KR101244517B1 - 아밀로이드 베타에 대한 조절제 - Google Patents

아밀로이드 베타에 대한 조절제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 활성인 산 부가 염에 관한 것이다. 본 화합물은 알츠하이머병, 대뇌 아밀로이드 맥관병증, 아밀로이드증성 유전성 뇌출혈-더치-타입(HCHWA-D), 다발경색치매, 권투선수치매 또는 다운증후군의 치료에 사용될 수 있다:
화학식 I
Figure 112010044466807-pct00137

상기 식에서,
R1은 -C(O)O-저급 알킬, 사이아노 또는 헤트아릴이고;
헤트아릴은 R'로 선택적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테르아릴 기이고;
R'는 할로겐, 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 또는 할로겐으로 치환된 저급 알콕시이고;
R2는 수소, 저급 알콕시, 저급 알킬, 할로겐 또는 사이아노이고;
R3은 -(CH2)n-C(O)O-저급 알킬, 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, -O-Si(CH3)2-저급 알킬, -C(O)-N(저급 알킬)2, -O-S(O)2-저급 알킬, C3-7-사이클로알킬, S(O)2-아릴, 헤테로사이클릴, -C(O)-헤테로사이클릴, 또는 하나 이상의 R'에 의해 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤트아릴이고;
R4는 수소, 저급 알킬, 하이드록시 또는 CH2CN이고;
X는 S 또는 -N=C(R5)-이고;
R5는 수소, 저급 알킬 또는 하이드록시이고;
Y는 결합, -O-, -CH2-, -CH2-CH2-,
Figure 112010044466807-pct00138
또는 -N(R)-이고;
R은 수소, 저급 알킬, C(O)O-저급 알킬, C(O)-저급 알킬, S(O)2-저급 알킬 또는 벤질이고;
n은 0 또는 1이다.

Description

아밀로이드 베타에 대한 조절제{MODULATORS FOR AMYLOID BETA}
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 활성인 산 부가 염에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure 112010044466807-pct00001
상기 식에서,
R1은 -C(O)O-저급 알킬, 사이아노 또는 헤트아릴이고;
헤트아릴은 R'로 선택적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테르아릴 기이고;
R'는 할로겐, 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 또는 할로겐으로 치환된 저급 알콕시이고;
R2는 수소, 저급 알콕시, 저급 알킬, 할로겐 또는 사이아노이고;
R3은 -(CH2)n-C(O)O-저급 알킬, 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, -O-Si(CH3)2-저급 알킬, -C(O)-N(저급 알킬)2, -O-S(O)2-저급 알킬, C3-7-사이클로알킬, S(O)2-아릴, 헤테로사이클릴, -C(O)-헤테로사이클릴, 또는 하나 이상의 R'에 의해 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤트아릴이고;
R4는 수소, 저급 알킬, 하이드록시 또는 CH2CN이고;
X는 S 또는 -N=C(R5)-이고;
R5는 수소, 저급 알킬 또는 하이드록시이고;
Y는 결합, -O-, -CH2-, -CH2-CH2-,
Figure 112010044466807-pct00002
또는 -N(R)-이고;
R은 수소, 저급 알킬, C(O)O-저급 알킬, C(O)-저급 알킬, S(O)2-저급 알킬 또는 벤질이고;
n은 0 또는 1이다.
본 화학식 I의 화합물은 아밀로이드 베타에 대한 조절제임이 밝혀졌고, 따라서 이는 뇌에서의 β-아밀로이드 침착과 관련된 질환, 특히 알츠하이머병, 및 다른 질환, 예컨대 대뇌 아밀로이드 맥관병증, 아밀로이드증성 유전성 뇌출혈-더치(Dutch)-타입(HCHWA-D), 다발경색치매, 권투선수치매 및 다운증후군의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다.
알츠하이머병(AD)은 인생의 노년에서의 치매의 가장 흔한 원인이다. 병리학적으로, AD는 세포외 플라크(plaque) 및 세포내 신경섬유매듭에서 아밀로이드의 뇌에서의 침착을 특징으로 한다. 아밀로이드 플라크는 주로 일련의 단백질분해 절단 단계에 의해 β-아밀로이드 전구체 단백질(APP)로부터 기원하는 아밀로이드 펩타이드(Aβ 펩타이드)로 구성된다. APP의 여러 형태들이 규명되었으며, 이 중에서 695, 751 및 770 아미노산 길이의 단백질이 가장 풍부하다. 이들은 모두 차별적인 스플라이싱을 통해 단일 유전자로부터 발생한다. Aβ 펩타이드는 APP의 동일 도메인으로부터 유래한다.
Aβ 펩타이드는 β- 및 γ-세크레타제라 칭하는 2개의 단백질분해 효소의 연속적인 작용을 통해 APP로부터 생산된다. β-세크레타제는 먼저 APP의 세포외 도메인에서 막통과(trans-membrane) 도메인(TM)의 바로 밖을 절단하여 TM- 및 세포질 도메인을 함유하는 APP의 C-말단 단편(CTFβ)을 생성시킨다. CTFβ는, TM 내의 여러 인접 위치들에서 절단하여 Aβ 펩타이드와 세포질 단편을 생성시키는 γ-세크레타제의 기질이다. γ-세크레타제에 의해 매개된 다양한 단백질분해 절단에 의해 여러 가지 쇄 길이의 Aβ 펩타이드, 예컨대 Aβ38, Aβ40 및 Aβ42가 생성된다. 신경 독성 응집체를 형성하려는 강한 경향 때문에, Aβ42가 보다 발병성(pathogenic) 아밀로이드 펩타이드인 것으로 여겨진다.
β-세크레타제는 전형적인 아스파틸 프로테아제이다. γ-세크레타제는 단백질분해 활성이 있고 여러 단백질들로 이루어지며, 그의 정확한 조성은 완전히 이해되고 있지 않다. 그러나, 상기 활성의 필수 성분은 프레세닐린이며, 이들은 그의 기질의 TM 내에서 절단하고 그 자체가 폴리토픽(polytopic) 막 단백질인 새로운 그룹의 비전형적인 아스파틸 프로테아제를 나타낼 수 있다. γ-세크레타제의 다른 필수 성분은 니카스트린, 및 aph1 및 pen-2 유전자의 산물일 수 있다. γ-세크레타제에 대해 입증된 기질은 APP 및 노취(Notch) 수용체 계열의 단백질이나, γ-세크레타제는 느슨한(loose) 기질 특이성을 가지며 APP 및 노취와 관련되지 않은 추가의 막 단백질들을 절단할 수 있다.
Aβ 펩타이드의 생성에는 γ-세크레타제 활성이 절대적으로 필요하다. 이는 유전자 수단, 즉 프레세닐린 유전자의 절제(ablation) 및 저 분자량 억제 화합물 모두에 의해 나타났다. AD의 아밀로이드 가설에 따르면 Aβ의 생성 및 침착은 질병의 궁극적인 원인이므로, γ-세크레타제의 선택적이고 효능 있는 억제제가 AD의 예방 및 치료에 유용할 것으로 생각된다.
다른 방식의 치료는 γ-세크레타제 활성의 조절이고, 이는 Aβ42 생성의 선택적 감소를 초래한다. 이는 보다 짧은 Aβ 아이소형(isoform), 예컨대 Aβ38, Aβ37 등의 증가를 초래하고, 이는 응집 및 플라크 형성 능력을 감소시켜, 따라서 신경독성이 덜하다. γ-세크레타제 활성의 조절에 이런 영향을 주는 화합물은 비스테로이드성 소염제(NSAID) 및 관련 유사체를 포함한다(문헌[Weggen et al. Nature, 414 (2001) 212-16]).
따라서, 본 발명의 화합물은, 뇌에서의 β-아밀로이드 침착과 관련된 질환, 특히 알츠하이머병, 및 다른 질환 예컨대 대뇌 아밀로이드 맥관병증, 아밀로이드증성 유전성 뇌출혈-더치-타입(HCHWA-D), 다발경색치매, 권투선수치매 및 다운증후군의 치료 또는 예방에 유용할 것이다.
다수의 문헌들, 예를 들어 하기의 간행물들이 γ-세크레타제 조절에 대한 현재의 지식을 개시하고 있다:
Morihara et al, J. Neurochem., 83 (2002) 1009-12 Jantzen et al, J.Neuroscience, 22 (2002) 226-54 Takahashi et al, J. Biol. Chem., 278 (2003) 18644-70 Beher et al, J. Biol. Chem. 279 (2004) 43419-26 Lleo et al, Nature Med. 10 (2004) 1065-6 Kukar et al, Nature Med. 11 (2005) 545-50 Perretto et al, J. Med. Chem. 48 (2005) 5705-20 Clarke et al, J. Biol. Chem. 281 (2006) 31279-89 Stock et al, Bioorg. Med. Chem. Lett. 16 (2006) 2219-2223 Narlawar et al, J. Med. Chem. 49 (2006) 7588-91
본 발명의 목적은 화학식 I의 화합물 자체, 아밀로이드 베타에 대한 조절제와 관련된, 질환의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도, 상기 화합물의 제조, 본 발명에 따른 화합물을 기본으로 하는 약제 및 그의 제조뿐만 아니라, 알츠하이머병, 및 다른 질환 예컨대 대뇌 아밀로이드 맥관병증, 아밀로이드증성 유전성 뇌출혈-더치-타입(HCHWA-D), 다발경색치매, 권투선수치매 및 다운증후군의 억제 또는 예방에 있어서 화학식 I의 화합물의 용도이다.
본 발명의 다른 목적은 화학식 I의 화합물에 대한 광학적으로 순수한 거울상 이성질체, 라세미체 또는 부분입체이성질체 혼합물의 모든 형태이다.
화학식 I의 화합물에 대해 하기의 정의가 사용된다:
본원에서 사용되는 용어 "저급 알킬"은 1 내지 7개의 탄소 원자를 함유하는 포화된 직쇄- 또는 분지쇄 알킬 기, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, i-뷰틸, 2-뷰틸, t-뷰틸 등을 나타낸다. 바람직한 알킬 기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 기이다.
본원에서 사용되는 용어 "저급 알콕시"는 알킬 잔기가 상기 정의된 바와 같고, 산소 원자를 통해 결합된 기를 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "할로겐으로 치환된 저급 알킬"은 하나 이상의 수소 원자가 할로겐에 의해 대체된, 상기 정의된 알킬 기를 나타내는 것으로서, 예컨대 CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3, CH2CH2CF3, CH2CF2CF3 등이 있다.
용어 "할로겐"은 염소, 요오드, 플루오르 및 브롬을 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "5원 헤테르아릴 기"는 N, S 및 S로 이루어진 군 중에서 선택된 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴 기를 나타내며, 예를 들면 옥사졸-5-일, [1,2,4]트라이아졸-1-일, 이미다졸-1-일, 피라졸-4-일, 티아조-5-일, [1,2,4]옥사다이아졸-5-일 또는 [1,3,4]-옥사다이아졸-2-일이 있다. 이미다졸-1-일, 피라졸-4-일, 티아조-5-일 또는 옥사졸-5-일 기가 바람직하다.
본원에서 사용되는 용어 "6원 헤테르아릴 기"는 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 헤테로아릴 기를 나타내며, 예를 들면 피리딜, 피라미딜 또는 피리다질이 있다. 피리드-4-일, 피리미드-6-일 또는 피리다즈-4-일 기가 바람직하다. 피리드-4-일 또는 피리미드-6-일 기가 가장 바람직하다.
용어 "아릴"은 방향족 1환식 또는 2환식 탄소 고리 시스템을 나타내며, 예를 들면 페닐 또는 나프틸이 있다.
용어 "약학적으로 허용가능한 산 부가 염"은 무기 및 유기산, 예컨대 염산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 퓨마르산, 말레산, 아세트산, 석신산, 타르타르산, 메테인-설폰산, p-톨루엔설폰산 등과의 염을 포함한다.
하기 화학식 I-A의 화합물 또는 약학적으로 활성인 산 부가 염이 바람직하다:
[화학식 I-A]
Figure 112010044466807-pct00003
상기 식에서,
het는 5원 또는 6원 헤테르아릴 기이고;
R'는 수소, 할로겐, 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 또는 할로겐으로 치환된 저급 알콕시이고;
R2는 수소, 저급 알콕시, 하이드록시, 저급 알킬, 할로겐 또는 사이아노이고;
R4는 수소, 저급 알킬, 하이드록시 또는 CH2CN이고;
Y는 결합, -O-, -CH2-, -CH2-CH2-,
Figure 112010044466807-pct00004
또는 -N(R)-이고;
R은 수소, 저급 알킬, C(O)O-저급 알킬, C(O)-저급 알킬, S(O)2-저급 알킬 또는 벤질이다.
Y가 -CH2-인 화학식 I-A의 바람직한 화합물은, 예를 들면 다음과 같은 화합물이다:
(3-메톡시-4-옥사졸-5-일-페닐)-(4-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸
-2-일)-아민,
[3-플루오로-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-(4-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일)-아민,
[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-(4-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일)-아민,
[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-[4-(2-메톡시-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일]-아민,
[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-[4-(4-메틸-3-트라이플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일]-아민,
[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-[4-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일]-아민,
[4-(2,5-다이플루오로-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일]-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민,
[4-(2,5-다이메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일]-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민,
[4-(2-클로로-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일]-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민,
[4-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일]-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민,
[4-(4-클로로-3-트라이플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일]-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민,
[4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-(4-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일)-아민,
{4-(4-클로로-페닐)-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-4-일}-아세토나이트릴,
2-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-(4-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일아미노)-벤조나이트릴,
[4-(2,4-다이클로로-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일]-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민,
[4-(2,5-다이클로로-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일]-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민,
[4-(3,5-다이클로로-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일]-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민,
[4-(3,5-다이플루오로-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일]-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민,
[4-(3,5-트라이플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일]-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민,
[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-(4-메틸-4-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일)-아민,
[3-플루오로-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-[4-(4-메틸-3-트라이플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일]-아민,
[4-(2-클로로-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일]-[3-플루오로-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민,
[3-플루오로-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-[4-(2-메톡시-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일]-아민,
[4-(2,4-다이클로로-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일]-[3-플루오로-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민,
2-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-(4-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일아미노)-페놀,
[4-(2-메틸-옥사졸-5-일)-페닐]-(4-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일)-아민,
[3-메톡시-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-페닐]-(4-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일)-아민,
[3-메톡시-4-(2-메틸-티아졸-5-일)-페닐]-(4-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일)-아민,
[4-(2,4-다이메틸-티아졸-5-일)-3-메톡시-페닐]-(4-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일)-아민,
(4-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일)-(4-피리딘-4-일-페닐)-아민,
[4-(2-에틸-옥사졸-5-일)-페닐]-(4-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일)-아민,
[4-(2,4-다이메틸-옥사졸-5-일)-페닐]-(4-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일)-아민, 또는
4-(3-메틸-[1,2,4]티아다이아졸-5-일)-페닐]-(4-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일)-아민.
Y가 -N(R)-인 화학식 I-A의 추가의 바람직한 화합물은, 예를 들면 다음과 같은 화합물이다:
[5-벤질-7-(2-클로로-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일]-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민, 또는
[5-벤질-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일]-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민.
추가로, 하기 화학식 I-B의 화합물 또는 약학적으로 활성인 산 부가 염이 바람직하다:
[화학식 I-B]
Figure 112010044466807-pct00005
상기 식에서,
het는 5원 또는 6원 헤테르아릴 기이고;
R'는 수소, 할로겐, 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 또는 할로겐으로 치환된 저급 알콕시이고;
R2는 수소, 저급 알콕시, 하이드록시, 저급 알킬, 할로겐 또는 사이아노이고;
R4는 수소, 저급 알킬, 하이드록시 또는 CH2CN이고;
R5는 수소, 저급 알킬 또는 하이드록시이고;
Y는 결합, -O-, -CH2-, -CH2-CH2-,
Figure 112010044466807-pct00006
또는 -N(R)-이고;
R은 수소, 저급 알킬, C(O)O-저급 알킬, C(O)-저급 알킬, S(O)2-저급 알킬 또는 벤질이다.
Y가 -CH2-인 화학식 I-B의 바람직한 화합물은, 예를 들면 다음과 같은 화합물이다:
[3-플루오로-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-(8-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴나졸린-2-일)-아민,
[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-(8-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴나졸린-2-일)-아민,
[8-(4-클로로-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴나졸린-2-일]-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민,
[3-플루오로-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-[8-(4-플루오로-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴나졸린-2-일]-아민,
2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-8-피리딘-3-일-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴나졸린-8-올,
[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-(8-피리딘-2-일-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴나졸린-2-일)-아민, 또는
[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-[8-(3,4,5-트라이플루오로-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴나졸린-2-일]-아민.
Y가 -N(R)-인 화학식 I-B의 추가의 바람직한 화합물은, 예를 들면 다음과 같은 화합물이다:
2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-8-페닐-7,8-다이하이드로-5H-피리도[4,3-d]피리미딘-6-카복실산 3급-뷰틸 에스터,
[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-(8-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)-아민 하이드로클로라이드,
1-{2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-8-페닐-7,8-다이하이드로-5H-피리도[4,3-d]피리미딘-6-일}-에탄온,
(6-에틸-8-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민, 또는
(6-아이소프로필-8-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-#d!]피리미딘-2-일)-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민.
본 발명의 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 당해 분야에 공지된 방법, 예를 들면 하기 기재된 방법에 의해 제조될 수 있고, 이러한 방법은 (a) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I-A-1의 화합물을 수득하는 단계, (b) 하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I-A-1의 화합물을 수득하는 단계, (c) 하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 VI의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I-B-1의 화합물을 수득하는 단계, 또는 (d) 하기 화학식 VII의 화합물을 하기 화학식 VIII의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I-B-1의 화합물을 수득하는 단계, 및 필요한 경우 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 전환시키는 단계를 포함한다:
[화학식 II]
Figure 112010044466807-pct00007
[화학식 III]
Figure 112010044466807-pct00008
[화학식 I-A-1]
Figure 112010044466807-pct00009
[화학식 IV]
Figure 112010044466807-pct00010
[화학식 V]
[화학식 VI]
Figure 112010044466807-pct00012
[화학식 I-B-1]
Figure 112010044466807-pct00013
[화학식 VII]
Figure 112010044466807-pct00014
[화학식 VIII]
Figure 112010044466807-pct00015
상기 식들에서,
치환기는 상기 정의한 의미를 갖는다.
상세한 설명은 하기 및 실시예 1 내지 97에서 찾을 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물의 제조는 순차적 또는 수렴적 합성 경로로 수행될 수 있다. 본 발명의 화합물의 합성은 하기 반응식 1 내지 6에 제시되어 있다. 반응 및 생성된 생성물의 정제를 수행하는데 필요한 기술은 당업자에게 공지되어 있다. 하기 방법의 설명에서 사용되는 치환기 및 지수는 달리 지적되지 않는 한 본원에 제공된 의미를 갖는다.
상세하게, 화학식 I의 화합물은 하기 제시된 방법, 실시예에 제시된 방법 또는 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 개별 반응 단계에 적절한 반응 조건은 당업자에게 공지되어 있다. 반응 순서는 하기 반응식들에서 나타난 것에 제한되지 않지만, 출발 물질 및 각각의 반응성에 의존하여 반응 단계의 순서는 자유롭게 변할 수 있다. 출발 물질은 시판되거나, 하기 제시된 방법과 유사한 방법, 실시예에 기재된 방법, 또는 당해 분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 화학식 I의 화합물의 제조에서 출발 물질로서 사용될 수 있는 아닐린, 티오우레아 또는 구아니딘 각각은 하기 반응식에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
[반응식 1]
Figure 112010044466807-pct00016
상기 반응식에서, R1은 헤트아릴 기이고, PG는 N-보호기, 예컨대 3급-뷰톡시카본일(Boc) 기이다.
실온 또는 승온에서(예컨대, 환류 또는 가압하에 마이크로파 오븐을 사용) 중성 또는 염기성 조건하에 염기(예컨대, 탄산칼륨 등)의 존재하에 순용매(neat) 또는 극성 용매(예컨대, THF 또는 DMSO 등) 중에서 치환된 4-나이트로-페닐 할라이드(IX)의 5원 헤테로방향족 고리(예컨대, 이미다졸, 바람직하게는 5-메틸 이미다졸)에 의한 친핵성 치환에 의해 나이트로 유도체(X)가 수득되고, 이는 용매(예컨대,에탄올 또는 에틸 아세테이트) 중에서 촉매적 조건(예컨대, 팔라듐 상 10% 탄소)하에 수소에 의해 환원되거나, 극성 용매(예컨대, 아세트산 또는 테트라하이드로퓨란) 중에서 금속(예컨대, 철) 또는 금속 염(예컨대, 염화제1주석)에 의해 아닐린 유도체(IV)로 환원된다. 다르게는, 나이트로 유도체(X)는 염기(예컨대, 플루오르화칼륨)의 존재하에 극성 용매(예컨대, 메탄올) 중에서 가열하는(예컨대, 마이크로파 오븐에서) 촉매적 조건(예컨대, 팔라듐(0) 촉매반응)하에 적합한 할라이드(IX)(hal은 예컨대 요오드 또는 브롬이다)와 적합한 헤트아릴 기 R1H(예컨대, 티아졸)를 헥(Heck) 반응시켜 제조될 수 있다. 또한, 할라이드(IX)는 염기의 존재하에 팔라듐(0) 촉매반응하에서 스즈키(Suzuki)(헤트아릴 보론산 유도체, 예컨대 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸과의 반응) 또는 스틸레(Stille) 커플링(헤트아릴 주석 화합물과의 커플링)에 의해 헤트아릴 기에 커플링될 수 있다. 이러한 변형은 또한 헤트아릴 기 대신에 할라이드를 갖는 다른 중간체 또는 최종 생성물에 대해 수행될 수 있다. 다르게는, 아닐린(IV)은, 촉매적 조건(예컨대, 팔라듐(0) 또는 구리(II) 촉매반응)하에 상응하는 N-보호된 4-할로-아닐린(XI) 및 5원 헤테로방향족 고리로부터 후속 탈보호 후에 제조될 수 있다. 아닐린(IV)은, 티오포스겐 유도체(예컨대, 1,1'-티오카본일다이-2(1H)-피리돈)로 처리하고 이어서 아미노분해(aminolysis)시키거나, 또는 아실 아이소티오사이아네이트(예컨대, 벤조일 아이소티오사이아네이트)로 처리하고 이어서 가수분해시킴으로써 티오우레아(II)로 전환될 수 있다. 구아니딘(VII)은 아닐린(IV)으로부터 양성자성 용매(예컨대, 에탄올) 중 산성 조건(예컨대, 염산 또는 질산)하에 사이안아마이드와 반응시키거나, 또는 염기를 사용하거나 사용하지 않고 극성 또는 무극성 매질 중 3,5-다이메틸-피라졸-1-카복스아미딘과 같은 카복스아미딘 유도체, 2-메틸-아이소티오우레아 또는 설프포구아니딘으로 처리함으로써 제조될 수 있다.
[반응식 2]
Figure 112010044466807-pct00017
상기 반응식에서, alk는 저급 알킬이다.
옥사다이아졸 유도체(XIII)와 같은 다른 헤테로사이클릭 아닐린은 상응하는 에스터(XII)로부터 아실화된 하이드라자이드로 전환된 후 이어서 옥사다이아졸(XIII)로 환형화되어 제조될 수도 있다. 알데하이드(XVII)를 TosMIC(토실메틸 아이소사이아나이드)로 처리하여 옥사졸(XVIII)을 수득한다. 화합물(XIII) 및 화합물(XVIII)을 각각 아닐린(XIV) 및 (XIX)로 환원시키고, 이어서 아이소티오사이아네이트 유도체 및 가수분해에 의해 또는 사이안아마이드에 의해 전환시켜 각각 티오우레아(XV) 및 (XX) 또는 구아니딘(XVI) 및 (XXI)을 수득한다.
[반응식 3]
Figure 112010044466807-pct00018
2-아릴 케톤(XXIII)은 케톤(XXII)으로부터 염기성 조건(예컨대, NaOtBu)하에 아릴 할라이드를 사용하여 직접적으로 아릴화하고 Pd(0)-촉매반응하거나, 베타-케토에스터(XXVI)를 Pd(0) 촉매반응하에 아릴 할라이드로를 사용하거나 고원자가 아이오도아릴 유도체를 사용하여 아릴화하고 이어서 탈카복실화하여 제조될 수 있다. 케톤(XXIII)은 또한 루이스산 촉매반응하에 아릴 리튬 종을 첨가하거나, 에폭사이드(XXVII)로부터 아릴 마그네슘 유도체를 첨가하고 이어서 알콜을 케톤으로 산화시켜 제조될 수 있다. 선택적인 케톤의 알킬화는 화합물(XXIV)을 수득한다. 알파-할로-케톤(XXV)은 상응하는 케톤(XXIV)으로부터 원소 할로겐 또는 할로겐 전달 물질(예컨대, NXS 등)을 사용하여 할로겐화시킴으로써 제조될 수 있다. 엔아민(VIII)의 제조는 DMF(N,N-다이메틸포름아마이드 다이메틸 아세탈)의 아민 또는 브레드렉(Bredereck)의 시약(3급-뷰톡시-비스(다이메틸아미노)메테인)과 반응시켜 달성될 수 있다.
[반응식 4]
Figure 112010044466807-pct00019
베타-케토 에스터(XXVI)는 케톤(XXII)으로부터 다이메틸 카본에이트, 만데르(Mander)의 시약 또는 유사한 시약에 의한 직접적인 카복실화에 의해, 또는 다이에스터(XXX)로부터 크네페나겔(Knoevenagel) 축합에 의해 제조될 수 있다. 이러한 에스터(XXVI)는 상기 반응식 3에서 기재한 바와 같이 선택적으로 알킬화되어 화합물(XXVIII) 및 알파-할로 케톤(XXIX) 및 엔아민(XXXI)으로 전환될 수 있다.
[반응식 5]
Figure 112010044466807-pct00020
염기(예컨대, 탄산칼륨 또는 후니그(Hunig) 염기)의 존재 또는 부재하에 실온 또는 승온에서 불활성 용매(예컨대, 에탄올) 중 티오우레아(II)의 알파-할로-케톤(III)과의 축합에 의해 아미노티아졸(I-A-1)이 수득된다. 다르게는, 또한 화학식 I-A-1의 화합물은 촉매 및 리간드(예컨대, 팔라듐(0) 및 포스핀 리간드 또는 구리(II) 및 페난트렌 리간드)의 존재하에 아닐린(IV)에 의한 적합한 2-할로-티아졸(V)의 직접적인 아민화를 통해 제조될 수 있다.
[반응식 6]
Figure 112010044466807-pct00021
염기의 존재 또는 염기없이 실온 또는 승온에서 극성 또는 비극성 용매 중 구아니딘(VII)의 엔아민(VIII)과의 축합에 의해 피리미딘(I-B-1)이 수득된다. 다르게는, 화학식 I-B-1의 화합물은 열 또는 Pd(0)-촉매화된 조건하에 아닐린(IV)과 적합한 2-할로-피리미딘(VI)의 커플링에 의해 제조될 수 있다.
화합물은 하기 제시된 시험에 따라 연구되었다.
γ-세크레타제 분석에 대한 설명
세포 γ-세크레타제 분석
인간 APP를 과발현하는 인간 신경아교종 H4 세포를 10% FCS, 0.2mg/l 하이그로마이신 B를 함유하는 IMDM 배지의 96-웰 플레이트에 30,000 세포/웰/200㎕로 플레이팅하고, 시험 화합물을 첨가하기 전에 2시간 동안 37℃, 5% CO2에서 배양하였다.
시험을 위한 화합물들을 100% Me2SO에 용해시켜 10mM 스톡 용액을 제조하였다. 전형적으로, 상기 용액 12㎕를 1000㎕의 IMDM 배지(w/o FCS)에 추가로 희석하였다. 이어서 하위(sub)의 일련의 1:1 희석액들은 10점 투여량 반응 곡선을 제공하였다. 각 희석액 100㎕를 96-웰 플레이트의 세포에 첨가하였다. 비히클만을 사용한 적절한 대조군 및 기준 화합물을 본 분석에 적용하였다. Me2SO의 최종 농도는 0.4%였다.
37℃, 5% CO2에서 22시간 동안 배양 후, Aβ42의 검출을 위해 50㎕의 상청액을 환저 96-웰 폴리프로필렌 플레이트로 이동시켰다. 50㎕의 분석 완충액(50mM 트리스/Cl, pH 7.4, 60mM NaCl, 0.5% BSA, 1% TWEEN 20)을 웰에 첨가한 후, 100㎕의 검출 항체(분석 완충액 중 루텐일화된 Aβ42-특이적 항체 BAP15 0.0625㎍/ml)를 첨가하였다. 포획 항체(바이오틴화된 6E10 항체, 1㎍/ml) 및 스텝타비딘-코팅된 자성 비드(다이날 M-280, 0.125mg/ml)의 프리믹스 50㎕를 분석 플레이트에 첨가하기 전에 실온에서 1시간 동안 예비배양시켰다. 분석 플레이트를 실온에서 3시간 동안 진탕기에서 배양시키고, 최종적으로 제조사(바이오베리스(Bioveris))의 설명서에 따라 바이오베리스 M8 분석기에서 판독하였다.
화합물들의 독성은 제조사의 설명서에 따라 비색 분석(colorimetric assay)(셀타이터(CellTiter) 96TM AQ 분석, 프로메가(Promega))을 이용하여 화합물-처리된 세포의 생육성(viability) 세포 시험으로 모니터링하였다. 요약하면, Aβ42의 검출을 위해 50㎕ 세포 배양 상층액의 제거 후에, 1 × MTS/PES 용액 20㎕를 세포에 첨가하고, 37℃, 5% CO2에서 30분 동안 배양시켰다. 그 후, 광학 밀도를 490nm에서 기록하였다.
Aβ42 분비 억제에 대한 EC50 값을 XLfit 4.0 소프트웨어(IDBS)를 이용한 비선형 회귀식(regression fit) 분석으로 계산하였다.
바람직한 화합물은 EC50 < 0.5(μM)를 나타낸다. 하기 목록에, γ-세크레타제 억제에 대한 데이터를 기재한다.
Figure 112010044466807-pct00022
화학식 I의 화합물 및 화학식 I 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 약제로서, 예를 들어 약학 제제의 형태로 사용될 수 있다. 상기 약학 제제는 경구로, 예를 들어 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로 투여될 수 있다. 그러나, 상기 투여는 또한 직장에 의해, 예를 들어 좌약의 형태로, 비경구로, 예를 들어 주사 용액의 형태로 수행될 수도 있다.
화학식 I의 화합물은 약학 제제의 제조를 위해 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 담체를 사용하여 가공될 수 있다. 락토오스, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의 염 등은 예를 들어 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐용 담체 자체로 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적합한 담체는 예를 들어 식물성 오일, 왁스, 지방, 반 고체 및 액체 폴리올 등이다. 그러나, 활성 물질의 성질에 따라, 연질 젤라틴 캡슐의 경우에는 보통 담체가 필요하지 않다. 용액 및 시럽의 제조에 적합한 담체는 예를 들어 물, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등이다. 좌약에 적합한 담체는 예를 들어 천연 또는 경화 오일, 왁스, 지방, 반 액체 또는 액체 폴리올 등이다.
약학 제제는 또한, 보존제, 용해제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 풍미제, 삼투압 변화용 염, 완충제, 마스킹제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 이들은 또한 여전히 다른 치료학적으로 가치있는 물질을 함유할 수 있다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 치료학적으로 불활성인 담체를 함유하는 약제가 또한, 본 발명의 목적이며, 마찬가지로 화학식 I의 하나 이상의 화합물 및/또는 약학적으로 허용가능한 산 부가염, 및 경우에 따라, 하나 이상의 다른 치료학적으로 가치있는 물질을 하나 이상의 치료학적으로 불활성인 담체와 함께 생약 투여 형태로 만듦을 포함하는 그의 제조 방법 또한 본 발명의 목적이다.
본 발명에 따라, 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 알츠하이머병과 같이 γ-세크레타제의 억제에 기반한 질병의 억제 또는 예방에 유용하다.
투여량은 광범위한 한계 내에서 다양할 수 있으며, 물론 각각의 특정한 경우에 개인적인 요건에 따라 조절되어야 할 것이다. 경구 투여의 경우, 성인의 투여량은 하루에 약 0.01mg 내지 약 1000mg의 화학식 I의 화합물 또는 상응하는 양의 약학적으로 허용가능한 염으로 다양할 수 있다. 상기 1일 투여량은 단일 용량으로서 또는 분할 용량으로 투여될 수 있으며, 또한 필요한 것으로 밝혀진 경우 상기 상한은 초과될 수도 있다.
정제 제형(습윤 과립)
Figure 112010044466807-pct00023
제조 과정
1. 항목 1, 2, 3 및 4를 혼합하고 정제수로 과립화한다.
2. 상기 과립을 50℃에서 건조시킨다.
3. 상기 과립을 적합한 밀링 장비에 통과시킨다.
4. 항목 5를 가하고 3분간 혼합하며; 적합한 프레스 상에서 압착시킨다.
캡슐 제형
Figure 112010044466807-pct00024
제조 과정
1. 항목 1, 2 및 3을 적합한 혼합기에서 30분간 혼합한다.
2. 항목 4 및 5를 가하고 3분간 혼합한다.
3. 적합한 캡슐에 충전시킨다.
실시예 1
(3-메톡시-4-옥사졸-5-일-페닐)-(4-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일)-아민
Figure 112010044466807-pct00025
a) (3-메톡시-4-옥사졸-5-일-페닐)-티오우레아
3-메톡시-4-(1,3-옥사졸-5-일)-아닐린(200mg, 1.05mmol)을 테트라하이드로퓨란(9ml)에 용해시켰다. 실온에서 질소 대기하에, 벤조일아이소티오사이아네이트(190mg, 1.10mmol)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔여물을 메탄올(13.5ml)에 용해시켰다. 물(6.8ml)에 용해된 탄산칼륨(436mg, 3.16mmol)을 10분에 걸쳐 첨가하였다. 반응을 실온에서 질소 대기하에 밤새 교반하였다. 고체가 침전되었다. 용매를 감압하에 증발시키고, 고체를 여과 제거하고 물로 철저하게 세척하였다. 생성물을 고 진공에서 건조시켜 황색 고체로서 표제 화합물(253mg, 97%)을 수득하였다. MS ISP(m/e): 248.3(100) [(M+H)+]. 1H NMR(DMSO-D6, 300 MHz): δ(ppm) = 9.88(s, 1H), 8.39(s, 1H), 7.90 - 7.20(br s, 2H), 7.62(d, 1H), 7.48(br s, 2H), 7.08(d, 1H), 3.92(s, 3H).
b) (3-메톡시-4-옥사졸-5-일-페닐)-(4-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일)-아민
에탄올(4ml) 중 (3-메톡시-4-옥사졸-5-일-페닐)-티오우레아(74.8mg, 0.3mmol) 및 2-브로모-6-페닐-사이클로헥산온(75.9mg, 0.3mmol, 제조: 국제 특허 출원 공개 제 WO 9404487 호)의 현탁액을 질소 대기하에 밤새 가열하여 환류시켰다. 실온으로 냉각한 후에, 용매를 감압하에 증발하고, 잔여물을 용리액으로서 다이클로로메테인/메탄올(19:1 v/v)을 사용하는 실리카 겔 상에서 정제하여 회백색 포말로서 표제 화합물(101mg, 83%)을 수득하였다. MS ISP(m/e): 404.5(100) [(M+H)+]. 1H NMR(DMSO-D6, 300 MHz): δ(ppm) = 10.29(s, 1H), 8.31(s, 1H), 7.66(s, 1H), 7.50(d, 1H), 7.46 - 7.51(m, 3H), 7.09 - 7.31(m, 3H), 6.83(s, 1H), 4.00(m, 1H), 3.46(s, 3H), 2.73(m, 2H), 2.12(m, 1H), 1.70 - 1.94(m, 3H).
실시예 2
(4-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일)-(4-[1,2,4]트라이아졸-1-일-페닐)-아민
Figure 112010044466807-pct00026
에탄올(4ml) 중 4-(1,2,4-트라이아졸-1-일)페닐티오우레아(109.6mg, 0.5mmol) 및 2-브로모-6-페닐-사이클로헥산온(253.1mg, 1.00mmol)의 현탁액을 2일 동안 질소 대기하에 가열하여 환류시켰다. 실온으로 냉각한 후에, 용매를 감압하에 증발시키고, 잔여물을 다이클로로메테인, 다이에틸 에터 및 헵테인으로 처리하였다. 생성물이 고체로서 침전되었고, 여과 제거하여 담갈색 고체로서 표제 화합물(120mg, 64%)을 수득하였다. MS ISP(m/e): 374.3(100) [(M+H)+]. 1H NMR(DMSO-D6, 300 MHz): δ(ppm) = 10.4(s, 1H), 9.38(s, 1H), 8.29(s, 1H), 8.02(d, 2H), 7.56(d, 2H), 7.30(t, 2H), 7.10 - 7.19(m, 5H), 4.00(m, 1H), 2.72(m, 2H), 2.14(m, 1H), 1.70 - 1.89(m, 3H).
실시예 3
4-(4-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일아미노)-벤조산 메틸 에스터
Figure 112010044466807-pct00027
에탄올(4ml) 중 1-(4-에톡시카본일페닐)-2-티오우레아(105mg, 0.5mmol) 및 2-브로모-6-페닐-사이클로헥산온(253.1mg, 1.00mmol)의 현탁액을 2일 동안 질소 대기하에 가열하여 환류시켰다. 실온으로 냉각한 후에, 용매를 감압하에 증발시키고, 잔여물을 다이클로로메테인에 용해시켰다. 생성물이 다이에틸 에터 및 헵테인을 사용하여 오일로서 침전되었고, 이를 용리액으로서 다이클로로메테인을 사용하여 실리카 겔 상에서 정제하여 담황색 고체로서 표제 화합물(120mg, 63%)을 수득하였다. 1H NMR(DMSO-D6, 300 MHz): δ(ppm) = 10.42(s, 1H), 7.77(d, 2H), 7.50(d, 2H), 7.28(t, 2H), 7.27(t, 1H), 7.12(d, 2H), 4.23(q, 2H), 4.06(m, 1H), 2.73(m, 2H), 2.12(m, 1H), 1.70 - 1.90(m, 3H), 1.27(t, 3H).
실시예 4
[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-[4-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일]-아민
Figure 112010044466807-pct00028
a) 4-메틸-1-(2-메틸-4-나이트로-페닐)-1H-이미다졸
아세토나이트릴(20ml) 중 2-클로로-5-나이트로-톨루엔(2.0g, 12mmol), 4-메틸이미다졸(1.0g, 12mmol) 및 탄산세슘(5.7g, 17.5mmol)의 혼합물을 밤새 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물을 첨가하여 급냉시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 조질 물질을 용리액으로서 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 약하게 갈색을 띤 고체로서 표제 화합물(1.27g, 50%)을 수득하였다. MS ISP(m/e): 218.3(100) [(M+H)+].
b) 3-메틸-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아민
에틸 아세테이트(40ml) 및 에탄올(20ml) 중 4-메틸-1-(2-메틸-4-나이트로-페닐)-1H-이미다졸(1.26g, 5.8mmol) 및 염화제1주석 탈수화물(6.81g, 30.2mmol)의 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물을 첨가하여 급냉시키고, 탄산수소나트륨으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하여 황색 빛의 고무로서 조질 표제 화합물(1.08g, 99%)을 제조하였다. MS ISP(m/e): 188.4(100) [(M+H)+].
c) 3-메틸-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-티오우레아
테트라하이드로퓨란(40ml) 중 3-메틸-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아민(1.07g, 5.7mmol)의 용액을 벤질아이소티오사이아네이트(0.98g, 6.0mmol)로 처리하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 2M 수성 탄산칼륨 수용액을 첨가하여 조심스럽게 중화시켰다. 1시간 동안 실온에서 교반한 후에, 메탄올을 감압하에 제거하고, 생성된 결정을 여과 제거하고 건조시켜 약하게 갈색을 띤 고체로서 조질 표제 화합물(1.06g, 75%)을 제조하였다. MS ISP(m/e): 247.1(100) [(M+H)+].
d) [3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-[4-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일]-아민
에탄올(2ml) 중 3-메틸-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-티오우레아(30.2mg, 0.12mmol) 및 2-브로모-6-페닐-사이클로헥산온(56.0mg, 0.22mmol)의 현탁액을 질소 대기하에 밤새 가열하여 환류시켰다. 실온으로 냉각한 후에, 용매를 감압하에 증발시키고, 잔여물을 용리액으로서 다이클로로메테인에 이어서 다이클로로메테인/메탄올(19:1 v/v)을 사용하는 실리카 겔 상에서 정제하여 회백색 포말로서 표제 화합물(40mg, 82%)을 수득하였다. MS ISP(m/e): 401.3(100) [(M+H)+]. 1H NMR(DMSO-D6, 300 MHz): δ(ppm) = 10.11(s, 1H), 7.55(s, 1H), 7.39(s, 1H), 7.28 - 7.45(m, 4H), 7.10 - 7.20(m, 2H), 7.08(d, 1H), 6.96(s, 1H), 4.03(m, 1H), 2.20(m, 2H), 2.13(s, 3H), 1.98(s, 3H), 1.79(m, 2H), 1.13(m, 2H).
실시예 5
[3-플루오로-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-(4-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일)-아민
Figure 112010044466807-pct00029
a) 1-(2-플루오로-4-나이트로-페닐)-4-메틸-1H-이미다졸
3,4-다이플루오로나이트로벤젠(7.97g, 50mmol), 2-메틸이미다졸(4.51g, 55mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(16.16g, 125mmol)을 아세토나이트릴(80ml)에 용해시키고, 반응을 질소 대기하에 24시간 동안 가열하여 환류시켰다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔여물을 에틸 아세테이트와 헵테인의 혼합물로부터 결정화시켜 담황색 고체로서 표제 화합물(4.66g, 42%)을 수득하였다. MS ISP(m/e): 222.1(100) [(M+H)+]. 1H NMR(DMSO-D6, 300 MHz): δ(ppm) = 8.42(d, 1H), 8.21(d, 1H), 8.11(s, 1H), 7.95(t, 1H), 7.43(s, 1H), 2.19(s, 3H).
b) 3-플루오로-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아민
1-(2-플루오로-4-나이트로-페닐)-4-메틸-1H-이미다졸(4.66g, 21.1mmol)을 메탄올(25ml)과 테트라하이드로퓨란(100ml)의 혼합물에 용해시켰다. 용액을 질소 대기하에 0℃로 냉각시켰다. 암모늄 포르미에이트(6.64g, 105mmol) 및 차콜 상 10% 팔라듐(0.24g)을 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 이를 셀라이트를 통해 여과하였다. 셀라이트를 메탄올로 세척하고, 여과물을 감압하에 증발시켜 건조물로 만들었다. 잔여물을 에틸 아세테이트와 10% 중탄산나트륨 수용액 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 용매를 감압하에 증발시켜 황색 고체로서 표제 화합물(3.89g, 97%)을 수득하였다. 1H NMR(DMSO-D6, 300 MHz): δ(ppm) = 7.62(s, 1H), 7.12(t, 1H), 7.01(s, 1H), 6.41 - 6.51(m, 2H), 5.64(br s, 2H), 2.13(s, 3H).
c) [3-플루오로-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-티오우레아
3-플루오로-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아민(956mg, 5mmol)을 테트라하이드로퓨란(50ml)에 용해시켰다. 벤조일 아이소사이아네이트(897mg, 5.5mmol)를 첨가하고, 반응을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔여물을 메탄올(75ml)에 현탁시켰다. 물(38ml)에 용해된 탄산칼륨(2073mg, 15mmol)을 상기 현탁액에 적가하였다. 반응을 실온에서 밤새 교반하여 용액을 수득하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔여물을 물에 현탁시키고, 여과 제거하고, 물 및 다이에틸 에터로 세척하였다. 생성물을 테트라하이드로퓨란에 용해시키고, 용매를 감압하에 제거하고, 잔여물을 감압하에 건조시켜 회백색 고체로서 표제 화합물(1280mg, 100%)을 수득하였다. MS ISP(m/e): 251.1(100) [(M+H)+]. 1H NMR(DMSO-D6, 300 MHz): δ(ppm) = 9.98(s, 1H), 7.84(s, 1H), 7.82(d, 1H), 7.52(t, 1H), 7.29(d, 1H), 7.20(s, 1H), 2.16(s, 3H).
d) [3-플루오로-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-(4-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일)-아민
에탄올(4ml) 중 [3-플루오로-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-티오우레아(125mg, 0.50mmol) 및 2-브로모-6-페닐-사이클로헥산온(253mg, 1.00mmol)의 현탁액을 실온에서 30분 동안 교반한 후 질소 대기하에 2일 동안 가열하여 환류시켰다. 실온으로 냉각한 후에, 용매를 감압하에 증발시키고, 잔여물을 용리액으로서 다이클로로메테인 및 이어서 다이클로로메테인/메탄올(19:1 v/v)을 사용하는 실리카 겔 상에서 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(200mg, 99%)을 수득하였다. MS ISP(m/e): 405.4(100) [(M+H)+]. 1H NMR(DMSO-D6, 300 MHz): δ(ppm) = 10.40(s, 1H), 7.73(s, 1H), 7.67(d, 1H), 7.38(t, 1H), 7.32(t, 2H), 7.10 - 7.21(m, 4H), 4.04(m, 1H), 2.70(m, 2H), 2.13(s, 3H), 2.11(m, 1H), 1.70 - 1.89(m, 3H).
실시예 6
[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-(4-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일)-아민
Figure 112010044466807-pct00030
a) 1-(2-메톡시-4-나이트로-페닐)-4-메틸-1H-이미다졸
DMSO(0.86ml) 중 2-클로로-5-나이트로아니솔(187mg, 1mmol), 4-메틸이미다졸(335mg, 4mmol) 및 수산화칼륨(99mg, 1.5mmol)의 용액을 질소 대기하에 80℃에서 5시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후에, 반응을 얼음/물에 부었다. 침전물이 형성되었고, 현탁액을 15분 동안 교반하였다. 용매를 여과 제거하고, 물로 세척하고, 다이클로로메테인에 용해시키고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에 증발시켜 황색 고체를 수득하였다. 조질 생성물을 용리액으로서 다이클로로메테인/메탄올(19:1 v/v)을 사용하는 실리카 겔 상에서 정제하여 담황색 고체로서 표제 화합물(106mg, 45%)을 수득하였다. 다르게는, 생성물을 또한 다이에틸 에터로부터 조질 물질로부터 재결정화할 수 있다. MS ISP(m/e): 234.3(100) [(M+H)+]. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) = 7.97(d, 1H), 7.96(s, 1H), 7.83(s, 1H), 7.42(d, 1H), 7.00(s, 1H), 4.00(s, 3H), 2.31(s, 3H).
b) 3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아민
에탄올(110ml)에 용해된 1-(2-메톡시-4-나이트로-페닐)-4-메틸-1H-이미다졸(2520mg, 10.8mmol)을 차콜 상 10% 팔라듐(252mg)의 존재하에 3 ½ 시간 동안 실온에서 수소 대기하에 교반하였다. 촉매를 여과 제거하고, 에탄올로 세척하였다. 여과물의 용매를 감압하에 증발시켰다. 조질 생성물을 용리액으로서 다이클로로메테인/메탄올(19:1 v/v)을 사용하는 실리카 겔 상에서 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 다이에틸 에터에 현탁시키고, 15분 동안 교반하고, 여과한 후 건조시켜 황색 고체로서 표제 화합물(1719mg, 78%)을 수득하였다. MS ISP(m/e): 204.3(100) [(M+H)+]. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) = 7.48(s, 1H), 6.91(d, 1H), 6.88(s, 1H), 6.35(s, 1H), 6.17(d, 1H), 3.68(s, 3H), 2.11(s, 3H).
c) 1-(4-아이소티오사이아나토-2-메톡시-페닐)-4-메틸-1H-이미다졸
다이클로로메테인(10ml) 중 3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아민(203mg, 1mmol) 및 1,1'-티오카본일다이-2(1H)-피리돈(263mg, 1.1mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하여 오랜지색 용액을 수득하였다. 반응을 감압하에 ¼ 부피로 농축시키고, 용리액으로서 다이클로로메테인/메탄올(95:5 v/v)을 사용하는 실리카 겔 상에서 직접적으로 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물(230mg, 94%)을 수득하였으며, 이는 정치시 응고되었다. MS ISP(m/e): 246.3(100) [(M+H)+]. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) = 7.67(s, 1H), 7.21(d, 1H), 6.91 - 6.86(m, 3H), 3.86(s, 3H), 2.29(s, 3H).
d) [3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-티오우레아
1-(4-아이소티오사이아나토-2-메톡시-페닐)-4-메틸-1H-이미다졸(227mg, 0.93mmol)을 테트라하이드로퓨란(2.3ml)에 용해시켰다. 교반하면서 0℃에서 암모니아 기체를 5분 동안 상기 용액을 통해 버블링하였다. 고체가 침전되었다. 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔여물을 30분 동안 다이에틸 에터와 함께 교반하였다. 고체를 여과 제거하고 건조시켜 담황색 고체로서 표제 화합물(170mg, 70%)을 수득하였다. MS ISP(m/e): 263.3(100) [(M+H)+]. 1H NMR(DMSO-D6, 300 MHz): δ(ppm) = 9.84(s, 1H), 7.90 - 7.20(br s, 2H), 7.71(s, 1H), 7.46(s, 1H), 7.28(d, 1H), 7.07(s, 1H), 7.03(d, 1H), 3.79(s, 3H), 2.15(s, 3H).
e) [3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-(4-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일)-아민
에탄올(5ml) 중 [3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-티오우레아(131.2mg, 0.5mmol) 및 2-브로모-6-페닐-사이클로헥산온(139.2mg, 0.55mmol)의 현탁액을 1주일 동안 실온에서 교반하였다. 맑은 황색 용액이 수득되었고, 이를 질소 대기하에 밤새 가열하여 환류시켰다. 실온으로 냉각한 후에, 용매를 감압하에 증발시키고, 잔여물을 용리액으로서 다이클로로메테인/메탄올(19:1 v/v)을 사용하는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(110mg, 53%)을 수득하였다. MS ISP(m/e): 417.5(100) [(M+H)+]. 1H NMR(DMSO-D6, 300 MHz): δ(ppm) = 10.19(s, 1H), 7.66(s, 1H), 7.57(s, 1H), 7.27(t, 2H), 7.11 - 7.18(m, 4H), 6.95(s, 1H), 6.71(d, 1H), 3.98(m, 1H), 3.34(s, 3H), 2.73(m, 2H), 2.14(m, 1H), 2.10(s, 3H), 1.70 - 1.91(m, 3H).
실시예 7
[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-[4-(2-메톡시-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일]-아민
Figure 112010044466807-pct00031
a) 2-브로모-6-(2-메톡시-페닐)-사이클로헥산온
2-(2-메톡시-페닐)-사이클로헥산온(51mg, 0.27mmol)을 클로로폼(1ml)에 용해시켰다. 이 용액에 클로로폼(0.5ml) 중 브롬(45.4mg, 0.28mmol)을 실온에서 적가하였다. 반응을 3시간 동안 실온에서 교반하고, 용매를 감압하에 제거하여 조질 표제 화합물(49mg)을 수득하였고, 이를 추가의 정제없이 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다.
b) [3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-[4-(2-메톡시-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일]-아민
에탄올(2ml) 중 [3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-티오우레아(43mg, 0.16mmol) 및 조질 2-브로모-6-페닐-사이클로헥산온(49mg, 0.17mmol)의 현탁액을 질소 대기하에 2일 동안 가열하여 환류시켰다. 실온으로 냉각한 후에, 용매를 감압하에 증발시키고, 잔여물을 아세토나이트릴/물(0.1% 포름산)을 사용하는 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하여 황색 고무로서 표제 화합물(15mg, 21%)을 수득하였다. MS ISP(m/e): 447.3(100) [(M+H)+]. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) = 7.59(s, 1H), 7.29(s, 1H), 7.07 - 7.18(m, 2H), 6.82 - 6.88(m, 4H), 6.65(d, 1H), 4.49(m, 1H), 3.84(s, 3H), 3.57(s, 3H), 2.89(m, 2H), 2.28(s, 3H), 2.14(m, 1H), 1.70 - 1.91(m, 3H).
실시예 8
[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-[4-(3-메톡시-페닐)-4-프로필-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일]-아민
Figure 112010044466807-pct00032
a) 6-브로모-2-(3-메톡시-페닐)-2-프로필-사이클로헥산온
2-(3-메톡시-페닐)-2-프로필-사이클로헥산온(100mg, 0.41mmol)을 클로로폼(1ml)에 용해시켰다. 이 용액에 클로로폼(0.5ml) 중 브롬(68.1mg, 0.43mmol)을 -11℃에서 적가하였다. 반응을 1½ 시간 동안 5℃에서, 1시간 동안 실온에서, 및 1시간 동안 50℃에서 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하여 조질 표제 화합물(126mg)을 수득하였고, 이를 추가의 정제없이 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다.
b) [3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-[4-(3-메톡시-페닐)-4-프로필-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일]-아민
에탄올(5ml) 중 [3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-티오우레아(100mg, 0.38mmol) 및 조질 6-브로모-2-(3-메톡시-페닐)-2-프로필-사이클로헥산온(126mg, 0.39mmol)의 현탁액을 2일 동안 질소 대기하에 가열하여 환류시켰다. 실온으로 냉각한 후에, 용매를 감압하에 증발시키고, 잔여물을 아세토나이트릴/물(0.1% 포름산)을 사용하는 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물(5mg, 3%)을 수득하였다. MS ISP(m/e): 489.3(100) [(M+H)+]. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) = 7.64(s, 1H), 7.58(d, 1H), 7.12 - 7.19(m, 2H), 6.68 - 6.89(m, 5H), 3.76(s, 6H), 2.67(m, 2H), 2.29(s, 3H), 1.05 - 2.16(m, 8H), 0.89(t, 3H).
실시예 9
[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-[4-(4-메틸-3-트라이플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일]-아민
Figure 112010044466807-pct00033
a) 6-브로모-2-(4-메틸-3-트라이플루오로메틸-페닐)-사이클로헥산온
2-(4-메틸-3-트라이플루오로메틸-페닐)-사이클로헥산온(50mg, 0.20mmol)을 클로로폼(1ml)에 용해시켰다. 이 용액에 클로로폼(0.5ml) 중 브롬(32.7mg, 0.21mmol)을 실온에서 적가하였다. 반응을 실온에서 1½ 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하여 표제 화합물(70mg)을 수득하였고, 이를 추가의 정제없이 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다.
b) [3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-[4-(4-메틸-3-트라이플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일]-아민
에탄올(2ml) 중 [3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-티오우레아(52mg, 0.20mmol) 및 조질 6-브로모-2-(4-메틸-3-트라이플루오로메틸-페닐)-사이클로헥산온(70mg, 0.21mmol)의 현탁액을 2일 동안 질소 대기하에 가열하여 환류시켰다. 실온으로 냉각한 후에, 용매를 감압하에 증발시키고, 잔여물을 아세토나이트릴/물(0.1% 포름산)을 사용하는 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하여 담갈색 오일로서 표제 화합물(17mg, 15%)을 수득하였다. MS ISP(m/e): 499.0(100) [(M+H)+]. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) = 7.64(s, 1H), 7.42(s, 1H), 7.33(s, 1H), 7.20(s, 2H), 7.09(d, 1H), 6.82(s, 1H), 6.65(d, 1H), 4.04(m, 1H), 3.52(s, 3H), 2.77(m, 2H), 2.44(s, 3H), 2.29(s, 3H), 2.22(m, 1H), 1.78 - 2.03(m, 3H).
실시예 10
[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-[4-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일]-아민
Figure 112010044466807-pct00034
a) 6-브로모-2-(4-트라이플루오로메톡실-페닐)-사이클로헥산온
2-(4-트라이플루오로메톡실-페닐)-사이클로헥산온(53mg, 0.21mmol)을 클로로폼(1ml)에 용해시켰다. 이 용액에 클로로폼(0.5ml) 중 브롬(34.4mg, 0.22mmol)을 실온에서 적가하였다. 반응을 실온에서 1½ 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하여 조질 표제 화합물(65mg)을 수득하였고, 이를 추가의 정제없이 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다.
b) [3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-[4-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일]-아민
에탄올(2ml) 중 [3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-티오우레아(48mg, 0.18mmol) 및 조질 6-브로모-2-(4-트라이플루오로메톡실-페닐)-사이클로헥산온(65mg, 0.19mmol)의 현탁액을 2일 동안 질소 대기하에 가열하여 환류시켰다. 실온으로 냉각한 후에, 용매를 감압하에 증발시키고, 잔여물을 아세토나이트릴/물(0.1% 포름산)을 사용하는 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하여 담갈색 오일로서 표제 화합물(16mg, 17%)을 수득하였다. MS ISP(m/e): 501.0(100) [(M+H)+]. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) = 7.61(s, 1H), 7.35(s, 1H), 7.08 - 7.20(m, 4H), 6.82(s, 1H), 6.65(d, 1H), 4.06(m, 1H), 3.56(s, 3H), 2.75(m, 2H), 2.28(s, 3H), 2.25(m, 1H), 1.77 - 1.98(m, 3H).
실시예 11
[3-클로로-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-(4-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일)-아민
Figure 112010044466807-pct00035
a) 1-(2-클로로-4-나이트로-페닐)-4-메틸-1H-이미다졸
실시예 4a에 기재된 절차와 유사한 방식을 사용하여 3,4-다이클로로나이트로벤젠 및 4-메틸이미다졸로부터 표제 화합물을 제조하였다. 용리액으로서 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 약하게 녹색을 띤 고체로서 표제 화합물을 64%의 수율로 제조하였다. MS ISP(m/e): 238.0/ 240.2(100/40) [(M+H)+].
b) 3-클로로-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아민
실시예 4b에 기재된 절차와 유사한 방식을 사용하여 1-(2-클로로-4-나이트로-페닐)-4-메틸-1H-이미다졸 및 염화제1주석 탈수화물로부터 상기 화합물을 제조하였다. 조질 화합물을 오랜지색 고체로서 99%의 수율로 수득하였고, 이를 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다. MS ISP(m/e): 208.0/210.1(100/43) [(M+H)+].
c) 3-클로로-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-티오우레아
실시예 4c에 기재된 절차와 유사한 방식을 사용하여 3-클로로-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아민 및 벤질아이소티오사이아네이트로부터 상기 화합물을 제조하였다. 조질 생성물을 황색빛 고체로서 79%의 수율로 수득하였고, 이를 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다. MS ISP(m/e): 267.1/269.1(100/38) [(M+H)+].
d) [3-클로로-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-(4-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일)-아민
에탄올(4ml) 중 [3-클로로-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-티오우레아(66.7mg, 0.25mmol) 및 2-브로모-6-페닐-사이클로헥산온(63.3mg, 0.25mmol)의 현탁액을 실온에서 30분 동안 교반한 후 2일 동안 질소 대기하에 가열하여 환류시켰다. 실온으로 냉각한 후에, 용매를 감압하에 증발시키고, 잔여물을 용리액으로서 다이클로로메테인에 이어서 다이클로로메테인/메탄올(19:1 v/v)을 사용하는 실리카 겔 상에서 정제하여 담갈색 고체로서 표제 화합물(50mg, 48%)을 수득하였다. MS ISP(m/e): 421.0/422.2(100/38) [(M+H)+]. 1H NMR(DMSO-D6, 300 MHz): δ(ppm) = 10.38(s, 1H), 8.31(s, 1H), 7.82(s, 1H), 7.60(s, 1H), 7.46 - 7.10(m, 7H), 6.98(s, 1H), 4.03(m, 1H), 2.72(m, 2H), 2.13(s, 3H), 2.11(m, 1H), 1.70 - 1.90(m, 3H).
실시예 12
[4-(2,5-다이플루오로-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일]-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
Figure 112010044466807-pct00036
a) 6-브로모-2-(2,5-다이플루오로-페닐)-사이클로헥산온
2-(2,5-다이플루오로-페닐)-사이클로헥산온(51mg, 0.24mmol)을 클로로폼(1ml)에 용해시켰다. 이 용액에 클로로폼(0.5ml) 중 브롬(40.7mg, 0.26mmol)을 실온에서 적가하였다. 반응을 실온에서 1½ 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하여 조질 표제 화합물(73mg)을 수득하였고, 이를 추가의 정제없이 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다.
b) [4-(2,5-다이플루오로-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일]-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
에탄올(2ml) 중 [3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-티오우레아(63mg, 0.24mmol) 및 조질 6-브로모-2-(2,5-다이플루오로-페닐)-사이클로헥산온(73mg, 0.25mmol)의 현탁액을 2일 동안 질소 대기하에 가열하여 환류시켰다. 실온으로 냉각한 후에, 용매를 감압하에 증발시키고, 잔여물을 아세토나이트릴/물(0.1% 포름산)을 사용하는 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하여 회백색 고체로서 표제 화합물(53mg, 49%)을 수득하였다. MS ISP(m/e): 453.3(100) [(M+H)+]. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) = 7.88(s, 1H), 7.50(s, 1H), 7.09(d, 1H), 6.99(m, 1H), 6.80 - 6.88(m, 2H), 6.75(d, 1H), 6.67(m, 1H), 4.35(m, 1H), 3.59(s, 3H), 2.76(m, 2H), 2.37(s, 3H), 2.22(m, 1H), 1.70 - 1.98(m, 3H).
실시예 13
[4-(2,5-다이메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일]-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
Figure 112010044466807-pct00037
a) 6-브로모-2-(2,5-다이메틸-페닐)-사이클로헥산온
2-(2,5-다이메틸-페닐)-사이클로헥산온(51mg, 0.25mmol)을 클로로폼(1ml)에 용해시켰다. 이 용액에 클로로폼(0.5ml) 중 브롬(42.3mg, 0.27mmol)을 실온에서 적가하였다. 반응을 실온에서 1½ 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하여 조질 표제 화합물(81mg)을 수득하였고, 이를 추가의 정제없이 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다.
b) [4-(2,5-다이메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일]-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
에탄올(2ml) 중 [3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-티오우레아(72mg, 0.27mmol) 및 조질 6-브로모-2-(2,5-다이메틸-페닐)-사이클로헥산온(81mg, 0.29mmol)의 현탁액을 2일 동안 질소 대기하에 가열하여 환류시켰다. 실온으로 냉각한 후에, 용매를 감압하에 증발시키고, 잔여물을 아세토나이트릴/물(0.1% 포름산)을 사용하는 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하여 회백색 고체로서 표제 화합물(11mg, 9%)을 수득하였다. MS ISP(m/e): 445.3(100) [(M+H)+]. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) = 7.60(s, 1H), 7.35(s, 1H), 7.09(d, 1H), 7.03(d, 1H), 6.90(d, 1H), 6.82(s, 1H), 6.69(s, 1H), 6.62(d, 1H), 4.21(m, 1H), 3.53(s, 3H), 2.78(m, 2H), 2.34(s, 3H), 2.28(s, 3H), 2.23(s, 3H), 2.15(m, 1H), 1.75 - 2.05(m, 3H).
실시예 14
[4-(2-클로로-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일]-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
Figure 112010044466807-pct00038
a) 6-브로모-2-(2-클로로-페닐)-사이클로헥산온
2-(2-클로로-페닐)-사이클로헥산온(51mg, 0.25mmol)을 클로로폼(1ml)에 용해시켰다. 이 용액에 클로로폼(0.5ml) 중 브롬(42.3mg, 0.27mmol)을 실온에서 적가하였다. 반응을 실온에서 1½ 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하여 조질 표제 화합물(81mg)을 수득하였고, 이를 추가의 정제없이 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다.
b) [4-(2-클로로-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일]-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
에탄올(2ml) 중 [3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-티오우레아(69mg, 0.26mmol) 및 조질 6-브로모-2-(2-클로로-페닐)-사이클로헥산온(79mg, 0.28mmol)의 현탁액을 2일 동안 질소 대기하에 가열하여 환류시켰다. 실온으로 냉각한 후에, 용매를 감압하에 증발시키고, 잔여물을 아세토나이트릴/물(0.1% 포름산)을 사용하는 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하여 회백색 고체로서 표제 화합물(55mg, 46%)을 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) = 7.77(s, 1H), 7.46(s, 1H), 7.35(m, 1H), 7.13(m, 2H), 7.08(d, 1H), 6.96(m, 1H), 6.85(s, 1H), 6.68(d, 1H), 4.53(m, 1H), 3.54(s, 3H), 2.77(m, 2H), 2.33(s, 3H), 2.24(m, 1H), 1.80 - 1.99(m, 3H).
실시예 15
[4-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일]-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
Figure 112010044466807-pct00039
a) 6-브로모-2-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-사이클로헥산온
2-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-사이클로헥산온(51mg, 0.25mmol)을 클로로폼(1ml)에 용해시켰다. 이 용액에, 클로로폼(0.5ml) 중 브롬(41.5mg, 0.27mmol)을 실온에서 적가하였다. 반응을 실온에서 1½ 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하여 표제 화합물(74mg)을 수득하였고, 이를 추가의 정제없이 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다.
b) [4-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일]-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
에탄올(2ml) 중 [3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-티오우레아(65mg, 0.25mmol) 및 조질 6-브로모-2-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-사이클로헥산온(74mg, 0.26mmol)의 현탁액을 2일 동안 질소 대기하에 가열하여 환류시켰다. 실온으로 냉각한 후에, 용매를 감압하에 증발시키고, 잔여물을 아세토나이트릴/물(0.1% 포름산)을 사용하는 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하여 회백색 고체로서 표제 화합물(9mg, 8%)을 수득하였다. MS ISP(m/e): 449.2(100) [(M+H)+]. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) = 7.66(s, 1H), 7.36(s, 1H), 7.09(t, 2H), 6.83 - 6.88(m, 2H), 6.79(d, 1H), 6.64(d, 1H), 3.99(m, 1H), 3.58(s, 3H), 2.75(m, 2H), 2.30(s, 3H), 2.22(s, 3H), 2.20 - 2.35(m, 1H), 1.78 - 2.05(m, 3H).
실시예 16
[4-(4-클로로-3-트라이플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일]-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
Figure 112010044466807-pct00040
a) 6-브로모-2-(4-클로로-3-트라이플루오로메틸-페닐)-사이클로헥산온
2-(4-클로로-3-트라이플루오로메틸-페닐)-사이클로헥산온(50mg, 0.18mmol)을 클로로폼(1ml)에 용해시켰다. 이 용액에, 클로로폼(0.5ml) 중 브롬(30.3mg, 0.19mmol)을 실온에서 적가하였다. 반응을 실온에서 1½ 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하여 조질 표제 화합물(53mg)을 수득하였고, 이를 추가의 정제없이 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다.
b) [4-(4-클로로-3-트라이플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일]-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
에탄올(2ml) 중 [3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-티오우레아(39mg, 0.15mmol) 및 조질 6-브로모-2-(4-클로로-3-트라이플루오로메틸-페닐)-사이클로헥산온(53mg, 0.16mmol)의 현탁액을 2일 동안 질소 대기하에 가열하여 환류시켰다. 실온으로 냉각한 후에, 용매를 감압하에 증발시키고, 잔여물을 아세토나이트릴/물(0.1% 포름산)을 사용하는 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하여 황색 고무로서 표제 화합물(22mg, 29%)을 수득하였다. MS ISP(m/e): 518.8/520.9(100/36) [(M+H)+]. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) = 7.62(s, 1H), 7.56(s, 1H), 7.41(d, 2H), 7.30(s, 1H), 7.10(d, 1H), 6.83 - 6.89(m, 2H), 6.67(d, 1H), 4.05(m, 1H), 3.55(s, 3H), 2.75(m, 2H), 2.29(s, 3H), 2.22(m, 1H), 1.78 - 2.05(m, 3H).
실시예 17
[4-(4-클로로-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일]-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
Figure 112010044466807-pct00041
a) 6-브로모-2-(4-클로로-페닐)-사이클로헥산온
2-(4-클로로-페닐)-사이클로헥산온(51mg, 0.24mmol)을 클로로폼(1ml)에 용해시켰다. 이 용액에, 클로로폼(0.5ml) 중 브롬(41.0mg, 0.26mmol)을 실온에서 적가하였다. 반응을 실온에서 1½ 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하여 조질 표제 화합물(74mg)을 수득하였고, 이를 추가의 정제없이 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다.
b) [4-(4-클로로-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일]-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
에탄올(2ml) 중 [3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-티오우레아(50mg, 0.19mmol) 및 조질 6-브로모-2-(4-클로로-페닐)-사이클로헥산온(74mg, 0.26mmol)의 현탁액을 2일 동안 질소 대기하에 가열하여 환류시켰다. 실온으로 냉각한 후에, 용매를 감압하에 증발시키고, 잔여물을 용리액으로서 다이클로로메테인/메탄올(19:1 v/v)을 사용하는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 갈색 고무로서 표제 화합물(16mg, 19%)을 수득하였다. 1H NMR(DMSO-D6, 300 MHz): δ(ppm) = 10.37(s, 1H), 7.79(s, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.66(s, 2H), 7.50(d, 1H), 7.26(d, 1H), 7.17(d, 1H), 7.03(s, 1H), 3.80(m, 1H), 3.80(s, 3H), 2.87(m, 2H), 2.18(m, 2H), 2.14(s, 3H), 1.90(m, 2H).
실시예 18
[4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-(4-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일)-아민
Figure 112010044466807-pct00042
a) [4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-티오우레아
실시예 6d에 기재된 절차와 유사한 방식을 사용하여 4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아민(1000mg, 5.8mmol) 및 벤조일아이소사이아네이트(989mg, 6.1mmol)로부터 담갈색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(1270mg, 95%). MS ISP(m/e): 216.1(100) [(M-NH3+H)+], 232.7(70) [(M+H)+].
b) [4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-(4-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일)-아민
에탄올(2ml) 중 [4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-티오우레아(29.2mg, 0.13mmol) 및 2-브로모-6-페닐-사이클로헥산온(65.5mg, 0.26mmol)의 현탁액을 실온에서 30분 동안 교반한 후 질소 대기하에 2일 동안 가열하여 환류시켰다. 실온으로 냉각한 후에, 용매를 감압하에 증발시키고, 잔여물을 용리액으로서 다이클로로메테인에 이어서 다이클로로메테인/메탄올(19:1 v/v)을 사용하는 실리카 겔 상에서 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물(50mg, 100%)을 수득하였다. MS ISP(m/e): 387.4(100) [(M+H)+]. 1H NMR(DMSO-D6, 300 MHz): δ(ppm) = 10.12(s, 1H), 7.95(s, 1H), 7.52(d, 2H), 7.39(d, 2H), 7.29(m, 3H), 7.11 - 7.20(m, 3H), 4.02(m, 1H), 2.71(m, 2H), 2.13(s, 3H), 2.12(m, 1H), 1.70 - 1.94(m, 3H).
실시예 19
{4-(4-클로로-페닐)-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-4-일}-아세토나이트릴
Figure 112010044466807-pct00043
a) [3-브로모-1-(4-클로로-페닐)-2-옥소-사이클로헥실]-아세토나이트릴
1-(4-클로로-페닐)-2-옥소-사이클로헥실-아세토나이트릴(100mg, 0.40mmol)을 클로로폼(1ml)에 용해시켰다. 이 용액에, 클로로폼(0.5ml) 중 브롬(67.7mg, 0.42mmol)을 -11℃에서 적가하였다. 반응을 5℃에서 1½ 시간 동안 교반한 후, 실온에서 1시간 동안 교반하고, 최종적으로 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔여물을 용리액으로서 다이클로로메테인을 사용하는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물(104mg, 79%)을 수득하였다. NMR(CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) = 7.44(d, 2H), 7.13(d, 2H), 4.62(dd, 1H), 2.99(m, 1H), 2.80(s, 2H), 2.58(m, 1H), 2.14(m, 1H), 1.92(m, 3H).
b) {4-(4-클로로-페닐)-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-4-일}-아세토나이트릴
에탄올(2ml) 중 [3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-티오우레아(40.2mg, 0.15mmol) 및 [3-브로모-1-(4-클로로-페닐)-2-옥소-사이클로헥실]-아세토나이트릴(50.0mg, 0.15mmol)의 현탁액을 2일 동안 질소 대기하에 가열하여 환류시켰다. 실온으로 냉각한 후에, 용매를 감압하에 증발시키고, 잔여물을 용리액으로서 다이클로로메테인/메탄올/진한 NH4OH 수용액(9:1:0.1 v/v/v)을 사용하는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고무로서 표제 화합물(74mg, 99%)을 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) = 7.62(s, 1H), 7.56(s, 1H), 7.37(s, 1H), 7.28(d, 2H), 7.16(d, 2H), 6.89(d, 1H), 6.86(s, 1H), 3.76(s, 3H), 3.19(d, 1H), 3.03(d, 1H), 2.72(m, 2H), 2.30(s, 3H), 2.19(m, 1H), 1.89(m ,2H), 1.60(m, 1H).
실시예 20
5-[4-(4-클로로-페닐)-4-사이아노메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일아미노]-2-(4-메틸-이미다졸-1-일)-벤조나이트릴
Figure 112010044466807-pct00044
a) 2-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-나이트로-벤조나이트릴
아세토나이트릴(10ml) 중 3-사이아노-4-플루오로나이트로벤젠(831mg, 5mmol), 4-메틸이미다졸(821mg, 10mmol) 및 탄산칼륨(1382mg, 10mmol)의 현탁액을 실온에서 1주일 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔여물을 에틸 아세테이트와 1N NaOH 수용액 사이에 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과한 후 용매를 감압하에 증발시켰다. 조질 생성물을 에탄올/물로부터 결정화시켜 회백색 고체로서 표제 화합물(650mg, 57%)을 수득하였다. 1H NMR(DMSO-D6, 300 MHz): δ(ppm) = 8.95(s, 1H), 8.62(d, 1H), 8.16(s, 1H), 7.93(d, 1H), 7.49(s, 1H), 2.21(s, 3H).
b) 5-아미노-2-(4-메틸-이미다졸-1-일)-벤조나이트릴
2-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-나이트로-벤조나이트릴(650mg, 2.84mmol)을 에틸 아세테이트(10ml)에 용해시키고, 이를 차콜 상 0% 팔라듐(150mg)의 존재하에 5시간 동안 실온에서 수소 대기하에 수소화시켰다. 촉매를 여과 제거하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과물의 용매를 감압하에 증발시키고, 건조시켜 황색 고체로서 표제 화합물(450mg, 80%)을 수득하였다. MS ISP(m/e): 199.1(100) [(M+H)+]. 1H NMR(DMSO-D6, 300 MHz): δ(ppm) = 7.72(s, 1H), 7.23(d, 1H), 7.10(s, 1H), 6.96(s, 1H), 6.91(d, 1H), 2.15(s, 3H).
c) [3-사이아노-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-티오우레아
테트라하이드로퓨란(22ml) 중 5-아미노-2-(4-메틸-이미다졸-1-일)-벤조나이트릴(450mg, 2.27mmol)의 용액에, 벤조일아이소사이아네이트(407mg, 2.5mmol)를 첨가하고, 반응을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔여물을 메탄올(22ml)에서 현탁시켰다. 물(16.5ml) 중 탄산칼륨(941mg, 6.8mmol)의 용액을 상기 현탁액에 적가하였다. 반응을 실온에서 밤새 교반하여 용액을 수득하고, 이를 감압하에 농축시켰다. 잔여물을 물에 현탁시키고, 여과하고, 물 및 다이에틸 에터로 세척하였다. 고체를 테트라하이드로퓨란 중에서 수회 현탁시키고, 용매를 감압하에 증발시키고, 진공하에 건조시켜 담황색 고체로서 표제 화합물(480mg, 82%)을 수득하였다. MS ISP(m/e): 241.1(100) [(M- NH3+H)+], 258.0(85) [(M+H)+]. 1H NMR(DMSO-D6, 300 MHz): δ(ppm) = 10.24(br s, 1H), 8.22(s, 1H), 7.92(s, 1H), 7.87(d, 1H), 7.57(d, 1H), 7.28(s, 1H), 2.18(s, 3H).
d) 5-[4-(4-클로로-페닐)-4-사이아노메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일아미노]-2-(4-메틸-이미다졸-1-일)-벤조나이트릴
에탄올(2ml) 중 [3-사이아노-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-티오우레아(39.4mg, 0.15mmol) 및 [3-브로모-1-(4-클로로-페닐)-2-옥소-사이클로헥실]-아세토나이트릴(50.0mg, 0.15mmol)의 현탁액을 2일 동안 질소 대기하에 가열하여 환류시켰다. 실온으로 냉각한 후에, 용매를 감압하에 증발시키고, 잔여물을 용리액으로서 다이클로로메테인/메탄올/진한 NH4OH 수용액(9:1:0.1 v/v/v)을 사용하는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고무로서 표제 화합물(34mg, 46%)을 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) = 8.41(s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.89(d, 1H), 7.69(s, 1H), 7.31(t, 2H), 7.12(d, 2H), 7.00(d, 1H), 3.23(d, 1H), 3.02(d, 1H), 2.73(m, 2H), 2.31(s, 3H), 2.17(m, 1H), 1.88(m ,2H), 1.60(m, 1H).
실시예 21
2-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-(4-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일아미노)-벤조나이트릴
Figure 112010044466807-pct00045
에탄올(2ml) 중 [3-사이아노-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-티오우레아(64.3mg, 0.25mmol) 및 2-브로모-6-페닐-사이클로헥산온(63.3mg, 0.25mmol)의 현탁액을 2일 동안 질소 대기하에 가열하여 환류시켰다. 실온으로 냉각한 후에, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔여물을 다이클로로메테인/다이에틸 에터 중에 현탁시켰다. 침전된 고체를 여과 제거하고, 다이에틸 에터로 세척하고, 감압하에 건조시켜 담갈색 고체로서 표제 화합물(90mg, 88%)을 수득하였다. MS ISP(m/e): 412.2(100) [(M+H)+]. 1H NMR(DMSO-D6, 300 MHz): δ(ppm) = 10.75(s, 1H), 9.31(s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.78(m, 2H), 7.65(d, 1H), 7.30(t, 2H), 7.17(m, 3H), 4.08(m, 1H), 2.75(m, 2H), 2.34(s, 3H), 2.15(m, 2H), 1.76(m, 2H).
실시예 22
2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-4-카복실산 에틸 에스터
Figure 112010044466807-pct00046
a) 2-브로모-6-(카브에톡시)-사이클로헥산온
2-카브에톡시-사이클로헥산온(5.0g, 29.4mmol)을 다이에틸 에터(30ml)에 용해시켰다. 이 용액에, 브롬(4.93g, 30.8mmol)을 실온에서 적가하였다. 반응을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 물로 급냉시키고, 층을 분리하였다. 유기 층을 티오설페이트 수용액 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하였다. 용매를 감압하에 제거하여 조질 표제 화합물(7.48g, 100%)을 수득하였고, 이를 추가의 정제없이 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) = 4.94(t, 1H), 4.20(q, 1H), 2.37(dt, 1H), 2.25(m, 1H), 2.09(m, 2H), 1.74(m, 2H), 1.24(t, 3H).
b) 2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-4-카복실산 에틸 에스터
에탄올(5ml) 중 [3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-티오우레아(131mg, 0.50mmol) 및 2-브로모-6-(카브에톡시)-사이클로헥산온(137mg, 0.55mmol)의 현탁액을 2일 동안 실온에서 교반한 후 질소 대기하에 밤새 가열하여 환류시켰다. 실온으로 냉각한 후에, 용매를 감압하에 증발시키고, 잔여물을 용리액으로서 다이클로로메테인/메탄올(19:1 v/v)을 사용하는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(180mg, 87%)을 수득하였다. MS ISP(m/e): 413.3(100) [(M+H)+]. 1H NMR(DMSO-D6, 300 MHz): δ(ppm) = 10.28(s, 1H), 7.66(d, 1H), 7.64(s, 1H), 7.21(d, 1H), 7.11(d, 1H), 7.01(s, 1H), 4.10(q, 2H), 3.76(s, 3H), 3.66(m, 1H), 2.62(m, 2H), 2.14(s, 3H), 1.68 - 2.09(m, 4H), 1.19(t, 3H).
실시예 23
[5-벤질-7-(2-클로로-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-티아졸로[5,4- c ]피리딘-2-일]-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
Figure 112010044466807-pct00047
a) 5-브로모-1-벤질-3-(2-클로로-페닐)-피페리딘-4-온 하이드로브로마이드
1-벤질-3-(2-클로로-페닐)-피페리딘-4-온(100mg, 0.33mmol)을 클로로폼(1ml)에 용해시켰다. 이 용액에, 클로로폼(0.5ml) 중 브롬(66mg, 0.35mmol)을 -11℃에서 적가하였다. 반응을 5℃에서 1½ 시간 동안 교반하고, 실온에서 1시간 동안 및 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하여 조질 표제 화합물(163mg)을 수득하였고, 이를 추가의 정제없이 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다.
b) [5-벤질-7-(2-클로로-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-티아졸로[5,4- c ]피리딘-2-일]-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
에탄올(5ml) 중 [3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-티오우레아(100mg, 0.38mmol) 및 조질 6-브로모-2-(2-클로로-페닐)-사이클로헥산온 하이드로브로마이드(163mg, 0.36mmol)의 현탁액을 2일 동안 질소 대기하에 가열하여 환류시켰다. N,N-다이아이소프로필 에틸 아민(49mg, 0.38mmol)을 첨가하고, 반응을 밤새 가열하여 환류시켰다. 실온으로 냉각한 후에, 용매를 감압하에 증발시키고, 잔여물을 다이클로로메테인/메탄올/진한 NH4OH 수용액(9:1:0.1 v/v/v)으로 처리하였다. 침전물을 여과 제거하고, 여과물을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 아세토나이트릴/물(0.1% 포름산)을 사용하는 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물(6mg, 3%)을 수득하였다. MS ISP(m/e): 541.9/543.9(100/35) [(M+H)+]. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) = 7.60(s, 1H), 7.37(m, 2H), 7.26(m, 5H), 7.09 - 7.18(m, 4H), 6.82(s, 1H), 6.66(d, 1H), 4.70(m, 1H), 3.74(m, 3H), 3.60(s, 3H), 3.19(dd, 1H), 2.81(dd, 1H), 2.28(s, 2H).
실시예 24
[5-벤질-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-티아졸로[5,4- c ]피리딘-2-일]-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
Figure 112010044466807-pct00048
a) 5-브로모-1-벤질-3-(4-클로로-3-플루오로페닐)-피페리딘-4-온 하이드로브로마이드
1-벤질-3-(4-클로로-3-플루오로페닐)-피페리딘-4-온(100mg, 0.33mmol)을 클로로폼(1ml)에 용해시켰다. 이 용액에, 클로로폼(0.5ml) 중 브롬(53mg, 0.33mmol)을 -11℃에서 적가하였다. 반응을 5℃에서 1½ 시간 동안, 실온에서 1시간 동안 및 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하여 조질 표제 화합물(147mg)을 수득하였고, 이를 추가의 정제없이 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다.
b) [5-벤질-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-티아졸로[5,4- c ]피리딘-2-일]-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
에탄올(5ml) 중 [3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-티오우레아(100mg, 0.38mmol) 및 조질 6-브로모-2-(4-클로로-3-플루오로페닐)-사이클로헥산온 하이드로브로마이드(147mg, 0.31mmol)의 현탁액을 2일 동안 질소 대기하에 가열하여 환류시켰다. N,N-다이아이소프로필 에틸 아민(49mg, 0.38mmol)을 첨가하고, 반응을 밤새 가열하여 환류시켰다. 실온으로 냉각한 후에, 용매를 감압하에 증발시키고, 잔여물을 다이클로로메테인/메탄올/진한 NH4OH 수용액(9:1:0.1 v/v/v)으로 처리하였다. 침전물을 여과 제거하고, 여과물을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 아세토나이트릴/물(0.1% 포름산)을 사용하는 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물(12mg, 6%)을 수득하였다. MS ISP(m/e): 559.8/561.8(100/45) [(M+H)+]. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) = 7.70(s, 1H), 7.29(m, 7H), 7.12(s, 1H), 7.09(s, 1H), 7.03(d, 1H), 6.82(s, 1H), 6.72(d, 1H), 4.08(m, 1H), 3.73(m, 3H), 3.66(s, 1H), 3.58(d, 1H), 3.12(dd, 1H), 2.73(dd, 1H), 2.29(s, 3H).
실시예 25
[4-(2,4-다이클로로-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일]-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
Figure 112010044466807-pct00049
a) 2-브로모-6-(2,4-다이클로로-페닐)-사이클로헥산온
2-(2,4-다이클로로-페닐)-사이클로헥산온(50mg, 0.21mmol)을 클로로폼(1ml)에 용해시켰다. 이 용액에, 클로로폼(0.5ml) 중 브롬(34.5mg, 0.22mmol)을 실온에서 적가하였다. 반응을 실온에서 1½ 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하여 조질 표제 화합물(79mg)을 수득하였고, 이를 추가의 정제없이 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다.
b) [4-(2,4-다이클로로-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일]-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
에탄올(2ml) 중 [3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-티오우레아(62mg, 0.24mmol) 및 조질 2-브로모-6-(2,4-다이클로로-페닐)-사이클로헥산온(79mg, 0.25mmol)의 현탁액을 3일 동안 질소 대기하에 가열하여 환류시켰다. 실온으로 냉각한 후에, 용매를 감압하에 증발시키고, 잔여물을 아세토나이트릴/물(0.1% 포름산)을 사용하는 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하여 회백색 고체로서 표제 화합물(43mg, 37%)을 수득하였다. MS ISP(m/e): 485.3/487.3(100/73) [(M+H)+]. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) = 8.00(s, 1H), 7.47(s, 1H), 7.39(s, 1H), 7.11(m, 2H), 6.89(m, 2H), 6.75(d, 1H), 4.47(m, 1H), 3.60(s, 3H), 2.76(m, 2H), 2.38(s, 3H), 2.22(m, 1H), 1.86(m, 3H).
실시예 26
[4-(2,5-다이클로로-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일]-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
Figure 112010044466807-pct00050
a) 2-브로모-6-(2,5-다이클로로-페닐)-사이클로헥산온
2-(2,5-다이클로로-페닐)-사이클로헥산온(50mg, 0.21mmol)을 클로로폼(1ml)에 용해시켰다. 이 용액에, 클로로폼(0.5ml) 중 브롬(34.5mg, 0.22mmol)을 실온에서 적가하였다. 반응을 실온에서 1½ 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하여 조질 표제 화합물(78mg)을 수득하였고, 이를 추가의 정제없이 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다.
b) [4-(2,5-다이클로로-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일]-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
에탄올(2ml) 중 3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-티오우레아(61mg, 0.23mmol) 및 조질 2-브로모-6-(2,5-다이클로로-페닐)-사이클로헥산온(78mg, 0.24mmol)의 현탁액을 3일 동안 질소 대기하에 가열하여 환류시켰다. 실온으로 냉각한 후에, 용매를 감압하에 증발시키고, 잔여물을 아세토나이트릴/물(0.1% 포름산)을 사용하는 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하여 회백색 고체로서 표제 화합물(55mg, 49%)을 수득하였다. MS ISP(m/e): 485.3/487.3(100/72) [(M+H)+]. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) = 7.73(s, 1H), 7.38(s, 1H), 7.28(d, 1H), 7.12(d, 2H), 6.93(s, 1H), 6.85(s, 1H), 6.72(d, 1H), 4.48(m, 1H), 3.62(s, 3H), 2.76(m, 2H), 2.32(s, 3H), 2.23(m, 1H), 1.86(m, 3H).
실시예 27
[4-(3,5-다이클로로-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일]-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
Figure 112010044466807-pct00051
a) 2-브로모-6-(3,5-다이클로로-페닐)-사이클로헥산온
2-(3,5-다이클로로-페닐)-사이클로헥산온(50mg, 0.21mmol)을 클로로폼(1ml)에 용해시켰다. 이 용액에, 클로로폼(0.5ml) 중 브롬(34.5mg, 0.22mmol)을 실온에서 적가하였다. 반응을 실온에서 1½ 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하여 조질 표제 화합물(75mg)을 수득하였고, 이를 추가의 정제없이 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다.
b) [4-(3,5-다이클로로-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일]-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
에탄올(2ml) 중 [3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-티오우레아(58mg, 0.22mmol) 및 조질 2-브로모-6-(3,5-다이클로로-페닐)-사이클로헥산온(75mg, 0.23mmol)의 현탁액을 2일 동안 질소 대기하에 가열하여 환류시켰다. 실온으로 냉각한 후에, 용매를 감압하에 증발시키고, 잔여물을 아세토나이트릴/물(0.1% 포름산)을 사용하는 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물(30mg, 28%)을 수득하였다. MS ISP(m/e): 485.3/487.3(100/72) [(M+H)+]. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) = 7.64(s, 1H), 7.35(s, 1H), 7.20(s, 1H), 7.11(d, 1H), 7.04(s, 2H), 6.84(s, 1H), 6.69(d, 1H), 3.98(m, 1H), 3.63(s, 3H), 2.75(m, 2H), 2.30(s, 3H), 2.22(m, 1H), 1.83(m, 3H).
실시예 28
[4-(3,5-다이플루오로-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일]-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
Figure 112010044466807-pct00052
a) 2-브로모-6-(3,5-다이플루오로-페닐)-사이클로헥산온
2-(3,5-다이플루오로-페닐)-사이클로헥산온(50mg, 0.24mmol)을 클로로폼(1ml)에 용해시켰다. 이 용액에, 클로로폼(0.5ml) 중 브롬(39.9mg, 0.25mmol)을 실온에서 적가하였다. 반응을 실온에서 1½ 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하여 조질 표제 화합물(78mg)을 수득하였고, 이를 추가의 정제없이 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다.
b) [4-(3,5-다이플루오로-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일]-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
에탄올(2ml) 중 [3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-티오우레아(68mg, 0.26mmol) 및 조질 2-브로모-6-(3,5-다이플루오로-페닐)-사이클로헥산온(78mg, 0.27mmol)의 현탁액을 2일 동안 질소 대기하에 가열하여 환류시켰다. 실온으로 냉각한 후에, 용매를 감압하에 증발시키고, 잔여물을 아세토나이트릴/물(0.1% 포름산)을 사용하는 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물(40mg, 34%)을 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) = 7.70(s, 1H), 7.41(s, 1H), 7.10(d, 1H), 6.85(s, 1H), 6.67 - 6.73(m, 4H), 4.03(m, 1H), 3.62(s, 3H), 2.75(m, 2H), 2.31(s, 3H), 2.22(m, 1H), 1.84(m, 3H).
실시예 29
[4-(3,5-트라이플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일]-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
Figure 112010044466807-pct00053
a) 2-브로모-6-(3,5-트라이플루오로메틸-페닐)-사이클로헥산온
2-(3,5-트라이플루오로메틸-페닐)-사이클로헥산온(51mg, 0.16mmol)을 클로로폼(1ml)에 용해시켰다. 이 용액에, 클로로폼(0.5ml) 중 브롬(27.6mg, 0.17mmol)을 실온에서 적가하였다. 반응을 실온에서 1½ 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하여 조질 표제 화합물(66mg)을 수득하였고, 이를 추가의 정제없이 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다.
b) [4-(3,5-트라이플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일]-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
에탄올(2ml) 중 [3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-티오우레아(42mg, 0.16mmol) 및 조질 2-브로모-6-(3,5-트라이플루오로메틸-페닐)-사이클로헥산온(66mg, 0.17mmol)의 현탁액을 2일 동안 질소 대기하에 가열하여 환류시켰다. 실온으로 냉각한 후에, 용매를 감압하에 증발시키고, 잔여물을 아세토나이트릴/물(0.1% 포름산)을 사용하는 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물(40mg, 45%)을 수득하였다. MS ISP(m/e): 553.3(100) [(M+H)+]. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) = 7.73(s, 1H), 7.61(m, 3H), 7.25(s, 1H), 7.11(d, 1H), 6.83(s, 1H), 6.71(d, 1H), 4.18(m, 1H), 3.53(s, 3H), 2.81(m, 2H), 2.28(s, 3H), 2.28(m, 1H), 1.85(m, 3H).
실시예 30
[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-(4-메틸-4-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일)-아민
Figure 112010044466807-pct00054
a) 6-브로모-2-메틸-2-페닐-사이클로헥산온
클로로폼(12ml) 중 2-메틸-2-페닐-사이클로헥산온(0.94g, 5.0mmol)의 용액을, -5℃에서 클로로폼(6ml) 중 브롬(0.26ml, 5.1mmol)의 용액을 빠르게 적가하여 처리함으로써 반응 온도를 5℃ 이하로 유지시켰다. 용액의 적색이 사라질 때, 2시간 동안 0℃에서 유지하였다. 혼합물을 감압하에 농축시켜 갈색 오일로서 조질 표제 화합물(1.35g, 100%)을 수득하였고, 이를 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다. MS ISP(m/e): 267.3 [(M+H)+]. 1H NMR(DMSO-D6, 300 MHz): δ(ppm) = 7.22-7.42(m, 3H), 7.13(d, 2H), 4.70(dd, 1H), 2.75(m, 1H), 2.52(m, 1H), 1.7-2.4(m, 4H), 1.36(s, 3H).
b) [3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-(4-메틸-4-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일)-아민
실시예 1b에 기재된 절차와 유사한 방식을 사용하여 [3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-티오우레아(0.45g, 1.72mmol) 및 6-브로모-2-메틸-2-페닐-사이클로헥산온(0.69g, 2.6mmol)으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 회백색 고체가 수득되었다(0.29g, 39%). MS ISP(m/e): 431.4 [(M+H)+]. 융점 123-126℃.
실시예 31
[3-플루오로-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-(4-메틸-4-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일)-아민
Figure 112010044466807-pct00055
실시예 1b에 기재된 절차와 유사한 방식을 사용하여 [3-플루오로-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-티오우레아(90mg, 0.36mmol) 및 조질 6-브로모-2-메틸-2-페닐-사이클로헥산온(0.29g, 약 1.1mmol)으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 밝은 갈색 고체가 수득되었다(65mg, 43%). MS(ISP) 419.3 [(M+H)+]. 융점 160-164℃.
실시예 32
[3-플루오로-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-[4-(4-메틸-3-트라이플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일]-아민
Figure 112010044466807-pct00056
a) 2-(3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-사이클로헥산온
실시예 62b에 기재된 절차와 유사한 방식으로 데스-마틴 페리오데인(Dess-Martin periodane)을 사용하여 2-(4-메틸-3-트라이플루오로메틸-페닐)-사이클로헥산올(1.91g, 7.4mmol)을 산화시켜 담황색 오일로서 표제 화합물(1.80g, 95%)을 제조하였다. MS EI(m/e): 256.1 [M+].
b) 2-브로모-6-(3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-사이클로헥산온
실시예 30a에 기재된 절차와 유사한 방식을 사용하여 6-(3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-사이클로헥산온(128mg, 0.5mmol)을 브롬화시켜 갈색 오일로서 조질 표제 화합물(181mg)을 제조하였고, 이를 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다. MS ISP(m/e): 352.1 [(M+NH4)+].
c) [3-플루오로-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-[4-(4-메틸-3-트라이플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일]-아민
실시예 1b에 기재된 절차와 유사한 방식을 사용하여 [3-플루오로-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-티오우레아(45mg, 0.18mmol) 및 조질 2-브로모-6-(3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-사이클로헥산온(181mg, 약 0.5mmol)으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 밝은 황색 고체가 수득되었다(70mg, 80%). MS ISP(m/e): 487.3 [(M+H)+]; 융점 160-163℃.
실시예 33
[4-(2-클로로-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일]-[3-플루오로-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
Figure 112010044466807-pct00057
a) 2-브로모-6-(2-클로로-페닐)-사이클로헥산온
실시예 30a에 기재된 절차와 유사한 방식을 사용하여 2-(2-클로로-페닐)-사이클로헥산온(104mg, 0.5mmol)을 브롬화시켜 밝은 갈색 오일로서 조질 표제 화합물(145mg)을 제조하였고, 이를 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다. MS ISP(m/e): 304.0 [(M+NH4)+].
b) 4-(2-클로로-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일]-[3-플루오로-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
실시예 1b에 기재된 절차와 유사한 방식을 사용하여 [3-플루오로-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-티오우레아(45mg, 0.18mmol) 및 6-브로모-2-(2-클로로-페닐)-사이클로헥산온(145mg, 약 0.5mmol)으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 밝은 갈색 고체가 수득되었다(68mg, 76%). MS ISP(m/e): 439.1 [(M+H)+]. 융점 204-206℃.
실시예 34
[3-플루오로-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-[4-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일]-아민
Figure 112010044466807-pct00058
a) 2-브로모-6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-사이클로헥산온
실시예 30a에 기재된 절차와 유사한 방식을 사용하여 2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-사이클로헥산온(129mg, 0.5mmol)을 브롬화시켜 갈색 오일로서 조질 표제 화합물(170mg)을 제조하였고, 이를 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다. MS ISP(m/e): 356 [(M+NH4)+].
b) [3-플루오로-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-[4-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일]-아민
실시예 1b에 기재된 절차와 유사한 방식을 사용하여 [3-플루오로-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-티오우레아(45mg, 0.18mmol) 및 조질 6-브로모-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-사이클로헥산온(170mg, 약 0.5mmol)으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 밝은 갈색 고체가 수득되었다(57mg, 65%). MS ISP(m/e): 489.0 [(M+H)+]. 융점 148-151℃.
실시예 35
[3-플루오로-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-[4-(2-메톡시-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일]-아민
Figure 112010044466807-pct00059
a) 2-브로모-6-(2-메톡시-페닐)-사이클로헥산온
실시예 30a에 기재된 절차와 유사한 방식을 사용하여 2-(2-메톡시-페닐)-사이클로헥산온(102mg, 0.5mmol)을 브롬화시켜 갈색 오일로서 조질 표제 화합물(153mg)을 제조하였고, 이를 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다. MS ISP(m/e): 283.1 [(M+H)+].
b) [3-플루오로-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-[4-(2-메톡시-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일]-아민
실시예 1b에 기재된 절차와 유사한 방식을 사용하여 [3-플루오로-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-티오우레아(45mg, 0.18mmol) 및 조질 2-브로모-6-(2-메톡시-페닐)-사이클로헥산온(153mg, 0.50mmol)으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 밝은 황색 고체가 수득되었다(14mg, 18%). MS ISP(m/e): 435.4 [(M+H)+]. 융점 227-230℃.
실시예 36
[4-(2,4-다이클로로-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일]-[3-플루오로-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
Figure 112010044466807-pct00060
a) 2-브로모-6-(2,4-다이클로로-페닐)-사이클로헥산온
실시예 30a에 기재된 절차와 유사한 방식을 사용하여 2-(2,4-다이클로로-페닐)-사이클로헥산온(250mg, 1.03mmol)을 브롬화시켜 갈색 고체로서 조질 표제 화합물(350mg)을 수득하였고, 이를 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다.
b) [4-(2,4-다이클로로-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일]-[3-플루오로-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
실시예 1b에 기재된 절차와 유사한 방식을 사용하여 [3-플루오로-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-티오우레아(109mg, 0.44mmol) 및 조질 2-브로모-6-(2,4-다이클로로-페닐)-사이클로헥산온(350mg, 약 0.5mmol)으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 밝은 갈색 고체가 수득되었다(118mg, 57%). MS ISP(m/e): 473.1 [(M+H)+]. 융점 136-139℃.
실시예 37
[3-메톡시-4-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-페닐]-(4-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일)-아민
Figure 112010044466807-pct00061
a) 2-메톡시-4-(4-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일아미노)-벤조산 하이드라자이드
에탄올(4ml) 중 4-(4-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일아미노)-벤조산 메틸 에스터(200mg, 0.50mmol)의 현탁액에 하이드라진 수화물(0.6ml)을 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 7시간 동안 교반하였다. 형성된 백색 침전물을 여과 제거하고, 에탄올로 세척하고, 건조하여 백색 고체로서 표제 화합물(130mg, 65%)을 수득하였고, 이를 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다. 융점 297-299℃. MS ISP(m/e): 393.5(100)(M-H)-.
b) 3-메톡시-4-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-페닐]-(4-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일)-아민
실온에서, 아세트산 무수물(108μL)을 다이메틸포름아마이드(5ml) 중 2-메톡시-4-(4-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일아미노)-벤조산 하이드라자이드(130mg, 0.33mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 40시간 동안 교반하고 건조물로 증발시켰다. 잔여물을 메테인설폰산 중 오산화인 10% w/w(3ml)에서 취하고(오산화인 5g과 메테인설폰산 30ml를 혼합하고 90℃에서 2시간 동안 교반함), 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 75ml 물에 붓고, 32% 수성 수산화나트륨을 사용하여 pH 5 내지 6으로 중화시키고, 침전물을 여과 제거하였다. 고체를 에틸 아세테이트(30ml)에 용해시키고, 물로 4회 세척하고, 염수로 1회 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공에서 농축시켜 회백색 고체로서 표제 화합물(69mg, 65%)을 수득하였다. NMR(CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) =7.74(d, 1H), 7.61(d, 1H), 7.31-7.15(m, 5H), 6.82(dd, 1H), 4.03(m, 1H), 3.34(m, 3H), 2.73(m, 2H), 2.50(m, 3H), 2.14(m, 1H), 1.79(m, 3H). MS ISP(m/e): 419.1(100)(M+H)+.
실시예 38
[3-플루오로-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-(8-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴나졸린-2-일)-아민
Figure 112010044466807-pct00062
a) 2-[1-다이메틸아미노-메트-(Z)-일리덴]-6-페닐-사이클로헥산온
2-페닐사이클로헥산온(871mg, 5.0mmol)과 3급-뷰톡시-비스(다이메틸아미노)메테인(90%, 1.5ml, 7mmol)의 혼합물을 75분 동안 110℃에서 교반하였다. 반응을 감압하에 건조물로 증발시켜 적색 오일로서 조질 표제 화합물(1.16g, 100%)을 제조하였고, 이를 추가의 정제없이 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다. MS ISP(m/e): 230.2(100) [(M+H)+].
b) N-[3-플루오로-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-구아니딘 나이트레이트 염
에탄올(2.6ml) 중 3-플루오로-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아민(500mg, 2.62mmol), 50% 수성 사이안아마이드(249mg, 2.96mmol) 및 65% 수성 질산(253mg, 2.62mmol)의 현탁액을 질소 대기하에 밤새 가열하여 환류시켰다. 동일한 양의 사이안아마이드와 질산을 첨가하고, 혼합물을 1주일 동안 가열하여 환류시켰다. 다시, 동일한 초기 양의 사이안아마이드와 질산을 첨가하고, 반응을 2일 동안 가열하여 환류시켰다. 실온에서 1일 동안 정치시킨 후, 침전된 고체를 여과 제거하고, 에탄올로 세척하여 회백색 고체로서 표제 화합물(280mg, 36%)을 수득하였다. MS ISP(m/e): 234.1(100) [(M+H)+]. 1H NMR(DMSO-D6, 300 MHz): δ(ppm) = 9.82(br s, 1H), 7.90(s, 1H), 7.67(t, 1H), 7.56(s, 4H), 7.43(d, 1H), 7.25(s, 1H), 7.21(d, 1H), 2.18(s, 1H).
c) [3-플루오로-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-(8-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴나졸린-2-일)-아민
에탄올(2ml) 중 N-[3-플루오로-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-구아니딘 나이트레이트 염(100mg, 0.34mmol) 및 조질 2-[1-다이메틸아미노-메트-(Z)-일리덴]-6-페닐-사이클로헥산온(174mg, 0.76mmol)의 현탁액에 트라이에틸 아민(159mg, 1.58mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 2일 동안 질소 대기하에 가열하여 환류시켰다. 실온으로 냉각한 후에, 용매를 감압하에 증발시키고, 잔여물을 용리액으로서 다이클로로메테인/메탄올(19:1 v/v)을 사용하는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고무로서 표제 화합물(33mg, 24%)을 수득하였다. MS ISP(m/e): 400.3(100) [(M+H)+]. 1H NMR(DMSO-D6, 300 MHz): δ(ppm) = 9.78(s, 1H), 8.37(s, 1H), 7.74(d, 1H), 7.72(s, 1H), 7.09 - 7.33(m, 8H), 4.11(t, 1H), 2.74(m, 2H), 2.14(s, 3H), 1.69 - 1.95(m, 3H).
실시예 39
[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-(8-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴나졸린-2-일)-아민
Figure 112010044466807-pct00063
a) N-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-구아니딘 다이나이트레이트 염
실온에서 에탄올(25ml) 중 3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아민(5.08g, 25.0mmol)의 용액에 물(3.2ml) 및 37% 염산 수용액(4.9g, 50mmol)에 용해된 사이안아마이드(3.15g, 75mmol)를 첨가하였다. 용액을 3시간 동안 가열하여 환류시켰다. 추가의 물(2.1ml) 및 37% 염산 수용액(2.8ml) 중 사이안아마이드(2.1g)를 첨가하고, 혼합물을 또 다른 2시간 동안 가열하여 환류시켰다. 실온에서 65% 질산(3.5ml, 50mmol)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 30분 동안 교반하고, 형성된 침전물을 여과 제거하고, 에탄올 및 다이에틸 에터로 세척하였다. 고체를 감압하에 실온에서 건조시켜 백색 고체로서 표제 화합물(5.42g, 58%)을 수득하였다. MS ISP(m/e): 246.1(100) [(M+H)+]. 1H NMR(DMSO-D6, 300 MHz): δ(ppm) = 10.17(s, 1H), 9.34(s, 1H), 8.40(br s, 2H), 7.67(br s, 4H), 7.63(d, 1H), 7.21(s, 1H), 6.99(d, 1H), 3.88(s, 3H), 2.35(s, 3H).
b) [3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-(8-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴나졸린-2-일)-아민
에탄올(2ml) 중 N-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-구아니딘 다이나이트레이트 염(74.3mg, 0.20mmol) 및 조질 2-[1-다이메틸아미노-메트-(Z)-일리덴]-6-페닐-사이클로헥산온(137.6mg, 0.60mmol)의 현탁액에 트라이에틸 아민(40.5mg, 0.40mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 대기하에 밤새 가열하여 환류시켰다. 실온으로 냉각한 후에, 용매를 감압하에 증발시키고, 잔여물을 용리액으로서 다이클로로메테인/메탄올(19:1 v/v)을 사용하는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 2회 정제하여 담황색 고체로서 표제 화합물(44mg, 53%)을 수득하였다. MS ISP(m/e): 412.3(100) [(M+H)+]. 1H NMR(DMSO-D6, 300 MHz): δ(ppm) = 9.54(s, 1H), 8.36(s, 1H), 7.70(s, 1H), 7.57(s, 1H), 7.38(t, 2H), 7.20(t, 1H), 7.02 - 7.14(m, 4H), 6.94(s, 3H), 4.13(t, 1H), 3.37(s, 3H), 2.73(m, 2H), 2.18(m, 1H), 2.11(s, 3H), 1.65 - 1.89(m, 3H).
실시예 40
2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-8-페닐-7,8-다이하이드로-5 H -피리도[4,3- d ]피리미딘-6-카복실산 3급-뷰틸 에스터
Figure 112010044466807-pct00064
a) 3-[1-다이메틸아미노-메트-(Z)-일리덴]-4-옥소-5-페닐-피페리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터
1-boc-3-페닐-피페리딘-4-온(100mg, 0.35mmol)과 3급-뷰톡시-비스(다이메틸아미노)메테인(94mg, 0.48mmol)의 혼합물을 2시간 동안 110℃에서 교반하였다. 반응을 건조물로 증발시키고, 톨루엔으로 2회 처리하고, 감압하에 건조물로 증발시켜 갈색 오일로서 표제 화합물(215mg, 188%)을 수득하였고, 이를 추가의 정제없이 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다. MS ISP(m/e): 331.4(79) [(M+H)+], 275.1(100) [(M-아이소뷰텐 +H)+].
b) 2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-8-페닐-7,8-다이하이드로-5 H -피리도[4,3- d ]피리미딘-6-카복실산 3급-뷰틸 에스터
에탄올(3ml) 중 N-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-구아니딘 다이나이트레이트 염(107mg, 0.29mmol) 및 조질 3-[1-다이메틸아미노-메트-(Z)-일리덴]-4-옥소-5-페닐-피페리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(214mg, 0.65mmol)의 현탁액에 트라이에틸 아민(136mg, 1.35mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 2일 동안 질소 대기하에 가열하여 환류시켰다. 실온으로 냉각한 후에, 용매를 감압하에 증발시키고, 잔여물을 용리액으로서 다이클로로메테인/메탄올(19:1 v/v)을 사용하는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 갈색 고무로서 표제 화합물(84mg, 57%)을 수득하였다. MS ISN(m/e): 511.7(100) [(M-H)-]. 1H NMR(DMSO-D6, 300 MHz): δ(ppm) = 9.74(s, 1H), 8.52(s, 1H), 7.74(s, 1H), 7.59(s, 1H), 7.09 - 7.30(m, 7H), 4.82 & 4.34(2 br m, 1H), 4.18(t, 1H), 3.98 & 3.68(2 br m, 3H), 3.47(s, 3H), 2.12(s, 3H), 1.13(br s, 9H).
실시예 41
[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-(8-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3- d ]피리미딘-2-일)-아민 하이드로클로라이드
Figure 112010044466807-pct00065
0℃에서 다이클로로메테인(1.5ml) 중 2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-8-페닐-7,8-다이하이드로-5H-피리도[4,3-d]피리미딘-6-카복실산 3급-뷰틸 에스터(75mg, 0.15mmol)의 용액에 다이에틸 에터 중 2M 염화수소(0.73ml)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시켜 황색 고체로서 표제 화합물(70mg, 100%)을 수득하였다. MS ISP(m/e): 413.4(100) [(M+H)+]. 1H NMR(DMSO-D6, 300 MHz): δ(ppm) = 10.01(m, 2H), 9.23(s, 1H), 8.57(s, 1H), 7.71(s, 1H), 7.59(s, 1H), 7.26 - 7.38(m, 6H), 7.15(d, 1H), 4.56(dd, 1H), 4.37(m, 2H), 3.64(m, 1H), 3.42(m, 1H), 3.38(s, 3H), 2.32(s, 3H).
실시예 42
1-{2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-8-페닐-7,8-다이하이드로-5 H -피리도[4,3- d ]피리미딘-6-일}-에탄온
Figure 112010044466807-pct00066
실온에서 염화메틸렌(2ml) 중 [3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-(8-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)-아민 하이드로클로라이드(65mg, 0.15mmol)의 현탁액에 N,N-다이아이소프로필 에틸 아민(28mg, 0.22mmol)을 첨가하고, 2분 후에 아세틸 클로라이드(12.5mg, 0.16mmol)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔여물을 용리액으로서 다이클로로메테인/메탄올(19:1 v/v)을 사용하는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고무로서 표제 화합물(20mg, 30%)을 수득하였다. MS ISP(m/e): 455.3(100) [(M+H)+]. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) = 8.38(s, 1H), 7.61(s, 1H), 7.56(s, 1H), 7.20 - 7.33(m, 3H), 7.05 - 7.08(m, 3H), 6.81(s, 1H), 6.79(d, 1H), 5.18(d, 1H), 4.46(d, 1H), 4.21(t, 1H), 3.90(m, 2H), 3.46(s, 3H), 2.27(s, 3H), 1.71(s, 3H).
실시예 43
(6-메테인설폰일-8-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3- d ]피리미딘-2-일)-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
Figure 112010044466807-pct00067
실온에서 염화메틸렌(2ml) 중 [3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-(8-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)-아민 하이드로클로라이드(75mg, 0.17mmol)의 현탁액에 N,N-다이아이소프로필 에틸 아민(33mg, 0.25mmol) 및 메테인설폰일 클로라이드(21.3mg, 0.18mmol)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔여물을 용리액으로서 다이클로로메테인/메탄올(19:1 v/v)을 사용하는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물(13mg, 16%)을 수득하였다. MS ISP(m/e): 491.0(100) [(M+H)+]. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) = 8.33(s, 1H), 7.70(s, 1H), 7.59(s, 1H), 7.26 - 7.35(m, 3H), 7.17(d, 2H), 7.05(d, 1H), 6.82(s, 1H), 6.77(d, 1H), 4.56(d, 1H), 4.46(d, 1H), 4.32(t, 1H), 3.97(dd, 1H), 3.43(dd, 1H), 3.38(s, 3H), 2.80(s, 3H), 2.30(s, 3H).
실시예 44
(6-에틸-8-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3- d ]피리미딘-2-일)-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
Figure 112010044466807-pct00068
실온에서 테트라하이드로퓨란(3.3ml) 중 [3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-(8-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)-아민 하이드로클로라이드(75mg, 0.17mmol)의 현탁액에 N,N-다이아이소프로필 에틸 아민(43mg, 0.33mmol)을 첨가하였다. 5분 동안 실온에서 교반한 후, 아세트알데하이드(8.1mg, 0.18mmol), 아세트산(20mg, 0.33mmol) 및 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(106mg, 0.50mmol)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔여물을 용리액으로서 다이클로로메테인/메탄올(95:5 v/v)을 사용하는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고무로서 표제 화합물(45mg, 61%)을 수득하였다. MS ISN(m/e): 439.6(100) [(M-H)-]. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) = 8.24(s, 1H), 7.62(s, 1H), 7.54(s, 1H), 7.20 - 7.34(m, 5H), 7.02(d, 1H), 6.79(s, 1H), 6.70(d, 1H), 4.24(m, 1H), 3.76(d, 1H), 3.54(d, 1H), 3.33(s, 3H), 3.20(dd, 1H), 2.60(m, 3H), 2.67(s, 3H), 1.17(t, 3H).
실시예 45
[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-(8-메틸-8-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴나졸린-2-일)-아민
Figure 112010044466807-pct00069
a) 6-[1-다이메틸아미노-메틸리덴]-2-메틸-2-페닐사이클로헥산온
2-메틸-2-페닐사이클로헥산온(94mg, 0.5mmol)과 3급-뷰톡시-비스-(다이메틸아미노)-메테인(0.16ml, 0.77mmol)의 혼합물을 1.5시간 동안 110℃에서 교반하고, 그 후 냉각하고 감압하에 증발시켰다. 톨루엔(3ml)을 상기 잔여물에 첨가하고, 용액을 다시 증발시켜 적색 오일로서 표제 화합물(124mg)을 제조하였고, 이를 추가의 정제없이 사용하였다. MS ISP(m/e): 244.4 [(M+H)+].
b) [3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-(8-메틸-8-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴나졸린-2-일)-아민
에탄올(1ml) 중 6-[1-다이메틸아미노-메틸리덴]-2-메틸-2-페닐사이클로헥산온(103mg, 0.42mmol), N-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-구아니딘 다이나이트레이트(157mg, 0.42mmol) 및 트라이에틸아민(0.29ml, 2.1mmol)의 혼합물을 18시간 동안 가열하여 환류시켰다. 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트(30ml)로 세척한 후, 포화 탄산나트륨 수용액(10ml) 및 염수(10ml)로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에 증발시켰다. 잔여 물질을 용리액으로서 다이클로로메테인/메탄올(20:1 v/v)을 사용하는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(34mg, 19%)을 수득하였다. MS ISP(m/e): 426.1 [(M+H)+]. 융점 207-209℃.
실시예 46
[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-[8-(3-메톡시-페닐)-8-프로필-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴나졸린-2-일]-아민
Figure 112010044466807-pct00070
a) 2-(3-메톡시-페닐)-2-프로필-사이클로헥산온
N,N-다이메틸포름아마이드(10ml) 중 2-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥산온(2.04g, 10.0mmol)의 용액을 N,N-다이메틸포름아마이드(4ml) 중 수소화나트륨(0.29g, 12.0mmol)의 혼합물에 10분에 걸쳐 첨가하고, 온도를 30℃ 이하로 유지하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 20 내지 25℃에서 교반하였다. N,N-다이메틸포름아마이드(2ml) 중 1-아이오도-프로페인(1.17ml, 12.0mmol)의 용액을 20 내지 25℃에서 10분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 교반하고, 그 후 에탄올(2ml)을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 0.5시간 동안 교반한 후 얼음물에 부었다. 혼합물을 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 남아있는 오일을 용리액으로서 헵테인/다이에틸 에터(4:1, v/v)를 사용하는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 담황색 오일로서 표제 화합물(0.74g, 약 30%)을 수득하였다. MS ISP(m/e): 247.3 [(M+H)+].
b) 6-[1-다이메틸아미노-메틸리덴]-2-(3-메톡시-페닐)-2-프로필-사이클로헥산온
실시예 45a에 기재된 절차와 유사한 방식을 사용하여 2-(3-메톡시-페닐)-2-프로필-사이클로헥산온(101mg, 0.41mmol)을 3급-뷰톡시-비스-(다이메틸아미노)-메테인과 반응시켜 적색 오일로서 조질 표제 화합물(124mg)을 수득하였고, 이를 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다. MS ISP(m/e): 302.1 [(M+H)+].
c) [3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-[8-(3-메톡시-페닐)-8-프로필-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴나졸린-2-일]-아민
실시예 45b에 기재된 절차와 유사한 방식을 사용하여 6-[1-다이메틸아미노-메틸리덴]-2-(3-메톡시-페닐)-2-프로필-사이클로헥산온(101mg, 0.33mmol) 및 N-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-구아니딘 다이나이트레이트(124mg, 0.33mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체가 수득되었다(24mg, 15%). MS ISP(m/e): 484.5 [(M+H)+]. 융점 166-168℃.
실시예 47
[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-[8-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴나졸린-2-일]-아민
Figure 112010044466807-pct00071
a) 6-[1-다이메틸아미노-메틸리덴]-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-사이클로헥산온
실시예 45a에 기재된 절차와 유사한 방식을 사용하여 2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-사이클로헥산온(106mg, 0.44mmol)을 3급-뷰톡시-비스-(다이메틸아미노)-메테인과 반응시켜 적색 오일로서 조질 표제 화합물(132mg)을 제조하였고, 이를 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다. MS ISP(m/e): 298.0 [(M+H)+]
b) [3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-[8-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴나졸린-2-일]-아민
실시예 45b에 기재된 절차와 유사한 방식을 사용하여 6-[1-다이메틸아미노-메틸리덴]-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-사이클로헥산온(132g, 0.44mmol) 및 N-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-구아니딘 다이나이트레이트(163mg, 0.44mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 회백색 고체가 수득되었다(62mg, 29%). MS ISP(m/e): 480.1 [(M+H)+]. 융점 213-215℃.
실시예 48
[8-(2,4-다이클로로-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴나졸린-2-일]-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
Figure 112010044466807-pct00072
a) 6-[1-다이메틸아미노-메틸리덴]-2-(2,4-다이클로로-페닐)-사이클로헥산온
실시예 45a에 기재된 절차와 유사한 방식을 사용하여 2-(2,4-다이클로로-페닐)-사이클로헥산온(101mg, 0.42mmol)을 3급-뷰톡시-비스-(다이메틸아미노)-메테인과 반응시켜 적색 오일로서 조질 표제 화합물(105mg)을 제조하였고, 이를 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다. MS ISP(m/e): 298.3 [(M+H)+].
b) [8-(2,4-다이클로로-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴나졸린-2-일]-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
실시예 45b에 기재된 절차와 유사한 방식을 사용하여 6-[1-다이메틸아미노-메틸리덴]-2-(2,4-다이클로로-페닐)-사이클로헥산온(105mg, 0.35mmol) 및 N-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-구아니딘 다이나이트레이트(131mg, 0.35mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 회백색 고체가 수득되었다(19mg, 11%). MS ISP(m/e): 480.1 [(M+H)+]. 융점 256-258℃.
실시예 49
[8-(3,4-다이클로로-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴나졸린-2-일]-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
Figure 112010044466807-pct00073
a) 6-[1-다이메틸아미노-메틸리덴]-2-(3,4-다이클로로-페닐)-사이클로헥산온(U12a )
실시예 45a에 기재된 절차와 유사한 방식을 사용하여 2-(3,4-다이클로로-페닐)-사이클로헥산온(101mg, 0.42mmol)을 3급-뷰톡시-비스-(다이메틸아미노)-메테인과 반응시켜 적색 오일로서 조질 표제 화합물(119mg)을 제조하였고, 이를 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다. MS ISP(m/e): 298.0 [(M+H)+].
b) [8-(3,4-다이클로로-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴나졸린-2-일]-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
실시예 45b에 기재된 절차와 유사한 방식을 사용하여 6-[1-다이메틸아미노-메틸리덴]-2-(3,4-다이클로로-페닐)-사이클로헥산온(119mg, 0.40mmol) 및 N-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-구아니딘 다이나이트레이트(148mg, 0.40mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 회백색 고체가 수득되었다(92mg, 48%). MS ISP(m/e): 480.0 [(M+H)+]. 융점 167-169℃.
실시예 50
[8-(4-클로로-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴나졸린-2-일]-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
Figure 112010044466807-pct00074
a) 6-[1-다이메틸아미노-메틸리덴]-2-(4-클로로-페닐)-사이클로헥산온(U15a)
실시예 45a에 기재된 절차와 유사한 방식을 사용하여 2-(4-클로로-페닐)-사이클로헥산온(104mg, 0.5mmol)을 3급-뷰톡시-비스-(다이메틸아미노)-메테인과 반응시켜 적색 오일로서 조질 표제 화합물(134mg)을 제조하였고, 이를 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다. MS ISP(m/e): 264.0 [(M+H)+].
b) [8-(4-클로로-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴나졸린-2-일]-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
실시예 45b에 기재된 절차와 유사한 방식을 사용하여 6-[1-다이메틸아미노-메틸리덴]-2-(4-클로로-페닐)-사이클로헥산온(134mg, 0.50mmol) 및 N-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-구아니딘 다이나이트레이트(186mg, 0.50mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 회백색 고체가 수득되었다(69mg, 31%). MS ISP(m/e): 446.1 [(M+H)+]. 융점 210-212℃.
실시예 51
[8-(4-플루오로-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴나졸린-2-일]-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
Figure 112010044466807-pct00075
a) 6-[1-다이메틸아미노-메틸리덴]-2-(4-플루오로-페닐)-사이클로헥산온(U11a)
실시예 45a에 기재된 절차와 유사한 방식을 사용하여 2-(4-플루오로-페닐)-사이클로헥산온(102mg, 0.53mmol)을 3급-뷰톡시-비스-(다이메틸아미노)-메테인과 반응시켜 적색 오일로서 조질 표제 화합물(143mg)을 제조하였고, 이를 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다. MS ISP(m/e): 248.1 [(M+H)+].
b) [8-(4-플루오로-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴나졸린-2-일]-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
실시예 45b에 기재된 절차와 유사한 방식을 사용하여 6-[1-다이메틸아미노-메틸리덴]-2-(4-플루오로-페닐)-사이클로헥산온(143mg, 0.53mmol) 및 N-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-구아니딘 다이나이트레이트(195mg, 0.53mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 회백색 고체가 수득되었다(71mg, 31%). MS ISP(m/e): 430.5 [(M+H)+]. 융점 191-193℃.
실시예 52
{8-(4-클로로-페닐)-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴나졸린-8-일}-아세토나이트릴
Figure 112010044466807-pct00076
a) [1-(4-클로로페닐)-2-옥소-사이클로헥실]-아세토나이트릴
N,N-다이메틸포름아마이드(0.5l) 중 2-(4-클로로페닐)-사이클로헥산온(100g, 0.48mol)의 용액을 N,N-다이메틸포름아마이드(0.2l) 중 수소화나트륨(13.8g, 0.78mol)의 혼합물에 서서히 첨가하고, 온도를 40℃ 이하로 유지하였다. 침전물이 형성되었을 때 반응 혼합물을 1.5시간 동안 20 내지 25℃에서 교반하였다. 혼합물을 N,N-다이메틸포름아마이드(0.2L)로 희석하고, 그 후 N,N-다이메틸포름아마이드(0.1L) 중 클로로아세토나이트릴(43.0g, 0.57mol)의 용액을 0.5시간에 걸쳐 냉각하면서 서서히 첨가하고, 온도를 25℃ 이하로 유지하였다. 혼합물을 18시간 동안 교반한 후, 에탄올(50ml)을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 0.5시간 동안 교반한 후 얼음물에 부었다. 혼합물을 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 남아있는 오일을 용리액으로서 헵테인/다이에틸 에터(4:1, v/v)를 사용하는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (다이에틸 에터/헥세인으로부터) 백색 고체로서 표제 화합물(40.8g, 34%)을 제조하였다. 융점 86-87℃.
b) [1-(4-클로로-페닐)-3-[1-다이메틸아미노-메틸리덴]-2-옥소-사이클로헥실]-아세토나이트릴
실시예 45a에 기재된 절차와 유사한 방식을 사용하여 [1-(4-클로로페닐)-2-옥소-사이클로헥실]-아세토나이트릴(101mg, 0.43mmol)을 3급-뷰톡시-비스-(다이메틸아미노)-메테인과 반응시켜 적색 오일로서 조질 표제 화합물(149mg)을 제조하였고, 이를 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다.
c) {8-(4-클로로-페닐)-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴나졸린-8-일}-아세토나이트릴
실시예 45b에 기재된 절차와 유사한 방식을 사용하여 [1-(4-클로로-페닐)-3-[1-다이메틸아미노-메틸리덴]-2-옥소-사이클로헥실]-아세토나이트릴(118mg, 0.39mmol) 및 N-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-구아니딘 다이나이트레이트(124mg, 0.33mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 회백색 고체가 수득되었다(114mg, 71%). MS ISP(m/e): 485.5 [(M+H)+]. 융점 156-158℃.
실시예 53
2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-6-메틸-8-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-올
Figure 112010044466807-pct00077
에탄올(2ml) 중 1-메틸-4-옥소-5-페닐-피페리딘-3-카복실산 에틸 에스터 하이드로클로라이드(89mg, 0.3mmol), N-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-구아니딘 다이나이트레이트(111mg, 0.33mmol) 및 트라이에틸아민(0.21ml, 1.5mmol)의 혼합물을 78℃에서 18시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, 에틸 아세테이트(40ml)로 희석한 후 포화 탄산나트륨 수용액(10ml) 및 염수(10ml)로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압하에 증발시켰다. 잔여 물질을 용리액으로서 에틸 아세테이트/0-30% 에탄올을 사용하는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (에틸 아세테이트/사이클로헥세인으로부터) 갈색 고체로서 표제 화합물(43mg, 32%)을 제조하였다. MS ISP(m/e): 443.5 [(M+H)+]. 융점 152-155℃.
실시예 54
에틸 2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴나졸린-8-카복실레이트
Figure 112010044466807-pct00078
a) 에틸 3-[1-다이메틸아미노-메틸리덴]-2-옥소-사이클로헥세인카복실레이트
실시예 45a에 기재된 절차와 유사한 방식을 사용하여 에틸 2-옥소-사이클로헥세인카복실레이트(38mg, 0.22mmol)를 3급-뷰톡시-비스-(다이메틸아미노)-메테인과 반응시켜 황색 오일로서 조질 표제 화합물(49mg)을 제조하였고, 이를 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다. MS ISP(m/e): 226.1 [(M+H)+].
b) 에틸 2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴나졸린-8-카복실레이트
실시예 45b에 기재된 절차와 유사한 방식을 사용하여 에틸 3-[1-다이메틸아미노-메틸리덴]-2-옥소-사이클로헥세인카복실레이트(49mg, 0.22mmol) 및 N-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-구아니딘 다이나이트레이트(55mg, 0.15mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 담황색 고체가 수득되었다(8mg, 10%). MS ISP(m/e): 408.4 [(M+H)+]. 융점 162-164℃.
실시예 55
메틸 6,6-에틸렌다이옥시-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-5,6,7,8 테트라하이드로-퀴나졸린-8-카복실레이트
Figure 112010044466807-pct00079
a) 메틸 9-[1- 다이메틸아미노 - 메틸리덴 ]-8-옥소-1,4- 다이옥사 - 스피로[4.5]데케인 -7- 카복실레이트
실시예 45a에 기재된 절차와 유사한 방식을 사용하여 메틸 8-옥소-1,4-다이옥사-스피로[4.5]데케인-7-카복실레이트(64mg, 0.3mmol)를 3급-뷰톡시-비스-(다이메틸아미노)-메테인과 반응시켜 적색 오일로서 조질 표제 화합물(80mg)을 제조하였고, 이를 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다. MS ISP(m/e): 270.3 [(M+H)+].
b) 메틸 6,6-에틸렌다이옥시-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-5,6,7,8 테트라하이드로-퀴나졸린-8-카복실레이트
실시예 45b에 기재된 절차와 유사한 방식을 사용하여 메틸 9-[1-다이메틸아미노-메틸리덴]-8-옥소-1,4-다이옥사-스피로[4.5]데케인-7-카복실산 메틸 에스터(80mg, 0.3mmol) 및 N-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-구아니딘 다이나이트레이트(83mg, 0.22mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 담황색 고체가 수득되었다(37mg, 27%). MS ISP(m/e): 452.1 [(M+H)+]. 융점 180-182℃.
실시예 56
[3-플루오로-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-(8-메틸-8-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴나졸린-2-일)-아민
Figure 112010044466807-pct00080
실시예 48b에 기재된 절차와 유사한 방식을 사용하여 6-[1-다이메틸아미노-메틸리덴]-2-메틸-2-페닐사이클로헥산온(117mg, 0.48mmol) 및 N-[3-플루오로-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-구아니딘 다이나이트레이트(130mg, 0.36mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 담황색 고체가 수득되었다(44mg, 30%). MS ISP(m/e): 414.4 [(M+H)+]. 융점 157-158℃.
실시예 57
[3-플루오로-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-[8-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴나졸린-2-일]-아민
Figure 112010044466807-pct00081
실시예 45b에 기재된 절차와 유사한 방식을 사용하여 조질 6-[1-다이메틸아미노-메틸리덴]-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-사이클로헥산온(172mg, 0.5mmol) 및 N-[3-플루오로-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-구아니딘 다이나이트레이트(134mg, 0.37mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 담황색 고체가 수득되었다(106mg, 61%). MS ISP(m/e): 468.3 [(M+H)+]. 융점 207-209℃.
실시예 58
메틸 2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-7,8-다이하이드로-5H-피라노[4,3-d]피리미딘-8-카복실레이트
Figure 112010044466807-pct00082
a) 메틸 5-[1-다이메틸아미노-메틸리덴]-4-옥소-테트라하이드로-피란-3-카복실레이트
실시예 45a에 기재된 절차와 유사한 방식을 사용하여 메틸 4-옥소-테트라하이드로-피란-3-카복실레이트(74mg, 0.47mmol)를 3급-뷰톡시-비스-(다이메틸아미노)-메테인과 반응시켜 적색 오일로서 조질 표제 화합물(101mg)을 제조하였고, 이를 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다. MS ISP(m/e): 214.4 [(M+H)+].
b) 메틸 2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-7,8-다이하이드로-5H-피라노[4,3-d]피리미딘-8-카복실레이트
실시예 45b에 기재된 절차와 유사한 방식을 사용하여 조질 메틸 5-[1-다이메틸아미노-메틸리덴]-4-옥소-테트라하이드로-피란-3-카복실레이트(97mg, 0.45mmol) 및 N-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-구아니딘 다이나이트레이트(114mg, 0.31mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 담황색 오일이 수득되었다(8mg, 7%). MS ISP(m/e): 396.4 [(M+H)+].
실시예 59
에틸 2-[3-플루오로-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴나졸린-8-카복실레이트
Figure 112010044466807-pct00083
실시예 45b에 기재된 절차와 유사한 방식을 사용하여 조질 에틸 3-[1-다이메틸아미노-메틸리덴]-2-옥소-사이클로헥세인카복실레이트(165mg, 0.5mmol) 및 N-[3-플루오로-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-구아니딘 다이나이트레이트(134mg, 0.37mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 회백색 고체가 수득되었다(27mg, 18%). MS ISP(m/e): 396.4 [(M+H)+]. 융점 142-145℃.
실시예 60
[3-플루오로-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-[8-(4-플루오로-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴나졸린-2-일]-아민
Figure 112010044466807-pct00084
실시예 45b에 기재된 절차와 유사한 방식을 사용하여 조질 6-[1-다이메틸아미노-메틸리덴]-2-(4-플루오로-페닐)-사이클로헥산온(123mg, 약 0.5mmol) 및 N-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-구아니딘 다이나이트레이트(134mg, 0.37mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 담적색 고체가 수득되었다(128mg, 83%). MS ISP(m/e): 418.3 [(M+H)+]. 융점 201-203℃.
실시예 61
[8-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴나졸린-2-일]-[3-플루오로-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
Figure 112010044466807-pct00085
a) 2-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-6-[1-다이메틸아미노-메틸리덴]-사이클로헥산온
실시예 45a에 기재된 절차와 유사한 방식을 사용하여 2-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-사이클로헥산온(155, 0.5mmol)을 3급-뷰톡시-비스-(다이메틸아미노)-메테인과 반응시켜 적색 오일로서 조질 표제 화합물(184mg)을 제조하였고, 이를 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다. MS ISP(m/e): 366.1 [(M+H)+].
b) [8-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴나졸린-2-일]-[3-플루오로-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
실시예 45b에 기재된 절차와 유사한 방식을 사용하여 조질 2-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-6-[1-다이메틸아미노-메틸리덴]-사이클로헥산온(184mg, 0.5mmol) 및 N-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-구아니딘 다이나이트레이트(134mg, 0.37mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 담황색 고체가 수득되었다(132mg, 66%). MS ISP(m/e): 536.0 [(M+H)+]. 융점 200-202℃.
실시예 62
[9-(2,5-다이클로로-페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타피리미딘-2-일]-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
Figure 112010044466807-pct00086
a) 2-(2,5-다이클로로-페닐)-사이클로헵탄올
1.6N 뷰틸리튬-헥세인 용액(12.5ml, 20mmol)을 다이에틸 에터(50ml) 중 2-브로모-1,4-다이클로로-벤젠(4.52g, 20mmol)의 용액에 15분에 걸쳐 -75℃에서 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후, 8-옥사-바이사이클로[5.1.0]옥테인(2.25g, 20mmol)을 첨가하고, 이어서 보론 트라이플루오라이드 에터레이트(2.51ml, 20mmol)를 0.5시간에 걸쳐 상기 반응 혼합물에 적가하였다. -75℃에서 0.5시간 동안 계속 교반하였다. 그 후, 온도를 -30℃로 상승시키고, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후, 혼합물을 물로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 남아있는 오일을 용리액으로서 헵테인/0-20% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 담황색 오일로서 표제 화합물(3.55g, 68%)을 제조하였다. MS EI(m/e): 258.1 [(M)+].
b) 2-(2,5-다이클로로-페닐)-사이클로헵탄온
다이클로로메테인(40ml) 중 2-(2,5-다이클로로-페닐)-사이클로헵탄올(0.6g, 2.32mmol)의 용액에 데스-마틴 페로데인(1.22g, 2.78mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 20℃에서 교반하였다. 10% 중탄산나트륨 수용액(10ml)과 10% 나트륨 티오설페이트 수용액(10ml)의 혼합물을 첨가하고, 5분 동안 계속 교반하였다. 유기 층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 남아있는 오일을 용리액으로서 헵테인/0-20% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 담황색 오일로서 표제 화합물(0.58g, 약 100%) 을 제조하였다. MS ISP(m/e): 257.1 [(M+H)+].
c) 2-(2,5-다이클로로-페닐)-7-[1-다이메틸아미노-메틸리덴]-사이클로헵탄온
실시예 45a에 기재된 절차와 유사한 방식을 사용하여 2-(2,5-다이클로로-페닐)-사이클로헵탄온(157mg, 0.61mmol)을 3급-뷰톡시-비스-(다이메틸아미노)-메테인과 반응시켜 적색 고체로서 조질 표제 화합물(197mg)을 제조하였고, 이를 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다. MS ISP(m/e): 312.0 [(M+H)+].
d) [9-(2,5-다이클로로-페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타피리미딘-2-일]-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
실시예 45b에 기재된 절차와 유사한 방식을 사용하여 조질 에틸 2-(2,5-다이클로로-페닐)-7-[1-다이메틸아미노-메틸리덴]-사이클로헵탄온(197mg, 약 0.61mmol) 및 N-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-구아니딘 다이나이트레이트(169mg, 0.45mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 담황색 고체가 수득되었다(163mg, 73%). MS ISP(m/e): 494.0 [(M+H)+]. 융점 218-220℃.
실시예 63
에틸 2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타피리미딘-7-카복실레이트
Figure 112010044466807-pct00087
a) 에틸 3-[1-다이메틸아미노-메틸리덴]-2-옥소-사이클로펜테인카복실레이트
실시예 45a에 기재된 절차와 유사한 방식을 사용하여 에틸 2-옥소-사이클로펜테인카복실리케이트(48mg, 0.3mmol)를 3급-뷰톡시-비스-(다이메틸아미노)-메테인과 반응시켜 담황색 오일로서 조질 표제 화합물(70mg)을 제조하였고, 이를 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다. MS ISP(m/e): 212.1 [(M+H)+].
b) 에틸 2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타피리미딘-7-카복실레이트
실시예 45b에 기재된 절차와 유사한 방식을 사용하여 조질 에틸 3-[1-다이메틸아미노-메틸리덴]-2-옥소-사이클로펜테인카복실레이트(70mg, 0.3mmol) 및 N-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-구아니딘 다이나이트레이트(83mg, 0.22mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 담황색 고체가 수득되었다(5mg, 6%). MS ISP(m/e): 394.3 [(M+H)+]. 융점 150-153℃.
실시예 64
[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-[8-(3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴나졸린-2-일]-아민
Figure 112010044466807-pct00088
a) 5-(1,4-다이옥사-스피로[4.5]데크-6-일)-3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸
테트라하이드로퓨란(40ml) 중 1,4-다이옥사-스피로[4.5]데케인-6-카복실산(3.72g, 20mmol), N,N-다이사이클로헥실-카보다이이미드(2.06g, 22mmol) 및 1-하이드록시-벤조트라이아졸(3.03g, 22mmol)의 혼합물을 3.5시간 동안 0℃에서 교반하였다. N-하이드록시-아세트아미딘(1.48g, 20mmol)을 상기 혼합물에 첨가하고, 18시간 동안 20℃에서 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 불용성 물질을 여과하여 제거하였다. 여과물을 감압하에 증발시켰다. 톨루엔(250ml)을 남아있는 오일에 첨가하고, 혼합물을 5시간 동안 환류하에 가열하고, 물을 딘-스타크(Dean-Stark) 트랩을 사용하여 제거하였다. 용액을 냉각시키고, 용매를 감압하에 증발시키고, 잔여 물질을 용리액으로서 헵테인/20-80% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(100g)에 의해 정제하여 표제 화합물(2.70g, 60%)을 제조하였다. 밝은 황색 오일이 수득되었다. MS ISP(m/e): 225.1 [(M+H)+].
b) 2-(3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-사이클로헥산온
5-(1,4-다이옥사-스피로[4.5]데크-6-일)-3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸(0.67g, 3.0mmol), 테트라하이드로퓨란(70ml) 및 3N 염산(35ml)의 혼합물을 13시간 동안 60℃에서 교반하였다. 혼합물을 냉각하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 연이어 유기 층을 포화 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압하에 증발시켰다. 남아있는 고체를 헵테인으로부터 제결정화하여 회백색 고체로서 표제 화합물(0.11g, 20%)을 제조하였다. MS ISP(m/e): 181.1 [(M+H)+]. 융점 74-76℃.
c) 2-[1-다이메틸아미노-메틸리덴]-6-(3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-사이클로헥산온
실시예 45a에 기재된 절차와 유사한 방식을 사용하여 2-(3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-사이클로헥산온(90mg, 0.5mmol)을 3급-뷰톡시-비스-(다이메틸아미노)-메테인과 반응시켜 적색 오일로서 조질 표제 화합물(123mg)을 제조하였고, 이를 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다. MS ISP(m/e): 236.1 [(M+H)+].
d) [3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-[8-(3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴나졸린-2-일]-아민
실시예 45b에 기재된 절차와 유사한 방식을 사용하여 조질 2-[1-다이메틸아미노-메틸리덴]-6-(3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-사이클로헥산온(123mg, 0.5mmol) 및 N-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-구아니딘 다이나이트레이트(185mg, 0.5mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 담황색 고체가 수득되었다(96mg, 62%). MS ISP(m/e): 418.3 [(M+H)+]. 융점 212-214℃.
실시예 65
메틸 2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타피리미딘-9-카복실레이트
Figure 112010044466807-pct00089
a) 메틸 3-[1-다이메틸아미노-메틸리덴]-2-옥소-사이클로헵테인카복실레이트
실시예 45a에 기재된 절차와 유사한 방식을 사용하여 메틸 2-옥소-사이클로헵테인카복실레이트(51mg, 0.30mmol)를 3급-뷰톡시-비스-(다이메틸아미노)-메테인과 반응시켜 황색 오일로서 조질 표제 화합물(85mg)을 제조하였고, 이를 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다. MS ISP(m/e): 226.3 [(M+H)+].
b) 메틸 2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타피리미딘-9-카복실레이트
실시예 45b에 기재된 절차와 유사한 방식을 사용하여 조질 메틸 3-[1-다이메틸아미노-메틸리덴]-2-옥소-사이클로헵테인카복실레이트(85mg, 0.38mmol) 및 N-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-구아니딘 다이나이트레이트(83mg, 0.22mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 담황색 오일이 수득되었다(7mg, 8%). MS ISP(m/e): 408.5 [(M+H)+].
실시예 66
2-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-(4-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일아미노)-페놀
Figure 112010044466807-pct00090
질소하에 실온에서 다이클로로에테인(4.8ml) 중 [3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-(4-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일)-아민(200mg, 0.48mmol)의 현탁액에 보론 트라이브로마이드(528μL, 0.53mmol)를 첨가하고, 반응을 2시간 동안 환류시켰다. 동일한 양의 보론 트라이브로마이드를 첨가하고, 반응을 2시간 동안 환류시키고, 다시 동일한 양의 보론 트라이브로마이드를 첨가하고, 반응을 1시간 동안 환류시키고, 3일 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 수성 수산화나트륨을 사용하여 pH 7로 조정하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔여물을 용리액으로서 다이클로로메테인/메탄올/진한 수성 암모니아(9:1:0.1 v/v/v)를 사용하는 실리카 겔 상에서 정제하여 베이지색 고체로서 표제 화합물(70mg, 36%)을 수득하였다. MS ISP(m/e): 403.3(100) [(M+H)+]. 1H NMR(DMSO-D6, 300 MHz): δ(ppm) = 10.06(s, 2H), 7.64(s, 1H), 7.25 - 7.31(m, 2H), 7.17(t, 1H), 7.00 - 7.11(m, 6H), 4.04(m, 1H), 2.71(m, 2H), 2.19(m, 1H), 2.13(s, 3H), 1.66 - 1.85(m, 3H).
실시예 67
3-[2-에톡시-4-(4-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일아미노)-페닐]-1-에틸-5-메틸-3H-이미다졸-1-이움 아이오다이드
Figure 112010044466807-pct00091
탄산칼륨(41.5mg, 0.3mmol)을 아세토나이트릴(1.5ml) 중 2-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-(4-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일아미노)-페놀(60.4mg, 0.15mmol), 아이오도에테인(15μl, 0.18mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응을 밤새 환류시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔여물을 용리액으로서 다이클로로메테인/메탄올/진한 수성 암모니아(9:1:0.1 v/v/v)를 사용하는 실리카 겔 상에서 정제하여 베이지색 고체로서 표제 화합물(29mg, 45%)을 수득하였다. MS ISP(m/e): 459.4(100) [(M+H)+]. 1H NMR(DMSO-D6, 300 MHz): δ(ppm) = 10.39(s, 1H), 9.31(s, 1H), 7.83(s, 1H), 7.67(s, 1H), 7.34(d, 1H), 7.29(t, 2H), 7.14 - 7.21(m, 3H), 6.82(d, 1H), 4.18(q, 2H), 3.99(m, 1H), 3.59(dq, 1H), 3.50(dq, 1H), 2.64 - 2.82(m, 2H), 2.34(s, 3H), 2.17(m, 1H), 1.90(m, 1H), 1.76(m, 2H), 1.43(t, 3H), 1.14(t, 3H).
실시예 68
[4-(2-메틸-옥사졸-5-일)-페닐]-(4-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일)-아민
Figure 112010044466807-pct00092
a) [4-(2-메틸-옥사졸-5-일)-페닐]-티오우레아
테트라하이드로퓨란(6ml) 중 4-(2-메틸-옥사졸-5-일)페닐아민(470mg, 2.7mmol, CAS 89260-50-4)의 용액에 벤조일 아이소티오사이아네이트(402μL, 2.8mmol)를 적가하였다. 반응을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔여물을 메탄올(7ml)에 용해시키고, 물(3.6ml) 중 탄산칼륨(1119mg, 8.1mmol)의 용액을 첨가하였다. 고체가 침전되었고, 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔여물을 메탄올(20ml), 테트라하이드로퓨란(10ml) 및 1M 수산화나트륨 수용액(8.1ml)에 용해시켰다. 반응을 실온에서 밤새 교반하고, 물로 희석하고, 염화메틸렌으로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔여물을 물에 현탁시키고, 염화메틸렌으로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔여물을 염화메틸렌 및 용리액으로서 염화메틸렌/메탄올(19:1 v/v)을 사용하는 실리카 겔 상에서 정제하여 밝은 갈색 고체로서 표제 화합물(105mg, 17%)을 수득하였다. MS ISP(m/e): 234.2(100) [(M+H)+]. 1H NMR(DMSO-D6, 300 MHz): δ(ppm) = 9.79(s, 1H), 7.59(d, 1H), 7.52(d, 2H), 7.45(s, 1H), 2.47(s, 3H).
b) [4-(2-메틸-옥사졸-5-일)-페닐]-(4-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일)-아민
에탄올(5ml) 중 [4-(2-메틸-옥사졸-5-일)-페닐]-티오우레아(100mg, 0.43mmol) 및 2-브로모-6-페닐-사이클로헥산온(114mg, 0.45mmol)의 용액을 밤새 가열하여 환류시켰다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔여물을 염화메틸렌 및 용리액으로서 염화메틸렌/메탄올(19:1 v/v)을 사용하는 실리카 겔 상에서 정제하여 황색 고무로서 표제 화합물(73mg, 44%)을 수득하였다. MS ISP(m/e): 388.2(100%) [(M+H)+]. 1H NMR(DMSO-D6, 300 MHz): δ(ppm) = 10.18(s, 1H), 7.49(m, 4H), 7.11 - 7.29(m, 6 H), 4.04(m, 1H), 2.70(m, 2H), 2.43(s, 3H), 2.14(m, 1H), 1.70 - 1.93(m, 3H).
실시예 69
[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-[8-(3,4,5-트라이플루오로-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴나졸린-2-일]-아민
Figure 112010044466807-pct00093
a) 2-(3,4,5-트라이플루오로-페닐)-사이클로헥산올
질소하에 -76℃에서 다이에틸 에터(4.5ml) 중 1-브로모-3,4,5-트라이플루오로벤젠(480mg, 2.2mmol)의 용액에 뷰틸 리튬(헥세인 중 1.6M, 1.31ml, 2.1mmol)을 적가하고, 온도를 -69℃ 이하로 유지시켰다. 5분 후에, 사이클로헥센 옥사이드(216μL, 2.1mmol)를 적가하고, 온도를 -73℃ 이하로 유지시킨 후 보론 트라이플루오로에테로에이트(268μL, 1.0mmol)를 적가하고 온도를 -66℃ 이하로 유지시켰다. 반응을 -58℃에서 30분 동안 교반한 후 실온에서 30분 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 반응을 다이에틸 에터로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔여물을 용리액으로서 헵테인/에틸 아세테이트(7:3 v/v)를 사용하는 실리카 겔 상에서 정제하여 회백색 고체로서 표제 화합물(221mg, 43%)을 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) = 6.83 - 6.91(m, 2H), 3.57(m, 1H), 2.37(m, 1H), 2.10(m, 1H), 1.75 - 1.86(m, 3H), 1.26 - 1.56(m, 5H).
b) 2-(3,4,5-트라이플루오로-페닐)-사이클로헥산온
염화메틸렌(15ml)에 용해된 2-(3,4,5-트라이플루오로-페닐)-사이클로헥산올(215mg, 0.93mmol)의 용액을 질소하에 데스-마틴 시약(475mg, 1.1mmol, 염화메틸렌 중 15중량%)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 동일한 양의 데스-마틴 시약을 첨가하고, 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 포화 중탄산나트륨 수용액에 부었다. 유기 층을 10% 나트륨 티오설페이트 수용액 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔여물을 헵테인/에틸 아세테이트(7:3 v/v)와 함께 교반하고, 고체를 여과 제거하여 황색 고체로서 표제 화합물(202mg, 95%)을 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) = 7.10 - 7.20(m, 2H), 3.84(dd, 1H), 2.28 - 2.33(m, 2H), 1.65 - 2.12(m, 6H).
c) 2-[1-다이메틸아미노-메트-(Z)-일리덴]-6-(3,4,5-트라이플루오로-페닐)-사이클로헥산온
실시예 45a에 기재된 절차와 유사한 방식을 사용하여 2-(3,4,5-트라이플루오로-페닐)-사이클로헥산온(100mg, 0.44mmol)을 3급-뷰톡시-비스-(다이메틸아미노)-메테인과 반응시켜 갈색 오일로서 조질 표제 화합물(123mg)을 제조하였고, 이를 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다. MS ISP(m/e): 284.2(100) [(M+H)+].
d) [3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-[8-(3,4,5-트라이플루오로-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴나졸린-2-일]-아민
실시예 45b에 기재된 절차와 유사한 방식을 사용하여 조질 2-[1-다이메틸아미노-메트-(Z)-일리덴]-6-(3,4,5-트라이플루오로-페닐)-사이클로헥산온(120mg, 0.42mmol) 및 N-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-구아니딘 다이나이트레이트(131mg, 0.35mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 황색 고체가 수득되었다(64mg, 64%). MS ISP(m/e): 466.2(100) [(M+H)+]. 1H NMR(DMSO-D6, 300 MHz): δ(ppm) = 9.57(s, 1H), 8.36(s, 1H), 7.60(m, 2H), 7.01 - 7.18(m, 4H), 6.98(s, 1H), 4.18(m, 1H), 3.55(s, 3H), 2.73(m, 2H), 2.13(s, 3H), 1.70 - 2.20(m, 4H).
실시예 70
(8- 3급 -뷰틸-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴나졸린-2-일)-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
Figure 112010044466807-pct00094
a) 2- 3급 -뷰틸-6-[1-다이메틸아미노-메트-(E)-일리덴]-사이클로헥산온
실시예 45a에 기재된 절차와 유사한 방식을 사용하여 2-3급-뷰틸사이클로헥산온(93mg, 0.60mmol)을 3급-뷰톡시-비스-(다이메틸아미노)-메테인과 반응시켜 황색 오일로서 조질 표제 화합물(105mg)을 제조하였고, 이를 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다. MS ISP(m/e): 210.2(100) [(M+H)+].
b) (8-3급-뷰틸-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴나졸린-2-일)-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
실시예 45b에 기재된 절차와 유사한 방식을 사용하여 조질 2-3급-뷰틸-6-[1-다이메틸아미노-메트-(E)-일리덴]-사이클로헥산온(100mg, 0.48mmol) 및 N-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-구아니딘 다이나이트레이트(111mg, 0.30mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 황색 고체가 수득되었다(59mg, 50%). MS ISP(m/e): 392.3(100) [(M+H)+]. 1H NMR(DMSO-D6, 300 MHz): δ(ppm) = 9.43(s, 1H), 8.22(s, 1H), 7.76(s, 1H), 7.64(s, 1H), 7.43(d, 1H), 7.19(d, 1H), 7.02(s, 1H), 3.78(s, 3H), 2.51 - 2.65(m ,2H), 2.14(s, 3H), 1.91(m, 2H), 1.73(m ,1H), 1.40(m, 1H), 1.03(s, 9H).
실시예 71
(8-사이클로헥실-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴나졸린-2-일)-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
Figure 112010044466807-pct00095
a) 3-[1-다이메틸아미노-메트-(E)-일리덴]-바이사이클로헥실-2-온
실시예 45a에 기재된 절차와 유사한 방식을 사용하여 2-사이클로헥실사이클로헥산온(99mg, 0.55mmol)을 3급-뷰톡시-비스-(다이메틸아미노)-메테인과 반응시켜 갈색 고체로서 조질 표제 화합물(116mg)을 제조하였고, 이를 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다. MS ISP(m/e): 236.2(100) [(M+H)+].
b) (8-사이클로헥실-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴나졸린-2-일)-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
실시예 45b에 기재된 절차와 유사한 방식을 사용하여 조질 3-[1-다이메틸아미노-메트-(E)-일리덴]-바이사이클로헥실-2-온(84mg, 0.36mmol) 및 N-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-구아니딘 다이나이트레이트(111mg, 0.30mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 황색 결정이 수득되었다(61mg, 49%). MS ISP(m/e): 418.3(100) [(M+H)+]. 1H NMR(DMSO-D6, 300 MHz): δ(ppm) = 9.57(s, 1H), 8.21(s, 1H), 7.90(s, 1H), 7.65(s, 1H), 7.39(d, 1H), 7.21(d, 1H), 7.03(s, 1H), 3.82(s, 3H), 2.51 - 2.65(m ,2H), 2.14(s, 3H), 1.72 - 1.94(m, 3H), 1.52 - 1.70(m ,5H), 1.02 - 1.35(m, 7H).
실시예 72
[8-(3-클로로-벤젠설폰일)-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴나졸린-2-일]-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
Figure 112010044466807-pct00096
a) 2-(3-클로로-벤젠설폰일)-6-[1-다이메틸아미노-메트-(E)-일리덴]-사이클로헥산온
실시예 45a에 기재된 절차와 유사한 방식을 사용하여 2-(3-클로로-벤젠설폰일)-사이클로헥산온(98mg, 0.36mmol, 실온에서 다이클로로메테인 중 2.2 당량의 MCPBA에 의해 상응하는 설파이드(CAS 1044049-34-4)의 산화에 의해 제조됨)을 3급-뷰톡시-비스-(다이메틸아미노)-메테인과 반응시켜 갈색 고체로서 조질 표제 화합물(111mg)을 제조하였고, 이를 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다. MS ISP(m/e): 328.2/330.2(100/52) [(M+H)+].
b) [8-(3-클로로-벤젠설폰일)-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴나졸린-2-일]-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
실시예 45b에 기재된 절차와 유사한 방식을 사용하여 조질 2-(3-클로로-벤젠설폰일)-6-[1-다이메틸아미노-메트-(E)-일리덴]-사이클로헥산온(108mg, 0.33mmol) 및 N-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-구아니딘 다이나이트레이트(111mg, 0.30mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 황색 고체가 수득되었다(46mg, 30%). MS ISP(m/e): 510.3/512.2(100/39) [(M+H)+]. 1H NMR(DMSO-D6, 300 MHz): δ(ppm) = 9.59(s, 1H), 8.39(s, 1H), 7.66 - 7.70(m, 3H), 7.58(d, 1H), 7.47 - 7.52(m, 2H), 7.02 - 7.04(m, 2H), 6.96(d, 1H), 4.89(m, 1H), 3.68(s, 3H), 2.51 - 2.65(m ,2H), 2.16(s, 3H), 2.00 - 2.16(m, 3H), 1.76(m, 1H).
실시예 73
{2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴나졸린-8-일}-아세트산 에틸 에스터
Figure 112010044466807-pct00097
a) {3-[1-다이메틸아미노-메트-(E)-일리덴]-2-옥소-사이클로헥실}-아세트산 에틸 에스터
실시예 45a에 기재된 절차와 유사한 방식을 사용하여 에틸 2-사이클로헥산온아세테이트(100mg, 0.54mmol)를 3급-뷰톡시-비스-(다이메틸아미노)-메테인과 반응시켜 갈색 오일로서 조질 표제 화합물(116mg)을 제조하였고, 이를 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다. MS ISP(m/e): 194.2(100) [(M-EtOH+H)+], 240.2(90) [(M+H)+].
b) {2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴나졸린-8-일}-아세트산 에틸 에스터
실시예 45b에 기재된 절차와 유사한 방식을 사용하여 조질 {3-[1-다이메틸아미노-메트-(E)-일리덴]-2-옥소-사이클로헥실}-아세트산 에틸 에스터(108mg, 0.33mmol) 및 N-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-구아니딘 다이나이트레이트(111mg, 0.30mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 황색 결정이 수득되었다(83mg, 66%). MS ISP(m/e): 422.2(100) [(M+H)+]. 1H NMR(DMSO-D6, 300 MHz): δ(ppm) = 9.60(s, 1H), 8.25(s, 1H), 7.88(s, 1H), 7.65(s, 1H), 7.27(d, 1H), 7.20(d, 1H), 7.02(s, 1H), 4.06(q, 2H), 3.79(s, 3H), 3.10(m, 2H), 2.60 - 2.70(m ,3H), 2.14(s, 3H), 2.02(m, 1H), 1.86(m ,1H), 1.65(m, 2H), 1.15(t, 3H).
실시예 74
[8-( 3급 -뷰틸-다이메틸-실란일옥시)-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴나졸린-2-일]-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
Figure 112010044466807-pct00098
a) 2-( 3급 -뷰틸-다이메틸-실란일옥시)-6-[1-다이메틸아미노-메트-(E)-일리덴]-사이클로헥산온
실시예 45a에 기재된 절차와 유사한 방식을 사용하여 2-(3급-뷰틸다이메틸실록시)사이클로헥산온(118mg, 0.50mmol)을 3급-뷰톡시-비스-(다이메틸아미노)-메테인과 반응시켜 갈색 오일로서 조질 표제 화합물(85mg)을 제조하였고, 이를 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다. MS ISP(m/e): 284.2(100) [(M+H)+].
b) [8-( 3급 -뷰틸-다이메틸-실란일옥시)-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴나졸린-2-일]-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
실시예 45b에 기재된 절차와 유사한 방식을 사용하여 조질 2-(3급-뷰틸-다이메틸-실란일옥시)-6-[1-다이메틸아미노-메트-(E)-일리덴]-사이클로헥산온(80mg, 0.28mmol) 및 N-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-구아니딘 다이나이트레이트(74mg, 0.20mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 오랜지색 고무가 수득되었다(27mg, 29%). MS ISP(m/e): 466.3(100) [(M+H)+]. 1H NMR(DMSO-D6, 300 MHz): δ(ppm) = 9.49(s, 1H), 8.32(s, 1H), 7.72(d, 1H), 7.65(s, 1H), 7.54(s, 1H), 7.18(d, 1H), 7.02(s, 1H), 4.60(m, 1H), 3.78(s, 3H), 2.60 - 2.70(m ,1H), 2.14(s, 3H), 1.86(m ,3H), 1.72(m, 1H), 0.85(s, 9H), 0.20(s, 3H), 0.05(s, 3H).
실시예 75
2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-8-피리딘-3-일-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴나졸린-8-올
Figure 112010044466807-pct00099
a) 6-[1-다이메틸아미노-메트-(E)-일리덴]-2-하이드록시-2-피리딘-3-일-사이클로헥산온
실시예 45a에 기재된 절차와 유사한 방식을 사용하여 2-하이드록시-2-피리딘-3일-사이클로헥산온(394mg, 2mmol)을 3급-뷰톡시-비스-(다이메틸아미노)-메테인과 반응시켜 갈색 오일로서 조질 표제 화합물(582mg)을 제조하였고, 이를 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다. MS ISP(m/e): 247.2(100) [(M+H)+].
b) 2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-8-피리딘-3-일-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴나졸린-8-올
실시예 45b에 기재된 절차와 유사한 방식을 사용하여 조질 6-[1-다이메틸아미노-메트-(E)-일리덴]-2-하이드록시-2-피리딘-3-일-사이클로헥산온(59mg, 0.24mmol) 및 N-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-구아니딘 다이나이트레이트(74mg, 0.20mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 황색 고체가 수득되었다(54mg, 63%). MS ISP(m/e): 429.3(100) [(M+H)+]. 1H NMR(DMSO-D6, 300 MHz): δ(ppm) = 9.63(s, 1H), 8.51(s, 1H), 8.42(m, 2H), 7.72(s, 1H), 7.68(d, 1H), 7.62(s, 1H), 7.33(dd, 1H), 7.04(s, 2H), 6.97(s, 1H), 5.95(s, 1H), 5.76(s, 1H), 3.39(s, 3H), 2.75(m, 3H), 2.12(s, 3H), 2.02(m, 3H), 1.75(m ,1H).
실시예 76
메테인설폰산 2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴나졸린-8-일 에스터
Figure 112010044466807-pct00100
a) 2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴나졸린-8-올
에탄올(13.5ml) 중 조질 6-[1-다이메틸아미노-메트-(E)-일리덴]-2-하이드록시-2-피리딘-3-일-사이클로헥산온(1002mg, 2.7mmol), N-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-구아니딘 다이나이트레이트(948mg, 3.3mmol) 및 트라이에틸 아민(546mg, 5.4mmol)의 용액을 마이크로파 오븐에서 30분 동안 160℃로 가열하였다. 반응을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하여 조질 중간체 1340mg을 수득하였다. 이를 테트라하이드로퓨란(13.5ml)에 용해시키고, 질소하에 테트라하이드로퓨란(4.0ml) 중 1M TBAF 용액을 첨가하였다. 반응을 실온에서 밤새 교반하고, 감압하에 농축시켰다. 잔여물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔여물을 용리액으로서 다이클로로메테인/메탄올(9:1 v/v)을 사용하는 실리카 겔 상에서 정제하여 갈색 포말로서 표제 화합물(765mg, 81%)을 수득하였다. MS ISP(m/e): 352.3(100) [(M+H)+]. 1H NMR(DMSO-D6, 300 MHz): δ(ppm) = 9.67(s, 1H), 8.30(s, 1H), 7.98(s, 1H), 7.65(s, 1H), 7.38(d, 1H), 7.20(d, 1H), 7.03(s, 1H), 5.24(d, 1H), 4.44(m, 1H), 3.79(s, 3H), 2.55 - 2.65(m ,2H), 2.14(s, 3H), 1.65 - 1.95(m, 4H).
b) 메테인설폰산 2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴나졸린-8-일 에스터
질소하에 0℃에서 염화메틸렌(3ml)에 용해된 2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴나졸린-8-올(105mg, 0.3mmol)의 용액에 트라이에틸 아민(35mg, 0.36mmol) 및 메실클로라이드(39mg, 0.33mmol)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 염화메틸렌으로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔여물을 용리액으로서 다이클로로메테인/메탄올(19:1 v/v)을 사용하는 실리카 겔 상에서 정제하여 황색 포말로서 표제 화합물(69mg, 54%)을 수득하였다. MS ISP(m/e): 430.3(100) [(M+H)+], 334.3(25) [(M-MesOH+H)+]. 1H NMR(DMSO-D6, 300 MHz): δ(ppm) = 9.74(s, 1H), 8.45(s, 1H), 7.69(s, 1H), 7.66(s, 1H), 7.48(d, 1H), 7.21(d, 1H), 7.04(s, 1H), 5.57(t, 1H), 3.80(s, 3H), 3.32(s, 3H), 3.30(m, 1H), 2.51 - 2.78(m, 2H), 2.14(s, 3H), 2.14(m, 1H), 1.72(m, 3H).
실시예 77
[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-(8-피롤리딘-1-일-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴나졸린-2-일)-아민
Figure 112010044466807-pct00101
질소하에 0℃에서 테트라하이드로퓨란(1.4ml) 중 메테인설폰산 2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴나졸린-8-일 에스터(61mg, 0.14mmol)의 현탁액에 피롤리딘(20mg, 0.28mmol) 및 트라이에틸 아민(29mg, 0.28mmol)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 밤새 교반하고, 2시간 동안 가열하여 환류시켰다. 다이메틸포름아마이드 몇 방울을 첨가하고, 반응을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 감압하에 농축시키고, 물에 용해시키고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔여물을 용리액으로서 다이클로로메테인/메탄올/진한 수성 암모니아(19:1:0.2 v/v/v)를 사용하는 실리카 겔 상에서 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물(24mg, 42%)을 수득하였다. MS ISP(m/e): 234.3(100), 334(24), 405.3(69) [(M+H)+]. 1H NMR(DMSO-D6, 300 MHz): δ(ppm) = 9.61(s, 1H), 8.29(s, 1H), 7.95(s, 1H), 7.64(s, 1H), 7.38(d, 1H), 7.20(d, 1H), 7.02(s, 1H), 3.80(s, 3H), 2.55 - 2.80(m ,4H), 2.14(s, 3H), 2.04(m, 2H), 1.60 - 1.80(m, 6H).
실시예 78
[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-(8-메톡시-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴나졸린-2-일)-아민 포미에이트
Figure 112010044466807-pct00102
메탄올(2ml) 중 메테인설폰산 2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴나졸린-8-일 에스터(86mg, 0.2mmol)의 용액에 나트륨 에탄올레이트(17mg, 0.3mmol)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 밤새 질소하에 교반하고, 1시간 동안 가열하여 환류시켰다. 반응을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔여물을 포름산과 아세토나이트릴을 함유하는 물 혼합물을 사용하는 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하여 황색 고무로서 표제 화합물(23mg, 28%)을 수득하였다. MS ISP(m/e): 366.2(100) [(M+H)+]. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) = 8.35(s, 1H), 8.26(s, 1H), 7.85(d, 1H), 7.75(s, 1H), 7.16(d, 1H), 7.09(d, 1H), 6.88(s, 1H), 4.19(t, 1H), 3.88(s, 3H), 3.58(s, 3H), 2.55 - 2.80(m ,2H), 2.33(s, 3H), 2.15(m, 1H), 1.72 - 2.05(m, 3H).
실시예 79
[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-(8-피페리딘-1-일-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴나졸린-2-일)-아민
Figure 112010044466807-pct00103
질소하에 0℃에서 다이메틸포름아마이드(2ml) 중 메테인설폰산 2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴나졸린-8-일 에스터(76mg, 0.18mmol)의 현탁액에 피페리딘(30mg, 0.35mmol) 및 트라이에틸 아민(36mg, 0.35mmol)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 피페리딘(30mg, 0.35mmol)을 첨가하고, 반응을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 물로 희석하고, 다이에틸 에터로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔여물을 용리액으로서 다이클로로메테인/메탄올/진한 수성 암모니아(19:1:0.2 v/v/v)를 사용하는 실리카 겔 상에서 정제하여 오랜지색 고체로서 표제 화합물(13mg, 18%)을 수득하였다. MS ISP(m/e): 334.3(27), 419.3(100) [(M+H)+]. 1H NMR(DMSO-D6, 300 MHz): δ(ppm) = 9.60(s, 1H), 8.26(s, 1H), 7.82(s, 1H), 7.65(s, 1H), 7.60(d, 1H), 7.19(d, 1H), 7.03(s, 1H), 3.80(s, 3H), 3.63(m, 1H), 3.05(m, 1H), 2.55 - 2.80(m ,2H), 2.25(m, 2H), 2.14(s, 3H), 1.89(m, 2H), 1.38 - 1.68(m, 8H).
실시예 80
(6-아이소프로필-8-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-#d!]피리미딘-2-일)-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
Figure 112010044466807-pct00104
테트라하이드로퓨란(3.3ml) 중 [3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-(8-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)-아민 수소 클로라이드(75mg, 0.17mmol)의 용액에 에틸다이아이소프로필 아민(57μL, 0.33mmol)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 아세톤(14μL, 0.19mmol), 아세트산(19μL, 0.33mmol) 및 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(106mg, 0.5mmol)를 첨가하고, 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔여물을 용리액으로서 다이클로로메테인/메탄올/진한 수성 암모니아(9:1:0.1 v/v/v)를 사용하는 실리카 겔 상에서 정제하여 베이지색 고체로서 표제 화합물(32mg, 42%)을 수득하였다. MS ISP(m/e): 455.3(100) [(M+H)+]. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) = 8.24(s, 1H), 7.63(s, 1H), 7.55(s, 1H), 7.21 - 7.33(m, 5H), 7.12(d, 1H), 6.79(s, 1H), 6.69(d, 1H), 4.20(m, 1H), 3.75(dd, 2H), 3.34(s, 3H), 3.19(dd, 1H), 2.98(7중선, 1H), 2.69(dd, 1H), 2.27(s, 3H), 1.12(d, 3H), 1.08(d, 3H).
실시예 81
[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-(8-모르폴린-4-일-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴나졸린-2-일)-아민
Figure 112010044466807-pct00105
a) 2-[1-다이메틸아미노-메틸리덴]-6-모르폴린-4-일-사이클로헥산온
실시예 45a에 기재된 절차와 유사한 방식을 사용하여 2-모르폴린-4-일-사이클로헥산온(183mg, 1.0mmol)을 3급-뷰톡시-비스-(다이메틸아미노)-메테인과 반응시켜 황색 오일로서 조질 표제 화합물(260mg)을 제조하였고, 이를 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다.
b) 3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-(8-모르폴린-4-일-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴나졸린-2-일)-아민
실시예 45b에 기재된 절차와 유사한 방식을 사용하여 2-[1-다이메틸아미노-메틸리덴]-6-모르폴린-4-일-사이클로헥산온(260mg, 1.0mmol) 및 N-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-구아니딘 다이나이트레이트(223mg, 0.60mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체가 수득되었다(38mg, 15%). MS ISP(m/e): 421.1(100) [(M+H)+]. 융점 214-216℃.
실시예 82
2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴나졸린-8-올
Figure 112010044466807-pct00106
a) 2-[1-다이메틸아미노-메틸리덴]-6-하이드록시-사이클로헥산온
실시예 45a에 기재된 절차와 유사한 방식을 사용하여 2-하이드록시-사이클로헥산온(114mg, 1.0mmol)을 3급-뷰톡시-비스-(다이메틸아미노)-메테인과 반응시켜 황색 오일로서 조질 표제 화합물(188mg)을 제조하였고, 이를 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다.
b) 2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴나졸린-8-올
실시예 45b에 기재된 절차와 유사한 방식을 사용하여 2-[1-다이메틸아미노-메틸리덴]-6-하이드록시-사이클로헥산온(188mg, 1mmol) 및 N-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-구아니딘 다이나이트레이트(223mg, 0.60mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체가 수득되었다(36mg, 17%). MS ISP(m/e): 352.3(100) [(M+H)+].
실시예 83
(8-에톡시-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴나졸린-2-일)-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
Figure 112010044466807-pct00107
a) 2-[1-다이메틸아미노-메틸리덴]-6-에톡시-사이클로헥산온
실시예 45a에 기재된 절차와 유사한 방식을 사용하여 2-에톡시-사이클로헥산온(142mg, 1.0mmol)을 3급-뷰톡시-비스-(다이메틸아미노)-메테인과 반응시켜 황색 오일로서 조질 표제 화합물(232mg)을 제조하였고, 이를 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다.
b) (8-에톡시-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴나졸린-2-일)-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
실시예 45b에 기재된 절차와 유사한 방식을 사용하여 2-[1-다이메틸아미노-메틸리덴]-6-에톡시-사이클로헥산온(232mg, 1.0mmol) 및 N-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-구아니딘 다이나이트레이트(223mg, 0.60mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체가 수득되었다(50mg, 22%). MS ISP(m/e): 380.4(100) [(M+H)+].
실시예 84
[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-(8-피리딘-2-일-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴나졸린-2-일)-아민
Figure 112010044466807-pct00108
a) 2-[1-다이메틸아미노-메틸리덴]-6-피리딘-2-일-사이클로헥산온
실시예 45a에 기재된 절차와 유사한 방식을 사용하여 2-피리딘-2-일-사이클로헥산온(175mg, 1.0mmol)을 3급-뷰톡시-비스-(다이메틸아미노)-메테인과 반응시켜 황색 고체로서 조질 표제 화합물(226mg)을 제조하였고, 이를 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다. MS ISP(m/e): 231.4(100) [(M+H)+].
b) (8-에톡시-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴나졸린-2-일)-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
실시예 45b에 기재된 절차와 유사한 방식을 사용하여 에틸 2-[1-다이메틸아미노-메틸리덴]-6-피리딘-2-일-사이클로헥산온(226mg, 1.0mmol) 및 N-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-구아니딘 다이나이트레이트(137mg, 0.37mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 황색 고체가 수득되었다(64mg, 42%). MS ISP(m/e): 413.3(100) [(M+H)+]. 융점 181-183℃.
실시예 85
{2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴나졸린-8-일}-모르폴린-4-일-메탄온
Figure 112010044466807-pct00109
a) 1,4-다이옥사-스피로[4.5]데케인-6-카본일 클로라이드
메탄올(6ml) 중 1,4-다이옥사-스피로[4.5]데케인-6-카복실산(2.42g, 13mmol)의 용액에 메탄올(2.41ml) 중 5.4N 나트륨 메톡사이드 용액을 첨가하였다. 혼합물을 20분 동안 20℃에서 교반한 후, 용매를 감압하에 증발시켰다. 톨루엔(20ml)을 잔여물에 첨가하고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 수득된 백색 고체(2.5g)를 톨루엔(13ml)에서 현탁시키고, 티오닐 클로라이드(1ml, 13.8mmol)를 10분에 걸쳐 20℃에서 상기 교반된 용액에 첨가하였다. 기체 발생이 멈출 때 1시간 동안 40℃에서 계속 교반하여 톨루엔 중 1,4-다이옥사-스피로[4.5]데케인-6-카본일 클로라이드의 약 1M 용액을 제조하였다.
b) (1,4-다이옥사-스피로[4.5]데크-6-일)-모르폴린-4-일-메탄온
0℃에서 모르폴린(0.22ml, 2.5mmol)을 톨루엔(1ml, 1mmol) 중 1,4-다이옥사-스피로[4.5]데케인-6-카본일 클로라이드의 1M 용액에 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 20℃에서 교반한 후, 에틸 아세테이트(40ml)로 희석하고, 물(10ml), 포화 탄산나트륨 수용액(10ml), 1N 염산 및 염수(10ml)로 순차적으로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조하고 감압하에 증발시켜 백색 고체로서 표제 화합물(59mg, 23%)을 제조하였다. MS ISP(m/e): 256.3(100) [(M+H)+].
c) 2-(모르폴린-4-카본일)-사이클로헥산온
60% 수성 에탄올(1.1ml) 중 (1,4-다이옥사-스피로[4.5]데크-6-일)-모르폴린-4-일-메탄온(59mg, 0.23mmol)의 용액에 진한 황산(20μL) 2방울을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 80℃로 가열하였다. 혼합물을 20℃로 냉각하고, 에틸 아세테이트(20ml)로 희석하고, 포화 탄산나트륨 수용액(10ml) 및 염수(10ml)로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압하에 증발시켜 백색 고체로서 표제 화합물(17mg, 35%)을 제조하였다. MS ISP(m/e): 211.9(100) [(M+H)+].
d) 2-[1-다이메틸아미노-메틸리덴]-6-(모르폴린-4-카본일)-사이클로헥산온
실시예 45a에 기재된 절차와 유사한 방식을 사용하여 2-(모르폴린-4-카본일)-사이클로헥산온(17mg, 0.08mmol)을 3급-뷰톡시-비스-(다이메틸아미노)-메테인과 반응시켜 황색 오일로서 조질 표제 화합물(16mg)을 제조하였고, 이를 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다. MS ISP(m/e): 267.5(100) [(M+H)+].
e) {2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴나졸린-8-일}-모르폴린-4-일-메탄온
실시예 45b에 기재된 절차와 유사한 방식을 사용하여 2-[1-다이메틸아미노-메틸리덴]-6-(모르폴린-4-카본일)-사이클로헥산온(16mg, 0.06mmol) 및 N-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-구아니딘 다이나이트레이트(17mg, 0.045mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 황색 고체가 수득되었다(5mg, 25%). MS ISP(m/e): 449.4(100) [(M+H)+].
실시예 86
2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴나졸린-8-카복실산 다이메틸아마이드
Figure 112010044466807-pct00110
a) 1,4-다이옥사-스피로[4.5]데케인-6-카복실산 다이메틸아마이드
0℃에서 톨루엔(1ml, 1mmol) 중 1,4-다이옥사-스피로[4.5]데케인-6-카본일 클로라이드의 1M 용액에 물(1.27ml, 10mmol) 중 다이메틸아민의 7.9M 용액을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 20℃에서 교반한 후 에틸 아세테이트(40ml)로 희석하고, 물(10ml), 포화 탄산나트륨 수용액(10ml), 1N 염산 및 염수(10ml)로 순차적으로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압하에 증발시켜 무색 오일로서 표제 화합물(69mg, 32%)을 제조하였다. MS ISP(m/e): 214.3(100) [(M+H)+].
b) 2-옥소-사이클로헥세인카복실산 다이메틸아마이드
실시예 85c에 기재된 절차와 유사한 방식을 사용하여, 1,4-다이옥사-스피로[4.5]데케인-6-카복실산 다이메틸아마이드(69mg, 0.32mmol)를 가수분해시켜 무색 오일로서 표제 화합물(31mg, 57%)을 제조하였다. MS ISP(m/e): 170.3(100) [(M+H)+].
c) 2-[1-다이메틸아미노-메틸리덴]-6-(모르폴린-4-카본일)-사이클로헥산온
실시예 45a에 기재된 절차와 유사한 방식을 사용하여 2-옥소-사이클로헥세인카복실산 다이메틸아마이드(31mg, 0.18mmol)를 3급-뷰톡시-비스-(다이메틸아미노)-메테인과 반응시켜 황색 고체로서 조질 표제 화합물(25mg)을 제조하였고, 이를 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다. MS ISP(m/e): 225.1(100) [(M+H)+].
d) 2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴나졸린-8-카복실산 다이메틸아마이드
실시예 45b에 기재된 절차와 유사한 방식을 사용하여 2-[1-다이메틸아미노-메틸리덴]-6-(모르폴린-4-카본일)-사이클로헥산온(25mg, 0.11mmol) 및 N-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-구아니딘 다이나이트레이트(31mg, 0.084mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체가 수득되었다(23mg, 67%). MS ISP(m/e): 407.4(100) [(M+H)+]. 융점 150-152℃.
실시예 87
{2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴나졸린-8-일}-피롤리딘-1-일-메탄온
Figure 112010044466807-pct00111
a) (1,4-다이옥사-스피로[4.5]데크-6-일)-피롤리딘-1-일-메탄온
0℃에서 피롤리딘(0.21ml, 2.5mmol)을 톨루엔(1ml, 1mmol) 중 1,4-다이옥사-스피로[4.5]데케인-6-카본일 클로라이드의 1M 용액에 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 20℃에서 교반한 후, 에틸 아세테이트(40ml)로 희석하고, 물(10ml), 포화 탄산나트륨 수용액(10ml), 1N 염산 및 염수(10ml)로 순차적으로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압하에 증발시켜 백색 고체로서 표제 화합물(97mg, 41%)을 제조하였다. MS ISP(m/e): 240.3(100) [(M+H)+].
b) 2-(피롤리딘-1-카본일)-사이클로헥산온
실시예 85c에 기재된 절차와 유사한 방식을 사용하여, (1,4-다이옥사-스피로[4.5]데크-6-일)-피롤리딘-1-일-메탄온(74mg, 0.31mmol)을 가수분해시켜 백색 고체로서 표제 화합물(56mg, 93%)을 제조하였다. MS ISP(m/e): 196.3(100) [(M+H)+].
c) 2-[1-다이메틸아미노-메틸리덴]-6-(피롤리딘-1-카본일)-사이클로헥산온
실시예 45a에 기재된 절차와 유사한 방식을 사용하여 2-(피롤리딘-1-카본일)-사이클로헥산온(56mg, 0.29mmol)을 3급-뷰톡시-비스-(다이메틸아미노)-메테인과 반응시켜 황색 오일로서 조질 표제 화합물(58mg)을 제조하였고, 이를 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다. MS ISP(m/e): 251.3(100) [(M+H)+].
d) {2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴나졸린-8-일}-피롤리딘-1-일-메탄온
실시예 45b에 기재된 절차와 유사한 방식을 사용하여 2-[1-다이메틸아미노-메틸리덴]-6-(피롤리딘-1-카본일)-사이클로헥산온(58mg, 0.23mmol) 및 N-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-구아니딘 다이나이트레이트(64mg, 0.17mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 황색 고체가 수득되었다(55mg, 73%). MS ISP(m/e): 433.3(100) [(M+H)+]. 융점 94-95℃.
실시예 88
[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-[4-(3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일]-아민
Figure 112010044466807-pct00112
a) 2-브로모-6-(3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-사이클로헥산온
실시예 30a에 기재된 절차와 유사한 방식을 사용하여 2-(3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-사이클로헥산온(90mg, 0.5mmol)을 브롬화시켜 갈색 오일로서 조질 표제 화합물(173mg)을 제조하였고, 이를 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다.
b) 3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-[4-(3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일]-아민
실시예 1b에 기재된 절차와 유사한 방식을 사용하여 [3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-티오우레아(70mg, 0.27mmol) 및 조질 2-브로모-6-(3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-사이클로헥산온(173mg, 약 0.5mmol)으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 밝은 갈색 포말이 수득되었다(25mg, 22%). MS ISP(m/e): 423.1(100) [(M+H)+].
실시예 89
[3-메톡시-4-(3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-페닐]-(4-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일)-아민
Figure 112010044466807-pct00113
다이메틸포름아마이드(2ml) 중 4-(4-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일)아미노)-벤조산(120mg, 0.32mmol) 및 1,1'-카본일다이이미다졸(60mg, 0.36mmol)의 용액을 50℃에서 50분 동안 교반하였다. 아세트아미독사민(24mg, 0.32mmol)을 첨가하고, 용액을 95℃에서 5시간 동안 교반한 후 밤새 120℃에서 교반하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 4회, 염수로 1회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔여물을 용리액으로서 3% 메탄올과 함께 다이클로로메테인을 사용하는 실리카 겔 상에서 정제하여 밝은 베이지색 고체로서 표제 화합물(19mg, 14%)을 수득하였다. 융점 228-231℃. MS ISP(m/e): 419.1(100) [(M+H)+].
실시예 90
2-메톡시-4-(4-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일아미노)-벤조나이트릴
Figure 112010044466807-pct00114
a) 2-메톡시-4-(4-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일아미노)-벤즈아마이드
다이메틸포름아마이드(15ml) 중 4-(4-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일아미노)-벤조산(810mg, 2.1mmol) 및 1,1'-카본일다이이미다졸(463mg, 2.8mmol)의 용액을 50℃에서 30분 동안 교반하였다. 용액을 0℃로 냉각하고, 25% 수산화암모늄 용액(1.6ml, 21.3mmol)을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 반응을 물에 붓고, 15분 동안 교반하고, 교체를 여과 제거하고, 물로 세척하고, 건조하여 회백색 고체로서 표제 화합물(661mg, 82%)을 수득하였다. 융점 243-246℃. MS ISP(m/e): 380.4(100) [(M+H)+].
b) 2-메톡시-4-(4-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일아미노)-벤조나이트릴
트라이플루오로아세트산 무수물(257μL, 1.83mmol)을 다이옥산(2ml) 및 피리딘(292 uL, 3.6mmol) 중 2-메톡시-4-(4-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일아미노)-벤즈아마이드(625mg, 1.65mmol)의 차가운 현탁액에 서서히 첨가하였다. 백색 현탁액을 냉각하에 30분 동안 교반한 후 50℃에서 2시간 및 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 추가로 트라이플루오로아세트산 무수물(300μL), 피리딘(400μL) 및 다이옥산(5ml)을 첨가하고, 반응을 2시간 동안 80℃에서 교반하여 맑은 갈색 용액을 생성시켰다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔여물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 포화 수성 탄산수소나트륨 및 염수로 2회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔여물을 용리액으로서 4% 메탄올과 함께 다이클로로메테인을 사용하는 실리카 겔 상에서 정제하여 베이지색 포말로서 표제 화합물(236mg, 40%)을 수득하였다. MS ISP(m/e): 362.3(100) [(M+H)+].
실시예 91
[3-메톡시-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-페닐]-(4-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일)-아민
Figure 112010044466807-pct00115
a) (4-브로모-3-메톡시-페닐)-(4-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일)-아민
20ml 에탄올 중 (4-브로모-3-메톡시-페닐)-티오우레아(1.20g, 4.59mmol) 및 2-브로모-6-페닐-사이클로헥산온(1.29g, 5.10mmol)을 환류하에 밤새 교반하였다. 갈색 용액을 건조물로 증발시키고, 갈색 잔여물을 클로로폼에 용해시키고, 물로 3회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하였다. 용매를 진공에서 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피(70g 실리카, 다이클로로메테인)에 의해 밝은 갈색 포말로서 표제 화합물(1.18g, 62%)이 수득되었다. MS ISP(m/e): 417.1(100) [(M+H)+]. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) = 7.25(m, 7H), 6.90(s 광대역, 1H), 6.50(dd, 1H), 4.04(m 광대역, 1H), 3.58(s, 3H), 2.75(m 광대역, 2H), 2.20(m 광대역, 1H), 1.77(m 광대역, 3H).
b) [3-메톡시-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-페닐]-(4-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일)-아민
마이크로파 바이알에서, 6ml 메탄올 중 (4-브로모-3-메톡시-페닐)-(4-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일)-아민(120mg, 0.289mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(185mg, 0.88mmol), 팔라듐(II) 아세테이트(6mg, 0.027mmol) 및 칼륨 플루오라이드(51mg, 0.867mmol)의 혼합물을 질소로 퍼징시켰다. 바이알을 밀봉하고, 혼합물을 마이크로파 오븐 중 140℃에서 ½ 시간 동안 조사시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축하고, 잔여물을 다이클로로메테인에 용해시키고, 물로 3회 세척하고, 건조하고, 진공하에 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피(12g 실리카, 다이클로로메테인 + 1.8% 메탄올 v/v)에 의해 밝은 갈색 왁스로서 표제 화합물(19mg, 16%)이 수득되었다. MS ISP(m/e): 417.1(100) [(M+H)+]. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) = 7.79(s, 1H), 7.75(s, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.22(m, 6H), 6.97(s 광대역, 1H), 6.65(dd, 1H), 4.05(s 광대역, 1H), 3.92(s, 3H), 3.68(s, 3H), 2.75(m 광대역, 2H), 2.20(m 광대역, 1H), 1.88(m 광대역, 3H).
실시예 92
[3-메톡시-4-(2-메틸-티아졸-5-일)-페닐]-(4-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일)-아민
Figure 112010044466807-pct00116
a) 5-(2-메톡시-4-나이트로-페닐)-2-메틸-티아졸
마이크로파 바이알에서, N,N-다이메틸아세트아마이드(12ml) 중 2-브로모-5-나이트로아니솔(800mg, 3.38mmol), 칼륨 아세테이트(503mg, 5.07mmol) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)-팔라듐(0)(197mg, 0.17mmol)의 혼합물을 아르곤으로 플러쉬하면서 2-메틸티아졸(1.71g, 16.9mmol)을 첨가하였다. 관을 밀봉하고, 혼합물을 마이크로파 오브 중 160℃에서 30분 동안 2회 조사시켰다. 적갈색 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 물 층을 에틸 아세테이트로 재추출하였다. 합한 유기 상을 물로 3회 세척하고, 염수로 1회 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 건조물로 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피(70g 실리카, 헵테인/에틸 아세테이트 7:3 v/v)에 의해 황색 고체로서 표제 화합물(360mg, 42%)이 수득되었다. MS ISP(m/e): 251.1(100) [(M+H)+]. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) = 8.15(s, 1H) ,7.90(dd, 1H), 7.84(s, 1H), 7.72(d, 1H), 4.05(s, 3H), 2.76(s, 3H). 융점 114-117℃.
b) 3-메톡시-4-(2-메틸-티아졸-5-일)-페닐아민
에탄올(21ml) 중 5-(2-메톡시-4-나이트로-페닐)-2-메틸-티아졸(330mg, 1.32mmol) 및 무수 염화제1주석(1.28g, 6.59mmol)의 현탁액을 1시간 동안 환류하에 교반하였다. 황색 용액을 증발시키고, 잔여물을 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 이 용액을 2N 수산화나트륨 수용액 및 염수로 2회 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 건조물로 증발시켜 오랜지색 고체로서 표제 화합물(266mg, 91%)을 수득하였다. MS ISP(m/e): 221.2(100) [(M+H)+]. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) = 7.81(s, 1H), 7.33(d, 1H), 6.31(m, 2H), 3.87(s, 3H), 3.83(m, 2H), 2.69(s, 3H). 융점 125-129℃.
c) [3-메톡시-4-(2-메틸-티아졸-5-일)-페닐]-티오우레아
테트라하이드로퓨란(4ml) 중 3-메톡시-4-(2-메틸-티아졸-5-일)-페닐아민(100mg, 0.45mmol)의 용액에 벤조일 아이소티오사이아네이트(67.7μl, 0.48mmol)를 대기압하에 교반하면서 적가하였다. 반응을 3시간 동안 실온에서 교반하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔여물을 메탄올(6ml)에 용해시키고, 물(3ml) 중 탄산칼륨(188mg, 1.36mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 밤새 실온에서 교반하였다. 침전물을 여과 제거하고, 물 및 다이에틸 에터로 세척하여 담황색 고체로서 표제 화합물(113mg, 89%)을 수득하였다. MS ISP(m/e): 280.1(100%) [(M+H)+]. 1H NMR(DMSO-D6, 300 MHz): δ(ppm) = 9.82(s, 1H, NH), 8.02(s, 1H), 7.62(d, 1H), 7.40(s, 1H), 7.01(s, 1H), 3.87(s, 3H), 2.64(s, 3H).
d) [3-메톡시-4-(2-메틸-티아졸-5-일)-페닐]-(4-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일)-아민
에탄올(4ml) 중 [3-메톡시-4-(2-메틸-티아졸-5-일)-페닐]-티오우레아(110mg, 0.39mmol) 및 2-브로모-6-페닐-사이클로헥산온(105mg, 0.41mmol)의 용액을 밤새 가열하여 환류시켰다. 실온으로 냉각한 후에, 침전된 고체를 여과 제거하고, 건조시켜 황색 고체로서 표제 화합물(160mg, 94%)을 수득하였다. MS ISP(m/e): 434.3(100) [(M+H)+]. 1H NMR(DMSO-D6, 300 MHz): δ(ppm) = 10.32(br s, 1H, NH), 8.10(s, 1H), 7.61(s, 1H), 7.56(d, 1H), 7.29(t, 2H), 7.15 - 7.21(m, 3H), 6.85(d, 1H), 4.00(m, 1H), 3.48(s, 3H), 2.75(m, 2H), 2.68(s, 3H), 2.14(m, 1H), 1.70 - 1.94(m, 3H).
실시예 93
[4-(2,4-다이메틸-티아졸-5-일)-3-메톡시-페닐]-(4-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일)-아민
Figure 112010044466807-pct00117
a) 5-(2-메톡시-4-나이트로-페닐)-2,4-다이메틸-티아졸
마이크로파 바이알에서, N,N-다이메틸아세트아마이드(8ml) 중 2-브로모-5-나이트로아니솔(600mg, 2.53mmol), 칼륨 아세테이트(377mg, 3.80mmol) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)-팔라듐(0)(148mg, 0.13mmol)의 혼합물을 질소로 플러쉬하면서 2,4-다이메틸티아졸(1.47g, 12.7mmol)을 첨가하였다. 관을 밀봉하고, 혼합물을 170℃에서 30분 동안 조사시켰다. 적갈색 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 재추출하였다. 합한 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 건조물로 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피(40g 실리카, 헵테인/에틸 아세테이트 7:3 v/v)에 의해 황색 고체로서 표제 화합물(415mg, 62%)이 수득되었다. MS ISP(m/e): 265.1(100) [(M+H)+]. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) = 7.90(dd, 1H), 7.81(d, 1H), 7.45(d, 1H), 3.95(s, 3H), 2.71(s, 3H), 2.35(s, 3H). 융점 123 - 125℃.
b) 4-(2,4-다이메틸-티아졸-5-일)-3-메톡시-페닐아민
에탄올(25ml) 중 5-(2-메톡시-4-나이트로-페닐)-2,4-다이메틸-티아졸(415mg, 1.6mmol) 및 무수 염화제1주석(1.52g, 7.9mmol)의 현탁액을 3시간 동안 환류하에 교반하였다. 황색 용액을 증발시키고, 잔여물을 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 이 용액을 1N 수산화나트륨 수용액으로 세척하고, 물로 2회 세척하고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 건조물로 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피(50g 실리카, 헵테인/에틸 아세테이트 30 내지 60% v/v)에 의해 담황색 고체로서 표제 화합물(276mg, 75%)을 수득하였다. MS ISP(m/e): 235.2(100) [(M+H)+]. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) = 7.04(d, 1H), 6.31(m, 2H), 3.80(s 광대역, 2H), 3.78(s, 3H), 2.66(s, 3H), 2.29(s, 3H). 융점 112 - 115℃.
c) [4-(2,4-다이메틸-티아졸-5-일)-3-메톡시-페닐]-티오우레아
테트라하이드로퓨란(4ml) 중 4-(2,4-다이메틸-티아졸-5-일)-3-메톡시-페닐아민(100mg, 0.43mmol)의 용액에 벤조일 아이소티오사이아네이트(63.6μl, 0.45mmol)를 대기압하에 교반하면서 적가하였다. 반응을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔여물을 메탄올(6ml)에 용해시키고, 물(3ml) 중 탄산칼륨(177mg, 1.28mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 침전물을 여과 제거하고, 물 및 다이에틸 에터로 세척하여 담황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(90mg, 72%). MS ISP(m/e): 294.1(100) [(M+H)+]. 1H NMR(DMSO-D6, 300 MHz): δ(ppm) = 9.81(s, 1H, NH), 7.35(s, 1H), 7.21(d, 1H), 7.01(s, 1H), 3.76(s, 3H), 2.59(s, 3H), 2.20(s, 3H).
d) [4-(2,4-다이메틸-티아졸-5-일)-3-메톡시-페닐]-(4-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일)-아민
에탄올(3ml) 중 [4-(2,4-다이메틸-티아졸-5-일)-3-메톡시-페닐]-티오우레아(88mg, 0.30mmol) 및 2-브로모-6-페닐-사이클로헥산온(80mg, 0.32mmol)의 용액을 밤새 가열하여 환류시켰다. 실온으로 냉각한 후에, 침전된 고체를 여과 제거하고 건조시켜 황색 고체로서 표제 화합물(100mg, 100%)을 수득하였다. MS ISP(m/e): 448.2(100) [(M+H)+]. 1H NMR(DMSO-D6, 300 MHz): δ(ppm) = 10.27(br s, 1H, NH), 7.59(s, 1H), 7.28(t, 2H), 7.12 - 7.19(m, 4H), 6.85(d, 1H), 4.00(m, 1H), 3.37(s, 3H), 2.74(m, 2H), 2.66(s, 3H), 2.20(s, 2H), 2.13(m, 1H), 1.70 - 1.93(m, 3H).
실시예 94
(4-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일)-(4-피리딘-4-일-페닐)-아민
Figure 112010044466807-pct00118
a) (4-피리딘-4-일-페닐)-티오우레아
테트라하이드로퓨란(5ml) 중 4-피리딘-4-일-페닐아민(142mg, 0.83mmol)의 용액에 벤조일 아이소티오사이아네이트(124μL, 0.88mmol)를 적가하였다. 반응을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔여물을 메탄올(6ml)에 용해시키고, 물(3ml) 중 탄산칼륨(346mg, 2.5mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 침전물을 여과 제거하고, 물 및 다이에틸 에터로 세척하여 담황색 고체로서 표제 화합을 수득하였다(291mg, 152%). MS ISP(m/e): 230.2(56) [(M+H)+], 213.0(100) [(M-NH3+H)+]. 1H NMR(DMSO-D6, 300 MHz): δ(ppm) = 9.86(s, 1H, NH), 8.61(d, 2H), 7.79(d, 2H), 7.69(d, 1H), 7.61(d, 2H).
b) (4-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일)-(4-피리딘-4-일-페닐)-아민
에탄올(5ml) 중 (4-피리딘-4-일-페닐)-티오우레아(100mg, 0.44mmol) 및 2-브로모-6-페닐-사이클로헥산온(116mg, 0.46mmol)의 용액을 밤새 가열하여 환류시켰다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔여물을 염화메틸렌 및 용리액으로서 염화메틸렌/메탄올(19:1 v/v)을 사용하는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물(34mg, 20%)을 수득하였다. MS ISP(m/e): 384.2(100) [(M+H)+]. 1H NMR(DMSO-D6, 300 MHz): δ(ppm) = 8.61(d, 2H), 7.59(d, 2H), 7.46(d, 1H), 7.18 - 7.33(m, 5H), 7.13(d, 2H), 4.08(m, 1H), 2.75(m, 2H), 2.18(m, 1H), 1.70 - 1.98(m, 3H).
실시예 95
[4-(2-에틸-옥사졸-5-일)-페닐]-(4-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일)-아민
Figure 112010044466807-pct00119
a) [4-(2-에틸-옥사졸-5-일)-페닐]-티오우레아
테트라하이드로퓨란(20ml) 중 4-(2-에틸-옥사졸-5-일)-페닐아민(470mg, 2.5mmol, CAS 73286-36-9)의 용액에 벤조일 아이소티오사이아네이트(449mg, 2.8mmol)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔여물을 메탄올(30ml)에서 현탁시켰다. 물(15ml)에 용해된 탄산칼륨(1036mg, 7.5mmol)을 상기 현탁액에 적가하였다. 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 용액을 증발시키고, 잔여물을 물과 함께 교반하였다. 침전물을 여과 제거하고, 물로 2회, 다이에틸 에터로 2회 세척하였다. 잔여물을 테트라하이드로퓨란에 용해시키고, 용매를 감압하에 제거하여 밝은 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(270mg, 44%). MS ISP(m/e): 248.1(100) [(M+H)+]. 1H NMR(DMSO-D6, 300 MHz): δ = 9.80(s, 1H, NH), 7.61(d, 2H), 7.52(d, 2H), 7.46(s, 1H), 3.80(q, 2H), 1.28(t, 3H).
b) [4-(2-에틸-옥사졸-5-일)-페닐]-(4-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일)-아민
에탄올(5ml) 중 [4-(2-에틸-옥사졸-5-일)-페닐]-티오우레아(124mg, 0.50mmol) 및 2-브로모-6-페닐-사이클로헥산온(139mg, 0.55mmol)의 용액을 밤새 가열하여 환류시켰다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔여물을 염화메틸렌 및 용리액으로서 염화메틸렌/메탄올(19:1 v/v)을 사용하는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 갈색 고체로서 표제 화합물(170mg, 85%)을 수득하였다. MS ISP(m/e): 402.3(100) [(M+H)+]. 1H NMR(DMSO-D6, 300 MHz): δ(ppm) = 10.18(br s, 1H, NH), 7.49(s, 4H), 7.26 - 7.30(m, 3H), 7.19(t, 1H), 7.12(d, 1H), 4.05(m, 1H), 2.77(q, 2H), 2.75(m, 2H), 2.12(m, 1H), 1.70 - 1.88(m, 3H), 1.25(t, 3H).
실시예 96
[4-(2,4-다이메틸-옥사졸-5-일)-페닐]-(4-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일)-아민
Figure 112010044466807-pct00120
a) [4-(2,4-다이메틸-옥사졸-5-일)-페닐]-티오우레아
테트라하이드로퓨란(20ml) 중 4-(2,4-다이메틸-옥사졸-5-일)-페닐아민(470mg, 2.5mmol, CAS 100060-02-4l)의 용액에 벤조일 아이소티오사이아네이트(449mg, 2.8mmol)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔여물을 메탄올(30ml)에 현탁시켰다. 물(15ml)에 용해된 탄산칼륨(1036mg, 7.5mmol)을 상기 현탁액에 적가하였다. 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 용액을 증발시키고, 잔여물을 물과 함께 교반하였다. 침전물을 여과 제거하고, 물로 2회, 다이에틸 에터로 2회 세척하였다. 잔여물을 테트라하이드로퓨란에 용해시키고, 용매를 감압하에 제거하여 회백색 고체로서 표제 화합물(420mg, 68%)을 수득하였다. MS ISP(m/e): 248.1(100) [(M+H)+]. 1H NMR(DMSO-D6, 300 MHz): δ(ppm) = 9.80(s, 1H, NH), 7.55(d, 2H), 7.50(d, 2H), 2.41(s, 3H), 2.29(s, 3H).
b) [4-(2,4-다이메틸-옥사졸-5-일)-페닐]-(4-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일)-아민
에탄올(5ml) 중 [4-(2,4-다이메틸-옥사졸-5-일)-페닐]-티오우레아(124mg, 0.50mmol) 및 2-브로모-6-페닐-사이클로헥산온(139mg, 0.55mmol)의 용액을 밤새 가열하여 환류시켰다. 실온으로 냉각한 후에 침전된 고체를 여과 제거하고, 건조하여 밝은 갈색 고체로서 표제 화합물(170mg, 85%)을 수득하였다. MS ISP(m/e): 402.2(100) [(M+H)+]. 1H NMR(DMSO-D6, 300 MHz): δ(ppm) = 10.37(br s, 1H, NH), 7.53(d, 2H), 7.42(d, 2H), 7.30(t, 2H), 7.20(t, 1H), 7.12(d, 1H), 4.05(m, 1H), 2.72(m, 2H), 2.39(s, 3H), 2.24(s, 3H), 2.12(m, 1H), 1.70 - 1.88(m, 3H).
실시예 97
[4-(3-메틸-[1,2,4]티아다이아졸-5-일)-페닐]-(4-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일)-아민
Figure 112010044466807-pct00121
a) 4-(3-메틸-[1,2,4]티아다이아졸-5-일)-페닐아민
에탄올(4.3ml) 중 3-메틸-5-(4-나이트로-페닐)-[1,2,4]티아다이아졸(104mg, 0.423mmol, CAS 800408-77-9)의 현탁액에 염화주석(II)(401mg, 2.1mmol)을 첨가하고, 반응을 4시간 동안 70℃로 가열하였다. 황색 용액을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 붓고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 침전물을 여과 제거하고, 물로 세척하였다. 고체를 테트라하이드로퓨란과 함께 3회 가열하고 여과하였다. 합한 유기 층을 증발시켜 황색 고체로서 조질 표제 화합물(110mg, 정량)을 수득하였다. MS ISP(m/e): 192.2(100) [(M+H)+]. 1H NMR(DMSO-D6, 300 MHz): δ(ppm) = 7.64(d, 2H), 6.63(d, 2H), 6.01(br s, 2H), 2.54(s, 3H).
b) [4-(3-메틸-[1,2,4]티아다이아졸-5-일)-페닐]-티오우레아
테트라하이드로퓨란(6.4ml) 중 4-(3-메틸-[1,2,4]티아다이아졸-5-일)-페닐아민(81mg, 0.42mmol)의 용액에 벤조일 아이소티오사이아네이트(76mg, 0.44mmol)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 3시간 동안 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔여물을 메탄올(10.6ml)에 현탁시켰다. 물(5.3ml)에 용해된 탄산칼륨(175mg, 1.27mmol)을 상기 현탁액에 적가하였다. 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 용액을 증발시키고, 잔여물을 물과 함께 교반하였다. 침전물을 여과 제거하고, 물 및 다이에틸 에터로 세척하여 황색 고체로서 표제 화합물(75mg, 71%)을 수득하였다. MS ISP(m/e): 251.0(100) [(M+H)+], 501.1(83) [(2M+H)+]. 1H NMR(DMSO-D6, 300 MHz): δ(ppm) = 10.04(br s, 1H), 7.94(d, 2H), 7.72(d, 2H), 2.63(s, 3H).
c) [4-(3-메틸-[1,2,4]티아다이아졸-5-일)-페닐]-(4-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일)-아민
에탄올(3ml) 중 [4-(3-메틸-[1,2,4]티아다이아졸-5-일)-페닐]-티오우레아(75mg, 0.3mmol) 및 2-브로모-6-페닐-사이클로헥산온(84mg, 0.33mmol)의 용액을 밤새 가열하여 환류시켰다. 실온으로 냉각한 후에, 침전된 고체인 반응되지 않은 티오우레아를 여과 제거하고, 에탄올로 세척하였다. 여과물을 감압하에 증발시키고, 잔여물을 용리액으로서 헵테인/에틸 아세테이트(4:1 v/v)를 사용하는 실리카 겔 상에서 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물(12mg, 10%)을 수득하였다. MS ISP(m/e): 405.2(100) [(M+H)+]. 1H NMR(DMSO-D6, 300 MHz): δ(ppm) = 10.51(br s, 1H, NH), 7.82(d, 2H), 7.58(d, 2H), 7.28(t, 2H), 7.19(t, 1H), 7.13(d, 1H), 4.07(m, 1H), 2.72(m, 2H), 2.58(s, 3H), 2.13(m, 1H), 1.70 - 1.90(m, 3H).

Claims (18)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 활성인 산 부가 염:
    화학식 I
    Figure 112012020154391-pct00122

    상기 식에서,
    R1은 -C(O)O-C1-C7 알킬, 사이아노 또는 헤트아릴이고;
    헤트아릴은 R'로 선택적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테르아릴 기이고;
    R'는 할로겐, C1-C7 알킬, 할로겐으로 치환된 C1-C7 알킬, C1-C7 알콕시, 또는 할로겐으로 치환된 C1-C7 알콕시이고;
    R2는 수소, C1-C7 알콕시, C1-C7 알킬, 할로겐 또는 사이아노이고;
    R3은 -(CH2)n-C(O)O-C1-C7 알킬, C1-C7 알킬, C1-C7 알콕시, 하이드록시, -O-Si(CH3)2-C1-C7 알킬, -C(O)-N(C1-C7 알킬)2, -O-S(O)2-C1-C7 알킬, C3-7-사이클로알킬, S(O)2-아릴, 헤테로사이클릴, -C(O)-헤테로사이클릴, 또는 하나 이상의 R'에 의해 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤트아릴이고;
    R4는 수소, C1-C7 알킬, 하이드록시 또는 CH2CN이고;
    X는 S 또는 -N=C(R5)-이고;
    R5는 수소, C1-C7 알킬 또는 하이드록시이고;
    Y는 결합, -O-, -CH2-, -CH2-CH2-,
    Figure 112012020154391-pct00123
    또는 -N(R)-이고;
    R은 수소, C1-C7 알킬, C(O)O-C1-C7 알킬, C(O)-C1-C7 알킬, S(O)2-C1-C7 알킬 또는 벤질이고;
    n은 0 또는 1이고;
    헤테르아릴은, N, S 및 O로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 아릴이고;
    아릴은 페닐 또는 나프틸이고;
    헤테로사이클릴은, N, S 및 O로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 사이클릴이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 I-A의 화합물 또는 그의 약학적으로 활성인 산 부가 염:
    화학식 I-A
    Figure 112012020154391-pct00124

    상기 식에서,
    het는 5원 또는 6원 헤테르아릴 기이고;
    R'는 수소, 할로겐, C1-C7 알킬, 할로겐으로 치환된 C1-C7 알킬, C1-C7 알콕시, 또는 할로겐으로 치환된 C1-C7 알콕시이고;
    R2는 수소, C1-C7 알콕시, 하이드록시, C1-C7 알킬, 할로겐 또는 사이아노이고;
    R4는 수소, C1-C7 알킬, 하이드록시 또는 CH2CN이고;
    Y는 결합, -O-, -CH2-, -CH2-CH2-,
    Figure 112012020154391-pct00125
    또는 -N(R)-이고;
    R은 수소, C1-C7 알킬, C(O)O-C1-C7 알킬, C(O)-C1-C7 알킬, S(O)2-C1-C7 알킬 또는 벤질이고;
    헤테르아릴은, N, S 및 O로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 아릴이고;
    아릴은 페닐 또는 나프틸이다.
  3. 제 2 항에 있어서,
    Y가 -CH2-인 화학식 I-A의 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    (3-메톡시-4-옥사졸-5-일-페닐)-(4-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일)-아민,
    [3-플루오로-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-(4-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일)-아민,
    [3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-(4-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일)-아민,
    [3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-[4-(2-메톡시-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일]-아민,
    [3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-[4-(4-메틸-3-트라이플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일]-아민,
    [3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-[4-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일]-아민,
    [4-(2,5-다이플루오로-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일]-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민,
    [4-(2,5-다이메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일]-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민,
    [4-(2-클로로-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일]-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민,
    [4-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일]-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민,
    [4-(4-클로로-3-트라이플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일]-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민,
    [4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-(4-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일)-아민,
    {4-(4-클로로-페닐)-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-4-일}-아세토나이트릴,
    2-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-(4-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일아미노)-벤조나이트릴,
    [4-(2,4-다이클로로-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일]-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민,
    [4-(2,5-다이클로로-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일]-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민,
    [4-(3,5-다이클로로-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일]-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민,
    [4-(3,5-다이플루오로-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일]-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민,
    [4-(3,5-트라이플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일]-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민,
    [3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-(4-메틸-4-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일)-아민,
    [3-플루오로-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-[4-(4-메틸-3-트라이플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일]-아민,
    [4-(2-클로로-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일]-[3-플루오로-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민,
    [3-플루오로-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-[4-(2-메톡시-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일]-아민,
    [4-(2,4-다이클로로-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일]-[3-플루오로-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민,
    2-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-(4-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일아미노)-페놀,
    [4-(2-메틸-옥사졸-5-일)-페닐]-(4-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일)-아민,
    [3-메톡시-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-페닐]-(4-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일)-아민,
    [3-메톡시-4-(2-메틸-티아졸-5-일)-페닐]-(4-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일)-아민,
    [4-(2,4-다이메틸-티아졸-5-일)-3-메톡시-페닐]-(4-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일)-아민,
    (4-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일)-(4-피리딘-4-일-페닐)-아민,
    [4-(2-에틸-옥사졸-5-일)-페닐]-(4-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일)-아민,
    [4-(2,4-다이메틸-옥사졸-5-일)-페닐]-(4-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일)-아민, 또는
    [4-(3-메틸-[1,2,4]티아다이아졸-5-일)-페닐]-(4-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일)-아민
    인 화학식 I-A의 화합물.
  5. 제 2 항에 있어서,
    Y가 -(NR)-인 화학식 I-A의 화합물.
  6. 제 5 항에 있어서,
    [5-벤질-7-(2-클로로-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일]-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민, 또는
    [5-벤질-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일]-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
    인 화학식 I-A의 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 I-B의 화합물 또는 그의 약학적으로 활성인 산 부가 염:
    화학식 I-B
    Figure 112012020154391-pct00126

    상기 식에서,
    het는 5원 또는 6원 헤테르아릴 기이고;
    R'는 수소, 할로겐, C1-C7 알킬, 할로겐으로 치환된 C1-C7 알킬, C1-C7 알콕시, 또는 할로겐으로 치환된 C1-C7 알콕시이고;
    R2는 수소, C1-C7 알콕시, 하이드록시, C1-C7 알킬, 할로겐 또는 사이아노이고;
    R4는 수소, C1-C7 알킬, 하이드록시 또는 CH2CN이고;
    R5는 수소, C1-C7 알킬 또는 하이드록시이고;
    Y는 결합, -O-, -CH2-, -CH2-CH2-,
    Figure 112012020154391-pct00127
    또는 -N(R)-이고;
    R은 수소, C1-C7 알킬, C(O)O-C1-C7 알킬, C(O)-C1-C7 알킬, S(O)2-C1-C7 알킬 또는 벤질이고;
    헤테르아릴은, N, S 및 O로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 아릴이고;
    아릴은 페닐 또는 나프틸이다.
  8. 제 7 항에 있어서,
    Y가 -CH2-인 화학식 I-B의 화합물.
  9. 제 8 항에 있어서,
    [3-플루오로-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-(8-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴나졸린-2-일)-아민,
    [3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-(8-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴나졸린-2-일)-아민,
    [8-(4-클로로-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴나졸린-2-일]-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민,
    [3-플루오로-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-[8-(4-플루오로-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴나졸린-2-일]-아민
    2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-8-피리딘-3-일-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴나졸린-8-올,
    [3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-(8-피리딘-2-일-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴나졸린-2-일)-아민, 또는
    [3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-[8-(3,4,5-트라이플루오로-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴나졸린-2-일]-아민
    인 화학식 I-B의 화합물.
  10. 제 7 항에 있어서,
    Y가 -N(R)-인 화학식 I-B의 화합물.
  11. 제 10 항에 있어서,
    2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-8-페닐-7,8-다이하이드로-5H-피리도[4,3-d]피리미딘-6-카복실산 3급-뷰틸 에스터,
    [3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-(8-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)-아민 하이드로클로라이드,
    1-{2-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-8-페닐-7,8-다이하이드로-5H-피리도[4,3-d]피리미딘-6-일}-에탄온,
    (6-에틸-8-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민, 또는
    (6-아이소프로필-8-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)-[3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아민
    인 화학식 I-B의 화합물.
  12. (a) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I-A-1의 화합물을 수득하는 단계, 또는
    (b) 하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I-A-1의 화합물을 수득하는 단계, 및
    필요한 경우, 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 전환시키는 단계
    를 포함하는, 화학식 I-A-1의 화합물의 제조 방법:
    화학식 II
    Figure 112012065808611-pct00128

    화학식 III
    Figure 112012065808611-pct00129

    화학식 I-A-1
    Figure 112012065808611-pct00130

    화학식 IV
    Figure 112012065808611-pct00131

    화학식 V
    Figure 112012065808611-pct00132

    상기 식들에서,
    hal은 할로겐을 나타내고,
    나머지 치환기는 제 1 항에서 정의한 의미를 갖는다.
  13. 제 12 항에 따른 방법에 의해 제조되는 화합물.
  14. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유하는, 알츠하이머병, 대뇌 아밀로이드 맥관병증, 아밀로이드증성 유전성 뇌출혈-더치(Dutch)-타입(HCHWA-D), 다발경색치매, 권투선수치매 또는 다운증후군의 치료를 위한 약제.
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. (a) 하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 VI의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I-B-1의 화합물을 수득하는 단계, 또는
    (b) 하기 화학식 VII의 화합물을 하기 화학식 VIII의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I-B-1의 화합물을 수득하는 단계, 및
    필요한 경우 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 전환시키는 단계
    를 포함하는, 화학식 I-B-1의 화합물의 제조 방법:
    화학식 IV
    Figure 112012065808611-pct00139

    화학식 VI
    Figure 112012065808611-pct00140

    화학식 I-B-1
    Figure 112012065808611-pct00141

    화학식 VII
    Figure 112012065808611-pct00142

    화학식 VIII
    Figure 112012065808611-pct00143

    상기 식들에서,
    hal은 할로겐을 나타내고,
    나머지 치환기는 제 1 항에서 정의한 의미를 갖는다.
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