FI79103B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 1,4-dihydropyridinderivat. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 1,4-dihydropyridinderivat. Download PDF

Info

Publication number
FI79103B
FI79103B FI832648A FI832648A FI79103B FI 79103 B FI79103 B FI 79103B FI 832648 A FI832648 A FI 832648A FI 832648 A FI832648 A FI 832648A FI 79103 B FI79103 B FI 79103B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
methyl
alkyl
compounds
reacted
Prior art date
Application number
FI832648A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI832648A0 (fi
FI79103C (fi
FI832648A (fi
Inventor
Peter Edward Cross
Simon Fraser Campbell
John Kendrick Stubbs
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of FI832648A0 publication Critical patent/FI832648A0/fi
Publication of FI832648A publication Critical patent/FI832648A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI79103B publication Critical patent/FI79103B/fi
Publication of FI79103C publication Critical patent/FI79103C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Manufacture Of Tobacco Products (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

! 79103
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 1,4-dihydropyridii-nijohdannaisten valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää uusien 1,4-dihydro-5 pyridiinien valmistamiseksi, joiden 2-aseman sivuketjussa on aromaattinen heterosyklinen ryhmä ja joita voidaan käyttää anti-iskeemisinä ja antihypertensiivisinä lääkeaineina.
Keksinnön mukaisesti valmistettavat yhdisteet vähentävät kalsiumin siirtymistä soluun ja siten ne pystyvät 10 hidastamaan tai estämään sydämen supistumista, jonka uskotaan johtuvan solunsisäisen kalsiumin rikastumisesta iskeemisissä olosuhteissa. Kalsiumin liialliseen virtaamiseen soluun iskemian aikana liittyy muitakin haittavaikutuksia, jotka tekevät iskeemisen myokardian entistäkin 15 vaikeammaksi. Näihin haittavaikutuksiin kuuluu hapen vajaakäyttö ATP:n muodostamiseksi, mitokondrioiden rasvahap-pohapettumisen aktivoimiseksi ja mahdollisesti solunek-roosin estämiseksi. Siten yhdisteet ovat käyttökelpoisia hoidettaessa tai ehkäistäessä erilaisia sydänsairauksia, 20 kuten angina pectorista, sydämen rytmihäiriöitä, sydänkohtauksia ja sydämen liikakasvua. Yhdisteet pystyvät myös laajentamaan verisuonia, koska ne estävät kalsiumin virtaamisen verisuonien soluihin ja siten niitä voidaan myös käyttää verenpainelääkkeinä ja sepelvaltimokouristuksen 25 hoidossa.
Keksinnön mukaisesti valmistetaan uusia 1,4-dihyd-ropyridiinijohdannaisia, joilla on kaava I
30 R
R100C NyXy/ COOR2
I ί I
H N CH--0-Y-X
3C h 2 35 2 79103 jossa R on mono- tai dikloorifenyyli; R1 ja R2 merkitsevät C3-C4-alkyyliä; Y on - (CH2 )n -, -CH2CH(CH3)- tai -CH2 C(CH3 )2 X on pyridyyli-, pyrrolyyli-, imidatsolyyli-, triatsolyy-5 li-, tetratsolyyli-, tiatsolyyli-, tiadiatsolyyli- tai oksadiatsolyylirengas, jossa on mahdollisesti yhdestä kolmeen substituenttia seuraavista: C3-C4-alkyyli, bents-yyli, -N(R3 )2 , (CH2)mC02H, (CH2 )mC02 (C,-C4-alkyyli) ja (CH2 )mCON(R3 )2, joissa jokainen R3 on toisistaan riippu-10 matta vety tai C3-C4-alkyyli, ja m on 0 tai 1, ja n on 1-3, kun X on liittynyt renkaan hiiliatomin välityksellä, tai 2 tai 3, kun X on liittynyt renkaan typpi-atomin välityksellä, 15 sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happo- additiosuoloj a.
Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa on yksi tai useampi asymmetriakeskus, voivat esiintyä yhtenä tai useampana enantiomeeriparina. Tällaiset enantiomeeriparit tai 20 yksittäiset enantiomeerit voidaan erottaa toisistaan fysikaalisin menetelmin esim. jakokiteyttämällä vapaat emäkset tai sopivat suolat tai kromatografoimalla vapaita emäksiä. Keksinnön mukaisesti valmistettaviin yhdisteisiin kuuluvat erotetut enantiomeerit ja niiden seokset raseemisina seok-25 sinä tai erotettuina d- ja 1-optisesti aktiivisina isomee-risinä muotoina.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja ovat suolat, jotka muodostuvat myrkyttömiä happoadditiosuoloja muodostavista 30 hapoista; näistä suoloista esimerkkejä ovat hydroklori- di-, hydrobromidi-, sulfaatti- tai bisulfaatti-, fosfaatti-tai hapan fosfaatti-, asetaatti-, sitraatti-, fumaraatti, glukonaatti-, laktaatti-, maleaatti-, sukkinaatti- ja tart-raattisuola.
3 79103
Ryhmään X sisältyvä heterosyklinen rengas voi olla substituoitu tai substituoimaton. Suositeltavia substi-tuentteja ovat Cx-C4-alkyyli-, karbamoyyli-, karbamoyyli-metyyli-, amino- tai di(C1-C4-alkyyli)aminoryhmät. X:n 5 erityisiä ja suositeltavia esimerkkejä ovat siis 2,4,5-trimetyyli-l-imidatsolyyli, 6-dimetyyliamino-3-pyridyyli, l-metyyli-2-imidatsolyyli, 1,2,3-(1H)-triatsol-l-yyli, 4-karbamoyyli-1,2,3-(1H)-triatsol-l-yyli, 3-amino-l, 2,4-triatsol-5-yyli, 5-metyyli- ja 5-amino-l,3,4-tiadiatsol-10 2-yyli, 5-metyyli-l, 3,4-oksadiatsol-2-yyli, 1- ja 2-metyy-li- ja 1- ja 2-(karbamoyylimetyyli)-tetratsol-5-yyli.
Alkyyli- ja alkoksiryhmät, joissa on 3 tai 4 hiili-atomia, voivat olla suora- tai haaraketjuisia.
R on mieluiten 2-kloorifenyyli tai 2,3-dikloorife- 15 nyyli.
R1 ja R2 ovat mieluiten CH3 tai C2 H5 , erityisesti siten, että R1 on CH3 ja R2 on C2 H5 .
Y on mieluiten -(CH2 )2-.
Erityisen suositeltavissa yhdisteissä R on 2-kloo-20 rifenyyli tai 2,3-dikloorifenyyli, R1 on CH3 , R2 on C2 H5 ja X on 2,4,5-trimetyyli-l-imidatsolyyli, 1,2,3-(1H)-tri-atsol-l-yyli, 4-karbamoyyli-l,2,3-(1H)-triatsol-l-yyli, 5-metyyli-l,3,4-tiadiatsol-2-yyli, 5-metyyli-l,3,4-oksa-diatsol-2-yyli, 3-amino-l,2,4-triatsol-5-yyli tai 1- tai 25 2-metyyli- tai 1- tai 2-(karbamoyylimetyyli)-tetratsol-5-yyli.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa useiden keksinnön mukaisten menetelmien avulla.
a) Eräässä menetelmässä kaavan I mukaiset yhdisteet 30 valmistetaan Hantzsch'in synteesin avulla seuraavan reak-tiokaavion mukaisesti: 4 79103 R1OOC H COOR2 \ / / C + RCHO + CH„
A
H ,C NH sf \
5 0 ^ CH2-0-Y-X
(II) (HI) 10 1 HX/R 2
R OOCv^C / COOR
λ\
H,C ^N' ^ CH -O-Y-X J H
15 Tyypillisessä menettelyssä ketoesteriä (III) ja aldehydiä kuumennetaan palautusjäähdyttäen sopivassa orgaanisessa liuottimessa, kuten Cj-C4-alkanolissa, esim. etanolissa noin 15 minuuttia ja sitten lisätään amino-krotonaatti (II).
20 Vaihtoehtoisesti aminokrotonaattia (II), ketoesteriä (III) ja aldehydiä voidaan kuumentaa yhdessä liuottimessa.
Mieluiten lisätään pieni määrä alempi alkaanihappoa, kuten etikkahappoa liuoksen neutraloimiseksi. Sitten muodostunutta liuosta voidaan kuumentaa 60 - 130°C:ssa, mie- 25 luiten palautusjäähdytyslämpötilassa, kunnes reaktio on olennaisesti päättynyt, mikä tyypillisesti kestää 24 tuntia tai vähemmän. Sitten kaavan I mukainen tuote voidaan eristää ja puhdistaa tavanomaiseen tapaan, esim. eristämällä, kiteyttämällä uudelleen tai kromatografoimalla.
30 Ketoesterit (III) ovat tunnettuja yhdisteitä tai ne voidaan valmistaa tekniikan tasolla tunnettujen menetelmien avulla, esim. jäljempänä valmistuksessa 1 kuvatun menetelmän avulla, joka olennaisesti on sama menetelmä kuin julkaisusta Troostwijk ja Kellogg, J. S. C. Chem.
35 Comm. 1977, s. 932, tunnettu.
5 79103
Samoin aminokrotonaatit (II) ovat joko tunnettuja yhdisteitä tai niitä voidaan valmistaa tavanomaisin menetelmin. Myös aldehydit ovat joko tunnettuja tai voidaan valmistaa kirjallisuudesta tunnettujen menetelmien mukai-5 sesti.
b) Vaihtoehtoisessa menetelmässä kaavan I mukaiset yhdisteet valmistetaan seuraavasti: R COOR2 1 I /
R OOC CH CH
10 Y + c --> Yhdiste I
CHj^O CH2-0-Y-X
(V) (VI)
Krotonaatti (VI) valmistetaan tyypillisesti in situ 15 antamalla vastaavan ketoesterin (III) COOR2 CH » i 2 C.
20 ° ^CH2-0-Y-X
reagoida ammoniumasetaatin kanssa, esim. kuumentamalla palautusjäähdyttäen sopivassa orgaanisessa liuottimessa, kuten Cx-C4-alkanolissa, esim. etanolissa yhteen tuntiin saakka. Sitten krotonaatin (VI) annetaan reagoida yhdisteen 25 (V) kanssa tyypillisesti kuumentamalla liuottimessa noin 5 tuntiin saakka 60 - 130°C:ssa, esim. palautuslämpötilas-sa. Sitten tuote (I) voidaan eristää ja puhdistaa tavanomaisin menetelmin kuten edellä.
Jos kaavan I mukaisissa yhdisteissä heterosyklinen 30 rengas on substituoitu N-bentsyyliryhmällä, tämä voidaan poistaa tavanomaisen katalyyttisen hydrauksen avulla (esim. hydraamalla paineessa 3,5 kg/cm2 16 tuntia palladium-hii-likatalyytin läsnäollessa) ja saadaan vastaava substituoi-maton yhdiste.
6 79103 Lähtöaineet (V) ovat joko tunnettuja yhdisteitä tai ne voidaan valmistaa tekniikan tason kirjallisuudesta tunnettujen menetelmien avulla; ks. esim. Can. J. Chem. 1967, 45, 1001.
5 On huomattava, että joskin kaikki kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa edellä kohdassa a) tai b) kuvattujen menetelmien avulla, saattaa määrätyissä yksittäistapauksissa olla mukavampaa valmistaa eräät yhdisteet lähtien esimuodostetusta dihydropyridiinistä. Valmistus-10 menetelmä riippuu halutun aromaattisen heterosyklisen renkaan X luonteesta. Seuraavassa esitetyillä menetelmillä voidaan valmistaa kaavan I mukaisia yhdisteitä, jotka sisältävät määrättyjä aromaattisia heterosyklisiä renkaita,
c) Kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa X on mahdol-15 lisesti substituoitu 1,2,3-triatsolirengas, voidaan valmistaa vastaavasta atsidista, jolla on kaava VII
1 V ^ R 2 R °2C ^ C02R^ 20 I K VI1 H3C CH2-0-Y-N3 jossa R, Rl, R2 ja Y merkitsevät samaa kuin edellä, an-25 tamalla sen reagoida asetyleenin, esim. asetyleenidikarb-oksyyli- tai propionihapon Cx-C4-alkyyliesterin kanssa.
Reaktio suoritetaan kuumentamalla reaktantteja yhdessä, tavallisemmin ekvimolaarisina määrinä, reaktion suhteen inertissä liuottimessa, kuten tolueenissa. Reak-30 tenteistä ja ko. liuottimista riippuen aika saattaa olla 10 tuntiin saakka palautuslämpötilassa, ja haluttu tuote voidaan sitten eristää ja puhdistaa tavanomaisin menetelmin.
7 79103 Käytettäessä dimetyyliasetyleenidikarboksylaattia tuotteena saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa X on 4,5-bismetoksikarbonyyli-l,2,3-(lH)-triatsoliryhmä. Käytettäessä etyylipropiolaattia tuotteena saadaan kahden mahdol-5 lisen paikkaisomeerin seos, ts. kun X on 4- tai 5-etok-sikarbonyyli-1,2,3-(lH)-triatsoli, jotka isomeerit voidaan erottaa toisistaan kromatografoimalla. Nämä tuotteet voidaan luonnollisesti muuttaa lähisukuisiksi johdanaisiksi tavanomaisten kemiallisten transformaatioreaktioiden avul-10 la. Niinpä reaktiossa konsentroidun ammoniumhydroksidin kanssa esterit muuttuvat vastaaviksi amidijohdannaisiksi. Esterien hydrolyysi tuottaa samalla tavoin vastaavia happoja. Muodostuneet hapot voidaan dekarboksyloida esim. kuumentamalla happoa Ν,Ν-dimetyylianiliinin kanssa, jolloin 15 muodostuu vastaava kaavan I mukainen yhdiste, jossa X on substituoimaton 1,2,3-(1H)-triatsolirengas.
Atsidi (VII) valmistetaan aikaisemmin kuvatun synteesin avulla, jossa lähtöaineena käytetään 2-atsidoetok-siasetetikkahapon esteriä.
20 d) Lisäksi voidaan kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa X on 1,2,4-(4H)-triatsolirengas, saada antamalla amiinin, jolla on kaava 1 H v R 2 25 R02C\
Jf j] VIII
CH„-0-Y-NH~
J H
30 jossa R, R1 , R2 ja Y merkitsevät samaa kuin edellä, reagoida N,N-dimetyyliformamidiatsiinin kanssa. Reaktio suoritetaan yksinkertaisesti kuumentamalla reaktantteja, tavallisesti ekvimolaarisina määrinä, hapon, kuten p-to-lueenisulfonihapon läsnäollessa reaktion suhteen inertissä 35 liuottimessa, kuten tolueenissa.
8 79103
Kaavan VIII mukaiset amiinit valmistetaanm helposti kaavan VII mukaisista atsideista pelkistämällä esim. sink-kipölyllä tai hydraamalla katalyyttisesti. Tyypillisessä menettelyssä, jossa käytetään sinkkipölyä, reaktio suori-5 tetaan metanolissa ja kloorivetyhapon vesiliuoksessa. Tavallisesti reaktioajat ovat huoneen lämpötilassa lyhyitä. Vaihtoehtoisesti vodaan hydrata katalyyttisesti metanolissa kalsiumkarbonaatilla olevan palladiumin läsnäollessa huoneen lämpötilassa.
10 e) Lisäksi voidaan kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa X on mahdollisesti substituoitu 5-tetratsolyylirengas, valmistaa yhdisteestä, jolla on kaava 1 H 2 15 R °2C\><s/C02R/
XX
h3c JJ ch2-o-y-cn 20 jossa R, R1 , R2 ja Y merkitsevät samaa kuin edellä, antamalla sen reagoida tri-n-butyylitina-atsidin kanssa. Reaktio suoritetaan helposti lämmittämällä reaktantteja yhdessä tavallisesti ekvimolaarisina määrinä, orgaanisessa liuottimessa, kuten dioksaanissa. Kun on kuumennettu pa-25 lautusjäähdyttäen 12 - 24 tuntia, liuotin haihdutetaan, tuote otetaan dietyylieetteriin ja muodostunut tinakomplek-si hajotetaan hapolla. Tuote eristetään ja puhdistetaan tavanomaisin menetelmin.
Substituoidut tetratsolit valmistetaan substituoi-30 mattomista yhdisteistä tavanomaisin kemiallisin transfor-maatioreaktioin. Niinpä tavanomaisessa alkylointireaktios-sa, jossa käytetään esim. jodialkaania, alkyylitetratsolit saadaan paikkaisomeerien seoksena. Isomeerit voidaan erottaa toisistaan tavanomaisin menetelmin, esim. kromatogra-35 foimalla. Tällöinkin reaktiossa klooriformiaatin tai alk- 9 79103 yylihalogeenialkanoaatin kanssa saadaan vastaavasti alkok-sikarbonyyli- ja alkoksikarbonyylialkyylijohdannaisia. Esim. reaktiossa metyylibromiasetaatin kanssa saadaan kaksi (metoksikarbonyylimetyyli)tetratsolia. Tavanomaisia kemial-5 lisiä transformaatioreaktioita voidaan käyttää näiden yhdisteiden muuttamiseksi vastaaviksi hapoiksi ja amideiksi .
Kaavan IX mukaiset lähtöaineet voidaan valmistaa edellä kohdassa a) kuvatun Hantzsch'in synteesin avulla 10 käyttäen kuitenkin ketoesterikomponenttina 4-(metoksikar-bonyylialkoksi)asetasetaattia. Muodostunut esteri muutetaan tavanomaisin menetelmin amidiksi ja sitten nitriiliksi.
f) Vielä eräässä vaihtoehtoisessa menetelmässä kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa X on subs-15 tituoitu 2-tiatsolyyliryhmä, annetaan yhdisteen, jolla on kaava r1°2CV><C^ C°2r2
Ti 20 N * H0C „ CH„-0-Y-C i 3 H 2 ^nh2 jossa R, R1 , R2 ja Y merkitsevät samaa kuin edellä, rea-25 goida halogeenialdehydin, halogeeniketonin tai halogeeni-esterin kanssa, joilla on kaava
hal-CH0-C XI
2 30 jossa Q on Cx -C4 -alkyyli tai (CH2 )bC02 (C2-C4-alkyyli ) ja hai on halogeeni, mieluiten bromi, jolloin saadaan kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa X on 35 N-S*
XJ
10 791 03 ja Q merkitsee samaa kuin edellä. Tälläkin kertaa voidaan luonnollisesti käyttää tavanomaisia kemiallisia transfor-maatioreaktioita happojen ja amidien saamiseksi estereistä, joissa Q on (CH2 )m C02 (Cx-C4-alkyyli ).
5 Kaavan X mukaisen yhdisteen ja kaavan XI mukaisen yhdisteen reaktio suoritetaan yleensä kuumentamalla reak-tantteja yhdessä enemmän tai vähemmän ekvimolaarisina määrinä orgaanisessa liuottimessa, kuten etanolissa. Reaktio päättyy 5-10 tunnissa palautuslämpötilassa, minkä 10 jälkeen reaktioseosta käsitellään ja tuote eristetään ja puhdistetaan tavalliseen tapaan.
Kaavan X mukainen tioamidilähtöaine valmistetaan vastaavista amideista tavalliseen tapaan käyttäen fosfori-pentasulfidia tai mieluimmin p-metoksifenyylitionofosfiinia 15 (Lawesson'in reagenssi).
g) Kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa X on 3-amino- l,2,4-triatsol-5-yyliryhmä, voidaan edelleen valmistaa yhdisteestä, jolla on kaava
XX
h3c h ch2-o-y-conhnh2 25 jossa R, R1 , R2 ja Y merkitsevät samaa kuin edellä, antamalla sen reagoida 2-metyyli-isotiourean kanssa. Reaktio suoritetaan tyypillisesti kuumentamalla 2-metyyli-isotio-ureasulfaatin ja hydratsiinin (XIII) liuosta orgaanisessa 30 liuottimessa orgaanisen emäksen läsnäollessa. Sopiva liuotin on butanoli, ja kun on kuumennettu pystyjäähdyttäen 15-20 tuntia, tuote eristetään ja puhdistetaan tavanomaisin menetelmin.
Hydratsiinit (XIII) valmistetaan tavanomaisin mene-35 telmin vastaavista hapoista tai estereistä.
il 79103 h) Vielä eräässä vaihtoehtoisessa menetelmässä kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa X on l-(2,4,5-trimetyyli-(1H)-imidatsolyyli)ryhmä, valmistetaan kaavan VIII mukaisesta amiinista antamalla sen reagoida heksahydro-2,4,6-5 trimetyyli-s-triatsiinin kanssa. Vaihtoehtoisesti annetaan amiinin (VIII) reagoida etyyli-2-amino-2-syaaniasetaatin ja trimetyyliortoformiaatin kanssa kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa X on 5-amino-4-etoksikarbonyyli-imidat-sol-1-yyliryhmä.
10 i) Edelleen kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa X on oksadiatsolyyli- tai tiadiatsolyyliryhmä, valmistetaan yhdisteestä, jolla on kaava R1°2cv^><^ C02R2 15 H U xiv H0A N CH--0-Y-C0NHNHC0CH., 3 H 2 3 antamalla sen reagoida fosforipentoksidin kanssa yhdisteek-20 si, jossa X on 1,3,4-oksadiatsol-l-yyliryhmä, tai p-metok-sifenyylitionofosfiinin (Lawesson'in reagenssi) kanssa yhdisteeksi, jossa X on 1,3,4-tiadiatsol-2-yyliryhmä.
Kaavan XIV mukaiset yhdisteet valmistetaan tavalliseen tapaan vastaavasta haposta, esim. antamalla sen 25 reagoida asetyylihydratsiinin kanssa karbonyylidi-imidat-solin läsnäollessa.
j) Kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa X on 5-amino- 1,3,4-tiadiatsol-2-yyliryhmä, voidaan valmistaa myös yhdisteestä, jolla on kaava 30 . - A M s
H-.CT N CH--0-Y-C0NHNHC
3 H 2 ^NH0 35 2 i2 79 103 antamalla sen reagoida fosforioksikloridin kanssa. Reaktio suoritetaan yksinkertaisesti sekoittamalla tiosemikarbat-sidia (XV) ylimäärässä fosforioksikloridia huoneen lämpötilassa useita tunteja; ja fosforioksikloridin ylimäärän 5 haihduttamisen jälkeen tuote eristetään tavanomaisella tavalla.
Tiosemikarbatsidit (XV) vuorostaan valmistetaan vastaavista hapoista esim. antamalla reagoida tiosemikarb-atsidin ja karbonyylidi-imidatsolin kanssa.
10 k) Lisäksi kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa X on 2.5- dimetyylipyrroli-l-yyliryhmä, voidaan valmistaa kaavan VIII mukaisesta amiinista antamalla sen reagoida heksaani- 2.5- dionin kanssa. Reaktio suoritetaan lämmittämällä reak-tantteja suunnilleen ekvimoolisina määrinä orgaanisessa 15 liuottimessa pienen happomäärän kanssa. Reaktiossa muodos tunut vesi voidaan poistaa atseotrooppisesti kuumentamalla pystyjäähdyttäen bentseenissä, mikä edistää reaktiota. Lopuksi tuote eristetään ja puhdistetaan tavanomaisin menetelmin.
20 Yhdisteiden kyky estää kalsiumin siirtyminen soluun voidaan osoittaa in vitro niiden kyvyllä vähentää eristetyn sydänkudoksen vastetta kalsiumionin kasvuun.
Koe suoritetaan kiinnittämällä rotan aortasta spi-raalimaisesti leikattuja suikaleita niin, että toinen pää 25 on paikallaan ja toinen on liitetty voima-anturiin. Kudos on fysiologisessa ruokasuolaliuoksessa, joka sisältää 45 millimoolia kaliumioneja eikä sisällä kalsiumia. Liuokseen lisätään pipetillä niin paljon kalsiumkloridia, että sen lopulliseksi kalsiumionipitoisuudeksi tulee 2 millimoolia.
30 Merkitään muistiin kudoksen supistumisen aiheuttaman jännitysvoiman muutos. Liuos poistetaan ja korvataan tuoreella ruokasuolaliuoksella ja 45 minuutin kuluttua liuokseen lisätään testattavaa yhdistettä ja koe toistetaan. Rekisteröidään yhdisteen konsentraatio, joka tarvitaan vasteen 35 pienentämiseksi 50 %:lla.
13 791 03
Keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä saadut tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa 1.
Taulukko 1 5 Yhdisteen molaarinen pitoisuus, joka tarvitaan vähentämään rotan eristetyn aortan vastetta kalsiumioneihin 50 %:lla_
Yhdiste IC50 Yhdiste IC50 esimerkistä esimerkistä ~1 5,01 x 10"9 32 1,00 x 10~9 2 7,94 x 10~9 33 3,16 x 10_9 j 3 7,94 x 10“9 34 1,70 x ΙΟ-9 4 2,69 x 10-9 35 1,34 x 10_8 5 6,30 x 10-9 40 1,25 x 10~8 6 1,00 x 10-8 41 1,00 x 10_8 7 7,94 x 10"8 42 2,00 x 10_9 8 1,58 x 10-9 43 1,00 x 10_8 9 1,00 x 10~8 44 1,14 x 10~8 11 2,51 x 10-8 47 4,26 x 10-9 12 6,30 x 10"9 48 2,51 x 10~9 13 6,02 x 10-8 49 2,00 x 10~8 14 5,01 x 10"8 50 1,00 x 10-6 15 9,55 x 10"8 51 5,01 x 10~9 16 3,63 x 10-9 52 7,94 x 10"10 18 3,1 x 10“7 53 5,01 x 10"10 19 2,08 x 10-8 54 2,51 x 10_9 20 1,00 x 10"7 55 3,16 x 10"8 21 3,16 x 10-9 22 1,48 x 10“8 23 1,70 x 10"6 24 7,94 x 10~7 25 1,58 x 10-8 26 1,26 x 10-9 27 1,02 x 10-8 28 2,63 x 10-9 29 2,81 x 10"9 31 5,75 x 10-7 | _________ | - - - — —-------» i4 791 03
Kuten tuloksista ilmenee, nämä yhdisteet ovat tehokkaita kalsiumantagonisteina.
Yhdisteiden antihypertensiivinen vaikutus voidaan määrittää myös suun kautta antamisen jälkeen mittaamalla 5 verenpaineen aleneminen spontaanisti hypertensiivisissä rotissa tai renaalisesti hypertensiivisissä koirissa.
Keksinnön mukaisille yhdisteille läheisin ennestään tunnettu yhdiste on laajalti lääkkeenä käytetty nifedipiini [3,5-dimetoksikarbonyyli-2, 6-dimetyyli-4-(2-nitrofenyyli)-10 1,4-dihydropyridiini].
Keksinnön mukaiset yhdisteet eroavat edukseen nife-dipiinistä sikäli, että niiden vaikutuksen kesto on paljon pitempi kuin nifedipiinillä. Yksi perusmekanismeista, joilla nämä yhdisteet vaikuttavat angina pectorikseen, 15 johtuu niiden voimakkaasta vaikutuksesta sepelvaltimoiden laajentajina. Siten ne pystyvät parantamaan verenkiertoa sidänlihaksen vähäverisille alueille joka suoraan tai rinnakkaisverisuonien kautta, sekä myös lievittämään sepel-valtimokouristuksia. Sepelvaltimojen laajentumisen solu-20 mekanismin on osoitettu johtuvan siitä, että verisuonien pehmeän lihaksen solujen solumembraanissa olevat jännite-herkät hidaskalsiumkanavat salpautuvat aiheuttaen siten lihaksen relaksaation. Näiden lääkeaineiden sepelvaltimolta laajentava vaikutus on osoitettu kaikkien tähän asti tut-25 kittujen lajien (ihminen mukaan luettuna) sydämissä, ja sen vuoksi uusien kalsiumantagonistien vaikutuksen tehokkuutta ja kestoa tutkittiin määrittämällä niiden vaikutus nukutetun koiran sepelvaltimoverenkiertoon. Veren virtaus sepelvaltimoissa mitattiin kloraloosi-uretaani-anesteti-30 soiduissa koirissa vedynpoistumismenetelmällä ja sepelvaltimoiden vastus johdettiin valtimoverenpaineen ja sepelval-timovirtauksen osamäärästä.
Vaikutuksen keston tutkimiseksi yhdisteitä annettiin laskimonsisäisinä annoksina (jotka oli mitoitettu aikaan-35 saamaan noin 60 % sepelvaltimojen maksimilaajentumista) is 79103 kloraloosi-uretaani-anestisoiduille koirille ja mitattiin aika, joka kului siihen, kun vaikutus sepelvaitimovastuk-seen väheni huippuarvostaan 50 %.
Saadut tulokset olivat seuraavat: 5 Yhdiste Puoliintumisaika
Esimerkki 1 >3 tuntia
Esimerkki 28 >6,5 tuntia
Nifedipiini 5-10 minuuttia 10 Annettaessa ihmiselle sydänsairauksien ja kohonneen verenpaineen hoidon tai ennaltaehkäisyn yhteydessä yhdisteitä suun kautta, annostus on yleensä 2 - 100 mg päivässä keskipainoiselle (70 kg) aikuispotilaalle. Niinpä tyypilliselle aikuispotilaalle annetaan yksittäistabletteja tai 15 -kapseleita, jotka sisältävät 1 - 10 mg tehoyhdistettä sopivassa farmaseuttisesti hyväksyttävässä väliaineessa tai kantajassa. Annettaessa laskimoon annostus on tyypillisesti tarpeen mukaan 1 - 10 mg yhtä annosta kohti. Käytännössä lääkäri määrittelee kullekin potilaalle sopivimman 20 annostuksen, joka riippuu ko. potilaan iästä, painosta ja reaktiosta. Edellä mainitut annostukset ovat esimerkkejä keskivertotapauksesta, mutta voi tietenkin olla yksilöllisiä tapauksia, joissa suuremmat tai pienemmät annostus-alueet ovat tarpeen, ja nämäkin annostusalueet kuuluvat 25 keksinnön piiriin.
Annettaessa kaavan I mukaisia yhdisteitä ihmiselle, niitä voidaan antaa sellaisinaan, mutta yleensä niitä annetaan seoksena farmaseuttisesti hyväksyttävän kantajan kanssa, joka valitaan aiotun antotien ja farmaseuttisen 30 käytännön mukaan. Niitä voidaan esim. antaa suun kautta tabletteina, jotka sisältävät täyteainetta, kuten tärkkelystä tai laktoosia, tai kapseleissa tai ovaalikapseleissa joko sellaisenaan tai seoksena täyteaineiden kanssa, tai eliksiireinä tai suspensioina, jotka sisältävät maku- ja 35 väriaineita. Ne voidaan ruiskuttaa parenteraalisesti esim.
16 791 03 laskimoon, lihakseen tai ihonalaisesti. Annettaessa pa-renteraalisesti niiden paras antomuoto on steriili vesi-liuos, joka voi sisältää muita aineita, kuten riittävästi suoloja tai glukoosia liuoksen tekemiseksi isotonisek-5 si.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
Esimerkki 1 4-(2-kloorifenyyli)-3-etoksikarbonyyli-5-metoksi-karbonyyli-6-metyyli-2-j/2- (2,4,5-trimetyyli-l-10 imidatsolyyli)etoksimetyyli7-l,4-dihydropyridiinin hydrokloridisuola 6,4 g etyyli-4-^2-(2,4,5-trimetyyli-l-imidatso-lyyli) etoksi/^-asetasetaattia, 3,2 g 2-klooribentsalde-hydiä, 2,6 g metyyli-3-aminokrotonaattia ja 1 ml etikka-15 happoa 15 ml:ssa etanolia sekoitettiin ja kuumennettiin pystyjäähdyttäen 4,5 tuntia. Sitten jäähtynyt reaktio-seos haihdutettiin kuiviin ja jäännöksen annettiin jakaantua 100 :ml:aan 2-n kloorivetyhappoa ja 50 ml:aan tolueenia. Happokerros erotettiin, uutettiin 3 x 20 ml: 20 11a metyleenikloridia ja uutteet pestiin 30 ml :11a kylläs tettyä natriumkarbonaattivesiliuosta, kuivattiin natrium-karbonaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös pienessä määrässä tolueenia kromatografoitiin 4 g:11a silikaa (TLC, gradientti) eluoiden metyleenikloridilla, jossa oli 25 30 tilavuus-% petrolieetteriä. Asianmukaiset fraktiot yh distettiin, haihdutettiin kuiviin ja liuotettiin uudelleen etyyliasetaattiin. Vetykloridin eetteriliuoksen lisäyksen jälkeen saostui hydrokloridisuola, joka kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatista ja saatiin 1,2 g 30 otsikkoyhdistettä, sp. 167-168°C.
i7 791 03
Analyysi yhdisteelle .HCl
Laskettu: C 57,99, H 6,18, N 7,80 %
Saatu: C 57,30, H 6,07, N 7,76 %
Esimerkki 2 5 Dietyyli-4-(2-kloorifenyyli)-2-/2-(1-imidatso- lyyli)etoksimetyyli7-6-metyyli-l,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatti valmistettiin esimerkissä 1 kuvatulla menetelmällä lähtien kuitenkin etyyli- eikä metyyli-3-aminokrotonaatista ja etyyli-4-/2-(1-imidatsolyyli)-etok-10 si7asetasetaatista etyyli-4-/2-(2,4,5-trimetyyli-l-imi-datsolyyli)-etoksi/-asetasetaatin asemesta. Tuote karakterisoitiin oksalaattisuolana, sp. 163-165°C.
Analyysi C2 4^8^^3^ ^2^2^4 Laskettu: C 55,37, H 5,36, N 7,45 % 15 Saatu: C 54,89, H 5,22, N 7,41 %
Esimerkki 3 4-(2-kloorifenyyli)-3-etoksikarbonyyli-5-metoksi-karbonyyli-6-metyyli-2-/ll-metyyli-2-imidatsolyy-li)metoksimetyyli7-l,4-dihydropyridiini 20 12 g etyyli-4-(l-metyyli-2-imidatsolyylimetoksi)- asetasetaattia (epäpuhdas) ja 4 g ammoniumasetaattia 40 ml:ssa etanolia kuumennettiin varovasti palautuslämpötilassa 20 minuuttia. Sitten lisättiin 13 g metyyli-2-(2-klooribentsylideeni)asetasetaattia ja kuumennusta 25 palautuslämpötilassa jatkettiin neljä tuntia. Jäähtynyt reaktioseos haihdutettiin kuiviin ja jäännös liuotettiin 150 ml:aan tolueenia ja pestiin 10-%:isella natriumhydrok-sidiliuoksella etikkahapon poistamiseksi. Tolueeniliuos uutettiin 150 ml:11a ja 50 ml:11a 2-n kloorivetyhappoa, 30 yhdistetyt happouutteet pestiin 50 ml :11a tuoretta tolueenia ja vesiliuoksen pH säädettiin arvoon 3-4 natrium-karbonaattivesiliuoksella. Vesiliuos uutettiin 2 x 200 ml:11a etyyliasetaattia. Nämä uutteet kuivattiin natriumkarbonaatilla, liuos suodatettiin ja haihdutettiin 35 kuiviin. Jäännös pienessä määrässä tolueenia kromatogra- is 79103 foitiin 17 g:lla silikaa (TLC, gradientti) eluoiden petro-lieetterillä, jossa oli aluksi 30 tilavuus-% metyleeniklo-ridia muuttaen asteittain 100-%:iseksi metyleeniklori-diksi. Asianmukaiset fraktiot yhdistettiin, haihdutettiin 5 ja jäännös kiteytettiin dietyylieetteristä, jossa oli hie man petrolieetteriä. Kiteyttämällä uudelleen etyyliasetaatista ja petrolieetteristä (1:1) saatiin 1 g otsikkoyhdis-tettä, sp. 137 - 138°C.
Analyysi C23H26C1N3°5 10 Laskettu: C 60,06 H 5,70 N 9,14 Saatu: C 60,41 H 5,78 N 9,11.
Esimerkit 4-10
Seuraavat yhdisteet valmistettiin esimerkissä 3 kuvatulla menetelmällä käyttäen asianmukaisia lähtöainei-15 ta ja karakterisoitiin taulukossa mainitulla tavalla.
ci^^.
20 CH3OOC>vJ^><rx COOCH2CH3 CH9-0-Y-X H ^ is 79103 -Γ Γ Γ 1ι γ—Η (Ο — Λ —· ? [/) CO Γ'- Ν' t-~ (Ν ι—I Ν' (Ό Ρ> tn Ζ ο —ι Ο) οο ι—ισιΟι—ι <0 H » " *·“ ν».·.·. !3 3 r- οο οοοο r- to to to -PC·—» ,—I -Η Ο) (0 3 ο -η ιη [ο ω M tn
I—- οο f- ΙΠ (Ν OH -H -P (O
-UM tn vo o O) n* to LO lo P ,y ^pq * »· - - — 0)0)(0 >> in in voin m m tn tn -P ft (0 -h u * « * tn (0 ί0 Λ m P W 0) . too σν CN o to oo u! S ®
H P U <Ti t'- to 00 Ν' (N (NO W Z
/00 “ - - ^ - - β(ϋ o ro oo tn in m n to ^ 4j m m toto inmtoto ή U tn en ι ι— o >i >i (-ry ^ LO O *I > '1 > . ( Ν' 1-11-(1-1 ι-1 Ή
Oj n· i-( :0 tO
“ - e
H
-P
C .
H ’H £ O Ό ^3 tn -h en -h tn -h tn tfl •HP :tö -P -H :<d U «2 :g
PO g -P -P g O g B
d)H O (0-ΡΟΉ tl) tl)
+J Λί (0(0 -X
O O (0 1-(/0(0 O (0 (0 (0-PP (0 (OP (0 P £ ^ PO Ό Cu m <a Cu π cu Λ (0 3 >1 <0 1¾ >1 |Ö >? J5 5 Z g ,C > o P > Ä > >
n ro Z K
υ u \ / aT * * ui ua - *0 y φ b%3 yLyi 1 u i i .
CN tN I
K Z l m tn
o U CN (N K K
>H CN (N Z K U U (N CN
w z u u (n aa u u ι ι a υ u li U l
I I
g H · tn o n* tn to r~- οο av o WC ^ 20 79 1 03 NMR-spektrit CDCl^ssa, S-arvot:
Esimerkki 8 8,22 (1H, br, NH); 6,9-7.7 (6H, a); 5,33 (1H, s); 5 4,63 (2H, s); 3,6-4,2 (5H, a); 3,52 (3H, s); 2,75 (3H, s); 2,31 (3H, s); 1,51 (3H. d, J 7Hz); 1,15 (3H, C, J 6,5 Hz).
Esimerkki 9 10 6,95-7,5 (4H, a); 5,41 (IK, s); 4,69 (2H, s); 3,5-4,3 (6H, a); 3,58 (3H. s); 2,30 (6H, s); 2,07 (6H, s); 1,95 (2H. a); 1,16 (3H. c, J 7Hz).
Esimerkki 10 6,8-7,5 (12H, a); 5,40 (1H, s); 5,17 (2H, s); 4,75 (2H, s); 4,60 (2H, s); 4,03 (2H, q, J 7Hz); 3,59 (3H, s); 2,26 (3H, s); 1,16 (3H, t, J 7Hz).
20 Esimerkki 11 4-(2-kloorifenyyli)-3-etoksikarbonyyli-2-^2-imidatsolyy li) metoksimetyylij7-5-metoksikarbo-nyyli-6-metyyli-l,4-dihydropyridiinin hydro-kloridisuola 25 Liuotettiin 2 g 4-(2-kloorifenyyli)-2-^f(l-bents- yyli-2-imidatsolyyli)metoksimetyyli7-3-etoksikarbonyyli- 5-metoksikarbonyyli-6-metyyli-l,4· dihydropyridiiniä (esimerkki 10) 70 ml:aan etanolia ja hapotettiin vety- kloridikaasulla. Lisättiin 0,25 g 10-%:ista palladium- 30 hiili-katalyyttiä ja suspensiota sekoitettiin yli yön 2 huoneenlämpötilassa vetypaineessa 3,5 kg/cm . Reaktio-seoksen TLC-analyysi osoitti, että noin kolmannes lähtöaineesta oli muuttunut poolisemmaksi tuotteeksi. Katalyytti poistettiin suodattamalla, etanoli haihdutettiin 35 ja jäännöksen annettiin jakaantua 50 ml:aan kloroformia 2i 79103 ja 30 ml:aan laimeaa ammoniakkivesiliuosta. Kloroformi-liuos kuivattiin natriumkarbonaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös liuotettiin pieneen määrään tolueenia ja kromatografoitiin 6 g:lla silikaa (TLC, 5 gradientti). Eluoimalla tolueenilla poistettiin reagoimatta jäänyt lähtöaine ja eluoimalla kloroformilla ja sitten kloroformilla, jossa oli 2-4 tilavuus-% meta-nolia saatiin tuote, joka muutettiin hydrokloridisuolak-si lisäämällä vetykloridin eetteriliuosta vapaan emäk-10 sen asetoniliuokseen. Kiteyttämällä hydrokloridisuola uudelleen metanoli/etyyliasetaatista (1:4) saatiin 430 mg otsikkoyhdistettä, sp. 190°C.
Analyysi C22H24C^N3°5·Η^1 Laskettu: C 54,28, H 5,22, N 8,71 % 15 Saatu: C 54,75, H 5,32, N 8,71 %
Esimerkki 12 4-(2,3-dikloorifenyyli)-3-etoksikarbonyyli-5-met-oksikarbonyyli-6-metyyli-2-/5-(2,4,5-trimetyyli-l-imidatsolyyli)etoksimetyyli7~l,4-dihydropyridiini 20 Liuosta, jossa oli 8,75 g 2,3-diklooribentsalde- hydiä, 5,75 g metyyli-3-aminokrotonaattia ja 14,1 g etyyli-4-,/2- (2,4,5-trimetyyli-l-imidatsolyyli) etoksij?-asetasetaattia 50 mlrssa metanolia, sekoitettiin palau-tuslämpötilassa viisi tuntia. Kuiviin haihduttamisen 25 jälkeen jäännös liuotettiin 200 ml:aan 2-n kloorivety-happoa, pestiin 3 x 100 ml :11a dietyylieetteriä ja sitten uutettiin 4 x 150 ml :11a metyleenikloridia. Yhdistetyt metyleenikloridiuutteet pestiin 2 x 200 ml:11a kyllästettyä natriumkarbonaattivesiliuosta, kuivattiin nat-30 riumkarbonaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 12,5 g hiekanväristä kiintoainetta. Epäpuhdas tuote kromatografoitiin 40 g:lla silikaa eluoiden etyyliasetaatilla. Asianmukaiset fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin ja saatu 2,1 g öljyä kiteytettiin 10 ml:sta di-35 etyylieetteriä, jolloin saatiin 1,5 g otsikkoyhdistettä, sp. 123 - 125°C.
22 79 1 03
Analyysi
Laskettu: C 58,01, H 5,80, N 7,88 %
Saatu: C 58,21, H 5,83, N 7,83 %
Esimerkki 13 5 4,5-bis (metoksikarbonyyli) -1- ^2-^4- (2-kloori- fenyyli)-3-etoksikarbonyyli-5-metoksikarbonyyli- 6-metyyli-l,4-dihydropyridin-2-yyli/metoksi|-etyyli^ - l,2,3-(lH)-triatsoli
Liuosta, jossa oli 0,35 g dimetyyliasetyleenidi-10 karboksylaattia ja 0,87 g 2-(2-atsidoetoksi)metyyli-4-(2-kloorifenyyli)-3-etoksikarbonyyli-5-metoksikarbonyy-li-6-metyyli-l,4-dihydropyridiiniä 40 ml:ssa tolueenia, kuumennettiin pystyjäähdyttäen neljä tuntia ja haihdutettiin sitten. Jäännös kromatografoitiin 10 g:11a silikaa 15 eluoiden dikloorimetaanilla, jossa oli 0-2 tilavuus-% metanolia. Asianmukaiset fraktiot yhdistettiin, haihdutettiin ja jäännöstä trituroitiin dietyylieetterissä. Muodostunut kiintoaine erotettiin, pestiin dietyylieetterillä ja kuivattiin; saatiin 0,91 gotsikkoyhdistettä, sp. 80°C.
20 Analyysi C26H29ClN4°9
Laskettu: C 54,12, H 5,07, N 9,71 % i- Saatu: C 54,20, H 5,33, N 9,67 %
Esimerkit 14-17 : Käytettiin esimerkin 13 menetelmää, mutta lähtö- 25 aineina käytettiin etyylipropiolaattia ja 2-(2-atsidoetok-; si)metyyli-4-(2-kloorifenyyli)-3-etoksikarbonyyli-5-met- oksikarbonyyli-6-metyyli-l,4-dihydropyridiiniä tai vastaavasti 2-(2-atsidoetoksi)metyyli-4-(2,3-dikloorifenyyli) -3-etoksikarbonyyli-5-metoksikarbonyyli-6-metyyli-1,4-30 dihydropyriiniä. Kaikissa tapauksissa muodostui kaksi isomeeriä, jotka erotettiin toisistaan pylväskromatografoi-malla silikalla.
: H3C02C'^v^\/C02C2H5 aa
H,C ' N CHo-0-CH~CH„-N N
3 H 2 2 2 UJ
23 7 y Ί Ui <ΰ tn tn
H
rH (N H —> fN f' ^ cd LO <—i »-π (N r- o oo t/3 - LD LD CT\ 00 ·«.
2 OO r r - r OO
H_» —i i—i oocnoirH
O rH rH
>
>H
(0 *3" oo LO 00 00 Γ- ID D-
+3 id LD 'J* rH O O O
QJ K - * * - *· - 0} LDLD LD ID LD ^ LD 'J·
tJP -H
+J
H -P
tn dj >1 (U rH <* >iPU CD ro H >» (N (N LO Dl
,—IO *. v ^COrHO 00 O
(Ö(U LD LO ^ ^ ' "
C4J ID ID LO LO CO DJ DJ (N
—· ·— id ID to LO LDLD
___ 00 I— tO 00 U rH ^ n ^ O rH rH I—I Ή "ιιι ί
Ci, lo lo ^ r— CO rH 'T ro
rH rH rH rH
ro ro n ro
K KK K
. . u a u u DJ Dl DJ Dl
K KK K
u o o u K DJ Dl Dl Dl o o o o u u ο u
III I
•«a* LD ή< ld
I—I I—I rH rH rH rH
u u υ u u u ' 0-0- Ö-&
... I
e ^ --- -ho ^ ld to i"
CO ·· ί—I '—I '—I '—I
wc 24 79103
Esimerkki 18 4,5-bis(karbamoyyli)-1-^2-^/4-(2-kloorifenyyli)- 3-etoksikarbonyyli-5-metoksikarbonyyli-6-metyyli- 1,4-dihydropyridin-2-yyliJ7metoksiJ -etyyli^ -1,2,3-5 (1H)-triatsoli
Liuosta, jossa oli 0,48 g 4,5-bis(metoksikarbonyy-li) -1-^2-^/4- (2-kloorifenyyli) -3-etoksikarbonyyli-5-met-oksikarbonyyli-6-metyyli-l,4-dihydropyridin-2-yyli7metok-sijetyyli^>-1,2,3-(1H)-triatsolia (esimerkki 13) 10 ml:ssa 10 dioksaania, käsiteltiin 10 ml:11a väkevää ammoniakkivesi-liuosta (tiheys 0,880) , seosta sekoitettiin kaksi tuntia huoneenlämpötilassa ja haihdutettiin sitten. Jäännöksen annettiin jakaantua etyyliasetaattiin ja veteen ja erotettu orgaaninen kerros kuivattiin natriumsulfaatil-15 la ja haihdutettiin. Jäljelle jäänyt kiintoaine pestiin dietyylieetterillä, kuivattiin ja saatiin 0,32 g otsikko-yhdistettä, sp. 202-204°C.
Analyysi C2 ^27^^6^7
Laskettu: C 52,70, H 4,98, N 15,37 % 20 Saatu: C 52,52, H 5,03, N 15,15 %
Esimerkit 19-22
Seuraavat yhdisteet valmistettiin esimerkissä 18 kuvatulla menetelmällä lähtien asianmukaisesta etoksi-karbonyylitriatsolista.
/ 25
HR
H3C°2c^>C/c02c2H5
AA
H,C ' N CH,-0-CH,CH,-N N 3 H 2 2 2 ^ i 30
R
2, 25 79 1 03 P vo o m o «-H Or-· Ο co <τ» m cr\ I—< o c^o S N S S *N"> ^ *> Γ. m m mm m m mm
ij rH rH rH .—t ·—I f—< rH
03 -p (D ^ £ K O O cso <7NCO Γ-<00 , m m ch <o oovo *|—J *». s ·«» *. **. s* s P rH mm mm «νΤ'-τ <r *<r
H -P S
« ® in >i <U .h
*"* d O
* rH 0 _I o CTN CH r-» r—I r*»»—I
rtf (U π r-oo ^ co cvi m mm
V s -VK. S s V. N
J V) «*χ <r **T <r r—i rH r—i r-i m m m m m m mm v-r ^ ^ ^ o' ^
n r~ 00 l/λ vO
%_, r-ι cm —I vo CM r-i I r-i
I I CO I
* CO ι/λ ·<Γ ro
p, rH CM r-i VO
tQ <M r-t r-i j sr
CM CM CM CM
a x x x z z z z O O o o u o o o .
I I I I
-T CTi -y u"i r-i r-i
^ rH rH U U
05 rH rH U U
: _d- β- 6-
16 2 ° ΉI CM
•M O H fN CM (N
m ·
W C
26 791 03
Esimerkki 23 4- karboksi-l-^2-^/4-(2-kloorifenyyli)-3-etoksi-karbonyyli-5-metoksikarbonyyli-6-metyyli-l,4-di-hydropyridin-2-yyli7metoksiJetyyli^-l,2,3-(1H)- 5 triatsoli
Lisättiin 5 ml 1-m natriumhydroksidivesiliuosta suspensioon, jossa oli 0,53 g 1-^2-^4-(2-kloorifenyyli)- 3-etoksikarbonyyli-5-metoksikarbonyyli-6-metyyli-l,4-di-hydropyridin-2-yyli/metoksi^ etyyl^-4-etoksikarbonyyli-10 1,2,3-(1H)-triatsolia (esimerkki 14) 20 ml:ssa dioksaania, seosta sekoitettiin kaksi tuntia huoneenlämpötilassa ja haihdutettiin kuiviin. Jäännöstä käsiteltiin 1 ml:lla etik-kahappoa ja annettiin jakaantua etyyliasetaattiin ja veteen. Orgaaninen kerros pestiin vedellä, kuivattiin nat-15 riumsulfaatilla ja haihdutettiin. Jäännöstä hierrettiin etyyliasetaatissa, muodostunut kiintoaine eristettiin, pestiin etyyliasetaatilla, kuivattiin ja saatiin 0,42 g otsikkoyhdistettä, sp. 184-185°C (hajoaa).
Analyysi C23H25ClN4°7 20 Laskettu: C 54,71, H 4,99, N 11,10 %
Saatu: C 54,43, H 5,05, N 11,09 %
Esimerkki 24 5- karboksi-l-^2-^/4-(2-kloorifenyyli)-3-etoksikar-bonyyli-5-metoksikarbonyyli-6-metyyli-l,4-dihydropyridin- 25 2-yyli7metoksi^etyyli^-l,2,3-(1H)-triatsoli valmistettiin esimerkissä 23 kuvatulla menetelmällä käyttäen 1-^2-^4-(2-kloorifenyyli) -3-etoksikarbonyyix~-5-metoksikarbonyyli-6-metyyli-1,4-dihydropyridin-2-yyli7metoksiJ-etyyli^ -5-etok-sikarbonyyli-1,2,3-(1H)-triatsolia. Tuotteen sp. oli 180-30 181°C (hajoaminen).
Analyysi C23H25C^N4°7
Laskettu: C 54,71, H 4,99, N 11,10 %
Saatu: C 54,43, H 5,05, N 11,09 %
Esimerkki 25 35 1-^2-^/4-(2-kloorifenyyli)-3-etoksikarbonyyli-5- 27 791 03 metoksikarbonyyli-6-metyyli-l,4-dihydropyridin- 2-yyli7metoksi^etyyli^ -1,2,3-(1H)-triatsoli Liuosta, jossa oli 0,48 g 4-karboksi-l-^2-£^-(2-kloorifenyyli)-3-etoksikarbonyyli-5-metoksikarbonyyli-6-5 metyyli-1,4-dihydropyridinyyli7metoksi|· etyyli^ -1,2,3-(1H)-triatsolia (esimerkki 23) 10 ml:ssa N,N-dimetyylianilii-nia, kuumennettiin pystyjäähdyttäen 15 minuuttia, annettiin jäähtyä huoneenlämpötilaan ja kromatografoitiin 100 g:11a silikaa (TLC, gradientti) eluoiden dikloorimetaanil-10 jossa oli 0-4 tilavuus-% metanolia. Asianmukaiset fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin ja jäännöstä hierrettiin dietyylieetterissä. Muodostunut kiintoaine eristettiin, pestiin dietyylieetterillä, kuivattiin ja saatiin 0,25 g otsikkoyndistettä, sp. 134-140°C.
15 Analyysi C22H25ClN4°5
Laskettu: C 57,33, H 5,49, N 12,16 %
Saatu: C 57,24, H 5,59, N 12,55 %
Esimerkki 26 (2,3-dikloorifenyyli)-3-etoksikarbonyyli-20 5-metoksikarbonyyli-6-metyyli-l,4-dihydropyridin- 2-yyli/metoksi^ etyyli)-l,2,3-(1H)-triatsoli Lisättiin 10 ml 1-m natriumhydroksidivesiliuosta liuokseen, jossa oli 0,96 % 1-^2-£^”4-(2,3-dikloorifenyyli) -3-etoksikarbonyyli-5-metoksikarbonyyli-6-metyyli-25 1,4-dihydropyridin-2-yyli7metoksij-etyyli^-4-etoksikarbo- nyyli-1,2,3-(1H)-triatsolia (esimerkki 16) 25 ml:ssa di-oksaania, seosta sekoitettiin 1,75 tuntia huoneenlämpö-tilassa ja haihdutettiin sitten. Jäännös liuotettiin veteen, käsiteltiin 2 ml :11a etikkahappoa ja uutettiin etyy-30 liasetaattiin. Etyyliasetaattiuute pestiin vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin. Jäännös liuotettiin 5 mlraan N,N-dimetyyliäniliinia, liuosta kuumennettiin pystyjäähdyttäen 15 minuuttia, annettiin jäähtyä huoneenlämpötilaan ja kromatografoitiin 100 g: 35 Ha silikaa (TLC, gradientti) eluoiden dikloorimetaanilla/ 28 791 03 jossa oli 0-2 tilavuus-% metanolia. Asianmukaiset fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin ja jäännöstä hierrettiin dietyylieetterissä. Muodostunut kiintoaine eristettiin, pestiin dietyylieetterillät kuivattiin ja saatiin 0,54 g 5 otsikkoyhdistettä, sp. 155**156°C.
Analyys 1 C22H24C12N4°5
Laskettu: C 53,34, H 4,88, N 11,31 %
Saatu: C 53,30, H 5,10, N 11,34 %
Esimerkki 27 10 4-(2-^/4-(2-kloorifenyyli)-3-etoksikarbonyyli-5- metoksikarbonyyli-6-metyyli-l,4-dihydropyridin- 2-yyli7metoksi^etyyli^-l, 2,3- (4H) -triatsoli Liuosta, jossa oli 1,02 g 2-(2-aminoetoksi)metyyli- 4- (2-kloorifenyyli)-3-etoksikarbonyyli-5-metoksikarbonyyli-15 6-metyyli-l,4-dihydropyridiiniä, 0,36 g N,Ν-dimetyyliform- amidiatsiinia ja 0,30 g p-tolueenisulfonihappoa 25 ml:ssa tolueenia, kuumennettiin pystyjäähdyttäen seitsemän tuntia ja haihdutettiin sitten. Jäännöksen annettiin jakaantua etyyliasetaattiin ja 10-%:iseen natriumkarbonaattivesi-20 liuokseen ja orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin nat-riumsulfaatilla ja haihdutettiin, jolloin saatiin 0,54 g otsikkoyhdistettä, sp. 141-143UC. Tässä yhdisteessä todettiin olevan 0,25 mooliekvivalenttia hydrataatiovettä.
Analyysi C22H25C1N4°5 25 Laskettu: C 56,77, H 5,38, N 12,04 %
Saatu: C 56,86, H 5,70, N 11,52 %
Esimerkki 28 4—(2-£/4-(2,3-dikloorifenyyli)-3-etoksikarbonyyli- 5- metoksikarbonyyli-6-metyyli-l,4-dihydropyridin-2-yyli7-30 metoksi^etyyli^-1,2,4-(4H)-triatsoli valmistettiin esimerkin 27 menetelmällä, mutta lähtöaineena käytettiin 2-(2-aminoetoksi)metyyli-4-(2,3-dikloorifenyyli)-3-etok-sikarbonyyli-5-metoksikarbonyyli-6-metyyli-1,4-dihydropyridiiniä. Tuotteen sp. oli 86-88°C.
29 79103
Analyysi C22H24C12N405
Laskettu: C 53,34, H 4,85, N 11,31 %
Saatu: C 53,17, H 5,20, H 10,91 %
Esimerkki 29 5 l-^2-£/4-(2-kloorifenyyli)-3-etoksikarbonyyli-5- metoksikarbonyyli-6-metyyli-l,4-dihydropyridin-2-yyli/metoksi^etyyli^-4-syano-l,2,3-(1H)-triatsoli Lisättiin liuos, jossa oli 0,26 g trifluoriaset-anhydridiä 5 ml:ssa dioksaania, sekoitettuun, jäissä jääh-10 dytettyyn liuokseen, jossa oli 0,55 g 4-karboksamido-l-<2-1/4 - (2-kloo.rifenyyli) -3-etoksikarbonyyli-5-metoksi-karbonyyli-6-metyyli-1,4-dihydropyridin-2-yyli7metoksi^-etyyli^-l,2,3-(1H)-triatsolia (esimerkki 19) ja 0,18 g pyridiiniä 20 ml:ssa dioksaania, seosta sekoitettiin 5 vrk 15 huoneenlämpötilassa, laimennettiin vedellä ja uutettiin etyyliasetaattiin. Etyyliasetaattiuute pestiin vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin. Jäljelle jäänyt öljy puhdistettiin kromatografoimalla 5 g:11a sili-kaa (TCL, gradientti) eluoiden dikloorimetaanilla, jossa 20 oli 25 tilavuus-% n-heksaania. Asianmukaiset fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin. Jäljelle jäänyt öljy kiteytettiin di-isopropyylieetteristä ja saatiin 0,09 g otsikko-yhdistettä, sp. 116°C.
Analyysi C2^H^ClN,-0^-25 Laskettu: C 56,84, H 4,98. N 14,41 %
Saatu: C 56,53, H 5,02, N 14,15 %
Esimerkki 30 5-^f4- (2,3-dikloorifenyyli) -3-etoksikarbonyyli-5-metoksikarbonyyli-6-metyyli-l,4-dihydropyridin-2-30 yyli7metoksimetyyli^tetratsoli
Liuosta, jossa oli 4,52 g (2,3-dikloorifenyyli) - 3-etoksikarbonyyli-5~metoksikarbonyyli-6-metyyli-l,4-di-hydropyridin-2-yyli7metoksiasetonitriilia ja 3,00 g tri-n-butyylitina-atsidia 100 ml:ssa dioksaania, kuumennettiin 35 pystyjäähdyttäen 21,5 tuntia ja haihdutettiin sitten. Jäi- 3o 79103 jelle jäänyt öljy otettiin 200 ml:aam dietyylieetteriä ja sekoitetun liuoksen läpi kuplitettiin kuivaa vetyklo-ridia hitaana virtauksena 50 minuuttia. Muodostunut sakka eristettiin, pestiin dietyylieetterillä, kuivattiin 5 ja saatiin 3,14 g otsikkoyhdistettä, sp. 112-114°C.
Analyysi C20H21C^2N5°5
Laskettu: C 49,80, H 4,39, N 14,52 %
Saatu: C 50,08, H 4,41, N 14,76 %
Esimerkki 31 10 (2-kloorifenyyli) -3-etoksikarbonyyli-5-met- oksikarbonyyli-6-metyyli-l,4-dihydropyridin-2-yylj^metok-simetyyli^tetratsoli valmistettiin esimerkin 30 menetelmällä, mutta lähtöaineena käytettiin (2-kloorifenyyli)- 3-etoksikarbonyyli-5-metoksikarbonyyli-6-metyyli-l,4-di-15 hydropyridin-2-yyli7metoksiasetonitriiliä. Tuote saatiin hemihydraattina, sp. 122-124°C.
Analyysi C20H22ClN5°5'°'5 1^0 Laskettu: C 52,58, H 5,07, N 15,33 %
Saatu: C 52,52, H 4,85, N 15,51 % 20 Esimerkit 32 ja 33 5-^/4- (2,3-dikloorifenyyli) -3-etoksikarbonyyli-5-metoksikarbonyyli-6-metyyli-l,4-dihydropyridin-2-yyli7metoksimetyyliJ-l-metyyli-(1H)-tetratsoli ja 5-£/~4- (2,3-dikloorifenyyli) -3-etoksikarbonyyli-5-25 metoksikarbonyyli-6-metyyli-l,4-dihydropyridin-2- yyli7metoksimetyyli^-2-metyyli-(2H)-tetratsoli Seosta, jossa oli 0,96 g 3^/4-(2,3-dikloorifenyyli) -3-etoksikarbonyyli-5-metoksikarbonyyli-6-metyyli-l,4-dihydropyridin-2-yyli/-metoksimetyyliJ-tetratsolia, 0,72 g 30 jodimetaania ja 0,69 g kaliumkarbonaattia 40 ml:ssa aseto-nitriiliä, kuumennettiin pystyjäähdyttäen kahdeksan tuntia, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäljelle jäänyt öljy erotettiin kahdeksi komponentiksi kromatografoimalla 10 g: 11a silikaa (TLC, gradientti) eluoiden dikloorimetaanilla, 35 jossa oli 0-50 tilavuus-% etyyliasetaattia. Kaikissa tapauksis- 31 79103 sa asianmukaiset fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin ja jäljelle jäänyttä öljyä hierrettiin dietyylieetteris-sä. Muodostunut kiintoaine eritettiin, pestiin dietyyli-eetterillä, kuivattiin ja saatiin kumpikin otsikkoyh-5 diste: (I) Vähemmän poolisen 2-isomeerin (229 mg) sp. oli 141-142°C.
Analyysi c2iH23C12N5°5
Laskettu: C 50,82, H 4,67, N 14,11 % 10 Saatu: C 50,55, H 4,35, N 14,29 % (II) Poolisemman 1-isomeerin (228 mg) sp. oli 62-64°C.
Analyysi C2iH23C^2N5°5
Laskettu: C 50,82, H 4,67, N 14,11 %
Saatu: C 50,71, H 4,74, N 14,13 % 15 Esimerkit 34-39
Seuraavat yhdisteet valmistettiin esimerkeissä 32 ja 33 kuvatulla menetelmällä käyttäen asianmukaista dihydropyridiiniä ja antaen reagoida jodimetaanin tai metyylibromiasetaatin kanssa. Kaikissa tapauksissa muo-20 dostuneet kaksi isomeeriä erotettiin toisistaan kromato-grafoimalla silikalla ja poolisempaa kutsuttiin 1-iso-meeriksi.
R H
CO^CH^CH.,
TT
H^C N CH„-0-CH -R5 3 H 2 2 32 791 03 αί __. „
05 in m oo vd in o , ~ C G
ω _ co rH σίΓ-ι tn m , '
-H £ * ^ - - r-vcj K K
2 *r m ^rin cm cm ' * S S
^ Ή i—I r—IrH rH r~I ^ ^ Z Z
W G (0 C
f"··' H1 -H i—I *H
•H -P ^ (N i—I *vT in in -H H -H ra cnoffi .. -m1 cm mm ‘ -P 3 P h
>1 > in in - - - - ^ ^ -h > -HH
>iP m m Τ’ o ni 03 rH 3 ^ ^ 0} (0 > 3 -rl -H cö C · m o p p
<! h r^m «3· o in n _ „ <1) O
OU^v -sr m i-~ oo ° ^ -P -P
<U tj. - - - - “ 00 M M
lo LO σ\ σ\ 03 π3
^ — io in ^ ^ u M
- - ^ 21 «β 3
M
—»σι m
Un *3* in ^ m
O rH cm 00 ‘ >1 iH
^ i-H rH . *ΓΗ
I 1-1 rH I
* I 1 I :° Q-i 00 1 H1 W n cm n ^ co
rH CM CO ' rH
rH rH ” n K n
U K
cm U
O cm co U η Ο ®
co cm U U
K K * CM n.
U U U(M K o \ z T=Zy ^ \ n U Z=2 u
« I f a =/ 1 %z iS I \\ V
ΖΎ ~ y Y *y= T
rH r—I 7"! 7"! rH rH rH
U UU UUU rH u ; - ö- Ö- O- O cf <5- ------------ 1 ''"< .
i e o H ·· rji in CD Γ- 00 <T\ w G n co co nn co
W
33 79 1 03
Esimerkki 40 2-karbamoyylimetyyli-5-<//4- (2-kloorifenyyli) -3-etoksikarbonyyli-5-metoksikarbonyyli-6-metyyli- 1,4-dihydropyridin-2-yyli7metoksimetyyliJ-(2H)-5 tetratsoli
Seosta, jossa oli 0,52 g 5-^/4-(2-kloorifenyyli)- 3-etoksikarbonyyli-5-metoksikarbonyyli-6-metyyli-l,4-di-hydropyridin-2-yyli7-metoksimetyyli^-2-metoksikarbonyy-limetyyli-(2H)-tetratsolia, 15 ml dioksaania ja 10 ml 10 ammoniumhydroksidivesiliuosta (tiheys 0,880), sekoitettiin 2,5 tuntia huoneenlämpötilassa ja haihdutettiin sitten. Jäljelle jääneen öljyn annettiin jakaantua veteen ja etyyliasetaattiin ja orgaaninen kerros pestiin vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin. Jäl-15 jelle jäänyttä öljyä hierrettiin dietyylieetterissä ja muodostunut kiintoaine eristettiin, pestiin dietyylieet-terillä, kuivattiin ja saatiin 0,31 g otsikkoyhdistettä, sp. 101-103°C (hajoaminen).
Analyysi C22H25C1N6°6 20 Laskettu: C 52,33, H 4,99, N 16,64 Saatu: C 52,54, H 5,01, N 16,64 %
Esimerkki 41 l-karbamoyylimetyyli-5-£/4-(2-kloorifenyyli)-3-etoksikarbonyyli-5-metoksikarbonyyli-6-metyyli-l,4-di-25 hydropyridin-2-yyli7metoksimetyyli^ -(1H)-tetratsoli valmistettiin esimerkin 40 menetelmällä, mutta käyttäen lähtöaineena 5-^/4-(2-kloorifenyyli)-3-etoksikarbonyyli- 5-metoksikarbonyyli-6-metyyli-l,4-dihydropyridin-2-yyli/-metoksimetyyli^-1-metoksikarbonyylimetyyli-(1H)-tetratso-30 lia. Tuotteen sp. oli 97-100°C.
Analyysi C22H25C1N606
Laskettu: C 52,33, H 4,99, N 16,64 %
Saatu: C 52,08, H 5,10, N 16,48 %
Esimerkki 42 35 2-karbamoyylimetyyli-5-(//4- (2,3-dikloorifenyyli) -3- 34 791 03 etoksikarbonyyli-5-metoksikarbonyyli-6-metyyli-l,4-di-hydropyridin-2-yyli/-metyylimetoksi^-(2H)-tetratsoli valmistettiin esimerkin 40 menetelmällä, mutta käyttäen lähtöaineena (2,3-dikloorifenyyli)-3-etoksikarbo- 5 nyyli-5-metoksikarbonyyli-6-metyyli-l,4-dihydropyridin- 2- yyli^metoksimetyyli^-2-metoksika.rbonyylimetyyli~ (2H) -tetratsolia. Tuotteen sp. oli 130-132°C.
Analyysi C22H24C12N606
Laskettu: C 48,99, H 4,49, N 15,58 % 10 Saatu: C 48,79, H 4,50, N 15,57 %
Esimerkki 43 1- karbamoyylimetyyli-S-^^- (2,3-dikloorifenyyli) - 3- etoksikarbonyyli-5-metoksikarbonyyli-6-metyyli-l,4-di-hydropyridin-2-yyli7-metoksimetyyli^-(1H)-tetratsoli 15 valmistettiin esimerkin 40 menetelmällä, mutta käyttäen lähtöaineena 5-£^4-(2,3-dikloorifenyyli)-3-etoksikarbo-nyyli-5-metoksikarbonyyli-6-metyyli-l,4-dihydropyridin- 2- yyli/metoksimetyyliJ-l-metoksikarbonyylimetyyli-(1H)-tetratsolia. Tuotteen sp. oli 206-208°C (hajoaminen).
20 Analyysi C22H2 4C‘*‘2N6°6
Laskettu: C 48,99, H 4,49, N 15,58 %
Saatu: C 49,25, H 4,69, N 15,27 %
Esimerkki 44 2- ^4- (2-kloorifenyyli) -3-etoksikarbonyyli-5-met- 25 oksikarbonyyli-6-metyyli-l,4-dihydropyridin-2- yyli7metoksimetyyli^-4-metyylitiatsoli
Liuosta, jossa oli 0,44 g 2-^/"4- (2-kloorifenyyli) - 3- etoksikarbonyyli-5-metoksikarbonyyli-6-metyyli-l,4-dihydropyridin-2-yyli7metoksi^tioasetamidia ja 0,30 g 30 klooriasetonia 30 ml:ssa etanolia, kuumennettiin pysty-jäähdyttäen seitsemän tuntia ja haihdutettiin sitten. Jäljelle jäänyt öljy puhdistettiin kromatografoitiin 10 g:lla silikaa (TLC, gradientti) eluoiden dikloorimetaanilla, jossa oli 0-10 tilavuus-% etyyliasetaattia. Asianmukaiset 35 fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin ja jäännöstä hier- 35 791 03 rettiin di-isopropyylieetterissä- Muodostunut kiintoaine eristettiin, pestiin petrolieetterillä (kp. 60-80°C), kuivattiin ja saatiin 78 mg otsikkoyhdistettä, sp. 107-110°C.
5 Analyysi C23H25ClN2°5S
Laskettu: C 57,92, H 5,28, N 5,87 %
Saatu: C 57,83, H 5,56, N 5,83 %
Esimerkki 45 2-£/4- (2-kloorifenyyli) -3-etoksikarbonyyli-5-10 etoksikarbonyyli-6-metyyli-l, 4-dihydropyridin-2-yyli/-metoksimetyyliJ-4-etoksikarbonyylitiatsoli valmistettiin esimerkin 44 menetelmällä, mutta käyttäen etyyli-3-bro-mipyruvaattia klooriasetonin asemesta. Tuotteen sp. oli 111-113°C.
15 Analyysi C22H27C^N2°7S
Laskettu: C 56,13, H 4,09, N 5,24 %
Saatu: C 56,53, H 5,28, N 5,16 %
Esimerkki 46 2-</^f4- (2,3-dikloorifenyyli) -3-etoksikarbonyyli-20 5-metoksikarbonyyli-6-rnetyyli-l,4-dihydripyridin-2-yyli7~ metoksimetyyli^-4-etoksikarbonyylitiätsoli valmistettiin esimerkin 44 menetelmällä, mutta lähtöaineina käytettiin 2-^/4-(2,3-dikloo.rifenyyli)-3-etoksikarbonyyli-5-metoksikarbonyyli-6-metyyli-l,4-dihydropyridin-2-yyli^-25 metoksi^ tioasetamidia ja etyyli-3-bromipyruvaattia.
Tämä tuote saatiin öljynä ja karakterisoitiin NMR-spektrinsä avulla CDCl2:ssa, σ-arvot: 8,21 (1H, s), 6,85-7,44 (4H, m), 5,47 (1H, s), 4,94 (2H, s), 4,90 (2H,s), 4,42 (2H, q, J = 7 Hz), 4,06 (2H, q, J = 7 Hz), 3,62 (3H, 30 S), 2,37 (3H, s), 1,40 (3H, t, J = 7 Hz), 1,17 (3H, t, J = 7 Hz).
Esimerkki 47 4-karbamoyyli-2-^£4-(2-kloorifenyyli)-3-etoksikar-bonyyli-5-metoksikarbonyyli-6-metyyli-l,4-di-35 hydropyridin-2-yyli7metoksimetyyli^-tiatsoli 36 791 03
Seosta, jossa oli 0,54 g 2-^^4-(2-kloorifenyyli) - 3-etoksikarbonyyli-5-metoksikarbonyyli-6-metyyli-l,4-dihydropyridin-2-yyli7-metoksimetyyli^-4-etoksikarbonyyli-tiatsolia, 20 ml dioksaania ja 20 ml ammoniumhydroksidi-5 vesiliuosta (tiheys 0,880), sekoitettiin 43 tuntia huoneenlämpötilassa ja haihdutettiin sitten. Jäännöksen annettiin jakaantua etyyliasetaattiin ja veteen ja orgaaninen kerros pestiin vedellä, kuivattiin natriumsulfaa-tilla ja haihdutettiin. Jäljelle jäänyt öljy puhdistettiin 10 kromatografoimalla 10 g:11a silikaa (TLC, gradientti) eluoiden dikloorimetaanilla, jossa oli 0-3 tilavuus-% metanolia. Asianmukaiset fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin ja jäljelle jäänyttä öljyä hierrettiin dietyyli-eetterissä. Muodostunut kiintoaine eristettiin, pestiin 15 dietyylieetterillä, kuivattiin ja saatiin 0,30 g otsik-koyhdistettä monohydraattina, sp. 160-164°C (hajoaminen).
Analyysi C23H24C1N3°6S*H2°
Laskettu: C 51,31, H 4,68, N 7,81 %
Saatu: C 51,27, H 4,40, N 7,71 % 20 Esimerkki 48 4- karbamoyyli-2-^4-(2,3-dikloorifenyyli)-3-etoksi-karbonyyli-5-metoksikarbonyyli-6-metyyli-l,4-dihydropyri-din-2-yylij7metoksimetyyliJ-tiatsoli valmistettiin esimerkin 47 menetelmällä, mutta käyttäen lähtöaineena 25 (2,3-dikloorifenyyli)-3-etoksikarbonyyli-5-metoksikarbo- nyyli-6-metyyli-l,4-dihydropyridin-2-yyli7metoksimetyy-liJ-4-etoksikarbonyylitiatsolia. Tuote eristettiin monohydraattina ja sen sp. oli 195-200°C (hajoaminen).
Analyysi C^H^C^N^OgS.I^O 30 Laskettu: C 51,31, H 4,68, N 7,81 %
Saatu: C 51,28, H 4,40, N 7,71 %
Esimerkki 49 3-amino-5-£/4-(2-kloorifenyyli)-3-etoksikarbonyyli- 5- metoksikarbonyyli-6-metyyli-1,4-dihydropyridin- 35 2-yyli7metoksimetyyliJ--l, 2,4-triatsoli 37 791 03
Liuosta, jossa oli 0,87 g 2- -(2-kloorifenyy- li)-3-etoksikarbonyyli-5-metoksikarbonyyli-6-metyyli- 1,4-dihydropyridin-2-yyli7-metoksi^asetyylihydratsiinia, 0,68 g 2-metyyli-isotioureasulfaattia ja 0,74 g 1,5-di-5 atsabisyklo^4.3.07non-5-eenia 30 ml:ssa n-butanolia, kuumennettiin pystyjäähdyttäen 16 tuntia ja haihdutettiin sitten. Jäännöksen annettiin jakaantua dikloori-metaaniin ja veteen ja orgaaninen kerros kuivattiin nat-riumsulfaatiliä ja haihdutettiin. Jäljelle jäänyt öljy 10 puhdistettiin kromatografoimalla 10 g:lla silikaa (TLC, gradientti) eluoiden dikloorimetaanilla, jossa oli 0 - 100 100 tilavuus-% etyyliasetaattia. Asianmukaiset fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin ja jäljelle jäänyttä öljyä hierrettiin etyyliasetaatissa. Muodostunut kiintoai-15 ne eristettiin, pestiin etyyliasetaatilla, kuivattiin ja saatiin 0,15 g otsikkoyhdistettä, sp. 199-202°C (hajoaminen) .
Analyysi C21H24C^N5°5
Laskettu: C 54.60, H 5,24, N 15,16 % 20 Saatu: C 54,77, H 5,42, N 14,91 %
Esimerkki 50 1- (2-£^- (4-kloorifenyyli) -3-etoksikarbonyyli-5- metoksikarbonyyli-6-metyyli-l,4-dihydropyridin- 2- yyli/metoksi^ etyyli^-2,4,5-trimetyyli-(1H)-imi- 25 datsoli
Lisättiin annoksittain viiden minuutin aikana 0,90 g heksahydro-2,4,6-trimetyyli-s-triatsiinitrihydraattia sekoitettuun, jäissä jäähdytettyyn liuokseen, jossa oli 1,00 g 2-(2-aminoetoksi)metyyli-4-(4-kloorifenyyli)-3-30 etoksikarbonyyli-5-metoksikarbonyyli-6-metyyli-l,4-di-hydropyridiiniä 10 ml:ssa metanolia ja seosta sekoitettiin tunti 0°C:ssa. Liuos, jossa oli 0.84 g diasetyyliä 2 mlrssa metanolia, lisättiin tiputtaen viiden minuutin aikana sekoitettuun, jäissä jäähdytettyyn reaktioseokseen, 35 jota sekoitettiin tunti 0°C:ssa ja seisotettiin sitten 38 79 103 yli yön -5 ... 0°C:ssa. Sitten seosta käsiteltiin 15 ml:11a ammoniumhydroksidivesiliuosta (tiheys 0,880) ja seisotettiin jälleen yli yön -5 ... 0°C:ssa. Muodostunut kiintoaine eristettiin, kiteytettiin uudel-5 leen metyyli-isobutyyliketonista, kuivattiin ja saatiin 0,55 g otsikkoyhdistettä monohydraattina, sp. 113-115°C.
Analyysi £26^32^^3^^2°
Laskettu: C 60,00, H 6,54, N 8,08 % 10 Saatu: C 60,32, H 6,66, N 8,05 %
Esimerkki 51 5-amino-1-(2-£^3- (2-kloorifenyyli) -3-etoksikarbo-nyyli-5-metoksikarbonyyli-6-metyyli-l,4-dihydro-pyridin-2-yyli^metoksijetyyli^-4-etoksikarbonyyli-15 imidatsoli 5,0 g etyyli-2-amino-2-syanoasetaattihemioksalaat-timonohydraattia annettiin jakaantua kloroformiin ja kyllästettyyn natriumbikarbonaattivesiliuokseen ja orgaaninen kerros kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdu-20 tettiin. Muodostuneen öljyn liuokseen 25 mlrssa asetonit-riiliä lisättiin 3,80 g trimetyyliortoformiaattia, seosta kuumennettiin pystyjäähdyttäen 45 minuuttia ja haihdutettiin. Muodostuneen öljyn liuos 10 ml:ssa asetonitrii-liä lisättiin liuokseen, jossa oli 10,20 g 2-(2-amino-25 etoksi)metyyli-3-etoksikarbonyyli-5-metoksikarbonyyli-5-metyyli-1,4-dihydropyridiiniä 50 ml:ssa asetonitriiliä ja seosta kuumennettiin pystyjäähdyttäen 16 tuntia ja haihdutettiin sitten. Jäljelle jäänyt öljy puhdistettiin kromatografoimalla 30 g:11a silikaa (TLC, gradientti) 3Q eluoiden dikloorimetaanilla, jossa oli 40 tilavuus-% n-heksaania ja sitten dikloorimetaanilla, jossa oli 0-1 tilavuus-% metanolia. Asianmukaiset fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin, ja jäljelle jäänyttä vaahtoa hierrettiin metyyli-isobutyyliketonissa. Muodostunut 35 kiintoaine erotettiin, kiteytettiin uudelleen metyyli-isobutyyliketonista ja kuivattiin, jolloin 39 79103 saatiin 2,80 g otsikkoyhdistettä, sp. 116 - 118°C.
Tämän tuotteen todettiin sisältävän 0,5 mooliekvi-valenttia metyyli-isobutyyliketonia solvatoituneena. Analyysi C26H31C1N407.0,5 CgH.^0 5 Laskettu: C 58,34, H 6,20, N 9,38 %
Saatu: C 58,23, H 6,36, N 9,12 %
Esimerkki 52 2'IS* -(2,3-dikloorifenyyli)-3-etoksikarbonyyli- 5-metoksikarbonyyli-6-metyyli-l,4-dihydropyridin-10 2-yyli7metoksimetyyliJ-5-metyyli-l,3,4-tiadi- atsoli
Seosta, jossa oli 1,50 g 1-asetyy 11-2-^/^4- (2,3-dikloorifenyyli) -3-etoksikarbonyyli-5-metoksikarbonyyli-6-metyyli-1,4-dihydropyridin-2-yyli^metoksiJ-asetyylihydrat-15 siinia ja 1,18 g Lawessonin reagenssia 50 ml:ssa aseto-nitriiliä, sekoitettiin huoneenlämpötilassa 24 tuntia ja haihdutettiin sitten. Jäännös puhdistettiin kromatografoi-malla 20 g:11a silikaa (TLC, gradientti) eluoiden dikloori-metaanilla, jossa oli 40 tilavuus-% n-heksaania ja sitten 20 dikloorimetaanilla, jossa oli 0-1 tilavuus % metanolia. Asianmukaiset fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin ja jäljelle jäänyttä öljyä hierrettiin dietyylieetterissä. Muodostunut kiintoaine erotettiin, pestiin dietyylieetterillä, kuivattiin ja saatiin 0,82 gotsikkoyhdistettä, sp. 140-144°C.
25 Analyysi ^22^23C12N3°5S
Laskettu: C 51,57, H 4,52, N 8,20 %
Saatu: C 51,42, H 4,54, N 7,98 %
Esimerkki 53 2-£^4-(2,3-dikloorifenyyli)-3-etoksikarbonyyli-5-30 metoksikarbonyyli-6-metyyli-l,5-dihydropyridin- 2-yyli/7metoksimetyyli^'-5-metyyli-l, 3,4-oksadi-atsoli
Seosta, jossa oli 1,33 g l-asetyyli-2-£A-(2,3-dikloorifenyyli)-3-etoksikarbonyyli-5-metoksikarbonyyli-6-35 metyyii-1,4-dihydropyridin-2-yyli/metoksi^asetyylihydrat- 40 791 03 siinia ja 1,55 g fosforipentoksidia 70 ml:ssa kloroformia, sekoitettiin huoneenlämpötilassa 3 vrk, pestiin perusteellisesti vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin. Jäännös liuotettiin palautus-5 lämpötilassa olevaan dietyylieetteriin, dekantoitiin eroon pienestä määrästä liukenematta jäänyttä öljyä ja annettiin jäähtyä. Muodostunut kiintoaine eristettiin, kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatista, kuivattiin ja saatiin 0,12 g otsikkoyhdistettä, sp. 118-120°C.
10 Analyysi C22H23C^2N3°6
Laskettu: C 53,23, H 4,67, N 8,47 %
Saatu: C 53,02, H 4,76, N 8,68 %
Esimerkki 54 5-amino-2-£/4-(2,3-dikloorifenyyli)-3-etoksikarbo-15 nyyli-5-metoksikarbonyyli-6-metyyli-l,4-dihydro- pyridin-2-yyli^metoksimetyyli^-l,2,4-tiadiatsoli Liuosta, jossa oli 1,00 g 1- 2-^£A-(2,3-dikloorifenyyli) -3-etoksikarbonyyli-5-metoksikarbonyyli-6-metyyli- 1,4-dihydropyridin-2-yyli^metoksiJ' asetyyli tiosemikarb-20 atsidia 50 ml:ssa fosforioksikloridia, sekoitettiin seitsemän tuntia huoneenlämpötilassa ja haihdutettiin sitten. Jäännöksen annettiin jakaantua veteen ja kloroformiin ja orgaaninen kerros pestiin vedellä, kuivattiin magnesium-sulfaatilla ja haihdutettiin. Jäljelle jäänyt öljy puhdis-25 tettiin kromatografoimalla 5 g:11a silikaa (TLC, gradient-ti) eluoiden dikloorimetaanilla, jossa oli 10 tilavuus-% heksaania, ja sitten dikloorimetaanilla, jossa oli 0-5 tilavuus-% metanolia. Asianmukaiset fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin ja jäljelle jäänyttä öljyä hierrettiin 30 etyyliasetaatissa. Muodostunut kiintoaine erotettiin, pestiin etyyliasetaatilla ja kuivattiin, jolloin saatiin 0,23 g otsikkoyhdistettä, sp. 194°C.
Analyys i c2iH22cl2N4°5s
Laskettu: C 49,13, H 4,32, N 10,91 % 35 Saatu: C 49,08, H 4,44, N 10,62 % 41 79103
Esimerkki 55 1-^2-^/4- (2-kloorifenyyli) -3-etoksikarbonyyli- 5-metoksikarbonyyli-6-metyyli-l,4-dihydropyri-din-2-yyli/metoksij-etyyliy>-2,5-dimetyylipyrroli 5 Liuosta, jossa oli 0,92 g heksaani-2,5-dionia, 3,30 g 2-(2-aminoetoksi)-metyyli-4~(2-kloorifenyyli)-3-etoksikarbonyyli-5-metoksikarbonyyli-6-metyyli-l,4-di-hydropyridiiniä ja 0,10 g etikkahappoa 30 ml:ssa bentsee-niä, kuumennettiin pystyjäähdyttäen kaksi tuntia samalla 10 poistaen muodostunut vesi atseotrooppisesti ja sitten haihdutettiin. Jäljelle jäänyt kiintoaine kiteytettiin uudelleen sykloheksaanista ja saatiin 3,10 g otsikkoyhdistettä, sp. 103-104°C.
Analyysi C26H3iclN2°5 15 Laskettu: C 64,12, H 6,42, N 5,75 %
Saatu: C 64,39, H 6,48, N 5,74 %
Seuraavat esimerkit (valmistus 1 - valmistus 15) havainnollistavat lähtöaineiden valmistusta.
Valmistus 1 20 Etyyli-4-<7j2- (2,4,5-trimetyyli-l-imidatsolyyli) - etoksi^asetasetaatti 20 g 2-(2,4,5-trimetyyli-l-imidatsolyyli)etanolia 150 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania ja 5 ml:saa kuivaa dimetyyliformamidia, sekoitettiin typpisuojassa huoneen-25 lämpötilassa ja samalla lisättiin annoksittain 13,5 g natriumhydridiä (50 % öljyssä). Seosta lämmitettiin hetken vesihauteella, sekoitettiin sitten tunti huoneenlämpötilassa ja lisättiin tämän jälkeen tiputtaen viiden tunnin aikana liuos, jossa oli 21 g 4-klooriasetasetaattia 30 150 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania huoneenlämpötilassa.
Seosta sekoitettiin yli yön, reaktio pysäytettiin pienellä . . määrällä etanolia ja reaktioseos kaadettiin 120 g:aan jäi tä ja 30 ml:aan väkevää kloorivetyhappoa. Tetrahydrofuraa-ni poistettiin haihduttamalla ja vesipitoinen jäännös pes-35 tiin petrolieetterillä mineraaliöljyn poistamiseksi, tehtiin emäksiseksi kiinteällä natriumkarbonaatilla ja uutettiin 3 x 150 ml:]la etyyJiasetaattia. Uutteet kui- 42 791 03 vattiin natriumkarbonaatilla, suodatettiin, haihdutettiin ja saatiin ketoesteri öljynä (saanto epäpuhtaana 30 g), joka oli riittävän puhdas jatkokäyttöön.
NMR-spektri CDCl^issa, c5-arvot: 3,5-4,3 (10H, m), 2,33 5 (3H, s), 2,07 (6H, s), 1,23 (3H, t).
Muut kaavan IV mukaiset asetaattivälituotteet, 2 joissa R on etyyli, valmistettiin kuten yllä lähtien asianmukaisesta alkoholista ja etyyli-4-klooriasetasetaatista. Valmistus 2 10 2-(2-atsidoetoksi)metyyli-4-(2-kloorifenyyli)-3- etoksikarbonyyli-5-metoksikarbonyyli-6-metyyli- 1,4-dihydropyridiini
Liuos, jossa oli 150 g 2-atsidoetanolia 300 ml: ssa tetrahydrofuraania, lisättiin 40 minuutin aikana sus-15 pensioon, jossa oli 114 g natriumhydridiä (80-%:inen öljydispersio) 500 ml:ssa tetrahydrofuraania. Seosta sekoitettiin tunti huoneenlämpötilassa ja jäissä jäähdytettyä liuosta käsiteltiin tiputtamalla siihen kahden tunnin aikana liuosta, jossa oli 276 g etyyli-4-kloori-20 asetasetaattia 250 ml:ssa tetrahydrofuraania. Seosta sekoitettiin 16 tuntia huoneenlämpötilassa, laimennettiin 150 ml:11a etanolia ja pH säädettiin arvoon 6-7 4-m kloo-rivetyhapolla, lisättiin riittävästi vettä muodostuneen kiintoaineen liuottamiseksi ja kerrokset erotettiin toi-25 sistaan. Orgaaninen kerros haihdutettiin ja jäännös laimennettiin 600 ml :11a vettä ja haihdutettiin. Sitten jäännöksen annettiin jakaantua etyyliasetaattiin ja veteen ja vesikerros uutettiin kahdesti etyyliasetaatilla. Yhdistetyt etyyliasetaattiuutteet kuivattiin magnesiums ul-30 faatilla, haihdutettiin ja saatiin etyyli-4-(2-atsidoetoksi) asetasetaatti ruskeana öljynä, joka GLC:n mukaan oli 73 %:sesti puhdasta. Seosta, jossa oli tämä epäpuhdas tuote ja 92,3 g ammoniumasetaattia 600 ml:ssa etanolia, kuumennettiin pystyjäähdyttäen tunti, annettiin jääh-35 tyä huoneenlämpötilaan ja käsiteltiin 286,6 g:11a metyyli- 2-(2-klooribentsylideeni)asetasetaattia. Seosta kuumennettiin pystyjäähdyttäen 5,5 tuntia ja haihdutettiin sit- 43 791 03 ten. Sekoitettiin jäännöstä ja 1,5 litraa metanolia 16 tuntia ja muodostunut kiintoaine eristettiin, pestiin kahdesti metanolilla, kuivattiin, kiteytettiin uudelleen metanolista ja saatiin 78 g otsikkoyhdistettä, sp. 145-146°C. 5 Analyysi C2qH2
Laskettu: C 55,23, H 5,33, N 12,88 %
Saatu: C 55,39, H 5,37, N 13,01 %
Valmistus 3 2-(2-atsidoetoksi)metyyli-4-(2,3-dikloorifenyyli)-10 3-etoksikarbonyyli-5-metoksikarbonyyli-6-metyyli-l.4-di- hydropyridiini valmistettiin valmistuksessa 2 kuvatulla menetelmällä käyttäen metyyli-2-(2,3-diklooribentsylideeni)-asetasetaattia metyyli-2-(2-klooribentsylideeni)-aset-asetaatin asemesta» Tuotteen sp. oli 141°C.
15 Analyysi C20H22C12N4°5
Laskettu: C 51,18, H 4,73, N 11,94 %
Saatu: C 50,88, H 4,78, N 11,73 %
Valmistus 4 2-^4“ (2-kloorifenyyli) -3-etoksikarbonyyli-5-met-20 oksikarbonyyli-6-metyyli-l,4-dihydropyridin-2-yyli7~ metoksi^etikkahappo
Liuosta, jossa oli 200 g etyyli-4-(metoksikarbo-nyylimetoksi)-asetasetaattia, 128,8 g 2-klooribentsalde-hydiä ja 105,4 g metyyli-3-aminokrotonaattia 600 ml:ssa 25 metanolia, kuumennettiin pystyjäähdyttäen 16 tuntia ja haihdutettiin sitten. Jäännöstä käsiteltiin 10_%:isella natriumhydroksidivesiliuoksella, seosta kuumennettiin pys-tyjäähdyttäen 1,5 tuntia, annettiin jäähtyä huoneenlämpötilaan, pestiin kolmasti dikloorimetaanilla, hapotettiin 30 väkevällä kloorivetyhapolla ja uutettiin dikloorimetaaniin.
Dikloorimetaaniuutteet pestiin vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatista, jolloin saatiin 63 g otsikkoyhdistettä, sp. 150 - 154°C.
35 Analyysi C20H22C^NO7
Laskettu: C 56,67, H 5,23, N 3,30 %
Saatu: C 56,63, H 5,24, N 3,39 % 44 7 9 1.03
Valmistus 5 (2,3-dikloorifenyyli)-3-etoksikarbonyyli-5-metoksikarbonyy li-6-metyyli-l, 4-dihydropyridin-2-yyli/--metoksijetikkahappo valmistettiin valmistuksen 4 menetel-5 mällä, mutta lähtöaineena käytettiin 2,3-diklooribentsalde-hydiä. Tuotteen sp. oli 160-162°C.
Analyysi C20H21C^2NO7
Laskettu: C 52,41, H 4,62, N 3,06 %
Saatu: C 52,32, H 4,60, N 3,05 % 10 Valmistus 6 2-£ζ4-(2-kloorifenyyli)-3-etoksikarbonyyli-5-metoksikarbonyyli-6-metyyli-l,4-dihydropyridin- 2-yyli/metoksiJ'asetamidi
Lisättiin 9,80 g karbonyylidi-imidatsolia suspen-15 sioon, jossa oli 25,4 g 2-^£4-(2-kloorifenyyli)-3-etoksi-karbonyyli-5-metoksikarbonyyli-6-metyyli-l,4-dihydropyri-din-2-yyli7metoksiJ2etikkahappoa 400 ml:ssa tetrahydrofu-raania, ja seosta sekoitettiin kaksi tuntia huoneenlämpö-tilassa. Muodostuneen liuoksen läpi johdettiin samalla se-20 koittaen ammoniakkikaasuvirtaus reaktion päättymiseen saak-: : ka (toteaminen TLC:llä). Reaktioseos haihdutettiin ja jään- nöksen annettiin jakaantua etyyliasetaattiin ja veteen. Orgaaninen kerros pestiin vedellä, kuivattiin natriumsul-faatilla ja haihdutettiin. Jäännöstä hierrettiin dietyy-25 lieetterissä ja muodostunut kiintoaine erotettiin, ki-1 teytettiin uudelleen dietyylieetteri-n-heksaanista, kui vattiin ja saatiin 17,0 g otsikkoyhdistettä, sp. 127-128°C.
Analyysi ^(^2 3^^2^
Laskettu: C 56,60, H 5,48, N 6,63 % 30 Saatu: C 56,70, H 5,42, N 6,60 %
Valmistukset 7-10
Seuraavat yhdisteet valmistettiin valmistuksessa 6 kuvatulla menetelmällä käyttäen asianmukaisia amiiniläh-töaineita.
35 H R
H3C02CtJ><Ct C02CH2CH3 T 1 H3C H 2 2 ''R5 45 791 03 ΐ
”rö G I
ω ,., -Hi
tn 5 u I
•h '2 -P ~ G — rj X ΐ ^ o rH r- n qj m «3 G Z ovi rH a, Cb - to - ir ω eri <n
I'' vo ® I
+> ά «
0 5 S
> s z <c
M *h H (N tN
ΰΡΐΰ Η in Γ-4 /r( G Ή VDIO
® rH 00 R 3 * * •H 4-1 - Till -H > mm W <D LD-S- vj Oft £ “ »> “ * 3 -rj * u r04-> vo on Jri <D vo CO) eo in jn -M moo <c ω u - - τ: x ' M cn cn rn (0 ^ O m m 2 u mm <U — ä (ti — t X * ° vo o 2 ^
Ä VO rH
0° 1 >1 1 ^ m £ 3 ** . m :0 on - cu ^
CO
CN n
K M K CM
m2 g U ® « co 6 ° H g rr-4 £2 § s g §
I , rH r—I f—I
Ή rH rj r""v O O O
- & Ö- & Ö- d 0 HO °
0) ., O' 00 cn rH
W G
46 791 03
Valmistus 11 2-£/3-(2-kloorifenyyli)-3-etoksikarbonyyli-5-metoksikarbonyyli-6-metyyli-l,4-dihydropyridin- 2-yyli7metoksi^ asetonitriili 5 Liuos, jossa oli 0,56 g trifluoriasetanhydridiä 5 ml:ssa dioksaania, lisättiin tiputtaen viiden minuutin aikana sekoitettuun, jäissä jäähdytettyyn liuokseen, jossa oli 0,84 g 2-jj%-(2-kloorifenyyli)-3-etoksi-karbonyyli-5-metoksikarbonyyli-6-metyyli-l,4-dihydropy-10 ridin-2-yyli7metoksi^ asetamidia ja 0,32 g pyridiiniä 25 ml:ssa dioksaania. Seosta sekoitettiin neljä tuntia huoneenlämpötilassa, laimennettiin vedellä ja uutettiin etyyliasetaattiin. Etyyliasetaattiuute pestiin vedellä, kuivattiin natriuiteulfaatilla ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kromatogxafoimalla 10 g:lla silikaa eluoicen dikloorimetaanilla, jossa oli 0-2 tilavuus-% metanolia. Asianmukaiset fraktiot yhdistettiin, haihdutettiin ja saatiin 0,60 g otsikkoyhdistettä, sp. 138-130°C.
Analyysi £20Η2ΐε*·Ν2Ο5 20 Laskettu: C 59,33, H 5,23, N 6,92 %
Saatu: C 59,63, H 5,26, N 7,11 %
Valmistus 12 (2,3-dikloori fenyyli)-3-etoksikarbonyyli-5-metoksikarbonyyli-6-metyyli-l, 4-dihydropyridin-2-yyli/r-25 metoksijasetonitriili valmistettiin esimerkin 11 menetelmällä, mutta lähtöaineena käytettiin 2-^f4-(2,3-di-kloorifenyyli)-3-etoksikarbonyyli-5-metoksikarbonyyli-6-metyyli-l,4-dihydropyridin-2-yyli7metoksifasetamidia. Tuotteen sp. oli 117-118°C.
30 Analyysi C20H20Cl2N2°5
Laskettu: C 54,68, H 4,59, N 6,38 %
Saatu: C 54,60, H 4,52, N 6,36 %
Valmistus 13 2-,//3-(2-kloorifenyyli)-3-etoksikarbonyyli-5-met-35 oksikarbonyyli-6-metyyli-l,4-dihydropyridin-2-yyli7- metoksij tioasetamidi 47 791 03
Seosta, jossa oli 6,8 g 2-^f4-(2-kloorifenvyli) - 3-etoksikarbonyyli-5-metoksikarbonyyli-6-metyyli-l,4-di-hydropyridin-2-yylf7metoksij asetamidia ja 6,4 g Lawessonin reagenssia 300 ml:ssa asetonitriiliä, sekoitettiin 2,5 5 tuntia huoneen lämpötilassa, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kromatografoimalla 80 g: 11a silikaa elu-oiden dikloorimetaanilla, jossa oli 1-10 tilavuus-% etyyliasetaattia. Asianmukaiset fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin ja jäljelle jäänyttä öljyä hierrettiin dietyyli-10 eetterissä. Muodostunut kiintoaine eristettiin, pestiin di-etyylieetterillä, kuivattiin ja saatiin 5,9 g otsikkoyh-distettä, sp. 149-150°C.
Analyysi C20H23ClN2°5S
Laskettu: C 54,74, H 5,28, N 6,38 % 15 Saatu: C 54,38, H 5,29, N 6,37 % /
Valmistus 14 2-^£4-(2,3-dikloorifenyyli)-3-etoksikarbonyyli- 5- metoksikarbonyyli-6-metyyli-l,4-dihydropyridin-2-yyli7metoksi^-tioasetamidi valmistettiin esimerkin 13 20 menetelmällä, mutta lähtöaineena käytettiin 2-^4-(2,3-dikloorifenyyli)-3-etoksikarbonyyli-5-metoksikarbonyyli- 6- metyyli-l,4-dihydropyridin-2-yyli7metoksi^asetamidia. Tuotteen sp. oli 185-187°C (hajoaminen).
Analyysi C20H22Cl2N2°5S 25 Laskettu: C 50,75, H 4,69, N 5,92 %
Saatu: C 50,73, H 4,61, N 5,78 %
Valmistus 15
Etyyli-4-(metoksikarbonyylimetoksi)asetasetaatti 216,6 g metyyli-2-(klooriformyylimetoksi)asetaat-30 tia lisättiin 45 minuutin aikana sekoitettuun liuokseen, jossa oli 173,9 g 2,2-dimetyyli-l,3-dioksaani-4,6-dionia ja 189,6 g pyridiiniä 1000 ml:ssa dikloorimetaania, pitäen lämpötila, alle 5°C:n.Seosta sekoitettiin 30 minuuttia 5°C:ssa, annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan tun-35 nin aikana, pestiin 2,4-m kloorivetyhapolla ja vedellä, 48 791 03 kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin. Muodostunut ruskea öljy liuotettiin 300 ml:aan etanolia, liuosta kuumennettiin pystyjäähdyttäen 2,5 tuntia ja haihdutettiin. Jäljelle jäänyt öljy tislattiin ja saa-5 tiin 32,5 g otsikkoyhdistettä, kp. 138-140°C/1 torr, joka karakterisoitiin NMR-spektrillään CDCl^rssa, S -arvot: 4,27 (2H, s), 4,20 (2H, q, J = 7 Hz), 4,16 (2H, s), 3,75 (3H, s), 3,54 (2H, s), 1,29 (3H, t, J= 7 Hz).

Claims (4)

49 791 03
1 H \ 2 R 02C / c°2R
10. J ys (XV> H,C ^CHo-0-Y-C0NHNH-C
1 HX^R 2 R 02C \^^\^C02R Il I <IX) H c ^"CH„-0-Y-CN
10. H 1 2 jossa R, R , R ja Y merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan tri-n-butyylitina-atsidin kanssa, jolloin saadaan kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa X on 5-tet-15 ratsolyylirengas, ja saadut yhdisteet mahdollisesti alky- loidaan tai saatetaan reagoimaan klooriformaatin tai alkyy-lihalogeenialkanoaatin kanssa, jolloin saadaan kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa X on substituoitu C^-C^-alkyy-liryhmällä tai ryhmällä (CH2)mC02(C^-C^-alkyyli), jossa 20 m on 0 tai 1, ja mahdollisesti esterit hydrolysoidaan tai saatetaan reagoimaan ammoniakin kanssa, jolloin saadaan kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa X on substituoitu ryhmällä (CH2)mC02H tai (CH2)mCONH2, tai f) yhdiste, jolla on kaava (X) 25 i HxrR 2 R 02C K H^C ^ \N^^CH9-0-Y-C^ J H 1 \ nh9 30 12. jossa R, R , R ja Y merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava hal-CH0-C
1. R 2 R °2C \y><X^C02R I 1 (VIII) H 0'/ΛχΝ'^Χ·
1. R OOC \^X\^--COOR 1 jC m H-.C CH--0-Y-X
1. Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 1,4-dihyd-ropyridiinijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava 5 (I) H \ /R
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n- .12. 25. e t t u siitä, että R ja R ovat CH^ tai C2H^ ja Y on -<CH2>2-,
2 N
35 Q 52 79103 jossa hai on halogeeni, ja Q on C^-C^-alkyyli tai CO2 (<-i~C4_alkyyli) , jolloin saadaan kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa X on ryhmä, jolla on kaava 5 N-f -< I S—' jossa Q merkitsee samaa kuin edellä, ja mahdollisesti yh-10 disteet, joissa Q on C02(C^-C^-alkyyli), saatetaan reagoimaan ammoniakin kanssa, jolloin saadaan yhdisteitä, joissa X on substituoitu ryhmällä CONH2, tai g) yhdiste, jonka kaava on
15 R 0,C \ X / c°2R Il li (XIII) H3c CH2-0-Y-C0NHNH2 1 2 20 jossa R, R , R ja Y merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan 2-metyyli-isotiourean kanssa, jolloin saadaan kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa X on 3-amino- 1,2,4-triatsol-5-yyli, tai h) kaavan (VIII) mukainen yhdiste saatetaan reagoi-25 maan heksahydro-2,4,6-trimetyyli-s-triatsiinin kanssa, jolloin saadaan kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa X on 2,4,5-trimetyyli-(1H)-imidatsol-l-yyli, tai etyyli- 2-amino-2-syaaniasetaatin ja trimetyyliortoformiaatin kanssa, jolloin saadaan kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, 30 joissa X on 5-amino-4-etoksikarbonyyli-imidatsol-l-yyli, tai i) yhdiste, jolla on kaava (XIV) T HV R 2 R102C 002Κ 35 | | (XIV) H CH2-0-Y-C0NHNHC0CH3
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että X on 2,4,5-trimetyyli-l-imidatsolyy-li, 6-dimetyyliamino-3-pyridyyli, l-metyyli-2-imidatsoiyy- 30 li, 1,2,3-(1H)-triatsol-l-yyli, 4-karbamoyyli-l,2,3-(1H)-triatsol-l-yyli, 3-amino-l,2,3-triatsol-5-yyli, 5-amino-tai 5-metyyli-l,3,4-tiadiatsol-2-yyli, 5-metyyli-l,3,4-oksadiatsol-2-yyli tai 1- tai 2-metyyli- tai 1- tai 2- karbamoyylimetyylitetratsol-5-yyli. 54 791 03
3 H 2 \ nh2 1 2 jossa R, R , R ]a Y merkitsevät samaa kuin edellä, saate-15 taan reagoimaan fosforioksikloridin kanssa, jolloin saadaan kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa X on 5-amino- 1,3,4-tiadiatsol-2-yyli, tai k) kaavan (VIII) mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan heksaani-2,5-dionin kanssa, jolloin saadaan kaavan 20 (I) mukaisia yhdisteitä, joissa X on 2,5-dimetyylipyrrol- 1- yyli; ja haluttaessa kussakin tapauksessa saatu yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditio-suolaksi.
3 H 53 791 03 1 2 . jossa R, R , R ja Y merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan fosforipentoksidin kanssa, jolloin saadaan kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa X on 1,3,4-oksadi-atsol-l-yyli, tai p-metoksifenyylitionofosfiinin kanssa, 5 jolloin saadaan yhdisteitä, joissa X on 1,3,4-tiadiatsol- 2-yyli, tai j) yhdiste, jolla on kaava (XV)
3. CH2-0-Y-NH2 si 79103 1 2 jossa R, R , R ja Y merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan Ν,Ν-dimetyyliformamidiatsiinin kanssa, jolloin saadaan kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa X on 1,2,4-triatsolyyliryhmä, tai 5 e) yhdiste, jolla on kaava (IX)
3 H 2 10 1 2 jossa R on mono- tai dikloonfenyyli; R ja R merkitsevät C1-C4-alkyyliä; Y on -(CH2^n"*' -CH2CH^CH3^“ tai -CH2C(CH^)2~· x on PY^idyyli-, pyrrolyyli-, imidatsolyyli-, triatsolyyli-, tetratsolyyli-, tiatsolyyli-, tiadiatsolyy- 15 li- tai oksadiatsolyylirengas, jossa on mahdollisesti yhdestä kolmeen substituenttia seuraavista: C^-C^-alkyvli, bentsyyli, -N(R3)2, (CI^^CC^H, (CH2) mC02 (C1~C4-alkyyli) ja (CH2)mCON(R3)2, joissa jokainen R3on toisista riippumatta vety tai C^-C^alkyyli ja m on 0 tai 1; ja n on 20 1-3, kun X on liittynyt renkaan hiiliatomin välityksel lä, tai 2 tai 3, kun X on liittynyt renkaan typpiatoir.in välityksellä, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 25 a) seuraavien kaavojen mukaiset yhdisteet saatetaan reagoimaan keskenään 1 /COOR2 R OOC ^ /H X ^ C ^ ch2 Il , RCHO ja
30 C . H3C/ 2 X ^CH2-0-Y-X (II) (III) . . 12 joissa kaavoissa R, R , R , X ja Y merkitsevät samaa kuin edellä, tai 50 791 03 b) seuraavien kaavojen mukaiset yhdisteet saatetaan reagoimaan keskenään ch ^ C°2R 5. ja |i CH3^^ H2N^ ^CH2-0-Y-X (V) (VI) . . 1 2 joissa kaavoissa R, R , R , X ja Y merkitsevät samaa kuin 10 edellä, tai c) atsidi, jolla on kaava (VII) * V O<>C0a*2 I I (VII)
15 JA AA H3C H ^CH2-0-Y-N3 1 2 jossa R, R , R ja Y merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan asetyleenidikarboksyylihapon tai propio-20 lihapon C^-C^-alkyyliesterin kanssa, jolloin saadaan kaa van (I) mukaisia yhdisteitä, joissa X on 1,2,3-triatsolyy-liryhmä, joka on substituoitu ryhmillä co2(C^-C^-alkyyli), ja mahdollisesti saatetaan saadut yhdisteet reagoimaan väkevän ammoniumhydroksidin kanssa tai ne hydrolysoidaan tai 25 dekarboksyloidaan, jolloin saadaan kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa X on 1,2,3-triatsolyyliryhmä, joka on substituoitu karbamoyylillä tai karboksyylillä tai joka on substituoimaton, tai d) amiini, jolla on kaava (VIII) 30
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 4-(2-kloorifenyyli)-3-etoksikarbonyyli-5-metoksikarbonyyli-6-metyyli-2-^'2-(2,4,5-trimetyyli-l-imidatsolyyli) etoksimetyyli_7-l, 4-di-5 hydropyridiini. 55 791 03
FI832648A 1982-07-22 1983-07-20 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 1,4-dihydropyridinderivat. FI79103C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8221214 1982-07-22
GB8221214 1982-07-22

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI832648A0 FI832648A0 (fi) 1983-07-20
FI832648A FI832648A (fi) 1984-01-23
FI79103B true FI79103B (fi) 1989-07-31
FI79103C FI79103C (fi) 1989-11-10

Family

ID=10531838

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI832648A FI79103C (fi) 1982-07-22 1983-07-20 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 1,4-dihydropyridinderivat.

Country Status (25)

Country Link
US (1) US4616024A (fi)
EP (1) EP0100189B1 (fi)
JP (1) JPS5942380A (fi)
KR (1) KR840005425A (fi)
AT (1) ATE20064T1 (fi)
AU (1) AU542962B2 (fi)
CA (1) CA1248961A (fi)
CS (1) CS235334B2 (fi)
DD (1) DD211340A5 (fi)
DE (1) DE3363743D1 (fi)
DK (1) DK333683A (fi)
ES (1) ES524236A0 (fi)
FI (1) FI79103C (fi)
GR (1) GR78880B (fi)
HU (1) HU190725B (fi)
IE (1) IE55797B1 (fi)
IL (1) IL69284A (fi)
NO (1) NO832632L (fi)
NZ (1) NZ204964A (fi)
PH (1) PH30061A (fi)
PL (1) PL139905B1 (fi)
PT (1) PT77072B (fi)
SU (1) SU1279528A3 (fi)
YU (1) YU156783A (fi)
ZA (1) ZA835310B (fi)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0100189B1 (en) * 1982-07-22 1986-05-28 Pfizer Limited Dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents
PL140573B1 (en) * 1982-12-21 1987-05-30 Pfizer Method of obtaining new dihydropyridine derivatives
US4568677A (en) * 1983-07-23 1986-02-04 Pfizer Inc. 2-(4-Pyrimidone alkoxyalkyl) dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents
GB8401288D0 (en) * 1984-01-18 1984-02-22 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB8412208D0 (en) * 1984-05-12 1984-06-20 Pfizer Ltd Quinolone inotropic agents
GB8414518D0 (en) * 1984-06-07 1984-07-11 Pfizer Ltd Therapeutic agents
DE3567460D1 (en) * 1984-06-07 1989-02-16 Pfizer Ltd Dihydropyridines
GB8415386D0 (en) * 1984-06-15 1984-07-18 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB8421039D0 (en) * 1984-08-17 1984-09-19 Wyeth John & Brother Ltd Heterocyclic compounds
GR851819B (fi) * 1984-08-17 1985-11-26 Wyeth John & Brother Ltd
GB8601382D0 (en) * 1986-01-21 1986-02-26 Pfizer Ltd Dihydropyridine antiischaemic & antihypertensive agents
EP0225175A3 (en) * 1985-11-28 1988-12-28 FISONS plc Dihydropyridine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions thereof
DE3601196A1 (de) * 1986-01-17 1987-07-23 Merck Patent Gmbh 1,4-dihydropyridine
GB8602518D0 (en) * 1986-02-01 1986-03-05 Wyeth John & Brother Ltd 1 4-dihydropyridines
GB8620880D0 (en) * 1986-08-29 1986-10-08 Pfizer Ltd Therapeutic agents
NO874194L (no) * 1986-11-07 1988-05-09 Pfizer Ltd Fremgangsmaate ved fremstilling av dihydro-pyridinderivater
GB8712747D0 (en) * 1987-05-30 1987-07-01 Pfizer Ltd Therapeutic agents
MY104933A (en) 1987-09-30 1994-07-30 Pfizer Ltd Platelet activating factor antagonists
GB2233974A (en) * 1989-07-22 1991-01-23 Pfizer Ltd Dihydropyridine antiinflammatory agent
US5739333A (en) * 1995-05-16 1998-04-14 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Sulfonamide derivative and process for preparing the same
US5977369A (en) * 1995-12-28 1999-11-02 Napp Technologies, Inc. Process to prepare dihydropyridine and derivatives thereof
IT1283793B1 (it) * 1996-08-23 1998-04-30 Lusochimica Spa Processo per la preparazione di diidropiridine
IT1310933B1 (it) 1999-11-16 2002-02-27 Luigi Benatti Macchina multifunzionale per il monitoraggio ed il controllo diterapie locoregionali in oncologia.

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3946027A (en) * 1972-09-30 1976-03-23 Bayer Aktiengesellschaft 3,5,6-Tricarboxy-4-pyridyl-1,4-dihydropyridine derivatives
US3943140A (en) * 1972-09-30 1976-03-09 Bayer Aktiengesellschaft 2,3,5,6-Tetracarboxy-1,4-dihydropyridine derivatives
US3946028A (en) * 1972-09-30 1976-03-23 Bayer Aktiengesellschaft 2,3,5,6-Tetracarboxy-4-pyridyl-1,4-dihydropyridine derivatives
DE2248150A1 (de) * 1972-09-30 1974-04-04 Bayer Ag Dihydropyridinpolyester, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
GB1552911A (en) * 1975-07-02 1979-09-19 Fujisawa Pharmaceutical Co 1,4 dihydropyridine derivatives and the preparation thereof
DE2658183A1 (de) * 1976-12-22 1978-07-06 Bayer Ag In 2-position substituierte 1,4- dihydropyridin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
US4177278A (en) * 1977-04-05 1979-12-04 Bayer Aktiengesellschaft 2-Alkyleneaminodihydropyridines compounds, their production and their medicinal use
US4307103A (en) * 1978-09-08 1981-12-22 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Dihydropyridine derivative, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
JPS5547656A (en) * 1978-09-29 1980-04-04 Dainippon Pharmaceut Co Ltd 2-(2-substituted aminoethyl)-1,4-dihydropyridine derivative and its derivative
SE7910521L (sv) * 1979-12-20 1981-06-21 Haessle Ab Nya 2-metyl-6-substituerade-4-(2,3-disubstituerad fenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-diestrar med hypotesiva egenskaper, samt forfarande for deras framstellning, och farmaceutiska beredningar innehallande desamma
FR2472567A1 (fr) * 1979-12-28 1981-07-03 Cerm Cent Europ Rech Mauvernay Ethers de 1- (2-propynyloxy)-2-amino-3-propanol, leur preparation et leur application en therapeutique
CS228917B2 (en) * 1981-03-14 1984-05-14 Pfizer Method of preparing substituted derivatives of 1,4-dihydropyridine
JPS57175166A (en) * 1981-04-23 1982-10-28 Banyu Pharmaceut Co Ltd Carbamoyloxyalkyl-1,4-dihydropyridine derivative and its preparation
NZ201395A (en) * 1981-07-30 1987-02-20 Bayer Ag Pharmaceutical compositions containing 1,4-dihydropyridines and certain of these dihydropyridines
EP0100189B1 (en) * 1982-07-22 1986-05-28 Pfizer Limited Dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents

Also Published As

Publication number Publication date
GR78880B (fi) 1984-10-02
ZA835310B (en) 1984-04-25
PH30061A (en) 1996-11-08
FI832648A0 (fi) 1983-07-20
IE55797B1 (en) 1991-01-16
EP0100189B1 (en) 1986-05-28
PT77072A (en) 1983-08-01
AU542962B2 (en) 1985-03-28
PL243130A1 (en) 1984-10-22
DE3363743D1 (en) 1986-07-03
ATE20064T1 (de) 1986-06-15
AU1716583A (en) 1984-01-26
DK333683D0 (da) 1983-07-20
NZ204964A (en) 1986-02-21
ES8504126A1 (es) 1985-04-16
HU190725B (en) 1986-10-28
US4616024A (en) 1986-10-07
KR840005425A (ko) 1984-11-12
JPS5942380A (ja) 1984-03-08
IE831713L (en) 1984-01-22
SU1279528A1 (ru) 1986-12-23
FI79103C (fi) 1989-11-10
IL69284A (en) 1986-08-31
DD211340A5 (de) 1984-07-11
DK333683A (da) 1984-01-23
EP0100189A3 (en) 1984-05-23
CS235334B2 (en) 1985-05-15
PL139905B1 (en) 1987-03-31
ES524236A0 (es) 1985-04-16
IL69284A0 (en) 1983-11-30
CA1248961A (en) 1989-01-17
EP0100189A2 (en) 1984-02-08
YU156783A (en) 1986-06-30
JPS6348271B2 (fi) 1988-09-28
FI832648A (fi) 1984-01-23
SU1279528A3 (ru) 1986-12-23
PT77072B (en) 1986-04-09
NO832632L (no) 1984-01-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI79103B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 1,4-dihydropyridinderivat.
EP0323841B1 (en) Substituted pyrrole, pyrazole and triazole angiotensin ii antagonists
US5081127A (en) Substituted 1,2,3-triazole angiotensin II antagonists
JPH09504039A (ja) 抗腫瘍剤または抗ウイルス剤としてのジスタマイシンａアナログ
US5332820A (en) Dibenzobicyclo(2.2.2) octane angiotensin II antagonists
CZ283018B6 (cs) Deriváty imidazolu, triazolu a tetrazolu a farmaceutické přípravky na jejich bázi
JP2000309579A (ja) 新規アミノトリアゾール化合物、これらの製造方法及びこれらを含む医薬組成物
EA003603B1 (ru) N-[(замещенное пятичленное ди- или триазадиненасыщенное кольцо) карбонил] гуанидиновые производные для лечения ишемии
US20200308165A1 (en) Compounds as Ras Inhibitors and Use Thereof
FI79104C (fi) Foerfarande foer framstaellning av ett nytt terapeutiskt anvaendbart dihydropyridinderivat.
CZ20021591A3 (cs) 5-Aryl-1H-1, 2, 4-triazoly jakoľto inhibitory cyklooxygenasy-2 a farmaceutické kompozice obsahující tyto sloučeniny
US4515799A (en) Dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents
EP0568437B1 (en) Antidepressant 3-Halophenylpiperazinyl-propyl Derivatives of Substituted Triazolones and Triazoldiones
IE58443B1 (en) Dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents
US5189048A (en) Substituted 1,2,3 triazole angiotensin II antagonists
US5093346A (en) Substituted 1,2,4-triazole angiotensin II antagonists
US5043349A (en) Substituted pyrrole angiotensin II antagonists
US4548935A (en) Dihydropyridine anti-ischaemic and anti-hypertensive agents, compositions and use
US5315013A (en) Substituted pyrazole angiotensin II antagonists
HU206343B (en) Process for producing 1,2-benzizoxazol- and 1,2-benzizothiazol derivatives and pharmaceutical compositions containing them
EP0229922B1 (en) Novel 2,2&#39;-bi-1h-imidazoles
CA2007401A1 (fr) Derives des bisarylalcenes, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP0329070A1 (en) Cardiotonic alkanoyl and aroyl oxazolones
US5147863A (en) 2,2&#39;-bi-1H-imidazoles
KR940006532B1 (ko) 치환된 피롤 안지오텐신 ⅱ 길항제

Legal Events

Date Code Title Description
MA Patent expired

Owner name: PFIZER CORPORATION