JPWO2015002061A1 - フェニルイミダゾール誘導体、および炎症性疾患などの治療薬若しくは予防薬 - Google Patents

Abstract

炎症性疾患、脂質酸化により引き起こされる疾患、網脈絡膜障害などの治療または予防に有用な医薬用の有効成分を提供する。式（IB）等で表されるフェニルイミダゾール誘導体またはその塩。当該フェニルイミダゾール誘導体、その塩およびそれらの代謝産物から選ばれる少なくとも一種を有効成分として含有する、炎症性疾患、脂質酸化により引き起こされる疾患、網脈絡膜障害などの、治療薬もしくは予防薬。式（IB）中、Ｒ1aがアルキル基などを示し、Ｒ2がアミノ基などを示し、Ｒ3がハロゲン原子、アルキル基などを示し、Ｒ4がシアノ基などを示し、Ｒ5がアルキル基などを示し、Ｒ6がアルキル基などを示す。【化１】

Description

本発明は、フェニルイミダゾール誘導体、およびこの誘導体から選ばれる少なくとも一種を有効成分として含有する炎症性疾患、脂質酸化により引き起こされる疾患、網脈絡膜障害などの治療薬若しくは予防薬に関する。
本願は、２０１３年７月４日に、日本に出願された特願２０１３−１４０３４２号に基づき優先権を主張し、その内容をここに援用する。

炎症は生体への侵襲に対する組織・全身反応である。炎症を引き起こす侵襲には創傷、感染、抗原物質の侵入（アレルギー反応）などの外的刺激に加え、細胞障害など生体内で生じるものがある。そして、炎症のメディエーターであるプロスタグランジン、ロイコトリエンなどにより、炎症が進行・増悪する。炎症反応は重要な生理的反応であるが、過度の炎症反応は生体に多大な障害をもたらす。そのため、種々の抗炎症剤がこれまでに開発されてきた。現在使用されている抗炎症剤を大別すると、非ステロイド系抗炎症剤とステロイド系抗炎症剤がある。非ステロイド系抗炎症剤は、シクロオキシゲナーゼの活性抑制によるプロスタグランジンの生合成阻害により作用する。一方、ステロイド系抗炎症剤は細胞質中の受容体と結合して核内に取り込まれて特定の遺伝子を活性化して、リポコルチンの生合成を誘導する。リポコルチンには、ホスホリパーゼＡ2の抑制に伴うシクロオキシゲナーゼ系の経路の抑制作用、ロイコトリエンＢ4の抑制に伴うリポキシゲナーゼ系の経路の抑制作用等、種々のケミカルメディエーターの抑制により抗炎症作用が発現することが知られている。

一方で、網膜が外部の光を受けると、そのエネルギーは視細胞内外節にある視物質（ロドプシン）により吸収され、電気信号に転換される。細胞内の視覚伝導経路は視細胞、双極細胞、神経節細胞の順であり、その後、視策路を経て大脳後頭葉の視覚野に伝達され、像として知覚される。この視物質がある視細胞外節にはドコサヘキサエン酸、アラキドン酸などの高級不飽和脂肪酸が多量に存在していることから、視細胞は変性しやすいとされている。また、視細胞の変性はほぼ不可逆的である為、重篤な視力障害の原因となっている。この視細胞の変性は遺伝的にも生じるが、光（紫外線）、鉄、酸素、放射線などの種々の酸化ストレスによっても生じることが知られている。特に、眼が生涯に渡って受ける光は、網膜における酸化ストレスの代表的なものであり、網脈絡膜障害の主要な原因と考えられている。

網脈絡膜障害、特に網膜光障害に伴う代表的な網脈絡膜疾患として、加齢黄斑変性（Age-related macular degeneration、以下、「ＡＭＤ」と表す）がある。ＡＭＤは加齢に伴い網膜の黄斑部に変性をきたす疾患であり、高齢化社会の進行に伴い増加の一途をたどっている。特に、欧米では中途失明原因の上位にある。ＡＭＤには、脈絡膜から発生する新生血管を伴い、網膜下出血、浮腫、漿液性網膜剥離などを生じる滲出型ＡＭＤ（以下、「Ｗｅｔ ＡＭＤ」と表す）と、脈絡膜から発生する新生血管を伴わず、網膜色素上皮細胞や脈絡膜毛細血管の地図状萎縮病巣などを認める萎縮型ＡＭＤ（以下、「Ｄｒｙ ＡＭＤ」と表す）がある。Ｗｅｔ ＡＭＤは進行が速く、予後不良で、重篤な視力障害を生ずる。一方、Ｄｒｙ ＡＭＤは進行が遅いが、病変が黄斑部に広がると高度な視力障害を生ずる。また、どちらも進行性で、両眼性となる場合が多いとされている。

Ｗｅｔ ＡＭＤの治療には、光線力学療法、レーザー治療（レーザー光凝固術）、外科的治療（新生血管抜去術、中心窩移動術など）などが用いられるが、予後に種々の課題があり、その治療満足度は極めて低く、また、内科的治療として、ＶＥＧＦ関連の治療薬なども開発されているが、投与経路、副作用などのため、満足な治療効果が挙げられていない。また、Ｄｒｙ ＡＭＤに至っては、内科的治療はほとんど行われていない。

一方、網脈絡膜障害の治療に用いる医薬として、特許文献１または２には、優れた抗酸化作用と組織移行性を有するジヒドロベンゾフラン誘導体が記載されている。

ＷＯ２００７／０５２７９４ Ａ ＷＯ２００９／１３３７０１ Ａ

非ステロイド系の抗炎症剤は、安全性が高いために汎用されているが、その抗炎症作用は必ずしも強力ではない。一方、ステロイド系抗炎症剤は炎症に対して顕著な抑制作用を示し、自己免疫疾患等にも有効であるが、その強い副作用が問題となっている。そこで、作用が強力であり、かつ安全性の高い抗炎症剤の開発が求められている。本発明は、炎症反応による障害の治療または予防に有用な医薬品の有効成分を提供することをひとつの課題とするものである。

細胞膜障害、特に神経細胞膜障害としては、脳虚血、興奮性毒性またはＡβ毒性によって誘発されるものが挙げられ、前記脳虚血及び興奮性毒性は、脳卒中、脳梗塞または脳塞栓のいずれかに伴うものが挙げられる。また、１２／１５−リポキシゲナーゼおよびリピッドペルオキシダーゼは、脂質の酸化を促進する酵素であり、１２／１５−リポキシゲナーゼの亢進により、アルツハイマー病の原因物質とされるアミロイドベータが過剰に生成されることが報告されている（NIHパブリックアクセス（NIH Public Access）２０１２年；７１巻；５６−６７頁）。さらに，１２／１５−リポキシゲナーゼがlow density lipoprotein（LDL）のエスエル化された多価不飽和脂肪酸を酸化することができる等より、動脈硬化の進展に関与していることが考えられている（日薬理誌２００４；１２４；４１５〜４２５）。本発明は、脂質酸化により引き起こされる疾患の治療または予防に有用な医薬用の有効成分を提供することをひとつの課題とするものである。

特許文献１または２に記載の誘導体は、網膜光障害動物モデルに対する実験において、治療効果または予防効果にばらつきがある。本発明は、網脈絡膜障害の治療または予防に有用な医薬用の有効成分を提供することをひとつの課題とするものである。

本発明者らは、上記課題を解決するために検討した結果、特定構造のフェニルイミダゾール誘導体を見出した。この誘導体またはその塩を有効成分として医薬に含有させると、炎症性疾患、脂質酸化により引き起こされる疾患、網脈絡膜障害などの治療若しくは予防に有意な効果を示すことを見出した。本発明はこの知見に基づいて完成するに至ったものである。

すなわち、本発明は、以下の態様を含む。
〔１〕 式（I）または式（II）で表されるフェニルイミダゾール誘導体またはその塩。

（式（I）中、
Ａは、炭素原子または窒素原子を示す。
Ｂ¹は、カルボニル基、Ｎ−ＣＯＲ^1aで表される基、Ｎ−Ｃ（Ｒ^1a）＝ＮＯＨで表される基、またはＮ−ＳＯ₂Ｒ^1bで表される基を示す。
Ｒ^1aは、水素原子、Ｃ１〜６アルキル基、Ｇ¹で置換されたＣ１〜６アルキル基、Ｃ２〜６アルケニル基、Ｇ¹で置換されたＣ２〜６アルケニル基、Ｃ２〜６アルキニル基、Ｇ¹で置換されたＣ２〜６アルキニル基、Ｃ３〜８シクロアルキル基、Ｇ¹で置換されたＣ３〜８シクロアルキル基、水酸基、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｇ¹で置換されたＣ１〜６アルコキシ基、Ｃ２〜６アルケニルオキシ基、Ｇ¹で置換されたＣ２〜６アルケニルオキシ基、Ｃ２〜６アルキニルオキシ基、Ｇ¹で置換されたＣ２〜６アルキニルオキシ基、アミノ基、一つのＧ²で置換されたアミノ基、または同一もしくは相異なる二つのＧ²で置換されたアミノ基（アミノ基が二つのＧ²で置換される場合、一緒になって環を形成してもよい。）を示す。
Ｒ^1bは、Ｃ１〜６アルキル基、Ｇ¹で置換されたＣ１〜６アルキル基、Ｃ２〜６アルケニル基、Ｇ¹で置換されたＣ２〜６アルケニル基、Ｃ２〜６アルキニル基、Ｇ¹で置換されたＣ２〜６アルキニル基、Ｃ３〜８シクロアルキル基、Ｇ¹で置換されたＣ３〜８シクロアルキル基、水酸基、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｇ¹で置換されたＣ１〜６アルコキシ基、Ｃ２〜６アルケニルオキシ基、Ｇ¹で置換されたＣ２〜６アルケニルオキシ基、Ｃ２〜６アルキニルオキシ基、Ｇ¹で置換されたＣ２〜６アルキニルオキシ基、アミノ基、一つのＧ²で置換されたアミノ基、または同一もしくは相異なる二つのＧ²で置換されたアミノ基（アミノ基が二つのＧ²で置換される場合、一緒になって環を形成してもよい。）を示す。
Ｇ¹は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜６アルコキシ基、アミノ基、またはＣ１〜６アルキル基で置換されたアミノ基を示す。
Ｇ²は、Ｃ１〜６アルキル基、Ｇ¹で置換されたＣ１〜６アルキル基、Ｃ２〜６アルケニル基、Ｇ¹で置換されたＣ２〜６アルケニル基、Ｃ２〜６アルキニル基、Ｇ¹で置換されたＣ２〜６アルキニル基、Ｃ３〜８シクロアルキル基、Ｇ¹で置換されたＣ３〜８シクロアルキル基、Ｃ１〜６アルキリデン基、Ｇ¹で置換されたＣ１〜６アルキリデン基、ホルミル基、Ｃ１〜６アルキルカルボニル基、Ｇ¹で置換されたＣ１〜６アルキルカルボニル基、Ｃ３〜８シクロアルキルカルボニル基、Ｇ¹で置換されたＣ３〜８シクロアルキルカルボニル基、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル基、Ｇ¹で置換されたＣ１〜６アルコキシカルボニル基、Ｃ１〜６アルキルスルホニル基、またはＧ¹で置換されたＣ１〜６アルキルスルホニル基を示す。
Ｒ²は、アミノ基、一つのＧ²で置換されたアミノ基、同一もしくは相異なる二つのＧ²で置換されたアミノ基、水酸基、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ１〜６アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルオキシ基、シアノ基、またはＧ³で置換されたＣ１〜６アルキル基を示す。
Ｇ³は、アミノ基、一つのＧ²で置換されたアミノ基、同一もしくは相異なる二つのＧ²で置換されたアミノ基、水酸基、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ１〜６アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルオキシ基、またはシアノ基を示す。
ａは、１〜４のいずれかの整数を示し、ａが２以上のとき、Ｒ²は同一または相異なってもよい。
Ｒ³は、ハロゲン原子、またはＧ³以外の有機基を示す。
ｂは、０〜３のいずれかの整数を示し、ｂが２以上のとき、Ｒ³は、同一または相異なってもよいが、ａ＋ｂ≦４を満たす。
Ｒ⁴は、シアノ基またはＧ³で置換されたＣ１〜６アルキル基を示す。
ｃは、０〜３のいずれかの整数を示し、ｃが２以上のとき、Ｒ⁴は、同一または相異なってもよい。
Ｒ⁵は、ハロゲン原子、またはＧ³以外の有機基を示す。
ｄは、０〜３のいずれかの整数を示し、ｄが２以上のとき、Ｒ⁵は、同一または相異なってもよいが、ｃ＋ｄ≦３を満たす。
Ｒ⁶は、Ｃ１〜６アルキル基を示す。
ｎは、０〜４のいずれかの整数を示し、ｎが２以上のとき、Ｒ⁶は同一または相異なってもよく、２つのＲ⁶が一緒になってＣ２〜６アルキレン基を形成してもよい。）

（式（II）中、
Ｂ²は、ＮＲ^1c−ＣＯＲ^1aで表される基、ＮＲ^1c−Ｃ（Ｒ^1a）＝ＮＯＨで表される基、またはＮＲ^1c−ＳＯ₂Ｒ^1bで表される基を示す。
Ｒ^1cは、水素原子またはＣ１〜６アルキル基を示す。
Ａ、Ｒ^1a、Ｒ^1b、Ｒ²、ａ、Ｒ³、ｂ、Ｒ⁴、ｃ、Ｒ⁵、ｄ、およびＲ⁶は、式（I）におけるそれらと同じ意味を示す。
ｍは、０〜３のいずれかの整数を示し、ｍが２以上のとき、Ｒ⁶は同一または相異なってもよく、２つのＲ⁶が一緒になってＣ２〜６アルキレン基を形成してもよい。）

〔２〕 式（I）中の、Ａが窒素原子で、Ｂ¹がＮ−ＣＯＲ^1aで表される基で、且つベンゼン環の置換基であるイミダゾリル基がイミダゾール−１−イル基である〔１〕に記載のフェニルイミダゾール誘導体またはその塩。

〔３〕 式（I）中の、Ａが窒素原子で、Ｂ¹がＮ−ＣＯＲ^1aで表される基で、ベンゼン環の置換基であるイミダゾリル基がイミダゾール−１−イル基であり、且つ該イミダゾリル基はピペラジン環に対してメタ位にある〔１〕に記載のフェニルイミダゾール誘導体またはその塩。

〔４〕 式（II）中の、Ａが窒素原子で、Ｂ²がＮＲ^1c−ＣＯＲ^1aで表される基で、且つベンゼン環の置換基であるイミダゾリル基がイミダゾール−１−イル基である〔１〕に記載のフェニルイミダゾール誘導体またはその塩。

〔５〕 式（II）中の、Ａが窒素原子で、Ｂ²がＮＲ^1c−ＣＯＲ^1aで表される基で、ベンゼン環の置換基であるイミダゾリル基がイミダゾール−１−イル基であり、且つ該イミダゾリル基はピロリジン環に対してメタ位にある〔１〕に記載のフェニルイミダゾール誘導体またはその塩。

〔６〕 〔１〕〜〔５〕のいずれか一つに記載のフェニルイミダゾール誘導体、その塩およびそれらの代謝産物から選ばれる少なくとも一種を有効成分として含有する、炎症性疾患、脂質酸化により引き起こされる疾患または網脈絡膜障害の、治療薬または予防薬。
〔７〕 薬理学的に許容される添加剤をさらに含む〔６〕に記載の治療薬または予防薬。
〔８〕 網脈絡膜障害が、加齢黄斑変性、糖尿病網膜症、または糖尿病黄斑浮腫である〔６〕に記載の治療薬または予防薬。
〔９〕 〔１〕〜〔５〕のいずれか一つに記載のフェニルイミダゾール誘導体およびその塩から選ばれる少なくとも一種の、炎症性疾患、脂質酸化により引き起こされる疾患または網脈絡膜障害の治療薬または予防薬としての使用。

本発明のフェニルイミダゾール誘導体またはその塩は、ロイコトリエンA4ヒドラーゼ、ロイコトリエンC4シンターゼ、トロンボキサンシンターゼ、ホスホリパーゼA2−II、MAPキナーゼIの各酵素活性を阻害するので、各種炎症性疾患の治療薬または予防薬の有効成分として有用である。さらに、１５−リポキシゲナーゼおよびリピッドペルオキシダーゼの活性を阻害するので、脂質酸化により引き起こされる各種の疾患の治療薬または予防薬の有効成分として有用である。
また、本発明のフェニルイミダゾール誘導体またはその塩は、網脈絡膜障害、特に網膜光障害の治療または予防に対して効果を奏するので、網膜光障害の治療薬または予防薬の有効成分として有用である。
本発明の治療薬または予防薬は、経口投与等により、優れた組織移行性を維持しつつ、網膜光障害に対して、治療または予防効果が期待できる。

眼の水平、経線切断面を示す図である。 眼の後極部を示す図である。 網膜視部の各層を示す図である。

フェニルイミダゾール誘導体は式（I）または式（II）で表される化合物である。また、フェニルイミダゾール誘導体の塩は、式（I）または式（II）で表される化合物の塩である。

〔Ａ、Ｂ¹、Ｂ²〕
式（I）または（II）中のＡは、炭素原子または窒素原子を示す。
式（I）中のＢ¹は、カルボニル基、 Ｎ−ＣＯＲ^1aで表される基、 Ｎ−Ｃ（Ｒ^1a）＝ＮＯＨで表される基、または Ｎ−ＳＯ₂Ｒ^1bで表される基を示す。これらのうちＮ−ＣＯＲ^1aで表される基が好ましい。
式（II）中のＢ²は、ＮＲ^1c−ＣＯＲ^1aで表される基、 ＮＲ^1c−Ｃ（Ｒ^1a）＝ＮＯＨで表される基、または ＮＲ^1c−ＳＯ₂Ｒ^1bで表される基を示す。これらのうちＮＲ^1c−ＣＯＲ^1aで表される基が好ましい。

Ｂ¹またはＢ²の中のＲ^1aは、水素原子、Ｃ１〜６アルキル基、Ｇ¹で置換されたＣ１〜６アルキル基、Ｃ２〜６アルケニル基、Ｇ¹で置換されたＣ２〜６アルケニル基、Ｃ２〜６アルキニル基、Ｇ¹で置換されたＣ２〜６アルキニル基、Ｃ３〜８シクロアルキル基、Ｇ¹で置換されたＣ３〜８シクロアルキル基、水酸基、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｇ¹で置換されたＣ１〜６アルコキシ基、Ｃ２〜６アルケニルオキシ基、Ｇ¹で置換されたＣ２〜６アルケニルオキシ基、Ｃ２〜６アルキニルオキシ基、Ｇ¹で置換されたＣ２〜６アルキニルオキシ基、アミノ基、一つのＧ²で置換されたアミノ基、または同一もしくは相異なる二つのＧ²で置換されたアミノ基を示す。ここで、アミノ基が二つのＧ²で置換される場合、一緒になって環を形成してもよい。

Ｂ¹またはＢ²の中のＲ^1bは、Ｃ１〜６アルキル基、Ｇ¹で置換されたＣ１〜６アルキル基、Ｃ２〜６アルケニル基、Ｇ¹で置換されたＣ２〜６アルケニル基、Ｃ２〜６アルキニル基、Ｇ¹で置換されたＣ２〜６アルキニル基、Ｃ３〜８シクロアルキル基、Ｇ¹で置換されたＣ３〜８シクロアルキル基、水酸基、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｇ¹で置換されたＣ１〜６アルコキシ基、Ｃ２〜６アルケニルオキシ基、Ｇ¹で置換されたＣ２〜６アルケニルオキシ基、Ｃ２〜６アルキニルオキシ基、Ｇ¹で置換されたＣ２〜６アルキニルオキシ基、アミノ基、一つのＧ²で置換されたアミノ基、または同一もしくは相異なる二つのＧ²で置換されたアミノ基を示す。ここで、アミノ基が二つのＧ²で置換される場合、一緒になって環を形成してもよい。

Ｂ²中のＲ^1cは、水素原子またはＣ１〜６アルキル基を示す。

Ｒ^1aおよびＲ^1bの中のＧ¹はハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜６アルコキシ基、アミノ基、またはＣ１〜６アルキル基で置換されたアミノ基を示す。
Ｇ¹における「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などが挙げられる。
Ｇ¹における「Ｃ１〜６アルコキシ基」としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、ｉ−プロポキシ基、ｉ−ブトキシ基、ｓ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ｉ−ヘキシルオキシ基などが挙げられる。
Ｇ¹における「Ｃ１〜６アルキル基で置換されたアミノ基」としては、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基などが挙げられる。

Ｒ^1aおよびＲ^1bの中のＧ²は、Ｃ１〜６アルキル基、Ｇ¹で置換されたＣ１〜６アルキル基、Ｃ２〜６アルケニル基、Ｇ¹で置換されたＣ２〜６アルケニル基、Ｃ２〜６アルキニル基、Ｇ¹で置換されたＣ２〜６アルキニル基、Ｃ３〜８シクロアルキル基、Ｇ¹で置換されたＣ３〜８シクロアルキル基、Ｃ１〜６アルキリデン基、Ｇ¹で置換されたＣ１〜６アルキリデン基、ホルミル基、Ｃ１〜６アルキルカルボニル基、Ｇ¹で置換されたＣ１〜６アルキルカルボニル基、Ｃ３〜８シクロアルキルカルボニル基、Ｇ¹で置換されたＣ３〜８シクロアルキルカルボニル基、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル基、Ｇ¹で置換されたＣ１〜６アルコキシカルボニル基、Ｃ１〜６アルキルスルホニル基、またはＧ¹で置換されたＣ１〜６アルキルスルホニル基を示す。Ｇ¹は前述したものと同じ意味であり、Ｇ¹において挙げたものと同じものを挙げることができる。

Ｇ²における「Ｃ１〜６アルキル基」としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｉ−プロピル基、ｉ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｉ−ペンチル基、ネオペンチル基、２−メチルブチル基、２，２−ジメチルプロピル基、ｉ−ヘキシル基などが挙げられる。

Ｇ²における「Ｇ¹で置換されたＣ１〜６アルキル基」としては、フルオロメチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基、ジフルオロメチル基、ジクロロメチル基、ジブロモメチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、トリブロモメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、２，２，２−トリクロロエチル基などのＣ１〜６ハロアルキル基； ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基などのヒドロキシＣ１〜６アルキル基； メトキシメチル基、エトキシメチル基、メトキシエチル基、エトキシエチル基、メトキシ−ｎ−プロピル基、ｎ−プロポキシメチル基、ｉ−プロポキシエチル基、ｓ−ブトキシメチル基、ｔ−ブトキシエチル基などのＣ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル基； アミノメチル基、アミノエチル基などのアミノＣ１〜６アルキル基； メチルアミノメチル基、エチルアミノメチル基、ジメチルアミノメチル基、ジエチルアミノメチル基などのＣ１〜６アルキルアミノＣ１〜６アルキル基；などが挙げられる。

Ｇ²における「Ｃ２〜６アルケニル基」としては、ビニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、１−メチル−２−プロペニル基、２−メチル−２−プロペニル基、１−ペンテニル基、２−ペンテニル基、３−ペンテニル基、４−ペンテニル基、１−メチル−２−ブテニル基、２−メチル−２−ブテニル基、１−ヘキセニル基、２−ヘキセニル基、３−ヘキセニル基、４−ヘキセニル基、５−ヘキセニル基などが挙げられる。

Ｇ²における「Ｇ¹で置換されたＣ２〜６アルケニル基」としては、２−クロロ−１−プロペニル基、２−フルオロ−１−ブテニル基などのＣ２〜６ハロアルケニル基； ２−ヒドロキシ−１−プロペニル基、２−ヒドロキシ−１−ブテニル基などのヒドロキシＣ２〜６アルケニル基； ２−メトキシ−１−プロペニル基、２−メトキシ−１−ブテニル基などのＣ１〜６アルコキシＣ２〜６アルケニル基； ２−アミノ−１−プロペニル基、２−アミノ−１−ブテニル基などのアミノＣ２〜６アルケニル基； ２−メチルアミノ−１−プロペニル基、２−ジメチルアミノ−１−ブテニル基などのＣ１〜６アルキルアミノＣ２〜６アルケニル基；などが挙げられる。

Ｇ²における「Ｃ２〜６アルキニル基」としては、エチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基、１−メチル−２−プロピニル基、２−メチル−３−ブチニル基、１−ペンチニル基、２−ペンチニル基、３−ペンチニル基、４−ペンチニル基、１−メチル−２−ブチニル基、２−メチル−３−ペンチニル基、１−ヘキシニル基、１，１−ジメチル−２−ブチニル基などが挙げられる。

Ｇ²における「Ｇ¹で置換されたＣ２〜６アルキニル基」としては、４，４−ジクロロ−１−ブチニル基、４−フルオロ−１−ペンチニル基、５−ブロモ−２−ペンチニル基などのＣ２〜６ハロアルキニル基； ４−ヒドロキシ−１−ペンチニル基、５−ヒドロキシ−２−ペンチニル基などのヒドロキシＣ２〜６アルキニル基； ４−メトキシ−１−ペンチニル基、５−メトキシ−２−ペンチニル基などのＣ１〜６アルコキシＣ２〜６アルキニル基； ４−アミノ−１−ペンチニル基、５−アミノ−２−ペンチニル基などのアミノＣ２〜６アルキニル基； ４−メチルアミノ−１−ペンチニル基、５−ジメチルアミノ−２−ペンチニル基などのＣ１〜６アルキルアミノＣ２〜６アルキニル基；などが挙げられる。

Ｇ²における「Ｃ３〜８シクロアルキル基」としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基などが挙げられる。

Ｇ²における「Ｇ¹で置換されたＣ３〜８シクロアルキル基」としては、１−クロロ−シクロプロピル基、１−クロロ−シクロブチル基、３，３，４，４−テトラフルオロ−シクロペンチル基などのハロＣ３〜８シクロアルキル基； １−ヒドロキシ−シクロプロピル基、１−ヒドロキシ−シクロブチル基などのヒドロキシＣ３〜８シクロアルキル基； １−メトキシ−シクロプロピル基、１−メトキシ−シクロブチル基、３，４−ジメトキシ−シクロペンチル基などのＣ１〜６アルコキシＣ３〜８シクロアルキル基； １−アミノ−シクロプロピル基、１−アミノ−シクロブチル基、３−アミノ−シクロペンチル基などのアミノＣ３〜８シクロアルキル基； １−メチルアミノ−シクロプロピル基、１−ジメチルアミノ−シクロブチル基、３−ジメチルアミノ−シクロペンチル基などのＣ１〜６アルキルアミノＣ３〜８シクロアルキル基；などが挙げられる。

Ｇ²における「Ｃ１〜６アルキリデン基」としては、メチリデン基、エチリデン基、プロピリデン基などが挙げられる。
Ｇ²における「Ｇ¹で置換されたＣ１〜６アルキリデン基」としては、１−クロロ−メチリデン基、２−クロロ−エチリデン基、３，３，３−トリフルオロ−プロピリデン基などのＣ１〜６ハロアルキリデン基； １−ヒドロキシ−メチリデン基、２−ヒドロキシ−エチリデン基、３−ヒドロキシ−プロピリデン基などのヒドロキシＣ１〜６アルキリデン基； １−メトキシ−メチリデン基、２−メトキシ−エチリデン基、３−メトキシ−プロピリデン基などのＣ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキリデン基； １−アミノ−メチリデン基、２−アミノ−エチリデン基、３−アミノ−プロピリデン基などのアミノＣ１〜６アルキリデン基； １−メチルアミノ−メチリデン基、２−ジメチルアミノ−エチリデン基、３−エチルアミノ−プロピリデン基などのＣ１〜６アルキルアミノＣ１〜６アルキリデン基；などが挙げられる。

Ｇ²における「Ｃ１〜６アルキルカルボニル基」としては、アセチル基、プロピオニル基などが挙げられる。
Ｇ²における「Ｇ¹で置換されたＣ１〜６アルキルカルボニル基」としては、クロロアセチル基、トリフルオロアセチル基、トリクロロアセチル基などのＣ１〜６ハロアルキルカルボニル基； ヒドロキシアセチル基、２−ヒドロキシプロピオニル基などのヒドロキシＣ１〜６アルキルカルボニル基； メトキシアセチル基、エトキシアセチル基、メトキシプロピオニル基、エトキシプロピオニル基、エトキシアセチル基、エトキシプロピオニル基、ｎ−プロポキシアセチル基、ｉ−プロポキシプロピオニル基、ｓ−ブトキシアセチル基、ｔ−ブトキシプロピオニル基などのＣ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキルカルボニル基； アミノアセチル基、アミノプロピオニル基などのアミノＣ１〜６アルキルカルボニル基； メチルアミノアセチル基、エチルアミノアセチル基、ジメチルアミノアセチル基、ジエチルアミノアセチル基などのＣ１〜６アルキルアミノＣ１〜６アルキルカルボニル基；などが挙げられる。

Ｇ²における「Ｃ３〜８シクロアルキルカルボニル基」としては、シクロプロピルカルボニル基、シクロブチルカルボニル基、シクロペンチルカルボニル基などが挙げられる。
Ｇ²における「Ｇ¹で置換されたＣ３〜８シクロアルキルカルボニル基」としては、１−クロロ−シクロプロピルカルボニル基、１−クロロ−シクロブチルカルボニル基、３，３，４，４−テトラフルオロ−シクロペンチルカルボニル基などのハロＣ３〜８シクロアルキルカルボニル基； １−ヒドロキシ−シクロプロピルカルボニル基、１−ヒドロキシ−シクロブチルカルボニル基などのヒドロキシＣ３〜８シクロアルキルカルボニル基； １−メトキシ−シクロプロピルカルボニル基、１−メトキシ−シクロブチルカルボニル基、３，４−ジメトキシ−シクロペンチルカルボニル基などのＣ１〜６アルコキシＣ３〜８シクロアルキルカルボニル基； １−アミノ−シクロプロピルカルボニル基、１−アミノ−シクロブチルカルボニル基、３−アミノ−シクロペンチルカルボニル基などのアミノＣ３〜８シクロアルキルカルボニル基； １−メチルアミノ−シクロプロピルカルボニル基、１−ジメチルアミノ−シクロブチルカルボニル基、３−ジメチルアミノ−シクロペンチルカルボニル基などのＣ１〜６アルキルアミノＣ３〜８シクロアルキルカルボニル基；などが挙げられる。

Ｇ²における「Ｃ１〜６アルコキシカルボニル基」としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、ｉ−プロポキシカルボニル基などが挙げられる。
Ｇ²における「Ｇ¹で置換されたＣ１〜６アルコキシカルボニル基」としては、フルオロメトキシカルボニル基、クロロメトキシカルボニル基、ブロモメトキシカルボニル基、ジフルオロメトキシカルボニル基、ジクロロメトキシカルボニル基、ジブロモメトキシカルボニル基、トリフルオロメトキシカルボニル基、トリクロロメトキシカルボニル基、トリブロモメトキシカルボニル基、２，２，２−トルフルオロエトキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基などのＣ１〜６ハロアルコキシカルボニル基； ヒドロキシメトキシカルボニル基、２−ヒドロキシエトキシカルボニル基などのヒドロキシＣ１〜６アルコキシカルボニル基； メトキシメトキシカルボニル基、エトキシメトキシカルボニル基、メトキシエトキシカルボニル基、エトキシエトキシカルボニル基、メトキシ−ｎ−プロポキシカルボニル基、ｎ−プロポキシメトキシカルボニル基、ｉ−プロポキシエトキシカルボニル基、ｓ−ブトキシメトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシエトキシカルボニル基などのＣ１〜６アルコキシＣ１〜６アルコキシカルボニル基；
アミノメトキシカルボニル基、アミノエトキシカルボニル基などのアミノＣ１〜６アルコキシカルボニル基； メチルアミノメトキシカルボニル基、エチルアミノメトキシカルボニル基、ジメチルアミノメトキシカルボニル基、ジエチルアミノメトキシカルボニル基などのＣ１〜６アルキルアミノＣ１〜６アルコキシカルボニル基；などが挙げられる。

Ｇ²における「Ｃ１〜６アルキルスルホニル基」としては、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、ｔ−ブチルスルホニル基などが挙げられる。
Ｇ²における「Ｇ¹で置換されたＣ１〜６アルキルスルホニル基」としては、フルオロメチルスルホニル基、クロロメチルスルホニル基、ブロモメチルスルホニル基、ジフルオロメチルスルホニル基、ジクロロメチルスルホニル基、ジブロモメチルスルホニル基、トリフルオロメチルスルホニル基、トリクロロメチルスルホニル基、トリブロモメチルスルホニル基、２，２，２−トルフルオロエチルスルホニル基、２，２，２−トリクロロエチルスルホニル基などのＣ１〜６ハロアルキルスルホニル基； ヒドロキシメチルスルホニル基、２−ヒドロキシエチルスルホニル基などのヒドロキシＣ１〜６アルキルスルホニル基； メトキシメチルスルホニル基、エトキシメチルスルホニル基、メトキシエチルスルホニル基、エトキシエチルスルホニル基、メトキシ−ｎ−プロピルスルホニル基、ｎ−プロポキシメチルスルホニル基、ｉ−プロポキシエチルスルホニル基、ｓ−ブトキシメチルスルホニル基、ｔ−ブトキシエチル基などのＣ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキルスルホニル基； アミノメチルスルホニル基、アミノエチルスルホニル基などのアミノＣ１〜６アルキルスルホニル基； メチルアミノメチルスルホニル基、エチルアミノメチルスルホニル基、ジメチルアミノメチルスルホニル基、ジエチルアミノメチルスルホニル基などのＣ１〜６アルキルアミノＣ１〜６アルキルスルホニル基；などが挙げられる。

Ｒ^1aおよびＲ^1bにおける「Ｃ１〜６アルキル基」、「Ｇ¹で置換されたＣ１〜６アルキル基」、「Ｃ２〜６アルケニル基」、「Ｇ¹で置換されたＣ２〜６アルケニル基」、「Ｃ２〜６アルキニル基」、「Ｇ¹で置換されたＣ２〜６アルキニル基」、「Ｃ３〜８シクロアルキル基」、「Ｇ¹で置換されたＣ３〜８シクロアルキル基」としては、Ｇ²で例示した基と同様の基が挙げられる。

Ｒ^1aおよびＲ^1bにおける「Ｃ１〜６アルコキシ基」としては、Ｇ¹において挙げた「Ｃ１〜６アルコキシ基」と同じものが挙げられる。

Ｒ^1aおよびＲ^1bにおける「Ｇ¹で置換されたＣ１〜６アルコキシ基」としては、フルオロメトキシ基、クロロメトキシ基、ブロモメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、ジクロロメトキシ基、ジブロモメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、トリクロロメトキシ基、トリブロモメトキシ基、２，２，２−トルフルオロエトキシ基、２，２，２−トリクロロエトキシ基などのＣ１〜６ハロアルコキシ基； ヒドロキシメトキシ基、２−ヒドロキシエトキシ基などのヒドロキシＣ１〜６アルコキシ基； メトキシメトキシ基、エトキシメトキシ基、メトキシエトキシ基、エトキシエトキシ基、メトキシ−ｎ−プロポキシ基、ｎ−プロポキシメトキシ基、ｉ−プロポキシエトキシ基、ｓ−ブトキシメトキシ基、ｔ−ブトキシエトキシ基などのＣ１〜６アルコキシＣ１〜６アルコキシ基； アミノメトキシ基、アミノエトキシ基などのアミノＣ１〜６アルコキシ基； メチルアミノメトキシ基、エチルアミノメトキシ基、ジメチルアミノメトキシ基、ジエチルアミノメトキシ基などのＣ１〜６アルキルアミノＣ１〜６アルコキシ基；などが挙げられる。

Ｒ^1aおよびＲ^1bにおける「Ｃ２〜６アルケニルオキシ基」としては、エテニルオキシ基、１−メチル−２−プロペニルオキシ基、２−メチル−１−プロペニルオキシ基などが挙げられる。
Ｒ^1aおよびＲ^1bにおける「Ｇ¹で置換されたＣ２〜６アルケニルオキシ基」としては、２−クロロ−１−プロペニルオキシ基、２−フルオロ−１−ブテニルオキシ基などのＣ２〜６ハロアルケニルオキシ基； ２−ヒドロキシ−１−プロペニルオキシ基、２−ヒドロキシ−１−ブテニルオキシ基などのヒドロキシＣ２〜６アルケニルオキシ基； ２−メトキシ−１−プロペニルオキシ基、２−メトキシ−１−ブテニルオキシ基などのＣ１〜６アルコキシＣ２〜６アルケニルオキシ基； ２−アミノ−１−プロペニルオキシ基、２−アミノ−１−ブテニルオキシ基などのアミノＣ２〜６アルケニルオキシ基； ２−メチルアミノ−１−プロペニルオキシ基、２−ジメチルアミノ−１−ブテニルオキシ基などのＣ１〜６アルキルアミノＣ２〜６アルケニルオキシ基；などが挙げられる。

Ｒ^1aおよびＲ^1bにおける「Ｃ２〜６アルキニルオキシ基」としては、エチニルオキシ基、プロパルギルオキシ基、１−メチルプロパルギルオキシ基、２−ブチニルオキシ基などが挙げられる。
Ｒ^1aおよびＲ^1bにおける「Ｇ¹で置換されたＣ２〜６アルキニルオキシ基」としては、４，４−ジクロロ−１−ブチニルオキシ基、４−フルオロ−１−ペンチニルオキシ基、５−ブロモ−２−ペンチニルオキシ基などのＣ２〜６ハロアルキニルオキシ基； ４−ヒドロキシ−１−ペンチニルオキシ基、５−ヒドロキシ−２−ペンチニルオキシ基などのヒドロキシＣ２〜６アルキニルオキシ基； ４−メトキシ−１−ペンチニルオキシ基、５−メトキシ−２−ペンチニルオキシ基などのＣ１〜６アルコキシＣ２〜６アルキニルオキシ基； ４−アミノ−１−ペンチニルオキシ基、５−アミノ−２−ペンチニルオキシ基などのアミノＣ２〜６アルキニルオキシ基； ４−メチルアミノ−１−ペンチニルオキシ基、５−ジメチルアミノ−２−ペンチニルオキシ基などのＣ１〜６アルキルアミノＣ２〜６アルキニルオキシ基；などが挙げられる。

Ｒ^1aおよびＲ^1bにおける「一つのＧ²で置換されたアミノ基」としては、 メチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ基、ｎ−ブチルアミノ基などの「Ｃ１〜６アルキルアミノ基」； ビニルアミノ基、１−プロペニルアミノ基、２−プロペニルアミノ基、１−ブテニルアミノ基などの「Ｃ２〜６アルケニルアミノ基」； エチニルアミノ基、１−プロピニルアミノ基、２−プロピニルアミノ基、１−ブチニルアミノ基、２−ブチニルアミノ基などの「Ｃ２〜６アルキニルアミノ基」； シクロプロピルアミノ基、シクロブチルアミノ基、シクロペンチルアミノ基、シクロヘキシルアミノ基などの「Ｃ３〜８シクロアルキルアミノ基」； メチレンアミノ基、エチリデンアミノ基、プロピリデンアミノ基などの「Ｃ１〜６アルキリデンアミノ基」； アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基などの「Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノ基」； シクロプロピルカルボニルアミノ基、シクロブチルカルボニルアミノ基、シクロペンチルカルボニルアミノ基などの「Ｃ３〜８シクロアルキルカルボニルアミノ基」； メトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基、ｎ−プロポキシカルボニルアミノ基、ｉ−プロポキシカルボニルアミノ基などの「Ｃ１〜６アルコキシカルボニルアミノ基」； メチルスルホニルアミノ基、エチルスルホニルアミノ基、ｔ−ブチルスルホニルアミノ基などの「Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ基」；などが挙げられる。

Ｒ^1aおよびＲ^1bにおける「同一もしくは相異なる二つのＧ²で置換されたアミノ基」としては、ジメチルアミノ基、エチル−メチル−アミノ基、ｎ−プロピル−メチル−アミノ基、ｎ−ブチル−メチル−アミノ基などの「ジＣ１〜６アルキルアミノ基」； ビニル−メチル−アミノ基、１−プロペニル−メチル−アミノ基、２−プロペニル−メチル−アミノ基、１−ブテニル−メチル−アミノ基などの「Ｃ２〜６アルケニル−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ基」； エチニル−メチル−アミノ基、１−プロピニル−メチル−アミノ基、２−プロピニル−メチル−アミノ基、１−ブチニル−メチル−アミノ基、２−ブチニル−メチル−アミノ基などの「Ｃ２〜６アルキニル−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ基」； シクロプロピル−メチル−アミノ基、シクロブチル−メチル−アミノ基、シクロペンチル−メチル−アミノ基、シクロヘキシル−メチル−アミノ基などの「Ｃ３〜８シクロアルキル−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ基」； アセチル−メチル−アミノ基、プロピオニル−メチル−アミノ基などの「Ｃ１〜６アルキルカルボニル−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ基」； シクロプロピルカルボニル−メチル−アミノ基、シクロブチルカルボニル−メチル−アミノ基、シクロペンチルカルボニル−メチル−アミノ基などの「Ｃ３〜８シクロアルキルカルボニル−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ基」； メトキシカルボニル−メチル−アミノ基、エトキシカルボニル−メチル−アミノ基、ｎ−プロポキシカルボニル−メチル−アミノ基、ｉ−プロポキシカルボニル−メチル−アミノ基などの「Ｃ１〜６アルコキシカルボニル−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ基」； メチルスルホニル−メチル−アミノ基、エチルスルホニル−メチル−アミノ基、ｔ−ブチルスルホニル−メチル−アミノ基などの「Ｃ１〜６アルキルスルホニル−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ基」；などが挙げられる。
また「アミノ基が二つのＧ²で置換されて一緒になって形成した環」としては、アジリジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環などの飽和複素環基が挙げられる。

Ｒ^1cにおける「Ｃ１〜６アルキル基」としては、Ｇ²で例示した基と同様の基が挙げられる。

〔Ｒ²〕
Ｒ²は、アミノ基、一つのＧ²で置換されたアミノ基、同一もしくは相異なる二つのＧ²で置換されたアミノ基、水酸基、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ１〜６アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルオキシ基、シアノ基、またはＧ³で置換されたＣ１〜６アルキル基を示す。ａは、１〜４のいずれかの整数を示し、ａが２以上のとき、Ｒ²は同一または相異なってもよい。

Ｒ²の中のＧ²は、Ｒ^1aまたはＲ^1bにおけるＧ²と同じ意味であり、Ｒ^1aまたはＲ^1bの説明において挙げたものと同じものを挙げることができる。
Ｒ²における「一つのＧ²で置換されたアミノ基」、および「同一もしくは相異なる二つのＧ²で置換されたアミノ基」としては、Ｒ^1aで例示したそれらと同様の基が挙げられる。Ｒ²における「Ｃ１〜６アルコキシ基」としては、Ｇ¹で例示したそれと同様の基が挙げられる。
Ｒ²における「Ｃ１〜６アルキルカルボニルオキシ基」としては、アセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基などが挙げられる。
Ｒ²における「Ｃ１〜６アルコキシカルボニルオキシ基」としては、メトキシカルボニルオキシ基、エトキシカルボルオキシ基などが挙げられる。

Ｒ²の中のＧ³は、アミノ基、一つのＧ²で置換されたアミノ基、同一もしくは相異なる二つのＧ²で置換されたアミノ基、水酸基、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ１〜６アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルオキシ基、またはシアノ基を示す。Ｇ³の中のＧ²は前述したものと同じ意味であり、その説明において挙げたものと同じものを挙げることができる。

Ｇ³における「一つのＧ²で置換されたアミノ基」、および「同一もしくは相異なる二つのＧ²で置換されたアミノ基」としては、Ｒ^1aで例示したそれらと同様の基が挙げられる。Ｇ³における「Ｃ１〜６アルコキシ基」としては、Ｇ¹で例示したそれと同様の基が挙げられる。Ｇ³における「Ｃ１〜６アルキルカルボニルオキシ基」、および「Ｃ１〜６アルコキシカルボニルオキシ基」としては、Ｒ²で例示したそれらと同様の基が挙げられる。

Ｒ²における「Ｇ³で置換されたＣ１〜６アルキル基」としては、アミノ基で置換されたＣ１〜６アルキル基、一つのＧ²で置換されたアミノ基で置換されたＣ１〜６アルキル基、同一もしくは相異なる二つのＧ²で置換されたアミノ基で置換されたＣ１〜６アルキル基、水酸基で置換されたＣ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルコキシ基で置換されたＣ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルキルカルボニルオキシ基で置換されたＣ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルオキシ基で置換されたＣ１〜６アルキル基、シアノ基で置換されたＣ１〜６アルキル基などが挙げられる。

Ｒ²における「アミノ基で置換されたＣ１〜６アルキル基」としては、アミノメチル基、アミノエチル基などが挙げられる。
Ｒ²における「一つのＧ²で置換されたアミノ基で置換されたＣ１〜６アルキル基」としては、メチルアミノメチル基、エチルアミノメチル基、ｎ−プロピルアミノメチル基、ｎ−ブチルアミノメチル基などの「Ｃ１〜６アルキルアミノＣ１〜６アルキル基」； ビニルアミノメチル基、１−プロペニルアミノメチル基、２−プロペニルアミノメチル基、１−ブテニルアミノメチル基などの「Ｃ２〜６アルケニルアミノＣ１〜６アルキル基」； エチニルアミノメチル基、１−プロピニルアミノメチル基、２−プロピニルアミノメチル基、１−ブチニルアミノメチル基、２−ブチニルアミノメチル基などの「Ｃ２〜６アルキニルアミノＣ１〜６アルキル基」； シクロプロピルアミノメチル基、シクロブチルアミノメチル基、シクロペンチルアミノ基、シクロヘキシルアミノメチル基などの「Ｃ３〜８シクロアルキルアミノＣ１〜６アルキル基」； メチリデンアミノメチル基、エチリデンアミノメチル基、プロピリデンアミノメチル基などの「Ｃ１〜６アルキリデンアミノＣ１〜６アルキル基」； アセチルアミノメチル基、プロピオニルアミノメチル基などの「Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノＣ１〜６アルキル基」； シクロプロピルカルボニルアミノメチル基、シクロブチルカルボニルアミノメチル基、シクロペンチルカルボニルアミノメチル基などの「Ｃ３〜８シクロアルキルカルボニルアミノＣ１〜６アルキル基」； メトキシカルボニルアミノメチル基、エトキシカルボニルアミノメチル基、ｎ−プロポキシカルボニルアミノメチル基、ｉ−プロポキシカルボニルアミノメチル基などの「Ｃ１〜６アルコキシカルボニルアミノＣ１〜６アルキル基」； メチルスルホニルアミノメチル基、エチルスルホニルアミノメチル基、ｔ−ブチルスルホニルアミノメチル基などの「Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノＣ１〜６アルキル基」；などが挙げられる。

Ｒ²における「同一もしくは相異なる二つのＧ²で置換されたアミノ基で置換されたＣ１〜６アルキル基」としては、ジメチルアミノメチル基、エチル−メチル−アミノメチル基、ｎ−プロピル−メチル−アミノメチル基、ｎ−ブチル−メチル−アミノメチル基などの「ジＣ１〜６アルキルアミノＣ１〜６アルキル基」； ビニル−メチル−アミノメチル基、１−プロペニル−メチル−アミノメチル基、２−プロペニル−メチル−アミノメチル基、１−ブテニル−メチル−アミノメチル基などの「Ｃ２〜６アルケニル−（Ｃ１〜６アルキル）アミノＣ１〜６アルキル基」； エチニル−メチル−アミノメチル基、１−プロピニル−メチル−アミノメチル基、２−プロピニル−メチル−アミノメチル基、１−ブチニル−メチル−アミノメチル基、２−ブチニル−メチル−アミノメチル基などの「Ｃ２〜６アルキニル−（Ｃ１〜６アルキル）アミノＣ１〜６アルキル基」； シクロプロピル−メチル−アミノメチル基、シクロブチル−メチル−アミノメチル基、シクロペンチル−メチル−アミノメチル基、シクロヘキシル−メチル−アミノメチル基などの「Ｃ３〜８シクロアルキル−（Ｃ１〜６アルキル）アミノＣ１〜６アルキル基」； アセチル−メチル−アミノメチル基、プロピオニル−メチル−アミノメチル基などの「Ｃ１〜６アルキルカルボニル−（Ｃ１〜６アルキル）アミノＣ１〜６アルキル基」； シクロプロピルカルボニル−メチル−アミノメチル基、シクロブチルカルボニル−メチル−アミノメチル基、シクロペンチルカルボニル−メチル−アミノメチル基などの「Ｃ３〜８シクロアルキルカルボニル−（Ｃ１〜６アルキル）アミノＣ１〜６アルキル基」； メトキシカルボニル−メチル−アミノメチル基、エトキシカルボニル−メチル−アミノメチル基、ｎ−プロポキシカルボニル−メチル−アミノメチル基、ｉ−プロポキシカルボニル−メチル−アミノメチル基などの「Ｃ１〜６アルコキシカルボニル−（Ｃ１〜６アルキル）アミノＣ１〜６アルキル基」； メチルスルホニル−メチル−アミノメチル基、エチルスルホニル−メチル−アミノメチル基、ｔ−ブチルスルホニル−メチル−アミノメチル基などの「Ｃ１〜６アルキルスルホニル−（Ｃ１〜６アルキル）アミノＣ１〜６アルキル基」；などが挙げられる。

Ｒ²における「水酸基で置換されたＣ１〜６アルキル基」としては、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基などの「ヒドロキシＣ１〜６アルキル基」などが挙げられる。

Ｒ²における「Ｃ１〜６アルコキシ基で置換されたＣ１〜６アルキル基」としては、メトキシメチル基、エトキシメチル基、メトキシエチル基、エトキシエチル基、メトキシ−ｎ−プロピル基、ｎ−プロポキシメチル基、ｉ−プロポキシエチル基、ｓ−ブトキシメチル基、ｔ−ブトキシエチル基などの「Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル基」などが挙げられる。

Ｒ²における「Ｃ１〜６アルキルカルボニルオキシ基で置換されたＣ１〜６アルキル基」としては、アセチルオキシメチル基、プロピオニルオキシメチル基などの「Ｃ１〜６アルキルカルボニルオキシＣ１〜６アルキル基」などが挙げられる。

Ｒ²における「Ｃ１〜６アルコキシカルボニルオキシ基で置換されたＣ１〜６アルキル基」としては、メトキシカルボニルオキシメチル基、エトキシカルボニルオキシメチル基などの「Ｃ１〜６アルコキシカルボニルオキシＣ１〜６アルキル基」などが挙げられる。

Ｒ²における「シアノ基で置換されたＣ１〜６アルキル基」としては、シアノメチル基、２−シアノエチル基などの「シアノＣ１〜６アルキル基」などが挙げられる。

〔Ｒ³〕
Ｒ³は、ハロゲン原子、またはＧ³以外の有機基を示す。Ｒ³の中のＧ³はＲ²におけるそれと同じ意味であり、それの説明において挙げたものと同じものを挙げることができる。
ｂは、Ｒ³の数を示し、０〜３のいずれかの整数であり、ｂが２以上のときＲ³は、同一または相異なってもよい。ただし、ａ＋ｂ≦４である。

Ｒ³における「Ｇ³以外の有機基」としては、ベンジルアミノ基、フェニルアミノ基、フェニルエチルアミノ基などのアリールアミノ基、好ましくはＣ６〜１０アリールアミノ基；ニトロ基；ホルミル基；メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基などのＣ１〜６アルキル基；ビニル基、アリル基などのＣ２〜６アルケニル基；エチニル基、１−プロピニル基、プロパルギル基などのＣ２〜６アルキニル基；ビニルオキシ基、アリルオキシ基などのＣ２〜６アルケニルオキシ基；エチニルオキシ基、プロパルギルオキシ基などのＣ２〜６アルキニルオキシ基；ベンジルオキシ基、フェノキシ基などのアリールオキシ基、好ましくはＣ６〜１０アリールオキシ基；クロロメチル基、フルオロメチル基、ブロモメチル基、ジクロロメチル基、ジフルオロメチル基、ジブロモメチル基、トリクロロメチル基、トリフルオロメチル基、ブロモジフルオロメチル基、１，１，１−トリフルオロエチル基、１−クロロエチル基、２−クロロエチル基、１−ブロモエチル基、ペンタフルオロエチル基などのＣ１〜６ハロアルキル基；フルオロメトキシ基、クロロメトキシ基、ブロモメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、ジクロロメトキシ基、ジブロモメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、トリクロロメトキシ基、トリブロモメトキシ基、トリフルオロエトキシ基、ペンタフルオロエトキシ基、ヘプタフルオロｎ−プロポキシ基などのＣ１〜６ハロアルコキシ基；メチルチオカルボニル基、エチルチオカルボニル基、ｎ−プロピルチオカルボニル基、イソプロピルチオカルボニル基、ｎ−ブチルチオカルボニル基、イソブチルチオカルボニル基、ｓ−ブチルチオカルボニル基、ｔ−ブチルチオカルボニル基などのＣ１〜６アルキルチオカルボニル基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基などのＣ１〜６アルコキシカルボニル基；フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基などのアリール基、好ましくはＣ６〜１０アリール基；ピロリル基、フリル基、チエニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、トリアゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、テトラゾリル基などの５員ヘテロアリール基；ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダニジル基、トリアジニル基などの６員ヘテロアリール基；アジリジニル基、エポキシ基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基などの飽和複素環基；メチルチオ基、エチルチオ基、ｔ−ブチルチオ基などのＣ１〜６アルキルチオ基；メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、ｔ−ブチルスルホニル基などのＣ１〜６アルキルスルホニル基；アリルスルホニル基などのＣ２〜６アルケニルスルホニル基；プロパルギルスルホニル基などのアルキニルスルホニル基、好ましくはＣ２〜６アルキニルスルホニル基；フェニルスルホニル基などのアリールスルホニル基、好ましくはＣ６〜１０アリールスルホニル基；などが挙げられる。

〔Ｒ⁴〕
Ｒ⁴は、シアノ基またはＧ³で置換されたＣ１〜６アルキル基を示す。ｃは、０〜３のいずれかの整数を示し、ｃが２以上のとき、Ｒ⁴は、同一または相異なってもよい。
Ｒ⁴の中のＧ³は、Ｒ²におけるそれと同じ意味であり、それの説明において挙げたものと同じものを挙げることができる。

Ｒ⁴における「Ｇ³で置換されたＣ１〜６アルキル基」としては、Ｒ²で例示した基と同様の基が挙げられる。

〔Ｒ⁵〕
Ｒ⁵は、ハロゲン原子、またはＧ³以外の有機基を示す。ｄは、Ｒ⁵の数を示し、０〜３のいずれかの整数であり、ｄが２以上のときＲ⁵は、同一または相異なってもよい。ただし、ｃ＋ｄ≦３である。
Ｒ⁵におけるＧ³以外の有機基は、Ｒ³におけるＧ³以外の有機基として例示したものと同じものが挙げられる。

〔Ｒ⁶〕
Ｒ⁶は、Ｃ１〜６アルキル基を示す。
ｎは、０〜４のいずれかの整数を示し、ｎが２以上のとき、Ｒ⁶は同一または相異なってもよく、２つのＲ⁶が一緒になってＣ２〜６アルキレン基を形成してもよい。
ｍは、０〜３のいずれかの整数を示し、ｍが２以上のとき、Ｒ⁶は同一または相異なってもよく、２つのＲ⁶が一緒になってＣ２〜６アルキレン基を形成してもよい。

Ｒ⁶における「Ｃ１〜６アルキル基」としては、Ｇ²で例示した基と同様の基が挙げられる。
Ｒ⁶が一緒になって形成する「Ｃ２〜６アルキレン基」としては、エチレン基、プロピレン基などが挙げられる。

本発明に係るフェニルイミダゾール誘導体は、式（I）中のＡが窒素原子で、Ｂ¹が Ｎ−ＣＯＲ^1aで表される基で、且つベンゼン環の置換基であるイミダゾリル基がイミダゾール−１−イル基であるものが好ましい。すなわち、式（IA）で表されるフェニルイミダゾール誘導体またはその塩であることが好ましい。

式（IA）中、Ｒ^1a、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、ａ、ｂ、ｃ、ｄおよびｎは式（I）中のそれらと同じ意味を示す。

本発明に係るフェニルイミダゾール誘導体は、式（I）中のＡが窒素原子で、Ｂ¹が Ｎ−ＣＯＲ^1aで表される基で、ベンゼン環の置換基であるイミダゾリル基がイミダゾール−１−イル基であり、且つイミダゾリル基はピペラジン環に対してメタ位にあることが好ましい。すなわち、式（IB）で表されるフェニルイミダゾール誘導体またはその塩であることがさらに好ましい。

式（IB）中、Ｒ^1a、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、ａ、ｂ、ｃ、ｄおよびｎは式（I）中のそれらと同じ意味を示す。

本発明に係るフェニルイミダゾール誘導体は、式（II）中のＡが窒素原子で、Ｂ²がＮＲ^1c−ＣＯＲ^1aで表される基で、且つベンゼン環の置換基であるイミダゾリル基がイミダゾール−１−イル基であるものが好ましい。すなわち、式（IIA）で表されるフェニルイミダゾール誘導体またはその塩であることが好ましい。

式（IIA）中、Ｒ^1a、Ｒ^1c、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、ａ、ｂ、ｃ、ｄおよびｍは式（II）中のそれらと同じ意味を示す。

本発明に係るフェニルイミダゾール誘導体は、式（II）中のＡが窒素原子で、Ｂ²がＮＲ^1c−ＣＯＲ^1aで表される基で、ベンゼン環の置換基であるイミダゾリル基がイミダゾール−１−イル基であり、且つイミダゾリル基はピロリジン環に対してメタ位にあることが好ましい。すなわち式（IIB）で表されるフェニルイミダゾール誘導体またはその塩であることがさらに好ましい。

式（IIB）中、Ｒ^1a、Ｒ^1c、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、ａ、ｂ、ｃ、ｄおよびｍは式（II）中のそれらと同じ意味を示す。

フェニルイミダゾール誘導体の塩としては、薬理学的に許容される塩であれば、特に制限はない。かかる塩としては、塩酸、硫酸、硝酸、燐酸などの無機酸の塩；酢酸、シュウ酸、マンデル酸、プロピオン酸、乳酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、サリチル酸、ニコチン酸、ヘプタグルコン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸の塩；などを挙げることができる。薬理学的に許容される塩には、ポリペプチドまたは抗体分子の遊離アミノ基で形成される酸付加塩が含まれる。これらは、通常の合成化学的手法により容易に製造することができる。

本発明に係るフェニルイミダゾール誘導体またはその塩は、幾何異性体、光学異性体、または互変異性体を包含する。また、本発明に係るフェニルイミダゾール誘導体またはその塩は水和物または溶媒和物の形態も包含する。

本発明に係るフェニルイミダゾール誘導体またはその塩は、結晶多形および結晶多形群（結晶多形システム）を包含する。なお、結晶多形群（結晶多形システム）とは、それら結晶の製造、晶出、保存などの条件および状態（尚、本状態には製剤化した状態も含む）により、結晶形が変化する場合の各段階における個々の結晶形およびその過程全体を意味する。

本発明に係るフェニルイミダゾール誘導体の製造方法は、特に限定されない。例えば、次のようにして製造することができる。

〔製造方法１〕
式（I）中の、Ａが窒素原子で、Ｂ¹が Ｎ−ＣＯＲ^1aで表される基で、イミダゾリル基がイミダゾール−１−イル基で、且つＲ²がアミノ基であるフェニルイミダゾール誘導体（式（６）で表される化合物、以下、化合物（６）と表記する。）は、例えば、以下に示す方法により製造することができる。

式（１）で表される化合物（式中のａ、ｂ、およびＲ³は式（I）におけるものと同じ意味を示す。Ｘはハロゲン原子を示す。以下、化合物（１）と表記する。）と、式（２）で表される化合物（式中のｃ、ｄ、Ｒ⁴、およびＲ⁵は、式（I）におけるものと同じ意味を示す。以下、化合物（２）と表記する。）とを塩基存在下に縮合することによって、式（３）で表される化合物（式中のａ、ｂ、ｃ、ｄ、Ｒ³、Ｒ⁴、およびＲ⁵は、式（I）におけるものと同じ意味を示す。Ｘはハロゲン原子を示す。以下、化合物（３）と表記する。）を得ることができる。縮合反応時の温度は、通常、０℃から用いる溶媒の沸点までの温度範囲である。

続いて、化合物（３）と式（４）で表される化合物（式中のＲ^1a、Ｒ⁶、およびｎは、式（I）におけるものと同じ意味を示す。以下、化合物（４）と表記する。）とを塩基存在下に縮合することによって式（５）で表される化合物（式中のａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｎ、Ｒ^1a、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、およびＲ⁶は、式（I）におけるものと同じ意味を示す。以下、化合物（５）と表記する。）を得ることができる。縮合反応時の温度は、通常、０℃から用いる溶媒の沸点までの温度範囲である。

化合物（１）と化合物（２）との縮合反応、および化合物（３）と化合物（４）との縮合反応に用いる塩基としては、特に制限はなく、トリエチルアミン、ピリジン、１，８−ジアザバイシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（以下、「ＤＢＵ」と表す）などのアミン類、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウムなどの無機塩基類が挙げられる。

化合物（１）と化合物（２）との縮合反応、および化合物（３）と化合物（４）との縮合反応は適当な溶媒中で行うことができる。用いる溶媒としては、反応に不活性な溶媒であれば特に制限はない。例えば、メタノール、エタノールなどのアルコール類； ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル類； ベンゼン、トルエン、キシレン、シクロヘキサンなどの炭化水素類； Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類； ギ酸、酢酸などの有機酸類； 酢酸エチルなどのエステル類； およびこれら２種以上からなる混合溶媒；などが挙げられる。

次に、化合物（５）を還元することによって化合物（６）（式中のａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｎ、Ｒ^1a、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、およびＲ⁶は、式（I）におけるものと同じ意味を示す。）を得ることができる。この還元反応は、還元剤や水素化触媒を用いて行うことができる。例えば、メタノール、エタノールなどのアルコール溶媒中で塩酸と塩化第一スズを用いて還元する方法；アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン溶媒と水の混合溶媒中で酢酸と鉄を用いて還元する方法；アルコールまたはアルコールと水との混合溶媒中で塩化アンモニウム、酢酸アンモニウム、ギ酸アンモニウムまたは酢酸と亜鉛とを用いて還元する方法；
メタノール、エタノールなどのアルコール類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレン、シクロヘキサンなどの炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；ギ酸、酢酸などの有機酸類；酢酸エチルなどのエステル類；またはこれら２種以上からなる混合溶媒の中でパラジウム炭素、水酸化パラジウム、二酸化白金、ラネーニッケルなどの公知の水素化触媒を用いて水素添加反応させる方法などが挙げられる。還元反応時の温度は、通常、０℃から用いる溶媒の沸点までの温度範囲である。

〔製造方法２〕
式（II）中の、Ａが窒素原子で、Ｂ²がＮＲ^1c−ＣＯＲ^1aで表される基で、イミダゾリル基がイミダゾール−１−イル基で、且つＲ²がアミノ基であるフェニルイミダゾール誘導体（式（６ｂ）で表される化合物）は、例えば、製造方法１において用いた化合物（４）を、式（４ｂ）で表される化合物（式中のＲ^1a、Ｒ^1c、Ｒ⁶およびｍは、式（II）におけるものと同じ意味を示す。）に変えること以外は、製造方法１と同様の方法で得ることはできる。

〔製造方法３〕
式（I）中の、Ａが炭素原子で、Ｂ¹が式： Ｎ−ＣＯＲ^1aで表される基で、イミダゾリル基がイミダゾール−１−イル基で、且つＲ²がアミノ基であるフェニルイミダゾール誘導体（式（１５）で表される化合物、以下、化合物（１５）と表記する。）は、例えば、以下に示す方法により製造することができる。

式（１１）で表される化合物（式中のＲ⁶およびｎは、前記と同じ意味を示す。）に、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００４，６９，５１２０．に記載の方法に従って亜鉛を挿入することによって、式（１２）で表される化合物（式中のＲ⁶およびｎは、前記と同じ意味を示す。以下、化合物（１２）と表記する。）へと誘導する。

続いて、化合物（１２）と化合物（１）とをパラジウム触媒を用いてカップリング反応させることによって式（１３）で表される化合物（式中のＲ⁶、ｎ、ａ、ｂ、およびＲ³は前記と同じ意味を示す。以下、化合物（１３）と表記する。）を得ることができる。

パラジウム触媒としては、二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II） 〔ＰｄＣｌ₂（ＰＰｈ₃）₂〕、酢酸パラジウム〔Ｐｄ（ＯＡｃ）₂〕、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）〔Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₂〕、塩化パラジウム（II）〔ＰｄＣｌ₂〕、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）〔Ｐｄ₂（ｄｂａ）₃〕、Ｐｄ／Ｃ、パラジウム−アルミナ、二塩化［１，１'−ビス（ジフェニルホスフィン）−フェロセン］パラジウム（II） 〔ＰｄＣｌ₂（ｄｐｐｆ）〕などが挙げられる。これらの触媒は、１種単独でまたは２種以上を組み合わせて用いることができる。さらに、このカップリング反応においては銅触媒を併せて用いることができる。銅触媒としては、ヨウ化銅（I）、臭化銅（I）、塩化銅（I）、硫酸銅（II）などが挙げられる。これらの触媒は、１種単独でまたは２種以上を組み合わせて用いることができる。

この反応は適当な溶媒中で行うことができる。用いる溶媒としては、反応に不活性な溶媒であれば特に制限はない。例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル類； ベンゼン、トルエン、キシレン、シクロヘキサンなどの炭化水素類； Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類； 酢酸エチルなどのエステル類； およびこれら２種以上からなる混合溶媒；などが挙げられる。

続いて、化合物（１３）と化合物（２）とを塩基存在下に縮合することによって式（１４）で表される化合物（式中のａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｎ、Ｒ^1a、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、およびＲ⁶は、前記と同じ意味を示す。以下、化合物（１４）と表記する。）を得ることができる。この縮合反応は、製造方法１に記載した手法と同じ手法で行うことができる。

化合物（１４）のｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基およびニトロ基を、公知の方法により構造変換することで、化合物（１５）（式中のａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｎ、Ｒ^1a、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、およびＲ⁶は、前記と同じ意味を示す。）を得ることができる。

〔製造方法４〕
式（II）中の、Ａが炭素原子で、Ｂ²が式：ＮＲ^1c−ＣＯＲ^1aで表される基で、イミダゾリル基がイミダゾール−１−イル基で、且つＲ²がアミノ基であるフェニルイミダゾール誘導体（式（１５ｂ）で表される化合物）は、例えば、製造方法３において用いた化合物（１１）を、式（１１ｂ）で表される化合物（式中のＲ^1c、Ｒ⁶およびｍは、式（II）におけるものと同じ意味を示す。）に変えること以外は、製造方法３と同様の方法で得ることはできる。

得られる化合物の構造は、赤外分光法、核磁気共鳴法、質量分析法などにより、かかるスペクトルを測定することで、同定および確認することができる。

本発明に係るフェニルイミダゾール誘導体またはその塩（以下、本発明化合物と表記することがある。）は、ロイコトリエンA4ヒドラーゼ、ロイコトリエンC4シンターゼ、トロンボキサンシンターゼ、ホスホリパーゼA2−II、MAPキナーゼIの各酵素活性を阻害する作用があるので、各種炎症性疾患の治療薬または予防薬の有効成分として用いることができる。
また、本発明化合物は、１５−リポキシゲナーゼおよびリピッドペルオキシダーゼの活性を阻害する作用があるので、脂質酸化により引き起こされる各種の疾患の治療薬または予防薬の有効成分として用いることができる。

さらに、本発明化合物は、網脈絡膜障害、具体的には網膜光障害の治療または予防に対して効果を示すので、網脈絡膜障害の治療薬または予防薬の有効成分として用いることができる。より具体的に、本発明化合物は、網脈絡膜障害を伴う網脈絡膜疾患、例えば、加齢黄斑変性（初期加齢黄斑変性におけるドルーゼン形成および色素異常、萎縮型加齢黄斑変性、滲出型加齢黄斑変性）、糖尿病網膜症（単純糖尿病網膜症、増殖前糖尿病網膜症、増殖糖尿病網膜症）、糖尿病黄斑浮腫、増殖性硝子体網膜症、未熟児網膜症、ポリープ状脈絡膜血管症、網膜血管腫状増殖、網膜静脈閉塞症、網膜動脈閉塞症、錐体ジストロフィー、網膜剥離または網膜色素変性症の治療または予防に用いることができる。特に、萎縮型加齢黄斑変性の治療または予防、網脈絡膜障害を伴う眼疾患の治療または予防に好適に用いることができる。

本発明に係る、炎症性疾患、脂質酸化により引き起こされる疾患または網脈絡膜障害の、治療薬または予防薬（以下、「治療／予防薬」と略記することがある。）は、式（I）または式（II）で表されるいずれかのフェニルイミダゾール誘導体、その薬理学的に許容される塩およびそれらの代謝産物からなる群から選ばれる少なくとも一種、好ましくは一種を有効成分として含有するものである。フェニルイミダゾール誘導体またはその塩の代謝産物は、フェニルイミダゾール誘導体またはその塩が生体内で化学反応された結果として得られる物質である。

本発明の治療／予防薬において、本発明化合物の治療有効量は、年齢、体重、患者の症状、患者の体質、剤形などにおいて適宜選択できる。通常、治療有効１日用量は、体重１ｋｇあたり０．０１７ｍｇ／日〜３３．３ｍｇ／日とすることができ、好ましくは、体重１ｋｇあたり０．１７ｍｇ／日〜１１．７ｍｇ／日、より好ましくは、体重１ｋｇあたり１．７ｍｇ／日〜３．３ｍｇ／日である。例えば、体重６０ｋｇのヒトに投与する場合、本発明化合物の用量範囲は、１ｍｇ／日〜２．０ｇ／日、好ましくは、１０ｍｇ／日〜７００ｍｇ／日、より好ましくは、１００ｍｇ／日〜２００ｍｇ／日となるが、患者の症状、患者の体質、剤形などによってはこの範囲以外の用量とすることもできる。

本発明の治療／予防薬は、経口、非経口、経鼻、脈管内、癌近傍、経粘膜、経皮、筋肉内、鼻腔内、静脈内、皮内、皮下、舌下、腹腔内、脳室内、頭蓋内、膣内、吸入による、直腸内、腫瘍内、またはリボゾームによる送達など、当業者に知られているいずれかの方法によって対象に投与することができる。または、粘膜細胞への適用、例えば、皮膚または眼への適用によって局所投与することができる。また、吸引またはエアゾル製剤による方法で対象に投与することができる。

本発明の治療／予防薬は、固形または液状の製剤として製剤化される。固形製剤としては、錠剤、軟質カプセル剤、硬質カプセル剤、丸剤、顆粒剤、ペレット剤、散剤、持続放出製剤等が挙げられる。液状製剤としては、液剤、懸濁剤、分散剤、乳剤、油剤、注射剤、エアゾル剤等が挙げられる。
固形製剤は、経口投与、経鼻投与などに適する。液状製剤は、経口投与、経鼻投与、静脈内投与、動脈内投与、筋肉内投与などに適する。体表面などへの局所投与に適する製剤には、液剤、懸濁剤、乳剤、ゲル剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、滴剤等が含まれる。坐剤投与においては、例えば、肛門坐剤または尿道坐剤が挙げられる。本発明の治療／予防剤は、徐放性ペレットの皮下植込みによっても投与することができる。本発明の治療／予防剤は、小胞、具体的には、リポソームで組織に送達することもできる。

固形製剤は、例えば、アラビアゴム、トウモロコシデンプン、ゼラチン、カルボマー、エチルセルロース、グアーガム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン、ステアリン酸マグネシウムなどの結合剤； ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、デンプン、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、セルロースエーテル誘導体などの滑沢剤； クエン酸塩、没食子酸プロピル、ガム、デンプン（例えば、トウモロコシデンプン、プレゲル化（pregeletanized）デンプン、ゼラチン化デンプン）、糖（例えば、ラクトース、マンニトール、スクロース、デキストロース）、ゼラチン、セルロース系材料（例えば、微結晶性セルロース）、ポリメチルアクリレートなどの賦形剤；乳糖、スクロース、リン酸二カルシウム、炭酸カルシウム、酸化マグネシウム、タルクなどの希釈剤； トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、アルギン酸、二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、グアーガム、ナトリウムデンプングリコラートなどの崩壊剤； 着色剤； 着香剤； 流動誘導剤； 溶融剤； Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、アセテート、ホスフェートなどのｐＨおよびイオン強度の緩衝剤； 表面への吸収を妨げるアルブミンまたはゼラチンなどの添加剤；アジュバントなどを含有してよい。

液状製剤は、例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、およびオレイン酸エチルなどの注射可能有機エステル；水、アルコール性／水性溶液、シクロデキストリン、水性デキストロース、生理食塩水および緩衝化基剤を含めたエマルジョンまたは懸濁液；ラッカセイ油、ダイズ油、鉱油、オリーブ油、ヒマワリ油および魚肝油などの石油、動物、植物または合成由来の油； Thimerosal、ベンジルアルコール、パラベンなどの甘味剤； カルボマー、コロイド二酸化ケイ素、エチルセルロース、グアーガムなどの増粘剤； 溶融剤； 保存剤、カルボマー、ヒドロキシプロピルセルロース、ラウリル硫酸ナトリウムなどの乳化剤、懸濁化剤、希釈剤、アスパルテーム、クエン酸などを含有してよい。非経口および静脈内の投与では、更に、選択された注射またはデリバリーシステムのタイプとそれらに適合する鉱物または他の物質を含有させることができる。

その他に含有してもよい成分としては、Tween ２０、Tween ８０、Pluronic Ｆ６８、胆汁酸塩などの洗剤；プロテアーゼ阻害剤、ラウリル硫酸ナトリウムなどの界面活性剤；透過増強剤； クレモホル（cremophor）、グリセロール、ポリエチレングリセロール、塩化ベンザルコニウム（benzlkonium chloride）、安息香酸ベンジル、シクロデキストリン、ソルビタンエステル、ステアリン酸など可溶化剤； アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシアニソールなど酸化防止剤； ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなど安定剤；コロイド二酸化ケイ素などの流動助剤； フタル酸ジエチル、クエン酸トリエチルなどの可塑剤；ポロキサマーまたはポロキサミンなどのポリマーコーティング剤； エチルセルロース、アクリレート、ポリメタクリレート）などのコーティングおよび薄膜形成剤などが挙げられる。さらに、非経口ビヒクル（皮下、静脈内、動脈内または筋肉内注射用）には、塩化ナトリウム溶液、リンガーデキストロース、デキストロースおよび塩化ナトリウム、加乳リンガー液および不揮発性油が含まれていてもよい。静脈内ビヒクルには、体液および栄養素補給物、リンガーデキストロースを基剤としたものなどの電解質補給物等が含まれていてもよい。

本発明の治療／予防薬は、制御放出製剤、すなわち、本発明化合物が、投与後一定期間にわたって放出される製剤であってもよい。制御放出または徐放性製剤には、親油性デポ剤（例えば、脂肪酸、ロウ、油）中の製剤が含まれる。
本発明の治療／予防薬は、速放性製剤、すなわち、化合物の全てが、投与直後に放出される製剤であってもよい。

本発明の治療／予防薬は、制御放出システムで送達することができる。例えば、静脈内注入、植込み可能な浸透圧ポンプ、経皮パッチ、リポソーム、または他の投与用式を用いて投与することができる。制御放出システムは、治療標的、すなわち、網脈絡膜に近接して置くことができる。

本発明の治療／予防薬は、当該技術分野における公知の方法、例えば、混合法、造粒法または錠剤成形法などによって製造することができる。製剤方法は、例えば、レミントン・ファルマスーテイカル・サイエンス（Remington's Pharmaceutical Sciences）第１８版、マック・パブリシング・カンパニー、イーストン、ペンシルバニア（Mack Publishing Company,Easton,Pennsylvania）１９９０年刊などに記載されている。

経口投与用製剤は、例えば、本発明化合物を、ビヒクル、安定剤または不活性希釈剤などの、この目的に慣用の添加剤と混合し、そして錠剤、コーティング錠、ゼラチン硬または軟カプセル剤、水性、アルコール性または油状の液剤などの、投与に適する形へと慣用法によって変換する。
非経口投与用製剤は、例えば、本発明化合物を、所望ならば、この目的に慣用の且つ適する物質、例えば、可溶化剤またはその他と一緒に、溶液、懸濁液またはエマルジョンへと変換する。

本発明の治療／予防薬は、投与様式に応じて、本発明化合物を好ましくは１〜９９質量％、より好ましくは５〜７５質量％で含有することができる。医薬用担体または賦形剤９９〜１質量％を含有するものとすることができ、好ましくは、残部を適当な医薬用担体または賦形剤とすることができる。

本発明の治療／予防薬は、前記疾病の医薬として、任意の様式で投与することができる。
注射剤としては、無菌の、水性の溶液剤、非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤などを含有させることができる。水性の溶液剤、懸濁剤の希釈剤の具体例としては、注射剤用蒸留水、生理食塩水などが挙げられる。非水溶性の溶液剤、懸濁剤の希釈剤の具体例としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油などの植物油；エタノールなどのアルコール類；ポリソルベート（商品名）；などが挙げられる。これらの組成物は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤（例えば、ラクトース）、可溶剤、溶解補助剤などの添加剤を含有することができる。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の固体組成物を製造し、使用前に無菌水または無菌の注射用溶媒に溶解して使用することもできる。

本発明の治療／予防薬を坐剤とする場合には、担体として体内で徐々に溶解する担体、例えば、ポリオキシエチレングリコール、ポリエチレングリコール（以下、「ＰＥＧ」と表す）、具体的には、ＰＥＧ１０００または／およびＰＥＧ４０００を使用し、かかる担体に本発明化合物０．５〜５０質量％を分散したものを挙げることができる。

本発明の治療／予防薬を液剤とする場合は、担体として水、食塩水、デキストロース水溶液、グリセロール、エタノールなどを使用し、かかる担体に本発明化合物０．５〜５０質量％と共に、任意の医薬アジュバントを溶解、分散させるなどの処理を行い、溶液または懸濁液としたものが好ましい。本発明化合物は、有効成分と反応しない他の網膜酸化障害抑制薬の少なくとも１種を適宜加えてもよく、また、前記の他に、他の薬効を有する成分を適宜含有させてもよい。

本発明化合物を点眼剤とする場合は、本発明化合物の少なくとも１種を通常使用される基剤溶媒に加えて水溶液または懸濁液とし、ｐＨを、好ましくは４〜１０、より好ましくは５〜９に調整することができる。点眼剤は無菌製品とするため滅菌処理を行なうことが好ましく、かかる滅菌処理は製造工程のいずれの段階においても行うことができる。

点眼剤中における本発明化合物の濃度は、好ましくは０．０００１〜１０％（Ｗ／Ｖ）、より好ましくは０．００１〜３％（Ｗ／Ｖ）、特に好ましくは０．０１〜１％（Ｗ／Ｖ）であり、投与量も患者の症状、患者の体質などにより１日１回または数回に分けて各数滴などとすることができる。前記投与量は目安であり、この範囲を超えて投与することもできる。

前記、点眼剤には、本発明化合物と反応しない範囲の、緩衝剤、等張化剤、防腐剤、ｐＨ調整剤、増粘剤、キレート剤、可溶化剤などの各種添加剤を適宜、添加してもよい。

緩衝剤の具体例としては、クエン酸塩緩衝剤、酒石酸緩衝剤、酢酸塩緩衝剤、アミノ酸などが挙げられる。等張化剤の具体例としては、ソルビトール、グルコース、マンニトールなどの糖類；グリセリン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールなどの多価アルコール類；塩化ナトリウムなどの塩類；などが挙げられる。防腐剤の具体例としては、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチルなどのパラオキシ安息香酸エステル類；ベンジルアルコール、フェネチルアルコールなどのアリールアルキルアルコール類；ソルビン酸またはその塩；などが挙げられる。ｐＨ調整剤の具体例としては、リン酸、水酸化ナトリウムなどが挙げられる。増粘剤の具体例としては、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースやそれらの塩などが挙げられる。キレート剤の具体例としては、エデト酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、縮合リン酸ナトリウムなどが挙げられる。可溶化剤の具体例としては、エタノール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などが挙げられる。

本発明化合物を眼軟膏剤とする場合、本発明化合物の少なくとも１種を通常使用される眼軟膏基剤、例えば、精製ラノリン、白色ワセリン、マクロゴール、プラスチベース、流動パラフィンなどと混合したものとすることができ、無菌製品とするため滅菌処理をしたものが好ましい。
眼軟膏剤における本発明化合物の濃度は、０．０００１〜１０％（Ｗ／Ｗ）、好ましくは０．００１〜３％（Ｗ／Ｗ）、特に好ましくは０．０１〜１％（Ｗ／Ｗ）であり、投与量も患者の症状、患者の体質などにより１日１回または数回とすることができる。前記投与量は目安であり、この範囲を超えて投与することもできる。

次に実施例を示し、本発明をよる具体的に説明する。ただし、本発明の技術的範囲は以下の実施例に限定されるものではない。

（実施例１）
４−アセチル−１−（４−アミノ−３−イミダゾール−１−イルフェニル）ピペラジンの製造（化合物１−１）
工程１： ２−イミダゾール−１−イル−４−フルオロニトロベンゼンの製造
２，４−ジフルオロニトロベンゼン４．００ｇ、イミダゾール１．７１ｇおよび炭酸カリウム３．８２ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４０ｍｌに懸濁し、室温で１日間撹拌した。この反応液に水を加え、クロロホルムで３回抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル＝１：１（体積比））で精製して、目的物を３．８７ｇ得た。

工程２：２−イミダゾール−１−イル−４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ニトロベンゼンの製造
２−イミダゾール−１−イル−４−フルオロニトロベンゼン３．８７ｇ、１−アセチルピペラジン２．６４ｇおよび炭酸カリウム３．３６ｇをジメチルスルホキシド９ｍｌに懸濁し、１００℃で２時間撹拌した。この反応液に水を加え、析出した結晶をろ別し、水、エーテルで順次洗浄した。得られた固体にクロロホルム、メタノールを加え、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１（体積比））で精製して、目的物を５．７８ｇ得た。

工程３： ４−アセチル−１−（４−アミノ−３−イミダゾール−１−イルフェニル）ピペラジンの製造
エタノール５０ｍｌ中に２−イミダゾール−１−イル−４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ニトロベンゼン３ｇと１０％Ｐｄ／Ｃ ０．２ｇを加え、水素圧０．４５ＭＰａ、５０℃で１．５時間撹拌した。冷却後、反応液をセライトろ過し、溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（富士シリシアＳｉｌｉｃａ Ｇｅｌ（ＮＨ）：クロロホルム）で精製した。得られた結晶を酢酸エチル−メタノール−ヘキサンにて再結晶して融点９４〜９７℃の目的物を１．６ｇ得た。

（実施例２）
工程１：３−アセチルアミノ−１−（４−ニトロ−３−イミダゾール−１−イルフェニル）ピロリジンの製造

２−イミダゾール−１−イル−４−フルオロニトロベンゼン２．０７ｇ、３−アセチルアミノピロリジン１．５４ｇおよび炭酸カリウム１．６６ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍｌに懸濁し、８０℃で２時間撹拌した。この反応液を氷−水中に注ぎ、析出した結晶をろ別し、次いで水洗して、目的物を２．５ｇ得た。

工程２：３−アセチルアミノ−１−（４−アミノ−３−イミダゾール−１−イルフェニル）ピロリジンの製造

エタノール２５ｍｌ中に３−アセチルアミノ−１−（４−ニトロ３−イミダゾール−１−イルフェニル）ピロリジン２ｇと２０％Ｐｄ（ＯＨ）₂／Ｃ １．２ｇおよびギ酸アンモニウム１．５ｇを加え、３０分間還流した。冷却後、反応液をセライトろ過し、次いで溶媒を減圧留去した。その後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（富士シリシアSilica Gel(NH)：クロロホルム）で精製した。得られた結晶を酢酸エチル−メタノール−ヘキサンにて再結晶して融点１６９〜１７１℃の目的物を１．０２ｇ得た。

前記実施例記載の化合物を含め、本発明化合物の実施例を表１〜４に示す。なお、表１は式（Ia）で表される化合物、表２は式（Ib）で表される化合物、表３は式（IIa）で表される化合物、表４は式（IIb）で表される化合物を示す。Ｍｅはメチル基を、Ｅｔはエチル基を、ⁿＰｒはｎ−プロピル基を、ⁱＰｒはイソプロピル基を、^cＰｒはシクロプロピル基を、ⁿＢｕはｎ−ブチル基を、ⁱＢｕはイソブチル基を、Ａｃはアセチル基を表す。Ａ、Ｂ¹、Ｂ²、Ｒ^1a、Ｒ^1c、（Ｒ²）_a、（Ｒ³）_b、（Ｒ⁴）_c、（Ｒ⁵）_d、（Ｒ⁶）_nおよび（Ｒ⁶）_mは、式（Ia）、式（Ib）、式（IIa）または式（IIb）で表される化合物中の置換基、また＊１はイミダゾール−１−イル基の結合位置を示す。

表１〜４に示した化合物の一部について、物性を示す。ｍｐは融点、ｖｉｓ．は粘性油状であることを示す。
１−１： ｍｐ ９４〜９７℃
１−２： ｍｐ ７８〜８３℃
１−５： ｍｐ １８３〜１８５℃
１−６： ｍｐ １４７〜１４９℃
１−７： ｍｐ １５２〜１５４℃
１−８： ｍｐ １８３〜１８４℃
１−９： ｖｉｓ．
１−１０： ｖｉｓ．
１−１１： ｖｉｓ．
１−１２：ｍｐ ２１７〜２１９℃
１−１４：ｍｐ １４９〜１５０℃
１−１５： ｖｉｓ．
１−１６： ｖｉｓ．
２−４： ｍｐ １８５〜１８８℃
２−５： ｍｐ １７８〜１７９℃
２−１４： ｖｉｓ．
２−３７： ｖｉｓ．
３−１： ｍｐ １６９〜１７１℃

（製剤の調製）
本発明化合物を含有する製剤を以下の方法により調製した。

製剤実施例１ 経口剤（有効成分１０ｍｇ錠）の調製
本発明化合物 １０．０ ｍｇ
乳糖 ８１．４ ｍｇ
コーンスターチ ２０．０ ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ４．０ ｍｇ
カルボキシメチルセルロースカルシウム ４．０ ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．６ ｍｇ
合計 １２０．０ ｍｇ

前記組成となるように、本発明化合物５０ｇ、乳糖４０７ｇおよびコーンスターチ１００ｇを、流動造粒コーティング装置（大川原製作所（株）製）を使用して、均一に混合した。これに、１０％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液２００ｇを噴霧して造粒した。乾燥後、２０メッシュの篩を通し、これに、カルボキシメチルセルロースカルシウム２０ｇ、ステアリン酸マグネシウム３ｇを加え、ロータリー打錠機（畑鉄工所（株）製）で７ｍｍ×８．４Ｒの臼杵を使用して、一錠当たり１２０ｍｇの錠剤を得た。

（網膜光障害モデル試験）
網膜光障害モデルとして汎用されるマウス網膜光障害モデル（インベスティゲイティブ オフタルモロジー アンド ビジュアル サイエンス（Investigative Ophthalmology & Visual Science）２００２年；４３巻；１１６２−１１６７頁に準ずる）を用いて、本発明化合物の有用性（網膜光障害に対する改善率）を評価した。ここで、網膜光障害に対する改善率は、眼球の垂直面の組織標本において光照射による網膜細胞層のうち特に光によって強く障害される外顆粒層（以下、「ＯＮＬ」と表す。）の厚みに基づき算出した。
尚、本試験において、基剤のみを投与した光照射群のＯＮＬは、通常光群の３０〜５０％にまで低下していた。

１．被験化合物投与液の調製
被験化合物を溶媒（１％（ｗ／ｖ）メチルセルロース水溶液）に溶解あるいは懸濁させ、３０ｍｇ／ｋｇ体重となるように投与液を調製した。投与量は１０ｍｌ／ｋｇ体重とした。

２．試験および測定方法
１）被験化合物群：
５週齢のＢＡＬＢ／ｃＣｒ系の雄マウス（体重約２０ｇ）を４８時間暗所で飼育した。その後、被験化合物投与液を経口投与（３０ｍｇ／ｋｇ）した。その３０分後に白色光６０００〜５０００ルックスを２時間連続照射した。次いで、４日間照度約５０ルックスの飼育室にて飼育した。
麻酔薬（セコバルビタールナトリウム）を腹腔内投与して麻酔し、次いで放血致死させた。右眼球の上部に糸でマーキングし、眼球を摘出した。採取した眼球を固定液I（４％ホルムアルデヒド＋０．２５％グルタールアルデヒド）に約３時間漬けた。次いで角膜を取り除き、更に２４時間固定液Iに漬けた。次いで固定液II（１０％中性緩衝ホルマリン）に漬けて固定した。視神経乳頭を含む縦断面で割断し、ヘマトキシリン・エオシン染色を施し、組織標本とした。
２）光照射群：
被験化合物投与液の代わりに溶媒のみを経口投与した以外は、被験化合物群と同様の操作を行った。
３）通常光群：
被験化合物の投与液の代わりに溶媒のみを経口投与し、白色光６０００〜５０００ルックスを２時間連続照射を実施しなかった以外は、被験化合物群と同様の操作を行った。

３．組織標本の評価方法
網膜１４は、外側より内側に向かって網膜色素上皮層１、視細胞層２、外境界膜３、ＯＮＬ４、外網状層５、内顆粒層６、内網状層７、神経節細胞層８、視神経線維層９および内境界膜１０の１０層より成り立っている（図１〜３参照）。光照射により、視細胞から変性が始まり視細胞外節や内節は消失し、ＯＮＬが減少する（眼科診療プラックティス；２００２年；５巻；９３頁）。
組織標本におけるＯＮＬ厚を、視神経乳頭から上方へ１ｍｍまでの間で２００μｍ毎に計測し（ルミナビジョン（Ｌｕｍｉｎａ Ｖｉｓｉｏｎ））た。グラフより視神経乳頭から上方１ｍｍまでの面積（ＡＵＣ）をＯＮＬ面積として算出した。

４．ＯＮＬ厚改善率（％）の計算式

５．統計処理
ＯＮＬ面積について、通常光群と光照射群間（片側検定）および光照射群と被験化合物群間（両側検定）でＦＴ検定を行った。

６．試験結果
試験結果の一部として、本発明化合物１−１、１−２、１−８，１−９、１−１０、１−１１、１−１２、１−１４、１−１５、２−５、２−１４、２−３７、および３−１を使用したときのＯＮＬ厚改善率を表５に示す。

なお、参考例として特許文献２に記載の２−イミダゾール−１−イル−４−（アセチルピペラジン−１−イル）ニトロベンゼンを使用したところ、ＯＮＬ厚改善率は、２９．２％であった。

ＦＴ検定の結果、本発明化合物は、経口投与により、網膜光障害動物モデルにおけるＯＮＬ厚の低下を３０ｍｇ／ｋｇにおいて有意に抑制した。すなわち、本発明化合物は網膜光障害動物モデルにおいて、網膜光障害の治療および／または予防効果を示した。

（シトクロームＰ４５０阻害作用）
ヒト肝臓ミクロソームを用いて、主要な薬物代謝酵素であるシトクロームＰ４５０（以下「ＣＹＰ」と表す）のアイソザイムであるＣＹＰ２Ｄ６（基質としてデキストロメトルファンを使用）およびＣＹＰ３Ａ４（基質としてミダゾラムおよびテストステロンを使用）に対する本発明化合物の阻害作用を検討した。

酵素源としてプールされたヒト肝臓ミクロソーム、補酵素として１．３ｍＭ ＮＡＤＰ、３．３ｍＭ Ｄ−グルコース６燐酸および０．４Ｕ／ｍｌ Ｄ−グルコース６燐酸デヒドロゲナーゼを用い、対応する基質（ＣＹＰ２Ｄ６；５μＭ デキストロメトルファン、ＣＹＰ３Ａ４；５μＭ ミダゾラムあるいは５０μＭ テストステロン）および本発明化合物を０．１、１、１０μＭ（終濃度）となるよう添加し、３７℃で１０分間インキュベートした。分析は、それぞれの基質の代謝物（ＣＹＰ２Ｄ６；デキストロファン、ＣＹＰ３Ａ４；１−ヒドロキシミダゾラムあるいは６βヒドロキシテストステロン）をＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳにて定量し、薬物が入っていない時の酵素活性を１００％として、各濃度における本発明化合物の阻害率（％）を算出した。５０％阻害濃度ＩＣ５０（μＭ）は、阻害率と濃度との関係を表すグラフにおいて、５０％超を阻害する濃度と５０％未満を阻害する濃度との間に直線を引き、５０％阻害となる濃度を内挿にて算出した。

試験結果の一部として、本発明化合物１−１の各酵素における阻害活性を表６に示す。なお、表６中の括弧内は、表示濃度における阻害率（％）を示す。

本発明化合物は、ヒトの主要な薬物代謝酵素であるＣＹＰ２Ｄ６およびＣＹＰ３Ａ４に対して１０μＭにおいても５０％を超える阻害作用を示さなかった。本発明化合物と他剤の服用によって起こる薬物相互作用が少ないことを表しており、臨床上の利点となる。

以上より、本発明化合物は網脈絡膜障害治療薬または予防薬、特に網膜光障害を伴う網脈絡膜疾患の治療薬または予防薬の有効成分として有用である。本発明の治療薬または予防薬は、経口投与等により、優れた組織移行性を維持しつつ、網膜光障害に対して、治療または予防効果が期待できる。

（１５−リポキシゲナーゼ活性阻害作用）
ウサギ網状赤血球由来の１５−リポキシゲナーゼを用いて、本酵素の活性に対する本発明化合物の阻害作用を検討した。

２６０μMのリノール酸に、ウサギ網状赤血球由来の１５−リポキシゲナーゼを反応させ、生成物である１３−ヒドロペルオキシドの量を吸光光度計で測定した。この反応系にジメチルスルホキシドに溶解した３μMの本発明化合物を添加し、１３−ヒドロペルオキシド生成の阻害率（１５−リポキシゲナーゼ活性阻害率）を測定した。

いくつかの測定結果のうち、３μM濃度の本発明化合物１−１は、１５−リポキシゲナーゼ活性阻害率が４９％であった。すなわち、１５−リポキシゲナーゼ活性に対する５０％阻害濃度は約３μMであった。

１５−リポキシゲナーゼは脂質を酸化させる酵素であることから、本酵素活性を阻害することにより、細胞膜の酸化が抑制され、細胞膜が保護される（ジャーナル オブ ニューロサイエンス リサーチ（Journal of Neuroscience Research）２００８年；８６巻；９０４−９０９頁）。また、１５−リポキシゲナーゼは、炎症反応のメディエーターであるプロスタグランジンの生成系統の酵素である（プログレス イン リピッド リサーチ（Progress in Lipid Research）２００６年；４５巻；３３４-３５６頁）ことから、本酵素活性を阻害することにより炎症反応の進行を抑制することができる。このことから、本発明化合物を炎症性疾患の患者に投与することにより、１５−リポキシゲナーゼ活性阻害作用を介して細胞を保護し、炎症の進行を抑制することが期待できる。

（ロイコトリエンＡ₄ヒドラーゼ活性阻害作用）
モルモット肺由来のロイコトリエンＡ₄ヒドラーゼを用いて、本酵素の活性に対する本発明化合物の阻害作用を検討した。

１．７０μｇ／ｍLのロイコトリエンＡ₄に、ダンキンハートレー系モルモット肺由来のロイコトリエンＡ₄ヒドラーゼを反応させ、生成物であるロイコトリエンB₄の量を酵素免疫測定法で測定した。この反応系にジメチルスルホキシドに溶解した３μMの本発明化合物を添加し、ロイコトリエンB₄生成の阻害率（ロイコトリエンＡ₄ヒドラーゼ活性阻害率）を測定した。

いくつかの測定結果のうち、３μM濃度の本発明化合物１−１は、ロイコトリエンＡ₄ヒドラーゼ活性阻害率が１４％であった。

ロイコトリエンＡ₄ヒドラーゼはロイコトリエンB₄を生成する酵素であり、ロイコトリエンB₄は、好中球や単球などを活性化する強力な化学誘発因子で、これらの細胞を集簇させる作用を持つことから、本酵素活性を阻害することにより、炎症細胞の活性化が抑制され、炎症の進行を抑制することができる（エージェント アクションズ（Agents Actions）１９８６年；１７巻；３６６−３６７頁）。このことから、本発明化合物を炎症性疾患の患者に投与することにより、ロイコトリエンＡ₄ヒドラーゼ活性阻害作用を介して炎症の進行を抑制することが期待できる。

（ロイコトリエンＣ₄シンターゼ活性阻害作用）
モルモット肺由来のロイコトリエンＣ₄シンターゼを用いて、本酵素の活性に対する本発明化合物の阻害作用を検討した。

２．５０μｇ／ｍLのロイコトリエンＡ₄に、ダンキンハートレー系モルモット肺由来のロイコトリエンＣ₄シンターゼを反応させ、生成物であるロイコトリエンＣ₄の量を酵素免疫測定法で測定した。この反応系にジメチルスルホキシドに溶解した３μMの本発明化合物を添加し、ロイコトリエンＣ₄生成の阻害率（ロイコトリエンＣ₄シンターゼ活性阻害率）を測定した。

いくつかの測定結果のうち、３μM濃度の本発明化合物１−１は、ロイコトリエンＣ₄シンターゼ活性阻害率が２７％であった。

ロイコトリエンＣ₄シンターゼはロイコトリエンＣ₄を生成する酵素であり、ロイコトリエンＣ₄は、血管平滑筋を収縮させ、また、微小血管における血管透過性を向上させることで気道や内臓組織への粘液分泌を促進し、炎症部位に白血球を招集することから、本酵素活性を阻害することにより、血管収縮が抑制され、また炎症の進行を抑制することができる（バイオケミカル ファーマコロジー（Biochemical Pharmacology）１９８５年；３４巻；２６９５−２７０４頁）。このことから、本発明化合物を炎症性疾患の患者に投与することにより、ロイコトリエンＣ₄シンターゼ活性阻害作用を介して炎症の進行を抑制し、また血管収縮の抑制により組織・細胞への栄養供給を確保することが期待できる。

（トロンボキサンシンターゼ活性阻害作用）
ヒト血小板由来のトロンボキサンシンターゼを用いて、本酵素の活性に対する本発明化合物の阻害作用を検討した。

２．１０μMのプロスタグランジンH₂に、ヒトリコンビナント細胞のトロンボキサンシンターゼを反応させ、生成物であるトロンボキサンB₂の量を酵素免疫測定法で測定した。この反応系にジメチルスルホキシドに溶解した３μMの本発明化合物を添加し、トロンボキサンB₂生成の阻害率（トロンボキサンシンターゼ活性阻害率）を測定した。

いくつかの測定結果のうち、３μM濃度の本発明化合物１−１は、トロンボキサンシンターゼ活性阻害率が３２％であった。

トロンボキサンシンターゼはトロンボキサンＡ₂を生成する酵素であり、トロンボキサンＡ₂は、血管平滑筋を収縮させ、また、微小血管における血管透過性を向上させることで気道や内臓組織への粘液分泌を促進し、炎症部位に白血球を招集することから、本酵素活性を阻害することにより、血管収縮が抑制され、また炎症の進行を抑制することができる。このことから、本発明化合物を炎症性疾患の患者に投与することにより、トロンボキサンシンターゼ活性阻害作用を介して炎症の進行を抑制し、また血管収縮の抑制により細胞への栄養供給を確保してアポトーシスを抑制することが期待できる。

（ホスホリパーゼＡ₂−II活性阻害作用）
ガラガラヘビ由来のホスホリパーゼＡ₂−IIを用いて、本酵素の活性に対する本発明化合物の阻害作用を検討した。

０．０３０μＣｉの１−パルミトイル−２−[１−¹⁴Ｃ]オレオイル−Ｌ−３−ホスファチジルコリンにガラガラヘビのホスホリパーゼＡ₂−IIを反応させ、生成物である¹⁴Ｃオレエートの量を放射能測定法で測定した。この反応系にジメチルスルホキシドに溶解した３μMの本発明化合物を添加し、¹⁴Ｃオレエート生成の阻害率（ホスホリパーゼＡ₂−II活性阻害率）を測定した。

いくつかの測定結果のうち、３μM濃度の本発明化合物１−１は、ホスホリパーゼＡ₂−II活性阻害率が１２％であった。

ホスホリパーゼＡ₂−IIは炎症反応のメディエーターであるプロスタグランジンの生成系統の酵素であることから、本酵素活性を阻害することにより炎症反応の進行を抑制することができる。このことから、本発明化合物を炎症性疾患の患者に投与することにより、ホスホリパーゼＡ₂−II活性阻害作用を介して細胞を保護し、炎症の進行を抑制することが期待できる。

（リピッドペルオキシダーゼ活性阻害作用）
モルモット肝ミクロゾーム由来のリピッドペルオキシダーゼを用いて、本酵素の活性に対する本発明化合物の阻害作用を検討した。

０．２５Ｍの多価不飽和脂肪酸に、ダンキンハートレー系モルモット肺由来のリピッドペルオキシダーゼを反応させ、生成物であるマロンジアルデヒドの量を吸光度測定法で測定した。この反応系にジメチルスルホキシドに溶解した３μMの本発明化合物を添加し、マロンジアルデヒド生成の阻害率（リピッドペルオキシダーゼ活性阻害率）を測定した。

いくつかの測定結果のうち、３μM濃度の本発明化合物１−１は、リピッドペルオキシダーゼ活性阻害率が１３％であった。

リピッドペルオキシダーゼは脂質を過酸化させることから、本酵素活性を阻害することにより細胞膜の酸化の進行を抑制することができる。このことから、本発明化合物を脂質酸化により引き起こされる疾患の患者に投与することにより、リピッドペルオキシダーゼ活性阻害作用を介して細胞を保護することが期待できる。

（ＭＡＰキナーゼ１活性阻害作用）
ヒトリコンビナントのＭＡＰキナーゼ１を用いて、本酵素の活性に対する本発明化合物の阻害作用を検討した。

５０．０μｇ／ｍＬのミエリン塩基性タンパク質に、ヒトリコンビナントのＭＡＰキナーゼ１を反応させ、生成物である³²Ｐリン酸化ミエリン塩基性タンパク質の量を放射能測定法で測定した。この反応系にジメチルスルホキシドに溶解した３μMの本発明化合物を添加し、³²Ｐリン酸化ミエリン塩基性タンパク質生成の阻害率（ＭＡＰキナーゼ１活性阻害率）を測定した。

いくつかの測定結果のうち、３μM濃度の本発明化合物１−１は、ＭＡＰキナーゼ１活性阻害率が１３％であった。

ＭＡＰキナーゼ１は細胞の増殖や分化を誘導する。このことから、本発明化合物を炎症性疾患の患者に投与することにより、ＭＡＰキナーゼ１活性阻害作用を介して炎症部位での炎症性リンパ球への分化と増殖を抑制することで炎症の進行を抑制することが期待できる。

以上より、本発明化合物は、炎症反応を増悪させる各種酵素の活性を阻害することから、各種炎症性疾患の治療薬または予防薬の有効成分として有用である。さらに、脂質酸化酵素の活性を阻害することから、脂質酸化により引き起こされる各種の疾患の治療薬または予防薬の有効成分として有用である。本発明の治療薬または予防薬は、経口投与等により、優れた組織移行性を維持しつつ、炎症性疾患、脂質酸化により引き起こされる各種の疾患に対して、治療または予防効果が期待できる。

１ 網膜色素上皮層
２ 視細胞層
３ 外境界膜
４ ＯＮＬ
５ 外網状層
６ 内顆粒層
７ 内網状層
８ 神経節細胞層
９ 視神経線維層
１０ 内境界膜
１１：網膜視部
１２：網膜毛様体部
１３：網膜虹彩部
１４：網膜
１５：脈絡膜
１６：強膜
１７：視神経乳頭
１８：黄斑部
１９：中心窩

Claims (9)

1. 式（I）：
   

   

   （式（I）中、
   Ａは、炭素原子または窒素原子を示す。
   Ｂ¹は、カルボニル基、Ｎ−ＣＯＲ^1aで表される基、Ｎ−Ｃ（Ｒ^1a）＝ＮＯＨで表される基、またはＮ−ＳＯ₂Ｒ^1bで表される基を示す。
   Ｒ^1aは、水素原子、Ｃ１〜６アルキル基、Ｇ¹で置換されたＣ１〜６アルキル基、Ｃ２〜６アルケニル基、Ｇ¹で置換されたＣ２〜６アルケニル基、Ｃ２〜６アルキニル基、Ｇ¹で置換されたＣ２〜６アルキニル基、Ｃ３〜８シクロアルキル基、Ｇ¹で置換されたＣ３〜８シクロアルキル基、水酸基、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｇ¹で置換されたＣ１〜６アルコキシ基、Ｃ２〜６アルケニルオキシ基、Ｇ¹で置換されたＣ２〜６アルケニルオキシ基、Ｃ２〜６アルキニルオキシ基、Ｇ¹で置換されたＣ２〜６アルキニルオキシ基、アミノ基、一つのＧ²で置換されたアミノ基、または同一もしくは相異なる二つのＧ²で置換されたアミノ基（アミノ基が二つのＧ²で置換される場合、一緒になって環を形成してもよい。）を示す。
   Ｒ^1bは、Ｃ１〜６アルキル基、Ｇ¹で置換されたＣ１〜６アルキル基、Ｃ２〜６アルケニル基、Ｇ¹で置換されたＣ２〜６アルケニル基、Ｃ２〜６アルキニル基、Ｇ¹で置換されたＣ２〜６アルキニル基、Ｃ３〜８シクロアルキル基、Ｇ¹で置換されたＣ３〜８シクロアルキル基、水酸基、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｇ¹で置換されたＣ１〜６アルコキシ基、Ｃ２〜６アルケニルオキシ基、Ｇ¹で置換されたＣ２〜６アルケニルオキシ基、Ｃ２〜６アルキニルオキシ基、Ｇ¹で置換されたＣ２〜６アルキニルオキシ基、アミノ基、一つのＧ²で置換されたアミノ基、または同一もしくは相異なる二つのＧ²で置換されたアミノ基（アミノ基が二つのＧ²で置換される場合、一緒になって環を形成してもよい。）を示す。
   Ｇ¹は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜６アルコキシ基、アミノ基、またはＣ１〜６アルキル基で置換されたアミノ基を示す。
   Ｇ²は、Ｃ１〜６アルキル基、Ｇ¹で置換されたＣ１〜６アルキル基、Ｃ２〜６アルケニル基、Ｇ¹で置換されたＣ２〜６アルケニル基、Ｃ２〜６アルキニル基、Ｇ¹で置換されたＣ２〜６アルキニル基、Ｃ３〜８シクロアルキル基、Ｇ¹で置換されたＣ３〜８シクロアルキル基、Ｃ１〜６アルキリデン基、Ｇ¹で置換されたＣ１〜６アルキリデン基、ホルミル基、Ｃ１〜６アルキルカルボニル基、Ｇ¹で置換されたＣ１〜６アルキルカルボニル基、Ｃ３〜８シクロアルキルカルボニル基、Ｇ¹で置換されたＣ３〜８シクロアルキルカルボニル基、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル基、Ｇ¹で置換されたＣ１〜６アルコキシカルボニル基、Ｃ１〜６アルキルスルホニル基、またはＧ¹で置換されたＣ１〜６アルキルスルホニル基を示す。
   
   Ｒ²は、アミノ基、一つのＧ²で置換されたアミノ基、同一もしくは相異なる二つのＧ²で置換されたアミノ基、水酸基、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ１〜６アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルオキシ基、シアノ基、またはＧ³で置換されたＣ１〜６アルキル基を示す。
   Ｇ³は、アミノ基、一つのＧ²で置換されたアミノ基、同一もしくは相異なる二つのＧ²で置換されたアミノ基、水酸基、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ１〜６アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルオキシ基、またはシアノ基を示す。
   ａは、１〜４のいずれかの整数を示し、ａが２以上のとき、Ｒ²は同一または相異なってもよい。
   
   Ｒ³は、ハロゲン原子、またはＧ³以外の有機基を示す。
   ｂは、０〜３のいずれかの整数を示し、ｂが２以上のとき、Ｒ³は、同一または相異なってもよいが、ａ＋ｂ≦４を満たす。
   
   Ｒ⁴は、シアノ基またはＧ³で置換されたＣ１〜６アルキル基を示す。
   ｃは、０〜３のいずれかの整数を示し、ｃが２以上のとき、Ｒ⁴は、同一または相異なってもよい。
   
   Ｒ⁵は、ハロゲン原子、またはＧ³以外の有機基を示す。
   ｄは、０〜３のいずれかの整数を示し、ｄが２以上のとき、Ｒ⁵は、同一または相異なってもよいが、ｃ＋ｄ≦３を満たす。
   
   Ｒ⁶は、Ｃ１〜６アルキル基を示す。
   ｎは、０〜４のいずれかの整数を示し、ｎが２以上のとき、Ｒ⁶は同一または相異なってもよく、２つのＲ⁶が一緒になってＣ２〜６アルキレン基を形成してもよい。）
   または
   式（II）：
   

   

   （式（II）中、
   Ｂ²は、ＮＲ^1c−ＣＯＲ^1aで表される基、ＮＲ^1c−Ｃ（Ｒ^1a）＝ＮＯＨで表される基、またはＮＲ^1c−ＳＯ₂Ｒ^1bで表される基を示す。
   Ｒ^1cは、水素原子またはＣ１〜６アルキル基を示す。
   Ａ、Ｒ^1a、Ｒ^1b、Ｒ²、ａ、Ｒ³、ｂ、Ｒ⁴、ｃ、Ｒ⁵、ｄ、およびＲ⁶は、式（I）におけるそれらと同じ意味を示す。
   ｍは、０〜３のいずれかの整数を示し、ｍが２以上のとき、Ｒ⁶は同一または相異なってもよく、２つのＲ⁶が一緒になってＣ２〜６アルキレン基を形成してもよい。）
   
   で表されるフェニルイミダゾール誘導体またはその塩。
2. 式（I）中の、Ａが窒素原子で、Ｂ¹がＮ−ＣＯＲ^1aで表される基で、且つベンゼン環の置換基であるイミダゾリル基がイミダゾール−１−イル基である請求項１に記載のフェニルイミダゾール誘導体またはその塩。
3. 式（I）中の、Ａが窒素原子で、Ｂ¹がＮ−ＣＯＲ^1aで表される基で、ベンゼン環の置換基であるイミダゾリル基がイミダゾール−１−イル基であり、且つ該イミダゾリル基はピペラジン環に対してメタ位にある請求項１に記載のフェニルイミダゾール誘導体またはその塩。
4. 式（II）中の、Ａが窒素原子で、Ｂ²がＮＲ^1c−ＣＯＲ^1aで表される基で、且つベンゼン環の置換基であるイミダゾリル基がイミダゾール−１−イル基である請求項１に記載のフェニルイミダゾール誘導体またはその塩。
5. 式（II）中の、Ａが窒素原子で、Ｂ²がＮＲ^1c−ＣＯＲ^1aで表される基で、ベンゼン環の置換基であるイミダゾリル基がイミダゾール−１−イル基であり、且つ該イミダゾリル基はピロリジン環に対してメタ位にある請求項１に記載のフェニルイミダゾール誘導体またはその塩。
6. 請求項１〜５のいずれか一つに記載のフェニルイミダゾール誘導体、その塩およびそれらの代謝産物から選ばれる少なくとも一種を有効成分として含有する、炎症性疾患、脂質酸化により引き起こされる疾患または網脈絡膜障害の、治療薬または予防薬。
7. 薬理学的に許容される添加剤をさらに含む請求項６に記載の治療薬または予防薬。
8. 網脈絡膜障害が、加齢黄斑変性、糖尿病網膜症、または糖尿病黄斑浮腫である請求項７に記載の治療薬または予防薬。
9. 請求項１〜５のいずれか一つに記載のフェニルイミダゾール誘導体およびその塩から選ばれる少なくとも一種の、炎症性疾患、脂質酸化により引き起こされる疾患または網脈絡膜障害の治療薬または予防薬としての使用。

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