JP3890453B2 - 新規２，４−ジオキソピロリジンおよび２，４−ジオキソテトラヒドロフラン誘導体及び該化合物を有効成分とする医薬 - Google Patents
新規２，４−ジオキソピロリジンおよび２，４−ジオキソテトラヒドロフラン誘導体及び該化合物を有効成分とする医薬 Download PDFInfo
- Publication number
- JP3890453B2 JP3890453B2 JP26801496A JP26801496A JP3890453B2 JP 3890453 B2 JP3890453 B2 JP 3890453B2 JP 26801496 A JP26801496 A JP 26801496A JP 26801496 A JP26801496 A JP 26801496A JP 3890453 B2 JP3890453 B2 JP 3890453B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- methyl
- group
- triazole
- ylidene
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- DZCAWURMLVUDSH-RQOWECAXSA-N C/C=C(/C(C1)=O)\NC1=O Chemical compound C/C=C(/C(C1)=O)\NC1=O DZCAWURMLVUDSH-RQOWECAXSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、優れた薬理作用を有する新規２，４−ジオキソピロリジン誘導体及び２，４−ジオキソテトラヒドロフラン誘導体またはそれらの塩並びにそれら化合物を有効成分とする医薬に関する。
さらに詳しくは、本発明は強力なアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗作用及び血圧降下作用を有し、高血圧症及び／又は心臓病、腎性疾患に例示されるアンジオテンシンＩＩ作用に基づく疾患などの循環器系疾患治療薬として有用な、新規な（２，４−ジオキソピロリジン−５−イリデン）メチル基または（２，４−ジオキソテトラヒドロフラン−５−イリデン）メチル基を置換基として２′位に有する１−（ビフェニル−４−イル）メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール類および１−（ビフェニル−４−イル）メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール類、それらの塩、および該化合物を有効成分とする医薬に関する。
【０００２】
【従来の技術】
レニン・アンジオテンシン系は生体内において全身血、体液量、電解質バランスなどの恒常性調節機能として重要な役割を担っている。
アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤、アンジオテンシンＩＩ変換酵素阻害剤及びレニン阻害剤に関する数多くの研究成果は、レニン・アンジオテンシン系が高血圧発症のメカニズムに関与していることを強く示唆している。カプトリル、エナラプリルなどのアンジオテンシンＩＩ変換酵素阻害剤（ＡＣＥ阻害剤）は、高血圧症や心不全症などの治療に有効であり既に幅広く使用されている。
しかしながら、ＡＣＥ阻害剤はブラジキニンやサブスタンスＰの代謝経路にも影響を及ぼし、その結果、これらのペプチドの蓄積が関与する空咳や血管浮腫などの副作用が誘発される。一方、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤はアンジオテンシンＩＩの作用のみを抑えることができるので副作用を最小限にとどめることが期待できる。しかし、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤の中でも、サラリシンなどのペプチド性拮抗剤は受容体との結合は強力であるが、体内での半減期が短く経口投与は不適当であつた〔Ｍ．Ａ．Ｏｎｄａｔｔｉ ａｎｄ Ｄ．Ｗ．Ｃｕｓｈｍａｎ，Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １３ ８２−９１（１９７８）〕。
【０００３】
このような背景のもとに、活性はそれ程強くないものの非ペプチド性のアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤が初めて開発された（ＵＳＰ４，３４０，５９８、ＵＳＰ４，３５５．０４０）。また、非ペプチド性であり強力且つ選択性に優れ、経口投与により血圧降下作用を示すアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤として一連のビフェニルイミダゾール化合物が報告された〔Ｄ．Ｊ．Ｃａｒｉｎｉ他、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３４，２５２５−２５４８（１９９１）〕。また、アンジオテンシンＩＩ受容体との結合に、ビフェニル基の２′位に酸性基が存在することが重要であることも示唆された。経口投与に適し、バイオアバイラビリテイーに優れ酸性基として疎水性であるテトラゾール基が選ばれ、２′位にテトラゾール基を有するビフェニルイミダゾール化合物としてＤＵＰ−７５３が知られている。
【０００４】
一方、前記イミダゾール化合物を構成するイミダゾール環に代わるものとして、イミダゾールピリジン〔Ｎ．Ｂ．Ｍａｎｔｌｏ他、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７ １６３２〜１６４５（１９９４）〕、ベンズイミダゾール〔Ｋ．Ｋｕｂｏ他Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３６ １７７２〜１７８４（１９９３）〕、キノリン（Ｒ．Ｈ．Ｂｒａｄｂｕｒｙ他、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３５ ４０２７〜４０３８（１９９２）〕、ピラゾール〔Ｗ．Ｔ．Ａｓｈｔｏｎ他、Ｊ，Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３６ ３５９５〜３６５０（１９９３）〕、トリアゾール〔Ｗ．Ｔ．Ａｓｈｔｏｎ他、Ｊ，Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３６ ５９１〜６０９（１９９３）、ＰＣＴ／ＵＳ９１／０２９２６〕、ピリミジン〔Ｋ．Ｓ．Ａｔｗａｌ他、Ｊ，Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３５ ４７５１〜４７６３（１９９３）〕、ピリジン〔Ｒ．Ｈ．Ｂｒａｄｂｕｒｙ他、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３６ １２４５〜１２５４（１９９３）〕が開示されている。中でも、イミダゾール環に代わるヘテロシクロ環として幾何学的に類似している１，２，４−トリアゾールが好適であり、サールグループは強力なアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗作用を有する優れた化合物として１Ｈ−１，２，４−トリアゾールを有するＳＣ−５０５６０（ＰＣＴ／ＵＳ９１／０２９２６）を開示している。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
テトラミン酸とも呼ばれる２，４−ジオキソピロリジンあるいはテトロン酸とも呼ばれる２，４−ジオキソテトラヒドロフランは、天然由来のある種の生理活性物質の化学構造の構成成分として知られている〔Ｈ．Ｇ．Ｈｅｎｎｉｎｇ ａｎｄ Ａ．Ｇｅｌｂｉｎ、Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ ｖｏｌ．１５７ ｐｐ１３９（１９９３）、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ．Ｉｎｃ．Ｇ．Ｐａｔｔｅｎｄｅｎ、Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｖｏｌ．３５ ｐｐ１３３（１９７８）〕。これらヘテロシクロは、これらを構成成分として有する物質の生理活性発現に必要な生体側の結合部位の疎水性ポケットにぴったりと適合し、さらに酸成分として重要な役割を担っていることが容易に想像され、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤においても、つまり前記ＤＵＰ−７６３のテトラゾール環のバイオアイソスターとしての可能性が十分期待される。
そこで、本発明者らは２，４−ジオキソピロリジン誘導体及び２，４−ジオキソテトラヒドロフラン誘導体を合成しアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗作用について鋭意研究を重ねてきた結果、後記するごとく非ペプチド性の新規アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤として優れた作用を有する化合物を見出した。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明は、次式（Ｉ）：
【化１４】
〔式中、Ｘは次式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）：
【化１５】
【化１６】
で表わされる基を表し、Ｙは次式（ＩＶ）または（Ｖ）：
【化１７】
【化１８】
で表わされる基を表し、
Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立して、水素原子、炭素原子数１ないし６のアルキル基、炭素原子数１ないし６のハロアルキル基、炭素原子数３ないし６のシクロアルキル基、アリール基、ハロゲン化アリール基、アラルキル基または酸素原子、硫黄原子、窒素原子から選ばれた少なくとも１個の環原子を含有するヘテロシクロ基を表す。〕で表わされる化合物またはその塩に関するものである。
【０００７】
上記式（Ｉ）で表される化合物としては、
（１）Ｘが、式（ＩＩ）で表わされる基を表し、Ｙが式（ＩＶ）で表わされる基を表す次式（Ｉ−ａ）の化合物またはその塩、
【化１９】
（２）Ｘが、式（ＩＩ）で表わされる基を表し、Ｙが式（Ｖ）で表わされる基を表す次式（Ｉ−ｂ）の化合物またはその塩、
【化２０】
（３）Ｘが、式（ＩＩＩ）で表わされる基を表し、Ｙが式（ＩＶ）で表わされる基を表す次式（Ｉ−ｃ）の化合物またはその塩、
【化２１】
（４）Ｘが、式（ＩＩＩ）で表わされる基を表し、Ｙが式（Ｖ）で表わされる基を表す次式（Ｉ−ｄ）の化合物またはその塩である。
【化２２】
【０００８】
前記置換基の定義中にある炭素原子数が１ないし６のアルキル基は、直鎖状であるか又は分枝していてもよく、それらは例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、第３ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等であり、ｎ−プロピル基、イソプロピル基及びｎ−ブチル基が特に好ましい。
【０００９】
炭素原子数１ないし６のハロアルキル基は、ハロゲン原子によりモノ−またはポリ−置換されているアルキル基であり、それらの例は、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、クロロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、２−フルオロエチル基、２−クロロエチル基、２，２，２−トリクロロエチル基、１，１−ジフルオロエチル基、１，１−ジフルオロプロピル基、１，１−ジフルオロブチル基、１，１−ジフルオロペンチル基等である。
【００１０】
シクロアルキル基は、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等であり、シクロプロピル基が好ましい。
【００１１】
アリール基及びハロゲン化アリール基としては、フェニル基、２−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基等が、また、アラルキル基としては、フェニルメチル基、２−フェニルエチル基等が好ましい。
【００１２】
また、酸素原子、硫黄原子、窒素原子から選ばれた少なくとも１個の環原子を含有するヘテロシクロ基は、フリル基、チエニル基、ピリジル基等であり、フラン−２−イル基、チオフェン−２−イル基、ピリジン−４−イル基が好ましい。
【００１３】
前記式（Ｉ−ａ）に属する特定の化合物としては、下記の群の化合物を挙げることができる。
１−〔２′−[ （２，４−ジオキソピロリジン−５（Ｚ）−イリデン）メチル] ビフェニル−４−イル〕メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
３，５−ジプロピル−１−〔２′−[ （２，４−ジオキソピロリジン−５（Ｚ）−イリデン）メチル] ビフェニル−４−イル〕メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
３，５−ジイソプロピル−１−〔２′−[ （２，４−ジオキソピロリジン−５（Ｚ）−イリデン）メチル] ビフェニル−４−イル〕メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
５−ブチル−３−シクロプロピル−１−〔２′−[ （２，４−ジオキソピロリジン−５（Ｚ）−イリデン）メチル] ビフェニル−４−イル〕メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
３，５−ジブチル−１−〔２′−[ （２，４−ジオキソピロリジン−５（Ｚ）−イリデン）メチル] ビフェニル−４−イル〕メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
５−ブチル−３−（１，１−ジフルオロプロピル）−１−〔２′−[ （２，４−ジオキソピロリジン−５（Ｚ）−イリデン）メチル] ビフェニル−４−イル〕メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
５−ブチル−３−フェニル−１−〔２′−[ （２，４−ジオキソピロリジン−５（Ｚ）−イリデン）メチル] ビフェニル−４−イル〕メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
５−ブチル−３−（２−フェニルエチル）−１−〔２′−[ （２，４−ジオキソピロリジン−５（Ｚ）−イリデン）メチル] ビフェニル−４−イル〕メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
５−ブチル−３−（４−フルオロフェニル）−１−〔２′−[ （２，４−ジオキソピロリジン−５（Ｚ）−イリデン）メチル] ビフェニル−４−イル〕メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
５−ブチル−３−（２−フルオロフェニル）−１−〔２′−[ （２，４−ジオキソピロリジン−５（Ｚ）−イリデン）メチル] ビフェニル−４−イル〕メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
５−ブチル−３−（４−ピリジル）−１−〔２′−[ （２，４−ジオキソピロリジン−５（Ｚ）−イリデン）メチル] ビフェニル−４−イル〕メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
３−ブチル−３−（２−フリル）−１−〔２′−[ （２，４−ジオキソピロリジン−５（Ｚ）−イリデン）メチル] ビフェニル−４−イル〕メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
５−ブチル−３−（チオフェン−２−イル）−１−〔２′−[ （２，４−ジオキソピロリジン−５（Ｚ）−イリデン）メチル] ビフェニル−４−イル〕メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【００１４】
前記式（Ｉ−ｂ）に属する特定の化合物としては、下記の群の化合物を挙げることができる。
１−〔２′−[ （２，４−ジオキソピロリジン−５（Ｚ）−イリデン）メチル] ビフェニル−４−イル〕メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
３，５−ジプロピル−１−〔２′−[ （２，４−ジオキソピロリジン−５（Ｚ）−イリデン）メチル] ビフェニル−４−イル〕メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
３，５−ジイソプロピル−１−〔２′−[ （２，４−ジオキソピロリジン−５（Ｚ）−イリデン）メチル] ビフェニル−４−イル〕メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
５−ブチル−３−シクロプロピル−１−〔２′−[ （２，４−ジオキソピロリジン−５（Ｚ）−イリデン）メチル] ビフェニル−４−イル〕メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
３，５−ジブチル−１−〔２′−[ （２，４−ジオキソピロリジン−５（Ｚ）−イリデン）メチル] ビフェニル−４−イル〕メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
５−ブチル−３−（１，１−ジフルオロプロピル）−１−〔２′−[ （２，４−ジオキソピロリジン−５（Ｚ）−イリデン）メチル] ビフェニル−４−イル〕メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
５−ブチル−３−フェニル−１−〔２′−[ （２，４−ジオキソピロリジン−５（Ｚ）−イリデン）メチル] ビフェニル−４−イル〕メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
５−ブチル−３−（２−フェニルエチル）−１−〔２′−[ （２，４−ジオキソピロリジン−５（Ｚ）−イリデン）メチル] ビフェニル−４−イル〕メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
５−ブチル−３−（４−フルオロフェニル）−１−〔２′−[ （２，４−ジオキソピロリジン−５（Ｚ）−イリデン）メチル] ビフェニル−４−イル〕メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
５−ブチル−３−（２−フルオロフェニル）−１−〔２′−[ （２，４−ジオキソピロリジン−５（Ｚ）−イリデン）メチル] ビフェニル−４−イル〕メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
５−ブチル−３−（４−ピリジル）−１−〔２′−[ （２，４−ジオキソピロリジン−５（Ｚ）−イリデン）メチル] ビフェニル−４−イル〕メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
５−ブチル−３−（２−フリル）−１−〔２′−[ （２，４−ジオキソピロリジン−５（Ｚ）−イリデン）メチル] ビフェニル−４−イル〕メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
５−ブチル−３−（チオフェン−２−イル）−１−〔２′−[ （２，４−ジオキソピロリジン−５（Ｚ）−イリデン）メチル] ビフェニル−４−イル〕メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【００１５】
前記式（Ｉ−ｃ）に属する特定の化合物としては、下記の群の化合物を挙げることができる。
１−〔２′−[ （４−ヒドロキシ−２（５Ｈ）−フラノン−５（Ｚ）−イリデン）メチル] ビフェニル−４−イル〕メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール３，５−ジプロピル−１−〔２′−[ （４−ヒドロキシ−２（５Ｈ）−フラノン−５（Ｚ）−イリデン）メチル] ビフェニル−４−イル〕メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
３，５−ジイソプロピル−１−〔２′−[ （４−ヒドロキシ−２（５Ｈ）−フラノン−５（Ｚ）−イリデン）メチル] ビフェニル−４−イル〕メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
５−ブチル−３−シクロプロピル−１−〔２′−[ （４−ヒドロキシ−２（５Ｈ）−フラノン−５（Ｚ）−イリデン）メチル] ビフェニル−４−イル〕メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
３，５−ジブチル−１−〔２′−[ （４−ヒドロキシ−２（５Ｈ）−フラノン−５（Ｚ）−イリデン）メチル] ビフェニル−４−イル〕メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
５−ブチル−３−（１，１−ジフルオロプロピル）−１−〔２′−[ （４−ヒドロキシ−２（５Ｈ）−フラノン−５（Ｚ）−イリデン）メチル] ビフェニル−４−イル〕メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
５−ブチル−３−フェニル−１−〔２′−[ （４−ヒドロキシ−２（５Ｈ）−フラノン−５（Ｚ）−イリデン）メチル] ビフェニル−４−イル〕メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
５−ブチル−３−（２−フェニルエチル）−１−〔２′−[ （４−ヒドロキシ−２（５Ｈ）−フラノン−５（Ｚ）−イリデン）メチル] ビフェニル−４−イル〕メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
５−ブチル−３−（４−フルオロフェニル）−１−〔２′−[ （４−ヒドロキシ−２（５Ｈ）−フラノン−５（Ｚ）−イリデン）メチル] ビフェニル−４−イル〕メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
５−ブチル−３−（２−フルオロフェニル）−１−〔２′−[ （４−ヒドロキシ−２（５Ｈ）−フラノン−５（Ｚ）−イリデン）メチル] ビフェニル−４−イル〕メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
５−ブチル−３−（４−ピリジル）−１−〔２′−[ （４−ヒドロキシ−２（５Ｈ）−フラノン−５（Ｚ）−イリデン）メチル] ビフェニル−４−イル〕メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
５−ブチル−３−（２−フリル）−１−〔２′−[ （４−ヒドロキシ−２（５Ｈ）−フラノン−５（Ｚ）−イリデン）メチル] ビフェニル−４−イル〕メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
５−ブチル−３−（チオフェン−２−イル）−１−〔２′−[ （４−ヒドロキシ−２（５Ｈ）−フラノン−５（Ｚ）−イリデン）メチル] ビフェニル−４−イル〕メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【００１６】
前記式（Ｉ−ｄ）に属する特定の化合物としては、下記の群の化合物を挙げることができる。
１−〔２′−[ （４−ヒドロキシ−２（５Ｈ）−フラノン−５（Ｚ）−イリデン）メチル] ビフェニル−４−イル〕メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール３，５−ジプロピル−１−〔２′−[ （４−ヒドロキシ−２（５Ｈ）−フラノン−５（Ｚ）−イリデン）メチル] ビフェニル−４−イル〕メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
３，５−ジイソプロピル−１−〔２′−[ （４−ヒドロキシ−２（５Ｈ）−フラノン−５（Ｚ）−イリデン）メチル] ビフェニル−４−イル〕メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
５−ブチル−３−シクロプロピル−１−〔２′−[ （４−ヒドロキシ−２（５Ｈ）−フラノン−５（Ｚ）−イリデン）メチル] ビフェニル−４−イル〕メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
３，５−ジブチル−１−〔２′−[ （４−ヒドロキシ−２（５Ｈ）−フラノン−５（Ｚ）−イリデン）メチル] ビフェニル−４−イル〕メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
５−ブチル−３−（１，１−ジフルオロプロピル）−１−〔２′−[ （４−ヒドロキシ−２（５Ｈ）−フラノン−５（Ｚ）−イリデン）メチル] ビフェニル−４−イル〕メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
５−ブチル−３−フェニル−１−〔２′−[ （４−ヒドロキシ−２（５Ｈ）−フラノン−５（Ｚ）−イリデン）メチル] ビフェニル−４−イル〕メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
５−ブチル−３−（２−フェニルエチル）−１−〔２′−[ （４−ヒドロキシ−２（５Ｈ）−フラノン−５（Ｚ）−イリデン）メチル] ビフェニル−４−イル〕メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
５−ブチル−３−（４−フルオロフェニル）−１−〔２′−[ （４−ヒドロキシ−２（５Ｈ）−フラノン−５（Ｚ）−イリデン）メチル] ビフェニル−４−イル〕メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
５−ブチル−３−（２−フルオロフェニル）−１−〔２′−[ （４−ヒドロキシ−２（５Ｈ）−フラノン−５（Ｚ）−イリデン）メチル] ビフェニル−４−イル〕メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
５−ブチル−３−（４−ピリジル）−１−〔２′−[ （４−ヒドロキシ−２（５Ｈ）−フラノン−５（Ｚ）−イリデン）メチル] ビフェニル−４−イル〕メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
５−ブチル−３−（２−フリル）−１−〔２′−[ （４−ヒドロキシ−２（５Ｈ）−フラノン−５（Ｚ）−イリデン）メチル] ビフェニル−４−イル〕メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
５−ブチル−３−（チオフェン−２−イル）−１−〔２′−[ （４−ヒドロキシ−２（５Ｈ）−フラノン−５（Ｚ）−イリデン）メチル] ビフェニル−４−イル〕メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【００１７】
上記した本発明の化合物は、常法により生理学的に許容し得る酸または塩基との塩、たとえば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩などの無機酸との塩、酢酸塩、蓚酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩などの有機酸との塩、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属との塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属との塩に導くことができる。
【００１８】
一般合成手順
本発明の化合物は、例えば、下記のスキーム１及び２の手順に従って合成することができる。以下の説明において、化合物に付した数字１〜１９は、スキーム１及び２中でそれらの数字を付した化合物を意味する。また化合物に付した符号ａ〜ｋは、それらの符号を付した化合物の置換基Ｒ1 及びＲ2 が下記の基である化合物を意味する。
【化１】
【化２】
【００１９】
上記スキーム１に示すとおり、本発明の化合物（化合物１および２）は、３，５−ジ置換−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（化合物５）と４−ブロモメチル−２′−シアノビフェニル（化合物６）とのアルキル化に始まる経路により合成することができる。対称および非対称のトリアゾール（化合物５ａ〜ｋ）は、アシルヒドラゾン（化合物３）とエチルイミノカルボキシレート（化合物４）を加熱することにより良い収率で得られる。化合物５ａ〜ｋと化合物６との反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中、ＮａＨの存在下、室温で行い化合物７を得た。また、非対称のトリアゾール（化合物５ｃ，ｅ〜ｈ，ｊ，ｋ）においては、その位置異性体（化合物８）も得られる。位置異性体のほとんどは、シリカゲルカラムクロマトグラフイーにより分離可能であり、それぞれの立体は一般的に化合物７が主成績体であることと二次元核オーバーハウザー効果スペクトル（ＮＯＥＳＹ）の結果より決定した。分離不可能な物については、混合物のまま次の反応に用いた。
【００２０】
化合物７とジイソブチルアルミニウムハイドライドとの反応により対応する化合物９を得、これを目的化合物１および２の共通の中間体とした。
【００２１】
化合物９と４−メトキシ−２−ピロリドン（化合物１０）のエタノール溶液のアルカリ処理により化合物１１を得た。化合物１１の立体は、 1Ｈ−ＮＭＲスペクトルにおいてＯＭｅと５−イリデンＨとの間のＮＯＥによつて決定した。最後に化合物１１をＨＢｒによりＯ−脱メチル化し（Ｚ）−５−イリデン構造を持つ目的化合物１を得た。
【００２２】
化合物１のテトロン酸類似化合物２は、化合物９と４−メトキシ−２−フラノン（化合物１２）との反応により得た。しかしながら、先のピロリドン（化合物１０）との反応とは対照的に化合物９と化合物１２との反応はアルドール反応成績体（化合物１３）を得た。これをＯ−メシル化し、続いて１，８−ジアザビシクロ[ ５，４，０ ]−ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）で処理し脱水を行つた。この反応では、ほとんどの場合、化合物１４とその（Ｅ）−異性体の混合物で得られるが、その立体選択性は非常に高い（＞９０：１０）。化合物１４とその（Ｅ）−異性体のＯ−脱メチル化は、Ｎ，Ｎ′−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）中、リチュウム−２−プロパンチオレートを室温で反応させることにより同じ（Ｚ）−５−イリデンテトロン酸（化合物２）を得た。ＩＲおよび 1Ｈ−ＮＭＲスペクトルデータから化合物２は、互変異性体である２，４−ジオキソ型構造よりもスキーム１に示す４−ヒドロキシフラノン型構造をとることがわかつた。
【００２３】
化合物１ｄ及び２ｄにおいて顕著なアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗作用が見られたので、下記スキーム２に示すとおり、本発明の化合物４Ｈ−１，２，４−トリアゾール化合物１９ａ及びｂについても合成を行った。鍵中間体１−（２′−シアノビフェニル−４−メチル）トリアゾール（化合物１７）は、アシルヒドラゾン（化合物１５）と４−アミノメチル−２′−シアノビフェニル（化合物１６）の縮合により得た。化合物１７は、化合物７から化合物１および２へと誘導した前記の方法を用いて目的化合物１９ａ及び１９ｂへと誘導した。
【化２５】
【００２４】
本発明の化合物は、低毒性で安全性も高く、アンジオテンシンＩＩ拮抗作用に基づいて、アンジオテンシンＩＩによる血管収縮及び血圧上昇作用を強く抑制し、動物、特にヒト、イヌ、サル、ウサギ、ラット等の哺乳動物に対して血圧降下作用を示す。従って、本発明の化合物は、高血圧及びアンジオテンシンＩＩに基づく他の疾患の治療、具体的には本態性高血圧症、腎性高血圧症、腎血管性高血圧症などの高血圧症、更には心不全などを含めた循環器系疾患の治療薬として有用である。
【００２５】
従って、本発明は、また、治療有効量のアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗化合物および医薬的に許容される担体及び／又は希釈剤を含有する医薬組成物であつて、前記アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗化合物が式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩から選択される医薬組成物に関するものである。
より、特定的には、本発明は、有効成分として、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を含有する、高血圧症、心不全症等の循環器系疾患治療剤に関するものである。
【００２６】
本発明の化合物を医薬として使用する場合は、経口投与もしくは非経口投与により投与される。投与量は、対象疾患、症状、投与対象、投与方法などにより異なるが、成人の本態性高血圧症治療薬として投与する場合、経口投与では、一日あたり約１〜１，０００ｍｇ、注射では、通常０．１〜１００ｍｇ／ｋｇを一日１〜３回にわけて投与するのが好ましい。
【００２７】
かかる医薬として用いるにあたり、経口用製剤を調製する場合、主薬に適宜の薬理学的に許容される賦形剤及びその他担体を加え常法に従って錠剤、粉末、顆粒、カプセル剤にすることができる。使用できる担体としては、乳糖、蔗糖、コンスターチ、ブドウ糖、セルロース類、セルロースエステル類、デンプン末、デキストリン、ペクチン、ゼラチン、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、二酸化珪素、タルク、シリカゲル、アルギン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、酸化マグネシウム、リン酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、プロピレングリコールなどが挙げられる。更に、必要に応じてココア末、ハッカ油、芳香酸、桂皮末などが使用できる。また、制御放出処方として、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどが使用できる。
非経口製剤として、注射剤を調製する場合は、主薬に上述の担体の他に、希釈剤、溶解剤などを必要に応じて添加し常法により静脈、皮下、筋肉内注射剤とすることができる。使用できる希釈剤、溶解剤としては、水、エタノール、トーモロコシ油、綿実油、落花生油、ゴマ油、ベンジルアルコール、食塩水及びまたは各緩衝液、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、マグロゴールなどが挙げられ、更に安定剤として亜硫酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸及びそのエステル類、ソルビン酸などを添加することができる。
【００２８】
【発明の実施の形態】
以下に、本発明を、参考例、実施例、試験例及び製剤例により具体的に説明するが、これらが本発明を制限するものでないことはいうまでもない。
以下の例において、融点は柳本微量融点測定装置により測定し、全て未補正である。沸点はクーゲルロール蒸留装置により測定した。 1Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ ｇｅｍｉｎｉ−３００，Ｖａｒｉａｎ Ｕｎｉｔｙ ｐｌｕｓ−５００核磁気共鳴装置で測定し、内部標準にはＭｅ4 ＳｉまたはＣＨＣｌ3 （δ７．２６）を使用した。シグナルの分裂様式には次の略号を使用した。ｓ＝ｓｉｎｇｌｅｔ，ｄ＝ｄｏｕｂｌｅｔ，ｔ＝ｔｒｉｐｌｅｔ，ｑ＝ｑｕａｒｔｅｔ，ｍ＝ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ，ｂｒ＝ｂｒｏａｄ．電子衝撃質量分析（ＥＩ−ＭＳ）及び高分解能質量分析（ＨＲ−ＭＳ）は、Ｊｅｏｌ ＪＭＳ−ＡＸ５０５ＨＡＤにより測定した。ＩＲスペクトルはＰＥＲＫＩＮ ＥＬＭＥＲ １６００フ−リエ変換（ＦＴ）赤外分光分析計で測定した。カラムクロマトグラフィーは、Ｆｕｊｉ−Ｄａｖｉｓｏｎ ＢＷ−２００シリカゲル（１５０−３２５ｍｅｓｈ），Ｅ．Ｍｅｒｋ９３８５シリカゲル６０（２３０−４００ｍｅｓｈ）を用いて行った。１％ＫＨ2 ＰＯ4 処理シリカゲルはＥ．Ｍｅｒｋ９３８５シリカゲル６０（２３０−４００ｍｅｓｈ）を１％ＫＨ2 ＰＯ4 水溶液に浸し乾燥させたものを用いた。分析用ＴＬＣプレートはＥ．Ｍｅｒｋシリカゲル６０Ｆ−２５４（０．２５ｍｍ）を用いた。アシルヒドラジン（化合物３）は、エステルとヒドラジンとの反応により得、エチルイミノカルボキシレート（化合物４）は、エチルアルコール中、ニトリルとｄｒｙＨＣｌとの反応により得られた化合物４の塩酸塩より得た。
【００２９】
（参考例１）
中間体化合物５ｄ：３，５−ジブチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールの合成
窒素雰囲気下、化合物４ｄ（４．４５ｇ，３４．５ｍｍｏｌ）の無水エタノール（５０ｍｌ）溶液に、化合物３ｄ（４．００ｇ，３４．５ｍｍｏｌ）を加え加熱還流する。化合物４ｄを、５時間後に４．４５ｇ（３４．５ｍｍｏｌ）、２５時間後に１．１２ｇ（８．７ｍｍｏｌ）追加し、２８時間加熱反応を行った後、反応液を減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル９０ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝３：２）に付し、白色固体５ｄ（５．５３ｇ，収率８５％）を得た。
ｂｐ１１２−１１５℃／０．４５Ｔｏｒｒ，ｍｐ４２−４３℃（ｌｉｔ．５０．５〜５１．５℃）（ヘキサン／ｉｓｏ−Ｐｒ2 Ｏより再結晶後），Ｒｆ＝０．３５（ヘキサン／酢酸エチル＝１：２）， 1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：０．９１（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，Ｍｅ），１．３７（４Ｈ，ｑｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，ＣＨ2 Ｍｅ），１．７１（４Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，ＣＨ2 Ｅｔ），２．７３（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，ＣＨ2 Ｐｒ）
元素分析値 Ｃ10Ｈ19Ｎ3 ：計算値 Ｃ；６６．２６，Ｈ；１０．５６，Ｎ；２３．１８，実測値 Ｃ；６６．３８，Ｈ；１０．６８，Ｎ；２３．２４
【００３０】
他の１Ｈ−１，２，４−トリアゾール化合物 ５ａ，５ｂ，５ｃ，５ｅ，５ｆ，５ｇ，５ｈ，５ｉ，５ｊ及び５ｋを、上記と同様の方法で得た、それらの収率及び物性値を下記に示す。
【００３１】
化合物５ａ：３，５−ジプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
収率：９１％，ｂｐ１０３−１０６℃／０．４７Ｔｏｒｒ，ｍｐ６２℃（ｌｉｔ．６９〜７０℃）， 1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：０．９６（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ｍｅ），１．７６（４Ｈ，ｑｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，ＣＨ2 Ｍｅ），２．７１（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，ＣＨ2 Ｅｔ）
元素分析値 Ｃ8 Ｈ15Ｎ3 ：計算値 Ｃ；６２．７１，Ｈ；９．８７，Ｎ；２７．４２，実測値 Ｃ；６２．６７，Ｈ；９．９７，Ｎ；２７．７２
【００３２】
化合物５ｂ：３，５−ジイソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
収率：８２％，ｉｓｏ−Ｐｒ2 Ｏより無色針状結晶，ｍｐ１４０℃， 1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：１．３３（１２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，Ｍｅ），３．０８（２Ｈ，ｑｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，ＣＨ2 Ｍｅ）
元素分析値 Ｃ8 Ｈ15Ｎ3 ：計算値 Ｃ；６２．７１，Ｈ；９．８７，Ｎ；２７．４２，実測値 Ｃ；６２．８２，Ｈ；９．９０，Ｎ；２７．５５
【００３３】
化合物５ｃ：５−ブチル−３−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
収率：８０％，ｉｓｏ−Ｐｒ2 Ｏより無色針状結晶，ｍｐ６５℃， 1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：０．８７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，Ｍｅ），０．９０〜０．９９（４Ｈ，ｍ，ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎＣＨ2 ），１．３４（２Ｈ，ｑｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，ＣＨ2 Ｍｅ），１．６６（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，ＣＨ2 Ｅｔ），１．９８（１Ｈ，ｍ，ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌ−Ｈ），２．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，ＣＨ2 Ｐｒ）
元素分析値 Ｃ9 Ｈ15Ｎ3 ：計算値 Ｃ；６５．４２，Ｈ；９．１５，Ｎ；２５．４３，実測値 Ｃ；６５．２５，Ｈ；９．０７，Ｎ；２５．３５
【００３４】
化合物５ｅ：５−ブチル−３−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
収率：５２％，ｉｓｏ−Ｐｒ2 Ｏより無色針状結晶，ｍｐ８５〜８６℃， 1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ｍｅ），１．３１（２Ｈ，ｑｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，ＣＨ2 Ｍｅ），１．６９（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，ＣＨ2 Ｅｔ），２．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，ＣＨ2 Ｐｒ），７．３７〜７．４０（３Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．９９〜８．０２（２Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）
元素分析値 Ｃ12Ｈ15Ｎ3 ：計算値 Ｃ；７１．６１，Ｈ；７．５１，Ｎ；２０．８８，実測値 Ｃ；７１．５６，Ｈ；７．４６，Ｎ；２１．１８
【００３５】
化合物５ｆ：５−ブチル−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
収率：９７％，ｂｐ１４１−１４４℃／０．４７Ｔｏｒｒ，ｍｐ５８〜６０℃，1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：０．９３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ｍｅ），１．３８（２Ｈ，ｑｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，ＣＨ2 Ｍｅ），１．７３（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，ＣＨ2 Ｅｔ），２．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，ＣＨ2 Ｐｒ），３．０５（４Ｈ，ｓ，ｐｈｅｎｙｌｅｔｈｙｌ），７．１７〜７．３０（５Ｈ，ｍ．ＡｒＨ）
元素分析値 Ｃ14Ｈ19Ｎ3 ：計算値 Ｃ；７３．３３，Ｈ；８．３５，Ｎ；１８．３２，実測値 Ｃ；７３．２７，Ｈ；８．４３，Ｎ；１８．５４
【００３６】
化合物５ｇ：５−ブチル−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
収率：６８％，ｉｓｏ−Ｐｒ2 Ｏより無色針状結晶，ｍｐ９３〜９４℃， 1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：０．９２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，Ｍｅ），１．３９（２Ｈ，ｑｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，ＣＨ2 Ｍｅ），１．７５（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，ＣＨ2 Ｅｔ），２．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，ＣＨ2 Ｐｒ），７．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，ＡｒＨ），８．０２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．５Ｈｚ，ＡｒＨ）
元素分析値 Ｃ12Ｈ14Ｎ3 Ｆ：計算値 Ｃ；６５．７４，Ｈ；６．４４，Ｎ；１９．１６，実測値 Ｃ；６５．８４，Ｈ；６．４８，Ｎ；１９．３９
【００３７】
化合物５ｈ：５−ブチル−３−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
収率：７９％，無色油 ｂｐ２０８−２１０℃／０．９Ｔｏｒｒ， 1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，Ｍｅ），１．４２（２Ｈ，ｑｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，ＣＨ2 Ｍｅ），１．７８（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，ＣＨ2 Ｅｔ），２．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，ＣＨ2 Ｐｒ），７．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，ＡｒＨ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，ＡｒＨ），７．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，ＡｒＨ），８．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，ＡｒＨ）
元素分析値 Ｃ12Ｈ14Ｎ3 Ｆ：計算値 Ｃ；６５．７４，Ｈ；６．４４，Ｎ；１９．１６，実測値 Ｃ；６５．６４，Ｈ；６．４７，Ｎ；１９．４５
【００３８】
化合物５ｉ：５−ブチル−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
収率：５５％，ｉｓｏ−Ｐｒ2 Ｏより無色針状結晶，ｍｐ１０８〜１０９℃， 1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，Ｍｅ），１．４２（２Ｈ，ｑｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，ＣＨ2 Ｍｅ），１．８０（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，ＣＨ2 Ｅｔ），２．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，ＣＨ2 Ｐｒ），８．０３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．７Ｈｚ，ＡｒＨ），８．７１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．７Ｈｚ，ＡｒＨ），１３．００（１Ｈ，ｂｒｓ．ＮＨ）
元素分析値 Ｃ11Ｈ14Ｎ4 ：計算値 Ｃ；６５．３２，Ｈ；６．９８，Ｎ；２７．７０，実測値 Ｃ；６５．０３，Ｈ；６．８４，Ｎ；２７．９１
【００３９】
化合物５ｊ：５−ブチル−３−（フラン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
収率：９５％，ＡｃＯＥｔより板状結晶，ｍｐ７３〜７４℃， 1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，Ｍｅ），１．３８（２Ｈ，ｑｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，ＣＨ2 Ｍｅ），１．７６（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，ＣＨ2 Ｅｔ），２．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，ＣＨ2 Ｐｒ），６．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．４，１．７Ｈｚ，ＡｒＨ），６．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．４，０．６Ｈｚ，ＡｒＨ），７．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，０．６Ｈｚ，ＡｒＨ）
元素分析値 Ｃ10Ｈ13Ｎ3 Ｏ：計算値 Ｃ；６２．８１，Ｈ；６．８５，Ｎ；２１．９７，実測値 Ｃ；６３．０１，Ｈ；６．８７，Ｎ；２２．２６
【００４０】
化合物５ｋ：５−ブチル−３−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
収率：７４％，ｉｓｏ−Ｐｒ2 Ｏより板状結晶，ｍｐ６０〜６１℃， 1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，Ｍｅ），１．３７（２Ｈ，ｑｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，ＣＨ2 Ｍｅ），１．７３（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，ＣＨ2 Ｅｔ），２．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，ＣＨ2 Ｐｒ），７．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，３．７Ｈｚ，ＡｒＨ），７．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．１Ｈｚ，ＡｒＨ），７．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．７，１．１Ｈｚ，ＡｒＨ）
元素分析値 Ｃ10Ｈ13Ｎ3 Ｓ：計算値 Ｃ；５７．９４，Ｈ；６．３２，Ｎ；２０．２７，実測値 Ｃ；５７．８３，Ｈ；６．４２，Ｎ；２０．３８
【００４１】
（参考例２）
中間体化合物７ｄ：３，５−ジブチル−１−（２′−シアノビフェニル−４−イル）メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールの合成
ＮａＨ（６０％）（９６ｍｇ．２．４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下の無水ＤＭＦ（５ｍｌ）に加え、混合物に氷水浴で冷却下に化合物５ｄ（０．４３ｇ，２ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（４ｍｌ）溶液を滴下、２０分後、４−ブロモメチル−２′−シアノビフェニル（化合物６）（０．８２ｇ，３ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（４ｍｌ）溶液を加えてから氷水浴を取り去り、室温で２時間攪拌し、反応液に飽和ＮＨ4 Ｃｌ水（１０ｍｌ）を加えてからＥｔ2 Ｏ抽出（６０ｍｌ×２）し、有機層を飽和食塩水（３０ｍｌ×２）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，４７ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝１：１）に付し、無色油状物７ｄ（０．６３ｇ，８５％）を得た。
Ｒｆ＝０．４７（ヘキサン／酢酸エチル＝１：１）、ＩＲ（ｎｅａｔ）：２２２４ｃｍ-1、 1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：０．８９，０．９３（ｅａｃｈ３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，Ｍｅ），１．３５、１．３９（ｅａｃｈ２Ｈ，ｑｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，ＣＨ2 Ｅｔ），１．６７、１．７３（ｅａｃｈ２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，ＣＨ2 Ｅｔ），２．９６、２．７０（ｅａｃｈ２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，ＣＨ2 Ｐｒ）、５．３０（２Ｈ，ｓ，Ｎ1 −ＣＨ2 ），７．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，ＡｒＨ−３，５），７．４４（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，ＡｒＨ−４′），７．４７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．７，１．２，０．５Ｈｚ，ＡｒＨ−６′），７，５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４，ＡｒＨ−２，６），７．６４（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．４Ｈｚ，ＡｒＨ−５′），７．７６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．７，１．４，０．５Ｈｚ，ＡｒＨ−３′），ＭＳｍ／ｚ３７２（Ｍ+ ），３４３，３２９，１９２（ｂａｓｅ ｐｅａｋ），
元素分析値 Ｃ24Ｈ28Ｎ4 ：計算値 Ｃ；７７．３８，Ｈ；７．５８，Ｎ；１５．０４，実測値 Ｃ；７７．１２，Ｈ；７．５５，Ｎ；１４．９２
【００４２】
他の１−（２′−シアノビフェニル−４−イル）メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール化合物 ７ａ，７ｂ，７ｃ，７ｅ，７ｆ，７ｇ，７ｈ，７ｉ，７ｊ及び７ｋを、上記と同様の方法で得た、それらの収率及び物性値を下記に示す。また、位置異性体８ｃ，ｅ〜ｋは、 1Ｈ−ＮＭＲスペクトルにおいてＣＨ2 Ｐｒのピークの低磁場への移動（＜０．４４ｐｐｍ）が見られた。
【００４３】
化合物７ａ：３，５−ジプロピル−１−（２′−シアノビフェニル−４−イル）メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
収率：９４％，油，元素分析値 Ｃ22Ｈ24Ｎ4 ：計算値 Ｃ；７６．７１，Ｈ；７．０２，Ｎ；１６．２７，実測値 Ｃ；７６．７６，Ｈ；７．０６，Ｎ；１６．２３
【００４４】
化合物７ｂ：３，５−ジイソプロピル−１−（２′−シアノビフェニル−４−イル）メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
収率：９９％，ｉｓｏ−Ｐｒ2 Ｏより再結晶された針状結晶，ｍｐ７１〜７２℃，元素分析値 Ｃ22Ｈ24Ｎ4 ：計算値 Ｃ；７６．７１，Ｈ；７．０２，Ｎ；１６．２７，実測値 Ｃ；７６．６２，Ｈ；７．２５，Ｎ；１６．１３
【００４５】
化合物７ｃ：５−ブチル−３−シクロプロピル−１−（２′−シアノビフェニル−４−イル）メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
収率：４９（異性体：化合物７ｃ／化合物８ｃの比率＝６０：４０）％、油、元素分析値 Ｃ23Ｈ24Ｎ4 ：計算値 Ｃ；７７．５０，Ｈ；６．７９，Ｎ；１５．７２，実測値 Ｃ；７７．２５，Ｈ；６．８２，Ｎ；１５．７４
【００４６】
化合物７ｅ：５−ブチル−３−フェニル−１−（２′−シアノビフェニル−４−イル）メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
収率：５８（異性体：化合物７ｅ／化合物８ｅの比率＝７８：２２）％，ｉｓｏ−Ｐｒ2 Ｏより再結晶された針状結晶，ｍｐ７４〜７５℃，元素分析値Ｃ26Ｈ24Ｎ4 ：計算値 Ｃ；７９．５６，Ｈ；６．１６，Ｎ；１４．２７，実測値Ｃ；７９．２８，Ｈ；６．１２，Ｎ；１４．４２
【００４７】
化合物７ｆ：５−ブチル−３−（２−フェニルエチル）−１−（２′−シアノビフェニル−４−イル）メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
収率：５２（異性体：化合物７ｆ／化合物８ｆの比率＝５３：４６）％，油，元素分析値 Ｃ28Ｈ28Ｎ4 ：計算値 Ｃ；７９．９７，Ｈ；６．７１，Ｎ；１３．３２，実測値 Ｃ；７９．８８，Ｈ；６．７２，Ｎ；１３．０９
【００４８】
化合物７ｇ：５−ブチル−３−（４−フルオロフェニル）−１−（２′−シアノビフェニル−４−イル）メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
収率：９１（異性体：化合物７ｇ／化合物８ｇの比率＝９２：８）％，ｉｓｏ−Ｐｒ2 Ｏより再結晶された針状結晶，ｍｐ１０９〜１１０℃，元素分析値Ｃ26Ｈ23Ｎ4 Ｆ：計算値 Ｃ；７６．０８，Ｈ；５．６５，Ｎ；１３．６５，実測値Ｃ；７５．８７，Ｈ；５．４７，Ｎ；１３．３５
【００４９】
化合物７ｈ：５−ブチル−３−（２−フルオロフェニル）−１−（２′−シアノビフェニル−４−イル）メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
収率：６９（異性体：化合物７ｈ／化合物８ｈの比率＝８９：１１）％，ｉｓｏ−Ｐｒ2 Ｏより再結晶された針状結晶，ｍｐ８１℃，元素分析値 Ｃ26Ｈ23Ｎ4 Ｆ：計算値 Ｃ；７６．０８，Ｈ；５．６５，Ｎ；１３．６５，実測値 Ｃ；７６．００，Ｈ；５．４８，Ｎ；１３．３９
【００５０】
化合物７ｉ：５−ブチル−３−（ピリジン−４−イル）−１−（２′−シアノビフェニル−４−イル）メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
収率：４６％，ｉｓｏ−Ｐｒ2 Ｏより再結晶された針状結晶，ｍｐ１３８〜１３９℃，元素分析値 Ｃ25Ｈ23Ｎ5 ：計算値 Ｃ；７６．３１，Ｈ；５．８９，Ｎ；１７．８０，実測値 Ｃ；７６．０８，Ｈ；５．８３，Ｎ；１７．７４
【００５１】
化合物７ｊ：５−ブチル−３−（フラン−２−イル）−１−（２′−シアノビフェニル−４−イル）メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
収率：６２（異性体：化合物７ｊ／化合物８ｊの比率＝７０：３０）％，ｉｓｏ−Ｐｒ2 Ｏより再結晶された板状結晶，ｍｐ７７．５〜７８．５℃，元素分析値 Ｃ24Ｈ22Ｎ4 Ｏ：計算値 Ｃ；７５．３７，Ｈ；５．８０，Ｎ；１４．６５，実測値 Ｃ；７５．３５，Ｈ；５．５９，Ｎ；１４．７２
【００５２】
化合物７ｋ：５−ブチル−３−（チオフェン−２−イル）−１−（２′−シアノビフェニル−４−イル）メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
収率：８６（異性体：化合物７ｋ／化合物８ｋの比率＝８８：１２）％，ｉｓｏ−Ｐｒ2 Ｏより針状結晶，ｍｐ７３〜７４℃，元素分析値 Ｃ24Ｈ22Ｎ4 Ｓ：計算値 Ｃ；７２．３３，Ｈ；５．５６，Ｎ；１４．０６，実測値 Ｃ；７２．０９，Ｈ；５．３２，Ｎ；１４．０６
【００５３】
（参考例３）
中間体化合物９ｄ：３，５−ジブチル−１−（２′−ホルミルビフェニル−４−イル）メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールの合成
窒素雰囲気下、化合物７ｄ（４．１ｇ，１１ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ2 Ｃｌ2 （８０ｍｌ）に溶解し、−８０℃に冷却攪拌下にｉｓｏ−Ｂｕ2 ＡｌＨの０．９８Ｍヘキサン溶液（２８ｍｌ，２７ｍｍｏｌ）を滴下し、１時間後に反応液を酢酸（２０ｍｌ）と氷（２０ｇ）の混合物へ注ぎ、１Ｎ ＨＣｌ（２０ｍｌ）を加え１時間攪拌後、有機層を分取し、飽和ＮａＨＣＯ3 水（５０ｍｌ×２）、ついで飽和食塩水（５０ｍｌ×１）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、９０ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝１：１）に付し、無色油状物９ｄ（３．８４ｇ，収率９３％）をえた。
Ｒｆ＝０．４７（ヘキサン／酢酸エチル＝１：１）、ＩＲ（ｎｅａｔ）：１７７３，１７４５ｃｍ-1、 1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：０．９０，０．９４（ｅａｃｈ３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，Ｍｅ），１．３６、１．４０（ｅａｃｈ２Ｈ，ｑｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，ＣＨ2 Ｍｅ），１．６７、１．７４（ｅａｃｈ２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，ＣＨ2 Ｅｔ），２．６９、２．７１（ｅａｃｈ２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，ＣＨ2 Ｐｒ）、５．３２（２Ｈ，ｓ，Ｎ1 −ＣＨ2 ），７．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，ＡｒＨ−３，５），７．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，ＡｒＨ−２，６），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，ＡｒＨ−６′），７，５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，７．５Ｈｚ，ＡｒＨ−４′），７．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，７．５Ｈｚ，ＡｒＨ−５′），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，ＡｒＨ−３′），９．９５（１Ｈ，ｓ，ＣＨＯ），ＥＩ−ＭＳｍ／ｚ；３７５（Ｍ+ ），３４６，３３３（ｂａｓｅ ｐｅａｋ），１９５，１６７，１６５，ＨＲ−ＭＳｍ／ｚ；計算値 Ｃ24Ｈ29Ｎ3 Ｏ（Ｍ+ ）；３７５，２３１１，実測値；３７５，２３０６
【００５４】
他の１−（２′−ホルミルビフェニル−４−イル）メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール化合物 ９ａ〜ｃ及び９ｅ〜ｋを、上記と同様の還元方法により対応するニトリル化合物から得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、次の反応に用いた。
【００５５】
（実施例１）
本発明化合物１ｄ：３，５−ジブチル−１−〔２′− [ （２，４−ジオキソピロリジン−５（Ｚ）−イリデン）メチル ] ビフェニル−４−イル〕メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールの合成
化合物９ｄ（４０５ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）と４−メトキシ−２（５Ｈ）−ピロリドン（化合物１０）（３０５ｍｇ，２．７０ｍｍｏｌ）を無水エタノール（０．５ｍｌ）に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム（４ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌後、反応液を酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈し、水洗（１０ｍｌ）後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，４７ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝１：３）に付し、無色油状物（化合物１１ｄ）を得た。化合物１１ｄの物性値は次のとおりである。
Ｒｆ＝０．２４（ヘキサン／酢酸エチル＝１：３）、ＩＲ（ｎｅａｔ）：３６４９，１６８４ｃｍ-1、 1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：０．８８，０．９３（ｅａｃｈ３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，Ｍｅ），１．３４、１．４０（ｅａｃｈ２Ｈ，ｑｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，ＣＨ2 Ｍｅ），１．６７、１．７３（ｅａｃｈ２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，ＣＨ2 Ｅｔ），２．６７、２．７０（ｅａｃｈ２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，ＣＨ2 Ｐｒ），３．８１（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ），５．１６（１Ｈ，ｓＨ−３′′），５．３０（２Ｈ，ｓ，Ｎ1 −ＣＨ2 ），６．１３（１Ｈ，ｓ，５′′＝ＣＨ），７，１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，ＡｒＨ−３，５），７．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，ＡｒＨ−２，６），７．３４−７，４１（３Ｈ，ｍ，ＡｒＨ−４′，５′，６′），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，ＡｒＨ−３′）
化合物１１ｄ（０．９５ｇ，２．０２ｍｍｏｌ）をメタノール（７ｍｌ）に溶解し、４７％ＨＢｒ（１０ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌し、反応液を減圧下濃縮し、残分をＣＨＣｌ3 （４０ｍｌ×３）で抽出し、有機層を水洗（４０ｍｌ）し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（１％ＫＨ2 ＰＯ4 処理シリカゲル，４７ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝１：３）に付し、結晶性固体の化合物１ｄ（０．２１ｇ，２３％）を得た。酢酸エチルより再結晶し、ｍｐ１７９〜１８０℃の無色砂状結晶を得た。
Ｒｆ＝０．１９（ヘキサン／酢酸エチル＝１：２）、ＩＲ（ＫＢｒ）：３４３７，１６７４、１５８７ｃｍ-1；（ＣＨＣｌ3 ）：１７５８，１７２６．１６４５ｃｍ-1， 1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：０．９０，０．９４（ｅａｃｈ３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ｍｅ），１．３７、１．４０（ｅａｃｈ２Ｈ，ｑｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，ＣＨ2 Ｍｅ），１．６９、１．７３（ｅａｃｈ２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，ＣＨ2 Ｅｔ），２．６９、２．７０（ｅａｃｈ２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，ＣＨ2 Ｐｒ）、３．１３（２Ｈ，ｓ，ＣＨ2 −３′′），５．２９（２Ｈ，ｓ，Ｎ1 −ＣＨ2 ），６．４３（１Ｈ，ｓ，５′′＝ＣＨ），７，１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，ＡｒＨ−３，５），７．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，ＡｒＨ−２，６），７．３９−７，４５（４Ｈ，ｍ，ＡｒＨ−３′，４′，５′，６′），８．０１（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）
元素分析値：Ｃ28Ｈ32Ｎ4 Ｏ2 ：計算値 Ｃ；７３．６６，Ｈ；７．０６，Ｎ；１２．２７，実測値 Ｃ；７３．５１，Ｈ；７．０５，Ｎ；１２．３０
【００５６】
他の１−〔２′−[ （２，４−ジオキソピロリジン−５（Ｚ）−イリデン）メチル] ビフェニル−４−イル〕メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール化合物１ａ，１ｂ，１ｃ，１ｅ，１ｆ，１ｇ，１ｈ，１ｉ，１ｊ及び１ｋを、上記と同様の方法で得た、それらの収率及び物性値を下記に示す。
【００５７】
化合物１ａ：３，５−ジプロピル−１−〔２′− [ （２，４−ジオキソピロリジン−５（Ｚ）−イリデン）メチル ] ビフェニル−４−イル〕メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
収率２４％（化合物９から），ｍｐ１７９〜１８０℃，板状結晶（エタノールから），元素分析値：Ｃ26Ｈ28Ｎ4 Ｏ2 ：計算値 Ｃ；７２．８７，Ｈ；６．５９，Ｎ；１３．０７，実測値 Ｃ；７３．１４，Ｈ；６．５１，Ｎ；１３．２２
1 Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ 3 ）データ
トリアゾールの３，５置換基：０．９６，０．９８（ｅａｃｈ３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．７５、１．７７（ｅａｃｈ２Ｈ，ｑｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．６７、２．６８（ｅａｃｈ２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）
ビフェニルメチル基：５．３０（２Ｈ，ｓ，），７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３７−７．４８（４Ｈ，ｍ，）
ジオキソピロリジン基：３．１２（２Ｈ，ｓ），６．４３（１Ｈ，ｓ），８．１０（１Ｈ，ｓ）
【００５８】
化合物１ｂ：３，５−ジイソプロピル−１−〔２′− [ （２，４−ジオキソピロリジン−５（Ｚ）−イリデン）メチル ] ビフェニル−４−イル〕メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
収率２４％（化合物９から），ｍｐ１４１〜１４２℃，砂状晶（酢酸エチルから），元素分析値：Ｃ26Ｈ28Ｎ4 Ｏ2 ：計算値 Ｃ；７２．８７，Ｈ；６．５９，Ｎ；１３．０７，実測値 Ｃ；７２．７０，Ｈ；６．３０，Ｎ；１２．８８
1 Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ 3 ）データ
トリアゾールの３，５置換基：１．２７，１．３５（ｅａｃｈ６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．０１、３．０７（ｅａｃｈ１Ｈ，ｑｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）
ビフェニルメチル基：５．３３（２Ｈ，ｓ，），７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３７−７．４６（４Ｈ，ｍ，）
ジオキソピロリジン基：３．１１（２Ｈ，ｓ），６．４２（１Ｈ，ｓ），８．０８（１Ｈ，ｓ）
【００５９】
化合物１ｃ：５−ブチル−３−シクロプロピル−１−〔２′− [ （２，４−ジオキソピロリジン−５（Ｚ）−イリデン）メチル ] ビフェニル−４−イル〕メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
収率２３％（化合物９から），ｍｐ１６６〜１６８℃，板状結晶（酢酸エチルから），元素分析値：Ｃ27Ｈ28Ｎ4 Ｏ2 ：計算値 Ｃ；７３．６１，Ｈ；６．４１，Ｎ；１２．７２，実測値 Ｃ；７３．４７，Ｈ；６．３３，Ｎ；１２．５９
1 Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ 3 ）データ
トリアゾールの３，５置換基：０．９０，０．９８（７Ｈ，ｍ），１．３８（２Ｈ，ｑｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．６２（ｔｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．９７−２．００（１Ｈ，ｍ），２．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５）
ビフェニルメチル基：５．２６（２Ｈ，ｓ，），７．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３７−７．４８（４Ｈ，ｍ，）
ジオキソピロリジン基：３．１２（２Ｈ，ｓ），６．４３（１Ｈ，ｓ），８．１０（１Ｈ，ｓ）
【００６０】
化合物１ｅ：５−ブチル−３−フェニル−１−〔２′− [ （２，４−ジオキソピロリジン−５（Ｚ）−イリデン）メチル ] ビフェニル−４−イル〕メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
収率１５％（化合物９から），ｍｐ１８０〜１８１℃，無定形（酢酸エチルから），元素分析値：Ｃ30Ｈ28Ｎ4 Ｏ2 ：計算値 Ｃ；７５．６１，Ｈ；５．９２，Ｎ；１１．７６，実測値 Ｃ；７５．５０，Ｈ；５．７５，Ｎ；１１．６５
1 Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ 3 ）データ
トリアゾールの３，５置換基：０．９２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．４１（２Ｈ，ｑｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．７３（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３７−７．４６（３Ｈ，ｍ），８．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２）
ビフェニルメチル基：５．４１（２Ｈ，ｓ，），７．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３７−７．４６（４Ｈ，ｍ，）
ジオキソピロリジン基：３．１２（２Ｈ，ｓ），６．４３（１Ｈ，ｓ），７．９９（１Ｈ，ｂｒｓ）
【００６１】
化合物１ｆ：５−ブチル−３−（２−フェニルエチル）−１−〔２′− [ （２，４−ジオキソピロリジン−５（Ｚ）−イリデン）メチル ] ビフェニル−４−イル〕メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
収率３２％（化合物９から），ｍｐ１８８〜１８９℃，砂状晶（エタノールから），元素分析値：Ｃ32Ｈ32Ｎ4 Ｏ2 ：計算値 Ｃ；７６．１７，Ｈ；６．３９，Ｎ；１１．１０，実測値 Ｃ；７６．２７，Ｈ；６．３５，Ｎ；１１．０９
1 Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ 3 ）データ
トリアゾールの３，５置換基：０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．３７（２Ｈ，ｑｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．６９（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６），２．９９−３．１２（４Ｈ，ｍ），７．１４−７．４７（５Ｈ，ｍ）
ビフェニルメチル基：５．２８（２Ｈ，ｓ，），７．１４−７．４７（８Ｈ，ｍ）
ジオキソピロリジン基：３．１２（２Ｈ，ｓ），６．４３（１Ｈ，ｓ），８．１６（１Ｈ，ｓ）
【００６２】
化合物１ｇ：５−ブチル−３−（４−フルオロフェニル）−１−〔２′− [ （２，４−ジオキソピロリジン−５（Ｚ）−イリデン）メチル ] ビフェニル−４−イル〕メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
収率３３％（化合物９から），ｍｐ１８８〜１９０℃，針状結晶（酢酸エチル／ヘキサンから），元素分析値：Ｃ30Ｈ27Ｎ4 Ｏ2 Ｆ：計算値 Ｃ；７２．８６，Ｈ；５．５０，Ｎ；１１．３３，実測値 Ｃ；７２．７７，Ｈ；５．３５，Ｎ；１１．３６
1 Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ 3 ）データ
トリアゾールの３，５置換基：０．９２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．４１（２Ｈ，ｑｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．７３（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．７６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．０９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．５Ｈｚ）
ビフェニルメチル基：５．３９（２Ｈ，ｓ，），７．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３９−７．４４（４Ｈ，ｍ，）
ジオキソピロリジン基：３．１２（２Ｈ，ｓ），６．４３（１Ｈ，ｓ），８．１０（１Ｈ，ｓ）
【００６３】
化合物１ｈ：５−ブチル−３−（２−フルオロフェニル）−１−〔２′− [ （２，４−ジオキソピロリジン−５（Ｚ）−イリデン）メチル ] ビフェニル−４−イル〕メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
収率２２％（化合物９から），ｍｐ１６９〜１７０℃，砂状晶（酢酸エチル／ヘキサンから），元素分析値：Ｃ30Ｈ27Ｎ4 Ｏ2 Ｆ：計算値 Ｃ；７２．８６，Ｈ；５．５０，Ｎ；１１．３３，実測値 Ｃ；７２．７５，Ｈ；５．４７，Ｎ；１１．３４
1 Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ 3 ）データ
トリアゾールの３，５置換基：０．９２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．４１（２Ｈ，ｑｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．７３（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．１３−７．４７（３Ｈ，ｍ），８．０６（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．６，２．０）
ビフェニルメチル基：５．４４（２Ｈ，ｓ，），７．１３−７．４７（８Ｈ，ｍ，）
ジオキソピロリジン基：３．１１（２Ｈ，ｓ），６．４２（１Ｈ，ｓ），８．１０（１Ｈ，ｓ）
【００６４】
化合物１ｉ：５−ブチル−３−（ピリジン−４−イル）−１−〔２′− [ （２，４−ジオキソピロリジン−５（Ｚ）−オルデン）メチル ] ビフェニル−４−イル〕メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
収率１３％（化合物９から），ｍｐ１４４〜１４５℃，針状結晶（酢酸エチル／ヘキサンから），元素分析値：Ｃ29Ｈ27Ｎ5 Ｏ2 ：計算値 Ｃ；７２．９４，Ｈ；５．７０，Ｎ；１４．６６，実測値 Ｃ；７２．６５，Ｈ；５．８０，Ｎ；１４．４１
1 Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ 3 ）データ
トリアゾールの３，５置換基：０．９２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），１．４０（２Ｈ，ｑｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），１．７２（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），２．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），８．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）
ビフェニルメチル基：５．４４（２Ｈ，ｓ），７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３５−７．４２（５Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）
ジオキソピロリジン基：３．８０（２Ｈ，ｓ），６．１４（１Ｈ，ｓ）
【００６５】
化合物１ｊ：５−ブチル−３−（フラン−２−イル）−１−〔２′− [ （２，４−ジオキソピロリジン−５（Ｚ）−イリデン）メチル ] ビフェニル−４−イル〕メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
収率３０％（化合物９から），ｍｐ１６９〜１７０℃，砂状晶（酢酸エチル／ヘキサンから），元素分析値：Ｃ28Ｈ26Ｎ4 Ｏ3 ：計算値 Ｃ；７２．０８，Ｈ；５．６２，Ｎ；１２．０１，実測値 Ｃ；７２．０７，Ｈ；５．５７，Ｎ；１２．１３
1 Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ 3 ）データ
トリアゾールの３，５置換基：０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．３９（２Ｈ，ｑｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．７２（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．７６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．４，１．８Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．４，０．９Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，０．９Ｈｚ）
ビフェニルメチル基：５．４０（２Ｈ，ｓ，），７．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）７．３７−７．４８（４Ｈ，ｍ，）
ジオキソピロリジン基：３．１２（２Ｈ，ｓ），６．４２（１Ｈ，ｓ），８．３３（１Ｈ，ｓ）
【００６６】
化合物１ｋ：５−ブチル−３−（チオフェン−２−イル）−１−〔２′− [ （２，４−ジオキソピロリジン−５（Ｚ）−イリデン）メチル ] ビフェニル−４−イル〕メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
収率３７％（化合物９から），ｍｐ１８６〜１８７℃，砂状晶（酢酸エチルから），元素分析値：Ｃ28Ｈ26Ｎ4 Ｏ2 Ｓ ：計算値 Ｃ；６９．６９，Ｈ；５．４３，Ｎ；１１．６１，実測値 Ｃ；６９．３９，Ｈ；５．４０，Ｎ；１１．６８
1 Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ 3 ）データ
トリアゾールの３，５置換基：０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．３９（２Ｈ，ｑｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．７１（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２，３．５Ｈｚ），７．２２−７．４５（１Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．５，１．１Ｈｚ）
ビフェニルメチル基：５．３８（２Ｈ，ｓ，），７．２２−７．４５（８Ｈ，ｍ，）
ジオキソピロリジン基：３．１２（２Ｈ，ｓ），６．４２（１Ｈ，ｓ），８．１２（１Ｈ，ｓ）
【００６７】
（実施例２）
本発明化合物２ｄ：３，５−ジブチル−１−〔２′− [ （４−ヒドロキシ−２（５Ｈ）−フラノン−５（Ｚ）−イリデン）メチル ] ビフェニル−４−イル〕メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールの合成
化合物９ｄ（１．５５ｇ，４．１３ｍｍｏｌ）と４−メトキシ−２（５Ｈ）−フラノン（化合物１２）（０．５２ｇ，４．５６ｍｍｏｌ）を無水エチルアルコール（６．５ｍｌ）に溶解し、０．１ＮＬｉＯＨ（４ｍｌ）を加え、室温で３時間攪拌後、エチルアルコールを減圧留去し、残分を酢酸エチル（１００ｍｌ×２）抽出し、抽出液を水洗（５０ｍｌ×２）し、硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を減圧下濃縮し、白色固体のアルドール反応成績体（化合物１３ｄ）を得た。この化合物１３ｄを無水ＣＨ2 Ｃｌ2 （８０ｍｌ）に溶解し、−５０℃に冷却攪拌下にＭｅＳＯ2 Ｃｌ（０．３３ｍｌ，４．３ｍｍｏｌ），ジメチルアミノピリジン（０．４７ｇ，３．９ｍｍｏｌ），トリエチルアミン（１．１０ｍｌ，７．８９ｍｍｏｌ）を加え、１時間で−１０℃まで昇温し、反応液に水（４０ｍｌ）を加え有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄（５０ｍｌ×２）し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮し、化合物１３ｄのＯ−メシル体を得た。これを無水ＣＨ2 Ｃｌ2 （８０ｍｌ）に溶解させ、ＤＢＵ（１．２０ｍｌ，８．０２ｍｍｏｌ）を加え、２０分加熱還流し、冷却後、水（４０ｍｌ）を加え、有機層を分取し、飽和食塩水（５０ｍｌ）、水（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮する。残渣は 1Ｈ−ＮＭＲより化合物１４ｄとその（Ｅ）−異性体の混合比が９２：８であつた。これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，２００ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝２：３）に付し、白色固体１４ｄ（１．５９ｇ，９ｄから８２％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンより再結晶し、融点８９．５〜９０．５の無色板状結晶を得た。化合物１４ｄの物性値は次のとおりである。
Ｒｆ＝０．１７（ヘキサン／酢酸エチル＝２：３）、ＩＲ（ＫＢｒ）：１７５９ｃｍ-1、 1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：０．８８，０．９４（ｅａｃｈ３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，Ｍｅ），１．３５、１．４０（ｅａｃｈ２Ｈ，ｑｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，ＣＨ2 Ｍｅ），１．６６、１．７４（ｅａｃｈ２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，ＣＨ2 Ｅｔ），２．７０、２．７２（ｅａｃｈ２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，ＣＨ2 Ｐｒ）、３．８８（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ），５．２４（１Ｈ，ｓ，Ｈ−３′′），５．３２（２Ｈ，ｓ，Ｎ1 −ＣＨ2 ），６．１８（１Ｈ，ｓ，５′′＝ＣＨ），７，１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，ＡｒＨ−３，５），７．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ，ＡｒＨ−６′），７．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，ＡｒＨ−２，６），７．３６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．６，７．６，１．４Ｈｚ，ＡｒＨ−５′），７．４１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．７，７．６，１．６Ｈｚ，ＡｒＨ−４′），８．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．４Ｈｚ，ＡｒＨ−３′）．
化合物１４ｄの（Ｅ）−異性体は収率７％，Ｒｆ＝０．２７（ヘキサン／酢酸エチル＝２：３）であり、 1Ｈ−ＮＭＲにおいてイリデン−Ｈのピークの低磁場への移動（０．４ｐｐｍ）が見られた。アルドール反応成績体（化合物１３）の２段階の脱水により得られた他の化合物１４ａ〜ｃ，ｅ〜ｋのＥ／Ｚ比は、化合物１４ａ＝９４：６，化合物１４ｂ＝９４：６，化合物１４ｃ＝１００：０，化合物１４ｅ＝９３：７，化合物１４ｆ＝９８：２，化合物１４ｇ＝９７：３，化合物１４ｈ＝９４：６，化合物１４ｉ＝９４：６，化合物１４ｊ＝８９：１１，化合物１４ｋ＝９４：６である。
窒素雰囲気下、化合物１４ｄ（１．２４ｇ，２．６３ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＰＵ（６ｍｌ）に溶解し、氷冷攪拌し、ｎ−ＰｒＳＬｉの０．３６Ｍ ＤＭＰＵ溶液（１５ｍｌ，５．４０ｍｍｏｌ）を加える。反応液を室温で０．５時間攪拌し、氷冷下、水（１００ｍｌ）を加え、酢酸エチルで洗浄（５０ｍｌ）し、水層を１０％塩酸で酸性（ｐＨ＝２）とし、酢酸エチルで抽出（５０ｍｌ×２）し、抽出液を水洗（５０ｍｌ×３）し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、白色固体として化合物（Ｚ）２ｄ（０．９２ｇ，７７％）を得た。酢酸エチルより再結晶し、融点１６８〜１６９℃の無色板状結晶を得た。化合物２ｄの物性値は次のとおりである。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４１１，１７６７，１６０１ｃｍ-1；（ＣＨＣｌ3 ）：１７５２，１５９８ｃｍ-1， 1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：０．７０，０．９０（ｅａｃｈ３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ｍｅ），１．２０、１．３５（ｅａｃｈ２Ｈ，ｑｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，ＣＨ2 Ｍｅ），１．４７、１．６７（ｅａｃｈ２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，ＣＨ2 Ｅｔ），２．６４、２．６８（ｅａｃｈ４Ｈ，ｍ，ＣＨ2 Ｐｒ），４．９８（１Ｈ，ｓ，Ｈ−３′′），５．３３（２Ｈ，ｓ，Ｎ1 −ＣＨ2 ），６．２４（１Ｈ，ｓ，５′′＝ＣＨ），７．２５−７．４７（７Ｈ，ｍ，ＡｒＨ−２，３，５，６，４′，５′，６′），８．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．１Ｈｚ，ＡｒＨ−３′）
元素分析値：Ｃ28Ｈ31Ｎ3 Ｏ3 ：計算値 Ｃ；７３．５０，Ｈ；６．８３，Ｎ；９．１８，実測値 Ｃ；７３．４３，Ｈ；６．７３，Ｎ；９．２７
【００６８】
また、同様の方法により化合物（Ｅ）−１４ｄのＯ−脱メチル化を行ったところ異性化し、化合物（Ｚ）２ｄのみを得た。
【００６９】
他の１−〔２′−[ （４−ヒドロキシ−２（５Ｈ）−フラノン−５（Ｚ）−イリデン）メチル] ビフェニル−４−イル〕メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール２ａ，２ｂ，２ｃ，２ｅ，２ｆ，２ｇ，２ｈ，２ｊ及び２ｋを、上記と同様の方法で得た、それらの収率及び物性値を下記に示す。
【００７０】
化合物２ａ：３，５−ジプロピル−１−〔２′− [ （４−ヒドロキシ−２（５Ｈ）−フラノン−５（Ｚ）−イリデン）メチル ] ビフェニル−４−イル〕メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
収率４０％（化合物９から），ｍｐ１６０〜１６１℃，板状結晶（酢酸エチルから），元素分析値：Ｃ26Ｈ27Ｎ3 Ｏ3 ：計算値 Ｃ；７２．７１，Ｈ；６．３４，Ｎ；９．７８，実測値 Ｃ；７２．６５，Ｈ；６．２１，Ｎ；９．５２
1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ 3 ）データ
トリアゾールの３，５置換基：０．７４，０．９３（ｅａｃｈ３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．５１、１．７２（ｅａｃｈ２Ｈ，ｑｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．６４、２．６５（ｅａｃｈ２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）
ビフェニルメチル基：５．３４（２Ｈ，ｓ，），７．２８−７．４７（７Ｈｍ），８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）
テトロン酸基：４．９６（１Ｈ，ｓ），６．２１（１Ｈ，ｓ）
【００７１】
化合物２ｂ：３，５−ジイソプロピル−１−〔２′− [ （４−ヒドロキシ−２（５Ｈ）−フラノン−５（Ｚ）−イリデン）メチル ] ビフェニル−４−イル〕メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
収率２０％（化合物９から），ｍｐ１９１〜１９３℃，板状状晶（エチルアルコールから），元素分析値：Ｃ26Ｈ27Ｎ3 Ｏ3 ：計算値 Ｃ；７２．７１，Ｈ；６．３４，Ｎ；９．７８，実測値 Ｃ；７２．６３，Ｈ；６．２７，Ｎ；９．７３
1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ 3 ）データ
トリアゾールの３，５置換基：１．０７，１．２８（ｅａｃｈ６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．９８，３．０５（ｅａｃｈ１Ｈ，ｑｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）
ビフェニルメチル基：５．３７（２Ｈ，ｓ，），７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３１−７．４５（５Ｈ，ｍ），８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）
テトロン酸基：４．８９（１Ｈ，ｓ），６．１５（１Ｈ，ｓ）
【００７２】
化合物２ｃ：５−ブチル−３−シクロプロピル−１−〔２′− [ （４−ヒドロキシ−２（５Ｈ）−フラノン−５（Ｚ）−イリデン）メチル ] ビフェニル−４−イル〕メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
収率３１％（化合物９から），ｍｐ１６８〜１７０℃，板状結晶（酢酸エチルから），元素分析値：Ｃ27Ｈ27Ｎ3 Ｏ3 ：計算値 Ｃ；７３．４５，Ｈ；６．１６，Ｎ；９．５２，実測値 Ｃ；７３．３５，Ｈ；６．２６，Ｎ；９．４１
1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ 3 ）データ
トリアゾールの３，５置換基：０．７１（３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），０．９５（２Ｈ，ｍ），１．２３（２Ｈ，ｑｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．４６（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．９０−１．９７（１Ｈ，ｍ），２．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）
ビフェニルメチル基：５．２９（２Ｈ，ｓ，），７．２５−７．４７（７Ｈ，ｍ），８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）
テトロン酸基：５．０３（１Ｈ，ｓ），６．２３（１Ｈ，ｓ）
【００７３】
化合物２ｅ：５−ブチル−３−フェニル−１−〔２′− [ （４−ヒドロキシ−２（５Ｈ）−フラノン−５（Ｚ）−イリデン）メチル ] ビフェニル−４−イル〕メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
収率２２％（化合物９から），ｍｐ１８８〜１８９℃，針状結晶（酢酸エチルから），元素分析値：Ｃ30Ｈ27Ｎ3 Ｏ3 ：計算値 Ｃ；７５．４５，Ｈ；５．７０，Ｎ；８．８０，実測値 Ｃ；７５．１８，Ｈ；５．７８，Ｎ；８．９６
1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ 3 ）データ
トリアゾールの３，５置換基：０．６８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．２４（２Ｈ，ｑｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．４９（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．３０−７．４７（３Ｈ，ｍ），７．９１−７．９５（２Ｈ，ｍ）
ビフェニルメチル基：５．４４（２Ｈ，ｓ，），７．３０−７．４７（７Ｈ，ｍ），８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）
テトロン酸基：４．９１（１Ｈ，ｓ），６．２７（１Ｈ，ｓ）
【００７４】
化合物２ｆ：５−ブチル−３−（２−フェニルエチル）−１−〔２′− [ （４−ヒドロキシ−２（５Ｈ）−フラノン−５（Ｚ）−イリデン）メチル ] ビフェニル−４−イル〕メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
収率３１％（化合物９から），ｍｐ１８４〜１８５℃，砂状晶（エタノールから），元素分析値：Ｃ32Ｈ31Ｎ3 Ｏ3 ：計算値 Ｃ；７６．０２，Ｈ；６．１８，Ｎ；８．３１，実測値 Ｃ；７５．８８，Ｈ；６．０６，Ｎ；８．３３
1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ 3 ）データ
トリアゾールの３，５置換基：０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．３５（２Ｈ，ｑｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．６６（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．９６−３．１１（４Ｈ，ｍ），７．１２−７．４４（５Ｈ，ｍ）
ビフェニルメチル基：５．３３（２Ｈ，ｓ），７．１２−７．４４（７Ｈ，ｍ），８．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．４Ｈｚ）
テトロン酸基：５．１４（１Ｈ，ｓ），６．２４（１Ｈ，ｓ）
【００７５】
化合物２ｇ：５−ブチル−３−（４−フルオロフェニル）−１−〔２′− [ （４−ヒドロキシ−２（５Ｈ）−フラノン−５（Ｚ）−イリデン）メチル ] ビフェニル−４−イル〕メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
収率２１％（化合物９から），ｍｐ１７５〜１７６℃，板状結晶（酢酸エチル／ヘキサンから），元素分析値：Ｃ30Ｈ26Ｎ3 Ｏ3 Ｆ：計算値 Ｃ；７２．７１，Ｈ；５．２９，Ｎ；８．４８，実測値 Ｃ；７２．８４，Ｈ；５．２９，Ｎ；８．５３
1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ 3 ）データ
トリアゾールの３，５置換基：０．７０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．２２（２Ｈ，ｑｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．５０（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５），７．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７），７．９２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．６Ｈｚ）
ビフェニルメチル基：５．４３（２Ｈ，ｓ，），７．４７（７Ｈ，ｍ，），８．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．１Ｈｚ）
テトロン酸基：４．９２（１Ｈ，ｓ），６．２６（１Ｈ，ｓ）
【００７６】
化合物２ｈ：５−ブチル−３−（２−フルオロフェニル）−１−〔２′− [ （４−ヒドロキシ−２（５Ｈ）−フラノン−５（Ｚ）−イリデン）メチル ] ビフェニル−４−イル〕メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
収率２３％（化合物９から），ｍｐ１８４〜１８５℃，針状結晶（酢酸エチルから），元素分析値：Ｃ30Ｈ26Ｎ3 Ｏ3 Ｆ：計算値 Ｃ；７２．７１，Ｈ；５．２９，Ｎ；８．４８，実測値 Ｃ；７２．４１，Ｈ；５．１５，Ｎ；８．５６
1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ 3 ）データ
トリアゾールの３，５置換基：０．７０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．２３（２Ｈ，ｑｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．５２（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．７３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．１３−７．４６（３Ｈ，ｍ），７．８５（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．４，１．５Ｈｚ）
ビフェニルメチル基：５．４７（２Ｈ，ｓ），７．１３−７．４６（７Ｈ，ｍ），８．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．１Ｈｚ）
テトロン酸基：４．８８（１Ｈ，ｓ），６．２４（１Ｈ，ｓ）
【００７７】
化合物２ｊ：５−ブチル−３−（フラン−２−イル）−１−〔２′− [ （４−ヒドロキシ−２（５Ｈ）−フラノン−５（Ｚ）−イリデン）メチル ] ビフェニル−４−イル〕メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
収率１０％（化合物９から），ｍｐ１７２〜１７３℃，砂状晶（エタノールから），元素分析値：Ｃ28Ｈ25Ｎ3 Ｏ4 ：計算値 Ｃ；７１．９３，Ｈ；５．３９，Ｎ；８．９９，実測値 Ｃ；７１．７９，Ｈ；５．３６，Ｎ；９．０３
1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ 3 ）データ
トリアゾールの３，５置換基：０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．３８（２Ｈ，ｑｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．７１（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．５，１．６Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）
ビフェニルメチル基：５．４５（２Ｈ，ｓ，），７．２８−７．４３（７Ｈ，ｍ），８．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．７Ｈｚ）
テトロン酸基：５．１４（１Ｈ，ｓ），６．２３（１Ｈ，ｓ），１２．０１（１Ｈ，ｓ）
【００７８】
化合物２ｋ：５−ブチル−３−（チオフェン−２−イル）−１−〔２′− [ （４−ヒドロキシ−２（５Ｈ）−フラノン−５（Ｚ）−イリデン）メチル ] ビフェニル−４−イル〕メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
収率２７％（化合物９から），ｍｐ１７９〜１８０℃，砂状晶（エタノールから），元素分析値：Ｃ28Ｈ25Ｎ3 Ｏ3 Ｓ ：計算値 Ｃ；６９．５４，Ｈ；５．２１，Ｎ；８．６９，実測値 Ｃ；６９．２７，Ｈ；５．２２，Ｎ；８．６０
1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ 3 ）データ
トリアゾールの３，５置換基：０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．３９（２Ｈ，ｑｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．６９（２Ｈ，ｑｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２，３．６Ｈｚ），７．２７−７．４３（１Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．６，１．１Ｈｚ）
ビフェニルメチル基：５．４２（２Ｈ，ｓ，），７．２７−７．４３（７Ｈ，ｍ），８．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．４Ｈｚ）
テトロン酸基：５．１４（１Ｈ，ｓ），６．２４（１Ｈ，ｓ），１１．９０（１Ｈ，ｓ）
【００７９】
（参考例４）
中間体化合物１７：３，５−ジブチル−１−（２′−シアノビフェニル−４−イル）メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾールの合成
化合物４ｄの塩酸塩（２．９９ｇ，１８．１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、無水エチルアルコール（３０ｍｌ）に溶解させ、−１０℃で冷却攪拌下、化合物３ｄ（２．１６ｇ，１８．６ｍｍｏｌ）の無水エチルアルコール（７０ｍｌ）を１５分かけて滴下し、０℃まで昇温度後、栓をして５℃で３日間貯蔵し、沈澱物を濾去し、減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，８０ｇ；酢酸エチル）に付し、化合物１５の白色固体（２．９０ｇ，７０％）を得た。Ｒｆ＝０．２１（酢酸エチル）。
化合物１５（２．０１ｇ，８．８１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、無水エチルアルコール（２０ｍｌ）に溶解させ、化合物１６（１．４１ｇ，６．７８ｍｍｏｌ）を加え、４５〜５０℃で２時間加熱、その後７０℃で２１時間加熱、反応液を減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，８０ｇ；酢酸エチル／メタノール＝１０：１）に付し、無色油状の化合物１７（２．２０ｇ，８７％）を得た。
Ｒｆ＝０．２３（酢酸エチル／メタノール＝１０：１），ＩＲ（ｎｅａｔ）：２２２４ｃｍ-1， 1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：０．８９（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，Ｍｅ），１．３８（４Ｈ，ｑｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，ＣＨ2 Ｍｅ），１．７０（４Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，ＣＨ2 Ｅｔ），２．６５（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，ＣＨ2 Ｐｒ）、５．１１（２Ｈ，ｓ，Ｎ1 −ＣＨ2 ），７．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，ＡｒＨ−３，５），７．４７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ，ＡｒＨ−４′），７．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ，ＡｒＨ−６′），７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，ＡｒＨ−２，６），７．６６（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．５Ｈｚ，ＡｒＨ−５′），７．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．５Ｈｚ，ＡｒＨ−３′）
元素分析値：Ｃ24Ｈ28Ｎ4 ：計算値 Ｃ；７７．３８，Ｈ；７．５８，Ｎ；１５．０４，実測値 Ｃ；７７．４４，Ｈ；７．８７，Ｎ；１５．２８
【００８０】
（実施例３）
本発明化合物１９ａ：３，５−ジブチル−１−〔２′− [ （２，４−ジオキソピロリジン−５（Ｚ）−イリデン）メチル ] ビフェニル−４−イル〕メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾールの合成
窒素雰囲気下、化合物１７（４８０ｍｇ，１．２９ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ2 Ｃｌ2 に溶解させ、混合物を−８０℃に冷却攪拌下、ｉｓｏ−Ｂｕ2 ＡｌＨの０．９８Ｍヘキサン溶液（３．４６ｍｌ，３．２２ｍｍｏｌ）を滴下し、１時間後に反応液を酢酸（２．５ｍｌ）と氷（３．４ｇ）の混合物へ注ぎ、１Ｎ ＨＣｌ（４．２ｍｌ）を加えて４時間攪拌後、有機層を分取し、飽和ＮａＨＣＯ3 水（４０ｍｌ×２），飽和食塩水（４０ｍｌ×２）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，１６ｇ；酢酸エチル／メタノール＝１０：１）に付し、無色油状の化合物１８を得た。化合物１８の物性値は次のとおりである。
Ｒｆ＝０．３９（酢酸エチル／メタノール＝１０：１），ＩＲ（ｎｅａｔ）：１６９３ｃｍ-1， 1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：０．８７（６Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，Ｍｅ），１．３７（４Ｈ，ｑｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，ＣＨ2 Ｍｅ），１．７０（４Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，ＣＨ2 Ｅｔ），２．６５（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，ＣＨ2 Ｐｒ）、５．１２（２Ｈ，ｓ，Ｎ1 −ＣＨ2 ），７．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，ＡｒＨ−３，５），７．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，ＡｒＨ−２，６），７．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，０．５Ｈｚ，ＡｒＨ−６′），７．５１（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．５，０．５Ｈｚ，ＡｒＨ−４′），７．６４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，ＡｒＨ−５′），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，ＡｒＨ−３′），９．９３（１Ｈ，ｓ，ＣＨＯ），
化合物９ｄから化合物１ｄを得た反応と同様にして、化合物１８（５７０ｍｇ，１．５４ｍｍｏｌ）と化合物１０（４４０ｍｇ，３．８５ｍｍｏｌ）を反応させて得られたアルドール反応成績体をＨＢｒによりＯ−脱メチル化を行った。化合物１９ａはＡｃＯＥｔ／ｉｓｏ−Ｐｒ2 Ｏから再結晶し、淡黄色針状晶として収率３３％で得た。ｍｐ１８５〜１８６℃，Ｒｆ＝０．１５（酢酸エチル／メタノール＝１０：１），ＩＲ（ＫＢｒ）：３２０６，１６８２ｃｍ-1， 1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：０．８７（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，Ｍｅ），１．３９（４Ｈ，ｑｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，ＣＨ2 Ｍｅ），１．７１（４Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，ＣＨ2 Ｅｔ），２．６５（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，ＣＨ2 Ｐｒ）、３．１３（２Ｈ，ｓ，ＣＨ2 −３′′），５．１０（２Ｈ，ｓ，Ｎ1 −ＣＨ2 ），６．３９（１Ｈ，ｓ，５′′＝ＣＨ），６．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，ＡｒＨ−３，５），７．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，ＡｒＨ−２，６），７．４０−７．４８（４Ｈ，ｍ，ＡｒＨ−３′，４′，５′，６′），８．０９（１Ｈ，ｓ，ＮＨ），元素分析値：Ｃ28Ｈ32Ｎ4 Ｏ2 ：計算値 Ｃ；７３．６６，Ｈ；７．０６，Ｎ；１２．２７，実測値 Ｃ；７３．７９，Ｈ；６．９８，Ｎ；１２．２３
【００８１】
（実施例４）
本発明化合物１９ｂ：３，５−ジブチル−１−〔２′− [ （４−ヒドロキシ−２（５Ｈ）−フラノン−５（Ｚ）−イリデン）メチル ] ビフェニル−４−イル〕メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾールの合成
化合物９ｄから化合物２ｄを得た反応を用い、化合物１８と化合物１２から収率２０％で化合物１９ｂを得た。ＡｃＯＥｔ／ＣＨ2 Ｃｌ2 より再結晶し、白色針状晶を得た。ｍｐ１６６〜１６８℃，ＩＲ（ＫＢｒ）：１７６０ｃｍ-1， 1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：０．８３（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ｍｅ），１．３４（４Ｈ，ｑｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，ＣＨ2 Ｍｅ），１．６５（４Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，ＣＨ2 Ｅｔ），２．６９（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，ＣＨ2 Ｐｒ）、５．１３（２Ｈ，ｓ，Ｎ1 −ＣＨ2 ），５．２９（１Ｈ，ｓ，Ｈ−３′′），６．１７（１Ｈ，ｓ，５′′＝ＣＨ），７．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，ＡｒＨ−３，５），７．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．４Ｈｚ，ＡｒＨ−６′），７．３６（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．４Ｈｚ，ＡｒＨ−４′），７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，ＡｒＨ−２，６），７．４３（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ，ＡｒＨ−５′），８．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ，ＡｒＨ−３′），元素分析値：Ｃ28Ｈ31Ｎ3 Ｏ3 ：計算値 Ｃ；７３．５０，Ｈ；６．８３，Ｎ；９．１８，実測値 Ｃ；７３．５４，Ｈ；６．７６，Ｎ；９．９８
【００８２】
（薬剤試験例）
試験例１：アンジオテンシンＩＩ受容体へのアンジオテンシンＩＩ結合阻害効果
Ｃｏｘらの方法〔Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ３３、４０５７−４０６４（１９８４）〕を改変してアンジオテンシンＩＩ受容体結合阻害実験を行った。本発明化合物（１０-5Ｍ〜１０-9Ｍ）及び3Ｈ標識アンジオテンシンＩＩ（１０-9Ｍ）をウサギ副腎より調製したアンジオテンシンＩＩ受容体膜画分（０．５７ｍｇ／ｍｌ）に加えて、１２０ｍＭＮａＣｌ、５ｍＭＥＤＴＡ、０．１ｍＭＰＭＳＦ、０．２％ＢＳＡを含む２０ｍＭトリス塩酸緩衝液（ｐＨ７．０）中、最終容量５４０ｕｌにて、３０℃、２０分反応させた。次いで、反応液をフィルター（ｗｈａｔｍａｎ ＧＦ／Ｂ）を速やかに通過させ、フィルターを４ｍｌの氷冷した上記緩衝液で３回リンスした後、フィルター上に補足された受容体結合3Ｈ標識アンジオテンシンＩＩの放射活性を液体シンチレーションカウンターで測定した。本発明化合物のアンジオテンシンＩＩ受容体結合阻害活性は、特異的に結合した3Ｈ標識アンジオテンシンＩＩの総量の５０％を置き換える濃度（ＩＣ５０）により評価した。結果は、表１に示す。
【００８３】
試験例２：モルモット大動脈条片を用いたアンジオテンシンＩＩ誘導性血管収縮抑制作用
雄性Ｈａｒｔｌｙ系モルモット（３５０〜４００ｇ）の頭部打撲後、総頸動脈から放血死させ直ちに胸部大動脈を摘出した。大動脈を幅２〜３ｍｍ、長さ２０〜２５ｍｍの螺旋状標本とし、マグヌス槽内の４．５ｍｌのＫｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ（Ｋ−Ｈ）液（１２０ｍＭＮａＣｌ、４．７ｍＭＫＣｌ、４．７ｍＭＭｇＳＯ4 、１．２ｍＭＫＨ2 ＰＯ4 、２．５ｍＭＣａＣｌ2 、２５ｍＭＮａＨＣＯ3 、１０ｍＭグルコース）中に懸垂した。マグヌス槽内のＫ−Ｈ液は３７℃に保ち、９５％Ｏ2 −５％ＣＯ2 の混合ガスを連続的に通気した。先ず、標本に初期張力１ｇを負荷して約３０分間静止した後、４５ｕｌの４ＭＫＣｌ溶液を添加して収縮を惹起させ、その後収縮が安定してから上記Ｋ−Ｈ液を交換する洗浄操作を行った。次いで、３０分間静止した後、４５ｕｌの溶媒ＤＭＳＯを添加し１５分間インキュベートした後、４５ｕｌのアンジオテンシンＩＩ溶液（３×１０-8Ｍ）を添加して収縮を惹起させた。この操作を３回繰り返し行い平均値を１００％収縮とした。その後、標本は洗浄にて安定化させた。次いで、ＤＭＳＯを溶媒として各濃度（３×１０-5Ｍ〜１０-7Ｍ）に調製した各試験化合物の試料４５ｕｌを試験に供し、上記の操作によりアンジオテンシンＩＩの血管収縮に対する抑制作用を観察した。収縮反応は等尺性圧トランスデュサー（ＴＢ−６５１Ｔ 日本光電）を介して記録計（ＲＴＡ−１１００ 日本光電）に描記させた。試験化合物のアンジオテンシンＩＩ作用抑制効果はＩＣ５０値により評価した。結果は、表１に示す。
【００８４】
試験例３：ラットを用いたアンジオテンシンＩＩ昇圧抑制作用
雄性ＳＤラット（１１齢 ３１０〜３３０ｇ）を用い、イナクチン麻酔下で大腿動脈及び大腿静脈に留置カニューレをほどこした。動脈カニューレを血圧トランスデュサーに接続しキャリアアンプ（ＡＰ−６０１Ｇ 日本光電）を介しポリグラフシステム（ＲＭ−６０００ 日本光電）により血圧を記録した。先ず、試験化合物を用いた試験の前に１００ｎｇ／ｋｇ相当のアンジオテンシンＩＩ（５０ｕｌ同ラット血清溶液）を整脈カニューレより投与し昇圧反応を求めた。次いで、３０分後に１ｍｇ／ｋｇ相当の試験化合物（５０ｕｌ同ラット血清溶液）を整脈カニューレより投与し、５分及び６０分に上記同様アンジオテンシンＩＩの投与を行い各時点での昇圧反応を求め、前記アンジオテンシンＩＩ単独投与時の昇圧作用を１００％とし試験化合物の昇圧抑制率を求めた。結果は、表１に示す。
【００８５】
試験例４：雄性ＩＣＲマウスを使用した毒性試験
表１記載の化合物１ｄ及び２ｄについて、０．１％カルボキシメチルセルロースを含む懸濁液を調製し、５週齢の雄性ＩＣＲマウス（体重２４〜３２ｇ、一群５匹）に、２５０ｍｇ／ｋｇ、５００ｍｇ／ｋｇ、１，０００ｍｇ／ｋｇを経口投与し、投与後２１日間の観察を行う単回毒性試験を実施した。その結果両化合物ともいずれの投与群においても死亡例は認められず、また生理的体重推移を示し、観察期間終了における剖検所見では全例なんら異常は認められなかった。
【００８６】
（製剤調製例）
カプセル剤
粉末有効成分１００ｍｇ、ラクトース１５０ｍｇ、微結晶セルロース５０ｍｇ及びステアリン酸マグネシウム１０ｍｇを混和した後顆粒化し、これを標準ゼラチンアプセルに封入し、各有効成分のカプセル剤を調製した。
錠剤
粉末有効成分１００ｍｇ、ラクトース１００ｍｇ、デンプン末５０ｍｇ、微結晶セルロース１４０ｍｇ及びステアリン酸マグネシウム１０ｍｇを混和した後顆粒化し、従来の方法に従って各有効成分の錠剤を調製した。
注射剤
粉末有効成分１．０重量％、プロピレングリコール１０容量％、非経口組成成分の適量を注射用蒸留水に溶解した後アンプルに封入し、各有効成分の注射剤を調製した。全工程は、無菌状態で行った。
【００８７】
【００８８】
【００８９】
ａ）ＮＴ＝試験せず，＋＋＋≧７０％，７０％＞＋＋≧３０％，３０％＞＋≧１０％，１０％＞−
【００９０】
【発明の効果】
本発明の化合物は、低毒性で安全性も高く、アンジオテンシンＩＩ拮抗作用に基づいて、アンジオテンシンＩＩによる血管収縮及び血圧上昇作用を抑制し、動物、特にヒト、イヌ、サル、ウサギ、ラット等の哺乳動物に対して血圧降下作用を示す。従って、本発明の化合物は、高血圧及びアンジオテンシンＩＩに基づく他の疾患の治療、具体的には本態性高血圧症、腎性高血圧症、腎血管性高血圧症などの高血圧症、更には心不全などを含めた循環器系疾患の治療薬として有用である。
【発明の属する技術分野】
本発明は、優れた薬理作用を有する新規２，４−ジオキソピロリジン誘導体及び２，４−ジオキソテトラヒドロフラン誘導体またはそれらの塩並びにそれら化合物を有効成分とする医薬に関する。
さらに詳しくは、本発明は強力なアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗作用及び血圧降下作用を有し、高血圧症及び／又は心臓病、腎性疾患に例示されるアンジオテンシンＩＩ作用に基づく疾患などの循環器系疾患治療薬として有用な、新規な（２，４−ジオキソピロリジン−５−イリデン）メチル基または（２，４−ジオキソテトラヒドロフラン−５−イリデン）メチル基を置換基として２′位に有する１−（ビフェニル−４−イル）メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール類および１−（ビフェニル−４−イル）メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール類、それらの塩、および該化合物を有効成分とする医薬に関する。
【０００２】
【従来の技術】
レニン・アンジオテンシン系は生体内において全身血、体液量、電解質バランスなどの恒常性調節機能として重要な役割を担っている。
アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤、アンジオテンシンＩＩ変換酵素阻害剤及びレニン阻害剤に関する数多くの研究成果は、レニン・アンジオテンシン系が高血圧発症のメカニズムに関与していることを強く示唆している。カプトリル、エナラプリルなどのアンジオテンシンＩＩ変換酵素阻害剤（ＡＣＥ阻害剤）は、高血圧症や心不全症などの治療に有効であり既に幅広く使用されている。
しかしながら、ＡＣＥ阻害剤はブラジキニンやサブスタンスＰの代謝経路にも影響を及ぼし、その結果、これらのペプチドの蓄積が関与する空咳や血管浮腫などの副作用が誘発される。一方、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤はアンジオテンシンＩＩの作用のみを抑えることができるので副作用を最小限にとどめることが期待できる。しかし、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤の中でも、サラリシンなどのペプチド性拮抗剤は受容体との結合は強力であるが、体内での半減期が短く経口投与は不適当であつた〔Ｍ．Ａ．Ｏｎｄａｔｔｉ ａｎｄ Ｄ．Ｗ．Ｃｕｓｈｍａｎ，Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １３ ８２−９１（１９７８）〕。
【０００３】
このような背景のもとに、活性はそれ程強くないものの非ペプチド性のアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤が初めて開発された（ＵＳＰ４，３４０，５９８、ＵＳＰ４，３５５．０４０）。また、非ペプチド性であり強力且つ選択性に優れ、経口投与により血圧降下作用を示すアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤として一連のビフェニルイミダゾール化合物が報告された〔Ｄ．Ｊ．Ｃａｒｉｎｉ他、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３４，２５２５−２５４８（１９９１）〕。また、アンジオテンシンＩＩ受容体との結合に、ビフェニル基の２′位に酸性基が存在することが重要であることも示唆された。経口投与に適し、バイオアバイラビリテイーに優れ酸性基として疎水性であるテトラゾール基が選ばれ、２′位にテトラゾール基を有するビフェニルイミダゾール化合物としてＤＵＰ−７５３が知られている。
【０００４】
一方、前記イミダゾール化合物を構成するイミダゾール環に代わるものとして、イミダゾールピリジン〔Ｎ．Ｂ．Ｍａｎｔｌｏ他、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７ １６３２〜１６４５（１９９４）〕、ベンズイミダゾール〔Ｋ．Ｋｕｂｏ他Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３６ １７７２〜１７８４（１９９３）〕、キノリン（Ｒ．Ｈ．Ｂｒａｄｂｕｒｙ他、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３５ ４０２７〜４０３８（１９９２）〕、ピラゾール〔Ｗ．Ｔ．Ａｓｈｔｏｎ他、Ｊ，Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３６ ３５９５〜３６５０（１９９３）〕、トリアゾール〔Ｗ．Ｔ．Ａｓｈｔｏｎ他、Ｊ，Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３６ ５９１〜６０９（１９９３）、ＰＣＴ／ＵＳ９１／０２９２６〕、ピリミジン〔Ｋ．Ｓ．Ａｔｗａｌ他、Ｊ，Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３５ ４７５１〜４７６３（１９９３）〕、ピリジン〔Ｒ．Ｈ．Ｂｒａｄｂｕｒｙ他、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３６ １２４５〜１２５４（１９９３）〕が開示されている。中でも、イミダゾール環に代わるヘテロシクロ環として幾何学的に類似している１，２，４−トリアゾールが好適であり、サールグループは強力なアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗作用を有する優れた化合物として１Ｈ−１，２，４−トリアゾールを有するＳＣ−５０５６０（ＰＣＴ／ＵＳ９１／０２９２６）を開示している。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
テトラミン酸とも呼ばれる２，４−ジオキソピロリジンあるいはテトロン酸とも呼ばれる２，４−ジオキソテトラヒドロフランは、天然由来のある種の生理活性物質の化学構造の構成成分として知られている〔Ｈ．Ｇ．Ｈｅｎｎｉｎｇ ａｎｄ Ａ．Ｇｅｌｂｉｎ、Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ ｖｏｌ．１５７ ｐｐ１３９（１９９３）、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ．Ｉｎｃ．Ｇ．Ｐａｔｔｅｎｄｅｎ、Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｖｏｌ．３５ ｐｐ１３３（１９７８）〕。これらヘテロシクロは、これらを構成成分として有する物質の生理活性発現に必要な生体側の結合部位の疎水性ポケットにぴったりと適合し、さらに酸成分として重要な役割を担っていることが容易に想像され、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤においても、つまり前記ＤＵＰ−７６３のテトラゾール環のバイオアイソスターとしての可能性が十分期待される。
そこで、本発明者らは２，４−ジオキソピロリジン誘導体及び２，４−ジオキソテトラヒドロフラン誘導体を合成しアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗作用について鋭意研究を重ねてきた結果、後記するごとく非ペプチド性の新規アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤として優れた作用を有する化合物を見出した。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明は、次式（Ｉ）：
【化１４】
【化１５】
【化１７】
Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立して、水素原子、炭素原子数１ないし６のアルキル基、炭素原子数１ないし６のハロアルキル基、炭素原子数３ないし６のシクロアルキル基、アリール基、ハロゲン化アリール基、アラルキル基または酸素原子、硫黄原子、窒素原子から選ばれた少なくとも１個の環原子を含有するヘテロシクロ基を表す。〕で表わされる化合物またはその塩に関するものである。
【０００７】
上記式（Ｉ）で表される化合物としては、
（１）Ｘが、式（ＩＩ）で表わされる基を表し、Ｙが式（ＩＶ）で表わされる基を表す次式（Ｉ−ａ）の化合物またはその塩、
【化１９】
【化２０】
【化２１】
【化２２】
前記置換基の定義中にある炭素原子数が１ないし６のアルキル基は、直鎖状であるか又は分枝していてもよく、それらは例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、第３ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等であり、ｎ−プロピル基、イソプロピル基及びｎ−ブチル基が特に好ましい。
【０００９】
炭素原子数１ないし６のハロアルキル基は、ハロゲン原子によりモノ−またはポリ−置換されているアルキル基であり、それらの例は、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、クロロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、２−フルオロエチル基、２−クロロエチル基、２，２，２−トリクロロエチル基、１，１−ジフルオロエチル基、１，１−ジフルオロプロピル基、１，１−ジフルオロブチル基、１，１−ジフルオロペンチル基等である。
【００１０】
シクロアルキル基は、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等であり、シクロプロピル基が好ましい。
【００１１】
アリール基及びハロゲン化アリール基としては、フェニル基、２−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基等が、また、アラルキル基としては、フェニルメチル基、２−フェニルエチル基等が好ましい。
【００１２】
また、酸素原子、硫黄原子、窒素原子から選ばれた少なくとも１個の環原子を含有するヘテロシクロ基は、フリル基、チエニル基、ピリジル基等であり、フラン−２−イル基、チオフェン−２−イル基、ピリジン−４−イル基が好ましい。
【００１３】
前記式（Ｉ−ａ）に属する特定の化合物としては、下記の群の化合物を挙げることができる。
１−〔２′−[ （２，４−ジオキソピロリジン−５（Ｚ）−イリデン）メチル] ビフェニル−４−イル〕メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
３，５−ジプロピル−１−〔２′−[ （２，４−ジオキソピロリジン−５（Ｚ）−イリデン）メチル] ビフェニル−４−イル〕メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
３，５−ジイソプロピル−１−〔２′−[ （２，４−ジオキソピロリジン−５（Ｚ）−イリデン）メチル] ビフェニル−４−イル〕メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
５−ブチル−３−シクロプロピル−１−〔２′−[ （２，４−ジオキソピロリジン−５（Ｚ）−イリデン）メチル] ビフェニル−４−イル〕メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
３，５−ジブチル−１−〔２′−[ （２，４−ジオキソピロリジン−５（Ｚ）−イリデン）メチル] ビフェニル−４−イル〕メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
５−ブチル−３−（１，１−ジフルオロプロピル）−１−〔２′−[ （２，４−ジオキソピロリジン−５（Ｚ）−イリデン）メチル] ビフェニル−４−イル〕メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
５−ブチル−３−フェニル−１−〔２′−[ （２，４−ジオキソピロリジン−５（Ｚ）−イリデン）メチル] ビフェニル−４−イル〕メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
５−ブチル−３−（２−フェニルエチル）−１−〔２′−[ （２，４−ジオキソピロリジン−５（Ｚ）−イリデン）メチル] ビフェニル−４−イル〕メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
５−ブチル−３−（４−フルオロフェニル）−１−〔２′−[ （２，４−ジオキソピロリジン−５（Ｚ）−イリデン）メチル] ビフェニル−４−イル〕メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
５−ブチル−３−（２−フルオロフェニル）−１−〔２′−[ （２，４−ジオキソピロリジン−５（Ｚ）−イリデン）メチル] ビフェニル−４−イル〕メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
５−ブチル−３−（４−ピリジル）−１−〔２′−[ （２，４−ジオキソピロリジン−５（Ｚ）−イリデン）メチル] ビフェニル−４−イル〕メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
３−ブチル−３−（２−フリル）−１−〔２′−[ （２，４−ジオキソピロリジン−５（Ｚ）−イリデン）メチル] ビフェニル−４−イル〕メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
５−ブチル−３−（チオフェン−２−イル）−１−〔２′−[ （２，４−ジオキソピロリジン−５（Ｚ）−イリデン）メチル] ビフェニル−４−イル〕メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【００１４】
前記式（Ｉ−ｂ）に属する特定の化合物としては、下記の群の化合物を挙げることができる。
１−〔２′−[ （２，４−ジオキソピロリジン−５（Ｚ）−イリデン）メチル] ビフェニル−４−イル〕メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
３，５−ジプロピル−１−〔２′−[ （２，４−ジオキソピロリジン−５（Ｚ）−イリデン）メチル] ビフェニル−４−イル〕メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
３，５−ジイソプロピル−１−〔２′−[ （２，４−ジオキソピロリジン−５（Ｚ）−イリデン）メチル] ビフェニル−４−イル〕メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
５−ブチル−３−シクロプロピル−１−〔２′−[ （２，４−ジオキソピロリジン−５（Ｚ）−イリデン）メチル] ビフェニル−４−イル〕メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
３，５−ジブチル−１−〔２′−[ （２，４−ジオキソピロリジン−５（Ｚ）−イリデン）メチル] ビフェニル−４−イル〕メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
５−ブチル−３−（１，１−ジフルオロプロピル）−１−〔２′−[ （２，４−ジオキソピロリジン−５（Ｚ）−イリデン）メチル] ビフェニル−４−イル〕メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
５−ブチル−３−フェニル−１−〔２′−[ （２，４−ジオキソピロリジン−５（Ｚ）−イリデン）メチル] ビフェニル−４−イル〕メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
５−ブチル−３−（２−フェニルエチル）−１−〔２′−[ （２，４−ジオキソピロリジン−５（Ｚ）−イリデン）メチル] ビフェニル−４−イル〕メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
５−ブチル−３−（４−フルオロフェニル）−１−〔２′−[ （２，４−ジオキソピロリジン−５（Ｚ）−イリデン）メチル] ビフェニル−４−イル〕メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
５−ブチル−３−（２−フルオロフェニル）−１−〔２′−[ （２，４−ジオキソピロリジン−５（Ｚ）−イリデン）メチル] ビフェニル−４−イル〕メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
５−ブチル−３−（４−ピリジル）−１−〔２′−[ （２，４−ジオキソピロリジン−５（Ｚ）−イリデン）メチル] ビフェニル−４−イル〕メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
５−ブチル−３−（２−フリル）−１−〔２′−[ （２，４−ジオキソピロリジン−５（Ｚ）−イリデン）メチル] ビフェニル−４−イル〕メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
５−ブチル−３−（チオフェン−２−イル）−１−〔２′−[ （２，４−ジオキソピロリジン−５（Ｚ）−イリデン）メチル] ビフェニル−４−イル〕メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【００１５】
前記式（Ｉ−ｃ）に属する特定の化合物としては、下記の群の化合物を挙げることができる。
１−〔２′−[ （４−ヒドロキシ−２（５Ｈ）−フラノン−５（Ｚ）−イリデン）メチル] ビフェニル−４−イル〕メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール３，５−ジプロピル−１−〔２′−[ （４−ヒドロキシ−２（５Ｈ）−フラノン−５（Ｚ）−イリデン）メチル] ビフェニル−４−イル〕メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
３，５−ジイソプロピル−１−〔２′−[ （４−ヒドロキシ−２（５Ｈ）−フラノン−５（Ｚ）−イリデン）メチル] ビフェニル−４−イル〕メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
５−ブチル−３−シクロプロピル−１−〔２′−[ （４−ヒドロキシ−２（５Ｈ）−フラノン−５（Ｚ）−イリデン）メチル] ビフェニル−４−イル〕メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
３，５−ジブチル−１−〔２′−[ （４−ヒドロキシ−２（５Ｈ）−フラノン−５（Ｚ）−イリデン）メチル] ビフェニル−４−イル〕メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
５−ブチル−３−（１，１−ジフルオロプロピル）−１−〔２′−[ （４−ヒドロキシ−２（５Ｈ）−フラノン−５（Ｚ）−イリデン）メチル] ビフェニル−４−イル〕メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
５−ブチル−３−フェニル−１−〔２′−[ （４−ヒドロキシ−２（５Ｈ）−フラノン−５（Ｚ）−イリデン）メチル] ビフェニル−４−イル〕メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
５−ブチル−３−（２−フェニルエチル）−１−〔２′−[ （４−ヒドロキシ−２（５Ｈ）−フラノン−５（Ｚ）−イリデン）メチル] ビフェニル−４−イル〕メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
５−ブチル−３−（４−フルオロフェニル）−１−〔２′−[ （４−ヒドロキシ−２（５Ｈ）−フラノン−５（Ｚ）−イリデン）メチル] ビフェニル−４−イル〕メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
５−ブチル−３−（２−フルオロフェニル）−１−〔２′−[ （４−ヒドロキシ−２（５Ｈ）−フラノン−５（Ｚ）−イリデン）メチル] ビフェニル−４−イル〕メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
５−ブチル−３−（４−ピリジル）−１−〔２′−[ （４−ヒドロキシ−２（５Ｈ）−フラノン−５（Ｚ）−イリデン）メチル] ビフェニル−４−イル〕メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
５−ブチル−３−（２−フリル）−１−〔２′−[ （４−ヒドロキシ−２（５Ｈ）−フラノン−５（Ｚ）−イリデン）メチル] ビフェニル−４−イル〕メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
５−ブチル−３−（チオフェン−２−イル）−１−〔２′−[ （４−ヒドロキシ−２（５Ｈ）−フラノン−５（Ｚ）−イリデン）メチル] ビフェニル−４−イル〕メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【００１６】
前記式（Ｉ−ｄ）に属する特定の化合物としては、下記の群の化合物を挙げることができる。
１−〔２′−[ （４−ヒドロキシ−２（５Ｈ）−フラノン−５（Ｚ）−イリデン）メチル] ビフェニル−４−イル〕メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール３，５−ジプロピル−１−〔２′−[ （４−ヒドロキシ−２（５Ｈ）−フラノン−５（Ｚ）−イリデン）メチル] ビフェニル−４−イル〕メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
３，５−ジイソプロピル−１−〔２′−[ （４−ヒドロキシ−２（５Ｈ）−フラノン−５（Ｚ）−イリデン）メチル] ビフェニル−４−イル〕メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
５−ブチル−３−シクロプロピル−１−〔２′−[ （４−ヒドロキシ−２（５Ｈ）−フラノン−５（Ｚ）−イリデン）メチル] ビフェニル−４−イル〕メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
３，５−ジブチル−１−〔２′−[ （４−ヒドロキシ−２（５Ｈ）−フラノン−５（Ｚ）−イリデン）メチル] ビフェニル−４−イル〕メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
５−ブチル−３−（１，１−ジフルオロプロピル）−１−〔２′−[ （４−ヒドロキシ−２（５Ｈ）−フラノン−５（Ｚ）−イリデン）メチル] ビフェニル−４−イル〕メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
５−ブチル−３−フェニル−１−〔２′−[ （４−ヒドロキシ−２（５Ｈ）−フラノン−５（Ｚ）−イリデン）メチル] ビフェニル−４−イル〕メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
５−ブチル−３−（２−フェニルエチル）−１−〔２′−[ （４−ヒドロキシ−２（５Ｈ）−フラノン−５（Ｚ）−イリデン）メチル] ビフェニル−４−イル〕メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
５−ブチル−３−（４−フルオロフェニル）−１−〔２′−[ （４−ヒドロキシ−２（５Ｈ）−フラノン−５（Ｚ）−イリデン）メチル] ビフェニル−４−イル〕メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
５−ブチル−３−（２−フルオロフェニル）−１−〔２′−[ （４−ヒドロキシ−２（５Ｈ）−フラノン−５（Ｚ）−イリデン）メチル] ビフェニル−４−イル〕メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
５−ブチル−３−（４−ピリジル）−１−〔２′−[ （４−ヒドロキシ−２（５Ｈ）−フラノン−５（Ｚ）−イリデン）メチル] ビフェニル−４−イル〕メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
５−ブチル−３−（２−フリル）−１−〔２′−[ （４−ヒドロキシ−２（５Ｈ）−フラノン−５（Ｚ）−イリデン）メチル] ビフェニル−４−イル〕メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
５−ブチル−３−（チオフェン−２−イル）−１−〔２′−[ （４−ヒドロキシ−２（５Ｈ）−フラノン−５（Ｚ）−イリデン）メチル] ビフェニル−４−イル〕メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【００１７】
上記した本発明の化合物は、常法により生理学的に許容し得る酸または塩基との塩、たとえば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩などの無機酸との塩、酢酸塩、蓚酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩などの有機酸との塩、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属との塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属との塩に導くことができる。
【００１８】
一般合成手順
本発明の化合物は、例えば、下記のスキーム１及び２の手順に従って合成することができる。以下の説明において、化合物に付した数字１〜１９は、スキーム１及び２中でそれらの数字を付した化合物を意味する。また化合物に付した符号ａ〜ｋは、それらの符号を付した化合物の置換基Ｒ1 及びＲ2 が下記の基である化合物を意味する。
上記スキーム１に示すとおり、本発明の化合物（化合物１および２）は、３，５−ジ置換−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（化合物５）と４−ブロモメチル−２′−シアノビフェニル（化合物６）とのアルキル化に始まる経路により合成することができる。対称および非対称のトリアゾール（化合物５ａ〜ｋ）は、アシルヒドラゾン（化合物３）とエチルイミノカルボキシレート（化合物４）を加熱することにより良い収率で得られる。化合物５ａ〜ｋと化合物６との反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中、ＮａＨの存在下、室温で行い化合物７を得た。また、非対称のトリアゾール（化合物５ｃ，ｅ〜ｈ，ｊ，ｋ）においては、その位置異性体（化合物８）も得られる。位置異性体のほとんどは、シリカゲルカラムクロマトグラフイーにより分離可能であり、それぞれの立体は一般的に化合物７が主成績体であることと二次元核オーバーハウザー効果スペクトル（ＮＯＥＳＹ）の結果より決定した。分離不可能な物については、混合物のまま次の反応に用いた。
【００２０】
化合物７とジイソブチルアルミニウムハイドライドとの反応により対応する化合物９を得、これを目的化合物１および２の共通の中間体とした。
【００２１】
化合物９と４−メトキシ−２−ピロリドン（化合物１０）のエタノール溶液のアルカリ処理により化合物１１を得た。化合物１１の立体は、 1Ｈ−ＮＭＲスペクトルにおいてＯＭｅと５−イリデンＨとの間のＮＯＥによつて決定した。最後に化合物１１をＨＢｒによりＯ−脱メチル化し（Ｚ）−５−イリデン構造を持つ目的化合物１を得た。
【００２２】
化合物１のテトロン酸類似化合物２は、化合物９と４−メトキシ−２−フラノン（化合物１２）との反応により得た。しかしながら、先のピロリドン（化合物１０）との反応とは対照的に化合物９と化合物１２との反応はアルドール反応成績体（化合物１３）を得た。これをＯ−メシル化し、続いて１，８−ジアザビシクロ[ ５，４，０ ]−ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）で処理し脱水を行つた。この反応では、ほとんどの場合、化合物１４とその（Ｅ）−異性体の混合物で得られるが、その立体選択性は非常に高い（＞９０：１０）。化合物１４とその（Ｅ）−異性体のＯ−脱メチル化は、Ｎ，Ｎ′−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）中、リチュウム−２−プロパンチオレートを室温で反応させることにより同じ（Ｚ）−５−イリデンテトロン酸（化合物２）を得た。ＩＲおよび 1Ｈ−ＮＭＲスペクトルデータから化合物２は、互変異性体である２，４−ジオキソ型構造よりもスキーム１に示す４−ヒドロキシフラノン型構造をとることがわかつた。
【００２３】
化合物１ｄ及び２ｄにおいて顕著なアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗作用が見られたので、下記スキーム２に示すとおり、本発明の化合物４Ｈ−１，２，４−トリアゾール化合物１９ａ及びｂについても合成を行った。鍵中間体１−（２′−シアノビフェニル−４−メチル）トリアゾール（化合物１７）は、アシルヒドラゾン（化合物１５）と４−アミノメチル−２′−シアノビフェニル（化合物１６）の縮合により得た。化合物１７は、化合物７から化合物１および２へと誘導した前記の方法を用いて目的化合物１９ａ及び１９ｂへと誘導した。
【化２５】
本発明の化合物は、低毒性で安全性も高く、アンジオテンシンＩＩ拮抗作用に基づいて、アンジオテンシンＩＩによる血管収縮及び血圧上昇作用を強く抑制し、動物、特にヒト、イヌ、サル、ウサギ、ラット等の哺乳動物に対して血圧降下作用を示す。従って、本発明の化合物は、高血圧及びアンジオテンシンＩＩに基づく他の疾患の治療、具体的には本態性高血圧症、腎性高血圧症、腎血管性高血圧症などの高血圧症、更には心不全などを含めた循環器系疾患の治療薬として有用である。
【００２５】
従って、本発明は、また、治療有効量のアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗化合物および医薬的に許容される担体及び／又は希釈剤を含有する医薬組成物であつて、前記アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗化合物が式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩から選択される医薬組成物に関するものである。
より、特定的には、本発明は、有効成分として、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を含有する、高血圧症、心不全症等の循環器系疾患治療剤に関するものである。
【００２６】
本発明の化合物を医薬として使用する場合は、経口投与もしくは非経口投与により投与される。投与量は、対象疾患、症状、投与対象、投与方法などにより異なるが、成人の本態性高血圧症治療薬として投与する場合、経口投与では、一日あたり約１〜１，０００ｍｇ、注射では、通常０．１〜１００ｍｇ／ｋｇを一日１〜３回にわけて投与するのが好ましい。
【００２７】
かかる医薬として用いるにあたり、経口用製剤を調製する場合、主薬に適宜の薬理学的に許容される賦形剤及びその他担体を加え常法に従って錠剤、粉末、顆粒、カプセル剤にすることができる。使用できる担体としては、乳糖、蔗糖、コンスターチ、ブドウ糖、セルロース類、セルロースエステル類、デンプン末、デキストリン、ペクチン、ゼラチン、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、二酸化珪素、タルク、シリカゲル、アルギン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、酸化マグネシウム、リン酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、プロピレングリコールなどが挙げられる。更に、必要に応じてココア末、ハッカ油、芳香酸、桂皮末などが使用できる。また、制御放出処方として、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどが使用できる。
非経口製剤として、注射剤を調製する場合は、主薬に上述の担体の他に、希釈剤、溶解剤などを必要に応じて添加し常法により静脈、皮下、筋肉内注射剤とすることができる。使用できる希釈剤、溶解剤としては、水、エタノール、トーモロコシ油、綿実油、落花生油、ゴマ油、ベンジルアルコール、食塩水及びまたは各緩衝液、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、マグロゴールなどが挙げられ、更に安定剤として亜硫酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸及びそのエステル類、ソルビン酸などを添加することができる。
【００２８】
【発明の実施の形態】
以下に、本発明を、参考例、実施例、試験例及び製剤例により具体的に説明するが、これらが本発明を制限するものでないことはいうまでもない。
以下の例において、融点は柳本微量融点測定装置により測定し、全て未補正である。沸点はクーゲルロール蒸留装置により測定した。 1Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ ｇｅｍｉｎｉ−３００，Ｖａｒｉａｎ Ｕｎｉｔｙ ｐｌｕｓ−５００核磁気共鳴装置で測定し、内部標準にはＭｅ4 ＳｉまたはＣＨＣｌ3 （δ７．２６）を使用した。シグナルの分裂様式には次の略号を使用した。ｓ＝ｓｉｎｇｌｅｔ，ｄ＝ｄｏｕｂｌｅｔ，ｔ＝ｔｒｉｐｌｅｔ，ｑ＝ｑｕａｒｔｅｔ，ｍ＝ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ，ｂｒ＝ｂｒｏａｄ．電子衝撃質量分析（ＥＩ−ＭＳ）及び高分解能質量分析（ＨＲ−ＭＳ）は、Ｊｅｏｌ ＪＭＳ−ＡＸ５０５ＨＡＤにより測定した。ＩＲスペクトルはＰＥＲＫＩＮ ＥＬＭＥＲ １６００フ−リエ変換（ＦＴ）赤外分光分析計で測定した。カラムクロマトグラフィーは、Ｆｕｊｉ−Ｄａｖｉｓｏｎ ＢＷ−２００シリカゲル（１５０−３２５ｍｅｓｈ），Ｅ．Ｍｅｒｋ９３８５シリカゲル６０（２３０−４００ｍｅｓｈ）を用いて行った。１％ＫＨ2 ＰＯ4 処理シリカゲルはＥ．Ｍｅｒｋ９３８５シリカゲル６０（２３０−４００ｍｅｓｈ）を１％ＫＨ2 ＰＯ4 水溶液に浸し乾燥させたものを用いた。分析用ＴＬＣプレートはＥ．Ｍｅｒｋシリカゲル６０Ｆ−２５４（０．２５ｍｍ）を用いた。アシルヒドラジン（化合物３）は、エステルとヒドラジンとの反応により得、エチルイミノカルボキシレート（化合物４）は、エチルアルコール中、ニトリルとｄｒｙＨＣｌとの反応により得られた化合物４の塩酸塩より得た。
【００２９】
（参考例１）
中間体化合物５ｄ：３，５−ジブチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールの合成
窒素雰囲気下、化合物４ｄ（４．４５ｇ，３４．５ｍｍｏｌ）の無水エタノール（５０ｍｌ）溶液に、化合物３ｄ（４．００ｇ，３４．５ｍｍｏｌ）を加え加熱還流する。化合物４ｄを、５時間後に４．４５ｇ（３４．５ｍｍｏｌ）、２５時間後に１．１２ｇ（８．７ｍｍｏｌ）追加し、２８時間加熱反応を行った後、反応液を減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル９０ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝３：２）に付し、白色固体５ｄ（５．５３ｇ，収率８５％）を得た。
ｂｐ１１２−１１５℃／０．４５Ｔｏｒｒ，ｍｐ４２−４３℃（ｌｉｔ．５０．５〜５１．５℃）（ヘキサン／ｉｓｏ−Ｐｒ2 Ｏより再結晶後），Ｒｆ＝０．３５（ヘキサン／酢酸エチル＝１：２）， 1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：０．９１（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，Ｍｅ），１．３７（４Ｈ，ｑｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，ＣＨ2 Ｍｅ），１．７１（４Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，ＣＨ2 Ｅｔ），２．７３（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，ＣＨ2 Ｐｒ）
元素分析値 Ｃ10Ｈ19Ｎ3 ：計算値 Ｃ；６６．２６，Ｈ；１０．５６，Ｎ；２３．１８，実測値 Ｃ；６６．３８，Ｈ；１０．６８，Ｎ；２３．２４
【００３０】
他の１Ｈ−１，２，４−トリアゾール化合物 ５ａ，５ｂ，５ｃ，５ｅ，５ｆ，５ｇ，５ｈ，５ｉ，５ｊ及び５ｋを、上記と同様の方法で得た、それらの収率及び物性値を下記に示す。
【００３１】
化合物５ａ：３，５−ジプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
収率：９１％，ｂｐ１０３−１０６℃／０．４７Ｔｏｒｒ，ｍｐ６２℃（ｌｉｔ．６９〜７０℃）， 1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：０．９６（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ｍｅ），１．７６（４Ｈ，ｑｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，ＣＨ2 Ｍｅ），２．７１（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，ＣＨ2 Ｅｔ）
元素分析値 Ｃ8 Ｈ15Ｎ3 ：計算値 Ｃ；６２．７１，Ｈ；９．８７，Ｎ；２７．４２，実測値 Ｃ；６２．６７，Ｈ；９．９７，Ｎ；２７．７２
【００３２】
化合物５ｂ：３，５−ジイソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
収率：８２％，ｉｓｏ−Ｐｒ2 Ｏより無色針状結晶，ｍｐ１４０℃， 1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：１．３３（１２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，Ｍｅ），３．０８（２Ｈ，ｑｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，ＣＨ2 Ｍｅ）
元素分析値 Ｃ8 Ｈ15Ｎ3 ：計算値 Ｃ；６２．７１，Ｈ；９．８７，Ｎ；２７．４２，実測値 Ｃ；６２．８２，Ｈ；９．９０，Ｎ；２７．５５
【００３３】
化合物５ｃ：５−ブチル−３−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
収率：８０％，ｉｓｏ−Ｐｒ2 Ｏより無色針状結晶，ｍｐ６５℃， 1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：０．８７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，Ｍｅ），０．９０〜０．９９（４Ｈ，ｍ，ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎＣＨ2 ），１．３４（２Ｈ，ｑｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，ＣＨ2 Ｍｅ），１．６６（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，ＣＨ2 Ｅｔ），１．９８（１Ｈ，ｍ，ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌ−Ｈ），２．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，ＣＨ2 Ｐｒ）
元素分析値 Ｃ9 Ｈ15Ｎ3 ：計算値 Ｃ；６５．４２，Ｈ；９．１５，Ｎ；２５．４３，実測値 Ｃ；６５．２５，Ｈ；９．０７，Ｎ；２５．３５
【００３４】
化合物５ｅ：５−ブチル−３−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
収率：５２％，ｉｓｏ−Ｐｒ2 Ｏより無色針状結晶，ｍｐ８５〜８６℃， 1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ｍｅ），１．３１（２Ｈ，ｑｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，ＣＨ2 Ｍｅ），１．６９（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，ＣＨ2 Ｅｔ），２．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，ＣＨ2 Ｐｒ），７．３７〜７．４０（３Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．９９〜８．０２（２Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）
元素分析値 Ｃ12Ｈ15Ｎ3 ：計算値 Ｃ；７１．６１，Ｈ；７．５１，Ｎ；２０．８８，実測値 Ｃ；７１．５６，Ｈ；７．４６，Ｎ；２１．１８
【００３５】
化合物５ｆ：５−ブチル−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
収率：９７％，ｂｐ１４１−１４４℃／０．４７Ｔｏｒｒ，ｍｐ５８〜６０℃，1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：０．９３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ｍｅ），１．３８（２Ｈ，ｑｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，ＣＨ2 Ｍｅ），１．７３（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，ＣＨ2 Ｅｔ），２．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，ＣＨ2 Ｐｒ），３．０５（４Ｈ，ｓ，ｐｈｅｎｙｌｅｔｈｙｌ），７．１７〜７．３０（５Ｈ，ｍ．ＡｒＨ）
元素分析値 Ｃ14Ｈ19Ｎ3 ：計算値 Ｃ；７３．３３，Ｈ；８．３５，Ｎ；１８．３２，実測値 Ｃ；７３．２７，Ｈ；８．４３，Ｎ；１８．５４
【００３６】
化合物５ｇ：５−ブチル−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
収率：６８％，ｉｓｏ−Ｐｒ2 Ｏより無色針状結晶，ｍｐ９３〜９４℃， 1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：０．９２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，Ｍｅ），１．３９（２Ｈ，ｑｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，ＣＨ2 Ｍｅ），１．７５（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，ＣＨ2 Ｅｔ），２．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，ＣＨ2 Ｐｒ），７．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，ＡｒＨ），８．０２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．５Ｈｚ，ＡｒＨ）
元素分析値 Ｃ12Ｈ14Ｎ3 Ｆ：計算値 Ｃ；６５．７４，Ｈ；６．４４，Ｎ；１９．１６，実測値 Ｃ；６５．８４，Ｈ；６．４８，Ｎ；１９．３９
【００３７】
化合物５ｈ：５−ブチル−３−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
収率：７９％，無色油 ｂｐ２０８−２１０℃／０．９Ｔｏｒｒ， 1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，Ｍｅ），１．４２（２Ｈ，ｑｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，ＣＨ2 Ｍｅ），１．７８（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，ＣＨ2 Ｅｔ），２．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，ＣＨ2 Ｐｒ），７．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，ＡｒＨ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，ＡｒＨ），７．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，ＡｒＨ），８．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，ＡｒＨ）
元素分析値 Ｃ12Ｈ14Ｎ3 Ｆ：計算値 Ｃ；６５．７４，Ｈ；６．４４，Ｎ；１９．１６，実測値 Ｃ；６５．６４，Ｈ；６．４７，Ｎ；１９．４５
【００３８】
化合物５ｉ：５−ブチル−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
収率：５５％，ｉｓｏ−Ｐｒ2 Ｏより無色針状結晶，ｍｐ１０８〜１０９℃， 1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，Ｍｅ），１．４２（２Ｈ，ｑｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，ＣＨ2 Ｍｅ），１．８０（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，ＣＨ2 Ｅｔ），２．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，ＣＨ2 Ｐｒ），８．０３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．７Ｈｚ，ＡｒＨ），８．７１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．７Ｈｚ，ＡｒＨ），１３．００（１Ｈ，ｂｒｓ．ＮＨ）
元素分析値 Ｃ11Ｈ14Ｎ4 ：計算値 Ｃ；６５．３２，Ｈ；６．９８，Ｎ；２７．７０，実測値 Ｃ；６５．０３，Ｈ；６．８４，Ｎ；２７．９１
【００３９】
化合物５ｊ：５−ブチル−３−（フラン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
収率：９５％，ＡｃＯＥｔより板状結晶，ｍｐ７３〜７４℃， 1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，Ｍｅ），１．３８（２Ｈ，ｑｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，ＣＨ2 Ｍｅ），１．７６（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，ＣＨ2 Ｅｔ），２．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，ＣＨ2 Ｐｒ），６．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．４，１．７Ｈｚ，ＡｒＨ），６．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．４，０．６Ｈｚ，ＡｒＨ），７．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，０．６Ｈｚ，ＡｒＨ）
元素分析値 Ｃ10Ｈ13Ｎ3 Ｏ：計算値 Ｃ；６２．８１，Ｈ；６．８５，Ｎ；２１．９７，実測値 Ｃ；６３．０１，Ｈ；６．８７，Ｎ；２２．２６
【００４０】
化合物５ｋ：５−ブチル−３−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
収率：７４％，ｉｓｏ−Ｐｒ2 Ｏより板状結晶，ｍｐ６０〜６１℃， 1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，Ｍｅ），１．３７（２Ｈ，ｑｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，ＣＨ2 Ｍｅ），１．７３（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，ＣＨ2 Ｅｔ），２．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，ＣＨ2 Ｐｒ），７．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，３．７Ｈｚ，ＡｒＨ），７．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．１Ｈｚ，ＡｒＨ），７．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．７，１．１Ｈｚ，ＡｒＨ）
元素分析値 Ｃ10Ｈ13Ｎ3 Ｓ：計算値 Ｃ；５７．９４，Ｈ；６．３２，Ｎ；２０．２７，実測値 Ｃ；５７．８３，Ｈ；６．４２，Ｎ；２０．３８
【００４１】
（参考例２）
中間体化合物７ｄ：３，５−ジブチル−１−（２′−シアノビフェニル−４−イル）メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールの合成
ＮａＨ（６０％）（９６ｍｇ．２．４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下の無水ＤＭＦ（５ｍｌ）に加え、混合物に氷水浴で冷却下に化合物５ｄ（０．４３ｇ，２ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（４ｍｌ）溶液を滴下、２０分後、４−ブロモメチル−２′−シアノビフェニル（化合物６）（０．８２ｇ，３ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（４ｍｌ）溶液を加えてから氷水浴を取り去り、室温で２時間攪拌し、反応液に飽和ＮＨ4 Ｃｌ水（１０ｍｌ）を加えてからＥｔ2 Ｏ抽出（６０ｍｌ×２）し、有機層を飽和食塩水（３０ｍｌ×２）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，４７ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝１：１）に付し、無色油状物７ｄ（０．６３ｇ，８５％）を得た。
Ｒｆ＝０．４７（ヘキサン／酢酸エチル＝１：１）、ＩＲ（ｎｅａｔ）：２２２４ｃｍ-1、 1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：０．８９，０．９３（ｅａｃｈ３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，Ｍｅ），１．３５、１．３９（ｅａｃｈ２Ｈ，ｑｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，ＣＨ2 Ｅｔ），１．６７、１．７３（ｅａｃｈ２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，ＣＨ2 Ｅｔ），２．９６、２．７０（ｅａｃｈ２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，ＣＨ2 Ｐｒ）、５．３０（２Ｈ，ｓ，Ｎ1 −ＣＨ2 ），７．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，ＡｒＨ−３，５），７．４４（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，ＡｒＨ−４′），７．４７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．７，１．２，０．５Ｈｚ，ＡｒＨ−６′），７，５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４，ＡｒＨ−２，６），７．６４（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．４Ｈｚ，ＡｒＨ−５′），７．７６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．７，１．４，０．５Ｈｚ，ＡｒＨ−３′），ＭＳｍ／ｚ３７２（Ｍ+ ），３４３，３２９，１９２（ｂａｓｅ ｐｅａｋ），
元素分析値 Ｃ24Ｈ28Ｎ4 ：計算値 Ｃ；７７．３８，Ｈ；７．５８，Ｎ；１５．０４，実測値 Ｃ；７７．１２，Ｈ；７．５５，Ｎ；１４．９２
【００４２】
他の１−（２′−シアノビフェニル−４−イル）メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール化合物 ７ａ，７ｂ，７ｃ，７ｅ，７ｆ，７ｇ，７ｈ，７ｉ，７ｊ及び７ｋを、上記と同様の方法で得た、それらの収率及び物性値を下記に示す。また、位置異性体８ｃ，ｅ〜ｋは、 1Ｈ−ＮＭＲスペクトルにおいてＣＨ2 Ｐｒのピークの低磁場への移動（＜０．４４ｐｐｍ）が見られた。
【００４３】
化合物７ａ：３，５−ジプロピル−１−（２′−シアノビフェニル−４−イル）メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
収率：９４％，油，元素分析値 Ｃ22Ｈ24Ｎ4 ：計算値 Ｃ；７６．７１，Ｈ；７．０２，Ｎ；１６．２７，実測値 Ｃ；７６．７６，Ｈ；７．０６，Ｎ；１６．２３
【００４４】
化合物７ｂ：３，５−ジイソプロピル−１−（２′−シアノビフェニル−４−イル）メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
収率：９９％，ｉｓｏ−Ｐｒ2 Ｏより再結晶された針状結晶，ｍｐ７１〜７２℃，元素分析値 Ｃ22Ｈ24Ｎ4 ：計算値 Ｃ；７６．７１，Ｈ；７．０２，Ｎ；１６．２７，実測値 Ｃ；７６．６２，Ｈ；７．２５，Ｎ；１６．１３
【００４５】
化合物７ｃ：５−ブチル−３−シクロプロピル−１−（２′−シアノビフェニル−４−イル）メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
収率：４９（異性体：化合物７ｃ／化合物８ｃの比率＝６０：４０）％、油、元素分析値 Ｃ23Ｈ24Ｎ4 ：計算値 Ｃ；７７．５０，Ｈ；６．７９，Ｎ；１５．７２，実測値 Ｃ；７７．２５，Ｈ；６．８２，Ｎ；１５．７４
【００４６】
化合物７ｅ：５−ブチル−３−フェニル−１−（２′−シアノビフェニル−４−イル）メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
収率：５８（異性体：化合物７ｅ／化合物８ｅの比率＝７８：２２）％，ｉｓｏ−Ｐｒ2 Ｏより再結晶された針状結晶，ｍｐ７４〜７５℃，元素分析値Ｃ26Ｈ24Ｎ4 ：計算値 Ｃ；７９．５６，Ｈ；６．１６，Ｎ；１４．２７，実測値Ｃ；７９．２８，Ｈ；６．１２，Ｎ；１４．４２
【００４７】
化合物７ｆ：５−ブチル−３−（２−フェニルエチル）−１−（２′−シアノビフェニル−４−イル）メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
収率：５２（異性体：化合物７ｆ／化合物８ｆの比率＝５３：４６）％，油，元素分析値 Ｃ28Ｈ28Ｎ4 ：計算値 Ｃ；７９．９７，Ｈ；６．７１，Ｎ；１３．３２，実測値 Ｃ；７９．８８，Ｈ；６．７２，Ｎ；１３．０９
【００４８】
化合物７ｇ：５−ブチル−３−（４−フルオロフェニル）−１−（２′−シアノビフェニル−４−イル）メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
収率：９１（異性体：化合物７ｇ／化合物８ｇの比率＝９２：８）％，ｉｓｏ−Ｐｒ2 Ｏより再結晶された針状結晶，ｍｐ１０９〜１１０℃，元素分析値Ｃ26Ｈ23Ｎ4 Ｆ：計算値 Ｃ；７６．０８，Ｈ；５．６５，Ｎ；１３．６５，実測値Ｃ；７５．８７，Ｈ；５．４７，Ｎ；１３．３５
【００４９】
化合物７ｈ：５−ブチル−３−（２−フルオロフェニル）−１−（２′−シアノビフェニル−４−イル）メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
収率：６９（異性体：化合物７ｈ／化合物８ｈの比率＝８９：１１）％，ｉｓｏ−Ｐｒ2 Ｏより再結晶された針状結晶，ｍｐ８１℃，元素分析値 Ｃ26Ｈ23Ｎ4 Ｆ：計算値 Ｃ；７６．０８，Ｈ；５．６５，Ｎ；１３．６５，実測値 Ｃ；７６．００，Ｈ；５．４８，Ｎ；１３．３９
【００５０】
化合物７ｉ：５−ブチル−３−（ピリジン−４−イル）−１−（２′−シアノビフェニル−４−イル）メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
収率：４６％，ｉｓｏ−Ｐｒ2 Ｏより再結晶された針状結晶，ｍｐ１３８〜１３９℃，元素分析値 Ｃ25Ｈ23Ｎ5 ：計算値 Ｃ；７６．３１，Ｈ；５．８９，Ｎ；１７．８０，実測値 Ｃ；７６．０８，Ｈ；５．８３，Ｎ；１７．７４
【００５１】
化合物７ｊ：５−ブチル−３−（フラン−２−イル）−１−（２′−シアノビフェニル−４−イル）メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
収率：６２（異性体：化合物７ｊ／化合物８ｊの比率＝７０：３０）％，ｉｓｏ−Ｐｒ2 Ｏより再結晶された板状結晶，ｍｐ７７．５〜７８．５℃，元素分析値 Ｃ24Ｈ22Ｎ4 Ｏ：計算値 Ｃ；７５．３７，Ｈ；５．８０，Ｎ；１４．６５，実測値 Ｃ；７５．３５，Ｈ；５．５９，Ｎ；１４．７２
【００５２】
化合物７ｋ：５−ブチル−３−（チオフェン−２−イル）−１−（２′−シアノビフェニル−４−イル）メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
収率：８６（異性体：化合物７ｋ／化合物８ｋの比率＝８８：１２）％，ｉｓｏ−Ｐｒ2 Ｏより針状結晶，ｍｐ７３〜７４℃，元素分析値 Ｃ24Ｈ22Ｎ4 Ｓ：計算値 Ｃ；７２．３３，Ｈ；５．５６，Ｎ；１４．０６，実測値 Ｃ；７２．０９，Ｈ；５．３２，Ｎ；１４．０６
【００５３】
（参考例３）
中間体化合物９ｄ：３，５−ジブチル−１−（２′−ホルミルビフェニル−４−イル）メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールの合成
窒素雰囲気下、化合物７ｄ（４．１ｇ，１１ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ2 Ｃｌ2 （８０ｍｌ）に溶解し、−８０℃に冷却攪拌下にｉｓｏ−Ｂｕ2 ＡｌＨの０．９８Ｍヘキサン溶液（２８ｍｌ，２７ｍｍｏｌ）を滴下し、１時間後に反応液を酢酸（２０ｍｌ）と氷（２０ｇ）の混合物へ注ぎ、１Ｎ ＨＣｌ（２０ｍｌ）を加え１時間攪拌後、有機層を分取し、飽和ＮａＨＣＯ3 水（５０ｍｌ×２）、ついで飽和食塩水（５０ｍｌ×１）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、９０ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝１：１）に付し、無色油状物９ｄ（３．８４ｇ，収率９３％）をえた。
Ｒｆ＝０．４７（ヘキサン／酢酸エチル＝１：１）、ＩＲ（ｎｅａｔ）：１７７３，１７４５ｃｍ-1、 1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：０．９０，０．９４（ｅａｃｈ３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，Ｍｅ），１．３６、１．４０（ｅａｃｈ２Ｈ，ｑｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，ＣＨ2 Ｍｅ），１．６７、１．７４（ｅａｃｈ２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，ＣＨ2 Ｅｔ），２．６９、２．７１（ｅａｃｈ２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，ＣＨ2 Ｐｒ）、５．３２（２Ｈ，ｓ，Ｎ1 −ＣＨ2 ），７．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，ＡｒＨ−３，５），７．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，ＡｒＨ−２，６），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，ＡｒＨ−６′），７，５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，７．５Ｈｚ，ＡｒＨ−４′），７．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，７．５Ｈｚ，ＡｒＨ−５′），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，ＡｒＨ−３′），９．９５（１Ｈ，ｓ，ＣＨＯ），ＥＩ−ＭＳｍ／ｚ；３７５（Ｍ+ ），３４６，３３３（ｂａｓｅ ｐｅａｋ），１９５，１６７，１６５，ＨＲ−ＭＳｍ／ｚ；計算値 Ｃ24Ｈ29Ｎ3 Ｏ（Ｍ+ ）；３７５，２３１１，実測値；３７５，２３０６
【００５４】
他の１−（２′−ホルミルビフェニル−４−イル）メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール化合物 ９ａ〜ｃ及び９ｅ〜ｋを、上記と同様の還元方法により対応するニトリル化合物から得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、次の反応に用いた。
【００５５】
（実施例１）
本発明化合物１ｄ：３，５−ジブチル−１−〔２′− [ （２，４−ジオキソピロリジン−５（Ｚ）−イリデン）メチル ] ビフェニル−４−イル〕メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールの合成
化合物９ｄ（４０５ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）と４−メトキシ−２（５Ｈ）−ピロリドン（化合物１０）（３０５ｍｇ，２．７０ｍｍｏｌ）を無水エタノール（０．５ｍｌ）に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム（４ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌後、反応液を酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈し、水洗（１０ｍｌ）後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，４７ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝１：３）に付し、無色油状物（化合物１１ｄ）を得た。化合物１１ｄの物性値は次のとおりである。
Ｒｆ＝０．２４（ヘキサン／酢酸エチル＝１：３）、ＩＲ（ｎｅａｔ）：３６４９，１６８４ｃｍ-1、 1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：０．８８，０．９３（ｅａｃｈ３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，Ｍｅ），１．３４、１．４０（ｅａｃｈ２Ｈ，ｑｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，ＣＨ2 Ｍｅ），１．６７、１．７３（ｅａｃｈ２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，ＣＨ2 Ｅｔ），２．６７、２．７０（ｅａｃｈ２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，ＣＨ2 Ｐｒ），３．８１（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ），５．１６（１Ｈ，ｓＨ−３′′），５．３０（２Ｈ，ｓ，Ｎ1 −ＣＨ2 ），６．１３（１Ｈ，ｓ，５′′＝ＣＨ），７，１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，ＡｒＨ−３，５），７．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，ＡｒＨ−２，６），７．３４−７，４１（３Ｈ，ｍ，ＡｒＨ−４′，５′，６′），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，ＡｒＨ−３′）
化合物１１ｄ（０．９５ｇ，２．０２ｍｍｏｌ）をメタノール（７ｍｌ）に溶解し、４７％ＨＢｒ（１０ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌し、反応液を減圧下濃縮し、残分をＣＨＣｌ3 （４０ｍｌ×３）で抽出し、有機層を水洗（４０ｍｌ）し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（１％ＫＨ2 ＰＯ4 処理シリカゲル，４７ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝１：３）に付し、結晶性固体の化合物１ｄ（０．２１ｇ，２３％）を得た。酢酸エチルより再結晶し、ｍｐ１７９〜１８０℃の無色砂状結晶を得た。
Ｒｆ＝０．１９（ヘキサン／酢酸エチル＝１：２）、ＩＲ（ＫＢｒ）：３４３７，１６７４、１５８７ｃｍ-1；（ＣＨＣｌ3 ）：１７５８，１７２６．１６４５ｃｍ-1， 1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：０．９０，０．９４（ｅａｃｈ３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ｍｅ），１．３７、１．４０（ｅａｃｈ２Ｈ，ｑｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，ＣＨ2 Ｍｅ），１．６９、１．７３（ｅａｃｈ２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，ＣＨ2 Ｅｔ），２．６９、２．７０（ｅａｃｈ２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，ＣＨ2 Ｐｒ）、３．１３（２Ｈ，ｓ，ＣＨ2 −３′′），５．２９（２Ｈ，ｓ，Ｎ1 −ＣＨ2 ），６．４３（１Ｈ，ｓ，５′′＝ＣＨ），７，１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，ＡｒＨ−３，５），７．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，ＡｒＨ−２，６），７．３９−７，４５（４Ｈ，ｍ，ＡｒＨ−３′，４′，５′，６′），８．０１（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）
元素分析値：Ｃ28Ｈ32Ｎ4 Ｏ2 ：計算値 Ｃ；７３．６６，Ｈ；７．０６，Ｎ；１２．２７，実測値 Ｃ；７３．５１，Ｈ；７．０５，Ｎ；１２．３０
【００５６】
他の１−〔２′−[ （２，４−ジオキソピロリジン−５（Ｚ）−イリデン）メチル] ビフェニル−４−イル〕メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール化合物１ａ，１ｂ，１ｃ，１ｅ，１ｆ，１ｇ，１ｈ，１ｉ，１ｊ及び１ｋを、上記と同様の方法で得た、それらの収率及び物性値を下記に示す。
【００５７】
化合物１ａ：３，５−ジプロピル−１−〔２′− [ （２，４−ジオキソピロリジン−５（Ｚ）−イリデン）メチル ] ビフェニル−４−イル〕メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
収率２４％（化合物９から），ｍｐ１７９〜１８０℃，板状結晶（エタノールから），元素分析値：Ｃ26Ｈ28Ｎ4 Ｏ2 ：計算値 Ｃ；７２．８７，Ｈ；６．５９，Ｎ；１３．０７，実測値 Ｃ；７３．１４，Ｈ；６．５１，Ｎ；１３．２２
1 Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ 3 ）データ
トリアゾールの３，５置換基：０．９６，０．９８（ｅａｃｈ３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．７５、１．７７（ｅａｃｈ２Ｈ，ｑｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．６７、２．６８（ｅａｃｈ２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）
ビフェニルメチル基：５．３０（２Ｈ，ｓ，），７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３７−７．４８（４Ｈ，ｍ，）
ジオキソピロリジン基：３．１２（２Ｈ，ｓ），６．４３（１Ｈ，ｓ），８．１０（１Ｈ，ｓ）
【００５８】
化合物１ｂ：３，５−ジイソプロピル−１−〔２′− [ （２，４−ジオキソピロリジン−５（Ｚ）−イリデン）メチル ] ビフェニル−４−イル〕メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
収率２４％（化合物９から），ｍｐ１４１〜１４２℃，砂状晶（酢酸エチルから），元素分析値：Ｃ26Ｈ28Ｎ4 Ｏ2 ：計算値 Ｃ；７２．８７，Ｈ；６．５９，Ｎ；１３．０７，実測値 Ｃ；７２．７０，Ｈ；６．３０，Ｎ；１２．８８
1 Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ 3 ）データ
トリアゾールの３，５置換基：１．２７，１．３５（ｅａｃｈ６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．０１、３．０７（ｅａｃｈ１Ｈ，ｑｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）
ビフェニルメチル基：５．３３（２Ｈ，ｓ，），７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３７−７．４６（４Ｈ，ｍ，）
ジオキソピロリジン基：３．１１（２Ｈ，ｓ），６．４２（１Ｈ，ｓ），８．０８（１Ｈ，ｓ）
【００５９】
化合物１ｃ：５−ブチル−３−シクロプロピル−１−〔２′− [ （２，４−ジオキソピロリジン−５（Ｚ）−イリデン）メチル ] ビフェニル−４−イル〕メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
収率２３％（化合物９から），ｍｐ１６６〜１６８℃，板状結晶（酢酸エチルから），元素分析値：Ｃ27Ｈ28Ｎ4 Ｏ2 ：計算値 Ｃ；７３．６１，Ｈ；６．４１，Ｎ；１２．７２，実測値 Ｃ；７３．４７，Ｈ；６．３３，Ｎ；１２．５９
1 Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ 3 ）データ
トリアゾールの３，５置換基：０．９０，０．９８（７Ｈ，ｍ），１．３８（２Ｈ，ｑｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．６２（ｔｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．９７−２．００（１Ｈ，ｍ），２．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５）
ビフェニルメチル基：５．２６（２Ｈ，ｓ，），７．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３７−７．４８（４Ｈ，ｍ，）
ジオキソピロリジン基：３．１２（２Ｈ，ｓ），６．４３（１Ｈ，ｓ），８．１０（１Ｈ，ｓ）
【００６０】
化合物１ｅ：５−ブチル−３−フェニル−１−〔２′− [ （２，４−ジオキソピロリジン−５（Ｚ）−イリデン）メチル ] ビフェニル−４−イル〕メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
収率１５％（化合物９から），ｍｐ１８０〜１８１℃，無定形（酢酸エチルから），元素分析値：Ｃ30Ｈ28Ｎ4 Ｏ2 ：計算値 Ｃ；７５．６１，Ｈ；５．９２，Ｎ；１１．７６，実測値 Ｃ；７５．５０，Ｈ；５．７５，Ｎ；１１．６５
1 Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ 3 ）データ
トリアゾールの３，５置換基：０．９２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．４１（２Ｈ，ｑｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．７３（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３７−７．４６（３Ｈ，ｍ），８．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２）
ビフェニルメチル基：５．４１（２Ｈ，ｓ，），７．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３７−７．４６（４Ｈ，ｍ，）
ジオキソピロリジン基：３．１２（２Ｈ，ｓ），６．４３（１Ｈ，ｓ），７．９９（１Ｈ，ｂｒｓ）
【００６１】
化合物１ｆ：５−ブチル−３−（２−フェニルエチル）−１−〔２′− [ （２，４−ジオキソピロリジン−５（Ｚ）−イリデン）メチル ] ビフェニル−４−イル〕メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
収率３２％（化合物９から），ｍｐ１８８〜１８９℃，砂状晶（エタノールから），元素分析値：Ｃ32Ｈ32Ｎ4 Ｏ2 ：計算値 Ｃ；７６．１７，Ｈ；６．３９，Ｎ；１１．１０，実測値 Ｃ；７６．２７，Ｈ；６．３５，Ｎ；１１．０９
1 Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ 3 ）データ
トリアゾールの３，５置換基：０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．３７（２Ｈ，ｑｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．６９（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６），２．９９−３．１２（４Ｈ，ｍ），７．１４−７．４７（５Ｈ，ｍ）
ビフェニルメチル基：５．２８（２Ｈ，ｓ，），７．１４−７．４７（８Ｈ，ｍ）
ジオキソピロリジン基：３．１２（２Ｈ，ｓ），６．４３（１Ｈ，ｓ），８．１６（１Ｈ，ｓ）
【００６２】
化合物１ｇ：５−ブチル−３−（４−フルオロフェニル）−１−〔２′− [ （２，４−ジオキソピロリジン−５（Ｚ）−イリデン）メチル ] ビフェニル−４−イル〕メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
収率３３％（化合物９から），ｍｐ１８８〜１９０℃，針状結晶（酢酸エチル／ヘキサンから），元素分析値：Ｃ30Ｈ27Ｎ4 Ｏ2 Ｆ：計算値 Ｃ；７２．８６，Ｈ；５．５０，Ｎ；１１．３３，実測値 Ｃ；７２．７７，Ｈ；５．３５，Ｎ；１１．３６
1 Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ 3 ）データ
トリアゾールの３，５置換基：０．９２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．４１（２Ｈ，ｑｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．７３（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．７６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．０９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．５Ｈｚ）
ビフェニルメチル基：５．３９（２Ｈ，ｓ，），７．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３９−７．４４（４Ｈ，ｍ，）
ジオキソピロリジン基：３．１２（２Ｈ，ｓ），６．４３（１Ｈ，ｓ），８．１０（１Ｈ，ｓ）
【００６３】
化合物１ｈ：５−ブチル−３−（２−フルオロフェニル）−１−〔２′− [ （２，４−ジオキソピロリジン−５（Ｚ）−イリデン）メチル ] ビフェニル−４−イル〕メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
収率２２％（化合物９から），ｍｐ１６９〜１７０℃，砂状晶（酢酸エチル／ヘキサンから），元素分析値：Ｃ30Ｈ27Ｎ4 Ｏ2 Ｆ：計算値 Ｃ；７２．８６，Ｈ；５．５０，Ｎ；１１．３３，実測値 Ｃ；７２．７５，Ｈ；５．４７，Ｎ；１１．３４
1 Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ 3 ）データ
トリアゾールの３，５置換基：０．９２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．４１（２Ｈ，ｑｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．７３（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．１３−７．４７（３Ｈ，ｍ），８．０６（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．６，２．０）
ビフェニルメチル基：５．４４（２Ｈ，ｓ，），７．１３−７．４７（８Ｈ，ｍ，）
ジオキソピロリジン基：３．１１（２Ｈ，ｓ），６．４２（１Ｈ，ｓ），８．１０（１Ｈ，ｓ）
【００６４】
化合物１ｉ：５−ブチル−３−（ピリジン−４−イル）−１−〔２′− [ （２，４−ジオキソピロリジン−５（Ｚ）−オルデン）メチル ] ビフェニル−４−イル〕メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
収率１３％（化合物９から），ｍｐ１４４〜１４５℃，針状結晶（酢酸エチル／ヘキサンから），元素分析値：Ｃ29Ｈ27Ｎ5 Ｏ2 ：計算値 Ｃ；７２．９４，Ｈ；５．７０，Ｎ；１４．６６，実測値 Ｃ；７２．６５，Ｈ；５．８０，Ｎ；１４．４１
1 Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ 3 ）データ
トリアゾールの３，５置換基：０．９２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），１．４０（２Ｈ，ｑｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），１．７２（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），２．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），８．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）
ビフェニルメチル基：５．４４（２Ｈ，ｓ），７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３５−７．４２（５Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）
ジオキソピロリジン基：３．８０（２Ｈ，ｓ），６．１４（１Ｈ，ｓ）
【００６５】
化合物１ｊ：５−ブチル−３−（フラン−２−イル）−１−〔２′− [ （２，４−ジオキソピロリジン−５（Ｚ）−イリデン）メチル ] ビフェニル−４−イル〕メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
収率３０％（化合物９から），ｍｐ１６９〜１７０℃，砂状晶（酢酸エチル／ヘキサンから），元素分析値：Ｃ28Ｈ26Ｎ4 Ｏ3 ：計算値 Ｃ；７２．０８，Ｈ；５．６２，Ｎ；１２．０１，実測値 Ｃ；７２．０７，Ｈ；５．５７，Ｎ；１２．１３
1 Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ 3 ）データ
トリアゾールの３，５置換基：０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．３９（２Ｈ，ｑｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．７２（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．７６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．４，１．８Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．４，０．９Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，０．９Ｈｚ）
ビフェニルメチル基：５．４０（２Ｈ，ｓ，），７．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）７．３７−７．４８（４Ｈ，ｍ，）
ジオキソピロリジン基：３．１２（２Ｈ，ｓ），６．４２（１Ｈ，ｓ），８．３３（１Ｈ，ｓ）
【００６６】
化合物１ｋ：５−ブチル−３−（チオフェン−２−イル）−１−〔２′− [ （２，４−ジオキソピロリジン−５（Ｚ）−イリデン）メチル ] ビフェニル−４−イル〕メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
収率３７％（化合物９から），ｍｐ１８６〜１８７℃，砂状晶（酢酸エチルから），元素分析値：Ｃ28Ｈ26Ｎ4 Ｏ2 Ｓ ：計算値 Ｃ；６９．６９，Ｈ；５．４３，Ｎ；１１．６１，実測値 Ｃ；６９．３９，Ｈ；５．４０，Ｎ；１１．６８
1 Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ 3 ）データ
トリアゾールの３，５置換基：０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．３９（２Ｈ，ｑｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．７１（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２，３．５Ｈｚ），７．２２−７．４５（１Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．５，１．１Ｈｚ）
ビフェニルメチル基：５．３８（２Ｈ，ｓ，），７．２２−７．４５（８Ｈ，ｍ，）
ジオキソピロリジン基：３．１２（２Ｈ，ｓ），６．４２（１Ｈ，ｓ），８．１２（１Ｈ，ｓ）
【００６７】
（実施例２）
本発明化合物２ｄ：３，５−ジブチル−１−〔２′− [ （４−ヒドロキシ−２（５Ｈ）−フラノン−５（Ｚ）−イリデン）メチル ] ビフェニル−４−イル〕メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールの合成
化合物９ｄ（１．５５ｇ，４．１３ｍｍｏｌ）と４−メトキシ−２（５Ｈ）−フラノン（化合物１２）（０．５２ｇ，４．５６ｍｍｏｌ）を無水エチルアルコール（６．５ｍｌ）に溶解し、０．１ＮＬｉＯＨ（４ｍｌ）を加え、室温で３時間攪拌後、エチルアルコールを減圧留去し、残分を酢酸エチル（１００ｍｌ×２）抽出し、抽出液を水洗（５０ｍｌ×２）し、硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を減圧下濃縮し、白色固体のアルドール反応成績体（化合物１３ｄ）を得た。この化合物１３ｄを無水ＣＨ2 Ｃｌ2 （８０ｍｌ）に溶解し、−５０℃に冷却攪拌下にＭｅＳＯ2 Ｃｌ（０．３３ｍｌ，４．３ｍｍｏｌ），ジメチルアミノピリジン（０．４７ｇ，３．９ｍｍｏｌ），トリエチルアミン（１．１０ｍｌ，７．８９ｍｍｏｌ）を加え、１時間で−１０℃まで昇温し、反応液に水（４０ｍｌ）を加え有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄（５０ｍｌ×２）し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮し、化合物１３ｄのＯ−メシル体を得た。これを無水ＣＨ2 Ｃｌ2 （８０ｍｌ）に溶解させ、ＤＢＵ（１．２０ｍｌ，８．０２ｍｍｏｌ）を加え、２０分加熱還流し、冷却後、水（４０ｍｌ）を加え、有機層を分取し、飽和食塩水（５０ｍｌ）、水（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮する。残渣は 1Ｈ−ＮＭＲより化合物１４ｄとその（Ｅ）−異性体の混合比が９２：８であつた。これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，２００ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝２：３）に付し、白色固体１４ｄ（１．５９ｇ，９ｄから８２％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンより再結晶し、融点８９．５〜９０．５の無色板状結晶を得た。化合物１４ｄの物性値は次のとおりである。
Ｒｆ＝０．１７（ヘキサン／酢酸エチル＝２：３）、ＩＲ（ＫＢｒ）：１７５９ｃｍ-1、 1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：０．８８，０．９４（ｅａｃｈ３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，Ｍｅ），１．３５、１．４０（ｅａｃｈ２Ｈ，ｑｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，ＣＨ2 Ｍｅ），１．６６、１．７４（ｅａｃｈ２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，ＣＨ2 Ｅｔ），２．７０、２．７２（ｅａｃｈ２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，ＣＨ2 Ｐｒ）、３．８８（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ），５．２４（１Ｈ，ｓ，Ｈ−３′′），５．３２（２Ｈ，ｓ，Ｎ1 −ＣＨ2 ），６．１８（１Ｈ，ｓ，５′′＝ＣＨ），７，１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，ＡｒＨ−３，５），７．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ，ＡｒＨ−６′），７．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，ＡｒＨ−２，６），７．３６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．６，７．６，１．４Ｈｚ，ＡｒＨ−５′），７．４１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．７，７．６，１．６Ｈｚ，ＡｒＨ−４′），８．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．４Ｈｚ，ＡｒＨ−３′）．
化合物１４ｄの（Ｅ）−異性体は収率７％，Ｒｆ＝０．２７（ヘキサン／酢酸エチル＝２：３）であり、 1Ｈ−ＮＭＲにおいてイリデン−Ｈのピークの低磁場への移動（０．４ｐｐｍ）が見られた。アルドール反応成績体（化合物１３）の２段階の脱水により得られた他の化合物１４ａ〜ｃ，ｅ〜ｋのＥ／Ｚ比は、化合物１４ａ＝９４：６，化合物１４ｂ＝９４：６，化合物１４ｃ＝１００：０，化合物１４ｅ＝９３：７，化合物１４ｆ＝９８：２，化合物１４ｇ＝９７：３，化合物１４ｈ＝９４：６，化合物１４ｉ＝９４：６，化合物１４ｊ＝８９：１１，化合物１４ｋ＝９４：６である。
窒素雰囲気下、化合物１４ｄ（１．２４ｇ，２．６３ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＰＵ（６ｍｌ）に溶解し、氷冷攪拌し、ｎ−ＰｒＳＬｉの０．３６Ｍ ＤＭＰＵ溶液（１５ｍｌ，５．４０ｍｍｏｌ）を加える。反応液を室温で０．５時間攪拌し、氷冷下、水（１００ｍｌ）を加え、酢酸エチルで洗浄（５０ｍｌ）し、水層を１０％塩酸で酸性（ｐＨ＝２）とし、酢酸エチルで抽出（５０ｍｌ×２）し、抽出液を水洗（５０ｍｌ×３）し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、白色固体として化合物（Ｚ）２ｄ（０．９２ｇ，７７％）を得た。酢酸エチルより再結晶し、融点１６８〜１６９℃の無色板状結晶を得た。化合物２ｄの物性値は次のとおりである。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４１１，１７６７，１６０１ｃｍ-1；（ＣＨＣｌ3 ）：１７５２，１５９８ｃｍ-1， 1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：０．７０，０．９０（ｅａｃｈ３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ｍｅ），１．２０、１．３５（ｅａｃｈ２Ｈ，ｑｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，ＣＨ2 Ｍｅ），１．４７、１．６７（ｅａｃｈ２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，ＣＨ2 Ｅｔ），２．６４、２．６８（ｅａｃｈ４Ｈ，ｍ，ＣＨ2 Ｐｒ），４．９８（１Ｈ，ｓ，Ｈ−３′′），５．３３（２Ｈ，ｓ，Ｎ1 −ＣＨ2 ），６．２４（１Ｈ，ｓ，５′′＝ＣＨ），７．２５−７．４７（７Ｈ，ｍ，ＡｒＨ−２，３，５，６，４′，５′，６′），８．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．１Ｈｚ，ＡｒＨ−３′）
元素分析値：Ｃ28Ｈ31Ｎ3 Ｏ3 ：計算値 Ｃ；７３．５０，Ｈ；６．８３，Ｎ；９．１８，実測値 Ｃ；７３．４３，Ｈ；６．７３，Ｎ；９．２７
【００６８】
また、同様の方法により化合物（Ｅ）−１４ｄのＯ−脱メチル化を行ったところ異性化し、化合物（Ｚ）２ｄのみを得た。
【００６９】
他の１−〔２′−[ （４−ヒドロキシ−２（５Ｈ）−フラノン−５（Ｚ）−イリデン）メチル] ビフェニル−４−イル〕メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール２ａ，２ｂ，２ｃ，２ｅ，２ｆ，２ｇ，２ｈ，２ｊ及び２ｋを、上記と同様の方法で得た、それらの収率及び物性値を下記に示す。
【００７０】
化合物２ａ：３，５−ジプロピル−１−〔２′− [ （４−ヒドロキシ−２（５Ｈ）−フラノン−５（Ｚ）−イリデン）メチル ] ビフェニル−４−イル〕メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
収率４０％（化合物９から），ｍｐ１６０〜１６１℃，板状結晶（酢酸エチルから），元素分析値：Ｃ26Ｈ27Ｎ3 Ｏ3 ：計算値 Ｃ；７２．７１，Ｈ；６．３４，Ｎ；９．７８，実測値 Ｃ；７２．６５，Ｈ；６．２１，Ｎ；９．５２
1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ 3 ）データ
トリアゾールの３，５置換基：０．７４，０．９３（ｅａｃｈ３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．５１、１．７２（ｅａｃｈ２Ｈ，ｑｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．６４、２．６５（ｅａｃｈ２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）
ビフェニルメチル基：５．３４（２Ｈ，ｓ，），７．２８−７．４７（７Ｈｍ），８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）
テトロン酸基：４．９６（１Ｈ，ｓ），６．２１（１Ｈ，ｓ）
【００７１】
化合物２ｂ：３，５−ジイソプロピル−１−〔２′− [ （４−ヒドロキシ−２（５Ｈ）−フラノン−５（Ｚ）−イリデン）メチル ] ビフェニル−４−イル〕メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
収率２０％（化合物９から），ｍｐ１９１〜１９３℃，板状状晶（エチルアルコールから），元素分析値：Ｃ26Ｈ27Ｎ3 Ｏ3 ：計算値 Ｃ；７２．７１，Ｈ；６．３４，Ｎ；９．７８，実測値 Ｃ；７２．６３，Ｈ；６．２７，Ｎ；９．７３
1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ 3 ）データ
トリアゾールの３，５置換基：１．０７，１．２８（ｅａｃｈ６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．９８，３．０５（ｅａｃｈ１Ｈ，ｑｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）
ビフェニルメチル基：５．３７（２Ｈ，ｓ，），７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３１−７．４５（５Ｈ，ｍ），８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）
テトロン酸基：４．８９（１Ｈ，ｓ），６．１５（１Ｈ，ｓ）
【００７２】
化合物２ｃ：５−ブチル−３−シクロプロピル−１−〔２′− [ （４−ヒドロキシ−２（５Ｈ）−フラノン−５（Ｚ）−イリデン）メチル ] ビフェニル−４−イル〕メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
収率３１％（化合物９から），ｍｐ１６８〜１７０℃，板状結晶（酢酸エチルから），元素分析値：Ｃ27Ｈ27Ｎ3 Ｏ3 ：計算値 Ｃ；７３．４５，Ｈ；６．１６，Ｎ；９．５２，実測値 Ｃ；７３．３５，Ｈ；６．２６，Ｎ；９．４１
1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ 3 ）データ
トリアゾールの３，５置換基：０．７１（３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），０．９５（２Ｈ，ｍ），１．２３（２Ｈ，ｑｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．４６（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．９０−１．９７（１Ｈ，ｍ），２．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）
ビフェニルメチル基：５．２９（２Ｈ，ｓ，），７．２５−７．４７（７Ｈ，ｍ），８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）
テトロン酸基：５．０３（１Ｈ，ｓ），６．２３（１Ｈ，ｓ）
【００７３】
化合物２ｅ：５−ブチル−３−フェニル−１−〔２′− [ （４−ヒドロキシ−２（５Ｈ）−フラノン−５（Ｚ）−イリデン）メチル ] ビフェニル−４−イル〕メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
収率２２％（化合物９から），ｍｐ１８８〜１８９℃，針状結晶（酢酸エチルから），元素分析値：Ｃ30Ｈ27Ｎ3 Ｏ3 ：計算値 Ｃ；７５．４５，Ｈ；５．７０，Ｎ；８．８０，実測値 Ｃ；７５．１８，Ｈ；５．７８，Ｎ；８．９６
1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ 3 ）データ
トリアゾールの３，５置換基：０．６８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．２４（２Ｈ，ｑｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．４９（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．３０−７．４７（３Ｈ，ｍ），７．９１−７．９５（２Ｈ，ｍ）
ビフェニルメチル基：５．４４（２Ｈ，ｓ，），７．３０−７．４７（７Ｈ，ｍ），８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）
テトロン酸基：４．９１（１Ｈ，ｓ），６．２７（１Ｈ，ｓ）
【００７４】
化合物２ｆ：５−ブチル−３−（２−フェニルエチル）−１−〔２′− [ （４−ヒドロキシ−２（５Ｈ）−フラノン−５（Ｚ）−イリデン）メチル ] ビフェニル−４−イル〕メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
収率３１％（化合物９から），ｍｐ１８４〜１８５℃，砂状晶（エタノールから），元素分析値：Ｃ32Ｈ31Ｎ3 Ｏ3 ：計算値 Ｃ；７６．０２，Ｈ；６．１８，Ｎ；８．３１，実測値 Ｃ；７５．８８，Ｈ；６．０６，Ｎ；８．３３
1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ 3 ）データ
トリアゾールの３，５置換基：０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．３５（２Ｈ，ｑｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．６６（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．９６−３．１１（４Ｈ，ｍ），７．１２−７．４４（５Ｈ，ｍ）
ビフェニルメチル基：５．３３（２Ｈ，ｓ），７．１２−７．４４（７Ｈ，ｍ），８．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．４Ｈｚ）
テトロン酸基：５．１４（１Ｈ，ｓ），６．２４（１Ｈ，ｓ）
【００７５】
化合物２ｇ：５−ブチル−３−（４−フルオロフェニル）−１−〔２′− [ （４−ヒドロキシ−２（５Ｈ）−フラノン−５（Ｚ）−イリデン）メチル ] ビフェニル−４−イル〕メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
収率２１％（化合物９から），ｍｐ１７５〜１７６℃，板状結晶（酢酸エチル／ヘキサンから），元素分析値：Ｃ30Ｈ26Ｎ3 Ｏ3 Ｆ：計算値 Ｃ；７２．７１，Ｈ；５．２９，Ｎ；８．４８，実測値 Ｃ；７２．８４，Ｈ；５．２９，Ｎ；８．５３
1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ 3 ）データ
トリアゾールの３，５置換基：０．７０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．２２（２Ｈ，ｑｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．５０（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５），７．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７），７．９２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．６Ｈｚ）
ビフェニルメチル基：５．４３（２Ｈ，ｓ，），７．４７（７Ｈ，ｍ，），８．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．１Ｈｚ）
テトロン酸基：４．９２（１Ｈ，ｓ），６．２６（１Ｈ，ｓ）
【００７６】
化合物２ｈ：５−ブチル−３−（２−フルオロフェニル）−１−〔２′− [ （４−ヒドロキシ−２（５Ｈ）−フラノン−５（Ｚ）−イリデン）メチル ] ビフェニル−４−イル〕メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
収率２３％（化合物９から），ｍｐ１８４〜１８５℃，針状結晶（酢酸エチルから），元素分析値：Ｃ30Ｈ26Ｎ3 Ｏ3 Ｆ：計算値 Ｃ；７２．７１，Ｈ；５．２９，Ｎ；８．４８，実測値 Ｃ；７２．４１，Ｈ；５．１５，Ｎ；８．５６
1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ 3 ）データ
トリアゾールの３，５置換基：０．７０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．２３（２Ｈ，ｑｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．５２（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．７３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．１３−７．４６（３Ｈ，ｍ），７．８５（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．４，１．５Ｈｚ）
ビフェニルメチル基：５．４７（２Ｈ，ｓ），７．１３−７．４６（７Ｈ，ｍ），８．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．１Ｈｚ）
テトロン酸基：４．８８（１Ｈ，ｓ），６．２４（１Ｈ，ｓ）
【００７７】
化合物２ｊ：５−ブチル−３−（フラン−２−イル）−１−〔２′− [ （４−ヒドロキシ−２（５Ｈ）−フラノン−５（Ｚ）−イリデン）メチル ] ビフェニル−４−イル〕メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
収率１０％（化合物９から），ｍｐ１７２〜１７３℃，砂状晶（エタノールから），元素分析値：Ｃ28Ｈ25Ｎ3 Ｏ4 ：計算値 Ｃ；７１．９３，Ｈ；５．３９，Ｎ；８．９９，実測値 Ｃ；７１．７９，Ｈ；５．３６，Ｎ；９．０３
1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ 3 ）データ
トリアゾールの３，５置換基：０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．３８（２Ｈ，ｑｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．７１（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．５，１．６Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）
ビフェニルメチル基：５．４５（２Ｈ，ｓ，），７．２８−７．４３（７Ｈ，ｍ），８．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．７Ｈｚ）
テトロン酸基：５．１４（１Ｈ，ｓ），６．２３（１Ｈ，ｓ），１２．０１（１Ｈ，ｓ）
【００７８】
化合物２ｋ：５−ブチル−３−（チオフェン−２−イル）−１−〔２′− [ （４−ヒドロキシ−２（５Ｈ）−フラノン−５（Ｚ）−イリデン）メチル ] ビフェニル−４−イル〕メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
収率２７％（化合物９から），ｍｐ１７９〜１８０℃，砂状晶（エタノールから），元素分析値：Ｃ28Ｈ25Ｎ3 Ｏ3 Ｓ ：計算値 Ｃ；６９．５４，Ｈ；５．２１，Ｎ；８．６９，実測値 Ｃ；６９．２７，Ｈ；５．２２，Ｎ；８．６０
1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ 3 ）データ
トリアゾールの３，５置換基：０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．３９（２Ｈ，ｑｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．６９（２Ｈ，ｑｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２，３．６Ｈｚ），７．２７−７．４３（１Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．６，１．１Ｈｚ）
ビフェニルメチル基：５．４２（２Ｈ，ｓ，），７．２７−７．４３（７Ｈ，ｍ），８．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．４Ｈｚ）
テトロン酸基：５．１４（１Ｈ，ｓ），６．２４（１Ｈ，ｓ），１１．９０（１Ｈ，ｓ）
【００７９】
（参考例４）
中間体化合物１７：３，５−ジブチル−１−（２′−シアノビフェニル−４−イル）メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾールの合成
化合物４ｄの塩酸塩（２．９９ｇ，１８．１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、無水エチルアルコール（３０ｍｌ）に溶解させ、−１０℃で冷却攪拌下、化合物３ｄ（２．１６ｇ，１８．６ｍｍｏｌ）の無水エチルアルコール（７０ｍｌ）を１５分かけて滴下し、０℃まで昇温度後、栓をして５℃で３日間貯蔵し、沈澱物を濾去し、減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，８０ｇ；酢酸エチル）に付し、化合物１５の白色固体（２．９０ｇ，７０％）を得た。Ｒｆ＝０．２１（酢酸エチル）。
化合物１５（２．０１ｇ，８．８１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、無水エチルアルコール（２０ｍｌ）に溶解させ、化合物１６（１．４１ｇ，６．７８ｍｍｏｌ）を加え、４５〜５０℃で２時間加熱、その後７０℃で２１時間加熱、反応液を減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，８０ｇ；酢酸エチル／メタノール＝１０：１）に付し、無色油状の化合物１７（２．２０ｇ，８７％）を得た。
Ｒｆ＝０．２３（酢酸エチル／メタノール＝１０：１），ＩＲ（ｎｅａｔ）：２２２４ｃｍ-1， 1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：０．８９（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，Ｍｅ），１．３８（４Ｈ，ｑｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，ＣＨ2 Ｍｅ），１．７０（４Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，ＣＨ2 Ｅｔ），２．６５（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，ＣＨ2 Ｐｒ）、５．１１（２Ｈ，ｓ，Ｎ1 −ＣＨ2 ），７．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，ＡｒＨ−３，５），７．４７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ，ＡｒＨ−４′），７．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ，ＡｒＨ−６′），７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，ＡｒＨ−２，６），７．６６（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．５Ｈｚ，ＡｒＨ−５′），７．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．５Ｈｚ，ＡｒＨ−３′）
元素分析値：Ｃ24Ｈ28Ｎ4 ：計算値 Ｃ；７７．３８，Ｈ；７．５８，Ｎ；１５．０４，実測値 Ｃ；７７．４４，Ｈ；７．８７，Ｎ；１５．２８
【００８０】
（実施例３）
本発明化合物１９ａ：３，５−ジブチル−１−〔２′− [ （２，４−ジオキソピロリジン−５（Ｚ）−イリデン）メチル ] ビフェニル−４−イル〕メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾールの合成
窒素雰囲気下、化合物１７（４８０ｍｇ，１．２９ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ2 Ｃｌ2 に溶解させ、混合物を−８０℃に冷却攪拌下、ｉｓｏ−Ｂｕ2 ＡｌＨの０．９８Ｍヘキサン溶液（３．４６ｍｌ，３．２２ｍｍｏｌ）を滴下し、１時間後に反応液を酢酸（２．５ｍｌ）と氷（３．４ｇ）の混合物へ注ぎ、１Ｎ ＨＣｌ（４．２ｍｌ）を加えて４時間攪拌後、有機層を分取し、飽和ＮａＨＣＯ3 水（４０ｍｌ×２），飽和食塩水（４０ｍｌ×２）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，１６ｇ；酢酸エチル／メタノール＝１０：１）に付し、無色油状の化合物１８を得た。化合物１８の物性値は次のとおりである。
Ｒｆ＝０．３９（酢酸エチル／メタノール＝１０：１），ＩＲ（ｎｅａｔ）：１６９３ｃｍ-1， 1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：０．８７（６Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，Ｍｅ），１．３７（４Ｈ，ｑｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，ＣＨ2 Ｍｅ），１．７０（４Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，ＣＨ2 Ｅｔ），２．６５（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，ＣＨ2 Ｐｒ）、５．１２（２Ｈ，ｓ，Ｎ1 −ＣＨ2 ），７．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，ＡｒＨ−３，５），７．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，ＡｒＨ−２，６），７．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，０．５Ｈｚ，ＡｒＨ−６′），７．５１（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．５，０．５Ｈｚ，ＡｒＨ−４′），７．６４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，ＡｒＨ−５′），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，ＡｒＨ−３′），９．９３（１Ｈ，ｓ，ＣＨＯ），
化合物９ｄから化合物１ｄを得た反応と同様にして、化合物１８（５７０ｍｇ，１．５４ｍｍｏｌ）と化合物１０（４４０ｍｇ，３．８５ｍｍｏｌ）を反応させて得られたアルドール反応成績体をＨＢｒによりＯ−脱メチル化を行った。化合物１９ａはＡｃＯＥｔ／ｉｓｏ−Ｐｒ2 Ｏから再結晶し、淡黄色針状晶として収率３３％で得た。ｍｐ１８５〜１８６℃，Ｒｆ＝０．１５（酢酸エチル／メタノール＝１０：１），ＩＲ（ＫＢｒ）：３２０６，１６８２ｃｍ-1， 1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：０．８７（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，Ｍｅ），１．３９（４Ｈ，ｑｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，ＣＨ2 Ｍｅ），１．７１（４Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，ＣＨ2 Ｅｔ），２．６５（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，ＣＨ2 Ｐｒ）、３．１３（２Ｈ，ｓ，ＣＨ2 −３′′），５．１０（２Ｈ，ｓ，Ｎ1 −ＣＨ2 ），６．３９（１Ｈ，ｓ，５′′＝ＣＨ），６．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，ＡｒＨ−３，５），７．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，ＡｒＨ−２，６），７．４０−７．４８（４Ｈ，ｍ，ＡｒＨ−３′，４′，５′，６′），８．０９（１Ｈ，ｓ，ＮＨ），元素分析値：Ｃ28Ｈ32Ｎ4 Ｏ2 ：計算値 Ｃ；７３．６６，Ｈ；７．０６，Ｎ；１２．２７，実測値 Ｃ；７３．７９，Ｈ；６．９８，Ｎ；１２．２３
【００８１】
（実施例４）
本発明化合物１９ｂ：３，５−ジブチル−１−〔２′− [ （４−ヒドロキシ−２（５Ｈ）−フラノン−５（Ｚ）−イリデン）メチル ] ビフェニル−４−イル〕メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾールの合成
化合物９ｄから化合物２ｄを得た反応を用い、化合物１８と化合物１２から収率２０％で化合物１９ｂを得た。ＡｃＯＥｔ／ＣＨ2 Ｃｌ2 より再結晶し、白色針状晶を得た。ｍｐ１６６〜１６８℃，ＩＲ（ＫＢｒ）：１７６０ｃｍ-1， 1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：０．８３（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ｍｅ），１．３４（４Ｈ，ｑｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，ＣＨ2 Ｍｅ），１．６５（４Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，ＣＨ2 Ｅｔ），２．６９（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，ＣＨ2 Ｐｒ）、５．１３（２Ｈ，ｓ，Ｎ1 −ＣＨ2 ），５．２９（１Ｈ，ｓ，Ｈ−３′′），６．１７（１Ｈ，ｓ，５′′＝ＣＨ），７．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，ＡｒＨ−３，５），７．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．４Ｈｚ，ＡｒＨ−６′），７．３６（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．４Ｈｚ，ＡｒＨ−４′），７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，ＡｒＨ−２，６），７．４３（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ，ＡｒＨ−５′），８．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ，ＡｒＨ−３′），元素分析値：Ｃ28Ｈ31Ｎ3 Ｏ3 ：計算値 Ｃ；７３．５０，Ｈ；６．８３，Ｎ；９．１８，実測値 Ｃ；７３．５４，Ｈ；６．７６，Ｎ；９．９８
【００８２】
（薬剤試験例）
試験例１：アンジオテンシンＩＩ受容体へのアンジオテンシンＩＩ結合阻害効果
Ｃｏｘらの方法〔Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ３３、４０５７−４０６４（１９８４）〕を改変してアンジオテンシンＩＩ受容体結合阻害実験を行った。本発明化合物（１０-5Ｍ〜１０-9Ｍ）及び3Ｈ標識アンジオテンシンＩＩ（１０-9Ｍ）をウサギ副腎より調製したアンジオテンシンＩＩ受容体膜画分（０．５７ｍｇ／ｍｌ）に加えて、１２０ｍＭＮａＣｌ、５ｍＭＥＤＴＡ、０．１ｍＭＰＭＳＦ、０．２％ＢＳＡを含む２０ｍＭトリス塩酸緩衝液（ｐＨ７．０）中、最終容量５４０ｕｌにて、３０℃、２０分反応させた。次いで、反応液をフィルター（ｗｈａｔｍａｎ ＧＦ／Ｂ）を速やかに通過させ、フィルターを４ｍｌの氷冷した上記緩衝液で３回リンスした後、フィルター上に補足された受容体結合3Ｈ標識アンジオテンシンＩＩの放射活性を液体シンチレーションカウンターで測定した。本発明化合物のアンジオテンシンＩＩ受容体結合阻害活性は、特異的に結合した3Ｈ標識アンジオテンシンＩＩの総量の５０％を置き換える濃度（ＩＣ５０）により評価した。結果は、表１に示す。
【００８３】
試験例２：モルモット大動脈条片を用いたアンジオテンシンＩＩ誘導性血管収縮抑制作用
雄性Ｈａｒｔｌｙ系モルモット（３５０〜４００ｇ）の頭部打撲後、総頸動脈から放血死させ直ちに胸部大動脈を摘出した。大動脈を幅２〜３ｍｍ、長さ２０〜２５ｍｍの螺旋状標本とし、マグヌス槽内の４．５ｍｌのＫｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ（Ｋ−Ｈ）液（１２０ｍＭＮａＣｌ、４．７ｍＭＫＣｌ、４．７ｍＭＭｇＳＯ4 、１．２ｍＭＫＨ2 ＰＯ4 、２．５ｍＭＣａＣｌ2 、２５ｍＭＮａＨＣＯ3 、１０ｍＭグルコース）中に懸垂した。マグヌス槽内のＫ−Ｈ液は３７℃に保ち、９５％Ｏ2 −５％ＣＯ2 の混合ガスを連続的に通気した。先ず、標本に初期張力１ｇを負荷して約３０分間静止した後、４５ｕｌの４ＭＫＣｌ溶液を添加して収縮を惹起させ、その後収縮が安定してから上記Ｋ−Ｈ液を交換する洗浄操作を行った。次いで、３０分間静止した後、４５ｕｌの溶媒ＤＭＳＯを添加し１５分間インキュベートした後、４５ｕｌのアンジオテンシンＩＩ溶液（３×１０-8Ｍ）を添加して収縮を惹起させた。この操作を３回繰り返し行い平均値を１００％収縮とした。その後、標本は洗浄にて安定化させた。次いで、ＤＭＳＯを溶媒として各濃度（３×１０-5Ｍ〜１０-7Ｍ）に調製した各試験化合物の試料４５ｕｌを試験に供し、上記の操作によりアンジオテンシンＩＩの血管収縮に対する抑制作用を観察した。収縮反応は等尺性圧トランスデュサー（ＴＢ−６５１Ｔ 日本光電）を介して記録計（ＲＴＡ−１１００ 日本光電）に描記させた。試験化合物のアンジオテンシンＩＩ作用抑制効果はＩＣ５０値により評価した。結果は、表１に示す。
【００８４】
試験例３：ラットを用いたアンジオテンシンＩＩ昇圧抑制作用
雄性ＳＤラット（１１齢 ３１０〜３３０ｇ）を用い、イナクチン麻酔下で大腿動脈及び大腿静脈に留置カニューレをほどこした。動脈カニューレを血圧トランスデュサーに接続しキャリアアンプ（ＡＰ−６０１Ｇ 日本光電）を介しポリグラフシステム（ＲＭ−６０００ 日本光電）により血圧を記録した。先ず、試験化合物を用いた試験の前に１００ｎｇ／ｋｇ相当のアンジオテンシンＩＩ（５０ｕｌ同ラット血清溶液）を整脈カニューレより投与し昇圧反応を求めた。次いで、３０分後に１ｍｇ／ｋｇ相当の試験化合物（５０ｕｌ同ラット血清溶液）を整脈カニューレより投与し、５分及び６０分に上記同様アンジオテンシンＩＩの投与を行い各時点での昇圧反応を求め、前記アンジオテンシンＩＩ単独投与時の昇圧作用を１００％とし試験化合物の昇圧抑制率を求めた。結果は、表１に示す。
【００８５】
試験例４：雄性ＩＣＲマウスを使用した毒性試験
表１記載の化合物１ｄ及び２ｄについて、０．１％カルボキシメチルセルロースを含む懸濁液を調製し、５週齢の雄性ＩＣＲマウス（体重２４〜３２ｇ、一群５匹）に、２５０ｍｇ／ｋｇ、５００ｍｇ／ｋｇ、１，０００ｍｇ／ｋｇを経口投与し、投与後２１日間の観察を行う単回毒性試験を実施した。その結果両化合物ともいずれの投与群においても死亡例は認められず、また生理的体重推移を示し、観察期間終了における剖検所見では全例なんら異常は認められなかった。
【００８６】
（製剤調製例）
カプセル剤
粉末有効成分１００ｍｇ、ラクトース１５０ｍｇ、微結晶セルロース５０ｍｇ及びステアリン酸マグネシウム１０ｍｇを混和した後顆粒化し、これを標準ゼラチンアプセルに封入し、各有効成分のカプセル剤を調製した。
錠剤
粉末有効成分１００ｍｇ、ラクトース１００ｍｇ、デンプン末５０ｍｇ、微結晶セルロース１４０ｍｇ及びステアリン酸マグネシウム１０ｍｇを混和した後顆粒化し、従来の方法に従って各有効成分の錠剤を調製した。
注射剤
粉末有効成分１．０重量％、プロピレングリコール１０容量％、非経口組成成分の適量を注射用蒸留水に溶解した後アンプルに封入し、各有効成分の注射剤を調製した。全工程は、無菌状態で行った。
【００８７】
【００９０】
【発明の効果】
本発明の化合物は、低毒性で安全性も高く、アンジオテンシンＩＩ拮抗作用に基づいて、アンジオテンシンＩＩによる血管収縮及び血圧上昇作用を抑制し、動物、特にヒト、イヌ、サル、ウサギ、ラット等の哺乳動物に対して血圧降下作用を示す。従って、本発明の化合物は、高血圧及びアンジオテンシンＩＩに基づく他の疾患の治療、具体的には本態性高血圧症、腎性高血圧症、腎血管性高血圧症などの高血圧症、更には心不全などを含めた循環器系疾患の治療薬として有用である。
Claims (9)
- 次式（Ｉ）：
Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立して、水素原子、炭素原子数１ないし６のアルキル基、炭素原子数１ないし６のハロアルキル基、炭素原子数３ないし６のシクロアルキル基、アリール基、ハロゲン化アリール基、アラルキル基または酸素原子、硫黄原子、窒素原子から選ばれた少なくとも１個の環原子を含有するヘテロシクロ基を表す。〕で表わされる化合物またはその塩。 - 前記式（Ｉ）において、Ｘが、次式（ＩＩ）：
- 前記式（Ｉ）において、Ｘが、次式（ＩＩ）：
- 前記式（Ｉ）において、Ｘが、次式（ＩＩＩ）：
- 前記式（Ｉ）において、Ｘが、次式（ＩＩＩ）：
- 治療有効量のアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗化合物および医薬的に許容される担体及び／又は希釈剤を含有する医薬組成物であつて、前記アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗化合物が請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩から選択される医薬組成物。
- 有効成分として、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を含有する循環器系疾患治療剤。
- 循環器系疾患が高血圧症である請求項７に記載の治療剤。
- 循環器系疾患が心不全症である請求項７に記載の治療剤。
Priority Applications (11)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP26801496A JP3890453B2 (ja) | 1996-09-18 | 1996-09-18 | 新規２，４−ジオキソピロリジンおよび２，４−ジオキソテトラヒドロフラン誘導体及び該化合物を有効成分とする医薬 |
| AU43183/97A AU727549B2 (en) | 1996-09-18 | 1997-09-17 | Novel 2,4-dioxopyrrolidine and 2,4-dioxotetrahydrofuran derivatives and medicines containing the same as the active ingredient |
| KR1019997002321A KR20000036238A (ko) | 1996-09-18 | 1997-09-17 | 신규 2,4-디옥소피롤리딘 및 신규 2,4-디옥소테트라히드로푸란유도체와 이들 화합물을 함유한 의약 |
| CA002266447A CA2266447A1 (en) | 1996-09-18 | 1997-09-17 | Novel 2,4-dioxopyrrolidine and 2,4-dioxotetrahydrofuran derivatives and medicines containing the same as the active ingredient |
| RU99107562/04A RU2179976C2 (ru) | 1996-09-18 | 1997-09-17 | Новые производные 2,4-диоксопирролидина и 2,4-диоксотетрагидрофурана и лекарственные средства, содержащие их в качестве активного ингредиента |
| PCT/JP1997/003274 WO1998012194A1 (fr) | 1996-09-18 | 1997-09-17 | Nouveaux derives de 2,4-dioxopyrrolidine et de 2,4-dioxotetrahydrofurane et medicaments comprenant lesdits derives en tant que composant actif |
| US09/254,685 US6232335B1 (en) | 1996-09-18 | 1997-09-17 | 2,4-Dioxopyrrolidine and 2,4-dioxotetrahydrofan derivatives and medicines containing the same at the active ingredient |
| EP97941183A EP0936221A4 (en) | 1996-09-18 | 1997-09-17 | 2,4-DIOXOPYRROLIDINE AND 2,4-DIOXOTETRAHYDROFURANE DERIVATIVES AND THESE MEDICINES CONTAINING ACTIVE INGREDIENTS |
| CN97198934A CN1074412C (zh) | 1996-09-18 | 1997-09-17 | 新的2,4－二氧代吡咯烷和2,4－二氧代四氢呋喃衍生物以及含有它们作为活性成分的药物 |
| US09/637,613 US6358984B1 (en) | 1996-09-18 | 2000-08-11 | 2,4-dioxopyrrolidine and 2,4-dioxotetrahydrofuran derivatives and medicines containing the same as the active ingredient |
| CN01116224A CN1346830A (zh) | 1996-09-18 | 2001-04-06 | 新的2,4－二氧代吡咯烷和2,4－二氧代四氢呋喃衍生物以及含有它们作为活性成分的药物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP26801496A JP3890453B2 (ja) | 1996-09-18 | 1996-09-18 | 新規２，４−ジオキソピロリジンおよび２，４−ジオキソテトラヒドロフラン誘導体及び該化合物を有効成分とする医薬 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH1087658A JPH1087658A (ja) | 1998-04-07 |
| JP3890453B2 true JP3890453B2 (ja) | 2007-03-07 |
Family
ID=17452710
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP26801496A Expired - Lifetime JP3890453B2 (ja) | 1996-09-18 | 1996-09-18 | 新規２，４−ジオキソピロリジンおよび２，４−ジオキソテトラヒドロフラン誘導体及び該化合物を有効成分とする医薬 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6232335B1 (ja) |
| EP (1) | EP0936221A4 (ja) |
| JP (1) | JP3890453B2 (ja) |
| KR (1) | KR20000036238A (ja) |
| CN (2) | CN1074412C (ja) |
| AU (1) | AU727549B2 (ja) |
| CA (1) | CA2266447A1 (ja) |
| RU (1) | RU2179976C2 (ja) |
| WO (1) | WO1998012194A1 (ja) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BR0209499A (pt) * | 2001-05-09 | 2004-07-06 | Sumitomo Chem Takeda Agro Co | Composto, processo para produzir o composto, e, composição pesticida |
| GB201504763D0 (en) | 2015-03-20 | 2015-05-06 | Mironid Ltd | Compounds and uses |
| GB201616439D0 (en) | 2016-09-28 | 2016-11-09 | Mironid Limited | Compounds and uses |
| GB201805527D0 (en) | 2018-04-04 | 2018-05-16 | Mironid Ltd | Compounds and their use as pde4 activators |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5671074A (en) | 1979-11-12 | 1981-06-13 | Takeda Chem Ind Ltd | 1,2-disubstituted-4-halogenoimidazole-5-acetic acid derivative |
| JPS5671073A (en) | 1979-11-12 | 1981-06-13 | Takeda Chem Ind Ltd | Imidazole derivative |
| CA1338238C (en) * | 1988-01-07 | 1996-04-09 | David John Carini | Angiotensin ii receptor blocking imidazoles and combinations thereof with diuretics and nsaids |
| EP0409332A3 (en) | 1989-07-19 | 1991-08-07 | Merck & Co. Inc. | Substituted triazoles as angiotensin ii antagonists |
| US5098920A (en) | 1990-05-04 | 1992-03-24 | G. D. Searle & Co. | 1h-substituted-1,2,4-triazole compounds and methods of use thereof for treatment of cardiovascular disorders |
| JPH05506443A (ja) * | 1990-05-25 | 1993-09-22 | ジー．ディー．サール アンド カンパニー | 心臓血管障害の治療用ｎ―置換１，２，４―トリアゾロン化合物 |
| US5240953A (en) * | 1992-01-30 | 1993-08-31 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Substituted triazoles as angiotensin ii inhibitors |
| EP0577023A3 (en) * | 1992-07-01 | 1996-12-18 | Hoechst Ag | Angiotensin-ii receptor-antagonists for the treatment of arrhythmices |
| JP3128365B2 (ja) | 1992-12-18 | 2001-01-29 | 株式会社トプコン | レーザーレベルの位置検出方法及びその位置検出器 |
-
1996
- 1996-09-18 JP JP26801496A patent/JP3890453B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-09-17 EP EP97941183A patent/EP0936221A4/en not_active Withdrawn
- 1997-09-17 KR KR1019997002321A patent/KR20000036238A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-09-17 WO PCT/JP1997/003274 patent/WO1998012194A1/ja not_active Application Discontinuation
- 1997-09-17 AU AU43183/97A patent/AU727549B2/en not_active Ceased
- 1997-09-17 US US09/254,685 patent/US6232335B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-17 CN CN97198934A patent/CN1074412C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-09-17 RU RU99107562/04A patent/RU2179976C2/ru active
- 1997-09-17 CA CA002266447A patent/CA2266447A1/en not_active Abandoned
-
2000
- 2000-08-11 US US09/637,613 patent/US6358984B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-04-06 CN CN01116224A patent/CN1346830A/zh active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH1087658A (ja) | 1998-04-07 |
| CA2266447A1 (en) | 1998-03-26 |
| CN1234032A (zh) | 1999-11-03 |
| US6358984B1 (en) | 2002-03-19 |
| RU2179976C2 (ru) | 2002-02-27 |
| EP0936221A4 (en) | 2001-12-19 |
| CN1074412C (zh) | 2001-11-07 |
| AU4318397A (en) | 1998-04-14 |
| KR20000036238A (ko) | 2000-06-26 |
| WO1998012194A1 (fr) | 1998-03-26 |
| EP0936221A1 (en) | 1999-08-18 |
| AU727549B2 (en) | 2000-12-14 |
| CN1346830A (zh) | 2002-05-01 |
| US6232335B1 (en) | 2001-05-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2162441B1 (en) | 1,(3,)5-substituted imidazoles, useful in the treatment of hypertension and methods for their preparation | |
| US5332820A (en) | Dibenzobicyclo(2.2.2) octane angiotensin II antagonists | |
| CZ243093A3 (en) | Benzofuran derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised | |
| KR101112515B1 (ko) | 이미다졸-5- 카복실산 유도체의 염 및 그 제조방법 및 상기 염으로 구성되는 약학 조성물 | |
| CA3047812A1 (en) | Tetrazole containing compounds | |
| JP3890453B2 (ja) | 新規２，４−ジオキソピロリジンおよび２，４−ジオキソテトラヒドロフラン誘導体及び該化合物を有効成分とする医薬 | |
| US20080200491A1 (en) | 1,2-Dihydro-Spiro[3H-Indole-3,4'-Piperidine] Compounds, as Modulators of the Mas Receptor Novel | |
| RU2384579C2 (ru) | Орто-замещенное производное анилина и антиоксидантное лекарственное средство | |
| JP2004525132A (ja) | オキシトシン調節活性を有するピロリジンエステル誘導体 | |
| WO2009016514A2 (en) | 1, 3 and 1, 3, 5 substituted imidazoles as antihypertensiva | |
| TWI221152B (en) | Method for preparing sodium-hydrogen exchanger type 1 inhibitor | |
| JP2003512455A (ja) | ナトリウム−水素交換体タイプ１阻害剤結晶 | |
| EP1828162A1 (en) | Tetrazolyl-methylene amino acid derivatives | |
| KR20200057662A (ko) | 아질사르탄 유도체 화합물, 이의 중간체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 조성물 | |
| KR0132014B1 (ko) | 신규의 치환된 이미다졸 유도체 및 그의 제조방법 | |
| JP2585497B2 (ja) | アンジオテンシン２拮抗性ピリジン誘導体 | |
| HU218201B (hu) | Eljárás angiotenzin II receptor blokkoló imidazol-származékok, valamint ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20060823 |
|
| A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20061006 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20061115 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20061120 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20101215 Year of fee payment: 4 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20111215 Year of fee payment: 5 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20111215 Year of fee payment: 5 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20121215 Year of fee payment: 6 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20121215 Year of fee payment: 6 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20131215 Year of fee payment: 7 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| EXPY | Cancellation because of completion of term |