JPS5942380A - ジヒドロピリジン抗虚血および抗高血圧剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は抗虚血剤および抗高血圧剤としての有用性を有
する、一定のジヒドロピリジン類、特定すれげ２−位に
結合している側釦内に芳香族複素環基を有する一定の１
，４−ジヒドロピリジン類、およびそのような化合物を
含有する薬剤に関する。

本発明の化合物は、細胞内へのカルシウムの移動を減少
させ、そしてそのようにして、虚血状態下での細胞内カ
ルシウムの蓄積によって起こると考えられている心臓拘
縮を遅延または予防することができる。虚血中の過剰な
カルシウム流入は、虚血心筋層をさらに危ぐするであろ
う多くの付加的な悪影響を及ぼし得る。これらには、Ａ
ＴＰ生成のための酸累のあまり有効でない使用、糸粒体
の脂肪酸酸化の活性化および、多分、細胞壊死の促進、
が含まれる。このように、これらの化合物は、狭心症、
心臓不整脈、心臓発作および心臓肥大のような種々の心
臓状態の治療または予防に有用である。これらの化合物
は、それらが血管組織の細胞内のカルシウム流入を妨げ
ることができるため、血管拡張活性をも有し、そしてそ
のためにそれらは抗高血圧剤としても有用であり、そし
て冠状血管痙崇の治療にも有用である。

本発明に従えば、式： Ｈ の新規な１，４−ジヒドロピリジン誘導体およびそれら
の薬学的に許容し得る酸付加塩が得られる。

式中、Ｒは、アリール基せたはヘテロアＩＩ　−ル基で
あり； Ｒ１およびＲ１は、各々別々に、Ｃ，−Ｃ４アルキル基
または２−メトキシエチル基であり；Ｙは、　ＣＣＨ２
）ｎ　、　　Ｃ＆ＣＨＣＣ，ｆｌｓ）　　’Ｅたは−（
ＣんＣ（ＣＨｓ　ｈ−であり； ｘは、　任意に、Ｃ，−Ｃ，アルキル基、フェニル基、
ベンジル基、ＣＮ、　−／Ｖ　（Ｒ”　）２　、（ＣＩ
Ｉｚ）ｒｎｃＯＪ。

（ＣＨ２）ｒｎｃＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）または（
ＣＨ２）　ｒＩＬｃｏＮｃ　Ｒ”　）を基（ここで各ｎ
３は別個にＨ−またはＣ，−Ｃ４アルキル基であり、ｍ
は０または１である）１またはそれ以上で置換されてい
てもよい、５または６員の窒素含有芳香族複素環であり
； セしてｎは、Ｘが環炭素原子によって結合しているとき
は１ないし３であり、またはＸが環窒素原子によって結
合しているときは、２または３である。

１またはそれ以上の不斉中心を含有する式（Ｉ）の化合
物は、１対または２対以上のエナンチオマーとして存在
するであろうし、そしてそのような対重たは個々の異性
体は、物理的方法、例えば、遊離塩基または適当な塩の
分別結晶または遊離塩基のクロマトグラフィー、によっ
て分離できるであろう。本発明には、それらの混合物、
ラセミ混合物または分離されたｄ−および！−光学活性
異性体形、と同様に、分離された対も含まれる。

式（Ｄの化合物の、薬学的に許容し得る酸付加塩は、非
毒性酸付加基、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩
または重硫酸塩、燐酸塩または酸性燐酸塩、酢酸塩、ク
エン酸塩、フマール酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、マレ
イン酸塩、こはく酸塩および酒石酸塩、を形成する酸か
ら形成されるものである。

本明細書中で用いられるときの「アリール基」ニハ、フ
ェニル基および、ニトロ、ハロゲンｂ　Ｃ＋Ｃ４アルキ
ル、Ｃ，−Ｃ，アルコキシ、ヒドロキシ、トリフルオル
メチルおよびシアノ基から選択される置換基１丑たは２
個によって置換されたフェニル基、が含壕れる。それに
はまた、１−および２−ナフチル基も含１れる。

Ｒについて本明細書中で用いられるときの「ヘテロアリ
ール基」は、任意に置換されていてもよい芳香族複素環
基を意味しており、例えば、ベンゾフラニル基；ベンゾ
チェニル基；任意にメチル基、チオメチル基、シアノ基
またけハロゲンによって置換されたピリジル基；キノリ
ル基；ベンゾキサゾリル基；ベンズチアゾリル基；フリ
ル基；ヒリミジニル基；チアゾリル基；２，１．８−ベ
ンゾキサジアゾール−４−イル基；２，１，８−ベンズ
チアジアゾール−４−イル基；およびハロゲンまたはＣ
，−Ｃ４アルキル基によって任意にモノ置換されたチェ
ニル基；が＠まれる。

窒素含有芳香族複素環Ｘは、異種原子として、１″ｆ、
たけそれより多い窒素原子を含有し、ナしてまたは酸素
または硫黄原子を含有することもできる。この環は、環
炭素原子または環窒素原子のどちらかによってＹに結合
することができるが、イＢし、もしも複素環Ｘが環窒素
原子によって結合しているならはルは２または３でなく
てはならない。

こうした適当な複素環系の例としては、ピリジル基、ピ
ロリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾ
リル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基およびオギサ
ジアゾリル基、がある。複素環は、置換されていてもよ
く、丑たは置換されていなくてもよい。好適な置換基は
、Ｃ，−Ｃ，アルキル基、カルバモイル基、カルバモイ
ルメチル基、アミノ基−またはジＣＣＩ　Ｃ＋アルギル
）アミン基である。このような特定の好適なＸの例は、
２゜４．５４リメチル−１−イミダゾリル基；６−シメ
チルアミノー８−ピリジル　１−メチル−２−イミダゾ
リル基；１，２．８−（１４）−）リアゾール−１−イ
ル基：４−カルバモイル−１゜２．８−（ＩＨ）−）リ
アゾール−１−イル基；３−アミノ−１，２，４−トリ
アゾール−５−イル基；５−メチル−および５−アミノ
−１，８゜４−チアジアゾール−２−イル基；５−メチ
ル−１，８，４−オキサジアゾール−２−イル基；１−
および２−メチル、および、１−および２−（カルバモ
イルメチル）テトラゾール−５−イル基；である。

「ハロゲン」は、フルオル、クロル、ブロムまたはヨー
ド、を意味する。

８またはそれより多い炭素原子を有する、アルキルおよ
びアルコキシ基は直鎖筐たは分枝鎖状であることができ
る。

Ｒは好適には、２−クロルフェニル基または２．８−ジ
クロルフェニル基である。ＲＩおよびＲ１ｉ好適ニハ、
Ｃ１１ｓ　１　ｆ、ニー　ハＣ，Ｈ、テあり、！Ｋ、Ｒ
１がＣＨ，であってＲ１がＣ，Ｈ、であるときが好適で
ある。Ｙは好適には−（ＣＨｉ）ｚ−である。

特に好適な化合物は、Ｒが２−クロルフェニル基または
２，８−ジクロルフェニル基でありＪｌ（１９） がＣＨ，であり、Ｒ２がＣ，１１、であり、ナしてＸが
２．４．５−トリメチル−１−イミダゾリル基；１．２
．８−（ＬＨ）−）リアゾール−１−イル基；４−カル
バモイル−１，２，８−（ＩＨ）−トリアゾール−１−
イル基；５−メチル−１，３゜４−チアジアゾール−２
−イル基；５−メチル−１，８，４−オキサジアゾール
−２−イル基；８−アミノ−１，２，４−）リアゾール
−５−イル基または、１−″または２−メチルまたは１
−または２−（カルバモイルメチル）テトラゾール−５
−イル基；である、化合物である。

本発明の化合物は、本発明に従って、数多くの異なる方
法によって製造することができる。

（α）　１つの方法においては、式■の化合物は、次の
反応図に従って、ハンプ合成によって製造することがで
きる： （２ｏ）　　　　　（ｒｖ） 典型的な方法では、ケトエステル（Ｎ）とアルデヒドと
を、適当な有機溶媒例えば、エタノールのようなＣＩ　
　Ｃ４アルカノール、中で、約１５分［用加熱還流させ
、そしてその後、アミノクロトン酸エステル（ｌｌＤを
加える。別法として、アミノクロトン酸エステル（２）
、ケトエステル（Ｎ）およびアルデヒドを一緒に溶媒中
で加熱することができる。好適には、この溶液を中和す
るために、酢酸のような低級アルカン酸を少量加える。

こうして得られる溶液を、その後、６０’−１８０℃、
好適に番ま還流温度、で、反応が事実上完了するまで典
型的には２４時間またけそれ以下、加熱する。その後で
、式（１）の生成物を単離し、通常方法により、例えば
分配、再結晶により、またはクロマトグラフィーにより
、精製することができる。

ケトエステル（ＩＶ）は、公知の化合物であるかまたは
５本質的にトルーストライク（Ｔｒｏｏｓｔｗｉｊｋ）
およびケロッグＣＫｔｔｌｌｏｇｇ）、Ｊ、Ｃ，Ｓ、Ｃ
ｈｅｒｎ、Ｃｏｍ、ｒｎ。

１９７７、第９８２ページの方法である、この中で後に
述べる製造例１に詳しく説明した方法のような、先行技
術の方法と類似の方法によって製造することができる。

同様に、アミノ−クロトン酸エステルＯｍは、公知の化
合物であるかまたは通常の方法によって製造することが
できる。アルデヒドもまた、公知であるかまたは文献の
先例に従って公知の方法によって製造することができる
。

（ｂ）　　別の方法では、式（１）の化合物は、次の方
法によって製造することができるｍ− （Ｖ）　　　　　　　　　（Ｖｌ） −ン化合物　（）） クロトン酸エステル（ロ）は典型的には、相当するケト
エステル（ＩＶ）　：　− ／ＣＯＯＲ２ Ｈ２ と酢酸アンモニウムとを、例えば、適当な有機溶媒（例
えばエタノールのようなＣ，−Ｃ４アルカノール）中で
、１時間までの時間、還流させることによって、反応さ
せることにより、その場で製造される。クロトン酸エス
テル（Ｖｌ）は、その後、典型的には溶媒中で約５時間
１での時間、６〇−１３０℃（例えば還流温度）に加熱
することにより、化合物Ｍと反応させられる。その後、
生成物（Ｉ）は単離され前のような通常の方法で精製さ
れることができる。

複素環がＮ−ベンジル基によって置換されている式（１
）の化合物の場合には、これを一般的な触媒水素化によ
り（例えば、木炭上のパラジウム触媒の存在において５
０　ｐ、　ｓ、　ｉ、で１６時間水素化することにより
）除去して、相当する非置換化合物を得ることができる
。

出発物質（２）は、公知化合物であるかまたは、文献の
先例（例えばＣａｎ、Ｊ、Ｃｈｅｒｎ、、　１９６７、
−先ｊ。

１００１を参照のこと）に従って、先行技術の方法と類
似の方法により製造することができる。

本発明の化合物はすべて、上の（α）または（ｂ）とし
て記述した方法によって製造することができるけれども
、ある特殊な場合には、特定の化合物は、前もって形成
されたジヒドロピリジンから出発して、式らに都合よく
製造することができるであろうということは認められる
であろう。そのような方法は、所望の芳香族複素環Ｘの
性質によって変化するであろう。以下のいくつかの方法
は、特別な芳香族複素環を含む式（１）の化合物の製造
方法の例を示したものであるが、他の代替法や変法は当
分野の技術に習熟した人々には明らかであろう。

（ｃ）　　こうして別の方法においては％Ｘが１，２゜
８−トリアゾール環である式（Ｉ）の化合物は、相当す
る、式： （式中、８１８１％Ｒ２ｆ、、よびＹは、先に定義した
通りである）のアジ化物から、アセチレン、例えばアセ
チレンジカルボン酸またはプロピオル酸の、Ｃ＋　　に
’４アルキルエステル、と反応させることによって、製
造されることができる。この反応は。

一般には等モル量の、両反応体を１反応に不活性な有機
溶媒、例えばトルエン、中で、−緒に加熱することによ
って実施される。選択される各反応体および特定の溶媒
によって、還流温度で１０時間１での時間が必要であり
、そしてその後に、所望の生成物は通常の方法に従って
単離され、精製されるであろう。

アセチレンジカルボン酸ジメチルの場合には、生成物は
、Ｘが４．５−ビス−メトキシカルボニル−１，２，８
−（ＬＨ）−）リアゾール基であ（２５） る、式（Ｉ）の化合物である。プロピオル酸エチルなら
ば、生成物は、２つの可能な位置異性体、すなわちＸが
４−または５−エトキシカルボニル−１゜２．８−（ｉ
Ｈ）−）リアゾールである異性体、の混合物であり、そ
れらはクロマトグラフィーによって分離することができ
る。もちろん、これらの生成物は、一般的な化学的変換
反応を用いることによって、関連するトリアゾール誘導
体に変えることができる。こうして、濃水酸化アンモニ
ウムとの反応により、これらのエステルは、相当するア
ミド誘導体に変わり、このものを脱水すると、相当する
ニトリルが得られる。同様に、これらのエステルの加水
分解により、相当する酸が得られる。こうして得た酸の
脱カルボキシル化は、例えば、酸をＮ、Ｎ−ジメチルア
ニリンとともに加熱することによって行なわれることが
でき、相当する、Ｘが非置換の１．２．８−（ＩＨ）−
）リアゾール環である式（１）の化合物が得られる。

アジ化物（■）は、出発物質として２−アジドエトキシ
−アセト酢酸のエステルを用いる先に記載（２６） した合成によって製造される。

（ｄ）　　芒らに別の方法では、Ｘが１　、２　、４−
（４，ｆｆ）−トリアゾール環である式（１）の化合物
は、式：（式中、　　／？、　　Ｒ’、Ｒ２およびＹは
、先に定義した通りである）のアミンを、Ｎ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミドアジンと反応させることによって得る
ことができる。この反応は、２つの反応体を一般にハ等
モル債で、酸（例えばパラ−トルエンスルホン酸）の存
在において、反応に不活性な有機溶媒（例えばトルエン
）中で加熱することにより簡単に実施される。

式Ｖｌのアミン類は、還元、例えば亜鉛末を用いる方法
または触媒水素添加、によって、式（■］）のアジ化物
から簡単に製造される。亜鉛末を用いる典型的な方法で
は、反応は、メタノールおよび塩酸水溶液中で実施され
る。室温で短時間反応させるだけで通常は十分である。

別法として、触媒水素添加は炭酸カルシウム上のパラジ
ウムの存在において、室温で、メタノール中で実施され
る。

（ｇ）　　さらに別の方法では、Ｘが５−テトラゾリル
環である式（１）の化合物は１式： ｕ （式中、　　Ｒ，Ｒ’、Ｒ”およびＹは、先に定義した
通りである）の化合物から、トリールーブチルスズアジ
ドと反応させることによって、製造される。

この反応は、両反応体を一般には等モル量で、有機溶媒
（例えばジオキサン）中で、−緒にあたためることによ
って容易に実施される。１２ないし２４時間還流させた
後、溶媒を蒸発させ、生成物をジエチルエーテルに溶解
させ、そして得られるスズ錯体を、酸で分解させる。生
成物を集めて、一般的な技術で精製する。

置換されたテトラゾール類は、一般の化学的変換反応に
よって非置換化合物から製造される。こうして、一般的
なアルキル化反応（例えば、ヨードアルカンを用いる）
により、アルキル−テトラゾール類が位置異性体の混合
物として得られ、この混合物は、通常の技術（例えばク
ロマトグラフィ→によって分離されることができる。ま
たクロルギ酸エステルまたはハロアルカン酸アルキルと
反応させると、各々アルコキシカルボニルおヨヒアルコ
キシ力ルポニルアルキル誘導体が得られ、こうして、例
えばブロム酢酸メチルとの反応では、２つの（メトキシ
カルボニルメチル）テトラゾールが得られる。これらを
相当する酸、アミドおよびニトリルに変えるためには、
通常の化学的変換反応を用いることができる。

式（［）の出発物質は、上の（α）に述べたー・ンチ合
成で、ケトエステル成分として４−（メトキシカルボニ
ルアルコキシ）アセト酢酸エステルを用いることにより
製造される。得られるエステルはアミドに変えられ、そ
の後、一般法を用いてニトリルに変えられる。

（ｆ）Ｘが２−チアゾリル基である式（１）の別の製法
においては、式： （式中、Ｒ，ＲζＲ１およびＹは、先に定義した通りで
ある）の化合物を、式： 〔式中、ＱはＨ，Ｃ，−Ｃ，低級アルキル基、フェニル
基、ベンジル基またはＣＣＨ２）ｒｎｃＯ２（Ｃ＋　　
Ｃ４低級アルキル）であり、　　ｈａｌｌはハロゲン、
好適には臭素である〕のハロアルデヒド、ハロケト筐だ
はハロエステルと反応させて、Ｘが： であり、Ｑが上に定義した通りである、式（１）の化合
物を得る。当然、ここでも、ＱがＣＣＨ２）ｎｂｃＯｔ
Ｃｃ＋−ｃ４低級アルキル）であるエステルから、この
酸、アミドおよびニトリルを得るために、通常の化学変
換反応を用いることができる。

式（イ）の化合物と式（ＸＩ）の化合物との反応は、一
般に、両反応体をだいたい等モル量で有機溶媒（例えば
エタノール）中で、−緒に加熱することによって実施さ
れる。この反応は、還流温度で５−１０時間後に完了し
、そして反応混合物を処理し、生成物を普通の方法で単
離し、精製する。

式（資）のチオアミド出発物質は、一般的な方法で、例
えば五硫化燐、またはより良好にはパラ−メトキシフェ
ニルチオノホスフィン〔ラウエソン試薬（Ｌａｗｅｓｓ
ｏｎ’ｓ　ｒｅａｇｅｎｔ）］を用いて、相当するアミ
ドから製造される。

（ｇ）　　さらに別の代替法では、Ｘが８−アミノ−１
゜２　、４−　）　Ｉ＋アゾール−５−イル基である式
（Ｔ）の化合物は、式： （式中、Ｒ，Ｒ−ＲｚおよびＹは、先に定義した通りで
ある）の化合物から、２−メチルイソチオ尿素と反応さ
せることによって、製造することができる。この反応は
、典型的には、有機溶媒中の２−メチルイソチオ尿素硫
酸塩およびヒドラジン（ＸＩＩＩ）の溶液を、有機塩基
の存在において加熱することによって実施される。ブタ
ノールが適スる溶媒であり、１５−２０時間還流させた
後、生成物を一般的な技術で単離し精製する。

ヒドラジン（ＸＩＩＩ）は、通常の技術を用いて、相当
する酸またはエステルから製造される。

（Ａ）　　さらに別の方法では、Ｘが、１−（２，４゜
５−トリメチル−（ＩＨ）−イミダゾリル）基である式
（１）の化合物は、ヘキサヒドロ−２，４，６−ドリメ
チルー８−トリアジン（アセトアルデヒドアンモニア）
と反応させることにより、式（ｖＩ）のアミンから製造
される。別法として、アミン（至）を、２−７ミノー２
−シアノ酢酸エチルおよびオルトギ酸トリメチルと反応
させると、Ｘが１−（５−アミノ−４−エトキシカルボ
ニルイミダゾリル）基である化合物（Ｄが得られる。

（ｉ）　　さらに別の方法では、Ｘがオキサジアゾリル
基またはチアジアゾリル基である式（１）の化合物は、
式： （式中、Ｑは、先に定義した通りである）の化合物から
、五酸化燐と反応させて、Ｘが２−（１゜８．４−オキ
サジアゾリル）環である化合物とするか％筐たは、バラ
−メトキシフェニルチオノホスフィン（ラウエソン試薬
）と反応させてＸが２−（１，８，４−チアジアゾリル
）３Ｊｌである化合物とすることにより製造される。こ
こでも、ＱがＣＣ＆）ｒｎｃＯｔ　（Ｃ＋　　Ｃ４，低
級アルキル）である工（３３） ステルから酸、エステルおよびニトリルを得るために、
一般的な加水分解、アミノ化および脱水反応が用いられ
る。

化合物（ＸＩＶ　）は、一般的な方法で、例えばカルボ
ニルジイミダゾールの存在でアセチルヒドラジンと反応
させることにより、相当する酸から製造される。

す）さらに別の方法では、Ｘが２−（５−アミノ−１，
８，４−チアジアゾリル）基である式（Ｉ）の化合物は
、式： の化合物から、オキシ塩化燐との反応によって製造され
る。この反応は、過剰なオキシ塩化燐中のチオセミカル
バジド（ＸＶ）を、室温で数時間かくはんすることによ
って簡単に実施され、そして生成物は、過剰のオキシ塩
化燐の蒸発後に、通常の方法で単離される。

（３４） このチオセミカルバジド（ＸＶ）もま゛た、例えばチオ
セミカルバジッドおよびカルボニルジイミダゾールと反
応させることによって、相、当する酸から製造される。

（＆）　　さらに別の方法では、Ｘが２，５−ジメチル
ピロールである式（Ｉ）の化合物は、ヘキサン−２゜５
−ジオンと反応させることによって、式（■）のアミン
から製造される。この反応は、はぼ当モル量の両試薬を
、痕跡量の酸が存在する有機溶媒中であたためることに
より行なわれる。この反応によって形成される水は、反
応を助けるために、ベンゼン中で還流させることによっ
て、共沸除去することができる。最後に、生成物を、一
般的な技術を用いて単離し、精製する。

これらの化合物が、カルシウムの細胞内への移動を阻害
する能力は、それらが、試験管内で、カルシウムイオン
濃度の増大に対する分離された心臓組織の反応を減少さ
せる効力によって示される。

この試験は、一方の端を固定し、他方を力変換器に結び
つけて、らせん形に切ったラットの大動脈ストリップを
固定することによって行なわれる。

この組織を、濃度４５ミリモルのカリウムイオンを含有
し、カルシウムを含まない生理的食塩水の浴に浸漬する
。ピペットでこの浴に塩化カルシウムを加えて、最終的
なカルシウムイオン濃度を２ミリモルとする。その結果
生ずる組織の収縮によってひきおこ式れる張力の変化を
記録する。この浴を流出させて、新しい食塩水で置き換
え、そして４５分後に、この手１−を、試験される特定
化合物をこの食塩水中に存在させて、くり返した。反応
を５０チ減少させるのに必要な化合物濃度を記録する。

これらの化合物の抗高血圧活性はまた、自然高血圧ラッ
ト筐たは腎臓性高血圧犬において、経口投与後に、血圧
の降下を測定することによっても評価される。

心臓病状態および高血圧の、治癒的または予防的治療の
際に人間に投与するためには、これらの化合物の経口投
与量は、一般に、平均な成人患者（７０１ｃｇ）Ｋ対し
て１日２−１００Ｉｖの範囲内であろう。このように典
型的な成人患者用には、個々の錠剤またはカプセル剤は
、適当な薬学的に許容し得る賦形薬または担体中に、活
性化合物を１ないし１０ｒｖ含有する。静脈内投薬のた
めの投与量は、典型的には、必要に応じて、単一用量あ
たり１ないし１０Ｔｎｇの範囲内であろう。実際には、
医師力ξ個々の患者に最適な実際の投与量は決定するで
あろう。そしてそれはその特定の患者の年令、体重およ
び反応性によって変わるであろう。

上記の投与量は、平均的な場合の好例であるが、しかし
、もちろん、さらに高いかあるいはさらに低い投与量範
囲が相応の場合もあり得るし、そのような場合も本発明
の範囲内である。

人聞に使用するには１式（１）の化合物は単独で投与さ
れることができるが、一般には、意図される投薬経路お
よび標準的な製薬方法に関して選択された製薬担体と混
合して投与されるであろう。例えば、それらは、でんぷ
んまたは乳糖のような賦形剤を含有する錠剤の形で、ま
たは、単独または賦形剤と混合したカプセル剤または胞
のうとして、（３７） または香料または着色剤を含有する工ＩＪキシルまたは
懸濁液の形で、経口的に投与されることができる。それ
らは、非経口的に、例えば、静脈内、筋肉内または皮下
に、注射されてもよい。非経口投薬用には、それらは、
他の物質、例えば溶液を等張にするのに十分な塩または
グルコース、を含有し得る無菌水溶液の形で、最もよく
用いられる。

こうして、さらに別の観点からは、本発明は、式（Ｉ）
の化合物またはその薬学的に許容し得る酸付加塩、なら
びに薬学的に許容し得る希釈剤または担体、より成る薬
剤組成物を与える。

本発明は、このように人間の、心臓病状態の予防または
治療における使用を含む心臓血管状態の治療における使
用、または抗高血圧剤としての使用、のための、式（Ｉ
）の化合物または薬学的に許容し得るその酸付加塩、を
与える。

以下の実施例で、本発明の詳細な説明する：２−　（２
−（２、’４　、５−　）リンチルイミダゾリン、塩酸
塩 ４−［２−（２，４，５−トリメチル−１−イミダゾリ
ル）エトキシ〕アセト酢酸エチル（６，４ｇ）、２−ク
ロルベンズアルデヒド（８，２ｇ）、３−アミノクロト
ン酸メチル（２，６ｇ）およびエタノール（１５ｄ）中
の酢酸（１ｍｌ）を混合し、４５時間暗流温度に加熱し
た。その後冷却した反応混合物を蒸発乾固し、残留物を
２Ｎ塩酸（１００ｍｌ　）とトルエン（５０ｄ）の間で
分配させた。この酸の層を分離して、塩化メチレン（８
Ｘ２０ｒＩＬｔ）で抽出し、抽出物を、飽和炭酸ナトリ
ウム水溶液（３０ｒｎ／）で洗浄し、乾燥させ（Ｍａｔ
　（１’　Ｑｓ　）、濾過し、そして蒸発させた。少量
のトルエン中の残留物を、シリカ（ｔ、１．ｃ、用、４
ｇ）上のクロマドグ■　　　。

ラフにかけ、３０％４ガノリンを加えた塩化メチレンで
溶離した。適当な分画を合わせて蒸発乾固し、酢酸エチ
ル中に再溶解させた。エーテル性の塩化水素を添加する
と、塩酸塩が沈澱したので。

これを酢酸エチルから再結晶させて、表題化合物（１，
２ｇ）、融点１６７−８℃、を得た。

分析−二一 実測値：　　　　　　Ｃ，５７，８０；Ｈ，６，０１：
Ｎ、Ｔ、’（６Ｃ２１ＨｓｔＣｅＮｓＯｉ　・ＨＣｌ１
として必要な値：　　Ｃ，５７，９９；Ｈ，６，１８；
＃、７−８０実施例２ ８−アミノクロトン酸メチルの代りの３−アミノクロト
ン酸エチルおよび４−（２−（２，４゜５−トリメチル
−１−イミダゾリル）エトキシ〕アセト酢酸エチルの代
りの４−（２−（１−イミダゾリル）エトギシ〕アセト
酢酸エチルから出発して、実施例１に記載した方法によ
り、　　４−（２−クロルフェニル）−２−（２−（１
−イミダゾリル）エトキシメチル〕−６−メチル−１，
４−ジヒドロピリジン−８，５−ジカルボン酸ジエチル
を製造した。生成物を蓚酸塩、融点１６８−５℃、とし
て特性決定した。

分析チ：− 実測値：　　　　　　Ｃ，５４，８９：Ｈ，５，２２；
７Ｖ、　７．４１Ｃｕ１２ｓ　ＣｌＮ５Ｏ，・　ＣＪｚ
（）４として必要な値：　Ｃ，５５，８７；Ｈ，５，＋
６；Ｎ、７．４５エタノール（４０１ｄ）中の４−（１
−メチル−２−イミダゾリルメトキシ）アセト酢酸エチ
ル（粗製物、１２ｇ）および酢酸アンモニウム（４ｇ）
を加熱して、静かに２０分間還流させた。それから、２
−（２−クロルベンジリデン）アセト酢酸メチル（１８
Ｌ）を加え、加熱還流を４時間続けた。冷却した反応混
合物を蒸発乾固して、残留物をトルエン（１５０ｍｚ）
に溶解させ、１０％水酸化ナトリウム水溶液で洗浄して
、酢酸を除去した。トルエン溶液を２Ｎ塩酸（１５０１
ｄおよび５０ａ）で抽出し５合わせた酸抽出物を新しく
、））ルエン（５０１＋１７）で洗浄し、そして、炭酸
ナトリウム水溶液を用いてこの水溶液のｐＨを８−４に
調整した。水溶液を酢酸エチル（２Ｘ２００ａ）で抽出
した。これらの抽出物を乾燥させＣＮａｔＣＯ＝１溶液
を濾過し、蒸発乾固した。少量のトルエン中の残留物を
シリカゲル（ｔ、１．ｃ、用、１７ｇ）上のクロマトグ
ラフにかけ、最初８０　％　、４ｍ化メチレンを加えた
ガソリンで溶離し、徐々に１００％塩化メチレンに変え
ながら溶離した。適当ないくつかの分画を合わせて蒸発
させ、残留物を、少量のガソリンを加えたジエチルエー
テルからｉ晶させた。酢酸エチルおよびガン、リン（１
：１）からの再結晶により、表題化合物（１ｇ）、融点
１３７−８℃、を得た。

分析−二一 実測値：　　　　　　Ｃ，６０，４１；Ｈ，５，７８；
＃、９．１１ＣｔｓＨｍ　ＣＥＮｓ　Ｏｌｌ として必要な値：　Ｃ，６０，０６；Ｈ，５，７０；＃
、９．１４実施例４−１０ 適当な出発物質を用い、実施例８に記載された方法によ
って、次の各化合物を製造し、指示された形で特性を決
定した。

ＵＤＣ８３中のＮ、ｒｎ、　ｒ　、ス硬りトル、δ値：
実施例ＢＩＢ−２２ＣＩＨ，巾広、　ＮＨ）；　６．９
−７．７（６Ｈ，ｒｎ）：５．８８（ＩＨ，８）：Ｃ６
８（２Ｈ、ｓ　）　：　８．６−４．２　（５Ｈ，Ｆ７
Ｌ）　：　８．５２　（８１１、ｓ　）；２．７５Ｃ８
ＨＩ８）：２．８１Ｃ８Ｈ，ｓ）；１．５１　（８Ｈ、
ｄ　、Ｊ　７Ｈｚ）；　１．１５（８Ｈ、ｔ　、Ｊ　６
．５Ｈｚ）。

実施例９　：　６．９５−７．５　（４Ｈ、ｎＬ’）　
；　５．４１ＣＩＨ１８）；４−６９Ｃ２Ｈ，８）：８
．５−４．８　（６Ｈ，ｍ）；　８．５８　（８Ｈ、ｓ
　）　：　２−８０　（６Ｈ，８）　；２−０７（６Ｈ
ｚ　ｓ　）　：　Ｌ　９５　（２Ｈ、ｍ　）　ｓｌ、ｉ
　６　（８Ｈ、ｔ　、ＪＴＨｚ）。

実施例１０　：　６．８−７．５　（１２Ｈ，ｍ）　；
　５．４０（ＩＨ，ｓ）：５，１７（’２Ｈ，ｓ）：４
．７５（２Ｈ，ｓ）：４．６０（２Ｈ。

ｓ　）；Ｃ０８（２Ｈ，ｑ　、ＪＴＨｚ）：８．５９（
８Ｈ，ａ）；２．２６（８Ｈ。

ｓ　）　ｓ　　１．１６　（８Ｈ，ｔ　　、　ＪＴＨｚ
）。

実施例１１ ４−（２−クロルフェニル）−２−［（１−ベンジル−
２−イミダゾリル）メトキシメチル〕−８−エトキシカ
ルボニル−５−メトキシカルボニル−６−メチル−１，
４−ジヒドロピリジン（実施例１０）（２ｇ）を、エタ
ノール（７０ｍｌ）に溶解させ、塩化水素ガスで酸性化
した。それから、木炭上の１０％パラジウム触媒（０，
２５Ｉｉ）ｅ添加し、懸濁液を水素下５０　ｐ、ｓ、ｉ
、および室温で、−夜かくはんした。この反応混合物を
ｔ、　ｌ、　ｃ、で検査すると、出発物質の約３分の１
がより極性の生成物に変ったことが示された。触媒を濾
過によって除去し、エタノールを蒸発ぜせ、残留物を、
クロロホルム（５Ｑｄ）および希アンモニア水溶液（３
９ｍｔ）の間に分配させた。クロロホルム溶液を乾燥さ
せ（Ａ’ａｔＣＯＢ）、濾過し蒸発させた。残留物を少
量のトルエンに溶解させて、シリカ（ｔ、１．ｃ。

用、６ｇ）上のクロマトグラフにかけた。トルエンで溶
離して未反応出発物質を除き；クロロホルムで溶離し、
その後２−４％４メタノールを刀日えたクロロホルムで
溶離して生成物を得て、このものを、遊離塩基のアセト
ン溶液へのエーテル性塩化水素の添加によって、塩酸塩
に変えた。この塩酸塩をメタノール−酢酸エチル（１：
４）から再結晶させて、表題化合物（４８０ダ）、融点
１９０℃、を得た。

分析％ニー 実測値：　　　　　　Ｃ，５４，Ｔ５；Ｈ，５，８２；
Ｎ、８−１１Ｃｎ、Ｈ２＜Ｃ１１ＮｓＯａ　・ＩＩＣ（
！として必要な値：Ｃ，５４，２８；Ｈ，５，２２；＃
、８．７１〔４７） メタノール５０ｍＪ中の、２，８−ジクロルベンズアル
デヒド（８，７５９）、８−アミノクロトン酸メチル（
５，７５，ｌおよび４−［２−（２，４゜５−トリメチ
ル−１−イミダゾリル）エトキシ〕アセト酢酸エチル（
１４，１ｇ）の溶液を、還流温度で５時間かくはんした
。蒸発乾固後に、残留物を、２Ｎ塩酸（２００ａ）に溶
解させ、ジエチルエーテル（８Ｘ　１０　Ｑｍ）で洗浄
し、次いで塩化メチレン（４ｘ１５０ｍ１．）で抽出し
た。合わせた塩化メチレン抽出物を、炭酸ナトリウム飽
和水溶１１（２ｘ２０（１／）で洗浄し、乾燥させ（Ｎ
ａ、Ｃ０５）、濾過し、蒸発させてベージュ色の固体（
１２，５、ｉを得た。この粗生成物を、シリカ（４０，
！ｉｌ）上のクロマトグラフにかけ、酢酸エチルで溶離
した。

適当な分画を合わせて蒸発させ、得られる油（２，１ｇ
）をジエチルエーテル（ｌＱｍ）から結晶させて、表題
化合物（１，５ｇ）、融点１２８−１２５℃、を得た。

分析−二一 実測値：　　　　　　Ｃ，５８，２１：Ｈ，５，８８；
Ｎ、　７．８８（ＬＲ） ＣｔＢＨｓｔ　Ｃ＆Ｎ　ｓ　Ｏｓ として必要な値：Ｃ，５８，Ｏｉ；Ｈ，５，８０；Ｎ、
７．８８アゾール トルエン（４０１ｄ）中の、アセチレンジカルボン酸ジ
メチル（０，８５ｇ）および２−（２−アジドエトキシ
）メチル−４−（２−’ロルフェニル）−８−エトキシ
カルボニル−５−メトキシカルボニル−６−メチル−１
，４−ジヒドロピリジン（０，８７ｉの溶液を、還流温
度に４時間加熱した後、蒸発させた。残留物を、シリカ
（１０ｇ）上のクロマトグラフにかけ、Ｏ−２％、ｌ；
（メタノールを加えたジクロルメタンで溶離した。適当
な分画を合わせて蒸発させ、残留物をジエチルエーテル
で餌料した。得られる固体を集め、ジエチルエーテルで
洗浄して、乾燥させると、表題化合物（０，９１、！ｉ
＋　’）、融点８０℃、が得られた。

分析％ニー 実測値：　　　　　　Ｃ，５４２０；Ｈ，ａ８８　；Ｎ
、　９．６７Ｃ２１１Ｈ２ｏ　Ｃ８％　Ｑ。

として必要な値：Ｃ，５４，１２；Ｈ，５，０７；＃、
９．７１実施例１４−１７ 各々、プロピオル酸エチルおよび２−（２−アジドエト
キシ）メチル−４−（２−クロルフェニル）−８−エト
キシカルボニル−５−メトキシカルボニル−６−メチル
−１，４−ジヒドロピリジンまたは２−（２−アジドエ
トキシ）メチル−４−（２，８−ジクロルフェニル）　
−８−−１１−）キシカルボニル−５−メトキシカルボ
ニル−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン、から出
発して、実施例１８の方法を使用した。各々の場合に、
２つの異性体が生成され５これらは、シリカ上のカラム
クロマトダラフイーによって分離された。

実施例１８ ジオキサン（１０ｄ）中の、４，５−ビス（メトキシカ
ルボニル）−１−＜２−　（（４−（２−クロルフェニ
ル）−３−エトキシカルボニル−５−メトキシカルボニ
ル−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル
〕メトキシ）エチル〉−１，２，８−（ＩＨ）−１−リ
アゾール（実施例１　Ｂ　）　（０，４８、！７　）の
溶液を、濃アンモニア水溶液（１０ｄ、比重０．８８０
　）で処理し、混合物を室温で２時間かくはんしてから
、蒸発させた。残留物を、酢酸エチルと水との間に分配
し、分離した有機層を乾燥させ（Ｎα、５Ｃｈ）、そし
て蒸発させた。残留固体を、ジエチルエーテルで洗浄し
、乾燥させると、表題化合物（０，８２ｉ、融点２０２
−２０４℃、が得られた。

分析％ニー 実測値：　　　　　　Ｃ，５２，５２：Ｈ，５，０８：
Ｎ、１５．１５Ｃ２４Ｈｚｔ　Ｃｌ１Ｎａ　（１）？ として必要な値：Ｃ，５２，ＴＯ；Ｈ，４，９８；Ｎ、
Ｌ５．８Ｔ実施例１９−２２ 適当なエトカルボニルトリアゾールから出発して、実施
例１８に記載した方法によって、次の化合物を製造した
。

実施例２８ １Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（５１１’ｌｌ）を、ジ
オキサン（２０Ｍ）中の１−＜２−（（４−（２−クロ
ルフェニル）−８−エトキシカルボニル−５−メトキシ
カルボニル−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−
２−イル〕メトキシ）エチル〉−４−エトキシカルボニ
ル−１，２，８−（Ｈ：／）−トリアゾール（実施例ｘ
４）（０，５８ｇ）の懸濁液に加え、混合物を室温で２
時間かくはんした後、蒸発乾固した。残留物を酢酸（１
ｍｌ　）で処理し、酢酸エチルと水との間に分配した。

有機層を水で洗浄し、乾燥させ（ＮαｚｓＯ，）蒸発さ
せた。

残留物を酢酸エチルで研和して、得られる固体を集め、
酢ＩＩエチルで洗浄しそして乾燥させると、表題化合物
（０，４２Ｆ）、融点１８４−１８５℃（分解）、が得
られた。

分析チ：− 実測値：　　　　　　Ｃ，５４，４８；Ｈ，５，０５；
ＮＡ１．０９Ｃ２ｓＨｕＣ１２Ｎ、０７ として必要な値：Ｃ，５４，７１ニア７．４９９：＃、
１１．１０実施例２４ １−（２−（（４−（２−クロルフェニル）−３−エト
キシカルボニル−５−メトキシカルボニル−６−メチル
−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル〕メトキシ）エ
チル〉−５−エトキシカルボニル−１，２，８−（１４
）−）リアゾールを用いて、実施例２８に記載した方法
により、５−カルポキシー１−＜２−（（４−（２−ク
ロルフェニル）−８−エトキシカルボニル−５−メトキ
シカルボニル−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン
−２−イル〕メトキシ）エチル）−１，２゜８−（ＩＨ
’）−１，リアゾールを製造した。この生成物は、融点
１８０−１８１℃分解全分解ていた。

分析％ニー 実測値：　　　　　　Ｃ，５４，４８；Ｈ，５，０５；
Ｎ、　１１．０９ＣｔｓＨｔａＣ７？ＭＯｙ として必要な値：　Ｇ、５４７１：Ｈ，４，９９；＃、
１１．１ＯＮ、Ｎ−ジメチルアニリン（ｌｏｍｌ）中の
、４−カルボキシ−１−＜２−（〔４−（２−クロルフ
ェニル）−Ｓ−エトキシカルボニル−５−７’）キシカ
ルボニル−６〜メチル−１，４−ジヒドロピリジン−２
−イル〕メトキシ）エチル〉〜１゜２．８−（ＩＨ）−
トリアゾール（実施例２８）（０，４８，９）の溶液を
、１５分間加熱して還流させ、室温まで冷却し、そして
、シリカ（ｔ、１．ｃ、用。

１００ｇ）上のクロマトグラフにかけて、ｏ−４Ｃ４メ
タノールを加えたジクロルメタンで溶離した。適当な分
画を合わせて蒸発させ、残留物をジエチルエーテルで研
和した。得られる固体を集めてジエチルエーテルで洗浄
し、乾燥させると、表題化合物（０，２５ｇ）、融点１
８４−１４０’Ｃ１が得られた。

分析％ニー 実測値：　　　　　　Ｃ，５’ｆ、２４：Ｈ，５，５９
：Ｎ、１２．５５ＣｕＨ２ａ　Ｃβ灰Ｏ７ として必要な値：Ｃ，５７，８３；Ｈ，５，４９；Ｎ、
１２，１６１Ｍの水酸化す）　ＩＪウム水溶ｉ（１０ｒ
ｎｌ）を、ジオキサン（２５ｄ）中の１−＜２−（（４
−（２゜８−）クロルフェニル）−８−エトキシカルボ
ニル−５−メトキシカルボニル−６−メチル−１゜４−
ジヒドロピリジン−２−イル〕メトキシ）エチル〉−４
−エトキシカルボニル−１，２，８−（１４）−）リア
ゾール（実施例１６　）　（０，９６ｇ）の溶液に加え
、混合物を室温で１．７５時間がくはんしてから蒸発さ
せた。残留物を、水に溶解させ、酢酸（２ｒｎｌ）で処
理し、酢酸エチル中に抽出した。酢酸エチル抽出物を水
で洗浄し、乾燥させ（Ｎα２　Ｓ　Ｏｔ　）そして蒸発
させた。残留物を、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニＩＪン（５−
）に溶解させて、溶液を還流温度に１５分間加熱した。

これを室温まで冷却して、シリカ（ｔ、ｌ、　ｃ、用、
１０（Ｎ７）上ノクロマトグラフにかけ、０−２％４メ
タノールを加えたジクロルメタンで溶離した。適当な分
画を合わせて蒸発させ、残留物をジエチルエーテルで便
利した。得られる固体を集め、ジエチルエーテルで洗浄
して乾燥させると、表題化合物（０，５４ｇ）、融点１
５５−１５６℃、が得られた。

分析％ニー 実測値：　　　　　　Ｃ，５Ｂ、８０；ｆｌ、５．１０
；Ｎ、　１１．８４ｃｔ、Ｈ餞Ｃ＆Ｎ、０５ として必要な値：Ｃ，５Ｂ、８４；Ｈ，４８８；＃、１
１．８１−エ　　ジカルボニル−−メ　　−シノルボニ
ルトルエン（２５ｍＪ）中の、２−（２−アミンエトキ
シ）メチル−４−（’　２−　クロルフェニル）−８−
エトキシカルボニル−５−メトキシカルボニル−６−メ
チル−１，４−ジヒドロピリジン（１，０２ｇ）、Ｎ、
Ｎ−ジメチルホルムアミドアジン（０，８６１オ、Ｊ：
びパラ−トルエンスルホン酸（０，８０，９）の溶液を
、還流温度に、７時間加熱した後、蒸発させた。残留物
を、酢酸エチルおよび１０％の炭酸す）　ＩＩウム水溶
液の間に分配させ、そして有機層を分離して乾燥させ（
Ｎα２　Ｓ（ｋ入蒸発させて、表題化合物（０，５４，
１、融点１４１−１４８℃、を得た。この生成物は、０
．２５モル当量の水和水を含んで特性決定された。

分析％ニー 実測値：　　　　　　Ｃ，５６，８６：Ｈ，５，７０；
Ｎ、　１１．５２Ｃ２□ＨｕＣｌ；ＩＮ、０５ として必要な値：　Ｃ５６，７７；Ｈ，５，８８；Ｎ、
　１２．０４実施例２８ ２−（２−アミノエトキシ）メチル−４−（２゜８−ジ
クロルフェニル）−８−エトキシカルボニル−５−メト
キシカルボニル−６−メチル−１゜４−ジヒドロピリジ
ンを出発物質として用いて、実施例２７の方法によって
、４−＜２−（Ｃ４−（２，８−ジクロルフェニル）−
８−エトキシカルボニル−５−メトキシカルボニル−６
−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル〕メト
キシ）エチル）−１，２，４−（４Ｈ）−トリアゾール
を製造した。この生成物は、融点８６−８８℃、を有し
ていた。

分析チ二一 実測値：　　　　　　Ｃ，５８，１’ｌ；Ｈ，６，２０
：Ｎ、１０．９１Ｃ２ｔＨｕＣ＆Ｉ’ｌＯａ として必要な値：　Ｃ，５Ｂ、８４；Ｈ，４，８５；Ｎ
、１１．８１実施例２９ １−〈２〜（（４−（２−クロルフェニル）−８（６１
） 一エ　−ジカルボニル　　−　　−−ジカルボニルジオ
キサンＣ５ｍ１’）中の無水トリフルオル酢酸（０，２
６ｆｌ　）の溶液を、かくはんし、氷冷した、ジオキサ
ン（２０ａ）中の４−カルボキザミド−１−＜２−（（
４’−（２−クロルフェニル）−３−エトキシカルボニ
ル−５−メトキシカルボニル−６−メチル−１，４−ジ
ヒドロピリジン−２−イル」メトキシ）エチル）−１，
２，８−（ＩＨ）−トリアゾール（実施例１９．０．５
５　ｇ）およびピリジン（ｏ、１８．ｌの溶液に加えて
、この混合物を室温で５日間かくはんし、水で希釈し、
酢酸エチル中に抽出した。この酢酸エチル抽出物を、水
で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ、ＳＯ＋）、蒸発させた。

残留物を、シリカ（ｔ、　１．ｃ、用、５ｇ）上のクロ
マトグラフにかけ、２５９６　／ｖ　ｎ−ヘキサンを加
えたジクロルメタンで溶離した。適当な分画を合わせて
蒸発させた。残留油をジイソプロピルエーテル（６２） から結晶させて、表題化合物（０，０９，ｌ、融点１１
６℃、を得た。

分析チ：− 実測値ニー　　　　Ｃ，５６，５ａ；Ｈ，５，ｏ２；Ｎ
、１１Ｌｔ５ＣｔｓＨ２ｓＣｅＮｙＯｓ として必要な値：　Ｃ，５６，８４；Ｈ，４，９８；＃
、１４４１ジオキサン（１００１１１ｇ）中の、（４−
（２，８−ジクロルフェニル）−８−エトキシカルボニ
ル−５−メトキシカルボニル−６−メチル−１，４−ジ
ヒドロピリジン−２−イル〕メトキシアセトニトリル（
８，５２，ｌおよびトリールーブチルスズアジド（８，
００ｇ）の溶液を、２１．５時間、加熱還流させた彼、
蒸発させた。残留物をジエチルエーテル（２０ｏｍ／）
に溶解させ、乾燥塩化水素を、このかくはん溶液に、ゆ
っくり流して５０分子ＶＪ　バフルさせた。生ずる沈澱
を集め、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、表題
化合物（８，１４ｇ）、融点１１２−１１４℃、を得た
。

分析％ニー 実測値：　　　　　　Ｃ，５０，０８；Ｈ，４，４１；
Ｎ、１４．７６Ｃ２０Ｈ２Ｉω八〇！！ として必要な値：Ｃ，４９，８０；Ｈ，４，８９：＃、
１４．５２実施例８１ 出発物質として、［４−（２−クロルフェニル）−８−
エトキシカルボニル−５−メトキシカルボニル−６−メ
チル−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル〕メトキシ
アセトニトリルを用い、実施例８０の方法により、５−
（（４−（２−クロルフェニル）−８−エトキシカルボ
ニル−５−メトキシカルボニル−６−メチル−１，４−
ジヒドロピリジン−２−イル〕メトキシメチル）テトラ
ゾールを製造した。生成物を、半水和物、融点１２２−
１２４℃、として得た。

分析チー 実測値：　　　　　　Ｃ，５２，５２：Ｈ，４，８５；
Ｎ、１５．５１Ｃ２ｏＨ７２Ｃｅ）ｋ　Ｏｓ　”　０．
５　＆　０として必要な値：Ｃ，５２，５８：Ｈ，５，
ＯＴ；Ｎ、１５．８８５−［（４−（２，８−ジクロル
フェニル）−８−エトキシカルボニル−５−メトキシカ
ルボニル−６−メチル−１，４〜ジヒドロピリジン−２
−イル〕メトキシメチル１−テトラゾール（０，９６ｇ
）、　ヨードメタン（１１７２ｇ）およびアセトニトリ
ル（４０ｍ）中の炭酸カリウム（０，６９ｇ）の混合物
を還流温度に８時間加熱して、ｐ過し、蒸発させた。残
留油を、シリカゲル（ｔ、　１．　ｃ、用。

（６５） １０ｇ）上のクロマトグラフにかけ、Ｏ−５％”Ａ酢酸
エチルを加えたジクロルメタンで溶離することによって
、２つの成分に分離した。各々の場合に、適当な分画を
合わせて蒸発させ、そして残油を、ジエチルエーテルで
餌料した。得られる固体を集めて、ジエチルエーテルで
洗浄し、乾燥させて、２つの表題化合物の各々を得たニ
ー中　極性の小さい２−異性体（２２９１りは、融点１
４１−１４２℃、を有していた。

分析％ニー 実測値：　　　　　　Ｃ，５０，５５；Ｈ，４，８５：
Ｎ、１４−２９ＣｎＨｕＣ＆、鳩Ｏ３ として必要な値：Ｃ，５０，８２；Ｈ，４６７；＃、１
４１１（１１）極性の大きい１−異性体（２２８■）は
、融点６２−６４℃、を有していた。

分析−ｍｍ 実測値：　　　　　　Ｃ，５０，７１；Ｈ，４，７４；
＃、１４１８Ｃｚ、ＨｔａＣ＆昂Ｏ３ として必要な値：Ｃ−５０，８２；Ｈ＊４−６７；Ａ’
、１４．１１適当なジヒドロピリジンを用い、ヨードメ
タンまたはブロム酢酸メチルと反応させて、実施例３２
および３３に記載された方法によって、次の化合物を製
造した。各々の場合に、生成された２つの異性体を、シ
リカ上のクロマトグラフィーによって分離し、より極性
の大きな方を１−異性体と定めた。

実施例４０ ５−（［４−（２−クロルフェニル）−３−エトキシカ
ルボニル−５−メトキシカルボニル−６＝メチル−１，
４−ジヒドロピリジン−２−イル〕メトキシメチル）−
２−メトキシ力セボニルメチル−（２Ｈ）−テトラゾー
ル（０，５２，９）、ジオキサン（１５＋ｎｌ）および
０．８８０水酸化アンモニウム水溶液（１０ｒｒＬｌ）
の混合物を、室温で２．５時間かくはんしてから、蒸発
させた。残油を水と酢酸エチルとの間に分配させ、有機
層を水で洗浄し、乾燥させ（Ｎα２ＳＯ４）、蒸発させ
た。残油をジエチルエーテルで一餌料し、得られる固体
を集めてジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、表題
化合物０．８１　、！ｌｉ’　）、融点１０１−１０８
°分解、を得た。

分析チ：− （７０） 実測値：　　　　　　Ｃ，５２，５４；Ｈ，５，ｏｌ；
Ｎ、１６．６４ＣｕＨｕＣ窃矯Ｏ０ として必要な値：　Ｃ，５２，８８：Ｈ，４，９９；Ｎ
、１６．６４実施例４１ 出発物質とし、で、５−（（４−（２−クロルフェニル
）−８−エトキシカルボニル−５−メトキシカルボニル
−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル〕
メトキシメチル）−１−メトキシカルボニルメチル−（
］Ｈ）−テトラゾールを用いて、実施例４０の方法によ
って、１−カルバモイルメチル−５−（（４−（２−ク
ロルフェニル）−３−エトキシカルボニル−５−メトキ
シカルボニル−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン
−２−イル〕メトキシメチル）−（１４）−テトラゾー
ルを製造した。この生成物は、融点９７−１００℃を有
していた。

分析％ニー 実測値：　　　　　　Ｃ，５２，０８；Ｈ，５，１０；
Ｎ、　１６．４８ＣｐＪＩｎ　Ｃ１１Ｎａ　（）ｅ として必要な値：Ｃ，５２，８８：Ｈ，４，９９；Ｎ、
１６，６４ｒす１） 実施例４２ 出発物質として５−（（４−（２，８−ジクロルフェニ
ル）−８〜エトキシカルボニル−５−メトキシカルボニ
ル−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル
〕メトキシメチル）−２−メトキシカルボニルメチル−
（２Ｈ）−テトラゾールを用いて、実施例４０の方法に
より、２−カルバモイルメチル−５−（（４−（２，８
−ジクロルフェニル）−８−エトキシカルボニル−５−
メトキシカルボニル−６−メチル−１、４−ジヒドロピ
リジン−２−イル〕メトキシメチル）−（２Ｈ）−テト
ラゾールを製造した。生成物は、融点１８０−１８２℃
を有していた。

分析％−一 実測値：　　　　　　Ｃ，４８，７９：ＩＩ、４５０：
Ｎ、１５．５’ＩＣ２１＆４Ｃ＆ＭＯ６ として必要な値：Ｃ，４８，９９：Ｈ，４，４９；Ｎ１
５．５Ｂ実施例４３ 出発物質として５−（（４−（２，８−ジクロルフェニ
ル）−８−エトキシカルボニル−５−メトキシカルボニ
ル−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル
〕メトキシメチル）−１−メトキシカルボニルメチル−
（ＩＨ）−テトラゾールを用い、実施例４０の方法によ
って、１−力ルバモイルメチル−５−［（４−（２，８
−ジクロルフェニル）−１−エトキシカルボニル−５−
メトキシカルボニル−６−メチル−１，４−ジヒドロピ
リジン−２−イル〕メトキシメチル）−（ＩＨ）−テト
ラゾールを製造した。生成物は、融点２０６−２０８℃
分解、を有していた。

分析％ニー 実測噴：　　　　　　Ｃ，４９，２５；１１．４．６９
；Ｎ、　１５．２７Ｃ２ｔＨｕＣ＆Ｍ　Ｃ６ として必要な値：　Ｃ，４８，９９”、ＩＩ、　４．４
９　：Ｎ、　１５．５８エタノール（８０１ｄ）中の、
２−（（４−（２−クロルフェニル）−８−エトキシカ
ルボニル−５−メトキシカルボニル−６−メチル−１，
４−シヒドロピリジン−２＝イル〕メトキシ）−チオア
セトアミド（０，４４ｇ）およびクロルアセトン（０，
８０，！９）の溶液を、７時間、還流温度に加熱した後
、蒸発させた。残油を、溶離剤として、０−１０％、’
；　　酢酸エチルを加えたジクロルメタンを用いる、シ
リカ（ｔ、ｌ、ｃ、用、１０ｇ）上のクロマトグラフィ
ーによって精製した。適当な分画を合わせて蒸発させ、
残留物をジイソプロピルエーテルで餌料した。得られる
固体を集め、石油エーテル（沸点６０−８０℃）で洗浄
し、乾燥させて、表題化合物（７８Ｔｖ）、融点１０７
−１１０℃、を得た。

分析多ニー 実測１［、：　　　　　　Ｃ，５’７．８８；Ｈ，５，
５６；Ｎ、５．８８ＣｘｓＨｔｓＣβ箔Ｏ３Ｓ として必要な値：Ｃ，５’１．９２；Ｈ，５，２８：Ｎ
、５．８１実施例４５ クロルアセトンの代りに、８−ブロムピルビン（７４） 酸エチルを用いて、実施例４４の方法により、２−（〔
４−（２−クロルフェニル〕−８−エトギシ力ルボニル
−５−メトキシカルボニル−６−メチル−１，４−′）
ヒドロピリジン−２〜イル〕メトキシメチル）−４−エ
トキシカルボニルチアゾールを製造した。この生成物は
、融点１１１−１１３℃を有していた。

分析％ニー 実測値：　　　　　　Ｃ，５６，５８：Ｉｉ、５．２８
；Ｎ、５．１６ＣｎＨｎＣ１）Ｎ２０７Ｓ として必要な値：Ｃ，５６，１８：Ｈ，５，０９：Ｎ、
５．２４実施例４６ 出発物質として、２−（（４−（２，ａ−ジクｏ　Ａ／
７　ｘ＝ル）　−８−エトキシカルボニル−５−メトキ
シカルボニル−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン
−２−イル〕メトキシ）チオアセトアミドおよび３−ブ
ロムピルビン酸エチルを用いＣ１実施例４４の方法によ
り、２−　（（４−（２゜８−ジクロルフェニル）−８
−エトキシカルボニル−５−メトキシカルボニル−６−
メｆルー１．４（’１５） −ジヒドロピリジンー２−イル〕メトキシメチル）−４
−エトキシカルボニルチアゾールを製造した。

この生成物は、油として得られ、そのＣＤＣＩＪｓ中の
Ｎ、　ｍ、　ｒ、スペクトルによって特性決定された、
δ値：Ｌ２１（ｉＨ，ｓ）；６．８５−７．４４（４Ｈ
，ｒｒＬ）；５，４７（ＩＨ，ｓ）：４９４（２Ｈ。

Ｊ）：４９０（２Ｈ，ａ）；４４２（２Ｈ，ｑ。

ＪＴＨｚ）：４．０６　（２Ｈ，ｑ　、　Ｊ７１１ｚ）
：　　８．６２（８Ｈ，ｇ）；２．８７（８Ｈ，ｇ）；
１．４０（８Ｈ，ｔ　、ＪＴＨｚ）：　１．１７（８Ｈ
，ｔ　、Ｊ’（Ｉｈ）。

−乞 ２−（（４−（２−クロルフェニル）−８−エトギシ力
ルボニルー５−メトキシカルボニル−６−メチル−１，
４−ジヒドロピリジン−２−イル〕メトキシメチル）−
４−エトキシカルボニルチアゾール（０，５４ｇ）、　
ジオキサン（２０ＩＩ＋／）および、８８０水酸化アン
モニウム水溶ＷＣ２ｏｙ）の混合物を、室温で４８時間
かくはんした後、蒸発させた。残留物を、酢酸エチルと
水との間で分配させ、有機層を水で洗浄して、乾燥させ
（７Ｖａａ　Ｓ０４　）、蒸発させた。残油を、溶離剤
として０−８％Ｖ／Ｉメタノールを加えたジクロルメタ
ンを用いる、シリカ（ｔ、１．　ｃ、用、１（１）上の
クロマトグラフィーによって精製した。適当な分画を合
わせて蒸発させ、残油をジエチルエーテルで研和した。

得られる固体を集め、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥
させると、１水和物として表題化合物（ｏ、ａｏｙ）が
得られた。融点１６０−１６４℃分解。

分析チ：− 実測値：　　　　　　Ｃ，５１，２７；Ｈ，４４０：＃
、７．７１ＣｕＨｕＣｅＮ３０６Ｓ−ＨｔＯ として必要な値：　Ｃ，５１，８１；Ｈ，４６８；Ｎ、
７．８１実施例４８ ２−（Ｃ４−Ｃ２，８−ジクロルフェニル）−３−エト
キシカルボニル−５−メトキシカルホ、＝−ルー６−メ
チル−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル〕メトキシ
メチル）−４−エトキシカルボニルチアゾールを用いて
、実施例４７の方法により、４−カルバモイル−２−（
Ｃ４−２，８−ジクロルフェニル）−８−エトキシカル
ボニル−５−メトキシカルボニル−６−メチル−１，４
−ジヒドロピリジン−２−イル〕メトキシメチル）チア
ゾールを製造した。この生成物は、１水和物として単離
され、融点１９５−２００℃分解、を有していた。

分析チ二一 実測値：　　　　　　（：’、５１．２８；Ｈ，４４０
；＃、７．７１ＣｔＳ私ｓ　Ｃ＆Ｎ５（ｈ　Ｓ−＆　０
として必要な値：Ｃ，５ｔ、８１；Ｌ４．６８；Ｎ、７
．８１ＬＡ二Ｌ− Ｃツ８） ｎ−ブタノール（８Ｑｒａｌ）中の、２−ＥＣ４−（２
１０ルフエニル）−８−エトキシカルボニル−５−メト
キシカルボニル−６−メチル−１，４−シヒドロピリジ
ン−２−イル〕メトキシ）アセチルヒドラジン（０，８
７ｇ）、２−メチルイソチオ尿素硫酸塩（ｏ、ｅｓ、ｌ
および１．５−ジアザビシクロ（４，（，０）−ノン−
５−エン（０，７４ｇ）の溶液を、１６時間、還流温度
に加熱した後、蒸発させた。残留物をジクロルメタンと
水との間に分配させ、有機層を乾燥させ（Ｎαｔ　Ｓ　
０八　　蒸発させた。残油を、溶離剤として、０−１０
０％”／Ｖ酢酸エチルを加えたジクロルメタンを用いる
、シリカ（ｔ、１．ｃ、用、１０ｇ）上のクロマトグラ
フィーによって精製した。適当な分画を合わせて蒸発さ
せ、残油を酢酸エチルで研和した。生ずる固体を集め、
酢酸エチルで洗浄し、乾燥させて、表題化合物（０，１
４，！ｉ＋）％融点１９９−２０２℃分解、を得た。

分析％ニー 実測値：　　　　　　Ｃ，５４−’ＩＴ；Ｈ，５，４２
；Ｎ、１４．９１（７９） Ｃ２ｒｌｌ’ｕＣｅＮｓＯｓ として必要な値：Ｃ，５４６０；Ｈ，５，２４；Ｎ、１
５．１６へキサヒドロ−２，４，６−）リフチル−８−
トリアジン３水和物（０，９０ｇ）を敷部に分けて、メ
タノール（１０ｍｊ）中の２−（２−アミノエトキシ）
メチル−４−（４−クロルフェニル）−８−エトキシカ
ルボニル−５−メトキシカルボニル−６−メチル−１，
４−ジヒドロピリジン（１，００、！ｉ＋）の溶液をか
くはんし氷冷したものに、５分かけて加え、混合物を０
℃で１時間かくはんした。

メタノール（２ｄ）中のジアセチル（０，８４，９）の
溶液を、この、かくはんしている水冷反応混合物に、５
分かけて流加し、これを０℃で１時間かくはんした後、
−５ないし０°Ｃで一夜貯蔵した。

その後、この混合物を、０８８０水酸化アンモニウム水
溶液（１５ＷＬｌ）で処理して、再び−６ないし０℃で
一夜貯蔵した。得られる固体を集め、メチルイソブチル
ケト二／から再結晶させて、乾燥させ、表題化合物（０
，５５，ｌを１水和物、融点１１８−１１５℃、として
得た。

分析チ：− 実測値：　　　　　　Ｃ，６０，８２；ＩＩ、６．６６
：Ｎ、８．０ＳＯｍＨｓｔＣｅＮｓＯａ　・Ｈ２Ｏ として必要な値：Ｃ，６０，００；ＩＩ、６．５４；Ｎ
、８．０８２−アミノ−２−シアノ酢酸エチル半蓚酸塩
１水和物（５，０ｇ）を、クロロホルムおよび重炭酸ナ
トリウム飽和水溶液の間に分配させ、有機層を乾燥させ
（Ｎα２ＳＯ＜）、蒸発させた。オルトギ酸トリメチル
（８，８０ｇ）を、得られる油のアセトニトリル（２５
ｉｅ）溶液に加えて、混合物を４５分間、還流温度に加
熱し、蒸発させた。得られる油のアセトニトリル（Ｉ　
ＱＩｎｔ）溶液を、アセトニトリル（５（ｌｅ）中の、
２−（２−アミノエトキシ）−メチル−８−エトキシカ
ルボニル−５−メトキシカルボニル−６−メチル−１，
４−ジヒドロピリジン（１０，２（１）の溶液に加え、
混合物を１６時間加熱して還流させた後、蒸発させた。

残油を、シリカ（ｔ、　１．ｃ、用、８０ｇ）上のクロ
マトグラフにかけ、溶離剤として、４０％”／ｙ　ｎ−
ヘキサンを加えたジクロルメタン、次いで０−１チメタ
ノールを加えたジクロルメタン、を用いることによって
、精製した。適当な分画を合わせて蒸発させ、残留泡沫
をメチルイソブチルケトンで餌料した。

生ずる固体を集めて、メチルインブチルケトンから再結
晶させ、乾燥させると、表題化合物（２，８０Ｉ）、融
点１１６−１１８℃、が得られた。この生成物は、溶媒
化して、０．５モル当量のメチルイソブチルケトンを含
有して、特性決定された。

（８２） 分析％ニー 実測値：　　　　　　Ｃ，５８，２８；Ｈ，６，８６；
Ｎ、　９．１２ＣｖＨｓｔ　Ｃｌ５Ｎ＋Ｏｒ　・０．５
　ＣａＨＩｔＯとして必要な値：ｃ、５８Ｊ３４：Ｈ，
６，２ｏ：Ｎ、９．ｓｓアセトニトリル（５ｏｍｚ）中
の、１−アセチル−２−（（４−（２，８−ジクロルフ
ェニル）−８−エトキシカルボニル−５−メトキシカル
ボニル　　　　　１ルー６−メチル−１，４−ジヒドロ
ピリシン−２−イル〕メトキシ】アセチルヒドラジン（
１，５０ｇ）およびラウエソンの試薬（］、、　１．８
９　）　０）ａ合物を、室温で２４時間かくはんした後
蒸発させた。

残留物を、シリカ（、ｔ、　ｌ、　ｃ、用、２０ｇ）上
のクロマトグラフにかけ、溶離剤として、４０％Ｖ／ｖ
ｎ　−ヘキサンを加えたジクロルメタン、次いで０−１
チ１餞メタノールを加えたジクロルメタン、を用いるこ
とによって、精製した。適当な分画を合わせて蒸発させ
、残油をジエチルエーテルで研和した。

得られた固体を集め、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥
さぜると、表題化合物（ｏ、ｓ２ｇ）、融点１４０−１
４４℃、が得られた。

分析％ニー 実測値：　　　　　　Ｃ，５１，４２；Ｈ，４，５４；
＃、７．９８ＣｕＨｕＣβ、Ｎ、Ｏ，Ｓ として必要な値：Ｃ，５１，５７；Ｈ，４５２：Ｎ、８
．２０クロロホルム（７０ａ／）中の、１−アセチル−
２−（（４−（２，８−ジクロルフェニル）−８−エト
キシカルボニル−５−メトキシカルボニル−６−メチル
−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル〕メトキシ）ア
セチルヒドラジン（１，８８ｇ）および五酸化燐（１，
５５ｇ）の混合物を、室温で８日間かくはんし、水で完
全に洗浄し、乾燥させ（ｋｌ　ｇＳ　Ｏ４）、そして蒸
発させた。残留物を暗流温度でジエチルエーテルに溶解
させ、少量の不溶性油から傾瀉して除き、冷却した。得
られた固体を集めて、酸ｆｔ１２エチルから再結晶させ
、乾燥させて、表題化合物（０，１２ｇ）、融点１１８
−１２０’Ｃ１を得た。

ｆＬＬｌ！Ｌニー 実測値：　　　　　　Ｃ，５８，０２；＃、　４．７６
　：Ｎ、　８．６８ＣｘｔＨ２ｓ　Ｃ１！Ｊｓ　Ｏ６ として必要な値：Ｃ，５８，２８：ＩＩ、４−６７：Ｎ
、８．４’１オキシ塩化燐（５９ｍＡ）中の１−（２−
（（４−（２，３−ジクロルフェニル）−８−エトキシ
カルボニル−５〜メトキシカルボニル−６−メチル−１
，４−ジヒドロピリジン−２−イル」メトキシ）アセチ
ル〉−チオセミカルバジド（１，００ｇ）の溶液を、室
温で７時間かくはんした後蒸発させた。残留物を、水と
クロロホルムとの間に分配させ、有機層を水で洗浄し、
乾燥させＣＭｃｔＳＯ４）。

蒸発させた。残油を、シリカ（ｔ、１．ｃ、用、５ｇ）
上のクロマトグラフにかけ、溶離剤として、１０１４ヘ
キサンを加えたジクロルメタン、次いで、０−５１．％
メタノールを加えたジクロルメタン。

を用いることによって、精製した。適当な分画を合わせ
て蒸発させ、残油を酢酸エチルで研和した。

得られる固体を集めて、酢酸エチルで洗浄し、乾燥させ
ると１表題化合物（０，２８９）、融点１９４℃、が得
られた。

分析％ニー 実測値：　　　　　　Ｃ，４９，０Ｓ；Ｈ，４，４４；
Ｎ、　１０．６２ＣＪＩｔｔＣ品＃４０！ｌ　Ｓ として必要な値：Ｃ，４９，１８；Ｈ，４Ｊ３２；＃、
１０．９１（８６） 実施例５５ ０−ル ベンゼン（８ｏｍｚ）中の、ヘキサン−２，５−ジオン
（０，９２ｇ）、２−（２−アミノエトキシ）メチル−
４−（２−クロルフェニル）−８−エトキシカルボニル
−５−メトキシカルボニル−６−メチル−１，４−ジヒ
ドロピリジン（８，８０９）および酢酸（０，１０，９
）の溶液を２時間加熱還流させ、その間に形成される水
を共沸除去し、そして七の後蒸発させた。残留固体を、
シクロヘキサンから再結晶させて、表題化合物（８，１
０，９＞、融点１０８−１０４℃１を得た。

分析−ｍ− 実測値：　　　　　　Ｃ，６４，８９；Ｈ，６，４８；
Ｎ、　５．７５ＣｖＨｓ＋　ＣＩＩＮｔＯａ として必要な値：Ｃ，６４，１２；Ｈ，６，４２：Ｎ、
５．’１５（８７） 実施例５６ 次の成分から、錠剤が調剤される。

η／錠 実施例のいずれかの生成物　　　　　　　１０燐酸シカ
ルシウム　　　　　　　　　　１２０トウモロコシでん
ぷん　　　　　　　　　２０ステアリン酸マグネシウム
　　　　　　　　１，８ラウリル硫酸ナトリウム　　　
　　　　　　０．２これらの成分を、完全に混合して圧
縮し、粒状化し、そして再圧縮して、所望の大きさの錠
剤とする。

実施例５７ 次の成分から、カプセル剤が調剤される。

ｍ９／カプセル 実施例のいずれかの生成物　　　　　　　１０トウモロ
コシでんぷん　　　　　　　　１２７セルロース（微結
晶性）　　　　　　　１２７ステアリン酸マグネシウム
　　　　　　　　５．４ラウリル硫酸ナトリウム　　　
　　　　　　０．にれらの成分を完全に混合した後、こ
れらの成分を含有するように適当な大きさの硬いゼラチ
ンカプセルに充てんする。

乾燥テトラヒドロフラン（１５０Ｍ）および乾燥ジメチ
ルホルムアミド（５ｍＡ）中の２−（２゜４．５−トリ
メチル−１−イミダゾリル）エタノール（２０ｇ）を、
窒素下、室温でかくはんし、この間に水素化ナトリウム
（油中５０％、１３．５ｇ）を敷部に分けて加えた。こ
の混合物を、蒸気浴上でちょっとあたためた後、室温で
１時間かくはんし、その後、５時間かけて、室温で、乾
燥テトラヒドロフラン（１５０ｍＪ）中の４−クロルア
セト酢酸エチル（２１ｇ）の溶液を滴加した。混合物を
一夜かくはんした後、少量のエタノールで反応を停止さ
せて、氷（１２０ｇ）および濃堪酸（８０ｍｔ）上に注
いだ。テトラヒドロフランを蒸発によって除去し、水性
残留物をガソリンで洗浄して鉱油を除き、固体炭酸す）
　ＩＪウムで塩基性とし、そして酢酸エチル（８Ｘ１５
０ｄ）で抽出した。抽出物を乾燥させ（Ａ’ｃＬ２　Ｃ
Ｏｓ　’）％濾過し、蒸発はせて、使用するに十分な純
度の油（粗製物収量３０ｇ）としてケトエステルを得た
。ＣＤＣ，ｅＳ　中のＮ０ｍ、ｒ、スイクトル、δ値：
　８．５−４．８　（１０Ｈ。

ｔｎ　）　；　’２−８８　（８Ｈ＋　８　）　：　２
−０７　（６Ｈ＋　８）　：１．２８（８Ｈ，ｔ）。

Ｒ２がエチル基である、その他の式（ＩＶ）のアセト酢
酸エステル中間体は、適当なアルコールおよび４−クロ
ルアセト酢酸エチルから出発して、上と同様に製造され
た。

テトラヒドロフラン（ａｏｏｄ）中の２−アジドエタノ
ール（１６０，！ｉｌ）の溶液を、４０分かけて、テト
ラヒドロフラン（５０Ｑａｔ）中の水素化ナトリウム（
１１４，９；油中の８０％分散液）の（９０） 懸濁液に添加した。この混合物を、室温で１時間かくは
んし、その水冷溶液に、２時間かけて、テトラヒドロン
ランＣ２５Ｃ２５Ｏ中の４−クロルアセト酢酸エチル（
２７６ｇ）の溶液を滴加して処理した。この混合物を、
室温で１６時間かくはんし、エタノール（１５０ｍＪ）
で希釈し、そして、４ＭＱ）塩酸で７ｒＨを６−７に調
整した。十分な水を加えて、存在する固体を溶解させ、
各層を分離した。有機層を蒸発させて、残留物を水’（
６００ｍｌ　）で希釈し、蒸発させた。それから、残留
物を、酢酸エチルと水との間に分配させ、水性層を、酢
酸エチルで２回抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を
乾燥させＣＡＩｇＳＯ４）−蒸発させて、４−（２−ア
ジドエトキシ）アセト酢酸エチルを、褐色の油として得
たが、このものは、　　ｇ、１．ｃ、により純度７８％
であることが示された。エタノール（６００ｍｌ　）中
のこの粗生成物と酢酸アンモニウム（９２，８ｇ）との
混合物を、１時間加熱して還流させ、室温まで冷却して
、２−（２−クロルベンジリデン）アセト酢酸メチル（
２８６，６ｇ）で処理した。こ（９１） の混合物を、５．５時間加熱還流してから蒸発させた。

残留物を、メタノール（１，５，１！＞とともに１６時
間かくはんし、得られる固体を集めて、メタノールで２
度洗浄し、乾燥させ、そＬ７てメタノールから再結晶さ
せて、表題化合物（７８１り、融点１４５−１４６℃、
を得た。

分析チ：− 実測値：　　　　　　Ｃ，５５，８９：ＩＩ、５．８’
ｌ：Ｎ、　１８．０１Ｃ２ｏＨｕｃＩＪＮ４０ａ として必要な値：Ｃ，５５，２８：Ｈ，６，８８；Ｎ、
１２．８８製造例８ ２−（２−クロルベンジリデン）アセト酢酸メチルの代
りに、２−（２，８−ジクロルベンジリデン）アセト酢
酸メチルを用いて、！Ｒ造何例２記載した方法により、
２−（２−アジドエトキシ）メチル−４−（２，８−ジ
クロルフェニル）−８−エトキシカルボニル−５−メト
キシカルボニル−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジ
ンを製造した。生成物は、融点１４１°を有していた。

分析チ：− 実測値：　　　　　　Ｃ，５０，８８；Ｈ，４７８；Ａ
ｆ、１１．７８Ｃ２ｏＨｎＣ！！ＪｈＯｓ として必要な値：Ｃ，５１，１８；Ｈ，４，７８；Ｎ、
１１．９４メタノール（６００ｍｅ）中の、４−（メト
キシカルボニルメトキシ）アセト酢酸エチル（２００ｇ
）２−クロルベンズアルデヒド（１２８，８ｇ）および
８−アミノクロトン酸メチル（１０５，４，！９）の溶
液を、１６時間、加熱して還流させた後、蒸発させた。

残留物を、１０％の水酸化す）　ｌラム水溶液で処理し
、混合物を、１．５時間加熱して還流させ、室温１で冷
却して、ジクロルメタンで８回洗浄し、濃塩酸で酸性化
して、ジクロルメタン中に抽出した。このジクロルメタ
ン抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ
、蒸発させた。残留物を、酢酸エチルから再結晶させて
、表題化合物（６８ｇ）、融点１５０−１５４℃、を得
た。

分析Ｓニー 実測値：　　　　　Ｃ，５６，６８；Ｈ，５，２４’、
Ｎ、８．８９ＣｗｏＨ２ｔＣｅＮＯ１ として必要な値：　Ｃ，５６，６７；Ｈ，５，２８；＃
、８．８０製造例５ 出発物質として、２，８−ジクロルベンズアルデヒドを
用いる点を除き、製造例４の方法により。

２−（（４−（２，８−ジクロルフェニル）−８−エト
ギシ力ルボニルー５−メトキシカルボニル−６−メチル
−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル〕メトキシ）酢
酸を製造した。この生成物は。

融点１６０−１６２℃、を有していた。

分析チ：− 実測値：　　　　　　Ｃ，５２，８２；Ｂ、　４．６０
　；＃、　８．０５ＣｘｏＨｓ１Ｃ４ｘＮＯｒ として必要な値：　Ｃ，５２，４１；ｆｆ、　４．６２
　；＃、　８．０６（９４） キシカルボニル−５−メ　キシカルボニル−６＝テトラ
ヒドロフラン（４００ｍｌ）中の、２−［［４−（２−
クロルフェニル）、８−エトキシカルボニル−５−メト
キシカルボニル−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジ
ン−２−イル〕メトキシ）酢酸（２５，４，！ｉ＋）の
懸濁液に、カルボニルジイミダゾール（９，８０ｇ）を
加え、混合物を、室温で、２時間かくはんした。こうし
て生ずる溶液をかくはんしながら、これに５反応が完了
するまで（ｔ、１．ｃ、により決定されたとき）、気体
アンモニア流を通した。反応混合物を蒸発させ、残留物
を、酢酸エチルと水との間に分配させた。有機層を、水
で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。

残留物をジエチルエーテルで餌料して、生ずる固体を集
め、ジエチルエーテル／ｎ−ヘキサンから再結晶させ、
乾燥させて、表題化合物（１７，０，ｌｉ＋）、融点１
２７−１２８℃、を得た。

分析係ニー ／　ＱＦ＋） 実測値：　　　　　　Ｃ，５６，７０；Ｈ，５，４２；
＃、６．６０ＣｘｏＨｔｓＣ（ＪＮｚ０６ として必要な値：Ｃ，５６，６０；Ｈ，５，４８；Ｎ、
６．６８製造例７−ＩＯ 適当なアミン出発物質を用いて、製造例６に記載した方
法により、次の化合物を製造した。

Ｕ−湾二」」 ジオキサン（５ｒｒＬｌ）中の、無水トリフルオル酢酸
（０，５６ｇ）の溶液を、５分かけて、かくはんし氷冷
している、ジオキサン（２５＋ｎｌ　）中の２−（Ｃ４
−Ｃ２−クロルフェニル）−３−エトキシカルボニル−
５−メトキシカルボニル−６−メチル−１，４−ジヒド
ロピリジン−２−イル〕メトキシ）アセトアミド（０，
８４，！ｌｉ’）Ｄよびピリジン（０，８２ｇ）の溶液
に流加した。この混、金物を、室温で４時間かくはんし
、水で希釈して、酢酸エチル中に抽出した。この酢酸エ
チル抽出物を、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、蒸発させた。残留物を、０−２％Ｖ／Ｖメタノール
を加えたジクロルメタンで溶離するシリカ（１０，！ｉ
’）上のクロマトグラフィーによって精製した。適当な
分画を分わせて、蒸発させると、表題化合物（０，６０
ｇ）、融点１２８〜１３０℃、が得られた。

分析チニー 実測値：　　　　　　Ｃ，５９，６８：Ｈ，５，２６：
Ｎ、　７．１１Ｃ２ｏＨ２＋　ＣｅＭ　Ｑｓ として必要な値：　Ｃ，５９，８８；Ｈ，５，２８；７
Ｖ、　６．９２製造例１２ ２−（（４−（２，８−ジクロルフェニル）−３−エト
キシカルボニル−５−メトキシカルボニル−６−メチル
−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル〕メトキシ）ア
セトアミドから出発することを除いて、製造例１１の方
法により、２−（Ｃ４−（２，８−ジクロルフェニル）
−８−エトキシカルボニル−５−メトキシカルボニル−
６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル〕メ
トキシ）アセトニトリルを製造した。この生成物は、融
点１１７−１１８℃、を有していた。

分析％ニー 実測値：　　　　　　Ｃ，５４，６０；Ｈ，４，５２；
Ｎ、（３，８６Ｃ２ｏ＆ｏ　Ｃ１３２Ｍ　Ｏ１２ として必要な値：Ｃ，５４，６８：Ｈ，４５９；＃、６
．８８製造例１３ アセトニトリ化（’ａｏｏｙ）中の、２−（（４−（２
−クロルフェニル）−８−エトキシカルボニル−５−メ
トキシカルボニル−６−メチル−１゜４−ジヒドロピリ
ジン−２−イル〕メトキシ）アセトアミド（６，８ｇ）
およびラウエソン試薬（６，４ｇ）の混合物を、室温で
、２．５時間かくはんして濾過し、蒸発させた。残留物
を、溶離剤として０−１０％／僅酸エチルを加えたジク
ロルメタンを用いるシリカ（８０１上のクロマトグラフ
ィーによって、精製した。適当な分画を集めて蒸発させ
、そして、残油をジエチルエーテルで餌料した。得られ
る固体を集めて、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させ
て、表題化合物（５，９１１）、融点１４９−１５０℃
、を得た。

分析−ニー 実測値：　　　　　　Ｃ，５４，８８：Ｈ，５，２９：
Ｎ、６．：１１７Ｃ２ｏ１１ｚｓＣＩＩＮｚＯａＳ として必要な値：　Ｃ，５４，’１４：Ｈ，５，２８；
Ｎ、６．８８製造例１４ ２−　（Ｃ４−Ｃ２，８−ジクロルフェニル）−８−エ
トキシカルボニル−５−メトキシカルボニル−６−メチ
ル−１，４−ジヒドロピリジン−２−イルコメトキシ）
アセトアミドを出発物質として用いることを除き、製造
例１８の方法によって、２−（（４−（２，８−ジクロ
ルフェニル）−８−エトキシカルボニル−５−メトキシ
カルボニル−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−
２，−イル〕メトキシ）−チオアセトアミドを製造した
。

この生成物は、融点１８５−１８７℃分解、を有してい
た。

分析％ニー 実測値：　　　　　　Ｃ，５０，７８；Ｈ，４６１；Ｎ
、　５．７８Ｃ２ＱＩＩｔｔ　Ｃ４１２＃２０５　Ｓと
して必要な値−：Ｃ，５０，７５；Ｈ，４６９；＃、５
．９２４−（メトキシカルボニルメトキシ）アセト酢１
？エチル ２−（クロルホルミルメトキシ）酢酸メチル（２１６，
６９）を、４５分かけて、ジクロルメタン（１００（Ｉ
Ｊ）中の２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，
６−ジオン（１７８，９ｇ）およびピリジン（１８９，
６ｇ）の溶液をかくはんしたものに、温度を５℃より低
く保ちながら加えた。

この混合物を％　５℃で８０分間かくはんし、１時間か
けて室温まで温めて、２．４Ｍの塩酸と水とで洗浄し、
硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。得られる
褐色の油をエタノール（８ｏｏＴｎｌ）に溶解させ、こ
の溶液を２．５時間加熱して還流させ、そして蒸発させ
た。残油を蒸留して１表題化合物（８２，５ｇ）、沸点
１８８−１４０°／１トル、を得た。このものは、その
ＣＤＣｌ５ｓ　中のＮ、ｒｎ、ｒ−スペクトルによって
特性を決定された。δ値：　４．２７（２Ｈ，ｓ　）；
　４．２０　（２Ｈ，ｑ　、　Ｊ’１Ｈ２）；４−１６
　（２Ｈ、ｓ　）　；　ａ−７５（８Ｈ−ｓ　）　；　
８．５４（２Ｈ，ａ）；１，２９（８Ｈ，ｔ、１７８ｇ
）。

（１０２） 第１頁の続き （Ｃ０７Ｄ　４０１／１２ ２７７１００　）　　　　　　　　　７３３０−４Ｃ■
Ｉｎｔ、　Ｃ１，３識別記号　　　庁内整理番号（Ｃ０
７Ｄ　４１７／１２ ２１１１００　　　　　　　　　　　７１３８−４　Ｃ
２８５１００）　　　　　　　　　　　　７３３０−４
ＣＯ発　明　者　ピータ−・ニドワード・クロスイギリ
ス国ケント州カンタベリ ー・チェリー・アベニュー２１ ０発　明　者　ジョン・ケンドリック・スタツブス イギリス国ケント州ディール・ ベレンハイム・ロード１１１

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）一般式： 〔式中、Ｒは、アリール基またはへテロアリール基であ
   り； ＲＩおよびＲ１は、各々別個に、Ｃ，−Ｃ，アルギル基
   または２−メトキシエチル基であり；Ｙは＝　　（ｃＨ
   ２）３−％−Ｃ１１２ＣＨ（ＣＨｓ　）−またはＣ＆Ｃ
   （ＣＨｓ　）２−であり； Ｘは、任意に１またはそれ以上のＣ，−Ｃ，アルキル基
   、フェニル基、ベンジル基、ＣＭ、−ＮＣＲ３）、、（
   ＣＦ２　）　ｒｒｔｃＯ２Ｈ１ＣＣＨｔ）ｒｎｃＯｔ　
   （Ｃ＋　　に’４アルギル）またはＣＣＨｘ）ｒｎｃＯ
   ＮｃＲ３）ｔ　（ここでＲｓは別個に、ＨｌたはＣ，−
   Ｃ，アルキル基であり、扉は０または１である）で置換
   されていてもよい、５または６員窒素含有芳香族複素環
   であり； すしてｎは、Ｘが環炭素原子によって結合しているとき
   は１ないし８であり、 Ｘが環窒素原子によって結合しているときは２または８
   である。〕 ヲ有スる１、４−ジヒドロピリジン化合物およびそれら
   の薬学的に許容し得る酸付加塩。 ２）　　Ｒが「アリール基」であって「アリール基」は
   、ニトロ、ハロゲン、ｃｌ−Ｃ，アルキル、Ｃ１−Ｃ４
   アルコキシ、ヒドロキシ、トリフルオルメチル、および
   シアノ基から選択される置換基１または２個により置換
   されたフェニル基であるか、または１−葦たは２−ナフ
   チル基であるか：またはＲが「ヘテロアリール基」であ
   って、「ヘテロアリール基」は、ベンゾフラニル基；ベ
   ンゾチェニル基；メチル、チオメチル、シアノまたはＩ
   ・ロゲン基によって任意に置換されたピリジル基；キノ
   リル基；ベンゾキサゾリル基：ベンゾチアゾリル基；フ
   リル基：ピリミジニル基：チアゾリル基；２　、１．８
   −ベンゾキサジアゾール−４−イル基：（２） ２．１．８−ベンゾチアジアゾール−４−イル基Ｉたは
   、任意にハロゲンまたはＣＩ　　Ｃ４アルキル基によっ
   てモノ置換されたチェニル基；である、特許請求の範囲
   第１項に記載の化合物。 ８）　　Ｒが、２−クロルフェニル基または２，８−ジ
   クロルフェニル基である、特許請求の範囲第２項に記載
   の化合物。 ４）Ｒ１およびＲ２がＣＨ３またはＣｔＨｓである、特
   許請求の範囲第１項ないし８項のいずれかに記載の化合
   物。 ５）　　Ｘが、ピリジル、ピロリル、イミダプリル、ト
   リアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリ
   ルまたはオキサジアゾリル環（これらは、任意に、１ま
   たはそれ以上のＣ，−０４アルキル基、カルバモイル基
   、カルバモイルメチル基、アミノ基またはジー（ＣＩ　
   　Ｃ４アルキル）アミノ基によって置換されていてもよ
   い）である、特許請求の範囲第１ないし４項のいずれか
   に記載の化合物。 ６）　　Ｘが、２，４．５−）リフチル−１−イミダゾ
   リル基；６−シメチルアミノー８−ピリジル基；（３） １−メチル−２−イミダゾリル基；１，２．８−（ｌＨ
   ）−トリアゾール−１−イル基；４−カルバモイル−１
   ，２，８−（ｌｆｆ）−）リアシーフレー１−イル基；
   ８−アミノ−１、２、４−）　ＩＩアゾール−５−イル
   基；５−アミノ−および５−メチル−１，８，４−チア
   ジアゾール−２−イル基：５−メチル−１，８，４−オ
   キサジアゾール−２−イル基；または、１−筐たは２−
   メチル−育たは１−’！！たは２−カルバモイルメチル
   −テトラゾール−５−イル基；である、特許請求の範囲
   第５項に記載の化合物。 ７）４−（２−クロルフェニル）−３−エトキシカルボ
   ニル−５−メトキシカルボニル−６−メチル−２−（２
   −（２，４，５−）リフチル−１−イミダゾリル）エト
   キシメチル）−１，４−ジヒドロピリジンである特許請
   求の範囲第１項記載の化合物。 ８）下記式（１）の化合物、またはその薬学的に許容し
   得る酸付加塩ｌ　　　　　　　　　　　　′　−−ｆか
   らなる抗虚血および抗高血圧剤。 （４） Ｒ 〔式中％　Ｒは、アリール基またはヘテロアリール基で
   あり； ＲＩおよびＲ２は、各々別個に、ｃ、−Ｃ４アルキル基
   または２−メトキシエチル基であり；Ｙは、（ＣＨ２）
   ｒＬ−１−ＣＨ２Ｃ１ｉＣＣＨ８）−−ｆたは・−ＣＩ
   ｈＣ（ＣＨ８）２−であり； Ｘは、任意に１またはそれ以上の（１＋　　Ｃ４アルキ
   ル基、フェニル基、ベンジル基、ＣＭ、　　＃（Ｒ”）
   ｔ、ＣＣ＆）ｍＣＯＪ、（Ｃ＃１）ｒｌ、Ｃ（ｌｘ　　
   （Ｃ’＋　　Ｃ４アルキル）または（ＣＨｔ　）ＢＣＯ
   Ｎ（Ｒ”　ｈ　（ここでＲ８は別個に、ＨまたはＣｌ−
   Ｃ４アルキル基であり、扉は０または１である）で置換
   されていてもよい、５または６員窒素含有芳香族複素項
   であり； そしてｎは、Ｘが環炭素原子によって結合しているとき
   は１ないし８であり； Ｘが環窒素原子によって結合しているときは２（５） または３である。〕 ９）（α）以下の化合物： （２） （式中、８％　ＲＩ、Ｒ１％ＸおよびＹは、特許請求の
   範囲第１項で定義した通りである）を−緒に反応させる
   こと； または（ｂ）　　式 の化合物を反応させること； （６） 筐たけ（Ｃ）　　式 、Ｕ （式中、Ｒ，ＲＩ、　？ｉ！”およびＹは先に定義した
   通りである）のアジ化物を、アセチレン−ジカルボン酸
   またはプロピオル酸のＣ，−ｃ４アルキルエステルと反
   応させて、ＸがいくつかのＣｏｔ　（Ｃｔ　　０４アル
   キル）基で置換された１　、　２　、８−　）　Ｉ＋ア
   ゾリル基である式（Ｉ）の化合物とし、そして任意に濃
   水酸化アンモニウムと反応させるか、加水分解するかま
   たは脱カルボキシル化を行なって、Ｘが。 Ｃ０ＮＨ，−１たはＣＯ，Ｈで置換されているかまたは
   非置換の、１，２．８−）＋１アゾリル基である、式（
   １）の化合物とすること； または（力　式： （７） （式中、Ｒ，Ｒ’、Ｒ２およびＹは、先に定義した通り
   である）のアミンを、　＃、＃−ジメチルホルムアミド
   アジンと反応させて、Ｘが１．２．４−トリアゾリル基
   である式（１）の化合物とすること；または（ｇ）　　
   式： （式中、Ｒ，／ｉ’ｌ、　Ｒ”およびＹは先に定義した
   通りである）の化合物を、トリールーブチルスズアジド
   と反応させて、Ｘが５−テトラゾリル環である式（Ｉ）
   の化合物とし、そして任意にアルキル化するかまたはク
   ロルギ酸エステルまたはハロアルカン酸アルキルと反応
   させて、ＸがＣ，−Ｃ，アルキル基またはＣＣ＆　）　
   ｍＣＯｘ　（Ｃｔ　　０４アルキル）基（８） （ｒｎは０または１である）で置換されている化合物と
   し、そして任意にこのエステル化合物を加水分解するか
   またはアンモニアど反応させて、各々Ｘが、　（ＣＨｔ
   　）　ｒｒＬＣＯ＊Ｈまたは（ＣＨｔ）ＪＯＮＨｔ　　
   で置換さ′れている化合物を得ること； またはφ　式； （式中、８％　ＲＩ、ＲｔおよびＹは、先に定義した通
   りである）の化合物を、式： 〔式中、ｈａｇはハロゲンであり、そしてＱはＨｌｃ、
   −ｃ、低級アルキル基、フェニル基、ベンジル基、また
   は（ＣＨ２）　ｍｃｏｚ　（Ｃｔ−０４低級アルキル）
   基であり、ｍは０または１である〕の化合物と反応させ
   て、Ｘが式： ％式％ の基であって、Ｑが先に定義した通りである式（１）の
   化合物とし、そして任意に、Ｑが（ＣＨｔ　）ｍｃＯ２
   ＣＣ＋　　Ｃ４アルキル）である化合物を加水分解する
   かまたはアンモニアと反応させて、各々Ｘが（Ｃ＆）ｒ
   ｎ　Ｃ□ｔ　Ｈ’！たはＣＣ＆　）　ｒｎＣ０ＮＨｔ　
   　で置換されている化合物を得ること； または（ｉｙ）　　式： （式中、Ｒ，Ｒ１％ＢｔおよびＹは先に定義した通りで
   ある）の化合物を％　２−メチルインチオ尿素と反応さ
   せて、Ｘが８−アミノ−１，２，４−）リアゾール−５
   −イル基である式（Ｉ）の化合物を得ること； または（υ　式（■）の化合物を、ヘキサヒドロ−２゜
   （１０） ４．６−ドリメチルー８−トリアジンと反応させて、Ｘ
   が２．４．５−）ジメチル−（ＩＨ）−イミダゾール−
   １−イル基である式（１）の化合物を得るか、または２
   −アミノ−２−シアン酢酸エチルおよびオルトギ酸トリ
   メチルと反応させて、Ｘが５−アミノ−４−エトキシカ
   ルボニルイミダゾール−１−イル基である式（１）の化
   合物を得ること；または（ｚ）　　式： （式中、Ｒ，ＩＩ’、　Ｒ２，ＱおよびＹは先に定義し
   た通りである）の化合物を、五酸化燐と反応させて、Ｘ
   が１．８．４−オキサジアゾール−１−イル基である式
   （１）の化合物とするか、寸たはパラ−メトキシフェニ
   ルチオノホスフィンと反応させて、Ｘが１．８．４−チ
   アジアゾール−２−イル基である化合物とし、そして任
   意に、Ｑが（ＣＨ２）ｍＣＯ２（ＣＩＣ４アルキル）で
   ある化合物を加水分解するか捷たけアンモニアと反応さ
   せて、各々ｘが（ＣＩＩ＊　）ｍＣ（）２　Ｈｉたは（
   ＣＨｔ　）　ｍＣ０ＮＲｈ　　で置換されている化合物
   を得ること； または（ｊ）式： （式中、８％　Ｒ’、ｎχおよびＹは先に定義した通り
   である）の化合物を、オキシ塩化燐と反応させてＸが５
   −アミノ−１，８，４−チアジアゾール−２−イル基で
   ある式（１）の化合物とすること：または（ｋ）　　式
   （■）の化合物をヘキサン−２，５−ジオンと反応させ
   て、Ｘが２，５−ジメチルピロル−１−イル基である式
   （１）の化合物を得ること；より成る、一般式（１）の
   化合物の製造方法。 〔式中、Ｒは、アリール基また・はヘテロアリール基で
   あり； Ｒ１およびＲ２は、各々別個に、Ｃ＋　　０４アルキル
   基または２−メトキシエチル基であり；Ｙは、　（Ｃ１
   ｈ　）　ｎ　、　　ＣＨ３ＯＫ（ＣＨｓ　）−またはに
   ’　Ｈｔ　に’　（ＣＨｓ　）２−であり：Ｘは、任意
   に１またけそれ以上のＣ，−Ｃ４アルキル基、フェニル
   基、ベンジル基、ＣＭ、−ｙ（Ｒｓ）ｔ、（ＣＨ２）ｒ
   ｒＬＣＯ２Ｈ１（ＣＨ２）ｒｒＬＣＯ８（Ｃ１−Ｃ４ア
   ルキル）または（ＣＨｚ　）　ｒｒＬＣＯＮ（Ｒ”　）
   ｔ　（ここでＲａは別個に、ＨまたはＣ，−Ｃ，アルキ
   ル基であり、扉は０または１である）で置換されていて
   もよい、５または６員窒素含有芳香族複素壌であり： そしてｎは、Ｘが環炭素原子によって結合しているとき
   は工ないし８であり、 Ｘが環窒素原子によって結合しているときは２または８
   である。〕