KR20090018963A - 우레아계 신나미드 유도체 - Google Patents

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KR20090018963A
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데이지 기무라
고키 가와노
에리코 도이
노리타카 기타자와
다케히코 미야가와
노부아키 사토
도시히코 가네코
신광옥
고이치 이토
마모루 다카이시
다케오 사사키
히로아키 하기와라
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에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은, 식(I)
(화학식 1)
Figure 112008086956017-PCT00051
[상기 식에서,
Ar1은 C1-6 알킬기로 치환될 수 있는 이미다졸릴기이고, Ar2는 C1-6 알콕시기로 치환될 수 있는 페닐기이고, X1은 단일 결합이고, R1 및 R2는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기 등의 치환기로 치환될 수 있는 C1-6 알킬기 등이고, R3은 수소 원자 등을 나타냄]로 표시되는 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염, 및 의약으로서의 용도에 관한 것이다.

Description

우레아계 신나미드 유도체{UREA TYPE CINNAMIDE DERIVATIVE}
본 발명은, 의약품, 특히 알츠하이머병, 다운증후군 등의 아밀로이드 β(이하 Aβ라 함)가 원인이 되는 신경변성질환의 치료에 유효한 Aβ 생산 저하제에 관한 것이다.
알츠하이머병은 신경 세포의 변성, 탈락과 함께, 노인반의 형성 및 신경원섬유 변화를 특징으로 하는 질환이다. 현재, 알츠하이머병의 치료는 아세틸콜린 에스테라제 저해제로 대표되는 증상 개선제에 의한 대증 요법으로 국한되어 있으며, 질병의 진행을 억제하는 근본 요법제는 개발되지 않고 있다. 알츠하이머병의 근본 요법제를 창출하는데에는, 병태의 발증 원인을 제어하는 방법의 개발이 필요하다.
아밀로이드 전구체 단백질(이하, APP이라 함)의 대사 산물인 Aβ 단백질은, 신경 세포의 변성·탈락과 치매 증상의 발현과 밀접한 관계가 있는 것으로 여겨지고 있다(예, 비특허문헌 1, 2 참조). Aβ 단백질의 주 성분은 아미노산 40개로 이루어진 Aβ40과 C 말단에 아미노산 2개가 증가한 Aβ42이다. 이들 Aβ40 및 42는 응집성이 높으며(예, 비특허문헌 3 참조), 노인반의 주요 구성 성분이며(예, 비특허문헌 3, 4, 5 참조), 또한 가족성 알츠하이머병에서 나타나는 APP 및 프레세닐린 유전자의 돌연변이가 이들 Aβ40 및 42를 증가시키는 것이 알려져 있다(예, 비특허 문헌 6, 7, 8 참조). 따라서, Aβ40 및 42의 생산을 저하시키는 화합물은 알츠하이머병의 진행 억제제 또는 예방제로서 기대되고 있다.
Aβ는 APP가 β 세크레타제에 의해 절단된 다음 감마 세크레타제에 의해 절단되어 생산된다. 이러한 이유로, Aβ 생산 저하를 위해 감마 세크레타제 및 β 세크레타제의 저해제 창출이 시도되었다. 이미 공지된 이들 세크레타제 저해제 대부분은, 예컨대 L-685,458(예, 비특허문헌 9 참조), LY-411575(예, 비특허문헌 10, 11, 12 참조) 등의 펩티드 또는 펩티드 모방체이다.
비특허문헌 1: Klein WL, and seven others, Alzheimer's disease-affected brain: Presence of oligomeric Aβ ligands (ADDLs) suggests a molecular basis for reversible memory loss, Proceding National Academy of Science USA 2003, Sep 2; 100(18), p.10417-10422;
비특허문헌 2: Nitsch RM, and sixteen others, Antibodies against β-amyloid slow cognitive decline in Alzheimer's disease, Neuron, 2003, May 22; 38, p.547-554;
비특허문헌 3: Jarrett JT, and two others, The carboxy terminus of the β amyloid protein is critical for the seeding of amyloid formation: Implications for the pathogenesis of Alzheimer's disease, Biochemistry, 1993, 32(18), p.4693-4697;
비특허문헌 4: Glenner GG, and one other, Alzheimer's disease: initial report of the purification and characterization of a novel cerebrovascular amyloid protein, Biochemical and biophysical research communications, 1984, May 16, 120(3), p.885-890;
비특허문헌 5: Masters CL, and five others, Amyloid plaque core protein in Alzheimer disease and Down syndrome, Proceding National Academy of Science USA, 1985, Jun, 82(12), p.4245-4249;
비특허문헌 6: Gouras GK, and eleven others, Intraneuronal Aβ42 accumulation in human brain, American Journal of Pathology, 2000, Jan, 156(1), p.15-20;
비특허문헌 7: Scheuner D, and twenty others, Secreted amyloid β-protein similar to that in the senile plaques of Alzheimer's disease is increased in vivo by the presenilin 1 and 2 and APP mutations linked to familial Alzheimer's disease, Nature Medicine, 1996, Aug, 2(8), p.864-870;
비특허문헌 8: Forman MS, and four others, Differential effects of the swedish mutant amyloid precursor protein on β-amyloid accumulation and secretion in neurons and nonneuronal cells, The Journal of Biological Chemistry, 1997, Dec 19, 272(51), p.32247-32253;
비특허문헌 9: Shearman MS, and nine others, L-685,458, an Aspartyl Protease Transition State Mimic, Is a Potent Inhibitor of Amyloid β-Protein Precursor γ-Secretase Activity, Biochemistry, 2000, Aug 1, 39(30), p.8698-8704;
비특허문헌 10: Shearman MS, and six others, Catalytic Site-Directed γ-Secretase Complex Inhibitors Do Not Discriminate Pharmacologically between Notch S3 and b-APP Cleavages, Biochemistry, 2003, Jun 24, 42(24), p.7580-7586;
비특허문헌 11: Lanz TA, and three others, Studies of Aβ pharmacodynamics in the brain, cerebrospinal fluid, and plasma in young (plaque-free) Tg2576 mice using the g-secretase inhibitor N2-[(2S)-2-(3,5-difluorophenyl)-2-hydroxyethanoyl]-N1-[(7S)-5-methyl-6-oxo-6,7-dihydro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-yl]-L-alaninamide (LY-411575), The journal of pharmacology and experimental therapeutics, 2004, Apr, 309(1), p.49-55;
비특허문헌 12: Wong GT, and twelve others, Chronic treatment with the γ-secretase inhibitor LY-411,575 inhibits β-amyloid peptide production and alters lymphopoiesis and intestinal cell differentiation, The journal of biological chemistry, 2004, Mar 26, 279(13), p.12876-12882.
(발명의 공개)
(발명이 해결하고자 하는 과제)
전술한 바와 같이, APP로부터 Aβ40 및 42의 생산을 억제하는 화합물이 알츠하이머병으로 대표되는 Aβ에 기인하는 질환의 치료제 또는 예방제로서 기대되고 있지만, 우수한 약효를 가지는 Aβ40 및 42의 생산을 억제하는 비펩티드성 화합물은 아직 알려져 있지 않다. 따라서, Aβ40 및 42의 생산을 억제하는 신규한 저분자 화합물이 요구되고 있다.
(과제를 해결하기 위한 수단)
본 발명자들은, 거듭 검토한 결과, APP로부터 Aβ40 및 42의 생산을 억제하는 비펩티드성 신나미드 화합물을 최초로 발견하였고, 알츠하이머병으로 대표되는 Aβ에 기인하는 질환의 예방제 또는 치료제를 개발함으로써, 본 발명을 완성하였다.
특히, 본 발명은 하기에 관한 것이다:
1) 식(I):
(화학식 1)
Figure 112008086956017-PCT00001
[상기 식에서,
Ar1은 하기 치환기군 A1으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는, 이미다졸릴기 또는 트리아졸릴기를 나타내고,
Ar2는 하기 치환기군 A2로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는, 피리디닐기 또는 페닐기를 나타내고,
X1은 단일 결합, 하기 치환기군 A3으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C1-6 알킬렌기 또는 하기 치환기군 A3으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C2-6 알케닐렌기이고,
R1 및 R2는 (1) 동일하거나 상이하게, 하기 치환기군 A4로부터 선택되는 기를 나타내거나, (2) 결합된 질소 원자와 함께, 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있는 식(II):
(화학식 2)
Figure 112008086956017-PCT00002
[상기 식에서, Y1은, (1) -NH-, (2) -O-, (3) -S-, (4) -SO-, (5) -SO2-, (6) -CH2-, (7) -CO-, (8) -CONH-, (9) -NHCO-, (10) -CR5=CR6-(상기 R5 및 R6은 동일하거나 상이하게, 하기 치환기군 A4로부터 선택되는 치환기를 나타냄), (11) 단일 결합 또는 (12) >C=CR13R14(상기 R13 및 R14는 동일하거나 상이하게, 하기 치환기군 A4로부터 선택되는 치환기를 나타냄)를 나타내며,
ma 및 mb는 0 내지 4의 정수를 나타냄]으로 표시되는 5원 내지 11원 헤테로사이클기이고,
R3은 하기 치환기군 A4로부터 선택되는 기이거나,
-N-CO-N-R2와 함께 5 내지 8원 사이클기를 나타냄]로 표시되는 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염;
치환기군 A1: (1) 수소 원자, (2) 할로겐 원자 및 (3) C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는 할로겐 원자, 수산기, 시아노기, C1-6 알콕시기, C3-8 사이클로알킬기 및 C1-6 알킬카르보닐기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있음).
치환기군 A2: (1) 수소 원자, (2) 할로겐 원자, (3) 시아노기 및 (4) C1-6 알콕시기(상기 C1-6 알콕시기는 할로겐 원자, 시아노기, C1-6 알콕시기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기 및 C3-8 사이클로알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있음).
치환기군 A3: (1) 수소 원자 및 (2) C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는 포르밀기, 할로겐 원자, 수산기, 보호기를 가지고 있는 수산기, 시아노기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C3-8 사이클로알킬기, C1-6 알콕시기, C1-6 알킬티오기, C1-6 알킬설피닐기, C1-6 알킬설포닐기, C1-6 알킬카르보닐기, 아미노기(상기 아미노기는 1 내지 5개의 할로겐 원자를 선택적으로 가지고 있는 C1-6 알킬기로 치환될 수 있음), 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기, 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기, 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 비방향족 탄화수소환기, 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 비방향족 헤테로사이클기 및 -X-A(상기 X는 이미노기, -O- 또는 -S-를 나타내며, A는 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기 또는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기를 나타냄)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있음).
치환기군 A4: (1) 수소 원자, (2) 할로겐 원자, (3) 수산기, (4) 시아노기, (5) 니트로기, (6) C3-8 사이클로알킬기, (7) C2-6 알케닐기, (8) C2-6 알키닐기, (9) C3-8 사이클로알콕시기, (10) C3-8 사이클로알킬티오기, (11) 포르밀기, (12) C1-6 알킬카르보닐기, (13) C1-6 알킬티오기, (14) C1-6 알킬설피닐기, (15) C1-6 알킬설포닐기, (16) 히드록시이미노기, (17) C1-6 알콕시이미노기, (18) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C1-6 알킬기, (19) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시기, (20) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있는 아미노기, (21) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있는 카르바모일기, (22) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기, (23) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기, (24) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 비방향족 탄화수소환기, (25) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 비방향족 헤테로사이클기, (26) C2-6 알케닐옥시기, (27) C2-6 알키닐옥시기, (28) C3-8 사이클로알킬설피닐기, (29) C3-8 사이클로알킬설포닐기, (30) -X-A(상기 X는 이미노기, -O- 또는 -S-를 나타내고, A는 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는, 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기 또는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기를 나타냄), (31) -CO-A(상기 A는 상기 의미를 가짐) 및 (32) =CH-A(상기 A는 상기 의미를 가짐).
2) Ar1이, (1) 수소 원자 및 (2) C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환될 수 있음)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있는, 이미다졸릴기 또는 트리아졸릴기인, 상기 1)에 기재된 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염;
3) Ar1이 C1-6 알킬기로 치환될 수 있는 이미다졸릴기인, 상기 2)에 기재된 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염;
4) Ar1이 메틸기로 치환될 수 있는 이미다졸릴기인, 상기 3)에 기재된 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염;
5) Ar2가, (1) 수소 원자, (2) 할로겐 원자, (3) 시아노기, (4) C1-6 알콕시기(상기 C1-6 알콕시기는, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기 및 C3-8 사이클로알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있음), (5) C2-6 알케닐옥시기 및 (6) C2-6 알키닐옥시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 페닐기인, 상기 1)에 기재된 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염;
6) Ar2가, (1) 수소 원자, (2) 할로겐 원자, (3) 시아노기 및 (4) C1-6 알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 페닐기인, 상기 5)에 기재된 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염;
7) Ar2가 C1-6 알콕시기로 치환될 수 있는 페닐기인, 상기 6)에 기재된 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염;
8) Ar2가 메톡시기로 치환될 수 있는 페닐기인, 상기 7)에 기재된 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염;
9) X1이 C1-6 알킬렌기인, 상기 1)에 기재된 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염;
10) X1이 C2-6 알케닐렌기인, 상기 1)에 기재된 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염;
11) X1이 단일 결합인, 상기 1)에 기재된 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염;
12) R1 및 R2가 동일하거나 상이하게, 하기 치환기군 A4로부터 선택되는 기인, 상기 1)에 기재된 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염;
치환기군 A4: (1) 수소 원자, (2) 할로겐 원자, (3) 수산기, (4) 시아노기, (5) 니트로기, (6) C3-8 사이클로알킬기, (7) C2-6 알케닐기, (8) C2-6 알키닐기, (9) C3-8 사이클로알콕시기, (10) C3-8 사이클로알킬티오기, (11) 포르밀기, (12) C1-6 알킬카르보닐기, (13) C1-6 알킬티오기, (14) C1-6 알킬설피닐기, (15) C1-6 알킬설포닐기, (16) 히드록시이미노기, (17) C1-6 알콕시이미노기, (18) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C1-6 알킬기, (19) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시기, (20) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있는 아미노기, (21) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있는 카르바모일기, (22) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기, (23) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기, (24) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 비방향족 탄화수소환기, (25) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 비방향족 헤테로사이클기, (26) C2-6 알케닐옥시기, (27) C2-6 알키닐옥시기, (28) C3-8 사이클로알킬설피닐기, (29) C3-8 사이클로알킬설포닐기, (30) -X-A(상기 X는 이미노기, -O- 또는 -S-을 나타내고, A는 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는, 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기 또는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기를 나타냄), (31) -CO-A(상기 A는, 상기 의미를 가짐) 및 (32) =CH-A(상기 A는, 상기 의미를 가짐),
13) R1 및 R2가, 동일하거나 상이하게, 하기 치환기군 A5로부터 선택되는 기인, 상기 12)에 기재된 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염;
치환기군 A5: (1) 수소 원자, (2) C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는 수소 원자, 할로겐 원자, 수산기, 시아노기, C3-8 사이클로알킬기, C3-8 사이클로알콕시기, 포르밀기, C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는 C1-6 알킬렌기 상의 동일 탄소 원자에 1 또는 2개 치환할 수 있고, 2개의 상기 C1-6 알킬기는 결합하는 탄소 원자와 함께 환상의 기(상기 고리를 구성하는 환상 기에서 메틸렌기가 1개의 산소 원자로 치환될 수 있음)를 형성할 수 있음), C1-6 알콕시기, 아미노기(상기 아미노기는 1 내지 5개의 할로겐 원자를 선택적으로 가지고 있는 C1-6 알킬기로 치환될 수 있음), 치환기군 A6으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기, 치환기군 A6으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클릭, 치환기군 A6으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 비방향족 헤테로사이클기 및 -X-A2(상기 X는 이미노기, -O- 또는 -S-을 나타내고, A2는 치환기군 A6으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기 또는 치환기군 A6으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기를 나타냄)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있음), (3) 치환기군 A6으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기, (4) 치환기군 A6으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기 및 (5) -X-A2(상기 X 및 A2는 상기 의미를 가짐).
치환기군 A6: (1) 수소 원자, (2) 할로겐 원자, (3) 수산기, (4) 시아노기, (5) C3-8 사이클로알킬기, (6) C3-8 사이클로알콕시기, (7) C1-6 알킬카르보닐기, (8) C1-6 알킬티오기, (9) C1-6 알킬설피닐기, (10) C1-6 알킬설포닐기, (11) C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는 할로겐 원자, C1-6 알킬기, 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기, 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기 및 -O-A3(상기 A3은 치환기군 A6으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는, 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기 또는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기를 나타냄)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수 있음), (12) C1-6 알콕시기(상기 C1-6 알콕시기는 1 내지 5개의 할로겐 원자로 치환될 수 있거나 또는 인접하는 상기 C1-6 알콕시기는 결합하는 탄소 원자와 함께 환형의 기(cyclic group)를 형성할 수도 있음), (13) 아미노기(상기 아미노기는 1 내지 5개의 할로겐 원자를 선택적으로 가지고 있는 C1-6 알킬기로 치환될 수 있음), (14) 치환기군 A6으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기, (15) 치환기군 A6으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기, (16) 치환기군 A6으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 비방향족 헤테로사이클기 및 (17) -CO-A3(상기 A3은 상기 의미를 가짐).
14) R1 및 R2가, 동일하거나 상이하게, (1) 수소 원자 또는 (2) C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는 수소 원자, C3-8 사이클로알킬기, C3-8 사이클로알콕시기, C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는 C1-6 알킬렌기 상의 동일 탄소 원자에 1 또는 2개 치환될 수 있고, 2개의 상기 C1-6 알킬기는 결합하는 탄소 원자와 함께 환형의 기(상기 고리를 이루는 환형의 기에서 메틸렌기가 1개의 산소 원자로 치환될 수 있음)를 형성할 수 있음)를 형성할 수도 있음), C1-6 알콕시기, 치환기군 A7로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기, 치환기군 A7로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기 또는 -O-A4(상기 A4는 치환기군 A7로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기 또는 치환기군 A7로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기를 나타냄)인, 13)에 기재된 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염;
치환기군 A7: (1) 수소 원자, (2) 할로겐 원자, (3) C3-8 사이클로알킬기, (4) C3-8 사이클로알콕시기, (5) C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는 할로겐 원자 및 C1-6 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수 있음), (6) C1-6 알콕시기(상기 C1-6 알콕시기는 1 내지 5개의 할로겐 원자로 치환될 수 있거나 또는 인접하는 상기 C1-6 알콕시기가 결합하는 탄소 원자와 함께 환형의 기를 형성할 수도 있음), (7) 아미노기(상기 아미노기는 1 내지 5개의 할로겐 원자를 선택적으로 가지고 있는 C1-6 알킬기로 치환될 수 있음), (8) 치환기군 A7로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 비방향족 헤테로사이클기, (9) -CO-A3(상기 A3은 치환기군 A7로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는, 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기를 나타냄), (10) 치환기군 A7로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기 및 (11) 치환기군 A7로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기.
15) R1 및 R2가 결합된 질소 원자와 함께 하기 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있는 식(II):
(화학식 3)
Figure 112008086956017-PCT00003
[상기 식에서, Y1은 (1) -NH-, (2) -O-, (3) -S-, (4) -SO-, (5) -SO2-, (6) -CH2-, (7) -CO-, (8) -CONH-, (9) -NHCO-, (10) -CR5=CR6-(상기 R5 및 R6은 하기 치환기군 A4로부터 선택되는 치환기를 나타냄), (11) 단일 결합 또는 (12) >C=CR13R14(상기 R13 및 R14는 동일하거나 상이하게, 하기 치환기군 A4로부터 선택되는 치환기를 나타냄)을 나타내고, ma 및 mb는 동일하거나 상이하게, 0 - 4의 정수를 나타냄)으로 표시되는 5 내지 11원 헤테로사이클기인, 상기 1)에 기재된 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염;
치환기군 A4: (1) 수소 원자, (2) 할로겐 원자, (3) 수산기, (4) 시아노기, (5) 니트로기, (6) C3-8 사이클로알킬기, (7) C2-6 알케닐기, (8) C2-6 알키닐기, (9) C3-8 사이클로알콕시기, (10) C3-8 사이클로알킬티오기, (11) 포르밀기, (12) C1-6 알킬카르보닐기, (13) C1-6 알킬티오기, (14) C1-6 알킬설피닐기, (15) C1-6 알킬설포닐기, (16) 히드록시이미노기, (17) C1-6 알콕시이미노기, (18) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C1-6 알킬기, (19) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시기, (20) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있는 아미노기, (21) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있는 카르바모일기, (22) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기, (23) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기, (24) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 비방향족 탄화수소환기, (25) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 비방향족 헤테로사이클기, (26) C2-6 알케닐옥시기, (27) C2-6 알키닐옥시기, (28) C3-8 사이클로알킬설피닐기, (29) C3-8 사이클로알킬설포닐기, (30) -X-A(상기 X는 이미노기, -O- 또는 -S-을 나타내고, A는 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는, 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기 또는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기를 나타냄), (31) -CO-A(상기 A는, 상기 의미를 가짐) 및 (32) =CH-A(상기 A는 상기 의미를 가짐).
16) 5 내지 11원 헤테로사이클기가, 피페리디닐기, 피롤리디닐기, 아제피닐기, 아조카닐기, 피페라지닐기, 1,4-디아제파닐기, 모르폴리닐기 또는 티오모르폴리닐기인, 상기 15)에 기재된 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염;
17) R1 및 R2가, 결합된 질소 원자와 함께 (1) 수소 원자, (2) 할로겐 원자, (3) 수산기, (4) 포르밀기, (5) 히드록시이미노기, (6) C1-6 알콕시이미노기, (7) C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는 1 내지 3개의 수산기, 하기 치환기군 A6으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기 및 하기 치환기군 A6으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있음), (8) 하기 치환기군 A6으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기, (9) 하기 치환기군 A6으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기, (10)-O-A2(상기 A2는 하기 치환기군 A6으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기 또는 하기 치환기군 A6으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기를 나타냄), (11) -CO-A2(상기 A2는 상기 의미를 가짐) 및 (12) =CH-A2(상기 A2는 상기 의미를 가짐)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는, 피페리디닐기, 피롤리디닐기, 아제피닐기, 아조카닐기, 피페라지닐기, 1,4-디아제파닐기, 모르폴리닐기 또는 티오 모르폴리닐기를 형성하는, 상기 16)에 기재된 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염;
치환기군 A6: (1) 수소 원자, (2) 할로겐 원자, (3) 수산기, (4) 시아노기, (5) C3-8 사이클로알킬기, (6) C3-8 사이클로알콕시기, (7) C1-6 알킬카르보닐기, (8) C1-6 알킬티오기, (9) C1-6 알킬설피닐기, (10) C1-6 알킬설포닐기, (11) C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는 할로겐 원자, C1-6 알킬기, 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기, 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기 및 -O-A3(상기 A3은 치환기군 A6으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는, 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기 또는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기를 나타냄)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수 있음), (12) C1-6 알콕시기(상기 C1-6 알콕시기는 1 내지 5개의 할로겐 원자로 치환될 수 있거나 또는 인접하는 상기 C1-6 알콕시기가 결합하는 탄소 원자와 함께 환형의 기를 형성할 수도 있음), (13) 아미노기(상기 아미노기는 1 내지 5개의 할로겐 원자를 선택적으로 가지고 있는 C1-6 알킬기로 치환될 수 있음), (14) 치환기군 A6으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기, (15) 치환기군 A6으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기, (16) 치환기군 A6으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 비방향족 헤테로사이클기 및 (17) -CO-A3(상기 A3은 상기 의미를 가짐).
18) R1 및 R2가, 결합된 질소 원자와 함께 (1) 수소 원자, (2) 할로겐 원자, (3) 수산기, (4) C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는 1 내지 3개의 수산기 또는 하기 치환기군 A8로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기로 치환될 수 있음), (5) 하기 치환기군 A8로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기, (6) 하기 치환기군 A8로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기, (7) -O-A6(상기 A6은 하기 치환기군 A8로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기를 나타냄) 및 (8) =CH-A6(상기 A6은, 상기 의미를 가짐)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 - 4개의 치환기로 치환될 수 있는, 피페리디닐기, 피롤리디닐기, 아제피닐기, 아조카닐기, 피페라지닐기, 1,4-디아제파닐기, 모르폴리닐기 또는 티오 모르폴리닐기를 형성하는, 상기 17)에 기재된 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염;
치환기군 A8: (1) 수소 원자, (2) 할로겐 원자, (3) C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는 1 내지 5개의 할로겐 원자로 치환될 수 있음), (4) C1-6 알콕시기 및 (5) 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기.
19) R1이 -X21 - X22-Ar3
[상기 식에서, X21은, 1) C1-6 알킬렌기(상기 C1-6 알킬렌기는 수소 원자, 할로겐 원자, 수산기, 시아노기, C3-8 사이클로알킬기, C3-8 사이클로알콕시기, 포르밀기, C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는 C1-6 알킬렌기 상의 동일 탄소 원자에 1 또는 2개 치환될 수 있고, 2개의 상기 C1-6 알킬기는 결합하는 탄소 원자와 함께 환형의 기(고리를 구성하는 환형의 기에서 메틸렌기가 1개의 산소 원자로 치환될 수 있음)를 형성할 수 있음)를 형성할 수도 있음), C1-6 알콕시기, 아미노기(상기 아미노기는 C1-6 알킬기로 치환될 수 있음) 및 치환기군 A6으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 비방향족 헤테로사이클기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있음) 또는 2) 단일 결합을 나타내고, X22는 단일 결합, 치환기군 A6으로부터 선택되는 치환기로 치환될 수 있는 이미노기, -O- 또는 -S-이고, Ar3은 치환기군 A6으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소 또는 치환기군 A6으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기임]인, 상기 12)에 기재된 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염;
치환기군 A6: (1) 수소 원자, (2) 할로겐 원자, (3) 수산기, (4) 시아노기, (5) C3-8 사이클로알킬기, (6) C3-8 사이클로알콕시기, (7) C1-6 알킬카르보닐기, (8) C1-6 알킬티오기, (9) C1-6 알킬설피닐기, (10) C1-6 알킬설포닐기, (11) C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는 할로겐 원자, C1-6 알킬기, 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기, 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기 및 -O-A3(상기 A3은 치환기군 A6으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는, 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기 또는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기를 나타냄)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수 있음), (12) C1-6 알콕시기(상기 C1-6 알콕시기는 1 내지 5개의 할로겐 원자로 치환될 수 있거나 또는 인접하는 상기 C1-6 알콕시기가 결합하는 탄소 원자와 함께 환형의 기를 형성할 수도 있음), (13) 아미노기(상기 아미노기는 1 내지 5개의 할로겐 원자를 선택적으로 가지고 있는 C1-6 알킬기로 치환될 수 있음), (14) 치환기군 A6으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기, (15) 치환기군 A6으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기, (16) 치환기군 A6으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 비방향족 헤테로사이클기 및 (17) -CO-A3(상기 A3은 상기 의미를 가짐).
20) R1이, -X21a-X22a-Ar3a
[상기 식에서, X21a는 C1-6 알킬렌기(상기 C1-6 알킬렌기는 수소 원자, 할로겐 원자, 수산기, 시아노기, C3-8 사이클로알킬기, C3-8 사이클로알콕시기, 포르밀기, C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는 C1-6 알킬렌기 상의 동일 탄소 원자에 1 또는 2개 치환될 수 있고, 2개의 상기 C1-6 알킬기는 결합하는 탄소 원자와 함께 환형의 기(고리를 구성하는 환형의 기에서 메틸렌기가 1개의 산소 원자로 치환될 수 있음)를 형성할 수 있음)를 형성할 수도 있음), C1-6 알콕시기, 아미노기(상기 아미노기는 1 내지 5개의 할로겐 원자를 선택적으로 가지고 있는 C1-6 알킬기로 치환될 수 있음) 및 치환기군 A7로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 비방향족 헤테로사이클기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있음)을 나타내고, X22a는 단일 결합 또는 산소 원자를 나타내고, Ar3a는 치환기군 A7로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소기 또는 치환기군 A7로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기임]인, 상기 19)에 기재된 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염;
치환기군 A7: (1) 수소 원자, (2) 할로겐 원자, (3) C3-8 사이클로알킬기, (4) C3-8 사이클로알콕시기, (5) C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는 할로겐 원자 및 C1-6 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수 있음), (6) C1-6 알콕시기(상기 C1-6 알콕시기는 1 내지 5개의 할로겐 원자로 치환될 수 있거나 또는 인접하는 상기 C1-6 알콕시기가 결합하는 탄소 원자와 함께 환형의 기를 형성할 수도 있음), (7) 아미노기(상기 아미노기는 1 내지 5개의 할로겐 원자를 선택적으로 가지고 있는 C1-6 알킬기로 치환될 수 있음), (8) 치환기군 A7로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 비방향족 헤테로사이클기, (9) -CO-A3(상기 A3은 치환기군 A7로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는, 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기를 나타냄), (10) 치환기군 A7로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기 및 (11) 치환기군 A7로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기.
21) Ar3a가 치환기군 A7로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는, 페닐기, 나프틸기 및 플루오레닐기로 이루어진 군으로부터 선택되는 6 내지 14원 방향족 탄화수소기 또는 티에닐기, 피리딜기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 인돌릴기, 벤조티아졸릴기, 벤조옥사졸릴기 및 퓨릴기로 이루어진 군으로부터 선택되는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기인, 상기 20)에 기재된 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염.
치환기군 A7: (1) 수소 원자, (2) 할로겐 원자, (3) C3-8 사이클로알킬기, (4) C3-8 사이클로알콕시기, (5) C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는 할로겐 원자 및 C1-6 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수 있음), (6) C1-6 알콕시기(상기 C1-6 알콕시기는 1 내지 5개의 할로겐 원자로 치환될 수 있거나 또는 인접하는 상기 C1-6 알콕시기가 결합하는 탄소 원자와 함께 환형의 기를 형성할 수도 있음), (7) 아미노기(상기 아미노기는 1 내지 5개의 할로겐 원자를 선택적으로 가지고 있는 C1-6 알킬기로 치환될 수 있음), (8) 치환기군 A7로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 비방향족 헤테로사이클기, (9) -CO-A3(상기 A3은 치환기군 A7로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는, 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기를 나타냄), (10) 치환기군 A7로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기 및 (11) 치환기군 A7로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기.
22) R1이, 식(III):
(화학식 4)
Figure 112008086956017-PCT00004
[상기 식에서, R8 내지 R12는 동일하거나 상이하게, 1) 단일 결합, 2) -CO-, 3) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있는 메틸렌기, 4) -O-, 5) 치환기군 A4로부터 선택되는 치환기를 가질 수 있는 이미노기 또는 6) -S-을 나타내고, R13은 하기 치환기군 A9로부터 선택되는 치환기를 나타내고, Ar4는 하기 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기 또는 하기 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기를 나타내고, X2lb은, C1-6 알킬렌기를 나타냄]으로 표시되는 6 내지 14원 비방향족 탄화수소환기 또는 5 내지 14원 비방향족 헤테로사이클기인, 상기 1)에 기재된 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염;
치환기군 A4: (1) 수소 원자, (2) 할로겐 원자, (3) 수산기, (4) 시아노기, (5) 니트로기, (6) C3-8 사이클로알킬기, (7) C2-6 알케닐기, (8) C2-6 알키닐기, (9) C3-8 사이클로알콕시기, (10) C3-8 사이클로알킬티오기, (11) 포르밀기, (12) C1-6 알킬카르보닐기, (13) C1-6 알킬티오기, (14) C1-6 알킬설피닐기, (15) C1-6 알킬설포닐기, (16) 히드록시이미노기, (17) C1-6 알콕시이미노기, (18) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C1-6 알킬기, (19) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시기, (20) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있는 아미노기, (21) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있는 카르바모일기, (22) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기, (23) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기, (24) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 비방향족 탄화수소환기, (25) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 비방향족 헤테로사이클기, (26) C2-6 알케닐옥시기, (27) C2-6 알키닐옥시기, (28) C3-8 사이클로알킬설피닐기, (29) C3-8 사이클로알킬설포닐기, (30) -X-A(상기 X는 이미노기, -O- 또는 -S-을 나타내고, A는 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는, 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기 또는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기를 나타냄), (31) -CO-A(상기 A는, 상기 의미를 가짐) 및 (32)=CH-A(상기 A는, 상기 의미를 가짐).
치환기군 A9: (1) 수소 원자, (2) 할로겐 원자, (3) 수산기, (4) 시아노기, (5) C3-8 사이클로알킬기, (6) C2-6 알케닐기, (7) C2-6 알키닐기, (8) C2-6 알케닐옥시기, (9) C2-6 알키닐옥시기, (10) C3-8 사이클로알콕시기, (11) C3-8 사이클로알킬티오기, (12) C1-6 알킬카르보닐기, (13) C1-6 알킬티오기, (14) C1-6 알킬설피닐기, (15) C3-8 사이클로알킬설피닐기, (16) C1-6 알킬설포닐기, (17) C3-8 사이클로알킬설포닐기, (18) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C1-6 알킬기, (19) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시기, (20) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있는 아미노기, (21) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있는 카르바모일기, (22) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기, (23) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기, (24) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 비방향족 탄화수소환기 및 (25) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 비방향족 헤테로사이클기.
23) Ar4가, 할로겐 원자, C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는 할로겐 원자 및 C1-6 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있음), C1-6 알콕시기(상기 C1-6 알콕시기는 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환될 수 있음), 아미노기(상기 아미노기는 1 내지 5개의 할로겐 원자를 선택적으로 가지고 있는 C1-6 알킬기로 치환될 수 있음), 치환기군 A6으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소기, 치환기군 A6으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기, 치환기군 A6으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 비방향족 헤테로사이클기 및 -CO-A2(상기 A2는 하기 치환기군 A6으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기 또는 하기 치환기군 A6으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기를 나타냄)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는, 페닐기, 또는 피리딜기, 피리미디닐기, 피라지닐기, 티에닐기, 옥사졸릴기, 피롤리닐기, 티아졸리디닐기 및 퓨릴기로 이루어진 군으로부터 선택되는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기인, 상기 22)에 기재된 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염.
치환기군 A6: (1) 수소 원자, (2) 할로겐 원자, (3) 수산기, (4) 시아노기, (5) C3-8 사이클로알킬기, (6) C3-8 사이클로알콕시기, (7) C1-6 알킬카르보닐기, (8) C1-6 알킬티오기, (9) C1-6 알킬설피닐기, (10) C1-6 알킬설포닐기, (11) C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는 할로겐 원자, C1-6 알킬기, 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기, 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기 및 -O-A3(상기 A3은 치환기군 A6으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는, 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기 또는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기를 나타냄)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수 있음), (12) C1-6 알콕시기(상기 C1-6 알콕시기는 1 내지 5개의 할로겐 원자로 치환될 수 있거나 또는 인접하는 상기 C1-6 알콕시기가 결합하는 탄소 원자와 함께 환형의 기를 형성할 수도 있음), (13) 아미노기(상기 아미노기는 1 내지 5개의 할로겐 원자를 선택적으로 가지고 있는 C1-6 알킬기로 치환될 수 있음), (14) 치환기군 A6으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기, (15) 치환기군 A6으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기, (16) 치환기군 A6으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 비방향족 헤테로사이클기 및 (17) -CO-A3(상기 A3은 상기 의미를 가짐).
24) R13이, 치환기군 A6으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는, 페닐기 또는 피리디닐기인, 상기 23)에 기재된 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염;
치환기군 A6: (1) 수소 원자, (2) 할로겐 원자, (3) 수산기, (4) 시아노기, (5) C3-8 사이클로알킬기, (6) C3-8 사이클로알콕시기, (7) C1-6 알킬카르보닐기, (8) C1-6 알킬티오기, (9) C1-6 알킬설피닐기, (10) C1-6 알킬설포닐기, (11) C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는 할로겐 원자, C1-6 알킬기, 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기, 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기 및 -O-A3(상기 A3은 치환기군 A6으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는, 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기 또는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기를 나타냄)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수 있음), (12) C1-6 알콕시기(상기 C1-6 알콕시기는 1 내지 5개의 할로겐 원자로 치환될 수 있거나 또는 인접하는 상기 C1-6 알콕시기가 결합하는 탄소 원자와 함께 환형의 기를 형성할 수도 있음), (13) 아미노기(상기 아미노기는 1 내지 5개의 할로겐 원자를 선택적으로 가지고 있는 C1-6 알킬기로 치환될 수 있음), (14) 치환기군 A6으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기, (15) 치환기군 A6으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기, (16) 치환기군 A6으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 비방향족 헤테로사이클기 및 (17) -CO-A3(상기 A3은 상기 의미를 가짐).
25) R1이, (1) 할로겐 원자, (2) 수산기, (3) 시아노기, (4) C3-8 사이클로알킬기, (5) C3-8 사이클로알콕시기, (6) C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는 1 내지 3개의 할로겐 원자 또는 C1-6의 알킬기로 치환될 수 있음), (7) C1-6 알콕시기(상기 C1-6 알콕시기는 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환될 수 있음), (8) 아미노기(상기 아미노기는 1 내지 5개의 할로겐 원자를 선택적으로 가지고 있는 C1-6 알킬기로 치환될 수 있음) 및 (9) 5 내지 14원 비방향족 헤테로사이클기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는, 인다닐기, 아자인다닐기, 테트라하이드로나프틸기, 아자테트라하이드로나프틸기, 크로마닐기, 아자크로마닐기, 테트라하이드로 벤조퓨라닐기 또는 테트라하이드로 벤조티에닐기인, 상기 24)에 기재된 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염;
26) R3이 치환기군 A4로부터 선택되는 치환기인, 상기 1)에 기재된 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염;
27) R3이 (1) 수소 원자 또는 (2) C1-6 알킬(상기 C1-6 알킬기는 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기, 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기로 치환될 수 있음)인, 상기 26)에 기재된 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염.
28) R3이 (1) 수소 원자 또는 (2) C1-6 알킬인, 상기 27)의 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염;
29) 상기 1) 내지 28) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로 하는, 의약;
30) 상기 1) 내지 28) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로 하는, 아밀로이드 β에 기인하는 질환의 예방제 또는 치료제;
31) 아밀로이드 β에 기인하는 질환이 알츠하이머병, 치매(dementia), 다운증후군 또는 아밀로이드증(amyloidosis)인, 상기 30)에 기재된 예방제 또는 치료제에 관한 것이다.
본 발명의 일반식 (I)의 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염, 및 Aβ에 기인하는 질환의 예방제 또는 치료제는 어떠한 문헌에도 기재되어 있지 않은 신규 발명이다.
이하에, 본 명세서에서 기재하는 기호, 용어 등의 의의를 설명하며, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 명세서에서, 화합물의 구조식은 편의상 일정한 이성체를 나타내지만, 본 발명은 화합물의 구조상 생기는 모든 기하이성체, 부제탄소(asymmetric carbon)에 근거하는 광학이성체, 입체이성체, 호변이성체 등의 이성체 및 이성체 혼합물을 포함하며, 편의상 식의 기재로 한정되지 않으며, 임의의 모든 이성체 또는 혼합물일 수도 있다. 따라서, 분자내에 부제탄소 원자를 가지고 있는 광학 활성체 및 라세미체가 존재할 수 있으나, 본 발명에는 한정되지 않으며 모두 포함된다. 더욱이, 결정 다형이 존재할 수도 있지만 동일하게 한정되지 않으며, 어느 하나의 단일결정형 또는 그것들의 혼합물일 수도 있으며, 무수물 이외에 수화물일 수도 있다.
「Ａβ에 기인하는 질환」이란, 알츠하이머 병(예, Klein WL, and seven others, Alzheimer's disease-affected brain: Presence of oligomeric Aβ ligands (ADDLs) suggests a molecular basis for reversible memory loss, Proceding National Academy of Science USA, 2003, Sep 2, 100(18), p.10417-10422; Nitsch RM, and sixteen others, Antibodies against β-amyloid slow cognitive decline in Alzheimer's disease, Neuron, 2003, May 22, 38(4), p.547-554: Jarrett JT, and two others, The carboxy terminus of the β amyloid protein is critical for the seeding of amyloid formation: Implications for the pathogenesis of Alzheimers' disease, Biochemistry, 1993, May 11, 32(18), p.4693-4697; Glenner GG, and another, Alzheimer's disease; initial report of thepurification and characterization of a novel cerebrovascular amyloid protein, Biochemical and biophysical research communications, 1984, May 16, 120(3), p.885-890; Masters CL, and six others, Amyloid plaque core protein in Alzheimer disease and Down syndrome, Proceeding National Academy of Science USA, 1985, June, 82(12), p.4245-4249; Gouras GK, and eleven others, Intraneuronal Aβ42 accumulation in human brain, American journal of pathology, 2000, Jan, 156(1), p.15-20; Scheuner D, and twenty others, Secreted amyloid β-protein similar to that in the senile plaques of Alzheimer's disease is increased in vivo by the presenilin 1 and 2 and APP mutations linked to familial Alzheimer's disease, Nature Medicine, 1996, Aug, 2(8),p.864-870; Forman MS, and four others, Differential effects of the swedish mutant amyloid precursor protein on β-amyloid accumulation and secretion in neurons and nonneuronal cells, The journal of biological chemistry, 1997, Dec 19, 272(51), p.32247-32253, 참조), 노인성 치매(예, Blass JP, Brain metabolism and brain disease: Is metabolic deficiency the proximate cause of Alzheimer dementia? 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본 발명에 따른 Aβ에 기인하는 질환의 치료제 또는 예방제에 포함되는 상기식 (I)에서의, 「6 내지 14원의 방향족 탄화수소환기」, 「5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기」, 「6 내지 14원 비방향족 탄화수소환기」, 「5 내지 14원 비방향족 헤테로사이클기」는 이하의 의미를 가진다.
「6 내지 14원의 방향족 탄화수소환기」란, 탄소수 6 내지 14의 단일환, 2환식 또는 3환식 방향족 탄화수소환기를 나타내고, 해당 기의 바람직한 기로서는, 예를 들면 페닐기, 인데닐기, 나프틸기, 아줄레닐기, 헵탈레닐기, 비페닐기 플루오레닐기, 페날레닐기, 페난트레닐기, 안트라세닐기 등의 단일환, 2환식 또는 3환식의 6 내지 14원의 방향족 탄화수소환기를 들 수 있다.
「5 내지 14원의 방향족 헤테로사이클기」란, 탄소수 5 내지 14의 단일환, 2환식 또는 3환식 방향족 헤테로사이클기이고, 해당 기의 바람직한 기로서는, 예를 들면 (1) 피롤릴기, 피리딜기, 피리미디닐기, 피라지닐기, 피라졸리닐기, 이미다졸릴기, 인돌릴기, 이소인돌릴기, 인돌리지닐기, 퓨리닐기, 인다졸릴기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 퀴놀리지닐기, 프탈라지닐기, 나프티리디닐기, 퀴녹살리닐기, 퀴나졸리닐기, 신놀리닐기, 프테리디닐기, 이미다조트리아지닐기, 피라지노피리다지닐기, 아크리디닐기, 페난트리디닐기, 카르바졸릴기, 페리미디닐기, 펜안트롤리닐기 및 펜아실기 등의 질소 함유 방향족 헤테로사이클기, (2) 티에닐기, 벤조티에닐기 등의 황 함유-방향족 헤테로사이클기, (3) 퓨릴기, 피라닐기, 사이클로펜타피라닐기, 벤조퓨라닐기, 이소벤조퓨라닐기 등의 산소-함유 방향족 헤테로사이클기, (4) 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 벤조티아졸리닐기, 벤조티아디아졸릴기, 페노티아지닐기, 이속사졸릴기, 푸라자닐기, 페녹사지닐기, 피라졸록사졸릴기, 이미다조티아졸릴기, 티에노퓨릴기, 푸로피롤릴기, 피리도옥사지닐기 등의 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되는 2개 이상의 이종원자를 포함하는 방향족 헤테로사이클기를 들 수 있다.
「6 내지 14원 비방향족 탄화수소환기」란, 6 내지 14개의 환상의 지방족 탄화수소기이고, 예를 들면, 사이클로프로필기, 사이클로부틸기, 사이클로펜틸기, 사이클로헥실기, 사이클로헵틸기, 사이클로옥틸기, 스피로[3.4]옥타닐기, 데카닐기, 인다닐기, 1-아세나프테닐기, 사이클로펜타사이클로옥테닐기, 벤조사이클로옥테닐기, 인데닐기, 테트라하이드로나프틸기, 6,7,8,9-테트라하이드로―5H-벤조사이클로헵테닐기, 1,4-디하이드로나프타레닐기 등의, 6 내지 14개의 탄소 원자로 이루어지는 환상의 지방족 탄화수소기를 의미한다.
「5 내지 14원 비방향족 헤테로사이클기」란, 1) 환을 구성하는 원자의 수가 5 내지 14이며, 2) 환을 구성하는 원자 중에 1 내지 5개의, 예를 들면 질소 원자, -O- 또는 -S- 등의 헤테로 원자를 함유하고 있으며, 3) 환 중에, 하나 또는 복수개의, 카르보닐기, 이중 결합 또는 삼중 결합에 있을 수 있으며, 5 내지 14원 비방향족 단일환 헤테로사이클기 뿐만 아니라, 방향족 탄화수소환기와 축합된 포화 헤테로사이클기나 방향족 헤테로사이클기와 축합된 포화 탄화수소환기 또는 포화 헤테로사이클기를 의미한다. 5 내지 14원 비방향족 헤테로사이클기로서 구체적으로는 예를 들면 아제티디닐 환, 피롤리디닐 환, 피페리디닐 환, 아제파닐 환, 아조카닐 환, 테트라하이드로퓨라닐 환, 테트라히도로피라닐 환, 모르폴리닐 환, 티오 모르폴리닐 환, 피페라지닐 환, 티아졸리디닐 환, 디옥사닐 환, 이미다졸리닐 환, 티아졸리닐 환, 1,2-벤조피라닐 환, 이소크로마닐 환, 크로마닐 환, 인돌리닐 환, 이소인돌리닐 환, 아자인다닐기, 아자테트라하이드로나프틸기, 아자크로마닐기, 테트라하이드로 벤조퓨라닐기, 테트라하이드로 벤조티에닐기, 2,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b]티에닐기, 3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]디옥세피닐기, 인단-1-오닐기, 6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타피라지닐기, 6,7-디하이드로-5H-[1]피리디닐기, 6,7-디하이드로-5H-[1]피리디닐기, 5,6-디하이드로-4H-사이클로펜타[b]티에닐기, 4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[b]티에닐기, 3,4-디하이드로-2H-나프탈레-1-오닐기, 2,3-디하이드로-이소인돌-1-오닐기, 3,4-디하이드로-2H-이소퀴놀린-1-오닐기, 3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사피닐기 등을 의미한다.
치환기군 A1, 치환기군 A2, 치환기군 A3, 치환기군 A4, 치환기군 A5, 치환기군 A6, 치환기군 A7, 치환기군 A8 및 치환기군 A9는 하기를 나타낸다.
치환기군 A1은, (1) 수소 원자, (2) 할로겐 원자 또는 (3) C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는 할로겐 원자, 수산기, 시아노기, C1-6 알콕시기, C3-8 사이클로알킬기 및 C1-6 알킬카르보닐기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있음)을 의미한다.
치환기군 A2는 (1) 수소 원자, (2) 할로겐 원자 또는 (3) 시아노기 및 (4) C1-6 알콕시기(상기 C1-6 알콕시기는 할로겐 원자, 시아노기, C1-6 알콕시기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기 및 C3-8 사이클로알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있음)을 의미한다.
치환기군 A3은 (1) 수소 원자 또는 (2) C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는 포르밀기, 할로겐 원자, 수산기, 보호기를 가지는 수산기, 시아노기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C3-8 사이클로알킬기, C1-6 알콕시기, C1-6 알킬티오기, C1-6 알킬설피닐기, C1-6 알킬설포닐기, C1-6 알킬카르보닐기, 아미노기(상기 아미노기는 1 내지 5개의 할로겐 원자를 선택적으로 가지고 있는 C1-6 알킬기로 치환될 수 있음), 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기, 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기, 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 비방향족 탄화수소환기, 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 비방향족 헤테로사이클기 및 -X-A(상기 X는 이미노기, -O- 또는 -S-을 나타내고, A는 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는, 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기 또는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기를 나타냄)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있음)을 의미한다.
치환기군 A4는, (1) 수소 원자, (2) 할로겐 원자, (3) 수산기, (4) 시아노기, (5) 니트로기, (6) C3-8 사이클로알킬기, (7) C2-6 알케닐기, (8) C2-6 알키닐기, (9) C3-8 사이클로알콕시기, (10) C3-8 사이클로알킬티오기, (11) 포르밀기, (12) C1-6 알킬카르보닐기, (13) C1-6 알킬티오기, (14) C1-6 알킬설피닐기, (15) C1-6 알킬설포닐기, (16) 히드록시이미노기, (17) C1-6 알콕시이미노기, (18) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C1-6 알킬기, (19) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시기, (20) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있는 아미노기, (21) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있는 카르바모일기, (22) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기, (23) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기, (24) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 비방향족 탄화수소환기, (25) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 비방향족 헤테로사이클기, (26) C2-6 알케닐옥시기, (27) C2-6 알키닐옥시기, (28) C3-8 사이클로알킬설피닐기, (29) C3-8 사이클로알킬설포닐기, (30) -X-A(상기 X는 이미노기, -O- 또는 -S-을 나타내고, A는 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는, 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기 또는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기를 나타냄), (31) -CO-A(상기 A는, 상기 의미를 가짐) 또는 (32)=CH-A(상기 A는, 상기 의미를 가짐)을 의미한다.
치환기군 A5는, (1) 수소 원자, (2) C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는 수소 원자, 할로겐 원자, 수산기, 시아노기, C3-8 사이클로알킬기, C3-8 사이클로알콕시기, 포르밀기, C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는 C1-6 알킬렌기 상의 동일 탄소 원자에 1 또는 2개 치환될 수 있고, 2개의 상기 C1-6 알킬기는 결합하는 탄소 원자와 함께 환형의 기(고리를 구성하는 환형의 기에서 메틸렌기가 1개의 산소 원자로 치환될 수 있음)를 형성할 수 있음)를 형성할 수도 있음), C1-6 알콕시기, 아미노기(상기 아미노기는 1 내지 5개의 할로겐 원자를 선택적으로 가지고 있는 C1-6 알킬기로 치환될 수 있음), 치환기군 A6으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기, 치환기군 A6으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클릭, 치환기군 A6으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 비방향족 헤테로사이클기 및 -X-A2(상기 X는 이미노기, -O- 또는 -S-을 나타내고, A2는 치환기군 A6으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기 또는 치환기군 A6으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기를 나타냄)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있음), (3) 치환기군 A6으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기, (4) 치환기군 A6으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기 또는 (5) -X-A2(상기 X 및 A2는 상기 의미를 가짐)을 나타낸다.
치환기군 A6은, (1) 수소 원자, (2) 할로겐 원자, (3) 수산기, (4) 시아노기, (5) C3-8 사이클로알킬기, (6) C3-8 사이클로알콕시기, (7) C1-6 알킬카르보닐기, (8) C1-6 알킬티오기, (9) C1-6 알킬설피닐기, (10) C1-6 알킬설포닐기, (11) C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는 할로겐 원자, C1-6 알킬기, 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기, 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기 및 -O-A3(상기 A3은 치환기군 A6으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는, 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기 또는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기를 나타냄)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수 있음), (12) C1-6 알콕시기(상기 C1-6 알콕시기는 1 내지 5개의 할로겐 원자로 치환될 수 있거나 또는 인접하는 상기 C1-6 알콕시기가 결합하는 탄소 원자와 함께 환형의 기를 형성할 수도 있음), (13) 아미노기(상기 아미노기는 1 내지 5개의 할로겐 원자를 선택적으로 가지고 있는 C1-6 알킬기로 치환될 수 있음), (14) 치환기군 A6으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기, (15) 치환기군 A6으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기, (16) 치환기군 A6으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 비방향족 헤테로사이클기 또는 (17) -CO-A3(상기 A3은 상기 의미를 가짐)를 의미한다.
치환기군 A7은, (1) 수소 원자, (2) 할로겐 원자, (3) C3-8 사이클로알킬기, (4) C3-8 사이클로알콕시기, (5) C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는 할로겐 원자 및 C1-6 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수 있음), (6) C1-6 알콕시기(상기 C1-6 알콕시기는 1 내지 5개의 할로겐 원자로 치환될 수 있거나 또는 인접하는 상기 C1-6 알콕시기가 결합하는 탄소 원자와 함께 환형의 기를 형성할 수도 있음), (7) 아미노기(상기 아미노기는 1 내지 5개의 할로겐 원자를 선택적으로 가지고 있는 C1-6 알킬기로 치환될 수 있음), (8) 치환기군 A7로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 비방향족 헤테로사이클기, (9) -CO-A3(상기 A3은 치환기군 A7로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는, 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기를 나타냄), (10) 치환기군 A7로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기 또는 (11) 치환기군 A7로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기를 의미한다.
치환기군 A8은, (1) 수소 원자, (2) 할로겐 원자, (3) C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는 1 내지 5개의 할로겐 원자로 치환될 수 있음), (4) C1-6 알콕시기 또는 (5) 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기를 의미한다.
치환기군 A9는, (1) 수소 원자, (2) 할로겐 원자, (3) 수산기, (4) 시아노기, (5) C3-8 사이클로알킬기, (6) C2-6 알케닐기, (7) C2-6 알키닐기, (8) C2-6 알케닐옥시기, (9) C2-6 알키닐옥시기, (10) C3-8 사이클로알콕시기, (11) C3-8 사이클로알킬티오기, (12) C1-6 알킬카르보닐기, (13) C1-6 알킬티오기, (14) C1-6 알킬설피닐기, (15) C3-8 사이클로알킬설피닐기, (16) C1-6 알킬설포닐기, (17) C3-8 사이클로알킬설포닐기, (18) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C1-6 알킬기, (19) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시기, (20) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있는 아미노기, (21) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있는 카르바모일기, (22) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기, (23) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기, (24) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 비방향족 탄화수소환기 또는 (25) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 비방향족 헤테로사이클기를 의미한다.
「할로겐 원자」란 플루오르 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등이며, 바람직하게는 플루오르 원자, 염소 원자, 브롬 원자이다.
「C1-6 알킬기」란, 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 나타내고, 바람직한 기로서는, 예를 들면 메틸기, 에틸기, n-프로필기, i-프로필기, n-부틸기, i-부틸기, tert-부틸기, n-펜틸기, i-펜틸기, 네오펜틸기, n-헥실기, 1-메틸 프로필기, 1,2- 디메틸 프로필기, 1-에틸 프로필기, 1-메틸-2-에틸 프로필기, 1-에틸-2-메틸 프로필기, 1,1,2-트리메틸프로필기, 1-메틸 부틸기, 2-메틸 부틸기, 1,1-디메틸부틸기, 2,2-디메틸부틸기, 2-에틸 부틸기, 1,3-디메틸부틸기, 2-메틸펜틸기, 3-메틸펜틸기 등의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기를 들 수 있다.
「C1-6 알콕시기」란, 탄소수 1 - 6의 알킬기에서 수소 원자가 산소 원자로 치환된 기이고, 바람직한 기로서는, 예를 들면 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, i-프로폭시기, n-부톡시기, i-부톡시기, sec-부톡시기, tert-부톡시기, n-펜톡시기, i-펜톡시기, sec-펜톡시기, tert-펜톡시기, n-헥소옥시기, i-헥소옥시기, 1,2- 디메틸 프로폭시기, 2-에틸 프로폭시기, 1-메틸-2-에틸 프로폭시기, 1-에틸-2-메틸 프로폭시기, 1,1,2-트리메틸프로폭시기, 1,1,2-트리메틸프로폭시기, 1,1-디메틸부톡시기, 2,2-디메틸부톡시기, 2-에틸부톡시기, 1,3-디메틸부톡시기, 2-메틸펜톡시기, 3-메틸펜톡시기, 헥실옥시기 등을 들 수 있다.
「C1-6 알킬설포닐기」란, 탄소수 1 - 6의 알킬기에서 하나의 수소 원자가 설포닐기로 치환된 기를 나타내고, 바람직한 기로서는, 예를 들면 메탄 설포닐기, 에탄 설포닐기 등을 들 수 있다.
「C1-6 알킬기로 치환될 수 있는 아미노기」란, 탄소수 1 - 6의 알킬기로 치환될 수 있는 아미노기를 나타내고, 바람직한 기로서는, 예를 들면 아미노기, 메틸아미노기, 에틸아미노기, 프로필아미노기, 디메틸아미노기 등을 들 수 있다.
「C2-6 알케닐기」란, 탄소수 2 - 6의 알케닐기를 나타내고, 바람직한 기로서는, 예를 들면 비닐기, 알릴기, 1-프로페닐기, 이소프로페닐기, 1-부텐-1-일기, 1-부텐-2-일기, 1-부텐-3-일기, 2-부텐-1-일기, 2-부텐-2-일기 등의 직쇄 또는 분지쇄의 알케닐기를 들 수 있다.
「C2-6 알키닐기」란, 탄소수 2 - 6의 알키닐기를 나타내고, 바람직한 기로서는, 예를 들면 에티닐기, 1-프로피닐기, 2-프로피닐기, 부티닐기, 펜티닐기, 헥시닐기 등의 직쇄 또는 분자쇄의 알키닐기를 들 수 있다.
「C3-8 사이클로알킬기」란, 탄소수 3 - 8의 환상 알킬기로, 해당 기의 바람직한 기로서는, 예를 들면 사이클로프로필기, 사이클로부틸기, 사이클로펜틸기, 사이클로헥실기, 사이클로헵틸기, 사이클로옥틸기 등을 들 수 있다.
「C1-6 알킬티오기」란, 탄소수 1 - 6의 알킬기에서 하나의 수소 원자가 황 원자로 치환된 기를 나타내고, 바람직한 기로서는, 예를 들면 메틸티오기, 에틸티오기, n-프로필티오기, i-프로필티오기, n-부틸티오기, i-부틸티오기, tert-부틸 티오기, n-펜틸티오기, i-펜틸티오기, 네오펜틸 티오기, n-헥실 티오기, 1-메틸 프로필티오기 등을 들 수 있다.
「C1-6 알킬설피닐기」란, 탄소수 1 - 6의 알킬기에서 하나의 수소 원자가 설피닐기로 치환된 기를 나타내고, 바람직한 기로서는, 예를 들면 메틸 설피닐기, 에틸메틸설피닐기, n-프로필 설피닐기, i-프로필 설피닐기, n-부틸 설피닐기, i-부틸 설피닐기, tert-부틸 설피닐기, n-펜틸설피닐기, i-펜틸설피닐기, 네오펜틸 설피닐기, n-헥실 설피닐기, 1-메틸프로필설피닐기 등을 들 수 있다.
「C1-6 알킬카르보닐기」란, 탄소수 1 - 6의 알킬기에서 하나의 수소 원자가 카르보닐기로 치환된 기를 나타내고, 바람직한 기로서는, 예를 들면 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기 등을 들 수 있다.
「C3-8 사이클로알콕시기」란, 탄소수 3 - 8의 환상 알킬기에서 하나의 수소 원자가 산소 원자로 치환된 기를 나타내고, 해당 기의 바람직한 기로서는, 예를 들면 사이클로프로폭시기, 사이클로부톡시기, 사이클로펜톡시기, 사이클로헥소옥시기, 사이클로헵틸옥시기, 사이클로옥틸옥시기 등을 들 수 있다.
「C3-8 사이클로알킬티오기」란, 탄소수 3 - 8의 환상 알킬기에, 하나의 수소 원자가 황 원자로 치환된 기를 나타내고, 해당 기의 바람직한 기로서는, 예를 들면 사이클로프로필 티오기, 사이클로부틸 티오기, 사이클로펜틸 티오기, 사이클로헥실 티오기, 사이클로헵틸 티오기, 사이클로옥틸 티오기 등을 들 수 있다.
「C1-6 알콕시이미노기」란, 이미노기의 수소 원자가 C1-6 알콕시기로 치환된 기를 나타내고, 바람직한 기로서는, 예를 들면 메톡시이미노기, 에톡시이미노기 등을 들 수 있다.
「C2-6 알케닐옥시기」란, 탄소수 2 - 6의 알케닐기에서, 하나의 수소 원자가 산소 원자로 치환된 기를 나타내고, 바람직한 기로서는, 예를 들면 비닐 옥시기, 알릴 옥시기, 1-프로페닐옥시기, 이소프로페닐 옥시기, 1-부텐-1-일옥시기, 1-부텐-2-일옥시기, 1-부텐-3-일옥시기, 2-부텐-1-일옥시기, 2-부텐-2-일옥시기 등의 직쇄 또는 분지쇄의 알케닐옥시기를 들 수 있다.
「C2-6 알키닐옥시기」란, 탄소수 2 - 6의 알키닐기에서 하나의 수소 원자가 산소 원자로 치환된 기를 나타내고, 해당 기의 바람직한 기로서는, 에티닐 옥시기, 1-프로피닐 옥시기, 2-프로피닐 옥시기, 부티닐 옥시기, 펜티닐 옥시기, 헥시닐 옥시기 등의 직쇄 또는 분지쇄의 알키닐옥시기 등을 들 수 있다.
「C3-8 사이클로알킬설피닐기」란, 탄소수 3 - 8의 환상 알킬기에서 하나의 수소 원자가 설피닐기로 치환된 기를 나타내고, 해당 기의 바람직한 기로서는, 예를 들면 사이클로프로필 설피닐기, 사이클로부틸 설피닐기, 사이클로펜틸 설피닐기, 사이클로헥실 설피닐기, 사이클로헵틸 설피닐기, 사이클로옥틸 설피닐기 등을 들 수 있다.
「C3-8 사이클로알킬설포닐기」란, 탄소수 3 - 8의 환상 알킬기에서 하나의 수소 원자가 설포닐기로 치환된 기를 나타내고, 해당 기의 바람직한 기로서는, 예를 들면 사이클로프로필 설포닐기, 사이클로부틸 설포닐기, 사이클로펜틸 설포닐기, 사이클로헥실 설포닐기, 사이클로헵틸 설포닐기, 사이클로옥틸 설포닐기 등을 들 수 있다.
「보호기를 가지는 수산기」에 있어서의 바람직한 기로서는, 예를 들면 메톡시메틸 에테르기, 테트라하이드로피라닐 에테르기, tert-부틸 에테르기, 알릴 에테르기, 벤조에이트기, 아세테이트기, 포르메이트기, 크로토네이트기, p-페닐 벤조에이트기, 피발로에이트기, tert-부틸디메틸실릴기, tert-부틸디페닐실릴기, 트리틸기, 벤질기 등을 들 수 있다.
「C1-6 알콕시기(상기 C1-6 알콕시기는 1 내지 5개의 할로겐 원자로 치환될 수 있거나 또는 인접하는 상기 C1-6 알콕시기가 결합된 탄소 원자와 함께 환형의 기를 형성할 수도 있음)」에 있어서의, C1-6 알콕시기의 바람직한 예로서는, 1 내지 5개의 할로겐 원자를 들 수 있으며, 또는 인접하는 상기 C1-6 알콕시기가 결합된 탄소 원자와 함께 환형의 기를 형성할 수도 있다.
「인접하는 상기 C1-6 알콕시기가 결합하는 탄소 원자와 함께 환형의 기를 형성할 수 있는」이란, 예를 들면 메틸렌디옥시기, 에틸렌디옥시기 등을 의미하고, 구체적으로는, 예를 들면 식:
(화학식 5)
Figure 112008086956017-PCT00005
으로 표시된다.
다음으로, 본 발명의 식(I)의 화합물에 대해 설명한다.
식(I)의 화합물에서,
Ar1이 치환기군 A1으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는, 이미다졸릴기 또는 트리아졸릴기인, 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염이 바람직하고,
Ar1이 수소 원자 및 C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환될 수 있음)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있는, 이미다졸릴기 또는 트리아졸릴기인, 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염이 보다 바람직하고,
Ar1이 C1-6 알킬기로 치환될 수 있는 이미다졸릴기인, 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염이 더욱 바람직하고,
Ar1이 메틸기로 치환될 수 있는 이미다졸릴기인, 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염이, 가장 바람직하다.
식(I)의 화합물에서,
Ar2가 하기 치환기군 A2로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는, 피리디닐기 또는 페닐기인, 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염이 바람직하고,
Ar2가 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, C1-6 알콕시기(상기 C1-6 알콕시기는, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기 및 C3-8 사이클로알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있음), C2-6 알케닐옥시기 및 C2-6 알키닐옥시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 페닐기인, 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염이 보다 바람직하고,
Ar2가 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기 및 C1-6 알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 페닐기인, 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염이 더욱 더 바람직하고,
Ar2가 C1-6 알콕시기로 치환될 수 있는 페닐기인, 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염이 더욱 바람직하고,
Ar2가 메톡시 기로 치환될 수 있는 페닐기인, 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염이 가장 바람직하다.
식(I)의 화합물은,
X1이 C1-6 알킬렌기, C2-6 알케닐렌기 또는 단일 결합인, 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염이 바람직하고,
X1이 단일 결합인, 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염이 보다 바람직하다.
식(I)의 화합물은,
R1 및 R2가, 동일하거나 상이하게, 치환기군 A4로부터 선택되는 기인, 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염이 바람직하고,
R1 및 R2가, 동일하거나 상이하게, 치환기군 A5로부터 선택되는 기인, 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염이 보다 바람직하고,
R1 및 R2가, 동일하거나 상이하게 수소 원자 또는 C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는 수소 원자, C3-8 사이클로알킬기, C3-8 사이클로알콕시기, C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는 C1-6 알킬렌기 상의 동일 탄소 원자에 1 또는 2개 치환될 수 있고, 2개의 상기 C1-6 알킬기는 결합하는 탄소 원자와 함께 환형의 기(고리를 구성하는 환형의 기에서 메틸렌기가 1개의 산소 원자로 치환될 수 있음)를 형성할 수 있음)를 형성할 수도 있음), C1-6 알콕시기, 치환기군 A7로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기, 치환기군 A7로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기 또는 -O-A4(상기 A4는 치환기군 A7로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기 또는 치환기군 A7로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기를 나타냄)인 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염이 가장 바람직하다.
식(I)의 화합물은,
R1 및 R2가 결합된 질소 원자와 함께 식(II)로 표시되는 5 내지 11원 헤테로사이클기인, 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염이 바람직하고,
해당 5 내지 11원 헤테로사이클기가 피페리디닐기, 피롤리디닐기, 아제피닐기, 아조카닐기, 피페라지닐기, 1,4-디아제파닐기, 모르폴리닐기 또는 티오 모르폴리닐기인, 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염이 보다 바람직하다.
식(I)의 화합물에서,
R1 및 R2가 결합된 질소 원자와 함께 형성하는, 식(II)로 표시되는 5 내지 11원 헤테로사이클기의 치환기는 치환기군 A4로부터 선택되는 1 - 4개의 치환기가 바람직하고,
R1 및 R2가 결합된 질소 원자와 함께 형성하는, 식(II)로 표시되는 5 내지 11원 헤테로사이클기의 치환기로서는 수소 원자, 할로겐 원자, 수산기, 포르밀기, 히드록시이미노기, C1-6 알콕시이미노기, C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는 1 내지 3개의 수산기, 치환기군 A6으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기 및 치환기군 A6으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있음), 치환기군 A6으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기, 치환기군 A6으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기, -O-A2(상기 A2는 치환기군 A6으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기 또는 치환기군 A6으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기를 나타냄), -CO-A2(상기 A2는 상기 의미를 가짐) 및 =CH-A2(상기 A2는 상기 의미를 가짐)로 이루어진 군으로부터 선택되는, 1 - 4의 치환기가 보다 바람직하고,
R1 및 R2가 결합된 질소 원자와 함께 형성하는, 식(II)로 표시되는 5 내지 11원 헤테로사이클기의 치환기로서는 수소 원자, 할로겐 원자, 수산기, C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는 1 내지 3의, 수산기 또는 치환기군 A8로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기로 치환될 수 있음), 치환기군 A8로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기, 치환기군 A8로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기, -O-A6(상기 A6은 치환기군 A8로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기를 나타냄) 및 =CH-A6(상기 A6은 상기 의미를 가짐)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 - 4의 치환기가 가장 바람직하다.
식(I)의 화합물에서,
R1은 -X21 - X22-Ar3
[상기 식에서, X21은 1) C1-6 알킬렌기(상기 C1-6 알킬렌기는 수소 원자, 할로겐 원자, 수산기, 시아노기, C3-8 사이클로알킬기, C3-8 사이클로알콕시기, 포르밀기, C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는 C1-6 알킬렌기 상의 동일 탄소 원자에 1 또는 2개 치환될 수 있고, 2개의 상기 C1-6 알킬기는 결합하는 탄소 원자와 함께 환형의 기(고리를 구성하는 환형의 기에서 메틸렌기가 1개의 산소 원자로 치환될 수 있음)를 형성할 수 있음)를 형성할 수도 있음), C1-6 알콕시기, 아미노기(상기 아미노기는 C1-6 알킬기로 치환될 수 있음) 및 치환기군 A6으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 비방향족 헤테로사이클기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있음) 또는 2) 단일 결합을 나타내고, X22는 단일 결합, 치환기군 A6으로부터 선택되는 치환기로 치환될 수 있는 이미노기, -O- 또는 -S-을 나타내고, Ar3은 치환기군 A6으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소 또는 치환기군 A6으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기를 나타냄]인 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염이 바람직하고,
R1이 -X21a-X22a-Ar3a
[상기 식에서, X21a는 C1-6 알킬렌기(상기 C1-6알킬렌기는 수소 원자, 할로겐 원자, 수산기, 시아노기, C3-8 사이클로알킬기, C3-8 사이클로알콕시기, 포르밀기, C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는 C1-6 알킬렌기 상의 동일 탄소 원자에 1 또는 2개 치환될 수 있고, 2개의 상기 C1-6 알킬기는 결합하는 탄소 원자와 함께 환형의 기(고리를 구성하는 환형의 기에서 메틸렌기가 1개의 산소 원자로 치환될 수 있음)를 형성할 수 있음)를 형성할 수도 있음) 및 치환기군 A7로부터 선택되는 1 - 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 - 14원 비방향족 헤테로사이클기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 - 3개의 치환기로 될 수 있음)을 나타내며, X22a는 단일결합 또는 산소 원자이고, Ar3a는 치환기군 A7로 선택되는 1 - 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 - 14원 방향족 탄화수소기 또는 치환기군 A7로부터 선택되는 1 - 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 - 14원 방향족 헤테로사이클기를 나타냄]인 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염이 보다 바람직하다.
식(I)의 화합물에서,
R1이 -X21 - X22-Ar3일 경우,
Ar3이 치환기군 A6으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 - 14원 방향족 탄화수소 또는 치환기군 A6으로부터 선택되는 1 내지 3의 치환기로 치환될 수 있는 5 - 14원 방향족 헤테로사이클기인, 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염이 바람직하고,
R1이 -X21a-X22a-Ar3a일 경우,
Ar3a가 치환기군 A6으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 - 14원 방향족 탄화수소 또는 치환기군 A6으로부터 선택되는 1 내지 3의 치환기로 치환될 수 있는 5 - 14원 방향족 헤테로사이클기인, 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염이 보다 바람직하고,
R1이 -X21a-X22a-Ar3a일 경우,
Ar3a가 치환기군 A7로부터 선택되는 1 - 3개의 치환기로 치환될 수 있는, 페닐기, 나프틸기 및 플루오레닐기로 이루어진 군으로부터 선택되는 6 - 14원 방향족 탄화수소기 또는 티에닐기, 피리딜디닐기, 퀴놀리닐기, 이소퀴놀리닐기, 인돌릴기, 벤조티아졸릴기, 벤조옥사졸릴기 및 퓨릴기로 이루어진 군으로부터 선택되는 5 - 14원 방향족 헤테로사이클기인, 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염이 가장 바람직하다.
식(I)의 화합물에서,
R1이 식(III)으로 표시되는 6 내지 14원 비방향족 탄화수소환기 또는 5 내지 14원 비방향족 헤테로사이클기일 경우에 있어서,
Ar4가 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기 또는 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기인, 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염이 바람직하고,
Ar4가 할로겐 원자, C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는 할로겐 원자 및 C1-6 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있음), C1-6 알콕시기(상기 C1-6 알콕시기는 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환될 수 있음), 아미노기(상기 아미노기는 1 내지 5개의 할로겐 원자를 선택적으로 가지고 있는 C1-6 알킬기로 치환될 수 있음), 치환기군 A6으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소기, 치환기군 A6으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기, 치환기군 A6으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 비방향족 헤테로사이클기 및 -CO-A2(상기 A2는 하기 치환기군 A6으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기 또는 하기 치환기군 A6으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기를 나타냄)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는, 페닐기, 피리딜기, 피리미디닐기, 피라지닐기, 티에닐기, 옥사졸릴기, 피롤리닐기, 티아졸리디닐기 및 퓨릴기로 이루어진 군으로부터 선택되는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기인, 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염이 보다 바람직하다.
식(I)의 화합물에서,
R1이 식(III)으로 표시되는 6 내지 14원 비방향족 탄화수소환기 또는 5 내지 14원 비방향족 헤테로사이클기인 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염이 바람직하고,
R1이 할로겐 원자, 수산기, 시아노기, C3-8 사이클로알킬기, C3-8 사이클로알콕시기, C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는 1 내지 3개의 할로겐 원자 또는 C1-6의 알킬기로 치환될 수 있음), C1-6 알콕시기(상기 C1-6 알콕시기는 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환될 수 있음), 아미노기(상기 아미노기는 1 내지 5개의 할로겐 원자를 선택적으로 가지고 있는 C1-6 알킬기로 치환될 수 있음) 및 5 내지 14원 비방향족 헤테로사이클기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는, 인다닐기, 아자인다닐기, 테트라하이드로나프틸기, 아자테트라하이드로나프틸기, 크로마닐기, 아자크로마닐기, 테트라하이드로 벤조퓨라닐기 또는 테트라하이드로 벤조티에닐기인, 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염이 보다 바람직하다.
이하에 본 발명의 일반식 (I)의 화합물의 제조 방법에 대하여 설명한다.
일반식 (I)
(화학식 6)
Figure 112008086956017-PCT00006
[상기 식에서, Ar1, Ar2, R1, R2, R3 및 X1은 상기와 동일한 의미를 나타냄]으로 표시되는 화합물은 예를 들면 이하의 일반적인 제조 방법 1 내지 일반적인 제조 방법 4 등의 방법에 따라 합성된다.
[일반적인 제조 방법 1]
본 발명에 따른 일반식 (I)의 화합물의 대표적인 [일반적인 제조 방법 -1]을 이하에 설명한다.
(화학식 7)
Figure 112008086956017-PCT00007
[상기 식에서, Ar1, Ar2, R1 및 X1은 상기와 동일한 의미를 가지며, R3은 상기 치환기군 A4로부터 선택되는 기를 나타냄]
상기 [일반적인 제조 방법 1]은, 아민 화합물(1a)과 이소시아네이트 화합물(2)을, [공정 1-1]로 부가 반응시키는 것에 의해, 일반식 (I-1)의 화합물을 제조하는 방법의 일예이다.
[일반식 (I-1)의 화합물의 제조]
일반식 (I-1)의 화합물은, 아민 화합물(1a)을 [공정 1-1]에 따라 이소시아네이트 화합물(2)과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
다시 말해, [공정 1-1]은 출발 원료에 따라 다르지만, 본 반응과 유사한 조건이면 특별히 한정되지 않으며, 다수 문헌에 기재되어 있는 공지된 방법을 이용할 수 있다(예, Shin Jikken Kagaku Koza (New Courses in Experimental Chemistry), vol.14, Yuki Gosei (Organic Synthesis) [II], edited by The Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd., August 2005, p.428-429). 바람직하게는 예를 들면, 아민 화합물(1a)에 대하여 1.0 - 100.0 당량의 염기 존재 하 또는 비존재 하에서 아민 화합물(1a)에 대하여 1.0 - 10.0 당량의 이소시아네이트 화합물(2)을 일반적으로 불활성 용매 중에서 교반한다. 사용 염기는 출발 원료에 따라 다르며, 특별히 한정되지 않지만 무기 염기, 유기 염기 둘다가 유효하다. 바람직하게는 예를 들면 무기염으로서는 알칼리 금속이나 알칼리 토류 금속의 수산화물, 수소화물, 탄산염, 탄산수소염 등을 들 수 있으며, 그 중에서도 탄산 칼륨, 탄산 나트륨, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 탄산수소 나트륨, 탄산수소 칼륨 등이 바람직하다. 유기 염기로서는 트리에틸아민 등의 3급 아민류가 바람직하다. 사용 용매는 반응을 저해하지 않으면서 출발 원료를 어느 정도 용해시키는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 예를 들면, 에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 디메톡시 에탄, 테트라하이드로퓨란, 디옥산 등의 에테르계 용매, 디클로로메탄, 디클로로 에탄, 클로로포름 등의 할로겐계 용매, 톨루엔, 클로로벤젠, 크실렌 등의 방향족계 용매, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 아세톤, 메틸에틸케톤, 디메틸설폭사이드, 물 등을 단독 또는 그것들을 혼합해서 이용할 수 있다. 그 중에서도 톨루엔, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 클로로포름 등이 바람직하다. 반응 온도는 바람직하지 않은 부산물의 형성을 촉진시키지 않으면서 반응을 완결시키는데도 충분한 온도이어야 하며, 바람직하게는 예를 들면, -20℃에서 200℃이다. 바람직한 반응 조건에서는, 이 반응은 1시간 - 24시간에 완료되며, 반응의 진행은 공지된 크로마토그래피 기술로 모니터링할 수 있다. 바람직하지 않은 부산물은 관용의 크로마토그래피 기술, 추출 조작 및/또는 결정화 등 당업자에게 공지된 기술로 제거할 수 있다.
[아민 화합물(1a)의 제조]
(화학식 8)
Figure 112008086956017-PCT00008
[상기 식에서, Ar1, Ar2 및 X1은 상기와 동일한 의미를 나타내고, L1은 수산기, 할로겐 원자, 니트로기, 니트릴기, 옥심기, 아지드기, 아미드기 또는 카르보닐기를 의미하고, R3은 상기 치환기군 A4로부터 선택되는 기를 의미함]
아민 화합물(1a)은 화합물(3)로부터 [공정 2-1]에 따라 제조할 수도 있다. 다시 말해, [공정 2-1]은 출발 원료에 따라 다르지만, 본 반응과 유사한 조건이면 특별히 한정되지 않으며, 당업자에게 공지된 방법을 이용할 수 있다. 예를 들면, i) 화합물(3)(상기 L1은 수산기, 할로겐 원자를 나타냄)을 공지된 기술로 아민 화합물로 변환하는 방법, ii) 화합물(3)(상기 L1은 니트로기, 니트릴기, 옥심기, 아지드기 또는 아미드기를 나타냄)로 공지된 환원 반응으로 변환하는 방법, iii) 화합물(3)(상기 L1은 카르보닐기를 나타냄)로 공지된 환원성 아미노화 반응으로 변환하는 방법 등을 들 수 있다.
i)의 방법에서, 많은 공지된 문헌에 기재되어 있는 방법으로 변환할 수 있으며, 예를 들면, 대응하는 알코올 화합물(3)을 미쓰노부법(예, O. Mitsunobu, "Synthesis", 1981, p.1) 또는 할로겐화 알킬 화합물(3)을 Gabriel 방법(예, M.M.S. Gibson et al., 「Angew. Chem.」, 1968, vol.80, p.986을 참조)에 의해 아민 화합물(1a)을 수득하는 방법이 바람직하다. 미쓰노부법의 경우, 알코올 화합물(3)에 대해, 바람직하게는 예를 들면 1.0-3.0 당량의 트리페닐포스핀 및 1.0-3.0 당량의 디알킬아조디카르복실레이트의 공존 하에, 알코올 화합물(3)에 대하여 바람직하게는 예를 들면 1.0-3.0 당량의 프탈이미드 등의 이미드 화합물을 화합물(3)과 축합한 후, 1.0-3.0 당량의 히드라진으로 처리하는 2단계의 반응 등으로 원하는 아민 화합물(1a)을 효율적으로 수득할 수 있다. 반응 온도는 바람직하지 않은 부산물의 형성을 촉진시키지 않으면서 반응을 완결시키는데도 충분한 온도이어야 하며, 제1단계의 이미드 화합물과의 축합은 바람직하게는 예를 들면 빙냉 - 100℃, 제2단계의 히드라진 처리는 바람직하게는 예를 들면 50 - 100℃이다. 본 반응에 이용되는 용매는 출발 원료, 사용하는 축합제에 따라 달라지며, 또 반응을 저해하지 않으면서 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 제1단계의 반응은 예를 들면 디에틸에테르, 테트라하이드로퓨란 등이 바람직하고, 제2단계의 반응은 예를 들면 메탄올, 에탄올 등이 바람직하다. 바람직한 반응 조건에서는, 이 반응은 1 - 24시간내에 완료되며, 반응의 진행은 공지된 크로마토그래피 기술로 모니터링할 수 있다. 바람직하지 않은 부산물은 관용의 크로마토그래피 기술 및/또는 결정화 등 당업자에게 공지된 기술로 제거할 수 있다. Gabriel 방법의 경우, 바람직하게는 대응하는 할로겐화 알킬 화합물(3)을 당업자에게 공지된 기술로 이미드 화합물과 축합한 후, 바람직하게는 예를 들면 1.0-3.0 당량의 히드라진으로 처리하는 2단계의 반응으로 원하는 아민 화합물(1a)을 효율적으로 수득할 수 있다. 반응 온도는 바람직하지않은 부산물의 형성을 촉진시키지 않으면서 반응을 완결시키는데도 충분한 온도이어야 하며, 제1단계의 이미드 화합물과의 축합은 바람직하게는 예를 들면 빙냉 - 100℃, 제2단계의 히드라진 처리는 바람직하게는 예를 들면 50 - 100℃이다. 본 반응에 이용되는 용매는 출발 원료, 사용하는 축합제에 따라 달라지며, 또 반응을 저해하지 않으면서 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 제1단계의 반응은 예를 들면 디에틸에테르, 테트라하이드로퓨란, N,N-디메틸포름아미드 등이 바람직하고, 제2단계의 반응은 예를 들면 메탄올, 에탄올 등이 바람직하다. 바람직한 반응 조건에서는, 이 반응은 1 - 24시간내에 완료되며, 반응의 진행은 공지된 크로마토그래피 기술로 모니터링할 수 있다. 바람직하지 않은 부산물은 관용의 크로마토그래피 기술 및/또는 결정화 등 당업자에게 공지된 기술로 제거할 수 있다.
ii)에서, 많은 공지된 문헌에 기재되어 있는 환원 반응을 이용할 수 있으며 (예, Shin Jikken Kagaku Koza (New Courses in Experimental Chemistry), vol.14, Yuki Kagobutsu No Gosei To Hannou (Synthesis and Reaction of Organic Compounds) [III], edited by The Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd., 1978년 2월, p.1333-1341에 기재), 바람직하게는 예를 들면 금속 촉매를 사용한 촉매 환원법, 금속 수소화물을 이용한 환원법 등으로 효율적으로 원하는 아민 화합물을 수득한다.
촉매 환원법은 예를 들면 정상 압 - 100 기압의 수소 분위기 하에서 실시하는 것이 바람직하다. 본 반응에서 사용되는 금속 촉매는 바람직하게는 예를 들면 백금, 산화 백금, 백금 흑, 레이니 니켈, 팔라듐-탄소 등이다. 금속 촉매는, 화합물(3)에 대해 중량비로 예를 들면 1 - 100%의 범위, 바람직하게는 예를 들면 1 - 50%의 범위로 적절하게 증감해서 사용할 수 있다.
본 반응에 이용되는 용매는 출발 원료에 따라 다르며, 또 반응을 저해하지 않으면서 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 디에틸에테르, 테트라하이드로퓨란, 염화 메틸렌, 클로로포름, 아세트산 에틸 등이 바람직하다. 효율적으로 반응을 진행시키기 위해, 아세트산 또는 염산 등의 산성 물질을 적절하게 첨가할 수 있다. 반응 온도는 바람직하지않은 부산물의 형성을 촉진시키지 않으면서 반응을 완결시키는데도 충분한 온도이어야 하며, 바람직하게는 예를 들면 실온 - 100℃이며, 보다 바람직하게는 예를 들면 실온 - 50℃이다. 바람직한 반응 조건에서는, 해당 환원 반응을 1 - 24시간내에 완료한다. 금속 수소화물을 사용한 환원 방법은 바람직하게는 수소화 알루미늄 리튬 또는 디보란을 이용하여 효율적으로 원하는 아민 화합물(1a)을 수득할 수 있다. 금속 수소화물은, 화합물(3)에 대하여 바람직하게는 예를 들면 1.0 - 100.0 당량, 보다 바람직하게는 예를 들면 1.0 - 10.0 당량으로 이용할 수 있으며, 적절하게 증감해서 사용할 수 있다.
본 반응에 이용되는 용매는 출발 원료에 따라 다르며, 또 반응을 저해하지 않으면서 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 디에틸에테르, 테트라하이드로퓨란 등이 바람직하다. 금속 수소화물을 사용하는 환원법의 환원 반응 온도는 바람직하지않은 부산물의 형성을 촉진시키지 않으면서 반응을 완결시키는데도 충분한 온도이어야 하며, 바람직하게는 빙냉 - 100℃이다. 바람직한 반응 조건에서는, 이 반응은 1 - 24시간내에 완료되며, 반응의 진행은 공지된 크로마토그래피 기술로 모니터링할 수 있다. 바람직하지 않은 부산물은 관용의 크로마토그래피 기술 및/또는 결정화 등 당업자에게 공지된 기술로 제거할 수 있다.
iii) 방법에서, 당업자에게 공지된 환원성 아미노화 반응(예, Shin Jikken Kagaku Koza (New Courses in Experimental Chemistry), vol.14, Yuki Kagobutsu No Gosei To Hannou (Synthesis and Reaction of Organic Compounds) [III], edited by The Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd., 1978년 2월, p.1380 - 1384에 기재)을 이용할 수 있으며, 대응하는 카르보닐 화합물(3)과 아민 화합물과의 산(바람직하게는 예를 들면 염산 또는 황산 등의 무기산, 예를 들면 아세트산, 메탄설폰산, p-톨루엔 설폰산, 캠퍼설폰산 등의 유기산 또는 예를 들면 피리디늄 p-톨루엔설포네이트 등의 유기산 염류, 티타늄(IV)이소프로폭시드 등의 루이스산 등) 촉매에 의한 탈수 반응으로 수득되는 이민 화합물을, 바람직하게는 예를 들면 수소화 알루미늄 리튬, 수소화 붕소 나트륨, 트리아세톡시 수소화 붕소 나트륨, 시아노수소화 붕소 나트륨 등의 금속 수소화물 등으로 환원하는 방법, 또는 이민 화합물을 팔라듐 촉매, 예를 들면 Pd-C, 산화 백금 등의 금속 촉매 존재 하에 수소 첨가하는 방법에 의해, 원하는 아민 화합물(1a)을 얻는 방법이 바람직하다.
아민 화합물은 카르보닐 화합물(3)에 대하여 바람직하게는 예를 들면 0.5 - 50.0 당량, 보다 바람직하게는 1.0 - 10.0 당량으로 이용할 수 있다. 산 촉매는 카르보닐 화합물(3)에 대하여 바람직하게는 예를 들면 0.01 - 10.0 당량, 보다 바람직하게는 0.1 - 5.0 당량으로 이용할 수 있다.
중간체인 이민 화합물은, 아민 화합물과, 카르보닐 화합물(3)을, 바람직하게는 예를 들면 톨루엔, 크실렌, 벤젠 등의 방향족 탄화수소류, 디에틸에테르 등의 에테르류, 클로로포름, 디클로로메탄 등의 할로겐화 탄화수소류, 보다 바람직하게는 예를 들면 벤젠, 톨루엔 등의 용매 중에서, 바람직하게는 예를 들면 -78℃ - 150℃, 보다 바람직하게는 예를 들면 실온 - 100℃에서, 바람직하게는 예를 들면 1 - 24시간, 보다 바람직하게는 예를 들면 1 - 10시간 동안 반응시킴으로써 수득할 수 있다.
수득되는 이민 화합물은 정제할 필요 없이 그대로 또는 일단 용매를 증류 제거하고 환원제로 적합한 용매로 치환함으로써, 환원 반응을 실시할 수 있다.
금속 수소화물을 환원제로서 사용할 경우는, 카르보닐 화합물(3)에 대하여 바람직하게는 예를 들면 1.0 - 10.0 당량으로 이용할 수 있다. 또 금속 촉매를 사용할 경우, 중량비로, 카르보닐 화합물(3)에 대하여 바람직하게는 예를 들면 1 - 100%, 보다 바람직하게는 1 - 10%의 범위에서 이용할 수 있다.
본 반응에 이용되는 용매는 출발 원료에 따라 다르며, 또 반응을 저해하지 않으면서 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 금속 수소화물을 환원제로서 사용할 경우는 바람직하게는, 디에틸에테르, 테트라하이드로퓨란, 메탄올, 에탄올 등을, 보다 바람직하게는 예를 들면, 테트라하이드로퓨란 등의 에테르계의 용매를 사용할 수 있다. 또, 금속 촉매를 이용한 수소 첨가의 경우에는 바람직하게는, 디에틸에테르, 테트라하이드로퓨란, 메탄올, 에탄올 등을, 보다 바람직하게는 예를 들면, 메탄올, 에탄올 등의 알코올계의 용매를 사용할 수 있다.
해당 환원 반응에서 금속 수소화물을 환원제로서 사용할 경우, 바람직하게는 예를 들면 -20 - 100℃, 보다 바람직하게는 예를 들면 0-60도에 있어서, 바람직하게는 예를 들면 1 - 24시간, 보다 바람직하게는 예를 들면 1 - 10시간 동안 반응시킴으로써, 아민 화합물(1a)을 수득할 수 있다.
해당 환원 반응에서 금속 촉매를 이용하여 수소 첨가를 하는 경우, 예를 들면 실온 - 100℃, 보다 바람직하게는 예를 들면 실온 - 50℃에서, 바람직하게는 예를 들면 1 - 24시간, 보다 바람직하게는 예를 들면 1 - 10시간 동안 반응시킴으로써, 아민 화합물(1a)을 수득할 수 있다.
iii)의 환원성 아미노화 반응의 진행은 공지된 크로마토그래피 기술로 모니터링할 수 있다. 바람직하지 않은 부산물은 관용의 크로마토그래피 기술 및/또는 결정화 등 당업자에게 공지된 기술로 제거할 수 있다.
[화합물(3)의 제조]
(화학식 9)
Figure 112008086956017-PCT00009
[식 중, [[Ar1, Ar2, X1은 상기와 동일한 의미이며, L1은 수산기, 할로겐 원자, 니트로기, 니트릴기, 옥심기, 아지드기, 아미드기 또는 카르보닐기이고, R4는 상기 치환기군 A3으로부터 선택되는 기이고, W는 수산기, 메탄설폰산 에스테르기, 파라톨엔설폰산 에스테르기 등의 설폰산 에스테르기 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등의 할로겐 원자임]
화합물(3)은 예를 들면, 상기에 도시한 바와 같이 제조할 수 있지만, 이로 한정되지 않으며, 화합물(3)은 X1 또는 L1의 정의에 따라 달라질 수 있다. 예를 들면, 화합물(3)(상기 X1이 상기 치환기군 A3로부터 1 - 2개의 치환기로 치환될 수 있는, C1의 알킬렌기이고, L1은 수산기, 옥심기임)은, i) 카르보닐 화합물(4)로부터 [공정 3-3]에 따라 제조할 수 있다. 또는, 화합물(3)(여기서는 L1은 수산기, 옥심기를 나타냄)은 전술한 [공정 3-3]에 따라 화합물(5a)로부터 제조할 수 있다. 또는, 화합물(3)(상기 L1은 할로겐 원자, 아지드기, 니트릴기를 나타냄)은, ii) 화합물(6a)로부터 [공정 3-4]에 따라 제조할 수 있다.
i)에서, [공정 3-3]은 환원 반응 또는 옥심화 반응을 나타내며, 환원 반응의 경우, [공정 3-3]은 출발 원료에 따라 다르지만, 본 반응과 유사한 조건이면 특별히 한정되지 않으며, 다수 문헌에 기재되어 있는 공지된 방법(예, Shin Jikken Kagaku Koza (New Courses in Experimental Chemistry), vol.14, Yuki Gosei (Organic Synthesis) [II], edited by The Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd., 2005년 8월, 1 - 49페이지에 기재)을 이용할 수 있다.
또, 옥심화 반응의 경우, [공정 3-3]은 출발 원료에 따라 다르지만, 본 반응과 유사한 조건이면 특별히 한정되지 않으며, 다수 문헌에 기재되어 있는 공지된 방법(예, Shin Jikken Kagaku Koza (New Courses in Experimental Chemistry), vol.14, Yuki Gosei (Organic Synthesis) [II], edited by The Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd., 2005년 8월, 417-419페이지에 기재)을 이용할 수 있다. 카르보닐 화합물(4) 또는 (5a)에 대하여 바람직하게는 예를 들면, 1.0 - 100 당량의 염기 존재 하에서 또는 산 존재 하에, 바람직하게는 예를 들면, 1.0 - 100 당량의 히드록실 아민 (또는 그것의 모노하이드로클로라이드) 용매 중에 교반한다. 사용 염기는 출발 원료에 따라 다르며, 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 예를 들면, 아세트산 나트륨, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 탄산 칼륨, 탄산 나트륨, 탄산수소나트륨 등에서의 무기 염기류, 트리에틸아민, 피리딘, 암모니아 물 등의 유기 염기류이다. 사용되는 산은 출발 원료에 따라 달라 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 예를 들면, 아세트산 등이다. 사용 용매는 출발 원료에 따라 다르며, 또 반응을 저해하지 않으면서 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 에틸렌글리콜 등의 알코올계 용매, 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐 탄화수소류, 아세톤, 메틸에틸케톤과 같은 케톤류, 물, 또는 이들의 혼합 용매를 포함한다. 반응 온도는 바람직하지않은 부산물의 형성을 촉진시키지 않으면서 반응을 완결시키는데도 충분한 온도이어야 하며, 바람직하게는 예를 들면, -20℃ - 100℃이다. 바람직한 반응 조건에서는, 이 반응은 1 - 24시간내에 완료되며, 반응의 진행은 공지된 크로마토그래피 기술로 모니터링할 수 있다. 바람직하지 않은 부산물은 관용의 크로마토그래피 기술 및/또는 결정화 등 당업자에게 공지된 기술로 제거할 수 있다.
ii)에서, [공정 3-4]은 할로겐화 반응, 아지드화 반응으로, 할로겐화 반응의 경우, [공정 3-4]은 출발 원료에 따라 다르지만, 본 반응과 유사한 조건이면 특별히 한정되지 않으며, 다수 문헌에 기재되어 있는 공지된 방법(예, Shin Jikken Kagaku Koza (New Courses in Experimental Chemistry), vol.19, Yuki Gosei (Organic Synthesis) [I], edited by The Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd., 1992년 6월, 438-446페이지에 기재)을 이용할 수 있다. 또, 아지드화 반응의 경우, [공정 3-4]은 출발 원료에 따라 다르지만, 본 반응과 유사한 조건이면 특별히 한정되지 않으며, 다수 문헌에 기재되어 있는 공지된 방법(예, Shin Jikken Kagaku Koza (New Courses in Experimental Chemistry), vol.14, Yuki Gosei (Organic Synthesis) [II], edited by The Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd., 2005년 8월, 480-487페이지에 기재)을 이용할 수 있다.
[화합물(6a)의 합성]
화합물(6a)은 예를 들면 [공정 3-2]에 따라 화합물(5a)의 환원 반응, 또는 후속적인 이탈기로의 변환을 거쳐 제조할 수 있다. 다시 말해, [공정 3-2]은 출발 원료에 따라 다르지만, 본 반응과 유사한 조건이면 특별히 한정되지 않으며, 다수 문헌에 기재되어 있는 공지된 방법(예, Shin Jikken Kagaku Koza (New Courses in Experimental Chemistry), vol.14, Yuki Gosei (Organic Synthesis) [II], edited by The Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd., 2005년 8월, 1 - 49페이지에 기재, Bailey, W., Org. Synth., vol.81, 204, p.121)을 이용할 수 있다.
[카르보닐 화합물(5a)의 제조]
카르보닐 화합물(5a)은 카르보닐 화합물(4)로부터 [공정 3-1]에 따라 제조할 수 있다. [공정 3-1]은 X1의 정의에 따라 다르지만, 카르보닐 화합물(4)로부터 당업자에게 공지된 방법을 이용해서 제조할 수 있다.
[카르보닐 화합물(4)의 제조(Ar1이 이미다졸릴기의 경우)]
(화학식 10)
Figure 112008086956017-PCT00010
[상기 식에서, Ar2는 상기와 동일한 의미이고, Ar1은 이미다졸릴기이고, L2는 알데하이드기 또는 아세틸기 등의 카르보닐기, 메틸에스테르기 등의 알콕시 카르보닐기 플루오르 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등의 할로겐 원자, 트리플루오로메탄 설폰산 에스테르 등의 설폰산 에스테르기, 트리알킬틴기, 보론산 또는 보론산 에스테르기 또는 니트로기이고, L3은 수소 원자, 플루오르 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자 등의 할로겐 원자, 트리플루오로메탄 설폰산 에스테르 등의 설폰산 에스테르기, 트리알킬틴기 또는 보론산 또는 보론산 에스테르기 등의 이탈기이고, L4는 플루오르 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자 등의 할로겐 원자, 트리플루오로메탄 설폰산 에스테르 등의 설폰산 에스테르기이고, R4는 상기 치환기군 A3으로부터 선택되는 기이고, R5 및 R6은 각각 상기 치환기군 A1으로부터 선택되는 기임]
카르보닐 화합물(4)은 예를 들면 화합물(10)을 출발 원료로 하여 [공정 4-4]에 따라 제조할 수 있다. 다시 말해, [공정 4-4]은 출발 원료에 따라 다르지만, 본 반응과 유사한 조건이면 특별히 한정되지 않으며, 당업자에게 공지된 방법을 이용할 수 있다. 예를 들면, 화합물(10)과, 화합물(10)에 대해 1.0-5.0 당량의 화합물(9)을, 화합물(10)에 대해 1.0-5.0 당량의 염기 존재 하 또는 비존재 하에, 용매중에서 교반한다(예, D.D. Davey et al., "J. Med. Chem.", 1991, vol.39, p.2671-2677을 참조). 사용 염기로서는 바람직하게는 예를 들면, 수소화 나트륨, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 탄산 칼륨, 탄산 나트륨, 탄산 세슘, 탄산 바륨 등이 있다. 사용 용매는 출발 원료에 따라 다르며, 또 반응을 저해하지 않으면서 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 예를 들면, 아세토니트릴, 테트라하이드로퓨란, 디메틸설폭사이드, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸 피롤리딘 등이다. 반응 온도는 바람직하지않은 부산물의 형성을 촉진시키지 않으면서 반응을 완결시키는데도 충분한 온도이어야 하며, 바람직하게는 예를 들면, 실온 - 150℃이다. 바람직한 반응 조건에서는, 이 반응은 1 - 24시간내에 완료되며, 반응의 진행은 공지된 크로마토그래피 기술로 모니터링할 수 있다. 바람직하지 않은 부산물은 관용의 크로마토그래피 기술 및/또는 결정화 등 당업자에게 공지된 기술로 제거할 수 있다.
또, 카르보닐 화합물(4)은 예를 들면 화합물(7)을 출발 원료로 하여 [공정 4-5]에 따라 제조할 수 있다. 다시 말해, [공정 4-5]은 출발 원료에 따라 다르지만, 본 반응과 유사한 조건이면 특별히 한정되지 않으며, 당업자에게 공지된 방법을 이용할 수 있다. 예를 들면, 화합물(7)(상기 L2은 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 또는 트리플루오로메탄 설폰산 에스테르기 등의 설폰산 에스테르기를 나타냄)이라고 비닐틴 화합물의 Stille 커플링 반응으로 비닐 화합물로 변환한 후, 오존 산화 반응에 의한 2단계 방법(예, S.S. Chandran et al., "Bioorg. Med. Chem. Lett.", 2001, vol.11, p.1493-1496을 참조)을 이용할 수도 있다. 또한, 전이 금속 촉매를 이용한 일산화탄소 삽입 반응(예, T. Okano et al., "Bull. Chem. Soc. Jpn.", 1994, vol.67, p.2329-2332을 참조)도 이용할 수도 있다.
[화합물(10)의 제조]
이 단계에서 사용되는 화합물(10)은 시판되거나 또는 당업자에게 공지된 기술로 수득할 수 있다. 시판되지 않을 경우, 바람직한 화합물(10)(상기 L3은 플루오르 원자, 염소 원자 또는 브롬 원자를 나타냄)은 대응하는 알코올체를 당업자에게 공지된 산화 반응에 의해 수득할 수 있으며(예, Shin Jikken Kagaku Koza (New Courses in Experimental Chemistry), vol.21, Yuki Gosei (Organic Synthesis) [III], edited by The Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd., 1991년 2월, 2-23페이지, 196-240페이지에 기재), 에스테르체의 공지된 환원 반응(예, Shin Jikken Kagaku Koza (New Courses in Experimental Chemistry), vol.21, Yuki Gosei (Organic Synthesis) [III], edited by The Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd., 1991년 2월, 83-85페이지, 289-298페이지에 기재)에 따라 카르보닐 화합물을 수득할 수도 있다.
[화합물(7)의 제조(Ar1이 이미다졸릴기인 경우)]
화합물(7)은 당업자에게 공지된 기술로 수득할 수 있다. 바람직하게는 예를 들면, i) 화합물(8)을 출발 원료로서 [공정 4-4]에 따라 제조하거나, 또는 ii)아민 화합물(6)을 출발 원료로서 [공정 4-2]에 따라 제조할 수도 있다.
i)의 방법에서, 전술한 [공정 4-4]에 따라 화합물(7)을 수득할 수 있다.
ii)의 방법에서, 예를 들면 [공정 4-2]은 제1단계에서 무수 아세트산과 포름산의 혼합 용매로 처리하고, 제2단계에서 염기성 조건 하에서 화합물(11)과 축합시키고, 제2단계에서 아세트산 암모늄과 아세트산의 가열 처리로 효율적으로 화합물(7)로 변환시킬 수 있다.
제1단계에서, 화합물(6)에 대하여 바람직하게는 예를 들면 2.0 - 10.0 당량의 무수아세트산 및 10.0-20.0 당량의 포름산의 혼합 용매 중에서, 바람직하게는 예를 들면 빙냉 - 50℃의 온도로 처리하는 것이 바람직하다. 제2단계에서 사용 염기는 화합물(6)에 대하여 바람직하게는 예를 들면 1.0 - 5.0 당량을 이용하고, 바람직하게는 예를 들면 수소화 나트륨, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 리튬, n-부틸 리튬, 리튬디이소프로필아미도, 비스(트리메틸실릴)아미드 리튬, 비스(트리메틸실릴)아미드 나트륨 등이다. 본 반응에 이용되는 용매는 출발 원료에 따라 다르며, 또 반응을 저해하지 않으면서 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 예를 들면, 디에틸에테르, 테트라하이드로퓨란, 디메틸설폭사이드, N,N-디메틸포름아미드 등이다. 효율적으로 반응을 진행시키기 위해, 바람직하게는 예를 들면, 요오드화 칼륨, 요오드화 나트륨 등을 첨가할 경우도 있다. 이들의 첨가제는 화합물(6)에 대하여 바람직하게는 예를 들면 0.1 - 10.0 당량으로 이용한다. 반응 온도는 바람직하지않은 부산물의 형성을 촉진시키지 않으면서 반응을 완결시키는데도 충분한 온도이어야 하며, 바람직하게는 예를 들면, 실온 - 100℃이다.
제3단계는, 화합물(6)에 대하여 바람직하게는 예를 들면, 5.0 - 10.0 당량의 아세트산 암모늄 및 10.0 - 20.0 당량의 아세트산의 혼합물 중에서 바람직하게는 예를 들면 50 - 100℃의 온도로 처리하는 것이 바람직하다. 바람직한 반응 조건에서는, 이 반응은 바람직하게는 예를 들면 1 - 24시간내에 완료되며, 반응의 진행은 공지된 크로마토그래피 기술로 모니터링할 수 있다. 바람직하지 않은 부산물은 관용의 크로마토그래피 기술 및/또는 결정화 등 당업자에게 공지된 기술로 제거할 수 있다.
이 공정의 제2단계에서 사용하는 화합물(11)은 시판되거나 또는 당업자에게 공지된 기술로 수득할 수 있다. 시판되지 않을 경우, 바람직한 화합물(11)은 대응하는 카르보닐 화합물을 당업자에게 공지된 할로겐화 반응으로 수득할 수도 있다 (예, Shin Jikken Kagaku Koza (New Courses in Experimental Chemistry), vol.19, Yuki Gosei (Organic Synthesis) [I], edited by The Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd., June 1992, p.363-482에 기재).
[아민 화합물(6)의 제조]
아민 화합물(6)은 시판되거나 또는 당업자에게 공지된 기술로 수득할 수 있다.
바람직하게는 예를 들면 니트로 화합물(5)(여기서는 L2는 알콕시 카르보닐기를 나타냄)을 출발 원료하여 [공정 4-1]에 따라 제조할 수 있다. 다시 말해, [공정 4-1]의 환원 반응은 전술한 [공정 2-1]의 ii) 방법과 동일한 방법에 의해 수행한다.
또, 바람직한 아민 화합물(6)은 시판되거나 또는 당업자에게 공지된 기술로 수득할 수 있는 화합물(8)을 출발 원료로 하여 [공정 4-3]의 커플링 반응을 따라 제조할 수도 있다. 다시 말해, [공정 4-3]의 커플링 반응은 출발 원료에 따라 다르지만, 본 반응과 유사한 조건이면 특별히 한정되지 않으며, 당업자에게 공지된 방법을 이용할 수 있다. 바람직하게는 예를 들면, 전이 금속 촉매를 이용한 벤조페논이민의 커플링 반응 후, 공지된 벤조페놀 제거 반응하는 2단계의 방법을 이용할 수 있다 (예, S.L. Buchwald et al., "Tetrahedron Lett.", 1997, vol.38, p.6367-6370; or J.F. Hartwig et al., "J. Am. Chem. Soc.", 1998, vol.120, p.827-828 참조).
벤조페논이민의 커플링 반응은 바람직하게는 예를 들면 0.01 - 0.2 당량의 촉매 하에서, 화합물(8)을, 화합물(8)에 대해 1.0 - 10.0 당량의 벤조페논이민 용매 중에 교반한다. 사용 촉매는 바람직하게는 예를 들면, 아세트산 팔라듐(II), 디클로로 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 또는 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 등의 공지된 팔라듐 착물 또는 (1,5-사이클로옥타디엔) 니켈(0) 등의 공지된 니켈 촉매 등을 이용할 수 있다. 또, 효율적으로 반응을 진행시키기 위해, 바람직하게는 예를 들면, 트리페닐포스핀, 트리-o-톨릴포스핀, 트리-tert-부틸 포스핀, 2- (디-tert-부틸 포스피노)비페닐, 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸, 1,2-비스(디페닐포스피노)에탄 또는 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 등의 포스포러스 리간드를 적절하게 첨가할 수도 있다. 또, 염기의 존재 하에서 바람직한 결과를 달성할 수도 있으며, 사용 염기는 본 반응과 유사한 커플링 반응에서 사용되는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 예를 들면, 수산화 나트륨, 수산화 바륨, 불화 칼륨, 불화 세슘, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산 세슘, 인산 칼륨, 나트륨 tert-부톡사이드 등이 있다. 사용 용매는 출발 원료, 사용하는 전이 금속 촉매에 따라 달라지며, 또 반응을 저해하지 않으면서 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 예를 들면, 아세토니트릴, 테트라하이드로퓨란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시 에탄, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 1-메틸-2-피롤리돈, N,N-디메틸포름아미드 등을 들 수 있다. 반응 온도는 커플링 반응을 완결시키는데도 충분한 온도이어야 하며, 바람직하게는 예를 들면, 실온 - 100℃이다. 본 반응은 불활성 가스 분위기 하에서 실시하는 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 예를 들면 질소 또는 아르곤 분위기 하에서 실시한다. 제2단계 이후의 처리는 당업자에게 공지된 방법을 이용할 수 있다 (예, T.W. Green, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, Inc., 1981 참조). 바람직하지 않은 부산물은 관용의 크로마토그래피 기술 및/또는 결정화 등 당업자에게 공지된 기술로 제거할 수 있다.
또, 바람직한 아민 화합물(6)은 당업자에게 공지된 방법에 의해 L2의 수식을 행할 수 있으며, 바람직하게는 예를 들면 L2에서 수소 원자의 할로겐 치환기로의 변환도 가능하다(예, Shin Jikken Kagaku Koza (New Courses in Experimental Chemistry), vol.14, Yuki Kagobutsu No Gosei To Hannou (Synthesis and Reaction of Organic Compounds) [I], edited by The Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd., November 1977, p.354-360).
[니트로 화합물(5)의 제조]
니트로 화합물(5)은 시판되거나 또는 당업자에게 공지된 기술로 수득할 수 있다. 시판되지 않을 경우, 바람직한 화합물(5)(상기 L2는 플루오르 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드를 나타냄)은, 대응하는 전구체를 당업자에게 공지된 니트로화 반응으로 효율적으로 수득할 수 있다(예, Shin Jikken Kagaku Koza (New Courses in Experimental Chemistry), vol.14, Yuki Kagobutsu No Gosei To Hannou (Synthesis and Reaction of Organic Compounds) [III], edited by The Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd., February 1978, p.1261-1300).
[카르보닐 화합물(4)의 제조(Ar1이 트리아졸릴기인 경우)]
(화학식 11)
Figure 112008086956017-PCT00011
[상기 식에서, Ar2는 상기와 동일한 의미이고, Ar1은 트리아졸릴기이고, L2는 알데하이드기 또는 아세틸기 등의 카르보닐기, 메틸에스테르기 등의 알콕시 카르보닐기 플루오르 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자 등의 할로겐 원자, 트리플루오로메탄 설폰산 에스테르 등의 설폰산 에스테르기, 트리알킬틴기, 보론산 또는 보론산 에스테르기 또는 니트로기이고, L3은 수소 원자, 플루오르 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자 등의 할로겐 원자, 트리플루오로메탄 설폰산 에스테르 등의 설폰산 에스테르기, 트리알킬틴기 또는 보론산 또는 보론산 에스테르기 등의 이탈기이고, R4는 상기 치환기군 A3으로부터 선택되는 기이고, R7 및 R8은 각각 상기 치환기군 A1으로부터 선택되는 기이고, R9는 C1-6의 알킬기임]
카르보닐 화합물(4)은 전술한 [공정 4-4] 및 [공정 4-5]에 따라 제조할 수 있다.
[화합물(7)의 제조(Ar1이 트리아졸릴기인 경우)]
화합물(7)은 당업자에게 공지된 기술로 수득할 수 있다. 바람직하게는 예를 들면, i) 화합물(8)을 출발 원료로서 [공정 4-4]에 따라 제조하거나, 또는 ii)아민 화합물(6)을 출발 원료로서 [공정 5-1]에 따라 제조할 수도 있다.
i)의 방법에서, 전술한 [공정 4-4]에 따라 화합물(7)을 수득할 수 있다.
ii)의 방법에서, 예를 들면 [공정 5-1]의 화합물(7)은 당업자에게 공지된 기술로 수득할 수 있다. 바람직하게는, 예를 들면 아민 화합물(6)을 출발 원료로서 [공정 5-1]에 따라 제조할 수도 있다. 즉, [공정 5-1]은, i) Ar1이 [1,2,4]트리아졸인 경우, 제1단계에서 아질산 나트륨을 이용하여 디아조늄 염을 제조하고 이를 염화 제2주석으로 처리한 후, 제2단계에서 티오이미데이트와 히드라진을 축합시키고, 제3단계에서 염기 존재 하에 오르쏘 에스테르로 폐환함으로써, 효율적으로 화합물(7)로 변환시킬 수 있다. 제1단계는 바람직하게는 예를 들면 염산 용매 중에서 바람직하게는 예를 들면 -20℃ - 0℃ 하에서, 화합물(6)에 대하여 바람직하게는 예를 들면 1.0 - 1.1 당량의 아질산 나트륨과 반응시켜 디아조늄 염을 제조한 후, 동일 온도에서 화합물(6)에 대하여 바람직하게는 예를 들면 3.5 - 4.0 당량의 염화 주석으로 처리하는 것이 바람직하다. 제2단계에서 사용하는 티오이미데이트는 에테르계 용매 중에서 대응되는 티오아미드 화합물을, 화합물(6)에 대하여 바람직하게는 예를 들면, 1.0 - 10.0 당량의 요오드화 메틸을 실온에서 반응시킴으로써 용이하게 수득한다. 티오이미데이트는 화합물(6)에 대하여 바람직하게는 예를 들면, 1.0 - 1.1 당량으로 이용하는 것이 바람직하고, 반응 용매는 예를 들면 메탄올, 에탄올 등의 알코올계 용매가 바람직하고, 반응 온도는 빙냉 내지 실온이 바람직하다. 제3단계에서, 화합물(6)에 대하여 바람직하게는 예를 들면 5 - 15등량의 오르토 에스테르를, 화합물(6)에 대하여 바람직하게는 예를 들면 1.0 - 3.0등량의 염기 존재 하에서 반응시키는 것이 바람직하다. 이용가능한 염기로서는 바람직하게는 예를 들면 탄산 칼륨, 트리에틸아민, 피리딘 등을 이용할 수 있지만, 피리딘이 보다 바람직하다. 본 반응에 이용되는 용매는 출발 원료에 따라 다르며, 또 반응을 저해하지 않으면서 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 톨루엔, 테트라하이드로퓨란, 디옥산 등이 바람직하다. 반응 온도는 바람직하지않은 부산물의 형성을 촉진시키지 않으면서 반응을 완결시키는데도 충분한 온도이어야 하며, 바람직하게는 예를 들면 실온 - 용매의 환류 온도이다. 바람직한 반응 조건에서는, 이 반응은 바람직하게는 예를 들면 1 - 24시간내에 완료되며, 반응의 진행은 공지된 크로마토그래피 기술로 모니터링할 수 있다. 바람직하지 않은 부산물은 관용의 크로마토그래피 기술 및/또는 결정화 등 당업자에게 공지된 기술로 제거할 수 있다.
ii) Ar1이 [1,2,3]트리아졸인 경우, 공지된 방법으로(예, K. Sakai et al., "Bull. Chem. Soc. Jpn.", 1986, vol.59, p.179-183 참조), p-톨루엔설포닐 히드라진과 α,α-디클로로케톤으로부터 수득되는 토실히드라존을, 알코올계 용매 중에서화합물(6)로 처리함으로써 수득할 수 있다.
[이소시아네이트 (2)의 제조]
이소시아네이트 (2)은 시판되거나, 당업자에게 공지된 방법(예, Shin Jikken Kagaku Koza (New Courses in Experimental Chemistry), vol.14, Yuki Gosei (Organic Synthesis) [II], edited by The Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd., August 2005, p.537-542)에 의해 제조할 수 있다. 예를 들면 i) 대응하는 카르복시산 화합물이나 산 염화물류로부터 공지된 방법에 의해 변환하는 방법, ii) 대응하는 아민 화합물로 공지된 방법에 의해 변환하는 방법 등을 들 수 있다.
i)의 방법에서, 많은 공지된 문헌에 기재되어 있는 방법으로 변환할 수 있으며, 예를 들면 대응하는 카르복시산 화합물이나 산 염화물, 또는 그 산과 C1-6 알킬할로게노포르메이트로부터 얻어지는 혼합 산 무수물을, 염기 존재 하 또는 비존재 하에, 아지드화제와 반응시키고, 그 후 얻어진 산 아지드 화합물을 용매 중에서 가열함으로써 이소시아네이트 화합물을 수득하는 Curtius 전위(예, K. Ninomiya et al., Tetrahedron, vol.30, 1974, p.2151)가 바람직하다. 사용되는 아지드화제는 출발 원료에 따라 다르며, 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 예를 들면, 디메틸포스포릴아지드, 디에틸포스포릴아지드, 디부틸포스포릴아지드 등의 디- C1-C4 알킬포스포릴아지드, 디페닐포스포릴아지드, 디톨릴포스포릴아지드 등의 디-C6-C10 아릴포스포릴아지드, 하이드로겐 아지드, 소듐 아지드 및 포타슘 아지드 등의 알칼리 금속 아지드, 트리메틸실릴 아지드, 트리에틸시릴아지드, 트리-tert-부틸시릴아지드 등의 트리-C1-C4 알킬시릴아지드이며, 더욱 바람직하게는, 디-C6-C10 아릴포스포릴아지드 또는 알칼리 금속 아지드이며, 특히 바람직하게는, 디페닐포스포릴아지드 또는 소듐 아지드이다.
디-C1-C4 알킬포스포릴아지드 또는 디-C6-C10 아릴포스포릴아지드는 염기의 존재 하에서, 카르복시산 화합물과 반응시킬 수 있으며, 하이드로겐 아지드는 염기의 존재 하에서 산 염화물류 (예, 산 클로라이드, 산 브로마이드 또는 산 아이오다이드, 바람직하게는, 산 클로라이드) 또는 카르복시산 화합물과 할로게노포르메이트 C1-C6 알킬에스테르(예, 클로로포름산 메틸, 클로로포름산 에틸, 브로모포름산 에틸, 클로로포름산 프로필, 클로로포름산 부틸, 클로로포름산 이소부틸, 브로모포름산 이소부틸 또는 클로로포름산 헥실, 바람직하게는, 클로로포름산 에틸 또는 클로로포름산 이소부틸)로부터 수득되는 혼합 산 무수물과 반응시킬 수 있으며, 알칼리 금속 아지드 또는 트리-C1-C4 알킬시릴아지드는 산 염화물류 또는 카르복시산 화합물과 할로게노포르메이트 C1-C6 알킬에스테르로부터 얻어지는 혼합 산 무수물과 반응시킬 수 있다.
사용되는 염기는 바람직하게는 예를 들면, 수산화 리튬, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨 등의 알칼리 금속 수산화물; 탄산 리튬, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨 등의 알칼리 금속 탄산염; 중탄산 나트륨, 중탄산 칼륨 등의 알칼리 금속 중탄산염; 리튬 메톡사이드, 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 칼륨 tert-부톡사이드 등의 알칼리 금속 알콕사이드; 또는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸 모르폴린, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 1,5-디아자 비사이클로[4.3.0]-5-노넨, 1,8-디아자 비사이클로[5.4.0]-7-운데센 등의 유기 아민류이며, 포스포릴 아지드류를 반응시킬 경우, 바람직하게는 예를 들면 유기 아민류이며, 하이드로겐 아지드를 반응시킬 경우에는 바람직하게는 예를 들면 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 금속 탄산염이며, 더욱 바람직하게는 수산화 나트륨 또는 수산화 칼륨이다. 사용 용매는 출발 원료, 사용 염기에 따라 달라지며, 또 반응을 저해하지 않고 출발 원료를 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 예를 들면, 헥산, 사이클로헥산, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 탄화수소류, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소류, 에틸 에테르, 테트라하이드로퓨란, 디옥산 등의 에테르류, 아세톤, 2-부타논 등의 케톤류; 아세토니트릴 등의 니트릴류; N,N-디메틸포름아미드, N,N- 디메틸 아세트아미드, N-메틸-2-피롤리디논 등의 아미드류; 디메틸설폭사이드 등의 설폭사이드류; 또는 이들의 혼합 용매이며, 포스포릴 아지드류를 반응시킬 경우에는 바람직하게는 예를 들면 탄화수소류, 할로겐화 탄화수소류 또는 에테르류이며, 하이드로겐 아지드 또는 알칼리 금속 아지드를 반응시킬 경우에는 바람직하게는 예를 들면 할로겐화 탄화수소류, 에테르류 또는 아미드류이며, 트리알킬시릴아지드류를 반응시킬 경우에는 바람직하게는, 탄화수소류, 할로겐화 탄화수소류 또는 에테르류이며, 더욱 바람직하게는, 탄화수소류 또는 에테르류이다. 반응 온도는 바람직하지않은 부산물의 형성을 촉진시키지 않으면서, 반응을 완결시키는데도 충분한 온도이어야 하며, 바람직하게는 예를 들면 -10℃ - 100℃이다. 또, 바람직한 반응 조건에서는 이 반응은 바람직하게는 예를 들면 30분간-24시간내에 완료된다.
얻어진 산 아지드 화합물을 가열하는 반응은 바람직하게는, 불활성 용매 중에서 행하며, 사용되는 불활성 용매는 상기의 용매와 동일하며, 보다 바람직하게는 예를 들면 방향족 탄화수소류, 아미드류, 에테르류이며, 더욱 바람직하게는 예를 들면 방향족 탄화수소류, 에테르류이다. 반응 온도는 용매의 종류 등에 따라 다르지만, 바람직하게는 예를 들면 실온 - 150℃이다. 반응 시간은 반응 온도 등에 따라 다르지만, 바람직하게는 예를 들면 30분간-24시간내에 완료되며, 반응의 진행은 공지된 크로마토그래피 기술로 모니터링할 수 있다. 바람직하지 않은 부산물은 관용의 크로마토그래피 기술, 추출 조작 및/또는 결정화 등 당업자에게 공지된 기술로 제거할 수 있다.
ii)의 방법은 많은 공지된 문헌에 기재되어 있는 방법으로 변환할 수 있으며며, 예를 들면 대응하는 아민 화합물과 트리 포스겐이나 클로로포름산 트리클로로메틸, 디-tert-부틸디카르보네이트 등을 염기 존재 하에서 또는 비존재 하에서 축합시켜 이소시아네이트 화합물로 변환하는 방법(예, HANESSIAN, S. et al., Tetrahedron Letters, vol.41, 2000, p.4999-5003; K. Kurita et al., Org. Synth., VI, 1988, p.715; 및 Knoelker, H.-J. et al., Synlett, vol.8, 1997, p.925-928) 등이 바람직하다.
본 반응에서는 바람직하게는 불활성 용매를 사용하며, 출발 원료, 사용 염기에 따라 달라지며, 또 반응을 저해하지 않으면서 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 예를 들면 페트롤륨 에테르와 같은 탄화수소류; 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸 아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈, N-메틸 피롤리디논, 헥사메틸 인산 트리아미드 등의 아미드류; 디에틸에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라하이드로퓨란, 디옥산, 디메톡시 에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르 등의 에테르류; 디메틸설폭사이드, 설포란 등의 설폭사이드류; 아세토니트릴, 이소부틸니트릴 등의 니트릴류; 포름산 에틸, 아세트산 에틸, 아세트산 프로필, 아세트산 부틸, 탄산 디에틸 등의 에스테르류; 아세톤, 메틸에틸케톤, 4-메틸-2-펜타논, 메틸이소부틸케톤, 이소프론, 사이클로헥사논 등의 케톤류; 니트로에탄, 니트로벤젠 등의 니트로 화합물류; 디클로로메탄, 1,2-디클로로 에탄, 디클로로 벤젠, 클로로포름, 사염화탄소 등의 할로겐화 탄화수소류; 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류; 또는 이들의 혼합 용매이다. 사용되는 염기는 바람직하게는 예를 들면, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산 리튬 등의 알칼리 금속 탄산염류, 탄산수소나트륨, 탄산수소 칼륨, 탄산수소 리튬 등의 알칼리 금속 탄산수소염류, 또는 N-메틸 모르폴린, 트리에틸아민, 트리 프로필아민, 트리부틸 아민, 디이소프로필에틸아민, 디사이클로헥실아민, N-메틸 피페리딘, 피리딘, 4-피롤리디노 피리딘, 피콜린, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, 2,6-디(t-부틸)-4-메틸 피리딘, 퀴놀린, N,N-디메틸 아닐린, N,N-디에틸 아닐린, 1,5-디아자 비사이클로[4.3.0]노나-5-엔(DBN), 1,4-디아자 비사이클로[2.2.2]옥탄(DABCO), 1,8-디아자 비사이클로[5.4.0]운데카-7-엔(DBU) 등의 유기 염기류이며, 보다 바람직하게는 예를 들면 유기 염기류이다. 반응 온도는 출발 원료, 사용되는 불활성 용매 등에 따라 다르지만, 바람직하지않은 부산물의 형성을 촉진시키지 않으면서, 반응을 완결시키는데도 충분한 온도이어야 하며, 바람직하게는 예를 들면 -20℃ - 150℃이다. 반응 시간은 출발 원료, 사용되는 불활성 용매, 반응 온도 등에 따라 다르지만, 바람직하게는 예를 들면 0.5시간-24시간내에 완료되며, 반응의 진행은 공지된 크로마토그래피 기술로 모니터링할 수 있다. 바람직하지 않은 부산물은 관용의 크로마토그래피 기술, 추출 조작 및/또는 결정화 등 당업자에게 공지된 기술로 제거할 수 있다.
[일반적인 제조 방법 2]
본 발명에 따른 일반식 (I)의 화합물의 대표적인 [일반적인 제조 방법 - 2]에 대해서 이하에서 설명한다.
(화학식 12)
Figure 112008086956017-PCT00012
[상기 식에서, Ar1, Ar2, R1, R2 및 X1은 상기와 동일한 의미임]
상기 [일반적인 제조 방법 2]는 이소시아네이트 화합물(1b)과 아민 화합물(12)을 전술한 [공정 1-1]에서 부가 반응에 의해 일반식 (I-2)의 화합물을 제조하는 방법의 일예이다.
[일반식 (I-2)의 화합물의 제조]
일반식 (I-2)의 화합물은, 이소시아네이트 화합물(1b)을 전술한 [공정 1-1]에 따라 아민 화합물(12)과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
[아민 화합물(12)의 제조]
아민 화합물(12)은 시판되거나 또는 당업자에게 공지된 기술로 수득할 수 있다. 시판되지 않을 경우에는, 아민 화합물(12)은 예를 들면 대응하는 알코올 화합물, 할로겐화 알킬 화합물, 니트로 화합물, 니트릴 화합물, 옥심 화합물, 아지드 화합물, 아미드 화합물 등으로 전술한 [공정 2-1]에 따라 당업자에게 공지된 방법을 이용해서 수득할 수 있다.
[이소시아네이트 화합물(1b)의 제조]
(화학식 13)
Figure 112008086956017-PCT00013
[상기 식에서, Ar1, Ar2, R1 및 X1은 상기와 동일한 의미이고, R3은 수소 원자임]
이소시아네이트 화합물(1b)은 예를 들면 전술한 [이소시아네이트 화합물(2)의 제조]에 기재된 방법으로 많은 당업자에게 공지된 방법을 이용해서 수득할 수 있다. 상기 반응은 일예이지만, 바람직하게는 예를 들면 이소시아네이트 화합물(1b)은 카르복시산 화합물(13)로부터 [공정 6-1]에 따라서 제조할 수 있다. 다시 말해, [공정 6-1]은 출발 원료에 따라 다르지만, 본 반응과 유사한 조건이면 특별히 한정되지 않으며, 다수 문헌에 기재되어 있는 공지된 방법(예, K. Ninomiya et al., Tetrahedron, vol.30, 1974, p.2151)을 이용할 수 있다. 바람직하게는 예를 들면, 카르복시산 화합물(13)에 대해 1.0 - 100.0 당량의 염기 존재 하에서 또는 비존재 하에서 1.0 - 100.0 당량의 아지드화제와 반응시키고, 그 후 얻어진 산 아지드 화합물을 용매 중에서 가열함으로써 이소시아네이트 화합물(1b)을 수득할 수 있다. 본 반응의 사용 염기, 용매, 반응 온도, 반응 시간, 정제 방법은 전술한 [이소시아네이트 (2)의 제조]의 i)과 동일한 방법이다.
또, 이소시아네이트 화합물(1b)은 아민 화합물(1a)로부터 [공정 6-2]에 따라서 제조할 수 있다. 다시 말해, [공정 6-2]은 출발 원료에 따라 다르지만, 본 반응과 유사한 조건이면 특별히 한정되지 않으며, 다수 문헌에 기재되어 있는 공지된 방법을 이용할 수 있다. 예를 들면, 전술한 [이소시아네이트 (2)의 제조]의 ii)와 동일한 방법일 수 있으며, 바람직하게는 예를 들면 아민 화합물(1a)과 트리 포스겐을 축합 반응시킴으로써 제조할 수 있다(예, HANESSIAN, S. et al., Tetrahedron Letters, vol.41, 2000, p.4999-5003). 바람직하게는, 예를 들면, 아민 화합물(1a)에 대하여 1.0 - 100.0 당량의 염기 존재 하 또는 비존재 하에서 1.0 - 100.0 당량의 트리 포스겐을 용매 중에서 교반하여 이소시아네이트 화합물(1b)을 수득할 수 있다. 본 반응의 사용 염기, 용매, 반응 온도, 반응 시간, 정제 방법은 전술한 [이소시아네이트 (2)의 제조]의 ii)와 동일한 방법일 수 있다.
[카르복시산 화합물(13)의 제조]
(화학식 14)
Figure 112008086956017-PCT00014
[상기 식에서, Ar1, Ar2 및 X는 상기와 동일한 의미이고, L2는 메틸에스테르 등의 알콕시 카르보닐기이고, R4 및 R10은 상기 치환기군 A3으로부터 선택되는 기이고, V1은 메틸기, 에틸기, 벤질기, 알릴기, 트리페닐 메틸기, tert-부틸기 또는 tert-부틸 디메틸실릴기 등의 카르복실기의 보호기이고, Z는 디에틸 포스포닐기, 디페닐포스포닐기 또는 비스(2,2,2-트리플루오로 에틸)포스포닐기 등의 인산 에스테르기, 또는 트리페닐포스포늄브로마이드 등의 포스포늄 염, 또는 트리메틸실릴기 등의 실릴기임]
카르복시산 화합물(13)은 [공정 7-3]에 따라 에스테르 화합물(14)을 가수분해함으로써 제조된다. 다시 말해, [공정 7-3]은 출발 원료에 따라 다르지만, 본 반응과 유사한 조건이면 특별히 한정되지 않으며, 다수 문헌에 기재되어 있는 공지된 방법(예, Shin Jikken Kagaku Koza (New Courses in Experimental Chemistry), vol.22, Yuki Gosei (Organic Synthesis) [IV], edited by The Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd., November 1992, p.6-11)을 이용할 수 있다. 바람직하게는 예를 들면, 에스테르 화합물(14)에 대해 1.0 - 100.0 당량의 염기 또는 산존재 하에서 용매 중에서 교반한다. 사용 염기는 출발 원료에 따라 다르며, 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 예를 들면, 수소화 나트륨, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 탄산 칼륨, 탄산 나트륨, 탄산 세슘, 탄산 바륨 등이다. 사용하는 산은 출발 원료에 따라 다르며, 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 예를 들면, 염산, 황산 등의 무기산, 트리플루오로 아세트산, 파라톨엔설폰산 등의 유기산 또는 3염화 붕소 등의 루이스 산 등이다. 사용 용매는 출발 원료에 따라 다르며, 또 반응을 저해하지 않으면서 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 에틸렌글리콜 등의 알코올계 용매, 테트라하이드로퓨란 등의 에테르계 용매 등이다. 또, 산 가수분해의 경우, 아세트산, 포름산 등의 유기산을 용매로서 이용할 수도 있다. 반응 온도는 바람직하지않은 부산물의 형성을 촉진시키지 않으면서 반응을 완결시키는데도 충분한 온도이어야 하며, 바람직하게는 예를 들면, 실온 - 100℃이다. 바람직한 반응 조건에서는, 이 반응은 1 - 24시간내에 완료되며, 반응의 진행은 공지된 크로마토그래피 기술로 모니터링할 수 있다. 바람직하지 않은 부산물은 관용의 크로마토그래피 기술 및/또는 결정화 등 당업자에게 공지된 기술로 제거할 수 있다.
또, 카르복시산 화합물(13)은 X1이 단일 결합일 경우, 카르보닐 화합물(4)(여기서는 R4는 수소 원자임)로부터 [공정 7-1]에 따라 산화 반응을 행함으로써 제조할 수 있다. 다시 말해, [공정 7-1]은 출발 원료에 따라 다르지만, 본 반응과 유사한 조건이면 특별히 한정되지 않으며, 다수 문헌에 기재되어 있는 공지된 방법(예, Shin Jikken Kagaku Koza (New Courses in Experimental Chemistry), vol.22, Yuki Gosei (Organic Synthesis) [IV], edited by The Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd., November 1992, p.1-5)을 이용할 수 있다. 또, 화합물(7)(여기서는 L2는 메틸에스테르기 등의 에스테르기를 나타냄)로부터 전술한 [공정 7-3]에 따라 에스테르의 가수분해를 행함으로써 제조할 수 있다.
[에스테르 화합물(14)의 제조]
에스테르 화합물(14)은, [공정 7-2]에 따라 카르보닐 화합물(5a)과 화합물(15)로부터 제조할 수 있다. 다시 말해, [공정 7-2]의 커플링 반응은 출발 원료에 따라 다르지만, 본 반응과 유사한 조건이면 특별히 한정되지 않으며, 당업자에게 공지된 방법을 이용할 수 있으며, Wittig 반응, Horner-Emmons 반응, Peterson 반응 (예, Shin Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry), vol.19, Yuki Gosei (Organic Synthesis) [I], edited by The Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd., June 1992, p.57-85) 등이 바람직하다.
Wittig 반응의 경우, 바람직하게는 예를 들면, 화합물(15)(상기 Z는 포스포늄 염임)을, 화합물(15)에 대해 1.0-5.0 당량의 염기 존재 하에서 화합물(15)에 대해 0.5-2.0 당량의 카르보닐 화합물(5a)과 용매 중에서 혼합한다. 본 반응에서, 화합물(15)과 염기를 우선 처리하여 일리드(ylide)를 형성시킨 후, 카르보닐 화합물(5a)을 첨가하는 방법, 또는 화합물(15)과 카르보닐 화합물(5a)의 공존 하에 염기를 첨가하는 방법이 있다. 본 반응은 조작성·교반 효율 관점에서 용매의 존재 하에서 실시하는 것이 바람직하고, 사용 용매는 출발 원료, 사용 염기에 따라 달라지며, 또 반응을 저해하지 않고 출발 원료를 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 예를 들면, 니트로 메탄, 아세토니트릴, 1-메틸-2-피롤리돈, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드 등의 극성 용매, 테트라하이드로퓨란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시 에탄 등의 에테르계 용매, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 무극성 용매, 에탄올, 메탄올 등의 알코올계 용매, 클로로포름, 염화 메틸렌 등의 할로겐계 용매 또는 물 등, 또는 이들의 혼합 용매이다. 사용 염기는 출발 원료, 용매에 따라 다르지만, 바람직하게는 예를 들면, 수산화 나트륨, 수산화 리튬 등의 알칼리 금속 수산화물, 탄산 나트륨 등의 알칼리 금속 탄산염, 나트륨 메톡사이드, 칼륨 tert-부톡사이드 등의 알코올의 알칼리 금속염, 트리에틸아민, 피리딘, 디아자비사이클로노넨 등의 유기 염기, 부틸 리튬, 리튬디이소부틸아미드 등의 유기 금속, 수소화 나트륨 등의 수소화 알칼리 금속 등을 들 수 있다. 반응 온도는 바람직하지않은 부산물의 형성을 촉진시키지 않으면서, 반응을 완결시키는데도 충분한 온도이어야 하며, 바람직하게는 예를 들면, -78 - 150℃이다. 바람직한 반응 조건에서는, 이 반응은 바람직하게는 예를 들면, 1시간 - 24시간내에 완료되며, 반응의 진행은 공지된 크로마토그래피 기술로 모니터링할 수 있다. 바람직하지 않은 부산물은 관용의 크로마토그래피 기술, 추출 조작 및/또는 결정화 등 당업자에게 공지된 기술로 제거할 수 있다.
Horner-Emmons 반응에서, 바람직하게는 예를 들면, 화합물(15)(상기 W는 포스파이트기임)을, 화합물(15)에 대해 1.0-5.0 당량의 염기 존재 하에서 화합물(15)에 대해 0.5-2.0 당량의 카르보닐 화합물(5a) 용매 중에 교반한다. 본 반응에서는, 화합물(15)과 염기를 우선 처리하여 카르바니온을 형성시킨 후, 카르보닐 화합물(5a)을 첨가하는 방법, 또는 화합물(15)과 카르보닐 화합물(5a)의 공존 하에 염기를 첨가하는 방법이 있다. 본 반응은, 조작성·교반 효율의 관점에서 용매의 존재 하에서 실시하는 것이 바람직하고, 이용하는 용매는 출발 원료, 사용 염기에 따라 달라지며, 또 반응을 저해하지 않고 출발 원료를 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 예를 들면, 1-메틸-2-피롤리돈, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드 등의 극성 용매, 테트라하이드로퓨란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시 에탄 등의 에테르계 용매, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 무극성용매, 에탄올, 메탄올 등의 알코올계 용매 또는 물 ,등 또는 이들의 혼합 용매이다. 사용 염기는 출발 원료, 용매에 따라 다르지만, 바람직하게는 예를 들면, 수산화 나트륨, 수산화 리튬 등의 알칼리 금속 수산화물, 탄산 나트륨 등의 알칼리 금속 탄산염, 나트륨 메톡사이드, 칼륨 tert-부톡사이드 등의 알코올의 알칼리 금속염, 트리에틸아민, 피리딘, 디아자비사이클로노넨 등의 유기 염기, 부틸 리튬, 리튬디이소부틸아미도드 등의 유기 금속, 수소화 나트륨 등의 수소화 알칼리 금속 또는 나트륨 아미드 등의 알칼리 금속 암모니아 염 등이다. 반응 온도는 바람직하지않은 부산물의 형성을 촉진시키지 않으면서, 반응을 완결시키는데도 충분한 온도이어야 하며, 바람직하게는 예를 들면, -78 - 150℃이다. 바람직한 반응 조건에서는, 이 반응은 바람직하게는 예를 들면 1시간부터 24시간내에 완료되며, 반응의 진행은 공지된 크로마토그래피 기술로 모니터링할 수 있다. 바람직하지 않은 부산물은 관용의 크로마토그래피 기술, 추출 조작 및/또는 결정화 등 당업자에게 공지된 기술로 제거할 수 있다.
Peterson 반응은, 바람직하게는 예를 들면, 화합물(15) (상기 W는 실릴기임)을, 화합물(15)에 대하여 바람직하게는 예를 들면 1.0-5.0 당량의 염기 존재 하에서 화합물(15)에 대하여 바람직하게는 예를 들면 0.5-2.0 당량의 카르보닐 화합물(5a) 용매 중에 교반한다. 본 반응에서는, 화합물(15)과 염기를 우선 처리하여 카르바니온을 형성시킨 후, 카르보닐 화합물(5a)을 첨가하는 방법, 또는 화합물(15)과 카르보닐 화합물(5a)의 공존 하에 염기를 첨가하는 방법이 있다. 본 반응은, 조작성·교반 효율의 관점에서 용매의 존재 하에서 실시하는 것이 바람직하고, 사용 용매는 출발 원료, 사용 염기에 따라 달라지며, 또 반응을 저해하지 않고 출발 원료를 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 예를 들면, 1-메틸-2-피롤리돈, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드 등의 극성용매, 테트라하이드로퓨란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시 에탄 등의 에테르계 용매, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 무극성 용매, 에탄올, 메탄올 등의 알코올계 용매 또는 물 등, 또는 이들의 혼합 용매이다. 사용 염기는 출발 원료, 용매에 따라 다르지만, 바람직하게는 예를 들면, 수산화 나트륨, 수산화 리튬 등의 알칼리 금속 수산화물, 탄산 나트륨 등의 알칼리 금속 탄산염, 나트륨 메톡사이드, 칼륨 tert-부톡사이드 등의 알코올의 알칼리 금속염, 트리에틸아민, 피리딘, 디아자비사이클로노넨 등의 유기 염기, 부틸 리튬, 리튬디이소부틸아미드 등의 유기 금속, 수소화 나트륨 등의 수소화 알칼리 금속 또는 나트륨 아미드 등의 알칼리 금속 암모니아 염 등이다. 반응 온도는 바람직하지않은 부산물의 형성을 촉진시키지 않으면서, 반응을 완결시키는데도 충분한 온도이어야 하며, 바람직하게는 예를 들면, -78 - 150℃이다. 바람직한 반응 조건에서는, 이 반응은 바람직하게는 예를 들면 1시간 - 24시간내에 완료되며, 반응의 진행은 공지된 크로마토그래피 기술로 모니터링할 수 있다. 바람직하지 않은 부산물은 관용의 크로마토그래피 기술, 추출 조작 및/또는 결정화 등 당업자에게 공지된 기술로 제거할 수 있다.
[일반적인 제조 방법 3]
본 발명에 따른 일반식 (I)의 화합물이 대표적인 [일반적인 제조 방법 - 3]에 대해서 이하에서 설명한다.
(화학식 15)
Figure 112008086956017-PCT00015
[상기 식에서, Ar1, Ar2, R1, R2 및 X1은 상기와 동일한 의미이고, R3은 상기 치환기군 A4로부터 선택되는 기이고, Y는 수소 원자, 니트로기를 나타냄]
상기 [일반적인 제조 방법 3]은, 아민 화합물(1a)과 클로로포름산 페닐 또는 클로로포름산 파라 니트로페닐을 [공정 8-1]에 따라 카르바메이트 화합물(16)로 변환시킨 후, [공정 8-2]에 따라 아민 화합물(12)과의 친핵성 치환 반응을 행하는 단계에 의해 일반식 (I-3)의 화합물을 제조하는 방법의 일예이다.
[일반식 (I-3)의 화합물의 제조]
일반식 (I-3)의 화합물은, 카르바메이트 화합물(16)을 [공정 8-2]에 따라 아민 화합물(12)과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 다시 말해, [공정 8-2]는 출발 원료에 따라 다르지만, 본 반응과 유사한 조건이면 특별히 한정되지 않으며, 다수 문헌에 기재되어 있는 공지된 방법을 이용할 수 있다(예, Thavonekham, B. et al., Synthesis, vol.10, 1997, p.1189-1194; 및 Raju, B. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., vol.8, p.3043-3048). 본 반응은 바람직하게는 불활성 용매 중에서 카르바메이트 화합물(16)에 대해 1.0 - 100.0 당량의 염기 존재 하에서 또는 비존재 하에서 카르바메이트 화합물(16)에 대해 1.0 - 10.0 당량의 아민 화합물(12)을 반응시킴으로써 수행된다. 사용하는 불활성 용매는 반응을 저해하지 않으면서 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 예를 들면, 펜탄, 헥산, 옥탄, 페트롤륨 에테르, 리그로인(ligroin) 등의 탄화수소류, 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈, N-메틸 피롤리디논, 헥사메틸 인산 트리아미드 등의 아미드류, 디에틸에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라하이드로퓨란, 디옥산, 디메톡시 에탄, 디에틸렌글리콜 디메틸에테르 등의 에테르류; 디메틸설폭사이드, 설포란 등의 설폭사이드류, 아세토니트릴, 이소부틸니트릴 등의 니트릴류, 포름산 에틸, 아세트산 에틸, 아세트산 프로필, 아세트산 부틸, 탄산 디에틸 등의 에스테르류, 아세톤, 메틸에틸케톤, 4-메틸-2-펜타논, 메틸이소부틸케톤, 이소프론, 사이클로헥사논 등의 케톤류, 니트로에탄, 니트로벤젠 등의 니트로 화합물류, 디클로로메탄, 1,2-디클로로 에탄, 디클로로 벤젠, 클로로포름, 사염화탄소 등의 할로겐화 탄화수소류, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 또는 이들 혼합 용매이며, 보다 바람직하게는 예를 들면 N,N-디메틸포름아미드, 테트라하이드로퓨란이다. 사용되는 염기는 바람직하게는 예를 들면, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산 리튬 등의 알칼리 금속 탄산염류, 탄산수소나트륨, 탄산수소 칼륨, 탄산수소 리튬 등의 알칼리 금속 탄산수소염류, 수소화 리튬, 수소화 나트륨, 수소화 칼륨 등의 알칼리 금속 수소화물류, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 바륨, 수산화 리튬 등의 알칼리 금속 수산화물류, 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 나트륨-t-부톡사이드, 칼륨 메톡사이드, 칼륨 에톡사이드, 칼륨-t-부톡사이드, 리튬메톡사이드 등의 알칼리 금속 알콕시드류, 나트륨 트리메틸실록사이드, 칼륨 트리메틸실록사이드, 리튬트리메틸실록사이드 등의 알칼리 금속 트리알킬실록사이드류, 메틸머캅탄 나트륨, 에틸머캅탄 나트륨 등의 머캅탄 알칼리 금속류, N-메틸 모르폴린, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸 아민, 디이소프로필에틸아민, 디사이클로헥실아민, N-메 피페리딘, 피리딘, 4-피롤리디노 피리딘, 피콜린, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, 2,6-디(t-부틸)-4-메틸피리딘, 퀴놀린, N,N- 디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린, 1,5-디아자 비사이클로[4.3.0]논-5-엔(DBN), 1,4-디아자 비사이클로[2.2.2]옥탄(DABCO), 1,8-디아자 비사이클로[5.4.0]운데카-7-엔(DBU) 등의 유기 염기류, 또는 리튬디이소프로필아미도, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 등의 유기 금속 염기류이며, 보다 바람직하게는 예를 들면 트리에틸아민이다. 반응 온도는 바람직하지않은 부산물의 형성을 촉진시키지 않으면서, 반응을 완결시키기에 충분한 온도이며, 출발 원료, 사용되는 불활성 용매등에 따라 다르지만, 바람직하게는 예를 들면 0℃ - 100℃이다. 반응 시간은 바람직한 반응 조건에서는 바람직하게는 예를 들면 0.5시간 - 24시간이며, 반응의 진행은 공지된 크로마토그래피 기술로 모니터링할 수 있다. 바람직하지 않은 부산물은 관용의 크로마토그래피 기술, 추출 조작 및/또는 결정화 등 당업자에게 공지된 기술로 제거할 수 있다.
[카르바메이트 화합물(16)의 제조]
카르바메이트 화합물(16)의 화합물은 아민 화합물(1a)을 [공정 8-1]에 따라 클로로포름산 페닐 또는 클로로포름산 파라 니트로페닐과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 다시 말해, [공정 8-1]은 출발 원료에 따라 다르지만, 본 반응과 유사한 조건이면 특별히 한정되지 않으며, 다수 문헌에 기재되어 있는 공지된 방법을 이용할 수 있다(예, Atwal, K.S. et al., J. Med. Chem., vol.39, 1996, p.304-313). 본 반응은 바람직하게는 불활성 용매 중에서 아민 화합물(1a)에 대하여 바람직하게는 예를 들면 1.0 - 100.0 당량의 염기 존재 하에서 바람직하게는 예를 들면 1.0 - 10.0 당량의 클로로포름산 페닐 또는 클로로포름산 파라 니트로페닐을 반응시킴으로써 수행된다. 사용하는 불활성 용매는 반응을 저해하지 않으면서 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정은 없지만, 바람직하게는 예를 들면 펜탄, 헥산, 옥탄, 페트롤륨 에테르, 리그로인 등의 탄화수소류, 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N- 디메틸 아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈, N-메틸 피롤리디논, 헥사메틸 인산 트리아미드 등의 아미드류, 디에틸에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라하이드로퓨란, 디옥산, 디메톡시 에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르 등의 에테르류, 디메틸설폭사이드, 설포란 등의 설폭사이드류, 아세토니트릴, 이소부틸니트릴 등의 니트릴류, 포름산 에틸, 아세트산 에틸, 아세트산 프로필, 아세트산 부틸, 탄산 디에틸 등의 에스테르류, 아세톤, 메틸에틸케톤, 4-메틸-2-펜타논, 메틸이소부틸케톤, 이소프론, 사이클로헥사논 등의 케톤류, 니트로에탄, 니트로벤젠 등의 니트로 화합물류, 디클로로메탄, 1,2-디클로로 에탄, 디클로로 벤젠, 클로로포름, 사염화탄소 등의 할로겐화 탄화수소류, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 또는 이들의 혼합 용매이며, 보다 바람직하게는 예를 들면 N,N- 디메틸 아세트아미드, 테트라하이드로퓨란이다. 사용되는 염기는 바람직하게는 예를 들면 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산 리튬 등의 알칼리 금속 탄산염류, 탄산수소나트륨, 탄산수소 칼륨, 탄산수소 리튬 등의 알칼리 금속 탄산수소염류, 수소화 리튬, 수소화 나트륨, 수소화 칼륨 등의 알칼리 금속 수소화물류, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 바륨, 수산화 리튬 등의 알칼리 금속 수산화물, 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 나트륨-t-부톡사이드, 칼륨 메톡사이드, 칼륨 에톡사이드, 칼륨-t-부톡사이드, 리튬메톡사이드 등의 알칼리 금속 알콕시드류, 나트륨 트리메틸실록사이드, 칼륨 트리메틸실록사이드, 리튬트리메틸실록사이드 등의 알칼리 금속 트리알킬실록사이드류, 메틸머캅탄 나트륨, 에틸머캅탄 나트륨 등의 머캅탄 알칼리 금속류, N-메틸 모르폴린, 트리에틸아민, 트리 프로필아민, 트리부틸 아민, 디이소프로필에틸아민, 디사이클로헥실아민, N-메틸 피페리딘, 피리딘, 4-피롤리디노 피리딘, 피콜린, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, 2,6-디(t-부틸)-4-메틸 피리딘, 퀴놀린, N,N-디메틸 아닐린, N,N-디에틸 아닐린, 1,5-디아자 비사이클로[4.3.0]노나-5-엔(DBN), 1,4-디아자 비사이클로[2.2.2]옥탄(DABCO), 1,8-디아자 비사이클로[5.4.0]운데카-7-엔(DBU)과 같은 유기 염기류, 또는 리튬디이소프로필아미도, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 등의 유기 금속 염기류이며, 보다 바람직하게는 예를 들면 트리에틸아민 등이다. 반응 온도는 바람직하지않은 부산물의 형성을 촉진시키지 않으면서, 반응을 완결시키는 것에 충분한 온도이며 출발 원료, 사용되는 불활성 용매등에 따라 다르지만, 바람직하게는 예를 들면 -20℃ - 100℃이다. 반응 시간은, 바람직한 반응 조건에서는, 예를 들면 0.5시 간- 24시간이며, 반응의 진행은 공지된 크로마토그래피 기술로 모니터링할 수 있다. 바람직하지 않은 부산물은 관용의 크로마토그래피 기술, 추출 조작 및/또는 결정화 등 당업자에게 공지된 기술로 제거할 수 있다.
[일반적인 제조 방법 4]
본 발명에 따른 일반식 (I)의 화합물의 대표적인 [일반적인 제조 방법 - 4]에 대해 이하에 설명한다.
(화학식 16)
Figure 112008086956017-PCT00016
[상기 식에서, Ar1, Ar2, R1, R2 및 X1은 상기와 동일한 의미이고, R3은 상기 치환기군 A4로부터 선택되는 기이고를, Y는 수소 원자, 니트로기임]
상기 [일반적인 제조 방법 4]는, 아민 화합물(12)과 클로로포름산 페닐 또는 클로로포름산 파라 니트로페닐을 전술한 [공정 8-1]에 따라 카르바메이트 화합물(17)으로 변환하고, 전술한 [공정 8-2]에 따라 아민 화합물(12)과의 친핵성 치환 반응을 행함으로써, 일반식 (I-3)의 화합물을 제조하는 방법의 일예이다.
[화합물(I-3)의 제조]
화합물(I-3)은 아민 화합물(1a)과 카르바메이트 화합물(17)로부터 전술한 [공정 8-2]에 따라 당업자에게 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
[카르바메이트 화합물(17)의 제조]
카르바메이트 화합물(17)은 아민 화합물(12)로부터 전술한 [공정 8-1]에 따라 당업자에게 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
[일반적인 제조 방법 5]
본 발명에 따른 일반식 (I)의 화합물이 대표적인 [일반적인 제조 방법 - 5]에 대해 이하에 설명한다.
(화학식 17)
Figure 112008086956017-PCT00017
[상기 식에서, Ar1, Ar2, R1 및 X1은 상기와 동일한 의미이고, A 및 B는 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등의 할로겐 원자, 메탄설폰산 에스테르기, 파라톨엔설폰산 에스테르기, 트리플루오로메탄 설폰산 에스테르기 등의 설폰산 에스테르기이고, n은 0-3의 정수임]
상기 [일반적인 제조 방법 5]는, 아민 화합물(18)과 이소시아네이트 화합물(2)을, 또는 이소시아네이트 화합물(1b)과 아민 화합물(20)을, 각각 전술한 [공정 1-1]에 따라 우레아 화합물(19) 또는 (21)로 변환하고, [공정 9-1]에 따라 분자내 환화 반응에 의해, 또는 우레아 화합물(22)과 화합물(23)을 [공정 9-2]에 따라 반응시켜, 일반식 (I-4)의 화합물을 제조하는 방법의 일예이다.
[일반식 (I-4)의 화합물의 제조]
일반식 (I-4)의 화합물은 우레아 화합물(19) 또는 (21)을 [공정 9-1]에 따라 분자내 환화 반응을 행하는 것에 의해 제조할 수 있다. 다시 말해, [공정 9-1]은 출발 원료에 따라 다르지만, 본 반응과 유사한 조건이면 특별히 한정되지 않으며, 다수 문헌에 기재되어 있는 공지된 방법(Santilli, A., J. Org. Chem., vol.31, 1966, p.4268)을 이용할 수 있다. 바람직하게는, 예를 들면, 우레아 화합물(19) 또는 (21)에 대해 1.0 - 10.0 당량의 염기 존재 하에서 용매 중에서 교반하는 방법을 들 수 있다. 본 반응에 사용되는 염기는 출발 원료에 따라 다르며, 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 예를 들면, 수소화 나트륨, 수소화 리튬 등의 수소화 알칼리 금속, 탄산 칼륨, 탄산 나트륨, 탄산 세슘 등의 알칼리 금속염, 나트륨 메톡사이드, tert-부틸 칼륨 등의 금속 알콕시드 등이다. 본 반응의 사용 용매는 출발 원료에 따라 다르며, 특별히 한정되지 않지만, 반응을 저해하지 않고 출발 원료를 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 예를 들면, 테트라하이드로퓨란, 1,4-디옥산, 디에틸에테르 등의 에테르계 용매, 염화 메틸렌, 1,2-디클로로 에탄, 클로로포름 등의 할로겐계 용매, 디메틸포름아미드, N-메틸 피롤리돈 등의 극성 용매, 톨루엔, 벤젠 등의 무극성 용매 또는 그것들의 혼합물이다. 반응 온도는 바람직하지않은 부산물의 형성을 촉진시키지 않으면서 반응을 완결시키는데도 충분한 온도이어야 하며, 바람직하게는 예를 들면, 0℃ - 200℃이다. 바람직한 반응 조건에서는, 이 반응은 바람직하게는 예를 들면, 1시간 - 24시간내에 완료되며, 반응의 진행은 공지된 크로마토그래피 기술로 모니터링할 수 있다. 바람직하지 않은 부산물은 관용의 크로마토그래피 기술, 추출 조작 및/또는 결정화 등 당업자에게 공지된 기술로 제거할 수 있다.
또한, 일반식 (I-4)의 화합물은 우레아 화합물(22)을 [공정 9-2]에 따라 화합물(23)과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 다시 말해, [공정 9-2]는 출발 원료에 따라 다르지만, 본 반응과 유사한 조건이면 특별히 한정되지 않으며, 다수 문헌에 기재되어 있는 공지된 방법(Santilli, A., J. Org. Chem., vol.31, 1966, p.4268)을 이용할 수 있다. 바람직하게는 예를 들면, 우레아 화합물(22)에 대해 1.0 - 10.0 당량의 염기 존재 하에서 1.0 - 10.0 당량의 화합물(23)을 용매 중에서 교반하는 방법을 들 수 있다. 본 반응에 사용되는 염기는 출발 원료에 따라 다르며, 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 예를 들면, 수소화 나트륨, 수소화 리튬 등의 수소화 알칼리 금속, 탄산 칼륨, 탄산 나트륨, 탄산 세슘 등의 알칼리 금속염, 나트륨 메톡사이드, tert-부틸 칼륨 등의 금속 알콕시드 등을 포함한다. 본 반응의 사용 용매는 출발 원료에 따라 다르며, 특별히 한정되지 않지만, 반응을 저해하지 않고 출발 원료를 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 예를 들면, 테트라하이드로퓨란, 1,4-디옥산 또는 디에틸에테르 등의 에테르계 용매, 염화 메틸렌, 1,2-디클로로 에탄, 클로로포름 등의 할로겐계 용매, 디메틸포름아미드, N-메틸 피롤리돈 등의 극성용매, 톨루엔, 벤젠 등의 비극성용매 또는 그것들의 혼합물이다. 반응 온도는 바람직하지않은 부산물의 형성을 촉진시키지 않으면서 반응을 완결시키는데도 충분한 온도이어야 하며, 바람직하게는 예를 들면, 0℃ - 200℃이다. 바람직한 반응 조건에서는, 이 반응은 바람직하게는 예를 들면, 1시간 - 24시간내에 완료되며, 반응의 진행은 공지된 크로마토그래피 기술로 모니터링할 수 있다. 바람직하지 않은 부산물은 관용의 크로마토그래피 기술, 추출 조작 및/또는 결정화 등 당업자에게 공지된 기술로 제거할 수 있다.
[아민 화합물(18)의 제조]
아민 화합물(18)은 전술한 [공정 2-1]에 따라 화합물(3)로부터, 당업자에게 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
[아민 화합물(20)의 제조]
아민 화합물(20)은 시판되거나, 전술한 [공정 2-1]과 동일한 방법으로 대응하는 출발 원료로부터 당업자에게 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
본 발명자들은 본 발명의 일반식 (I)의 화합물의 유용성을 보이기 위해 이하의 시험을 행하였다.
시험예 1 [쥐 태아 뇌 유래 신경 세포 배양에서의 Aβ펩티드 정량]
(1) 쥐 원시 신경 세포의 배양
태어난지 18일된 Wistar계 쥐(Charles River Japan, Yokohama, Japan)에서 대뇌 피질을 분리해 배양에 제공하였다. 구체적으로는, 에테르 마취 하에 임신 쥐으로부터 무균적으로 태아를 적출하였다. 태아에서 뇌를 적출하고, 빙냉한 L-15 배지(Invitrogen Corp. Cat #11415-064, Carlsbad, CA, USA 또는 SIGMA L1518 등)에 침지하였다. 그 적출 뇌로부터, 실체 현미경하에서 대뇌 피질을 채취하였다. 채취한 대뇌 피질 단편을 0.25% 트립신(Invitrogen Corp. Cat #15050-065, Carlsbad, CA, USA) 및 0.01% DNase(Sigma D5025, St. Louis, MO, USA)을 포함한 효소 용액 중에서, 37℃에서 30분간 효소 처리함으로써, 세포를 분산시켰다. 여기서, 효소 반응은 불활성화된 말 혈청을 첨가하여 정지시켰다. 이 효소 처리 용액을 1500rpm에서 5분간 원심분리하여, 상청을 제외시켰다. 수득되는 세포 덩어리에 배지를 5 - 10ml 첨가하였다. 배지로는, Neurobasal medium(Invitrogen Corp. Cat #21103-049, Carlsbad, CA, USA)에, 2% B27 보충제(Invitrogen Corp. Cat #17504-044, Carlsbad, CA, USA), 25μM 2-머캅토에탄올(2-ME, WAKO Cat #139-06861, Osaka, Japan), 0.5mM L-글루타민(Invitrogen Corp. Cat #25030-081, Carlsbad, CA, USA) 및 항생제-항진균제(Invitrogen Corp. Cat #15240-062, Carlsbad, CA, USA)을 첨가한 배지(Neurobasal/B27/2-ME)를 이용하였다. 단, 검정/정량시에는 2-ME만 첨가하지 않는 배지(Neurobasal/B27)를 이용하였다. 배지에 첨가된 세포 덩어리를 부드러운 피펫팅 조작에 의해 세포를 재분산되게 하였다. 이 세포 분산 액을, 40μm 나일론 메쉬(Cell Strainer, Cat #35-2340, Becton Dickinson Labware, Franklin Lakes, NJ, USA)에서 여과하여, 세포 덩어리를 제외함으로써, 신경 세포 현탁액을 제조하였다. 이 신경 세포 현탁액을 배지로 희석하고, 미리 폴리-L 또는 D-라이신이 코팅된 96웰 폴리스티렌 배양기(Falcon Cat #35-3075, Becton Dickinson Labware, Franklin Lakes, NJ, USA coated with poly-L-lysine using the method shown below, or BIOCOATTM cell environments Poly-D-lysine cell ware 96-well plate, Cat #35-6461, Becton Dickinson Labware, Franklin Lakes, NJ, USA)에 초기 세포 밀도 5 x 105 cells/cm2가 되게 100 ㎕/웰로 접종하였다. 폴리-L-라이신 코팅은 아래와 같이 행하였다. 0.15M 보레이트 완충액(pH8.5)을 이용해서 100 ㎍/ml의 폴리-L-라이신(SIGMA P2636, St. Louis, MO, USAA) 용액을 무균적으로 제조하였다. 이 용액 100 ㎍/well을 96웰 폴리스티렌 배양기에 첨가하고, 실온에서 1시간 이상 또는 4℃에서 하룻밤 이상 배양하였다. 그 후, 코팅된 96웰의 폴리스티렌 배양기를 멸균수를 이용해서 4회 이상 세정하여 건조시키거나 또는 무균 PBS 또는 배지 등을 이용해서 헹군 후에 세포 접종에 이용하였다. 접종한 세포는 5% CO2-95% 공기 하, 37℃ 배양기에서 1일간 배양한 후, 배지 전량을 신선한 Neurobasal/B27/2-ME 배지로 교체하여 계속해서 3일간 배양하였다.
화합물 첨가
배양 4일째에 약물 첨가를 하기와 같이 하였다. 배지 전량을 제거하고, 2-ME을 포함하지 않는 2% B-27을 함유하는 Neurobasal medium(Neurobasal/B27)를 180 ㎕/well씩 첨가하였다. 시험 화합물의 디메틸설폭사이드(이하 DMSO라 약칭함) 용액을 Neurobasal/B27에서 최종 농도의 10배로 희석하였다. 이 희석액을 20 ㎕/well씩 첨가하여 잘 혼합하였다. 최종 DMSO 농도는 1% 이하로 하였다. 또한, 대조군에는 DMSO만 첨가하였다.
샘플링
화합물을 첨가하여 3일간 배양하고, 배지 전량을 회수하였다. 수득되는 배지를 ELISA 샘플로 하였다. Aβx-42 측정시에는 희석하지 않고, Aβx-40 측정시에는 ELISA 키트 부속의 희석액으로 5배 희석해서 각 ELISA에 제공하였다.
세포 생존의 평가
세포 생존은 이하의 방법으로 MTT 분석에 의해 평가하였다. 배지 회수 후에 웰에 가온한 배지를 100 ㎕/well 첨가하고, 아울러 D-PBS(-)(DULBECCO'S PHOSPHATE 완충액ED SALINE, SIGMA D8537, St. Louis, MO, USA)에 용해한 8 mg/ml의 MTT(SIGMA M2128, St. Louis, MO, USA) 용액을 8 ㎕/well로 첨가하였다. 이 96웰의 폴리스티렌 배양기를 5% CO2-95% 공기 중에서 37℃ 배양기에서 20분간 배양하였다. 여기에, MTT 용해 완충액 100 ㎕/well을 첨가하고, 5% CO2-95% 공기 중에서 37℃ 배양기에서 MTT 포르마잔 결정을 잘 용해한 후, 각 웰의 550nm 흡광도를 측정하였다. MTT 용해 완충액은 아래와 같이 제조하였다. N,N'-디메틸포름아미드(WAKO 045-02916, Osaka, Japan)와 증류수를 250 mL씩 혼합한 용액에, 100g의 SDS(도데실 황산 나트륨(라우릴 황산 나트륨), WAKO 191 - 07145, Osaka, Japan)를 용해하였다. 아울러, 이 용액에 진한 염산 및 아세트산을 각 350 ㎕씩 첨가함으로써, 용액의 최종 pH를 약 4.7로 하였다.
측정시, 세포를 접종하지 않은 웰에 배지와 MTT 용액만 첨가한 것을 백그라운드(bkg)로 설정하였다. 각 측정치는 이하의 수식에 적용하여 bkg을 제하고, 대조군(약물 처리하지 않은 군, CTRL)에 대한 비율(% of CTRL)을 산출하고, 세포 생존 활성을 비교·평가하였다.
CTRL % = (A550_샘플 - A550_bkg) / (A550_CTRL - bkg) x 100
(A550_샘플: 샘플 웰의 550nm 흡광도, A550_bkg: 백그라운드 웰의 550nm 흡광도, A550_CTRL: 대조군 웰의 550nm 흡광도)
Aβ ELISA
Aβ ELISA는, 와코쥰야쿠고교 가부시키가이샤(Wako Pure Chemical Industries, Ltd.)의 인간/쥐 β아밀로이드(42) ELISA 키트(#290-62601) 및 인간/쥐 β아밀로이드(40) ELISA 키트(#294-62501), 또는 면역생물연구소(IBL Co., Ltd.)의 인간 아밀로이드 β(1 - 42) 분석 키트(#27711) 및 인간 아밀로이드 β(1 - 40) 분석 키트(#27713)를 이용하였다. 방법은 제조사 추천의 프로토콜(첨부 문서에 기재된 방법)에 따라 진행하였다. 단, Aβ 검량선은 β-아밀로이드 펩타이드 1 - 42, 쥐 및 β-아밀로이드 펩타이드 1 - 40, 쥐(Calbiochem. #171596 [A β42], #171593[Aβ40])을 이용해서 제작하였다. 결과는, 대조군의 배지에서의 Aβ 농도에 대한 백분률(% of CTRL)로 표 1에 나타내었다.
(2) 그 결과, 본 발명의 화합물의 Aβ42 생산 저하 작용이 확인되었다.
따라서, 일반식 (I)의 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염은, Aβ42 생산 저하 작용을 가지고 있으므로, 본 발명에 의해 특히 알츠하이머병, 다운증후군 등의 Aβ가 원인이 되는 신경변성질환의 치료제 또는 예방제로 제공할 수 있다.
(표 1)
시험 화합물 Aβ42 생산 저하 효과 IC50 (μM)
실시예 6 5.2
실시예 8 1.71
실시예 10 1.22
실시예 11 0.97
실시예 14 0.86
실시예 15 0.16
실시예 16 1.42
실시예 17 0.56
실시예 18 0.86
실시예 19 2.07
실시예 20 1.61
실시예 21 1.66
실시예 23 1.05
실시예 24 0.22
실시예 25 0.19
실시예 26 0.23
실시예 27 0.54
실시예 29 3.84
한편, 「염」이란, 약리학적으로 허용되는 염을 나타내고, Aβ에 기인하는 질환의 예방제 또는 치료제가 되는 일반식 (I)의 화합물과 약리학적으로 허용되는 염을 형성하는 것이면 특별히 한정되지 않는다. 구체적으로는, 예를 들면 바람직하게는 할로겐화 수소산염(예, 불화수소산염, 염산염, 취화 수소산염, 요오드화 수소산염등), 무기산염 예, 황산염, 질산염, 과염소산염, 인산염, 탄산염, 중탄산염등), 유기 카르복시산염(예, 아세트산염, 옥살산염, 말레산염, 타르타르산염, 푸마르산염, 구연산염 등), 유기 설폰산염(예, 메탄설폰산염, 트리플루오로메탄 설폰산염, 에탄 설폰산염, 벤젠 설폰산염, 톨루엔 설폰산염, 캠퍼설폰산염 등), 아미노산염(예, 아스파라긴산염, 글루탐산염 등), 4급 아민 염, 알칼리 금속염 (예, 나트륨 염, 칼륨 염 등), 알칼리 토류 금속염(예, 마그네슘 염, 칼슘 염 등) 등을 들 수 있다.
본 발명에 따른 Aβ에 기인하는 질환의 예방제는, 관용되는 방법에 의해 제제화하는 것이 가능하며, 바람직한 제형으로는 예를 들면 정제, 분말제, 미립제, 과립제, 피복 정제, 캡슐제, 시럽제, 트로키제, 흡입제, 좌제, 주사제, 연고제, 점안제, 눈연고제, 점비제, 점이제, 팝제, 로션제 등을 들 수 있다. 제제화에는 통상적으로 이용할 수 있는, 예를 들면 부형제, 결합제, 활택제, 착색제, 교미교취제나, 필요에 따라 안정화제, 유화제, 흡수 촉진제, 계면활성제, pH 조제제, 방부제, 항산화제 등을 사용할 수 있으며, 일반적으로 의약물 제제의 원료로서 이용할 수 있는 성분을 배합해서 통상적으로 방법으로 제제화할 수 있다. 이러한 성분으로는 예를 들면 대두유, 우지, 합성 글리세라이드 등의 동 식물성 오일; 예를 들면 유동 파라핀, 스쿠알렌, 고형 파라핀 등의 탄화수소; 예를 들면 미리스틴산 옥틸도데실, 미리스틴산 이소프로필 등의 에스테르 오일; 예를 들면 세토스테아릴 알코올, 베헤닐 알코올 등의 고급 알코올; 실리콘 수지; 예를 들면 실리콘 오일; 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 소르비탄 지방산 에스테르, 글리세린 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 코폴리머 등의 계면활성제; 예를 들면 히드록시에틸 셀룰로오스, 폴리 아크릴산, 카르복시비닐 폴리머, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐 피롤리돈, 메틸 셀룰로오스 등의 수용성 고분자; 예를 들면 에탄올, 이소프로판올 등의 저급 알코올; 예를 들면 글리세린, 프로필렌글리콜, 디프로필렌글리콜, 소르비톨 등의 다가 알코올; 글루코오스, 자당 등의 당; 예를 들면 무수 규산, 규산 알루미늄 마그네슘, 규산 알루미늄 등의 무기 분말, 정제수 등을 들 수 있다. 부형제로는, 예를 들면 유당, 콘스타치, 백당, 포도당, 만니톨, 소르비톨, 결정 셀룰로오스, 이산화규소 등이, 결합제로는 예를 들면 폴리비닐알코올, 폴리비닐 에테르, 메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 아라비안 고무, 트라가칸트 고무, 젤라틴, 셀라크, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리프로필렌글리콜-폴리옥시에틸렌의 블록 폴리머, 메글루민 등이, 붕괴제로는 예를 들면 전분, 한천, 젤라틴 분말, 결정 셀룰로오스, 탄산 칼슘, 탄산수소나트륨, 구연산 칼슘, 덱스트린, 펙틴, 카르복시 메틸셀룰로오스 칼슘 등이, 활택제로는 예를 들면 스테아르산 마그네슘, 탈크, 폴리에틸렌글리콜, 실리카, 경화 식물기름 등이, 착색제로는 의약물에 첨가가 허가된 것이, 교미교취제로는 코코아 분말, 멘톨, 방향산(empasm), 박하 오일, 용뇌, 신나몬 분말 등을 이용할 수 있다.
예를 들면, 경구 제제는 유효성분인 화합물 또는 그 염, 또는 이들의 무수화물, 부형제, 및 필요에 따라 예를 들면 결합제, 붕괴제, 활택제, 착색제, 교미교취제 등을 더한 후, 통상적인 방법에 의해 예를 들면 분말, 미립제, 과립제, 정제, 피복 정제, 캡슐제 등으로 제조한다. 정제 또는 과립제는 예를 들면 당의정, 기타 필요에 따라 적절하게 코팅할 수 있다. 시럽제나 주사용 제제 등의 경우, 예를 들면 pH 조제제, 용해제, 등장화제 등과, 필요에 따라 용해 보조제, 안정화제 등을 첨가하고, 통상적인 방법에 의해 제제화한다. 또, 외용제는 특별히 제조법이 한정되지 않으며, 통상적인 방법에 의해 제조할 수 있다. 사용하는 기본 원료로서, 의약물, 의약부외품, 화장품 등에 통상적으로 사용되는 각종 원료를 이용할 수 있으며, 예를 들면 동 식물성 오일, 광물유, 에스테르 오일, 왁스류, 고급 알코올류, 지방산류, 실리콘 오일, 계면활성제, 인지질류, 알코올류, 다가 알코올류, 수용성 고분자류, 점토 광물류, 정제수 등의 원료를 들 수 있으며, 필요에 따라 pH 조제제, 항산화제, 킬레이트제, 방부방미제, 착색료, 향료 등을 첨가할 수 있다. 또한, 필요에 따라 분화 유도 작용을 가지는 성분, 예를 들면 혈류 촉진제, 살균제, 소염제, 세포 부활제, 비타민류, 아미노산, 습윤제, 각질 용해제 등의 성분을 배합할 수도 있다. 본 발명에 따른 치료제 또는 예방제의 투여량은 예를 들면 증상의 정도, 연령, 성별, 체중, 투여 형태, 염의 종류, 질환의 구체적인 종류 등에 따라 다르지만, 통상적으로 성인의 경우에는 1일 당 경구 투여로 약 30 ㎍ 또는 10 g, 바람직하게는 100 ㎍ 또는 5 g, 더욱 바람직하게는 100 ㎍ 또는 100 mg을, 주사 투여시에는 약 30 ㎍ 또는 1 g, 바람직하게는 100 ㎍ 또는 500 mg, 더욱 바람직하게는 100 ㎍ 또는 30 mg을, 각각 1회 또는 수회에 나누어 투여한다.
이하, 실시예를 들어 본 발명을 보다 상세하게 설명하지만, 이는 예시적인 것이며, 본 발명에 따른 Aβ에 기인하는 질환의 예방제 또는 치료제는 어떤 경우에도 이하의 구체예로 제한되는 것은 아니다.
당업자는 이하의 참고예 및 실시예 뿐만 아니라 본원 명세서의 특허청구범위에 여러가지 변경을 가하여 본 발명을 최대로 실시할 수 있으며, 이러한 변경은 본발명의 특허청구범위에 포함된다.
이하의 실시예에서는 하기의 약호를 사용한다.
DMF: 디메틸포름아미드
THF: 테트라하이드로퓨란
IPEA: 디이소프로필에틸아민
DPPA: 디페닐 포스포르아지데이트
실시예 1
1- 벤조[1,3]디옥솔 -5-일-3-[3- 플루오로 -4-(1H- 이미다졸 -1-일) 페닐 ] 우레아의 합성
(화학식 18)
Figure 112008086956017-PCT00018
1-(2- 플루오로 -4- 니트로페닐 )-1H- 이미다졸의 합성
3,4-디플루오로 니트로벤젠(1.00 ㎖)의 DMF(15mL) 용액에 이미다졸(613mg) 및 탄산 칼륨(1.90g)을 첨가하여 반응액을 80℃에서 5시간 교반하였다. 반응액에 물 및 아세트산 에틸을 첨가하고, 유기층을 분리하였다. 제조되는 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후, 감압하 농축하여 미정제 이미다졸 화합물 1.80 g을 수득하였다. 물성값은 이하와 같다.
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 7.29 (s, 1H), 7.36-7.38 (m, 1H), 7.61-7.66 (m, 1H), 8.01 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 8.21-8.24 (m, 1H).
3- 플루오로 -4-(1H- 이미다졸 -1-일) 페닐 아민의 합성
1-(2-플루오로-4-니트로페닐)-1H-이미다졸(698 mg)과 염화 니켈 6수화물(40.0 mg)의 디클로로메탄-메탄올(1:1, 10 ㎖) 용액을, 빙냉 하, 수소화 붕소 나트륨(255 mg)을 천천히 첨가하면서, 반응액을 2시간반 교반하였다. 반응액을 감압하 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(담체: Chromatorex NH;용출 용매: 헵탄-아세트산 에틸 시스템 → 아세트산 에틸)로 정제함으로써 표제 화합물 377 mg을 수득하였다. 물성값은 이하와 같다.
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 3.95 (brs, 2H), 6.48-6.54 (m, 2H), 7.10-7.17 (m, 3H), 7.68 (s, 1H).
1- 벤조[1,3]디옥솔 -5-일-3-[3- 플루오로 -4-(1H- 이미다졸 -1-일) 페닐 ] 우레아의 합성
3-플루오로-4-(1H-4-이미다졸-1-일)페닐 아민(62.0 mg)의 톨루엔(7.0 ㎖) 용액에 3,4-메틸렌디옥시페닐 이소시아네이트(57.0 mg)을 첨가하여 반응액을 4시간 가열 환류하였다. 반응액을 실온까지 방냉한 후, 석출된 고체를 여과하여 표제 화합물 107 mg을 수득하였다. 물성값은 이하와 같다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 5.98 (s, 2H), 6.79 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.10-7.11 (m, 1H), 7.19-7.20 (m, 1H), 7.25 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 2.0, 14 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 9.05 (s, 1H).
실시예 2
1-벤질-3-[3- 플루오로 -4-(1H- 이미다졸 -1-일) 페닐 ] 우레아의 합성
(화학식 19)
Figure 112008086956017-PCT00019
실시예 1과 동일한 방법으로, 3-플루오로-4-(1H-이미다졸-1-일)페닐 아민(62.0 mg)과 벤질이소시아네이트(48.0 ㎕)로부터 표제 화합물 93.0 mg을 수득하였다. 물성값은 이하와 같다.
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 4.40 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 6.08 (brs, 1H), 7.09-7.10 (m, 1H), 7.17-7.18 (m, 1H), 7.20-7.31 (m, 7H), 7.53 (dd, J = 2.0, 14 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 8.30 (brs, 1H).
실시예 3
1-(9H- 플루오렌 -9-일)-3- [4-(1H- 이미다졸 -1-일)-3-메톡시페닐] 우레아의 합 성
(화학식 20)
Figure 112008086956017-PCT00020
4-(1H- 이미다졸 -1-일)-3- 메톡시 벤즈알데하이드의 합성
4-플루오로-3-메톡시 벤즈알데하이드(100 mg)의 DMF(2.0 ㎖) 용액에, 1H-이미다졸(42.0 mg), 탄산 칼륨(180 mg)을 첨가하고, 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응액에 물 및 아세트산 에틸을 첨가하고, 유기층을 분리하였다. 제조되는 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후, 감압하 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 헵탄:아세트산 에틸 시스템→아세트산 에틸-메탄올 시스템)로 정제하여, 표제 화합물 36.2 mg을 수득하였다. 물성값은 이하와 같다.
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 3.98 (s, 3H), 7.21 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.48 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.56-7.60 (m, 2H), 7.92 (s, 1H), 10.0 (s, 1H).
4-(1H- 이미다졸 -1-일)-3- 메톡시 벤조산의 합성
4-(1H-이미다졸-1-일)-3-메톡시 벤즈알데하이드(2g)를 포함하는, 물(10 ㎖) 및 tert-부타놀(30 ㎖) 용액에, 2-메틸-2-부텐(5.0 ㎖), 인산 2수소 나트륨 2수화물(1.55 g), 아염소산 나트륨(3.14 g)을 첨가하여, 2시간 교반하였다. 생성된 고 체를 여과하여 표제 화합물(745mg)을 수득하였다. 물성값은 이하와 같다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 3.89 (s, 3H), 7.09 (s, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.63 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H).
1-(9H- 플루오렌 -9-일)-3-[4-(1H- 이미다졸 -1-일)-3- 메톡시페닐 ] 우레아의 합성
4-(1H-이미다졸-1-일)-3-메톡시 벤조산(51 mg)을 포함하는 THF(2 ㎖) 현탁액에 트리에틸아민(34 ㎕) 및 디페닐포스포릴아지드(50 ㎕)을 첨가하고, 그 반응액이 용액이 될 때까지 가열 환류하였다. 더욱 반응액을 30분 가열 환류하고, 가열 환류 하에 반응액에 9-아미노플루오렌 염산염(51mg)을 첨가하고, 더욱 반응액을 20시간 가열 환류하였다. 반응액을 실온으로 되돌리고, 물과 아세트산 에틸을 첨가하여, 유기층을 분리하였다. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시켜, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 LC-MS로 정제한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하여, 표제 화합물(30 mg)을 수득하였다. 물성값은 이하와 같다.
1H-NMR (CD3OD) δ (ppm): 3.88 (s, 3H), 6.00 (s, 1H), 6.99 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.43-7.25 (m, 6H), 7.64-7.62 (m, 3H), 7.77 (m, 2H), 7.82 (s, 1H).
실시예 4
1-벤조[1,3]디옥솔-5-일-3-[4-(1H-이미다졸-1-일)-3-메톡시페닐]우레아의 합성
(화학식 21)
Figure 112008086956017-PCT00021
실시예 3과 동일하게, 4-(1H-이미다졸-1-일)-3-메톡시 벤조산(51.mg)과 3,4-메틸렌디옥시 아닐린(28.0mg)로부터 표제 화합물(20.0 mg)을 수득하였다. 물성값은 이하와 같다.
1H-NMR (CD3OD) δ (ppm): 3.86 (s, 3H), 5.92 (s, 2H), 6.75 (m, 2H), 6.99-6.95 (m, 1H), 7.06 (dd, J = 1.2, 1.2 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 1.6, 1.2 Hz, 1H), 7.28-7.25 (m, 2H), 7.55 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 0.8, 0.8 Hz, 1H).
ESI-MS; m/z 353 [M+ + H].
실시예 5
1-(1,2- 디페닐에틸 )-3-[4-(1H- 이미다졸 -1-일)-3-메톡시페닐] 우레아의 합성
(화학식 22)
Figure 112008086956017-PCT00022
실시예 3과 동일하게, 4-(1H-이미다졸-1-일)-3-메톡시 벤조산(38.0 mg)과 1,2-디페닐에틸아민(40.0 ㎕)로부터, 표제 화합물(13.0mg)을 수득하였다. 물성값은 이하와 같다.
1H-NMR (CD3OD) δ (ppm): 3.08 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 5.08 (m, 1H), 6.80 (m, 1H), 7.03 (dd, J = 1.2, 1.2 Hz, 1H), 7.25-7.13 (m, 8H), 7.31-7.28 (m, 4H), 7.42 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 0.8, 0.8 Hz, 1H).
실시예 6
1-(9H- 플루오렌 -9- 일메틸 )-3-[4-(1H- 이미다졸 -1-일)-3- 메톡시페닐 ] 우레아의 합성
(화학식 23)
Figure 112008086956017-PCT00023
[4-(1H- 이미다졸 -1-일)-3-메톡시페닐] 카르바민산 tert -부틸 에스테르의 합성
4-(1H-이미다졸-1-일)-3-메톡시 벤조산(633 mg)을 포함하는 톨루엔(15 ㎖), tert-부틸 알코올(15 ㎖) 용액에 트리에틸아민(0.31 ㎖), 디페닐포스포릴아지드(0.66 ㎖)을 첨가하여, 20시간 동안 가열 환류하였다. 반응액을 실온으로 되돌리고, 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액과 아세트산 에틸을 첨가하여 유기층을 분리하였다. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 용매를 증류 제거 하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 헵탄-아세트산 에틸 시 스템)로 정제하여, 표제 화합물(136 mg)을 수득하였다. 물성값은 이하와 같다.
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 1.54 (s, 9H), 3.85 (s, 3H), 6.60 (s, 1H), 6.77 (m, 1H), 7.17-7.14 (m, 3H), 7.44 (s, 1H), 7.74 (s, 1H).
4-(1H- 이미다졸 -1-일)-3- 메톡시 - 페닐 아민의 합성
[4-(1H-이미다졸-1-일)-3-메톡시페닐]카르바민산 tert-부틸 에스테르(135 mg)을 디클로로메탄(5.0 ㎖)에 용해시키고, 반응액에 트리플루오로 아세트산(5.0 ㎖)을 첨가하여 4시간 교반하였다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 잔사에 1N 수산화 나트륨 수용액과 디클로로메탄을 첨가하여 유기층을 분리하였다. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시켜, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(담체: Chromatorex NH, 용출 용매: 헥산-아세트산 에틸 시스템)으로 정제하여, 표제 화합물(82.0mg)을 수득하였다. 물성값은 이하와 같다.
1H-NMR (CD3OD) δ (ppm): 3.76 (s, 3H), 6.32 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.02-7.00 (m, 2H), 7.16 (dd, J = 1.2, 1.2 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 1.2, 1.2 Hz, 1H).
1-(9H- 플루오렌 -9- 일메틸 )-3-[4-(1H- 이미다졸 -1-일)-3-메톡시페닐] 우레아의 합성
실시예 3과 동일하게 하여, 9-플루오렌 아세트산(40.0 mg)과 4-(1H-이미다졸-1-일)-3-메톡시-페닐 아민(30.0 mg)으로부터 표제 화합물(10.0mg)을 수득하였다. 물성값은 이하와 같다.
1H-NMR (CD3OD) δ (ppm): 3.77 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 4.17 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 6.08 (m, 1H), 7.04 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.42-7.30 (m, 5H), 7.65-7.59 (m, 2H), 7.81-7.76 (m, 3H).
실시예 7
1-벤질-3-{(E)-2-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 페닐 ]비닐} 우레아의 합성
(화학식 24)
Figure 112008086956017-PCT00024
3- 메톡시 -4-니트로 벤조산 메틸에스테르의 합성
3-하이드록시-4-니트로 벤조산(199 g)과 탄산 칼륨(450 g)의 DMF(1 L)혼합물에, 요오드화 메틸(463 g)을 실온에서 적하하였다. 그 반응액을 실온에서 철야 교반한 후, 반응액에 요오드화 메틸(230 g)을 첨가하고, 다시 반응액을 6시간 실온에서 교반하였다. 반응액을 빙수에 첨가하여, 석출한 고체를 여과하였다. 얻어진 고체를 50℃에서 철야 건조함으로써, 표제 화합물 178g을 수득하였다. 물성값은 보고값(CAS #5081-37-8)과 일치하였다.
4-아미노-3- 메톡시 벤조산 메틸에스테르의 합성
3-메톡시-4-니트로 벤조산 메틸에스테르(150 g)의 메탄올(600 ㎖)과 THF(300 ㎖)의 용액에, 10% 팔라듐-탄소(50% 함수품 15 g)을 첨가하고, 이 반응액을 0.9 MPa의 수소 압력 하 50 - 64℃에서 6.5시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온까지 방냉한 후, 반응액을 셀라이트 상에서 여과하고, 얻어진 여과액을 감압 농축하여 표제 화합물 134 g을 수득하였다. 물성값은 보고 값(CAS #41608-64-4)과 일치하였다.
4- 포르밀 아미노-3- 메톡시 벤조산 메틸에스테르의 합성
포름산(401 ㎖)에 무수아세트산(268 ㎖)을 실온에서 적하하고, 그 반응액을 실온에서 40분간 교반하였다. 이 반응액에, 4-아미노-3-메톡시 벤조산 메틸에스테르(134 g)의 THF(600 ㎖) 용액을 실온에서 적하하고, 반응액을 1시간 교반하였다. 반응액에 빙수 3.8 L을 첨가하고, 석출된 고체를 여과하고, 더욱 물(2 L)로 세정하였다. 얻어진 고체를 50℃에서 철야 건조함으로써, 표제 화합물 111g을 수득하였다. 물성값은 보고 값(CAS #700834-18-0)과 일치하였다.
4-[ 포르밀 -(2- 옥소프로필 ) 아미노]-3- 메톡시 벤조산 메틸에스테르의 합성
4-포르밀 아미노-3-메톡시 벤조산 메틸에스테르(111 g)와 탄산 세슘(346 g) 및 요오드화 칼륨(8.78 g)의 DMF(497 ㎖)혼합물에, 클로로아세톤(84.5 ㎖)을 실온에서 적하하고, 그 반응액을 3시간 교반하였다. 반응액에 탄산 세슘(173 g) 및 클로로아세톤(42 ㎖)을 첨가하고, 그 반응액을 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액에 빙수 및 아세트산 에틸을 첨가하고, 유기층을 분리하였다. 수층에 아세트산 에 틸을 첨가하고, 유기층을 분리하였다. 유기층을 합치고, 물 및 포화 식염수의 순으로 세정하고, 수득되는 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후, 유기층을 감압하 농축하였다. 잔사를 톨루엔에서 희석하고, 그 용액을 감압하 농축하였다. 얻어진 잔사에 tert-부틸메틸에테르와 헵탄을 첨가하고, 석출한 고체를 여과하고, 50% tert-부틸메틸에테르의 헵탄 용액으로 세정하였다. 얻어진 고체를 철야 공기건조함으로써, 표제 화합물 118g을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 2.19 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 4.49 (s, 2H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H).
3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일)벤조산 메틸에스테르의 합성
4- [포르밀-(2-옥소프로필) 아미노]-3-메톡시 벤조산 메틸에스테르(118 g)과 아세트산 암모늄(172 g)의 아세트산(255 ㎖) 용액을 140℃에서 1시간 가열 교반하였다. 반응 완결 후, 반응액을 빙냉하 암모니아 물로 중화하였다. 그 반응액에 아세트산 에틸을 첨가하고, 유기층을 분리하였다. 수득되는 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후, 실리카겔 패드상에서 여과하고, 여과액을 감압하 농축하였다. 잔사에 tert-부틸메틸에테르와 헵탄을 첨가하고, 석출한 고체를 여과하고, 50% tert-부틸메틸에테르의 헵탄 용액으로 세정하였다. 얻어진 고체를 철야 공기건조함으로써, 표제 화합물 68.4 g을 수득하였다. 아울러, 결정화 모액을 감압하 농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 헵탄-아세트산 에틸시 스템)로 정제하여, 표제 화합물 22.3g을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 2.30 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 6.98 (brs, 1H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.71-7.73 (m, 2H), 7.79 (brs, 1H).
3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤즈알데하이드의 합성
나트륨 수소화 비스(2-메톡시 에톡시)알루미늄 (65% 톨루엔 용액, 56 ㎖)의 THF(60 ㎖) 용액에, -5℃ 이하에서 피롤리딘(18mL)의 THF(45mL) 용액을 15분간으로 적하하였다. 반응액을 실온에서 1시간 교반한 후, 반응액에 칼륨 tert-부톡사이드(2.10 g)의 THF(15 ㎖) 현탁액을 실온에서 적하하고, 그 반응액을 15분간 교반하였다. 3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤조산 메틸에스테르(20.0 g)의 THF(50 ㎖) 용액에, 전술한 반응액을 빙냉하에서 30분간 적하하였다. 그 반응액을 실온에서 2시간 교반한 후, 반응액에 5N 수산화 나트륨 수용액(150 ㎖)을 적하하였다. 반응액에 아세트산 에틸을 첨가하고, 유기층을 분리하였다. 유기층을 포화 염화 암모니아 수용액 및 포화 식염수의 순으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 실리카겔 패드 상에서 여과한 후, 여과액을 감압하 농축하였다. 잔사를 아세트산 에틸에서 희석하고, 석출한 고체를 여과하였다. 얻어진 고체를 철야 공기 건조함으로써, 표제 화합물 7.10g을 얻었다. 이후, 결정화 모액을 감압하 농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 헵탄-아세트산 에틸-2-프로판올 시스템)로 정제하여, 표제 화합물 2.65g을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 2.31 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 7.02 (brs, 1H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 1.6 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.84 (brs, 1H), 10.00 (s, 1H).
(E)-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 페닐 ]아크릴산의 합성
3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤즈알데하이드(5.00 g)의 THF(20 ㎖)과 에탄올(5.0 ㎖) 혼합 용액에, 디에틸 포스포노 아세트산 에틸에스테르(5.70 g) 및 수산화 리튬 일수화물(1.30 g)을 순차 첨가하고, 반응액을 실온에서 9시간 교반하였다. 그 반응액에 2N 수산화 나트륨 수용액(20 ㎖)을 첨가하고, 그 반응액을 실온에서 12시간 교반하였다. 반응액을 0℃로 냉각하고, 반응액에 2N 염산(20 ㎖)을 첨가하고, 그 결과 석출된 침전물을 여과하였다. 얻어진 침전물을 물 및 아세트산 에틸로 세정하여, 표제 화합물 5.10 g을 수득하였다. 물성값은 이하와 같다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 7.81 (s, 1H), 7.60 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.66 (d, J = 16 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.15 (s, 3H).
1-벤질-3-{(E)-2-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 페닐 ]비닐} 우레아의 합성
(E)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]아크릴산(450 mg)과 IPEA(0.61 ㎖)의 THF(5.0 ㎖) 용액에, DPPA(0.57 ㎖)을 첨가하고, 그 반응액을 실 온에서 3시간 교반하고, 더욱 4시간 가열 환류하였다. 반응액을 실온까지 방냉한 후, 감압하 농축하였다. 잔사의 THF(2.0 ㎖) 용액에, 벤질 아민(0.13 ㎖)을 첨가하고, 그 반응액을 실온에서 17시간 교반하였다. 반응액에, 아세트산 에틸과 포화 중탄산나트륨수를 첨가하고, 유기층을 분리하였다. 제조되는 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후, 감압하 농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(담체: Chromatorex NH; 용출 용매:아세트산 에틸 → 아세트산 에틸:메탄올 10:1)로 정제함으로써, 표제 화합물 14.0 mg을 수득하였다. 물성값은 이하와 같다.
ESI-MS; 363 [M+ + H].1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 2.27 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 4.46 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 5.21 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.92 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28-7.38 (m, 6H), 7.51 (dd, J = 14.4, 10.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 0.8 Hz, 1H).
실시예 8
1-(3,4- 디클로로 벤질)-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 페닐 ] 우레 아의 합성
(화학식 25)
Figure 112008086956017-PCT00025
1-(2- 메톡시 -4- 니트로페닐 )-4- 메틸 -1H- 이미다졸의 합성
2-브로모-5-니트로아니졸(3.00 g) 및 4-메틸-1H-이미다졸(1.27 g)의 DMF(20 ㎖) 용액에 빙냉하, 수소화 나트륨(743 mg)을 첨가하여 반응액을 70℃에서 3시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 방냉한 후, 반응액에 물 및 아세트산 에틸을 첨가하고, 유기층을 분리하였다. 제조되는 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후, 감압하 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 헵탄:아세트산 에틸 시스템→아세트산 에틸-메탄올 시스템)로 정제하여, 표제 화합물 477.0 mg을 수득하였다. 물성값은 이하와 같다.
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 2.31 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 6.99-7.00 (m, 1H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.93-7.98 (m, 2H).
3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 페닐 아민의 합성
1-(2-메톡시-4-니트로페닐)-4-메틸-1H-이미다졸(477 mg), 철(458 mg), 염화 암모니아(877 mg)의 에탄올-물(2:1, 30 ㎖) 용액을 1시간 반 동안 가열 환류하였다. 반응액에 물 및 아세트산 에틸을 첨가하고, 유기층을 분리하였다. 제조되는 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후, 감압하 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(담체: Chromatorex NH; 용출 용매: 헵탄-아세트산 에틸 시스템→아세트산 에틸:메탄올 시스템)로 정제함으로써 표제 화합물 397 mg을 수득하였다. 물성값은 이하와 같다.
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 2.29 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 6.28 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H).
1-(3,4- 디클로로벤질 )-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 페닐 ] 우레아의 합성
실시예 1과 동일한 방법으로, 3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐 아민(39.0 mg)과 3,4-디클로로벤질이소시아네이트(33.8 ㎕)로부터 표제 화합물 46.1 mg을 수득하였다. 물성값은 이하와 같다.
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 2.27 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 4.41 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.02 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 7.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.15 (dd, 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.94 (brs, 1H).
실시예 9
1-(3,4- 디클로로벤질 )-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 페닐 ] 테트 라히도로피리미딘-2-온의 합성
(화학식 26)
Figure 112008086956017-PCT00026
실시예 8에 기재된 1-(3,4-디클로로 벤질)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]우레아(37.0 mg)의 THF(3.0 ㎖) 용액에 빙냉하, 1,3-디브로모 프로판(11.2 ㎕)을 첨가하고, 1시간반 가열 환류하였다. 원료를 소실시키기 위해, 더욱 1,3-디브로모 프로판(0.5 ㎖)을 첨가하고, 1시간 가열 환류하였다. 반응액에 물 및 아세트산 에틸을 첨가하고, 유기층을 분리하였다. 제조되는 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후, 감압하 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(담체: Chromatorex NH; 용출 용매: 헵탄-아세트산 에틸 시스템 → 아세트산 에틸)로 정제함으로써 표제 화합물 5.6 mg을 수득하였다. 물성값은 이하와 같다.
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 2.12-2.18 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 3.35-3.38 (m, 2H), 3.74-3.78 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 4.57 (s, 2H), 6.86-6.92 (m, 2H), 7.09 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.18-7.24 (m, 2H), 7.39-7.43 (m, 2H), 7.67 (s, 1H).
실시예 10
1-[(S)-1-(4- 플루오로페닐 )에틸]-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일)페닐] 우레아의 합성
(화학식 27)
Figure 112008086956017-PCT00027
N-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 페닐 ]-N-( 페녹시카르보닐 ) 카르바민 산 페닐 에스테르의 합성
실시예 8에 개지된 3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐 아민(220 mg)의 THF-DMF(100:1, 20.1 ㎖) 용액에 빙냉하, 트리에틸아민(602 ㎕), 클로로포름산 페닐(406 ㎕)을 첨가하였다. 반응액을 실온에서 밤새 교반한 후, 반응액에 물 및 아세트산 에틸을 첨가하고, 유기층을 분리하였다. 제조되는 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후, 감압하 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 헵탄:아세트산 에틸 시스템 → 아세트산 에틸-메탄올 시스템)로 정제하여, 표제 화합물 86.0 mg을 수득하였다. 물성값은 이하와 같다.
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 2.30 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 6.94 (s, 1H), 7.12-7.18 (m, 6H), 7.23-7.28 (m, 2H), 7.34-7.41 (m, 5H), 7.73 (s, 1H).
1-[(S)-1-(4- 플루오로페닐 )에틸]-3- [3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일)페닐] 우레아의 합성
(S)-1-(4-플루오로페닐)에틸 아민(31.5 mg) 및 N-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이 미다졸-1-일)페닐]-N-(페녹시카르보닐)카르바민산 페닐 에스테르(43.0 mg)의 DMF(1.0 ㎖) 용액에 트리에틸아민(0.3 ㎖) 첨가하고, 실온에서 5시간 반 교반하였다. 반응액에 물 및 아세트산 에틸을 첨가하고, 유기층을 분리하였다. 제조되는 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후, 감압하 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 헵탄:아세트산 에틸 시스템→아세트산 에틸-메탄올 시스템)로 정제하여, 표제 화합물 24.9 mg을 수득하였다. 물성값은 이하와 같다.
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 1.44-1.45 (m, 3H), 2.26 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 4.95-5.02 (m, 1H), 6.07 (brs, 1H), 6.57-6.60 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.87-7.04 (m, 3H), 7.26-7.29 (m, 2H), 7.52-7.58 (m, 2H), 8.11 (brs, 1H).
실시예 11
1-[2-(3,4- 디클로로페닐 )에틸]-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 페 닐] 우레아의 합성
(화학식 28)
Figure 112008086956017-PCT00028
실시예 10과 동일한 방법으로, 3,4-디클로로 페네틸아민(36.9 mg) 및 N- [3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-N-(페녹시카르보닐)카르바민산 페닐 에 스테르(43.0 mg)로부터 표제 화합물 29.8 mg을 수득하였다. 물성값은 이하와 같다.
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 2.23 (s, 3H), 2.79-2.86 (m, 2H), 3.46-3.56 (m, 2H), 3.79 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 5.80 (brs, 1H), 6.62-6.64 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.26-7.34 (m, 2H), 7.53-7.55 (m, 2H), 8.24 (brs, 1H).
실시예 12
1-[(S)-1-(4- 플루오로페닐 )에틸]-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일)벤질] 우레아의 합성
(화학식 29)
Figure 112008086956017-PCT00029
3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일)벤질 아민의 합성
실시예 7 기재의 3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤즈알데하이드(300 mg) 및 히드록실 아민 1염산염(145 mg)의 에탄올(5.0 ㎖) 용액을 2시간 가열 환류하였다. 반응액에 물 및 아세트산 에틸을 첨가하고, 유기층을 분리하였다. 제조되는 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후, 감압하 농축해 흠 옥심 화합물을 얻었다. 얻어진 미정제 옥심 화합물의 메탄올(20 ㎖) 용액에 10% 팔라듐-탄소(50% 함수품, 100 mg)을 첨가하고, 그 반응액을 0.4 MPa의 수소 압력 하 실온에서 4시간 반 교반하였다. 반응액을 셀라이트 상에서 여과하고, 얻어진 여과액을 감압하 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(담체: Chromatorex NH, 용출 용매: 헵탄-아세트산 에틸 시스템 → 아세트산 에틸-메탄올 시스템)로 정제하여, 표제 화합물 110 mg을 수득하였다. 물성값은 이하와 같다.
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 2.30 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.93 (s, 2H), 6.90 (s, 1H), 6.94-6.98 (m, 1H), 7.04-7.08 (m, 2H), 7.66 (d, J = 1.2 Hz, 1H).
[(S)-1-(4- 플루오로페닐 )에틸] 카르바민산 페닐 에스테르의 합성
(S)-1-(4-플루오로페닐)에틸 아민(100 mg)의 THF-DMF(100:1, 10.1 ㎖) 용액을 0℃로 냉각하고, 반응액에 트리에틸아민(401 ㎕), 클로로포름산 페닐(271 ㎕)을 첨가하였다. 반응액을 실온에서 밤새 교반한 후, 반응액에 물 및 아세트산 에틸을 첨가하고, 유기층을 분리하였다. 제조되는 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후, 감압하 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 헵탄:아세트산 에틸 시스템 → 아세트산 에틸-메탄올 시스템)로 정제하여, 표제 화합물 225 mg을 수득하였다. 물성값은 이하와 같다.
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 1.55 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 4.90 (qd, J = 7.2, 14 Hz, 1H), 5.31 (brs, 1H), 7.01-7.08 (m, 2H), 7.08-7.14 (m, 2H), 7.15-7.20 (m, 1H), 7.30-7.37 (m, 4H).
1-[(S)-1-(4- 플루오로페닐 )에틸]-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일)벤질] 우레아의 합성
3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질 아민(90.0 mg) 및 [(S)-1-(4-플루오로페닐)에틸]카르바민산 페닐 에스테르(158 mg)의 DMF(2.0 ㎖) 용액에 트리에틸아민(0.5 ㎖)을 첨가하여 반응액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 물 및 아세트산 에틸을 첨가하고, 유기층을 분리하였다. 제조되는 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후, 감압하 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 헵탄:아세트산 에틸 시스템 → 아세트산 에틸-메탄올 시스템)로 정제하여, 표제 화합물 89.0 mg을 수득하였다. 물성값은 이하와 같다.
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 1.44 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 2.26 (s, 3H), 3.75 (d, J = 3.6 Hz, 3H), 4.28-4.42 (m, 2H), 4.82-4.92 (m, 1H), 5.10-5.36 (m, 2H), 6.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 18 Hz, 2H), 6.97-7.02 (m, 2H), 7.05-7.10 (m, 1H), 7.25-7.32 (m, 2H), 7.38-7.44 (m, 1H).
실시예 13
1-[2-(4- 플루오로페닐 )-1,1-디메틸-에틸]-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다 졸-1-일) 페닐 ] 우레아 모노트리플루오로 아세트산염의 합성
(화학식 30)
Figure 112008086956017-PCT00030
[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 페닐 ] 카르바민산 페닐 에스테르의 합성
실시예 8 기재의 3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐 아민(397 mg)의 THF-DMF(100:1, 20.11 ㎖) 용액에 빙냉하, 트리에틸아민(544 ㎕), 클로로포름산 페닐(245 ㎕)을 첨가하였다. 반응액을 실온에서 밤새 교반한 후, 반응액에 물 및 아세트산 에틸을 첨가하고, 유기층을 분리하였다. 제조되는 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후, 감압하 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 헵탄:아세트산 에틸 시스템 → 아세트산 에틸-메탄올 시스템)로 정제하여, 표제 화합물 531 mg을 수득하였다. 물성값은 이하와 같다.
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 2.31 (s, 3H), 3.84 (s, 3H) 6.86-6.88 (m, 2H), 7.16-7.24 (m, 4H), 7.26-7.30 (m, 1H), 7.38-7.44 (m, 2H), 7.58 (brs, 1H), 7.69 (s, 1H).
1-[2-(4- 플루오로페닐 )-1,1-디메틸-에틸]-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다 졸-1-일) 페닐 ] 우레아 모노트리플루오로 아세트산염의 합성
2-(4-플루오로페닐)-1,1-디메틸-에틸 아민(7.8 mg) 및 [3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]카르바민산 페닐 에스테르(10.0 mg)의 THF(0.5 ㎖) 용액에 트리에틸아민(0.2 ㎖)을 첨가하여 반응액을 실온에서 5시간 교반하였다. 원료를 소실시키기 위해서 반응액에 DMF(0.2 ㎖)을 첨가하여 반응액을 50℃에서 2시간 반 교반하였다. 반응액을 LC-MS에서 분취해 표제 화합물 4.7 mg을 수득하였다. 물성값은 이하와 같다.
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 1.32 (s, 6H), 2.42 (s, 3H), 3.06 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 6.72-6.78 (m, 1H), 6.86-6.94 (m, 3H), 6.98 (s, 1H), 7.12-7.16 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 8.25 (brs, 1H), 8.38 (brs, 1H).
실시예 14
1-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 페닐 ]-3-(1,2,3,4- 테트라하이드로 나프탈렌-2- 일메틸 ) 우레아 모노트리플루오로 아세트산염의 합성
(화학식 31)
Figure 112008086956017-PCT00031
실시예 13과 동일한 방법으로, 1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프탈렌-메탄 아민(7.5 mg) 및 [3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]카르바민산 페닐 에스 테르(10.0 mg)로부터 표제 화합물 10.8 mg을 수득하였다. 물성값은 이하와 같다.
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 1.70-1.90 (m, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.71-2.80 (m, 3H), 2.98-3.06 (m, 1H), 3.32-3.37 (m, 1H), 3.58-3.62 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 6.74-6.76 (m, 1H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.04-7.16 (m, 4H), 7.73 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.70 (brs, 1H).
실시예 15
1-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 페닐 ]-3-(2- 페닐 -인단-2- 일메틸 ) 우 레아 모노트리플루오로 아세트산염의 합성
(화학식 32)
Figure 112008086956017-PCT00032
실시예 13과 동일한 방법으로, C-(2-페닐-인단-2-일)-메틸 아민(10.0 mg) 및 [3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]카르바민산 페닐 에스테르(10.0 mg)로부터 표제 화합물 11.3 mg을 수득하였다. 물성값은 이하와 같다.
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 2.38 (s, 3H), 3.32 (s, 4H), 3.45 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 5.47 (brs, 1H), 6.34 (brd, J = 9.6 Hz, 1H), 6.85 (brd, J = 7.6 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 7.12-7.18 (m, 2H), 7.20-7.29 (m, 3H), 7.30-7.40 (m, 4H), 7.48 (s, 1H), 8.10 (brs, 1H), 8.17 (s, 1H).
실시예 16
2-[2-(2- 플루오로페닐 )에틸]피페리딘-1-카르복시산 [3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H-이미다졸-1-일) 페닐 ]아미드 모노트리플루오로 아세트산염의 합성
(화학식 33)
Figure 112008086956017-PCT00033
실시예 13과 동일한 방법으로, 2-[2-(2-플루오로페닐)에틸]피페리딘(9.6 mg) 및 [3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]카르바민산 페닐 에스테르(10.0 mg)로부터 표제 화합물 11.1 mg을 수득하였다. 물성값은 이하와 같다.
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 1.42-1.60 (m, 1H), 1.62-1.80 (m, 5H), 1.88-2.00 (m, 1H), 2.04-2.16 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.60-2.76 (m, 2H), 2.98-3.08 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 4.01 (brd, J = 12.8 Hz, 1H), 4.24 (brs, 1H), 6.71 (brd, J = 7.6 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.00-7.12 (m, 4H), 7.16-7.26 (m, 2H), 7.59 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.49 (brs, 1H).
실시예 17
1-(1,2- 디페닐 -에틸)-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 페닐 ] 우레아 모 노트리플루오로 아세트산염의 합성
(화학식 34)
Figure 112008086956017-PCT00034
실시예 13과 동일한 방법으로, 1,2-디페닐-에틸 아민(9.2 mg) 및 [3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]카르바민산 페닐 에스테르(10.0 mg)로부터 표제 화합물 8.90 mg을 수득하였다. 물성값은 이하와 같다.
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 2.33 (s, 3H), 3.03-3.05 (m, 2H), 3.51 (s, 3H), 5.05-5.09 (m, 1H), 6.49-6.53 (m, 1H), 6.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 7.11-7.24 (m, 8H), 7.24-7.32 (m, 2H), 7.53 (s, 1H), 8.17 (brs, J = 1H), 8.74 (brs, 1H).
실시예 18
1-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 페닐 ]-3-(3- 페닐 프로필) 우레아 모 노트리플루오로 아세트산염의 합성
(화학식 35)
Figure 112008086956017-PCT00035
실시예 13과 동일한 방법으로, 3-페닐-프로필아민(6.0 mg) 및 [3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]카르바민산 페닐 에스테르(10.0 mg)로부터 표제 화합물 8.9 mg을 수득하였다. 물성값은 이하와 같다.
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 1.82-1.90 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.65-2.69 (m, 2H), 3.26-3.29 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 6.74 (brd, J = 8.0 Hz, 1H), 6.86 (brd, J = 8.4 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.14-7.20 (m, 3H), 7.22-7.30 (m, 2H), 7.74 (brs, 1H), 8.22 (brs, 1H), 8.71 (brs, 1H).
실시예 19
1-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 페닐 ]-3-(3,4,5- 트리플루오로 벤질) 우레아 모노트리플루오로 아세트산염의 합성
(화학식 36)
Figure 112008086956017-PCT00036
실시예 13과 동일한 방법으로, 3,4,5-트리플루오로벤질아민(7.5 mg) 및 [3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]카르바민산 페닐 에스테르(10.0 mg)로부터 표제 화합물 9.0 mg을 수득하였다. 물성값은 이하와 같다.
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 2.43 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 4.36 (s, 2H), 6.77-6.80 (m, 1H), 6.87-6.89 (m, 1H), 6.93-6.96 (m, 2H), 7.02 (s, 1H), 7.75 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 9.04 (s, 1H).
실시예 20
4-페닐-피페리딘-1-카르복시산 [3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]아미드 모노트리플루오로 아세트산염의 합성
(화학식 37)
Figure 112008086956017-PCT00037
실시예 13과 동일한 방법으로, 4-페닐-피페리딘(7.5 mg) 및 [3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]카르바민산 페닐 에스테르(10.0 mg)로부터 표제 화합물 8.0 mg을 수득하였다. 물성값은 이하와 같다.
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 1.71-1.80 (m, 2H), 1.96-2.00 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.74-2.80 (m, 1H), 3.02-3.09 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.27 (brd, J = 12.8 Hz, 2H), 6.90 (brd, J = 7.6 Hz, 1H), 6.99-7.04 (m, 2H), 7.14-7.16 (m, 1H), 7.20-7.28 (m, 3H), 7.30-7.36 (m, 2H), 7.67 (brs, 1H), 8.47 (brs, 1H).
실시예 21
3-페닐-피페리딘-1-카르복시산 [3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]아미드 모노트리플루오로 아세트산염의 합성
(화학식 38)
Figure 112008086956017-PCT00038
실시예 13과 동일한 방법으로, 3-페닐-피페리딘(7.5 mg) 및 [3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]카르바민산 페닐 에스테르(10.0 mg)로부터 표제 화합물 8.5 mg을 수득하였다. 물성값은 이하와 같다.
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 1.68-1.80 (m, 1H), 1.86-1.96 (m, 1H), 2.06-2.16 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.76-2.86 (m, 1H), 2.74-3.03 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 4.18 (brd, J = 13.6 Hz, 2H), 6.87 (brd, J = 8.4 Hz, 1H), 6.93-7.02 (m, 2H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.24-7.30 (m, 3H), 7.32-7.38 (m, 2H), 7.60 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.50 (brs, 1H).
실시예 22
1-((S)-1- 하이드록시메틸 -2- 페닐 에틸)-3- [3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다 졸-1-일)페닐]우레아의 합성
(화학식 39)
Figure 112008086956017-PCT00039
L-페닐알라니놀(14.0 mg) 및 [3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]카르바민산 페닐 에스테르(20.0 mg)의 DMF(2.0 ㎖) 용액에 트리에틸아민(0.5 ㎖)을 첨가하여 실온에서 40분간 교반하였다. 반응액에 물 및 아세트산 에틸을 첨가하고, 유기층을 분리하였다. 제조되는 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후, 감압하 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 헵탄:아세트산 에틸 시스템 → 아세트산 에틸-메탄올 시스템)로 정제하여, 표제 화합물 11.0 mg을 수득하였다. 물성값은 이하와 같다.
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 2.19 (brs, 1H), 2.23-2.27 (m, 3H), 2.87-2.88 (m, 2H), 3.59 (dd, J = 5.6, 13.2 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.71-3.78 (m, 1H), 4.08-4.16 (m, 1H), 5.91 (brd, J = 7.6 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 6.79 (brs, 1H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.14-7.28 (m, 5H), 7.36 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.51 (brs, 1H), 8.17 (s, 1H).
실시예 23
1-((R)-1-하이드록시메틸-2-페닐 에틸)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]우레아의 합성
(화학식 40)
Figure 112008086956017-PCT00040
실시예 22과 동일한 방법으로 D-페닐아라니놀(14.0 mg) 및 [3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]카르바민산 페닐 에스테르(20.0 mg)로부터 표제 화합물 13.0 mg을 수득하였다. 물성값은 이하와 같다.
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 2.19 (brs, 1H), 2.23-2.27 (m, 3H), 2.87-2.88 (m, 2H), 3.59 (dd, J = 5.6, 13.2 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.71-3.78 (m, 1H), 4.08-4.16 (m, 1H), 5.91 (brd, J = 7.6 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 6.79 (brs, 1H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.14-7.28 (m, 5H), 7.36 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.51 (brs, 1H), 8.17 (s, 1H)
실시예 24
1-(3,3- 디페닐프로필 )-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 페닐 ] 우레아 모노트리플루오로 아세트산염의 합성
(화학식 41)
Figure 112008086956017-PCT00041
실시예 13과 동일한 방법으로, 3,3-디페닐-프로필아민(9.8 mg) 및 [3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]카르바민산 페닐 에스테르(10.0 mg)로부터 표제 화합물 8.1 mg을 수득하였다. 물성값은 이하와 같다.
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 2.27-2.33 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 3.17-3.20 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.98-4.03 (m, 1H), 6.68 (brd, J = 7.2 Hz, 1H), 6.81 (brd, J = 6.4, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.14-7.17 (m, 2H), 7.20-7.30 (m, 8H), 7.72 (s, 1H), 8.17 (brs, 1H), 8.66 (brs, 1H).
실시예 25
1-(2,2- 디페닐에틸 )-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 페닐 ] 우레아 모노트리플루오로 아세트산염의 합성
(화학식 42)
Figure 112008086956017-PCT00042
실시예 13과 동일한 방법으로, 2,2-디페닐-에틸 아민(9.2 mg) 및 [3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-페닐]카르바민산 페닐 에스테르(10.0 mg)로부터 표제 화합물 7.2 mg을 수득하였다. 물성값은 이하와 같다.
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 2.36 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.88 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.25 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.61 (brd, J = 7.6 Hz, 1H), 6.79 (brd, J = 7.6 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 7.17-7.24 (m, 2H), 7.24-7.32 (m, 8H), 7.64 (s, 1H), 8.18 (brs, 1H), 8.35 (brs, 1H).
실시예 26
1-[3-(4- 사이클로헥실 - 페닐 )프로필]-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 페닐 ] 우레아 모노트리플루오로 아세트산염의 합성
(화학식 43)
Figure 112008086956017-PCT00043
실시예 13과 동일한 방법으로, 2-(4-사이클로헥실-페닐)프로필아민 모노트리플루오로 아세트산염(15.0 mg) 및 [3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]카르바민산 페닐 에스테르(10.0 mg)로부터 표제 화합물 5.0 mg을 수득하였다. 물성값은 이하와 같다.
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 1.20-1.45 (m, 4H), 1.70-1.90 (m, 6H), 2.41 (s, 3H), 2.41-2.50 (m, 1H), 2.62-2.66 (m, 2H), 3.26-3.29 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 6.70 (brd, J = 7.6 Hz, 1H), 6.84 (brd, J = 7.6 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.08-7.15 (m, 4H), 7.77 (s, 1H), 8.21 (brs, 1H), 8.60 (brs, 1H).
실시예 27
1-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 페닐 ]-3-(2- 메틸 -2- 페닐 프로필) 우 레아 모노트리플루오로 아세트산염의 합성
(화학식 44)
Figure 112008086956017-PCT00044
실시예 13과 동일한 방법으로, 2-메틸-2-페닐-프로필아민(6.9 mg) 및 [3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]카르바민산 페닐 에스테르(10.0 mg)로부터 표제 화합물 5.2 mg을 수득하였다. 물성값은 이하와 같다.
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 1.37 (s, 6H), 2.39 (s, 3H), 3.46 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 5.59 (brs, 3H), 6.66 (brd, J = 7.6 Hz, 1H), 6.84 (brd, J = 7.6 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.18-7.23 (m, 1H), 7.30-7.35 (m, 2H), 7.38-7.42 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 8.18 (brs, 1H), 8.37 (brs, 1H).
실시예 28
1-(S)-2-하이드록시-2-페닐 에틸-3- [3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]우레아의 합성
(화학식 45)
Figure 112008086956017-PCT00045
실시예 22과 동일한 방법으로, (S)-2-아미노-1-페닐-에탄올(6.4 mg) 및 [3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-페닐]카르바민산 페닐 에스테르(10.0 mg)로부터 표제 화합물 3.2 mg을 수득하였다. 물성값은 이하와 같다.
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 2.30 (s, 3H), 3.34-3.42 (m, 1H), 3.60-3.68 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 4.89 (dd, J = 2.8, 8.8 Hz, 1H), 6.01 (brs, 1H), 6.80 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.30-7.42 (m, 5H), 7.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.85 (brs, 1H), 8.03 (brs, 1H).
실시예 29
1-(R)-2- 하이드록시 -2- 페닐 에틸-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일)페닐] 우레아의 합성
(화학식 46)
Figure 112008086956017-PCT00046
실시예 22과 동일한 방법으로, (R)-2-아미노-1-페닐-에탄올(6.4 mg) 및 [3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-페닐]카르바민산 페닐 에스테르(10.0 mg)로부터 표제 화합물 1.8 mg을 수득하였다. 물성값은 이하와 같다.
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 2.30 (s, 3H), 3.34-3.42 (m, 1H), 3.60-3.68 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 4.89 (dd, J = 2.8, 8.8 Hz, 1H), 6.01 (brs, 1H), 6.80 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.30-7.42 (m, 5H), 7.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.85 (brs, 1H), 8.03 (brs, 1H).
본 발명의 일반식 (I)의 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염은 Aβ42생산 저하 작용을 가져, 본 발명에 따라 특히 알츠하이머병, 다운증후군 등의 Aβ가 원인이 되는 신경변성질환의 치료제 또는 예방제로 제공할 수 있다.

Claims (31)

  1. 식(I)로 표시되는 화합물 및 그 약리학적으로 허용되는 염:
    (화학식 1)
    Figure 112008086956017-PCT00047
    상기 식에서,
    Ar1은 하기 치환기군 A1으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는, 이미다졸릴기 또는 트리아졸릴기를 나타내고,
    Ar2는 하기 치환기군 A2로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는, 피리디닐기 또는 페닐기를 나타내고,
    X1은 단일 결합, 하기 치환기군 A3으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C1-6 알킬렌기 또는 하기 치환기군 A3으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C2-6 알케닐렌기이고,
    R1 및 R2는 (1) 동일하거나 상이하게, 하기 치환기군 A4로부터 선택되는 기를 나타내거나, (2) 결합된 질소 원자와 함께, 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있는 식(II):
    (화학식 2)
    Figure 112008086956017-PCT00048
    [상기 식에서, Y1은, (1) -NH-, (2) -O-, (3) -S-, (4) -SO-, (5) -SO2-, (6) -CH2-, (7) -CO-, (8) -CONH-, (9) -NHCO-, (10) -CR5=CR6-(상기 R5 및 R6은 동일하거나 상이하게, 하기 치환기군 A4로부터 선택되는 치환기를 나타냄), (11) 단일 결합 또는 (12) >C=CR13R14(상기 R13 및 R14는 동일하거나 상이하게, 하기 치환기군 A4로부터 선택되는 치환기를 나타냄)를 나타내며,
    ma 및 mb는 0 내지 4의 정수를 나타냄]으로 표시되는 5원 내지 11원 헤테로사이클기이고,
    R3은 하기 치환기군 A4로부터 선택되는 기임:
    치환기군 A1: (1) 수소 원자, (2) 할로겐 원자 및 (3) C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는 할로겐 원자, 수산기, 시아노기, C1-6 알콕시기, C3-8 사이클로알킬기 및 C1-6 알킬카르보닐기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있음).
    치환기군 A2: (1) 수소 원자, (2) 할로겐 원자, (3) 시아노기 및 (4) C1-6 알콕시기(상기 C1-6 알콕시기는 할로겐 원자, 시아노기, C1-6 알콕시기, C2-6 알케 닐기, C2-6 알키닐기 및 C3-8 사이클로알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있음).
    치환기군 A3: (1) 수소 원자 및 (2) C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는 포르밀기, 할로겐 원자, 수산기, 보호기를 가지고 있는 수산기, 시아노기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C3-8 사이클로알킬기, C1-6 알콕시기, C1-6 알킬티오기, C1-6 알킬설피닐기, C1-6 알킬설포닐기, C1-6 알킬카르보닐기, 아미노기(상기 아미노기는 1 내지 5개의 할로겐 원자를 선택적으로 가지고 있는 C1-6 알킬기로 치환될 수 있음), 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기, 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기, 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 비방향족 탄화수소환기, 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 비방향족 헤테로사이클기 및 -X-A(상기 X는 이미노기, -O- 또는 -S-를 나타내며, A는 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기 또는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기를 나타냄)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있음).
    치환기군 A4: (1) 수소 원자, (2) 할로겐 원자, (3) 수산기, (4) 시아노기, (5) 니트로기, (6) C3-8 사이클로알킬기, (7) C2-6 알케닐기, (8) C2-6 알키닐기, (9) C3-8 사이클로알콕시기, (10) C3-8 사이클로알킬티오기, (11) 포르밀기, (12) C1-6 알킬카르보닐기, (13) C1-6 알킬티오기, (14) C1-6 알킬설피닐기, (15) C1-6 알킬설포닐기, (16) 히드록시이미노기, (17) C1-6 알콕시이미노기, (18) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C1-6 알킬기, (19) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시기, (20) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있는 아미노기, (21) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있는 카르바모일기, (22) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기, (23) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기, (24) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 비방향족 탄화수소환기, (25) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 비방향족 헤테로사이클기, (26) C2-6 알케닐옥시기, (27) C2-6 알키닐옥시기, (28) C3-8 사이클로알킬설피닐기, (29) C3-8 사이클로알킬설포닐기, (30) -X-A(상기 X는 이미노기, -O- 또는 -S-를 나타내고, A는 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는, 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기 또는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기를 나타냄), (31) -CO-A(상기 A는 상기 의미를 가짐) 및 (32) =CH-A(상기 A는 상기 의미를 가짐).
  2. 제1항에 있어서, Ar1이 (1) 수소 원자 및 (2) C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환될 수 있음)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있는, 이미다졸릴기 또는 트리아졸릴기인, 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염.
  3. 제2항에 있어서, Ar1이 C1-6 알킬기로 치환될 수 있는 이미다졸릴기인, 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염.
  4. 제3항에 있어서, Ar1이 메틸기로 치환될 수 있는 이미다졸릴기인, 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염.
  5. 제1항에 있어서, Ar2가 (1) 수소 원자, (2) 할로겐 원자, (3) 시아노기, (4) C1-6 알콕시기(상기 C1-6 알콕시기는, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기 및 C3-8 사이클로알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있음), (5) C2-6 알케닐옥시기 및 (6) C2-6 알키닐옥시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 페닐기인, 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염.
  6. 제5항에 있어서, Ar2가 (1) 수소 원자, (2) 할로겐 원자, (3) 시아노기 및 (4) C1-6 알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 페닐기인, 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염.
  7. 제6항에 있어서, Ar2가 C1-6 알콕시기로 치환될 수 있는 페닐기인, 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염.
  8. 제7항에 있어서, Ar2가 메톡시기로 치환될 수 있는 페닐기인, 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염.
  9. 제1항에 있어서, X1이 C1-6 알킬렌기인, 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염.
  10. 제1항에 있어서, X1이 C2-6 알케닐렌기인, 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염.
  11. 제1항에 있어서, X1이 단일 결합인, 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염.
  12. 제1항에 있어서, R1 및 R2가 동일하거나 상이하게, 하기 치환기군 A4로부터 선택되는 기인, 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염:
    치환기군 A4: (1) 수소 원자, (2) 할로겐 원자, (3) 수산기, (4) 시아노기, (5) 니트로기, (6) C3-8 사이클로알킬기, (7) C2-6 알케닐기, (8) C2-6 알키닐기, (9) C3-8 사이클로알콕시기, (10) C3-8 사이클로알킬티오기, (11) 포르밀기, (12) C1-6 알킬카르보닐기, (13) C1-6 알킬티오기, (14) C1-6 알킬설피닐기, (15) C1-6 알킬설포닐기, (16) 히드록시이미노기, (17) C1-6 알콕시이미노기, (18) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C1-6 알킬기, (19) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시기, (20) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있는 아미노기, (21) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있는 카르바모일기, (22) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기, (23) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기, (24) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 비방향족 탄화수소환기, (25) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 비방향족 헤테로사이클기, (26) C2-6 알케닐옥시기, (27) C2-6 알키닐옥시기, (28) C3-8 사이클로알킬설피닐기, (29) C3-8 사이클로알킬설포닐기, (30) -X-A(상기 X는 이미노기, -O- 또는 -S-을 나타내고, A는 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는, 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기 또는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기를 나타냄), (31) -CO-A(상기 A는, 상기 의미를 가짐) 및 (32) =CH-A(상기 A는, 상기 의미를 가짐).
  13. 제12항에 있어서, R1 및 R2가 동일하거나 상이하게, 하기 치환기군 A5로부터 선택되는 기인, 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염:
    치환기군 A5: (1) 수소 원자, (2) C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는 수소 원자, 할로겐 원자, 수산기, 시아노기, C3-8 사이클로알킬기, C3-8 사이클로알콕시기, 포르밀기, C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는 C1-6 알킬렌기 상의 동일 탄소 원자에 1 또는 2개 치환할 수 있고, 2개의 상기 C1-6 알킬기는 결합하는 탄소 원자와 함께 환상의 기(상기 고리를 구성하는 환상 기에서 메틸렌기가 1개의 산소 원자로 치환될 수 있음)를 형성할 수 있음), C1-6 알콕시기, 아미노기(상기 아미노기는 1 내지 5개의 할로겐 원자를 선택적으로 가지고 있는 C1-6 알킬기로 치환될 수 있음), 치환기군 A6으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기, 치환기군 A6으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클릭, 치환기군 A6으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 비방향족 헤테로사이클기 및 -X-A2(상기 X는 이미노기, -O- 또는 -S-을 나타내고, A2는 치환기군 A6으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기 또는 치환기군 A6으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기를 나타냄)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있음), (3) 치환기군 A6으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기, (4) 치환기군 A6으로 부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기 및 (5) -X-A2(상기 X 및 A2는 상기 의미를 가짐),
    치환기군 A6: (1) 수소 원자, (2) 할로겐 원자, (3) 수산기, (4) 시아노기, (5) C3-8 사이클로알킬기, (6) C3-8 사이클로알콕시기, (7) C1-6 알킬카르보닐기, (8) C1-6 알킬티오기, (9) C1-6 알킬설피닐기, (10) C1-6 알킬설포닐기, (11) C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는 할로겐 원자, C1-6 알킬기, 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기, 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기 및 -O-A3(상기 A3은 치환기군 A6으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는, 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기 또는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기를 나타냄)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수 있음), (12) C1-6 알콕시기(상기 C1-6 알콕시기는 1 내지 5개의 할로겐 원자로 치환될 수 있거나 또는 인접하는 상기 C1-6 알콕시기는 결합하는 탄소 원자와 함께 환형의 기(cyclic group)를 형성할 수도 있음), (13) 아미노기(상기 아미노기는 1 내지 5개의 할로겐 원자를 선택적으로 가지고 있는 C1-6 알킬기로 치환될 수 있음), (14) 치환기군 A6으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기, (15) 치환기군 A6으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기, (16) 치환기군 A6으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 비방향족 헤테로사이클기 및 (17) -CO-A3(상기 A3은 상기 의미를 가짐).
  14. 제13항에 있어서, R1 및 R2가 동일하거나 상이하게, (1) 수소 원자 또는 (2) C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는 수소 원자, C3-8 사이클로알킬기, C3-8 사이클로알콕시기, C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는 C1-6 알킬렌기 상의 동일 탄소 원자에 1 또는 2개 치환될 수 있고, 2개의 상기 C1-6 알킬기는 결합하는 탄소 원자와 함께 환형의 기(상기 고리를 이루는 환형의 기에서 메틸렌기가 1개의 산소 원자로 치환될 수 있음)를 형성할 수 있음)를 형성할 수도 있음), C1-6 알콕시기, 치환기군 A7로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기, 치환기군 A7로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기 또는 -O-A4(상기 A4는 치환기군 A7로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기 또는 치환기군 A7로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기를 나타냄)인, 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염:
    치환기군 A7: (1) 수소 원자, (2) 할로겐 원자, (3) C3-8 사이클로알킬기, (4) C3-8 사이클로알콕시기, (5) C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는 할로겐 원자 및 C1-6 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수 있음), (6) C1-6 알콕시기(상기 C1-6 알콕시기는 1 내지 5개의 할로겐 원자로 치환될 수 있거나 또는 인접하는 상기 C1-6 알콕시기가 결합하는 탄소 원자와 함께 환형의 기를 형성할 수도 있음), (7) 아미노기(상기 아미노기는 1 내지 5개의 할로겐 원자 를 선택적으로 가지고 있는 C1-6 알킬기로 치환될 수 있음), (8) 치환기군 A7로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 비방향족 헤테로사이클기, (9) -CO-A3(상기 A3은 치환기군 A7로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는, 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기를 나타냄), (10) 치환기군 A7로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기 및 (11) 치환기군 A7로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기.
  15. 제1항에 있어서, R1 및 R2가 결합된 질소 원자와 함께 하기 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있는 식(II):
    (화학식 3)
    Figure 112008086956017-PCT00049
    [상기 식에서, Y1은 (1) -NH-, (2) -O-, (3) -S-, (4) -SO-, (5) -SO2-, (6) -CH2-, (7) -CO-, (8) -CONH-, (9) -NHCO-, (10) -CR5=CR6-(상기 R5 및 R6은 하기 치환기군 A4로부터 선택되는 치환기를 나타냄), (11) 단일 결합 또는 (12) >C=CR13R14(상기 R13 및 R14는 동일하거나 상이하게, 하기 치환기군 A4로부터 선 택되는 치환기를 나타냄)을 나타내고, ma 및 mb는 동일하거나 상이하게, 0 - 4의 정수를 나타냄)으로 표시되는 5 내지 11원 헤테로사이클기인, 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염:
    치환기군 A4: (1) 수소 원자, (2) 할로겐 원자, (3) 수산기, (4) 시아노기, (5) 니트로기, (6) C3-8 사이클로알킬기, (7) C2-6 알케닐기, (8) C2-6 알키닐기, (9) C3-8 사이클로알콕시기, (10) C3-8 사이클로알킬티오기, (11) 포르밀기, (12) C1-6 알킬카르보닐기, (13) C1-6 알킬티오기, (14) C1-6 알킬설피닐기, (15) C1-6 알킬설포닐기, (16) 히드록시이미노기, (17) C1-6 알콕시이미노기, (18) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C1-6 알킬기, (19) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시기, (20) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있는 아미노기, (21) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있는 카르바모일기, (22) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기, (23) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기, (24) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 비방향족 탄화수소환기, (25) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 비방향족 헤테로사이클기, (26) C2-6 알케닐옥시기, (27) C2-6 알키닐옥시기, (28) C3-8 사이클로알킬설피닐기, (29) C3-8 사이클로알킬설포닐기, (30) -X-A(상기 X는 이미노기, -O- 또는 -S-을 나타내고, A는 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는, 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기 또는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기를 나타냄), (31) -CO-A(상기 A는, 상기 의미를 가짐) 및 (32) =CH-A(상기 A는 상기 의미를 가짐).
  16. 제15항에 있어서, 5 내지 11원 헤테로사이클기가, 피페리디닐기, 피롤리디닐기, 아제피닐기, 아조카닐기, 피페라지닐기, 1,4-디아제파닐기, 모르폴리닐기 또는 티오모르폴리닐기인, 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염.
  17. 제16항에 있어서, R1 및 R2가, 결합된 질소 원자와 함께 (1) 수소 원자, (2) 할로겐 원자, (3) 수산기, (4) 포르밀기, (5) 히드록시이미노기, (6) C1-6 알콕시이미노기, (7) C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는 1 내지 3개의 수산기, 하기 치환기군 A6으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기 및 하기 치환기군 A6으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있음), (8) 하기 치환기군 A6으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기, (9) 하기 치환기군 A6으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기, (10)-O-A2(상기 A2는 하기 치환기군 A6으로부터 선택 되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기 또는 하기 치환기군 A6으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기를 나타냄), (11) -CO-A2(상기 A2는 상기 의미를 가짐) 및 (12) =CH-A2(상기 A2는 상기 의미를 가짐)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는, 피페리디닐기, 피롤리디닐기, 아제피닐기, 아조카닐기, 피페라지닐기, 1,4-디아제파닐기, 모르폴리닐기 또는 티오 모르폴리닐기를 형성하는, 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염:
    치환기군 A6: (1) 수소 원자, (2) 할로겐 원자, (3) 수산기, (4) 시아노기, (5) C3-8 사이클로알킬기, (6) C3-8 사이클로알콕시기, (7) C1-6 알킬카르보닐기, (8) C1-6 알킬티오기, (9) C1-6 알킬설피닐기, (10) C1-6 알킬설포닐기, (11) C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는 할로겐 원자, C1-6 알킬기, 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기, 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기 및 -O-A3(상기 A3은 치환기군 A6으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는, 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기 또는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기를 나타냄)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수 있음), (12) C1-6 알콕시기(상기 C1-6 알콕시기는 1 내지 5개의 할로겐 원자로 치환될 수 있거나 또는 인접하는 상기 C1-6 알콕시기가 결합하는 탄소 원자와 함께 환형의 기를 형성할 수도 있음), (13) 아미노기(상기 아미노기는 1 내지 5개의 할로겐 원자를 선택적으로 가지고 있는 C1-6 알킬기로 치환될 수 있음), (14) 치환기군 A6으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환 기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기, (15) 치환기군 A6으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기, (16) 치환기군 A6으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 비방향족 헤테로사이클기 및 (17) -CO-A3(상기 A3은 상기 의미를 가짐).
  18. 제17항에 있어서, R1 및 R2가, 결합된 질소 원자와 함께 (1) 수소 원자, (2) 할로겐 원자, (3) 수산기, (4) C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는 1 내지 3개의 수산기 또는 하기 치환기군 A8로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기로 치환될 수 있음), (5) 하기 치환기군 A8로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기, (6) 하기 치환기군 A8로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기, (7) -O-A6(상기 A6은 하기 치환기군 A8로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기를 나타냄) 및 (8) =CH-A6(상기 A6은, 상기 의미를 가짐)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 - 4개의 치환기로 치환될 수 있는, 피페리디닐기, 피롤리디닐기, 아제피닐기, 아조카닐기, 피페라지닐기, 1,4-디아제파닐기, 모르폴리닐기 또는 티오 모르폴리닐기를 형성하는, 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염:
    치환기군 A8: (1) 수소 원자, (2) 할로겐 원자, (3) C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는 1 내지 5개의 할로겐 원자로 치환될 수 있음), (4) C1-6 알콕시기 및 (5) 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기.
  19. 제12항에 있어서, R1이 -X21 - X22-Ar3
    [상기 식에서, X21은, (1) C1-6 알킬렌기(상기 C1-6 알킬렌기는 수소 원자, 할로겐 원자, 수산기, 시아노기, C3-8 사이클로알킬기, C3-8 사이클로알콕시기, 포르밀기, C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는 C1-6 알킬렌기 상의 동일 탄소 원자에 1 또는 2개 치환될 수 있고, 2개의 상기 C1-6 알킬기는 결합하는 탄소 원자와 함께 환형의 기(고리를 구성하는 환형의 기에서 메틸렌기가 1개의 산소 원자로 치환될 수 있음)를 형성할 수 있음)를 형성할 수도 있음), C1-6 알콕시기, 아미노기(상기 아미노기는 C1-6 알킬기로 치환될 수 있음) 및 치환기군 A6으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 비방향족 헤테로사이클기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있음) 또는 (2) 단일 결합을 나타내고, X22는 단일 결합, 치환기군 A6으로부터 선택되는 치환기로 치환될 수 있는 이미노기, -O- 또는 -S-이고, Ar3은 치환기군 A6으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소 또는 치환기군 A6으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기임]인, 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염:
    치환기군 A6: (1) 수소 원자, (2) 할로겐 원자, (3) 수산기, (4) 시아노기, (5) C3-8 사이클로알킬기, (6) C3-8 사이클로알콕시기, (7) C1-6 알킬카르보닐기, (8) C1-6 알킬티오기, (9) C1-6 알킬설피닐기, (10) C1-6 알킬설포닐기, (11) C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는 할로겐 원자, C1-6 알킬기, 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기, 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기 및 -O-A3(상기 A3은 치환기군 A6으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는, 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기 또는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기를 나타냄)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수 있음), (12) C1-6 알콕시기(상기 C1-6 알콕시기는 1 내지 5개의 할로겐 원자로 치환될 수 있거나 또는 인접하는 상기 C1-6 알콕시기가 결합하는 탄소 원자와 함께 환형의 기를 형성할 수도 있음), (13) 아미노기(상기 아미노기는 1 내지 5개의 할로겐 원자를 선택적으로 가지고 있는 C1-6 알킬기로 치환될 수 있음), (14) 치환기군 A6으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기, (15) 치환기군 A6으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기, (16) 치환기군 A6으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 비방향족 헤테로사이클기 및 (17) -CO-A3(상기 A3은 상기 의미를 가짐).
  20. 제19항에 있어서, R1이 -X21a-X22a-Ar3a
    [상기 식에서, X21a는 C1-6 알킬렌기(상기 C1-6 알킬렌기는 수소 원자, 할로겐 원자, 수산기, 시아노기, C3-8 사이클로알킬기, C3-8 사이클로알콕시기, 포르밀기, C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는 C1-6 알킬렌기 상의 동일 탄소 원자에 1 또는 2개 치환될 수 있고, 2개의 상기 C1-6 알킬기는 결합하는 탄소 원자와 함께 환형의 기(고리를 구성하는 환형의 기에서 메틸렌기가 1개의 산소 원자로 치환될 수 있음)를 형성할 수 있음)를 형성할 수도 있음), C1-6 알콕시기, 아미노기(상기 아미노기는 1 내지 5개의 할로겐 원자를 선택적으로 가지고 있는 C1-6 알킬기로 치환될 수 있음) 및 치환기군 A7로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 비방향족 헤테로사이클기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있음)을 나타내고, X22a는 단일 결합 또는 산소 원자를 나타내고, Ar3a는 치환기군 A7로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소기 또는 치환기군 A7로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기임]인, 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염:
    치환기군 A7: (1) 수소 원자, (2) 할로겐 원자, (3) C3-8 사이클로알킬기, (4) C3-8 사이클로알콕시기, (5) C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는 할로겐 원자 및 C1-6 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수 있음), (6) C1-6 알콕시기(상기 C1-6 알콕시기는 1 내지 5개의 할로겐 원자로 치환될 수 있거나 또는 인접하는 상기 C1-6 알콕시기가 결합하는 탄소 원자와 함께 환형의 기를 형성할 수도 있음), (7) 아미노기(상기 아미노기는 1 내지 5개의 할로겐 원자를 선택적으로 가지고 있는 C1-6 알킬기로 치환될 수 있음), (8) 치환기군 A7로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 비방향족 헤테로사이클기, (9) -CO-A3(상기 A3은 치환기군 A7로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는, 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기를 나타냄), (10) 치환기군 A7로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기 및 (11) 치환기군 A7로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기.
  21. 제20항에 있어서, Ar3a가 치환기군 A7로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는, 페닐기, 나프틸기 및 플루오레닐기로 이루어진 군으로부터 선택되는 6 내지 14원 방향족 탄화수소기 또는 티에닐기, 피리딜기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 인돌릴기, 벤조티아졸릴기, 벤조옥사졸릴기 및 퓨릴기로 이루어진 군으로부터 선택되는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기인, 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염:
    치환기군 A7: (1) 수소 원자, (2) 할로겐 원자, (3) C3-8 사이클로알킬기, (4) C3-8 사이클로알콕시기, (5) C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는 할로겐 원자 및 C1-6 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수 있음), (6) C1-6 알콕시기(상기 C1-6 알콕시기는 1 내지 5개의 할로겐 원자로 치환될 수 있거나 또는 인접하는 상기 C1-6 알콕시기가 결합하는 탄소 원자와 함께 환형의 기를 형성할 수도 있음), (7) 아미노기(상기 아미노기는 1 내지 5개의 할로겐 원자를 선택적으로 가지고 있는 C1-6 알킬기로 치환될 수 있음), (8) 치환기군 A7로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 비방향족 헤테로사이클기, (9) -CO-A3(상기 A3은 치환기군 A7로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는, 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기를 나타냄), (10) 치환기군 A7로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기 및 (11) 치환기군 A7로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기.
  22. 제1항에 있어서, R1이, 식(III):
    (화학식 4)
    Figure 112008086956017-PCT00050
    [상기 식에서, R8 내지 R12는 동일하거나 상이하게, 1) 단일 결합, 2) -CO-, 3) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있는 메틸렌기, 4) -O-, 5) 치환기군 A4로부터 선택되는 치환기를 가질 수 있는 이미노기 또는 6) -S-을 나타내고, R13은 하기 치환기군 A9로부터 선택되는 치환기를 나타내고, Ar4는 하기 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기 또는 하기 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기를 나타내고, X2lb은, C1-6 알킬렌기를 나타냄]으로 표시되는 6 내지 14원 비방향족 탄화수소환기 또는 5 내지 14원 비방향족 헤테로사이클기인, 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염:
    치환기군 A4: (1) 수소 원자, (2) 할로겐 원자, (3) 수산기, (4) 시아노기, (5) 니트로기, (6) C3-8 사이클로알킬기, (7) C2-6 알케닐기, (8) C2-6 알키닐기, (9) C3-8 사이클로알콕시기, (10) C3-8 사이클로알킬티오기, (11) 포르밀기, (12) C1-6 알킬카르보닐기, (13) C1-6 알킬티오기, (14) C1-6 알킬설피닐기, (15) C1-6 알킬설포닐기, (16) 히드록시이미노기, (17) C1-6 알콕시이미노기, (18) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C1-6 알킬기, (19) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시기, (20) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있는 아미노기, (21) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있는 카르바모일기, (22) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기, (23) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기, (24) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 비방향족 탄화수소환기, (25) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 비방향족 헤테로사이클기, (26) C2-6 알케닐옥시기, (27) C2-6 알키닐옥시기, (28) C3-8 사이클로알킬설피닐기, (29) C3-8 사이클로알킬설포닐기, (30) -X-A(상기 X는 이미노기, -O- 또는 -S-을 나타내고, A는 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는, 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기 또는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기를 나타냄), (31) -CO-A(상기 A는, 상기 의미를 가짐) 및 (32)=CH-A(상기 A는, 상기 의미를 가짐).
    치환기군 A9: (1) 수소 원자, (2) 할로겐 원자, (3) 수산기, (4) 시아노기, (5) C3-8 사이클로알킬기, (6) C2-6 알케닐기, (7) C2-6 알키닐기, (8) C2-6 알케닐옥시기, (9) C2-6 알키닐옥시기, (10) C3-8 사이클로알콕시기, (11) C3-8 사이클로알킬티오기, (12) C1-6 알킬카르보닐기, (13) C1-6 알킬티오기, (14) C1-6 알킬설피닐기, (15) C3-8 사이클로알킬설피닐기, (16) C1-6 알킬설포닐기, (17) C3-8 사이클로알킬설포닐기, (18) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C1-6 알킬기, (19) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시기, (20) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있는 아미노기, (21) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있는 카르바모일기, (22) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기, (23) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기, (24) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환 될 수 있는 6 내지 14원 비방향족 탄화수소환기 및 (25) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 비방향족 헤테로사이클기.
  23. 제22항에 있어서, Ar4가 할로겐 원자, C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는 할로겐 원자 및 C1-6 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있음), C1-6 알콕시기(상기 C1-6 알콕시기는 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환될 수 있음), 아미노기(상기 아미노기는 1 내지 5개의 할로겐 원자를 선택적으로 가지고 있는 C1-6 알킬기로 치환될 수 있음), 치환기군 A6으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소기, 치환기군 A6으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기, 치환기군 A6으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 비방향족 헤테로사이클기 및 -CO-A2(상기 A2는 하기 치환기군 A6으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기 또는 하기 치환기군 A6으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기를 나타냄)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는, 페닐기, 또는 피리딜기, 피리미디닐기, 피라지닐기, 티에닐기, 옥사졸릴기, 피롤리닐기, 티아졸리디닐기 및 퓨릴기로 이루어진 군으로부터 선택되는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기인, 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염:
    치환기군 A6: (1) 수소 원자, (2) 할로겐 원자, (3) 수산기, (4) 시아노기, (5) C3-8 사이클로알킬기, (6) C3-8 사이클로알콕시기, (7) C1-6 알킬카르보닐기, (8) C1-6 알킬티오기, (9) C1-6 알킬설피닐기, (10) C1-6 알킬설포닐기, (11) C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는 할로겐 원자, C1-6 알킬기, 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기, 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기 및 -O-A3(상기 A3은 치환기군 A6으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는, 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기 또는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기를 나타냄)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수 있음), (12) C1-6 알콕시기(상기 C1-6 알콕시기는 1 내지 5개의 할로겐 원자로 치환될 수 있거나 또는 인접하는 상기 C1-6 알콕시기가 결합하는 탄소 원자와 함께 환형의 기를 형성할 수도 있음), (13) 아미노기(상기 아미노기는 1 내지 5개의 할로겐 원자를 선택적으로 가지고 있는 C1-6 알킬기로 치환될 수 있음), (14) 치환기군 A6으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기, (15) 치환기군 A6으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기, (16) 치환기군 A6으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 비방향족 헤테로사이클기 및 (17) -CO-A3(상기 A3은 상기 의미를 가짐).
  24. 제23항에 있어서, R13이, 치환기군 A6으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는, 페닐기 또는 피리디닐기인, 화합물 또는 약리학적으로 허용 되는 염:
    치환기군 A6: (1) 수소 원자, (2) 할로겐 원자, (3) 수산기, (4) 시아노기, (5) C3-8 사이클로알킬기, (6) C3-8 사이클로알콕시기, (7) C1-6 알킬카르보닐기, (8) C1-6 알킬티오기, (9) C1-6 알킬설피닐기, (10) C1-6 알킬설포닐기, (11) C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는 할로겐 원자, C1-6 알킬기, 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기, 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기 및 -O-A3(상기 A3은 치환기군 A6으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는, 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기 또는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기를 나타냄)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수 있음), (12) C1-6 알콕시기(상기 C1-6 알콕시기는 1 내지 5개의 할로겐 원자로 치환될 수 있거나 또는 인접하는 상기 C1-6 알콕시기가 결합하는 탄소 원자와 함께 환형의 기를 형성할 수도 있음), (13) 아미노기(상기 아미노기는 1 내지 5개의 할로겐 원자를 선택적으로 가지고 있는 C1-6 알킬기로 치환될 수 있음), (14) 치환기군 A6으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기, (15) 치환기군 A6으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기, (16) 치환기군 A6으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 비방향족 헤테로사이클기 및 (17) -CO-A3(상기 A3은 상기 의미를 가짐).
  25. 제24항에 있어서, R1이, (1) 할로겐 원자, (2) 수산기, (3) 시아노기, (4) C3-8 사이클로알킬기, (5) C3-8 사이클로알콕시기, (6) C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는 1 내지 3개의 할로겐 원자 또는 C1-6의 알킬기로 치환될 수 있음), (7) C1-6 알콕시기(상기 C1-6 알콕시기는 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환될 수 있음), (8) 아미노기(상기 아미노기는 1 내지 5개의 할로겐 원자를 선택적으로 가지고 있는 C1-6 알킬기로 치환될 수 있음) 및 (9) 5 내지 14원 비방향족 헤테로사이클기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는, 인다닐기, 아자인다닐기, 테트라하이드로나프틸기, 아자테트라하이드로나프틸기, 크로마닐기, 아자크로마닐기, 테트라하이드로 벤조퓨라닐기 또는 테트라하이드로 벤조티에닐기인, 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염.
  26. 제1항에 있어서, R3이 치환기군 A4로부터 선택되는 치환기인, 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염.
  27. 제26항에 있어서, R3이 (1) 수소 원자 또는 (2) C1-6 알킬(상기 C1-6 알킬기는 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기, 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기로 치환될 수 있음)인, 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염.
  28. 제27항에 있어서, R3이 (1) 수소 원자 또는 (2) C1-6 알킬인, 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염.
  29. 유효 성분으로서 제1항 내지 제28항 중 어느 한항에 따른 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염을 포함하는 의약.
  30. 유효 성분으로서 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염을 포함하는, 아밀로이드 β에 기인하는 질환의 예방제 또는 치료제.
  31. 제30항에 있어서, 아밀로이드 β에 기인하는 질환이 알츠하이머병, 치매(dementia), 다운증후군 또는 아밀로이드증(amyloidosis)인, 예방제 또는 치료제.
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