JPH023678A - ５―リボキシゲナーゼ抑制性４―（４―フエニル―１―ピペラジニル）フエノール類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 多くの４−（４−７二二ルーｌ−ピペラジニル）フェニ
ル誘導体類が米国特許明細書４，２６７．１７９および
４，６１９，９３１並びにヨーロッパ特許比！１１０，
２２８，１２５から抗菌・カビ性および抗バクテリア性
を有する化合物用の製造用の中間生成物として知られて
いる。ざらにＮ、Ｎ’−ビス（４−ヒドロキシフェニル
）ピペラジン化合物は米国特許明細書３，７２０．６９
０からアレルギーおよび自己免疫疾病の治療で有用な化
合物の製造用の中間生成物として知られている。

本発明は、式 ［式中、 Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、水素、Ｃ＋−Ｓア
ルキルまたはハロであり、 Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、水素、ハロ、アミ
ノ、ニトロまたはトリフルオロメチルであり、 Ｙは水素、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ（ＣＩ−
ｉアルキル）アミノ、Ｃ，−、アルキルカルボニルアミ
ノ、ＣＩ−、アルキル、Ｃ，−、アルキルカルボニル、
ヒドロキシ、ハロ、モノ−もしくはジー（ＣＩ−ｓアル
キル）アミノスルホニル、または式 の複素環式基であり、 Ｘは酸素または硫黄であり、 Ｒ８およびＲ＠はそれぞれ独立して、Ｃ８−、アルキル
％Ｃ２−ＩＩアルケニル、Ｃ，−、アルキニル、アリー
ル、（アリール）ＣＩ−ａアルキル、Ｃ１−７シクロア
ルキル、（ＣＩ−７シクロアルキル）ＣＩ−ｓアルキル
、Ｃ，−、アルキルオキシＣｌ−４アルキル ハロＣ１−、アルキルであり、ここで該ｃｌ−．アルキ
ル、Ｃ，、シクロアルキル、ＣＣｓ−ｔシクロアルキル
）Ｃ＝−ａアルキル、および（アリール）ＣＩ−ａアル
キルは任意にＣ　、−、アルキルまたはＣ　３−７シク
ロアルキル部分の炭素原子上でオキソまたはヒドロキシ
で置換されていてもよく、但し条件として、該炭素原子
は該ＲＳまたはＲ６基を有する窒素原子と隣接しておら
ず、ざらにＲ６は水素であることもでき、Ａは一〇（Ｒ
’）（ＲジーでありそしてＢは一ＣＨ，−または−ＣＨ
，−ＣＨ２−であるか、或いはＡおよびＢが一緒になっ
て式 −Ｇ）（−ＣＨ−（１）または−ＣＨ−Ｎ−（ｍ）の２
価の基を形成し、ここで該基の炭素原子はＸと結合して
おり、 Ｒ７およびＲ′は互いに独立して水素またはＣ＋−ｉア
ルキルであり、ざらにＲ７はＣ、−、アルキルオキシで
あることもでき、モして２価の基である−８−　−Ｃ）
Ｉ−ＣＨ−（１）および−ＣＨ＝Ｎ−（ｍ）のそれぞれ
ではｌ（Ｉもしくは可能なら２個の水素原子はＣ１−６
アルキルまたはアリールにより置換されていてもよく、
そして２価の基−Ｂ−においては２個の対になっている
水素原子は任意に１もしくは２個のＣ１−、アルキル基
で置換されていてもよいＣ４−、アルカンジイルにより
置換されていてもよく、 ＤＩは−Ｎ−または一〇Ｈ−であり、そしてＤ２は−Ｎ
−−ＣＨ−または ＝ＣＨ−ＣＣ−０＞−であり、 Ｅｌは−ＣＨ＊　−−ＣＨｔ−ＣＨｔ−または−Ｃ（−
０）−であり、 Ｒ２は−（Ｒ’ＸＲ”）−または −Ｎ　Ｒ”−Ｃ（−０）−であり、ここで該基のカルボ
ニルはＮＲ’と結合しており、 Ｒ９およびＲｌｏはそれぞれ独立して水素またはＣ１−
６アルキルであるか、或いはＲ９およびＲｌｏが一緒に
なって任意に１もしくは２個のＣ２−、アルキル基で置
換されていてもよい２価のＣ４−、アルカンジイル基を
形成することもでき、或いはＲ６およびＲ９が一緒にな
って任意に１もしくは２個のＣＩ□アルキル基で置換さ
れていてもよい２価のＣＳ−Ｓアルカンジイル基を形成
することもでき、そして２価の基であるＤＩ、Ｄ２およ
びＥｌのそれぞれでは１個もしくは可能なら２個の水素
原子はＣ１−、アルキルにより置換されていてもよく、
各Ｒ１１は独立して、水素またはＣ、−、アルキルであ
り、 Ｒｌｚは水素、Ｃ、−、アルキルまたはＣ、−、アルキ
ルチオであり、 Ｒｌｍは水素またはＣ１−６アルキルチオであり、そし
て アリールは、任意にハロ、Ｃ，、アルキル、Ｃ□−、ア
ルキルオキシ、ヒドロキシ、または七ノー、ジーもしく
はトリハロｃ　ｔ−ｉアルキルから独立して選択された
１〜３個の基で置換されていてもよいフェニルである】 を有する５−リポキシゲナーゼ抑制性の４−（４−フェ
ニル−１−ピペラジニル）フェニル誘導体類、それの薬
学的に許容可能な酸付加塩またはそれの立体化学的異性
体形に関するものである。

Ｒ６が水素である式（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）および（ｅ
）の基はそれらの互変異性体形でも存在できる。上記の
基（ｂ）、（Ｃ）、（ｄ）および（ａ）中に明白には示
されていないが、そのような形も式ＣＩ）の範囲内に含
まれるものとする。

上記の定義で使用されているＣ３−、アルキルは炭素数
が１〜６の直鎖もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基、例
えばメチル、エチル、プロピル、ｌ−メチルエチル、４
種のブチル異性体類、ペンチルおよびヘキシル異性体類
を示しており、Ｃ５−・アルケニルは１個の二重結合を
含有している炭素数が３〜６の直鎖および分枝鎖状の炭
化水素基、例えば２−プロペニル、２−ブテニル、３−
ブテニル、２−メチル−２−プロペニル、２−ペンテニ
ル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、３−メチル−２
−ブテニルおよびヘキセニル異性体類を定義しており、
Ｃ３−＠アルキニルは１個の三重結合を含有している炭
素数が３〜６の直鎖および分枝鎖状の炭化水素基、例え
ば２−プロピニル、２−ブチニル、３−ブチニル、２−
ペンチニル、３−ペンチニルまたは４−ペンチニルおよ
びヘキセニル異性体類を定義しており、そして該Ｃ１−
，アルケニルまたはＣ１−、アルキニルが窒素原子上で
置換されている時には該へテロ原子と結合しているｄＣ
３−＠アルケニルまたはＣ１−６フルキニルは好適には
飽和であり、Ｃ，、シクロアルキルはシクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよび
シクロヘプチルを定義しており、Ｃ，−、アルカンジイ
ル イルはそれぞれ炭素数が３〜５または４〜６の２価の飽
和炭化水素基、例えば１．３−プロパンジイル、１．４
−プロパンジイル、ｔ、５−ペンタンジイルおよび１．
６−ヘキサンジイルを定義しており、ハロはフルオロ、
クロロ、ブロモまたはアイオドであり、上記で使用され
ている七ノー、ジーもしくはトリハロｃ　ｌ−ｍアルキ
ルは１，２もしくは３個の水素原子がハロ原子により置
換されているＣ　＋−Ｓアルキル基を定義している。該
基の例はフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフル
オロメチル、ジクロロメチル、２−クロロエチル、２．
２．２−１−リフルオロエチルなどである。

種々の置換基の性質によっては、式（１）の化合物は非
対称性炭素原子を含有することもできる。

断らない限り、化合物の化学的定義は全ての可能な立体
化学的異性体形の混合物を示しており、該混合物は基本
的分子構造の全てのジアステレオマーおよびエナンチオ
マーを含有している。各キレート中心の絶対的配置は立
体化学的記号ＲおよびＳにより示すことができ、このＲ
およびＳ記号はピュア・アプリケーション・ケミストリ
イ（ＰｕｔｅＡｐｐｌ、　Ｃｈｅｍ、）、１９７６．４
５．１１−３０中に記されている原則に対応している。

ある種の化合物では、立体化学的配置は実験的に決めら
れていない。これらの場合には、実際の立体化学的配置
をそれ以上照合することなく最初に単離されるものをｒ
ＡＪとしてそして次のものをｒ１３Ｊとして立体化学的
異性体形を簡便に命名することが認められる。

式（１）の化合物の純粋異性体形は混合物から一般的な
分離方法により分離できる。特定の立、体異性体を希望
する場合には、該化合物を立体選択的製造方法により合
成することが好適である。これらの方法は有利にはエナ
ンチオマー的に純粋な出発物質を使用する。

式（Ｉ）の化合物は塩基性を有しており、従ってそれら
は適当な酸類、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、
燐酸などの如き無機酸類、または例えば酢酸、プロパノ
ン酸、ヒドロキシ酢酸、２−ヒドロキシプロパノン酸、
２−オキソープロパノン酸、エタンジオン酸、プロパン
ジオン酸、ブタノンジオン酸、（Ｚ）−２−ブテンジオ
ン酸、（Ｅ）−２−ブテンジオン酸、２−ヒドロキシブ
タンジオン酸、２．３−ジヒドロキシブタンジオン酸、
２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボン酸
、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスル
ホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、シクロヘキサ
ンスルファミン酸、２−ヒドロキシ安息香酸、４−アミ
ノ−２−ヒドロキシ安息香酸および同様の酸類の如き有
機酸類、を用いる処理によりそれらの治療的に活性な非
毒性の酸付加塩形に転化させることができる。逆に、塩
形をアルカリを用いる処理により遊離塩基形に転化させ
ることもできる。

上記で使用されている酸付加塩という語は式（Ｉ）の化
合物を生成可能な溶媒化合物も含んでおり、そして該溶
媒化合物も本発明の範囲内に含まれることを意味してい
る。該溶媒化合物の例は、例えば水和物、アルコレート
などである。

式（Ｉ）の化合物の中の特別な群には、Ｙが式（ａ）、
（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）または（ｅ）の基であり、そし
てＲｓまたはＲ６が任意にＣＩ−１アルキルもしくはＣ
３−、シクロアルキル部分上でオキソもしくはとドロキ
シで置換されていてもよいＣ１−、アルキル、Ｃ，、シ
クロアルキル、（アリール）Ｃ＋−ｍアルキルであるか
、或いはＲ４またはＲｓがＣ、、アルキルオキシＣｔ−
ｍアルキル、モノ、ジーもしくはトリハロＣＩ−アルキ
ルである式（１）の化合物が包含される。

式（Ｉ）の化合物の中のより特別な群には、Ｙが式（ａ
）の基であり　Ｒ８がＣ，−、アルキルであり、そして
Ａ−ＢがＣＨ−ＣＨ−（ＣＨｓ）ｓまたはＣ（ＣＨ２）
３　　ＣＨｘであり、 Ｙが式（ｂ）の基であり、Ｒ６がＣ１−、アルキルであ
り、そしてＡ−ＢがＣＨｚ　　ＣＨｘであり、ここでｌ
もしくは２個の水素原子はＣを−ｍアルキルにより置換
されていてもよく、または２個の対になっている水素原
子はＣ＊−Ｓアルカンジイルによす置換されていてもよ
く、 Ｙが式（ｃ）の基であり、Ｘが０であり、Ｒ６が０１−
６アルキル、（アリール）Ｃ＋−ｍアルキル、Ｃ３−、
シクロアルキル、モノ−、ジーもしくはトリハロＣｔ−
Ｓアルキルであり、該Ｃ０−６アルキル、（アリール）
Ｃｓ−ＳアルキルおよびＣ３−、シクロアルキルは任意
にＣ３−、アルキルまたはＣ１−、シクロアルキル部分
上でオキソまたはヒドロキシで置換されていてもよく、
そしてＤ′−ＤｚがＣＨ−Ｎであり、ここで水素はＣ１
−、アルキルにより置換されていてもよく、 Ｙが式（ｄ）の基であり、Ｘが０であり、ＲａがＣ、、
アルキルまたは（アリール）Ｃ＋−Ｃｓ−アルキルであ
り、これら両者は任意にＣｔ−Ｓアルキル部分上でオキ
ソまたはヒドロキシで置換されていてもよく、そして Ｙが式（ｅ）の基であり、モしてＲ６が０１−、アルキ
ルまたは（アリール）Ｃ＋Ｃａ−アルキルであり、これ
ら両者は任意にＣ１−、アルキル部分上でオキソまたは
ヒドロキシで置換されていてもよい式ＣＩ）の化合物が
包含される。

最も興味のある化合物は、 ２．４−ジヒドロ−４−［４−［４−（４−ヒドロキシ
−３，５−ジメチルフェニル）−１−ピペラジニル］フ
ェニル］−５−メチル−２−（１−メチルプロピル）−
３Ｈ−１，２，４−１−リアゾール−３−オン、 ２．４−ジヒドロ−４−［４−［４，−（４−ヒドロキ
シ−フェニル）−１−ピペラジニル］フェニル］　−５
−メチル−２−（１−メチルプロピル）−３Ｈ−１，２
，４−トリアゾール−３−オン、２−　［２−（４−ブ
ロモフェニル）−１−メチル−２−オキソエチル］−２
，４−ジヒドロ−４−［４−［４−（４−ヒドロキシ−
３，５−ジメチルフェニル）−１−ピペラジニル］フェ
ニル１５−メチル−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−
３−オン、２−　［２−（４−ブロモフェニル）−１メ
チル−２−オキソエチル］　−２，４−ジヒドロ−４−
［４−［４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−ピペラ
ジニル１フェニル］−５−メチル−３８−１，２，４−
１−リアゾール−３−オン、２−　［２−（４−ブロモ
フェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］−２
，４−ジしドロー４−　［４−［４−（４−ヒドロキシ
フェニル）−１−ピペラジニル］フェニル］　−５−メ
チル−３Ｈ−１，２，４−１−リアゾール−３−オン、
および２−　［２−（４−ブロモフェニル）−２−ヒド
ロキシ−１−メチルエチル１−２．４−ジヒドロ−４−
［４−［４−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェ
ニル）−１−ピペラジニル］フェニル］−５−メチル−
３８−１，２，４−トリアゾール−３−オン である。

本発明の他の特徴は、多数の式（Ｉ）の化合物が新規で
ありそしてそれらが本発明に従う方法で５−リポキシゲ
ナーゼ抑制剤として使用されるために特に開発されたと
いう事実である。

以下の記載および特許請求の範囲中で式（Ｉ−ａ）と称
されている式（Ｉ）の新規な化合物は、ＹおよびＲ１−
Ｒ１３は上記で定義されている如くであり、そしてここ
で Ｒ′またはＲ１の少なく七も１個はＣ、−、アルキルま
たは八〇であり、および／または Ｒ１またはＲ４の少なくとも１個はハロ、アミノ、ニト
ロまたはトリフルオロメチルであり、および／または Ｙは七ノーもしくはジ（Ｃ＋−Ｓアルキル）アミノ、（
Ｃ＋−ｓアルキル）カルボニルアミノ、ｃｌ−＠アル−
キル、Ｃ，−、アルキルカルボニル、ハロ、モノ−もし
くはジ（Ｃ＋−Ｓアルキル）アミノスルホニル、または
式 ％式％） （ｃ　−４）　− （ｄ−１）。

（ｄ−２）。

の基であり、：、：、でＸ、Ｒ’、Ｒ６、Ａ、Ｂ、Ｄ”
、Ｅ１％Ｈ！、Ｈ目およびアリールは式（１）のところ
で定義されている如くであり、そしてＲ５−ａはモノ−
、ジーもしくはトリハロＣ＋−Ｓアルキル、Ｃ７シクロ
アルキルまたは（ｃ　ｙシクロアルキル）ＣＩ−＠アル
キルであり、後者の二つは任意に０１−、アルキルまた
はＣ７シクロアルキル部分上でオキソまたはヒドロキシ
で置換されていてもよく、 Ｒ５−１はＣ１−６アルキル、Ｃ，、シクロアルキルま
たは（Ｃｘ−ａシクロアルキル）ＣＩ−ａアルキルもし
くは（アリール）ＣＩ−＊アルキルであり、これら全て
はＣ＋−ＳアルキルまたはＣ１−、シクロアルキル部分
上でオキソまたはヒドロキシで置換されており、 Ｂ電よ−ＣＨ，−ＣＨ，−であり、ここで１もしくは２
＠の水素原子はｃ　ｔ−ｉアルキルもしくはアリールに
より置換されていてもよく、または２個の対になってい
る水素原子は任意に１もしくは２個のＣｔ−Ｓアルキル
基で置換されていてもよいＣ４−。

アルカンジイル基により置換されていてもよく、Ｄ２−
“は−ＣＨ−または−ＣＨ−Ｃ（−０）−であり、ここ
で水素原子はＣ３−、アルキルにより置換されていても
よく、 Ｒ１４は水素またはＣ１−、アルキルであり、Ｒト１は
Ｃ１−、アルケニル、Ｃ１−、アルキニル、アリール、
Ｃ３−１シクロアルキル、（Ｃ３−７シクロアルキル）
Ｃ，、アルキル、Ｃ，−、アルキルオキシＣ＋−Ｓアル
キル、七ノー、ジーもしくはトリハロＣ＋−Ｓアルキル
、Ｃ７シクロアルキルまたはＣｃｔシクロアルキル）Ｃ
Ｉ−６アルキルであり、最後の二つはＣ＋−Ｓアルキル
またはＣ７シクロアルキル部分上ですキソまたはヒドロ
キシで置換されており、Ｒ６−ゝはＣ，−、アルキル、
（アリール）ＣＩ−ｓアルキル、またはｃ’、−、アル
キルまたはｃ　ｓ−ｍシクロアルキル部分上ですキソも
しくはヒドロキシで置換されているＣ１−、アルキル、
Ｃ，、シクロアルキル、ＣＣｓ−５シクロアルキル）−
ＣＩ−ｓアルキルおよび（アリール）ＣＩ−＊アルキル
であり、Ｒト１は七ノー、ジーもしくはトリハロＣ３−
、アルキル％Ｃ７シクロアルキルまたは（Ｃ７シクロア
ルキル）ＣＩ−ａであり、後者の二つは任意にＣＩ−＠
アルキルまたはＣ，シクロアルキル部分上でオキソまた
はヒドロキシで置換されていてもよく、或いはＣト１お
よびＲ９は一緒になって任意に１もしくは２個のＣ４−
、アルキル基で置換されていてもよい２価のＣ１−、ア
ルカンジイル基を形成することもでき、 Ｅｌ−ａは−ＣＨ，−ＣＨ，−であり、ここで１もしく
は２個の水素原子はＣ＋−Ｓアルキルにより置換されて
いてもよく、 Ｒ１−ａは水素、Ｃ１−、アルケニル、Ｃ３−、アルキ
ニル、アリール、Ｃ３−、シクロアルキル、（Ｃｓ−ｓ
シクロアルキル）　　ＣＩ−ａアルキル、ｃｔ−ａアル
キルオキシＣ，−、アルキル、または任意にＣＩ−４ア
ルキルまたはＣ１−、シクロアルキル部分上ですキソま
たはヒドロキシで置換されていてもよＣ３−、アルキル
、Ｃ３−＠シクロアルキル、ＣＣｓ−＊シクロアルキル
）−ＣＩ−ａアルキルもしくは（アリール）Ｃ１−、ア
ルキルであり、そして Ｅｌ−ｍは−ＮＲ”−Ｃ（−０）−である式（１）の化
合物である。

特別な新規化合物は、 Ｒ１またはＲ８の少なくとも１個がＣ８１アルキルまた
はハロであるか、或いは Ｒ３またはＲ１の少なくとも１個がハロ、アミノ、ニト
ロまたはトリフルオロメチルであるか、或いは Ｙが式 （ｂ−１）。

（ｃ−１ａ）。

（ｃ−２ａ）。

（ｃ　−３ａ）、 （ｅ−１ａ）。

（ｅ−１ｂ）。

の基であり、ここでＡ、Ｂ、Ｄ”、Ｒ”およびＲ１１は
上記で定義されている如くであり、モしてＲ”はＣ１−
、アルキルであり、 Ｒ１・は七ノー、ジーもしくはトリハロＣ、−、アルキ
ル、Ｃ１−、シクロアルキル、または任意にオキソで置
換されていてもよいＣ，シクロアルキルであり、 Ｒ３がＣ１−、アルカンジイル Ｒ４がＣ，−、アルカンジイルであり、Ｒ１７がＣ，−
、アルキル部分上でオキソまたはヒドロキシで置換され
た（アリール）Ｃ＋−ｓアルキルである 上記で定義されている新規化合物である。

より特別な新規化合物は、 Ｒ１またはＲ２の少なくとも１個がメチルであるか、或
いはＹが式（ｃ−３ａ）、（ｅ−１ａ）または（ｅ−２
ａ）の基である 上記で定義されている特別な新規化合物である。

最も興味のある新規化合物は、 ２、４−ジヒドロ−４−　［４−　［４−　（４−ヒド
ロキシ−３．５−ジメチルフェニル）−ｌ−ピペラジニ
ル１フェニル］−５−メチル−２−（１−メチルプロピ
ル）−３Ｈ−１．２．４−トリアゾール−３−オン、 ２−　［２−　（４−ブロモフェニル）−１−メチル−
２−オキソエチル］　−２．４−ジヒドロ−４−［４−
　［４−　（４−ヒドロキシ−３．５−ジメチルフェニ
ル）−１−ピペラジニル】フェニル］５ーメチル−３Ｈ
−１．２．４−）リアゾール−３−オンおよび ２−　［２−（４−ブロモフェニル）−２−ヒドロキシ
−ｌ−メチルエチル］−２．４−ジヒドロ−４−　［４
−　［４−　（４−ヒドロキシ−３．５−ジメチルフェ
ニル）−１−ピペラジニル］フェニル］−５−メチル−
３Ｈ−１．２．４−トリアゾール−３−オン である。

多くの式（１）の化合物類の製造方法が米国特許明細書
４，２６７、１７９および４，６１９．９３１並びにヨ
ーロッパ特許出願０．２２８．１２５中に記されている
。

上記で定義されている式（Ｉ−ａ）の新規化合物は一般
的にそのようなどちらかの工程に従い製造することがで
き、或いはある場合にはそれらの最適変法に従い製造す
ることができる。多くのそのような工程を以下でさらに
詳細に記そう。式（Ｉ）の化合物は一般的に式（ｎ）の
アルキルオキシ誘導体類から、例えば酸性媒体中で例え
ばトリフルオロ酢酸の如き強い非−酸化性の酸類、三臭
化ホウ素、または例えば臭化水素酸、ヨウ化水素酸の如
き濃ハロゲン化水素酸の如き鉱酸を任意に臭化水素酸の
米酢酸中飽和溶液と混合して使用して、或いは例えばア
ルコレートまたはチオレートの如き強い親核性物質、例
えばリチウムイソプロピルチオレートを用いて、適当に
脱アルキル化することにより得られる。

（ｎ） （Ｉ［）において、ＲＩＭはアルキル、特にＣ１−。

アルキル基、そして好適にはメチル基、を表わす。

臭化水素酸を使用する場合には、該脱アルキル化反応を
例えば亜硫酸ナトリウムまたは亜硫酸水素塩の如き臭素
捕獲剤の存在下で実施することが有利である。

式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）のピペラジンをＷが
遊離基、特にハロ、そして好適にはフルオロまたはクロ
ロ、である式（ＩＶ）の置換されたベンゼンを用いてＮ
−アリール化することによっても製造できる。

（ＩＩＩ）　　　　　　　　（ＩＶ） ピロ 該Ｎ−アリール化反応は公知の工程に従い、例えば反応
物を好適には幾分高められた温度において適当な溶媒、
例えばジメチルスルホキシド％Ｎ１Ｎ−ジメチルホルム
アミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミドの如き双極性の
非プロトン性溶媒、例えばｌ−ブタノールの如きアルコ
ール、例えばテトラヒドロフランの如きエーテルなど、
の中で撹拌することにより、実施できる。特に、反応を
例えばアルカリ金属水素化物または炭酸塩の如き適当な
塩基中で実施することもできる。

式（１）の化合物は公知の官能基転換工程に従い互いに
転化させることができる。幾つかの例を以下に引用する
。

出発ニトロ−化合物を水素−含有媒体中で適当量の適当
な触媒、例えば木炭上の白金、木炭上のパラジウム、ラ
ネー−ニッケルなど、の存在下で撹拌しそして希望によ
り加熱することにより、ニトロ置換基を有する式（Ｉ）
の化合物類を対応するアミン類に転化させることができ
る。適当な溶媒類は、例えばメタノール、エタノールな
どの如きアルコール類である。

アリール基上で置換されているハロ原子を公知の水素化
分解工程に従い、すなわち出発化合物を適当な溶媒中で
水素雰囲気下で例えば木炭上のパラジウムの如き適当な
触媒の存在下で撹拌しそして希望により加熱することに
より、置換することができる。

Ｙがアミノである式（Ｉ）の化合物類を式（Ｉ）により
包括される他の化合物類に転化させることもでき、例え
ばＹが（ＣＩ−ＩＩアルキル）カルボニルアミノである
化合物類はそれらを適当な溶媒、例えばベンゼン、メチ
ルベンゼンなどの如き芳香族炭化水素、例えばＮ、Ｎ−
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの如
き双極性１の非プロトン性溶媒、または該溶媒類の混合
物中で、例えばＮ、Ｎ−ジエチルエタンアミン、ピリジ
ンなどの如き適当な塩基の存在下で、カルボン酸ハロゲ
ニドまたは無水物を用いて選択的にＮ−アシル化反応さ
せることにより得られる。

上記の製法における多数の中間生成物類および出発物質
類は該化合物類または同様な化合物類の公知の製造方法
に従い製造できる公知の化合物類であり、そしである種
の中間生成物類は新規である。多くのそのような製造方
法は以下にさらに詳細に記されている。

下記の製法における中間生成物の一部の構造表示を簡素
化するために、４−Ｃ４−フェニル−ｌ−ピペラジニル
）アルキルオキシフェニル基（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およ−
びＲ４は式（１）のところで定義されている如くである
）を以下では記号Ｔにより表示する。

Ｋ＋ （［） 例えば、Ｙが式（ｂ）の複素環でありそして−Ａ−Ｂ−
が式−Ｃ（Ｒ”）−ｃ（Ｒ＊ａ）−の基であり、該Ｒ１
！およびＲｌＩＩが独立して水素、ＣＩ−１アルキルま
た・はアリールである式（ＩＩ）の中間生成物類すなわ
ち式（ｎ−ａ）により示されている中間生成物類は、式
（Ｖ）のチオ尿素（Ｘ−５）または尿素（Ｘ−Ｏ）を酸
性緩衝液例えば酢酸などの如きカルボン酸中で、該カル
ボン酸のアルカリ金属塩の存在下で、高温において式（
Ｖｌ）の適当なα−ハローケトンと縮合させることによ
り製造できる。式（Ｖｌ）において、Ｗ′はハロ、好適
にはクロロまたはブロモ、を表わす。式（ｎ−ａ）の中
間生成物を、試薬Ｒ・−１−Ｗ（ここでＲ”はＲ・と同
じであるが水素以外であり、そしてＷは反応性遊離基で
ある）を用いてアルキル化することができる。

Ｔ−ＮＨ−Ｃ（−Ｘ）−ＮＨ，÷　Ｗ’−ＣＨＲ”−Ｃ
ＯＲＩ”（Ｖ） （Ｖｌ） （ＩＩ　−ａ） （ＩＩ　−ｂ） Ｙが式（ｂ）の複素環であり、ここで−Ａ−が基−ＣＨ
（ＯＣ＆−＊アルキル）−であり、モしてＲ・が水素以
外である式（Ｉｆ）の中間生成物類すなわち式（ＩＩ−
ｃ）により表わされる中間生成物類、は式（■）のアミ
ンを式（ＩＩ）のインチオシアネート（Ｘ−５）または
インシアネート（Ｘ−Ｏ）と反応させ、 −Ｂ （ＩＩ） ＮＨ−Ｂ （Ｘ） そして次にアセタール（Ｘ）を酸性媒体、例えば蟻酸の
如きカルボン酸、中で環化して中間生成物１−ｄ）を与
え、それを上記の（ＩＩ−ｂ）の製造用と同じ工程に従
い適当なアルキル化試薬Ｒ・−“−Ｗ（■）を用いてア
ルキル化することができる。

きスルホン酸、と反応させることにより製造できる。

（ＩＩ−ｄ） （ＩＩ　−ｃ） Ａ−Ｂが基Ｃ（Ｒ”）−Ｎであり、該Ｒ１Ｉが水素また
はＣ１−、アルキルである式（Ｉｆ）の中間生成物類す
なわち式（Ｉｆ−ｄ）により表わされる中間生成物類、
は式（ＸＩ）のヒドラジンカルボチアミド（Ｘ−Ｓ）ま
たはヒドラジンカルボキサミド（Ｘ−Ｏ）を反応−不活
性溶媒中で高温において適当なアシル化試薬、例えば式
（Ｘ　Ｕ）のアシルハライド（２−ハロ）または無水物
（Ｚ−ＲＣＯＯ）、と反応させ、そして次にこのように
して得られた中間生成物（ｘｍ）を任意に反応−不活性
溶媒中で適当な酸、例えばメタンスルホン酸の如（ＩＩ
） （ＸＩＩＩ） ↓ （ｎ　−ｅ） （Ｉｆ−ｆ） 式（ＩＩ−ｆ）の中間生成物を上記の（ｎ　−ｂ）の製
造用と同じ工程に従いアルキル化試薬Ｒ’−’−Ｗ（■
）を用いてさらにアルキル化することができる。

Ｙが式（ｃ）の複素環でありそしてＤ　Ｉ　Ｗ　Ｄ　２
がＮ　−ＣＲ”であり、ここでＲ２４が水素またはＣｔ
−Ｓアルキルである式（ＩＩ）の中間生成物すなわち式
（ＩＩ−ｇ）により表わされる中間生成物は、下記の如
くして得られる。適当な４−ニトロフェニル−ヒドラジ
ン（ＸＩＶ）を式（Ｘ　Ｖ）のイミノエーテルと反応さ
せ、次に第二級アミンＨ冨！Ｈ１３ＮＨ（ＸＶＩ）（こ
こでＲ２２およびＲ”はＣ＋−ｓアルキルであるか、或
いはＲ１２およびＲ２３はピロリジニル、ピペリジニル
またはモルホリニル環を完成させるものである）と置換
反応させる。このようにして得られたヒドラジン誘導体
（Ｘ■）を次にイソシアネート（Ｘ■）と環化させて４
−ニトロフェニルトリアシロン（ＸＩＩ）を生成し、そ
れを次に還元して４−アミノフェニル−トリアシロン（
Ｘ　Ｘ）にする。後者を次に式（ＸＸＩ）の４−メトキ
シアニリンと縮合させて、希望する式（Ｉ［−ｇ）の中
間生成物を生成する。

（ＸＩＶ） （Ｘ■） （ＸＩり ２）Ｒ”Ｒ”ＮＨ （ＸＶＩ） （ＸＸ） Ｔ　　ＮＨ２＋Ｃｌ−６アルキルー００Ｃ−ＮＨ（ＸＸ
Ｉ） Ｙが式（Ｃ）の複素環でありそしてＤＩ−ｐ　！がＣＲ
！′−Ｎであり、Ｒ２４が水素またはＣ、−、アルキル
である式（ＩＩ）の中間生成物、すなわち式（ｎ−ｈ）
により表わされる中間生成物は、アミン（■）を好適に
は例えばテトラヒドロチオフェン１．１−ジオキシドの
如き高沸点の非プロトン性溶媒中でアミノメチレンヒド
ラジンカルボキシレート誘導体（Ｘ　Ｘ　ＩＩ）と環化
させ、そしてこのようにして得られた中間生成物（Ｘ　
Ｘ　Ｖ）を（■−ｂ）の製造用と同じ工程に従いアルキ
ル化試薬Ｒ＠−’−Ｗ（■）を用いてＮ−アルキル化す
ることによっても得られる。

（ＸＸＩ［［） （ＸＸｒＶ） （ＩＩ−ｈ） 一方、アミン（■）を例えばフェニルカルボックロリデ
ートの如きカルボックロリデートで処理し、次にヒドラ
ジンと置換反応させるとヒドラジンカルボキサミド（Ｘ
Ｘ［［）が生成し、それをアミジン（ＸＸＩＶ）または
対応するそれの塩形で処理することにより容易に環化さ
せて式（Ｘ　Ｘ　Ｖ）の中間生成物にすることもできる
。

式（Ｉ）の化合物の純粋な立体化学的異性体形は、公知
の工程の適用により得られる。ジアステレオ異性体類は
物理的分離方法、例えば選択的結晶化およびクロマトグ
ラフィー技術、例えば向流分配、カラムクロマトグラフ
ィーまたは高性能液体クロマトグラフィー、により分離
でき、そしてエナンチオマー類は公知の分割方法に従い
、例えば光学的に活性な酸類を用いて得られるジアステ
レオマー塩類の選択的結晶化により、製造できる。

純粋な立体化学的異性体形は、適当な出発物質の対応す
る純粋な立体化学的異性体形から立体特異性反応により
製造することもできる。

式（Ｉ）の化合物は試験管内および生体内の両者で５−
リポキシゲナーゼ酵素の有効な選択的抑制剤である。５
−リポキシゲナーゼ酵素の抑制はアラキドン酸からロイ
コトリエンへ通じる代謝通路を効果的に遮蔽し、ここで
後者の物質はある範囲の有効な生理学的効果を有してい
ることが知られており従って種々のアレルギー反応、ア
ナフィラキシ−反応および炎症反応に含まれていると推
測されている（サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）　、２２
０．５６８−５７５．１９８３）。

ロイコトリエン類Ｃいり、およびＥ４（ＬＴＣいＬ　Ｔ
　Ｄ　４およびＬ　Ｔ　Ｅ　、）は円滑筋の収縮を強く
誘発させ、そして特に強い気管支狭窄を示す。さらに、
該ロイコトリエン類は血管透過性を増加させ、その結果
血管内流体および蛋白質の組織中への漏れ並びに浮腫の
生成をもたらす。白血球に対する有効な化学運動性およ
び化学走性剤であるロイコトリエンＢ、が、直接および
亜急性の過感作反応並びに炎症工程における重要な介在
物であるとして提示されている（ザ・二ニー・イングラ
ンド・ジャーナル・オブ・メディスン（Ｔｈｅ　Ｎｅｗ
　Ｅｎｇｌａｎｄ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃ
ｉｎｅ）　、３０３．８２２−８２５．１９８０、「ロ
イコトリエン類：化学および生物学（Ｔｈｅ　Ｌｅｕｋ
ｏｔｏｒｉｅｎｅｓ：　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ａｎｄＢ
ｉｏｌｏｇｙ）　、　Ｌ　、Ｗ、チャタリン（Ｃｈａｋ
ｒｉｎ）　、Ｄ　。

Ｍ、ベイジー（Ｂａｉｌｅｙ）　ｊｉｇｓアカデミツク
・プレス、オルランド、１９５−２１４．１９８４）。

上記のロイコトリエン類は全て共通の中間生成物である
５−ヒドロペルオキシエイコサテトラエノン酸（５−Ｈ
ＰＥＴＥ）から誘導され、後者はアラキドン酸から５−
リポキシゲナーゼの活性により製造される。他のりポキ
シゲナーゼ類、例えば１２−および１５−リポキシゲナ
ーゼ、はアラキドン酸を反対のまたは相乗的な生物学的
活性を有する他の七／−およびジヒドロキシ誘導体類に
変換させる。さらに、乾解並びに過敏性皮膚炎にかかっ
ている患者の病変皮膚からは５−リポキシゲナーゼおよ
び１２−リポキシゲナーゼ酵素活性を有する生成物の放
出が増加することも報告されている（プロスタグランデ
ィンス（Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ）　、２９．６
１１−６１９．１９８５；（Ｊ。

Ｅｎｖｅｓｔ、　Ｄｅｒｍａｔｏｌ、）　、８３１７０
−７３、ｌ９８３；ランセット（Ｌａｎｃｅｔ）、ｉ、
２２２−２２３．１９８４）。

従って、アラキドン酸のりポキシゲナーゼー介在性代謝
通路の抑制、特に５−リポキシゲナーゼ酵素の抑制、は
ロイコトリエン類の上記の逆効果を抑制するための価値
ある治療薬であると考えられる。関連疾病および／また
は障害は例えば、喘息、アレルギー、過敏症、乾痔およ
び炎症反応、例えば関節炎および皮膚炎、である。本発
明の重要な点は、本発明で使用される式（Ｉ）の化合物
が５−リポキシゲナーゼ酵素に対する有効でしかも選択
的な抑制剤であるという事実である。報告されている他
の抑制剤のほとんどは選択性に欠けており、そのため他
のりポキシゲナーゼ類および／またはアラキドン酸から
プロスタグランデインへの代謝に介在する酵素であるシ
クロオキシゲナーゼも抑制してしまう。式（１）の化合
物は実質的にダイズの１５−リポキシゲナーゼ、ヒト血
小板の１２−リポキシゲナーゼ、ヒト血小板のシクロオ
キシゲナーゼまたはスロンボキサンＡ、シンセターゼは
抑制しない。さらに、式（Ｉ）の化合物は一般的に中程
度の非−特異性抗一酸化剤性しか示さない。

本発明の他の重要な特徴は、式（Ｉ）の化合物が「ハツ
カネズミの耳におけるデキストラン−誘発性浮腫の抑制
」試験（実施例２３）で示されている如く経口的に活性
であることである。

本発明はまた、５−リポキシゲナーゼ抑制有効量の式（
Ｉ）の化合物またはそれの薬学的に許容可能な酸付加塩
を投与することによるロイコトリエン−介在性疾病およ
び／または障害に罹っている温血動物の治療方法にも関
するものである。当該技術の専門家は、以下に表示され
ている結果から５−リポキシゲナーゼ抑制有効量を容易
に決めることができるであろう。一般的には、患者に対
して１日当たりに適用される適切投与量は約０．１ｍｇ
／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇの体重、好適には約１ｍｇ／
ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの体重、であるとされている。

当該化合物類はそれらの５−リポキシゲナーゼ活性を考
慮にいれて投与目的用の種々の薬学的形態に調合するこ
とができる。本発明の薬学的組成物を製造するためには
活性成分としての有効量の特定化合物またはそれの酸付
加塩を薬学的に許容可能な担体と密に混合して一緒にし
、ここで該担体は投与に望ましい調合形に応じて種々の
形態をとることができる。これらの薬学的組成物は望ま
しくは、経口的、局所的、皮膚投与または非経口的注射
による投与に適している一体投与形である。

例えば、組成物を経口的投与形に製造する際には、一般
的な薬学的媒体、例えば懸濁液、シロップ、エリキシル
および溶液の如き経口的液体調剤の場合には水、グリコ
ール類、油類、アルコール類など、または粉末、丸薬、
カプセルおよび錠剤の場合には例えば澱粉、砂糖、カオ
リン、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの如き固体担体、を
使用できる。

投与の容易さからすると錠剤およびカプセルが最も有利
な経口的投与単位形であり、この場合にはもちろん固体
の薬学的担体が使用される。非経口的組成物用の担体の
少なくとも大部分は普通殺菌水から構成されているが、
例えば溶解度を補助するような他の成分類を含むことも
できる。担体が食塩水、グルコース溶液、または食塩水
とグルコース溶液の混合物であるような注射溶液を製造
することができる。注射用懸濁液も製造することができ
、その場合には適当な液体担体、懸濁剤などを使用でき
る。皮膚投与用に適している組成物では担体は任意に透
過強化剤および／または適当な湿潤剤を含有しており、
それは任意に皮膚に対して認められる悪影響を与えない
性質の少量の適当な添加物と一緒にされていてもよい。

該添加物は皮膚への投与を促進させることができおよび
／または希望する組成物の製造を補助することができる
。これらの組成物は種々の方法で、例えば経皮性パッチ
状で、滴下物として、軟膏状で、投与できる。（Ｉ）の
酸付加塩は、それらの対応する塩基形のものと比べて大
きな水溶性を有するため、水性組成物の調合においては
明らかに適している。

投与の簡単さおよび投与形の均一性のためには、上記の
薬学的組成物を投与単位系に調合することが特に有利で
ある。明細書および特許請求の範囲中で使用されている
投与単位形とは一体投与形として適している物理的に分
離している単位を称しており、各単位は必要な薬学的担
体と一緒になって希望する治療効果を生ずるように計算
された予め決められた量の活性成分を含有している。そ
のような投与単位形の例は、錠剤（切れ目入りの錠剤ま
たはコーティング錠剤を含む）、カプセル、丸薬、粉末
小包、ウェア１−１注射溶液または懸濁液、茶匙分、大
部分など、並びにそれらの分離されている複合物である
。

下記の実施例は本発明の詳細な説明するものであり、全
ての面で本発明の範囲を限定するためのものではない。

断らない限り、全ての部数は重量部である。

Ａ、中間生成物の製造 実施例１ ａ）２０部の１−（４−インチオシアナトフェニル）−
４−（４−メトキシフェニル）−ピペラジンの３２５部
のジクロロメタン中撹拌溶液に、アンモニアを飽和させ
である４０部のメタノールを加えた。反応混合物を室温
において５日間撹拌した。沈澱した生成物を濾別し、ジ
クロロメタンで洗浄し、そして乾燥して、２０．５部（
９８，１％）のＮ−［４−［４−（４−メトキシフェニ
ル）−ｌ−ピペラジニル］フェニル］千オ尿素、融点２
６５．２℃（中間生成物１）を生成した。

ｂ）５部のＮ−［４−［４−（４−メトキシフェニル）
−１−ピペラジニル］フェニル］チオ尿１３ｆｆｌの２
−クロロ−１−フェニルエタノン、１．７部の酢酸ナト
リウムおよび１００部の酢酸の混合物を８０６０におい
て４時間撹拌した。冷却後に、反応混合物を蒸発させモ
して残渣を１３０部のジクロロメタン中で撹拌した。全
体を炭酸水素ナトリウム溶液で中和した。沈澱した生成
物を濾別し、水およびジクロロメタンで洗浄し、そして
１．４−ジオキサンから結晶化させた。生成物を濾別し
および乾燥して、４，５部（６９，６％）のＮ−［４−
［４−（４−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］
フェニル］−４−フェニル−２−チアゾラミン、融点２
６９．７℃（中間生成物２）を生成した。

ｃ）４．６部のＮ−［４−［４−（４−メトキシフェニ
ル）−１−ピペラジニル］フェニル１４−フェニル−２
−チアゾラミン、２部のブロモエタン、１部の水酸化ナ
トリウムおよび９４部のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
の混合物を室温において１６時間撹拌した。別部分の２
部のブロモエタンおよび１部の水酸化ナトリウムを加え
、そして撹拌を５０°Ｃにおいて４時間続けた。反応混
合物を水で希釈した。沈澱した生成物を濾別し、そして
シリカゲル上で溶離剤としてトリクロロメタンを使用す
るカラムクロマトグラフィーにより精製しｔ；。純粋留
分を集め、そして溶離液を蒸発させた。残渣を４−メチ
ル−２−ペンタノンから結晶化させた。生成物を濾別し
そして乾燥して、４．０部（８１，７％）のＮ−エチル
−Ｎ−［４−［４，−（４−メトキシフェニル）−１−
ピペラジニル］フェニル］−４−７エニルー２−チアゾ
ラミン、融点２２３．６°Ｃ（中間生成物３）を生成し
　Ｉこ　。

実施例２ ａ）５．７部の４−　［４−（４−メトキシフェニル）
−１−ピペラジニル］ベンゼンアミン、３部の２−イン
チオシアナト−１，１−メトキシエタンおよび１００部
の１．４−ジオキサンの混合物を１時間にわたり撹拌し
そして還流させた。反応混合物を蒸発させた。残渣をシ
リカゲル上で溶離剤としてトリクロロメタンおよびメタ
ノールの混合物（９８：２容量）を使用するカラムクロ
マトグラフィーにより精製した。純粋留分を集め、モし
て溶離液を蒸発させた。残渣を４−メチル−２ペンタノ
ンから結晶化させて、３．１部（３６％）のＮ−（２，
２−ジメトキシエチル）−Ｎ′［４−［４−（４−メト
キシフェニル）−１−ピペラジニル〕フェニルＪチオ尿
素（中間生成物４）を生成した。

ｂ）１７．６部のＮ−（２，２−ジメトキシエチル）−
Ｎ’−［４−［４−（４−メトキシフェニル）−１−ピ
ペラジニル］フェニル］チオ尿素および１２０部の蟻酸
の混合物を室温において１時間撹拌した。反応混合物を
真空中で蒸発させ、モして残渣を１３３部のジクロロメ
タン中に溶解させた。

混合物を炭酸水素ナトリウム溶液で中和した。沈澱した
生成物を濾別し、水およびジクロロメタンで洗浄し、モ
して４−メチル−２−ペンタノンから結晶化させた。生
成物を濾別しそして乾燥して、８．５部（５２，０％）
の４．５−ジヒドロ−５−メトキシ−Ｎ−［４−［４−
（４−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］フェニ
ル］−２−チアゾラミン、融点１７７．５℃（中間生成
物５）を生成した。

ｃ）１５部の４．５−ジヒドロ−５−メトキシ−Ｎ−［
４−［４−（４−メトキシフェニル）−１−ピペラジニ
ル］フェニル］−２−チアゾラミン、５．８部のブロモ
エタン、３部の水酸化ナトリウムペレットおよび２０７
部のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合物を室温にお
いて１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈した。沈
澱した生成物を濾別し、そしてシリカゲル上で溶離剤と
してトリクロロメタン、酢酸エチル、ヘキサンおよびメ
タノールの混合物（４９：３０：２０部１容ＭＬ）を使
用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。第二
留分を集め、そして溶離液を蒸発させた。残渣を４−メ
チル−２−ペンタノンから結晶化させた。生成物を濾別
しそして乾燥して、７．３部（４４，４％）のＮ−エチ
ル−４，５−ジヒドロ−５−メトキシ−Ｎ−［４−［４
−（４−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］フェ
ニル１−２−チアゾラミン半水塩、融点１３１．５’ｃ
　（中間生成物６）を生成した。

実施例３ ａ）１０部の１−（４−インチオシアナトフェニル）−
４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン、３部の２−
アミノ−２−メチル−１−プロパツールおよび２６０部
のジクロロメタンの混合物を室温において一夜撹拌した
。沈澱した生成物を濾別し、ジクロロメタンおよび２−
プロパノンで洗浄し、そして乾燥して、１１．７部（９
１，９％）のＮ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル
エチル）−Ｎ’−［４−［４−（４−メトキシフェニル
）−１−ピペラジニル］フェニル］−チオ尿素、融点２
２１．６°Ｃ（中間生成物７）を生成した。

ｂ）７４部のＮ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル
エチル）−Ｎ’−［４−［４−（４−メトキシフェニル
）−１−ピペラジニル］フェニル］−チオ尿素および３
６０部の蟻酸の混合物を７０℃において４時間撹拌した
。反応混合物を蒸発させ、そして残渣を２６０部のジク
ロロメタン中に溶解させた。全体を炭酸水素ナトリウム
溶液で中和した。沈澱した生成物を濾別し、水およびジ
クロロメタンで洗浄し、そしてシリカゲル上で溶離剤と
してアンモニアを飽和させであるジクロロメタンおよび
メタノールの混合物（９９：ｌ容ｆｆｋ）を使用するカ
ラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋留分を集
め、そして溶離液を蒸発させた。残渣を４−メチル−２
−ペンタノンから結晶化させた。生成物を濾別しそして
乾燥して、４４．１部（６２，４％）の４．５−ジヒド
ロ−Ｎ−［４−［４−（４−メトキシフェニル）−１−
ピペラジニル］フェニル］−４，４−ジメチル−２−チ
アゾールアミン、融点２３２．０°Ｃ（中間生成物８）
を生成した。

ｃ）３７部の４．５−ジヒドロ−Ｎ−［４−［４−（４
−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル〕フェニル］
−４，４−ジメチル−２−チアゾールアミン、５部の水
素化ナトリウム５０％分散液および３７６部のＮ、Ｎ−
ジメチルホルムアミドの混合物を７０℃において２時間
撹拌した。室温に冷却した後に、１４．１部のアイオド
メタンをゆっくりと反応混合物に加えた。全体を室温に
おいて１時間撹拌した。反応混合物を水で希釈した。

沈澱した生成物を濾別し、水および２−プロパツールで
洗浄し、そしてシリカゲル上で溶離剤としてジクロロメ
タンおよびメタノールの混合物（９６：４容量）を使用
するカラムクロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により精製
した。第一留分を集め、そして溶離液を蒸発させた。残
渣をシリカゲル上で溶離液としてジクロロメタンおよび
メタノールの混合物（９６：４容量）を使用するカラム
クロマトグラフィーによりさらに精製した。純粋留分を
集め、そして溶離液を蒸発させた。残渣を４−メチル−
２−ペンタノンから結晶化させて、４−［４−（４−メ
トキシフェニル）−１−ピペラジニル］　−Ｎ−（３，
４，４−トリメチル−２−チアゾリジニリデン）−ベン
ゼンアミン（中間生成物９）を生成した。

第二留分を集めそして２−プロパツール中で沸騰させた
。冷却後に、生成物を濾別しそして乾燥して、１９．５
部（５１，０％）の４．５−ジヒドロ−Ｎ−４−［４−
（４−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］フェニ
ル］　−Ｎ−（３，４゜４−トリメチル−２−チアゾー
ルアミン、融点１６６．６℃（中間生成物１０）を生成
した。

実施例４ ４７．８部の１−（４−インチオシアナトフェニル）　
−４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン、１００部
のヒドラジン水和物および４００部の１．４−ジオキサ
ンの混合物を１時間にわたり撹拌しそして還流させた。

反応混合物を冷却し、そして水中に素子だ。沈澱した生
成部を濾別し、水およびメタノールで洗浄し、そして乾
燥して、４６部（８９％）のＮ−４−［４−（４−メト
キシフェニル）−１−ピペラジニル］フェニル】ヒドラ
ジンカルボチアミド（中間生成物１１）を生成した。

ｂ）３．６部のＮ−４−［４−（４−メトキシフェニル
）−１−ピペラジニル］フェニル］ヒドラジンカルボチ
アミド、１部の無水酢酸および１５０部のトリクロロメ
タンの混合物を還流温度において１時間撹拌した。冷却
後に、沈澱した生成物を濾別しそして乾燥して、３．６
部（９０，１％）の酢酸、２−　［［［４−［４−（４
−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］フェニル］
チオキソメチルヒドラジド、融点２２９．８°Ｃ（中間
生成物１２）を生成した。

ｃ）２．６部の酢酸、２−、［［［４−［４−（４−メ
トキシフェニル）−１−ピペラジニル］フェニル１チオ
キソメチルヒドラジドおよび７４部のメタンスルホン酸
の混合物を室温において２時間撹拌した。反応混合物を
水酸化アンモニウムの砕氷中混合物の中に撹拌しながら
注いだ。沈澱した生成物を濾別し、水で洗浄し、そして
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドから結晶化させた。生成
物を濾別しそして乾燥して、２．１部（８４，７％）の
Ｎ−４−［４−（４−メトキシフェニル）−１−ピペラ
ジニル］フェニル］−５−メチル−１，３，４−チアジ
アゾール−２−アミン、融点２７６．７°Ｃ（中間生成
物１３）を生成した。

ｄ）１０゜６部のＮ−４−［４−（４−メトキシフェニ
ル）−１−ピペラジニル］フェニル］−５−メチル−１
，３，４−チアジアゾール−２−アミン、０．５部のブ
ロモエタン、４部の水酸化ナトリウムペレットおよび１
８８部のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合物を４０
−５０℃において４時間撹拌した。水の添加後に、結晶
化した生成物を濾別し、そしてシリカゲル上で溶離剤と
してトリクロロメタン、メタノール、酢酸エチルおよび
ヘキサンの混合物（４８：２：３０：２０容量）を使用
するカラムクロマトグラフィーにより精製した。第一留
分を集めモして溶離液を蒸発させた。残渣を４−メチル
−２−ペンタノンから結晶化させた。生成物を濾別しそ
して乾燥して、２．９部（２５，３％）のＮ−（３−エ
チル−５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２（
３Ｈ）−イリデン’）−４−［４−（４−メトキシフェ
ニル）−１−ピペラジニル］フェニル］ベンゼンアミン
、融点１７５．４℃（中間生成物１４）を生成した。

第二留分を集めそして溶離液を蒸発させた。残渣を４−
メチル−２−ペンタノンから結晶化させた。生成物を濾
別しそして乾燥して、６．５部（５６，７％）のＮ−エ
チル−Ｎ−４−［４−（４−メトキシフェニル）−１−
ピペラジニル］フェニル］−５−メチル−１，３，４−
チアジアゾール−２−アミン、融点１８６．８°Ｃ（中
間生成物１５）を生成した。

実施例５ １７．２部のフェニル［４−［４−（４−メトキシ−３
，５−ジメチルフェニル）−１−ピペラジニル］フェニ
ル］カルバメート、２２５部のＮ。

Ｎ−ジメチルホルムアミドおよび９．１部のＮ。

Ｎ−ジエチルエタナミンの撹拌されている混合物に９．
６部のクロロトリメチルシランを加えた。

全体を室温において２時間そして８０℃においてさらに
２時間撹拌した。冷却後に、１０．１部の２−ブロモエ
タナミン臭化水素酸塩を加え、そして撹拌を１時間続け
た。生成した溶液を、９．２部の水素化ナトリウム５０
％分散液および４５部のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
の撹拌合物に加えた。室温において２時間撹拌した後に
、６．１５部の１−ブロモプロパンを嫡々添加した。完
了後に、撹拌を室温において一夜続けた。反応混合物を
水中に注いだ。沈澱した生成物を濾別しモして２−プロ
パツールから結晶化させて、５．６部（３３，１％）の
１−　［４−［４−（４−メトキシ−３，５−ジメチル
フェニル）−１−ピペラジニル１フエニル］　−３−７
’口ピル−２−イミダゾリジノン（中間生成物１６）を
生成した。

実施例６ ５０部のフェニル［４−［４−（４−メトキシフェニル
）−１−ピペラジニル］フェニル］カルバメート、２２
．７部の２−ピペリジンカルボキシレート、４部のＮ、
Ｎ−ジメチル−４−ピリジンアミンおよび３００部の１
．４−ジオキサンの混合物を還流温度において５時間撹
拌した。水を飽和させた後に、反応混合物を３０分間加
熱した。

冷却後に、沈澱した生成物を濾別し、２−プロパツール
で洗浄し、そしてシリカゲル上で溶離剤としてトリクロ
ロメタンおよびメタノールの混合物（９９：ｌ容量）を
使用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。純
粋留分を集めモして溶離液を蒸発させた。残渣を１−ブ
タノールから結晶化させた。生成物を濾別しそして乾燥
して、２４．８部（４７，５％）の５．６．７．８−テ
トラヒドロ−２−［４−［４−（４−メトキシフェニル
）−１−ピペラジニル］フェニル１イミダゾ［１，５−
ａ］　　ピリジン−１，３（２Ｈ，８ａＨ）−ジオン、
融点２２３．４°Ｃ（中間生成物１７）を生成した。

実施例７ ａ）１５部の１−（４−ニトロフェニル）ヒドラジンお
よび１６０部の無水エタノールの撹拌されそして冷却（
水浴）されている混合物に、１３゜５部のエチルエタン
イミデート塩酸塩を加えた。

冷却しながら３時間撹拌した後に、反応混合物を水中に
注いだ。沈澱した生成物を濾別し、水で洗浄しそして乾
燥して、１９部の（８５％）の１−（ｌ−エトキシエチ
リデン）−２−（４−ニトロフェニル）ヒドラジン、融
点１０１．８°０（中間生成物１８）を生成した。

ｂ）１０部の１−　（１−エトキシエチリデン）−２−
（４−ニトロフェニル）ヒドラジン、１３部のモルホリ
ンおよび１３５部のメチルベンゼンの混合物を７２時間
にわたり撹拌しそして還流させた。反応混合物を冷却し
た。沈澱した生成物を濾別し、メチルベンゼンで洗浄し
、そして乾燥して、８部（６７％）の１−［１−（４−
モルホリニル）エチリデン］　−２−（４−ニトロフェ
ニル）ヒドラジン、融点１７５．９°Ｃ（中間生成物１
９）を生成した。

ｃ）１３部の１−　［１−（４−モルホリニル）エチリ
デン］−２−（４−ニトロフェニル）ヒドラジン、８．
５部の１−インシアナトプロパン、１部のＮ、Ｎ−ジメ
チル−４−ピリジンアミンおよび３９部のシクロａメタ
ンの混合物を２時間にわたり撹拌しそして還流させた。

全体を蒸発させ、そして９０部のジメチルベンゼンを残
直に加えた。還流下における撹拌を３時間続けた。反応
混合物を冷却しそして珪藻上上で濾過した。濾液に石油
エーテルを飽和させた。沈澱した生成物を濾別しそして
２−プロパツールから結晶化させて、８．５部（６５％
）の２．４−ジヒドロ−５−メチル−２−（４−ニトロ
フェニル）−４−；ｌ’ロピルー３Ｈ−１，２，４−ト
リアゾール−３−オン、融点１２５．４℃（中間生成物
２０）を生成しｔ；。

ｄ）５７部の２．４−ジヒドロ−５−メチル−２−（４
−ニトロフェニル）−４−プロピル−３Ｈ−１，２，４
−トリアゾール−３−オンおよび４００部のメタノール
の混合物を常圧および室温において５部の木炭上の２０
％パラジウム触媒を用いて水素化した。計算量の水素が
吸収された後に、触媒を濾別しモして濾液を蒸発させた
。残渣を４−メチル−２−ペンタノンおよび２．２′−
オキシビスプロパンの混合物から結晶化させた。生成物
を濾別しそして乾燥して、４６部（９１％）の２−（４
−アミノフェニル）−２，４−ジヒドロ−５−メチル−
４−プロピル−３−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３
−オン、融点１３８．８℃（中間生成物２１）を生成し
た。

ｅ）２５部のＮ、Ｎ−ビス（２−クロロエチル）−４−
メトキシベンゼンアミン、２３．２部の２−（４−アミ
ノフェニル）−２，４−ジヒドロ−５−メチル−４−プ
ロピル−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
２部のヨウ化カリウムおよび２００部のシクロヘキサノ
ールの混合物を水−分離器を使用して５時間にわたり撹
拌しそして還流させた。反応混合物を冷却しそして炭酸
水素ナトリウム溶液で中和した。生成物を濾別し次にト
リクロロメタン中に溶解させた。溶液をシリカゲル上で
濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残液を■−ブタノー
ルから結晶化させて、１８部（４４％）の２，４−ジヒ
ドロ−２−［４−［４−（４−メトキシフェニル）−１
−ピペラジニル］フェニル１−５−メチル−４−プロピ
ル−３Ｈ−１゜２．４−トリアゾール−３−オン、融点
２０２．２℃（中間生成物２２）を生成した。

実施例８ ａ）氷／水浴中での冷却により温度を一定（２０°Ｃ）
に保ちながら、４２．８部の水素化ナトリウム５０％分
散液の２００部のジメチルスルホキシド中撹拌溶液に５
０部の２．４　（ＩＨ，３Ｈ）−ピリミジンジオンの８
００部のジメチルスルホキシド中溶液をゆっくりと滴々
添加した。６２．９部のｌ−フルオロ−４−二トロベン
ゼンを加工、ソして全体を５０°Ｃにおいて一夜撹拌し
た。冷却後に、反応混合物を２５００部の水中に注いだ
。全体をジクロロメタンで洗浄した。水相をｐＨ５−６
にした。生成物を濾別しそして２−クロバノン中で撹拌
した。生成物を濾別しそして真空中で６０°Ｃにおいて
乾燥して、６０部（５７，６％）の！−（４−ニトロフ
ェニル）　−２，４（ＩＨ，３Ｈ）−ピリミジンジオン
、融点〉３００℃（中間生成物２３）を生成した。

ｂ）３部の１−（４−ニトロフェニル）−２，４（ｌＨ
，３Ｈ）−ピリミジンジオン、１．４部の水酸化カリウ
ムおよび６７．５部のＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミドの
混合物を室温において窒素雰囲気下で１時間撹拌した。

１．５２部のブロモエタンを加え、そして撹拌を室温に
おいて一夜続けた。

反応混合物を１００部の氷水中に注いだ。生成物を濾別
しそしてメタノール中で撹拌した。生成物を濾別しそし
て真空中で６０℃において乾燥して、２．４部（６５，
６％）の３−８−チル−１−（４−二トロフェニル）−
２，４（ＩＨ，３Ｈ）−ピリミジンジオン、融点１８２
．．５°Ｃ（中間生成物２４）を生成した。

ｃ）２８．４部の３−エチル−１−（４−ニド。

フェニル）−２，４（ＩＨ，３Ｈ）−ピリミジンジオン
、５部のチオフェンのメタノール中４％溶液および５０
０部の２−メトキシエタノールの混合物を常圧および５
０’Ｏにおいて３部の木炭上の５％パラジウム触媒を用
いて水素化した。計算量の水素が吸収された後に、触媒
を濾別しモして濾液を約１５０部の容量となるまで蒸発
させた。冷却後に、生成物を濾別しく濾液は別にした）
、そして真空中で６０℃において乾燥して、１６．５１
ｓの１−（４−アミノフェニル）−３−エチル−２゜４
（ＩＨ，３Ｈ）−ピリミジンジオンの第一留分（中間生
成物２５）を生成した。別にしておいた濾液（上記参照
）を蒸発させた。残渣をメタノール中で撹拌した。生成
物を濾別しそして真空中で６０℃において乾燥して、５
．７部の中間生成物２０の第二留分を生成した。全収量
：２２．２部（８８，３％）の中間生成物２５゜融点１
９０．８０Ｃ０ ｄ）１７．４７部のＮ、Ｎ−ビス（２−クロロエチル）
−４−メトキシベンゼンアミン、１６．３部の１−（４
−アミノフェニル）−３−エチル−２゜４　（ＩＨ，３
Ｈ）−ピリミジンジオン、１１．８３部の炭酸水素ナト
リウムおよび２４０部の１−ブタノールの混合物を還流
温度において２４時間撹拌した。冷却後に、１５０部の
水を加えた。生成物を濾別しそしてメチルベンゼンから
１６晶化サセた。生成物を濾別し次に真空中で６０℃に
おいて乾燥して、１０．６部（３７，０％）の３−エチ
ル−１−［４−［４−（４−メトキシフェニル）−１−
ピペラジニル］フェニル］　−２，４（ＩＨ，３Ｈ）−
ピリミジンジオン、融点２１０．２℃（中間生成物２６
）を生成した。

実施例９ ａ）４０部の２−（４−ニトロフェニル）−１゜２．４
−トリアジン−３，５（２１（，４Ｈ）−ジオン、２５
．７部の１−ブロモブタン、２６．２５部の炭酸カリウ
ムおよび７２０部のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドの混
合物を４５℃において一夜撹拌した。反応混合物を２０
００部の氷水中に注いだ。沈澱した生成物を濾別し、水
および２．２′オキシビスプロパンで洗浄し、そしてメ
タノール中で撹拌した。生成物を濾別し、次に真空中で
７０°Ｃにおいて乾燥して、３３．９部（６８，６％）
４−ブチル−２−（４−ニトロフェニル）−１゜２．４
−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（中間生
成物２７）を生成した。

ｂ）３３．９部の４−ブチル−２−（４−ニトロフェニ
ル）　−１，２，４−１−リアジン−３，５（２Ｈ，４
Ｈ）−ジオン、２部のチオフェンのメタノール９４％溶
液および４００部の２−メトキシエタノールの混合物を
常圧および室温において３ｓの木炭上の１０％パラジウ
ム触媒を用いて水素化した。計算量の水素が吸収された
後に、触媒を濾別しモして濾液を蒸発させて、２９部（
９２，８％）の２−（４−アミノフェニル）−１，２，
４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（中間
生成物２８）を残渣として生成した。

ｃ）２７．１部の２−（４−アミノフェニル）−１，２
，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）　−ジオン、
１８．４部の炭酸水素ナトリウムおよび３５０ｉの２−
メチル−２−プロパツールの混合物を還流温度において
一夜撹拌した。冷却後に、２００部の水を加えた。沈澱
した生成物を濾別しそして真空中で７５℃にお、いて乾
燥して、１９゜８部（４１，３％）の４−ブチル−２−
［４−［４−（４−メトキシフェニル）−１−ピペラジ
ニル］フェニル］　−１，２，４−）リアジン−３，５
（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン、融点１８１．３℃（中間生成
物２９）を生成した。

実施例ｌ０ ａ）水浴中で冷却されている９９０部のテトラヒドロフ
ランに１５６部の塩化アルミニウムを一部分ずつ添加し
、そして全体を全ての固体が溶液状になるまで激しく撹
拌した。この溶液を２０８部のナトリウムアジドの２２
５部のテトラヒドロ７ラン中撹拌懸濁液に急速に加え、
そして撹拌を還流温度において１時間続けた。室温に冷
却した後に、５４部の塩化ブタノイルの２２５部のテト
ラヒドロフラン中溶液を３０°Ｃ以下の温度において滴
々添加した。全体をゆっくり加熱還流し、そして撹拌を
還流温度において一夜続けた。冷却しながら、反応混合
物を８００部の６Ｎ塩酸溶液を用いて酸性化し、そして
全体を蒸発させた。残渣を炭酸水素ナトリウム溶液中で
撹拌しそしてトリクロロメタンで洗浄した。水層を塩酸
を用いて酸性化し、そして全体を蒸発させた。残渣を２
−プロパノン中で撹拌した。沈澱を濾別し、モして濾液
を蒸発させて、３２部の１．４−ジヒドロ−１−プロピ
ル−５Ｈ−テトラゾール−５−オン（中間生成物３０）
を残渣として生成した。

ｂ）３８部の１−フルオロ−４−二トロベンゼン、３２
部の１．４−ジヒドロ−１−プロピル−５Ｈ−テトラゾ
ール−５−オン、１４部の炭酸ナトリウムおよび２００
部のジメチルスルホキシドの混合物を４時間にわたり撹
拌しそして１２０℃に加熱した。反応混合物を冷却し、
次に水中に注いだ。

沈澱した生成物を濾別しモして２−プロパツールから結
晶化させて、４６部（７４％）の１．４−ジヒドロ−１
−（４−ニトロフェニル）−４−プロピル−５Ｈ−テト
ラゾール−５−オン、融点９１．１”Ｏ（中間生成物３
１）を生成した。

ｃ）４３部の１．４−ジヒド”−１−（４−ニトロフェ
ニル）−４−プロピル−５Ｈ−テトラゾール−５−オン
および４００部のメタノールの混合物を常圧および室温
において４部の木炭上の１０％パラジウム触媒を用いて
水素化した。計算量の水素が吸収された後に、触媒を濾
別しモして濾液を蒸発させた。残渣を２−プロパツール
中で塩酸塩に転化させた。塩を濾別しそして乾燥して、
３９部（９０％）の１−（４−アミノフェニル）−１，
４−ジヒドロ−４−プロピル−５Ｈ−テトラゾール−５
−オン−塩酸塩、融点１８９．７℃（中間生成物３２）
を生成した。

°ｄ）２５部のＮ、Ｎ−ビス（２−クロロエチル）−４
−メトキシベンゼンアミン、２５．５部の１−（４−ア
ミノフェニル）−１，４−ジヒドロ−４−プロピル−５
Ｈ−テトラゾール−５−オン−塩酸塩、２部のヨウ化カ
リウムおよび２００部のシクロヘキサノールの混合物を
５時間にわたり水−分離器を使用して撹拌しそして還流
させた。反応混合物を冷却し、そして炭酸水素ナトリウ
ム溶液で中和した。生成物を濾別しそしてｌ−ブタノー
ルから結晶化させて、１５．５部（３９％）の１．４−
ジヒドロ−１−［４−［４−（４−メトキシフェニル）
−１−ピペラジニル］フェニル］−４−プロピル−５Ｈ
−テトラゾール−５−オン、融点１８９．７℃（中間生
成物３３）を生成した。

実施例１１ ａ）５４．３部の３−ブロモ−４−［４−（４−メトキ
シフェニル）−１−ピペラジニルＪベンゼンアミンおよ
び１８９部のテトラヒドロチオフェン１．１−ジオキシ
ドの撹拌混合物に３０分間にわたり１６０℃において２
８．６部のエチル［（ジメチルアミノ）メチレン１　ヒ
ドラジン−カルボキシレートを一部分ずつ添加した。完
了後も、全てのエタノールが蒸留除去されるまで撹拌お
よび加熱を１７０°Ｃで続けた。室温に冷却した後に、
１２０部の４−メチル−２−ペンタノンを加えて粘着性
残渣を溶解させた。溶液が得られるまで全体を加熱した
。冷却後に、上澄み液相を傾斜させそして残渣を２，２
′−オキシビスプロパン中で撹拌した。生成物を濾別し
そして乾燥して、４４．６部の４−［３−ブロモ−４−
［４−（４−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］
−２゜４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−）リアゾール
−３−オン（中間生成物３４）を生成した。

ｂ）４５部の４−［３−ブロモ−４−［４−（４−メト
キシフェニル）−１−ピペラジニル］　−２゜４−ジヒ
ドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オンおよ
び９０部のジメチルスルホキシドの撹拌混合物に１５部
の水酸化カリウム（粉末状）を加えた。次に６．２部の
２−ブロモブタンを加え、そして全体を室温において２
０時間撹拌した。

反応混合物を水中に注いだ。生成物をトリクロロメタン
で抽出した。抽出物を乾燥し、濾過し、そして蒸発させ
た。残渣をシリカゲル上で溶離剤としてトリクロロメタ
ンおよびメタノールの混合物（９９：ｌ容量）を使用す
るカラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋留分
を集めモして溶離液を蒸発させた。残渣をメチルベンゼ
ンおよびヘキサンの混合物（ｌ：２容量）から結晶化さ
せた。沈澱した生成物を濾別しそして８０部のメタノー
ルから再結晶化させた。生成物を濾別しそして真空中で
６０’Ｃ！において乾燥して、１４．７ｍ（２９，８％
）の４−［３−ブロモー４−［４−（４−メトキシフェ
ニル）−１−ピペラジニル１フエニル］−２，４−ジヒ
ドロ−２−（ｌ−メチルプロピル”）−３Ｈ−１，２，
４−トリアゾール−３−オン、融点１．４４．７℃（中
間生成物３５）を生成した。

実施例１２ ａ）２５．０部の２．２．２−１リフルオロエタノール
の１７５部のＮ、Ｎ−ジエチル−エタナミン中撹拌溶液
に６２．２部の２−ナフタレンスルホニルクロライドを
一部分ずつ加えた。完了後に、１．５部のＮ、Ｎ−ジメ
チル−４−ピリジンアミンおよび２５部の酢酸エチルの
混合物を２０分間にわたりくわた。添加の完了後に、撹
拌を室温において一夜続けた。反応混合物を濾過しじょ
あ濾液を真空中で蒸発させた。残渣を水中で撹拌しそし
てジクロロメタン中に溶解させた。有機層を乾燥し、濾
過し、そして真空中で蒸発させた。残渣を石油エーテル
で処理した。濾過後に、沈澱した生成物を２−プロパツ
ールから結晶化させた。生成物を濾別しそして乾燥して
、６５．３部（８９％）の２．２．２−トリフルオロエ
チル２−アン７タレンスルホネート、融点７２．７℃（
中間生成物３６）を生成した。

ｂ）１７．５部の米国特許明細書４，２６７．１７９の
実施例Ｘ■中に記されている如くして製造された２、４
−ジヒドロ−４−［４−［４−（４−メトキシフェニル
）−１−ピペラジニル１フエニル］　−３Ｈ−１，２，
４−）リアゾール−３−オン、１９．５部の２．２．２
−トリフルオロエチル２−アン７タレンスルホネート、
１０．０部の炭酸カリウムおよび１３５部のＮ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミドの混合物を１４５℃に８いて一夜撹
拌した。

冷却後に、水を加えた。結晶化した生成物を減圧下で濾
別し、そしてジクロロメタン中に溶解させた。有機層を
乾燥し、濾過し、そして真空中で蒸発させた。残渣をシ
リカゲル上で溶離剤としてトリクロロメタンを使用する
カラムクロマトクラフィーにより精製した。純粋留分を
集めモして溶離液を蒸発させた。残液を２−ブタノンか
ら結晶化させた。生成物を濾別しそして乾燥して、９．
２部（４２，４％）の２．４−ジヒドロ−４−［４−［
４−（４−メトキシフェニル）−１−ビペラジニルＪフ
ェニル］　−２−（２，２，２−）リフルオロエチル）
−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、融点２
０８．０℃（中間生成物３７）を生成した。

１６部の４，５−ジヒドロ−２−［４−［４−（４−メ
トキシフェニル）−１−ピペラジニル１フエニル］　−
５−メチル−４−プロピル−３Ｈ−１，２，４−）リア
ゾール−３−オンおよび３７５部の臭化水素酸４８％水
溶液の混合物を４時間にわたり撹拌しそして還流させた
。冷却後に、沈澱した生成物を濾別し、そしてメタノー
ルおよび水の混合物中に溶解させた。全体を炭酸水素ナ
トリウム溶液で中和した。沈澱した生成物を濾別しそし
て１．４−ジオキサンから結晶化させて、１３部（８５
％）の４．５−ジヒドロ−２−［４−［４−（４−ヒド
ロキシフェニル）−１−ピペラジニル］フェニル］−５
−メチル−４−プロピル−３８−１，２，４−）リアゾ
ール−３−オン（化合物８．１０）を生成した。

実施例１４ ３１部の５．６．７．８−テトラヒドロ−２−［４−［
４−（４−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］フ
ェニル］イミダゾ［１，５−ａｌ　ピリジン−１，３（
２Ｈ，８ａＨ）−ジオン、３００部の臭化水素酸４８％
水溶液および１００部の臭化水素を飽和させである酢酸
の混合物を４時間にわたり還流温度において撹拌した。

３００部の水を添加して、生成物を結晶化させた。冷却
後に、生成物を濾別し、水で洗浄し、メタノールおよび
水の混合物中に溶解させ、そして次に溶液を炭酸水素ナ
トリウム溶液で中和した。生成物を濾別し、水および２
−プロパツールで洗浄し、そして乾燥して、２４．５部
（８１％）の５．６．７．８−テトラヒドロ−２−［４
−［４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−１：’ベラ
ジニル］フェニル］イミダゾ［１，５−ａｌ　ピリジン
−１，３（２Ｈ，８ａＨ）−ジオン（化合物５．０９）
を生成した。

実施例１５ ６．３部のＮ−エチル−４，５−ジヒドロ−５−メトキ
シ−Ｎ−［４−［４−（４−メトキシフェニル）−１−
ピペラジニル１フェニル］−２−チアゾールアミン半水
塩、１部の亜硫酸ナトリウムおよび１５０部の臭化水素
酸４８％水溶液の混合物を還流温度において１２時間撹
拌した。反応混合物を真空中で蒸発させ、そして残渣を
トリクロロメタンおよび水の混合物中に溶解させた。溶
液を炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、そして生成物を
１５００部のトリクロロメタンで抽出した。

抽出物を乾燥し、濾過し、そして真空中で蒸発させた。

残渣を２−プロパツールから結晶化させた。

生成物を濾別しそして乾燥して、４．５部（８１゜５％
）の４−　［４−［４−［エチル（２−チアゾリル）−
アミノ１フェニル］−１−ピペラジニル１フエニル、融
点２１４．６°Ｃ（化合物３．０８）を生成した。

実施例１６ ３００部の臭化水素酸４８％水溶液、１００部の臭化水
素酸の酢酸中溶液および２部の亜硫酸水素ナトリウムの
混合物に１８．９部の４−ブチル−２−［４−［４−（
４−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル１フェニル
］−１，２，４−）リアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−
ジオンを加えた。

撹拌を還流温度において５時間続けた。冷却後に、沈澱
した生成物を濾別し、そして水およびメタノールの混合
物中に溶解させた。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶
液で中和した。沈澱した生成物を濾別し、そして最初は
４−メチル−２−ペンタノンからそして次に１−プロパ
ツールから結晶化させた。生成物を濾過しそして真空中
で７５℃において乾燥して、９．１部（５０，２％）の
４−ブチル−２−［４−［４−（４−ヒドロキシフェニ
ル）−１−ピペラジニル１フエニル］−１，２，４−ト
リアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン、融点２０２
．３℃（化合物１０．０５）を生成した。

実施例１７ ４．５部の４−（ｌ−ピペラジニル）フェノール、５．
５部の１−クロロ−２，４−ジニトロベンゼン、２．６
部の炭酸ナトリウムおよび９０部のＮ、Ｎ−ジメチルア
セトアミドの混合物を５０℃において一夜撹拌した。冷
却後に、混合物を氷水中に注ぎ、そして生成物を４−メ
チル−２−ペンタノンを用いて２回抽出した。未溶解の
生成物を２−プロパツール中に溶解させた。この溶液お
よび一緒にした有機層を水で洗浄し、乾燥し、濾過し、
そして蒸発させた。残渣を２−プロパツール中で塩酸塩
に転化させた。塩を濾別し、そして最初は２−プロパツ
ールおよび水の混合物（ｌＯ：ｌ容量）からそして次に
メタノールおよび水の混合物（１０：ｌ容量）から結晶
化させた。生成物を濾別しそして乾燥して３．９部（３
７，７％）の４−　［４−（２，４−ジニトロフェニル
）−１−ピペラジニル１−フェノール−塩酸塩、メタノ
ール（１：１）、融点１７８．０°０（化合物１．１３
）を生成した。

実施例１８ １２３．８部の２−メチル−４−（ｌ−ピペラジニル）
フェノールニ臭化水素酸塩、４９．４部のｌ−フルオロ
−４−二トロベンゼン、５８．２部の炭酸ナトリウムお
よび３００部のジメチルスルホキシドの混合物を室温に
おいて週末にわたり撹拌した。反応混合物を水中に注い
だ。生成物を濾別し、２−プロパツールで洗浄し、そし
て乾燥して、１０１．２部（９２，３％）の２−メチル
−４−［４−（４−ニトロフェニル）−１−ピペラジニ
ル１−フェノール（化合物１．１２）を固体残渣として
生成した。

実施例１９ ５．４部の４−（ｌ−ピペラジニル）フェノール、４．
７７部の１．４−ジフルオロ−２−二トロベンゼンおよ
び１６０部の１−ブタノールの混合物を一夜撹拌しそし
て還流させた。反応混合物を冷却し、そしてアルカリ性
の水中に注いだ。生成物をジクロロメタンで抽出した。

抽出物を乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残渣をシ
リカゲル上で溶離剤としてトリクロロメタンおよびメタ
ノールの混合物（９８：２容量）を使用するカラムクロ
マトグラフィーにより精製した。純粋留分を集め、そし
て溶離液を蒸発させた。残渣を２−プロパツール中で塩
酸塩に転化させた。塩を濾別しそして乾燥して、８．３
部（７８，２％）の４−［４−（４−フルオロ−２−ニ
トロフェニル）−１−ピペラジニル］フェノールー塩酸
塩、融点１９７．０−２１０℃（分解）（化合物１．１
２）を生成した。

実施例２０ １０．８部の４−　［４−（４−アミノフェニル）−１
−ピペラジニル］フェノールの３．２部のピリジンおよ
び９０部のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド中撹拌溶液に
、３．１部の塩化アセチルの２７部のメチルベンゼン中
溶液を２０℃において加えた（発熱反応）。完了後に、
撹拌を２０℃において１時間続けた。反応混合物を撹拌
しながら水中に注いだ。生成物を濾別し、水で洗浄し、
そしてトリクロロメタンおよびメタノールの混合物（３
：ｌ容量）中に溶解させＩ；。全体をシリカゲル上で溶
離剤としてトリクロロメタンおよびメタノールの混合物
（９５：５容ｉ）を使用するカラムクロマトグラフィー
により精製した。第二留分を集め、モして溶離液を蒸発
させた。残渣をエタノールおよびメチルベンゼンの混合
物（１：　ｌ容量）＋（活性炭）から結晶化させた。生
成物を濾別しそして乾燥して、５．３部（４２，５％）
のＮ［４−［４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−ピ
ペラジニルＪフェニル］アセトアミド、融点２５６．２
°Ｃ（化合物１．０３）を生成した。

実施例２１ １．５部のテトラヒドロホウ酸ナトリウムの２５部の水
中溶液をゆっくりと滴々添加しながら、６部の２−　［
１−（４−クロロベンゾイル）クロピル］−２，４−ジ
ヒドロ−４−［４−［４−（４−ヒドロキシフェニル）
−１−ピペラジニル］フェニル］　−３Ｈ−１，２，４
−トリアゾール−３−オン、１０３部の１．４−ジオキ
サンおよび４０部のメタノールの混合物を室温において
撹拌した。

完了後に、撹拌を室温において１時間続けた。反応混合
物を１５００部の水中に注ぎ、それに２〜３部の酢酸を
加えた。３０分間撹拌した後に、沈澱した生成物を濾別
し、水およびメタノールで洗浄し、そして乾燥して、５
．７部（９５，３％）の２−　［１−（４−クロロフェ
ニル）−ヒドロキシメチル］プロピル］−２，４−ジヒ
ドロ−［４−［４−［４−（４−ヒドロキシフェニル）
−１−ピペラジニル］フェニル］　−３Ｈ−１，２，４
−トリアゾール−３−オン、融点２６９．９°Ｃ（化合
物７．４３）を生成した。

表１〜１１に挙げられている全ての化合物類は、実施例
番号の項に照合されている実施例の工程に従い得られた
。

酉↓ 表２ 表３ 表４ 表５ に６ 表６ 表８ 表９ ｐ・ 表１１ Ｃ０薬学的実施例 式（１）の化合物類の有用なりボキシゲナーゼ抑制性は
下記の試験工程で明白に示されている。

実施例２２：鼠の好塩基性白血病細胞上澄み液中のアラ
キドン酸塩５−リポキシゲナーゼ抑制鼠の好塩基性白血
病（ＲＢＬ）細胞をＡｄｖ、　Ｐｒ。

ｔａｇｌａｎｄｉｎ　Ｔｈｒｏｍｂ、　Ｌｅｕｋ、　Ｒ
ｅｓ、、ｌ　１．１４１−１４５に記載の如くして生長
させた。それらを洗浄しそして１ｍＭＥＤＴＡおよび０
．１％のゼラチンを含有している５０ｍＭ燐酸ナトリウ
ム緩衝液（ｐＨ７，４）中ニ５　Ｘ　Ｉ　Ｏ’個の細胞
７’＋（ｉｆ）割合で懸濁させた。細胞を次に酸化によ
り均一化し、超音波処理物をＩＯ，０００Ｘｇにおいて
６０分間遠心した。部分標本が採取されそして一７０℃
において貯蔵された上澄み液を５−リポキシゲナーゼ活
性源として使用した。

酵素活性を３７℃において５０ｍＭの燐酸ナトリウム緩
衝液（ｐＨ７，４）、２ｍＭのＡＴＰ、２ｍＭのＣａＣ
Ｏ２，２ｍＭのグルタチオン、試験化合物（１０−’−
１０−’Ｍ）および酵素（６０ｍｇの蛋白質）を含有し
ている反応混合物（０，４＋Ｑの全容量）中で評価した
。５分間の予備培養時間後に、０−１ｍｃｉの１′Ｃ−
アラキドン酸の添加により反応を開始させ、そして１５
分後に０．３ｒａＱのエチルエーテル：メタノール：０
．２Ｍクエン酸の（３０：４：ｌ）氷冷混合物の補充に
より終らせた。振盪しそして遠心（３０００Ｘ　ｇ、　
５分間）した後に、有機層（Ｎ１５０ｍｆｆ）を除去し
、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして残渣を２０ｍ
Ｑのエタノール中に溶解させた。部分標本（２０−３０
，０００ｃｐｍ）を０−２５ｍｍのシリカコーティング
プラスチックＴＬＣシート（メルク）上に滴下し、そし
てクロロホルム：メタノールニ水：酢酸（９０：　９　
：　０．０５　：　ｌ）を用いて展開させた。放射活性
点の場所を自動放射計により探し、切断し、そしてそれ
らの放射活性を液体シンチレーションカウンターにより
測定した。

アラキドン酸並びにリポキシゲナーゼ生成物である５−
ＨＰＥＴＥおよびＬＴＢ、に相当する点に存在している
カウント数を合計し、そしてリポキシゲナーゼ生成物生
成百分率を計算した。抑制を研究するために、非抑制対
照物と比較した場合の試験化合物の存在下でのりポキシ
ゲナーゼ生成物生成の抑制百分率を測定することにより
濃度対応曲線およびＩＣｓ。−値を得た。表１２の第１
項には、２．５ｍＭの式（Ｉ）の化合物の存在下におけ
る５−リポキシゲナーゼ生成物（５−ＨＰＥＴＥおよび
Ｌ　Ｔ　Ｂ　、）生成の抑制百分率が示されている。

実施例２３：ハツカネズミの耳におけるデキストラン−
誘発性浮腫の生成抑制 デキストランＴ５００＠　（ファーマシア）およびポン
タミン空色染料をハツカネズミに静脈注射して、耳の強
い青色化により特徴づけられている血管透過性の増加お
よび浮腫の生成をもたらした。

溢血した染料量の測定が、試験化合物の５−リポキシゲ
ナーゼ抑制活性の定量的な測定値を与えるものと考えら
れる（Ｄｒｕｇ、　Ｄｅｖ、　Ｒｅｓ、、旦、２１３−
２１８、ｌ　９８６）。体重が２４−２６ｇの断食させ
ていない雄のスイスハツカネズミを実験で使用し、実験
は２２±ｌ′Ｃの周囲温度において１３．００ｐｍ−１
７，００ｐｍの間で実施された。

ハツカネズミを１５０１１１１２容量のポリエチレング
リコール（ＰＥＧ　　２００）またはヒドロキシプロピ
ルシクロデキストリン中に溶解されている式（Ｉ）の試
験化合物を用いて経口的に処置した。対照実験では、ハ
ッカ不ズミに同量の溶媒だけを投与した。処置から１時
間後に、６０　ｒｎ　ｇ　／　ｍＱのデキストランＴ５
００＠および１３ｍｇ／ｍＩ２のポンタミン空色染料を
含有している等優性食塩水溶液を１０ｇの体重当たりＱ
　、　ｌ　ｍＱの量で静脈注射した。

１時間４５分後に、動物にエーテル麻酔をかけ、そして
それらの耳を切断した。溢血染料の抽出および定量化は
Ｄｒｕｇ、　Ｄｅｖ、　Ｒｅｓ、、旦、２１３−２１８
．１９８６に記されている如くして行われた。式（１）
の化合物を１０ｍｇ／ｋｇの体重の投与量で投与するこ
とによる耳の青色化抑制百分率を計算した値を表１２の
第２項に示す。

表１２ とは、式（Ｉ）の化合物またはそれの薬学的に許Ａ項：
　ＲＢＬ細胞上澄み液中の５−リポキシゲナーゼ抑制、
２．５ｍＭにおける％抑制率Ｂ項：ハツカ不ズミの耳の
デキストラン−誘発性の青色化の抑制、１０ｍｇ／ｋｇ
の体重における％抑制率 ：試験しなかったことを示す。

Ｄ）組成物例 下記の調合物は、動物および人間の患者に全身系投与す
るのに適している本発明に従う投与単位形の代表的な薬
学的組成物を例示するものである。

これらの実施例中で使用されている「活性成分」容可能
な酸付加塩に関連するものである。

実施例２４：経口的球薬 ５００部の活性成分を０．５リツトルの２−ヒドロキシ
プロパノン酸および１．５リットルのポリエチレングリ
コール中に６０〜８０°Ｃにおいて溶解させた。３０〜
４０℃に冷却した後に、３５リツトルのポリエチレング
リコールを加え、そして混合物をよく撹拌した。次に２
．５リツトルの精製水中に１７５０部の、ナトリウムサ
ッカリンを含んでいる溶液を加え、そして撹拌しながら
２．５リツトルのココア香料および５０リツトルの容量
にするのに充分な量のポリエチレングリコールを加えて
、ｌｏｍｇ／＋ｎＱの活性成分を含んでいる経口的球薬
溶液とした。生成した溶液を適当な容器中に充填した。

実施例２５：経口的溶 ９部の４−ヒドロキシ安息香酸メチルおよび１部の４−
ヒドロキシ安息香酸プロピルを４リツトルの沸騰してい
る精製水中に溶解させた。３リツトルのこの溶液中に、
最初に１０部の２．３−ジヒドロキシブタンジオン酸お
よびその後に２０部の活性成分を溶解させた。後者の溶
液を前者の溶液の残りの部分と一緒にし、そしてこれに
１２リツトルの１．２．３−プロパントリオールおよび
３リツトルのソルビトール７０％溶液を加えた。

４０部のナトリウムサッカリンを０．５リットルの水中
に溶解させ、そして２ｍＱのキイチゴおよび２ｍＱのマ
ルグスリエッセンスを加えた。後者の溶液を前者と一緒
にし、２０リツトルの容量にするのに充分な水を加えて
、茶匙−杯分（５ｍｆｆ）当たり５ｍｇの活性成分を含
有している経口的溶液とした。生成した溶液を適当な容
器中に充填させた。

実施例２６：カプセル ２０部の活性成分、６部のラウリル硫酸ナトリウム、５
６部の澱粉、５６部の乳糖、０．８部のコロイド状二酸
化ケイ素、および１．２部のステアリン酸マグネシウム
を一緒に激しく撹拌した。

生成した混合物を次に１０００個の適当な硬質ゼラチン
カプセル中に充填し、それらはそれぞれ２０ｍｇの活性
成分を含有していた。

実施例２７：フィルム−コーチインク錠剤錠剤芯の製造 １００部の活性成分、５７０部の乳糖および２００部の
澱粉の混合物をよく混合し、そしてその後に約２００１
の水中に５部のドデシル硫酸ナトリウムおよび１０部の
ポリビニルピロリドン（コリトン−Ｋ　　９０■）を含
んでいる溶液で湿らせた。湿っている粉末混合物をふる
いにかけ、乾燥し、そして再びふるいにかけた。次に１
００部の微結晶性セルロース（アヴイセル■）および１
５部の水素化された植物油（ステロテックス■）を加え
た。全体をよく混合しそして錠剤状に圧縮して、１０．
０００個の錠剤を与え、それらはそれぞれｌ　Ｏｍｇの
活性成分を含有していた。

コーティング １０部のメチルセルロース（メトセル　６０　　ＨＧＯ
）の７５ｍＱの変性エタノール中溶液に、５部のエチル
セルロース（エトセル　２２　　ｃｐｓ■）の１５０ｍ
ｆｆのジクロロメタン中溶液を加えた。次に、７５ｍＱ
のジクロロメタンおよび２．５ｍＱの１゜２，３−プロ
パントリオールを加えた。１０部のポリエチレングリコ
ールを融解させ、そして７５ｍＱのジクロロメタン中に
溶解させた。後者の溶液を前者に加え、そして次に２．
５部のオクタデカノン酸マグネシウム、５部のポリビニ
ルピロリドンおよび３０ｍαの濃色懸濁液（オバスプレ
ーに−１−２１０９０）を加え、そして全体を均質化し
た。コーティング装置中で錠剤芯をこのようにして得ら
れた混合物でコーティングした。

１．８部の４−ヒドロキシ安息香酸メチルおよび０．２
部の４−ヒドロキシ安息香酸プロピルを約０．５リツト
ルの沸騰している注射用の水の中に溶解させた。約５０
℃に冷却した後に、撹拌しながら４部の乳酸、０．０５
部のプロピレングリコールおよび４部の活性成分を加え
た。溶液を室温に冷却し、そして１リツトルにするのに
充分な量の注射用の水を補充して、４ｍｇ／ｍαの活性
成分を含んでいる溶液とした。この溶液を濾過により殺
菌しく米国特許明細書Ｘ■、８１１頁）、そして殺菌容
器中に充填した。

実施例２９：生薬 ３部の活性成分を３部の２．３−ジヒドロキシブタンジ
オン酸の２５１Ｒ＋２のポリエチレングリコール４００
中溶液の中に溶解させた。１２部の表面活性剤（スパン
■）および３００部にするのに充分な量のトリグリセリ
ド（ワイテプソル　５５５０）を−緒に融解させた。後
者の混合物を前者の溶液とよく混合した。このようにし
て得られた混合物を３７−３８℃の温度において型の中
に注いで、それぞれ３０ｍｇ／ｍＱの活性成分を含有し
ている１００個の生薬を製造した。

本発明の主なる特徴および態様は以下のとおりである。

１、薬学的に許容可能な担体、および、活性成分として
の有効量の式 １式中、 Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−、ア
ルキルまたはハロであり、 Ｒ１およびＲ４はそれぞれ独立して、水素、ハロ、アミ
ノ、ニトロまたはトリフルオロメチルであり、 Ｙは水素、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ（ＣＩ−
８アルキル）アミノ％ＣＩ−＠アルキルカルボニルアミ
７％Ｃｌ−８アルキル、ＣＩ−、アルキルカルボニル、
ヒドロキシ、ハロ、モノ−もしくはジー（ＣＩ−ａアル
キル）アミノスルホニル、または式 ％式％（） の複素環式基であり、 Ｘは酸素または硫黄であり、 ＲｓおよびＲ＠はそれぞれ独立して、Ｃ，−、アルキル
、Ｃ，、アルケニル、Ｃｍ−＠アルキニル、アリール、
（アリール）Ｃ’＋−ｇアルキル、Ｃ３−７シクロアル
キル、（Ｃ３−ｒシクロアルキル）ＣＩ−ｍアルキル、
ＣＩ−、アルキルオキシＣ２−、アルキル、七ノー、ジ
ーもしくはトリハロｃ　ｔ−ｍアルキルであり、ここで
該Ｃ１−，アルキル５ｃｓ−１シクロアルキル１．（Ｃ
ｓ−ｔシクロアルキル）ＣＩ−、アルキル、および（ア
リール）ＣＩ−ｍアルキルは任意にＣ，−、アルキルま
たはＣ１−７シクロアルキル部分の炭素原子上でオキソ
またはヒドロキシで置換されていてもよく、但し条件と
して、該炭素原子は該Ｒ８またはＲ１基を有する窒素原
子と隣接しておらず、ざらにＲ６は水素であることもで
き、Ａは−Ｃ（Ｒ’）（Ｒ’）−でありそしてＢは−Ｃ
Ｈ，−または−ＣＨ，−ＣＨ，−であるか、或いはＡお
よびＢが一緒になって式 ％式％（） の２価の基を形成し、ここで該基の炭素原子はＸと結合
しており、 Ｒ７およびＲ１は互いに独立して水素またはＣ１−、ア
ルキルであり、さらにＲ７はＣｔ−ｍアルキルオキシで
あることもでき、モして２価の基である一Ｂ−−ＣＨ−
ＣＨ−（１）および−ＣＨ＝Ｎ−（ｍ）のそれぞれでは
１個もしくは可能なら２個の水素原子はＣＩ−１アルキ
ルまたはアリールによりＩｔ換されていてもよく、モし
て２価の基−Ｂ−においては２個の対になっている水素
原子は任意に１もしくは２個のＣＩ−、アルキル基で置
換されていてもよいＣ，−、アルカンジイルにより置換
されていてもよく、 １）ｌは−Ｎ−または一〇Ｈ−であり、そしてＤ！は−
Ｎ−−ＣＨ−または −ＣＨ−Ｃ（−０）−であり、 Ｅｌは−ＣＨｚ　　　　ＣＨｘ　　ＣＨｚ−または−Ｃ
（−０）−であり、 Ｒ２は−Ｃ（Ｒ’ＸＲ１０）−または −ＮＲ”−Ｃ（−０）−であり、ここで該基のカルボニ
ルはＮＲ’と結合しており、 Ｒ９およびＲＩｏはそれぞれ独立して水素またはＣ，−
、アルキルであるか、或いはＲ９およびＲＩＯが一緒に
なって任意に１もしくは２１ｗのＣ８−、アルキル基で
置換されていてもよい２価のＣ４−、アルカンジイル基
を形成することもでき、或いはＲ６およびＲ９が一緒に
なって任意にｌもしくは２個のＣ８−、アルキル基で置
換されていてもよい２価のＣ１−、アルカンジイル基を
形成することもでき、そして２価の基であるＩ）Ｉ、［
）！およびＥｌのそれぞれでは１個もしくは可能なら２
個の水素原子はＣ１−、アルキルにより置換されていて
もよく、各Ｒ１１は独立して、水素またはＣ１−、アル
キルであり、 Ｒ”は水素、Ｃ１１アルキルまたはＣ３−、アルキルチ
オであり、 Ｒｌｍは水素またはＣ１−、アルキルチオであり、そし
て アリールは、任意にハロ、ＣＩ−、アルキル、ＣＩ−、
アルキルオキシ、ヒドロキシ、または七ノー、ジーもし
くはトリハ’ＣＩ−＠アルキルから独立して選択された
１〜３個の基で置換されていてもよいフェニルであるＪ を有する化学化合物、それの薬学的に許容可能な酸付加
塩またはそれの立体化学的異性体形からなる、５−リポ
キシゲナーゼ抑制性組成物。

２、Ｙが式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）または（ｅ
）の基であり、そしてＲ６またはＲ６が任意にＣ，−。

アルキルもしくはＣ３−７シクロアルキル部分上でオキ
ソもしくはヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−、
アルキル、Ｃ，、シクロアルキル、（アリール）ＣＩ−
ｍアルキルであるか、或いはＲ８またはＲ６がＣ１−、
アルキルオキシＣＩ−１アルキル、モノ、ジーもしくは
トリハロＣ＋−Ｓアルキルである、上記ｌに記載の組成
物。

３、Ｙが式（ａ）の基であり、Ｒ′がＣ，−、アルキル
であり、そしてＡ−ＢがＣＨ＝ＣＨ，（ＣＨｘ）ｘまた
はＣ（ＣＨｚ）ｉ　−ｃ　Ｈｚであり、Ｙが式（ｂ）の
基であり％Ｒ’がＣ８−、アルキルであり、そしてＡ−
ＢがＣＨ，−ＣＨ，であり、ここで工もしくは２ｇＩの
水素原子はＣ、、アルキルにより置換されていてもよく
、または２個の対になっている水素原子はＣ４−６アル
カンジイルにより置換されていてもよく、 Ｙが式（ｃ）の基であり、ＸがＯであり％　Ｒ’がＣ＋
−Ｓアルキル、（アリール）ＣＩ−ｓアルキル、Ｃ３−
７シクロアルキル、七ノー、ジーもしくはトリハロＣ１
−、アルキルであり、該ＣＩ−６アルギル、（アリール
）ＣＩ−ａアルキルおよびＣ１−７シクロアルキルは任
意に０１−６アルキルまたはＣ３−、シクロアルキル部
分上でオキソまたはヒドロキシで置換されていてもよく
、そしてＤ　Ｉ　−Ｄ　２がＣＨ−Ｎであり、ここで水
素はＣ＋−Ｓアルキルにより置換されていてもよく、 Ｙが式（ｄ）の基であり、Ｘが０であり、Ｒ６がＣｌ−
６アルキルまたは（アリール）ＣＴＣｓ−アルキルであ
り、これら両者は任意にＣＩ−１アルキル部分上でオキ
ソまたはヒドロキシで置換されていてもよく、そして Ｙが式（ｅ）の基であり、そしてＲ６がＣ，、アルキル
または（アリール）ＣＴＣｓ−アルキルであり、これら
両者は任意にＣ＋−Ｓアルキル部分上でオキソまたはヒ
ドロキシで置換されていてもよい上記２に記載の組成物
。

４、化学化合物が２．４−ジヒドロ−４−［４−［４−
（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−１−
ピペラジニル］フェニル］　−５−メチル−２−（ｌ−
メチルプロピル）−３Ｈ−１゜２．４−トリアゾール−
３−オン、２．４−ジヒドロ−４−［４−［４−（４−
ヒドロキシ−フェニル）−１−ピペラジニル］フェニル
］−５−メチル−２−（ｌ−メチルプロピル）−３Ｈ−
１，２゜４−トリアゾール−３−オン、２−　　［２−
（４−ブロモフェニル）−１−メチル−２−オキソエチ
ル］−２，４−ジヒドロ−４−［４−［４−（４−ヒド
ロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−１−ピペラジニ
ル］フェニル］−５−メチル−３Ｈ−１，２，４−トリ
アゾール−３−オン、２−［２−（４−ブロモフェニル
）−１−メチル−２−オキソエチル］−２，４−ジ−ド
ロー４−　［４−［４−（４−ヒドロキシフェニル）−
１−ピペラジニル１フェニル１−５−メチル−３Ｈ−１
，２，４−トリアゾール−３−オン、２−　［２−（４
−ブロモフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチ
ル］−２，４−ジヒドロ−４−［４−［４−（４−ヒド
ロキシフェニル）−１−ピペラジニル］フェニル１−５
−メチル−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
、および２−　［２−（４−ブロモフェニル）−２−ヒ
ドロキシ−１−メチルエチル］−２，４−ジヒドロ−４
−［４−［４−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフ
ェニル）−１−ピペラジニル］フェニル］−５−メチル
−３Ｈ−１，２，４−１−リアゾール−３−オンから選
択される、上記３に記載の組成物。

５、活性成分を担体と密に混合することにより特徴づけ
られている、上記ｌに記載の薬学的組成物の製造方法。

６、式 Ｅ式中、 ＹおよびＲ１−Ｒ１３は上記ｌで定義されている如くで
あり、そしてここでＲ１またはＲ：の少なくとも１ｍは
Ｃ１−、アルキルまたはハロであり、および／まにはＲ
３またはＲ４の少なくとも１個はハロ、アミノ、ニトロ
またはトリフルオロメチルであり、および／またはＹは
モノ−もしくはジ（ＣＩ−ａアルキル）アミノ、（ＣＩ
−ｓアルキル）カルボニルアミノ、Ｃ＋−Ｓアルキル、
Ｃ１−。アルキルカルボニル、ハロ、七ノーもしくはジ
（ＣＩ−１アルキル）アミノスルホニル、または式 ％式％） （ｃ−１）。

（ｃ　−２）　− （ｃ　−３）。

（ｃ　−４）　。

（ｄ−１）。

（ｄ　−２）。

（ｅ　−１）、　　　　　　　（ｅ−２）−（ｋ　−１
）−の基であり、ここでＸ％Ｒ５、Ｒ’、Ａ、Ｂ。

Ｄ！、Ｅｌ、Ｒ２、Ｒ１１およびアリールは式（Ｉ）の
ところで定義されている如くであり、そして Ｒ８−ａはモノ−、ジーもしくはトリハロＣＩ−＠アル
キル、Ｃ，シクロアルキルまたは（Ｃｍシクロアルキル
）ＣＩ−ｓアルキルであり、後者の二つは任意にｃ＋−
ｉアルキルまたはＣ，シクロアルキル部分上でオキソま
たはヒドロキシで置換されていてもよく、 Ｒ６−ゝはＣ４−、アルキル、Ｃ１−、シクロアルキル
または（Ｃ３−ｍシクロアルキル）Ｃｔ−ａアルキルも
しくは（アリール）ＣＩ−ｓアルキルであり、全てはＣ
３−、アルキルまたはＣ１−、シクロアルキル部分上で
オキソまたはヒドロキシで置換されており、 ＢＩは一〇Ｈ，−ＣＨ，−であり、ここで１もしくは２
個の水素原子はＣＩ−、アルキルもしくはアリールによ
り置換されていてもよく、または２個の対になっている
水素原子は任意に１もしくは２個の０１−、アルキル基
で置換されていてもよいＣ４−、アルカンジイル基によ
り置換されていてもよく、 Ｄト１は−ＣＨ−または−〇Ｈ−Ｃ（−０）−であり、
ここで水素原子はＣ１−、アルキルにより置換されてい
てもよく、 Ｒ′４は水素またはＣ＋−Ｓアルキルであり、Ｒ′−“
はＣ１−、アルケニル、Ｃ１−、アルキニル、アリール
、Ｃ３−、シクロアルキル、（Ｃｓ−ｍシクロアルキル
）ＣＩ−ｓアルキル、Ｃｌ−１アルキルオキシＣ＋−Ｓ
アルキル、七ノー、ジーもしくハトリハロＣ＋−ａアル
キル、Ｃ７シクロアルキルまたは（ｃ　ｍシクロアルキ
ル）Ｃｓ−ｓアルキルであり、最後の二つはＣ３−、ア
ルキルまたはＣ，シクロアルキル部分上でオキソまたは
ヒドロキシで置換されており、 Ｒ＠−ゝはＣ１−、アルキル、（アリール）Ｃ１−ｓア
ルキル、またはＣ６−、アルキルまたはＣ５−。

シクロアルキル部分上でオキソもしくはヒドロキシで置
換されているＣ３−、アルキル、Ｃ３−、シクロアルキ
ル、（、Ｃｓ−ｍシクロアルキル）−ＣＩ−ａアルキル
およヒ（アリール）Ｃ０−、アルキルであり、 Ｒ＠−１は七ノー、ジーもしくはトリハロＣＩ−＠アル
キル、Ｃ，シクロアルキルまたは（ＣＦシクロアルキル
）ＣＩ−ｓであり、後者の二つは任意に０１−、アルキ
ルまたはＣ，シクロアルキル部分上ですキソまたはヒド
ロキシで置換されていてもよく、或いはＣ＠１およびＲ
−は−緒になって任意に１もしくは２個のＣｌ−１アル
キル基で置換されていてもよい２価のＣ３−、アルカン
ジイル基を形成することもでき、 Ｅｌ−−は−ＣＨ，−ＣＨ，−であり、ここで１もしく
は２個の水素原子はＣ１−、アルキルにより置換されて
いてもよく、 Ｒ’−’は水素、Ｃ３−、アルケニル、Ｃ！−、アルキ
ニル、アリール、Ｃ，、シクロアルキル、ＣＣ５−ｍシ
クロアルキル）−ＣＩ−ａアルキル、Ｃｔ−ｍアルキル
オキシＣＩ−６アルキル、または任意に０１−、アルキ
ルまたはＣ１−、シクロアルキル部分上でオキソまたは
ヒドロキシで置換されていてもよＣ８−、アルキル、ｃ
ｘ−ｍシクロアルキル、（Ｃ３−１シクロアルキル）　
　ＣＩ−＠アルキルもしくは（アリール）ＣＩ−ａアル
キルであり、そして Ｒ２−“は−ＮＲ”−Ｃ（−０）−である］を有する化
学化合物、それの薬学的に許容可能な酸付加塩、または
それの立体化学的異性体形。

７、Ｒ’またはＲ２の少なくとも１個がＣ４−、アルキ
ルまたはハロであるか、或いは Ｒ３またはＲ４の少なくとも１個がハロ、アミノ、ニト
ロまたはトリフルオロメチルであるか、或いは Ｙが式 ％式％） Ｒ口は上記で定義されている如くであり、そしてＲＩｓ
はＣ４−、アルキルであり、 ＲＩ′は七ノー、ジーもしくはトリハロＣ，−、アルキ
ル、Ｃ３−、シクロアルキル、または任意にオキソで置
換されていてもよいＣ７シクロアルキルであり、 Ｒ３が０３−、アルカンジイルであり、Ｒ４がＣ，−、
アルカンジイルであり、ＨｌｆがＣ８−、アルキル部分
上でオキソまたはヒドロキシで置換された（アリール）
ＣＩ−８アルキルである、 上記６に記載の化学化合物。

８、Ｒ’またはＲ１の少なくとも１個がメチルであるか
、或いはＹが式（ｃ−３ａ）、（ｅ−１ａ）または（ｅ
−２ａ）の基である、上記７に記載の化学化合物。

９．２．４−ジヒドロ−４−［４−［４−（４−ヒドロ
キシ−３，５−ジメチルフェニル）−１−ピペラジニル
】フェニル］−５−メチル−２−（ｌ−メチルプロピル
）−３８−１，２，４−トリアゾール−３−オン、２−
　［２−（４−ブロモフェニル）−１−メチル−２−オ
キソエチル］　−２゜４−ジヒドロ−４−［４−［４−
（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−１−
ピペラジニル１フェニル］−５−メチル−３８−１，２
，４−トリアゾール−３−オンおよび２−　［２−（４
−プロモフエニル）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチ
ル］−２，４−ジヒドロ−４−［４−［４−（４−ヒド
ロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−１−ピペラジニ
ル】フェニル１−５−メチル−３Ｈ−１，２，４−トリ
アゾール−３−オンから選択される化学化合物。

１０、ａ）式 １式中、 Ｒ１％Ｒ１、Ｒ１、Ｒ４およびＹは式（Ｉ−ａ）のとこ
ろで定義されている如くであり、そしてＲ１１はＣ１−
、アルキルである】 のアルコキシ誘導体を酸性媒体中でまたは強親核性物質
を用いて脱アルキル化するか、或いはｂ）式 ［式中、 Ｒ１およびＲ２は式（Ｉ−ａ）のところで定義されてい
る如くである］ のピペラジンを式 ［式中、 Ｒ１、Ｒ４およびＹは式（１−ａ）のところで定義され
ている如くであり、そして Ｗは遊離基である］ の置換されたベンゼンを用いて、高温において溶媒中で
そして塩基の存在下で撹拌することにより、Ｎ−アリー
ル化し、そして 希望により、式（Ｉ−ａ）の化合物を公知の官能基転換
方法に従いそれぞれ他のものに転化させ、そして さらに希望により、式（Ｉ−ａ）の化合物を酸を用いる
処理により治療的に活性のある非毒性の酸付加塩形に転
化させるか、または逆に酸塩を遊離塩基に転化させ、お
よび／または、それの立体化学的異性体形を製造する ことにより特徴づけられている、上記６〜８のいずれか
に記載の式（Ｉ−ａ）の化学化合物の製造方法。

１１．５−リポキシゲナーゼ抑制有効量の上記１〜４の
いずれかに記載の式（１）の化合物を投与することによ
り、ロイコトリエン介在性疾病および障害に罹っている
温血動物を治療する方法。

１２、薬物として使用するための、上記１〜４のいずれ
かに記載の式（１）の化学化合物。

１３．５−リポキシゲナーゼ抑制剤として使用するため
の、上記１２に記載の化合物。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、薬学的に許容可能な担体、および、活性成分として
   の有効量の式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、 Ｒ＾１およびＲ＾２はそれぞれ独立して、水素、Ｃ＿１
   ＿−＿６アルキルまたはハロであり、Ｒ＾３およびＲ＾
   ４はそれぞれ独立して、水素、ハロ、アミノ、ニトロま
   たはトリフルオロメチルであり、 Ｙは水素、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ＿１
   ＿−＿６アルキル）アミノ、Ｃ＿１＿−＿６アルキルカ
   ルボニルアミノ、Ｃ＿１＿−＿６アルキル、Ｃ＿１＿−
   ＿６アルキルカルボニル、ヒドロキシ、ハロ、モノ−も
   しくはジ−（Ｃ＿１＿−＿６アルキル）アミノスルホニ
   ル、または式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ａ）．▲数式、化
   学式、表等があります▼（ｂ）．▲数式、化学式、表等
   があります▼（ｃ）．▲数式、化学式、表等があります
   ▼（ｄ）．▲数式、化学式、表等があります▼（ｅ）．
   ▲数式、化学式、表等があります▼（ｆ）．▲数式、化
   学式、表等があります▼（ｇ）．▲数式、化学式、表等
   があります▼（ｈ）．▲数式、化学式、表等があります
   ▼（ｉ）．▲数式、化学式、表等があります▼（ｊ）．
   ▲数式、化学式、表等があります▼（ｋ）． の複素環式基であり、 Ｘは酸素または硫黄であり、 Ｒ＾５およびＲ＾６はそれぞれ独立して、Ｃ＿１＿−＿
   ６アルキル、Ｃ＿３＿−＿６アルケニル、Ｃ＿３＿−＿
   ６アルキニル、アリール、（アリール）Ｃ＿１＿−＿６
   アルキル、Ｃ＿３＿−＿７シクロアルキル、（Ｃ＿３＿
   −＿７シクロアルキル）Ｃ＿１＿−＿６アルキル、Ｃ＿
   １＿−＿６アルキルオキシＣ＿１＿−＿６アルキル、モ
   ノ−、ジ−もしくはトリハロＣ＿１＿−＿６アルキルで
   あり、ここで該Ｃ＿１＿−＿６アルキル、Ｃ＿３＿−＿
   ７シクロアルキル、（Ｃ＿３＿−＿７シクロアルキル）
   Ｃ＿１＿−＿６アルキル、および（アリール）Ｃ＿１＿
   −＿６アルキルは任意にＣ＿１＿−＿６アルキルまたは
   Ｃ＿３＿−＿７シクロアルキル部分の炭素原子上でオキ
   ソまたはヒドロキシで置換されていてもよく、但し条件
   として、該炭素原子は該Ｒ＾５またはＲ＾６基を有する
   窒素原子と隣接しておらず、さらにＲ＾６は水素である
   こともでき、Ａは−Ｃ（Ｒ＾７）（Ｒ＾８）−でありそ
   してＢは−ＣＨ＿２−または−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−で
   あるか、或いはＡおよびＢが一緒になって式 −ＣＨ＝ＣＨ−（ｌ）または−ＣＨ＝Ｎ−（ｍ）の２価
   の基を形成し、ここで該基の炭素原子はＸと結合してお
   り、 Ｒ＾７およびＲ＾８は互いに独立して水素またはＣ＿１
   ＿−＿６アルキルであり、さらにＲ＾７はＣ＿１＿−＿
   ６アルキルオキシであることもでき、そして２価の基で
   ある−Ｂ−、−ＣＨ＝ＣＨ−（ｌ）および−ＣＨ＝Ｎ−
   （ｍ）のそれぞれでは１個もしくは可能なら２個の水素
   原子はＣ＿１＿−＿６アルキルまたはアリールにより置
   換されていてもよく、そして２価の基−Ｂ−においては
   ２個の対になっている水素原子は任意に１もしくは２個
   のＣ＿１＿−＿６アルキル基で置換されていてもよいＣ
   ＿４＿−＿６アルカンジイルにより置換されていてもよ
   く、 Ｄ＾１は−Ｎ＝または−ＣＨ＝であり、そしてＤ＾２は
   −Ｎ−、＝ＣＨ−または ＝ＣＨ−Ｃ（＝Ｏ）−であり、 Ｅ＾１は−ＣＨ＿２−、−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−または
   −Ｃ（＝Ｏ）−であり、 Ｅ＾２は−Ｃ（Ｒ＾９）（Ｒ＾１＾０）−または−ＮＲ
   ＾１＾１−Ｃ（＝Ｏ）−であり、ここで該基のカルボニ
   ルはＮＲ＾８と結合しており、 Ｒ＾９およびＲ＾１＾０はそれぞれ独立して水素または
   Ｃ＿１＿−＿８アルキルであるか、或いはＲ＾９および
   Ｒ＾１＾０が一緒になって任意に１もしくは２個のＣ＿
   １＿−＿６アルキル基で置換されていてもよい２価のＣ
   ＿４＿−＿６アルカンジイル基を形成することもでき、
   或いはＲ＾８およびＲ＾９が一緒になって任意に１もし
   くは２個のＣ＿１＿−＿６アルキル基で置換されていて
   もよい２価のＣ＿３＿−＿５アルカンジイル基を形成す
   ることもでき、そして２価の基であるＤ＾１、Ｄ＾２お
   よびＥ＾１のそれぞれでは１個もしくは可能なら２個の
   水素原子は Ｃ＿１＿−＿６アルキルにより置換されていてもよく、
   各Ｒ＾１＾１は独立して、水素またはＣ＿１＿−＿６ア
   ルキルであり、 Ｒ＾１＾２は水素、Ｃ＿１＿−＿６アルキルまたはＣ＿
   １＿−＿６アルキルチオであり、Ｒ＾１＾３は水素また
   はＣ＿１＿−＿６アルキルチオであり、そして アリールは、任意にハロ、Ｃ＿１＿−＿６アルキル、Ｃ
   ＿１＿−＿６アルキルオキシ、ヒドロキシ、またはモノ
   −、ジ−もしくはトリハロＣ＿１＿−＿６アルキルから
   独立して選択された１〜３個の基で置換されていてもよ
   いフェニルである］ を有する化学化合物、それの薬学的に許容可能な酸付加
   塩またはそれの立体化学的異性体形を含有してなる、５
   −リポキシゲナーゼ抑制性組成物。 ２、活性成分を担体と密に混合することにより特徴づけ
   られている、特許請求の範囲第１項に記載の薬学的組成
   物の製造方法。 ３、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −ａ） ［式中、 ＹおよびＲ＾１〜Ｒ＾１＾３は特許請求の範囲第１項で
   定義されている如くであり、そしてここでＲ＾１または
   Ｒ＾２の少なくとも１個はＣ＿１＿−＿６アルキルまた
   はハロであり、および／またはＲ＾３またはＲ＾４の少
   なくとも１個はハロ、アミノ、ニトロまたはトリフルオ
   ロメチルであり、および／またはＹはモノ−もしくはジ
   （Ｃ＿１＿−＿６アルキル）アミノ、（Ｃ＿１＿−＿６
   アルキル）カルボニルアミノ、Ｃ＿１＿−＿６アルキル
   、Ｃ＿１＿−＿６アルキルカルボニル、ハロ、モノ−も
   しくはジ （Ｃ＿１＿−＿６アルキル）アミノスルホニル、または
   式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ａ−１）．▲数式
   、化学式、表等があります▼（ａ−２）．▲数式、化学
   式、表等があります▼（ｂ）．▲数式、化学式、表等が
   あります▼（ｃ−１）．▲数式、化学式、表等がありま
   す▼（ｃ−２）．▲数式、化学式、表等があります▼（
   ｃ−３）．▲数式、化学式、表等があります▼（ｃ−４
   ）．▲数式、化学式、表等があります▼（ｄ−１）．▲
   数式、化学式、表等があります▼（ｄ−２）．▲数式、
   化学式、表等があります▼（ｅ−１）．▲数式、化学式
   、表等があります▼（ｅ−２）．▲数式、化学式、表等
   があります▼（ｋ−１）．の基であり、ここでＸ、Ｒ＾
   ５、Ｒ＾６、Ａ、Ｂ、Ｄ＾２、Ｅ＾１、Ｅ＾２、Ｒ＾１
   ＾１およびアリールは式（ I ）のところで定義されて
   いる如くであり、そして Ｒ＾５＾−＾ａはモノ−、ジ−もしくはトリハロＣ＿１
   ＿−＿６アルキル；Ｃ＿７シクロアルキルまたは（Ｃ＿
   ７シクロアルキル）Ｃ＿１＿−＿６アルキルであり、両
   者は任意にＣ＿１＿−＿６アルキルまたはＣ＿７シクロ
   アルキル部分上でオキソまたはヒドロキシで置換されて
   いてもよく、 Ｒ＾５＾−＾ｂはＣ＿１＿−＿６アルキル、Ｃ＿３＿−
   ＿６シクロアルキルまたは（Ｃ＿３＿−＿６シクロアル
   キル）Ｃ＿１＿−＿６アルキルもしくは（アリール）Ｃ
   ＿１＿−＿６アルキルであり、これら全てはＣ＿１＿−
   ＿６アルキルまたはＣ＿３＿−＿６シクロアルキル部分
   上でオキソまたはヒドロキシで置換されており、 Ｂ＾１は−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−であり、ここで１もし
   くは２個の水素原子はＣ＿１＿−＿６アルキルもしくは
   アリールにより置換されていてもよく、または２個の対
   になっている水素原子は任意に１もしくは２個のＣ＿１
   ＿−＿６アルキル基で置換されていてもよいＣ＿４＿−
   ＿６アルカンジイル基により置換されていてもよく、 Ｄ＾２＾−＾ａは＝ＣＨ−または＝ＣＨ−Ｃ（＝Ｏ）−
   であり、ここで水素原子はＣ＿１＿−＿６アルキルによ
   り置換されていてもよく、 Ｒ＾１＾４は水素またはＣ＿１＿−＿６アルキルであり
   、Ｒ＾６＾−＾ａはＣ＿３＿−＿６アルケニル、Ｃ＿３
   ＿−＿６アルキニル、アリール、Ｃ＿３＿−＿７シクロ
   アルキル、（Ｃ＿３＿−＿７シクロアルキル）Ｃ＿１＿
   −＿６アルキル、Ｃ＿１＿−＿６アルキルオキシＣ＿１
   ＿−＿６アルキル、モノ−、ジ−もしくはトリハロＣ＿
   １＿−＿６アルキル；Ｃ＿７シクロアルキルまたは（Ｃ
   ＿７シクロアルキル）Ｃ＿１＿−＿６アルキルであり、
   両者はＣ＿１＿−＿６アルキルまたはＣ＿７シクロアル
   キル部分上でオキソまたはヒドロキシで置換されており
   、 Ｒ＾６＾−＾ｂはＣ＿１＿−＿６アルキル、（アリール
   ）Ｃ＿１＿−＿６アルキル、またはＣ＿１＿−＿６アル
   キルまたはＣ＿３＿−＿６シクロアルキル部分上でオキ
   ソもしくはヒドロキシで置換されているＣ＿１＿−＿６
   アルキル、Ｃ＿３＿−＿６シクロアルキル、（Ｃ＿３＿
   −＿６シクロアルキル）−Ｃ＿１＿−＿６アルキルおよ
   び（アリール）Ｃ＿１＿−＿６アルキルであり、 Ｒ＾６＾−＾ｃはモノ−、ジ−もしくはトリハロＣ＿１
   ＿−＿６アルキル；Ｃ＿７シクロアルキルまたは（Ｃ＿
   ７シクロアルキル）Ｃ＿１＿−＿６であり、両者は任意
   にＣ＿１＿−＿６アルキルまたはＣ＿７シクロアルキル
   部分上でオキソまたはヒドロキシで置換されていてもよ
   く、或いはＲ＾６＾−＾ｃおよびＲ＾９は一緒になって
   任意に１もしくは２個のＣ＿１＿−＿６アルキル基で置
   換されていてもよい２価のＣ＿３＿−＿５アルカンジイ
   ル基を形成することもでき、 Ｅ＾１＾−＾ａは−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−であり、ここ
   で１もしくは２個の水素原子はＣ＿１＿−＿６アルキル
   により置換されていてもよく、 Ｒ＾６＾−＾ｄは水素、Ｃ＿３＿−＿６アルケニル、Ｃ
   ＿３＿−＿６アルキニル、アリール、Ｃ＿３＿−＿６シ
   クロアルキル、（Ｃ＿３＿−＿６シクロアルキル）−Ｃ
   ＿１＿−＿６アルキル、Ｃ＿１＿−＿６アルキルオキシ
   Ｃ＿１＿−＿６アルキル、または任意にＣ＿１＿−＿６
   アルキルまたはＣ＿３＿−＿６シクロアルキル部分上で
   オキソまたはヒドロキシで置換されていてもよＣ＿１＿
   −＿６アルキル、Ｃ＿３＿−＿６シクロアルキル、（Ｃ
   ＿３＿−＿６シクロアルキル）−Ｃ＿１＿−＿６アルキ
   ルもしくは（アリール）Ｃ＿１＿−＿６アルキルであり
   、そして Ｅ＾２＾−＾ａは−ＮＲ＾１＾１−Ｃ（＝Ｏ）−である
   ］を有する化学化合物、それの薬学的に許容可能な酸付
   加塩、またはそれの立体化学的異性体形。 ４、２，４−ジヒドロ−４−［４−［４−（４−ヒドロ
   キシ−３，５−ジメチルフェニル）−１−ピペラジニル
   ］フエニル］−５−メチル−２−（１−メチルプロピル
   ）−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、２−
   ［２−（４−ブロモフェニル）−１−メチル−２−オキ
   ソエチル］−２，４−ジヒドロ−４−［４−［４−（４
   −ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−１−ピペ
   ラジニル］フェニル］−５−メチル−３Ｈ−１，２，４
   −トリアゾール−３−オンおよび２−［２−（４−ブロ
   モフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］−
   ２，４−ジヒドロ−４−［４−［４−（４−ヒドロキシ
   −３，５−ジメチルフェニル）−１−ピペラジニル］フ
   ェニル］−５−メチル−３Ｈ−１，２，４−トリアゾー
   ル−３−オンから選択される化学化合物。 ５、ａ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ［式中、 Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＹは式（ I −
   ａ）のところで定義されている如くであり、そしてＲ＾
   １＾８はＣ＿１＿−＿６アルキルである］のアルコキシ
   誘導体を酸性媒体中でまたは強親核性物質を用いて脱ア
   ルキル化するか、或いはｂ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） ［式中、 Ｒ＾１およびＲ＾２は式（ I −ａ）のところで定義さ
   れている如くである］ のピペラジンを式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） ［式中、 Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＹは式（ I −ａ）のところで定
   義されている如くであり、そして Ｗは脱離基である］ の置換されたベンゼンを用いて、高められた温度におい
   て溶媒中でそして塩基の存在下で撹拌することにより、
   Ｎ−アリール化し、そして 希望により、式（ I −ａ）の化合物を公知の官能基転
   換方法に従いそれぞれ他のものに変え、そして さらに希望により、式（ I −ａ）の化合物を酸を用い
   る処理により治療的に活性のある非毒性の酸付加塩形に
   変えるか、または逆に酸塩をアルカリで遊離塩基に変え
   、および／または、それの立体化学的異性体形を製造す
   る ことにより特徴づけられている、特許請求の範囲第３項
   に記載の式（ I −ａ）の化学化合物の製造方法。 ６、５−リポキシゲナーゼ抑制有効量の特許請求の範囲
   第１項記載の式（ I ）の化合物を投与することにより
   、ロイコトリエン介在性疾病および障害に罹っている温
   血動物を治療する方法。 ７、薬物として使用するための、特許請求の範囲第１項
   に記載の式（ I ）の化学化合物。