DE68915308T2 - 5-Lipoxygenasehemmende 4-(4-Phenyl-1-piperazinyl)phenole. - Google Patents

5-Lipoxygenasehemmende 4-(4-Phenyl-1-piperazinyl)phenole.

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  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

  • Aus US-4 267 179 und 4 619 931 sowie aus EP-A-0 228 125 ist eine Anzahl von 4-(4-Phenyl-1-piperazinyl)phenylderivaten als Zwischenprodukte für die Herstellung von Verbindungen mit antifungalen und antibakteriellen Eigenschaften bekannt. Zusätzlich ist die Verbindung N,N'-Bis(4-hydroxyphenyl)piperazin aus der US-Patentschrift 3 720 690 als ein Zwischenprodukt für die Herstellung einer zur Behandlung von allergischen und Autoimmunkrankheiten nützlichen Verbindung bekannt.
  • Die vorliegende Erfindung befaßt sich mit 5-Lipoxygenaseinhibierenden 4-(4-Phenyl-1-piperazinyl)phenylderivaten mit der Formel
  • den pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen hievon und den stereochemisch isomeren Formen hievon, worin
  • R¹ und R² feweils unabhängig Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Halogen bedeuten;
  • R³ und R&sup4; jeweils unabhängig für Wasserstoff, Halogen, Amino, Nitro oder Trifluormethyl stehen;
  • Y Wasserstoff, Nitro, Amino, Mono- oder Di(C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl) amino, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonylamino, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl, Hydroxy, Halogen, Mono- oder Di(C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl)aminosulfonyl oder einen heterocyclischen Rest der Formel
  • bedeutet, worin
  • X Sauerstoff oder Schwefel darstellt;
  • R&sup5; und R&sup6; jeweils unabhängig C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Alkenyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Alkinyl, Aryl, (Aryl)C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl, (C&sub3;&submin;&sub7;- Cycloalkyl)C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, Mono-, Di- oder Trihalogen-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl bedeuten; wobei die genannten Reste C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl, (C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl)C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl und (Aryl)C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl gegebenenfalls durch Oxo oder Hydroxy an einem beliebigen Kohlenstoffatom des C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- oder C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkylteiles substituiert sind, mit der Maßgabe, daß dieses Kohlenstoffatom nicht dem Stickstoffatom benachbart ist, das den genannten Rest R&sup5; oder R&sup6; trägt; und worin R&sup6; auch Wasserstoff sein kann;
  • A für -C(R&sup7;)(R&sup8;)- steht und E für -CH&sub2;- oder -CH&sub2;-CH&sub2;- steht, oder A und B gemeinsam einen zweiwertigen Rest der Formel CH=CH- (1) oder -CH=N- (m) ausbilden können, worin das Kohlenstoffatom dieses Restes an X gebunden ist;
  • R&sup7; und R&sup8; jeweils unabhängig Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl bedeuten und R&sup7; auch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy sein kann; und wobei in jedem der zweiwertigen Reste -B-, -CH=CH- (1) und -CH=N- (m) ein oder, soferne möglich, zwei Wasserstoffatome durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Aryl ersetzt sein können; und wobei in dem zweiwertiger Rest B zwei geminale Wasserstoffatome auch durch C&sub4;&submin;&sub6;-Alkandiyl ersetzt sein können, das gegebenenfalls durch einen oder durch zwei C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylreste substituiert ist;
  • D¹ für -N= oder -CH= steht; und
  • D² die Bedeutung -N-, =CH- oder =CH-C(=O)- hat;
  • E¹ für -CH&sub2;- -CH&sub2;-CH&sub2;- oder -C(=O)- steht;
  • E² für C(R&sup9;)(R¹&sup0;)- oder -NR¹¹-C(=O)- steht, worin das Carbonyl dieses Restes an NR&sup6; gebunden ist;
  • R&sup9; und R¹&sup0; jeweils unabhängig Wasserstotf oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl bedeuten; oder R&sup9; und R¹&sup0; zusammengenommen einen zweiwertigen C&sub4;&submin;&sub6;-Alkandiylrest ausbilden können, der gegebenenfalls durch ein oder zwei C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylreste substituiert ist; oder R&sup6; und R&sup9; zusammengenommen einen zweiwertigen C&sub3;&submin;&sub5;-Alkandiylrest ausbilden können, der gegebenenfalls durch einen oder zwei C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylreste substituiert ist; und wobei in jedem der zweiwertigen Reste D¹, D² und E¹ ein oder, soferne möglich, zwei Wasserstoffatome durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ersetzt sein können;
  • jeder Rest R¹¹ unabhängig für Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl steht;
  • R¹² Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio bedeutet;
  • R¹³ Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio darstellt; und
  • Aryl für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch ein bis drei Reste, unabhängig ausgewählt unter Halogen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy, Hydroxy oder Mono-, Di- oder Trihalogen-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, substituiert ist.
  • Die Reste der Formel (b), (c), (d) und (e), worin R&sup6; Wasserstoff darstellt, können auch in ihren tautomeren Formen vorliegen. Wenngleich derartige Formen nicht explizit in den vorstehenden Resten (b), (c), (d) und (e) angegeben sind, sollen sie im Rahmen der Formel (I) liegen.
  • In den vorstehenden Definitionen bezeichnet C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl gerade oder verzweigtkettige gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, 1-Methylethyl, die vier Butylisomeren, die Pentyl- und Hexylisomeren; C&sub3;&submin;&sub6;-Alkenyl definiert gerade und verzweigtkettige Kohlenwasserstoffreste mit einer Doppelbindung und mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie zum Beispiel 2-Propenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 2-Methyl-2-propenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 4-Pentenyl, 3-Methyl-2-butenyl und die Hexenylisomeren; C&sub3;&submin;&sub6;- Alkinyl definiert gerade und verzweigtkettige Kohlenwasserstoffreste mit einer Dreifachbindung und mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie zum Beispiel 2-Propinyl, 2-Butinyl, 3-Butinyl, 2-Pentinyl, 3-Pentinyl oder 4-Pentinyl und die Hexinylisomeren; und wenn das genannte C&sub3;&submin;&sub6;-Alkenyl oder C&sub3;&submin;&sub6;-Alkinyl als Substituent an einem Stickstoffatom vorliegen, dann ist das mit diesem Heteroatom verbundene Kohlenstoffatom dieses C&sub3;&submin;&sub6;-Al- kenyl- oder C&sub3;&submin;&sub6;-Alkinylrestes vorzugsweise gesättigt C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl definiert Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl; C&sub3;&submin;&sub5;-Alkandiyl und C&sub4;&submin;&sub6;-Alkandiyl definieren zweiwertige gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 3 bis 5 bzw. 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, beispielsweise 1,3-Propandiyl, 1,4-Butandiyl, 1,5-Pentandiyl und 1,6-Hexandiyl; Halogen bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Iod; der hier vorstehend verwendete Ausdruck Mono-, Di- und Trihalogen-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl definiert C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylreste, worin ein, zwei oder drei Wasserstoffatome durch Halogenatome ersetzt sind. Beispiele für derartige Reste sind Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Trichlormethyl, 2-Chlorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl und dgl.
  • In Abhängigkeit von der Art der unterschiedlichen Substituenten können die Verbindungen der Formel (I) asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten. Soferne nichts Gegenteiliges angeführt oder erwähnt ist, umfaßt die chemische Bezeichnung von Verbindungen das Gemisch aller möglichen stereochemisch isomeren Formen, welche Gemische alle Diastereoisomeren und Enantiomeren der zugrunde liegenden Molekularstruktur enthalten. Die absolute Konfiguration jedes Chiralitätszentrums kann mit den stereochemischen Deskriptoren R und S angegeben werden, welche R- und S-Notation den in Pure Appl. Chem. 1976, 45, 11-30, beschriebenen Regeln entspricht. In einigen Fällen ist die stereochemische Konfiguration nicht experimentell bestimmt. In solchen Fällen versteht man sich üblicherweise dazu, die stereochemisch isomere Form, die als erste isoliert wird, mit "A" zu bezeichnen, und die zweite Form mit "B" zu bezeichnen, ohne weitere Bezugnahme auf die tatsächliche stereochemische Konfiguration.
  • Die reinen isomeren Formen der Verbindungen der Formel (I) können aus dem Gemisch durch konventionelle Trennmethoden abgesondert werden. Wird ein spezifisches Stereoisomer gewünscht, so wird diese Verbindung vorzugsweise durch stereoselektive Herstellungsmethoden synthetisiert werden. Diese Methoden werden in vorteilhafter Weise enantiomerenreine Ausgangsmaterialien anwenden.
  • Die Verbindungen der Formel (I) weisen basische Eigenschaften auf und dementsprechend können sie durch Behandlung mit entsprechenden Säuren in ihre therapeutisch wirksamen nicht-toxischen Säureadditionssalzformen übergeführt werden, wie um Beispiel mit anorganischen Säuren, beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure und dgl. Säuren, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und dgl.; oder mit organischen Säuren, wie zum Beispiel Essigsäure, Propionsäure, Hydroxyessigsäure, 2-Hydroxypropionsäure, 2-Oxo-propionsäure, Ethandisäure, Propandisäure, Butandisäure, (Z)-2-Butendisäure, (E)-2-Butendisäure, 2-Hydroxybutandisäure, 2,3-Dihydroxybutandisäure, 2-Hydroxy-1,2,3-propantricarbonsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, 4-Methylbenzolsulfonsäure, Cyclohexansulfaminsäure, 2-Hydroxybenzoesäure, 4- Amino-2-hydroxybenzoesäure und dgl. Säuren. Umgekehrt kann die Salzform durch Behandlung mit Alkali in die freie Basenform übergeführt werden.
  • Der hier verwendete Ausdruck Säureadditionssalz umfaßt auch die Solvate, welche die Verbindungen der Formel (I) ausbilden können, und diese Solvate sollen im Rahmen der vorliegenden Erfindung eingeschlossen sein. Beispiele für derartige Solvate sind zum Beispiel die Hydrate, Alkoholate und dgl.
  • Eine spezielle Gruppe unter den Verbindungen der Formel (I) umfaßt jene Verbindungen der Formel (I), worin Y einen Rest der Formel (a), (b), (c), (d) oder (e) bedeutet; R&sup5; und R&sup6; für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl, (Aryl)C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl stehen, die alle gegebenenfalls am C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- oder C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkylteil durch Oxo oder Hydroxy substituiert sind; oder R&sup5; und R&sup6; für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, Mono-, Di- oder Trihalogen-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl stehen.
  • Eine speziellere Gruppe von Verbindungen der Formel (I) umfaßt jene Verbindungen der Formel (I), worin Y einen Rest der Formel (a) darstellt, R&sup5; für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl steht und A-B CH=CH, (CH&sub2;)&sub3; oder C(CH&sub3;)&sub2;-CH&sub2; bedeutet;
  • Y einen Rest der Formel (b) bedeutet, R&sup6; für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl steht und A-B die Bedeutung CH&sub2;-CH&sub2; hat, worin ein oder zwei Wasserstoffatome durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ersetzt sein können, oder worin zwei geminale Wasserstoffatome durch C&sub4;&submin;&sub6;-Alkandiyl ersetzt sein können;
  • Y einen Rest der Formel (c) darstellt, X für O steht, R&sup6; für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, (Aryl)C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl, Mono-, Di- oder Trihalogen-C&sub1;&submin;&sub7;&sub6;-alkyl steht; wobei die genannten Reste C&sub1;&submin;&sub6;-Älkyl, (Aryl)C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl und C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl gegebenenfalls am C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- oder C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkylteil durch Oxo oder Hydroxy substituiert sind; und D¹=D² für CH=N stehe, worin Wasserstoff durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ersetzt sein kann;
  • Y für einen Rest der Formel (d) steht, X für O steht, R&sup6; die Bedeutung C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder (Aryl)C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl hat, worin beide gegebenenfalls am C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylteil durch Oxo oder Hydroxy substituiert sind; oder
  • Y für einen Rest der Formel (e) steht und R&sup6; die Bedeutung C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder (Aryl)C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl hat, worin beide gegebenenfalls am C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylteil durch Oxo oder Hydroxy substituiert sind.
  • Die am meisten interessierenden Verbindungen sind 2,4- Dihydro-4-[4-[4-(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)-1-piperazinyl]phenyl]-5-methyl-2-(1-methylpropyl)-3H-1,2,4-triazol-3-on, 2,4- Dihydro-4-[4-[4-(4-hydroxyphenyl)-1-piperazinyl]phenyl]-5-methyl-2-(1-methylpropyl)-3H-1,2,4-triazol-3-on,2-[2-(4-Bromphenyl)-1-methyl-2-oxoethyl]-2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-hydroxy- 3,5-dimethylphenyl)-1-piperazinyl]phenyl]-5-methyl-3H-1,2,4- triazol-3-on, 2-[2-(4-Bromphenyl)-1-methyl-2-oxoethyl]-2,4- ditydro-4-[4-[4-(4-hydroxyphenyl)-1-piperazinyl]phenyl]-5-methyl-3H-1,2,4-triazol-3-on, 2-[2-(4-Bromphenyl)-2-hydroxy-1-methylethyl]-2,4-dihydro-4-(4-[4-(4-hydroxyphenyl)-1-piperazinyl]phenyl]-5-methyl-3H-1,2,4-triazol-3-on und 2-[2-(4-Bromphenyl)-2-hydroxy-1-methylethyl]-2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)-1-piperazinyl]phenyl]-5-methyl-3H- 1,2,4-triazol-3-on.
  • Ein weiteres Merkmal der vorliegenden Erfindung umfaßt die Tatsache, daß einige der Verbindungen der Formel (I) neu sind und speziell zur Anwendung als 5-Lipoxygenaseinhibitoren im Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung entwickelt worden sind.
  • Neue Verbindungen der Formel (I), die in der Folge und in den Ansprüchen als Verbindungen der Formel (I-a) bezeichnet werden, sind solche Verbindungen der Formel (I), worin Y und R¹ bis R¹³ wie vorstehend definiert sind und worin
  • wenigstens ein Rest von R¹ oder R² für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Halogen steht;
  • und/oder worin wenigstens ein Rest von R³ oder R&sup4; Halogen, Amino, Nitro oder Trifluormethyl bedeutet; und/oder
  • Y für Mono- oder Di(C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl)amino, (C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl) carbonylamino, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl, Halogen, Mono- oder Di(C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl)aminosulfonyl oder für einen Rest der Formel
  • steht, worin X, R&sup5;, R&sup6;, A, B, D², E¹, E², R¹¹ und Aryl wie unter Formel (I) definiert sind und
  • R5-a für Mono-, Di- oder Trihalogen-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl; C&sub7;-Cycloalkyl oder (C&sub7;-Cycloalkyl)C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl steht, die beide gegebenenfalls am C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- oder C&sub7;-Cycloalkylrest durch Oxo oder Hydroxy substituiert sind;
  • R5-b für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl oder (C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl)C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl oder (Aryl)C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl steht, die alle am C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl- oder C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkylrest durch Oxo oder Hydroxy substituiert sind;
  • B¹ für -CH&sub2;-CH&sub2;- steht, worin ein oder zwei Wasserstoffatome durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Aryl ersetzt sein können, oder worin zwei geminale Wasserstoffatome durch einen C&sub4;&submin;&sub6;-Alkandiylrest ersetzt sein können, der gegebenenfalls durch ein oder zwei C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylreste substituiert ist;
  • D2-a für =CH- oder =CH-C(=O)- steht, worin das Wasserstoffatom durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ersetzt sein kann;
  • R¹&sup4; Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl bedeutet;
  • R6-a für C&sub3;&submin;&sub6;-Alkenyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Alkinyl, Aryl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl, (C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl)C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, Mono-, Di- oder Trihalogen-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl; C&sub7;-Cycloalkyl oder C&sub7;- Cycloalkyl)C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl steht, die beide am C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- oder C&sub7;- Cycloalkylrest durch Oxo oder Hydroxy substituiert sind;
  • R6-b für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, (Aryl)C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl; oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl, (C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl)C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl und (Aryl)C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl steht, die am C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- oder C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkylrest durch Oxo oder Hydroxy substituiert sind;
  • R6-c für Mono-, Di- oder Trihalogen-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl; C&sub7;-Cycloalkyl oder (C&sub7;-Cycloalkyl)C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl steht, die beide gegebenenfalls am C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- oder C&sub7;-Cycloalkylrest durch Oxo oder Hydroxy substituiert sind; oder R6-c und R&sup9; zusammengenommen einen zweiwertigen C&sub3;&submin;&sub5;-Alkandiylrest ausbilden können, der gegebenenfalls durch ein oder zwei C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylreste substituiert ist;
  • E1-a für -CH&sub2;-CH&sub2;-- steht, worin ein oder zwei Wasserstoffatome durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ersetzt sein können;
  • R6-d für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl, (C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl- C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl oder (Aryl)C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl steht, die am C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- oder C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkylrest durch Oxo oder Hydroxy substituiert sind; und
  • E2-a für -NR¹¹C(=O) - steht,
  • mit der Maßgabe, daß in dem Rest R5-a, R5-b, R6-a, R6-b, R6-c und R6-d das durch Hydroxy oder Oxo substituierte Kohlenstoffatom nicht dem Stickstoffatom benachbart ist, das diese Reste trägt.
  • Spezielle neue Verbindungen sind jene neuen Verbindungen gemäß vorstehender Definition, worin
  • wenigstens einer der Reste R¹ oder R² für C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder Halogen steht; oder
  • wenigstens einer der Reste R³ oder R&sup4; für Halogen, Amino, Nitro oder Trifluormethyl steht; oder
  • Y einen Rest der Formel
  • bedeutet, worin A, B, D², R¹&sup0; und R¹¹ wie vorstehend definiert sind und
  • R¹&sup5; für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl steht;
  • R¹&sup6; Mono-, Di- oder Trihalogen-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl; C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl; oder gegebenenfalls durch Oxo substituiertes C&sub7;-Cycloalkyl darstellt;
  • E³ für C&sub3;&submin;&sub5;-Alkandiyl steht;
  • E&sup4; für C&sub4;&submin;&sub6;-Alkandiyl steht;
  • R¹&sup7; (Aryl)C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl bedeutet, das am C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylteil durch Oxo oder Hydroxy substituiert ist, mit der Maßgabe, daß das durch Oxo oder Hydroxy substituierte Kohlenstoffatom nicht dem Stickstoffatom benachbart ist, das den Rest R¹&sup7; trägt.
  • Speziellere neue Verbindungen sind jene speziellen neuen Verbindungen gemäß vorstehender Definition, worin wenigstens einer der Reste R¹ oder R² Methyl ist und/oder Y einen Rest der Formel (c-3a), (e-1a) oder (3-2a) bedeutet.
  • Die am meisten interessierenden neuen Verbindungen sind 2,4-Dihydro-4-[4-[4-(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)-1-piperazinyl]phenyl]-5-methyl-2-1-methylpropyl)-3H-1,2,4-triazol-3-on, 2-[2-(4-Bromphenyl)-1-methyl-2-oxoethyl]-2,4-dihydro-4-[4-[4- (4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)-1-piperazinyl]phenyl]-5-methyl- 3H-1,2,4-triazol-3-on und 2-[2-(4-Bromphenyl)-2-hydroxy-1-methylethyl]-2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-hydroxy-3,5-dimethyl-phenyl)- 1-piperazinyl]phenyl]-5-methyl-3H-1,2,4-triazol-3-on.
  • Verfahren zur Herstellung einer Reihe von Verbindungen der Formel (I) sind in den US-Patentschriften 4 267 179 und 4 619 931 sowie in EP-A-0 228 125 beschrieben worden.
  • Neue Verbindungen der Formel (I-a), wie vorstehend definiert, können generell durch Einhaltung dieser oder alternativer Prozeduren oder in einigen Fällen durch Anwendung optimierter Modifikationen hievon hergestellt werden. Einige derartiger Methoden werden nachstehend in größerem Detail beschrieben werden. Die Verbindungen der Formel (I) können generell aus Alkyloxyderivaten der Formel (II) durch eine geeignete Desalkylierungsreaktion erhalten werden, beispielsweise in einem sauren Medium unter Anwendung einer starken nicht-oxidierenden Säure, beispielsweise Trifluoressigsäure, Bortribromid oder einer Mineralsäure, wie konzentrierte Chlorwasserstoffsäure, beispielsweise Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, gegebenenfalls im Gemisch mit einer gesättigten Lösung von Bromwasserstoffsäure in Eisessig; oder mit einem starken nukleophilen Agens wie einem Alkoholat oder Thiolat, beispielsweise Lithiumisopropylthiolat. Desalkylierung
  • In (II) bedeutet R¹&sup8; eine Alkylgruppe, insbesondere eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe und vorzugsweise eine Methylgruppe. Falls Bromwasserstoffsäure verwendet wird, kann es vorteilhaft sein, diese Desalkylierungsreaktion in Anwesenheit eines Bromfängers wie beispielsweise Natriumsulfit oder -hydrogensulfit auszuführen.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können auch durch N-Arylieren eines Piperazins der Formel (III) mit einem substituierten Benzol der Formel (IV), worin W eine geeignete Leaving- Gruppe darstellt, insbesondere Halogen und vorzugsweise Fluor oder Chlor ist, hergestellt werden. N-Alkylierung
  • Diese N-Arylierungsreaktion kann nach bekannten Methoden ausgeführt werden, beispielsweise durch Rühren der Reaktanten, vorzugsweise bei einer etwas erhöhten Temperatur, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie in einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel, beispielsweise Dimethylsulfoxid, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid; in einem Alkohol, beispielsweise 1-Butanol, einem Ether, beispielsweise Tetrahydrofuran und in derartigen Lösungsmitteln. Im speziellen kann die Umsetzung in Anwesenheit einer geeigneten Base, wie zum Beispiel eines Alkalimetallhydrids oder -carbonats, ausgeführt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können auch ineinander nach bekannten Methoden der funktionellen Gruppentransformation übergeführt werden. Einige Beispiele werden nachstehend angeführt.
  • Die Verbindungen der Formel (I) mit einem Nitrosubstituenten können durch Rühren und gewünschtenfalls Erwärmen der Ausgangs-Nitroverbindungen in einem Wasserstoff-hältigen Medium in Anwesenheit einer geeigneten Menge eines entsprechenden Katalysators, wie zum Beispiel Platin-auf-Kohle, Palladium-auf-Kohle, Raney-Nickel und dgl. Katalysatoren, in die entsprechenden Amine übergeführt werden. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Alkohole, zum Beispiel Methanol, Ethanol und dgl.
  • Halogenatome, die an Arylgruppen als Substituenten vorliegen, können nach bekannten Hydrogenolyseverfahren durch Wasserstoff ersetzt werden, beispielsweise durch Rühren und gewünschtenfalls Erwärmen der Ausgangsverbindungen in einem geeigneten Lösungsmittel unter einer Wasserstoffatmosphäre in Anwesenheit eines entsprechenden Katalysators, beispielsweise Palladiumauf-Kohle und dgl. Katalysatoren.
  • Die Verbindungen der Formel (I), worin Y Amino bedeutet, können auch in andere Verbindungen übergeführt werden, die von der Formel (I) umfaßt werden; beispielsweise können die Verbindungen, worin Y für (C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)carbonylamino steht, durch eine selektive N-Acylierungsreaktion mit einem Carbonsäurehalogenid oder -anhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel wie zum Beispiel einem aromatischen Kohlenwasserstoff, beispielsweise Benzol, Methylbenzol und dgl., einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel, beispielsweise N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und dgl., oder in einem Gemisch derartiger Lösungsmittel und in Anwesenheit einer entsprechenden Base, beispielsweise N,N-Diethylethanamin, Pyridin und dgl. Basen, erhalten werden.
  • Mehrere Zwischenprodukte und Ausgangsmaterialien in den vorstehenden Herstellungswegen sind bekannte Verbindungen, die nach bekannten Methoden zur Herstellung dieser oder ähnlicher Verbindungen bereitet werden können, und einige Zwischenprodukte sind neu. Nachstehend werden einige derartiger Herstellungswege in detaillierter Form beschrieben werden.
  • Zur Vereinfachung der strukturellen Darstellungen einiger Zwischenprodukte in den nachfolgenden Herstellungswegen wird die 4-(4-Phenyl-1-piperazinyl)alkyloxyphenylgruppe, worin R¹, R², R³ und R&sup4; wie unter Formel (I) definiert sind, in der Folge durch das Symbol T dargestellt werden.
  • Beispielsweise können Zwischenprodukte der Formel (II) worin Y einen Heterocyclus der Formel (b) bezeichnet und -A-B- für einen Rest der Formel -C(R¹&sup9;)=C(R²&sup0;)- steht, welche Reste R¹&sup9; und R²&sup0; unabhängig Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Aryl bedeuten und welche Zwischenprodukte durch die Formel (II-a) dargestellt werden, durch Kondensieren eines Thioharnstoffs (X=S) oder Harnstoffs (X=O) der Formel (V) mit einem entsprechenden α-Halogenketon der Formel (VI) in einem sauren Puffer wie einer Carbonsäure, beispielsweise Essigsäure und dgl., in Anwesenheit eines Alkalimetallsalzes dieser Carbonsäure bei erhöhter Temperatur hergestellt werden. In Formel (VI) bedeutet W¹ Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom. Die Zwischenprodukte der Formel (II-a) können mit einem Reagens R6-a-W alkyliert werden, worin R6-a wie R&sup6; ist, aber von Wasserstoff verschieden ist, und W eine reaktionsfähige Leaving-Gruppe darstellt. N-Alkylierung
  • Zwischenprodukte der Formel (II), worin Y einen Heterocyclus der Formel (b) bezeichnet, worin -A- für einen Rest -CH(OC&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)- steht und R&sup6; eine andere Bedeutung als Wasserstoff aufweist, welche Zwischenprodukte durch die Formel (II-c) dargestellt werden, können durch Umsetzen eines Amins der Formel (VIII) mit einem Isothiocyanat (X=S) oder Isocyanat (X=O) der Formel (IX)
  • und anschließendes Cyclisieren des Acetals (X) in einem sauren Lösungsmittel wie einer Carbonsäure, beispielsweise Ameisensäure, unter Ausbildung eines Zwischenproduktes (II-d), das mit einem geeigneten Alkyllerungsmittel R6-a-W (VII) nach der gleichen Methode, wie zuvor für die Herstellung von (II-b) beschrieben, zu einem Zwischenprodukt (II-c) alkyliert werden kann, erhalten werden. N-Alkylierung
  • Zwischenprodukte der Formel (II), worin A-B für C(R²¹)=N steht, welcher Rest R²¹ Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ist und welche Zwischenprodukte durch die Formel (II-e) dargestellt werden, können durch Umsetzen eines Hydrazincarbothiamids (X=S) oder Hydrazincarboxamids (X=O) der Formel (XI) mit einem entsprechenden Acylierungsreagens, beispielsweise einem Acylhalogenid (Z=Halogen) oder Anhydrid (Z=RCOO) der Formel (XII) in einem reaktionsinerten Lösungsmittel bei einer erhöhten Temperatur und anschließendes Behandeln des solcherart erhaltenen Zwischenprodukts (XIII) mit einer geeigneten Säure wie einem Sulfonsäure, beispielsweise Methansulfonsäure, gegebenenfalls in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, hergestellt werden.
  • Das Zwischenprodukt der Formel (II-f) kann weiterhin mit einem Alkylierungsreagens R6-a-W (VII) nach der gleichen Methode wie sie zuvor für die Herstellung von (II-b) beschrieben worden ist, zu einem Zwischenprodukt (II-e) alkyliert werden.
  • Zwischenprodukte der Formel (II), worin Y einen Heterocyclus der Formel (c) darstellt und D¹=D² für N=CR²&sup4; stehen, welcher Rest R²&sup4; Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl darstellt und welche Zwischenprodukte durch die Formel (II-g) veranschaulicht werden, können in folgender Weise erhalten werden. Ein entsprechendes 4-Nitrophenylhydrazin (XIV) wird mit einem Iminoether der Formel (XV) umgesetzt, gefolgt von einer Substitutionsreaktion mit einem sekundären Amin R²²R²³NH (XVI), worin R²² und R²³ für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl stehen, oder R²² und R²³ einen Pyrrolidinyl- , Piperidinyl- oder Morpholinylring komplettieren. Das solcherart erhaltene Hydrazinderivat (XVII) wird anschließend mit einem Isocyanat (XVIII) zu einem 4-Nitrophenyltriazolon (XIX) cyclisiert, das seinerseits zu einem 4-Aminophenyltriazolon (XX) reduziert wird. Dieses letztgenannte wird anschließend mit einem 4-Methoxyanilin der Formel (XXI) kondensiert und führt somit zu den gewünschten Zwischenprodukten der Formel (II-g). Reduktion N-Alkylierung
  • Die Zwischenprodukte der Formel (II), worin Y einen Heterocyclus der Formel (c) bezeichnet und D¹=D² für CR²&sup4;=N stehen, welcher Rest R²&sup4; Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl darstellt und welche Zwischenprodukte durch die Formel (II-h) veranschaulicht werden, können auch durch Cyclisieren eines Amins (VIII) mit einem Aminomethylenhydrazincarboxylatderivat (XXII), vorzugsweise in einem hoch-siedenden aprotischen Lösungsmittel wie Tetrahydrothiophen-1,1-dioxid, und N-Alkylieren des solcherart erhaltenen Zwischenproduktes (XXV) mit einem Reagens R6-a-W (VII) nach der gleichen Methode, wie zuvor für die Herstellung von (II-b) beschrieben worden ist, erhalten werden.
  • In alternativer Weise kann die Behandlung des Amins (VIII) mit einem Carbonochloridat, beispielsweise Phenylcarbonochloridat, gefolgt von einer Substitutionsreaktion mit Hydrazin, das Hydrazincarboxamid (XXIII) ergeben, das leicht zu einem Zwischenprodukt der Formel (XXV) bei Behandlung mit einem Amidin (XXIV) oder einer entsprechenden Salzform hievon cyclisiert werden kann.
  • Reine stereochemisch isomere Formen der Verbindungen der Formel (I) können durch Anwendung bekannter Methoden erhalten werden. Diastereoisomere können durch physikalische Trennmethoden wie selektive Kristallisation und chromatographische Methoden aufgetrennt werden, beispielsweise durch Gegenstromverteilung, Säulenchromatographie oder Hochleistungsflüssigkeitschromatographie, und Enantiomere können nach bekannten Auflösungsmethoden getrennt werden, beispielsweise durch die selektive Kristallisation der mit optisch aktiven Säuren erhaltenen diastereomeren Salze. Reine stereochemisch isomere Formen können auch aus den entsprechenden reinen stereochemisch isomeren Formen der entsprechenden Ausgangsmaterialien durch stereospezifische Reaktionen hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I) sind potente und selektive Inhibitoren des 5-Lipoxygenaseenzyms, sowohl in-vitro als auch in-vivo. Die Inhibierung des 5-Lipoxygenaseenzyms blockiert in wirksamer Weise den Metabolismuspfad, der von Arachidonsäure zu Leukotrienen führt, von welchen Substanzen bekannt ist, daß sie eine Reihe von potenten physiologischen Effekten besitzen und von denen vermutet wird, daß sie in zahlreichen allergenen, anaphylaktischen und entzündlichen Reaktionen involviert sind (Science, 220, 568-575, 1983).
  • Die Leukotriene C&sub4;, D&sub4; und E&sub4; (LTC&sub4;, LTD&sub4; und LTE&sub4;) induzieren in großem Ausmaß die Kontraktion von glatter Muskulatur und zeigen insbesondere starke bronchokonstringierende Eigenschaften. Darüber hinaus erhöhen diese Leukotriene die Vaskularpermeabilität, was zu einem Austritt von Intravaskularflüssigkeit und von Proteinen in die Gewebe und zur Ausbildung von Ödemen führt. Das Leukotrien B&sub4;, ein potentes chemokinetisches und chemotaktisches Mittel gegenüber Leukocyten, ist als ein wichtiger Mediator in unmittelbaren und subakuten Hypersensitivitätsreaktionen und entzündlichen Prozessen vorgeschlagen worden (The New England Journal of Medicine, 303, 822-825, 1980; "The Leukotrienes: Chemistry and Biology", Herausgeber L.W. Chakrin, D.M. Bailey, Academic Press, Orlando, 195-214, 1984). Die vorerwähnten Leukotriene leiten sich alle von einem gemeinsamen Zwischenprodukt ab, 5-Hydroperoxyeicosatetraensäure (5- HPETE), die aus Arachidonsäure durch Einwirkung einer 5-Lipoxygenase gebildet wird. Andere Lipoxygenasen, beispielsweise 12- und 15-Lipoxygenase, transformieren Arachidonsäure in mehrere andere Mono- und Dihydroxyderivate mit entgegengesetzten oder synergistischen biologischen Aktivitäten. Weiterhin wurde über eine erhöhte Freisetzung der Produkte der 5-Lipoxygenase- und 12-Lipoxygenase-Enzymaktivität aus der beschädigten Haut von Patienten mit Psoriasis sowie mit atopischer Dermatitis berichet (Prostaglandins 29, 611-619, 1985; J.Invest.Dermatol. 83, 70-73, 1983; Lancet, i, 222-223, 1984).
  • Dementsprechend werden Inhibitoren der Lipoxygenase-mediierten Metabolismuswege von Arachidonsäure, und insbesondere des 5-Lipoxygenaseenzyms, als wertvolle therapeutische Mittel zur Unterdrückung der vorerwähnten nachteiligen Effekte von Leukotrienen angesehen. Assoziierte Krankheiten und/oder Störungen sind beispielsweise Asthma, Allergien, Anaphylaxis, Psoriasis und entzündliche Zustände, beispielsweise Arthritis und Dermatitis. Die Erfindung gewinnt an Bedeutung durch die Tatsache, daß die in der vorliegenden Methode zu verwendenden Verbindungen der Formel (I) sowohl potente als auch selektive Inhibitoren gegenüber dem 5-Lipoxygenaseenzym sind. Den meisten anderen erwähnten Inhibitoren fehlt die Selektivität und gleichzeitig inhibieren sie andere Lipoxygenasen und/oder Cyclooxygenase, jenes Enzym, das den Metabolismus von Arachidonsäure zu Prostaglandinen mediiert Die Verbindungen der Formel (I) ergeben keine signifikante Inhibierung von Sojabohnen- 15-Lipoxygenase, Humanplättchen-12-Lipoxygenase, Humanplättchen-Cyclooxygenase noch Thromboxan-A&sub2;-Synthetase. Darüber hinaus zeigen die Verbindungen der Formel (I) generell nur mäßige, unspezifische antioxidierende Eigenschaften.
  • Ein weiteres wichtiges Merkmal der vorliegenden Erfindung ist die Tatsache, daß die Verbindungen der Formel (I) oral wirksam sind, wie in dem Test "Inhibierung von Dextran-induzierter Ödembildung in den Ohren von Mäusen" (Beispiel 23) gezeigt wird.
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf ein Verfahren zur Behandlung warmblütiger Tiere, die unter Leukotrien-mediierten Krankheiten und/oder Störungen leiden, durch Verabreichung einer wirksamen, 5-Lipoxygenase-inhibierenden Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes hievon. Der Fachmann könnte aus den nachstehend angeführten Ergebnissen leicht die wirksame Menge des 5-Lipoxygenaseinhibitors bestimmen. Im allgemeinen wird in Betracht gezogen, daß eine geeignete, täglich an Patienten verabreichte Dosis von etwa 0,1 mg/kg bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht betragen würde, und stärker bevorzugt von etwa 1 mg/kg bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht.
  • Im Hinblick auf ihre 5-Lipoxygenase-inhibierende Aktivität können die vorliegenden Verbindungen zu Verabreichungszwecken zu verschiedenen pharmazeutischen Formen formuliert werden. Zur Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung wird eine wirksame Menge der speziellen Verbindung oder eines Säureadditionssalzes hievon als wirksamer Bestandteil in ein inniges Gemisch mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger gebracht, welcher Träger eine große Anzahl verschiedener Formen annehmen kann, die von der für die Verabreichung gewünschten Präparatform abhängig sind. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen liegen wünschenswerterweise in Dosiseinheitsform vor, die vorzugsweise zur Verabreichung au oralem, rektalem, perkutanem Weg oder durch parenterale Injektion geeignet ist. Zum Beispiel kann bei der Herstellung von Zusammensetzungen in oraler Dosisform jedes beliebige der herkömmlichen pharmazeutischen Medien verwendet werden, wie zum Beispiel Wasser, Glykole, Öle, Alkohole und dgl. im Falle von oralen flüssigen Präparaten, wie Suspensionen, Sirupe, Elixiere und Lösungen; oder feste Träger, wie Stärken, Zucker, Kaolin, Gleitmittel, Bindemittel, Sprengmittel und dgl. im Falle von Pulvern, Pillen, Kapseln und Tabletten. Aufgrund ihrer leichten Verabreichbarkeit stellen Tabletten und Kapseln die vorteilhafteste orale Dosiseinheitsform dar, in welchem Falle offensichtlich feste pharmazeutische Träger verwendet werden. Für parenterale Zusammensetzungen wird der Träger normalerweise, zumindest zu einem großen Teil, steriles Wasser enthalten, wenngleich auch andere Bestandteile, beispielsweise zur Erhöhung der Löslichkeit, aufgenommen werden können. Beispielsweise können injizierbare Lösungen hergestellt werden, in welchen der Träger eine Kochsalzlösung, eine Glucoselösung oder ein Gemisch aus Kochsalz- und Glucoselösung umfaßt. Es können auch injizierbare Suspensionen bereitet werden, in welchem Falle geeignete flüssige Träger und Suspendiermittel verwendet werden können. In den zur perkutanen Verabreichung geeigneten Zusammensetzungen umfaßt der Träger gewünschtenfalls ein Penetrationshilfsmittel und/oder ein geeignetes Netzmittel, gegebenenfalls in Kombination mit geeigneten Additiven beliebiger Art in geringen Anteilen, welche Additive nicht einen merklichen nachteiligen Effekt auf die Haut ausüben. Diese Additive können die Verabreichung auf die Haut erleichtern und/oder können zur Herstellung der gewünschten Zusammensetzungen beitragen. Diese Zusammensetzungen können in verschiedener Weise verabreicht werden, beispielsweise als ein transdermales Pflaster, als ein Spot-on oder als eine Salbe. Zufolge ihrer erhöhten Wasserlöslichkeit gegenüber der entsprechenden Basenform sind Säureadditionssalze von (I) offensichtlich für die Herstellung von wäßrigen Zusammensetzungen besser geeignet.
  • Es ist besonders vorteilhaft, die zuvor genannten pharmazeutischen Zusammensetzungen aufgrund der erleichterten Verabreichung und der Einheitlichkeit der Dosis in Dosiseinheitsform zu formulieren. Dosiseinheitsform, wie sie in der Beschreibung und in den Patentansprüchen hier verwendet wird, bezieht sich auf physikalisch diskrete Einheiten, die als einheitliche Dosen geeignet sind, wobei jede Einheit gemeinsam mit dem benötigten pharmazeutischen Träger eine vorbestimmte, zur Erzielung des angestrebten therapeutischen Effektes berechnete Menge an wirksamem Bestandteil enthält. Beispiele solcher Dosiseinheitsformen sind Tabletten (einschließlich Spalttabletten oder beschichteter Tabletten), Kapseln, Pillen, Sachets, Oblaten, injizierbare Lösungen oder Suspensionen, Teelöffel-, Eßlöffelmengen und dgl. und getrennte Vielfache hievon.
  • Die nachfolgenden Beispiele sollen den Rahmen der vorliegenden Erfindung in allen ihren Aspekten erläutern. Soferne nichts Gegenteiliges angegeben ist, beziehen sich alle darin angeführten Teile auf das Gewicht.
    • EXPERIMENTELLER TEIL A. Herstellung von Zwischenprodukten BEISPIEL 1
  • a) Zu einer gerührten Lösung von 20 Teilen 1-(4-Isothiocyanatophenyl)-4-(4-methoxyphenyl)piperazin in 325 Teilen Dichlormethan wurden 40 Teile mit Ammoniak gesättigtes Methanol zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 5 Tage be Raumtemperatur gerührt. Das ausgefallene Produkt wurde abfiltriert, mit Dichlormethan gewaschen und getrocknet und ergab 20,5 Teile (98,1 %) N-[4-[4-(4-Methoxyphenyl)-1-piperazinyl]phenyl]thioharnstoff; F. 265,2ºC (Zwischenprodukt 1).
  • b) Ein Gemisch aus 5 Teilen N-[4-[4-(4-Methoxyphenyl)-1- piperazinyl]phenyl]thioharnstoff, 3 Teilen 2-Chlor-1-phenylethanon, 1,7 Teilen Natriumacetat und 100 Teilen Essigsäure wurde 4 Stunden bei 80ºC gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch eingedampft und der Rückstand wurde in 130 Teilen Dichlormethan gerührt. Das Ganze wurde mit einer Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert. Das ausgefallene Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser und Dichlormethan gewaschen und aus 1,4-Dioxan kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 4,5 Teile (69,6 %) N-[4-[4-(4-Methoxyphenyl)-1- piperazinyl]phenyl]-4-phenyl-2-thiazolamin; F. 269,7ºC Zwischenprodukt 2).
  • c) Ein Gemisch aus 4,6 Teilen N-[4-[4-(4-Methoxyphenyl)-1-piperazinyl]phenyl]-4-phenyl-2-thiazolamin, 2 Teilen Bromethan, 1 Teil Natriumhydroxid und 94 Teilen N,N-Dimethylformamid wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Eine weitere Portion aus 2 Teilen Bromethan und 1 Teil Natriumhydroxid wurde zugesetzt und das Rühren wurde 4 Stunden bei 50ºC fortgeführt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt. Das ausgefallene Produkt wurde abfiltriert und durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung von Trichlormethan als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde aus 4-Methyl- 2-pentanon kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und führte zu 4,0 Teilen (81,7 %) N-Ethyl- N-[4-[4-(4-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]phenyl]-4-phenyl- 2-thiazolamin; F. 223,6ºC (Zwischenprodukt 3).
    • BEISPIEL 2
  • a) Ein Gemisch aus 5,7 Teilen 4-[4-(4-Methoxyphenyl)-1-piperazinyl]benzolamin, 3 Teilen 2-Isothiocyanato-1,1-methoxyethan und 100 Teilen 1,4-Dioxan wurde eine Stunde gerührt und zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und Methanol (Volumenverhältnis 98:2) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde aus 4-Methyl-2-pentanon kristallisiert und ergab 3,1 Teile (36 %) N-(2,2-Dimethoxyethyl)-N'-[4-[4-(4- methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-phenyl]thioharnstoff (Zwischenprodukt 4).
  • b) Ein Gemisch aus 17,6 Teilen N-(2,2-Dimethoxyethyl)-N'-[4- [4-(4-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]phenyl]thioharnstoff und 120 Teilen Ameisensaure wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum ein gedampft und der Rückstand wurde in 133 Teilen Dichlormethan gelöst. Das Gemisch wurde mit einer Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert.Das ausgefallene Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser und Dichlormethan gewaschen und aus 4-Methyl-2-pentanon kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 8,5 Teile (52,0 %) 4,5-Dihydro-5-methoxy-N-[4-[4-(4-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]phenyl]-2-thiazolamin;F.177,5ºC (Zwischenprodukt 5).
  • c) Ein Gemisch aus 15 Teilen 4,5-Dihydro-5-methoxy-N-[4-[4- 4-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]phenyl-2-thiazolamin 5,8 Teilen Bromethan, 3 Teilen Natriumhydroxidpellets und 207 Teilen N,N-Dimethylformamid wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt. Das ausgefallene Produkt wurde abfiltriert und durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan, Ethylacetat, Hexan und Methanol (Volumenverhältnis 49:30:20:1) als Elutionsmittel gereinigt. Die zweite Fraktion wurde aufgefangen und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde aus 4-Methyl-2-pentanon kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 7,3 Teile (44,4 %) N-Ethyl-4,5-dihydro-5-methoxy-N-[4-[4-(4-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]phenyl]-2-thiazolamin-hemihydrat, F. 131,5ºC (Zwischenprodukt 6).
    • BEISPIEL 3
  • a) Ein Gemisch aus 10 Teilen 1-(4-Isothiocyanatophenyl)-4-(4- methoxyphenyl)piperazin, 3 Teilen 2-Amino-2-methyl-1-propanol und 260 Teilen Dichlormethan wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das ausgefallene Produkt wurde abfiltriert, mit Dichlormethan und 2-Propanon gewaschen und getrocknet und ergab 11,7 Teile (91,9 %) N-(2-Hydroxy-1,1- dimethylethyl) -N' - [4- [4- (4-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] - phenyl]thioharnstoff; F. 221,6º C (Zwischenprodukt 7).
  • b) Ein Gemisch aus 74 Teilen N-(2-Hydroxy-1,1-dimethylethyl)- N'[4-[4-(4-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]phenyl] thioharnstoff und 360 Teilen Ameisensäure wurde 4 Stunden bei 70ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft und der Rückstand wurde in 260 Teilen Dichlormethan gelöst. Das Ganze wurde mit einer Natriumhydrogencarbonatlösung neuralisiert. Das ausgefallene Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser und Dichlormethan gewaschen und durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung eine, Gemisches aus Trichlormethan und mit Ammoniak gesättigtem Methanol (Volumenverhältnis 99:1) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurde gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde aus 4- Methyl-2-pentanon kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 44,1 Teile (62,4 %) 4,5-Dihydro-N-[4-[4-(4-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]phenyl]-4,4-dimethyl-2-thiazolamin; F. 232,0ºC (Zwischenprodukt 8).
  • c) Ein Gemisch aus 37 Teilen 4,5-Dihydro-N-[4-[4-(4-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]phenyl]-4,4-dimethyl-2-thiazolamin, 5 Teilen einer 50%igen Natriumhydriddispersion und 376 Teilen N,N-Dimethylformamid wurde 2 Stunden bei 70ºC gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurden langsam 14,1 Teile Iodmethan zu dem Reaktionsgemisch zugesetzt. Das Ganze wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt. Das ausgefallene Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser und 2-Propanol gewaschen und durch Säulenchromatographie (HPLC) über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Dichlormethan und Methanol (Volumenverhältnis 96:4) als Elutionsmittel gereinigt.
  • Die erste Fraktion wurde aufgefangen und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde weiter durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Dichlormethan und Methanol (Volumenverhältnis 98:2) gereinigt.Die reinen Fraktionen wurden gesammelte und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde aus 4-Methyl-2-pentanon kristallisiert und ergab 4- [4-(4-Methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-N-(3,4,4-trimethyl-2- thiazolidinyliden-benzolamin (Zwischenprodukt 9).
  • Die zweite Fraktion wurde gesammelt und in 2-Propanol gekocht. Nach dem Abkühlen wurde das Produkt abfiltriert und getrocknet und ergab 19,5 Teile (51,0 %) 4,5-Dihydro- N-[4-[4-(4-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]phenyl]-N,4,4-trimethyl-2-thiazolamin; F. 166,6ºC (Zwischenprodukt 10).
    • BEISPIEL 4
  • a) Gemisch aus 47,8 Teilen 1-(4-Isothiocyanatophenyl)-4-(4- methoxyphenyl)piperazin, 100 Teilen Hydrazinhydrat und 400 Teilen 1,4-Dioxan wurde eine Stunde gerührt und zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und in Wasser eingegossen. Das ausgefallene Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser und Methanol gewaschen und getrocknet, und ergab 46 Teile (89 %) N-[4-[4-(4-Methoxyphenyl)-1-piperazinyl]phenyl]hydrazincarbothioamid (Zwischenprodukt 11).
  • b) Ein Gemisch aus 3,6 Teilen N-[4-[4-(4-Methoxyphenyl)-1- piperazinyl]phenyl]hydrazincarbothioamid, 1 Teil Essigsäureanhydrid und 150 Teilen Trichlormethan wurde eine Stunde bei Rückflußtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das ausgefallene Produkt abfiltriert und getrocknet und ergab 3,6 Teile (90,1 %) Essigsäure, 2-[[[4-[4-(4- Methoxyphenyl)-1-piperazinyl]phenyl]amino]thioxomethylhydrazid; F. 229,8ºC (Zwischenprodukt 12).
  • c) Ein Gemisch aus 2,6 Teilen 2-[[[4-[4-(4-Methoxyphenyl)-1- piperazinyl]phenyl]amino]thioxomethylhydrazid und 74 Teilen Methansulfonsäure wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in ein Gemisch aus Ammoniumhydroxid in zerstoßenem Eis unter Rühren eingegossen. Das ausgefallene Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus N,N-Dimethylformamid kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 2,1 Teile (84,7 %) N-[4-[4-(4-Methoxyphenyl)-1- piperazinyl]phenyl]-5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-amin; F. 276,7ºC (Zwischenprodukt 13).
  • d) Ein Gemisch aus 10,6 Teilen N-[4-[4-(4-Methoxyphenyl)-1- piperazinyl]phenyl]-5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-amin, 0,5 Teilen Bromethan, 4 Teilen Natriumhydroxidpellets und 188 Teilen N,N-Dimethylformamid wurde 4 Stunden bei 40 - 50ºC gerührt. Nach der Zugabe von Wasser wurde das kristallisierte Produkt abfiltriert und durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan, Methanol, Ethylacetat und Hexan (Volumenverhältnis 48:2:30:20) als Elutionsmittel gereinigt.
  • Die erste Fraktion wurde aufgefangen und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde aus 4-Methyl-2- pentanon kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 2,9 Teile (25,3 % )N-(3-Ethyl-5-mehyl-1,3,4-thiadiazol-2(3H)-yliden)-4-[4-(4-methoxyphenyl)- 1-piperazinylibenzolamin; F.175,4ºC (Zwischenprodukt 14). Die zweite Fraktion wurde aufgefangen und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde aus 4-Methyl- 2-pentanon kristallisiert. Das produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 6,5 Teile (56,7 %) N-Ethyl-N-[4- [4-(4-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]phenyl]-5-methyl-1,3,4- thiadiazol-2-amin; F. 186,8ºC (Zwischenprodukt 15).
    • BEISPIEL 5
  • Zu einem gerührten Gemisch aus 17,2 Teilen Phenyl-[4-[4- (4-methoxy-3,5-dimethylphenyl) -1-piperazinyl]phenyl] carbamat, 225 Teilen N,N-Dimethylformamid und 9,1 Teilen N,N-Diethylethanimin wurden 9,6 Teile Chlortrimethylsilan zugesetzt. Das Ganze wurde zunächst zwei Stunden bei Raumtemperatur und anschließend 2 Stunden bei 80ºC gerührt. Nach dem Abkühlen wurden 10,1 Teile 2-Bromethanaminhydrobromid zugesetzt und das Rühren wurde eine Stunde fortgeführt. Die erhaltene Lösung wurde zu einem gerührten Gemisch aus 9,2 Teilen einer 50%igen Natriumhydriddisoersion und 45 Teilen N,N-Dimethylformamid zugesetzt. Nach 2 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurden tropfenweise 6,15 Teile 1-Brompropan zugesetzt. Nach beendeter Zugabe wurde das Rühren über Nacht bei Raumtemperatur fortgeführt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen. Das ausgefallene Produkt wurde abfiltriert und aus 2-Propanol kristallisiert und ergab 5,6 Teile (33,1 %) 1-[4-[4-(4-Methoxy-3,5-dimethylphenyl)-1-piperazinyl]phenyl]-3-propyl-2-imidazolidinon (Zwischenprodukt 16).
    • BEISPIEL 6
  • Ein Gemisch aus 50 Teilen Phenyl-[4-[4-(4-methoxyphenyl)- 1-piperazinyl]phenyl] carbamat, 22,7 Teilen Ethyl-2-piperidincarboxylat, 4 Teilen N,N-Dimethyl-4-pyridinamin und 300 Teilen 1,4-Dioxan wurde 5 Stunden bei Rückflußtemperatur gerührt. Nach Sättigung mit Wasser wurde das Reaktionsgemisch 30 Minuten erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde das ausgefallene Produkt abfiltriert, mit 2-Propanol gewaschen und durch Säulenchromatographie über Sillcagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und Methanol (Volumenverhältnis 99:1) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde aus 1-Butanol kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 24,8 Teile (47,5 %) 5,6,7,8-Tetrahydro-2-[4- [4-(4-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]phenyl]imidazo[1,5a]pyridin-1,3(2H,8aH)-dion; F. 223,4ºC (Zwischenprodukt 17).
    • BEISPIEL 7
  • a) Zu einem gerührten und Eisbad-gekühlten Gemisch aus 15 Teilen 1-(4-Nitrophenyl)hydrazin und 160 Teilen absolutem Ethanol wurden 13,5 Teile Ethylethanimidathydrochlorid zugesetzt. Nach 3 Stunden Rühren unter Kühlung wurde das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen. Das ausgefallene Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet und ergab 19 Teile (85 %) 1-(1-Ethoxyethyliden)-2-(4- nitrophenyl)hydrazin; F. 101,8ºC (Zwischenprodukt 18).
  • b) Ein Gemisch aus 10 Teilen 1-(1-Ethoxyethyliden)-2-(4-nitrophenyl)hydrazin, 13 Teilen Morpholin und 135 Teilen Methylbenzol wurde 72 Stunden gerührt und zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt. Das ausgefallene Produkt wurde abfiltriert, mit Methylbenzol gewaschen und getrocknet und ergab 8 Teile (67 %) 1-[1-(4-Morpholinyl)ethyliden]-2-(4-nitrophenyl)hydrazin; F. 175,9ºC (Zwischenprodukt 19).
  • c) Ein Gemisch aus 13 Teilen 1-[1-(4-Morpholinyl)ethyliden]- 2-(4-nitrophenyl) hydrazin, 8,5 Teilen 1-Isocyanatopropan, 1 Teil N,N-Dimethyl-4-pyridinamin und 39 Teilen Dichlormethan wurde zwei Stunden gerührt und zum Rückfluß erhitzt. Das Ganze wurde eingedampft und 90 Teile Dimethylbenzol wurden zu dem Rückstand zugesetzt. Das Rühren bei Rückflußtemperatur wurde 3 Stunden lang fortgeführt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und über Diatomeenerde filtriert. Das Filtrat wurde mit Petrolether gesättigte. Das ausgefallene Produkt wurde abfiltriert und aus 2- Propanol kristallisiert und ergab 8,5 Teile (65 %) 2,4-Dihydro-5-methyl-2-(4-nitrophenyl)-4-propyl-3H-1,2,4-triazol-3-on; F. 125,4ºC (Zwischenprodukt 20).
  • d) Ein Gemisch aus 57 Teilen 2,4-Dihydro-5-methyl-2-(4-nitrophenyl)-4-propyl-3H-1,2,4-triazol-3-on und 400 Teilen Methanol wurde bei Normaldruck und bei Raumtemperatur mit 5 Teilen 20%igem Palladium-auf-Kohle-Katalysator hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat wurde eingedampft.
  • Der Rückstand wurde aus einem Gemisch aus 4-Methyl-2-pentanon und 2,2' -Oxybispropan kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 46 Teile (91 %) 2-(4-Aminophenyl)-2,4-dihydro-5-methyl-4-propyl-3H-1,2,4- triazol-3-on; F. 138,8ºC (Zwischenprodukt 21).
  • e) Ein Gemisch aus 25 Teilen N,N-Bis(2-Chlorethyl)-4-methoxybenzolamin, 23,2 Teilen 2-(4-Aminophenyl)-2,4-dihydro- 5-methyl-4-propyl-3H-1,2,4-triazol-3-on, 2 Teilen Kaliumiodid und 200 Teilen Cyclohexanol wurde 5 Stunden unter Anwendung eines Wasserabscheiders gerührt und zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und mit einer Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und in Trichlormethan gelöst. Die Lösung wurde über Silicagel filtriert und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde aus 1-Butanol kristallisiert und ergab 18 Teile (44 %) 2,4-Dihydro-2-[4- [4-(4-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]phenyl]-5-methyl-4-propyl-3H-1,2,4-triazol-3-on; F.202,2ºC (Zwischenprodukt 22).
    • BEISPIEL 8
  • a) Zu einer gerührten Lösung aus 42,8 Teilen einer 50%igen Natriumhydriddispersion in 200 Teilen Dimethylsulfoxid wurde langsam eine Lösung von 50 Teilen 2,4(1H,3H)-Pyrimidindion in 800 Teilen Dimethylsulfoxid unter Konstanthaltung der Temperatur (20ºC) durch Kühlung in einem Eis/Wasser-Bad tropfenweise zugesetzt. 61,9 Teile 1-Fluor-4-nitrobenzol wurden zugefügt und das Ganze wurde über Nacht bei 50ºC gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch in 2.500 Teile Wasser eingegossen. Das Ganze wurde mit Dichlormethan gewaschen. Die wäßrige Phase wurde auf pH 5 - 6 gebracht. Das Produkt wurde abfiltriert und in 2- Propanon gerührt. Das Produkt wurde abfiltriert und im Vakuum bei 60ºC getrocknet und ergab 60 Teile (57,6 %) 1-(4- Nitrophenyl)-2,4(1H,3H)-pyrimidindion; F. > 300ºC (Zwischenprodukt 23).
  • b) Ein Gemisch aus 3 Teilen 1-(4-Nitrophenyl)-2,4(1H,3H)-pyrimidindion, 1,4 Teilen Kaliumhydroxid und 67,5 Teilen N,N-Dimethylacetamid wurde eine Stunde bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. 1,52 Teile Bromethan wurden zugesetzt und das Rühren wurde über Nacht bei Raumtemperatur fortgeführt. Das Reaktionsgemisch wurde in 100 Teile Eiswasser eingegossen. Das Produkt wurde abfiltriert und in Methanol gerührt. Das Produkt wurde abfiltriert und im Vakuum bei 60ºC getrocknet und ergab 2,4 Teile (65,6 %) 3-Ethyl-1-(4-nitrophenyl)-2,4(1H,3H)-pyrimidindion; F. 182,5ºC (Zwischenprodukt 24).
  • c) Ein Gemisch aus 28,4 Teilen 3-Ethyl-1-(4-nitrophenyl)- 2,4(1H,3H)-pyrimidindion, 5 Teilen einer 4%igen Thiophenlösung in Methanol und 500 Teilen 2-Methoxyethanol wurde bei Normaldruck und bei 50ºC mit 3 Teilen 5%igem Platinauf-Kohle-Katalysator hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat wurde auf ein Volumen von etwa 150 Teilen eingeengt. Nach dem Abkühlen wurde das Produkt abfiltriert (das Filtrat wurde bei Seite gestellt) und im Vakuum bei 60ºC getrocknet und ergab eine erste Fraktion von 16,5 Teilen 1-(4-Aminophenyl)-3-ethyl-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (Zwischenprodukt 25). Das Filtrat, das bei Seite gestellt worden war (siehe oben), wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in Methanol gerührt. Das Produkt wurde abfiltriert und im Vakuum bei 60ºC getrocknet und ergab eine zweite Fraktion von 5,7 Teilen Zwischenprodukt 25. Gesamtausbeute: 22,2 Teile (88,3 %) an Zwischenprodukt 25; F. 190,8ºC.
  • d) Ein Gemisch aus 17,47 Teilen N,N-Bis(2-chlorethyl-4-methoxybenzolamin, 16,3 Teilen 1-(4-aminophenyl)-3-ethyl-2,4- (1H,3H)-pyrimidindion, 11,83 Teilen Natriumhydrogencarbonat und 240 Teilen 1-Butanol wurde 24 Stunden bei Rückflußtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen wurden 150 Teile Wasser zugesetzt. Das Produkt wurde abfiltriert und aus Methylbenzol kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und im Vakuum bei 60ºC getrocknet und ergab 10,6 Teile (37,0%) 3-Ethyl-1-[4-[4-(4-methoxyphenyl)-1-piperazinyl] - phenyl]-2,4(1H,3H)-pyrimidindion; F. 210,2ºC (Zwischenprodukt 26).
    • BEISPIEL 9
  • a) Ein Gemisch aus 40 Teilen 2-(4-Nitrophenyl)-1,2,4-triazin- 3,5-(2H,4H)-dion, 25,7 Teilen 1-Brombutan, 26,25 Teilen Kaliumcarbonat und 720 Teilen N,N-Dimethylformamid wurde über Nacht bei 45ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 2000 Teile Eiswasser eingegossen. Das ausgefallene Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser und 2,2'-Oxybispropan gewaschen und in Methanol gerührt. Das Produkt wurde abfiltriert und im Vakuum bei 70ºC getrocknet und ergab 33,9 Teile (68,6 %) 4-Butyl-2-(4-nitrophenyl)-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dion (Zwischenprodukt 27).
  • b) Ein Gemisch aus 33,9 Teilen 4-Butyl-2-(4-nitrophenyl)- 1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dion, 2 Teilen einer 4%igen Thiophenlösung in Methanol und 400 Teilen 2-Methoxyethanol wurde bei Normaldruck und bei Raumtemperatur mit 3 Teilen 10%igem Palladium-auf-Kohle-Katalysator hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat wurde eingedampft und führte zu 29 Teilen (92,8 %) 2-(4-Aminophenyl)-4-butyl- 1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dion als Rückstand (Zwischenprodukt 28).
  • c) Ein Gemisch aus 27,1 Teilen N,N-bis(2-Chlorethyl)-4-methoxybenzolamin, 29 Teilen 2-(4-Aminophenyl)-4-butyl-1,2,4- triazin-3,5(2H,4H)-dion, 18,4 Teilen Natriumhydrogencarbonat und 350 Teilen 2-Methyl-2-propanol wurde über Nacht bei Rückflußtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen wurde 200 Teile Wasser zugesetzt. Das ausgefallene Produkt wurde abfiltriert und aus 4-Methyl-2-pentanon kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und im Vakuum bei 75ºC getrocknet und ergab 19,8 Teile (41,3 %) 4-Butyl-2-[4-[4-(4- methoxyphenyl)-1-piperazinyl]phenyl] -1,2,4-triazin-3,5- (2H,4H)-dion; F. 181,3ºC (Zwischenprodukt 29).
    • BEISPIEL 10
  • a) Zu 990 Teilen in einem Eisbad gekühltem Tetrahydrofuran wurden portionsweise 156 Teile Aluminiumchlorid zugesetzt und das Ganze wurde heftig gerührt, bis der gesamte Feststoff in Lösung ging. Diese Lösung wurde rasch zu einer gerührten Suspension von 208 Teilen Natriumazid in 225 Teilen Tetrahydrofuran zugesetzt und das Rühren wurde eine Stunde lang bei Rückflußtemperatur fortgeführt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde tropfenweise eine Lösung von 54 Teilen Butanoylchlorid in 225 Teilen Tetrahydrofuran bei einer Temperatur unter 30ºC zugesetzt. Das Ganze wurde langsam zum Rückfluß erhitzt und das Rühren wurde über Nacht bei Rückflußtemperatur fortgesetzt. Während des Abkühlens wurde das Reaktionsgemisch mit 800 Teilen einer 6 N-Chlorwasserstoffsäurelösung angesäuert, und das Ganze wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in einem Natriumhydrogencarbonatlösung gerührt und mit Trichlormethan gewaschen. Die wäßrige Phase wurde mit konzentriertet Chlorwasserstoffsäure angesäuert und das Ganze wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in 2-Propanon gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und das Filtrat wurde eingedampft und führte zu 32 Teilen 1,4-Dihydro-1-propyl-5H- tetrazol-5-on als Rückstand (Zwischenprodukt 30).
  • b) Ein Gemisch aus 38 Teilen 1-Fluor-4-nitrobenzol, 32 Teilen 1,4-Dihydro-1-propyl-5H-tetrazol-5-on, 14 Teilen Natriumcarbonat und 200 Teilen Dimethylsulfoxid wurde 4 Stunden auf 120ºC erhitzt und gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und in Wasser eingegossen. Das ausgefallene Produkt wurde abfiltriert und aus 2-Propanol kristallisiert und ergab 46 Teile (74 %) 1,4-Dihydro-1-(4-nitrophenyl)-4- propyl-5H-tetrazol-5-on; F. 91,1ºC (Zwischenprodukt 31).
  • c) Ein Gemisch aus 43 Teilen 1,4-Dihydro-1-(4-nitrophenyl)-4- propyl-5H-tetrazol-5-on und 400 Teilen Methanol wurde bei Normaldruck und bei Raumtemperatur mit 4 Teilen 10%igem Palladium-auf-Kohle-Katalysator hydriert. Nach Aufnahme der berecneten Wasserstoffmenge wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in 2-Propanol in das Hydrochloridsalz übergeführt. Das Salz wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 39 Teile (90 %) 1-(4-Aminophenyl)-1,4-dihydro-4-propyl-5H-tetrazol-5-on-monohydrochlorid; F. 203, 6ºC (Zwischenprodukt 32).
  • d) Ein Gemisch aus 25 Teilen N,N-Bis(2-chlorethyl)-4-methoxybenzolamin,25,5Teilen1-(4-Aminophenyl)-1,4-dihydro- 4-propyl-5H-tetrazol-5-on-monohydrochlorid, 2 Teilen Kaliumiodid und 200 Teilen Cyclohexanol wurde 5 Stunden unter Anwendung eines Wasserabscheiders gerührt und zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und mit einer Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und aus 1-Butanol kristallisiert und ergab 15,5 Teile (39 %) 1,4-Dihydro-1-[4-[4-(4-methoxyphenyl)-1-(piperazinyl]phenyl]-4-propyl-5H-tetrazol-5- on; F. 189,7ºC (Zwischenprodukt 33).
    • BEISPIEL 11
  • a) Zu einem gerührten Gemisch aus 54,3 Teilen 3-Brom-4-[4-(4- methoxyphenyl)-1-piperazinyl]benzolamin und 189 Teilen Tetrahydrothiophen-1,1-dioxid wurden innerhalb von 30 Minuten portionsweise 28,6 Teile Ethyl-[(dimethylamino)methyten]hydrazincarboxylat bei 160ºC zugesetzt. Nach beendeter Zugabe wurde das Rühren und das Erhitzen bei 170ºC fortgeführt, bis sämtliches Ethanol abdestilliert war. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurden 120 Teile 4-Methyl-2pentanon zugesetzt, um den klebrigen Rückstand aufzulösen. Das Ganze wurde erwärmt, bis eine Lösung erthalten wurde. Nach dem Abkühlen wurde die überstehende Phase dekantiert und der Rückstand wurde in 2,2'-Oxybispropan gerührt. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 44,6 Teile 4-[3-Brom-4-[4-(4-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]phenyl]-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-on (Zwischenprodukt 34).
  • b) Zu einem gerührten Gemisch aus 45 Teilen4-[3-Brom-4-[4- (4-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]phenyl]-2,4-dihydro-3H- 1,2,4-triazol-3-on und 90 Teilen Dimethylsulfoxid wurden 15 Teile Kaliumhydroxid (pulverisiert) zugesetzt. Dann wurden 6,2 Teile 2-Brombutan zugesetzt und das Ganze wurde 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen. Das Produkt wurde mit Trichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und Methanol (Volumenverhältnis 99:1) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde aus einem Gemisch von Methylbenzol und Hexan (Volumenverhältnis 1:2) kristallisiert. Das ausgefallene Produkt wurde abfiltriert und aus 80 Teilen Methanol umkristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und im Vakuum bei 60ºC getrocknet und ergab eine erste Fraktion von 14,7 Teilen (29,8 %) 4-[3-Brom-4- [4-(4-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]phenyl]-2,4-dihydro-2- (1-methylpropyl)-3H-1,2,4-triazol-3-on; F. 144,6ºC. Die weniger reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (HPLC) über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Ethylacetat und Methanol (Volumenverhältnis 97:3) als Elutionsmittel weiter gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde aus Methanol kristallisiert und ergab eine zweite Fraktion von 4-[3- Brom-4-[4-(4-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-phenyl]-2,4- dihydro-2-(1-methylpropyl)-3H-1,2,4-triazol-3-on; F. 144,7ºC (Zwischenprodukt 35).
    • BEISPIEL 12
  • a) Zu einer gerührten Lösung von 25,0 Teilen 2,2,2-Trifluorethanol ind 175 Teilen N,N-Diethylethanamin wurden portionsweise 62,2 Teile 2-Naphthalinsulfonylchlorid zugesetzt. Nach beendeter Zugabe wurde ein Gemisch aus 1,5 Teilen N,N-Dimethyl-4-pyridinamin und 25 Teilen Ethylacetat innerhalb von 20 Minuten zugesetzt. Nach vollständiger Zugabe wurde das Rühren über Nacht bei Raumtemperatur fortgeführt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser gerührt und das erstarrte Produkt wurde unter vermindertem Druck abfiltriert. Das ausgefallene Produkte wurde in Dichlormethan gelöst. Die organische Phase wurde getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit Petrolether behandelt. Nach dem Filtrieren wurde das ausgefallene Produkt aus 2-Propanol kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 65,3 Teile (89 %) 2,2,2-Trifluorethyl-2-naphthalinsulfonat; F. 72,7ºC (Zwischenprodukt 36).
  • b) Ein Gemisch aus 17,5 Teilen 2,4-Dihydro-4-[4-[4-(4-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-phenyl]-3H-1,2,4-triazol-3-on, hergestellt wie in Beispiel XVII der US Patentschrift 4 267 179 beschrieben, 19,5 Teile 2,2,2-Trifluorethyl-2- naphthalinsulfonat, 10,0 Teile Kaliumcarbonat und 135 Teile N,N-Dimethylformamid wurde über Nacht bei 145ºC gerührt. Nach dem Abkühlen wurde Wasser zugesetzt. Das kristallisierte Produkt wurde unter vermindertem Druck abfiltriert und in Dichlormethan gelöst. Die organische Phase wurde getrocknet filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung von Trichlormethan als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde aus 2-Butanon kristallisiert. Das Produk wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 9,2 Teile (42,4 %) 2,4-Dihydro-4-[4-[4-(4-methoxypehnyl)-1-piperazinyl]- phenyl]-2-(2,2,2-trifluorethyl)-3H-1,2,4-triazol-3-on; F. 208,0ºC (Zwischenprodukt 37).
    • B. HERSTELLUNG VON ENDVERBINDUNGEN BEISPIEL 13
  • Ein Gemisch aus 16 Teilen 4,5-Dihydro-2-[4-[4-(4-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]phenyl]-5-methyl-4-propyl-3H-1,2,4-triazol-3-on und 375 Teilen einer 48%igen Bromwasserstoffsäurelösung in Wasser wurde 4 Stunden gerührt und zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das ausgefallene Produkt abfiltriert und in einem Gemisch aus Methanol und Wasser gelöst. Das Ganze wurde mit einer Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert. Das ausgefallene Produkt wurde abfiltriert und aus 1,4- Dioxan kristallisiert und ergab 13 Teile (85 %) 4,5-Dihydro-2- [4-[4-(4-hydroxyphenyl)-1-piperazinyl]phenyl]-5-methyl-4-propyl-3H-1,2,4-triazol-3-on, F. 252,9ºC (Verbindung 8.10).
    • BEISPIEL 14
  • Ein Gemisch aus 31 Teilen 5,6,7,8-Tetrahydro-2-[4-[4-(4- methoxyphenyl)-1-piperazinyl]phenyl]imidazo[1,5-a]pyridin-1,3(2H,8aH)-dion, 300 Teilen einer 48%igen Bromwasserstoffsäurelösung in Wasser und 100 Teilen mit Bromwasserstoff gesättigter Essigsäure wurde 4 Stunden bei Rückflußtemperatur gerührt-Nach Zugabe von 300 Teilen Wasser wurde das Produkt kristallisieren gelassen. Nach dem Abkühlen wurde das Produkt abfiltriert, mit Wasser gewaschen, in einem Gemisch aus Methanol und Wasser gelöst, worauf die Lösung mit einer Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert wurde. Das Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser und 2-Propanol gewaschen und getrocknet und ergab 24,5 Teile (81 %) 5,6,7,8-Tetrahydro-2-[4-[4-(4-hydroxyphenyl]- 1-piperazinyl]phenyl]imidazo[1,5-a]pyridin-1,3(2H,8aH)-dion (Verbindung 5.09).
    • BEISPIEL 15
  • Ein Gemisch aus 6,3 Teilen N-Ethyl-4,5-dihydro-5-methoxy- N-[4-[4-(4-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]phenyl]-2-thiazolaminhemihydrat, 1 Teil Natriumsulfit und 150 Teilen einer 48%igen Bromwasserstoffsäurelösung in Wasser wurde 12 Stunden bei Rückflußtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde in einem Gemisch aus Trichlormethan und Wasser gelöst. Die Lösung wurde mit einer Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert und das Produkt wurde mit 1.500 Teilen Trichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde aus 2-Propanol kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 4,5 Teile (81,5 %) 4-[4-[4- [Ethyl(2-thiazolyl)-amino]phenyl]-1-piperazinyl]phenol; F. 214,6ºC (Verbindung 3.08).
    • BEISPIEL 16
  • Zu einem gerührten Gemisch aus 300 Teilen einer 48%igen wäßrigen Bromwasserstoffsäurelösung, 100 Teilen einer Bromwasserstoffsäurelösung in Essigsäure und 2 Teilen Natriumhydrogensulfit wurden 18,9 Teile 4-Butyl-2-[4-[4-(4-methoxyphenyl)-1- piperazinyl]phenyl]-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dion zugesetzt. Das Rühren wurde 5 Stunden bei Rückflußtemperatur fortgeführt. Nach dem Abkühlen wurde das ausgefallene Produkt abfiltriert und in einem Gemisch aus Wasser und Methanol gelöst. Das Gemisch wurde mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert. Das ausgefallene Produkt wurde abfiltriert und zweimal kristallisiert: zunächst aus 4-Methyl-2-pentanon und dann aus 2-Propanol. Das Produkt wurde abfiltriert und im Vakuum bei 75ºC getrocknet und ergab 9,1 Teile (50,2 %) 4-Butyl-2-[4-[4-(4-hydroxyphenyl)-1-piperazinyl]phenyl]-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dion; F. 202,3ºC (Verbindung 10.05).
    • BEISPIEL 17
  • Ein Gemisch aus 4,5 Teilen 4-(1-Piperazinyl)phenol, 5,5 Teilen 1-Chlor-2,4-dinitrobenzol, 2,6 Teilen Natriumcarbonat und 90 Teilen N,N-Dimethylacetamid wurde über Nacht bei 50ºC gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch in Eiswasser gegossen und das Produkt wurde zweimal mit 4-Methyl-2-pentanon extrahiert. Das ungelöste Produkt wurde in 2-Propanol gelöst. Diese Lösung und die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde in 2-Propanol in das Hydrochloridsalz überge führt. Das Salz wurde abfiltriert und zweimal kristallisiert: zunächst aus einem Gemisch aus 2-Propanol und Wasser (Volumenverhältnis 10:1) und dann aus einem Gemisch aus Methanol und Wasser (Volumenverhältnis 10:1). Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 3,9 Teile (37,7 %) 4-[4-(2,4-Dinitrophenyl)-1-piperazinyl]-phenolmonohydrochlorid-Methanol (1:1); F. 178,0ºC (Verbindung 1.13).
    • BEISPIEL 18
  • Ein Gemisch aus 123,8 Teilen 2-Methyl-4-(1-piperazinyl)phenol-dihydrobromid, 49,4 Teilen 1-Fluor-4-nitrobenzol, 58.2 Teilen Natriumcarbonat und 300 Teilen Dimethylsulfoxid wurde über ein Wochenende bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser eingegossen. Das Produkt wurde abfiltriert, mit 2-Propanol gewaschen und getrocknet und ergab 101,2 Teile (92,3 %) 2-Methyl-4-[4-(4-nitrophenyl)-1-piperazinyl]phenol als festen Rückstand (Verbindung 1.12).
    • BEISPIEL 19
  • Ein Gemisch aus 5,4 Teilen 4-(1-Piperazinyl)phenol, 4,77 Teilen 1,4-Difluor-2-nitrobenzol und 160 Teilen 1-Butanol wurde über Nacht gerührt und zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und in alkalisches Wasser eingegossen Das Produkt wurde mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und Methanol (Volumenverhältnis 98:2) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde in 2-Propanol in das Hydrochloridsalz übergeführt. Das Salz wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 8,3 Teile (78,2 %) 4-[4-(4-Fluor-2-nitrophenyl)-1-piperazinyl]phenol-monohydrochlorid; F. 197,0-210ºC (Zersetzung) (Verbindung 1.16).
    • BEISPIEL 20
  • Zu einer gerührten Lösung von 10,8 Teilen 4-[4-(4- Aminophenyl)-1-piperazinyl]phenol in 3,2 Teilen Pyridin und 90 Teilen N,N-Dimethylformamid wurde tropfenweise eine Lösung von 3,1 Teilen Acetylchlorid in 27 Teilen Methylbenzol bei 20ºC zugesetzt (exothermer Reaktionsverlauf). Nach beendeter Zugabe wurde das Rühren eine Stunde lang bei 20ºC fortgeführt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rühren in Wasser eingegossen. Das Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in einem Gemisch aus Trichlormethan und Methanol (Volumenverhältnis 3:1) gelöst. Das Ganze wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und Methanol (Volumenverhältnis 95:5) als Elutionsmittel gereinigt. Die zweite Fraktion wurde gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde aus einem Gemisch aus Ethanol und Methylbenzol (Volumenverhältnis 1:1) unter Zusatz von Aktivkohle kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und führte zu 5,3 Teilen (42,5 %) N-[4-[4-(4- Hydroxyphenyl)-1-piperazinyl]phenyl]acetamid; F. 256,2ºC (Verbindung 1.03).
    • BEISPIEL 21
  • Ein Gemisch aus 6 Teilen 2-[1-(4-Chlorbenzoyl)propyl]-2,4- dihydro-4-[4-[4-[(4-hydroxyphenyl)-1-piperazinyl]phenyl]-3H- 1,2,4-triazol-3-on, 103 Teilen 1,4-Dioxan und 40 Teilen Methanol wurde bei Raumtemperatur gerührt, während langsam eine Lösung von 1,5 Teilen Natriumtetrahydroborat in 25 Teilen Wasser tropfenweise zugesetzt wurde. Nach beendeter Zugabe wurde das Rühren eine Stunde bei Raumtemperatur fortgeführt. Das Reaktionsgemisch wurde in 1.500 Teile Wasser eingegossen, zu dem einige wenige Teile Essigsäure zugesetzt wurden. Nach 30 Minuten Rühren wurde das ausgefallene Produkt abfiltriert, mit Wasser und Methanol gewaschen und getrocknet und führte zu 5,7 Teilen (95,3 %) 2-[1-[(4-Chlorphenyl)-hydroxymethyl]propyl]- 2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-hydroxyphenyl)-1-piperazinyl]phenyl]-3H- 1,2,4-triazol-3-on; F. 269,9ºC (Verbindung 7,43).
  • Sämtliche, in den Tabellen 1 bis 11 angeführten Verbindungen wurden nach der Methode jenes Beispiels erhalten, auf das in der Spalte Beispiel Nr. hingewiesen wird. Tabelle 1 Verb. Physikal. Daten Kristalle Rückstand fester Rückst. fester Rückstand (Zers.) Tabelle 2 Verb. Physik.Daten Tabelle 3 Verb. Physik.Daten Verb. Phys.Daten Bsp.Nr. Tabelle 4 Verb. Physikal. Daten Bsp. Nr. fester Rückstand (Zers.) Kristalle Tabelle 5 Verb. Physik. Daten Bsp. Nr. (Zers.) fester Rückst. Tabelle 6 Verb. Physik.Daten Bsp. Nr. fester Rückst. Verb. Physik. Daten Bsp. Nr. Tabelle 7 Verb. Phys.Daten Bsp.Nr. fester Rückst. Verb. Phys.Daten Bsp. Nr. fest Kristalle fester Rückst. Verb. Phys. Daten Bsp. Nr. * : C = 1% in Methanol Tabelle 8 Verb. Physik. Daten Bsp.Nr. fester Rückst. Tabelle 9 Verb. Physik. Daten Bsp.Nr. fester Rückstand Tabelle 10 Verb. Phys.Daten Bsp.Nr. fester Rückst. Kristalle Tabelle 11 Verb. Phys. Daten Bsp.Nr. 1H-Pyrazol-1-yl 1H-Imidazol-1-yl 2-Methyl-1H-imidazol-1-yl 2-(Methylthio)-1H-imidazol-1-yl 3-(Methylthio)-4H-1,2,4-triazol-4-yl 3-Methyl-5-(methylthio)-4H-1,2,4-triazol-4-y1 3-Hydroxy-4H-1,2,4-triazol-4-yl 1H-1,2,4-Triazol-1-yl 3-(Methylthio)-1H-1,2,4-triazol-1-yl 5-Methyl-3-(methylthio)-1H-1,2,4-triazol-1-yl 5-Methyl-1H-1,2,4-triazol-1-yl 5-Ethyl-3-(methylthio)-1H-1,2,4-triazol-1-yl 5-Propyl-1H-1,2,4-triazol-1-yl fester Rückst. Kristalle
    • C. Pharmakologische Beispiele
  • Die nützlichen Lipoxygenase-inhibierenden Eigenschaften der Verbindungen der Formel (I) werden in den nachfolgenden Testmethoden eindeutig aufgezeigt.
    • Beispiel 22: Arachidonat-5-Lipoxygenase-Inhibierung im Überstand von Ratten-basophile Leukämie-Zellen.
  • Ratten-basophile Leukämie (RBL)-Zellen wurden wie angegeben vermehrt (Adv. Prostaglandin Thromb. Leuk. Res., 11, 141- 145). Sie wurden gewaschen und mit 5x10&supmin;&sup7;-Zellen/ml in einem 50 mM Natriumphosphatpuffer (pH 7,4) mit einem Gehalt an 1 mM EDTA und 0,1% Gelatine suspendiert. Die Zellen wurden dann durch Beschallung homogenisiert; das Sonicat wurde bei 10.000xg während 60 min zentrifugiert. Der Überstand, aliquotiert und gelagert bei -70ºC, wurde als Quelle der 5-Lipoxygenase-Aktivität verwendet.
  • Die Enzymaktivität wurde bei 37ºC in einem Reaktionsgemisch (Gesamtvolumen 0,4 ml) bestimmt das 50 mM Natriumphosphatpuffer (pH 7,4), 2 mM ATP, 2 mM CaCl&sub2;, 2 mM Glutathion, die Testverbindung (10&supmin;&sup5; bis 10&supmin;&sup8; M) und das Enzym (60 mg Protein) enthielt. Nach 5 Minuten Vorinkubationsdauer wurde die Reaktion durch Zugabe von 0,1 mCi ¹&sup4;C-Arachidonsäure gestartet und 15 min danach durch Zugabe von 0,3 ml eines eiskalten Gemisches aus Ethylether:Methanol:0,2 M Zitronensäure (30:4:1) beendet. Nach einem Schütteln und Zentrifugieren (3000xg, 5 min) wurde die organische Phase (N 150 ml) abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und mit 1 ml Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde dann im Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde in 20 ml Ethanol gelöst. Aliquote Anteile (20.000 bis 30.000 cpm) wurden auf 0,25 mm-Kieselsäure-beschichtete Dünnschichtchromatographie- Kunststoffblätter (Merck) aufgetragen und mit Chloroform/Methanol/Wasser/Essigsäure (90/,9/0,05,1) entwickelt. Die Radioaktivitätsflecken wurden durch Autoradiographie lokalisiert, ausgeschnitten und ihre Radioaktivität wurde durch Flüssigkeitsszintillisationszählung bestimmt. Die in den Flecken enthaltenen Zählungen, entsprechend der Arachidonsäure und den Lipoxygenase-Produkten, 5-HPETE und LTB&sub4;, wurden zusammengezählt und der Prozentsatz an Lipoxygenase-Produktenbildung wurde berechnet. Für die Inhibierungsstudien wurden Konzentrations/Antwort-Kurven und IC&sub5;&sub0;-Werte durch Bestimmen des Prozentsatzes der Inhibierung der Lipoxygenase-Produktenbildung in Anwesenheit einer Testverbindung, verglichen mit der nicht-inhibierten Kontrollprobe, erhalten. Die erste Spalte in Tabelle 12 enthält den Prozentsatz an Inhibierung von 5-Lipoxygenase-Produktenbildung (d.h. 5-HPETE und LTB&sub4;) in Anwesenheit von 2,5 mM einer Verbindung der Formel (I).
    • Beispiel 23: Inhibierung der Dextran-induzierten Ödembildung in den Ohren von Mäusen.
  • Eine intravenöse Injektion von Dextran T500 (Pharmacia) und von Pontamin-himmelblauem Farbstoff in Mäuse führt zu einer gesteigerten Vaskularpermeabilität und zu Ödembildung, gekennzeichnet durch ein intensives Blauverfärben der Ohren. Es wird angenommen, daß die Bestimmung der Menge an ausgetretenem Farbstoff ein quantitatives Maß für die 5-Lipoxygenase-inhibierende Aktivität der Testverbindungen darstellt (Drug.Dev.Res. 8, 213- 218, 1986). in den Versuchen wurden nicht-nahrungsmittelkarenzierte männliche Swiss-type-Mäuse mit einem Gewicht von 24-26 g verwendet, welche Versuche zwischen 13 und 17 Uhr nachmittags bei einer Umgebungstemperatur von 22 ± 1ºC ausgeführt wurden. Die Mäuse wurden oral mit einer Testverbindung der Formel (I), gelöst in einem Volumen von 150 ml Polyethylenglykol (PEG 200) oder Hydroxypropylcyclodextrin, bei zwischen 1,25 und 40 mg je kg Körpergewicht variierenden Dosen behandelt. In Kontrollversuchen wurde den Mäusen eine identische Menge an Lösungsmittel allein verabreicht. Eine Stunde nach der Behandlung wurde intravenös eine isotonische Kochsalzlösung injiziert, die 60 mg/ml Dextran T500 und 13 mg/ml Pontamin-himmelblauen Farbstoff in einem Volumen von 0,1 ml je 10 g Körpergewicht enthielt. Eindreiviertel Stunden danach wurden die Tiere durch Ether getötet und ihre Ohren wurden abgenommen. Die Extraktion und Quantifizierung des ausgetretenen Farbstoffes wurde in der angegebenen Weise vorgenommen (Drug Dev.Res. 8, 213-218, 1986). In der zweiten Spalte von Tabelle 12 wird der berechnete Prozentsatz der Inhibierung der Ohr-Blauverfärbung bei Verabreichung einer Verbindung der Formel (I) mit einer Dosis von 10 mg/kg Körpergewicht angegeben. Tabelle 12 Verb. Nr. Verb. Nr.
  • Spalte A: 5-Lipoxygenase-Inhibierung im RBL-Zellen-Überstand, % Inhibierung bei 2,5 mM
  • Spalte B: Inhibierung des Dextran-induzierten Blauwerdens der Mäuseohren, % Inhibierung bei 10 mg/kg Körpergewicht -: kein Test ausgeführt.
    • D. Zusammensetzungsbeispiele
  • Die nachfolgenden Formulierungen zeigen beispielhaft typische pharmazeutische Zusammensetzungen in Dosiseinheitsform, die für eine systemische Verabreichung an Tiere und Menschen in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung geeignet sind. Der Ausdruck "wirksamer Bestandteil", wie er in sämtlichen diesen Beispielen verwendet wird, bezieht sich auf eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz hievon.
    • Beispiel 24: ORALE TROPFEN
  • 500 g wirksamer Bestandteil wurden in 0,5 l 2-Hydroxypropansäure und 1,5 l Polyethylenglykol bei 60-80ºC gelöst. Nach Abkühlen auf 30-40ºC wurden 35 l Polyethylenglykol zugegeben und das Gemisch wurde gut gerührt. Dann wurde eine Lösung von 1750 g Saccharinnatrium in 2,5 l gereinigtem Wasser hinzugefügt und unter Rühren wurden 2,5 l Kakaoaroma und Polyethylenglykol q.s. bis auf ein Volumen von 50 l zugesetzt wobei eine Oraltropfenlösung, die 10 mg wirksamen Bestandteil je ml enthält, geschaffen wurde. Die entstandene Lösung wurde in geeignete Behälter abgefüllt.
    • Beispiel 25: ORALE Lösung
  • 9 g Methyl-4-hydroxybenzoat und 1 g Propylen-4-hydroxybenzoat wurden in 4 l siedendem gereinigtem Wasser gelöst. In 3 l dieser Lösung wurden zunächst 10 g 2,3-Dihydroxybutandisäure und anschließend 20 g wirksamer Bestandteil gelöst. Die letztgenannte Lösung wurde mit dem restlichen Teil der erstgenannten Lösung vereinigt und 12 l 1,2,3-Propantriol und 3 l 70%ige Sorbitlösung wurden zugesetzt. 40 g Saccharinnatrium wurden in 0,5 l Wasser gelöst und 2 ml Himbeeressenz und 2 ml Stachelbeeressenz wurden zugefügt. Die letztgenannte Lösung wurde mit demerstgenannten Lösung vereinigt Wasser wurde bis zu einem Gesamtvolumen von 20 l zugesetzt, wobei eine Orallösung mit einem Gehalt an 5 mg wirksamem Bestandteil je Teelöffelmenge (5 ml) geschaffen wurde. Die erhaltene Lösung wurde in geeignete Behälter abgefüllt.
    • Beispiel 26: KAPSELN
  • 20 g wirksamer Bestandteil, 6 g Natriumlaurylsulfat, 56 g Stärke, 56 g Lactose, 0,8 g kolloidales Siliciumdioxid und 1,2 g Magnesiumstearat wurden gemeinsam heftig gerührt. Das erhaltene Gemisch wurde daraufhin in 1000 geeignete gehärtete Gelatinekapseln gefüllt, wovon jede 20 mg wirksamen Bestandteil enthielt.
    • Beispiel 27: FILMBESCHICHTETE TABLETTEN Herstellung des Tablettenkerns
  • Ein Gemisch aus 100 g wirksamem Bestandteil, 570 g Lactose und 200 g Stärke wurde gut vermischt und danach mit einer Lösung von 5 g Natriumdodecylsulfat und 10 g Polyvinylpyrrolidon (Kollidon-K 90 ) in etwa 200 ml Wasser befeuchtet. Das nasse Pulvergemisch wurde gesiebt, getrocknet und nochmals gesiebt. Dann wurden 100 g mikrokristalline Zellulose (Avicel ) und 15 g hydriertes Pflanzenöl (Sterotex ) zugegeben. Das Ganze wurde gut gemischt und zu Tabletten verpreßt, wobei 10.000 Tabletten erhalten wurden, die jeweils 10 mg wirksamen Bestandteil enthielten.
    • Überzug
  • Zu einer Lösung von 10g Methylzellulose (Methocel 60 HG ) in 75 ml denaturiertem Ethanol wurde eine Lösung von 5 g Ethylzellulose (Ethocel 22 cps ) in 150 ml Dichlormethan zugesetze. Anschließend wurden 75 ml Dichlormethan und 2,5 ml 1,2,3-Propantriol zugesetzt. 10 g Polyethylenglykol wurden geschmolzen und in 75 ml Dlchlormethan gelöst. Die letztgenannte Lösung wurde zur erstgenannten Lösung zugesetzt und dann wurden 2,5 g Magnesiumoctadecanoat, 5 g Polyvinylpyrrolidon und 30 ml konzentrierte Farbsuspension (Opaspray K-1-2109 ) zugegeben und das Ganze wurde homogenisiert.
  • Die Tablettenkerne wurden mit dem solcherart erhaltenen Gemisch in einer Beschichtungsvorrichtung überzogen.
    • Beispiel 28: INJIZIERBARE LÖSUNG
  • 1,8 g Methyl-4-hydroxybenzoat und 0,2 g Propyl-4-hydroxybenzoat wurden in etwa 0,5 l siedendem Wasser zu Injektionswecken gelöst. Nach dem Abkühlen auf etwa 50ºC wurden unter Rühren 4 g Milchsäure, 0,05 g Propylenglykol und 4 g wirksamer Bestandteil zugesetzt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Wasser zur Injektion bis auf ein Volumen von 1 l ergänzt, wodurch eine Lösung von 4 mg wirksamem Bestandteil je ml erhalten wurde. Die Lösung wurde durch Filtrieren (U.S:P XVII, S. 811) sterilisiert und in sterile Behälter abgefüllt.
    • Beispiel 29: SUPPOSITORIEN
  • 3 g wirksamer Bestandteil wurden in einer Lösung von 3 g 2,3-Dihydroxybutandisäure in 25 ml Polyethylenglykol 400 gelöst. 12 g grenzflächenaktives Mittel (SPAN ) und Triglyceride (Witepsol 555 ) q.s. auf 300 g wurden gemeinsam geschmolzen. Das letztgenannte Gemisch wurde gut mit der erstgenannten Lösung vermischt. Das solcherart erhaltene Gemisch wurde bei einer Temperatur von 37-38ºC in Formen gegossen, um 100 Suppositorien auszubilden, die jeweils 30 mg wirksamen Bestandteil enthielten.

Claims (12)

1. Chemische Verbindung mit der Formel
ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz hievon oder eine stereocheinisch isomere Form hievon, worin
R¹ und R² jeweils unabhängig Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Halogen bedeuten;
R³ und R&sup4; jeweils unabhängig für Wasserstoff, Halogen, Amino, Nitro oder Trifluormethyl stehen;
Y Wasserstoff, Nitro, Amino, Mono- oder Di(C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl)amino, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonylamino, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl, Hydroxy, Halogen, Mono- oder Di(C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl)aminosulfonyl oder einen heterocyclischen Rest der Formel
bedeutet, worin
X Sauerstoff oder Schwefel darstellt;
R&sup5; und R&sup6; jeweils unabhängig C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Alkenyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Alkinyl, Aryl, (Aryl)C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl, (C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl)C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, Mono-, Di- oder Trihalogen-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl bedeuten; wobei die genannten Reste C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl, (C&sub3;&submin;&sub7;-Cyclaalkyl)C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl und (Aryl)C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl gegebenenfalls durch Oxo oder Hydroxy an einem beliebigen Kohlenstoffatom des C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- oder C&sub3; &submin;&sub7;-Cycloalkylteiles substituiert sind, mit der Maßgabe, daß dieses Kohlenstoffatom nicht dem Stickstoffatom benachbart ist, das den genannten Rest R&sup5; oder R&sup6; trägt; und worin R&sup6; auch Wasserstoff sein kann;
A für -C(R&sup7;)(R&sup8;)- steht und B für -CH&sub2;- oder -CH&sub2;-CH&sub2;- steht, oder A und B gemeinsam einen zweiwertigen Rest der Formel -CH=CH- (l) oder -CH=N- (m) ausbilden konnen, worin das Kohlenstoffatom dieses Restes an X gebunden ist;
R&sup7; und R&sup8; jeweils unabhängig Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl bedeuten und R&sup7; auch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy sein kann; und wobei in jedem der zweiwertigen Reste -B-, -CH=CH- (l) und -CH=N (m) ein oder, soferne moglich, zwei Wasserstoffatome durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Aryl ersetzt sein können; und wobei in dem zweiwertigen Rest B zwei geminale Wasserstoffatome auch durch C&sub4;&submin;&sub6;-Alkandiyl ersetzt sein können, das gegebenenfalls durch einen oder durch zwei C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylreste substituiert ist;
D¹ für -N= oder -CH= steht; und
D² die Bedeutung =N-, =CH- oder =CH-C(=O)- hat;
E¹ für -CH&sub2;-, -CH&sub2;-CH&sub2; - oder -C(=O)- steht;
E² für -C(R&sup9;)(R¹&sup0;)- oder- NR¹¹-C(=O)- steht, worin das Carbonyl dieses Restes an NR&sup6; gebunden ist;
R&sup9; und R¹&sup0; jeweils unabhängig Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl bedeuten; oder R&sup9; und R¹&sup0; zusammengenommen einen zweiwertigen C&sub4;&submin;&sub6;-Alkandiylrest ausbilden können, der gegebenenfalls durch ein oder zwei C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylreste substituiert ist; oder R&sup6; und R&sup9; zusammengenommen einen zweiwertigen C&sub3;&submin;&sub5;-Alkandiylrest ausbilden können, der gegebenenfalls durch einen oder zwei C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylreste substituiert ist; und wobei in jedem der zweiwertigen Reste D¹, D² und E¹ ein oder, soferne möglich, zwei Wasserstoffatome durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ersetzt sein können;
jeder Rest R¹¹ unabhängig für Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl steht;
R¹² Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio bedeutet;
R¹³ Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio darstellt; und
Aryl für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch ein bis drei Reste, unabhängig ausgewählt unter Halogen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy, Hydroxy oder Mono-, Di- oder Trihalogen-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, substituiert ist,
zur Anwendung als ein Medikament.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin Y einen Rest der Formel (a), (b), (c), (d) oder (e) bedeutet; R&sup5; und R&sup6; fur C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl, (Aryl)C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl stehen, die alle gegebenenfalls am C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- oder C&sub3;&submin;&sub7;-Cyoloalkylteil durch Oxo oder Hydroxy substituiert sind; oder R&sub5; und R&sub6; für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, Mono-, Di- oder Trihalogen-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl stehen.
3. Verbindung nach Anspruch 2, worin Y einen Rest der Formel (a) darstellt, R&sup5; für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl steht und A-B CH=CH, (CH&sub2;)&sub3; oder C(CH&sub3;) &sub2;-CH&sub2; bedeutet;
Y einen Rest der Formel (b) bedeutet, R&sup6; für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl steht und A-B die Bedeutung CH&sub2;-CH&sub2; hat, worin ein oder zwei Wasserstoffatome durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ersetzt sein können, oder worin zwei geminale Wasserstoffatome durch C&sub4;&submin;&sub6;-Alkandiyl ersetzt sein können;
Y einen Rest der Formel (c) darstellt, X für O steht, R&sup6; für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, (Aryl)C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl, Mono-, Di- oder Trihalogen-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl steht; wobei die genannten Reste C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, (Aryl)C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl und C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl gegebenenfalls am C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- oder C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkylteil durch Oxo oder Hydroxy substituiert sind; und D¹=D² für CH=N stehen, worin Wasserstoff durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ersetzt sein kann;
Y für einen Rest der Formel (d) steht, X für O steht, R&sup6; die Bedeutung C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder (Aryl)C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl hat, worin beide gegebenenfalls am C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylteil durch Oxo oder Hydroxy substituiert sind; oder
Y für einen Rest der Formel (e) steht und R&sup6; die Bedeutung C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder (Aryl)C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl hat, worin beide gegebenenfalls am C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylteil durch Oxo oder Hydroxy substituiert sind.
4. Verbindung nach Anspruch 3, worin die chemische Verbindung unter 2,4-Dihydro-4-[4-[4-(4-hydroxy-3,5-dimethyl-phenyl)-1-piperazinyl]phenyl]-5-methyl-2-(1-methylpropyl)-3H-1,2,4-triazol-3-on, 2,4-Dihydro-4-[4-[4-(4-hydroxy-phenyl)-1-piperazinyl]phenyl]-5-methyl-2-(1-methylpropyl)-3H-1,2,4-triazol-3-on, 2- [2-(4-Bromphenyl)-1-methyl-2-oxoethyl]-2,4-dihydro-4-[4-[4-(4- hydroxy-3,5-dimethylphenyl)-1-piperazinyl]phenyl]-5-methyl-3H-1,2,4-triazol-3-on, 2-[2-(4-Bromphenyl)-1-methyl-2-oxoethyl]-2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-hydroxyphenyl)-1-piperazinyl]phenyl]-5-methyl-3H-1,2,4-triazol-3-on, 2-[2-(4-Bromphenyl)-2-hydroxy-1-methylethyl]-2,4-dihydro-4-[4-[4-[4-hydroxy-phenyl)-1-piperazinyl]phenyl]-5-methyl-3H-1,2,4-triazol-3-on und 2-[2-[4-Bromphenyl)-2-hydroxy-1-methylethyl]-2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-hydroxy- 3,5-dimethylphenyl)-1-piperazinyl]phenyl]-5-methyl-3H-1,2,4-triazol-3-on ausgewählt ist.
5. Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 beansprucht, zur Verwendung als ein Lipoxygenase-inhibierendes Medikament.
6. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend einen pharmazeutisoh annehmbaren Träger und als wirksamen Bestandteil eine chemische Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 beansprucht.
7. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach Anspruch 6, gekennzeichnet durch inniges Vermischen des wirksamen Bestandteils mit dem Träger.
8. Chemische Verbindung mit der Formel
ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz hievon oder eine stereochernisch isomere Form hievon, worin Y und R¹ bis R¹³ wie in Anspruch 1 definiert sind und worin
wenigstens ein Rest von R¹ oder R² für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Halogen steht;
und/oder worin wenigstens ein Rest von R³ oder R&sup4; Halogen, Amino, Nitro oder Trifluormethyl bedeutet; und/oder
Y für Mono- oder Di(C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl)amino, (C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)carbonylamino, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl, Halogen, Mono- oder Di(C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl)aminosulfonyl oder für einen Rest der Formel
steht, worin X, R&sup5;, R&sup6;, A, B, D², E¹, E², R¹¹ und Aryl wie unter Formel (I) definiert sind und
R5-a für Mono-, Di- oder Trihalogen-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl; C-Cycloalkyl oder (C&sub7;-Cycloalkyl)C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl steht, die beide gegebenenfalls air C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- oder C&sub7;-Cycloalkylrest durch Oxo oder Hydroxy substituiert sind;
R5-b für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl oder (C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl)- C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl oder (Aryl)C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl steht, die alle am C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- oder C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkylrest durch Oxo oder Hydroxy substituiert sind;
B¹ für -CH&sub2;-CH&sub2;- steht, worin ein oder zwei Wasserstoffatome durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Aryl ersetzt sein können, oder worin zwei geminale Wasserstoffatome durch einen C&sub4;&submin;&sub6;-Alkandiylrest ersetzt sein können, der gegebenenfalls durch ein oder zwei C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylreste substituiert ist;
D2-a für =CH- oder =CH-C(=O)- steht, worin das Wasserstoffatoin durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ersetzt sein kann;
R¹&sup4; Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl bedeutet;
R6-a für C&sub3;&submin;&sub6;-Alkenyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Alkinyl, Aryl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl, (C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl)C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, Mono-, Di- oder Trihalogen-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl; C&sub7;-Cycloalkyl oder (C&sub7;-Cycloalkyl)C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl steht, die beide am C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- oder C&sub7;-Cycloalkylrest durch Oxo oder Hydroxy substituiert sind;
R6-b für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, (Aryl)C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl; oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl, (C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl)C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl und (Aryl)C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl steht, die am C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- oder C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkylrest durch Oxo oder Hydroxy substituiert sind;
R6-c für Mono-, Di- oder Trihalogen-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl; C&sub7;-Cycloalkyl oder (C&sub7;-Cyoloalkyl)C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl steht, die beide gegebenenfalls am C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- oder C&sub7;-Cycloalkylrest durch Oxo oder Hydroxy substituiert sind; oder R6-c und R&sup9; zusammengenommen einen zweiwertigen C&sub3;&submin;&sub5;-Alkandiylrest ausbilden können, der gegebenenfalls durch ein oder zwei C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylreste substituiert ist;
E1-a für -CH&sub2;-CH&sub2;- steht, worin ein oder zwei Wasserstoffatome durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ersetzt sein können;
R6-d für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl, (C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl)- C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl oder (Aryl)C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl steht, die am C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- oder C&sub3;&submin;&sub6; -Cycloalkylrest durch Oxo oder Hydroxy substituiert sind; und
E2-a für -NR¹¹-C(=O)- steht,
mit der Maßgabe, daß in dem Rest R5-a, R5-b, R6-a, R6-b, R6-c und R6-d das durch Hydroxy oder Oxo substituierte Kohlenstoffatom nicht dem Stickstoffatom benachbart ist, das diese Reste trägt.
9. Chemische Verbindung nach Anspruch 8, worin
wenigstens einer der Reste R¹ oder R² für C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder Halogen steht; oder
wenigstens einer der Reste R³ oder R&sup4; für Halogen, Amino, Nitro oder Trifluormethyl steht; oder
Y einen Rest der Formel
bedeutet, worin A, B, D², R¹&sup0; und R¹¹ wie vorstehend definiert sind und
R¹&sup5; für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl steht;
R¹&sup6; Mono-, Di- oder Trihalogen-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl; C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl; oder gegebenenfalls durch Oxo substituiertes C&sub7;-Cyoloalkyl darstellt;
E³ für C&sub3;&submin;&sub5;-Alkandiyl steht;
E&sup4; für C&sub4;&submin;&sub6;-Alkandiyl steht;
R¹&sup7; (Aryl)C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl bedeutet, das am C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylteil durch Oxo oder Hydroxy substituiert ist, mit der Maßgabe, daß das durch Oxo oder Hydroxy substituierte Kohlenstoffatom nicht dem Stickstoffatom benachbart ist, das den Rest R¹&sup7; trägt.
10. Chemische Verbindung nach Anspruch 9, worin wenigstens einer der Reste R¹ oder R² Methyl ist, oder Y einen Rest der Formel (c-3a), (e-1a) oder (e-2a) bedeutet.
11. Chemische Verbindung nach Anspruch 8, worin die Verbindung 2,4-Dihydro-4-[4-[4-(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)-1-piperazinyl]phenyl]-5-methyl-2-(1-methylpropyl)-3H-1,2,4-triazol-3-on, 2-[2-(4-Bromphenyl)-1-methyl-2-oxoethyl]-2,4-dihydro-4-[4-[4-(4- hydroxy-3,5-dimethylphenyl)-1-piperazinyl]phenyl]-5-methyl-3H-1,2,4-triazol-3-onoder2-[2-(4-Bromphenyl)-2-hydroxy-1-methylethyl]-2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)-1-piperazinyl]phenyl]-5-methyl-3H-1,2,4-triazol-3-on ist.
12. Verfahren zur Herstellung einer chemischen Verbindung der Formel (I-a) , wie in einem der Ansprüche 8 bis 11 beansprucht, gekennzeichnet durch
a) Desalkylierung eines Alkoxyderivats der Formel
worin R¹, R², R³, R&sup4; und Y wie unter Formel (I-a) definiert sind und R¹&sup8; für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl steht, in einem sauren Medium; oder
b) N-Alkylieren eines Piperazins der Formel
worin R¹ und R² wie unter Formel (I-a) definiert sind, mit einem substituierten Benzol der Formel
worin R³, R&sup4; und Y wie unter Formel (I-a) definiert sind und W eine Leaving-Gruppe darstellt, durch Rühren bei einer erhöhten Temperatur in einem Lösungsmittel und in Anwesenheit einer Base; und
gewünschtenfalls Überführen der Verbindungen der Formel (I-a) ineinander nacn bekannten Verfahren der funktionellen Gruppentransformation; und
falls weiter gewünscht Überführen einer Verbindung der Formel (I-a) in eine therapeutisch wirksame nicht-toxische Säureadditionssalzform durch Behandeln mit einer Säure; oder umgekehrt, Überführen des Säuresalzes in die freie Basenform mit Alkali; und/oder Bereiten stereochemisch somerer Formen hievon.
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