WO2007052794A1 - オルト置換アニリン誘導体及び抗酸化薬 - Google Patents

オルト置換アニリン誘導体及び抗酸化薬 Download PDF

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WO2007052794A1
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Shiro Tsubokura
Nobuhiro Umeda
Seiichi Uchida
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Nippon Soda Co., Ltd.
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    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems

Definitions

  • the present invention relates to a novel ortho-substituted aniline derivative and an anti-acid glaze containing the compound as an active ingredient.
  • Patent Document 1 A compound represented by the formula is known (see Patent Document 1).
  • the blood concentration after administration is low and it does not necessarily have satisfactory transferability, there has been a problem that it does not have sufficient therapeutic activity as an orally administered drug.
  • Patent Document 1 International Publication No. 2004/092153 Pamphlet
  • the present inventors have found that the reason why the efficacy of an existing antioxidant is not sufficient by oral administration is that the drug does not reach the target site or deactivates the activity before reaching the target site. I thought so. Therefore, it provides an anti-oxidant with better organ transferability, especially high blood transfer after administration, even if it passes through the blood-brain barrier or blood-retinal barrier, or immediately after oral administration. The task is to do.
  • a 1 or 2.
  • R ° represents an unsubstituted or substituted amino group.
  • I ⁇ to R 4 each independently represents a hydrogen atom or an alkyl group.
  • E represents an unsubstituted or substituted alkylene chain.
  • D represents a single bond, an oxygen atom, an unsubstituted or substituted nitrogen atom, a sulfur atom, a sulfiel group, a sulfol group, a carbo ol group, a carboamino group, or an amino carbo ol group.
  • A represents an unsubstituted or substituted aromatic hydrocarbon group, an unsubstituted or substituted heterocyclic group, an unsubstituted or substituted aralkyl group or an unsubstituted or substituted heteroaralkyl group. . ⁇ Or a salt thereof is provided.
  • the present invention relates to an anti-oxidant agent characterized by containing, as an active ingredient, at least one selected from the compound represented by the formula (1) and the group power that also has a salt power. I will provide a.
  • the compound represented by the formula (1) or a salt thereof according to the present invention includes arteriosclerosis and myocardial infarction.
  • the antioxidant of the present invention is a retinal acidosis disorder inhibitor, a lipoxygenase inhibitor, a 20-HETE synthase inhibitor, a renal disease, a cerebrovascular or cardiovascular disease therapeutic agent and a cerebral infarction therapeutic agent with few side effects. It may be useful as well.
  • the compound represented by the formula (1) represents an unsubstituted or substituted amino group, and is preferably an unsubstituted amino group.
  • substituents include: an acyl group such as formyl group, acetyl group or benzoyl group; methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, n propoxycarbonyl group, isopropoxycarbol group, n butoxy Alkoxy group such as carbo group, s butoxy carboxy group, isobutoxy carbo ol group or t butoxy carbo ol group; methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n butyl Group, s butyl group, isobutyl group, t butyl group, n pentyl group or n xyl group, etc.
  • an acyl group such as formyl group, acetyl group or benzoyl group
  • Aromatic hydrocarbon group such as benzyl group, 1-phenylethyl, 2-phenyl-ruethyl, 1-methylnaphthyl, 2-methylnaphthyl, 1-ethylnaphthyl Group, Ararukiru group such as 2-Echirunafuchiru group; and the like.
  • a functional group that can be eliminated or decomposed by being metabolized in vivo is preferable.
  • ⁇ represents a hydrogen atom or an alkyl group, and is preferably an alkyl group.
  • alkyl groups of I ⁇ R 4 are, the same groups as those obtained by the specific examples of the alkyl group is a substituent of the amino group of R °, preferably a C alkyl group .
  • E represents an unsubstituted or substituted alkylene chain, and is preferably an unsubstituted alkylene chain-(CH 2)-(n represents any integer of 16).
  • substituent of the alkylene chain include: hydroxyl group; thiol group; fluorine atom, chlorine Halogen atom such as atom, bromine atom, iodine atom; Cyan group; Nitro group; Formyl group; Amino group, Methylamino group, Benzylamino group, Alino group, Dimethylamino group, Jetylamino group
  • Unsubstituted or substituted amino groups such as phenylethylamino group; methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n butyl group, s butyl group, isobutyl group, t butyl group, n pentyl group, n —Alkyl groups such as hexyl group; alkenyl groups such as bur group and allyl group; alkynyl groups such as ethynyl group, 1 propyl group and propargyl group; methoxy group, ethoxy group, n-propoxy group, Alkoxy groups such as isopropoxy group, n-butoxy group, s-butoxy group, isobutoxy group and t -butoxy group; alkyloxy groups such as vinyloxy group and aralkyloxy group; alkyl groups such as ethuroxy group and propargyloxy group -Luoxy group; ary
  • D represents a single bond, an oxygen atom, an unsubstituted or substituted nitrogen atom, a sulfur atom, a sulfur group, a sulfol group, a carbole group, a carboamino group, or an aminocarbole group. Represents.
  • A represents an unsubstituted or substituted aromatic hydrocarbon group, an unsubstituted or substituted heterocyclic group, an unsubstituted or substituted aralkyl group, or an unsubstituted or substituted heteroaralkyl. Represents a group.
  • aromatic hydrocarbon group of A include specific examples of the substituent of the alkylene chain of E. Some of them are the same.
  • the heterocyclic group of A is not particularly limited as long as it contains at least one hetero atom such as an oxygen atom, a nitrogen atom or a sulfur atom in the ring.
  • Specific examples include furan 2-yl. Group, furan-3-yl group, thiophene-2-yl group, thiophene-3-yl group, pyrrole-2-yl group, pyrrole-3-yl group, oxazole-2-yl group, oxazole-4-yl group Oxazole-5-yl group, thiazole-2-yl group, thiazole-4-yl group, thiazole-5-yl group, isoxazole-3-yl group, isoxazole-4-yl group, iso Oxazol-5-yl group, isothiazole-3-yl group, isothiazo 4-yl group, isothiazol-5-yl group, imidazol-2-yl group, imidazol 4-yl group, imida
  • aralkyl group of A examples include a benzyl group and a phenethyl group.
  • heteroaralkyl group of A examples include a 3 cherylmethyl group, a 2 pyridylmethyl group, a 3 pyridylmethyl group, and a 2 pyrimidylmethyl group.
  • Examples of the substituent of the aromatic hydrocarbon group, heterocyclic group, aralkyl group and heteroaralkyl group of A include those similar to some of the specific examples of the substituent of the alkylene chain of E. It is done.
  • R 5 represents a hydroxyl group, a halogen atom, or an organic group having no substituent or a substituent.
  • Specific examples of the halogen atom for R 5 is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine MotoHara children.
  • the organic group in R 5 represents a general functional group containing a carbon atom, and specific examples thereof include a cyan group, an alkyl group, and a formyl group similar to some of the specific examples of the substituent of E.
  • R 5 together when e ⁇ i is 2 or more, which will be described later are the same or different, Ru. Also, R 5 can be joined together to form a ring.
  • the nitrogen atom in (A-1), (A-3), (A-4) and (A-5) can be directly bonded to D, and when not directly bonded to D, Hydrogen atoms or R 5 shall be bonded within the chemically acceptable range.
  • A is a specific example in which groups represented by the formulas (A-1) to (A-5) are preferable.
  • Compound (1) can be produced, for example, by the method shown below.
  • compound (2) the -tro group of the compound represented by the formula (2) (hereinafter sometimes referred to as “compound (2)”)
  • compound (11) the compound represented by the formula (11), which is the compound of the present invention (hereinafter referred to as “compound (11)”), is either hydrogenated in the presence of a hydrogenation catalyst or reduced with a reducing agent. Can be obtained).
  • the hydrogenation catalyst used in the hydrogenation reaction of compound (2) is not particularly limited, and examples thereof include conventionally known hydrogenation catalysts such as palladium carbon, palladium hydroxide, platinum dioxide, Raney nickel.
  • This hydrogenation reaction can be carried out in a suitable solvent.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it is an inert solvent for the reaction.
  • alcohols such as methanol and ethanol, ethers such as jetyl ether, tetrahydrofuran (hereinafter sometimes referred to as “THF”), and 1,4 dioxane
  • carbonization such as benzene, toluene, xylene, and cyclohexane Hydrogen
  • Amides such as N, N dimethylformamide (hereinafter sometimes referred to as “DMF”);
  • Organic acids such as formic acid and acetic acid; Esters such as ethyl acetate; and two or more of these A mixed solvent;
  • a method of using a reducing agent for the compound (2) for example, a method of reducing with hydrochloric acid and stannous chloride in an alcohol solvent such as methanol and ethanol; a ketone such as acetone and methyl ethyl ketone Reduction using acetic acid and iron in a mixed solvent of water and water; ammonium chloride, ammonium acetate, ammonium formate or acetic acid and zinc in a mixed solvent of alcohol or alcohol and water And the like.
  • an alcohol solvent such as methanol and ethanol
  • a ketone such as acetone and methyl ethyl ketone Reduction using acetic acid and iron in a mixed solvent of water and water
  • ammonium chloride, ammonium acetate, ammonium formate or acetic acid and zinc in a mixed solvent of alcohol or alcohol and water And the like.
  • reaction temperature is in the temperature range up to the boiling point of the solvent that also uses 0 ° C force.
  • the compound (1) of the present compound (11) can be converted to the compound of the present invention (1) by derivatization to the amino group by a conventionally known method such as alkylation of aryl.
  • the production intermediate (2) can be produced by a general reaction as follows.
  • the compound (4) can be obtained by formylation by allowing an oxidant to act on the compound represented by the formula (3).
  • this reaction is carried out by dissolving amines such as triethylamine, pyridine, and DBU in a solvent solution of compound (3) such as t-butanol; sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, After adding a base such as sodium hydroxide hydroxide at room temperature, a saturated hydrocarbon such as n-hexane and water are added to the mixture, and an oxidizing agent such as potassium permanganate, And boric acid is added, and the whole volume is stirred at -20 ° C to + 50 ° C, preferably -10 ° C to + 10 ° C.
  • compound (4) is subjected to, for example, a alkelloi reaction by a Wittig reaction, followed by extension of an alkylene chain by a general reduction reaction (a compound ( 2).
  • D is an oxygen atom, an unsubstituted or substituted nitrogen atom, a sulfur atom, a sulfinyl group, a sulfonyl group, or a carbonylamino group
  • the compound (4) is converted into a hydroxyl group using a reducing agent, If necessary, a leaving group can be introduced to obtain the compound (2) by a general coupling reaction or the like.
  • the compound (4) is converted into a carboxylic acid using a general oxidizing agent and is derivatized into an acid halide, followed by a general coupling reaction or the like.
  • Compound (2) can be obtained.
  • the structure of the obtained compound can be identified and confirmed by measuring IR, NMR, MS spectrum and the like.
  • Compound (1) includes compounds in which optical isomers and tautomers exist. All of these are within the scope of the present invention.
  • the salt of the compound (1) is not particularly limited as long as it is a salt of the compound represented by the formula (1), but a pharmacologically acceptable salt is preferable.
  • Strong salts include salts of inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid and phosphoric acid; organics such as acetic acid, propionic acid, lactic acid, succinic acid, tartaric acid, citrate, benzoic acid, salicylic acid, nicotinic acid and heptagluconic acid Acid salts; These can be easily produced by ordinary synthetic chemical techniques.
  • the anti-acid drug of the present invention comprises at least one selected from the group consisting of the compound represented by the formula (1) and a pharmacologically acceptable salt thereof (hereinafter referred to as “the compound of the present invention”). It is contained as an effective component.
  • the compound of the present invention has an excellent antioxidant action, it is possible to prevent oxidative denaturation of low density lipoprotein (hereinafter sometimes referred to as "LDL" t). It can prevent the development and progression of arteriosclerotic lesions and can be applied to therapeutic drugs for arteriosclerosis. It is also useful as a therapeutic agent for various diseases based on oxidation, such as senile dementia disease, heart disease, cancer, diabetes, gastrointestinal disease, burns, eye disease, and kidney disease. Furthermore, in ischemic organ diseases such as stroke and myocardial infarction, various active oxygens are generated during blood reperfusion at the ischemic site, and tissue damage is exacerbated by cell membrane destruction due to lipid peroxidation. Can remove various active oxygen and peroxyphospholipid by its antioxidant activity, prevent tissue damage of ischemic lesions, and can be applied as a therapeutic agent for ischemic organ damage.
  • LDL low density lipoprotein
  • some of the compounds of the present invention have a lipoxygenase inhibitory action and a 20-HETE synthase inhibitory action.
  • lipoxygenase inhibitory action By inhibiting the action of lipoxygenase, arachidonic acid is converted to hydroperoxyeicosatetraenoic acid ( Also included are compounds that can inhibit the conversion to HPETE) and inhibit the production of 20-HETE by inhibiting 20-HET E synthase.
  • the compounds of the present invention also include compounds that have a small dopamine release inhibitory action and a low possibility of accompanying side effects such as Parkinson-like.
  • the compound of the present invention comprises (a) a disease caused by retinal oxidative disorder, b) diabetes, c) hypertension D) arteriosclerosis, e) anemia, 1) leukemia, g) connective tissue diseases such as systemic lupus erythematosus and scleroderma, h) Tays-Sacks disease and folk toe peel meyer (Vogt) — Retinal vascular disorders and inflammatory and degenerative lesions caused by systemic diseases such as inborn errors of metabolism such as Spielmeyer's disease, 0 (retinopathy of prematurity, retinal vein occlusion, retinal artery occlusion, periretinitis, etc.) ) Retinal vascular disorders, j) retinal inflammation or degeneration resulting from retinal detachment or trauma, k) age-related retinal degenerative diseases such as age-related macular degeneration, 1) congenital retinal degenerative diseases, etc. It can be used for the
  • the therapeutically effective amount of the compound of the present invention varies depending on the individual and the condition of the disease to be treated.
  • the therapeutically effective daily dose can be 0.114 mg to 14.3 mgZ day of the compound represented by the formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof per 1 kg body weight, From 0.7 mg per kg: LOmgZ days, more preferably from 1.4 mg to 7.2 mgZ days per kg body weight.
  • the dose range of the compound of formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is 10 mg to l.0 g per day, preferably 1 to 50 mg to 700 mg, More preferably, doses outside this range may be used depending on the condition of force treatment of 1 mg to 100 mg to 500 mg.
  • the antioxidant of the present invention in addition to a conventional pharmaceutical carrier or excipient, other drugs, adjuvants and the like do not react with other components. It can be set as the containing composition.
  • a composition may contain 1 to 99% by weight of the active ingredient and 99 to 1% by weight of a suitable pharmaceutical carrier or excipient, depending on the mode of administration, and preferably contains the active ingredient. 5 to 75% by weight, and the balance can be used as a suitable pharmaceutical carrier or excipient.
  • any conventionally used excipient such as pharmaceutical maltol, lactose, starch, gelatinized starch, magnesium stearate Saccharin sodium, talc, cellulose ether derivatives, glucose, gelatin, sucrose, kennate, propyl gallate and the like.
  • oral antioxidants for example, lactose, sucrose, dicalcium phosphate and the like as diluents, and disintegrants, for example, croscarmellose sodium or its derivatives, etc. as binders
  • magnesium stearate or the like can be used as a lubricant, for example, starch, gum arabic gum, polybulurpyrrolidone, gelatin, cellulose ether derivatives, or the like.
  • the antioxidant of the present invention can be administered in any manner as a medicament for the above diseases.
  • the form can be administered orally, nasally, parenterally, topically, transdermally or rectally, and the form can also be a solid, semi-solid, lyophilized powder or liquid dosage form such as a tablet, suppository Pills, soft and hard capsules, powders, solutions, injections, suspensions, aerosols, sustained-release preparations, etc., and can be formulated accurately and easily administered. Appropriate dosage forms can be obtained.
  • Such formulations can be prepared using conventional methods, such as Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th, McNabricing, Power Nno, N., Easton, Penn Publishing Company, Easton, Pennsylvania) according to the description taught in 1990.
  • the injection includes sterile aqueous or non-aqueous solutions, suspensions, and emulsions.
  • aqueous solution and suspension diluent include distilled water for injection and physiological saline.
  • water-insoluble solutions and suspension diluents include propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, alcohols such as ethanol, polysorbate (trade name), and the like.
  • These compositions may further contain additives such as tonicity agents, preservatives, wetting agents, emulsifiers, dispersants, stabilizers (eg, extra-loose), soluble additives or solubilizers. Include it. These can be used, for example, by filtration through a bacteria-retaining filter, producing a solid composition of a disinfectant and dissolving it in sterile water or a sterile solvent for injection before use.
  • a carrier that gradually dissolves in the body as the carrier for example, polyoxyethylene glycol or polyethylene glycol (hereinafter sometimes referred to as "PEG").
  • PEG1000 96%) or PEG4000 (4%) is used, and 0.5 to 50% by weight of the compound of the formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is dispersed in a strong carrier. We can mention them.
  • antioxidant of the present invention When the antioxidant of the present invention is used as a liquid, water, saline, dextrose aqueous solution, glycerol, ethanol or the like is used as a carrier, and the compound of formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is used as a strong carrier.
  • a solution or suspension is preferably used by performing treatment such as dissolving or dispersing any pharmaceutical adjuvant with 0.5 to 50% by weight of an acceptable salt.
  • the compound of the present invention can be suitably used particularly as a retinal photooxidation disorder inhibitor.
  • the administration mode, dosage form, and dosage can be the same manner, form, and dosage as the above antioxidants, and include the same formulation components, carriers, adjuvants, etc. as the above antioxidants.
  • One or more excipients, disintegrants, binders, and other retinal oxidative disorder inhibitors that do not react with the active ingredient may be added as appropriate.
  • a component having a medicinal effect may be contained as appropriate.
  • eye drops and eye ointments can be used.
  • the retinal photoacidotoxicity suppression plan of the present invention is used as an eye drop
  • one or more of the compounds of the present invention are added to a commonly used base solvent to form an aqueous solution or suspension.
  • the pH can be adjusted to 4-10, preferably 5-9. Since the eye drops are sterile products, sterilization, which is preferable to sterilize, can be performed at any stage of the manufacturing process.
  • the concentration of the compound of the present invention in the eye drop is 0.001 to 3% (W / V), preferably 0.
  • the dosage can be 1 to 4 times a day depending on various conditions such as the degree of symptoms and the constitution of the patient.
  • the above dose is a guide and can be administered beyond this range.
  • the above eye drops include buffers, isotonic agents, preservatives within a range not reacting with the compound of the present invention.
  • additives such as pH adjusters, thickeners, chelating agents and solubilizers may be added as appropriate.
  • Examples of the buffering agent include a citrate buffer, a tartaric acid buffer, an acetate buffer, an amino acid, and the like.
  • Examples of the isotonic agent include sorbitol, dalcose. And saccharides such as mannitol, polyhydric alcohols such as glycerin, polyethylene glycol and propylene glycol, and salts such as sodium chloride sodium.
  • Examples of preservatives include paraoxy such as methyl noroxybenzoate and ethyl oxybenzoate. Examples thereof include benzoic acid esters, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, sorbic acid or a salt thereof, and examples of the pH adjuster include phosphoric acid and sodium hydroxide.
  • Examples of the thickening agent include hydroxyethyl cellulose, hydroxypropenoresenorelose, methinoresenorelose, hydroxypropinoresmethinoresoleose, carboxymethylcellulose and salts thereof, and the chelating agent.
  • Examples of the solubilizer include sodium edetate, sodium citrate, and condensed sodium phosphate.
  • Examples of the solubilizer include ethanol and polyoxyethylene hydrogenated castor oil.
  • the retinal photoacidosis disorder inhibitor of the present invention is used as an eye ointment
  • one or more of the compounds of the present invention are usually used in eye ointment bases such as purified lanolin and white petrolatum. It can be mixed with macrogol, plastibase, liquid paraffin, etc. and is preferably sterilized to produce a sterile product.
  • the concentration of the compound of the present invention in the eye ointment is 0.001 to 3% (W / W), preferably 0.
  • the dosage can be 1 to 4 times a day depending on various conditions such as the degree of symptoms and the constitution of the patient.
  • the above dose is a guideline and can be administered beyond this range.
  • the retinal photooxidation disorder inhibitor of the present invention has an excellent antioxidant action, it is effective for the prevention and treatment of degenerative diseases of the retina accompanying aging such as age-related macular degeneration. is there.
  • Step 1 Production of 2, 2, 6, 7-tetramethyl-1,5-trodihydrobenzofuran-1,4 aldehyde
  • Step 2 2, 2, 6, 7-tetramethyl-4-stilyl 5-of trodihydrobenzofuran
  • Example 2 4- (5-Amino-2,2,6,7-tetramethyldihydrobenzofuran 4-ylmethyl) 1-[(4-imidazole-1-yl) phenylmethyl] piperazine Step 1: 4— (5-—Toro-1,2,6,7-tetramethyldihydrobenzofuran 4-ylmethyl) 1 — [(4-imidazole-1-yl) phenylmethyl]] pi Manufacture of perazine
  • Step 2 Production of 4- (5-amino-2,2,6,7-tetramethyldihydrobenzofuran-4-ylmethyl) 1-[(4-imidazole-1-yl) phenylmethyl] piperazine
  • Step 2 Production of 5- (4- (5-amino-5,2,6,7-tetramethyldihydrobenzofuran-4-ylmethyl) aminophenyl) pyrazole
  • Step 1 5— (4— (5-Toro 2, 2, 6, 7-tetramethyldihydrobenzofuran 4-ylmethyl) aminophenol) 1— (Tetrahydropyran-2-yl) Production of pyrazole
  • the reaction solution was cooled, washed with 19 ml of 3N aqueous ammonia, and then washed with water until the pH of the organic layer became 7.
  • the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • Step 2 5— (4— (5-trough 2, 2, 6, 7-tetramethyldihydrobenzofuran-4-ylmethyl) N-acetylaminophenol) 1 1- (tetrahydropyran 2—Ill) Manufacture of pyrazole
  • Step 3 Preparation of 5— (4— (5 amino-2,2,6,7-tetramethyldihydrobenzofuran-4-ylmethyl) -N-acetylaminophenol) pyrazole
  • Step 1 Production of 2, 2, 6, 7-tetramethyl-1,5-trodihydrobenzofuran 2-ylmethyl methanesulfonate
  • Step 2 Production of 1,4 (5-trough 2, 2, 6, 7-tetramethyldihydrobenzofuran-4-ylmethoxy) acetophenone
  • Step 3 5— (4— (5-trough 2, 2, 6, 7—tetramethyldihydrobenzofuran 4 L) Production of pyrazole
  • Step 4 Preparation of 5- (4- (5-amino-1,2,6,7-tetramethyldihydrobenzofuran-4-ylmethoxy) furyl) pyrazole
  • 1N Hydrochloric acid was added to the residue and the mixture was washed 3 times with black mouth form.
  • 1N sodium hydroxide was added to the aqueous layer, extracted with black mouth form, and washed with saturated brine.
  • the obtained organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and then concentrated under reduced pressure to obtain 0.30 g of the desired product.
  • Step 1 1-tert Butoxycarbo-biperidine-4-yl Methanesulfonate production
  • Step 2 1— (1—tert-Butoxycarborubiperidine-4-yl) —3-Ferrubirazole production
  • the organic layer was washed 3 times with water and dried over anhydrous magnesium sulfate, and then the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Step 4 1— (1— (5-tro-1,2,6,7-tetramethyldihydrobenzofuran-4-ylmethyl) piperidine 4-yl)-3-phenol-birazole Manufacturing
  • Step 5 1— (1— (5 amino 1, 2, 6, 7, 7-tetramethyldihydrobenzofuran 4-ylmethyl) piperidine 4-yl)-Preparation of 3-phenol-rubirazole
  • ND 2 ° ' 8 1.5852 means that the refractive index at 20. 8 ° C is 1.5852 (the same applies to others) o
  • Me methyl group
  • Et ethyl group
  • iPr isopropyl group
  • nBu normal butyl group
  • tBu tertiary butyl group
  • Ph phenol group
  • Ac acetyl group
  • Bn benzyl group
  • the organ used was a retina stored at ⁇ 80 ° C. after separation of porcine eye force. At the time of use, 5 times the amount of phosphate buffered saline (pH 7.4) is added, and the micro homogenizer (PH).
  • Malondialdehyde produced by the decomposition of peroxyphospholipid was measured by the thiobarbituric acid method.
  • the measured force also represents the 50% inhibitory concentration (hereinafter sometimes referred to as “IC”) of the compound of the present invention.
  • the compound of the present invention has an in vitro effect of inhibiting peracid lipid formation.
  • Tissue migration of the compounds of the present invention was evaluated by measuring ex vivo lipid peroxide production inhibitory action.
  • the compound of the present invention was dissolved in DMSO (final concentration 20%) and dissolved or suspended in 0.1N hydrochloric acid saline or 1% polyethylene hardened castor oil (NIKOL HCO 60, manufactured by Nikko Chemical Co., Ltd.).
  • This solution was administered orally at a rate of 30 mgZkg to 3 male SD rats (Japan SLC, 6 weeks old) or non-fasted SD male rats (Japan SLC, 6 weeks old) fasted for 24 hours per group. did.
  • One hour after administration the brain and eyeball were removed after anesthesia.
  • the amount of peroxyphospholipid in each tissue homogenate was measured by the method described in the above section (In vitro lipid peroxide production inhibitory action evaluation test).
  • the inhibition rate of each compound of the present invention in each tissue was determined from the amount of lipid peroxide produced in the control group (20% DMSO 0.1N hydrochloric acid physiological saline Zl% polyethylene hydrogenated castor oil group) and the compound administered group of the present invention. It was. The results are shown in the table below. From the table below, it has been clarified that the compound of the present invention also has the ability to migrate to the brain, which has a high tissue migration ability.
  • the compound of the present invention was dissolved in DMSO (final concentration 20%) and dissolved or suspended in 0.1N hydrochloric acid saline or 1% polyethylene hardened castor oil (NIKOL HCO 60, manufactured by Nikko Chemical Co., Ltd.). This solution was orally administered at a rate of 30 mgZkg to 3 SD male rats (Japan SLC, 6 weeks old) per group.
  • NIKOL HCO 60 polyethylene hardened castor oil
  • the compound represented by the above formula (1) of the present invention or a salt thereof is used to treat ischemic organ disorders such as arteriosclerosis, myocardial infarction, cerebral infarction, etc., or diseases caused by oxidative cell disorders such as renal diseases. It has effective antioxidant activity. Therefore, it is possible to effectively suppress retinal damage caused by acid due to the influence of light or the like, and to provide an excellent antioxidant containing the ortho-substituted phosphine derivative of the present invention.
  • the antioxidant of the present invention is a retinal acidosis disorder inhibitor, a lipoxygenase inhibitor, a 20-HETE synthase inhibitor, a renal disease, a cerebrovascular or cardiovascular disease therapeutic agent and a cerebral infarction therapeutic agent with few side effects. It is also useful.

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Abstract

　動脈硬化症をはじめ心筋梗塞、脳梗塞等の虚血性臓器障害の治療、腎疾患等の酸化的細胞障害による疾病の治療、及び光等の影響による酸化によって引き起こされる網膜障害の抑制に有効な抗酸化活性を有する化合物又はその塩、及びこれらの少なくとも一種を有効成分として含有する抗酸化薬を提供する。 　式（１）で表される化合物又はその塩、及びこれらの少なくとも一種を有効成分として含有することを特徴とする抗酸化薬。 【化１】  {式（１）中、 aは、１又は２を表す。 Ｒ０は、無置換又は置換基を有するアミノ基を表す。 Ｒ１～Ｒ４は、それぞれ独立して、水素原子又はアルキル基を表す。 Ｅは、無置換又は置換基を有するアルキレン鎖を表す。 Ｄは、単結合、酸素原子、無置換若しくは置換基を有する窒素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、カルボニル基、カルボニルアミノ基又はアミノカルボニル基を表す。 Ａは、無置換若しくは置換基を有する芳香族炭化水素基、無置換若しくは置換基を有するヘテロ環基、無置換若しくは置換基を有するアラルキル基又は無置換若しくは置換基を有するヘテロアラルキル基を表す。}

Description

オルト置換ァニリン誘導体及び抗酸ィ匕薬
技術分野
[0001] 本発明は、新規なオルト置換ァニリン誘導体、及びこの化合物を有効成分とする抗 酸ィ匕薬に関する。
本願は、 2005年 11月 4日に、日本に出願された特願 2005— 321612号に基づき 優先権を主張し、その内容をここに援用する。
背景技術
[0002] 近年、生体内での過酸ィ匕脂質の生成とそれに付随したラジカル反応が、膜障害や 細胞障害等を介して、生体に種々の悪影響を及ぼすことが明らかになつてきた。それ に伴 、、抗酸化薬及び過酸化脂質生成抑制薬の医薬への応用が種々試みられて おり、多くの抗酸ィ匕薬の研究がなされているが、作用が弱かったり、副作用があったり 、実用的に必ずしも満足できるものではない。
[0003] 本発明と類似構造を持ち、抗酸化活性を有する化合物として、下記式
[化 1]
Figure imgf000003_0001
(式中、 I^〜R4は、それぞれ独立して、水素原子又は C アルキル基を表し、 nは、
1 -6
1又は 2の整数を表す。）で表される化合物が知られており、その代表化合物として、
Figure imgf000004_0001
[0005] で表される化合物が知られている (特許文献 1を参照)。しかしながら、投与後の血中 濃度が低ぐ必ずしも満足できる移行性を持たないことから、経口投与薬としては十 分な治療活性を有しな 、と 、う問題があった。
特許文献 1：国際公開第 2004/092153号パンフレット
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0006] 本発明者らは、既存の抗酸化薬の効力が経口投与では十分でない原因は、薬剤 が標的部位に到達しな 、か、又は標的部位到達前に活性を失活してしまうためであ ると考えた。よって、より臓器移行性のよい、特に血液脳関門又は血液網膜関門を通 過しやすぐ経口投与であっても、投与後の血中濃度が高ぐ移行性が十分な抗酸 化薬を提供することを課題とする。
課題を解決するための手段
[0007] 本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、特許文献 1に記載され た代表化合物の 4位のアミノメチル基に着目し、何らかのスぺーサーを介して、芳香 族炭化水素基又はへテロ環基等の官能基を導入したところ、経口投与後にお ヽても 優れた in vivo抗酸化作用を持つことを見出し、本発明を完成するに至った 力べして本発明の第 1によれば、式（1)
[化 3]
Figure imgf000005_0001
[0009] {式（1)中、 aは、 1又は 2を表す。
R°は、無置換又は置換基を有するアミノ基を表す。
I^〜R4は、それぞれ独立して、水素原子又はアルキル基を表す。
Eは、無置換又は置換基を有するアルキレン鎖を表す。
Dは、単結合、酸素原子、無置換若しくは置換基を有する窒素原子、硫黄原子、スル フィエル基、スルホ-ル基、カルボ-ル基、カルボ-ルァミノ基又はアミノカルボ-ル 基を表す。
Aは、無置換若しくは置換基を有する芳香族炭化水素基、無置換若しくは置換基を 有するヘテロ環基、無置換若しくは置換基を有するァラルキル基又は無置換若しく は置換基を有するヘテロァラルキル基を表す。 }で表される化合物又はその塩が提供 される。
[0010] 本発明は第 2に、式（1)で表される化合物及びその塩力もなる群力 選ばれた少な くとも 1種を有効成分として含有することを特徴とする抗酸ィ匕薬を提供する。
発明の効果
[0011] 本発明の前記式（1)で表される化合物又はその塩は、動脈硬化症をはじめ心筋梗 塞、脳梗塞等の虚血性臓器障害の治療あるいは腎疾患等の酸化的細胞障害による 疾病の治療に有効な抗酸化活性を有する。また、光等の影響による酸ィ匕によって引 き起こされる網膜障害を有効に抑制することができる。また、本発明の抗酸化薬は、 副作用が少ない網膜の酸ィ匕障害抑制薬、リポキシゲナーゼ阻害薬、 20— HETEシ ンターゼ阻害薬、腎疾患、脳血管又は循環器疾患治療薬及び脳梗塞治療薬等とし ても有用となりうる可能性がある。
発明を実施するための最良の形態
[0012] 以下、本発明を詳細に説明する。
[0013] 1)式（1)で表される化合物又はその塩
前記式（1)で示される化合物において、 は、無置換又は置換基を有するアミノ基 を表し、無置換アミノ基であるのが好ましい。
[0014] の置換基の具体例としては、ホルミル基、ァセチル基又はベンゾィル基等のァシ ル基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、 n プロポキシカルボニル基、ィ ソプロポキシカルボ-ル基、 n ブトキシカルボ-ル基、 s ブトキシカルボ-ル基、ィ ソブトキシカルボ-ル基又は t ブトキシカルボ-ル基等のアルコキシカルボ-ル基； メチル基、ェチル基、 n—プロピル基、イソプロピル基、 n ブチル基、 s ブチル基、 イソブチル基、 t ブチル基、 n ペンチル基又は n キシル基等のアルキル基；フ ェ-ル基、 1 ナフチル基、 2 ナフチル基、 1 アントリル基、 2 アントリル基又は 9 —アントリル基等の芳香族炭化水素基;ベンジル基、 1—フエニルェチル基、 2—フエ -ルェチル基、 1ーメチルナフチル基、 2—メチルナフチル基、 1ーェチルナフチル 基、 2—ェチルナフチル基等のァラルキル基;等が挙げられる。また、生体内で代謝 されることにより、脱離又は分解し得る官能基が好ましい。
[0015] 〜 は、水素原子又はアルキル基を表し、アルキル基であるのが好ましい。
[0016] I^ R4のアルキル基の具体例としては、 R°のアミノ基の置換基であるアルキル基 の具体例としたものと同様のものが挙げられ、 C アルキル基であるのが好ましい。
1-6
[0017] Eは、無置換又は置換基を有するアルキレン鎖を表し、無置換アルキレン鎖である のが好ましぐ - (CH ) - (nは 1 6のいずれかの整数を表す。）が好ましい。
2 n
[0018] アルキレン鎖の置換基の具体例としては、水酸基;チオール基;フッ素原子、塩素 原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子;シァノ基;ニトロ基;ホルミル基;ァミノ 基、メチルァミノ基、ベンジルァミノ基、ァ-リノ基、ジメチルァミノ基、ジェチルァミノ基
、フエ-ルェチルァミノ基等の無置換又は置換アミノ基;メチル基、ェチル基、 n—プ 口ピル基、イソプロピル基、 n ブチル基、 s ブチル基、イソブチル基、 t ブチル基 、 n ペンチル基、 n—へキシル基等のアルキル基;ビュル基、ァリル基等のァルケ- ル基；ェチニル基、 1 プロピ-ル基、プロパルギル基等のアルキ-ル基;メトキシ基、 エトキシ基、 n—プロポキシ基、イソプロポキシ基、 n—ブトキシ基、 s—ブトキシ基、イソ ブトキシ基、 t—ブトキシ基等のアルコキシ基;ビニルォキシ基、ァリルォキシ基等のァ ルケ-ルォキシ基；ェチュルォキシ基、プロパルギルォキシ基等のアルキ-ルォキシ 基；フエノキシ基等のァリールォキシ基；クロロメチル基、フルォロメチル基、ブロモメ チル基、ジクロロメチル基、ジフルォロメチル基、ジブロモメチル基、トリクロロメチル基 、トリフルォロメチル基、ブロモジフルォロメチル基、 1, 1, 1 トリフルォロェチル基、 1 クロ口ェチル基、 2—クロロェチル基、 1 ブロモェチル基、ペンタフルォロェチル 基等のハロアルキル基；フルォロメトキシ基、クロロメトキシ基、ブロモメトキシ基、ジフ ルォロメトキシ基、ジクロロメトキシ基、ジブロモメトキシ基、トリフルォロメトキシ基、トリ クロロメトキシ基、トリブロモメトキシ基、トリフルォロエトキシ基、ペンタフルォロエトキシ 基、ヘプタフルォロ n プロポキシ基等のハロアルコキシ基；メチルチオカルボ-ル基 、ェチルチオカルボ-ル基、 n プロピルチオカルボ-ル基、イソプロピルチオカルボ ニル基、 n—ブチルチオカルボ-ル基、イソブチルチオカルボ-ル基、 s ブチルチ ォカルボ-ル基、 t ブチルチオカルボ-ル基等のアルキルチオカルボ-ル基；メチ ルカルボ-ルァミノ基、ェチルカルボ-ルァミノ基、 n プロピルカルボ-ルァミノ基、 イソプロピルカルボ-ルァミノ基等のアルキルカルボ-ルァミノ基;メトキシカルボ-ル アミノ基、エトキシカルボ-ルァミノ基、 n—プロポキシカルボ-ルァミノ基、イソプロボ キシカルボ-ルァミノ基等のアルコキシカルボ-ルァミノ基;メトキシカルボ-ル基、ェ トキシカルボ-ル基、 n—プロポキシカルボ-ル基、イソプロポキシカルボニル基、 n— ブトキシカルボ-ル基、 t ブトキシカルボ-ル基等のアルコキシカルボ-ル基；フエ -ル基、丄—ナフチル基、 2—ナフチル基等の芳香族炭化水素基;フランー2—ィル 基、フランー3—ィル基、チォフェンー2—ィル基、チォフェンー3—ィル基、ピロール 2—ィル基、ピロ一ルー 3—ィル基、ォキサゾールー 2—ィル基、ォキサゾールー 4 ーィル基、ォキサゾールー 5—ィル基、チアゾールー 2—ィル基、チアゾールー 4ーィ ル基、チアゾールー 5—ィル基、イソォキサゾールー 3—ィル基、イソォキサゾールー 4ーィル基、イソォキサゾールー 5—ィル基、イソチアゾールー 3—ィル基、イソチアゾ 一ルー 4ーィル基、イソチアゾールー 5—ィル基、イミダゾールー 2—ィル基、イミダゾ ール 4—ィル基、イミダゾール 5—ィル基、ピラゾール 3—ィル基、ピラゾール 4ーィル基、ピラゾールー 5—ィル基、 1, 3, 4 ォキサジァゾ一ルー 2—ィル基、 1 , 3, 4 チアジアゾール—2—ィル基、 1, 2, 3 トリァゾール— 4—ィル基、 1, 2, 4 —トリァゾール— 3—ィル基、 1, 2, 4 トリァゾール— 5—ィル基等の不飽和複素 5 員環基;ピリジン— 2—ィル基、ピリジン— 3—ィル基、ピリジン— 4—ィル基、ピリダジ ン 3—ィル基、ピリダジン 4ーィル基、ピラジン 2—ィル基、ピリミジン 2—ィル 基、ピリミジン— 4—ィル基、ピリミジン— 5—ィル基、 1, 3, 5 トリァジン— 2—ィル基 、 1, 2, 4 トリァジン— 3—ィル基等の不飽和複素 6員環基;テトラヒドロフラン— 2— ィル基、テトラヒドロピラン一 4—ィル基、ピぺリジン一 3—ィル基、ピロリジン一 2—ィ ル基、モルホリノ基、ピペリジノ基等の飽和複素環基;メチルチオ基、ェチルチオ基、 tーブチルチオ基等のアルキルチオ基；メチルスルホ -ル基、ェチルスルホ -ル基、 t ブチルスルホ -ル基等のアルキルスルホ -ル基；ァリルスルホ -ル基等のァルケ- ノレスノレホニノレ基；プロパノレギノレスノレホ-ノレ基等のァノレキ-ノレスノレホ-ノレ基；フエ-ノレ スルホ -ル基等のァリールスルホ -ル基等が挙げられる。
[0019] Dは、単結合、酸素原子、無置換若しくは置換基を有する窒素原子、硫黄原子、ス ルフィ-ル基、スルホ-ル基、カルボ-ル基、カルボ-ルァミノ基又はアミノカルボ- ル基を表す。
[0020] Dの窒素原子の置換基の具体例としては、 Eのアルキレン鎖の置換基の具体例の 一部と同様のものが挙げられる。
[0021] Aは、無置換若しくは置換基を有する芳香族炭化水素基、無置換若しくは置換基 を有するヘテロ環基、無置換若しくは置換基を有するァラルキル基又は無置換若しく は置換基を有するヘテロァラルキル基を表す。
[0022] Aの芳香族炭化水素基の具体例としては、 Eのアルキレン鎖の置換基の具体例の 一部と同様のものが挙げられる。
[0023] Aのへテロ環基は、環内に少なくとも 1つの酸素原子、窒素原子又は硫黄原子等の ヘテロ原子を含むものであれば特に制限されず、具体例としては、フラン 2—ィル 基、フランー3—ィル基、チォフェンー2—ィル基、チォフェンー3—ィル基、ピロール 2—ィル基、ピロ一ルー 3—ィル基、ォキサゾールー 2—ィル基、ォキサゾールー 4 ーィル基、ォキサゾールー 5—ィル基、チアゾールー 2—ィル基、チアゾールー 4ーィ ル基、チアゾールー 5—ィル基、イソォキサゾールー 3—ィル基、イソォキサゾールー 4ーィル基、イソォキサゾールー 5—ィル基、イソチアゾールー 3—ィル基、イソチアゾ 一ルー 4ーィル基、イソチアゾールー 5—ィル基、イミダゾールー 2—ィル基、イミダゾ ール 4—ィル基、イミダゾール 5—ィル基、ピラゾール 3—ィル基、ピラゾール 4ーィル基、ピラゾールー 5—ィル基、 1, 3, 4 ォキサジァゾ一ルー 2—ィル基、 1 , 3, 4 チアジアゾール—2—ィル基、 1, 2, 3 トリァゾール— 4—ィル基、 1, 2, 4 トリァゾールー 3—ィル基、 1, 2, 4 トリァゾールー 5—ィル基、 5 フヱ-ルー 5— トリフルォロメチルーイソォキサゾリン 3—ィル基、 2 フルフリルメチル基、 3 チェ -ルメチル基、 1ーメチルー 3 ピラゾロメチル基、ピリジン 2—ィル基、ピリジン 3 ーィル基、ピリジンー4ーィル基、ピリダジンー3—ィル基、ピリダジンー4ーィル基、ピ ラジン— 2—ィル基、ピリミジン— 2—ィル基、ピリミジン— 4—ィル基、ピリミジン— 5— ィル基、 1, 3, 5 トリァジン— 2—ィル基、 1, 2, 4 トリァジン— 3—ィル基等の不飽 和へテロ環基;テトラヒドロフランー2—ィル基、テトラヒドロピランー4ーィル基、ピペリ ジンー3—ィル基、ピロリジンー2—ィル基、モルホリノ基、ピペリジノ基等の飽和へテ 口環基;等が挙げられる。
[0024] Aのァラルキル基の具体例としては、ベンジル基、フエネチル基等が挙げられる。
[0025] Aのへテロァラルキル基の具体例としては、 3 チェ-ルメチル基、 2 ピリジルメチ ル基、 3 ピリジルメチル基、 2 ピリミジルメチル基等が挙げられる。
[0026] Aの芳香族炭化水素基、ヘテロ環基、ァラルキル基及びへテロアラルキル基の置 換基としては、 Eのアルキレン鎖の置換基の具体例としたものの一部と同様のものが 挙げられる。
[0027] R5は、水酸基、ハロゲン原子又は無置換若しくは置換基を有する有機基を表す。 [0028] R5のハロゲン原子の具体例としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原 子等が挙げられる。
[0029] R5中の有機基とは、炭素原子を含む官能基全般を表し、その具体例としては、 Eの 置換基の具体例の一部と同様の、シァノ基、アルキル基、ホルミル基、アミノ基、アル ケ-ル基、アルキ-ル基、アルコキシ基、ァルケ-ルォキシ基、アルキ-ルォキシ基、 ァリールォキシ基、アルキルチオカルボ-ル基、アルキルカルボ-ルァミノ基、アルコ キシカルボニルァミノ基、アルコキシカルボ-ル基、芳香族炭化水素基、ヘテロ環基 、アルキルチオ基、アルキルスルホ-ル基、ァルケ-ルスルホ-ル基、アルキニルス ルホニル基又はァリールスルホニル基等が挙げられ、化学的に許容される範囲で、 官能基を構成する原子上に置換基を有することができる。さらにその置換基の具体 例としては、 Eのアルキレン鎖の置換基の具体例としたものと同様のものが挙げられる
[0030] 後述する e〜iが 2以上のとき R5同士は同一又は相異なって 、る。また、 R5同士が一 緒になって環を形成することができる。
[0031] (A-1)、 (A-3)、 (A-4)及び (A-5)中の窒素原子は直接 Dと結合することができ、直 接 Dと結合しない場合には、化学的に許容される範囲で水素原子又は R5が結合して いるものとする。
[0032] Aは、式 (A— 1)〜(A— 5)で表される基が好ましぐ具体例として、
[化 4]
Figure imgf000011_0001
m而 90ozdf/ェ:) d 6
Figure imgf000012_0001
[化 9]
Figure imgf000012_0002
等が挙げられる。
[0033] 2)製造方法
化合物（1)は、例えば、以下に示す方法により製造することができる。
[化 10]
Figure imgf000012_0003
(式中、 R°、 R'-R4, E、 D、 A及び aは前記と同じ意味を表す。 )
[0034] 即ち、式 (2)で表される化合物（以下、「ィ匕合物（2)」ということがある。）の-トロ基を 、水素化触媒の存在下に水素添加を行うか、あるいは還元剤を用いて還元すること により、本発明化合物である式（1 1)で表される化合物（以下、「化合物（1 1)」と いうことがある。）を得ることができる。
[0035] 化合物（2)の水素添加反応に用いる水素化触媒としては、特に制限されず、パラジ ゥム炭素、水酸化パラジウム、二酸化白金、ラネーニッケル等の従来公知の水素化 触媒が挙げられる。
[0036] この水素添加反応は適当な溶媒中で行うことができる。用いる溶媒としては、反応 に不活性な溶媒であれば特に制限されない。例えば、メタノール、エタノール等のァ ルコール類、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン（以下、「THF」ということがある。 ) 、 1, 4 ジォキサン等のエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレン、シクロへキサン 等の炭化水素類; N, N ジメチルホルムアミド（以下、「DMF」ということがある。）等 のアミド類；ギ酸、酢酸等の有機酸類；酢酸ェチル等のエステル類；及びこれら 2種以 上カゝらなる混合溶媒;が挙げられる。
[0037] 化合物（2)に還元剤を用いる方法としては、例えば、メタノール、エタノール等のァ ルコール溶媒中、塩酸と塩ィ匕第一スズを用いて還元する方法;アセトン、メチルェチ ルケトン等のケトン溶媒と水の混合溶媒中、酢酸と鉄を用いて還元する方法;アルコ ール又はアルコールと水との混合溶媒中、塩化アンモ-ゥム、酢酸アンモ-ゥム、ギ 酸アンモニゥム又は酢酸と亜鉛を用いて還元する方法；等が挙げられる。
[0038] V、ずれの場合も、反応温度は、 0°C力も用いる溶媒の沸点までの温度範囲である。
[0039] さらに得られたィ匕合物（1 1)のァミノ基に、ァ-リンのアルキルィ匕等従来公知の方 法により へ誘導し、本発明化合物（1)とすることができる。
[0040] 製造中間体である（2)は、次のようにして一般的な反応により製造することができ る。
Figure imgf000014_0001
( 3 ) ( 4 ) ( 2 )
(式中、 〜 、 E、 D、 A及び aは前記と同じ意味を表す。 )
[0041] 即ち、式（3)で表される化合物に酸化剤を作用させることによりホルミルィ匕して、化 合物 (4)を得ることができる。
[0042] この反応は、より具体的には、化合物（3)の tーブタノール等のアルコール溶媒溶 液に、トリェチルァミン、ピリジン、 DBU等のアミン類;炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリ ゥム、炭酸カリウム、水酸ィ匕ナトリウム等の無機塩基類;等の塩基を室温で添加した後 、この混合物に n—へキサン等の飽和炭化水素と水を加え、さらに過マンガン酸カリ ゥム等の酸化剤、及びホウ酸を添カ卩して、— 20°C〜 + 50°C、好ましくは— 10°C〜 + 10°Cで全容を撹拌することにより行うことができる。
[0043] さらに Dが単結合の場合、化合物（4)に、例えば Wittig反応によりァルケ-ルイ匕を 行 、、続 、て一般的な還元反応によりアルキレン鎖を伸長させることでィ匕合物（2)と することができる。
[0044] また、 Dが酸素原子、無置換若しくは置換基を有する窒素原子、硫黄原子、スルフ ィニル基、スルホニル基又はカルボニルァミノ基の場合、化合物（4)に還元剤を用い て水酸基とし、必要に応じ脱離基を導入し、一般的なカップリング反応等により化合 物（2)とすることができる。
[0045] また、 Dがカルボニル基又はアミノカルボニル基の場合、化合物 (4)に、一般的な 酸化剤を用いてカルボン酸とし、酸ハライドへ誘導したのち、一般的なカップリング反 応等により化合物（2)とすることができる。
[0046] 得られる化合物の構造は、 IR、 NMR及び MSスペクトル等を測定することにより、 同定'確認することができる。
[0047] なお、化合物（1)には光学異性体及び互変異性体が存在するものも含まれるが、こ れらはすべて本発明の範囲に含まれるものである。
[0048] 化合物（1)の塩としては、式（1)で表される化合物の塩であれば、特に制限されな いが、薬理学的に許容されるものが好ましい。力かる塩としては、塩酸、硫酸、硝酸、 燐酸等の無機酸の塩;酢酸、プロピオン酸、乳酸、コハク酸、酒石酸、クェン酸、安息 香酸、サリチル酸、ニコチン酸、ヘプタグルコン酸等の有機酸の塩；を挙げることがで きる。これらは、通常の合成化学的手法により容易に製造することができる。
[0049] 3)抗酸化薬
本発明の抗酸ィ匕薬は、前記式（1)で表される化合物及びその薬理学的に許容され る塩 (以下、「本発明化合物」という）からなる群力 選ばれる少なくとも 1種を有効成 分として含有することを特徴とする。
[0050] 本発明化合物は、優れた抗酸化作用を有することから、低比重リボ蛋白（Low de nsity lipoprotein,以下「LDL」 t 、うことがある。 )の酸化的変性を防ぐことによつ て動脈硬化病変の発生、進展を阻止することができ、動脈硬化の治療薬に適用する ことができる。また、酸化作用に基づく各種疾病、例えば、老化痴呆性疾患、心臓病 、癌、糖尿病、消化器疾患、熱傷、眼疾患、腎疾患等の治療薬としても有用である。 さらに、脳卒中や心筋梗塞等の虚血性臓器疾患では、虚血部位の血液再灌流時に 種々の活性酸素が発生し、脂質過酸化反応による細胞膜破壊等により組織障害が 増悪されるが、本発明化合物は、その抗酸化活性により種々の活性酸素や過酸ィ匕 脂質を除去し、虚血病変部の組織障害を防ぐことができ、虚血臓器障害の治療薬に 適用することができる。
[0051] また、本発明の化合物の中には、リポキシゲナーゼ阻害作用及び 20— HETEシン ターゼ阻害作用を有し、リポキシゲナーゼの作用を阻害することによりァラキドン酸を ヒドロペルォキシエイコサテトラェン酸（HPETE)に変換するのを抑制し、 20-HET Eシンターゼを阻害することにより 20— HETEが産生されるのを抑制することができる 化合物も含まれる。
[0052] また、本発明の化合物のなかには、ドーパミン放出抑制作用が少なくパーキンソン 様等の副作用を伴う可能性が少ない化合物も含まれる。
[0053] さらに本発明化合物は、 {a)網膜の酸ィ匕障害に起因する疾病、 b)糖尿病、 c)高血圧 症、 d)動脈硬化症、 e)貧血症、 1)白血病、 g)全身性エリテマトーデスや強皮症等の結 合組織疾患、 h)ティーザックス (Tay— Sacks)病やフォークトーシュピールマイヤー（ Vogt— Spielmeyer)病等の先天代謝異常等の全身疾患に起因する網膜の血管障 害や炎症性及び変性病変、 0(未熟児網膜症、網膜静脈閉塞症、網膜動脈閉塞症、 網膜静脈周囲炎等)の網膜血管の障害、 j)網膜剥離や外傷に由来する網膜の炎症 や変性、 k)加齢黄斑変性症等の加齢に伴う網膜の変性疾患、 1)先天的な網膜変性 疾患等の網膜局所の疾患 }の予防及び治療に用いることができ、特に光酸ィ匕障害に より発症する加齢黄斑変性症等の疾患の治療薬として有用である。
[0054] 本発明の抗酸ィ匕薬において、本発明化合物の治療有効量は、個人及び処置され る疾病の病状により変動される。通常、治療有効 1日用量は、体重 lkgあたり、式（1) で表される化合物又はその薬学的に許容される塩 0. 14mg〜14. 3mgZ日とするこ とができ、好ましくは、体重 lkgあたり 0. 7mg〜： LOmgZ日、より好ましくは、体重 lkg あたり 1. 4mg〜7. 2mgZ日である。例えば、体重 70kgのヒトに投与する場合、式（ 1)の化合物又はその薬学的に許容される塩の用量範囲は、 1日 10mg〜l. 0g、好 ましくは、 1曰 50mg〜700mg、より好ましくは、 1曰 100mg〜500mgとなる力 処置 の病状によってはこの範囲以外の用量とすることができる。
[0055] 本発明の抗酸化薬は、有効成分である本発明化合物のほかに、慣用の医薬用担 体又は賦形剤の他、他の薬剤、アジュバント等を他の成分と反応しない範囲で含有 する組成物とすることができる。かかる組成物は、投与様式に応じて、有効成分を 1 〜99重量％、適当な医薬用担体又は賦形剤を 99〜1重量％含有するものとすること ができ、好ましくは、有効成分を 5〜75重量％、残部を適当な医薬用担体又は賦形 剤とすることができる。
[0056] 本発明の抗酸ィ匕薬に用いる賦形剤としては、任意の通常用いられる賦形剤、例え ば、医薬用のマ-トール、乳糖、デンプン、ゼラチン化デンプン、ステアリン酸マグネ シゥム、サッカリンナトリウム、タルク、セルロースエーテル誘導体、グルコース、ゼラチ ン、スクロース、クェン酸塩、没食子酸プロピル等を挙げることができる。また、経口用 の抗酸化薬には、希釈剤として、例えば、乳糖、スクロース、リン酸二カルシウム等を 、崩壊剤として、例えば、クロスカルメロースナトリウム又はその誘導体等を、結合剤と して、例えば、ステアリン酸マグネシウム等を、滑沢剤として、例えば、デンプン、ァラ ビアゴム、ポリビュルピロリドン、ゼラチン、セルロースエーテル誘導体等を含有させる ことができる。
[0057] 本発明の抗酸化薬は、上記疾病の医薬として、任意の様式で投与することができる
[0058] 例えば、経口、経鼻、非経口、局所、経皮又は経直腸で投与することができ、その 形態も、固体、半固体、凍結乾燥粉末又は液体の剤形、例えば、錠剤、坐薬、丸薬、 軟質及び硬質カプセル、散薬、液剤、注射剤、懸濁剤、エアゾル剤、持続放出製剤 等とすることができ、正確な投与量を処方でき、かつ、簡便に投与することができる適 当な剤形とすることができる。
[0059] このような製剤は、通常の方法、例えば、レミントン 'ファルマス一ティカル 'サイェン ス (Remington s Pharmaceutical Sciences)第 18|¾、マック ·ノ ブリシング '力 ンノ《ニー、イーストン、ペンシノレノ ニァ (Mack Publishing Company, Easton, P ennsylvania) 1990年刊等に教示される記載に従って製造することができる。
[0060] 注射剤としては、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤を包含する。
水性の溶液剤、懸濁剤の希釈剤の具体例としては、注射剤用蒸留水及び生理食塩 水が挙げられる。非水溶性の溶液剤、懸濁剤の希釈剤の具体例としては、プロピレン グリコール、ポリエチレングリコール、ォリーブ油等の植物油、エタノール等のアルコ ール類、ポリソルベート (商品名）等がある。これらの組成物は、さらに等張化剤、防 腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤 (例えば、ラ外ース)、可溶ィ匕ないし溶解 補助剤のような添加剤を含んでもょ 、。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通 す濾過、殺菌剤の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に 溶解して使用することもできる。
[0061] 本発明の抗酸化薬を坐剤とする場合には、担体として体内で徐々に溶解する担体 、例えば、ポリオキシエチレングリコール又はポリエチレングリコール（以下、「PEG」と いうことがある。）、具体的には、 PEG1000 (96%)又は PEG4000 (4%)を使用し、 力かる担体に式（1)の化合物又はその薬学的に許容される塩 0. 5〜50重量％を分 散したちのを挙げることができる。 [0062] 本発明の抗酸化薬を液剤とする場合は、担体として水、食塩水、デキストロース水 溶液、グリセロール、エタノール等を使用し、力かる担体に式（1)の化合物又はその 薬学的に許容される塩を 0. 5〜50重量％と共に、任意の医薬アジュバントを溶解、 分散させる等の処理を行 、、溶液又は懸濁液としたものが好ま 、。
[0063] 本発明化合物は、特に網膜の光酸ィ匕障害抑制薬として好適に用いることができる。
投与様式、投与形態、投与量も上記抗酸化薬と同様の様式、形態、投与量とするこ とができ、また、上記抗酸化薬と同様の製剤用成分、担体、アジュバント等を包含さ せることができ、賦形剤、崩壊剤、結合剤等や、有効成分と反応しない他の網膜酸化 障害抑制薬の 1種又は 2種以上を適宜加えてもよぐまた、上記の他に、他の薬効を 有する成分を適宜含有させてもよい。また、投与形態としては、上記抗酸化薬におけ る場合と同様の投与形態の他、点眼剤、眼軟膏剤とすることができる。
[0064] 本発明の網膜の光酸ィ匕障害抑制案を点眼剤とする場合は、本発明化合物の 1種 又は 2種以上を通常使用される基剤溶媒に加えて水溶液又は懸濁液とし、 pHを 4〜 10、好ましくは 5〜9に調整することができる。点眼剤は無菌製品とするため滅菌処 理を行なうことが好ましぐ力かる滅菌処理は製造工程のいずれの段階においても行 うことができる。
[0065] 点眼剤中における本発明化合物の濃度は、 0. 001〜3% (W/V)、好ましくは 0.
01〜1% (WZV)であり、投与量も症状の程度、患者の体質等の種々の状態により 1 日 1〜4回、各数滴等とすることができる。上記投与量は目安であり、この範囲を超え て投与することもできる。
[0066] 上記点眼剤には、本発明化合物と反応しない範囲の、緩衝剤、等張化剤、防腐剤
、 pH調整剤、増粘剤、キレート剤、可溶化剤等の各種添加剤を適宜、添加してもよ い。
[0067] カゝかる緩衝剤としては、例えば、クェン酸塩緩衝剤、酒石酸緩衝剤、酢酸塩緩衝剤 、アミノ酸等を挙げることができ、等張化剤としては、例えば、ソルビトール、ダルコ一 ス、マン-トール等の糖類、グリセリン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール 等の多価アルコール類、塩ィ匕ナトリウム等の塩類等を挙げることができる。防腐剤とし ては、例えば、ノ ラオキシ安息香酸メチル、ノ ラオキシ安息香酸ェチル等のパラォキ シ安息香酸エステル類、ベンジルアルコール、フエネチルアルコール、ソルピン酸又 はその塩等を挙げることができ、 pH調整剤としては、例えば、リン酸、水酸化ナトリウ ム等を挙げることができる。また増粘剤としては、例えば、ヒドロキシェチルセルロース 、ヒドロキシプロピノレセノレロース、メチノレセノレロース、ヒドロキシプロピノレメチノレセノレロー ス、カルボキシメチルセルロースやその塩等を挙げることができ、キレート剤としては、 例えば、ェデト酸ナトリウム、クェン酸ナトリウム、縮合リン酸ナトリウム等を挙げること ができ、可溶化剤としては、例えば、エタノール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等 を挙げることができる。
[0068] 本発明の網膜の光酸ィ匕障害抑制薬を眼軟膏剤とする場合、本発明化合物の 1種 又は 2種以上を通常使用される眼軟膏基剤、例えば、精製ラノリン、白色ワセリン、マ クロゴール、プラスチベース、流動パラフィン等と混合したものとすることができ、無菌 製品とするため滅菌処理をしたものが好まし 、。
[0069] 眼軟膏剤における本発明化合物の濃度は、 0. 001〜3% (W/W)、好ましくは 0.
01〜1% (WZW)であり、投与量も症状の程度、患者の体質等の種々の状態により 1日 1〜4回等とすることができる。上記投与量は目安であり、この範囲を超えて投与 することちでさる。
[0070] 本発明の網膜の光酸ィ匕障害抑制薬は、優れた抗酸化作用を有するので、例えば、 加齢黄斑変性症等の加齢に伴う網膜の変性疾患の予防及び治療に有効である。 実施例
[0071] 以下、実施例により本発明を更に詳細に説明するが、本発明の技術的範囲は以下 の実施例に限定されるものではない。
(実施例 1) 2, 2, 6, 7—テトラメチルー 4 フエ-ルェチルー 5 アミノジヒドロべンゾ フランの製造
[0072] 工程 1 : 2, 2, 6, 7—テトラメチル一 5 -トロジヒドロべンゾフラン一 4 アルデヒド の製造
[化 12]
Figure imgf000020_0001
[0073] t—ブタノール 50mlに 60%水素化ナトリウム 0. 4gを加え、室温で 10分間撹拌した 。そこへ、 tーブタノール 80mlに溶解した 2, 2、 6, 7—テトラメチルー 4一二トロメチル — 5 -トロジヒドロべンゾフラン 0. 80gを加え、室温で 20分間撹拌した。この溶液に 、 n—へキサン 1200ml及び水 50mlに過マンガン酸カリウム 0. 80g及びホウ酸 0. 6 3gを溶解した溶液を加え、全容を室温で 10分間撹拌した。反応液にチォ硫酸ナトリ ゥムを加え、反応液の色が無色になるまで撹拌した。得られた反応処理液を n—へキ サンで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を 減圧留去して、 目的物を粗生成物として 0. 71g得た。
[0074] 工程 2 : 2, 2, 6, 7—テトラメチルー 4ースチリルー 5 -トロジヒドロべンゾフランの
[化 13]
Figure imgf000020_0002
[0075] ベンジルホスホン酸ジェチル 2. lgを THF38mlにカロえ、さらに 60%水素化ナトリウ ム 30mgを加え、全容を室温で 30分間撹拌した。 2、 2, 6, 7—テトラメチル— 5 -ト ロジヒドロべンゾフランー4 アルデヒド 1. 9gをさらに加え、全容を室温でー晚撹拌し た。反応液を氷水中に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (展 開溶媒:ベンゼン/ n—へキサン = 1/1 (体積比)）で精製して、 目的物を 1. 4g得た。 工程 3 : 2, 2, 6, 7—テトラメチルー 4 フエ二ルェチルー 5 アミノジヒドロべンゾフ ランの製造
[化 14]
Figure imgf000021_0001
2, 2, 6, 7—テトラメチル一 4—スチリル一 5 ニトロジヒドロべンゾフラン 0. 70gをメ タノール 20mlに溶解し、 10%パラジウム炭素 0. 3gを加え、全容を水素圧 lMPa、 7 0°Cで 3時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮し目的物 0. 75gを 得た。
屈折率: nD2 ' 5l. 5467
1H-NMR(CDC1 , δ ppm)： 1.3(s,6H),2.1(s,6H),2.7-2.9(m,4H),3.2(br,2H),7.1-7.3
3
(m,5H)
(実施例 2) 4— (5—アミノー 2, 2, 6, 7—テトラメチルジヒドロべンゾフラン一 4—ィル メチル） 1—〔（4—イミダゾールー 1—ィル）フエ-ルメチル〕ピぺラジンの製造 工程 1 :4— (5— -トロ一 2, 2, 6, 7—テトラメチルジヒドロべンゾフラン一 4—ィルメ チル） 1—〔（4—イミダゾールー 1—ィル）フエ-ルメチル〕〕ピぺラジンの製造
[化 15]
Figure imgf000021_0002
[0079] 1一〔4一（イミダゾールー 1一ィル）フエ-ルメチル〕ピぺラジン 0. 54g、及び 2, 2, 6 , 7—テトラメチルー 5 -トロジヒドロべンゾフランー4 アルデヒド 0. 50gを塩化メチ レン 17mlに溶解した。この溶液に酢酸 0. 25mlを添カ卩し、室温で 1時間攪拌した。こ の反応液に、ナトリウムトリァセトキシボロノ、イドライド 0. 85gを添加し、全容を室温で 1日間攪拌した。反応液を水にあけ、水酸ィ匕ナトリウム水溶液で中和した後、クロロホ ルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥 した後、溶媒を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (展開溶媒： クロ口ホルム/酢酸ェチル = 9/ 1→クロロホルム/メタノール = 20/1 (体積比） )で精製 して、 目的物 0. 51gを得た。
[0080] 工程 2 :4— (5—アミノー 2, 2, 6, 7—テトラメチルジヒドロべンゾフランー4 ィルメ チル） 1—〔（4—イミダゾールー 1—ィル）フエ-ルメチル〕ピぺラジンの製造
[化 16]
Figure imgf000022_0001
4— (5—ニトロ一 2, 2, 6, 7—テトラメチルジヒドロべンゾフラン一 4—ィルメチル）一 1一〔（4 イミダゾールー 1 ィル）フエ-ルメチル〕ピぺラジン 0. 51g、塩化アンモ- ゥム 2. 3gを、エタノール 45ml及び水 12mlの混合溶液に加え、さらに亜鉛粉末 3. 5 gを加え、全容を室温で 30分間撹拌した。反応終了後、反応液を濾過し、ろ液から溶 媒を減圧留去した。得られた残渣にクロ口ホルムを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液、次いで飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧 濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒:クロ口ホルム/メタノー ル = 20/1 (体積比) )で精製して、 目的物を 0. 40g得た。
融点： 187— 190°C (実施例 3) 5—（4一（5—アミノー 2, 2, 6, 7—
ィルメチル）アミノフヱ-ル）ピラゾールの製造
工程 1 : 5— (4— (5— -トロー 2, 2, 6, 7 - ルメチル）アミノフヱ-ル）ピラゾールの製造
[化 17]
Figure imgf000023_0001
[0083] 5— (4—ァミノフエ-ル）ピラゾール 4. 80gゝ及び 2, 2, 6, 7—テトラメチル— 5— - トロジヒドロべンゾフラン一 4—アルデヒド 5. 00gを塩化メチレン 180mlに溶解した。こ の溶液に酢酸 21. 4mlを添加し、全容を 15時間還流した。反応液を室温に冷却後、 テトラヒドロフランを加えて不溶物を溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで 飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し た。残渣をメタノール 80ml及びテトラヒドロフラン 50mlの混合溶媒に溶解し、テトラヒ ドロホウ酸ナトリウム 3. 04gを添加し、全容を室温で 4時間撹拌した。得られた反応液 に飽和食塩水をカ卩え、クロ口ホルムで 3回抽出した。これを 1規定塩酸、 1規定水酸化 ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒:クロロホ ルム /メタノール = 20/1 (体積比））で精製して、 目的物を 5. 92g得た。
[0084] 工程 2 : 5— (4— (5—アミノー 2, 2, 6, 7—テトラメチルジヒドロべンゾフランー4ーィ ルメチル）アミノフヱ-ル）ピラゾールの製造
[化 18]
Figure imgf000024_0001
[0085] 5— (4— (5 -トロ一 2, 2, 6, 7—テトラメチルジヒドロべンゾフラン一 4—ィルメチ ル）ァミノフエ-ル）ピラゾール 0. 66gを酢酸 29mlに溶解し、氷浴で冷却しながら亜 鉛粉末 2. 9gを徐々に添加した。添加後、全容を室温で 15分間撹拌した。反応終了 後、反応液を濾過し、固体をメタノールで洗浄した後、濾液から溶媒を減圧留去した 。得られた残渣にクロ口ホルムをカ卩え、 1規定水酸化ナトリウム水溶液、次いで飽和食 塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒:クロ口ホルム/メタノール = 20/1 (体積比） )で精製し、目的物を 0. 44g得た。
融点： 166— 169°C
(実施例 4) 5— (4— (5 アミノー 2, 2, 6, 7—テトラメチルジヒドロべンゾフランー4 ィルメチル） N ァセチルァミノフエ-ル）ピラゾールの製造
[0086] 工程 1 : 5— (4— (5 -トロ一 2, 2, 6, 7—テトラメチルジヒドロべンゾフラン一 4—ィ ルメチル）ァミノフエ-ル） 1— (テトラヒドロピラン一 2—ィル）ピラゾールの製造
[化 19]
Figure imgf000024_0002
[0087] 5— (4— (5 -トロ一 2, 2, 6, 7 ル）ァミノフエ-ル）ピラゾール 2. 87gと p—トルエンスルホン酸'水和物 0. 06gとをテ トラヒドロフラン 20mlに溶解し、全容を 50°Cに加熱した。溶液中に、テトラヒドロフラン 20mlに溶解した 3, 4 ジヒドロ一 2Hピラン 0. 92gを 30分で滴下し、その後、 55°C で 19. 5時間撹拌した。この間、 5時間目、 7. 5時間目に 3, 4 ジヒドロー 2Hピラン を各 2mlカ卩えた。反応液を冷却後、 3規定アンモニア水 19mlで洗浄し、その後、有 機層の pHが 7になるまで水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した 後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒:へキサン/ 酢酸ェチル = 2/1 (体積比)）で精製して、 目的物を 3. 10g得た。
[0088] 工程 2 : 5— (4— (5 -トロー 2, 2, 6, 7—テトラメチルジヒドロべンゾフランー4ーィ ルメチル） N—ァセチルァミノフエ-ル）一 1— (テトラヒドロピラン一 2—ィル）ピラゾ ールの製造
[化 20]
Figure imgf000025_0001
[0089] 5— (4— (5 -トロ一 2, 2, 6, 7—テトラメチルジヒドロべンゾフラン一 4—ィルメチ ル）ァミノフエ-ル） 1 （テトラヒドロピラン 2 ィル）ピラゾール 0. 90gを塩化メチ レン 5mlに溶解した。この溶液にトリェチルァミン 0. 23g及び塩化ァセチル 0. 18gを 添加し、全容を室温で 1. 5時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 次いで飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧 留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒:クロ口ホルム/酢酸ェ チル = 9/1 (体積比) )で精製して、 目的物を 0. 72g得た。
[0090] 工程 3 : 5— (4— (5 アミノー 2, 2, 6, 7—テトラメチルジヒドロべンゾフランー4ーィ ルメチル）—N ァセチルァミノフエ-ル）ピラゾールの製造
[化 21]
Figure imgf000026_0001
[0091] 5— (4— (5 -トロ一 2, 2, 6, 7—テトラメチルジヒドロべンゾフラン一 4—ィルメチ ル） N ァセチルァミノフエ-ル）一 1— (テトラヒドロピラン一 2—ィル）ピラゾール 0. 72gをメタノール 22mlに溶解した。この溶液に 6規定塩酸 11mlを添カ卩し、全容を室 温で 2. 5時間撹拌した。反応液を水酸化ナトリウム水溶液で中和し、クロ口ホルムで 2 回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸 24mlに溶解し、氷浴で冷却しながら亜鉛粉末 0. 91gを徐々に添加した。添加後、全容を室温で 15分間撹拌した。反応終了後、反応 液を濾過し、固体をクロ口ホルムで洗浄した後、濾液カも溶媒を減圧留去した。得ら れた残渣にクロ口ホルムを加え、 1規定水酸化ナトリウム水溶液、次いで飽和食塩水 で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロ口ホルム/メタノール = 20/1 (体積比） )で 精製し、目的物を 0. 15g得た。
融点： 196— 199°C
(実施例 5) 5— (4— (5 アミノー 2, 2, 6, 7—テトラメチルジヒドロべンゾフランー4 ィルメトキシ）フエ-ル）ピラゾールの製造
[0092] 工程 1 : 2, 2, 6, 7—テトラメチル一 5 -トロジヒドロべンゾフラン一 2—ィルメチル メタンスルホネートの製造
[化 22]
Figure imgf000027_0001
[0093] 2, 2, 6, 7—テトラメチル一 4 ヒドロキシメチル一 5 -トロジヒドロべンゾフラン 2.
OOgをトルエン 33mlに溶解した。この溶液にトリェチルァミン 1. 6 lg及びトルエン 5m 1に溶解したメタンスルホユルクロリド 0. 96gを添加し、全容を室温で 4時間撹拌した。 反応液を濾過した後、固体をトルエンで洗浄し、溶媒を減圧留去して、 目的物を 3. 0 6g得た。
[0094] 工程 2 :4， 一 （5 -トロー 2, 2, 6, 7—テトラメチルジヒドロべンゾフランー4一ィルメ トキシ)ァセトフエノンの製造
[化 23]
Figure imgf000027_0002
[0095] 4， 一ヒドロキシァセトフエノン 0. 50gを N, N—ジメチルホルムアミド 5mlに溶解した 。この溶液を 0°Cに冷却し、 60%水素化ナトリウム 0. 16gを添カ卩し、全容を 0°Cで 30 分撹拌した。これに、 N, N ジメチルホルムアミド 5mlに溶解した 2, 2, 6, 7—テトラ メチル 5 ニトロジヒドロべンゾフラン一 2—ィルメチル メタンスルホネート 1. OOgを 添加し、全容を 0°Cで 30分間、室温で 7時間撹拌した。反応液を氷水にあけ、エーテ ルで 3回抽出した。有機層を水で 3回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を減圧留去して、 目的物を 1. OOg得た。
[0096] 工程 3 : 5— (4— (5 -トロー 2, 2, 6, 7—テトラメチルジヒドロべンゾフランー4ーィ ル）ピラゾールの製造
Figure imgf000028_0001
[0097] 4，一（5— -トロ一 2, 2, 6, 7—テトラメチルジヒドロべンゾフラン一 4—ィルメトキシ） ァセトフエノン 1. OOgを N, N—ジメチルホルムアミド 6mlに溶解した。この溶液に N, N—ジメチルホルムアミドジメチルァセタール 6mlを添カ卩し、全容を 14時間加熱還流 した。反応後、溶媒を減圧留去した。残渣をエタノール 12mlに溶解し、 p—トルエン スルホン酸'水和物 0. 20g及びヒドラジン ·水和物 1. 6mlを添カ卩し、全容を 2. 5時間 加熱還流した。反応後、溶媒を減圧留去した。残渣にクロ口ホルムを加え、 1規定水 酸ィ匕ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した 後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒:クロ 口ホルム/酢酸ェチル =4/1 (体積比））で精製して、 目的物を 0. 95g得た。
[0098] 工程 4 : 5— (4— (5—ァミノ一 2, 2, 6, 7—テトラメチルジヒドロべンゾフラン一 4—ィ ルメトキシ）フ -ル）ピラゾールの製造
[化 25]
Figure imgf000028_0002
[0099] 5— (4— (5— -トロ— 2, 2, 6, 7 シ）フエニル）ピラゾール 0. 95gを酢酸 41mlに溶解し、氷浴で冷却しながら亜鉛粉末 1. 58gを徐々に添加した。添加後、全容を室温で 30分間撹拌した。反応終了後、反 応液を濾過し、固体をクロ口ホルムで洗浄した後、濾液力 溶媒を減圧留去した。得 られた残渣にクロ口ホルムをカ卩え、 1規定水酸化ナトリウム水溶液、次いで飽和食塩 水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒:クロ口ホルム/メタノール = 20/1 (体積比）） で精製し、溶媒を減圧留去した。残渣に 1規定塩酸を加え、クロ口ホルムで 3回洗浄し た後、水層に 1規定水酸ィ匕ナトリウムを加え、クロ口ホルムで抽出し、飽和食塩水で洗 浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮し、 目的物 を 0. 30g得た。
融点： 131— 135°C
(実施例 6) 1— (1— (5 アミノー 2, 2, 6, 7—テトラメチルジヒドロべンゾフランー4 ィルメチル）ピぺリジン 4 ィル） - 3—フエ-ルビラゾールの製造
[0100] 工程 1： 1—tert ブトキシカルボ-ルビペリジンー4ーィル メタンスルホネートの製 造
[化 26]
Figure imgf000029_0001
[0101] 1 tert ブトキシカルボ-ルー 4ーヒドロキシピペリジン 5. 42gをトルエン 54mlに 溶解した。この溶液にトリェチルァミン 5. 44g及びメタンスルホユルクロリド 3. 24gを 添加し、全容を室温で 1時間撹拌した。反応液を濾過し、固体をトルエンで洗浄した 後、濾液カも溶媒を減圧留去して、 目的物を 7. 54g得た。
[0102] 工程 2 : 1— (1—tert—ブトキシカルボ-ルビペリジン— 4—ィル）—3—フエ-ルビ ラゾールの製造
Figure imgf000030_0001
[0103] 3—フエ-ルビラゾール 1. 57gを N, N ジメチルホルムアミド 11mlに溶解した。こ の溶液に 60%水素化ナトリウム 0. 50gを添加し、全容を室温で 1. 5時間撹拌した。 これに、 N, N ジメチルホルムアミド 2mlに溶解した 1—tert—ブトキシカルボ-ルビ ペリジン一 4—ィル メタンスルホネート 2. 90gを添加し、全容を 50°Cで 2時間、 70°C で 1時間、 100°Cで 3. 5時間撹拌した。反応液を水にあけ、エーテルで 2回抽出した 。有機層を水で 3回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒:へキサン/酢酸ェチル =4/ 1 (体積比)）で精製して、 目的物を 1. 54g得た。
[0104] 工程 3 : 1—(ピペリジンー4 ィル） 3 フエ-ルビラゾールの製造
[化 28]
Figure imgf000030_0002
[0105] 1— (1—tert—ブトキシカルボ-ルビペリジン— 4—ィル）—3 フエ-ルビラゾール 1. 54gに 35%塩酸 15mlを添加し、全容を室温で 9時間撹拌した。反応後、水酸ィ匕 ナトリウム水溶液を添カ卩して中和し、クロ口ホルム一メタノールの混合溶媒で 3回抽出 した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を 減圧留去して、 目的物を 1. 09g得た。
[0106] 工程 4 : 1— (1— (5 -トロ一 2, 2, 6, 7—テトラメチルジヒドロべンゾフラン一 4—ィ ルメチル）ピぺリジン 4—ィル） - 3—フエ-ルビラゾールの製造
Figure imgf000031_0001
[0107] 2, 2, 6, 7—テトラメチル一 5 -トロジヒドロべンゾフラン一 2—ィルメチル メタン スルホネート 0. 92g及び 1— (ピペリジン— 4—ィル）—3—フエ-ルビラゾール 0. 58 gをァセトニトリル 9mlに溶解した。この溶液に炭酸ナトリウム 0. 30gを添加し、全容を 13時間加熱還流した。反応後、溶媒を減圧留去し、クロ口ホルムを加え、水、次いで 飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒:へキサン/酢酸ェチル =4/ 1 (体積比) )で精製して、 目的物を 1. OOg得た。
[0108] 工程 5 : 1— (1— (5 ァミノ一 2, 2, 6, 7—テトラメチルジヒドロべンゾフラン一 4—ィ ルメチル）ピぺリジン 4—ィル） - 3—フエ-ルビラゾールの製造
[化 30]
Figure imgf000031_0002
[0109] 1— (1— (5 -トロ一 2, 2, 6, 7—テトラメチルジヒドロべンゾフラン一 4—ィルメチ ル）ピぺリジン一 4—ィル） 3 フエ-ルビラゾール 1. OOgを酢酸 37mlに溶解し、氷 浴で冷却しながら亜鉛粉末 1. 42を徐々に添加した。添加後、全容を室温で 30分間 撹拌した。反応終了後、反応液を濾過し、固体をクロ口ホルムで洗浄した後、濾液か ら溶媒を減圧留去した。得られた残渣にクロ口ホルムを加え、 1規定水酸ィ匕ナトリウム 水溶液、次いで飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減 圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒:クロ口ホルム/酢酸 ェチル = 3/2 (体積比)）で精製して、 目的物を 0. 65g得た。
融点： 134— 136°C
[0110] 以上のようにして製造される化合物（1)の例を、以下の表に示す。
なお、表中の物理恒数の欄に、「& NMR」と記載されたィ匕合物については、表の 最後に NMRデータを示した。
また、 nD2°'81.5852とは、 20. 8°Cにおける屈折率が 1. 5852であることを表す (他も 同様である。 ) o
なお、表中の略号、記号は下記の基を表す。
Me :メチル基、 Et:ェチル基、 iPr:イソプロピル基、 nBu:ノルマルブチル基、 tBu: ターシャルブチル基、 Ph:フエ-ル基、 Ac :ァセチル基、 Bn:ベンジル基
[0111] [表 1]
Figure imgf000033_0001
Figure imgf000034_0001
ivu O msoifcld/-/-00iAV εε
Figure imgf000035_0001
Figure imgf000036_0001
Figure imgf000037_0001
Figure imgf000038_0001
(Η2'Ρ)Ζ·Ζ'(Ηΐ'Ρ)9·Ζ '(HS'P)S (HI'P)S'9'(HS'S)S'S'(HS'P)0'S'(HS'S )6 ' (Hl'ra)S '(HS'S)S ' (HS'S)rS'(HS )SO ' (H ω)6·ΐ— 9 (H9'S)S'I:9" [呦 ^
(radcjg 'ειつ αつ） 顺 Hi [mo]
Figure imgf000039_0001
m而 90ozdf/ェ:) d ζε X raraム (¾ (¾)
Figure imgf000040_0001
ム邈べ r
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a i m m
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'(H2's)6"2 '(H 'Jq) S'(HS's)SrS'(HS's)S0'S'(H9'ra)9S'I-6n'(H9's)n:Z8^J^^
(H2'¾82" '(HS'ra)T2- -Sr '(H2's) -S'(H2's )6 ' (H ω)89·2- ε9 '(HS's)2r2'(HS's)90"2'(H2'ra)98"T-9 -r(H9's)^"T： 98ί¾?^
(Η3'ω)ε·Ζ— rZ'(HS'Jq)S'S'(H ω)6 — Ζ ' (H9's)rS'(H9's)S'I： S8呦^
(H2'P)8"Z
'(Η2'ω)ΐ^· -3ε· '(Ηΐ'ω)0ε· -22· '(Ηΐ'Ρ)32· '(Ηΐ'Ρ)3·9'(Η2'¾2^'(Η2'8) ·ε'(Η2'^ )rS'(H2's)6"2 '(HS')9 ' (HS'S)SI ' (HS'S)60 ' (HS'ra)rs— 0 ' (H9's)n:SZ呦 ^
(H ΐ'δ)8·8'(Ηΐ'Ρ)6 (Ηΐ'Ρ)3Ζ·Ζ '(HS'P)S9 (HS'P)S'Z'(HI'ra)S'9'(HI'ra)r9'(HS's)S'S'(
Figure imgf000040_0005
m而 90ozdf/ェ:) d 8S [0115] (in vitro過酸化脂質生成抑制作用評価試験）
次に、本発明化合物の in vitro過酸ィ匕脂質生成抑制作用を、 Malvyらの方法 (M alvy, C. , et al. ,バイオケミカル ·アンド'バイオフィジカル 'リサーチ'コミニケーシ ヨンズ (Biochemical and Biophysical Research Communications) , 1980 年，第 95卷， 734〜737頁）に準じて行った。
[0116] 臓器は、ブタ眼球力も分離した後、—80°Cにて保存している網膜を用いた。使用 時に 5倍量のリン酸緩衝生理食塩水（pH7. 4)を加え、マイクロホモジナイザー（PH
YSCOTRON, NITI-ON)にてホモジナイズした。
このブタ網膜ホモジネートに 0. 15M KC1、本発明化合物， 500 M システィン
, 5 M FeSOを加えて、 37°Cで 30分間インキュベートした。
4
過酸ィ匕脂質の分解で生じたマロンジアルデヒドをチォバルビツール酸法にて測定 した。測定値力も本発明化合物の 50%阻害濃度 (以下「IC 」ということがある。）を
50
求めた。
結果を下記の表に示す。
本発明化合物は、 in vitro過酸ィ匕脂質生成抑制作用を有することが分力 た。
[0117] [表 2]
化合物番号 in vitro過酸化脂質生成抑制作用 50%阻害濃度 （IC50： μ Μ)
1 0 . 3 6
7 0 . 3 7
1 6 0 . 3 4
2 6 0 . 2 7
2 7 0 . 2 9
2 8 0 . 3 0
2 9 0 . 3 6
3 0 0 . 2 7
3 1 0 . 3 0
3 2 0 . 2 8
3 9 0 . 3 1
4 0 0 . 3 3
4 3 0 . 3 0
4 7 0 . 3 1
4 8 0 . 2 7
4 9 0 . 2 6
5 7 0 . 3 3
5 9 0 . 3 0
6 0 0 . 3 2
6 1 0 . 2 8
6 2 0 . 3 3
6 3 0 . 3 0
6 4 0 . 3 0
6 5 0 . 3 1
6 6 0 . 3 5
6 8 0 . 3 0
6 9 0 . 3 1
7 0 0 . 2 5
7 3 0 . 3 3
7 4 0 . 2 9
8 3 0 . 2 6
8 4 0 . 2 5
8 5 0 . 3 3
8 6 0 . 3 1
R - 1 0 . 3 0 [0118] (組織移行性評価試験）
本発明化合物の組織移行性を、 ex vivo過酸化脂質生成抑制作用を測定するこ とにより評価した。
本発明化合物を DMSOに溶解し (終濃度 20%)、 0. 1N塩酸生理食塩水あるいは 1 %ポリエチレン硬化ヒマシ油（NIKOL HCO 60, 日光ケミカル社製）に溶解ある いは懸濁させた。
この溶液を、 1群 3匹の 24時間絶食した SD系雄性ラット（日本 SLC， 6週齢)あるい は非絶食の SD系雄性ラット（日本 SLC, 6週齢）に 30mgZkgの割合で経口投与し た。投与 1時間後に麻酔後脳及び眼球を取り出した。脳及び眼球より分離した網膜 は、前記 (in vitro過酸化脂質生成抑制作用評価試験)の項に記した方法により、 各組織ホモジネートの過酸ィ匕脂質量を測定した。
[0119] 本発明化合物の各組織における阻害率は、対照群（20% DMSO 0. 1N塩酸 生理食塩水 Zl%ポリエチレン硬化ヒマシ油群）と本発明化合物投与群の過酸化脂 質生成量から求めた。結果を下記の表に示す。下記の表から、本発明化合物は組織 移行性が高ぐ脳への移行性も有することが明らかになった。
[0120] [表 3]
Figure imgf000043_0001
(経口吸収性評価試験）
本発明化合物の経口投与による吸収性を、ラットを用いて評価した。
本発明化合物を DMSOに溶解し (終濃度 20%)、 0. 1N塩酸生理食塩水あるいは 1 %ポリエチレン硬化ヒマシ油（NIKOL HCO 60, 日光ケミカル社製）に溶解ある いは懸濁させた。 この溶液を、 1群 3匹の SD系雄性ラット（日本 SLC, 6週齢）に 30mgZkgの割合で 経口投与した。投与 1時間後に麻酔後腹部大静脈より血清分離剤入りブラスティック 採血管へ採血した。血液は約 1時間放置し凝固させた後、 3000rpm、 10分間の遠 心分離を行レ、、血清を得た。この血清 0. 3mlにァセトニトリル 0. 9mlを加えて混和後 、 12000rpm、 10分間の遠心により得た上清をフィルターろ過（クロマトディスク 13P )した。このろ過溶液中に存在する本発明化合物量を高速液体クロマトグラフィー (H PLC)を用い、次項に示した条件にて測定した。この HPLC用ろ過溶液は、測定まで 20°Cで保存した。
[0122] 前項の HPLC用ろ過溶液は、以下の代表的条件で測定した。
HPLC :日本分光 HPLCシステム
カラム： Inertsil ODS— 3 (ジーエルサイエンス）
移動相：ァセトニトリル： 10mM リン酸緩衝液 pH6. 8 = 70 : 30
流; iM : lmlZ分
測定波長： 254nm
[0123] あら力じめ求めた本発明化合物の検量線から、ラット経口投与後 1時間における血 中濃度を算出した。結果を下記の表に示す。下記の表から、本発明化合物は経口吸 収性が高いことが明らかになった。
[0124] [表 4]
Figure imgf000044_0001
なお、各試験の対照として、国際公開第 2004/092153号パンフレットに記載された 下記式に示す化合物 (R— 1)を用いた。
[化 31]
Figure imgf000045_0001
(R一 1 )
産業上の利用可能性
本発明の前記式（1)で表される化合物又はその塩は、動脈硬化症をはじめ心筋梗 塞、脳梗塞等の虚血性臓器障害の治療あるいは腎疾患等の酸化的細胞障害による 疾病の治療に有効な抗酸化活性を有する。従って、光等の影響による酸ィ匕によって 引き起こされる網膜障害を有効に抑制することができ、本発明のオルト置換ァ-リン 誘導体を含有する優れた抗酸化薬とすることができる。また、本発明の抗酸化薬は、 副作用が少ない網膜の酸ィ匕障害抑制薬、リポキシゲナーゼ阻害薬、 20— HETEシ ンターゼ阻害薬、腎疾患、脳血管又は循環器疾患治療薬及び脳梗塞治療薬等とし ても有用である。

Claims

請求の範囲 [1] 式 (1)
[化 1]
Figure imgf000046_0001
{式 (1)中、
aは、 1又は 2を表す。
R°は、無置換又は置換基を有するアミノ基を表す。
I^〜R4は、それぞれ独立して、水素原子又はアルキル基を表す。
Eは、無置換又は置換基を有するアルキレン鎖を表す。
Dは、単結合、酸素原子、無置換若しくは置換基を有する窒素原子、硫黄原子、スル フィエル基、スルホ-ル基、カルボ-ル基、カルボ-ルァミノ基又はアミノカルボ-ル 基を表す。
Aは、無置換若しくは置換基を有する芳香族炭化水素基、無置換若しくは置換基を 有するヘテロ環基、無置換若しくは置換基を有するァラルキル基又は無置換若しく は置換基を有するヘテロァラルキル基を表す。 }
で表される化合物又はその塩。 [2] Aが、下記式 (A— 1)〜 (A— 5)
[化 2]
Figure imgf000047_0001
(A-4) (A-5)
{式 (A— 1)〜（A— 5)中、
R5は、水酸基、ハロゲン原子又は無置換若しくは置換基を有する有機基 を表す。
e〜iが 2以上のとき R5同士は同一又は相異なっている。
また、 R5同士が一緒になつて環を形成することができる。 b、 c及び dは、それぞれ独立して、 1又は 2を表す。
eは、 0〜9のいずれかの整数を表す。
fは、 0〜5のいずれかの整数を表す。
gは、 0〜7のいずれかの整数を表す。
hは、 0〜8のいずれかの整数を表す。
iは、 0〜3のいずれかの整数を表す。
X及び Yは、それぞれ独立して、炭素原子、酸素原子又は窒素原子 を表す。 ただし X及び Yが同時に炭素原子となることはな!/、。 点線は、
式 (Α - 1)中、
Xが炭素原子のとき、単結合又は二重結合を表し、二本の点線が同時に二重 結合になることはない。
Xが酸素原子又は窒素原子のとき、単結合を表す。
式 (Α— 3)中、単結合又は二重結合を表す。
*は結合位置を表す。 }
で表される基の!、ずれかであることを特徴とする請求項 1に記載の化合物又はその 塩。 式 (1)
[化 3]
Figure imgf000048_0001
{式 (1)中、
aは、 1又は 2を表す。
R°は、無置換又は置換基を有するアミノ基を表す。
I^〜R4は、それぞれ独立して、水素原子又はアルキル基を表す。
Eは、無置換又は置換基を有するアルキレン鎖を表す。
Dは、単結合、酸素原子、無置換若しくは置換基を有する窒素原子、硫黄原子、スル フィエル基、スルホ-ル基、カルボ-ル基、カルボ-ルァミノ基又はアミノカルボ-ル 基を表す。
Aは、無置換若しくは置換基を有する芳香族炭化水素基、無置換若しくは置換基を 有するヘテロ環基、無置換若しくは置換基を有するァラルキル基又は無置換若しく は置換基を有するヘテロァラルキル基を表す。 }
で表される化合物及びその塩力 なる群力 選ばれる少なくとも一種を有効成分とし て含有することを特徴とする抗酸化薬。
[4] 腎疾患治療薬、脳血管治療薬、循環器疾患治療薬、脳梗塞治療薬又は網膜酸ィ匕 障害抑制薬であることを特徴とする請求項 3に記載の抗酸化薬。
[5] 網膜酸ィ匕障害抑制薬が、加齢性黄斑変性症治療薬又は糖尿病性網膜症治療薬 であることを特徴とする請求項 4に記載の抗酸化薬。
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