DK174573B1 - (Substitueret aralkyl)-triazolyl-,imidazolyl-, -pyridinyl- eller -pyrimidinyl- forbindelser, fremgangsmåder til fremstilling heraf samt farmaceutiske og veterinære midler indeholdende disse - Google Patents

(Substitueret aralkyl)-triazolyl-,imidazolyl-, -pyridinyl- eller -pyrimidinyl- forbindelser, fremgangsmåder til fremstilling heraf samt farmaceutiske og veterinære midler indeholdende disse Download PDF

Info

Publication number
DK174573B1
DK174573B1 DK198803304A DK330488A DK174573B1 DK 174573 B1 DK174573 B1 DK 174573B1 DK 198803304 A DK198803304 A DK 198803304A DK 330488 A DK330488 A DK 330488A DK 174573 B1 DK174573 B1 DK 174573B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
group
compound
cyano
radical
hydroxy
Prior art date
Application number
DK198803304A
Other languages
English (en)
Other versions
DK330488D0 (da
DK330488A (da
Inventor
Philips Neil Edwards
Michael Stewart Large
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10618970&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=DK174573(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of DK330488D0 publication Critical patent/DK330488D0/da
Publication of DK330488A publication Critical patent/DK330488A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK174573B1 publication Critical patent/DK174573B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/57—Nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

DK 174573 B1
Den foreliggende opfindelse angår (substitueret aralkyl)-triazolyl-, -imidazolyl-, -pyridinyl- eller -pyrimidinyl-forbindelser, der er nyttige som inhibitorer af enzymet aromatase.
Aromatase er et enzym, der bevi rker aromatisering af ring A i 5 den metaboliske dannelse af forskellige steroidhormoner. Forskellige cancerformer, f.eks. brystcancer, afhænger af cirkulerende steroidhormoner, der har en aromatisk ring A. Sådanne cancerformer kan behandles ved at fjerne kilden for ring A-aromati serede steroidhormoner, f.eks. ved en kombination af oophorektomi og adrenalektomi. En alternativ måde til at opnå IQ den samme virkning er at i ndgi ve en kemi sk forbi ndel se, der inhiberer aromatiseringen af steroidringen A, og forbindelserne ifølge opfindelsen er nyttige til dette formål.
Forskellige forbindelser, der har aromataseinhiberende aktivi-15 tet, er kendte, hvoraf den klinisk vigtigste er aminoglutethi-mid. Aminoglutethimid har imidlertid den ulempe, at det påvirker andre aspekter af steroidmetabolismen med den konsekvens, at dets anvendelse ofte er forbundet med uønskede bivirkninger. Det er et særligt formål med den foreliggende opfindelse at tilvejebringe aromataseinhiberende forbindelser med færre 2Q uønskede bivirkninger end aminoglutethimid.
EP 165.777 og EP 165.783 angår visse imidazol- og triazolderivater, der er N-substituerede med en phenylalkylengruppe, som kan være substitueret på både phenyl- og alkylendelen. Phenyldelen kan imidlertid kun være substitueret med simple substituenter 25 såsom halogen, methyl og methoxy.
2 DK 174573 B1
Ifølge opfindelsen tilvejebringes en (substitueret aralkyl)-triazolyl-, -imidazolyl-, -pyridinyl- eller -pyrimidinyl-forbindelse med formlen I, hvori R' er en azido-, carbamoyl-, cyano-, formyl-, hydroxy- eller nitrogruppe, en l-hydroxyalkyl-, alkoxy-, alkylcarbamoyl-, alkylthio-, alkylsulfmyl- eller alkylsulfonylgruppe med I-6 C-atomer, 5 en 2-cyanoethylgruppe, der eventuelt bærer 1 til 4 C,.6-alkylsubstituenter, eller en alkanoyl-, halogenalkanoyl-, alkanoyloxy-, alkanoylamino-, dialkylcarbamoyl- eller alkoxycarbonylgruppe med 2-6 C-atomer, R2 og R3, der kan være ens eller forskellige, hver er en alkyl-, deuterioalkyl- eller halogenalkylgruppe med 1-6 C-atomer, eller R1R2R3C- er en 1,1-dicyanoethyl- eller trifluormethylsulfonylgruppe, R4 er et hydrogen-10 eller halogenatom, en cyano- eller nitrogruppe eller en alkyl- eller halogenalkylgruppe med 1-6 C-atomer, R3 har en hvilken som helst af de værdier, der er defineret ovenfor for gruppen R1R2R3C, men er ikke nødvendigvis den samme som R’R2R3C, eller har en hvilken som helst af de værdier, der er defineret ovenfor for R4, men er ikke nødvendigvis den samme som R4, eller er en carbamoyl-, 1-pyrrolidinylcarbonyl-, piperidino-15 carbonyl-, morpholinocarbonyl- eller nitrogruppe, en alkoxy- eller halogenalkoxygruppe med 1-6 C-atomer eller en alkanoyl- eller alkoxycarbonylgruppe med 2-6 C-atomer, A er en methylen- eller ethylengruppe, der eventuelt bærer en eller flere substituenter valgt blandt deuterium- og halogenatomer, carbamoyl-, cyano- og hydroxy grupper, alkyl- og alkoxygrupper med 1-6 C-atomer, og C2.6-alkanoyloxygrupper og R6 er en IH-1,2,4-20 triazol-l-yl-, 4H-I,2,4-triazol-4-yl-, IH-imidazol-l-yi-, 5-cyano-lH-imidazol-l-yI-, 3-pyridyl- eller 5-pyrimidinylgruppe, eller en lH-imidazol-l-yl-gruppe, der i 5-stillingen deraf bærer en C,_6-alkylsubstituent, som selv eventuelt er substitueret med en eller flere carbamoyl-, cyano-, hydroxy- eller C2.6-alkoxycarbonylgrupper, forudsat, at når A er bundet til R6 gennem et nitrogenatom deraf, kan den ikke bære en hydroxy-, alkoxy-25 eller alkanoyloxysubstituent på det carbonatom, som er nabostillet til sådanne nitrogenatomer, samt de farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf.
En egnet værdi for Ri, når den er en hydroxyalkylgruppe, eller for en hydroxyalkylgruppe i R5, når den er en gruppe med formlen r!r2R3C, er f.eks. en hydroxymethyl-, 1-hydroxyethyl-, 1- DK 174573 B1 3 hydroxy-l-methylethyl - , 1-hydroxypropy1 - , 1-hydroxy-l-methyl -propyl-, l~hydroxy-2-methylpropyl-, 1-hydroxybuty1 - , 1-hy- droxypentyl- eller l-hydroxyhexylgruppe.
5 En egnet værdi for R* eller R5, når enhver af disse er en alk-oxygruppe, eller for en alkoxygruppe i R5, når den er en gruppe med formlen RlR2R3C, eller for en eventuel alkoxysubstitu-ent i A er f.eks. en methoxy-, ethoxy-, propoxy-, isopropoxy-, butoxy-, isobutoxy-, sec-butoxy-, tert-butoxy-, pentyloxy-, 10 neopentyloxy eller hexyloxygruppe.
En egnet værdi for Ri, når den er en alkylthiogruppe, eller for en alkylthiogruppe i R&, når den er en gruppe med formlen RlR2R3C, er f.eks. en methylthio-, ethylthio-, propylthio-, 15 isopropylthio-, butylthio-, isobutylthio-, sec-buty1thio-, tert-butylthio-, pentylthio-, neopenty1thio- eller hexylthio-gruppe.
En egnet værdi for Ri, når den er en alkylsulfinylgruppe, el-20 ler for en alkylsulfinylgruppe i R5, når den er en gruppe med formlen RlR2R3C, er f.eks. en methy1su1fi ny1 -, ethy1 sulfi ny 1-, propylsulfi ny 1 -, isopropy1su1fi ny 1 -, bu ty 1su1fi ny 1 -, isobutyl-sulfinyl-, sec-butylsulfinyl-, tert-butylsulfinyl-, pentylsul-finyl-, neopenty1su1fi ny 1 - eller hexy1su1fi ny 1 gruppe.
25
En egnet værdi for Ri, når den er en alkylsulfonylgruppe, eller for en alkyl sulfonylgruppe i R5, når den er en gruppe med formlen RlR2R3C, er f.eks. en methy1su1fony1 -, ethy1 sulfonyl-, propylsu1fony 1 -, isopropyl sulfonyl-, buty 1su1fonyl-, isobutyl-30 sulfonyl-, sec-butylsulfonyl-, tert-buty1 sulfonyl-, pentylsul-fonyl-, neopentylsulfonyl- eller hexy!sulfonylgruppe.
En egnet værdi for R* eller R5, når en hvilken som helst af disse er en alkanoylgruppe, eller for en alkanoylgruppe i R5, 35 når den er en gruppe med formlen RlR2R3C, er f.eks. en acetyl-, butyryl-, i sobutyry 1 -, valeryl-, isovaleryl-, pivaloyl-eller hexanoylgruppe.
DK 174573 B1 4
En egnet værdi for Ri, når den er en halogenalkanoylgruppe, eller for en halogenalkanoylgruppe i R5, når den er en gruppe med formlen r!r2r3c, er f.eks. en chloracety1-, dichlorace-tyl-, trichloracetyl-, trif1uoracety1 -, 2,2,2-trichlorpropio-5 nyl-, 2,2,2-trifluorpropionyl - , 1,2,2-trif1uorpropiony1-, 1,2,2,2-tetrafluorpropiony1-, perf1uorpropiony1 - , 2,2,3,3,3- pentafluorbutyryl-, 2,2-dichlor-3,3,3-trifluorbutyryl-, 4,4,4-trifluorvaleryl- eller 5,5,5-trifluorhexanoy1 gruppe.
10 En egnet værdi for Ri, når den er en alkanoyloxygruppe, eller for en alkanoyloxygruppe i R5, når den er en gruppe med formlen r1r2R3C, eller for en eventuel alkanoyloxysubstituent i A, er f.eks. en acetoxy-, propionyloxy-, butyryloxy-, isobutyryl-oxy-, valeryloxy-, i sovaleryloxy-, pivaloyloxy- eller hexano-yloxygruppe.
En egnet værdi for Ri, når den er en a 1kanoy1aminogruppe, eller for en a 1kanoy1aminogruppe i R5, når den er en gruppe med formlen rIr^rS, er f.eks. en acetamido-, propionamido-, butyr-amido-, isobutyramido-, valeramido-, isovaleram ido-, pivalami-do- eller hexanamidogruppe.
En egnet værdi for Ri eller R5, når enhver af disse er en alk-oxycarbonylgruppe, eller for en alkoxycarbonylgruppe i R5, når ^5 den er en gruppe med formlen r!r2r3c, er f.eks. en methoxycar-bonyl-, ethoxycarbonyl-, propoxycarbony1-, isopropoxycarbo- nyl-, butoxycarbonyl-, isobutoxycarbony1-, sec-butoxycarbo-nyl-, tert-butoxycarbony1- eller pentyloxycarbonylgruppe.
30 En egnet værdi for r2, r3 eller R4, når enhver af disse er en alkylgruppe, eller for en eventuel alkylsubstituent i A, er f.eks. en methyl-, ethyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, isobu-tyl-, sec-butyl-, tert-butyl-, pentyl-, neopentyl- eller hex- ylgruppe.
En egnet værdi for r2 eller R3, når enhver af disse er en deu-terioalkylgruppe, er f.eks. en trideuteriomethylgruppe.
35 5 DK 174573 B1
En egnet værdi for r2 , r3 eller R4, når en hvilken som helst af disse er en halogenalkylgruppe, er f.eks. en mono-, di- eller trichlormethy1-, mono-, di- eller trif1uormethy1-, 2,2,2-trichlor- eller 2,2,2-tri fluorethyl -, 1,2,2-trichlor- eller 5 i, 2,2-trif1uorethy1 -, pentaf1uorethy1 - , 2,2,3,3,3-pentaf1uor- propy1 -, 2,2-dichlor-3,3,3-trif1uorpropy 1 - , 4,4,4-trif1uorbu- tyl-, 5,5,5-trifluorpentyl- eller 6,6,6-trif l.uorhexylgruppe.
En egnet vardi for R*, når den er et halogenatom, er f.eks. et fluor-, chlor-, brom- eller jodatom.
10 En egnet værdi for R*>, når den er en halogenalkoxygruppe, er f.eks. en mono-, di- eller trif1uormethoxy-, mono-, di- eller trif1uormethoxy-, brommethoxy-, jodmethoxy-, 2,2,2-trichlor-eller 2,2,2-trif1uorethoxy-, 1,2,2-trich1 or- eller 1,2,2-tri-fluorethoxy, pentaf1uorethoxy-, 2,2,3,3,3-pentaf1uorpropoxy-, 15 2,2-dich1or-3,3,3-trif1uorpropoxy-, 4,4,4-trif1uorbutoxy-, 5,5,5-trif1uorpenty1oxy- eller 6,6-trif1uorhexyloxygruppe.
Egnede værdier for A, når den er en substitueret methylen- eller ethylengruppe, er f.eks. en ethyliden-, propyliden-, buty-liden-, 1- eller 2-methylenethylen-, 1,2-dimethylethylen-, 20 dideuteriomethylen-, dif1uormethy1 en-, hydroxymethylen-, cya-nomethylen-, carbamoyImethylen- og 1-hydroxyethylen-gruppe {hvori C-l i ethylengruppen er bundet til benzenringen).
Egnede farmaceutisk acceptable syreadditionssalte er f.eks. hydrochlorider, hydrobromider, sulfater, nitrater, pbosphater 25 0g toluen-p-sulfonater.
Det må forstås, at når A bærer en eller flere subst i tuenter som defineret ovenfor, kan et af eller begge carbonatomerne i A være asymmetrisk substituerede og at det carbonatom, der bærer substituenterne R*, R2 og R3 også kan være asymmetrisk ^ substitueret, således at forbindelserne ifølge opfindelsen kan eksistere i racemi ske eller optisk aktive former. Det er almindelig generel viden, hvordan sådanne optisk aktive former 6 DK 174573 B1 og mesoformer kan syntetiseres eller adskilles og deres respektive arotnatasei nhi berende egenskaber bestemmes.
En foretrukken gruppe af forbindelser ifølge opfindelsen omfatter forbindelser, hvori Ri er en cyanogruppe, R5 er en 5 gruppe med formlen RlR2R3C, hvor R1 er en cyano- eller hy-droxygruppe, og R6 er en IH-imidazoll-yl- eller 1H-1,2,4-tria-zol-1-yl-gruppe, og særligt foretrukne er sådanne forbindelser, hvor R2 og R3, både i gruppen R1R2R3C og i R5, er methyl-eller trideuteriomethylgrupper, og A er en methylen- eller di-10 deuteriomethylengruppe.
Særligt foretrukne forbindelser er de forbindelser, der er beskrevet nedenfor som eksemplerne 1, 9, 33, 53 og 54, dvs. henholdsvis 2,2'-[5-(lH-l,2,4-triazol-l-ylmethyl)-1,3-phenylen]-di(2-methylpropiononitril), 2,2‘-[5-(imidazol-l-ylmethyl)-l,3-15 phenylenjdi(2-methylpropiononitri1), 2-[3-(l-hydroxy-l-me- thylethyl)-5-(lH-l,2,4-triazol-l-ylmethyl)phenyl]-2-methylpro-piononitril, 2,2'-[5-dideuterio(lH-l,2f4-triazol-l-yl)methy1- l,3-phenylen]di(2-trideuteriomethyl-3,3,3-trideuteriopropiono-nitril) og 2,2'-[5-dideuteri o(IH-1,2,4-triazol-1-y1)methy1-20 l,3-phenylen]di(2-methylpropiononitril).
En ganske særligt foretrukken forbindelse ifølge opfindelsen er 2,2'-[5-(lH-l,2,4-triazol-1 -ylmethyl)-l ,3-phenylen]-di(2-methylpropiononitril).
Forbindelserne ifølge opfindelsen kan fremstilles efter i og for sig kendte fremgangsmåder til fremstilling af analoge forbindelser.
25 Opfindelsen angår også fremgangsmåder til fremstilling af de omhandlede forbindelser, hvilke fremgangsmåder er ejendommelige ved det i krav 9 angivne. Fremgangsmåderne omfatter de følgende omsætninger, hvori Rl, R2, R3, R4, R5, R6 og A har de ovenfor definerede betydninger, med mindre andet angives: (a) omsætningen af en forbindelse med formlen II, hvor X er en kendt fraspaltelig 30 gruppe, med en heterocyklisk forbindelse med formlen R6H, eller med et reaktivt metalderivat deraf, eller med et beskyttet derivat deraf, hvori et nitrogenatom, som er tiltænkt som ikke værende involveret i reaktionen med forbindelsen med formlen Π, beskyttes 7 DK 174573 B1 ved hjælp af en kendt nitrogenbeskyttelsesgruppe, hvorefter beskyttelsesgruppen fjernes, eller (b) for de forbindelser, hvor A er en hydroxymethylengruppe eller en eventuelt substitueret 2-hydroxyethylengruppe, hvori 5 C-l i ethylgruppen er knyttet til benzenringen, omsætningen af en oxof orbi ndel se med formlen III, hvori A1 er en direkte binding eller en methylengruppe, eventuelt substitueret som defineret ovenfor, og R^ er en af de eventuelle substituenter i A defineret ovenfor, med et alkalimetalderivat af en hetero-10 cyklisk forbindelse med formlen R6H, eller (c) for de forbindelser, hvori A er en 1-hydroxyethy1engruppe, hvori C-l i ethylengruppen er knyttet til benzenringen, omsætningen af et epoxid med formlen IV, enten som sådant eller dannet in situ i reaktionen, med en heterocyklisk forbindelse 15 med formlen R®H, eller (d) for de forbindelser, hvori Re er en 5-cyanoimidazol-1-y1-gruppe, omsætningen af den tilsvarende 5-oximino-imidazol-1-ylforbindelse med et dehydratiseringsmiddel, hvorefter om ønsket 20 (i) en forbindelse ifølge opfindelsen, hvori Ri, R* eller R5 er en cyanogruppe, hydrolyseres med en syre til dannelse af en forbindelse ifølge opfindelsen, der bærer en tilsvarende carbamoyl subst i tuent , eller (ii) en forbindelse ifølge opfindelsen, hvori Ri eller R5 er 25 en alkoxycarbonylgruppe, omsættes med ammoniak, pyrrolidin, piperidin eller morpholin til dannelse af en forbindelse ifølge opfindelsen, hvori Ri eller R5 er en tilsvarende carbamoyl-substituent, eller R5 er tilsvarende 1-pyrrolidinylcarbonyl-, piperidinocarbonyl- eller morpholinocarbony1substituent, eller 30- (i i i) en forbindelse ifølge opfindelsen, hvori Ri eller R5 er en carbamoylgruppe, dehydratiseres med et syreanhydrid til 8 DK 174573 B1 dannelse af en forbindelse ifølge opfindelsen, der bærer en tilsvarende cyanosubstituent, eller (iv) en forbindelse ifølge opfindelsen, hvori Ri eller R5 er en alkoxycarbonylsubstituent, reduceres til dannelse af en 5 forbindelse ifølge opfindelsen, som bærer en tilsvarende hydroxymethyl subst i tuent , eller (v) en forbindelse ifølge opfindelsen, hvori R* eller R5 er en hydroxyalkylgruppe, omsættes med et halogeneringsmiddel til dannelse af en forbindelse ifølge opfindelsen, hvori R* eller 10 r5 er en tilsvarende halogena 1 kylsubstituent, eller (vi) en forbindelse ifølge opfindelsen, hvori R5 er en halogena lkylsubstituent, omsættes med et alkalimetalcyanid til dannelse af en forbindelse ifølge opfindelsen, hvori R5 er gruppe med formlen R‘R2R3C-, der er en cyanoalkylsubstituent, eller 15 (vi i) en forbindelse ifølge opfindelsen, hvori R5 er en halo-genalkylgruppe, omsættes med et alka1imetal alky1thiolat til dannelse af en forbindelse ifølge opfindelsen, hvori R5 er en gruppe RlR2R3C, hvori Ri er en alkylthiosubstituent, eller (viii) en forbindelse ifølge opfindelsen, hvori R5 er en grup-20 pe r!r2R3C, hvor R* er en a 1 kyl th i ogruppe, omsættes med et oxidationsmiddel til dannelse af en forbindelse ifølge opfindelsen, hvori R5 er en gruppe r!r2R3C, hvori R1 er en alkyl-sulfinyl- eller a 1ky1su1fony1 gruppe , eller (ix) en forbindelse ifølge opfindelsen, hvori R1 eller R5 er 25 en alkoxycarbonylgruppe, omsættes med et alkylmagnesiumhaloge- nid til dannelse af en forbindelse ifølge opfindelsen, hvori Ri eller R5 er en tilsvarende hydroxyalkylgruppe, eller (x) en forbindelse ifølge opfindelsen, hvori A barer en hy-droxysubstituent, omsættes med et halogeneringsmiddel til dan- 30 nelse af en tilsvarende forbindelse ifølge opfindelsen, hvori A bærer en halogensubstitu-ent, eller 9 DK 174573 B1 (xi) en forbindelse ifølge opfindelsen, hvori A bærer en ha-logensubstituent, hydrogeneres til dannelse af en tilsvarende forbindelse ifølge opfindelsen, hvori A mangler halogensubsti- tu enten, eller 5 (xii) en forbindelse ifølge opfindelsen, hvori Ri er en 1-hy-droxyalkylgruppe, hvor C-l bærer et hydrogenatom, oxideres til dannelse af en forbindelse ifølge opfindelsen, hvori Ri er en alkanoylgruppe, eller (xiii) en forbindelse ifølge opfindelsen, hvori A er en 1-hy-10 droxyethylengruppe, hvor C-l i ethylengruppen er knyttet til benzenringen, omdannes til en forbindelse ifølge opfindelsen, hvori A er en ethylengruppe, ved successivt at omsætte med et halogeneringsmiddel til dannelse af den tilsvarende 1-halogen-ethylenforbindelse, dehydrohalogenere 1-halogenethylenforb i n-15 delsen til den tilsvarende forbindelse, hvori A er vinylen, og hydrogenere forbindelsen, hvori A er vinylen, eller (xiv) en forbindelse ifølge opfindelsen, hvori Ri er en C2-6-alkanoylgruppe, reduceres til dannelse af en forbindelse ifølge opfindelsen, hvori Ri er en 1-hydroxyalkylgruppe, eller 20 (xv) en forbindelse ifølge opfindelsen, hvori R4 er hydrogen og R5 betegner gruppen R'R2R3C-, hvori R' er hydroxy og R2 og R3 hver betegner en alkylgruppe, omsættes med en trialkylsilan til dannelse af en forbindelse ifølge opfindelsen, hvori R5 er en alkylgruppe R2R3-CH- og R4 er hydrogen, eller (xvi) en forbindelse ifølge opfindelsen, hvori R* er et halo-25 genatom, omsættes med et metalcyanid til dannelse af en forbindelse ifølge opfindelsen, hvori R4 er en cyanogruppe. 1 fremgangsmåde (a) er en egnet værdi for den kendte fraspaltelige gruppe X f.eks. et halogenatom, f.eks. et chlor- eller bromatom, eller en alkylsulfonyloxy-eller arylsulfonyloxygruppe, f.eks. en mesyloxy- eller tosyloxygruppe eller en 10 DK 174573 B1 hydroxygruppe. Når X er en hydroxygruppe, udføres fremgangsmåden fortrinsvis i trifluoreddikesyre. Et egnet metalderivat af en heterocyklisk forbindelse med formlen R6H er et alkalime-talderivat, såsom natrium-IH-1,2,4-triazo 1 eller 3-pyridyl-lithium. En egnet kendt nitrogenbeskyttelsesgruppe for et ni-5 trogenatom i R6H, som er tiltænkt som ikke værende involveret i reaktionen med forbindelsen II, er f.eks. en tri tylgruppe.
En sådan tritylbeskyttelsesgruppe kan nemt fjernes ved syrebehandling. Eksempler på anvendelsen af en sådan beskyttet he-terocyklisk forbindelse er de efterfølgende eksempler 5 og 6, 10 hvori R6H er 4-methyl-l-tritylimidazol, der fører til de ønskede 5-methyl-l-imidazolylprodukter nærmere end de uønskede 4-methyl-l-imidazolyli somerer.
Forbindelsen med formlen II, hvori X er et bromatom, og som 15 anvendes som udgangsmateriale i fremgangsmåde (a), kan opnås ved hjælp af relativt simple standardprocesser, der involverer bromering af en passende substitueret alkylbenzen. F.eks. blev 3,5-b i s(brommethy1)toluen V omsat med kaliumcyanid til dannelse af 3,5-bis(cyanomethy1)toluen VI, der derefter blev alkyle-20 ret med en jodalkan R2I eller R3I til dannelse af VII, der igen blev bromeret med N-bromsuccinimid til dannelse af det krævede udgangsmateriale II, X=Br.
Tilsvarende kan udgangsmaterialer med formlen II, hvori X er 25 chlor, alky1 sulfonyloxy eller arylsulfonyloxy, opnås ved hjælp af kendte procedurer. F.eks. blev methyl-3,5-dimethyIbenzoat VIII bromeret med N-bromsuccinimid til dannelse af 3,5-bis-(brommethy1)forbi ndel sen IX, der blev omdannet som beskrevet ovenfor til den tilsvarende dinitril X og alkylerede dinitril 30 XI, Denne forbindelse XI blev derefter reduceret, f.eks. med 1 ithiumborhydrid , til den tilsvarende alkohol XII, der derefter blev omdannet enten til udgangsmaterialet med formlen II, hvori X er chlor, ved omsætning med thionylchlorid eller phos-phorylchlorid, eller til et udgangsmateriale med formlen II, 35 hvori X er en a 1ky1 sulfonyloxy- eller arylsulfonyloxygruppe, ved omsætning med et passende alkylsulfonylchlorid eller aryl- 11 DK 174573 B1 sulfonylchlorid, f.eks. mesylchlorid eller tosylchlorid. udgangsmaterialer med formlen II, der bærer andre af de definerede substituenter, kan opnås ved generelt tilsvarende processer .
5
Udgangsmaterialer med formlen II, hvori X er en hydroxygruppe, kan tilsvarende fremstilles ved hjælp af konventionelle fremgangsmåder, f.eks. som beskrevet ovenfor for en forbindelse med formlen XII. Tilsvarende udgangsmaterialer, hvori A er en 10 alkyleret methylengruppe, kan opnås ved omsætning af en meth-oxycarbonylgruppe som f.eks. forbindelse XI med et Grignard-reagens, f.eks. methylmagnesiumchlorid.
I fremgangsmåde (b) er egnede alkalimetalderivater af en hete-15 rocyklisk forbindelse med formlen R6H dem, der er beskrevet ovenfor under fremgangsmåde (a).
Oxoforbindelsen med formlen III, der anvendes som udgangsmateriale i fremgangsmåde (b), kan opnås ved oxidation af den til-20 svarende hydroxyalkylforbindelse (f.eks. forbindelse XIII), f.eks. med pyridiniumchlorchromat.
Epoxidet med formlen IV, der anvendes i fremgangsmåde (c), kan opnås ved omsætning af et aldehyd med formlen III med trimeth-25 ylsulfoxoniumjodid i nærværelse af en base, f.eks. kaliumhydroxid. Epoxidet kan isoleres som sådant og derefter omsættes med en heterocyklisk forbindelse R6H, eller epoxidet kan dannes in situ ved omsætning af aldehydet med formlen III, tri-methylsulfoxoniumjodid og den heterocykliske forbindelse R6H 30 sammen i en reaktion.
I fremgangsmåde (d) er et egnet dehydratiseringsmiddel f.eks. tr if 1 uoredd i kesyreanhydri d.
35 I den eventuelle fremgangsmåde (i) er en egnet syre til brug i hydrolyseprocessen f.eks. saltsyre eller svolvsyre. 1 den eventuelle fremgangsmåde (i i i) er et egnet syreanhydrid f.eks. trifluoreddikesyreanhydrid.
12 DK 174573 B1
Reduktionen i den eventuelle fremgangsmåde (iv) kan udføres med f.eks. et metalhydridreduktionsmiddel, f.eks. lithiumalu-miniumhydrid eller 1 ithiumborhydrid.
5 Et egnet halogener ingsmiddel til brug i de eventuelle fremgangsmåder (v), (x) og (x i i i) er f.eks. thionylchlorid eller phosphorylchlorid.
I fremgangsmåde (vi) er et egnet alkalimetalcyanid f.eks. ka-10 liumcyanid eller natriumcyanid.
Oxidationen i den eventuelle fremgangsmåde (viii) kan udføres ved anvendelse af f.eks. et derivat af en persyre, f.eks. per-jodat, pereddikesyre eller m-chlorperbenzoesyre.
15 1 den eventuelle fremgangsmåde (x) er et egnet hal ogener ingsmiddel til opnåelse af en f1uorsubsti tueret forbindelse ifølge opfindelsen f.eks. diethylaminosvovltrifluorid.
20 I den eventuelle fremgangsmåde (xi) kan hydrogeneringen udføres over en meta1 katalysator, f.eks. palladium, platin eller nikkel ved normal temperatur og normalt tryk.
Oxidationen i den eventuelle fremgangsmåde (xii) kan udføres 25 med f.eks. di methy1su1foxid og oxalylchlorid, Jones's reagens eller perjod i nan.
I den eventuelle fremgangsmåde (xiii) kan dehydrohalogene-ringsreaktionen udføres med en base, f.eks. natriumtriazol, et 30 natrium-(1avere alkoxid) eller natriumhydroxid.
I den eventuelle fremgangsmåde (xiv) er et egnet reduktionsmiddel f.eks. natriumborhydrid.
35 I den eventuelle fremgangsmåde (xv) er en egnet tri alkyl s i 1 an f.eks. triethy1 s i 1 an, i trif1uoreddikesyre. 1 den eventuelle fremgangsmåde (xvi) er en egnet halogensub-stituent f.eks. et bromatom, og et egnet metalcyanid er f.eks.
13 DK 174573 B1 cuprocyan id.
Fremgangsmåderne (a) til (d) ifølge opfindelsen og de eventuelle efterfølgende fremgangsmåder (i) til (xiii) kan udføres 5 som angivet, og kan accelereres eller fuldendes ved opvarmning.
Som angivet ovenfor er forbindelserne ifølge opfindelsen med formlen I nyttige som aromataseinhibitorer. Aromatasei nhibe-10 ring kan påvises ved hjælp af følgende forsøg*.
PÅVISNING AF AKTIVITET IN VITRO
Aromataseinhiberende aktivitet blev målt under anvendelse af 15 det enzym, som er til stede i den mikrosomale fraktion af human terminsplacenta, som beskrevet af Ryan, J. Biol. Chem., 234, 268, 1959. Enzymaktiviteten blev bestemt ved at måle den mængde tritieret vand, der frigives fra 0,5 mikromolær (10,20-3H)-testosteron efter 20 minuttes inkubation ved 37°C.
20 Den anvendte metode var i alt væsentligt den, der er beskrevet af Thomson og Siiteri, 0. Biol. Chem. 249, 5364, 1974, bortset fra, at der anvendtes testosteron i stedet for androstendion. Forsøgsforbindelserne blev opløst i dimethylsulfoxid (DMSO) og derefter fortyndet, som det var passende, til opnåelse af 25 slutkoncentrationer på 2, 0,2 eller 0,02 pg/ml. Reaktionen blev startet ved tilsætning af 50 μΊ mikrosomsuspension til 50 μΐ af en opløsning indeholdende substrat (testosteron) og co-faktorer (NADPH, giucose-6-phosphat og g 1ucose-6-phosphatdehy-drogenase) og enten DMSO alene eller en DMSO-opløsning af for-30 søgsforbindelsen. Hver koncentration af forsøgsforbindelsen blev afprøvet tre gange. Reaktionen blev standset ved tilsætning af 200 μΐ (vægt/vol) suspension af trækul i 0,5¾ (vægt/ vol) opløsning af Dextran T70 i vand. Efter 1 times forløb blev trækullet udfældet ved centrifugering og 150 μΐ superna-35 tant fjernet, og mængden af tilstedeværende tritieret vand blev bestemt under anvendelse af en væskescinti1lationstæller. Antallet af tællinger i supernatanten fra inkubationer indeholdende forsøgsforbindelse, udtrykt som en procentsats af 14 DK 174573 B1 tællingerne i supernatant fra inkubationer, der kun indeholdt DMSO, blev taget soro enzyminhiberingsgraden, der opnåedes med forsøgsforbi ndel sen.
5 PÅVISNING AF AKTIVITET IN VIVO
Aktiviteten in vivo blev vist udtrykt som ovulationsinhibering i hunrotter. Daglige vaginale udstrygn ingspræparater blev taget fra rotter, der var anbragt under reguleret belysning (lys 10 fra kl. 06.00 til kl. 20.00), og de rotter, som havde et vaginalt udstrygningspræparatroønster, som var i overensstemmelse med 4 dages ovariecykler, udvalgtes. Til disse rotter blev givet en enkelt dosis af forsøgsforbindelsen enten kl. 16.00 på dag 2 i cyklen eller kl. 12.00 på dag 3 i cyklen. Rotterne 15 blev derefter aflivet om morgenen efter dag 4 i cyklen - ca.
24 timer efter dag 2-behandli nger eller ca. 46 timer efter dag 3behand1 i nger, og tilstedeværelsen eller fraværet af æg i æggelederne bestemtes. Tilstedeværelsen af æg angiver, at rotterne har haft ægløsning.
20
Uden behandling viser det sig, at mere end 95% af rotterne med 4 dages ovariecykler har haft ægløsning på post-mortem-under-søgelsestidspunktet. Ved en effektiv dosis forhindrer aromato-seinhibitorer ægløsning, dvs. der findes ingen æg i æggeleder-2 5 ne.
I de ovenstående forsøg er forbindelserne med formlen I aktive ved mindre end 10 pg/ml (in vitro) og de foretrukne forbindelser med formlen I er aktive ved mindre end 0,1 pg/ml (in vi-30 tro) og 1,0 mg/kg (in vivo), og der er ikke blevet set antydning af nogen toksicitet ved disse doser.
Ifølge et yderligere træk ved opfindelsen tilvejebringes således et farmaceutisk eller veterinært middel, som omfatter en 35 effektiv mængde af en forbindelse med formlen I sammen med et farmaceutisk eller veterinært acceptabelt fortyndingsmiddel eller en farmaceutisk eller veterinært acceptabel bærer.
15 DK 174573 B1
Hidlet ifølge opfindelsen kan foreligge i en konventionel farmaceutisk form, som er egnet til oral indgift, f.eks. en tablet, en kapsel, en emulsion eller en vandig eller olieagtig opløsning eller suspension. Midlet kan indeholde konventionel-5 le farmaceutiske excipienter og kan fremstilles ved hjælp af konventionelle farmaceutiske metoder.
Foretrukne farmaceutiske eller veterinære midler ifølge opfindelsen er tabletter og kapsler indeholdende fra 0,1 til 100, 10 fortrinsvis 0,25 til 25 mg af en forbindelse ifølge opfindelsen .
Opfindelsen illustreres af de efterfølgende eksempler. Smeltepunkter er givet i °C. Flashsøjlekromatografi blev udført på silieagel (Merck Kieselgel 60H).
15
Eksempel 1
En blanding af 2,2'-(5-methy 1-1,3-phenylen)di(2-methylpropio-20 nonitril), (2,26 g), N-bromsuccini mid (1,78 g), benzoy1peroxid (0,05 g) og carbontetrachlorid (50 ml) blev opvarmet under tilbagesvaling i 2 timer og afkølet og filtreret, og filtratet blev inddampet til tørhed under reduceret tryk. Remanensen blev opløst i di methylformamid (20 ml), natriumtriazol (1,8 g) 25 tilsattes, og blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 18 timer. Der tilsattes vand (100 ml), og blandingen blev ekstraheret to gange med ethylacetat. Ekstrakterne blev kombineret, tørret og inddampet til tørhed under reduceret tryk, og remanensen blev oprenset ved flashsøjlekromatografi ved eluering 30 med ethylacetat til opnåelse af 2,2'-[5-(IH-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-phenylen]di(2-methyl propiononitri 1), smp.
81-82eC efter krystallisation fra ethylacetat/cyklohexan.
5-methy1-1,3-pheny1enforbindel sen, der anvendtes som udgangs-35 materiale i ovenstående fremgangsmåde, kan fremstilles som følger:
En blanding af 3,5-bis(brommethyl)toluen (30 g), tetrabuty1am-moniumbromid (1 g), kaliumcyanid (17,6 g), dichlormethan (100 16 DK 174573 B1 ml) og vand (30 ml) blev omrørt kraftigt og opvarmet under tilbagesvaling i 3 timer. Blandingen blev afkølet, fortyndet med vand (100 ml) og ekstraheret tre gange med ethylacetat. Ekstrakterne blev kombineret, tørret og inddampet til tørhed, 5 og remanensen blev oprenset ved flashsøjlekromatografi ved eluering med petroleumsether (kogepunkt 60-80°C):ethylacetat (3:1 på volumenbasis) til opnåelse af 2,2'-(5-methyl-l,3-phe-nylen)diacetonitril, smp. 73-74°C efter krystallisation fra carbontetrachl or id.
10
En blanding af denne diacetonitri 1 (11,5 g), jodmethan (42 g) og dimethyl formamid (150 ml) blev afkølet i et isbad og omrørt, mens natriumhydrid (50% dispersion i mineralolie, 15 g) blev tilsat i portioner i løbet af 1 time. Blandingen fik der- 15 efter lov til at blive opvarmet til stuetemperatur og blev omrørt i 2 timer, hvorefter vand (500 ml) tilsattes, og blandingen blev ekstraheret to gange med ethylacetat. Ekstrakterne blev kombineret, tørret og inddampet til tørhed under reduceret tryk, og remanensen blev krystalliseret fra carbontetra- 20 chlorid til opnåelse af det krævede 5-methy1-1,3-phenylenud-gangsmateriale, smp. 126-127°C.
Eksempel 2-4 25 Den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde blev gentaget under anvendelse af den passende 5-methy1-1,3-disubsti tuerede pheny-lenforbindelse som udgangsmateriale til opnåelse af følgende forbinde 1 ser: 30 w— n—cnr— V y 35 17 DK 174573 B1
Eksempel R3 R* Smp. Fodnoter 2 CN -C(CH3)2C0CH3 - 1, 2 5 3 C0CH3 -C (CHg)2COCH3 73-75 2 4 CN -COOCH3 159-161 3, 4
Fodnoter: 10 1. NMR i deuteriochloroform: 6 8,12 (IH, s), 8,0 (IH, s), 7,35 (IH, m), 7,25 (IH, m) , 7,1 (IH, m) , 5,37 (2H, s), 1,92 (3H, S), 1,70 (6H, s), 1,48 (6H, s).
2. 2-methyl-2-[5-(1,1-di methyl-2-oxopropyl)-3-tolyllpropiono- nitril, der krævedes som udgangsmateriale for eksempel 2, og 1,1'-(5-methy1-1,3-phenyl en)di(1,1-dimethy1-2-propanon), der krævedes som udgangsmateriale for eksempel 3, opnåedes som følger: 20
En opløsning af methylmagnesiumchlorid i tetrahydrofuran (3 M, 1 ml) blev sat til en opløsning af 2,2'-(5-methyl-l,3-pheny-len)di(2-methylpropiononitril) (0,45 g) i tetrahydrofuran og opvarmet under tilbagesvaling i en argonatmosfære i 6 timer.
25 Blandingen blev afkølet, behandlet med 2 N vandig saltsyre (5 ml) og omrørt ved stuetemperatur i 18 timer. Blandingen blev derefter ekstraheret to gange med ethylacetat, og de kombinerede ekstrakter blev tørret og inddampet til tørhed under reduceret tryk. Remanensen blev oprenset ved f 1 ashsøjlekromato-3Q grafi. Eluering med dichlormethan:cyklohexan (2:1 på volumenbasis) gav det nødvendige udgangsmateriale for eksempel 2, smp. 37-39“C, og efterfølgende eluering med dichlormethan gav det nødvendige udgangsmateriale for eksempel 3, smp. 81-82eC.
35 3. Hydrochloridsalt.
4. Methyl-5-(1-cyano-1-methylethyl)-3-toluatudgangsmateri alet opnåedes som følger: 18 DK 174573 B1
En blanding af methyl-3,5-dimethylbenzoat (10 g), N-bromsuc-cinimid (11,94 g), benzoylperoxid (0,1 g) og carbontetrachlo-rid (100 ml) blev opvarmet under tilbagesvaling i 2 timer, afkølet og filtreret, og filtratet blev inddampet til tørhed un-5 der reduceret tryk. Remanensen blev oprenset ved flashsøjle-kromatografi, og eluering med ethylacetatrpetroleumsether (kogepunkt 60-80eC), (3:97 på volumenbasis) gav methy1-5-bromme- thy1-3-toluat som en olie, der derefter anvendtes i stedet for 3,5-bis(brommethy1)toluen i fremgangsmåden beskrevet i anden 10 del af eksempel 1, til successivt at give methy1-5-cyanometh-yl-3-toluat, smp. 56-57*C efter krystallisation fra cyklohe-xan, og det nødvendige udgangsmateriale, methy1-5-(1-cyano-l-methylethyl)-3-toluat, smp. 50-51eC, efter krystallisation fra hexan.
15
Eksempel 5
En blanding af methyl-3-brommethy1-5-(1-cyano-l-methylethy 1 )-benzoat (0,7 g), 4-methyl-l-tritylimidazol (0,8 g) og aceto-20 nitril (2 ml) blev opvarmet under tilbagesvaling i 48 timer og derefter inddampet til tørhed. Remanensen af 3-[3-(1-cyano-l-methylethyl )-5-methoxycarbonylbenzyl]-4-methyl-l-tritylimidazol i umbromid blev vasket med diethylether (2 x 10 ml), og remanensen blev behandlet med iseddike (4 ml) og vand (1 ml) og 25 opvarmet til 90°C i 15 minutter. Blandingen blev fortyndet med vand (20 ml) og vasket med diethylether, og den vandige fase blev gjort basisk med 10 N vandigt natriumhydroxid og ekstraheret 3 gange med ethylacetat. Ekstrakterne blev kombineret og inddampet til tørhed, og remansen blev oprenset ved flashsøj-30 lekromatografi ved eluering med methanol :chloroform (1:49 på volumenbasis) til opnåelse af methyl-5-(1-cyano-l-methylethy 1 ) -3- ( 5-methyl i midazol -1-yl methy 1 ) benzoat , smp. 101-104eC.
4-methyl-l-tritylimidazolen, der anvendtes i ovenstående, frem-35 gangsmåde, fremstilledes som følger:
En blanding af tritylchlorid (17 g), triethylamin (8,5 ml),
4-methylimidazol (5 g) og toluen (40 ml) blev omrørt ved 80eC
19 DK 174573 B1 i 4 timer og filtreret, og det faste materiale blev vasket med toluen. Det blev derefter delt mellem vand og chloroform, og chloroformopløsni ngen blev fraskilt, tørret og kombineret med det tørrede toluenfiltrat. De kombinerede organiske opløsnin-5 ger blev inddampet til tørhed under reduceret tryk, og remanensen blev tritureret med diethylether til opnåelse af 4-methyl-l-tritylimidazol, smp. 214-216*0.
Eksempel 6 10
Den i eksempel 5 beskrevne fremgangsmåde blev gentaget under anvendelse af 2,2 ' - ( 5-brotnmethy 1 -1,3-pheny len )di ( 2-methyl pro-ononitril) som udgangsmaterialet til opnåelse af 2,2'-[5-(5-methylimidazol-l-yl)-l,3-phenylen]di(2-methylpropiononitril), 15 smp. for hydrochloridsaltet 183-185eC, krystalliseret fra ethyl acetat.
Eksempel 7 20 En blanding af 2,2 *-[5-(1-chlorethy1)-1,3-pheny1 en)di(2-meth-ylpropiononitri1), (0,35 g), natriumtriazol (0,25 g) og di methyl formamid (3 ml) blev omrørt ved stuetemperatur i 18 timer, hvorefter vand (20 ml) blev tilsat, og blandingen blev ekstraheret to gange med ethylacetat. Ekstrakterne blev kombi-25 neret og inddampet til tørhed, og remanensen blev oprenset ved f1ashsøj1ekromatografi ved eluering med ethylacetat til opnåelse af 2,2'-[5-(1-[1H-1,2,4-triazol-1-yl]ethyl)-1,3-pheny-len]di(2-methylpropiononitri 1), krystalliseret som hydrochlo-ridet fra acetone, smp. 168-170®C.
30 5-(1-chlorethyl)-1,3-pheny1 ender ivatet, der anvendtes som udgangsmateriale i den ovenstående fremgangsmåde, kan fremstilles som følger: 35 En opløsning af 2,2'-(5-hydroxymethy1-l,3-pheny1 en)di(2-meth-ylpropiononitri 1), (1,9 g), i dichlormethan (20 ml) blev be handlet med pyridiniumchlorchromat (2,15 g) og omrørt ved stuetemperatur i 1,5 timer. Reaktionsblandingen blev underkas- 20 DK 174573 B1 tet f1ashsøj1ekromatografi ved eluering med dich1 ormethan til opnåelse af 2,21 -(5-formy1-1,3-pheny1 en)di(2-methy1propiononi -tril), smp. 145-147eC.
5 Denne forbindelse (0,48 g) blev opløst i tetrahydrofuran (5 ml), og opløsningen blev omrørt ved 0°C under en argonatmosfære, mens en opløsning af methylmagnesiumchlorid i tetrahydro-furan (3 M, 0,7 ml) blev tilsat i løbet af 5 minutter. Blandingen blev omrørt i 0,5 time, hvorefter der tilsattes en mæt-10 tet vandig opløsning af ammoniumchlorid, og blandingen blev ekstraheret to gange med diethyl ether. Ekstrakterne blev kombineret, tørret og inddampet til tørhed under reduceret tryk til opnåelse af 2,2'-[5-(l-hydroxyethy1)-1,3-pheny1 en]di(2-me-thy1 prop iononitri 1), der anvendtes uden yderligere oprensning.
15 Denne blev opløst i d i ch 1 ormethan (5 ml) og isafkølet, mens pyridin (0,16 g) tilsattes, efterfulgt af thionylchlorid (0,36 g) dråbevi s. Blandingen blev holdt ved stuetemperatur i 2 timer og derefter inddampet til tørhed. Remanensen blev delt mellem diethylether og vand, og etherfasen blev fraskilt, tør-20 ret og inddampet til tørhed under reduceret tryk til opnåelse af den nødvendige 2,2'-[5-(1-chlorethyl)-1,3-pheny1 en]di(2-me-thylpropiononitri1), der anvendtes uden yderligere oprensning.
Eksempel 8 25
En opløsning af 2,2'-(5-chlormethyl-1,3-pheny1 en)di(2-methyl-propiononitri 1), (0,23 g), og 1H-1,2,4-triazo1 (0,35 g) i ace-tonitril (2 ml) blev opvarmet under tilbagesvaling i 1Θ timer og derefter inddampet til tørhed. Remanensen blev delt mellem 30 1 M vandig kaliumhydrogencarbonatopløsning og ethylacetat, den organiske fase blev fraskilt, tørret og inddampet til tørhed under reduceret tryk, og remanensen blev oprenset ved flashsø j lekromatografi . Eluering med methanol:ch1oroform (1:49 på volumenbasis) gav 2,21 -[5-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-35 phenyl en]di(2-methy1propiononitri 1), der var identisk med pro duktet fra eksempel 1, og yderligere eluering med methanol: chloroform (2:23 på volumenbasis) gav 2,2'-[5-(4H-1,2,4-tria-zol-4-ylmethyl)-1,3-phenylen]di(2-methylpropiononitril), smp. 158-161°C.
21 DK 174573 B1
Chlormethylforbi ndel sen, der anvendtes som udgangsmateriale i den ovenstående fremgangsmåde, kan fremstilles som følger.·
En blanding af methyl-3,5-dimethylbenzoat (6 g), N-bromsuccin-5 imid (13 g), benzoylperoxid (50 mg) og carbontetrachlorid (50 ml) blev opvarmet under tilbagesvaling i 1 time. Blandingen blev derefter afkølet og filtreret, filtratet blev inddampet til tørhed under reduceret tryk, og remanensen blev krystalliseret fra cyklohexan til opnåelse af methyl-3,5-bis(brommeth-10 yl)benzoat, smp. 99~101°C.
Methy1-3,5-bis(brommethy1)benzoatet blev behandlet med kaliumcyanid på tilsvarende måde som den, der er beskrevet i anden del af eksempel 1 til opnåelse af methy1-3,5-bis(cyanomethyl)-15 benzoat, smp. 90-92eC, der derefter blev alkyleret med methyl-jodid, som også beskrevet i sidstnævnte del af eksempel 1, til opnåelse af methy1-3,5-bis(1-cyano-l-methylethyl)benzoat, smp. 83-85°C.
20 En blanding af methyl-3,5-bis(l-cyano-l-methylethyl)benzoat (5,6 g), 1 ithiumborhydrid (0,44 g) og tetrahydrofuran (30 ml) blev opvarmet under tilbagesvaling i 2 timer. Blandingen blev afkølet og omrørt, mens der dråbevis tilsattes 2 N vandig saltsyre, indtil opløsningen forblev sur, og derefter blev 25 blandingen ekstraheret to gange med ethylacetat. De kombinerede ekstrakter blev vasket med 1 N vandig kaliumbicarbonatop-løsning og derefter tørret og inddampet til tørhed under reduceret tryk til opnåelse af 2,2 *-(5-hydroxymethy1-1,3-pheny-len)di(2-methylpropiononitri 1), smp. 15l-153*C, der anvendtes 30 uden yderligere oprensning.
En opløsning af 2,2'-{5-hydroxymethy1-1,3-phenylen)di(2-meth-ylpropiononitri1), (3,8 g) og pyridin (1,58 g) i dichlormethan (10 ml) blev omrørt og afkølet i et isbad, mens thionylchlorid 35 (3 g) tilsattes i løbet af 10 minutter. Opløsningen blev holdt på stuetemperatur i 2 timer og derefter opvarmet under tilbagesvaling i 1 time og inddampet til tørhed under reduceret tryk. Remanensen blev delt mellem vand og ethylacetat, og den 22 DK 174573 B1 organiske fase blev fraskilt, tørret og inddampet til tørhed under reduceret tryk til opnåelse af 2,2'-(5-chlormethyl~l,3-phenylenjdi(2-methy1 prop iononitri 1), der anvendtes uden yderligere oprensning, 5
Eksempel 9-16
Den i eksempel 8 beskrevne fremgangsmåde blev gentaget under anvendelse af det passende ch1ormethy1 - eller brommethy1 der i -10 vat og de passende heterocykli ske udgangsmaterialer til opnåelse af følgende forbindelser: 15
Eks. R5 R4 R R's Smp. Fod-
Stil- no- 20 ling ter 9 1H-1-I* -C(CH3)2CN -C(CH3)2CN 3 125-127 1 10 1H-1-I H -C(CH3)2CN 3 62-65 11 1H-1-T* H -C(CH3)2CN 3 2 12 4H-4-T H -C(CH3)2CN 3 3 13 1H-1-I H -C(CH3)2CN 4 65-66 25 14 1H-1-T H -C(CH3)2CN 4 4 15 IH-1 -1 H -CH2CN 3 146-147 5# 16 IH-1-I C00CH3 -C(CH3)2CN 3 69-70 *1 * imidazolyl, T = 1,2,4-triazoly1 30 # = ikke ifølge opfindelsen
Fodnoter: 1. Krystalliseret fra to 1 uen/petroleumsether (kogepunkt 60 -80 ° C).
35 2. NMR i deuteriochloroform: δ 8,12 (IH, s), 7,98 (IH, s), 7,35-7,6 (3H, m), 7,2 (IH, m), 5,39 (2H, s), 1,72 (6H, s).
23 DK 174573 B1 3. NMR i deuteriochloroform: δ 8,2 (2H, s), 7,25-7,55 (3H, m) , 7,1 (IH, m), 5,2 (2H, s), 1,7 (6H, s).
4. NMR i deuteriochloroform: d 8,12 (IH, s), 8,0 (IH, s), 7,5 5 (2H, d), 7,3 (2H, d), 5,4 (2H, s), 1,72 (6H, s).
5. HydrochTor idsalt.
Forbindelsen ifølge eksempel 9 blev fremstillet ud fra chlor-10 methyl udgangsmaterialet beskrevet i eksempel 8, og forbindel serne ifølge eksemplerne 10-16 blev fremstillet ud fra de tilsvarende brommethy1 udgangsmaterialer, fremstillet ved den rækkefølge af reaktioner, der er beskrevet i anden del af eksempel 1, og anvendtes uden yderligere oprensning.
15
Eksempel 17
Den i eksempel 8 beskrevne fremgangsmåde blev gentaget under anvendelse af imidazol i stedet for 1,2,4-triazol og 2,2'-[5-20 (1-chlorethyl )-1,3-pheny1 en]di(2-»ethylpropiononitril) (opnået som beskrevet i anden del af eksempel 7) som udgangsmaterialerne til opnåelse af 2,2 *-15-(1-[imidazol-1-y1]ethy1)-1,3-phenylen)di(2-methylpropiononitri1), srop. 77-804C.
25 Eksempel 18
En opløsning af 2-methyl-2-[3-(imidazol-1-ylmethyl) phenyl]-propiononitri 1, opnået som beskrevet i eksempel 10 (0,2 g) i koncentreret svovlsyre (0,5 ml), blev holdt på stuetemperatur 30 i 18 timer og fortyndet til 5 ml med isvand, neutraliseret med koncentreret vandig ammoniak og ekstraheret 3 gange med ethyl-acetat. Ekstrakterne blev kombineret, tørret og inddampet til tørhed under reduceret tryk, og remanensen blev oprenset ved flashsøjlekromatografi ved eluering med methanol:chloroform 35 (2:23 på volumenbasis) til opnåelse af 2-methyl-2-[3-(imidazol-l-ylmethyl)-phe- nyl]propionamid, smp. 79-82°C.
24 DK 174573 B1
Eksempel 19-20
Den i eksempel 18 beskrevne fremgangsmåde blev gentaget under anvendelse af produktet fra eksempel 1 som udgangsmateriale 5 til opnåelse af 2-[3-(l-cyano-l-methylethyl)-5-(lH-l,2,4-tria-zol-1-ylmethy1) phenyl]-2-methy1 prop ionamid (elueret fra flash-kromatografisøj len med methanol:ethy1 acetat, 1:3 på volumenbasis), smp. 134-135eC, og 2,2'-[5-(lH-l,2,4-triazol-l-ylmeth-yl )-l,3-phenylen]di(2-methy1propionamid), smp. 51-53eC, elue-10 ret fra f 1 ashkromatograf isøj len med methanol-.ethylacetat (1:2 på volumenbasis).
Eksempel 21 15 Produktet fra eksempel 16 (0,12 g) og koncentreret vandig ammoniak (3 ml) blev omrørt sammen ved stuetemperatur i 72 timer. Det uopløselige produkt blev frafiltreret, vasket med vand og tørret til opnåelse af 3-(1-cyano-l-methylethy1)-5-(imidazol-lylmethyl)benzamid, smp. 149-150°C.
20
Eksempel 22
Fremgangsmåden beskrevet i eksempel 21 blev gentaget under anvendelse af produktet fra eksempel 4 som udgangsmaterialet til 25 opnåelse af 3-(1-cyano-l-methy1 ethyl)-5-(1H-1,2,4-triazo1-1-ylmethy1)benzamid, smp. 144-145°C.
Eksempel 23 30 En blanding af produktet fra eksempel 22 (0,41 g), pyridin (0,25 ml) og 1,4-dioxan (5 ml) blev omrørt, mens der dråbevis tilsattes trif luoreddikesyreanhydrid (0,24 ml). Den resulterende opløsning blev holdt på stuetemperatur i 18 timer, fortyndet med vand (10 ml), gjort basisk med natriumhydrogencar-35 bonat og ekstraheret 3 gange med ethylacetat. Ekstrakterne blev kombineret, tørret og inddampet til tørhed, og remanensen blev oprenset ved flashsøjlekromatografi ved eluering med methanol :chloroform (3:97 på volumenbasis) til opnåelse af 3-(l- 25 DK 174573 B1 cyano-1-methylethyl)-5-(lH-l,2,4-triazol-l-ylmethyl)benzoni-tril, smp. 90-92 °C.
Eksempel 24 5
Fremgangsmåden beskrevet i eksempel 23 blev gentaget under anvendelse af produktet fra eksempel 21 som udgangsmaterialet til opnåelse af 3-(1-cyano-l-methylethyl)-5-(imidazol-l-yl-methyl)benzonitriV, smp. 89-92eC.
10
Eksempel 25
Den i eksempel 22 beskrevne fremgangsmåde blev gentaget under anvendelse af piperidin i stedet for vandig ammoniak og op-15 varmning til 82eC i 72 timer til opnåelse af 2-methy1-2-[3-pi- peridinocarbonyl-5-(lH-l,2,4-triazol-l-ylmethyl)phenyl]propiononitril. NMR i deu-teriochloroform, δ 8,2 (IH, s), 8,0 (IH, s), 7,48 (IH, m), 7,44 (IH, m), 7,2 (IH, m), 5,4 (2H, s), 3,68 (2H, m), 3,27 (2H, m), 1,4-1,8 (12H, m).
20
Eksempel 26
Den i eksempel 25 beskrevne fremgangsmåde blev gentaget under anvendelse af morpholin i stedet for piperidin til opnåelse af 25 2-methyl-2-[3-morpholinocarbonyl-5-(lH-l,2,4-triazol-l-ylmeth- yl)phenyl]propiononitril. NMR i deuteriochloroform, δ 8,18 (IH, s), 8,0 (IH, s), 7,5 (IH, m), 7,45 (IH, m), 7,2 (III, m), 5,4 (2H, s), 3,5-3,9 (8H, m), 1,72 (6H, s).
30 Eksempel 27
En blanding af produktet fra eksempel 4 (1,5 g), 1 i thiumborhy-drid (0,23 g) og tetrahydrofuran (5 ml) blev opvarmet under tilbagesvaling i 1 time og derefter afkølet og omrørt, mens 35 der dråbevis blev tilsat 2 N vandig saltsyre, indtil opløsningen forblev sur, hvorefter den blev omrørt ved stuetemperatur i 1 time og gjort basisk ved tilsætning af natriumhydrogencar-bonat. Blandingen blev ekstraheret tre gange med ethylacetat, 26 DK 174573 B1 de kombinerede ekstrakter blev tørret og inddampet til tørhed under reduceret tryk, og remanensen blev oprenset ved flashsøj lekromatografi ved eluering med methanol:chloroform (1:24 på volumenbasis) til opnåelse af 2-[3-hydroxymethyl-5-(1H-5 l,2,4-triazol-l-ylmethyl)phenyl]-2-methylpropiononi tri 1, smp. lll~113eC.
Eksempel 28 10 En opløsning af produktet fra eksempel 27 (1 g) og thionyl- chlorid (0,4 ml) i dichlormethan (5 ml) blev opvarmet under tilbagesvaling i 0,5 time og derefter inddampet til tørhed under reduceret tryk til opnåelse af 2-[3-chlormethy1-5-(1H- l,2,4-triazol-l-ylmethyl)phenyl]-2-methylpropiononitrilhydro-15 chlorid, smp. 189-190eC efter triturering med ethylacetat.
Eksempel 29
En blanding af produktet fra eksempel 28 (0,73 g), tetrabutyl-20 ammoniumbromid (0,01 g), kaliumcyanid (0,52 g), dichlormethan (2 ml) og vand (2 ml) blev opvarmet under tilbagesvaling i 3 timer. Den blev derefter afkølet, vand (20 ml) tilsattes, og blandingen blev ekstraheret tre gange med ethylacetat. Ekstrakterne blev kombineret, tørret og inddampet til tørhed un- 25 der reduceret tryk, og remanensen blev oprenset ved flashsøj- lekromatografi ved eluering med methano1: ethyl acetat (3:97 på volumenbasis) til opnåelse af 3-(1-cyano-l-methyl ethyl)-5-(1H-1,2,4-triazol-l-ylmethyl)phenylacetonitri 1. NMR i deute-r iochloroform: 6 8,18 (IH, s), 8,0 (IH, s), 7,42 (IH, m), 30 7,38 (IH, m), 7,18 (IH, ro), 5,4 (2H, s), 3,78 (2H, S), 1,72 (6H, S).
Eksempel 30 35 En blanding af produktet fra eksempel 28 (0,6 g), S-methyl- thiouroniumsulfat (0,56 g), 10 N vandigt natriumhydroxid (1 ml) og dimethyl formamid (5 ml) blev omrørt ved stuetemperatur i 18 timer, fortyndet med vand (20 ml) og ekstraheret to gange 27 DK 174573 B1 med dichlormethan. Ekstrakterne blev kombineret, tørret og inddampet til tørhed under reduceret tryk, og remanensen blev oprenset ved flashsøjlekromatografi ved eluering med methanol: ethylacetat (1:49 på volumenbasis) til opnåelse af 2-methyl-2-5 [3-methy1 thi omethy1-5-(lH-l,2,4-triazol-l~y1methyl)phenylJ- propiononitri 1. NMR i deuteriochloroform: δ 8,12 (IH, s), 8,0 (IH, s), 7,4 (IH, m), 7,27 (IH, m), 7,15 (IH, m), 5,38 (2H, s), 3,66 (2H, s), 2,0 (3H, s), 1,72 (6H, S).
10 Eksempel 31
En opløsning af produktet fra eksempel 30 (0,16 g) i methanol (0,5 ml) og tetrahydrofuran (5 ml) blev omrørt, mens en opløsning af natriumperjodat (0,15 g) i vand (0,5 ml) tilsattes, og 15 blev derefter omrørt ved stuetemperatur i yderligere 18 timer.
Der tilsattes vand (5 ml), og blandingen blev ekstraheret seks gange med dichlormethan. Ekstrakterne blev kombineret, tørret og inddampet til tørhed, og remanensen blev oprenset ved f1ashsøj1ekromatografi ved eluering med methanol: ethyl acetat 20 (1:9 på volumenbasis) til opnåelse af 2-methyl-2-[3-methylsul- finylmethyl-5-(lH-l,2,4-triazol-l-ylmethyl)phenyl]-propiononi-tri 1. NMR i deuteriochloroform: 6 8,16 (IH, s), 8,0 (IH, s), 7,38 (IH, m), 7,27 (IH, m), 7,15 (IH, m), 5,4 (2H, s), 3,98 (2H, s), 3,88 (IH, d), 2,5 (3H, S), 1,72 (6H, s).
25
Eksempel 32
En opløsning af produktet fra eksempel 5 (0,25 g) i tetrahy-drofuran (5 ml) blev afkølet til 0eC og omrørt under en argon-30 atmosfære, mens en opløsning af methylmagnesiumchlorid i tetrahydrof uran (3 M, 0,5 ml) blev tilsat i løbet af 5 minutter. Opløsningen blev omrørt i yderligere 0,5 time og derefter behandlet med mættet vandig ammoniumchloridopløsning og ekstraheret to gange med ethylacetat. Ekstrakterne blev kombineret, 35 tørret og inddampet til tørhed under reduceret tryk, og remanensen blev oprenset ved flashsøjlekromatografi ved eluering med methanol:ethy1acetat (1:19 på volumenbasis) til opnåelse af 2-[3-(1-hydroxy-1-methylethyl )-5-(5-methylimidazol-l-yl- 28 DK 174573 B1 methylJphenyl]-2-methy1 prop iononitri 1, smp. 128-131°C efter triturering med pentan.
Eksempel 33 5
Den i eksempel 32 beskrevne fremgangsmåde blev gentaget under anvendelse af produktet fra eksempel 4 som udgangsmaterialet til opnåelse af 2-[3-(1-hydroxy-l-methylethyl)-5-(IH-1,2,4-triazol-l-ylmethyl)phenyl]-2-methylpropiononitril, smp.
10 152-154°C efter krystallisation fra diethylether.
Eksempel 34
En opløsning af 3-brompyridin (0,31 g) i diethylether blev 15 omrørt og afkølet til -70°C, mens der tilsattes en opløsning af n-butyl 1 ithium i hexan (1,6 M, 1,33 ml), efterfulgt af 2,2,-(5-formyl-1,3-phenylen)di(2-methyl propiononi tri 1), (0,48 g). Blandingen fik lov til at blive opvarmet til stuetemperatur og blev derefter ekstraheret med 2 N vandig saltsyre (10 20 ml). Syreekstrakten blev fraskilt, gjort basisk med 10 N vandig natriumhydroxidopløsning og ekstraheret to gange med et-hylacetat. Ekstrakterne blev kombineret, tørret og inddampet til tørhed under reduceret tryk, og remanensen blev oprenset ved f1ashsøj1ekromatografi ved eluering med ethylacetat til 25 opnåelse af 2,2'-[5-(1-hydroxy-l-(3-pyri dy 1)methy1)-1,3-pheny-len]di(2-methylpropiononitri 1), smp. 117-120°C.
Eksempel 35 30 En opløsning af produktet fra eksempel 34 (50 mg) i dichlor-methan (2 ml) og thionylchlorid (0,1 ml) blev opvarmet under tilbagesvaling i 1 time og derefter inddampet til tørhed under reduceret tryk. Remanensen blev opløst i ethanol, 10¾ palla-dium-på-carbon-katalysator tilsattes, og blandingen blev om-35 rystet i en hydrogenatmosfære ved stuetemperatur og atmosfærisk tryk i 1 time. Blandingen blev filtreret, filtratet blev inddampet til tørhed under reduceret tryk, og remanensen blev delt mellem vandig natriumhydrogencarbonatopløsning og ethyla- 29 DK 174573 B1 cetat. Ethylacetatfasen blev fraskilt, tørret og inddampet til tørhed under reduceret tryk, og remanensen blev oprenset ved f1ashsøj1ekromatografi ved eluering med ethylacetat til opnåelse af 2,2'-[5-(3-pyridylmethyl)-1,3-phenylen]di(2-methy1pro-5 piononitri 1 ) , smp. 82-84eC.
Eksempel 36
En blanding af 2,2'-(5-formy1 -1,3-phenylen)di(2-methyIpropio-10 nonitril (0,48 g), tri methy1su1foxoniumjodid (0,53 g), pulveriseret kaliumhydroxid (0,27 g), 1H-1,2,4-triazol (0,16 g) og tert-butylal kohol (5 ml) blev omrørt ved 80eC i 1 time og derefter afkølet, fortyndet med vand (10 ml) og ekstraheret tre gange med ethylacetat. De kombinerede ekstrakter blev tørret 15 og inddampet til tørhed under reduceret tryk, og remanensen blev oprenset ved flashsøjlekromatografi ved eluering med methanol -.ethylacetat 1-.49 på volumenbasis til opnåelse af 2,2'-[5-(l-hydroxy-2-(lH-l,2,4-triazol-l-y1]ethyl)-l,3-phenylen]-di(2-methylpropiononitril), smp. 131-134“C.
20
Eksempel 37
En blanding af 2,2 ' - [5-(E-2-[1H-1,2,4-1riazol-1-y1]vi ny1)-1,3-phenylen]di(2-methylpropiononitri 1), (25 mg), 10¾ palladium- 25 på-carbon-katalysator (10 mg) og ethylacetat (2 ml) blev omrørt i en hydrogenatmosfære ved stuetemperatur og atmosfærisk tryk i 1 time. Blandingen blev filtreret, og filtratet blev inddampet til tørhed under reduceret tryk til opnåelse af 2,2'-[5-(2-[lH-l,2,4-triazol-l-ylmethyl]ethyl)-l,3-phenylen]-30 di(2-methylpropiononitri1), smp. 102-104eC.
Det nødvendige udgangsmateriale til brug i den ovenstående fremgangsmåde kan fremstilles som følger: 35 En opløsning af produktet fra eksempel 36 (0,25 g), thionyl-chlorid (0,2 ml) og dich 1 ormethan (2 ml) blev opvarmet under tilbagesvaling i 1 time og derefter inddampet til tørhed. Remanensen blev tritureret med ethylacetat til opnåelse af 30 DK 174573 B1 2,2’-[5-(l-chlor-2-[lH-l,2f4-triazo1 -1-y1]ethy1)-l,3-pheny-len]di (2-methyl-propiononitri 1)hydrochloric», smp. 190-192°C.
En blanding af dette materiale (70 mg), natrium-lH-1,2,4-tria-5 zol (100 mg) og di methyl formam id (1 ml) blev opvarmet til 90°C i 2 timer og derefter fortyndet med vand (10 ml) og ekstraheret med ethylacetat. Ekstrakten blev tørret og inddampet til tørhed under reduceret tryk, og remanensen blev oprenset ved flashsøjlekromatografi ved eluering med ethy1 acetat:n-pentan 10 (3:1 på volumenbasis) til opnåelse af det nødvendige udgangs materiale, smp. 108-109 e C.
Eksempel 38 15 En opløsning af oxalylchlorid (0,12 ml) i dichlormethan (2 ml) blev omrørt og afkølet til -70°C, mens der dråbevis blev tilsat dimethylsulfoxid (0,12 ml). Opløsningen blev omrørt i 2 minutter, hvorefter der tilsattes 2-[3-(1-hydroxyethy1)-5-(1H- 1,2,4-triazol-l-ylmethyl)phenyl]-2-methylpropiononitril, (0,18 20 g), og temperaturen blev holdt på -70*C i 10 minutter. Der tilsattes triethylamin (0,2 ml), og blandingen fik lov til at blive opvarmet til stuetemperatur. Der tilsattes vand (15 ml), og blandingen blev ekstraheret tre gange med dichlormethan. Ekstrakterne blev kombineret, tørret og inddampet til tørhed, 25 og remanensen blev oprenset ved flashsøjlekromatografi ved eluering med methanol:ch1oroform (1:99 på volumenbasis) til opnåelse af 2-i3-acety1-5-(1H-1,2,4-triazol-l-ylmethy1)phenyl ]-2-methylpropiononitril . NMR i deuteriochloroform: 6 8,2 (IH, s), 8,02 (2H, m), 7,8 (IH, m), 7,64 (IH, m), 5,45 30 (2H, S), 2,6 (3H, S), 1,75 (6H, s).
1-hydroxyethy1 udgangsmater i alet, der anvendtes i ovenstående fremgangsmåde, kan fremstilles som følger: 35 Produktet fra eksempel 27 blev oxideret ved hjælp af fremgangsmåden beskrevet i første del af dette eksempel til den tilsvarende 3-formylforbindelse.
DK 174573 B1 31
Formy1 forbinde1 sen (0,2 g) blev opløst i tetrahydrofuran (1 ml), omrørt og afkølet til -70°C under en argonatmosfære, og der tilsattes en opløsning af methylmagnesiumchlorid i tetra-hydrofuran (3 M, 0,32 ml). Blandingen blev omrørt ved -70eC i 5 0,5 time og fik lov til at blive opvarmet til stuetemperatur, hvorefter der tilsattes mættet vandig ammoniumchloridopløsning (10 ml). Blandingen blev ekstraheret tre gange med dichlorme-than, og ekstrakterne blev kombineret, tørret og inddampet til tørhed under reduceret tryk til opnåelse af det nødvendige Ι-ΙΟ hydroxyethyludgangsmateriale, der anvendtes uden yderligere oprensning.
Eksempel 39-48 15 Den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde blev gentaget under anvendelse af den passende 5-methyl-1,3-disubsti tuerede pheny-lenforbindelse som udgangsmateriale til opnåelse af følgende forbindelser: 20
C-nJ
ft'&i v 25 \====7 '-(i 30 35 DK 174573 B1 32
Eks. r1=r2 R4 Smp. Fodnoter 39 CH3 CH3 79-81 i 5 40 CH3 -C(CH3)(C2H5).CN - 2, 3 41 CH3 -C(C2H5)2.CN " 4, 5 42 CH3 -C-CN 45-48 6 43 CH, 68-69 7 10 * ,_, Π 44 CH3 -C-CN - 8, 9 45 CD3 -C(CD3)2.CN 82-83 10 46 CH3 -C(CH3F)3.CN - 11, 12 47 CH3 -Br 156-158 13, 14 48 CH3 -C(CH3)2.S02CH3 105-107 15 15 ______I______
Fodnoter 1. Det nødvendige udgangsmateriale blev fremstillet som føl-
2 O
ger: En blanding af 3,5-dimethylbenzylbromid (25 g), tetrabu- ty 1 ammon iumbromid (1,2 g), kaliumcyanid (12,3 g), dichlormet- han (25 ml) og vand (20 ml) blev omrørt kraftigt og opvarmet under tilbagesvaling i 2 timer. Blandingen blev afkølet og fortyndet med dich 1 ormethan, og den organiske fase blev fra-2 5 skilt, tørret og indampet til tørhed under reduceret tryk. Remanensen blev oprenset ved f1ashsøj1ekromagrafi ved eluering med petroleumsether (kogepunkt 60-B0°C):ethylacetat (19:1 på volumenbasis) til opnåelse af 3,5-dimethy1 phenylacetonitri 1, smp. 42-44°C.
30
En blanding af denne nitril (12,5 g) og natriumhydrid (80%'ig dispersion i mineralolie, 6,45 g) blev afkølet i is og omrørt under en argonatmosfære, mens der dråbevis i løbet af 0,5 time tilsattes en opløsning af jodmethan (25 ml) i dimethyl formamid (50 ml). Blandingen fik lov til at blive opvarmet til stuetemperatur og blev omrørt ved stuetemperatur i yderligere 0,5 time, hvorefter den forsigtigt blev sat til is-vand (500 ml).
35 33 DK 174573 B1
Blandingen blev ekstraheret tre gange med diethyletherr og ekstrakterne blev kombineret og inddampet til tørhed. Remanensen blev oprenset ved flashsøjlekromatografi ved eluering med petroleumsether (kogepunkt 60-80°C): ethyl acetat (19:1 på volu-5 menbasis) til opnåelse af det nødvendige udgangsmateriale, 2-(3,5-di methyl phenyl)-2-methylpropiononi tri 1.
2. NMR i deuteriochloroform: 6 8,15 (IH, s), 8,0 (IH, s), 7,5 (IH, m), 7,34 (IH, m), 7,3 (IH, m), 5,4 (2H, s), 1,95 (2H, 10 m), 1,72 (6H, s), 1,68 (3H, s), 0,98 (3H, d).
3. Det nødvendige udgangsmateriale blev fremstillet som følger : 15 En blanding af 2-(3,5-dimethylpheny1)-2-methylpropiononitri 1 (se fodnote 1 ovenfor, 11,9 g), N-bromsuccinimid (13,5 g), benzoyl peroxid (50 mg) og tetrachlormethan (60 ml) blev opvarmet under tilbagesvaling i 1 time. Blandingen blev afkølet og filtreret, filtratet blev inddampet til tørhed under reduceret 20 tryk, og remanensen blev oprenset ved flashkromatografi ved eluering med petroleumsether (60-80eC):ethylacetat (19:1 på volumenbasis) til opnåelse af 2-(3-brommethyl-5-methylphenyl)- 2-methylpropiononitri 1. Denne forbindelse blev omsat med kaliumcyanid under de betingelser, der er beskrevet i fodnote 1 25 ovenfor til opnåelse af 2-(3-cyanomethyl-5-methylphenyl Jernet hyl pr opi ononi tri 1.
En blanding af denne cyanomethylforbi ndel se (1 g), jodmethan (0,63 ml), dichlormethan (5 ml), tetrabuty1ammoniumhydrogen-30 sulfat (1,7 g), natriumhydroxid (0,4 g) og vand (5 ml) blev omrørt kraftigt ved stuetemperatur i 1 time og derefter fortyndet med dichlormethan (20 m), og den organiske fase blev fraskilt, tørret og inddampet til tørhed. Remanensen blev oprenset ved flashkromatografi under anvendelse af det ovenfor 35 definerede opløsningsmiddel til opnåelse af 2-[3-(1-cyanoet- hyl)-5-methylphenyl]-2-methylpropiononitri1, smp. 54-57®C.
Denne propiononitri 1 blev alkyleret ved fremgangsmåden beskrevet i fodnote 1 ovenfor, men med anvendelse af jodethan i ste 34 DK 174573 B1 det for jodmethan til opnåelse af det nødvendige udgangsmateriale, 2-[3-(1-cyano-l-methyl ethyl)-5-methyl phenyl]-2-methyl-butyronitri 1, smp. 38-40eC.
5 4. NMR i deuteriochloroform: 6 8,2 (IH, s), 8,12 (IH, s), 7,45 (IH, m), 7,34 (IH, m) , 7,27 (IH, m), 5,42 (2H, s), 1,8-2,2 (4H, m), 1,72 (6H, S), 0,95 (6H, t).
5. Det nødvendige udgangsmateriale blev fremstillet ved alky-10 leringen af 2-(3-cyanomethy1-5-methyl phenyl)-2-methyl propiono- nitril (fodnote 3 ovenfor) med et overskud af jodethan under de betingelser, der er beskrevet i fodnote 1 ovenfor. NMR i deuteriochloroform: 6 7,15 (2H, m), 7,1 (IH, m), 2,4 (3H, s), 1,95 (4H, m), 1,7 (6H, s), 0,9 (6H, s).
15 6. Det nødvendige udgangsmateriale blev fremstillet ved alky-leringen af 2-(3-cyanomethyl-5-methylphenyl)-2-methylpropiono-nitril (fodnote 3 ovenfor) med 1,2-dibromethan under de betingelser, der er beskrevet i fodnote 1 ovenfor.
20 7. Oet nødvendige udgangsmateriale blev fremstillet ved alky-leringen af 2-(3-cyanomethyl-5-methylphenyl)-2-methylpropiono-nitril (fodnote 3 ovenfor) med 1,3-dibrompropan under de betingelser, der er beskrevet i fodnote 1 ovenfor.
25 8. NMR i deuter iochloroform: 6 8,14 (IH, s), 8,0 (IH, s), 7,52 (IH. m), 7,3 (2H, m) , 5,38 (2H, s), 2,4-2,6 (2H, m) , 1,85-2,15 (6H, m), 1,7 (6H, s).
30 9. Det nødvendige udgangsmateriale blev fremstillet ved alky- leringen af 2-(3-cyanomethyl-5-methylphenyl)-2-methylpropiono-nitril (fodnote 3 ovenfor) med 1,4-di brombutan under de betingelser, der er beskrevet i fodnote 1 ovenfor. NMR i deuterio-chloroform: δ 7,32 (IH, m), 7,25 (IH, m), 2,5 (2H, m), 2,4 35 (3H, s), 2,02 (6H, m), 1,74 (6H, s).
10. Det nødvendige udgangsmateriale, smp. 125-127eC, blev fremstillet ved fremgangsmåden beskrevet i fodnote 1, men med anvendelse af trideuterio-jodmethan i stedet for jodmethan.
35 DK 174573 B1 11. NMR i deuteriochloroform: δ (8,18 (IH, s), 8,0 (IH, s), 5,42 (2H, s), 4,8 (4H, d), 1,72 (6H, s).
12. Det nødvendige udgangsmateriale blev fremstillet som føl-5 ger:
En blanding af 2-(3-cyanomethy1-5-methylphenyl)-2-methylpropi-ononitril (fodnote 3, 0,2 g), acetonitril (0,5 ml), formaldehyd (40¾ vandig opløsning, 1 ml) og natriumhydroxidsaft (spe-10 cifik densitet 1,35, 0,1 ml) blev omrørt ved stuetemperatur i 18 timer og derefter behandlet med mættet vandigt aramonium-chlorid (15 ml) og ekstraheret tre gange med dichlormethan. Ekstrakterne blev kombineret, tørret og inddampet til tørhed under reduceret tryk, og remanensen blev oprenset ved flash-15 søjlekromatografi ved eluering med methanol (3 volumen%) i chloroform til opnåelse af 2-[3-(l-cyano-2-hydroxy-l-(hydroxymethyl )ethyl)-5-methylpheny1] — 2 — roethylpropiononitril, smp.
133-135eC.
20 En opløsning af denne nitril (0,52 g) i 1,2-dimethoxyethan (5 ml) blev dråbevis sat til en opløsning af diethylaminosvovl-trifluorid (1 ml) i dichlormethan (5 ml), idet temperaturen blev holdt under -50eC. Blandingen fik derefter lov til at blive opvarmet til stuetemperatur og blev holdt ved denne tem-25 peratur i 18 timer. Der tilsattes forsigtigt vand (20 ml), og blandingen blev derefter ekstraheret med ethylacetat. Ekstrakten blev tørret og inddampet til tørhed, og remanensen blev oprenset ved flashsøjlekromatografi ved eluering med ethylacetat (20 volumen^ i pentan til opnåelse af 2-[3-(l-cyano-2-30 fluor-1-(f1 uormethyl)ethyl-5-methyl phenyl]-2-methyl propiononitril). NMR i deuteriochloroform: 6 7,38 (2H, m), 7,28 (IH, m), 4,85 (4H, d), 2,45 (3H, s), 1,74 (6H, s).
13. Smeltepunktet er for hydrochloridsaltet.
35 14. Det nødvendige udgangsmateriale blev fremstillet ved den rækkefølge af processer, der er beskrevet i fodnote 1, men med anvendelse af 3-brom-5-methy1 benzyl bromid til opnåelse af 2- 36 DK 174573 B1 (3-brom-5-methylphenyl )-2~methylpropiononitril. NMR i deute-riochlorof orra: 6 7,35 (IH, m), 7,25 (IH, m), 2,35 (3H, s), 1.7 (6H, s).
5 15. Det nødvendige udgangsmateriale blev fremstillet som føl- ger:
En blanding af methyl-5-(1-cyano-l-methylethyl)-3-toluat (3,25 g) og 1 ithiumborhydrid (0,5 g) i tetrahydrofuran (20 ml) blev 10 opvarmet under tilbagesvaling i 1 time. Blandingen blev afkølet og omrørt, mens der dråbevis blev tilsat 5 N saltsyre (20 ml), og blev derefter ekstraheret to gange med diethylether. Ekstrakterne blev kombineret, tørret og inddampet til tørhed under reduceret tryk til opnåelse af 5-(1-cyano-l-methylet-15 hyl)-3-methylbenzylalkohol.
0,9 g af dette materiale blev opløst i dichlormethan (1 ml) og thionylchlorid (l ml), blandingen blev opvarmet under 'tilbagesval ing i 0,5 time og inddampet til tørhed under reduce-20 ret tryk, og remanensen blev delt mellem diethylether og vandigt natriumbicarbonat. Den organiske ekstrakt blev fraskilt, tørret og inddampet til tørhed under reduceret tryk, og remanensen blev opløst i dimethyl formamid (2 ml) og sat til en omrørt blanding af S-methy1 isothiouroniumsulfat (1,39 g), di-25 methylformamid (10 ml) og 10 N vandigt natriumhydroxid (2 ml). Blandingen blev omrørt i 1 time, fortyndet med vand og ekstraheret med diethylether, ekstrakten blev tørret og inddampet til tørhed under reduceret tryk, og remanensen blev oprenset ved flashkromatografi ved eluering med ethylacetat (5 volu-30 men%) i pentan til opnåelse af 2-methyl-2-[3-methyl-5-(methyl thi orne t hyl ) phenylJpropiononi tril.
En opløsning af denne nitril (0,63 g) i dichlormethan (20 ml) blev behandlet med m-chlorperbenzoesyre (1,2 g), tilsat i por-35 tioner i løbet af 10 minutter, hvorefter blandingen blev omrørt i 0,5 time. Blandingen blev derefter vasket to gange med 2 N vandigt natriumhydroxid, tørret og inddampet til tørhed til opnåelse af 2-methyl-2-[3-methyl-5-(methylsulfonylmethyl)-phenyl]propiononitri1, der anvendtes uden oprensning.
DK 174573 B1 37
En blanding af denne nitril (0,25 g), jodmethan (0,35 g), na-triumhydrid (80% dispersion i olie, 0,12 g) og dimethylforma-mid (5 ml) blev omrørt under en argonatmosfære ved stuetemperatur i 18 timer. Blandingen blev behandlet med vand og eks-5 traheret to gange med ethylacetat, og ekstrakterne blev kombineret og inddampet til tørhed. Remanensen blev derefter tritu-reret med tetrachlormethan til opnåelse af 2-methy1-2-[3-meth-yl-5-(1-methylsulfony1-1-methylethyl)phenylIpropiononitri 1, smp. 129-131eC.
10
Eksempel 49-52
Den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde blev gentaget under anvendelse af den passende 2- eller 4-substituerede 2,2'-(5-15 methyl-1,3-phenylen)di(2-methylpropiononitri 1) som udgangsmateriale til opnåelse af følgnende forbindelser: oi (^3^\ . o* A*/*· ^=, 25
Cl·! 30 35 38 DK 174573 B1
Eks. R4 Stilling for Snip. Fodnote substitution 5 49 N02 4 - 1, 2 50 Br 4 83-86 3 51 Br 2 128-131 3 52 CN 4 35-37 4 10 Fodnoter 1. NMR i deuteriochloroform: δ 8,18 (IH, s), 8,0 (IH, s), 7,82 (IH, d), 7,46 (IH, d), 5,34 (2H, s), 1,86 (6H, s), 1,72 (6H, s).
15 2. Det nødvendige udgangsmateriale fremstilledes som følger: 2,2,-(5-methyl-l,3-phenylen)di(2-methyl propi ononi tr i 1), (0,23 g) blev sat til en 0,5 M opløsning af nitroniumfluorborat i 20 sulfolan (2 ml), og blandingen blev omrørt ved 55eC i 24 timer. Den afkølede blanding blev behandlet med vand og ekstraheret med ether. Etherekstrakten blev tørret og inddampet til tørhed under reduceret tryk, og remanensen blev oprenset ved flashkromatografi ved anvendelse af ethylacetat (15 volumenfe) 25 i petroleumsether som elueringsmiddel til opnåelse af 2,2'-(5-methyl-4-nitro-l,3-phenylen)di(2-methylpropiononi tri 1), smp. 82-85®C.
3. Det nødvendige udgangsmateriale blev fremstillet som føl-30 ger:
En blanding af 2,2'-(5-methyl-1,3-phenylen)di(2-methylpropio-nonitril), (1,13 g), dichlormethan (10 ml) og sølvtrif1uor-methansulfonat (1,55 g) blev omrørt i mørke, mens der dråbevis 35 blev tilsat en bromopløsning (0,88 g) i dichlormethan (2 ml) i løbet af 5 minutter. Blandingen blev omrørt i yderligere 1 time og derefter behandlet med fortyndet vandigt ka1 iumbicar-bonat og ethylacetat. Blandingen blev filtreret gennem en pude 39 DK 174573 B1 af kiselgur ("Celite"·), og den organiske fase blev fraskilt, tørret og inddampet til tørhed. Remanensen blev underkastet flashkromatografi ved eluering med ethylacetat (15 volumen*) i pentan til opnåelse af 2,2,-(4'brom-5-methyl-l,3-phenylen)di-5 (2-methylpropiononitri1), smp. 121-122°C.
Yderligere eluering med ethylacetat (25 volumen*) i pentan gav 2,2’-(2-brom-5-methy1-1,3-phenylen)di(2-methylpropiononitri1), smp. 141-149°C.
10 4. Det nødvendige udgangsmateriale fremstilledes som følger:
En blanding af 2,2(4-brom-5-methyl-l,3-phenylen)di(2-methylpropiononitri 1), (0,2 g), cuprocyanid (0,09 g) og dimethylfor-15 mamid (0,5 ml) blev omrørt under tilbagesvaling i 4 timer.
Der tilsattes yderligere 0,09 g cuprocyanid, og blandingen blev opvarmet i yderligere 18 timer. Blandingen blev afkølet, behandlet med varm, vandig natriumcyanidopløsning og ekstraheret med ethylacetat. Ekstrakten blev tørret og inddampet til 20 tørhed under reduceret tryk, og remanensen blev oprenset ved flashkromatografi ved eluering med ethylacetat (20 volumen*) i petroleumsether (kogepunkt 60-80®C) til opnåelse af 2,2*-(4-cyano-5-methyl-1,3-phenylen)di(2-methylpropiononitri1), smp. 84-86° C.
25
Eksempel 53
En blanding af 2,2’-(5-chlordideuteriomethyl-l,3-phenylen)di-(2-trideuteriomethyl-3,3,3-trideuteriopropiononitri1), (0,65 30 g), dimethyl formamid (5 ml) og natriumtriazol (0,45 g) blev omrørt ved stuetemperatur i 18 timer. Blandingen blev fortyndet med vand (30 ml) og ekstraheret med ethylacetat, og ekstrakten blev tørret og inddampet til tørhed under reduceret tryk. Remanensen blev oprenset ved flashkromatografi ved an-35 vendelse af ethylacetat som elueringsmiddel til opnåelse af 2,2,-[5-dideuterio-(lH-l,2,4-triazol-l~yl)methyl-l,3-pheny-len]-di(2-trideuteriomethy1-3,3,3-trideuter iopropiononi tri 1), smp. 82-83 * C efter krystallisation fra ethylacetat/cyklohexan.
DK 174573 B1 40
Udgangsmaterialet for den ovenstående fremgangsmåde kan fremstilles som følger:
Fremgangsmåden, der anvendtes til fremstilling af methyl-3,5-5 bi s(1-cyano-l-methylethyl)benzoat, beskrevet i den senere del af eksempel 8, blev gentaget under anvendelse af trideuterio-jodmethan i stedet for jodmethan til opnåelse af methyl-3,5-bis(l-cyano-2,2,2-trideuterio-l-(trideuteriomethyl>ethyl]ben-zoat, smp. 83-84eC.
10
En opløsning af denne methylester (7,7 g) i tetrahydrofuran (100 ml) blev omrørt ved -50°C under en argonatmosfære, mens 1 i thiumaluminiumdeuterid (0,63 g) tilsattes i portioner over 10 minutter ved -40 til -50eC. Opløsningen fik derefter lov 15 til at blive opvarmet til stuetemperatur og blev holdt ved stuetemperatur i 0,5 time. Opløsningen blev derefter behandlet med ethylacetat (5 ml), forsigtigt gjort sur med 2 N vandig saltsyre og filtreret gennem en pude af kiselgur ("Cel i te"), idet puden blev vasket med ethylacetat (2 x 50 ml). Den orga-20 niske fase blev fraskilt, tørret og inddampet til tørhed under reduceret tryk til opnåelse af 2,2'-[5-dideuterio(hydroxy)me-thy1) -1,3-phenylen]di[3,3,3-trideuterio-2-(dideuteriomethy1)-propiononitri 1], smp. 152-154°C.
25 En isafkølet opløsning af denne forbindelse (6,8 g) i dichlor-methan (30 ml) og thionylchlorid (3 ml) blev omrørt, mens py-ridin (2,35 g) tilsattes dråbevis i løbet· af 15 minutter. Blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i yderligere 2 timer og derefter inddampet til tørhed under reduceret tryk. Rema-30 nensen blev delt mellem ethylacetat og vand, og ethylacetatfa-sen blev fraskilt, tørret og inddampet til tørhed under reduceret tryk til opnåelse af 2,2 '-[5-(chlordideuteriomethy 1)- 1,3-phenylen)di[3,3,3-trideuterio-2-(trideuteriomethyl)prop i -ononitril], smp. 119-121eC.
35 41 DK 174573 B1
Eksempel 54-57
Den i eksempel 53 beskrevne fremgangsmåde blev gentaget under anvendelse af det passende chlormethyl- eller chlordideuterio-5 methyludgangsmateriale til opnåelse af følgende forbindelser:
Cr4 15 _|_i___|_)__
Stilling Stilling Fod-
Eks. R* for sub- R® for sub- A Smp. no- stitution stitution te 2Q 54 - -C(CH3)2CN 3 CD2 82-83 1 55 - -C(CH3)2CN 4 CH2 95-98 2 56 -Br 2 - - CH2 - 3,4 57 -F 2 -C(CH3)2CN 3 CH2 - 5,6 25 Fodnoter 1. Udgangsmaterialet blev fremstillet ud fra 2,2 "-(5-methyΤΙ, 3-pheny len )d i (2-methy 1 propiononi tr i 1) ved reduktion med lit-hiumalumi niumdeuter i d efterfulgt af chlorering med thionyl- 30 chlorid som beskrevet i sidste del af eksempel 53 til opnåelse af 2,2,-(5-chlordideuteriummethyl-l,3-phenylen)di(2-methylpro-piononitri1), smp. 119-121°C.
2. Udgangsmaterialet fremstilledes ved fremgangsmåden beskre-35 vet i sidste del af eksempel 8 under anvendelse af methyl-2,5- dimethylbenzoat i stedet for methyl-3,5-dimethy1benzoat.
3. NMR i deuteriochloroform: δ 8,14 (IH, s), 7,98 (IH, s), 7,65 (IH, d), 7,48 (IH, d), 7,06 (IH, dd), 5,35 (2H, S), 1,86 42 DK 174573 B1 (6H, s).
4. Udgangsmaterialet fremstilledes ved fremgangsmåden beskrevet i sidste del af eksempel 8 under anvendelse af methyl-4- 5 brom-3-methylbenzoat i stedet for methyl-3,5-dimethylbenzoat.
5. NMR i deuteriochloroform: 6 8,18 (IH, s), 8,0 (IH, s), 7,44 (2H, d), 5,36 (2H, s), 1,8 (6H, s).
10 6. Udgangsmaterialet fremstilledes som følger: 2-f1uor-m-xylen ( 5 g) blev dråbevis sat til en omrørt opløsning af aluminiumchlorid (6,4 g) og acetylchlorid (2,7 ml) i dichlorethan (20 ml), og blandingen blev omrørt ved stuetempe-15 ratur i 1,5 time. Blandingen blev behandlet med kold 1 N vandig saltsyre (100 ml), det organiske lag blev fraskilt, og den vandige fase blev yderligere ekstraheret med dichlormethan. De kombinerede ekstrakter blev tørret og inddampet til tørhed under reduceret tryk, og remanensen blev oprenset ved flashkro-20 matografi ved anvendelse af ethylacetat (10 volumen*) i petro-leumsether (kogepunkt 60-80eC) som elueringsmiddel til opnåelse af 4-fluor-3,5-dimethylacetophenon.
En blanding af denne acetophenon (4 g), methanol (40 ml) og 25 natriumchloritopløsning (60 ml) blev omrørt ved tilbagesvaling i 0,5 time. Den afkølede reaktionsblanding blev fortyndet til 500 ml med vand og omrørt, mens der tilsattes natriumsulfit (10 g). Opløsningen blev vasket med ethylacetat, og den vandige fase blev syrnet med koncentreret saltsyre og derefter eks-30 traheret tre gange med ethylacetat. De kombinerede ekstrakter blev tørret og inddampet til tørhed til opnåelse af 4-fluor- 3,5-dimethylbenzoesyre, smp. 165-167°C.
En blanding af denne syre (6,7 g), methanol (100 ml) og kon-35 centreret svovlsyre (4 ml) blev opvarmet under tilbagesvaling i 2 timer. Methanolen blev afdampet under reduceret tryk, og remanensen blev vasket med vand (200 ml) og derefter ekstraheret to gange med ethylacetat. De kombinerede ethylacetateks- DK 174573 B1 43 trakter blev vasket med 2 N vandigt natriumhydroxid, tørret og inddampet til tørhed under reduceret tryk til opnåelse af methyl -4-f1uor-3,5-dimethyIbenzoat, der anvendtes uden yderligere oprensning.
5
Methyl-4-f1uor-3,5-dimethylbenzoatet anvendtes i stedet for methyl-3,5-dimethylbenzoatet i fremgangsmåderne beskrevet i sidste del af eksempel 8 til opnåelse af 2,21 -(5-chlormethy1 -2-f 1 uor-1,3-phenylen)di (methy 1 propiononitri 1) , snip. 118-120°C.
10
Eksempel 58
En blanding af 2,2'-[5-(5-formy1imidazol-l-yl)-1,3-phenylen]-di(2-methylpropiononitri 1), (0,17 g), ethanol (3 ml), natrium-15 acetat (0,21 g), hydroxylaminhydrochlorid (0,17 g) og vand (2 ml) blev opvarmet under tilbagesvaling i 1 time. Blandingen blev fortyndet med vand (10 ml) og ekstraheret to gange med ethylacetat, og de kombinerede ekstrakter blev tørret og inddampet til tørhed under reduceret tryk.
20
En opløsning af remanensen og pyridin (0,08 ml) i dioxan (2 ml) blev omrørt og afkølet i et isbad, mens der tilsattes tri-f1uoreddikesyreanhydrid (0,08 ml), og blandingen blev holdt på stuetemperatur i 18 timer. Blandingen blev behandlet med mæt-25 tet natriumhydrogencarbonatopløsning (10 ml) og ekstraheret tre gange med dichlormethan, og de kombinerede ekstrakter blev tørret og inddampet til tørhed under reduceret tryk. Remanensen blev oprenset ved flashkromatografi under anvendelse af methanol (2 volumen*) i chloroform som elueringsmiddel til op-30 nåelse af 2,2'-[5-(5-cyanoimidazol-1-y1)-1,3-phenylen]di(2-methylpropiononitri1), smp. 88-90°C.
Udgangsmaterialet for ovenstående fremgangsmåde opnåedes som følger:
En suspension af ethylimidazol-4-carboxylat (1,4 g), triethyl-amin (1,2 g) og chloroform (20 ml) blev omrørt ved stuetemperatur, mens der tilsattes tritylchlorid (3,06 g), og blandin- 35 44 DK 174573 B1 gen blev omrørt ved stuetemperatur i 1 time. Oen resulterende opløsning blev vasket med vand, tørret og inddampet til tørhed under reduceret tryk, og remanensen blev krystalliseret fra en blanding af ethylacetat og cyklohexan til opnåelse af ethyl-1-5 tritylimidazol-4-carboxylat, snip. 163-164eC.
En opløsning af denne ethylester (1 g) i dichlormethan (10 ml) under en argonatmosfære ved -70°C blev omrørt, mens der dråbevis tilsattes en 1 M opløsning af diisobutylaluminiumhydrid i 10 dichlormethan (5,3 ml), og blandingen blev derefter omrørt ved -70 ° C i yderligere 0,5 time. Der tilsattes dråbevis ethyl acetat (1 ml), efterfulgt af en mættet vandig opløsning af ammo-niumchlorid (15 ml), blandingen blev filtreret, og filtratet blev fortyndet med ethylacetat. Den organiske fase blev fra-15 skilt, tørret og derefter inddampet til tørhed til opnåelse af 4-formyl-1-tritylimidazol, smp. 176-179eC.
En blanding af 4-formy1-1-1r itylimidazol (0,5 g), 2,2’-(5- brommethyl-1,3-phenylen)di(2-methylpropiononitri1) og aceto-20 nitril (2 ml) blev opvarmet under tilbagesvaling i 30 timer. Reaktionsblandingen blev behandlet med eddikesyre (8 ml) og vand (2 ml), og blandingen blev derefter opvarmet til 90®C i 1 time. Blandingen blev fortyndet med vand (20 ml) og vasket med ether, den vandige fase blev gjort basisk med natriumcarbonat, 25 og blandingen blev ekstraheret tre gange med ethylacetat. De kombinerede ekstrakter blev tørret og inddampet til tørhed, og remanensen blev oprenset ved flashkromatografi under anvendelse af methanol (2 volumen*) i chloroform som elueringsmiddel til opnåelse af 2,21 -15-(5-formy1imidazol-1-y1)-1,3-pheny1 en]-30 di(2-methy1propiononitri 1), smp. 108-llleC.
Eksempel 59
En opløsning af 1,2,4-triazol (0,69 g) i trifluoreddikesyre 35 (3,12 ml) blev sat til 2,2'-[5-(l-hydroxy-l-methylethy1)-1,3- phenylen]-di(2-methylpropiononitril), (0,27 g), og den resul terende opløsning blev omrørt ved stuetemperatur i 18 timer og derefter inddampet til tørhed. Remanensen blev behandlet med DK 174573 B1 45 vandig natriumhydrogencarbonatopløsning, og blandingen blev ekstraheret med ethylacetat. Ekstrakten blev tørret og inddampet til tørhed under reduceret tryk, og remanensen blev oprenset ved flashkromatografi under anvendelse af methanol (1 vo-5 lumen%) i dichlormethan som elueringsmiddel til opnåelse af 2,2'-(5-[l-methyl-l-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)ethyl]-l,3-pheny-len)di(2-methylpropiononitril), der karakteriseredes som hy-drochloridsaltet, smp. 185-188*C.
10 Udgangsmaterialet for ovenstående eksempel kan fremstilles som følger:
En 3 M opløsning af methylmagnesiumchlorid i tetrahydrofuran (3 ml) blev tilsat i løbet af 5 minutter til en omrørt opløs-15 ning af methyl-3,5-bis{l-cyano-l-methylethyl)benzoat (1,35 g) i tetrahydrofuran (20 ml) ved -60eC under en argonatmosfære. Blandingen fik lov til at blive opvarmet til stuetemperatur og blev holdt på stuetemperatur i 0,5 time og derefter behandlet med 1 N vandig saltsyreopløsning (20 ml). Blandingen blev eks-20 traheret to gange med ethylacetat, og de kombinerede ekstrakter blev tørret og inddampet til tørhed under reduceret tryk til opnåelse af 2,2'-[5-(1-hydroxy-l-methy1ethy1)-1,3-pheny-len]di(2-methylpropiononitril), der anvendtes uden yderligere oprensning.
25
Eksempel 60
Den i eksempel 34 beskrevne fremgangsmåde blev gentaget under anvendelse af 5-brompyrimidin i stedet for 3-brompyridin og en 30 reaktionstemperatur på -110°C til opnåelse af 2,2'-[5-hydroxy-(5-pyrimid i ny1)methy1]-1,3-phenylen)d i(2-methy1 prop iononi -tril), smp. 129-130°C.
Eksempel 61
En opløsning af 2,2 ' - [5-(1-hydroxy-l-(3-pyridy1)methy1)-1,3-phenylenjdi(2-methylpropiononitri1) i dichlormethan (2 ml) blev omrørt under en argonatmosfære ved -70°C, mens diethyla- 35 46 DK 174573 B1 minosvov1trif1uorid (0,07 ml) tilsattes i løbet af 5 minutter. Opløsningen fik lov til at blive opvarmet til steutempe-ratur over 0,5 time og blev derefter behandlet med vandig natri umhydrogencarbonatopløsning, og blandingen blev ekstraheret 5 to gange med ethylacetat. Oe kombinerede ekstrakter blev tørret og inddampet til tørhed under reduceret tryk, og remanensen blev oprenset ved flashkromatografi under anvendelse af 2:1 (på volumenbasis) ethyl acetat:pentan som elueringsmiddel til opnåelse af 2,2'-[5-f 1 uor(3-pyridy1)methyl-l,3-phenylen]-10 di(2-methylpropiononitri1). NMR i deuteriochloroform: 6 8,65 (2H, m), 7,7 (IH, d), 7,56 (IH, m), 7,42 (2H, m), 7,38 (IH, m), 6,56 (IH, d), 1,75 (12H, S).
Eksempel 62 15
Den i eksempel 61 beskrevne fremgangsmåde blev gentaget under anvendelse af 2,2 ' - [5-(1-hydroxy-l-(5-pyrimidi ny 1)methy1)-1,3-pheny1en]di(2-methylpropiononitri1) som udgangsmateriale til opnåelse af 2,2'-[5-f1uor(5-pyrimidinyl)methyl-1,3-phenylen]-20 di(2-methylpropiononitri 1), smp. 72-74eC.
Eksempel 63
En opløsning af 2,2'-[5-nicotinoyl-1,3-phenylen)di(2-methy1-25 propiononitri 1), (80 mg), i dichlormethan (1 ml) ved -70°C under en argonatmosfære blev behandlet med diethylaminosvovltri-fluorid (0,3 ml), og blandingen blev holdt ved stuetemperatur i 3 dage. Blandingen blev behandlet med vandig natriumhydro-gencarbonatopløsning og ekstraheret to gange med diethylether.
30 Etherekstrakterne blev tørret og inddampet til tørhed under reduceret tryk, og remanensen blev oprenset ved flashkromatografi under anvendelse af ethylacetat (40 volumenfe) i pentan som elueringsmiddel til opnåelse af 2,2 '-[5-(1,1-dif1uor-1-(3-pyridyl)-methyl)-l,3-phenyl en]di(2-methylpropiononitri1).
35 NMR i dg-dimethylsulfoxid: 6 8,85 (IH, d), 8,75 (IH, d), 8,05 (IH, d), 7,8 (IH, s), 7,68 (2H, s), 7,56 (IH, dd), 1,74 (12H, s) .
47 DK 174573 B1
Nicotinoylforbindelsen, der anvendtes som udgangsmateriale i ovenstående fremgangsmåde, opnåedes som følger:
En blanding af 2,2'-[5-hydroxy(3-pyridy1)methy1-1,3-pheny1 en]-5 di(2-methylpropiononitri1), (0,1 g), dichlormethan (3 ml) og pyridiniumchlorchromat (0,1 g) blev omrørt ved stuetemperatur i 1 time. Reaktionsblandingen blev oprenset ved flashkromato-rafi under anvendelse af ethylacetat (20 volumen*) i dichlormethan som elueringsmiddel til opnåelse af 2,2'-[5-nicotinoy1 -10 1,3-phenylen)di(2-methylpropiononitri 1), smp. 87-89°C.
Eksempel 64
Natriumborhydrid (20 mg) blev sat til en opløsning af 2-[3-(2-15 oxo-l,1-di methyl propyl)-5-(lH-l,2,4-tri azol-1-ylmethy1) phe- nyl]-2-methylpropiononitril (fremstillet som beskrevet i eksempel 2-40 mg) i ethanol (2 ml), og blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 18 timer. Blandingen blev fortyndet med vand og ekstraheret med ethylacetat, og ekstrakten blev tørret 20 og inddampet til tørhed under reduceret tryk. Remanensen blev oprenset ved f1ashkromatografi under anvendelse af methanol (1 volumen*) i ethylacetat som elueringsmiddel til opnåelse af 2- [3-(2-hydroxy-l,l-dimethylpropyl)-5-(lH-l,2,4-triazol-l-yl- methyl) phenyl]-2-methylpropiononi tri 1, smp. 83-84°C.
25
Eksempel 65
En opløsning af 2-t3-(l-hydroxy-l-methylethyl)-5-(lH-l,2,4-triazol-1-yImethyl)phenyl]-2-methylpropiononi tri 1 (0,06 g) i 30 trifluoreddikesyre (1 ml) blev behandlet med triethylsilan (50 mg), og opløsningen blev holdt ved stuetemperatur i 18 timer og derefter inddampet til tørhed under reduceret tryk. Remanensen blev behandlet med vandig natriumhydrogencarbonatopløs-ning, og blandingen blev ekstraheret to gange med ethylacetat.
35 De kombinerede ekstrakter blev tørret og inddampet til tørhed under reduceret tryk, og remanensen blev oprenset ved flashkromatografi under anvendelse af ethylacetat som elueringsmiddel til opnåelse af 2-[3-i sopropy 1 -5~ (»2»4"tr 1 azo1 -1_y 1 “ 48 DK 174573 B1 methyl)phenyl]-2-methylpropiononitri1. NMR i deuteriochloro-form: δ 8,1 (IH, s), 8,0 (IH, s), 7,32 (IH, m), 7,18 (IH, m), 7,05 (IH, m), 5,35 (2H, s), 2,92 (IH, m), 1,7 (6H, s), 1,24 (6H, d).
5
Eksempel 66
En blanding af 2-[2-brom-5-(1H-1,2,4-triazol-1-yImethyl)-phenyl ]-2-methylpropiononitri1 (0,15 g), di methylformamid (2 ml) 10 og cuprocyanid (0,09 g) blev omrørt og opvarmet under tilbagesvaling i 8 timer. Den afkølede blanding blev behandlet med vandig kaliumcyanidopløsning (10 ml), og blandingen blev omrørt i 10 minutter og derefter ekstraheret tre gange med di-chlormethan. De kombinerede ekstrakter blev tørret og inddam-15 pet til tørhed under reduceret tryk, og remanensen blev oprenset ved flashkromatografi under anvendelse af methanol (2 volumen*) i chloroform som elueringsmiddel til opnåelse af 2-[2-cyano-5-(lH-l,2,4-triazolylmethyl) phenyl]-2-methylpropiononi-tril, karakteriseret som hydrochloridsaltet, smp. 159-166eC.
20
Eksempel 67
En blanding af 2,2'-[5-bromcyanomethy1-1,3-phenylen]di(2-meth-ylpropiononitri 1) (0,33 g), 1,2,4-triazol (0,34 g) og dimeth- 25 ylformamid (2 ml) blev omrørt ved 50°C i 24 timer. Blandingen blev behandlet med vand (20 ml) og ekstraheret med ethylace-tat, og ekstrakten blev tørret og inddampet til tørhed under reduceret tryk. Remanensen blev oprenset ved flashkromatografi under anvendelse af methanol (3 volumen*) i dichlormethan som 30 elueringsmiddel til opnåelse af 2,2'-[5-cyano(1H-1,2,4-triazol -1-yl )methyl-1,3-phenylen]di(2-methylpropiononitri 1), karakteriseret som hydrochloridsaltet, smp. 148-151*0.
Udgangsmaterialet for ovenstående fremgangsmåde blev opnået 35 som følger:
En blanding af 2,2'-(5-chlormethyl-1,3-phenylen)di(2-methy1 -propiononitri1), (3,4 g), tetraethylammoniumcyanid (3 g) og 49 DK 174573 B1 dichlormethan (10 ml) blev omrørt ved stuetemperatur i 1 time. Reaktionsblandingen blev vasket tre gange med vand, tørret og inddampet til tørhed under reduceret tryk, og remanensen blev omkrystalliseret fra ethanol til opnåelse af 2,2'-[5-cyano-5 methy1-i,3-pheny1en)di(2-methylpropiononitril), smp. 72-73eC.
En blanding af denne cyanomethylforbindelse (1 g), 1,2-di-chlorethan (1 ml) og brom (0,23 ml) blev opvarmet under tilbagesvaling i 12 timer. Reaktionsblandingen blev opløst i di-10 chlormethan (40 ml), og opløsningen blev vasket med vand, tørret og inddampet til tørhed under reduceret tryk. Remanensen blev oprenset ved flashkromatografi under anvendelse af ethyl-acetat (20 volumenfe) i petroleumsether (kogepunkt 60-80°C) som elueringsmiddel til opnåelse af 2,2'-[5-bromcyanomethyl-l,3-15 phenylen]di(2-methylpropiononitri1}, smp. 108-111®C.
Eksempel 68
Den i eksempel 57 beskrevne fremgangsmåde blev gentaget under 20 anvendelse af imidazol i stedet for 1,2,4-triazol til opnåelse af 2,2'-[5-cyano(imidazol-l-yl)methyl-1,3-phenylen]di(2-meth-yIpropiononitri 1), smp. 136-138°C.
Eksempel 69 25
En 20 v«gt/volfe opløsning af natriumnitrit i vand blev dråbevis sat til en omrørt blanding af 4-amino-l-[3,5-bis-(l-cyano- 1-methylethyl)benzyl]-1H-1,2,4-triazoliumbromid og 2 N vandig saltsyre (10 ml), indtil der var et lille overskud af nitrit 30 til stede. Opløsningen blev vasket med ether, neutraliseret med natriumhydrogencarbonat og ekstraheret to gange med ethyl-acetat. De kombinerede ethylacetatekstrakter blev tørret og inddampet til tørhed, og remanensen blev omkrystalliseret fra en blanding af ethylacetat og cyklohexan til opnåelse af 2,2'-35 [5-(lH-l,2,4-tria2ol-l-ylmethyl)-l,3-phenylen)di(2-methyIpro piononi tri 1), smp. 81-82°C.
Udgangsmaterialet for ovenstående eksempel opnåedes som føl ger: 50 DK 174573 B1
En blanding af 2,2'-(5-brommethy1-1,3-pheny1 en)di{2-methylpro-piononitri1), (3,05 g), 4-amino-lH-1,2,4-triazol (1,68 g) og acetonitril (5 ml) blev omrørt ved 50*C i 18 timer. Blandingen blev fortyndet med ethylacetat (5 ml) og afkølet, og det faste 5 stof, som krystalliserede, blev frafiltreret til opnåelse af 4-amino-l-[3,5-bis(1-cyano-1-methyl et hyl)benzyl-lH-l,2,4-tria-zoliumbromid, smp. 195-197eC.
Eksempel 70 10
En blanding af 2,2'-[5-{1-chlor-1-(pyrimidin-5-yl)methyl)-1,3-phenylen]di(2-methylpropiononitri1), (0,55 g), triethylamin (0,25 ml), 5% pal 1 adium-på-carbon (0,02 g) og ethanol (10 ml) blev omrørt under hydrogen ved stuetemperatur og atmosfærisk 15 tryk i 10 minutter og derefter filtreret. Filtratet blev fortyndet med ethylacetat (25 ml), og opløsningen blev vasket med vandigt natriumhydrogencarbonat, tørret og inddampet til tørhed. Remanensen blev oprenset ved flashkromatografi under anvendelse af 1 volumen* methanol i dichlormethan som eluerings-20 middel til opnåelse af 2,21 -[5-(pyrimidin-5-ylmethy1)-1,3-phe-nylen]di(2-methylpropiononitril), smp. 132-134eC.
Udgangsmaterialet for ovenstående fremgangsmåde opnåedes som følger: 25
En opløsning af 2,2'-[5-hydroxy-l-(pyrimidin-5-y1)methy1-1,3-phenylen]di(2-methylpropiononitri1), (0,32 g), i dichlormethan (5 ml) blev behandlet med thionylchlorid (0,11 ml), og blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i 0,5 time. Oen af-30 kølede opløsning blev behandlet med vandig natriumhydrogencar-bonatopløsning, og blandingen blev omrørt i 15 minutter. Oen organiske fase blev fraskilt, tørret og inddampet til tørhed, og remanensen blev oprenset ved flashkromatografi ved eluering med 1 volumen* methanol i dichlormethan til opnåelse af 2,2'-35 (5-[l-chlor-l-(pyrimidin-5-yl)methyl]-l,3-phenylen)di(2-meth- ylpropiononitri 1), smp. 118-l2leC.
51 DK 174573 B1 V-AR‘ 1 /' I /?2 /3/ K. K K Cr
Jr T—A X m
kk^C
r^Jr y~A'~C0j HL
<*| / \j||l|l .< > r/ k.'" yί \ / \
r-^/1V
Cj· ^ l —----> 52 DK 174573 B1 C M ^ ^3
X _^ X
BrCM. tic , i * λ!3 I ^- \ Jl
NC. C (c HjC(c^\c M
vTi.
£CjT_M.é. CO-^tAé.
A r^S irS
VJL I* j y / C M -, C u Cc^Mfc i - ; NCr(tH3)^^^C(atj)CAi V7
Xli -

Claims (10)

  1. 53 DK 174573 B1 1. (Substitueret aralkyl)-triazoIyl-, imidazolyl-, pyridinyl- eller pyrimidinyl-forbindel-se, k e n d e t e g n e t ved formlen I ci<Vy.AK‘ R? 5 hvori R1 er en azido-, carbamoyl-, cyano-, formyl-, hydroxy- eller nitrogruppe, en 1-hydroxyalkyl-, alkoxy-, alkylcarbamoyl-, alkylthio-, alkylsulfmyl- eller alkylsulfonyl-gruppe med 1-6 C-atomer, en 2-cyanoethylgruppe, der eventuelt bærer 1 til 4 C,.6alkyl-substituenter, eller en alkanoyl-, halogenalkanoyl-, alkanoyloxy-, alkanoylainino-, dialkylcarbamoyl- eller alkoxycarbonylgrappe med 2-6 C-atomer, R2 og R3, der kan 10 være ens eller forskellige, hver er en alkyl-, deuterioalkyl- eller halogenalkylgruppe med 1-6 C-atomer, eller R!R2R3C- er en 1,1-dicyanoethyl- eller trifluormethylsulfonyl- gruppe, R4 er et hydrogen- eller halogenatom, en cyano- eller nitrogruppe eller en alkyl- eller halogenalkylgruppe med 1-6 C-atomer, R5 har en hvilken som helst af de værdier, der er defineret ovenfor for gruppen R1R2R3C, men er ikke nødvendig-^ vis den samme som R*R2R3C, eller har en hvilken som helst af de værdier, der er defineret ovenfor for R4, men er ikke nødvendigvis den samme som R4, eller er en carbamoyl-, l-pyrroli-dinylcarbonyl-, piperidinocarbonyl-, morpholinocarbonyl- eller nitrogruppe, en alkoxy- eller halogenalkoxygruppe med 1-6 C-atomer eller en alkanoyl- eller a 1koxycarbonylgruppe med 2-6 20 C-atomer, A er en methylen- eller ethylengruppe, der eventuelt 54 DK 174573 B1 bærer en eller flere substituenter valgt blandt deuterium- og balogenatomer, carbamoyl-, cyano- og hydroxygrupper, alkyl- og alkoxygrupper med 1-6 C-atomer, og C^-alkano-yloxygrupper, og R6 er en lH-l,2,4-triazol-l-yl-, 4H-l,2,4-triazol-4-yl-, lH-imidazol-1-yl-, 5-cyano-lH-imidazol-l-yl-, 3-pyridyl- eller 5-pyrimidinylgruppe, eller en 1H-5 imidazol-l-yl-gruppe, der i 5-stillingen deraf bærer en Q.6-alkylsubstituent, som selv eventuelt er substitueret med en eller flere carbamoyl-, cyano-, hydroxy- eller C^-alkoxycarbonylgrupper, forudsat, at når A er bundet til R6 gennem et nitrogenatom deraf, kan den ikke bære en hydroxy-, alkoxy- eller alkanoyloxysubstituent på det carbonatom, som er nabostillet til sådanne nitrogenatomer, samt de farmaceutisk accep-10 table syreadditionssalte deraf.
  2. 2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at Ri er en azido-, carbamoyl-, cyano-, formyl-, hydroxy-, nitro-, hydroxymethyl-, 1-hydroxyethyl-, 1-hydroxy-l-methylet-hyl-, 1-hydroxypropyl-, 1-hydroxy-l-methylpropyl -, 1-hydroxy-15 2-methylpropyl-, 1-hydroxybutyl-, 1-hydroxypenty1-, 1-hydroxy-hexyl-, methoxy-, ethoxy-, propoxy-, isopropoxy-, butoxy-, isobutoxy-, sec-butoxy-, tert-butoxy-, pentyloxy-, neopentyl-oxy- hexyloxy-, methylthio-, ethylthio-, propylthio-, isopro-pylthio-, butylthio-, isobutylthio-, sec-butylthio-, tert-bu-20 tylthio-, pentylthio-, neopentylthio-, hexylthio-, methylsul-finyl-, ethylsulfinyl-, propyl sulfi ny 1-, isopropylsulfi ny 1 -, butylsulfinyl-, isobutylsulfinyl-, sec-butylsulfinyl-, tert-butylsulfinyl-, pentyl sulfi ny 1-, neopenty1 sulfinyl-, hexylsul-finyl-, methylsulfonyl-, ethylsulfonyl-, propylsulfonyl-, iso-25 propylsulfonyl-, butylsulfonyl-, isobutylsulfonyl-, sec-butyl-sulfonyl-, tert-butylsulfonyl-, pentyl sulfonyl-, neopenty1 sul -fonyl-, hexylsulfonyl-, acetyl-, butyryl-, isobutyryl-, vale-ryl-, isovaleryl-, pivaloyl-, hexanoyl-, chloracety1-, di-chloracetyl-, trichloracetyl-, trifluoracetyl-, 2,2,2-tri- ^ ch1orpropiony1-, 2,2,2-trifluorpropionyl-, 1,2,2-trifluorpro- 55 DK 174573 B1 pionyl-, 1,2,2,2-tetraf1uorpropiony1-, pepf 1uorpropiony 1 - , 2,2,3,3,3-pentaf1uorbutyry1 -, 2,2-dichlor-3,3,3-trif1uorbuty- ryl-, 4,4,4-trif1uorvalery1-, 5,5,5-trif1uorhexanoy1 -, acet- oxy-, propionyloxy-, butyryloxy-, isobutyry1oxy-, valeryloxy-, 5 isovaleryloxy-,. pivaloyloxy-, hexanoyloxy-, acetamido-, pro-pionamido-, butyramido-, isobutyramido-, valeramido-, isovale-ramido-, pivalamido-, hexanamido-, methoxycarbony1-, ethoxy-carbony1-, propoxycarbony1-, isopropoxycarbony1-, butoxycarbo-nyl-, isobutoxycarbony1 -, sec-butoxycarbony1-, tert-butoxycar-10 bonyl- eller pentyloxycarbonylgruppe, R2 og R3, der kan vare ens eller forskellige, hver er en methyl·, ethyl, propyl·, isopropyl-, butyl·, isobutyl-, sec-butyl-, tert-butyl-, pentyl·, neopentyl-, hexyl-, trideuteriomethyl-, mono-, di- eller trichlonnethyl-, mono-, di- eller trifluormethyl-, 2,2,2-trichlor- eller 2,2,2-trifluorethyl-, 1.2.2- trichlor- eller 1,2,2-trifluorethyl-, pentafluorethyl-, 2,2,3,3,3-pentafluorpropyl-, 15 2-2-dichlor-3,3,3-trifluorpropyl-, 4,4,4-trifluorbutyl-, 5,5,5-trifluorpentyl- eller 6,6,6- trifluorhexylgruppe, eller R‘R2R3C er en 1,1 -dicyanoethyl- eller trifluormethylsulfonyl-gruppe, R4 er et hydrogenatom, en cyano- eller en nitrogruppe eller en alkyl- eller halogenalkylgruppe med 1-6 C-atomer som defineret ovenfor, R5 har en hvilken som helst af værdierne defineret ovenfor for gruppen R'R^C, men er ikke nødvendigvis den 20 samme som RlR2R3C, eller har en hvilken som helst af værdierne defineret ovenfor for R\ men er ikke nødvendigvis den samme som R4, eller er en C^alkoxy- eller Q,^-alkanoyl- eller C2^-alkoxycarbonylgruppe, som defineret ovenfor, eller en carbamoyl-, 1-pyrrolidinylcarbonyl-, piperidinocarbonyl-, morpholinocarbonyl- eller nitrogruppe, et fluor-, chlor-, brom- eller jodatom, eller en mono-, di- eller trichlor-25 methoxy-, mono-, di- eller trifluormethoxy-, brommethoxy-, jodmethoxy-, 2,2,2-tri-chlor- aller 2,2,2-trif1uorethoxy-, 1,2,2-trichlor- eller 1.2.2- trifluorethoxy, pentafluorethoxy-, 2,2,3,3,3-pentafluor- propoxy-, 2,2-dichlor-3,3,3-trifluorpropoxy-, 4,4,4-trifluor- butoxy-, 5,5,5-trifluorpentyloxy- eller 6,6,6-trifluorhexyl- 30 oxygruppe, A er en ethyliden-, propyliden-, butyliden-, l- eller 2-methylethylen-, 1,2-dimethylethylen-, dideuteriomethy- len-, dif 1uormethy1 en-, hydroxymethyl en-, cyanomethylen- eller carbarooylmethylengruppe, eller en l-hydroxyethylengruppe (hvori C-l i ethylengruppen er bundet til benzenringen). 56 DK 174573 B1
  3. 3. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at den er et hydrochlorid, hydrobromid, sulfat, nitrat, phosphat eller toluen-p-sulfonat.
  4. 4. Forbindelse ifølge krav 1, 2 eller 3, kendeteg- 5 net ved, at Ri er en carbamoyl-, cyano-, hydroxy-, 1-hy- droxyethyl-, methylthio-, methy1su1fi ny1-, methylsulfonyl- eller acetyl gruppe, R2 og R3, der kan være ens eller forskellige, hver er en methyl-, ethyl-, trideuteriomethyl- eller flu-ormethylgruppe, R4 er et hydrogen-, fluor- eller bromatom eller en cyano-, nitro-, 10 isopropyl- eller chlormethylgruppe, R5 er en 1-cyano-1-methylethyl-, l,l-dimethyl-2-oxopropyl-, 1-carbamoyl-1 -methylethyl-, 1 -cyano-1 -trideuteriomethyl-2,2,2- trideuterioethyl-, l-cyano-2-fluor-l-(fluormethyl)ethyl·, 1-methyl-l-(methylsulfonyl)-ethyl-, l-cyano-l-ethylpropyl-, carbamoyl-, 1-piperidinocarbonyl-, 1-morpholinocarbonyl-, acetyl- eller methoxycarbonylgruppe, A er enmethylen-, ethylen-, 15 ethyliden-, isopropyliden-, dideuteriomethylen-, hydroxymethylen-, cyanomethylen-, fluormethylen- eller difluormethylengmppe, eller en 1-hydroxyethylengruppe, hvori det carbonatom, der bærer hydroxysubstituenten, er bundet til benzenringen, og R6 er en lH-l,2,4-triazol-l-yl-,4H-l,2,4-triazol-4-yl-, lH-imidazol-l-yl-,5-cyano-lH-imidazol- 1-yl, 5-methyl-lH-imidazol-l-yl-, 3-pyridyl- eller 5-pyrimidinylgmppe.
  5. 5. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at Ri er en cyanogruppe, R5 er en gruppe med formlen r!r2R3C, hvor Ri er en cyano- eller hydroxygruppe, og R6 er en lH-imidazol-l-yl- eller 1H-1,2,4-triazol-1-ylgruppe.
  6. 6. Forbindelse ifølge krav 5, kendetegnet ved, at
    25 R2 og R3, både i gruppen r!r2R3C og i R5» er methyl- eller trideuteriomethylgrupper, og A er en methylen- eller dideute-riomethylengruppe.
  7. 7. Forbindelse ifølge krav 1,kendetegnet ved, at den er 2,2’-[5-(lH-l,2,4-triazol-l-ylmethyl)-l,3-phenylen]di(2-methylpropiononitril).
  8. 8. Forbindelse ifølge krav 1,kendetegnet ved, at den er 2,2'-[5-(imidazol-l- ylmethyl)-1,3-phenylen]di(2-methylpropiononitril), 2-[3-( 1 -hydroxy-1 -methylethyl)-5-(1H-1,2,4-triazol-1 -ylmethyl)phenyl]-2-methylpropiononitril, 2,2'-[5-dideuterio( IH- 57 DK 174573 B1 1,2,4-triazol- l-yl)methyl-l ,3-phenylen]di(2-trideuteriomethyl-3,3,3-trideuteriopropiono-nitril] eller 2,2'-[5-dideuterio(lH-l ,2,4'triazol-1 -yl)methyl-1,3 -phenylen]di(2-methylpro-piononitril).
  9. 9. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse ifølge krav 1,kendete g-5 net ved: (a) omsætning af en forbindelse med formlen II, /i i ,n2 73/1 k k k C, _ —A* T1 g* hvor X er en kendt fraspaltelig gruppe, med en heterocyklisk forbindelse med formlen R6H, eller med en reaktivt metalderivat deraf, eller med én beskyttet derivat deraf, hvori et nitrogenatom, som er tiltænkt som ikke værende involveret i reaktionen med forbin-10 delsen med formlen Π, beskyttes ved hjælp af en kendt nitrogenbeskyttelsesgruppe, hvorefter beskyttelsesgruppen fjernes, eller (b) for de forbindelser, hvor A er en hydroxymethylengruppe eller en eventuelt substitueret 2-hydroxyethylengruppe, hvori C-l i ethylgruppen er knyttet til benzenringen, omsætning af 15 en oxoforbindelse med formlen III, ‘'Sd— ^ hvori Al er en direkte binding eller en methylengruppe, eventuelt substitueret som defineret ovenfor, og R7 er en af de eventuelle substituenter i A defineret ovenfor, med et alkali-metalderivat af en heterocyklisk forbindelse med formlen R6H, 20 eller 58 DK 174573 B1 (c) for de forbindelser, hvori A er en 1-hydroxyethylengruppe, hvori C-l i ethylengruppen er knyttet til benzenringen, omsætning af et epoxid med formlen IV, o IV R5 enten som sådant eller dannet in situ i reaktionen, med en he-5 terocyklisk forbindelse med formlen R6H, eller (d) for de forbindelser, hvori r6 er en 5-cyanoimidazol-1-y1-gruppe, omsætning af den tilsvarende 5-oximino-imidazol-l-yl-forbindelse med et dehydratiseringsmiddel, hvorefter om ønsket 10 (i) en forbindelse ifølge opfindelsen, hvori Ri, R* eller R5 er en cyanogruppe, hydrolyseres med en syre til dannelse af en forbindelse ifølge opfindelsen, der bærer en tilsvarende carbamoyl subst i tuent , eller (i i) en forbindelse ifølge opfindelsen, hvori Ri eller R5 er 15 en alkoxycarbonylgruppe, omsættes med ammoniak, pyrrolidin, piperidin eller morpholin til dannelse af en forbindelse ifølge opfindelsen, hvori Ri eller R5 er en tilsvarende carbamoyl-substituent, eller R$ er en tilsvarende 1-pyrrolidinylcarbo-nyl-, piperidinocarbonyl- eller morpholinocarbonylsubstituent, 20 eller (iii) en forbindelse ifølge opfindelsen, hvori Ri eller R5 er en carbamoylgruppe, dehydratiseres med et syreanhydrid til dannelse af en forbindelse ifølge opfindelsen, der bærer en tilsvarende cyanosubstituent, eller 59 DK 174573 B1 (iv) en forbindelse ifølge opfindelsen, hvori Ri eller r5 er en alkoxycarbonylsubstituent, reduceres til dannelse af en forbindelse ifølge opfindelsen, som bærer en tilsvarende hydroxy 1 methylsubstituent, eller 5 (v) en forbindelse ifølge opfindelsen, hvori R4 eller R5 er en hydroxyalkylgruppe, omsættes med et halogeneringsmiddel til dannelse af en forbindelse ifølge opfindelsen, hvori R4 eller R5 er en ti Isvarende halogenalkylsubstituent, eller (vi) en forbindelse ifølge opfindelsen, hvori R5 er en haloge-10 nalkylsubstituent, omsættes med et alkalimetalcyanid til dannelse af en forbindelse ifølge opfindelsen, hvori r5 er gruppe med formlen R/R^C-, der er en cyanoalkylsubstituent, eller (vii) en forbindelse ifølge opfindelsen, hvori R$ er en halo-genalkylgruppe, omsættes med et alkaliraetalalkylthiolat til 15 dannelse af en forbindelse ifølge opfindelsen, hvori R3 er en gruppe r!r2R3C, hvori R1 er en alkylthiosubstituent, eller (viii) en forbindelse ifølge opfindelsen, hvori R5 er en gruppe r!r2R3C, hvor R1 er en alkylthiogruppe, omsættes med et oxidationsmiddel til dannelse af en forbindelse ifølge opfin- 20 delsen, hvori R5 er en gruppe R1R2R3C, hvori R1 er en alkyl-sulfinyl- eller alkylsulfonylgruppe, eller (ix) en forbindelse ifølge opfindelsen, hvori Ri eller R5 er en alkoxycarbonylgruppe, omsættes med et alkylmagnesiumhaloge-nid til dannelse af en forbindelse ifølge opfindelsen, hvori
    25 Ri eller R5 er en tilsvarende hydroxyalkylgruppe, eller (x) en forbindelse ifølge opfindelsen, hvori A bærer en hy-droxysubstituent, omsættes med et halogeneringsmiddel til dannelse af en tilsvarende forbindelse ifølge opfindelsen, hvori A bærer en halogensubstituent, eller 60 DK 174573 B1 (xi) en forbindelse ifølge opfindelsen, hvori A bærer en halogensubstituent, hydrogeneres til dannelse af en tilsvarende forbindelse ifølge opfindelsen, hvori A mangler halogensubstituenten, eller (xii) en forbindelse ifølge opfindelsen, hvori R1 er en 1-hydroxyalkylgruppe, hvor C-l 5 bærer et hydrogenatom, oxideres til dannelse af en forbindelse ifølge opfindelsen, hvori R1 er en alkanoylgruppe, eller (xiii) en forbindelse ifølge opfindelsen, hvori A er en 1-hy-droxyethylengruppe, hvor C-l i ethylengruppen er knyttet til benzenringen, omdannes til en forbindelse ifølge opfindelsen, 10 hvori A er en ethylengruppe, ved successivt at omsætte med et halogeneringsmiddel til dannelse af den tilsvarende 1-halogen-ethylenforbindel se, dehydrohalogenere 1-halogenethylenforbin-delsen til den tilsvarende forbindelse, hvori A er vinylen, og hydrogenere forbindelsen, hvori A er vinylen, eller 15 (xiv) en forbindelse ifølge opfindelsen, hvori R*· er en C2-5-alkanoylgruppe, reduceres til dannelse af en forbindelse ifølge opfindelsen, hvori Ri er en 1-hydroxyalkylgruppe, eller (xv) en forbindelse ifølge opfindelsen, hvori R4 er hydrogen og R5 betegner gruppen R'R2R3C-, hvori R1 er hydroxy og R2 og R3 hver betegner en alkylgruppe, omsættes med 20 en triaikylsilan til dannelse af en forbindelse ifølge opfindelsen, hvori R5 er en alkylgruppe R2R3CH- og R4 er hydrogen, eller (xvi) en forbindelse ifølge opfindelsen, hvori R4 er et halogenatom, omsættes med et metalcyanid til dannelse af en forbindelse ifølge opfindelsen, hvori R* er en cyanogruppe.
  10. 10. Farmaceutisk eller veterinært middel-, kendetegnet ved, at det omfatter en effektiv mængde af en forbin delse ifølge krav 1 sammen med et farmaceutisk eller veterinært acceptabelt fortyndingsmiddel eller en farmaceutisk eller veterinært acceptabel bærer.
DK198803304A 1987-06-16 1988-06-16 (Substitueret aralkyl)-triazolyl-,imidazolyl-, -pyridinyl- eller -pyrimidinyl- forbindelser, fremgangsmåder til fremstilling heraf samt farmaceutiske og veterinære midler indeholdende disse DK174573B1 (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8714013 1987-06-16
GB878714013A GB8714013D0 (en) 1987-06-16 1987-06-16 (substituted-aralkyl)heterocyclic compounds

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK330488D0 DK330488D0 (da) 1988-06-16
DK330488A DK330488A (da) 1988-12-17
DK174573B1 true DK174573B1 (da) 2003-06-23

Family

ID=10618970

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK198803304A DK174573B1 (da) 1987-06-16 1988-06-16 (Substitueret aralkyl)-triazolyl-,imidazolyl-, -pyridinyl- eller -pyrimidinyl- forbindelser, fremgangsmåder til fremstilling heraf samt farmaceutiske og veterinære midler indeholdende disse

Country Status (22)

Country Link
US (2) US4935437A (da)
EP (1) EP0296749B1 (da)
JP (1) JP2609290B2 (da)
AT (1) ATE113277T1 (da)
AU (1) AU605872B2 (da)
CA (1) CA1337420C (da)
DE (1) DE3851914T2 (da)
DK (1) DK174573B1 (da)
ES (1) ES2063036T3 (da)
FI (1) FI97804C (da)
GB (1) GB8714013D0 (da)
HK (1) HK1000206A1 (da)
HU (1) HU211142A9 (da)
IE (1) IE65570B1 (da)
IL (1) IL86499A (da)
LU (1) LU88778I2 (da)
MX (1) MX9202876A (da)
NL (1) NL970012I2 (da)
NO (2) NO170080C (da)
NZ (1) NZ225037A (da)
PT (1) PT87720B (da)
ZA (1) ZA883691B (da)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8810067D0 (en) * 1988-04-28 1988-06-02 Ucb Sa Substituted 1-(1h-imidazol-4-yl)alkyl-benzamides
NZ236440A (en) * 1989-12-15 1993-07-27 Merck & Co Inc Reversal of sexual phenotype in poultry using an inhibitor of steroid biotransformation and/or aromatase inhibitor, poultry produced by this process
EP0445073A1 (de) * 1990-02-27 1991-09-04 Ciba-Geigy Ag Benzofurane
EP0457716A1 (de) * 1990-04-20 1991-11-21 Ciba-Geigy Ag Naphthalinderivate
TW224461B (da) * 1990-09-18 1994-06-01 Ciba Geigy Ag
US5162337A (en) * 1990-10-05 1992-11-10 Merck & Co., Inc. Animal growth promotion
CH683151A5 (de) * 1991-04-24 1994-01-31 Ciba Geigy Ag Antikonzeption bei weiblichen Primaten ohne Beeinflussung des menstruellen Zyklus.
KR100219760B1 (ko) * 1996-03-13 1999-09-01 김성환 보온 단열재
GB0012293D0 (en) * 2000-05-23 2000-07-12 Astrazeneca Ab Pharmaceutical combination
GB0129457D0 (en) * 2001-12-10 2002-01-30 Astrazeneca Ab Method of treatment
WO2005105762A1 (en) * 2004-05-05 2005-11-10 Natco Pharma Limited Improved process for the preparation of high purity anastrozole
GB0412492D0 (en) 2004-06-04 2004-07-07 Sterix Ltd Compound
GB0414120D0 (en) * 2004-06-24 2004-07-28 Generics Uk Ltd Novel processes and intermediates
US20060035950A1 (en) * 2004-08-09 2006-02-16 Mohammed Alnabari Novel processes for preparing substantially pure anastrozole
US20090036435A1 (en) 2005-01-21 2009-02-05 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical Compounds
US20060189670A1 (en) * 2005-02-22 2006-08-24 Glenmark Pharmaceuticals Limited Process for the preparation of anastrozole and intermediates thereof
EP1705168A1 (en) * 2005-03-21 2006-09-27 Helm AG Improved process for side-chain bromination of alkyl-benzenes
CA2601649A1 (en) * 2005-04-06 2006-10-12 Sicor Inc. Process for the preparation of anastrozole
US20070032660A1 (en) * 2005-06-27 2007-02-08 Alessandro Pontiroli Purification process for Anastrozole intermediate
JP2008510020A (ja) * 2005-06-27 2008-04-03 シコール インコーポレイティド アナストロゾール中間体の不純物及びその使用
WO2007054963A2 (en) * 2005-09-30 2007-05-18 Cadila Healthcare Limited A process for the preparation of pure anastrozole
US20080207915A1 (en) * 2005-10-05 2008-08-28 Radhakrishnan Tarur Venkatasub Process for the Preparation of 2,2'-[5-(1H-1,2,4-Triazole-1-Ylmethyl) -1,3-Phenylene] Di (2-Methylpropionitrile)
WO2007039919A1 (en) * 2005-10-06 2007-04-12 Natco Pharma Limited Crystalline forms of anastrozole
US20070100148A1 (en) * 2005-10-31 2007-05-03 Veerender Murki Process for preparing anastrozole
EP1994014A4 (en) * 2006-03-10 2010-01-20 Shilpa Medicare Ltd IMPROVED PROCESS FOR HIGH-PURITY ANASTROZOL
CN101568526B (zh) * 2006-05-19 2013-03-06 斯索恩有限公司 阿那曲唑的纯化方法
EP2029557A1 (en) * 2006-06-05 2009-03-04 Cadila Healthcare Ltd. A process for preparing pure anastrozole
WO2008034644A2 (en) * 2006-09-22 2008-03-27 Synthon B.V. Process for making anastrozole
JP5528806B2 (ja) 2006-10-12 2014-06-25 アステックス、セラピューティックス、リミテッド 複合薬剤
WO2008044045A1 (en) 2006-10-12 2008-04-17 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
KR101502322B1 (ko) * 2006-10-17 2015-03-13 시플라 리미티드 순수한 아나스트로졸의 제조방법
US20080177081A1 (en) * 2007-01-19 2008-07-24 Formosa Laboratories, Inc. Process for Preparation of Anastrozole
CN101307027B (zh) * 2007-05-17 2011-09-07 杜焕达 一种阿那曲唑的新的制备方法
WO2009018811A1 (de) * 2007-08-06 2009-02-12 Schebo Biotech Ag Neue pharmazeutika, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in der medizinischen therapie
ME00996B (me) 2007-10-16 2012-10-20 Repros Therapeutics Inc Trans-klomifen za liječenje metaboličkog sindroma
US20110104158A1 (en) * 2008-04-15 2011-05-05 Harbeson Scott L Deuterium bearing analogs of anastrozole as aromatase inhibitors for the treatment of breast cancer
US20100111901A1 (en) * 2008-11-03 2010-05-06 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Triazole inhibitors of aromatase
DE102010046464A1 (de) 2009-03-19 2011-04-21 Amw Gmbh Transdermales System mit Aromatasehemmer
EP2343278A1 (en) 2010-01-07 2011-07-13 Hexal AG A process for preparing trisubstituted phenyl derivatives comprising a (1H-1,2,4-triazol-1-yl)alkyl group
DE102010026883A1 (de) 2010-03-11 2011-12-15 Amw Gmbh Transdermales System mit Aromatasehemmer
CA2865234A1 (en) 2012-02-29 2013-09-06 Repros Therapeutics Inc. Combination therapy for treating androgen deficiency
CN103172580B (zh) * 2013-03-29 2015-04-22 凯莱英医药集团（天津）股份有限公司 一种阿那曲唑的制备方法
ITRM20130285A1 (it) 2013-05-14 2014-11-15 Corden Pharma Latina S P A Con Uni Co Socio Metodo per la preparazione di anastrozolo di grado farmaceutico
CN103342663B (zh) * 2013-07-15 2015-07-29 凯莱英医药集团（天津）股份有限公司 一种阿那曲唑关键中间体的制备方法
CN104387332B (zh) * 2014-11-27 2016-04-13 江苏正大清江制药有限公司 一种合成芳香化酶抑制剂的方法
AU2016352592B2 (en) 2015-11-10 2023-04-27 Paracrine Therapeutics Ab Treatment of ER-negative breast cancer with an PDGF-CC inhibitor and an anti estrogen
CN106083748B (zh) * 2016-06-21 2019-08-16 扬子江药业集团江苏海慈生物药业有限公司 一种阿那曲唑的制备方法

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2431407C2 (de) * 1974-06-29 1982-12-02 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1,2,4-Triazol-1-yl-alkanone und -alkanole, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Fungizide
JPS55313A (en) * 1978-06-13 1980-01-05 Kissei Pharmaceut Co Ltd Imidazole derivative
CA1134828A (en) * 1978-12-28 1982-11-02 Tadao Tanouchi Pyridine derivatives
NZ206968A (en) * 1983-02-02 1986-06-11 Lilly Co Eli Pyrimidine derivatives pharmaceutical formulations
US4801594A (en) * 1984-06-18 1989-01-31 Eli Lilly And Company Aromatase inhibitors
US4766140A (en) * 1984-06-18 1988-08-23 Eli Lilly And Company Method of inhibiting aromatase
US4755526A (en) * 1984-06-18 1988-07-05 Eli Lilly And Company Method of inhibiting aromatase
GB2162513B (en) * 1984-06-25 1988-01-20 Toyama Chemical Co Ltd Dihydropyridine derivatives
US4699652A (en) * 1985-07-22 1987-10-13 Hoffmann-La Roche Inc. Fungicidal pyridine derivatives for use in agriculture
EP0228995A1 (de) * 1985-12-20 1987-07-15 Ciba-Geigy Ag Mikrobizide
US4749713A (en) * 1986-03-07 1988-06-07 Ciba-Geigy Corporation Alpha-heterocycle substituted tolunitriles
DE3860278D1 (de) * 1987-01-21 1990-08-09 Ciba Geigy Ag Mikrobizides mittel.

Also Published As

Publication number Publication date
IE881505L (en) 1988-12-16
FI882882A0 (fi) 1988-06-16
NL970012I1 (nl) 1997-05-01
US4935437A (en) 1990-06-19
ES2063036T3 (es) 1995-01-01
IL86499A (en) 1997-09-30
DK330488D0 (da) 1988-06-16
ZA883691B (en) 1989-02-22
LU88778I2 (fr) 1996-11-05
FI97804B (fi) 1996-11-15
EP0296749B1 (en) 1994-10-26
IE65570B1 (en) 1995-11-01
PT87720A (pt) 1988-07-01
PT87720B (pt) 1992-10-30
AU605872B2 (en) 1991-01-24
USRE36617E (en) 2000-03-14
IL86499A0 (en) 1988-11-15
FI97804C (fi) 1997-02-25
CA1337420C (en) 1995-10-24
DK330488A (da) 1988-12-17
JPS6419067A (en) 1989-01-23
GB8714013D0 (en) 1987-07-22
NO170080B (no) 1992-06-01
NO882628L (no) 1988-12-19
HK1000206A1 (en) 1998-02-06
NO882628D0 (no) 1988-06-15
AU1691188A (en) 1988-12-22
JP2609290B2 (ja) 1997-05-14
NZ225037A (en) 1991-10-25
MX9202876A (es) 1992-06-30
FI882882A (fi) 1988-12-17
NL970012I2 (nl) 1997-07-01
ATE113277T1 (de) 1994-11-15
NO170080C (no) 1992-09-09
DE3851914D1 (de) 1994-12-01
DE3851914T2 (de) 1995-03-23
EP0296749A1 (en) 1988-12-28
HU211142A9 (en) 1995-10-30
NO1997006I1 (no) 1997-05-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK174573B1 (da) (Substitueret aralkyl)-triazolyl-,imidazolyl-, -pyridinyl- eller -pyrimidinyl- forbindelser, fremgangsmåder til fremstilling heraf samt farmaceutiske og veterinære midler indeholdende disse
KR970000952B1 (ko) (1h-아졸-1-일메틸) 치환된 벤조트리아졸 유도체
RU2095358C1 (ru) Производные 1,2,4-триазола или их фармацевтически приемлемые соли, фармацевтическая композиция и промежуточные соединения
US6610723B2 (en) Imidazole derivatives
CZ305099B6 (cs) Derivát pyrazolu, způsoby a meziprodukty pro výrobu, farmaceutická kompozice s jeho obsahem a jeho lékařské aplikace, zejména k léčení infekcí HIV
US4916148A (en) Naphtho(2,1-b) furan derivatives
NO169894B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tetrahydronaftalen-forbindelser
DK163920B (da) Terapeutisk aktive triazolforbindelser og fremgangsmaade til fremstilling deraf samt antifungalt middel indeholdende saadanne forbindelser
KR19990028390A (ko) 트리아졸 항진균제
EP0115400B1 (en) Triazole antifungal agents
US4943574A (en) (1H-azol-1-ylmethyl) substituted benzotriazole derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US4483863A (en) Triazole antifungal agents
US5922718A (en) Triazolones as apolipoprotein-B synthesis inhibitors
HU217126B (hu) Eljárás cikloalkilének azolszármazékai és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
Camarasa et al. Reactions of 1‐glucosyl‐5‐nitro‐1, 2, 4‐triazole with nucleophiles
AU2002246043B2 (en) Imidazole derivatives
PH26050A (en) (1H-azol-1=ylmethyl)substituted benzotriazole derivatives
DK158543B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af bis-azolylforbindelser
AU2002246043A1 (en) Imidazole derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
CTFF Application for supplementary protection certificate (spc) filed

Spc suppl protection certif: CA 2003 00028

Filing date: 20031219

Expiry date: 20100811

CTFG Supplementary protection certificate (spc) issued

Free format text: PRODUCT NAME: ANASTROZOL ELLER FARMACEUTISK ACCEPTABELT SYREADDITIONSSALT DERAF

Spc suppl protection certif: CA 2003 00028

Filing date: 20031219

PUP Patent expired