MX2011004954A - Moduladores heterociclicos de gamma-secretasa. - Google Patents

Moduladores heterociclicos de gamma-secretasa.

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Abstract

La invención se refiere al uso de compuestos de la fórmula (Ver fórmula (I)) en la que R1 es un grupo heteroarilo de cinco o seis miembros, opcionalmente sustituido por uno o dos R'; R' es alquilo inferior; R2 es hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, halógeno o ciano; Z es N, C, O o S; V es N, C(R''), O o S; W es N, C(R''), O o S; Y es N o C; con la condición de que solo uno de Z, V o W puede ser O o S; R'' es hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno o hidroxi, o es C(O)O-R4; L es un enlace, -(CR42)n-, -C(O)NR4-, -C(O)NR4CH2-, o C(O)-; R4 puede ser el mismo o diferente y es hidrógeno o alquilo inferior; R3 es alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilo inferior sustituido por hidroxi, fenilo opcionalmente sustituido por uno o más R''' o es cicloalquilo; R''' es halógeno, ciano, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno o hidroxi, o es alcoxi inferior o es C(O)O-R4 n es el número, 1, 2 ó 3; o a sales de adición de ácido farmacéuticamente activas para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, la angiopatía amiloide cerebral, la hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis de tipo Dutch (HCHWA-D), la demencia multi-infarto, la demencia pugilística o el síndrome de Down.

Description

MODULADORES HETEROCICLICOS DE GAMMA-SECRETASA Descripción de la Invención La invención se refiere al uso de compuestos de la fórmula en la que R1 es un grupo heteroarilo de cinco o seis miembros, opcionalmente sustituido por uno o dos R' ; R' es alquilo inferior; R2 es hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, halógeno o ciano; Z es N, C, O o S; V es N, C(R" ) , 0 o S; W es N, C (R' ' ) , O o S; Y es N o C; con la condición de que solo uno de Z, V o W puede ser 0 o S; R' ' es hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno o hidroxi, o es C(0)0-R4; L es un enlace, - (CR 2) -C(0)NR4-, -C(0)NR4CH2-, o C(0) -; R4 puede ser el mismo o diferente y es hidrógeno o alquilo inferior; Ref: 219561 R3 es alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilo inferior sustituido por hidroxi, fenilo opcionalmente sustituido por uno o más R' ' ' o es cicloalquilo; R' ' ' es halógeno, ciano, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno o hidroxi, o es alcoxi inferior o es C(0)0-R4; n es el número 1 , 2 ó 3 ; o a sales de adición de ácido farmacéuticamente activas para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, la angiopatía amiloide cerebral, la hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis de tipo Dutch (HCHWA-D) , la demencia multi-infarto, la demencia pugilística o el síndrome de Down.
Algunos compuestos de la fórmula I, en la que R1 es un grupo oxazol, L es un enlace y R3 es fenilo, se han descrito en Bioorg. ed. Lett . 12, 3125 - 3228, 2002, dichos compuestos son inhibidores IMPDH.
Además, son también compuestos conocidos de la fórmula I aquellos, en los que el grupo Het se ha sustituido por amino y el grupo de engarce L es -C (O) . Estos compuestos se han descrito en WO 2005/063022 y son útiles para la regulación del crecimiento vegetal .
En WO 2002/057240 se describen compuestos para el uso como inhibidores de quinasas contra el crecimiento tumoral, en ellos el grupo de engarce L es -C(0)-.
Ahora se ha encontrado que los compuestos presentes de la fórmula I son moduladores de beta-amiloide y por ello pueden ser útiles para el tratamiento o prevención de una enfermedad asociada con la deposición de ß-amiloide en el cerebro, en particular la enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades, como son la angiopatía cerebral amiloide, la hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis de tipo Dutch (HCHWA-D) , la demencia multiinfarto, la demencia pugilística y el síndrome de Down.
La enfermedad de Alzheimer (AD) es la causa más frecuente de demencia en la edad avanzada. Desde el punto de vista patológico, la AD se caracteriza por la deposición de amiloide en placas extracelulares y marañas neurofibrilares intracelulares en el cerebro. Las placas amiloides se componen principalmente de péptidos amiloide (péptidos ?ß) , que se derivan de la proteina previa de los S-amiloides (APP) por una serie de pasos de rotura proteolítica . Se han identificado varias formas de APP, de ellas las más abundantes son las proteínas que tienen una longitud de cadena de 695, 751 y 770 aminoácidos. Se forman también a partir de genes individuales por empalmes diferenciales. Los péptidos AS se derivan del mismo dominio de la APP.
Los péptidos AS se producen a partir de la APP por acción sucesiva de dos enzimas proteolíticas , llamadas S- y ?-secretasa. La S-secretasa rompe en primer lugar el dominio extracelular de la APP, inmediatamente fuera del dominio transmembrana (TM) para producir un fragmento C-terminal de la APP que contiene el dominio TM y el citoplasmático (CTFS) . El CTF£ es el sustrato para la ?-secretasa, que rompe diversas posiciones adyacentes dentro del TM para producir los péptidos ?ß y el fragmento citoplasmático. Diversas roturas proteolíticas mediadas por la ?-secretasa dan lugar a péptidos ?ß de diferentes longitudes de cadena, p.ej. AE38, AS40 y A 42. Se considera que el último es el péptido amiloide más patogénico, porque tiene una fuerte tendencia a formar agregados neurotóxicos .
La ß-secretasa es una aspartil-proteasa típica. La ?-secretasa está formada por varias proteínas y tiene actividad proteolítica, aunque su composición exacta no es bien conocida. Sin embargo, las presenilinas son componentes esenciales de esta actividad y pueden constituir un nuevo grupo de aspartil-proteasas atípicas, que rompen el TM de sus sustratos y por sí mismas son proteínas de membrana politópicas. Otros componentes esenciales de la ?-secretasa pueden ser la nicastrina y los productos de los genes aphl y pen-2. Los sustratos probados de la ?-secretasa son la APP y las proteínas del grupo de receptores Noten, sin embargo, la ?-secretasa tiene especificidad de sustrato suelto y puede romper otras proteínas de membrana que no guardan relación con la APP ni con las Notch.
La actividad de la ?-secretasa es absolutamente necesaria para la producción de los péptidos AS. Esto se ha demostrado tanto por medios genéticos, p . ej . ablación de los genes de presenilina genes como por compuestos inhibidores de peso molecular bajo. Dado que, según la hipótesis amiloide de la AD, la producción y la deposición de los AE es la principal causa de la enfermedad, se ha pensado que los inhibidores potentes y selectivos de la ?-secretasa podrían ser útiles para la prevención y el tratamiento de la AD.
Un modo alternativo de tratamiento es la modulación de la actividad de la ?-secretasa que se consigue con una reducción selectiva de la producción del AE42. Esto redundaría en un aumento de las isoformas AE de menor longitud, por ejemplo el AE38, AE37 y otros, que tienen menos capacidad de agregación y formación de placas y, por tanto, son menos neurotóxicos . Los compuestos que despliegan este efecto de modulación de la actividad de la ?-secretasa incluyen a ciertos fármacos antiinflamatorios no esteroideos (los NSAID) y compuestos análogos afines ( eggen y col., Nature 414, 212-16, 2001) .
Por consiguiente, los compuestos de esta invención serán útiles para el tratamiento o prevención de una enfermedad asociada con la deposición de E-amiloide en el cerebro, en particular la enfermedad de Alzheimer, y otras enfermedades, tales como la angiopatía. cerebral amiloide, la hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis de tipo Dutch (HCHWA-D) , la demencia raultiinfarto, la demencia pugilística y el síndrome de Down.
En numerosos documentos se han descrito los conocimientos actuales sobre la modulación de la ?-secretasa modulación, por ejemplo en las publicaciones siguientes: Morihara y col., J. Neurochem. 83^, 1009-12, 2002 Jantzen y col., J. Neuroscience 22^, 226-54, 2002 Takahashi y col., J. Biol . Chem. 278, 18644-70, 2003 Beher y col., J. Biol. Chem. 279, 43419-26, 2004 Lleo y col., Nature Med. 10, 1065-6, 2004 Kukar y col., Nature Med. 11, 545-50, 2005 Perretto y col., J. Med. Chem. 4_8, 5705-20, 2005 Clarke y col., J. Biol. Chem. 281, 31279-89, 2006 Stock y col., Bioorg. Med. Chem. Lett . 16, 2219-2223, 2006 Narlawar y col., J. Med. Chem. 49, 7588-91, 2006.
Para los compuestos de la fórmula I son emplean las definiciones siguientes : El grupo lea aquí para indicar los siguientes grupos heteroarilo de 5 miembros: Tal como se emplea aquí, el término "alquilo inferior" denota un grupo saturado de cadena lineal o ramificada, que contiene de 1 a 7 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, i-butilo, 2-butilo, t--butilo y similares. Los grupos alquilo preferidos son los grupos que tienen 1-4 átomos de carbono.
Tal como se emplea aquí, el término "alcoxi inferior" denota un grupo, en el que el resto alquilo ya definido antes y que está unido a través de un átomo de oxígeno.
Tal como se emplea aquí, el término "alquilo inferior sustituido por halógeno" indica un grupo alquilo, ya definido antes, en el que por lo menos un átomo de hidrógeno se ha reemplazado por halógeno, por ejemplo CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3, CH2CH2CF3, CF2CHF2, CH2CF2CF3 y similares.
El término "alquilo inferior sustituido por hidroxi" se emplea aquí para indicar un grupo alquilo ya definido antes, en el que por lo menos un átomo de hidrógeno se ha reemplazado por hidroxi.
El término "halógeno" indica cloro, yodo, flúor o bromo. El término "cicloalquilo" indica un anillo alquilo saturado de 3 - 7 átomos de carbono.
El término "un grupo heteroarilo de cinco o seis miembros, opcionalmente sustituido por uno o dos R' " aplicado a R1 se elige entre el grupo formado por El término "sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables" abarca las sales formadas con ácidos inorgánicos u orgánicos, por ejemplo con ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácidos sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico , ácido p- toluenosulfónico y similares .
Otra modalidad de la invención son los nuevos compuestos de la fórmula I-A en la que R1 es un grupo heteroarilo de cinco o seis miembros, opcionalmente sustituido por uno o dos R' , elegido entre ' es alquilo inferior; R2 es hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, halógeno o ciano; Z es N, C, O o S; V es N, C(R' ' ) , 0 o S; W es N, C(R" ) , 0 o S; Y es N o C; con la condición de que solo uno de Z, V o W puede ser 0 o S; R' ' es hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno o hidroxi, o es C(0)0-R4; L es -(CR42)n~, -C(0)NR4- o -G (0) NR4C¾- ; R4 puede ser el mismo o diferente y es hidrógeno o alquilo inferior; R3 es alquilo inferior, fenilo opcionalmente sustituido por uno o más R' ' ' o es cicloalquilo; R' es halógeno, ciano, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno o hidroxi, o es alcoxi inferior o es C(0)0-R4; n es el número 1 , 2 ó 3 ; o las sales de adición de ácido farmacéuticamente activas de los mismos.
Los siguientes compuestos están abarcados dentro de la fórmula I-A y constituyen, por tanto, una modalidad de la invención: Compuestos de la fórmula R' es alquilo inferior; R2 es hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, halógeno o ciano; R' ' es hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno o hidroxi, o es C(0)0-R4; L es -(CR42)n-, -C(0)NR4- o -C (0) NRCH2- ; R4 puede ser el mismo o diferente y es hidrógeno o alquilo inferior; R3 es alquilo inferior, fenilo opcionalmente sustituido or uno o más R' ' ' o es cicloalquilo; R' ' ' es halógeno, ciano, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno o hidroxi, o es alcoxi inferior o es C(0)0-R4; n es el número 1, 2 ó 3; o las sales de adición de ácido farmacéuticamente activas de los mismos.
Compuestos de la fórmula I-All en la que R1 es R' es alquilo inferior; R2 es hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, halógeno o ciano; R' ' es hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno o hidroxi, o es C(0)0-R4; L es -(CR42)n-, -C(0)NR4- o -C (0) NR4CH2- ; R4 puede ser el mismo o diferente y es hidrógeno o alquilo inferior; R3 es alquilo inferior, fenilo opcionalmente sustituido por uno o más R' ' ' o es cicloalquilo; R' ' ' es halógeno, ciano, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno o hidroxi, o es alcoxi inferior o es C(0)0-R4; n es el número 1, 2 ó 3; o las sales de adición de ácido farmacéuticamente activas de los mismos.
Compuestos de la fórmula I-A2 en la que R1 es R' es alquilo inferior; R2 es hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, halógeno o ciano; L es -(CR42)n-, -C(0)NR4~ o -C (0) NR4C¾- ; R4 puede ser el mismo o diferente y es hidrógeno o alquilo inferior; R3 es alquilo inferior, fenilo opcionalmente sustituido por uno o más R ' ' o es cicloalquilo; R' ' ' es halógeno, ciano, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno o hidroxi, o es alcoxi inferior o es C(0)0-R4; n es el número 1, 2 ó 3; o las sales de adición de ácido farmacéuticamente activas de los mismos.
Compuestos de la fórmula I-A3 en la que R1 es un R' es alquilo inferior; R2 es hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, halógeno o ciano; R' ' es hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno o hidroxi, o es C(0)0-R4; L es -(CR42)n-, -C(0)NR4- o -C (0) NR4CH2- ; R4 puede ser el mismo o diferente y es hidrógeno o alquilo inferior; R3 es alquilo inferior, fenilo opcionalmente sustituido por uno o más R' ' ' o es cicloalquilo; R' ' ' es halógeno, ciano, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno o hidroxi, o es alcoxi inferior o es C(0)0-R4; n es el número 1, 2 ó 3 ; o las sales de adición de ácido farmacéuticamente activas de los mismos.
Compuestos de la fórmula I-A4 I-A4 en la que R1 es R' es alquilo inferior; R2 es hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, halógeno o ciano; R' ' es hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno o hidroxi, o es C(0)0-R4; L es -(CR42)n~, -C(0)NR4- o -C (0) NR4C¾- ; R4 puede ser el mismo o diferente y es hidrógeno o alquilo inferior; R3 es alquilo inferior, fenilo opcionalmente sustituido por uno o más R' ' ' o es cicloalquilo; R' ' ' es halógeno, ciano, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno o hidroxi, o es alcoxi inferior o es C(0)0-R4; n es el número 1, 2 ó 3 ; o las sales de adición de ácido farmacéuticamente activas de los mismos.
Compuestos de la fórmula I-A5 en la que R1 es R' es alquilo inferior; R2 es hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, halógeno o ciano; R' ' es hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno o hidroxi, o es C(0)0-R4; L es -(CR42)n-, -C(0)NR4- o -C (0) NR4CH2- ; R4 puede ser el mismo o diferente" y es hidrógeno o alquilo inferior; R3 es alquilo inferior, fenilo opcionalmente sustituido por uno o más R' ' ' o es cicloalquilo; R' ' ' es halógeno, ciano, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno o hidroxi, o es alcoxi inferior o es C(0)0-R4; n es el número 1 , 2 ó 3 ; o las sales de adición de ácido farmacéuticamente activas de los mismos.
Compuestos de la fórmula I-A6 en la que R1 es R' es alquilo inferior; R2 es hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, halógeno o ciano; R' ' es hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno o hidroxi, o es C(0)0-R4; L es -(CR42)n~, -C(0)NR4- o -C (0) NR4CH2- ; R4 puede ser el mismo o diferente y es hidrógeno o alquilo inferior; R3 es alquilo inferior, fenilo opcionalmente sustituido por uno o más R' ' ' o es cicloalquilo; R' ' ' es halógeno, ciano, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno o hidroxi, o es alcoxi inferior o es C(0)0-R4; n es el número 1, 2 ó 3; o las sales de adición de ácido farmacéuticamente activas de los mismos.
Compuestos de la fórmula I-A7 en la que R' es alquilo inferior; R2 es hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, halógeno o ciano; L es -(CR42)n-, -C(0)NR4- o -C (0) NR4CH2- ; R4 puede ser el mismo o diferente y es hidrógeno o alquilo inferior; R3 es alquilo inferior, fenilo opcionalmente sustituido por uno o más R' ' ' o es cicloalquilo; R' ' ' es halógeno, ciano, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno o hidroxi, o es alcoxi inferior o es C(0)0-R4; n es el número 1 , 2 ó 3 ; o las sales de adición de ácido farmacéuticamente activas de los mismos.
Compuestos de la fórmula I-A8 I-A8 en la que R1 es R' es alquilo inferior; R2 es hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, halógeno o ciano; L es -(CR42)n-, -C(0)NR4- o -C (0) NR4C¾- ; R4 puede ser el mismo o diferente y es hidrógeno o alquilo inferior; R3 es alquilo inferior, fenilo opcionalmente sustituido por uno o más R' ' ' o es cicloalquilo; R' ' ' es halógeno, ciano, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno o hidroxi, o es alcoxi inferior o es C(0)0-R4; n es el número 1, 2 ó 3; o las sales de adición de ácido farmacéuticamente activas de los mismos.
Compuestos de la fórmula I-A9 I-A9 en la que R1 es R' es alquilo inferior; R2 es hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, halógeno o ciano; L es -(CR42)n-, -C(0)NR4- o -C (0) NR4CH2- ; R4 puede ser el mismo o diferente y es hidrógeno o alquilo inferior; R3 es alquilo inferior, fenilo opcionalmente sustituido por uno o más R' ' ' o es cicloalquilo; R' ' ' es halógeno, ciano, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno o hidroxi, o es alcoxi inferior o es C(0)0-R4; n es el número 1, 2 ó 3; o las sales de adición de ácido farmacéuticamente activas de los mismos.
Compuestos de la fórmula I-A10 en la que R1 es R' es alquilo inferior; R2 es hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, halógeno o ciano; L es -(CR2)n-, -C(0)NR4- o -C (0) NRC¾- ; R4 puede ser el mismo o diferente y es hidrógeno o alquilo inferior; R3 es alquilo inferior, fenilo opcionalmente sustituido por uno o más R' ' ' o es cicloalquilo; R" ' es halógeno, ciano, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno o hidroxi, o es alcoxi inferior o es C(0)0-R4; n es el número 1 , 2 ó 3 ; o las sales de adición de ácido farmacéuticamente activas de los mismos.
Otra modalidad de la invención es el uso de compuestos de la fórmula en la que R1 es un grupo heteroarilo de cinco o seis miembros, opcionalmente sustituido por uno o dos R' , elegidos entre R' es alquilo inferior; R2 es hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxx, halógeno o ciano; Z es N, C, O o S; V es N, C(R" ) / O o S; W es N, C(R" ) , O o S; Y es N o C con la condición de que solo uno de Z, V o W puede ser 0 o S; R' ' es hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno, hidroxi o amino, o es alcoxi inferior, ciano, N(R)2, C(0)N(R4)2, S(0)2N(R4)2, C(0)R4 o C(0)0-R4; L es un enlace, -(CR42)n-, -N (R4) - , -C(0)NR4-, -CH(0R4)-, -CH(NR42)-, CR420- o -C(0)-; R4 puede ser el mismo o diferente · y es hidrógeno o alquilo inferior; R3 es alquilo inferior, arilo, un grupo heteroarilo de cinco o seis miembros, cicloalquilo o heterocicloalquilo, opcionalmente sustituido por uno o más R' ' ' ; R' ' ' es halógeno, hidroxi, ciano, N(R)2, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno, hidroxi o amino, o es alcoxi inferior o es alcoxi inferior sustituido por halógeno, o es C(0)R4, C(0)N(R)2, S(0)2N(R4)2, o C(0)0-R4; n es el número 1, 2 ó 3 ; o las sales de adición de ácido farmacéuticamente activas para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, la angiopatia amiloide cerebral, la hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis de tipo Dutch (HCHWA-D) , la demencia muíti - infarto , la demencia pugilística o el síndrome de Down.
El grupo se emplea aquí para indicar los siguientes grupos heteroarilo de 5 miembros: Son objetos de la presente invención el uso de los compuestos de la fórmula I para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento de la . enfermedad de Alzheimer, la angiopatía amiloide cerebral, la hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis de tipo Dutch (HCH A-D) , la demencia multi-infarto, la demencia pugilística o el síndrome de Down, los compuestos de la fórmula I-A y sus subgrupos de por sí, su obtención y los medicamentos basados en un compuesto de la fórmula I-A según con la invención.
Otros objetos de la invención son todas las formas de enantiómeros ópticamente puros, racematos o mezclas de diastereómeros de los compuestos de la fórmula I .
Los compuestos preferidos de la fórmula I son compuestos, en los que es metilo. Son compuestos especialmente preferidos de este grupo aquellos , en los que L es -C(R4)2- y R3 es fenilo opcionalmente sustituido por R Tales compuestos son: 5- [1- (4-cloro-bencil) -1H- [1,2,4] triazol-3-ilamino] -2- (4- metil-imidazol-l-il) -benzonitrilo 5- [1- (3-cloro-bencil) -1H- [1,2,4] triazol-3-ilamino] -2- (4-metil-iraidazol-l-il) -benzonitrilo 5- [1- (2-cloro-bencil) -IH- [1,2,4] triazol-3-ilamino] -2- (4-metil-imidazol-l-il) -benzonitrilo 5- [1- (4-ciano-bencil) -1H- [1,2,4] triazol-3-ilamino] -2- (4-metil-imidazol-l-il) -benzonitrilo 5- (5-bencil- [1,2,4] oxadiazol-3 -ilamino) -2- (4-metil-imidazol-l-il) -benzonitrilo 5- (l-bencil-lH-pirazol-3-ilamino) -2- (4-metil-imidazol-l-il) -benzonitrilo 2- (4-metil-imidazol-l-il) -5- [1- (1-fenil-etil) -1H- [1,2,4] triazol-3-ilamino] -benzonitrilo 5- [1- (4-fluor-bencil) -lH-pirazol-3-ilamino] -2- (4-metil-imidazol-l-il) -benzonitrilo 2- (4-metil-imidazol-l-il) -5- [1- (3 , 4 , 5-trifluor-bencil) -1H- [1,2,4] triazol-3-ilamino] -benzonitrilo 5- [5- (2 , 6-dicloro-bencil) - [1,2,4] oxadiazol-3 -ilamino] -2- ( -metil-imidazol-1-il) -benzonitrilo 5- (1-bencil-lH- [1,2,4] triazol-3-ilamino) -2- (4-metil-imidazol-l-il) -benzonitrilo 5- [1- (2 ,4-dicloro-bencil) -1H- [1,2,4] triazol-3 -ilamino] -2- (4-metil-imidazol-l-il) -benzonitrilo 2- (4-metil-imidazol-l-il) -5- [1- (3 -trifluormetil-bencil) · 1H- [1,2,4] triazol-3 -ilamino] -benzonitrilo 5- [1- (4-metil-bencil) -1H- [1,2,4] triazol-3-ilamino] -2- (4-metil-iraidazol-l-il) -benzoni rilo 2- (4-metil-imidazol-l-il) -5- [1- (3 , 4 , 5-trifluor-bencil) -lH-pirazol-3 -ilamino] -benzonitrilo 5- (3-bencil- [1,2,4] tiadiazol-5-ilamino) -2- (4-metil-imidazol-l-il) -benzonitrilo 5- [1- (3-cloro-bencil) -lH-pirazol-3 -ilamino] -2- (4-metil-imidazol-l-il) -benzonitrilo 5- [1- (2 , 4-dicloro-bencil) -lH-pirazol-3-ilamino] -2- (4-metil-imidazol-l-il) -benzonitrilo 5- [1- (4-cloro-bencil) -lH-pirazol-3-ilamino] -2- (4-metil-imidazol-l-il) -benzonitrilo 5- [3-ciano-4- (4-metil-imidazol-l-il) -fenilamino] -2- (3 , , 5-trifluor-bencil) -2H-pirazol-3-carboxilato de metilo 5- [5- (1-hidroxi-l-metil-etil) -1- (3,4, 5-trifluor-bencil) -lH-pirazol-3 -ilamino] -2- (4-metil-imidazol-l-il) -benzonitrilo 1- (3-cloro-bencil) -1H- [1,2,4] triazol-3-il] - (4-piridin-4-il-fenil) -amina [1- (4-fluor-bencil) -lH-pirazol-3-il] - [3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-l-il) -fenil] -amina [1- (4-cloro-bencil) -lH-pirazol-3-il] - [3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-l-il) -fenil] -amina [1- (4-fluor-bencil) -5-metil-lH-pirazol-3-il] - [3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-l-il) -fenil] -amina [l- (3-cloro-bencil) -1H- [1,2,4] triazol-3 -il] - [3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-l-il) -fenil] -amina 5- [3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-l-il) -fenilamino] -2-(3 , 4 , 5-trifluor-bencil) -2H-pirazol-3 -carboxilato de metilo [3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-l-il) -fenil] - [1- (3 , 4 , 5-trifluor-bencil) -1H- [1,2,4] triazol-3-il] -amina 2- [5- [3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-l-il) -fenilamino] -2-(3,4, 5-trifluor-bencil) -2H-pirazol-3-il] -propan-2-ol [1- (4-cloro-bencil) -IH- [1,2,4] triazol-3-il] - [3-metoxi-4-(4-metil-imidazol-l-il) -fenil] -amina [3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-l-il) -fenil] - [1- (4-metil-bencil) -1H- [1, 2,4] triazol-3-il] -amina [3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-l-il) -fenil] - [1- (3-trifluormetil-bencil) -1H- [1,2,4] triazol-3 -il] -amina o [3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-l-il) -fenil] - [1- (1-fenil-etil) -1H- [1,2,4] tri'azol-3 -il] -amina.
Son también preferidos los compuestos de este grupo para el uso recién descrito, en los que L es un enlace y R3 es fenilo opcionalmente sustituido por R' ' ' , por ejemplo: 5- [1- (2,4-dicloro-fenil) -5-metil-lH- [1, 2 , 4] triazol-3-ilamino] -2- (4-metil-imidazol-l-il) -benzonitrilo 2- (4-metil-imidazol-l-il) -5- (1-fenil-1H- [1,2,4] triazol-3 -ilamino) -benzonitrilo 2- (4-metil-imidazol-l-il) -5- [1- (2-trifluormetil-fenil) -1H- [1,2,4] triazol-3-ilamino] -benzonitrilo 5- [1- (4-cloro-fenil) -1H- [1,2,4] triazol-3-ilamino] -2- (4- metil-imidazol-l-il) -benzonitrilo 5- [1- (2-cloro-fenil) -1H- [1 , 2 , 4] triazol-3 -ilamino] -2- (4-metil-iraidazol-l-il) -benzonitrilo o [1- (2,4-dicloro-fenil) -5-metil-lH- [1 , 2 , 4] triazol-3-il] - [3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-l-il) -fenil] -amina.
Los presentes compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden obtenerse por métodos ya conocidos de la técnica, por ejemplo, por procesos descritos a continuación, dichos procesos consisten en: a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula con un compuesto de la fórmula para obtener un compuesto de la fórmula I en la que X es halógeno y los demás grupos tienen los significados antes descritos y, si se desea, convertir los compuestos obtenidos en sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables; o b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula con un compuesto de la fórmula en la que X es halógeno y los demás grupos tienen los significados definidos antes y, si se desea, convertir los compuestos obtenidos en sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
La obtención de los compuestos de la fórmula I de la presente invención puede efectuarse por métodos de síntesis sucesiva o convergente. Las síntesis de los compuestos de la invención se representan en los siguientes' esquemas de reacción. Los expertos en química orgánica ya conocen las condiciones de reacción y purificación que se requieren para la obtención de estos productos. Los sustituyentes y los índices empleados en la siguiente descripción de los procesos tienen los significados definidos anteriormente, a menos que se indique lo contrario.
Con mayor detalle, los compuestos de la fórmula I pueden obtenerse por los métodos que se describen a continuación, por los métodos descritos en los ejemplos o por métodos similares. Las condiciones apropiadas para los pasos de reacción concretos ya son conocidas de los expertos en síntesis orgánica. Las secuencias de reacciones no se limitan a las representadas en los esquemas de reacción, sino que, en función de los materiales de partida y de su reactividad, la secuencia de los pasos de reacción podrá alterarse libremente. Los materiales de partida son productos comerciales o compuestos que pueden obtenerse por métodos similares a los métodos descritos a continuación, por métodos descritos en los ejemplos o por métodos ya conocidos en la técnica.
Las anilinas de la fórmula general 2, que pueden emplearse como materiales de partida para la obtención de compuestos de la fórmula I, pueden obtenerse del modo descrito en los esquemas de reacción de reacción siguientes.
La sustitución nucleófila a temperatura ambiente o a una temperatura más elevada (p.ej. a reflujo o con presión empleando un horno de microondas) en condiciones neutras o en presencia de una base (p.ej. carbonato potásico), tal cual o en un disolvente polar (p.ej. THF o DMSO, etc.), de haluros de 4-nitro-fenilo sustituidos 4 (X = F, Cl, Br, I) con compuestos R1!!, (p.ej. 4-metil-imidazol) permite obtener los nitro-derivados 3 (ver esquema de reacción 1) . Como alternativa, los nitro-derivados 3 pueden obtenerse a partir de productos previos apropiados 5 (PC = -CHO, -(CO)R', (CO)OR' o -(CS)N¾ con R' = alquilo inferior), aplicando series de reacción estándar para la formación del sustituyente R1. Los compuestos nitro 3 pueden reducirse a anilinas 2 empleando procedimientos ya conocidos en general, p.ej. hidrogenación en presencia de un catalizador (p.ej. paladio al 10 % sobre carbón) en un disolvente (p.ej. etanol o acetato de etilo) o empleando un metal (p.ej. hierro) o una sal metálica (p.ej. cloruro estannoso) en un disolvente polar (p.ej. ácido acético o tetrahidrofurano) . Como alternativa, las anilinas 2 pueden obtenerse introduciendo un sustituyente R1 en los derivados de anilina protegida sobre N 6 (PG = grupo protector) aplicando procedimientos ya conocidos en general, p.ej. reacciones de desplazamiento en condiciones catalíticas (p. ej . catálisis con paladio (0) o cobre (II)) o formando un grupo R1 en los derivados de anilina protegida sobre N 7, respectivamente, y a continuación eliminando el grupo protector.
Esquema de reacción 1 ver ejemplos en R1 es un grupo hetarilo y PG es un grupo protector de N, por ejemplo el grupo tert-butoxicarbonilo (Boc) , X es un haluro, PC es -CHO, -(CO)R' o -(CO)OR', -(CS)NH2, R' es alquilo inferior.
Las anilinas heterocíclicas , por ejemplo el derivado oxadiazol 2a (ver esquema de reacción 2) pueden obtenerse a partir de los correspondientes esteres 5a por conversión en la hidrazida acilada y posterior ciclación para formar el oxadiazol 3a. Por tratamiento del aldehido 5b con TosMIC (isocianuro de tosilmetilo) se obtiene el oxazol 3b. Las cetonas 5c pueden convertirse en los oxazoles sustituidos 3c por tratamiento con yodobenceno-diacetato , ácido trifluormetanosulfónico y nitrilos. Los tiadiazoles 3d pueden obtenerse a partir de las tioamidas 5d en presencia del dimeti 1 - acetal de la N,N-dimet ilacetamida y ácido hidroxi1 - amina- 0 - sul fóni co . Las pirimidinas 3e pueden obtenerse por formación del anillo pirimidina por ejemplo por reacción del derivado 4 -nitro-acetofenona 5e con un derivado orto-éster (p.ej. el reactivo de Bredereck) y posterior condensación con un derivado amidina (R'C(N)NH2), para obtener el nitro-derivado 3e.
Por reducción de los nitro-derivados 3 se obtienen las correspondientes anilinas 2.
Esquema de reacción 2 R' es alquilo inferior.
Las anilinas heterociclicas , por ejemplo el derivado de piridina 2f o de pirimidina 2g (ver esquema de reacción 3) pueden obtenerse por condensación de Suzuki del correspondiente haluro de piridina o de pirimidina con el correspondiente ácido anilina-borónico o con su éster o por condensación de Suzuki del correspondiente ácido heterociclil-borónico o su éster (p.ej. el éster pinacol) con el derivado 4-halo-nitro-benceno y posterior reducción a anilina o directamente con la 4-halo-anilina . Los ácidos aril-borónicos y sus ésteres empleados como materiales de partida son productos comerciales o compuestos que pueden obtenerse fácilmente por métodos que los expertos en síntesis orgánica ya conocen, por ejemplo por tratamiento de los correspondientes bromuros de arilo con bis (pinacolato) diboro en presencia de un catalizador de paladio.
Esquema de reacción 3 X es haluro (p.ej. bromo o yodo), R' es alquilo inferior o hidrógeno.
Las anilinas heterocíclicas, por ejemplo el derivado pirazol 2h (ver esquema de reacción 4) pueden obtenerse por condensación de Suzuki de un ácido 4-nitro-fenil-borónico o de su éster (p.ej. el 2- (2-metoxi-4-nitro-fenil) -4 , 4 , 5 , 5-tetrametil- [1 , 3 , 2] dioxaborolano) con un haluro de heteroarilo (p.ej. l-metil-4-yodo-lH-pirazol) por catálisis con paladio(II) en presencia de una base en medio polar o apolar con calentamiento.
Esquema de reacción 4 X es haluro (p.ej. bromo o yodo), R' es alquilo inferior .
Las anilinas heterocíclicas como el derivado de tiazol 2i (ver esquema de reacción 5) pueden obtenerse a partir de los haluros correspondiente 4 una reacción de Heck catalizada con paladio(O) (p.ej. paladio-tetrakisfosfina) con un tiazol sustituido por alquilo 14 en presencia de una base (p.ej. acetato potásico), en un disolvente polar (p.ej. N,N- dimetilacetamida) , con calentamiento (p.ej. a reflujo o en un horno de microondas) .
Esquema de reacción 5 X es un haluro (p.ej. bromo o yodo, R' es alquilo inferior.
Los haluros de la fórmula general 15 (X significa con preferencia Br o Cl, con mayor preferencia Br) , que pueden emplearse como materiales de partida para la obtención de compuestos de la fórmula I pueden obtenerse del modo descrito en los esquemas de reacción siguientes.
Las aminas 2 con sustituyentes R1 y R2 apropiados pueden someterse a una reacción de diazotación en presencia de una fuente apropiada de haluros, que proporcione los haluros deseados 15 (ver esquema de reacción 6) . Los reactivos idóneos para la obtención de bromuros (X = Br) son p.ej. el nitrito de t-butilo o el nitrito de isoamilo y el bromuro de cobre (II) en acetonitrilo . Como alternativa puede utilizarse el nitrito sódico en una solución acuosa de HBr, en presencia de bromuro sódico, bromuro de cobre o sulfato de cobre. De manera similar pueden obtener los cloruros 15 (X = Cl) empleando las correspondientes fuentes de cloruros (cloruro de cobre, HC1, etc.).
Esquema de reacción 6 ver e em los en diazotación, halogenuro 2 15 16 X es haluro, PC es -NH2/ -CHO, -(CO)R' o - (CS)NH2, siendo R' = alquilo inferior.
Como alternativa, los haluros 15 pueden obtenerse a partir de un producto previo idóneo 16 (PC = -NH2, -CHO, - (CO)R' o -(CS)NH2 con R' = alquilo inferior), aplicando series de reacción estándar para la formación del sustituyente R1 (ver esquema de reacción 7) .
Las anilinas 16a pueden convertirse en los imidazoles 15a (del modo descrito por ejemplo en EP-1950211 Al, ej . 1.3-1.5) p . ej . por formilación sucesiva (con anhídrido acético y ácido fórmico) y alquilación (con cloroacetona en presencia de una base, p.ej. carbonato de cesio e yoduro potásico en DMF) . Se puede clorar el cierre del anillo del compuesto intermedio 17 calentando con acetato amónico y ácido acético tal cual o en xileno. Las cetonas 16b pueden convertirse en oxazoles sustituidos 15b por tratamiento con yodobenceno-diacetato, ácido trifluormetanosulfónico y nitrilos del modo descrito por ejemplo en WO 2006/40192 Al, ej . 46. Por tratamiento del aldehido 16c con TosMIC (isocianuro de tosilmetilo) se obtiene el oxazol 15c. Los tiadiazoles 15d pueden obtenerse a partir de las tioamidas 16d en presencia del dimetilacetal de la ?,?-dimetilacetamida y ácido hidroxil-amina-O-sulf nico . Las pirimidinas 15e pueden obtenerse formando el anillo de pirimidina, por ejemplo por reacción del derivado acetofenona 16e con un derivado orto-éster (p.ej. el reactivo de Brederick) y posterior condensación con un derivado amidina (R'C(N)NH2), para formar la pirimidina 15e.
Los materiales de partida 16 son productos comerciales o compuestos que pueden obtenerse fácilmente por métodos que los expertos en síntesis orgánica ya conocen.
Esquema de reacción 7 En el caso de ser R2 = CN, un método alternativo de obtención de los bromuros 15f (X = Br, ver esquema de reacción 8) , que es útil para esta invención, consiste en la sustitución nucleófila a temperatura ambiente o a una temperatura más elevada (p.ej. a reflujo o con presión, empleando un horno de microondas) en condiciones neutras o en presencia de una base (p.ej. carbonato potásico), tal cual o en un disolvente polar (p.ej. THF o DMSO, etc.) del 5-bromo-2-fluor-benzonitrilo con compuestos R1!!, (por ejemplo el 4-metil-imidazol, ver US-2006/0004013 , ej . 9).
Esquema de reacción 8 16f 15f Las aminas de la fórmula general 18, que pueden emplearse como materiales de partida para la obtención de compuestos de la fórmula I pueden obtenerse del modo descrito en los esquemas de reacción siguientes.
Los heterociclos de la fórmula 18a ó 19 (ver esquema de reacción 9) pueden obtenerse por ejemplo por desprotonación del compuesto 20 ó 21 con hidruro sódico en DMF y posterior alquilación con Q-L-R3. Q significa un grupo saliente (p.ej. Cl, Br, I, tosilato, mesilato) . Los compuestos nitro 19 pueden reducirse a aminas 18a aplicando procedimientos ya conocidos en general, p.ej. la hidrogenac ion catalítica en presencia de un catalizador de tipo paladio sobre carbón o reducción con un metal, p.ej. con cloruro estannoso en HC1 o con hidrazina en presencia de paladio sobre carbón.
Esquema de reacción 9 20 18a reducción 21 19 V, W, Z significan C o N, L significa -(CR42)n-/ n es el número 1, 2 ó 3 y Q significa un grupo saliente.
Los materiales de partida 20, 21 son productos comerciales o compuestos que pueden obtenerse fácilmente por métodos que los expertos en síntesis orgánica ya conocen. Los ejemplos de compuestos 20 son, pero no se limitan a: 1H- [1 , 2 , 4] triazol-3-ilamina y lH-pirazol-3-ilamina. Los ejemplos de compuestos 21 son, pero no se limitan a: 4-nitro-lH-pirazol y 4-nitro-2H- [1, 2, 3] triazol .
Los aminotriazoles 18b (ver esquema de reacción 10) pueden obtenerse p . ej . por el método de M. Ruccia y col., J. Het. Chem. 8, 137-139, 1971, a partir del formimidato de etilo por calentamiento con anilinas 22, lo cual provoca un reordenamiento del oxadiazol, obteniéndose el amino-triazol 23. La posterior eliminación en medio ácido del grupo benzoílo permite obtener el compuesto 18b.
Como alternativa, los aminotriazoles 18b pueden obtenerse a partir de los 3-amino- [1 , 2 , 4] triazoles por calentamiento con haluros apropiados X-R3 24 en presencia de una base, por ejemplo fosfato potásico, carbonato potásico o carbonato de cesio, con yoduro de cobre (I) , en un disolvente apropiado, por ejemplo DMSO, DMF, N-metil-pirrolidina, del modo descrito p . ej . en WO 2007/120333, ej . 7 o O 2005/ 044785, ej . 139.
Esquema de reacción 10 18b L significa un enlace, R3 significa arilo o heteroarilo, X significa halógeno (con preferencia Br, I) .
Los aminopirazoles 18c (ver esquema de reacción 11) son productos comerciales o compuestos que pueden obtenerse p.ej. a partir de hidrazinas apropiadas 25 por ciclación con acrilonitrilo en presencia de una base, por ejemplo etóxido sódico, en etanol y posterior oxidación del dihidropirazol 26 p.ej. con dióxido de manganeso en diclorometano o con dicloro-5 , 6-diciano-p-benzoquinona (DDQ) en dioxano, del modo descrito p.ej. en WO 2007/54480 Al, ej . 3A y B. Las hidrazinas 25 son productos comerciales o compuestos que pueden obtenerse fácilmente por métodos que los expertos en síntesis orgánica ya conocen, como es la diazotación de anilinas apropiadas y posterior reducción del compuesto diazonio a aril-hidrazina p . ej . con sulf ito sódico .
Esquema de reacción 11 [j ^R3 \= T_T R W R 25 26 18c L significa un enlace, 3 significa arilo o heteroarilo .
Los aminopirazoles 18d (ver esquema de reacción 12) son productos comerciales o compuestos que pueden obtenerse p . e . por condensación de los ácidos borónicos apropiados (o esteres de ácidos borónicos) 27 con pirazol en presencia de acetato de cobre (II) y piridina en cloruro de metileno del modo descrito p .ej . en US 2004/34008, e j . 1.1. Después, el pirazol 28 puede nitrarse p. ej . con ácido nítrico y anhídrido acético o con ácido nítrico y ácido sulfúrico. Por reducción del grupo nitro aplicando procedimientos ya conocidos en general, p. ej . la hidrogenación catalítica en presencia de un catalizador de tipo paladio sobre carbón o por reducción con un metal p . ej . con cloruro estannoso en HC1, se obtienen los aminopirazoles 18d.
Esquema de reacción 12 NH (0H),B- R3 ^N -L\R3 1. miración ^=N 1 2. reducción ^= N 28 18d L signif ica un enlace , R3 signif ica arilo o heteroarilo .
Las aminas de la fórmula general pueden obtenerse también por construcción del anillo central del modo descrito en los esquemas de reacción siguientes.
Los 2 - aminooxazoles 18e sustituidos en posición 5 (ver esquema de reacción 13) pueden obtenerse por ejemplo a partir de los aldehidos 29 por una a~ bromación, p.ej. con bromo en diclorometano o con tribromuro de tetrabutilamonio en acetonitrilo . Los a-bromoaldehídos 30 pueden condensarse con urea por calentamiento en un disolvente adecuado, por ejemplo D F o etanol .
Esquema de reacción 13 29 30 18e L significa -(CR42)n- y n es el número 1, 2 ó 3. Los 3 - amino- 1 , 2 , 4 - oxadiazoles 18k (ver esquema de reacción 14) pueden obtenerse p . ej . con arreglo al método de M . J . Dimsdale, J. Het . Chem. 18_, 37-41, 1981. Después de la obtención de una acilcianamida 41 a partir de un cloruro de ácido 40 y cianamida se realiza el cierre de anillo con hidroxilamina en presencia de piridina para obtener el oxadiazol 18k.
Esquema de reacción 14 40 41 18k L significa -(CR42)n- o un enlace.
Los 5-amino-l, 2 , 4-oxadiazoles 18m (ver esquema de reacción 15) pueden obtenerse p.ej. por tratamiento de los nitrilos 42 con hidroxilamina, formándose las hidroxiamidinas 43. Por tratamiento con ácido tricloroacético y anhídrido tricloroacético se obtienen los productos con el anillo cerrado 44. Finalmente por calentamiento con amoníaco se obtienen los amino-oxazoles 18m.
Esquema de reacción 15 Los 5-amino- [1, 2 , 4] tiadiazoles 18o (ver esquema de reacción 16) pueden obtenerse p.ej. a partir de las amidinas apropiadas 49, que son productos comerciales o compuestos que pueden obtenerse fácilmente por métodos que los expertos en síntesis orgánica ya conocen, p.ej. por tratamiento de los nitrilos apropiados 42 con cloruro amónico y trimetil-aluminio en tolueno. Las amidinas 49 pueden ciclarse con perclorometil-mercaptano e hidróxido sódico para formar el clorotiadiazol 50, que se convierte en amina p.ej. con amoníaco en etanol o isopropanol. Como alternativa, los tiadiazoles 18o pueden obtenerse a partir de las amidas apropiadas 51, que pueden convertirse en las cloroamidinas 52 por tratamiento con sulfato de dimetilo, cloruro amónico e hipoclorito sódico, del modo descrito p.ej. en EP-1201661 Al, ej . de ref . 24. Finalmente, por ciclación con tiocianato potásico se obtienen los aminotiadiazoles 18o.
Esquema de reacción 16 52 18o L significa -(CR42)n- o un enlace.
Los haluros de la fórmula general 15 (X significa con preferencia Br o Cl, con mayor preferencia Br) , y las aminas de la fórmula general 18 pueden condensarse para obtener compuestos de la fórmula general I (ver esquema de reacción 17). Esta reacción puede llevarse a cabo p.ej. en presencia de un metal (por ejemplo Cu o Pd) . Un método para la condensación de heteroaril-aminas con haluros de arilo se ha descrito p.ej. en J.P. Schulte y col., Synlett 2331-6, 2007, en el que se emplean como reactivos el fenolato sódico, Pd2(dba)3, Xantphos y como disolvente el dioxano.
Esquema de reacción 17 Como alternativa, las anilinas de la fórmula general 2 y los haluros de la fórmula general 53 pueden condensarse para formar compuestos de la fórmula general I (ver esquema de reacción 18) . Esta reacción puede llevarse a cabo p.ej. aplicando procedimientos ya conocidos en general, p.ej . reacciones de desplazamiento en condiciones catalíticas (p.ej. catálisis con paladio(O) o con cobre (II)) o en condiciones térmicas o en medio básico.
Esquema de reacción 18 Los compuestos de la fórmula general I pueden obtenerse también a partir de las anilinas 2 por un método que consiste en construir el resto heteroarilo (ver esquema de reacción 19) .
Esquema de reacción 19 2 Los métodos ilustrativos de estas síntesis de heteroarilo y los métodos para la obtención de compuestos intermedios útiles se describen en los esquemas de reacción siguientes.
La síntesis de los compuestos intermedios de 54 a 58 (ver esquema de reacción 20) puede realizarse aplicando procedimientos ya conocidos en general. Las f eni 1 - c i anami da s 54 pueden obtenerse p . ej . por reacción de las anilinas apropiadas 2 con bromuro de cianógeno. Los i sot i o c i anat o s 55 pueden obtenerse p.ej. a partir de las anilinas apropiadas 2 por reacción p . ej . con 1 , 1 ' t i oc arboni 1 di - 2 ( 1H ) - i r i dona , 1.1'-t io c arboni 1 di imi da z o 1 o tiofosgeno. Las ureas 56 pueden obtenerse p.ej . por reacción de las anilinas apropiadas 2 con cianato sódico o potásico. Las tioureas 57 pueden obtenerse p.ej. por reacción de las anilinas apropiadas 2 con tiocianato sódico o potásico o por reacción de las anilinas apropiadas 2 con i s ot i oc i anato s de benzoílo y posterior hidrólisis en medio básico del grupo benzoílo, p.ej. con carbonato potásico acuoso. Las guanidinas 58 pueden obtenerse p.ej . por reacción de las anilinas apropiadas 2 con 1,3-di - boc - 2 -me t i 1 i sot i ourea y posterior eliminación de los grupos boc, P-ej . con ácido t ri f luorac é t i c o .
Esquema de reacción 20 55 58 Los oxazoles I-A6 (L = -(CR42)n-/ ver esquema de reacción 21) pueden obtenerse p.ej. por condensación de las ureas 56 con oí-bromoaldehídos 30 apropiados por calentamiento en un disolvente apropiado.
Esquema de reacción 21 56 30 1-A6 L significa -(CR2)n- Los oxazoles I-A6 (L = un enlace, ver esquema de reacción 22) pueden obtenerse . ej . a partir del compuesto a-azido-carbonilo 59 mediante ciclación mediada por fosfina con el isotiocianato 55 (p.ej. calentando con trifenilfosfina en dioxano) del modo descrito en X. Ouyang y col., Bioorg. Med. Chem. Lett. 16, 1191-6, 2006. El compuesto azido 59 puede obtenerse p.ej. por conversión de los bromuros 33 con azida sódica en acetona. Los bromuros 33 (en los que L = un enlace) pueden obtenerse por -bromación de compuestos carbonilo apropiados 31, véase un resumen de estos métodos por ejemplo en "Comprehensive Organic Transformations , A Guide to Functional Group Preparations" , R.C. Larock, VCH Publishers.
Esquema de reacción 22 33 59 55 ~~ ~ I-A6 L significa un enlace.
La síntesis de los oxazoles I-A6 (ver esquema de reacción 23) puede realizarse p.ej. por condensación de los compuestos a-bromo-carbonilo apropiados 33 (sobre esta síntesis véase la descripción del esquema de reacción 22) con las ureas apropiadas 56 por calentamiento en un disolvente de tipo DMF o etanol . La reacción puede efectuarse también por irradiación de microondas en presencia de óxido de aluminio en diclorometano (para el caso de ser L = un enlace) del modo descrito en M . idwai y col., Chemical Papers 54(4), 231-4, 2000.
Esquema de reacción 23 56 33 I-A6 L significa un enlace .
Los oxadiazoles I-A8 (L = un enlace, ver esquema de reacción 24) pueden obtenerse p . ej . a partir de los isotiocianatos de acilo apropiados 64 y las anilinas 2 (del modo descrito p . ej . en T . G . . Dhar y col., Bioorg. Med. Chem. Lett . 12_, 3125-8, 2002) . Los isotiocianatos de acilo 64 pueden obtenerse p.ej. a partir de los ácidos correspondientes por conversión en sus cloruros de ácido, p.ej. con cloruro de oxalilo y reacción p.ej. con tiocianato sódico. Las tioureas 65 pueden metilarse con Mel y NaOH, obteniéndose los correspondientes compuestos intermedios S-metilisotiocarbamoílo que se ciclan por tratamiento con hidroxilamina , obteniéndose los oxadiazoles I-A14.
Esquema de reacción 24 I.Mel, NaOH L significa un enlace.
Los oxadiazoles I-A9 (ver esquema de reacción 25) pueden obtenerse p.ej. por reacción de las anilinas 2 con 2-triclorometil-oxazoles 44 (por ejemplo calentando en etanol o con DBU en DMSO) del modo descrito p.ej. en I . Kumita y col., Nippon Noyaku Gakkaishi 26_(1) , 60-66, 2001. Los compuestos 44 (en los que L = -(CR42)n- o un enlace) pueden obtenerse p.ej. a partir de las hidroxiamidinas 43 del modo descrito en el esquema de reacción 20 o a partir de las hidroxi-guanidinas (L = NR4) por tratamiento con anhídrido tricloroacético en THF del modo descrito por J.W. Tilley y col. en Helv. Chim. Acta 63, 832-840, 1980.
Esquema de reacción 25 L significa -(CR42)n~ o un enlace.
Los tiadiazoles I-A7 (ver esquema de reacción 26) pueden obtenerse p.ej. del modo descrito por Y.-J. Wu y col. en Tet . Lett. 49, 2869-71, 2008, por reacción de los isotiocianatos 55 con las amidinas apropiadas 49 (L = -(CR2)n- o un enlace), en presencia de diisopropiletilamina en DMF, obteniéndose las tioureas 70. Estas se ciclan por tratamiento con azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD) , obteniéndose los tiadiazoles I-A7.
Esquema de reacción 26 55 49 70 significa -(CR42)n- o un enlac Los oxadiazoles I-A10 (ver esquema de reacción 27) pueden obtenerse p.ej. por ciclación de los isotiocianatos 55 con compuestos 71 por calentamiento en presencia de HgO, en metanol como disolvente. Las hidrazidas 71 (en las que L = ~(CR42)n- o un enlace) pueden obtenerse fácilmente por métodos ya conocidos de los expertos en síntesis orgánica, por ejemplo por conversión de los ácidos correspondientes en sus cloruros de ácido y reacción con hidrazina o condensación de los ácidos correspondiente con hidrazina en presencia de un agente de condensación, por ejemplo el CDI o el EDC o por condensación de los ácidos correspondientes con carbazato de tert-butilo en presencia de un agente de condensación, por ejemplo el HBTU, y posterior eliminación del grupo tert-butiloxicarbonilo p. ej . con TFA. Las semicarbazidas 71 se obtienen por reacción de hidrazina p . ej . con isocianatos OCN-R3.
Esquema de reacción 27 L significa - (CR42) n- o un enlace.
La síntesis de los ésteres 75 se describe en los esquemas de reacción siguientes.
El ácido 2 -amino-4 -oxazolcarboxí lico 84 (ver esquema de reacción 28) es un producto comercial. Puede es teri f i cars e y el producto 85 puede condensarse por catálisis con paladio(O) con los haluros de arilo apropiados 15 (p.ej . bromuros de arilo) para obtener los ésteres 75e. Como alternativa, el derivado 2 - cloro-oxazol 86 (WO 2007/131953) puede condensarse en condiciones básicas (p.ej . con hidruro sódico) con la anilina 2.
Los compuestos 75f pueden obtenerse a partir de las ureas correspondientes 56 por condensación con bromopiruvato de etilo (WO 2007/141538) .
Esquema de reacción 46 56 75f El amino-oxadiazol 88 (Prabhakar y col., Tetrahedron 48 , 6335, 1992 ; obtenido por reacción de bromociano con H2N (NOH) CC02Et ) puede condensarse de la misma manera que se ha descrito para los haluros 15 para formar los ésteres 75m (ver esquema de reacción 29) .
Los oxadiazoles 75k pueden obtenerse a partir de las anilinas correspondientes 2 mediante la formación de la cianamida por condensación con bromociano, reacción con hidroxi 1 - amina y posterior ciclación de la hidroxiguanidina 89 con oxalato de etilo o por reacción gradual con el monomet i 1 - éster del cloruro de oxalilo y condensación en presencia de una base con calentamiento (WO 2008/064474) .
Esquema de reacción 29 2 89 75i El derivado tosilo 90 (Bioorganic & Medicinal C emistry 11_(24), 5529-5537, 2003) puede hacerse reaccionar con nucleófilos (anilinas 2) en condiciones térmicas o por catálisis con paladio(O) para formar los tiadiazoles 75n (ver esquema de reacción 30) . El amino- tiadiazol 93 puede obtenerse a partir de la amidina 92 (EP-7470) y hacerse reaccionar con un bromuro de arilo 15 mediante catálisis con paladio (0) para obtener los tiadiazoles 75o. Como alternativa, el cloro- tiadiazol 91 obtenido por diazotación del derivado amino 93 (EP-7470) o de la amidina 92 (WO 2001/090095) puede hacerse reaccionar con las anilinas 2 por calentamiento y/o mediante catálisis con paladio (0) para obtener el producto 75o.
Esquema de reacción 30 92 93 15 75o Los oxadiazoles 75p pueden obtenerse a partir de las hidrazonas 95 por ciclación oxidante con bromo (Werber, G. y col., J. Heterocycl. Chem. 14, 1385, 1977).
Esquema de reacción 31 Ciertos compuestos de la fórmula general I pueden obtenerse a partir de los correspondiente esteres de metilo o de etilo 75 (ver esquema de reacción 32) . Los ásteres 75 pueden convertirse en sus ácidos carboxílicos 76 por hidrólisis (p.ej. con hidróxido potásico en agua y etanol) y en sus cloruros de ácido 77 (p . ej . con cloruro de tionilo) . Los ásteres pueden obtenerse p.ej. por transesterificacion a partir del 75 o por formación de áster a partir del 76 con alcoholes R3-OH apropiados. Las amidas de la fórmula I (en las que L = C(O)NH) pueden obtenerse a partir de ácidos carboxílicos 76 por procedimientos estándar, por ejemplo por condensación con aminas R3-NH2 apropiadas ( . ej . en presencia de agentes de condensación del tipo CDI o EDC) o por reacción de cloruros de ácido 77 con aminas apropiadas R3-NH2. Los alcoholes de la fórmula I (en la que L = un enlace y R3 es alquilo inferior sustituido por hidroxi) pueden obtenerse a partir de los esteres 75 por reacción p.ej. con hidruro de litio y aluminio (R4 = H) o p.ej. con un reactivo de Grignard.
Esquema de reacción 32 Se investigan los compuestos con arreglo al ensayo que se describe a continuación.
Descripción del ensayo de la ?-secretasa Ensayo de ?-secretasa celular Se depositan en placas de 96 hoyos las células de neuroglioma H4 humano que sobreexpresan la APP humana a razón de 30.000 células/hoyo/200 µ? en un medio IMDM que contiene 10% de FCS, 0.2 mg/1 de higromicina B y se incuban a 37°C, 5% C02 durante 2 h y después se añaden los compuestos a ensayar.
Se disuelven los compuestos a ensayar en 100% Me2S0 obteniéndose una solución patrón 10 mM. Se siguen diluyendo por ejemplo 12 µ? de estas soluciones en 1000 µ? de medio IMDM (p/o FCS). Las posteriores diluciones 1:1 dan lugar a una curva dosis-respuesta de diez puntos. Se añaden 100 µ? de cada dilución a las células que se hallan en las placas de 96 hoyos. Para este ensayo se aplican controles apropiados, empleando únicamente el vehículo y el compuesto de referencia. La concentración final de Me2SO es de 0.4%.
Después de la incubación a 37°C durante 22 h, 5% C02, se trasvasan 50 µ? de líquido sobrenadante a placas de polipropileno de 96 hoyos de fondo redondo para la detección del ?ß42. Se añaden a los hoyos 50 µ? de tampón de ensayo (50 mM Tris/Cl, pH = 7.4, 60 mM NaCl, 0.5% BSA, 1% TWEEN 20) y después se les añaden 100 µ? del anticuerpo de detección (BAP15 rutenilado, 0.0625 µg/ml en tampón de ensayo). Se preincuban a temperatura ambiente durante 1 h 50 µ? de una mezcla previa del anticuerpo de captura (anticuerpo 6E10 biotinilado, 1 ]ig / mi) y esterillas magnéticas recubiertas con estreptavidina (Dynal M-280, 0.125 mg/ mi) que después se añaden a las placas de ensayo. Se incuban las placas de ensayo en un agitador a temperatura ambiente durante 3 h y finalmente se leen en un aparato Bioveris M8 Analyser con arreglo a las instrucciones del fabricante (Bioveris) .
Se hace el seguimiento de la toxicidad de los compuestos mediante el ensayo de viabilidad celular de las células tratadas con el compuesto mediante un ensayo colorimétrico (CellTiter 9STM AQ assay, Promega) siguiendo las instrucciones del fabricante. Resumiendo, después de retirar 50 µ? del líquido sobrenadante del cultivo celular para la detección del A 42, se añaden a las células 20 µ? de una solución Ix MTS/PES y se incuban a 37°C durante 30 min, 5% CO2 · Entonces se registra la densidad óptica a 490 nm .
Se calculan los valores de la IC50 de la inhibición de la secreción del AE42 mediante un análisis de ajuste de regresión no lineal, utilizando el programa informático XLfit 4.0 (IDBS) .
Los compuestos preferidos presentan valores IC50 < 1.0 (µ?) . En la siguiente lista se recogen los datos de la inhibición de la secreción del ?ß42.
E j emplo EC50 AE42 Ej emplo ECso A 42 n° (µ?) n° (µ?) 3 0.100 29 0.097 7 0.220 30 0.130 9 0.619 32 0.580 10 0.790 36 0.090 11 0.513 39 0.150 12 0.410 40 0.170 14 0.245 42 0.500 15 0.572 43 0.250 16 0.185 45 0.290 17 0.099 46 0.500 18 0.694 47 0.130 19 0.548 48 0.490 20 0.809 49 0.700 22 0.380 50 0.240 23 0.580 51 0.420 24 0.280 52 0.220 25 0.380 53 0.330 26 0.099 54 0.230 27 0.031 55 0.320 Los compuestos de la fórmula I y las sale f rmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmul I pueden utilizarse como medicamentos, p.ej. en forma de preparados farmacéuticos. Los preparados farmacéuticos pueden administrarse por vía oral, p.ej. en forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina dura o blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones. Sin embargo, la administración puede efectuarse también por vía rectal, p.ej. en forma de supositorios, o parenteral, p.ej. en forma de soluciones inyectables .
Los compuestos de la fórmula I pueden procesarse con vehículos inorgánicos u orgánicos, farmacéuticamente inertes, para la fabricación de los preparados farmacéuticos. La lactosa, el almidón de maíz y sus derivados, el talco, el ácido esteárico o sus sales y similares pueden utilizarse, por ejemplo, como vehículos de tabletas, tabletas recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina dura. Los vehículos idóneos para las cápsulas de gelatina blanda son, por ejemplo, los aceites vegetales, las ceras, las grasas, los polioles semisólidos y líquidos y similares. No obstante, en función de la naturaleza de la sustancia activa normalmente no se requieren vehículos en el caso de las cápsulas de gelatina blanda. Los vehículos idóneos para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, glicerina, aceites vegetales y similares. Los vehículos idóneos para los supositorios son, por ejemplo, los aceites naturales e hidrogenados, las ceras, las grasas, los polioles semilíquidos y líquidos y similares.
Los preparados farmacéuticos pueden contener además conservantes, solubilizantes , estabilizantes, humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, saborizantes , sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes enmascarantes y antioxidantes. Pueden contener además otras sustancias terapéuticamente valiosas.
Los medicamentos que contienen un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo terapéuticamente inerte son también objeto de la presente invención, así como un proceso para su fabricación, que consiste en integrar uno o más compuestos de la fórmula I y/o sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables y, si se desea, una o más sustancias terapéuticamente valiosas adicionales en una forma de administración galénica junto con uno o más vehículos terapéuticamente inertes.
Según la presente invención, los compuestos de la fórmula I así como sus sales farmacéuticamente aceptables son útiles para el control o la prevención de enfermedades, basado/a en la inhibición de la secreción del AE42, por ejemplo la enfermedad de Alzheimer.
La dosificación puede variar dentro de amplios límites y tendrá que ajustar, como es obvio, a los requisitos individuales de cada caso particular. En caso de administración, la dosificación para adultos puede variar entre 0.01 mg y 1000 mg al día de un compuesto de la fórmula general I o de la cantidad correspondiente de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La dosis diaria puede administrarse en forma de dosis única o dividirse en subdosis, pero, además, el límite superior indicado podrá rebasarse si se considera indicado.
Formulación de tabletas (granulación húmeda) Elem. Ingrediente mg/tableta 5 mg 25 mglOO mg 500 mg 1. compuesto de la fórmula 1 5 25 100 500 2. lactosa anhidra DTG 125 105 30 150 3. Sta-Rx 1500 6 6 6 30 4. celulosa microcristalina 30 30 30 150 5. estearato magnésico 1 1 1 1 total 167 167 167 831 Procedimiento de fabricación 1. Se mezclan los elementos 1, 2, 3 y 4 y se granulan con agua purificada. 2. Se secan los gránulos a 50°C. 3. Se pasan los gránulos por un molino apropiado. 4. Se añade el elemento 5 y se mezclan durante tres minutos; se comprime en una prensa apropiada.
Formulación de cápsulas Elem. Ingrediente mg/cápsula 5 mg 25 mg 100 mg 500 mg 1. compuesto de la fórmula I 5 25 100 500 2. lactosa hidratada 159 123 148 3. almidón de maíz 25 35 40 70 4. talco 10 15 10 25 5. estearato magnésico 1 2 2 5 total 200 200 300 600 Procedimiento de fabricación 1. Se mezclan los elementos 1, 2 y 3 en una mezcladora apropiada durante 30 minutos. 2. Se añaden los elementos 4 y 5 y se mezclan durante 3 minutos . 3. Se envasa en cápsulas adecuadas.
Ejemplo 1 [5- (1, 5-dimetil-lH- [1,2,4] triazol-3 -ilamino) -2- (4-metil-imidazol-l-il) -benzonitrilo a) 5-bromo-2- (4-metil-imidazol-l-il) -benzonitrilo Se obtiene este compuesto a partir del 5-bromo-2-fluorbenzonitrilo y 4-metilimidazol , del modo descrito en US- 2006/0004013. b) [5- (1, 5-dimetil-lH- [1,2,4] triazol-3-ilamino) -2- (4-metil-imidazol-l-il) -benzonit ilo En atmósfera de argón se calienta a 80°C durante 2 horas una mezcla de 5-bromo-2- (4-metil-imidazol-l-il) -benzonitrilo (50 mg, 0.19 mmoles) , 1.5-dimetil-lH-l, 2 , 4-triazol-3-amina (45 mg, 0.40 mmoles), fenóxido sódico (66 mg, 0.57 mmoles), un complejo de tris (dibencilidenoacetona) dipaladio-cloroformo (3 mg, 0.003 mmoles) y 4, 5-bis (difenilfosfino) -9, 9-dimetilxanteno = Xanthphos (7 mg, 0.012 mmoles) en 5 mi de dioxano. Se diluye la mezcla con agua, se extrae con acetato de etilo y se purifica el producto por cromatografía a través de gel de sílice empleando como eluyente diclorometano/metanol = 9:1 v/v. Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillento (6 mg, 11 %) . EM ISN (m/e) = 292.3 (100) [ (M-H) "] .
RM -H1 (DMS0-D6, 300 MHz) : d (ppm) = 9.71 (s, 1H) , 8.05 (s, 1H) , 7.83 (s, 1H) , 7.81 (dxd, 1H) , 7.49 (d, 1H) , 7.20 (s, 1H) , 3.23 (s, 3H) , 2.36 (s, 3H) , 2.17 (s, 3H) .
Ejemplo 2 5- (1, 5-dimetil-lH-pirazol-3-ilamino) -2- (4-metil-imidazol-l-il) -benzonitrilo obtiene de modo similar al ejemplo 1 b) partiendo del 5-bromo-2- (4-metil-imidazol-l-il) -benzonitrilo y 1,5-dimetil-lH-pirazol-3-ilamina. Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillento (rendimiento = 36 %) . EM ISP (m/e) = 293.2 (100) [(M+H)+].
RMN-H1 (DMSO-D6, 300 Hz) : d (ppm) = 9.04 (s, 1H) , 7.91 (s, 1H) , 7.81 (s, 1H) , 7.63 (dxd, 1H) , 7.42 (d, 1H) , 7.18 (t, 1H) , 5.67 (s, 1H) , 3.66 (s, 3H) , 2.22 (s, 3H) , 2.17 (s, 3H) .
Ej emplo 3 5- [1- (4-cloro-bencil) -1H- [1,2,4] triazol-3-ilamino] -2- (4-metil-imidazol-l-il) -benzonitrilo a) 1- (4-cloro-bencil) -1H- [1,2,4] triazol-3-ilamina Se disuelve sodio metálico (460 mg, 20 mmoles) en 30 mi de metanol y se le añade el 3-amino-l, 2 , 4-triazol (1.682 g, 20 mmoles) . Se agita la solución transparente resultante a temperatura ambiente durante 1 hora, se concentra a sequedad y se suspende la sal sódica en 45 mi de D F. Se añade lentamente una solución de cloruro de 4-clorobencilo (3.221 g, 20 mmoles) en 5 mi de DMF a la suspensión vigorosamente agitada, preparada previamente. Después de 3 horas a temperatura ambiente se obtiene una solución turbia, que se agita a 20°C durante una noche. Se concentra la mezcla resultante en el evaporador rotatorio y se trata el residuo aceitoso con 100 mi de diclorometano . Se filtra el material insoluble y se concentra el liquido filtrado, obteniéndose un aceite parduzco, que solidifica en reposo. Por cromatografía a través de gel de sílice empleando como eluyente diclorometano/metanol = 98:2 (v/v) se logra una mala separación de los dos regioisómeros . Sin embargo se logra obtener una fracción pura (215 mg, 5%) del compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro después de la trituración con éter de dietilo. EM ISP (m/e) = 209.0, 211.0 (100 & 43) [ (M+H) +] .
RMN-H1 (CDC13 , 300 MHz) : d (ppm) = 7.70 (s, 1H) , 7.34 (d, 2H) , 7.19 (d, 2H), 5.09 (s, 2H) , 4.11 (s ancha, 2H) . b) 5 - [1- (4 -cloro-bencil ) -1H- [1, 2,4] triazol-3-ilamino] -2- ( 4 -met il - imidazol - 1 - i 1 ) -benzoni trilo Se obtiene de modo similar al ejemplo 1 b) partiendo del 5 -bromo - 2 - ( 4 -met i 1 - imidazol - 1 - i 1 ) -benzonitrilo y 1 - ( 4 - cloro -bencil ) - 1H- [ 1 , 2 , 4 ] triazol -3-ilamina. Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro (rendimiento = 49 %) . EM ISP (m/e) = 390.2 & 392.0 (100 & 48) [(M+H)+] .
RMN-H1 (CDCI3, 300 MHz) : d (ppm) = 8.07 (d, 1H) , 7.86 (s, 1H) , 7.68 (s, 1H) , 7.60 (dxd, 1H) , 7.38 (d, 2H) , 7.35-7.20 (m, 3H) , 6.99 (s, 1H), 5.25 (s, 2H) , 2.32 (s , 3H) .
E emplo 4 5- (2-bencil-2H-tetrazol-5-ilamino) -2- (4-metil-imidazol -benzonitrilo Se obtiene de modo similar al ejemplo 1 b) partiendo del 5-bromo-2- (4-metil-imidazol-l-il) -benzonitrilo y 2-bencil-2H-tetrazol-5-ilamina (Journal of the American Chemical Society 76_, 923, 1954) . Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillento (rendimiento = 29 %) . EM ISP (m/e) = 357.1 (100) [ (M+H)+] .
RM -H1 (CDC13, 300 MHz) : d (ppm) = 8.05-7.95 (m, 2H) , 7.75-7.65 (m, 2H) , 7.45-7.30 (m, 6H) , 7.00 (s, 1H) , 5.73 (s, 2H) , 2.32 (s, 3H) .
Ejemplo 5 5- (1-ciclopropilmetil-lH- [1,2,4] triazol-3-ilamino) -2- (4-metil-imidazol-l-il) -benzonitrilo a) 1-ciclopropilmetil-lH- [1,2,4] triazol-3-ilamina Se obtiene de modo similar al ejemplo 3 a) partiendo del 3-amino-l , 2 , 4-triazol y metanosulfonato de ciclopropilmetilo (Journal of the American Chemical Society 128, 3118, 2006) .
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido parduzco (rendimiento = 25 %) . EM ISP (m/e) = 138.1 (100) [M+] . b) 5- (1-ciclopropilmetil-lH- [1, 2,4] triazol-3-ilamino) -2- (4-metil-imidazol-l-il) -benzonitrilo Se obtiene de modo similar al ejemplo 1 b) partiendo del 5-bromo-2- (4-metil-imidazol-l-il) -benzonitrilo y 1-ciclopropilmetil-lH- [1,2,4] triazol-3 -ilamina . Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de espuma amarillenta (rendimiento = 45 %) . EM ISP (m/e) = 320.1 (100) [ (M+H) +] .
RMN-H1 (DMS0-D6, 300 MHz) : d (ppm) = 9.89 (s, 1H) , 8.38 (s, 1H) , 8.12 (s, 1H) , 7.85-7.80 (m, 2H) , 7.51 (d, 1H) , 7.21 (s, 1H) , 3.98 (d, 2H) , 2.17 (s, 3H) , 1.35-1.25 (m, 1H) , 0.60-0.50 (m, 2H) , 0.45-0.35 (m, 2H) .
Ej emplo 6 2- (4-metil-imidazol-l-il) -5- (1-metil-lH- [1,2,4] triazol-3-ilamino) -benzonitrilo Se obtiene de modo similar al ejemplo 1 b) partiendo del 5-bromo-2- (4-metil-imidazol-l-il) -benzonitrilo y 1-metil-lH- [1, 2,4] triazol-3-ilamina. Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro (rendimiento = 36 ) . EM ISP (m/e) = 280.1 (100) [ (M+H) +] .
RMN-H1 (DMSO-Dg, 300 MHz) : d (ppm) = 9.86 (s, 1H) , 8.29 (s, 1H) , 8.08 (s, 1H) , 7.90-7.80 (m, 2H) , 7.51 (d, 1H) , 7.21 (s, 1H) , 3.82 (s, 3H) , 2.18 (s, 3H) .
Ej emplo 7 5- [1- (3-cloro-bencil) -1H- [1,2,4] triazol-3-ilamino] -2- (4-metil-imidazol-1-il) -benzonitrilo a) 1- (3-cloro-bencil) -1H- [1, 2 , 4] triazol-3-ilamina Se obtiene de modo similar al ejemplo 3 a) partiendo del 3-amino-l, 2 , 4-triazol y cloruro de 3 -clorobencilo . Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro (rendimiento = 9 %) . EM ISP (m/e) = 211.0 & 209.0 (43 & 100) [M+] .
RMN-H1 (DMSO-D6, 300 MHz): d (ppm) = 8.12 (s, 1H) , 7.40-7.35 (m, 4H) , 7.31 (d, 1H) , 7.22 (dxd, 1H) , 5.29 (s, 2H) , 5.13 (s, 2H) . b) 5- [1- (3-cloro-bencil) -1H- [1, 2,4] triazol-3 -ilamino] -2- (4-metil-imidazol-l-il) -benzonitrilo Se obtiene de modo similar al ejemplo 1 b) partiendo del 5-bromo-2- (4-metil-imidazol-l-il) -benzonitrilo y 1- (3-cloro-bencil) -1H- [1 , 2 , 4] triazol-3 -ilamina . Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillento (rendimiento = 64 %) . EM ISP (m/e) = 390.1 (100) [(M+H)+].
RM -H1 (DMSO-Dg, 300 Hz) : d (ppm) = 9.93 (s, 1H) , 8.53 (S, 1H) , 8.05 (s, 1H) , 7.81 (s, 1H) , 7.80 (d, 1H) , 7.55-7.35 (m, 4H) , 7.30 (d, 1H) , 7.20 (d, 1H) , 5.38 (s, 2H) , 2.17 (s, 3H) .
Ej emplo 8 5- [1- (4-metoxi-bencil) -1H- [1,2,4] triazol-3 -ilamino] -2-(4-metil-imidazol-l- il) -benzonitrilo a) 1- (4-metoxi-bencil) -1H- [1,2,4] triazol-3-ilamina Se obtiene de modo similar al ejemplo 3 a) partiendo del 3-amino-l,2,4-triazol y cloruro de 4 -metoxibencilo . Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro, EM ISP (m/e) = 205.2 (100) [(M+H)+]. b) 5- [1- (4-metoxi-bencil) -1H- [1,2,4] triazol-3-ilamino] -2- (4 -metil-imidazol-l-il) -benzonitrilo Se obtiene de modo similar al ejemplo 1 b) partiendo del 5-bromo-2- (4-metil-imidazol-l-il) -benzonitrilo y 1- (4-metoxi-bencil) -1H- [1, 2, 4] triazol-3-ilamina. Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro (rendimiento = 34 %) . EM ISP (m/e) = 386.2 (100) [(M+H)+].
RMN-H1 (CDC13, 300 MHz): d (ppm) = 8.09 (m, 1H) , 7.76 (s, 1H) , 7.66 (s, 1H) , 7.61-7.57 (m, 1H) , 7.30-7.26 (m, 3H) , 7.08 (ancha s, 1H) , 6.99 (s, 1H) , 6.95-6.91 (m, 2H) , 5.20 (s, 2H) , 3.82 (s, 3H) , 2.31 (d, 3H) .
Ejemplo 9 5- [1- (2-cloro-bencil) -1H- [1,2,4] triazol-3-ilamino] -2- (4-metil-imidazol-l-il) -benzonitrilo a) 1- (2-cloro-bencil) -1H- [1,2,4] triazol-3-ilamina Se obtiene de modo similar al ejemplo 3 a) partiendo del 3-amino-l, 2 , 4-triazol y cloruro de 2-clorobencilo . Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro (rendimiento = 11 %) . EM ISP (m/e) = 209.0 & 211.0 (100 & 44) [ (M+H) +] .
R -H1 (DMSO-D6, 300 MHz) : d ( pm) = 9.11 (s, 1H) , 7.47 (dxd, 1H) , 7.40-7.30 (m, 2H) , 7.19 (dxd, 1H) , 5.29 (s, 2H) , 5.23 (s, 2H) . b) 5- [1- (2-cloro-bencil) -1H- [1,2,4] triazol-3-ilamino] -2- (4-metil-imidazol-l-il) -benzonitrilo Se obtiene de modo similar al ejemplo 1 b) partiendo del 5-bromo-2- (4-metil-imidazol-l-il) -benzonitrilo y 1- (2-cloro-bencil) -1H- [1 , 2 , 4] triazol-3 -ilamina . Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido incoloro (rendimiento = 11 %) . EM ISP (m/e) = 390.3 (100) [(M+H)+].
RMN-H1 (DMSO-Ds, 300 MHz) d (ppm) = 9.96 (s, 1H) , 8.51 (s, 1H) , 8.08 (s, 1H) , 7.83 (s, 1H) , 7.79 (dxd, 1H) , 7.55- 7.45 (m, 2H) , 7.45-7.35 (m, 2H) , 7.31 (dxd, 1H) , 7.20 1H) , 5.46 (s, 2H) , 2.17 (s, 3H) .
Ejemplo 10 5- [1- (4-ciano-bencil) -1H- [1,2,4] triazol-3-ilamino] -2-metil-imidazol-1-il) -benzonitrilo a) 4- (3-amino- [l,2,4]triazol-l - ilmetil ) -benzonitrilo En atmósfera de argón se disuelve el 3-amino-1 , 2 , 4 - triazol (883 mg, 10.5 mmoles) en DMF (20 mi), se le añade a t . amb . el hidruro sódico (55%, 436 mg, 10 mmoles) en pequeñas porciones y se agita a t . amb . durante 1 hora. A la mezcla reaccionante se le añade el alfa-bromotolunitrilo (1.96 g, 10 mmoles) y se agita a t . amb . durante una noche. CCF : reacción terminada. Se vierte la mezcla reaccionante sobre agua, se extrae con acetato de etilo y agua, se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2S0 , se filtra y se evaporan los disolventes. Por purificación mediante cromatografía flash con CH2Cl2/MeOH de 100:0 a 90:10; 35 min, a través de una columna de 100 g de gel de sílice se obtienen 650 mg (rendimiento = 32.6 %) de sólido blanco.
E ISP (m/e) = 200.2 (100) [(M+H)+]. b) 5- [1- (4-ciano-bencil) -IH- [1,2,4] triazol-3 -ilamino] -2-(4-metil-imidazol-l-il) -benzonitrilo Se obtiene de modo similar al ejemplo 1 b) partiendo del 5-bromo-2~ (4-metil-imidazol-l-il) -benzonitrilo y 4- (3-amino-[1, 2 ,4] triazol-l-ilmetil) -benzonitrilo. Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de . sólido blanco mate (rendimiento = 36 %) . EM ISP (m/e) = 381.2 (100) [(M+H)+].
RMN-H1 (DMSO, 300 MHz): d (ppm) = 9.94 (m, 1H) , 8.54 (m, 1H) , 8.02 (m, 1H) , 7.88-7.79 (m, 4H) , 7.51-7.47 (m, 3H) , 7.20 (m, 1H) , 5.49 (s, 2H) , 2.17 (s, 3H) .
Ejemplo 11 5- (5-bencil- [1,2,4] oxadiazol-3 -ilamino) -2- (4-metil-imidazol-l-il) -benzonitrilo Se obtiene de modo similar al ejemplo 1 b) partiendo del 5-bromo-2- (4-metil-imidazol-l-il) -benzonitrilo y 5-bencil- [1, 2,4] oxadiazol-3-ilamina (Zeitschrift für Chemie 14, 94 (1974) ) . Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo (rendimiento = 41 %) . EM ISP (m/e) = 357.1 (100) [ (M+H) +] .
RMN-H1 (CDC13 , 300 MHz): d (ppm) = 7.89 (m, 1H) , 7.69-7.64 (m, 2H) , 7.39-7.30 (m, 5H) , 7.22-7.04 (m, 1H) , 7.01-6.99 2H) , 4.19 (s, 2?) , 2.31 (s, 3?) .
Ejemplo 12 5- (l-bencil-lH-pirazol-3-ilamino) -2- (4-metil-imidazol- -benzonitrilo Se obtiene de modo similar al ejemplo 1 b) partiendo del 5-bromo-2- (4-metil-imidazol-l-il) -benzonitrilo y 1-bencil-lH-pirazol-3 -ilamina . Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillo (rendimiento = 74 %) . EM ISP (m/e) = 355.2 (100) [ (M+H)+] .
RMN-H1 (CDC13, 300 MHz) : d (ppm) = 7.66-7.63 (m, 2H) , 7.40-7.32 (m, 7H) , 7.23 (m, 1H) , 6.96 (s, 1H) , 6.28 (s, 1H) , 5.97 (d, 1H) , 5.23 (s, 2H) , 2.30 (s, 3H) .
Ejemplo 13 5- [1- (4-fluor-fenil) -5-metil-lH- [1,2,4] triazol-3-ilamino] -2- (4-metil-imidazol-l-il) -benzonitrilo Se obtiene de modo similar al ejemplo 1 b) partiendo del 5-bromo-2- (4-metil-imidazol-l-il) -benzonitrilo y 1- (4-fluor-fenil) -5-metil-lH- [1, 2 , 4] triazol-3 -ilamina (obtenida con arreglo a la Gazzetta Chimica Italiana 2j3, 105, 1899) . Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente parduzco (rendimiento = 24 %) . EM ISP (m/e) = 374.1 (100) [ (M+H)+] .
RMN-H1 (DMSO, 300 MHz) : d (ppm) = 9.99 (s, 1H) , 8.07 (d, 1H) , 7.91 (dxd, 1H) , 7.86 (d, 1H) , 7.75-7.65 (m, 2H) , 7.53 (d, 1H) , 7.44 (t, 2H) , 7.22 (s, 1H) , 2.46 (s, 3H) , 2.19 (s, 3H) .
Ej emplo 14 5- [1- (2,4-dicloro-fenil) -5-metil-lH- [1, 2 , 4] triazol-3 -ilamino] -2- (4 -metil-imidazol-l-il) -benzonitrilo Se obtiene de modo similar al ejemplo 1 b) partiendo del 5-bromo-2- (4-metil-imidazol-l-il) -benzonitrilo y 1- (2,4-dicloro-fenil) -5-metil-lH- [1,2,4] triazol-3 -ilamina (obtenida de modo similar a la Gazzetta Chimica Italiana 29_, 105, 1899) . Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente parduzco (rendimiento = 54 %) . EM ISP (m/e) = 424.2 & 426.0 (100 & 76) [ (M+H) +] .
RMN-H1 (DMSO, 300 MHz): d (ppm) = 10.00 (s, 1H) , 7.99 (d, 2H) , 7.95-7.75 (m, 2H) , 7.18 (d; 1H) , 7.52 (d, 1H) , 7.21 (s, 1H) , 2.26 (s, 3H) , 2.17 (s, 3H) .
Ejemplo 15 2- (4-metil-imidazol-l-il) -5- [1- (1-fenil-etil) -1H-[1,2,4] triazol-3-ilamino] -benzonitrilo a) 1- (1-fenil-etil) -1H- [1,2,4] triazol-3-ilamina Se obtiene de modo similar al ejemplo 3 a) partiendo del 3 -amino-1 , 2 , -triazol y (1-bromoetil) -benceno . Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de "sólido incoloro (rendimiento = 10 %) . EM ISP (m/e) = 189.20 (100) [(M+H)+].
RMN-H1 (DMSO-D6, 300 MHz) : d (ppm) = 8.11 (s, 1H) , 7.33 (t, 2H) , 7.30-7.25 (m, 3H) , 5.41 (qa, 1H) , 5.23 (s, 2H) , 1.72 (d, 3H) . b) 2- (4-metil-imidazol-l-il) -5- [1- (1-fenil-etil) -1H- [1,2,4] triazol-3 -ilamino] -benzonitrilo Se obtiene de modo similar al ejemplo 1 b) partiendo del 5-bromo-2- (4-metil-imidazol-l-il) -benzonitrilo y 1- (1-fenil-etil) -1H- [1, 2,4] triazol-3-ilamina. Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillento (rendimiento = 48 %) . EM ISP (m/e) = 370.2 (100) [ (M+H) +] .
RM -H1 (DMSO, 300 MHz): d (ppm) = 9.91 (s, 1H) , 8.53 (s, 1H) , 8.05 (s, 1H) , 7.86 (s, 1H) , 7.82 (d, 1H) , 7.49 (d, 1H) , 7.40-7.25 (m, 5H) , 7.20 (s, 1H) , 5.66 (qa, 1H) , 2.17 (s, 3H) , 1.83 (d, 3H) .
Ejemplo 16 5- [1- (4-fluor-bencil) -lH-pirazol-3-ilamino] -2- (4-metil-imidazol-1-il) -benzonitrilo a) 1- ( -fluor-bencil) -lH-pirazol-3-ilamina Se obtiene de modo similar al ejemplo 10 a) partiendo del 3-amino-lH-pirazol y bromuro de 4-fluorbencilo. Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro (rendimiento = 34 %) . EM ISP (m/e) = 192.2 (100) [(M+H)+]. b) 5- [1- (4-fluor-bencil) -lH-pirazol-3-ilamino] -2- (4-metil-imidazol-l-il) -benzonitrilo Se obtiene de modo similar al ejemplo 1 b) partiendo del 5-bromo- 2- (4-metil-imidazol-l-il) -benzonitrilo y 1- (4-fluor-bencil) -lH-pirazol- 3-ilamina. Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillento (rendimiento = 75 %) . EM ISP (m/e) = 373.2 (100) [(M+H)+].
RMN-H1 (CDC13/ 300MHz) : d (ppm) = 7.69 (d, 1H) , 7.64 (d, 1H) , 7.39-7.31 (m, 3H) , 7.27-7.21 (m, 2H) , 7.09-7.03 (m, 2H) , 6.96 (s, 1H) , 6.38 (s, 1H) , 5.96 (d, 1H) , 5.20 (s, 2H) , 2.30 (s, 3H) .
Ejemplo 17 2- (4-metil-imidazol-l-il) -5- [1- (3, ,5-trifluor-bencil) -1H- [1,2,4] triazol-3-ilamino] -benzonitrilo a) 1- (3 , 4 , 5-trifluor-bencil) -1H- [1,2,4] triazol-3-ilaraina Se obtiene de modo similar al ejemplo 3 a) partiendo del 3-amino-1, 2, 4-triazol y bromuro de 3,4, 5-trifluorbencilo. Se obtiene una fracción pura del compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro (rendimiento = 4 %) . E ISP (m/e) = 229.2 (100) [(M+H)+].
R -H1 (DMSO-D6, 300 MHz): d (ppm) = 8.11 (s, 1H) , 7.23 (t ancha, 2H) , 5.32 (s ancha, 2H) , 5.12 (s, 2H) . b) 2- (4-metil-imidazol-l-il) -5- [1- (3 , 4 , 5-trifluor-bencil) -1H- [1,2,4] triazol-3 -ilamino] -benzonitrilo Se obtiene de modo similar al ejemplo 1 b) partiendo del 5-bromo-2- (4-metil-imidazol-l-il) -benzonitrilo y 4- (3-amino- [1 , 2 , 4] triazol-l-ilmetil) -benzonitrilo . Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro (rendimiento = 30 %) . EM ISP (m/e) = 410.2 (100) [(M+H)*].
RMN-H1 (DMSO, 300 Hz): d (ppm) = 9.94 (s, 1H) , 8.48 (s, 1H) , 8.05 (s, 1H) , 7.84 (s, 1H) , 7.81 (d, 1H) , 7.50 (d, 1H) , 7.35 (t, 2H) , 7.21 (s, 1H) , 5.36 (s, 2H) , 2.17 (s, 3H) .
Ejemplo 18 2- (4-metil-imidazol-l-il) -5- (1-fenil-lH- [1,2,4] triazol-3-ilamino) -benzonitrilo a) 1-fenil-lH- [1,2,4] triazol-3-ilamina Se obtiene este compuesto a partir de la 5-fenil- [1, 2 , 4] oxadiazol-3-ilamina (Journal of Organic Chemistry 28 , 1812, 1963) y anilina, mediante un reordenamiento descrito por Ruccia y col., Journal of Heterocyclic Chemistry 8, 137 (1971) . Se aisla el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente parduzco en un rendimiento de 87 %. EM ISP (m/e) = 161.2 (100) [ (M+H)+] . b) 2- (4-metil-imidazol-l-il) -5- (1-fenil-lH- [1,2,4] triazol-3-ilamino) -benzonitrilo Se obtiene de modo similar al ejemplo 1 b) partiendo del 5-bromo-2- (4-metil-imidazol-l-il) -benzonitrilo y 1-fenil-lH- [1, 2,4] triazol-3-ilamina. Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido parduzco (rendimiento = 64 %) . EM ISP (m/e) = 340.4 (100) [(M+H)+] .
RM -H1 (DMSO, 300 MHz) : d (ppm) = 10.19 (s, 1H) , 9.17 (s, 1H) , 8.13 (d, 1H) , 7.98 (dxd, 1H) , 7.90-7.80 (m, 3H) 7.65-7.55 (m, 3H) , 7.39 (t, 1H) , 7.24 (s, 1H) , 2.19 (s, 3H) .
Ejemplo 19 2- (4-metil-imidazol-l-il) -5- [1- (2-trifluormetil-fenil) -1H- [1,2,4] triazol-3 -ilamino] -benzonitrilo a) 1- (2-trifluormetil-fenil) -1H- [1,2,4] triazol-3-ilamina obtiene de modo similar al ejemplo 18 a) , partiendo del 5-fenil- [1,2,4] oxadiazol-3-ilamina y 2- aminobenzotrifluoruro . Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido parduzco en un rendimiento de 94 %. EM ISP (m/e) = 229.2 (64) [ (M+H) +] .
RM -H1 (DMSO, 300 MHz) : d (ppm) = 8.28 (s, 1H) , 7.93 (d, 1H) , 7.84 (t, 1H) , 7.72 (t, 1H) , 7.63 (d, 1H) , 5.57 (s, 2H) . b) 2- (4-metil-imidazol-l-il) -5- [1- (2-trifluormetil- fenil) -1H- [1,2,4] triazol-3-ilamino] -benzonitrilo Se obtiene de modo similar al ejemplo 1 b) partiendo del 5-bromo-2- (4-metil-imidazol-l-il) -benzonitrilo y 1- (2- trifluormetil-fenil) -1H- [1,2,4] triazol-3-ilamina. Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido parduzco (rendimiento = 77 %) . EM ISP (m/e) = 410.2 (100) [ (M+H) +] .
RMN-H1 (DMSO, 300 MHz): d (ppm) = 10.15 (s, 1H) , 8.77 (s, 1H) , 8.15 (d, 1H) , 8.01 (d, 1H) , 8.00-7.75 (m, 5H) , 7.53 (d, 1H) , 7.22 (s, 1H) , 2.17 (s, 3H) .
Ejemplo 20 5- [5- (2 , 6-dicloro-bencil) - [1,2,4] oxadiazol-3-ilamino] -2- (4-metil-imidazol-l-il) -benzonitrilo Se obtiene de modo similar al ejemplo 1 b) partiendo del 5-bromo-2- (4-metil-imidazol-l-il) -benzonitrilo y 5- (2,6- dicloro-bencil) - [1, 2, 4] oxadiazol-3-ilamina (M.J. Dimsdale, J. Heterocyclic Chem. 18, 37-41, 1981). Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco (rendimiento = 17 %) EM ISP (m/e) = 425.1 & 426.9 (100 & 84) [ (M+H) +] .
RM -H1 (CDC13, 300 MHz) : d (ppm) = 7.87-7.86 (m, 1H) 7.69 (m, 1H) , 7.66-7.62 (m, 1H) , 7.42-7.24 (m, 4H) , 7.00 (bs 1H) , 6.94 (bs, 1H) , 4.55 (s, 2H) , 2.31 (s, 3H) .
E emplo 21 5- (l-bencil-lH-pirazol-4-ilamino) -2- (4-metil-imidazol-l-il) -benzonitrilo a) l-bencil-4-nitro-lH-pirazol En atmósfera de argón, a una solución de 4-nitro-lH-pirazol (283 mg, 2.5 mmoles) en DMF seca (5 mi) se le añade en pequeñas porciones a 0°C el NaH (120 mg, 2.75 mmoles) . Se agita la mezcla reaccionante a t . amb . durante 1 hora, se enfría de nuevo a 0°C, se le añade el bromuro de bencilo (300 µ?, 2.5 mmoles) y se agita a t.amb. durante 12 h.
Se diluye la mezcla con agua, se extrae con acetato de etilo y se purifica el producto por cromatografía a través de gel de sílice empleando como eluyente heptano/acetato . Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente amarillo (484 mg, 95 %) . EM ISP (m/e) = 226.3 (100) [ (M+Na)+] . b) l-bencil-lH-pirazol-4-ilamina Con presión de hidrógeno se agita a t.amb. durante 12 h una mezcla de l-bencil-4-nitro-lH-pirazol (33 mg, 0.162 mmoles) y Pd al 10% sobre C (10 mg) . Se filtra el catalizador, se lava con metanol y se elimina el disolvente a presión reducida, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite marrón oscuro (27.4 mg, 97 %) . EM ISP (m/e) = 174.2.3 (100) [ (M+H)+] . c) 5- (l-bencil-lH-pirazol-4-ilamino) -2- (4-metil-imidazol-l-il) -benzonitrilo Se obtiene de modo similar al ejemplo 1 b) partiendo del 5-bromo-2- (4-metil-imidazol-l-il) -benzonitrilo y 1-bencil-lH-pirazol-4-ilamina . Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo (rendimiento = 40 %) . EM ISP (m/e) = 355.2 (100) [ (M+H)+] .
RMN-H1 (CDC13, 300 MHz) : d (ppm) = 7.60-7.59 (m, 1H) , 7.49 (m, 1H) , 7.42-7.34 (m, 4H) , 7.29-7.26 (m, 1H) , 7.18-7.15 (m, 2H) , 6.99-6.92 (m, 3H) , 5.37 (bs, 1H) , 5.31 (s, 2H) , 2.29 (m, 3H) .
Ejemplo 22 5- (1-bencil-lH- [1,2,4] triazol-3-ilamino) -2- (4-metil-imidazol-l-il) -benzonitrilo a) 1-bencil-lH- [1,2,4] triazol-3-ilamina Se obtiene de modo similar al ejemplo 3 a) partiendo del 3-amino-l, 2 , 4-triazol y bromuro de bencilo. Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro (rendimiento = 14 %) . EM ISP (m/e) = 175.3 (100) [ ( +H) +] .
RMN-H1 (D SO, 300 MHz) : d (ppm) = 5.11 (s, 2H) , 5.23 (s, 2H) , 7.35-7.25 (m, 5H) , 8.10 (s, 1H) . b) 5- (1-bencil-lH- [1,2,4] triazol-3-ilamino) -2- (4-metil-imidazol-l-il) -benzonitrilo Se obtiene de modo similar al ejemplo 1 b) partiendo del 5-bromo-2- (4-metil-imidazol-l-il) -benzonitrilo y 1-bencil-lH- [1 , 2 , 4] triazol-3-ilamina . Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco (rendimiento = 25 %) . EM ISP (m/e) = 356.1 (100) [ ( +H)+3.
RMN-H1 (DMSO, 300 Hz): d (ppm) = 9.91 (s, 1H) , 8.51 (s, 1H) , 8.04 (s, 1H) , 7.85-7.80 (m, 2H) , 7.50 (d, 1H) , 7.40-7.30 (m, 5H) , 7.20 (s, 1H) , 5.35 (s, 2H) , 2.17 (s, 3H) .
Ejemplo 23 5- [1- (4-cloro-fenil) -1H- [1,2,4] triazol-3 -ilamino] -2- (4-metil-imidazol-l-il) -benzonitrilo 1- (4-cloro-fenil) -1H- [1,2,4] triazol-3 -ilamina obtiene de modo similar al ejemplo 18 a) partiendo del 5-fenil- [1, 2 , 4] oxadiazol-3-ilamina y 4-cloroanilina. Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido parduzco (rendimiento = 54 %) . E ISP (m/e) = 195.1 (100) [ (M+H) +] .
RMN-H1 (DMSO, 300 MHz) : d (ppm) = 9.00 (s, 1H) , 7.75 (d, 2H) , 7.56 (d, 2H) , 5.20 (s ancha, 2H) . b) 5- [1- (4-cloro-fenil) -1H- [1,2,4] triazol-3-ilamino] -2- (4-metil-imidazol-l-il) -benzonitrilo Se obtiene de modo similar al ejemplo 1 b) partiendo del 5-bromo-2- (4 -metil-imidazol-l-il) -benzonitrilo y 1- (4-cloro-fenil) -1H- [1,2,4] triazol-3 -ilamina . Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro (rendimiento = 18 %) . EM ISP (m/e) = 376.2 (100) & 378.2 (35) [(M+H)+].
RMN-H1 (DMSO, 300 MHz) d (ppm) = 10.20 (s, 1H) , 9.19 (s, 1H) , 8.10 (d, 1H) , 7.98 (dxd, 1H) , 7.95-7.85 (m, 3H) , 7.65 (d, 2H) , 7.57 (d, 2H) , 7.24 (s, 1H) , 2.18 (s, 3H) .
Ejemplo 24 5- [1- (2 , 4-dicloro-bencil) -1H- [1, 2,4] triazol-3-ilamino] -2- (4-metil-imidazol-l-il) -benzonitrilo Se obtiene de modo similar al ejemplo 1 b) partiendo del 5-brorao-2- (4-metil-imidazol-l-il) -benzonitrilo y 1- (2 , 4-dicloro-bencil) -1H- [1 , 2 , 4 ] riazol - 3 - ilamina (A T-CHEM) . Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro (rendimiento = 67 %) . EM ISP (m/e) = 424.1 (100) & 426.0 (81) [ (M+H) +] .
RMN-H1 (DMSO, 300 MHz) : d (ppm) = 9.95 (s, 1H) , 8.51 (s, 1H) , 8.06 (d, 1H) , 7.83 (d, 1H) , 7.78 (dxd, 1H) , 7.70 (d, 1H) , 7.50-7.45 (m, 2H), 7.33 (d, 1H), 7.20 (s, 1H) , 5.45 (s, 2H) , 2.17 (s, 3H) .
Ejemplo 25 2 - ( 4 -metil -imidazol-l-il) -5- [1- (3 - trifluormeti 1 -bencil) -1H- [1, 2,4] triazol-3-ilamino] -benzonitrilo Se obtiene de modo similar al ejemplo 1 b) partiendo del 5 -bromo - 2 - ( 4 -meti 1 - imidazol - 1 - i 1 ) -benzonitrilo y 1 - (3 -trifluormet il -bencil) - 1H- [ 1 , 2 , 4 ] ri azol - 3 - i lamina . Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco (rendimiento = 51 %) . EM ISP (m/e) = 424.2 (100) [ (M+H) +] .
RMN-H1 (CDC13, 300 MHz) : d (ppm) = 8.06-8.05 (m, 1H) , 7.91 (m, 1H) , 7.67-7.50 (m, 6H) , 7.31-7.28 (m, 1H) , 7.07 (m, 1H) , 6.99 (s, 1H) , 5.34 (s, 2H) , 2.31 (m, 3H) .
Ejemplo 26 5- [1- (4-metil-bencil) -1H- [1,2,4] triazol-3-ilamino] -2- (4-metil-imidazol-l-il) -benzonitrilo Se obtiene de modo similar al ejemplo 1 b) partiendo del 5-bromo-2- (4-metil-imidazol-l-il) -benzonitrilo y 1- (4-metil-bencil) -1H- [1 , 2 , 4] triazol-3 -ilamina . Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco (rendimiento = 50 %) . EM ISP (m/e) = 370.1 (100) [ (M+H) +] .
RMN-H1 (CDC13, 300 MHz) : d (ppm) = 8.08-8.07 (m, 1H) , 7.79 (m, 1H) , 7.66 (m, 1H) , 7.61-7.58 (m, 1H) , 7.30-7.23 (m, 5H) , 7.02 (m, 1H) , 6.99 (s, 1H) , 5.22 (s, 2H) , 2.37 (s, 3H) , 2.31 (s, 3H) .
Ejemplo 27 2- (4-metil-imidazol-l-il) -5- [1- (3,4 , 5-trifluor-bencil) -lH-pirazol-3 -ilamino] -benzonitrilo a) 1- (3 , 4 , 5-trifluor-bencil) -lH-pirazol-3-ilamina Se obtiene de modo similar al ejemplo 10 a) partiendo del 3-amino-lH-pirazol y bromuro de 3 , 4 , 5-trifluorbencilo . Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite marrón (rendimiento = 31 %) . EM ISP (m/e) = 228.2 (100) [ (M+H) +] . b) 2- (4-metil-imidazol-l-il) -5- [1- (3 , 4 , 5-trifluor-bencil) -lH-pirazol-3-ilamino] -benzonitrilo Se obtiene de modo similar al ejemplo 1 b) partiendo del 5-bromo-2- (4-metil-imidazol-l-il) -benzonitrilo y 1- (3,4,5-trifluor-bencil) -lH-pirazol-3 -ilamina . Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco (rendimiento = 56 %) . EM ISP (m/e) = 409.3 (100) [ (M+H) +] .
RMN-H1 (CDC13/ 300 Hz) : d (ppm) = 7.71-7.70 (m, 1H) , 7.64 (m, 1H) , 7.42-7.37 (m, 2H) , 7.23 (m, 1H) , 6.97-6.96 (m, 1H) , 6.88-6.80 (m, 2H) , 6.25 (bs, 1H) , 6.01-6.00 (m, 1H) , 5.17 (S, 2H) , 2.31 (m, 3H) .
Ejemplo 28 5- (3-bencil- [1,2,4] tiadiazol-5-ilamino) -2- (4-metil-imidazol-l-il) -benzonitrilo a) 3 -bencil-5-cloro- [1,2,4] tiadiazol A una suspensión del clorhidrato de la 2-fenil-acetamidina (1.078 g, 6 mmoles) en diclorometano (10 mi) se le añade con jeringuilla el perclorometil-mercaptano (0.61 mi, 5 mmoles) . Se enfría la mezcla en un baño de metanol-hielo a -10°C y se le añade por goteo una solución de hidróxido sódico (1.2 g, 30 mmoles) en agua (3 mi) manteniendo la temperatura por debajo de -8°C. Una vez finalizada la adición se agita la mezcla a 0°C durante 10 min. Se diluye la mezcla reaccionante con agua y se extrae la fase acuosa tres veces con diclorometano . Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2S0 , se filtran y se evaporan los disolventes. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice empleando como eluyente heptano/acetato. Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de líquido anaranjado (0.779 g, 62 %) . EM ISP (m/e) = 211.0 (100) [ (M+H)+] . b) 3-bencil- [1, 2 , 4] tiadiazol-5-ilamina En un tubo de presión se calienta a 50°C durante 5 h una mezcla de 3-bencil-5-cloro- [1, 2 , 4] tiadiazol (105 mg, 0.5 mmoles) en amoníaco (2 N en MeOH, 2 mi) . Se evaporan los disolventes, se diluye el residuo con diclorometano, se filtra el sólido blanco (cloruro amónico) , se concentra el líquido filtrado y se purifica por cromatografía a través de gel de sílice empleando como eluyente diclorometano/metanol . Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de líquido ligeramente amarillo (40 mg, 41 %) . EM ISP (m/e) = 192.1 (100) [ (M+H) +] . c) 5 - (3-bencil- [l,2,4]tiadiazol-5 - ilamino) -2 - ( 4 -met il- imidazol - 1-il ) -benzonitrilo Se obtiene de modo similar al ejemplo 1 b) partiendo del 5 -bromo- 2 - ( -met i 1 - imidazol - 1 - i 1 ) - benzonitrilo y 3 -benci 1 - [ 1 , 2 , ] t iadiazol - 5 - ilamina . Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco (rendimiento = 21 %) . EM ISP (m/e) = 373.1 (100) [ (M+H) +] .
RMN-H1 (CDC13 , 300 MHz) : d (ppm) = 8.47 (m, 1H) , 7.98-7.97 (m, 1H) , 7.73-7.72 (m, 1H) , 7.68-7.64 (m, 1H) , 7.42-7.23 (m, 6H) , 7.04 (m, 1H) , 4.17 (s, 2H), 2.32 (m, 3H) .
E emplo 29 5- [1- (3-cloro-bencil) -lH-pirazol-3-ilamino] -2- (4-metil-imidazol-l-il) -benzonitrilo a) 1- (3-cloro-bencil) -lH-pirazol-3-ilamina Se obtiene de modo similar al ejemplo 10 a) partiendo del 3 -amino-lH-pirazol y bromuro de 3-clorobencilo . Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite marrón (rendimiento = 11 %) . EM ISP (m/e) = 208.0 (100) [(M+H)+]. b) 5- [1- (3-cloro-bencil) -lH-pirazol-3 -ilamino] -2- (4-metil-imidazol-l-il) -benzonitrilo Se obtiene de modo similar al ejemplo 1 b) partiendo del 5-bromo-2- (4-metil-imidazol-l-il) -benzonitrilo y 1- (3-cloro-bencil) -lH-pirazol-3-ilamina. Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo (rendimiento = 56 %) . EM ISP (m/e) = 389.2 (100) [ (M+H) +] .
RM -H1 (CDC13, 300 MHz) : d (ppm) = 7.67-7.66 (m, 1H) , 7.64-7.63 (m, 1H) , 7.40-7.22 (m, 6H) , 7.16-7.12 (m, 1H) , 6.97-6.96 (m, 1H) , 6.23 (bs, 1H) , 5.99-5.98 (ra, 1H) , 5.21 ( a , 2H) , 2.30 (m, 3H) .
Ejemplo 30 5- [1- (2 , 4-dicloro-bencil) -lH-pirazol-3 -ilamino] -2- (4- metil-imidazol-l-il) -benzonitrilo a) 1- (2 , 4-dicloro-bencil) -lH-pirazol-3-ilamina Se obtiene de modo similar al ejemplo 10 a) partiendo del 3 - amino- IH-pirazol y bromuro de 2,4- diclorobencilo . Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo (rendimiento = 52 %) . EM ISP (m/e) = 242.2 (100) [ (M+H) +] . b) 5- [1- (2 , 4-dicloro-bencil) - IH-pirazol - 3 - ilamino] -2- ( 4 -meti 1 - imidazol - 1 - i 1 ) -benzonitrilo Se obtiene de modo similar al ejemplo 1 b) partiendo del 5 -bromo- 2 - ( 4 -met i 1 - imidazol - 1 - i 1 ) - benzonitrilo y 1- (2, 4-dicloro-bencil) -lH-pirazol-3- ilamina. Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo (rendimiento = 72 %) . EM ISP (m/e) = 423.1 (100) [(M+H)+] .
RMN-H1 (CDCI3, 300 MHz) : d ( pm) = 7.72-7.71 (m, 1H) , 7.64-7.63 (m, 1H) , 7.44 (m, 1H) , 7.40-7.36 (m, 2H) , 7.27-7.22 (m, 2H) , 7.07-7.04 (m, 1H) , 6.97-6.96 (m, 1H) , 6.25 (bs, 1H) , 5.98-5.97 (m, 1H) , 5.31 (s, 2H) , 2.30 (m, 3H) .
Ejemplo 31 [5- ( -cloro-fenil) - [1, 3, 4] oxadiazol-2-il] - [3 -metoxi-4-(4-metil-imidazol-l-il) -fenil] -amina a) 1- (2-metoxi-4-nitro-fenil) -4-metil-lH-imidazol En atmósfera de nitrógeno se agita a 80 °C durante 5 h una solución de 2-cloro-5-nitroanisol (187 mg, 1 mmoles) , 4-metil-lH-imidazol (335 mg, 4 mmoles) e hidróxido potásico (99 mg, 1.5 mmoles) en DMSO (0.86 mi) . Se enfría la mezcla reaccionante a 20°C y se vierte sobre agua-hielo. Se forma un precipitado y se agita la suspensión durante 15 min. Se filtra el sólido, se lava con agua, se disuelve en diclorometano , se seca con sulfato sódico, se filtra y se evapora el disolvente a presión reducida, formándose un sólido amarillo. Se purifica el producto en bruto a través de gel de sílice empleando como eluyente diclorometano/metanol = 19:1 (v/v) , obteniéndose el compuesto epigrafiado (106 mg, 45 %) en forma de sólido amarillo pálido. Como alternativa el producto puede cristalizarse en éter de dietilo a partir del material en bruto. EM ISP (m/e) = 234.3 (100) [ (M+H) +] .
RMN-H1 ( CDC13 , 300 MHz) : d (ppm) = 7.97 (d, 1H) , 7.96 (s, 1H) , 7.83 (s, 1H) , 7.42 (d, 1H) , 7.00 (s, 1H) , 4.00 (s, 3H) , 2.31 (s, 3H) . b) 3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-l-il) -fenilamina Con presión de hidrógeno se agita el 1- (2-metoxi-4-nitro-fenil) -4-metil-lH-imidazol (2.52 g, 10.8 mmoles) disuelto en etanol (110 mi) a 20°C durante 3.5 h en presencia de paladio al 10 % sobre carbón (0.25 g) . Se filtra el catalizador y se lava con etanol. Se evapora el disolvente del líquido filtrado a presión reducida. Se purifica el producto en bruto a través de gel de sílice empleando como eluyente diclorometano/metanol = 19:1 (v/v) . Se suspende en éter de dietilo la fracción que contiene producto, se agita durante 15 min, se filtra y se seca, obteniéndose el compuesto epigrafiado (1.72 g, 78 %) en forma de sólido amarillo .
EM ISP (m/e) = 204.3 (100) [ (M+H) +] .
RMN-H1 (CDCI3, 300 MHz): d (ppm) = 7.48 (s, 1H) , 6.91 (d, 1H) , 6.88 (s, 1H) , 6.35 (s, 1H) , 6.17 (d, 1H) , 3.68 (s, 3H) , 2.11 (S, 3H) . c) 1,3-bis- [3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-l-il) -fenil] -tiourea Se trata una suspensión de 3 -metoxi-4- (4-metil-imidazol-l-il) -fenilamina (0.5 g, 2.46 mmoles) en 5 mi de etanol con trietilamina (0.37 mi, 2.46 mmoles) y disulfuro de carbono (1.87 g, 24.6 mmoles). Se enfría la mezcla en un baño de hielo y se le añade lentamente una solución de dicarbonato de di-tert-butilo (0.53 g, 2.44 mmoles) en 1 mi de etanol y después se añaden 5 mg de 4-dimetilaminopiridina . Después de unas 2 horas termina el desprendimiento de gases, se concentra la mezcla reaccionante con vacío y se diluye con éter de dietilo. Se filtra el precipitado resultante y se seca, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido parduzco (0.418 g, 38 %) . EM ISP (m/e) = 449.1 (45) [(M+H)+]. d) [5- (4-cloro-fenil) - [1,3,4] oxadiazol-2-il] - [3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-l-il) -fenil] -amina Se trata una solución de óxido de mercurio (II) (97 mg, 0.45 mmoles) en 5 mi de metanol con la 1, 3-bis- [3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-l-il) -fenil] -tiourea (200 mg, 0.45 mmoles) y 4-cloro-benzohidrazida (76 mg, 0.45 mmoles). Se calienta la mezcla resultante a reflujo durante 3 horas, se concentra y se tritura con acetato de etilo. Por filtrado de la suspensión y cromatografía a través de gel de sílice empleando como eluyente el acetato de etilo se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido parduzco (14 mg , 8 %) . E ISP (m/e) = 382.3 (100) & 38 .1 (37) [ (M+H)+] .
R N-H1 (CDC13, 300 MHz) : d (ppm) - 9.87 (s ancha, 1H) , 7.90 (d, 2H) , 7.70 (d, 1H) ; 7.63 (s, 1H) , 7.48 (d, 2H) , 7.19 (d, 1H) , 7.10 (dxd, 1H) , 6.88 (s, 1H) , 3.90 (s, 3H) , 2.28 (S, 3H) .
Ejemplo 32 5- [1- (2-cloro-fenil) -1H- [1,2,4] triazol-3 -ilamino] -2- (4-metil-imidazol-l-il) -benzonitrilo a) 1- (2 -cloro- fenil ) - 1H- [1 , 2 , ] triazol -3 -ilamina Se obtiene de modo similar al ejemplo 18 a) , partiendo de la 5 - fenil - [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol - 3 - ilamina y 2 -cloroanilina . Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido parduzco (rendimiento = 61 %) . EM ISP (m/e) = 195.1 (100) [(M+H)+] .
RMN-H1 ( CDCI3 , 300 MHz) : d (ppm) = 8.22 (s, 1H) , 7.65-7.35 (m, 4H) , 4.22 (s ancha, 2H) . b) 5- [1- (2-cloro-fenil) -1H- [l,2,4]triazol-3-ilamino] -2- ( 4 -met il - imidazol - 1 - il ) -benzonitrilo Se obtiene de modo similar al ejemplo 1 b) partiendo del 5 -bromo- 2 - ( 4 -meti 1 - imidazol - 1 - il ) -benzonitrilo y 1 - ( 2 - cloro- fenil ) - 1H- [ 1 , 2 , 4 ] triazol - 3 -ilamina. Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro (rendimiento = 27 %) . EM ISP (m/e) = 374.3 (100) [ (M+H) +] .
RMN-H1 ( CDC13 , 300 MHz) : d (ppm) = 9.61 (s ancha, 1H) , 8.40 (s, 1H) , 8.28 (d, 1H) , 7.92 (dxd, 1H) , 7.75-7.65 (m, 2H) , 7.59 (d, 1H) , 7.55-7.40 (m, 2H) , 7.30 (d, 1H) , 6.99 (s, 1H) , 2.30 (s, 3H) .
Ejemplo 33 ( 5 -bencil - [1,3,4] oxadiazol -2-il) - [3 -metoxi -4 - ( 4 -met il - imidazol - 1 - il ) -fenil] -amina Se obtiene de modo similar al ejemplo 31d) a partir de la 1 , 3 -bis - [ 3 -metoxi - 4 - ( 4 -metil - imidazol - 1 -il) -fenil] -tiourea y la hidrazida del ácido fenilacético (rendimiento = 7 %) . EM ISP (m/e) 362.3 (100) [ (M+H) +] .
RMN-H1 ( CDCI3 , 300 MHz) : d (ppm) = 9.25 (s ancha, 1H) , 7.58 (d, 2H) , 7.40-7.20 (m, 5H) , 7.13 (d, 1H) , 6.99 (dxd, 1H) , 6.85 (s, 1H), 4.14 (s, 2H) , 3.84 (s, 3H) , 2.28 (s , 3H) .
E emplo 34 3- {3- [3-ciano-4- (4-metil-imidazol-l-il) -fenilamino] -[1, 2 , 4] triazol-l-ilmetil} -benzoato de metilo a) 3- (3-amino- [1, 2 , 4] triazol-l-ilmetil) -benzoato de metilo Se obtiene de modo similar al ejemplo 3 a) partiendo del 3-amino-l, 2 , 4-triazol y 3- (bromometil) benzoato de metilo. Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro (rendimiento = 8 %) . EM ISP (m/e) = 233.1 (100) [(M+H)+].
RMN-H1 (CDCI3 , 300 MHz) : d (ppm) = 8.02 (t, 1H) , 7.95 (s, 1H) , 7.45 (d, 1H) , 5.17 (s, 2H) , 4.21 (s ancha, 2H) , 3.92 (s, 3H) . b) 3- {3- [3-ciano-4- (4-metil-imidazol-l-il) -fenilamino] - [1 , 2 , 4] triazol-l-ilmetil } -benzoato de metilo Se obtiene de modo similar al ejemplo 1 b) partiendo del 5-bromo-2- (4-metil-imidazol-l-il) -benzonitrilo y 3- (3-amino- [1, 2 , 4] triazol-l-ilmetil) -benzoato de metilo. Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro (rendimiento = 40 %) . EM ISP (m/e) = 414.3 (100) [ (M+H)+] .
RMN-H1 (CDCI3, 300 MHz): d (ppm) = 8.10-8.00 (m, 3H) , 7.88 (s, 1H) , 7.68 (s, 1H) , 7.60 (dxd, 1H) , 7.60-7.45 (m, 2H) , 7.30 (d, 1?) , 7.12 (s, 1H) , 6.99 (s, 1H) , 5.32 (s, 2H) , 3.93 (s, 3H) , 2.31 (s, 3H) .
Ejemplo 35 5-{l- [3- (1-Hidroxi-l-metil-etil) -bencil] -1H-[1,2,4] triazol-3-ilamino} -2- (4-metil-imidazol-l-il) -benzonitrilo En un baño de hielo se enfría una suspensión del 3-{3- [3-ciano-4- (4-metil-imidazol-l-il) -fenilamino] - [1 , 2 , 4] triazol-l-ilmetil } -benzoato de metilo (65 mg, 0.16 mmoles) en 4 mi de THF y se trata con 0.32 mi (0.98 mmoles) de una solución 3 molar de cloruro de metilmagnesio en THF. Se deja calentar lentamente la mezcla reaccionante y se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. Por hidrólisis y extracción con acetato de etilo se obtiene el producto en bruto, que se purifica por trituración en éter de dietilo, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro (35 mg; rendimiento = 54%). EM ISP (m/e) = 414.4 (100) [(M+H)+] .
RMN-H1 (CDC13, 300 MHz) : d (ppm) = 8.08 (d, 1H) , 7.83 (s, 1H) , 7.65 (s, 1H) , 7.60-7.50 (m, 3H) , 7.47 (d, 1H) , 7.38 (t, 1H) , 7.35-7.15 (m, 3H) , 6.98 (s, 1H) , 5.27 (s, 2H) , 2.31 (s, 3H) , 1.59 (S, 6H) .
Ejemplo 36 5- [1- (4-cloro-bencil) - IH-pirazol - 3 - ilamino] -2- (4-met il -imidazol-l-il) -benzonitrilo a) 1- (4-cloro-bencil) - IH-pirazol - 3 - il -amina Se obtiene de modo similar al ejemplo 10 a) partiendo del 3 - amino- IH-pirazol y bromuro de 2,4-diclorobencilo . Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo (rendimiento = 29 %) . EM ISP (m/e) = 208.0 (100) [(M+H)+] . b) 5- [1- (4-cloro-bencil) - IH-pirazol -3 - ilamino] -2- (4-metil- imidazol - 1 - i 1 ) - enzonitri lo Se obtiene de modo similar al ejemplo 1 b) partiendo del 5 -bromo - 2 - ( 4 -met i 1 - imidazol - 1 - i 1 ) -benzonitrilo y 1 - ( 4 - cloro-benc il ) - IH-pirazol - 3 - il -amina. Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo (rendimiento = 28 %) . EM ISP (m/e) = 389.2 (100) [(M+H)+] .
RMN-H1 ( CDC13 , 300 MHz) : d (ppm) = 7.68-7.67 (m, 1H) , 7.64-7.63 (m, 1H) , 7.39-7.17 (m, 7H) , 6.97-6.96 (m, 1H) , 6.20 (bs, 1H), 5.98-5.97 (m, 1H) , 5.20 (s, 2H) , 2.30 (m, 3H) .
Ejemplo 37 2- [3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-l-il) -fenilamino] ol-4-carboxilato de etilo a) [3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-l-il) -fenil] -tiourea A una solución de 3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-l-il) -fenilamina (500 mg, 2.46 mmoles) en THF (30 mi) se le añade lentamente a 0oC el isotiocianato de benzoílo (0.366 mi, 2.583 mmoles) y se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante 2 horas. Se evaporan los disolventes y se disuelve el residuo en metanol (50 mi) . Se añade por goteo a t.amb. una solución de carbonato potásico (1.02 g, 7.38 mmoles) en agua (23 mi), se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante 3 h. Se evapora el metanol, se añade agua (10 mi) y se agita a t.amb. durante 1 hora. Se filtran los sólidos, se lavan con éter de dietilo y se secan con vacío. Después de la trituración con éter de dietilo se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo (490 mg, 76%). EM ISP (m/e) = 263.1 (100) [(M+H)+]. b) 2- [3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-l-il) -fenilamino] -tiazol-4-carboxilato de etilo Se agita a 60 °C durante 18 horas una suspensión de [3- metoxi-4- (4-metil-imidazol-l-il) -fenil] -tiourea (131 mg, 0.50 mmoles) y bromopiruvato de etilo (74 µ?, 0.50 mmoles) en EtOH (3 mi) . Se filtra el sólido y se lava con EtOH frió y después se seca con vacío, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente marrón (130 mg, 72 %) . EM ISP (m/e) = 359.1 (100) [ ( +H) +] .
RMN-H1 ((CD3)2CO, 300 MHz) : d (ppm) = 10.85 (s, 1H) , 9.29 (m, 1H) , 7.98 (m, 1H) , 7.89 (s, 1H) , 7.68 (m, 1H) , 7.53-7.50 (m, 1H) , 7.28-7.24 (m, 1H) , 4.27 (q, 2H) , 3.87 (s, 3H) , 2.34 (m, 3H) , 1.30 (t, 3H) .
Ejemplo 38 2- {2- [3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-l-il) -fenilamino] -tiazol-4-il } -propan-2 -ol A una solución de 2- [3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-l-il) -fenilamino] -tiazol-4-carboxilato de etilo (20 mg, 0.056 mmoles) en THF seco (2 mi) se le añade a 0°C el bromuro de metilmagnesio (3M solución en THF, 93 µ?, 0.279 mmoles) y se agita a 0°C durante 2 h. Se trata cuidadosamente la mezcla reaccionante con una solución acuosa saturada de cloruro amónico. Se extrae la fase acuosa tres veces con éter de dietilo, se seca con Na2S0 , se filtra y se evaporan los disolventes. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice empleando como eluyente diclorometano/metanol . Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente marrón (14.4 mg, 75 %) . EM ISP (m/e) = 345.1 (100) [ (M+H) +] .
R N-H1 (CDC13, 300 MHz) : d (ppm) = 8.21 (bs, 1H) , 7.65 (m, 1H) , 7.46 (m, 1H) , 7.19-7.16 (m, 1H) , 6.93-6.88 (m, 2H) , 6.48 (s, 1H) , 3.85 (s, 3H) , 2.7 (bs , 1H) , 2.30 (m, 3H) , 1.61 (S, 6H) .
Ejemplo 39 5- [3-ciano-4- (4-metil-imidazol-l-il) -fenilamino] -2- (3 , 4 , 5-trifluor-bencil) -2H-pirazol-3 -carboxilato de metilo a) 5-nitro-2- (3 , 4 , 5-trifluor-bencil) -2H-pirazol-3 -carboxilato de metilo Se agita a 60°C durante 2 horas una mezcla de 3-nitro-l-H-pirazol-5-carboxilato de metilo (A T-CHEM) (600 mg, 3.5 mmoles) , bromuro de 3 , 4 , 5-trifluormetilbencilo (789 mg, 3.5 mmoles) y carbonato de cesio (1.37 g, 4.2 mmoles) en 15 mi de acetonitrilo . Se concentra la mezcla reaccionante, se hidroliza y se extrae con acetato de etilo. Se seca la fase orgánica, se concentra y se tritura el residuo con éter de dietilo, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro (698 mg, rendimiento = 63 %) . EM ISP (m/e) = 333.1 (100) [ (M+NH4)+] .
RMN-H1 (CDC13, 300 MHz) : d (ppm) = 7.43 (s, 1H) , 7.04 (t, 2H) , 5.75 (s, 2H) , 3.95 (s, 3H) . b) 5-amino-2- (3 , , 5-trifluor-bencil) -2H-pirazol-3 -carboxilato de metilo A una suspensión del 5-nitro-2- (3 , 4 , 5-trifluor-bencil) -2H-pirazol-3-carboxilato de metilo (649 mg, 2.1 mmoles) en 12 mi de metanol se le añaden 100 mg de paladio al 10% sobre carbón y se hidrogena la mezcla a temperatura ambiente durante 1.5 horas y presión normal. Se filtra el catalizador y se concentra el líquido filtrado, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro (47 mg, rendimiento = 80 %) . EM ISP (m/e) = 286.0 (100) [ (M+H) +] .
RMN-H1 (CDC13, 300 MHz): d (ppm) = 6.87 (t, 2H) , 6.20 (s, 1H) , 5.48 (s, 2H) , 3.84 (s, 3H) . c) 5- [3-ciano-4- (4-metil-imidazol-l-il) -fenilamino] -2- (3 ,4, 5-trifluor-bencil) -2H-pirazol-3 -carboxilato de metilo Se obtiene de modo similar al ejemplo 1 b) partiendo del 5-bromo-2- (4-metil-imidazol-l-il) -benzonitrilo y 5-amino-2- (3 , 4 , 5-trifluor-bencil) -2H-pirazol-3 -carboxilato de metilo. Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro (rendimiento = 15 %) . EM ISP (m/e) = 467.2 (100) [ (M+H) +] .
RMN-H1 (DMSO, 300 MHz): d (ppm) = 9.42 (s, 1H) , 7.83 (d, 2H) , 7.63 (dxd, 1?) , 7.46 (d, 1H) , 7.20 (s, 1H) , 7.13 (t, 2H) , 6.52 (s, 1H) , 5.65 (s, 2H) , 3.84 (s, 3H) , 2.17 (s, 3H) .
Ejemplo 40 5- [5- (1-Hidroxi-l-metil-etil) -1- (3,4, 5-trifluor-bencil) -lH-pirazol-3-ilamino] -2- (4-metil-imidazol-l-il) -benzonitrilo Se obtiene de modo similar al ejemplo 35 a partir del 5- [3-ciano-4- (4-metil-imidazol-l-il) -fenilamino] -2- (3,4,5-trifluor-bencil) -2H-pirazol-3-carboxilato de metilo y cloruro de metil-magnesio . Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de goma amarillenta (rendimiento = 27%) . EM ISP (m/e) = 467.2 (100) .
RMN-H1 (CDC13, 300 MHz) : d (ppm) = 7.63 (d, 1H) , 7.45-7.35 (m, 2H) , 7.18 (d, 1H) , 6.93 (s, 1H) , 6.85 (t, 2H) , 6.39 (s, 1H) , 5.80 (s, 1H) , 5.52 (s, 2H) , 2.29 (s, 3H) , 1.51 (s, 6H) .
Ejemplo 41 4-fluor-bencilamida del ácido 2- [3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-l-il) -fenilamino] -tiazol-4-carboxílico a) ácido 2- [3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-l-il) -fenilamino] -tiazol-4-carboxílico Se calienta a 90°C durante 12 h una mezcla de 2- [3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-l-il) -fenilamino] -tiazol-4-carboxilato de etilo (210 mg, 0.586 mmoles) , KOH (3 en agua, 1172 µ?, 3.52 mmoles) y etanol (3 mi) y después se enfría a 0°C. Se le añade una solución acuosa de HC1 (1 N) hasta pH = 7. Se evaporan los disolventes, se añade tolueno al residuo y se concentra de nuevo, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente marrón (450 mg, pureza = 43 %, rendimiento = 100 %) .
EM ISP (m/e) = 331.1 (100) [(M+H)+]. b) 4-fluor-bencilamida del ácido 2- [3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-l-il) -fenilamino] -tiazol-4-carboxxlico A una suspensión del ácido 2- [3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-l-il) -fenilamino] -tiazol-4-carboxílico (61.5 mg, pureza = 43%, 0.080 mmoles) en diclorometano (2 mi) se le añaden el clorhidrato de la 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida (24.5 mg, 0.128 mmoles), el 1-hidroxibenzotriazol hidratado (19.6 mg, 0.128 mmoles), la trietilamina (300.0 mg, 0.296 mmoles) y una solución de 4-fluorbencil-amina (12 mg, 0.096 mmoles) en diclorometano (1 mi) . Después de 12 h a t.amb. se añaden de nuevo el clorhidrato de la 1- (3 -dimetilaminopropil) -3 -etilcarbodiimida (24.5 mg, 0.128 mmoles), el 1-hidroxibenzotriazol hidratado (19.6 mg, 0.128 mmoles) , trietilamina (30.0 mg, 0.296 mmoles) y una solución de la 4-fluorbencil-amina (12 mg, 0.096 mmoles) en diclorometano (1 mi) . Después de 12 h a t.amb. se purifica directamente la mezcla reaccionante por cromatografía a través de gel de sílice empleando como eluyente diclorometano/metanol . Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de espuma blanca mate (23.0 mg, 66 %) . EM ISP (m/e) = 438.2 (14) [(M+H)+].
RM -H1 (CDC13, 300 MHz) : d (ppm) = 7.64-7.63 (m, 1H) , 7.56 (s, 1H) , 7.39-7.19 (m, 6H) , 7.06-7.01 (m, 2H) , 6.91-6.86 (m, 2H) , 4.57 (d, 2H) , 3.73 (s, 3H) , 2.30 (m, 3H) .
Ejemplo 42 1- (3-cloro-bencil) -1H- [1,2,4] triazol-3-il] - (4-piridin-4-il-fenil) -amina Se obtiene de modo similar al ejemplo 1 b) partiendo de la 4- (4-bromo-fenil) -piridina (Journal of Medicinal Chemistry 42, 3572-3587, 1999) y 1- (3 -cloro-bencil) -1H- [1, 2 , 4] triazol-3-ilamina del ejemplo 7 a) . Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo (rendimiento = 39 %) . EM ISP (m/e) = 362.1 (100) [(M+H)+].
RMN-H1 (DMSO, 300 MHz): d (ppm) = 9.53 (s, 1H) , 8.55 (d, 2H) , 8.47 (s, 1H) , 7.72 (d, 2H) , 7.65-7.60 (m, 4H) , 7.45-7.35 (m, 3H) , 7.29 (d, 1H) , 5.36 (s, 2H) .
Ejemplo 43 [1- (4-fluor-bencil) -lH-pirazol-3 -il] - [3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-l-il) -fenil] -amina En atmósfera de argón se calienta en el microondas a 130°C durante 15 min una mezcla de 1- (4 -bromo-2-metoxi-fenil) -4-metil-lH-imidazol ( O 2009/076352, ejemplo 1; 50 rag, 0.19 mmoles) , 1- (4-fluor-bencil) -lH-pirazol-3 -ilamina (45 mg, 0.40 mmoles), fenóxido sódico (35 mg, 0.57 mmoles), un complejo de tris (dibencilidenoacetona) dipaladio y cloroformo (3 mg, 0.003 mmoles) y 4 , 5-bis (difenilfosfino) -9 , 9-dimetilxanteno = Xanthphos (7 mg, 0.012 mmoles) en dioxano (2 mi) . Se diluye la mezcla con agua, se extrae con diclorometano y se purifica el producto por cromatografía a través de gel de sílice empleando como eluyente diclorometano/metanol . Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo (rendimiento = 42 %) . EM ISP (m/e) = 378.4 (100) [(M+H)+].
RMN-H1 (COCI3 , 300 MHz) : d (ppm) = 7.57-7.56 (m, 1H) , 7.31-7.30 (m, 1H) , 7.27-7.21 (m, 2H) , 7.09-6.98 (m, 4H) , 6.82 (m, 1H) , 6.68-6.64 (m, 1H) , 6.09 (s, 1H) , 5.99-5.98 (m, 1H) , 5.17 (s, 2H) , 3.75 (s, 3H) , 2.29-2.28 (m, 3H) .
Ejemplo 44 (5-bencil-oxazol-2-il) - [3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-l-il) -fenil] -amina a) 2-bromo-3 -fenil-propionaldehído A una solución del 3 - fenilpropionaldehído (13.4 g, pureza = 90%, 0.09 moles) en diclorometano se le añade lentamente a 0°C el bromo (13.7 g, 0.085 moles) . Después de 12 h a t . amb . se evapora el disolvente, obteniéndose el compuesto epigrafiado en bruto (26.0 g, pureza aprox. = 60%, rendimiento = 81%) .
RMN-H1 (CDC13 , 300 MHz) : d (ppm) = 9.46 (s, 1H) , 7.37-7.20 (m) , 4.48-4.42 (m, 1H) , 3.53-3.45 (m, 1H) , 3,22-3.14 (m, 1H) . b) 5 -benci 1 - oxazol - 2 - i lamina A una solución de 2-bromo-3-fenil-propionaldehído (26.0 g, pureza = 60%, 0.0732 moles) en etanol (300 mi) se le añade urea (14.66 g, 0,244 moles) y se calienta la mezcla reaccionante a 90°C durante 12 h. Se evapora el disolvente, se diluye el residuo con diclorometano y se lava con una solución acuosa de hidróxido sódico (2 N) y agua. Se extrae la fase orgánica tres veces con una solución acuosa de ácido clorhídrico (2 N) . Se reúnen las fases acuosas, se ajustan a pH = 10 con una solución acuosa de hidróxido sódico (2 N) y se extraen tres veces con diclorometano . Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico, se evapora el disolvente y se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice empleando como eluyente diclorometano/metanol . Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillo (1.78 g, 14 %) . EM ISP (m/e) = 175.2 (100) [ (M+H) +] .
R N-H1 (CDC13, 300 MHz) : d (ppm) = 7.34-7.22 (m, 5H) , 6.40 (s, 1H) , 4.60 (bs, 2H) , 3.85 (s, 2H) . c) ( 5 -bencil - oxazol - 2 - i 1 ) - [3-metoxi-4- (4-metil-imidazol - 1 - il )- fenil] - amina Se obtiene de modo similar al ejemplo 43 partiendo del 1 - ( 4 -bromo - 2 -metoxi - fenil ) - 4 -met i 1 - 1H-imidazol y 5 -benci 1 - oxazol - 2 - ilamina . Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillo (rendimiento = 22 %). EM ISP (m/e) = 361.3 (100) [ (M+H)+] .
RMN-H1 (CDCI3, 300 MHz) : d (ppm) = 7.60-7.59 (m, 1H) , 7.42-7.41 (m, 1H) , 7.36-7.24 (m, 5H) , 7.15-7.12 (m, 1H) , 7.05 (m, 1H) , 6.88-6.84 (m, 2H) , 6.62 (m, 1H) , 3.94 (s, 2H) , 3.80 (s, 3H) , 2.29-2.28 (m, 3H) .
E emplo 45 [1- (4-cloro-bencil) -lH-pirazol-3-il] - [3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-l-il) -fenil] -amina Se obtiene de modo similar al ejemplo 43 partiendo del 1- (4-bromo-2-metoxi-fenil) -4-metil-lH-imidazol y 1- (4-cloro-bencil) -lH-pirazol-3-il-amina. Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de líquido amarillo (rendimiento = 41 %) . EM ISP (m/e) = 394.1 (100) [ (M+H) +] .
RMN-H1 (CDC13, 300 MHz) : d (ppm) = 7.57-7.56 (m, 1H) , 7.34-7.30 (m, 3H) , 7.20-7.17 (m, 2H) , 7.09-7.06 (m, 1H) , 6.99-6.98 (m, 1H) , 6.82 (m, 1H) , 6.68-6.64 (m, 1H) , 6.14 (s, 1H) , 5.99-5.98 (m, 1H) , 5.17 (s, 2H) , 3.74 (s, 3H) , 2.29-2.28 (m, 3H) .
E emplo 46 [1- (4-fluor-bencil) -5-metil-lH-pirazol-3-il] - [3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-l-il) -fenil] -amina a) 1- (4-fluor-bencil) -5-metil-lH-pirazol-3-ilamina Se obtiene de modo similar al ejemplo 10 a) partiendo del 5-metil-lH-pirazol-3-ilamina y 4-fluorbencilo bromuro. Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco (rendimiento = 14 %) . EM ISP (m/e) = 206.1 (100) [ (M+H) +] . b) [1- (4-fluor-bencil) -5-metil-lH-pirazol~3-il] - [3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-l-il) -fenil] -amina Se obtiene de modo similar al ejemplo 43 partiendo del 1- (4-bromo-2-metoxi-fenil) -4-metil-lH-imidazol y 1- (4-fluor-bencil) -5-metil-lH-pirazol-3-ilamina. Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente amarillo (rendimiento = 41 %) . EM ISP (m/e) = 392.2 (100) [(M+H)+].
RMN-H1 (CDC13 , 300 MHz) : d (ppm) = 7.57-7.56 (m, 1H) , 7.16-6.98 (m, 6H) , 6.82 (m, 1H) , 6.68-6.65 (m, 1H) , 6.08 (s, 1H) , 5.80 (s, 1H) , 5.14 (s, 2H) , 3.75 (s, 3H) , 2.29-2.28 (m, 3H) , 2.22 (s, 3H) .
Ejemplo 47 [1- (3-cloro-bencil) -1H- [1,2,4] triazol-3 -il] - [3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-l-il) -fenil] -amina Se obtiene de modo similar al ejemplo 1 b) partiendo del 1- (4-bromo-2-metoxi-fenil) -4-metil-lH-imidazol (WO 2009/ 076352) y 1- (3-cloro-bencil) -1H- [1, 2 , 4] triazol-3 -ilamina del ejemplo 7 a). Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo (rendimiento = 13 %) . EM ISP (m/e) = 395.2 (100) [(M+H)+].
RMN-H1 (DMSO, 300 MHz ) : d ( pm) = 9.43 (s, 1H) , 8.46 (s, 1H) , 7.60 (s, 1H) , 7.52 (d, 1H), 7.45 (s, 1H) , 7.40-7.35 (m, 2H) , 7.32 (d, 1H) , 7.15 (d, 1H) , 7.07 (dxd, 1H) , 6.98 (s, 1H) , 5.33 (s, 2H) , 3.73 (s, 3H) , 2.13 (s , 3H) .
Ejemplo 48 5- [3 -metoxi-4- ( -met i 1 - imidazol - 1 - i 1 ) -fenilamino] -2- (3 ,4, 5-trifluor-bencil) - 2H-pirazol - 3 -carboxi lato de metilo Se obtiene de modo similar al ejemplo 1 b) partiendo del 1 - ( 4 -bromo- 2 -metoxi - fenil ) - 4 -met i 1 - 1H-imidazol (WO 2009/ 076352) y 5 - amino - 2 - ( 3 , 4 , 5 -trifluor-bencil) -2H-pirazol-3-carboxilato de metilo del ejemplo 39 b) . Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillento (rendimiento = 34 %) . EM ISP (m/e) = 472.1 (100) [ (M+H)+] .
RMN-H1 (DMSO, 300 MHz) : d (ppm) = 9.01 (s, 1H) , 7.59 (s, 1H) , 7.27 (d, 1H) , 7.20-7.10 (m, 3H) , 6.97 (s, 1H) , 6.92 (dxd, 1H) , 6.45 (s, 1H) , 5.62 (s, 2H) , 3.74 (S, 3H) , 3.64 (s, 3H), 2.13 (S, 3H) .
Ejemplo 49 [1- (2, 4-dicloro-fenil) -5-metil-lH- [1,2,4] triazol-3-il] -[3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-l-il) -fenil] -amina Se obtiene de modo similar al ejemplo 1 b) partiendo del 1- (4-bromo-2-metoxi-fenil) -4-metil-lH-imidazol (WO 2009/ 076352) y 1- (2 , 4-dicloro-fenil) -5-metil-lH- [1, 2 , 4] triazol-3-ilamina (Synthesis 274, 1976). Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido parduzco (rendimiento = 13 %) . E ISP (m/e) = 429.1 (100) [ (M+H) +] .
RMN-H1 (DMSO, 300 MHz) : d (ppm) = 9.48 (s, 1H) , 7.97 (s, 1H) , 7.76 (d, 1H) , 7.67 (dxd, 1H) , 7.60 (d, 1H) , 7.39 (d, 1H) , 7.23 (dxd, 1H) , 7.20-7.15 (m, 2H) , 6.98 (s, 1H) , 3.73 (s, 3H) , 2.24 (s, 3H) , 2.13 (s, 3H) .
Ejemplo 50 [3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-l-il) -fenil] - [1- (3,4,5-trifluor-bencil) -1H- [1,2,4] triazol-3-il] -amina Se obtiene de modo similar al ejemplo 1 b) partiendo del 1- ( 4 -bromo-2 -metoxi - fenil ) - -metil - 1H- imidazol (WO 2009/ 076352) y 1- (3 , 4 , 5 -trifluor-bencil) -1H- [1 , 2 , ] triazol-3-ilamina del ejemplo 17 a) . Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de espuma incolora (rendimiento = 49 %). EM ISP (m/e) = 415.2 (100) [ (M+H)+] .
RMN-H1 (DMSO, 300 Hz) : d (ppm) = 9.45 (s, 1H) , 8.41 (s, 1H) , 7.59 (s, 1H) , 7.50 (s, 1H) , 7.37 (t ancha, 2H) , 7.15 (d, 1H) , 7.08 (d, 1H) , 6.98 (s, 1H) , 6.74 (d, 1H) , 5.31 (s, 2H) , 3.74 (s, 3H) , 2.13 (s, 3H) .
Ejemplo 51 2- [5- [3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-l-il) -fenilamino] -2- (3,4, 5-trifluor-bencil) -2H-pirazol-3-il] -propan-2-ol Se obtiene de modo similar al ejemplo 35 a partir del 5- [3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-l-il) -fenilamino] -2- (3,4,5-trifluor-bencil) -2H-pirazol-3 -carboxilato de metilo (ejemplo 48) y cloruro de metil-magnesio . Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro (rendimiento = 48 %) . EM ISP (m/e) = 472.2 (100).
RMN-H1 (DMSO, 300 Hz): d (ppm) = 8.71 (s, 1H) , 7.56 (d, 1H) , 7.31 (d, 1H) , 7.14 (t ancha, 2H) , 7.08 (d, 1H) , 6.94 (s, 1H) , 6.82 (dxd, 1H) , 5.70 (s, 1H) , 5.50-5.45 (m, 2H) , 3.66 (S, 3H) , 2.12 (s, 3H) , 1.50 (s, 6H) .
E emplo 52 [1- (4-cloro-bencil) -1H- [1,2,4] triazol-3-il] - [3-metoxi~4-(4-metil-imidazol-l-il) -fenil] -amina Se obtiene de modo similar al ejemplo 1 b) partiendo del 1- (4-bromo-2-metoxi-fenil) -4-metil-lH-imidazol ( O 2009/ 076352) y 1- (4-cloro-bencil) -1H- [1 , 2 , 4] triazol-3 -alamina del ejemplo 3 a). Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro (rendimiento = 42 %) . E ISP (m/e) = 395.1 (100) [ (M+H)+] .
RMN-H1 (DMSO, 300 MHz) : d (ppm) = 9.41 (s, 1H) , 8.43 (s, 1H) , 7.59 (d, 1H) , 7.48 (d, 1H) , 7.45 (d, 2H) , 7.38 (d, 2H) , 7.14 (d, 1H) , 7.08 (dxd, 1H) , 6.97 (s, 1H) , 5.31 (s, 2H) , 3.72 (s, 3H) , 2.13 (s, 3H) .
Ejemplo 53 [3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-l-il) -fenil] - [1- (4-metil-bencil) -1H- [1,2,4] triazol-3-il] -amina Se obtiene de modo similar al ejemplo 43 partiendo del 1- (4-bromo-2-metoxi-fenil) -4-metil-lH-imidazol y 1- (4-metil-bencil) -1H- [1, 2, 4] triazol-3-ilamina. Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo (rendimiento = 60 %) . EM ISP (m/e) = 375.4 (100) [ (M+H)+] .
RMN-H1 (CDC13 , 300 MHz) : d (ppm) = 7.77 (m, 1H) , 7.59 (m, 1H) , 7.43-7.42 (m, 1H) , 7.25-7.17 (m, 4H) , 7.14-7.11 (m, 1H) , 6.91-6.87 (m, 1H) , 6.84 (m, 1H) , 6.76 (m, 1H) , 5.19 (s, 2H) , 3.81 (s, 3H) , 2.36 (s, 3H) , 2.29 (s , 3H) .
Ejemplo 54 [3-metoxi-4- ( 4 -met i 1 - imidazol - 1 - il ) -fenil] - [1- (3-trifluormeti 1 -benc il ) -1H- [1, 2,4] triazol-3-il] - amina Se obtiene de modo similar al ejemplo 43 partiendo del 1 - ( 4 -bromo - 2 -metoxi - feni 1 ) - 4 -met i 1 - 1H-imidazol y 1 - ( 3 - tri fluormeti 1 -bencil ) - 1H- [ 1 , 2 , 4 ] tri azol - 3 - i 1 amina . Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo (rendimiento = 63 %) . EM ISP (m/e) = 429.3 (100) [ (M+H)+] .
RMN-H1 ( CDCI3 , 300 MHz) : d (ppm) = 7.89 (m, 1H) , 7.65-7.59 (m, 3H) , 7.53-7.51 (m, 2H) , 7.40-7.39 (m, 1H) , 7.14-7.12 (m, 1H) , 6.91-6.87 (m, 1H) , 6.84 (m, 1H) , 6.70 (m, 1H) , 5.30 (s, 2H) , 3.79 (s, 3H) , 2.30- 2.29 (m, 3H) .
E emplo 55 [3 -metoxi-4- (4-metil-imidazol-l-il) -fenil] - [1- (1-fenil-etil) -1H- [1,2,4] triazol-3-il] -amina Se obtiene de modo similar al ejemplo 43 partiendo del 1- (4-bromo-2-metoxi-fenil) -4-metil-lH-imidazol y 1- (1-fenil-etil) -1H- [1, 2 , 4] triazol-3-ilamina. Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco (rendimiento = 66 %) . EM ISP (m/e) = 375.3 (100) [(M+H)+].
RM -H1 (CDC13, 300 MHz) : d (ppm) = 7.79 (m, 1H) , 7.59-7.58 (m, 1H) , 7.50-7.49 (m, 1H) , 7.42-7.31 (m, 5H) , 7.13-7.10 (m, 1H) , 6.87-6.83 (m, 2H) , 6.76 (m, 1H) , 5.43 (q, 1H) , 3.79 (s, 3H) , 2.29 (s, 3H) , 1.94 (d, 3H) .
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (23)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, s reclama como propiedad lo contenido en las siguiente reivindicaciones:
1. Uso de un compuesto de la fórmula I I en donde R1 es un grupo heteroarilo de cinco o seis miembros, opcionalmente sustituido por uno o dos R' ; R' es alquilo inferior; R2 es hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, halógeno o ciano; Z es N, C, O o S; V es N, C(R" ) , O o S; es N, C (R' ' ) , O o S; Y es N o C; con la condición de que solo uno de Z, V o W puede ser 0 o S; R' ' es hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno o hidroxi, o es C(0)0-R4; L es un enlace, -(CR42)n-, -C(0)NR4-, -C (O) NRCH2- , o -C(0) - ; R4 puede ser el mismo o diferente y es hidrógeno o alquilo inferior; R3 es alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilo inferior sustituido por hidroxi, fenilo opcionalmente sustituido por uno o más R' ' ' o es cicloalquilo; R' ' ' es halógeno, ciano, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno o hidroxi, o es alcoxi inferior o es C(0)0-R4; n es el número 1, 2 ó 3 ; o sales de adición de ácido farmacéuticamente activas para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, la angiopatía amiloide cerebral, la hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis de tipo Dutch (HCHWA-D) , la demencia multi-infarto, la demencia pugilística o el síndrome de Down. con la condición de que cuando L es -(CR42)n-, -C(0)NR4- o - C ( O) NR4CH2 - .
2. Uso de un compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1 en donde R1 es un grupo heteroarilo de cinco o seis miembros, opcionalmente sustituido por uno o dos R' , elegido entre R' es alquilo inferior; R2 es hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, halógeno o ciano; es un grupo heteroarilo de 5 miembros, elegido entre R' ' es hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno o hidroxi, o es C(0)0-R4; L es un enlace, -(CR42)n-, -C(0)NR4-, -C (O) NR4CH2- , o - C(O) -; R4 puede ser el mismo o diferente y es hidrógeno o alquilo inferior; R3 es alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilo inferior sustituido por hidroxi, fenilo opcionalmente sustituido por uno o más R' ' ' o es cicloalquilo; R' ' ' es halógeno, ciano, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno o hidroxi, o es alcoxi inferior o es C(0)0-R4; n es el número 1, 2 ó 3 ; o sales de adición de ácido farmacéuticamente activas para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, la angiopatia amiloide cerebral, la hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis de tipo Dutch (HCHWA-D) , la demencia multi-infarto, la demencia pugilística o el síndrome de Down. con la condición de que cuando es
3. Uso de un compuesto de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, en donde R1 es R' es alquilo inferior; R2 es hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, halógeno o ciano; es un grupo heteroarilo de 5 miembros, elegido entre : R' ' es hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno o hidroxi, o es C(0)0-R4; L es un enlace, ~(CR42)n-, -C(0)NR4-, -C (0) NR4C¾- , o -C(0)-; R4 puede ser el mismo o diferente y es hidrógeno o alquilo inferior; R3 es alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilo inferior sustituido por hidroxi, fenilo opcionalmente sustituido por uno o más R' ' ' o es cicloalquilo; R' ' ' es halógeno, ciano, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno o hidroxi, o es alcoxi inferior o es C(0)0-R4; n es el número 1, 2 ó 3 ; o sales de adición de ácido farmacéuticamente activas para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, la angiopatía amiloide cerebral, la hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis de tipo Dutch (HCHWA-D) , la demencia multi-infarto, la demencia pugilística o el síndrome de Down.
4. Uso de un compuesto de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 3 , en donde los compuestos son: 5- [1- (4-cloro-bencil) -1H- [1,2,4] triazol-3-ilamino] -2- (4- metil-imidazol-l-il) -benzonitrilo 5- [1- (3-cloro-bencil) -1H- [1,2,4] triazol-3-ilamino] -2- (4-metil-imidazol-l-il) -benzonitrilo 5- [1- (2-cloro-bencil) -IH- [1,2,4] triazol-3-ilamino] -2- (4-metil-imidazol-l-il) -benzonitrilo 5- [1- (4-ciano-bencil) -1H- [1,2,4] triazol-3-ilamino] -2- (4-metil-imidazol-l-il) -benzonitrilo 5- (5-bencil- [1 , 2 , 4] oxadiazol-3 -ilamino) -2- (4-metil-imidazol-l-il) -benzonitrilo 5- (l-bencil-lH-pirazol-3-ilamino) -2- (4-metil-imidazol-l-il) -benzonitrilo 2- (4-metil-imidazol-l-il) -5- [1- (1-fenil-etil) -1H- [1,2,4] triazol-3 -ilamino] -benzonitrilo 5- [1- (4-fluor-bencil) -lH-pirazol-3-ilamino] -2- (4-metil-imidazol-l-il) -benzonitrilo 2- (4-metil-imidazol-l-il) -5- [1- (3 , 4 , 5-trifluor-bencil) -1H- [1,2,4] triazol-3-ilamino] -benzonitrilo 5- [5- (2 , 6-dicloro-bencil) - [1,2,4] oxadiazol-3 -ilamino] -2- (4-metil-imidazol-l-il) -benzonitrilo 5- (1-bencil-lH- [1,2,4] triazol-3 -ilamino) -2- (4-metil-imidazol-l-il) -benzonitrilo 5- [1- (2 , 4-dicloro-bencil) -1?- [1,2,4] triazol-3 -ilamino] -2- (4-metil-imidazol-l-il) -benzonitrilo 2- (4-metil-imidazol-l-il) -5- [1- (3-trifluormetil-bencil) -1H- [1,2,4] triazol-3 -ilamino] -benzonitrilo 5- [1- (4-metil-bencil) -1H- [1,2,4] triazol-3-ilamino] -2- (4 metil-imidazol-l-il) -benzonitrilo 2- ( -metil-imidazol-l-il) -5- [1- (3,4, 5-trifluor-bencil) -lH-pirazol-3-ilamino] -benzonitrilo 5- (3-bencil- [1,2,4] tiadiazol-5-ilamino) -2- (4-metil-imidazol-l-il) -benzonitrilo 5- [1- (3-cloro-bencil) -lH-pirazol-3-ilamino] -2- (4-metil-imidazol-l-il) -benzonitrilo 5- [1- (2 , 4-dicloro-bencil) -lH-pirazol-3-ilamino] -2- (4-metil-imidazol-l-il) -benzonitrilo 5- [1- (4-cloro-bencil) -lH-pirazol-3-ilamino] -2- (4-metil-imidazol-l-il) -benzonitrilo 5- [3-ciano-4- (4-metil-imidazol-l-il) -fenilamino] -2- (3 , 4 , 5-trifluor-bencil) -2H-pirazol-3 -carboxilato de metilo 5- [5- (1-hidroxi-l-metil-etil) -1- (3 , 4 , 5-trifluor-bencil) lH-pirazol-3-ilamino] -2- (4-metil-imidazol-l-il) -benzonitrilo 1- (3-cloro-bencil) -1H- [1,2,4] triazol-3-il] - (4-piridin-4 il-fenil) -amina [1- (4-fluor-bencil) -lH-pirazol-3-il] - [3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-l-il) -fenil] -amina [1- (4-cloro-bencil) -lH-pirazol-3-il] - [3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-l-il) -fenil] -amina [1- (4-fluor-bencil) -5-metil-lH-pirazol-3 -il] - [3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-l-il) -fenil] -amina [l- (3-cloro-bencil) -1H- [1,2,4] triazol-3 -il] - [3-metoxi-4 (4-metil-imidazol-l-il) -fenil] -amina 5- [3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-l-il) -fenilamino] -2-(3,4, 5-trifluor-bencil) -2H-pirazol-3 -carboxilato de metilo [3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-l-il) -fenil] - [1- (3,4,5-trifluor-bencil) -1H- [1,2,4] triazol-3-il] -amina 2- [5- [3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-l-il) -fenilamino] -2-(3 , 4 , 5-trifluor-bencil) -2H-pirazol-3-il] -propan-2-ol [1- (4-cloro-bencil) -1H- [1,2,4] triazol-3-il] - [3-metoxi-4-(4-metil-imidazol-l-il) -fenil] -amina [3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-l-il) -fenil] - [1- (4-metil-bencil) -1H- [1 , 2 , 4] triazol-3-il] -amina [3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-l-il) -fenil] - [1- (3-trifluormetil-bencil) -1H- [1,2,4] triazol-3-il] -amina [3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-l-il) -fenil] - [1- (1-fenil-etil) -1H- [1,2,4] triazol-3 -il] -amina 5- [1- (2,4-dicloro-fenil) -5-metil-lH- [1, 2 , ] triazol-3-ilamino] -2- (4-metil-imidazol-l-il) -benzonitrilo 2- (4-metil-imidazol-l-il) -5- (1-fenil-lH- [1, 2,4] triazol-3-ilamino) -benzonitrilo 2- (4-metil-imidazol-l-il) -5- [1- (2-trifluormetil-fenil) - 1H- [1,2,4] triazol-3 -ilamino] -benzonitrilo 5- [1- (4-cloro-fenil) -1H- [1,2,4] triazol-3 -ilamino] -2- (4-metil-imidazol-l-il) -benzonitrilo 5- [1- (2-cloro-fenil) -1H- [1,2,4] triazol-3 -ilamino] -2- (4-metil-imidazol-l-il) -benzonitrilo o [1- (2,4-dicloro-fenil) -5-metil-lH- [1, 2, ] triazol-3-il] -[3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-l-il) -fenil] -amina.
5. Compuesto de la fórmula I-A comprendido en la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado porque R1 es un grupo heteroarilo de cinco o seis miembros, opcionalmente sustituido por uno o dos R' , elegido entre R' es alquilo inferior; R2 es hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, halógeno o ciano; Z es N, C, O o S; V es N, C (R' ' ) , O o S; W es N, C(R' ' ) , 0 o S; Y es N o C; con la condición de que solo uno de Z, V o puede ser 0 o S; R' ' es hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno o hidroxi, o es C(0)0-R4; L es -(CR42)n-, -C(0)NR4~ o -C (0) NR4CH2- ; R4 puede ser el mismo o diferente y es hidrógeno o alquilo inferior; R3 es alquilo inferior, fenilo opcionalmente sustituido por uno o más R' ' ' o es cicloalquilo; R' ' ' es halógeno, ciano, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno o hidroxi, o es alcoxi inferior o es C(0)0-R4; n es el número 1, 2 ó 3; o las sales de adición de ácido farmacéuticamente activas del mismo.
6. Compuesto de la fórmula I-Al comprendida en la fórmula I-A de conformidad con la reivindicación 5 caracterizado porque R1 es R' es alquilo inferior; R2 es hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, halógeno o ciano; R' ' es hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno o hidroxi, o es C(0)0-R4; L es -(CR42)n-, -C(0)NR4~ o -C (O) NRCH2- ; R4 puede ser el mismo o diferente y es hidrógeno o alquilo inferior; R3 es alquilo inferior, fenilo opcionalmente sustituido por uno o más R' ' ' o es cicloalquilo; R' ' ' es halógeno, ciano, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno o hidroxi, o es alcoxi inferior o es C(0)0-R4; n es el número 1, 2 ó 3 ; o las sales de adición de ácido farmacéuticamente activas del mismo.
7. Compuesto de la fórmula I-All comprendido en la fórmula I-A de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque R1 es ' es alquilo inferior; R2 es hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, halógeno o ciano; R' ' es hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno o hidroxi, o es C(0)0-R4; L es -(CR42)n-, -C(0)NR4- o -C (0) R4CH2- ; R4 puede ser el mismo o diferente y es hidrógeno o alquilo inferior; R3 es alquilo inferior, fenilo opcionalmente sustituido por uno o más R' ' ' o es cicloalquilo ; R' ' ' es halógeno, ciano, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno o hidroxi, o es alcoxi inferior o es C(0)0-R4; n es el número 1, 2 ó 3; o las sales de adición de ácido farmacéuticamente activas del mismo.
8. Compuesto de la fórmula I-A2 comprendida en la fórmula I-A de conformidad con la reivindicación 5 I-A2 caracterizado porque R1 es R' es alquilo inferior; R2 es hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, halógeno o ciano; L es -(CR2)n-, -C(0)NR4- o -C (0) NR4CH2- ; R4 puede ser el mismo o diferente y es hidrógeno o alquilo inferior; R3 es alquilo inferior, fenilo opcionalmente sustituido por uno o más R' ' ' o es cicloalquilo; R' ' ' es halógeno, ciano, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno o hidroxi, o es alcoxi inferior o es C(0)0-R4; n es el número 1, 2 ó 3; o las sales de adición de ácido farmacéuticamente activas del mismo.
9. Compuesto de la fórmula I-A3 comprendida en la fórmula I-A de conformidad con la reivindicación 5 I-A3 caracterizado porque R1 es un N R1 R' es alquilo inferior; R2 es hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, halógeno o ciano; R' ' es hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno o hidroxi, o es C(0)0-R4; L es -(CR42)n-, -C(0)NR4- o -C (O) NR4CH2- ; R4 puede ser el mismo o diferente y es hidrógeno o alquilo inferior; R3 es alquilo inferior, fenilo opcionalmente sustituido por uno o más R' ' ' o es cicloalquilo; R' ' ' es halógeno, ciano, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno o hidroxi, o es alcoxi inferior o es C(0)0-R4; n es el número 1, 2 ó 3; o las sales de adición de ácido farmacéuticamente activas del mismo.
10. Compuesto de la fórmula I-A4 comprendida en la fórmula I-A de conformidad con la reivindicación 5 caracterizado porque R1 es R' es alquilo inferior; R2 es hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, halógeno o ciano; R' ' es hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno o hidroxi, o es C(0)0-R4; L es -(CR42)n~, -C(0)NR4- o -C (0) NR4C¾- ; R4 puede ser el mismo o diferente y es hidrógeno o alquilo inferior; R3 es alquilo inferior, fenilo opcionalmente sustituido por uno o más R' ' ' o es cicloalquilo; R" ' es halógeno, ciano, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno o hidroxi, o es alcoxi inferior o es C(0)0-R4; n es el número 1, 2 ó 3 ; o las sales de adición de ácido farmacéuticamente activas del mismo.
11. Compuesto de la fórmula I-A5 comprendida en la fórmula I-A de conformidad con la reivindicación 5 caracterizado porque R1 es R' es alquilo inferior; R2 es hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, halógeno o ciano; R' ' es hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno o hidroxi, o es C(0)0-R4; L es -(CR42)n-, -C(0)NR4- o -C (O) NR4CH2- ; R4 puede ser el mismo o diferente y es hidrógeno o alquilo inferior; R3 es alquilo inferior, fenilo opcionalmente sustituido por uno o más R' ' ' o es cicloalquilo; R' ' ' es halógeno, ciano, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno o hidroxi, o es alcoxi inferior o es C(0)0-R4; n es el número 1 , 2 ó 3 ; o las sales de adición de ácido farmacéuticamente activas del mismo.
12. Compuesto de la fórmula I-A6 comprendida en la fórmula I-A de conformidad con la reivindicación 5 I-A6 caracterizado porque R' es alquilo inferior; R2 es hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, halógeno o ciano; R' ' es hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno o hidroxi, o es C(0)0-R4; L es -(CR42)n-, -C(0)NR4- O -C(0)NRCH2- ; R4 puede ser el mismo o diferente y es hidrógeno o alquilo inferior; R3 es alquilo inferior, fenilo opcionalmente sustituido por uno o más R' ' ' o es cicloalquilo; R' ' ' es halógeno, ciano, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno o hidroxi, o es alcoxi inferior o es C(0)0-R4; n es el número 1, 2 ó 3; o las sales de adición de ácido farmacéuticamente activas del mismo.
13. Compuestos de la fórmula I-A7 comprendida en la fórmula I-A de conformidad con la reivindicación 5 I-A7 caracterizados poque R1 es R' es alquilo inferior; hidrógeno, alquilo inferior, coxi inferior hidroxi, halógeno o ciano; -(CR42)n-, -C(0)NR4- o -C(0)NR4CH2 puede ser el mismo o diferente y es hidrógeno alquilo inferior; R3 es alquilo inferior, fenilo opcionalmente sustituido por uno o más R' ' ' o es cicloalquilo; R' ' ' es halógeno, ciano, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno o hidroxi, o es alcoxi inferior o es C(0)0-R4; n es el número 1 , 2 ó 3 ; o las sales de adición de ácido farmacéuticamente activas del mismo.
14. Compuesto de la fórmula I-A8 comprendida en la fórmula I-A de conformidad con la reivindicación 5 I-A8 caracterizado porque R1 es R' es alquilo inferior; R2 es hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, halógeno o ciano; -(CR42)n-, -C(0)NR4~ o -C(0)NR4C¾ puede ser el mismo o diferente y es hidrógeno alquilo inferior; R3 es alquilo inferior, fenilo opcionalmente sustituido por uno o más R' ' ' o es cicloalquilo; R' ' ' es halógeno, ciano, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno o hidroxi, o es alcoxi inferior o es C(0)0-R4; n es el número 1, 2 ó 3; o las sales de adición de ácido farmacéuticamente activas del mismo.
15. Compuesto de la fórmula I-A9 comprendida en la fórmula I-A de conformidad con la reivindicación 5 caracterizado porque R1 es R' es alquilo inferior; R2 es hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior hidroxi, halógeno o ciano; -(CR42)n-, -C(0)NR4- o -C(0)NR4CH2 puede ser el mismo o diferente y es hidrógeno alquilo inferior; R3 es alquilo inferior, fenilo opcionalmente sustituido por uno o más R' ' ' o es cicloalquilo; R' ' ' es halógeno, ciano, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno o hidroxi, o es alcoxi inferior o es C(0)0-R4; n es el número 1, 2 ó 3; o las sales de adición de ácido farmacéuticamente activas del mismo.
16. Compuesto de la fórmula I-A10 comprendida en la fórmula I-A de conformidad con la reivindicación 5 caracterizado porque R1 es R' es alquilo inferior; R2 es hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, halógeno o ciano; L es -(CR42)n-, ~C(0)NR4- o -C (O) NRCH2- ; R4 puede ser el mismo o diferente y es hidrógeno o alquilo inferior; R3 es alquilo inferior, fenilo opcionalmente sustituido por uno o más R' ' ' o es cicloalquilo; R' ' ' es halógeno, ciano, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno o hidroxi, o es alcoxi inferior o es C(0)0-R4; n es el número 1 , 2 ó 3 ; o las sales de adición de ácido farmacéuticamente activas del mismo.
17. Compuestos de la fórmula IA de conformidad con la reivindicación 5, caracterizados porque R1 es y R' es metilo, L es -C(R4)2- y R3 es fenilo opcionalmente sustituido por R' ' ' .
18. Compuesto de la fórmula I-A de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque los compuestos son: 5- [1- (4-cloro-bencil) -1H- [1,2,4] triazol-3 -ilamino] -2- (4-metil-imidazol-l-il) -benzonitrilo 5- [1- (3-cloro-bencil) -1H- [1,2,4] triazol-3-ilamino] -2- (4- metil-imidazol-l-il) -benzonitrilo 5- [1- (2-cloro-bencil) -IH- [1,2,4] riazol-3-ilamino] -2- (4 metil-imidazol-l-il) -benzonitrilo 5- [1- (4-ciano-bencil) -1H- [1,2,4] triazol-3-ilamino] -2- (4 metil-imidazol-l-il) -benzonitrilo 5- (5-bencil- [1,2,4] oxadiazol-3-ilamino) -2- (4-metil-imidazol-l-il) -benzonitrilo 5- (l-bencil-lH-pirazol-3-ilamino) -2- (4-metil-imidazol-l il) -benzonitrilo 2- (4-metil-imidazol-l-il) -5- [1- (1-fenil-etil) -1H- [1,2,4] triazol-3-ilamino] -benzonitrilo 5- [1- (4 -fluor-bencil) -lH-pirazol-3-ilamino] -2- (4-metil-imidazol-l-il) -benzonitrilo 2- (4-metil-imidazol-l-il) -5- [1- (3 , 4 , 5-trifluor-bencil) -1?- [1,2,4] triazol-3 -ilamino] -benzonitrilo 5- [5- (2 , 6-dicloro-bencil) - [1,2,4] oxadiazol-3 -ilamino] -2 (4-metil-imidazol-l-il) -benzonitrilo 5- (1-bencil-lH- [1,2,4] triazol-3-ilamino) -2- (4-metil-imidazol-l-il) -benzonitrilo 5- [1- (2 , 4-dicloro-bencil) -1H- [1 , 2 , 4] triazol-3 -ilamino] -2- (4-metil-imidazol-l-il) -benzonitrilo 2- (4-metil-imidazol-l-il) -5- [1- (3-trifluormetil-bencil) 1H- [1,2,4] triazol-3-ilamino] -benzonitrilo 5- [1- (4-metil-bencil) -1H- [1,2,4] triazol-3 -ilamino] -2- (4 metil-imidazol-l-il) -benzonitrilo 2- (4-metil-imidazol-l-il) -5- [1- (3,4, 5-trifluor-bencil) -lH-pirazol-3-ilamino] -benzonitrilo 5- (3-bencil- [1,2,4] tiadiazol-5-ilamino) -2- (4-metil-imidazol-l-il) -benzonitrilo 5- [1- (3-cloro-bencil) -lH-pirazol-3 -ilamino] -2- (4-metil-imidazol-l-il) -benzonitrilo 5- [1- (2 , 4-dicloro-bencil) -lH-pirazol-3-ilamino] -2- (4-metil-imidazol-l-il) -benzonitrilo 5- [1- (4-cloro-bencil) -lH-pirazol-3-ilamino] -2- (4-metil-imidazol-l-il) -benzonitrilo 5- [3-ciano-4- (4-metil-imidazol-l-il) -fenilamino] -2- (3 , 4 , 5-trifluor-bencil) -2H-pirazol-3-carboxilato de metilo 5- [5- (1-hidroxi-l-metil-etil) -1- (3,4, 5-trifluor-bencil) -lH-pirazol-3-ilamino] -2- (4-metil-imidazol-l-il) -benzonitrilo 1- (3-cloro-bencil) -1H- [1,2,4] triazol-3-il] - (4-piridin-4-il-fenil) -amina [1- (4-fluor-bencil) -lH-pirazol-3-il] - [3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-l-il) -fenil] -amina [1- (4-cloro-bencil) -lH-pirazol-3-il] - [3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-l-il) -fenil] -amina [1- (4-fluor-bencil) -5-metil-lH-pirazol-3-il] - [3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-l-il) -fenil] -amina [1- (3-cloro-bencil) -1H- [1,2,4] triazol-3-il] - [3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-l-il) -fenil] -amina 5- [3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-l-il) -fenilamino] -2- (3 , 4 , 5-trifluor-bencil) -2H-pirazol-3 -carboxilato de metilo [3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-l-il) -fenil] - [1- O , 4 , 5-trifluor-bencil) -IH- [1,2,4] triazol-3-il] -amina 2- [5- [3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-l-il) -fenilamino] -2-(3,4, 5-trifluor-bencil) -2H-pirazol-3-il] -propan-2-ol [1- (4-cloro-bencil) -IH- [1,2,4] triazol-3 -il] - [3-metoxi-4-(4-metil-imidazol-l-il) -fenil] -amina [3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-l-il) -fenil] - [1- (4-metil~ bencil) -1H- [1,2,4] triazol-3 -il] -amina [3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-l-il) -fenil] - [1- (3-trifluormetil-bencil) -1H- [1,2,4] triazol-3-il] -amina o [3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-l-il) -fenil] - [1- (1-fenil-etil) -IH- [1, 2,4] triazol-3-il] -amina.
19. Proceso para obtener un compuesto de la fórmula I-A de conformidad con las reivindicaciones 5-18, caracterizado porque consiste en: a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula con un compuesto de la fórmul ?2??? para obtener un compuesto de la fórmula I en la que X es halógeno y los demás grupos tienen los significados antes descritos y, si se desea, convertir los compuestos obtenidos en sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables; o b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula 2 con un compuesto de la fórmula 53 para obtener un compuesto de la fórmula en la que X es halógeno y los demás grupos tienen los significados definidos antes y, si se desea, convertir los compuestos obtenidos en sales de adición de ácido farmacéuticamente.
20. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 5-18, caracterizado porque se obtiene por un proceso de conformidad con la reivindicación 24 o por un método equivalente .
21. Medicamento caracterizado porque contiene uno o más compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 5-18 y un excipiente farmacéuticamente aceptable .
22. Medicamento de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque es para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, la angiopatía amiloide cerebral, la hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis de tipo Dutch (HCHWA-D) , la demencia multi-infarto, la demencia pugilística o el síndrome de Down.
23. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 5-18 para la manufactura de medicamentos destinados al tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, la angiopatía amiloide cerebral, la hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis de tipo Dutch (HCHWA-D) , la demencia multi-infarto, la demencia pugilística o el síndrome de Down. RESUMEN DE LA INVENCION La invención se refiere al uso de compuestos de la fórmula I en la que R1 es un grupo heteroarilo de cinco o seis miembros, opcionalmente sustituido por uno o dos R' ; R' es alquilo inferior; R2 es hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, halógeno o ciano; Z es N, C, 0 o S; V es N, C (R" ) , O o S; W es N, C(R" ) , O o S; Y es N o C; con la condición de que solo uno de Z, V o puede ser 0 o S; R' ' es hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno o hidroxi, o es C(0)0-R4; L es un enlace, -(CR42)n-, -C(0)NR4-, -C (O) NR4CH2- , o -C(0) -; R4 puede ser el mismo o diferente y es hidrógeno o alquilo inferior; R3 es alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilo inferior sustituido por hidroxi, fenilo opcionalmente sustituido por uno o más R' ' ' o es cicloalquilo; R' ' ' es halógeno, ciano, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno o hidroxi, o es alcoxi inferior o es C(0)0-R4; n es el número 1, 2 ó 3; o a sales de adición de ácido farmacéuticamente activas para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, la angiopatía amiloide cerebral, la hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis de tipo Dutch (HCHWA-D) , la demencia multi-infarto, la demencia pugilística o el síndrome de Do n.
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