KR20000036238A - 신규 2,4-디옥소피롤리딘 및 신규 2,4-디옥소테트라히드로푸란유도체와 이들 화합물을 함유한 의약 - Google Patents

신규 2,4-디옥소피롤리딘 및 신규 2,4-디옥소테트라히드로푸란유도체와 이들 화합물을 함유한 의약 Download PDF

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모리 마사오
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Abstract

저독성이고 안전성도 높으며 앤지오텐신 II 길항제로서 유용한 신규 화합물 및 이 화합물을 유효성분으로 하는 의약을 제공한다.
본 발명은 (2,4-디옥소피롤리딘-5-일리덴)메틸기 또는 (2,4-디옥소테트라히드로푸란-5-일리덴)메틸기를 치환기로서 2' 위치에 가진 1-(비페닐-4-일)메틸-1H-1,2,4-트리아졸류 및 1-(비페닐-4-일)메틸-4H-1,2,4-트리아졸류, 이들의 염, 및 이 화합물을 유효성분으로 하는 의약이다.

Description

신규 2,4-디옥소피롤리딘 및 신규 2,4-디옥소테트라히드로푸란 유도체와 이들 화합물을 함유한 의약{NOVEL 2,4-DIOXOPYRROLIDINE AND 2,4-DIOXOTETRAHYDROFURAN DERIVATIVES AND MEDICINES CONTAINING THE SAME AS THE ACTIVE INGREDIENT}
레닌-앤지오텐신계는 생체내에서 전신혈(systemic blood), 체액량(humoral amount) 및 전해질 밸런스 등의 항상성(homeostasis) 조절기능으로서 중요한 역활을 하고 있다.
앤지오텐신 Ⅱ 수용체 길항제, 앤지오텐신 Ⅱ 변환효소 저해제 및 레닌 저해제에 관한 수 많은 연구결과는 레닌-앤지오텐신계가 고혈압 발증의 메카니즘에 관여하고 있음을 강력히 시사하고 있다.
캡토프릴(captopril) 및 에날라프릴(enalapril)등의 앤지오텐신 Ⅱ 변환효소 저해제(이하, 간단히 "ACE 저해제"라함)는 고혈압증과 심장부전증 등의 치료에 유효하여 이미 폭넓게 사용되고 있다.
그러나 ACE 저해제는 브래디키닌(bradykinin) 또는 물질 P(substance P)의 대사 경로에도 영향을 미치므로 이들 펩티드의 축적과 관련된 마른 기침(dry cough) 또는 혈관부종 등의 부작용을 유발한다. 한편, 앤지오텐신 Ⅱ 수용체 길항제는 앤지오텐신 Ⅱ의 작용만을 억제할 수 있기때문에 부작용을 최소화할 수 있다고 기대할 수 있다. 그러나 앤지오텐신 Ⅱ 수용체 길항제중에서도 사랄리신 (saralisin) 등의 펩티드성 길항제는 수용체와 강력하게 결합하지만 체내에서의 반반감기가 짧으므로 경구투여하기에는 부적당하였다 [M. A. Ondatti and D. W. Cushman, Annual Reports in Medical Chemistry 13, 82-91 (1978)].
이러한 배경하에서 활성은 그다지 강하지는 않지만 비펩티드성 앤지오텐신 Ⅱ 수용체 길항제가 개발되었다 (미합중국 특허 제 4,340,598호 및 같은 제 4,355,040호). 그리고 비펩트드성이고 극히 효과가 있으며 선택성이 우수하고, 경구투여에 의해 혈압강하 작용을 나타내는 앤지오텐신 Ⅱ 수용체 길항체로서 일련의 비페닐이미다졸 화합물이 보고되었다 [D. J. Carini et al., J. Med. Chem. 34, 2525-2548(1991)].
또한 앤지오텐신 Ⅱ 수용체와 결합시에는 비페닐기의 2'위치에 산성기가 존재하는것이 중요하다는 것도 시사되었다. 경구투여에 적당 하고 생체 이용성(bioavailability)이 우수한 산성기로서 소수성(疎水性)의 테트라졸기가 선택되고 있고, 2'위치에 테트라졸기를 가진 비페닐이미디졸 화합물로서 DUP-753이 알려져 있다.
한편, 상기한 이미다졸 화합물을 구성하는 이미다졸환을 대체하는 것으로서 이미다졸피페리딘 [N. B. Mantlo et al., J. Med. Chem. 37, 1632 to 1645 (1994)], 벤즈이미다졸 [K. Kubo et al., J. Med. Chem. 36, 1772 to 1784 (1993)], 퀴놀린 [R. H. Bradbury et al., J. Med. Chem. 35, 4027 to 4038 (1992)], 피라졸 [W. T. Ashton et al., J. Med. Chem. 36, 3595 to 3650 (1993)], 트리아졸 [W. T. Ashton et al., J. Med. Chem. 36, 591 to 609 (1993), PCT/US91/02926], 피리미딘 [K. S. Atwal et al., J. Med. Chem. 35, 4751 to 4763 (1993)] 및 피리딘 [R. H. Bradbury et al., J. Med. Chem. 36, 1245 to 1254 (1993)]이 개시되어 있다. 이들 중에서도 이미다졸환을 대체하는 헤테로환으로서 기하학적으로 유사한 1,2,4-트리아졸이 바람직하며, G. D. Searle & Co.는 강력한 앤지오텐신 Ⅱ 수용체 길항작용을 가진 우수한 화합물로서 1H-1,2,4-트리아졸을 가진 SC-50560 (PCT/US91/02926)을 개시하고 있다. 테트람산(tetramic acid)이라고도 불리우는 2,4-디옥소피롤리딘 혹은 테트론산(tetronic acid)이라고도 불리우는 2,4-디옥소테트라히드로푸란은 천연유래의 어떤 종의 생리활성물질의 화학구조의 구성성분으로알려져 있다 [H. G. Henning and A. Gelbin, Advances in Heterocyclic Chemistry, Vol. 157, pp. 139 (1993), Academic Press. Inc., G. Pattenden, Progress in the Chemistry of Organic Natural Products, Vol. 35, pp. 133 (1978)].
이러한 헤테로환 그룹은 이들을 구성성분으로 가진 물질의 생리활성 발현에 필요한 생체쪽의 결합부위의 소수성 포켓(pocket)에 꼭 적합하며, 더욱이 산성분으로서 중요한 역할을 담당하고 있는 것이 용이하게 상상되고, 앤지오텐신 Ⅱ 수용체 길항제에 있어서도, 즉 상기한 DUP-763의 테트라졸환의 바이오-아이소스터(bio-isostere)로서의 가능성이 충분히 기대된다.
따라서 본 발명자들은 2,4-디옥소피롤리딘 유도체와 2,4-디옥소테트라히드로푸란 유도체를 합성하여 앤지오텐신 Ⅱ 수용체 길항작용에 대하여 예의 연구를 거듭한 결과, 아래에 설명한 바와 같이 비펩티드성의 신규한 앤지오텐신 Ⅱ 수용체 길항제로서 우수한 작용을 가진 화합물을 발견하였다.
본 발명은 우수한 약리작용을 가진 신규 2,4-디옥소피롤리딘 및 2,4-디옥소 테트라 히드로푸란 유도체와 이들의 염, 및 이들 화합물을 유효성분으로 함유한 의약에 관한 것이다.
더욱 상세하게는 본 발명은 강력한 앤지오텐신 Ⅱ 수용체 길항작용 및 혈압강하작용을 가지며, 고혈압증 및/또는 심장병, 신장질환 등의 각종질환으로 예시되는 앤지오텐신 Ⅱ 작용에 의해 유발되는 질환등의 순환기계 질환 치료약으로서 유용한, 치환기로서 (2,4-디옥소피롤리딘-5-일리덴)메틸기 또는 (2,4-디옥소테트라히드로푸란-5-일리덴)메틸기를 2'위치에 가진 신규의 1-(비페닐-4-일)메틸-1H-1,2,4-트리아졸류 및 1-(비페닐-4-일)메틸-4H-1,2,4-트리아졸류와 이들의 염, 및 이들 화합물을 유효성분으로 함유한 의약에 관한 것이다.
본 발명은 아래의 식 (I)로 나타내어지는 화합물 또는 그 염에 관한 것이다
위의 식에서, X는 아래의 식 (Ⅱ) 또는 (Ⅲ)으로 나타내어지는 기이고,
Y는 아래의 식 (Ⅳ) 또는 (Ⅴ)로 나타내어지는 기이며,
R1및 R2는 각각 독립하여 수소원자, 탄소원자수 1 내지 6의 알킬기, 탄소 원자수 1 내지 6의 할로알킬기, 탄소원자수 3 내지 6의 시클로알킬기, 아릴기, 할로겐화 아릴기, 아랄킬기, 또는 산소원자, 황원자, 질소원자로부터 선택된 적어도 1개의 환원자를 함유하는 헤테로환기를 나타낸다.
상기 식 (Ⅰ)로 나타내어지는 화합물로서는,
(1) X가 식 (Ⅱ)의 기이고 Y가 식 (Ⅳ)의 기인 아래의 식 (I-a)의 화합물 또는 그 염,
(2) X가 식 (Ⅱ)의 기이고 Y가 식 (Ⅴ)의 기인 아래의 식 (Ⅰ- b)의 화합물 또는 그 염,
(3) X가 식 (Ⅲ)의 기이고 Y가 식 (Ⅳ)의 기인 아래의 식 (Ⅰ- c)의 화합물 또는 그 염,
(4) X가 식 (Ⅲ)의 기이고 Y가 식 (Ⅴ)의 기인 아래의 식 (Ⅰ- d)의 화합물 또는 그 염,
상기 치환기의 정의중에 포함되는 탄소원자수 1 내지 6의 알킬기는 직쇄상이거나 또는 분지되어 있어도 좋은데, 예컨대 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기, 펜틸기 또는 헥실기 등을 들 수 있고, n-프로필기, 이소프로필기 및 n-부틸기가 특히 바람직하다.
탄소원자수 1 내지 6의 할로알킬기는 할로겐 원자에 의해 모노치환 또는 폴리치환되어 있는 알킬기인데, 그 예로서는 플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 클로로메틸기, 디클로로메틸기, 트리클로로메틸기, 2,2,2-트플루오로에틸기, 2-플루오로에틸기, 2-클로로에틸기, 2,2,2-트리클로로에틸기, 1,1-디플루오로에틸기, 1,1-디플루오로프로필기, 1,1-디플루오로부틸기 또는 1,1-디플루오로펜틸기 등을 들 수 있다.
시클로알킬기는 예컨대 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기등인데, 시클로프로필기가 바람직하다.
아릴기 및 할로겐화 아릴기로서는 페닐기, 2-플루오로페닐기, 4-플루오로페닐기 등이 바람직하고, 아랄킬기로서는 페닐메틸기, 2-페닐에틸기 등이 바람직하다.
산소원자, 황원자 및 질소원자로부터 선택된 적어도 1개의 황원자를 가진 헤테로환기는 푸릴기, 티에닐기, 피리딜기 등이고, 바람직한 헤테로환기는 푸란-2-일기, 티오펜-2-일기 및 피리딘-4-일기이다.
상기한 식 (I-a)에 속하는 특정의 화합물로서는 아래의 군의 화합물을 들 수 있다.
1-[2'-[(2,4-디옥소피롤리딘-5(Z)-일리덴) 메틸]비페닐-4-일]메틸-1H-1,2,4-트리아졸;
3,5-디프로필-1-[2'-[(2,4-디옥소피롤리딘-5(Z)-일리덴) 메틸]비페닐-4-일]메틸-1H-1,2,4-트리아졸;
3,5-디이소프로필-1-[2'-[(2,4-디옥소피롤리딘-5(Z)-일리덴) 메틸]비페닐-4-일]메틸-1H-1,2,4-트리아졸;
5-부틸-3-시클로프로필-1-[2'-[(2,4-디옥소피롤리딘-5(Z)-일리덴) 메틸]비페닐-4-일]메틸-1H-1,2,4-트리아졸;
3,5-디부틸-1-[2'-[(2,4-디옥소피롤리딘-5(Z)-일리덴) 메틸]비페닐-4-일]메틸-1H-1,2,4-트리아졸;
5-부틸-3-(1,1-디플루오로프로필)-1-[2'-[(2,4-디옥소피롤리딘-5(Z)-일리덴) 메틸]비페닐-4-일]메틸-1H-1,2,4-트리아졸;
5-부틸-3-페닐-1-[2'-[(2,4-디옥소피롤리딘-5(Z)-일리덴) 메틸]비페닐-4-일]메틸-1H-1,2,4-트리아졸;
5-부틸-3-(2-페닐에틸)-1-[2'-[(2,4-디옥소피롤리딘-5(Z)-일리덴) 메틸]비페닐-4-일]메틸-1H-1,2,4-트리아졸;
5-부틸-3-(4-플루오로페닐)-1-[2'-[(2,4-디옥소피롤리딘-5(Z)-일리덴) 메틸]비페닐-4-일]메틸-1H-1,2,4-트리아졸;
5-부틸-3-(2-플루오로페닐)-1-[2'-[(2,4-디옥소피롤리딘-5(Z)-일리덴) 메틸]비페닐-4-일]메틸-1H-1,2,4-트리아졸;
5-부틸-3-(4-피리딜)-1-[2'-[(2,4-디옥소피롤리딘-5(Z)-일리덴)메틸]비페닐-4-일]메틸-1H-1,2,4-트리아졸;
3-부틸-3-(2-푸릴)-1-[2'-[(2,4-디옥소피롤리딘-5(Z)-일리덴) 메틸]비페닐-4-일]메틸-1H-1,2,4-트리아졸;
5-부틸-3-(티오펜-2-일)-1-[2'-[(2,4-디옥소피롤리딘-5(Z)-일리덴) 메틸]비페닐-4-일]메틸-1H-1,2,4-트리아졸;
상기한 식 (I-b)에 속하는 특정의 화합물로서는 아래의 군의 화합물을 들 수 있다.
1-[2'-[(2,4-디옥소피롤리딘-5(Z)-일리덴) 메틸]비페닐-4-일]메틸-4H-1,2,4-트리아졸;
3,5-디프로필-1-[2'-[(2,4-디옥소피롤리딘-5(Z)-일리덴) 메틸]비페닐-4-일]메틸-4H-1,2,4-트리아졸;
3,5-디이소프로필-1-[2'-[(2,4-디옥소피롤리딘-5(Z)-일리덴) 메틸]비페닐-4-일]메틸-4H-1,2,4-트리아졸;
5-부틸-3-시클로프로필-1-[2'-[(2,4-디옥소피롤리딘-5(Z)-일리덴) 메틸]비페닐-4-일]메틸-4H-1,2,4-트리아졸;
3,5-디부틸-1-[2'-[(2,4-디옥소피롤리딘-5(Z)-일리덴) 메틸]비페닐-4-일]메틸-4H-1,2,4-트리아졸;
5-부틸-3-(1,1-디플루오로프로필)-1-[2'-[(2,4-디옥소피롤리딘-5(Z)-일리덴) 메틸]비페닐-4-일]메틸-4H-1,2,4-트리아졸;
5-부틸-3-페닐-1-[2'-[(2,4-디옥소피롤리딘-5(Z)-일리덴) 메틸]비페닐-4-일]메틸-4H-1,2,4-트리아졸;
5-부틸-3-(2-페닐에틸)-1-[2'-[(2,4-디옥소피롤리딘-5(Z)-일리덴) 메틸]비페닐-4-일]메틸-4H-1,2,4-트리아졸;
5-부틸-3-(4-플루오로페닐)-1-[2'-[(2,4-디옥소피롤리딘-5(Z)-일리덴) 메틸]비페닐-4-일]메틸-4H-1,2,4-트리아졸;
5-부틸-3-(2-플루오로페닐)-1-[2'-[(2,4-디옥소피롤리딘-5(Z)-일리덴) 메틸]비페닐-4-일]메틸-4H-1,2,4-트리아졸;
5-부틸-3-(4-피리딜)-1-[2'-[(2,4-디옥소피롤리딘-5(Z)-일리덴)메틸]비페닐-4-일]메틸-4H-1,2,4-트리아졸;
5-부틸-3-(2-푸릴)-1-[2'-[(2,4-디옥소피롤리딘-5(Z)-일리덴) 메틸]비페닐-4-일]메틸-4H-1,2,4-트리아졸;
5-부틸-3-(티오펜-2-일)-1-[2'-[(2,4-디옥소피롤리딘-5(Z)-일리덴) 메틸]비페닐-4-일]메틸-4H-1,2,4-트리아졸;
상기한 식 (I-c)에 속하는 특정의 화합물로서는 아래의 군의 화합물을 들 수 있다.
1-[2'-[(4-히드록시-2(5H)-푸라논-5(Z)-일리덴) 메틸]비페닐-4-일]메틸-1H-1,2,4-트리아졸;
3,5-디프로필-1-[2'-[(4-히드록시-2(5H)-푸라논-5(Z)-일리덴) 메틸]비페닐-4-일]메틸-1H-1,2,4-트리아졸;
3,5-디이소프로필-1-[2'-[(4-히드록시-2(5H)-푸라논-5(Z)-일리덴) 메틸]비페닐-4-일]메틸-1H-1,2,4-트리아졸;
5-부틸-3-시클로프로필-1-[2'-[(4-히드록시-2(5H)-푸라논-5(Z)-일리덴) 메틸]비페닐-4-일]메틸-1H-1,2,4-트리아졸;
3,5-디부틸-1-[2'-[(4-히드록시-2(5H)-푸라논-5(Z)-일리덴) 메틸]비페닐-4-일]메틸-1H-1,2,4-트리아졸;
5-부틸-3-(1,1-디플루오로프로필)-1-[2'-[(4-히드록시-2(5H)-푸라논-5(Z)-일리덴) 메틸]비페닐-4-일]메틸-1H-1,2,4-트리아졸;
5-부틸-3-페닐-1-[2'-[(4-히드록시-2(5H)-푸라논-5(Z)-일리덴)메틸]비페닐-4-일]메틸-1H-1,2,4-트리아졸;
5-부틸-3-(2-페닐에틸)-1-[2'-[(4-히드록시-2(5H)-푸라논-5(Z)-일리덴) 메틸]비페닐-4-일]메틸-1H-1,2,4-트리아졸;
5-부틸-3-(4-플루오로페닐)-1-[2'-[(4-히드록시-2(5H)-푸라논-5(Z)-일리덴) 메틸]비페닐-4-일]메틸-1H-1,2,4-트리아졸;
5-부틸-3-(2-플루오로페닐)-1-[2'-[(4-히드록시-2(5H)-푸라논-5(Z)-일리덴) 메틸]비페닐-4-일]메틸-1H-1,2,4-트리아졸;
5-부틸-3-(4-피리딜)-1-[2'-[(4-히드록시-2(5H)-푸라논-5(Z)-일리덴) 메틸]비페닐-4-일]메틸-1H-1,2,4-트리아졸;
5-부틸-3-(2-푸릴)-1-[2'-[(4-히드록시-2(5H)-푸라논-5(Z)-일리덴) 메틸]비페닐-4-일]메틸-1H-1,2,4-트리아졸;
5-부틸-3-(티오펜-2-일)-1-[2'-[(4-히드록시-2(5H)-푸라논-5(Z)-일리덴) 메틸]비페닐-4-일]메틸-1H-1,2,4-트리아졸;
상기한 식 (I-d)에 속하는 특정의 화합물로서는 아래의 군의 화합물을 들 수 있다.
1-[2'-[(4-히드록시-2(5H)-푸라논-5(Z)-일리덴) 메틸]비페닐-4-일]메틸-4H-1,2,4-트리아졸;
3,5-디프로필-1-[2'-[(4-히드록시-2(5H)-푸라논-5(Z)-일리덴) 메틸]비페닐-4-일]메틸-4H-1,2,4-트리아졸;
3,5-디이소프로필-1-[2'-[(4-히드록시-2(5H)-푸라논-5(Z)-일리덴) 메틸]비페닐-4-일]메틸-4H-1,2,4-트리아졸;
5-부틸-3-시클로프로필-1-[2'-[(4-히드록시-2(5H)-푸라논-5(Z)-일리덴) 메틸]비페닐-4-일]메틸-4H-1,2,4-트리아졸;
3,5-디부틸-1-[2'-[(4-히드록시-2(5H)-푸라논-5(Z)-일리덴) 메틸]비페닐-4-일]메틸-4H-1,2,4-트리아졸;
5-부틸-3-(1,1-디플루오로프로필)-1-[2'-[(4-히드록시-2(5H)-푸라논-5(Z)-일리덴) 메틸]비페닐-4-일]메틸-4H-1,2,4-트리아졸;
5-부틸-3-페닐-1-[2'-[(4-히드록시-2(5H)-푸라논-5(Z)-일리덴)메틸]비페닐-4-일]메틸-4H-1,2,4-트리아졸;
5-부틸-3-(2-페닐에틸)-1-[2'-[(4-히드록시-2(5H)-푸라논-5(Z)-일리덴) 메틸]비페닐-4-일]메틸-4H-1,2,4-트리아졸;
5-부틸-3-(4-플루오로페닐)-1-[2'-[(4-히드록시-2(5H)-푸라논-5(Z)-일리덴) 메틸]비페닐-4-일]메틸-4H-1,2,4-트리아졸;
5-부틸-3-(2-플루오로페닐)-1-[2'-[(4-히드록시-2(5H)-푸라논-5(Z)-일리덴) 메틸]비페닐-4-일]메틸-4H-1,2,4-트리아졸;
5-부틸-3-(4-피리딜)-1-[2'-[(4-히드록시-2(5H)-푸라논-5(Z)-일리덴) 메틸]비페닐-4-일]메틸-4H-1,2,4-트리아졸;
5-부틸-3-(2-푸릴)-1-[2'-[(4-히드록시-2(5H)-푸라논-5(Z)-일리덴) 메틸]비페닐-4-일]메틸-4H-1,2,4-트리아졸;
5-부틸-3-(티오펜-2-일)-1-[2'-[(4-히드록시-2(5H)-푸라논-5(Z)-일리덴) 메틸]비페닐-4-일]메틸-4H-1,2,4-트리아졸;
상기한 본 발명의 화합물은 통상적인 방법에 의하여 생리학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 염으로 형성할 수가 있는데, 예컨대, 염산염, 황산염, 질산염 등의 무기산염, 아세트산염, 옥살산염, 숙신산염, 말레산염 등의 유기산염, 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리 금속염, 칼슘염 등의 알칼리 토류금속염 등을 들 수 있다.
일반적인 합성방법
본 발명의 화합물은 예컨대 아래와 같은 스킴 (scheme) I 및 II의 방법에 따라 합성할 수 있다. 아래의 설명에 있어서 각 화합물에 부여한 숫자 1 내지 19는 스킴 I 및 II중에서 그 숫자를 부여한 화합물을 의미한다. 더욱이 화합물에 부여한 부호 (a) 내지 (k)는 이들 숫자를 부여한 화합물의 치환기 R1및 R2가 아래의 기인 화합물을 의미한다.
R1R2
a : n-C3H7n-C3H7
b: iso-C3H7iso-C3H7
c: 시클로프로필 n-C4H9
d: n-C4H9n-C4H9
e: 페닐 n-C4H9
f: 2-페닐에틸 n-C4H9
g: 4-플루오로페닐 n-C4H9
h: 2-플루오로페닐 n-C4H9
i: 피리딘-4-일 n-C4H9
j: 푸란-2-일 n-C4H9
k: 티오펜-2-일 n-C4H9
스 킴 1
R1-CONHNH2(3) + R2-C(=NH)OEt (4)
상기한 스킴 1에 나온 바와 같이 본 발명의 화합물 (화합물 1 및 2)은 3,5-디(di)-치환-1H-1,2,4-트리아졸 (화합물 5)과 4-브로모메틸-2'-시아노비페닐 (화합물 6)의 알킬화에서 시작하는 경로에 의하여 합성할 수 있다. 대칭 및 비대칭의 트리아졸 (화합물 5a∼5k)은 아실히드라존 (화합물 3)과 에틸 이미노카르복실레이트 (화합물 4)를 가열함으로써 양호한 수율로 얻을 수 있다. 화합물 5a∼5k와 화합물 6을 N,N-디메틸포름아미드 (DMF) 중에서 NaH 존재하에 실온에서 반응시켜 화합물 7을 얻었다. 비대칭 트리아졸 (화합물 5c, 5e∼5h, 5j 및 5k)에 있어서는 그 위치 이성체 (화합물 8)도 얻어진다. 위치 이성체의 대부분은 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의하여 서로 분리할 수 있는데, 각 이성체의 입체구조는 일반적으로 화합물 7이 주생성물이라는 것과 2차원 핵 오버하우저 효과 (Overhauser effect) 스펙트럼 (NOESY)의 결과로부터 결정하였다. 분리할 수 없었던 이성체는 그대로 혼합물 형태로 하여 다음 반응에 사용하였다.
화합물 7과 디이소부틸 알루미늄 하이드라이드를 반응시켜 대응하는 화합물 9를 얻고, 이것을 목적 화합물 1 및 2에 공통적인 중간체로 사용하였다.
화합물 9와 4-메톡시-2-피롤리돈 (화합물 10)의 에탄올 용액을 알칼리로 처리하여 화합물 11을 얻었다. 화합물 11의 입체구조는1H NMR 스펙트럼에 있어서 OMe와 5-일리덴 사이의 NOE에 의하여 결정하였다. 최후로 화합물 11을 HBr에 의하여 O-탈메틸화하여 (Z)-5-일리덴 구조를 가진 목적 화합물 1을 얻었다.
화합물 1의 테트론산 유사 화합물 2는 화합물 9와 4-메톡시-2-푸라논 (화합물 12)를 반응시켜 얻었다. 그러나 상기한 피롤리돈 (화합물 10)과의 반응과는 대조적으로 화합물 9와 화합물 12사이의 반응에 의하여 알돌반응 생성물 (화합물 13)을 얻었다. 이 화합물을 O-메틸화한 다음 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데스-7-엔 (DBU)로 처리하여 탈수를 하였다. 대부분의 경우, 이 반응에서는 화합물 14와 그 (E)-이성체의 혼합물을 생성하였으나, 그 입체 선택성은 극히 높았다 (＞90:10). 화합물 14와 그 (E)-이성체의 O-탈메틸화는 N,N'-디메틸프로필렌 우레아 (DMPU)중에서 리튬-2-프로판티올레이트를 실온에서 반응시킴으로써 동일한 (Z)-5-일리덴테트론산 (화합물 2)를 얻었다. IR 및1H-NMR 스펙트럼 테이타로부터 화합물 2는 호변 이성체(互變異性體: tautomer)인 2,4-디옥소형 구조대신에 스킴 1에 나온 4-히드록시푸라논형 구조를 가지고 있음을 확인하였다.
화합물 1d 및 2d에 있어서 현저한 앤지오텐신 II 수용체 길항작용이 관찰되었기 때문에 아래의 스킴 2에 나온 바와 같이 본 발명의 화합물 4H-1,2,4-트리아졸 화합물 19a 및 19b에 대해서도 합성을 하였다. 주요 중간체인 1-(2'-시아노비페닐-4-메틸)트리아졸 (화합물 17)은 아실히드라존 (화합물 15)와 4-아미노메틸-2'-시아노비페닐 (화합물 16)을 축합시켜 얻었다. 화합물 7로부터 화합물 1과 화합물 2를 유도하는 상기한 방법을 사용하여 화합물 17로부터 화합물 19a 및 19b를 유도하였다.
스 킴 2
본 발명의 화합물은 독성이 낮고 안전성이 높다. 앤지오텐신 II 길항작용에 근거하여 앤지오텐신 II에 의한 혈관수축 및 혈압상승 작용을 강하게 억제하고, 동물, 특히 인간, 개, 원숭이, 토끼, 래트 등의 포유동물에 대하여 혈압강하 작용을 나타낸다. 따라서 본 발명의 화합물은 고혈압 및 앤지오텐신 II에 근거한 기타 질환의 치료, 구체적으로는 본태성 고혈압증, 신성(腎性) 고혈압증, 신(腎)혈관성 고혈압증 등의 고혈압증, 더욱이는 심부전 등을 포함한 순횐기계 질환의 치료약으로서 유용하다.
따라서 본 발명은 치료 유효량의 앤지오텐신 II 수용체 길항 화합물 및 의약적으로 허용되는 담체 및/또는 희석제를 함유하는 의약 조성물이며, 상기 앤지오텐신 II 수용체 길항 화합물이 식 (I)의 화합물 또는 그 의약적으로 허용되는 염으로부터 선택되는 의약 조성물에 관한 것이다.
보다 특정적으로는 본 발명은 유효성분으로서 식 (I)의 화합물 또는 그 의약적으로 허용되는 염을 함유하는 고혈압증, 심부전증 등의 순환기계 질환 치료제에 관한 것이다.
본 발명의 화합물을 의약으로서 사용할 경우는 경구투여 혹은 비경구 투여에 의하여 투여된다. 투여량은 대상질환, 증상, 투여대상, 투여방법 등에 따라 달라지는데, 성인의 본태성 고혈압증 치료약으로서 투여할 경우는, 경구투여에서는 1일당 약 1∼1,000mg, 주사에서는 통상, 0.1∼100mg/kg을 1일 1∼3회에 걸쳐 투여하는 것이 바람직하다.
본 발명의 화합물을 이러한 의약으로서 사용함에 있어서 경구용 제제를 제조할 경우에는 주성분에 적당한 약리학적으로 허용되는 부형제 및 기타 담체를 첨가하여 통상의 방법에 따라 정제, 분말제, 과립제, 캡슐제를 제조할 수가 있다. 본 발명에서 사용할 수 있는 담체로서는 락토오스, 수크로오스, 옥수수 전분, 글루코오스, 셀룰로오스, 셀룰로오스 에스테르, 전분 분말, 덱스트린, 펙틴, 젤라틴, 아라비아 고무, 폴리에틸렌 글리콜, 이산화 규소, 탈크, 실리카 겔, 알긴산 나트륨, 시트르산 나트륨, 스테아르산 나트륨, 산화 마그네슘, 인산 나트륨, 황산 나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 프로필렌 글리콜 등을 들 수가 있다. 더욱이 필요에 따라 코코아 분말, 박하유, 방향산, 계피 분말 등을 사용할 수 있다. 더욱이 제어방출 성분으로서 히드록시프로필메틸셀룰로오스 등을 사용할 수가 있다.
비경구 제제로서 주사제를 제조할 경우에는 주성분에 상기한 담체 외에 희석제, 용해제 등을 필요에 따라 첨가하여 통상의 방법으로 정맥, 피하, 근육내 주사제로 할 수가 있다. 본 발명에서 사용할 수 있는 희석제, 용해제로서는 물, 에탄올, 옥수수유, 면실유, 땅콩기름, 참기름, 벤질 알코올, 식염수 및/또는 각종 완충액, 폴리소르베이트(Polyslbate) 80, 폴리옥시에틸렌소르비탄모노라우레이트, 마크로골 등을 들 수가 있으며, 더욱이 안정제로서 아황산 나트륨, 파라옥시벤조산 및 그 에스테르류, 소르브산 등을 첨가할 수 있다.
아래에서 본 발명을 참고예, 실시예, 시험예 및 제제예에 의하여 구체적으로 설명하지만, 이들이 본 발명을 제한하는 것이 아니라는 것은 물론이다.
아래의 예에 있어서 융점은 일본국의 Yana Gimoto 미량융점 측정장치에 의하여 측정하였고, 모든 융점은 미보정(未補正)이다. 비점은 Kugelrohr 증류장치로 측정하였다.1H-NMR 스펙트럼은 Variangemini-300, Varian Unity plus-500 핵자기 공명장치로 측정하였고 내부표준으로는 Me4Si 또는 CHCl3(δ7.26)를 사용하였다. 시그날의 분열방식에는 다음의 약호를 사용하였다. s = singlet, d = doublet, t = triplet, q = quartet, m = multiplet, br = broad. 전자충격 질량분석 (EI-MS) 및 고분해능 질량분석 (HR-MS)는 Jeol JMS-AX505HAD 에 의하여 측정하였다. IR 스펙트럼은 PERKIN ELMER 1600 푸리에(Fourier) 변환 (FT) 적외선 분광 분석계로써 측정하였다. 칼럼 크로마토그래피는 Fuji-Davison BW-200 실카 겔 (150-325mesh) 및 E. Merck 9385 실리카 겔 60 (230-400mesh)을 사용하였다. 1% KH2PO4처리 실리카 겔은 E. Merck 9385 실리카 겔 60 (230-400mesh)을 1% KH2PO4수용액에 침지하여 건조시킨 것을 사용하였다. 분석용 TLC 플레이트는 E. Merk 실리카 겔 60F-254 (0.25mm)을 사용하였다. 아실히드라진 (화합물 3)은 에스테르와 히드라진의 반응에 의하여 얻고, 에틸이미노카르복실레이트 (화합물 4)는 에틸 알코올중에서 니트릴과 무수 HCl을 반응시켜 얻은 화합물 4의 염산염으로부터 얻었다.
(참고예 1)
중간체 화합물 5d: 3,5-디부틸-1H-1,2,4-트리아졸의 합성
화합물 3d (4.00g, 34.5mmol)을 화합물 4d (4.45g, 34.5mmol)의 무수 에탄올 (50ml) 용액에다 질소 분위기하에서 가하고 이 혼합물을 가열환류하였다. 이어서 화합물 4d를, 5 시간후에 4.45g (34.5mmol)을, 그리고 25 시간후에 1.12g (8.7mmol)을 상기 혼합물에 가한후에 28 시간 가열반응을 한 다음, 반응액을 감압하에 농축하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔 90g, 헥산/아세트산 에틸 = 3 : 2) 처리하여 백색고체 5d (5.53g; 수율 85%)를 얻었다.
b.p. 112-115℃/0.45 Torr, m.p. 42-43℃ (lit. 50.5-51.5℃) (헥산/iso-Pr2O로부터 재결정후), Rf = 0.35 (헥산/아세트산 에틸 = 1 : 2),1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 0.91 (6H, t, J=7.6Hz, Me), 1.37 (4H, qt, J=7.6Hz, CH2Me), 1.71 (4H, tt, J=7.6Hz, CH2Et), 2.73 (4H, t, J=7.6Hz, CH2Pr)
원소 분석치: C10H19N3; 계산치 C: 66.26, H: 10.56, N: 23.18; 실측치 C: 66.38, H: 10.68, N: 23.24
기타의 1H-1,2,4-트리아졸 화합물 5a, 5b, 5c, 5e, 5f, 5g, 5h, 5i, 5j 및 5k를 상기와 마찬가지 방법으로 얻었다. 이들의 수율 및 물성치를 아래에 나타낸다.
화합물 5a: 3,5-디프로필-1H-1,2,4-트리아졸
수율: 91%, b.p. 103-106℃/0.47 Torr, m.p. 62℃ (lit. 69-70℃),1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 0.96 (6H, t, J=7.5Hz, Me), 1.76 (4H, qt, J=7.5Hz, CH2Me), 2.71 (4H, t, J=7.5Hz, CH2Et)
원소 분석치: C8H15N3; 계산치 C: 62.71, H: 9.87, N: 27.42; 실측치 C: 62.67, H: 9.97, N: 27.72
화합물 5b: 3,5-디이소프로필-1H-1,2,4-트리아졸
수율: 82%, iso-Pr2O로부터 무색 침상결정, m.p. 140℃,1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 1.33 (12H, d, J=7.1Hz, Me), 3.08 (2H, qq, J=7.1Hz, CH2Me)
원소 분석치: C8H15N3; 계산치 C: 62.71, H: 9.87, N: 27.42; 실측치 C: 62.82, H: 9.90, N: 27.55
화합물 5c: 5-부틸-3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸
수율: 80%, iso-Pr2O로부터 무색 침상결정, m.p. 65℃,1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 0.87 (3H, t, J=7.1Hz, Me), 0.90-0.99 (4H, m, cyclopropane CH2), 1.34 (2H, qt, J=7.1Hz, CH2Me), 1.66 (2H, tt, J=7.1Hz, CH2Et), 1.98 (1H, m, cyclopropyl-H), 2.68 (2H, t, J=7.1Hz, CH2Pr)
원소 분석치: C9H15N3; 계산치 C: 65.42, H: 9.15, N: 25.43; 실측치 C: 65.25, H: 9.07, N: 25.35
화합물 5e: 5-부틸-3-페닐-1H-1,2,4-트리아졸
수율: 52%, iso-Pr2O로부터 무색 침상결정, m.p. 85-86℃,1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 0.86 (3H, t, J=7.5Hz, Me), 1.31 (2H, qt, J=7.5Hz, CH2Me), 1.69 (2H, tt, J=7.5Hz, CH2Et), 2.75 (2H, t, J=7.5Hz, CH2Pr), 7.37-7.40 (3H, m, ArH), 7.99-8.02 (2H, m, ArH)
원소 분석치: C12H15N3; 계산치 C: 71.61, H: 7.51, N: 20.88; 실측치 C: 71.56, H: 7.46, N: 21.18
화합물 5f: 3-부틸-3-(2-페닐에틸)-1H-1,2,4-트리아졸
수율: 97%, b.p. 141-144℃/0.47 Torr, m.p. 58-60℃,1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 0.93 (3H, t, J=7.5Hz, Me), 1.38 (2H, qt, J=7.5Hz, CH2Me), 1.73 (2H, tt, J=7.5Hz, CH2Et), 2.75 (2H, t, J=7.5Hz, CH2Pr), 3.05 (4H, s, phenylethyl), 7.17-7.30 (5H, m, ArH)
원소 분석치: C14H19N3; 계산치 C: 73.33, H: 8.35, N: 18.32; 실측치 C: 73.27, H: 8.43, N: 18.54
화합물 5g: 5-부틸-3-(4-플루오로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸
수율: 68%, iso-Pr2O로부터 무색 침상결정, m.p. 93-94℃,1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 0.92 (3H, t, J=7.6Hz, Me), 1.39 (2H, qt, J=7.6Hz, CH2Me), 1.75 (2H, tt, J=7.6Hz, CH2Et), 2.81 (2H, t, J=7.6Hz, CH2Pr), 7.11 (2H, J=8.8Hz, ArH), 8.02 (2H, dd, J=8.8, 5.5Hz, ArH)
원소 분석치: C12H14N3F; 계산치 C: 65.74, H: 6.44, N: 19.16; 실측치 C: 65.84, H: 6.48, N: 19.39
화합물 5h: 5-부틸-3-(2-플루오로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸
수율: 79%, 무색유, b.p. 208-210℃/0.9 Torr,1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 0.94 (3H, t, J=7.6Hz, Me), 1.42 (2H, qt, J=7.6Hz, CH2Me), 1.78 (2H, tt, J=7.6Hz, CH2Et), 2.83 (2H, t, J=7.6Hz, CH2Pr), 7.19 (1H, t, J=7.7Hz, ArH), 7.25 (1H, d, J=7.7Hz, ArH), 7.41 (1H, t, J=7.7Hz, ArH), 8.19 (1H, t, J=7.7Hz, ArH)
원소 분석치: C12H14N3F; 계산치 C: 65.74, H: 6.44, N: 19.16; 실측치 C: 65.64, H: 6.47, N: 19.45
화합물 5i: 5-부틸-3-(피리딘-4-일)-1H-1,2,4-트리아졸
수율: 55%, iso-Pr2O로부터 무색 침상결정, m.p. 108-109℃,1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 0.94 (3H, t, J=7.6Hz, Me), 1.42 (2H, qt, J=7.6Hz, CH2Me), 1.80 (2H, tt, J=7.6Hz, CH2Et), 2.89 (2H, t, J=7.6Hz, CH2Pr), 8.03 (2H, dd, J=4.5, 1.7Hz, ArH), 8.71(2H, dd, J=4.5, 1.7Hz, ArH), 13.00 (1H, brs, NH)
원소 분석치: C11H14N4; 계산치 C: 65.32, H: 6.98, N: 27.70; 실측치 C: 65.03, H: 6.84, N: 27.91
화합물 5j: 3-부틸-3-(푸란-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸
수율: 95%, AcOEt로부터 판상결정, m.p. 73-74℃,1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 0.91 (3H, t, J=7.6Hz, Me), 1.38 (2H, qt, J=7.6Hz, CH2Me), 1.76 (2H, tt, J=7.6Hz, CH2Et), 2.83 (2H, t, J=7.6Hz, CH2Pr), 6.51 (1H, dd, J=3.4, 1.7Hz, ArH), 6.99 (1H, dd, J=3.4, 0.6Hz, ArH), 7.49 (1H, dd, J=1.7, 0.6, ArH)
원소 분석치: C10H13N3O: 계산치 C: 62.81, H: 6.85, N: 21.97; 실측치 C: 63.01, H: 6.87, N: 22.26
화합물 5k: 5-부틸-3-(티오펜-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸
수율: 74%, iso-Pr2O로부터 판상결정, m.p. 60-61℃,1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 0.90 (3H, t, J=7.6Hz, Me), 1.37 (2H, qt, J=7.6Hz, CH2Me), 1.73 (2H, tt, J=7.6Hz, CH2Et), 2.79 (2H, t, J=7.6Hz, CH2Pr), 7.08 (1H, dd, J=5.1, 3.7Hz, ArH), 7.34(1H, dd, J=5.1, 1.1Hz, ArH), 7.64 (1H, ,dd, J=3.7, 1.1Hz, ArH)
원소 분석치: C10H13N3S; 계산치 C: 57.94, H: 6.32, N: 20.27; 실측치 C: 57.83, H: 6.42, N: 20.38
(참고예 2)
중간체 화합물 7d: 3,5-디부틸-1-(2'-시아노비페닐-4-일) 메틸-1H-1,2,4-트리아졸의 합성
NaH (60%) (96mg, 2.4mmol)을 질소 분위기하에서 무수 DMF (5ml)에 가하고, 이 혼합물에 빙수욕에서 냉각하에 화합물 5d (0.43g, 2mmol)의 무수 DMF (4ml) 용액을 적하하였다. 20분후에 4-브로모메틸-2'-시아노비페닐 (화합물 6) (0.82g, 3mmol)의 무수 DMF (4ml) 용액을 가한후 빙수욕을 제거하여 실온에서 2 시간 교반하고 반응액에 포화 NH4Cl 수용액 (10ml)을 가한 다음 Et2O 추출 (60ml×2)하였다. 유기층을 포화 식염수 (30ml×2)로 세정하고 황산 마그네슘으로 건조후 감압하에 농축하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 47g, 헥산/아세트산 에틸 = 1 : 1) 처리하여 무색 유상물 7d (0.63g, 85%)을 얻었다.
원소 분석치: C24H28N4; 계산치 C: 77.38, H: 7.58, N: 15.04; 실측치 C: 77.12, H: 7.55, N: 14.92
기타의 1-(2'-시아노비페닐-4-일) 메틸-1H-1,2,4-트리아졸 화합물 7a, 7b, 7c, 7e, 7f, 7g, 7h, 7i, 7j 및 7k를 상기와 마찬가지 방법으로 얻었다. 이들의 수율 및 물성치는 아래에 나와있다. 그리고 위치 이성체 8c 및 8e 내지 8k는1H-NMR 스펙트럼에 있어서 CH2Pr의 피이크의 저자장쪽으로의 이동 (＜0.44 ppm)을 나타내었다.
화합물 7a: 3,5-디프로필-1-(2'-시아노비페닐-4-일) 메틸-1H-1,2,4-트리아졸
수율: 94%, 기름, 원소 분석치: C22H24N4; 계산치 C: 76.71, H: 7.02, N: 16.27; 실측치 C: 76.76, H: 7.06, N: 16.23
화합물 7b: 3,5-디이소프로필-1-(2'-시아노비페닐-4-일) 메틸-1H-1,2,4-트리아졸
수율: 99%, iso-Pr2O로부터 재결정된 침상결정, m.p 71-72℃, 원소 분석치 C22H24N4; 계산치 C: 76.71, H: 7.02, N: 16.27; 실측치 C: 76.62, H: 7.25, N: 16.13
화합물 7c: 5-부틸-3-시클로프로필-1-(2'-시아노비페닐-4-일) 메틸-1H-1,2,4-트리아졸
수율: 49% (이성체: 화합물 7c/화합물 8c의 비율 = 60 : 40), 기름, 원소 분석치: C23H24N4; 계산치 C: 77.50, H: 6.79, N: 15.72; 실측치 C: 77.25, H: 6.82, N: 15.74
화합물 7e: 5-부틸-3-페닐-1-(2'-시아노비페닐-4-일) 메틸-1H-1,2,4-트리아졸
수율: 58% (이성체: 화합물 7e/화합물 8e의 비율 = 78 : 22), iso-Pr2O로부터 재결정된 침상결정, m.p 74-75℃, 원소 분석치: C26H24N4; 계산치 C: 79.56, H: 6.16, N: 14.27; 실측치 C: 79.28, H: 6.12, N: 14.42
화합물 7f: 3-부틸-3-(2-페닐에틸)-1-(2'-시아노비페닐-4-일) 메틸-1H-1,2,4-트리아졸
수율: 52% (이성체: 화합물 7f/화합물 8f의 비율 = 53 : 46), 기름, 원소 분석치: C28H28N4; 계산치 C: 79.97, H: 6.71, N: 13.32; 실측치 C: 79.88, H: 6.72, N: 13.09
화합물 7g: 5-부틸-3-(4-플루오로페닐)-1-(2'-시아노비페닐-4-일) 메틸-1H-1,2,4-트리아졸
수율: 91% (이성체: 화합물 7g/화합물 8g의 비율 = 92 : 8), iso-Pr2O로부터 재결정된 침상결정, m.p 109-110℃, 원소 분석치: C26H23N4F; 계산치 C: 76.08, H: 5.65, N: 13.65; 실측치 C: 75.87, H: 5.47, N: 13.35
화합물 7h: 5-부틸-3-(2-플루오로페닐)-1-(2'-시아노비페닐-4-일) 메틸-1H-1,2,4-트리아졸
수율: 69% (이성체: 화합물 7h/화합물 8h의 비율 = 89 : 11), iso-Pr2O로부터 재결정된 침상결정, m.p 81℃, 원소 분석치: C26H23N4F; 계산치 C: 76.08, H: 5.65, N: 13.65; 실측치 C: 76.00, H: 5.48, N: 13.39
화합물 7i: 5-부틸-3-(피리딘-4-일)-1-(2'-시아노비페닐-4-일) 메틸-1H-1,2,4-트리아졸
수율: 46%, iso-Pr2O로부터 재결정된 침상결정, m.p 138-139℃, 원소 분석치: C25H23N5; 계산치 C: 76.31, H: 5.89, N: 17.80; 실측치 C: 76.08, H: 5.83, N: 17.74
화합물 7j: 3-부틸-3-(푸란-2-일)-1-(2'-시아노비페닐-4-일) 메틸-1H-1,2,4-트리아졸
수율: 62% (이성체: 화합물 7j/화합물 8j의 비율 = 70 : 30), iso-Pr2O로부터 재결정된 판상결정, m.p 77.5-78.5℃, 원소 분석치: C24H22N4O; 계산치 C: 75.37, H: 5.80, N: 14.65; 실측치 C: 75.35, H: 5.59, N: 14.72
화합물 7k: 5-부틸-3-(티오펜-2-일)-1-(2'-시아노비페닐-4-일) 메틸-1H-1,2,4-트리아졸
수율: 86% (이성체: 화합물 7k/화합물 8k의 비율 = 88 : 12), iso-Pr2O로부터 침상결정, m.p 73-74℃, 원소 분석치: C24H22N4S; 계산치 C: 72.33, H: 5.56, N: 14.06; 실측치 C: 72.09, H: 5.32, N: 14.06
(참고예 3)
중간체 화합물 9d: 3,5-디부틸-1-(2'-포르밀비페닐-4-일) 메틸-1H-1,2,4-트리아졸의 합성
질소 분위기하에서 화합물 7d (4.1g, 11mmol)을 무수 CH2Cl2(80ml)에 용해하고 -80℃에서 냉각교반하면서 iso-Bu2AlH의 0.98M 헥산용액 (28ml, 27mmol)을 적하하고 1 시간후에 반응액을 아세트산 (20ml)과 얼음 (20g)의 혼합물에 부어넣고 1N HCl (20ml)을 가하고 1 시간 교반후, 유기층을 분리하여 포화 NaHCO3수용액 (50ml×2), 이어서 포화 식염수 (50ml×1)로 세정하고 황산 마그네슘에서 건조후 감압하에 농축하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 90g, 헥산/아세트산 에틸 = 1 : 1) 처리하여 무색 유상물 9d (3.84g, 수율 93%)을 얻었다.
기타의 1-(2'-포르밀비페닐-4-일) 메틸-1H-1,2,4-트리아졸 화합물 9a 내지 9c 및 9e 내지 9k를 상기와 마찬가지의 환원방법에 의하여 대응하는 니트릴 화합물로물로부터 얻었다. 이어서 이들에 대해 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 처리를 하여 다음의 반응에 사용하였다.
(실시예 1)
본 발명의 화합물 1d: 3,5-디부틸-1-[2'-[2,4-디옥소피롤리딘-5(Z)-일리덴)메틸]비페닐-4-일]메틸-1H-1,2,4-트리아졸의 합성
화합물 9d (405mg, 1.08mmol)과 4-메톡시-2 (5H)-피롤리돈 (화합물 10) (305mg, 2.70mmol)을 무수 에탄올 (0.5ml)에 용해하고, 1N 수산화 나트륨 (4ml)을 가하고 실온에서 1 시간 교반후 반응액을 아세트산 에틸 (20ml)로써 희석하고 수세 (10ml)후 황산 마그네슘에서 건조하고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 47g, 헥산/아세트산 에틸 = 1 : 3)로 처리하여 무색 유상물 (화합물 11d)을 얻었다. 화합물 11d의 물성치는 다음과 같다.
화합물 11d (0.95g, 2.02mmol)을 메탄올 (7ml)에 용해하고, 이 혼합물에 47% HBr (10ml)을 가하여 실온에서 1 시간 교반한 후에 반응액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 CHCl3(40ml×3)로써 추출하고, 유기층을 수세 (40ml)하여 황산 나트륨으로 건조후 감압하에 농축한 다음, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (1% KH2PO4처리 실리카 겔, 47g, 헥산/에틸 아세테이트 = 1 : 3) 처리하여 결정성 고체인 화합물 1d (0.21g, 23%)를 얻었다. 이 화합물을 에틸 아세테이트로부터 재결정하여 m.p. 179∼180℃의 무색의 모래상태의 결정을 얻었다.
원소 분석치: C28H32N4O2; 계산치 C: 73.66, H: 7.06, N: 12.27; 실측치 C: 73.51, H: 7.05, N: 12.30
기타의 1-[2'-[2,4-디옥소피롤리딘-5(Z)-일리덴)메틸]비페닐-4-일]메틸-1H-1,2,4-트리아졸 화합물 1a, 1b, 1c, 1e, 1f, 1g, 1h, 1i, 1j 및 1k를 상기와 마찬가지 방법으로 얻었다. 이들의 수율 및 물성치는 아래에 나와있다.
화합물 1a: 3,5-디프로필-1-[2'-[2,4-디옥소피롤리딘-5(Z)-일리덴)메틸]비페닐-4-일]메틸-1H-1,2,4-트리아졸
수율: 24% (화합물 9로부터), m.p. 179-180℃, 판상결정 (에탄올로부터), 원소 분석치: C26H28N4O2; 계산치 C: 72.87, H: 6.59, N: 13.07; 실측치 C: 73.14, H: 6.51, N: 13.22
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) 데이타
트리아졸의 3,5 치환기: 0.96, 0.98 (each 3H, t, J=7.6Hz), 1.75, 1.77 (each 2H, qt, J=7.6Hz), 2.67, 2.68 (each 2H, t, J=7.6Hz)
비페닐메틸기: 5.30 (2H, s), 7.17 (2H, d, J=8.2Hz), 7.29 (2H, d, J=8.2Hz), 7.37-7.48 (4H, m)
디옥소피롤리딘기: 3.12 (2H, s), 6.43 (1H, s), 8.10 (1H, s)
화합물 1b: 3,5-디이소프로필-1-[2'-[2,4-디옥소피롤리딘-5(Z)-일리덴)메틸]비페닐-4-일]메틸-1H-1,2,4-트리아졸
수율: 24% (화합물 9로부터), m.p. 141-142℃, 모래상 결정 (에틸 아세티에트로부터), 원소 분석치: C26H28N4O2; 계산치 C: 72.87, H: 6.59, N: 13.07; 실측치 C: 72.70, H: 6.30, N: 12.88
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) 데이타
트리아졸의 3,5 치환기: 1.27, 1.35 (each 6H, d, J=6.9Hz), 3.01, 3.07 (each 1H, qq, J=6.9Hz)
비페닐메틸기: 5.33 (2H, s), 7.15 (2H, d, J=8.2Hz), 7.29 (2H, d, J=8.2Hz), 7.37-7.46 (4H, m)
디옥소피롤리딘기: 3.11 (2H, s), 6.42 (1H, s), 8.08 (1H, s)
화합물 1c: 5-부틸-3-시클로프로필-1-[2'-[2,4-디옥소피롤리딘-5(Z)-일리덴)메틸]비페닐-4-일]메틸-1H-1,2,4-트리아졸
수율: 23% (화합물 9로부터), m.p. 166-168℃, 판상 결정 (에틸 아세티에트로부터), 원소 분석치: C27H28N4O2; 계산치 C: 73.61, H: 6.41, N: 12.72; 실측치 C: 73.47, H: 6.33, N: 12.59
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) 데이타
트리아졸의 3,5 치환기: 0.90, 0.98 (7H, m), 1.38 (2H, qt, J=7.5Hz), 1.62 (tt, J=7.5Hz), 1.97-2.00 (1H, m), 2.66 (2H, t, J=7.5)
비페닐메틸기: 5.26 (2H, s), 7.18 (2H, d, J=8.2Hz), 7.29 (2H, d, J=8.2Hz), 7.37-7.48 (4H, m)
디옥소피롤리딘기: 3.12 (2H, s), 6.43 (1H, s), 8.10 (1H, s)
화합물 1e: 5-부틸-3-페닐-1-[2'-[2,4-디옥소피롤리딘-5(Z)-일리덴)메틸]비페닐-4-일]메틸-1H-1,2,4-트리아졸
수율: 15% (화합물 9로부터), m.p. 180-181℃, 무정형 (에틸 아세티에트로부터), 원소 분석치: C30H28N4O2; 계산치 C: 75.61, H: 5.92, N: 11.76; 실측치 C: 75.50, H: 5.75, N: 11.65
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) 데이타
트리아졸의 3,5 치환기: 0.92 (3H, t, J=7.6Hz), 1.41 (2H, qt, J=7.6Hz), 1.73 (2H, tt, J=7.6Hz), 2.77 (2H, t, J=7.6Hz), 7.37-7.46 (3H, m), 8.11 (2H, d, J=8.2)
비페닐메틸기: 5.41 (2H, s), 7.24 (2H, d, J=8.2Hz), 7.30 (2H, d, J=8.2Hz), 7.37-7.46 (4H, m)
디옥소피롤리딘기: 3.12 (2H, s), 6.43 (1H, s), 7.99 (1H, brs)
화합물 1f: 3-부틸-3-(2-페닐에틸)-1-[2'-[2,4-디옥소피롤리딘-5(Z)-일리덴)메틸]비페닐-4-일]메틸-1H-1,2,4-트리아졸
수율: 32% (화합물 9로부터), m.p. 188-189℃, 모래상 결정 (에탄올로부터), 원소 분석치: C32H32N4O2; 계산치 C: 76.17, H: 6.39, N: 11.10; 실측치 C: 76.27, H: 6.35, N: 11.09
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) 데이타
트리아졸의 3,5 치환기: 0.91 (3H, t, J=7.6Hz), 1.37 (2H, qt, J=7.6Hz), 1.69 (2H, tt, J=7.6Hz), 2.70 (2H, t, J=7.6Hz), 2.99-3.12 (4H, m), 7.14-7.47 (5H, m)
비페닐메틸기: 5.28 (2H, s), 7.14-7.47 (8H, m)
디옥소피롤리딘기: 3.12 (2H, s), 6.43 (1H, s), 8.16 (1H, s)
화합물 1g: 5-부틸-3-(4-플루오로페닐)-1-[2'-[2,4-디옥소피롤리딘-5(Z)-일리덴)메틸]비페닐-4-일]메틸-1H-1,2,4-트리아졸
수율: 33% (화합물 9로부터), m.p. 188-190℃, 침상 결정 (아세트산 에틸로부터), 원소 분석치: C30H27N4O2F: 계산치 C: 72.86, H: 5.50, N: 11.33; 실측치 C: 72.77, H: 5.35, N: 11.36
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) 데이타
트리아졸의 3,5 치환기: 0.92 (3H, t, J=7.6Hz), 1.41 (2H, qt, J=7.6Hz), 1.73 (2H, tt, J=7.6Hz), 2.76 (2H, t, J=7.6Hz), 7.11 (2H, t, J=8.7Hz), 8.09 (2H, dd, J=8.7, 5.5Hz)
비페닐메틸기: 5.39 (2H, s), 7.24 (2H, d, J=8.2Hz), 7.31 (2H, d, J=8.2Hz), 7.39-7.44 (4H, m)
디옥소피롤리딘기: 3.12 (2H, s), 6.43 (1H, s), 8.10 (1H, s)
화합물 1h: 5-부틸-3-(2-플루오로페닐)-1-[2'-[2,4-디옥소피롤리딘-5(Z)-일리덴)메틸]비페닐-4-일]메틸-1H-1,2,4-트리아졸
수율: 22% (화합물 9로부터), m.p. 169-170℃, 모래상 결정 (아세트산 에틸/헥산으로부터), 원소 분석치: C30H27N4O2F: 계산치 C: 72.86, H: 5.50, N: 11.33; 실측치 C: 72.75, H: 5.47, N: 11.34
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) 데이타
트리아졸의 3,5 치환기: 0.92 (3H, t, J=7.4Hz), 1.41 (2H, qt, J=7.4Hz), 1.73 (2H, tt, J=7.4Hz), 2.78 (2H, t, J=7.4Hz), 7.13-7.47 (3H, m), 8.06 (1H, td, J=7.6, 2.0Hz)
비페닐메틸기: 5.44 (2H, s), 7.13-7.47 (8H, m)
디옥소피롤리딘기: 3.11 (2H, s), 6.42 (1H, s), 8.10 (1H, s)
화합물 1i: 5-부틸-3-(피리딘-4-일)-1-[2'-[2,4-디옥소피롤리딘-5(Z)-일리덴)메틸]비페닐-4-일]메틸-1H-1,2,4-트리아졸
수율: 13% (화합물 9로부터), m.p. 144-145℃, 침상 결정 (아세트산 에틸/헥산으로부터), 원소 분석치: C29H27N5O2: 계산치 C: 72.94, H: 5.70, N: 14.66; 실측치 C: 72.65, H: 5.80, N: 14.41
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) 데이타
트리아졸의 3,5 치환기: 0.92 (3H, t, J=7.7Hz), 1.40 (2H, qt, J=7.7Hz), 1.72 (2H, tt, J=7.7Hz), 2.78 (2H, t, J=7.7Hz), 7.99 (2H, d, J=5.3Hz), 8.68 (2H, d, J=5.3Hz)
비페닐메틸기: 5.44 (2H, s), 7.26 (2H, d, J=7.9Hz), 7.35-7.42 (5H, m), 7.53 (1H, d, J=7.3Hz)
디옥소피롤리딘기: 3.80 (2H, s), 6.14 (1H, s)
화합물 1j: 3-부틸-3-(푸란-2-일)-1-[2'-[2,4-디옥소피롤리딘-5(Z)-일리덴)메틸]비페닐-4-일]메틸-1H-1,2,4-트리아졸
수율: 30% (화합물 9로부터), m.p. 169-170℃, 모래상 결정 (아세트산 에틸/헥산으로부터), 원소 분석치: C28H26N4O3: 계산치 C: 72.08, H: 5.62, N: 12.01; 실측치 C: 72.07, H: 5.57, N: 12.13
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) 데이타
트리아졸의 3,5 치환기: 0.91 (3H, t, J=7.6Hz), 1.39 (2H, qt, J=7.6Hz), 1.72 (2H, tt, J=7.6Hz), 2.76 (2H, t, J=7.6Hz), 6.50 (1H, dd, J=3.4, 1.8Hz), 6.97 (1H, dd, J=3.4, 0.9Hz), 7.51 (1H, dd, J=1.8, 0.9Hz)
비페닐메틸기: 5.40 (2H, s), 7.24 (2H, d, J=8.1Hz), 7.30 (2H, d, J=8.1, 1.8Hz), 7.37-7.48 (4H, m)
디옥소피롤리딘기: 3.12 (2H, s), 6.42 (1H, s), 8.33 (1H, s)
화합물 1k: 5-부틸-3-(티오펜-2-일)-1-[2'-[2,4-디옥소피롤리딘-5(Z)-일리덴)메틸]비페닐-4-일]메틸-1H-1,2,4-트리아졸
수율: 37% (화합물 9로부터), m.p. 186-187℃, 모래상 결정 (아세트산 에틸로부터), 원소 분석치: C28H26N4O2S: 계산치 C: 69.69, H: 5.43, N: 11.61; 실측치 C: 69.39, H: 5.40, N: 11.68
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) 데이타
트리아졸의 3,5 치환기: 0.91 (3H, t, J=7.4Hz), 1.39 (2H, qt, J=7.4Hz), 1.71 (2H, tt, J=7.4Hz), 2.75 (2H, t, J=7.4Hz), 7.09 (1H, dd, J=5.2, 3.5Hz), 7.22-7.45 (1H, m), 7.68 (1H, dd, J=3.5, 1.1Hz)
비페닐메틸기: 5.38 (2H, s), 7.22-7.45 (8H, m)
디옥소피롤리딘기: 3.12 (2H, s), 6.42 (1H, s), 8.12 (1H, s)
(실시예 2)
본 발명 화합물 2d: 3,5-디부틸-1-[2'-[(4-히드록시-2(5H)-푸라논-5(Z)-일리덴)메틸]비페닐-4-일]메틸-1H-1,2,4-트리아졸
화합물 9d (1.55g, 4.13mmol)와 4-메톡시-2(5H)-푸라논 (화합물 12) (0.52g, 4.56mmol)을 무수 에틸 알코올 (6.5ml)에 용해하고, 여기에 0.1 N LiOH (4ml)을 가하여 실온에서 3 시간 교반후 에틸 알코올을 감압하에 증류한후, 잔류물을 아세트산 에틸 (100ml×2)로 추출하고, 이 추출액을 수세 (50ml×2)한 다음, 황산 마그네슘에서 건조후 용매를 감압하에 농축하여 백색고채의 알돌반응 생성물 (화합물 13d)를 얻었다. 이 화합물 13d를 무수 CH2Cl2(80ml)에 용해하고, -50℃로 냉각교반하에 MeSO2Cl (0.33ml, 4.3mmol), 디메틸아미노피리딘 (0.47g, 3.9mmol) 및 트리에틸아민 (1.10ml, 7.89mmol)을 가하여 1 시간에서 온도를 점차로 -10℃까지 올린후 반응액에 물 (40ml)을 가하여 유기층을 분리하고 포화 식염수로 세정 (50ml×2)한 다음 황산 마그네슘에서 건조후 감압하에 농축하여 화합물 13d의 O-메실체 (O-mesylated form)를 얻었다. 이것을 무수 CH2Cl2(80ml)에 용해하고, 여기에 DBU (1.20ml, 8.02mmol)을 가하여 20분간 가열환류하였다. 냉각후 물 (40ml)을 가하여 유기층을 분리하고 포화 식염수 (50ml), 물 (40ml) 로써 세정하고 황산 마그네슘에서 건조후 갑압하에 농축하였다. 잔류물은1H-NMR 분석결과, 화합물 14d와 그 (E)-이성체의 혼합비가 92:8이었다. 이것을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 200g, 헥산/아세트산 에틸 = 2 : 3) 처리하여 백색고체 14d (1.59g, 9d로부터 82%)를 얻었다. 아세트산 에틸-헥산으로부터 재결정하여 융점 89.5 ∼90.5℃의 무색 판상 결정을 얻었다. 화합물 14d의 물성치는 다음과 같다.
화합물 14d의 (E)-이성체는 수율 7%, Rf = 0.27 (헥산/아세트산 에틸 = 2 : 3)이고,1H-NMR에 있어서 일리덴-H의 피이크의 저자장쪽으로의 이동 (0.4 ppm)이 나타났다. 알돌반응 생성체 (화합물 13)의 2단계의 탈수에 의하여 얻어진 다른 화합물 14a∼14c 및 14e∼14k의 E/Z 비는 화합물 14a = 94:6, 화합물 14b = 94:6, 화합물 14c = 100:0, 화합물 14e = 93:7, 화합물 14f = 98:2, 화합물 14g = 97:3, 화합물 14h = 94:6, 화합물 14i = 94:6, 화합물 14j = 89:11, 화합물 14k = 94:6 이다.
질소 분위기하에서 화합물 14d (1.24g, 2.63mmol)을 무수 DMPU (6ml)에 용해하고 빙냉하에 교반하여 n-PrSLi의 0.36 M DMPU 용액 (15ml, 5.40mmol)을 가하였다. 이 반응액을 실온에서 0.5 시간 교반하고 빙냉하에 물 (100ml)을 가하여 아세트산 에틸로써 세정 (50ml) 한 다음, 물층을 10% 염산으로써 산성 (pH = 2)으로 하고 아세트산 에틸 로써 추출(50ml×2) 하였다. 추출액을 물로 세정 (50ml×3) 하고 황산 나트륨에서 건조후 용매를 감압하에 증류함으로써 백색고체로서 화합물 (Z) 2d (0.92g, 77%)을 얻었다. 아세트산 에틸로부터 재결정하여 융점 168∼169℃의 무색 판상결정을 얻었다. 화합물 2d의 물성치는 다음과 같다.
원소 분석치: C28H31N3O3: 계산치 C: 73.50, H: 6.83, N: 9.18; 실측치 C: 73.43, H: 6.73, N: 9.27
그리고 마찬가지의 방법에 의하여 화합물 (E)-14d의 O-탈메틸화를 하였을 때 이성화하여 화합물 (Z)2d만을 얻었다.
기타의 1-[2'-[(4-히드록시-2(5H)-푸라논-5(Z)-일리덴)메틸]비페닐-4-일]메틸-1H-1,2,4-트리아졸 2a, 2b, 2c, 2e, 2f, 2g, 2h, 2j 및 2k를상기와 마찬가지의 방법으로 얻었다. 이들의 흡수율 및 물성치를 아래에 나타낸다.
화합물 2a: 3,5-디프로필-1-[2'-[(4-히드록시-2(5H)-푸라논-5(Z)-일리덴)메틸]비페닐-4-일]메틸-1H-1,2,4-트리아졸
수율: 40% (화합물 9로부터), m.p. 160-161℃, 판상결정 (아세트산 에틸로부터), 원소 분석치: C26H27N3O3; 계산치 C: 72.71, H: 6.34, N: 9.78; 실측치 C: 72.65, H: 6.21, N: 9.52
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) 데이타
트리아졸의 3,5 치환기: 0.74, 0.93 (each 3H, t, J=7.5Hz), 1.51, 1.72 (each 2H, qt, J=7.5Hz), 2.64, 2.65 (each 2H, t, J=7.5Hz)
비페닐메틸기: 5.34 (2H, s), 7.28-7.47 (7H, m), 8.33 (1H, d, J=8.2Hz),
테트론산기: 4.96 (1H, s), 6.21 (1H, s)
화합물 2b: 3,5-디이소프로필-1-[2'-[(4-히드록시-2(5H)-푸라논-5(Z)-일리덴)메틸]비페닐-4-일]메틸-1H-1,2,4-트리아졸
수율: 20% (화합물 9로부터), m.p. 191-193℃, 판상결정 (에틸 알코올로부터), 원소 분석치: C26H27N3O3; 계산치 C: 72.71, H: 6.34, N: 9.78; 실측치 C: 72.63, H: 6.27, N: 9.73
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) 데이타
트리아졸의 3,5 치환기: 1.07, 1.28 (each 6H, d, J=6.9Hz), 2.98, 3.05 (each 1H, qq, J=6.9Hz)
비페닐메틸기: 5.37 (2H, s), 7.27 (2H, d, J=8.2Hz), 7.31-7.45 (5H, m), 8.32 (1H, d, J=8.2Hz),
테트론산기: 4.89 (1H, s), 6.15 (1H, s)
화합물 2c: 5-부틸-3-시클로프로필-1-[2'-[(4-히드록시-2(5H)-푸라논-5(Z)-일리덴)메틸]비페닐-4-일]메틸-1H-1,2,4-트리아졸
수율: 31% (화합물 9로부터), m.p. 168-170℃, 판상결정 (아세트산 에틸로부터), 원소 분석치: C27H27N3O3; 계산치 C: 73.45, H: 6.16, N: 9.52; 실측치 C: 73.35, H: 6.26, N: 9.41
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) 데이타
트리아졸의 3,5 치환기: 0.71 (3H, J=7.4Hz), 0.95 (2H, m), 1.23 (2H, qt, J=7.4Hz), 1.46 (2H, tt, J=7.4Hz), 1.90-1.97 (1H, m), 2.63 (2H, t, J=7.4Hz)
비페닐메틸기: 5.29 (2H, s), 7.25-7.47 (7H, m), 8.32 (1H, d, J=7.1Hz),
테트론산기: 5.03 (1H, s), 6.23 (1H, s)
화합물 2e: 5-부틸-3-페닐-1-[2'-[(4-히드록시-2(5H)-푸라논-5(Z)-일리덴)메틸]비페닐-4-일]메틸-1H-1,2,4-트리아졸
수율: 22% (화합물 9로부터), m.p. 188-189℃, 침상결정 (아세트산 에틸로부터), 원소 분석치: C30H27N3O3; 계산치 C: 75.45, H: 5.70, N: 8.80; 실측치 C: 75.18, H: 5.78, N: 8.96
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) 데이타
트리아졸의 3,5 치환기: 0.68 (3H, t, J=7.4Hz), 1.24 (2H, qt, J=7.4Hz), 1.49 (2H, tt, J=7.4Hz), 2.70 (2H, t, 7.4Hz), 7.30-7.47 (3H, m), 7.91-7.95 (2H, m)
비페닐메틸기: 5.44 (2H, s), 7.30-7.47 (7H, m), 8.33 (1H, d, J=8.2Hz)
테트론산기: 4.91 (1H, s), 6.27 (1H, s)
화합물 2f: 3-부틸-3-(2-페닐에틸)-1-[2'-[(4-히드록시-2(5H)-푸라논-5(Z)-일리덴)메틸]비페닐-4-일]메틸-1H-1,2,4-트리아졸
수율: 31% (화합물 9로부터), m.p. 184-185℃, 모래상 결정 (에탄올로부터), 원소 분석치: C32H31N3O3; 계산치 C: 76.02, H: 6.18, N: 8.31; 실측치 C: 75.88, H: 6.06, N: 8.33
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) 데이타
트리아졸의 3,5 치환기: 0.89 (3H, t, J=7.5Hz), 1.35 (2H, qt, J=7.5Hz), 1.66 (2H, tt, J=7.5Hz), 2.71 (2H, t, 7.5Hz), 2.96-3.11 (4H, m), 7.12-7.44 (5H, m)
비페닐메틸기: 5.33 (2H, s), 7.12-7.44 (7H, m), 8.20 (1H, dd, J=8.5, 1.4Hz)
테트론산기: 5.14 (1H, s), 6.24 (1H, s)
화합물 2g: 5-부틸-3-(4-플루오로페닐)-1-[2'-[(4-히드록시-2(5H)-푸라논-5(Z)-일리덴)메틸]비페닐-4-일]메틸-1H-1,2,4-트리아졸
수율: 21% (화합물 9로부터), m.p. 175-176℃, 판상결정 (아세트산 에틸/헥산으로부터), 원소 분석치: C30H26N3O3F; 계산치 C: 72.71, H: 5.29, N: 8.48; 실측치 C: 72.84, H: 5.29, N: 8.53
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) 데이타
트리아졸의 3,5 치환기: 0.70 (3H, t, J=7.5Hz), 1.22 (2H, qt, J=7.5Hz), 1.50 (2H, tt, J=7.5Hz), 2.71 (2H, t, 7.5Hz), 7.08 (2H, t, J=8.7Hz), 7.92 (2H, dd, J=8.7, 5.6Hz)
비페닐메틸기: 5.43 (2H, s), 7.47 (7H, m), 8.31 (1H, dd, J=7.1, 1.1Hz)
테트론산기: 4.92 (1H, s), 6.26 (1H, s)
화합물 2h: 5-부틸-3-(2-플루오로페닐)-1-[2'-[(4-히드록시-2(5H)-푸라논-5(Z)-일리덴)메틸]비페닐-4-일]메틸-1H-1,2,4-트리아졸
수율: 23% (화합물 9로부터), m.p. 184-185℃, 침상결정 (아세트산 에틸로부터), 원소 분석치: C30H26N3O3F; 계산치 C: 72.71, H: 5.29, N: 8.48; 실측치 C: 72.41, H: 5.15, N: 8.56
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) 데이타
트리아졸의 3,5 치환기: 0.70 (3H, t, J=7.6Hz), 1.23 (2H, qt, J=7.6Hz), 1.52 (2H, tt, J=7.6Hz), 2.73 (2H, t, 7.6Hz), 7.13-7.46 (3H, m), 7.85 (1H, td, J=7.4, 1.5Hz)
비페닐메틸기: 5.47 (2H, s), 7.13-7.46 (7H, m), 8.31 (1H, dd, J=7.7, 1.1Hz)
테트론산기: 4.88 (1H, s), 6.24 (1H, s)
화합물 2j: 3-부틸-3-(푸란-2-일)-1-[2'-[(4-히드록시-2(5H)-푸라논-5(Z)-일리덴)메틸]비페닐-4-일]메틸-1H-1,2,4-트리아졸
수율: 10% (화합물 9로부터), m.p. 172-173℃, 모래상 결정 (에탄올로부터), 원소 분석치: C28H25N3O4; 계산치 C: 71.93, H: 5.39, N: 8.99; 실측치 C: 71.79, H: 5.36, N: 9.03
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) 데이타
트리아졸의 3,5 치환기: 0.90 (3H, t, J=7.6Hz), 1.38 (2H, qt, J=7.6Hz), 1.71 (2H, tt, J=7.6Hz), 2.79 (2H, t, 7.6Hz), 6.53 (1H, dd, J=3.5, 1.6Hz), 6.94 (1H, d, J=3.5Hz), 7.53 (1H, d, J=1.6Hz)
비페닐메틸기: 5.45 (2H, s), 7.28-7.43 (7H, m), 8.20 (1H, dd, J=7.7, 1.7Hz)
테트론산기: 5.14 (1H, s), 6.23 (1H, s), 12.01 (1H, s)
화합물 2k: 5-부틸-3-(티오펜-2-일)-1-[2'-[(4-히드록시-2(5H)-푸라논-5(Z)-일리덴)메틸]비페닐-4-일]메틸-1H-1,2,4-트리아졸
수율: 27% (화합물 9로부터), m.p. 179-180℃, 모래상 결정 (에탄올로부터), 원소 분석치: C28H25N3O4S; 계산치 C: 69.54, H: 5.21, N: 8.69; 실측치 C: 69.27, H: 5.22, N: 8.60
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) 데이타
트리아졸의 3,5 치환기: 0.90 (3H, t, J=7.6Hz), 1.39 (2H, qt, J=7.6Hz), 1.69 (2H, qt, J=7.6Hz), 2.77 (2H, t, 7.6Hz), 7.10 (1H, dd, J=5.2, 3.6Hz), 7.27-7.43 (1H, m), 7.66 (1H, dd, J=3.6, 1.1Hz)
비페닐메틸기: 5.42 (2H, s), 7.27-7.43 (7H, m), 8.22 (1H, dd, J=7.4, 1.4Hz)
테트론산기: 5.14 (1H, s), 6.24 (1H, s), 11.90 (1H, s)
(참고예 4)
중간체 화합물 17: 3,5-디부틸-1-(2'-시아노비페닐-4-일)메틸-4H-1,2,4-트리아졸의 합성
화합물 4d의 염산염 (2.99g, 18.1mmol)을 질소 분위기하에서 무수 에틸 알코올 (30ml)에 용해시키고 -10℃에서 냉각교반면서 화합물 3d (2.16g, 18.6mmol)의 무수 에틸 알코올 (70ml)을 15분에 걸쳐 적하하였다. 0℃까지 온도를 올린후 마개로 막고 5℃에서 3일간 저장하였다. 침전물을 여과하고 감압하에 농축한후 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 80g; 아세트산 에틸) 처리하여 화합물 15의 백색고체 (2.90g, 70%)을 얻었다. Rf = 0.21 (아세트산 에틸).
화합물 15 (2.01g, 8.81mmol)을 질소 분위기하에서 무수 에틸 알코올 (20ml)에 용해하고 화합물 16 (1.41g, 6.78mmol)을 가하여 45∼50℃에서 2 시간 가열한후, 70℃에서 21 시간 가열하였다. 반응액을 감압하에 농축하고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 80g; 아세트산 에틸/메탄올 = 10 : 1) 처리하여 무색 유상의 화합물 17 (2.20g, 87%)을 얻었다.
원소 분석치: C24H28N4; 계산치 C: 77.38, H: 7.58, N: 15.04; 실측치 C: 77.44, H: 7.87, N: 15.28
(실시예 3)
본 발명 화합물 19a: 3,5-디부틸-1-[2'-[(2,4-디옥소피롤리딘-5(Z)-일리덴)메틸]비페닐-4-일]메틸-4H-1,2,4-트리아졸의 합성
질소 분위기하에서 화합물 17 (480mg, 1.29mmol)을 무수 CH2Cl2에 용해하여 이 혼합물을 -80℃에서 냉각교반하면서 iso-Bu2AlH의 0.98 M 헥산용액 (3.46ml, 3.22mmol)을 적하하고, 1 시간후에 반응액을 아세트산 (2.5ml)과 얼음 (3.4g)의 혼합물에 부어 넣었다. 1 N HCl (4.2ml)을 가하고 4 시간 교반후 유기층을 분리하여 포화 NaHCO3수용액 (40ml×2) 및 포화 식염수 (40ml×2)로써 세정한후 황산 마그네슘으로 건조한 다음 감압하에 농축하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 16g; 아세트산 에틸/메탄올 = 10 : 1) 처리하여 무색 유상의 화합물 18을 얻었다. 화합물 18의 물성치는 다음과 같다.
화합물 9d로부터 화합물 1d를 얻은 반응에서와 마찬가지로 하여 화합물 18 (570mg, 1.54mmol)과 화합물 10 (440mg, 3.85mmol)을 반응시켜 얻은 알돌반응 생성물을 HCl을 사용하여 O-탈메틸화하였다. 화합물 19a는 AcOEt/iso-Pr2O로부터 재결정하여 담황색 침상결정으로서 수율 33%로 얻었다.
(실시예 4)
본 발명 화합물 19b: 3,5-디부틸-1-[2'-[(4-히드록시-2(5H)-푸라논-5(Z)-일리덴)메틸]비페닐-4-일]메틸-4H-1,2,4-트리아졸의 합성
화합물 9d로부터 화합물 2d를 얻은 반응을 이용하여 화합물 18과 화합물 12로부터 수율 20%로 화합물 19b를 얻었다. AcOEt/CH2Cl2로부터 재결정하여 백색 침상결정을 얻었다.
(약제 시험예)
시험예 1: 앤지오텐신 II 수용체에 대한 앤지오텐신 II 결합저해 효과
Cox 등의 방법 [Biochemical Pharmacology 33, 4057-4064 (1984)]을 개변하여 앤지오텐신 II 수용체 결합저해 실험을 하였다.본 발명 화합물 (10-5∼10-9M) 및 3H 표지 앤지오텐신 II (10-9M)를 토끼 부신(副腎)으로부터 제조한 앤지오텐신 II 수용체 막획분 (0.57mg/ml)에 가하고, 120mM NaCl, 5mM EDTA, 0.1mM PMSF, 0.2% BSA를 함유한 20mM Tris HCl 완충액 (pH 7.0) 중에서 최종 용량 540㎕되도록 30℃에서 20분간 반응시켰다. 이어서 이 반응 혼합물을 필터 (whatmangF/B)를 신속히 통과시킨 다음, 필터를 4ml의 빙냉한 상기 완충액으로써 3회 세척하였다. 이어서 필터위에 포착된 수용체 결합 3H 표지 앤지오텐신 II의 방사성을 액체 신틸레이션 카운터로 측정하였다. 본 발명 화합물의 앤지오텐신 II 수용체 결합저해 활성은 특이적으로 결합한 3H 표지 앤지오텐신 II의 총량의 50%를 치환하는 농도 (IC 50)에 의하여 평가하였다. 그 결과는 표 1에 나와있다.
시험예 2: 기니아 피그의 대동맥 조각을 사용한 앤지오텐신 II 유도성 혈관수축 억제작용
수컷 Hartley계 기니아 피그 (350∼400g)의 두부를 타박한 후, 총경동맥으로부터 출혈시켜 사망시킨 즉시 흉부 대동맥을 적출하였다. 이 대동맥을 폭 2∼3mm, 길이 20∼25mm의 나선상 표본으로 하고 마그너스조 (Magnus vessel) 내의 4.5ml의 Krebs-Henseleit (K-H) 액 (120mM NaCl, 4.7mM KCl, 4.7mM mgSO4, 1.2mM KH2PO4, 2.5mM CaCl2, 25mM NaHCO3, 10mM 글루코오스) 중에 현수하였다. 마그너스조내의 K-H액은 37℃에서 유지하였고, 95% O2-5% CO2혼합가스를 연속적으로 통기하였다. 먼저, 표본에 초기장력 1g을 부하하여 약 30분간 정지한후 45㎕의 4m KCl 용액을 첨가하여 수축을 야기시키고, 그 후 수축이 안정한 후에 상기 K-H액을 교환하는 세정조작을 하였다. 이어서 30분간 정지한후 45㎕의 용매 DMSO를 첨가하고 15분간 인큐베이트한 후에 45 ㎕의 앤지오텐신 II 용액 (3×10-8M)을 첨가하여 수축을 야기시켰다. 이 조작을 3회 반복하여 평균치를 100% 수축으로 하였다. 그 후, 표본을 세정에 의해 안정화시켰다. 이어서 DMSO를 용매로 하여 각 농도 (3×10-5m∼10-7M)로 조제한 각 시험 화합물의 시료 45㎕을 시험에 사용하여 상기의 조작에 의하여 앤지오텐신 II의 혈관수축에 대한 억제작용을 관찰하였다. 수축반응은 등척성 압력 트랜스듀서 (equi-scale pressure transducer) (TB-651T, 일본국의 日本光電제) 를 통하여 기록계 (RTA-1100, 일본국의 日本光電제)로 기록하였다. 시험 화합물의 앤지오텐신 II 작용 억제효과는 IC50값에 의하여 평가하였다. 그 겨로가는 표 1에 나와있다.
시험예 3: 앤지오텐신 II에 의해 유발된 래트의 고혈압에 대한 화합물의 억제작용
수컷 SD 래트 (11 주령, 310∼330g)를 사용하여 이나크틴 (inactin) 마취하에 대퇴 동맥 및 대퇴 정맥에 유치(留置) 캐뉼러(cannula)를 넣었다. 동맥 캐뉼러를 혈압 트랜스듀서에 접속하고 캐리어 앰프(carrier amplifier) (AP-601G 일본국의 日本光電제)를 통해 폴리그래프 시스템 (RM-6000 일본국의 日本光電제)에 의하여 혈압을 기록하였다. 먼저, 시험 화합물을 사용한 시험을 하기 전에 100 ng/kg 상당의 앤지오텐신 II (동일한 래트의 혈청용액 50㎕)을 정맥 캐뉼러로부터 투여하여 고혈압 반응을 체크하였다. 이어서 30분후에 1mg/kg 상당의 시험 화합물 (동일한 래트의 혈청용액 50㎕)을 동맥 캐뉼러로부터 투여하여 5분 및 60분후에 상기와 마찬가지의 앤지오텐신 II를 투여하고, 각 시점에서의 고혈압 반응을 체크하였다. 상기 앤지오텐신 II 단독 투여시의 고혈압 작용을 100%로 하고 시험 화합물의 고혈압 억제율을 구하였다. 그 결과는 표 1에 나와 있다.
시험예 4: 수컷 ICR 마우스를 사용한 화합물의 독성시험
표 1 기재의 화합물 1d 및 2d에 대하여 급성독성 시험을 하였다. 0.1% 카르복시메틸셀룰로오스를 함유한 현탁액중에 화합물 250mg/kg, 500mg/kg, 1,000mg/kg을 각각 가한 것을 5주령의 수컷 ICR 마우스 (체중 24∼32g, 1군당 5마리)에 경구투여하고, 투여후 21일 동안 관찰을 하여 1회 독성시험을 하였다. 그 결과, 이들 화합물 모두가 어떠한 투여군에 있어서도 사망예는 나타나지 않았고, 또한 생리적 체중추이를 나타내어 관찰기간 종료시에서의 부검소견에서는 이상은 나타나지 않았다.
(제제 조제예)
캡슐제
분말상의 유효성분 100mg, 락토오스 150mg, 미결정 셀룰로오스 50mg 및 스테아르산 마그네슘 10mg을 혼화한후 과립화하여 이것을 표준 젤라틴 캡슐에 봉입하여 각 유효성분의 캡슐제를 조제하였다.
정제
분말상의 유효성분 100mg, 락토오스 100mg, 전분 분말 50mg, 미결정 셀룰로오스 140mg 및 스테아르산 마그네슘 10mg을 혼화한후 과립화하여 종래의 방법에 따라 각 유효성분의 정제를 조제하였다.
주사제
분말상의 유효성분 1.0wt.%, 프로필렌 글리콜 10vol.% 및 적당량의 비경구 성분을 주사용 증류수에 용해한 후에 앰풀에 봉입하여 각 유효성분의 주사제를 조제하였다. 전체 공정을 무균상태에서 하였다.
표 1
화합물No. 수용체결합저해작용IC50(μM) 혈관수축억제작용IC50(μM) 앤지오텐신II에 의한 고혈압 억제작용(1mg/kg, i.v.)약물투여 5분 약물투여 60분
1a 0.22 ＞300 ++a) -a)
1b ＞7.0 ＞300 NTa) NT
1c 2 ＞300 NT NT
1d 0.13 1.4 +++a) ++
1e ＞6.3 ＞300 NT NT
1f 0.15 87.9 ++ ++
1g ＞6.1 ＞300 NT NT
1h 4.5 ＞300 NT NT
1i ＞6.3 ＞300 NT NT
1j 2.2 ＞300 NT NT
1k 4.2 ＞300 NT NT
19a 8 ＞300 NT NT
2a 0.11 16.9 ++ -
2b 0.93 ＞300 NT NT
2c 0.15 ＞300 +a) -
2d 0.046 4.5 ++ +
2e 0.18 154.1 ++ ++
2f 0.011 ＞300 ++ -
2g 0.69 ＞300 NT NT
2h 0.27 220 + -
2j 0.28 ＞300 - -
2k 0.31 ＞300 + -
19b 0.68 ＞300 NT NT
a) NT = 시험않음, +++70%, 70%++30%, 30%+10%, 10%-
본 발명의 화합물은 저독성이고 안전성도 높다. 앤지오텐신 II 길항작용에 근거하여 앤지오텐신 II에 의한 혈관수축 및 고혈압 작용을 억제하므로, 동물, 특히 인간, 개, 원숭이, 토끼, 래트 등의 포유동물에 대해 혈압강하 작용을 나타낸다. 따라서 본 발명의 화합물은 고혈압 및 앤지오텐신 II에 근거한 기타 질환의 치료, 구체적으로는 본태성 고혈압증, 신성(腎性) 고혈압증, 신혈관성 고혈압증 등의 고혈압증, 더욱이는 부전(不全) 등을 포함한 순환기계 질환의 치료약으로서 유용하다.

Claims (9)

  1. 아래의 식 (I)로 나타내어지는 화합물 또는 그 염.
    위의 식에서,
    X는 아래의 식 (Ⅱ) 또는 (Ⅲ)으로 나타내어지는 기이고,
    Y는 아래의 식 (Ⅳ) 또는 (Ⅴ)로 나타내어지는 기이며,
    R1및 R2는 각각 독립하여 수소원자, 탄소원자수 1 내지 6의 알킬기, 탄소 원자수 1 내지 6의 할로알킬기, 탄소원자수 3 내지 6의 시클로알킬기, 아릴기, 할로겐화 아릴기, 아랄킬기, 또는 산소원자, 황원자, 질소원자로부터 선택된 적어도 1개의 환원자를 함유하는 헤테로환기를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 식 (I)에 있어서 X가 아래의 식 (II)로 나타내어지는 기를 나타내고, Y가 아래의 식 (IV)로 나타내어지는 기를 나타내는 화합물 또는 그 염.
  3. 제1항에 있어서, 상기 식 (I)에 있어서 X가 아래의 식 (II)로 나타내어지는 기를 나타내고, Y가 아래의 식 (V)로 나타내어지는 기를 나타내는 화합물 또는 그 염.
  4. 제1항에 있어서, 상기 식 (I)에 있어서 X가 아래의 식 (III)로 나타내어지는 기를 나타내고, Y가 아래의 식 (IV)로 나타내어지는 기를 나타내는 화합물 또는 그 염.
  5. 제1항에 있어서, 상기 식 (I)에 있어서 X가 아래의 식 (III)로 나타내어지는 기를 나타내고, Y가 아래의 식 (V)로 나타내어지는 기를 나타내는 화합물 또는 그 염.
  6. 치료 유효량의 앤지오텐신 II 수용체 길항 화합물 및 의약적으로 허용되는 담체 및/또는 희석제를 함유하는 의약 조성물로서 상기 앤지오텐신 II 수용체 길항 화합물이 제1항에 기재된 식 (I)의 화합물 또는 그 의약적으로 허용되는 염으로부터 선택되는 의약 조성물.
  7. 유효성분으로서 제1항에 기재된 화합물 또는 그 의약적으로 허용되는 염을 함유하는 순환기계 질환 치료제.
  8. 제7항에 있어서, 순환기계 질환이 고혈압증인 치료제.
  9. 제7항에 있어서, 순환기계 질환이 부전증인 치료제.
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