WO1998012194A1 - Nouveaux derives de 2,4-dioxopyrrolidine et de 2,4-dioxotetrahydrofurane et medicaments comprenant lesdits derives en tant que composant actif - Google Patents

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ylidene
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Eiichi Yoshii
Masao Mori
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Lead Chemical Co., Ltd.
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    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Definitions

  • the present invention relates to a novel 2,4-dioxo-bi-lysine derivative and a 2,4-dioxo-tetrahydrofuran derivative having excellent pharmacological action, or a salt thereof, and a medicament comprising a compound thereof as an active ingredient.
  • the present invention has potent angiotensin 1 I receptor antagonism and hypotensive action, and is based on angiotensin II action exemplified by hypertension and heart disease or heart disease and renal disease.
  • Novel (2.4-diazoviro-lysin-1-5-ylidene) methyl group or (2,4-di-bo-cytetrahydrofuran-1-5) useful as a therapeutic agent for cardiovascular diseases such as (Ilidene) 1_ (biphenyl 4_yl) methyl having a methyl group at the 2'-position as a substituent 1 1—1,2,4-1 Triazoles and
  • the present invention relates to (biphenyl-1-yl) methyl-1,4-, 1,2-triazoles, salts thereof, and medicaments containing the compound as an active ingredient.
  • the renin-angiotensin system plays an important role in homeostasis regulating functions such as systemic blood, fluid volume, and electrolyte balance in vivo.
  • angiotensin II converting enzyme inhibitors such as captoril and enalabril are effective in the treatment of hypertension and heart failure and are already widely used.
  • ACE inhibitors also affect the metabolic pathways of braddinin and substance P, resulting in side effects such as dry cough and angioedema that are associated with the accumulation of these peptides.
  • Angiotension tensin II receptor antagonist is Angio Since only the action of tencin II can be suppressed, it is expected that side effects will be minimized.
  • peptide antagonists such as saralysin have strong binding to the receptor, but have a short half-life in the body and are not suitable for oral administration [MA Ondattiand DW Cushman, Annual Report in Medical Chemistry 13 8 2-9 1 (1 9 7 8)].
  • a tetrazole group which is suitable for oral administration, has excellent bioavailability, and is hydrophobic, is selected as the acidic group, and DUP-75 is a bifurimidazole compound having a tetrazole group at the 2'-position. 3 are known.
  • imidazole pyridine N.B.Mant 10 et al., J. Med.Chem. 3 7 1 6 3 2 to i 6 4 5 (1 9 9 4)
  • benzimidazole K.Kubo et al.J.Med.Chem.
  • 2,4-Dioxotetrahydrofuran also known as 2,4-dioxovirolysine or tetronic acid
  • 2,4-dioxovirolysine or tetronic acid is also a component of the chemical structure of certain naturally occurring bioactive substances.
  • These heterocycles fit perfectly into the hydrophobic pocket of the binding site on the living body necessary for the expression of the physiological activity of substances containing these components, and may play an important role as an acid component. It is easily imagined that the potential of angiotensin 11 I receptor antagonist as a pioisostar of the tetrazole ring of DUP-763 is expected.
  • the present inventors have synthesized 2,4-di-aged oxoviro-lysine derivatives and 2,4-dioxo-tetra-hydrofuran derivatives, and have enthusiastically studied angiotensin II receptor antagonism. As a result, as described later, a compound having an excellent action as a novel non-peptide angiotensin II receptor antagonist was found. Disclosure of the invention
  • R 1 and!? 2 is each independently a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a haloalkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms, an aryl group A hydrogen atom, an aryl group, an aralkyl group or a heterocyclic group containing at least one ring atom selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom. Or a salt thereof.
  • Alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms in the above definition of substituents may be straight-chain or branched and include, for example, methyl, ethyl, n-pro- Butyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tertiary butyl, pentyl, benzyl, etc., and ⁇ -propyl, isopropyl and n-butyl. Particularly preferred.
  • a haloalkyl group having 1 to 6 carbon atoms is an alkyl group mono- or poly-monosubstituted by a halogen atom, and examples thereof include a fluoromethyl group, a difluoromethyl group, and a trifluormethyl group.
  • Chloromethyl, dichloromethyl, trichloromethyl, 2,2,21 trifluoroethyl, 21 fluoroethyl, 2-chloroethyl, 2,2,2 triethyl include a cycloethyl group, a 1,1-difluoroethyl group, a 1,1-difluoropropyl group, a 1,1-difluorobutyl group, and a 1-difluorobentyl group.
  • the cycloalkyl group is, for example, a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group or the like, and a cyclopropyl group is preferable.
  • aryl group and the halogenated aryl group examples include a phenyl group, a 21-year-old phenyl group, and a 4-fluorofunyl group, and an aralkyl group includes a phenylmethyl group. , 2-phenylethyl group and the like are preferred.
  • a heterocyclic group containing at least one ring atom selected from an oxygen atom, a sulfur atom, and a nitrogen atom includes a furyl group, a cyenyl group, a viridyl group, and the like. Preference is given to the 12-yl group, the Twifen 12-yl group, and the viridin-14-yl group.
  • Specific compounds belonging to the above formula (Ia) include the following groups of compounds.
  • the compound of the present invention described above may be used in a conventional manner in the form of a salt with a physiologically acceptable acid or base, for example, a salt with an inorganic acid such as hydrochloride, sulfate, nitrate, succinate, oxalate, and succinate.
  • Salts with organic acids such as maleic acid salts, salts with alkaline metals such as sodium salts and potassium salts, salts with alkaline earth metals such as potassium salts, etc. I can guide you.
  • the compounds of the present invention can be synthesized, for example, according to the procedures of Schemes I and II below.
  • the numbers 1 to 19 assigned to the compounds mean the compounds to which those numbers are assigned in Schemes 1 and II.
  • Symbols a to k attached to the compounds mean compounds in which the substituents R 1 and R 2 of the compounds assigned the symbols are the following groups.
  • the compound of the present invention (compounds 1 and 2) is obtained by combining 3,5-disubstituted 1 H—1,2,4-triazole (compound 5) and 4-bromomethyl- It can be synthesized by a route starting with alkylation with 2'-cyano biphenyl (compound 6).
  • Symmetric and asymmetric triazoles (compounds 5a-k) can be obtained in good yields by heating acylhydrazone (compound 3) and ethylimino carboquinate (compound 4).
  • the reaction between Compounds 5a to 5k and Compound 6 was performed at room temperature in the presence of NaH in N, N-dimethylformamide (DMF) to obtain Compound 7.
  • Tetonic acid-like compound 2 of compound 1 was obtained by reacting compound 9 with 4-methoxy-2-furanone (compound 12).
  • compound 12 4-methoxy-2-furanone
  • compound 13 the reaction of compound 9 with compound 12 resulted in an aldol reaction product (compound 13).
  • DBU 1.8-diazabicyclo [5,4,0] decane 7-ene
  • the compound of the present invention has low toxicity and high safety, and strongly suppresses the vasoconstriction and blood pressure increasing effects of angiotensin II based on angiotensin 11 antagonism, and is useful for animals, particularly humans, dogs, Shows blood pressure lowering effects on mammals such as monkeys, magpies and rats. Therefore, the compounds of the present invention are useful for treating hypertension and other diseases based on angiotensin II, specifically hypertension such as essential hypertension, renal hypertension, renal vascular hypertension, and the like. Is useful as a therapeutic agent for cardiovascular diseases including heart failure.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of an angiotensin II receptor antagonist compound, a pharmaceutically acceptable carrier, and Z or a diluent.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition wherein the body antagonist compound is selected from the compound of the formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention relates to a therapeutic agent for a cardiovascular disease such as hypertension and heart failure, which comprises a compound of the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. is there.
  • the compound of the present invention When the compound of the present invention is used as a medicament, it is administered orally or parenterally.
  • the dosage varies depending on the target disease, symptom, administration target, administration method, etc., but when administered as a treatment for essential hypertension in adults, it is about 0.00 mg per day for oral administration and usually for injection. It is preferable to administer 0.1 to 100 mg / kg once to three times a day.
  • an appropriate pharmacologically acceptable excipient and other carriers can be added to the active ingredient to produce tablets, powders, condyles, and capsules according to a conventional method.
  • Carriers that can be used include lactose, sucrose, constarch, glucose, celluloses, cellulose esters, starch powder, bovine string, pectin, gelatin, gum arabic, polyethylene glycol, silicon dioxide, talc. , Silica gel, sodium alginate, sodium citrate, sodium stearate, magnesium oxide, sodium phosphate, sodium sulfate, polyvinylidene And Bolibul alcohol, Probilenglycol and the like.
  • cocoa powder, heart oil, good acid, cinnamon powder and the like can be used as needed.
  • human de n Kishipu Birume Chiruseru ⁇ - scan Etc. can be used as a controlled release formulation.
  • diluents When preparing injections as parenteral preparations, add the diluents, dissolving agents, etc., as needed, to the main drug in addition to the above carriers, and make them into venous, subcutaneous, or intramuscular injections in the usual manner.
  • Available diluents and solubilizers include water, ethanol, corn oil, cottonseed oil, peanut oil, sesame oil, benzyl alcohol, saline and / or various buffer solutions, polysorbate 80, polyoxyethylene sorbita And sodium sulphite, baloxybenzoic acid and its esters, sorbic acid and the like can be added as stabilizers.
  • the melting points were measured with a Yanagimoto micro-melting point analyzer and are all uncorrected.
  • the boiling point was measured with a Kugelrohr distillation apparatus.
  • '.Eta. NMR scan base-vector is, V ariangemini - 3 0 0.
  • V arian U nityplus - 5 0 0 measured by a nuclear magnetic resonance apparatus, the internal standard M e 4 S 1 or CHC 1 3
  • 1% KH 2 P 04 process silica dim is E, M erk 9 3 8 5 silica dim 6 0 (2 3 04 0 0 mesh) to 1% KH 2 P 0 for Wo 4 also were soaked dried in an aqueous solution of Was.
  • the TLC plate for analysis is E. Merk silica gel 60 F—25 4
  • Elemental analysis value C ⁇ H 1 S N Calculated value C; 62.71, H; 9.87, N; 2
  • Elemental analysis value C, ⁇ 13 N 30 Calculated value C; 6 2.81.H; 6.8 5.N; 21.97, actual value C: 63.01, H; 6.87, N; 22.26 compound 5k: 5-butyl-3-1- (thiophene-2-yl) 1-1H — 1, 2, 4— Triazole
  • Elemental analysis value C 24 H 28 N 4 Calculated value C; 77.38, H: 7.5 8. N; 15.04, Observed value C; 77.12, H; 7.5 5. N; 1.92
  • Dibenzoviridine group 3.12 (2H, s), 642 (1H, s), 833 (1H, s)
  • Compound lk 5-butyl-3 (thiophen-2-yl) 1 1 1 [2 no — [(?. 4—year-old beef sobiro lysine 1 5 (Z) —— ylidene) methyl] biphenyl 2 4-methyl] methyl ⁇ ⁇ H—1,. ⁇ Triazole
  • compound 14d (1.24 g. 2.63 mm 01) was dissolved in anhydrous DMP U (6 ml), and the mixture was stirred under ice-cooling, and 0.3 ml of n-PrSLi was dissolved.
  • Add 6M DMPU solution (15 m to 5.40 mmol). The reaction solution was stirred at room temperature for 0.5 hour, water (10 ( ⁇ 1) was added under ice cooling, and the mixture was washed with ethyl acetate (5 ⁇ 1), and the aqueous layer was washed with i.
  • Tet ⁇ -acid group 4.89 (1 ⁇ , s), 6.15 (1H.s) j _ ⁇ 2c: 5 1-butyl-3-cyclobutene building 1- (2'- [(4-Hydroxykinin 2 (5H): "Franonone 5 (2) ily) _ methyl] Bif Unilou 4-yl] Methyl 1 H-1, 2, 4—triazole
  • Tetracarboxylic acid group 5.14 (1H, s), 6.24 (1H, s) compound 2 g: 5-butyl-31- (4-fluorophenyl) 1-111 [2 ' — [4 — Hydro half 2 (5 H) — Furanone 1 5 (Z) — Iridene) methyl] Bihu 2 1 4 1] methyl 1 H 1 1, 2, 4 1 tri AZOLE
  • compound 17 (480 mg, 1.29 mm 01) was dissolved in anhydrous CH 2 C 12, and the mixture was cooled to 180 and stirred while iso-Bu 2 Al H of 0.
  • Test example 1 Angiotensin II binding inhibitory effect on angiotensin II receptor
  • the reaction solution was immediately passed through a filter (whatman GF / B), and the filter was rinsed three times with 4 ml of the above ice-cold buffer, and then the receptor captured on the filter
  • the radioactivity of the bound 3 H-labeled tensin II was measured on a liquid scintillation counter.
  • the angiotensin II receptor binding inhibitory activity of the compound of the present invention was evaluated by the portability (IC50) at which 50% of the total amount of 3H-labeled angiotensin I1 specifically bound was replaced. The results are shown in Table 1.
  • Test Example 2 Inhibition of angiotensin ⁇ I-induced vasoconstriction using guinea pig aortic strips
  • the aorta is a spiral specimen of 23 mm in width and 25 mm in length, and 4.5 ml of K rebs—Hense 1 eit (K-H) solution (120 mM Na C l 4. 7 mMKC l 4. 7 m MM g S 0 4, 1. appended to 2mMKH 2 P 0 4 2. 5mMC a C l 2 2 5 mMN a HC 03 s 1 O mM glucose) in.
  • K-H K rebs—Hense 1 eit
  • Test Example 3 Angiotensin II using a rat
  • Powdered active ingredient l O Omg, lactose 150 mg Microcrystalline cell D—5 Omg and magnesium stearate 1 Dmg were mixed, granulated, and encapsulated in standard gelatin abscel. An agent was prepared. 100 mg of powdered active ingredient, 100 mg of lactose, 50 mg of starch powder, 140 mg of microcrystalline cellulose and 10 mg of magnesium stearate were mixed and granulated according to the conventional method. Tablets of the active ingredient were prepared.
  • NT not tested, + + + ⁇ 70%, 70%> + + ⁇ 30%. 30%> + ⁇ 10%.
  • 10%>-The compound of the present invention has low toxicity It is highly safe and suppresses the vasoconstriction and blood pressure-raising effects of angiotensin II based on angiotensin II antagonism. Has a blood pressure lowering effect on mammals. Therefore, the compound of the present invention is useful for treating hypertension and other diseases based on angiotensin I, specifically hypertension such as essential hypertension, renal hypertension, renal vascular hypertension, and the like. Is useful as a therapeutic agent for cardiovascular diseases including heart failure.

Description

明 細 書 新規 2 , 4 —ジォキソ ビロ リ ジンおよび 2 , 4 —ジォキソテ ト ラ ヒ ドロフラ ン誘 導体及び該化合物を有効成分とする医薬 技術分野
本発明は、 優れた薬理作用を有する新規 2 , 4 —ジォキソ ビ口 リ ジン誘導体及 び 2 , 4—ジォキソテ ト ラヒ ドロフラン誘導体またはそれらの塩並びにそれら化 合物を有効成分とする医薬に関する。
さらに詳し く は、 本発明は強力なアンジォテンシン 1 I受容体拮抗作用及び血 圧降下作用を有し、 高血圧症及び Ζ又は心臓病、 腎性疾患に例示されるアンジォ テンシン I I作用に基づく疾患などの循環器系疾患治療薬として有用な、 新規な ( 2 . 4 一ジォヰソ ビロ リ ジン一 5—イ リデン） メ チル基または （ 2 , 4 —ジォ 牛ソテ ト ラ ヒ ドロフラ ン一 5 —イ リデン） メチル基を置換基として 2 ' 位に有す る 1 _ (ビフ ユ 二ルー 4 _ ィ ル） メ チルー 1 Η— 1 , 2 . 4 一 ト リ ァゾ—ル類お よび 1 一 （ビフエニル一 4 —ィ ル） メ チルー 4 Η— 1 , 2 , 4— ト リ ァゾ—ル類、 それらの塩、 および該化合物を有効成分とする医薬に関する。 背景技術
レニン . アンジォテンシン系は生体内において全身血、 体液量、 電解質バラ ン スなどの恒常性調節機能として重要な役割を担っている。
アンジォテンシン I I受容体拮抗剤、 アンジォテンシン I I変換酵素阻害剤及 びレニン阻害剤に関する数多くの研究成果は、 レニン ■ アンジォテンシン系が高 血圧発症のメ力二ズムに関与していることを強く示唆している。 カプト リル、 ェ ナラブリ ルなどのアンジォテンシン I I変換酵素阻害剤 （ A C Ε阻害剤） は、 高 血圧症や心不全症などの治療に有効であり既に幅広く使用されている。
しかしながら、 A C E阻害剤はブラジヰニンやサブスタ ンス Pの代謝経路にも 影響を及ぼし、 その結果、 これらのペプチ ドの蓄積が関与する空咳や血管浮腫な どの副作用が誘発される。 一方、 アンジ才テンシン I I受容体拮抗剤はアンジォ テ ン シン I I の作用のみを抑えることができるので副作用を最小限にとどめるこ とが期待できる。 しかし、 アンジォテ ン シン ί 1 受容体拮抗剤の中でも、 サラ リ シ ンなどのべプチ ド性拮抗剤は受容体との結合は強力であるが、 体内での半減期 が短く経口投与は不適当であった 〔M. A. O n d a t t i a n d D. W. C u s h m a n , A n n u a l R e p o r t s i n M e d i c a l C h e m i s t r y 1 3 8 2 - 9 1 ( 1 9 7 8) 〕 。
このような背景のもとに、 活性はそれ程強く ないものの非ぺプチ ド性のアンジ 才テ ンシン I I受容体拮抗剤が初めて開発された （U S P 4, 3 4 0 , 5 9 8、 U S P 4. 3 5 5. 0 4 0) 。 また、 非ペプチ ド性であり強力且つ選択性に優れ、 経口投与により血圧降下作用を示すアンジォチ ンシン I 1受容体拮抗剤として一 連のビフ ヱ二ルイ ミ ダゾール化合物が報告された 〔 D. J . C a r i n i他、 J . M e d . C h e m. 3 4, 2 5 2 5 - 2 5 4 8 ( 1 9 9 1 ) 〕 。 また、 アンジ才 テ ンシン 1 I受容体との結合に、 ビフ ユ二ル基の 2 ' 位に酸性基が存在すること が重要であることも示唆された。 経口投与に適し、 バイオアバイ ラビり ティーに 優れ酸性基として疎水性であるテ ト ラゾ一ル基が選ばれ、 2 ' 位にテ ト ラゾール 基を有するビフ 二ルイ ミ ダゾール化合物として DU P— 7 5 3が知られている。 —方、 前記ィ ミ ダゾ一ル化合物を構成するィ ミ ダゾール環に代わるものとして、 イ ミ ダゾールビ リ ジ ン 〔 N . B . M a n t 1 0他、 J . M e d. C h e m. 3 7 1 6 3 2〜 i 6 4 5 ( 1 9 9 4 ) 〕 、 ベンズイ ミ ダゾール 〔 K . K u b o他 J . M e d. C h e m. 3 6 1 7 7 2〜 1 7 8 4 ( 1 9 9 3) 〕 、 キノ リ ン （R. H. B r a d b u r y他、 J . M e d. C h e m. 3 5 4 0 2 7- 4 0 3 8 ( 1 9 9 2 ) 〕 、 ビラゾール 〔W. T. A s h t o n他、 J , M e d. C h e m. 3 6 3 5 9 5〜 3 6 5 0 ( 1 9 9 3 ) 〕 、 ト リァゾ一ル 〔W. T. A s h t o n他、 J , e d . C h e m. 3 6 5 9 1〜 6 0 9 ( 1 9 9 3 ) 、 P C T/U S 9 1 Z 0 2 9 2 6〕 、 ビ リ ミ ジン 〔K. S . A t w a l 他、 J , M e d . C h e m. 3 5 4 7 5 1〜 4 7 6 3 ( 1 9 9 3) 〕 、 ビリ ジン 〔R. H. B r a d b u r y他、 J . M e d . C h e m. 3 6 1 2 4 5〜 1 2 5 4 ( 1 9 9 3 ) 〕 が開示されている。 中でも、 イ ミ ダゾール環に代わるヘテロ シクロ環として幾何 学的に類似している 1 , 2, 4— ト リァゾ一ルが好適であり、 サールグループは 強力なアンジォテ ンシン I I受容体拮抗作用を有する優れた化合物として 1 H— 1 , 2, 4— ト リァゾ一ルを有する S C— 5 0 5 6 0 ( P C T/U S 9 1 / 0 2 9 2 6 ) を開示している。
テ ト ラ ミ ン酸とも呼ばれる 2， 4ージォキソ ビロ リ ジンあるいはテ ト ロ ン酸と も呼ばれる 2, 4—ジォキソテ トラヒ ドロフ ランは、 天然由来のある種の生理活 性物質の化学構造の構成成分として知られている 〔H. G. H e n n i n g a n d A. G e l b i n A d v a n c e s i n H e t e r o c y c l i c C h e m i s t r y v o l . 1 5 P P 1 3 9 ( 1 9 9 3) A c a d e m i c P r e s s . I n c. G. P a t t e n d e n、 P r o g r e s s i n t h e C h e m i s t r y o f O r g a n i c N a t u r a l P r o d u c t s V o l . 3 5 P P 1 3 3 ( 1 9 7 8) 〕 。 これらへテロ シク ロは、 これらを構成成分として有する物質の生理活性発現に必要な生体側の結合部位の 疎水性ポケッ 卜にぴったりと適合し、 さらに酸成分として重要な役割を担ってい ることが容易に想像され、 アンジォテ ン シン 1 I受容体拮抗剤においても、 つま り前記 D U P— 7 6 3のテ トラゾール環のパイオアイ ソスターとしての可能性が 十分期待される。
そこで、 本発明者らは 2, 4 _ジ才キソ ビロ リ ジン誘導体及び 2， 4一ジォキ ソ テ トラ ヒ ドロフ ラ ン誘導体を合成しアンジォテ ン シン I I受容体拮抗作用につ いて鋭意研究を重ねてきた結果、 後記するごとく非べプチ ド性の新規アンジォテ ン シン I I受容体拮抗剤として優れた作用を有する化合物を見出した。 発明の開示
本癸明は、 次式 （ I )
Y
Figure imgf000005_0001
〔式中、 Xは次式 （ I I ) または （ I I 1 )
Figure imgf000006_0001
で表わされる基を表し、 Yは次式 （ I V) または （V)
Figure imgf000006_0002
( IV )
CH2
Figure imgf000006_0003
で表わされる基を表し、
R 1 及び!？ 2 は、 それぞれ独立して、 水素原子、 炭素原子数 1ないし 6のアル +ル基、 炭素原子数 1ないし 6のハロ アルキル基、 炭素原子数 3ないし 6のシク 口 アルキル基、 ァ リ ル基、 ハ nゲン化ァリ ル基、 ァラ ルキル基または酸素原子、 硫黄原子、 窒素原子から選ばれた少なく とも 1個の環原子を含有するへテ口 シク 口基を表す。 〕 で表わされる化合物またはその塩に関するものである。
上記式 （ I ) で表される化合物としては、
( 1 ) Xが、 式 （ 1 I ) で表わされる基を表し、 Yが式 （ I V) で表わされる基 を表す次式 （ I一 a ) の化合物またはその塩、
Figure imgf000007_0001
( 2) Xが、 式 （ I I ) で表わされる基を表し、 Yが式 （V) で表わされる基を 表す次式 （ 1 — b) の化合物またはその塩、
( I一 b )
Figure imgf000007_0002
( 3) Xが、 式 （ I 〖 I ) で表わされる基を表し、 Yが式 （ I V) で表わされる 基を表す次式 （ I一 c) の化合物またはその塩、
( I一 c )
Figure imgf000007_0003
( ) Xが、 式 （ 1 1 1 ) で表わされる基を表し、 Yが式 （V ) で表わされる基 を表す次式 （ 1 一 d ) の化合物またはその塩である。
( I 一 d )
Figure imgf000008_0001
前記置換基の定義中にある炭素原子数が 1 ないし 6のアル牛ル基は、 直鎖状で あるか又は分枝していてもよく 、 それらは例えばメ チル基、 ェチル基、 n —プロ ビル基、 イ ソプロ ビル基、 n —ブチル基、 イ ソブチル基、 第 3ブチル基、 ペンチ ル基、 へ牛シル基等であり、 η —プロ ビル基、 イ ソプロ ビル基及び n —ブチル基 が特に好ましい。
炭素原子数 1 ないし 6のハロアルキル基は、 ハロゲン原子によりモノ ーまたは ポ リ 一置換されているアルキル基であり、 それらの例は、 フルォロメ チル基、 ジ フル才ロメ チル基、 ト リ フルォロメ チル基、 ク ロ メ チル基、 ジクロロメチル基、 ト リ クロ ロメ チル基、 2 , 2 , 2 一 ト リ フルォロェチル基、 2 一フルォロェチル 基、 2—ク ロ口ェチル基、 2 , 2 , 2一 ト リ ク ロ口ェチル基、 1 , 1ージフル才 口ェチル基、 し 1 ージフルォロプロ ビル基、 1 , 1 ージフルォロブチル基、 し 1ージフルォロベンチル基等である。
シクロアルキル基は、 例えば、 シク ロブ口 ビル基、 シク ロブチル基、 シク ベ ンチル基、 シクロへヰシル基等であり、 シク ロプロ ビル基が好ま しい。
ァ リ ル基及びハロゲン化ァリ ル基と しては、 フ ニル基、 2 一フル才ロフ エ二 ル基、 4 —フルオロフュニル基等が、 また、 ァラルキル基としては、 フ ニルメ チル基、 2—フ ヱニルェチル基等が好ま しい。
また、 酸素原子、 硫黄原子、 窒素原子から選ばれた少なく とも 1個の環原子を 含有するへテロ シク Ώ基は、 フ リ ル基、 チェニル基、 ビリ ジル基等であり、 フラ ン一 2ー ィ ル基、 チォフ ェ ン一 2ーィ ル基、 ビリ ジン一 4—ィ ル基が好ま しい。 前記式 （ I 一 a ) に属する特定の化合物としては、 下記の群の化合物を挙げる ことができる。
1一 C 2 ' 一 [ ( 2 , 4一ジ才牛ソ ビロ リ ジン一 5 ( Z ) —イ リデン） メ チ ル] ビフ エ二ルー 4一ィ ル〕 メ チル— 1 H一 1， 2. 4ー ト リ アゾール
3 , 5一ジブ口 ビル— 1一 〔 2 ' 一 [ ( 2, 4一ジォ牛ソ ビロ リ ジン一 5 ( Z ) —イ リデン） メ チル] ビフエュルー 4一ィ ル〕 メ チルー 1 H— 1 , , 4 - ト リ ァゾ一ル
3 , 5—ジイ ソプロ ビル— 1一 〔 2 ' 一 [ ( 2 , 4一ジ才キソ ビロ リ ジン— 5 ( Z ) —イ リデン） メ チル] ビフヱ二ルー 4一ィ ル〕 メチルー 1 H— 1 , 2 , 4 ― ト リ アゾール
5—ブチル一 3—シク ロプロ ビル一 1一 〔 2ノ 一 [ ( 2 , 4—ジォキソ ビロ リ ジン一 5 ( Z ) —イ リデン） メ チル] ビフエ二ルー 4—ィル〕 メ チル一 1 H— 1 , 2 , 4ー ト リ アゾール
3 , 5一ジブチル— 1一 〔 2 ' — [ ( 2. 4—ジォキソ ビ リ ジン一 5 ( Z ) 一イ リデン） メ チル] ビフエ二ルー 4一ィ ル〕 メ チルー 1 H— 1 , 2 , 4一 ト リ ァゾ一ル
5—ブチル一 3— ( 1 , 1—ジフルォロブ口 ビル） 一 1一 〔 2 ' 一 [ ( 2 , 4 一ジォヰソ ビロ リ ジン一 5 ( Z ) 一イ リデン） メ チル] ビフユニル一 4—ィル〕 メ チルー 1 H— 1 , 2 , 4— ト リ ァゾール
5一ブチル一 3—フ ュルー 1— 〔 2 ' 一 [ ( 2 , 4—ジォキソ ビロ リ ジン一 5 ( Z ) 一イ リデン） メチル] ビフエニル一 4一ィル〕 メチル一 1 H— 1. 2. 4一 ト リ アゾール
5—プチルー 3一 （ 2ーフヱュルェチル） 一 1一 〔 2 ' 一 [ ( 2 , 4—ジォキ ソ ビロ リ ジン一 5 ( Z ) —イ リデン） メチル] ビフ 二ルー 4—ィル〕 メチルー 1 H - 1 , 2 , 4— ト リ ァゾール
5一プチルー 3一 （ 4一フルオロフヱニル） ー 1 一 〔 2 ' 一 [ ( 2 , 4ージォ キソ ビ口 リ ジン一 5 ( Z ) 一イ リデン） メ チル] ビフ ヱニル一 4一ィル〕 メ チル 一 1 H— 1 , 2. 4ー ト リ アゾール 5—プチルー 3一 （ 2—フルオロ フェニル） 一 1一 〔 2 ' 一 [ ( 2. 4—ジォ キソ ビ口 リ ジン一 5 ( Z ) 一イ リデン） メ チル] ビフエ二ル一 4—ィル〕 メ チル 一 1 H— 1 , 2 , 4— ト リァゾール
5—プチルー 3— ( 4一ピリ ジル） 一 i一 〔 2 ' — [ ( 2, 4ージォキソ ビ π リ ジン一 5 ( Z ) 一イ リデン） メ チル] ビフ 二ルー 4一ィル〕 メ チルー 1 H— 1 , 2 , 4— ト リ ァゾ—ル
3—プチルー 3— ( 2一フ リ ル） — 1一 〔 2 ' 一 [ ( 2 , 4—ジォキソ ビ口 リ ジン一 5 ( Z ) 一イ リデン） メチル] ビフエニル一 4—ィル〕 メ チルー 1 H— 1 , 2 , 4一 ト リ ァゾ—ル
5—プチルー 3一 （チオフ ン一 2一ィ ル） 一 1— 〔 2' - [ ( 2 , 4ージォ キソ ビ口 リ ジン一 5 ( Z ) 一イ リデン） メ チル〕 ビフエニル一 4一ィ ル〕 メ チル 一 1 H— 1 , 2, 4— ト リ ァゾール
前記式 （ I 一 b ) に属する特定の化合物としては、 下記の群の化合物を挙げる ことができる。
1 - C 2 ' - [ ( 2. 4一ジォヰソ ビロ リ ジン一 5 ( Z ) —イ リデン） メ チ ノレ] ビフエ二ルー 4一ィ ル〕 メ チルー 4 H一 1 , 2 , 4一 ト リ ァゾーノレ
3 , 5—ジプロ ビル— 1一 〔 2 ' — [ ( 2 , 4—ジォキソ ビロ リ ジン一 5 ( Z ) 一イ リデン） メチル] ビフヱ二ルー 4—ィ ル〕 メ チル— 4 H— 1 , 2 ' 4— ト リ ァゾ一ル
3 , 5—ジイ ソプロ ビル一 1一 〔 2 ' 一 [ ( 2， 4一ジォキソ ビロ リ ジン一 5 ( Z ) —イ リデン） メ チル] ビフ ヱュルー 4一ィ ル〕 メ チルー 4 H— 1 , 2. 4 — ト リァゾール
5—ブチルー 3—シク口プロ ビル一 1一 〔 2 ' — [ ( 2. 4ージ才キソ ビロ リ ジン一 5 ( Ζ ) 一イ リデン） メチル] ビフェニル一 4一ィル〕 メ チル一 4 Η— 1 , 2. 4— ト リ ァゾール
3. 5—ジブチルー 1— 〔 2 ' 一 [ ( 2. 4—ジォキソ ビロ リ ジン一 5 ( Ζ ) —イ リデン） メ チル] ビフエュル— 4一ィル〕 メ チルー 4 Η— 1 , 2 , 4— ト リ ァゾ一ル
5—ブチル一 3— ( 1 , 1一ジフルォロブ口 ビル） 一 1ー 〔 2 ' — [ ( 2, 4 — ジォキソ ビ口 リ ジン一 5 ( Z ) 一イ リ デン） メ チル] ビフ ヱ二ルー 4一ィ ル〕 メ チルー 4 H一 1 , 2 ' 4ー ト リ アゾール
5—ブチルー 3一フ ユュルー 1— 〔 2 ' 一 [ ( 2， 4一ジ才 ソ ビロ リ ジン— 5 ( Z ) —イ リ デン） メ チル] ビフ ヱ二ルー 4—ィ ル〕 メ チルー 4 H— 1 , 2, 4— ト リ ァゾール
5一ブチル— 3一 （ 2一フ ユニルェチル） — 1— 〔 2' - [ (2. 4一ジォ半 ソ ビロ リ ジン一 5 ( Z ) —イ リデン） メ チル] ビフ エ二ルー 4—ィ ル〕 メ チル一 4 H— 1 , 2. 4— ト リ ァゾール
5—プチルー 3一 （4一フルオロ フ ヱニル） — 1— 〔 2' 一 [ ( 2. 4ー ジォ キソ ビ口 リ ジン一 5 ( Z ) 一イ リデン） メ チル] ビフ ヱ二ルー 4—ィ ル〕 メ チル 一 4 H _ 1 , 2 , 4— ト リ ァゾール
5—ブチル一 3— ( 2一フ ルオロ フ ニル） 一 1一 〔 2 ' — [ ( 2, 4—ジォ キソ ビ口 リ ジン一 5 ( Z ) —イ リ デン） メ チル] ビフ エニル一 4一ィ ル〕 メ チル — 4 H— 1 , 2, 4ー ト リ アゾール
5—プチルー 3— ( 4一ピリ ジル） 一 1一 〔 2 ' 一 [ ( 2, 4—ジォキソ ビ α リ ジ ン一 5 ( Ζ ) 一イ リ デン） メ チル] ビフ エ二ルー 4一ィ ル〕 メ チルー 4 Η— 1 , 2■ 4— 卜 リ アゾール
5—プチルー 3一 （ 2一フ リ ル） — 1— 〔 2 ' - [ ( 2 , 4—ジォキソ ビロ リ ジン一 5 ( Ζ ) —イ リデン） メ チル] ビフ エニル一 4—ィ ル〕 メ チルー 4 Η— 1 , 2. 4— ト リ ァゾール
5—プチルー 3— (チ才フ ェ ン— 2一ィ ル） — 1一 〔 2' — [ ( 2, 4ージォ ヰソ ビロ リ ジン一 5 ( Ζ ) —イ リデン） メ チル] ビフエニル一 4—ィ ル〕 メ チル 一 4 Η— 1 , 2. 4一 ト リ ァゾ—ル
前記式 （ I一 c ) に属する特定の化合物としては、 下記の群の化合物を挙げる ことができる。
1一 〔 2' 一 [ ( 4ー ヒ ドロヰ シ— 2 ( 5 Η) —フラノ ンー 5 ( Ζ ) 一イ リ デ ン） メ チル] ビフ ニル一 4—ィ ル〕 メ チルー 1 Η— 1 , 2, 4ー ト リ アゾール
3, 5一ジブ口 ビル一 1— 〔 2 ' — [ ( 4一ヒ ド 1 αキ シ— 2 ( 5 Η) —フ ラ ノ ン一 5 ( Ζ ) 一イ リデン） メ チル] ビフ エ二ルー 4一ィ ル〕 メ チルー 1 Η一 1 , 2 , 4ー ト リ アゾール
3, 5ージイ ソ プ。 ビル一 1一 〔 2 ' 一 [ ( 4— ヒ ドロ牛 シー 2 ( 5 Η) —フ ラ ノ ン一 5 ( Ζ ) —イ リ デン） メ チル] ビフ ユ二ルー 4一ィ ル〕 メ チルー 1 H— 1 , 2 , 4ー ト リ アゾール
5—プチルー 3—シク ロブ口 ビル一 1— 〔 2 ' 一 [ ( 4ーヒ ドロキ シ一 2 ( 5 Η) 一フ ラノ ンー 5 ( Ζ ) —イ リ デン） メ チル〕 ビフ ヱニル一 4一ィ ル〕 メ チル 一 1 Η— 1 , 2. 4ー ト リ アゾール
3. 5—ジブチル— 1一 〔 2 ' 一 [ ( 4— ヒ ドロ キ シ一 2 ( 5 Η) 一フ ラノ ン 一 5 ( Ζ ) 一イ リ デン） メ チル] ビフ 二ルー 4一ィ ル〕 メ チル— 1 H— 1 , 2 , 4— ト リ ァゾ—ノレ
5—プチルー 3— ( 1 , 1—ジフルォ ブ ϋ ビル） ー 1一 〔 2 ' — [ ( 4— ヒ ドロキ シー 2 ( 5 Η) —フ ラノ ン一 5 ( Ζ ) —イ リ デン） メ チル] ビフ ヱニル一 4一ィ ル〕 メ チルー 1 Η— 1 , 2. 4一 ト リ ァゾ—ル
5一ブチル— 3—フ ヱニル一 1一 〔 2 ' — [ ( 4— ヒ ド キ ン— 2 ( 5 Η) 一 フ ラ ノ ンー 5 ( Ζ ) 一イ リ デン） メ チル] ビフ エニル一 4—ィ ル〕 メ チルー 1 Η 一 1 , 2 - 4ー ト リ アゾール
5—ブチル一 3一 （ 2—フ エニルェチル） 一 1— 〔 2 ' 一 [ ( 4— ヒ ドロキ シ 一 2 ( 5 Η) —フ ラノ ン一 5 ( Ζ ) —イ リ デン） メ チル] ビフ ヱニル一 4—ィ ル〕 メ チルー 1 H— 1， 2, 4— ト リ ァゾ—ル
5—プチルー 3一 （ 4一フルオロ フ ヱニル） — 1一 〔 2 ' - [ ( 4ー ヒ ドロキ シー 2 ( 5 Η) —フ ラノ ン一 5 ( Ζ ) —イ リ デン） メ チル] ビフ エ二ル一 4ーィ ル〕 メ チル一 1 Η— 1 , 2 , 4— ト リ ァゾール
5—プチルー 3一 （ 2一フルオロ フ ヱニル） — 1— 〔 2 ' 一 [ (4— ヒ ドロ キ シー 2 ( 5 Η) 一フ ラノ ンー 5 ( Ζ ) —イ リ デン） メ チル] ビフ ユ二ルー 4ーィ ル〕 メ チルー 1 H— 1 , 2 , 4一 ト リ ァゾ—ル
5—プチルー 3一 （ 4ー ビ リ ジル） — 1— 〔 2 ' 一 [ ( 4— ヒ ドロ キ シ一 2 ( 5 Η) 一フ ラ ノ ン一 5 ( Ζ ), —イ リ デン） メ チル] ビフ ヱニル一 4—ィ ル〕 メ チルー 1 Η— 1 , 2 , 4ー ト リ アゾール
5—ブチル一 3一 （ 2一フ リ ル） — 1— 〔 2 ' 一 [ ( 4ー ヒ ドロキ シ一 2 ( 5 H) 一フ ラ ノ ンー 5 ( Z ) 一イ リ デン） メ チル] ビフ ユ二ルー 4—ィ ル〕 メ チル - 1 H - 1 , 2. 4一 ト リ ァゾ—ル
5—プチルー 3一 （チォフ ェ ン一 2—ィ ル） 一 1一 〔 2 ' 一 [ ( 4—ヒ ドロ牛 シー 2 ( 5 H) 一フ ラ ノ ン— 5 ( Z ) —イ リ デン） メ チル] ビフ エ二ルー 4ーィ ル〕 メ チル一 1 H— 1 , 2. 4一 ト リ ァゾ一ル
前記式 （ I 一 d ) に属する特定の化合物としては、 下記の群の化合物を挙げる ことができる。
1— [ 2 ' 一 [ ( 4—ヒ ドロキ シー 2 ( 5 H) 一フ ラ ノ ン一 5 ( Z) —イ リデ ン） メ チル] ビフ エ二ルー 4一ィ ル〕 メチルー 4 H一 1 , 2. 4一 ト リ ァゾ—ル
3, 5一ジブ ビル— 1— 〔 2 ' 一 [ ( 4ー ヒ ド キ シー 2 ( 5 Η) —フ ラ ノ ン一 5 ( Ζ ) —イ リ デン） メ チル] ビフ ヱ二ルー 4一ィ ル〕 メ チルー 4 Η— 1 , 2 , 4一 ト リァゾール
3, 5—ジイ ソプロ ビル— 1一 〔 2 ' 一 [ ( 4—ヒ ド キ シ— 2 ( 5 Η) —フ ラノ ン一 5 ( Ζ ) —イ リ デン） メ チル] ビフ エ二ルー 4一ィ ル〕 メ チルー 4 Η— 1 , 2■ 4ー ト リ アゾール
5—ブチル一 3—シク ロプロ ビル一 1— 〔 2 ' 一 [ ( 4—ヒ ドロ牛 シ一 2 ( 5 Η) —フ ラノ ンー 5 ( Ζ ) 一イ リ デン） メ チル] ビフ エ二ルー 4一ィ ル〕 メ チル - 4 Η - 1 , 2, 4ー ト リ アゾール
3， 5一ジブチルー 1一 〔 2 ' — [ ( 4— ヒ ドロ 牛 シー 2 ( 5 Η) 一フ ラノ ン 一 5 ( Ζ ) 一イ リ デン） メ チル] ビフ エ二ルー 4一ィ ル〕 メ チル _ 4 Η— 1 , 2, 4ー ト リアゾール
5ーブチルー 3ー （ 1 , 1—ジフルォロプロ ビル） 一 1一 〔 2 ' 一 [ ( 4ー ヒ ドロキ シ一 2 ( 5 Η) 一フ ラノ ンー 5 ( Ζ ) 一イ リ デン） メ チル] ビフ エニル一 4一ィ ル〕 メチルー 4 Η— 1 , 2， 4ー ト リアゾール
5—プチルー 3一フ ュルー 1— 〔 2 ' 一 [ ( 4—ヒ ドロキ シー 2 ( 5 Η) - フ ラ ノ ン— 5 ( Ζ ) —イ リ デン） メ チル] ビフ ヱ二ルー 4—ィ ル〕 メ チルー 4 Η 一 1 , 2. 4— ト リ ァゾール
5—ブチル一 3— ( 2—フヱニルェチル） ー 1一 〔 2 ' — [ ( 4—ヒ ド。ヰ シ — 2 ( 5 Η) —フ ラ ノ ン一 5 ( Ζ ) 一イ リ デン） メ チル] ビフ ユュルー 4ーィ ル〕 メ チルー 4 H— 1. 2. 4— ト リ ァゾール
5―プチル一 3一 （ 4一フルォ フ ュニル） 一 1一 〔 2 ' 一 [ ( 4ー ヒ ドロキ シ— 2 ( 5 H) 一フラノ ンー 5 ( Z ) —イ リデン） メ チル] ビフ 二ルー 4—ィ ル〕 メ チル一 4 H— 1 , 2. 4ー ト リ アゾール
5—プチルー 3— ( 2一フルオロフヱニル） 一 1一 〔 2' 一 [ ( 4ーヒ ド ロキ シ— 2 ( 5 H) 一フラノ ンー 5 ( Z ) —イ リデン） メチル] ビフヱ二ルー 4—ィ ル〕 メ チルー 4 H— し 2. 4一 ト リ ァゾ—ル
5—プチルー 3一 （ 4一ピリ ジル） — 1— 〔 2 ' 一 [ ( 4ーヒ ドロキシ— 2 ( 5 H) 一フラノ ンー 5 ( Z ) 一イ リデン） メ チル] ビフヱ二ルー 4一ィル〕 メ チルー 4 H— 1 , 2， 4ー ト リ アゾール
5—プチルー 3一 （ 2一フ リ ル） 一 1一 〔 2 ' 一 [ ( 4ーヒ ドロヰシ— 2 ( 5 H) 一フラノ ンー 5 ( Z ) 一イ リデン） メチル〗 ビフヱ二ルー 4一ィル〕 メチル — 4 H— 1 , 2. 4一 ト リ ァゾ一ル
5—プチルー 3— (チオフ ン一 2一ィ ル） 一 1— 〔 2 ' - [ ( 4ーヒ ドロ牛 シ— 2 ( 5 H) 一フラノ ンー 5 ( Z ) 一イ リデン） メ チル] ビフヱ二ルー 4ーィ ル〕 メ チルー 4 H— 1 , 2. 4一 ト リ ァゾ一ル
上記した本発明の化合物は、 常法により生理学的に許容し得る酸または塩基と の塩、 たとえば塩酸塩、 硫酸塩、 硝酸塩などの無機酸との塩、 醉酸塩、 蓚酸塩、 コハク酸塩、 マレイ ン酸塩などの有機酸との塩、 ナ ト リ ウム塩、 カ リ ゥム塩等の アル力 リ金属との塩、 力ルシゥ厶塩などのアル力 リ土類金属との塩に導く こと力く できる。
一般合成手順
本発明の化合物は、 例えば、 下記のスキーム I及び I I の手順に従って合成す ることができる。 以下の説明において、 化合物に付した数字 1〜 1 9は、 スキー ム 1及び I I 中でそれらの数字を付した化合物を意眛する。 また化合物に付した 符号 a〜 kは、 それらの符号を付した化合物の置換基 R 1 及び R 2 が下記の基で ある化合物を意眛する。 R 1 R 2
a ： n— C a H i n一 C 3 H 7 b ： i s o - C 3 H 7 i s 0 ― C 3 H 7 c ： シク ロ プロ ビル n 一 C 4 H 9 d ： h n — C 4 H 9 n一 C 4 H 9 e ： n 一 c 4 H 9 f ： 2一フ ユュルェチル n一 c 4 H 3 g ： 4 ー フ ノレオ ロ フ 二ノレ n一 c 4 H 9 h ： 2 —フノレオロ フ ュニノレ n一 c 4 H 9 i ： ピ リ ジン一 4 ーィ ル n一 c 4 H 3 i ： フ ラ ン一 2 —ィ ル n一 c 4 H 9 k : チオフ ヱ ン一 2 —ィ ル n 一 c 4 H 9
ス キ ー ム 1
R!-CONHNH, (3) + R2- CONH)0Et (4)
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000016_0002
Figure imgf000016_0003
Figure imgf000016_0004
上記スキーム 1に示すとおり、 本発明の化合物 （化合物 1および 2) は、 3, 5—ジ置換一 1 H— 1 , 2. 4— ト リァゾ一ル （化合物 5) と 4一ブ モメ チル - 2 ' ーシァノ ビフ ニル （化合物 6) とのアルキル化に始まる経路により合成 することができる。 対称および非対称のト リァゾール （化合物 5 a〜k ) は、 ァ シルヒ ドラゾン （化合物 3) とェチルイ ミ ノ カルボキンレー ト （化合物 4) を加 熱することにより良い収率で得られる。 化合物 5 a〜 kと化合物 6との反応は、 N, N—ジメチルホルムァミ ド （DM F) 中、 N a Hの存在下、 室温で行い化合 物 7を得た。 また、 非対称のト リァゾール （化合物 5 c . e〜 h , j , k) にお いては、 その位置異性体 （化合物 8) も得られる。 位置異性体のほとんどは、 シ リカゲルカラムクロマ トグラフィ一により分離可能であり、 それぞれの立体は一 般的に化合物 7が生成箱体であることと二次元核オーバーハウザー効果スベタ ト ル （N O E S Y) の結果より決定した。 分離不可能な物については、 混合物のま ま次の反応に用いた。
化合物 7とジィ ソブチルアルミ ニゥムハイ ドライ ドとの反応により対応する化 合物 9を得、 これを目的化合物 1および 2の共通の中間体とした。
化合物 9と 4—メ トキシ一 2—ビロ リ ドン （化合物 1 0) のェタノール溶液の アル力 リ処理により化合物 1 1を得た。 化合物 1 1の立体は、 'H— NMRスぺ ク トルにおいて OM e と 5—イ リデン Hとの間の N 0 Eによって決定した。 最後 に化合物 1 1を H B r により 0—脱メチル化し （ Z〉 一 5—イ リデン構造を持つ 目的化合物 1を得た。
化合物 1のテ ト ン酸類似化合物 2は、 化合物 9と 4—メ トキシー 2—フラノ ン （化合物 1 2) との反応により得た。 しかしながら、 先のビロ リ ドン （化合物 1 0) との反応とは対照的に化合物 9と化合物 1 2との反応はアルドール反応成 績体 （化合物 1 3) を得た。 これを 0—メ シル化し、 続いて 1. 8—ジァザビシ ク ロ [ 5, 4, 0 ]一ゥ ンデカー 7—ェン （DB U) で処理し脱水を行った。 こ の反応では、 ほとんどの場合、 化合物 1 4とその （E) —異性体の混合物で得ら れるが、 その立体選択性は非常に高い （> 9 0 ： 1 0) 。 化合物 1 4とその （ E) 一異性体の 0—脱メ チル化は、 N, N ' ージメチルプロ ピレン尿素 （DM P U) 中、 リチュウ厶ー 2—プロパンチ才レートを室温で反応させることにより同 じ （Z) — 5—ィ リデンチ ト 口 ン酸 （化合物 2) を得た。 I Rおよび 'Η— NM Rスぺク ト ルデータから化合物 2は、 互変異性体である 2, 4—ジォキソ型構造 よりもスキーム 1に示す 4一 ドロキシフラノ ン型構造をとることがわかった。
化合物 1 d及び 2 dにおいて顕著なアンジォテンシ ン 〖 I受容体拮抗作用が見 られたので、 下記スキーム 2に示すとおり、 本発明の化合物 4 H— 1 , 2, 4一 ト リァゾール化合物 1 9 a及び bについても合成を行った。 鐽中間体 1— ( 2 ' 一 シァノ ビフ ェニル一 4ーメ チル） ト リ ァゾール （化合物 1 7) は、 ァシルヒ ド ラゾン （化合物 1 5) と 4—アミ ノ メ チルー 2' — シァノ ビフ ヱニル （化合物 1 6) の縮合により得た。 化合物 1 Ίは、 化合物 7から化合物 1および 2へと誘導 した前記の方法を用いて目的化合物 1 9 a及び 1 9 bへと誘導した。
ス キ ー ム 2
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000019_0002
Figure imgf000019_0003
19b 本発明の化合物は、 低毒性で安全性も高く、 アンジォテ ン シン 1 1拮抗作用に 基づいて、 アンジォテンシン I I による血管収縮及び血圧上昇作用を強く抑制し、 動物、 特にヒ ト、 ィ ヌ、 サル、 ゥサギ、 ラッ ト等の哺乳動物に対して血圧降下作 用を示す。 従って、 本発明の化合物は、 高血圧及びア ンジォテ ン シン I I に基づ く他の疾患の治療、 具体的には本態性高血圧症、 腎性高血圧症、 腎血管性高血圧 症などの高血圧症、 更には心不全などを含めた循環器系疾患の治療薬として有用 である。
従って、 本発明は、 また、 治療有効量のアンジォテ ン シン I I受容体拮抗化合 物および医薬的に許容される担体及び Z又は希釈剤を含有する医薬組成物であつ て、 前記アンジォテンシン I I受容体拮抗化合物が式 （ 1 ) の化合物またはその 医薬的に許容される塩から選択される医薬組成物に関するものである。
より、 特定的には、 本発明は、 有効成分として、 式 （ I ) の化合物またはその 医薬的に許容される塩を含有する、 高血圧症、 心不全症等の循環器系疾患治療剤 に関するものである。
本発明の化合物を医薬として使用する場合は、 経口投与もしく は非経口投与に より投与される。 投与量は、 対象疾患、 症状、 投与対象、 投与方法などにより異 なるが、 成人の本態性高血圧症治療薬として投与する場合、 経口投与では、 一日 あたり約 0 0 0 m g、 注射では、 通常 0 . l〜 1 0 0 m g / k gを一日 1〜 3回にわけて投与するのが好ましい。
かかる医薬として用いるにあたり、 経口用製剤を調製する場合、 主薬に適宜の 薬理学的に許容される賦形剤及びその他担体を加え常法に従って錠剤、 粉末、 顆 粒、 カブセル剤にすることができる。 使用できる担体としては、 乳糖、 蔗糖、 コ ンスターチ、 ブドウ糖、 セルロース類、 セルロースエステル類、 デンプン末、 デ 牛ス ト リ ン、 ぺクチン、 ゼラチン、 アラビアゴム、 ボリ エチレングリ コール、 二 酸化珪素、 タルク、 シリ カゲル、 アルギン酸ナ ト リ ウム、 クェン酸ナ ト リ ウム、 ステアリ ン酸ナ ト リ ウム、 酸化マグネ シゥム、 リ ン酸ナ ト リ ウ厶、 硫酸ナ ト リ ゥ ム、 ポリ ビニルビ口 リ ドン、 ボリ ビュルアルコール、 プロ ビレングリ コールなど が挙げられる。 更に、 必要に応じてココア末、 ハツ力油、 芳番酸、 桂皮末などが 使用できる。 また、 制御放出処方として、 ヒ ド nキシプ ビルメ チルセル α —ス などが使用できる。
非経口製剤として、 注射剤を調製する場合は、 主薬に上述の担体の他に、 希釈 剤、 溶解剤などを必要に応じて添加し常法により静脈、 皮下、 筋肉内注射剤とす ることができる。 使用できる希釈剤、 溶解剤としては、 水、 エタノ ール、 トーモ ロコ シ油、 綿実油、 落花生油、 ゴマ油、 ベンジルアルコール、 食塩水及びまたは 各緩衝液、 ポリ ソルベー ト 8 0、 ポリオキシエチレンソルビタ ンモノ ラウレー ト、 マグロゴールなどが挙げられ、 更に安定剤として亜硫酸ナ ト リ ウム、 バラォキシ 安息香酸及びそのエステル類、 ソルビン酸などを添加することができる。 発明を実施するための最良の形態
以下に、 本発明を、 参考例、 実施例、 試験例及び製剤例により具体的に説明す るが、 これらが本発明を制限するものでないことはいうまでもない。
以下の例において、 融点は柳本微量融点測定装置により測定し、 全て未補正で ある。 沸点はクーゲルロール蒸留装置により測定した。 'Η— N M Rスべク トル は、 V a r i a n g e m i n i - 3 0 0. V a r i a n U n i t y p l u s - 5 0 0核磁気共鳴装置で測定し、 内部標準には M e 4 S 1 または C H C 1 3
( δ Ί . 2 6 ) を使用した。 シグナルの分裂様式には次の略号を使用した。 s = s i n l e t , d = d o u b 1 e t , t = t r i p 1 e t , q = q u a r t e t , m = m u ) t i p l e t , b r = b r o a d . 電子衝撃質量分析 （E I — M S ) 及び高分解能質量分析 （H R— M S ) は、 J e o 1 J M S - A X 5 0 5 H A Dにより測定した。 I Rスペク トルは P E R K I N E L M E R 1 6 0 0フ - リ ェ変換 （F T) 赤外分光分析計で測定した。 カ ラムクロマ トグラフィ一は、 F u j 1 — D a v i s o n BW— 2 0 0 シリ カゲル （ 1 5 0一 3 2 5 m e s h ) , E. M e r k 9 3 8 5 シ リ カゲル 6 0 ( 2 3 0— 4 0 0 m e s h ) を用い て行った。 1 % K H 2 P 04 処理シリ カゲルは E , M e r k 9 3 8 5 シリ カゲル 6 0 ( 2 3 0 - 4 0 0 m e s h ) を 1 %K H 2 P 04 水溶液に浸し乾燥させたも のを用いた。 分析用 T L Cプレー トは E. M e r k シリカゲル 6 0 F— 2 5 4
( 0. 2 5 mm) を用いた。 ァシルヒ ドラジン （化合物 3) は、 エステルと ヒ ド ラ ジンとの反応により得、 ェチルイ ミ ノ カルボキシレー ト （化合物 4) は、 ェチ 了 コ ψ ト リルと d r y H C 1 との反応により得られた化合物 4の塩 酸塩より得た。
(参考例 1 )
中間体化合物 5 d : 3, 5—ジブチルー 1 H— 1 , 2, 4— ト リ ァゾ一ルの合成 窒素雰囲気下、 化合物 4 d ( 4. 4 5 g , 3 4. 5 mm o l ) の無水エタノ ー ル （ 5 0 m l ) 溶液に、 化合物 3 d ( 4. 0 0 g , 3 4. 5 m m o 1 ) を加え加 熱還流する。 化合物 4 dを、 5時間後に 4. 4 5 g ( 3 4. 5 mm o 1 ) 、 2 5 時間後に 1. 1 2 g ( 8. 7 mm o l ) 追加し、 2 8時間加熱反応を行った後、 反応液を減圧下濃縮し、 残渣をカラ ムク ロマ ト グラ フ ィ ー （シ リ カゲル 9 0 g , へキサ ン /δΐ酸ェチル = 3 ： 2) に付し、 白色固体 5 d ( 5. 5 3 ε . 収率 8 5 %) を得た。
b p l l 2 ~ 1 1 5 t/ 0. 4 5 T 0 r r , m p 4 2— 4 3 °C ( l i し 5 0. 5- 5 1. 5 °C) (へキサン/ i s o— P r 2 0より再結晶後） ， R f = 0. 3 5 (へヰサン/酢酸ェチル = 1 : 2) . Ή-NMR ( 3 0 0 MH z , C D C 1 3 ) 0. 9 1 ( 6 H, t , J = 7. 6 H z , M e ) , 1. 3 7 ( 4 H. q t , J = 7. 6 H z , C H 2 M e ) , 1. 7 1 ( 4 H, t t , J = 7. 6 H z , C H 2 E t ) , 2. 7 3 ( 4 H, t , J = 7. 6 H z , C H 2 P r )
元素分析値 C l()H ,3N 3 ： 計算値 C ； 6 6. 2 6, H ； 1 0. 5 6. N ； 2 3. 1 8, 実測値 C ； 6 6. 3 8, H ； 1 0. 6 8 N ； 2 3. 2 4
他の 1 H— 1. 2, 4ー ト リアゾール化合物 5 a , 5 b. 5 c , 5 e , 5 f . 5 g . 5 h , 5 i , 5 j及び 5 kを、 上記と同様の方法で得た、 それらの収率及 び物性値を下記に示す。 化合物 5 a ： 3 , 5—ジブ D ビル一— 1 H— 1 , 2_, 4一ト リア ール
収率 ： 9 1 %, b p 1 0 3 - 1 0 6 °C / 0. 4 7 T o r r , m P 6 2 °C ( 1 i t . 6 9〜 7 0。C) . Ή - N R ( 3 0 0 MH z , C D C " ) 6 0. 9 6 ( 6 H, t , J = 7. 5 H z , M e ) , 1. 7 6 ( 4 H, q t , J = 7. 5 H z
C H 2 M e ) , 2. 7 1 ( 4 H, t , J = 7. 5 H z , C H 2 E t ) 元素分析値 C 8 H 15N 3 ： 計算値 C ; 6 2. 7 1 , H ； 9. 8 7, N ； 2
7. 4 2, 実測値 C ; 6 2. 6 . H ； 9. 9 7. N ； 2 . 7 2 化合物 5 b : 3, 5—ジイ ソプ ビル一 1 H— 1 , 2 , 4— ト リァゾール
収率 ： 8 2%, i s 0 - P r 2 0よ り無色針状結晶， m p 1 4 O t. 'Η— N
MR ( 3 0 0 MH z , C D C 1 a ) δ ： 1. 3 3 ( 1 2 H, d , J = 7. 1 H z .
M e ) , 3. 0 8 ( 2 H, q q , J = 7. 1 H z , C H 2 M e )
元素分析値 C β H 1 SN ：計算値 C ； 6 2. 7 1 , H ； 9. 8 7, N ； 2
7. 4 2, 実測値 C ； 6 2.' 8 2, H ： 9. 9 0. N ； 2 7. 5 5 化合物 5 c ： 5—プチルー— 3ー シク ロフ' π ビル— 1 H - 1 . 4一 ト リマゾ一 収率 ： 8 0%. l s o— P r 2 Qより無色針状結晶， m p 6 5 ° Ή-ΝΜ R ( 3 0 0 MH z , C D C 1 a ) d ： 0. 8 7 ( 3 H, t , J = 7. 1 H z , M e ) , 0. 9 0〜 0. 9 9 H, m， c y c l o p r o p a n C H 2 ) , 1. 3 4 ( 2 H, q t , J = 7. 1 H z , C H 2 M e ) , 1. 6 6 ( 2 H, t t , J = 7. 1 H z , C H a E t ) , 1. 9 8 ( 1 H, m, c y c l o p r o p y ] - H) . 2. 6 8 ( 2 H, t . J = 7. 1 H z . C H 2 P r )
元素分析値 C 3 H 1 SN 3 ： 計算値 C : 6 5. 4 2, H ； 9. 1 5, N ； 2 5. 4 3, 実測値 C ; 6 5. 2 5, H ； 9. 0 7, N ； 2 5. 3 5 ィ匕合物 5 e ： 5—ブチル— 3—フ ュル一 1 H— 1 , 2, 4一 ト リァゾール 収率： 5 2%, i s 0— P r 2 0よ り無色針状結晶. m p 8 5〜 8 6。 Ή -NMR ( 3 0 0 MH 2. C D C " ) δ ： 0. 8 6 ( 3 Η, t , J = 7. 5 H z , M e ) , 1. 3 1 ( 2 H, q t , J = 7. 5 H z , C H 2 M e) , 1. 6 9 ( 2 H, t t , J = 7. 5 H z , C H 2 E t ) , 2. 7 5 ( 2 H. t , J = 7. 5 H z , C H 2 P r ) , 7. 3 7〜 7. 4 0 ( 3 H, m. A r H) , 7. 9 9~
8. 0 2 ( 2 H, m, A r H)
元素分析値 C l2H I SN 3 ： 計算値 C ; 7 し 6 1 , H ； 7. 5 1 , N ； 2 0. 8 8. 実測値 C : 7 1. 5 6, H ； 7. 4 6, N ； 2 1. 1 8 化合物 5 f ： 3—プチルー 3— ( 2—フ ユ二ルェチル） 一 1 H— i , 2. 4ー ト リ ァゾール
収率 ： 9 7%, b p l 4 1 - 1 4 4 t/ 0. 4 7 T o r r , m p 5 8〜 6 0°C Ή-NMR ( 3 0 0 MH z , C D C 1 3 ) d ： 0. 9 3 ( 3 H, t , J = 7. 5 H z , M e ) , 1. 3 8 ( 2 H, q t , J = 7. 5 H z , C H 2 M e ) , 1. 7 3 ( 2 H, t t , J = 7. 5 H z , C H 2 E t ) , 2. 7 5 ( 2 H, t , J =
7. 5 H z , C H 2 P r ) , 3. 0 5 ( 4 H, s . p h e n y l e t h y l ) , 7. 1 7〜 7. 3 0 ( 5 H, m. A r H)
元素分析値 C l 4H 19N 3 ： 計算値 C ; 7 3. 3 3, H ； 8. 3 5, N ； 1
8. 3 2, 実測値 C : 7 3. 2 7 , H ; 8. 4 3, N ; 1 8. 5 4 化合物 5 g ： 5—プチルー 3一 （ 4一フルォ nフ ヱニル） 一 1 H— 1， 2, 4 - ト リ ァゾ一ル
収率： 6 8%, i s 0— P r 2 0より無色針状結晶， m p 9 3〜 9 4 °C, Ή
- NMR ( 3 0 0 MH z , C D C 1 3 ) δ ： 0. 9 2 ( 3 H, t , J = 7. 6 H z , M e ) , 1. 3 9 ( 2 H， q t , J = 7. 6 H z , C H 2 M e ) . 1. 7 5
( 2 H. t t , J = 7. 6 H z . C H 2 E t ) , 2. 8 1 ( 2 H. t . J - 7.
6 H z , C H 2 P r ) . 7. 1 1 ( 2 H, t , J = 8. 8 H z , A r H) , 8. 0 2 ( 2 H, d d. J = 8. 8, 5. 5 H z , A r H)
元素分析値 C Ι2Η 14N 3 F ： 計算値 C ; 6 5. 7 4. H ； 6. 4 4, N ； 1 9. 1 6. 実測値 C ; 6 5. 8 4, H ； 6. 4 8, N ； 1 9. 3 9 化合物 5 h ： 5—プチルー 3一 （ 2一フルオロ フ ヱニル〉 一 1 H一 1 , 2 , 4— ト リ ァゾ一ル
収率： 7 9%, 無色油 b P 2 0 8— 2 1 0 °CZ 0. 9 T o r r， Ή-ΝΜ R ( 3 0 0 MH z , C D C 1 a ) δ ： 0. 9 4 ( 3 H, t , J = 7. 6 H z , M e ) , 1. 2 ( 2 H, q t， J = 7. 6 H z , C H 2 M e ) , 1. 7 8 ( 2 t t , J = 7. 6 H z , C H 2 E t ) , 2. 8 3 ( 2 H, t , J = 7. 6 H z , C H 2 P r ) , 7. 1 9 ( 1 H, t , J = 7. 7 H z , A r H) , 7. 2 5 ( 1 H, d , J = 7. 7 H z , A r H) . 7. 4 1 ( 1 H, t , J = 7. 7 H z , A r H) , 8. 1 9 ( 1 H, t , J = 7. 7 H z . A r H)
元素分析値 C 12H L 4N 3 F ： 計算値 C : 6 5. 7 4 , H ； 6. 4 4 , N ； 1 9. 1 6. 実測値 C ; 6 5. 6 4, H ; 6. 4 7, N ； 1 9. 4 5 化合物 5 i ： 5—ブチル— 3— （ビリ ジン一 4一ィ ル） 一 1 H— 1 , 2 , 4ー ト リ ァゾ一ル
収率 ： 5 5%, i s 0 - P r. 2 0より無色針状結晶， m p 1 0 8〜 1 0 9 ° Ή - N M R ( 3 0 0 MH z , C D C 1 3 ) δ ： 0. 9 4 ( 3 Η, t , J - 7. 6 H z , M e ) , 1. 4 2 ( 2 H, q t . J = 7. 6 H z , C H 2 M e ) , 1. 8 0 ( 2 H. t t , J - 7. 6 H z , C H 2 E t ) , 2. 8 9 ( 2 H, t , J - 7. 6 H z , C H 2 P r ) , 8. 0 3 ( 2 H, d d . J = 4. 5. 1. 7 H z , A r H) , 8. 7 1 ( 2 H. d d, J = 4. 5, 1. 7 H z , A r H) , 1 3. 0 0 ( 1 H, b r s . N H)
元素分析値 C HH 14N 4 ： 計算値 C ; 6 5. 3 2 , H ； 6. 9 8. N ； 2 7. 7 0 , 実測値 C ; 6 5. 0 3. H ； 6. 8 4, N ； 2 7. 9 1 化合物 5 j ： 3一プチルー 3— (フ ラ ン一 2—ィ ル） 一 1 H— 1 , 2 , 4一 ト リ ァソ'―ル
収率： 9 5%, A c 0 E t より板状結晶. m p 7 3〜 7 4°C, Ή- NMR ( 3 0 0 MH z , C D C 1 3 ) δ ： 0. 9 1 ( 3 H, t . J = 7. 6 H z . M e ) , 1. 3 8 ( 2 H. q t , J = 7. 6 H z . C H 2 M e ) , 1. 7 6 ( 2 H t t , J = 7. 6 H z , C H 2. E t ) , 2. 8 3 ( 2 H. t . J = 7. 6 H z , C H 2 P r ) , 6. 5 1 ( 1 H, d d, J = 3. 4, 1. 7 H z , A r H) , 6 9 9 ( 1 H, d d, j = 3. 4, 0. 6 H z , A r H) , Ί . 4 9 ( 1 H, d d J = 1. 7, 0. 6 H z , A r H)
元素分析値 C ,οΗ 13N 3 0 ： 計算値 C ； 6 2. 8 1. H ； 6. 8 5. N ； 2 1. 9 7, 実測値 C ： 6 3. 0 1 , H ； 6. 8 7 , N ； 2 2. 2 6 化合物 5 k ： 5一プチルー 3— (チオフユン一 2—ィ ル） 一 1 H— 1 , 2, 4— ト リ ァゾ一ル
収率： 7 4%. l s o— P r 2 0より板状結晶， m P 6 0〜 6 1で. Ή-Ν MR ( 3 0 0 MH z , C D C I a ) 5 : 0. 9 0 ( 3 H, t , J = 7. 6 H z , M e ) , 1. 3 7 ( 2 H, q t , J = 7. 6 H z , C H 2 e ) , 1. 7 3 ( 2 H, t t , J - 7. 6 H z , C H 2 E t ) . 2. 7 9 ( 2 H. t , J - 7. 6 H z , C H 2 P r ) . 7. 0 8 ( 1 H, d d , J = 5. 1 , 3. 7 H z , A r H) 7. 3 4 ( 1 H. d d, J = 5. 1. 1. 1 H z . A r H) . 7. 6 4 ( 1 H. d d , J = 3. . 1. 1 H z , A r H)
元素分析値 C ,。H 13N 3 S ： 計算値 C ; 5 7. 9 4 , H ； 6. 3 2, N ； 2 0. 2 7, 実測値 C : 5 7. 8 3, H ； 6. 4 2, N ； 2 0. 3 8
(参考例 2)
中間体化合物 7 d ： 3, 5—ジブチルー i— ( 2 ' — シァノ ビフ ヱ二ルー 4—ィ ル） メ チルー ： 1 H— 1 , 2, 4— ト リ ァゾールの合成
N a H ( 6 0%) ( 9 6 m g. 2. 4 m m o 1 ) を窒素雰囲気下の無水 D M F ( 5 m ) ) に加え、 混合物に氷水浴で冷却下に化合物 5 d ( 0. 4 3 . 2 mm o 1 ) の無水 DM F ( 4 m l ) 溶液を滴下、 2 0分後、 4一ブロモメチル— 2 ' ーシァノ ビフ ニル （化合物 6) ( 0. 8 2 g . 3 mm 0 1 ) の無水 DM F ( 4 m 1 ) 溶液を加えてから氷水浴を取り去り、 室温で 2時間攪拌し、 反応液に飽和 N H 4 C 1 水 （ 1 0 m l ) を加えてから E t 2 0抽出 （ 6 0 m i X 2) し、 有機 層を飽和食塩水 （ 3 0 m 1 X 2) で洗浄し、 硫酸マグネ シゥムで乾燥後減圧下濃 縮し、 残渣をカ ラムク ロマ トグラフ ィ ー （シリ カゲル， 4 7 g , へキサン/酢酸 ェチル = 1 : 1 ) に付し、 無色油状物 7 d ( 0. 6 3 g. 8 5%) を得た。
R f = 0. 4 7 (へキサン/酢酸ェチル = 1 : 1 ) 、 1 R ( n e a t ) : 2 2
2 4 c m -\ Ή-NMR ( 5 0 0 MH z , C D C 1 3 ) 6 ： 0. 8 9, 0. 9
3 ( e a c h 3 H, t , J = 7. 6 H z , M e ) , 1. 3 5、 1. 3 9 ( e a c h 2 H, q t , J = 7. 6 H z , C H 2 E t ) , 1. 6 7、 1. 7 3 ( e a c h 2 H, t t , J = 7. 6 H z , C H 2 E t ) , 2. 9 6、 . 7 0 ( e a c h 2
H, t , J = 7. 6 H z , C H 2 P r ) 、 5. 3 0 ( 2 H, s , N , - C H 2 ) 7. 2 4 ( 2 H, d . J = 8. 4 H z , A r H - 3. 5 ) . 7. 4 4 ( 1 H, t d， J = 7. 7 H z , A r H— 4 ' ) , 7. 4 7 ( 1 H, d d d , J = 7. 7.
I . 2 , 0. 5 H z , A r H - 6 ' ) , 7， 5 3 ( 2 H. d . J = 8. 4 , A r H - 2 , 6 ) , 7. 6 4 ( 1 H. t d , J = 7. 7, 1. 4 H z , A r H - 5
' ) , 7. 7 6 ( 1 H, d d d , J = 7. 7 , 1. 4 , 0. 5 H z , A r H - 3 リ ， M S m/ z 3 7 2 (M+ ) , 3 4 3, 3 2 9 , 1 9 2 ( a s e p e a k ) ,
元素分析値 C 24H 28N 4 ： 計算値 C ； 7 7. 3 8 , H ： 7. 5 8. N ； 1 5. 0 4 , 実測値 C ; 7 7. 1 2 , H ； 7. 5 5. N ； 1 . 9 2
他の 1 一 （ 2 ' —シァノ ビフ ユニル— 4一ィ ル） メ チル— 1 H— 1 , 2 , 4— ト リァゾール化合物 7 a , 7 b , 7 c , 7 e , 7 f , 7 g , 7 h , 7 i . 7 j 及び 7 kを、 上記と同様の方法で得た、 それらの収率及び物性値を下記に示す。 また、 位置異性体 8 c , e〜kは、 lH— NM Rスベク ト ルにおいて C H 2 P r のビークの低磁場への移動 (< 0. 4 4 P P m) が見られた。 化合物 7 a ： 3 , 5—ジプロ ノレ二 ] — _ ( 2 ' — シァノ 'フ ェニルー 4—ィ ル） メ チル一 1 H— 1 , 2. 4 - 卜 リ ァゾ一—ル
収率： 9 4 %, 油， 元素分析値 C 22H 24N 4 ： 計算値 C ； 7 6. 7 1. H ； 7. 0 2. N ； 1 6. 2 7 , 実測値 C ; 7 6. 7 6 , H ； 7. 0 6 , N ； 1 6. 2 3 合物 7 bj_3. 5—ジイ ソプロ ビル— 1 — ( 2 ' — シァノ ビフ エ二ルー 4ーィ ル） メ チルー 1 H— 1 , 2 , 4一 ト リァゾ—ル
収率： 9 9 %, i s 0— P r 2 0より再結晶された針状結晶. m p 7 1〜 7 2 °C, 元素分析値 C 22H 2<N 4 ：計算値 C ; 7 6. 7 1 , H ; 7. 0 2 , N : 1 6. 2 7 , 実測値 C ： 7 6. 6 2 , H ； 7. 2 5 , N ： 1 6. 1 3 化合物 7 c ： 5ーブチルー _ 3— ク ロプロ ビル一 1— ( 2 ' — シァノ ビフ エニル 一 4一ィ ル） メ チル—一 1 H— 1.— 2_. 4— ト リァゾール
収率： 4 9 (異性体： 化合物 Ί c /化合物 8 cの比率 = 6 0 : 4 0 ) %、 油、 元素分析値 C 23Η 2,Ν , ： 計算値 C ； 7 7. 5 0. Η ； 6. 7 9. Ν ； 1 5. 7 2， 実測値 C ； 7 7. 2 5 , Η ； 6. 8 2 , Ν ； 1 5 · 7 4 化合物 7 e ： 5一プチルー 3ーフ ヱ二ルー 1_- ( 2 ' ー シァノ ビフ エ二ルー 4 ィ ル） メチルー ] H— 1 , 2 , _4ー ト リアゾール
収率： 5 8 (異性体： 化合物 7 e /化合物 8 εの比率 = 7 8 ： 2 2) %, i s 0 — P r 2 0より再結晶された針状結晶， m p 7 4〜 7 5 ° 元素分析値 C 2BH 2*N 4 ： 計算値 C ; 7 9. 5 6. H ； 6. 1 6 , N ； 1 4. 2 7 , 実測値 C ； 7 9. 2 8, H ； 6. 1 2 , N ； 1 4. 4 2 化合 f ： 3一ブチル— 3一 （ 2—フ ヱニルェチル) — 1 一 ( 2 ' ー シァノ ビ フ ヱニルー 4一ィ ル） メチルー— 1 H— 1 , 2 , 4ー ト リ アゾール
収率： 5 2 (異性体：化合物 7 ί /化合物 8 f の比率 = 5 3 : 4 6 ) %, 油， 元素分析値 C 28Η 2βΝ 4 ： 計算値 C ; 7 9. 9 7 , H ； 6. 7 1. N ； 1 3. 3 2. 実測値 C ; 7 9. 8 8, H : 6. 7 2. N ； 1 3. 0 9 化合物 7 g : 5—プチルー 3— （ 4—フルォロフ エニル） 一 1 一 （ 2 ' 一 シァノ ビフヱ二ルー 4一ィ ル） メ チルー 1 H— 1 , 2 , 4一 ト リァゾ—ル
収率 ： 9 1 (異性体 ：化合物 7 化合物 8 の比率 = 9 2 : 8) %, i s o 一 P r 2 0より再結晶された針状結晶. m p 1 0 9〜 1 1 0 °C, 元素分析値 C 26 H 23N , F ： 計算値 C ； 7 6. 0 8, H ； 5. 6 5 , N ； 1 3. 6 5 , 実測値
C ; 7 5. 8 7 , H ; 5. 4 7 , N ; 1 3. 3 5 化合物 7 h ： 5—プチルー 3一 （ 2—フルオロ フ ヱニル) — 1 — ( 2 ' - シァノ— ビフ ユ二ルー 4一ィ ル） メ チル—一 1 H— 1 , . 4— ト リ ァゾール
収率： 6 9 (異性体： 化合物 7 hノ化合物 8 hの比率 8 9 : 1 1 ) %, i s o— P r 2 0より再結晶された針状結晶， m p 8 1 ° 元素分析値 C 2BH 29N 4 F ： 計算値 C : 7 6. 0 8. H ； 5. 6 5, N ； 1 3. 6 5. 実測値 C ； 7 6. 0 0, H ; 5. 4 8, N ； 1 3. 3 9 化合物 Ί i ： 5—ブチル一 3— (ビ リ ジン一 4—ィ ル） 一 1— ( 2 ' - シ—ァノ ビ フ エニル一 4一ィ ル） メ チル— 1 H— 1 , 2 , 4ー ト リ アゾール
収率： 4 6%, i s 0 - P r 2 0より再結晶された針状結晶， m p 1 3 8〜 1 3 9 °C. 元素分析値 C 2SH 23N 5 ： 計算値 C ; 7 6. 3 1 , H ; 5. 8 9. N ； 1 7. 8 0, 実測値 C ; 7 6. 0 8. H ； 5. 8 3, N ； 1 . 7 4 化合物 Ί i ： 3—ブチル— 3 _ (フ ラ ン一 2一ィ ル） 一 1— ( 2 ' — シァノ ビフ ェニルー 4一ィ ル） メ チル一 ] H— 1 , 2. 4— ト リ ァゾ—ル
収率： 6 2 (異性体： 化合物 7 Jノ化合物 8 Jの比率 = 7 0 ： 3 0) %, i s 0— P r 2 0より再結晶された板状結晶， m p 7 7. 5〜 7 8. 5で， 元素分析 値 C 24H 22N 4 0 ： 計算値 C ; 7 5. 3 7, H ; 5. 8 0, N ; 1 4. 6 5, 実測値 C ; 7 5. 3 5, H ； 5. 5 9. N ； 1 4. 7 2 化合物 7 k 5—プチル一 3 - ( フ ンー 2—ィ ル） 一 1— ( 2 ' — シァノ ビフ ェニルー 4一ィ ル） メ チルー ] H— 1 , 2, 4一 ト リァゾ—ル
収率： 8 6 (異性体： 化合物 Ί k 化合物 8 kの比率 = 8 8 ： 1 2) %. i s
0 - P r 2 0より針状結晶. m p 7 3〜 7 4で， 元素分析値 C 2<H 22N 4 S ： 計算値 C : 7 2. 3 3, H ； 5. 5 6. N ； 1 4. 0 6. 実測値 C ； 7 2.
0 9. H ； 5. 3 2, N ； 1 4. 0 6
(参考例 3)
中間体化合物 9 d ： 3, 5： ジ： i ノヒ— 1 — ( 2 ' 一ホル ミ ルビフ ヱ二ルー 4— ィ ル） メ チル一 1 H— 1 , 2, ー ト リ アゾールの合成
窒素雰囲気下、 化合物 7 d '( 4. 1 g, 1 1 mm o i ) を無水 C H 2 C 1 2 ( 8 0 m l ) に溶解し、 一 8 0 °Cに冷却攪拌下に i s o— B u 2 A l Hの 0. 9 8Mへキサン溶液 （ 2 8 m 1 . 2 7 mm o l ) を滴下し、 1時間後に反応液を醉 酸 （ 2 0 m l ) と氷 （ 2 0 g) の混合物へ注ぎ、 I N H C l ( 2 0 m l ) を加 え 1時間攪拌後、 有機層を分取し、 飽和 N a H C 03 水 （ 5 0 m l X 2) 、 つい で飽和食塩水 （ 5 0 m 1 X 1 ) で洗浄し、 硫酸マグネシゥムで乾燥後、 減圧下濃 縮し、 残渣をカラムク ロマ トグラフ ィ ー （シリ カゲル、 9 0 s , へキサン/齚酸 チル = 1 ： 1 ) に付し、 無色油状物 9 d ( 3. 8 4 ε. 収率 9 3%) をえた。
R f = 0. 4 7 (へキサン 齚酸ェチル = 1 : 1 ) 、 1 R (n e a t ) : 1 7 7 3, 1 7 4 5 c m- '、 Ή-NMR ( 5 0 0 MH z , C D C 】 3 ) d ： 0. 9 0, 0. 9 4 ( e a c h 3 H, t , J = 7. 6 H z . M e ) , 1. 3 6、 1. 4 0 ( e a c h 2 H, q t , J = 7. 6 H z , C H 2 M e ) , 1. 6 7、 1. 7 4 ( e a c h 2 H , t t , J = . 6 H z , C H 2 E t ) , 2. 6 9、 2. 7 1 ( e a c h 2 H, t , J = 7. 6 H z . C H 2 P r ) 、 5. 3 2 ( 2 H. s , N , - C H 2 ) , 7. 2 3 ( 2 H, d , J = 8. 4 H z , A r H - 3, 5) , 7. 3 6 ( 2 H, d . J = 8. 3 H z , A r H— 2, 6) . Ί . 4 1 ( 1 H. d . J = 7. 9 H z , A r H - 6 ' ) , 7. 5 1 ( 1 H, d d , j = 7. 6. 7. 5 H z , A r H— 4 ' ) , 7. 6 4 ( 1 H, d d , J = 7. 9 , 7. 5 H z , A r H — 5 ' 〉 ， 8. 0 2 ( 1 H, d , J = 7. 6 H z， A r H— 3 ， 9. 9 5 ( 1 H. s , C H O) , E 1 -M S m/ 2 ； 3 7 5 (M+ ) , 3 4 6. 3 3 3 ( b a s e p e a k ) . 1 9 5, 1 6 7, 1 6 5, H R— M S m/ z ; 計算値 C 24H 29N 3 0 (MM ； 3 7 5. 2 3 1 1. 実測値 ； 3 7 5, 2 3 0 6 他の 1一 （ 2 ' —ホル ミ ルビフ ユ二ルー 4一ィ ル） メ チルー 1 H— 1 , 2 - 4 一 ト リ ァゾ一ル化合物 9 a〜 c及び 9 e〜kを、 上記と同様の還元方法により 対応するュ ト リル化合物から得、 シリ力ゲル力ラムク ロマ トグラフィ 一に付し、 次の反応に用いた。
(実施例 1 )
本発明化合物 I d : 3, 5—ジブチルー 1— 〔 2 ' — [ ( 2， 4一ジォキソ ビ リ ジン一 5 ( Z_) —ィ リデン） メ チル] ビフエ二ル一 4—ィ ル〕 メ チル一 1 y_— 1 , 2 , 4— ト リァゾ一 の合成 化合物 9 d ( 4 0 5 m g , 1. 0 8 mm o 1 ) と 4ーメ トキシー 2 ( 5 H) - ビロ リ ドン （化合物 1 0) ( 3 0 5 mg, 2. 7 0 m m o 1 ) を無水エタノ ール ( 0. 5 m l ) に溶解し、 1 N水酸化ナ ト リ ウム m 1 ) を加え、 室温で 1時 間攪拌後、 反応液を §ΐ酸ェチル （ 2 0 m l ) で希釈し、 水洗 （ 1 0 m 1 ) 後、 硫 酸マグネ シゥムで乾燥し、 減圧下港縮し、 残渣をカ ラムク ロマ トグラフ ィ ー （シ リ力ゲル， 4 7 g, へキサンノ酢酸ェチル = 1 : 3) に付し、 無色油状物 （化合 物 1 1 d ) を得た。 化合物 1 1 dの物性値は次のとおりである。
R f = 0. 2 4 (へキサン/酌酸ェチル = 1 : 3) 、 I R ( n e a t ) : 3 6 4 9, 1 6 8 4 c m- 's Ή - N M R ( 5 0 0 MH z , C D C 1 3 ) 6 ： 0. 8 8, 0. 9 3 ( e a c h 3 H, t , J = 7. 4 H z , M e ) , 1. 3 4、 1. 4 0 ( e a c h 2 H. q t , J = 7. 4 H z , C H 2 M e ) , 1. 6 7、 1. 7 3 ( e a c h 2 H, t t , J = 7. 4 H z , C H 2 E t ) , 2. 6 7、 2. 7 0 ( e a c h 2 H. t , J = 7. 4 H z , C H 2 P r ) , 3. 8 1 ( 3 H. s , 〇 M e ) , 5. 1 6 ( 1 H. s H- 3' ' ) , 5. 3 0 ( 2 H. s , N , - C H 2 ) , 6. 1 3 ( 1 H, s , 5 ' ' = C H) , 7 , 1 6 ( 2 H, d , J - 8. O H z , A r H- 3. 5) . 7. 3 1 ( 2 H, d, J = 8. 0 H z , A r H- 2. 6) . 7. 3 4 - 7, 4 1 ( 3 H. m. A r H - 4 ' . 5 ' . 6 ' ) , 7. 5 1 ( 1 Η, d , J - 7. 3 Η ζ , A r Η- 3' )
化合物 l i d ( 0. 9 5 ε. 2. 0 2 mm o l ) をメタノール （ 7 m l ) に溶 解し、 4 7%H B r ( 1 0 m l ) を加え、 室温で 1時間攪拌し、 反応液を減圧下 濃縮し、 残分を C H C 1 3 ( 4 0 m 1 X 3) で抽出し、 有機層を水洗 （ 4 0m 1 ) し、 硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥後、 減圧下港縮し、 残渣をカラムクロマ トグラフ ィ ー （ 1 %KH 2 P 04 処理シリ 力ゲル， 4 7 g , へキサンノ齚酸ェチル = 1 ： 3) に付し、 結晶性固体の化合物 1 d ( 0. 2 1 ε. 2 3%) を得た。 酢酸ェチ ルより再結晶し、 m ρ 1 7 9〜 1 8 0 tの無色砂状結晶を得た。
R f = 0. 1 9 (へヰサン Z酢酸ェチル - 1 ·· 2) 、 I R (K B r ) : 3 4 3 7, 1 6 7 4、 1 5 8 7 c m-1 ; (C H C 1 3 ) ： 1 7 5 8. 1 7 2 6. 1 6 4 5 c m-', Ή-NMR ( 5 0 0 MH z , C D C 】 3 ) δ ： Q . 9 0, 0. 9 4 ( e a c h 3 H. t , J = 7.. 5 H z , M e ) . 1. 3 7、 1. 4 0 ( e a c h 2 H, q t , J = 7. 5 H z , C H 2 M e ) , 1. 6 9、 1. 7 3 ( e a c h 2 H, t t . J = 7. 5 H z , C H 2 E t ) , 2. 6 9、 2. 7 0 { e a c h 2 H. t , J = 7. 5 H z , C H 2 P r ) 、 3. 1 3 ( 2 H. s , C H 2 - 3' ' ) . 5. 2 9 ( 2 H. s , N , - C H2 ) , 6. 4 3 ( 1 H. s . 5 ' ' - C H) , 7. 1 ( 2 H, d , J = 8. 1 H z . A r H - 3. 5) , 7. 3 0 ( 2 H, d. J = 8. 1 H z . A r H— 2, 6) . 7. 3 9 - 7. 4 5 ( 4 H. m, A r H - 3' , 4 ' . 5 ' , 6 ' ) . 8. 0 1 ( 1 Η. s , Ν Η)
元素分析値： C 2βΗ 32Ν 4 02 ：計算値 C ; 7 3. 6 6, H ； 7. 0 6, N ； 1 2. 2 7, 実測値 C : 7 3. 5 1 , H ； 7. 0 5 , N ； 1 2. 3 0 他の 1一 〔 2 ' — [ ( 2. 4一ジォキソ ビロ リ ジン一 5 ( Z ) 一イ リデン） メ チル] ビフ ヱ 二ルー 4一ィ ル〕 メチルー 1 H— 1 , 2 , 4— ト リ ァゾール化合物 l a , l b , 1 c , 1 e , 1 f , 1 g , 1 h , 1 i , i j及び l kを、 上記と同 様の方法で得た、 それらの収率及び物性値を下記に示す。 化合物 1 a ： 3 , 5—ジブ口 ビル一 1一 〔 2 ' — [ ( 2, 4ージォキソ ビ リ ジ ンー 5 ( Z ) 一イ リデン） メ チル]—ビフ 二ルー 4一ィル〕 メ チルー 1 H— 1 ,
2 , 4— ト リ ァゾール
収率 2 4% (化合物 9から） ， m p l 7 9〜 1 8 0° 板状結晶 （エタノ ール から） ， 元素分析値 ： C 26Η 2βΝ 4 02 ： 計算値 C ； 7 2. 8 7 , Η ； 6. 5 9. Ν ； 1 3. 0 7, 実測値 C ; 7 3. 1 4. H ； 6. 5 1 , N ； 1 3. 2 2 ■H - NM R ( 5 Π_0 MH z , C D C 1 3 ) データ
ト リ ァゾールの 3, 5置換基： 0. 9 6, 0. 9 8 ( e a c h 3 H, t , J = 7. 6 H z ) , 1. 7 5、 1. 7 7 ( e a c h 2 H, q t , J = 7. 6 H 2 ) , 2. 6 7、 2. 6 8 ( e a c h 2 H. t . J = 7. 6 H z )
ビフエュルメ チル基： 5. 3 0 ( 2 H. s , ) , 7. 1 7 ( 2 H, d , J = 8 2 H z ) , 7. 2 9 ( 2 H. d , J = 8. 2 H 2 ) , 7. 3 7— 7. 4 8 ( 4 H m, )
ジォヰソ ビロ リ ジン基 ： 3. 1 2 ( 2 H, s ) , 6. 4 3 ( 1 H. s ) . 8.
1 0 ( 1 H, s ) 化合物 1 b ： 3. 5ージイ ソプロ ビル一 1 一 〔 2 ' — [ ( 2 , 4一ジォキソ ビロ リ ジン一 5 ( Z ) —イ リデン） メ チル] ビフ ヱ二ルー 4—ィ ノ メ チル— 1 H— 1 , 2. 4一 ト リ ァゾ—ノレ
収率 2 4% (化合物 9から） ， m p 1 4 1 ~ 1 4 2 ° 砂状晶 （酢酸ェチルか ら） ， 元素分析値： C 26H 2aN 4 02 ： 計算値 C ; 7 2. 8 7， H ； 6. 5 9 , N ； 1 3. 0 7. 実測値 C ; 7 2. 7 0 , H ; 6. 3 0. N ; 1 2. 8 8
■H - NM R ( 5 0 0 MH z , C D C 1 a_) データ
ト リ ァゾールの 3, 5置換基 ： 1. 2 7 , 1. 3 5 ( e a c 6 H, d , J = 6. 9 H z ) , 3. 0 1、 3. 0 7 ( e a c h 1 H, q , J = 6. 9 H z ) ビフ ニルメチル基 ： 5. 3 3 ( 2 H , s , ) , 7. 1 5 ( 2 H, d , J = 8. 2 H z ) , Ί . 2 9 ( 2 H, d , J = 8. 2 H z ) , 7. 3 7 - 7. 4 6 ( 4 H, m , )
ジォヰソ ビロ リ ジン基 ： 3. 1 1 ( 2 H, s ) , 6. 4 2 ( 1 H, s ) , 8. 0 8 ( 1 H， s ) 化合物 1 c 5—プチルー 3— シク ロプロ ビル一 1 — 〔 2 ' — [ ( 2. 4—ジォ キソ ビ口 リ ジン一 5 ( Z ) —イ リ デン） メ チル] ビフ エニル一 4一ィ ル〕 メ チル 一 1 H - 1 , 2 , 4— ]_リ アゾ -ル
収率 2 3 % (化合物 9から） . m p 1 6 6〜 1 6 8 °C, 板状結晶 （酢酸ェチル から） ， 元素分析値： C 27H 28N 4 02 ：計算値 C : 7 3. 6 1 , H ； 6. 4 1 , ； 1 2. 7 2. 実測値 C : 7 3. 4 7. H ； 6. 3 3. N ； 1 2. 5 9 Ή - NM R ( 5 Π ϋ _Η ζ , D C 1 3 ) データ
ト リ ァゾ一ルの 3, 5置換基 : 0. 9 0 , 0. 9 8 ( 7 H, m) , 1. 3 8 ( 2 H. q t , J = 7. 5 H z ) , 1. 6 2 ( t t . J = 7. 5 H z ) . 1. 9 7 - 2. 0 0 ( 1 H. m) , 2. 6 6 ( 2 H. t , J = 7. 5 )
ビフ ユ二ルメ チル基 ： 5. 2 6 ( 2 H, s , ) ， 7. 1 8 ( 2 H. d J = 8
2 H 2 7. 2 9 ( 2 H. d , J = 8. 2 H z 7. 3 7 - 7. 4 8 ( 4 H m. ) ジォキソ ビロ リ ジン基 ： 3. 1 2 ( 2 H. s ) , 6. 4 3 ( 1 H, s ) , 8 1 0 ( 1 H. s ) 化合物 1 e ： 5—ブチル一 3—フ ル' 1— C 2 ' - [ ( 2. 4—ジ才ヰソ ビ u リ ジン一 5 ( Z ) —イ リデン） メ チル] ビフ ユニル— 4—ィル〕 メ チルー _1 H — 1 , ?.. 一 4ニ ト リ ァゾ一ル
収率 1 5% (化合物 9から） ， m p 1 8 0〜 1 8 1 ° 無定形 （酢酸ェチルか ら） ， 元素分析値： C aoH N * 02 ：計算値 C ； 7 5. 6 1 , H ； 5. 9 2, N ； 1 1. 7 6. 実測値 C ; 7 5. 5 0, H ; 5. 7 5. N ; l l . 6 5
Ή - N Μ R _( 5 0 0 Μ H z , C DC 1 3 ) デ一タ
ト リ ァゾールの 3， 5置換基 ： 0. 9 2 ( 3 H, t , J = 7 · 6 H z ) , 1. 4 1 ( 2 H, q t , J = 7. 6 H z ) , 1. 7 3 ( 2 H, t t , J = 7. 6 H z ) . 2. 7 7 ( 2 H. t , J = 7. 6 H z ) , 7. 3 7 - 7. 4 6 ( 3 H, m) , 8. 1 1 ( 2 H, d, J = 8. 2)
ビフ ユニルメ チル基 : 5. 4 1 ( 2 H, s . ) , 7. 2 4 ( 2 H. d . J = 8, 2 H z ) , 7. 3 0 ( 2 H, d , J - 8. 2 H z ) , 7. 3 7 - 7. 4 6 ( 4 H m, )
ジォキソ ビ p リ ジン基 ： 3. 1 2 ( 2 H. s ) , 6. 4 3 ( 1 H. s ) , 7. 9 9 ( 1 H. b r s ) 化合物 I f ： 3—プチルー 3一 （ 2—フ ヱニルェチル) - 1 - [ 2 ' -「 （ 2 4ージォキソ ピロ リ ジン-— 5 ( Z) —イ リデン） メ チル] ビフエ二ル一 4—ィ メ チルー 1 H— 1 , 2 , 4一ト リ ァゾ一ル
収率 3 2% (化合物 9から） . m p l 8 8~ 1 8 9で， 砂状晶 （ェタノ ールか ら） ， 元素分析値： C 32H 32N 4 02 ： 計算値 C ; 7 6. 1 7 , H ； 6. 3 9 N ； 1 1. 1 0. 実測値 C ; 7 6. 2 7, H ; 6. 3 5, N ; l l . 0 9
■H- NMR ( 5 0 0 MH z , C D C 1 3 ) デ一タ
ト リ ァブールの 3, 5置換基： 0. 9 1 ( 3 H, t , J = 7. 6 H z ) , 1. 3 7 ( 2 Η, ς t , J = 7. 6 H z ) , 1. 6 9 ( 2 H, t t , J = 7. 6 H z ) , 2. 7 0 ( 2 H. t , J = 7. 6) - 2. 9 9 - 3. 1 2 ( 4 H， m) , 7. 1 - 7. 4 7 ( 5 H, m)
ビフユニルメ チル基 ： 5. 2 8 ( 2 H, s , ) , 7. 1 4 - 7. 4 7 ( 8 H, m)
ジォヰソ ビロ リ ジン基 : 3. 1 2 ( 2 H, s ) . 6. 4 3 ( 1 H, s ) , 8. 1 6 ( 1 H, s ) 化合物 1 g ： 5一ブチル— 3— ( 4一フルオロフュ ニル） 一 1一 〔 2 ' 一 [ ( 2 , 4一ジォキソ ビロ リ ジン— 5 ( Z ) 一イ リデン） メ チル] ビフ 二ルー 4ーィ ル〕 メ チル一 ： 1 H— 1 , 2 , 4一 ト リ ァゾ一ル
収率 3 3% (化合物 9から） ， m p l 8 8〜 1 9 0 t. 針状結晶 （酢酸ェチル
Zへキサンから） ， 元素分析値 ： C 30H 27N 4 02 F ： 計算値 C ； 7 2. 8 6,
H ； 5. 5 0, N ； 1 1. 3 3. 実測値 C ； 7 2. 7 7. H ； 5. 3 5. N ； 1 1. 3 6
Ή -NMR (—5 0 Q MH 2 , C D C 1— 3 ) データ
ト リ ァゾールの 3, 5置換基 ： 0. 9 2 ( 3 H, t , J = 7. 6 H z ) , 1. 4 1 ( 2 H, q t , J = 7. 6 H z ) , 1. 7 3 ( 2 H, t t , J = 7. 6 H z ) , 2. 7 6 ( 2 H. t , J = 7. 6 H z ) , 7. 1 1 ( 2 H, t , J = 8. 7 H 2 ) , 8. 0 9 ( 2 H. d d, J = 8. 7. 5. 5 H 2 )
ビフヱニ レメ ル基 ： 5. 3 9 ( 2 H, s， ) , 7. 2 4 ( 2 H, d , J = 8. 2 H z ) , 7. 3 1 ( 2 H. d, J = 8. 2 H z ) , 7. 3 9 - 7. 4 4 ( 4 H. m. )
ジォ牛ソ ピロ リ ジン基 ： 3. 1 2 ( 2 H, s ) , 6. 4 3 ( 1 H. s ) , 8. 1 0 ( 1 H, s ) 化合物 1 h ： 5一ブチル— 3— ( 2—フルオロフュニル） 一 1一 〔 2 ' - [ ( 2, 4ージォキソ ビ p リ ジン一 5 ( Z) —イ リデン） メチル] ビフユ二ル一 4—ィ ル:） メ チルー 1 H— 1 , 2 , 4一 ト リ ァゾ一ル
収率 2 2% (化合物 9から） ， m p 1 6 9〜 1 7 0で， 砂状晶 （酢酸ェチル / へキサンから） . 元素分析値 ： C 30H 21N 4 〇 2 F ： 計算値 C ； 7 2. 8 6, H ； 5. 5 0, N ； 1 1. 3 3. 実測値 C ； 7 2. 7 5, H ； 5. 4 7, N ； 1 1. 3 4
'H-NM_R ( b 0 0 M H z , C D C 1 3 ) データ
ト リ ァゾールの 3, 5置換基： 0. 9 2 ( 3 H, t , J = 7. 4 H z ) , 1. 4 1 ( 2 Η, ς t , J = 7. 4 H z ) , 1. 7 3 ( 2 H. t t . J = 7. 4 H z ) , 2. 7 8 ( 2 H, t , J = 7. 4 H z ) , 7. 1 3 - 7. 4 7 ( 3 H, m) , 8. 0 6 ( 1 H, t d. J = 7. 6, 2. 0)
ビフユニルメ チル基 ： 5. 4 4 ( 2 H, s , ) , 7. 1 3- 7. 4 7 ( 8 H, m, )
ジォヰソ ピロ リ ジン基： 3. 1 1 ( 2 H, s ) , 6. 4 2 ( 1 H, s ) , 8. 1 0 ( 1 H, s ) 化合物 l i ： 5—ブチル一 3— (ビリ ジン一 4—ィ ル) 一 ：） — 〔 2 [ ( 2, 4一ジォキソ ビロ リ ジン一 5 ( Z ) —オルデン） メ チル] ビフ エ二ルー 4ーィ ル〕 メ チルー 1 H— 1 , 2 , 4一 ト リ ァゾ一ル
収率 1 3% (化合物 9から）.， m p 1 4 4 ~ 1 4 5 "C , 針状結晶 （酢酸ェチル /へヰサンから） ， 元素分析値： C 23H 27N s 02 ： 計算値 C ； 7 2. 9 4. H ； 5. 7 0. N ； 1 4. 6 6, 実測値 C ； 7 2. 6 5, H ； 5. 8 0. N ； 1 4. 4 1
Ή-NMR ( 5 0 0 MH z , C D C 1 3 ) データ
ト リ ァゾ一ルの 3. 5置換基 : 0. 9 2 ( 3 H, t , J = 7. 7 H z ) , 1. 4 0 ( 2 H, q t , J = 7. 7 H z ) , 1. 7 2 ( 2 H. t t , J = 7. 7 H z ) , 2. 7 8 ( 2 H, t ( J - 7. 7 H z ) , 7. 9 9 ( 2 H, d . J = 5. 3 H z ) , 8. 6 8 ( 2 H, d, J = 5. 3 H z )
ビフユニルメ チル基 ： 5. 4 4 ( 2 H, s ) ， 7. 2 6 ( 2 H. d . J = 7. 9 H z ) , 7. 3 5 - 7. 4 2 ( 5 H, m) , 7. 5 3 ( 1 H, d , J = 7. 3 H z )
ジ才キソ ビロ リ ジン基： 3. 8 0 ( 2 H, s ) , 6. 1 4 ( 1 H , s ) 化合物 1 j ： 3—プチルー 3— （フラ ン一 2—ィ ル） 一 i— 〔 2 ' — [ ( 2. 4 一ジォキソ ビロ リ ジン一 5 ( Z ) -ィ リデン ) メ チル 1 ビフエ二ルー 4—ィル〕 メ チルー 1 H— 1 , 2, 4— ト リ ァゾール
収率 3 0% (化合物 9から） ， m p 1 6 9〜 1 7 0 ° 砂状晶 （齚酸ェチルノ へキサンから） ， 元素分析値 ： C 28H 26N 4 03 ： 計算値 C ； 7 2. 0 8. H ； 5. 6 2. N ； 1 2. 0 1 , 実測値 C ； 7 2. 0 7, H 5. 5 7, N ； 1 2· 1 3
Ή- NMR ( 5 0 0 MH z , C D C 1 3 ) データ
ト リ ァゾ一ルの 3, 5厪換基 ： 0. 9 1 ( 3 H, t , J = 7 6 H z ) . 1.
3 9 ( 2 H. q t , J = . 6 H z ) , 1. 7 2 ( 2 H, t t J = 7 6 H z ) , 2. 7 6 ( 2 H. t , J = 7. 6 H z ) , 6. 5 0 ( 1 H. d d J = 3 4, 丄 . 8 H z ) , 6. 9 7 ( 1 H. d d . J = 3. 4, 0. 9 H z ) 7. 5 1 ( 1 H. d d. J = 1. 8. 0. 9 H z )
ビフ ニルメ チル基 ： 5. 4 0 ( 2 H, s , ) , 7 2 4 ( 2 H. d . J = 8 1 H z ) , 7. 3 0 ( 2 H, d . J = 8. 1 H z ) 7 3 7 - 7. 4 8 ( 4 H, m, )
ジォヰソ ビロ リ ジン基 ： 3. 1 2 ( 2 H, s ) , 6 4 2 ( 1 H, s〉 ， 8 3 3 ( 1 H, s ) 化合物 l k : 5ーブチルー 3— (チオフヱンー 2—ィル） 一 1一 〔 2ノ — [ ( ？. 4—ジ才牛ソ ビロ リ ジン一 5 ( Z )— —イ リデン） メチル] ビフエ二ルー 4—ィ ル〕 メ チルー 〗 H— 1， . , 4ー ト リ アゾール
収率 3 7% (化合物 9から） . m p l 8 6~ 1 8 7° 砂状晶 （齚酸ェチルか ら） ， 元素分析値： C 28H 2sN , 02 S ： 計算値 C ； 6 9. 6 9. H ； 5. 4 3. N ； 1 1. 6 1 , 実測値 C ; 6 9. 3 9. H ； 5. 4 0, N ； 1 1. 6 8
— 1 H - NMR ( 5 0 Π MH z , C D C 1 3 ) データ
ト リァゾールの 3, 5置換基 : 0. 9 1 ( 3 H, t , J = 7. 4 H z ) , 1. 3 9 ( 2 H. q t . J = 7. 4 H z ) , 1. 7 1 ( 2 H. t t , J = 7. 4 H z ) , 2. 7 5 ( 2 H. t , J = 7. 4 H z ) , 7. 0 9 ( 1 H, d d . J = 5. 2. 3. 5 H z ) , 7. 2 2 - 7. 4 5 ( 1 H . in ) , 7. 6 8 ( 1 H . d d , J = 3. 5. 1. 1 H z )
ビフ ュニルメチル基 ： 5. 3 8 { 2 H. s , ) , 7. 2 2 - 7. 4 5 ( 8 H. m. )
ジォキソ ビ リ ジン基 ： 3. 1 2 ( 2 H, s ) . 6. 4 2 ( 1 H, s ) , 8. 1 2 ( 1 H. s )
(実施例 2)
本発明化合物 2 d : 3, 5—ジブチル一 1一 〔 2 ' — [ ( 4—ヒ ドロキシー 2 ( 5 H) 一フ ラ ノ ンー 5 ( Z ) 一イ リデン）—メ チル] ビフ エ二ル一 4一ィ ル〕 メ ルー _1 H - 1 , 2 , 4一ト リァゾ一ルの合成
化合物 9 d ( 1. 5 5 g . 4. 1 3 mm o 1 ) と 4ーメ トキシ一 2 ( 5 H) - フラノ ン （化合物 1 2) ( 0. 5 2 & . 4. 5 6 mm o l ) を無水ヱチルアルコ ール （ 6. 5 m l ) に溶解し、 0. I N L i O H ( 4 m l ) を加え、 室温で 3時 間攪拌後、 ェチルアルコールを滅圧留去し、 残分を酌酸ェチル （ 1 0 0 m 1 X 2) 抽出し、 抽出液を水洗 （ 5 0 m I X 2) し、 硫酸マグネ シゥムで乾燥後溶媒 を減圧下濃縮し、 白色固体のアルドール反応成繽体 （化合物 1 3 d) を得た。 こ の化合物 1 3 dを無水 C H 2 C 1 2 ( 8 0 m l ) に溶解し、 一 5 0 °Cに冷却攪拌 下に M e S 02 C （ 0. 3 3 m l , 4. 3 m m o 1 ) , ジメ チルア ミ ノ ビリ ジ ン （ 0. 4 7 g, 3. 9 mm 0 1 ) , ト リ ェチルァ ミ ン （ 1. 1 0 m l , 7. 8 9 mm 0 I ) を加え、 1時間で一 1 0 °Cまで昇温し、 反応液に水 （ 4 0 m l ) を 加え有機層を分雜し、 飽和食塩水で洗浄 ( 5 0 m 1 X 2) し、 硫酸マグネ シウム で乾燥後減圧下濃縮し、 化合物 1 3 dの 0—メ シル体を得た。 これを無水 C H 2 C 1 2 ( 8 0 m l ) に溶解させ、 D B U ( し 2 0 m l , 8. 0 2 mm o l ) を 加え、 2 0分加熱還流し、 冷却後、 水 （ 4 0 m l ) を加え、 有機層を分取し、 飽 和食塩水 （ 5 0 m l ) 、 水 （ 3 0 m l ) で洗净し、 硫酸マグネシゥムで乾燥後、 减圧下濃縮する。 残渣は 'Η— NMRより化合物 1 4 dとその （E) —異性体の 混合比が 9 2 ： 8であった。 これをカ ラムク ロマ トグラフ ィ ー （シリ カゲル， 2 0 0 g， へキサンノ酢酸ェチル = 2 ： 3) に付し、 白色固体 1 4 d ( 1. 5 9 g , 9 dから 8 2%) を得た。 酢酸ェチルーへキサンより再結晶し、 融点 8 9. 5〜 9 0. 5の無色板状結晶を得た。 化合物 1 4 dの物性値は次のとおりである。
R f = 0. 1 7 (へキサン/酢酸ェチル = 2 : 3) 、 I R (K B ： 1 7 5 9 c m- Ή -NMR ( 5 0 0 MH z , C D C 1 3 ) 6 ： 0. 8 8, 0. 9 4
( e a c h 3 H. t , J = 7. 6 H z , M e ) , 1. 3 5、 1. 0 ( e a c h 2 H, q t , J = 7. 6 H z , C H 2 M e ) , 1. 6 6、 1. 7 4 ( e a c h 2 H, t t , J = 7. 6 H z , C H 2 E t ) , 2. 7 0、 2. 7 2 ( e a c h 2 H. t , J = 7. 6 H z , C H 2 P r ) 、 3. 8 8 ( 3 H. s , OM e ) , 5. 2 4
( 1 H, s , H - 3' ' ) , 5. 3 2 ( 2 H, s , N , - C H 2 ) , 6. 1 8
( 1 H, s , 5 ' ' - C H) , 7, 1 8 ( 2 H, d， J = 8. 1 H z , A r H- 3, 5) . 7. 2 8 ( 1 H. d d , J = 7. 6, 1. 6 H z , A r H - 6' ) . 7. 3 1 ( 2 H. d. J = 8. 1 H z , A r H- 2. 6) . 7. 3 6 ( 1 H, d d d, J = 7. 6, 7. 6, 1. 4 H z , A r H - 5 ' ) , 7. 4 1 ( 1 H. d d d , J = 7. 7. 7. 6. 1. 6 H 2. A r H— 4 ' ) , 8. 2 3 ( 1 H, d d , J = 7. 7 , 1. 4 H z , A r H - 3 ' ) .
化合物 i 4 dの （E) —異性体は収率 7%, R f = 0. 2 7 (へヰサン/酢酸 ェチル = 2 ： 3) であり、 1 H— N M Rにおいてィ リデン一 Hのビークの低磁場 への移動 （ 0. 4 p p m) が見られた。 アルドール反応成繽体 （化合物 1 3) の 2段階の脱水により得られた他の化合物 1 4 a〜 c , e〜 kの EZ Z比は、 化合 物 1 4 a = 9 4 ： 6 ,· 化合物 1 4 b = 9 4 ： 6. 化合物 1 4 c = 1 0 0 ： 0, ィ匕 合物 1 4 e = 9 3 ： 7. 化合物 1 4 f = 9 8 ： 2, 化合物 1 4 g = 9 7 ： 3. 化 合物 1 4 h = 9 4 ： 6. 化合物 1 4 i = 9 4 ： 6. 化合物 1 4 j = 8 9 ·· 1 1， 化合物 1 4 k = 9 4 ： 6である。
窒素雰囲気下、 化合物 1 4 d ( 1. 2 4 g . 2. 6 3 mm 0 1 ) を無水 DMP U ( 6 m l ) に溶解し、 氷冷攪拌し、 n— P r S L i の 0. 3 6M DM P U溶 液 （ 1 5 m し 5. 4 0 mm o l ) を加える。 反応液を室温で 0. 5時間攪拌し、 氷冷下、 水 （ 1 0 Ο ιη 1 ) を加え、 酢酸ェチルで洗净 （ 5 Οτη 1 ) し、 水層を i
0%塩酸で酸性 （ P H = 2) とし、 酢酸ェチルで抽出 （ 5 0 m 1 X 2) し、 抽出 液を水洗 （ 5 0 m 1 x 3) し、 硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去し、 白色固体として化合物 （ Z) 2 d ( 0. 9 2 g . 7 7%) を得た。 酢酸ェチルよ り再結晶し、 融点 1 6 8〜 1 6 9 °Cの無色板状結晶を得た。 化合物 2 dの物性値 は次のとおりである。
1 R (K B r ) ： 3 4 1 1 , 1 7 6 7. 1 6 0 1 c m-' ; (C H C 1 3 ) : 1 7 5 2. 1 5 9 8 c m-1, Ή-NMR ( 3 0 0 MH z , C D C 1 3 ) δ ： 0. 7 0, 0. 9 0 ( e a c h 3 H, t , J = 7. 5 H 2 , M e ) , 1. 2 0、 1. 3 5 ( e a c h 2 H, q t . J = 7. 5 H z , C H 2 M e ) , 1. 4 7、 1. 6 7 ( e a c h 2 H, t t , J = 7. 5 H z , C H 2 E t ) , 2. 6 4、 2. 6 8 ( e a c h 4 H, m, C H 2 P r ) , 4. 9 8 ( 1 H, s . H- 3 ' ' ) . 5. 3 3 ( 2 H, s , N■ - C H 2 ) , 6. 2 4 ( 1 H. s . 5 ' ' = C H) . 7.
2 5 - 7. 4 7 ( 7 H, m, A r H - 2. 3, 5. 6. 4 ' ， 5 ' - 6 ' ) , 8.
3 3 ( 1 H, d d . J = 7. 7. 1. 1 H z . A r H - 3 ' )
元素分析値： C 28H31N 3 03 ： 計算値 C ； 7 3. 5 0, H ； 6. 8 3, N ； 9. 1 8, 実測値 C ; 7 3. 4 3, H ； 6. 7 3, N ； 9. 2 7
また、 同様の方法により化合物 （E) — 1 4 dの 0—脱メチル化を行ったとこ ろ異性化し、 化合物 （ Z ) 2 dのみを得た。
他の 1 一 〔 2 ' — [ ( 4—ヒ ト'口ヰシ一 2 ( 5 Η) 一フラノ ンー 5 ( Ζ ) ーィ リデン） メ チル] ビフエ二ルー 4一ィ ル〕 メ チル一 1 Η— 1， 2. 4一 ト リ ァソ' ール 2 a . 2 b. 2 c . 2 e .· 2 f . 2 ε, 2 h , 2 j及び 2 kを、 上記と同様 の方法で得た、 それらの収率及び物性値を下記に示す。 化合物 2 a ： 3. 5一ジブ口 ビル _ 1一 〔 2 ' — [ ( 4—ヒ ド口キシ一 ?. ( 5 H) —フラノ ンー 5 ( Z ) 一イ リデン〉 メ チル 1 ビフヱ二ルー 4一ィル〕 メ チル 二 1J1一 1 ,_2 ,_ 4一 ト リ ァゾール
収率 4 0% (化合物 9から） ， m p 1 6 0~ 1 6 に C, 板状結晶 （酢酸ェチル から） ， 元素分析値 ： C 2sH 27N 3 03 ： 計算値 C ; 7 2. 7 1 , H ； 6. 3 4, N ； 9. 7 8, 実測値 C ; 7 2. 6 5. H ； 6. 2 1 , N ； 9. 5 2
Ή - N M R ( 3 0 0 M H_z . _C D C 1_ 3 ) データ ト リァゾールの 3, 5置換基 : 0. 7 4, 0. 9 3 ( e a c 3 H, t , J = 7. 5 H z ) , 1. 5 1、 1. 7 2 ( e a c h 2 H, q t , J = 7. 5 H z ) . 2. 6 4、 2. 6 5 ( e a c h 2 H, t , J = 7. 5 H z )
ビフ ェニルメ チル基 ： 5. 3 4 ( 2 H, s , ) , 7. 2 8 - 7. 4 7 ( 7 H m) , 8. 3 3 ( 1 H, d. J = 8. 2 H z )
テ ト oン酸基： . 9 6 ( 1 H . s ) , 6. 2 1 ( 1 H, s ) 化合物？. b ： 3. 5ージイ ソプロ ビル— 1一 〔 2 ' 一 [ ( 4ー ヒ ドロ 半 シー 2 ( 5 H) 一フ ラノ ンー 5 _ ( Z ) ——ィ リ デン） ノチル] ビフ ユ二ルー— 4—ィ ル〕ノ チルー 1 H一 1. _2 , 4一 ト リァゾール
収率 2 ϋ% (化合物 9から） . m ρ 1 9 1 〜 1 9 3 ° 板状状晶 （ェチルアル コ 一ルから） ， 元素分析値： C 2eH 27N 3 〇 3 ： 計算値 C ； 7 2. 7 1 , H ； 6. 3 4, N ； 9. 7 8, 実測値 C ： 7 2. 6 3， H ； 6. 2 7, N ； 9. 7
3
Ή-N R ( 3 0 0 MH z , C D C 1 3 ) データ
ト リァゾールの 3, 5置換基： 1. 0 7, 1. 2 8 ( e a c h 6 H, d , J =
6. 9 H z ) , 2. 9 8, 3. 0 5 ( e a c h 1 H, q q , J = 6. 9 H z ) ビフ ヱニルメ チル基 ： 5. 3 7 ( 2 H, s . ) , 7. 2 7 ( 2 H. d , J = 8 2 H z ) , 7. 3 1 - 7. 4 5 ( 5 H, m) , 8. 3 2 ( 1 H, d , J = 8. 2 H z )
テ ト α ン酸基： 4. 8 9 ( 1 Η, s ) , 6. 1 5 ( 1 H. s ) j _^ 2 c ： 5一プチルー 3ー シク ロブ口 ビル一 1 - ( 2 ' - [ ( 4ー ヒ ドロキ ニン一 2 ( 5 H) ： "フ ラノ ン一 5 ( 2 ) 一ィリ ）_メ チル] ビフ ユ二ルー 4—ィ ル〕 メ チル一 1 H— 1 , 2, 4— ト リ ァゾ一ル
収率 3 1 % (化合物 9から） . m p 1 6 8〜 1 7 0で， 板状結晶 （酢酸ェチル から） ， 元素分析値： C 27H 27N 3 0 a ： 計算値 C ； 7 3. 4 5, H ； 6. 1 6. N ； 9. 5 2, 実測値 C ; 7 3. 3 5, H ； 6. 2 6. N ； 9. 4 1 1 H - N M R_( 3 0 0 MH z , C D C 1 3 ) デ =タ ト リ ァゾールの 3. 5置換基 : 0. 7 1 ( 3 H, J = 7. 4 H z ) , 0. 9 5 ( 2 H. m) . 1. 2 3 ( 2 H, q t , J = 7. 4 H z ) , 1. 4 6 ( 2 H, t t . J = 7. 4 H z ) , 1. 9 0 - 1. 9 7 ( 1 H, m) , 2. 6 3 ( 2 H. t , J - 7. 4 H 2 )
ビフ ェニルメ チル基 ： 5. 2 9 ( 2 H, s , ) , 7. 2 5 - 7. 4 7 ( 7 H, m) , 8. 3 2 ( 1 H， d , J = 7. 1 H z )
テ ト ン酸基 : 5. 0 3 ( 1 H, s ) , 6. 2 3 ( 1 H, s ) 化合物 2 e ： 5—プチルー 3—フ ニル一 1一 〔 2 ' 一 [ ( 4ー ヒ ドロキ シー 2 ( 5 H) —フ ラノ ン一 5 ( Z ) 一イ リデン) メ ] ビフ エニル一 4一ィ ル〕 メ チルー 1 H— 1， 2 , 4ー ト リ アゾール
収率 2 2% (化合物 9から） ， m p l 8 8〜 1 8 9 °C, 針状結晶 （酢酸ェチル から） ， 元素分析値： C 30H27N 3 03 ： 計算値 C ; 7 5. 4 5, H ； 5. 7 0. N ； 8. 8 0, 実測値 C ; 7 5. 1 8, H ； 5. 7 8, N ； 8. 9 6
Ή -NMR ( 3 0 0 MH z , C D C 1 3 ) データ
ト リ ァゾールの 3, 5置換基 : 0. 6 8 ( 3 H, t , J - 7. 4 H z ) , 1. 2 4 ( 2 H. q t , J = 7 · 4 H z ) , 1. 4 9 ( 2 H. t t , J = 7. 4 H z) , 2. 7 0 ( 2 H. t , J = 7. 4 H z ) , 7. 3 0 7. 4 7 ( 3 H, m) , 7. 9 1 - 7. 9 5 ( 2 H. m)
ビフ ユニルメ チル基： 5. 4 4 ( 2 H, s , ) , 7. 3 0 - 7. 4 7 ( 7 H, m) ， 8. 3 3 ( 1 H. d , J = 8. 2 H z )
テ ト n ン酸基： 4. 9 1 ( 1 H, s ) , 6. 2 7 ( 1 H, s ) 化合物 2 f ： 3—プチルー 3— （ 2—フ ユニルェチル) - 1一 〔 2' - [ ( 4 - ヒ ドロ キ シー 2 ( 5 H) —フ ラ ノ ン一 5 ( Z) —イ リ デン) メ_チル] ビフ エ二ル 一 4一ィ ル〕 メ チルー ] H— 1， 2 , 4一 ト リ ァゾ—ル
収率 3 1 % (化合物 9から） ， m p l 8 4〜 1 8 5 °C, 砂状晶 （ェタ ノ ールか ら） ， 元素分析値： C 32H 3,N 3 03 ： 計算値 C ; 7 6. 0 2, H ； 6. 1 8. N ； 8. 3 1. 実測値 C ; 7 5. 88. H ； 6. 0 6, N ； 8. 3 3 H- NMR ( 3 0 0 MH z , C D C ) データ
ト リァゾ—ルの 3, 5置換基： 0. 8 9 ( 3 H, t , J = 7 5 H z ) , 1.
3 5 ( 2 H, q t , J = 7. 5 H z ) , 1. 6 6 ( H, t t , J = 7. 5 H z ) , 2. 7 1 ( 2 H. t . J = 7. 5 H z ) , 2. 9 6 - 3. 1 1 ( 4 H, m) , 7. 1 2 - 7. 4 4 ( 5 H, m)
ビフエニルメ チル基： 5. 3 3 ( 2 H, s ) , 7. 1 2 - 7. 4 4 ( 7 H. ) , 8. 2 0 ( 1 H, d d, J = 8. 5, 1. 4 H z )
テ ト 口 ン酸基 ： 5. 1 4 ( 1 H, s ) , 6. 2 4 ( 1 H, s ) 化合物 2 g ： 5—ブチル— 3一 （ 4一フルオロ フヱニル） 一 1一 〔 2 ' — [ ( 4 —ヒ ドロ半シー 2 ( 5 H) —フラノ ン一 5 ( Z ) —イ リデン） メ チル] ビフエ二 ルー 4一ィ ル〕 メ チルー 1 H一 1 , 2 , 4一 ト リ ァゾ—ル
収率 2 1 % (化合物 9から） . m p 1 7 5〜 1 7 6 ° 板状結晶 （酢酸ェチル ノへキサンから） ， 元素分析値： C 30H 26N 3 03 F ： 計算値 C ; 7 2. 7 1 , H ； 5. 2 9. N ； 8. 4 8. 実測値 C ; 7 2. 8 4, H ； 5. 2 9, N ； 8. 5 3
」 H-NMR ( 3 0 0 MH z , C D C 1 3 )—データ
ト リ ァゾールの 3. 5置換基 : 0. 7 0 ( 3 H, t , J = 7. 5 H z ) , 1. 2 2 ( 2 H. q t , J = 7. 5 H z ) , 1. 5 0 ( 2 H. t t , J = 7. 5 H z ) , 2. 7 1 ( 2 H, t . J = 7. 5) , 7. 0 8 ( 2 H. t . J = 8. 7) . 7. 9 2 ( 2 H. d d, J = 8. 7, 5. 6 H z )
ビフユニルメ チル基 ： 5. 4 3 ( 2 H, s , ) . 7. 4 7 ( 7 H, m, ) , 8. 3 1 ( 1 H. d d . J = 7. 1 , 1. 1 H z )
テ ト口 ン酸基—： 4. 9 2 ( 1 H. s ) , 6. 2 6 ( 1 H, s ) 化合物 2 h ： 5—ブチル— 3— （ 2—フルオロフ ニル) 一 1— 〔 2 ' — [ ( 4 ニヒ ド口キ ー _ ( 5 H) —フ ^^ ン一 5 ( Z ) 一イ リデン） メ チル] ビフエ二 ルー 4—ィ ル〕 メチルー 1 H— し ？. , 4ー ト リ アゾール
収率 2 3% (化合物 9から） . m p l 8 4〜 1 8 5 t. 針状結晶 （酢酸ェチル から） ， 元素分析値： C 30H 2EN 3 03 F ： 計算値 C : 7 2 7 1. H ； 5. 2 9, N ； 8. 4 8, 実測値 C ； 7 2. 4 1 , H ； 5. 1 5 N ； 8. 5 6 Ή-NMR ( 3 0 0 MH z . C D C 1 3 ) データ
ト リ ァゾールの 3, 5匱換基： 0. 7 0 ( 3 H. t , J = 7. 6 H z ) , l 2 3 ( 2 H. q t , J = 7. 6 H z ) , 1. 5 2 ( 2 H, t t , J = 7. 6 H z ) , 2. 7 3 ( 2 H. t , J = 7. 6 H z ) , 7. 1 3 - 7. 4 6 ( 3 H. m) , 7. 8 5 ( 1 H, t d . J = 7. 4. 1. 5 H z )
ビフ ェニルメ チル基 ： 5. 4 7 ( 2 H, s ) , 7. 1 3 - 7. 4 6 ( 7 H, m) , 8. 3 1 ( 1 H, d d, J - 7. 7, 1. 1 H z )
テ ト ロ ン酸基 ： 4. 8 8 ( 1 H. s ) , 6. 2 4 ( 1 H. s ) 化合物 2 〕 ： 3—プチルー 3— (フ ラ ン一 2—ィ ル) - 1 - ( 2 ' - [ ( 4 -ヒ ドロキ シー 2 ( 5 H) 一フ ラ ノ ン一 5 ( Z ) ーィ リ デン） メ チル] ビフ エ二ルー 4—ィ ル〕 ^ チ - 1 H - 1 , 2 , 4ー ト リ アゾール
収率 1 0% (化合物 9から） ， m p 1 7 2~ 1 7 3° 砂状晶 （ェタノ ールか ら） ， 元素分析値： C 28H 2SN 3 04 ：計算値 C ; 7 1. 9 3, H ； 5. 3 9 N ； 8. 9 9. 実測値 C : 7 1. 7 9. H ； 5. 3 6, N ； 9. 0 3
Ή - NM R ( 3 0 0 MH z , C D C 1 3 ) デ一タ
ト リ ァゾ—ルの 3, 5置換基 : 0. 9 0 ( 3 H. t , J = 7. 6 H z ) , 1. 3 8 ( 2 H, q t . J = 7. 6 H z ) , 1. 7 1 ( 2 H, t t . J = 7. 6 H z ) . 2. 7 9 ( 2 H, t , J = 7. 6 H z ) , 6. 5 3 ( 1 H, d d , J = 3 5. 1. 6 H z ) , 6. 9 4 ( 1 H, d, J = 3. 5 H z ) , 7. 5 3 ( 1 H. d. J = 1. 6 H z )
ビフ ェニルメ チル棊 ： 5. 4 5 ( 2 H, s , ) , 7. 2 8 - 7. 4 3 ( 7 H, m) , 8. 2 0 ( 1 H, d d , J - 7. 7, 1. 7 H z )
テ ト 口 ン酸基 ： 5. 1 4 ( 1 H, s ) , 6. 2 3 ( 1 H. s ) , 1 2. 0 1 ( 1 H, s ) 化合物 2 k : 5—プチルー 3一 （チォフ ェ ン一 2—ィ ル） 一 1一 〔 2 ' ( 4 — ヒ ドロヰ シー 2 ( 5 H) 一フ ラ ノ ン一 5 ( Z ) —イ リ デン） メ チル] ビフ ヱ ルー 4一ィ ル〕 メ チルー 1 H— ) , ?. , 4一 ト リァゾ—ル
収率 2 7% (化合物 9から） ， m p 1 7 9〜 1 8 0 °C, 砂状晶 （ェタ ノ 一ルか ら） ， 元素分析値： C 2eH 2SN 3 03 S ： 計算値 C ： 6 9. 5 4, H ； 5. 2 1 , ； 8. 6 9, 実測値 C ； 6 9. 2 7. H ； 5. 2 2. N ； 8. 6 0 Ή-NMR ( 3 0 0 MH z , C D C 】 3 ) データ
ト リァゾ一ルの 3. 5置換基 : 0. 9 0 ( 3 H, t , J = 7. 6 H z ) , 1. 3 9 ( 2 H, q t , J = 7. 6 H z ) , 1. 6 9 ( 2 H. q t , J = 7. 6 H z ) , 2. 7 7 ( 2 H, t , J = 7. 6 H z ) , 7. 1 0 ( 1 H. d d , J = 5 2, 3. 6 H z ) , 7. 2 7 - 7. 4 3 ( 1 H, m) , 7. 6 6 ( 1 H, d d , J - 3. 6, 1. 1 H z )
ビフ ヱニルメ チル基 ： 5. 4 2 ( 2 H, s . ) , 7. 2 7 - 7. 4 3 ( 7 H. m) , 8. 2 2 ( 1 H, d d , J = 7. 4， 1. 4 Η ζ )
テ ト口 ン酸基： 5. 1 ( 1 Η, s ) . 6. 2 4 ( 1 Η, s ) , 1 1. 9 0 ( 1 H, s )
(参考例 4)
中間体化合物 1 7 : 3, 5—ジブチル一 1 ( 2 ' ー シァノ ビフ エ二ルー 4—ィ ル） メ チル一 4 H— 1 , 2 , 4一 ト リ ァゾールの合成
化合物 4 dの塩酸塩 （ 2. 9 9 1 8. 1 mm 0 1 ) を窒素雰囲気下、 無水 ヱチルアルコ 一ル （ 3 0 τη 1 ) に溶解させ、 一 1 0 °Cで冷却攪拌下、 化合物 3 d
( 2. 1 6 g, 1 8. 6 mm o 1 ) の無水ェチルアルコ ール （ 7 0 m l ) を 1 5 分かけて滴下し、 0 °Cまで昇温度後、 栓をして 5でで 3日間貯蔵し、 沈澱物を濾 去し、 減圧下濃縮後、 残渣をカラムクロマ トグラフィー （シ リ力ゲル， 8 0 g ： 酢酸ェチル） に付し、 化合物 1 5の白色固体 （ 2. 9 0 s, 7 0%) を得た。 R f = 0. 2 1 (酢酸ェチル） 。
化合物 1 5 ( 2. 0 1 g. 8. 8 1 mm 0 1 ) を窒素雰囲気下、 無水ェチルァ ルコ ール （ 2 0 m l ) に溶解させ、 化合物 1 6 ( 1. 4 1 ε . 6. 7 8 mm ο
1 ) を加え、 4 5〜 5 0 °Cで 2時間加熱、 その後 7 0 °Cで 2 1時間加熱、 反応液 を減圧下濃縮し、 残渣をカラムク ロマ トグラフ ィ ー （シリカゲル， 8 0 g ； S1F酸 ェチル /メ タノ ール = 1 0 ： 1 ) に付し、 無色油状の化合物 1 7 ( 2. 2 0 ε -
8 7%) を得た。
R f = 0. 2 3 (^酸ェチル "メ タノ ール = 1 0 : 1 ) , I R ( n e a t ) ： 2 2 2 4 c m-1. Ή-NMR ( 5 0 0 MH z . C D C 1 3 ) δ ： 0. 8 9 ( 6 H. t , J = 7. 6 H z , M e ) , 1. 3 8 ( 4 H, q t . J = 7. 6 H z , C H 2 M e ) , 1. 7 0 ( 4 H. t t , J = 7. 6 H 2. C H 2 E t ) , 2. 6 5 ( 4 H, t . J = 7. 6 H z . C H 2 P r ) 、 5. 1 1 ( 2 H. s , N , -C H 2 ) , 7. 0 0 ( 2 H. d . J = 8. 3 H z . A r H- 3. 5) , 7. 4 7 ( 1 H, t d , J = 7. 6. 1. 2 H z , A r H- 4 ' ) . 7. 4 8 ( 1 H, d d , J = 7. 6， 1 - 2 H z , A r H- 6 ' ) , 7. 5 5 ( 2 H, d , J - 8. 3 H z , A r H - 2. 6) , 7. 6 6 ( 1 H, t d , J = 7. 6, 1. 5 H z , A r H - 5 ' ) , 7. 7 0 ( 1 H. d d . J = 7. 6. 1. 5 H z . A r H - 3 ' ) 元素分析値： C 24Η 2βΝ 4 ： 計算値 C ； 7 7. 3 8, H ； 7. 5 8, N ； 1 5. 0 4, 実測値 C : 7 7. 4 4. H ； 7. 8 7. N ； 1 5. 2 8
(実施例 3)
本発明化合物 1 9 a : 3. 5—ジブチルー 1一 〔 2 ' — [ ( 2, 4—ジ才キソ ビ 口 リ ジン一 5 ( Z ) —イ リデ_ン） メ チル] ビフヱ二ルー 4—ィ ル〕 メチルー 4 H 一 1 , 2. 4— ト リァゾールの合成
窒素雰囲気下、 化合物 1 7 ( 4 8 0 m g, 1. 2 9 mm 0 1 ) を無水 C H2 C 1 2 に溶解させ、 混合物を一 8 0 に冷却攢拌下、 i s o— B u 2 A l Hの 0.
9 8 Mへキサン溶液 （ 3. 4 6m l , 3. 2 2 mm 0 1 ) を滴下し、 1時間後に 反応液を^酸 （ 2. 5 m l ) と氷 （ 3. 4 s ) の混合物へ注ぎ、 1 N H C 1
( 4. 2 m l ) を加えて 4時間攪拌後、 有機層を分取し、 飽和 N a H C 03 水 ( 4 0 m 1 X 2) , 飽和食塩水 （ 4 0 m 1 X 2) で洗浄し、 硫酸マグネ シゥムで 乾燥後、 減圧下濃縮し、 残渣をカ ラムクロマ トグラフ ィ ー （シリ カゲル， 1 6 g ； 酢酸ェチル Zメ タノ一ル= 1 0 : 1) に付し、 無色油状の化合物 1 8を得た。 化合物 1 8の物性値は次のとおりである。 R f = 0. 3 9 (酌酸ェチル /メ タ ノ —ル = 1 0 : 1 ) . I R ( n e a t ) ： 1 6 9 3 c m-'. Ή-NM ( 5 0 0 MH z . C D C 1 3 ) δ ： 0. 8 7 ( 6 H. J = 7. 6 H z , M e ) , 1. 3 7 ( 4 H. t , J = 7. 6 H z , C H 2 M e ) , 1. 7 0 ( 4 H, t t . J = 7. 6 H z , C H 2 E t ) , 2. 6 5 ( 4
H, t , J = 7. 6 H z , C H2 P r ) 、 5. 1 2 ( 2 H. s . N , - C H 2 ) , 7. 0 5 ( 2 H, d. J = 7. 9 H z , A r H- 3. 5) . 7. 3 6 ( 2 H. d , J = 7. 9 H z , A r H- 2. 6) , 7. 3 9 ( 1 H, d d. J = 7. 5, 0.
5 H z , A r H - 6 ' ) . 7. 5 1 ( 1 H. t d . J = 7. 5, 0. 5 H z , A r H - 4 ' ) . 7. 6 4 ( 1 H, t . J = 7. 5 H z , A r H- 5 ' ) - 8. 0 1 ( 1 H, d , J = 7. 5 H z , A r H- 3' ) . 9. 9 3 ( 1 H, s , C H 0) .
化合物 9 dから化合物 1 dを得た反応と同様にして、 化合物 1 8 ( 5 7 0 m g ,
I . 5 4 mm o 1 ) と化合物 1 0 ( 4 4 0 mg, 3. 8 5 mm o I ) を反応させ て得られたアル ドール反応成績体を H B r により 0—脱メチル化を行つた。 化合 物 1 9 aは A c O E t / i s o— P r 2 0から再結晶し、 淡黄色針状晶として収 率 3 3%で得た。 rn p 1 8 5〜 1 8 6。 R f = 0. 1 5 (醉酸ェチルノメタノ —ル = 1 0 : 1 ) , I R (KB r ) ： 3 2 0 6. 1 6 8 2 c m-1, Ή-NMR
( 5 0 0 MH z , C D C 1 a ) δ ： 0. 8 7 ( 6 H, t , J = 7. 6 H z , M e ) , 1. 3 9 ( 4 H, q t , J = 7. 6 H z , C H 2 M e ) , 1. 7 1 ( 4 H, t t , J - 7. 6 H z , C H 2 E t ) , 2. 6 5 ( 4 H, t , J = 7. 6 H z , C H 2 P r ) 、 3. 1 3 ( 2 H. s , C H 2 - 3' ' ) . 5. 1 0 ( 2 H, s， N , - C H 2 ) , 6. 3 9 ( 1 H, s . 5 ' ' = C H) . 6. 9 9 ( 2 H. d. J = 8. 3 H z . A r H— 3, 5) , 7. 3 0 ( 2 H, d . J = 8. 3 H z , A r H- 2. 6 ) . 7. 4 0 - 7. 4 8 ( 4 H, m, A r H- 3 ' . 4 ' , 5 ' . 6 ' ) , 8. 0 9 ( 1 H. s .· NH) . 元素分析値： C 2aH 3SN < 02 ： 計算値
C ； 7 3. 6 6, H ： 7. 0 6. N ； 1 2. 2 7, 実測値 C ； 7 3. 7 9， H ; 6. 9 8. N ; 1 2. 2 3
(実施例 4) 本発明化合物 1 9 b : 3, 5—ジブチルー 1一 〔 2 ' — [ ( 4一ヒ ト"ロ牛シ一 2— ( 5 H] 一フ ラ ノ ン一 5 ( Z ) —イ リ デン) メ チル] ビフ エ二ルー 4一ィ ル〕 メ チルー 4 H一 1 , 2 , 4— ト リ ァゾールの合成
化合物 9 dから化合物 2 dを得た反応を用い、 化合物 1 8と化合物 1 2から収 率 2 0%で化合物 1 9 bを得た。 A c 0 E t / C H 2 C 1 2 より再結晶し、 白色 針状晶を得た。 m p l 6 6~ 1 6 8°C, I R (K B r ) : 1 7 6 0 c m-', Ή -NMR ( 3 0 0 MH z , C D C 1 a ) δ ： 0. 8 3 ( 6 H, t , J = 7. 5 H z . M e ) , 1. 3 4 ( 4 H, q t , J = 7. 5 H z , C H 2 M e ) , 1. 6 5 ( 4 H. t t . J = 7. 5 H z . C H 2 E t ) , 2. 6 9 ( 4 H, t , J = 7. 5 H z , C H 2 P r ) 、 5. 1 3 ( 2 H, s , N , - C H 2 ) , 5. 2 9 ( 1 H. s , H - 3リ ） ， 6. 1 7 ( 1 H, s . 5 ' ' = C H) , . 0 8 ( 2 H . d , J = 8. 2 H z , A r H- 3. 5) . 7. 3 0 ( 1 H, d d , J = 7. 5, 1. 4 H z , A r H- 6 ' ) . 7. 3 6 ( 1 H. t d , J = 7. 5. 1. 4 H z , A r H - 4リ ， . 4 1 ( 2 H, d , J = 8. 2 H z . A r H— 2, 6) , 7.
4 3 ( 1 H, t d . J = 7. 5, 1. 5 H 2 , A r H - 5 ' ) , 8. 3 2 ( 1 H. d d , J = 7. 5 , 1. 5 H z , A r H— 3 ' ) , 元素分析値： C 2BH 31N 3 0 ： 計算値 C ; 7 3. 5 0. H ； 6. 8 3. N ； 9. 1 8, 実測値 C ； 7 3.
5 4, H ； 6. 7 6， N ； 9. 9 8
(薬剤試験例）
試験例 1 ： アンジォテ ン シン I I受容体へのア ンジ才テ ンシン I ί結合阻害効果
C o x らの方法 [B i o c h e m i c a l P h a r m a c o l o g y 3 3、
4 0 5 7 - 4 0 6 4 ( 1 984 ) ) を改変してァン ジ才テ ン シン i I受容体結合 阻害実験を行った。 本発明化合物 （ 1 0—5M~ 1 0 -9M) 及び 3 H標識ァンジォ テン シ ン I I ( 1 0 -3M) をゥサギ副腎より調製したアンジォテ ン シン 【 I受容 体膜画分 （ 0. δ Ί πΐ ΕΖηη Ι ) に加えて、 1 2 0 mMN a C l 、 5 mME DT A、 0. 1 mM P M S F , 0. 2%B S Aを含む 2 0 mM ト リス塩酸緩衝液 （p H 7. 0) 中、 最終容量 5 4 0 u l にて、 3 0 °C、 2 0分反応させた。 次いで、 反応液をフ ィルタ ー （w h a t m a n G F / B ) を速やかに通過させ、 フィ タ一を 4 m 1の氷冷した上記緩衝液で 3回リ ンスした後、 フィルタ一上に補足さ れた受容体結合 3 H標識ァンジ才テン シン I Iの放射活性を液体シ ンチ レー シ ョ ンカ ウ ンタ 一で測定した。 本発明化合物のアンジォテ ン シン I I受容体結合阻害 活性は、 特異的に結合した 3 H標識アンジォテ ン シン I 1の総量の 5 0%を置き 換える港度 （ I C 5 0) により評価した。 結果は、 表 1に示す。
試験例 2 ： モルモッ ト大動脈条片を用いたアンジ才テ ン シン ί I誘導性血管収縮 抑制作用
雄性 H a r t 1 y系モルモッ ト （ 35 0 4 0 0 g) の頭部打撲後、 総頸動脈 から放血死させ直ちに胸部大動脈を摘出した。 大動脈を幅 2 3 mm、 長さ 2 0 2 5 mmの螺旋状標本とし、 マグヌ ス槽内の 4. 5m lの K r e b s— H e n s e 1 e i t (K一 H) 液 （ 1 2 0 mMN a C l 4. 7 mMKC l 4. 7 m MM g S 04 , 1. 2mMKH2 P 04 2. 5mMC a C l 2 2 5 mMN a H C 03 s 1 O mMグルコ ース） 中に懸垂した。 マグヌ ス槽内の K一 H液は 3 7 °Cに保ち、 9 5%02 — 5%C 02 の混合ガスを連続的に通気した。 先ず、 標本 に初期張力 1 gを負荷して約 3 0分間静止した後、 4 5 u lの 4MK C 1溶液を 添加して収縮を惹起させ、 その後収縮が安定してから上記 K一 H液を交換する洗 净操作を行った。 次いで、 30分間静止した後、 4 5 u 1 の溶媒 DM S 0を添加 し 1 5分間イ ンキュベー ト した後、 4 5 u 1のア ンジォテ ン シン I I溶液 （ 3 X 1 0 -β ) を添加して収縮を惹起させた。 この操作を 3回繰り返し行い平均値を 1 00 %収縮とした。 その後、 標本は洗浄にて安定化させた。 次いで、 DM S 0 を溶媒として各濃度 （ 3 X 1 0 -SM 1 0—7M) に調製した各試験化合物の試料 4 5 u 1を試験に供し、 上記の操作によりアンジォテ ンシン I Iの血管収縮に対 する抑制作用を観察した。 収縮反応は等尺性圧ト ラ ンスデュサ一 （TB— 6 5 1 T 日本光電） を介して記録計 （RT A— 1 1 0 0 日本光電） に描記させた。 試験化合物のア ンジォテ ンシン I I作用抑制効果は 1 C 5 0値により評価した。 結果は、 表 1に示す。
試験例 3 ： ラ ッ トを用いたアンジォテンシン I I昇圧抑制作用
雄性 S Dラ ッ ト （ 1 1齢 3 1 0 330 g) を用い、 ィナク チ ン麻酔下で大 腿動脈及び大腿静脈に留置力ニューレをほどこ した。 動脈力ニューレを血圧トラ ンスデュサ一に接続しキ ヤ リアアンプ （ A P— 6 0 1 G 日本光電） を介しポリ グラフ システム （RM— 6 0 00 曰本光電） により血圧を記録した。 先ず、 試 験化合物を用いた試験の前に 1 0 0 n g/k g相当のアンジォテ ン シン 1 1 ( 5
0 u 1同ラッ ト血清溶液） を整脈力ニューレより投与し昇圧反応を求めた。 次い で、 30分後に 1 mgZk g相当の試験化合物 （ 50 u 1同ラッ ト血清溶液） を 整脈力ニューレより投与し、 5分及び 6 0分に上記同様アンジ才テ ンシ ン I Iの 投与を行い各時点での昇圧反応を求め、 前記ア ンジォテ ンシン I I単独投与時の 昇圧作用を 1 0 0%とし試験化合物の昇圧抑制率を求めた。 結果は、 表 1に示す。 試験例 4 ： 雄性 I C Rマウスを使用した毒性試験
表 1記載の化合物 1 d及び 2 dについて、 0. 1 %カ ルボキ ンメ チルセルロ ー スを含む懸濁液を調製し、 5週齢の雄性 I C Rマウス （体重 2 4〜 3 2 g、 一群
5匹） に、 2 5 0 mgZk g、 5 0 0mg/k g 1, 0 0 0 m g k gを経口 投与し、 投与後 2 1日間の観察を行う単回毒性試験を実施した。 その結果両化合 物ともいずれの投与群においても死亡例は認められず、 また生理的体重推移を示 し、 観察期間終了における釗検所見では全例なんら異常は認められなかった。
(製剤調製例）
力ブセル剤
粉末有効成分 l O Omg、 ラク トース 1 50mg：、 微結晶セル D —ス 5 Omg 及びステアリ ン酸マグネシゥム 1 Dmgを混和した後顆粒化し、 これを標準ゼラ チ ンアブセルに封入し、 各有効成分のカブセル剤を調製した。 粉末有効成分 1 0 0mg、 ラク トース 1 0 0 mg、 デンプン末 5 0mg、 微結 晶セルロ ース 1 4 0 m g及びステァリ ン酸マグネシゥム 1 0 m gを混和した後顆 粒化し、 従来の方法に従って各有効成分の錠剤を調製した。
注射剤
粉末有効成分 1. 0重量％、 ブ口 ビレングリ コ ール 1 0容量％、 非経口組成成 分の適量を注射用蒸留水に溶解した後アンブルに封入し、 各有効成分の注射剤を 調製した。 全工程は、 無菌状態で行った,
表 1 化合物 受容体結合 血管収縮 All 昇圧抑制作用
N 0 . 阻害作用 抑制作用 (lrag/kg, i. v. )
ICso (^M) IC50 (β¾) 薬物投与 5分 薬物投与 6 0分
1 a 0. 2 2 > 3 0 0 + + a ) — a )
1 b > 7. 0 > 3 0 0 N T a ) NT
1 c 2 > 30 0 NT NT
1 d 0. 1 3 1. 4 + + + a ) + +
1 e > 6. 3 > 30 0 NT NT
1 f 0. 1 5 8 7. 9 + + + +
1 s > 6. 1 > 30 0 NT NT
1 h 4. 5 > 30 0 NT NT
1 i > 6. 3 > 3 0 0 NT NT
1 i 2. 2 > 30 0 NT NT
1 k 4. 2 > 3 0 0 NT NT 1 (続き）
化合物 受容体結合 血管収縮 All 昇圧抑制作用
N 0 . 阻害作用 抑制作用 (lrag/kg, i. v. )
IC50 M) IC50 ( M) 薬物投与 5分 薬物投与 6 0分
1 9 a 8 > 3 0 0 NT NT
2 a 0. 1 1 1 6. 9 + + —
2 b 0. 9 3 > 3 0 0 NT NT
2 c 0. 1 5 . > 3 0 0 + a ) 一
2 d 0 · 0 4 6 4. 5 +十 +
2 e 0. 1 8 1 5 4. 1 + + + +
2 f 0. 0 1 1 > 3 0 0 + + —
2 g 0. 6 9 > 3 0 0 NT NT
2 h 0. 2 7 2 2 0 + —
2 J 0. 2 8 > 3 0 0
2 k 0. 3 1 > 3 0 0 + — 表 1 (続き）
Figure imgf000053_0001
a ) NT=試験せず， + + +≥ 7 0%, 7 0%> + +≥ 3 0%. 3 0%> +≥ 1 0%. 1 0%>- 本発明の化合物は、 低毒性で安全性も高く、 アンジォテ ン シン I I拮抗作用に 基づいて、 アンジ才テ ン シン I Iによる血管収縮及び血圧上昇作用を抑制し、 動 物、 特にヒ ト 、 ィ ヌ、 サル、 ゥサギ、 ラッ ト等の哺乳動物に対して血圧降下作用 を示す。 従って、 本発明の化合物は、 高血圧及びアンジ才テ ン シン I 1 に基づく 他の疾患の治療、 具体的には本態性高血圧症、 腎性高血圧症、 腎血管性高血圧症 などの高血圧症、 更には心不全などを含めた循環器系疾患の治療薬として有用で ある。

Claims

請求の範囲
1. 次式 u ) ：
Figure imgf000054_0001
〔式中、 Xは次式 （ I I ) または （ I I I )
Figure imgf000054_0002
Figure imgf000054_0003
で表わされる基を表し、 Υは次式 （ I V) または （V)
( IV )
Figure imgf000054_0004
CH2
Figure imgf000055_0001
で表わされる基を表し、
R 1 及び!？ 2 は、 それぞれ独立して、 水素原子、 炭素原子数 1ないし 6のアル + ル基、 炭素原子数 1ないし 6のハロアルキル基、 炭素原子数 3ないし 6のシクロ アルキル基、 ァ リ ル基、 ハロゲン化ァリ ル基、 ァラルキル基または酸素原子、 硫 黄原子、 窒素原子から選ばれた少なく とも 1個の環原子を含有するへテロ シク口 基を表す。 〕 で表わされる化合物またはその塩。
2. 前記式 （ I ) において、 Xが、 次式 （ I I ) ：
Figure imgf000055_0002
で表わされる基を表し、 Yが次式 （ I V)
Figure imgf000055_0003
で表わされる基を表す請求項 1記載の化合物またはその塩,
3. 前記式 （ I ) において、 Xが、 次式 （ I I ) ：
Figure imgf000055_0004
で表わされる基を表し、 Yが次式 （V)
T 1 ( V )
Figure imgf000056_0001
で表わされる基を表す請求項 1記載の化合物またはその塩 ( 4. 前記式 （ I ) において、 Xが、 次式 U I I ) ：
Figure imgf000056_0002
で表わされる基を表し、 Yが次式 （ I V)
Figure imgf000056_0003
で表わされる基を表す請求項 1記載の化合物またはその塩 <
5. 前記式 （ 1 ) において、' Xが、 次式 （ I I I ) ：
Figure imgf000056_0004
で表わされる基を表し、 γが次式 （V)
Figure imgf000056_0005
で表わされる基を表す請求項 1記載の化合物またはその塩。
6. 治療有効量のアンジォテンシン I 1受容体拮抗化合物および医薬的に許容 される担体及び 又は希釈剤を含有する医薬組成物であって、 前記ァンジォテン シン ！ I受容体拮抗化合物が請求項 1に記載の式 （ I ) の化合物またはその医薬 的に許容される塩から選択される医薬組成物。
7. 有効成分として、 請求項 1に記載の式 （ I ) の化合物またはその医薬的に 許容される塩を含有する循環器系疾患治療剤。
8. 循環器系疾患が高血圧症である請求項 Ίに記載の治療剤。
9. 循環器系疾患が心不全症である請求項 7に記載の治療剤。
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