PT94884B

PT94884B - Processo para a preparacao de cicloalquilenazois e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT94884B
Application number: PT94884A
Authority: PT
Inventors: Rolf Bohlmann; David Henderson; Martin Schneider; Yukishige Nishino; Peter Strehlke
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1989-08-04
Filing date: 1990-08-02
Publication date: 1997-04-30
Also published as: CA2022682C; JPH05501104A; HUT59911A; JP3207417B2; WO1991001975A1; DK0411735T3; US5135937A; US5280035A; NO301115B1; HU217126B; NO920432D0; EP0411735B1; CA2022682A1; IL95279A; FI920425A0; IL95279A0; CN1049157A; ATE122662T1; AU6019490A; DE59009084D1

Description

Descrição referente à patente de inven- ;

ção de SCHERING AKTIENGESELLSCHAFT, ' alemã,industrial e comercial com sede em j Berlim e Bergkamen (endereço postal: 170-178 Mullerstrasse, Berlin 65) , RepúI blica Federal Alemã, (inventores: Dr.

Rolf Bohlmann, Dr. Peter Strehlke, Dr.

David Henderson, Dr. Martin Schneider e Dr. Yukishige Nishino, residentes na Alemanha Ocidental), para: PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE CICLOALOUILENAZÓIS E f i

DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM

DESCRICÃO c

A presente invenção refere-se a ; ciclo-alquilenazóis de fórmula geral I

-------.Í?'·^···*·*·’*'* ** Y *7

1·^' na qual =C W representa um sistema carbocíclico ou carbopolicí clico que eventualmente possui pelo menos um substituinte alquilo;

Η H \ /

X representa um agrupamento de fórmula C = C , / \ um átomo de oxigénio ou de enxofre; e

Y e Z, independentemente um do outro, significam um grupo metino ^.CH ou um átomo de azoto;

assim como os seus sais de adição de ácido farmacêuticamente aceitáveis com ácidos, um processo para a preparação dos ciclo-alquilenazóis de fórmula geral I, as composições farmacêuticas que contêm estes ciclo-alquilenazóis, assim como a sua utilização para a preparação de medicamentos.

símbolo de fórmula =C ti significa, de preferência, um radical ciclopentilideno, ciclo-hexilideno, ciclo-heptilideno ou adamantilo;

também representa, de preferência, um radical, ciclobutilideno, ciclo octilideno, ciclononilideno, ciclodecilideno, biciclo [3,3,1] non-9-ilideno ou espiro-[5,5] undec-3-ilideno.

Se o radical de fórmula tuintes alquilo, então,

possuir substiprimeiramente, estes grupos são um ou mais radicais alquilo de cadeia linear ou ramicada em C-j^-Cg, em especial, um até quatro radicais alquilo em C-^ a C₄ de cadeia linear ou ramificada .

O símbolo X representa, de preferência, um radical em ponto de fórmula

Η H \ / c = c , / \ ou um átomo de enxofre.

Y e Z são escolhidos, sobretudo, de forma que signifiquem um anel de 1-imidazolilo, 1,2,3-triazolilo ou 1,2,4-triazolilo.

Como sais dos ciclo-alquilenazóis de fórmula geral I, podem mencionar-se especialmente os sais fisiológica e farmaceuticamente aceitáveis derivados do ácido malónico, do ácido succínico, do ácido clorídrico e do ácido bromídrico.

Os seguintes compostos de acordo com a presente invenção são compostos especialmente preferidos :

cloridrato de 4-[1-ciclo-hexiliden-l-(imidazolil)-metil] -benzonitrilo;

- [1-ciclopentilideno-l-(imidazolil)-metil]-benzonitrilo;

4-[1-ciclo-heptilideno-l-(imidazolil)-metil]-benzonitrilo;

4—[2-adamantilideno-l-(imidazolil)-metil]-benzonitrilo;

4—[1-ciclo-hexilideno-l-(1,2,4-triazolil)-metil]-benzonitrilo;

4-[1-ciclopentilideno-l-(1,2,4-triazolil)-metil]-benzonitrilo;

4-[l-ciclo-heptilideno-l-(1,2,4-triazolil)-metil]-ben zonitrilo;

4-[2-adamantilideno-l-(1,2,4-triazolil)-metil]-ben zonitrilo;

4-[1-ciclo-hexilideno-l-(1,2,3-triazolil)-metil]-ben zonitrilo;

4- [1-ciclopentilideno-l-(1,2,3-triazolil)-metil]-ben zonitrilo;

5- (1-ciclo-hexilideno-l-imidazolil-metil)-tiofeno-2-carbonitrilo;

4-[1-(3,3,5,5-tetrametil-l-ciclo-hexilideno)-1-(1-imi dazolil)-metil]-benzonitrilo;

4-[1-ciclo-heptilideno-l-(1,2,3-triazol-l-il)-metil]-benzonitrilo;

4-[1-ciclodecilideno-l-(imidazolil)-metil]-benzonitrilo;

cloridrato de 4-[1-ciclo-heptilideno-l-(imidazolil)-metil]-benzonitrilo;

- [1-(4-terc.-butil-l-ciclo-hexilideno)-1-(1-imidazolil) -metil]-benzonitrilo;

4-[1-(3,4-dimetil-l-ciclopentilideno)-1-(1-imidazolil) -metil] -benzonitrilo (mistura dos isómeros cis e trans);

4-[1-(3,5-dimetil-l-ciclo-hexilideno)-1-(1-imidazolil)-metil]-benzonitrilo, (mistura dos isómeros cis e trans);

4-[1-(4-metil-l-ciclo-hexilideno)-1-(1-imidazolil)-metil]-benzonitrilo;

4-[1-ciclononilideno)-1-(1-imidazolil)-metil]-benzoni trilo;

4-[1-(biciclo[3,3,l]non-9-ilideno)-1-(1-imidazolil)-metil]-benzonitrilo;

4-[1-(1-imidazolil)-1-(espiro[5,5]undec-3-ilideno)-me til]-benzonitrilo;

4-[1-ciclo-octilideno-l-(imidazolil)-metil]-benzonitrilo;

4-[1-(2,6-dimetil-l-ciclo-hexilideno-l-(imidazolil)-metil]-benzonitrilo;

4-[1-(-1-ciclo-hexilideno-l-(imidazolil)-metil]-benzonitrilo;

- [ 1- (2-adamantilideno) -1-(1,2,3-triazol-l-il) -metilj. -benzonitrilo;

ffiSSJuw^rroTE^^ \ i

- [ 1- (2-adamantilideno) -1-(1,2,4-triazol-l-il) -metilj. -benzonitrilo;

I

4-[1-(2-adamantilideno)-1-(1-imidiazolil)-metil]-benzonitrilo, cloridrato;

4- (1-ciclobutilideno-l-(1-imidazolil)-metil]-carbonitrilo; e

5- (1-ciclopentilideno-l-(1-imidazolil)-metil]-tiofeno-2-carbonitrilo.

i

I

Os compostos de fórmula geral I são inibidores da biossíntese de estrogénios (inibidores de aromatase). Portanto, são apropriados para o tratamento de doenças que são provocadas por estrogénios ou que dependem de estrogénios. Assim, são apropriados para o tratamento de tumores provocados ou estimulados por estrogénios, por exemplo, carcinoma da mama ou hipertrofia da próstata (The Lani cet, 1984, 1237 - 1239).

Os compostos de acordo com a presen te invenção são também valiosos para influenciar a fertilidade. Assim, a infertilidade humana que resulta de elevada concentração de estrogénios no plasma pode ser tratada com as novas substâncias activas. Além disso, os compostos são utilizados nas mulheres com idade fértil como agentes anti- fertilidade para inibir as ovulações por diminuição do estrogénio.

Na realidade, os inibidores de aromatase, são também apropriados para o tratamento do enfarte i j do coração iminente porque o teor elevado de estrogénios no homem pode provocar um enfarte do miocárdio (patente de

I invenção norte-americana número 4 289 762).

São também conhecidas substâncias ί ί que possuem actividade de inibição de aromatase, além de i substâncias esteróides e também de substâncias não estei ! róides, por exemplo, as que se descrevem nos pedidos de | patente de invenção europeia EP-A-0165777 até 0165784, em que se descrevem diversas substâncias heterocíclicas azotadas como as imidas do ácido glutârico substituídas que se

^(1ΠΗ11^,1ΚΙ1ΙΙΜ·Ι *

referem em J. Med. Chem, 1986, 29., páginas 1362 - 1369; os imidazo-benzóis substituídos descritos no pedido de patente europeia EP-A 0165904; os tolueno-nitrilos substituídos !

í heterociclicamente substituídos descritos no pedido de patente europeia EP-A 0236940; assim como as imidazo-[1,5a] i

piridinas e as 5,6,7,8-tetra-hidro-imidazo[1,5a]piridinas que possuem um anel de fenilo eventualmente substituído descritas na patente de invenção norte-americana número US-A-4 728 465, a partir dos quais se obtém especialmente 5- s -(p-cianofenil)-5,6,7,8-tetra-hidro-imidazo[1,5a]piridina, sob a forma de cloridrato, são inibidores especialmente activos de aromatase (Câncer Res. 48, página 834 - 838,

1988.

Os compostos de acordo com a presen te invenção caracterizam-se, em comparação com os compostos previamente descritos, pelo facto de inibirem o sistema enzimático da aromatase mais fortemente e ao mesmo tempo mais selectivamente. A actividade selectiva caracteriza-se pelo facto de outros sistemas enzimáticos serem influenciados ape nas de maneira muito pequena.

ι

Os compostos de acordo com a presen te invenção caracterizam-se ainda pelo facto de não serem quirais e, portanto, não poderem encontrar-se sob a forma de j

misturas na proporção de 1 : 1 de antípodas que actuam de j maneira diferente. |

A actividade de inibição da aromata se das substâncias de acordo com a presente invenção pode de j monstrar-se tanto in vitro (ensaio a) , como também in vivo (ensaio b) . Ensaiaram-se para o efeito as seguintes substâncias: j

Ensaio a)

Cloridrato de 4-[1-ciclo-hexilideno-l-(-1-imidazolil)-meí til]-benzonitrilo (A,)

4-[1-ciclo-hexilideno-l-(-1-imidazolil)-metil]-benzonitrilo (B) .

Ensaio b)

Composto A

Composto B

.....''' '' .......p \ ·

Composto C = 4-[1-ciclopentilideno-l-(-1-imidazolil)-metil]-benzonitrilo.

Como substância de comparação em í

I ambos os ensaios, serve o inibidor de aromatase conhecido por meio da patente de invenção norte-americana US-A-4 728 645, cloridrato de 5-(p-cianofenil)-5,6,7,8-tetra-hidro-imi í dazo 1,5a piridina sob a forma de racemato (D).

Descrição do ensaio a) (Inibição de aromatase em placenta humana)

Ensaia-se a capacidade dos compostos que inibem o sistema enzimático da aromatase em microssomas obtidos a partir da placenta humana. Determina-se a libertação de água marcada com trítio (^JH₂0) que se liberta ί como produto da reacção na aromatização da (1B-³H)-andos- trenodiona com formação de esterona, de acordo com o método j de Thompson e Siiteri (J. Biol. Chem. 249, páginas 5364 - j - 5372 (1974)). Determinam-se os correspondentes valores de inibição (Kp aromatase) por determinação gráfica da representação gráfica de 1/v em função da concentração de ini- ; bição, de acordo com o método de Dixon (Biochem. J. 94, 760 (1965).

Composto

K^, Aromatase

4-OH-Androstendiona * A

D

62,0 nmol/1 0,19 nmol/1 1,2 nmo11

4-OH-Androstendiona *

B

41,0 nmol/1 0,48 nmol/1

*) como substância de referência

Descrição do Ensaio b) (Influência no desenvolvimento do útero provocada por androstenodiana em ratazanas de tenra idade). Ratazanas do sexo feminino de tenra idade obtêm diariamente uma vez durante três dias a substância a ensaiar em combinação com androstenodiona. Um grupo recebe apenas androstenodiona e o outro apenas o veiculo. Um dia depois do último tratamento, matam-se os animais por decapitação e sangria e determina-se o peso fres co dos úteros (sem conteúdo). Calculam-se os pesos dos úteros em mg/100 gramas de peso corporal). Por cada grupo, determina-se o valor médio e o desvio padrão. Ensaia-se a significância das diferenças em relação ao grupo de controlo (grupo que recebeu androstenodiona e o grupo do veículo) por análise da variância. Determina-se além disso a inibição percentual do desenvolvimento do útero relativamente ao grupo de androstenodiona. Neste caso, o peso do útero do grupo tratado com o veículo (valor de base) é determinado como o correspondente peso do grupo de androstenodiona. A partir do valor assim obtido, são determinadas as diferenças dos grupos de doseamento individuais em relação ao valor de base.

KG = peso corporal # Myrj+solução fisiológica de cloreto de sódio (1:1) .T*^tr’” ..?.’,7173’“T *’ ι»~·» *A·;;

., '·

Em comparação com os compostos descritos na patente de invenção europeia EP-A 0236940, que são estruturalmente mais próximos, os compostos de fórmula geral I de acordo com a presente invenção não apresentam qualquer centro de quiralidade no átomo de carbono em que se encontra tanto o grupo ciano-arilo como também o grupo ciano-hétero-arilo, devido à introdução de ligação dupla. Devido ao desaparecimento do centro de quilaridade, evitam-se os problemas no processamento e na separação dos compostos estéreo-isoméricos.

As quantidades dos compostos a administrar variam dentro de largo intervalo e podem sair mesmo fora das quantidades activas. Dependendo do estado da doença a tratar e do tipo de administração, a quantidade dos compostos a administrar pode variar entre 0,0001 e 10 mg por quilograma de peso corporal, de preferência, entre 0,001 e 1 mg/kg de peso corporal por dia.

Para a administração por via oral, interessam cápsulas, pílulas, comprimidos, drageias, etc. As unidades de dosagem, podem conter, além da substância activa, uma substância veicular farmaceuticamente aceitável, como, por exemplo, amido, açúcar, sorbite, gelatina, agentes deslizantes, ácido silícico, talco, etc. As unidades de dosagem individuais para a administração por via oral podem conter, por exenplo, entre 0,05 e 50 mg da substância activa (inibidor da aromatase).

Para a administração por via parentérica, as substâncias activas podem ser dissolvidas ou suspensas num agente diluente fisiológicamente aceitável. Como agentes diluentes, utilizam-se frequentemente óleos com ou sem a adição de codissolvente, de um agente tensio-activo, de uma mistura de agentes de suspensão ou emulsionantes. Como exemplos dos óleos empregados, podem referir-se azeite, óleo de amendoim, óleo de semente de algodão,óleo de semente de soja, óleo de rícino e óleo de sésamo.

Os compostos podem também ser utilizados sob a forma de uma injecção com efeito de depósito

ou sob a forma de um preparado para implantes que podem ser I formulados de maneira a ser possível a libertação prolongada da substância activa.

Os implantes podem conter como aditivos inertes, por exemplo, polímeros fisiologicamente aceitáveis ou silicones sintéticos, por exemplo, borracha de silicone. As substâncias activas podem, além disso, ser pro cessadas sob a forma de adesivos para a administração por via percutânea.

Por consequência, a invenção refere -se também a composições farmacêuticas, e à utilização dos ' compostos para a preparação de composições farmacêuticas pa- j ra o tratamento de doenças provocadas por estrogénios.

A invenção refere-se ainda a um pro cesso para a preparação de ciclo-alquilenazóis de fórmula geral I.

Para o efeito, transforma-se um com posto de fórmula geral II ;

(' i

(II) , na qual

C W o símbolo significa um sistema carbocíclico ou carbopocíclico; e

têm as significações mencionadas na fórmula I; eventualmente depois da transformação do grupo hidroxi num grupo de saída A melhor, ou por aquecimento ou por adição de uma base, eventualmente sob aquecimento adicional para separação de HOH ou, no caso de se transformar o grupo hidroxi num grupo de saída A, por eliminação de HA ou se transformar um di-halogeneto de formula geral III

□s símbolos X/ Y θ Z têm as mesmas significações que se indicaram na fórmula I e U e V i significam átomos de halogénio, que podem ser iguais ou diferentes, de preferência, dois átomos de bromo, por reacção com um composto heterocíclico de fórmula geral IV ;

(IV) ,

Y e Z têm as significações mencionadas na fórmula I, even- j tualmente com utilização de uma base auxiliar, num composto de fórmula geral I e, eventualmente, se ' transformar este num seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável por reacção com ácido.

Na primeira variante, de preferência, transforma-se o grupo hidroxi antes da introdução da ! ligação dupla numa função de derivado clorado por reacção do composto de hidroxi, por exemplo, com cloreto de tionilo. A subsequente eliminação do ácido clorídrico pode então realizar-se de maneira simples por posterior aquecimento do agente de cloração. Em geral, é aconselhável, no entanto, realizar a introdução da ligação dupla por eliminação de HOH ou de HA por actuação de uma base. Como base, interessam, ’ entre outros, por exemplo, lixívias convenientemente concen- ί tradas aquosas de hidróxido de sódio ou de trietilamina.

Para a segunda variante, realiza-se a reacção de um composto de fórmula III com um composto de fórmula IV com ou sem dissolvente, em que no último caso a temperatura está compreendida entre o ponto de fusão do composto de fórmula IV e 2002C, de preferência, entre 120 e 1702C.

Como dissolventes, interessam, por ₍exemplo, acetonitrilo, dimetil-formamida, benzeno, tolueno í ou clorobenzeno. j

I

As bases auxiliares podem ser aminas terciárias com trietilamina, tributilamina, dimetil-ani- í lina ou piridina, mas também se podem utilizar hidretos de metais alcalinos, como hidreto de sódio, hidreto de potássio ou hidreto de lítio ou alcoolatos de metais alcalinos, como tercio-butanolato de potássio, que originam um sal de metal alcalino a partir do composto de fórmula IV.

A transformação das bases livres de fórmula geral I nos sais de adição de ácido farmacologi- I camente aceitáveis de acordo com a presente invenção reali- j za-se por reacção da base com o correspondente ácido, proce- i dendo de acordo com as maneiras de proceder usuais. í i

í

Outros pormenores para a preparação f

dos compostos de fórmula geral I encontram-se indicados nos í seguintes Exemplos de síntese la 11, nos quais também se indica a preparação dos respectivos compostos de partida de fórmula geral II. Outros componentes de partida de fórmula geral II podem obter-se de maneira análoga com utilização dos correspondentes reagentes que interessam.

EXEMPLOS

Exemplo 1

Cloridrato de 4-Γ1-ciclo-hexilideno-l-(imidazolil)-metill- benzonitrilo

a) 4-Γl-(Imidazolil)-metil1-benzonitrilo

Sob arrefecimento,misturam-se 23,15 gramas de imidazol em 250 ml de N,N-dimetil-formamida com 14,8 gramas de hidreto de sódio a 60% em óleo adi cionado em várias porções e agita-se durante 1,5 horas a 252c até terminar a libertação de hidrogénio. A esta solução adicionam-se 50 gramas de 4-(bromometilj. -benzonitrilo em duas porções, sob arrefecimento com gelo, e agita-se a 252C durante 1,5 horas. Para o pro cessamento da mistura reaccional, adicionam-se 100 ml de ãgua sob arrefecimento com gelo, agita-se durante um quarto de hora, despeja-se em 1,5 litros de acetato de etilo, lava-se com água até à neutralidade e lava-se duas vezes com cloreto de sódio e com água, seca-se sobre sulfato de sódio, concentra-se até à secura em vácuo e cristaliza-se em acetona-éter dietílico.

Obtêm-se 33,6 gramas de 4-[l-(imida zolil)-metil]-benzonitrilo sob a forma de cristais in colores com o ponto de fusão igual a 102ac.

b) Cloridrato de 4-ri-ciclo-hexilideno-l-(imidazolil)-metill-benzonitrilo

Dissolvem-se 1,83 gramas de 4-[l-(imidazolil)-metil]-benzonitrilo em 50 ml de tetra-hidrofurano e, a -502C, mistura-se com 7,3 ml de solução 1,5 molar de di-isopropilamida de lítio em tetra-hidrofurano, agita-se durante meia-hora, depois

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agita-se com 1,05 gramas de ciclohexanona a -602 durante uma hora e aquece-se até 252C. Em seguida, adiciona-se água, dilui-se com acetato de etilo,lavase com água até à neutralidade, seca-se sobre sulfato de sódio e concentra-se até à secura em vácuo. Obtêm-se 2,7 gramas de 4-[1-hidroxi-ciclo-hex-l-il-l-(imidazolil)-metil]-benzonitrilo bruto.

Aquecem-se a refluxo durante uma hora 1,8 gramas de 4-[1-hidroxi-ciclo-hex-l-il-l-(imidazolil)-metil]-benzonitrilo bruto com 20 ml de cloreto de tionilo. Em seguida, concentra-se até à secura em vácuo e cromatografa-se em gel de sílica com diclorometano/metanol.

Obtêm-se 304 mg da base livre com o ponto de fusão de 1282, que se transforma no cloridrato de 4-[1-ciclo-hexiliden-l-il-l-(imidazolil)-metil]-benzonitrilo, que tem a forma de óleo.

Exemplo 2

4-Γ1-Ciclopentilideno-i-(imidazolil)-metil]-benzonitrilo

Dissolvem-se 5,0 gramas de 4-[l-(imidazolil)-metil]-benzonitrilo em 150 ml de tetra-hidrofurano e, a -502, mistura-se com 20 ml de solução de 1,5 molar de di-isopropilamida de lítio em tetra-hidrofurano, agita-se a -602 durante meia hora, mistura-se com 2,5 gramas de ciclopentanona, agita-se durante uma hora e deixa-se aquecer até 252c. Em seguida, adiciona-se água, dilui-se com acetato de etilo, lava-se com ãgua até à neutralidade, seca-se sobre sulfato de sódio e concentra-se até à secura em vácuo. Obtêm-se 6,9 gramas de 4-[1-hidroxi-ciclo-pent-1-il-l-(imidazolil)-metil]-benzonitrilo bruto.

Aquecem-se a refluxo durante meia hora 6,9 gramas de 4-[1-hidroxi-ciclopent-l-il-l-(imidazolil)-metil]-benzonitrilo bruto com 82 ml de cloreto de tionilo. Em seguida, concentra-se até à secura em vácuo, mistura-se com lixívia de hidróxido de sódio 2 N, extrai-se com diclorometano, seca-se sobre sulfato de sódio, concentra-se até à secura em

~ vácuo e cromatografa-se em gel de sílica com hexano/ /acetato de etilo

Obtêm-se 3,1 gramas de 4-[l-ciclo‘ pentilideno-1-(imidazolil)-metil]-benzonitrilo sob a forma de base livre com o ponto de fusão igual a 108-1102.

Exemplo 3 í

4-Γ1-Ciclo-heptilideno-l-(imidazolil)-metil1-benzonitrilo

Dissolvera-se 10 gramas de 4-[l- í -(imidazolil)-metil]-benzonitrilo em 270 ml de tetra-hidrofurano e, a -502, mistura-se com 40 ml de so- i ζ' lução 1,5 molar de di-isopropilamida de lítio em j tetra-hidrofurano, agita-se a -602 durante meia hora, ί ί

j mistura-se com 6,5 gramas de ciclo-heptanona, agita- ί

-se durante uma hora e aquece-se até 25 2. Em se- ; guida, adiciona-se água, dilui-se com acetato de etilo, lava-se com água até à neutralidade, seca-se sobre sulfato de sódio e concentra-se até à secura em vácuo. Obtêm-se 16 gramas de 4-[1-hidroxi-ciclo-hept-l-il-l-(imidazolil)-metil]-benzonitrilo bruto.

Dissolvem-se 10 gramas de 4-[l-hi- ί i

-droxi-ciclo-hept-l-il-1-(imidazolil)-metil]-benzonitrilo bruto em 100 ml de diclorometano, à temperatura de 02 e agita-se com 10 ml de cloreto de tionilo ( durante quatro horas. Em seguida, concentra-se até à secura em vácuo provocado por bomba de óleo, retoma-se em 100 ml de diclorometano e agita-se a 2 5® com ml de trietilamina durante dezoito horas. Para o processamento da mistura reaccional, mistura-se com ;

água, extrai-se duas vezes com diclorometano, seca-se ^:í !

sobre sulfato de sódio e concentra-se até à secura em ί vácuo e cromatografa-se em gel de sílica com hexano/ /acetato de etilo.

J; Obtêm-se 2,03 gramas de 4-[l-ci- í

I -clo-heptilideno-1-(imidazolil)-metil]-benzonitrilo sob a forma de base livre oleosa.

. Exemplo 4 'í . . I

4-f 2-Adamantilideno-l-(imidazolil)-metil1-benzonitrilo

(_χ ,h

Dissolvem-se 5,0 gramas de 4-[l- i -(imidazolil)-metil]-benzonitrilo no seio de 100 ml de tetra-hidrofurano e, a -502, mistura-se com 20 ml de solução 1,5 molar de di-isopropilamida de lítio em tetra-hidrofurano, agita-se durante meia hora a -602, mistura-se com 4,3 gramas de 2-adamantanona, agita-se durante uma hora e aquece-se a 25 2 . Em seguida, adiciona-se ãgua, extrai-se três vezes com acetato de etilo,lava-se com água até à neutralidade, seca-se sobre sulfato de sódio e concentra-se até à secura em vácuo. Obtêm-se 6,66 gramas de 4-[2-hi- ί droxi-adamant-2-il-l-(imidazolil)-metil]-benzonitrilo bruto.

Dissolvem-se 6,66 gramas de 4-[2- i adamant-il-1-(imidazolil)-metil]-benzonitrilo bruto em 50 ml de diclorometano a 02 e agita-se com 12,7 ml de cloreto de tionilo durante uma hora a 02. Em seguida concentra-se até à secura en vácuo, dissolve-se em 50 ml de diclorometano, agita-se com 24 ml de trietilamina durante duas horas, dilui-se com água, extrai-se quatro vezes com acetato de etilo, lava-se com solução de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de sódio, concentra-se até à secura em vácuo e cromatografa-se e gel de sílica com diclorometano/ acetona .

Obtêm-se 1,55 gramas de 4-[2-adamantilideno-1-(imidazolil)-metil]-benzonitrilo sob a forma de base livre com o ponto de fusão igual a 1552C.

Exemplo 5

4-Γ1-Ciclo-hexilideno-l-(1,2,4-triazolil)-metil1-benzonitrilo

a) 4-Γ1-(1,2,4-Triazolil)-metil1-benzonitrilo

Sob arrefecimento, misturam-se 23,5 gramas de 1,2,4-triazol em 250 ml de N,N-dimetil-formamida com 14,15 gramas de hidreto de sódio a 60% em óleo em várias porções e agita-se durante uma hora a 252 até terminar a libertação de hidrogénio. A esta

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solução adicionam-se, sob arrefecimento com gelo, a 52c, 50 gramas de 4-(bromometil)-benzonitrilo em duas porções e agita-se durante duas horas a 252. Para o processamento, adicionam-se 200 ml de água sob arrefe cimento com gelo, agita-se durante uma hora, extrai-se com acetato de etilo, lava-se com água até à neutralidade, seca-se sobre sulfato de sódio, concentra-se até à secura em vácuo e cromatografa-se em gel de sílica com diclorometano/metanol. Obtêm-se 31,73 gra mas de 4-[1-(1,2,4-trizolil)-metil]-benzonitrilo sob a forma de cristais incolores com o ponto de fusão igual a 72 - 732.

b) 4-Γ1-Ciclo-hexilideno-l-(1,2,4-triazolil)-metil1-benzonitrilo

Dissolvem-se 5 gramas de 4-[l-(l,2j_ 4-triazolil)-metil]-benzonitrilo em 100 ml de tetra-hidrofurano e, a -502, mistura-se com 20 ml de solução 1,5 molar de di-isopropilamida de lítio em tetra-hidrofurano, agita-se durante meia hora, agita-se a -702 durante uma hora com 2,9 gramas de ciclo-hexanona e aquece-se a 252c. Em seguida, adiciona-se água, extrai-se com acetato de etilo, lava-se com água até à neutralidade, seca-se sobre sulfato de sódio e concentra-se até à secura em vácuo. Obtêm-se 7,24 gramas de 4-[1-(hidroxi-ciclo-hex-l-il-1-(1,2,4-triazolil)-metil]-benzonitrilo bruto.

A 02, dissolvem-se 7,24 gramas de 4-[1-(hidroxi-ciclo-hex-l-il-1-(1,2,4-triazolil)-metil ] -benzonitrilo bruto em 50 ml de diclorometano e agita-se a 02 com 22,7 ml de cloreto de tionilo durante uma hora. Em seguida, concentra-se até à secura em vácuo, dissolve-se em 50 ml de diclorometano, agita-se com 3 0 ml de trietilamina durante duas horas, diluiu-se com água, extrai-se quatro vezes com acetato de etilo, lava-se com solução de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de sódio, concentra-se até à secura em vácuo e cromatografa-se em gel de sílica com hexano/acetato de etilo.

Obtêm-se 1,45 gramas de 4-[l-ciclo-hexilideno-1-(1,2,4-triazolil)-metil]-benzonitrilo sob a forma de base livre com o ponto de fusão igual a 92 - 93SC.

Exemplo 6

4-Γ1-Ciclopentilideno-l-(1,2,4-triazolil)-metil]-benzonitrilo

Dissolvem-se 5 gramas de 4-[l-(l,2j_ 4-triazolil)-metil]-benzonitrilo em 100 ml de tetra-hidrofurano e, a -502, mistura-se com 20 ml de solução 1,5 molar de di-isopropilamida de lítio em tetra-hidrofurano, agita-se durante meia hora, agita-se depois com 2,4 gramas de ciclopentanona durante uma hora a -702 e aquece-se a 252C. Em seguida, adiciona-se água, extrai-se duas vezes com acetato de etilo, lava-se com água até à neutralidade, seca-se sobre sulfato de sódio e concentra-se até à secura em vácuo. Obtêm-se 7,21 gramas de 4-[1-(hidroxi-ciclo-pent-l-il-1-(1,2,4-triazolil)-metil]-benzonitrilo bruto.

Dissolvem-se 7,21 gramas de 4-[l-hi -droxi-ciclopent-l-il-1-(1,2,4-triazolil)-metil]-benzonitrilo bruto em 50 ml de diclorometano, a 02 e agita-se com 24 ml de cloreto de tionilo a 02 durante uma hora. Em seguida, concentra-se até à secura em vácuo, dissolve-se em 50 ml de diclorometano, agita-se com 32 ml de trietilamina durante duas horas, dilui-se com ãgua, extrai-se quatro vezes com acetato de etilo, lava-se com solução de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de sódio, concentra-se até à secura em vácuo e cromatografa-se em gel de sílica com hexano/acetato de etilo.

Obtêm-se 2,1 gramas de 4-[l-ciclopentiliden-1-(1,2,4-triazolil)-metil]-benzonitrilo sob a forma de base livre com o ponto de fusão igual a 72ac.

Exemplo 7

4-Γ1-Ciclo-heptilideno-l-(1,2,4-triazolil)-metil]-benzoni19 trilo

Dissolvem-se 5 gramas de 4-[1-(1,2^ 4-triazolil)-metil]-benzonitrilo em 100 ml de tetra-hidrofurano e, a -502, mistura-se com 19,8 ml de solução 1,5 molar de di-isopropilamida de lítio em tetra-hidrofurano, agita-se durante meia hora, depois agita-se com 3,05 gramas de ciclo-heptanona a -702 durante uma hora e aquece-se a 252. Em seguida, adiciona-se água, extrai-se por duas vezes com acetai to de etilo, lava-se com água até à neutralidade, seca-se com sulfato de sódio e concentra-se até à sef cura em vácuo. Obtêm-se 7,9 gramas de 4-[1-hidroxi-ciclo-hept-l-il-l-(1,2,4-triazolil)-metil]-benzonitrilo bruto.

Dissolvem-se 7 gramas de 4-[l-hidro -xi-ciclo-hept-l-il-1-(1,2,4-triazolil) -metil]-benzoj nitrilo bruto em 50 ml de diclorometano a 02, e il depois agita-se com 20 ml de cloreto de tionilo a 02 durante uma hora. Em seguida, concentra-se até à secura em vácuo produzido por bomba de óleo, dissolve-se em 50 ml de diclorometano, agita-se com i 30 ml de trietilamina durante duas horas,dilui-se com !

água, extrai-se três vezes com acetato de etilo, lava-se com solução de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de sódio, concentra-se até à secura em vácuo e cromatografa-se em gel de sílica com hexano/acetato de etilo.

Obtêm-se 1,9 gramas de 4-[l-ciclo-heptiliden-l-(1,2,4-triazolil)-metil]-benzoniI trilo, sob a forma de base livre com o ponto de fusão igual a 79 - 802C.

Exemplo 8 ί

jí 4- Γ 2-Adamantilideno-l- (1,2,4-triazolil) -metil 1 -benzonitrilo

Dissolvem-se 5 gramas de 4-[l-(1,2,4-triazolil)-metil]-benzonitrilo em 100 ml de !

tetra-hidrofurano e, a -50®, mistura-se com 19,8 ml • de solução 1,5 molar de di-isopropilamida de lítio em tetra-hidrofurano, agita-se durante meia hora, agita- ¹

-se em seguida com 4,25 gramas de adamantanona a -702 durante uma hora e aquece-se a 252. Em seguida, adiciona-se água, extrai-se duas vezes com acetato de etilo, lava-se com água até à neutralidade, seca-se ί com sulfato de sódio e concentra-se até à secura em vácuo. Obtêm-se 9 gramas de 4-[2-hidroxi-adamant-2-il-1-(1,2,4-triazo-lil)-metil]-benzonitrilo bruto.

Dissolvem-se 9 gramas de 4-[2-hidroxi-adamant-2-il-l-(1,2,4-triazolil)-metil]-benzonitrilo bruto em 50 ml de diclorometano a 02 e agitaί

-se com 24 ml de cloreto de tionilo durante uma hora j

I a 02. Em seguida concentra-se até à secura em vácuo | ι

provocado por bomba de óleo, dissolve-se o resíduo em 50 ml de diclorometano, agita-se com 32 ml de trietilamina durante duas horas, dilui-se com ãgua, extrai-se duas vezes com acetato de etilo, lava-se com solução de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de sódio, concentra-se até à secura em vácuo I e cromatografa-se em gel de sílica com hexano/acetato de etilo.

Obtêm-se 5,3 gramas de 4-[2-adamantilideno-1-(1,2,4-triazolil)-metil]-benzonitrilo, sob a forma de base livre com o ponto de fusão igual a 1302C, que se transforma no cloridrato com o ponto de fusão igual a 1052 por reacção com ácido clorídrico .

Exemplo 9

4-Γ1-Ciclo-hexilideno-l-(1,2,4-triazolil)-metil!-benzonitrilo

a) 4-Azidometil-benzonitrilo

Dissolvem-se 50 gramas de 4-bromo- ; metil-benzonitrilo em 350 ml de 1,3-dimetil-2-imidazolidinona e agita-se a 252 com 32,5 gramas de azida de sódio durante duas horas. Em seguida, sob arrefecimento com gelo, mistura-se com 500 ml de água, extrai-se duas vezes com diclorometano, lava-se com i

água, seca-se sobre sulfato de sódio, concentra-se até à secura em vácuo e cromatografa-se em gel de si- ) i

b) t c) lica com hexano/acetato de etilo. Obtêm-se 39 gramas

I de 4-azido-metil-benzonitrilo sob a forma de líquido incolor.

4-Γ1-(1,2,3-Triazolil)-metil1-benzonitrilo

Aquecem-se a refluxo a 1202 durante : cinco horas 38,9 gramas de 4-azidometil-benzonitrilo em 400 ml de tolueno com 42 ml de trimetil-silil-acetileno, mistura-se com mais 21 ml de trimetil-silil-acetileno e aquece-se a refluxo a 1202 durante mais três horas. Em seguida, concentra-se até à secura em vácuo e obtêm-se 63 gramas de 4-[4-trimetil-silil- (lj_ 2,3-triazol-l-il)-metil]-benzonitrilo bruto.

Aquece-se este a refluxo com uma mistura de 700 ml de acetato de etilo, 380 ml de água e 110 ml de tetra-hidrofurano durante duas horas. Para o processamento da mistura reaccional, despeja-se esta em solução de hidrogeno-carbonato de sódio, extrai-se três vezes com diclorometano,lava-se com água até ã neutralidade, seca-se sobre sulfato de sódio, concentra-se até à secura em vácuo e recristaliza-se em acetato de etilo/hexano. Obtêm-se 32,8 gramas de 4-[1-(1,2,3-triazolil)-metil]-benzonitrilo sob a forma de cristais incolores com o ponto de fusão igual a ,

832.

4-[1-Ciclo-hexilideno-l-(1,2,3-triazolil)-metil]-benzonitrilo

Dissolvem-se 5 gramas de 4-[l- í ί

-(l,2,3-triazolil)-metil]-benzonitrilo em 100 ml de tetra-hidrofurano e, a -502, mistura-se com 20 ml de solução 1,5 molar de di-isopropilamida de lítio em tetra-hidrofurano, agita-se durante meia hora,depois i agita-se durante mais uma hora a -702 com 2,9 gramas de ciclo-hexanona e aquece-se a 252. Em seguida, adiciona-se água, extrai-se três vezes com acetato de etilo, lava-se com água, seca-se com sulfato de sódio e concentra-se até à secura em vácuo. Obtêm-se 7,6 gramas de 4-[1-hidroxi-ciclo-hex-l-il-l-(1,2,3-triazolil)-metil]-benzonitrilo bruto.

y

Dissolvem-se 7,6 gramas de 4-[l-hidroxi-ciclo-hex-l-il-1-(1,2,3-triazolil)-metil]-benzo nitrilo bruto em 50 ml de diclorometano a 02 e agita-se a 02 durante uma hora com 22,7 ml de cloreto de tionilo. Em seguida, concentra-se até à secura em vácuo, dissolve-se o resíduo em 50 ml de diclorometano, agita-se com 30 ml de trietilamina durante duas horas, dilui-se com água, extrai-se duas vezes com acetato de etilo, lava-se com água, seca-se sobre sulfato de sódio, concentra-se até à secura em vácuo e cromatografa-se em gel de sílica com hexano/acetato de etilo.

Obtêm-se 2,6 gramas de 4-[l-ciclo-hexilideno-1-(1,2,3-triazolil)-metil]-benzonitrilo, sob a forma de base livre.

Exemplo 10

4-Γ1-Ciclopentilideno-l-(1,2,3-triazolil)-metil1-benzonitrilo

Dissolvem-se 5 gramas de 4-[l-ciclopentilideno-1-(1,2,3-triazolil)-metil]-benzonitrilo em 100 ml de tetra-hidrofurano e, a -602 mistura-se com 20 ml de solução 1,5 molar de di-isopropilamida de lítio em tetra-hidrofurano, agita-se durante meia hora depois agita-se com 2,4 gramas de ciclopentanona a -702 durante uma hora e aquece-se a 252. Em seguida, adiciona-se água, extrai-se duas vezes com acetato de etilo, lava-se com água, seca-se sobre sulfato de sódio, concentra-se até à secura em vácuo. Obtêm-se 7,1 gramas de 4-[1-hidroxi-ciclopent-l-il-l-(1,2,3-triazolil)-metil]-benzonitrilo bruto.

Dissolvem-se 7,1 gramas de 4-[l-hidroxi-ciclopent-l-il-1-(1,2,3-triazolil)-metil]-benzo nitrilo bruto em 50 ml de diclorometano a 02 e depois agita-se com 24 ml de cloreto de tionilo a 02 durante uma hora. Em seguida, concentra-se até à secura em vácuo dissolve-se em 50 ml de dicloro-metano, agita-se com 32 ml de trietilamina durante duas horas,

I, η

dilui-se com água, extrai-se três vezes com acetato de etilo, lava-se com água, seca-se sobre sulfato de sódio, concentra-se até à secura em vácuo e cromatografa-se em gel de sílica com hexano/acetato de etilo.

Obtêm-se 2,1 gramas de 4-[l-ciclopentilideno-1-(1,2,3-triazolil)-metil]-benzonitrilo, sob a forma de base livre com o ponto de fusão

Exemplo 11

5-(Ciclo-hexilideno-1-(imidazolil-metil)-tiofeno-2-carbonitrilo

a) 1-(5-Bromo-2-tienil-metil)-imidazol

Procedendo de acordo com o procedimento usual, reduzem-se 20 gramas de 5-bromotiofeno -2-carbaldeído com 4 gramas de boro-hidreto de sódio no seio de 100 ml de 2-propanol de maneira a obterem-se 20 gramas de 5-bromo-2-tiofeno-metanol. Dissolve-se este produto em 30 ml de diclorometano e agi ta-se com 25 ml de cloreto de tionilo a 52 durante duas horas. Depois de se evaporar até à secura em vácuo e de se destilar duas vezes com tolueno, dissolve-se o resíduo em 15 ml de dimetil-formamida e adiciona-se gota a gota uma solução de sal de sódio de imidazol, preparada a partir de 7,14 gramas de imidazol e de 3,15 gramas de suspensão de hidrato de sódio em óleo (a 85%) em 30 ml de dimetil-f ormamida. Depois de vinte horas a 25s, adiciona-se a mistura a ácido clorídrico 2 N e extrai-se com éter. Alcaliniza -se a fase aquosa com carbonato de potássio e extrai-se com acetato de etilo, lava-se a fase orgânica com água, seca-se sobre sulfato de sódio, concentra-se em vácuo e destila-se com refrigerante de bolos. Obtêm-se 17,3 gramas de 1-(5-bromo-2-tienil-metil)-imidazol com o ponto de ebulição igual a 190^ a 0,03 mbar.

b) 5-(1-Imidazolil-metil)-tiofeno-2-carbonitrilo

Aquecem-se a refluxo durante vinte horas 10 gramas de 1-(5-bromo-2-tienil-metil)-imida24

zol com 10 gramas de cianeto de cobre (I) em 150 ml de dimetil-formamida. Em seguida, adiciona-se a mistura reaccional a água, separam-se os cristais por filtração sob sucção e agita-se com 200 ml de solução de amoníaco a 2 5% durante uma hora à temperatura ambiente. Em seguida, extrai-se com acetato de etilo, lava-se com água, seca-se sobre sulfato de sódio, concentra-se em vácuo e destila-se com refrigerante de bolas. Obtêm-se 6,2 gramas de 5-(1-imidazolil-metil)-tiofeno-2-carbonitrilo sob a forma de cristais cor-de-laranja com o ponto de fusão igual a 73 - 752.

c) 5-(Ciclo-hexilideno-1-(imidazolil-metil)-tiofeno-2-carbonitrilo

Misturam-se 1,8 gramas de 5-(l-imiί dazolil-metil)-tiofeno-2-carbonitrilo em 30 ml de tetra-hidrofurano a -502 com 7,3 ml de solução 1,5 molar de di-isopropilamida de lítio em tetra-hidrofurano e agita-se durante meia hora. Em seguida, adicionam-se gota a gota 1,05 gramas de ciclo-hexanona a -702, agita-se a -702 durante uma hora e, em seguida, aquece-se lentamente até 252. Para se realizar o pro j cessamento, adiciona-se a mistura reaccional a água, I extrai-se com acetato de etilo, extrai-se a fase orgânica com ácido clorídrico 2 N, alcaliniza-se com carbonato de sódio, extrai-se de novo com acetato de etilo, seca-se sobre sulfato de sódio e concentra-se até à secura em vácuo.

Obtêm-se 5-[hidroxi-(1-imidazolil)-metil]-tiofeno-2-carbonitrilo bruto sob a forma de espuma. Agita-se esta espuma em 10 ml de diclorometa -no a 0 2 com 5 ml de cloreto de tionilo durante uma hora, concentra-se até à secura em vácuo produzido por bomba de óleo, agita-se a 252 com 7 ml de trietil amina durante vinte horas. Em seguida, adiciona-se água, extrai-se com acetato de etilo, lava-se com água seca-se com sulfato de sódio, concentra-se até à secura em vácuo e cromatografa-se em gel de sílica com diclorometano/isopropanol. Obtêm-se 180 mg de

5-(ciclo-hexiliden-l-imidazolil-metil)-tiofeno-2-car bonitrilo,sob a forma de óleo amarelo, juntamente com uma pequena quantidade de 5-[(1-ciclo-hexenil)-(1imidazol)-me-til]-tiofeno-2-carbonitrilo.

Exemplo 12

5-Γ Ciclopentilideno-(1-imidazolil)-metil1-tiofeno-2-carbonitrilo

a) A partir de 1,5 gramas de 5-(1-imidazolil-metil)-tiofeno-2-carbonitrilo e de 0,93 ml de cianopentanona, procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 11, obtém-se um produto bruto que se destila em aparelho de destilação com refrigerante de bolas a 2302/0,03 mbar. Depois de se cristalizar em éter, obtêm-se, a partir do destilado, 120 mg do composto indicado em título sob a forma de cristais incolores } l

com o ponto de fusão igual a 90 - 922c.

b) 1) 5-Ciclopentilideno-metil-tiofeno-2-carbonitrilo

Aquecem-se a refluxo durante trinta minutos 8 gramas de 5-bromometil-tiofeno-2-carboni- ; trilo (preparado por bromação de 5,7 gramas de 5-me- ; til-tiofeno-2-carbonitrilo e de 8,2 gramas de N-bromo -succinimida em 50 ml de tetracloreto de carbono sob a acção da luz a adição de 185 mg de peróxido de ' benzóilo) com 5,4 gramas de hexametileno-tetramina em 35 ml de clorofórmio. Separa-se por filtração sob suç [ ção o sal que se forma e aquece-se a refluxo durante duas horas em 30 ml de ácido acético e 30 ml de água. Depois de se extrair com éter, se lavar a fase etérea com água, se secar e evaporar à secura, obtêm-se 2,43 gramas de 5-ciano-tiofeno-2-aldeído. j

A partir de 3 gramas de brometo de ciclo-hexil-trifenil-fosfónio em 80 ml de éter, pre- ; para-se, por adição gota a gota de 4,5 ml de solução 1,4 molar de butil-lítio em hexano à temperatura am- ; biente o correspondente fosforano, ao qual se adicio j na gota a gota 1 grama de 5-ciano-tiofeno-2-aldeído em 45 ml de éter. Depois de dezasseis horas de agita ção à temperatura ambiente, separa-se por filtração

sob sucção o precipitado e evapora-se o filtrado até à secura. Recristaliza-se o resíduo em isopropanol. Obtêm-se 610 mg do composto indicado em título b.l) com o ponto de fusão igual a 98 - ÍOO^C.

Num segundo processo, aquecem-se a 110BC durante quatro horas 50 gramas de 5-bromometil-tiofeno-2-carbonitrilo com 200 ml de fosfito de trietilo. Em seguida, elimina-se o fosfito de trietilo por evaporação a 40 - 502 sob 0,06 mb e destila-se o resíduo a 130 - 1502C C/0,06 mbar. Obtêm-se assim 24 gramas de (5-ciano-2-tienil)-metil-fosfonato de dietilo. Adicionam-se gota a gota 5 gramas deste composto com 1,5 ml de ciclopentanona no seio de 5 ml de tetra-hidrofurano a uma suspensão de 581 mg de hidreto de sódio/óleo (a 80%) e 116 mg de 15-coroa-5 em 5 ml de tetra-hidrofurano.

Depois de se agitar à temperatura ambiente durante duas horas, adiciona-se água e extrai-se com acetato de etilo. Seca-se a solução em acetato de etilo, evapora-se até à secura e recristaliza-se o resíduo em isopropanol. Obtêm-se 3,0 gramas de 5-ciclopentilideno-metil-tiofeno-2-carbonitrilo, idêntico ao produto acima descrito.

2) Dissolvem-se 3 gramas de 5-ciclopentilideno-metil-tiofeno-2-carbonitrilo em 30 ml de diclorometano e mistura-se com 31 ml de uma solução de 0,10 molar de bromo em diclorometano. Depois de se agitar durante três horas à temperatura ambiente, dilui-se com acetato de etilo, sacode-se com solução diluída da tiossulfato de sódio, seca-se e evapora-se até à secura. Mantém-se o resíduo com 10 gramas de imidazol durante doze horas sob atmosfera de árgon e, em segui da adiciona-se ácido clorídrico 2 molar e extrai-se com éter. Alcaliniza-se a fase aquosa com carbonato de potássio e extrai-se com acetato de etilo. Depois de se lavar com ãgua a fase orgânica, se secar e evaporar até à secura, obtém-se um produto bruto, que se cromatografa numa coluna contendo 250 gramas de gel λ

de sílica com diclorometano/isopropanol (100 : 0 até : 3). Em seguida, cristaliza-se em éter e obtêm-se 70 mg de 5-[ciclopentilideno-(1-imidazolil)-metil]-tiofeno-2-carbonitrilo, idêntico ao produto descrito em a) .

Procedendo de maneira análoga às maneiras de proceder anteriormente referidas, preparam-se os seguintes compostos de fórmula geral I:

4-[1-(3,3,5,5-tetrametil-l-ciclo-hexilideno-l-(1-imidazolilJ.

-metil]-benzonitrilo;

ponto de fusão: 111- 113SC;

- [1-ciclo-heptilideno-l-(1,2,3-triazol-l-il-metil]-benzonitrilo;

ponto de fusão: 91- 942C;

- [1-ciclodecilideno-l-(1-imidazolil)-metil]-benzonitrilo, óleo;

cloridrato de 4-[ 1-ciclo-heptilideno-l-(1-imidazolil)-metilj. -benzonitrilo, óleo;

4-[1-(4-tercio-butil-l-ciclo-hexilideno)-1-(1-imidazolil)-metil]-benzonitrilo, óleo;

4-[1-(3,4-dimetil-l-ciclopentilideno)-1-(1-imidazolil)-metil] -benzonitrilo (mistura de isómeros cis/trans), óleo;

4-[1-(3,5-dimetil-l-ciclo-hexilideno)-1-(1-imidazolil)-metil] -benzonitrilo, óleo;

4-[1-(4-metil-l-ciclo-hexilideno)-1-(1-imidazolil)-metil]-benzonitrilo, ponto de fusão: 85 - 872C;

4-[1-ciclononilideno-l-(1-imidazolil)-metil]-benzonitrilo, óleo;

4-[1-(biciclo[3,3,1]non-9-l-ilideno)-1-(1-imidazolil)-metil] -benzonitrilo, ponto de fusão: 138 - 1392C;

4-[1-(-1-imidazolil)-1-(espirro[5,5]undec-3-ilideno)-metil]-benzonitrilo, óleo;

4-[1-ciclo-octilideno)-1-(1-imidazolil)-metil]-benzonitrilo, ponto de fusão: 111 - 112SC;

4-[1-(-2,6-dimetil-l-ciclo-hexilideno)-1-imidazolil)-metil]-benzonitrilo, óleo;

4-[l-ciclo-hexilideno)-1-(1-imidazolil)-metil]-benzonitrilo, ponto de fusão: 1282C;

4-[1-(2-adamantilideno)-1-(1,2,3-triazol-l-il)-metil]-benzonitrilo, ponto de fusão: 151 - 1532C;

4-[1-(2-adamantilideno)-1-(1,2,4-triazol-l-il)-metil]-benzonitrilo, ponto de fusão: 1082C;

cloridrato de 4-[1-(2-adamantilideno)-1-(1-imidazolil)-metil ] -benzonitrilo , espuma;

4-[1-ciclobutilideno)-1-(1-imidazolil)-metil]-benzonitrilo, ponto de fusão: 120 - 1222C;

Claims

REIVINDICAÇÕES

- ia Processo para a preparação de ciclo alquilenazóis da fórmula geral I (I) , na qual =C W significa um sistema carboclclico ou carbopolicí O co que eventualmente possui pelo menos um substituinte alquilo;

Η H \ /

X significa um agrupamento da fórmula C = C , ou / \ um átomo de oxigénio ou de enxofre; e

Y e Z, independentemente um do outro, significam um grupo me tino ^>CH ou um ãtomo de azoto, caracterizado por se transformar num composto de fórmula I um composto da fórmula geral II •Ν // \\

Ν

Η (II) , na qual .W significa um sistema carbocíclico ou carbopolicíclico e

X, Y e Z têm as significações referidas na fórmula I, eventualmente depois da transformação do grupo hidroxi num grupo A de melhor saída, ou por aquecimento ou por adição de uma^base e eventualmente com aquecimento adicional mediante eliminação de HOH ou, no caso de se ter transformado o grupo hidroxi num grupo de saída A, por eliminação de HA ou se transformar um di-halogeneto de fórmula geral III

U (III) , na qual

-C W, X, Y e Z têm as significações mencionadas fórmula V significam átomos de halogénio que podem ser iguais ou diferentes, de preferência, 2 átomos bromo, por reacção com um composto heterocíclico fórmula geral IV de de í w <^IV>\ N X^

J na gual

Y e Z têm as significações citadas na fórmula I, e eventualmente se transformar o composto da fórmula geral I num sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, por reacção com um ácido.

- 2a Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por, como produto final se obter um fórmula I um radical ciclopentilideno, ciclo-hexi ciclo-heptilideno.

- 3® Processo de acordo com a reivindio por, como produto final se obter um cicloalguilenazol da fórmula I significa um radical ciclobutilideno, ciclootilideno, ciclononilideno ou ciclodecilideno.

- 4a Processo de acordo com a reivindicaracterizado por, como produto final se obter um cicloalguilenazol da fórmula I em gue cicloalguilenazol da em gue =c w significa lideno ou cação 1, caracterizac em gue =C W cação 1, =C W significa um radical 2-adamantilideno.

- 58 Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por, como produto final se obter um cicloalquilenazol da fórmula I em que =C W significa um radical biciclo[3,3,1]non-9-ilideno ou espiro[5,5]undec-3-ilideno.

- 6s Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por, como produto final se obter um cicloalquilenazol da fórmula I em que =C possui pelo menos um substituinte alquilo em C-^-C₆ de cadeia linear ou ramificada.

_ ₇a _

Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por, como produto final se obter um cicloalquilenazol da fórmula I em que o grupo =C W significa um sistema carbociclico e possui 1 até 4 substituintes alquilo de cadeia linear ou ramificada em C₁-C₄.

- 8a Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por, como produto final se obter um cicloalquilenazol da fórmula I em que

Η H \ /

X representa uma ponte C = C .

/ \

- 92 Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por, como produto final se obter um cicloalquilenazol da fórmula I em que

X significa um átomo de enxofre.

- 10a Processo de acordo com a reivindi-cação 1, caracterizado por, como produto final se obter um cicloalquilenazol da fórmula I em que o grupo de fórmula

Ί significa um anel de 1-imidazolilo, 1,2,3-triazolilo ou 1,2,4-triazolilo.

Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por, como produto final se obter um dos seguintes cicloalquilenazóis da fórmula I: l

a) cloridrato de 11,4-[1-ciclo-hexilideno-l-(imidazolil)-metil]-benzonitrilo; ί

b) 4-[1-ciclopentilideno-l-(imidazolil)-metil]-benzoniI trilo;

c) 4-[1-ciclo-heptilideno-l-(imidazolil)-metil]-benzonitrilo;

d) 4-[2-adamandilideno-l-(imidazolil)-metil]-benzonitrilo;

e) 4-[1-ciclo-hexilideno-l-(1,2,4-triazolil)-metil]-benzoI nitrilo;

f) 4-[1-ciclopentilideno-l-(1,2,4-triazolil)-metil]-benzonitrilo;

g) 4-[1-ciclo-heptilideno-l-(1,2,4-triazolil)-metil]-benzo nitrilo;

h) 4-[2-adamandilideno-l-(1,2,4-triazolil)-metil]-benzonitrilo ;

i) 4-[l-ciclo-hexilideno-1-(1,2,3-triazolil)-metil]-benzo nitrilo;

j) 4-[l-ciclopentilideno-l-(1,2,3-triazolil)-metil]-benzonitrilo;

k) 5-(ciclo-hexilideno-l-imidazolil-metil)-tiofeno-2-carbonitrilo;

l) 4-[1-(3,3,5,5-tetrametil-l-ciclo-hexilideno)-1-(1-imidazolil)-metil]-benzonitrilo;

I

m) 4-[1-ciclo-heptilideno-l-(1,2,3-triazol-l-il)-metil]-benzonitrilo;

n) 4-[l-ciclodecilideno-1-(imidazolil)-metil]-benzonitrilo;

o) cloridrato de 4-[1-(l-ciclo-heptilideno-1-(1-imidazol)-metil]-benzonitrilo;

p) 4-[1-(4-tércio-butil-l-ciclo-hexilideno)-1-(1-imidazolil)-metil]-benzonitrilo;

q) 5-[ciclopentilideno-(1-imidazolil)-metil]-tiofeno-2-carbonitrilo;

r) 4-[1-(3,4-dimetil-l-ciclopentilideno)-1-(1-imidazolil)-metil]-benzonitrilo (mistura dos isómeros cis/trans);

s) 4-[1-(3,5-dimetil-l-ciclo-hexilideno)-1-(1-imidazolil)-metil]-benzonitrilo;

t) 4-[l-(4-metil-l-ciclo-hexilideno)-1-(1-imidazolil)-metil] -benzonitrilo;

u) 4-[1-ciclononilideno-l-(1-imidazolil)-metil]-benzonitrilo;

v) 4-[1-(biciclo-[3,3,l]non-9-ilideno)-1-(1-imidazolil)-me til]-benzonitrilo;

w) 4-[1-(1-imidazolil)-1-(espiro[5,5,]undec-3-ilideno)metil] -benzonitrilo;

x) 4-[1-ciclooctilideno-l-(1-imidazolil)-metil]-benzonitrilo;

y) 4-[1-(2,6-dimetil-l-ciclo-hexilideno-l-(imidazolill ' i

-metil]-benzonitrilo;

i

z) 4-[1-ciclo-hexilideno)-1-(1-imidazolil)-metil]-benzoni- j trilo;

aa) 4-[1-(2-adamandilideno)-1-(1,2,4-triazol-l-il)-metil]-benzonitrilo;

ab) 4-[1-(2-adamandilideno)-1,2,4-triazol-l-il)-metil]-benzonitrilo;

ac) cloridrato de 4-[1-(2-adamandilideno)-1-(1-imidazolil)-metil]-benzonitrilo; ou ad) 4-[1-ciclobutilideno-l-(1-imidazolil)-metil]-benzonitrilo.

- 12a Processo para a preparação de compo sições farmacêuticas, caracterizado por se incorporar pelo menos um cicloalquilenazol de fórmula geral I, quando preparado de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 11, nas substâncias veiculares e/ou diluentes farmaceuticamente acei táveis.

) A requerente reivindica a prioridade do pedido alemão apresentado em 4 de Agosto de 1989, sob í o ns . P 39 26 365.7 í

Lisboa, 2 de Agosto de 1990 ' KOPMP' i UV £ ÍNBrSTEÍÀÍ.

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RESUMO

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE CICLOALQUILENAZÓIS E DE COMPO SIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM

A invenção refere-se ao processo para a preparação de cicloalquilenazóis de fórmula geral I na qual o grupo =C^__e os símbolos X, Y e Z têm as significações referidas nas reivindicações, que compreende transformar-se um composto de fórmula geral II (II) num composto da fórmula geral I, eventualmente depois da transformação do grupo OH num grupo de mais fácil saída, mediante aquecimento ou por adição de base e eventualmente por o aquecimento , ou se fazer reagir um composto de fórmula geral III (III) com um composto heterocíclico de fórmula geral IV \n/ (IV) e eventualmente transformar-se o composto de fórmula geral I num sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, assim como ao processo para a preparação de composições farmacêuticas que contêm esses compostos como substância activa.