HU211142A9 - (substituted aralkyl) heterocyclic compounds - Google Patents
(substituted aralkyl) heterocyclic compounds Download PDFInfo
- Publication number
- HU211142A9 HU211142A9 HU95P/P00144P HU9500144P HU211142A9 HU 211142 A9 HU211142 A9 HU 211142A9 HU 9500144 P HU9500144 P HU 9500144P HU 211142 A9 HU211142 A9 HU 211142A9
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- compound
- group
- cyano
- radical
- methyl
- Prior art date
Links
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 12
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 title claims description 4
- -1 azido, carbamoyl Chemical group 0.000 claims abstract description 233
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 42
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 24
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 21
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 20
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 18
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 17
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 13
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 13
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 9
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 6
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000003626 1,2,4-triazol-1-yl group Chemical group [*]N1N=C([H])N=C1[H] 0.000 claims abstract description 5
- 125000006518 morpholino carbonyl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])([H])C([H])([H])N(C(*)=O)C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 5
- 125000001401 1,2,4-triazol-4-yl group Chemical group N=1N=C([H])N([*])C=1[H] 0.000 claims abstract description 4
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 125000005117 dialkylcarbamoyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract 5
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 claims abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 131
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 115
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 63
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 11
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- IMROMDMJAWUWLK-UHFFFAOYSA-N Ethenol Chemical group OC=C IMROMDMJAWUWLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 9
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 8
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 6
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims description 6
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 239000005977 Ethylene Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 claims description 4
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 3
- 238000006704 dehydrohalogenation reaction Methods 0.000 claims description 3
- LTVOKYUPTHZZQH-UHFFFAOYSA-N difluoromethane Chemical group F[C]F LTVOKYUPTHZZQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 3
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 3
- WFKAJVHLWXSISD-UHFFFAOYSA-N isobutyramide Chemical group CC(C)C(N)=O WFKAJVHLWXSISD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 3
- 125000004205 trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 claims description 3
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 claims description 3
- 125000004806 1-methylethylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 2
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001731 2-cyanoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C#N 0.000 claims description 2
- 125000006577 C1-C6 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- SSUFDOMYCBCHML-UHFFFAOYSA-N CCCCC[S](=O)=O Chemical group CCCCC[S](=O)=O SSUFDOMYCBCHML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000004791 alkyl magnesium halides Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 2
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 2
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000005929 isobutyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 claims description 2
- 125000001148 pentyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000005930 sec-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004784 trichloromethoxy group Chemical group ClC(O*)(Cl)Cl 0.000 claims description 2
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 claims description 2
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 125000003652 trifluoroethoxy group Chemical group FC(CO*)(F)F 0.000 claims 2
- MWZDIEIXRBWPLG-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1,2,4-triazole Chemical compound CN1C=NC=N1 MWZDIEIXRBWPLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MTUMUYALKNFFBJ-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(2-cyanopropan-2-yl)-5-(imidazol-1-ylmethyl)phenyl]-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2C=NC=C2)=C1 MTUMUYALKNFFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LRDFRRGEGBBSRN-WFGJKAKNSA-N 3,3,3-trideuterio-2-(trideuteriomethyl)propanenitrile Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C(C#N)C([2H])([2H])[2H] LRDFRRGEGBBSRN-WFGJKAKNSA-N 0.000 claims 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 claims 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HVZWVEKIQMJYIK-UHFFFAOYSA-N nitryl chloride Chemical compound [O-][N+](Cl)=O HVZWVEKIQMJYIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 claims 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 abstract description 4
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 abstract description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 abstract description 2
- BLNWTAHYTCHDJH-UHFFFAOYSA-O hydroxy(oxo)azanium Chemical compound O[NH+]=O BLNWTAHYTCHDJH-UHFFFAOYSA-O 0.000 abstract 3
- HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N methanediyl Chemical compound [CH2] HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 3
- KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CN=C1 Chemical compound [C]1=CC=CN=C1 KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- WEMXRTXQKRXSIO-UHFFFAOYSA-N propanenitrile Chemical compound [CH2]CC#N WEMXRTXQKRXSIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 238
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 129
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 75
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 54
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 48
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 43
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 27
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 22
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000047 product Substances 0.000 description 19
- LRDFRRGEGBBSRN-UHFFFAOYSA-N isobutyronitrile Chemical compound CC(C)C#N LRDFRRGEGBBSRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 17
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 11
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 11
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 10
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 10
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 10
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 7
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229950005499 carbon tetrachloride Drugs 0.000 description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 6
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- SJECEXNMZXMXNE-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(2-cyanopropan-2-yl)-5-methylphenyl]-2-methylpropanenitrile Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C#N)=CC(C(C)(C)C#N)=C1 SJECEXNMZXMXNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000014654 Aromatase Human genes 0.000 description 5
- 108010078554 Aromatase Proteins 0.000 description 5
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 5
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 5
- PEVXENGLERTHJE-UHFFFAOYSA-N methyl 3,5-dimethylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(C)=CC(C)=C1 PEVXENGLERTHJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ARDBNOAEHWGCOO-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(cyanomethyl)-5-methylphenyl]-2-methylpropanenitrile Chemical compound CC1=CC(CC#N)=CC(C(C)(C)C#N)=C1 ARDBNOAEHWGCOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 4
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 4
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- UYXAHRLPUPVSNJ-UHFFFAOYSA-N sodium;2h-triazole Chemical compound [Na].C=1C=NNN=1 UYXAHRLPUPVSNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AKDWRXXKHRUFMS-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(bromomethyl)-5-methylbenzene Chemical compound CC1=CC(CBr)=CC(CBr)=C1 AKDWRXXKHRUFMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IHXHGCDOJLOZML-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(bromomethyl)-5-(2-cyanopropan-2-yl)phenyl]-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(CBr)=CC(C(C)(C)C#N)=C1 IHXHGCDOJLOZML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GDROHFZOCLUMKN-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1-tritylimidazole Chemical compound C1=NC(C)=CN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 GDROHFZOCLUMKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 3
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 229960003437 aminoglutethimide Drugs 0.000 description 3
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 3
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 3
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Chemical compound CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;chloride Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Cl-] CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- CEAPQIJJSJLOLR-UHFFFAOYSA-N methyl 3,5-bis(2-cyanopropan-2-yl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(C(C)(C)C#N)=CC(C(C)(C)C#N)=C1 CEAPQIJJSJLOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 3
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- BPLKQGGAXWRFOE-UHFFFAOYSA-M trimethylsulfoxonium iodide Chemical compound [I-].C[S+](C)(C)=O BPLKQGGAXWRFOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001989 1,3-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:1])=C([H])C([*:2])=C1[H] 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YQYLLBSWWRWWAY-UHFFFAOYSA-N 1-tritylimidazole-4-carbaldehyde Chemical compound C1=NC(C=O)=CN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YQYLLBSWWRWWAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RFCFTKMBQFAYLN-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(1-chloroethyl)-5-(2-cyanopropan-2-yl)phenyl]-2-methylpropanenitrile Chemical compound CC(Cl)C1=CC(C(C)(C)C#N)=CC(C(C)(C)C#N)=C1 RFCFTKMBQFAYLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GXNYNBWQDYNNCL-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(2-cyanopropan-2-yl)-5-(2-hydroxypropan-2-yl)phenyl]-2-methylpropanenitrile Chemical compound CC(C)(O)C1=CC(C(C)(C)C#N)=CC(C(C)(C)C#N)=C1 GXNYNBWQDYNNCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PLEAQICJSGOGID-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(2-cyanopropan-2-yl)-5-(hydroxymethyl)phenyl]-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(CO)=CC(C(C)(C)C#N)=C1 PLEAQICJSGOGID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASENLPBGAFMFPN-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(2-cyanopropan-2-yl)-5-formylphenyl]-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C=O)=CC(C(C)(C)C#N)=C1 ASENLPBGAFMFPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKPNPDZPHGDIFF-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(2-hydroxypropan-2-yl)-5-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)phenyl]-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(O)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 IKPNPDZPHGDIFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSNGPKBBTHINTG-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(chloromethyl)-5-(2-cyanopropan-2-yl)phenyl]-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(CCl)=CC(C(C)(C)C#N)=C1 HSNGPKBBTHINTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XJCXEUYJQHPEAE-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(cyanomethyl)-5-methylphenyl]acetonitrile Chemical compound CC1=CC(CC#N)=CC(CC#N)=C1 XJCXEUYJQHPEAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPCMXMHHNRGLSF-UHFFFAOYSA-N 2-[4-bromo-3-(2-cyanopropan-2-yl)-5-methylphenyl]-2-methylpropanenitrile Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C#N)=CC(C(C)(C)C#N)=C1Br DPCMXMHHNRGLSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NYPYPOZNGOXYSU-UHFFFAOYSA-N 3-bromopyridine Chemical compound BrC1=CC=CN=C1 NYPYPOZNGOXYSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLSZMDLNRCVEIJ-UHFFFAOYSA-N 4-methylimidazole Chemical compound CC1=CNC=N1 XLSZMDLNRCVEIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 229940122815 Aromatase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000913968 Ipomoea purpurea Chalcone synthase C Proteins 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical group CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000907988 Petunia hybrida Chalcone-flavanone isomerase C Proteins 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-PWCQTSIFSA-N Tritiated water Chemical compound [3H]O[3H] XLYOFNOQVPJJNP-PWCQTSIFSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N anhydrous n-heptane Natural products CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005899 aromatization reaction Methods 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 2
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 2
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OJGFDFHIECZEDQ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(2-cyanopropan-2-yl)-5-methylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(C)=CC(C(C)(C)C#N)=C1 OJGFDFHIECZEDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SAVQQRYWWAGSQW-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-(trifluoro-$l^{4}-sulfanyl)methanamine Chemical compound CN(C)S(F)(F)F SAVQQRYWWAGSQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 2
- 210000003101 oviduct Anatomy 0.000 description 2
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 2
- 230000027758 ovulation cycle Effects 0.000 description 2
- SUSQOBVLVYHIEX-UHFFFAOYSA-N phenylacetonitrile Chemical compound N#CCC1=CC=CC=C1 SUSQOBVLVYHIEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 2
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 2
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- BZZXQZOBAUXLHZ-UHFFFAOYSA-N (c-methylsulfanylcarbonimidoyl)azanium;sulfate Chemical compound CSC(N)=N.CSC(N)=N.OS(O)(=O)=O BZZXQZOBAUXLHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 description 1
- VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromopropane Chemical compound BrCCCBr VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFQSLSADICTBSC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2h-pyrimidine Chemical compound BrN1CN=CC=C1 CFQSLSADICTBSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTHCZPQORQUSGN-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-methylhexane Chemical compound CCCC(C)CCBr VTHCZPQORQUSGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMJNTFXCTXAXTC-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluoro-1,3-benzodioxole-5-carbonitrile Chemical group C1=C(C#N)C=C2OC(F)(F)OC2=C1 VMJNTFXCTXAXTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEBOPSGVIIUIQD-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetramethylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC(C(O)=O)=C(C)C(C)=C1C JEBOPSGVIIUIQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJPISYUIIFJNPA-UHFFFAOYSA-N 2,3,5-trimethylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC(C)=C(C)C(C(O)=O)=C1 WJPISYUIIFJNPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXXWFOGWXLJPPA-UHFFFAOYSA-N 2,3-dibromobutane Chemical compound CC(Br)C(C)Br BXXWFOGWXLJPPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKAXKIRKXWCDLU-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yl)-4-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)benzonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 NKAXKIRKXWCDLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMUKNQSVBFEUKR-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-dimethylphenyl)acetonitrile Chemical compound CC1=CC(C)=CC(CC#N)=C1 LMUKNQSVBFEUKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXUOPDSNIRJPGU-UHFFFAOYSA-N 2-(4-pyridin-3-ylphenyl)ethanol Chemical compound C1=CC(CCO)=CC=C1C1=CC=CN=C1 FXUOPDSNIRJPGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXOAETLVBPKCBD-UHFFFAOYSA-N 2-[2-bromo-3-(2-cyanopropan-2-yl)-5-methylphenyl]-2-methylpropanenitrile Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C#N)=C(Br)C(C(C)(C)C#N)=C1 TXOAETLVBPKCBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBVGAFZEOGHIGQ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-bromo-5-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)phenyl]-2-methylpropanenitrile Chemical compound C1=C(Br)C(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 WBVGAFZEOGHIGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMWWINGAUVCTSF-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(1-hydroxyethyl)-5-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)phenyl]-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(O)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 CMWWINGAUVCTSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DANQPFOKOUSDTP-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(2-cyanopropan-2-yl)-5-(1-imidazol-1-ylethyl)phenyl]-2-methylpropanenitrile Chemical compound C1=CN=CN1C(C)C1=CC(C(C)(C)C#N)=CC(C(C)(C)C#N)=C1 DANQPFOKOUSDTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYHZXYQCNHIPNH-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(2-cyanopropan-2-yl)-5-(5-formylimidazol-1-yl)phenyl]-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(N2C(=CN=C2)C=O)=C1 NYHZXYQCNHIPNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCNXEUVDACMLCT-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(2-cyanopropan-2-yl)-5-(pyridin-3-ylmethyl)phenyl]-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CC=2C=NC=CC=2)=C1 UCNXEUVDACMLCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSFVIHUBHZFDRQ-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(2-cyanopropan-2-yl)-5-(pyridine-3-carbonyl)phenyl]-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(C(=O)C=2C=NC=CC=2)=C1 MSFVIHUBHZFDRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPBZYMCNOWRMSR-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(2-cyanopropan-2-yl)-5-(pyrimidin-5-ylmethyl)phenyl]-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CC=2C=NC=NC=2)=C1 YPBZYMCNOWRMSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSBVFZGXUNBPPS-AATRIKPKSA-N 2-[3-(2-cyanopropan-2-yl)-5-[(e)-2-(1,2,4-triazol-1-yl)ethenyl]phenyl]-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(\C=C\N2N=CN=C2)=C1 HSBVFZGXUNBPPS-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- ZIPZVXZRGJFXRU-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(2-cyanopropan-2-yl)-5-[hydroxy(pyridin-3-yl)methyl]phenyl]-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(C(O)C=2C=NC=CC=2)=C1 ZIPZVXZRGJFXRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVDLTFVNMKVCSO-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(2-cyanopropan-2-yl)-5-hydroxy-2-(pyridin-3-ylmethyl)phenyl]-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(O)=CC(C(C)(C)C#N)=C1CC1=CC=CN=C1 ZVDLTFVNMKVCSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDSIUUBRVSAIRA-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(2-cyanopropan-2-yl)-5-methyl-4-nitrophenyl]-2-methylpropanenitrile Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C#N)=CC(C(C)(C)C#N)=C1[N+]([O-])=O KDSIUUBRVSAIRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYMUGLFHEQSISH-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(2-cyanopropan-2-yl)-5-methylphenyl]-2-methylbutanenitrile Chemical compound CCC(C)(C#N)C1=CC(C)=CC(C(C)(C)C#N)=C1 PYMUGLFHEQSISH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULOJVISSBAGUPX-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(2-cyanopropan-2-yl)-5-methylphenyl]-3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)propanenitrile Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C#N)=CC(C(CO)(CO)C#N)=C1 ULOJVISSBAGUPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRGFJJLRVLQMSV-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(3-hydroxy-2-methylbutan-2-yl)-5-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)phenyl]-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C)C(O)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 ZRGFJJLRVLQMSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTVAXNLZYOIFER-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(bromomethyl)-5-methylphenyl]-2-methylpropanenitrile Chemical compound CC1=CC(CBr)=CC(C(C)(C)C#N)=C1 QTVAXNLZYOIFER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OARWYKHNTIMVHC-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(hydroxymethyl)-5-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)phenyl]-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(CO)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 OARWYKHNTIMVHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRPGIPAMFTXVNV-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(imidazol-1-ylmethyl)phenyl]-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC=CC(CN2C=NC=C2)=C1 VRPGIPAMFTXVNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOOCNZFFYUBLMK-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[(4-amino-1,5-dihydro-1,2,4-triazol-1-ium-1-yl)methyl]-5-(2-cyanopropan-2-yl)phenyl]-2-methylpropanenitrile;bromide Chemical compound [Br-].N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(C[NH+]2N=CN(N)C2)=C1 HOOCNZFFYUBLMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCJQHZNZRZURIE-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[chloro(pyrimidin-5-yl)methyl]-5-(2-cyanopropan-2-yl)phenyl]-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(C(Cl)C=2C=NC=NC=2)=C1 JCJQHZNZRZURIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVRMINZPYHIBTO-UHFFFAOYSA-N 2-[3-acetyl-5-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)phenyl]-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(=O)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 QVRMINZPYHIBTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTFUPPQEQPLOGB-UHFFFAOYSA-N 2-[5-(2-cyanopropan-2-yl)-3-hydroxy-5-(pyrimidin-5-ylmethyl)cyclohexa-1,3-dien-1-yl]-2-methylpropanenitrile Chemical compound C1C(C(C)(C#N)C)=CC(O)=CC1(C(C)(C)C#N)CC1=CN=CN=C1 YTFUPPQEQPLOGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSTVWEUBPGNZPY-DICFDUPASA-N 2-[5-chloro-3-(2-cyanopropan-2-yl)-2-(dideuteriomethyl)phenyl]-2-methylpropanenitrile Chemical compound [2H]C([2H])C1=C(C(C)(C)C#N)C=C(Cl)C=C1C(C)(C)C#N WSTVWEUBPGNZPY-DICFDUPASA-N 0.000 description 1
- JTAUTNBVFDTYTI-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-1,3-dimethylbenzene Chemical group CC1=CC=CC(C)=C1F JTAUTNBVFDTYTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBCVDEXORYGJCF-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-[3-methyl-5-(2-methyl-3-oxobutan-2-yl)phenyl]propanenitrile Chemical compound CC(=O)C(C)(C)C1=CC(C)=CC(C(C)(C)C#N)=C1 FBCVDEXORYGJCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJMZJXNRUKEIOX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-[3-methyl-5-(2-methylsulfonylpropan-2-yl)phenyl]propanenitrile Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C#N)=CC(C(C)(C)S(C)(=O)=O)=C1 WJMZJXNRUKEIOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYIIRBDPTUTORL-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-[3-methyl-5-(methylsulfanylmethyl)phenyl]propanenitrile Chemical compound CSCC1=CC(C)=CC(C(C)(C)C#N)=C1 SYIIRBDPTUTORL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDOBUORZSGBAQG-UHFFFAOYSA-N 3,5-bis(2-cyanopropan-2-yl)-4-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)benzonitrile Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C#N)=CC(C(C)(C)C#N)=C1CN1N=CN=C1 UDOBUORZSGBAQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQJNYFXXLYCXCS-UHFFFAOYSA-N 3-(2-cyanopropan-2-yl)-5-(imidazol-1-ylmethyl)benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2C=NC=C2)=C1 VQJNYFXXLYCXCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJXZOWLRWODHNH-UHFFFAOYSA-N 3-[3,5-bis(2-cyanopropan-2-yl)phenyl]imidazole-4-carbonitrile Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(N2C(=CN=C2)C#N)=C1 VJXZOWLRWODHNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSIFGMFVGDBOQC-UHFFFAOYSA-N 3-iminobutanenitrile Chemical compound CC(=N)CC#N CSIFGMFVGDBOQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIKQQYBBVDHPST-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-3,5-dimethylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC(C(O)=O)=CC(C)=C1F MIKQQYBBVDHPST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N Acetophenone Natural products CC(=O)C1=CC=CC=C1 KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- XUCGFRTVRYAQCC-SVLQTQOOSA-N C.[2H]I([2H])[2H] Chemical compound C.[2H]I([2H])[2H] XUCGFRTVRYAQCC-SVLQTQOOSA-N 0.000 description 1
- YURUKLQYFXZWCT-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C#N)C1=CC(=CC(=C1)C(CN2C=NC=N2)O)C(C)(C)C#N Chemical compound CC(C)(C#N)C1=CC(=CC(=C1)C(CN2C=NC=N2)O)C(C)(C)C#N YURUKLQYFXZWCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 1
- 229930186657 Lat Natural products 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- FIWILGQIZHDAQG-UHFFFAOYSA-N NC1=C(C(=O)NCC2=CC=C(C=C2)OCC(F)(F)F)C=C(C(=N1)N)N1N=C(N=C1)C1(CC1)C(F)(F)F Chemical compound NC1=C(C(=O)NCC2=CC=C(C=C2)OCC(F)(F)F)C=C(C(=N1)N)N1N=C(N=C1)C1(CC1)C(F)(F)F FIWILGQIZHDAQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUIQRTDBPCHRIR-UHFFFAOYSA-L O[Cr](Cl)(=O)=O Chemical compound O[Cr](Cl)(=O)=O BUIQRTDBPCHRIR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004996 alkyl benzenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N androst-4-ene-3,17-dione Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N 0.000 description 1
- 229960005471 androstenedione Drugs 0.000 description 1
- AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N androstenedione Natural products O=C1CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Substances N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- CZKMPDNXOGQMFW-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)germane Chemical compound CC[Ge](Cl)(CC)CC CZKMPDNXOGQMFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- LIYDEBPPQNGXRK-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;thionyl dichloride Chemical compound ClCCl.ClS(Cl)=O LIYDEBPPQNGXRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000005678 ethenylene group Chemical group [H]C([*:1])=C([H])[*:2] 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- KXDKACKOPKUCBU-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-tritylimidazole-4-carboxylate Chemical compound C1=NC(C(=O)OCC)=CN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KXDKACKOPKUCBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEPHIQMXSUOTCR-UHFFFAOYSA-N ethyl 4,5-dihydro-1h-imidazole-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CN=CN1 FEPHIQMXSUOTCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003750 ethyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical class 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002140 imidazol-4-yl group Chemical group [H]N1C([H])=NC([*])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- CWJCFOZDFPMHBR-UHFFFAOYSA-N lithium;3h-pyridin-3-ide Chemical compound [Li+].C1=C[C-]=CN=C1 CWJCFOZDFPMHBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEAPQIJJSJLOLR-MGKWXGLJSA-N methyl 3,5-bis(2-cyano-1,1,1,3,3,3-hexadeuteriopropan-2-yl)benzoate Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C(C#N)(C([2H])([2H])[2H])C1=CC(C(=O)OC)=CC(C(C#N)(C([2H])([2H])[2H])C([2H])([2H])[2H])=C1 CEAPQIJJSJLOLR-MGKWXGLJSA-N 0.000 description 1
- VKDYWLKLAIJZPL-UHFFFAOYSA-N methyl 3,5-bis(bromomethyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(CBr)=CC(CBr)=C1 VKDYWLKLAIJZPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXMLEVJYEAPAMC-UHFFFAOYSA-M methyl 3-(2-cyanopropan-2-yl)-5-[(5-methyl-3-tritylimidazol-3-ium-1-yl)methyl]benzoate;bromide Chemical compound [Br-].N#CC(C)(C)C1=CC(C(=O)OC)=CC(CN2C(=C[N+](=C2)C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C)=C1 WXMLEVJYEAPAMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ROZOIKOBPAFXCJ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(2-cyanopropan-2-yl)-5-[(5-methylimidazol-1-yl)methyl]benzoate Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(=O)OC)=CC(CN2C(=CN=C2)C)=C1 ROZOIKOBPAFXCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTDNTIVTGOHHKQ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(cyanomethyl)-5-methylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(C)=CC(CC#N)=C1 BTDNTIVTGOHHKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTZTYNPAPQKIIR-UHFFFAOYSA-N methyl 4-bromo-3-methylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(Br)C(C)=C1 GTZTYNPAPQKIIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQUDPHRXEUKCJN-UHFFFAOYSA-N methyl 4-fluoro-3,5-dimethylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(C)=C(F)C(C)=C1 MQUDPHRXEUKCJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNBBQNFHCVVQHZ-UHFFFAOYSA-N methyl carbamimidothioate;sulfuric acid Chemical compound CSC(N)=N.OS(O)(=O)=O NNBBQNFHCVVQHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 description 1
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 210000004681 ovum Anatomy 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000161 signs of toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000037359 steroid metabolism Effects 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-O sulfonium Chemical compound [SH3+] RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- PCZOZSATUTWXIC-UHFFFAOYSA-N tetraethylazanium;cyanide Chemical compound N#[C-].CC[N+](CC)(CC)CC PCZOZSATUTWXIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-FIBGUPNXSA-N trideuterio(iodo)methane Chemical compound [2H]C([2H])([2H])I INQOMBQAUSQDDS-FIBGUPNXSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 238000011121 vaginal smear Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/57—Nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
A találmány (szubsztituált aralkil)-heterociklusos vegyületekre, közelebbről olyan származékokra vonatkozik, amelyek aromatáz enzim-inhibitorokként alkalmazhatók.
Az aromatáz enzim az A gyűrű aromatizálódását hozza létre különböző szteroid hormonok metabolikus képződése során. Az aromás A gyűrűt tartalmazó, a szervezetben keringő szteroid hormonoktól többfajta rákos megbetegedés (köztük az emlőrák) függ. Az ilyen rákos megbetegedések az aromás A gyűrűt tartalmazó szteroid hormonok forrásának eltávolításával, például kombinált mellékvese- és petefészek-eltávolítással kezelhetők. Ugyanez a hatás azonban úgy is elérhető, hogy a betegeknek a szteroidok A gyűrűjének aromatizálódását gátló vegyületet adnak be. A találmány szerinti vegyületek erre a célra alkalmasak.
Eddig már számos aromatáz-inhibitor aktivitással rendelkező vegyületet ismertettek, amelyek klinikailag legfontosabb képviselője az aminoglutetimid. Az aminoglutetimid hátrányos tulajdonsága azonban az, hogy a szteroidmetabolizmust más módon is befolyásolja, ennek következtében használatakor gyakran lépnek fel nem kívánt mellékhatások. A találmány elsődleges célja olyan aromatáz-inhibitor hatású vegyületek kialakítása. amelyek az aminoglutetimidnél kisebb mértékben fejtenek ki nem kívánt mellékhatásokat.
A 4 226 878 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás többek között a jelen találmány szerinti vegyületekhez hasonló olyan származékokat ismertet, amelyekben az (I) általános képlet R6 csoportja imida2olilcsoport, R'R^R-’C-csoportja pedig (ami az idézett amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 1. igénypontjában szereplő - (B)m-Y csoportnak felel meg) -CH2COOH vagy -CH2COO(2-7 szénatomos alkil-csoport lehet. A 4 271 170 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban többek között a találmány szerinti vegyületekhez hasonló olyan származékok kerültek ismertetésre, amelyekben az (I) általános képlet R6 csoportja piridilcsoport, R'R2R3C-csoportja pedig -CH2CN csoport lehel (3. referenciapélda. 23. hasáb). A 4 713 387 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás többek között a 2-[4-(piridin-3-il)-fenil]-etanolt ismerteti (21. hasáb, 48. sor). Az A 236 940 sz. európai szabadalmi leírás többek között a találmány szerinti vegyületekhez hasonló olyan származékokat ismertet, amelyekben az (I) általános képlet R'R2R3Ccsoportja helyén cianocsoport áll. Tanouchi és munkatársai [J. Med. Chem. 24, 1149-115 (1981) többek között azt az (1) általános képletnek megfelelő vegyületet ismertetik, amelyben R6 piridilcsoportot, A etiléncsoportot, R'R2R3C- pedig -CHfOHj-CHj csoportot jelent. A Chem. Abstr. 99, 139 652b referátum többek között a találmány szerinti vegyületekhez hasonló olyan vegyületet ismertet, ahol az (1) általános képlet R6 csoportja helyén l,2,4-triazol-4-il-csoport, A helyén metiléncsoport, az RlR2R3C-csoport helyén pedig -CH(CH)-OCO-(szubszlituált ciklopropán)-csoport áll. AJ. Org. Chem. 52(5). 946-948 (1987) közlemény többek között az (I) általános képletnek megfelelő olyan vegyületet ismertet, amelyben R6 imidazolilcsoportot, A metiléncsoportot, R1 hidroxilcsoportot, R2 és R3 pedig egyaránt 4-metoxi-fenil-csoportot jelent. Az idézett közlemények egyike sem utal azonban arra, hogy az ott felsorolt vegyületek aromatáz-inhibitorokként alkalmazhatóak lennének.
A találmány szerinti vegyületek (I) általános képletű (szubsztituált aralkil)-heterociklusos vegyületek és azok gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sói ahol a képletben
R1 jelentése azido-, karbamoil-, ciano-, formil-, hidroxil- vagy nitrocsoport; 1-6 szénatomos 1-hidroxi-alkil-, alkoxi-, alkil-karbamoil-, alkil-tio-, alkil-szulfinil- vagy alkil-szulfonil-csoport; adott esetben 1-4 1-6 szénatomos alkil-szubsztituenst hordozó 2-ciano-etil-csoport; vagy 2-6 szénatomos alkanoil-, halogén-alkanoil-, alkanoil-oxo-, alkanoil-amino-, dialkil-karbamoil- vagy alkoxi-karbonil-csoport; R2 és R3 jelentése azonos vagy eltérő lehet, és 1-6 szénatomos alkil-, deuterio-alkil- vagy halogén-alkil-c soportot jel entenek, vagy az R'R2R3C-csoport 1,1-diciano-etil- vagy trifluormetil-szulfonil-csoportot jelent,
R4 hidrogénatomot, halogénatomot, cianocsoportot vagy 1-6 szénatomos alkil- vagy halogén-alkil-csoportot jelent, R5 az R'R2R3C-csoport jelentésénél felsorolt bármely csoportot jelentheti, azonban nem feltétlenül azonos az adott vegyületben lévő R'R^-’C-csoporttal. vagy az R4 csoport jelentésénél felsorolt bármely csoportot jelentheti, azonban nem feltétlenül azonos az adott vegyületben lévő R4 csoporttal, vagy karbamoil-, 1-pirrolidinil-, karbonil-, piperidino-karbonil-, morfolino-karbonilvagy nitrocsoportot. 1-6 szénatomos alkoxi- vagy halogén-alkoxi-csoporotol vagy 2-6 szénatomos alkanoilvagy alkoxi-karbonil-csoportot jelent, metilén- vagy etiléncsoportot jelent, amelyhez adott esetben egy vagy több azonos vagy eltérő szubsztituens, éspedig deutériumvagy halogénatom, karbamoil-, ciano- vagy hidroxilcsoport, 1-6 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoport vagy 2-6 szénatomos alkanoili-oxi-csoport kapcsolódhat, azzal a feltétellel, hogy ha az A csoport az R6 csoport nitrogénatomjához kapcsolódik, akkor a nitrogénatommal szomszédos szénatomon nem hordozhat hidroxil-, alkoxi- vagy alkanoil-oxi-szubsztituenst, és R6 lH-l,2,4-triazol-l-il-, 4H-l,2,4-triazol-4-il-, 1 H-imidazol-Ι-il-, 5-ciano-lH-imidazol-l-il-, 3-piridil- vagy 5-pirimidinil-csoportot, vagy az 5-ös helyzetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált I H-imidazol-1 -csoportot jelent, és az utóbbi csoportban az 1-6 szénatomos alkil-szubsztituenshez adott esetben egy vagy több karbamoil-, ciano-, hidroxil- vagy 2-6 szénatomos alkoxi-karbonil-szubsztituens kapcsolódhat, azzal a feltétellel, hogy ha R1 hidroxilcsoporlot. R3, R4 és R5 egyaránt hidrogénatomot, A metiléncsoportot és ugyanakkor R6 piridilcsoportot jelent, akkor R2 nem jelenthet metil- vagy 2-klór- 1-metiletil-csoportot.
Az R1 helyér álló vagy az R5 csoport részét képező (ha R5 R’R2R3C-csoportot jelent) hidroxi-alkil-csoport például hidroxi-metil-, 1 -hidroxi-etil-, 1-hidroxi-1-metil-etil-, 1 -hidroxi-propil-, 1 -hidroxi- 1-metil-propil-, 1hidroxi-2-metil-propil-, 1 -hidroxi-butil-, l-hidroxipentil- vagy 1-hidroxi-hexil-csoport lehet.
HU 211 142 A9
Az R1 vagy R3 helyén álló, illetve az R5 csoport részéi képező (ha R5 R'R2R3C-csoportot jelent) alkoxicsoport, vagy az A csoporthoz adott esetben szubsztituensként kapcsolódó alkoxicsoport például metoxi-, etoxi-, propoxi-, izoproxi-, butoxi-, izobutoxi-, szek-butoxi-, terc-butoxi-, pentil-oxi-, neopentil-oxi- vagy hexiloxi-csoport lehet.
Az R1 helyén álló, illetve az R3 csoport részét képező (ha R5 R’R2R3C-csoportot jelent) alkil-tio-csoport például metil-tio-, etil-tio-, propil-tio-, izopropiltio-, butil-tio-, izobutil-tio-, szek-butil-tio-, terc-butiltio-, pentil-tio-, neopentil-tio- vagy hexil-tio-csoport lehet.
Az R1 helyén álló, illetve az R5 csoport részét képező (ha R5 R'R2R3C-csoportot jelent) alkil-szulfinil-csoport például metil-szulfinil-, etil-szulfinil-, propil-szulfinil-, izopropil-szulfinil-, butil-szulfinil-, izobutil-szulfinil-, szek-butil-szulfinil-, terc-butil-szulfinil-, pentil-szulfinil-, neopentil-szulfinil- vagy hexilszulfinil-csoport lehet.
Az R1 helyén álló, illetve az R5 csoport részét képező (ha R5 R'R-^R-t-csoportot jelent) alkil-szulfonil-csoport például metil-szulfonil-, etil-szulfonil-, propil-szulfonil-, izopropil-szulfonil-, butil-szulfonil-, izobutil-szulfonil-, pentil-szulfonil-, neopentil-szulfonilvagy hexil-szulfonil-csoport lehet.
Az R1 vagy R5 helyén álló, illetve az R5 csoport részét képező (ha R5 R'R2R3C-csoportot jelent) alkanoilcsoport például acetil-, butiril-, izobutiril-, valeril-, izovaleril-, pivaloil- vagy hexanoilcsoport lehet.
Az R1 helyén álló, illetve az R5 csoport részét képező (ha R5 R'iVRT-csoportcit jelent) halogén-alkanoil-csoport például klór-acetil-, diklór-acetil-, triklór-acetil-trifluor-acetil-, 2,2,2,-triklór-propionil-,
2.2.2- trifluor-propionil-, 1,2,2-trifluor-propionil-,
1.2.2.2- tetrafluor-propionil-, perfluor-propionil-,
2.2,3,3,3-pentafluor-butiril-, 2,2-diklór-3,3,3-trifluorbutiril-, 4,4,4-trifluor-valeril- vagy 5,5,5-trifluor-hexanoil-csoport lehet.
Az R1 helyén álló, illetve az R5 csoport részét képező (ha R5 R'R2R3C-csoportot jelent) alkanoil-oxicsoport, vagy az A csoporthoz adott esetben szubsztituensként kapcsolódó alkanoil-oxi-csoport például acetoxi-, propionil-oxi-, butiril-oxi-, izobutiril-oxi-, valeriloxi-, izovaleril-oxi-, pivaloil-oxi- vagy hexanoil-oxicsoport lehet.
Az R1 helyén álló, illetve az R5 csoport részét képező (ha R5 R'R2R3C-csoportot jelent) alkanoil-amino-csoport például acetamido-, propionamido-, butiramido-, izobutiramido-, valeramido-, izovaleramido-, pivalamido- vagy hexánamido-csoport lehet.
Az R1 vagy R3 helyén álló, illetve az R3 csoport részét képező (ha R3 R’R2R3C-csoportot jelent) alkoxikarbonil-csoport például metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, propoxi-karbonil-, izopropoxi-karbonil-, butoxi-karbonil-, izobutoxi-karbonil-, szek-butoxi-karbonil-, terc-butoxi-karbonil- vagy pentil-oxi-karbonilcsoport lehet.
Az R2, R3 vagy R4 helyén álló, illetve az A csoporthoz adott esetben szubsztituensként kapcsolódó alkilcsoport például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, pentil-, neopentilvagy hexil-csoport lehet.
Az R2 vagy R3 helyén álló deuterio-alkil-csoport például trideuterio-metil-csoport lehet.
Az R2, R3 vagy R4 helyén álló halogén-alkil-csoport például mono-, di- vagy triklór-metil-, mono-, divagy trifluor-metil-, 2,2,2-triklór- vagy -trifluor-etil-,
1,2,2-triklór- vagy -trifluor-etil-, pentafluor-etil-,
2,2,3,3,3-pentafluor-propil-, 2,2-diklór-3,3,3-trifluorpropil-, 4,4,4-trifluor-butil-, 5,5,5-trifluor-pentil- vagy 6,6,6-trifluor-hexil-csoport lehet.
Az R4 helyén álló halogénatom például fluor-, klór, bróm- vagy jódatom lehet.
Az R3 helyén álló halogén-alkoxi-csoport például mono-, di- vagy triklór-metoxi-, mono-, di- vagy trifluor-metoxi-, bróm-metoxi-, jód-metoxi-, 2,2,2-triklórvagy -trifluor-etoxi-, 1,2,2-triklór- vagy -trifluor-etoxi-, pentafluor-etoxi-, 2,2,3,3,3-pentafluor-propoxi-, 2,2diklór-3,3,3-trifluor-propoxi-, 4,4,4-trifluor-butoxi-, 5,5,5-trifluor-pentil-oxi- vagy 6,6,6-trifluor-hexil-oxicsoport lehet.
Az A helyén álló szubsztituált metilén- vagy etiléncsoport például etilidén-, propilidén-, butilidén-, 1vagy 2-metil-etilén-, 1,2-dimetil-etilén-, dideuteriometilén-, difluor-metilén-, hidroxi-metilén-, ciano-metilén-, karbamoil-metilén- vagy a benzolgyűrűhöz az
1-es helyzetű szénatomon keresztül kapcsolódó 1-hidroxi-etilén-csoport lehet.
A gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sók például hidrokloridok, hidrobromidok, szulfátok, nitrátok, foszfátok és p-toluol-szulfonátok lehetnek.
Ha az A csoporthoz egy vagy több, a fentiekben meghatározott szubsztituens kapcsolódik, az A csoport egyik vagy mindkét szénatomja aszimmetrikusan lehet szubsztituálva: ezen kívül adott esetben az R1, R2 és R3 csoportokat hordozó szénatom is lehet aszimmetrikusan szubsztituálva. így a találmány szerinti vegyületek racém vagy optikailag aktív formában létezhetnek. Az ilyen optikailag aktív és mezoformák szintetizálásának vagy elválasztásának módja, valamint azok aromatázinhibitor sajátságainak meghatározása szakember általános ismeretei körébe tartozik.
A találmány szerinti vegyületek előnyös csoportját alkotják azok a származékok, amelyekben R1 cianocsoportot, R3 R1 helyén cianocsoportot vagy hidroxilcsoportot hordozó R*R2R3C-csoportot, R6 pedig 1Himidazol-l-il- vagy 1 H-l,2,4-triazol-l-il-csoportot jelent; és különösen előnyösek az utóbbi vegyületek körébe tartozó azon származékok, amelyekben R1 és R3 mind az R'R2R3C-csoportban, mind pedig az R5 csoportban metil- vagy trideuterio-metil-csoportot, A pedig metilén- vagy dideuterio-metilén-csoportot képvisel.
Kiemelkedően előnyösek az 1., 9., 33., 53. és 54. példában leírt vegyületek, azaz a 2,2'-[5-(lH-l,2,4-triazol-1 -il-metil)-1,3,-fenilén]-di-(2-metil-propiononitril), a 2,2'-[5,7-imidazol- 1-il-metil)-1,3,-fenilén-di-2metil-propiononitril), a 2-[3-(l-hidroxi-l-metil-etil)-5(1 Η-1,2,4-triazol-1 -il-metil)-fenil]-2-metil-propiono3
HU 211 142 A9 nitril], a 2,'-[5-dideuterio-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-metill,3-fenilén]-di-2(-[trideuterio-metil]-3,3,3-trideuterio -propionitril) és a 2,2'-[5-dideuterio-(lH-l,2,4-triazol1 -il)-metil-1,3-fenilén]-di-(2-metil-propionitril).
A találmány szerinti vegyületeket az analóg vegyületek előállítására önmagukban ismert módszerekkel állíthatjuk elő. A találmány tárgyát képezik a következőkben ismertetendő eljárások is - amennyiben mást nem közlünk, a felsorolandó képletekben R1, R2, R\ R4, R5, R6 és A jelentése a fenti.
(a) Egy (II) általános képletű vegyületet - ahol X ismert, kiszorítható távozócsoportot jelent - egy R6H általános képletű heterociklusos vegyülettel, vagy annak reakcióképes fémszármazékával, vagy annak a (II) általános képletű vegyülettel nem reagáltatandó nitrogénatomon ismert nitrogén-védőcsoportot hordozó védett származékával reagáltatunk, majd a védőcsoportot lehasítjuk; vagy (b) A helyén hidroxi-metilén-csoportot vagy a benzolgyűrűhöz az 1-es helyzetű szénatomon keresztül kapcsolódó, adott esetben szubsztituált 2-hidroxi-etilén-csoportot tartalmazó vegyületek előállítására egy (III) általános képletű oxovegyületet - a képletben A1 vegyértékkötést vagy adott esetben a fentiek szerint szubsztituált metiléncsoportot jelent, R7 pedig az A csoporthoz adott esetben kapcsolódó, fent felsorolt szubsztituensek valamelyikét jelenti - egy R6H általános képletű heterociklusos vegyület alkálifém-származékával reagáltatunk; vagy (c) A helyén a benzolgyűrűhöz az 1-es helyzetű szénatomon keresztül kapcsolódó 1-hidroxi-etilén-csoportot tartalmazó vegyületek előállítására egy (IV) általános képletű, adott esetben közvetlenül a reakcióelegyben kialakított epoxidot egy R6H általános képletű heterociklusos vegyülettel reagáltatunk; vagy (d) R6 helyén 5-ciano-imidazol-l-il-csoportot tartalmazó vegyületek előállítására egy megfelelő 5-oximino-imidazol-l-il-vegyületet vízelvonószerrel reagáltatunk;
majd kívánt esetben (i) egy R1, R4 vagy R5 helyén cianocsoportot tartalmazó, találmány szerinti vegyületet savval hidrolizálva egy megfelelő, karbamoil-szubsztituenst hordozó találmány szerinti vegyületté alakítunk; vagy (ii) egy R1 vagy R5 helyén alkoxi-karbonil-csoportot hordozó találmány szerinti vegyületet ammóniával, pírról idinnel, piperidinnel vagy morfolinnal reagáltatva egy R1 vagy R5 helyén a megfelelő karbamoil-szubsztituenst vagy R5 helyén a megfelelő 1 -pirrolidinil-karbonil-, piperidino-karbonil- vagy morfolino-karbonilszubsztituenst hordozó találmány szerinti vegyületté alakítunk; vagy (iii) egy R1 vagy R5 helyén karbamoilcsoportot hordozó találmány szerinti vegyületet savanhidriddel dehidratálva egy megfelelő ciano-szubsztituenst hordozó találmány szerinti vegyületté alakítunk; vagy (iv) egy R1 vagy R5 helyén alkoxi-karbonil-szubsztituenst hordozó találmány szerinti vegyületet redukálással egy megfelelő, hidroxi-metil-szubsztituenst hordozó találmány szerinti vegyületté alakítunk; vagy (v) egy R4 vagy R5 helyén hidroxi-alkil-csoportot hordozó találmány szerinti vegyületet halogénezőszerrel reagáltatva R4 vagy R5 helyén a megfelelő halogén-alkil-szubsztituenst hordozó találmány szerinti vegyületté alakítjuk; vagy (vi) egy R5 helyén halogén-alkil-szubsztituenst hordozó találmány szerinti vegyületet alkálifém-cianiddal reagáltatva a megfelelő, R5 helyén R'R2R3C-csoportot - ami ciano-alkil-szubsztituenst jeleni - hordozó találmány szerinti vegyületté alakítjuk; vagy (vii) egy R5 helyén halogén-alkil-csoportot hordozó találmány szerinti vegyületet alkálifém-alkil-tioláttal reagáltatva a megfelelő, R5 helyén R'R2R3C-csoportoi és ebben R1 helyén alkil-tio-csoportot hordozó találmány szerinti vegyületté alakítjuk; vagy (viii) egy R5 helyén R'R2R3C-csoportot és ebben R1 helyén alkil-tio-csoportot hordozó találmány szerinti vegyületet oxidálószerrel reagáltatva egy R5 helyén RlR2R’C-csoportot és ebben R1 helyén alkil-szulfinilvagy alkil-szulfonil-csoportot tartalmazó találmány szerinti vegyületté alakítjuk; vagy (ix) egy R1 vagy R5 helyén alkoxi-karbonil-csoportot hordozó találmány szerinti vegyületet alkil-magnézium-halogeniddel reagáltatva R1 vagy R5 helyén a megfelelő hidroxi-alkil-csoportot hordozó találmány szerinti vegyületté alakítjuk; vagy (x) egy az A csoporton hidroxil-szubsztituenst hordozó találmány szerinti vegyületet halogénezőszerrel reagáltatva az A csoporton a megfelelő halogénszubsztituenst hordozó találmány szerinti vegyületté alakítjuk; vagy (xi) egy az A csoporton halogén-szubsztituenst hordozó találmány szerinti vegyületet hidrogénezve a megfelelő, az A csoporton halogén-szubsztituenst nem hordozó találmány szerinti vegyületté alakítjuk: vagy (xii) egy R1 helyén 1-hidroxi-alkil-csoportot (ahol az 1-es helyzetű szénatomhoz hidrogénatom is kapcsolódik) hordozó találmány szerinti vegyületet oxidálva a megfelelő, R1 helyén alkanoil-csoportot hordozó találmány szerinti vegyületté alakítjuk; vagy (xiii) egy A helyén a benzolgyűrűhöz az etiléncsoport 1-es helyzetű szénatomján keresztül kapcsolódó 1-hidroxi-etilén-csoportot hordozó találmány szerinti vegyületet halogénezőszerrel reagáltatva a megfelelő 1-halogén-etilén-vegyületté alakítunk, az 1-halogénetilén-vegyületet dehidrohalogénezéssel a megfelelő, A helyén viniléncsoportot hordozó vegyületté alakítjuk, és az A helyén viniléncsoportot hordozó vegyületté alakítjuk, és az A helyén viniléncsoportot hordozó vegyületet hidrogénezéssel a megfelelő, A helyén etiléncsoportot hordozó találmány szerinti vegyületté alakítjuk; vagy (xiv) egy R' helyén 2-6 szénatomos alkanoilcsoportot hordozó találmány szerinti vegyületet redukálással a megfelelő. R1 helyén 1-hidroxi-alkil-csoportot hordozó találmány szerinti vegyületté alakítjuk: vagy (xv) egy R1 helyén hidroxilcsoportot hordozó találmány szerinti vegyületet trialkil-szilánnal reagáltatva a megfelelő, R4 helyén alkilcsoportot hordozó találmány szerinti vegyületté alakítjuk; vagy
HU 211 142 A9 (xvi) egy R4 helyén halogénatomot találmány szerinti vegyületet fémcianiddal reagáltatva a megfelelő, R4 helyén cianocsoportot hordozó találmány szerinti vegyületté alakítjuk.
Az (a) eljárásban az X helyén álló kicserélhető távozócsoport például halogénatom, így klór- vagy brómatom, vagy alkil-szulfonil-oxi- vagy aril-szulfonil-oxil-csoport, így mezil-οχί- vagy tozil-oxil-csoport, vagy hidroxilcsoport lehet. Ha X hidroxilcsoportot jelent, az eljárást előnyösen trifluor-ecetsavban végezzük. Az R6H általános képletű heterociklusos vegyület alkalmas fémszármazékai az alkálifém-származékok, így például a nátrium-IH-1,2,4-triazol vagy a 3-piridillítium. Az R6H általános képletű vegyületeknek a (H) általános képletű vegyületekkel nem reagáltatandó nitrogénatomjára felvihető ismert nitrogén-védőcsoport például tritilcsoport lehet. Ezt a tritil-védócsoportot savas kezeléssel könnyen lehasíthatjuk. Ilyen védett heterociklusos vegyületek felhasználását ismerteti az 5. és 6. példa, ahol R6H általános képletű vegyületként 4-meiil-l-tritil-imidazolt használunk, és így a nem kívánt 4-metil- 1-imidazolil-izomerek helyett a kívánt 5metil-l-imidazolil-vegyületeket kapjuk.
Az (a) eljárásban kiindulási anyagként felhasználható. X helyén brómatomot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket szokásos, viszonylag egyszerű eljárásokkal állíthatjuk elő, amelyekben a megfelelő szubsztituált alkil-benzolok brómozása szerepel, fgy például az (V) képletű 3,5-bisz (bróm-metil)-toluolt kálium-cianiddal reagáltatjuk, a kapott 3,5-bisz (cianometil)-toluolt R2I vagy R3I általános képletű jód-alkánnal reagáltatjuk, majd a kapott (VII) általános képletű vegyületet N-bróm-szukcinimiddel brómozva alakítjuk át a kívánt, X helyén brómatomot tartalmazó (Π) általános képletű kiindulású anyaggá.
Hasonlóan, az X helyén klóratomot vagy alkil-szulfonil-oxi- vagy aril-szulfonil-oxi-csoportot hordozó (Π) általános képletű kiindulási anyagokat is hagyományos módszerekkel alakíthatjuk ki. fgy például a (VIII) képletű 3,5-dimetil-benzosav-metil-észtert N-bróm-szukcinimiddel brómozzuk, majd a kapott (IX) képletű 3,5-bisz (bróm-metil)-vegyületet a fentiekben közöltek szerint a megfelelő (X) képletű dinitrillé, illetve (XI) képletű alkilezett dinitrillé alakítjuk. Ezután a (XI) képletű vegyületet - például lítium-bórhidriddel - a megfelelő (XII) képletű alkohollá redukáljuk, amit ezután tionil-kloriddal vagy foszforil-kloriddal reagáltatva a kívánt, X helyén klóratomot tartalmazó (II) általános képletű kiindulási anyaggá alakítunk, vagy a megfelelő alkil-szulfonil-kloriddal vagy aril-szulfonil-kloriddal (például mezil-kloriddal vagy tozil-kloriddal) reagáltatva a megfelelő, X helyén alkil-szulfonil-oxi- vagy aril-szulfonil-oxi-csoportot tartalmazó (II) általános képletű kiindulási anyaggá alakítunk. Lényegében hasonló eljárásokkal állíthatjuk elő a más fenti szubsztituenseket hordozó (Π) általános képletű kiindulási anyagokat is.
Az X helyén hidroxilcsoportot hordozó (Π) általános képletű kiindulási anyagokat szintén hagyományos módszerekkel, például a (XII) általános képletű vegyületek előállítására fent ismertetett módon állíthatjuk elő. A megfelelő, A helyén alkilezett metiléncsoportot tartalmazó kiindulási anyagokat úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő metoxi-karbonil-vegyületeket - például a (XI) általános képletű vegyületeket - Grignardreagenssel, például metil-magnézium-kloriddal reagáltatjuk.
Az R6H általános képletű heterociklusos vegyületeknek a (b) eljárásban felhasználható fém származékai a fenti (a) eljárásnál ismertetett megfelelő vegyületek lehetnek.
A (b) eljárásban kiindulási anyagokként felhasznált (IH) általános képletű oxovegyületeket a megfelelő hidroxi-alkil-vegyületek (például a (ΧΠΙ) képletű vegyület) oxidálásával állíthatjuk elő. Oxidálószerként például piridinium-klőr-kromátot használhatunk.
A (c) eljárásban felhasznált (IV) általános képletű epoxidokat úgy állíthatjuk elő, hogy a (III) általános képletű aldehideket bázis, például kálium-hidroxid jelenlétében trimetil-szulfoxónium-jodiddal reagáltatjuk. Az epoxidot elkülöníthetjük, és azután reagáltathatjuk az R6 általános képletű heterociklusos vegyülettel, vagy az epoxid-vegyületet magában a reakcióelegyben alakíthatjuk ki úgy, hogy a (III) általános képletű aldehidet, a trimetil-szulfoxónium-jodidot és az R6H általános képletű heterociklusos vegyületet egy reakcióban reagáltatjuk egymással.
A (d) eljárásban vízelvonószerként például trifluorecetsav-anhidridet használhatunk.
Az adott esetben végrehajtandó (i) eljárásban a hidrolízishez savként például sósavat vagy kénsavat használhatunk.
Az adott esetben végrehajtandó (iii) eljárásban savanhidridként például trifluor-ecetsav-anhidridet használhatunk.
Az adott esetben végrehajtandó (iv) eljárásban a redukciót például fémhibrid redukálószerrel, így lítium-alumínium-hidriddel vagy lítium-bórhidriddel végezhetjük.
Az adott esetben végrehajtandó (v), (x) és (xiii) eljárásban halogénezőszerként például tionil-kloridot vagy foszforil-kloridot használhatunk.
A (vi) eljárásban alkálifém-cianidként például kálium-cianidot vagy nátrium-cianidot használhatunk.
Az adott esetben végrehajtandó (viii) eljárásban az oxidációt például persa-származékkal, így nátrium-perjodáttal, perecelsavval vagy m-klór-perbenzoesavval végezhetjük.
Az adott esetben végrehajtandó (x) eljárásban a fluor-szubsztituált találmány szerinti vegyületek előállítására halogénezőszerként például (dietil-amino)kén-trifluoridot használhatunk.
Az adott esetben végrehajtandó (xi) eljárásban a hidrogénezést normál nyomáson és hőmérsékleten, fémkatalizátor, például palládium, platina vagy nikkel jelenlétében végezhetjük.
Az adott esetben végrehajtandó (xii) eljárásban az oxidációt például dimetil-szulfoxiddal és oxalil-kloriddal, Jones reagenssel vagy perjodinánnal végezhetjük.
Az adott esetben végrehajtandó (xiii) eljárásban a dehidrohalogénezést bázissal, például nátrium-triazol5
HU 211 142 A9 lat, nátrium-(rövidszénláncú alkoxid)-dal vagy nátrium-hidroxiddal végezhetjük.
Az adott esetben végrehajtandó (xiv) eljárásban redukálószerként például nátrium-bórhidridet használhatunk.
Az adott esetben végrehajtandó (xv) eljárásban trialkil-szilánként például trietil-szilánt használhatunk trifluor-ecetsavban.
Az adott esetben végrehajtandó (xvi) eljárásban az alkalmas halogén-szubsztituens például brómatom, míg az alkalmas fémcianid például réz(I)-cianid lehet.
A találmány szerinti (a>—(d) eljárást és az adott esetben ezután végrehajtandó (i)—(xiii) eljárásokat a közöltek szerint végezhetjük, és a reakciót melegítéssel gyorsíthatjuk vagy tehetjük teljessé.
Miként már fentebb közöltük, a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek aromatáz-inhibitorokként használhatók. Az aromatáz gátlását a következő vizsgálatokkal mutathatjuk ki:
A hatás kimutatása in vitro körülmények között:
Az aromatáz-inhibitor hatást Ryan módszerével [J. Bioi. Chem. 234, 268 (1959)] mértük, a humán placenta mikroszomális frakciójában lévő enzim felhasználásával. Az enzim aktivitásának meghatározására mértük a 0.5 mikromólos fi β. 2P-3H-tesztoszteronból 37 ’Con 20 percig végzett inkubálás során felszabadult tríciumozott víz mennyiségét. A módszer lényegében megegyezett Thomson és Siiteri eljárásával [J. Bioi. Chem. 249, 5364 (1974)], azzal a különbséggel, hogy androsztén-dion helyett tesztoszteront használtunk. A vizsgálandó vegyületeket dimetil-szulfoxidban (DMSO) oldottuk fel. majd 2, 0.2 vagy 0,02 pg/ml végkoncentráció eléréséig hígítottuk az oldatokat. A reakció megindítására a szubszirátumot (tesztoszteront), kofaktorokat (NADPH glükóz-6-foszfátot és glükóz-6-foszfátdehidrogenázt) és/vagy csak DMSO-ι, vagy a vizsgálandó vegyület DMSO-val készített oldatát tartalmazó, 50 pl oldathoz 50 pl mikroszóma-szuszpenziót adtunk. Minden vizsgálandó vegyületnél minden egyes koncentrációra háromszor ismételtük meg a vizsgálatot. A reakciót csontszén 0,5 tömeg/térfogat %-os vizes Dextrén-T70 oldattal készített, 5 tömeg/térfogat %-os szuszpenziójának 200 ml mennyiségét beadva leállítottuk. 1 óra elteltével a csontszenet centrifugálással leválasztottuk, a felülúszóból 150 pl térfogatú mintát vettünk, és folyadékszcintillációs számlálóval meghatároztuk a jelenlévő tríciumozott víz mennyiségét. Az adott vegyület által előidézett enzimgátlás mértékének a vizsgált vegyület jelenlétében végzett inkubálásból származó felülúszóra kapott számértéknek a csak DMSO jelenlétében végzett inkubálásból származó felülúszóra kapott szármérték százalékában kifejezett értékét tekintettük.
A hatás kimutatása in vivő körülmények közölt
Az in vivő körülmények között jelentkező hatást nőstény patkányok ovulációjának gátlásával mutattuk ki. Szabályozottan (minden nap 06.00 órától 20.00 óráig) megvilágított környezetben tartott patkányoktól naponta hüvelykenctet vettünk. A vizsgálatba azokat az állatokat vontuk be, amelyeknek ovulációs ciklusa a hüvelykenet vizsgálata alapján 4 napos volt. Ezeknek a patkányoknak a ciklus 2. napján 16.00 órakor vagy a ciklus 3. napján 12.00 órakor egyetlen vizsgálandó vegyület-dózist adtunk be. A patkányokat a ciklus 4. napját követő reggelen - a 2. napon végzett kezelés után körülbelül 64 órával, illetve a 3. napon végzett kezelés után körülbelül 46 órával - leöltük, és az állatok petevezetékét peték jelenlétére vizsgáltuk. A peték jelenléte azt jelzi, hogy a patkányok ovuláltak.
A hatóanyaggal nem kezelt, 4 napos ovulációs ciklusú patkányok több mint 95%-ánál tapasztaltunk ovulációt a leölés utáni vizsgálatban. Az aromatáz inhibitorok hatásos dózisban beadva megakadályozzák az ovulációt, azaz a petevezetékben pete nem észlelhető.
A fenti vizsgálatokban az (I) általános képletű vegyületek 10 pg/ml-nél kisebb dózisban (in vitro) bizonyultak hatásosaknak. Az (I) általános képletű vegyületek előnyös képviselői 0,1 pg/ml-nél kisebb dózisban (in vitro), illetve 1 mg/kg-nál kisebb dózisban (in vivő) voltak hatásosak, és ezeknél a dózisoknál toxicitásra utaló tüneteket nem észleltünk.
A találmány továbbá humán- vagy állatgyógyászati készítményre vonatkozik, amely hatásos mennyiségű (I) általános képletű vegyületet tartalmaz, humán- vagy állatgyógyászati szempontokból elfogadható hígítóanyaggal vagy hordozóanyaggal együtt.
A találmány szerinti készítmények orális adagolásra alkalmas, hagyományos győgyszerformák, például tabletták, kapszulák, emulziók, vagy vizes vagy olajos oldatok vagy szuszpenziók lehetnek. A készítmények szokásos gyógyszerészeti excipienseket tartalmazhatnak, és szokásos gyógyszertechnológiai módszerekkel állíthatók elő.
A találmány szerinti humán- vagy állatgyógyászati készítmények előnyös képviselői a 0,1-100 mg, célszerűen 0,25-25 mg találmány szerint vegyületet tartalmazó tabletták és kapszulák.
A találmányt - annak korlátozása nélkül - a következő példák szemléltetik. Az olvadáspont-értékeket C egységekben adtuk meg. Az oszlopkromatografáláshoz (gyorskromatografáláshoz) szilikagélt (Merck Kieselgel 60H) használtunk.
1. példa
2,26 g 2,2'-(5-metil-l,3-fenilén)-di-(2-metil-propionitril), 1,78 g N-bróm-szukcinimid, 0,05 g benzoil-peroxid és 50 ml szén-tetraklorid elegyét 2 órán át visszafolyatás közben forraltuk, lehűtöttük és szűrtük, és a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. Amaradékot 20 ml dimetil-formamidban oldottuk, 1,8 g nátrium-triazolt adtunk hozzá, és az elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten kevertük. Az elegyhez 100 ml vizet adtunk, és az elegyet etil-acetáttal kétszer extraháltuk. Az extraktumokat egyesítettük, szárítottuk, és csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. Amaradékot gyors oszlopkromatografálással tisztítottuk, eluálószerként etil-acetátot használtunk. 2,2'-[5-( 1 Η-1,2,4-Triazol-1 -il-metil)-1,3-fenilén] di-(2-metil-propionitril)-t kaptunk; op: 81-82 ’C (etilacetát/ciklohexán elegyből végzett kristályosítás után).
HU 211 142 A9
A fenti eljárásban kiindulási anyagként felhasznált 5-metil-l,3-fenilén-vegyüietet a következőképpen állíthatjuk elő:
g 3,5-bisz(bróm-metil)-toluol, 1 g tetrabutil-ammónium-bromid, 17,6 g kálium-cianid, 100 ml diklórmetán és 30 ml víz elegyél erélyes keverés közben 3 órán át visszafolyatás közben forraltuk. Az elegyet lehűtöttük, 100 ml vízzel hígítottuk, és etil-acetáttal háromszor extraháltuk. Az extraktumokat egyesítettük, szárítottuk, és szárazra pároltuk. A maradékot gyors oszlopkromatografálással tisztítottuk, eluálószerként 3:1 térfogatarányú petroléter (fp.: 60-80 ’Cj/etil-acetát elegyet használtunk. 2,2'-(5-Metil-l,3-fenilén)-diacetonitrilt kaptunk; op.: 7374 ’C (széntetrakloridból végzett kristályosítás után).
11,5 g így kapott diacetonitril, 42 g jód-metán és 150 ml dimetil-foramid elegyéhez jégfürdőn való hűtés és keverés közben, részletekben, 1 óra alatt 15 g nátrium-hidridet (50%-os ásványolajos diszperzió) adtunk. Ezután az elegyet szobahőmérsékletre hagytuk melegedni. 2 órán át kevertük, majd 500 ml vizet adtunk hozzá, és az elegyet etil-acetáttal kétszer extraháltuk. Az extraktumokat egyesítettük, szárítottuk, és csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. A maradékot szén-tetrakloridból kristályosítottuk. A kívánt kiindulási 5-metil-1,3-fenilén-vegyületet kaptuk; op.: 126-127 ”C.
2-4. példa
Az 1. példában leírt eljárást ismételtük meg, kiindulási anyagokként a megfelelő 5-metil-1,3-diszubsztituált fenilén-vegyületeket használva. A következő (la) általános képletű vegyületeket kaptuk:
| Példa | R·1 | R4 | Op. C | Megjegy- zés |
| 2 | CN | -C(CH,)2COCH3 | 1,2 | |
| 3. | COCH, | -C(CH3)2COCH3 | 73-75 | 2 |
| 4. | CN | -COOCH, | 159-161 | 3,4 |
Megjegyzések:
1. NMR spektrum adatai (CDC13): δ 8,12 (IH, s), 8,0 (IH, s), 7,35 (IH, m), 7,25 (IH, m), 7,1 (IH, m),
5,37 (2H, s), 1,92 (3H, s), 1,70 (6H, s), 1,48 (6H, s).
2. A 2. példához kiindulási anyagként szükséges 2-metil-2-[5-( 1,1 -dimetil-2-oxo-propil)-3-tolil]-propiononitrilt és a 3. példához kiindulási anyagként szükséges 1,1 '-(5-metil-1,3-fen il én)-di-( 1,1 -dimetil-2-propanon)-t a következőképpen állítottuk elő:
0,45 g 2,2'-(5-metil-l,3-fenilén)-di-(2-metil-propiononitril) tetrahidrofurános oldatához 1 ml 3 mólos tetrahidrofurános metil-magnézium-klorid oldatot adtunk, és az elegyet argon atmoszférában 6 órán át visszafolyatás közben forraltuk. Az elegyet lehűtöttük, 5 ml 2 N vizes sósavoldatot adtunk hozzá, és 18 órán át szobahőmérsékleten kevertük. Ezután az elegyet etilacetáttal kétszer extraháltuk. Az egyesített extraktumokat szárítottuk, és csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. A maradékot gyors oszlopkromatografálással tisztítottuk. A 2:1 térfogatarányú diklór-metán/ciklohexán eleggyel végzett eluáláskor a 2. példához szükséges kiindulási anyagot kaptuk (op.: 37-39 ’C), majd az eluálást diklór-metánnal folytatva a 3. példához szükséges kiindulási anyagot kaptuk (op.: 81-82 ”C).
3. Hidroklorid-só.
4. A metil-5-(l-ciano-l-metil-etil)-3-toluát kiindulási anyagot a következőképpen állítottuk elő:
g 3,5-dimetil-benzoesav-metil-észter, 11,94 g Nbróm-szukcinimid, 0,1 g benzoil-peroxid és 100 ml szén-tetraklorid elegyét 2 órán át visszafolyatás közben forraltuk. Az elegyet lehűtöttük, szűrtük, és a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. A maradékot gyors oszlopkromatografálással tisztítottuk, eluálószerként 3:97 térfogatarányú etil-acetát/petroléter (fp.: 6080 °C) elegyet használtunk. Olaj formájában metil-5(bróm-metil)-toluátot kaptunk, amit ezután az 1. példa második részében leírt eljárásban a 3,5-bisz(bróm-metil)-toluol helyett használtunk. Egymás után a következő anyagokat kaptuk: metil-5-(ciano-metil)-3-toluát, op.: 56-57 ‘C (ciklohexánból való kristályosítás után), és a kívánt kiindulási anyag, metil-5-(l-ciano-l-metiletil)-3-toluát, op.) 50—51 °C (hexánból való kristályosítás után).
5. példa
0,7 g 3-(bróm-metil)-5-(l -ciano-1-metil-etil)-benzoesav-metil-észter, 0,8 g 4-metil-l-tritil-imidazol és 2 ml acetonitril elegyét 48 órán át visszafolyatás közben forraltuk, majd szárazra pároltuk. A maradékként kapott 3-[3-(l-ciano-l-metil-etil)-5-(metoxi-karbonil)benzil]-4-metil-l-tritil-imidazólium-bromidot kétszer 10 ml dietil-éterrel mostuk, a maradékhoz 1 ml jégecetet és 1 ml vizet adtunk, és 15 percig 90 °C-on tartottuk. Az elegyet 20 ml vízzel hígítottuk, dietil-éterrel mostuk, a vizes fázist 10 N vizes nátrium-hidroxid oldattal meglúgosítottuk, és etil-acetáttal háromszor extraháltuk. Az extraktumokat egyesítettük és szárazra pároltuk. A maradékot gyors oszlopkromatografálással tisztítottuk, eluálószerként 1:49 térfogatarányú metanol/kloroform elegyet használtunk. 5-(l -Ciano- 1-metil-etil)-3-(5-metil-imidazol-l-il-metil)-benzoesav-metil-észtert kaptunk; op.: 101-104 °C.
A fenti eljárásban felhasznált 4-metil-l-tritil-imidazolt a következőképpen állítottunk elő:
g tritil-klorid, 8,5 ml trietil-amin, 5 g 4-metil-imidazol és 40 ml toluol elegyét 4 órán át 80 °C-on kevertük, majd szűrtük, és a szilárd anyagot toluollal mostuk. Az anyagot ezután víz és kloroform között megoszlattuk. A kloroformos oldatot elválasztottuk, szárítottuk, és egyesítettük a megszárított toluolos szürlettel. Az egyesített szerves oldatokat csökkentett nyomáson szárazra pároltuk, és a maradékot dietil-éterrel eldörzsöltük. 4-Metil-ltritil-imidazolt kaptunk; op.: 214-126 ”C.
6. példa
Megismételtük az 5. példában leírt eljárást, kiindulási anyagként 2,2'-[5-(bróm-metil)-l,3-fenilén]-di-(2metil-propiononitril)-t használva. 2,2'-[5-metil-imidazol-1 -il) 1,3-fenilén)-di-(2-metil-propiononitril)-t kaptunk; op.: (hidroklorid-só): 183-185 *C (etil-acetátból kristályosítva).
HU 211 142 A9
7. példa
0,35 g 2,2'-[5-(l-klór-etil)-l,3-fenilén]-di-(2-metilpropiononitril), 0,25 g nátrium-triazol és 3 ml dimetil-formamid elegyét 18 órán át szobahőmérsékleten kevertük, majd 20 ml vizet adtunk hozzá, és az elegyet etil-acetáttal í kétszer extraháltuk. Az extraktumokat egyesítettük, és szárazra pároltuk. A maradékot gyors oszlopkromatografálással tisztítottuk, eluálószerként etil-acetátot használtunk. 2,2'- {5-[ 1 -(1 Η-1,2,4-triazol-1 -il)-e til]-1,3-fenilén}di-(2-metil-propiononitril)-t kaptunk, a termék hidroklo- 1 rid-sója acetonból kristályosítva 168-170 ’C-on olvad.
A fenti eljárásban kiindulási anyagként felhasznált 5-(l-klór-etil)-1,3-fenilén-származékot a következőképpen állíthatjuk elő:
1,9 g 2,2'-[5-(hidroxi-metil)-l,3-feniléln]-di-(2-me- 1 til-propiononitril) 20 ml diklór-metánnal készített oldatához 2,15 g piridinium-klór-kromátot adtunk, és az elegyet 1,5 órán át szobahőmérsékleten kevertük. A reakcióelegyet gyors oszlopkromatografálásnak vetettük alá, eluálószerként diklórmetánt használtunk. 2,2'- 2 (5-Formil-1,3-fenilén)-di-(2-metil-propiononitril)-t kaptunk; op.; 145-147 ’C.
A kapott 0,48 g vegyületet 5 ml tetrahidrofuránban oldottuk, és az oldathoz argon atmoszférában, 0 ’C-on, keverés közben, 5 perc alatt 0.7 ml 3 mólos tetrahidrofu- 2 rános metil-magnézium-klorid oldatot adtunk. Az elegyet 0.5 órán át kevertük, majd telített vizes ammónium-klond oldatot adtunk hozzá, és az elegyet dietil-éterrel kétszer extraháltuk. Az extraktumokat egyesítettük, szárítottuk, és csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. 2,2'-[5- 3 (1 -hidroxi-e til)-1,3-fenilén]-di-(2-metil-propiononitril)-t kaptunk, amit további tisztítás nélkül használtunk fel. Ezt az anyagot 5 ml diklór-metánban oldottuk, és jeges hűtés közben 0,16 g piridint adtunk hozzá, majd 0,36 g tionilkloridot csepegtettünk be. Az elegyet 2 órán át szobahő- 3 mérsékleten tartottuk, ezután szárazra pároltuk. A maradékot dietil-éter és víz között megoszlattuk. Az éteres fázist elválasztottuk, szárítottuk, és csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. A kívánt 2,2'-[5-(l -klór-etil }-l ,3-fenilén)-di-(melil-propiononitril)-t kaptunk, amit további 4 tisztítás nélkül használtunk fel.
8. példa
0,23 g 2,2'[5-(klór-metil)-l,3-fenilén]-di-(2-metilpropiononitril) és 0,35 g lH-l,2,4-triazol 2 ml acetonit- 4 rillel készített oldatát 18 órán át visszafolyatás közben forraltuk, majd szárazra pároltuk. A maradékot 1 N vizes kálium-hidrogén-karbonát oldat és etil-acetát között megoszlattuk. A szerves fázist elválasztottuk, szárítottuk, és csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. A maradékot 5 gyors oszlopkromatografálással tisztítottuk, eluálószerként 1:49 térfogatarányú metanol/kloroform elegyet használtunk. 2,2'-[5-( 1 Η-1,2,4-triazol-1 -il-metil)-1,3-fenilén]-di-(2-metil-propiononitril)-t kaptunk, ami azonos az 1. példa szerint kapott termékkel. Az eluálást 2:23 térfogatarányú metanol/kloroform eleggyel folytatva 2,2'j [5-(4H-1,2,4-tnazol-4-il-metil)-1,3-fenilén]-di-(2-metil
-propiononitril)-t kaptunk; 158-161 °C.
A fenti eljárásban kiindulási anyagként használt klórmetil-vegyületet a következőképpen állíthatjuk elő:
g 3,5-dimetil-benzoesav-metil-észter, 13 g N0 bróm-szukcinimid, 50 mg benzol-peroxid és 150 ml szén-tetraklorid elegyét 1 órán át visszafolyatás közben forraltuk. Ezután az elegyet lehűtöttük, szűrtük, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároltuk, és a maradékot ciklohexánból kristályosítottuk. 3,5-bisz(Bróm-metil)5 benzoesav-metil-észtert kaptunk; op.: 99-101 ’C.
A 3,5-bisz(bróm-metil)-benzoesav-metil-észtert az
1. példa második részében leírtakhoz hasonlóan kezeltük kálium-cianiddal. 3,5-bisz(C-metil)-benzoesav-metil-észtert kaptunk; op.: 90-92 ’C, amit ezután az 1. példa utolsó részében leírtak szerint metil-jodiddal alkileztünk. 3,5-bisz(l-Ciano-l-metil-etil)-benzoesavmetil-észtert kaptunk; op.; 83-85 ’C.
5,6 g 3,5-bisz(l-ciano-l-metil-etil)-benzoesav-metilészter, 0,44 g lítium-bórhidrid és 30 ml tetrahidrofurán elegyét 2 órán át visszafolyatás közben forraltuk. Az elegybe hűtés és keverés közben 2 N vizes sósavoldatot csepegtettünk mindaddig, amíg az oldat savas nem maradt, majd az elegyet etil-acetáttal kétszer extraháltuk. Az extraktumokat egyesítettük, 1 N vizes kálium-hidrogénkarbonát oldattal mostuk, majd szárítottuk, és csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. 2,2'-(Hidroxil-metil)-l,3fenilén)-di-(2-metil-propiononitril)-t kaptunk, op.: 151— 153 ’C. amit további tisztítás nélkül használtunk fel.
3,8 g 2,2'-[5-(hidroxi-metil)-l,3-fenilén]-di-(2-metilpropiononitrill és 1,58 g piridin 10 ml diklór-metánnál készített oldatához keverés és jégfürdőn való hűtés közben, 10 perc alatt 3 g tionil-kloridot adtunk. Az oldatot 2 órán át szobahőmérsékleten tartottuk, majd 1 órán át visszafolyatás közben forraltuk, végül csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. A maradékot víz és etil-acetát közölt megoszlattuk. A szerves fázist elválasztottuk, szárítottuk, és csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. 2,2'[5-(Klór-meti 1)-1,3-fenilén]-di-(2-metil-propiononitril)-t kaptunk, amit további tisztítás nélkül használtunk fel.
9-16. példa
A 8. példában leírt eljárást ismételtük meg, de a megfelelő klór-metil- vagy bróm-metil-származékokat és a megfelelő heterociklusos kiindulási anyagokat használtuk. A következő táblázatban felsorolt (Ib) általános képletű vegyületeket kaptuk (a táblázatban I imidazolilcsoportot, T 1,2,4-triazolil-csoportot jelent).
| Példa | R5 | R4 | R | Az R csoport helyzete | Op. C | Megjegyzés |
| 9. | 1H-1-I | -CtCH3)2CN | -C(CH3),CN | 3 | 125-127 | 1. |
| 10. | IH-l-I | H | -C(CH3)2CN | 3 | 125-127 | 1. |
HU 211 142 A9
| Példa | R5 | R4 | R | Az R csoport helyzete | Op ’C | Megjegyzés |
| 11. | 1H-1-1 | H | -C(CHj)2CN | 3 | 2. | |
| 12. | 4H-I-I | H | -C(CHj)2CN | 3 | 3. | |
| 13. | 1H-I-1 | H | -C(CH3)2CN | 4 | 65-66 | |
| 14. | 1H-I-1 | H | -C(CH3)2CN | 4 | 4. | |
| 15. | 1H-I-I | H | -ch2cn | 3 | 146-147 | 5. |
| 16. | 1H-1-I | -COOCH | -C(CH3)2CN | 3 | 69-70 |
Megjegyzések
1. Toluol/petroléter (fp.: elegyből kristályosítva.
2. NMR spektrum adatai (CDClj): δ 8,12 (IH), s), 7,98 (lHs), 7,35-7,6 (3H, m), 7,2 (IH, m), 5,39 (2H, s), 1,72 (6H, s).
3. NMR spektrum adatai (CDC13): δ 8,2 (2H, s), 7,25-7,55 (3H, m), 7,1 (IH, m), 5,2 (2H, s), 1,7 (6H, s).
4. NMR spektrum adatai (CDC1,): δ 8,12 (IH, s), 8,0 (IH, s), 7,5 (2H, d), 7,3 (2H, d), 5,4 (2H, s), 1,72 (6H, s).
5. Hidroklorid-só.
A 9. példa szerinti vegyületet a 8. példában leírt 20 eljárással állítottuk elő a kiindulási klór-metil-vegyületből; a 10-16. példák szerinti vegyületeket a megfelelő bróm-metil-vegyületekből (amiket az 1. példa második részében leírt reakciósorozattal alakítottunk ki és további tisztítás nélkül használtunk fel) állítot- 25 tűk elő.
17. példa
Megismételtük a 8. példában leírt eljárást, de kiindulási anyagokként 1,2,4-triazol helyett imidazolt, va- 30 lamint 2,2'-[5-( 1-klór-etil)-1,3-fenilén]-di-(2-metilpropiononitril)-t (a 7. példa második részében leírtak szerint előállított vegyület) használtunk. 2,2'-{5-[l(imidazol-1 - il )-et il ]-1,3-fenilén) -di-(2-metiI-propiononitrilj-t kaptunk: op.: 77-80 ’C. 35
18. példa
0,2 g, a 10. példában leírtak szerint előállított 2-metil-2-[3-(imidazol-l-il-metil)-fenil]-propiononitril 40 0,5 ml tömény kénsavval készített oldatát 18 órán át szobahőmérsékleten tartottuk, majd 5 ml jeges vízzel hígítottuk, tömény vizes ammóniával semlegesítettük, és etil-acetáttal háromszor extraháltuk. Az extraktumokat egyesítettük, szárítottuk, és csökkenteti nyomáson 45 szárazra pároltuk. A maradékot gyors oszlopkromatografálással tisztítottuk, eluálószerként 2:23 térfogatarányú metanol/kloroform elegyet használtunk. 2Metil-2-[3-(imidazol-il-metil)-fenil]-propionamidot kaptunk, op.: 79-82 ’C. 50
19-20. példa
Megismételtük a 18. példában leírt eljárást, kiindulási anyagként az 1. példa szerint kapott terméket használva. 2-[3-(l-Ciano-l-metil-etil)-5-(lH-l,2,4-triazol- 55 1 -il-metil )-fenil]-2-metil-propionamidot (a gyorskromatografáló oszlopról 1:3 térfogatarányú metanol/etilacetát eleggyel eluált anyag, op.: 134-135 ’C) és 2,2'[5-( 1 Η-1,2,4-triazol-1 -il-metil)-1,3-fenilén]-di-(2-metil-propionamid)-oz (a gyorskromalografáló oszlopról 60
1:2 térfogatarányú metanol/etil-acetát eleggyel eluált anyag, op.: 51-53 ’C) kaptunk.
21. példa
0,12 g, a 16. példa szerint kapott termék és 3 ml tömény vizes ammónia elegyét 72 órán át szobahőmérsékleten kevertük. Az oldhatatlan terméket kiszűrtük, vízzel mostuk, és szárítottuk. 3-(l-Ciano-1-metil-etil)5-(imidazol-l-il-H)-benzamidot kaptunk; op.: 149— 150 ’C.
22. példa
Megismételtük a 21. példában leírt eljárást, kiindulási anyagként a 4. példa szerint kapott terméket használva. 3-( 1 -Ciano-1 -metil-etil )-5-( IH-1,2,4-triazol-1 metil)-benzamidot kaptunk; op.: 144-145 C.
23. példa
0,41 g, a 22. példa szerinti termék, 0,25 ml piridin és 5 ml 1,4-dioxán elegyébe keverés közben 0,24 ml trifluor-ecetsav-anhidridet csepegtettünk. A kapott oldatot 18 órán át szobahőmérsékleten tartottuk, majd 10 ml vízzel hígítottuk, nátrium-hidrogén-karbonáttal meglúgosítottuk, és etil-acetáttal háromszor extraháltuk. Az extraktumokat egyesítettük, szárítottuk, és szárazra pároltuk. A maradékot gyors oszlopkromatografálással tisztítottuk, eluálószerként 3:97 térfogatarányú metanol/kloroform elegyet használtunk. 3-(l-Ciano-lme ti 1-eti l)-5-(1 Η-1,2,4-triazol-1 -il-metil)-benzonitrilt kaptunk; op.: 90-92 ’C.
24. példa
Megismételtük a 23. példában leírt eljárási, kiindulási anyagként a 21. példa szerinti terméket használva.
3-(l -Ciano-1 -metil-etil)-5-(imidazol-1 -il-metil)-benzonitrilt kaptunk; op.: 89-92 ’C.
25. példa
Megismételtük a 22. példában leírt eljárást, vizes ammónia helyett piperidinl használva, és a reakcióelegyet 72 órán át 80 ’C-on tartva. 2-Metil-2-[3-(piperidi9
HU 211 142 A9 no-karbonil)-5-( 1 Η-1,2,4-triazol-1 - i 1 - meti 1)]-propiononitrilt kaptunk.
NMR spektrum adatai (CDC13): δ 8,2 (1H, s), 7,48 (1H, m), 7,44 (1H, m), 7,2 (1H, m), 5,4 (2H, s),
3,68 (2H, m), 1,4-1,8 (12H. m).
26. példa
Megismételtük a 25. példában leírt eljárást, piperidin helyett morfolint használva. 2-Metil-2-[3-(morfolino-karbonil)-5-( 1 Η-1,2,4-triazol-1-metil)]-propiononitrilt kaptunk.
NMR spektrum adatai (CDCI3): δ 8,18 (1H, s), 8,0 (1H, s), 7,5 (1H. m), 7,2 (1H, m), 5,4 (2H, s),
3,5-3,9 (8H, m), 1,72 (6H, s).
27. példa
1,5 g, a 4. példa szerinti tennék, 0,23 g lítium-bórhidrid és 5 ml tetrahidrofurán elegyét 1 órán át visszafolyatás közben forraltuk, majd hűtés és keverés közben az elegybe 2 N vizes sósavoldatot csepegtettünk addig, amíg az oldat savas nem maradt. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten kevertük, majd nátriumhidrogén-karbonáttal meglúgosítottuk. Az elegyet etilacetáttal háromszor extraháltuk. Az extraktumokat egyesítettük, szárítottuk, és csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. A maradékot gyors oszlopkromatografálással tisztítottuk, eluálószerként 1:24 térfogatarányú metanol/kloroform elegyet használtunk. 2-[3-(Hidroximetil)-5-( 1 Η-1,2,4-triazol-1 -il-metil)-fenil]-2-metilpropiononitrill kaptunk; op.: 111-113 °C.
28. példa g, a 27. példa szerinti tennék és 0,4 ml tionil-klorid 5 ml diklór-metánnal készített oldatát 0,5 órán át vjsszafolyatás közben fomaltuk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. 2-[3-(Klór-metil)-5-(lH-1,2,4-triazoll-il-metil)-fenil]-2-metil-propiononitril-hidrokloridot kaptunk; op.: 189-190 ’C (etil-acetátos eldörzsölés után).
29. példa
0,73 g, a 28. példa szerinti termék, 0,01 g tetrabutilammónium-bromid, 0,52 g kálium-cianid, 2 ml diklórmetán és 2 ml víz elegyét 3 órán át visszafolyatás közben forraltuk. Ezután az elegyet lehűtöttük, 20 ml vizet adtunk hozzá, és az elegyet etil-acetáttal háromszor extraháltuk. Az extraktumokat egyesítettük, szárítottuk, és csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. A maradékot gyors oszlopkromatografálással tisztítottuk, eluálószerként 3:97 térfogatarányú metanol/etil-acetát elegyet használtunk. 3-(l-Ciano-1 -metil-etil)-5-(lHl,2.4-triazol-l-il-metil)-fenil-acetonitrilt kaptunk.
NMR spektrum adatai (CDC13): δ 8,18 (1H, s), 8,0 (1H, s), 7,42 (1H, m), 7,38 (1H, m), 7,18 (1H, m),
5,4 (2H, s), 3,78 (2H, s), 1,72 (6H, s).
30. példa
0,6 g, a 28. példa szerinti termék, 0,56 g S-metil-tiurónium-szulfát, 11 ml ION vizes nátrium-hidroxid oldat és 5 ml dimetil-formamid elegyét 18 órán át szobahőmérsékleten kevertük, majd 20 ml vízzel hígítottuk, és diklór-metánnal kétszer extraháltuk. Az extraktumokat egyesítettük, szárítottuk, és csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. A maradékot gyors oszlopkromatografálással tisztítottuk, eluálószerként 1:49 térfogalarányú metanol/etil-acetát elegyet használtunk. 2Melil-2-[3-(metil-tio-metil)-5-(lH-l,2,4-triazol-]-ilmetil)-fenil]-propiononitrilt kaptunk.
NMR spektrum adatai (CDC13): δ 8,12 (1H, s), 8,0 (1H, s), 7,4 (1H, m), 7,27 (1H, m), 7,15 (1H, m),
5,38 (2H, s), 3,66 (2H, s), 2,0 (3H, s), 1,72 (6H, s).
31. példa
0,16 g, a 30. példa szerinti tennék 0,5 ml metanollal és 5 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához keverés közben 0,15 g nátrium-perjodát 0,5 ml vízzel készített oldatát adtuk, és az elegyet ezután további 18 órán át szobahőmérsékleten kevertük. Az elegyhez 5 ml vizet adtunk, és az elegyet diklór-metánnal hatszor extraháltuk. Az extraktumokat egyesítettük, szárítottuk, és szárazra pároltuk. A maradékot gyors oszlopkromatografálással tisztítottuk, eluálószerként 1:9 térfogatarányú metanol/etil-acetát elegyet használtunk. 2Metil-2-[3-(metil-szulfinil-metil)-5-( 1 Η-1,2,4-triazol1- il-metil)-fenil]-propiononitrilt kaptunk.
NMR spektrum adatai (CDC13): δ 8,16 (1H, s), 8,0 (1H, s). 7,38 (IH, m), 7,27 (1H, m), 7,15 (1H, m),
5,42 (2H. s), 3,98 (1H, d), 3,88 (1H, d), 2,5 (3H. s),
1,72 <6H,s).
32. példa
0,25 g, az 5. példa szerinti termék 5 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát 0 °C-ra hűtöttük, és argon atmoszférában keverve 5 perc alatt 0,5 ml 3 mólos tetrahidrofurános metil-magnézium-klorid oldatot adtunk hozzá. Az oldatot további 0,5 órán át kevertük, majd telített vizes ammónium-klond oldatot adtunk hozzá, és etil-acetáttal kétszer extraháltuk. Az extraktumokat egyesítettük, szárítottuk, és csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. A maradékot gyors oszlopkromatografálással tisztítottuk, eluálószerként 1:19 térfogatarányú metanol/etil-acetát elegyet használtunk. 2-[3-(l-Hidroxt-1 -metil-etil )-5-(5-metil-imidazol-1 -il-metil)-fenil]2- metil-propiononitrilt kaptunk; op.: 128-121 'C (pentános eldörzsölés után).
33. példa
Megismételtük a 32. példában leírt eljárást, kiindulási anyagként a 4. példa szerinti terméket használva. 2 - [3-(1 -Hidroxi-1 -metil-etil)-5-( 1H-1,2,4-triazol-1 -ilmetil)-fenil)-2-metil-propiononitrilt kaptunk; op.: 152— 154 °C (dietil-éterből végzett kristályosítás után).
34. példa
0,31 g 3-bróm-piridin dietil-éterrel készített oldatához keverés és hűtés közben, -70 °C-on 1,33 ml
1,6 mólos hexános n-butil-lítium oldatot, majd 0,48 g 2,2'-(5-formil-1,3-fenilén)-di-(2-metil-propiononitril)-l adtunk. Az elegyet szobahőmérsékletre hagytuk melegedni, majd 10 ml 2 N vizes sósavoldattal extraháltuk. A savas extraktumot elkülönítettük, 10 N vizes nátri10
HU 211 142 A9 um-hidroxid oldattal meglúgosítottuk,és etil-acetáttal kétszer extraháltuk. Az extraktumokat egyesítettük, szárítottuk, és csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. A maradékot gyors oszlopkromatografálással tisztítottuk, eluálószerként etil-acetátot használtunk. 2,2'-{5[ 1-metilhidroxi-1 -(3-piridil)-metil]-1,3-fenilén}-di - (2metil-propiononitril)-t kaptunk; op.: 117-120 'C.
35. példa mg, a 34. példa szerinti tennék 2 ml diklór-metánnal és 0,1 ml tionil-kloriddal készített 1 órán át visszafolyatás közben forraltuk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. A maradékot etanolban oldottuk, 10%-os palládium/csontszén katalizátort adtunk hozzá, és az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten, atmoszferikus nyomáson hidrogén atmoszférában rázattuk. Az elegyet szűrtük, a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároltuk, és a maradékot vizes nátriumhidrogén-karbonát oldat és etil-acetát között megoszlattuk. Az etil-acetátos fázist elválasztottuk, szántottuk, és csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. A maradékot gyors oszlopkromatografálással tisztítottuk, eluálószerként etil-acetátot használtunk. 2,2'-{5-[3-Piridilmetil]-l,3-fenilén)-di-(2-metil-propiononitril)-t kaptunk; op.: 82-84 ‘C.
36. példa
0,48 g 2,2'-(5-formil-l,3-fenilén)-di-(2-metil-propiononitril), 0,53 g trimetil-szulfoxónium-jodid, 0,27 g porított kálium-hidroxid, 0,16 g lH,l,2,4-triazol és 5 ml terc-butanol elegyét 1 órán át 80 ”C-on kevertük, majd lehűtöttük, 10 ml vízzel hígítottuk, és etil-acetáttal extraháltuk. Az egyesített extraktumokat szárítottuk, és csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. A maradékot gyors oszlopkromatografálással tisztítottuk, eluálószerként 1:49 térfogatarányú metanol/etil-acetát elegyet használtunk. 2,2'-{5-[l-Hidroxi-2-(lH-l,2,4triazol-1 -il )-etil]- 1,3-fenilén) -di-(2-metil-propiononitril)-t kaptunk; op.: 131—134 C.
37. példa mg 2,2'-{5-[E-2-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-vinil]1.3- fenilén)-di-(2-metil-propiononitril), 10 mg 10%-os palládium/csontszén katalizátor és 2 ml etil-acetát elegyét 1 órán át szobahőmérsékleten, atmoszferikus nyomáson hidrogén atmoszférában kevertük. Az elegyet szűrtük, és a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. 2,2'- (5-[2-( 1 Η-1,2,4-Triazol-1 -il-metil)-eti 1 ]1.3- fenilén }-di-(2-metil-propiononitril)-t kaptunk; op.: 102-104’C.
A fenti eljáráshoz szükséges kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő:
0,25 g, a 36. példa szerinti termék és 0,2 ml tionilklorid 2 ml diklór-metánnal készített oldatát 1 órán át visszafolyatás közben forraltuk, majd szárazra pároltuk. A maradékot etil-acetáttal eldörzsöltük. 2,2'-{5-[l-Klór2-( 1 H-triazol-1 -il )-etil ] -1,3-fenilén) -di-(2-metil-propiononitnl)-hidrokloridot kaptunk; op.: 190-192 °C.
mg így kapott anyag, 100 mg nátrium-IH-1,2,4triazol és 1 ml dimetil-formamid elegyét 2 órán át
C-on tartottuk, majd 10 ml vízzel hígítottuk, és etil-acetáttal extraháltuk. Az extraktumot szárítottuk, és csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. A maradékot gyors oszlopkromatografálással tisztítottuk, eluálószerként 3:1 térfogatarányú elil-acetát/pentán elegyet használtunk. A kívánt kiindulási anyagot kaptuk; op.: 108-109’C.
38. példa
0,12 ml oxalil-klorid 2 ml diklór-metánnal készített oldatába keverés és hűtés közben, 70 ’C-on, 0,12 ml dimetil-szulfoxidot csepegtettünk. Az oldatot 2 percig kevertük, majd 0,18 g 2-[3-( 1 -hídroxi-etil)5-( IH-1,2,4-triazol-1 - il-metil )-fen il]-2-metil-propio nonitrilt adtunk hozzá, és a hőmérséklet még 10 percig -70 ’C-on tartottuk. Az elegyhez 0,2 ml trietilamint adtunk, és az elegyet szobahőmérsékletre hagytuk melegedni. Az elegyhez 15 ml vizet adtunk, és az elegyet diklór-metánnal háromszor extraháltuk. Az extraktumokat egyesítettük, szárítottuk, és szárazra pároltuk. A maradékot gyors oszlopkromatografálással tisztítottuk, eluálószerként 1:99 térfogatarányú metanol/kloroform elegyet használtunk. 2-[3-Acetil5-( 1 Η-1,2,4-triazol- l-il-metil)-fenil]-2-metil-propio nonitrilt kaptunk.
NMR spektrum adatai (CDClj): δ 8,2 (IH, s), 8,02 (2H, m), 7,8 (IH, m), 7,64 (IH, m), 5,45 (2H, s),
2,6 (3H, s), 1,75 (6H, s).
A fenti eljárásban kiindulási anyagként felhasznált 1 -hidroxi-etil-vegyületet a következőképpen állíthatjuk elő:
A 27. példa szerinti vegyületei a jelen példa első részében leírt módon a megfelelő 3-fort il-vegyületté oxidáltuk.
0,2 g formil-vegyület 1 ml tetrahidrofuránban oldottunk, az oldatot argon atmoszférában keverés közben -70 ’C-ra hűtöttük, és az oldathoz 0,32 ml 3 mólos tetrahidrofurános metil-magnézium-klorid oldatot adtunk. Az elegyet 0,5 órán át -70 ’C-on kevertük, ezután szobahőmérsékletre hagytuk melegedni, és 10 ml telített vizes ammónium-klorid oldatot adtunk hozzá. Az elegyet diklór-metánnal háromszor extraháltuk. Az extraktumokat egyesítettük, szárítottuk, és csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. A kívánt kiindulási 1-hidroxi-etil-vegyületet kaptuk, amit további tisztítás nélkül használtunk fel.
39—48. példa
Megismételtük az 1. példában leírt lejárást, kiindulási anyagokként a megfelelő 5-metil-l,3-diszubsztituált fenilén-vegyületeket használva. A következő (Ic) általános képletű vegyületeket állítottuk elő:
| Példa | R1 =R2 | R4 | Op. ’C | Meg- jegy- zés |
| 39. | CHj | CHj | 71-81 | 1. |
| 40. | CH, | -C(CHj) (C2H5)-CN | 2.,3. | |
| 41. | CH, | -C(C2H5)2-CN | 4,5. |
HU 211 142 A9
| Példa | R' =R2 | R4 | Op. C | Meg- jegy- zés |
| 42. | ch3 | 1 -ciano-cikloprop-1 -il- | 45—48 | 6. |
| 43. | ch3 | 1 -ciano-cikloprop-1 -il- | 68-69 | 7. |
| 44. | CHj | 1 -ciano-cikloprop-1 -il- | 8.,9. | |
| 45. | cd3 | -C(CD3)2-CN | 82-83 | 10. |
| 46. | ch3 | -C(CH2F)2-CN | 11., 12. | |
| 47. | ch3 | Br | 156-158 | 13., 14. |
| 48. | ch3 | -C(CH3)2-SO2CH3 | 105-107 | 15. |
Megjegyzések:
I. A szükséges kiindulási anyagot a következőképpen állítottuk elő: 25 g 3,5-dimetil-pentil-bromid, 1,2 g tetrabutil-ammónium-bromid, 12,3 g kálium-cianid, 25 ml diklór-metán és 20 ml víz elegyét 2 órán át erélyes keverés és visszafolyatás közben forraltuk. Az elegyet lehűtöttük, és diklór-metánnal hígítottuk. A szerves fázist elválasztottuk, szárítottuk, és csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. A maradékot gyors oszJopkromatografálással tisztítottuk, eluálószerként 19:1 térfogatarányú petroléter (fp.: 60-80 °C)/etil-acetát elegyet használtunk. 3,5-Dimetil-fenil-acetonitrilt kaptunk; op.; 42-44 ’C.
12.5 g így kapott nitril és 6.45 g nátrium-hidrid (80%-os ásványolajos diszperzió) elegyébe jeges hűtés és keverés közben, argon atmoszférában, 0,5 óra alatt 25 ml jódmetán 50 ml dimetil-formamiddal készített oldatát csepegtettük. Az elegyet szobahőmérsékletre hagytuk melegedni, további 0,5 órán át szobahőmérsékleten kevertük, majd óvatosan 500 ml jeges vízhez adtuk. Az elegyet dietil-éterrel háromszor extraháltuk, és az extrátumokat egyesítettük és szárazra pároltuk. A maradékot gyors oszlopkromatografálással tisztítottuk, eluálószerként 19:1 térfogatarányú petroléter (fp.: 6080 CjZetil-acetát elegyet használtunk. A kívánt kiindulási anyagot, 2-(3,5-dimetil-fenil)-3-metil-propiononitrilt kaptunk.
2. NMR spektrum adatai (CDC13): δ 8,15 (1H, s), 8,0 (1H, s), 7,5 (1H, m), 7,34 (1H, m), 5,4 (2H, s), 1,95 (2H, m), 1,72 (6H, s), 1,68 (3H, s), 0,98 (3H, d).
3. A szükséges kiindulási anyagot a következőképpen állítottuk elő:
II, 9 g 2-(3,5-dimetil-etil)-2-metil-propiononitril (lásd a fenti 1. megjegyzést), 13,5 g N-bróm-szukcinimid, 50 mg benzoil-peroxid és 60 ml tetraklór-metán elegyét 1 órán át visszafolyatás közben forraltuk. Az elegyet lehűtöttük, szűrtük, és a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. A maradékot gyorskromatografálással tisztítónk, eluálószerként 19:1 térfogatarányú petroléter (fp.: 60-80 ’C)/etil-acetát elegyet használtunk. Az így kapott 2-[3-(bróm-metil)-5-metilfenil]-2-metil-propiononitrilt a fenti 1. megjegyzésben ismertetett körülmények között kálium-cianiddal ragáltattk. 2-[3-(Ciano-metil)-5-metil-fenil]-2-metil-propiononitrilt kaptunk.
g így kapott cianometil-vegyület, 0,63 ml jód-metán, 5 ml diklór-metán, 1,7 g tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfát, 0,4 g nátrium-hidroxid és 5 ml víz elegyét 1 órán át szobahőmérsékleten erélyesen kevertük, majd 20 ml diklór-metánnal hígítottuk. A szerves fázist elválasztottuk, szárítottuk, és szárazra pároltuk. A maradékot gyorskromatografálással tisztítottuk, a fenti eluálószert használva. 2-(3-[l-(Ciano-etil)]-5-melil-fenil)-2-melil-propiononitrilt kaptunk; op.: 54-57 °C.
Ezt a propiononitrilt a fenti 1. megjegyzésben leírt eljárással, de jód-metán helyett jód-etánt használva alkileztük. A kívánt kiindulási anyagot, 2-[3-( 1-ciano-1 metil-etil)-5-metil-fenil]-2-metil-butironitrilt kaptuk; op.: 38-40 ’C.
4. NMR spektrum adatai (CDC13): δ 8,2 (1H, 2), 8,12 (1H, s), 7.45 (1H, m), 7.34 (1H, m), 7,27 (1H, m),
5,42 (21H, s), 1,8-2,2 (4H, m), 1,72 (6H, s), 0,95 (6H, t).
5. A szükséges kiindulási anyagot úgy állítottuk elő, hogy 2-(3-[ciano-metil]-5-metil-fenil)-2-metil-propiononitrilt (lásd a 3. megjegyzést) a fenti 1. megjegyzésben leírt körülmények között fölöslegben vett jód-etánnal alkileztük.
NMR spektrum adatai (CDC13): δ 7,15 (2H, m), 7,1 (1H, m), 2,4 (3H, s), 1,95 (4H, m), 1,7 (6H, s), 0,9 (H,s).
6. A szükséges kiindulási anyag előállítása során 2-(3-ciano-metil]-5-metil-fenil)-2-metil-propiononitrilt (lásd a 3. megjegyzést) a fenti 1. megjegyzésben leírt körülmények között 1,2-dibróm-elánnal alkileztük.
7. A szükséges kiindulási anyag előállítása során 2-(3-[ciano-metil]-5-metil-fenil)-2-metil-propiononitrilt (lásd a 3. megjegyzést) a fenti 1. megjegyzésben leírt körülmények között 1,3-dibróm-propánnal alkiJeztünk.
8. NMR spektrum adatai (CDC13): δ 8,14 (1H, s), 8,0 (1H, s), 7,52 (1H, m), 7,3 (2H, m), 5,38 (2H, s),
2,4-2,6 (2H, m), 1,85-2,16 (6H, m), 1,7 (6H, s).
9. A szükséges kiindulási anyag előállítása során 2-(3-[ciano-metil)-5-metil-fenil)-2-metil-propiononitrilt (lásd a 3. megjegyzést) a fenti 1. megjegyzésben leírt körülmények között 1,4-dibróm-butánnal aJkileztünk.
NMR spektrum adatai (CDC13): δ 7,32 (1H, m), 7,25 (1H, m), 2,5 (2H, m), 2,4 (3H, s), 2,02 (6H, m),
1,74 (6H, s).
10. A szükséges kiindulási anyagot (op.: 125127 C) az 1. megjegyzésben leírt eljárással állítottuk elő, de jód-metán helyett trideuterio-jód-metánt használtunk.
11. NMR spektrum adatai (CDC13): δ 8,18 (1H, s), 8,0 (1H, s), 5,42 (2H, s), 4,8 (4H, d), 1,72 (6H, s).
12. A szükséges kiindulási anyagot a következőképpen állítottuk elő:
0,2 g 2-(3-[ciano-meti)]-5-metil-fenil)-2-metilpropiononitril (3. megjegyzés), 0,5 ml acetonitril, 1 ml 40%-os vizes formaldehid oldat és 0,1 ml 1,35 sűrűségű folyékony nátrium-hidroxid elegyét 18 órán ál szobahőmérsékleten, majd 15 ml telített vizes ammóniumklorid oldatot adtunk hozzá, és diklór-metánnal három12
HU 211 142 A9 szór extraháltuk. Az extraktumokat egyesítettük, szárítottuk, és csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. A maradékot gyors oszlopkromatografálással tisztítottuk, eluálószerként 3 térfogat % metanolt tartalmazó kloroformot használtunk. 2-{3-[l-Ciano-2-hidroxi-l-(hidroxi-metil)-etil]-5-metil-fenil)-2-metil-propiononitrilt kaptunk; op.: 133-135 C.
ml dimetil-amino-kén-trifluorid 5 ml diklór-metánnal készített oldatába a hőmérsékletet -50 ’C alatt tartva 0,52 g, a fentiek szerint kapott nitril 5 ml 1,2-dimetoxi-etánnal készített oldatát csepegtettük. Ezután az elegyet szobahőmérsékletre hagytuk melegedni, és 18 órán át ezen a hőmérsékleten tartottuk. Az elegyhez óvatosan 20 ml vizet adtunk, és az elegyet etil-acetáttal extraháltuk. Az extraktumot szárítottuk és szárazra pároltuk. A maradékot gyors oszlopkromatografálással tisztítottuk, eluálószerként 20 térfogat % etil-acetátot tartalmazó pentánt használtunk. 2-{3-[Ciano-2-fluor-l(fluor-metil)-etil]-5-metil-fenil)-2-metil-propiononitrilt kaptunk.
NMR spektrum adatai (CDClj): δ 7,35 (2H, m), 7,28 (IH, m), 4,85 (4H, d), 2,45 (3H, s), 1,74 (6H, s).
15. A szükséges kiindulási anyagot a következőképpen állítottuk elő:
3,25 g metil-5-(l-ciano-l-metil-etil)-3-toluát és 0.5 g lítium-bór-hidrid 20 ml tetrahidrofuránnal készített elegyét 1 órán át visszafolyatás közben forraltuk. Az elegybe hűtés és keverés közben 20 ml 5 N vizes sósavoldatot csepegtettünk, majd dietil-éterrel kétszer extraháltuk. Az extraktumokat egyesítettük, szárítottuk, és csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. 5-(l Ciano-1 -metil-etil)-3-metil-benzil-alkoholt kaptunk.
0,9 g így kapott anyagot 1 ml diklór-metánban és 1 ml tionil-kloridban oldottunk, az elegyet 0,5 órán át visszafolyatás közben forraltuk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. A maradékot dietil-éter és vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldat között megoszlattuk. A szerves extraktumot elválasztottuk, szárítottuk. és csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. A maradékot 2 ml dimetil-formamidban oldottuk, és az oldatot 1,39 g S-metil-izotiurónium-szulfát, 10 ml dimetilformamid és 2-10 N vizes nátrium-hidroxid oldat kevert elegyéhez adtuk. Az elegyet 1 órán át kevertük, majd vízzel hígítottuk, és dietil-éterrel extraháltuk. Az extraktumot szárítottuk, és csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. A maradékot gyorskromatografálással tisztítottuk, eluálószerként 5 térfogat % etil-acetátot tartalmazó pentánt használtunk. 2-Metil-2-[3-metil-5(metil-tio-metil)-fenil]-propiononitrilt kaptunk.
0,63 g így kapott nitril 20 ml diklór-metánnal készített oldatához 10 perc alatt, részletekben 1,2 g m-klór-perbenzoesavat adtunk, majd az elegyet 0,5 órán át kevertük. Ezután az elegyet 2 N vizes nátrium-hidroxid oldattal kétszer mostuk, szárítottuk, és szárazra pároltuk. 2-Metil2-[3-metil-5-(metil-szulfonil-metil)-fenil-propiononitrilt kaptunk, amit tisztítás nélkül használtunk fel.
0,25 g így kapott nitril, 0,35 g jód-metán, 0,12 g nátrium-hidrid (80%-os olajos diszperzió) és 5 ml dimetil-formamid elegyét argon atmoszférában szobahőmérsékleten 18 órán át kevertük. Az elegyet vízzel kezeltük, és etil-acetáttal kétszer extraháltuk. Az extraktumokat egyesítettük, és szárazra pároltuk. Ezután a maradékot tetraklór-metánnal eldörzsöltük. 2-Metil-2{3-metil-5-[l-(metil-szulfonil)-l-metil-etil]-fenil)-propiononitrilt kaptunk; op.: 129-131 ’C.
49-52. példa
Megismételtük az 1. példában leírt eljárást kiindulási anyagokként a megfelelő 2- vagy 4-szubsztituált 2,2'-[5-metil-l,3-fenilén]-di-(2-metil-propiononitril)eket használva. A következő (ld) általános képletű vegyületeket állítottuk elő:
| Példa | R1 | A szubsztituens helyzete | Op. ’C | Megjegy- zés |
| 49. | no2 | 4 | 1., 2. | |
| 50. | Br | 4 | 83-86 | 3. |
| 51. | Br | 2 | 125-131 | 3. |
| 52. | CN | 4 | 35-37 | 4. |
Megjegyzések:
1. NMR spektrum adatai (CDC13): δ 8,18 (IH, s), 8,0 (IH, s), 7,82 (IH, d), 7,46 (IH, d), 5,34 (2H, s),
1,86 (6H,s), 1,72 (6H, s).
2. A szükséges kiindulási anyagot a következőképpen állítottuk elő:
ml 0,5 mólos szulfolános nitrónium-tetrafluor-borát oldathoz0,23 g 2,2'-(5-metil-l,3-fenilén)-di-(2-metil-propiononitril)-t adtunk, és az elegyet 24 órán át 55 °C-on kevertük. A lehűtött reakcióelegyhez vizet adtunk, és éterrel extraháltuk. Az éteres extraktumot szárítottuk, és csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. A maradékot gyorskromatografálással tisztítottuk, eluálószerként 15 térfogat % etil-acetátot tartalmazó petrolétert használtunk. 2,2'-(5-Metil-4-nitro-l,3-fenilén)di-(2-metil-propiononitril)-t kaptunk; op.: 82-85 °C.
3. A szükséges kiindulási anyagot a következőképpen állítottuk elő:
1,13 g 2,2'-(5-metil-l,3-fenilén)-di-(2-metil-propiononitril), 10 ml diklór-metán és 1,55 g ezüst-trifluor-metán-szulfonát elegyét fénytől védve kevertük, miközben az elegybe 5 perc alatt 0,88 g bróm 2 ml diklór-metánnal készített oldatát csepegtettük. Az elegyet további 1 órán át kevertük, majd híg vizes kálium-hidrogén-karbonát oldattal és etil-acetáttal kezeltük. Az elegyet szilikagél-lemezen („Celite*) keresztül szűrtük, a szerves fázist elválasztottuk, szárítottuk, és szárazra pároltuk. A maradékot gyorskromatografálással tisztítottuk, eluálószerként 15 térfogat % etil-acetátot tartalmazó pentánt használtunk. 2,2'-(4-Bróm-5-metil-1,3-fenílén)-di-(2-metil-propiononitril)-t kaptunk; op.: 121-122 ’C.
Az eluálást 25 térfogat % etil-acetátot tartalmazó pentánnal folytatva 2,2'-(2-bróm-5-metil-l,3-fenilén)di-(2-metil-propiononitril)-t kaptunk; op.: 141-149 ’C.
4. A szükséges kiindulási anyagot a következőképpen állítottuk elő:
0,2 g 2,2'-(4-bróm-5-metil-1,3-fenilén)-di-(2-metilpropiononitril), 0,09 g réz(I)-cianid és 0,5 ml dimetil-for13
HU 211 142 A9 mamid elegyét 4 órán át keverés és visszafolyatás közben forraltuk. Az elegyhez újabb 0, g réz(I)-cianidot adtunk, és az elegyet még 18 órán át melegítettük. Az elegyet lehűtöttük, meleg vizes nátrium-cianid oldatot adtunk hozzá, és etil-acetáttal extraháltuk. Az extraktumot szárítót- 5 tűk, és csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. A maradékot gyorskromatografálással tisztítottuk, eluálószerként 20 térfogat % etil-acetátot tartalmazó petrolétert (fp.: 6080 ”C) használtunk. 2.2'-(4-Ciano-5-metil-l,3-fenilén)di-(2-metil-propiononitril)-t kaptunk; op.: 84-86 ‘C.
53. példa
0,65 g 2,2'-(5-kIór-dideuterio-metil-l,3-feníIén)-di(2-trideuterio-metil-3,3,3-trideuterio-propÍononitril), 5 ml dimetil-formamid és 0,45 g nátrium-triazol elegyét 15 18 órán át szobahőmérsékleten kevertük. Az elegyet 30 ml vízzel hígítottuk, és etil-acetáttal extraháltuk. Az extraktumot szárítottuk, és csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. A maradékot gyorskromatografálással tisztítottuk, eluálószerként etil-acetátot használtunk. 20 2,2'-[5-dideuterio-( 1 Η-1,2,4-triazol-1 -il )-metil-1,3-fenilén]-di-(2-trideuteriol-meti]-3,3,3-trideuterio-propiononitril)-t kaptunk; op.: 82-83 ’C (etil-acetát/ciklohexán elegyből végzett kristályosítás után).
A fenti eljáráshoz szükséges kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő:
A 8. példa későbbi részében a 3,5-bisz( 1 -ciano-1 metil-etil)-benzoesav-metil-észter előállítására leírtakat követtük, de jód-metán helyett trideuterio-jód-metánt használtunk. 3,5-Bisz(l-ciano-2,2,2-trideuterio-l- 30 [trideuterio-metil]-etil)-benzoesav-metil-észtert kaptunk; op.: 83-84 °C.
7.7 g így kapott metil-észter 100 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát argon atmoszférában -50 ”C-on kevertük, és az oldathoz részletekben, 10 perc alatt, -40 °C és -50 ’C közötti hőmérsékleten 0,63 g lítiumalumínium-deuteridot adtunk. Ezután az oldatot szobahőmérsékletre hagytuk melegedni, és 0,5 órán át szobahőmérsékleten tartottuk. Ezután az oldathoz 5 ml etil-acetátot adtunk, 2 N vizes sósavoldattal óvatosan megsavanyítottuk, és szilikagél-rétegen („Celite”) ke10 resztül szűrtük. A szűrőlepényt kétszer 50 ml etil-acetáttal mostuk. A szerves fázist elválasztottuk, szárítottuk, és csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. 2,2'(5-[dideuterio-(hibrid)-metiI]-1,3-fenilén }-di-(3,3,3trideuterio-2-[dideuterio-metil]-propiononitril)-t kaptunk; op.: 152-154 °C.
6.8 g így kapott vegyület 30 ml diklór-metánnal és 3 ml diklór-metánnal és 3 ml tionil-kloriddal készített oldatába keverés és jeges hűtés közben, 15 perc alatt 2,35 g piridint csepegtettünk. Az elegyet további 2 órán át szobahőmérsékleten kevertük, majd csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. A maradékot etil-acetát és víz között megoszlattuk. Az etil-acetátos fázist elválasztottuk, szárítottuk, és csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. 2.2'-[5-(klór-dideuterio-metil)-l,3-feni25 lénl-di-[3,3,3-trideuterio-2-(trideuterio-metil)propiononitril]-t kaptunk; op.: 119-121 ’C.
54—57. példa
Megismételtük az 53. példában leírt eljárást a megfelelő kiindulási klór-metil- vagy klór-dideuterio-metil-vegyületeket használva. A következő (le) általános képletű vegyületeket állítottuk elő:
| Példa | R4 | A szubsztituens helyzete | R5 | A szubsztituens helyzete | A | Op. 'C | Megjegyzés |
| 54. | - | - | -C(CH3)2CN | 3 | cd2 | 82-83 | 1 |
| 55. | - | -C(CH3)2CN | 4 | ch2 | 95-98 | 2. | |
| 56. | Br | 2 | - | - | ch2 | - | 3..4. |
| 57. | F | 2 | -C(CH3)2CN | 3 | ch2 | - | 5.,6. |
Megjegyzések:
1. A kiindulási anyagot 2,2'-(5-metil-l,3-fenilén)di-(2-metil-propiononitril)-ből állítottuk elő az 53. példa későbbi részében ismertetett lítium-alumínium-deuteridos redukció és azt követő tionil-kloridos klórozás útján. 2,2'-(5-Klór-dideuterio-metil-l,3-fenilén)-di-(2metil-propiononitril)-t kaptunk; op.: 119-121 C.
2. A kiindulási anyagot a 8. példa későbbi részében leírt eljárással állítottuk elő, de 3,5-dimetil-benzoesavmetil-észter helyett 2,5-dimetil-benzoesav-metil-észtert használtunk.
3. NMR spektrum adatai (CDCI3): δ 8,14 (1H, s), 7,98 (1H, s), 7,65 (1H, d), 7,48 (1H, d), 7,06 (1H, dd),
5,35 (2H. s), 1,86 (6H, s).
4. A kiindulási anyagot a 8. példa későbbi részében leírt eljárással állítottuk elő, 3,5-dimctil-benzoesavmetil-észier helyett 4-bróm-3-metil-benzoesav-metilésztert használva.
5. NMR spektrum adatai (CDCl,): δ 8,18 (1H, s), 8,0 (1H. s), 7,44 (2H, d), 5,36 (2H, a), 1,8 (6H, s).
6. A kiindulási anyagot a következőképpen állítottuk elő:
6,4 g alumínium-klorid és 2,7 ml acetil-klorid 20 ml diklór-etánnal készített oldatába keverés közben 5 g 2-fluor-m-xilolt csepegtettünk, és az elegyet 1,5 órán át szobahőmérsékleten kevertük. Az elegyhez 100 ml hideg 1 N vizes sósavoldatot adtunk, a szerves fázist elválasztottuk, és a vizes fázist diklór-etánnal tovább extraháltuk. Az egyesített extraktumokat szárítottuk, és csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. A maradékot gyorskromatografálással tisztítottuk, eluálószerként 10 térfogat % etil-acetátot tartalmazó petrolétert (fp.: 60-80 °C) használtunk. 4-Fluor-3,5-di-metilacetofenont kaptunk.
g így kapott acetofenon-vegyület, 40 ml metanol és 60 ml nátrium-hipoklorit oldat elegyét 0,5 órán át
HU 211 142 A9 keverés és visszafolyatás közben forraltuk. A lehűlt reakcióelegyet vízzel 500 ml-re hígítottuk, és keverés közben 10 g nátrium-szulfitot adtunk hozzá. Az oldatot etil-acetáttal mostuk, majd a vizes fázist tömény vizes sósavoldattal megsavanyítottuk, és etil-acetáttal háromszor extraháltuk. Az egyesített extraktumokat szárítottuk és szárazra pároltuk. 4-Fluor-3,5-dimetil-benzoesavat kaptunk; op.; 165-167 C.
6,7 g így kapott sav, 100 ml metanol és 4 ml tömény kénsav elegyét 2 órán át visszafolyatás közben forraltuk. A metanolt csökkentett nyomáson lepároltuk, a maradékot 200 ml vízzel mostuk, majd etil-acetáttal kétszer extraháltuk. Az egyesített etil-acetátos extraktumokat 2 N vizes nátrium-hidroxid oldattal mostuk, szárítottuk, és csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. 4-Fluor-3,5-dimetil-benzoesav-metil-észtert kaptunk, amit további tisztítás nélkül használtunk.
Ezután a 8. példa későbbi részeiben leírt műveletekben 3,5-dimetil-benzoesav-metil-észter helyett 4fluor-3,5-dimetil-benzoesav-metil-észtert használva 2,2'-[5-(klór-metil)-2-fluor-l,3-fenilén]-di-(2-metilpropiononitril)-t állítottunk elő; op.: 118-120 °C.
58. példa
0,17 g 2.2'-[5-(5-fonnil-iinidazol-l-il)-l,3-fenilén]di-(2-metil-propiononitril), 3 ml etanol, 0,21 g nátrium-acetát. 0,17 g hidroxilamin-hidroklorid és 2 ml víz elegyét 1 órán át visszafolyatás közben forraltuk. Az elegyet 10 ml vízzel hígítottuk, és etil-acetáttal kétszer extraháltuk. Az egyesített extraktumokat szárítottuk, és csökkentett nyomáson szárazra pároltuk.
A kapott maradék és 0,08 ml piridin 20 ml dioxánnal készített oldatához keverés és jégfürdőn való hűtés közben 0,08 ml trifluor-ecetsav-anhidridet adtunk, és az elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten tartottuk. Az elegyhez 10 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatot adtunk, és diklór-metánnal tízszer extraháltuk. Az egyesített extraktumokat szárítottuk, és csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. A maradékot gyorskromatografálássál tisztítottuk, eluálószerként 2 térfogai % metanolt tartalmazó kloroformot használtunk. 2,2'-{5-[5-Ciano-imidazol-l-il]-l,3-fenilén}-di(2-metil-propiononitril)-t kaptunk; op.: 88-90 C.
A fenti eljáráshoz szükséges kiindulási anyagot a következőképpen állítottuk elő:
1,4 g imidazolin-4-karbonsav-etil-észtert, 1,2 g trietil-amint és 20 ml kloroformot tartalmazó szuszpenzióhoz szobahőmérsékleten, keverés közben 3,00 g tritilkloridot adtunk, és az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten kevertük. A képződött oldatot vízzel mostuk, szárítottuk, és csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. A maradékot etil-acetát és ciklohexán elegyéből kristályosítottuk. 1 -Tritil-imidazol-4-karbonsav-etil-észtert kaptunk; op.: 163-164 ’C.
g így kapott etil-észter 10 ml diklór-metánnal készített oldatába argon atmoszférában, keverés közben, 70 C-on 5,3 ml 1 mólos diklór-metános di-izobutilalumínium-hidrid oldatot csepegtettünk, és az elegyet további 0,5 órán át -70 ’C-on kevertük. Az elegybe 1 ml etil-acetátot. majd 15 ml telített vizes ammóniumklorid oldatot csepegtettünk. Az elegyet szűrtük, és a szűrletet etil-acetáttal hígítottuk. A szerves fázist elválasztottuk, szárítottuk, majd szárazra pároltuk. 4-Formil-l-tritil-imidazolt kaptunk; op.: 176-179 ’C.
0,5 g 4-formil-l-tritiI-imidazol, 2,2'-[5-(bróm-metil)-l,3-fenilén]-di-(2-meti1-propiononitril) és 20 ml acetonitril elegyét 30 órán át visszafolyatás közben forraltuk. A reakcióelegyhez 8 ml ecetsavat és 2 ml vizet adtunk, majd az elegyet 1 órán át 90 ’C-on tartottuk. Az elegyet 20 ml vízzel hígítottuk, és éterrel mostuk. A vizes fázist nátrium-karbonáttal meglúgosítottuk, és az elegyet etil-acetáttal háromszor extraháltuk. Az egyesített extraktumokat szárítottuk és szárazra pároltuk. A maradékot gyorskromatografálással tisztítottuk, eluálószerként 2 térfogat % metanolt tartalmazó kloroformot használtunk. 2,2'-[5-(5-Formil-imidazoll-il)-l,3-fenilén]-di-(2-metil-propiononitril)-l kaptunk; op.: 108-111 ’C.
59. példa
0,27 g 2,2'-[5-( 1-hidroxi- 1-metil-etil)-1,3-fenilén]di-(2-metil-propiononitril)-hez 0,69 g 1,2,4-triazol 3,12 ml trifluor-ecetsavval készített oldatát adtuk. A kapott oldatot 18 órán át szobahőmérsékleten kevertük, majd szárazra pároltuk. A maradékhoz vizes nátriumhidrogén-karbonát oldatot adtunk, és az elegyet etilacetáttal extraháltuk. Az extraktumot szárítottuk, és csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. A maradékot gyorskromatografálással tisztítottuk, eluálószerként 1 térfogat % metanolt tartalmazó diklór-metánt használtunk. 2,2'- {5-[ I -Metil-1 (1H-1,2,4-triazol-1 -d i-)-eti 1 ] l,3-fenilén)-di-(2-metil-propiononitril)-t kaptunk, amit hidroklorid-sója formájában azonosítottunk; op.: 185188’C.
A fenti példához szükséges kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő:
1,35 g 3.5-bisz(l-ciano-l-metil-etil)-benzoesavmetil-észter 20 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához keverés közben, argon atmoszférában, -60 ‘C-on, 5 perc alatt 3 ml 3 mólos tetrahidrofurános metil-magnézium-klorid oldatot adtunk. Az elegyet szobahőmérsékletre hagytuk melegedni, 0,5 órán át szobahőmérsékleten tartottuk, majd 20 ml 1 N vizes sósavoldattal kezeltük. Az elegyet etil-acetáttal kétszer extraháltuk, és az egyesített extraktumokat szárítottuk és csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. 2,2'-{5-[l-Hidroxi-1me ti 1-eti 1 ]-1,3-fenilén) -di-(2-metil-Propiononitril)-t kaptunk, amit további tisztítás nélkül használtunk fel.
60. példa
Megismételtük a 34. példában leírt eljárást, azzal a különbséggel, hogy 3-bróm-piridin helyett 3-bróm-pirimidint használtunk, és a reakciót -110 ’C-on végeztük. 2,2'-{5-Hidroxi-[5-(pirimidinil)-metil]-1,3-fenilén }-di-(2-metil-propiononitril)-t kaptunk; op.: 129— 130 ’C.
61. példa
2,2'-{5-[ 1-Hidroxi-1-(3-piridil )-metil]-1,3-fenilén)di-(2-metil-propiononitril) 2 ml diklór-metánnal készí15
HU 211 142 A9 tett oldatához keverés közben, argon atmoszférában, -70 ’C-on 5 perc alatt 0,07 ml dimetil-amino-kén-trifluoridot adtunk. Az oldatot 0,5 óra alatt szobahőmérsékletre hagytuk melegedni, majd vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal kezeltük, és az elegyet etil-acetáttal kétszer extraháltuk. Az egyesített extraktumokat szárítottuk, és csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. A maradékot gyorskromatografálással tisztítottuk, eluálószerként 2:1 térfogatarányú etil-acetát/pentán elegyet használtunk. 2,2'-[5-gyorskromatografálással tisztítottuk, fluor-l-(3-piridil)-metil-l ,3-fenilén]-di-(2-metil-propiononitril)-t kaptunk.
NMR spektrum adatai (CDC13): δ 8,65 (2H. m), 7,7 (1H, d), 7,56 (1H, m), 7,42 (2H, m), 7,38 (1H, m),
6.56 (1H, d), 1,75 (12H, s).
62. példa
Megismételtük a 61. példában leírt eljárást, kiindulási anyagként 2,2'-{5-[l-Hidroxi-l-(5-pirimidil)-metil-l,3-fenilénJ-di-(2-metil-propiononitril)-t használva. 2,2'- {5-| 1 -Fluor-1 -<5-pirimidini I )-metil-1,3-fenilén]di-(2-metil-propiononitril)-t kaptunk; op.: 72-74 ’C.
63. példa mg 2,2'-(5-nikotinoil-1,3-fenilén)-di-(2-metilpropiononiiril) 1 ml diklór-metánnal készített oldatához argon atmoszférában, -70 ’C-on 0,3 ml dietilamino-kén-trifluoridot adtunk, és az elegyet 3 napig szobahőmérsékleten tartottuk. Az elegyet vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal kezeltük, és dietiléterrel kétszer extraháltuk. Az éteres extraktumokat szárítottuk, és csökkentett nyomáson szárazra pároltuk A maradékot gyorskromatografálással tisztítottuk, eluálószerként 40 térfogat % etil-acetátot tartalmazó pentánt használtunk. 2,2'-{5-[ 1,1 -difluor-1 -(3pindil)-metil]-l ,3-fenilén}-di-(2-metil-propiononitril )-l kaptunk.
NMR spektrum adatai (DMSO-d^): δ 8,85 (1H, d),
8.05 (1H, d), 7,8 (1H, s), 7,68 (2H, s), 7.56 (1H. dd), 1,74 (12H, s).
A fenti eljárásban kiindulási anyagként felhasznált nikotinoil-vegyületet a következőképpen állítottuk elő:
0,1 g 2,2'-[5-hidroxi-(3-piridil)-metil-l,3-fenilén]di-(2-metil-propiononitril), 3 ml diklór-metán és 0,1 g piridinium-klór-kromát elegyét 1 órán át szobahőmérsékleten kevertük. A reakcióelegyet gyorskromatografálással tisztítottuk, eluálószerként 20 térfogat % etilacetátot tartalmazó diklór-metánt használtunk. 2,2'-[5Nikotinoil-1,3-fenilén]-di-(2-metil-propiononitril)-t kaptunk; op.: 87-89 C.
64. példa mg, a 2. példában leírtak szerint előállított 2-[3(2-oxo-l, 1 -dimetil-propil )-5-( 1H-1,2,4-triazol-1 -il-melil)-fenil]-2-metil-propiononitril 2 ml etanollal készített oldatához 20 mg nátrium-bórhidridet adtunk, és az elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten kevertük. Az elegyet vízzel hígítottuk, és etil-acetáttal extraháltuk. Az extraktumot szárítottuk, és csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. A maradékot gyorskromatografálással tisztítottuk, eluálószerként 1 térfogat % metanolt tartalmazó etil-acetátot használtunk. 2-[3-(2-Hidroxi-1,1 -dimetil-propil)-5-( 1H-1,2,4-triazol-l-il-metil)-fenil]-2metil-propiononitrilt kaptunk; op.: 83-84 ’C.
65. példa
0,06 g 2-[3-( 1 -hidroxi- l-metil-etil)-5-(lΗ-1,2,4-triazol-l-il-metil)-fenil]-2-metil-propiononitril 1 ml trifluor-ecetsavval készített oldatához 50 mg trietil-szilánt adtunk, és az oldatot 18 órán át szobahőmérsékleten tartottuk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. A maradékot vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal kezeltük, és az elegyet etil-acetáttal kétszer extraháltuk. Az egyesített extraktumokat szárítottuk, és csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. A maradékot gyorskromatografálással tisztítottuk, eluálószerként etil-acetátot használtunk. 2-[3-lzopropil-5-(lH- 1,2,4triazol- l-metil)-fenil]-2-metil-propiononitrilt kaptunk. NMR spektrum adatai (CDC13): δ 8,1 (1H, s), 8,0 (1H,
s), 7,32 (1H, m), 7,18 (1H, m), 7,05 (1H, m), 5,35 (2H, 5),2.92 (1H, m), 1,7 (6H. s), 1,24 (6H,d).
66. példa
0,15 g 2-|2-bróm-5-(lH-l,2,4-triazol-l-il-melil)fenil]-2-metil-propiononitril, 2 ml dimetil-formamid és 0,09 g réz (I)-cianid elegyét 8 órán át keverés és viszszafolyatás közben forraltuk. A lehűtött reakcióelegyhez 10 ml vizes kálium-cianid oldatot adtunk, és az elegyet 10 percig kevertük, majd diklór-metánnal háromszor extraháltuk. Az egyesített extraktumokat szárítottuk, és csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. A maradékot gyorskromatografálással tisztítottuk, eluálószerként 2 térfogat % metanolt tartalmazó kloroformot használtunk. 2-[2-Ciano-5-( 1 Η-1,2,4-triazol-1 -il-metiI)-fenil]-2-metil-propiononitrilt kaptunk; a termék hidroklorid-sója 159-166 ”C-on olvad.
67. példa
0,33 g 2.2'-[5-5(bróm-ciano-metil)-l,3-fenilén]-di(2-metil-propiononitril) és 2 ml dimetil-formamid elegyét 24 órán át 50 ’C-on kevertük. Az elegyhez 20 ml vizet adtunk, és etil-acetáttal extraháltuk. Az extraktumot szárítottuk, és csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. A maradékot gyorskromatografálással tisztítónk, eluálószerként 3 térfogat % metanolt tartalmazó diklór-metánt használtunk. 2,2'-[5-Ciano-(lH-l,2,4-triazol-1 -il)-metil-1,3-fenilén]-di-(2-metil-propiononitril)-t kaptunk; a termék hidroklorid-sója 148-151 ’C-on olvad.
A fenti eljáráshoz szükséges kiindulási anyagot a következőképpen állítottuk elő:
3,4 g 2,2'-15-(klór-metil)-l,3-fenilén-[-di-(2-metilpropiononitril), 3 g tetraetil-ammónium-cianid és 10 mg diklór-metán elegyét 1 órán ál szobahőmérsékleten kevertük. A reakcióelegyet vízzel háromszor mostuk, szárítottuk, és csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. A maradékot etanolból átkristályosítottuk. 2,2'-[5-(Ciano-metil)-l,3-fenilén]-di-(2-metil-propiononitril)-t kaptunk; op.: 72-73 ’C.
g így kapott cianometil-vegyület, 1 ml 1,2-di16
HU 211 142 A9 klór-etán és 0,23 ml bróm elegyét 12 órán át visszafolyatás közben forraltuk. A reakcióelegyet 40 ml diklórmetánban oldottuk, az oldatot vízzel mostuk, szárítottuk, és csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. A maradékot gyorskromatografálással tisztítottuk, eluálószerként 20 térfogat % etil-acetátot tartalmazó petrolétert (fp.: 60-80 ’C) használtunk. 2,2'-[5-(Bróm-cianometil)- l,3-fenilén]-di-(2-metil-propiononitril)-t kaptunk; op.: 108-111 ’C.
68. példa
Megismételtük a 67. példában leírt eljárást, 1,2,4triazol helyett imidazolt felhasználva. 2,2'-[5-Ciano(imid-azol-l-il)-metil-l,3-fenilén]-di-(2-metil-propiononitril)-! kaptunk; op.: 136-138 C.
69. példa
4-Amino-1 - [ 3,5- bisz( 1 -ciano-1 -metil )-benzil]-1Htriazőlium-bromid és 10 ml 2 N vizes sósavoldat elegyébe keverés közben addig csepegtettünk 20 tömeg/térfogat %-os vizes nátrium-nitrit oldatot, amíg az elegyben enyhe nitril-fölösleg nem jelent meg. Az oldatot éterrel mostuk, nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítettük, és etil-acetáttal kétszer extraháltuk. Az egyesített etil-acetátos extraktumokat szárítottuk, és szárazra pároltuk. A maradékot etil-acetát és ciklohexán elegyéből átkristályosítottuk. 2,2'-[5-(lH-1,2,4-triazol- l-il-metil)-l,3-fenilén]-di-(2-metil-propiononitriI)-t kaptunk; op.: 81-82 C.
A fenti eljáráshoz szükséges kiindulási anyagot a következőképpen állítottuk elő:
3,05 g 2,2'-[5-(bróm-metil)-l,3-fenilén]-di-(2-metil-propiononitril), 1,68 g 4-amino-lH-1,2,4-triazol és 5 ml acetonitril elegyét 18 órán át 50 ’C-on kevertük. Az elegyet 5 ml etil-acetáttal hígítottuk, és lehűtöttük. A kikristályosodott szilárd anyagot kiszűrtük. 4-Amino-1 -[3,5-bisz( 1 -ciano-1 -meti l-etil)-benzil]- IH-1,2,4triazólium-bromidot kaptunk; op.: 195-197 ’C.
70. példa
0,55 g 2,2'-{5-[ 1 -klór-1 -(pirimidin-5-il)-metil]-l,3fenilén}-di-(2-metil-propiononitril), 0,25 ml trietilamin, 0,02 g 5%-os palládium/csontszén katalizátor és 10 ml etanol elegyét szobahőmérsékleten, atmoszferikus nyomáson 10 percig hidrogén atmoszférában kevertük, majd szűrtük. A szűrletet 25 ml etil-acetáttal hígítottuk, az oldatot vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mostuk, szárítottuk, és szárazra pároltuk. A maradékot gyorskromatografálással tisztítottuk, eluálószerként 1 térfogat % metanolt tartalmazó diklór-metánt használtunk. 2,2'-[5-(Pirimidin-5-il-metil)-l,3-fenilén]-di-(2-metil-propiononitril)-t kaptunk; op.: 132— 134’C.
A fenti eljáráshoz szükséges kiindulási anyagot a következőképpen állítottuk elő:
0,32 g 2,2'-[5-hidroxi-l-(pirimidin-5-il)-metil-l,3fenilén]-di-(2-metil-propiononitril) 5 ml diklór-metánnal készített oldatát 0,11 ml tionil-kloriddal kezeltük, és az elegyet 0,5 órán át visszafolyatás közben forraltuk. A lehűtött oldathoz vizes nátrium-hirogén-karbonát oldatot adtunk, és az elegyet 15 percig kevertük. A szerves fázist elválasztottuk, szárítottuk, és szárazra pároltuk. A maradékot gyorskromatografálással tisztítottuk, eluálószerként 1 térfogat % metanolt tartalmazó diklór-metánt használtunk. 2,2'-{5-[5-Klór-l-(pirimidin-5-il)-metil ]-1,3-fenilén) -di-(2-metil-propiononitril)-t kaptunk; op.: 118-121 ’C.
Claims (9)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. (I) általános képletű (szubsztituált araiki l)-heterociklusos vegyületek és azok gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sói - ahol a képletben R1 jelentése azido-, karbamoil-, ciano-, formil-, hidroxil- vagy nitrocsoport; 1-6 szénatomos 1 -hidroxi-alkil-, alkoxi-, alkil-karbamoil-, alkil-tio-, alkil-szulfinil- vagy alkilszulfonil-csoport; adott esetben 1-4, 1-6 szénatomos alkil-szubsztituenst hordozó 2-ciano-etil-csoport; vagy 2-6 szénatomos alkanoil-, halogén-alkanoil-, alkanoiloxi, alkanoil-amino-, dialkil-karbamoil- vagy alkoxikarbonil-csoport; R2 és R3 jelentése azonos vagy eltérő lehet, és 1-6 szénatomos alkil-, deuterio-alkil- vagy halogén-alkil-csoportot jelentenek, vagy az R’R2R3Ccsoport 1,1,-diciano-etil- vagy trifluor-metil-szulfonilcsoportot jelent, R4 hidrogénatomot, halogénatomot, cianocsoportot vagy 1-6 szénatomos alkil- vagy halogén-alkil-csoportot jelent, R5 az RlR2R3C-csoport jelentésénél felsorolt bármely csoportot jelentheti, azonban nem feltétlenül azonos az adott vegyületben lévő R'R2R3C-csoporttal, vagy az R4 csoport jelentésénél felsorolt bármely csoportot jelentheti, azonban nem feltétlenül azonos az adott vegyületben lévő R4 csoporttal, vagy karbamoil-, 1-pirrolidinil-, karbonil-, piperidino-karbonil-, morfolino-karbonil- vagy nitrocsoportot, 1-6 szénatomos alkoxi- vagy halogén-alkoxicsoportot vagy 2-6 szénatomos alkanoil- vagy alkoxikarbonil-csoportot jelent, A metilén vagy etiléncsoportot jelent, amelyhez adott esetben egy vagy több azonos vagy eltérő szubsztituens, éspedig deutérium- vagy halogénatom, karbamoil-, ciano- vagy hidroxilcsoport, 1-6 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoport vagy 2-6 szénatomos alkanoil-oxi-csoport kapcsolódhat, azzal a feltétellel, hogy ha az A csoport az R6 csoport nitrogénatomjához kapcsolódik, akkor a nitrogénatommal szomszédos szénatomon nem hordozhat hidroxil-, alkoxi- vagy alkanoil-oxi-szubsztituenst, és R6 1-metil1,2,4-triazol-Ι-il-, 4H-1,2,4-triazol-4-il-, lH-imidazol1-il-, 5-ciano-lH-imidazol-l-il-, 3-piridil- vagy 5-pirimidinil-csoportot, vagy az 5-ös helyzetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált lH-imidazol-1csoportot jelent, és az utóbbi csoportban az 1-6 szénatomos alkil-szubsztituenshez adott esetben vagy több karbamoil-, ciano-, hidroxil- vagy 2-6 szénatomos alkoxi-karbonil-szubsztituens kapcsolódhat, azzal a feltétellel, hogy a R1 hidroxilcsoportot, R3, R4 és R5 egyaránt hidrogénatomot, A metiléncsoportot és ugyanakkor R6 piridilcsoportot jelent, akkor R2 nem jelenthet metil- vagy 2-klór-l-metil-etil-csoportot.
- 2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyekbenHU 211 142 A9R1 jelentése azido-, karbamoil-, ciano-, formil-, hidroxil-, nitro-, hidroxi-metil-, 1 -hidroxi-etil-, 1-hidroxi-lmetil-eti-, 1-hidroxi-propil-, 1 -hidroxi-1-metil-propil-, l-hidroxi-2-metil-propil-, 1-hidroxi-butil-, 1-hidroxipentil-, 1-bidroxi-hexil-, metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, izobutoxi-, szek-butoxi-, terc-butoxi, pentil-oxi-, neopentil-oxi-, hexil-oxi-, metil-tio-, etiltio-, propil-tio-, butil-tio-, izobutil-tio-, szek-butil-tio-, trc-butil-tio-, pentil-tio-, neopentil-tio-, hexil-tio-, metil-szulfinil-, etil-szulfinil-, propil-szulfinil-, izopropilszulfinil-, butil-szulfinil-, izobutil-szulfinil-, szek-butilszulfinil-, terc-butil-szulfinil-, pentil-szulfinil-, neopentil-szulfinil-, hexil-szulfinil-, metil-szulfonil-, etil-szulfonil-, propil-szulfonil-, butil-szulfonil-, izobutil-szulfonil-, szek-butil-szulfonil-, terc-butil-szulfonil-, pentil-szulfonil-, neopentil-szulfonil-, hexil-szulfonil-, acetil-, butiril-, izobutiril-, valeril-, izovaleril-, pivaloil-, hexánod-, klór-acetil-, diklór-acetil-, triklór-acetil-, trfluor-acetil-, 2,2,2-triklór-propionil-, 2,2,2-trifluorpropinil-, 1,2,2-trifluor-propionil-, 1,2,2,2-tetrafluorpropionil-, perfluor-propionil-, 2,2,3,3,3-pentafluor-butiril-, 2,2-diklór-3,3,3-trifluor-butiril-, 4,4,4-trifluor-valeril-, 5.5,5-trifluor-hexanoil-, acetoxi-, propionil-oxi-, butiril-oxi-, izobutiril-oxi-, valeril-οχί-, izovaleril-oxi, pivaloil-oxi-, hexanoil-oxi-, acetamido-, propionamido-, butiramido-. izobutiramido-, valeramido-, izovaleramido-, pivalamido-, hexánamido-, metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-. propoxi-karbonil-. izopropoxi-karbonil-, butoxi-karbonil-, izobutoxi-karbonil-, szek-butoxi-karbonil-, terc-butoxi-karbonil- vagy pentil-oxi-karbonil-csoport; R2 és R3 azonosak vagy eltérőek lehetnek, és jelentésük metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, trc-butil-, pentil-, neopentil-, hexil-, trideuterio-metil-, mono-, di- vagy triklór-metil-, mono-, di- vagy trifluor-metil-, 2,2,2-triklór- vagy -trifluor-etil-, 1,2,2-triklór- vagy -trifluor-etil-, pentafluoretil-, 2.2,3,3,3-pentafluor-propil-, 2,2,-diklór-3,3,3-trifluor-propil-, 4,4,4-trifluor-butil-, 5,5,5-trifluor-pentilvagy 6,6,6-trifluor-hexil-csoport; vagy az R'R2R3Ccsoport 1,1-diciano-etil- vagy trifluor-metil-szulfonilcsoportot jelent;R4 jelentése hidrogénatom, ciano- vagy nitrocsoport, vagy valamely a fentiekben meghatározott 1-6 szénatomos alkil- vagy halogén-alkil-csoport;R5 az R'R2R3C-csoport fent megadott jelentéseinek bármelyikét jelentheti, de jelentése nem szükségszerűen azonos az RlR2R3C-csoport jelentésével, vagyR5 az R4 csoport fent magadott jelentéseinek bármelyikét jelentheti, de jelentése nem szükségszerűen azonos az R4 csoport jelentésével, vagyR5 jelentése valamely a fentiekben meghatározott 1-6 szénatomos alkoxi- vagy 2-6 szénatomos alkanoilvagy alkoxi-karbonil-csoport, vagy karbamoil-, 1-pirrolidinil-karbonil-, piperidino-karbonil-, morfolinokarbonil- vagy nitrocsoport, vagy fluor-, klór-, brómvagy jódatom, vagy mono-, di- vagy triklór-metoxi-, mono-, di- vagy trifluor-metoxi-, bróm-metoxi-, jódmetoxi-, 2,2.2-triklór- vagy -trifluor-etoxi-, 1,2,2-triklór- vagy -trifluor-etoxi-. pentafluor-etoxi-, 2,2,3,3,3pentafluor-propoxi-, 2,2-diklór-3,3,3-trifluor-propoxi-,4.4.4- fluor-butoxi-, 5,5,5-trifluor-pentil-oxi- vagy 6,6,6-trifluor-hexil-oxi-csoport, és A etilidén-, propilidén-, butilidén-, 1- vagy 2-metil-etilén-, 1,2-dimetiletilén-, deuterio-metilén-, difluor-metilén-m, hidroximetilén-m, ciano-metilén- vagy karbamoil-metiléncsoportot, vagy a benzolgyűrűhöz az etiléncsoport 1-es helyzetű szénatomjánál kapcsolódó 1-hidroxi-etiléncsoportot jelent.
- 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyületek, amelyek hidrokloridok, hidrobromidok, szulfátok, nitrátok, foszfátok vagy p-szulfonátok.
- 4. Az 1., 2. vagy 3. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben R1 karbamoil-, ciano-, hidroxil-, 1-hidroxi-etil-, metil-tio-, metil-szulfinil-, metil-szulfonilvagy acetílcsoportot jelent, R2 és R3 jelentése azonos vagy eltérő lehet, és metil-, etil-, trdeuterio-metil- vagy fluor-metil-csoportot jelentenek, R4 hidrogén-, fluorvagy brómatomot vagy ciano-, nitro-, izopropil- vagy klór-metil-csoportot jelent, R5 1-cianio-l-metil-etil-, 1,1 ,-dimetil-2-oxo-propil-, 1 -karbamoil-1 -metil-etil-, 1 -ciano-1 -(trideuterio-metil)-2,2,2-trideuterio-etil-, 1ciano-2-fluor-1 -(fluor-metil)-etil-, 1 -metil-1 -(metilszulfonil)-etil-, 1-ciano-1-etil-propil-, karbamoil-, 1peridino-karbonil-, 1-morfolino-karbonil-, acetil- vagy metoxi-karbonil-csoportot jelent, A metilén-, etilén-, etilidén-, izopropilidén-, dideuterio-metilén-, hidroximetilén-, ciano-metilén-, fluor-metilén- vagy difluormetilén-csoportot, vagy a benzolgyűrűhöz a hidroxilcsoportot hordozó szénatomjánál kapcsolódó 1-hidroxi-etiléncsoportot jelent, és R6 ÍH-1,2,4,triazol-l-il-, 4H-l,2,4-triazol-4-il-, 1 H-imidazol-Ι-il-, 5-ciano-lHimidazol-l-il-, 5-metil-l H-imidazol-Ι-il-, 3-piridilvagy 5-pirimidinil-csoportot jelent
- 5. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben R1 cianocsoportot jelent, R5 R1 helyén ciano- vagy hidroxilcsoportot tartalmazó R1R2R3C-csoportot képvisel, és R6 lH-imidazol-l-il- vagy 1H-1,2,4-triazol-1il-csoportot jelent.
- 6. Az 5. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben R2 és R3 az R'R2R3C-csoportban és az R5 csoportban egyaránt metil- vagy trideuterio-metil-csoportot, A pedig metilén- vagy dideuterio-metilén-csoportot jelent.
- 7. Az 1. igénypont szerinti vegyületek következő képviselői: 2,2'-[5-(imidazol-1 -il-metil)-1,3-fenilén]di-(2-metil-propiononitril), 2,2'-[5-(lH-l ,2,4-triazol-1il-metil)-l,3-fenilén]-di-(2-metil-propiononitril), 2-[3(1 -hidroxi-1 -metil-e til)-5-(1 Η-1,2,4-triazol-1 -il-metil)fenil]-2-metil-propiononitril, 2,2'-(5-dideuterio-[lH1.2.4- triazol-l-il]-metil-l,3-fenilén}-di-(2-[trideuteriometil]-3,3,3-trideuterio-propiononitril) vagy 2,2'-[5-dideuterio-( 1 Η-1,2,4-triazol-1 -il )-metil-1,3-fenilén]-di(melil-propiononitril).
- 8. Eljárás az 1. igénypont szerinti vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy (a) (II) általános képletű vegyületet - ahol X ismert, kiszorítható távozócsoportol jelent - egy R6H általános képletű heterociklusos vegyülettel, vagy annak reakcióképes fémszármazékával, vagy annak a (II) általános képletű vegyülettel nem reagáltatandó nitrogénatomon ismert nitrogén védőcsoportot hordozó vé1HU 211 142 A9 dett származékával reagáltatunk, majd a védőcsoportot lehasítjuk; vagy (b) A helyén hidroxi-metilén-csoportot vagy a benzolgyűrűhöz az 1-es helyzetű szénatomon keresztül kapcsolódó, adott esetben szubsztituált 2-hidroxi-etiléncsoportot tartalmazó vegyületek előállítására egy csoportot tartalmazó vegyületek előállítására egy (III) általános képletű oxovegyületet - a képletben A1 vegyértékkötést vagy adott esetben a fentiek szerint szubsztituált metiléncsoportot jelent, R7 pedig az A csoporthoz adott esetben kapcsolódó, fent felsorolt szubsztituensek valamelyikét jelenti - egy R6H általános képletű heterociklusos vegyület alkálifém-származékával reagáltatunk; vagy (c) A helyén a benzolgyűrűhöz az 1-es helyzetű szénatomon keresztül kapcsolódó 1-hidroxi-etilén-csoportot tartalmazó vegyületek előállítására, egy (IV) általános képletű, adott esetben közvetlenül a reakcióelegyben kialakított epoxidot egy R6H általános képletű heterociklusos vegyülettel reagáltatunk; vagy (d) R5 helyén 5-ciano-imidazol-1 -il-csoportot tartalmazó vegyületek előállítására egy megfelelő 5-oximino-i-midazol-l-il-vegyületet vízelvonószerrel reagáltatunk; majd kívánt esetben (i) egy R1, R4 vagy R5 helyén cianocsoportot tartalmazó, találmány szerinti vegyületet savval hidrolizálva egy megfelelő, karbamoil-szubsztituenst hordozó találmány szerinti vegyületté alakítunk; vagy (ii) egy R1 vagy R5 helyén alkoxi-karbonil-csoport-ot hordozó találmány szerinti vegyületet ammóniával, pirrolidinnel, piperidinnel vagy morfolinnal reagáltatva egy R1 vagy R5 helyén a megfelelő karbamoil-szubsztituenst vagy R3 helyén a megfelelő 1-pirrolidinil-karbonil-, vagy piperidino-karbonil- vagy morfolino-karbonil-szubsztituenst hordozó találmány szerinti vegyületté alakítunk; vagy (iii) egy R1 vagy R5 helyén karbamoilcsoportot hordozó találmány szerinti vegyületet savanhidriddel dehidratálva egy megfelelő ciano-szubsztituenst hordozó találmány szerinti vegyületté alakítunk; vagy (iv) egy R1 vagy R5 helyén alkoxi-karbonil-szubsztituenst hordozó találmány szerinti vegyületet redukálással egy megfelelő, hidroxi-metil-szubsztituenst hordozó találmány szerinti vegyületté alakítunk; vagy (v) egy R4 vagy R5 helyén hidroxi-alkil-csoportot hordozó találmány szerinti vegyületet halogénezőszerrel reagáltatva R4 vagy R5 helyén a megfelelő halogén-alkil-szubsztituenst hordozó találmány szerinti vegyületté alakítjuk; vagy (vi) egy R5 helyén halogén-alkil-szubsztituenst hordozó találmány szerinti vegyületet alkálifém-cianiddal reagáltatva a megfelelő, R5 helyén R'R2R3C-csoportot - ami ciano-alkil-szubsztituensl jelent - hordozó találmány szerinti vegyületté alakítjuk; vagy (vii) egy R5 helyén halogén-alkil-csoportot hordozó találmány szerinti vegyületet alkálifém-alkil-tioláttal reagáltatva a megfelelő, R5 helyén R'R2R3C-csoportot és ebben R1 helyén alkil-tio-csoportot hordozó találmány szerinti vegyületté alakítjuk; vagy (viii) egy R5 helyén R'R2R3C-csoportot és ebben R1 helyén alkil-tio-csoportot hordozó találmány szerinti vegyületet oxidálószerrel reagáltatva egy R5 helyén R'R2R3C-csoportot és ebben R1 helyén alkil-szulfinilvagy alkilszulfinol-csoportot tartalmazó találmány szerinti vegyületté alakítunk; vagy (ix) egy R1 vagy R5 helyén alkoxi-karbonil-csoportot hordozó találmány szerinti vegyületet alkil-magnézium-halogeniddel reagáltatva R’ vagy R5 helyén a megfelelő hidroxi-alkil-csoportot hordozó találmány szerinti vegyületté alakítjuk; vagy (x) egy az A csoporton hidroxil-szubsztituenst hordozó találmány szerinti vegyületet halogénezőszerrel reagáltatva az A csoporton a megfelelő halogénszubsztituenst hordozó találmány szerinti vegyületté alakítjuk; vagy (xi) egy az A csoporton halogén-szubsztituenst hordozó találmány szerinti vegyületet hidrogénezve a megfelelő, az A csoporton halogén-szubsztituenst nem hordozó találmány szerinti vegyületté alakítjuk; vagy (xii) egy R1 helyén 1-hidroxi-alkil-csoportot (ahol az 1-es helyzetű szénatomos hidrogénatom is kapcsolódik) hordozó találmány szerinti vegyületet oxidálva a megfelelő, R1 helyén alkanoil-csoportot hordozó találmány szerinti vegyületté alakítjuk; vagy (xiii) egy A helyén a benzolgyűrűhöz az etiléncsoport 1-es helyzetű szénatomján keresztül kapcsolódó 1-hldroxi-etilén-csoportot hordozó találmány szerinti vegyületet halogénezőszerrel reagáltatva a megfelelő 1-halogén-etilén-vegyületté alakítunk, az 1-halogénetilén-vegyületet dehidrohalogénezéssel a megfelelő, A helyén viniléncsoportot hordozó vegyületté alakítjuk, és az A helyén viniléncsoportot hordozó vegyületet hidrogénezéssel a megfelelő, A helyén etiléncsoportot hordozó találmány szerinti vegyületté alakítjuk; vagy (xiv) egy R1 helyén 2-6 szénatomos alkanoilcsoportot hordozó találmány szerinti vegyületet redukálással a megfelelő, R1 helyén 1-hidroxi-alkil-csoportot hordozó találmány szerinti vegyületté alakítjuk; vagy (xv) egy R1 helyén hidroxilcsoportot hordozó találmány szerinti vegyületet trialkil-szilánnal reagáltatva a megfelelő, R4 helyén alkilcsoportot hordozó találmány szerinti vegyületté alakítjuk; vagy (xvi) egy R1 helyén halogénatomot hordozó találmány szerinti vegyületet fémcianiddal reagáltatva a megfelelő, R4 helyén cianocsoportot hordozó találmány szerinti vegyületté alakítjuk.
- 9. Humán- vagy állatgyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti valamely vegyület hatásos mennyiségét tartalmazta, humánvagy állatgyógyászati szempontból elfogadható hígítószerrel vagy hordozóanyaggal együtt.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB878714013A GB8714013D0 (en) | 1987-06-16 | 1987-06-16 | (substituted-aralkyl)heterocyclic compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU211142A9 true HU211142A9 (en) | 1995-10-30 |
Family
ID=10618970
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU95P/P00144P HU211142A9 (en) | 1987-06-16 | 1995-05-31 | (substituted aralkyl) heterocyclic compounds |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4935437A (hu) |
| EP (1) | EP0296749B1 (hu) |
| JP (1) | JP2609290B2 (hu) |
| AT (1) | ATE113277T1 (hu) |
| AU (1) | AU605872B2 (hu) |
| CA (1) | CA1337420C (hu) |
| DE (1) | DE3851914T2 (hu) |
| DK (1) | DK174573B1 (hu) |
| ES (1) | ES2063036T3 (hu) |
| FI (1) | FI97804C (hu) |
| GB (1) | GB8714013D0 (hu) |
| HK (1) | HK1000206A1 (hu) |
| HU (1) | HU211142A9 (hu) |
| IE (1) | IE65570B1 (hu) |
| IL (1) | IL86499A (hu) |
| LU (1) | LU88778I2 (hu) |
| MX (1) | MX9202876A (hu) |
| NL (1) | NL970012I2 (hu) |
| NO (2) | NO170080C (hu) |
| NZ (1) | NZ225037A (hu) |
| PT (1) | PT87720B (hu) |
| ZA (1) | ZA883691B (hu) |
Families Citing this family (47)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8810067D0 (en) * | 1988-04-28 | 1988-06-02 | Ucb Sa | Substituted 1-(1h-imidazol-4-yl)alkyl-benzamides |
| NZ236440A (en) * | 1989-12-15 | 1993-07-27 | Merck & Co Inc | Reversal of sexual phenotype in poultry using an inhibitor of steroid biotransformation and/or aromatase inhibitor, poultry produced by this process |
| EP0445073A1 (de) * | 1990-02-27 | 1991-09-04 | Ciba-Geigy Ag | Benzofurane |
| EP0457716A1 (de) * | 1990-04-20 | 1991-11-21 | Ciba-Geigy Ag | Naphthalinderivate |
| TW224461B (hu) * | 1990-09-18 | 1994-06-01 | Ciba Geigy Ag | |
| US5162337A (en) * | 1990-10-05 | 1992-11-10 | Merck & Co., Inc. | Animal growth promotion |
| CH683151A5 (de) * | 1991-04-24 | 1994-01-31 | Ciba Geigy Ag | Antikonzeption bei weiblichen Primaten ohne Beeinflussung des menstruellen Zyklus. |
| KR100219760B1 (ko) * | 1996-03-13 | 1999-09-01 | 김성환 | 보온 단열재 |
| GB0012293D0 (en) * | 2000-05-23 | 2000-07-12 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical combination |
| GB0129457D0 (en) | 2001-12-10 | 2002-01-30 | Astrazeneca Ab | Method of treatment |
| WO2005105762A1 (en) * | 2004-05-05 | 2005-11-10 | Natco Pharma Limited | Improved process for the preparation of high purity anastrozole |
| GB0412492D0 (en) | 2004-06-04 | 2004-07-07 | Sterix Ltd | Compound |
| GB0414120D0 (en) * | 2004-06-24 | 2004-07-28 | Generics Uk Ltd | Novel processes and intermediates |
| US20060035950A1 (en) * | 2004-08-09 | 2006-02-16 | Mohammed Alnabari | Novel processes for preparing substantially pure anastrozole |
| WO2006077428A1 (en) | 2005-01-21 | 2006-07-27 | Astex Therapeutics Limited | Pharmaceutical compounds |
| US20060189670A1 (en) * | 2005-02-22 | 2006-08-24 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Process for the preparation of anastrozole and intermediates thereof |
| EP1705168A1 (en) * | 2005-03-21 | 2006-09-27 | Helm AG | Improved process for side-chain bromination of alkyl-benzenes |
| EP1751121A2 (en) * | 2005-04-06 | 2007-02-14 | Sicor Inc. | Process for the preparation of anastrozole |
| CN101208312A (zh) * | 2005-06-27 | 2008-06-25 | 西科尔公司 | 用于合成阿那曲唑及纯化一种阿那曲唑中间体的方法 |
| US20070032660A1 (en) * | 2005-06-27 | 2007-02-08 | Alessandro Pontiroli | Purification process for Anastrozole intermediate |
| EP2397472A1 (en) | 2005-09-30 | 2011-12-21 | Cadila Healthcare Limited | A process for the preparation of a benzylbromide intermediates |
| US20080207915A1 (en) * | 2005-10-05 | 2008-08-28 | Radhakrishnan Tarur Venkatasub | Process for the Preparation of 2,2'-[5-(1H-1,2,4-Triazole-1-Ylmethyl) -1,3-Phenylene] Di (2-Methylpropionitrile) |
| WO2007039919A1 (en) * | 2005-10-06 | 2007-04-12 | Natco Pharma Limited | Crystalline forms of anastrozole |
| US20070100148A1 (en) * | 2005-10-31 | 2007-05-03 | Veerender Murki | Process for preparing anastrozole |
| WO2007105231A1 (en) * | 2006-03-10 | 2007-09-20 | Shilpa Medicare Ltd. | Improved process for high purity anastrozole |
| AR061016A1 (es) * | 2006-05-19 | 2008-07-30 | Synthon Bv | Proceso para la purificacion de anastrozol |
| EP2029557A1 (en) * | 2006-06-05 | 2009-03-04 | Cadila Healthcare Ltd. | A process for preparing pure anastrozole |
| WO2008034644A2 (en) * | 2006-09-22 | 2008-03-27 | Synthon B.V. | Process for making anastrozole |
| US8916552B2 (en) | 2006-10-12 | 2014-12-23 | Astex Therapeutics Limited | Pharmaceutical combinations |
| EP2073807A1 (en) | 2006-10-12 | 2009-07-01 | Astex Therapeutics Limited | Pharmaceutical combinations |
| KR101502322B1 (ko) * | 2006-10-17 | 2015-03-13 | 시플라 리미티드 | 순수한 아나스트로졸의 제조방법 |
| US20080177081A1 (en) * | 2007-01-19 | 2008-07-24 | Formosa Laboratories, Inc. | Process for Preparation of Anastrozole |
| CN101307027B (zh) * | 2007-05-17 | 2011-09-07 | 杜焕达 | 一种阿那曲唑的新的制备方法 |
| WO2009018811A1 (de) * | 2007-08-06 | 2009-02-12 | Schebo Biotech Ag | Neue pharmazeutika, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in der medizinischen therapie |
| MX2010004195A (es) | 2007-10-16 | 2010-06-02 | Repros Therapeutics Inc | Trans-clomifeno para el sindrome metabolico. |
| WO2009128919A1 (en) * | 2008-04-15 | 2009-10-22 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Deuterium bearing analogs of anastrozole as aromatase inhibitors for the treatment of breast cancer |
| US20100111901A1 (en) * | 2008-11-03 | 2010-05-06 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Triazole inhibitors of aromatase |
| DE102010046464A1 (de) | 2009-03-19 | 2011-04-21 | Amw Gmbh | Transdermales System mit Aromatasehemmer |
| EP2343278A1 (en) | 2010-01-07 | 2011-07-13 | Hexal AG | A process for preparing trisubstituted phenyl derivatives comprising a (1H-1,2,4-triazol-1-yl)alkyl group |
| DE102010026883A1 (de) | 2010-03-11 | 2011-12-15 | Amw Gmbh | Transdermales System mit Aromatasehemmer |
| WO2013130832A1 (en) | 2012-02-29 | 2013-09-06 | Repros Therapeutics Inc. | Combination therapy for treating androgen deficiency |
| CN103172580B (zh) * | 2013-03-29 | 2015-04-22 | 凯莱英医药集团（天津）股份有限公司 | 一种阿那曲唑的制备方法 |
| ITRM20130285A1 (it) | 2013-05-14 | 2014-11-15 | Corden Pharma Latina S P A Con Uni Co Socio | Metodo per la preparazione di anastrozolo di grado farmaceutico |
| CN103342663B (zh) * | 2013-07-15 | 2015-07-29 | 凯莱英医药集团（天津）股份有限公司 | 一种阿那曲唑关键中间体的制备方法 |
| CN104387332B (zh) * | 2014-11-27 | 2016-04-13 | 江苏正大清江制药有限公司 | 一种合成芳香化酶抑制剂的方法 |
| WO2017081171A1 (en) | 2015-11-10 | 2017-05-18 | Paracrine Therapeutics Ab | Treatment of er-negative breast cancer with an pdgf-cc inhibitor and an anti estrogen |
| CN106083748B (zh) * | 2016-06-21 | 2019-08-16 | 扬子江药业集团江苏海慈生物药业有限公司 | 一种阿那曲唑的制备方法 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2431407C2 (de) * | 1974-06-29 | 1982-12-02 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 1,2,4-Triazol-1-yl-alkanone und -alkanole, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Fungizide |
| JPS55313A (en) * | 1978-06-13 | 1980-01-05 | Kissei Pharmaceut Co Ltd | Imidazole derivative |
| CA1134828A (en) * | 1978-12-28 | 1982-11-02 | Tadao Tanouchi | Pyridine derivatives |
| ZA84652B (en) * | 1983-02-02 | 1985-09-25 | Lilly Co Eli | Aromatase inhibiting pyrimidine derivatives |
| US4755526A (en) * | 1984-06-18 | 1988-07-05 | Eli Lilly And Company | Method of inhibiting aromatase |
| US4801594A (en) * | 1984-06-18 | 1989-01-31 | Eli Lilly And Company | Aromatase inhibitors |
| US4766140A (en) * | 1984-06-18 | 1988-08-23 | Eli Lilly And Company | Method of inhibiting aromatase |
| GB2162513B (en) * | 1984-06-25 | 1988-01-20 | Toyama Chemical Co Ltd | Dihydropyridine derivatives |
| US4699652A (en) * | 1985-07-22 | 1987-10-13 | Hoffmann-La Roche Inc. | Fungicidal pyridine derivatives for use in agriculture |
| EP0228995A1 (de) * | 1985-12-20 | 1987-07-15 | Ciba-Geigy Ag | Mikrobizide |
| US4749713A (en) * | 1986-03-07 | 1988-06-07 | Ciba-Geigy Corporation | Alpha-heterocycle substituted tolunitriles |
| EP0275955B1 (de) * | 1987-01-21 | 1990-07-04 | Ciba-Geigy Ag | Mikrobizides Mittel |
-
1987
- 1987-06-16 GB GB878714013A patent/GB8714013D0/en active Pending
-
1988
- 1988-05-19 IE IE150588A patent/IE65570B1/en active Protection Beyond IP Right Term
- 1988-05-24 ZA ZA883691A patent/ZA883691B/xx unknown
- 1988-05-25 IL IL86499A patent/IL86499A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-05-31 AU AU16911/88A patent/AU605872B2/en not_active Expired
- 1988-06-10 US US07/204,743 patent/US4935437A/en not_active Ceased
- 1988-06-14 DE DE3851914T patent/DE3851914T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-14 EP EP88305429A patent/EP0296749B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-14 PT PT87720A patent/PT87720B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-06-14 ES ES88305429T patent/ES2063036T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-14 AT AT88305429T patent/ATE113277T1/de active
- 1988-06-14 LU LU88778C patent/LU88778I2/fr unknown
- 1988-06-15 NO NO882628A patent/NO170080C/no not_active IP Right Cessation
- 1988-06-15 CA CA000569512A patent/CA1337420C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-15 NZ NZ225037A patent/NZ225037A/xx unknown
- 1988-06-16 JP JP63147068A patent/JP2609290B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-16 DK DK198803304A patent/DK174573B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-06-16 FI FI882882A patent/FI97804C/fi active Protection Beyond IP Right Term
-
1992
- 1992-06-15 MX MX9202876A patent/MX9202876A/es unknown
-
1995
- 1995-05-31 HU HU95P/P00144P patent/HU211142A9/hu unknown
-
1996
- 1996-04-03 US US08/627,311 patent/USRE36617E/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-03-04 NL NL970012C patent/NL970012I2/nl unknown
- 1997-05-16 NO NO1997006C patent/NO1997006I1/no unknown
- 1997-09-05 HK HK97101733A patent/HK1000206A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU211142A9 (en) | (substituted aralkyl) heterocyclic compounds | |
| RU2095358C1 (ru) | Производные 1,2,4-триазола или их фармацевтически приемлемые соли, фармацевтическая композиция и промежуточные соединения | |
| JP3404749B2 (ja) | Ｎ―［４―（ヘテロアリールメチル）フェニル］―ヘテロアリールアミン | |
| KR970000952B1 (ko) | (1h-아졸-1-일메틸) 치환된 벤조트리아졸 유도체 | |
| US4916148A (en) | Naphtho(2,1-b) furan derivatives | |
| FI86177B (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara triazolfoereningar. | |
| AU682947B2 (en) | Novel azolyl methyl phenyl derivatives having aromatase inhibitory activity | |
| NO168033B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive triazol-og imidazol-derivater. | |
| CZ283043B6 (cs) | Nové sloučeniny inhibující selektivně aromatázu, způsob jejich přípravy a jejich použití k přípravě farmaceutického prostředku | |
| US4910212A (en) | Heterocyclic compounds | |
| KR19990028390A (ko) | 트리아졸 항진균제 | |
| US5922718A (en) | Triazolones as apolipoprotein-B synthesis inhibitors | |
| EP0115400B1 (en) | Triazole antifungal agents | |
| HU217126B (hu) | Eljárás cikloalkilének azolszármazékai és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására | |
| US5006543A (en) | Diphenylethane derivatives | |
| RU2126004C1 (ru) | Производные имидазола или их фармацевтически приемлемые соли | |
| IE910647A1 (en) | "Substituted 1-(alkoxy-iminoalkyl)imidazole derivatives" | |
| EP0250198B1 (en) | Bis-azolyl compounds | |
| DK158543B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af bis-azolylforbindelser |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HPC4 | Succession in title of patentee |
Owner name: ASTRAZENECA AB, SE |