HU217126B - Eljárás cikloalkilének azolszármazékai és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására - Google Patents

Eljárás cikloalkilének azolszármazékai és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására Download PDF

Info

Publication number
HU217126B
HU217126B HU9200324A HU32492A HU217126B HU 217126 B HU217126 B HU 217126B HU 9200324 A HU9200324 A HU 9200324A HU 32492 A HU32492 A HU 32492A HU 217126 B HU217126 B HU 217126B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
benzonitrile
methyl
formula
group
imidazolyl
Prior art date
Application number
HU9200324A
Other languages
English (en)
Inventor
Rolf Bohlmann
David Henderson
Yukishige Nishino
Martin Schneider
Peter Strehlke
Original Assignee
Schering Ag. Berlin Und Bergkamen
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Ag. Berlin Und Bergkamen filed Critical Schering Ag. Berlin Und Bergkamen
Publication of HU217126B publication Critical patent/HU217126B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/32—Antioestrogens
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

A találmány tárgyát az (I) általánős képletű ciklőalkilén-azőlők –mely képletben az (a) általánős képletű csőpőrt egy 4–10 szénatőmősciklőalkilidéncsőpőrt, adamantilidén-, biciklő[3.3.1]nőn-9-ilidén-vagy spirő[5,5]űndec-3-ilidén-csőpőrt, melyek adőtt esetben 1–4egyenes vagy elágazó láncú, 1–6 szénatőmős alkilszűbsztitűensttartalmaznak, X (b) képletű csőpőrt vagy kénatőm, Y és Z egymástólfüggetlenül metincsőpőrtőt vagy nitrőgénatőmőt jelent, mimellettegyidejűleg nem jelenthetnek nitrőgénatőmőt –, valamint ezenvegyületek savakkal alkőtőtt gyógyászatilag elfőgadható savaddícióssói és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállításárairányűló eljárás képezi. A találmány szerinti vegyületek arőmatázgátlóhatással rendelkeznek. ŕ

Description

A találmány tárgyát új (I) általános képletű cikloalkilén-azolok - mely képletben az (a) általános képletű csoport egy 4-10 szénatomos cikloalkilidéncsoport, az adamantilidén-, a biciklo[3.3.1]non-9-ilidén vagy spiro[5,5]undec-3-ilidén-csoport, melyek adott esetben 1 -4 egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilszubsztituenst tartalmaznak, X (b) képletű csoport vagy kénatom,
Y és Z egymástól függetlenül (c) képletű metincsoportot vagy nitrogénatomot jelent, mimellett egyidejűleg nem jelenthetnek nitrogénatomot -, valamint ezen vegyületek savakkal alkotott gyógyászatilag elfogadható addíciós sói előállítási eljárása képezi. A találmány tárgyát képezi továbbá eljárás az (I) általános képletű cikloalkilén-azolokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
Az (a) általános képletű csoport előnyösen egy ciklopentilidén-, ciklohexilidén-, cikloheptilidén- vagy adamantilidéncsoportot jelent. Ezenkívül előnyösen egy ciklobutilidén-, ciklooktilidén-, ciklononilidén-, ciklodecilidén-, biciklo[3.3.1]-non-9-ilidén- vagy spiro[5,5]undec-3-ilidén-csoport is számításba jöhet.
Amennyiben az (a) általános képletű csoport alkilszubsztituenseket tartalmaz, ezek 1-4 egyenes vagy elágazó láncú 1 -6 szénatomos alkilcsoportot, főként legfeljebb négy, egyenes vagy elágazó láncú 1 -4 szénatomos alkilcsoportot jelentenek.
X előnyösen a b) képletű hidat jelenti vagy kénatom.
Az Y és Z csoportokat úgy választjuk, hogy a (d) általános képletű csoport egy 1 -imidazolil-, 1,2,3- vagy 1,2,4-triazol-1 -il-csoportot jelentsen.
Az (I) általános képletű cikloalkilén-azolok sóiként főként a malonsawal, borostyánkősavval, sósavval és brómhidrogénnel alkotott sók említendők.
A következő találmány szerinti vegyületek különösen előnyösek:
4-[ciklohexilidén-1 -imidazolil-metilj-benzonitril-hidroklorid,
4- [ciklopentilidén-1 -imidazolil-metilj-benzonitril, 4-[cikloheptilidén-1 -imidazolil-metilj-benzonitril, 4-[2-adamantilidén-1 -imidazolil-metilj-benzonitril, 4-[ciklohexilidén-l-(l,2,4-triazolil)-metil]-benzonitril, 4-[ciklopentilidén-l-(l,2,4-triazolil)-metil]-benzonitril, 4-[cikloheptilidén-l-(l,2,4-triazolil)-metil]-benzonitril, 4-[2-adamantilidén-1 -(1,2,4-triazolil)-metil]-benzonitril, 4- [ciklohexilidén-1 -(1,2,3-triazolil)-metil]-benzonitril,
4- [ciklopentilidén-l-(l,2,3-triazolil)-metil]-benzonitril,
5- (ciklohexilidén-l-imidazolil-metil)-tiofén-2-karbonitril,
4-[(3,3,5,5-tetrametil-l-ciklohexilidén)-(l-imidazolil)metilj-benzonitril,
4-[cikloheptiIidén-( 1,2,3-triazol-1 -il)-metil]-benzonitril, 4-[ciklodecilidén-(l-imidazolil)-metil]-benzonitril, 4-[cikloheptilidén-(l-imidazolil)-metil]-benzonitrilhidroklorid,
4-[(4-terc-butil-l-ciklohexilidén)-(l-imidazolil)-metil]benzonitril,
4-[(3,4-dimetil-1 -ciklopentilidén)-( 1 -imidazolilj-metil]benzonitril (izomerelegy cisz/transz),
4-[(3,5-dimetil-1 -ciklohexilidén)-( 1 -imidazolil)-metil]benzonitril,
4-[(4-metil-l-ciklohexilidén)-(l-imidazolil)-metil]-benzonitril,
4- [ciklononilidén-( 1 -imidazolil)-metil]-benzonitril,
4-[(biciklo[3,3,l]non-9-ilidén)-(l-imidazolil)-metil]benzonitril,
4-[(l-imidazolil)-(spiro[5,5]undec-3-ilidén)-metil]-benzonitril,
4-[ciklooktilidén-( 1 -imidazolil)-metil]-benzonitril, 4-[(2,6-dimetil-1 -ciklohexilidén)-( 1 -imidazolilj-metil]benzonitril,
4-[ciklohexilidén-( 1 -imidazolil)-metil]-benzonitril,
4- [(2 -adamantilidén)-( 1,2,3 -triazol-1 - i 1)-meti 1 ] -benzonitril,
4-[(2-adamantilidénE(l,2,4-triazol-l-il)-metil]-benzonitril, 4-[(2-adamantilidén)-( 1 -imidazolil)-metil]-benzonitrilhidroklorid,
4- [ciklobutilidén-(l-imidazolil)-metil]-benzonitril,
5- [ciklopentilidén-( 1 -imidazolil)-metil]-tiofén-2-karbonitril.
Az (I) általános képletű vegyületek az ösztrogénbioszintézis inhibitorai (aromatázgátlók). így ezek a vegyületek olyan megbetegedések kezelésére alkalmasak, melyek az ösztrogénekkel kapcsolatban vannak vagy az ösztrogénektől függnek. így például ösztrogénindukált vagy -stimulált tumorok, például az emlőkarcinóma vagy a prosztatahiperplázia kezelhető velük (The Láncét, 1984 1237-1239).
A találmány szerinti vegyületek értékesen alkalmazhatók a termékenység befolyásolására. így megnövekedett ösztrogénkoncentrációból eredő férfiterméketlenség gyógyítható az új hatóanyagokkal. Továbbá az új vegyületeket fogamzóképes korban lévő nőknél fogamzásgátlókként használhatjuk úgy, hogy az ovulációt ösztrogénelvonással gátoljuk.
Valószínű, hogy az aromatázgátlók a fenyegető szívinfarktus kezelésére is alkalmasak, mivel a fokozott ösztrogénkoncentráció férfiaknál megelőzhet egy infarktust (US 4289762 szabadalmi leírás).
Ismertek az aromatázgátló hatással rendelkező szteroidok mellett ilyen hatású nem sztereóid anyagok is, például az EP-A 0 165 777 számú európai szabadalmi bejelentésben leírt különböző nitrogén-heterociklének, a J. Med. Chem. 1986,29 1362-1369 helyen leírt szubsztituált glutársavimidek, az EP 0 165 904 számú európai szabadalmi bejelentésben leírt imidazobenzolok, az EP-A 0 236940 számú európai szabadalmi leírásban ismertetett szubsztituált heterociklusos csoportokkal szubsztituált toluolnitrilek, valamint az US-A-4 728 465 számú szabadalmi leírásból kiemelendőek az egy adott esetben szubsztituált fenilgyűrűt tartalmazó imidazo- és 5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[l,5-a]piridinek, melyek közül főként az 5-(p-ciano-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[l,5-a]-piridin-hidrokloridot említik erős aromatázgátló tulajdonsággal rendelkező anyagként (Cancer Rés. 48, 834-838,1988).
A találmány szerinti vegyületek az eddig ismert vegyületekkel szemben azzal tűnnek ki, hogy az aromatáz enzimrendszert erősen és egyidejűleg szelektíven gátol2
HU 217 126 Β ják. A szelektív hatás abban mutatkozik meg, hogy csekély mértékben korlátoznak más enzimrendszereket.
Továbbá a találmány szerinti vegyületek azzal tűnnek ki, hogy nem kinálisak, és ezáltal nem fordulhatnak elő a különböző hatással rendelkező antipódok 1:1 ará- 5 nyú keveréke alakjában.
A találmány szerinti anyagok aromatázgátló hatása in vitro [a) teszt] és in vivő [b) teszt] vizsgálatokkal is bemutatható. A következő anyagokkal végeztük a vizsgálatokat:
a) teszt
4-[ciklohexilidén-(l-imidazolil)-metil]-benzonitril-hidroklorid (A)
4-[ciklohexilidén-(l-imidazolil)-metil]-benzonitril (B)
b) teszt A vegyület B vegyület
4-[ciklopentilidén-(l-imidazolil)-metil]-benzonitril (C);
Összehasonlító anyagként mindkét tesztben az US-A-4728 645 számú szabadalmi bejelentésből ismert aromatázgátló 5-(p-ciano-fenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[l,5-a]piridin-hidrokloridot használtuk racemát alakjában (D).
a) teszt leírása (aromatázgátlás emberi placentában)
A vegyületeknek azt a képességét, hogy az aromatáz enzimrendszert gátolni tudják humánplacentából nyert mikroszómákon vizsgáltuk. A tríciummal jelzett víz (3H2O) felszabadítását - mely reakciótermékként képződik az [lp-3H]androszténdion Thompson és Siiteri módszerével [J. Bioi. Chem., 249, 5364-72 (1974)] 30 végzett ösztronná történő aromatizálás során - mértük.
A megfelelő gátlóértékeket (Kj, aromatáz) grafikusan,
1/v értékeket a gátlókoncentrációkhoz viszonyítva Dixon módszere szerint [Biochem. J. 94. 760 (1965)] határoztuk meg.
Vegyület Kj aromatáz
4-OH-Androszténdion* 62,0 nmol/1
A 0,19 nmol/1
D 1,2 nmol/1
4-OH-androszténdion* 41,0 nmol/1
B 0,48 nmol/1
* Kontrollanyag
b) teszt leírása (az androszténdion által indukált méhnövekedés befolyásolása fejletlen patkányoknál)
Fejletlen patkányoknak naponta egy alkalommal adagoltunk három napon át egy anyagkeveréket, mely a vizsgálandó anyag és androszténdion kombinációjából állt.
Egy csoportnak csak androszténdiont, és egy további csoportnak csak a vizsgálandó anyagot adagoltuk. Egy nappal az utolsó kezelés után az állatokat dekapitációval és elvéreztetéssel megöltük, és az méh (tartalom nélküli) friss súlyát vizsgáltuk. A méhtömeget mg/100 g testtö25 megre számoltuk át. Mindegyik csoportnál a középértéket és az állandó eltérést számítottuk ki. A kontrollcsoporthoz viszonyított különbségeket (androszténdioncsoport, illetve vizsgált anyagcsoport) varianciaanalízissel vizsgáltuk. Ezenkívül vizsgáltuk a méhnövekedés százalékos gátlását az androszténdioncsoporthoz viszonyítva. Az így nyert értékekhez az egyes adagolási csoportokat az alapérték levonása után viszonyítottuk.
Vegyület, gátlás Dózis, mg/kg/nap Méhtömeg, mg/100 g KG* %-ban
Kontroll Anyag# 61,0+16,1
Androszténdion (AD) 30 213,6+32,4
A+AD 2,0+30 100,1 + 18,8 74
A+AD 0,2+30 108,2+11,9 69
D+AD 0,2+30 83,2+6,9 86
Kontroll Anyag 48,8+5,0
Androszténdion (AD) 30 183,5+22,5
B+AD 2,0+30 72,5+10,3 82
C+AD 2,0+30 69,2+5,7 85
D+AD 0,2+30 69,9+6,6 84
* KG=testtömeg, # Myrj(R)+fiziológiás nátrium-klorid-oldat (1:1)
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületekben, a szerkezetileg nagyon közel álló, az EP-A 0236940 számú szabadalmi leírásban ismertetett vegyületekhez viszonyítva, annál a szénatomnál, melynél a ciano-aril és az N-heteroarilcsoport is található, a kettős kötés bevezetésével a királis centrum többé nem fordul elő. A királis centrum megszüntetésével kiküszöböltük a feldolgozásnál és a sztereoizomer vegyületek elválasztásánál felmerülő nehézségeket.
A vegyületek adagolandó mennyisége széles tartományon belül változik, mely tartomány magában foglalhatja az összes hatásos dózist. A kezelendő állapottól és a megbetegedés jellegétől függően a vegyületek adagolt mennyisége naponta 0,0001-10 mg/kg testtömeg, előnyösen 0,001-1 mg/kg testtömeg.
Orális adagolásra a kapszulák pirulák, tabletták, drazsék, és más hasonló alakú gyógyszerkészítmények jön60 nek számításba. A dózisalakok a hatóanyag mellett egy
HU217 126Β gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagot, például keményítőt, cukrot, szorbitot, zselatint, csúsztatóanyagot, kovasavat, talkumot és más hasonlókat tartalmazhatnak. Az egyes, például orális adagolásra alkalmas dózisalakok hatóanyag- (aromatázgátló) tartalma például 0,05-50 mg lehet.
Parenterális adagolásra a hatóanyagokat fiziológiailag elfogadható hígítószerben oldhatjuk vagy szuszpendálhatjuk. Hígítószerekként leggyakrabban olajok jönnek számításba oldódást elősegítő anyag, felületaktív anyag, szuszpendáló- vagy emulgeálószer hozzáadása közben vagy anélkül. Olajként például olívaolajat, földimogyoró-olajat, gyapotolajat, szójababolajat, ricinusolajat vagy szezámolajat használhatunk.
A vegyületeket depotinjekció vagy beültethető készítmény alakjában is alkalmazhatjuk, melyeket úgy formálhatunk, hogy késleltetett hatóanyag-leadás legyen lehetséges.
A beültethető készítmények inért anyagokként például biológiailag leépíthető polimereket vagy szintetikus szilikonokat, például szilikon-kaucsukot tartalmazhatnak. A hatóanyagokat ezenkívül perkután adagolás céljából például tapaszba is bedolgozhatjuk.
Szintén a találmány tárgyát képezi a gyógyszerkészítmények előállítása.
A találmány tárgyát képező eljárás az (I) általános képletű cikloalkilén-azolok - mely képletben az (a) általános képletű csoport egy 4-10 szénatomos cikloalkílidéncsoport, az adamantilidén-, a biciklo[3.3.1 ]non-9-ilidén- vagy spiro[5,5]undec-3-ilidén-csoport, mely adott esetben 1-4 egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkil-szubsztituenst tartalmaz,
X (b) képletű csoport vagy kénatom,
Y és Z egymástól függetlenül (c) képletű metincsoportot vagy nitrogénatomot jelent, mimellett egyidejűleg nem jelenthetnek nitrogénatomot - és sóik előállítására irányul oly módon, hogy egy (II) általános képletű vegyületből ahol az (e) általános képletű csoport egy 4-10 szénatomos cikloalkilcsoportot, adamantil-, biciklo[3.3.1]non9-il- vagy spiro[5.5]undec-3-il-csoportot jelent, valamint X, Y és Z a fent megadott jelentésű - adott esetben a hidroxicsoportnak egy kedvezőbb kilépő A csoporttá történő átalakítása után, melegítve vagy egy bázis hozzáadása után melegítve, vizet vagy amennyiben a hidroxicsoportot egy A kilépő csoporttá alakítottuk, HA-t hasítunk le, vagy egy (III) általános képletű dihalogenidet - ahol (e) és X, az (I), illetve (II) általános képletnél megadott jelentésű és U és V halogénatomokat jelentenek, mely atomok azonos vagy eltérő jelentésűek lehetnek, és előnyösen két brómatomot jelentenek - egy (IV) általános képletű heterociklusos vegyülettel - ahol Y és Z az (I) általános képletnél megadott jelentésű - adott esetben segédbázis felhasználásával (I) általános képletű vegyületté alakítunk, és egy kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben savval reagáltatva gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá alakítunk.
Az első eljárásnál a hidroxicsoportot előnyösen a kettős kötés bevezetése előtt klóratommá alakítjuk úgy, hogy a hidroxivegyületet például tionil-kloriddal reagáltatjuk. Ezt követően a sósav lehasítását egyszerűen a klórozószerben történő további melegítéssel végezzük. Célszerűen azonban a víz vagy a HA képletű vegyület lehasítását általában bázis jelenlétében hajtjuk végre. Bázisként egyebek mellett például mérsékelten koncentrált nátrium-hidroxid-oldat vagy a trietil-amin jön számításba.
A második eljárásban a (III) általános képletű vegyületet egy (IV) általános képletű vegyülettel oldószer jelenlétében vagy anélkül reagáltatjuk, mely utóbbi esetben a reakció folyamán a hőmérsékletet a (IV) általános képletű vegyület olvadáspontja és 200 °C közt, előnyösen 120 °C és 170 °C közt tartjuk. Oldószerekként például a következők jönnek számításba: az acetonitril, dimetil-formamid, benzol, toluol vagy a klórbenzol.
Segédbázisokként tercier aminok, például a trietilamin, tributil-amin, dimetil-anilin vagy a piridin említendők, de alkalmazhatunk alkálifém-hidrideket, például nátrium-hidridet, kálium-hidridet vagy lítium-hidridet, vagy alkáli-alkoholátokat, például kálium-tercbutanolátot is, mely bázisok a (IV) általános képletű vegyületből egy alkálisót hoznak létre.
Az (I) általános képletű szabad bázisokat a találmány szerinti gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sókká úgy alakítjuk, hogy a bázist a megfelelő savval a szokásos módon reagáltatjuk.
Az (I) általános képletű vegyületek előállításának további lehetőségeit az 1-12. példákban ismertetjük. Ezekből a mindenkori (II) általános képletű kiindulási vegyület előállítása is kiolvasható. További (II) általános képletű kiindulási vegyületeket az előzőekhez hasonlóan, a megfelelő vegyületeket reagáltatva állíthatunk elő.
1. példa
4- [Ciklohexilidén-1 -imidazolil-metil]-benzonitril-hidroklorid
a) 4-[ 1 -Imidazolil-metil]-benzonitril
23,15 g imidazolhoz 250 ml N,N-dimetil-formamidban hűtés közben részletenként 14,8 g 60%-os olajos nátrium-hidridet adunk, és 1,5 órán át a hidrogénfejlődés befejeződéséig 25 °C-on keveijük. Ehhez az oldathoz jéggel történő hűtés közben két részletben összesen 50 g 4-(bróm-metil)-benzonitrilt adunk és 1,5 órán át keverjük 25 °C-on. A reakcióelegy feldolgozását úgy végezzük, hogy jéggel történő hűtés közben 100 ml vizet adunk hozzá, Ά órán át keverjük, 1,5 liter etil-acetátba öntjük, vízzel semlegesre mossuk, kétszer mossuk nátrium-klorid-oldattal, nátrium-szulfát felett szárítjuk, vákuumban szárazra pároljuk és aceton/dietil-éter elegyből kristályosítjuk. így 33,6 g 4-[l-imidazolil-metil]-benzonitrilt nyerünk színtelen kristályos anyag alakjában. A termék 102 °C-on olvad.
b) 4-[Ciklohexilidén-1 -(imidazolil-metilj-benzonitrilhidroklorid
1,83 g 4-[ 1-imidazolil-metilj-benzonitrilt oldunk 50 ml tetrahidrofuránban, és -50 °C-on 7,3 ml 1,5 mólos tetrahidrofuránnal készített lítium-diizopropilamidoldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet fél órán át kever4
HU 217 126 Β jük, majd 1,05 g ciklohexanonnal egy órán át keveijük tovább -60 °C-on, és ezután 25 °C-ra melegítjük. A reakcióelegyhez vizet adunk, etil-acetáttal hígítjuk, vízzel semlegesre mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. így 2,7 g nyers 4-[ 1 -hidroxi-ciklohex-1 -il-1 -imidazolil-metilj-benzonitrilt nyerünk. 1,8 g nyers 4-[l -hidroxi-ciklohex- 1-il-limidazolil-metilj-benzonitrilt 20 ml tionil-kloridban egy órán át forralunk visszafolyatás közben. Ezután szárazra pároljuk és szilikagélen diklór-metán/metanol eleggyel eluálva kromatografáljuk. így 304 mg szabad bázist nyerünk, mely 128 °C-on olvad. Ezt sósavval a 4- [-ciklohexilidén-1 -imidazolil-metil]-benzonitril-hidrokloriddá alakítjuk. A termék olajos anyag.
2. példa [4- [Ciklopentilidén-1 -imidazolil]-metil]-benzonitril
5,0 g 4-[l-imidazolil-metil]-benzonitrilt oldunk 150 ml tetrahidroíüránban, és -50 °C-on 20 ml 1,5 mólos tetrahidrofuránnal készített lítium-diizopropilamidoldatot adunk hozzá, fél órán át keveijük -60 °C-on,
2,5 g ciklopentanont adunk hozzá, további egy órán át keverjük, majd 25 °C-ra melegítjük. Ezután vizet adunk hozzá, etil-acetáttal hígítjuk, vízzel semlegesre mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. így 6,9 g nyers 4-[l-hidroxi-ciklopent-l-il-limidazolil-metil] -benzonitrilt nyerünk.
6,9 g nyers 4-[l-hidroxi-ciklopent-l-il-l-imidazolilmetilj-benzonitrilt 82 ml tionil-kloridban fél órán át forralunk visszafolyatás közben. A reakcióelegyet ezután vákuumban szárazra pároljuk, 2 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá, diklór-metánnal extraháljuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, vákuumban szárazra pároljuk és szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként hexán/etil-acetát elegyet használunk. így szabad bázis alakjában 3,1 g 4-[ciklopentilidén-l-imidazolil-metil]benzonitrilt nyerünk, mely 108-110 °C-on olvad.
3. példa [4- [Cikloheptilidén-1 -imidazolil-metilj-benzonitril g [1-imidazolil-metilj-benzonitrilt oldunk 270 ml tetrahidroíüránban, és -50 °C-on 40 ml 1,5 mólos tetrahidrofuránnal készített lítium-diizopropilamid-oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet fél órán át keverjük -60 °C-on, 6,5 g cikloheptanont adunk hozzá, 1 órán át keveijük tovább és 25 °C-ra melegítjük. Ezután vizet adunk hozzá, etil-acetáttal hígítjuk, vízzel semlegesre mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. így lóg nyers 4-[l-hidroxi-ciklohept1 -il-1 -imidazolil-metilj-benzonitrilt nyerünk.
g nyers 4-[1-hidroxi-ciklohept-l-il-l-imidazolilmetilj-benzonitrilt oldunk 0 °C-on 100 ml diklór-metánban és 10 ml tionil-kloriddal keveijük 4 órán át. A reakcióelegyet olaj szivattyúval előállított vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot 100 ml diklór-metánban felvesszük és 40 ml trietil-aminnal 18 órán át keveijük 25 °C-on. A feldolgozást úgy végezzük, hogy a reakcióelegyhez vizet adunk, kétszer extraháljuk diklór-metánnal, majd nátrium-szulfát felett szárítjuk, vákuumban szárazra pároljuk és szilikagélen kromatografáljuk.
Eluálószerként hexán/etil-acetát elegyet használunk. így szabad bázisként, olajos anyag alakjában 2,03 g 4-[lcikloheptilidén-1-imidazolil-metilj-benzonitrilt nyerünk.
NMR, δ (ppm): 2 H 7,63 d J=8 Hz; 1 H 7,49 s; 2 H 7,27 d J=8 Hz; 1 H 7,12 s; 1 H 6,82 s; 2,45 (m 2 H); 2 H 2,27 m; 8 H 1,5-1,8 m.
4. példa [4-[2-Adamantilidén-l-imidazolil]-metil]-benzonitril
5,0 g 4-[l-imidazolil-metilj-benzonitrilt oldunk 100 ml tetrahidroíüránban, és -50 °C-on 20 ml 1,5 mólos tetrahidrofuránnal készített lítium-diizopropilamidoldatot adunk hozzá, fél órán át keveijük -60 °C-on, 4,3 g 2-adamantanont adunk hozzá, egy órán át keverjük tovább, majd 25 °C-ra melegítjük. A reakcióelegyhez ezután vizet adunk, háromszor extraháljuk etil-acetáttal, vízzel semlegesre mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. így 6,66 g nyers 4-[2hidroxi-adamant 2-il-l-imidazolil-metilj-benzonitrilt nyerünk.
6,66 g nyers 4-[2-hidroxi-adamant-2-il-l-imidazolilmetilj-benzonitrilt oldunk 0 °C-on 50 ml diklór-metánban, majd 12,7 ml tionil-kloriddal egy órán át keverjük 0 °C-on. A reakcióelegyet ezután vákuumban bepároljuk, a maradékot 50 ml diklór-metánban oldjuk, 24 ml trietil-aminnal 2 órán át keveijük, vízzel hígítjuk, etilacetáttal négyszer extraháljuk, nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, vákuumban szárazra pároljuk, és szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként diklór-metán/aceton elegyet használunk. így 1,55 g 4-[2-adamantilidén-l-imidazolil-metilj-benzonitrilt nyerünk. A szabad bázis 155 °C-on olvad.
5. példa
4-[Ciklohexilidén-1 -(1,2,4-triazolil)-metil]-benzonitril
a) 4-[ 1 -(1,2,4-triazolil)-metil]-benzonitril
23,5 g 1,2,4-triazolhoz 250 ml N,N-dimetil-formamidban hűtés közben részletenként összesen 14,15 g 60%-os olajos nátrium-hidridet adunk, és egy órán át, a hidrogénfejlődés befejeződéséig keverjük. Ehhez az oldathoz 5 °C-on két részletben 50 g 4-(bróm-metil)-benzonitrilt adunk jéggel történő hűtés közben, és 2 órán át keverjük 25 °C-on. A feldolgozást úgy végezzük, hogy a reakcióelegyhez jéggel történő hűtés közben 200 ml vizet adunk, egy órán át keverjük, etil-acetáttal extraháljuk, vízzel semlegesre mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, vákuumban szárazra pároljuk és szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként diklór-metán/metanol elegyet használunk. így 31,73 g 4-[ 1-(1,2,4-triazolil)metilj-benzonitrllt nyerünk színtelen kristályos anyag alakjában. A termék 72-73 °C-on olvad.
b) 4-[ciklohexilidén-l -(1,2,4-triazolil)-metil]-benzonitril g 4-(1-(1,2,4-triazolil)-metil]-benzonitrilt oldunk 100 ml tetrahidrofuránban, és -50 °C-on 20 ml 1,5 mólos tetrahidrofuránnal készített lítium-diizopropilamidoldatot adunk hozzá, fél órán át keveijük, ezután 2,9 g ciklohexanonnal keverjük egy órán át -70 °C-on, majd 25 °C-ra melegítjük. A reakcióelegyhez ezután vizet adunk, etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot vízzel
HU 217 126 Β semlegesre mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. így 7,24 g nyers 4-[lhidroxi-ciklohex-1 -il-1 -(1,2,4-triazolil)-metil-benzonitrilt kapunk.
7,24 g nyers 4-[l-hidroxi-ciklohex-l-il-1-(1,2,4-triazolil)-metil]-benzonitrilt 50 ml diklór-metánban oldunk 0 °C-on, majd 22,7 ml tionil-kloriddal keveijük 0 °C-on egy órán át. A reakcióelegyet ezután szárazra pároljuk, a maradékot 50 ml diklór-metánban oldjuk, az oldatot 30 ml trietil-aminnal két órán át keverjük, vízzel hígítjuk, etil-acetáttal négyszer extraháljuk, az extraktumot nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, vákuumban szárazra pároljuk, majd szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként hexán/etilacetát elegyet használunk. így szabad bázisként 1,45 g 4-[ciklohexilidén-l-(l,2,4-triazolil)-metil]-benzonitrilt nyerünk, mely 92-93 °C-on olvad.
6. példa
4-[Ciklopentilidén-1-( 1,2,4-triazolil)-metil]-benzonitril g 4-[l-(l,2,4-triazolil)-metil]-benzonitrilt oldunk 100 ml tetrahidrofüránban, és -50 °C-on 20 ml 1,5 mólos tetrahidrofuránnal készített lítium-diizopropilamidoldatot adunk hozzá, fél órán át keveijük, 2,4 g ciklopentanonnal további egy órán át keveijük -70 °C-on, majd 25 °C-ra melegítjük. A reakcióelegyhez ezután vizet adunk, kétszer extraháljuk etil-acetáttal, az extraktumot vízzel semlegesre mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. így 7,21 g nyers 4-[ 1 -hidroxi-ciklopent-1 -il-1 -(1,2,4-triazolil)-metil]-benzonitrilt nyerünk.
7,21 g nyers 4-[l-hidroxi-ciklopent-l-il-l-(l,2,4-triazolil)-metil]-benzonitrilt oldunk 0 °C-on 50 ml diklórmetánban, és 24 ml tionil-kloriddal egy órán át keverjük 0 °C-on. A reakcióelegyet ezután vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot 50 ml diklór-metánban oldjuk, az oldatot 32 ml trietil-aminnal 2 órán át keverjük, vízzel hígítjuk, etil-acetáttal négyszer extraháljuk, az extraktumot nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként hexán/etil-acetát elegyet használunk. így szabad bázis alakjában 2,1 g 4-[ciklopentilidén-1-(1,2,4-triazolil)-metil]-benzonitrilt nyerünk, mely 72 °C-on olvad.
7. példa
4-[Cikloheptilidén-l-(l,2,4-triazolil)-metil]-benzonitril g 4-[l-(l,2,4-triazolil)-metil]-benzonitrilt oldunk 100 ml tetrahidrofüránban, és -5 °C-on 19,8 ml 1,5 mólos tetrahidrofuránnal készített lítium-diizopropilamidoldatot adunk hozzá, fél órán át keverjük, ezután 3,5 g cikloheptanonnai további egy órán át keveijük -70 °Con, majd 25 °C-ra melegítjük. A reakcióelegyhez ezután vizet adunk, kétszer extraháljuk etil-acetáttal, az extraktumot vízzel semlegesre mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, végül vákuumban szárazra pároljuk. így 7,9 g nyers 4-[ 1 -hidroxi-ciklohept-1 -il-1 -(1,2,4-triazolil)-metil]-benzonitrilt nyerünk.
g nyers 4-[l-hidroxi-ciklohept-l-il-(l,2,4-triazolil)-metil]-benzonitrilt oldunk 50 ml diklór-metánban °C-on, és 20 ml tionil-kloriddal 0 °C-on, egy órán át keveijük. A reakcióelegyet ezután olaj szivattyúval előállított vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot 50 ml diklór-metánban oldjuk, az oldatot 30 ml trietilaminnal két órán át keverjük, vízzel hígítjuk, etil-acetáttal háromszor extraháljuk, az extraktumot nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd vákuumban szárazra pároljuk, végül szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként hexán/etil-acetát elegyet használunk. így szabad bázisként 1,9 g 4-[cikloheptilidén-1 -(1,2,4-triazolil)-metil]-benzonitrilt nyerünk, mely 79-80 °C-on olvad.
8. példa
4-[2-Adamantilídén-1 -(1,2,4-triazolil)-metil]-benzonitril g 4-[l-(l,2,4-triazolil)-metil]-benzonitrilt oldunk 100 ml tetrahidrofüránban, és -50 °C-on 19,8 ml
1,5 mólos tetrahidrofuránnal készített lítium-diizopropilamid-oldatot adunk hozzá, fél órán át keveijük, majd további egy órán át keveijük 4,25 g adamantanonnal -70 °C-on, majd 25 °C-ra melegítjük. A reakcióelegyhez ezután vizet adunk, kétszer extraháljuk etil-acetáttal, az extraktumot vízzel semlegesre mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. így 9 g nyers 4-[2-hidroxi-adamant-2-il-1-(1,2,4-triazolil)metil]-benzonitrilt nyerünk.
g nyers 4-[2-hidroxi-adamant-2-il-l-(l,2,4-triazolil)-metil]-benzonitrilt oldunk 0 °C-on 50 ml diklór-metánban, majd 24 ml tionil-kloriddal egy órán át keverjük 0 °C-on. A reakcióelegyet ezután olajszivattyúval előállított vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot 50 ml diklór-metánban oldjuk, az oldatot 32 ml trietil-aminnal keveijük 2 órán át, majd vízzel hígítjuk, etil-acetáttal háromszor extraháljuk, az extraktumot nátrium-kloridoldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, vákuumban szárazra pároljuk, végül szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként hexán/etil-acetát elegyet használunk. így szabad bázis alakjában 5,3 g 4-[2-adamantilidén-l-(l,2,4-triazolil)-metil]-benzonitrilt nyerünk, mely 130 °C-on olvad. Ezt sósavval hidrokloriddá alakítjuk. A hidroklorid olvadáspontja 105 °C.
9. példa
4-[Ciklohexilidén-l-(l,2,3-triazolil)-metil]-benzonitril
a) 4-Azido-metil-benzonitril g 4-bróm-metil-benzonítrilt oldunk 350 ml 1,3dimetil-2-imidazolidinonban, és 25 °C-on 2 órán át keverjük 32,5 g nátriumaziddal. A reakcióelegyhez ezután jéggel történő hűtés közben 500 ml vizet adunk, kétszer extraháljuk diklór-metánnal, az extraktumot vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, vákuumban szárazra pároljuk, majd szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként hexán/etil-acetát elegyet használunk. így színtelen folyadék alakjában 39 g 4-azido-metiI-benzonitrilt nyerünk.
b) 4-[l-(l,2,3-Triazolil)-metil]-benzonitril
38,9 g 4-azido-metil-benzonitrilt 400 ml toluolban 42 ml trimetil-szilil-acetilénnel 5 órán át forralunk visszafolyatás közben 120 °C-on, majd további 21 ml
HU 217 126 Β trimetil-szililacetilén hozzáadása után még 3 órán át forraljuk visszafolyatás közben 120 °C-on. A reakcióelegyet ezután vákuumban bepároljuk, így 63 g nyers 4-[(4-trimetil-szilil-l,2,3-triazol-l-il)-metil]-benzonitrilt nyerünk.
Ezt a terméket 700 ml jégecet, 380 ml víz, valamint 110 ml tetrahidrofürán keverékében 2 órán át forraljuk visszafolyatás közben. A reakcióelegyet nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük, háromszor extraháljuk diklór-metánnal, az extraktumot vízzel semlegesre mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, vákuumban szárazra pároljuk, és a maradékot hexán/etil-acetát elegyből átkristályosítjuk. így 32,8 g 4-[l-(l,2,3-triazolil)-metil]benzonitrilt nyerünk, színtelen kristályos anyag alakjában. Ez a termék 83 °C-on olvad.
c) 4-[Ciklohexilidén-l-(l ,2,3-triazolil)-mctil]-benzonitril g 4-[l-(l,2,3-triazolil)-metil]-benzonitrilt oldunk 100 ml tetrahidrofuránban, és -50 °C-on 20 ml 1,5 mólos tetrahidrofuránnal készített lítium-diizopropilamidoldatot adunk hozzá, fél órán át keverjük, majd 2,9 g ciklohexanonnal keverjük tovább egy órán át -70 °Con, végül 25 °C-ra melegítjük. A reakcióelegyhez ezután vizet adunk, háromszor extraháljuk etil-acetáttal, vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. így 7,6 g nyers 4-[l-hidroxi-ciklohex-1 -il-1 -(1,2,3-triazolil)-metil]-benzonitrilt nyerünk.
7,6 g nyers 4-[ 1-hidroxi-ciklohex-l-il-1-(1,2,3-triazolil)-metil]-benzonitrilt oldunk 0 °C-on 50 ml diklórmetánban, és 22,7 ml tionil-kloriddal keverjük egy órán át 0 °C-on. A reakcióelegyet ezután vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot 50 ml diklór-metánban oldjuk, 30 ml trietil-aminnal keveijük 2 órán át, vízzel hígítjuk, etil-acetáttal háromszor extraháljuk, az extraktumot vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, vákuumban szárazra pároljuk, végül szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként hexán/etil-acetát elegyet használunk. így szabad bázis alakjában 2,6 g 4-[ciklohexilidén-l-(l,2,3triazolil)-metil]-benzonitrilt nyerünk. Olvadáspont: 132-133°C.
10. példa
4-[Ciklopentilidén-l-(l,2,3-triazolil)-metil]-benzonitril g 4-[l-(l,2,3-triazolil)-metil]-benzonitrilt oldunk 100 ml tetrahidrofuránban, és -60 °C-on 20 ml 1,5 mólos tetrahidrofuránnal készített lítium-diizopropilamidoldatot adunk hozzá, fél órán át keverjük, majd 2,4 g ciklopentanonnal további egy órán át keverjük -70 °Con, ezt követően 25 °C-ra melegítjük. A reakcióelegyhez ezután vizet adunk, háromszor extraháljuk etil-acetáttal, az extraktumot vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, végül vákuumban szárazra pároljuk. így 7,1 g nyers 4-[l-hidroxi-ciklopent-l-il-1-(1,2,3-triazolil)-metil]-benzonitrilt nyerünk.
7,1 g nyers 4-[l-hidroxi-ciklopent-l-il-l-(l,2,3triazolil)-metil]-benzonitrilt oldunk 50 ml diklór-metánban 0 °C-on, és 24 ml tionil-kloriddal 0 °C-on keverjük egy órán át. A reakcióelegyet ezután vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot 50 ml diklór-metánban oldjuk, 32 ml trietil-aminnal két órán át keverjük, vízzel hígítjuk, etil-acetáttal háromszor extraháljuk, az extraktumot vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, vákuumban szárazra pároljuk, végül szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként hexán/etil-acetát elegyet használunk. így szabad bázis alakjában 2,1 g 4-[ciklopentilidén-l-(l,2,3-triazolil)-metil]-benzonitrilt nyerünk. Olvadáspont : 108 -109 °C.
11. példa
5-(Ciklohexilidén-1 -imidazolil-metil)-tiofén-2-karbonitril
a) 1 -(5-Bróm-2-tienil-metil)-imidazol g 5-bróm-tiofén-2-karbaldehidet 4 g nátrium-bórhidriddel 100 ml 2-propanolban a szokásos módon redukálunk, így 20 g 5-bróm-2-tiofén-metanolt nyerünk. Ezt a terméket 30 ml diklór-metánban oldjuk, és 25 ml tionil-kloriddal 25 °C-on keverjük 2 órán át. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot toluollal kétszer utánadesztilláljuk, majd 15 ml dimetil-formamidban oldjuk, és ezt 7,14 g imidazol, 3,15 g olajos nátrium-hidrid-szuszpenzió (85%) és 30 ml dimetil-formamid felhasználásával készített imidazol-nátrium-oldathoz csepegtetjük. A reakcióelegyet 20 órán át keverjük 25 °C-on, majd 2 n sósavhoz öntjük és dietil-éterrel extraháljuk. A vizes fázist kálium-karbonáttal lúgosítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, vákuumban bepároljuk és golyós hűtő feltéttel desztilláljuk. így 17,3 g l-(5bróm-2-tienil-metil)-imidazolt nyerünk, mely 0,03 mbar nyomáson 170 °C-on forr.
b) 5-(l-Imidazolil-metil)-tiofén-2-karbonitril g l-(5-bróm-2-tienil-metil)-imidazolt 10 g réz(I)cianiddal 150 ml dimetil-formamidban 20 órán át forralunk visszafolyatás közben. Ezután a reakcióelegyet vízre öntjük, a kristályos anyagot leszívatjuk, és 200 ml 25%-os vizes ammóniával egy órán át keveijük szobahőmérsékleten. Ezután etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, vákuumban bepároljuk és golyós hűtő feltéttel desztilláljuk. így 6,2 g 5-(imidazolil-metil)-tiofén-2-karbonitrilt nyerünk, narancsszínű kristályos anyag alakjában. Ez a termék 72-73 °C-on olvad.
c) 5-(Ciklohexilidén-l -imidazolil-metil)-tiofén-2-karbonitril
1,8 g 5-(l-imidazolil-metil)-tiofén-2-karbonitrilhez 30 ml tetrahidrofuránban -50 °C-on 7,3 ml 1,5 mólos tetrahidrofuránnal készített lítium-diizopropilamid-oldatot adunk, és fél órán át keveijük. A reakcióelegyhez ezután -70 °C-on 1,05 g ciklohexanont csepegtetünk, egy órán át keveijük -70 °C-on, majd lassan 25 °C-ra melegítjük. A feldolgozást úgy végezzük, hogy a reakcióelegyhez vizet adunk, etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist 2 n sósavval extraháljuk, a pH-t káliumkarbonát hozzáadásával alkalikusra állítjuk, ezután etilacetáttal ismét extraháljuk, az extraktumot nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. így hab alakjában nyeljük a nyers 5-[l-hidroxi-ciklohex-l-il(l-imidazolil)-metil]-tiofén-2-karbonitrilt. Ezt a habot 10 ml diklór-metánban 0 °C-on 5 ml tionil-kloriddal keverjük egy órán át. Olaj szivattyúval előállított vákuum7
HU 217 126 Β bán szárazra pároljuk, és 7 ml trietil-aminnal 20 órán át keveijük 25 °C-on. A reakcióelegyet ezután vízre öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, vákuumban bepároljuk, végül szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként diklór-metán/izopropanol elegyet használunk. így 180 mg 5-(l-ciklohexilidén-l-imidazolil-metil)-tiofén2-karbonitrilt nyerünk olajos anyag alakjában kevés 5[(1 -ciklohexenil)-( 1 -imidazolil)-metil]-tiofén-2-karbonitril mellett.
12. példa
5- [Ciklopentilidén-( 1 -imidazolil)-metil]-tiofén-2-karbonitril
1. 1,8 g 5-(l-imidazolil-metil)-tiofén-2-karbonitrilből és 0,93 ml ciklopentanonból kiindulva all. példában leírt eljáráshoz hasonlóan egy nyersterméket nyerünk, melyet golyós hűtő feltéttel 230 °C-on és 0,03 mbar nyomáson desztillálunk. A desztillátumból dietil-éterrel történő kristályosítás után 180 mg cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen kristályos anyag alakjában. A termék 90-92 °C-on olvad. A hidroklorid olvadáspontja 200-202 °C.
2. a) 5-(Ciklopentilidén-metil)-tiofén-2-karbonitril g 5-(bróm-metil)-tiofén-2-karbonitrilt (brómozással állítjuk elő 5,7 g 5-metil-tiofén-2-karbonitrilből és 8,42 g N-bróm-szukcinimidből 68 ml szén-tetrakloridban, megvilágítás és 185 mg benzoil-peroxid hozzáadása közben) 35 ml kloroformban 5,6 g hexametilén-tetraminnal 30 percen át forralunk visszafolyatás közben. A kiváló sót leszívatjuk, és 30 ml etil-acetát és 30 ml víz elegyében két órán át forraljuk visszafolyatás közben. A reakcióelegyet ezután dietiléterrel extraháljuk, az éteres fázist vízzel mossuk, szárítjuk, majd bepároljuk. így 2,43 g 5-cián-tiofén-2-aldehidet kapunk.
g ciklohexil-trifenil-foszfónium-bromidból 80 ml dietil-éterben 4,5 ml 1,5 mólos hexánnal készített butillítium-oldat szobahőmérsékleten történő hozzácsepegtetésével a megfelelő foszforánt állítjuk elő, melyhez 1 g 5-cián-tiofén-2-aldehid 45 ml dietil-éterrel készített oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 16 órán át keverjük szobahőmérsékleten, a keletkezett csapadékot szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot izopropanolból átkristályosítjuk. így 610 mg b. a) cím szerinti vegyületet nyerünk, mely 98-100 °C-on olvad.
Egy második eljárásban 20 g 5-bróm-metil-tiofén2-karbonitrilt 200 ml trietil-foszfíttal 4 órán át melegítünk 150 °C-on. Ezután 40-60 °C-on és 0,06 mbar nyomáson a trietil-foszfítot eltávolítjuk, és a maradékot 130-150 °C-on 0,004 mbar nyomáson golyós hűtő feltéttel desztilláljuk. így 24 g (5-cián-2-tienil)-metilfoszfonsav-dietil-észtert nyerünk. Ennek 5 g-ját 1,5 ml ciklopentanon 5 ml tetrahidrofurános oldatával együtt 581 mg olajos nátriumhidrid-szuszpenzió (80%) és 116 mg 15-korona-5 5 ml tetrahidrofuránnal készített keverékéhez csepegtetjük.
A reakcióelegyet 2 órán át keveijük szobahőmérsékleten, ezután vízre öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist szárítjuk és bepároljuk, és a maradékot izopropanolból átkristályosítjuk. így 3,0 g
5-(ciklopentilidén-metil)-tiofén-2-karbonitrilt nyerünk, mely azonos a fent leírt termékkel.
b) 3 g 5-(ciklopentilidén-metil)-tiofén-2-karbonitrilt oldunk 30 ml diklór-metánban, és 31 ml 0,5 mólos diklór-metánnal készített brómoldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet 3 órán át keveijük szobahőmérsékleten, ezután etil-acetáttal hígítjuk, híg nátrium-tioszulfátoldatal kirázzuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 13 g imidazollal 12 órán át tartjuk argonatmoszférában 120 °C-on, majd 2 mólos sósavra öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. A vizes fázis pH-ját kálium-karbonáttal alkalikusra állítjuk be, és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Az így kapott nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként diklór-metán/izopropanol elegyet (100:0 —> 97:3) használunk. Ezután a terméket dietil-éterből kristályosítjuk, így 70 mg 5-[ciklopentílidén-( 1 -imidazolil)-metil]-tiofén-2-karbonitrilt nyerünk, mely azonos az 1. pontban leírtak szerint előállított termékkel.
Az előzőekben leírt eljárásokhoz hasonlóan állíthatjuk elő a következő, találmány szerinti (I) általános képletnek megfelelő vegyületeket:
4-[(3,3,5,5-tetrametil-ciklohexilidén)-( 1 -imidazolil-metil]-benzonitril, olvadáspont: 111 -113 °C 4-[-cikloheptilidén-( 1,2,3-triazol-1 -il)-metil]-benzonitril, olvadáspont: 91-93 °C
4-[-ciklodecilidén-(l -imidazolil)-metil]-benzonitril, olaj NMR, δ (ppm): 2 H 7,63 d J=8 Hz; 1 H 7,52 s; 2 H 7,30 d J=8 Hz; 1 H 7,11 s; 1 H 6,83 s; 2 H 2,391 J=8 Hz; 2 H 2,32 t J=8 Hz; 14 H 1,3-1,7 m.
4-[cikloheptilidén-(l-imidazolil)-metil]-benzonitril-hidroklorid, olaj
4-[(4-terc.butil-ciklohexilidén)-(l-imidazolil)-metil]benzonitril, olaj
4- [(3,4-dimetil-ciklopentilidén)-( 1 -imidazolil)-metil]benzonitril (izomerelegy cisz/transz), olaj 4-[(3,5-dimetil-ciklohexilidén)-(l-imidazolil)-metil]benzonitril, olaj
4-[(4-metil-ciklohexilidén)-( 1 -imidazolil)-metil]-benzonitril, olvadáspont: 85-87 °C 4-[ciklononilidén-(l -imidazolil)-metil]-benzonitril, olaj NMR, δ (ppm): 2 H 7,63 d J=8 Hz; IH 7,52 s; 2 H 7,35 D J=8 Hz; 1 H 7,12 s; 1 H 6,88 s; 2H 2,38 m; 2 H 2,29 m; 12 H 1,4-1,8 m.
4-[(biciklo[3,3,l]non-9-ilidén)-(l-imidazolil)-metil]benzonitril, 138-139 °C
4-[(l-imidazolil)-(spiro[5,5]undec-3-ilidén)-metil]-benzonitril, olaj
NMR, δ (ppm): 2 H 7,63 d J=8 Hz; 1 H 7,52 s; 2 H 7,24 d J=8 Hz; 1 H 7,13 s; 1 H 6,80 s; 2 H 2,37 m; 2 H 2,37 m;2H2,13 m.
4-[ciklooktilidén)-(l-imidazolil)-metil]-benzonitril, olvadáspont : Π1-112 °C
4-[(2,6-dimetil-1 -ciklohexilidén)-( 1 -imidazolil)-metil]benzonitril, olaj
4-[ciklohexilidén-( 1 -imidazolil)-metil]-benzonitril, olvadáspont: 128 °C
4-[(2-adamantilidén)-1 -(1,2,3-triazol-l -il)-metil]-benzonitril, olvadáspont: 151-153 °C
HU 217 126 Β
4-[(2-adamantilidén)-1 -(1,2,4-triazol-l -il)-metil]-benzonitril, olvadáspont: 105 °C
4- [ciklobutilidén-( 1 -imidazolil)-metil]-benzonitril, olvadáspont: 120-122 °C

Claims (8)

SZABADALMI IGÉNYPONTOK
1-4 szénatomos alkilszubsztituenst tartalmaz, a többi helyettesítő jelentése pedig az 1. igénypontban meghatározott, előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1990. 08. 06.)
1. Eljárás az (I) általános képletű cikloalkilén-azolok és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik - mely képletben az (a) általános képletű csoport egy 4-10 szénatomos cikloalkilidéncsoport, adamantilidén-, biciklo[3.3.1]non-9-ilidén- vagy spiro[5,5]undec-3-ilidéncsoport, melyek adott esetben 1 -4 egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos alkilszubsztituenst tartalmaznak, X (b) képletű csoport vagy kénatom, és
Y és Z egymástól függetlenül (c) képletű metincsoportot vagy nitrogénatomot jelent, mimellett egyidejűleg nem jelenthetnek nitrogénatomot - előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületből ahol az (e) általános képletű csoport egy 4-10 szénatomos cikloalkilcsoportot, adamantil-, biciklo[3.3.1]non9-il- vagy spiro[5.5]undec-3-il-csoportot jelent, valamint X, Y és Z a fent megadott jelentésű -, adott esetben a hidroxicsoportnak egy kedvezőbb kilépő A csoporttá történő átalakítása után, melegítve vagy egy bázis hozzáadása után melegítve, vizet vagy - amennyiben a hidroxicsoportot egy A kilépőcsoporttá alakítottuk HA-t hasítunk le, és kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet savval reagáltatva gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá alakítunk. (Elsőbbsége: 1989. 08. 04.)
2. Eljárás az (I) általános képletű cikloalkilén-azolok és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik - mely képletben az (a) általános képletű csoport egy 4-10 szénatomos cikloalkilidéncsoport, adamantilidén-, biciklo[3.3.1]non-9-ilidén- vagy spiro[5,5]undec-3-ilidéncsoport, melyek adott esetben 1 -4 egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilszubsztituenst tartalmaznak, X (b) képletű csoport vagy kénatom, és
Y és Z egymástól függetlenül (c) képletű metincsoportot vagy nitrogénatomot jelent, mimellett egyidejűleg nem jelenthetnek nitrogénatomot - előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (III) általános képletű dihalogenidet ahol az (e) általános képletű csoport egy, a tárgyi kör szerinti (a) általános képletű csoportnak felel meg, X a megadott jelentésű és U és V halogénatomokat jelentenek, mely atomok azonos vagy eltérő jelentésűek lehetnek, és előnyösen két brómatomot jelentenek - egy (IV) általános képletű heterociklusos vegyülettel - ahol Y és Z az (I) általános képieméi megadott jelentésű -, adott esetben segédbázis felhasználásával reagáltatunk, és kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet savval reagáltatva gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá alakítunk. (Elsőbbsége: 1990. 08. 06.)
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás (I) általános képletű cikloalkilén-azolok, amelyekben az (a) általános képletű csoport egy 4-10 szénatomos cikloalkilidéncsoport, amely 1-4 egyenes vagy elágazó láncú,
4-[ciklobutilidén-( 1 -imidazolil)-metil]-benzonitril előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1990. 06. 08.)
4-[2-adamantilidén)-1 -(1,2,4-triazol-1 -il)-metil]-benzonitril, vagy
HU 217 126 Β
4- [(2-adamantilidén)-1-(1,2,3-triazol-1 -il)-metil]-benzonitril,
4-[ciklooktilidén-( 1 -imidazolil)-metil]-benzonitril, 4-[ciklohexilidén-( 1 -imidazolil)-metil]-benzonitril,
4-[( 1 -imidazolil)-(spiro[5,5]undec-3-ilidén)-metil]-benzonitril,
4-[ciklononilidén-( 1 -imidazolil)-metil]-benzonitril, 4-[(biciklo[3,3,1 ]non-9-ilidén)-1 -(1 -imidazolil)-metil]benzonitril,
4-[(4-metil-1 -ciklohexilidén)-( 1 -imidazolil)-metil]-benzonitril,
4- [ciklodecilidén-(l-imidazolil)-metil]-benzonitril,
4-[cikloheptilidén-1 -(1,2,3-triazol-1 -il)-metil]-benzonitril,
4-[(3,3,5,5-tetrametil-ciklohexilidén)-(l-imidazolil)metilj-benzonitril,
4- [cikloheptilidén-l-(l,2,3-triazolil)-metil]-benzonitril,
4-[ciklopentilidén-1 -imidazolil-metilj-benzonitril, 4-[cikloheptilidén-1 -imidazolil-metilj-benzonitril, 4-[2-adamantilidén-1 -imidazolil-metil] -benzonitril, 4-[ciklohexilidén-1 -(1,2,4-triazolil)-metil]-benzonitril, 4-[ciklopentilidén-1 -(1,2,4-triazolil)-metil]-benzonitril, 4-[cikloheptilidén-1 -(1,2,4-triazolil)-metil]-benzonitril, 4-[2-adamantilidén-1 -(1,2,4-triazolil)-metil]-benzonitril, 4-[ciklohexilidén-l-(l,2,3-triazolil)-metil]-benzonitril,
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás (I) általános képletű cikloalkilén-azolok, amelyekben X a (b) képletű hidat jelenti, a többi helyettesítő jelentése pedig az 1. igénypontban meghatározott, előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1990. 08. 06.)
5- [ciklopentilidén-(l-imidazolil)-metil]-tiofén-2-karbonitril,
5- (ciklohexilidén-1 -imidazolil-metil)-tiofén-2-karbonitril,
5. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás (I) általános képletű cikloalkén-azolok, amelyekben X kénatomot jelent, a többi helyettesítő jelentése pedig az 1. igénypontban meghatározott, előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1990. 08. 06.)
6. A 2. igénypont szerinti eljárás (I) általános képletű cikloalkilén-azolok, amelyekben az Y és Z helyettesítőt tartalmazó gyűrű mint (d) általános képletű csoport egy 1-imidazolil-, 1,2,3- vagy 1,2,4-triazol-l-il-csoportot jelent, a többi helyettesítő jelentése pedig az 1. igénypontban meghatározott, előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1990. 08. 06.)
7. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás 4-[ciklohexilidén-1 -imidazolil-metilj-benzonitril-hidroklorid,
8. Eljárás gyógyászati készítmények, amelyek hatóanyagként legalább egy (I) általános képletű vegyületet vagy ennek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját - mely képletben az (a) általános képletű csoport egy 4-10 szénatomos cikloalkilidéncsoport, adamantilidén-, biciklo[3.3.1 .]non-9-ilidén- vagy spiro[5,5]undec-3-ilidén-csoport, mely adott esetben 1-4 egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos alkilszubsztituenst tartalmaz,
X (b) képletű csoport vagy kénatom,
Y és Z egymástól függetlenül (c) képletű metincso5 portot vagy nitrogénatomot jelent - mimellett egyidejűleg nem jelenthetnek nitrogénatomot -, és egy gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagot tartalmaz, előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított hatóanyago(ka)t a hordozóanyag10 gal összekevetjük, és a keveréket gyógyszerformává alakítjuk át. (Elsőbbsége: 1989. 08. 04.)
HU9200324A 1989-08-04 1990-08-06 Eljárás cikloalkilének azolszármazékai és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására HU217126B (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3926365A DE3926365A1 (de) 1989-08-04 1989-08-04 Cycloalkylenazole, verfahren zu deren herstellung, pharmazeutische praeparate, die diese enthalten sowie ihre verwendung zur herstellung von arzneimitteln

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU217126B true HU217126B (hu) 1999-11-29

Family

ID=6386820

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9200324A HU217126B (hu) 1989-08-04 1990-08-06 Eljárás cikloalkilének azolszármazékai és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU9200324A HUT59911A (en) 1989-08-04 1990-08-06 Process for producing azol-derivatives of cycloalkylenes and pharmaceutical compositions containing them

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9200324A HUT59911A (en) 1989-08-04 1990-08-06 Process for producing azol-derivatives of cycloalkylenes and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (19)

Country Link
US (3) US5135937A (hu)
EP (1) EP0411735B1 (hu)
JP (1) JP3207417B2 (hu)
CN (1) CN1024345C (hu)
AT (1) ATE122662T1 (hu)
AU (1) AU634266B2 (hu)
CA (1) CA2022682C (hu)
DD (1) DD296917A5 (hu)
DE (2) DE3926365A1 (hu)
DK (1) DK0411735T3 (hu)
ES (1) ES2074530T3 (hu)
FI (1) FI920425A0 (hu)
HU (2) HU217126B (hu)
IE (1) IE902843A1 (hu)
IL (1) IL95279A (hu)
NO (1) NO301115B1 (hu)
PT (1) PT94884B (hu)
WO (1) WO1991001975A1 (hu)
ZA (1) ZA906150B (hu)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5112845A (en) * 1986-03-07 1992-05-12 Ciba-Geigy Corporation Alpha-heterocycle substituted tolunitriles
US5352795A (en) * 1986-03-07 1994-10-04 Ciba-Geigy Corporation Alpha-heterocycle substituted tolunitriles
TW224461B (hu) * 1990-09-18 1994-06-01 Ciba Geigy Ag
DE4107038A1 (de) * 1991-03-01 1992-09-03 Schering Ag Triheteroarylmethane, verfahren zu deren herstellung, pharmazeutische praeparate die diese enthalten sowie ihre verwendung zur herstellung von arzneimitteln
DE4120107A1 (de) * 1991-06-14 1992-12-17 Schering Ag Bicyclisch substituierte vinylimidazole, -triazole und -tetrazole
DE4435368A1 (de) * 1994-09-22 1996-03-28 Schering Ag Verwendung von Aromatasehemmern zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines relativen Androgenmangels beim Mann
ZA9510926B (en) 1994-12-23 1996-07-03 Schering Ag Compounds with progesterone-antagonistic and antiestrogenic action to be used together for female contraception
WO2001012206A2 (de) * 1999-08-13 2001-02-22 Heinrich Wieland Soja-glycine extracten und aromatase-hemendern zur positiven beeinflussung von kollagen
WO2007100346A1 (en) * 2005-07-06 2007-09-07 Sicor, Inc. Improved process for the preparation of letrozole
CN100425621C (zh) * 2006-07-06 2008-10-15 云南大学 甾体咪唑盐类化合物及其制备方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4609666A (en) * 1984-06-18 1986-09-02 Eli Lilly And Company Aromatase inhibiting derivatives of α,α-bis(4-halophenyl)methyltetrazoles and triazoles
JPS62149666A (ja) * 1985-12-25 1987-07-03 Shionogi & Co Ltd Ｎ−ビニルアゾ−ル類
US4749713A (en) * 1986-03-07 1988-06-07 Ciba-Geigy Corporation Alpha-heterocycle substituted tolunitriles

Also Published As

Publication number Publication date
NO920432D0 (no) 1992-02-03
AU6019490A (en) 1991-02-07
EP0411735B1 (de) 1995-05-17
HU9200324D0 (en) 1992-04-28
CN1024345C (zh) 1994-04-27
IE902843A1 (en) 1991-02-27
NO301115B1 (no) 1997-09-15
EP0411735A1 (de) 1991-02-06
US5135937A (en) 1992-08-04
HUT59911A (en) 1992-07-28
DK0411735T3 (da) 1995-10-16
NO920432L (no) 1992-02-03
ATE122662T1 (de) 1995-06-15
AU634266B2 (en) 1993-02-18
US5280035A (en) 1994-01-18
CA2022682A1 (en) 1991-02-05
JP3207417B2 (ja) 2001-09-10
IL95279A (en) 1995-03-30
WO1991001975A1 (de) 1991-02-21
IL95279A0 (en) 1991-06-30
PT94884B (pt) 1997-04-30
DE3926365A1 (de) 1991-02-07
CN1049157A (zh) 1991-02-13
DD296917A5 (de) 1991-12-19
DE59009084D1 (de) 1995-06-22
ES2074530T3 (es) 1995-09-16
ZA906150B (en) 1991-05-29
CA2022682C (en) 1997-01-21
FI920425A0 (fi) 1992-01-30
PT94884A (pt) 1991-04-18
JPH05501104A (ja) 1993-03-04
US5411982A (en) 1995-05-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4935437A (en) (Substituted aralkyl) heterocyclic compounds
EP0337928A1 (de) N-substituierte Imidazole, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung in Arzneimitteln
HU194839B (en) Process for production of derivatives of triasole and imidasole and medical preparatives containing such compounds
EP0430709A2 (en) Benzthiophen derivatives
US4916148A (en) Naphtho(2,1-b) furan derivatives
NO168033B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive triazol-og imidazol-derivater.
HU217126B (hu) Eljárás cikloalkilének azolszármazékai és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
CZ283043B6 (cs) Nové sloučeniny inhibující selektivně aromatázu, způsob jejich přípravy a jejich použití k přípravě farmaceutického prostředku
US4910212A (en) Heterocyclic compounds
NO159930B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive indeno-pyridazinon-derivater.
IE840134L (en) Triazole antifungal agents.
US5006543A (en) Diphenylethane derivatives
EP0142190A2 (en) 1-(2-Aryl-2-halo-1-ethenyl)-1H-azoles
EP0550697A1 (de) Funktionalisierte vinylazole enthaltende pharmazeutische präparate, verwendung dieser vinylazole zur herstellung von arzneimitteln, vinylazole selbst sowie verfahren zu deren herstellung
EP0138415A2 (en) Fluorenylalkylimidazole derivatives
HU198694B (en) Process for producing azol derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components
HU209302B (en) Method for producing dihydro-benzo-(b)-thiphenes and pharmaceutical preparatives containing these compounds
JPH07138160A (ja) アゾール誘導体を含有する抗アロマターゼ剤
HU197729B (en) Process for producing triazol- and imidazol derivatives and pharmaceutical compositions containing them
CA2105175A1 (en) Triheteroarylmethanes, method for preparing them, pharmaceutical preparations containing them and their use to manufacture drugs

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee