CS235334B2 - Method of 1,4-dihydropyridines production - Google Patents

Method of 1,4-dihydropyridines production Download PDF

Info

Publication number
CS235334B2
CS235334B2 CS835483A CS548383A CS235334B2 CS 235334 B2 CS235334 B2 CS 235334B2 CS 835483 A CS835483 A CS 835483A CS 548383 A CS548383 A CS 548383A CS 235334 B2 CS235334 B2 CS 235334B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
methyl
formula
residue
radical
compounds
Prior art date
Application number
CS835483A
Other languages
English (en)
Inventor
Simon F Campbell
Peter E Cross
John K Stubbs
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of CS235334B2 publication Critical patent/CS235334B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Manufacture Of Tobacco Products (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

Vynález se týká určitých dihydropyridiniů, konfaretně určitých 1,4dihydropyridlnů obsahujících aromatický heterocyklicq· zbytek v postranním řetězci navázaném v poloze 2, kteréžto sloučeniny jsou užitečné jako antiicchemická a antihypertensivní činidla, farmaccuUických preparátů obsahujících zmíněné látky jako účinné složky a způsobu výroby popisovaných sloučenin.
Sloučeniny podle vynálezu brání průniku vápníku do buněk a jsou tedy schopny odddáit nebo zabránit srdečním kontrakcím o nichž se předpokládá, že jsou způsobeny nahromaděním vápníku uvnitř buněk za ischeuických podmínek. Nadbytek vápníku během ischemie může mít řadu dalších škodlivých účinků, které by mohly dále nepříznivě ovlivňovat ischemický mroktard. Mzi tyto účinky náležejí méně účinnné využití kyslíku pro produkci ATP, aktivování oxidace m<toch{^i^d^dií^].n:£ mastné kyseliny a možná i vyvolávání buněčné nekrosy. Sloučeniny podle vynálezu jsou tedy užitečné při léčbě nebo prevenci chorobných stavů srdce, jako jsou angína pectorrs, srdeční arytmie, srdeční záchvaty a srdeční hypeetrrfie· Popisované sloučeniny rovněž vykazuuí vasodilatační účinnost, protože mohou inhibovat průnik vápníku do buněk cévní tkáně, a jsou tedy užitečné jako шttihrpertetsiva a k léčbě spasmu koronárních cév.
V souhLase s tím vynález popisuje nové deriváty 1 ,4-iihyiiop;r·idinž obecného vzorce I
Rfoo cXjXs/cOOR* H3C 'A'^''CH2-O-Y-X (I) v· kterém
R znamená monochlorfenylovou nebo dichlorferylovou skupinu,
2
R a R nezávisle na sobě předstawjí vždy alkyl čivou skupinu s 1 až 4 atomy Uhlíku nebo
2- metho ^ethylovou skupinu,
Ϊ představuje šlohnu -(CH2)o-, -CH2CH(CH3)- neo СН2С(СНд)2-,
X опоп(^п0 pyridyooý , pyrroУy0ový , imidazclyCový , rrlzcoУo0ový , tetaacolyCový , Uiiao)Oylový tliliiezclylooý nebo cχydilzolylooý' - kruh, popřípadě substituovaný - jedním až tř5emx substitueoty vybranými ze skupiny zHrnuící alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, beoz^ovou skupinu, skupinu -Ν(Η3)^ (CH2)íCO2H' (^^^iH nebo (CHg^CONCR3)2, kde alk znamená aOkylcvcu skupinu s 1 až 4 atomy Vilíku, symboly r3 nezávisle na zoammnojj vždy atom vodíku nebo liliovou skupinu β 1 až 4 atomy uilíku a m má hodnotu 0 nebo 1, a q je číslo n hodnotě 1 až 3 v případě, že zbytek ve významu , symbolu X je navázán . oa uh.íkový atom v kruhu, nebo číslo n hodnotě 2 nebo 3 v případě, že zbytek ve významu symbolu X je navázán oa dusíkový atom v kruhu, a jejich farmaceuticky upoOřebiteloé tdiční soči s kyselinami.
Sloučeniny shora uvedeného obicného vzorce 1, obesl^ící jadnr oeOn někom center isymerie, existují ve formě jednoho oebn . . několika párů enantiomerů a tyto páry osOn iodividuální ^cmery je možno rozdělovat fyzikálními . metodu!, například trakční krystaližicí volných bází čL vhodných so0í nebo chrcnlitonг8aií volných Oázz. Vyrólez zahrnuje jak oddělené páry tak jejich s^íss, racemLcké směsi oeOn oddělené a χ-cpticky aktivní i^som^i^i^:( formy.
Fariachnjicky upotřebitel^mi adičoími solemi sloučenin - obecného vzorce I s kyselinami jsou soči s kyselina! tvořícími netoxické tdičoí soči, například ^УмоМо^у, hyΙμΟμ^^, sírany či hydrogeno srany, fosforečnany oebn . hydrogezOfoBforeňnany, icetáty, citráty, fumaráty, glukcnáty, Oiktlty, mmleáty, s^l^(^c^;^i^ty a tartráty.
Aromatický dusík obsa^ujcí letnrncyкlihký kruh ve výsmamu symbolu X může být oa zbytek ve významu symbolu X navázán bud prostřednictvím πΙΙΟ^^Ιο atomu v kruhu oebn dusíkového atomu v kruhu s tím cmmzením, že - - je-li l·tnrccyklicOý kruh ve ' významu symbolu X nevázán prostřednictvím dusíkového atomu v kruhu, pak q musí mít hodnotu 2 oebn 3· Výhodnými α^ο^^οίο tohoto kruhu jsou ilkylové skupiny s 1 až 4 atomy UHíku, kirOimoylovl skupina, ΟιγΟιιοοΙιαι tulová skupina, iminoskupini oeOn diallqrlmiiooskupiny cbstlhiuící v každé ilkylové části vždy 1 až 4 atomy m.íku. Kontaktními výhodnými zbytky ve významu symbolu X jsou tedy:
2,4,5-triintlyl-l-imidаzclylooý zbytek,
6-111о11у lamino-l-p^Hylový zbytek,
1-i·tlyl-2-iiiilZc0ylooý . zbytek, 1,2,3-(IH)-triizol-1-ylový zbytek,
4- kir0amonyo1,2,3~(1H)-triizol-1-ylový zbytek,
3- 111100112,4-^1^01-5-01(^ zbytek,
5- мП11^У- a 5-lminoo-14,4-tliliilzol-2-ylooý zbytek,
5-ιο·Ηι0ο1 ,3,4-0X^11101-2-010^ zbytek,
1- a 2-meUhy-, a 1- a 2-(kаrblionУmiehlУ)tetrlzol-5-ylooý zbytek.
AlkyOové a tlkošilové skupiny оЬв^^^! 3 oebn - více atomů uh.íku mohou mít přímý oeOn rozvětvený řetězec.
Symbol R znamená s výhodou 2-chlorfenylovou nebo 2,3-dichlorfenylovou skupinu.
2
R znamená s výhodou methylovou a R ethylovou skupinu. Symbol X představuje s výhodou skupinu -(CH2)2Zvláši výhodné jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém
R znamená 2-chlorfenylovou nebo 2,3-dichlorfenylovou skupinu,
R1 představuje methylovou skupinu, o
R znamená ethylovou skupinu a
X představuje 2,4,5-trimethyl-l-imidazolylovou skupinu, 1,2,3-(1H)-triazol-1-ylovou skupinu, 4-karbamoyl-1,2,3-(1H)-triazol-1-ylovou skupinu, 5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylovou skupinu, 5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-ylovou skupinu, 3-amino-1,2,4-triazol-5-ylovou skupinu nebo 1- či 2-methyl-, nebo 1- či 2-(karbamoylmethyl)tetrazol-5-ylovou skupinu.
Sloučeniny podle vynálezu je možno dujícího reakčního schématu:
připravit Hantzschovou synthesou ve smyslu násle-
nh2
COOR2
V souhlase s typickým provedením této reakce se ketoester obecného vzorce III a aldehyd zahřívají ve vhodném organickém rozpouštědle, například, v alkanolu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako v ethanolu zhruba 15 minut к varu pod zpětným chladičem načež se ke směsi přidá aminokrotonát obecného vzorce II. Alternativně je možno aminokrotonát vzorce II, ketoester obecného vzorce III a aldehyd společně zahřívat v rozpouštědle. К neutralizaci roztoku se s výhodou přidává malé množství nižší alkanové kyseliny, jako kyseliny octové. Výsledný roztok pak lze zahřívat na teplotu 60 až 130 °C, s výhodou к varu pod zpětným chladičem, obvykle 24 hodiny nebo kratší dobu. Produkt obecného vzorce I je pak možno izolovat a vyčistit běžnými postupy, například roztřepáváním, překryštelováním nebo chromátografií.
Ketosstery obecného vzorce III jsou buč známé nebo je lze připravit metodami analogickými metodám známým z dosavadního stavu techniky, jako je postup ilustrovaný níže uvedenou přípravou 1, který v podstatě představuje metodu, jíž popsali Troostwijk a Kellogg v J. C. S. Chem. Comm., 1977, str. 932.
Obdobně i aminokrotonáty obecného vzorce II jsou buá známé nebo je lze připravit běžnými postupy.
Rovněž shora uvedené aldehydy jsou buá známé nebo je lze získat známými metodami podle literatury.
Ty sloučeniny podle vynálezu, v nichž kruh X je substituován skupinou —(CH^>^COgH, lze účelně získat z odpovídajících esterů, obsahujících seskupení -(CHg^COgalk, hydrolytickou reakcí. Obdobně pak působením koncentrovaného hydroxidu amonného na tyto estery lze získat příslušné amidy obsahující jako substituent zbytku X skupinu -(С&рцСОЮ^·
Schopnost sloučenin polle vynálezu inhibovat průnik vápníku do buněk dolkLádá jejich Účinnost co do potlačování odpovMi izolované srdeční tkáně na vzestup koncentrace vápníkových iontů in vitro· Tento test se provádí na spirálně vyčísnutých proužcích aorty krysy, které se na jednom konci upevní a jejich druhý konec se napooí na převaděč silového posunu. Tkáň se ponooí do fyziooogcckého solného roztoku obsUrajícího draselné ionty v koncentraci 45 mM a žádný vápník·. Do lázně se pak pipetou přidává roztok ch.oridu vápenatého až do finální koncentrace vápenatých iontů 2 mM. ,Zaznamená se změna napětí způsobená stahem tkáně· Lázeň se od strad, nahradí se čerstvým solným roztokem . a po 45 minutách se shora popsaný postup opatauje s tím,že v solném roztoku je příoonna testovaná sloučenina· Zjistí se koncentrace testované sloučeniny potřebná k potlačení odpovddx o 50 % (IC^q).
V následnici tabulce jsou uvedeny hodnoty IC^q (mooální koncentrace) zjiěěěné pro sloučeniny podle vynálezu při shora popsaném testu·
Sloučenina ICj-q
1 5,01 χ 10“9
2 7,94 χ 109
3 7,94 χ 10“9
4 2,69 χ 10“9
5 6,30 χ 10“9
6 1,00 χ 10“8
7 7,94 χ ^8
a 1,58 χ 109
9 1,00 x 10“8
11 2^1 χ ΙΟ“8
12 6,30 χ Ю“9
13 6,02 χ 108
14 5,01 χ 10-8
15 9,55 χ 10-8
16 3,63 χ 10“9
18 3,1 χ 10“?
19 2,08 χ 10-8
20 1,00 x 10-7
21 3,16 χ 10“9
22 1 ,48 χ 10“8
23 1,70 x 106
24 7,94 χ 10-7
25 1 58 χ 10“8
26 . 1,26 χ 109
27 1,02 χ 10“8
28 2,63 x 10-9
29 2,81 χ 109
31 5,75 χ 10'7
32 1,00 x 10“9
33 . 3,16 χ 10“9
34 1,70 χ 10“9
35 1 34 χ 10-8
40 1,25 χ 10-8
41 1»00 χ ΙΟ-8
42 2,00 χ 10“9
43 1,00 x 10“8
44 1»14 χ 10-8
47 4,26 χ 10-9
Sloučenina . IC50 .
48 49 ,50 51 52 53 54 2,51 χ 10*9 2,00 χ 10-8 5,01 χ Ϊ09 7,94 χ Ю-10 5,01 χ 1010 2,51 χ 10'9 3,16 χ 10-8
Vyhodnocuje se rovněž antihypertensivní účinnost popisovaných sloučenin po jejich orálním pod&ií měřením poklesu krevního tlaku spontánně hyPeeMtensivních krys nebo renálně hypertensivních psů.
K aplikaci v humánní meeicíně ke ku?ativníou nebo profylektcekéou ošetřování srdečních poruch a hypertense se budou dávky sloučenin podle vynálezu při orálním podání průměrnému dospělému pacientovi (70 kg) pohybovat v rozmezí od 2 do 100 mg denně. Pro typického dospělého pacienta tedy může jednotlivá tableta nebo kapsle obsahovat 1 až 10 mg účinné látky v kombinaai s vhodným farmaceuticky upotřebitelným nosičem. ИЧ intravenosní aplikaci se bude dávkování v případě jednotlivé dávky pohybovat podle potřeby v rozoozí od 1 do 10 вд. V praxi určí nejv^^^jší dávku pro toho kterého pacienta ošetřující lékař s přihlédnutím k věku pacienta, jeho hmoonnoti a odpovědi na preparát. Shora uvedené dávkování představuje pouze příklad průměrných dávek. M>hou se pocllooltellj vyskytnout případy vyžadtujc! aplikaci vyšší nebo nižší dávky, přičemž všechny takováto individuální případy spadají do rozsahu vynálezu.
V hubám! o^e^dí^iLně je možno sloučeniny obecného vzorce 1 aplikovat jako takové, obecné se však podává j ve sobě! s farmaceutickým nosičem vybraýo s přihlédnutím k zaýšlenému způsobu podaní a standardní fjrmajeutické praxi. Tak například je možno tyto sloučeniny aplikovat orálně ve formě tablet obsáhlí cích jako nosné látky škrob či laktosu, nebo ve formě kaassí, v nichž jsou obsaženy bud samotné nebo ve sbs^i s nosými či pooocýoi látkami, nebo ve formě elixírů či suspenzí obsah^ících chuiové přísady nebo barviva. Účinné látky podle vynálezu je možno aplikovat parenterálníoi injekcemi, například intravenosně, intramuskulárně- nebo subkutánně. K parenterální aplikaci se popisované sloučeniny nejvýh^c^i^n^ě^i podiva;)í ve formě sterilního vodného roztoku, který bůže obsahovat další rozpustné látky,, například soli či glukosu k isotonické úpravě roztoku.
VytHez rovněž popisuje fjrbajβutické prostředky obsaH^ujc! sloučeninu obecného vzorce I nebo její f^a^r^o^c^ť^x^l^nLcky upotřebitelnou adiční sůl s kyselinou, spolu s farmaceuticky upotřebitenýb ředidlem nebo nosičem.
Vynález popisuje dále pouužtí sloučenin obecného vzorce I nebo jejich f jrbajeuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami k léčbě kardiovaskulárních poruch včetně prevence a léčby poruch srdce, nebo jejich pouužtí jako jntihypertensivlích prostředků, vesměs v huoárrní bed^íně.
Vynález ilustrují následnici příklady proT^^^c^e^nn, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném sběru neomezuje.
P řřkla al
4- (2-chlorfenyl)-ЗeethxykdebЪoIyrl---bethoxykdrbonyl-б-loedýl-2- [2-(2,4,5-trd^m^e^lh^y-1 -íoííczoTyl-etthoiybelthl]-1 э4-ilhyiropyriiil-hyiroclhLorii
Směs 6,4 g ethyl-4-[2-(2,4,--tribehyrl1l-iznidjzoiyl)·thoзy]acdthjcdtátu, 3,2 g .2-chlorЬсвдсМсЬу^, 2,6 g metýl-3-jbilhkrotonátu a 1 ol kyseliny octové v 15 ol ethanolu se
4,5 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Ochlazená reakční směs se odpaří к suchu a zbytek se roztřepe mezi 100 ml 2N kyseliny chlorovodíkové a 50 ml toluenu· Kyselá vrstva se oddělí a extrahuje se třikrát vždy 20 ml methylenchloridu. Extrakty se promyjí 30 ml nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodného, vysuší se uhličitanem sodným a po filtraci se odpaří. Zbytek v malém množství toluenu se chromatografuje na 4 g silikagelu pro chromatografií na tenké vrstvě za použití methylenchloridu a 30 % (objem/objem) petroletheru jako elučního činidla· Příslušné frakce se spojí, odpaří se к suchu a zbytek se znovu rozpustí v ethylácetátu· Přidáním etherického chlorovodíku se vysráží hydrochlorid, který se překrystaluje z ethylacetátu. Získá se 1,2 g sloučeniny uvedené v názvu, tající při 167 až 168 °C.
Analýza: pro Cg^H^ClNjO^.HCl vypočteno 57,99 % C, 6,18 % H, 7,80 % N; nalezeno 57,30 % C, 6,07 % H, 7,76 % N.
Příklad2
Pracuje se analogickým způsobem jako v příkladu 1 s tím, Že se namísto aethyl-3-amino krotonátu použije příslušný ethylester a namísto ethyl-4-[2-(2,4,5-trimethyl-1-imidazolyl)ethoxy] асеtoacetátu se použije[othyl-4- 2-(l-imidazólyl)ethoxy]асеtoасеtát. Získá se di•thyl-4-(2-chlorfenyl)-2-^2-(1-imidazolyl)ethoxymethyl]-6-methyl-1,4-dihydropyridin-3,5dikarboxylát charakterizovaný jako oxalát o teplotě tání 163 až 164 °C.
Analýza: pro C24H28C1N3°5tC2H2°4 vypočteno 55,37 % C, 5,36 % H, 7,45 % N;
. nalezeno 54,89 % C, 5,22 % H, 7,41 % N.
Příklady 3 až 10
Postupem podle příkladu 1 se z příslušných výchozích látek připraví níže uvedené sloučeniny.
COOCH2CH3
CH2-O-Y-X
í i
^4 >-ч . •H
** 10 b- H· b- CM — ·< cn a
v— o 04 CO w- 04 o o
04 34
σχ 04 b- OO 00 00 ř- LO 40 40 <0
O
o β
β Φ
0 Φ P
N N Ю
o
£
0 tí tí
Φ a <0
' Z*4 Х-Ч z-ч fltf
co O b- © b· ia cm n· o —
b- Γ- LA LO o 04 H- LO LA LA
(A ΙΑ ьа IA 10 m lA ia IA LA o
X o
*0
►
o
N
Ή
L
Φ Φ
P *3
z-ч z-ч 4—* z-k 34 VI
lO KO O O CM ao O LO oo CO a
'Φ o o> b- LO 00 •Π- ГЭ CM o L
CO N
O o m rn O O ΙΑ IA cn cn jb •H
40 40 IA u\ lO LO IA IA LO )LO o >
*—*
analýza (%) příklad Y X charakterizováno ve formě teplota tání nalezeno
co co
OJ OJ m oj in u\ m tM·
IA
23533Γ
NMR spektra . . (deuterochloroform, hodnoty 8):
Příklad 8: 8,22 (1H, široký signál, NH), 6,9 až 7,7 (6H, multtpPet), 5,33 (1H, singlet), 4,63 (2H, singlet), 3,6 až 4,2 (5H, multtpPet), 3,52 (3H, singlet), 2,75 (3H, singlet), 2,31 (3H, singlet), 1,51 (3H, dublet, J 7Hz), 1,15 (3H, triplet, J 6,5 Hz).
Poklad 9: 6,95 až 7,5 (4H, multtpPet), 5,41 (1H, singlet), 4,69 (2H, singlet), 3,5 až 4,3 (6H, multtpPet), 3,58 (3H, singlet), 2,30 (6H, singlet), 2,07 (6H, singlet), 1,95 (2H, multtpPet), 1,16.(3H, triplet, J 7 Hz).
Příklad 10: 6,8 až 7,5 (12H, multtpPet), 5,40 (1H, singlet), 5,17 (2H, singlet, 4,75 (2H, singlet), 4,60 (2H, singlet), 4,03 (2H, kvartet, J7 Hz), 3,59 (3H, singlet), 2,26 (3H, singlet), 1,16 (3H, triplet, J 7 Hz).
Příklad 12
4-^ 3-dicttlorfenyl) -3-e taox^artonyl^-me tao^ykaabinylló-mmei^l^- [2-(2,4,5-tri^mj ttyl-1 -^Ι^ζο^ΌβΏιο^^Μ^Γΐ]-! ^dilváropyridin
Roztok 5,75 g meeihrl^-eminokrotonátu, . 8,75 g 2,3-dichnorbenzalde^yrdu a 14,1 g ethyl-4-[2-(2,4,5-rrimethyl-1-iuidrznlyl)ethoxy]rcetnrcetáiu v 50 ml mmthtaiolu se 5 hodin zahřívá za míchání k varu pod zpětným chladičem. Reakčrtí směs se odprfí k suchu, zbytek se rozp^istí ve · 200 ml 2N kyseliny chlorovodíkové, roztok se promyje třikrát vždy 100 ml diethyletheru a Pak se extrahuje čtyřikrát vždy 150 ml m·eihlenchloridu. Spojené mtt^j^]^l^]^c^]^].oridové extrakty se promni dvakrát vždy 200 ml nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodného, vysuší se Unličianeem sodným a po filtraci se odpeTř. Získá se 12,5 g béžové zbarveného surového Pevného produktu, který se chrouuαografuje na 40 g silik^elu za pouHtí ethytacetátu jako elučního činidla. Příslušné frakce· se spo;)í, odpáří se a olejovitý odparek o hmonnynti 2,1 g se krystaluje z 10 ml diethyletheru. Získá se 1,5 g sloučeniny uvedené v názvu, tající při 123 až 125 °C. ·
Analýza: pro vypočteno 58,01 % C, 5,80 % H, 7,88 % N; nalezeno 58,21 % C, 5 83 % H, 7,83 % N.
Příklady 11-17
Postupem popsaným v příkladu 1 a v příkladu 12 lze z příslušných výchozích látek připravit následnici sloučeniny:
as o Ό
Ob
Ob
CM σ\ o
IA
O
příklad H R* teplota tání analýza (°C) nalezeno
O CM
CM — £ ж
К 5 in in
ΙΛ ro σ\
ΙΛ
CM CM — O\
Příklad 18
4,5-bis(karbamoyl)-1-/2- ^4-( 2-chlorfenyl)-3-ethoxykarbonyl-5-methoxykarbonyl-6-me thyl -1,4-dihydropyridin-2-yl] methoxy)ethyl/-1,2,3-(1H)-triazol
К roztoku 0,48 g 4,5-bis(methoxykarbonyl)-1-/2-[[4-(2-chlorfenyl)-3~ethoxykarbonyl-5-methoxykarbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin-2-yl] methoxy}-ethyl/-1,2,3-(1H)-triazolu (příklad 13) v 10 ml dioxanu se přidá 10 ml koncentrovaného vodného roztoku amoniaku (hustota 0,880), směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti a pak se odpaří. Zbytek se roztřepe mezi ethylacetát a vodu, organická vrstva se oddělí, vysuší se síranem sodným a odpaří se. Pevný odparek se promyje diethyletherem a vysuší se, čímž se získá 0,32 g slou-
čeniny uvedené v názvu, tající při 202 až 204 °C
Analýza: pro
vypočteno 52,70 % C, 4,98 % H, 15,37 % Ní
nalezeno 52,52 % C, 5,03 % H, 15,15 % N.
Příklady 19-22
Postupem popsaným v příkladu 18 se za použití vždy příslušných ethoxykarbonyltriazolů jako výchozích látek připraví následující sloučeniny:
Hs
HjCOjC \ X/CO2C2H5
H3C^ A 4íj XCH9-0 -CHnCHn — N^N r4
<О 00 о о\ СП СП о О\
г
СП СП СП СП
о о ем о
СП си сп СМ
ЦП 1А ип 1А
о см σ\ СЧ
ь- оо M“ 00
м- Μ- Μ- Μ-
ЦП ΙΑ Ч-* ΙΑ ΙΑ
ьм о
1А
ÍŘÍ см
о <СМ о
СП СП
ř- - t- —
CM СП СП СП
ΙΑ ΙΑ ΙΑ ΙΑ
00 to
см ΙΑ to
— *“
ж ж
св CD со
ΙΑ ОО СП
CM м- tO
Přiklad 23 ^karbojQy-1 -/2-( [4- (2-chlor.fenyl )-3-e thoxykarbonyl^-methoxykarbozKyl-^-me thfl-1 ,4-dihydropyridin-2-yl]methoxy}ethyl/-1,2,3-(1H)--riazol , i K suspenzi 0,53 g 1-^-(^-^-ohl-orfnny^-J-o^ix^arbniyl-m-etWy^kai^on^-ó-meUh1!+ 1 > 4-diyidroppTÍdin-2-yl]mett0O}yl-ttyl/-4-ethoyikarbonnl-1 ,2,3-(1)-triazolu (příklad U ve 20 ml dioxanu se přidá 5 ml 1 M vodného roztoku -hidroxidu sodného, směs se 2 hodini míchá při teplotě místnosti a pak se odpivří k suchu. K zbitku se přidá 1 ml krse^ini octové a směs se . roztřepe mezi. ttУlla-ttát a vodu. Organická vrstva se pro^je vodou, visuší se sírsrnem sodným a odpiOř se. Zbytek se trituruje a etУτla-ttátθm, vzniklý ' pevný matteiál se shromáždí a po promtí etУτla-etátem se vysuS!· Získá se 0,42 g sloučenini uvedené v tající za rozkladu při 18é až 185 °C.
AialLýza: pro C^CIN^ vipočteno 54,71 » C, 4,99 » H, 11,10 % N; nalezeno 54,43 % C] 5,05 % H, 11,09 % N.
Příklad 24
5-karboyy~1-/2—([4-(2-cylorfenyl)---ethУlkaarbonll55-metyoyτkarbbsлl-6-mettyl-1,4-diyτdrspyridin-2-il] metyooy}etyyl/-1,2,3-(1H)--riazol se připraví postupem popsaným v příklad!u 23 za pouHtí 1-/2-^44-(--olS.orfeIl--)-3-Уsylkakabsolyl-5-me0hoэτkarbs]лrl-6-mettyT-1,4-diУldrspyridin-2-yl]mθtyУsyT-ttyTZ-5-etysyτkarЬonnll-1,2,3-(1H-triazslu jako výcfajzíto mat,eeiálu. Prodat taje za rozkladu při 180 až 181 °C.
Analýza: pro C 23)25^1^^7 vipočteno 54,71 % C, 4,99 % H, 11,10 % N; nalezeno 54,53 % C, 5,05 % H, 1109» Ν.
Příklady 25-54
Poetupi popsanými v předdhУzztícícУ příkladech je možno z příslušných výchozích látek připravit následnicí sloučenini:
r6
H (A
ΙΑ — c\7 (\T
AJ
(A O Oi <n
— Ai O *-
AI <0 o m
IA <<
o \0 t* V CA
n CA <0 t- ·— 00 (A (©
CA CA C0 \O CA C0 CO co
ΙΛ IA IA IA IA CA IA IA
*-* *—'' N-<*
112 až 114 50,08 4,41 14,76 (49,80 4,39 14,52)
Ό 0 r4 Λ4
IA
AI
AI
M O EU
\
r- oo os
Ai Al AI
CA *4
СП m
ΙΑ IA
σ\ СП *“ ΙΑ Ό СО Ό
см *— V— во O\ ·*
л л «·' ' А
м- 'М- < < LA LA
*· яг- ·“ ·“ V— **
/*ч
LR
*“* §
o d
a Cl «
N Φ P
& N Φ k> M o
cc rH CX
c CO ►>
co d >
Μ- IA
LA t* m- e· t* M- M
CH VO b- tO -Φ AJ m· AJ
M* M M M* IA 1Λ ÍA IA
AJ CO
IA LA
J A? LA LA
AI AJ KO O M- O
CO t*· CO e* MO -Φ KO
O O O Μ- M M M
IA IA IA ΙΑ LA UA IA
*_* *-· *-* '—*
Ok ·<
<n AJ
KO *“
*3 N3 «
0 O 0
AJ KO co AJ cu
*ϋ α
см сп
СП си
си
\0*
О
1Л σ\ σ>
o
SJ
CD ď
o
b- z-x co
CM A ГП b* <·
oo oo V» OJ
A A 44
r- A A LA A
příklad analýza (%)
R^ Y X teplota tání nalezeno
δ. (°C) (vypočteno) o σχ σχ
A
O «A -<
XO 00 OOOx
A OJ OJO
A A AA
σχ σχ А σχ
b- σχ OJ σχ
oo 00 σχ οο
M· μ-
<Μ
οο σχ А
«ч
г* b- χο \О
А Α А ΙΑ
1Θ
teplota tání analýza (%) (°C) nalezeno
00 t* CM + tA
\O + XD · σ> ř*- t*
OO OD o o tn IA
5 O
c
O φ
CD β P
N Φ Ю
í? N Φ O a
CD eH ►>
ti 0) ►
CD C v—*
M
Ot* CM OOCM t- XO Í*V ++ + + ΌΌ
CM <*> CO ΓΊ 04 CX
O CM O — n —
•k
rí rí 04 04 +
LA la * М3 vo
o
CM >N a oo
*4 ¢0 <*> O
K)
rH rH
ω U
CM cn
IA LA i.a
CL
Příprava 1
Ethy 1-4- [2-(2,4,5-trimettyL-1 -imidazolyl Detho^r j-acetoacetát
K 20 g 2-(2,4,5trrimethyl-1-imidazolLl)ehwnol.u ve 150 ml suchého tetrahydrofuranu a 5 ml suchého drmethylfrrm&midu se za míchání při teplotě místnosti po částech přidá 13,5 g natři imhydridu ve formě 50% olejové disperze. Směs se krátce zahřeje na parní lázni, pak se 1 hodinu míchá při teplotě místnooti, načež se k ní během 5 hodin přikape roztok 21 g ethyl-^-chloracetoacetátu ve 150 ml suchého tetrahydrofuranu. Reakční směs se přes noc míchá, pak se k. ní přidá malé moství ethanolu a směs se vylije do 120 g ledu a 30 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Tetrahydrofuran se odpaaí, vodný zbytek se k odstranění minerálního oleje promyje patroletherem, zalkalizuje se pevným uhličiannem sodným a extrahuje se třikrát vždy 150 ml ethylacetátu. Extrakty se vysuSí uhirčtannem sodným a po filtraci se odpaaí. Ve výtěžku 30 g se získá surový olejovitý ketoester dostatečně čistý pro další poožžtí.
NMR (deuterochloroform,.hodnoty á): 3,5 až 4,3 (10H, ^u^plat), 2,33 (3H, singlat), 2,07 (6H, singlat), 1,23 (3H, triplet).
Daaěí ' rottrmediární acttsacetáty shora uvedeného obecného vzorce IV, ve kterém R znamená ethylovou skupinu, se připraví analogickým postupem jako výše, 2a p^x^užl^tí vždy příslušného alkoholu a ethyl-4-chloracetsacttátž jako výchozích látek.
Příprava 2
2- (2-azidoe thoxy) me tbyl-4 -(2-0^^^1^1 )-3-etho:y karbonyl-5-me thoxykarboiy 1- 6-me t^y.-1,4-бrhLdrspýlrrdrn
K suspenzi 114 g natriímhydridu (80% olejová disperze) v 500 ml tetrahydrofuranu se během 40 minut přidá roztok 160 g 2-azidsethaoolž ve 300 ml tetrahydro1žιranž. Směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnoeDÍ a pak se k ní za chlazení ledem během 2 hodin přikape roztok 276 g ethLl-4-chlsracetsacttátu ve 250 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se 16 hodin míchá při tpplotě místnc^i, pak se zředí 150 ml ethanolu a 4 M kyselinou chlorovodíkovou se pH upraví na hodnotu 6 - až 7. Přítomný pevný m^teršl se rozpětí přidáním dostatečného m^tví vody, vrstvy se oddělí, organická vrstva se odj^i^a^zí a zbytek se po zředění 600 ml vody znovu odphří. Odparek se roztíepe mmzi tthLla$etát a vodu, vodná vrstva se dvakrát extrahuje ethylacetátem, spojené tthylacttátsvé extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odphří se. Získá se tthyl-4-(2-azědsethoxy)actesaceeáe ve formě hnědého oleje, jehož čistota podle plynové chxomraeorrait činí 73 %· Směs tohoto surového produktu a 92,3 g octanu amoorného v 600 ml ethanolu se 1 hodinu zahřívá k varu pod zpětzým chladičem, pak se nechá zchladnout na teplotu ^ί^ΐΐ a přidá se k ní 286,6 g rettyL-2-(2-chlsrbeozyliěto)acttsacetátu. Výsledná směs se 5,5 hodiny zahřívá k varu pod zpětiým chladičem, pak se odppaí, odparek se 16 hodin míchá s 1,5 -litru mmthanolu, výslediý. pevný produkt se shrommážd, dvala?át se promrje methanolem a . po vysušení se přelα'yLtaluje z methanolu. Získá se 78 g- sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 145 až 146 °C.
AiaHýza: pro ^0¾3^405 vypočteno 55,23 % C, 5,33 % H, 12,88 % N; nalezeno 55,39 % C, 5,37 % H, 13,01 % N.
Příprava 3
Pracuje se analogickým postupem jako v přípravě 2 s tím rozdílem, že se namísto mee^l-2-(2-chLLorbenzyliden)acetoacetátu použije jako výchozí mtei^ií^l íethyl-2-(2,3-dichlorbenzyliden)acetoacetát. Získá se 2-(2-tzidQtthQxy)íetey1-4-(2.3-dichlorfenyl)--tetOo:yk:trbQnyl-^-methojýkarábo^-ó-n^tyl-l jÁ^ihiy^opyriťíifr ° ^plo^ tání U1 °C.
Analýza: pro C20H22C12N4°5 vypočteno 51,18 % C, 4,73 % H, 11,94 % N; nalezeno 50,88 % C, 4,78 % H, 11,73 % N.
Příprava 4
2-/ [.4-(2-chlorferlrl)зЗ~etholytrb0nnyl55_m<ethoзφkarbolnll-6-íθtlhrl~1 , 4-dihydippiiiii-22yl']methQJχ/oceová kyselina
Roztok 200 g eehll-4-(methoxlkarbolιnrlmθehoxy)atctoatctátu, 128,8 g 2-chlorbenzaldetydu a 105.4 g mítehlL-3-aminokrotonáeu v 600 ml mmth&nolu se 16 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem a pak se odpaaí. Zbytek se rozmíchá s 10% vodným roztokem hydroxidu sodného, směs se 1,5 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se nechá zchladnout na teplotu místnost, promj se - třikrát dichlormetkaném, okyielí se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se dichlrmethanem Dichloimtthanové extrakty se promlí vodou, vysuší se síranem hořečnat^ a odpaří se. Zbytek poskytne po - překrystalování z tehyltcttátž 63 g složeniny uv^ené v rásvu, o ^plorá tání 150 až 154 °C.
Analýza* vypočteno nalezeno
56,67 % C, 5,23
56,63 % C, 5,34
H,
H,
3,30 % N;
3,39 % N.
P řípr
Postupem podle přípravy 4 se za pobiti 2,2-dichlorbenzaldehydu jako výchozího získá 2- [4-(2,3-dichloгfeI1rl)-3-’ethO1karbЬonyl5--ítthoχ1ktrbořln1”6-íeteh1-1,^dihydropjyidin-2-il]metho:xr/Qctová kyselina. Produkt má teplotu tání 160 ai 162 °C.
Annlýza: pro C20H21C12MO7 vypočteno 52,41 % C, 4,62 % H, 3,06 % N; nalezeno . 52,32 % C, 4,60 % H, 3,05 % N.
PPÍprara6
2-/ [4-(2-chlorf eI1rl)---etQo1ktrbbOI1rl5 5mltthQX1karborn16''íθeeh1-1, 4-dih1dгioy1idin--2y1]me thoQχιг/actttmid
К suspenzi 25,4 g 2-/[4-<-cchQrrfe1y-)-3-eQh1kykaboo1yl-í-tetQo:ι1k£trbQn1l-6-íete]h1-1,4 -dlh1drQpJ1*idin-2-1lImeehQχ1/Qceové It8^^1 ve 400 ml tetrBkidrof uranu se přidá 9,80 g 18^01^1^1^^8X010 a směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnoosi. Do výsledného roztoku se za míchání uvádí proud plynného amoniaku tak dlouho, ai je reakce podle chrQmateQgrďie na tenká vrstvě ukončena. Reakční směs se ' odpaří a zbytek se roztřepe mmzi teh1ltcteáe a vodu. Orjgrnická vrstva se pro^je vodou, vysuší se síranem sodným-a odpaří se. OLparek se tri turuje s diethylθthereí, výsledný pevný produkt se shromáždí a po překiy štelování ze směsi diethyletheru a n-hexanu se vysuší. Získá se 17,0 g sloučeniny uvedené v názvu, o teplot6 tání 127 až 128 °C.
Analýza: pro C20H23CIN2°6 vypočteno 56,60 % C, 5,4β % H, 6,63 % N;
nalezeno 56,70 % C, 5,42 % H, 6,60 % N.
Přípravy 7 až 10
Po8tupém popsaným v přípravě 6 se za použití vždy příslušného výchozího aminu připraví následující sloučeniny:
H HaCOjCx
příprava д д5 teplota tání analýza (%)
δ. C°C) nalezeno (vypočteno)
Příprava 11 ,4-dihydropyridin-2-yl]methoo/“*cetonitril
К roztoku 0,64 g 2-2/44-(2-ehhorfenyl)2t-eh0ojkrkarhO]iyi2i5-meohooykarbornl-6-mettol-1j42 idh^rhpyriidn-a-y^ieehhooyCacftimHu a 0,32 g pyrd^nu ve 25 ml (Hoxanu se za míchání a ochlazení leiem‘přikope během 5 minut roztok. 0,56 g anoyiriiu kyaaldey triflhohoctové ? v 5 ml ddhxanu. Směa se 4 hodiny míchá pří teplotě místneath, pak se zředí voiou a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátový extrakt se promyje vodou, vysuSÍ se síranem sodným a odppaí. st. Zbytek se vyččatí chrommtooraaií na 10 g sdlkREgelu za ponžltí dichf^oi^i^tha-., nu s 0 al 2 % (objem/objem) methaiolu jako eluSního činidla. Přísluěné frakce se spojí a odpptfí st, číml se získá 0,60 g sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 128 al 130 °C.
Analýza: pro C20H21°1N205 vypočteno 59,33 % C, 5,23 % H, 6,92 % N; nalezeno 59,63 % C, 5,26 % H, 7,11 % N.
Příprava 12 .
Analogiclým postupem jako v přípravě 11 se za poouití 2-/[4-22)3-dicOljrfзeyl)-3-ttOjχykarbonnlf>l-mθthohyykrbb]on.-551000^1-1 ^-dihydropyyd^n-^yljmethooy/aceUmi^u jato výchoz.ho matoeiálu p^^raví 2-/t4-(2)2ddieflorfeyyl32t-hjho]kacab0elyf2l5-methooykcrbohnl-62m^eth^l-1,4-dlOydrooyroďdn-2-yllmethexy/atetonjerol. Prochikt má tepotu tění 117 a1 118 °C.
Analýza: pro C20H20012N2°5 vypočteno 54,68 % C, 4,59 % H, 6,38 % N;
nalezeno . 54,60 % C, 4,52 % H, 6,36 % N.
Příprava 13
Z·^/ |é2( 2-^10^0^1^3-0 tholkkabboelf-5-mehho:olCkc0bhyll6-meteyel1,4-2ilhydopyrddine22yl].οοΟιοοοΙ htihccetcmld Směs 6,8 g 22 [4-(2-chlofeexyrl)-3-ojholkaob0exyrll5-mθthoлlkcrb0InУ.-6-methгl2 1,4-de]yrdoopyrddin-2lyl]mehhoэyr(tacet1mdiu a 6,4 g Lawessonova činidla se ve 300 ml ccetohetrlfu .
2,5 hodiny míchá při teplotě místnoaU, pak se zfiltruje a odpad. Zbytek se v^iIčs!,!. chromathgrraií na 80 g ^Шссгз^ za pouuití ' ddchlormethanu s 0 al 10 % (objem/objom) ethylccehátu jako elučního ' činidla. Příslušné frakce se s^c^hjí, hip&aí se a ultjuvihý zbytek se todtuouje s ideteyleehfrem. Výsledný pevný ma^erá! se shromáždí a po promrhí <Η310ι1ο01ιογθο se vysuší. Získá se 5,9 g sloučeniny'uvedené v názvu, o teplotě tání 149 al 150 °C.
Analýza: pro 0 20^2з01N20lS vypočteno 54,74 % C, 5,28 % H, 6,38 % N$.
nalezeno 54,38 '« C, 5,29 « H, 6,37 % N.
Příprava 14
Postupem. padle přípravy 13 se za použití · 2-/ ^-^^-dichlorfenyOj^-ethoxykarbonyl-5-methO3Qrkarbonyl-6-methyl-1 ^-dihydropyridin-Ž-yllmethojgr/ačetimidu jako výchozího materiálu připraví 2/ [4-(2,ЗddCthUbrtekyl)-t-tOOoJarboobokll-5-methookaarOunyl-6-met^hk.-l^-dityro^ridl.n^-yllmethoo^tMoactttmi^. Produkt taje zr rozladu při 185 až 187 °C.
Analýza: - pro C20H22C12N2°5S vypočteno 50,75 % C, 4,69 % H, 5,92 % N; nalezeno 50,73 % C, 4,61 % H, 5,78 % N.
Příprava 15
Mhyl-4/-(ae thookaabOonklme thooy) ace toace tá í .
K roztoku 173,9 g 2,2-dimetlhk-1,3-diootn-4,6-dionu a 189>6 g pyridinu v 1 000 ml dichlormethanu se za udržování teploty pod 5 . °C za míchání přidá během 45 т±:тиЪ 216,6 g met^цk-2-(chlornoraklmetho]okacctátu. Výsledná směs se 30 minut míchá při teplotě 5 °C, pak se nechá během 1 hodiny ohřát na teplotu místnooti, pro^je se 2,4M kyselinou chlorovodíkovou a vodou a po vysušení sírinem hořečnatým se oappaí. Hnědý olejovitý odparek se rozpučí ve 300 ml ethanolu, roztok se 2,5 hodiny zadívá k varu pod zpětným chladlČem, načež se odppaí. Olejovitý zbytek pos^tne deettltcí 32,5 g sloučeniny uvedená v názvu, vroucí při 138 až 140 °C/133 Pa, charakter! zcvrené NMR tpekaroskaoPí·
NMR (deuaerochLoroform, hodnoty δ ): 4,27 (2H, single), 4,20 (2H, kvintet, J = 7 Hz), 4,16 (2H, single), 3,75 (3H,. singiO, 3,54 (2H, si^let), 1,29 (3H, triplet, J = 7 Hz).

Claims (5)

1. Způsob výroby 1,4-ditkdropyridinů obecného vzorce I (I) ve kterém
R znamená monoohhoufenylovuu nebo dichlobfenylo.vou skupinu,
1 2 ···'··
R a R nezávisle na sobě představují vždy alkklovou - - . skupinu s 1 až 4 atomy Oh-íku nebo 2-me aha ^ethylovou skupinu,
X představuje skupinu “íCH2^n“’ -C^CH^H^)- nebo -CHgCCCH^g-,
X znamená pyridylový, pyrrolyTový, imidazalylový, tbitzolklový, tttrtzolklový, thiazolylový, thitdiztulyluvý nebo oxadirzalklový kruh, popřípadě eubstiuovaný jedním až třemi tubotituentk vybranými ze skupiny zahrnuící alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, benzylovu stoupinu, taupinu -N(r3)2> (CH^C0^, (CH^CO^lk nebo (CH^CONCR3;2, kde alk znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, ^mtoty R3 nezávisle na soM vždy atom vodíku nebo Stylovou taupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a
S má hodnotu 0 nebo 1, a rj je číslo o hotnotč 1až3v případě, iže zbytek ve významu ·Χ je navázte na uhlíkový ntom v kruhu, ztbo tísli o hodnotě 2 ztbo 3 v případě, že zbytek ve významu symbolu X je znvázáz rtn dusíkový ntom v kruhu,* n jejich farmaceuticky upotřebitelných edičních solí s kyselinami, vyznačující st tím, že st sloučeninn obecného vzorce II rtOOCH
V
II o
•z \
H3C NH2.
vt kterém
R1 má shorn uvttený výzzam, nechá ren^ovni se sloučeninou obecného vzorce
RCHO ve kterém
R má shorn uvedený ^výžnnm, n st sloučeninou obecného vzorce III
COOR2
C»
Λ o СН2-0-У-Х vt kterém
R2 X as mmá! ·shorn uvetený výzzcm, v orgazlckém roz^uStědle při teplotě 60 nž . 130 °C, začež st popřípndě přítomný ·substituent (CHgJmCOgalk vt významu symbolu X alkali'ckou hydrolýzou převede · nn substituent (C^^COgH nebo rento! s konceztrovaϊým ·hydroxidem smanným·nn substituent (CHg).CONHg, nebo/n se výsledný produkt íopřííndě převede nn svoji . farmaaeuticky upotřebitelnou n^ťLtn:í sůl s kyselinou.
2. Způsob podle bodu 1, vyznaCující se tím, že se pouuijí odp^víd^cí výchozí látky zn vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R zněměná 2-chlorfezylovau
1 2 nebo 2,3-dichlorfonyxovou skupinu, n R , R , Y n X mejí v bodu 1 uvedený význ^^
3. Způsob podle bodu 1, vyznač!ující se tím, že se poMíjí odp^Iía^c! výchozí
12 látky zn vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R n R znamenní methylovéLrsnupiny, Y íředstavuje skupinu -(CHg)g- n R n X m^n^í v bodu 1 uvedený výzzcm.
4. Způsob · podle bodu 3,·vyzzaCující se tím, že se pouuijí odpovídaje! výchozí látky zn vzniku· sloučenin obecného vzorce I, ve kterém X zzamezá · 2,4,5-trimetlhy-l-imidazllyllvý zbytek, 6-dime ppy^idylový zbytek, 1-meehyl-2-lmidazolylový zbytek, 1,2,3-(SH)-triczll-1-ylový zbytek, 4-kcrbsaom0y1|223-(1H)--hiazol-1-yllvý zbytek, 3-aniztl1 1224-trlczll-5-ylový zbytek, 5-n^l.n^- n 5-meehyl-1,3,4-thiadiazll-2-ylový zbytek, 5rmetlhyl -1,3,4-oxadiazol-2-ylový zbytek nebo 1- či 2-meUhl- nebo 1- či 2-karbamoylmethfltetrezol-S-ylový zbytek, a zbjýající obecné symboly mají význam jako v bodu 3·
5. Způsob podle bodu 1, vyznaCující se tím, že se poMljí · odpovídajcí výchozí tetky zn vzniku 4-(2-cylorfenyl---eeyooxkkarsltyl-5-metyolχrkaábsrlrty6-metehyyl-[22(224,5-trimehУyl-1-midazllyl)hyooxymetyyl]-,,4“dyyydrlíyridizu.
CS835483A 1982-07-22 1983-07-21 Method of 1,4-dihydropyridines production CS235334B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8221214 1982-07-22

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS235334B2 true CS235334B2 (en) 1985-05-15

Family

ID=10531838

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS835483A CS235334B2 (en) 1982-07-22 1983-07-21 Method of 1,4-dihydropyridines production

Country Status (25)

Country Link
US (1) US4616024A (cs)
EP (1) EP0100189B1 (cs)
JP (1) JPS5942380A (cs)
KR (1) KR840005425A (cs)
AT (1) ATE20064T1 (cs)
AU (1) AU542962B2 (cs)
CA (1) CA1248961A (cs)
CS (1) CS235334B2 (cs)
DD (1) DD211340A5 (cs)
DE (1) DE3363743D1 (cs)
DK (1) DK333683A (cs)
ES (1) ES524236A0 (cs)
FI (1) FI79103C (cs)
GR (1) GR78880B (cs)
HU (1) HU190725B (cs)
IE (1) IE55797B1 (cs)
IL (1) IL69284A (cs)
NO (1) NO832632L (cs)
NZ (1) NZ204964A (cs)
PH (1) PH30061A (cs)
PL (1) PL139905B1 (cs)
PT (1) PT77072B (cs)
SU (1) SU1279528A1 (cs)
YU (1) YU156783A (cs)
ZA (1) ZA835310B (cs)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3363743D1 (en) * 1982-07-22 1986-07-03 Pfizer Ltd Dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents
PL140069B1 (en) * 1982-12-21 1987-03-31 Pfizer Method of obtaining new derivatives of dihydropiridine
US4568677A (en) * 1983-07-23 1986-02-04 Pfizer Inc. 2-(4-Pyrimidone alkoxyalkyl) dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents
GB8401288D0 (en) * 1984-01-18 1984-02-22 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB8412208D0 (en) * 1984-05-12 1984-06-20 Pfizer Ltd Quinolone inotropic agents
EP0164247B1 (en) * 1984-06-07 1989-01-11 Pfizer Limited Dihydropyridines
GB8414518D0 (en) * 1984-06-07 1984-07-11 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB8415386D0 (en) * 1984-06-15 1984-07-18 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GR851819B (cs) * 1984-08-17 1985-11-26 Wyeth John & Brother Ltd
GB8421039D0 (en) * 1984-08-17 1984-09-19 Wyeth John & Brother Ltd Heterocyclic compounds
GB8601382D0 (en) * 1986-01-21 1986-02-26 Pfizer Ltd Dihydropyridine antiischaemic & antihypertensive agents
EP0225175A3 (en) * 1985-11-28 1988-12-28 FISONS plc Dihydropyridine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions thereof
DE3601196A1 (de) * 1986-01-17 1987-07-23 Merck Patent Gmbh 1,4-dihydropyridine
GB8602518D0 (en) * 1986-02-01 1986-03-05 Wyeth John & Brother Ltd 1 4-dihydropyridines
GB8620880D0 (en) * 1986-08-29 1986-10-08 Pfizer Ltd Therapeutic agents
NO874194L (no) * 1986-11-07 1988-05-09 Pfizer Ltd Fremgangsmaate ved fremstilling av dihydro-pyridinderivater
GB8712747D0 (en) * 1987-05-30 1987-07-01 Pfizer Ltd Therapeutic agents
MY104933A (en) 1987-09-30 1994-07-30 Pfizer Ltd Platelet activating factor antagonists
GB2233974A (en) * 1989-07-22 1991-01-23 Pfizer Ltd Dihydropyridine antiinflammatory agent
US5739333A (en) * 1995-05-16 1998-04-14 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Sulfonamide derivative and process for preparing the same
US5977369A (en) * 1995-12-28 1999-11-02 Napp Technologies, Inc. Process to prepare dihydropyridine and derivatives thereof
IT1283793B1 (it) * 1996-08-23 1998-04-30 Lusochimica Spa Processo per la preparazione di diidropiridine
IT1310933B1 (it) 1999-11-16 2002-02-27 Luigi Benatti Macchina multifunzionale per il monitoraggio ed il controllo diterapie locoregionali in oncologia.

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3943140A (en) * 1972-09-30 1976-03-09 Bayer Aktiengesellschaft 2,3,5,6-Tetracarboxy-1,4-dihydropyridine derivatives
DE2248150A1 (de) * 1972-09-30 1974-04-04 Bayer Ag Dihydropyridinpolyester, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
US3946027A (en) * 1972-09-30 1976-03-23 Bayer Aktiengesellschaft 3,5,6-Tricarboxy-4-pyridyl-1,4-dihydropyridine derivatives
US3946028A (en) * 1972-09-30 1976-03-23 Bayer Aktiengesellschaft 2,3,5,6-Tetracarboxy-4-pyridyl-1,4-dihydropyridine derivatives
GB1552911A (en) * 1975-07-02 1979-09-19 Fujisawa Pharmaceutical Co 1,4 dihydropyridine derivatives and the preparation thereof
DE2658183A1 (de) * 1976-12-22 1978-07-06 Bayer Ag In 2-position substituierte 1,4- dihydropyridin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
US4177278A (en) * 1977-04-05 1979-12-04 Bayer Aktiengesellschaft 2-Alkyleneaminodihydropyridines compounds, their production and their medicinal use
US4307103A (en) * 1978-09-08 1981-12-22 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Dihydropyridine derivative, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
JPS5547656A (en) * 1978-09-29 1980-04-04 Dainippon Pharmaceut Co Ltd 2-(2-substituted aminoethyl)-1,4-dihydropyridine derivative and its derivative
SE7910521L (sv) * 1979-12-20 1981-06-21 Haessle Ab Nya 2-metyl-6-substituerade-4-(2,3-disubstituerad fenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-diestrar med hypotesiva egenskaper, samt forfarande for deras framstellning, och farmaceutiska beredningar innehallande desamma
FR2472567A1 (fr) * 1979-12-28 1981-07-03 Cerm Cent Europ Rech Mauvernay Ethers de 1- (2-propynyloxy)-2-amino-3-propanol, leur preparation et leur application en therapeutique
CS228917B2 (en) * 1981-03-14 1984-05-14 Pfizer Method of preparing substituted derivatives of 1,4-dihydropyridine
JPS57175166A (en) * 1981-04-23 1982-10-28 Banyu Pharmaceut Co Ltd Carbamoyloxyalkyl-1,4-dihydropyridine derivative and its preparation
NZ201395A (en) * 1981-07-30 1987-02-20 Bayer Ag Pharmaceutical compositions containing 1,4-dihydropyridines and certain of these dihydropyridines
DE3363743D1 (en) * 1982-07-22 1986-07-03 Pfizer Ltd Dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents

Also Published As

Publication number Publication date
ES8504126A1 (es) 1985-04-16
FI79103C (fi) 1989-11-10
IE831713L (en) 1984-01-22
IL69284A0 (en) 1983-11-30
YU156783A (en) 1986-06-30
PL139905B1 (en) 1987-03-31
DK333683D0 (da) 1983-07-20
US4616024A (en) 1986-10-07
EP0100189A2 (en) 1984-02-08
SU1279528A3 (ru) 1986-12-23
ZA835310B (en) 1984-04-25
IE55797B1 (en) 1991-01-16
DK333683A (da) 1984-01-23
AU1716583A (en) 1984-01-26
CA1248961A (en) 1989-01-17
ATE20064T1 (de) 1986-06-15
KR840005425A (ko) 1984-11-12
EP0100189B1 (en) 1986-05-28
IL69284A (en) 1986-08-31
ES524236A0 (es) 1985-04-16
PH30061A (en) 1996-11-08
SU1279528A1 (ru) 1986-12-23
PL243130A1 (en) 1984-10-22
FI79103B (fi) 1989-07-31
EP0100189A3 (en) 1984-05-23
DD211340A5 (de) 1984-07-11
PT77072B (en) 1986-04-09
HU190725B (en) 1986-10-28
NZ204964A (en) 1986-02-21
FI832648A0 (fi) 1983-07-20
PT77072A (en) 1983-08-01
AU542962B2 (en) 1985-03-28
JPS5942380A (ja) 1984-03-08
GR78880B (cs) 1984-10-02
DE3363743D1 (en) 1986-07-03
NO832632L (no) 1984-01-23
FI832648A (fi) 1984-01-23
JPS6348271B2 (cs) 1988-09-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS235334B2 (en) Method of 1,4-dihydropyridines production
US5021436A (en) 2-thiomethyl-substituted-1,4-dihydropyridines, and pharmaceutical compositions containing same and antihypertensive properties
EP0634169B1 (en) Quinoline or quinazoline derivatives and their use in the manufacture of a medicament for the treatment of osteoporosis
EP0100200B1 (en) 2-substituted 4-amino-6,7-dimethoxyquinolines
EP0116769B1 (en) Dihydropyridines
HU187868B (en) Process for producing dihydropyridine derivatives
BG65106B1 (bg) Заместени 2-арил-3-(хетероарил)-имидазо[1,2-а]пиримидини, лекарствени средства, които ги съдържат, използването им и метод за тяхното получаване
CZ277698B6 (en) Racemic or optically active bis-aza-bicyclic compounds, process for preparing thereof, intermediates and use thereof
US4847379A (en) 3,6-dihydro-1,5(2H)-pyrimidinecarboxylic acid esters
CZ396591A3 (en) Enantiomers of 1,4-dihydropyridine process of their preparation and pharmaceutical compositions prepared therefrom
EP0172029B1 (en) 1,4-dihydropyridines
US4618609A (en) Anti-ischaemic and antihypertensive 2-[pyrimidyloxy alhoxymethyl]-1,4-dihydropyridines
JPS61257983A (ja) １，４−ジヒドロピリジン及びこれを有効成分とする医薬組成物
US4883872A (en) 3-oxo-1,2,4-triazolo(4,3-A) pyrimidine-6-carboxylic acid esters
KR920008819B1 (ko) 옥사디아졸릴-1,4-디히드로피리딘 유도체 및 그의 산부가염의 제조방법
JP3776203B2 (ja) Ｉｃａｍ−１産生阻害剤
US4547502A (en) Dihydropyridines and their use in treating cardiac conditions and hypertension
JP2005530799A (ja) ２−チオ−置換イミダゾール誘導体および薬学におけるその使用
JPH0769890A (ja) キノリンまたはキナゾリン誘導体を含んでなる医薬組成物
US6166035A (en) 1,4-dihydropyridine derivatives and their use in therapy
JP2003502374A (ja) Ｎｐｙ拮抗薬としてのジヒドロピラジン誘導体
US6339083B1 (en) Multiheterocyclic pharmAceuticals
EP0189254A1 (en) Dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents
CS249525B2 (cs) Způsob výroby dihydropyridinů
IE56384B1 (en) Dihydropyridines