KR0133074B1 - 5-리폭시게나제 억제성 4-(4-페닐-1-피페라지닐)페닐유도체 - Google Patents

5-리폭시게나제 억제성 4-(4-페닐-1-피페라지닐)페닐유도체

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구스타프 반 리이트
쟈아센 파아마슈우리카 엔. 부이.
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  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

내용 없음.

Description

5-리폭시게나제 억제성 4-(4-페닐-1-피페라지닐)페닐유도체
다수의4-(4-페닐-1-피페라지닐)페닐 유도체가 미합중국 특허 제4,267,179호 및 제 4,619,931호 , 및 유럽 특허출원 제 0,228,125 호에 항진균 및 항박테리아 활성을 갖는 화합물을 제조하기 위한 중간체 화합물로서 기재되어 있다. 또한, 화합물 N, N′-비스(4-히드록시페닐)피페라진은 미합중국 특허 제 3,720,690 호에 알레르기 및 자가면역 질환을 치료하는데 유용한 화합물을 제조하기 위한 중간체 화합물로서 기술되어 있다. 본 발명은 다음 일반식(Ⅰ)의 5-리폭시게나제를 억제하는 4-(4-페닐-1-피페라지닐)페닐 유도체, 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염 및 그의 입체 화학적 이성체에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서, R1및 R2는 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬 또는 할로이고, R3및 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로, 아미노, 니트로 또는 트리플루오로메틸이며, Y는 수소, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노,C1-6알킬카르보닐아미노, C1-6알킬, C1-6알킬카르보닐, 히드록시, 할로, 모노-또는 디(C1-6알킬)아미노 설포닐 또는 일반식
Figure kpo00002
의 헤테로사이클릭 래디칼이고, X는 산소 또는 황이며, R5및 R6은 각각 독립적으로 C1-6알킬, C3-6알케닐, C3-6알키닐, 아릴, (아릴) C1-6알킬, C3-7시클로알킬, (C3-7시클로알킬) C1-6알킬, C1-6알킬옥시 C1-6알킬, 모노-디- 또는 트리할로 C1-6알킬이고, 여기에서 C1-6알킬 또는 C3-7시클로알킬, (C3-7시클로알킬) C1-6알킬 및 (아릴)C1-6알킬은 C1-6알킬 또는 C3-7시클로알킬 부위의 탄소 원자 상에서 옥소 또는 히드록시에 의해 임의로 치환되며, 단 상기의 탄소원자는 R5또는 R6래디칼을 갖는 질소원자에 인접해 있지 않고, R6은 또한 수소일 수 있으며, A는 -C(R7)(R8)-이고, B는 -CH2-또는 -CH2-CH2-이거나, A와 B는 함께 일반식-CH=CH-(ℓ)또는 -CH=N-(m)의 2가 래디칼을 형성하며, 여기에서 이들 2 가 래디칼의 탄소원자는 X와 결합하고, R7및 R8은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이며, R7은 또한 C1-6알킬옥시일 수 있고, 2가 래디칼 -B-,-CH=CH-(ℓ) 및 -CH=N-(m)의 각각에서 하나 또는 가능하다면 두개의 수소원자는 C1-6알킬 또는 아릴에 의해 치환될 수 있으며, 2가 래디칼 B에서 두개의 제미날(geminal) 수소원자는 하나 또는 두 개의 C1-6알킬 래디칼로 임의로 치환된 C4-6알칸디일에 의해 치환될 수 있고, D1은 -N=또는 -CH=이며, D2는 =N-, =CH 또는 =CH-C(=0)- 이고 E1은 -CH2- ,-CH2-CH2-또는-C(=0)- 이며, E2는 -C(R9)(R10)- 또는 -NR11-C(=0)-이고, 여기에서 이들 래디칼의 카르보닐은 NR6와 결합하고, R9및 R10은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이거나, R9및 R10은 함께 하나 또는 두개의 C1-6알킬 래디칼에 의해 임의로 치환된 C4-6알칸디일 2가 래디칼을 형성할 수 있거나, R6및 R9은 함께 하나 또는 두 개의 C1-6알킬 래디칼에 의해 임의로 치환된 C3-5알칸디일 2가 래디칼을 형성할 수 있으며, 2가 래디칼 D1,D2및 E1의 각각에서 하나 또는 가능하다면 두 개의 수소원자는 C1-6알킬에 의해 치환될 수 있고, 각 R11은 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이며, R12은 수소, C1-6알킬 또는 C1-6알킬티오이고, R13은 수소 또는 C1-6알킬티오이며, 아릴은 할로, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 히드록시 및 모노, 디-또는 트리할로 C1-6알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 래디칼에 의해 임의로 치환된 페닐이다. R6이 수소인 일반식(b),(c),(d) 및 (e)의 래디칼은 그의 호변이성체 형태로 존재할 수 있다. 이들 호변이성체는 상기 래디칼 (b),(c),(d) 및 (e)에서 특히 명기하지 않았더라도 일반식(Ⅰ)의 영역내에 포함된다. 상기 정의에서 사용된 C1-6알킬은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 포화탄화수소 래디칼, 예를들어 메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸, 4개의 부틸 이서체, 펜틸 및 헥실 이성체를 나타내고 ; C3-6알케닐은 하나의 이중결합을 함유하는 탄소수 3 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 래디칼, 예를들어 2-프로페닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-메틸-2프로페닐, 2-펜테닐, 3-펜티닐, 4-펜테닐, 3-메틸-2부테닐 및 헥세닐 이성체를 나타내며; C3-6알키닐은 하나의 삼중결합을 함유하는 탄소수 3 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 래디칼, 예를들어 2-프로피닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐 또는 4-펜티닐 및 헥시닐 이성체를 나타내고 ; 여기에서 C3-6알케닐 또는 C3-6알키닐이 질소원자 상에서 치환되는 경우에, 헤테로원자에 결합된 C3-6알케닐 또는 C3-6알키닐의 탄소원자는 바람직하게는 포화되며; C3-7시클로알킬, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸을 나타내고; C3-5알칸디일 및 C4-6알칸디일은 각각 탄소수 3 내지 5 및 4 내지 6의 2가 포화탄화수소 래디칼, 예를들어 1,3-프로판디일, 1,4-부탄디일, 1,5-펜탄디일 및 1,6-헥산디일을 나타내며; 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 나타내고;용어 모노, 디-또는 트리할로 C1-6알킬은 1,2 또는 3개의 수소 원자가 할로에 의해 치환된 C1-6알킬 래디칼을 나타낸다. 이러한 래디칼의 예로는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 2-클로로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸 등이 있다. 여러 가지 치환체의 성질에 따라 일반식(Ⅰ)의 화합물은 비대칭 탄소원자를 함유할 수 있다. 특기하지 않는 한, 화합물의 화학적 표기는 모든 가능한 입체화학적 이성체의 혼합물을 나타내며, 이 혼합물은 기본 분자구조의 모든 부분입체이성체(diastereoisomer) 및 거울이성체(enantiomer)를 포함하는 것으로 한다. 각 키랄중심(chiral center)의 절대배열은 입체화학적 표기 R 및 S로 표시될 수 있으며, 이 R 및 S는 문헌[Pure Appl. Chem. 1976, 45, 11-30]에 기재된 규칙에 따른다. 일부의 화합물에서 일체화학적 배열은 실험적으로 결정되지 않는다. 이러한 경우에는 입체화학적 이성체를, 실제거인 입체화학적 배열의 고려없이 먼저 분리된 것을 A로, 나중것을 B로 표기한다. 일반식(Ⅰ)의 화합물의 순수이성체는 통상적인 분리방법에 의해 혼합물로부터 분리할 수 있다. 바람직하게는, 특정의 입체이성체를 목적으로 하는 경우에, 화합물은 입체선택적 제조방법에 의해 합성할 수 있다. 이들 방법은 유리하게는 거울상 이성체적으로 순수한 출발물질을 사용한다. 일반식(Ⅰ)의 화합물은 염기성을 가지며, 따라서 예를들어 무기산(예:염산,브롬화수소산 등의 산, 황산, 질산, 인산 등): 또는 유기산(예: 아세트산, 프로판산, 히드록시아세트산, 2-히드록시프로판산, 2-옥소프로판산, 에탄디산, 부탄디산, (Z)-2-부텐디산, (E)-2-부텐디산, 2-히드록시부탄디산, 2,3-디히드록시부탄디산, 2-히드록시-1,2,3-프로판트리카르복실산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-메틸벤젠설폰산, 시클로헥산설팜산, 2-히드록시벤조산, 4-아미노-2히드록시벤조산 등과 같은 적합한 산으로 처리하여 치료학적으로 활성이 있는 무독성 산부가염 형태로 전환시킬 수 있다. 반대로 염 형태는 알칼리로 처리하여 유리 염기 형태로 전환시킬 수 있다. 상기에서 사용한 용어 산부가염은 또한 일반식(Ⅰ)의 화합물이 형성할 수 있는 용매화물을 포함하며 이들은 모두 본 발명의 범위에 속한다. 이러한 용매화물의 예로는 예를들어 수화물, 알콜레이트 등이 있다. 일반식(Ⅰ)의 화합물중에서 특정한 그룹은 Y가 일반식(a),(b),(c),(d) 또는 (e)의 래디칼이고 R5및 R6은 각각 C1-6알킬 또는 C3-7시클로알킬 부위 상에서 옥소 또는 히드록시에 의해 임의로 치환된 C1-6알킬, C3-7시클로알킬, (아릴)C1-6알킬이거나 R5및 R6은 각각 C1-6알킬옥시 C1-6알킬, 모노-, 디- 또는 트리할로 C1-6알킬인 일반식(Ⅰ)의 화합물이다. 일반식(Ⅰ)의 화합물에서 더욱 특정한 그룹은 Y가 일반식(a)의 래디칼이고, R5는 C1-6알킬이며, A-B는 CH=CH, (CH2)3또는 C(CH3)2-CH2이거나; Y가 일반식(b)의 래디칼이고, R6은 C1-6알킬이며 A-B는 CH2-CH2(여기에서 하나 또는 두 개의 수소원자는 C1-6알킬에 의해 치환될 수 있거나, 두 개의 제미날 수소 원자는 C4-6알칸디일에 의해 치환될 수 있다)이거나, Y가 일반식(C)의 래디칼이고, X는 0이며, R6은 C1-6알킬, (아릴)C1-6알킬, C3-7시클로알킬, 모노-, 디- 또는 트리할로 C1-6알킬이고, 여기에서 C1-6알킬, (아릴)C1-6알킬 및 C3-7시클로알킬은 C1-6알킬 또는 C3-7시클로알킬 부위 상에서 옥소 또는 히드록시에 의해 임의로 치환되고, D1=D2는 CH=N(여기에서 수소는 C1-6알킬에 의해 치환될 수 있다)이거나, Y가 일반식(d)의 래디칼이고, X는 0이며, R6은 C1-6알킬 또는 (아릴)C1-6알킬(이들은 각각 C1-6알킬부위 상에서 옥소 또는 히드록시에 의해 임의로 치환된다)이거나; Y가 일반식(e)의 래디칼이고, R6은 C1-6알킬 또는 (아릴)C1-6알킬(이들은 각각 C1-6알킬부위 상에서 옥소 또는 히드록시에 의해 임의로 치환된다)인 화합물이다. 가장 유용한 화합물은 2,4-디히드로-4-[4-[4-(4-히드록시-3,5-디메틸페닐)-1-피페라지닐]페닐]-5-메틸-2-(1-메틸프로필)-3H-1,2,4-트리아졸-3온, 2,4-디히드로-4-[4-[4-(4-히드록시페닐)-1-피페라지닐]페닐]-5-메틸-2-(1-메틸프로필)-3H-1,2,4-트리아졸-3-온, 2-[2-(4-브로모페닐)-1-메틸-2-옥소에틸]-2, 4-디히드로-4-[4-[4-(4-히드록시-3,5-디메틸페닐)-1-피페라지닐]페닐]-5-메틸-3H-1,2,4-트리아졸-3-온, 2-[2-(4-브로모페닐)-1-메틸-2-옥소에틸]-2, 4-디히드로-4-[4-[4-(4-히드록시페닐)-1-피페라지닐]페닐]-5-메틸-3H-1,2,4-트리아졸-3-온, 2-[2-(4-브로모페닐)-1-히드록시-1-메틸에틸]-2, 4-디히드로-4-[4-[4-(4-히드록시페닐)-1-피페라지닐]페닐]-5-메틸-3H-1,2,4-트리아졸-3-온, 및 2-[2-(4-브로모페닐)-1-히드록시-1-메틸에틸]-2, 4-디히드로-4-[4-[4-(4-히드록시-3,5-디메틸페닐)-1-피페라지닐]페닐]-5-메틸-3H-1,2,4-트리아졸-3-온이다. 본 발명의 또 다른 특징은 다수의 일반식(Ⅰ)의 화합물은 신규하며 특히 본 발명에 따른 방법에서 5-리폭시게나제 억제제로서 사용되도록 개발되었다는 점에 있다. 이후 및 특허청구 범위에서 일반식(Ⅰ-a)의 화합물로서 언급되는 신규한 일반식(Ⅰ)의 화합물은 Y 및 R1내지 R13가 상기 정의한 바와 같으며, 여기에서 R1및 R2중의 적어도 하나는 C1-6알킬 또는 할로이고/이거나, R3및 R4중의 적어도 하나는 할로, 아미노, 니트로 또는 트리플루오로메틸이고/이거나, Y는 모노- 또는 디(C1-6알킬) 아미노, (C1-6알킬)카르보닐아미노, C1-6알킬, C1-6알킬카르보닐, 할로, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노설포닐, 또는 일반식
Figure kpo00003
의 래디칼이고, 여기에서 X, R5, R6, A, B, D2, E1, E2, R11및 아릴은 일반식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같으며, R5-a는 모노-, 디- 또는 트리할로 C1-6알킬, 가각 C1-6알킬 또는 C7시클로알킬 부위 상에서 옥소 또는 히드록시에 의해 임의로 치환된 C7시클로알킬 또는 (C7시클로알킬)C1-6알킬이고; R5-b는 C1-6알킬, C3-6시클로알킬 또는(C3-6시클로알킬)C1-6알킬 또는 (아릴)C1-6알킬(이들은 모두 C1-6알킬 또는 C3-6시클로알킬 부위상에소 옥소 또는 히드록시에 의해 치환된다)이며; B1은 -CH2-CH2-(여기에서 하나 또는 두개의 수소원자는 C1-6알킬 또는 아릴에 의해 치환될 수 있거나, 두개의 제미날 수소 원자는 하나 또는 두개의 C1-6알킬 래디칼로 임의로 치환된 C4-6알칸디일 래디칼에 의해 치환될 수 있다.)이고; D2-a는 =CH- 또는 =CH-C(=0) (여기에서 수소원자는 C1-6알킬에 의해 치환될 수 있다)이며; R14는 수소 또는 C1-6알킬이고; R6-a는 C3-6알케닐, C3-6알키닐, 아릴, C3-7시클로알킬, (C3-7시클로알킬)C1-6알킬, C1-6알킬옥시 C1-6알킬, 모노-, 디- 또는 트리할로 C1-6알킬, 각각 C1-6알킬 또는 C7시클로알킬 부위 상에서 옥소 또는 히드록시에 의해 치환된 C7시클로알킬 또는 (C7시클로알킬)C1-6알킬이며;R6-b는 C1-6알킬, (아릴)C1-6알킬; 또는 C1-6알킬 또는 C3-6시클로알킬 부위 상에서 옥소 또는 히드록시에 의해 치환된 C1-6알킬 C3-6시클로알킬, (C3-6시클로알킬)-C1-6알킬 또는 (아릴)C1-6알킬이고; R6-c는 모노-, 디- 또는 트리할로 C1-6알킬, 각각 C1-6알킬 또는 C7시클로알킬 부위상에서 옥소 또는 히드록시에 의해 임의로 치환된 C7시클로알킬 또는 (C7시클로알킬)C1-6알킬이거나; R6-c및 R9는 함께 하나 또는 두개의 C1-6알킬 래디칼에 의해 임의로 치환된 2 가 C3-5알칸디일 래디칼을 형성할 수 있고; E1-a는 -CH2-CH2-(여기에서 하나 또는 두개의 수소원자는 C1-6알킬에 의해 치환될 수 있다.)이고; R6-d는 수소, C3-6알케닐, C3-6알키닐, 아릴, C3-6시클로알킬, (C3-6시클로알킬)-C1-6알킬, C1-6알킬옥시 C1-6알킬;또는 C1-6알킬 또는 C3-7시클로알킬 부위 상에서 옥소 또는 히드록시에 의해 임의로 치환된 C1-6알킬, C3-6시클로알킬, (C3-6시클로알킬)-C1-6알킬 또는 (아릴)C1-6알킬이며, E2-a는 -NR11-C(=0)인 일반식(Ⅰ)의 화합물이다. 특정한 신규 화합물은 R1및 R2의 적어도 하나가 C1-4알킬 또는 할로이고/이거나, R3및 R4의 적어도 하나가 할로, 아미노, 니트로 또는 트리플루오로메틸이고/이거나, Y는 일반식
Figure kpo00004
의 래디칼이며, 여기에서 A, B, D2, R10, 및 R11은 상기에서 정의한 바와같고, R15는 C1-6알킬이며, R16은 모노-, 디- 또는 트리할로 C1-6알킬, C3-6시클로알킬, 또는 옥소에 의해 임의로 치환된 C7시클로알킬이고, E3은 C3-5알칸디일이며, E4는 C4-6알칸디일이고, R17이 C1-6알킬부위 상에서 옥소 또는 히드록시에 의해 치환된 (아릴)C1-6알킬인 상기 언급한 신규 화합물이다. 더욱 특정한 신규 화합물은 R1및 R2의 적어도 하나가 메틸이고/이거나, Y는 일반식(c-3a), (e-1a) 또는 (e-2a)인 상기 언급한 특정한 신규 화합물이다. 가장 유용한 신규 화합물은 2,4-디히드로-4-[4-[4-(4-히드록시-3,5-디메틸페닐)-1-피페라지닐]페닐]-5-메틸-2-(1-메틸프로필)-3H-1,2, 4-트리아졸-3온, 2-[2-(4-브로모페닐)-1-메틸-2-옥소에틸]-2,4-디히드로-4-[4-[4-(4-히드록시-3,5-디메틸페닐)-1-피페라지닐]페닐]-5-메틸-3H-1,2,4-트리아졸-3온 및 2-[2-(4-브로모페닐)-2히드록시-1-메틸에틸]-2,4-디히드로-4-[4-[4-(4-히드록시-3,5-디메틸페닐)-1-피페라지닐]페닐]-5-메틸-3H-1,2,4-트리아졸-3온이다. 다수의 일반식(Ⅰ)의 화합물의 제조방법이 미합중국 특허 4,267,179호 및 제 4,619,931호 및, 유럽 특허출원 제 0,228,125호에 기술되어 있다. 상기 언급한 일반식(Ⅰ-a)의 신규 화합물은 일반적으로 상기 언급한 방법 또는 이의 변형방법, 또는 일부의 경우에는 이의 최적화한 수정 방법에 따라 제조할 수 있다. 이들 제조방법 몇가지를 다음에 상세히 기술한다. 일반식(Ⅰ)의 화합물은 일반적으로 일반식(Ⅱ)의 알킬옥시 유도체를 예를들어, 비산화성 강산, 예를들어 트르플푸오로아세트산, 삼브롬화붕소 또는 진한 할로겐화 수소산(예:브롬화수소산, 요오드화수소산)과 같은 광산을 임의로 빙초산중의 브롬화수소산의 포화용액과 혼합하거나, 알콜레이트 또는 티올레이트, 예를들어 리튬 이소프로필티올레이트와 같은 강한 친핵체와 혼합하여 사용하는 산 매질중에서 적합한 탈알킬화 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00005
상기식 (Ⅱ)에서 R18은 알킬, 특히 C1-6알킬그룹 및 바람직하게는 메틸 그룹을 나타낸다. 브롬화수소산을 사용하는 경우에, 탈알킬화 반응을 브롬 포획제(scavenger), 예를들어 아황산나트륨 또는 아황산수소의 존재하에서 수행하는 것이 유리하다. 일반식(Ⅰ)의 화합물은 또한 일반식(Ⅲ)의 피페라진을 일반식(Ⅳ)의 치환된 벤젠으로 N-아릴화시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00006
상기식에서, W는 적합한 이탈기, 특히 할로 및 바람직하게는 플루오로 또는 클로로이다. 여기에서, N-아릴화 반응은 당업계에 공지된 방법에 따라, 예를들어 반응물을 바람직하게는 약간의 상승된 온도에서 이극성 비양자성용매, 예를들어 디메틸설폭시드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 알콜, 예를들어 1-부탄올, 에테르, 예를들어 테트라히드로푸란 등의 용매와 같은 적합한 용매중에서 교반함으로써 수행할 수 있다. 특히 반응은 적합한 염기, 예를들어 알칼리금속 수소화물 또는 탄산염의 존재하에서 수행할 수 있다. 일반식(Ⅰ)의 화합물은 당업계에 공지된 작용그룹 변환방법에 따라 상호전환 시킬 수 있다. 그 몇가지 예를 다음에 기술한다. 니트로 치환체를 가지는 일반식(Ⅰ)의 화합물은 출발물질인 니트로 - 화합물을 수소함유 매질중에서 예를들어 목탄상 백금, 목탄상 팔라듐, 라니-니켈 등과 같은 적당량의 적합한 촉매의 존재하에 교반하고 필요에 따라 가열함으로써 상응하는 아민으로 전환시킬 수 있다. 적합한 용매는 예를들어 알콜(예:메탄올, 에탄올 등)이다. 아릴상의 치환된 할로원자는 당업계에 공지된 가수소분해 방법에 따라, 즉 출발화합물을 수소분위기하의 적합한 용매중에서 적합한 촉매, 예를들어 목탄상 팔라듐 등의 촉매의 존재하에 교반하고 필요에 따라 가열함으로써 수소로 치환될 수 있다. Y가 아미노인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 또한 일반식(Ⅰ)의 다른 화합물로 전환시킬 수 있으며; 예를들어 Y가(C1-6 알킬)카르보닐아미노인 화합물은 적합한 용매, 예를들어 방향족 탄화수소(예:벤젠, 메틸벤젠 등), 이극성 비양자성용매(예: N,N-디메틸포픔아미드, 디메틸설폭시드 등)또는 이들 용매의 혼합물중에서 적합한 염기(예:N,N-디메틸에탄아민, 피리딘 등의 염기)의 존재하에 카르복실산 할로겐화물 또는 무수물과 선택적 N-알킬화시켜 수득할 수 있다. 상기 제조방법에서 다수의 출발물질 및 중간체 화합물은 이들 화합물 또는 이와 유사한 화합물을 제조하는 당업계에 공지된 방법에 따라 제조할 수 있는 공지된 화합물이며, 일부의 중간체 화합물은 신규하다. 이들 다수의 제조방법을 다음에 상세히 설명한다. 다음 제조방법에서 일부 중간체화합물의 구조식을 간략히 나타내기 위하여, 4-(4-페닐-1-피페라지닐)알킬옥시페닐을 기호 T로 표시한다.
Figure kpo00007
상기식에서 R1, R2, R3, 및 R4는 일반식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같다. 예를들어, Y가 일반식(b)의 헤테로사이클이고, -A-B-는 일반식-C(R19)=C(R20)-(여기서 R19및 R25는 독립적으로 수소, C1-6알킬 또는 아릴이다)의 래디칼인 일반식(Ⅱ)의 중간체 화합물[일반식(Ⅱ-a)로 표시된다]은 일반식(Ⅴ)의 우레아(x=0) 또는 티오우레아(X=S)를 카르복실산, 예를들어 아세트산 등과 같은 산성완충액중에서 이들 카르복실산의 알칼리금속염 존재하에 승온에서 일반식(Ⅵ)의 적합한α-할로-케톤과 축합시켜 제조할 수 있다. 일반식(Ⅵ)에서 W1은 할로, 바람직하기로는 클로로 또는 브로모를 나타낸다. 일반식(Ⅱ-a)의 중간체 화합물은 시약 R6-a-W(여기에서 R6-a는 R6과 같으나, 단 수소는 아니고 W는 반응이탈기이다)로 알킬화시킬 수 있다.
Figure kpo00008
Y가 일반식(b)의 헤테로사이클이고 -A-는 래디칼 -CH(OC1-6알킬)-이며, R6은 수소 이외의 것인 일반식(Ⅱ)의 중간체화합물[일반식(Ⅱ-c)로 표시된다]은 일반식(Ⅷ)의 아민을 일반식(Ⅸ)의이소시아네이트(X=0) 또는 이소티오시아네이트(X=S)와 반응시키고, 이어서 생성된 아세탈(X)을 카르복실산, 예를들어 포름산과 같은 산성용매 중에서 폐환시켜 일반식(Ⅱ-d)의 중간체화합물을 수득한 후, 이를 일반식(Ⅱ-b)의 화합물을 제조하는 상기 방법에 따라 적합한 알킬화제 R6-a-W(Ⅶ)로 알킬화시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00009
A-B가 C(R21)=N이고, R21은 수소 또는 C1-6알킬인 일반식(Ⅱ)의 중간체 화합물[일반식(Ⅱ-e)로 표시된다]은 일반식(XI)의 히드라진 카르복스아미드 (x=0) 또는 히드라진 카르보티오아미드(X=S)를 반응-불활성 용매중, 승온에서 적합한 아실화제, 예를들어 일반식(XⅡ)의 아실 할라이드(Z=할로) 또는 무수물 (Z=할로) 또는 무수물(Z=RCOO)와 반응시키고, 그후 생성된 중간체 화합물(ⅩⅢ)을 임의호 반응-불활성 용매중에서 설폰산, 예를들어 메탄설폰산과 같은 적합한 산으로 처리하여 제조할 수 있다.
Figure kpo00010
일반식(Ⅱ-f)의 중간체 화합물은 추가로 일반식(Ⅱ-b)의 화합물을 제조하는 방법에 따라 알킬화제 R6-a-W(Ⅶ)을 사용하여 중간체화합물(Ⅱ-e)로 알킬화시킬수 있다. Y가 일반식(c)의 헤테로사이클이고, D1=D2는 N=CR24이며 R24는 수소 또는 C1-6알킬인 일반식(Ⅱ)의 중간체화합물[일반식(Ⅱ-g)로 표시된다]은 다음과 같이 수득할 수 있다. 적합한 4-니트로페닐히드라진(ⅩⅣ)을 일반식(ⅩⅤ)의 이미노에테르와 반응시키고, 2급 아민 R22R23NH(ⅩⅥ)(여기에서 R22및 R23은 C1-6알킬이거나 R22및 R23함께 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 모르폴리닐 환을 형성한다)으로 치환반응 시킨다 생성된 히드라진 유도체(ⅩⅦ)를 계속해서 이소시아네이트(ⅩⅧ)로 폐환시켜 4-니트로페닐트리아졸론(XIⅩ)를 생성시키고, 이어서 이를 환원시켜 4-아미노페닐트리아졸론(ⅩⅩ)을 수득한다. 후자를 일반식(ⅩXI)의 4-메록시아닐린과 축합시켜 일반식(Ⅱ-g)의 목적화합물을 수득한다.
Figure kpo00011
Y가 일반식(c)의 헤테로사이클이고, D1=D2는 CR24=N이며, R24는 수소 또는 C1-6알킬인 일반식(Ⅱ)의 중간체화합물[일반식(Ⅱ-h)로 표시된다]은 또한 일반식(Ⅷ)의 아민을 바람직하게는 고비점 비양자성(aprotic)용매 (예:테트라히드로티오펜, 1,1-디옥시드)중에서 아미노메틸렌 히드라진 카르복실레이트 유도체(ⅩXII)로 폐환시키고 생성된 중간체화합물(ⅩⅩⅤ)를 상기 화합물(Ⅱ-b)의 제조방법에 따라 시약 R6-a-W(Ⅶ)로 N-알킬화시켜 제조할 수도 있다.
Figure kpo00012
변법으로, 아민(Ⅷ)을 카르보노클로리데이트, 예를들어 페닐 카르보노클로리데이트로 처리하고 히드라진과 치환 반응시켜 히드라진카르복스아미드(ⅩⅩⅢ)를 수득한 후, 이를 아미딘(ⅩXIⅤ) 또는 그의 상응하는 염으로 처리하여 일반식(ⅩⅩⅤ)의 중간체화합물로 용이하게 폐환시킬수 있다. 본 발명의 화합물의 순수한 입체 화학적 이성체는 당업계의 공지된 방법을 적용하여 수득할 수 있다. 부분입체이성체(diastereomer)는 선택적 결정화 및 크로마토그라피 기술, 예를들어 역류분배, 칼럼크로마토그라피 또는 고압 액체 크로마토그라피와 같은 물리적 분리방법에 의해 분리할 수 있으며, 거울상 이성체는 당업계에 공지된 분할 방법에 따라, 예를들어 부분입체이성체 염을 광학 활성산으로 선택적 결정화시켜 분리할 수 있다. 순수한 입체화학적 이성체는 또한 입체특이적 반응에 의해 적합한 출발물질의 상응하는 순수 입체 화학적이성체로부터 제조할 수 있다. 일반식(Ⅰ)의 화합물은 생체내 및 시험관내에서 5-리폭시게나제 효소의 유효한 선택적 억제제이다. 5-리폭시게나제 효소의 억제는 아라키돈산으로 부터 류코트리엔에 이르는 대사경로를 효과적으로 차단한다. 이들 화합물은 유용한 생리학적 효과를 나타내며 여러 형태의 알레르기성, 아나필락시성 및 염증 반응에 관여한다. (참조: Science, 220, 568-575,1983) 류코트리엔 C4, D4및 E4(LTC4, LTD4, 및 LTE4)는 연근육수축을 강력하게 유도하며 특히 강력한 기관지 수축작용을 나타낸다. 한편, 류코트리엔은 맥관 투과성을 증가시켜 관내체액 및 단백질이 조직으로 빠져 나가게 함으로써 부종을 일으킨다. 백혈구에 대한 유효한 화학운동 및 화학주성제인 류코트리엔 B4는 급성 및 아급성 과민반응과 염증반응에서 중요한 매개체인 것으로 보고되어 있다. (참조:The New England Journal of Medicine, 303, 822-825, 1980;The Leukotrienes:Chemistry and Biology , ed, L.W. Chakrin, D.M. Bailey, Academic Press, Orlando, 195-214,1984) 상기 언급한 류코트리엔은 모두 5-리폭시게나제의 작용에 의해 아라키돈산으로 부터 형성되는 통상의 중간체화합물 5-히드로퍼옥시에이코사테트라에노산(5-HPETE)로 부터 유도된다. 그 밖의 다른 리폭시게나제, 예를들어 12- 및 15-리폭시네나제는 아라키돈산을 수개의 다른 모노- 및 디히드록시 유도체(이들은 반대 또는 상승적 생물학적 활성을 나타낸다)로 전환시킨다. 또한, 건선(psoriasis) 및 아토피성 피부염(atopical dermatitis) 환자의 병변 피부에서 5-리폭시게나제 및 12-리폭시게나제 효소활성의 생성물의 방출이 증가하는 것으로 보고되었다.(참조 :Prostaglandins 29, 611-619, 1985; J. Invest. Dermatol. 83, 70-73, 1983: Lancet, 1, 222-223,1984) 따라서, 아라키돈산의 리폭시게나제-매개 대사 경로, 및 특히 5-리폭시게나제 효소의 억제제는 튜코트리엔의 상기 언급한 역기능을 억제하는 유용한 치료제이다. 병발질환 및/또는 장애는 예를들어 천식, 알레르기, 과민증, 건선 및 염증현상, 예를들면 관절염 및 피부염이다. 본 발명은 본 발명의 방법에 사용된 일반식(Ⅰ)의 화합물이 5-리폭시게나제 효소에 대한 유효한 선택적 억제제인 점에서 매우 중요한 의의가 있다. 대부분의 다른 억제제는 선택성이 없으며, 프로스타클란딘에 대한 아라키돈산의 대사를 조절하는 효소인 그밖의 다른 리폭시게나제 및/또는 시클로옥시게나제를 함께 억제하는 것으로 알려져 있다. 일반식(Ⅰ)의 화합물은 콩의 15-리폭시게나제, 인간의 혈소판 12-리폭시게나제, 인간의 혈소판 시클로옥시게나제 및 트롬복산 A2신테라제를 현저하게 억제하지는 않는다. 또한, 일반식(Ⅰ)의 화합물은 일반적으로 적당한 만큼의 비특이적인 항산화성을 나타낸다. 본 발명의 또 다른 중요한 특징은 일반식(Ⅰ)의 화합물이 마우스 귀에서 덱스트란 유발 부종 형성억제-시험(실시예 23)에서 나타나는 바와같이 경구적으로 활성이 있다는 사실이다. 본 발명은 또한 류코트리엔 매개질환 및/또는 장애로 고통받는 온혈동물에게 5-리폭시게나제 억제 유효량의 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염을 투여하여 류코트리엔 매개질환 및/또는 장애로 고통받는 온혈동물을 치료하는 방법에 관한 것이다. 관련분야의 전문가는 다음에 기술하는 결과로 부터 5-리폭시게나제 억제제의 유효량을 쉽게 결정할 수 있을 것이다. 일반적으로, 대상물에 매일 투여되는 적합한 용량은 체중 1kg 당 약 0.1내지 약 50mg, 및 더욱 바람직하기로는 약 1내지 약 10mg인 것으로 판단된다. 본 발명의 화합물의 5-리폭시게나제 억제활성을 감안하여 투여목적에 따라 여러가지 약제학적 형태로 제형화시킬 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위해서는 활성 성분으로서 특정화합물 또는 그의 산부가염의 유효량을, 투여에 필요한 제제의 형태에 따라 다양한 형태를 취할 수 있는 약제학적으로 허용되는 담체와 완전 혼합물로 배합시킨다. 이들 약제학적 조성물은 적합한 단위 투여형, 바람직하게는 경구, 직장, 경피 또는 비경구적 주사에 의한 투여에 적합하도록 단위 투여형으로 조제하는 것이 바람직하다. 예를 들어 경구투여용 조성물의 제조시에, 현탁제, 시럽, 엘릭서 및 용액제와 같은 경구용 예체 제제의 경우에는 통상적인 약제학적 매질중의 어느것이나를, 예를들면 물, 글리콜, 오일, 알콜 등을 사용할 수 있으며; 산제, 환제, 캅셀제 및 정제의 경우에는 전분, 설탕, 카올린, 윤활제, 결합제, 붕해제등의 고체 담체를 사용한다. 투여의 용이함 때문에, 정제 및 캅셀제가 가장 유리한 경구투여 단위 형태이며, 이때는 분명히 고체 약제학적 담체가 사용 된다. 비경구용 조성물의 경우에 담체는 예를들어 용해 보조제와 같은 다른 성분이 포함될 수는 있지만, 통상적으로는 적어도 대부분이 멸균수로 구성된다. 주사용 용액은 예를들어 식염용액(saline solution), 글루코즈 용액 또는 식염과 클루코즈 용액의 혼합물로 구성된 담체를 사용하여 제조할 수 있다. 주사용 현탁액은 또한 적절한 액체담체, 현탁화제 등을 사용하여 제조할 수 있다. 경피 투여에 적합한 조성물에서, 담체는 임의로 피부에 현저한 유해 효과를 야기시키지 않는 것으로 특정한 성질을 갖는 적합한 첨가제를 임의로 소량 배합시킨 침투증진제 및/또는 적합한 습윤제를 함유한다. 상기 언급한 첨가제는 피부에 대한 투여를 용이하게 할 수 있고/있거나 목적하는 조성물의 제조에 도움을 줄 수도 있다. 이들 조성물은 여러 가지 방식으로,예를들면 경피용 패취제(transdermal patch), 점적제(spot-on), 연고제 등으로 투여할 수 있다. 상응하는 염기 형태에 비해 화합물(Ⅰ)의 산부가염의 수용성이 더 크기 때문에, 산부가염이 수성 조성물의 제조에 더 적합하다는 것은 명백하다. 상기 언급한 약제학적 조성물은 투여의 용이성 및 용량의 균일성을 도모하기 위해 단위투여 형태로 제형화시키는 것이 바람직하다. 본 명세서 및 청구범위에서 언급하는 단위투여 형태는 각각 필요한 약제학적 담체와 함께 목적하는 치료 효과를 제공할 수 있도록 계산된 활성성분의 소정량을 함유하는 것으로서, 1회 복용에 적합한 물리적으로 분리된 단위체이다. 이들 단위투여 형태의 예로는 정제(분할정제 EH는 피복정제 포함), 캅셀제, 환제, 산제패킷, 웨이퍼(wafer), 주사용 용액 또는 현탁액, 티스푼 약제, 테이블스푼 약제 등, 및 이들의 분리되어 있는 복합체이다. 다음에 제시한 실시예들은 본 발명을 설명하기 위해 제시되는 것이며, 이들로 본 발명의 범위가 한정되는 것은 아니다. 달리 언급되지 않는한, 모든 부는 중량부이다.
실험부분
A. 중간체 화합물의 제조
[실시예 1]
a) 325 부의 디클로로메탄중의 20 부의 1-(4-이소티오시아네이토페닐)-4-(4-메톡시페닐)-피페라진의 교반용액에 암모니아로 포화시킨 메탄을 40 부를 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 5 일 동안 교반한다. 침전생성물을 여과하여 디클로로메탄으로 세척하고 건조시켜 20.5 부(98.1%)의 N-[4-[4-(메톡시페닐)-1-피페라지닐]페닐]티오우레아(융점 265.2℃) (중간체화합물 1)를 수득한다.
b) 5 부의 N-[4-[4-(메톡시페닐)-1-피페라지닐]페닐]티오우레아, 3 부의 2-클로로-1-페닐에타논, 1.7 부의 나트륨 아세테이트 및 100 부의 아세트산의 혼합물을 80℃에서 4 시간 동안 교반한다. 냉각시킨 후, 반응혼합물을 증발시키고, 잔류물을 130 부의 디클로로메탄중에서 교반한다. 전체용액을 중탄산나트륨 용액으로 중화시킨다. 침전생성물을 여과하고 물 및 디클로로메탄으로 세척하여 1.4-디옥산으로 결정화시킨다. 생성물을 여과하고 건조시켜 4.5 부의 (69.6%)의 N-[4-[4-(메톡시페닐)-1-피페라지닐]페닐]-4-페닐-2-티아졸아민(융점 269.7℃)(중간체화합물 2)을 수득한다.
c) 4.6 부의 N-[4-[4-(4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]페닐]-4-페닐-2-티아졸아민, 2 부의 브로모에탄, 1 부의 수산화나트륨 및 94 부의 N,N-디메틸포름아미드의 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반한다. 추가의 2부의 브로모에탄 및 1 부의 수산화나트륨을 가하고 50℃에서 4시간 동안 교반을 계속한다. 반응 혼합물을 물로 희석시킨다. 침전생성물을 여과하고, 실리카겔 상에서 칼럼크로마토그라피(용출제:트리클로로메탄)에 의해 정제한다. 순수 분획을 모으고 용출제는 증발시킨다. 잔류물을 4-메틸-2펜타논으로 결정화시킨다. 생성물을 요과하고 건조시켜 4.0 부(81.7%)의 N-에틸-N-[4-[4-(4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]페닐]-4-페닐-2-티아졸아민(융점 223.6℃)(중간체화합물 3)을 수득한다.
[실시예 2]
a) 5.7 부의 4-[4-(4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]벤젠아민, 3 부의 2-이소티오시아네이토-1,1-메톡시에탄 및 100부의 1,4-디옥산의 혼합물을 1 시간 동안 교반 및 환류시킨다. 반응혼합물을 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔 상에서 칼럼크로마토그래피[용출제:트리클로로메탄 및 에탄올(98:2 의 용량비)의 혼합물]에 의해 정제한다. 순수분획을 모으고 용출제는 증발시킨다. 잔류물을 4-메틸-2-펜타논으로 결정화시켜 3.1 부(36%)의 N-(2,2-디메톡시에틸)-N'-[4-[4-(4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]페닐]티오우레아(중간체화합물 4)를 수득한다.
b) 17.6 부의 N-(2,2-디메톡시에틸)-N'-4-[4-(4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]페닐]티오우레아 및 120 부의 포름산의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 진공중에서 증발시키고 잔류물을 133 부의 디클로로메탄에 용해시킨다. 혼합물을 중탄산나트륨 용액으로 중화시킨다. 침전생성물을 여과하고, 물 및 디클로로메탄으로 세척한 후 4-메틸-2-펜타논으로 결정화시킨다. 생성물을 여과하고 건조시켜 8.5 부(52.0%)의 4,5-디히드로-5-메톡시-N-[4-[4-(4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]페닐]-2-티아졸아민(융점 177.5℃)(중간체화합물 5)을 수득한다.
c) 15 부의 4,5-디히드로-5-메톡시-N-[4-[4-(4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]페닐]-2-티아졸아민, 5.8 부의 브로모에탄, 3 부의 수산화나트륨 펠렛 및 207 부의 N,N-디메틸포름아미드의 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물로 희석시킨다. 침전생성물을 여과하고, 실리카겔 상에서 칼럼크로마토그라피[용출제:트리클로로메탄, 에틸아세테이트, 헥산 및 메탄올(49:30:20:1 의 용량비)의 혼합물]에 의해 정제한다. 제 2 분획을 모으고 용출제는 증발시킨다. 잔류물을 4-메틸-2-펜타논으로 결정화시킨다. 생성물을 여과하고 건조시켜 7,3 부(44.4%)의N-에틸-4,5-디히드로-5-메톡시-N-[4-[4-(4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]페닐]-2-티아졸아민 반수화물(hemihydrate)(융점 131.5℃)(중간체화합물 6)을 수득한다.
[실시예 3]
a) 10 부의 1-(4-이소티오시아네이토페닐)-4-(4-메톡시페닐)피페라진, 3 부의 2-아미노-2-메틸-1-프로판올 및 260 부의 디클로로메탄의 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 침전 생성물을 여과하고, 디클로로메탄 및 2-프로파논으로 세척한 후 건조시켜 11.7 부(91.9%)의 N-(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)-N'-[4-[4-(4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]페닐]-티오우레아(융점 221.6℃)(중간체화합물 7)를 수득한다.
b) 74 부의 N-(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)-N'-[4-[4-(4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]페닐]-티오우레아 및 360 부의 포름산의 혼합물을 70℃에서 4 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 260 부의 디클로로메탄에 용해시킨다. 전체 용액을 중탄산나트륨 용액으로 중화시킨다. 침전생성물을 여과하고 물 및 디클로로메탄으로 세척한 후 실리카겔 상에서 칼럼크로마토그라피[용출제:트리클로로메탄 및 암모니아로 포화시킨 메탄올(99:1 의 용량비)의 혼합물]에 의해 정제한다. 순수분획을 모으고 용출제는 증발시킨다. 잔류물을 4-메틸-2-펜타논으로 결정화시킨다. 생성물을 여과하고 건조시켜 44.1 부(62.4%)의 4,5-디히드로-N-[4-[4-(4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]페닐]-4,4-디메틸-2-티아졸아민(융점 232.0℃)(중간체화합물 3)을 수득한다.
c) 37 부의 4,5-디히드로-N-[4-[4-(4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]페닐]-4,4-디메틸-2-티아졸아민, 5 부의 수소화나트륨 분산액(50%) 및 376 부의 N,N-디메틸포름아미드의 혼합물을 70℃ 에서 2 시간 동안 교반한다. 실온으로 냉각시킨 후, 14.1 부의 요오도메탄을 반응 혼합물에 천천히 가한다. 전체를 실온에서 1 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물로 희석시킨다. 침전생성물을 여과하고 물 및 2-프로판올로 세척한 후 실리카겔 상에서 칼럼크로마토그라피[용출제:디클로로메탄 및 메탄올(96:4 의 용량비)의 혼합물]에 의해 정제한다. 제 1 분획을 모으고 용출제를 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔 상에서 칼럼크로마토그라피[용출제:디클로로메탄 및 메탄올(98:2 의 용량비)의 혼합물]에 의해 추가로 정제한다. 순수분획을 모으고 용출제를 증발시킨다. 잔류물을 4-메틸-2-펜타논으로 결정화시켜 4-[4-(4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]-N-(3,4,4-트리메틸-2-티아졸리디닐리덴)벤젠아민(중간체화합물 9)을 수득한다. 제 2 분획을 모아 2-프로판올 중에서 비등시킨다. 냉각시킨후, 생성물을 여과하고 건조시켜 19.5 부(51.0%)의 4,5-디히드로-N-4-[4-(4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]페닐]-N-(3,4,4-트리메틸-2-티아졸아민(융점 166.6℃)(중간체화합물 10)을 수득한다.
[실시예 4]
a) 47.8 부의 1-(4-이소티오시아네이토페닐)-4-(4-메톡시페닐)피페라진, 100 부의 히드라진 수화물 및 400 부의 1,4-디옥산의 혼합물을 1 시간 동안 교반 및 환류시킨다. 반응혼합물을 냉각시켜 물에 붓는다. 침전생성물을 여과하고, 물 및 메탄올로 세척한 후 건조시켜 46 부(89%)의 N-4-[4-(4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]페닐-히드라진카르보티오아미드(중간체화합물 11)을 수득한다.
b) 3.6 부의 N-4-[4-(4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]페닐-히드라진카르보티오아미드, 1 부의 아세트산 무수물 및 150 부의 트리클로로메탄의 혼합물을 환류온도에서 1 시간 동안 교반한다. 냉각시킨 후 침전생성물을 여과하고 건조시켜 3.6 부(90.1%)의 아세트산, 2-[[[4-[4-(4-메톡시페닐)-1- 피페라지닐]페닐]아미노]티옥소메틸히드라지드(융점 229.8℃)(중간체화합물 12)를 수득한다.
c) 2.6 부의 아세트산, 2-[[[4-[4-(4-메톡시페닐)-1- 피페라지닐]페닐]아미노]티옥소메틸히드라지드 및 74 부의 메탄설폰산의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 분쇄 얼음중의 수산화암모늄의 혼합물에 교반하면서 붓는다. 침전생성물을 여과하고 물로 세척한 후 N,N-디메틸포름아미드로 결정화시킨다. 생성물을 여과하고 건조시켜 2.1 부(84.7%)의 N-[4-[4-(4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]페닐]-5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-아민(융점 276.7℃)(중간체화합물 13)을 수득한다.
d) 10.6 부의 N-[4-[4-(4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]페닐]-5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-아민, 0.5 부의 브로모에탄, 4 부의 수산화나트륨 펠렛 및 188 부의 N,N-디메틸포름아미드의 혼합물을 40 내지 50℃에서 4 시간 동안 교반한다. 물을 가한 후, 결정화된 생성물을 여과하고 실리카겔 상에서 칼럼크로마토그라피[용출제:트리클로로메탄, 메탄올, 에틸아세테이트 및 헥산(48:2:30:20 의 용량비)의 혼합비]에 의해 정제한다. 제 1 분획을 모으고 용출제는 증발시킨다. 잔류물을 4-메틸-2-펜타논으로 결정화시킨다. 생성물을 여과하고 건조시켜 2.9 부(25.3%)의 N-(3-에틸-5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2(3H)-일리덴)-4-[4-(4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]벤젠아민(융점 175.4℃)(중간체화합물 14)을 수득한다. 제 2 분획을 모으고 용출제를 증발시킨다. 잔류물을 4-메틸-2-펜타논으로 결정화시킨다. 생성물을 여과하고 건조시켜 6.5 부(56.7%)의 N-에틸-N-[4-[4-(4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]페닐]-5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-아민(융점 186.8℃)(중간체화합물 15)을 수득한다.
[실시예 5]
17.2 부의 페닐 4-[4-(4-메톡시-3,5-디메틸페닐)-1-피페라지닐]페닐]카르바메이트, 225 부의 N,N-디메틸포름아미드 및 9.1 부의 N,N-디에틸에탄아민의 교반혼합물에 9.6 부의 클로로트리메틸실란을 가한다. 전체를 우선 실온에서 2 시간 동안 교반한 후 80℃에서 2 시간 동안 추가로 교반한다. 냉각시킨 후, 10.1 부의 2-브로모에탄아민 히드로브로마이드를 가하고, 1 시간 동안 교반을 계속한다. 생성된 용액을 9.2 부의 수소화나트륨분산액(50%) 및 45 부의 N,N-디메틸포름아미드의 교반 혼합물에 가한다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후 6.15 부의 1-브로모프로판을 적가한다. 적가를 끝마친 후에, 실온에서 밤새 교반을 계속한다. 반응 혼합물을 물에 붓는다. 침전생성물을 여과하고 2-프로판올로 결정화시켜 5.6 부(33.1%)의 1-[4-[4-(4-메톡시-3,5-디메틸페닐)-1-피페라지닐]페닐]-3-프로필-2-이미다졸리디논(중간체화합물 16)을 수득한다.
[실시예 6]
50 부의 페닐[4-[4-(4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]페닐]카르바메이트, 22.7 부의 에틸 2-피페리딘카르복실레이트, 4 부의 N,N-디메틸-4-피리딘아민 및 300 부의 1,4-디옥산의 혼합물을 환류온도에서 5 시간 동안 교반한다. 물로 포화시킨 후에, 반응 혼합물을 30분 동안 가열한다. 냉각시킨 후, 침전생성물을 여과하고 2-프로판올로 세척한 후 실리카겔 상에서 칼럼크로마토그라피[용출제:트리클로로메탄 및 메탄올(99:1 의 용량비)의 혼합물]에 의해 정제한다. 순수 분획을 모으고 용출제는 증발시킨다. 잔류물을 1-부탄올로 결정화시킨다. 생성물을 여과하고 건조시켜 24.8 부(47.5%)의 5,6,7,8-테트라히드로-2-[4-[4-(4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]페닐]이미다조[1,5-a]피리딘-1,3-(2H,8aH)-디온(융점 223.4℃)(중간체화합물 17)을 수득한다.
[실시예 7]
a) 15 부의 1-(4-니트로페닐)히드라진 및 160 부의 무수에탄올의 교반 및 냉각(빙욕) 혼합물에 13.5 부의 에틸 에탄이미데이트 히드로클로라이드를 가한다. 냉각하면서 3 시간 동안 교반한 후 반응혼합물을 물에 붓는다. 침전생성물을 여과하고 물로 세척한 후 건조시켜 19 부(85%)의 1-(에톡시에틸리덴)-2-(4-니트로페닐)히드라진(융점 101.8℃)(중간체화합물 18)을 수득한다.
b) 10 부의 1-(1-에톡시에틸리덴)-2-(4-니트로페닐)히드라진, 13 부의 모르폴린 및 135부의 메틸벤젠의 혼합물을 72 시간 동안 교반 및 환류시킨다. 반응혼합물을 냉각시킨다. 침전생성물을 여과하고, 메틸벤젠으로 세척한 후 건조시켜 8 부(67%)의 1-[1-(4-모르폴리닐)에틸리덴]-2-(4-니트로페닐)히드라진(융점 175.9℃)(중간체화합물 19)을 수득한다.
c) 13 부의 1-[1-(4-모르폴리닐)에틸리덴]-2-(4-니트로페닐)히드라진, 8.5 부의 1-이소시아네이토프로판, 1 부의 N,N-디메틸-4-피리딘아민 및 39 부의 디클로로메탄의 혼합물을 2 시간 동안 교반 및 환류시킨다. 전체를 증발시키고 90부의 디메틸벤젠을 잔류물에 가한다. 환류온도에서 3 시간 동안 교반을 계속한다. 반응혼합물을 냉각시키고 규조토를 통해 여과한다. 여액을 석유에테르로 포화시킨다. 침전생성물을 여과하고 2-프로판올로 결정화시켜 8.5 부(65%)의 2,4-디히드로-5-메틸-2-(4-니트로페닐)-4-프로필-3H-1,2,4-트리아졸-3-온(융점 125.4℃)(중간체화합물 20)을 수득한다.
d) 57 부의 2,4-디히드로-5-메틸-2-(4-니트로페닐)-4-프로필-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 및 400 부의 메탄올의 혼합물을 상압 및 실온에서 5 부의 목탄상 팔라듐 촉매(50%)로 수소화시킨다. 계산량의 수소가 흡수된후, 촉매를 여과하고 여액을 증발시킨다. 잔류물을 4-메틸-2-펜타논 및 2,2'-옥시비스프로판의 혼합물로 결정화시킨다. 생성물을 여과하고 건조시켜 46 부(91%)의 2-(4-아미노페닐)-2,4-디히드로-5-메틸-4-프로필-3H-1,2,4-트리아졸-3-온(융점 138.8℃)(중간체화합물 21)을 수득한다.
e) 25 부의 N,N-비스(2-클로로에틸)-4-메톡시벤젠아민, 23.2 부의 2-(4-아미노페닐)-2,4-디히드로-5-메틸-4-프로필-3H-1,2,4-트리아졸-3-온, 2 부의 요오드화칼륨 및 200 부의 시클로헥산올의 혼합물을 물 분리기를 사용하여 5 시간 동안 교반 및 환류시킨다. 반응혼합물을 냉각시키고 중탄산나트륨 용액으로 중화시킨다. 생성물을 여과하고 트리클로로메탄에 용해시킨다. 용액을 실리카겔을 통과시켜 여과하고 용매를 증발시킨다. 잔류물을 1-부탄올로 결정화시켜 18 부(44%)의 2,4-디히드로-2-[4-[4-(4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]페닐]-5-메틸-4-프로필-3H-1,2,4-트리아졸-3-온(융점 202.2℃)(중간체화합물 22)을 수득한다.
[실시예 8]
a) 200 부의 디메틸설폭시드중의 42.8 부의 수소화나트륨 분산액(50%)의 교반용액에 800 부의 디메틸설폭시드중의 50 부의 2,4(1H,3H)-피리미딘디온의 용액을 천천히 가하고 이 동안에 온도는 빙수욕중에서 냉각시킴으 특허 제133074호 14/35로써 일정(20℃)하게 유지시킨다. 62.9 부의 1-플루오로-4-니트로벤젠을 가하고 전체를 50℃에서 밤새 교반한다. 냉각시킨 후, 반응혼합물을 2500 부의 물에 붓는다. 전체를 디클로로메탄으로 세척한다. 수성상을 pH 5 내지 6 으로 조정한다. 생성물을 여과하고 2-프로파논 중에서 교반한다. 생성물을 여과하고 60℃에서 진공건조시켜 60 부(57.6%)의 1-(4-니트로페닐)-2,4-(1H,3H)-피리미딘디온(융점 300℃)(중간체화합물 23)을 수득한다.
b) 3 부의 1-(4-니트로페닐)-2,4-(1H,3H)-피리미딘디온, 1.4 부의 수산화칼륨 및 67.5 부의 N,N-디메틸아세틸아미드의 혼합물을 질소대기하에 실온에서 1시간 동안 교반한다. 1.52 부의 브로모에탄을 가하고 실온에서 밤새 교반을 계속한다. 반응혼합물을 100 부의 빙수에 붓는다. 생성물을 여과하고 메탄올중에서 교반한다. 생성물을 여과하고 60℃에서 진공건조시켜 2.4 부(65.6%)의 3-에틸-1-(4-니트로-페닐)-2,4(1H,3H)-피리미딘디온(융점 182.5℃)(중간체화합물 24)을 수득한다.
c) 28.4 부의 3-에틸-1-(4-니트로페닐)-2,4(1H,3H)-피리미딘디온, 5 부의 4%메탄올중의 티오펜용액 및 500 부의 2-메톡시에탄올의 혼합물을 상압 및 50℃에서 3 부의 목탄상 백금 촉매로 수소화 시킨다. 계산량의 수소가 흡수된 후, 촉매를 여과하고 여액을 농축시켜 약 150 부의 부피가 되게 한다. 냉각시킨 후, 생성물을 여과(여액은 따로 보관)하고 60℃에서 진공건조시켜 제 1 분획으로 16.5 부의 1-(4-아미노페닐)-3-에틸-2,4-(1H,3H)-피리미딘디온(중간체화합물 25)을 수득한다. 위에서 따로 보관한 여액을 증발시킨다. 잔류물을 메탄올중에서 교반한다. 생성물을 여과하고 60℃에서 진공건조시켜 제 2 분획으로 5.7 부의 중간체화합물 20을 수득한다.
총수율: 융점 190.8℃인 22.2 부(88.3%)의 중간체화합물 25.
d) 17.47 부의 N,N-비스(2-클로로에틸)-4-메톡시 벤젠아민, 16.3 부의 1-(4-아미노페닐)-3-에틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온, 11.83 부의 중탄산나트륨 및 240 부의 1-부탄올의 혼합물을 환류온도에서 24 시간 동안 교반한다. 냉각시킨 후, 150 부의 물을 가한다. 생성물을 여과하고 메틸벤젠으로 결정화시킨다. 생성물을 여과하고 60℃에서 진공건조시켜, 10.6 부(37.0%)의 3-에틸-1-[4-[4-(4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]페닐]-2,4-(1H,3H)-피리미딘디온 (융점 210.2℃)(중간체화합물 26)을 수득한다.
[실시예 9]
a) 40 부의 2-(4-니트로페닐)-1,2,4-트리아진-3,5-(2H,4H)-디온, 25,7 부의 1-브로모부탄, 26.25 부의 탄산칼륨 및 720 부의 N,N-디메틸포름아미드의 혼합물을 45℃에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 2000부의 빙수에 붓는다. 침전생성물을 여과하고 물 및 2,2'-옥시비스 프로판으로 세척한 후 메탄올중에서 교반한다. 생성물을 여과하고 70℃에서 진공건조시켜 33.9 부(68.6%)의 4-부틸-2-(4-니트로페닐)-1,2,4-트리아진-3,5-(2H,4H)-디온(중간체화합물 27)을 수득한다.
b) 33.9 부의 4-부틸-2-(4-니트로페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온, 2 부의 4% 메탄올중의 티오펜 용액 및 400 부의 2-메톡시에탄올의 혼합물을 상압 및 실온에서 3 부의 목탄상 팔라듐 촉매(10%)로 수소화시킨다. 계산량의 수소가 흡수된 후, 촉매를 여과하고 여액을 증발시켜 29 부(92.8%)의 2-(4-아미노페닐)-4-부틸-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온(중간체화합물 28)을 잔류물로서 수득한다.
c) 27.1 부의 N,N-비스(2-클로로에틸)-4-메톡시벤젠아민, 29 부의 2-(4-아미노페닐)-4-부틸-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온, 18.4 부의 중탄산나트륨 및 350 부의 2-메틸-2-프로판올의 혼합물을 환류온도에서 밤새 교반한다. 냉각시킨 후 200 부의 물을 가한다. 침전생성물을 여과하고 4-메틸-펜타논으로 결정화시킨다. 생성물을 여과하고 75℃에서 진공건조시켜 19.8 부(41.3%)의 4-부틸-2-[4-[4-(4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]페닐] -1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온(융점 181.3℃)(중간체화합물 29)을 수득한다.
[실시예 10]
a) 빙욕중에서 냉각시킨 990 부의 테트라히드로푸란에 156 부의 염화알루미늄을 적가하고 고체가 완전히 융해될 때까지 결렬히 교반한다. 용액을 225 부의 테트라히드로푸란중의 208 부의 나트륨아지드의 교반분산액에 재빨리 가한 후 환류온도에서 1 시간 동안 교반한다. 실온으로 냉각시킨 후, 여기에 225 부의 테트라히드로푸란중의 54 부의 부타노일 클로라이드의 용액을 30℃ 이하의 온도에서 적가한다. 전체를 환류될 때까지 천천히 가열하고 교반을 환류온도에서 밤새 계속한다. 냉각시킨 후, 반응혼합물을 800 부의 6N 염산 용액으로 산성화시키고, 전체를 증발시킨다. 잔류물을 중탄산나트륨용액 중에서 교반하고 트리클로로메탄으로 세척한다. 수성층을 농염산으로 산성화시키고 전체를 증발시킨다. 잔류물을 2-프로파논중에서 교반한다. 침전물을 여과한 후, 여액을 증발시켜 32 부의 1,4-디히드로-1-프로필-5H-테트라졸-5-온(중간체화합물 30)을 잔류물로서 수득한다.
b) 38 부의 1-플루오로-4-니트로벤젠, 32 부의 1,4-디히드로-1-프로필-5H-테트라졸-5-온, 14 부의 탄산나트륨 및 200 부의 디메틸설폭시드의 혼합물을 120℃에서 4 시간 동안 교반 및 가열한다. 반응혼합물을 냉각시키고 물에 붓는다. 침전생성물을 여과하고 2-프로판올로 결정시켜 46 부(74%)의 1,4-디히드로-1-(4-니트로페닐)-4-프로필-5H-테트라졸-5-온(융점 91.1℃)(중간체화합물 31)을 수득한다.
c) 43 부의 1,4-디히드로-1-(4-니트로페닐)-4-프로필-5H-테트라졸-5-온 및 400 부의 메탄올의 혼합물을 상압 및 실온에서 4 부의 목탄상 팔라듐 촉매(10%)로 수소화시킨다. 계산량의 수소가 흡수된 후에, 촉매를 여과하고 여액을 증발시킨다. 잔류물을 2-프로판올 중에서 히드로클로라이드 염으로 전환시킨다. 염을 여과하고 건조시켜 39 부(90%)의 1-(4-아미노페닐)-1,4-디히드로-4-프로필-5H-테트라졸-5-온 모노히드로클로라이드(융점 203.6℃)(중간체화합물 32)를 수득한다.
d) 25 부의 N,N-비스(2-클로로에틸)-4-메톡시벤젠아민, 25.5 부의 1-(4-아미노페닐)-1,4-디히드로-4-프로필-5H-테트라졸-5-온 모노히드로크로라이드, 2 부의 요오드화칼륨 및 200 부의 시클로헥산올의 혼합물을 물 분리기를 사용하여 5 시간 동안 교반 및 환류시킨다. 반응 혼합물을 냉각시키고 중탄산나트륨 용액으로 중화시킨다. 생성물을 여과하고 1-부탄올로 결정화시켜 15.5 부(39%)의 1,4-디히드로-1-[4-[4-(4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]페닐]-4-프로필-5H-테트라졸-5-온(융점 189.7℃)(중간체화합물 33)을 수득한다.
[실시예 11]
a) 54.3 부의 3-브로모-4-[4-(4-메톡시페닐)-1피페라지닐]벤젠아민 및 189 부의 테트라히드로티오펜 1.1-디옥시드의 교반 혼합물에 28.6 부의 에틸[(디메틸아미노)메틸렌]히드라진카르복실레이트를 160℃에서 30 분 동안 적가한다. 적가를 끝마친 후에. 교반 및 가열을 170℃에서 모든 에탄올이 증류될 때가지 계속한다. 실온으로 냉각시킨 후, 120 부의 4-메틸-2-펜타논을 가하여 점성 잔류물을 용해시킨다. 전체를 용액이 될때까지 가열한다. 냉각시킨 후,상등액을 경사 분리하고 잔류물을 2,2'-옥시비스프로판중에서 교반한다. 생성물을 여과하고 건조시켜 44.6 부의 4-[3-브로모-4-[4-(4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]페닐]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온(중간체화합물 34)을 수득한다.
b) 45 부의 4-[3-브로모-4-[4-(4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]페닐]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 및 90 부의 디메틸설폭시드의 교반 혼합물에 15 부의 수산화칼륨(분쇄된 것)을 가한다. 그후 여기에 6.2 부의 2-브로모부탄을 가하고 전체를 실온에서 20 시간 동안 교반한다. 반응혼합물을 물에 붓는다. 생성물을 트리클로로메탄으로 추출한다. 추출물을 건조시키고, 여과한 후 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔 상에서 칼럼크로마토그라피[용출제:트리클로로메탄 및 메탄올(99:1 의 용량비)의 혼합물]에 의해 정제한다. 순수 분획을 모으고 용출제는 증발시킨다. 잔류물을 메틸벤젠 및 헥산(1:2 의 용량비)의 혼합물로 결정화시킨다. 침전생성물을 여과하고 80 부의 메탄올로 재절정화시킨다. 생성물을 여과하고 60℃에서 진공건조시켜 제 1 분획으로 융점 144.6℃ 인 14.7 부(29.8%)의 4-[3-브로모-4-[4-(4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]페닐]-2,4-디히드로-2-(1-메틸프로필)-3H-1,2,4-트리아졸-3-온을 수득한다. 덜 순수한 분획을 모으고 용출제를 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔 상에서 칼럼크로마토그라피(HPLC)[용출제:에틸아세테이트 및 메탄올(97:3 의 용량비)의 혼합물]에 의해 추가로 정제한다. 순수 분획을 용출제는 증발시킨다. 잔류물을 메탄올로 결정시켜 제 2 분획으로 4-[3-브로모-4-[4-(4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]페닐]-2,4-디히드로-2-(1-메틸프로필)-3H-1,2,4-트리아졸-3-온(융점 144.7℃)(중간체화합물 35)을 수득한다.
[실시예 12]
a) 175 부의 N,N-디에틸에탄아민중의 25.0 부의 2,2,2-트리플루오로에탄의 교반 용액에 62.2 부의 2-나프탈렌설포닐 클로라이드를 적가한다. 적가를 끝마친 후에, 1.5 부의 N,N-디메틸-4-피리딘아민 및 25 부의 에틸아세테이트의 혼합물을 20 분간에 걸쳐 가한다. 적가를 끝마친 후에, 교반을 실온에서 밤새 계속한다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 진공중에서 증발시킨다. 잔류물을 물중에서 교반하고 고형화된 생성물을 감압하에 여과한다. 침전 생성물을 디클로로메탄중에 용해시킨다. 유기층을 건조시키고 여과한 후, 진공중에서 증발시킨다. 잔류물을 석유 에테르로 처리한다. 여과후, 침전생성물을 2-프로판올로 결정화시킨다. 생성물을 여과하고 건조시켜 65.3 부(89%)의 2,2,2-트리플루오로에틸 2-나프탈렌설포네이트(융점 72.2℃)(중간체 화합물 36)를 수득한다.
b) 미합중국 특허 제 4,267,179호의 실시예 ⅩⅤⅠⅠ 의 기재방법에 따라 제조한 17.5 부의 2,4-디히드로-4-[4-(4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]페닐]-3H-1,2,4-트리아졸-3-온, 19.5 부의 2,2,2-트리플루오로에틸 2-나프탈렌설포네이트, 10.0 부의 탄산칼륨 및 135 부의 N,N-디메틸포름아미드의 혼합물을 145℃에서 밤새 교반한다. 냉각시킨 후, 물을 가한다. 결정화된 생성물을 감압하에서 여과하고, 디클로로메탄 중에 용해시킨다. 유기층을 건조시키고, 여과한 후 진공중에서 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔 상에서 칼럼크로마토그라피(용출제:트리글로로메탄)에 의해 정제한다. 순수분획을 모으고 용출제는 증발시킨다. 잔류물을 2-부타논으로 결정화시킨다. 생성물을 여과하고 건조시켜 9.2 부(42.4%)의 2,4-디히드로-4-[4-[4-(4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]페닐]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3H-1,2,4-트리아졸-3-온(융점 208.0℃)(중간체화합물 37)을 수득한다.
B. 최종화합물의 제조
[실시예 13]
16 부의 4,5-디히드로-2-[4-[4-(4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]페닐]-5-메틸-4-프로필-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 및 375 부의 브롬화수소산 수용액(48%)의 혼합물을 4 시간 동안 교반 및 환류시킨다. 냉각시킨 후, 침전생성물을 여과하고 메탄올 및 물의 혼합물중에 용해시킨다. 전체를 중탄산나트륨용액으로 중화시킨다. 침전생성물을 여과하고 1,4-디옥산으로 결정화시켜 13 부(85%)의 4,5-디히드로-2-[4-[4-(4-히드록시페닐)-1-피페라지닐]페닐]-5-메틸-4-프로필-3H-1,2,4-트리아졸-3-온(융점 252.9℃)(화합물 8.10)을 수득한다.
[실시예 14]
31 부의 5,6,7,8-테트라히드로-2-[4-[4-(4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]페닐]이미다조[1,5-a]피리딘-1,3(2H,8aH)-디온, 300 부의 브롬화수소산 수용액(48%) 및 브롬화수소로 포화시킨 100 부의 아세트산의 혼합물을 환류온도에서 4 시간 동안 교반한다. 300 부의 물을 추가하고 생성물이 결정화되도록 방치한다. 냉각시킨 후, 생성물을 여과하고 물로 세척한 후 메탄올과 물의 혼합물중에 용해시키고 용액을 중탄산나트륨액으로 중화시킨다. 생성물을 여과하고 물 및 2-프로판올로 세척한 후 건조시켜 24.5 부(81%)의 5,6,7,8-테트라히드로-2-[4-[4-(4-히드록시페닐)-1-피페라지닐]페닐]이미다조[1,5-a]피리딘-1,3(2H,8aH)-디온(화합물 5.09)을 수득한다.
[실시예 15]
6.3 부의 N-에틸-4,5-디히드로-5-메톡시-N-[4-[4-(4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]페닐]-2-티아졸아민 반수화물, 1 부의 아황산나트륨 및 150 부의 브롬화수소산수용액(48%)의 혼합물을 환류온도에서 12 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 진공중에서 증발시키고 잔류물을 트리클로로메탄 및 물의 혼합물에 용해시킨다. 용액을 중탄산나트륨액으로 중화시키고 생성물을 1500 부의 트리클로로메탄으로 추출한다. 추출물을 건조시키고 여과한 후 진공중에서 증발시킨다. 잔류물을 2-프로판올로 결정화시킨다. 생성물을 여과하고 건조시켜 4.5 부(81.5%)의 4-[4-[4-메틸(2-티아졸릴)-아미노]페닐]-1-피페라지닐]페놀 (융점 214.6℃)(화합물 3.08)을 수득한다.
[실시예 16]
300 부의 브롬화수소산 수용액(48%), 아세트산중의 브롬화수소산 용액 100 부 및 2 부의 아황산수소나트륨의 교반혼합물에 18.9 부의 4-부틸-2-[4-[4-(4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]페닐]-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온을 가한다. 환류온도에서 5 시간 동안 교반을 계속한다. 냉각시킨 후, 침전 생성물을 여과하고, 물과 메탄올의 혼합물중에 용해시킨다. 혼합물을 포화 중탄산나트륨용액으로 중화시킨다. 침전 생성물을 여과하고 처음에 4-메틸-2-펜타논, 이어서 1-프로판올로 2 회 결정화시킨다. 생성물을 여과하고 75℃에서 진공건조시켜 9.1 부(50.2%)의 4-부틸-2-[4-[4-(4-히드록시페닐)-1-피페라지닐]페닐]-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온(융점 202.3℃)(화합물 10.05)을 수득한다.
[실시예 17]
4.5 부의 4-(1-피페라지닐)페놀, 5.5 부의 1-클로로-2,4-디니트로벤젠, 2.6 부의 탄산나트륨 및 90 부의 N,N-디메틸아세트아미드의 혼합물을 50℃에서 밤새 교반한다. 냉각시킨 후, 혼합물을 빙수에 붓고, 생성물을 4-메틸-2-펜타논으로 2 회 추출한다. 용해되지않은 생성물을 2-프로판올에 용해시킨다. 이 용액 및 유기층을 합하여 물로 세척하고 건조시킨 후 여과하여 증발시킨다. 잔류물을 2-프로판올 중에서 히드로클로라이드로 전환시킨다. 염을 여과하고, 처음에 2-프로판올 및 물(10:1 의 용량비)의 혼합물 및 이어서 메탄올 및 물(10:1 의 용량비)의 혼합물로 2 회 결정화 시킨다. 생성물을 여과하고 건조시켜 3.9 부(37.7%)의 4-[4-[2,4-디니트로페닐)-1-피페라지닐]-페놀모노히드로클로라이드, 메탄올(1:1)(융점 178.0℃)(화합물 1.13)을 수득한다.
[실시예 18]
123.8 부의 2-메틸-4-(1-피페라지닐)페놀 디히드로브로마이드, 49.4 부의 1-플루오로-4-니트로벤젠, 58.2 부의 탄산나트륨 및 300 부의 디메틸설폭시드의 혼합물의 혼합물을 실온에서 이틀간에 걸쳐 교반한다. 반응혼합물을 물에 붓는다. 생성물을 여과하고 2-프로판올로 세척하고 건조시켜 101.2 부(92.3%)의 2-메틸4-[4-(4-니트로페닐)-1-피페라지닐]페놀]을 고체 잔류물로서 수득한다.(화합물 1.12).
[실시예 19]
5.4 부의 4-(1-피페라지닐)페놀, 4.77 부의 1,4-디플루오로-2-니트로벤젠 및 160 부의 1-부탄올의 혼합물을 밤새 교반 및 환류시킨다. 반응 혼합물을 냉각하여 알칼리수에 붓는다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출한다. 추출물을 건조시키고, 여과한 후 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔 상에서 칼럼크로마토그라피[용출제:트리클로로메탄 및 메탄올(98:2 의 용량비)의 혼합물]에 의해 정제한다. 순수분획을 모으고 용출제는 증발시킨다. 잔류물을 2-프로판올중에서 히드로클로라이드 염으로 전환시킨다. 염을 여과하고 건조시켜 8.3 부(78.2%)의 4-[4-(4-플루오로-2-니트로페닐)-1-피페라지닐]페놀 모노히드로클로라이드를 수득한다. 융점 197.0℃ 내지 210℃ (분해)(화합물 1.16)
[실시예 20]
90 부의 N,N-디메틸포름아미드 및 3.2 부의 피리딘중의 10.8 부의 4-[4-(4-아미노페닐)-1-피페라지닐]페놀의 교반용액에 20℃에서 27 부의 메틸벤젠중의 3.1 부의 아세틸클로라이드의 용액을 적가한다(발열반응). 적가를 끝마친 후에, 교반을 20℃에서 1 시간 동안 계속한다. 반응혼합물을 교반하면서 물에 붓는다. 생성물을 여과하고 물로 세척한 후 트리클로로메탄 및 물(3:1 의 용량비)의 혼합물에 용해시킨다. 전체를 실리카겔 상에서 칼럼크로마토그라피[용출제:트리클로로메탄 및 메탄올(95:5 의 용량비)의 혼합물]에 의해 정제한다. 제 2 분획을 모으고 용출제는 증발시킨다. 잔류물을 에탄올 및 메틸벤젠(1:1 의 용량비)의 혼합물과 활성탄의 혼합물로 결정화시킨다. 생성물을 여과하고 건조시켜 5.3 부(42.5%)의 N-[4-[4-(4-히드록시페닐)-1-피페라지닐]페닐]아세트아미드(융점 256.2℃)(화합물 1.03)를 수득한다.
[실시예 21]
6 부의 2-[1-(4-클로로벤조일)프로필]-2,4-디히드로-4-[4-(4-히드록시페닐)-1-피페라지닐]페닐]-3H-1,2,4-트리아졸-3-온, 103 부의 1,4-디옥산 및 40 부의 메탄올의 혼합물을 실온에서 교반하면서 25 부의 물중의 1.5 부의 나트륨 테트라히드로 보레이트의 혼합물을 적가한다. 적가를 끝마친 후에 실온에서 1 시간 동안 교반을 계속한다. 반응혼합물을 1500 부의 물에 붓고 여기에 소량의 아세트산을 가한다. 30분 동안 교반한 후, 침전생성물을 여과하고, 물 및 메탄올로 세척한 다음 건조시켜 5.7 부(95.3%)의 2-[1-(4-클로로페닐)히드록시메틸]프로필]-2,4-디히드로-4-[4-(4-히드록시페닐)-1-피페라지닐]페닐]-3H-1,2,4-트리아졸-3-온(융접 269.9℃)(화합물 7.43)을 수득한다.
하기 표 1 내지 11 에 기재된 모든 화합물은 실시예 번호란에 언급된 실시예의 방법에 따라 수득한다.
Figure kpo00013
Figure kpo00014
Figure kpo00015
Figure kpo00016
Figure kpo00017
Figure kpo00018
Figure kpo00019
Figure kpo00020
Figure kpo00021
Figure kpo00022
Figure kpo00023
Figure kpo00024
Figure kpo00025
Figure kpo00026
Figure kpo00027
Figure kpo00028
C. 약리학적 실시예
일반식(I)의 화합물의 유용한 리폭시게나제 억제작용은 다음 시험방법으로 명백히 입증된다.
[실시예 22]
랫트의 호염기성 백혈병 세포 상등액에서 아라키토네이트 5-리폭시게나제 억제.
랫트의 호염기성 백혈병 세포를 문헌(Adv. Prostaglandin Thromb, Leuk, Res., 11, 141-145)에 기재된 방법에 따라 증식시킨다. 이들을 세척하고 1mM EDTA 및 0.1% 젤라틴을 함유하는 50mM 인산나트륨 완충용액(pH 7.4)중에 5 × 107세포/ml 로 현탁시킨다. 그후 세포를 음파처리에 의해 균질화시키고 음파처리된 것을 10,000 × g 으로 60 분 동안 원심분리 한다. 따로 분리하여 -70℃에서 보관한 상등액을 5-리폭시게나제 활성의 공급원으로 사용한다. 효소 활성은 50mM 의 인산나트륨완충용액(pH 7.4), 2mM 의 ATP, 2mM 의 CaCl2, 2mM 의 글루타민, 시험화합물(10-5내지 10-8M) 및 효소(60mg 의 단백질)을 함유하는 반응혼합물(총용량 0.4ml)중, 37℃에서 검사한다. 5 분 동안 예비 배양한 후, 0.1mCi 의 14C- 아라키돈산을 가하여 반응을 개시시키고, 15 분 후 에틸에테르:메탄올: 0.2M 시트르산(30:4:1)의 빙냉 혼합물 0.3ml를 가하여 반응을 종료시킨다. 진탕하여 원심분리(3000 × g, 5 분)한 후, 유기층(N 150ml)을 분리하여 무수황산나트륨 상에서 건조시키고 1ml 의 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물을 진공중에서 증발시키고 잔류물을 20㎖의 에탄올에 용해시킨다. 시료분액(20 내지 30,000cpm)을 0.25mm 의 실리카 피복 플라스틱 TLC 시트(Merk) 상에 스포트(SPOT)하고, 클로로포름:메탄올:물:아세트산(90:9:0.05:1)으로 전개시킨다. 방사활성 스포트를 자가방사 기록에 의해 확인하고 이를 절단하여, 액체 신틸레이션 계수(liquid scintillation counting)에 의해 그의 방사 활성을 측정한다. 아라키돈산 및 리폭시게나제 생성물, 5-HPETE 및 LTB4에 상응하는 스포트에 나타나는 계수치를 합하고, 리폭시게나제 생성물 형성율을 계산한다. 억제성을 조사하기 위하여, 억제효과가 없는 대조군에 대한 시험화합물의 존재하에서의 리폭시게나제 생성물 형성의 억제율을 측정하여 농도응답 곡선 및 LD50-치를 구한다. 표 12 의 제 1 란에 일반식(I) 의 화합물의 2.5mM 의 존재하에서의 5-리폭시게나제 생성물 형성(즉 5-HPETE 및 LTB4)의 억제율이 나타나있다.
[실시예 23]
마우스의 귀에서 덱스트란 유발 부종 형성의 억제
마우스에 데스트란 T500
Figure kpo00029
(Pharmacia) 및 폰타민 하늘색염료(pontamine sky-bule dye)를 정맥주사하여 맥관 투과성을 증가시키고 부종을 형성시키는데, 이러한 현상은 귀 언저리가 진한 청색을 띠는 것을 특징으로 한다. 유출된 염료의 양을 측정하므로서 시험화합물의 5-리폭시게나제 억제활성을 정량적으로 검사한다(참조 : Drug. Dev. Res. 8, 213-218, 1986). 체중 24 내지 26g 의 굶기지 않은 시험마우스(스위스 웅성 마우스)를 사용하여 22 ± 1℃ 의 주변온도에서 오후 1 시부터 5 시 사이에 시험을 실시한다. 150ml 의 폴리에틸렌글리콜(PEG 200) 또는 히드록프로필 시클로덱스트린에 용해시킨 일반식(I)의 화합물을 체중 1kg 당 1.25 내지 40mg 의 투여량으로 마우스에 경구적으로 처리한다. 비교실험에서는 동량의 용매만을 시험 마우스에 투여한다. 처리한지 1 시간 후에 60mg/ml 의 덱스트란 T500
Figure kpo00030
및 13mg/ml 의 폰타민 하늘색염료를 함유하는 등장성 식염수를 마우스에 체중 10g 당 0.1ml 의 용량으로 정맥 주사한다. 1 시간 45 분후 마우스를 에테르로 희생시킨 후 귀를 절단한다. 유출 염료의 추출 및 정량을 문헌[Drug Dev. Res. 8, 213-218, 1986]에 기술된 바와같이 수행한다. 일반식(I)의 화합물을 체중 1kg 당 10mg 의 용량으로 투여한 후 귀의 청색변화 억제율을 표 12의 제 2 란에 나타내었다.
Figure kpo00031
Figure kpo00032
A란 : PBL세포 상등액의 4-리폭시게나제 억제
2M 5mM에서 억제율(%)
B란 : 마우스 귀에 발생한 덱스트란 유도 청색억제
10mg/체중kg에서의 억제율(%)
: 아직 시험되지 않은 것을 나타낸다.
D. 조성물 실시예
다음의 제제들은 인간 및 동물에 전신 투여하기에 적절한 본 발명에 따른 대표적 단위 용량형의 약제학적 조성물이다.
하기의 실시예에서 사용된 활성성분(A.I.)은 일반식(I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염을 의미하는 것이다.
[실시예24 : 경구용 드롭제]
500g의 활성성분을 60 내지 80℃ 에서 0.5 ℓ의 2-히드록시프로판산 및 1.5ℓ의 폴리에틸렌글리콜에 용해시킨다. 30 내지 40℃로 냉각시킨후, 35ℓ의 폴리에틸렌글리콜을 가하고, 혼합물을 잘 교반한다. 그후, 여기에 2.5ℓ의 정제수증의 1750g의 사카린나트륨의 용액을 가하고 교반하면서 2.5ℓ의 코코아 향료 및 폴리에틸렌글리콜 적당량을 가하여 용적을 50ℓ로 만들어서, ㎖ 당 활성성분 10mg을 함유하는 경구용 드롭제 용액을 제조한다. 생성된 용액을 적당한 용기에 충진시킨다.
[실시예25 : 경구용 용액제]
9g의 메틸 4-히드록시벤조에이트 및 1부의 프로필 4-히드록시벤조에이트를 4ℓ의 비등정제수에 용해시킨다. 생성된 용액 3ℓ에 우선 10g의 2,3-디히드록시부탄디산을 용해시킨 후에 20g의 활성성분을 용해시킨다. 생성된 후자의 용액을 전자의 용액의 나머지 부분과 합하고, 여기에 12ℓ의 1,2,3-프로판트리올 및 3ℓ이 소르비톨 70%용액을 가한다. 40g의 사카린 나트륨을 0.5ℓ의 물에 용해시키고, 여기에 2 ㎖의 라즈베리(raspberry) 에센스 및 2㎖의 구즈베리(gooseberry)에센스를 가한다. 생성된 후자의 용액을 전자의 용액과 합하고, 용적을 20ℓ로 만들기에 적당한 양의 물을 가하여 찻숟갈(5㎖) 당 5mg의 활성성분을 함유하는 경구용 용액제를 제조한다. 생성된 용액을 적당한 용기에 충진시킨다.
[실시예 26: 캅셀제]
20g의 활성성분, 6g의 나트륨라우릴설페이트, 56g의 전분, 56g의 락토즈, 0.8g의 콜로이드성 이산화규소 및 1.2g의 마그네슘 스테아레이트를 함께 격렬히 교반한다. 이어서, 생성된 혼합물을 1000개의 적절한 경질 제라틴 캅셀에 충진시켜, 각각의 캅셀이 20mg의 활성성분을 함유하도록 한다.
[실시예 27: 필름-코팅 정제]
정제핵의 제조
100g의 활성성분, 570g의 락토즈 및 200g의 전분의 혼합물을 잘 혼합한 후, 약 200ml의 물중의 5g의 나트륨 도데실 설페이트 및 10g의 폴리비닐피롤리돈(Kollidon-K90
Figure kpo00033
)의 용액으로 습윤한다. 습윤 분말 혼합물을 체로 쳐서 건조시키고, 다시 체로 친다. 그후 100g의 미세결정성 셀룰로오즈(Avicel
Figure kpo00034
) 및 15 g의 수소화된 식물유(Sterotex
Figure kpo00035
)를 가한다. 그후, 전체 혼합물을 잘 혼합하고 타정하여, 각 정제가 10mg의 활성성분을 함유하는 10,000 개의 정제를 제조한다.
코팅(Cooting)
75ml의 변성 에탄올중의 10g의 메틸셀룰로오즈(Methocel 60 HG
Figure kpo00036
)의 용액에 150ml의 디클로로메탄둥의 5g의 에틸 셀룰로오즈(Ethocel 22cps
Figure kpo00037
)용액을 가한다. 그후,여기에 75ml의 디클로로메탄 및 2.5ml의 1,2,3-프로판트리올을 가한다. 10g의 폴리에틸렌글리콜을 용융시켜, 75ml의 디클로로메탄에 용해시킨다. 생성된 후자의 용액을 전자의 영액에 가한 다음, 여기에 2.5g의 마그네슘 옥타데카노에이트, 5g의 폴리비닐피롤리돈 및 30ml의 농축된 색소 현탁액(Opaspray K-1-2109
Figure kpo00038
)를 가하고, 전체 혼합물을 균질화시킨다. 코팅장치를 사용하여, 정제핵을 수득된 혼합물로 코팅시킨다.
[실시예 28 :주사용 용액제]
1.8g의 메틸 4-히드록시벤조에이트 및 0.2g의 프로필 4-히드록시벤조에이트를 약 0.5ℓ의 주사용 비등수에 용해시킨다. 약 50℃로 냉각시킨 후, 여기에 교반하면서 4g의 락트산, 0.05g의 프로필렌 글리콜 및 4 g의 활성성분을 가한다. 생성된 용액을 실온으로 냉각시킨후, 용적이 1ℓ가 되도록 적당량의 주사용수를 보충하여 ㎖당 4mg의 활성성분을 함유하는 주사용 용액제를 제조한다. 주사용 용액을 여과(U. S. P. XVII p. 811)하여 멸균시키고, 멸균용기에 충진시킨다.
[실시예 29: 좌제]
25ml의 폴리에틸렌글리콜 400 중의 3g의 2,3-디히드록시부탄디산의 용액에 3g의 활성성분을 용해시킨다. 12g의 계면활성제(SPAN
Figure kpo00039
)과 300g이 되도록 하기에 적당한 양의 트리글리세리드(Witepsol 555
Figure kpo00040
)를 함께 용융시킨다. 후자의 혼합물을 전자의 용액과 잘 혼합한다. 이렇게 하여 수득한 혼합물을 37 내지 38℃ 에서 주형에 부어 각각 30mg의 활성성분을 함유하는 100개의 좌제를 형성시킨다.

Claims (10)

  1. 활성성분으로서 유효량의 일반식(I)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염 또는 그의 입체화학적 이성체 및 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 5-리폭시게나제 억제조성물:
    Figure kpo00041
    상기 식에서,
    R1및 R2는 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬 또는 할로이고, R3및 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로, 니트로 또는 트리플루오로메틸이며, Y는 수소, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노, C1-6알킬카르보닐아미노, C1-6알킬, C|1-6알킬카르보닐, 히드록시, 할로, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노설포닐 또는 일반식
    Figure kpo00042
    의 헤테로사이클릭 래디칼이고, X는 산소 또는 황이며, R5및 R6은 각각 독립적으로 C1-6알킬, C3-6알케닐, C3-6알키닐, 아릴, (아릴) C1-6알킬, C3-7시클로알킬, (C3-7시클로알킬) C1-6알킬, C1-6알킬옥시 C1-6알킬, 모노-, 디- 또는 트리할로 C1-6알킬이고, 여기에서 C1-6알킬, C3-7시클로알킬, (C3-7시클로알킬)C|1-6알킬 및 (아릴)C1-6알킬은 C1-6알킬 또는 C3-7시클로알킬 부위의 탄소원자 상에서 옥소 또는 히드록시에 의해 치환되거나 비치환되며, 단 상기의 탄소원자는 R5또는 R6래디칼을 갖는 질소원자에 인접해 있지 않고, R6은 또한 수소일 수 있으며, A 는 -C(R7)(R8)-이고, B 는 -CH2- 또는 -CH2-CH2-이거나, A 와 B 는 함께 일반식 -CH=CH-(ℓ) 또는 -CH=N-(m)의 2 가 래디칼을 형성하며, 여기에서 이들 2 가 래디칼의 탄소원자는 X 와 결합하고, R7및 R8은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이며, R7은 또한 C1-6알킬옥시일 수 있고, 2가 래디칼 -B-, -CH=CH-(ℓ) 및 -CH=N-(m)의 각각에서 하나 또는 두 개의 수소원자는 C1-6알킬 또는 아릴에 의해 치환될 수 있으며, 2 가 래디칼 B 에서 두개의 제미날(geminal) 수소원자는 하나 또는 두 개의 C1-6알킬 래디칼로 치환되거나 비치환된 C4-6알칸디일에 의해 치환될 수 있고, D1은 -N= 또는 -CH=이며, D2는 =N-, =CH- 또는 =CH-C(=0)- 이고, E1은 -CH2-, -CH2-CH2- 또는 -C(=0)- 이며, E2는 -C(R9)(R10)- 또는 -NR11-C(=0)-이고, 여기에서 이들 래디칼의 카르보닐은 NR6와 결합하고, R9및 R10은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이거나, R9및 R10은 함께 하나 또는 두개의 C1-6알킬 래디칼에 의해 치환되거나 비치환된 C4-6알칸디일 2 가 래디칼을 형성할 수 있거나, R6및 R9은 함께 하나 또는 두 개의 C1-6알킬 래디칼에 의해 치환되거나 비치환된 C3-5알칸디일 2 가 래디칼을 형성할 수 있으며, 2 가 래디칼, D1, D2및 E1각각에서 하나 또는 두개의 수소원자는 C1-6알킬에 의해 치환될 수 있고, 각 R11은 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이며, R12은 수소, C1-6알킬티오 또는 C1-6알킬티오이고, R13은 수소 또는 C1-6알킬티오이며, 아릴은 할로, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 히드록시 및 모노-, 디- 또는 트리할로 C1-6알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 래디칼에 의해 치환되거나 비치환된 페닐이다.
  2. 제1항에 있어서, Y 가 일반식(a),(b),(c),(d) 또는 (e)의 래디칼이고, R5및 R6은 각각 C1-6알킬 또는 C3-7시클로알킬 부위 상에서 옥소 또는 히드록시에 의해 치환되거나 비치환된 C1-6알킬, C3-7시클로알킬 또는 (아릴)C1-6알킬이거나, R5및 R6은 각각 C1-6알킬옥시 C1-6알킬, 모노-, 디- 또는 트리할로 C1-6알킬인 조성물.
  3. 제2항에 있어서, Y 가 일반식(a)의 래디칼이고, R5는 C1-6알킬이며, A-B는 CH=CH, (CH2)3또는 C(CH3)2-CH2이거나; Y 가 일반식(b)의 래디칼이고, R6은 C1-6알킬이며, A-B는 CH2-CH2이고, 여기에서 하나 또는 두개의 수소원자는 C1-6의 알킬에 의해 치환될 수 있거나, 두개의 제미날 수소원자는 C4-6알칸디일에 의해 치환될 수 있거나; Y 가 일반식(c)의 래디칼이고, X 는 0 이며, R6은 C1-6알킬, (아릴)C|1-6알킬, C3-7시클로알킬, 모노-, 디- 또는 트리할로 C1-6알킬이고, 여기에서 C1-6알킬, (아릴)C1-6알킬 및 C3-7시클로알킬은 C1-6알킬 또는 C3-7시클로알킬 부위 상에서 옥소 또는 히드록시에 의해 치환되거나 비치환되며, D1=D2는 CH=N (여기에서 수소는 C1-6알킬에 의해 치환될 수 있다)이거나; Y 가 일반식(d)의 래디칼이고, X 는 0 이며, R6은 C1-6알킬 부위 상에서 옥소 또는 히드록시에 의해 치환되거나 비치환된 C1-6알킬 또는 (아릴) C1-6알킬이거나; Y 가 일반식(e)의 래디칼이고, R6은 C1-6알킬부위 상에서 옥소 또는 히드록시에 의해 치환되거나 비치환된 C1-6알킬 또는 (아릴) C1-6알킬인 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 일반식(I)의 화합물이 2,4-디히드로-4-[4-[4-(4-히드록시-3,5-디메틸페닐)-1-피페라지닐]페닐]-5-메틸-2-(1-메틸프로필)-3H-1,2,4-트리아졸-3-온, 2,4-디히드로-4-[4-[4-(4-히드록시페닐)-1-피레라지닐]페닐]-5-메틸-2-(1-메틸프로필)-3H-1,2,4-트리아졸-3-온, 2-[2-(4-브로모페닐)-1-메틸-2-옥소에틸]-2,4-디히드로-4-[4-[4-(4-히드록시-3,5-디메틸페닐)-1-피레라지닐]페닐]-5-메틸-3H-1,2,4-트리아졸-3-온, 2-[2-(4-브로모페닐)-1-메틸-2-옥소에틸]-2,4-디히드로-4-[4-[4-(4-히드록시페닐)-1-피레라지닐]페닐]-5-메틸-3H-1,2,4-트리아졸-3-온, 2-[2-(4-브로모페닐)-2-히드록시-1-메틸에틸]-2,4-디히드로-4-[4-[4-(4-히드록시페닐)-1-피레라지닐]페닐]-5-메틸-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 및 2-[2-(4-브로모페닐)-2-히드록시-1-메틸에틸]-2,4-디히드로-4-[4-[4-(4-히드록시-3,5-디메틸페닐)-1-피레라지닐]페닐]-5-메틸-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 중에서 선택된 조성물.
  5. 일반식(I-a)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염 또는 그의 입체화학적 이성체:
    Figure kpo00043
    상기 식에서,
    Y 및 R1내지 R13은 제 1 항에서 정의한 바와같으며, 단 R1및 R2중의 하나 이상은 C1-6알킬 또는 할로이거나, R3및 R4중의 하나 이상은 할로, 니트로 또는 트리플루오로메틸이거나, Y 는 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노, (C1-6알킬)카르보닐아미노, C1-6알킬, C1-6알킬 카르보닐, 할로, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노설포닐 또는 일반식
    Figure kpo00044
    의 래디칼이며, 여기에서 X, R5, R6, A, B, D2, E1, E2, R11및 아릴은 일반식(I)에서 정의한 바와같고,
    R5-a는 모노- , 디- 또는 트리할로 C1-6알킬 또는 C7시클로알킬 부위 상에서 옥소 또 는 히드록시에 의해 치환되거나 비치환된 C7시클로알킬 또는 (C7시클로 알킬) C1-6알킬이며 , R5-b는 C1-6알킬, C3-6시클로알킬, 또는 (C3-6시클로알킬) C1-6알킬 또는 (아 릴)C1-6알킬이고, 이들은 모두 C1-6알킬 또는 C3-6시클로알킬 부위 상에서 옥소 또는 히드록시에 의해 치환되며, B1은 -CH2-CH2-이며, 여기서 하나 또는 두 개의 수소원자는 C1-6알킬 또는 아릴에 의 해 치환될 수 있거나, 두 개의 제미날 수소원자는 하나 또는 두 개의 C1-6알킬 래디칼 에 의해 치환되거나 비치환된 C4-6알칸디일 래디칼로 치환될 수 있고, D2-a 는 =CH- 또는 =CH-C(=0)-이며, 여기서 수소원자는 C1-6알킬에 의해 치환될수 있고, R14수소 또는 C1-6알킬이고, R6-a는 C3-6알케닐, C3-6알키닐, 아릴, C3-7시클로알킬, (C3-7시클로알킬)C1-6알킬, C1-6알킬옥시C1-6 알킬, 모노-, 디- 또는 트리할로 C1-6알킬; C1-6알킬 또는 C7시클 로알킬 부위 상에서 옥소 또는 히드록시에 의해 치환된 C7시클로알킬 또는 (C7시클 로알킬)C1-6알킬이며, R6-b는 C1-6알킬, (아릴)C1-6알킬; 또는 C|1-6알킬 또는 C3-6시클로알킬 부위 상에서 옥소 또는 히드록시에 의해 치환된 C1-6알킬, C3-6시클로알킬, (C|3-6시클로알킬) C1-6알킬 또는 (아릴) C1-6알킬이고, R6-a는 모노-, 디- 또는 트리할고 C1-6알킬; C1-6알킬 또는 C7시클로알킬 부위 상에 서 옥소 또는 히드록시에 의해 치환되거나 비치환된 C7시클로알킬 또는 (C7시클로알 킬) C1-6알킬이거나. R6-c및 R9는 함께 하나 또는 두 개의 C1-6알킬 래디칼에 의해 치환되거나 비치환된 C3-5알칸디일 2 가 래디칼을 형성할 수 있고, E1-a는 -CH2-CH2- 이며, 여기서 하나 또는 두 개의 수소원자는 C1-6알킬에 의해 치환 될 수 있고, R6-d는 C1-6알킬 또는 C3-6시클로알킬 부위상에서 옥소 또는 히드록시에 의해 치환된 C1-6알킬, C3-6시클로알킬, (C|3-6시클로알킬) C1-6알킬 또는 (아릴)C1-6알킬 이며, E2-a는 -NR11-C(=0)이다.
  6. 제5항에 있어서, R1및 R2중의 하나이상이 C1-4알킬 또는 할로이거나 R3및 R4중의 하나이상이 할로, 니트로 또는 트리플루오로메틸이거나,
    Y 는 일반식
    Figure kpo00045
    의 래디칼이고, 여기에서 A, B, D2, R10및 R11은 제 6 항에서 언급한 바와 같으며, R15는 C1-6알킬이고 R16은 모노-, 디- 또는 트리할로 C1-6알킬; C3-6시를로알킬; 또는 옥소에 의해 치환되 거나 비치환된 C7시클로알킬이며, E3은 C3-5알칸디일이고, E4는 C4-6알칸디일이며, R17은 C1-6알킬부위 상에서 옥소 도는 히드록시에 의해 치환된 (아릴)C1-6알킬인 화합물.
  7. 제6항에 있어서, R1및 R2중의 하나이상이 메틸이거나, Y 가 일반식 (c-3a), (e-1a) 또는 (e-2a)의 래디칼인 화합물.
  8. 일반식(II) 의 알콕시 유도체를 산성매질중에서 또는 강력한 친핵체를 사용하여 탈알킬화시킴을 특징으로 하여 제 5 항 내지 제 7 항 중의 어느 하나에서 청구한 일반식 (I-a)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00046
    상기식에서,
    R1, R2, R3, R4및 Y 는 제 6 항의 일반식(I-a)에서 정의한 바와 같고, R18은 C1-6알킬이다.
  9. 제1항 내지 4항중의 어느 하나에서 정의한 일반식(I)의 화합물의 5-리폭시게나제 억제 유효량을 류코트리엔-매게된 질환 및 장애로 고통받는 인간을 제외한 온형동물에 투여함을 특징으로 하여 류코트리엔-매게된 질환 및 장애로 고통받는 인간을 제외한 온혈동물을 치료하는 방법.
  10. (신설) 일반식(III)의 피페라진을 염기의 존재하에 용매중, 승온에서 일반식(IV)의 치환된 벤젠과 함께 교반하여 N-아릴화시킴을 특징으로 하여 제 5 항 내지 7 항 중의 어느 하나에서 청구한 일반식(I-a)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00047
    상기식에서,
    R1, R2, R3, R4및 Y 는 제 6 항의 일반식(I-a)에서 정의한 바와같고, W는 이탈기이다.
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