CZ32199A3 - Heterocyklické deriváty difenylu jako modulátory draslíkových kanálků - Google Patents
Heterocyklické deriváty difenylu jako modulátory draslíkových kanálků Download PDFInfo
- Publication number
- CZ32199A3 CZ32199A3 CZ99321A CZ32199A CZ32199A3 CZ 32199 A3 CZ32199 A3 CZ 32199A3 CZ 99321 A CZ99321 A CZ 99321A CZ 32199 A CZ32199 A CZ 32199A CZ 32199 A3 CZ32199 A3 CZ 32199A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- chloro
- phenyl
- trifluoromethyl
- hydroxyphenyl
- methyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
- C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/70—One oxygen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
- C07D233/76—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with substituted hydrocarbon radicals attached to the third ring carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
- C07D235/12—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
- C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
- C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D249/14—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
- C07D271/113—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
(54) Název přihlášky vynálezu:
Heterocyklické deriváty difenylu jako modulátory draslíkových kanálků (57) Anotace:
Sloučeniny obecného vzorce /1 / jsou účinné při léčbě onemocnění, která jsou mediována otevíráním vysokovodlvostních vápníkem aktivovaných draslíkových kanálků.
CZ 321-99 A3
| (21) Číslo dokumentu: 321-99 | |
| (13) Druhdokumentu: | A3 |
| (51, Int. Cl.6: C 07 D C 07 D A6Z K | 249/02 249/12 31/41 |
a
A’ \
• BBB * · · B
BBB · · ·
BB BB 'v
Heterocyklické deriváty difenylu jako modulátory draslíkových kanálků λ
Oblast techniky .o
Vynález se týká nových heíeiócykiíckycň derivátu diienyíu, ktere jsou modulátory vysokovodivostních vápníkem aktivovaných draslíkových (BK) kanálků a které jsou tak účinné při ochraně neuronových buněk, zejména při léčení nebo prevenci ischemické mrtvice. Vynález rovněž zahrnuje způsob léčení sloučeninami podle vynálezu a farmaceutické kompozice, které je obsahují.
Dosavadní stav techniky
Mrtvice je v USA a Evropě v současné době považována za třetí nejčastější příčinu invalidity a úmrtí dospělých lidi. V posledním desetiletí byla použita řada terapeutických postupů, které si kladly za cíl minimalizovat následky poškození mozku související s mozkovou mrtvicí, např. použití inhibitorů AMPA/kainátu, N-methyl-D-aspartátu (NMDA) a reabsorpce adenosinu. Předmětem vynálezu jsou nové sloučeniny schopné modulovat draslíkové kanálky, zejména vysokovodivostní vápníkem aktivované draslíkové (BK) kanálky, a jsou tak účinné při snižování míry poškození neuronů při ischemických mozkových příhodách.
Draslíkové kanálky mají klíčový význam při regulaci membránového potenciálu buněk a při modulaci buněčné excitability. Činnost samotných draslíkových kanálků je regulována buněčným napětím, buněčným metabolismem, vápennými ionty a receptory mediovanými pochody. /Cook, N.S.: „Trends in Pharmacol. Sciences“, 1988, 9, str. 21-28; Quast, U. a Cook, N.S. : „Trends in Pharmacol. Sciences“, 1989, 10, str. 431-435/. Vápníkem aktivované * · ·
♦ · · ·Μ draslíkové (Κ<8) kanálky představují jeden z typů široké skupiny iontových kanálků, jejichž aktivita závisí na intracelulámí koncentraci vápenatých iontů. Aktivita Kca kanálků je regulována intracelulámími vápenatými ionty (Ca J, membránovým potenciálem a fosforylací. Na základě hodnot vodivostí jednotlivých kanálků v roztocích draselných iontů se KCa kanálky mohou rozdělit do tří skupin: vysokovodivostní BK: ei.vodivost větší než 150 pS; středněvodivostní BK: el.vodivost v rozmezí 50 až 150 pS; nízkovodivostní BK: el.vodivost nižší než 50 pS (pS /pikosiemens/ : jednotka elektrické vodivosti). Vysokovodivostní vápníkem aktivované draslíkové (BK) kanálky jsou přítomny v mnoha excitabilnich buňkách, včetně buněk neuronových a buněk srdečního a hladkého svalstva /Singer, J.J. a Walsh, J.V.: „Pfíugers Archiv.“, 1987, 408, str, 98-111; Baró, I a Escande, D.: „Pfíugers Archiv.“, 1989, 414, str.S 168-S170; Ahmed, F. a kol.: „Br. J. PharmacoL“, 1984, 83, str. 227-233/.
Draselné ionty mají u většiny excitabilnich buněk rozhodující vliv na regulaci membránového potenciálu a na udržování transmembránového napětí v oblasti rovnovážného potenciálu draselných iontů (Ek) okolo 90 mV. Bylo prokázáno, že otevření draslíkových kanálků má za následek posun hodnoty buněčného membránového potenciálu směrem k hodnotě rovnovážného potenciálu draselných iontů, což vede k hyperpolarizaci buňky /Cook, N.S.: „Trends in Pharmacoí. Sciences“, 1988, 9, str. 21-28/. Hyperpolarizované buňky vykazují sníženou míru odezvy na potenciálně škodlivé depolarizační stimuly. BK kanálky, regulované jak napětím, tak intracelulámí aktivitou vápenných iontů, snižují míru depolarizace a vstupu vápenných iontů a mohou být také účinné při blokaci škodlivých stimulů. Hyperpolarizace způsobená otevřením ^draslíkových kanálků tak může za ischemických podmínek působit jako prevence poškození neuronových buněk.
Úloha draslíkových kanálků při operaci hladkého svalstva lidského močového měchýře byla popsána Triverdi-m, S., a kol.: „Biochemical activity and Biophysica Research Communications“, 1995,213, č.2, str.404-409.
···«
Byla popsána řada syntetických i přirozených sloučenin vykazujících účinnost při otevírání BK kanálků. Pyronová sloučenina extrahovaná z ovsu setého (Ave na sativa) byla identifikována jako účinná pří otevírání draslíkových kanálků, a to na základě mechanismu lipidové dvojvrstvy /MP 93/08800, zveřejněno 13.května 1993/. Podobné účinky vykazuje i 6-brom-8(methylamino)imidazo/l,2-a/pyrazin-2-karbonitril (SCA-40) /Laurent, F. akol.: Br. J. Pharmacol“, 1993, 108, str. 622-626/. Na otevírání vápennými ionty aktivovaných draselných kanálků v myelinovaných nervových vláknech Xenopus laevis má vliv flavanoid floretin /Roh, D.S., akol.: Neuroscience Lett,“, 1994, 165, str. 167-170/.
EP 0-435177-A2, zveřejněná 3.července 1991, popisuje substituované triazolony obecného vzorce (i)
ve kterém
R a R2 představují C].4alkylovou skupinu, Ci.4alkoxyskupinu, atom halogenu nebo trifluormethylovou skupinu a (R2)m představuje methylendioxyskupinu;
Ri~____ představuje atom vodíku nebo Ci.4alkylovou skupinu; a. _ . . _ _ man jsou 0, í nebo 2.
Uvedené sloučeniny jsou antikonvulzíva. V obecném vzorci (i) nemůže přitom R představovat hydroxylovou skupinu.
0« · ···· « · * • · *·
Patent U.S. 5,331,002 (J.A.Miller, 19.07.1994) popisuje sloučeniny obecného vzorce (ii)
ve kterém
R představuje atom vodíku, triřluormethylovou skupinu, C|.4alkylovou skupinu nebo C|.4alkoxyskupinu;
n je 0,1 nebo 2;
R2 představuje atom vodíku nebo C^alkylovou skupinu; a
R4 představuje C^alkylovou skupinu.
Sloučeniny obecného vzorce (ii) vykazují pozitivní účinek na schopnost zapamatování. V obecném vzorci (ii) přitom nesou heterocyklické kruhy pouze jeden substituovaný fenylový zbytek.
Patent U.S, 3,971,803 (S.Rosenberger a K.Schwarzenbach, 27.07.1976) popisuje sloučeniny obecného vzorce (iii)
OH «Μ· * • · • ·· « * · ve kterém
Ri představuje alkylovou, cykloalkylovou nebo aralkylovou skupinu;
R2 představuje atom vodíku nebo R(;
R3 představuje atom vodíku nebo C ^alkylovou skupinu;
Y a Z představují nezávisle atom kyslíku nebo síry;
R4 představuje (1) jestliže m - 1, Cl.8alkylenovou skupinu, skupinu -CXH2X-QCyH2y- (Q je atom kyslíku nebo síry, x a y jsou celá čísla, jejichž součet je 2 až 4), fenylenovou skupinu, difenylenovou nebo naftalenovou skupinu nebo skupinu
nebo (2) jestliže m = 2, alkylenovou skupinu, alkylenetherovou skupinu, alkylenthioetherovou skupinu, difenylenovou skupinu nebo naftalenovou skupinu.
Uvedené sloučeniny jsou antioxidační činidla oganických polymerů.
EP 0-533276-A1, zveřejněná 24.března 1993, popisuje sloučeniny obecného vzorce (iv)
o
Civ)
9999
9 9
999 ·
9
999 999 «· ·»·· · · <
99 ve kterém
P nebo Q představuje fenylovou skupinu substituovanou v poloze ortho a druhý substituent substituovanou benzylovou skupinu.
Sloučeniny obecného vzorce (iv) jsou akaricidy a insekticidy.
Patent U.S. 5,116,858 (Hayashi, Y., akol., 26.05.1992) popisuje 4imidazolonové sloučeniny vykazující inhibiční účinek na lipidovou peroxidasu. Mohou mít obecný vzorec (v) x4 (CH2)p HN NR Y
(V) ve kterém
Xj představuje atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu nebo alkoxyskupinu;
P jel až 3;
Y představuje skupinu =C=O nebo -C(OH)-;
Ri představuje (cyklo)alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu; a
R2 a R3 představují atom vodíku nebo uhlovodíkovou skupinu;
A.E.Wilder Smith popisuje v„Arzneim.Forsch.“ 1976, 67,.č.l7, str. 768772, přípravu sloučenin obecného vzorce (vi)
OH
· ··* ve kterém
X představuje atom vodíku nebo atom chloru; a n je 1 nebo 2.
Uvedené sloučeniny vykazují tuberkulostatické účinky. Sloučeniny obecného vzorce (vi) nezahrnují sloučeniny s hydroxylovou skupinou substituovanou do polohy para.
Patent U.S. 5,436,252 (S.M.Sorense, akol., 25.97.1995) popisuje léčení neurogenerativních onemocnění pomocí 5-aryl-3H-l,2,4-triazol-3-onů obecného vzorce (vii)
N-N—R (R)n-Ar
I (vii) ve kterém
Ar
Ri r2
R (R)n-Ar představuje fenylovou, naftylovou nebo aromatickou heterocyklickou skupinu;
představuje atom vodíku nebo nižší alky lovou skupinu; představuje nižší alkylovou skupinu;
představuje alkylovou skupinu, alkoxyskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu nebo trifluormethylovou skupinu; je 0 až 2; a představuj e methylendioxyfenylovou skupinu.
Obecný vzorec (vii) nezahrnuje difenylové sloučeniny.
v
Žádná z uvedených publikací nepopisuje všechny sloučeniny podle vynálezu nebo jejich použití jako modulátorů draslíkových kanálků.
φφφφ ·* I * φφφφ φ φ φφφ » · · φφφ φφφ φφ φφφφ φ * • φ φ φ φ φ φ φφ φφ φφ I Φ · » φ φ φ φ • Φ φ • φφ
Podstata vynálezu
Vynález zahrnuje nové heterocyklické deriváty difenylu obecného vzorce (1)
Het— (CH2)r £ (i) ve kterém
Het představuje skupinu zvolenou z množiny obsahující skupiny (A) až (H)
ve kteiých
Z je nezávisle zvolen z množiny obsahující atom kyslíku a atom síry;
Ra,Rb a Rc jsou každý nezávisle zvolen z množiny obsahující atom vodíku, atom halogenu, skupinu OH, CF3, NO2 nebo skupinu ·· ·· • · · · « · · * • · · · · · · • « *· ♦ ♦
4-NH-C-CH2-)Rí /
I \
R9 s výhradou, že Rc není atom vodíku; a jesliže Ra a Rb představují atom vodíku, Rc může být heterocyklickým zbytkem zvoleným z množiny obsahující imidazol1- ylovou skupinu, morfolinmethylovou skupinu, N-methylimidazol2- ylovou skupinu a pyriclin-2-ylovou skupinu;
Rd a Re jsou každý nezávisle zvolen ze skupiny obsahující atom vodíku, atom halogenu, skupinu CF3, skupinu NCb a imidazol-l-ylovou skupinu;
m, n a p jsou nezávisle 0 nebo 1; a
Rf a Rs jsou nezávisle zvoleny z množiny obsahující atom vodíku a
Cualkylovou skupinu; nebo
Rr a Rs společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří heterocyklickou skupinu zvolenou z množiny obsahující Nmethylpiperazinovou skupinu, morfolinovou skupinu, thiomorfolinovou skupinu, N-benzylpiperazinovou skupinu a imidazolinonovou skupinu.
Vynález rovněž zahrnuje netoxické farmaceuticky přijatelné soli, solváty a hydráty sloučenin obecného vzorce l. Vynález zahrnuje jak tyto sloučeniny a kompozice, tak i pracovní postupy, v nichž jsou tyto sloučeniny a kompozice použity.
Vynález se týká nových heterocyklických derivátů difenylu, které vykazují i * H schopnost otevírat vysokovodivostní vápníkem aktivované draslíkové (BK) kanálky a které mají obecný vzorec (1) toto ··to to • ··* • to· · · · · · • toto · · to ···· ··« to ·· ······ • · · · · * · • toto ·* ·* «· to·
R3, OH
Rb~ (CK2)m- Het— {CH2)n— (1) ve kterém
Het představuje skupinu zvolenou z množiny obsahující skupiny (A) až (H)
ve kterých
Z je nezáviste zvolen z množiny obsahující atom kyslíku a atom síry;
Ra, Rb a Rc jsou každý nezávisle zvolen z množiny obsahující atom vodíku, atom halogenu, skupinu OH, CF3, NO2 nebo skupinu
Rf —f- NH_ C-ChA—N \ 11 'p \ _
O H R9 s výhradou, že Rc není atom vodíku; a.
jesliže Ra a Rb představují atom vodíku, Rc může být heterocyklickým zbytkem zvoleným z množiny obsahující imidazol
1- ylovou skupinu, morfolinmethylovou skupinu, N-methylimidazol
2- ylovou skupinu a pyridin-2-ylovou skupinu;
• · · ·· ···· » · · < • · **
Rd a Rc jsou každý nezávisle zvolen ze skupiny obsahující atom vodíku, atom halogenu, skupinu CF3, skupinu NO2 a imidazol-l-ylovou skupinu;
m, n a p jsou nezávisle 0 nebo 1; a
Rf a Rs jsou nezávisle zvoleny z množiny obsahující atom vodíku a
Ci.4alkylovou skupinu; nebo
Rf a Re společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří heterocyklickou skupinu zvolenou z množiny obsahující Nmethylpiperazinovou skupinu, morfolinovou skupinu, thiomorfolinovou skupinu, N-benzylpiperazinovou skupinu a imidazolinonovou skupinu.
Vynález rovněž zahrnuje způsob léčení nebo prevence onemocnění, která jsou mediována otevíráním vysokovodivostních vápníkem aktivovaných draslíkových (BK) kanálků, a to u savců, kteh takové léčení vyžadují, a které zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce (1) nebo její farmaceuticky přijatelné soli. Výhodné je použití sloučenin obecného vzorce (1) pro léčení ischémie, konvulzí, astmatu, syndromu dráždivého tračníku, migrény, traumatického poranění mozku, erektylní dysfunkce u mužů a urinámí inkontinence a dalších poruch vázaných na aktivační účinnost BK kanálků.
Výše uvedený výraz „Z“ nezávisle představuje atom kyslíku nebo atom síry. Jestliže představuje Z atom kyslíku, může být tento kyslíkový atom součástí etherové vazby (C-O-C) nebo karbonylové skupiny (C=O); jestliže Z představuje atom síry, může být tento atom síry součástí thioetherové vazby-(C-S-C) nebo thiokarbonylové skupiny (C=S).
Rovněž jsou zahrnuty optické isomery a další isomery heterocyklických skupin (A) až (H), stejně jako obecně všechny isomery sloučenin obecného vzorce (1). Mohou být úspěšně využity i prekurzory a další formy sloučenin obecného vzorce (I).
Pokud není uvedeno jinak, znamená výraz „Cualkylová skupina“ v popisné i nárokové části přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec, např. methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou, butyíovou, isobutylovou nebo terč.butyíovou skupinu. Výhodě obsahují tyto skupiny 1 nebo 2 uhlíkové atomy. Jestliže není uvedeno jinak, znamená výraz „atom halogenu“ atom bromu, chloru, jódu nebo fluoru, zatímco výraz „halid“ znamená bromidový, chloridový nebo jodidový anion.
Výraz „Het“ znamená, pokud není uvedeno jinak, všechny heterocyklické skupiny definované vzorci (A) až (H), ve kterých je každá z nich disubstituovaná a vázaná dvěma vazbami tak, jak znázorňují uvedené strukturní vzorce. Připojení fenylových skupin může být přitom buďto např. v polohách 4,5-, 5,4- nebo 5,3-; nebo v polohách 1,5- 5,1 -.
Výraz „netoxické farmaceuticky přijatelné soli“ zahrnuje netoxické adiční soli kyselin a bází, Vhodnými kyselinami jsou přitom kyseliny sírová, fosforečná, chlorovodíková, bromovodíková, jodovodíková, citrónová, octová, benzoová, skořicová, fumarová, mandlová, dusičná, galaktarová, isethionová, palmitová, heptanová, apod. Vhodnými anorganickými bázemi, např. bázemi alkalických kovů a kovů alkalických zemin, jsou kovové kationty, např. sodný, draselný, hořečnatý, vápenatý, apod.
Obecně obsahují farmaceutcky přijatelné soli podle vynálezu takový ion, který nepřispívá k toxicitě nebo neovlivňuje farmakologickou účinnost dané soli. V některých případech vykazují takové fyzikální vlastnosti, které je činí vhodnějšími . pro farmaceutické přípravky, -tedy např.· - rozpustnost, nehygroskopičnost, stlačitelnost s ohledem na tvarování tablety a slučitelnost s jinými přísadami, se kterými jsou v kontaktu při farmaceutickém použití. Soli se připraví běžným postupem, a to smícháním sloučeniny obecného vzorce (1) s vybranou kyselinou či bází, výhodně v roztoku za použití přebytku běžně ·· ···♦ • »··· ·* · · · • «·· « · · * · · · · • « · · v ·«···· ·» »· • · * • · · * · · » · • · » používaného inertního rozpouštědla, např. vody, etheru, benzenu, methanolu, ethanolu, ethylacetátu nebo acetonitrilu. Mohou být rovněž připraveny podvojným rozkladem nebo reakcí na pryskyřičném měniči iontů, a to za podmínek, kdy je příslušný ion soli látky obecného vzorce (1) vyměněn za jiný ion. Požadované sloučeniny je přitom možno oddělit vysrážením z roztoku, extrakcí do rozpouštědla, elucí z piyskyřičného měniče iontů nebo retencí na pryskyřičném měniči iontů.
Některé sloučeniny podle vynálezu se mohou vyskytovat ve svých solvatovaných formách, včetně forem hydrátových (monohydrát, dihydrát, hemihydrát, trihydrát, tetrahydrát, apod.). Produkty mohou být skutečnými solváty nebo mohou obsahovat vedlejší rozpouštědlo nebo mohou být směsí solvátu a vedlejšího rozpouštědla. Solvatované formy jsou přitom rovnocenné formám nesolvátovaným a spadají do rozsahu vynálezu.
Výraz „terapeuticky účinné množství“ znamená celkové množství každé jednotlivé účinné složky, které je schopno pozitivně působit na pacientův chorobný stav, t.j. vyléčit akutní stav otevřením vysokovodivostních vápníkem aktivovaných draslíkových kanálků, nebo ho výrazně zlepšit. Jestliže je aplikována jedna účinná složky, vztahuje se daný výraz na danou účinnou složku. Jestliže je aplikován kombinovaný přípravek, vztahuje se výraz na celkové množství účinných složek, které vykazují terapeutický účinek. Používané výrazy „léčit, léčení, léčený“ zahrnují prevenci či zlepšení chorobných stavů, poškození tkání a/nebo symptomů spojených s dysfunkcí buněčné memránové polarizace a vodivosti.
Sloučeniny obecného vzorce 1 mohou být připraveny řadou postupů, které . jsou. popsány, w níže uvedených příkladech provedení vynálezu a reakčních. schématech.
φ ··*· φφ ··♦· ·· ·· φφφ φ* φ φ φ φ φ • φφφ φ φ · φφφφ
I · · · · · φφ φφ φ· ··
1,2-Diary 1 heterocy kl i cké sloučeniny
Reakční schémata 1 a 2 znázorňují přípravu triazolonů typu l a II. Např, kyseliny fenyloctová nebo benzoová (n = 0) se použijí ve formě svých (kyselých) chloridů, které podstoupí kopulační reakci s anilinem. Vzniklé amidy vzorců III a IV reagují při zahřívání na teplotu varu pod zpětným chladičem s chloridem fosforečným v benzenu. Iminoylchloridy reagují s bezvodým hydrazinem za vzniku amidrazonů vzorce V, resp. vzorce VI. Cyklizací amidrazonů reakcí s karbonyIdiimidazolem v THF vzniká triazolonový kruhový systém.
Při zahřívání triazolonů na teplotu 225°C v přítomnosti pyridinhydrochloridu dochází k jejich demethylaci. Fenoly vzorců I a II se izolují při vysokém výtěžku, a to přibližně 45 až 55 %.
Reakční schémata 3 až 5 znázorňují přípravu několika příbuzných kruhových systémů. Triazolothion vzorce VII se připraví z amidrazonů vzorce V reakcí s l,l'-thiokarbonyldiimidazolem v THF a následnou demethylaci pyridiniumhydrochloridem (reakční schéma 3). Kondenzací uvedeného amidrazonů vzorce V s bromkyanem vzniká aminotriazol vzorce VII. Demethylace citlivějších aminotriazolů se provádí bromidem boritým v methylenchloridu o teplotě 0°C.
fr
R3
1) GDI, THF <-2) PyHCI, 225°C , Reakční schéma 1
III
1) PCI5, benzen,
2) NH2NH2
R2
R3
Reakční schéma 2 ····
1) PCIs, benzen v 2) NH2NH2
ΟΗ Ν-Ν Η
Reakční schéma 3 ci.
Vil
Vlil • · ···1 • «»« fc • « «
Reakční schéma 4
1) PClj, benzen
2) Diethylacetal aminoacetaldehydu
3) p-TsOH, Dean-Stark 4) Py.HCl, 225ŮC
IX
X = H, CF3
OH N-
Cl
CH3O
NHZ OHC
CF,
1) MeOH
2) NaH, TosMic
3) BBra CH2CI2
XI
TosMic = tosylmethylisokyanid
Imidazoly (reakční schéma 4) se získají reakcí iminoylchloridů vzorců IH a IV jako meziproduktů s diethylacetalem aminoacetaldehydu. Zahřívání acetalů na teplotu varu pod zpětným chladičem v benzenu Dean-Starkovým postupem zapříčiňuje cyklizaci za vzniku imidazolových kruhů, po jejichž demethylaci pyridiniumhydrochloridem vznikají systémy vzorců IX a X. Třetí imidazol vzorce XI se získá kondenzací anilinu s 5-chlor-2-methoxybenzaldehydem. Imin reaguje za alkalických podmínek coby meziprodukt s tosylmethylisokyanidem, přičemž po demethylaci bromidem boritým vzniká imidazol vzorce IX
Reakční schéma 5
0000 0 • 0000
0« 00
0·0 ci
X>
CH3O
N=C=O
1) H2SO4 o°c ->2) BBra CH2CI2
O
Jak je patrno z reakčního schématu 5, přídavkem 2-aminoacetofenonu k 5chlor-2-methoxyisokyanátu vzniká 2-oxofenethylmoČovina vzorce XII, která se rozpuštěním v koncentrované kyselině sírové při teplotě 0°C cyklizuje a po demethylaci boridem bromitým poskytuje imidazolon vzorce XIII. Derivát imidazolindionu vzorce XIV se získá kondenzací N-(5-chlor-2methoxyfenyl)močoviny s fenylglyoxalem a následnou demethylaci účinkem bromidu boritého.
·«·· • ··
9« ··· ) « · * 9« Μ
9· · 9 »9
I - Ary 1-3-benzy lheterocyklické sloučeniny
V reakčních schématech 6 a 8 až 10 je popsána syntéza l-aryl-3benzylheterocyklických sloučenin. Oxadiazolony připravené obecně známými postupy se alkylují benzylbromidy zahříváním na teplotu varu pod zpětným chladičem v přítomnosti uhličitanu draselného v acetonitrilu. Druhým postupem je alkylace oxadiazolonů benzylalkoholy Mitsunobuovou metodou. Jestliže Y představuje atom vodíku, zajišťuje bromid boritý demethylaci za vzniku reakčního produktu vzorce XV. V případě analogů, ve kterých Y představuje skupinu NHAc, se deriváty methyletheru hydrolyzují ve směsi 10% HCl/ethanol zahříváním na teplotu varu pod zpětným chladičem za vzniků anilinů, které po demethylaci poskytují reakční produkty vzorce XVI.
Dalším analogem je chlorovaný derivát vzorce XVÍI, který se připraví demethylaci a selektivní chlorací sulfurylchloridem v přítomnosti katalytického množství diisobutylaminu a následnou hydrolýzou kyselinou octovou.
·· ·· • · · • · · · * ··· ··· • · »· ··
Reakčni schéma 6 • ··· • t · « ··· ο»·»« • · ·* ·*· φ
• · ··
1) BBr3, CH2CI2
2) SO2CI2, iBu2NH2 toluen ,70°C
3) EtOH, HCI
X' = atom chloru, 2-pyridinylová, 1-imidazolová, l-methyl-2-imidazolová nebo 4-morfolinylmethyIová skupina;
Y = ethylaminoskupina nebo atom vodíku.
V případě několika analogů (např. v případech, kdy X’ = 2-pyridinylová,
1-imidazolová, l-methyl-2-imidazolová, ethylmethylaminová nebo 4morfolinylmethylová skupina) nebyly prekurzory benzylalkoholů pro
ΦΦ ΦΦ φ φ φ · φ φ φ φ ·♦· φφφ φ φ
ΦΦ ΦΦ
Mitsunobuovu reakci komerčně dostupné. Přípravu těchto sloučenin znázorňuje reakční schéma 7.
• ΦΦ· φφφ *· φφφφ » φ φ φ φ · φ φ φ φ φ φ φ
ΦΦ ΦΦ
Reakční schéma 7
Všechny níže uvedené benzylalkoholy se připraví redukcí aldehydu nebo esteru. Arylové kruhy vznikají kopulačními nebo alkylačními reakcemi.
ch3o
1) NaH, THF, Mel ->2) LAH, THF
1) K2CO3, Kl, CH3CN morpholin sec-BuLi, THF, PMDTA DMF
3) NaBH4, MeOH
1)Cul, DMF, 145°C imidazol
2) LiAIH4, THF
1) BuLi/THF
1-methylimidazol
2) ZnCI2
3) (Ph3P)4Pd (5%)
4) n-Bu4NF/THF
1) ‘BuLi/THF
2-bromopyridin
2) ZnCI2 -►3) (Ph3P)4Pd (5%)
4) n-Bu4NF/THF
CH, ci
CH3O
Reakční schéma 8 • φφφ φφφ φ
ιι ΦΦΦ® • φ φ φφφ φ φ · • φ · φ ·« «φ φφ φφ φ φ φ φ φ φ φ φ φφφ φφφ φ φ «φ φφ
Modifikací aiylového kruhu (t.j. když Ri = F, R3 = CF3 a R3 = F, R4 = CF3) se docílí substitucí atomu fluoru imidazolem a následnou demethylací pyridinhydrochloridem za vzniku sloučeniny vzorce XVIII (reakční schéma 8).
V jednom případě oxadiazolonový kruhový systém snadno reaguje s Lawessonovým činidlem, načež po demethylací bromidem boritým vzniká thionový analog vzorce XIX.
1)NaH, DMF, 80°C %,NH
2) PyHCI, 225 °C
toluen, zahř. na tv pod zp.chlad. 2) BBrj, CH2Cl2
XIX
Cl
O
Reakční schéma 9 • toto·· toto toto·· * · ·· · * to·· · · · • to « « to * * · · · · to ··· ··· ·· toto « to - ·' · ·· · • to «. · • » to * · · • · • to ··
xx
4) BBr3, CH2C1:
Reakční schéma 9 znázorňuje modifikaci anilinu za vzniku několika různých derivátů, a to reakcí s bromacetylbromidem a následnou alkylací (Qn = morfolinová, thiomorfolinová, N-methylpiperazinová, N-fenylpiperazinová, Nbenzylpiperazinová, dimethylaminová skupina) a demethylací za vzniku produktu vzorce XX. Konverzí výše uvedeného anilinu na isokyanát nebo isothiokyanát, přídavkem diethylacetalu aminoacetaldehydu a následnou cyklizací vzniká tmidazolon (thion) vzorce XXI.
Reakční schéma 10 • kti • ·
9« ····
9« ···· »9 *« • V * 9 9 · 9 »9 9 9 9 4 9
4 99 949444
9 9 9 · 4
99 99 «4
1) NaH, DMF y\/^°CH3
OCHj
Y = H, NHAc
1) ElOH, HCI
2) BBr3, CHjCI2
OH
XXIII (Y = H or NH2)
Reakční schéma 10 znázorňuje přípravu triazolonových produktů. Alkylací ethoxytriazolu v NaH/DMF vznikají produkty XXII a regioisomer (neznázoměn), a to v poměru 1:1. Produkty se přečistí chromatografií na silikagelu a ethoxytriazoly se za účelem vzniku triazolonového kruhového systému podrobí hydrolýze ve směsi 10% HCl/ethanol. Za těchto podmínek (Y = NHAc) dochází rovněž k hydrolýze acetátu. Demethylací bromidem boritým vznikají triazolonové produkty vzorce ΧΧΙΠ.
1,3-Diary lheterocyklické sloučeniny cf3
Cl
Reakční schéma 11
XXV ·♦» ♦
Alkylací chloroxazolu a'-brom-4-(trifluormethyl)acetofenonem ve směsi NaH/DMF vzniká s vysokým výtěžkem benzoxazolon vzorce XXIV. Reakce s octanem amonným při zahřívání na teplotu varu pod zpětným chadičem v prostředí kyseliny octové poskytuje imidazolonový produkt vzorce XXV.
Reakční schéma 12
Y.
Cl
COjH ch3o
1) i-BuOCOCl, THF
3) CDI,THF
4) HCI, EtOH
5) BBr3, CH2CI2
XXVI (Y = H nebo NH2)
Y = H, NHAc v”'·' • ♦ · • · · Λ • ·
Oxadiazolon vzorce XXVI, znázorněný v reakčním schématu 12, se připraví acylací fenylhydrazinu s kyselinou benzoovou. Cyklizací vzniklého hydrazidu karbonyldiimidazolem vzniká oxadiazolonový kruhový systém. Následnou hydrolýzou (opět Y = NHAc) a demethylací bromidem boritým vzniká sloučenina vzorce XXVI.
Reakční schéma 13
1) DPPA, Et3N toluen
2) BBr3, CK2CI2
Reakční schéma 14
<>»» BB ♦ • BBB « *
B ·
B·* B«· i B *· ·
Reakční schéma 13. znázorňuje způsob přípravy triazolonů obecného vzorce XXVIII. Kondenzací kyselin glyoxalových s fenyíhydraziny v ethanolu vznikají při zářívání na teplotu varu pod zpětným chladičem karboxylové kyseliny vzorce XXVII. Reakcí s difenylfosforylazidem vznikají izokyanáty, které se po demethylaci bromidem boritým intramolekulámě přeměňují za vzniku triazolonů vzorce XXVIII. Regioisomemí triazolon vzorce XXIX se připraví obdobným postupem, přičemž výchozími sloučeninami jsou hydrazin a kyselina glyoxalová, jak je patrno z reakčního schématu 14.
Při jednom z výhodných provedení podle vynálezu mají sloučeniny obecný vzorec (1 a) nebo (lb)
I
Ra, OH
(CH2) /(CHj)n
H
(lb) • » · • φφφ φ » · • · Φ·· φφφ ’ϊ '»' φ · φ φ φ •φ··'· J φ
Φ 0 ·
ΦΦ ΦΦ· • Φ > Φ* ve kterých
Ra až Rc mají výše uvedený význam. Výhodně ve sloučeninách obecných vzorců (la) nebo (lb) představují
Ra a Rb atom vodíku, hydroxyskupinu, skupinu NH2 nebo atom chloru; Rc představuje atom chloru;
Rd a Re představují atom vodíku nebo skupinu CF3;
m = 0; a n =0 nebol.
Při dalším výhodném provedení podle vynálezu mají sloučeniny obecný vzorec (lc)
(lc) ve kterém
Ra až Re mají výše uvedený význam. Výhodně ve sloučeninách obecného vzorce (lc) představují
Ra a Rb hydroxyskupnu, atom vodíku, skupinu NH2 nebo atom chloru;
Rc představuje atom chloru;
Rda Rc představují atom vodíku, skupinu CFS nebo atom chloru;
m =0 nebo 1; a n =0.
Při dalším výhodném provedení podle vynálezu mají sloučeniny obecné vzorce (Id) nebo (le) «· ' ···* ♦ ·· φ ··
ve kterých b
R a R představují atom vodíku, hydroxylovou skupinu, atom chloru nebo skupinu Nífy;
Rc představuje atom chloru;
Rd a Re představují atom vodíku, trifluormethylovou skupinu, atom fluoru nebo atom chloru. Nej výhodnější je provedení, při němž nejméně jeden ze substituentů Rd nebo Re představuje trifluormethylovou skupinu nebo atom chloru.
Při dalším výhodném provedení podle vynálezu mají sloučeniny obecný vzorec (lf)
Rc ··;
» ♦ · · 44« ··· ve kterém b C '
R, R a R jsou nezávisle zvoleny z množiny obsahující atom vodíku, atom halogenu, hydroxyskupinu, skupinu CF3, skupinu NO2 nebo skupinu —NH~ C- CH2-j—
N.
Rf
R9 s výhradou, že
Rc nepředstavuje atom vodíku; a jestliže
Ra a Rb představují atom vodíku, může být Rc heterocyklickým zbytkem zvoleným z množiny obsahující imidazol-l-ylovou skupinu, morfolinmethylovou skupinu, N-methylimidazol-2-ylovou skupinu a pyridin-2-ylovou skupinu;
Rd a Re jsou nezávisle zvoleny z množiny obsahující atom vodíku, atom halogenu, skupinu CF3, skupinu NO2nebo imidazol-l-ylovou skupinu;
n a p jsou nezávisle zvoleny z množiny obsahující 0 a 1; a
Rf a R8 představuj i nezávisle atom vodíku; nebo C i_4alkylo vou skupinu; nebo společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, představují heterocyklický zbytek zvolený z množiny obsahující Nmethylpiperazínovou skupinu, morfolinovou skupinu, ···· ·
• 0 »00 • · *
00· ·
000 ««· ·« thiomorfolinovou skupinu, N-benzylpiperazinovou skupinu a imidazolinonovou skupinu.
Při dalším výhodném provedení podle vynálezu mají sloučeniny obecný vzorec (lg)
o
Rc ve kterém
Ra a Rb představují atom vodíku, hydroxy skupinu, atom chloru nebo skupinu NH2;
Rc představuje atom chloru;
Rd a Re představují atom vodíku, skupinu CF3 nebo atom chloru; m =1.
Výhodné je provedení, při kterém ve sloučeninách obecného vzorce (lg) nejméně jeden ze substituentů Rd nebo Re představuje skupinu GF3 nebo atom chloru.
Konečně při dalším výhodném provedení podle vynálezu mají sloučeniny obecný vzorec (lh) *« ··*
ve kterém
Ra a Rb představují atom vodíku, hydroxylovou skupinu, atom chloru nebo skupinu NH?;
Rc představuje atom chloru;
Rd a Rc představují atom vodíku, tri fluormethy lovou skupinu nebo atom chloru.
Výhodné je provedení, při kterém nejméně jeden ze substituentů Rd nebo Re představuje ve sloučeninách obecného vzorce (lh) skupinu CF3 nebo atom chloru.
Množina výhodných sloučenin podle vynálezu zahrnuje:
4-(5-Chlor-2-hydroxyfenyí)-5-/3,5-bis(trifluorinethyl)fenyl/-2,4-dihydro-3Hl,2,4-triazol-3-on;
4-(5-Chlor-2-hydroxyfenyl)-5-(4-(trifluormethyl)fenyl/-2,4-dihydro-3H-l,2,4triazol-3-on;
• · · *'·«· »« ·*♦*
4-(5-Ghlor-2-hydroxyfenyl)-5-/3-(trifluormethyl)fenyl/-2,4-dihydro-3H-l ,2,4triazol-3-on;
4-(5-Chlor-2-hydroxyfenyl)-5-(4-fluorfenyl)-2j4-dihydro-3H-l,2,4-triazol~3-on; 4-/2-Hydroxy-5-(trifluormethyl)fenyl/~5-/4-(trifluormethyl)feyl/-2,4-dihydro-43H-1,274’-triazol-3-on;
4-(5-Chlor-2-hydroxyfenyl)-5-//(trifluormethyl)fenyl/methyl/-2,4-dihydro-3Hl,2,4-triazol-3-on;
*>
4-(5-Chlor-2-hydroxyfenyl)-5-/4-(trífluormethyl)fenyl/-2,4-dihydro-3H-l,2,4triazol-3-thion;
4- Chlor-2-/2~/4-(trifluormethyl)fenyl/-1 H-imidazol-1 -yl/fenol;
5- (5-Chlor-2-hydroxyfenyl)-4-/4-(trifluormethyl)fenyl/-2,4-dihydro-3H-l,2,4triazol-3-on;
5-(5-Chlor-2-hydroxyfenyl)-4-//4-(trifluormethyl)fenyl/methyl/-2,4-dihydro-3Hl,2,4-triazol-3-on;
4-C h lor-2-/1 -/4-(trifluormethyl)fenyl/-1 H-imidazol-2-yI/fenol;
4-Chlor-2-/l-fenyl-lH-imidazol-2-yl/fenol;
4-Chlor-2-/3-amino/5-/4-(trifluonnethyl)fenyl/-4H-l,2,4-triazol~4-yl//fenol;
l-(5-Chlor-2-hydroxyfenyl)-5-/4-(trifluonnethyl)fenyl/-lH-imidazol;
-(5-Chlor-2-hydroxyfenyl)-l ,3-dihydro-5-fenyl-2H-imidazol-2-on;
3-/(4-AminO“5-chlor-2-hydroxyfeny l)methyl/-5-/3,4-dichlorfenyl/-1,3,4oxadiazol-2(3H)-on;
3-//4-(Amino)-5-chlor-2-hydroxyťenyl/methyl/-5-/3,5-dichlorfenyl/-l,3,4oxadiazol-2(3H)-on;
3-/(4-Amino-5-chlor-2-hydroxyfenyl)methyl/-5-/4-(trifluormethyl)fcnylM,3,4oxadiazol-2(3H)-on;
3-/2-Hydroxyfenyl)methyl/-5-/4-(trifluomiethyl)fenyl/-lJ3,4-oxadiazol-2(3H)-on;
3-/(5-Chlor-2-hydroxyfenyl)methyl/-5-/4-(trifluonnethyl)fenyl/-l,3,4,-oxadiazol2(3H)-on;
* • * *
444
44·· • · · «
44· • 4 • · • · ♦ ♦ · · «
···· »4
3-ZZ2-Hydroxy-5-chlorfenylZmethylZ-5-/3,5-bis(trfluormethyl)fenylZ-l,3,4oxadiazol-2(3H)-on;
3-/(5-Chlor-2-hydroxyfenyl)methyl/-5-/4-í'luor-3-(tnfluormethyl)fenyl/-l,3,4oxadiazol-2(3H)-on;
3--//2-Hydroxy-5-chlorfenyl/methyl/-5-/2-chíor-5-(trifluormethyl)fenyl/-l,3,4oxadiazol-2(3H)-on;
3-//2-Hydroxy-5-chlorfenyl/methyl/-5-/3)5~dichlorfenyl/-l,3,4-oxadiazol-2(3H)on;
3-Z(5-Chlor-2-hydroxyfenyl)methylZ-5-Z2-fluor-4-(trifluormethyl)fenyIZ-l,3,4oxadiazol-2(3H)-on;
3-/(4-Amino-3,5-dichlor-2-hydroxyfenyl)methyl/-5-/3;4-dichlorfenyl/-l,3,4oxadiazol-2(3H)-on;
3-/(5-Chlor-2~hydroxyfenyl)methyl/-5-/2-( 1 H-tmidazol-1-yl)-4(tri Π uormethv l)feny 1/-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-on;
3-Z(5-Chlor-2-hydroxyfenyl)methylZ-5-Z4-(lH-imidazol-l-yl)-3(trifluormethyl)fenylZ-l,3,4-oxadiazol-2(3H)-on;
3-ZZ2-Hydróxy-5-(4-morfolinylmethyl)fenylZmethylZ-5-Z4-trifluormethyl)fenylZ1.3.4- oxadiazol-2(3 H)-on;
3-Z5-Chlor-4-/(ethylmethylamino)-2-hydroxyfenylZmethylZ-5-Z4trifluormethyl)fenylZ-l,3,4~oxadíazol-2(3H)-on;
3“ZZ2-Hydroxy-5-(2-pyridinyl)fenylZmethylZ-5-Z4-(trifluormethyl)fenylZ-l,3J4oxadiazol-2(3H)~on;
3-Z/5 -(1 -Methyl-1 H-imidazol-2-yl)-2-hydroxyfenylZmethylZ-5-Z4(trÍfluormethyl)fenylZ-l,3,4-oxadiazol-2(3H)-on;
3-ZZ2-hydroxy-5-(l-methyl-lH-imidazol-2-yl)fenyl/methyl/-5-Z355bis(trifluormethyl)fenYlZ-l,3,4-oxadiazol-2(3H)-on;
3-ZZ2-Hydroxy-5-( 1 H-imidazol-1 -yl)fenylZmethylZ-5-Z4-(trifluormetyl)fenylZ1.3.4- oxadiazol-2(3H)-on;
·*»·
3-/Z2-Hydroxy-5-(lH-imidazol-l -yl)fenylZmethylZ-5-Z3,5bis(trifluormethy l)feny 1/-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-on;
N-Z2-Chlor-4-ZZl,5-dihydro-5-oxo-3-Z4-(trifluormethyl)fenyl/-lJ2,4-oxadiazol-lylZmethylZ-5-hydroxyfenylZ-4-morfolinacetamid;
N-Z2-Chlor-4-ZZ2,3-dihydro-2-oxo~5-Z4-(trifluormethyl)fenylZ-l,3}4-oxadiazol-3yl/methyl/-5-hydroxyfenyl/-4-thiomorfolinacetamid;
N-Z2-Chlor-4-ZZ2>3-dihydro-2-oxo-5-Z4-(trifluormethyl)fenylZ-l53,4-oxadiazol-3ylZmethylZ-5-hydroxyfenyIZ-4-methyl-1 -piperazinacetamid; N-Z2-Chlor-4-ZZ2,3-dihydro-2-oxo-5-Z4-(triflnormethyl)fenylZ-ls3,4-oxadiazol-3yl/methy !/-5-hydroxy fenyiZ-4-feny 1-1 -piperazinacetamid; N-/2-Chlor-4-//2,3-dihydro-2-oxo-5-/4-(trifluormethyl)fenyl/-l53,4-oxadiazol-3yl/methylZ-5-hydroxyfenylZ-4-benzyl-1 -piperazinacetamid; N-/2-Chlor-4-//2,3-dihydro-2-oxo^5-/4-(triíluormethyl)fenyl/-l ,3,4-oxadiazol-3yl/methyl/-5-hydroxyfenyl/-2-(dimethylamino)acetamid; N-Z2-Chlor-4-ZZ2,3-dihydro-2-oxo-5-(l, 1 '-bifenyl)-! J3)4-oxadiazol-3-ylZmethylZ5-hydroxyfenyl/-4-methyl-1 -piperazinacetamid;
N-/2-Chlor-4-//2,3-dihydro-2-oxo-5-/naft-2-yl/-l,3,4-oxadiazol-3-yl/methyl/-5hydroxyfenyl/-4~morfolinacetamid;
3-/(5-Chlor-2~hydroxyfenyl)methyl/-5-/4-(trifluormethyl)fenyl/-l,3,4-oxadiazol2(3H)-thion;
3-//5-Chlor-4-(2,3-dihydro-2-oxo-lH-imidazol-1-yl)-2-hydroxyfenyl/methyl/-5Z4-(trifluomiethyl)fenyÍZ-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-on;
3-//5-Chlor~4-(2,3-dihydro-2-thio-lH-imÍdazol-l-yl)-2-hydroxyfenyl/methyl/-5Z4-(trifluormethyl)fenylZ-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-on;
2-/(4-Amino-5-chIor-2-hydroxyfenyl)methyl/-2,4-dihydro-5-/4(trífluormethyl)fenyl/-3H-l12,4-triazol-3-on;
2-Z(4-Amino-5-chlor-2-hydroxyfenyl)methylZ-2,4-dihydro-5-Z3í4-dichlorfenylZ3H-1,2,4-triazol-3-on;
·*·· • φ φ <
φ φφ* ♦ ΦΦ* φ φ
ι * ► φ · ♦ » φ·
I · · » * *
ΦΦ*
ΦΦ
ΦΦΦ • Φ
2-/(5-Chlor-2-hydroxyfenyl)methyl/-2,4-dihydro-5'-/4-(trifluonnethyl)fenyl/-3H1,2,4-ίπ3ΖοΙ-3-οη;
5-(4-Amino-5-chlor-2-hydroxyfenyl)-3-/4-(trifluormethyl)fenyl/-l,3,4-oxadiazol2-(3Η)-οη;
5-(4-Amino-5-chlor-2-hydroxyfenyl)-3-fenyl-l,3,4-oxadiazol-2-(3H)-on;
5-(5-Chlor-2-hydroxyfenyl)-3-/4-(trifluormethyl)fenyl/~l,3,4-oxadiazol-2(3H)οη;
~(4-Amino-5-chlor-2-hydroxy feny 1)-3-/3,4-dichlorfenyl/-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-on;
-(5-Chlor-2-hydroxyfenyl)-3-/4-(trifluormethyl)fenylA 1,2,4(4H)-triazol-5-on;
-(5-Chlor-2-hydroxyfenyl)-3-/3-(trifluormethyl)fenylAl ,2,4(4H)-triazol-5-on;
-(5-Chlor-2-hydroxyfenyl)-3>/2-(trifluonnethyl)fenylA1,2,4(4H)-triazol-5-on;
l-(5-Chlor-2-hydroxyfenyl)-3-/3,5-bis(trifluormethyl)fenyl/-l,2,4(4H)-triazol-5on;
-(5-Chlor-2-hydroxyfenyl)-3-/2,4-bis(trÍfluormethyl)fenylA1,2,4(4H)-triazol-5on;
l-(5-Chlor-2-hydroxyfenyl)-3“/3-chlor-4-(trifluormethyl)fenyl/-lí2,4(4H)-triazol5-on;a
5-/5-Chlor-2-hydroxyfenylA2,4-dihydro-2~/4-(trifluormethyl)fenylAl,2,4(3H)triazol-3-on.
Vynález taktéž zahrnuje způsob léčení nebo prevence onemocnění, která jsou mediována otevíráním vysokovodivostních vápníkem aktivovaných draslíkových kanálků (BK kanálků) u savců, jejichž stav takové léčeni vyžaduje, a který zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce 1 nebo její farmaceuticky přijatelné soli, solvátu nebo hydrátu. Sloučeniny obecného vzorce 1 jsou zejména účinné při léčení ischemie, konvulzí, astmatu, syndromu dráždivého tračníku, migrény, traumatického poškození mozku, ♦ *** 9
9·· «····· • 9 9* erektylní dysfunkce u mužů a urinámí inkontinence. Především jsou sloučeniny obecného vzorce 1 účinné při léčeni cerebrální ischémie.
Vynález také zahrnuje farmaceutické kompozice obsahující alespoň jednu ze sloučenin obecného vzorce 1 v kombinaci s farmaceutickým adjuvans, nosičem nebo rozpouštědlem.
Biologická aktivita
Draslíkové (K+) kanálky jsou strukturálně a funkčně rozmanitou skupinou K+~selektivních proteinů, které jsou v buňkách všudypřítomné, neboť mají nezastupitelnou úlohu při regulaci řady klíčových buněčných funkcí /Rudy, B.: „Neuroscience“, 25: str. 729-749 (1988)/. Draslíkové kanálky tvořící jednu třídu jsou ještě dále děleny na jednotlivé členy této třídy /Gehlert, D.R., akol., „Neuroscience“ 52: str. 191-205 (1993)/. Obecně lze říci, že aktivací draslíkových kanálků dochází u buněk, a to zejména u excitabilních buněk, např. neuronů nebo u buněk svalové tkáně, k hyperpolarizaci buněčné membrány nebo v případě buněk depolarizovaných k jejich repolarizaci. Kromě této funkce reaguji draslíkové kanálky na důležité buněčné pochody, např, změny intracelulámí koncentrace ATP nebo intracelulámí koncentrace vápenatých iontů
A_t_ (Ca j. Díky své mimořádné důležitosti při regulaci řady buněčných funkcí jsou draslíkové kanálky ve středu zájmu terapeutického vývoje /Cook, N.S., „Potassium channels: Structure, classification, function and therapeutic potential“, Eltis Horwood, Chinchester (1990)/. Jedna třída draslíkových kanálků, tedy vysokovodivostní vápennými ionty aktivované draslíkové (BK) kanálky, je regulována transmembránovým napětím, intracelulámí koncentrací Ca a celou řadou dalších faktorů, např. mírou fosforylace kanálkového proteinu /Latorre, R„ akol., „Ann.Rev.PhysioI.“, 51: str. 385-399 (1989)/. Vysoká vodivost jednotlivých kanálků (obecně větší než 150 pS) a vysokoká úroveň specifičnosti pro draselné ionty v případě BK kanálků naznačuje, že jenom malé • ···· • »· *· »·· množství kanálků může významně ovlivnit membránovou vodivost a buněčnou excitabilitu. Kromě toho zvýšení možnosti otevření společně se zvětšením intracelulární koncentrace vápenatých iontů naznačuje, že BK kanálky se podílí na regulaci pochodů závislých na koncentraci vápených iontů, např. sekreci nebo svalové kontrakci (Asano, M., akol.: „J.Pharmacol.Exp.Ther“, 267: str. 12771285 (1993)/.
Otevírače draslíkových kanálků vykonávají svou funkci zvyšováním pravděpodobnosti otevření těchto kanálků /McKay, M.C., akol.: „J.Neurophysiof, 71: str. 1873-1882 (1994); Olesen, S.-P.:
„Exp.Opin.ínvest.Drugs“, 3: str. 1181-1188 (1994)/. Zvýšení míry otevření jednotlivých kanálků vede ve svém úhrnu k hyperpolarizaci buněčných membrán, a to zejména u depolarizovaných buněk, což má za následek výrazné zvýšení celkové buněčné vodivosti mediované draslíkovými kanálky.
Míra schopnosti sloučenin podle vynálezu otevírat BK kanálky a zvýšit tak hodnotu celkového BK-mediovaného výstupního proudu byla stanovena pomocí napěťové svorky, a to určením jejich schopnosti zvýšit hodnotu výstupního proudu v případě zárodečných vaječných buněk Xenopus laevis ZButler, A., akol: „Science“, 261: str. 221-224 (1993); Dworetzky, S.Í., akol.: „Mol.Brain Res“, 27: str. 189-193 (1994)/. Dva použité modely draslíkových kanálků představují strukturně téměř identické homologické proteiny, přičemž provedené testy prokázaly i jejich identitu farmakologickou. Aby bylo možno odlišit BK výstupní proud od nativního (tedy proudu nezprostředkovaného BK) proudu, byl použit specifický blokátor BK kanálků, a to toxin iberiotoxin (IBTX) v supramaximální koncentraci 50 nM /Galvez, A., akol.: „J.Biol.Chem 265: str. 11083-11090 (1990)/, Relativní podíl proudu BK kanálků na celkovém výstupním proudu byl určen odečtením hodnoty proudu za přítomnosti IBTX od hodnot proudů získaných za všech ostatních podmínek. Bylo zjištěno, že při testovaných koncentracích sloučeniny podle vynálezu neovlivnily hodnoty nativního proudu u daných zárodečných vaječných buněk. Všechny sloučeniny . ·♦«« ··· ··· ···· • * » · · ···
I * · ’ ·· ·· • · · ♦ fc* byly testovány u nejméně pěti zárodečných vaječných buněk, přičemž jejich koncentrace byla 1,5 μΜ nebo 20 μΜ. Účinek vybraných sloučenin obecného vzorce 1 na hodnotu BK proudu je shrnut v níže uvedené tabulce I a je procentuálně vyjádřen vzhledem k hodnotě proudu kontrolního vzorku s obsahem IBTX. Hodnoty proudu byly zjištěny za použití běžných měřících metod pomocí dvouelektrodové svorky /Stuhmer, W., akol,, akol.: „Methods ín Enzymology“, díl 207: str. 319-339 (1992)/. Napětí se přitom měnilo v 500 až 750 ms intervalech od hodnoty -60 mV do hodnoty +140 mV, a to vždy po 20 mV. Pokusný roztok (modifikovaný roztok Barthův) měl následující složení (v mM): NaCl (88), NaHCO3 (2,4), KC1 (1,0), HEPES (10), MgSO4 (0,82), Ca(NO3)2 (0,33), CaCE (0,41); pH = 7,5.
Tabulka I
Účinek vybraných sloučenin na BK kanálky
| Příklad č. | Vzestup BK pr |
| 25 | 44 |
| 78 | +++ |
| 79 | +++ |
| 82 | ++a) |
| 99 | 44 |
| 101 | 4+ |
| 118 | 4-4 |
| 119 | 4 |
| 131 | 4+b) |
| 140 | +++ |
| 142 | ++ |
| 143 | ++ |
| 144 | +++ |
A) • ♦to* « ·«♦ • ·»· ··«· • · • · « «· ** • · » · · • •to ·« « A) Pokud není uvedeno jinak, je koncentrace testované sloučeniny 20 μΜ; Vyjádřeno jako procentuální nárůst BK proudu u kontrolních sloučenin; a} Koncentrace = 2,5 μΜ b) Koncentrace - 1 μΜ + = 100-125 % ++ = 125 - 175% +-H- = více než 175 %
Schopnost sloučenin podle vynálezu snížit míru poškození buněk způsobeného neuronální ischémií byla zkoumána za použití standardního krysího modelu trvalé fokální ischémie s uzavřenou střední mozkovou tepnou (spontánně hypertenzní krysa - model MCAO) /Tamura, A., akol.: „Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism“, díl 1., str. 53-60 (1981)/.
Účinnost vybraných sloučenin podle vynálezu byla vyhodnocena za použití modelu fekálního mrtvičného záchvatu s trvale uzavřenou střední mozkovou tepnou u spontánně hypertentzních krys. Vysoký výskyt neokortikálního infarktu, kterého se při daném postupu docílilo, se histologicky vyhodnotil v seriálních řezech mozkovou tkání 24 hodin po uzavření střední mozkové tepny. Při testu byly sloučeniny podle vynálezu podávány intravenózně nebo intraperitoneálně, a to 2 hodiny po uzavření tepny. Např. sloučenina podle vynálezu z příkladu 82, podaná intraperitoneálně (10 mg/g) v jednotkové dávce 2 hodiny po uzavření střední mozkové tepny, snížila v porovnání s kontrolní sloučeninou (2 % DMSO, 98 % PG) výskyt kortikálního infarktu o 14 %.
Výsledky výše uvedených in vitro a in vivo testů poukazují na skutečnost, že sloučeniny podle vynálezu jsou látkami schopnými otevírat vysokovodivostní vápníkem aktivované draslíkové kanálky (BK). Sloučeniny podle vynálezu jsou ·· *
♦ ··«· 9 · ·* ··* »** »· ···!
5 :· <.·**· ·» *
--..:-..5 tak výhodné při léčeni poruch, pramenících z dysfunkce polarizace buněčné membrány a z dysfunkce vodivosti, zejména při léčení ischémie, konvulzí, astmatu, syndromu dráždivého tračníku, migrény, traumatického poranění mozku, erektilní dysfunkce u mužů,, urinámí inkontinence a jiných poruch souvisejících s aktivační činností draslíkových kanálků. Zejména jsou sloučeniny obecného vzorce 1 vhodné pro léčení cerebrální ischémie.
Sloučeniny obecného vzorce 1 nebo jejich farmaceutické kompozice jsou proto účinné při léčení, zmírnění nebo eliminaci onemocnění souvisejících s činností draslíkových kanálků. Množina takových onemocněními obsahuje ischémii, konvulze, astma, syndrom dráždivého tračníku, migrénu, traumatické poranění mozku, erektilní dysfunkci u mužů, urinámí inkontinenci a další poruchy, související s činností draslíkových kanálků.
Vynález rovněž zahrnuje farmaceutické kompozice obsahující alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce 1 v kombinaci s farmaceuticky přijatelným adjuvans, nosičem nebo rozpouštědlem.
Dále se vynález týká způsobu léčení nebo prevence onemocnění mediovaných otevíráním draslíkových kanálků u savců, jejichž zdravotní stav takové léčení vyžaduje, a který zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce 1 nebo její netoxické farmaceuticky přijatelné soli, solvátu nebo hydrátu.
Vynález se dále týká způsobu léčení ischemických stavů u savců, jejichž zdravotní stav takové léčení vyžaduje, přičemž uvedený způsob léčení zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce 1 nebo její netoxické farmaceuticky přijatelné soli, solvátu nebo hydrátu.
Pro terapeutické použití jsou farmakologicky účinné sloučeniny obecného vzorce 1 obvykle podávány jako farmaceutické kompozice obsahující jako základní účinnou složku nejméně jednu sloučeninu podle vynálezu společně s pevným nebo kapalným farmaceuticky přijatelným nosičem a případně farmaceuticky přijatelným adjuvans nebo vehikulem (masťovým základem).
B ···* ··♦·
Farmaceutické kompozice zahrnují vhodné dávkové formy pro perorální, parenetrální (včetně subkutánní, intramuskulámí, intradermáiní a intravenózní), bronchiání nebo nazální podání. V případě použití pevného nosiče může být přípravek ve formě tablety, tvrdé želatinové kapsle, pilulky, tabletky nebo pastilky.
Pevný nosič může obsahovat běžná vehikula, jakými jsou např. pojivá, plnidla, lubrikans, činidla desintegrující tabletu, smáčecí činidla, apod. Tablety mohou být případně potahované, čehož se dosáhne běžnými postupy. V případě, že se použije kapalný nosič, může být přípravek ve formě sirupu, emulze, měkké želatinové kapsle, sterilního vehikula pro injekční přípravky, vodné nebo nevodné kapalné suspenze, nebo může jít o suchý produkt, který se před použitím rozpustí ve vodě nebo jiném vhodném vehikulu. Kapalné přípravky mohou obsahovat běžná aditiva, např. suspendační činidla, emulgátory, ochucovadla a/nebo barviva, Pro parenetrální podání vehikulum obvykle obsahuje vodu, případně mohou být použity i solné roztoky, roztoky glukózy, apod. Mohou být rovněž použity suspenze pro injekční podání, přičemž se použijí běžná suspendační činidla. Pareneterální dávková forma může rovněž obsahovat konzervační činidla, tlumivá činidla, apod. Zejména je výhodné je podání sloučeniny obecného vzorce 1 přímo v parenterálních přípravcích. Farmaceutické kompozice se připraví běžnými postupy odpovídajícími požadovanému přípravku a zahrnující příslušné množství sloučeniny obecného vzorce 1 podle vynálezu. Viz např. „Remingston's Pharmaceutical Sciences“, Mack Publishing Company, Easton, PA, 17,vyd., 1985.
Dávkování sloučenin obecného vzorce za účelem dosažení terapeutického účinku závisí nejen na takových faktorech, jako je věk, pohlaví či tělesná hmotnost pacienta Či způsob podání, ale také na požadované míře aktivační účinnosti na draslíkové kanálky a schopnosti dané použité sloučeniny působit na dané onemocnění. Léčení a dávkování konkrétní sloučeniny, podávané v jednotkové dávkové formě, může být přitom upraveno v závislosti na relativní *··* míře účinnosti. Na rozhodnutí odborníka v oboru přitom závisí i skutečnost, kolikrát denně je za účelem dosažení požadovaného terapeutického účinku jednotková dávka aplikována.
Vhodná dávka sloučeniny obecného vzorce 1 nebo její farmaceutické kompozice podávaná savci, včetně člověka, trpícího zde uvedeným onemocněním nebo takového, u kterého je pravděpodobné, že bude takovým onemocněním trpět, se pohybuje v rozmezí od asi 0,1 pg/kg do 100 mg/kg tělesné hmotnosti. Pro parenterální podání se jednotkové dávky pohybují od 1 pg/kg do 100 mg/kg tělesné hmotnosti pro intravenózní podání. Účinná složka se výhodně podává kontinuálně nebo několikrát, nejčastěji jednou až třikrát, během dne. Obyčejně je v počátku léčení dávkování nižší, načež se stupňuje do chvíle, kdy je pro potřeby léčení daného pacienta dosaženo optimální úrovně dávkování.
Je nicméně samozřejmé, že množství podávané účinné složky závisí na rozhodnutí odborníka v oboru, a to s přihlédnutím k okolnostem léčení, konkrétnímu zvolenému léčivu, způsobu podávání, věku, tělesné hmotnosti a závažnosti symptomů pacienta a míře odezvy na daný způsob léčení.
Příklady provedení vynálezu
V následující části patentové přihlášky jsou uvedeny příklady provedení vynálezu, které mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují rozah vynálezu, který je jednoznačně vymezen formulací patentovývh nároků.
• 4 |ί l··* b · 4 ··· ’ * * ♦ · *·
Příprava 1
Příklady 1-6
ni1 6
Příklad 1
N-(5-Chlor-2-methoxyfenyl)-3,5-bis(trifluormethyl)benzamid (III1; X = Cl, n = O, Rí = R3 = CF3, R2 = H)
5-Chloransidin (5,6 g, 36,3 mmol) se rozpustí v THF (350 ml) a pod atmosférou dusíku se pří teplotě 0°C po kapkách přidá roztok 3,5bis(trifluormethyl)benzoylchloridu (10,1 g, 36,6 mmol) v THF (85 ml). Poté se přidá triethylamin (5,3 ml, 1,7 mmol). Roztok se při teplotě 24°C po dobu 18 hodin míchá a přefiltruje za účelem odstranění Et3N.HCl. Zahuštěním na rotační odpařovačce se odstraní rozpouštědlo a vzniká bílý pevný produkt (13,08 g, 90 %). Rekrystalizací ze směsi ethanol/voda (2:1) vzniká požadovaná sloučenina ve formě bezbarvých jehliček. T.t. 151 - 153°C.
Infračervené spektrum (KBr, υ - cm'1)
3298 1654 1292 1276
1188 1136 804 ^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, DMSO-dé, hodnoty delta)
7,13 (1H, d, J = 8,9 Hz)
7,76 (1H, d,J = 2,6Hz)
8,56 (2H, br.s) φ φφφφ • · * » φφφ * · φ · φφφ ···
I»·· φ* φ * · φ φ · φ φφφ φ • Φ • · φ φφ
3,83 (3Η, s)
7,26 (1Η, dd, J = 8,8Hz, 2,7 Hz) 8,33 (ΙΗ, br.s)
10,25 (1Η, br.s)
Hmotnostní spektrum (DC1, m/z)
398 (MH4)
Elementární analýza pro CióHioClFgNCb:
| C(%) | H(%) | N(%) | |
| Vypočteno: | 48,32 | 2,54 | 3,52 |
| Nalezeno: | 48,35 | 2,57 | 3,49 |
Následující amidy byly připraveny obdobným způsobem jako v příkladu 1.
Příklad 2
N-(5-ChIor-2-methoxyfenyl)>4-(trifluormethyl)benzamid (III2: X = Cl, n = 0, Rr = R3 = H, R2 = CF3)
T.t. 113 -115°C.
Elementární analýza pro Ci5HnClp3NO2.0,lH2O:
| C(%) | H(%) | N(%) | |
| Vypočteno: | 54,34 | 3,41 | 4,23 |
| Nalezeno: | 54,37 | 3,34 | 4,18 |
Příklad 3
N-(5-Chlor-2-methoxyfenyl)-3’(trifluormethyl)benzamid (III3: X = Cl, n = 0, R, = CF3, R2 = R3 = H)
T.t. 111-112,5°C • 4»· « ·«
4 ·· * 4 * »··*
4·· ···
Elementární analýza pro CisHnClFsNO?:
| C(%) | H(%) | N(%) | |
| Vypočteno: | 54,65 | 3,36 | 4,25 |
| Nalezeno: | 54,62 | 3,33 | 4,19 |
Příklad 4
N-(5-Chlor-2-methoxyfenyl)-4-fluorbenzamid (lil4: X = Cl, n = 0, R, = R3 = H, R, = F)
T.t. 131,5- 134°C
Elementární analýza pro CnHiiClFNChAOSHjO:
| C(%) | H(%) | N(%) | |
| Vypočteno; | 59,93 | 3,99 | 4,99 |
| Nalezeno: | 59,86 | 3,97 | 4,97 |
Příklad 5
N-(2-Methoxy~5-trifluonnethyifenyl)’4-trifluormethylbenzamid (III5: X = CF3i n = 0, R, = R3 = H, R2= CF3)
T.L 132- 133°C
Elementární analýza pro CííHnFeNCh:
| C(%) | H(%) | N(%) | |
| Vypočteno: | 52,90 | 3,05 | 3,86 |
| Nalezeno: | 52,78 | 3,04 | 3,87 |
Příklad 6
N~(5-Chlor-2-methoxyfenyl)-4-(trifluormethyl)benzacetamid (III6: X = Cl, n = 1, R, = R3 = H, R2 = CF3)
T.t. 115- 116°C ···· « * · ···· * · * · •00 ··· 0 · *· ··
| Elementární analýza pro | c16h13 | C1F3N02.0,1H20: | |
| C(%) | H(%) | N(%) | |
| Vypočteno: | 55,63 | 3,85 | 4,06 |
| Nalezeno: | 55,86 | 3,72 | 3,98 |
Příklady 7 a 8 ci
IV7’8
Příklad 7
5-Chlor-2-methoxy-N-/4-(trifuormethyl)fenyl/benzamid (IV7:n = 0)
T.t, 131,5-132,5°C
Elementární analýza pro Ci5HnCíF?NO2.0,1H2O:
| C(%) | H(%) | N(%) | |
| Vypočteno; | 54,62 | 3,37 | 4,25 |
| Nalezeno: | 54,61 | 3,33 | 4,18 |
Příklad 8
5-Chlor-2-methoxy-N-/4-(trifluormethyl)fenyl/benzenacetamid (IV8: n = 1)
T.t. 112- 113°C
Elementární analýza pro Cl6Hi3ClF3NO2:
| C(%) | H(%) | N(%) | |
| Vypočteno: | 55,91 | 3,81 | 4,07 |
| Nalezeno: | 55,97 | 3,78 | 4,07 |
··♦* «
»·« • 4 * ♦ • · « · ·« »· ·· • · · : • · · · . ··: ··: ·· ·»
Příklady 9 a 10
Příklad 9
N-(5-Chlor-2-methoxyfenyl)-3,5-bis(trifluormethyl)benzenkarbohydrazonainid (ν’: X = Cl, n = O, R, = R, = CF3. R, = H)
N-(5-Chlor-2-methoxyfenyl)-3,5-bis(triíluormethyl)benzamid (8 g, 20,1 mmol) se pod atmosférou dusíku rozpustí v benzenu (100 ml) a přidá se chlorid fosforečný (4,6 g, 22,1 mmol). Roztok se po dobu 3 hodin zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem a rozpouštědlo se odstraní na rotační odpařovačce. Pevný podíl reaguje s THF (165 ml) a je po kapkách při teplotě 0°C převeden pod atmosférou dusíku do roztoku bezvodého hydrazinu (6,4 ml) v uvedeném rozpouštědle (165 ml). Po 1 hodině míchání při teplotě 24°C se reakční směs převede do vody (200 ml) a extrahuje ethylacetátem (2 x 250 ml). Organická fáze se promyje solankou a vysuší nad sulfátem sodným. Po zahuštění vzniká požadovaná sloučenina (7,69 g, 93 %).
T.t. 117-120°C
Infračervené spektrum (KBr, υ = cm'1)
3339 3252 1591 1510
1384 1284 1255 1182
1128 ^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, CDC13, hodnoty delta)
Μ*» ’···./:
«·( ···· • · » « * * ·· ··« « ·
3,93 (3Η, s) 5,66 (2Η, br.s) 5,94 (1H, br.s)
6,25 - 6,26 (1H, m) 6,77-6,84 (2H, m) 7,78 (1H, s)
8,01 (2H, s)
Hmotnostní spektrum (PCL m/z)
412 (MHb
Elementární analýza pro C16Hi2C1F6N3O:
| C(%) | H(%) | N(%) | |
| Vypočteno: | 46,68 | 2,94 | 10,21 |
| Nalezeno; | 46,77 | 2,83 | 9,95 |
Příklad 10 .
N-(5-Chlor-2-methoxyfenyl)-4-(trifluormethyl)benzenkarbohydrazonamid (V10: X = Cl, n = 0, R, = R3 = H, R2 = CF3)
Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako v příkladu 9.
T.t. 94 - 95°C
Hmotnostní spektrum s vysokou rozlišovací schopností pro C15H13CIF3N3O: Vypočteno: 344,0777
Nalezeno: 344,077
Odchylka: 2,2 ppm
Přikladli
4-(5-Chlor-2-methoxyfenyl)-5-/3,5-bÍs(trífluormethyl)fenyl/-2,4-dihydro-3HI, 2,4~triazol~3-on (I: X = Cl, n = 0, R, = R3= CF3, R,=H)
N-(5-Chlor-2-methoxyfenyl)-3,5bis(trifluormethyl)benzenkarbohydrazonamid (4 g, 9,7 mmol) reaguje pod atmosférou dusíku s THF (600 ml) a přidá se Ι,Γ-karbonyldiimidazol (1,9 g,
II, 72 mmol). Roztok se při teplotě 24°C míchá po dobu 18 hodin, načež se .· »»·· rozpouštědlo odstraní na rotační odpařovačce. Pevný podíl reaguje s ethylacetátem (400 ml) a promyje se O,1N roztokem HC1 (100 ml), vodou (100 ml) a solankou. Poté se vysuší nad síranem hořečnatým a rekrystalizací z acetonitrilu vzniká požadovaná sloučenina (2,92 g, 68,6 %).
T.t. 205,5 - 207°C Infračervené spektrum (KBr, υ = cm'1)
3170 3057
1277 1128 ^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
3,48 (3H, s)
7,55 (IH, dd, J = 8,9 Hz, 2,6 Hz)
7,87 (2H, br.s)
12,50 (IH, br.s)
Hmotnostní spektrum (DC1, m/z)
438 (MH+)
Elementární analýza pro C17H10CIF6N3O2:
1726 1504
7,15 (IH, d, J = 9,0 Hz) 7,69 (IH, d, J — 2,6 Hz) 8,17 (IH, br.s)
| C(%) | H(%) | N(%) | |
| Vypočteno: | 46,65 | 2,30 | 9,60 |
| Nalezeno: | 46,71 | 2,20 | 9,60 |
Triazolony z příkladů 12 až 18 se připraví obdobným postupem jako v příkladu 11.
Příklad 12
4-(5-ChIor-2-methoxyfenyl)-5-/4-(trifluormethyl)fenyl/-2,4-dihydro-3H-l,2,4triazol-3-on (I12: X = Cl, η = 0, Ri = R3 = H, R2 = CF3)
T.t. 250 - 253°C
Elementární analýza pro Ci5HnClF3N302.0,03H20:
| C(%) | H(%) | N(%) | |
| Vypočteno: | 51,91 | 3,01 | 11,35 |
| Nalezeno: | 52,11 | 2,97 | 11,32 |
Příklad 13
4-(5-Chlor-2-methoxyfenyl)-5-/3-(trifluormethyl)fenyl/-2,4~dihydro-3H-l,2,4triazol-3-on (I1’: X = Cl, n = 0, R, = CF3, R> = R3 = H)
T.t. 207,5-209“C
Elementární analýza pro Ci6HuC1F3N3O2:
| C(%) | H(%) | N(%) | |
| Vypočteno: | 51,98 | 3,00 | 11,37 |
| Nalezeno: | 52,12 | 2,84 | 11,51 |
Přiklad 14
4-(5-Chlor-2-methoxyfenyl-5-(4-fíuorfenyl)-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-on (I'4: X = CI,n = 0,Ri = R3 = H,R2 = F)
T.t. 270,5 - 273°C
Elementární analýza pro Ci5HhC1FN302.0,02H20:
| C(%) | H(%) | N(%) | |
| Vypočteno: | 56,30 | 3,48 .‘-‘«•i | 13,13 |
| Nalezeno: | 56,25 | 3,39 | 13,08 |
Příklad 15
4-/2-Methoxy-5-(tnfluormethyl)fenyl/-5-/4-(trÍfluormethyl)íenyl/-2,4-dihydro3H-l,2,4-tríazoÍ-3-on
(I15: X = CF3, n = O, R, = R3 = H, R2 = CF3) T.t. 255 - 256°C
Elementární analýza pro CpHnFé^Ck
| C(%) | H(%) | N(%) | |
| Vypočteno: | 50,63 | 2,75 | 10,42 |
| Nalezeno: | 50,61 | 2,66 | 10,45 |
Příklad 16
4-(5-Chlor-2-methoxyfenyl)-//4-(trifluormethyl)fenyl/methyl/-2,4-dihydro-5-3H1,2,4-triazol-3-on (I16: XCl, n = 1, R, = R3 = H, R,-CF3)
T.t. 154- I55°C
Elementární analýza pro C17H13CIF3N3O2:
Vypočteno Nalezeno:
Příklady 17 a 18
C(%) H(%) N(%)
Příklad 17
5-(5-Chlor-2-methoxyfenyl)-4-/4-(trifluonnethyl)fenyl/-2,4-dihydro-3H-l,2,4triazol-3-on (Il”:n = 0) totototo to to ♦· • to totototo » to l
I · · I ♦ · ·· » · · ·· * «
T.t. 213 - 214,5°C
Elementární analýza pro C16H11CIF3N3O2:
| C(%) | H(%) | N(%) | |
| Vypočteno: | 51,19 | 3,02 | 11,35 |
| Nalezeno: | 51,84 | 2,95 | 11,28 |
Příklad 18
5-(5-Chlor-2-methoxyfenyl)-4-//4-(triflwrmethyl)fenyl/methyl/“2,4-dihydro-3Hl,2,4-triazol-3-on (Il'8:n=l)
T.t. 134- 136°C.......
Elementární analýza pro C17H13CIF3N3O2.O, IH2Ó:
| C(%) | H(%) | N(%) | |
| Vypočteno: | 52,94 | 3,45 | 10,89 |
| Nalezeno: | 52,94 | 3,22 | 10,95 |
Příklad 19
4-(5-Chlor-2-methoxyfenyl)-5-/4-(trifluormethyl)fenyl/-2,4-dihydro-3H-1,2,4triazol-3-thion
VII19
N-(5-Chlor-2-methoxyfenyl)-4-(trifluormethyl)benzenkarbohydrazonamid (2,5 g, 7,27 mmol) se pod atmosférou dusíku rozpustí v THF (450 ml) a přidá se
| ·*·· ·· | • · · | ♦ 1 | ||
| * · | • · · | • | · | t · |
| ·»» · · | • | • * | * · | |
| • * · · | • 9 | • * · | • ♦ · | |
| • · · | * * | • | • | |
| • · | • · |
1,1 -thíokarbonyldiimidazol (1,95 g, 11,0 mmol). Roztok se po dobu 18 hodin zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem, načež se rozpouštědlo odstraní na rotační odpařovačce. Pevný podíl reaguje s ethylacetátem (400 ml) a promyje se 0,lN roztokem HCI (100 ml), vodou (100 ml) a solankou. Následně se vysuší
| nad síranem hořečnatým. sloučenina (1,91 g, 68 %). T.t. 275 - 280°C Infračervené spektrum (KBr, υ - cm'1) | Rekrystalizací z | acetonitrilu | vzniká požadovaná |
| 3080 | 3058 | 3020 | 2916 |
| 1506 | 1488 | 1322 | 1288 |
| 1174 | 1130 | 1110 |
'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, DMSO-df„ hodnoty delta)
3,51 (3H,s) 7,17 (1H, d, J = 9,0 Hz)
7,53 - 7,57 (3H, m) 7,69 (1H, d, J = 2,6 Hz)
7,77 (2H, d, J = 8,4 Hz.s) 14,29 (lH,s)
Hmotnostní spektrum (DCI, m/z)
386 (MH+)
Elementární analýza pro Ci6HnClF3N3OS.0,06CH3CN:
| C(%) | H(%) | N(%) | |
| Vypočteno: | 49,87 | 2,90 | 11,04 |
| Nalezeno: | 50,03 | 2,94 | 11,07 |
Příklad 20
4-(5-Chlor-2-methoxyfenyl)-5-/4-(trifluormethyl)fenyl/-4H-l,2,4-triazol-3-amin (Vlil20) φ φφφ· • · φ φ • φφφ · • φφφ φ φ φ φφ φφφ φφ φ Φ ΦΦΦΦ φ φ φφ φφ φφ • φ φ φ φ · · φ ·«· ·φφ φ φ
Η2Ν
VIII20
N-(5-Chlor-2-methoxyfenyl)-4-(trifluormethyl)benzenkarbohydrazonamid (1,5 g, 4,36 mmol) se rozpustí v 1,4-dioxanu (7 ml) a přidá se bromkyan (475 mg, 4,48 mmol). Po kapkách se při okolní teplotě přidá roztok uhličitanu sodného (380 mg v 7 ml vody) a reakční směs se míchá po dobu 3 hodin. K heterogenní reakční směsi se před filtrací a propláchnutím vodou přidá dalších 7 ml vody. Požadovaná sloučenina (922 mg, 57,3 %) vzniká rekrystalizací z acetonitrilu.
T.t. 247 - 248°C
Infračervené spektrum (KBr, υ = cm1)
3416 3076 3052 1652
1561 1504 1322 1110 ‘H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, DMSO-ds, hodnoty delta)
3,60 (3H, s)
7,22 (1H, d, J = 9,5Hz)
7,54 - 7,57 (2H, m)
Hmotnostní spektrum
5,92 (2H, s)
7,47 (2H, d, 8,3 Hz) 7,67 (1H, d,J = 8,4Hz) (DC1, m/z)
369 (MH4)
Elementární analýza pro C16H12CIF3N4O:
| C(%) | H(%) | N(%) | |
| Vypočteno: | 52,12 | 3,28 | 15,19 |
| Nalezeno: | 52,19 | 3,20 | 15,29 |
| 9 | «•«9 |
| 9 9 « | 9 *99 |
| 9 9 | 9 9 9 |
v 99 99 • 9 · • 9 9 • 9 9
9 9 ·
99 • 9 9 9
999 999 • 9 «9
Příklad 21
-(5-Chlor-2-methoxyfeenyl)-5-/4-(trifluormethyl)fenyl/-1 H-imidazol (XI21)
5-ChIoransidin (6,0 g, 38,2 mmol) a 4-aaa-trifluortolualdehyd (6,6 g, 38,2 mmol) se rozpustí v methanolu (250 ml) a směs se míchá po dobu 3 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a pevný podíl zpracuje benzenem (200 ml). Roztok se zahřívá (způsob podle Deana-Starka) za účelem odstranění stop methanolu a poté se oddestiluje benzen. Pevný podíl reaguje s DMF, načež se pod atmosférou dusíku přidá tosylmethylisokyanid (7,46 g, 3,82 mmol) a DBU (0,5 ml, 3,82 mmol). Reakční směs se po dobu 48 hodin míchá při teplotě 24°C, načež se zředí vodou (lobj.) a extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se promyje vodou, solankou a poté se vysuší. Po chromatografickém zpracování za použití eluční soustavy 30% ethylacetát/benzen vzniká požadovaná sloučenina (1 g, 8 %).
T.t. 158- 159°C
Infračervené spektrum (KBr, υ = cm'1)
1504 1462 1324 1260
1176 1122 ^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, CDCI3, hodnoty delta)
3,49 (3H, s)
7,20 - 7,24 (3H, m)
7,48 (2H, d, J = 8,2 Hz)
Hmotnostní spektrum
6,86 (IH, d, J = 8,9Hz) 7,32 - 7,38 (2H, m)
7,60 (1H, s) (DC1, m/z)
353 (MH) • 4444 ·· B • 44· ·
• · 444 414 »4 444* .··.. /·· · » · 4 · » 4 4 4
444 ···
4 • 4 ·♦
Elementární analýza pro C17H12CIF3N2O:
| C(%) | H(%) | N(%) | |
| Vypočteno: | 57,88 | 3,43 | 7,94 |
| Nalezeno: | 58,08 | 3,50 | 7,91 |
Příklad 22 l-(5-Chlor-2-methoxyfenyl)-2-/4-(trifluormethyl)fenyl/-lH-imidazol (IX22)
N-(5-Chlor-2-methoxyfenyl)-4-(tnfliiormethyl)benzamid (5,17 g, 15,7 mmol) se pod atmosférou dusíku rozpustí v benzenu (100 ml) a přidá se chlorid fosforečný (3,61 g, 17,3 mmol). Roztok se po dobu 2,5 hodiny zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem, načež se vakuově oddestiluje rozpouštědlo a fosforoxychlorid. Pevný podíl reaguje s THF (55 ml) a je při teplotě 0°C pod atmosférou dusíku po kapkách převeden. do roztoku aminoacetaldehyddiethylacetalu (5 ml, 34,4 mmol) v 50 ml uvedeného rozpouštědla. Směs se po dobu 18 hodin při teplotě 24°C míchá, načež se zředí diethyletherem (1,5 obj.) a přefitruje. Filtrát se zahustí na rotační odpařovačce za vzniku olejovitého produktu (7,63 g), který se rozpustí v benzenu (500 ml). K reakční směsi se přidají 2 ekvivalenty p-TsOH.H2O (6 g, 30 mmol) a roztok se zahřívá po dobu 2 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem (způsob podle Deana-Starka). Roztok se zahustí na rotační odpařovačce a pevný podíl rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Vodná fáze se extrahuje ethylacetátem a sloučené organické vrstvy promyjí vodou a solankou a následně vysuší nad síranem horečnatým. Po chromatografickém zpracování (SiO2, eluční soustava 10% ethylacetát/methylenclorid) vzniká požadovaná sloučenina ve formě pevného produktu (4,15 g, 75 %).
ΤΛ. 151 - 152,5°C *
Infračervené spektrum (KBr, υ = αη·')
1504 1464 1324 1284,
1246 1176 1122 1108
1074 846 'il-Nukleární magnetickorezonanční spektrum · * - - - ; - (300 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
3,48 (3H,s) 7,17-7,21 (2H,m)
7,43 (ÍH, d, J = 1,3 Hz) 7,51 - 7,59 (4H, m) 7,66 (2H, d, J = 8,4 Hz)
Hmotnostní spektrum (□Cl, nuž)
353 (MH+)
Elementární analýza pro Ci7H12C1F3N2O:
| * | C(%) | H(%) | N(%) |
| Vypočteno: | 57,89 | 3,43 | 7,94 |
| Nalezeno: | 57,74 ; | 3,40 | 7,88 |
Imidazoly z příkladů 23 a 24 jsou připraveny obdobným postupem jako v příkladu 22. · ‘ ··· ···
Příklady 23 a 24
Příklad 23
2-(5-ChIor-2-methoxyfenyl)-l-/4-(tríťluormethyl)fenyl/-l H-imidazol (X2’:X = CFj).
T.t. 95 - 106°C
Elementární analýza pro C17H12CIF3N2O:
| C(%) | H(%) | N(%) | |
| Vypočteno: | 57,89 | 3,43 | 7,94 |
| Nalezeno: | 58,20 | 3,56 | 7,87 |
Příklad 24
2-(5~Chlor-2-methoxyfenyl)-1 -fenyl-1 H-imidazol (X24:X = H)
T.t. 97 - 102°C
Elementární analýza pro Ci6H|3CIN20.0,06H20:
| C(%) | H(%) | N(%) | |
| Vypočteno: | 67,24 | 4,63 | 9,80 |
| Nalezeno: | 67,02 | 4,56 | 9,72 |
Příklady 25 - 30
j25-30 * * · · • ·φ ····
Příklad 25
4“(5-Chlor-2-hydroxyfenyl)’5-/3,5-bis(trifluormethyl)fenyl/-2,4-dihydro-3Hl,2,4-triazol-3-on (I25: X = Cl, n = 0, Rj = R3 = CF3, R2 = H)
5-/3,5-Bis(trifluomiethyI)fenyl/-4-(5-chlor-2-methoxyfenyl)-2,4-ddihydro3H-l,2,4-triazol-3-on (1,6 g, 3,6 mmol) se smíchá s pyridinhydrochloridem (6,7 g, 58 mmol) a po dobu 1 hodiny se zahřívá na teplotu 225°C. Po ochlazení se pevný podíl přelije ethylacetátem (25 ml) a vodou (15 ml), načež je po dobu několika minut vystaven působeni ultrazvuku za účelem uvolnění pevného podílu od skleněných stěn. Organická suspenze se zředí ethylacetátem (100 ml), promyje vodou (25 ml), nasyceným roztokem uhličitanu sodného (25 ml) a solankou. Po zahuštění vzniká pevný produkt (1,46 g, 95 %), který se rekrystalizuje z acetonitrilu.
T.t. 275 - 278°C
Infračervené spektrum (KBr, υ = cm'1)
3166 1681 1314 1275
1180 1140 ^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
6,92 (IH, d, J = 8,8 Hz) 7,38 (IH, dd, J=8,8 Hz, 2,6 Hz)
7,58 (IH, s) 7,91 (2H,s) • φφ φ φ φ • Φ · 4 4 4 4 * · ·
V ♦ Φ · φ 4 · »444
Φ 4 4 · Φ φφ φφΦΦΦΦ φ 4 « 4 4 Φ · Φ
ΦΦΦ ··♦ ·4 ΦΦ ·♦ Φ·
8,17 (1Η, s) 10,45 (lH,s)
10,45 (lH,s) 12,44 (lH,s)
Hmotnostní spektrum (DC1, m/z)
424 (MH4)
Elementární analýza pro Ci6H8C1F6N3O2:
| C(%) | H(%) | N(%) | |
| Vypočteno: | 45,36 | 1,90 | 9,92 |
| Nalezeno: | 45,28 | 1,89 | 9,77 |
Fenoly z příkladů 26 až 36 se připraví ř obdobným postupem jako v příkladu 25.
Příklad 26
4-(5-Chlor-2-hydroxyfenyl)-5-/4-(trifluormethyl)fenyl/-2,4-dihydro-3H-l,2,4triazol-3-on (I26: X = Cl, n = 0, R, = R3 = H, R2 = CF3)
T.t. 292 - 294°C
Elementární analýza pro Ci5H9ClF3N3O2:
| C(%) | H(%) | N(%) | |
| Vypočteno: | 50,68 | 2,60 | 11,73 |
| Nalezeno: | 51,04 | 2,74 | 11,55 |
Příklad 27
4-(5-Chlor-2-hydroxyfenyl)-5-/3-(trifluormethyl)fenyl/-2,4-dihydro-3H-l,2,4triazol-3-on (I27: X = Cl, n = 0, Rj = CF3, R2 = R3 = H)
T.t. 232,5 - 233,5°C
Elementární analýza pro Ci5H<>ClF3N3O2.0,05EtOAc:
φ »··· ♦·*· ·· ** φ« · ·· · · · · · ·«·· « * » · φ ·
V ··« · · · ······
| C(%) | H(%) | N(%) | |
| Vypočteno: | 50,70 | 2,63 | 11,67 |
| Nalezeno: | 50,62 | 2,56 | 11,64 |
Příklad 28
4-(5-Chlor-2-hydroxyfenyl)-5-(4-fluoríenyl)-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-on (I28: X = Cl, η = Ο, R, = R3 = Η, R2 = F)
T.t. 270,5 - 272,5°C
Elementární analýza pro Ci4H9ClFN302.0,075H20:
| C(%) | H(%) | N(%) | |
| Vypočteno: | 54,77 | .3,00 . ... | 13,69 |
| Nalezeno: | 54,77 | 3,04 | 13,71 |
Příklad 29 /2-Hydroxy-5-(trifluormethyl)fenyI/-5-/4-(trifluormethyl)fenyl/-2,4-dihydro-43H-1,2,4-triazol-3-on (I29: X = CF3, n = 0, Rt = R3 = H, R2 = CF3)
T.t. 270 - 274°C
Elementární analýza pro Ci6H9F6N3O2:
| C(%) | H(%) | N(%) | |
| Vypočteno: | 48,88 | 2,42 | 10,69 |
| Nalezeno: | 49,36 | 2,24 | 10,82 |
Příklad 30
4-(5-ChIor-2-hydroxyfenyl)-5-//(trifluormethyl)fenyl/methyl/-2,4-díhydro-3Hl,2,4-triazol-3-on (I”: X = Cl, η = 1, R, = R3 = H, R2 = CF3)
T.t. 270 - 274°C
Elementární analýza pro C16HhC1F3N3O2:
| C(%) | H(%) | N(%) | |
| Vypočteno: | 51,98 | 3,00 | 11,37 |
| Nalezeno: | 51,92 | 2,88 | 11,23 |
Příklad 31
4-(5-Chlor-2-hydroxyfenyl)-5-/4-(trifluormethyl)fenylA2,4-dihydro-3H-l,2,4triazol-3-thion
$
VII31
T.t. 274 - 276°C
Hmotnostní spektrum s vysokou rozlišovací schopností pro Ci5H9ClF3N3OS Vypočteno: 372,0185
Nalezeno: 372,0197
Odchylka: 3,2 ppm
Příklad 32
4-Chlor-2-/2-/4-(trifluormethyl)fenyl/-1 H-imidazol-1 -yl/fenol
IX32
HO • 99 · 9 9 999
9999 ·· 9 «99
9*9 9 99 99999 » 9 9 9 9 9
99« 9*9 99 99 «· ··
T.t. 252 - 254°C
Elementární analýza pro Ci6Hi0C1F3N2O:
Vypočteno Nalezeno:
Příklady 33 a 34
C(%) H(%) N(%)
Příklad 33
5-(5-Chlor-2-hydroxyfenyl)-4-/4-(trifluormethyl)fenyl/-2,4-dihydro-3H-l,2,4triazol-3-on (II33:n = 0)
T.t. 236 - 238,5°C
Elementární analýza pro Ci5H9ClF3N3O2.0,lEtOAc:
| C(%) | H(%) | N(%) | |
| Vypočteno: | 50,75 | 2,71 | 11,53 |
| Nalezeno: | 50,97 | 2,81 | 11,32 |
Příklad 34
5-(5-Chlor-2-hydroxyfenyl)-4-//4-(trifluormethyl)fenyl/methyl/-2,4-dihydro-3Hl,2,4-triazol-3-on »*·· • a · · • ··· ·· ·· *♦ ·· ·· (I34: n= 1)
T.t. 217-219°C
Elementární analýza pro CujdnCIFjN^Cb.OJI-EO:
C(%) H(%)
Vypočteno:
Nalezeno:
Příklady 35 a 36
N(%)
11,31
11,31
Příklad 35
4-Chlor-2-/l-/4-(trifluormethyl)fenyl/-lH-imidazoI-2-yl/fenol (X35:X = CFj)
T.t. 110 - 112,5°C
Elementární analýza pro CičHjoClFů^O.O/nFkO:
| C(%) | H(%) | N(%) | |
| Vypočteno: | 56,52 | 3,01 | 8,24 |
| Nalezeno: | 56,68 | 2,86 | 8,18 |
Příklad 36
4-Chlor-2-/l -fenyl-1 H-imidazol-2-yl/fenol (X%:X = H)
T.t. 137 - 138,5°C
Elementární analýza pro C^HnCMO:
«· · · · · · · • · · B · · · · ·
B · · · · · · ··· • <···*· * ··· ··· ·» ·* ·*
| C(%) | H(%) | N(%) | |
| Vypočteno: | 66,55 | 4,10 | 10,35 |
| Nalezeno: | 66,76 | 4,24 | 10,26 |
Příklad 37
4-Chlor-2-/3-amino-/5-/4-(trifluormethyl)fenyl/-4H-l,2,4-triazol-4-yl//fenoI (VIII37)
h2n
VIII37
4-(5-Chlor-2-methoxyfenyl)-5-/4-(trifluormethyl)fenyl/(-4H-l,2,4-ťriazol3-amin (1,5 g, 4,1 mmol) reaguje s methylenchloridem, ochladí se pod. atmosférou dusíku na teplotu 0°C a přidá se od 3 do 6 ekv. bromidu boritého (25 ml, 1,OM v dichlormethanu). Reakční směs se po dobu 18hodin při teplotě 24°C míchá a poté se přidá IN hydroxid sodný (80 ml). Rozpouštědlo se odstraní na rotační odpařovačce a pevný podíl zpracuje ethylacetátem a za účelem úplného rozpuštění se přidá dostatečné množství THF. Po promytí O,1N roztokem HC1 a solankou se roztok vysuší nad síranem horečnatým. Po chromatografickém zpracování (eluční soustava 1% AcOH / 5% methanol v dichlormethanu) vzniká požadovaná sloučenina (795 mg, 55 %).
T.t 147- 155°C
Hmotnostní spektrum s vysokou rozlišovací schopností pro C15H10CIF3N4O
Vypočteno: 355,0574
Nalezeno: 355,0566
Odchylka: 2,3 ppm • •4 • 44» • 4 44 ·· ·* * * * !
• · · * ••4 ··<
··
Příklad 38 l-(5-Chlor-2-hydroxyfenyl)-5-/4-(trifluormethyl)fenyl/-lH-imidazol (XI38)
Požadovaný fenol se připraví způsobem podle příkladu 37 za použití bromidu boritého.
T.t. 220 - 225°C.
Elementární analýza pro Ci6HioClF3N20.0,15H20:
| C(%) | H(%) | N(%) | |
| Vypočteno: | 56,06 | 2,94 | 8,17 |
| Nalezeno: | 55,65 | 2,94 | 7,81 |
Příprava 2
Příklad 39
N-(5-Chlor-2-methoxyfenyl)-N'-(2-oxo-2-fenylethyl)močovina (xn39) ch3o
XII39 o
··«· toto·· • to toto · • to to· toto * • to to to « · · · t * ·** ·· • * * v· *
5-Chlor-2-methoxyfenylisokyanát (5,3 g, 29 mmol) se pod atmosférou dusíku rozpustí v THF (250 ml) a zahřívá se na teplotu 60°C. K roztoku se přidá
2-aminoacetofenon.HCl (5 g, 29 mmol) a poté triethylamin (3,8 g, 30 mmol). Po 1,5 hodině míchání se reakční směs zředí ethylacetátem (2 obj.) a promyje IN roztokem HCI, nasyceným roztokem uhličitanu sodného a solankou. Poté se vysuší nad síranem horečnatým. Po zahuštění vzniká pevný produkt, který se promyje diethyletherem (6 g, 65 %).
T.t. 171 - 173°C Infračervené spektrum
| (KBr, υ = cm ) | |||
| 3336 | 1706; . | 1644 | 1600 |
| 1560 | 1482 | 1262 | 1220 |
| 1182 | 1126 |
'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, CDCls, hodnoty delta)
3,79 (3H, s)
5,97 (IH, br.s)
6,88 (1H, dd, J = 8,7Hz, 2,5 Hz)
8,18 (1H, d, J = 2,5Hz)
Hmotnostní spektrum (PCI, m/z)
3l9(MFf)
Elementární analýza pro (Ζ^Η, ςΟΝ^ίΧ
4,84 (2H, d, J = 4,3Hz) 6,71 (1H, d, J =8,7 Hz) 7,97 - 8,00 (2H, m)
| C(%) | H(%) | N(%) | |
| Vypočteno: | 60,29 | 4,74 | 8,79 |
| Nalezeno: | 60,17 | 4,64 | 8,70 |
Příklad 40 l -(5-Chlor-2-methoxyfenyl)-1,3-dihydro-2H-imidazol-2-on ·♦·· , · · ’ ♦0 ·· ·· k ♦ » ♦ ·* (ΧΙΠ10)
N-(5-Chlor-2-methoxyfenyl)-N'-(2-oxo-2-fenylethyl)močovina (4 g, 12,7 mmol) se přidá ke koncentrované kyselině sírové (0°C) a směs se míchá po dobu 3 hodin. Reakční směs se převede do ledové vody (2 obj.) a extrahuje ethylacetátem, promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanem sodným a solankou, načež se vysuší nad síranem horečnatým.. Rekrystalizací ze směsi diethylether/acetonitril vzniká požadovaná sloučenina (1,35 g, 36 %).
T.t. 133 - 134°C infračervené spektrum (KBr, υ = cm'1)
2962 1628
1144 1130 ^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, CDCh, hodnoty delta)
3.90 (3H, s)
6.91 (IH, dd, J - 8,6 Hz, 2,5 Hz) 7,22-7,27 (1H, m)
7,51 - 7,55 (3H, m)
Hmotnostní spektrum (DC1, m/z)
301 (MH+)
Elementární analýza pro C16H13CÍN2O2:
1576 1236
6,77 (1H, d, J-8,6 Hz) 7,16 (lH,s)
7,35 - 7,40 (2H, m)
8,29 (1H, d, J = 2,5 Hz) i * ♦ »♦ · ,Μ ·>* ·· ·»
| C(%) | H(%) | N(%) | |
| Vypočteno: | 63,90 | 4,36 | 9,31 |
| Nalezeno: | 63,66 | 4,30 | 9,21 |
Příklad 41
-(5-Chlor-2-hydroxyfenyl)-l ,3-dihvdro-5-íenyl-2H-imidazol-2-on (XIII41)
o
XIII41
Požadovaný fenol se připraví postupem popsaným ve výše uvedeném příkladu 37 za použití bromidu bromitého.
T.t. 190- 192°C
Elementární analýza pro C15H1iCINsO?:
| C(%) | H(%) | N(%) | |
| Vypočteno: | 62,83 | 3,87 | 9,77 |
| Nalezeno: | 62,87 | 3,92 | 9,82 |
Příprava 3
Příklad 42 l-(5-Chlor-2-methoxyfenyl)-5-fenyl-2,4-imidazolidindion (XIV42) »· 4··· *4 4*
4« *’ >44' • · * ί
444 ♦· ·
• 4 ·*
Ο
XIV42
N-(5-Chlor-2-methoxyfenyl)močovina (1 g, 5 mmol) a fenylglyoxalmonohydrát (760 mg, 5 mmol) reagují s absolutním ethanolem (760 mg, 5 mmol) a kyselinou octovou (1 ml) a poté se přidá 1 ml konc. HC1. Reakční směs se po dobu 3,5 hodiny zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem a před zahuštěním na rotační odpařovačce se odstaví na dobu 18 hodin při teplotě 24°C. Pevný podíl se rozpustí v ethylacetátu, promyje nasyceným roztokem hydrogenuhiičitanu sodného a solankou. Rekrystalizací ze směsi methyenchlorid/hexany vziká požadovaná sloučenina (lg, 63 %).
T.t. 200°C infračervené spektrum (KBr, υ = cm'1)
| 3168 | 3064 | 1772 | 1701 |
| 1504 | 1444 | 1426 | 1408 |
| 1260 | 1190 | 1150 |
'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, CDCB, hodnoty delta)
3,59 (3H,s) 5,60 (lH,s)
6,80 (lH,d, J = 8,8Hz) 8,92 (1H, br.s)
Hmotnostní spektrum (DC1, m/z)
317 (Mtf)
Elementární analýza pro C16H13CIN2O3:
7,14-7,37 (7H,m)
H(%)
N(%) ··* • ·* « ♦·· ·· «·«· «
• * ·· fcfc ·· »· • · · · • · · · ·»· ··* • · ·· ··
Vypočteno: 60,67 4,13
Nalezeno: 60,47 4,12
8,84
8,80
Příklad 43 l-(5-Chlor-2-hydoxyfenyl)-5-fenyl-2,4-imidazolidindion (XIV43)
XIV43
Požadovaný fenol se připraví obdobným postupem jako v příkladu 37 za použití bromidu boritého.
T.t. 235 - 236°C
Elementární analýza pro C]5HnCIN2O3:
| C(%) | H(%) | N(%) | |
| Vypočteno: | 59,51 | 3,66 | 9,25 |
| Nalezeno: | 59,27 | 3,66 | 9,51 |
Příprava 4
Oxadiazolonové výchozí sloučeniny se připraví postupem popsaným M.D.Mullican-em, akol., J.Med.Chem., 36, str. 1090 (1993) ·«··
Příklady 44-55
Příklad 44
3~//4-(Acetylamino)-5-chIor-2-methoxyfenyl/methyl/-5-/3,4~dichlorfenyl/-l,3,4oxadíazol-2(3H)-on (XV14: X' = Cl, Y = NHAc, R1 = R1 = H. R2 = R3 = Cl)
5-(3,4-Dichlorfenyl)-I,3,4-oxadiazol-2(3H)-on (2,0 g, 8,66 mmol), N-/4(brommethyl)-2-chlor-5-methoxyfenyl/acetamid /JP 49049929/ (2,2 g, 8,67 mmol), uhličitan draselný (1,9 g, 13,8 mmol) a katalytické množství jodidu draselného se po dobu 18 hodin zahřívají v acetonitrilu (50 ml) na teplotu varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení se reakční směs převede do vody (300 ml), prudce promíchá a přefiltruje. Rekrystalizací z acetonitrilu ve vodě vznikají světle žluté krystalky (2,2 g, 57,8 %).
T.t. 200 - 201,5°C
Infračervené spektrum (KBr, υ - cm1)
3340 1804 1404 1014
850 736 ‘H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, CDC13) hodnoty delta)
2,21 (3H, s)
4,87 (2H, s)
3,83 (3H, s) 7,22 (1H, s) « V *4 ·*
7,60 (ÍH, dd, J = 8,4 Hz, 2,0 Hz)
7,86 (IH, d, J = 2,0Hz) ··♦*
4«
7,49 (1H, d, J = 8,4Hz)
7,64 (ÍH, br.s)
8,11 (1H, s)
Hmotnostní spektrum (ESI, m/z)
440 (M-H')
Elementární analýza pro C^HuCy^Ců:
| C(%) | H(%) | N(%) | |
| Vypočteno: | 48,84 | 3,19 | 9,49 |
| Nalezeno: | 49,07 | 3,17 | 9,61 |
Následující oxadiazolony se připraví obdobným postupem jako v příkladu 44.
Příklad 45
3-//4-(Acetylamino)-5-chlor-2-methoxyfenyl/methyl/-5-/3,5-dichlorfenyl/-l,3,4oxadiazol-2(3H)-on (XV45: X'= Cl, Y = NHAc, R1 = R3 = H, R! = R4 = Cl)
T.t. 144 - 145°C
Elementární analýza pro C18HJ4CI3N3O4:
| C(%) | H(%) | N(%) | |
| Vypočteno: | 48,84 | 3,19 | 9,49 |
| Nalezeno; | 48,83 | 3,35 | 9,72 |
Příklad 46
3-/(4-(Acetylamino)-5-chlor-2-methoxyfenyl)metyl/-5-/4-(trifluormethyl)fenyl/1,3,4-oxadiazol-2(3H)-on (XV46: X - Cl, Y = NHAc, R1 = R2 = R4 = H, R3 = CF3)
T.t. 202 - 205,5°C «»» ·»» ··#♦
,. ·* * * · ί ► · · · «*» »·· • * «· ··
Elementární analýza pro Ci9Hi5ClF3N4O4.0,lTHF:
| C(%) | H(%) | N(%) | |
| Vypočteno: | 51,69 | 3,58 | 9,32 |
| Nalezeno: | 51,71 | 3,49 | 9,30 |
Příklad 47
3-/(4-(Acetylamino)-5-chlor-2-methoxyfenylmethyl/5-(/l, l -bifenyt/-4-yl)/1,3,4-oxadiazol-2(3H)-on (XV47: X'= Cl, Y = NHAc, R1 = R2=R4 = H, R3 = Ph)
T.t. 203 -204’C
Elementární analýza pro C24H2oCIN303:
| C(%) | H(%) | N(%) | |
| Vypočteno: | 64,07 | 4,48 | 9,34 |
| Nalezeno: | 64,02 | 4,52 | 9,21 |
Příklad 48
-/(4-(Acetylamino)-5-ch lor-2-methoxy feny l)methyl/-5-(2-naftaleneny 1)-1.3,4oxadiazol-2(3H)-on (XV48: X'= C1,Y = NHAc, R1 = R4= H, R3 = R4 = -C2H2-)
T.t. 209 - 211°C
Elementární analýza pro C22Hi8CIN3O4:
| C(%) | H(%) | N(%) | |
| Vypočteno: | 62,34 | 4,28 | 9,91 |
| Nalezeno: | 62,15 | 4,37 | 10,02 |
Příklad 49
3-/2-Methoxyfenyl)methyl/-5-/4-(trifluormethyl)fenyl/-l,3,4-oxadiazol-2(3H)-on (XV49: X'= Η, Y = H, R1 = R2 = R4 = H, R3 = CF3)
T.t. 107,5- 108,5°C
Elementární analýza pro C17H13F3N2O3:
| C(%) | H(%) | N(%) | |
| Vypočteno: | 58,29 | 3,47 | 8,00 |
| Nalezeno: | 58,30 | 3,61 | 7,90 |
Příklad 50
3-/(5-Chlor-2-methoxyfenyl)methyl/-5-/4-(trifluormethyl)fenyl/-l,3,4-oxadiazol2(3H)-on (XV50: X'= Cl, Y = H, R* = R2= R4 - H, R3 = CF3)
T.t. 144- 145°C
Elementární analýza pro C^H^C^NiCh-OJINO· 0,lH2O:
| C(%) | H(%) | N(%) | |
| Vypočteno: | 52,81 | 3,19 | 7,25 |
| Nalezeno: | 53,03 | 3,20 . | 7,31 |
Příklad 51
3-/(2-Methoxy-5-chlorfenyl)methyl/-5-/3,5-bis(tzrifluormethyí)fenyl/-l,3,4oxadiazol-2(3H)-on (XV51: X'= Cl. Y = H, R1 = R3 = H, R2 = R4= CF3)
T.t. 127 - 128°C
Elementární analýza pro Ci 8H πCIF6N2O3:
| C(%) | H(%) | N(%) | |
| Vypočteno: | 47,75 | 2,45 | 6,19 |
| Nalezeno: | 47,83 | 2,42 | 6,17 |
Příklad 52
3-//2-Methoxy-5-chlorfenyl/methyl/-5-/2-chlor-5-(trifluonnethyl)fenyl/-l,3,4oxadiazol-2(3H)-on (XV52: X - Cl, Y = H, R1 = Cl, R3 = R2= H, R4 = CFS) *44 «4 ·» » · · * 444 444 • »
4* ·<
T.t. 151 - 152°C
Elementární analýza pro C17H11CI2F3N2O3:
| C(%) | H(%) | N(%) | |
| Vypočteno: | 48,71 | 2,64 | 6,68 |
| Nalezeno: | 48,39 | 2,36 | 6,78 |
Příklad 53
3-//2-Methoxy-5-chlorfenyl/-methyl/-5-/3,5-dichlorfenyl/-l,3,4-oxadiazol-2(3H)on (XV53: X'= Cl, Y = H, R1 = R3 = H, R2 = R4 = Cl)
T.t. 172-173°C
Elementární analýza pro C16H11CI3Ň2O3:
| C(%) | H(%) | N(%) | |
| Vypočteno: | 49,83 | 2,87 | 7,26 |
| Nalezeno: | 49,75 | 2,86 | 7,31 |
Příklad 54
3-/(5-Chlor-2-methoxyfenyl)methyl/-5-/2-fluor-4-(trifluormethyl)fenyl/-l,3,4oxadiazol-2(3H)-on (XV54: X'= Cl, Y = H, R1 = F, R1 = R3 = H, R2 = R4= CF3)
T.t. 126- 128°C
Elementární analýza pro C17H11CIF4N2O3:
| C(%) | H(%) | N(%) | |
| Vypočteno: | 50,70 | 2,75 | 6,96 |
| Nalezeno: | 50,55 | 2,66 | 7,07 |
Příklad 55
3-/(5-Chlor-2-methoxyfenyl)methyl/-5-/4-flu0r-3-(trifluormethyl)fenyl/-l,3,4oxadiazoI-2(3H)-on • 9 • 99
9 ·* * • 9 *
9 9· • · »* ► * · · 99· *··
9« ·· (XV55: X = Cl, Υ = Η, R1 = R4“- Η, RJ = CF3, R3 = F) T.t. 118 -119°C
Elementární analýza pro C17H11CIF4N2O3:
C(%)
Vypočteno:
Nalezeno:
Příklady 56 a 57
N(%)
6,96
7,01
H(%)
Příklad 56
3-/(5-Chlor-2-methoxyfenyl)methyl/-5-/2-(l H-imidazol-l-yl)-4(trifluormethyI)fenyl/-l,3,4-oxadiazol-2(3H)-on (XVII56)
3-/(5-Chlor-2-methoxyfenyl)methyl/-5-/2-fluor-4-(trifluormethyl)fenyl/l,3,4-oxadiazol-2-(3H)-on (1,2 g, 2,97 mmol) a ímidazol (269 mg, 3,95 mmol) reagují pod atmosférou dusíku při okolní teplotě s DMF (7 ml). Po částech se přidá hydrid sodný (80%, 135 mg, 4,6 mmol), načež se reakční směs po dobu 3 hodin zahřívá na teplotu 80°C. Roztok se zředí nasyceným roztokem chloridu amonného a extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se promyje vodou, solankou a vysuší se nad síranem hořečnatým. Po zahuštění (SiO2) a použití eluční směsi 15% ethylacetát/chloroform vzniká požadovaná sloučenina (1,16 g, 61 %).
T.t. 143,5-15 l°C
Elementární analýza pro C20H14CIF3N4O3:
| C(%) | H(%) | N(%) | |
| Vypočteno: | 53,29 | 3,13 | 12,43 |
| Nalezeno: | 53,36 | 2,95 | 12,24 |
Následující imidazol se připraví obdobným postupem jako v příkladu 56.
Příklad 57
3-/(5-Chlor-2-methoxyfenyl)methyl/~5-/4-( 1 H-imidazol-1 -yl)-3(trifluor,ethyl)fenyl/-l ,3,4-oxadiazol-2(3H)-on (XVII57) .
T.t 148- 15O°C
Elementární analýza pro C20H14CIF3N4O3;
| C(%) | H(%) | N(%) | |
| Vypočteno: | 53,29 | 3,13 | 12,43 |
| Nalezeno: | 53,15 | 3,10 | 21,24 |
Příklad 58
Methylester kyseliny 4-(acetylamino)-5-chlor-2-methoxybenzoové
Methylester kyseliny 4~(acetylamino)-5-chIor-2-methoxybenzoové (10,0 g, 38,08 mmol) se pod atmosférou dusíku rozpustí v bezvodém THF (250 ml), a po částech se přidá 1,23 g hydridu sodného (80 %, 41,0 mmol). Přidá se methyljodid (2,5 ml, 40,1 mmol) a reakční směs se po dobu 5 hodin, během
«. « * « * •» * • · ·· • ♦ » · «·· *· «* ·· * · * ;
• * · · ·»· *·· » · nichž se přidává další methyljodid a hydrid sodný, zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Přidá se voda a roztok se zahustí na rotační odpařovačce. Pevný podíl reaguje s ethylacetátem a promyje se solankou a vysuší nad síranem hořečnatým. Chromatografú na SiO2 a za použití eluční soustavy 55 % ethylacetát/hexany vzniká požadovaná sloučenina (4,77 g, 45 %).
T.t. 105,5 - 107°C
Infračervené spektrum (KBr, υ = cm'1)
3040 1712 1662 1242 ^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, DMSO-de, hodnoty delta)
1,72 (3H,s) 3,07 (3H, ) 3,79 (3H, s)
3,84 (3H,s) 7,41 (1H, s) 7,81 (lH,s)
Hmotnostní spektrum (DC1, m/z)
272 (MH*)
Elementární analýza pro C12H14CINO4:
| C(%) | H(%) | N(%) | |
| Vypočteno: | 53,05 | 5,19 | 5,15 |
| Nalezeno: | 53,05 | 5,05 | 4,96 |
Příklad 59
4-(Ethylamino)-5-chlor-2~methoxybe nzenmethanol
A
OCH3 * 4 '4 4» • 9 4*
4·· ·
* »4 · 44 · •4 ···♦
I 4 4 · ♦ 4 ·♦ r · » · •44 44· ··
Methylester kyseliny 4-(acetylmethylamino)-5-chlor-2-methoxybenzoové (2 g, 7,36 mmol) reaguje s bezvodým THF (50 ml) a 40 ml diethyletheru. Po částech se přidá hydrid Jithno-hlinitý (558 mg, 14,7 mmol) a reakční směs se míchá po dobu 2 hodin, načež se ochladí na 0°C a přidá se IN roztok hydroxidu sodného. Vzniklá suspenze se přefiltruje a soli se důkladně promyjí THF. Filtrát se zahustí na rotační odpařovačce za vzniku požadované sloučeniny (1,6 g, 89,5 %) ve formě olejovitého produktu, jež je směsí 5:1 požadované sloučeniny a 4(acetylmethylamino)-5-chlor-2-meethoxybenzenmethanolu.
'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, DMSO-dé, hodnoty delta)
1,06 (3H, t, J = 7,03 Hz) 2,69 (3H, s)
3,01 (2H,q> J = 7,0 Hz) 3,77 (3H, s)
4,39 (2H, d, J = 5,7 Hz) 5,01 (IH, t, J = 5,7 Hz)
6,69 (lH,s) 7,27 (lH,s).
Příklad 60
2-Methoxy-5-(4-morfolinylmethyl)benzenmethanol
Stupeň A: 4-/(4-Methoxyfenyl)methyl/morfolinový meziprodukt
4-Methoxybenzylchlorid (25 g, 0,16 mol), morfolin (14 g, 0,16 mol) a uhličitan draselný (22 g, 0,16 mol) reagují s acetonitrilem a přidá se jodid draselný (8,7 g, 0,04 mol). Reakční směs se po dobu 18 hodin zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem, načež se přefiltruje a filtrát zahustí a převede na » ···· »* * • ·*· « « ·* **·· » 9 ·· »
• 9 · ·· azeotropní směs za použití benzenu. Vzniká požadovaná sloučenina ve fromě olejovitého produktu (17,5 g, 88 %).
Infračervené spektrum (film, υ = cm'1)
2956 2806
1118 866 'H-Niikleámí magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, DMSO-dg, hodnoty delta)
2,29 (4H, br.s)
3,53 (4H, t, J = 4,4 Hz)
6,86 (2H, d, J = 8,5 Hz)
Hmotnostní spektrum (DC1, m/z)
1514 1246
3,35 (2H, s)
3,71 (3H, s)
7,19 (2H, d, J -8,5 Hz)
208 (MH+)
Stupeň B: 2-Methoxy-5-(4-morfolinylmethyl)benzenmethanol
4-/(4-Methoxyfenyl)methyl/morfolin (5 g, 24,1 mmol) se spolu s rozpouštědlem N, N, Ν', Ν', N -pentamethyldiethylentriaminem (PMDTA) (5,4 ml, 26,0 mmol) ochladí pod atmosférou dusíku v bezvodém THF na teplotu 78°C, načež se injekčně přidá 20 ml sek.butyllithía (1,3 M, 26,0 mmol). Reakční směs se po dobu 2 hodin míchá, načež se přidá DMF (3,5 ml, 40 mmol) a směs se postupně zahřeje na okolní teplotu. Roztok se zahustí, pevný podíl reaguje s ethylacetátem a promyje solankou a vysuší;
Vzniklý aldehyd reaguje pod atmosférou dusíku s ethanolem (500 ml) a po částech se při okolní teplotě přidá borhydrid sodný (875 mg, 23,0 mmol). Směs se míchá po dobu 4,5 hodin, přidá se 20 ml vody a poté se vzniklá směs zahustí na rotační odpařovačce. Pevný podíl se rozdělí mezi ethylacetát a vodu, načež se organická fáze promyje solankou. Chromatografíckým zpracováním /SiO2, • *· * * • * ·* • * • · *·« ··» *··· »» ·· r · * 1 » * * ♦ ··· ··* ·« «· eluční soustava methanol/ethylacetát/hexany (1:2:7)/ vzniká požadovaná sloučenina (2,3 g, 40 %) ve formě olejovitého produktu.
Infračervené spektrum (film, υ - cm'1)
3400 2810 1612
1250 1116 1034
1500 ‘H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, DMSO-dg, hodnoty delta)
2.30 (4H, br.s)
3,54 (4H, t, J = 5,6 Hz)
4,46 (2H, d, J = 5,6 Hz)
6,85 (1H, d, J = 8,3 Hz)
7.30 (1H, s)
Hmotnostní spektrum (DCI, m/z)
3,36 (2H, s)
3,73 (3H, s)
4,99 (1H, t, J = 5,6 Hz)
7,1 (lH,dd,J=8,2 Hz, 1,6 Hz)
238 (MH+)
Příklad 61
Methylester kyseliny 5-(I H-imidazol- l-yl)-2-methoxybenzoové o
CO2CH3
OCHj
Methylester kyseliny 5-brom-2-methoxybenzoové (5 g, 20,4 mmol), imidazol (1,4 g, 20,6 mmol) a uhličitan draselný (2,9 g, 20,7 mmol) se pod atmosférou dusíku zahřívají na teplotu 145°C v DMF, načež se po částech přidá jodid měďnatý (1,5 g, 7,9 mmol). Reakčni směs se při této teplotě míchá po dobu 18 hodin, nechá se ochladnout a přefiltruje se přes celitovou vložku. Soli se • to to to • to* ·♦· to tototo •
♦ toto ·· to · • · » · • · • to ·· ·· • · · 2 • · · ♦ <·« ··· » to to* ·· důkladně promyjí methanolem, filtrát se vakuově zahustí, pevný podíl reaguje s ethylacetátem, promyje se vodou, solankou a vysuší. Chromatografií (81()2, eluční soustava methanol/ethylacetát/hexany (1:1:3) vzniká požadovaná sloučenina (3 g, 63 %).
Infračervené spektrum (KBr, υ = cm'1)
3430 1726
1068 ěl-Nukieární magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
3,80 (3H, s)
7,07(lH, s)
7,69 (1H, s)
8,18 (1H, s Hmotnostní spektrum (DC1, m/z)
233 (MH+)
1512 1232
3,85 (3H, s)
7,27 (1H, d, J = 8,8 Hz) 7,76 - 7,82 (2H, m)
Příklad 62
5-(1 Η-Imidazol-1 -yl)-2-methoxybenzenmethanol
och3
Methylester kyseliny 5-(lH-imidazol-l-yl)-2-methoxybenzoové (2 g, 8,6 mmol) se v bezvodém THF pod atmosférou dusíku ochladí na 0°C, načež se přidá tetrahydrohlinitan lithný. Reakční směs se po dobu 18 hodin míchá při »· ··» » 4 4 I
44
4 4 4
4 4 4
444 444
4
4 4 4
4.52 (2H, d, J = 4,3 Hz) 7,04 - 7,06 (2H, m)
7.52 (1H, d, J-2,8 Hz) 8,07 (1H, s) teplotě 24°C, a následně se po kapkách přidá voda (0,7 ml), 15% roztok hydroxidu sodného (0,7 ml) a voda (0,7 ml). Vzniklá suspenze se přefiltruje a zahustí za vzniku požadované sloučeniny (1,3 g, 74 %).
'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, DMSO-dg, hodnoty delta)
3,81 (3H,s)
5,18 (1H, br.s)
7,43 (1H, dd, J = 8,7Hz, 2,8 Hz)
7,58 (1H, s)
Hmotnostní spektrum (DC1, m/z)
205 (MH+)
Přiklad 63
2-Methoxy-5-( 1 -methyl-1 H-imidazol-2-yl)benzenmethanol
Stupeň A: /(5-Brom-2-methoxyfenyl)methoxy/dimethyl(l,r-dimethylethyl)silan o’bdms och3
5-Brom-o-anisaIdehyd (30 g, 0,14 mol) se rozpustí v THF (30 ml) a methanolu (500 ml). Po dobu 10 minut se po částech přidává borhydrid sodný (8 g, 0,21 mol), načež se směs míchá po dobu 3 hodin a přidá se 5% roztok chloridu sodného. Rozpouštědlo se odstamí na rotační odpařovačce, pevný podíl reaguje s ethylacetátem, promyje se IN roztokem kyseliny chlorovodíkové, vodou a * φφφφ φ« ·' φ φφφ φ · · φ φ »··Φφφ
I · · · φφ ·· ίφ ♦· ·· ,· ί * · J • . -i ·· ·· solankou, načež se vysuší nad síranem hořečnatým. Po zahuštění vzniká požadovaná sloučenina ve formě olejovitého produktu (29,4 g, 97,2 %).
Alkohol (20,0 g, 0,092 mol), terc.butylddimethylsilylchlorid (15,28 g, 0,10 mol) a imidazol (13,82 g, 0,20 mol) se po dobu 18 hodin míchá v 100 ml DMF. Roztok se převede do vody (250 ml) a extrahuje hexany/diethyletherem (1:2). Organická fáze se promyje 1N roztokem kyseliny chlorovodíkové, vodou, solankou a vysuší nad síranem hořečnatým. Po zahuštění vzniká olejovitý produkt, který stáním krystalizuje (29,9 g, 98 %).
T.t. 28 - 29,5°C
Infračervené spektrum (KBr, υ = cm'1)
2954 2930 1488 1464
1258 1094
H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
0,06 (6H, s)
3,75 (3H, s)
6,90 (1H, d, J = 8,6 Hz)
7,42 (1H, d, J = 2,5 Hz)
Hmotnostní spektrum (DC1, m/z)
331 (MHj
Elementární analýza pro Cu^BrCFSi:
0,89 (9H, s)
4,63 (2H, s)
7,37(lH,dd,J=8,6 Hz, 2,6 Hz)
Vypočteno:
Nalezeno:
50,75
50,89
H(%)
7,00
6,95
Stupeň B: 2-Methoxy-5-(l-methyl-lH-imidazol-2-yl)benzenmethanol «0 ··* t « >0 0 00« » 0 · » 0 · «
0» ·· *1 0« > 0· ♦ ι 0 · »00 ·*· ζ=λ ,ΟΗ
OCH3 n-Butyilithium (5,2 ml (2,5 M) v hexanech) se pod atmosférou dusíku při teplotě -78°C po kapkách přidává k N-methylimidazolu (2 g, 24,4 mmol) v THF (236 ml), Roztok se po dobu 2,5 hodiny míchá, načež se přidá chlorid zinečnatý (3,33 g, 24,4 mmol) rozpuštěný v 22 ml uvedeného rozpouštědla. Po 30 minutách se přidá tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0) (172 mg, 0,15 mmol) a poté roztok /(5-brom-2-methoxyfenyl)methoxy/diméthyl(l, l-dimethylethyl)silanu v THF (9,7 g, 29,3 mmol). Reakční směs se míchá, přičemž se po dobu 2 hodin zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Následně se ochladí na okolní teplotu, přidá se chlorid zinečnatý (6,77 g, 24,4 mmol) rozpuštěný v 30 ml THF. Roztok se opět zahřívá po dobu 3 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odstraní na rotační odpařovačce a přidá se disodná sůl EDTA (56,4 g v 700 ml vody) a pH se upraví na přibližně 8. Produkt se extrahuje chloroformem, organická fáze se promyje vodou, solankou a vysuší (síran hořečnatý). Přečištěním mžikovou sloupcovou chromatografií (SiOi, eluční soustava 35% THF/benzen) vzniká požadovaná sloučenina (4,32 g, 53 %).
Sloučenina reaguje s THF (45 ml) a po kapkách se přidá roztok tetra-nbutylammoniumfluoridu (1M v THF, 9,33 mol). Reakční směs se po dobu 4 hodin míchá, poté se přidá roztok chloridu amonného (5 ml) a nasycený roztok uhličitanu sodného. Po extrakci do ethylacetátu se organická fáze promyje solankou a zahustí. Rekrystalizací z ethylacetátu vzniká požadovaná sloučenina (2,22 g, 79 %).
T.t. 116,5-118°C
Infračervené spektrum (KBr, υ = cm1) » *·** •« · * ··· ··· ·· *« • » * • ·* · *·· • ·
3170 1612
1358 1252 1H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, DMSO-dé, hodnoty delta)
3,69 (3H, s)
4,53 (2H, d, J = 5,7 Hz)
6,92 (1H, d, J=l,lHz)
7,18 (1H, d, J = 1,0 Hz)
7,68 (1H, d, J = 2,2 Hz)
Hmotnostní spektrum (DC1, m/z)
219 (MH4)
Elementární analýza pro C12H14N2O2:
1506 1478
1054
3,81 (3H, s)
5,16 (1H,. t, J = 5,7 Hz)
7,01 (1H, d, J = 8,5 Hz)
7,50 (lH,dd,J=8,5Hz, 2,2Hz)
| C(%) | H(%) | N(%) | |
| Vypočteno: | 66,04 | 6,47 | 12,84 |
| Nalezeno: | 66,13 | 6,09 | 12,84 |
Příklad 64
2-Methoxy-5-(2-pyridinyl)benzenmethanol
och3
2-Pyridinylový derivát se připraví obdobným postupem jako v příkladu 63. T.t. 92-93°C Infračervené spektrum • φφφ» ·· «φφφ • φ φ φ * φφφφ * φ φ φ « φ φ · φ φ φ φφφ.» «φφφφ φ. φφ «φ «φ ·· φ · '. φ · φ β φ · «φφ φφφ φ φ «· φφ (KBr, υ = cm1)
3324 1584
1272 1042 lH-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
3,82 (3H, s)
5,13 (1H, t, J = 5,7 Hz)
7,23-7,27 (1H, m)
7,94 (IH, dd, J=8,6Hz, 2,4Hz)
8,59 - 8,62 (IH, m)
Hmotnostní spektrum (DC1, m/z)
216(MH+)
Elementární analýza pro Ci3Hi3NO2:
1562 1436
782
4,56 (2H, dm J - 5,7 Hz) 7,02 (1H, d, J = 8,6 Hz) 7,77-7,86 (2H, m)
8,17 (1H, d, J = 2,3 Hz)
| C(%) | H(%) | N(%) | |
| Vypočteno: | 72,54 | 6,09 | 6,51 |
| Nalezeno: | 72,66 | 6,01 | 6,49 |
Příklady 65 - 67
«·4· c
444 ll«e » 4 » 4 •4 4 « 4 4 *
4»
44 >4 4 ·4 4 • 4« 44 V
4
4· 44
Příklad 65
3-//2 -Methoxy-5-(4-morfolinylmethyl)fenyl/-5-/4-trifluormethyl)fenyl/- 1,3,4oxadiazol-2(3H)-on (XV65; X'= morfolinylmethylová skupina, Y = H, R1 = R2 = R4 = H, R3 = CF3)
5-/4-(Trifluormethyl)fenyl/-l,3,4-oxadiazol-2(3H)-on (1 g, 4,3 mmol), 2methoxy-(4-morfolinylmethyl)benzyIalkohol (1,05 g, 4,3 mmol) a írifenyfosfen (1,1 g, 4,3 mmol) se při teplotě 0°C pod atmosférou dusíku rozpustí v THF (100 ml). Po kapkách se přidá diethylazodikarboxylát (0,68 ml, 4,3 mmol), načež se roztok při teplotě 24°C po dobu 18 hodin míchá. Zahuštěním (SiO2, eluční soustava 20% THF/benzen) vzniká po krystalizaci z diethyletheru požadovaná sloučenina (1,35 g, 70 %).
T.t. 124- 125°C
Elementární analýza pro C22H22F3N3O4:
| C(%) | H(%) | N(%) | |
| Vypočteno: | 58,80 | 4,93 | 9,35 |
| Nalezeno: | 58,70 | 4,81 | 9,16 |
| Následující | oxadiazolony se | připraví | obdobným Mitsunobuovým |
postupem jako v příkladu 65,
Příklad 66
3-/5-Chlor-4-/(ethylmethylamino)-2-methoxyfenyl/methyl/-1,3,4-oxadiazol2(3H)-on (XV66: X'= ethylmethylaminoskupina, Y - H, R1 = R2 = R4 = H, R3 = CF3) T.t. 105 - 107°C
Elementární analýza pro C2oHi9CIF3N303:
C(%) H(%) N(%)
Vypočteno: 54,37 4,33 9,51 • ·
Nalezeno: 54,27 4,32
Mil •t 4H?
• · I • * · • · · * · · « ·· ·· f · ·· • · · · • * · · *·♦ ··< » » • A ·«
9,41
Příklad 67
-//2-Methoxy- 5 -(2-pyri diny 1) feny 1/methy 1/-5 -/4-(trifluormethy 1) fenyl /-1,3,4oxadiazol-2(3H)-on (XV67: X' = 2-pyridinylová skupina, Y - H, R1 = R2 = R4= H, R3 ~ CF3)
T.t. 165- 166°C
Elementární analýza pro €22^^3^03:
| C(%) | H(%) | . N(%) | |
| Vypočteno: | 61,83 | 3,77 | 9,83 |
| Nalezeno: | 60,48 | 3,87 | 9,66 |
Příklady 68 a 69
Příklad 68
-/(4-Amino-5 -chlor-2-methoxyfeny l)methy 1/-5-/3,4-dichlorfeny 1 /-1,3,4oxadiazol-2(3H)-on (XVI68: R' = R4 = H,R2=R3=C1)
N-/2-Chlor-4-//l,5'dihydro-5-oxo-3-/3,4-dichlorfenyl/-l,2,4-oxadiazol-lyl/methyl/-5-methoxyfenyl/acetamid (1 g, 2,45 mmol) reaguje s absolutním ethanolem (110 ml) a přidá se koncentrovaný roztok kyseliny chlorovodíkové (11 ··♦ ► · 4 ·«* ·' ml). Reakční směs se po dobu 1 hodiny zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odstraní na rotační odpařovačce a pevný podíl reaguje s ethylacetátem (s přídavkem THF). Roztok se promyje roztokem hydrogenuhiičitanu sodného, solankou a poté se vysuší (síran hořečnatý). Po zahuštění vzniká požadovaná sloučenina (903 mg, 92 %).
T.t. 196- 197,5°C ^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, DMSO-dó, hodnoty delta)
3,69 (3H, s)
6,57 (1H, s)
7,17 (lH,s)
7,77 (1H, d, J = 8,4 Hz)
C-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (75 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
4,74 (2H,s)
6,68 (3H, br.s)
7,70 (lH,dd,J=8,4Hz, 1,9Hz) 7,89 (1H, d,J=l,9Hz)
| 156,70 | 152,43 | 150,49 | 144,06 |
| 134,23 | 132,23 | 131,65 | 130,15 |
| 126,90 | 125,41 | 124,04 | 112,81 |
| 109,16 | 99,40 | 55,63 | 44,06 |
Hmotnostní spektrum (DC1, m/z)
400 (MH+)
Příklad 69
Hydrochloridová sůl 3-/(4-amino-5-chlor-2-methoxyfenyl)methyl/-5-/4(trifluormethyl)fenyl/-l,3,4-oxadiazol-2(3H)-onu (XVI69: R1 =R2 = R4 = H, R5=CF,)
Požadovaný anilin se připraví obdobným postupem jako v příkladu 68.
T.t. vyšší než 190°C (rozkl.) to · tototo·♦·
Elementární analýza pro Ci7H|3ClF3N3O3,l,0HCl:
| C(%) | H(%) | N(%) | |
| Vypočteno: | 46,81 | 3,24 | 9,63 |
| Nalezeno: | 46,97 | 3,19 | 9,54 |
Příklady 70 - 74
Příklad 70
2-Brom-N-2-chlor-4-//1,5-dihydro-5-oxo-3-/4-(trifluormethyl)fenyI/-1,2,4oxadiazol-1-y 1/methy 1/-5-methoxy feny 1/acetamid (XIX™: Qn = Br)
3-/(4-Amino-5-chíor-2-methoxyfenyl)methyl/-5-/4-(trifluonnethyl)fenyl/l,3,4-oxadiazol-2(3H)-on (3 g, 7,5 mmol) a pyridin (0,68 ml, 8,41 mmol) se pod atmosférou dusíku rozpustí v THF (35 ml) a ochladí na 0°C. Po kapkách se přidá bromacetylbromid (0,72 ml, 8,26 mmol) a reakční směs se po dobu 18 hodin míchá při teplotě 24°C, načež se rozdělí mezi ethylacetát (400 ml) a 0, IN roztok kyseliny chlorovodíkové (50 ml). Organická fáze se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou a vysuší nad síranem horečnatým. Přidá se aktivní uhlí (500 mg) a roztok se přefiltruje přes celitovou vložku. Po zahuštění vzniká požadovaná sloučenina (3,8 g, 98 %).
T.t. 140 - 182°C (rozkl.)
1784 1672
1168 1066
Infračervené spektrum (KBr, υ = cm'1)
3348 2972
1594 1234 ^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, DMSO-dó, hodnoty delta)
3,77 (3H, s)
4,90 (2H, s)
7,86 (2H, d, J = 8,4Hz)
9,30 (lH,s)
Hmotnostní spektrum (ESI, m/z)
520 (MH4)
Elementární analýza pro Ci8Hi4BrClF3N3O4:
4,15 (2H, s)
7,47-7,48 (2H, m)
7,96 (1H, d, J = 8,3 Hz)
| C(%) | H(%) | N(%) | |
| Vypočteno: | 43,83 | 2,71 | 8,07 |
| Nalezeno: | 43,68 | 2,54 | 7,77 |
Příklad 71
N-/2-Chlor-4-//1, 5-dihydro-5-oxo-3-/4-(trifluormethyl)fenyl/-1,2,4-oxadiazol-1yl/methy 1/-5 -methoxyfenyl/-4-morfolinacetamid (XIX71: Qn = morfolinová skupina)
2-Brom-N-2-chlor-4-//l ,5-dihydro-5~oxo-3-/4-(trifluormethyl)fenyl/-1,2,4oxadiazol- l-yl/methyl/-5-hydroxyfeny 1/acetamid (1 g, 1,9 mmol), morfolin (167 mg, 1,9 mmol), uhličitan draselný (262 mg, 1,9 mmol) a j odid draselný (78 mg) se rozpustí v acetonitrilu (100 ml) a zahřívají po dobu 3,5 hodiny na teplotu varu ř
pod zpětným chladičem. Reakční směs se přefiltruje, zahustí na rotační
·« t ··
odpařovačce, pevný podíl reaguje s ethylacetátem, promyje se vodou a solankou. Rekrystalizací z acetonitrilu vzniká požadovaná sloučeenina (900 mg, 90 %).
T.t. 178- 179°C
Infračervené spektrum (KBr, υ = cm'1)
3434 2848 1772
1528 1324 1118 ^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum
1696 (300 MHz, DMSO-dk hodnoty delta) 2,56 (4H, br.s)
.. 3,65 (4H, t, J = 4,3 Hz)
4.88 (2H, s)
7.88 (2H, d, J = 8,5 Hz)
8,04 (1H, s)
Hmotnostní spektrum (ESI, m/z)
527 (MH4)
Elementární analýza pro C23H22CIF3N4O5:
3,18 (2H, s)
3,78 (3H,s)
7,50 (lH,s)
7,96 (2H, d, J = 8,4 Hz) 9,94 (1H, s)
| C(%) | H(%) | N(%) | |
| Vypočteno: | 52,43 | 4,21 | 10,63 |
| Nalezeno: | 52,31 | 4,08 | 10,56 |
Sloučeniny z příkladů 72 až 74 se připraví obdobným postupem jako v příkladu 71.
Příklad 72
N-/2-Chlor-4-//2,3-dihydro-2-oxo-5-/4-(trifluormethyl)fenyI/-l,3,4-oxadiazol-3yl/methyl/-5-methoxyfenyl/-4-methyl-1 -piperazinacetamid (XIX72: QN= N-methylpiperazinová skupina) T.t. 190,5 - 192,5°C
Elementární analýza pro C24H25CIF3N5O4:
| C(%) | H(%) | N(%) | |
| Vypočteno: | 53,39 | 4,67 | 12,97 |
| Nalezeno: | 53,34 | 4,72 | 12,80 |
Příklad 73
N-/2-Chlor-4-//2,3-dihydro-2-oxo-5-/4-(trifluormethyl)fenyl/-l,3,4-oxadiazol-3yl/methyl/-5-methoxyfenyl/-4-fenyl-l-piperazinacetamid (XIX ': Qn - N-fenylpiperazinová skupina)
T.t. 228-230°C
Elementární analýza pro C29H27CIF3N5O4:
| C(%) | H(%) | N(%) | |
| Vypočteno: | 57,89 | 4,52 | 11,63 |
| Nalezeno: | 57,90 | 4,54 | 11,59 |
Příklad 74
N-/2-Chlor-4-//2,3-dihydro-2-oxo-5-/4-(trifluormethyl)fenyl/- 1,3,4-oxadiazol-3yl/methyl/-5-methoxyfenyl/-2-(dimethylamino)acetamid (XIX74: Qn = dimethylaminová skupina)
T.t. 140,5 - 143,5°C
Elementární analýza pro C2|H2oCIF3N404.0,1H20:
| C(%) | H(%) | N(%) | |
| Vypočteno: | 51,81 | 4,19 | 11,51 |
| Nalezeno: | 51,42 | 4,24 | 10,90 |
4·« ··· » 4 4 « *4 «4
Příklad 75
3-/(5-Chlor-2-methoxyfenyl)me(hyl/-5-/4-trifluonnethyl)fenyl/-l,3,4-oxadiazol2(3H)-thion (XVÍII75)
3-(5-Chlor-2-methoxy feny l)-5-/4-(trifluormethyl) feny 1/-1,3,4-oxadiazol2(3H)-on (I g, 2,7 mmol) a Lawessonovo činidlo (800 mg, 1,98 mmol) se po dobu 18 hodin zahřívají v toluenu (50 ml) na teplotu varu pod zpětným chladičem. Poté se přidá dalších 400 mg činidla a reakční směs se dalších 18 hodin zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Zahuštěním (SiO2, eluční soustava 10% ethylacetát/hexany) vzniká ólejovitý produkt, který v prostředí diethylether/ethylacetát krystalizuje za vzniku požadované sloučeniny(800 mg, 77%).
T.t. 158 - 159°C
Infračervené spektrum (KBr, υ = cm‘I)
3456 1608
1318 1250 1 H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
3,82 (3H, s)
7,08 (IH, d, J = 8,6 Hz)
7,93 (2H, d, J = 8,5 Hz)
1492 1332
1166 1112
5,27 (2H, s)
7,34 - 7,40 (2H, m)
8,07 (2H, d,J=8,3Hz)
Hmotnostní spektrum (DC1, m/z)
401 (MHj
Elementární analýza pro C17H12CIF3O2S:
| C(%) | H(%) | N(%) | |
| Vypočteno: | 50,94 | 3,02 | 6,99 |
| Nalezeno: | 50,87 | 3,00 | 7,04 |
Příklady 76 a 77
Příklad 76
3-//5’Chlor-4-(2,3-dihydro-2-oxo-lH-imidazoM-yl)-2-methoxyfenyl/methyl/-5/4-(trifluormethyI)fenyl/-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-on (XX,6;X = O)
3-/(4-Arnino-5-chlor-2-methoxyfenyl)methyl/-5-/4-(trifluormethyl)fenyl/l,3,4-oxadiazol-2(3H)-on (1,14 g, 2,9 mmol) a triethylamin (1,0 ml, 6,8 mmol) reagují s bezvodým THF (20 ml) a směs se po kapkách převede při teplotě 0°C pod atmosférou dusíku do 20% roztoku fosgenu v toluenu. Reakční směs se při teplotě 24°C míchá po dobu 2,5 hodiny, načež se zředí diethyletherem (1 obj.), přefiltruje přes celitovou vložku. Zahuštěním na rotační odpařovaěce vzniká pevný produkt, který se pod atmosférou dusíku rozpustí v dichlormethanu (50 ml) a přidá se aminoacetaldehyd (0,42 ml, 2,9 mmol). Roztok se po dobu 3 hodin míchá a zahustí za účelem odstranění rozpouštědla. Pevný podíl reaguje s 25 ml »·*· k ♦ * ’ φ» ·* kyseliny mravenčí (88%) a směs se po dobu 24 hodin míchá při teplotě 24°C. Kyselina mravenčí se odstraní na rotační odpařovačce, pevný podíl reaguje s ethylacetátem, promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou a vysuší. Zahuštěním (SiO2, eluční soustava 45% THF/benzen) vzniká požadovaná síoučeenina (850 mg, 65 %).
T.t. 201 -202°C
Infračervené spektrum (KBr, υ = cm’1)
3414 1792
1236 1136 !H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, CDCI3, hodnoty delta)
3,86 (3H, s)
6,38 (2H, br.s)
7,40 (1H, s)
7,94 (2H, d, J = 8,2 Hz) Hmotnostní spektrum (ESI, m/z)
1694 1330
4,97 (2H, s)
6,99 (1H, s)
7,71 (2H, d, J = 8,4 Hz) 10,28 (1H, br.s)
465 (Μ-ΗΓ)
Elementární analýza pro C2oHi4ClF3N404.0,lH20:
| C(%) | H(%) | N(%) | |
| Vypočteno: | 51,20 | 3,06 | 11,94 |
| Nalezeno: | 51,18 | 3,10 | 11,99 |
Příklad 77
3-//5-Chlor-4-(2,3-dihydro-2-thio-lH-imidazol-l-yl)-2-methoxyfenyl/methyl/-5Z4-(triflúormethyl)fenyl/-l ,3,4-oxadiazol-2(3H)-on (XX”:X = S)
Β ΒΒβ'Β ' *B« *·>·.
B v B · · · • ··· · · *
B · · · * B • > · · < B
B · B B B · * · * *
T.t. 184 - 185°C
Elementární analýza pro C2QH14CIF3N4O3S:
- B*
| C(%) | H(%) | N(%) | |
| Vypočteno: | 49,75 | 2,92 | 11,60 |
| Nalezeno: | 49,56 | 2,82 | 11,53 |
Příklady 78-80
Příklad 78
3-/(4-Amino-5-chlor-2-hydroxyfenyl)methyl/-5-/3,4-dichlorfenyl/-l,3,4oxadiazol-2(3H)-on (XVI1*: R1 = R4 - H, R2 = R3 = Cl)
3-/(4-Amino-5-chlor-2-methoxyfenyl)methyl/-5-/3,4-dichlorfenyl/-l,3,4oxadiazol-2(3H)-on (903 mg, 2,25 nunol) reaguje s dichlormethanem (55 ml) a, načež se pod atmosférou dusíku ochladí na teplotu 0°C a přidá se 12 ml bromidu boritého (1,0 M v dichlormethanu). Reakční smčs se po dobu 18 hodin při teplotě 24°C míchá, načež se za intenzivního míchání po kapkách převede při teplotě 0°C do 200 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Produkt se extrahuje ethylacetátem (s přídavkem THF), promyje se solankou a vysuší iiad síranem hořeČnatým. Rozetřením s methanolem vzniká požadovaná sloučenina (853 mg, 97%).
T.t. 202 - 203°C •i·
Infračervené spektrum (KBr, u = cm'1) »··· «
• · · ♦ * · i » · · *
.....* * · ·· ··
100
3364 3296
738 1 H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, DMSO-dó, hodnoty delta)
4,72 (2H, s)
6,29 (IH, s)
7,71 (IH, dd, J=8,4 Hz, 2,0 Hz)
1804 1166
5,31 (2H, s)
7,04 (IH, s)
7,78 (IH, d, J = 8,4 Hz)
7,90 (IH, d, J = 1,9 Hz) 9,57 (lH,s)
Hmotnostní spektrum (ESI, m/z)
384 (M-H')
Elementární analýza pro CisHtoCljNjOj:
| C(%) | H(%) | N(%) | |
| Vypočteno: | 46,60 | 2,61 | 10,87 |
| Nalezeno: | 46,56 | 2,52 | 10,62 |
Následující fenoly z příkladů 79 až 107 se připraví obdobným postupem za použití bromidu boritého jako v příkladu 78.
Příklad 79
3-//4-(Amino)-5-chlor~2-hy droxy fenyl/methy 1/-5-/3,5 -dichlorfeny 1/-1,3,4oxadiazoI-2(3H)-on (XVI79: R1 = R3=H, R2 = R4 = Cl)
T.t. 219-220°C
Elementární analýza pro C15H10CI3N3O3:
| C(%) | H(%) | N(%) | |
| Vypočteno: | 46,6 | 2,61 | 10,87 |
| Nalezeno: | 46,49 | 2,80 | 10,65 |
«•t ···
ΙΟΙ ·♦· fc fc fc fcfc «
• fcfc ♦ fcfc fc fc fcfcfc •
• fc
Příklad 80
-/(4-Amino~5 -chlor-2 -hydroxy feny l)methy 1/-5 -/4-(triíluormethy l)feny 1/-1,3,4oxadiazol-2(3H)-on (XVI80: R1 = R2 = R4 = H, R3 = CF3)
T.t. 210-212°C
Elementární analýza pro Ci6HnClF3N303.0,lH20.0,lCH3CN:
| C(%) | H(%) | . N(%) | |
| Vypočteno: | 49,68 | 2,96 | 11,09 |
| Nalezeno: | 49,68 | 2,73 | 10,99 |
Příklady 81-87
Příklad 81
3-/2-Hydroxyfenyl)methyl/-5-/4-(tifluormethyl)fenyí/-l,3,4-oxadiazol-2(3H)-on (XV81: X' = Η, Y = H, Rl = R4 = H, R3 = CF3)
T.t. 181 - 182°C
Elementární analýza pro C16Hi iF3N2O3:
| C(%) | H(%) | N(%) | |
| Vypočteno: | 57,15 | 3,30 | 8,33 |
| Nalezeno: | 57,14 | 3,35 | 8,19 |
·* »···
102
Příklad 82
3-/(5-Chlor-2-hydroxyfenyl)methyl/-5-/4-(trifluormethyl)fenyl/-l,3,4-oxadiazol2(3H)-on (XV82: X' = Cl, Y = H, R1 = R2 = R4 = H, R3 - CF3)
T.t 217-218°C
Elementární analýza pro C16H10CIF3N2O3:
| C(%) | H(%) | N(%) | |
| Vypočteno; | 51,84 | 2,72 | 7,56 |
| Nalezeno: | 51,88 | 2,58 | 7,57 |
Přiklaď 83
-//2-Hydroxy-5-chlorfeny 1/methy 1/-5 -/3, 5-bis (trifluormethyl) feny 1/-1,3,4oxadiazol-2(3H)-on (XV“: X’ = Cl, Y = H, R1 = R3 = H, R3 = R4 = CF3)
T.t. 171 - 172°C
Elementární analýza pro C17H9CIF6N2O3:
| C(%) | H(%) | N(%) | |
| Vypočteno: | 46,54 | 2,07 | 6,39 |
| Nalezeno: | 46,82 | 2,07 | 6,30 |
Příklad 84
3-/(5-Chlor-2-hydroxyfenyl)methyl/-5-/4-fluor-3-(trifluormethyl)feenyl/-lJ3,4oxadiazol-2(3H)-on (XV84: X' = Cl, Y = H, R' = R4=H, R2=CF3, R4 = F)
T.t. 163,5 - 165,5°C
103
Elementární analýza pro C16H9CIF4N2O3:
| C(%) | H(%) | N(%) | |
| Vypočteno: | 49,44 | 2,30 | 7,21 |
| Nalezeno: | 49,15 | 2,16 | 7,17 |
Příklad 85
3-//2-Hydroxy--5-chlorfenyl/methyl/-5-/2-chlor-5-(trifluormethyl)fenyl/-l}3,4oxadiazol-2(3H)-on (XV85; X' = CI, Y = H, R1 = Cl, R2 = R3 = H. R4 = CF3)
T.t. 177- 179-0
Elementární analýza pro C^HwCFFs^CH:
| C(%) | H(%) | N(%) | |
| Vypočteno: | 47,43 | 2,24 | 6,91 |
| Nalezeno: | 47,40 | 2,24 | 6,96 |
Příklad 86
3-//2-Hydroxy-5-chlorfenyl/rnethyl/-5-/3,5-dichlorfenyl/-1,3,4-oxadiazol~2(3H) on (XV86: X - Cl, Y = H, R1 = R3 = H, R2 = R4 = Cl)
T.t. 207 - 209°C
Elementární analýza pro C15H9CI3N2O3:
| C(%) | H(%) | N(%) | |
| Vypočteno: | 48,48 | 2,44 | 7,54 |
| Nalezeno: | 48,51 | 2,37 | 7,61 |
9949
4 9 * 4'
4··
104
Příklad 87
3-/(5-Chlor-2-hydroxyfenyl)methyl/-5-/2-fluor-4-(trifluormethyl)fenyl/-l,3,4oxadiazol-2(3H)-on (XV*7: X' = Cl, Y = H, R1 = F, R2 = R4=H, R3= CF3)
T.t. 202 - 204,5°C
Elementární analýza pro C 16H9CIF4N7O3.0,1 EtOAc:
| C(%) | H(%) | N(%) | |
| Vypočteno: | 49,55 | 2,49 | 7,05 |
| Nalezeno: | 49,57 | 2,51 | 6,91 |
Příklady 88 a 89
Příklad 88
3-/(4-Acetylamino)-3,5-díchloi'-2-hydroxyfenyl)methyl/-5-/3;4-dichlorťenyl/1.3.4- oxadiazol-2(3H)-on (χνπ”: Y = NHAc, R‘= R4 = H, R2 = R3 = Cl)
3-//4-(Acetylamino)-5-chlor-2-methoxyfenyl/methyl/-5-/3,4-dichlorfenyl/1.3.4- oxadiazol-2(3H)-on (2 g, 4,3 mmol) reaguje s dichlormethanem (75 ml) a ochladí se pod atmosférou dusíku na teplotu 0°C. Poté se přidá 20 ml bromidu boritého (1,0 M v dichlormethanu). Reakční směs se po dobu 18 hodin při teplotě 24°C míchá a poté po kapkách převede za intenzivního míchání při teplotě 0°C do 250 ml nasyceného roztoku hydrogenuhliěitanu sodného. Produkt se extrahuje * »4
105 • ·♦*
4* • » : ί « ♦ ♦· *·»· ethylacetátem a přidá se THF. Produkt se promyje solankou a vysuší nad síranem hořečnatým za vzniku požadované sloučeniny (1,9 g, 98 %).
Vzniklý fenol (1 g, 2,3 mmol) reaguje s toluenem (150 ml) a katalytickým množstvím sulfurylchloridu (0,3 ml, 3,7 mmol). Roztok se po dobu 72 hodin zahřívá na teplotu 68°C, přičemž se průběžně přidává další sul fůry lchlorid (1,63 ml, 20,3 mmol), dokud není reakce ukončena. Sraženina se přefiltruje, promyje toluenem a vysuší za vzniku požadované sloučeniny (879 mg, 81 %).
T.t. 246 - 247°C
Infračervené spektrum (KBr, u = cm'1)
3379 3231
1473 1409 ^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, DMSO-d^, hodnoty delta)
2,05 (3H, s)
7,45 (1H, s)
7,92 - 7,96 (1H, m)
10,01 (1H, s)
Hmotnostní spektrum (ESI m/z)
460 (MH4)
1780 1657
1134
4,97 (2H, s) 7,73-7,81 (2H, m) 9,81 (1H, s)
Elementární analýza pro CpHuCluNsCUAOSHiO:
| C(%) | H(%) | N(%) | |
| Vypočteno. | 44,01 | 2,41 | 9,06 |
| Nalezeno: | 43,85 | 2,33 | 9,23 |
Chlorace se provádí postupem uvedeným v RASheldon, akol., „TetLett.“, 36, str. 3893 (1995).
»44*
106 ·«*·
4-ι
444
I * · ··» · 4
4*
Příklad 89
3-/(4-Amino-3,5-dichlor~2-hydroxyfenyl)methyl/-5-/3,4-dichlorfenyl/-l,3,4oxadiazol-2(3H)-on (XVn”: Y = NH2,Ri = R4 = H, R, = R3 =CI)
3-/(4-Acetylamino)-3,5-dichlor-2-hydroxyfenyí)methyI/-5-/3,4dichlorfenyl/-l,3,4-oxadiazol-2(3H)-on (521 mg, 1,1 mmol) reaguje s absolutním ethanolem (60 ml) a přidá se koncentrovaný roztok kyseliny chlorovodíkové (12 ml). Roztok se po dobu 22 hodin zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem, přičemž se průběžně přidává další kyselina chlorovodíková (6 ml), dokud není reakce ukončena. Po ochlazení se sraženina přefiltruje a vysuší za vzniku požadované sloučeniny (299 mg, 63 %) T.t. 200,5 - 202°C Infračervené spektrum (KBr, υ - cm'1)
3343 1780
1289 1214 ‘H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, DMSO-dĎ, hodnoty delta)
4,83 (2H, s)
7,17 (lH,s)
7,75 - 7,78 (IH, m)
9,49 (IH, s)
Hmotnostní spektrum (ESI, m/z)
418 (M-H')
Elementární analýza pro C15H9CI4N3O4:
1609 1447
1166
5,48 (2H, s)
7,69 - 7,73 (IH, m) 7,90 - 7,81 (IH, m)
| C(%) | H(%) | N(%) | Cl(%) | |
| Vypočteno: | 42,79 | 2,16 | 9,98 | 33,68 |
| Nalezeno: | 42,71 | 2,09 | 9,77 | 34,11 |
• **· ·· · • ···
107
Příklady 90 a 91
Příklad 90
3-/(5-Chlor-2-hydroxy fenyl)methy 1/-5-/2-( 1 H-imidazol-1 -yl)-4(trifluormethyl)fenyl/-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-on (XVIÍI90: 2-Im, 4-CF3)
T.t. 242 - 243°C
Elementární analýza pro C19H12F3N4O3:
| C(%) | H(%) | N(%) | |
| Vypočteno: | 52,25 | 2,77 | 12,83 |
| Nalezeno: | 51,99 | 2,72 | 12,46 |
Příklad 91
3-/(5-Chlor-2-hydroxyfenyl)methyl/-5-/4-(lH-imidazol-l-yl)-3(trífluormethyl)fenyl/-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-on (XVIU”: 4-tai, 3-CF3)
T.t. 178 - 180°C
Elementární analýza pro Ci9Hi2F3N4O3.0,25H2O.0,lEtOAc:
| C(%) | H(%) | N(%) | |
| Vypočteno: | 51,77 | 2,98 | 12,45 |
| Nalezeno: | 51,60 | 2,73 | 12,44 |
Í08 • *·*· ♦· · • **♦ • · • · **· ·«· «« ··· ·♦* r * ·♦ ··
Příklady 92 - 98
Příklad 92
3-//2-Hydroxy-5-(4-morfolinylmethyl)fenyl/methyl/-5-/4-trifluormethyl)fenyl/1,3,4-oxadiazol-2(3H)-on (XV92: X' = morfolinylmethylová skupina, Y = H, R1 = R2 = R4 = H, R3= CF3) Pěna
Elementární analýza pro CTiHjoFnNsOgOJÍEO.OUCVTk:
| C(%) | H(%) | ‘ N(%) | |
| Vypočteno: | 58,94 | 4,32 | 9,34 |
| Nalezeno: | 58,97 | 4,44 | 8,86 |
Příklad 93
3-/5‘Chlor-4-/(ethylmethylamino)-2-hydroxyfenyl/methyl/-5-/4trifluormethyl)fenyí/-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-on (XV93: X' = ethylmethylaminoskupina, Y - H, R1 = R2 = R4 = H, R3 = CF3) T.t. 132 - 133°C
Elementární analýza pro Ci9Hi7ClF3N3O3:
| C(%) | H(%) | . N(%) | |
| Vypočteno: | 53,34 | 4,01 | 9,82 |
| Nalezeno: | 53,09 | 3,90 | 9,82 |
• •44 • 4 * *.
« ·♦· «· > 4 #♦
109
Příklad 94
3-//2-Hydroxy-5-.(2-pyridinyl)fenyl/methyl/-5-(trifluormethyl)fenyl/-l,3,4oxadiazo-2(3H)-on (XV94: X' = 2-pyridinylová skupina, Y -H, R1 - R2 = R4 = H, R3 - CF3) T.t. 198 - 200°C
Elementární analýza pro C2iHi4F3N3O3.l,0H2O.l,0HCl:
| C(%) | H(%) | N(%) | |
| Vypočteno: | 53,91 | 3,66 | 8,98 |
| Nalezeno: | 53,65 | 3,55 | 9,00 |
Příklad 95
3-//5-( 1 -Methyl-1 H-imidazol-2-yl)-2-hydroxyfenyl/methyl/-5-/4(trifluormethyl)fenyl/-1,3,4-oxadiazol-2(3H)~on (XV95; X' = 1 -methyl-1 H-imidazol-2-ylová skupina, Y = H, R1 - R2 = R4 = R3=CF3)
T.t. 177- 180°C
Elementární analýza pro C2aHi5F3N4O3.0,15H2O:
| C(%) | H(%) . | N(%) | |
| Vypočteno: | 57,32 | 3,68 | 13,37 |
| Nalezeno: | 57,48 | 3,66 | 12,95 |
Příklad 96
3-//2-hydroxy-5 -(1 -methyl-1 H-imidazo-2-yl)fenyl/methyl/-5-/3,5bis(trifluormethyl)fenyl/-l,3,4-oxadiazol-2(3H)-on (XV96: X' = l-methyMH-imidazol-2-ylová skupina, Y ~ H, Rl = R3 = H, R
R4= CFj)
T.t. 203 - 206°C
110 • fcfc·· ·· * « ♦ ·· * · * ·
Jfct ♦·· ·· ····
4» »
« fc· ► ♦ · ► ♦ · ·»♦ ♦ ·· • fc
Elementární analýza pro CjiHuFe^Ch.OJEkO:
| C(%) | H(%) | N(%) | |
| Vypočteno: | 51,82 | 2,96 | 11,51 |
| Nalezeno; | 51,63 | 2,94 | 11,50 |
Příklad 97
3-//2-Hy drpoxy-5 -(ΙΗ-imidazol-1 -yl)fenyl/methyl/-5-/4-(trifluormethyl)feny 1/1,3,4-oxadiazol-2(3H)-on (XV97: X' = 1 H-ímidazol-1-ylová skupina, Y = H, R1 = R2 = R4 = H, R3 = CF3) Elementární analýza pro C19H13F3N4O3:
| C(%) | H(%) | N(%) | |
| Vypočteno: | 56,72 | 3,26 | 13,93 |
| Nalezeno: | 56,63 | 3,22 | 13,90 |
Příklad 98
3-//2-Hydroxy~5-( l H-ímidazol-1 -y l)feny 1/methy 1/-5 -/3,5bis(trifluormethyl)fenyl/-l,3,4-oxadiazol-2(3H)-on (XV98; X' = lH-imidazol-l-ylová skupina, Y = H, R1 - R3 = H, R2 ~ R4 - CF3) T.t. 209-211°C
Elementární analýza pro C20H12F6N4O3:
| C(%) | H(%) | N(%) | |
| Vypočteno: | 51,07 | 2,57 | 11,91 |
| Nalezeno: | 50,87 | 2,44 | 12,01 |
111 toto *
to ♦ ·* to*·* «·· to·· ·· «
to · to to ·♦· to • · »·
| ·· | ·· |
| • | • · |
| • | • · |
| ·· · | ·*> |
| • | • |
| «* | ·· |
Příklady 99-106
Příkad 99
N-/2-Chlor-4-//1,5-dihýdro-5-oxo-3-/4-(trifluormethyl)fenyl/-1,2,4-oxadiazol-1 yI/methyl/-5-hydroxyfenyl/-4-morfolinacetamid (XX99: Qn = morfolinová skupina)
T.t. 240-24 i °C
Elementární analýza pro C22H20CIF3N4O5:
| C(%) | H(%) | N(%) | |
| Vypočteno: | 51,52 | 3,93 | 10,92 |
| Nalezeno: | 51,49 | 3,91 | 10,80 |
Příklad 100
N-/2-Chlor-4-//2,3 -diy dro-2-oxo-5 -/4-(trifluormethy 1) fenyl/-1,3,4-oxadiazol-3 yl/methyl/-5-hydroxyfenyl/-4-thiomorfolinacetamid (XX100: Qn= thiomorfolinová skupina)
T.t. 250-252°C
Elementární analýza pro C22H20CIF3N4O4S:
C(%)
49,96
H(%)
3,81
N(%)
10,59
Vypočteno:
* :··· : :: · : ··*. . : : · · ··: ··: : .· *· ·· »·· ·*·
112
Nalezeno: 50,15 3,96
10,35
Příklad 101
N-/2-ChIor--//2,3-dihydro-2-oxo-5-/4-(trifluorniethyl)fenyl/-l,3,4~oxadiazol-3yl/methyl/-5-hydroxyfenyl/-4-methyl-l-piperazinacetamid, díhydrochloridová sůl (XX10i: Qn ~ N-methylpiperazinová skupina)
T.t. větší než 220°C (rozkl.)
Elementární analýza pro C23H23ClF3N5O4.2,06HCI.0,7EtOH.0,2H2O:
| C(%) | H(%) | ' N(%) | |
| Vypočteno: | 46,02 | 4,70 | 11,00 |
| Nalezeno: | 45,97 | 4,67 | 10,77 |
Příklad 102
N-/2-Chlor-4-//2,3-dihydro-2-oxo-5-/4-(trifluormethyl)fenyl/-l,3,4-oxadiazol-3yl/methyl/-5-hydroxyfenyl/-4-fenyl- 1-piperazinacetamid, díhydrochloridová sůl
AT (XX : Qn = N-fenylpiperazinová skupina)
T.t. 220-235°C
Elementární analýza pro C28H25ClF3N5O4.1,75HC1.0,15H2O:
| C(%) | H(%) | N(%) | |
| Vypočteno: | 51,53 | 4,17 | 10,73 |
| Nalezeno: | 51,81 | 4,33 | 9,92 |
Příklad 103
N-/2-ChIor-4-//2,3-dihydro-2-oxo-5-/4-(trifluormethyl)fenyl/-l,3,4-oxadiazoí-3y l/methyl/-5-hydroxyfeny l/-4-benzyl-1 -piperazinacetamid
1ΛΛ (XX : Qn= N-benzylpierazínová skupina) »··· • ♦ ··· • ·· ··· φ
φ·
113
T.t. 187,5 - 190°C
Elementární analýza pro C29H27C1F3N5O4:
| C(%) | H(%) | N(%) | |
| Vypočteno: | 57,86 | 4,52 | 11,63 |
| Nalezeno: | 57,89 | 4,36 | 11,53 |
Příklad 104
N-/2-Chlor-4-//2,3-dihydro-2-oxO“5-/4-(trifluormethyl)fenyl/-l,3,4-oxadiazol-3 yl/methylA5-hydroxyfenyl/-2-(dimethylamino)acetamid, hydrochloridová sůl (XX104: Qn = dimethylaminoskupina)
T.t. větší než 233°C (rozkl.)
Elementární analýza pro C20Hi8ClF3N5O4.l,0HCl.0,5H2O.0,lEt2O:
| C(%) | H(%) | N(%) | |
| Vypočteno: | 46,79 | 4,04 | 10,70 |
| Nalezeno: | 46,53 | 3,99 | 10,64 |
Příklad 105
N-/2-Chlor-4-//2,3-dihydro-2-oxo-5-(l T'-bí fenyl)-l,3;4-oxadiazol-3-y/'methyl/
5-hydroxyfenyl/-4-methy 1-1 -piperazinacetamid, bíshydrochloridová sůl (XX105: CF3= fenylová skupina, Qn - N-methylpiperazinová skupina)
T.t. 244 - 247°C
Elementární analýza pro C28H2gClN5O4.2,0HC1.0,34H2O:
| . C(%) | H(%) | N(%) | |
| Vypočteno: | 54,86 | 5,05 | 11,42 |
| Nalezeno: | 54,33 | 4,93 | 11,10 |
«9·· • ·
114
| • 99·· | |
| í 9 | 9 999 |
| » » 9 |
»9 ·· • 9« 9
9·
Příklad 106
N-/2-Chlor-4Z/2,3-dihydro-2-oxo-5-únaft-2-y!/4;3,4-oxadiazol-3-yl/methyl/-5hydroxyfenyl/-4-morfolinacetamid, hydrochloridová sůl (XX!C6: CF3 = benzoskupina, QN ~ morfolinová skupina)
T.t. 170,5- 176°C
Elementární analýza pro C25H23CIN4O5.l,0HC1.0,5H2O:
| C(%) | H(%) | N(%) | |
| Vypočteno: | 55,57 | 4,66 | 10,37 |
| Nalezeno: | 55,49 | 4,59 | 10,21 |
Příklad 107
3-/(5-Ghlor-2-hydroxyfenyl)methyl/-5-/4-(trifluormethyl)fenyl/-l,3,4-oxadiazol2(3H)-thion (XIX107)
T.t. 192 - 194°C
Elementární analýza pro C16H10CIF3N2O2:
| C(%) | H(%) | N(%) | |
| Vypočteno: | 49,69 | 2,61 | 7,24 |
| Nalezeno: | 49,82 | 2,77 | 7,14 |
« ··· »···
115
Příklady 108 a 109
Příklad 108
3-//5-Chlor-4-(2,3-dihydro-2-oxo-1 H-imidazol-1 -yl)-2-hydroxy fenyl/methyl/-5/4-(trifluormethyl)fenyl/-l,3,4-oxadiazol-2(3H)-on (XXI1“: X = O)
T.t. 231 -233°C
Elementární analýza pro C19H12CIF3N4O4:
| C(%) | H(%) | N(%) | |
| Vypočteno: | 50,40 | 2,67 | 12,37 |
| Nalezeno: | 50,18 | 2,66 | 12,27 |
Příklad 109
3-//5-Chlor-4-(2,3-dihydro-2-thio-1 H-imidazol-1-yl)-2-hy droxyfenyl/methyl/-5/4-(trifluormethyl)fenyl/-l,3,4-oxadiazol-2(3H)-on (XXI1”: X = S)
T.t. 201 - 203°C
Elementární analýza pro C19H12CIF3N4O3S:
| C(%) | H(%) | N(%) | |
| Vypočteno: | 48,68 | 2,58 | 11,95 |
| Nalezeno: | 48,65 | 2,54 | 11,84 |
···· *··· ltó
Příprava 5
Výchozí oxadiazoly se připraví postupem popsaným D.H.Boshelli, a kot, „J.Med.Chem,“ 36, str. 1802, (1993).
Příklad 110
3-Ethoxy-5-/4-(trifluomethyl)fenyl/-4H-l ,2,4-triazol (Ri = R3 = H, R2 = CF3)
5-/4-(Trifluormethyl)fenyl/-l,3,4-oxadiazol-2-amin (10 g, 44 mmol) a hydroxid draselný (7,4 g, 0,132 mol) se rozpustí v absolutním ethanolu (300 ml) a zahřívají se po dobu 3 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení na teplotu 24°C se roztok neutralizuje kyselinou octovou a zahustí na rotační odpařovačce. Pevný podíl reaguje s ethylacetátem a promyje se vodou a solankou. Rekrystalizací ze směsi acetonitril/ether (2:1) vzniká požadovaná sloučenina (9 g, 82 %).
T.t. 151 - 152°C
Infračervené spektrum (KBr, υ = cm'1)
2996 1534
1162 1130 1 H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, DMSO-dó, hodnoty delta)
1,35 (3H, t, J = 7,l Hz)
7,82 (2H, d, J = 8,3 Hz)
1460 1330
1070
4,38 (2H, q, J = 7,0 Hz) 8,10 (2H, d, J = 8,lHz)
117 fc ··· ♦ ·· ·*· k » * ··’
13,64 (1H, br.s) Hmotnostní spektrum (DCI, m/z)
258 (ΜΗ+)
Elementární analýza pro ChHioF3N30:
| C(%) | H(%) | N(%) | |
| Vypočteno: | 51,37 | 3,92 | 16,34 |
| Nalezeno: | 51,40 | 3,74 | 16,28 |
Příklad 111
3-Ethoxy-5-/3,4-dichlorfenyl/-4H-l,2,4-triazol (R, = R2 = Cl, R3 = H)
Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako v příkladu
110.
T.t. 165 - 165,5°C
Elementární analýza pro CioHsCbNjO:
| C(%) | H(%) | N(%) | |
| Vypočteno: | 46,54 | 3,51 | 16,28 |
| Nalezeno: | 46,49 | 3,56 | 16,34 |
Příklady 112-114
118
Příklad 112
N-/2-Chlor-4-/5-ethoxy-3-//4-(trifluormeethyl)fenyl/methy 1/-1 H-l ,2,4-triazol-1 yl/methopxyfenyl/aceíamid (XXII112: Y = NHAc. R, = H. R2 = CF3)
3-Ethoxy-5-/4-(trÍfluormethyl)fenyl/-4H-l,2,4-triazol (1,76 g, 6,8 mmol) a N-/4-(brommethyl)-2-chlor-5-meethoxyfenyl/acetamid /JP 49049929/ (2,0 g, 6,8 mmol) se při teplotě 24°C rozpustí v bezvodém DMF, načež se pod atmosférou dusíku po částech přidá 2 ekv. (408 mg, 14 mmol) hydridu sodného (80 %). Reakční směs se po dobu 18 hodin míchá a poté se převede do vody (2 obj.) a extrahuje ethylacetátem, promyje solankou a vysuší. Po chromatografickém zpracování (eluční soustava 20% THF/benzen) vzniká požadovaná sloučenina (1,2 g, 34 %) a 1,1 g (33 %) regioisomeru.
Infračervené spektrum (KBr, υ - cm'1)
3298
1160
1664
1560
1326
1114
H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, CDCE, hodnoty delta) 1,39 (3H, t, J = 7,l Hz)
3,75 (3H, s)
5,07 (2H, s)
7,47 (1H, s)
8,07 (2H, d, J = 8,1 Hz)
2,08 (3H, s)
4,53 (2H, q,J = 7,lHz) 7,15 (1H, s)
7,75 (2H, d, J = 8,3Hz) 9,48 (1H, s)
Hmotnostní spektrum (ESI, m/z)
469 (MHQ
Elementární analýza pro C2iH2oClF3N403:
. C(%)
Vypočteno: 53,80 4,
H(%)
4,30
N(%)
11,95
119
Nalezeno: 53,93 4,44 11,85
Následující produkty se připraví obdobným postupem jako v příkladu 112.
Příklad 113
N-/2-Chlor-4-/5-ethoxy-3-//3,4-dichlorfenyl/methyl/-lH-l,2,4-triazol-l-yl/methoxyfenyl/acetamid (XXII113: Y = NHAc, R, = R, = Cl)
T.t. 197- 198°C
Elementární analýza pro C20H19CI3N4O3:
| C(%) . . | H(%) | N(%) | |
| Vypočteno: | 51,14 | 4,08 | 11,93 |
| Nalezeno: | 51,15 | 4,17 | 12,15 |
Příklad 114 l-/(5-ChIor-2-methoxyfenyl)methyl/-5-ethoxy-3-/4-(trifluormethyl)fenyl/-lH1,2,4-triazol (XXII11’: Y = H, R[ = H, R2 = CF3)
T.t. 74 - 76°C
Elementární analýza pro CígHl7ClF3N3O2:
| C(%) | H(%) | N(%) | |
| Vypočteno: | 55,42 | 4,16 | 10,20. |
| Nalezeno: | 55,80 | 4,43 | 9,65 |
120 ·· ··*·
Příklady 115-117 γ
OCHj
O
ΧΧΙΠΠ^17
Příklad 115
2-/(4-Amino-5-chlor-2-methoxyfenyl)methyl/-2,4-dihydro-5-/4(trifluormethyl)fenyl/-3H-l ,2,4-triazol-3-On (XXIII115: Y = NH2} R[ =H,R2 = CF3)
N-/2-Chlor-4-/5-ethoxy-3-//4-(trfluormethyl)fenyl/methyl/-lH-l,2,4triazol-l-yl/methoxyfenyl/acetamid (1,5 g, 3,2 mmol) reaguje s absolutním ethanolem (100 ml) a 10 ml nasyceného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Směs se po dobu 20 minut zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení se sraženina přefiltruje a suspenduje v ethylacetátu (s přídavkem THF), promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného, solankou a vysuší nad síranem hořečnatým.
T.t. větší než 270°C (subl.)
Infračervené spektrum (KBr, υ = cm’1)
3442
3344
1680
1622
1324
1164
1128
1066 ’Η-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, DMSO-dé, hodnoty delta)
3,70 (3H, s) 5,36 (2H, s)
6,89 (1H, s)
4,74 (2H, s)
6,44 (1H, s)
7,83 (2H, d,J = 8,4Hz) ·»·«
121
7,95 (2H, d, J = 8,2 Hz) 12,43 (1H, s)
Hmotnostní spektrum (ESI, m/z)
397 (M-H)
Elementární analýza pro CnHuClFgNxiCE.OJ^O:
| C(%) | H(%) | N(%) | |
| Vypočteno: | 50,95 | 3,58 | 13,98 |
| Nalezeno: | 50,66 | 3,71 | 13,44 |
Následující triazolony se připraví obdobným postupem jako v příkladu 115.
Příklad 116
2-/4-Amino-5-chlor-2-methoxyfenyl)methyI/-2,4-ddihydro-5-/3,4-dichlorfenyl/3H-l,2,4-triazol-3-on (ΧΧΙΠ„6: Y = NH2, Ri = R2 = Cl)
T.t. 265 - 268°C
Elementární analýza pro C16H13CI3N4O2:
| C(%) | H(%) | N(%) | |
| Vypočteno: | 48,08 | 3,28 | 14,02 |
| Nalezeno: | 48,71 | 3,58 | 13,08 |
Příklad 117
2-/(5-Chlor-2-methoxyfenyl)methyl/-2,4-dihydro-5-/4-(trifluormethyl)fenyl/-3Hl,2,4-triazol-3-on (ΧΧΙΠ117: Y = H, R| = H.R, = CF3)
T.t. 245 - 246°C
Elementární analýza pro CtyHnCU^^Oi:
122
Elementární analýza pro C|7Ht3ClF3N3O2:
| C(%) | H(%) | N(%) | |
| Vypočteno: | 53,21 | 3,41 | 10,95 |
| Nalezeno: | . 53,15 | 3,39 | 10,93 |
Následující fenoly se připraví obdobným postupem jako v příkladu 78 za použití bromidu boritého.
Příklady 118-120
Příklad 118
2-/(4-Amino-5-chlor-2-hydroxyfenyl)methyl/-2,4-dihydro-5-/4(trifluormethyl)fenyl/-3H-1,2,4-triazol-3-on (XXIII118: Y = NH,, R, = H, R, = CF3)
Elementární analýza pro Ci6Hi2CIF3N4O2.0,5H2O:
| C(%) | H(%) | N(%) | |
| Vypočteno: | 48,81 | 3,33 | 14,23 |
| Nalezeno: | 49,10 | 3,42 | 14,05 |
Příklad 119
2-/(4-Amino~5-chlor-2-hydroxyfenyl)inethyl/-234-dihydro-5-/3,4-dichlorfenyl/3H-l,2,-triazol-3-on (XXIII1 Y = NH2> R! = R2= Cl)
| 9444 | • t | ||
| * · | • | « · | V |
| « ·· | • ·' | • | |
| • | 9 9 · | • · | |
| 4 | 9 4 | 9 · | |
| « · | · |
123
T.t. 290 - 293°C
Elementární analýza pro CisHnChN^.OJ^O:
| C(%) | H(%) | N(%) | |
| Vypočteno: | 46,68 | 2,92 | 14,45 |
| Nalezeno: | 46,94 | 2,84 | 14,29 |
Příklad 120
2-/(5-Chlor-2-hydroxyťenyl)methyl/-2,4-dihydro-5-/4-(trifluormethyl)fenyl/-3Hl,2,4-triazol-3-on (ΧΧΙΠ120: Y = H, R! = H, R2 = CF3)
T.t. větší než 280°C
Elementární analýza pro ΰ^ΗπΟ^ΝβΟι:
| C(%) | H(%) | N(%) | |
| Vypočteno: | 51,98 | 3,00 | 11,37 |
| Nalezeno: | 52,01 | 3,04 | 11,35 |
Příprava 6
Příklad 121
5-Chlor-3-/2-oxo-2-/4-(triflUormethyl)fenyl/ethyl/-2(3H)-benzoxazolon (XXIV121)
• φφφ ♦
φ φφ φ» ·Φ·Φ' * φ φ φ· φ φ φ φ • ♦ φ φ »♦ ·♦ ‘-.Ό” ΦΦ · φ φ< · φ φ. φ φ φ φ φφφ φφφ
124
Κ roztoku 4'-(trifluormethyl)acetofenonu (2,5 g, 13 mmol) v diethyletheru (20 ml) a 1,4-dioxanu (10 ml) se při okolní teplotě přidá brom (0,67 ml, 13 mmol). Chlorzoxazon (2,19 g, 13 mmol) reaguje pod atmosférou dusíku s hydridem sodným (400 mg, 13 mmol) v DMF a poté se převede do čerstvě připraveného roztoku bromidu. Reakční směs se po dobu 3 hodin míchá při teplotě 60°C a převede se do vody (1 obj.) Vzniklý produkt se extrahuje ethylacetátem, organická vrstva se promyje vodou a solankou a vysuší se. Po zahuštění vzniká požadovaná sloučenina (4,4 g, 93 %), která se rekrystalizuje z acetonitrilu.
T.t. 188 - 189°C
Infračervené spektrum (KBr, υ = cm'1)
1776 1704 1330 1226
1122
H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, DMSO-df„ hodnoty delta)
5,64 (2H, s)
7,44 (IH, d, J = 8,5 Hz) 7,99 (2H, d, J = 8,3Hz)
Hmotnostní spektrum (DC1, m/z)
356 (MH+)
Elementární analýza pro Cn^C^NC^:
C(%)
Vypočteno: 54,03
Nalezeno: 53,73
7,20 (IH, dd, J - 8,6 Hz, 2,1 Hz) 7,57 (IH, d, J = 2,lHz)
8,27 (2H, d, J = 8,1 Hz)
| H(%) | N(%) |
| 2,55 | 3,94 |
| 2,43 | 3,88 |
··»·
125 • 444 ♦ ·· » « • · · · *
4 4 4 • 4 4 4 «4 44 «4 4
4 · 4 «44 444
4 ·· ··
Příklad 122
-(5-Chlor-2-hydroxy fenyl)-1,3-dÍhydro-4-/4-(trifluormethyl)fenyl-2H-imidazol2-on (XXV122)
XXV122
5-Chlor-3-/2-oxo-2-/4-(trifluormethyl)fenyl/ethyl/-2(3H)-benzoaxzolon (1 g, 2,8 mmol) a octan amonný (2,1 g, 28 mmol) reagují s kyselinou octovou (100 ml) a po dobu 2 hodin se směs zahřívá na teplotu 100°C. Roztok se převede do vody (2 obj.) a extrahuje do dichlormethanu. Po zahuštění vzniká pevný produkt, který se rekrystalizuje ze směsí acetonitril/AcOH (10:1) T.t. 278 - 279°C
| Infračervené spektrum (KBr, υ = cm'1) | ||
| 2980 1668 | 1624 | 1498 |
| 1328 1170 ^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta) | 1136 | 1066 |
Hmotnostní spektrum
7,01 (1H, d, J = 8,7Hz) 7,46 (1H, d, J = 2,6 Hz) 7,72 (2H, d, J = 8,6Hz) 10,27 (lH,s)
7,26 (1H, dd, J = 8,7Hz, 2,6 Hz)
7,52 (1H, d, J= 1,6 Hz)
7,78 (2H, d, J = 8,5Hz)
11,27 (1H, s) (ESI, m/z)
355 (MH4)
126 • fcfc·· «· · • ·»· fc· · fc ♦ ♦ · fcfc • · fc fc fc fcfc fcfc fcfc • fc fc fcfc · e ·« · ··» ··· fc · ·· *·
Elementární analýza pro C16H10CIF3N2O2:
| C(%) | H(%) | N(%) | |
| Vypočteno: | 54,18 | 2,84 | 7,90 |
| Nalezeno: | 53,98 | 2,89 | 7,92 |
| Příprava 7 | ||
| Příklad 123 4-(Trifluormethyl)fenylhydrazid | kyseliny | 4-(acetylamino)-5-chlor-2- |
methoxybenzoové (Y = NHAc, R1-CF3, R2 = H)
Iso-butylchlorformát (1,6 ml, 16,4 mmol) se při teplotě 0°C po kapkách přidá k roztoku kyseliny 4-(acetylamino)-5-chlor-2-methoxybenzoové (4 g, 16,4 mmol) a 4-methylmorfolinu (1,8 ml, 16,4 mmol) ve 400 ml bezvodého THF, načež se směs při okolní teplotě po dobu 0,5 hodiny míchá a poté se přidá 4(trifluormethyl)fenylhydrazin (2,9 g, 16,4 mmol) rozpuštěný v 80 ml uvedeného rozpouštědla. Reakčni směs se po dobu 8 hodin míchá, zředí se ethylacetátem (1 obj.), promyje se vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličítanu sodného a solankou. Po zahuštění vzniká požadovaná sloučenina (5,7 g, 86 %), která se rekiystalizuje acetonitrilu.
T.t217-219°C
Infračervené spektrum (KBr, υ - cm1) • ·♦»· ·· * • · ·· ·· • * • · • · • · ·· ··· «·' ·· • · · · · • · ·. · ♦ • · · · · · · · • · · • t· ··
127
3410 3286
1500 1338 1 H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, DMSO-dg, hodnoty delta)
2,15 (3H, s)
6,88 (2H, d, J = 8,5 Hz)
7,68 (1H, s)
8,61 (1H, br.s)
10,01 (1H, br.s)
Hmotnostní spektrum (ESI, m/z)
400 (M-H‘)
Elementární analýza pro C17H15CIF3N3O3:
1704 1670
1238 1104
3,88 (3H, s)
7,49 (2H, d, J = 8,5 Hz) 7,76 (1H, s)
9,62 (1H, br.s) .
| C(%) | H(%) | N(%) | |
| Vypočteno: | 50,82 | 3,76 | 10,46 |
| Nalezeno: | 50,68 | 3,79 | 10,45 |
Následující hydrazidy se připraví obdobným postupem jako v příkladu 123.
Příklad 124
Fenylhydrazid kyseliny 4-(acetylamino)-5-chlor-2-methoxybenzoové (Y = NHAc,R, = R2 = H)
T.t. 180-181°C
Elementární analýza pro Ci6Hi6CIN3O3:
C(%) H(%) N(%)
-Ϊ
Vypočteno: 57,58 4,83 12,59
128
Nalezeno: 57,44 4,77 ···· « ·· »· ···· • · » • · * ♦ · · ·
4 4 4 ·♦ 4
- 4 » ” ‘ ♦'·
4 4 · 4 4 4 4
449 ·4· ·
12,72
Příklad 125
2-/4-(trifluormethyl)fenyl/hydrazid kyseliny 5-hlor-2-methoxybenzoové (Ύ-Η, R1 = CF3,R2 = H)
T.t. 183,5 - 184,5°C
Elementární analýza pro C15H12CIF3N2O2:
| C(%) | H(%) | N(%) | |
| Vypočteno: | 52,27 | 3,51 | 8,13 |
| Nalezeno: | 52,17 | 3,53 | 8,08 |
Příklady 126 -130
Příklad 126
N-/2-Chlor-4-/4,5-dihydro-5-oxo-4-/4-(trifluormethyl)ťenyl/-1,3,4-oxadiazol-2yl/-5-methoxy feny 1/aeetamid (XXVIIM: Y = NHAc, R, = CF,, R2 = H)
4-(Trifluormethyl)fenylhydrazid kyseliny 4-(acetylamino)-5-chlor-2methoxybenzoové (5,7 g, 14,2 mmol) se pod atmosférou dusíku rozpustí v THF (500 ml) a přidá se 1,1-karbonyldiimidazol (2,3 g, 14,2 mmol) a triethylamin (1,5 ml, 14,2 mmol). Roztok se po dobu 18 hodin při teplotě 24°C míchá a následně se na rotační odpařovačce odstraní rozpouštědlo. Pevný podíl reaguje s ethylacetátem (400 ml) a promyje se 0,lN roztokem kyseliny chlorovodíkové » <·« *· »·*·· ·· · ♦ ! .
• ·*· · ί · • · · · · · • » · · · * ·< ··· ·* ·* ·· ·'·' • · · · V · · · »·» at· « · «· ♦· i 29 (100 ml), vodou (100 ml) a solankou, načež se vysuší nad síranem horečnatým. Rekrystalizací z acetonitrilu vzniká požadovaná sloučenina (3,3 g, 55 %).
T.t. 235 - 236°C
Infračervené spektrum (KBr, D = cnť’)
3348 1772
1234 1116 ^-Nukleární magnetíckorezonanční spektrum (300 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
2,18 (3H,s)
7,51 (lH,s)
8,05 (2H, d, = 8,5 Hz)
Hmotnostní spektrum (ESI, m/z)
426 (M-H*)
1690 1334
3,89 (3H, s)
7,79 - 7,93 (3H, m) 9,67 (1H, br.s)
Elementární analýza pro C18H13CIF3N3O4:
| C(%) | H(%) | N(%) | |
| Vypočteno: | 50,54 | 3,06 | 9,82 |
| Nalezeno: | 50,43 | 3,01 | 9,88 |
Následující oxadiazolony se připraví obdobným postupem jako v příkladu
126.
Příklad 127
N-/2-Chlor-4-/4,5-dihydro-5-oxo-4-fenyl/-l,3,4-oxadiazol-2-yl/-5methoxyfenyl/acetamid (XXVI127: Y = NHAc, R, = R2 = H)
T.t. 216-217’C
130 ·«· • ··
BBB ·· • · « ·
B · ·
B * ·· ·»·
B B ♦
»» • 4 •
B
BB
BB
BB
B ·
B · • BB
B
Elementární analýza pro C17H14CIN3O4:
| C(%) | H(%) | N(%) | |
| Vypočteno: | 56,76 | 3,92 | 11,68 |
| Nalezeno: | 56,52 | 3,76 | 11,81 |
Příklad 128
5-(5-Chlor-2-methoxyfenyl)-3-/4-(trifluormethyl)fenyl/-l,3,4-oxadiazol-2(3H)on (XXVI128: Y = H, Ri = CF3, R, = H))
T.t. 126,5 - I28°C
Elementární analýza pro C16H10CIF3N2O3:
| C(%) | H(%) | N(%) | |
| Vypočteno: | 51,84 | 2,72 | 7,56 |
| Nalezeno: | 51,69 | 2,77 | 7,53 |
Následující aniliny se připraví hydrolýzou acetátu podle příkladu 68.
Příklad 129
5-(4-Amino-5-chlor-2-methoxyfenyl)-3-fenyl-l,3,4-oxadiazol-2(3H)-on (XXVI125: Y = NH2, R, - R2 = H))
T.t. 193- 195’C
Elementární analýza pro C15H12CIN3O3:
| C(%) | H(%) | N(%) | |
| Vypočteno: | 56,70 | 3,81 | 13,23 |
| Nalezeno: | 56,44 | 3,91 | 12,30 |
131 ··· » ··* «» *··· • * · • · · * · · 1 · * • · · · *· • 9 ·· « · · , · s · * * ··♦ ··· a* *·
Příklad 130
5-(4-Amino-5-chlor-2-methoxyfenyl)-3-/3,4-dichlorfenyl/-l,3,4-oxadíazol2(3H)-on (XXVI130: Y = NH2, R, = R, .= Cl)
T.t. 220-221°C
Elementární analýza pro CijHioChNgCh:
| C(%) | H(%) | N(%) | |
| Vypočteno: | 46,60 | . 2,61 | 10,87 |
| Nalezeno: | 46,31 | 2,57 | 10,65 |
Následující fenoly se připraví obdobným postupem jako v příkladu 78 za použití bromidu boritého.
Příklady 131-134
Příklad 131
5-(4-Amino-5-chlor-2-hydroxyfenyl)-3-/4-(trifluormethyl)fenyl/-l,3J4-oxadiazol2(3H)-on (XXVI131: Y = NH2> R, = CF3, R2=H))
T.t. 266 - 268°C ·**
N(%)
11,30
11,42
132
Elementární analýza pro C15H9F3N3O3:
C(%) H(%)
Vypočteno: 48,47 2,44
Nalezeno: 48,37 2,38
Příklad 132
5-(4-Amino-5-chIor-2-hydroxyfenyI)-3-fenyl-l,3,4-oxadiazol-2-(3H)-on (XXVI132: Y = NH2, R, = R, = H)
T.t. 280 - 282°C
Elementární analýza pro C14H10CIN3O3:
| C(%) | H(%) | N(%) | |
| Vypočteno; | 55,37 | 3,32 | 13,84 |
| Nalezeno: | 55,13 | 3,38 | 13,74 |
Příklad 133
5-(5-Chlor-2-hydroxyfenyl)-3-/4-(triíluormethyl)fenylM,3,4-oxadiazol--2(3H)-on (XXVI133: Y = H,Ri = CF3,R2 = H)
T.t. 214-215°C
Elementární analýza pro C15H8CIF3N2O3:
| C(%) | H(%) | N(%) | |
| Vypočteno: | 50,51 | 2,26 | 7,85 |
| Nalezeno: | 50,07 | 2,11 | 7,96 |
Příklad 134
5-(4-Ammo-5-chlor-2-hydroxyfenyl)-3-/3,4-dichlorfenyl/-l,3,4-oxadiazol-2(3H)on
133 (XXVI134: Υ = ΝΗ2, R, = R2= Cl)
T.t. větší než 300°C
Elementární analýza pro C14H8CI3N3O3:
| C(%) | H(%) | N(%) | |
| Vypočteno: | 45,13 | 2,16 | 11,28 |
| Nalezeno: | 45,26 | 2,12 | 11,13 |
Příprava 8
Příklad 135
2-(5-Chlor-2-methoxyfenyl)hydrazon kyseliny (tri fluormethy í)benzenoctové (XXVII135: R, = Rj= R4 = H, R, = CF3) cc-oxo-4-
XXVII135
K míchané suspenzi kusového hořčíku (3,65 g, 0,15 mmol) aktivovaného katalytickým množstvím dibromethanu (0,5 ml) v etheru (30 ml) se po dobu 30 minut po kapkách přidává roztok 4-brombenzotrifluoridu (22,5 g, 0,1 mol) v bezvodém diethyletheru (30 ml). Směs se po dobu 2 hodin zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem, nechá se ochladit a po kapkách se po dobu 30 minut převádí do míchaného roztoku (teplota -78°C) suchého diethyloxalátu (14,6 g, 0,1 mol) v 50 ml uvedeného rozpouštědla. Vzniklá směs se po dobu 1 hodiny zahřívá na teplotu -20°C, načež se okyselí pomalým přídavkem IN ·**♦
134 kyseliny chlorovodíkové. Organická vrstva se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, solankou a vysuší se nad síranem sodným. Po zahuštění a vakuové destilaci vzniká požadovaná sloučenina ve formě kapalného produktu (22,1 g, 90 %).
B.v. 88 - 90°C
Oxalát (12,3 g, 0,05 mol) se hydrolyzuje za stálého míchání přídavkem hydroxidu sodného (50 ml) v THF (50 ml). Poté se po dobu 6 hodin zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. THF se odstraní na rotační odpařovačce, načež se vodný podíl ochladí (0°C) a okyselí 6N kyselinou chlorovodíkovou. Po extrakci ethylacetátem, promytí solankou a vysušení nad síranem sodným vzniká kyselina /4-(trifluormethyl)fenyl/glyoxylová ve formě zlatavého oleje, který se stáním ve vakuu mění ve světle žlutý produkt (10,2 g, 93 %).
T.t. 63 -65°C.
Surový 5-chlor-2-methoxyfenyIhydrazin (1,73 g, 10 mmol) se po částech přidává k míchanému roztoku kyseliny /4-(trifluormethyl)fenyl/glyoxylové(2,18, g, 10 mmol) v absolutním ethanolu. Vzniklá jasně žlutá suspenze se po dobu 30 minut při okolní teplotě míchá a poté se po dobu dalších 30 minut zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odstraní na rotační odpařovačce, přičemž požadovaná sloučenina se rekrystalizuje ze směsi ethylacetát/hexany (3,57 g, 96 %).
T.t. 210~212°C.
Infračervené spektrum (KBr. u = cm'')
3300-2300 1660 1230 1160
1116
H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, DMSO-dé, hodnoty delta)
3,91 (3H, s)
7,10 (1H, d, J = 8,7Hz)
6,98 (lH,m)
7,44 (1H, d, J = 2,5 Hz) * '····'
4»
444« *
· · ► · 4 ' •4« ··« • 44 ·44
135
7,75 (2H, d, J = 8,1 Hz) 7,92 (2H, d, J = 8,1 Hz) 12,62 (1H, brd.s)
Hmotnostní spektrum (m/e)
371 (M-H)
Příklady 136 -138
Příklad 136
-(5-Chlor-2-methoxyfenyl)-3-/4-(trifluormethyl)fenyl/-1,2,4(4H)-triazol-5-on (XXVII1’6: R, = R3 = R4 = H. R,= CF3)
Difenylfbsforylazid (1,51 g, 5,5 mmol) se přidá k míchanému roztoku 2(5-chlor-2-methoxyfenyl)hydrazonu kyseliny a-oxo-4(trifluormethyl)benzenQctové (1,86 g, 5 mmol) a triethylaminu (0,77 ml, 5,5 mmol) v suchém toluenu (60 ml). Vzniklý žlutý roztok se po dobu 3 hodin zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem, zředí se ethylacetátem a za intenzivního míchání převede do nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (100 ml). Po oddělení organické vrstvy se vodná fáze dále extrahuje ethylacetátem a sloučené organické extrakty se promyjí vodou, solankou a vysuší se nad síranem sodným. Po odpaření rozpouštědla a rozetření s etherem vzniká požadovaná sloučenina ve formě bílého pevného produktu (1,69 g, 91 %).
T.t. 251 -253°C
1330
1290 « · ··· b4 · ··*
136
Infračervené spektrum (KBr, υ - cm'1)
2900 1700
1130 ’Η-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
3,79 (3H,s) 7,23 (1Η, dd, J = 8,1 Hz, 1,2 Hz)
7,51 (1H, d, J = 8,1 Hz) 7,53 (1H, d, J = 1,2 Hz)
7,88 (2H, d, J = 8,2 Hz) 12,6 (1H, br.s)
Hmotnostní spektrum (DC1, m/z)
370 (MH+)
Elementární analýza pro Ci6HiiC1F3N3O2.0,17H)O:
| C(%) | H(%) | N(%) | |
| Vypočteno: | 51,55 | 3,06 | 11,27 |
| Nalezeno: | 51,54 | 2,94 | 11,07 |
Následující sloučeniny se připraví obdobným postupem jako v příkladu 136.
Příklad 137 l-(5“Chlor-2-methoxyfenyl)-3-/3-(trifluormethyl)fenyl/-l,2,4(4H)-triazol-5-on (XXVIII1”: R, = CF3, R2 = R3 = R4 = H)
T.t. 240 - 243°C
Elementární analýza pro CiéHnCíF3N3O2:
Vypočteno:
51,98
H(%)
3,00
N(%)
11,37
137
Nalezeno: 51,89 3,02 »··· • »·
11,43 *· ·· ·· ► · · * » · · · «·· *·« •
«· ·*
Příklad 138
-(5 -Chlor'2-methoxyfenyl)-3-/3,5-bis(trifluormethyl)fenyl/-1,2,4-(4H)-triazol-5on (XXVIII138: Ri = R3 = CF3> R2 = R, = H)
T.t. 227 - 230°C
Elementární analýza pro C17H10CIFGN3O2:
| C(%) | H(%) | N(%) | |
| Vypočteno: | 46,65 | 2,30 | 9,60 |
| Nalezeno: | 46,82 | 2,23 | 9,55 |
Příklad 139
5-/5-Chlor-2-methoxyfenyl/-2,4-dihydro-2-/4-(trifluonnethyl)fenyl/-l,2,4(3H)triazol-3-on (XXIX139)
T.t. 265,5 - 267,5°C
Elementární analýza pro C^HnCfl^Cb:
| C(%) | H(%) | N(%) | |
| Vypočteno; | 51,97 | 3,00 | 11,37 |
| Nalezeno: | 51,90 | 2,96 | 11,43 |
138
Následující fenoly se připraví obdobným postupem jako v příkladu 78 za použití bromidu boritého.
Příklady 140 -145
Příklad 140 l-(5-Chlor-2-hydroxyfenyl)-3“/4-(trifluormethyl)fenyV-l,2,4(4H)-triazol-5-on (XXVHI14®: R, = R, = R„ = H, R2 = CF3)
T.t. 252 - 255’C
Elementární analýza pro C|5H9CIF3N302.0,1H20:
| C(%) | H(%) | N(%) | |
| Vypočteno: | 50,40 | 2,59 | 11,75 |
| Nalezeno: | 50,39 | 2,46 | 11,63 |
Příklad 141
-(5-Chlor-2-hydroxyfenyl)-3-/3~(trifluormethyl)fenyl/-1,2,4(4H)-triazol-5-on (XXVHI141. R, = CF3, R2 = R3 = R4 = H)
T.t. 240 - 245°C
Elementární analýza pro Ci5H9ClF3N3O2'.
| C(%) | H(%) | N(%) | |
| Vypočteno: | 50,65 | 2,55 | 11,81 |
| Nalezeno: | 50,21 | 2,50 | 11,62 |
φφ·· φ* · fe ·
Β * · «Φ* ’
139 • φφ· ► * · · φ» ♦·
Příklad 142
-(5-Chlor-2-hydroxyfenyl)-3-/2-(triíluormethyl)feny 1/-1,2,4(4H)-triazol-5-on (XXVIII142: R4 = CF3. R, = R2 = R3 = H)
T.t. 167- 170°C
Elementární analýza pro Cis^CIFsNrCE.OJSHsO:
| C(%) | H(%) | N(%) | |
| Vypočteno: | 48,72 | 2,87 | 11,36 |
| Nalezeno: | 48,73 | 2,51 | 11,32 |
Příklad 143 l-(5-Chlor-2-hydroxyfenyl)-3-/3,5-bis(trifluormethyl)fenyl/-l,2,4(4H)-triazol-5~ on (XXVIII '41: R, = R3 = CF3, R2 = R„ = H)
T.t. 250 - 253°C
Elementární analýza pro C^HsCIFsCKO^HtO:
| C(%) | H(%) | N(%) | |
| Vypočteno: | 44,41 | 2,10 | 9,71 |
| Nalezeno: | 44,62 | 2,04 | 9,61 |
Příklad i 44
-(5-ChIor-2-hydroxyfenyl)-3-/2,4-bis(trifluormethyl)fenyl/-1,2,4(4H)-triazol-5on (XXVIII1*1: Ri = R3 = H, R2 = R4 = CF3)
T.t. 270 - 275°C
Elementární analýza pro C16H8C1F6N3O2J H2O.0,25CH2Cl2:
C(%) H(%) N(%)
Vypočteno: 42,16 2,28 9,08
140
Nalezeno: 41,82 2,18 φφφ* *
φφφ » * ♦ * »φ ·*
8,91 φφ φ * φ φ * » Β ΦΦ Φ
Příklad 145 l-(5-Chlor-2-hydroxyfenyl)-3-/3-chlor-4-(triluormethyl)fenyl/-l,2,4(4H)-triazol5-οη (XXVIII145: R, = CI, R2 = CFj, R3 = R4 = H)
T,t. 220 - 224°C
Elementární analýza pro CLsHsCbFjNjCl·:
| C(%) | H(%) | N(%) | |
| Vypočteno: | 46,18 | 2,07 | 10,77 |
| Nalezeno: | 45,99 | 2,07 | 10,54 |
Příklad 146
5-/5~Chlor-2-hydroxyfenyl/-2,4-dihydro-2-/4-(trifluonnethyl)fenyl/-l,2,4(3H)triazol-3-on (XXIX146)
T.t. větší než 305°C
Elementární analýza pro C15H9CIF6N3O2:
| C(%) | H(%) | N(%) | |
| Vypočteno: | 50,65 | 2,55 | 11,81 |
| Nalezeno: | 50,66 | 2,67 | 11,73 |
141 ·*♦ • ··» ···· » · * • * · • · * « »· ·· ·· ·· » · · ·
I · · · «·* ··« • · *· **
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (13)
- Sloučenina obecného vzorce (1)R“ OH ,Ra (CH2)m— Het— (CH2)n—(1) ve kterém „Het“ je zvolen z množiny obsahující heterocyklické zbytky vzorců (A) až (H) ve kterýchZ je nezávisle atom kyslíku nebo atom síry;Ra, Rb a Rc jsou nezávisle zvoleny z množiny obsahující atom vodíku, atom halogenu, hydroxyskupinu, skupinu CF3, skupinu NO2 nebo skupinuRf ~4— NH- C_ CH24— N ' 'p \ „O H R9
· ·· ·· ·· 142 R’aRb s výhradou, že Rc není atom vodíku; a jestliže představuji atom vodíku, může být Rc heterocyklickým RdaR° zbytkem zvoleným z množiny obsahující imídazol-l-ylovou skupinu, morfolinmethylovou skupinu, N-methylimidazol-2- ylovou skuinu a pyridin-2-ylovou skupinu; jsou nezávisle zvoleny z množiny obsahující atom vodíku, m, nap RfaR£ atom halogenu, skupinu CF3, skupinu NCb nebo imidazol-1- ylovou skupinu; jsou nezávisle 0 nebo 1; a představují nezávisle atom vodíku nebo Cualkylovou skupinu; nebo společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoři heterocyklický zbytek zvolený z množiny obsahující N-methylpiperazinovou skupinu, morfolinovou skupinu, thiomorfolinovou skupinu, N-benzylpiperazinovou skupinu a imidazolinonovou skupinu; nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát. - 2. Sloučenina podle patentového nároku I, ve které „Het“ představuje triazolonový zbytek vzorce (C) nebo (F) a m - n - 0.
- 3. Sloučenina podlé patentového nároku 2 zvolená z množiny obsahující1 -(5-Chlor-2-hydroxyfenyl)-3-/4-(trifluormethyl)fenyl/-1,2,4(4H)triazol-5-on;143
fc··· • fc • • fcfc fc · fc fc fc • fc ·· l-(4~Amino-5-chlor-2-hydroxyfenyl)-3-/4-(trifluormethyl)fenyI/1,2,4(4H)-triazol-5-on;1 -(5-Chlor-2-hydroxyfenyl)-3-/3-(trifluormethyl)fenyl/-1,2,4(4H)-triazoí5-on;1 -(5-Chlor-2-hydroxyfenyl)-3-/2-(trifluormethyl)fenyl/-1,2,4(4H)-triazol5-on;1 -(5 -Chlor-2-hy droxy feny l)-3 -/3,5 -bí s (tri fluormethy l)feny 1/-1,2,4(4H)triazol-5-on;l-(5-Chlor~2-hydroxyfenyl)-3-/2,4-bis(tri fluormethy ljfenyl/-1,2,4(4H)triazol-5-on;l-(5-Chlor-2-hydroxyfenyl)-3-/3-chlor-4-(trifluormethyl)fenyl/-l,2,4(4H)triazol-5-on;5-/5-Chlor-2-hydroxyfenyl/-2,4-dihydro-4-/4-(trifluormethyI)fenyl/1,2,4(3H)-triazol-3-on; - 4-(5-Chlor-2-hydroxyfenyl)-5-/3,5-bts(trifluormethyl)fenyl/-2,4-dihydro(3H)-l,2,4-triazol-3-on;4-(5-Chlor-2-hydroxyfenyl)-5-/4-(trifluormethyl)fenyl/-2,4’dihydro-(3H)l,2,4-triazol-3-on;4-(5-Chlor-2-hydroxyfenyl)-5-/3-(trifluormethyl)fenyl/-2,4-dihydro-(3H)l,2,4-triazol-3-on;4-(5-Chlor-2-hydroxyfenyl)-5-(4-fluorfenyl)-2,4-dihydro-(3H)-l,2,4triazol-3-on; a /2-Hydroxy-5-(trifluormethyl)fenyl/-5-/4-(trifluormethyl)fenyl/“2,4dihydro-4(3H)-1,2,4-triazol-3-on.4. Sloučenina podle patentového nároku 1, ve které „Het“ představuje triazolonový zbytek vzorce (C) nebo (F)am=lan-0 nebo m = 0a n= 1.• 44« *·· ·144
- 5. Sloučenina podle patentového nároku 4 zvolená z množiny obsahující5-(5-Chlor-2-hydroxyfenyl)-4-//4-(trifluormethyl)fenyI/methyí/-2,4dihydro-(3H)-l ,2,4-triazol-3-on;2-/(4-Amino-5-chlor-2-hydroxyfenyl)methyl/-2,4-dihydro-5-/4(trifluormethyl)fenyl/-(3H)-1,2,4-triazol-3-on;2-/(4-Amino-5-chlor-2-hydroxyfenyl)methyl/-2,4-dihydro-5-/3,4dichlorfenyl/-(3H)-l,2,4“triazol-3-on;2-/(5-Chlor-2-hydroxyfenyl)methyI/-2,4-dihydro-5-/4(trifluormethyl)fenyl/-(3H)-1,2,4-triazoí-3-on; a4-(5-Chor-2-hydroxyfenyl)-5-//(trifluormethyl)fenyl/methyl/~2,4-dihydro(3H)”1,2,4-triazol-3-on.
- 6. Sloučenina podle patentového nároku 1, ve které „Het“ představuje oxadiazolonovou skupinu vzorce (A); a m = n = 0.
- 7. Sloučenina podle patentového nároku 6 zvolená z množiny obsahující5-(4-Amino-5-chlor-2-hydroxyfenyl)-3-/4-(trifluonnethyl)fenyl/-l,3}4oxadiazol-2-(3H)-on;5-(4-Amino-5-chlor-2-hydroxyfenyl)-3-tenyl-l,3,4-oxadiazol-2-(3H)-on;5-(5-Chlor-2-hydroxyfenyl)-3-/4-(trifluormethyl)fenyÍ/-l,3J4-oxadiazol2(3H)-on;5-(4-Amino-5-chlor-2-hydroxyfenyl)-3-/3,4~dichlorfenyl/-l,3,4-oxadiazol2-(3H)-on;·· ···· » * · »* ··. • · · ϊ » · · ··.· **· ·» ··145
- 8. Sloučenina podle patentového nároku 1, ve které „Het“ představuje oxadiazolonovou skupinu vzorce (A) a m - 1 a n - 0.
- 9. Sloučenina podle patentového nároku 8 zvolená z množiny obsahující3-/(4-Amino-5-chlor-2-hydroxyfenyl)methyl/-5-/3,4-dichlorfenyl/-l,3,4oxadiazol-2(3H)-on;3-//4-( Amino)-5-chlor-2-hydroxyfenyl/methyl/-5-/3,5-dÍchiorfenyl/-l, 3,4oxadiazol-2(3H)-on;3-/(4-Amino-5-chlor-2-hydroxyfenyl)methyl/-5-/4-(trifluormethyl)fenyl/1.3.4- oxadiazol-2(3H)-on;3-/(5-Chlor-2-hydroxyfenyl)methyl/-5-/4-(trifluormethyl)fenyl/-l,3,4oxadiazol-2(3H)-on;3-/(5-Chlor-2-hydroxyfeňyl)methyl/-5-/3,5-bis(trifluormethyí)fenyl/“l,3J4oxadiazol-2(3H)-on;3~/(5-Chlor-2-hydroxyfenyÍmethyl/~5-/4-fluor-3-(trífluormethyl)fenyl/1.3.4- oxadí azol-2(3H)-on;3-//5-Chlor-2-hydroxyfenyl/methyl/-5-/2-chlor-5-(trifluormethyl)fenyl/1.3.4- oxadiazol-2(3H)-on;3 -//5-Chlor-2-hy droxyfenyl/methyl/-5-/3,5 -dichlorfenyl/-1,3,4-oxadiazol2(3H)-on;3-/(5-Chlor-2-hydroxyíenyl)methyl/-5-/2-fluor-4-(trifluormethyl)fenyl/1,3,4-oxadiazol-2(3H)-on;3-/(4-Ammo-3,5-dichlor-2-hydroxyfenyl)methyl/-5-/3;4-dichlorfenyl/1,3,4-oxadiazol-2(3H)-on;3-/(5-Chlor-2-hydroxyfenyl)methyl/-5-/2-(lH-imídazol-l-yl)~4(trifluormethyl)fenyl/-l>3,4-oxadiazol-2(3H)-on;146 »·*· t··* ·* ···* ·· ·*4 « · ί «·« *·· »· «·3-/(5-Chlor-2-hydroxyfenyl)methyl/-5-/4-(lH~imidazol-l-yl)-3(trífluormethyl)fenyl/-l ,3,4-oxadiazol-2(3H)-on;3-//2-Hydroxy-5-(4-morfolinylmethyl)fenyl/methyl/-5-/4triíluormethyl)fenyl/-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-on;3-/5-Chlor-4-/(ethylmethylamino)-2-hydroxyfenyl/methyl/-5-/4trifluormethyl)fenyl/-l,3,4-oxadiazol-2(3H)-on;3-//2 -Hydroxy-5-(2-pyridinyí)fenyl/methyl/-5-/4-(trífluonnethyl)fenyl/1,3,4-oxadiazol-2(3H)-on;3-//5-( 1 -Methyl-1 H-imidazol-2-yl)-2-hydroxyfenyl/methyl/-5-/4(trifluormethyl)fenyl/-l,354-oxadiazol-2(3H)-on;3-//2-Hydroxy-5-( 1 -methyl-1 H-imidazol-2-yl)fenyl/methyl/-5-/3,5bis(trifluormethyl)fenyl/-l,3J4-oxadiazol-2(3H)-on;3-//2-Hydroxy-5-( l H-imidazol-1 -yl)fenyl/methyl/-5-/4(trifluormethy l)fenyl/-1,3í4-oxadiazol-2(3H)-on;3-//2~Hydroxy-5-(lH-imidazol-l-yl)fenyl/methyl/-5-/3,5bis(trifluormethyl)fenyl/-l,3,4-oxadiazol-2(3H)-on;N-/2-Chlor-4-//l,5-dthydro-5-oxo-3-/4-(trifluormethyl)fenyl/-l,2,4oxadiazol-l-yl/methyl/-5-hydroxyfenyl/-4-morfolinacetamid;N-/2-Chlor-4-//253-dihydro-2-oxo-5-/4-(trifluormethyl)fenyí/-l}354oxadiazol-3-yl/methyl/-5-hydroxyfenyl/-4-thiomorfolinacetamid;N-/2-Chlor-4-//2,3-dihydro-2-oxo-5-/4-(trifluonnethyl)fenyl/-l,3,4oxadiazoÍ-3~yl/methyl/-5-hydroxyfenyl/-4-methyl-l-piperazinacetamid;N-/2-Chlor-4-//2,3-dihydro-2-oxo-5-/4-(trifluormethyl)fenyl/-l,3,4oxadiazol-3-yl/methyI/-5-hydroxyfenyl/~4~fenyÍ-l-piperazinacetamid;N-/2-Chlor-4-//2,3-dihydro-2-oxo-5-/4-(trifluormethyl)fenyl/-l,3,4oxadiazol-3 -y l/methyl/-5-hydroxy fenyl/-4-benzyl-1 -piperazinacetamid;N-/2-Chlor-4-//2,3-dihydro-2-oxo-5-/4-(trifluormethyl)fenyl/-l,3,4oxadiazol-3-yl/methyl/-5-hydroxyfenyl/-2-(dimethylamino)acetamid;4*··147N-/2-Chlor-4~//2,3-dihydro-2-oxo-5-( 1,1 '-bifenyl)-1 }3,4-oxadiazol-3yl/methyl/-5-hydroxyfenyl/-4-methyl-l-piperazinacetamid;N-/2-Chlor-4-//2,3-dihydro-2-oxo-5-/naft-2-yl/-l,3,4-oxadiazol-3yl/methyl/-5-hydroxyfenyl/-4-morfolinacetamid;3-//5-Chlor-4-(2,3-dihydro-2-oxo-1 H-imidazol-1 -yl)-2hydroxyfenyl/methyl/-5-/4-(trifluormethyl)fenyl/-l,3,4~oxadiazol-2(3H)on; a3-//5-Chlor-4-(2,3-dÍhydro-2-thio-lH-imiazol-l-yl)-2hydroxyfenyl/methyl/-5-/4-(trif! uoimethyl)feny 1/-1,3,4-oxadiazol-2 (3 H)on.
- 10. Sloučenina podle patentového nároku 1, ve které „Het“ představuje imidazolový zbytek vzorce (D) nebo (E) a m ~ n = 0.
- 11. Sloučenina podle patentového nároku 10 zvolená z množiny obsahující4-Chlor-2-/2-/4-(trifluormethyl)fenyl/-lH-ímidazol- 1-yl/fenol;4-Chlor-2-/l-/4-(trifluormethyl)fenyl/- lH-imidazol-2-yl/fenol;4-Chlor-2-/l-fenyI-lH-imidazol-2-yl/fenol; a l-(5-ChIor-2-hydroxyfenyl)-5-/4-(trifhiormeu;yl)íc:;yI/ 1H » ·*♦148
- 12. Sloučenina podle patentového nároku 1 zvolená z množiny obsahující4-Chlor-2-/3-amino-/5-/4-(trifluormethyl)fenyI/-l,2,4-triazol-4(4H)yl//fenol;l-(5-Chlor-2-hydroxyfenyl)-ls3-dihydro-5-fenyl-2H-imidazol-2-on;3- /(5-Chlor-2-hydroxyfenyl)methyl/-5-/4-(trifluormethyl)fenyl/-l,3,4oxadiazol-2(3H)-thíon; a4- (5“Chlor-2-hydroxyfenyl)-5-/4-(trifluormethyl)fenyl/-2,4-dihydro-(3H)l,2,4-tríazol-3-thion.
- 13. Sloučenina podle patentového nároku 1, kterou je 3-/(5-chlor-2-hydroxyfenyl)methyl/-5-/4-(trifluonnethyl)fenyl/-l,3,4-
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US2298396P | 1996-07-31 | 1996-07-31 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ32199A3 true CZ32199A3 (cs) | 1999-06-16 |
Family
ID=21812455
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ99321A CZ32199A3 (cs) | 1996-07-31 | 1997-07-30 | Heterocyklické deriváty difenylu jako modulátory draslíkových kanálků |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5869509A (cs) |
| EP (1) | EP0915856A4 (cs) |
| JP (1) | JP2000516925A (cs) |
| KR (1) | KR20000029735A (cs) |
| CN (1) | CN1116287C (cs) |
| AR (1) | AR008110A1 (cs) |
| AU (1) | AU711736B2 (cs) |
| BR (1) | BR9710793A (cs) |
| CZ (1) | CZ32199A3 (cs) |
| HU (1) | HUP0000063A3 (cs) |
| IL (1) | IL128308A (cs) |
| NO (1) | NO990428D0 (cs) |
| NZ (1) | NZ334403A (cs) |
| PL (1) | PL331385A1 (cs) |
| RU (1) | RU2175319C2 (cs) |
| TW (1) | TW467902B (cs) |
| WO (1) | WO1998004135A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA976554B (cs) |
Families Citing this family (70)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW467902B (en) * | 1996-07-31 | 2001-12-11 | Bristol Myers Squibb Co | Diphenyl heterocycles as potassium channel modulators |
| DK1056754T3 (da) * | 1998-01-29 | 2004-02-16 | Bristol Myers Squibb Co | Phosphatderivater af diaryl-1,3,4-oxadiazolon |
| AU735704B2 (en) * | 1998-01-29 | 2001-07-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Derivatives of 1,3,4-oxadiazolone |
| US5977150A (en) * | 1998-01-29 | 1999-11-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Amino acid derivatives of diaryl 1,3,4-oxadiazolone |
| WO1999038854A1 (en) * | 1998-01-29 | 1999-08-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Benzoate derivatives of diaryl 1,3,4-oxadiazolone |
| DE19816882A1 (de) * | 1998-04-17 | 1999-10-21 | Boehringer Ingelheim Pharma | Triazolone mit neuroprotektiver Wirkung |
| US6919366B2 (en) * | 1998-05-22 | 2005-07-19 | Avanir Pharmaceuticals | Benzimidazole derivatives as modulators of IgE |
| US6911462B2 (en) * | 1998-05-22 | 2005-06-28 | Avanir Pharmaceuticals | Benzimidazole compounds for regulating IgE |
| SE9802937D0 (sv) * | 1998-09-01 | 1998-09-01 | Astra Pharma Prod | Novel compounds |
| US6632836B1 (en) | 1998-10-30 | 2003-10-14 | Merck & Co., Inc. | Carbocyclic potassium channel inhibitors |
| US6303637B1 (en) * | 1998-10-30 | 2001-10-16 | Merck & Co., Inc. | Heterocyclic potassium channel inhibitors |
| US6194458B1 (en) | 1998-10-30 | 2001-02-27 | Merck & Co., Inc. | Benzamide potassium channel inhibitors |
| US6297241B1 (en) | 1999-01-29 | 2001-10-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Carbamate derivatives of diaryl 1,3,4-oxadiazolone |
| HUP0200089A3 (en) * | 1999-01-29 | 2004-07-28 | Bristol Myers Squibb Co | Carbamate derivatives of diaryl 1,3,4-oxadiazolone |
| GB9915414D0 (en) * | 1999-07-01 | 1999-09-01 | Glaxo Group Ltd | Medical use |
| US7018979B1 (en) | 2000-01-26 | 2006-03-28 | Cedars-Sinai Medical Center | Method for using potassium channel agonists for delivering a medicant to an abnormal brain region and/or a malignant tumor |
| US20050153940A1 (en) * | 2000-01-26 | 2005-07-14 | Cedars-Sinai Medical Center | Method for using potassium channel activation for delivering a medicant to an abnormal brain region and/or a malignant tumor |
| GB2361003A (en) * | 2000-04-07 | 2001-10-10 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| US20020045566A1 (en) * | 2000-10-13 | 2002-04-18 | Gribkoff Valentin K. | Selective maxi-K potassium channel openers functional under conditions of high intracellular calcium concentration, methods and uses thereof |
| DE10056344A1 (de) * | 2000-11-14 | 2002-05-16 | Degussa | n-Propylethoxysiloxane, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung |
| DE10058461A1 (de) * | 2000-11-24 | 2002-09-19 | Bayer Ag | Substituierte Cyclohexanderivate und ihre Verwendung |
| IL157313A0 (en) | 2001-02-20 | 2004-02-19 | Bristol Myers Squibb Co | Modulators of kcnq potassium channels and uses thereof |
| DE60221804T2 (de) * | 2001-03-12 | 2008-05-15 | Avanir Pharmaceuticals, San Diego | Benzimidazolderivate zur ige-modulierung und zellproliferationshemmung |
| HUP0303829A3 (en) * | 2001-04-16 | 2006-02-28 | Tanabe Seiyaku Co | Large conductance calcium-acitvated k channel opener compounds, use thereof and pharmaceutical compositions containing them |
| US7022480B1 (en) | 2001-10-11 | 2006-04-04 | The Regents Of The University Of California | Exons of the hSKCa3/KCNN3 gene |
| US7211561B2 (en) * | 2001-10-12 | 2007-05-01 | Cedars-Sinai Medical Center | Method for inducing selective cell death of malignant cells by activation of calcium-activated potassium channels (KCa) |
| US6613786B2 (en) | 2001-11-02 | 2003-09-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Thiophenyl triazol-3-one derivatives as smooth muscle relaxants |
| US7846671B2 (en) * | 2002-01-28 | 2010-12-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods of screening for agents that modulate the interaction of RGS and Gαq and urinary incontinence |
| TW200304820A (en) * | 2002-03-25 | 2003-10-16 | Avanir Pharmaceuticals | Use of benzimidazole analogs in the treatment of cell proliferation |
| TWI276631B (en) * | 2002-09-12 | 2007-03-21 | Avanir Pharmaceuticals | Phenyl-aza-benzimidazole compounds for modulating IgE and inhibiting cellular proliferation |
| WO2004024655A2 (en) | 2002-09-12 | 2004-03-25 | Avanir Pharmaceuticals | Phenyl-indole compounds for modulating ige and inhibiting cellular proliferation |
| TWI271402B (en) * | 2002-10-15 | 2007-01-21 | Tanabe Seiyaku Co | Large conductance calcium-activated K channel opener |
| TW200505441A (en) | 2003-03-24 | 2005-02-16 | Hoffmann La Roche | Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitorsⅠ |
| PL378919A1 (pl) * | 2003-04-10 | 2006-06-12 | Avanir Pharmaceuticals | Pochodne imidazolu do leczenia zaburzeń alergicznych i nadmiernego rozrostu |
| GB0315111D0 (en) | 2003-06-27 | 2003-07-30 | Cancer Rec Tech Ltd | Substituted 5-membered ring compounds and their use |
| WO2005013950A2 (en) * | 2003-08-08 | 2005-02-17 | Avanir Pharmaceuticals | Selective pharmacologic inhibition of protein trafficking and related methods of treating human diseases |
| US20050288347A1 (en) * | 2004-03-26 | 2005-12-29 | Hodge Carl N | Certain triazole-based compounds, compositions, and uses thereof |
| WO2005100340A2 (en) * | 2004-04-13 | 2005-10-27 | Icagen, Inc. | Polycyclic pyridines as potassium ion channel modulators |
| SG148179A1 (en) | 2004-07-27 | 2008-12-31 | Hoffmann La Roche | Benzyltriazolone compounds as non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors |
| US8293778B2 (en) | 2004-07-27 | 2012-10-23 | Roche Palo Alto Llc | Heterocyclic antiviral compounds |
| WO2006044456A1 (en) * | 2004-10-13 | 2006-04-27 | Ptc Therapeutics, Inc. | Compounds for nonsense suppression, and methods for their use |
| RS52642B (sr) | 2004-11-18 | 2013-06-28 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Jedinjenja triazola koja modulišu aktivnost hsp90 |
| WO2006091542A2 (en) * | 2005-02-22 | 2006-08-31 | Cedars-Sinai Medical Center | Use of sildenafil, vardenafil and other 5-phosphodiesterase inhibitors to enhance permeability of the abnormal blood-brain barrier |
| EP1934185A1 (en) | 2005-08-12 | 2008-06-25 | Synta Pharmaceuticals Corporation | Pyrazole compounds that modulate hsp90 activity |
| JP5118039B2 (ja) | 2005-08-18 | 2013-01-16 | シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション | Ｈｓｐ９０活性を調節するトリアゾール化合物 |
| CA2618724A1 (en) | 2005-08-18 | 2007-02-22 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Imidazole compounds that modulate hsp90 activity |
| DE102006024024A1 (de) * | 2006-05-23 | 2007-11-29 | Bayer Healthcare Aktiengesellschaft | Substituierte Arylimidazolone und -triazolone sowie ihre Verwendung |
| CA2653332A1 (en) * | 2006-05-25 | 2007-12-06 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Triazole compounds that modulate hsp90 activity |
| AU2007267859B2 (en) | 2006-05-25 | 2012-04-12 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Triazole compounds that modulate Hsp90 activity |
| EP2032545A2 (en) * | 2006-05-25 | 2009-03-11 | Synta Pharmaceuticals Corporation | Compounds that modulate hsp90 activity and methods for identifying same |
| EP2034996A2 (en) | 2006-05-25 | 2009-03-18 | Synta Pharmaceuticals Corporation | Triazole compounds that modulate hsp90 activity |
| US20100137327A1 (en) * | 2007-01-18 | 2010-06-03 | Neurosearch A/S | Novel semicarbazide and carbonylhydrazide derivatives useful as potassium channel modulators |
| EP2142520A1 (en) | 2007-03-29 | 2010-01-13 | F. Hoffmann-Roche AG | Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors |
| WO2008135447A1 (en) * | 2007-05-03 | 2008-11-13 | Neurosearch A/S | Acetamide derivatives as potassium channel modulators |
| WO2009125870A1 (en) | 2008-04-09 | 2009-10-15 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Pyrimidine, pyridine and triazine derivatives as maxi-k channel openers. |
| US20090281089A1 (en) * | 2008-04-11 | 2009-11-12 | Genentech, Inc. | Pyridyl inhibitors of hedgehog signalling |
| PE20091953A1 (es) * | 2008-05-08 | 2010-01-09 | Du Pont | Azoles sustituidos como fungicidas |
| WO2011133520A1 (en) | 2010-04-19 | 2011-10-27 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Cancer therapy using a combination of a hsp90 inhibitory compounds and a egfr inhibitor |
| JP2014532712A (ja) | 2011-11-02 | 2014-12-08 | シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション | トポイソメラーゼｉ阻害剤とｈｓｐ９０阻害剤の組合せを使用する癌療法 |
| WO2013067165A1 (en) | 2011-11-02 | 2013-05-10 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Combination therapy of hsp90 inhibitors with platinum-containing agents |
| WO2013074594A1 (en) | 2011-11-14 | 2013-05-23 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Combination therapy of hsp90 inhibitors with braf inhibitors |
| WO2013134562A1 (en) | 2012-03-09 | 2013-09-12 | Inception 2, Inc. | Triazolone compounds and uses thereof |
| CA2894281C (en) | 2012-12-20 | 2021-04-20 | Inception 2, Inc. | Triazolone compounds and uses thereof |
| EP3041826A4 (en) | 2013-09-06 | 2017-02-15 | Inception 2, Inc. | Triazolone compounds and uses thereof |
| EP3185684A1 (en) | 2014-08-29 | 2017-07-05 | E. I. du Pont de Nemours and Company | Herbicidal triazoles |
| CN104710379B (zh) * | 2015-03-09 | 2017-01-18 | 华南理工大学 | 一种bms‑191011的合成方法 |
| US12194026B2 (en) * | 2018-10-26 | 2025-01-14 | University Of South Florida | Drug for treating tinnitus |
| JP7697954B2 (ja) * | 2019-10-07 | 2025-06-24 | ディー．イー．ショウ リサーチ，エルエルシー | Ｋｖ１．３カリウムシェーカーチャネル遮断薬としてのアリールメチレン芳香族化合物 |
| CA3156980A1 (en) * | 2019-10-07 | 2021-04-15 | D. E. Shaw Research, Llc | Aryl heterocyclic compounds as kv1.3 potassium shaker channel blockers |
| CN115504940A (zh) * | 2021-06-23 | 2022-12-23 | 中国科学院上海药物研究所 | 一种酰胺类化合物、其制备方法和制药用途 |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1545646B1 (de) * | 1965-12-15 | 1969-09-18 | Boehringer Sohn Ingelheim | 1,3-Dimethyl-4-(2',4'-dichlorphenyl)-1,2,4-triazolon-(5) und Verfahren zu dessen Herstellung |
| CH583213A5 (cs) * | 1973-05-21 | 1976-12-31 | Ciba Geigy Ag | |
| DE2940709A1 (de) * | 1979-10-08 | 1981-04-16 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Verfahren zur herstellung von in 1-stellung substituierten imidazolen |
| US5436252A (en) * | 1986-12-19 | 1995-07-25 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 5-aryl-3H-1,2,4-triazol-3-ones and their use in the treatment of neurodegenerative disorders |
| CA2014537A1 (en) * | 1989-04-26 | 1990-10-26 | Yoshio Hayashi | 4-imidazoline derivatives |
| US4966909A (en) * | 1989-12-20 | 1990-10-30 | Merrell Dow Pharmaceuticals | 4-benzyl-5-phenyl-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-ones and their use as anticonvulsants |
| US5331002A (en) * | 1990-04-19 | 1994-07-19 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 5-aryl-4-alkyl-3H-1,2,4-triazole-3-thiones useful as memory enhancers |
| DE4015535A1 (de) * | 1990-05-15 | 1991-11-21 | Basf Ag | Verfahren zur herstellung von n-substituierten imidazolen |
| IL99372A0 (en) * | 1990-09-10 | 1992-08-18 | Ciba Geigy Ag | Azacyclic compounds |
| IT1251488B (it) * | 1991-09-17 | 1995-05-15 | Mini Ricerca Scient Tecnolog | Ossa(tia)diazol- e triazol-oni(tioni) ad attivita' acaricida ed insetticida |
| US5234947A (en) * | 1991-11-07 | 1993-08-10 | New York University | Potassium channel activating compounds and methods of use thereof |
| DK28893D0 (da) * | 1993-03-15 | 1993-03-15 | Neurosearch As | Benzimidazole derivater, deres fremstilling og anvendelse |
| US5612363A (en) * | 1995-06-02 | 1997-03-18 | Berlex Laboratories, Inc. | N,N-di(aryl) cyclic urea derivatives as anti-coagulants |
| BR9611311A (pt) * | 1995-11-09 | 1999-06-29 | Synthelabo | Derivados de 5-fenil-3-(piperidin-4-il)-1,3,4-oxadiazol-2(3h)-ona úteis como ligantes dos receptores 5-ht4 ou h3 |
| TW467902B (en) * | 1996-07-31 | 2001-12-11 | Bristol Myers Squibb Co | Diphenyl heterocycles as potassium channel modulators |
-
1997
- 1997-07-15 TW TW086110006A patent/TW467902B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-07-23 ZA ZA976554A patent/ZA976554B/xx unknown
- 1997-07-30 RU RU99104179/04A patent/RU2175319C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-07-30 AU AU40679/97A patent/AU711736B2/en not_active Ceased
- 1997-07-30 IL IL12830897A patent/IL128308A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-07-30 WO PCT/US1997/014352 patent/WO1998004135A1/en not_active Ceased
- 1997-07-30 BR BR9710793A patent/BR9710793A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-07-30 CN CN97196891A patent/CN1116287C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-07-30 NZ NZ334403A patent/NZ334403A/xx unknown
- 1997-07-30 JP JP10509180A patent/JP2000516925A/ja not_active Ceased
- 1997-07-30 PL PL97331385A patent/PL331385A1/xx unknown
- 1997-07-30 KR KR1019997000839A patent/KR20000029735A/ko not_active Ceased
- 1997-07-30 AR ARP970103438A patent/AR008110A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-07-30 HU HU0000063A patent/HUP0000063A3/hu unknown
- 1997-07-30 CZ CZ99321A patent/CZ32199A3/cs unknown
- 1997-07-30 EP EP97938316A patent/EP0915856A4/en not_active Withdrawn
- 1997-07-30 US US08/902,684 patent/US5869509A/en not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-11-23 US US09/197,887 patent/US6077861A/en not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-01-29 NO NO990428A patent/NO990428D0/no unknown
-
2000
- 2000-03-29 US US09/538,520 patent/US6271249B1/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU711736B2 (en) | 1999-10-21 |
| US5869509A (en) | 1999-02-09 |
| US6077861A (en) | 2000-06-20 |
| WO1998004135A1 (en) | 1998-02-05 |
| ZA976554B (en) | 1999-01-25 |
| BR9710793A (pt) | 1999-08-17 |
| US6271249B1 (en) | 2001-08-07 |
| IL128308A0 (en) | 1999-11-30 |
| TW467902B (en) | 2001-12-11 |
| PL331385A1 (en) | 1999-07-05 |
| AU4067997A (en) | 1998-02-20 |
| HUP0000063A2 (hu) | 2001-01-29 |
| NZ334403A (en) | 2000-09-29 |
| EP0915856A4 (en) | 2006-04-12 |
| AR008110A1 (es) | 1999-12-09 |
| IL128308A (en) | 2004-09-27 |
| JP2000516925A (ja) | 2000-12-19 |
| KR20000029735A (ko) | 2000-05-25 |
| CN1116287C (zh) | 2003-07-30 |
| CN1226803A (zh) | 1999-08-25 |
| HUP0000063A3 (en) | 2001-04-28 |
| RU2175319C2 (ru) | 2001-10-27 |
| NO990428L (no) | 1999-01-29 |
| EP0915856A1 (en) | 1999-05-19 |
| NO990428D0 (no) | 1999-01-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ32199A3 (cs) | Heterocyklické deriváty difenylu jako modulátory draslíkových kanálků | |
| US5336778A (en) | Substituted triazoles as angiotensin II antagonists | |
| JP3290657B2 (ja) | アンギオテンシンｉｉ拮抗剤として活性な酸性アラルキルトリアゾール誘導体 | |
| FI93954B (fi) | Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 3,5-di-tert-butyyli-4-hydroksifenyylisubstituoitujen 1,2,4- ja 1,3,4-tiadiatsolien sekä oksadiatsolien ja triatsolien valmistamiseksi | |
| AU2007253572B9 (en) | Substituted arylimidazolone and triazolone as inhibitors of vasopressin receptors | |
| JP4357004B2 (ja) | ピラゾール誘導体およびそれを含有するｃｏｘ阻害剤 | |
| US5376670A (en) | 3,5-di-tertiary-butyl-4-hydroxyphenyl-1,3,4-thiadiazoles, and oxadiazoles and 3,5-di-tertiary-butyl-4-hydroxyphenyl-1,2,4-thiadazoles, oxadiazoles and triazoles as antiinflammatory agents | |
| FI79103B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 1,4-dihydropyridinderivat. | |
| HU218460B (hu) | Eljárás új, szubsztituált imidazolszármazékok, és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására | |
| MX2011004954A (es) | Moduladores heterociclicos de gamma-secretasa. | |
| SK13195A3 (en) | Imidazole carboxylic acids and pharmaceutical agent containing thereof | |
| CA2072775A1 (en) | Substituted triazolinones | |
| JPH05506443A (ja) | 心臓血管障害の治療用ｎ―置換１，２，４―トリアゾロン化合物 | |
| JP2002527352A (ja) | １，３，４−オキサジアゾロン誘導体 | |
| JP2002501926A (ja) | ジアリール１、３、４−オキサジアゾロンのホスフェート誘導体 | |
| RU2104276C1 (ru) | Гетероциклические соединения, фармацевтическая композиция, проявляющая активность антагониста ангиотензина ii и способ антагонизирования ангиотензина ii у млекопитающих | |
| JP2002501912A (ja) | ジアリール１、３、４−オキサジアゾロンのベンゾエート誘導体 | |
| MXPA99000964A (en) | Diphenyl heterocycles as potassium channel modulators | |
| US5856350A (en) | 3-phenyl-1,4-dialkyl-1,2,4-triazolium salts and their use as antidepressants | |
| EP0495226A2 (en) | 3-Aryl-5-alkylthio-4H-1,2,4-triazoles for treatment of hyperreflexia due to spinal trauma | |
| HK1022247A (en) | Diphenyl heterocycles as potassium channel modulators | |
| IE911801A1 (en) | N-substituted-1,2,4-triazolone compounds for treatment of¹cardiovascular disorders | |
| CZ288011B6 (cs) | Bifenylheterocyklické sloučeniny, farmaceutický prostředek je obsahující, jejich použití a způsob jejich výroby |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |