JP3262293B2 - アンジオテンシンｉｉ阻害剤としての置換トリアゾール - Google Patents
アンジオテンシンｉｉ阻害剤としての置換トリアゾールInfo
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- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
- C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
Description
【０００１】
【発明の分野】本発明は、下記式で示される新規な化合
物に関する。
物に関する。
【０００２】
【化１５】
【０００３】本発明はまた、本発明の化合物を活性成分
として含む製薬学的組成物、アンジオテンシン(angiote
nsin)ＩＩにより媒介される哺乳類の生理学的状態を本
発明の化合物の投与により処置する方法、本発明の化合
物及び製薬学上許容しうるその塩の新規な製造法に関す
る。
として含む製薬学的組成物、アンジオテンシン(angiote
nsin)ＩＩにより媒介される哺乳類の生理学的状態を本
発明の化合物の投与により処置する方法、本発明の化合
物及び製薬学上許容しうるその塩の新規な製造法に関す
る。
【０００４】新規化合物はアンジオテンシンＩＩ受容体
拮抗剤(receptor antagonists)であり、高血圧の処置
（高い血圧を下げる）、うっ血性心不全(congestive he
art failure)、高眼圧(elevated ocular pressure)、脳
卒中、狭心症(angina)、心不全(cardiac insufficienc
y)、心筋梗塞(myocardial infarction)及び糖尿病性腎
症(diabetic nephropathy)の処置に有用である。
拮抗剤(receptor antagonists)であり、高血圧の処置
（高い血圧を下げる）、うっ血性心不全(congestive he
art failure)、高眼圧(elevated ocular pressure)、脳
卒中、狭心症(angina)、心不全(cardiac insufficienc
y)、心筋梗塞(myocardial infarction)及び糖尿病性腎
症(diabetic nephropathy)の処置に有用である。
【０００５】
【発明の背景】心臓機能障害における高血圧の役割が次
々に判明している。従って高血圧の処置は相変わらず臨
床的に重要である。高血圧は長期にわたって処置しなけ
ればならないので、望ましくない副作用がより少ない新
規薬剤の発見は治療上の目標である。長期毒性ならびに
長期の患者のコンプライアンス（ｃｏｍｐｌｉａｎｃ
ｅ）は、新規降圧剤の開発において考慮すべき重要な問
題である。
々に判明している。従って高血圧の処置は相変わらず臨
床的に重要である。高血圧は長期にわたって処置しなけ
ればならないので、望ましくない副作用がより少ない新
規薬剤の発見は治療上の目標である。長期毒性ならびに
長期の患者のコンプライアンス（ｃｏｍｐｌｉａｎｃ
ｅ）は、新規降圧剤の開発において考慮すべき重要な問
題である。
【０００６】人間の血圧制御系のひとつは、レニン−ア
ンジオテンシン系である。レニン−アンジオテンシン系
は、腎臓でアンジオテンシノーゲンを生産し、それがレ
ニンによりアンジオテンシンＩに変換される。非血管収
縮性ペプチドであるアンジオテンシンＩは、アンジオテ
ンシン変換酵素（ＡＣＥ）により有力な血管収縮剤であ
るアンジオテンシンＩＩに変換される。非ペプチドアン
ジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤の発見は、高血
圧の処置における重要な新規段階を与え、カプトプリル
及びエナラプリルなどの阻害剤のいくつかが広く受け入
れられている。しかし治療薬としてのレニン阻害剤を目
的とする発展の成功はずっと少なかった。
ンジオテンシン系である。レニン−アンジオテンシン系
は、腎臓でアンジオテンシノーゲンを生産し、それがレ
ニンによりアンジオテンシンＩに変換される。非血管収
縮性ペプチドであるアンジオテンシンＩは、アンジオテ
ンシン変換酵素（ＡＣＥ）により有力な血管収縮剤であ
るアンジオテンシンＩＩに変換される。非ペプチドアン
ジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤の発見は、高血
圧の処置における重要な新規段階を与え、カプトプリル
及びエナラプリルなどの阻害剤のいくつかが広く受け入
れられている。しかし治療薬としてのレニン阻害剤を目
的とする発展の成功はずっと少なかった。
【０００７】受容体におけるアンジオテンシンＩＩ結合
の直接の拮抗は、その結合がこの経路における実際の血
管収縮反応なので、魅力的な目標である。受容体を阻害
することにより、経路におけるもっと初期の段階を阻害
するより副作用が少ないことが期待される。又、酵素の
ひとつと異なり受容体で作用することによりアンジオテ
ンシノーゲン及びアンジオテンシンＩの大量の沈澱が蓄
積しない。ある系ではこの蓄積が短絡機構を生じ、それ
が他の副作用を起こし得る。
の直接の拮抗は、その結合がこの経路における実際の血
管収縮反応なので、魅力的な目標である。受容体を阻害
することにより、経路におけるもっと初期の段階を阻害
するより副作用が少ないことが期待される。又、酵素の
ひとつと異なり受容体で作用することによりアンジオテ
ンシノーゲン及びアンジオテンシンＩの大量の沈澱が蓄
積しない。ある系ではこの蓄積が短絡機構を生じ、それ
が他の副作用を起こし得る。
【０００８】Ｄｕｎｃｉａ ｅｔ ａｌ．〔Ｊ．Ｍｅ
ｄ．Ｃｈｅｍ．，（１９９０），３３，１３１２〕、Ｃ
ａｒｉｎｉ ｅｔ ａｌ．〔Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．
（１９９０），３３，１３３０〕、Ｊｏｈｎｓｏｎ ｅ
ｔ ａｌ．〔Ｄｒｕｇ Ｎｅｗｓａｎｄ Ｐｅｒｓｐｅ
ｃｔｉｖｅｓ，（１９９０），３，（６），３３７〕、
Ｃｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．（ＥＰ ０４１，５９４Ａ）
及びＲｏｂｅｒｔｓ ｅｔ ａｌ．（Ｇ．Ｂ．１８０４
２）はすべてアンジオテンシンＩＩの阻害剤である化合
物につき記載している。
ｄ．Ｃｈｅｍ．，（１９９０），３３，１３１２〕、Ｃ
ａｒｉｎｉ ｅｔ ａｌ．〔Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．
（１９９０），３３，１３３０〕、Ｊｏｈｎｓｏｎ ｅ
ｔ ａｌ．〔Ｄｒｕｇ Ｎｅｗｓａｎｄ Ｐｅｒｓｐｅ
ｃｔｉｖｅｓ，（１９９０），３，（６），３３７〕、
Ｃｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．（ＥＰ ０４１，５９４Ａ）
及びＲｏｂｅｒｔｓ ｅｔ ａｌ．（Ｇ．Ｂ．１８０４
２）はすべてアンジオテンシンＩＩの阻害剤である化合
物につき記載している。
【０００９】多数の３−チオ−１，２，４−トリアゾー
ルが文献中に記載されている〔Ｂａｙｅｒ，Ｈ．ｅｔ
ａｌ．，Ｂｅｒ．（１９６０）６３７，１３５；Ｋｒｏ
ｇｅｒ，Ｃ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｅｒ（０９６１）６４
３，１２１；及びＫｒｏｇｅｒ，Ｃ．ｅｔ ａｌ．，Ｂ
ｅｒ（１９６１）６４３，１２８；ＣＡ９９（２１）：
１７５６７６Ｗ；ＣＡ１０２（２５）：２１６９０１
Ｓ；ＣＡ８４（５）：２９９９８Ｂ；ＣＡ８３（２
６）：２０９４２Ｕ〕。しかしこれらの化合物のいずれ
もジベンジル化されていない。本発明の化合物はビス−
ビフェニル又はフェニルフタラメート置換３−メルカプ
ト−１，２，４−トリアゾールである。
ルが文献中に記載されている〔Ｂａｙｅｒ，Ｈ．ｅｔ
ａｌ．，Ｂｅｒ．（１９６０）６３７，１３５；Ｋｒｏ
ｇｅｒ，Ｃ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｅｒ（０９６１）６４
３，１２１；及びＫｒｏｇｅｒ，Ｃ．ｅｔ ａｌ．，Ｂ
ｅｒ（１９６１）６４３，１２８；ＣＡ９９（２１）：
１７５６７６Ｗ；ＣＡ１０２（２５）：２１６９０１
Ｓ；ＣＡ８４（５）：２９９９８Ｂ；ＣＡ８３（２
６）：２０９４２Ｕ〕。しかしこれらの化合物のいずれ
もジベンジル化されていない。本発明の化合物はビス−
ビフェニル又はフェニルフタラメート置換３−メルカプ
ト−１，２，４−トリアゾールである。
【００１０】
【発明の詳細な記述】本発明は、式
【００１１】
【化１６】
【００１２】〔式中、Ｒ1はＨ、Ｃ1-10アルキル、Ｃ
2-10アルケニル、ベンジル、置換基がＣ1-5アルキル、
ＮＯ2及びハロ、例えばクロロ、ブロモ、フルオロ又は
ヨードから選ばれる置換ベンジル、フェニル、フェニル
アルケニル、例えば２−フェニルエテン又は２−フェニ
ルプロピレン及び置換基がＣ1-5アルキル、ＮＯ2、Ｃ
1-6アルコキシ及びハロ、例えばクロロ、ブロモ、フル
オロ又はヨードから選ばれる置換フェニルから選ばれ、
Ｒ2及びＲ3は同一又は相異なり、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｃ1-5
アルキル、ＣＮ、ＣＯＮＨ2、Ｒ4がＣ1-6アルキルであ
るＣＯＮ（Ｒ4）2、５−テトラゾロ、ＣＯＮＨＯＨ及び
Ｒ4がＣ1-6アルキルであるＣＯＮＲ4ＯＨ、Ｒ4が５−テ
トラゾロであるＣＯＮＨＲ4から選ばれ、ＸはＳ、ＳＯ
及びＳＯ2から選ばれる〕のビス−ビフェニル置換３−
チオ−１，２，４−トリアゾールに関する。
2-10アルケニル、ベンジル、置換基がＣ1-5アルキル、
ＮＯ2及びハロ、例えばクロロ、ブロモ、フルオロ又は
ヨードから選ばれる置換ベンジル、フェニル、フェニル
アルケニル、例えば２−フェニルエテン又は２−フェニ
ルプロピレン及び置換基がＣ1-5アルキル、ＮＯ2、Ｃ
1-6アルコキシ及びハロ、例えばクロロ、ブロモ、フル
オロ又はヨードから選ばれる置換フェニルから選ばれ、
Ｒ2及びＲ3は同一又は相異なり、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｃ1-5
アルキル、ＣＮ、ＣＯＮＨ2、Ｒ4がＣ1-6アルキルであ
るＣＯＮ（Ｒ4）2、５−テトラゾロ、ＣＯＮＨＯＨ及び
Ｒ4がＣ1-6アルキルであるＣＯＮＲ4ＯＨ、Ｒ4が５−テ
トラゾロであるＣＯＮＨＲ4から選ばれ、ＸはＳ、ＳＯ
及びＳＯ2から選ばれる〕のビス−ビフェニル置換３−
チオ−１，２，４−トリアゾールに関する。
【００１３】好ましい本発明の化合物は、Ｒ1がＣ1-10
アルキルであり、Ｒ2がＣＯＯＨ又は５−テトラゾロで
ありＲ3がＣＯ2Ｈ、ＣＮ又はＣＯ2Ｃ1-6アルキルである
化合物である。
アルキルであり、Ｒ2がＣＯＯＨ又は５−テトラゾロで
ありＲ3がＣＯ2Ｈ、ＣＮ又はＣＯ2Ｃ1-6アルキルである
化合物である。
【００１４】本発明の好ましい種類は以下の化合物であ
る：５−ブチル−１，３−ビス〔４−（２’−カルボキ
シフェニル）ベンジル〕メルカプト−１，２，４−トリ
アゾール二ナトリウム；５−ペンチル−１，３−ビス
〔４−（２’−カルボキシフェニル）ベンジル〕メルカ
プト−１，２，４−トリアゾール；３−〔４−（２’−
カルボメトキシフェニル）ベンジル〕メルカプト−５−
ペンチル−１−〔４−（２’−テトラゾロフェニル）ベ
ンジル〕−１，２，４−トリアゾール；３−〔４−
（２’−シアノフェニル）ベンジル〕メルカプト−５−
ペンチル−１−〔４−（２’−テトラゾロ−フェニル）
ベンジル〕−１，２，４−トリアゾール；及び１−
〔（２’−カルボキシフェニル）ベンジル〕−３−
〔（２’−カルボキシフェニル）ベンジルスルホニル〕
−５−ヘプチル−１，２，４−トリアゾール。
る：５−ブチル−１，３−ビス〔４−（２’−カルボキ
シフェニル）ベンジル〕メルカプト−１，２，４−トリ
アゾール二ナトリウム；５−ペンチル−１，３−ビス
〔４−（２’−カルボキシフェニル）ベンジル〕メルカ
プト−１，２，４−トリアゾール；３−〔４−（２’−
カルボメトキシフェニル）ベンジル〕メルカプト−５−
ペンチル−１−〔４−（２’−テトラゾロフェニル）ベ
ンジル〕−１，２，４−トリアゾール；３−〔４−
（２’−シアノフェニル）ベンジル〕メルカプト−５−
ペンチル−１−〔４−（２’−テトラゾロ−フェニル）
ベンジル〕−１，２，４−トリアゾール；及び１−
〔（２’−カルボキシフェニル）ベンジル〕−３−
〔（２’−カルボキシフェニル）ベンジルスルホニル〕
−５−ヘプチル−１，２，４−トリアゾール。
【００１５】本発明はまた、反応式１に示す新規化合物
の新規製造法に関する。
の新規製造法に関する。
【００１６】
【化１７】
【００１７】反応式１からわかる通り、ＸがＳである化
合物は最初に置換メルカプトトリアゾールを適した溶媒
中、例えばアセトニトリル、ジメチルホルムアミド及び
メタノールなどのアルコール中、例えば水素化ナトリウ
ム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化カリウ
ム及び炭酸カリウムなどの塩基の存在下で置換ビフェニ
リルハライドと反応させることにより製造される。反応
混合物を約１−１６時間撹拌し、その後溶媒を真空中
で、又は当業者に既知の他の方法により除去する。残留
物を例えばエーテル、酢酸エチル又はメチレンクロリド
あるいはテトラヒドロフランなどの適した溶媒中に溶解
し、溶液を例えば希塩酸などの希酸で洗浄し、その後水
又はブラインで洗浄する。溶媒を乾燥し、生成物を当業
者に既知の方法により集める。例えば溶液を結晶化する
か、又は例えばシリカゲルなどの吸着材料上のクロマト
グラフィーにかけ、生成物を適した溶媒で溶離すること
ができる。得られた生成物をその後第２当量の塩基及び
ビフェニリルハライドと反応させ、置換トリアゾールを
得る。反応式において、２当量の塩基及びビフェニリル
ハライドを用いた場合、置換トリアゾールが直接得ら
れ、当業者に既知の方法により分離及び精製する。
合物は最初に置換メルカプトトリアゾールを適した溶媒
中、例えばアセトニトリル、ジメチルホルムアミド及び
メタノールなどのアルコール中、例えば水素化ナトリウ
ム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化カリウ
ム及び炭酸カリウムなどの塩基の存在下で置換ビフェニ
リルハライドと反応させることにより製造される。反応
混合物を約１−１６時間撹拌し、その後溶媒を真空中
で、又は当業者に既知の他の方法により除去する。残留
物を例えばエーテル、酢酸エチル又はメチレンクロリド
あるいはテトラヒドロフランなどの適した溶媒中に溶解
し、溶液を例えば希塩酸などの希酸で洗浄し、その後水
又はブラインで洗浄する。溶媒を乾燥し、生成物を当業
者に既知の方法により集める。例えば溶液を結晶化する
か、又は例えばシリカゲルなどの吸着材料上のクロマト
グラフィーにかけ、生成物を適した溶媒で溶離すること
ができる。得られた生成物をその後第２当量の塩基及び
ビフェニリルハライドと反応させ、置換トリアゾールを
得る。反応式において、２当量の塩基及びビフェニリル
ハライドを用いた場合、置換トリアゾールが直接得ら
れ、当業者に既知の方法により分離及び精製する。
【００１８】Ｒ2又はＲ3がＣＯＮＨ2、ＣＯＮ
（Ｒ4）2、ＣＯＮＨＲ4、ＣＯＮＨＯＨ又はＣＯＮＲ4Ｏ
Ｈである化合物は、（１）基本的にＳｙｎｔｈｅｓｉ
ｓ，（１），１８（１９９１）にてＷ．Ｍｕｒｒａｙ
ｅｔ ａｌ．，により記載されている通りメチレンクロ
リド又はＴＨＦなどの溶媒中でオキザリルクロリド又は
チオニルクロリドを用い、構造１又は２を適した酸クロ
リドに変換することにより製造する。形成された酸クロ
リドをその後、メチレンクロリド又はＴＨＦなどの適し
た溶媒及びトリエチルアミン又はピリジンなどの塩基中
のＨＮ（Ｃ1-6アルキル）2、ＮＨ2（Ｃ1-6アルキル）、
ベンジルアミン、５−アミノテトラゾールなどのアミ
ン、又はＮＨ2ＯＨ・ＨＣｌ、ＮＨ（Ｃ1-6アルキル）Ｏ
Ｈなどのアミンヒドロクロリドの溶液に加える。一般に
アミドが溶液から沈澱する。Ｒ2又はＲ3がＣＯＮＨＯＨ
又はＣＯＮＲ4ＯＨであるヒドロキシアミドは、水又は
希塩酸などの希酸で洗浄し、層を分離し、減圧下で濃縮
することにより単離される。
（Ｒ4）2、ＣＯＮＨＲ4、ＣＯＮＨＯＨ又はＣＯＮＲ4Ｏ
Ｈである化合物は、（１）基本的にＳｙｎｔｈｅｓｉ
ｓ，（１），１８（１９９１）にてＷ．Ｍｕｒｒａｙ
ｅｔ ａｌ．，により記載されている通りメチレンクロ
リド又はＴＨＦなどの溶媒中でオキザリルクロリド又は
チオニルクロリドを用い、構造１又は２を適した酸クロ
リドに変換することにより製造する。形成された酸クロ
リドをその後、メチレンクロリド又はＴＨＦなどの適し
た溶媒及びトリエチルアミン又はピリジンなどの塩基中
のＨＮ（Ｃ1-6アルキル）2、ＮＨ2（Ｃ1-6アルキル）、
ベンジルアミン、５−アミノテトラゾールなどのアミ
ン、又はＮＨ2ＯＨ・ＨＣｌ、ＮＨ（Ｃ1-6アルキル）Ｏ
Ｈなどのアミンヒドロクロリドの溶液に加える。一般に
アミドが溶液から沈澱する。Ｒ2又はＲ3がＣＯＮＨＯＨ
又はＣＯＮＲ4ＯＨであるヒドロキシアミドは、水又は
希塩酸などの希酸で洗浄し、層を分離し、減圧下で濃縮
することにより単離される。
【００１９】本発明の製薬学上許容しうる塩には、ナト
リウム、カリウム及びピリジニウム塩が含まれ、それら
は当業者に既知の方法により製造される。
リウム、カリウム及びピリジニウム塩が含まれ、それら
は当業者に既知の方法により製造される。
【００２０】ＸがＳＯ又はＳＯ2である本発明の化合物
は、構造１又は２の化合物をメチレンクロリド又はテト
ラクロロエチレンなどの適した溶媒中に溶解することに
より製造する。溶液を０−１０℃に冷却し、メチレンク
ロリド又はテトラクロロエチレンなどの溶媒を滴下す
る。スルホキシド（Ｘ＝ＳＯ）の生成のためには、適し
た溶媒中の１当量のメタクロロ過安息香酸（ＭＣＰＢ
Ａ）を用いる。スルホン（ＳＯ2）の生成のためには２
当量か又はそれ以上のＭＣＰＢＡを用いる。添加が終了
したら、混合物を０−２５℃で０−６時間撹拌する。１
０％ＮａＯＨ又は５％ＫＯＨなどの希塩基を加え、層を
分離する。その後有機層をブライン又は水で洗浄し、硫
酸ナトリウム又は硫酸マグネシウムなどの適した乾燥剤
上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮する。その後残留物
を酢酸エチル又はエーテルなどの適した溶媒、あるいは
酢酸エチル／ヘキサン又はエーテル／ヘキサンなどの溶
媒対から結晶化し、純粋な化合物を得る。
は、構造１又は２の化合物をメチレンクロリド又はテト
ラクロロエチレンなどの適した溶媒中に溶解することに
より製造する。溶液を０−１０℃に冷却し、メチレンク
ロリド又はテトラクロロエチレンなどの溶媒を滴下す
る。スルホキシド（Ｘ＝ＳＯ）の生成のためには、適し
た溶媒中の１当量のメタクロロ過安息香酸（ＭＣＰＢ
Ａ）を用いる。スルホン（ＳＯ2）の生成のためには２
当量か又はそれ以上のＭＣＰＢＡを用いる。添加が終了
したら、混合物を０−２５℃で０−６時間撹拌する。１
０％ＮａＯＨ又は５％ＫＯＨなどの希塩基を加え、層を
分離する。その後有機層をブライン又は水で洗浄し、硫
酸ナトリウム又は硫酸マグネシウムなどの適した乾燥剤
上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮する。その後残留物
を酢酸エチル又はエーテルなどの適した溶媒、あるいは
酢酸エチル／ヘキサン又はエーテル／ヘキサンなどの溶
媒対から結晶化し、純粋な化合物を得る。
【００２１】ビフェニリルブロミド３５は、Ｄｕｎｃｉ
ａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９１，
５６，２３９５−２４００又はＡｌｄｒｉｃｈ ｅｔ
ａｌ．，米国特許第４，８７０，１８６号及び第４，８
７４，８６７号の方法により製造された。置換メルカプ
トトリアゾール３４は、Ｖｏｎ Ｂｅｙｅｒ ｅｔａ
ｌ．，Ｌｅｉｂｉｇｓ Ａｎｎ．６３７，１３５（１９
６０）に記載の通りに製造された。
ａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９１，
５６，２３９５−２４００又はＡｌｄｒｉｃｈ ｅｔ
ａｌ．，米国特許第４，８７０，１８６号及び第４，８
７４，８６７号の方法により製造された。置換メルカプ
トトリアゾール３４は、Ｖｏｎ Ｂｅｙｅｒ ｅｔａ
ｌ．，Ｌｅｉｂｉｇｓ Ａｎｎ．６３７，１３５（１９
６０）に記載の通りに製造された。
【００２２】本発明の化合物は、アンジオテンシンＩＩ
受容体拮抗剤であり、高血圧の処置（高い血圧を下げ
る）、うっ血性心不全、高眼圧、脳卒中、狭心症、心不
全、心筋梗塞及び／又は糖尿病性腎症の処置に有用であ
る。
受容体拮抗剤であり、高血圧の処置（高い血圧を下げ
る）、うっ血性心不全、高眼圧、脳卒中、狭心症、心不
全、心筋梗塞及び／又は糖尿病性腎症の処置に有用であ
る。
【００２３】活性成分としての本発明の化合物を製薬学
的担体との均質な混合物の状態で含む製薬学的組成物
は、従来の製薬学的配合法に従って調製することができ
る。担体は、例えば静脈内、経口的又は非経口的などの
投与に望ましい組成物の形態に依存して多様な形態をと
ることができる。組成物は又、エーロゾルを用いて投与
することもできる。経口的投薬形態で組成物を調製する
場合、通常の製薬学的媒体のいずれも使用することがで
きる。例えば経口的液体組成物（例えば懸濁液、エリキ
サー及び溶液）の場合、水、グリコール、油、アルコー
ル、風味料、防腐剤、着色料などを使用することができ
る。経口的固体組成物（例えば粉末、カプセル及び錠
剤）の場合、澱粉、糖、希釈剤、顆粒化剤、潤滑剤、結
合剤、崩壊剤などの担体を用いることができる。その投
与の容易さの故に、錠剤及びカプセルが最も有利な経口
的投薬単位形態を与え、その場合製薬学的固体担体を用
いるのが好ましい。必要なら錠剤を標準的方法で糖−被
覆又は腸溶−被覆（ｅｎｔｅｒｉｃ−ｃｏａｔｅｄ）す
ることができる。非経口的の場合、通常担体は滅菌水を
含むが、例えば溶解性を補助するため、又は防腐の目的
の他の成分を含むことができる。注射可能な懸濁液を調
製することもでき、その場合適した液体担体、懸濁剤な
どを使用することができる。一般に製薬学的組成物は
０．１−約１０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１−２０
０ｍｇ／ｋｇの活性成分を含む投薬単位の形態、例えば
錠剤、カプセル、粉末、注射、スプーン一杯の形態であ
る。
的担体との均質な混合物の状態で含む製薬学的組成物
は、従来の製薬学的配合法に従って調製することができ
る。担体は、例えば静脈内、経口的又は非経口的などの
投与に望ましい組成物の形態に依存して多様な形態をと
ることができる。組成物は又、エーロゾルを用いて投与
することもできる。経口的投薬形態で組成物を調製する
場合、通常の製薬学的媒体のいずれも使用することがで
きる。例えば経口的液体組成物（例えば懸濁液、エリキ
サー及び溶液）の場合、水、グリコール、油、アルコー
ル、風味料、防腐剤、着色料などを使用することができ
る。経口的固体組成物（例えば粉末、カプセル及び錠
剤）の場合、澱粉、糖、希釈剤、顆粒化剤、潤滑剤、結
合剤、崩壊剤などの担体を用いることができる。その投
与の容易さの故に、錠剤及びカプセルが最も有利な経口
的投薬単位形態を与え、その場合製薬学的固体担体を用
いるのが好ましい。必要なら錠剤を標準的方法で糖−被
覆又は腸溶−被覆（ｅｎｔｅｒｉｃ−ｃｏａｔｅｄ）す
ることができる。非経口的の場合、通常担体は滅菌水を
含むが、例えば溶解性を補助するため、又は防腐の目的
の他の成分を含むことができる。注射可能な懸濁液を調
製することもでき、その場合適した液体担体、懸濁剤な
どを使用することができる。一般に製薬学的組成物は
０．１−約１０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１−２０
０ｍｇ／ｋｇの活性成分を含む投薬単位の形態、例えば
錠剤、カプセル、粉末、注射、スプーン一杯の形態であ
る。
【００２４】以下の実験的実施例は、本発明をより特定
して記載したものであり、例示を目的とし、本発明を制
限するものではない。
して記載したものであり、例示を目的とし、本発明を制
限するものではない。
【００２５】
【実施例】融点はＴｈｏｍａｓ−Ｈｏｏｖｅｒ装置上で
決定し、修正しない。赤外スペクトル（ＩＲ）はＢｅｃ
ｋｍａｎ装置ＩＲ−Ｂ分光光度計上で記録し、センチメ
ートルの逆数（ｃｍ-1）で表す。水素原子に関する核磁
気共鳴（ＮＭＲ）は、示された溶媒中でテトラメチルシ
ラン（ＴＭＳ）を内部標準とし、ＧＥ ＱＥ３００、Ｂ
ｒｕｋｅｒ ＡＣ３００又はＩＢＭ ＷＰ−１００分光
計で測定した。値はＴＭＳから低磁場へのｐｐｍで表
す。ＥＩ及びＣＩ質量スペクトルは、Ｆｉｎｎｉｇａｎ
ＭＡＴ８２３０ Ｄｏｕｂｌｅ Ｆｏｃｕｓｉｎｇ高
分解能質量分析計で得た。
決定し、修正しない。赤外スペクトル（ＩＲ）はＢｅｃ
ｋｍａｎ装置ＩＲ−Ｂ分光光度計上で記録し、センチメ
ートルの逆数（ｃｍ-1）で表す。水素原子に関する核磁
気共鳴（ＮＭＲ）は、示された溶媒中でテトラメチルシ
ラン（ＴＭＳ）を内部標準とし、ＧＥ ＱＥ３００、Ｂ
ｒｕｋｅｒ ＡＣ３００又はＩＢＭ ＷＰ−１００分光
計で測定した。値はＴＭＳから低磁場へのｐｐｍで表
す。ＥＩ及びＣＩ質量スペクトルは、Ｆｉｎｎｉｇａｎ
ＭＡＴ８２３０ Ｄｏｕｂｌｅ Ｆｏｃｕｓｉｎｇ高
分解能質量分析計で得た。
【００２６】実施例１ ５−ペンチル−３−〔４−（２’−カルボメトキシフェ
ニル）ベンジル〕メルカプト−１，２，４−トリアゾー
ル３２ ３−メルカプト−５−ペンチル−１，２，４−トリアゾ
ール（３．４２ｇ、０．０２モル）、油中８０％の水素
化ナトリウム（１．０ｇ、０．０３３モル）及び４−
（２’−カルボメトキシフェニル）ベンジルブロミド
（６．１ｇ、０．０２モル）の混合物を、アセトニトリ
ル（３００ｍＬ）中で６時間撹拌した。得られた混合物
をその後セライトを通して濾過し、回転蒸発させ（ｒｏ
ｔｏｖａｐｐｅｄ）、茶色の残留物を得た。残留物を、
可動相としてヘキサン／４０％酢酸エチルを用いたシリ
カゲル上のクロマトグラフィーにかけた。溶離物を濃縮
し、６．５ｇ（８２％）の標題化合物を低融点の白色ワ
ックス状固体として得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）７．
８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．６０−７．２０
（７Ｈ，ｍ）；４．３８（２Ｈ，ｓ）；３．６３（３
Ｈ，ｓ）；２．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．７
０（２Ｈ，ｍ）；１．４（４Ｈ，ｍ）；１．３１（３
Ｈ，ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ）。質量スペクトル（ＤＣｌ）ｍ／
ｚ３９６（Ｍ＋Ｈ）。元素分析Ｃ22Ｈ25Ｎ3Ｏ2Ｓの計算
値：Ｃ，６６．８２；Ｈ，６．３２；Ｎ，１０．００、
測定値：Ｃ，６６．６７；Ｈ，６．３４；Ｎ，１０．０
０。
ニル）ベンジル〕メルカプト−１，２，４−トリアゾー
ル３２ ３−メルカプト−５−ペンチル−１，２，４−トリアゾ
ール（３．４２ｇ、０．０２モル）、油中８０％の水素
化ナトリウム（１．０ｇ、０．０３３モル）及び４−
（２’−カルボメトキシフェニル）ベンジルブロミド
（６．１ｇ、０．０２モル）の混合物を、アセトニトリ
ル（３００ｍＬ）中で６時間撹拌した。得られた混合物
をその後セライトを通して濾過し、回転蒸発させ（ｒｏ
ｔｏｖａｐｐｅｄ）、茶色の残留物を得た。残留物を、
可動相としてヘキサン／４０％酢酸エチルを用いたシリ
カゲル上のクロマトグラフィーにかけた。溶離物を濃縮
し、６．５ｇ（８２％）の標題化合物を低融点の白色ワ
ックス状固体として得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）７．
８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．６０−７．２０
（７Ｈ，ｍ）；４．３８（２Ｈ，ｓ）；３．６３（３
Ｈ，ｓ）；２．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．７
０（２Ｈ，ｍ）；１．４（４Ｈ，ｍ）；１．３１（３
Ｈ，ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ）。質量スペクトル（ＤＣｌ）ｍ／
ｚ３９６（Ｍ＋Ｈ）。元素分析Ｃ22Ｈ25Ｎ3Ｏ2Ｓの計算
値：Ｃ，６６．８２；Ｈ，６．３２；Ｎ，１０．００、
測定値：Ｃ，６６．６７；Ｈ，６．３４；Ｎ，１０．０
０。
【００２７】実施例２ ５−ペンチル−３−〔４−（２’−シアノフェニル）ベ
ンジル〕メルカプト−１，２，４−トリアゾール３３ ビフェニリルブロミドとして４−（２−シアノフェニ
ル）ベンジルブロミドを用い、実施例１の方法に従って
標題化合物を製造した。収率８８％、融点１０５−１０
６℃。質量スペクトル（ＤＣｌ）ｍ／ｚ３６３（Ｍ＋
Ｈ）。元素分析Ｃ21Ｈ22Ｎ4Ｓの計算値：Ｃ，６９．５
６；Ｈ，６．１２；Ｎ，１５．４６、測定値：Ｃ，６
９．５９；Ｈ，５．９１；Ｎ，１５．３４。
ンジル〕メルカプト−１，２，４−トリアゾール３３ ビフェニリルブロミドとして４−（２−シアノフェニ
ル）ベンジルブロミドを用い、実施例１の方法に従って
標題化合物を製造した。収率８８％、融点１０５−１０
６℃。質量スペクトル（ＤＣｌ）ｍ／ｚ３６３（Ｍ＋
Ｈ）。元素分析Ｃ21Ｈ22Ｎ4Ｓの計算値：Ｃ，６９．５
６；Ｈ，６．１２；Ｎ，１５．４６、測定値：Ｃ，６
９．５９；Ｈ，５．９１；Ｎ，１５．３４。
【００２８】実施例３ ５−ペンチル−２，３−ビス−〔４−（２’−カルボメ
トキシフェニル）ベンジル〕メルカプト−１，２，４−
トリアゾール２１及び５−ペンチル−１，３−ビス−
〔４−（２’−カルボメトキシフェニル）ベンジル〕メ
ルカプト−１，２，４−トリアゾール５ Ａ）５−ペンチル−３−〔４−（２’−カルボメトキシ
フェニル）ベンジル〕メルカプト−１，２，４−トリア
ゾール（３．９５ｇ、０．０１モル）、水素化ナトリウ
ム８０％（０．５ｇ、０．０１モル）及び４−（２−カ
ルボメトキシフェニル）ベンジルブロミド（３．０４
ｇ、０．０１モル）の混合物を３５０ｍＬのアセトニト
リル中で合わせ、混合物を５時間還流する。得られた混
合物をセライトを通して濾過し、回転蒸発して茶色の残
留物を得る。残留物を、可動相としてヘキサン／３０％
酢酸エチルを用いたシリカゲル上のクロマトグラフィー
にかけた。溶離物を濃縮し、５−ペンチル−２，３−ビ
ス−〔４−（２’−カルボメトキシフェニル）ベンジ
ル〕メルカプト−１，２，４−トリアゾール２１を無色
の油（１．３６ｇ、２２％）として、及び５−ペンチル
−１，３−ビス−〔４−（２’−カルボメトキシフェニ
ル）ベンジル〕メルカプト−１，２，４−トリアゾール
５を無色の油（２．５２ｇ、４１％）として得た。
トキシフェニル）ベンジル〕メルカプト−１，２，４−
トリアゾール２１及び５−ペンチル−１，３−ビス−
〔４−（２’−カルボメトキシフェニル）ベンジル〕メ
ルカプト−１，２，４−トリアゾール５ Ａ）５−ペンチル−３−〔４−（２’−カルボメトキシ
フェニル）ベンジル〕メルカプト−１，２，４−トリア
ゾール（３．９５ｇ、０．０１モル）、水素化ナトリウ
ム８０％（０．５ｇ、０．０１モル）及び４−（２−カ
ルボメトキシフェニル）ベンジルブロミド（３．０４
ｇ、０．０１モル）の混合物を３５０ｍＬのアセトニト
リル中で合わせ、混合物を５時間還流する。得られた混
合物をセライトを通して濾過し、回転蒸発して茶色の残
留物を得る。残留物を、可動相としてヘキサン／３０％
酢酸エチルを用いたシリカゲル上のクロマトグラフィー
にかけた。溶離物を濃縮し、５−ペンチル−２，３−ビ
ス−〔４−（２’−カルボメトキシフェニル）ベンジ
ル〕メルカプト−１，２，４−トリアゾール２１を無色
の油（１．３６ｇ、２２％）として、及び５−ペンチル
−１，３−ビス−〔４−（２’−カルボメトキシフェニ
ル）ベンジル〕メルカプト−１，２，４−トリアゾール
５を無色の油（２．５２ｇ、４１％）として得た。
【００２９】Ｂ）３−メルカプト−５−フェニル−１，
２，４−トリアゾール（１．７１ｇ、０．０１モル）、
油中８０％の水素化ナトリウム（１．０ｇ、０．０３３
モル）及び４−（２’−カルボメトキシフェニル）−ベ
ンジルブロミド（６．１ｇ、０．０２モル）をアセトニ
トリル（３００ｍＬ）中で８時間還流した。得られた混
合物をセライトを通して濾過し、回転蒸発して茶色の残
留物を得る。残留物を、可動相としてヘキサン／３０％
酢酸エチルを用いたシリカゲル上のクロマトグラフィー
にかけた。溶離物を濃縮し、５−ペンチル−２，３−ビ
ス−〔４−（２’−カルボメトキシフェニル）ベンジ
ル〕メルカプト−１，２，４−トリアゾール２１（０．
９ｇ、１５％）、及び５−ペンチル−１，３−ビス−
〔４−（２’−カルボメトキシフェニル）ベンジル〕メ
ルカプト−１，２，４−トリアゾール５（１．０２ｇ、
１６％）を無色の油として得た。
２，４−トリアゾール（１．７１ｇ、０．０１モル）、
油中８０％の水素化ナトリウム（１．０ｇ、０．０３３
モル）及び４−（２’−カルボメトキシフェニル）−ベ
ンジルブロミド（６．１ｇ、０．０２モル）をアセトニ
トリル（３００ｍＬ）中で８時間還流した。得られた混
合物をセライトを通して濾過し、回転蒸発して茶色の残
留物を得る。残留物を、可動相としてヘキサン／３０％
酢酸エチルを用いたシリカゲル上のクロマトグラフィー
にかけた。溶離物を濃縮し、５−ペンチル−２，３−ビ
ス−〔４−（２’−カルボメトキシフェニル）ベンジ
ル〕メルカプト−１，２，４−トリアゾール２１（０．
９ｇ、１５％）、及び５−ペンチル−１，３−ビス−
〔４−（２’−カルボメトキシフェニル）ベンジル〕メ
ルカプト−１，２，４−トリアゾール５（１．０２ｇ、
１６％）を無色の油として得た。
【００３０】化合物２１：1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）７．
８２（２Ｈ，ｍ）；７．６−７．２（１４Ｈ，ｍ）；
５．１６（２Ｈ，ｓ）；４．５１（２Ｈ，ｓ）；３．６
３（３Ｈ，ｓ）；３．６０（３Ｈ，ｓ）；２．７６（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．７８（２Ｈ，ｍ）；１．４
０（４Ｈ，ｍ）；１．３１（３Ｈ，ｍ）。質量スペクト
ル（ＤＣｌ）ｍ／ｚ６２０（Ｍ＋Ｈ）。元素分析Ｃ37Ｈ
37Ｎ3Ｏ4Ｓ・１／２Ｈ2Ｏの計算値：Ｃ，７０．６８；
Ｈ，６．０９；Ｎ，６．６８、測定値：Ｃ，７０．４
７；Ｈ，５．５９；Ｎ，６．９０。
８２（２Ｈ，ｍ）；７．６−７．２（１４Ｈ，ｍ）；
５．１６（２Ｈ，ｓ）；４．５１（２Ｈ，ｓ）；３．６
３（３Ｈ，ｓ）；３．６０（３Ｈ，ｓ）；２．７６（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．７８（２Ｈ，ｍ）；１．４
０（４Ｈ，ｍ）；１．３１（３Ｈ，ｍ）。質量スペクト
ル（ＤＣｌ）ｍ／ｚ６２０（Ｍ＋Ｈ）。元素分析Ｃ37Ｈ
37Ｎ3Ｏ4Ｓ・１／２Ｈ2Ｏの計算値：Ｃ，７０．６８；
Ｈ，６．０９；Ｎ，６．６８、測定値：Ｃ，７０．４
７；Ｈ，５．５９；Ｎ，６．９０。
【００３１】化合物５：1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）７．８
２（２Ｈ，ｍ）；７．６−７．１５（１４Ｈ，ｍ）；
５．２４（２Ｈ，ｓ）；４．４１（２Ｈ，ｓ）；３．６
２（３Ｈ，ｓ）；３．６０（３Ｈ，ｓ）；２．７６（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．６５（２Ｈ，ｍ）；１．３
５（４Ｈ，ｍ）；０．８５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ）。
５．２４ｓを照射した場合２．６７ｔのＮＯＥ強化。質
量スペクトル（ＤＣｌ）ｍ／ｚ６２０（Ｍ＋Ｈ）。元素
分析Ｃ37Ｈ37Ｎ3Ｏ4Ｓ・Ｈ2Ｏの計算値：Ｃ，６９．６
９；Ｈ，６．１６；Ｎ，６．５９、測定値：Ｃ，６９．
３２；Ｈ，６．００；Ｎ，６．８６。
２（２Ｈ，ｍ）；７．６−７．１５（１４Ｈ，ｍ）；
５．２４（２Ｈ，ｓ）；４．４１（２Ｈ，ｓ）；３．６
２（３Ｈ，ｓ）；３．６０（３Ｈ，ｓ）；２．７６（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．６５（２Ｈ，ｍ）；１．３
５（４Ｈ，ｍ）；０．８５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ）。
５．２４ｓを照射した場合２．６７ｔのＮＯＥ強化。質
量スペクトル（ＤＣｌ）ｍ／ｚ６２０（Ｍ＋Ｈ）。元素
分析Ｃ37Ｈ37Ｎ3Ｏ4Ｓ・Ｈ2Ｏの計算値：Ｃ，６９．６
９；Ｈ，６．１６；Ｎ，６．５９、測定値：Ｃ，６９．
３２；Ｈ，６．００；Ｎ，６．８６。
【００３２】実施例４ ５−ブチル−２，３−ビス−〔４−（２’−カルボメト
キシフェニル）ベンジル〕メルカプト−１，２，４−ト
リアゾール１７ ５−ブチル−１，３−ビス−〔４−（２’−カルボメト
キシフェニル）ベンジル〕メルカプト−１，２，４−ト
リアゾール１ 標題化合物を、実施例３の方法に従って製造した。
キシフェニル）ベンジル〕メルカプト−１，２，４−ト
リアゾール１７ ５−ブチル−１，３−ビス−〔４−（２’−カルボメト
キシフェニル）ベンジル〕メルカプト−１，２，４−ト
リアゾール１ 標題化合物を、実施例３の方法に従って製造した。
【００３３】化合物１７：質量スペクトル（ＤＣｌ）ｍ
／ｚ６０６（Ｍ＋Ｈ）。元素分析Ｃ36Ｈ35Ｎ3Ｏ4Ｓ・１
／２Ｈ2Ｏの計算値：Ｃ，７０．３４；Ｈ，５．９０；
Ｎ，６．８３、測定値Ｃ，７０．６０；Ｈ，６．０６；
Ｎ，７．１２。
／ｚ６０６（Ｍ＋Ｈ）。元素分析Ｃ36Ｈ35Ｎ3Ｏ4Ｓ・１
／２Ｈ2Ｏの計算値：Ｃ，７０．３４；Ｈ，５．９０；
Ｎ，６．８３、測定値Ｃ，７０．６０；Ｈ，６．０６；
Ｎ，７．１２。
【００３４】化合物１：質量スペクトル（ＤＣｌ）ｍ／
ｚ６０６（Ｍ＋Ｈ）。元素分析Ｃ36Ｈ35Ｎ3Ｏ4Ｓの計算
値：Ｃ，７１．３９；Ｈ，５．８２；Ｎ，６．９４、測
定値Ｃ，７０．９０；Ｈ，５．２２；Ｎ，７．１６。
ｚ６０６（Ｍ＋Ｈ）。元素分析Ｃ36Ｈ35Ｎ3Ｏ4Ｓの計算
値：Ｃ，７１．３９；Ｈ，５．８２；Ｎ，６．９４、測
定値Ｃ，７０．９０；Ｈ，５．２２；Ｎ，７．１６。
【００３５】実施例５ ５−イソブチル−２，３−ビス−〔４−（２’−カルボ
メトキシフェニル）ベンジル〕メルカプト−１，２，４
−トリアゾール１９ ５−イソブチル−１，３−ビス−〔４−（２’−カルボ
メトキシフェニル）ベンジル〕メルカプト−１，２，４
−トリアゾール３ 標題化合物を、実施例３の方法Ｂに従って製造した。
メトキシフェニル）ベンジル〕メルカプト−１，２，４
−トリアゾール１９ ５−イソブチル−１，３−ビス−〔４−（２’−カルボ
メトキシフェニル）ベンジル〕メルカプト−１，２，４
−トリアゾール３ 標題化合物を、実施例３の方法Ｂに従って製造した。
【００３６】化合物１９：質量スペクトル（ＤＣｌ）ｍ
／ｚ６０６（Ｍ＋Ｈ）。
／ｚ６０６（Ｍ＋Ｈ）。
【００３７】化合物３：質量スペクトル（ＤＣｌ）ｍ／
ｚ６０６（Ｍ＋Ｈ）。元素分析Ｃ36Ｈ35Ｎ3Ｏ4Ｓ・１／
２Ｈ2Ｏの計算値：Ｃ，７０．３４；Ｈ，５．９０；
Ｎ，６．８３、測定値Ｃ，７０．３０；Ｈ，５．６６；
Ｎ，７．１２。
ｚ６０６（Ｍ＋Ｈ）。元素分析Ｃ36Ｈ35Ｎ3Ｏ4Ｓ・１／
２Ｈ2Ｏの計算値：Ｃ，７０．３４；Ｈ，５．９０；
Ｎ，６．８３、測定値Ｃ，７０．３０；Ｈ，５．６６；
Ｎ，７．１２。
【００３８】実施例６ ５−ヘキシル−２，３−ビス−〔４−（２’−カルボメ
トキシフェニル）ベンジル〕メルカプト−１，２，４−
トリアゾール２４ ５−ヘキシル−１，３−ビス−〔４−（２’−カルボメ
トキシフェニル）ベンジル〕メルカプト−１，２，４−
トリアゾール８ 標題化合物を、実施例３の方法Ｂに従って製造した。
トキシフェニル）ベンジル〕メルカプト−１，２，４−
トリアゾール２４ ５−ヘキシル−１，３−ビス−〔４−（２’−カルボメ
トキシフェニル）ベンジル〕メルカプト−１，２，４−
トリアゾール８ 標題化合物を、実施例３の方法Ｂに従って製造した。
【００３９】化合物２４：質量スペクトル（ＤＣｌ）ｍ
／ｚ６３４（Ｍ＋Ｈ）。
／ｚ６３４（Ｍ＋Ｈ）。
【００４０】化合物８：質量スペクトル（ＤＣｌ）ｍ／
ｚ６３４（Ｍ＋Ｈ）。元素分析Ｃ38Ｈ39Ｎ3Ｏ4Ｓ・１／
２Ｈ2Ｏの計算値：Ｃ，７１．００；Ｈ，６．２７；
Ｎ，６．５３、測定値Ｃ，７０．９６；Ｈ，６．４７；
Ｎ，６．８１。
ｚ６３４（Ｍ＋Ｈ）。元素分析Ｃ38Ｈ39Ｎ3Ｏ4Ｓ・１／
２Ｈ2Ｏの計算値：Ｃ，７１．００；Ｈ，６．２７；
Ｎ，６．５３、測定値Ｃ，７０．９６；Ｈ，６．４７；
Ｎ，６．８１。
【００４１】実施例７ ５−ヘプチル−２，３−ビス−〔４−（２’−カルボメ
トキシフェニル）ベンジル〕メルカプト−１，２，４−
トリアゾール２５ ５−ヘプチル−１，３−ビス−〔４−（２’−カルボメ
トキシフェニル）ベンジル〕メルカプト−１，２，４−
トリアゾール９ 標題化合物を、実施例３の方法Ｂに従って製造した。
トキシフェニル）ベンジル〕メルカプト−１，２，４−
トリアゾール２５ ５−ヘプチル−１，３−ビス−〔４−（２’−カルボメ
トキシフェニル）ベンジル〕メルカプト−１，２，４−
トリアゾール９ 標題化合物を、実施例３の方法Ｂに従って製造した。
【００４２】化合物９：質量スペクトル（ＤＣｌ）ｍ／
ｚ６４８（Ｍ＋Ｈ）。元素分析Ｃ39Ｈ41Ｎ3Ｏ4Ｓ・１／
２Ｈ2Ｏの計算値：Ｃ，７１．３２；Ｈ，６．４４；
Ｎ，６．４０、測定値Ｃ，７１．３１；Ｈ，６．３８；
６．９６。
ｚ６４８（Ｍ＋Ｈ）。元素分析Ｃ39Ｈ41Ｎ3Ｏ4Ｓ・１／
２Ｈ2Ｏの計算値：Ｃ，７１．３２；Ｈ，６．４４；
Ｎ，６．４０、測定値Ｃ，７１．３１；Ｈ，６．３８；
６．９６。
【００４３】化合物２５：質量スペクトル（ＤＣｌ）ｍ
／ｚ６４８（Ｍ＋Ｈ）。元素分析Ｃ39Ｈ41Ｎ3Ｏ4Ｓ・１
／２Ｈ2Ｏの計算値：Ｃ，７１．３２；Ｈ，６．４４；
Ｎ，６．４０、測定値Ｃ，７１．２５；Ｈ，６．７３；
６．６３。
／ｚ６４８（Ｍ＋Ｈ）。元素分析Ｃ39Ｈ41Ｎ3Ｏ4Ｓ・１
／２Ｈ2Ｏの計算値：Ｃ，７１．３２；Ｈ，６．４４；
Ｎ，６．４０、測定値Ｃ，７１．２５；Ｈ，６．７３；
６．６３。
【００４４】実施例８ ３−〔（２’−シアノフェニル）ベンジル〕メルカプ
ト〕−２−（２’−カルボメトキシフェニル）ベンジル
−５−ブチル−１，２，４−トリアゾール２８ ３−〔（２’−シアノフェニル）ベンジル〕メルカプ
ト〕−１−（２’−カルボメトキシフェニル）ベンジル
−５−ブチル−１，２，４−トリアゾール１３ 化合物３２の代わりに化合物３３を用い、実施例３の方
法（Ａ）に従って標題化合物を製造した。
ト〕−２−（２’−カルボメトキシフェニル）ベンジル
−５−ブチル−１，２，４−トリアゾール２８ ３−〔（２’−シアノフェニル）ベンジル〕メルカプ
ト〕−１−（２’−カルボメトキシフェニル）ベンジル
−５−ブチル−１，２，４−トリアゾール１３ 化合物３２の代わりに化合物３３を用い、実施例３の方
法（Ａ）に従って標題化合物を製造した。
【００４５】化合物２８：質量スペクトル（ＤＣｌ）ｍ
／ｚ５７３（Ｍ＋Ｈ）。元素分析Ｃ35Ｈ32Ｎ4Ｏ2Ｓ・
０．２５Ｈ2Ｏの計算値：Ｃ，７２．８１；Ｈ，５．６
８；Ｎ，９．７０、測定値Ｃ，７２．６６；Ｈ，５．７
９；９．９２。
／ｚ５７３（Ｍ＋Ｈ）。元素分析Ｃ35Ｈ32Ｎ4Ｏ2Ｓ・
０．２５Ｈ2Ｏの計算値：Ｃ，７２．８１；Ｈ，５．６
８；Ｎ，９．７０、測定値Ｃ，７２．６６；Ｈ，５．７
９；９．９２。
【００４６】化合物１３：質量スペクトル（ＤＣｌ）ｍ
／ｚ５７３（Ｍ＋Ｈ）。元素分析Ｃ35Ｈ32Ｎ4Ｏ2Ｓ・
０．２５Ｈ2Ｏの計算値：Ｃ，７２．８１；Ｈ，５．６
８；Ｎ，９．７０、測定値Ｃ，７２．８１；Ｈ，５．７
８；１０．１５。
／ｚ５７３（Ｍ＋Ｈ）。元素分析Ｃ35Ｈ32Ｎ4Ｏ2Ｓ・
０．２５Ｈ2Ｏの計算値：Ｃ，７２．８１；Ｈ，５．６
８；Ｎ，９．７０、測定値Ｃ，７２．８１；Ｈ，５．７
８；１０．１５。
【００４７】実施例９ ５−ベンジル−２，３−ビス−〔４−（２’−カルボメ
トキシフェニル）ベンジル〕メルカプト−１，２，４−
トリアゾール２７ 標題化合物を、実施例３の方法Ｂに従って製造した。
トキシフェニル）ベンジル〕メルカプト−１，２，４−
トリアゾール２７ 標題化合物を、実施例３の方法Ｂに従って製造した。
【００４８】化合物２７：質量スペクトル（ＤＣｌ）ｍ
／ｚ６４０（Ｍ＋Ｈ）。元素分析、計算値：Ｃ，７３．
２２；Ｈ，５．２０；Ｎ，６．５７、測定値Ｃ，７３．
１６；Ｈ，５．２５；６．１０。
／ｚ６４０（Ｍ＋Ｈ）。元素分析、計算値：Ｃ，７３．
２２；Ｈ，５．２０；Ｎ，６．５７、測定値Ｃ，７３．
１６；Ｈ，５．２５；６．１０。
【００４９】実施例１０ ３−〔（２’−シアノフェニル）ベンジル〕メルカプ
ト〕−１−（２’−カルボメトキシフェニル）ベンジル
−５−ペンチル−１，２，４−トリアゾール１４ 実施例８の方法に従って標題化合物を製造した。
ト〕−１−（２’−カルボメトキシフェニル）ベンジル
−５−ペンチル−１，２，４−トリアゾール１４ 実施例８の方法に従って標題化合物を製造した。
【００５０】化合物１４：質量スペクトル（ＤＣｌ）ｍ
／ｚ５８７（Ｍ＋Ｈ）。元素分析Ｃ36Ｈ34Ｎ4Ｏ2Ｓの計
算値：Ｃ，７３．６９；Ｈ，５．８４；Ｎ，９．５５、
測定値Ｃ，７３．５４；Ｈ，５．９４；９．４６。
／ｚ５８７（Ｍ＋Ｈ）。元素分析Ｃ36Ｈ34Ｎ4Ｏ2Ｓの計
算値：Ｃ，７３．６９；Ｈ，５．８４；Ｎ，９．５５、
測定値Ｃ，７３．５４；Ｈ，５．９４；９．４６。
【００５１】実施例１１ ５−ペンチル−１，３−ビス−〔４−（２’−カルボキ
シフェニル）ベンジル〕メルカプト−１，２，４−トリ
アゾール６ ５−ペンチル−１，３−ビス−〔４−（２’−カルボメ
トキシフェニル）ベンジル〕メルカプト−１，２，４−
トリアゾール（１．２４ｇ、０．００２モル）をメタノ
ール（３５ｍＬ）中に溶解した。３０％ＫＯＨ（１０ｍ
ｌ）をこの溶液に加え、反応物を８時間還流した。得ら
れた混合物を真空中で濃縮し、メチレンクロリド及び水
（それぞれ５０ｍＬ）に分配した。メチレンクロリド層
を除去し、水層を希ＨＣｌでｐＨ１に酸性化した。水層
をメチレンクロリド（それぞれ５０ｍＬ）で３回抽出
し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して黄色
の泡（１．０ｇ、８３％）を得た。質量スペクトル（Ｄ
Ｃｌ）ｍ／ｚ５９２（Ｍ＋Ｈ）。元素分析Ｃ35Ｈ32Ｎ3
Ｏ4Ｓ・２Ｈ2Ｏの計算値：Ｃ，６６．９７；Ｈ，５．６
３；Ｎ，６．６９、測定値：Ｃ，６７．０６；Ｈ，５．
７６；Ｎ，６．３９。実施例１２ ５−ペンチル−２，３−ビス−〔４−（２’−カルボキ
シフェニル）ベンジル〕メルカプト−１，２，４−トリ
アゾール２３ 実施例１１の方法に従って標題化合物を製造した。収率
７２％、融点１１６−１２０℃。質量スペクトル（ＤＣ
ｌ）ｍ／ｚ５９２（Ｍ＋Ｈ）。元素分析Ｃ35Ｈ32Ｎ3Ｏ4
Ｓ・Ｈ2Ｏの計算値：Ｃ，６８．９５；Ｈ，５．７９；
Ｎ，６．８９、測定値：Ｃ，６８．８０；Ｈ，５．４
１；Ｎ，７．１２。
シフェニル）ベンジル〕メルカプト−１，２，４−トリ
アゾール６ ５−ペンチル−１，３−ビス−〔４−（２’−カルボメ
トキシフェニル）ベンジル〕メルカプト−１，２，４−
トリアゾール（１．２４ｇ、０．００２モル）をメタノ
ール（３５ｍＬ）中に溶解した。３０％ＫＯＨ（１０ｍ
ｌ）をこの溶液に加え、反応物を８時間還流した。得ら
れた混合物を真空中で濃縮し、メチレンクロリド及び水
（それぞれ５０ｍＬ）に分配した。メチレンクロリド層
を除去し、水層を希ＨＣｌでｐＨ１に酸性化した。水層
をメチレンクロリド（それぞれ５０ｍＬ）で３回抽出
し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して黄色
の泡（１．０ｇ、８３％）を得た。質量スペクトル（Ｄ
Ｃｌ）ｍ／ｚ５９２（Ｍ＋Ｈ）。元素分析Ｃ35Ｈ32Ｎ3
Ｏ4Ｓ・２Ｈ2Ｏの計算値：Ｃ，６６．９７；Ｈ，５．６
３；Ｎ，６．６９、測定値：Ｃ，６７．０６；Ｈ，５．
７６；Ｎ，６．３９。実施例１２ ５−ペンチル−２，３−ビス−〔４−（２’−カルボキ
シフェニル）ベンジル〕メルカプト−１，２，４−トリ
アゾール２３ 実施例１１の方法に従って標題化合物を製造した。収率
７２％、融点１１６−１２０℃。質量スペクトル（ＤＣ
ｌ）ｍ／ｚ５９２（Ｍ＋Ｈ）。元素分析Ｃ35Ｈ32Ｎ3Ｏ4
Ｓ・Ｈ2Ｏの計算値：Ｃ，６８．９５；Ｈ，５．７９；
Ｎ，６．８９、測定値：Ｃ，６８．８０；Ｈ，５．４
１；Ｎ，７．１２。
【００５２】実施例１３ ５−ブチル−１，３−ビス−〔４−（２’−カルボキシ
フェニル）ベンジル〕メルカプト−１，２，４−トリア
ゾール１８ 実施例１１の方法に従って標題化合物を製造した。融点
１１８−１２２℃。質量スペクトル（ＤＣｌ）ｍ／ｚ５
７８（Ｍ＋Ｈ）。元素分析Ｃ34Ｈ31Ｎ3Ｏ4Ｓの計算値：
Ｃ，７０．７０；Ｈ，５．４１；Ｎ，７．２７、測定
値：Ｃ，７０．１７；Ｈ，５．００；Ｎ，７．２９。
フェニル）ベンジル〕メルカプト−１，２，４−トリア
ゾール１８ 実施例１１の方法に従って標題化合物を製造した。融点
１１８−１２２℃。質量スペクトル（ＤＣｌ）ｍ／ｚ５
７８（Ｍ＋Ｈ）。元素分析Ｃ34Ｈ31Ｎ3Ｏ4Ｓの計算値：
Ｃ，７０．７０；Ｈ，５．４１；Ｎ，７．２７、測定
値：Ｃ，７０．１７；Ｈ，５．００；Ｎ，７．２９。
【００５３】実施例１４ ５−ブチル−１，３−ビス−〔４−（２’−カルボキシ
フェニル）ベンジル〕メルカプト−１，２，４−トリア
ゾール二ナトリウム２ 実施例１１の方法に従って標題化合物を製造した。２当
量のナトリウムメトキシドを含むメタノール中にトリア
ゾールを溶解し、続いて真空中で濃縮することによりナ
トリウム塩を生成した。融点２３５℃。質量スペクトル
（ＤＣｌ）ｍ／ｚ５７８（Ｍ＋Ｈ）。元素分析Ｃ34Ｈ29
Ｎ3Ｏ4ＳＮａ2・１．２５Ｈ2Ｏの計算値：Ｃ，６３．３
９；Ｈ，４．９３；Ｎ，６．５０、測定値：Ｃ，６３．
１１；Ｈ，４．９０；Ｎ，６．８９。
フェニル）ベンジル〕メルカプト−１，２，４−トリア
ゾール二ナトリウム２ 実施例１１の方法に従って標題化合物を製造した。２当
量のナトリウムメトキシドを含むメタノール中にトリア
ゾールを溶解し、続いて真空中で濃縮することによりナ
トリウム塩を生成した。融点２３５℃。質量スペクトル
（ＤＣｌ）ｍ／ｚ５７８（Ｍ＋Ｈ）。元素分析Ｃ34Ｈ29
Ｎ3Ｏ4ＳＮａ2・１．２５Ｈ2Ｏの計算値：Ｃ，６３．３
９；Ｈ，４．９３；Ｎ，６．５０、測定値：Ｃ，６３．
１１；Ｈ，４．９０；Ｎ，６．８９。
【００５４】実施例１５ ５−イソブチル−１，３−ビス−〔４−（２’−カルボ
キシフェニル）ベンジル〕メルカプト−１，２，４−ト
リアゾールナトリウム４ 実施例１１の方法に従って標題化合物を製造した。１当
量のナトリウムメトキシドを含むメタノール中にトリア
ゾールを溶解し、続いて真空中で濃縮することによりナ
トリウム塩を生成した。融点１４３℃。質量スペクトル
（ＤＣｌ）ｍ／ｚ５７８（Ｍ＋Ｈ）。元素分析Ｃ34Ｈ30
Ｎ3Ｏ4ＳＮａ・２Ｈ2Ｏの計算値：Ｃ，６４．２３；
Ｈ，５．２３；Ｎ，６．６０、測定値：Ｃ，６４．６
６；Ｈ，４．９９；Ｎ，６．６９。
キシフェニル）ベンジル〕メルカプト−１，２，４−ト
リアゾールナトリウム４ 実施例１１の方法に従って標題化合物を製造した。１当
量のナトリウムメトキシドを含むメタノール中にトリア
ゾールを溶解し、続いて真空中で濃縮することによりナ
トリウム塩を生成した。融点１４３℃。質量スペクトル
（ＤＣｌ）ｍ／ｚ５７８（Ｍ＋Ｈ）。元素分析Ｃ34Ｈ30
Ｎ3Ｏ4ＳＮａ・２Ｈ2Ｏの計算値：Ｃ，６４．２３；
Ｈ，５．２３；Ｎ，６．６０、測定値：Ｃ，６４．６
６；Ｈ，４．９９；Ｎ，６．６９。
【００５５】実施例１６ ５−イソブチル−２，３−ビス−〔４−（２’−カルボ
キシフェニル）ベンジル〕メルカプト−１，２，４−ト
リアゾールナトリウム２０ 実施例１１の方法に従って標題化合物を製造した。１当
量のナトリウムメトキシドを含むメタノール中にトリア
ゾールを溶解し、続いて真空中で濃縮することによりナ
トリウム塩を生成した。融点１４０℃。質量スペクトル
（ＤＣｌ）ｍ／ｚ５７８（Ｍ＋Ｈ）。元素分析Ｃ34Ｈ30
Ｎ3Ｏ4ＳＮａ・Ｈ2Ｏの計算値：Ｃ，６６．１０；Ｈ，
５．３８；Ｎ，６．８０、測定値：Ｃ，６５．８１；
Ｈ，５．１０；Ｎ，６．８４。
キシフェニル）ベンジル〕メルカプト−１，２，４−ト
リアゾールナトリウム２０ 実施例１１の方法に従って標題化合物を製造した。１当
量のナトリウムメトキシドを含むメタノール中にトリア
ゾールを溶解し、続いて真空中で濃縮することによりナ
トリウム塩を生成した。融点１４０℃。質量スペクトル
（ＤＣｌ）ｍ／ｚ５７８（Ｍ＋Ｈ）。元素分析Ｃ34Ｈ30
Ｎ3Ｏ4ＳＮａ・Ｈ2Ｏの計算値：Ｃ，６６．１０；Ｈ，
５．３８；Ｎ，６．８０、測定値：Ｃ，６５．８１；
Ｈ，５．１０；Ｎ，６．８４。
【００５６】実施例１７ ５−ヘプチル−１，３−ビス−〔４−（２’−カルボキ
シフェニル）ベンジル〕メルカプト−１，２，４−トリ
アゾール１０ 実施例１１の方法に従って標題化合物を製造した。融点
７８−８０℃。質量スペクトル（ＤＣｌ）ｍ／ｚ６２０
（Ｍ＋Ｈ）。元素分析Ｃ37Ｈ37Ｎ3Ｏ4Ｓ・２Ｈ 2Ｏの計
算値：Ｃ，６７．７７；Ｈ，６．３０；Ｎ，６．４１、
測定値：Ｃ，６８．０９；Ｈ，６．１７；Ｎ，５．９
８。
シフェニル）ベンジル〕メルカプト−１，２，４−トリ
アゾール１０ 実施例１１の方法に従って標題化合物を製造した。融点
７８−８０℃。質量スペクトル（ＤＣｌ）ｍ／ｚ６２０
（Ｍ＋Ｈ）。元素分析Ｃ37Ｈ37Ｎ3Ｏ4Ｓ・２Ｈ 2Ｏの計
算値：Ｃ，６７．７７；Ｈ，６．３０；Ｎ，６．４１、
測定値：Ｃ，６８．０９；Ｈ，６．１７；Ｎ，５．９
８。
【００５７】実施例１８ ５−イソブチル−２，３−ビス−〔４−（２’−カルボ
キシフェニル）ベンジル〕メルカプト−１，２，４−ト
リアゾールナトリウム２６ 実施例１１の方法に従って標題化合物を製造した。１当
量のナトリウムメトキシドを含むメタノール中にトリア
ゾールを溶解し、続いて真空中で濃縮することによりナ
トリウム塩を生成した。融点１１０℃（分解）。質量ス
ペクトル（ＤＣｌ）ｍ／ｚ６２０（Ｍ＋Ｈ）。元素分析
Ｃ37Ｈ36Ｎ3Ｏ4ＳＮａ・１．５Ｈ2Ｏの計算値：Ｃ，６
６．４５；Ｈ，６．０２；Ｎ，６．２８、測定値：Ｃ，
６６．２７；Ｈ，５．５９；Ｎ，６．１２。
キシフェニル）ベンジル〕メルカプト−１，２，４−ト
リアゾールナトリウム２６ 実施例１１の方法に従って標題化合物を製造した。１当
量のナトリウムメトキシドを含むメタノール中にトリア
ゾールを溶解し、続いて真空中で濃縮することによりナ
トリウム塩を生成した。融点１１０℃（分解）。質量ス
ペクトル（ＤＣｌ）ｍ／ｚ６２０（Ｍ＋Ｈ）。元素分析
Ｃ37Ｈ36Ｎ3Ｏ4ＳＮａ・１．５Ｈ2Ｏの計算値：Ｃ，６
６．４５；Ｈ，６．０２；Ｎ，６．２８、測定値：Ｃ，
６６．２７；Ｈ，５．５９；Ｎ，６．１２。
【００５８】実施例１９ ５−ベンジル−２，３−ビス−〔４−（２’−カルボキ
シフェニル）ベンジル〕メルカプト−１，２，４−トリ
アゾール１１ 実施例１１の方法に従って標題化合物を製造した。質量
スペクトル（ＤＣｌ）ｍ／ｚ６１２（Ｍ＋Ｈ）。元素分
析Ｃ37Ｈ29Ｎ3Ｏ4Ｓ・０．４Ｈ2Ｏの計算値：Ｃ，７
１．８０；Ｈ，４．８５；Ｎ，６．７９、測定値：Ｃ，
７２．０２；Ｈ，５．１４；Ｎ，６．３９。
シフェニル）ベンジル〕メルカプト−１，２，４−トリ
アゾール１１ 実施例１１の方法に従って標題化合物を製造した。質量
スペクトル（ＤＣｌ）ｍ／ｚ６１２（Ｍ＋Ｈ）。元素分
析Ｃ37Ｈ29Ｎ3Ｏ4Ｓ・０．４Ｈ2Ｏの計算値：Ｃ，７
１．８０；Ｈ，４．８５；Ｎ，６．７９、測定値：Ｃ，
７２．０２；Ｈ，５．１４；Ｎ，６．３９。
【００５９】実施例２０ ３−〔４−（２’−シアノフェニル）ベンジル〕メルカ
プト〕−１−〔４−（２’−カルボキシフェニル）ベン
ジル−５−ペンチル−１，２，４−トリアゾール１２ ５−ペンチル−１，３−ビス−〔４−（２’−カルボキ
シフェニル）ベンジル〕メルカプト−１，２，４−トリ
アゾール（１．１８ｇ、０．００２モル）をメタノール
（３５ｍＬ）中に溶解した。３０％ＫＯＨ（１０ｍｌ）
をこの溶液に加え、反応混合物を２時間還流した。得ら
れた混合物を真空中で濃縮し、メチレンクロリド及び水
（それぞれ５０ｍＬ）に分配した。メチレンクロリド層
を除去し、水層を希ＨＣｌでｐＨ１に酸性化した。水層
をメチレンクロリド（それぞれ５０ｍＬ）で３回抽出
し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して白色
の泡（１．０ｇ、収率８８％）を得た。質量スペクトル
（ＤＣｌ）ｍ／ｚ５７３（Ｍ＋Ｈ）。元素分析Ｃ35Ｈ32
Ｎ4Ｏ2Ｓ・０．２５Ｈ2Ｏの計算値：Ｃ，７２．８３；
Ｈ，５．６８；Ｎ，９．７１、測定値：Ｃ，７２．５
８；Ｈ，５．６６；Ｎ，９．６８。
プト〕−１−〔４−（２’−カルボキシフェニル）ベン
ジル−５−ペンチル−１，２，４−トリアゾール１２ ５−ペンチル−１，３−ビス−〔４−（２’−カルボキ
シフェニル）ベンジル〕メルカプト−１，２，４−トリ
アゾール（１．１８ｇ、０．００２モル）をメタノール
（３５ｍＬ）中に溶解した。３０％ＫＯＨ（１０ｍｌ）
をこの溶液に加え、反応混合物を２時間還流した。得ら
れた混合物を真空中で濃縮し、メチレンクロリド及び水
（それぞれ５０ｍＬ）に分配した。メチレンクロリド層
を除去し、水層を希ＨＣｌでｐＨ１に酸性化した。水層
をメチレンクロリド（それぞれ５０ｍＬ）で３回抽出
し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して白色
の泡（１．０ｇ、収率８８％）を得た。質量スペクトル
（ＤＣｌ）ｍ／ｚ５７３（Ｍ＋Ｈ）。元素分析Ｃ35Ｈ32
Ｎ4Ｏ2Ｓ・０．２５Ｈ2Ｏの計算値：Ｃ，７２．８３；
Ｈ，５．６８；Ｎ，９．７１、測定値：Ｃ，７２．５
８；Ｈ，５．６６；Ｎ，９．６８。
【００６０】実施例２１ １−〔（２’−シアノフェニル）ベンジル〕−３−〔４
−（２’−カルボキシフェニル）ベンジル〕メルカプト
−５−ペンチル−１，２，４−トリアゾール１５ 実施例２０の方法に従って標題化合物を製造した。収率
８０％。質量スペクトル（ＤＣｌ）ｍ／ｚ５７３（Ｍ＋
Ｈ）。元素分析Ｃ35Ｈ32Ｎ4Ｏ2Ｓ・０．５Ｈ2Ｏの計算
値：Ｃ，７２．２６；Ｈ，５．７２；Ｎ，９．６３、測
定値：Ｃ，７２．２５；Ｈ，５．６９；Ｎ，９．５６。
−（２’−カルボキシフェニル）ベンジル〕メルカプト
−５−ペンチル−１，２，４−トリアゾール１５ 実施例２０の方法に従って標題化合物を製造した。収率
８０％。質量スペクトル（ＤＣｌ）ｍ／ｚ５７３（Ｍ＋
Ｈ）。元素分析Ｃ35Ｈ32Ｎ4Ｏ2Ｓ・０．５Ｈ2Ｏの計算
値：Ｃ，７２．２６；Ｈ，５．７２；Ｎ，９．６３、測
定値：Ｃ，７２．２５；Ｈ，５．６９；Ｎ，９．５６。
【００６１】実施例２２ ３−〔（２’−シアノフェニル）ベンジル〕メルカプ
ト〕−２−〔４−（２’−カルボキシフェニル）ベンジ
ル〕−５−ブチル−１，２，４−トリアゾール２９ 実施例２０の方法に従って標題化合物を製造した。収率
８９％。質量スペクトル（ＤＣｌ）ｍ／ｚ５５９（Ｍ＋
Ｈ）。元素分析Ｃ34Ｈ30Ｎ4Ｏ2Ｓ・０．５Ｈ2Ｏの計算
値：Ｃ，７１．３７；Ｈ，５．５５；Ｎ，９．７９、測
定値：Ｃ，７１．２８；Ｈ，５．６４；Ｎ，９．６１。
ト〕−２−〔４−（２’−カルボキシフェニル）ベンジ
ル〕−５−ブチル−１，２，４−トリアゾール２９ 実施例２０の方法に従って標題化合物を製造した。収率
８９％。質量スペクトル（ＤＣｌ）ｍ／ｚ５５９（Ｍ＋
Ｈ）。元素分析Ｃ34Ｈ30Ｎ4Ｏ2Ｓ・０．５Ｈ2Ｏの計算
値：Ｃ，７１．３７；Ｈ，５．５５；Ｎ，９．７９、測
定値：Ｃ，７１．２８；Ｈ，５．６４；Ｎ，９．６１。
【００６２】実施例２３ ３−〔４−（２’−シアノフェニル）ベンジル〕メルカ
プト−５−ペンチル−１−｛４−〔２’−（１−トリフ
ェニルメチルテトラゾロフェニル）ベンジル〕−１，
２，４−トリアゾール４３ ３−〔４−（２’−シアノフェニル）ベンジル〕メルカ
プト−５−ペンチル−２−｛４−〔２’−（１−トリフ
ェニルメチルテトラゾロフェニル）ベンジル〕−１，
２，４−トリアゾール４４ ５−ペンチル−３−〔４−（２’−シアノフェニル）ベ
ンジル〕メルカプト−１，２，４−トリアゾール及び４
−〔２’−（１−トリフェニルメチルテトラゾロフェニ
ル）ベンジル〕ブロミドを用い、実施例８の方法に従っ
て標題化合物を製造した（Ａｌｄｒｉｃｈ ｅｔ ａ
ｌ．米国特許第４，８７０，１８６号及び第４，８７
４，８６７号）。
プト−５−ペンチル−１−｛４−〔２’−（１−トリフ
ェニルメチルテトラゾロフェニル）ベンジル〕−１，
２，４−トリアゾール４３ ３−〔４−（２’−シアノフェニル）ベンジル〕メルカ
プト−５−ペンチル−２−｛４−〔２’−（１−トリフ
ェニルメチルテトラゾロフェニル）ベンジル〕−１，
２，４−トリアゾール４４ ５−ペンチル−３−〔４−（２’−シアノフェニル）ベ
ンジル〕メルカプト−１，２，４−トリアゾール及び４
−〔２’−（１−トリフェニルメチルテトラゾロフェニ
ル）ベンジル〕ブロミドを用い、実施例８の方法に従っ
て標題化合物を製造した（Ａｌｄｒｉｃｈ ｅｔ ａ
ｌ．米国特許第４，８７０，１８６号及び第４，８７
４，８６７号）。
【００６３】化合物４３：ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は５．
１２（２Ｈ，ｓ）及び４．３５（２Ｈ，ｓ）に特徴的ベ
ンジルピークを示す。化合物４４：ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ3）は、５．００（２Ｈ，ｓ）及び４．３８（２Ｈ，
ｓ）に特徴的ベンジルピークを示す。
１２（２Ｈ，ｓ）及び４．３５（２Ｈ，ｓ）に特徴的ベ
ンジルピークを示す。化合物４４：ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ3）は、５．００（２Ｈ，ｓ）及び４．３８（２Ｈ，
ｓ）に特徴的ベンジルピークを示す。
【００６４】実施例２４ ３−〔４−（２’−シアノフェニル）ベンジル〕メルカ
プト−５−ペンチル−１−〔４−（２’−テトラゾロフ
ェニル）ベンジル〕−１，２，４−トリアゾール半水和
物３６ ３−〔４−（２’−シアノフェニル）ベンジル〕メルカ
プト−５−ペンチル−１−〔４−（２’−（−トリフェ
ニルメチルテトラゾロフェニル）ベンジル〕−１，２，
４−トリアゾール（０．６ｇ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）中
に溶解した。３ＮのＨＣｌ（５ｍＬ）をこの溶液に加
え、得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。その後溶
液を５０ｍＬのエーテル中に注いだ。エーテル層を１０
％のＨＣｌで２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、
濾過し、濃縮して油とし、それをヘキサン／４０％酢酸
エチルを可動相として用いてシリカゲル上のクロマトグ
ラフィーにかけた。真空中で濃縮し、３２０ｍｇ（７５
％）の白色の泡を得、標題化合物であることがわかっ
た。質量スペクトル（ＤＣｌ）ｍ／ｚ５９７（Ｍ＋
Ｈ）。元素分析Ｃ35Ｈ32Ｎ8Ｓ・０．５Ｈ2Ｏの計算値：
Ｃ，６９．４０；Ｈ，５．４９；Ｎ，１８．５０、測定
値：Ｃ，６９．４３；Ｈ，５．２７；Ｎ，１８．８４。
プト−５−ペンチル−１−〔４−（２’−テトラゾロフ
ェニル）ベンジル〕−１，２，４−トリアゾール半水和
物３６ ３−〔４−（２’−シアノフェニル）ベンジル〕メルカ
プト−５−ペンチル−１−〔４−（２’−（−トリフェ
ニルメチルテトラゾロフェニル）ベンジル〕−１，２，
４−トリアゾール（０．６ｇ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）中
に溶解した。３ＮのＨＣｌ（５ｍＬ）をこの溶液に加
え、得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。その後溶
液を５０ｍＬのエーテル中に注いだ。エーテル層を１０
％のＨＣｌで２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、
濾過し、濃縮して油とし、それをヘキサン／４０％酢酸
エチルを可動相として用いてシリカゲル上のクロマトグ
ラフィーにかけた。真空中で濃縮し、３２０ｍｇ（７５
％）の白色の泡を得、標題化合物であることがわかっ
た。質量スペクトル（ＤＣｌ）ｍ／ｚ５９７（Ｍ＋
Ｈ）。元素分析Ｃ35Ｈ32Ｎ8Ｓ・０．５Ｈ2Ｏの計算値：
Ｃ，６９．４０；Ｈ，５．４９；Ｎ，１８．５０、測定
値：Ｃ，６９．４３；Ｈ，５．２７；Ｎ，１８．８４。
【００６５】実施例２５ ３−〔４−（２’−カルボメトキシフェニル）ベンジ
ル〕メルカプト−５−ペンチル−１−｛４−〔２’−
（１−トリフェニルメチルテトラゾロ）フェニル〕ベン
ジル｝−１，２，４−トリアゾール４５ ３−〔４−（２’−カルボメトキシフェニル）ベンジ
ル〕メルカプト−５−ペンチル−２−｛４−〔２’−
（１−トリフェニルメチルテトラゾロ）フェニル〕ベン
ジル｝−１，２，４−トリアゾール４６ ５−ペンチル−３−〔４−（２’−カルボメトキシフェ
ニル）ベンジル〕メルカプト−５−ペンチル−１，２，
４−トリアゾール及び４−〔２’−（１−トリフェニル
メチルテトラゾロ）フェニル〕ベンジル｝ブロミドを用
い、実施例８の方法に従って標題化合物を製造した（Ａ
ｌｄｒｉｃｈ ｅｔ ａｌ．米国特許第４，８７０，１
８６号及び第４，８７４，８６７号）。
ル〕メルカプト−５−ペンチル−１−｛４−〔２’−
（１−トリフェニルメチルテトラゾロ）フェニル〕ベン
ジル｝−１，２，４−トリアゾール４５ ３−〔４−（２’−カルボメトキシフェニル）ベンジ
ル〕メルカプト−５−ペンチル−２−｛４−〔２’−
（１−トリフェニルメチルテトラゾロ）フェニル〕ベン
ジル｝−１，２，４−トリアゾール４６ ５−ペンチル−３−〔４−（２’−カルボメトキシフェ
ニル）ベンジル〕メルカプト−５−ペンチル−１，２，
４−トリアゾール及び４−〔２’−（１−トリフェニル
メチルテトラゾロ）フェニル〕ベンジル｝ブロミドを用
い、実施例８の方法に従って標題化合物を製造した（Ａ
ｌｄｒｉｃｈ ｅｔ ａｌ．米国特許第４，８７０，１
８６号及び第４，８７４，８６７号）。
【００６６】化合物４５：ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は５．
１４（２Ｈ，ｓ）及び４．３４（２Ｈ，ｓ）に特徴的ベ
ンジルピークを示す。化合物４６：ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ3）は、５．００（２Ｈ，ｓ）及び４．４０（２Ｈ，
ｓ）に特徴的ベンジルピークを示す。
１４（２Ｈ，ｓ）及び４．３４（２Ｈ，ｓ）に特徴的ベ
ンジルピークを示す。化合物４６：ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ3）は、５．００（２Ｈ，ｓ）及び４．４０（２Ｈ，
ｓ）に特徴的ベンジルピークを示す。
【００６７】実施例２６ ３−〔４−（２’−カルボメトキシフェニル）ベンジ
ル〕メルカプト−５−ペンチル−１−〔４−（２’−テ
トラゾロフェニル〕ベンジル〕−１，２，４−トリアゾ
ール半水和物１６ 化合物４３の代わりに化合物４５を用い、実施例２４の
方法に従って標題化合物を製造し、白色の泡として得
た。収率７２％。質量スペクトル（ＤＣｌ）ｍ／ｚ６３
０（Ｍ＋Ｈ）。元素分析Ｃ35Ｈ32Ｎ8Ｓ・０．５Ｈ2Ｏの
計算値：Ｃ，６７．６９；Ｈ，５．６８；Ｎ，１５．３
５、測定値：Ｃ，６７．７２；Ｈ，５．６９；Ｎ，１
５．１１。
ル〕メルカプト−５−ペンチル−１−〔４−（２’−テ
トラゾロフェニル〕ベンジル〕−１，２，４−トリアゾ
ール半水和物１６ 化合物４３の代わりに化合物４５を用い、実施例２４の
方法に従って標題化合物を製造し、白色の泡として得
た。収率７２％。質量スペクトル（ＤＣｌ）ｍ／ｚ６３
０（Ｍ＋Ｈ）。元素分析Ｃ35Ｈ32Ｎ8Ｓ・０．５Ｈ2Ｏの
計算値：Ｃ，６７．６９；Ｈ，５．６８；Ｎ，１５．３
５、測定値：Ｃ，６７．７２；Ｈ，５．６９；Ｎ，１
５．１１。
【００６８】実施例２７ １−〔（２’−カルボメトキシフェニル）ベンジル〕−
３−〔（２’−カルボメトキシフェニル）ベンジル〕メ
ルカプト−５−ヘキシル−１，２，４−トリアゾール半
水和物７ ２−〔（２’−カルボメトキシフェニル）ベンジル〕−
３−〔（２’−カルボメトキシフェニル）ベンジル〕メ
ルカプト−５−ヘキシル−１，２，４−トリアゾール水
和物２４ 実施例３の方法に従い、標題化合物を製造した。化合物
７：質量スペクトル（ＤＣｌ）ｍ／ｚ６３４（Ｍ＋
Ｈ）。元素分析Ｃ38Ｈ39Ｎ3Ｏ4・Ｈ2Ｏの計算値：Ｃ，
７１．００；Ｈ，６．２７；Ｎ，６．５３、測定値：
Ｃ，７０．９６；Ｈ，６．４７；Ｎ，６．８１。化合物
２４：質量スペクトル（ＤＣｌ）ｍ／ｚ６３４（Ｍ＋
Ｈ）。
３−〔（２’−カルボメトキシフェニル）ベンジル〕メ
ルカプト−５−ヘキシル−１，２，４−トリアゾール半
水和物７ ２−〔（２’−カルボメトキシフェニル）ベンジル〕−
３−〔（２’−カルボメトキシフェニル）ベンジル〕メ
ルカプト−５−ヘキシル−１，２，４−トリアゾール水
和物２４ 実施例３の方法に従い、標題化合物を製造した。化合物
７：質量スペクトル（ＤＣｌ）ｍ／ｚ６３４（Ｍ＋
Ｈ）。元素分析Ｃ38Ｈ39Ｎ3Ｏ4・Ｈ2Ｏの計算値：Ｃ，
７１．００；Ｈ，６．２７；Ｎ，６．５３、測定値：
Ｃ，７０．９６；Ｈ，６．４７；Ｎ，６．８１。化合物
２４：質量スペクトル（ＤＣｌ）ｍ／ｚ６３４（Ｍ＋
Ｈ）。
【００６９】実施例２８ １−〔（２’−カルボメトキシフェニル）ベンジル〕−
３−〔（２’−カルボメトキシフェニル）ベンジルスル
ホニル〕−５−ヘキシル−１，２，４−トリアゾール水
和物３７ １−〔（２’−カルボメトキシフェニル）ベンジル〕−
３−〔（２’−カルボメトキシフェニル）ベンジルメル
カプト〕−５−ヘキシル−１，２，４−トリアゾール半
水和物（０．２ｇ、０．３ミリモル）をメチレンクロリ
ド中に溶解し、０℃に冷却した。この溶液に、２０ｍＬ
のメチレンクロリド中のメタクロロ過安息香酸（１３８
ｍｇ、０．８ミリモル）の溶液を滴下した。溶液を１０
℃で２時間撹拌した。１０ｍＬの１Ｎ ＮａＯＨを加
え、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して固体を得、それ
を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶し、融点が１０３−
１０５℃の白色の固体（０．１６ｇ、７６％）を得た。
質量スペクトル（ＤＣｌ）ｍ／ｚ６６６（Ｍ＋Ｈ）。元
素分析Ｃ38Ｈ39Ｎ3Ｏ6・Ｈ2Ｏの計算値：Ｃ，６８．５
６；Ｈ，５．９０；Ｎ，６．３１、測定値：Ｃ，６８．
３７；Ｈ，５．８７；Ｎ，６．５０。
３−〔（２’−カルボメトキシフェニル）ベンジルスル
ホニル〕−５−ヘキシル−１，２，４−トリアゾール水
和物３７ １−〔（２’−カルボメトキシフェニル）ベンジル〕−
３−〔（２’−カルボメトキシフェニル）ベンジルメル
カプト〕−５−ヘキシル−１，２，４−トリアゾール半
水和物（０．２ｇ、０．３ミリモル）をメチレンクロリ
ド中に溶解し、０℃に冷却した。この溶液に、２０ｍＬ
のメチレンクロリド中のメタクロロ過安息香酸（１３８
ｍｇ、０．８ミリモル）の溶液を滴下した。溶液を１０
℃で２時間撹拌した。１０ｍＬの１Ｎ ＮａＯＨを加
え、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して固体を得、それ
を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶し、融点が１０３−
１０５℃の白色の固体（０．１６ｇ、７６％）を得た。
質量スペクトル（ＤＣｌ）ｍ／ｚ６６６（Ｍ＋Ｈ）。元
素分析Ｃ38Ｈ39Ｎ3Ｏ6・Ｈ2Ｏの計算値：Ｃ，６８．５
６；Ｈ，５．９０；Ｎ，６．３１、測定値：Ｃ，６８．
３７；Ｈ，５．８７；Ｎ，６．５０。
【００７０】実施例２９ １−〔（２’−カルボメトキシフェニル）ベンジル〕−
３−〔（２’−カルボメトキシフェニル）ベンジルメル
カプト〕−５−オクチル−１，２，４−トリアゾール水
和物４７ ２−〔（２’−カルボメトキシフェニル）ベンジル〕−
３−〔（２’−カルボメトキシフェニル）ベンジルメル
カプト〕−５−オクチル−１，２，４−トリアゾール水
和物４８ 実施例３の方法に従い、標題化合物を製造した。化合物
４７：質量スペクトル：（ＤＣｌ）ｍ／ｚ６６２（Ｍ＋
Ｈ）。化合物４８：質量スペクトル：（ＤＣｌ）ｍ／ｚ
６６２（Ｍ＋Ｈ）。
３−〔（２’−カルボメトキシフェニル）ベンジルメル
カプト〕−５−オクチル−１，２，４−トリアゾール水
和物４７ ２−〔（２’−カルボメトキシフェニル）ベンジル〕−
３−〔（２’−カルボメトキシフェニル）ベンジルメル
カプト〕−５−オクチル−１，２，４−トリアゾール水
和物４８ 実施例３の方法に従い、標題化合物を製造した。化合物
４７：質量スペクトル：（ＤＣｌ）ｍ／ｚ６６２（Ｍ＋
Ｈ）。化合物４８：質量スペクトル：（ＤＣｌ）ｍ／ｚ
６６２（Ｍ＋Ｈ）。
【００７１】実施例３０ １−〔（２’−カルボメトキシフェニル）ベンジル〕−
３−〔（２’−カルボメトキシフェニル）ベンジルスル
ホニル〕−５−オクチル−１，２，４−トリアゾール水
和物４９ 実施例２８の方法に従って標題化合物を製造した。質量
スペクトル：（ＤＣｌ）ｍ／ｚ６９４（Ｍ＋Ｈ）。元素
分析Ｃ40Ｈ43Ｎ3Ｏ6・Ｈ2Ｏの計算値：Ｃ，６７．５
０；Ｈ，６．３７；Ｎ，５．９０、測定値：Ｃ，６７．
７２；Ｈ，６．０５；Ｎ，６．２４。
３−〔（２’−カルボメトキシフェニル）ベンジルスル
ホニル〕−５−オクチル−１，２，４−トリアゾール水
和物４９ 実施例２８の方法に従って標題化合物を製造した。質量
スペクトル：（ＤＣｌ）ｍ／ｚ６９４（Ｍ＋Ｈ）。元素
分析Ｃ40Ｈ43Ｎ3Ｏ6・Ｈ2Ｏの計算値：Ｃ，６７．５
０；Ｈ，６．３７；Ｎ，５．９０、測定値：Ｃ，６７．
７２；Ｈ，６．０５；Ｎ，６．２４。
【００７２】実施例３１ １−〔（２’−カルボキシフェニル）ベンジル〕−３−
〔（２’−カルボキシフェニル）ベンジルスルホニル〕
−５−オクチル−１，２，４−トリアゾール水和物３８ 実施例１１の方法に従って標題化合物を製造し、融点が
１２５−１２８℃の白色固体として単離した。質量スペ
クトル：（ＤＣｌ）ｍ／ｚ６６６（Ｍ＋Ｈ）。実施例３２ １−〔（２’−カルボメトキシフェニル）ベンジル〕−
３−〔（２’−カルボメトキシフェニル）ベンジルスル
ホニル〕−５−ヘプチル−１，２，４−トリアゾール水
和物５０ 実施例２８の方法に従って標題化合物を製造し、融点が
９３−９５℃の白色固体として単離した。質量スペクト
ル：（ＤＣｌ）ｍ／ｚ６８０（Ｍ＋Ｈ）。元素分析Ｃ39
Ｈ41Ｎ3Ｏ6Ｓの計算値：Ｃ，６８．１９；Ｈ，５．７
２；Ｎ，６．４５、測定値：Ｃ，６８．５５；Ｈ，６．
２７；Ｎ，６．１３。
〔（２’−カルボキシフェニル）ベンジルスルホニル〕
−５−オクチル−１，２，４−トリアゾール水和物３８ 実施例１１の方法に従って標題化合物を製造し、融点が
１２５−１２８℃の白色固体として単離した。質量スペ
クトル：（ＤＣｌ）ｍ／ｚ６６６（Ｍ＋Ｈ）。実施例３２ １−〔（２’−カルボメトキシフェニル）ベンジル〕−
３−〔（２’−カルボメトキシフェニル）ベンジルスル
ホニル〕−５−ヘプチル−１，２，４−トリアゾール水
和物５０ 実施例２８の方法に従って標題化合物を製造し、融点が
９３−９５℃の白色固体として単離した。質量スペクト
ル：（ＤＣｌ）ｍ／ｚ６８０（Ｍ＋Ｈ）。元素分析Ｃ39
Ｈ41Ｎ3Ｏ6Ｓの計算値：Ｃ，６８．１９；Ｈ，５．７
２；Ｎ，６．４５、測定値：Ｃ，６８．５５；Ｈ，６．
２７；Ｎ，６．１３。
【００７３】実施例３３ １−〔（２’−カルボキシフェニル）ベンジル〕−３−
〔（２’−カルボキシフェニル）ベンジルスルホニル〕
−５−ヘプチル−１，２，４−トリアゾール水和物３９ 実施例１１の方法に従って標題化合物を製造し、融点が
１５８−１６０℃の白色固体として単離した。質量スペ
クトル：（ＤＣｌ）ｍ／ｚ６５２。
〔（２’−カルボキシフェニル）ベンジルスルホニル〕
−５−ヘプチル−１，２，４−トリアゾール水和物３９ 実施例１１の方法に従って標題化合物を製造し、融点が
１５８−１６０℃の白色固体として単離した。質量スペ
クトル：（ＤＣｌ）ｍ／ｚ６５２。
【００７４】実施例３４ １−〔（２’−カルボキシフェニル）ベンジル〕−３−
〔（２’−カルボキシフェニル）ベンジルスルホニル〕
−５−ヘキシル−１，２，４−トリアゾール０．５水和
物４０ 実施例１１の方法に従って標題化合物を製造し、融点が
１１８−１２０℃の白色固体として単離した。質量スペ
クトル：（ＤＣｌ）ｍ／ｚ６３８（Ｍ＋Ｈ）。元素分析
Ｃ36Ｈ35Ｎ3Ｏ6Ｓ・０．５Ｈ2Ｏの計算値：Ｃ，６６．
８６；Ｈ，５．５８；Ｎ，６．４９、測定値：Ｃ，６
６．６２；Ｈ，５．７２；Ｎ，６．２５。実施例３５ １−〔（２’−カルボメトキシフェニル）ベンジル〕−
３−〔（２’−カルボメトキシフェニル）ベンジルメル
カプト〕−５−（２−フェニル）−１，２，４−トリア
ゾール４１ ２−〔（２’−カルボメトキシフェニル）ベンジル〕−
３−〔（２’−カルボメトキシフェニル）ベンジルメル
カプト〕−５−（２−フェニル）−１，２，４−トリア
ゾール４２ 実施例３の方法に従って標題化合物を製造した。化合物
４１：質量スペクトル：（ＤＣｌ）ｍ／ｚ６５２（Ｍ＋
Ｈ）。元素分析Ｃ40Ｈ33Ｎ3Ｏ4Ｓの計算値：Ｃ，７３．
７１；Ｈ，５．１０；Ｎ，６．４５、測定値：Ｃ，７
３．３５；Ｈ，５．１０；Ｎ，６．４３。化合物４２：
質量スペクトル：（ＤＣｌ）ｍ／ｚ６５２（Ｍ＋Ｈ）。
元素分析Ｃ40Ｈ33Ｎ3Ｏ4Ｓの計算値：Ｃ，７３．７１；
Ｈ，５．１０；Ｎ，６．４５、測定値：Ｃ，７３．３
６；Ｈ，５．４５；Ｎ，６．２１。
〔（２’−カルボキシフェニル）ベンジルスルホニル〕
−５−ヘキシル−１，２，４−トリアゾール０．５水和
物４０ 実施例１１の方法に従って標題化合物を製造し、融点が
１１８−１２０℃の白色固体として単離した。質量スペ
クトル：（ＤＣｌ）ｍ／ｚ６３８（Ｍ＋Ｈ）。元素分析
Ｃ36Ｈ35Ｎ3Ｏ6Ｓ・０．５Ｈ2Ｏの計算値：Ｃ，６６．
８６；Ｈ，５．５８；Ｎ，６．４９、測定値：Ｃ，６
６．６２；Ｈ，５．７２；Ｎ，６．２５。実施例３５ １−〔（２’−カルボメトキシフェニル）ベンジル〕−
３−〔（２’−カルボメトキシフェニル）ベンジルメル
カプト〕−５−（２−フェニル）−１，２，４−トリア
ゾール４１ ２−〔（２’−カルボメトキシフェニル）ベンジル〕−
３−〔（２’−カルボメトキシフェニル）ベンジルメル
カプト〕−５−（２−フェニル）−１，２，４−トリア
ゾール４２ 実施例３の方法に従って標題化合物を製造した。化合物
４１：質量スペクトル：（ＤＣｌ）ｍ／ｚ６５２（Ｍ＋
Ｈ）。元素分析Ｃ40Ｈ33Ｎ3Ｏ4Ｓの計算値：Ｃ，７３．
７１；Ｈ，５．１０；Ｎ，６．４５、測定値：Ｃ，７
３．３５；Ｈ，５．１０；Ｎ，６．４３。化合物４２：
質量スペクトル：（ＤＣｌ）ｍ／ｚ６５２（Ｍ＋Ｈ）。
元素分析Ｃ40Ｈ33Ｎ3Ｏ4Ｓの計算値：Ｃ，７３．７１；
Ｈ，５．１０；Ｎ，６．４５、測定値：Ｃ，７３．３
６；Ｈ，５．４５；Ｎ，６．２１。
【００７５】実施例３６ ２−〔（２’−カルボメトキシフェニル）ベンジル〕−
３−〔（２’−カルボメトキシフェニル）ベンジルメル
カプト〕−５−（２−フェニル）−１，２，４−トリア
ゾール水和物３０ 実施例３の方法に従って標題化合物を製造した。質量ス
ペクトル：（ＤＣｌ）ｍ／ｚ６２６（Ｍ＋Ｈ）。元素分
析Ｃ38Ｈ31Ｎ3Ｏ4Ｓ・Ｈ2Ｏの計算値：Ｃ，７０．９
０；Ｈ，５．１７；Ｎ，６．５３、測定値：Ｃ，７１．
３７；Ｈ，５．０６；Ｎ，６．５９。
３−〔（２’−カルボメトキシフェニル）ベンジルメル
カプト〕−５−（２−フェニル）−１，２，４−トリア
ゾール水和物３０ 実施例３の方法に従って標題化合物を製造した。質量ス
ペクトル：（ＤＣｌ）ｍ／ｚ６２６（Ｍ＋Ｈ）。元素分
析Ｃ38Ｈ31Ｎ3Ｏ4Ｓ・Ｈ2Ｏの計算値：Ｃ，７０．９
０；Ｈ，５．１７；Ｎ，６．５３、測定値：Ｃ，７１．
３７；Ｈ，５．０６；Ｎ，６．５９。
【００７６】実施例３７ ２−〔（２’−カルボキシフェニル）ベンジル〕−３−
〔（２’−カルボキシフェニル）ベンジルメルカプト〕
−５−フェニル−１，２，４−トリアゾール水和物３１ 実施例１１の方法に従って標題化合物を製造した。質量
スペクトル：（ＤＣｌ）ｍ／ｚ５９８（Ｍ＋Ｈ）。元素
分析Ｃ36Ｈ27Ｎ3Ｏ4Ｓ・Ｈ2Ｏの計算値：Ｃ，７０．２
３；Ｈ，４．７５；Ｎ，６．８２、測定値：Ｃ，７０．
３９；Ｈ，４．９９；Ｎ，６．５０。
〔（２’−カルボキシフェニル）ベンジルメルカプト〕
−５−フェニル−１，２，４−トリアゾール水和物３１ 実施例１１の方法に従って標題化合物を製造した。質量
スペクトル：（ＤＣｌ）ｍ／ｚ５９８（Ｍ＋Ｈ）。元素
分析Ｃ36Ｈ27Ｎ3Ｏ4Ｓ・Ｈ2Ｏの計算値：Ｃ，７０．２
３；Ｈ，４．７５；Ｎ，６．８２、測定値：Ｃ，７０．
３９；Ｈ，４．９９；Ｎ，６．５０。
【００７７】
【表１】
【００７８】
【表２】
【００７９】生物学的試験法：うさぎ胸部大動脈におけるアンジオテンシンＩＩ投薬−
応答の阻害 目的：アンジオテンシンＩＩ−１活性、すなわち試験管
内大動脈環におけるアンジオテンシンＩＩ−誘起血管収
縮の競争的受容体拮抗剤の同定 方法：ナトリウムペントバルビタールの静脈内過剰投薬
により１．８−２．３ｋｇのニュージーランド白うさぎ
を犠牲にし、胸部大動脈を横隔膜のレベルまで丁寧に大
動脈根から解離し、氷冷したクレブス重炭酸塩緩衝液に
入れる。大動脈を血餅及び外膜から丁寧に離し、円刃刀
できれいに５ｍｍの切片に切断する。各環を３７℃に制
御した１５ｍＬの酸化クレブス重炭酸塩緩衝液を含む組
織浴中のＧｏｕｌｄ等張力トランスデューサーから吊り
下げる。初期張力を４．０ｇに調節し、２０分の洗浄時
間を３回行って平衡化し、３．０ｇのベースライン張力
とする。勾配をつけたアンジオテンシンＩＩ投薬量を累
積的に与え、最大収縮を得る。２０分間の洗浄を３回行
い、初期のアンジオテンシンＩＩ効果を除去する。その
後試験化合物を１．０ｘ１０-5Ｍのスクリーニング濃度
（ｓｃｒｅｅｎｉｎｇｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）で
与える。試験化合物のみの効果を観察した後、アンジオ
テンシンＩＩ累積投薬量−応答を試験化合物の存在下で
繰り返す。
応答の阻害 目的：アンジオテンシンＩＩ−１活性、すなわち試験管
内大動脈環におけるアンジオテンシンＩＩ−誘起血管収
縮の競争的受容体拮抗剤の同定 方法：ナトリウムペントバルビタールの静脈内過剰投薬
により１．８−２．３ｋｇのニュージーランド白うさぎ
を犠牲にし、胸部大動脈を横隔膜のレベルまで丁寧に大
動脈根から解離し、氷冷したクレブス重炭酸塩緩衝液に
入れる。大動脈を血餅及び外膜から丁寧に離し、円刃刀
できれいに５ｍｍの切片に切断する。各環を３７℃に制
御した１５ｍＬの酸化クレブス重炭酸塩緩衝液を含む組
織浴中のＧｏｕｌｄ等張力トランスデューサーから吊り
下げる。初期張力を４．０ｇに調節し、２０分の洗浄時
間を３回行って平衡化し、３．０ｇのベースライン張力
とする。勾配をつけたアンジオテンシンＩＩ投薬量を累
積的に与え、最大収縮を得る。２０分間の洗浄を３回行
い、初期のアンジオテンシンＩＩ効果を除去する。その
後試験化合物を１．０ｘ１０-5Ｍのスクリーニング濃度
（ｓｃｒｅｅｎｉｎｇｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）で
与える。試験化合物のみの効果を観察した後、アンジオ
テンシンＩＩ累積投薬量−応答を試験化合物の存在下で
繰り返す。
【００８０】分析：試験化合物前及び後のアンジオテン
シンＩＩ投薬量−応答に関し、グラムで得られるアンジ
オテンシンＩＩ血管収縮力を最大収縮に対するパーセン
トとして表す。試験化合物の前及び後に得られるアンジ
オテンシンＩＩ投薬量−応答曲線から、アンジオテンシ
ンＩＩ ＥＤ５０及びＥＤ９０を決定する。拮抗剤の前
の９０％収縮を達成する濃度における試験化合物の後に
起こる最大収縮のパーセントを決定することによりアン
ジオテンシンＩＩ投薬量−応答のパーセント阻害を算出
する：試験化合物前のＥＤ９０における試験化合物後に
起こる９０−パーセント収縮／９０ｘ１００＝％阻害。
シンＩＩ投薬量−応答に関し、グラムで得られるアンジ
オテンシンＩＩ血管収縮力を最大収縮に対するパーセン
トとして表す。試験化合物の前及び後に得られるアンジ
オテンシンＩＩ投薬量−応答曲線から、アンジオテンシ
ンＩＩ ＥＤ５０及びＥＤ９０を決定する。拮抗剤の前
の９０％収縮を達成する濃度における試験化合物の後に
起こる最大収縮のパーセントを決定することによりアン
ジオテンシンＩＩ投薬量−応答のパーセント阻害を算出
する：試験化合物前のＥＤ９０における試験化合物後に
起こる９０−パーセント収縮／９０ｘ１００＝％阻害。
【００８１】標準：試験化合物をＤＭＳＯビヒクルに溶
解し、各スクリーニング実験におけるビヒクル標準とし
てＤＭＳＯビヒクルのみを２個の環で試験する。この分
析の場合ビヒクルのみのパーセント阻害は、５．２±
０．７％（ｎ＝２３試験）である。
解し、各スクリーニング実験におけるビヒクル標準とし
てＤＭＳＯビヒクルのみを２個の環で試験する。この分
析の場合ビヒクルのみのパーセント阻害は、５．２±
０．７％（ｎ＝２３試験）である。
【００８２】
【表３】 参照化合物： 化合物 ｐＡ２（９５％Ｃ．Ｌ．） ＤｕＰ−７５３ ８．９５（８．５７−９．３３） サララシン（Ｓａｒａｌａｓｉｎ） ９．８６（９．２１−１０．５１）塩類欠乏正常血圧ラットにおける有力なアンジオテンシ
ンＩＩ受容体拮抗剤のスクリーニングのための試験法 目的 ：この試験は、塩類欠乏によりレニン依存性にされ
た正常血圧動物における経口的投薬後の化合物の降圧効
果の検出のために計画される。
ンＩＩ受容体拮抗剤のスクリーニングのための試験法 目的 ：この試験は、塩類欠乏によりレニン依存性にされ
た正常血圧動物における経口的投薬後の化合物の降圧効
果の検出のために計画される。
【００８３】方法：３５０−４５０ｇの雄のＳｐｒａｇ
ｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットに、２０ｍｇ／ｋｇの静脈内
ブレビタール麻酔下で中仙骨動脈を介してテフロンミク
ロカヌールを移植し、４−７日の術後回復期間をおい
た。回復及び試験の間を通じ、動物は標準的ラット代謝
ケージ中で非拘束下で個別に収容し、輸液／血圧記録系
に連結したばね−遮蔽回転テーテルを通して０．５ｍｌ
／時間で０．２５Ｎの食塩水を連続的に動脈内に輸液
し、動脈カヌーラの解放を保つ。研究中、動物はＬｏｗ
Ｓｏｄｉｕｍ（０．０３％）Ｐｕｒｉｎａ Ｒａｔ
Ｃｈｏｗ＃５８８１上に保つ。回復期間の後、２日連続
して５０ｍｇ／ｋｇのフロセミド（Ｌａｓｉｘ，Ｈｏｅ
ｃｈｓｔ−Ｒｏｕｓｅｌ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ
ｌ）を経口的に動物に投薬し、顕著な排尿過多症及び血
漿体積欠乏とし、それが正常血圧の保持をレニン−アン
ジオテンシン−アルドステロン系の機能に高度に依存性
とする。２回目のフロセミド投薬の３時間後、１％メチ
ルセルロース（ｎ＝３／投薬量）又は１ｍＬの１％メチ
ルセルロースビヒクル（ｎ＝３）中に均一に懸濁した試
験化合物を強制飼養により（ｂｙ ｇａｖａｇｅ）経口
的にラットに与え、Ｂｕｘｃｏコンピューター化データ
記録系を用いて血圧を連続的に２４時間記録する。血圧
における化合物−誘起変化を、同時に行うビヒクル標準
血圧と比較して薬剤効果を検出する。
ｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットに、２０ｍｇ／ｋｇの静脈内
ブレビタール麻酔下で中仙骨動脈を介してテフロンミク
ロカヌールを移植し、４−７日の術後回復期間をおい
た。回復及び試験の間を通じ、動物は標準的ラット代謝
ケージ中で非拘束下で個別に収容し、輸液／血圧記録系
に連結したばね−遮蔽回転テーテルを通して０．５ｍｌ
／時間で０．２５Ｎの食塩水を連続的に動脈内に輸液
し、動脈カヌーラの解放を保つ。研究中、動物はＬｏｗ
Ｓｏｄｉｕｍ（０．０３％）Ｐｕｒｉｎａ Ｒａｔ
Ｃｈｏｗ＃５８８１上に保つ。回復期間の後、２日連続
して５０ｍｇ／ｋｇのフロセミド（Ｌａｓｉｘ，Ｈｏｅ
ｃｈｓｔ−Ｒｏｕｓｅｌ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ
ｌ）を経口的に動物に投薬し、顕著な排尿過多症及び血
漿体積欠乏とし、それが正常血圧の保持をレニン−アン
ジオテンシン−アルドステロン系の機能に高度に依存性
とする。２回目のフロセミド投薬の３時間後、１％メチ
ルセルロース（ｎ＝３／投薬量）又は１ｍＬの１％メチ
ルセルロースビヒクル（ｎ＝３）中に均一に懸濁した試
験化合物を強制飼養により（ｂｙ ｇａｖａｇｅ）経口
的にラットに与え、Ｂｕｘｃｏコンピューター化データ
記録系を用いて血圧を連続的に２４時間記録する。血圧
における化合物−誘起変化を、同時に行うビヒクル標準
血圧と比較して薬剤効果を検出する。
【００８４】説明：塩類欠乏の前、正常血圧ラットの血
漿レニン活性（ＰＲＡ、ｎｇアンジオテンシンＩ／ｍＬ
血漿／時間、ＲＩＡ）は典型的に０．７である。塩類欠
乏案の実行後、フロセミド投薬の３時間後に得たＰＲＡ
値は約７．４に上昇した。塩類欠乏でない正常血圧ラッ
トの血圧は、非ペプチドアンジオテンシン受容体拮抗
剤、ＤｕＰ−７５３を用いた処理に対する応答において
変化がないが、塩類欠乏動物は典型的に約３５ｍｍＨｇ
（平均動脈圧、ＭＡＰ）の血圧低下で反応する。このＤ
ｕＰ−７５３処理によりＰＲＡは約４１．４に上昇す
る。
漿レニン活性（ＰＲＡ、ｎｇアンジオテンシンＩ／ｍＬ
血漿／時間、ＲＩＡ）は典型的に０．７である。塩類欠
乏案の実行後、フロセミド投薬の３時間後に得たＰＲＡ
値は約７．４に上昇した。塩類欠乏でない正常血圧ラッ
トの血圧は、非ペプチドアンジオテンシン受容体拮抗
剤、ＤｕＰ−７５３を用いた処理に対する応答において
変化がないが、塩類欠乏動物は典型的に約３５ｍｍＨｇ
（平均動脈圧、ＭＡＰ）の血圧低下で反応する。このＤ
ｕＰ−７５３処理によりＰＲＡは約４１．４に上昇す
る。
【００８５】経口投薬後に、同時標準と比較して１０ｍ
ｍＨｇ（ＭＡＰ）かそれ以上血圧を低下させる化合物を
この試験で活性と考える。可能な最大応答は、約−３５
ｍｍＨｇである。経口的に活性でない化合物は、フロセ
ミド投薬の３時間後に血圧カヌーラを通して動脈内に溶
液投薬することにより再試験する。
ｍＨｇ（ＭＡＰ）かそれ以上血圧を低下させる化合物を
この試験で活性と考える。可能な最大応答は、約−３５
ｍｍＨｇである。経口的に活性でない化合物は、フロセ
ミド投薬の３時間後に血圧カヌーラを通して動脈内に溶
液投薬することにより再試験する。
【００８６】
【表４】生物活性 ： 化合物 １０μＭにおける％阻害 ｐＡ２ ２ １００ ８．４９ ４ １００ ７．４９ ６ １００ ８．３９ ８ １００ ７．９６ ９ ２ − １０ ９７ ６．７３ １２ ７９ ２１ ４ − ２３ １００ ７．１９ ２５ １ − ２６ ４８ ５．８８ １６ ５．００ ４０ １００ ８．０５ ３８ ８７ ６．０９ ３９ ８９ ６．４９ ｐＡ２は、作用薬の効力を右に（すなわち減少）２倍移
動させる拮抗剤の濃度の負の対数、又は作用薬の効力を
半減させる拮抗剤の濃度の負の対数である。
動させる拮抗剤の濃度の負の対数、又は作用薬の効力を
半減させる拮抗剤の濃度の負の対数である。
【００８７】本発明の主たる特徴及び態様は以下の通り
である。
である。
【００８８】１．式
【００８９】
【化１８】
【００９０】〔式中、Ｒ1はＨ、Ｃ1-10アルキル、Ｃ
2-10アルケニル、ベンジル、フェニルアルケニル、置換
基がＣ1-6アルキル、ＮＯ2及びハロから選ばれる置換ベ
ンジル、フェニル及び置換基がＣ1-6アルキル、ＮＯ2、
Ｃ1-6アルコキシ及びハロから選ばれる置換フェニルか
ら選ばれ、Ｒ2及びＲ3は同一又は相異なり、ＣＯ2Ｈ、
ＣＯ2Ｃ1-6アルキル、ＣＮ、ＣＯＮＨ2、Ｒ4がＣ1-6ア
ルキルであるＣＯＮ（Ｒ4）2、５−テトラゾロ、ＣＯＮ
ＨＯＨ及びＲ4がＣ1-6アルキルであるＣＯＮＲ4ＯＨ、
Ｒ4が５−テトラゾロであるＣＯＮＨＲ4から選ばれ、Ｘ
はＳ、ＳＯ及びＳＯ2から選ばれる〕の化合物。
2-10アルケニル、ベンジル、フェニルアルケニル、置換
基がＣ1-6アルキル、ＮＯ2及びハロから選ばれる置換ベ
ンジル、フェニル及び置換基がＣ1-6アルキル、ＮＯ2、
Ｃ1-6アルコキシ及びハロから選ばれる置換フェニルか
ら選ばれ、Ｒ2及びＲ3は同一又は相異なり、ＣＯ2Ｈ、
ＣＯ2Ｃ1-6アルキル、ＣＮ、ＣＯＮＨ2、Ｒ4がＣ1-6ア
ルキルであるＣＯＮ（Ｒ4）2、５−テトラゾロ、ＣＯＮ
ＨＯＨ及びＲ4がＣ1-6アルキルであるＣＯＮＲ4ＯＨ、
Ｒ4が５−テトラゾロであるＣＯＮＨＲ4から選ばれ、Ｘ
はＳ、ＳＯ及びＳＯ2から選ばれる〕の化合物。
【００９１】２．Ｒ1がＣ1-10アルキルであり、Ｒ2がＣ
ＯＯＨ又は５−テトラゾロであり、Ｒ3がＣＯＯＨ、Ｃ
Ｎ又はＣＯＯ2Ｃ1-6アルキルである上記１項記載の化合
物。
ＯＯＨ又は５−テトラゾロであり、Ｒ3がＣＯＯＨ、Ｃ
Ｎ又はＣＯＯ2Ｃ1-6アルキルである上記１項記載の化合
物。
【００９２】３．ＸがＳである上記１項記載の化合物。
【００９３】４．ＸがＳＯである上記１項記載の化合
物。
物。
【００９４】５．ＸがＳＯ2である上記１項記載の化合
物。
物。
【００９５】６．５−ブチル−１，３−ビス〔４−
（２’−カルボキシフェニル）ベンジル〕メルカプト−
１，２，４−トリアゾール二ナトリウム；５−ペンチル
−１，３−ビス〔４−（２’−カルボキシフェニル）ベ
ンジル〕メルカプト−１，２，４−トリアゾール；３−
〔４−（２’−カルボメトキシフェニル）ベンジル〕メ
ルカプト−５−ペンチル−１−〔４−（２’−テトラゾ
ロフェニル）ベンジル〕−１，２，４−トリアゾール；
３−〔４−（２’−シアノフェニル）ベンジル〕メルカ
プト−５−ペンチル−１−〔４−（２’−テトラゾロ−
フェニル）ベンジル〕−１，２，４−トリアゾール；及
び１−〔（２’−カルボキシフェニル）ベンジル〕−３
−〔（２’−カルボキシフェニル）ベンジルスルホニ
ル〕−５−ヘプチル−１，２，４−トリアゾールから成
る群より選ばれる上記１項記載の化合物。
（２’−カルボキシフェニル）ベンジル〕メルカプト−
１，２，４−トリアゾール二ナトリウム；５−ペンチル
−１，３−ビス〔４−（２’−カルボキシフェニル）ベ
ンジル〕メルカプト−１，２，４−トリアゾール；３−
〔４−（２’−カルボメトキシフェニル）ベンジル〕メ
ルカプト−５−ペンチル−１−〔４−（２’−テトラゾ
ロフェニル）ベンジル〕−１，２，４−トリアゾール；
３−〔４−（２’−シアノフェニル）ベンジル〕メルカ
プト−５−ペンチル−１−〔４−（２’−テトラゾロ−
フェニル）ベンジル〕−１，２，４−トリアゾール；及
び１−〔（２’−カルボキシフェニル）ベンジル〕−３
−〔（２’−カルボキシフェニル）ベンジルスルホニ
ル〕−５−ヘプチル−１，２，４−トリアゾールから成
る群より選ばれる上記１項記載の化合物。
【００９６】７．式
【００９７】
【化１９】
【００９８】の置換メルカプトトリアゾールを、１当量
の塩基の存在下で式
の塩基の存在下で式
【００９９】
【化２０】
【０１００】〔ここで、Ｚはブロモ及びクロロから選ば
れる〕のビフェニリルハライドと反応させ、式
れる〕のビフェニリルハライドと反応させ、式
【０１０１】
【化２１】
【０１０２】の化合物を生成せしめ、生成する生成物を
第２の当量の塩基及び同じビフェニリルハライドと反応
させることを特徴とする式
第２の当量の塩基及び同じビフェニリルハライドと反応
させることを特徴とする式
【０１０３】
【化２２】
【０１０４】〔式中、Ｒ1はＨ、Ｃ1-10アルキル、Ｃ
2-10アルケニル、ベンジル、置換ベンジル、フェニル、
フェニルアルケニル及び置換フェニルから選ばれ、Ｒ2
及びＲ3は同一又は相異なり、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｃ1-6アル
キル、ＣＮ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＯＨ、Ｒ4がＣ1-6ア
ルキルであるＣＯＮ（Ｒ4）ＯＨから選ばれ、ＸはＳで
ある〕の化合物の製造法。
2-10アルケニル、ベンジル、置換ベンジル、フェニル、
フェニルアルケニル及び置換フェニルから選ばれ、Ｒ2
及びＲ3は同一又は相異なり、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｃ1-6アル
キル、ＣＮ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＯＨ、Ｒ4がＣ1-6ア
ルキルであるＣＯＮ（Ｒ4）ＯＨから選ばれ、ＸはＳで
ある〕の化合物の製造法。
【０１０５】８．塩基がＮａＨ、ＫＨ、ＮａＯＨ、ＫＯ
Ｈ及びＫ2ＣＯ3から選ばれる上記７項記載の方法。
Ｈ及びＫ2ＣＯ3から選ばれる上記７項記載の方法。
【０１０６】９．塩基が水素化ナトリウムであり、ビフ
ェニルハライドがビフェニリルブロミドである上記７項
記載の方法。
ェニルハライドがビフェニリルブロミドである上記７項
記載の方法。
【０１０７】１０．１当量の式
【０１０８】
【化２３】
【０１０９】の置換メルカプトトリアゾールを２当量の
塩基の存在下で、２当量の式
塩基の存在下で、２当量の式
【０１１０】
【化２４】
【０１１１】〔式中、Ｒ2、Ｒ3はＣＯ2Ｃ1-6アルキル又
はＣＮであり、ＺはＣｌ、Ｂｒ又はＩである〕のビフェ
ニリルハライドと反応させ、式
はＣＮであり、ＺはＣｌ、Ｂｒ又はＩである〕のビフェ
ニリルハライドと反応させ、式
【０１１２】
【化２５】
【０１１３】の化合物の混合物を生成せしめ、生成する
生成物を分離することを特徴とする式
生成物を分離することを特徴とする式
【０１１４】
【化２６】
【０１１５】〔式中、Ｒ1はＨ、Ｃ1-10アルキル、Ｃ
2-10アルケニル、ベンジル、置換ベンジル、フェニル、
フェニルアルケニル及び置換フェニルから選ばれ、Ｒ2
及びＲ3は同一又は相異なり、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｃ1-5アル
キル、ＣＮ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＯＨ、Ｒ4がＣ1-5ア
ルキルであるＣＯＮ（Ｒ4）2及びＣＯＮＲ4ＯＨ、Ｒ4が
５−テトラゾロであるＣＯＮＨＲ4から選ばれ、ＸはＳ
である〕の化合物の製造法。
2-10アルケニル、ベンジル、置換ベンジル、フェニル、
フェニルアルケニル及び置換フェニルから選ばれ、Ｒ2
及びＲ3は同一又は相異なり、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｃ1-5アル
キル、ＣＮ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＯＨ、Ｒ4がＣ1-5ア
ルキルであるＣＯＮ（Ｒ4）2及びＣＯＮＲ4ＯＨ、Ｒ4が
５−テトラゾロであるＣＯＮＨＲ4から選ばれ、ＸはＳ
である〕の化合物の製造法。
【０１１６】１１．塩基がＮａＨ、ＫＨ、ＮａＯＨ、Ｋ
ＯＨ及びＫ2ＣＯ3から選ばれる上記１０項記載の方法。
ＯＨ及びＫ2ＣＯ3から選ばれる上記１０項記載の方法。
【０１１７】１２．塩基が水素化ナトリウムであり、ビ
フェニリルハライドがビフェニリルブロミドである上記
１０項記載の方法。
フェニリルハライドがビフェニリルブロミドである上記
１０項記載の方法。
【０１１８】１３．式
【０１１９】
【化２７】
【０１２０】の置換メルカプトトリアゾールを、２当量
の塩基の存在下で２当量の式
の塩基の存在下で２当量の式
【０１２１】
【化２８】
【０１２２】〔式中、Ｒ2、Ｒ3はＣＯ2Ｃ1-6アルキル又
はＣＮであり、ＺはＣｌ、Ｂｒ又はＩである〕のビフェ
ニリルハライドと反応させ、式
はＣＮであり、ＺはＣｌ、Ｂｒ又はＩである〕のビフェ
ニリルハライドと反応させ、式
【０１２３】
【化２９】
【０１２４】の化合物を生成せしめ、 Ａ．ＸがＳＯである場合には、生成する生成物を１当量
の酸化剤と反応させ、 Ｂ．ＸがＳＯ2である場合には、生成する生成物を２当
量の酸化剤と反応させ、生成する生成物を分離する、 Ｃ．Ｒ2及び／又はＲ3がＣＯ2Ｈである場合には、いず
れかの生成物を加水分解剤と反応させ、生成物を分離
し、 Ｄ．Ｒ2及びＲ3が同一又は相異なりＣＯＮＨ2、ＣＯＮ
ＨＯＨ、Ｒ4がＣ1-5アルキルであるＣＯＨ（Ｒ4）2及び
ＣＯＮＲ4ＯＨ、Ｒ4が５−テトラゾロであるＣＯＮＨＲ
4である場合には、請求項１３Ｃ記載の生成物を塩素化
剤と反応させて酸クロリドＣＯＣｌを生成せしめ、この
酸クロリドを塩基の存在下でアミンの溶液に加えること
を特徴とする式
の酸化剤と反応させ、 Ｂ．ＸがＳＯ2である場合には、生成する生成物を２当
量の酸化剤と反応させ、生成する生成物を分離する、 Ｃ．Ｒ2及び／又はＲ3がＣＯ2Ｈである場合には、いず
れかの生成物を加水分解剤と反応させ、生成物を分離
し、 Ｄ．Ｒ2及びＲ3が同一又は相異なりＣＯＮＨ2、ＣＯＮ
ＨＯＨ、Ｒ4がＣ1-5アルキルであるＣＯＨ（Ｒ4）2及び
ＣＯＮＲ4ＯＨ、Ｒ4が５−テトラゾロであるＣＯＮＨＲ
4である場合には、請求項１３Ｃ記載の生成物を塩素化
剤と反応させて酸クロリドＣＯＣｌを生成せしめ、この
酸クロリドを塩基の存在下でアミンの溶液に加えること
を特徴とする式
【０１２５】
【化３０】
【０１２６】〔式中、Ｒ1はＨ、Ｃ1-10アルキル、Ｃ
2-10アルケニル、ベンジル、置換ベンジル、フェニル、
フェニルアルケニル及び置換フェニルから選ばれ、Ｒ2
及びＲ3は同一又は相異なり、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｃ1-6アル
キル、ＣＮ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＯＨ、Ｒ4がＣ1-6ア
ルキルであるＣＯＮ（Ｒ4）2及びＣＯＮＲ4ＯＨ、Ｒ4が
５−テトラゾロであるＣＯＮＨＲ4から選ばれ、ＸはＳ
Ｏ又はＳＯ2である〕の化合物の製造法。
2-10アルケニル、ベンジル、置換ベンジル、フェニル、
フェニルアルケニル及び置換フェニルから選ばれ、Ｒ2
及びＲ3は同一又は相異なり、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｃ1-6アル
キル、ＣＮ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＯＨ、Ｒ4がＣ1-6ア
ルキルであるＣＯＮ（Ｒ4）2及びＣＯＮＲ4ＯＨ、Ｒ4が
５−テトラゾロであるＣＯＮＨＲ4から選ばれ、ＸはＳ
Ｏ又はＳＯ2である〕の化合物の製造法。
【０１２７】１４．塩基が水素化ナトリウム、水素化カ
リウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及び炭酸カ
リウムから選ばれる上記１３項記載の方法。
リウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及び炭酸カ
リウムから選ばれる上記１３項記載の方法。
【０１２８】１５．酸化剤がｍ−クロロ過安息香酸及び
カリウム過安息香酸から選ばれる上記１３項記載の方
法。
カリウム過安息香酸から選ばれる上記１３項記載の方
法。
【０１２９】１６．酸化剤がｍ−クロロ過安息香酸であ
る上記１５項記載の方法。
る上記１５項記載の方法。
【０１３０】１７．塩基が水素化ナトリウムである上記
１４項記載の方法。
１４項記載の方法。
【０１３１】１８．加水分解剤がＫＯＨ又はＮａＯＨで
ある上記１３Ｃ項記載の方法。
ある上記１３Ｃ項記載の方法。
【０１３２】１９．塩素化剤がオキザリルクロリド又は
チオニルクロリドである上記１３Ｄ項記載の方法。
チオニルクロリドである上記１３Ｄ項記載の方法。
【０１３３】２０．アミンがＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1-6アルキ
ル）2、ＮＨ（Ｃ1-6アルキル）、ＮＨ−ベンジル、５−
アミノテトラゾールから選ばれる上記１３Ｄ項記載の方
法。 ２１．塩基がトリエチルアミン又はピリジンである上記
１３Ｄ項記載の方法。 ２２．製薬学的に許容しうる担体中に分散した活性成分
として有効量の請求項１記載の化合物を含有する製薬学
的組成物。
ル）2、ＮＨ（Ｃ1-6アルキル）、ＮＨ−ベンジル、５−
アミノテトラゾールから選ばれる上記１３Ｄ項記載の方
法。 ２１．塩基がトリエチルアミン又はピリジンである上記
１３Ｄ項記載の方法。 ２２．製薬学的に許容しうる担体中に分散した活性成分
として有効量の請求項１記載の化合物を含有する製薬学
的組成物。
【０１３４】２３．哺乳類に有効量の上記１項記載の化
合物を投与することから成る、アンジオテンシンＩＩに
媒介される哺乳類の生理学的状態を処置する方法。
合物を投与することから成る、アンジオテンシンＩＩに
媒介される哺乳類の生理学的状態を処置する方法。
【０１３５】２４．式
【０１３６】
【化３１】
【０１３７】〔式中、Ｒ1はＨ1Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10
アルケニル、ベンジル、置換ベンジル、フェニル及び置
換フェニルから選ばれ、Ｒ3はＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｃ1-6アル
キル、ＣＮから選ばれる〕の化合物。
アルケニル、ベンジル、置換ベンジル、フェニル及び置
換フェニルから選ばれ、Ｒ3はＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｃ1-6アル
キル、ＣＮから選ばれる〕の化合物。
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 27/02 Ａ６１Ｐ 27/02 (72)発明者 ウイリアム・ブイ・マレイ アメリカ合衆国ニユージヤージイ州 08502ベルミード・タウンシツプライン ロード447 (72)発明者 マイケル・ピー・ワチター アメリカ合衆国ニユージヤージイ州 08804ブルームズバリイ・ノースストリ ート52 (72)発明者 チヤールズ・エフ・シユウエンダー アメリカ合衆国ニユージヤージイ州 07830キヤリフオン・フイルハウアーロ ード・ボツクス597−シー
Claims (6)
- 【請求項１】 式 【化１】 〔式中、Ｒ1はＨ、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニ
ル、ベンジル、フェニルアルケニル、置換基がＣ1-6ア
ルキル、ＮＯ2及びハロから選ばれる置換ベンジル、フ
ェニル及び置換基がＣ1-6アルキル、ＮＯ2、Ｃ1-6アル
コキシ及びハロから選ばれる置換フェニルから選ばれ、 Ｒ2及びＲ3は同一又は相異なり、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｃ1-6
アルキル、ＣＮ、ＣＯＮＨ2、Ｒ4がＣ1-6アルキルであ
るＣＯＮ（Ｒ4）2、５−テトラゾロ、ＣＯＮＨＯＨ及び
Ｒ4がＣ1-6アルキルであるＣＯＮＲ4ＯＨ、Ｒ4が５−テ
トラゾロであるＣＯＮＨＲ4から選ばれ、 ＸはＳ、ＳＯ及びＳＯ2から選ばれる〕の化合物。 - 【請求項２】 式 【化２】 〔式中、Ｒ1はＨ、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニ
ル、ベンジル、置換ベンジル、フェニル、フェニルアル
ケニル及び及び置換フェニルから選ばれる〕の置換メル
カプトトリアゾールを、１当量の塩基の存在下で式 【化３】 〔式中、Ｒ2及びＲ3は同一又は相異なり、ＣＯ2Ｈ、Ｃ
Ｏ2Ｃ1-6アルキル、ＣＮ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＯＨ、
Ｒ4がＣ1-6アルキルであるＣＯＮ（Ｒ4）ＯＨから選ば
れ、 Ｚはブロモ及びクロロから選ばれる〕のビフェニリルハ
ライドと反応させ、式 【化４】 〔式中、Ｒ1及びＲ3は上記の意味を有する〕の化合物を
生成せしめ、生成する生成物を第２の当量の塩基及び同
じビフェニリルハライドと反応させることを特徴とする
式 【化５】 〔式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は上記の意味を有し、ＸはＳ
である〕の化合物の製造法。 - 【請求項３】 １当量の式 【化６】 〔式中、Ｒ1はＨ、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニ
ル、ベンジル、置換ベンジル、フェニル、フェニルアル
ケニル及び及び置換フェニルから選ばれる〕の置換メル
カプトトリアゾールを２当量の塩基の存在下で、２当量
の式 【化７】 〔式中、Ｒ2、Ｒ3はＣＯ2Ｃ1-6アルキル又はＣＮであ
り、ＺはＣｌ、Ｂｒ又はＩである〕のビフェニリルハラ
イドと反応させ、式 【化８】 の化合物の混合物を生成せしめ、生成する生成物を分離
することを特徴とする式 【化９】 〔式中、Ｒ1は上記の意味を有し、 Ｒ2及びＲ3は同一又は異なりＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｃ1-5アル
キル、ＣＮ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＯＨ、Ｒ4がＣ1-5ア
ルキルであるＣＯＮ（Ｒ4）2及びＣＯＮＲ4ＯＨ、Ｒ4が
５−テトラゾロであるＣＯＮＨＲ4から選ばれ、 ＸはＳである〕の化合物の製造法。 - 【請求項４】 式 【化１０】 〔式中、Ｒ1はＨ、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニ
ル、ベンジル、置換ベンジル、フェニル、フェニルアル
ケニル及び及び置換フェニルから選ばれる〕の置換メル
カプトトリアゾールを、２当量の塩基の存在下で２当量
の式 【化１１】 〔式中、Ｒ2、Ｒ3はＣＯ2Ｃ1-6アルキル又はＣＮであ
り、ＺはＣｌ、Ｂｒ又はＩである〕のビフェニリルハラ
イドと反応させ、式 【化１２】 の化合物を生成せしめ、 Ａ．ＸがＳＯである場合には、生成する生成物を１当量
の酸化剤と反応させ、 Ｂ．ＸがＳＯ2である場合には、生成する生成物を２当
量の酸化剤と反応させ、生成する生成物を分離し、 Ｃ．Ｒ2及び／又はＲ3がＣＯ2Ｈである場合、いずれか
の生成物を加水分解剤と反応させ、生成物を分離し、 Ｄ．Ｒ2及びＲ3が同一又は相異なり、ＣＯＮＨ2、ＣＯ
ＮＨＯＨ、Ｒ4がＣ1-5アルキルであるＣＯＨ（Ｒ4）2及
びＣＯＮＲ4ＯＨ、Ｒ4が５−テトラゾロであるＣＯＮＨ
Ｒ4である場合には、上記Ｃ記載の生成物を塩素化剤と
反応させて酸クロリドＣＯＣｌを生ぜしめ、この酸クロ
リドを塩基の存在下でアミンの溶液に加えることを特徴
とする式 【化１３】 〔式中、Ｒ1は上記の意味を有し、 Ｒ2及びＲ3は同一又は相異なり、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｃ1-6
アルキル、ＣＮ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＯＨ、Ｒ4がＣ
1-6アルキルであるＣＯＮ（Ｒ4）2及びＣＯＮＲ4ＯＨ、
Ｒ4が５−テトラゾロであるＣＯＮＨＲ4から選ばれ、 ＸはＳＯ又はＳＯ2である〕の化合物の製造法。 - 【請求項５】 請求項１に記載の化合物を有効成分とし
て含有することを特徴とするアンジオテンシンＩＩ阻害
剤。 - 【請求項６】 式 【化１４】 ［式中、Ｒ1はＨ、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニ
ル、ベンジル、置換ベンジル、フェニル及びフェニルア
ルケニルから選ばれ、 Ｒ3はＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｃ1-6アルキル、ＣＮから選ばれ
る］の化合物。
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