PL139905B1 - Process for preparing novel derivatives of 1,4-dihydropyridine - Google Patents

Process for preparing novel derivatives of 1,4-dihydropyridine Download PDF

Info

Publication number
PL139905B1
PL139905B1 PL1983243130A PL24313083A PL139905B1 PL 139905 B1 PL139905 B1 PL 139905B1 PL 1983243130 A PL1983243130 A PL 1983243130A PL 24313083 A PL24313083 A PL 24313083A PL 139905 B1 PL139905 B1 PL 139905B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
compound
group
methyl
alkyl
Prior art date
Application number
PL1983243130A
Other languages
English (en)
Other versions
PL243130A1 (en
Inventor
Simon Campbell
Peter E Gross
John K Stubbs
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of PL243130A1 publication Critical patent/PL243130A1/xx
Publication of PL139905B1 publication Critical patent/PL139905B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Manufacture Of Tobacco Products (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych 1,4-dwuwodoropirydyny o ogól¬ nym wzpr.ze 1, w którym R oznacza grupe chloro- fenylowa lub dwuchlorofenylowa, R1 i R2 sa jedna¬ kowe lub rózne i oznaczaja rodniki (Ci-C4)- alkilo¬ we lub grupy 3-metoksyetylowe, X oznacza pier¬ scien, pirydylowy, pirolilowy, imidazolilowy, triazo- lijpwy, tetrazolilowy, tiazolilowy, tiadiazolilowy lub oksadia^olilowy, ewentualnie majacy 1, 2 lub 3 podstawniki, takie jak rodnik (Ci-C4)-alkilowy, rod¬ nik benzylowy, grupa o wzorze -N(R3)2, w którym Rs~ sa jednakowe albo rózne i oznaczaja atomy wo¬ doru lub^ rodniki (€i-C4)-alkilowe, albo 1, 2 lub 3 podstawniki takie-, jak grupa* o wzorze (CH2)m C02H, w którym m oznacza liczbe zero lub 1, albo grupa o Wzorze (CH^ C02(Ci-C4)-alkil, w którym m ma wyzej podane znaczenie, albo 1, 2 lub 3 pod¬ stawniki, takie jak grupa o wzorze (CH2)m CON(R3)2, w którym m i R3 maja wyzej podane znaczenie, a Y oznacza grupe -CH2CH(CH3)-, grupe o wzorze -CH2C(CH3)2- albo grupe o wzorze -(CH2)n -, w któ¬ rym n oznacza liczbe 1—3, gdy podstawnik X jest po¬ laczony przez pierscieniowy atom wegla, zas gdy podstawnik X jest. polaczony przez pierscieniowy atom azotu, to wówczas n oznacza liczbe 2 albo 3, jak równiez farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych, tych zwiazków z kwasami.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku przeciwdzialaja niedokrwieniu i nadcisnie¬ niu. Ograniczaja one przenoszenie wapnia do ko- 20 morek, totez moga opózniac lub zapobiegac skur¬ czowi serca powodowanemu, jak sie przypuszcza, przez nagromadzenie sie wapnia w komórkach przy stanach niedokrwienia. Nadmierny doplyw wapnia przy niedokrwieniu moze powodowac sze¬ reg dalszych skutków ujemnych, które dodatkowo szkodza niedokrwionemu miesniowi sercowemu.Mianowicie, do skutków tych nalezy mniej wy¬ dajne wykorzystywanie tlenku do wytwarzania' kwasu adezynotrójfosforowego (ATP), aktywowanie utleniania mitochondrialnych kwasów tluszczowych i prawdopodobnie powodowanie martwicy komórek.Z tych tez wzgledów, zwiazki wytwarzane sposo¬ bem wedlug wynalazku sa uzyteczne przy zapo¬ bieganiu róznym schorzeniom sercowym, takim jak dusznica bolesna, niemiarowosci serca, ataki serca i hipertrofia serca. Zwiazki te powoduja równiez rozszerzanie naczyn, poniewaz mcga hamowac do¬ plyw wapnia do komórek tkanek naczyniowych, a wiec sa tez uzyteczne jako srodki przeciw nad¬ cisnieniu i do zwalczania skurczu naczyn wienco¬ wych.Zwiazki o wzorze 1 majace 1 lub wieksza liczbe srodków asymetrii wystepuja w postaci jednej pary lub wiekszej liczby par enancjomerów i pary takie, albo poszczególne izomery, mozna rozdzielac meto¬ dami fizycznymi, np, przez frakcjonowana krystali¬ zacje wolnych zasad lub ich odpowiednich soli, albo chromatografujac wolne zasady. Wynalazek obejmuje wytwarzanie zwiazków o wzorze 1 w pos- 13J,9353 139 905 4 taci oddzielonych par lub ich mieszanin, jak rów¬ niez mieszanin racemicznych lub rozdzielonych, optycznie czynnych izomerów d i 1.Farmakologicznie dopuszczalnymi solami addycyj¬ nymi zwiazków o wzorze 1 z kwasami sa sole wy¬ tworzone z takimi kwasami, których sole addycyjne nie sa toksyczne. Przykladami takich soli sa chlo¬ rowodorki bromowodorki, siarczany, wodorosiar¬ czany, Tosforany i kwasne fosforany, octany, cytry¬ niany, fumarany, glukoniany, mleczany, maleiniany, bursztyniany i winiany.Aromatyczny pierscien heterocykliczny X, za¬ wierajacy azot, moze byc polaczony z podstawni¬ kiem Y przez pierscieniowy atom wegla lub przez pierscieniowy atom azotu, ale gdy polaczenie to jest przez pierscieniowy atom azotu, to n w poda¬ nym wyzej wzorze -(CH2n - musi oznaczac liczbe 2 lub 3. Korzystnymi podstawnikami pierscienia X sa rodniki (Ci-C^-alkilowe, grupy karbamoilowe, karbamoilometylowe, aminowa lub dwu(Ci-C|)-alki- lowe. Przykladami szczególnie korzystnych grup X sa grupy takie, "jak 2,4,5-trójmetylO-l-imidazolilo- wa, 6-dwumetyloamino-3-pirydylo-l-metylo-2-imi- dazolilowa, 6-dwumetyloamino-3-pirydylo-l-metylo- -2-imidazolilowa, l,2,3-(lH)-triazolilowa-l, karba- moilo-l,2,3-(lH)-triazolilowa-l, 3-amino-l,2,4-triazo- lflowa-5, 5-metylo- lub 5-amino-l,3,4-triadiazolilo- wa-2, 5-metylo-l,3,4-oksadiazolilowa-2, 1- albo 2-metylo i 1- albo 2-(karbamoilometylo)-tetrazolilo- wa-5.Okreslenie „chlorowiec" oznacza fluor, chlor, brom lub jod. Wspomniane wyzej rodniki alkilowe i alkoksylowe o 3 lub wiekszej liczbie atomów wegla moga miec lancuchy proste albo rozgale¬ zione.R1 korzystnie oznacza CH3, a R* korzystnie ozna¬ cza C2H5, zas Y korzystnie oznacza rodnik -(CH^-.Szczególnie korzystne wlasciwosci maja zwiazki o wzorze 1, w którym R oznacza rodnik 2-chloro- fenylowy lub 2,3-dwuchlorofenylowy, R1 oznacza rodnik CH3) R* oznacza rodnik C2H5, a X oznacza grupe 2,4,5-trójmetylo-l-imidazolilowa, 1,2,3-(1H)- -triazolilowa-1, 4-karbamoilo-l,2,3-(lH)-triazolilo- wa-1, 5-metylo-l,3,4-tiadiazolilowa-2, 5-metyló-l,3,4- -oksadiazolilowa-2, 3-amino-l,2,4-triazolilowa-5 albo 1- lub 2^metylo- albo 1- lub 2-(karbamoilometyld)- -tetrazolilowa-5.Cecha sposobu wedlug wynalazku jest to, ze zwiazek o wzorze 2, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzo¬ rze RCHO, w którym R ma wyzej podane znacze¬ nie i ze zwiazkiem o wzorze 3, w którym R2, X i Y maja wyzej podane znaczenie, prowadzac reakcje w organicznym rozpuszczalniku w temperaturze 60^130°C, po czym wytworzony zwiazek o wzo¬ rze 1, ewentualnie przeprowadza sie w jego far¬ makologicznie dopuszczalna sól addycyjna z kwa¬ sem.Tak wiec sposób wedlug wynalazku jest oparty na syntezie metoda Hantzscha. Zwykle postepuje sie w ten sposób, ze ketoester o wzorze 3 i aldehyd o wzorze RCHO utrzymuje sie w ciagu 15 minut w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, w odpo¬ wiednim rozpuszczalniku organicznym, np. w alka- nolu o X—4 atomach wegla, takim jak etanol, po czym dodaje sie aminokrotonian o wzorze 2. Mozna tez wszystkie trzy skladniki reakcji ogrzewac razem. W celu zobojetnienia roztworu korzystnie jest dodac mala ilosc nizszego kwasu alkanokarbo- 1 ksylowego, np. octowego. Otrzymany roztwór utrzy¬ muje sie nastepnie w temperaturze 60—130°C, ko¬ rzystnie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, az do zakonczenia reakcji, co zwykle trwa 24 go¬ dziny lub krócej. Produkt o wzorze 1 mozna nas¬ tepnie wyosobniac i oczyszczac zwyklymi sposobami, np. przez oddzielenie go, ponowna krystalizacje lub chromatograficznie.Ketoestry o wzorze 3 sa albo zwiazkami znany¬ mi, albo mozna je wytwarzac sposobami analogicz¬ nymi do znanych, np. metoda po4an4 nizej w prze¬ pisie 1, która jest zasadniczo metoda Troostwijka i Kellogg'a, I. C. S. Chem. Comm., 1§7?, str. 932.Podobnie tez aminokrotoniahy o wzorze i sa zwiaz¬ kami znanymi lub wytwarza sie je znanymi sposo¬ bami. Aldehydy RCHO sa tez znane lub mozna je wytwarzac znanymi metodami.Zdolnosc zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku do hamowania przenoszenia wapnia do komórek wykazano w próbie prowadzo¬ nej in vitro z wyosobniona tkanka serca, stwier¬ dzajac jej ujemna reakcje na wzrost stezenia wap¬ nia. Próbe prowadzono osadzajac spiralnie wyciete odcinki aorty szczura, których jeden koniec byl za¬ mocowany, a drugi polaczony z przetwornikiem sily. Tkanke zanurzano w roztworze fizjologicznym soli, zawierajacym jony potasu w stezeniu 45 mi- limoli i nie zawierajacym wapnia. Do kapieli wkraplano roztwór chlorku wapnia, az do uzyska¬ nia stezenia 2 milimole jonów wapnia i notowano naprezenie powodowane przez wystepujace kurcze¬ nie sie tkanki. Nastepnie wylewano kapiel i zaste¬ powano ja swiezym roztworem soli i po uplywie 45 minut powtarzano opisany wyzej proces, stosu¬ jac roztwór soli zawierajacy badany zwiazek o wzo¬ rze 1 i notowano stezenie tego zwiazku, niezbedne do uzyskania reakcji tkanki zmniejszonej o 50%.Przy doustnym podawaniu ludziom zwiazków o wzorze 1 w celach leczniczych lub zapobiegawczo w przypadkach niedomagan sercowych i nadcisnie¬ niu dzienna dawka dla pacjentów doroslych (70 kg) wynosi 2—100 mg. Zwiazki te podaje sie w postaci preparatów zawierajacych takze farmakologicznie dopuszczalny nosnik, korzystnie w postaci tabletek zawierajacych 1—10 mg zwiazku o wzorze 1. Jedno¬ razowe dawki dozylne wynosza 1—10 mg takiego zwiazku. Wielkosc dawek zalezy od wieku pacjenta, wagi jego ciala i zdolnosci reagowania.•¦ Zwiazki o wzorze 1 mozna podawac ludziom same, ale zwykle stosuje sie je razem z nosnikiem, który dobiera sie w zaleznosci od sposobu podawa¬ nia. Na przyklad, przy podawaniu doustnym mozna stosowac tabletki zawierajace jako nosnik skrobie * lub laktoze, albo pigulki z samym zwiazkiem lub takze z nosnikiem, jak równiez mozna podawac te zwiazki w postaci preparatów cieklych, zawiesin, zawierajacych ewentualnie takze substancje zapa¬ chowe lub barwiace. Zwiazki te mozna wstrzyki- 11 wac pozajelitowo, np. dozylnie, domiesniowo lub 11 20 25 M 35 40 4113»9#l m 6t podskórnie: Do podawania pozajelitowego najko- iizystniej jest stosowac wyjalowione roztwory, które oprócz zwiazku o wzorze 1 moga zawierac i inne substancje; np. sole lub glikoze w takich ilosciach, aby uzyskac izotonicznosc. W preparatach tych zwiazki o wzorze 1 moga wystepowac w postaci ich farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami.Nizej podane przyklady ilustruja sposób wedlug wynalazku.PtLyfeladi I. Chlorowodorek 4K2-ch0orofeny- lo-^e1^toykaKbany4o-5 - metoksykarbonylo-6-meity- lo*2-^^a,ri^ttójme^yla-lc-amidazoltlo)^etoksymety- loJ~l,4l-dWl^y«doro^irydyny.;GA* & 4H2}44*6#netylo-l*im^ acet#iboeta*iu\ efcyioY/ego, 3£ g aldehydu 2^chloro^ benzoeswK&go, 2<& gc 3^aminokrotonianu metylowe¬ go i 1 ml kwasu octowego w 152 ml etanolu miesza sie i utrzymaja w- stanie wrzenia, pod: chlodnica, zwrotna w ciagu 4*f5t godziny, po czym chlodzi, od¬ parowuje do sucha-1 pozos-tafosc wytrzasac zvlOQmk 2n kwasu solnego i- 50 ml' toluenu; Warstwe kwai-- stiwa oddaiaJat si*-, eksteahuje 3- porcjami; por 29. ml ctelOfffeu* ni€iyteniur ekstrakty przemywa 3ft mh na- syfconego roztworja/ wodhegc weglanu, sodowegoy suszy nadi Na^CCOi, przesacza i odparowuje. Pozo- stitifasc ctoowtetiografUjw sie tc- malej ilosci toluenu rtac 4v & zelu krzemionkowego o jakosci tl.a (do; chromatograf*! cienkowarstwowej)r elnujac chlor- lnem metplemi z dodatkiem 30^/* ah^tosoiawych eteru naftowego.* O^owtedhie*frakcje laezy sie, odr parowuje do sucha, ponownie rozpuszcza w octanie etylu* a- nastepnie przez- dodawanie eterowego roz.- twariL chlorowodoru wytcaca chlorowodorek podwy w tytule przykladu. Po przekrystalizowaniu z.octa,- nut, etylu otrzymuje sie, 1,2^. g^ produktu o temperatu¬ rze topnienia 167—168?e.Analiza- elementarna dla; C^RHCm^Qi'B.CL znaieziono: 5*7,30 6,07 7,76 obiittoiro; &7,99- 6,18; 7,80 10 15 20 25 30 35 Przyklad II. Postepuje sie w sposób opisany w- przykladzie I, lecz zamiast estru metylowego kwasu 3-aminokrotonowego stosuje sie ester ety¬ lowy tego kwasu, a 4-[2«drimidazQlilQTetoksy]-aci9- tylooctanem etylu zastepuje sie 4-[2-(2,4,5-trójme- tylo-lrimidazolilo)^etoksy]-metylooctan etylu. Wy¬ twarza sie ester dwuetylowy kwasu 4-(2^chlorofe~ nylo)-2j-[2 -(1 - imidazolilo) - etoksymetylo] - 6 - mety- lo-l,4 - dwuwodoropirydynodwukarboksylowego- 3,5.Produkt ten w postaci soli z kwasem szczawiowym topnieje w temperaturze l6&—lfi5fiC.Anadizai. elementarna! dia: C24H4aGlN305?C2H20i °/:oe znaleziono: 54,89: 5,2£ 7,41. obliczono; 55,37 536o 7,45 Przyklady III—XI. Postepujac w sposób opi¬ sany w przykladzie T i stosujac- Odpowiednie pro¬ dukty wyjsciowe, wytwarza sie zwiazki1 o wzorze 4, w którym X'"i Y maja znaczenie podane w*tabeli: 1.Widma N.T0CR w CD C13, wartosc dl Przyrklad VIII: a,22 (1-H, br, NH); 6,9^7,7 (6H, m); 5,33 UH, s); 4,03. (2H, s); 31,6—4,2 (5HX m; 3,52 (3H, s; 2,75 (3H» s); 3,31 3H-, s); 1,51 (3H, d,, J^7Hz)j 1,15 (3H, t, J=6,5Hz, Przyklad IX: 6,9^-7,5 (41^ m); 5,41' (1H; s); 4,69 (2H, s); 3,5^1,3 (6H, m); 3,58 (3Ka);- 2;30 (6Ks); 2,07 (6H, s); 195: (2H; m); 1,16 3H, t, J=7 Bz).Przyklad X: 6,8—7,5 (12H, m); 5,40 (1H, s); 5,17 (2H, s); 4,75 (2H, s); 4,60 (2H, s); 4,03 (2H, q, J^7 Hz); 3,59 (3H, s)- 2^6 (3H, s);, 1,16 (3H, t, J.= 7 Hz).Przyklad XII. 4«(2,3-dwuchlQrofenylo)-3reto- ksykarbonylo^metoksykarbonylowe ^metylo - %-j27 -(2,4,5-trójmetylo -1 - imidazolilo)-etoks^metylp]?l,4r -dwuwodoropirydyna.Ebztwór 8,75 g aldehydu 2^-dwucfrlprobenzoeso- wego, 5,75 g estru metylówegp kwasu 3-anunoJbno- tonowego i 14,1 g 4-[2^4i5-»tróynetylo-lTimictezo* lilo) etpksyjacetylooctanu etylu w 50 ml metanriliii Tabelai 1 ¦ III III 1 Nr kladui 1 * 1 ni Lip: i V [vr [jiL : yiil 2c 1 -CHi- ¦; -CHtCHjH GH2^CH», -CH^ -Cfisr ., -CBsCH- CHi, X ¦ 3? wzór 5 wzór 6 wz6r T wzór 8 wzór 9 . wzór 10 Postac charakterjyzo*- wanego zwiazku . 4 wolna,zasada chlorowodorek woiitar zasada szczawian, wodzian wolna zasada chlorowodorek Temperatura topnienia (°C) 5 137 —138 139 144—145 147 115 ok. rpo ¦ ; 1 i-i—-<— Analiza, produktu, wartosiii obliczone ae wzpru. podano w wierszach i dolnych °/oC' ViH| | ViN | 6+ . | 60,« 60,06 53,96 53,70 60,69 60,82 55,48 53,30. ""tó,Z8 63,08 phara ppcjstav P0(j 5,78 5,70 '5,57: 5.6S 7,07 5,95 5V42 5^54 ¦¦¦*;»¦ 5,51 kteryzowa vie widni; anego por ^ 11 9;14" 8U7 " 8,94 ^7. 7,12^ 6,91 \ 6,04 ' 6,t3v | ho na 1 a NMR, i aiel |139 905 1 IX X XI 2 -(CH2)3- -CH2- -CH2- 1 3 wzór 11 wzór 12 wzór 13 4 wolna zasada wolna zasada chlorowodorek 5 produkt oleisty produkt oleisty 190 Cdl. tabeli f 6 | 54,75 54,28 5,32 5,22 8,71 8,71 | miesza sie i utrzymuje w stanie wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu 5 godzin, po czym odparo¬ wuje do sucha, pozostalosc rozpuszcza w 200 ml 2n kwasu solnego, przemywa 3 porcjami po 100 ml eteru dwuetylowego i ekstrahuje 4 porcjami po 150 ml chlorku metylenu. Polaczone roztwory w chlorku metylenu plucze sie 2 porcjami po 200 ml nasyconego roztworu weglanu sodowego, suszy nad Na2C03, przesacza i odparowuje, otrzymujac 12,5 g stalego produktu o barwie bezowej. Ten surowy produkt chromatografuje sie na 40 g krzemionki, •eluujac octanem etylu. Odpowiednie frakcje laczy .sie, odparowuje i oleisty produkt, otrzymany w ilosci 2,1 g, przekrystalizowuje sit* z 10 ml eteru tdwuetylowego, otrzymujac 1,5 g produktu poda- 5*ego w tytule przykladu, topniejacego w tempera¬ turze 123—125°C.Analiza elementarna dla: C26H3iCl2N305 %C %H °/oN znaleziono: 58,21 5,83 7,83 obliczono: - 58,01 5,80 7,88 Przyklady XIII—XVII. Postepujac w sposób opisany w przykladzie XII, z uzyciem odpowiednich zwiazków wyjsciowych, wytwarza sie zwiazki o wzorze 14, w którym R i R4 maja znaczenie po¬ dane w tablicy 2.Tablica 2 Nr przy kla¬ du 1 1 XIII XIV XV XVI.XVII R 2 wzór 15 wzór 15 wzór 15 wzór 16 wzór 16 R4 3 4,5-dwu- -C02CH3 4-C02- CH2CH3 5-C02- CH2CH3 4-C02- CH2CH3 5-C02- CH2CH3 Tempe¬ ratura topnie¬ nia, °C 4 80 116—118 146—147 134^136 147—148 Wyniki analizy 1 %C 54,20 54,12 55,91 56,34 56,41 56,34 53,12 52,92 58,86 52,92 %H 5 5,33 5,07 5,54 5,48 5,56 5,48 5,18 4,97 5,05 4,97 °/oN 9,67 9,71 10,92 10,51 10,51 10,51 9,92 9,87 10,02 9,87 i Przyklad XVIII. 4,5-dwu(karbamoilo)-l-(2-{[4- -(2-chlorofenylo)-3-etoksykarbonylo - 5 - metoksykar- bonylo-6-metylo-l,4- dwuwodoropirydynylo-2] -meto¬ ksy}-etylo)-l ,2,3-(lH)-triazol. 0,48 g roztworu 4,5-dwu(metoksykarbonylo)-l- -(2-{[4-(2-chlorofenylo)-3-etoksykarbonylo - 5 - meto- ksykarbonylo-6-metylo - 1,4 - dwuwodoropirydynylo- -2]-metoksy}-etylo)-l,2,3-(lH)-triazolu w 10 ml dio¬ ksanu traktuje sie 10 ml stezonego roztworu wod- 15 20 25 30 40 50 55 60 nego amoniaku o gestosci 0,880 i miesza w pokojo¬ wej temperaturze w ciagu 2 godzin, po czym odpa¬ rowuje. Pozostalosc wytrzasa sie z octanem etylu i woda, oddzielana warstwe organiczna suszy nad Na2S04 i odparowuje. Stala pozostalosc przemywa sie eterem dwuetylowym i suszy, otrzymujac 0,32 g zwiazku podanego w tytule przykladu, topniejacego w temperaturze 202—204°C.Analiza elementarna dla: C24H27CIN6O7 °/oC %H %N znaleziono: 52,52 5,03 15,15 obliczono: 52,70 4,98 15,37 Przyklady XIX—XXII. Postepujac w spo¬ sób opisany w przykladzie XVIII i stosujac odpo¬ wiednie etoksykarbonylotriazole, wytwarza sie zwiazki o wzorze 14, w którym R i R4 maja zna¬ czenie podane w tabeli 3, w której podano takze temperatury topnienia otrzymanych produktów i wyniki ich analizy elementarnej, przy czym w wierszach górnych podano wyniki uzyskane, a w dolnych — wartosci obliczone ze wzorów.Nr przy kla¬ du XIX X?C XXI XXII R wzór 15 wzór 15 wzór 16 wzór 16 T R* 4-CONH2 5-CONH2 4-CONH2 5-CONH2 abela 3 Tempe¬ ratura topnie¬ nia, °C 215—217 125—128 148—151 163—166 Wyniki analizy 1 °/oC 54,70 54,82 54,49 54,82 51,27 51,31 51,37 51,31 °/oH 5,30 5,20 5,32 5,20 4,79 4,68 4,81 4,88 %N 13,86 13,90 | 13,33 13,90 | 13,111 13,011 12,20 13,01 Przyklad XXIII. 4-karboksy-l-(2-{[4-(2-chlo- rofenylo)-3-etoksykarbonylo-5-metoksykarbonylo-6- -metylo-1,4-dwuwodoropirydynylo-2]-metoksy}- ety- lo)-l,2,3-(lH)-triazol.Do zawiesiny 0,53 g l-(2-{[4-(2-chlorofenylo)-3- -etoksykarbonylo-5-metoksykarbonylo -6-metylo-l ,4- -dwuwodoropirydynyló-2]-metoksy}-etylo)-4-etoksy- karbonylo-l,2,3~(lH)-triazolu w 20 ml dioksanu dodaje sie 5 ml Im roztworu wodnego wodoro¬ tlenku sodowego i miesza w pokojowej tempera¬ turze w ciagu 2 godzin, po czym odparowuje do sucha. Pozostalosc traktuje sie 1 ml kwasu octo¬ wego, miesza z octanem etylu i woda: Oddziela war¬ stwe organiczna, plucze ja woda, suszy nad Na2S04 i odparowuje. Pozostalosc rozciera sie z octanem etylu, otrzymujac 0,42 g zwiazku podanego w ty¬ tule przykladu, topniejacego z objawami, rozklada139 905 la w temperaturze 1*4—l*5°c.Analiza fel«fttetttoHfta dla: C23H25CIN4OT •/«C •/« f/*N znAfeitioftO: 54,43 5,05 11,09 obllCfcdfio: 54,71 4,99 11,10 Przyklad XXIV. W sposób opisany w przy¬ kladne XXIII, Mosule l-<2-.{[4-(2-chloroienylo)-3- -etokdyki(rbdnylo-5-nietoksyfcarbonylo-6-metylo-l,4- -dwttWodoropii*yd3^iyIo^2]-rnetoksy}-etylo)-5-etoksy- karbony:o-l,2,3-(lH)-triaiol, wytwarza sie 5-karbo- ksy-l-f2^{[^^-chlofofenylo)- 3 - etoksykarbonylo - 5- -ni«tok*ykarbo*iylo-6-ffletyIo-l,4 - dwuwodoropirydy- nylCHX]^metoksy}-etyloH,2,3KlH)-triazol. Produkt topnieje i objawami rozkladu w temperaturze 180—1*1°C Analiza elementarna dla: CljH»GIN4C7 */#C »AH VoN znaleziono: 54,49 5,05 11,09 obliczono: 54,71, 4,99 11,10 Przyklady XXV—LIV. Postepujac, jak W poprzednich przykladach, z uzyciem odpowiednich zwiazków wyjsciowych wytwarza sie zwiazki 0 ogólnym wzorae 17, w którym R* Y i X maja znacznie podane w tablicy 4.Pr ty k lad LV. 4-[2-(2,4,5-trójmetylo-l-imida- zoIiIoMtoksy]-acetylooctan etylu. 20 g 2-(2,4,5-trójmetylo-l-imidazolilo)-etanoIu w 150 ml czterowodorofuranu z dodatkiem 5 ml dwu- metyloformamidu miesza sie w atmosferze azotu w pokojowej temperaturze i do mieszaniny dodaje porcjami 13,5 g woddrku sodowego w postaci 50Vo mieszaniny w oleju, po czym calosc ogrzewa sie w ciagu krótkiego czasu na lazni parowej i naste¬ pnie miesza w pokojowej temperaturze w ciagu 1 godziny. Do otrzymanej mieszaniny wkrapla sie w ciagu 5 godzin roztwór 21 g 4-chloroacetyloocta- nu etylu w 150 ml bezwodnego czterowodórofuranu, miesza w ciagu nocy, dodaje nieco etanolu i wlewa na 120 g lodu z 30 ml stezonego kwasu solnego.Nastepnie odparowuje sie czterowodorofuran i wod¬ na pozostalosc przemywa eterem naftowym, w celu usuniecia mineralnego oleju, po czym dodaje sie weglanu sodowego, az do uzyskania odczynu zasa¬ dowego i ekstrahuje 3 porcjami po 150 ml octanu etylu,- Wyciag suszy sie nad NaaC03, przesacza i odparowuje, otrzymujac 30 g surowego ketoestru podanego w tytule, na tyle czystego, ze moze byc stgsgwany do dalszej reakcji. Widmo NMR pro¬ duktu w CDClj wykazuje wartosci 5: 3,5—4,3 (10H, m), 2J33 (3H, *), 2,07 (6H, s), 1,23 (3H, d). tabela 4 Cd. tabeli 4 Nr przy* kladu • 1 ; ttv XXVI w 2 H Cl Y ¦3 ¦-(*C"Hi)i- -(CH*)r X • 4 j wzór 18 wzór 18 | Tern* pera-* tura top¬ nienia (°C) 5 134— —140 155— —156 Wyniki analizy %C 6 57,24 57,33 53,30 53,34 */oH 7 5,59 5,49 5,10 4,88 %N 8 12,55 12,16 11,34 11,311 10 15 M 40 50 ; 5* 69 1 1 ¦ 1 * XXVII mm im m XXXI XXXII m\\\ XXXIV xxxv XXXVI xxxvii H CJ lH "ci H Cl I Cl H H Cl Cl XXXVIII 1*? 1 XXXIX Xi XLI XLII XLIII XLIV XLV XLVI XLVII IJUJJI- xux ' L 1 1 LI Ul LIII LIV H H H Cl Cl H I H Cl H Cl H H Cl Cl Cl - H 1 ¦ * |-(CHa)r 1 4 -1 wzór 1 W HCH2)2-f wzór 1 1 19 HCH2)r 1-CHa- -CH2- -CH2~ I-CH2- -CH2- |-CH2- -CH2- -CH2- -CH2- -CH2* -CH2- -CH2- -CH2- 1 -CH2- 1 -CH2- -CH2- I -CH2- -CH2- 1 -CH2- 1 -CH2- i -CH2- H2- -CH2- -CH2- -(CH2)2- ^ \_ •1 w^ór 20 wzór 1 21 1 wzór 21 wzór 22 wzór [ 23 wzór 24 wzór 23 wzór 25 wzór 1 26 wzór 25 ,wzór 26 wzór 25 wzór 27 wzór ] 28 wzór 27 j wzórl 29 1 wzórl 30 wzór 30 1 wzórl 31 wzór) 31 1 wzór 32 wzór 1 33 wzór j 34 wzórl 35 wzór 36 | wzór 1 37 | 1 .? I • l n • 1 141— [—143 86— 116 112— (—114 122— —124 1 141— |—142 62— 1 —64 138— | —139 122— [—124 183— —185 185— —187 olej 164^ —166 101— —103 97— —160 T30^ —132 206— —208 107— —110 1.11— —113 olej 160— —164 195— —200I 199—] —2021 116— —11*] 140— —144 118— —120 104 103— — 104J 1 56,06 f 56,77 53,17 [53,34 56,55 [ 56,84 30,08' | 49,80 52,52 | 52,58 50,56 1 50,82 1 50,71 50,82 54,76 54,60 54,44 54,60 49,75 49,8$ |49,80 49,83 52,54 52,33 52,08 52,33 48,79 48,99 49,25 48,99 T7~**1 57,98 | 56,53] 56,13] 51,27 51,31 | 51,28 1 51,31 j 54,77 54,60 ] 5M3 58,34 51,42 51,57] 53,02 53,23 | 49,08 49,13] 64,391 64,12 1 | 5,70 5,38 '5,20 4,85 i 5,02 4,4* |4,4l' 4,39 4,85 5,07 4,35 4,67 4,74 4,67 5,47 I 5,24 5,41 5,24 4,65 4,55 4,47 4,55 — — 5,01 4,99 1 11,52 12,C|4 10,91 1 n,3i 14,15 1 1441 I 14,76 1 14,53 15,51 1 15,33 1 14,29 i i4*n 14,13 1 14,11 14,85 ] 15,16 1 14,9* fl5jl* 12,55 12,63 12,71 12,63 16,64 16,64 5,10 r 16,4* 4,99 1 16,64 4,50 4,41 4,09 4,49 .5,56 5*2* 5,00 — 4,40 4,68 4,40 4,68 5,72 5,24 6,36 ] 6,20 j 4,541 4,52 4,76 1 4,67 4,44 4,32 6,4* 6,42 15,57 15,58 15^7, 15,58 5,831 ¦•¦ml 3,1* 0,24'] 7,71 7,81 [ 7,71 7,81 ] 14,91 15,16 j 9,12 9,3*] 7,9* 8,20 *,6* *4r 10,62 10,91 j 5,74 5,75 [ 1 1139 905 13 14 Nr P zg- ladu LXI LXII LXIII LXVI 1 R wzór 16 wzór 16 wzór IG wzór 15 Tabela 5 R* NHa NHNHC- (S)NH2 NHNHC- (0)CH3 NHNH2 Tempe¬ ratura topnie¬ nia, °C 55—60 95—100 olej 134—136 Analiza produktu D/oC °/oH %N I 52,86 52,53 5,11 4,85 7,27 6,13 Charakteryzo- 1 wany na pod- | stawie widma NMR Charakteryzo- 1 wany na pod¬ stawie widma NMR | 54,57 1 5,62 54,86 1 5,52 9,54 1 9,60 • Przyklad LXV. 2-{[4-<2-chlorofenylo)-3-eto^ ksykarbonylo-5 - metoksykarbonylo - 6 - metylo - 1,4- -dwuwodoropirydynylo-2]-metoksy } -acetonitry 1 Do chlodzonego lodem roztworu 0,84 g 2-{[4-(2- -chlorofenylo)- 3-etoksykarbonylo-5 - metoksykarbo- nylo-6-metylo-l,4 -dwuwodoropirydynylo - 2] - meto¬ ksy}-acetamidu i 0,32 g pirydyny w 25 ml dioksanu wkrapla sie, mieszajac, w ciagu 5 minut roztwór 0,56 g bezwodnika kwasu trójfluorooctowego w 5 ml dioksanu, po czym miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 4 godzin, rozciencza woda i ekstrahuje octanem etylu. Wyciag plucze sie woda, suszy nad Na2S04, odparowuje i pozostalosc oczyszcza chromatograficznie na 10 g krzemionki, eluujac dwuchlorometanem z dodatkiem 0—2% objetosciowych metanolu. Odpowiednie frakcje laczy sie i odparowuje, otrzymujac 0,60 g zwiazku podanego w tytule, topniejacego w temperaturze 128—130°C.Analiza elementarna dla: C20H21CIN2O5 %C %H %N znaleziono: 59,63 5,26 7,11 obliczono: 59,33 5,23 6,92.Przyklad LXVI. W sposób analogiczny do po¬ danego w przykladzie LXV, ale stosujac jako pro¬ dukt wyjsciowy 2-{[4-(2,3-dwuchlorofenylo)-3-eto- ksykarbonylo-5 - metoksykarbonylo - 6 - metylo - 1,4- dwuwodoropirydynylo-2]-metoksy}-acetamid, wy¬ twarza sie 2-{[4-(2,3-dwuchlorofenylo)-3-etoksykar- bonylo-5-metoksykarbonylo-6-metylo-l ,4- dwuwodo- ropirydynylo-2]-metoksy}-acetonitryl o temperatu¬ rze topnienia 117—118°C.Analiza elementarna dla: C20H20CI2N2O5 znaleziono: 54,60 4,52 6,36 obliczono: 45,68 4,59 6,38.Przyklad XVII. 2-{[4-(2-cl.:orofenylo)-3-eto- ksykarbonylo-5 - metoksykarbonylo - 6 - metylo - 1,4- -dwuwodoropirydynylo-2] -metoksy}-tioacetamid.Mieszanine 6,8 g 2-{[4-(2-chlorofenylo)-3-etoksy- karbonylo-5-metoksykarbonylo-6-metylo - 1,4 - dwu- wodoropirydynylo-2]-metoksy}acetamidu i 6,4 g od^ czynnika Lawesson'a w 300 ml acetonitrylu miesza sie w pokojowej temperaturze w ciagu 2,5 godzin, prze&acza, odparowuje i pozostalosc chromatogra- fuje na 80 g krzemionki, eluujac dwuchlorometa¬ nem z dodatkiem 0—10°/o objetosciowych octanu etylu. Odpowiednie frakcje laczy sie, odparowuje, oleista pozostalosc rozciera z eterem dwuetylowym, 5 oddziela staly produkt, przemywa go eterem dwu¬ etylowym i suszy, otrzymujac 5,9 g zwiazku poda¬ nego w tytule przykladu, topniejacego w tempera¬ turze 148—150°C.Analiza elementarna dla : C20H23CIN2O5S 10 °/oC °/oH VoN znaleziono: 54,38 5,29 6,37 obliczono: 54,74 5,28 6,38.Przyklad LXVIII. W sposób analogiczny do podanego w przykladzie LXVII, ale stosujac jako 15 produkt wyjsciowy 2-{[4-(2,3-dwuchlorofenylo)-3- -etoksykarbonylo-5-metoksykarbonylo-6-metylo-l,4- -dwuwodoropirydynylo-2]-metoksy}-acetamid, wy¬ twarza sie 2-{[4-(2,3-dwuchlorofenylo)-3-etoksykar- bonylo-5-metoksykarbonylo-6- metylo-l,4-dwuwodo- 20 1 opirydynylo-2]-metoksy} ^tioacetamid o tempera¬ turze topnienia 185—187°C.Analiza elementarna dla: C20H22CI2N2O5S %C D/oH °/oN znaleziono: 50,73 4,61 5,78 25 obliczono: 50,75 4,69 5,92.Przyklad LXIX. 4-(metoksykarbonylometo- ksy)-acetylooctan etylu.Do utrzymywanego w temperaturze ponizej 5°C roztworu 173,9 g 2-2-dwumetylo-l,3-dioksanodio- 30 nu-4,6 i 189,6 g pirydyny w 1000 ml dwuchlorome- tanu dodaje sie, mieszajac, w ciagu 45 minut 216,6 g 2-(chloroformylometoksy)-octanu metylu i miesza dalej w temperaturze 5°C w ciagu 30 mi¬ nut, po czym pozostawia sie mieszanine na okres 35 1 godziny, aby ogrzala sie do temperatury pokojo¬ wej. Nastepnie przemywa sie mieszanine 2,4 ni kwasem solnym i woda, suszy nad MgS04, odpa¬ rowuje i oleista pozostalosc o barwie brazowej roz¬ puszcza w 300 ml etanolu, utrzymuje w stanie 40 wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2,5 godzin, po czym odparowuje. Oleista pozostalosc przedesty- lowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymu¬ jac 32,5 g zwiazku podanego w tytule przykladu, wrzacego w temperaturze 138—140°C pod cisnie- 45 niem 133 Pa. Widmo NMR produktu w CDC13 wy¬ kazuje nastepujace wartosci d: 4,27 (2H, s), 4,20 (2H, q, J= 7 Hz), 4,16 (2H, s), 3,75 (3H, s), 3,54 (2H, s), 1,29 (3H, t, J = 7 Hz).Zastrzezenia patentowe 50 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1,4-dwuwodoropirydyny o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza grupe chlorofenylowa lub dwu- chlorofenylowa, R1 i R2 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja rodniki (Ci-C4)-alkilowe lub grupy 2-metoksyetylowe, X oznacza pierscien pirydylowy, pirolilowy, imidazolilowy, triazolilowy, tetrazolilo- wy, tiazolilowy, tiadiazolilowy lub oksadiazolilo- wy, ewentualnie majacy 1, 2 lub 3 podstawniki, takie jak rodnik (Ci-C4)-alkilowy, rodnik benzylo¬ wy, grupa o wzorze -N(R3)2, w którym R3 sa jedna¬ kowe albo rózne i oznaczaja atomy wodoru lub rodniki (Ci-C4)-alkilowe, albo 1, 2 lub 3 podstawni¬ ki takie jak grupa o wzorze (CH2)mC02H, w któ¬ rym m oznacza liczbe zero lub l,albo grupa o wzo- e5 rze (CH2)m CC2(Ci-C4)-alkil, w którym m ma wyzei 55 60139 905 l5r m pe&me ztiaczenie? albo 1, 2 lub 3 podstawniki, takie- jak grupa, o wzorze (CH2)m CON(R3)2, w któ¬ rym* m i R* maja wyzej podane znaczenie, a Y oznacza grupe o wzorze -CH2CH(CH3)-, grupe. 0 wzorze -CH2(GH3)2r albo grupe o wzorze -(CHi)n.-, w któzynyn oznacza liczbe 1,3 gdy pod¬ stawnik* X jest polaczony przez pierscieniowy atom wegla, zas gdy podstawnik X jest polaczony przez pierscieniowy atom azotu, to wówczas n oznacza liczbe 2 albo 3, jaltf równifez farmakologicznie do¬ puszczalnych soli, addycyjnych tych zwiazków z kwasami, znamienny tymi ze zwiazek o wzorze 2,, wrktósym Rx ma; wyzej -podane znaczenie, poddaje si^r reakcj* ze zwiazkiem a wzorze RCHO, w któ- rymRnia wyzej/podane znaczenie i ze zwiazkiem 01 wzoraa Vw któkF^m R2, X i Y maja wyzej po¬ dmie znaczenie,- prowadzac reakcje w ograniczo¬ nym roapuszcaalniku w temperaturze 60—130°C, po o&jtmr wytworzony* zwiazek o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza sie w jego: farmakologicznie dopusz¬ czalna sól addycyjna z kwasem. 2. Sposób: wedlug zastiL 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze RCHO, w którym R oznacza grupe 2Tchlorofenylowa lub grupe 2,3- -dwuchlorofenylowa; 10 15 20 3. Sposób wedlug « zastrz.. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym R1 ozna¬ cza grupe metylowa lub etylowa oraz zwiazek o wzorze 3, w którym R2 oznacza grupe metylowa; lub etylowa, Y oznacza grupe o wzorze -(CHi)»?, a X ma znaczenie podane w zastrz. 1. 4. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze stosuje, sie zwiazek o wzorze 3, w którym X ozna¬ cza grupe 2,4,5-trójmetylo-l^imidazolilowa, 6-^dwu- metyloamino-3-pirydylowa, 1-metylo*2-imidazoli- Iowa, l,2,3-(lHMriazolilowa-l, 4-karbamoilorl,2,3- -(lH)-triazolilowa, 1,3 - amino,l,2,4-triazolilowia-5,f 5-amino lub 5-metylo^l,3,4*tiadiazolilowar2, 5-tae tylo-l,3,4-oksadiazolilowa-2, albo 1- lub zVmetylb- albo 1- lub 2-karbamollometylo-tetrazolilowa-5. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 4-(2^hlorofenylo)-3-eto- ksykarbonylo-5- metoksykarbonylo-6 - metyló - 2-[2- -(2,4,5-trójmetylo-l - imidazolilo}.--etokaymetylo]^l,4- -dwuwodoropirydyny, poddaje sie reakcji *¦[&• -(2,4,5- trójpaetylo -1 - imidazolilo)eoks.yj - acetooctan etylowy, 2-chloroben^aldehyd i 3raminokrotonian metylowy.H R R^OOC^K^COOR2 H3C^N-^CHr0 -¥~X H Wzór 1 R1Q0(^ j* e H3C NH2 Wzór 2 /C00R2 CH2 o^eH2-a-Y-x CH3OOC^X^OOCH2CH3 CH^N^CHz-O-Y-K H Wzór 4139 905 N~ CH3 Wzór 5 CH 3 -NQN Wzór 6 -NQN Wzór 7 CH./=\ /CH3 M CH3 Wzór 8 CH3 N -N: CH3 ^ V.Wzór 10 CrV TH3 Wzór 11 Wzór 9 N H3C02C~ H R C02C2Hc CH2C6H5 Wzór 12 N- N- H Wzór 13 H3C^N^CH2-0-CH2CH2-N/N^N H Wzór \k Wzór 15 CH3CO2 CO2CH2CH3 H3C^N^CH2-0-Y-X H Wzór 17 -ntn*n Wzór 18 Wzór 19 WCN Wzór 20 N-N /' \ N N=^ H Wzór 21 Wzór 24 N Wzór 22 N-CH3 /N XH3 CH3 Wzór 23 N-N-CH2CO2CH3 Wzór 25139 905 N-N-CH2CONH2 N—N N-N -LJh j Vi i Vi n "S)l^N ^N Wzór 26 CH2CO2CH3 CH2CONH2 Wzór 26 Wzór 27 ^-P3 N—jrC02CH2CH3 N^C0NH2 Wzór 29 Wzór30 Wzór 31 m NH2 _N^N H _// Vi =< -^S^LH3 N" H2N CO2CH2CH3 Wzor3<.Wzór 32 Wzór 33 H3C N-N N-N -N /0CH3 ASNH2 CH3 Wzór 35 Wzór 36 Wzór 37 H R H3C02C^CC02CH2CH3 H3C^N^CH2-0-CH2C: 5 Wzór 38 OZGraf. Z.P. Dz-wo, z. 158 (85+15) 5.87 Cena 100 zl PL PL

Claims (5)

1. Zastrzezenia patentowe 50 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1. ,4-dwuwodoropirydyny o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza grupe chlorofenylowa lub dwu- chlorofenylowa, R1 i R2 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja rodniki (Ci-C4)-alkilowe lub grupy 2-metoksyetylowe, X oznacza pierscien pirydylowy, pirolilowy, imidazolilowy, triazolilowy, tetrazolilo- wy, tiazolilowy, tiadiazolilowy lub oksadiazolilo- wy, ewentualnie majacy 1, 2 lub 3 podstawniki, takie jak rodnik (Ci-C4)-alkilowy, rodnik benzylo¬ wy, grupa o wzorze -N(R3)2, w którym R3 sa jedna¬ kowe albo rózne i oznaczaja atomy wodoru lub rodniki (Ci-C4)-alkilowe, albo 1, 2 lub 3 podstawni¬ ki takie jak grupa o wzorze (CH2)mC02H, w któ¬ rym m oznacza liczbe zero lub l,albo grupa o wzo- e5 rze (CH2)m CC2(Ci-C4)-alkil, w którym m ma wyzei 55 60139 905 l5r m pe&me ztiaczenie? albo 1, 2 lub 3 podstawniki, takie- jak grupa, o wzorze (CH2)m CON(R3)2, w któ¬ rym* m i R* maja wyzej podane znaczenie, a Y oznacza grupe o wzorze -CH2CH(CH3)-, grupe. 0 wzorze -CH2(GH3)2r albo grupe o wzorze -(CHi)n.-, w któzynyn oznacza liczbe 1,3 gdy pod¬ stawnik* X jest polaczony przez pierscieniowy atom wegla, zas gdy podstawnik X jest polaczony przez pierscieniowy atom azotu, to wówczas n oznacza liczbe 2 albo 3, jaltf równifez farmakologicznie do¬ puszczalnych soli, addycyjnych tych zwiazków z kwasami, znamienny tymi ze zwiazek o wzorze 2,, wrktósym Rx ma; wyzej -podane znaczenie, poddaje si^r reakcj* ze zwiazkiem a wzorze RCHO, w któ- rymRnia wyzej/podane znaczenie i ze zwiazkiem 01 wzoraa Vw któkF^m R2, X i Y maja wyzej po¬ dmie znaczenie,- prowadzac reakcje w ograniczo¬ nym roapuszcaalniku w temperaturze 60—130°C, po o&jtmr wytworzony* zwiazek o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza sie w jego: farmakologicznie dopusz¬ czalna sól addycyjna z kwasem.
2. Sposób: wedlug zastiL 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze RCHO, w którym R oznacza grupe 2Tchlorofenylowa lub grupe 2,3- -dwuchlorofenylowa; 10 15 20
3. Sposób wedlug « zastrz.. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym R1 ozna¬ cza grupe metylowa lub etylowa oraz zwiazek o wzorze 3, w którym R2 oznacza grupe metylowa; lub etylowa, Y oznacza grupe o wzorze -(CHi)»?, a X ma znaczenie podane w zastrz. 1.
4. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze stosuje, sie zwiazek o wzorze 3, w którym X ozna¬ cza grupe 2,4,5-trójmetylo-l^imidazolilowa, 6-^dwu- metyloamino-3-pirydylowa, 1-metylo*2-imidazoli- Iowa, l,2,3-(lHMriazolilowa-l, 4-karbamoilorl,2,3- -(lH)-triazolilowa, 1,3 - amino,l,2,4-triazolilowia-5,f 5-amino lub 5-metylo^l,3,4*tiadiazolilowar2, 5-tae tylo-l,3,4-oksadiazolilowa-2, albo 1- lub zVmetylb- albo 1- lub 2-karbamollometylo-tetrazolilowa-5.
5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 4-(2^hlorofenylo)-3-eto- ksykarbonylo-5- metoksykarbonylo-6 - metyló - 2-[2- -(2,4,5-trójmetylo-l - imidazolilo}.--etokaymetylo]^l,4- -dwuwodoropirydyny, poddaje sie reakcji *¦[&• -(2,4,5- trójpaetylo -1 - imidazolilo)eoks.yj - acetooctan etylowy, 2-chloroben^aldehyd i 3raminokrotonian metylowy. H R R^OOC^K^COOR2 H3C^N-^CHr0 -¥~X H Wzór 1 R1Q0(^ j* e H3C NH2 Wzór 2 /C00R2 CH2 o^eH2-a-Y-x CH3OOC^X^OOCH2CH3 CH^N^CHz-O-Y-K H Wzór 4139 905 N~ CH3 Wzór 5 CH 3 -NQN Wzór 6 -NQN Wzór 7 CH. /=\ /CH3 M CH3 Wzór 8 CH3 N -N: CH3 ^ V. Wzór 10 CrV TH3 Wzór 11 Wzór 9 N H3C02C~ H R C02C2Hc CH2C6H5 Wzór 12 N- N- H Wzór 13 H3C^N^CH2-0-CH2CH2-N/N^N H Wzór \k Wzór 15 CH3CO2 CO2CH2CH3 H3C^N^CH2-0-Y-X H Wzór 17 -ntn*n Wzór 18 Wzór 19 WCN Wzór 20 N-N /' \ N N=^ H Wzór 21 Wzór 24 N Wzór 22 N-CH3 /N XH3 CH3 Wzór 23 N-N-CH2CO2CH3 Wzór 25139 905 N-N-CH2CONH2 N—N N-N -LJh j Vi i Vi n "S)l^N ^N Wzór 26 CH2CO2CH3 CH2CONH2 Wzór 26 Wzór 27 ^-P3 N—jrC02CH2CH3 N^C0NH2 Wzór 29 Wzór30 Wzór 31 m NH2 _N^N H _// Vi =< -^S^LH3 N" H2N CO2CH2CH3 Wzor3<. Wzór 32 Wzór 33 H3C N-N N-N -N /0CH3 ASNH2 CH3 Wzór 35 Wzór 36 Wzór 37 H R H3C02C^CC02CH2CH3 H3C^N^CH2-0-CH2C: 5 Wzór 38 OZGraf. Z.P. Dz-wo, z. 158 (85+15) 5.87 Cena 100 zl PL PL
PL1983243130A 1982-07-22 1983-07-21 Process for preparing novel derivatives of 1,4-dihydropyridine PL139905B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8221214 1982-07-22

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL243130A1 PL243130A1 (en) 1984-10-22
PL139905B1 true PL139905B1 (en) 1987-03-31

Family

ID=10531838

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1983243130A PL139905B1 (en) 1982-07-22 1983-07-21 Process for preparing novel derivatives of 1,4-dihydropyridine

Country Status (25)

Country Link
US (1) US4616024A (pl)
EP (1) EP0100189B1 (pl)
JP (1) JPS5942380A (pl)
KR (1) KR840005425A (pl)
AT (1) ATE20064T1 (pl)
AU (1) AU542962B2 (pl)
CA (1) CA1248961A (pl)
CS (1) CS235334B2 (pl)
DD (1) DD211340A5 (pl)
DE (1) DE3363743D1 (pl)
DK (1) DK333683A (pl)
ES (1) ES8504126A1 (pl)
FI (1) FI79103C (pl)
GR (1) GR78880B (pl)
HU (1) HU190725B (pl)
IE (1) IE55797B1 (pl)
IL (1) IL69284A (pl)
NO (1) NO832632L (pl)
NZ (1) NZ204964A (pl)
PH (1) PH30061A (pl)
PL (1) PL139905B1 (pl)
PT (1) PT77072B (pl)
SU (1) SU1279528A3 (pl)
YU (1) YU156783A (pl)
ZA (1) ZA835310B (pl)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3363743D1 (en) * 1982-07-22 1986-07-03 Pfizer Ltd Dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents
US4572908A (en) * 1982-12-21 1986-02-25 Pfizer Inc. Dihydropyridines
US4568677A (en) * 1983-07-23 1986-02-04 Pfizer Inc. 2-(4-Pyrimidone alkoxyalkyl) dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents
GB8401288D0 (en) * 1984-01-18 1984-02-22 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB8412208D0 (en) * 1984-05-12 1984-06-20 Pfizer Ltd Quinolone inotropic agents
GB8414518D0 (en) * 1984-06-07 1984-07-11 Pfizer Ltd Therapeutic agents
DE3567460D1 (en) * 1984-06-07 1989-02-16 Pfizer Ltd Dihydropyridines
GB8415386D0 (en) * 1984-06-15 1984-07-18 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB8421039D0 (en) * 1984-08-17 1984-09-19 Wyeth John & Brother Ltd Heterocyclic compounds
GR851819B (pl) * 1984-08-17 1985-11-26 Wyeth John & Brother Ltd
GB8601382D0 (en) * 1986-01-21 1986-02-26 Pfizer Ltd Dihydropyridine antiischaemic & antihypertensive agents
EP0225175A3 (en) * 1985-11-28 1988-12-28 FISONS plc Dihydropyridine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions thereof
DE3601196A1 (de) * 1986-01-17 1987-07-23 Merck Patent Gmbh 1,4-dihydropyridine
GB8602518D0 (en) * 1986-02-01 1986-03-05 Wyeth John & Brother Ltd 1 4-dihydropyridines
GB8620880D0 (en) * 1986-08-29 1986-10-08 Pfizer Ltd Therapeutic agents
NO874194L (no) * 1986-11-07 1988-05-09 Pfizer Ltd Fremgangsmaate ved fremstilling av dihydro-pyridinderivater
GB8712747D0 (en) * 1987-05-30 1987-07-01 Pfizer Ltd Therapeutic agents
MY104933A (en) 1987-09-30 1994-07-30 Pfizer Ltd Platelet activating factor antagonists
GB2233974A (en) * 1989-07-22 1991-01-23 Pfizer Ltd Dihydropyridine antiinflammatory agent
US5739333A (en) * 1995-05-16 1998-04-14 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Sulfonamide derivative and process for preparing the same
US5977369A (en) * 1995-12-28 1999-11-02 Napp Technologies, Inc. Process to prepare dihydropyridine and derivatives thereof
IT1283793B1 (it) * 1996-08-23 1998-04-30 Lusochimica Spa Processo per la preparazione di diidropiridine
IT1310933B1 (it) 1999-11-16 2002-02-27 Luigi Benatti Macchina multifunzionale per il monitoraggio ed il controllo diterapie locoregionali in oncologia.

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2248150A1 (de) * 1972-09-30 1974-04-04 Bayer Ag Dihydropyridinpolyester, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
US3946028A (en) * 1972-09-30 1976-03-23 Bayer Aktiengesellschaft 2,3,5,6-Tetracarboxy-4-pyridyl-1,4-dihydropyridine derivatives
US3943140A (en) * 1972-09-30 1976-03-09 Bayer Aktiengesellschaft 2,3,5,6-Tetracarboxy-1,4-dihydropyridine derivatives
US3946027A (en) * 1972-09-30 1976-03-23 Bayer Aktiengesellschaft 3,5,6-Tricarboxy-4-pyridyl-1,4-dihydropyridine derivatives
GB1552911A (en) * 1975-07-02 1979-09-19 Fujisawa Pharmaceutical Co 1,4 dihydropyridine derivatives and the preparation thereof
DE2658183A1 (de) * 1976-12-22 1978-07-06 Bayer Ag In 2-position substituierte 1,4- dihydropyridin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
US4177278A (en) * 1977-04-05 1979-12-04 Bayer Aktiengesellschaft 2-Alkyleneaminodihydropyridines compounds, their production and their medicinal use
US4307103A (en) * 1978-09-08 1981-12-22 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Dihydropyridine derivative, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
JPS5547656A (en) * 1978-09-29 1980-04-04 Dainippon Pharmaceut Co Ltd 2-(2-substituted aminoethyl)-1,4-dihydropyridine derivative and its derivative
SE7910521L (sv) * 1979-12-20 1981-06-21 Haessle Ab Nya 2-metyl-6-substituerade-4-(2,3-disubstituerad fenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-diestrar med hypotesiva egenskaper, samt forfarande for deras framstellning, och farmaceutiska beredningar innehallande desamma
FR2472567A1 (fr) * 1979-12-28 1981-07-03 Cerm Cent Europ Rech Mauvernay Ethers de 1- (2-propynyloxy)-2-amino-3-propanol, leur preparation et leur application en therapeutique
CS228917B2 (en) * 1981-03-14 1984-05-14 Pfizer Method of preparing substituted derivatives of 1,4-dihydropyridine
JPS57175166A (en) * 1981-04-23 1982-10-28 Banyu Pharmaceut Co Ltd Carbamoyloxyalkyl-1,4-dihydropyridine derivative and its preparation
NZ201395A (en) * 1981-07-30 1987-02-20 Bayer Ag Pharmaceutical compositions containing 1,4-dihydropyridines and certain of these dihydropyridines
DE3363743D1 (en) * 1982-07-22 1986-07-03 Pfizer Ltd Dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents

Also Published As

Publication number Publication date
ES524236A0 (es) 1985-04-16
PL243130A1 (en) 1984-10-22
PH30061A (en) 1996-11-08
AU1716583A (en) 1984-01-26
SU1279528A1 (ru) 1986-12-23
CA1248961A (en) 1989-01-17
IL69284A0 (en) 1983-11-30
IE55797B1 (en) 1991-01-16
SU1279528A3 (ru) 1986-12-23
FI79103C (fi) 1989-11-10
NO832632L (no) 1984-01-23
IE831713L (en) 1984-01-22
JPS6348271B2 (pl) 1988-09-28
KR840005425A (ko) 1984-11-12
NZ204964A (en) 1986-02-21
EP0100189A2 (en) 1984-02-08
GR78880B (pl) 1984-10-02
EP0100189A3 (en) 1984-05-23
US4616024A (en) 1986-10-07
FI79103B (fi) 1989-07-31
HU190725B (en) 1986-10-28
ATE20064T1 (de) 1986-06-15
IL69284A (en) 1986-08-31
EP0100189B1 (en) 1986-05-28
FI832648A0 (fi) 1983-07-20
FI832648A (fi) 1984-01-23
PT77072B (en) 1986-04-09
ES8504126A1 (es) 1985-04-16
DE3363743D1 (en) 1986-07-03
JPS5942380A (ja) 1984-03-08
CS235334B2 (en) 1985-05-15
YU156783A (en) 1986-06-30
AU542962B2 (en) 1985-03-28
ZA835310B (en) 1984-04-25
DD211340A5 (de) 1984-07-11
DK333683A (da) 1984-01-23
DK333683D0 (da) 1983-07-20
PT77072A (en) 1983-08-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL139905B1 (en) Process for preparing novel derivatives of 1,4-dihydropyridine
EP0060674B1 (en) Dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents, processes for their production, and pharmaceutical compositions containing them
US5021436A (en) 2-thiomethyl-substituted-1,4-dihydropyridines, and pharmaceutical compositions containing same and antihypertensive properties
PL128296B1 (en) Process for preparing novel 3-/1-imidazolylalkyl/-indoles
NZ194805A (en) 1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions
PL140069B1 (en) Method of obtaining new derivatives of dihydropiridine
EP0172029B1 (en) 1,4-dihydropyridines
US4556674A (en) 2-Imino-pyrrolidines, process for their preparation, and therapeutic compositions containing same
EP0164247B1 (en) Dihydropyridines
IE51267B1 (en) 1,4-dihydropyridine compounds having different substituents in the 2-position and 6-position,their production,and their medicinal use
US4647565A (en) 2-(2-quinazolinylaminoalkoxymethyl)-1,4-dihydropyridine derivatives as cardiovascular agents
US4495194A (en) Antihypertensive isoindole derivatives
EP0161917B1 (en) Dihydropyridines
CA1267416A (en) 1,4-dihydropyridine derivatives useful for the treatment of cardiovascular disorders
CZ284264B6 (cs) Deriváty kyseliny hydroxymethylfurazankarboxylové, způsob jejich výroby, jejich použití pro ošetření kardiovaskulárních onemocnění a farmaceutický prostředek tyto látky obsahující
EP0106276B1 (en) 1,4-dihydropyridine derivatives
EP0200524A2 (en) Dihydropyridine calcium antagonists
CA2069877A1 (en) Ethynylphenyl derivative substituted by pyridazinone and medicament for circulatory disease containing the same as an effective ingredient
US4547502A (en) Dihydropyridines and their use in treating cardiac conditions and hypertension
US4900750A (en) 1.4-Dihydropyridines
US4280998A (en) 1,4-Dihydropyridazine-3-carboxylic acid derivatives, a process for their preparation and their use as antihypertensives
US4581460A (en) Substituted 1-benzoyl-2-phenyliminoimidazolidine derivatives
US4600758A (en) Isoindole derivatives
US5158963A (en) 1-4-dihydropyridine derivative, process for preparing the same and pharmaceutical composition containing the same
EP0461264A1 (en) Ethynylphenyl derivative, production thereof, and remedy for diseases of circulatory organs containing the same as active ingredient