KR20080053950A - 오르토 치환 아닐린 유도체 및 항산화약 - Google Patents

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KR20080053950A
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시로 츠보쿠라
노부히로 우메다
세이이치 우치다
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닛뽕소다 가부시키가이샤
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Abstract

동맥경화증을 비롯하여 심근경색, 뇌경색 등의 허혈성 장기 장해의 치료, 신장 질환 등의 산화적 세포 장해에 의한 질병의 치료, 및 광 등의 영향에 의한 산화에 의해 야기되는 망막 장해의 억제에 유효한 항산화 활성을 갖는 화합물 또는 그 염, 및 이들 중 적어도 1 종을 유효 성분으로서 함유하는 항산화약을 제공한다. 식 (1) 로 나타내는 화합물 또는 그 염, 및 이들 중 적어도 1 종을 유효 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 항산화약.
[화학식 1]
Figure 112008031272355-PCT00052
{식 (1) 중, a 는 1 또는 2 를 나타낸다. R0 은, 비치환 또는 치환기를 갖는 아미노기를 나타낸다. R1 ∼ R4 는, 각각 독립적으로, 수소 원자 또는 알킬기를 나타낸다. E 는, 비치환 또는 치환기를 갖는 알킬렌 사슬을 나타낸다. D 는, 단결합, 산소 원자, 비치환 혹은 치환기를 갖는 질소 원자, 황 원자, 술피닐기, 술포닐기, 카르보닐기, 카르보닐아미노기 또는 아미노카르보닐기를 나타낸 다. A 는, 비치환 혹은 치환기를 갖는 방향족 탄화수소기, 비치환 혹은 치환기를 갖는 헤테로 고리기, 비치환 혹은 치환기를 갖는 아르알킬기 또는 비치환 혹은 치환기를 갖는 헤테로 아르알킬기를 나타낸다.}

Description

오르토 치환 아닐린 유도체 및 항산화약{ｏ―SUBSTITUTED ANILINE DERIVATIVE AND ANTIOXIDANT DRUG}
본 발명은, 신규한 오르토 치환 아닐린 유도체, 및 이 화합물을 유효 성분으로 하는 항산화약에 관한 것이다.
본원은, 2005년 11월 4일에, 일본에 출원된 일본 특허출원 2005-321612호에 기초하여 우선권을 주장하고, 그 내용을 여기에 원용한다.
최근, 생체 내에서의 과산화 지방질의 생성과, 그에 부수되는 라디칼 반응이, 막 장해나 세포 장해 등을 통하여 생체에 여러 가지의 악영향을 미치는 것으로 밝혀지고 있다. 그에 수반하여, 항산화약 및 과산화 지방질 생성 억제약의 의약에 대한 응용이 다양하게 시도되고 있고, 다양한 항산화약의 연구가 이루어지고 있는데, 작용이 약하거나 부작용이 있거나 하여 실용적으로 반드시 만족할 수 있는 것은 아니다.
본 발명과 유사 구조를 갖고, 항산화 활성을 갖는 화합물로서, 하기 식
[화학식 1]
Figure 112008031272355-PCT00001
(식 중, R1 ∼ R4 는, 각각 독립적으로, 수소 원자 또는 C1 -6 알킬기를 나타내고, n 은, 1 또는 2 의 정수를 나타낸다) 로 나타내는 화합물이 알려져 있고, 그 대표 화합물로서, 하기 식
[화학식 2]
Figure 112008031272355-PCT00002
로 나타내는 화합물이 알려져 있다 (특허 문헌 1 을 참조). 그러나, 투여 후의 혈중 농도가 낮아, 반드시 만족할 수 있는 이행성을 갖지 않기 때문에, 경구 투여약으로서는 충분한 치료 활성을 갖지 않는다는 문제가 있었다.
특허 문헌 1 : 국제 공개 팜플렛 제2004/092153호
발명의 개시
발명이 해결하고자 하는 과제
본 발명자들은, 기존의 항산화약의 효력이 경구 투여로는 충분하지 않은 원인은, 약제가 표적 부위에 도달하지 않거나, 또는 표적 부위 도달 전에 활성을 실활해 버리기 때문이라고 생각하였다. 이에 의해, 보다 장기 이행성이 좋은, 특히 혈액 뇌 관문 또는 혈액 망막 관문을 통과하기 쉽고, 경구 투여라도 투여 후의 혈중 농도가 높고, 이행성이 충분한 항산화약을 제공하는 것을 과제로 한다.
과제를 해결하기 위한 수단
본 발명자들은, 상기 과제를 해결하기 위하여 예의 검토한 결과, 특허 문헌 1 에 기재된 대표 화합물의 4 위치의 아미노메틸기에 주목하여, 어떠한 스페이서를 개재하여, 방향족 탄화수소기 또는 헤테로 고리기 등의 관능기를 도입한 바, 경구 투여 후에서도 우수한 in vivo 항산화 작용을 갖는 것을 발견하고, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
이렇게 하여 본 발명의 제 1 에 의하면, 식 (1)
[화학식 3]
Figure 112008031272355-PCT00003
{식 (1) 중, a 는 1 또는 2 를 나타낸다.
R0 은, 비치환 또는 치환기를 갖는 아미노기를 나타낸다.
R1 ∼ R4 는, 각각 독립적으로, 수소 원자 또는 알킬기를 나타낸다.
E 는, 비치환 또는 치환기를 갖는 알킬렌 사슬을 나타낸다.
D 는, 단결합, 산소 원자, 비치환 혹은 치환기를 갖는 질소 원자, 황 원자, 술피닐기, 술포닐기, 카르보닐기, 카르보닐아미노기 또는 아미노카르보닐기를 나타낸다.
A 는, 비치환 혹은 치환기를 갖는 방향족 탄화수소기, 비치환 혹은 치환기를 갖는 헤테로 고리기, 비치환 혹은 치환기를 갖는 아르알킬기 또는 비치환 혹은 치환기를 갖는 헤테로 아르알킬기를 나타낸다.} 로 나타내는 화합물 또는 그 염이 제공된다.
본 발명은 제 2 에, 식 (1) 로 나타내는 화합물 및 그 염으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종을 유효 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 항산화약을 제공한다.
발명의 효과
본 발명의 상기 식 (1) 로 나타내는 화합물 또는 그 염은, 동맥경화증을 비롯하여 심근경색, 뇌경색 등의 허혈성 장기 장해의 치료 혹은 신장 질환 등의 산화적 세포 장해에 의한 질병의 치료에 유효한 항산화 활성을 갖는다. 또, 광 등의 영향에 의한 산화에 의해 야기되는 망막 장해를 유효하게 억제할 수 있다. 또, 본 발명의 항산화약은, 부작용이 적은 망막의 산화 장해 억제약, 리폭시게나아제 저해약, 20-HETE 신타아제 저해약, 신장 질환, 뇌혈관 또는 순환기 질환 치료약 및 뇌경색 치료약 등으로서도 유용해질 수 있을 가능성이 있다.
발명을 실시하기 위한 최선의 형태
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.
1) 식 (1) 로 나타내는 화합물 또는 그 염
상기 식 (1) 에서 나타나는 화합물에 있어서, R0 은, 비치환 또는 치환기를 갖는 아미노기를 나타내고, 비치환 아미노기인 것이 바람직하다.
R0 의 치환기의 구체예로는, 포르밀기, 아세틸기 또는 벤조일기 등의 아실기 ; 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, n-프로폭시카르보닐기, 이소프로폭시카르보닐기, n-부톡시카르보닐기, s-부톡시카르보닐기, 이소부톡시카르보닐기 또는 t-부톡시카르보닐기 등의 알콕시카르보닐기 ; 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, s-부틸기, 이소부틸기, t-부틸기, n-펜틸기 또는 n-헥실기 등의 알킬기 ; 페닐기, 1-나프틸기, 2-나프틸기, 1-안트릴기, 2-안트릴기 또는 9-안트릴기 등의 방향족 탄화수소기 ; 벤질기, 1-페닐에틸기, 2-페닐에틸기, 1-메틸나프틸기, 2-메틸나프틸기, 1-에틸나프틸기, 2-에틸나프틸기 등의 아르알킬기 ; 등을 들 수 있다. 또, 생체 내에서 대사됨으로써, 이탈 또는 분해할 수 있는 관능기가 바람직하다.
R1 ∼ R4 는, 수소 원자 또는 알킬기를 나타내고, 알킬기인 것이 바람직하다.
R1 ∼ R4 의 알킬기의 구체예로는, R0 의 아미노기의 치환기인 알킬기의 구체예로 한 것과 동일한 것을 들 수 있고, C1 -6 알킬기인 것이 바람직하다.
E 는, 비치환 또는 치환기를 갖는 알킬렌 사슬을 나타내고, 비치환 알킬렌 사슬인 것이 바람직하며, -(CH2)n- (n 은 1 ∼ 6 중 어느 하나의 정수를 나타낸다) 이 바람직하다.
알킬렌 사슬의 치환기의 구체예로는, 수산기 ; 티올기 ; 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등의 할로겐 원자 ; 시아노기 ; 니트로기 ; 포르밀기 ; 아미노기, 메틸아미노기, 벤질아미노기, 아닐리노기, 디메틸아미노기, 디에틸아미노기, 페닐에틸아미노기 등의 비치환 또는 치환 아미노기 ; 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, s-부틸기, 이소부틸기, t-부틸기, n-펜틸기, n-헥실기 등의 알킬기 ; 비닐기, 알릴기 등의 알케닐기 ; 에티닐기, 1-프로피닐기, 프로파르길기 등의 알키닐기 ; 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, 이소프로폭시기, n-부톡시기, s-부톡시기, 이소부톡시기, t-부톡시기 등의 알콕시기 ; 비닐옥시기, 알릴옥시기 등의 알케닐옥시기 ; 에티닐옥시기, 프로파르길옥시기 등의 알키닐옥시기 ; 페녹시기 등의 아릴옥시기 ; 클로로메틸기, 플루오로메틸기, 브로모메틸기, 디클로로메틸기, 디플루오로메틸기, 디브로모메틸기, 트리클로로메틸기, 트리플루오로메틸기, 브로모디플루오로메틸기, 1,1,1-트리플루오로에틸기, 1-클로로에틸기, 2-클로로에틸기, 1-브로모에틸기, 펜타플루오로에틸기 등의 할로알킬기 ; 플루오로메톡시기, 클로로메톡시기, 브로모메톡시기, 디플루오로메톡시기, 디클로로메톡시기, 디브로모메톡시기, 트리플루오로메톡시기, 트리클로로메톡시기, 트리브로모메톡시기, 트리플루오로에톡시기, 펜타플루오로에톡시기, 헵타플루오로 n-프로폭시기 등의 할로알콕시기 ; 메틸티오카르보닐기, 에틸티오카르보닐기, n-프로필티오카르보닐기, 이소프로필티오카르보닐기, n-부틸티오카르보닐기, 이소부틸티오카르보닐기, s-부틸티오카르보닐기, t-부틸티오카르보닐기 등의 알킬티오카르보닐기 ; 메틸카르보닐아미노기, 에틸카르보닐아미노기, n-프로필카르보닐아미노기, 이소프로필카르보닐아미노기 등의 알킬카르보닐아미노기 ; 메톡시카르보닐아미노기, 에톡시카르보닐아미노기, n-프로폭시카르보닐아미노기, 이소프로폭시카르보닐아미노기 등의 알콕시카르보닐아미노기 ; 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, n-프로폭시카르보닐기, 이소프로폭시카르보닐기, n-부톡시카르보닐기, t-부톡시카르보닐기 등의 알콕시카르보닐기 ; 페닐기, 1-나프틸기, 2-나프틸기 등의 방향족 탄화수소기 ; 푸란-2-일기, 푸란-3-일기, 티오펜-2-일기, 티오펜-3-일기, 피롤-2-일기, 피롤-3-일기, 옥사졸-2-일기, 옥사졸-4-일기, 옥사졸-5-일기, 티아졸-2-일기, 티아졸-4-일기, 티아졸-5-일기, 이소옥사졸-3-일기, 이소옥사졸-4-일기, 이소옥사졸-5-일기, 이소티아졸-3-일기, 이소티아졸-4-일기, 이소티아졸-5-일기, 이미다졸-2-일기, 이미다졸-4-일기, 이미다졸-5-일기, 피라졸-3-일기, 피라졸-4-일기, 피라졸-5-일기, 1,3,4-옥사디아졸-2-일기, 1,3,4-티아디아졸-2-일기, 1,2,3-트리아졸-4-일기, 1,2,4-트리아졸-3-일기, 1,2,4-트리아졸-5-일기 등의 불포화 복소 5 원자 고리기 ; 피리딘-2-일기, 피리딘-3-일기, 피리딘-4-일기, 피리다진-3-일기, 피리다진-4-일기, 피라진-2-일기, 피리미딘-2-일기, 피리미딘-4-일기, 피리미딘-5-일기, 1,3,5-트리아진-2-일기, 1,2,4-트리아진-3-일기 등의 불포화 복소 6 원자 고리기 ; 테트라히드로푸란-2-일기, 테트라히드로피란-4-일기, 피페리딘-3-일기, 피롤리딘-2-일기, 모르폴리노기, 피페리디노기 등의 포화 복소 고리기 ; 메틸티오기, 에틸티오기, t-부틸티오기 등의 알킬티오기 ; 메틸술포닐기, 에틸술포닐기, t-부틸술포닐기 등의 알킬술포닐기 ; 알릴술포닐기 등의 알케닐술포닐기 ; 프로파르길술포닐기 등의 알키닐술포닐기 ; 페닐술포닐기 등의 아릴술포닐기 등을 들 수 있다.
D 는, 단결합, 산소 원자, 비치환 혹은 치환기를 갖는 질소 원자, 황 원자, 술피닐기, 술포닐기, 카르보닐기, 카르보닐아미노기 또는 아미노카르보닐기를 나타낸다.
D 의 질소 원자의 치환기의 구체예로는, E 의 알킬렌 사슬의 치환기의 구체예의 일부와 동일한 것을 들 수 있다.
A 는, 비치환 혹은 치환기를 갖는 방향족 탄화수소기, 비치환 혹은 치환기를 갖는 헤테로 고리기, 비치환 혹은 치환기를 갖는 아르알킬기 또는 비치환 혹은 치환기를 갖는 헤테로 아르알킬기를 나타낸다.
A 의 방향족 탄화수소기의 구체예로는, E 의 알킬렌 사슬의 치환기의 구체예의 일부와 동일한 것을 들 수 있다.
A 의 헤테로 고리기는, 고리 내에 적어도 1 개의 산소 원자, 질소 원자 또는 황 원자 등의 헤테로 원자를 함유하는 것이면 특별히 제한되지 않고, 구체예로는, 푸란-2-일기, 푸란-3-일기, 티오펜-2-일기, 티오펜-3-일기, 피롤-2-일기, 피롤-3-일기, 옥사졸-2-일기, 옥사졸-4-일기, 옥사졸-5-일기, 티아졸-2-일기, 티아졸-4-일기, 티아졸-5-일기, 이소옥사졸-3-일기, 이소옥사졸-4-일기, 이소옥사졸-5-일기, 이소티아졸-3-일기, 이소티아졸-4-일기, 이소티아졸-5-일기, 이미다졸-2-일기, 이미다졸-4-일기, 이미다졸-5-일기, 피라졸-3-일기, 피라졸-4-일기, 피라졸-5-일기, 1,3,4-옥사디아졸-2-일기, 1,3,4-티아디아졸-2-일기, 1,2,3-트리아졸-4-일기, 1,2,4-트리아졸-3-일기, 1,2,4-트리아졸-5-일기, 5-페닐-5-트리플루오로메틸-이소옥사졸린-3-일기, 2-푸르푸릴메틸기, 3-티에닐메틸기, 1-메틸-3-피라졸메틸기, 피리딘-2-일기, 피리딘-3-일기, 피리딘-4-일기, 피리다진-3-일기, 피리다진-4-일기, 피라진-2-일기, 피리미딘-2-일기, 피리미딘-4-일기, 피리미딘-5-일기, 1,3,5-트리아진-2-일기, 1,2,4-트리아진-3-일기 등의 불포화 헤테로 고리기 ; 테트라히드로푸란-2-일기, 테트라히드로피란-4-일기, 피페리딘-3-일기, 피롤리딘-2-일기, 모르폴리노기, 피페리디노기 등의 포화 헤테로 고리기 ; 등을 들 수 있다.
A 의 아르알킬기의 구체예로는, 벤질기, 페네틸기 등을 들 수 있다.
A 의 헤테로 아르알킬기의 구체예로는, 3-티에닐메틸기, 2-피리딜메틸기, 3-피리딜메틸기, 2-피리미딜메틸기 등을 들 수 있다.
A 의 방향족 탄화수소기, 헤테로 고리기, 아르알킬기 및 헤테로 아르알킬기의 치환기로는, E 의 알킬렌 사슬의 치환기의 구체예로 든 것의 일부와 동일한 것을 들 수 있다.
R5 는, 수산기, 할로겐 원자 또는 비치환 혹은 치환기를 갖는 유기기를 나타낸다.
R5 의 할로겐 원자의 구체예로는, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등을 들 수 있다.
R5 중의 유기기란, 탄소 원자를 함유하는 관능기 전반을 나타내고, 그 구체예로는, E 의 치환기의 구체예의 일부와 동일한, 시아노기, 알킬기, 포르밀기, 아미노기, 알케닐기, 알키닐기, 알콕시기, 알케닐옥시기, 알키닐옥시기, 아릴옥시기, 알킬티오카르보닐기, 알킬카르보닐아미노기, 알콕시카르보닐아미노기, 알콕시카르보닐기, 방향족 탄화수소기, 헤테로 고리기, 알킬티오기, 알킬술포닐기, 알케닐술포닐기, 알키닐술포닐기 또는 아릴술포닐기 등을 들 수 있고, 화학적으로 허용되는 범위에서, 관능기를 구성하는 원자 상에 치환기를 가질 수 있다. 또한 그 치환기의 구체예로는, E 의 알킬렌 사슬의 치환기의 구체예로 한 것과 동일한 것을 들 수 있다.
후술하는 e ∼ i 가 2 이상일 때 R5 끼리는 동일하거나 또는 상이하다. 또, R5 끼리가 하나가 되어 고리를 형성할 수 있다.
(A-1), (A-3), (A-4) 및 (A-5) 중의 질소 원자는 직접 D 와 결합할 수 있고, 직접 D 와 결합하지 않는 경우에는, 화학적으로 허용되는 범위에서 수소 원자 또는 R5 가 결합하고 있는 것으로 한다.
A 는, 식 (A-1) ∼ (A-5) 로 나타내는 기가 바람직하고, 구체예로서,
[화학식 4]
Figure 112008031272355-PCT00004
[화학식 5]
Figure 112008031272355-PCT00005
[화학식 6]
Figure 112008031272355-PCT00006
[화학식 7]
Figure 112008031272355-PCT00007
[화학식 8]
Figure 112008031272355-PCT00008
[화학식 9]
Figure 112008031272355-PCT00009
등을 들 수 있다.
2) 제조 방법
화합물 (1) 은, 예를 들어, 이하에 나타내는 방법에 의해 제조할 수 있다.
[화학식 10]
Figure 112008031272355-PCT00010
(식 중, R0, R1 ∼ R4, E, D, A 및 a 는 상기와 동일한 의미를 나타낸다)
즉, 식 (2) 로 나타내는 화합물 (이하,「화합물 (2)」이라고 하는 경우가 있다) 의 니트로기를, 수소화 촉매의 존재 하에 수소 첨가를 실시하거나, 혹은 환원제를 이용하여 환원함으로써, 본 발명 화합물인 식 (1-1) 로 나타내는 화합물 (이하,「화합물 (1-1)」이라고 하는 경우가 있다) 을 얻을 수 있다.
화합물 (2) 의 수소 첨가 반응에 사용하는 수소화 촉매로는, 특별히 제한되지 않고, 팔라듐 탄소, 수산화 팔라듐, 이산화 백금, 레이니니켈 등의 종래 공지된 수소화 촉매를 들 수 있다.
이 수소 첨가 반응은 적당한 용매 중에서 실시할 수 있다. 사용하는 용매로는, 반응에 불활성인 용매이면 특별히 제한되지 않는다. 예를 들어, 메탄올, 에탄올 등의 알코올류, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 (이하,「THF」라고 하는 경우가 있다), 1,4-디옥산 등의 에테르류 ; 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 시클로헥산 등의 탄화수소류 ; N,N-디메틸포름아미드 (이하,「DMF」라고 하는 경우가 있다) 등의 아미드류 ; 포름산, 아세트산 등의 유기산류 ; 아세트산 에틸 등의 에스테르류 ; 및 이들 2 종 이상으로 이루어지는 혼합 용매 ; 를 들 수 있다.
화합물 (2) 에 환원제를 사용하는 방법으로는, 예를 들어, 메탄올, 에탄올 등의 알코올 용매 중, 염산과 염화 제 1 주석을 이용하여 환원하는 방법 ; 아세톤, 메틸에틸케톤 등의 케톤 용매와 물의 혼합 용매 중, 아세트산과 철을 이용하여 환원하는 방법 ; 알코올 또는 알코올과 물의 혼합 용매 중, 염화 암모늄, 아세트산 암모늄, 포름산 암모늄 또는 아세트산과 아연을 이용하여 환원하는 방법 ; 등을 들 수 있다.
어느 경우에도, 반응 온도는, 0℃ 에서 사용하는 용매의 비점까지의 온도 범위이다.
또한, 얻어진 화합물 (1-1) 의 아미노기에, 아닐린의 알킬화 등 종래 공지된 방법에 의해 R0 으로 유도하여, 본 발명 화합물 (1) 로 할 수 있다.
제조 중간체인 (2) 는, 다음과 같이 하여 일반적인 반응에 의해 제조할 수 있다.
[화학식 11]
Figure 112008031272355-PCT00011
(식 중, R1 ∼ R4, E, D, A 및 a 는 상기와 동일한 의미를 나타낸다)
즉, 식 (3) 로 나타내는 화합물에 산화제를 작용시킴으로써 포르밀화하여, 화합물 (4) 를 얻을 수 있다.
이 반응은, 보다 구체적으로는, 화합물 (3) 의 t-부탄올 등의 알코올 용매 용액에, 트리에틸아민, 피리딘, DBU 등의 아민류 ; 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화 나트륨 등의 무기 염기류 ; 등의 염기를 실온에서 첨가한 후, 이 혼합물에 n-헥산 등의 포화 탄화 수소와 물을 첨가하고, 추가로 과망간산 칼륨 등의 산화제, 및 붕산을 첨가하여, -20℃ ∼ +50℃, 바람직하게는 -10℃ ∼ +10℃ 에서 용액 전체를 교반함으로써 실시할 수 있다.
또한, D 가 단결합인 경우, 화합물 (4) 에, 예를 들어 Wittig 반응에 의해 알케닐화를 실시하고, 계속해서 일반적인 환원 반응에 의해 알킬렌 사슬을 신장시킴으로써 화합물 (2) 로 할 수 있다.
또, D 가 산소 원자, 비치환 혹은 치환기를 갖는 질소 원자, 황 원자, 술피닐기, 술포닐기 또는 카르보닐아미노기의 경우, 화합물 (4) 에 환원제를 이용하여 수산기로 하고, 필요에 따라 이탈기를 도입하여, 일반적인 커플링 반응 등에 의해 화합물 (2) 로 할 수 있다.
또, D 가 카르보닐기 또는 아미노카르보닐기인 경우, 화합물 (4) 에, 일반적인 산화제를 이용하여 카르복실산으로 하고, 산할라이드로 유도한 후, 일반적인 커플링 반응 등에 의해 화합물 (2) 로 할 수 있다.
얻어지는 화합물의 구조는, IR, NMR 및 MS 스펙트럼 등을 측정함으로써, 분류·확인할 수 있다.
또한, 화합물 (1) 에는 광학 이성체 및 호변이성체가 존재하는 것도 포함되는데, 이들은 모두 본 발명의 범위에 포함되는 것이다.
화합물 (1) 의 염으로는, 식 (1) 로 나타내는 화합물의 염이면 특별히 제한되지 않고, 약리학적으로 허용되는 것이 바람직하다. 이러한 염으로는, 염산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산의 염 ; 아세트산, 프로피온산, 락트산, 숙신산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 살리실산, 니코틴산, 헵타글루콘산 등의 유기산의 염 ; 을 들 수 있다. 이들은, 통상적인 합성 화학적 수법에 의해 용이하게 제조할 수 있다.
3) 항산화약
본 발명의 항산화약은, 상기 식 (1) 로 나타내는 화합물 및 그 약리학적으로 허용되는 염 (이하,「본 발명 화합물」이라고 한다) 으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종을 유효 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 한다.
본 발명 화합물은, 우수한 항산화 작용을 갖는 점에서, 저비중 리포단백 (Low density lipoprotein, 이하「LDL」라고 하는 경우가 있다) 의 산화적 변성을 방지하는 것에 의해 동맥경화 병변의 발생, 진전을 저지할 수 있어 동맥경화의 치료약에 적용할 수 있다. 또, 산화 작용에 기초하는 각종 질병, 예를 들어, 노화 치매성 질환, 심장병, 암, 당뇨병, 소화기 질환, 화상, 안질환, 신장 질환 등의 치료약으로서도 유용하다. 나아가 뇌졸중이나 심근경색 등의 허혈성 장기 질환에서는, 허혈 부위의 혈액 재관류시에 여러 가지의 활성 산소가 발생하여, 지방질 과산화 반응에 의한 세포막 파괴 등에 의해 조직 장해가 악화되지만, 본 발명 화합물은, 그 항산화 활성에 의해 여러 가지의 활성 산소나 과산화 지방질을 제거하여, 허혈 병변부의 조직 장해를 방지할 수 있어, 허혈 장기 장해의 치료약에 적용할 수 있다.
또, 본 발명의 화합물 중에는, 리폭시게나아제 저해 작용 및 20-HETE 신타아제 저해 작용을 갖고, 리폭시게나아제의 작용을 저해함으로써 아라키돈산을 히드로퍼옥시에이코사테트라엔산 (HPETE) 으로 변환하는 것을 억제하여, 20-HETE 신타아제를 저해함으로써 20-HETE 가 생성되는 것을 억제할 수 있는 화합물도 함유된다.
또, 본 발명의 화합물 중에는, 도파민 방출 억제 작용이 적고 파킨슨씨 등의 부작용을 수반할 가능성이 적은 화합물도 함유된다.
또한, 본 발명 화합물은, {a) 망막의 산화 장해에서 기인하는 질병, b) 당뇨병, c) 고혈압증, d) 동맥경화증, e) 빈혈증, f) 백혈병, g) 전신성 홍반성 낭창이나 강피증 등의 결합 조직 질환, h) 태이색스 (Tay-Sacks) 병이나 보그트 스필마이어 (Vogt-Spielmeyer) 병 등의 선천 대사 이상 등의 전신 질환에서 기인되는 망막의 혈관 장해나 염증성 및 변성병변, i) (미숙아 망막증, 망막 정맥 폐색증, 망막 동맥 폐색증, 망막 정맥 주위염 등) 의 망막 혈관의 장해, j) 망막 박리나 외상에서 유래하는 망막의 염증이나 변성, k) 가령 황반 변성증 등의 가령에 수반하는 망막의 변성 질환, l) 선천적인 망막 변성 질환 등의 망막 국소의 질환} 의 예방 및 치료에 사용할 수 있고, 특히 광 산화 장해에 의해 발병하는 가령 황반 변성증 등의 질환의 치료약으로서 유용하다.
본 발명의 항산화약에 있어서, 본 발명 화합물의 치료 유효량은, 개인 및 처치되는 질병의 병상에 의해 변동된다. 통상적으로, 치료 유효 1 일 용량은, 체중 1kg 당, 식 (1) 로 나타내는 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염 0.14㎎ ∼ 14.3㎎/일로 할 수 있고, 바람직하게는 체중 1kg 당 0.7㎎ ∼ 10㎎/일, 보다 바람직하게는 체중 1kg 당 1.4㎎ ∼ 7.2㎎/일이다. 예를 들어, 체중 70kg 의 사람에게 투여하는 경우, 식 (1) 의 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 용량 범위는 1 일 10㎎ ∼ 1.0g, 바람직하게는 1 일 50㎎ ∼ 700㎎, 보다 바람직하게는 1 일 100㎎ ∼ 500㎎ 이 되지만, 처치 병상에 따라서는 이 범위 이외의 용량으로 할 수 있다.
본 발명의 항산화약은, 유효 성분인 본 발명 화합물 외에, 관용되는 의약용 담체 또는 부형제 외에, 그 밖의 약제, 아쥬반트 등을 다른 성분과 반응하지 않는 범위에서 함유하는 조성물로 할 수 있다. 이러한 조성물은, 투여 양식에 따라 유효 성분을 1 ∼ 99 중량％, 적당한 의약용 담체 또는 부형제를 99 ∼ 1 중량％ 함유하는 것으로 할 수 있고, 바람직하게는 유효 성분을 5 ∼ 75 중량％, 잔부를 적당한 의약용 담체 또는 부형제로 할 수 있다.
본 발명의 항산화약에 사용하는 부형제로는, 임의의 통상적으로 사용되는 부형제, 예를 들어, 의약용의 만니톨, 락토오스, 전분, 젤라틴화 전분, 스테아르산 마그네슘, 사카린 나트륨, 탤크, 셀룰로오스에테르 유도체, 글루코오스, 젤라틴, 수크로오스, 시트르산염, 갈산 프로필 등을 들 수 있다. 또, 경구용의 항산화약에는, 희석제로서 예를 들어, 락토오스, 수크로오스, 인산 2 칼슘 등을, 붕괴제로서 예를 들어, 크로스카르멜로스나트륨 또는 그 유도체 등을, 결합제로서 예를 들어, 스테아르산 마그네슘 등을, 활택제로서 예를 들어, 전분, 아라비아고무, 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 셀룰로오스에테르 유도체 등을 함유시킬 수 있다.
본 발명의 항산화약은, 상기 질병의 의약으로서 임의의 양식으로 투여할 수 있다.
예를 들어, 경구, 경비, 비경구, 국소, 경피 또는 경직장으로 투여할 수 있고, 그 형태도, 고체, 반고체, 동결 건조 분말 또는 액체의 제형, 예를 들어, 정제, 좌약, 환약, 연질 및 경질 캡슐, 가루약, 액제, 주사제, 현탁제, 에어로졸제, 지속 방출 제제 등으로 할 수 있고, 정확한 투여량을 처방할 수 있으며, 또한, 간편하게 투여할 수 있는 적당한 제형으로 할 수 있다.
이와 같은 제제는, 통상적인 방법, 예를 들어, 레밍턴·파마슈티컬·사이언스 (Remington's Pharmaceutical Sciences) 제 18 판, 맥·퍼블리싱·컴퍼니, 이스톤, 펜실베니아 (Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania) 1990 년간 등에 교시되는 기재에 따라 제조할 수 있다.
주사제로는, 무균의 수성 또는 비수성의 용액제, 현탁제, 유탁제를 포함한다. 수성의 용액제, 현탁제의 희석제의 구체예로는, 주사제용 증류수 및 생리 식염수를 들 수 있다. 비수용성의 용액제, 현탁제의 희석제의 구체예로는, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브유 등의 식물유, 에탄올 등의 알코올류, 폴리솔베이트 (상품명) 등이 있다. 이들의 조성물은, 또한 등장화제, 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제, 안정화제 (예를 들어, 락토오스), 가용화 내지 용해 보조제와 같은 첨가제를 함유해도 된다. 이들은 예를 들어, 박테리아 보류 필터를 통과하는 여과, 살균제의 고체 조성물을 제조하고, 사용 전에 무균수 또는 무균의 주사용 용매에 용해시켜 사용할 수도 있다.
본 발명의 항산화약을 좌제로 하는 경우에는, 담체로서 체내에서 서서히 용해되는 담체, 예를 들어, 폴리옥시에틸렌글리콜 또는 폴리에틸렌글리콜 (이하,「PEG」라고 하는 경우가 있다), 구체적으로는, PEG 1000 (96％) 또는 PEG 4000 (4％) 를 사용하고, 이러한 담체에 식 (1) 의 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염 0.5 ∼ 50 중량％ 를 분산한 것을 들 수 있다.
본 발명의 항산화약을 액제로 하는 경우에는, 담체로서 물, 식염수, 덱스트로스 수용액, 글리세롤, 에탄올 등을 사용하고, 이러한 담체에 식 (1) 의 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 0.5 ∼ 50 중량％ 와 함께, 임의의 의약 아쥬반트를 용해, 분산시키는 등의 처리를 실시하여, 용액 또는 현탁액으로 한 것이 바람직하다.
본 발명 화합물은, 특히 망막의 광 산화 장해 억제약으로서 바람직하게 사용할 수 있다. 투여 양식, 투여 형태, 투여량도 상기 항산화약과 동일한 양식, 형태, 투여량으로 할 수 있고, 또, 상기 항산화약과 동일한 제제용 성분, 담체, 아쥬반트 등을 포함시킬 수 있고, 부형제, 붕괴제, 결합제 등이나, 유효 성분과 반응하지 않는 그 밖의 망막 산화 장해 억제약의 1 종 또는 2 종 이상을 적절히 첨가해도 되고, 또, 상기 외에, 다른 약효를 갖는 성분을 적절히 함유시켜도 된다. 또, 투여 형태로는, 상기 항산화약에 있어서의 경우와 동일한 투여 형태의 외에, 점안제, 안연고제로 할 수 있다.
본 발명의 망막의 광 산화 장해 억제안을 점안제로 하는 경우에는, 본 발명 화합물의 1 종 또는 2 종 이상을 통상적으로 사용되는 기제 용매에 추가로 수용액 또는 현탁액으로 하여, pH 를 4 ∼ 10, 바람직하게는 5 ∼ 9 로 조정할 수 있다. 점안제는 무균 제품으로 하기 때문에 멸균 처리를 행하는 것이 바람직하고, 이러한 멸균 처리는 제조 공정의 어느 단계에서도 실시할 수 있다.
점안제 중에서의 본 발명 화합물의 농도는, 0.001 ∼ 3％ (W/V), 바람직하게는 0.01 ∼ 1％ (W/V) 이고, 투여량도 증상의 정도, 환자의 체질 등의 여러 가지 상태에 따라서 1 일 1 ∼ 4 회, 각 몇 방울 등으로 할 수 있다. 상기 투여량은 기준이며, 이 범위를 초과하여 투여할 수도 있다.
상기 점안제로는, 본 발명 화합물과 반응하지 않는 범위의, 완충제, 등장화제, 방부제, pH 조정제, 증점제, 킬레이트제, 가용화제 등의 각종 첨가제를 적절히 첨가해도 된다.
이러한 완충제로는, 예를 들어, 시트르산염 완충제, 타르타르산 완충제, 아세트산염 완충제, 아미노산 등을 들 수 있고, 등장화제로는, 예를 들어, 소르비톨, 글루코오스, 만니톨 등의 당류, 글리세린, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜 등의 다가 알코올류, 염화 나트륨 등의 염류 등을 들 수 있다. 방부제로는, 예를 들어, 파라옥시벤조산 메틸, 파라옥시벤조산 에틸 등의 파라옥시벤조산 에스테르류, 벤질알코올, 페네틸알코올, 소르빈산 또는 그 염 등을 들 수 있고, pH 조정제로는, 예를 들어, 인산, 수산화 나트륨 등을 들 수 있다. 또 증점제로는, 예를 들어, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나 그 염 등을 들 수 있고, 킬레이트제로는, 예를 들어, 에데트산 나트륨, 시트르산 나트륨, 축합 인산 나트륨 등을 들 수 있으며, 가용화제로는, 예를 들어, 에탄올, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 등을 들 수 있다.
본 발명의 망막의 광 산화 장해 억제약을 안연고제로 하는 경우, 본 발명 화합물의 1 종 또는 2 종 이상을 통상적으로 사용되는 안연고 기제, 예를 들어, 정제 라놀린, 백색 바셀린, 마크로골, 플라스티베이스, 유동 파라핀 등과 혼합한 것으로 할 수 있고, 무균 제품으로 하기 위해서 멸균 처리를 한 것이 바람직하다.
안연고제에 있어서의 본 발명 화합물의 농도는, 0.001 ∼ 3％ (W/W), 바람직하게는 0.01 ∼ 1％ (W/W) 이고, 투여량도 증상의 정도, 환자의 체질 등의 여러 가지 상태에 따라서 1 일 1 ∼ 4 회 등으로 할 수 있다. 상기 투여량은 기준이며, 이 범위를 초과하여 투여할 수도 있다.
본 발명의 망막의 광 산화 장해 억제약은, 우수한 항산화 작용을 갖기 때문에, 예를 들어, 가령 황반 변성증 등의 가령에 수반하는 망막의 변성 질환의 예방 및 치료에 유효하다.
이하, 실시예에 의해 본 발명을 더욱 상세하게 설명하지만, 본 발명의 기술적 범위는 이하의 실시예에 한정되는 것은 아니다.
(실시예 1) 2,2,6,7-테트라메틸-4-페닐에틸-5-아미노디히드로벤조푸란의 제조
공정 1 : 2,2,6,7-테트라메틸-5-니트로디히드로벤조푸란-4-알데히드의 제조
[화학식 12]
Figure 112008031272355-PCT00012
t-부탄올 50㎖ 에 60％ 수소화나트륨 0.4g 을 첨가하여, 실온에서 10 분간 교반하였다. 그곳에, t-부탄올 80㎖ 로 용해시킨 2,2,6,7-테트라메틸-4-니트로 메틸-5-니트로디히드로벤조푸란 0.80g 을 첨가하여, 실온에서 20 분간 교반하였다. 이 용액에, n-헥산 1200㎖ 및 물 50㎖ 에 과망간산 칼륨 0.80g 및 붕산 0.63g 을 용해시킨 용액을 첨가하여, 용액 전체를 실온에서 10 분간 교반하였다. 반응액에 티오황산나트륨을 첨가하여, 반응액의 색이 무색이 될 때까지 교반하였다. 얻어진 반응 처리액을 n-헥산으로 추출하고, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하여, 목적물을 미정제 생성물로서 0.71g 얻었다.
공정 2 : 2,2,6,7-테트라메틸-4-스티릴-5-니트로디히드로벤조푸란의 제조
[화학식 13]
Figure 112008031272355-PCT00013
벤질포스폰산 디에틸 2.1g 을 THF 38㎖ 에 첨가하고, 추가로 60％ 수소화나트륨 30㎎ 을 첨가하여, 용액 전체를 실온에서 30 분간 교반하였다. 2,2,6,7-테트라메틸-5-니트로디히드로벤조푸란-4-알데히드 1.9g 을 추가로 첨가하여, 용액 전체를 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 빙수 중에 주입하여, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (전개 용매 : 벤젠/n - 헥산 = 1/1 (체적비)) 로 정제하여, 목적물을 1.4g 얻었다.
공정 3 : 2,2,6,7-테트라메틸-4-페닐에틸-5-아미노디히드로벤조푸란의 제조
[화학식 14]
Figure 112008031272355-PCT00014
2,2,6,7-테트라메틸-4-스티릴-5-니트로디히드로벤조푸란 0.70g 을 메탄올 20㎖ 에 용해시키고, 10％ 팔라듐 탄소 0.3g 을 첨가하여, 용액 전체를 수소압 1MPa, 70℃ 에서 3 시간 교반하였다. 반응액을 셀라이트 여과하고, 여과액을 감압 농축하여 목적물 0.75g 을 얻었다.
Figure 112008031272355-PCT00015
(실시예 2) 4-(5-아미노-2,2,6,7-테트라메틸디히드로벤조푸란-4-일메틸)-1-〔(4-이미다졸-1-일)페닐메틸〕피페라진의 제조
공정 1 : 4-(5-니트로-2,2,6,7-테트라메틸디히드로벤조푸란-4-일메틸)-1-〔(4-이미다졸-1-일)페닐메틸〕〕피페라진의 제조
[화학식 15]
Figure 112008031272355-PCT00016
1-〔4-(이미다졸-1-일)페닐메틸〕피페라진 0.54g, 및 2,2,6,7-테트라메틸-5-니트로디히드로벤조푸란-4-알데히드 0.50g 을 염화 메틸렌 17㎖ 에 용해시켰다. 이 용액에 아세트산 0.25㎖ 를 첨가하여, 실온에서 1 시간 교반하였다. 이 반응액에, 나트륨트리아세톡시보로하이드라이드 0.85g 을 첨가하여, 용액 전체를 실온에서 1 일간 교반하였다. 반응액을 물에 쏟아 수산화 나트륨 수용액으로 중화한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (전개 용매 : 클로로포름/아세트산 에틸 = 9/1 → 클로로포름/메탄올 = 20/1 (체적비)) 로 정제하여, 목적물 0.51g 을 얻었다.
공정 2 : 4-(5-아미노-2,2,6,7-테트라메틸디히드로벤조푸란-4-일메틸)-1-〔(4-이미다졸-1-일)페닐메틸〕피페라진의 제조
[화학식 16]
Figure 112008031272355-PCT00017
4-(5-니트로-2,2,6,7-테트라메틸디히드로벤조푸란-4-일메틸)-1-〔(4-이미다 졸-1-일)페닐메틸〕피페라진 0.51g, 염화 암모늄 2.3g 을, 에탄올 45㎖ 및 물 12㎖ 의 혼합 용액에 첨가하고, 추가로 아연 분말 3.5g 을 첨가하여, 용액 전체를 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 여과하고, 여과액으로부터 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사에 클로로포름을 첨가하여, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 다음으로 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (전개 용매 : 클로로포름/메탄올 = 20/1 (체적비)) 로 정제하여, 목적물을 0.40g 얻었다.
융점 : 187 - 190℃
(실시예 3) 5-(4-(5-아미노-2,2,6,7-테트라메틸디히드로벤조푸란-4-일메틸)아미노페닐)피라졸의 제조
공정 1 : 5-(4-(5-니트로-2,2,6,7-테트라메틸디히드로벤조푸란-4-일메틸)아미노페닐)피라졸의 제조
[화학식 17]
Figure 112008031272355-PCT00018
5-(4-아미노페닐)피라졸 4.80g, 및 2,2,6,7-테트라메틸-5-니트로디히드로벤조푸란-4-알데히드 5.00g 을 염화 메틸렌 180㎖ 에 용해시켰다. 이 용액에 아세트산 21.4㎖ 를 첨가하여, 용액 전체를 15 시간 환류하였다. 반응액을 실온 에 냉각시킨 후, 테트라히드로푸란을 첨가하고 불용물을 용해시켜, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 다음으로 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 메탄올 80㎖ 및 테트라히드로푸란 50㎖ 의 혼합 용매에 용해시키고, 테트라히드로 붕산 나트륨 3.04g 을 첨가하여, 용액 전체를 실온에서 4 시간 교반하였다. 얻어진 반응액에 포화 식염수를 첨가하여 클로로포름으로 3 회 추출하였다. 이것을 1 규정 염산, 1 규정 수산화 나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차 세정하여, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (전개 용매 : 클로로포름/메탄올 = 20/1 (체적비)) 로 정제하여, 목적물을 5.92g 얻었다.
공정 2 : 5-(4-(5-아미노-2,2,6,7-테트라메틸디히드로벤조푸란-4-일메틸)아미노페닐)피라졸의 제조
[화학식 18]
Figure 112008031272355-PCT00019
5-(4-(5-니트로-2,2,6,7-테트라메틸디히드로벤조푸란-4-일메틸)아미노페닐)피라졸 0.66g 을 아세트산 29㎖ 에 용해시키고, 빙욕에서 냉각시키면서 아연 분말 2.9g 을 서서히 첨가하였다. 첨가 후, 용액 전체를 실온에서 15 분간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 여과하고, 고체를 메탄올로 세정한 후, 여과액으 로부터 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사에 클로로포름을 첨가하고, 1 규정 수산화 나트륨 수용액, 다음으로 포화 식염수로 순차 세정하여, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (전개 용매 : 클로로포름/메탄올 = 20/1 (체적비)) 로 정제하여, 목적물을 0.44g 얻었다.
융점 : 166 - 169℃
(실시예 4) 5-(4-(5-아미노-2,2,6,7-테트라메틸디히드로벤조푸란-4-일메틸)-N-아세틸아미노페닐)피라졸의 제조
공정 1 : 5-(4-(5-니트로-2,2,6,7-테트라메틸디히드로벤조푸란-4-일메틸)아미노페닐)-1-(테트라히드로피란-2-일)피라졸의 제조
[화학식 19]
Figure 112008031272355-PCT00020
5-(4-(5-니트로-2,2,6,7-테트라메틸디히드로벤조푸란-4-일메틸)아미노페닐)피라졸 2.87g 과 p-톨루엔술폰산·수화물 0.06g 을 테트라히드로푸란 20㎖ 에 용해시켜, 용액 전체를 50℃ 로 가열하였다. 용액 중에, 테트라히드로푸란 20㎖ 에 용해시킨 3,4-디히드로-2H 피란 0.92g 을 30 분에 적하하고, 그 후, 55℃ 에서 19.5 시간 교반하였다. 이 사이, 5 시간째, 7.5 시간째에 3,4-디히드로-2H 피란을 각 2㎖ 첨가하였다. 반응액을 냉각시킨 후, 3 규정 암모니아수 19㎖ 로 세정하고, 그 후, 유기층의 pH 가 7 이 될 때까지 물로 세정하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (전개 용매 : 헥산/아세트산 에틸 = 2/1 (체적비)) 로 정제하여, 목적물을 3.10g 얻었다.
공정 2 : 5-(4-(5-니트로-2,2,6,7-테트라메틸디히드로벤조푸란-4-일메틸)-N-아세틸아미노페닐)-1-(테트라히드로피란-2-일)피라졸의 제조
[화학식 20]
Figure 112008031272355-PCT00021
5-(4-(5-니트로-2,2,6,7-테트라메틸디히드로벤조푸란-4-일메틸)아미노페닐)-1-(테트라히드로피란-2-일)피라졸 0.90g 을 염화 메틸렌 5㎖ 에 용해시켰다. 이 용액에 트리에틸아민 0.23g 및 염화 아세틸 0.18g 을 첨가하여, 용액 전체를 실온에서 1.5 시간 교반하였다. 반응액을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 다음으로 포화 식염수로 순차 세정하여, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (전개 용매 : 클로로포름/아세트산 에틸 = 9/1 (체적비)) 로 정제하여, 목적물을 0.72g 얻었다.
공정 3 : 5-(4-(5-아미노-2,2,6,7-테트라메틸디히드로벤조푸란-4-일메틸)-N-아세틸아미노페닐)피라졸의 제조
[화학식 21]
Figure 112008031272355-PCT00022
5-(4-(5-니트로-2,2,6,7-테트라메틸디히드로벤조푸란-4-일메틸)-N-아세틸아미노페닐)-1-(테트라히드로피란-2-일)피라졸 0.72g 을 메탄올 22㎖ 에 용해시켰다. 이 용액에 6 규정 염산 11㎖ 를 첨가하여, 용액 전체를 실온에서 2.5 시간 교반하였다. 반응액을 수산화 나트륨 수용액으로 중화하고, 클로로포름으로 2 회 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하여, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 아세트산 24㎖ 에 용해시켜, 빙욕에서 냉각시키면서 아연 분말 0.91g 을 서서히 첨가하였다. 첨가 후, 용액 전체를 실온에서 15 분간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 여과하고, 고체를 클로로포름으로 세정한 후, 여과액으로부터 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사에 클로로포름을 첨가하고, 1 규정 수산화 나트륨 수용액, 다음으로 포화 식염수로 순차 세정하여, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (전개 용매 : 클로로포름/메탄올 = 20/1 (체적비)) 로 정제하여, 목적물을 0.15g 얻었다.
융점 : 196 - 199℃
(실시예 5) 5-(4-(5-아미노-2,2,6,7-테트라메틸디히드로벤조푸란-4-일메톡시)페닐)피라졸의 제조
공정 1 : 2,2,6,7-테트라메틸-5-니트로디히드로벤조푸란-2-일메틸메탄술포네이트의 제조
[화학식 22]
Figure 112008031272355-PCT00023
2,2,6,7-테트라메틸-4-히드록시메틸-5-니트로디히드로벤조푸란 2.00g 을 톨루엔 33㎖ 에 용해시켰다. 이 용액에 트리에틸아민 1.61g 및 톨루엔 5㎖ 에 용해시킨 메탄술포닐 염화물 0.96g 을 첨가하여, 용액 전체를 실온에서 4 시간 교반하였다. 반응액을 여과한 후, 고체를 톨루엔으로 세정하고, 용매를 감압 증류 제거하여, 목적물을 3.06g 얻었다.
공정 2 : 4'-(5-니트로-2,2,6,7-테트라메틸디히드로벤조푸란-4-일메톡시)아세토페논의 제조
[화학식 23]
Figure 112008031272355-PCT00024
4'-히드록시아세토페논 0.50g 을 N,N-디메틸포름아미드 5㎖ 에 용해시켰다. 이 용액을 0℃ 로 냉각하고, 60％ 수소화나트륨 0.16g 을 첨가하여, 용액 전체를 0 ℃ 에서 30 분 교반하였다. 이것에, N,N-디메틸포름아미드 5㎖ 에 용해시킨 2,2,6,7-테트라메틸-5-니트로디히드로벤조푸란-2-일메틸메탄술포네이트 1.00g 을 첨가하여, 용액 전체를 0℃ 에서 30 분간, 실온에서 7 시간 교반하였다. 반응액을 빙수에 쏟아 에테르로 3 회 추출하였다. 유기층을 물로 3 회 세정하여, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하여, 목적물을 1.00g 얻었다.
공정 3 : 5-(4-(5-니트로-2,2,6,7-테트라메틸디히드로벤조푸란-4-일메톡시)페닐)피라졸의 제조
[화학식 24]
Figure 112008031272355-PCT00025
4'-(5-니트로-2,2,6,7-테트라메틸디히드로벤조푸란-4-일메톡시)아세토페논 1.00g 을 N,N-디메틸포름아미드 6㎖ 에 용해시켰다. 이 용액에 N,N-디메틸포름아미드디메틸아세탈 6㎖ 를 첨가하여, 용액 전체를 14 시간 가열 환류하였다. 반응 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 에탄올 12㎖ 에 용해시키고, p-톨루엔술폰산·수화물 0.20g 및 히드라진·수화물 1.6㎖ 를 첨가하여, 용액 전체를 2.5 시간 가열 환류하였다. 반응 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사에 클로로포름을 첨가하고 1 규정 수산화 나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차 세 정하여, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (전개 용매 : 클로로포름/아세트산 에틸 = 4/1 (체적비)) 로 정제하여, 목적물을 0.95g 얻었다.
공정 4 : 5-(4-(5-아미노-2,2,6,7-테트라메틸디히드로벤조푸란-4-일메톡시)페닐)피라졸의 제조
[화학식 25]
Figure 112008031272355-PCT00026
5-(4-(5-니트로-2,2,6,7-테트라메틸디히드로벤조푸란-4-일메톡시)페닐)피라졸 0.95g 을 아세트산 41㎖ 에 용해시켜, 빙욕에서 냉각시키면서 아연 분말 1.58g 을 서서히 첨가하였다. 첨가 후, 용액 전체를 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 여과하고, 고체를 클로로포름으로 세정한 후, 여과액으로부터 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사에 클로로포름을 첨가하고 1 규정 수산화 나트륨 수용액, 다음으로 포화 식염수로 순차 세정하여, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (전개 용매 : 클로로포름/메탄올 = 20/1 (체적비)) 로 정제하여, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사에 1 규정 염산을 첨가하고 클로로포름으로 3 회 세정한 후, 수층에 1 규정 수산화 나트륨을 첨가하고 클로로포름으로 추출하여, 포화 식염수로 세정하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축하여, 목적물을 0.30g 얻었다.
융점 : 131 - 135℃
(실시예 6) 1-(1-(5-아미노-2,2,6,7-테트라메틸디히드로벤조푸란-4-일메틸)피페리딘-4-일)-3-페닐피라졸의 제조
공정 1 : 1-tert-부톡시카르보닐피페리딘-4-일메탄술포네이트의 제조
[화학식 26]
Figure 112008031272355-PCT00027
1-tert-부톡시카르보닐-4-히드록시피페리딘 5.42g 을 톨루엔 54㎖ 에 용해시켰다. 이 용액에 트리에틸아민 5.44g 및 메탄술포닐염화물 3.24g 을 첨가하여, 용액 전체를 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액을 여과하고, 고체를 톨루엔으로 세정한 후, 여과액으로부터 용매를 감압 증류 제거하여, 목적물을 7.54g 얻었다.
공정 2 : 1-(1-tert-부톡시카르보닐피페리딘-4-일)-3-페닐피라졸의 제조
[화학식 27]
Figure 112008031272355-PCT00028
3-페닐피라졸 1.57g 을 N,N-디메틸포름아미드 11㎖ 에 용해시켰다. 이 용액에 60％ 수소화나트륨 0.50g 을 첨가하여, 용액 전체를 실온에서 1.5 시간 교반하였다. 이것에, N,N-디메틸포름아미드 2㎖ 에 용해시킨 1-tert-부톡시카르 보닐피페리딘-4-일메탄술포네이트 2.90g 을 첨가하여, 용액 전체를 50℃ 에서 2 시간, 70℃ 에서 1 시간, 100℃ 에서 3.5 시간 교반하였다. 반응액을 물에 쏟아 에테르로 2 회 추출하였다. 유기층을 물로 3 회 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (전개 용매 : 헥산/아세트산 에틸 = 4/1 (체적비)) 로 정제하여, 목적물을 1.54g 얻었다.
공정 3 : 1-(피페리딘-4-일)-3-페닐피라졸의 제조
[화학식 28]
Figure 112008031272355-PCT00029
1-(1-tert-부톡시카르보닐피페리딘-4-일)-3-페닐피라졸 1.54g 에 35％ 염산 15㎖ 를 첨가하여, 용액 전체를 실온에서 9 시간 교반하였다. 반응 후, 수산화 나트륨 수용액을 첨가하여 중화하고, 클로로포름-메탄올의 혼합 용매로 3 회 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하여, 목적물을 1.09g 얻었다.
공정 4 : 1-(1-(5-니트로-2,2,6,7-테트라메틸디히드로벤조푸란-4-일메틸)피페리딘-4-일)-3-페닐피라졸의 제조
[화학식 29]
Figure 112008031272355-PCT00030
2,2,6,7-테트라메틸-5-니트로디히드로벤조푸란-2-일메틸메탄술포네이트 0.92g 및 1-(피페리딘-4-일)-3-페닐피라졸 0.58g 을 아세토니트릴 9㎖ 에 용해시켰다. 이 용액에 탄산나트륨 0.30g 을 첨가하여, 용액 전체를 13 시간 가열 환류하였다. 반응 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 클로로포름을 첨가하여, 물, 다음으로 포화 식염수로 순차 세정하여, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (전개 용매 : 헥산/아세트산 에틸 = 4/1 (체적비)) 로 정제하여, 목적물을 1.00g 얻었다.
공정 5 : 1-(1-(5-아미노-2,2,6,7-테트라메틸디히드로벤조푸란-4-일메틸)피페리딘-4-일)-3-페닐피라졸의 제조
[화학식 30]
Figure 112008031272355-PCT00031
1-(1-(5-니트로-2,2,6,7-테트라메틸디히드로벤조푸란-4-일메틸)피페리딘-4-일)-3-페닐피라졸 1.00g 을 아세트산 37㎖ 에 용해시키고, 빙욕에서 냉각시키면서 아연 분말 1.42 를 서서히 첨가하였다. 첨가 후, 용액 전체를 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 여과하고, 고체를 클로로포름으로 세정한 후, 여과액으로부터 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사에 클로로포름을 첨가하여 1 규정 수산화 나트륨 수용액, 다음으로 포화 식염수로 순차 세정하여, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (전개 용매 : 클로로포름/아세트산 에틸 = 3/2 (체적비)) 로 정제하여, 목적물을 0.65g 얻었다.
융점 : 134 - 136℃
이상과 같이 하여 제조되는 화합물 (1) 의 예를, 이하의 표에 나타낸다.
또한, 표 중의 물리 정수의 란에,「&NMR」로 기재된 화합물에 대해서는, 표의 마지막에 NMR 데이터를 나타내었다.
또, nD20 .81.5852 란, 20.8℃ 에 있어서의 굴절률이 1.5852 인 것을 나타낸다 (그 밖에도 동일하다).
또한, 표 중의 약호, 기호는 하기의 기를 나타낸다.
Me : 메틸기, Et : 에틸기, iPr : 이소프로필기, nBu : 노르말부틸기, tBu : 터셔리부틸기, Ph : 페닐기, Ac : 아세틸기, Bn : 벤질기
Figure 112008031272355-PCT00032
Figure 112008031272355-PCT00033
Figure 112008031272355-PCT00034
Figure 112008031272355-PCT00035
Figure 112008031272355-PCT00036
Figure 112008031272355-PCT00037
Figure 112008031272355-PCT00038
Figure 112008031272355-PCT00039
Figure 112008031272355-PCT00040
Figure 112008031272355-PCT00041
Figure 112008031272355-PCT00042
Figure 112008031272355-PCT00043
Figure 112008031272355-PCT00044
{제제의 조제}
본 발명 화합물을 함유하는 제제를 이하의 방법에 의해 조제하였다.
제제 실시예 1 경구제 (유효 성분 10㎎ 정) 의 조제
본 발명 화합물 10㎎
락토오스 81.4㎎
콘스타치 20㎎
히드록시프로필셀룰로오스 4㎎
카르복시메틸셀룰로오스칼슘 4㎎
스테아르산 마그네슘 0.6㎎
합계 120㎎
상기와 같은 조성이 되도록, 본 발명 화합물 50g, 락토오스 407g 및 콘스타치 100g 을, 유동 조립 코팅 장치 (오카와라 제작소 (주) 제조) 를 사용하여, 균일하게 혼합하였다. 이것에, 10％ 히드록시프로필셀룰로오스 수용액 200g 을 분무하여 조립하였다. 건조 후, 20 메시의 체에 통과시키고, 이것에, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘 20g, 스테아르산 마그네슘 3g 을 첨가하여, 로터리 타정기 (하타케 철공소 (주) 제조) 에서 7mm × 8.4R 의 절구와 절굿공이를 사용하여, 1 정당 120㎎ 의 정제를 얻었다.
(in vitro 과산화 지방질 생성 억제 작용 평가 시험)
다음으로, 본 발명 화합물의 in vitro 과산화 지방질 생성 억제 작용을, Malvy 등의 방법 (Malvy, C.,et al., 바이오캐미컬·앤드·바이오피지컬·리서치·커뮤니케이션즈 (Biochemical and Biophysical Research Communications), 1980년, 제 95 권, 734 ∼ 737 페이지) 에 준하여 행했다.
장기는, 돼지 안구로부터 분리한 후, -80℃ 에서 보존하고 있는 망막을 사용하였다. 사용시에 5 배량의 인산 완충 생리 식염수 (pH 7.4) 를 첨가하여, 마이크로 호모지나이저 (PHYSCOTRON, NITI-ON) 로 호모지나이즈하였다.
이 돼지 망막 호모지네이트에 0.15M KCl, 본 발명 화합물, 500μM 시스테인, 5μM FeSO4 를 첨가하여, 37℃ 에서 30 분간 인큐베이트하였다.
과산화 지방질의 분해로 발생한 말론디알데히드를 티오바르비투르산법으로 측정하였다. 측정값으로부터 본 발명 화합물의 50％ 저해 농도 (이하「IC50」이라고 하는 경우가 있다) 를 구하였다.
결과를 하기의 표에 나타낸다.
본 발명 화합물은, in vitro 과산화 지방질 생성 억제 작용을 갖는 것으로 밝혀졌다.
Figure 112008031272355-PCT00045
(조직 이행성 평가 시험)
본 발명 화합물의 조직 이행성을, ex vivo 과산화 지방질 생성 억제 작용을 측정함으로써 평가하였다.
본 발명 화합물을 DMSO 에 용해시켜 (종농도 20％), 0.1N 염산 생리 식염수 혹은 1％ 폴리에틸렌 경화 피마자유 (NIKOL HCO-60, 닛코 케미컬사 제조) 에 용해 혹은 현탁시켰다.
이 용액을, 1 군 3 마리의 24 시간 절식한 SD 계 웅성 래트 (닛폰 SLC, 6 주령) 혹은 비절식의 SD 계 웅성 래트 (닛폰 SLC, 6 주령) 에게 30㎎/kg 의 비율로 경구 투여하였다. 투여 1 시간 후에 마취 후 뇌 및 안구를 꺼내었다. 뇌 및 안구로부터 분리한 망막은, 상기 (in vitro 과산화 지방질 생성 억제 작용 평가 시험) 의 항에 기재한 방법에 의해, 각 조직 호모지네이트의 과산화 지방질량을 측정하였다.
본 발명 화합물의 각 조직에 있어서의 저해율은, 대조군 (20％ DMSO-0.1N 염산 생리 식염수/1％ 폴리에틸렌 경화 피마자유군) 과 본 발명 화합물 투여군의 과산화 지방질 생성량으로부터 구하였다. 결과를 하기의 표에 나타낸다. 하기의 표로부터, 본 발명 화합물은 조직 이행성이 높고, 뇌에 대한 이행성도 갖는 것으로 밝혀졌다.
Figure 112008031272355-PCT00046
(경구 흡수성 평가 시험)
본 발명 화합물의 경구 투여에 의한 흡수성을, 래트를 이용하여 평가하였다.
본 발명 화합물을 DMSO 에 용해시켜 (종농도 20％), 0.1N 염산 생리 식염수 혹은 1％ 폴리에틸렌 경화 피마자유 (NIKOL HCO-60, 닛코 케미컬사 제조) 에 용해 혹은 현탁시켰다.
이 용액을, 1 군 3 마리의 SD 계 웅성 래트 (닛폰 SLC, 6 주령) 에게 30㎎/kg 의 비율로 경구 투여하였다. 투여 1 시간 후에 마취 후 복부 대정맥으로부터 혈청 분리제들이 플라스틱 채혈관에 채혈하였다. 혈액은 약 1 시간 방치하여 응고시킨 후, 3000rpm, 10 분간의 원심 분리를 실시하여, 혈청을 얻었다. 이 혈청 0.3㎖ 에 아세토니트릴 0.9㎖ 를 첨가하여 혼화 후, 12000rpm, 10 분간의 원심에 의해 얻은 상청을 필터 여과 (크로마토디스크 13P) 하였다. 이 여과 용액 중에 존재하는 본 발명 화합물량을 고속 액체 크로마토그래피 (HPLC) 를 이용하여 다음 방향에 나타낸 조건에서 측정하였다. 이 HPLC 용 여과 용액은, 측정까지 -20℃ 에서 보존하였다.
전 항의 HPLC 용 여과 용액은, 이하의 대표적 조건에서 측정하였다.
HPLC : 닛폰 분광 HPLC 시스템
칼럼 : Inertsil ODS-3 (디엘 사이언스)
이동상 : 아세토니트릴 : 10mM 인산 완충액 pH 6.8 = 70 : 30
유속 : 1㎖/분
측정 파장 : 254nm
미리 구한 본 발명 화합물의 검량선으로부터, 래트 경구 투여 후 1 시간에 있어서의 혈중 농도를 산출하였다. 결과를 하기의 표에 나타낸다. 하기의 표로부터, 본 발명 화합물은 경구 흡수성이 높은 것으로 밝혀졌다.
Figure 112008031272355-PCT00047
또한, 각 시험의 대조로서, 국제 공개 제 2004/092153호 팜플렛에 기재된 하기 식에 나타내는 화합물 (R-1) 을 사용하였다.
[화학식 31]
Figure 112008031272355-PCT00048
본 발명의 상기 식 (1) 로 나타내는 화합물 또는 그 염은, 동맥경화증을 비롯하여 심근경색, 뇌경색 등의 허혈성 장기 장해의 치료 혹은 신장 질환 등의 산화적 세포 장해에 의한 질병의 치료에 유효한 항산화 활성을 갖는다. 따라서, 광 등의 영향에 의한 산화에 의해 야기되는 망막 장해를 유효하게 억제할 수 있고, 본 발명의 오르토 치환 아닐린 유도체를 함유하는 우수한 항산화약으로 할 수 있다. 또, 본 발명의 항산화약은, 부작용이 적은 망막의 산화 장해 억제약, 리폭시게나아제 저해약, 20-HETE 신타아제 저해약, 신장 질환, 뇌혈관 또는 순환기 질환 치료약 및 뇌경색 치료약 등으로서도 유용하다.

Claims (5)

  1. 식 (1)
    [화학식 1]
    Figure 112008031272355-PCT00049
    {식 (1) 중,
    a 는 1 또는 2 를 나타낸다.
    R0 은, 비치환 또는 치환기를 갖는 아미노기를 나타낸다.
    R1 ∼ R4 는, 각각 독립적으로, 수소 원자 또는 알킬기를 나타낸다.
    E 는, 비치환 또는 치환기를 갖는 알킬렌 사슬을 나타낸다.
    D 는, 단결합, 산소 원자, 비치환 혹은 치환기를 갖는 질소 원자, 황 원자, 술피닐기, 술포닐기, 카르보닐기, 카르보닐아미노기 또는 아미노카르보닐기를 나타낸다.
    A 는, 비치환 혹은 치환기를 갖는 방향족 탄화수소기, 비치환 혹은 치환기를 갖는 헤테로 고리기, 비치환 혹은 치환기를 갖는 아르알킬기 또는 비치환 혹은 치 환기를 갖는 헤테로 아르알킬기를 나타낸다.}로 나타내는 화합물 또는 그 염.
  2. 제 1 항에 있어서,
    A 가, 하기 식 (A-1) ∼ (A-5)
    [화학식 2]
    Figure 112008031272355-PCT00050
    {식 (A-1) ∼ (A-5) 중,
    R5 는, 수산기, 할로겐 원자 또는 비치환 혹은 치환기를 갖는 유기기를 나타낸다.
    e ∼ i 가 2 이상일 때 R5 끼리는 동일하거나 또는 상이하다.
    또, R5 끼리가 하나가 되어 고리를 형성할 수 있다.
    b, c 및 d 는, 각각 독립적으로, 1 또는 2 를 나타낸다.
    e 는, 0 ∼ 9 중 어느 하나의 정수를 나타낸다.
    f 는, 0 ∼ 5 중 어느 하나의 정수를 나타낸다.
    g 는, 0 ∼ 7 중 어느 하나의 정수를 나타낸다.
    h 는, 0 ∼ 8 중 어느 하나의 정수를 나타낸다.
    i 는, 0 ∼ 3 중 어느 하나의 정수를 나타낸다.
    X 및 Y 는, 각각 독립적으로, 탄소 원자, 산소 원자 또는 질소 원자를 나타낸다.
    단, X 및 Y 가 동시에 탄소 원자가 되는 경우는 없다.
    점선은,
    식 (A-1) 중,
    X 가 탄소 원자일 때, 단결합 또는 이중 결합을 나타내고, 2 개의 점선이 동시에 이중 결합이 되는 경우는 없다.
    X 가 산소 원자 또는 질소 원자일 때, 단결합을 나타낸다.
    식 (A-3) 중, 단결합 또는 이중 결합을 나타낸다.
    * 는 결합 위치를 나타낸다.}
    로 나타내는 기 중 어느 하나인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그 염.
  3. 식 (1)
    [화학식 3]
    Figure 112008031272355-PCT00051
    {식 (1) 중,
    a 는 1 또는 2 를 나타낸다.
    R0 은, 비치환 또는 치환기를 갖는 아미노기를 나타낸다.
    R1 ∼ R4 는, 각각 독립적으로, 수소 원자 또는 알킬기를 나타낸다.
    E 는, 비치환 또는 치환기를 갖는 알킬렌 사슬을 나타낸다.
    D 는, 단결합, 산소 원자, 비치환 혹은 치환기를 갖는 질소 원자, 황 원자, 술피닐기, 술포닐기, 카르보닐기, 카르보닐아미노기 또는 아미노카르보닐기를 나타낸다.
    A 는, 비치환 혹은 치환기를 갖는 방향족 탄화수소기, 비치환 혹은 치환기를 갖는 헤테로 고리기, 비치환 혹은 치환기를 갖는 아르알킬기 또는 비치환 혹은 치환기를 갖는 헤테로 아르알킬기를 나타낸다.}
    로 나타내는 화합물 및 그 염으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종을 유효 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 항산화약.
  4. 제 3 항에 있어서,
    신질환 치료약, 뇌혈관 치료약, 순환기 질환 치료약, 뇌경색 치료약 또는 망막 산화 장해 억제약인 것을 특징으로 하는 항산화약.
  5. 제 4 항에 있어서,
    망막 산화 장해 억제약이, 가령성(加齡性) 황반 변성증 치료약 또는 당뇨병성 망막증 치료약인 것을 특징으로 하는 항산화약.
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