. 아미노-개질된 실리카 겔(MerckHPTLC 실리카 겔 60 NH2F254S) 상에서 헵테인/에틸아세테이트(구배 0 내지 50% 에틸 아세테이트)를 사용한 크로마토그래피로 순수 표제 화합물을 무색 고체(160mg, 65%)로서 수득했다. MS ISP (m/e): 292.1 & 294.0 (100 & 97) [(M+H)+]. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.21 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 0.95 (s, 9H), 0.12 (6H).
b) [4-(tert-뷰틸-다이메틸-실란일옥시메틸)-6-클로로-피리딘-2-일]-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
실시예 62와 유사하게 3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아민 및 4-(tert-뷰틸-다이메틸-실란일옥시메틸)-2,6-다이클로로-피리딘으로부터 제조했다. 표제 화합물을 누르스름한 고체(수율=31%)로서 수득했다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.64 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 6.95-6.85 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.68 (s broad, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 0.94 (s, 9H), 0.11 (s, 6H).
c) 4-(tert-뷰틸-다이메틸-실란일옥시메틸)-N-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-N'-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피리딘-2,6-다이아민
실시예 62와 유사하게 4-(트라이플루오로메톡시)아닐린 및 [4-(tert-뷰틸-다이메틸-실란일옥시메틸)-6-클로로-피리딘-2-일]-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민으로부터 제조했다. 표제 화합물을 갈색을 띠는 검(수율=56%)으로서 수득했다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.63 (s, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.20-7.10 (m, 4H), 6.96 (dxd, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.35-6.25 (m, 3H), 4.62 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 0.93 (s, 9H), 0.10 (s, 6H).
d) [2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐아미노)-피리딘-4-일]-메탄올
4-(tert-뷰틸-다이메틸-실란일옥시메틸)-N-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-N'-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피리딘-2,6-다이아민(50mg, 0.083mmol)을 테트라하이드로퓨란 1mL에 용해시키고 테트라뷰틸 암모늄 플루오라이드(44mg, 0.17mmol)를 첨가했다. 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하고, 회전 증발기에서 농축하고 물로 희석했다. 에틸 아세테이트로 추출하고 아미노-개질된 실리카 겔(MerckHPTLC 실리카 겔 60 NH2F254S) 상에서 에틸 아세테이트/메탄올(구배 0 내지 2% 메탄올)을 사용한 크로마토그래피에 의해 정제하여 순수 표제 화합물을 누르스름한 고체(5mg, 10%)로서 수득했다. MS ISP (m/e): 486.2 (100) [(M+H)+]. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.58 (s, 1H), 7.41 (d, 2H), 7.19 (d, 1H), 7.20-7.05 (m, 3H), 6.97 (dxd, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.78 (s broad, 1H), 6.67 (s broad, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.28 (s, 3H).
실시예 203
{1-[4-(4-벤질-6-메틸-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-1H-이미다졸-4-일}-메탄올
Figure 112010053432787-pct00240
다이옥세인(4mL) 및 N,N-다이메틸아세트아마이드(1mL) 중의 4-벤질-2-클로로-6-메틸-피리미딘(86mg, 0.39mmol), 1-(4-아미노-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올(75mg, 0.39mmol, Europ. J. Med. Chem. 19 (3), 285-7 (1984), CAS 94128-93-5) 및 탄산칼륨(1.10g, 7.86mmol)의 혼합물을 질소로 탈가스시켰다. 팔라듐(II) 아세테이트(3.6mg, 0.016mmol) 및 2-(다이사이클로헥실포스피노)바이페닐(12mg, 0.031mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 마이크로파 오븐 내에서 200℃에서 25분 동안 조사시켰다. [1-(4-아미노-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올(43mg, 0.19mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 마이크로파 오븐 내에서 200℃에서 또 다른 25분 동안 조사시켰다. 반응 혼합물을 여과하고; 여액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 진공중에서 농축했다. 실리카 상에서 다이클로로메테인/메탄올(14:1 v/v)로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 밝은 황색 점성 오일(19mg, 13%)로서 수득했다. MS ISP (m/e): 372.2 [(M+H)+].
실시예 204
{1-[4-(4-벤질-6-메틸-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-1H-이미다졸-2-일}-메탄올
Figure 112010053432787-pct00241
다이옥세인(4mL) 및 N,N-다이메틸아세트아마이드(1mL) 중의 4-벤질-2-클로로-6-메틸-피리미딘(104mg, 0.48mmol), 1-(4-아미노-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-메탄올(90mg, 0.48mmol) 및 탄산칼륨(1.33g, 9.5mmol)을 질소로 탈가스시켰다. 팔라듐(II) 아세테이트(4.3mg, 0.019mmol) 및 2-다이사이클로헥실포스피노)바이-페닐(13.6mg, 0.038mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 마이크로파 오븐 내에서 200℃에서 30분 동안 조사시켰다. [1-(4-아미노-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올(43mg, 0.19mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 마이크로파 오븐 내에서 200℃에서 또 다른 25분 동안 조사시켰다. 반응 혼합물을 여과하고; 여액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 진공중에서 농축했다. 실리카 상에서 다이클로로메테인/메탄올(14:1 v/v)로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 밝은 황색 고체(93mg, 52%)로서 수득했다. MS ISP (m/e): 372.2 [(M+H)+]. Mp 95-98℃.
실시예 205
(4-벤질-6-메틸-피리미딘-2-일)-[3-메톡시-4-(3-메틸-[1,2,4]트라이아졸-1-일)-페닐]-아민
Figure 112010053432787-pct00242
a) 1-(2-메톡시-4-나이트로-페닐)-3-메틸-1H-[1,2,4]트라이아졸
다이메틸 설폭사이드(5ML) 중의 2-클로로-5-나이트로아니솔(1.0g, 5.2mmol), 3-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸(1.74g, 20.9mmol) 및 수산화칼륨(0.44g, 7.8mmol)의 용액을 80℃로 질소 분위기하에 2일 동안 가열했다. 물 및 1M 염화수소 수용액을 첨가하고 반응물을 45분 동안 교반했다. 침전물을 여과 제거하고, 물로 세척하고, 다이클로로메테인에 용해시켰다. 수성 층을 다이클로로메테인으로 2회 추출했다. 합쳐진 유기 층을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔사를 아세토나이트릴/물(0.1% 폼산)을 사용하는 역상 예비 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(77mg, 6%)로서 수득했다. MS ISP (m/e): 235.2 (100) [(M+H)+].1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.88 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.96 - 8.02 (m, 2H), 4.10 (s, 3H), 2.51 (s, 3H).
b) 3-메톡시-4-(3-메틸-[1,2,4]트라이아졸-1-일)-페닐아민
1-(2-메톡시-4-나이트로-페닐)-3-메틸-1H-[1,2,4]트라이아졸(77mg, 0.33mmol)을 메탄올 (5mL)에 용해시켰다. 플라스크를 진공으로 만들고 질소로 플러슁했다. 이 절차를 2회 반복했다. 10% 목탄상 팔라듐(8mg)을 첨가했다. 반응물을 실온 에서 수소 분위기하에 밤새 교반하고, 여과하고 여액을 감압하에 증발시켜 표제 화합물을 갈색 고체(67mg, 약 100%)로서 수득했다. MS ISP (m/e): 205.2 (100) [(M+H)+].1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.35 (s, 1H), 7.37 (d, 1H), 6.32 - 6.35 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.47 (s, 3H).
c) (4-벤질-6-메틸-피리미딘-2-일)-[3-메톡시-4-(3-메틸-[1,2,4]트라이아졸-1-일)-페닐]-아민
팔라듐(II) 아세테이트(5.9mg, 0.026mmol) 및 2-(다이사이클로헥실포스피노)바이페닐(19mg, 0.052mmol)을 질소 분위기하에 다이옥세인(2mL)에 용해시켰다. 반응물을 25분 동안 20℃에서 교반했다. 나트륨 tert.-뷰틸레이트(48mg, 0.49mmol), 다이옥세인(1.5mL)에 용해된 3-메톡시-4-(3-메틸-[1,2,4]트라이아졸-1-일)-페닐아민(67mg, 0.33mmol) 및 4-벤질-2-클로로-6-메틸-피리미딘(79mg, 0.36mmol)을 첨가했다. 반응물을 30분 동안 200℃로 마이크로파 오븐 내에서 3회 가열했다. 물을 첨가하고 반응물을 에틸 아세테이트로 2회 추출했다. 합쳐진 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 상에서 용출액으로서 메틸렌클로라이드/메탄올(19:1 v/v)을 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 검(38mg, 30%)으로서 수득했다. MS ISP (m/e): 387.3 (100) [(M+H)+].1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.49 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.26 - 7.33 (m, 5H), 6.98 (d, 1H), 6.51 (s, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.37 (s, 3H).
실시예 206
(4-벤질-6-메틸-피리미딘-2-일)-[3-플루오로-4-(3-메틸-[1,2,4]트라이아졸-1-일)-페닐]-아민
Figure 112010053432787-pct00243
a) 1-(2-플루오로-4-나이트로-페닐)-3-메틸-1H-[1,2,4]트라이아졸
1 다이메틸 설폭사이드(5.mL) 중의 3,4-다이플루오로나이트로벤젠(514mg, 3.23mmol), 3-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸(325mg, 3.72mmol) 및 인산일수소칼륨 3수화물(1.49g, 6.46mmol)을 6시간 동안 70℃에서 교반했다. 혼합물을 진공중에서 농축하고; 잔사를 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 3회 추출했다. 합쳐진 유기 층을 물로 4회 세척하고, 염수로 2회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피(30g 실리카, 헵테인/에틸 아세테이트 1:1 v/v)로 표제 화합물(261mg, 36%)을 백색 결정으로서 수득했다. MS ISP (m/e): 223.3[(M+H)+]. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.72 (d, 1H), 8.20 (m, 3H), 2.52 (s, 3H). Mp 105-107℃.
b) 3-플루오로-4-(3-메틸-[1,2,4]트라이아졸-1-일)-페닐아민
1-(2-플루오로-4-나이트로-페닐)-3-메틸-1H-[1,2,4]트라이아졸(250mg, 1.13mmol)을 테트라하이드로퓨란(6mL) 및 트라이에틸아민(5mL)에 용해시키고 2시간 동안 10% 탄소상 팔라듐(55mg)과 함께 수소 1.5bar하에 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고 용매를 감압하에 제거하여 표제 화합물(159mg, 73%)을 황색 고체로서 수득했다. MS ISP (m/e): 193.3 [(M+H)+]. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.31 (d, 1H), 7.45 (dd, 1H), 6.51 (m, 2H), 3.94 (s broad, 2H), 2.48 (s, 3H). Mp 122-125℃.
c) (4-벤질-6-메틸-피리미딘-2-일)-[3-플루오로-4-(3-메틸-[1,2,4]트라이아졸-1-일)-페닐]-아민
팔라듐(II) 아세테이트(5mg, 0.022mmol) 및 2-(다이사이클로헥실포스피노)바이페닐(16mg, 0.08mmol)을 다이옥세인(1.5mL) 중에서 교반하면서 그 용액을 통해 질소를 기포발생시켰다. 다이옥세인(5mL) 및 N,N-다이메틸아세트아마이드(1.5mL) 중의 4-벤질-2-클로로-6-메틸-피리미딘(120mg, 0.55mmol), 3-플루오로-4-(3-메틸-[1,2,4]트라이아졸-1-일)-페닐아민(105mg, 0.55mmol) 및 탄산칼륨(1.53g, 10.9mmol)의 혼합물을 질소로 탈가스시키고, 상기 제조된 촉매 용액을 첨가하고 반응 혼합물을 마이크로파 오븐 내에서 200℃에서 20분 동안 조사시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시키고; 물 층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고 합쳐진 유기 상을 물로 3회 세척하고, 염수로 1회 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 용매를 진공중에서 제거했다. 밝은 갈색 고체를 헵테인/에틸 아세테이트(9:1 v/v, 6mL) 중에서 저작함으로써 정제하여 표제 화합물을 베이지색 고체(140mg, 68%)로서 수득했다. MS ISP (m/e): 375.2 [(M+H)+]. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.43 (d, 1H), 8.98 (dd, 1H), 8.66 (dd, 1H), 7.30 (m, 5H), 7.18 (m, 2H), 6.54 (s, 1H), 3.98 (s, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.38 (s, 3H). Mp 183-185℃.
실시예 207
(4-벤질-6-메틸-피리미딘-2-일)-[3-플루오로-4-(5-메틸-[1,2,4]트라이아졸-1-일)-페닐]-아민
Figure 112010053432787-pct00244
a) 1-(2-플루오로-4-나이트로-페닐)-5-메틸-1H-[1,2,4]트라이아졸
다이메틸 설폭사이드(1.5.mL) 중의 3,4-다이플루오로나이트로벤젠(514mg, 3.23mmol), 3-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸(325mg, 3.72mmol) 및 인산일수소칼륨 3수화물(1.49g, 6.46mmol)을 6시간 동안 70℃에서 교반했다. 혼합물을 진공중에서 농축하고; 잔사를 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 3회 추출했다. 합쳐진 유기 층을 물로 4회 세척하고, 염수로 2회 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피(30g 실리카, 헵테인/에틸 아세테이트 1:1 v/v)로 표제 화합물(160mg, 22%)을 백색 결정으로서 수득했다. MS ISP (m/e): 223.2[(M+H)+]. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.22 (m, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.74 (dd, 1H), 2.48 (d, 3H). Mp 56-58℃.
b) 3-플루오로-4-(5-메틸-[1,2,4]트라이아졸-1-일)-페닐아민
1-(2-플루오로-4-나이트로-페닐)-5-메틸-1H-[1,2,4]트라이아졸(120mg, 0.54mmol)을 테트라하이드로퓨란(6mL) 및 트라이에틸아민(10mL)에 용해시키고 4시간 동안 10% 탄소상 팔라듐(50mg)과 함께 수소 3bar하에서 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고 용매를 진공중에서 제거하여 표제 화합물(78mg, 75%)을 황색 고체로서 수득했다. MS ISP (m/e): 193.3 [(M+H)+]. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.93 (s, 1H), 7.16 (dd, 1H), 6.51 (m, 2H), 4.03 (s broad, 2H), 2.38 (s, 3H). Mp 106-108℃.
c) (4-벤질-6-메틸-피리미딘-2-일)-[3-플루오로-4-(5-메틸-[1,2,4]트라이아졸-1-일)-페닐]-아민
실시예 206 c)에 기재된 절차를 유사한 방식으로 이용하여 4-벤질-2-클로로-6-메틸-피리미딘(86mg, 0.54mmol) 및 3-플루오로-4-(5-메틸-[1,2,4]트라이아졸-1-일)-페닐아민(75mg, 0.39mmol)으로부터 표제 화합물을 제조했다. 컬럼 크로마토그래피(15g 실리카, 다이클로로메테인+3.5%메탄올 v/v)로 표제 화합물을 밝은 황색 왁스상 고체(100mg, 68%)로서 수득했다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.07 (dd, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.27 (m, 7H), 6.56 (s,1H), 4.00 (s, 2H), 2.42 (d, 3H), 2.39 (s, 3H). MS ISP (m/e): 375.2 [(M+H)+].
실시예 208
(4-벤질-6-메틸-피리미딘-2-일)-[4-(2-메틸-옥사졸-5-일)-페닐]-아민
Figure 112010053432787-pct00245
팔라듐(II) 아세테이트(9.3mg, 0.041mmol) 및 2-(다이사이클로헥실포스피노)바이페닐(30mg, 0.083mmol)을 다이옥세인(1.5mL) 중에서 15분 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반했다. 나트륨 tert.-뷰틸레이트(76mg, 0.78mmol), 다이옥세인(0.7mL)에 용해된 4-(2-메틸-옥사졸-5-일)페닐아민(90mg, 0.52mmol, CAS 89260-50-4) 및 4-벤질-2-클로로-6-메틸-피리미딘(124mg, 0.57mmol)을 첨가했다. 반응물을 30분 동안 200℃로 마이크로파 오븐 내에서 가열했다. 물을 첨가하고 반응물을 에틸 아세테이트로 2회 추출했다. 합쳐진 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 상에서 용출액으로서 다이클로로메테인 및 이후 메틸렌클로라이드/메탄올(19:1 v/v)을 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(112mg, 61%)로서 수득했다. MS ISP (m/e): 357.2 (100) [(M+H)+]. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.69 (d, 2H), 7.53 (d, 2H), 7.26 - 7.35 (m, 4H), 7.11 - 7.12 (m, 2H), 6.45 (s, 1H), 3.97 (s, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.36 (s, 3H).
실시예 209
(4-벤질-6-메틸-피리미딘-2-일)-[3-메톡시-4-(2-메틸-싸이아졸-5-일)-페닐]-아민
Figure 112010053432787-pct00246
a) 5-(2-메톡시-4-나이트로-페닐)-2-메틸-싸이아졸
마이크로파 유리병 속에서 N,N-다이메틸아세트아마이드(12mL) 중의 2-브로모-5-나이트로아니솔(800mg, 3.38mmol), 칼륨 아세테이트(503mg, 5.07mmol) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)-팔라듐(0)(197mg, 0.17mmol)의 혼합물을 아르곤으로 플러슁하면서 2-메틸싸이아졸(1.71g, 16.9mmol)을 첨가했다. 관을 밀봉하고 혼합물을 30분 동안 160℃에서 2회 조사시켰다. 적갈색 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시켰다. 물 층을 에틸 아세테이트로 재추출했다. 합쳐진 유기 상을 물로 3회 세척하고, 염수로 1회 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 증발 건조시켰다. 컬럼 크로마토그래피(70g 실리카, 헵테인/에틸 아세테이트 7:3 v/v)로 표제 화합물(360mg, 42%)을 황색 고체로서 수득했다. MS ISP (m/e): 251.1 [(M+H)+]. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.15 (s, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 4.05 (s, 3H), 2.76 (s, 3H). Mp 114-117℃.
b) 3-메톡시-4-(2-메틸-싸이아졸-5-일)-페닐아민
에탄올(21mL) 중의 5-(2-메톡시-4-나이트로-페닐)-2-메틸-싸이아졸(330mg, 1.32mmol) 및 무수 염화주석(II)(1.28g, 6.6mmol)의 현탁액을 1시간 동안 환류 교반했다. 황색 용액을 증발시키고 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 이 용액을 2N 수산화나트륨 수용액으로 2회 세척하고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 증발 건조시켜 표제 화합물(266mg, 91%)을 오렌지색 고체로서 수득했다. MS ISP (m/e): 221.2 [(M+H)+]. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.81 (s, 1H), 7.33 (d, 1H), 6.31 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.83 (m, 2H), 2.69 (s, 3H). Mp 125-129℃.
c) (4-벤질-6-메틸-피리미딘-2-일)-[3-메톡시-4-(2-메틸-싸이아졸-5-일)-페닐]-아민
실시예 206c)에 기재된 절차를 유사한 방식으로 이용하여 4-벤질-2-클로로-6-메틸-피리미딘(130mg, 0.59mmol) 및 3-메톡시-4-(2-메틸-싸이아졸-5-일)-페닐아민(131mg, 0.59mmol)으로부터 표제 화합물을 제조했다. 컬럼 크로마토그래피(20g 실리카, 헵테인/에틸 아세테이트 1:1 v/v)로 표제 화합물을 회색이 도는 백색 고체(165mg, 69%)로서 수득했다. MS ISP (m/e): 403.2 [(M+H)+]. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.90 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.29 (m, 5H), 7.14 (s, 1H), 6.98 (dd, 1H), 6.48 (s, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 2.37(s, 3H). Mp 138 - 141℃.
실시예 210
(4-벤질-6-메틸-피리미딘-2-일)-[4-(2,4-다이메틸-싸이아졸-5-일)-3-메톡시-페닐]-아민
Figure 112010053432787-pct00247
a) 5-(2-메톡시-4-나이트로-페닐)-2,4-다이메틸-싸이아졸
마이크로파 유리병 속에서 N,N-다이메틸아세트아마이드(8mL) 중의 2-브로모-5-나이트로아니솔(600mg, 2.53mmol), 칼륨 아세테이트(377mg, 3.80mmol) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)-팔라듐(0)(148mg, 0.13mmol)의 혼합물을 질소로 플러슁하면서 2,4-다이메틸싸이아졸(1.47g, 12.6mmol)을 첨가했다. 관을 밀봉하고 혼합물을 30분 동안 170℃에서 조사시켰다. 적갈색 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 재추출했다. 합쳐진 유기 상을 물로 세척하고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 용매를 증발 건조시켰다. 컬럼 크로마토그래피(40g 실리카, 헵테인/에틸 아세테이트 7/3)로 표제 화합물(415mg, 62%)을 황색 고체로서 수득했다. MS ISP (m/e): 265.1 [(M+H)+]. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.90 (dd, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 2.35 (s, 3H). Mp 123 - 125℃.
b) 4-(2,4-다이메틸-싸이아졸-5-일)-3-메톡시-페닐아민
에탄올(25mL) 중의 5-(2-메톡시-4-나이트로-페닐)-2,4-다이메틸-싸이아졸(415mg,1.57mmol) 및 무수 염화주석(II)(1.52g, 7.85mmol)의 현탁액을 3시간 동안 환류 교반했다. 황색 용액을 증발시키고 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 이 용액을 1N 수산화나트륨 수용액으로 세척하고, 물로 2회 세척하고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 용매를 증발 건조시켰다. 컬럼 크로마토그래피(50g 실리카, 헵테인/에틸 아세테이트 30 -60% v/v)로 표제 화합물(276mg, 75%)을 연황색 고체로서 수득했다. MS ISP (m/e): 235.2 [(M+H)+]. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.04 (d, 1H), 6.31 (m, 2H), 3.80 (s broad, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.29 (s, 3H). Mp 112 - 115℃.
c) (4-벤질-6-메틸-피리미딘-2-일)-[4-(2,4-다이메틸-싸이아졸-5-일)-3-메톡시-페닐]-아민
실시예 206 c)에 기재된 절차를 유사한 방식으로 이용하여 4-벤질-2-클로로-6-메틸-피리미딘(130mg, 0.59mmol) 및 4-(2,4-다이메틸-싸이아졸-5-일)-3-메톡시-페닐아민(139mg, 0.49mmol)으로부터 표제 화합물을 제조했다. 컬럼 크로마토그래피(20g 실리카, 다이클로로메테인/에틸 아세테이트 1/1 v/v)로 표제 화합물(193mg, 78%)을 밝은 황색 왁스상 고체로서 수득했다. MS ISP (m/e): 417.2 [(M+H)+]. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.78 (d, 1H), 7.29 (m, 5H), 7.17 (d, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.99 (dd, 1H), 6.48 (s, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.32 (s, 3H).
실시예 211
(4-벤질-6-메틸-피리미딘-2-일)-[3-메톡시-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-페닐]-아민
Figure 112010053432787-pct00248
a) 2-(2-메톡시-4-나이트로-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란
다이옥세인(75mL) 중의 4-브로모-5-나이트로아니솔(5.0g, 21.2mmol), 비스(피나콜라토)다이보론(8.21g, 31.7mmol) 및 칼륨 아세테이트(6.28g, 63.3mmol, 100℃에서 고진공 건조)의 혼합물을 5분 동안 질소로 퍼징했다. 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II)클로라이드(1.48g, 2.11mmol)를 첨가하고 혼합물을 18시간 동안 100℃로 질소 분위기하에 가열했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 용매를 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피(330g 실리카, 헵테인/에틸 아세테이트 5 - 60%)로 표제 화합물(3.46g, 58%)을 밝은 갈색 고체로서 수득했다. MS EI (m/e): 279 [(M+)]. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.78 (s, 2H), 7.39 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 1.37 (s, 12H). Mp 75 -78℃.
b) 4-(2-메톡시-4-나이트로-페닐)-1-메틸-1H-피라졸
에탄올(11mL) 및 톨루엔(26mL) 중의 2-(2-메톡시-4-나이트로-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란(635mg, 1.79mmol) 및 1-메틸-4-아이오도-1H-피라졸(745mg, 3.58mmol)의 용액을 아르곤으로 5분 동안 퍼징했다. 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센 팔라듐(II) 클로라이드(73.0mg, 0.89mmol)를 첨가하고 혼합물을 80℃로 가열한 후, 2M 탄산나트륨 수용액(14mL)을 첨가하고 80℃에서 추가로 24시간 동안 계속 가열했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 용매를 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피(20g 실리카, 다이클로로메테인)로 표제 화합물(245mg, 58%)을 황색 고체로서 수득했다. MS ISP (m/e): 234.0 [(M+H)+]. 1H NMR (DMSO, 300 MHz): δ (ppm) = 8.35 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.85 (m, 3H), 4.03 (s, 3H), 3.90 (s, 3H). Mp 132- 134℃.
c) 3-메톡시-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-페닐아민
메탄올(15mL) 중의 4-(2-메톡시-4-나이트로-페닐)-1-메틸-1H-피라졸(240mg, 1.03mmol) 및 탄소상 팔라듐 10%(55mg, 0.052mmol)의 혼합물을 2시간 동안 수소 분위기하에 교반했다. 혼합물을 여과하고 용매를 증발시켜 표제 화합물(210mg, 100%)을 백색 고체로서 수득했다. MS ISP (m/e): 204.3.0 [(M+H)+]. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.76 (s, 1H), 7.70 (s,1H), 7.28 (d, 1H), 6.32 (d, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.68 (s broad, 2H). Mp 129-131℃.
d) (4-벤질-6-메틸-피리미딘-2-일)-[3-메톡시-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-페닐]-아민
실시예 206c)에 기재된 절차를 유사한 방식으로 이용하여 4-벤질-2-클로로-6-메틸-피리미딘(119mg, 0.54mmol) 및 3-메톡시-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-페닐아민(100mg, 0.49mmol)으로부터 표제 화합물을 제조했다. 컬럼 크로마토그래피(25g 실리카, 다이클로로메테인/에틸 아세테이트 0 - 25% v/v)로 표제 화합물(42mg, 22%)을 밝은 황색 점성 오일로서 수득했다. MS ISP (m/e): 386.2 [(M+H)+]. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.82 (s, 1H), 7.76 (m, 2H), 7.39 (d, 1H), 7.29 (m, 5H), 7.08 (s, 1H), 6.98 (dd, 1H), 6.44 (s, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.86 ( s, 3H), 2.35 (s, 3H).
실시예 212
(4-벤질-6-메틸-피리미딘-2-일)-(4-피리딘-4-일-페닐)-아민
Figure 112010053432787-pct00249
실시예 62와 유사하게 4-(피리딘-4-일) 아닐린 및 4-벤질-2-클로로-6-메틸-피리미딘(실시예 43a)으로부터 제조했다. 표제 화합물을 갈색을 띤 오일(수율=31%)로서 수득했다. MS ISP (m/e): 353.1 (100) [(M+H)+]. 1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.80 (s, 1H), 8.57 (d, 2H), 7.95 (d, 2H), 7.74 (d, 2H), 7.69 (d, 2H), 7.40-7.15 (m, 5H), 6.68 (s, 1H), 3.95 (s, 2H), 2.34 (s, 3H).
실시예 213
[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-(6-메틸-2-피롤리딘-1-일-피리미딘-4-일)-아민
Figure 112010053432787-pct00250
실시예 90에 기재된 것과 유사한 방식으로 3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아민(61mg, 0.30mmol) 및 4-클로로-6-메틸-2-피롤리딘-1-일-피리미딘(65mg, 0.33mmol, 실시예 95a)으로부터 표제 화합물을 제조했다. 조질 생성물을 다이에틸 에터와 함께 교반함으로써 정제했다. 이는 58% 수율로 밝은 갈색 고체로서 수득되었다. MS ISP (m/e): 365.3 (100) [(M+H)+]. 1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.30 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.02 (s, 1H), 5.91 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.50 (br m, 4H), 2.15 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.90 (br m, 4H).
실시예 214
[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-(6-메틸-2-피페리딘-1-일-피리미딘-4-일)-아민
Figure 112010053432787-pct00251
실시예 90에 기재된 것과 유사한 방식으로 3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아민(61mg, 0.30mmol) 및 4-클로로-6-메틸-2-피페리딘-1-일-피리미딘(70mg, 0.33mmol, 실시예 97a)으로부터 표제 화합물을 제조했다. 조질 생성물을 다이에틸 에터와 함께 교반함으로써 정제했다. 이는 79% 수율로 회색 고체로서 수득되었다. MS ISP (m/e): 379.3 (100) [(M+H)+].1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.29 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 5.89 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.74 (m, 4H), 2.15 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.60 (m, 2H), 1.50 (m, 4H).
실시예 215
2-{5-에틸-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-피리미딘-4-일}-프로판-2-올
Figure 112010053432787-pct00252
N,N-다이메틸폼아마이드 다이에틸 아세탈(0.68mL) 중의 에틸 2-옥소-펜타노에이트(144mg, 1.0mmol)의 용액을 100℃로 2시간 동안 가열했다. 혼합물을 감압하에 건조시키고 잔여 조질 에틸 3-[1-다이메틸아미노-메틸리덴]-2-옥소-헥사노에이트를 실시예 139에 기재된 것과 유사한 방식으로 N-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-구아니딘 다이나이트레이트(298mg, 0.80mmol)와 반응시켰다. 생성된 에틸 5-에틸-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-피리미딘-4-카복실레이트를 실시예 165에 기재된 절차와 유사한 방식으로 처리하여 표제 화합물을 밝은 황색 고체(12mg, 3%)로서 수득했다. MS ISP (m/e): 368.2 [(M+H)+]. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.31 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.04 (dd, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.44 (br s, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.73 (q, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.60 (s, 6H), 1.30 (t, 3H).
실시예 216
2-{5-아이소프로필-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-피리미딘-4-일}-프로판-2-올
Figure 112010053432787-pct00253
에틸 3-[1-다이메틸아미노-메틸리덴]-4-메틸-2-옥소-펜타노에이트(170mg, 0.80mmol)를 실시예 139에 기재된 것과 유사한 방식으로 N-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-구아니딘 다이나이트레이트와 반응시키고 생성된 에틸 5-아이소프로필-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-피리미딘-4-카복실레이트를 실시예 165에 기재된 절차와 유사한 방식으로 처리하여 표제 화합물을 밝은 황색 고체(10mg, 4%)로서 수득했다. MS ISP (m/e): 382.3 [(M+H)+]. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.45 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.04 (dd, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.65 (br s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.31 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.61 (s, 6H), 1.28 (d, 6H).
실시예 217
에틸 2-[3-플루오로-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-6-아이소프로필-피리미딘-4-카복실레이트
Figure 112010053432787-pct00254
에탄올(5mL) 중의 N-[3-플루오로-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-구아니딘 나이트레이트(719mg, 2.0mmol), 에틸 5-메틸-2,4-다이옥소-헥사노에이트(372mg, 2.0mmol) 및 탄산칼륨(138mg, 1.0mmol)의 혼합물을 마이크로파 오븐 내의 밀봉관 속에서 170℃로 0.5시간 동안 가열했다. 혼합물을 냉각하고, 에틸 아세테이트(50mL)로 희석하고, 이후 물(20mL) 및 염수(20mL)로 세척했다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에 증발시켰다. 잔여 물질을 실리카 겔 상에서 용출액으로서 다이클로로메테인/0-10% 메탄올을 사용한 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(153mg, 20%)을 밝은 황색 고체로서 수득했다. MS ISP (m/e): 384.3 [(M+H)+]. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.11 (dd, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.25-7.30 (2H), 6.94 (s, 1H), 4.48 (q, 2H), 3.05 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.46 (t, 3H), 1.36 (d, 6H).
실시예 218
2-{2-[3-플루오로-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-6-아이소프로필-피리미딘-4-일}-프로판-2-올
Figure 112010053432787-pct00255
실시예 165에 기재된 절차를 유사한 방식으로 이용하여, 에틸 2-[3-플루오로-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-4-카복실레이트(115mg, 0.3mmol)를 메틸마그네슘클로라이드와 반응시켜 표제 화합물(66mg, 59%)을 밝은 황색 고체로서 수득했다. MS ISP (m/e): 370.2 [(M+H)+]. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.99 (dd, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.25-7.35 (2H), 7.22 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 3.92 (br s, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.54 (s, 6H), 1.33 (d, 6H).
실시예 219
에틸 2-[3-플루오로-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-4-카복실레이트
Figure 112010053432787-pct00256
실시예 217에 기재된 절차를 유사한 방식으로 이용하지만, 에틸 5-메틸-2,4-다이옥소-헥사노에이트를 2,4-다이옥소-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-뷰티르산 에틸 에스터(576mg, 2.0mmol)로 대체하여 표제 화합물을 밝은 황색 고체(128mg, 13%)로서 수득했다. MS ISP (m/e): 486.2 [(M+H)+]. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.25 (d, 2H), 8.08 (dd, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.82 (d, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.30-7.35 (2H), 6.96 (s, 1H), 4.54 (q, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.50 (t, 3H).
실시예 220
2-[2-[3-플루오로-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-4-일]-프로판-2-올
Figure 112010053432787-pct00257
실시예 165에 기재된 절차를 유사한 방식으로 이용하여, 에틸 2-[3-플루오로-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-4-카복실레이트(87mg, 0.18mmol)를 메틸마그네슘클로라이드와 반응시켜 표제 화합물(47mg, 55%)을 밝은 황색 고체로서 수득했다. MS ISP (m/e): 472.2 [(M+H)+]. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.19 (d, 2H), 7.97 (dd, 1H), 7.80 (d, 2H), 7.72 (br s, 1H), 7.42 (s, 2H), 7.28-7.32 (2H), 6.98 (s, 1H), 3.68 (br s, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.63 (s, 6H).
실시예 221
2-{6-다이메틸아미노-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-피리미딘-4-일}-프로판-2-올
Figure 112010053432787-pct00258
a) 2-(2-클로로-6-다이메틸아미노-피리미딘-4-일)-프로판-2-올
실시예 88b)에 기재된 절차를 유사한 방식으로 이용하지만, 에틸 2-클로로-6-에톡시-피리미딘-4-카복실레이트를 메틸 2-클로로-6-다이메틸아미노-피리미딘-4-카복실레이트(645mg, 3.0mmol)로 대체하여 표제 화합물을 밝은 황색 고체(504mg, 78%)로서 수득했다. MS ISP (m/e): 216.2 [(M+H)+].
b) 2-{6-다이메틸아미노-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-피리미딘-4-일}-프로판-2-올
실시예 1e)에 기재된 절차를 유사한 방식으로 이용하여, 2-(2-클로로-6-다이메틸아미노-피리미딘-4-일)-프로판-2-올(65mg, 0.3mmol)을 3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아민(61mg, 0.3mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 밝은 황색 발포체(24mg, 21%)로서 수득했다. MS ISP (m/e): 383.3 [(M+H)+]. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.75 (d, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.99 (dd, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 4.38(br s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.16 (s, 6H), 2.30 (s, 3H), 1.51 (s, 6H).
실시예 222
2-{2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-6-모폴린-4-일-피리미딘-4-일}-프로판-2-올
Figure 112010053432787-pct00259
a) 2-(2-클로로-6-모폴린-4-일-피리미딘-4-일)-프로판-2-올
실시예 88b)에 기재된 절차를 유사한 방식으로 이용하지만, 에틸 2-클로로-6-에톡시-피리미딘-4-카복실레이트를 메틸 2-클로로-6-모폴린-4-일-피리미딘-4-카복실레이트(900mg, 3.5mmol)로 대체하여 표제 화합물을 밝은 황색 고체(769mg, 85%)로서 수득했다. MS ISP (m/e): 258.1 [(M+H)+].
b) 2-{2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-6-모폴린-4-일-피리미딘-4-일}-프로판-2-올
실시예 1e)에 기재된 절차를 유사한 방식으로 이용하여, 2-(2-클로로-6-모폴린-4-일-피리미딘-4-일)-프로판-2-올(77mg, 0.3mmol)을 3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아민(61mg, 0.3mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 밝은 황색 발포체(62mg, 49%)로서 수득했다. MS ISP (m/e): 425.2 [(M+H)+]. )+]. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.82 (s, 2H), 7.16 (d, 1H), 6.98 (dd, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.15(br s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.78 and 3.65 (2 m, 2 x 4H), 3.16 (s, 6H), 2.30 (s, 3H), 1.51 (s, 6H).
실시예 223
1-{6-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-피리미딘-4-일}-4-메틸-피페리딘-4-올
Figure 112010053432787-pct00260
a) 메틸 2-클로로-6-(4-하이드록시-4-메틸-피페리딘-1-일)-피리미딘-4-카복실레이트
메탄올(8mL) 중의 메틸 2,4-다이클로로피리미딘-6-카복실레이트(1.66g, 8.0mmol), 4-메틸-피페리딘-4-올(1.21g, 8mmol) 및 탄산나트륨(1.74g, 16.0mmol)의 혼합물을 1시간 동안 20℃에서 교반했다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시키고, 유기 층을 차례로 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에 증발시켜 조질 표제 화합물(1.70g, 72%)을 밝은 황색 고체로서 수득했다. MS ISP (m/e): 286.1 [(M+H)+].
b) 1-[2-클로로-6-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-피리미딘-4-일]-4-메틸-피페리딘-4-올
실시예 88b)에 기재된 절차를 유사한 방식으로 이용하지만, 에틸 2-클로로-6-에톡시-피리미딘-4-카복실레이트를 메틸 2-클로로-6-(4-하이드록시-4-메틸-피페리딘-1-일)-피리미딘-4-카복실레이트(1.71g, 6.0mmol)로 대체하여 표제 화합물을 밝은 황색 고체(0.38g, 22%)로서 수득했다. MS ISP (m/e): 286.1 [(M+H)+].
c) 2-{2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-6-피롤리딘-1-일-피리미딘-4-일}-프로판-2-올
실시예 1e)에 기재된 절차를 유사한 방식으로 이용하여, 2-(2-클로로-6-모폴린-4-일-피리미딘-4-일)-프로판-2-올(77mg, 0.3mmol)을 3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아민(61mg, 0.3mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 회색이 도는 백색 발포체(70mg, 52%)로서 수득했다. MS ISP (m/e): 453.3 [(M+H)+]. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.73 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.14 (d, 1H), 6.97 (s, 1), 6.92 (dd, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.28 (br s, 1H), 4.10 (m, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.47 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.55-1.70 (m, 4H), 1.51 (s, 6H), 1.32 (s, 3H).
실시예 224
2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-4-카복실산 다이메틸아마이드
Figure 112010053432787-pct00261
a) 2-클로로-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-4-카복실산
Pd(dppf)Cl2(0.214g, 0.02mmol)를 DME(100mL) 및 sat. aq. NaHCO3(20mL) 중의 메틸 2,4-다이클로로피리미딘-6-카복실레이트(2.07g, 10mmol) 및 4-(트라이플루오로메틸)페닐-보론산(1.90g, 10mmol)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기 중에서 80℃에서 3시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 20℃로 냉각하고 빙수(100mL)에 첨가했다. 혼합물을 에틸 아세테이트(2×100mL)로 추출하고 유기 상을 포화 탄산나트륨 용액(50mL)으로 추출했다. 합쳐진 수성 층을 25% HCl(100mL)의 첨가에 의해 산성화하고 이어서 에틸 아세테이트(2x100mL)로 추출했다. 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 제거했다. 잔여 고체를 에틸 아세테이트/헵테인으로부터 재결정화하여 표제 화합물(1.82g, 60%)을 밝은 적색 고체로서 수득했다. MS ISN (m/e): 301.2 [(M-H)-]. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.51 (s, 1H), 8.33 and 7.84 (2 d, 2 x 2H).
b) 2-클로로-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-4-카복실산 다이메틸아마이드
옥살릴 클로라이드(0.38mL, 4.5mmol) 및 N,N-다이메틸폼아마이드(0.03mL)를 다이클로로메테인(20mL) 중의 2-클로로-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-4-카복실산(303mg, 1.0mmol)의 현탁액에 첨가했다. 혼합물을 20℃에서 3시간 동안 교반한 후 감압하에 증발시켰다. 잔사를 다이클로로-메테인(25mL)에 용해시키고 용액을 60% 수성 다이메틸아민(1.2mL, 13.3mmol) 및 포화 탄산수소나트륨 수용액(8mL)과 함께 1시간 동안 에서 교반했다. 혼합물을 다이클로로메테인(25mL)으로 희석하고, 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 잔여 물질을 실리카 겔 상에서 용출액으로서 헵테인/0-40% 에틸 아세테이트를 사용한 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(215mg, 65%)을 백색 고체로서 수득했다. MS ISP (m/e): 330.2 [(M+H)+]. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.24 (d, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.80 d, 2H), 3.17 (s, 6H).
c) 2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-6-(4-트라이플루오로메틸페닐)-피리미딘-4-카복실산 다이메틸아마이드
실시예 1e)에 기재된 절차를 유사한 방식으로 이용하여, 2-클로로-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-4-카복실산 다이메틸아마이드(99mg, 0.3mmol)를 3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아민(61mg, 0.3mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 황색 고체(76mg, 51%)로서 수득했다. MS ISP (m/e): 497.4 [(M+H)+]. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.21 (d, 2H), 7.77 (d, 2H), 7.74 (d, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.18 (dd, 1H), 6.90 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.18 and 3.15 (2 s, 2 x 3H), 2.31 (s, 3H).
실시예 225
[2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-4-일]-모폴린-4-일-메탄온
Figure 112010053432787-pct00262
a) [2-클로로-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-4-일]-모폴린-4-일-메탄온
옥살릴 클로라이드(0.38mL, 4.5mmol) 및 N,N-다이메틸폼아마이드(0.03mL)를 다이클로로메테인(20mL) 중의 2-클로로-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-4-카복실산(303mg, 1.0mmol)의 현탁액에 첨가했다. 혼합물을 20℃에서 3시간 동안 교반한 후 감압하에 증발시켰다. 잔사를 다이클로로-메테인(25mL)에 용해시키고 용액을 모폴린(0.174mL, 2.0mmol) 및 포화 탄산수소나트륨 수용액(8mL)과 함께 1시간 동안 20℃에서 교반했다. 혼합물을 다이클로로메테인(25mL)으로 희석하고, 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 잔여 물질을 실리카 겔 상에서 용출액으로서 헵테인/0-40% 에틸 아세테이트를 사용한 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(260mg, 66%)을 백색 고체로서 수득했다. MS ISP (m/e): 372.2 [(M+H)+]. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.25 (d, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.80 d, 2H), 3.83 (br s, 4H), 3.74 (m, 4H).
b) 2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-4-일]-모폴린-4-일-메탄온
실시예 1e)에 기재된 절차를 유사한 방식으로 이용하여, 2-클로로-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-4-카복실산 다이메틸아마이드(112mg, 0.3mmol)를 3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아민(61mg, 0.3mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 황색 고체(42mg, 27%)로서 수득했다. MS ISP (m/e): 539.3 [(M+H)+]. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.21 (d, 2H), 7.77 (d, 2H), 7.69 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.2-7.3 (2H), 6.91 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.83 and 3.69 (2 m, 2 x 4H), 2.31 (s, 3H).
실시예 226
1-[2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-4-일]-사이클로펜탄올
Figure 112010053432787-pct00263
테트라하이드로퓨란(2mL) 중의 에틸 2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-피리미딘-4-카복실레이트(99mg, 0.2mmol)의 용액을 0℃에서 1분에 걸쳐 테트라하이드로퓨란(1.6mL, 0.49mmol) 중의 뷰테인-1,4-비스(마그네슘브로마이드)의 0.3M 용액에 첨가했다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반한 후 2시간 동안 20℃에서 교반했다. 혼합물을 포화 염화암모늄 용액(5mL)에 붓고 혼합물을 에틸 아세테이트(40mL)로 추출했다. 유기 층을 염수(20mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에 증발시켰다. 잔여 물질을 실리카 겔 상에서 용출액으로서 에틸 아세테이트를 사용한 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(10mg, 10%)을 밝은 황색 발포체로서 수득했다. MS ISP (m/e): 510.4 [(M+H)+]. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.20 (d, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.10 (dd, 1H), 6.90 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.85-2.25 (m, 4H).
실시예 227
2-[2-[4-(3-메틸-[1,2,4]싸이아다이아졸-5-일)-페닐아미노]-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-4-일]-프로판-2-올
Figure 112010053432787-pct00264
a) 4-(3-메틸-[1,2,4]싸이아다이아졸-5-일)-페닐아민
에탄올(19mL) 중의 3-메틸-5-(4-나이트로-페닐)-[1,2,4]싸이아다이아졸(422mg, 1.9mmol, CAS 800408-77-9, Wilkins, D. J.; Bradley, P. A. Science of Synthesis (2004), 13, 277-295.)의 현탁액에 교반하에 염화주석(II)(1.86g, 9.54mmol)을 첨가하고 70℃로 4시간 동안 가열했다. 혼합물을 차가운 포화 탄산수소나트륨 수용액에 부었다. 현탁액을 30분 동안 교반하고 고체를 여과 제거하고, 물로 세척했다. 잔사를 테트라하이드로퓨란과 함께 2, 3회 가열하고 여과했다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 2회 추출했다. 합쳐진 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔사를 다이에틸 에터와 함께 교반하고 고체를 여과 제거하고 다이에틸 에터/헵테인으로 세척하고 표제 화합물을 황색 고체(355mg, 97%)로서 수득했다. MS ISP (m/e): 192.2 (100) [(M+H)+]. 1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 7.64 (d, 2H), 6.63 (d, 3H), 6.01 (BR s, 2H, NH2), 2.54 (s, 3H).
b) 2-[2-[4-(3-메틸-[1,2,4]싸이아다이아졸-5-일)-페닐아미노]-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-4-일]-프로판-2-올
팔라듐(II) 아세테이트(3.6mg, 0.016mmol) 및 2-(다이사이클로헥실포스피노)바이페닐(11mg, 0.032mmol)을 다이옥세인(1mL) 중에서 10분 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반했다. 다이옥세인(1mL)에 용해된 나트륨 tert.-뷰틸레이트(29mg, 0.3mmol), 4-(3-메틸-[1,2,4-]싸이아다이아졸-5-일)-페닐아민(38mg, 0.20mmol) 및 ) 2-[2-클로로-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)피리미딘-4-일]-프로판-2-올(70mg, 0.22mmol)을 첨가했다. 반응물을 30분 동안 130℃로 마이크로파 오븐 내에서 가열했다. 물을 첨가하고 반응물을 에틸 아세테이트로 2회 추출했다. 합쳐진 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 상에서 용출액으로서 헵테인/에틸 아세테이트(1:1 v/v)를 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(26mg, 28%)로서 수득했다. MS ISP (m/e): 472.2 (100) [(M+H)+].1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.21 (d, 2H), 7.97 (d, 2H), 7.85 (d, 2H), 7.79 (d, 2H), 7.45 (br s, 1H, NH), 7.39 (s, 1H), 3.72 (s, 1H, OH), 2.73 (s, 3H), 1.62 (s, 6H).
실시예 228
(4-벤질-6-메틸-피리미딘-2-일)-[3-메톡시-4-(2-메틸-옥사졸-5-일)-페닐]-아민
Figure 112010053432787-pct00265
팔라듐(II) 아세테이트(5.4mg, 0.024mmol) 및 2-(다이사이클로헥실포스피노)바이페닐(17mg, 0.048mmol)을 다이옥세인(3mL) 중에서 20분 동안 질소 분위기하에 교반했다. 나트륨 tert.-뷰틸레이트(44mg, 0.45mmol), 3-메톡시-4-(2-메틸-옥사졸-5-일)-페닐아민(61mg, 0.30mmol, CAS 568556-28-5 ; E. J. Iwanowicz et. al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 13(12), 2059-2063; 2003) 및 4-벤질-2-클로로-6-메틸-피리미딘(72mg, 0.33mmol)을 첨가했다. 반응물을 30분 동안 130℃로 마이크로파 오븐 내에서 가열했다. 물을 첨가하고 반응물을 에틸 아세테이트로 3회 추출했다. 합쳐진 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 상에서 용출액으로서 다이클로로메테인 및 이후 메틸렌클로라이드/메탄올(19:1 v/v)을 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(31mg, 27%)로서 수득했다. MS ISP (m/e): 387.2 (100) [(M+H)+].1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.86 (s, 1H), 7.61 (d, 2H), 7.26 - 7.33 (m, 5H), 7.15 (br s, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.48 (s, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.37 (s, 3H).
실시예 229
2-{6-(4-클로로-페닐)-2-[4-(2-메틸-옥사졸-5-일)-페닐아미노]-피리미딘-4-일}-프로판-2-올
Figure 112010053432787-pct00266
a) 2-클로로-6-(4-클로로-페닐)-피리미딘-4-카복실산
실시예 224a)에 기재된 절차를 유사한 방식으로 이용하지만, 4-(트라이플루오로메틸)페닐보론산을 4-클로로페닐보론산(1.04g, 5mmol)으로 대체하여 표제 화합물을 밝은 황색 고체(0.78g, 58%)로서 수득했다. MS ISN (m/e): 267.2 [(M-H)-].
b) 에틸 2-클로로-6-(4-클로로-페닐)-피리미딘-4-카복실레이트
에탄올(50mL) 중의 2-클로로-6-(4-클로로-페닐)-피리미딘-4-카복실산(1.35g, 5.0mmol)의 용액에 사전에 염산 가스로 포화된 다이에틸 에터(10mL)를 에서 첨가했다. 반응 혼합물을 24시간 동안 20℃에서 교반했다. 용액을 감압하에 건조시키고 잔여 오일을 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 용액을 포화 탄산수소나트륨 용액 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 잔여 물질을 에틸 아세테이트/헵테인으로부터 결정화하여 표제 화합물(1.17g, 78%)을 밝은 황색 고체로서 수득했다. MS ISN (m/e): 297.1 [(M+H)+]. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.31 (s, 1H), 8.13 and 7.53 (2 d, 2 x 2H), 4.53 (q, 2H), 1.47 (t, 3H).
c) 2-[2-클로로-6-(4-클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-프로판-2-올
테트라하이드로퓨란(6mL) 중의 에틸 2-클로로-6-(4-클로로-페닐)-피리미딘-4-카복실레이트(297mg, 1.0mmol)의 용액에 -70℃에서 2분에 걸쳐 테트라하이드로퓨란 중 메틸마그네슘클로라이드의 3M 용액(0.80mL, 2.4mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 -70℃에서 30분 동안 교반한 다음 2시간 동안 0℃에서 교반했다. 혼합물을 포화 염화암모늄 용액(20mL)에 붓고 생성물을 에틸 아세테이트(40mL)로 추출했다. 유기 층을 염수(20mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에 증발시켰다. 잔여 물질을 실리카 겔 상에서 용출액으로서 헵테인/0-50% 에틸 아세테이트를 사용한 크로마토그래피에 의해 정제하여, 에틸 아세테이트/헵테인으로부터의 결정화 후 표제 화합물(185mg, 65%)을 백색 고체로서 수득했다. MS ISP (m/e): 283.1 [(M+H)+]. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.07 (d, 2H),7.80 (s, 1H), 7.49 (d, 2H), 3.16(s, 1H), 1.62 (s, 6H).
d) 2-{6-(4-클로로-페닐)-2-[4-(2-메틸-옥사졸-5-일)-페닐아미노]-피리미딘-4-일}-프로판-2-올
실시예 1e)에 기재된 절차를 유사한 방식으로 이용하여, 2-[2-클로로-6-(4-클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-프로판-2-올(112mg, 0.3mmol)을 4-(2-메틸-옥사졸-5-일)-페닐아민(61mg, 0.3mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 밝은 황색 고체(28mg, 22%)로서 수득했다. MS ISP (m/e): 421.1 [(M+H)+]. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.04, 7.74, 7.63 and 7.50 (4 d, 4 x 2H), 7.20 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 4.01 (s, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.61 (s, 6H).
실시예 230
2-{6-(4-클로로-페닐)-2-[4-(2-에틸-옥사졸-5-일)-페닐아미노]-피리미딘-4-일}-프로판-2-올
Figure 112010053432787-pct00267
실시예 229d)에 기재된 절차를 유사한 방식으로 이용하지만, 4-(2-메틸-옥사졸-5-일)-페닐아민을 4-(2-에틸-옥사졸-5-일)-페닐아민(57mg, 0.2mmol)으로 대체하여 표제 화합물을 밝은 황색 고체(12mg, 14%)로서 수득했다. MS ISP (m/e): 435.2 [(M+H)+]. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.04, 7.74, 7.64 and 7.50 (4 d, 4 x 2H), 7.17 (s, 1H), 4.01 (s, 1H), 2.86 (q, 2H), 1.60 (s, 6H), 1.40 (t, 3H).
실시예 231
2-[2-[4-(2-메틸-옥사졸-5-일)-페닐아미노]-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-4-일]-프로판-2-올
Figure 112010053432787-pct00268
a) 에틸 2-클로로-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-4-카복실레이트
실시예 229b)에 기재된 절차를 유사한 방식으로 이용하지만, 2-클로로-6-(4-클로로-페닐)-피리미딘-4-카복실산을 2-클로로-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-4-카복실산(1.89g, 6.0mmol)으로 대체하여 표제 화합물을 밝은 황색 고체(1.83g, 87%)로서 수득했다. MS ISP (m/e): 331.0 [(M+H)+]. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.34 (s, 1H), 8.30 and 7.82 (2 d, 2 x 2H), 4.55 (q, 2H), 1.48 (t, 3H).
b) 2-[2-클로로-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-4-일]-프로판-2-올
실시예 229c)에 기재된 절차를 유사한 방식으로 이용하지만, 에틸 2-클로로-6-(4-클로로-페닐)-피리미딘-4-카복실레이트를 에틸 2-클로로-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-4-카복실레이트(661mg, 2.0mmol)로 대체하여 표제 화합물을 밝은 황색 고체(486mg, 77%)로서 수득했다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.23 (d, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.78 (d, 2H), 3.12 (s, 1H), 1.64 (s, 6H).
c) 2-[2-[4-(2-메틸-옥사졸-5-일)-페닐아미노]-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-4-일]-프로판-2-올
실시예 1e)에 기재된 절차를 유사한 방식으로 이용하여, 2-[2-클로로-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-4-일]-프로판-2-올(95mg, 0.3mmol)을 4-(2-메틸-옥사졸-5-일)-페닐아민(52mg, 0.3mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 밝은 황색 고체(29mg, 21%)로서 수득했다. MS ISP (m/e): 455.2 [(M+H)+]. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.20, 7.78, 7.75 and 7.63 (4 d, 4 x 2H), 7.31 (s, 2H), 7.16 (s, 1H), 3.93 (s, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.61 (s, 6H).
실시예 232
2-[2-[4-(2,4-다이메틸-옥사졸-5-일)-페닐아미노]-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-4-일]-프로판-2-올
Figure 112010053432787-pct00269
실시예 1e)에 기재된 절차를 유사한 방식으로 이용하여, 2-[2-클로로-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-4-일]-프로판-2-올(95mg, 0.3mmol)을 4-(2,4-다이메틸-옥사졸-5-일)-페닐아민(56mg, 0.3mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 밝은 황색 고체(72mg, 51%)로서 수득했다. MS ISP (m/e): 469.2 [(M+H)+]. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.20, 7.78, 7.75 and 7.63 (4 d, 4 x 2H), 7.31 (s, 2H), 3.93 (s, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.61 (s, 6H).
실시예 233
2-[2-[3-메톡시-4-(2-메틸-싸이아졸-5-일)-페닐아미노]-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-4-일]-프로판-2-올
Figure 112010053432787-pct00270
실시예 1e)에 기재된 절차를 유사한 방식으로 이용하여, 2-[2-클로로-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-4-일]-프로판-2-올(95mg, 0.3mmol)을 3-메톡시-4-(2-메틸-싸이아졸-5-일)-페닐아민(66mg, 0.3mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 밝은 황색 고체(36mg, 24%)로서 수득했다. MS ISP (m/e): 501.1 [(M+H)+]. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.21 (d, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.77 (m, 3H), 7.54 (d, 1H), 7.34 (2 s, 2 x 1H), 7.10 (dd, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.87 (s, 1H), 2.73 (s, 3H), 1.62 (s, 6H).
실시예 234
5-[4-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일아미노]-2-(4-메틸-이미다졸-1-일)-벤조나이트릴
Figure 112010053432787-pct00271
a) 2-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-나이트로-벤조나이트릴
아세토나이트릴(10mL) 중의 3-사이아노-4-플루오로나이트로벤젠 831mg(5mmol), 4-메틸이미다졸 0.82g(10mmol) 및 탄산칼륨 1.38g(10mmol)의 현탁액을 60시간 동안 20℃에서 교반했다. 용매를 증발시키고 잔사를 에틸 아세테이트 및 1N 수산화나트륨 수용액 사이에 분배시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출했다. 합쳐진 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 조질 생성물을 에탄올/물로부터 결정화하여 표제 화합물(0.65g, 57%)을 회색이 도는 백색 고체로서 수득했다. 1H NMR (DMSO-D6, 250 MHz): δ (ppm) = 8.95 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.49 (s, 1H), 2.21 (s, 3H).
b) 5-아미노-2-(4-메틸-이미다졸-1-일)-벤조나이트릴
에틸 아세테이트(10mL)에 용해된 2-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-나이트로-벤조나이트릴 0.65g(2.84mmol)을 수소 분위기하에 20℃에서 5시간 동안 10% 목탄상 팔라듐 150mg의 존재하에 수소화시켰다. 촉매를 여과 제거하고 에틸 아세테이트로 세척했다. 여액의 용매를 감압하에 건조시켜 표제 화합물(0.45g, 80%)을 황색 고체로서 수득했다. MS ISP (m/e): 199.1 (100) [(M+H)+]. 1H NMR (DMSO-D6, 250 MHz): δ (ppm) = 7.72 (s, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.91 (d, 1H), 2.15 (s, 3H).
c) 5-[4-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일아미노]-2-(4-메틸-이미다졸-1-일)-벤조나이트릴
실시예 1e)에 기재된 절차를 유사한 방식으로 이용하여, 2-[2-클로로-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-4-일]-프로판-2-올(95mg, 0.3mmol)을 3-메톡시-4-(2-메틸-싸이아졸-5-일)-페닐아민(59mg, 0.3mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 밝은 황색 고체(91mg, 63%)로서 수득했다. MS ISP (m/e): 479.1 [(M+H)+]. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ (ppm) = 10.31 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.35 (d, 2H), 8.17 (dd, 1H), 7.94 (d, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.28 (s, 1H), 5.52 (s, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.54 (s, 6H).
실시예 235
2-[2-[3-메틸-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-4-일]-프로판-2-올
Figure 112010053432787-pct00272
a) 4-메틸-1-(2-메틸-4-나이트로-페닐)-1H-이미다졸
아세토나이트릴(20mL) 중의 2-클로로-5-나이트로-톨루엔(2.0g, 12mmol), 4-메틸이미다졸(1.0g, 12mmol) 및 탄산세슘(5.7g, 17.5mmol)의 혼합물을 15시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각하고, 물 첨가에 의해 급랭시키고 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에 건조시키고 조질 물질을 실리카 겔 상에서 용출액으로서 에틸 아세테이트를 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(1.27g, 50%)을 약간 갈색을 띠는 고체로서 수득했다. MS ISP (m/e): 218.3 (100) [(M+H)+].
b) 3-메틸-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아민
에틸 아세테이트(40mL) 및 에탄올(20mL) 중의 4-메틸-1-(2-메틸-4-나이트로-페닐)-1H-이미다졸(1.26g, 5.8mmol) 및 염화주석(II) 2수화물(6.81g, 30.2mmol)의 혼합물을 1시간 동안 70℃에서 교반했다. 반응 혼합물을 물 첨가에 의해 급랭시키고, 탄산수소나트륨으로 중화시키고 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에 증발시켜 조질 표제 화합물(1.08g, 99%)을 누르스름한 검으로서 수득했다. MS ISP (m/e): 188.4 (100) [(M+H)+].
c) 2-[2-[3-메틸-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-4-일]-프로판-2-올
실시예 1e)에 기재된 절차를 유사한 방식으로 이용하여, 2-[2-클로로-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-4-일]-프로판-2-올(95mg, 0.3mmol)을 3-메톡시-4-(2-메틸-싸이아졸-5-일)-페닐아민(56mg, 0.3mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 밝은 황색 고체(38mg, 27%)로서 수득했다. MS ISP (m/e): 468.2 [(M+H)+]. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.88 (s, 1H), 8.35 (d, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.74 (dd, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.04 (s, 1H), 5.45 (s, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.52 (s, 6H).
실시예 236
(4,6-다이메틸-피리미딘-2-일)-[4-(2-메틸-피리딘-4-일)-페닐]-아민
Figure 112010053432787-pct00273
a) 4-(2-메틸-피리딘-4-일)-페닐아민
표제 화합물을 4-브로모-2-메틸피리딘 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,2,3-다이옥사보롤란-2-일)아닐린으로부터 문헌[Organic Letters 8, 3421 (2006)]에 기재된 방법에 의해 제조했다. 갈색을 띤 고체(수율=18%)로서 수득했다. MS ISP (m/e): 185.1 (100) [(M+H)+]. 1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.80 (s, 1H), 8.57 (d, 2H), 7.95 (d, 2H), 7.74 8.34 (d, 1H), 7.51 (dxd, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.35 (dxd, 1H), 6.65 (dxd, 2H), 5.48 (s, 2H), 2.46 (s, 3H).
b) (4,6-다이메틸-피리미딘-2-일)-[4-(2-메틸-피리딘-4-일)-페닐]-아민
표제 화합물을 실시예 62와 유사하게 4-(2-메틸-피리딘-4-일)-페닐아민 및 2-클로로-4,6-다이메틸피리미딘으로부터 제조했다. 누르스름한 고체(수율=33%)로서 수득했다. MS ISP (m/e): 291.1 (100) [(M+H)+]. 1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.73 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 7.97 (d, 2H), 7.73 (d, 2H), 7.55 (s, 1H); 7.47 (d, 1H), 6.67 (s, 1H), 2.50 (s, 3H hidden in DMSO-peak), 2.34 (s, 6H).
실시예 237
(4-벤질-6-메틸-피리미딘-2-일)-[4-(2-메틸-피리딘-4-일)-페닐]-아민
Figure 112010053432787-pct00274
표제 화합물을 실시예 62와 유사하게 4-(2-메틸-피리딘-4-일)-페닐아민 및 4-벤질-2-클로로-6-메틸-피리미딘(실시예 43a)으로부터 제조했다. 누르스름한 고체(수율=48%)로서 수득했다. MS ISP (m/e): 367.1 (100) [(M+H)+]. 1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.77 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 7.93 (d, 2H), 7.71 (d, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.35-7.20 (m, 5H), 6.67 (s, 1H), 3.95 (s, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.33 (s, 3H).
실시예 238
N4-(5-tert-뷰틸-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-5-플루오로-N2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-피리미딘-2,4-다이아민
Figure 112010053432787-pct00275
팔라듐(II) 아세테이트(5.4mg, 0.024mmol) 및 2-(다이사이클로헥실포스피노)바이페닐(17mg, 0.048mmol)을 다이옥세인(2.7mL) 중에서 10분 동안 20℃에서 질소 분위기하에 교반했다. 나트륨 tert.-뷰톡사이드(44mg, 0.45mmol), 3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아민(61mg, 0.30mmol) 및 (5-tert-뷰틸-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-(2-클로로-5-플루오로-피리미딘-4-일)-아민(94mg, 0.33mmol, WO2008099210)을 첨가했다. 반응물을 30분 동안 200℃로 마이크로파 오븐 내에서 가열했다. 팔라듐(II) 아세테이트(5.4mg, 0.024mmol), 2-(다이사이클로헥실포스피노)-바이페닐(17mg, 0.048mmol), 탄산나트륨(48mg, 0.45mmol), (5-tert-뷰틸-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-(2-클로로-5-플루오로-피리미딘-4-일)-아민(85mg, 0.3mmol) 및 다이옥세인(1mL)을 첨가했다. 반응물을 다시 30분 동안 200℃로 마이크로파 오븐 내에서 가열했다. 물을 냉각된 혼합물에 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 상에서 용출액으로서 다이클로로메테인 및 이후 다이클로로메테인/메탄올(19:1 v/v)을 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(41mg, 30%)로서 수득했다. MS ISP (m/e): 451.2 (100) [(M+H)+].1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.02 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.03 (m, 2H), 6.82 (s, 1H), 6.45 (br s, 1H, NH), 6.11 (s, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.32 (s, 9H).

Claims (20)

  1. 삭제
  2. 화학식 I-A의 화합물 또는 그의 약학적 활성 산 부가염:
    화학식 I-A
    Figure 112012079336151-pct00307

    상기 식에서,
    R1은 수소, C1-7 알킬 또는 하이드록시로 치환된 C1-7 알킬이고;
    R2는 수소, C1-7 알콕시, C1-7 알킬, 사이아노 또는 할로젠이고;
    R3은, L이 하기의 임의의 정의인 경우, C1-7 알킬, C2-7 알켄일, 플루오로로 치환된 C1-7 알킬, (CH2)2O-C1-7 알킬, (CH2)2NR8 2이거나, 또는 4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 하이드록시로 임의적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬이거나, 또는 하이드록시 또는 S(O)2-C1-7 알킬로 임의적으로 치환된, 테트라하이드로피란일, 피페리딘일, 피롤리딘일, 모폴린일, 1,1-다이옥소-6-티오모폴린일, 옥세탄일 또는 피페라진일로부터 선택된 헤테로사이클로알킬이거나, 또는 (CH2)0,1-아릴(상기 아릴은 페닐 또는 나프틸로부터 선택됨)이거나, 또는 그 고리가 하나 이상의 R’으로 임의적으로 치환된, 옥사졸-5-일, [1,2,4]트라이아졸-1-일, [1,2,4]트라이아졸-3-일, [1,2,3]트라이아졸-1-일, 이미다졸-1-일, 퓨란-2-일, 싸이오펜-2-일, 피라졸-4-일, 피라졸-3-일, 피라졸-1-일, [1,2,4]-옥사다이아졸-5-일, [1,3,4]-옥사다이아졸-2-일 또는 [1,2,4]싸이아다이아졸-5-일이거나, 또는
    L이 결합인 경우, 할로젠, 하이드록시, -C(O)O-C1-7 알킬, OC(O)-C1-7 알킬 또는 C(O)NH2이거나, 또는
    L이 -CR6R7-인 경우, C1-7 알콕시, 하이드록시, -C(O)O-C1-7 알킬, OC(O)-C1-7 알킬 또는 C(O)NH2이거나, 또는
    L이 C(O)인 경우, C1-7 알콕시, 하이드록시 또는 NR8 2이고;
    R’은 할로젠, C1-7 알킬, C1-7 알콕시, 사이아노, 플루오로로 치환된 C1-7 알킬, 플루오로로 치환된 C1-7 알콕시, SF5이거나, 또는 N, O 및 S로 이루어진 군에서 선택된 2 이상의 헤테로원자를 포함하는 5원 헤테로아릴기이고, 상기 헤테로아릴기는 C1-7 알킬로 임의적으로 치환될 수 있고;
    Ar은 [1,2,4]트라이아졸-1-일, [1,2,4]트라이아졸-3-일, [1,2,3]트라이아졸-1-일, 이미다졸-1-일, 싸이아졸-5-일, 싸이아졸-2-일, 퓨란-2-일, 싸이오펜-2-일, 피라졸-4-일, 피라졸-3-일, 피라졸-1-일, [1,2,4]-옥사다이아졸-5-일, [1,3,4]-옥사다이아졸-2-일 또는 [1,2,4]싸이아다이아졸-5-일이거나 피리딘일이고;
    R4, R5는 서로 독립적으로 수소, 할로젠, C1-7 알킬, C1-7 알콕시, C(O)O-C1-7 알킬, 또는 플루오로, 하이드록시, 사이아노 또는 C3-6 사이클로알킬로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환된 C1-7 알킬이거나, 또는 사이아노, 페닐, 벤질, 또는 N, O 및 S로 이루어진 군에서 선택된 2 이상의 헤테로원자를 포함하는 5원 헤테로아릴기 또는 N, O 및 S로 이루어진 군에서 선택된 1 이상의 헤테로원자를 포함하는 6원 헤테로아릴기(상기 5원 및 6원 헤테로아릴기의 고리는 하나 이상의 R’으로 임의적으로 치환됨)이거나, 또는 C3-6 사이클로알킬 또는 테트라하이드로피란일, 피페리딘일, 피롤리딘일, 모폴린일, 1,1-다이옥소-6-티오모폴린일, 옥세탄일 또는 피페라진일로부터 선택된 헤테로사이클로알킬이고, 이들은 C1-7 알킬 및 하이드록시로 임의적으로 치환되며, 단 R4는 또한 하이드록시 또는 NR8 2일 수 있고,
    R4 및 R5는 이들이 부착되는 상응하는 탄소 원자와 함께 -(CH2)3,4를 갖는 추가적인 고리를 형성할 수 있고;
    L은 결합, -CR6R7-, -O- 또는 -C(O)-이고;
    R6, R7은 서로 독립적으로 수소, C1-7 알킬, C3-6 사이클로알킬, 페닐이거나, 또는 R6 및 R7은 이들이 부착하는 탄소 원자와 함께 C3-6-사이클로알킬기를 형성하고, 단 R6은 또한 하이드록시 또는 C1-7 알콕시일 수 있다.
  3. 제 2 항에 있어서,
    화학식 I-A-1의 화합물 또는 그의 약학적 활성 산 부가염:
    화학식 I-A-1
    Figure 112012079336151-pct00308

    상기 식에서,
    R2는 수소, C1-7 알콕시, C1-7 알킬, 사이아노 또는 할로젠이고;
    R3은, L이 하기의 임의의 정의인 경우, C1-7 알킬, C2-7 알켄일, 플루오로로 치환된 C1-7 알킬, (CH2)2O-C1-7 알킬, (CH2)2NR8 2이거나, 또는 4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 하이드록시로 임의적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬이거나, 또는 하이드록시 또는 S(O)2-C1-7 알킬로 임의적으로 치환된, 테트라하이드로피란일, 피페리딘일, 피롤리딘일, 모폴린일, 1,1-다이옥소-6-티오모폴린일, 옥세탄일 또는 피페라진일로부터 선택된 헤테로사이클로알킬이거나, 또는 (CH2)0,1-아릴(상기 아릴은 페닐 또는 나프틸로부터 선택됨)이거나, 또는 그 고리가 하나 이상의 R’으로 임의적으로 치환된, 옥사졸-5-일, [1,2,4]트라이아졸-1-일, [1,2,4]트라이아졸-3-일, [1,2,3]트라이아졸-1-일, 이미다졸-1-일, 퓨란-2-일, 싸이오펜-2-일, 피라졸-4-일, 피라졸-3-일, 피라졸-1-일, [1,2,4]-옥사다이아졸-5-일, [1,3,4]-옥사다이아졸-2-일 또는 [1,2,4]싸이아다이아졸-5-일이거나, 또는
    L이 결합인 경우, 할로젠, 하이드록시, -C(O)O-C1-7 알킬, OC(O)-C1-7 알킬 또는 C(O)NH2이거나, 또는
    L이 -CR6R7-인 경우, C1-7 알콕시, 하이드록시, -C(O)O-C1-7 알킬, OC(O)-C1-7 알킬 또는 C(O)NH2이거나, 또는
    L이 C(O)인 경우, C1-7 알콕시, 하이드록시 또는 NR8 2이고;
    R’은 할로젠, C1-7 알킬, C1-7 알콕시, 사이아노, 플루오로로 치환된 C1-7 알킬, 플루오로로 치환된 C1-7 알콕시, SF5이거나, 또는 N, O 및 S로 이루어진 군에서 선택된 2 이상의 헤테로원자를 포함하는 5원 헤테로아릴기이고, 상기 헤테로아릴기는 C1-7 알킬로 임의적으로 치환될 수 있고;
    R4, R5는 서로 독립적으로 수소, 할로젠, C1-7 알킬, C1-7 알콕시, C(O)O-C1-7 알킬, 또는 플루오로, 하이드록시, 사이아노 또는 C3-6 사이클로알킬로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환된 C1-7 알킬이거나, 또는 사이아노, 페닐, 벤질, 또는 N, O 및 S로 이루어진 군에서 선택된 2 이상의 헤테로원자를 포함하는 5원 헤테로아릴기 또는 N, O 및 S로 이루어진 군에서 선택된 1 이상의 헤테로원자를 포함하는 6원 헤테로아릴기(상기 5원 및 6원 헤테로아릴기의 고리는 하나 이상의 R’으로 임의적으로 치환됨)이거나, 또는 C3-6 사이클로알킬 또는 테트라하이드로피란일, 피페리딘일, 피롤리딘일, 모폴린일, 1,1-다이옥소-6-티오모폴린일, 옥세탄일 또는 피페라진일로부터 선택된 헤테로사이클로알킬이고, 이들은 C1-7 알킬 및 하이드록시로 임의적으로 치환되며, 단 R4는 또한 하이드록시 또는 NR8 2일 수 있고,
    R4 및 R5는 이들이 부착되는 상응하는 탄소 원자와 함께 -(CH2)3,4를 갖는 추가적인 고리를 형성할 수 있고;
    L은 결합, -CR6R7-, -O- 또는 -C(O)-이고;
    R6, R7은 서로 독립적으로 수소, C1-7 알킬, C3-6 사이클로알킬, 페닐이거나, 또는 R6 및 R7은 이들이 부착하는 탄소 원자와 함께 C3-6-사이클로알킬기를 형성하고, 단 R6은 또한 하이드록시 또는 C1-7 알콕시일 수 있다.
  4. 제 3 항에 있어서,
    (4-벤질-피리미딘-2-일)-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
    [3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-[4-(3,4,5-트라이플루오로-벤질)-피리미딘-2-일]-아민
    [4-(3-클로로-벤질)-피리미딘-2-일]-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
    [3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-[5-메틸-4-(1-페닐-에틸)-피리미딘-2-일]-아민
    [3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-[4-메틸-6-(3,4,5-트라이플루오로-페녹시)-피리미딘-2-일]-아민
    [4-(3,4-다이플루오로-페녹시)-6-메틸-피리미딘-2-일]-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
    [4-(4-클로로-페녹시)-6-메틸-피리미딘-2-일]-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
    [4-(2,6-다이클로로-페녹시)-피리미딘-2-일]-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
    [3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-[4-메틸-6-(2-트라이플루오로메틸-페녹시)-피리미딘-2-일]-아민
    [3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-[4-메틸-6-(3-트라이플루오로메톡시-페녹시)-피리미딘-2-일]-아민
    [3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-[4-메틸-6-(3-트라이플루오로메틸-페녹시)-피리미딘-2-일]-아민
    [3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-[4-메틸-6-(3,3,4,4,4-펜타플루오로-뷰톡시)-피리미딘-2-일]-아민
    {4-[1-(4-클로로-페닐)-1-메틸-에틸]-5-메틸-피리미딘-2-일}-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
    {4-[1-(4-클로로-페닐)-1-메틸-에틸]-피리미딘-2-일}-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
    {4-[1-(4-클로로-페닐)-1-메틸-에틸]-피리미딘-2-일}-[3-플루오로-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
    에틸 4-(4-클로로-페닐)-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-피리미딘-5-카복실레이트
    [3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-[4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-아민
    (4-벤질-6-메틸-피리미딘-2-일)-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
    (4-에톡시-6-메틸-피리미딘-2-일)-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
    [4-(4-클로로-페닐)-5-(4-메톡시-벤질)-피리미딘-2-일]-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
    [3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-(4-메톡시-6-메틸-피리미딘-2-일)-아민
    (4-아이소프로폭시-6-메틸-피리미딘-2-일)-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
    [4-(4-플루오로-페녹시)-6-메틸-피리미딘-2-일]-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
    [4-(4-tert-뷰틸-페녹시)-6-메틸-피리미딘-2-일]-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
    2-{6-에톡시-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-피리미딘-4-일}-프로판-2-올
    1-{2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-6-메틸-피리미딘-4-일}-피페리딘-4-올
    [3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-(4-메틸-6-피롤리딘-1-일-피리미딘-2-일)-아민
    [3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-(4-메틸-6-피페리딘-1-일-피리미딘-2-일)-아민
    2-{2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-6-피페리딘-1-일-피리미딘-4-일}-프로판-2-올
    2-{2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-6-피롤리딘-1-일-피리미딘-4-일}-프로판-2-올
    [4-뷰틸-6-(4-클로로-페닐)-피리미딘-2-일]-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
    [3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-(4-페닐-피리미딘-2-일)-아민
    5-(4,6-다이메틸-피리미딘-2-일아미노)-2-(4-메틸-이미다졸-1-일)-벤조나이트릴
    5-[4-(4-클로로-페닐)-피리미딘-2-일아미노]-2-(4-메틸-이미다졸-1-일)-벤조나이트릴
    [5-에틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
    [3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-[4-(3,4,5-트라이플루오로-페닐)-피리미딘-2-일]-아민
    [4-(2,5-다이클로로-페닐)-피리미딘-2-일]-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
    [4-(3,4-다이클로로-페닐)-피리미딘-2-일]-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
    [4-(2,4-다이클로로-페닐)-피리미딘-2-일]-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
    [4-(4-클로로-3-메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
    [4-(4-클로로-페닐)-5-프로필-피리미딘-2-일]-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
    [3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-(5-메톡시-4-페닐-피리미딘-2-일)-아민
    (4-사이클로프로필-피리미딘-2-일)-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
    에틸 4-벤질-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-피리미딘-5-카복실레이트
    [3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-[4-(4-메틸-펜트-3-엔일)-5-페닐-피리미딘-2-일]-아민
    6-{2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-피리미딘-4-일}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온
    [4-(2-클로로-페닐)-피리미딘-2-일]-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
    (4-아이소뷰틸-6-메틸-피리미딘-2-일)-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
    (4,6-다이에틸-피리미딘-2-일)-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
    [3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-(4-메틸-6-페닐-피리미딘-2-일)-아민
    (4-퓨란-2-일-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일)-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
    [3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-(4-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴나졸린-2-일)-아민
    (4,6-다이메틸-피리미딘-2-일)-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
    (4,6-비스-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일)-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
    (4-아이소프로필-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일)-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
    (4,6-다이아이소프로필-피리미딘-2-일)-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
    [4-(2-클로로-페닐)-6-메틸-피리미딘-2-일]-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
    에틸 2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-6-싸이오펜-2-일-피리미딘-4-카복실레이트
    에틸 6-아이소프로필-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-피리미딘-4-카복실레이트
    에틸 6-사이클로프로필-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-피리미딘-4-카복실레이트
    에틸 2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-6-피리딘-2-일-피리미딘-4-카복실레이트
    에틸 2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-4-카복실레이트
    에틸 6-(4-클로로-벤질)-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-피리미딘-4-카복실레이트
    2-{2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-6-메틸-피리미딘-4-일}-프로판-2-올
    2-{6-에틸-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-피리미딘-4-일}-프로판-2-올
    2-{6-아이소프로필-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-피리미딘-4-일}-프로판-2-올
    2-{6-사이클로프로필-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-피리미딘-4-일}-프로판-2-올
    2-{6-tert-뷰틸-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-피리미딘-4-일}-프로판-2-올
    2-{2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-6-싸이오펜-2-일-피리미딘-4-일}-프로판-2-올
    2-{2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-6-피리딘-2-일-피리미딘-4-일}-프로판-2-올
    2-{6-(4-클로로-벤질)-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-피리미딘-4-일}-프로판-2-올
    2-[2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-4-일]-프로판-2-올
    1-[2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-4-일]-에탄온
    3-{2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-피리미딘-4-일}-펜탄-3-올
    2-[2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-6-(3,4,5-트라이플루오로-페닐)-피리미딘-4-일]-프로판-2-올
    2-{6-(2,4-다이클로로-페닐)-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-피리미딘-4-일}-프로판-2-올
    2-{6-(4-클로로-페닐)-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-피리미딘-4-일}-프로판-2-올
    2-{6-(2-클로로-페닐)-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-피리미딘-4-일}-프로판-2-올
    2-{2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴나졸린-4-일}-프로판-2-올
    2-{2-[3-플루오로-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-6-아이소프로필-피리미딘-4-일}-프로판-2-올
    2-[2-[3-플루오로-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-4-일]-프로판-2-올
    2-{6-다이메틸아미노-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-피리미딘-4-일}-프로판-2-올
    1-{6-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-피리미딘-4-일}-4-메틸-피페리딘-4-올
    1-[2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-4-일]-사이클로펜탄올
    5-[4-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일아미노]-2-(4-메틸-이미다졸-1-일)-벤조나이트릴 또는
    2-[2-[3-메틸-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-4-일]-프로판-2-올인 화학식 I-A-1의 화합물.
  5. 제 2 항에 있어서,
    화학식 I-A에서 R1-Ar이 2-메틸-이미다졸-1-일, 3-메틸-[1,2,4]트라이아졸-1-일, 싸이아졸-5-일, 2-메틸-싸이아졸-5-일, 2-메틸-피리딘-4-일, 1-메틸-1H-피라졸-4-일, 3-메틸-[1,2,4]트라이아졸-1-일, [1,2,4]트라이아졸-1-일, 5-메틸-[1,2,4]트라이아졸-1-일, [1,3,4]옥사다이아졸-2-일, 4-피리딘-4-일, 2-메틸-피리딘-4-일, 또는 3-메틸-[1,2,4]싸이아다이아졸-5-일인 화합물.
  6. 제 5 항에 있어서,
    (4-벤질-6-메틸-피리미딘-2-일)-[3-메톡시-4-(3-메틸-[1,2,4]트라이아졸-1-일)-페닐]-아민,
    2-[2-[3-메톡시-4-(2-메틸-싸이아졸-5-일)-페닐아미노]-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-4-일]-프로판-2-올,
    (4,6-다이메틸-피리미딘-2-일)-[4-(2-메틸-피리딘-4-일)-페닐]-아민, 또는
    (4-벤질-6-메틸-피리미딘-2-일)-[4-(2-메틸-피리딘-4-일)-페닐]-아민인 화학식 I-A의 화합물.
  7. 화학식 I-B의 화합물 또는 그의 약학적 활성 산 부가염:
    화학식 I-B
    Figure 112012079336151-pct00309

    상기 식에서,
    R1은 수소, C1-7 알킬 또는 하이드록시로 치환된 C1-7 알킬이고;
    R2는 수소, C1-7 알콕시, C1-7 알킬, 사이아노 또는 할로젠이고;
    R3은, L이 하기의 임의의 정의인 경우, C1-7 알킬, C2-7 알켄일, 플루오로로 치환된 C1-7 알킬, (CH2)2O-C1-7 알킬, (CH2)2NR8 2이거나, 또는 4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 하이드록시로 임의적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬이거나, 또는 하이드록시 또는 S(O)2-C1-7 알킬로 임의적으로 치환된, 테트라하이드로피란일, 피페리딘일, 피롤리딘일, 모폴린일, 1,1-다이옥소-6-티오모폴린일, 옥세탄일 또는 피페라진일로부터 선택된 헤테로사이클로알킬이거나, 또는 (CH2)0,1-아릴(상기 아릴은 페닐 또는 나프틸로부터 선택됨)이거나, 또는 N, O 및 S로 이루어진 군에서 선택된 2 이상의 헤테로원자를 포함하는 5원 헤테로아릴기 또는 N, O 및 S로 이루어진 군에서 선택된 1 이상의 헤테로원자를 포함하는 6원 헤테로아릴기(상기 5원 및 6원 헤테로아릴기의 고리는 하나 이상의 R’으로 임의적으로 치환됨)이거나, 또는
    L이 결합인 경우, 할로젠, 하이드록시, -C(O)O-C1-7 알킬, OC(O)-C1-7 알킬 또는 C(O)NH2이거나, 또는
    L이 -CR6R7-인 경우, C1-7 알콕시, 하이드록시, -C(O)O-C1-7 알킬, OC(O)-C1-7 알킬 또는 C(O)NH2이거나, 또는
    L이 NR8인 경우, CH2-C(O)O-C1-7 알킬이거나, 또는
    L이 C(O)인 경우, C1-7 알콕시, 하이드록시 또는 NR8 2이고;
    R’은 할로젠, C1-7 알킬, C1-7 알콕시, 사이아노, 플루오로로 치환된 C1-7 알킬, 플루오로로 치환된 C1-7 알콕시, SF5이거나, 또는 N, O 및 S로 이루어진 군에서 선택된 2 이상의 헤테로원자를 포함하는 5원 헤테로아릴기이고, 상기 헤테로아릴기는 C1-7 알킬로 임의적으로 치환될 수 있고;
    Ar은 [1,2,4]트라이아졸-1-일, [1,2,4]트라이아졸-3-일, [1,2,3]트라이아졸-1-일, 이미다졸-1-일, 싸이아졸-5-일, 싸이아졸-2-일, 퓨란-2-일, 싸이오펜-2-일, 피라졸-4-일, 피라졸-3-일, 피라졸-1-일, [1,2,4]-옥사다이아졸-5-일, [1,3,4]-옥사다이아졸-2-일 또는 [1,2,4]싸이아다이아졸-5-일이거나 피리딘일이고;
    R4는 수소, 할로젠, C1-7 알킬, C1-7 알콕시, C(O)O-C1-7 알킬, 또는 플루오로, 하이드록시, 사이아노 또는 C3-6 사이클로알킬로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환된 C1-7 알킬이거나, 또는 사이아노, 페닐, 벤질, 또는 N, O 및 S로 이루어진 군에서 선택된 2 이상의 헤테로원자를 포함하는 5원 헤테로아릴기 또는 N, O 및 S로 이루어진 군에서 선택된 1 이상의 헤테로원자를 포함하는 6원 헤테로아릴기(상기 5원 및 6원 헤테로아릴기의 고리는 하나 이상의 R’으로 임의적으로 치환됨)이거나, 또는 C3-6 사이클로알킬 또는 테트라하이드로피란일, 피페리딘일, 피롤리딘일, 모폴린일, 1,1-다이옥소-6-티오모폴린일, 옥세탄일 또는 피페라진일로부터 선택된 헤테로사이클로알킬이거나(이들은 C1-7 알킬 및 하이드록시로 임의적으로 치환됨), 하이드록시 또는 NR8 2이고,
    L은 결합, -CR6R7-, -O-, -NR8- 또는 -C(O)-이고;
    R6, R7은 서로 독립적으로 수소, C1-7 알킬, C3-6 사이클로알킬, 페닐이거나, 또는 R6 및 R7은 이들이 부착하는 탄소 원자와 함께 C3-6-사이클로알킬기를 형성하고, 단 R6은 또한 하이드록시 또는 C1-7 알콕시일 수 있고;
    R8은 수소 또는 C1-7 알킬이다.
  8. 제 7 항에 있어서,
    (6-벤질-2-클로로-피리미딘-4-일)-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민 또는
    {6-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로뷰틸]-2-메틸-피리미딘-4-일}-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민인 화학식 I-B의 화합물.
  9. 화학식 I-C의 화합물 또는 그의 약학적 활성 산 부가염:
    화학식 I-C
    Figure 112012079336151-pct00310

    상기 식에서,
    R1은 수소, C1-7 알킬 또는 하이드록시로 치환된 C1-7 알킬이고;
    R2는 수소, C1-7 알콕시, C1-7 알킬, 사이아노 또는 할로젠이고;
    R3은, L이 하기의 임의의 정의인 경우, C1-7 알킬, C2-7 알켄일, 플루오로로 치환된 C1-7 알킬, (CH2)2O-C1-7 알킬, (CH2)2NR8 2이거나, 또는 4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 하이드록시로 임의적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬이거나, 또는 하이드록시 또는 S(O)2-C1-7 알킬로 임의적으로 치환된, 테트라하이드로피란일, 피페리딘일, 피롤리딘일, 모폴린일, 1,1-다이옥소-6-티오모폴린일, 옥세탄일 또는 피페라진일로부터 선택된 헤테로사이클로알킬이거나, 또는 (CH2)0,1-아릴(상기 아릴은 페닐 또는 나프틸로부터 선택됨)이거나, 또는 N, O 및 S로 이루어진 군에서 선택된 2 이상의 헤테로원자를 포함하는 5원 헤테로아릴기 또는 N, O 및 S로 이루어진 군에서 선택된 1 이상의 헤테로원자를 포함하는 6원 헤테로아릴기(상기 5원 및 6원 헤테로아릴기의 고리는 하나 이상의 R’으로 임의적으로 치환됨)이거나, 또는
    L이 결합인 경우, 할로젠, 하이드록시, -C(O)O-C1-7 알킬, OC(O)-C1-7 알킬 또는 C(O)NH2이거나, 또는
    L이 -CR6R7-인 경우, C1-7 알콕시, 하이드록시, -C(O)O-C1-7 알킬, OC(O)-C1-7 알킬 또는 C(O)NH2이거나, 또는
    L이 NR8인 경우, CH2-C(O)O-C1-7 알킬이거나, 또는
    L이 C(O)인 경우, C1-7 알콕시, 하이드록시 또는 NR8 2이고;
    R’은 할로젠, C1-7 알킬, C1-7 알콕시, 사이아노, 플루오로로 치환된 C1-7 알킬, 플루오로로 치환된 C1-7 알콕시, SF5이거나, 또는 N, O 및 S로 이루어진 군에서 선택된 2 이상의 헤테로원자를 포함하는 5원 헤테로아릴기이고, 상기 헤테로아릴기는 C1-7 알킬로 임의적으로 치환될 수 있고;
    Ar은 [1,2,4]트라이아졸-1-일, [1,2,4]트라이아졸-3-일, [1,2,3]트라이아졸-1-일, 이미다졸-1-일, 싸이아졸-5-일, 싸이아졸-2-일, 퓨란-2-일, 싸이오펜-2-일, 피라졸-4-일, 피라졸-3-일, 피라졸-1-일, [1,2,4]-옥사다이아졸-5-일, [1,3,4]-옥사다이아졸-2-일 또는 [1,2,4]싸이아다이아졸-5-일이거나 피리딘일이고;
    R4는 수소, 할로젠, C1-7 알킬, C1-7 알콕시, C(O)O-C1-7 알킬, 또는 플루오로, 하이드록시, 사이아노 또는 C3-6 사이클로알킬로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환된 C1-7 알킬이거나, 또는 사이아노, 페닐, 벤질, 또는 N, O 및 S로 이루어진 군에서 선택된 2 이상의 헤테로원자를 포함하는 5원 헤테로아릴기 또는 N, O 및 S로 이루어진 군에서 선택된 1 이상의 헤테로원자를 포함하는 6원 헤테로아릴기(상기 5원 및 6원 헤테로아릴기의 고리는 하나 이상의 R’으로 임의적으로 치환됨)이거나, 또는 C3-6 사이클로알킬 또는 테트라하이드로피란일, 피페리딘일, 피롤리딘일, 모폴린일, 1,1-다이옥소-6-티오모폴린일, 옥세탄일 또는 피페라진일로부터 선택된 헤테로사이클로알킬이거나(이들은 C1-7 알킬 및 하이드록시로 임의적으로 치환됨), 하이드록시 또는 NR8 2이고,
    L은 결합, -CR6R7-, -O-, -NR8- 또는 -C(O)-이고;
    R6, R7은 서로 독립적으로 수소, C1-7 알킬, C3-6 사이클로알킬, 페닐이거나, 또는 R6 및 R7은 이들이 부착하는 탄소 원자와 함께 C3-6-사이클로알킬기를 형성하고, 단 R6은 또한 하이드록시 또는 C1-7 알콕시일 수 있고;
    R8은 수소 또는 C1-7 알킬이다.
  10. 제 9 항에 있어서,
    (2-벤질-6-클로로-피리미딘-4-일)-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민인 화학식 I-C의 화합물.
  11. 화학식 I-D의 화합물 또는 그의 약학적 활성 산 부가염:
    화학식 I-D
    Figure 112012079336151-pct00311

    상기 식에서,
    R1은 수소, C1-7 알킬 또는 하이드록시로 치환된 C1-7 알킬이고;
    R2는 수소, C1-7 알콕시, C1-7 알킬, 사이아노 또는 할로젠이고;
    R3은, L이 하기의 임의의 정의인 경우, C1-7 알킬, C2-7 알켄일, 플루오로로 치환된 C1-7 알킬, (CH2)2O-C1-7 알킬, (CH2)2NR8 2이거나, 또는 4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 하이드록시로 임의적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬이거나, 또는 하이드록시 또는 S(O)2-C1-7 알킬로 임의적으로 치환된, 테트라하이드로피란일, 피페리딘일, 피롤리딘일, 모폴린일, 1,1-다이옥소-6-티오모폴린일, 옥세탄일 또는 피페라진일로부터 선택된 헤테로사이클로알킬이거나, 또는 (CH2)0,1-아릴(상기 아릴은 페닐 또는 나프틸로부터 선택됨)이거나, 또는 N, O 및 S로 이루어진 군에서 선택된 2 이상의 헤테로원자를 포함하는 5원 헤테로아릴기 또는 N, O 및 S로 이루어진 군에서 선택된 1 이상의 헤테로원자를 포함하는 6원 헤테로아릴기(상기 5원 및 6원 헤테로아릴기의 고리는 하나 이상의 R’으로 임의적으로 치환됨)이거나, 또는
    L이 결합인 경우, 할로젠, 하이드록시, -C(O)O-C1-7 알킬, OC(O)-C1-7 알킬 또는 C(O)NH2이거나, 또는
    L이 -CR6R7-인 경우, C1-7 알콕시, 하이드록시, -C(O)O-C1-7 알킬, OC(O)-C1-7 알킬 또는 C(O)NH2이거나, 또는
    L이 NR8인 경우, CH2-C(O)O-C1-7 알킬이거나, 또는
    L이 C(O)인 경우, C1-7 알콕시, 하이드록시 또는 NR8 2이고;
    R’은 할로젠, C1-7 알킬, C1-7 알콕시, 사이아노, 플루오로로 치환된 C1-7 알킬, 플루오로로 치환된 C1-7 알콕시, SF5이거나, 또는 N, O 및 S로 이루어진 군에서 선택된 2 이상의 헤테로원자를 포함하는 5원 헤테로아릴기이고, 상기 헤테로아릴기는 C1-7 알킬로 임의적으로 치환될 수 있고;
    Ar은 [1,2,4]트라이아졸-1-일, [1,2,4]트라이아졸-3-일, [1,2,3]트라이아졸-1-일, 이미다졸-1-일, 싸이아졸-5-일, 싸이아졸-2-일, 퓨란-2-일, 싸이오펜-2-일, 피라졸-4-일, 피라졸-3-일, 피라졸-1-일, [1,2,4]-옥사다이아졸-5-일, [1,3,4]-옥사다이아졸-2-일 또는 [1,2,4]싸이아다이아졸-5-일이거나 피리딘일이고;
    R4, R5는 서로 독립적으로 수소, 할로젠, C1-7 알킬, C1-7 알콕시, C(O)O-C1-7 알킬, 또는 플루오로, 하이드록시, 사이아노 또는 C3-6 사이클로알킬로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환된 C1-7 알킬이거나, 또는 사이아노, 페닐, 벤질, 또는 N, O 및 S로 이루어진 군에서 선택된 2 이상의 헤테로원자를 포함하는 5원 헤테로아릴기 또는 N, O 및 S로 이루어진 군에서 선택된 1 이상의 헤테로원자를 포함하는 6원 헤테로아릴기(상기 5원 및 6원 헤테로아릴기의 고리는 하나 이상의 R’으로 임의적으로 치환됨)이거나, 또는 C3-6 사이클로알킬 또는 테트라하이드로피란일, 피페리딘일, 피롤리딘일, 모폴린일, 1,1-다이옥소-6-티오모폴린일, 옥세탄일 또는 피페라진일로부터 선택된 헤테로사이클로알킬이고(이들은 C1-7 알킬 및 하이드록시로 임의적으로 치환됨), 단 R4는 또한 하이드록시 또는 NR8 2일 수 있고,
    R4 및 R5는 이들이 부착되는 상응하는 탄소 원자와 함께 -(CH2)3,4를 갖는 추가적인 고리를 형성할 수 있고;
    L은 결합, -CR6R7-, -O-, NR8 또는 -C(O)-이고;
    R6, R7은 서로 독립적으로 수소, C1-7 알킬, C3-6 사이클로알킬, 페닐이거나, 또는 R6 및 R7은 이들이 부착하는 탄소 원자와 함께 C3-6-사이클로알킬기를 형성하고, 단 R6은 또한 하이드록시 또는 C1-7 알콕시일 수 있고;
    R8은 수소 또는 C1-7 알킬이다.
  12. 제 11 항에 있어서,
    N-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-N'-페닐-피리딘-2,6-다이아민
    N-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-N'-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피리딘-2,6-다이아민
    N-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-N'-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-피리딘-2,6-다이아민
    N-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-N'-(4-펜타플루오로설판일-페닐)-피리딘-2,6-다이아민
    N-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-N'-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2,6-다이아민
    N-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-N'-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-4-트라이플루오로메틸-피리딘-2,6-다이아민
    N-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-N'-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-4-트라이플루오로메틸-피리딘-2,6-다이아민
    N-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-4-트라이플루오로메틸-N'-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2,6-다이아민 또는
    [2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐아미노)-피리딘-4-일]-메탄올인 화학식 I-D의 화합물.
  13. 화학식 I-E의 화합물 또는 그의 약학적 활성 산 부가염:
    화학식 I-E
    Figure 112012079336151-pct00312

    R1은 수소, C1-7 알킬 또는 하이드록시로 치환된 C1-7 알킬이고;
    R2는 수소, C1-7 알콕시, C1-7 알킬, 사이아노 또는 할로젠이고;
    R3은, L이 하기의 임의의 정의인 경우, C1-7 알킬, C2-7 알켄일, 플루오로로 치환된 C1-7 알킬, (CH2)2O-C1-7 알킬, (CH2)2NR8 2이거나, 또는 4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 하이드록시로 임의적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬이거나, 또는 하이드록시 또는 S(O)2-C1-7 알킬로 임의적으로 치환된, 테트라하이드로피란일, 피페리딘일, 피롤리딘일, 모폴린일, 1,1-다이옥소-6-티오모폴린일, 옥세탄일 또는 피페라진일로부터 선택된 헤테로사이클로알킬이거나, 또는 (CH2)0,1-아릴(상기 아릴은 페닐 또는 나프틸로부터 선택됨)이거나, 또는 N, O 및 S로 이루어진 군에서 선택된 2 이상의 헤테로원자를 포함하는 5원 헤테로아릴기 또는 N, O 및 S로 이루어진 군에서 선택된 1 이상의 헤테로원자를 포함하는 6원 헤테로아릴기(상기 5원 및 6원 헤테로아릴기의 고리는 하나 이상의 R’으로 임의적으로 치환됨)이거나, 또는
    L이 결합인 경우, 할로젠, 하이드록시, -C(O)O-C1-7 알킬, OC(O)-C1-7 알킬 또는 C(O)NH2이거나, 또는
    L이 -CR6R7-인 경우, C1-7 알콕시, 하이드록시, -C(O)O-C1-7 알킬, OC(O)-C1-7 알킬 또는 C(O)NH2이거나, 또는
    L이 NR8인 경우, CH2-C(O)O-C1-7 알킬이거나, 또는
    L이 C(O)인 경우, C1-7 알콕시, 하이드록시 또는 NR8 2이고;
    R’은 할로젠, C1-7 알킬, C1-7 알콕시, 사이아노, 플루오로로 치환된 C1-7 알킬, 플루오로로 치환된 C1-7 알콕시, SF5이거나, 또는 N, O 및 S로 이루어진 군에서 선택된 2 이상의 헤테로원자를 포함하는 5원 헤테로아릴기이고, 상기 헤테로아릴기는 C1-7 알킬로 임의적으로 치환될 수 있고;
    Ar은 [1,2,4]트라이아졸-1-일, [1,2,4]트라이아졸-3-일, [1,2,3]트라이아졸-1-일, 이미다졸-1-일, 싸이아졸-5-일, 싸이아졸-2-일, 퓨란-2-일, 싸이오펜-2-일, 피라졸-4-일, 피라졸-3-일, 피라졸-1-일, [1,2,4]-옥사다이아졸-5-일, [1,3,4]-옥사다이아졸-2-일 또는 [1,2,4]싸이아다이아졸-5-일이거나 피리딘일이고;
    L은 결합, -CR6R7-, -O-, NR8 또는 -C(O)-이고;
    R6, R7은 서로 독립적으로 수소, C1-7 알킬, C3-6 사이클로알킬, 페닐이거나, 또는 R6 및 R7은 이들이 부착하는 탄소 원자와 함께 C3-6-사이클로알킬기를 형성하고, 단 R6은 또한 하이드록시 또는 C1-7 알콕시일 수 있고;
    R8은 수소 또는 C1-7 알킬이다.
  14. 제 13 항에 있어서,
    [5-(4-클로로-벤질)-4H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민 또는
    [5-(4-플루오로-벤질)-4H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민인 화학식 I-E의 화합물.
  15. 제 2 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 I-A, I-B, I-C, I-D 또는 I-E의 화합물을 제조하는 방법으로서, 이하를 포함하는 방법:
    a) 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시키거나, 또는 대안적으로, 화학식 IV의 화합물을 화학식 V 또는 화학식 VI의 화합물과 반응시켜 화학식 I-A의 화합물을 얻거나, 또는 대안적으로, 화학식 IV의 화합물을 화학식 VII의 화합물과 반응시켜, 화합물 I-A로 추가로 전환될 수 있는 화학식 XXVI의 화합물을 얻거나,
    화학식 II
    Figure 112012079336151-pct00313

    화학식 III
    Figure 112012079336151-pct00314

    화학식 IV
    Figure 112012079336151-pct00315

    화학식 V
    Figure 112012079336151-pct00316

    화학식 VI
    Figure 112012079336151-pct00317

    화학식 I-A
    Figure 112012079336151-pct00318

    화학식 IV
    Figure 112012079336151-pct00319

    화학식 VII
    Figure 112012079336151-pct00320

    화학식 XXVI
    Figure 112012079336151-pct00321

    (상기 식에서, R은 C1-4 알킬이고, 나머지 치환기들은 제 2 항 또는 제 3 항에 기재된 의미를 갖는다)
    또는
    b) 화학식 II의 화합물을 화학식 VIII의 화합물과 반응시켜 화학식 I-B의 화합물을 얻거나,
    화학식 II
    Figure 112012079336151-pct00322

    화학식 VIII
    Figure 112012079336151-pct00323

    화학식 I-B
    Figure 112012079336151-pct00324

    (상기 식에서, 치환기들은 제 7 항에 기재된 의미를 갖는다)
    또는
    c) 화학식 II의 화합물을 화학식 IX의 화합물과 반응시켜 화학식 I-C의 화합물을 얻거나,
    화학식 II
    Figure 112012079336151-pct00325

    화학식 IX
    Figure 112012079336151-pct00326

    화학식 I-C
    Figure 112012079336151-pct00327

    (상기 식에서, 치환기들은 제 9 항에 기재된 의미를 갖는다)
    또는
    d) 화학식 II의 화합물을 화학식 X의 화합물과 반응시키거나, 또는 대안적으로 화학식 XI의 화합물을 화학식 XII의 화합물과 반응시켜 화학식 I-D의 화합물을 얻거나,
    화학식 II
    Figure 112012079336151-pct00328

    화학식 X
    Figure 112012079336151-pct00329

    화학식 XI
    Figure 112012079336151-pct00330

    화학식 XII
    HL-R3
    화학식 I-D
    Figure 112012079336151-pct00331

    (상기 식에서, 치환기들은 제 11 항에 기재된 의미를 갖는다)
    또는
    e) 화학식 XIII의 화합물을 화학식 XIV의 화합물과 반응시켜 화학식 I-E의 화합물을 얻고,
    화학식 XIII
    Figure 112012079336151-pct00332

    화학식 XIV
    Figure 112012079336151-pct00333

    화학식 I-E
    Figure 112012079336151-pct00334

    (상기 식에서, 치환기들은 제 13 항에 기재된 의미를 갖는다),
    원하는 경우, 얻어진 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가염으로 전환시킨다.
  16. 제 15 항에 기재된 방법에 의해 제조된 화합물.
  17. 제 2 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 기재된 하나 이상의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유하는, 알츠하이머병, 대뇌 아밀로이드 맥관병증, 네덜란드형 아밀로이드증성 유전성 뇌출혈(hereditary cerebral hemorrhage with amyloidosis, Dutch-type; HCHWA-D), 다발경색 치매, 권투선수 치매 또는 다운 증후군을 치료하기 위한 약제.
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