JP4014052B2 - インドール誘導体及びその用途 - Google Patents
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Description
本発明は、インドール誘導体及びその用途、特に骨粗鬆症治療薬、骨芽細胞活性化剤及び破骨細胞抑制剤に関する。
骨粗鬆症は骨の形成を担う骨芽細胞と骨の吸収を司る破骨細胞の働きのバランスが崩れて発症する。骨芽細胞を活性化させる化合物及び破骨細胞を抑制する化合物は骨組鬆症の治療に有効であると考えられるが、単独の機能を持つ化合物では十分な効果は得られない。エストロゲンは、骨芽細胞を活性化させ、破骨細胞を抑制すると考えられ骨組鬆症の治療に用いられているが、骨以外の細胞、特に生殖器官に対する作用を併せもつため、子宮癌、乳癌の危険性が増加する等の副作用が懸念されており、また、厚生労働省は、２００４年１月２９日付で、エストロゲンを長期間服用すると、乳癌や痴呆症の発症を高める可能性があるとして、注意を呼びかける安全性情報を発している。更に、エストロゲンは、分子構造が複雑であるため、合成は煩雑かつ困難である。
式（Ｉ）：
において、Ｘが水素原子、Ｒ１が水素原子、Ｒ２がメチル基、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６が水素原子、Ｒ４がメチル基を表すインドール誘導体であるメラトニン（Ｎ−アセチル−５−メトキシトリプタミン）は骨芽細胞及び破骨細胞の両者に対して抑制的に作用することが報告されている（非特許文献１）。
また、前記式（Ｉ）において、Ｘが臭素原子、Ｒ１が水素原子、Ｒ２がメチル基、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６が水素原子、Ｒ４がメチル基である化合物、Ｘ及びＲ５が臭素原子、Ｒ１が水素原子、Ｒ２がメチル基、Ｒ３及びＲ６が水素原子、Ｒ４がメチル基である化合物、Ｘ及びＲ３が臭素原子、Ｒ１が水素原子、Ｒ２がメチル基、Ｒ５及びＲ６が水素原子、Ｒ４がメチル基である化合物、並びにＸ、Ｒ３及びＲ５が臭素原子、Ｒ１が水素原子、Ｒ２がメチル基、Ｒ６が水素原子、Ｒ４がメチル基である化合物が、メラトニンを臭素化することにより得られることが報告されているが、骨芽細胞及び破骨細胞に対する作用については検討されていない（非特許文献２）。
N. Suzuki, and A. Hattori, J. Pineal Res., 33, 253-258 (2002)
M. Somei, Y. Fukui, M. Hasegawa, N. Oshikiri, and T. Hayashi, Heterocycles, 53, 1725-1736 (2000)
本発明は、骨芽細胞を活性化させ、かつ破骨細胞を抑制するインドール誘導体及びこれを用いた骨粗鬆症治療薬、骨芽細胞活性化剤及び破骨細胞抑制剤を提供することを目的とする。
本発明は、以下の発明を包含する。
（１）次式（Ｉ）：
（式中、Ｘはハロゲン原子を表し；Ｒ１は水素原子、置換又は非置換のＣ１−６−アルキル基、置換又は非置換のＣ２−６−アルケニル基、置換又は非置換のＣ２−６−アルキニル基、置換又は非置換の芳香族基、置換又は非置換のアラルキル基、置換又は非置換のアシル基、置換又は非置換のアリールスルホニル基、置換又は非置換のＣ１−６−アルキルスルホニル基、又は水酸基を表し；Ｒ２は置換又は非置換のＣ１−２１−アルキル基を表し；Ｒ３、Ｒ５及びＲ６は、同一又は異なり、水素原子又はハロゲン原子を表し；Ｒ４は水素原子、又は置換又は非置換のＣ１−６−アルキル基を表す。）
で示される化合物又はその薬学的に許容される塩を含有する骨粗鬆症治療薬。
で示される化合物又はその薬学的に許容される塩を含有する骨粗鬆症治療薬。
（２）前記（１）に記載の式（Ｉ）で示される化合物又はその塩を含有する骨芽細胞活性化剤。
（３）前記（１）に記載の式（Ｉ）で示される化合物又はその塩を含有する破骨細胞抑制剤。
（３）前記（１）に記載の式（Ｉ）で示される化合物又はその塩を含有する破骨細胞抑制剤。
（４）次式（Ｉ′）：
（式中、Ｘはハロゲン原子又は水素原子を表し；Ｒ１は水素原子、置換又は非置換のＣ１−６−アルキル基、置換又は非置換のＣ２−６−アルケニル基、置換又は非置換のＣ２−６−アルキニル基、置換又は非置換の芳香族基、置換又は非置換のアラルキル基、置換又は非置換のアシル基、置換又は非置換のアリールスルホニル基、置換又は非置換のＣ１−６−アルキルスルホニル基、又は水酸基を表し；Ｒ２は置換又は非置換のＣ１−２１−アルキル基を表し；Ｒ３、Ｒ５及びＲ６は、同一又は異なり、水素原子又はハロゲン原子を表すが、Ｘが水素原子を表す場合、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６の少なくとも１つは塩素原子を表し；Ｒ４は水素原子、又は置換又は非置換のＣ１−６−アルキル基を表す。）
で示される化合物又はその塩（但し、前記式（Ｉ′）において、Ｘが臭素原子、Ｒ１が水素原子、Ｒ２がメチル基、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６が水素原子、Ｒ４がメチル基である化合物、Ｘ及びＲ５が臭素原子、Ｒ１が水素原子、Ｒ２がメチル基、Ｒ３及びＲ６が水素原子、Ｒ４がメチル基である化合物、Ｘ及びＲ３が臭素原子、Ｒ１が水素原子、Ｒ２がメチル基、Ｒ５及びＲ６が水素原子、Ｒ４がメチル基である化合物、並びにＸ、Ｒ３及びＲ５が臭素原子、Ｒ１が水素原子、Ｒ２がメチル基、Ｒ６が水素原子、Ｒ４がメチル基である化合物を除く。）。
で示される化合物又はその塩（但し、前記式（Ｉ′）において、Ｘが臭素原子、Ｒ１が水素原子、Ｒ２がメチル基、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６が水素原子、Ｒ４がメチル基である化合物、Ｘ及びＲ５が臭素原子、Ｒ１が水素原子、Ｒ２がメチル基、Ｒ３及びＲ６が水素原子、Ｒ４がメチル基である化合物、Ｘ及びＲ３が臭素原子、Ｒ１が水素原子、Ｒ２がメチル基、Ｒ５及びＲ６が水素原子、Ｒ４がメチル基である化合物、並びにＸ、Ｒ３及びＲ５が臭素原子、Ｒ１が水素原子、Ｒ２がメチル基、Ｒ６が水素原子、Ｒ４がメチル基である化合物を除く。）。
（５）前記（４）に記載の式（Ｉ′）において、Ｘが臭素原子、Ｒ１が置換又は非置換のＣ１−６−アルキル基、置換又は非置換のＣ２−６−アルケニル基、置換又は非置換のＣ２−６−アルキニル基、置換又は非置換の芳香族基、置換又は非置換のアラルキル基、置換又は非置換のアシル基、置換又は非置換のアリールスルホニル基、又は置換又は非置換のＣ１−６−アルキルスルホニル基、Ｒ２がメチル基、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６は、同一又は異なり、水素原子又は臭素原子、Ｒ４はメチル基である化合物又はその塩。
（６）前記（４）又は（５）に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
（６）前記（４）又は（５）に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
本発明によれば、骨芽細胞を活性化させ、かつ破骨細胞を抑制するインドール誘導体及びこれを用いた骨粗鬆症治療薬、骨芽細胞活性化剤及び破骨細胞抑制剤を提供することができる。また、本発明のインドール誘導体は、エストロゲンよりも容易に合成でき、大量生産が可能である。
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明において、Ｃ１−６−アルキル基、及び各置換基中の「Ｃ１−６−アルキル」としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基が挙げられる。
Ｃ１−２１−アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、トリデシル基、テトラデシル基、ペンタデシル基、ヘキサデシル基、ヘプタデシル基、オクタデシル基、ノナデシル基、イコシル基、ヘンイコシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基が挙げられる。
前記式（Ｉ）及び（Ｉ′）においてＲ２で表されるＣ１−２１−アルキル基としては、Ｃ１−６−アルキル基が好ましい。
Ｃ２−６−アルケニル基としては、例えばビニル基、１−プロペニル基、アリル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基が挙げられる。
Ｃ２−６−アルキニル基としては、例えばエチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル（プロパルギル）基、３−ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基が挙げられる。
芳香族基としては、例えばフェニル基、トリル基、ナフチル基等の芳香族炭化水素基；フリル基、チエニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、キノリル基、イソキノリル基等の芳香族複素環基が挙げられる。
アラルキル基としては、例えばベンジル基、フェネチル基が挙げられる。
アシル基としては、例えばホルミル基、アセチル基、プロピオニル基（プロパノイル基）、ブチリル基（ブタノイル基）、バレリル基（ペンタノイル基）、ヘキサノイル基等のＣ１−６−脂肪族アシル基；ベンゾイル基、トルオイル基等の芳香族アシル基（アロイル基）が挙げられる。
アリールスルホニル基としては、例えばフェニルスルホニル基（ベンゼンスルホニル基）、ｐ−トルエンスルホニル（トシル）基、ナフタレンスルホニル基等の芳香族炭化水素−スルホニル基；フランスルホニル基、チオフェンスルホニル基、ピロールスルホニル基、オキサゾールスルホニル基、イソオキサゾールスルホニル基、チアゾールスルホニル基、イソチアゾールスルホニル基、イミダゾールスルホニル基、ピラゾールスルホニル基、ピリジンスルホニル基、ピリミジンスルホニル基、ピリダジンスルホニル基、ピラジンスルホニル基、キノリンスルホニル基、イソキノリンスルホニル基等の芳香族複素環−スルホニル基が挙げられる。
Ｃ１−６−アルキルスルホニル基としては、例えば、メタンスルホニル（メシル）基、エタンスルホニル基が挙げられる。
ハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
前記式（Ｉ）及び（Ｉ′）においてＲ１、Ｒ２又はＲ４で表されるＣ１−６−アルキル基及びＣ１−２１−アルキル基、Ｒ１で表されるＣ２−６−アルケニル基、Ｃ２−６−アルキニル基及びＣ１−６−アルキルスルホニル基は、芳香族基、アシル基、水酸基、カルボキシル基、ハロゲン原子、Ｃ１−６−アルコキシ基（例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基）等から選ばれる１以上の置換基で置換されていてもよい。
前記式（Ｉ）及び（Ｉ′）においてＲ１で表される芳香族基、アラルキル基、アシル基及びアリールスルホニル基は、Ｃ１−６−アルキル基、Ｃ２−６−アルケニル基、Ｃ２−６−アルキニル基、芳香族基、アシル基、水酸基、カルボキシル基、ハロゲン原子、Ｃ１−６−アルコキシ基（例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基）等から選ばれる１以上の置換基で置換されていてもよい。
前記式（Ｉ）で示される化合物の薬学的に許容される塩としては、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、ピロ硫酸、メタリン酸等の無機酸、又はクエン酸、安息香酸、酢酸、プロピオン酸、フマル酸、マレイン酸、スルホン酸（例えば、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸）等の有機酸との塩が挙げられる。また、フェノール性水酸基又はカルボキシル基を有する場合には、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩として用いることもできる。
前記式（Ｉ）で示される化合物のうち、Ｒ１が水素原子である化合物は、例えば、前記式（Ｉ）においてＸが水素原子である化合物（例えば、メラトニン）を、M. Somei, Y. Fukui, M. Hasegawa, N. Oshikiri, and T. Hayashi, Heterocycles, 53, 1725-1736 (2000)（非特許文献２）に記載の方法に従って、ハロゲン化することにより製造することができる。また、前記式（Ｉ）においてＲ１が水酸基、Ｘが水素原子である化合物（例えば、１−ヒドロキシメラトニン）をハロゲン化することによっても、前記式（Ｉ）においてＲ１が水素原子、Ｘがハロゲン原子である化合物を製造することができる。
前記式（Ｉ）で示される化合物のうち、Ｒ１が置換又は非置換のＣ１−６−アルキル基、置換又は非置換のＣ２−６−アルケニル基、置換又は非置換のＣ２−６−アルキニル基、置換又は非置換の芳香族基、置換又は非置換のアラルキル基、置換又は非置換のアシル基、置換又は非置換のアリールスルホニル基、又は置換又は非置換のＣ１−６−アルキルスルホニル基である化合物は、例えば、前記のようにして得られた前記式（Ｉ）においてＸがハロゲン原子である化合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（以下「ＤＭＦ」という。）等の有機溶媒中、塩基触媒の存在下、式：Ｒ１−Ｘ（式中、Ｒ１は前記と同義であり、Ｘはハロゲン原子を表す。）で示される化合物と反応させることにより製造することができる。
また、前記式（Ｉ）で示される化合物のうち、Ｒ１が水酸基である化合物は、例えば、前記のようにして得られた前記式（Ｉ）においてＸがハロゲン原子である化合物を、過酸化水素及びタングステン酸ナトリウムで処理することにより製造することができる。
前記式（Ｉ）で示される化合物のうち、Ｒ４が水素原子である化合物は、例えば、前記式（Ｉ）においてＸ及びＲ４が水素原子である化合物（例えば、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６が水素原子である）をハロゲン化（例えば、酢酸、クロロホルム等を溶媒として、臭素又はＮ−ブロモコハク酸イミド等の臭素化剤で処理）することにより製造することができる。
前記式（Ｉ）で示される化合物は、塩基触媒の存在下、加水分解して、アシル基（−ＣＯ−Ｒ２）を脱離させた後、酸無水物（Ｒ２′ＣＯ−Ｏ−ＣＯＲ２′）等で処理し、別のアシル基を導入することにより、アシル基を変換することができる。この際、中間体である脱アシル化体は、一般に空気中で酸化されやすいため、精製することなく、次のアシル化工程に用いることが好ましい。
前記式（Ｉ′）で示される化合物のうち、Ｘが水素原子であり、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６の少なくとも１つが塩素原子である化合物は、新規化合物であり、骨粗鬆症治療薬として、又は前記式（Ｉ′）において、Ｘがハロゲン原子であり、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６の少なくとも１つが塩素原子である化合物の合成中間体として有用である。
前記式（Ｉ′）で示される化合物のうち、Ｘが水素原子であり、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６の少なくとも１つが塩素原子である化合物は、後述する実施例１０〜１３に例示されるように、４位、６位及び７位の少なくとも１つが水素原子であるＮ−アシル−２，３−ジヒドロトリプタミン誘導体（例えば、２，３−ジヒドロメラトニン）の１位をｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等で保護した後、Ｎ−クロロコハク酸イミド等で塩素化し、その後、脱保護した後、活性二酸化マンガン等で処理し、脱水素することにより製造することができる。
前記のようにして得られる生成物を精製するには、通常用いられる手法、例えばシリカゲル等を担体として用いたカラムクロマトグラフィーやメタノール、エタノール、クロロホルム、ジメチルスルホキシド、水等を用いた再結晶法によればよい。カラムクロマトグラフィーの溶出溶媒としては、メタノール、エタノール、クロロホルム、アセトン、ヘキサン、ジクロロメタン、酢酸エチル、及びこれらの混合溶媒等が挙げられる。
前記式（Ｉ）で示される化合物及びその薬学的に許容される塩（以下「２−ハロインドール誘導体（Ｉ）」という。）は、骨芽細胞を活性化させ、かつ破骨細胞を抑制する作用を有し、骨に関する種々の疾患、例えば骨粗鬆症の予防又は治療のための医薬組成物として、また、骨芽細胞活性化剤及び破骨細胞抑制剤として、各種分野、例えば再生医療、歯科分野、魚類の生育、家畜の健康な生育による食肉生産、卵生産に有用である。また、ラジカルスキャベンジャー作用を有し、不眠症、生活習慣病の予防又は治療のための医薬組成物としても有用である。
本発明の骨粗鬆症治療薬は、他の骨粗鬆症治療薬、例えばカルシウム製剤、ビタミンD系製剤、ホルモン系製剤、カルシトニン系製剤、ビスフォスホネート製剤、イプリフラボン製剤などと併用することができる。この場合には、必要に応じて、後述の投与量を適宜増減することができる。
以下、２−ハロインドール誘導体（Ｉ）の投与量及び製剤化について説明する。
以下、２−ハロインドール誘導体（Ｉ）の投与量及び製剤化について説明する。
２−ハロインドール誘導体（Ｉ）はそのまま、あるいは慣用の製剤担体と共に動物及びヒトに投与することができる。投与形態としては、特に限定がなく、必要に応じ適宜選択して使用され、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、徐放性製剤、懸濁液、エマルジョン剤、シロップ剤、エリキシル剤等の経口剤、注射剤、坐剤、塗布剤、貼付剤等の非経口剤が挙げられる。
経口剤は、例えばデンプン、乳糖、白糖、マンニット、カルボキシメチルセルロース、コーンスターチ、無機塩類等を用いて常法に従って製造される。
この種の製剤には、適宜前記賦形剤の他に、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、流動性促進剤、矯味剤、着色剤、香料等を使用することができる。
結合剤としては、例えばデンプン、デキストリン、アラビアゴム末、ゼラチン、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴールが挙げられる。
崩壊剤としては、例えばデンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。
界面活性剤としては、例えばラウリル硫酸ナトリウム、大豆レシチン、ショ糖脂肪酸エステル、ポリソルベート８０が挙げられる。
滑沢剤としては、例えばタルク、ロウ類、水素添加植物油、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸アルミニウム、ポリエチレングリコールが挙げられる。
流動性促進剤としては、例えば軽質無水ケイ酸、乾燥水酸化アルミニウムゲル、合成ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウムが挙げられる。
注射剤は常法に従って製造され、希釈剤として一般に注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、オリブ油、ゴマ油、ラッカセイ油、ダイズ油、トウモロコシ油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等を用いることができる。更に必要に応じて、殺菌剤、防腐剤、安定剤を加えてもよい。また、注射剤は安定性の点から、バイアル等に充填後冷凍し、通常の凍結乾燥技術により水分を除去し、使用直前に凍結乾燥物から液剤を再調製することもできる。更に、必要に応じて適宜、等張化剤、安定剤、防腐剤、無痛化剤等を加えてもよい。
その他の非経口剤としては、外用液剤、軟膏等の塗布剤、貼付剤、直腸内投与のための坐剤等が挙げられ、常法に従って製造される。
本発明の製剤は、剤形、投与経路等により異なるが、１日１〜数回から１〜数回／週〜月の投与が可能である。
経口剤として所期の効果を発揮するためには、患者の年令、体重、疾患の程度により異なるが、通常成人で２−ハロインドール誘導体（Ｉ）の重量として１〜２００ｍｇを、１日数回に分けての服用が適当である。
非経口剤として所期の効果を発揮するためには、患者の年令、体重、疾患の程度により異なるが、通常成人で２−ハロインドール誘導体（Ｉ）の重量として１日１〜５０ｍｇの静注、点滴静注、皮下注射、筋肉注射が適当である。
以下、実施例をあげて本発明を更に具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
［実施例１］
２，４，６−トリブロモメラトニンから２，４，６−トリブロモ−１−プロパルギルメラトニン（Ｎ−アセチル−２，４，６−トリブロモ−５−メトキシ−１−プロパルギルインドール−３−エタナミン）の合成
２，４，６−トリブロモメラトニンから２，４，６−トリブロモ−１−プロパルギルメラトニン（Ｎ−アセチル−２，４，６−トリブロモ−５−メトキシ−１−プロパルギルインドール−３−エタナミン）の合成
３０．１ｍｇ（０．０６４ｍｍｏｌ）の２，４，６−トリブロモメラトニン（Ｎ−アセチル−２，４，６−トリブロモ−５−メトキシインドール−３−エタナミン）（M. Somei, Y. Fukui, M. Hasegawa, N. Oshikiri, and T. Hayashi, Heterocycles, 53, 1725-1736 (2000)）を２．０ｍＬのＤＭＦに溶解した溶液に、３１．９ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムを加えて室温下５分撹拌した。この溶液に、０．０９ｍＬ（１．２８ｍｍｏｌ）のプロパルギルクロリドを加えて室温下４時間撹拌した。反応液に水及び酢酸エチルエステル−メタノール（９５：５，ｖ／ｖ）混合溶媒を加えて撹拌後、有機相を分離した。水相を更に酢酸エチルエステル−メタノール（９５：５，ｖ／ｖ）混合溶媒で３回抽出した。有機相と抽出液を合し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して黄色油状物を得た。シリカゲルを担体とし、酢酸エチルエステルを溶出溶媒とするカラムクロマトグラフィーで精製すると３１．６ｍｇ（９７％）の収率で目的物が得られた。酢酸エチルエステル−ヘキサンから再結晶して、無色の針状晶を得た。
mp 199-200℃.
IR (KBr): 3286, 1628, 1558, 1456, 1435, 1410, 1294, 1018 cm-1.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.93 (3H, s), 2.34 (1H, t, J = 2.4 Hz), 3.23 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.58 (2H, dt, J = 2.9, 6.6 Hz, 重水添加によりt, J = 6.6 Hz に変化), 3.89 (3H, s), 4.91 (2H, d, J = 2.4 Hz), 5.54 (1H, br t, J = 6.6 Hz, 重水添加により消失), 7.58 (1H, s).
Anal. Calcd for C16H15Br3N2O2: C, 37.90; H, 2.98; N, 5.53. Found: C, 37.78; H, 3.00; N, 5.44.
IR (KBr): 3286, 1628, 1558, 1456, 1435, 1410, 1294, 1018 cm-1.
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Anal. Calcd for C16H15Br3N2O2: C, 37.90; H, 2.98; N, 5.53. Found: C, 37.78; H, 3.00; N, 5.44.
［実施例２］
２，４，６−トリブロモメラトニンから１−アリル−２，４，６−トリブロモメラトニン（Ｎ−アセチル−１−アリル−２，４，６−トリブロモ−５−メトキシインドール−３−エタナミン）の合成
２，４，６−トリブロモメラトニンから１−アリル−２，４，６−トリブロモメラトニン（Ｎ−アセチル−１−アリル−２，４，６−トリブロモ−５−メトキシインドール−３−エタナミン）の合成
３０．２ｍｇ（０．０６４ｍｍｏｌ）の２，４，６−トリブロモメラトニン（Ｎ−アセチル−２，４，６−トリブロモ−５−メトキシインドール−３−エタナミン）を２．０ｍＬのＤＭＦに溶解した溶液に、３１．１ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムを加えて室温下５分撹拌した。この溶液に、０．１１ｍＬ（１．２８ｍｍｏｌ）のアリルブロミドを加えて室温下１．５時間撹拌した。反応液に水及び酢酸エチルエステル−メタノール（９５：５，ｖ／ｖ）混合溶媒を加えて撹拌後、有機相を分離した。水相を更に酢酸エチルエステル−メタノール（９５：５，ｖ／ｖ）混合溶媒で３回抽出した。有機相と抽出液を合し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して黄色油状物を得た。シリカゲルを担体とし、酢酸エチルエステルを溶出溶媒とするカラムクロマトグラフィーで精製すると３１．０ｍｇ（９５％）の収率で目的物が得られた。酢酸エチルエステル−ヘキサンから再結晶して、無色の針状晶を得た。
mp 142-143℃.
IR (KBr): 3284, 1633, 1562, 1456, 1412, 1298, 1018 cm-1.
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.93 (3H, s), 3.24 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.58 (2H, q, J=6.6 Hz), 3.89 (3H, s), 4.76 (2H, dt, J=4.9, 1.7 Hz), 4.89 (1H, d, J=16.6 Hz), 5.20 (1H, d, J=10.3 Hz), 5.55 (1H, br t, 重水添加により消失), 5.87 (1H, ddt, J=16.6, 10.3, 4.9 Hz), 7.4 (1H, s).
Anal. Calcd for C16H17Br3N2O2: C, 37.75; H, 3.37; N, 5.50. Found: C, 37.75; H, 3.37; N, 5.42.
IR (KBr): 3284, 1633, 1562, 1456, 1412, 1298, 1018 cm-1.
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.93 (3H, s), 3.24 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.58 (2H, q, J=6.6 Hz), 3.89 (3H, s), 4.76 (2H, dt, J=4.9, 1.7 Hz), 4.89 (1H, d, J=16.6 Hz), 5.20 (1H, d, J=10.3 Hz), 5.55 (1H, br t, 重水添加により消失), 5.87 (1H, ddt, J=16.6, 10.3, 4.9 Hz), 7.4 (1H, s).
Anal. Calcd for C16H17Br3N2O2: C, 37.75; H, 3.37; N, 5.50. Found: C, 37.75; H, 3.37; N, 5.42.
［実施例３］
２，４，６−トリブロモメラトニンから１−ベンジル−２，４，６−トリブロモメラトニン（Ｎ−アセチル−１−ベンジル−２，４，６−トリブロモ−５−メトキシインドール−３−エタナミン）の合成
２，４，６−トリブロモメラトニンから１−ベンジル−２，４，６−トリブロモメラトニン（Ｎ−アセチル−１−ベンジル−２，４，６−トリブロモ−５−メトキシインドール−３−エタナミン）の合成
４０．１ｍｇ（０．０８６ｍｍｏｌ）の２，４，６−トリブロモメラトニン（Ｎ−アセチル−２，４，６−トリブロモ−５−メトキシインドール−３−エタナミン）を２．０ｍＬのＤＭＦに溶解した溶液に、４１．４ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムを加えて室温下５分撹拌した。この溶液に、０．２０ｍＬ（１．７２ｍｍｏｌ）のベンジルブロミドを加えて室温下１時間撹拌した。反応液に水及び酢酸エチルエステル−メタノール（９５：５，ｖ／ｖ）混合溶媒を加えて撹拌後、有機相を分離した。水相を更に酢酸エチルエステル−メタノール（９５：５，ｖ／ｖ）混合溶媒で３回抽出した。有機相と抽出液を合し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して黄色油状物を得た。シリカゲルを担体とし、酢酸エチルエステルを溶出溶媒とするカラムクロマトグラフィーで精製すると４０．３ｍｇ（８３％）の収率で目的物が得られた。酢酸エチルエステル−ヘキサンから再結晶して、無色の針状晶を得た。
mp 218-219℃.
IR (KBr): 3280, 1630, 1547, 1454, 1414, 1360, 1298, 1014 cm-1.
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.91 (3H, s), 3.26 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.61 (2H, td, J=12.7, 6.6 Hz), 3.88 (3H, s), 5.36 (2H, s), 5.54 (1H, br t, J=6.6 Hz, 重水添加により消失), 7.01 (2H, d, J=6.6 Hz), 7.27-7.33 (3H, m), 7.39 (1H, s).
Anal. Calcd for C20H19Br3N2O2: C, 42.97; H, 3.43; N, 5.01. Found: C, 42.76; H, 3.40; N, 4.86.
IR (KBr): 3280, 1630, 1547, 1454, 1414, 1360, 1298, 1014 cm-1.
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.91 (3H, s), 3.26 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.61 (2H, td, J=12.7, 6.6 Hz), 3.88 (3H, s), 5.36 (2H, s), 5.54 (1H, br t, J=6.6 Hz, 重水添加により消失), 7.01 (2H, d, J=6.6 Hz), 7.27-7.33 (3H, m), 7.39 (1H, s).
Anal. Calcd for C20H19Br3N2O2: C, 42.97; H, 3.43; N, 5.01. Found: C, 42.76; H, 3.40; N, 4.86.
［実施例４］
２，４，６−トリブロモメラトニンから２，４，６−トリブロモ−１−トシルメラトニン（Ｎ−アセチル−２，４，６−トリブロモ−５−メトキシ−１−トシルインドール−３−エタナミン）の合成
２，４，６−トリブロモメラトニンから２，４，６−トリブロモ−１−トシルメラトニン（Ｎ−アセチル−２，４，６−トリブロモ−５−メトキシ−１−トシルインドール−３−エタナミン）の合成
４０．５ｍｇ（０．０８６ｍｍｏｌ）の２，４，６−トリブロモメラトニン（Ｎ−アセチル−２，４，６−トリブロモ−５−メトキシインドール−３−エタナミン）を２．０ｍＬのＤＭＦに溶解した溶液に、４．１ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）の水素化ナトリウムを加えて窒素雰囲気下室温で１０分撹拌した。この溶液に、３４８．０ｍｇ（１．３０ｍｍｏｌ）のトシルクロリドを加え、室温下１時間撹拌した。反応液に食塩水を加え、クロロホルム−メタノール（９５：５，ｖ／ｖ）混合溶媒で３回抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して油状物を得た。シリカゲルを担体とし、クロロホルム−メタノール（９８：２，ｖ／ｖ）混合溶媒を溶出溶媒とするカラムクロマトグラフィーで精製すると４０．４ｍｇ（７５％）の収率で目的物が得られた。クロロホルム−ヘキサンから再結晶して、無色の針状晶を得た。
mp 215-216℃.
IR (KBr): 3305, 1628, 1541, 1454, 1392, 1200, 1174 cm-1.
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.88 (3H, s), 2.40 (3H, s), 3.18 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.49 (2H, q, J=6.6 Hz), 3.90 (3H, s), 5.42 (1H, br t, 重水添加により消失), 7.27 (2H, d, J=7.5 Hz), 7.74 (2H, d, J=7.5 Hz), 8.59 (1H, s).
Anal. Calcd for C20H19Br3N2O4S: C, 38.55; H, 3.07; N, 4.50. Found: C, 38.28; H, 3.15; N, 4.30.
IR (KBr): 3305, 1628, 1541, 1454, 1392, 1200, 1174 cm-1.
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.88 (3H, s), 2.40 (3H, s), 3.18 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.49 (2H, q, J=6.6 Hz), 3.90 (3H, s), 5.42 (1H, br t, 重水添加により消失), 7.27 (2H, d, J=7.5 Hz), 7.74 (2H, d, J=7.5 Hz), 8.59 (1H, s).
Anal. Calcd for C20H19Br3N2O4S: C, 38.55; H, 3.07; N, 4.50. Found: C, 38.28; H, 3.15; N, 4.30.
［実施例５］
１−ヒドロキシメラトニンから２，７−ジブロモメラトニン（１ａ）、２，４−ジブロモメラトニン（１ｂ）、７−ブロモメラトニン（２ａ）及び４，７−ジブロモメラトニン（２ｂ）の合成
１−ヒドロキシメラトニンから２，７−ジブロモメラトニン（１ａ）、２，４−ジブロモメラトニン（１ｂ）、７−ブロモメラトニン（２ａ）及び４，７−ジブロモメラトニン（２ｂ）の合成
１０１．０ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ）の１−ヒドロキシメラトニン（M. Somei, N. Oshikiri, M. Hasegawa, and F. Yamada, Heterocycles, 51, 1237-1242 (1999)）を５．０ｍＬの酢酸に溶かした溶液に、０．５７モル濃度の臭素酢酸溶液を０．６８ｍＬ（０．３９ｍｍｏｌ）加え、室温下５時間撹拌した。反応液に１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、氷冷下２０％水酸化ナトリウム水溶液を加えて中性にした。全体をクロロホルム−メタノール（９５：５，ｖ／ｖ）混合溶媒で３回抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して油状物を得た。シリカゲルを担体とし、クロロホルム−メタノール（９８：２，ｖ／ｖ）混合溶媒を溶出溶媒とするカラムクロマトグラフィーで精製すると、溶出順に１２．０ｍｇの２，７−ジブロモメラトニン（１ａ）（８％）、２０．０ｍｇの２，４−ジブロモメラトニン（１ｂ）（１３％）、７．１ｍｇの７−ブロモメラトニン（２ａ）（６％）、１８．４ｍｇの４，７−ジブロモメラトニン（２ｂ）（１２％）及び８．８ｍｇ（９％）の未反応原料を得た。
［７−ブロモメラトニン（２ａ）］
性状：無色油状物。
IR (KBr): 3209, 1653, 1541, 1489, 1043, 829 cm-1.
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.93 (3H, s), 2.92 (2H, t, J=6.7 Hz), 3.57 (2H, q, J=6.7 Hz, 重水添加により t, J=6.7 Hzに変化), 3.85 (3H, s), 5.51 (1H, br s, 重水添加により消失), 7.00 (1H, d, J=1.7 Hz), 7.06 (1H, d, J=1.7 Hz), 7.07 (1H, d, J=2.0 Hz, 重水添加によりs に変化), 8.09 (1H, br s, 重水添加により消失).
高分解能質量分析 m/z: Calcd for C13H15BrN2O2: 310.0316, 312.0297. Found: 310.0320, 312.0304.
性状：無色油状物。
IR (KBr): 3209, 1653, 1541, 1489, 1043, 829 cm-1.
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.93 (3H, s), 2.92 (2H, t, J=6.7 Hz), 3.57 (2H, q, J=6.7 Hz, 重水添加により t, J=6.7 Hzに変化), 3.85 (3H, s), 5.51 (1H, br s, 重水添加により消失), 7.00 (1H, d, J=1.7 Hz), 7.06 (1H, d, J=1.7 Hz), 7.07 (1H, d, J=2.0 Hz, 重水添加によりs に変化), 8.09 (1H, br s, 重水添加により消失).
高分解能質量分析 m/z: Calcd for C13H15BrN2O2: 310.0316, 312.0297. Found: 310.0320, 312.0304.
［４，７−ジブロモメラトニン（２ｂ）］
mp 212-213℃ (分解点、クロロホルム−ヘキサンから再結晶して無色の粉状晶となる).
IR (KBr): 3269, 1635, 1618, 1558, 1301, 607 cm-1.
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 1.79 (3H, s), 2.89 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.51 (2H, q, J=6.6 Hz, 重水添加により t, J=6.6 Hzに変化), 3.84 (3H, s), 5.45 (1H, br s, 重水添加により消失), 7.02 (1H, d, J=2.2 Hz, 重水添加によりsに変化), 6.95 (1H, d, J=2.1 Hz), 7.03 (1H, d, J=2.1 Hz), 8.05 (1H, br s, 重水添加により消失).
質量分析m/z: 388 (M+), 390 (M+), 392 (M+).
Anal. Calcd for C13H14Br2N2O2・1/8H2O: C, 39.80; H, 3.66; N, 7.14. Found: C, 39.62; H, 3.63; N, 7.06.
mp 212-213℃ (分解点、クロロホルム−ヘキサンから再結晶して無色の粉状晶となる).
IR (KBr): 3269, 1635, 1618, 1558, 1301, 607 cm-1.
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 1.79 (3H, s), 2.89 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.51 (2H, q, J=6.6 Hz, 重水添加により t, J=6.6 Hzに変化), 3.84 (3H, s), 5.45 (1H, br s, 重水添加により消失), 7.02 (1H, d, J=2.2 Hz, 重水添加によりsに変化), 6.95 (1H, d, J=2.1 Hz), 7.03 (1H, d, J=2.1 Hz), 8.05 (1H, br s, 重水添加により消失).
質量分析m/z: 388 (M+), 390 (M+), 392 (M+).
Anal. Calcd for C13H14Br2N2O2・1/8H2O: C, 39.80; H, 3.66; N, 7.14. Found: C, 39.62; H, 3.63; N, 7.06.
［２，７−ジブロモメラトニン（１ａ）］
mp 211-213℃ (分解点、クロロホルム−ヘキサンから再結晶して無色の粉状晶となる).
IR (KBr): 3114, 1643, 1626, 1568, 1487, 1078, 825 cm-1.
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.93 (3H, s), 2.89 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.51 (2H, q, J=6.6 Hz, 重水添加により t, J=6.6 Hzに変化), 3.84 (3H, s), 5.45 (1H, br s, 重水添加により消失), 7.02 (1H, d, J=2.2 Hz, 重水添加によりsに変化), 6.95 (1H, d, J=2.1 Hz), 7.03 (1H, d, J=2.1 Hz), 8.05 (1H, br s, 重水添加により消失).
質量分析 m/z: 388, 390, 392 (M+).
Anal. Calcd for C13H14Br2N2O2・1/4H2O: C, 39.57; H, 3.70; N, 7.10. Found: C, 39.57; H, 3.61; N, 6.94.
mp 211-213℃ (分解点、クロロホルム−ヘキサンから再結晶して無色の粉状晶となる).
IR (KBr): 3114, 1643, 1626, 1568, 1487, 1078, 825 cm-1.
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.93 (3H, s), 2.89 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.51 (2H, q, J=6.6 Hz, 重水添加により t, J=6.6 Hzに変化), 3.84 (3H, s), 5.45 (1H, br s, 重水添加により消失), 7.02 (1H, d, J=2.2 Hz, 重水添加によりsに変化), 6.95 (1H, d, J=2.1 Hz), 7.03 (1H, d, J=2.1 Hz), 8.05 (1H, br s, 重水添加により消失).
質量分析 m/z: 388, 390, 392 (M+).
Anal. Calcd for C13H14Br2N2O2・1/4H2O: C, 39.57; H, 3.70; N, 7.10. Found: C, 39.57; H, 3.61; N, 6.94.
［２，４−ジブロモメラトニン（１ｂ）］
M. Somei, Y. Fukui, M. Hasegawa, N. Oshikiri, and T. Hayashi, Heterocycles, 53, 1725-1736 (2000)に記載の化合物１１の物性と一致した。
M. Somei, Y. Fukui, M. Hasegawa, N. Oshikiri, and T. Hayashi, Heterocycles, 53, 1725-1736 (2000)に記載の化合物１１の物性と一致した。
［実施例６］
１−ヒドロキシメラトニンから２，４，７−トリブロモメラトニン（１ｄ）、２，４，６，７−テトラブロモメラトニン（１ｅ）、２，４，６−トリブロモメラトニン（１ｃ）及び３−（２−アセトアミドエチル）−３，４，７−トリブロモ−５−メトキシ−２−オキソインドリン（２ｃ）の合成
１−ヒドロキシメラトニンから２，４，７−トリブロモメラトニン（１ｄ）、２，４，６，７−テトラブロモメラトニン（１ｅ）、２，４，６−トリブロモメラトニン（１ｃ）及び３−（２−アセトアミドエチル）−３，４，７−トリブロモ−５−メトキシ−２−オキソインドリン（２ｃ）の合成
５４．１ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）の１−ヒドロキシメラトニンを３．０ｍＬの酢酸に溶かした溶液に、０．５７モル濃度の臭素酢酸溶液を１．１４ｍＬ（０．６５ｍｍｏｌ）加え、室温下２時間撹拌した。実施例５と同じ後処理とカラムクロマトグラフィーで精製すると、溶出順に２２．６ｍｇの２，４，７−トリブロモメラトニン（１ｄ）（２２％）、２１．０ｍｇの２，４，６，７−テトラブロモメラトニン（１ｅ）（１８％）、２．７ｍｇの２，４，６−トリブロモメラトニン（１ｃ）（３％）及び１０．３ｍｇの３−（２−アセトアミドエチル）−３，４，７−トリブロモ−５−メトキシ−２−オキソインドリン（２ｃ）（９％）を得た。
［２，４，７−トリブロモメラトニン（１ｄ）］
mp 220-221℃ (分解点、クロロホルム−ヘキサンから再結晶して無色の粉状晶となる).
IR (KBr): 3140, 1674, 1550, 1527, 1300, 1107, 1066 cm-1.
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.93 (3H, s), 3.19 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.59 (2H, q, J=6.6 Hz, 重水添加により t, J=6.6 Hzに変化), 3.91 (3H, s), 5.55 (1H, br s, 重水添加により消失), 7.05 (1H, s), 8.25 (1H, br s,重水添加により消失).
Anal. Calcd for C13H13Br3N2O2: C, 33.29; H, 2.79; N, 5.97. Found: C, 33.27; H, 2.87; N, 5.94.
mp 220-221℃ (分解点、クロロホルム−ヘキサンから再結晶して無色の粉状晶となる).
IR (KBr): 3140, 1674, 1550, 1527, 1300, 1107, 1066 cm-1.
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.93 (3H, s), 3.19 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.59 (2H, q, J=6.6 Hz, 重水添加により t, J=6.6 Hzに変化), 3.91 (3H, s), 5.55 (1H, br s, 重水添加により消失), 7.05 (1H, s), 8.25 (1H, br s,重水添加により消失).
Anal. Calcd for C13H13Br3N2O2: C, 33.29; H, 2.79; N, 5.97. Found: C, 33.27; H, 2.87; N, 5.94.
［２，４，６，７−テトラブロモメラトニン（１ｅ）］
mp 232-234℃ (分解点、クロロホルム−ヘキサンから再結晶して無色の柱状晶となる).
IR (KBr): 3095, 1624, 1576, 1433, 1288, 1039 cm-1.
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 1.77 (3H, s), 2.99 (2H, t, J=7.0 Hz), 3.27 (2H, q, J=7.0 Hz), 3.79 (3H, s), 7.88 (1H, br t, J=7.0 Hz), 12.33 (1H, br s, 重水添加により消失).
Anal. Calcd for C13H12Br4N2O2: C, 28.50; H, 2.21; N, 5.11. Found: C, 28.25; H, 2.29; N, 4.84.
mp 232-234℃ (分解点、クロロホルム−ヘキサンから再結晶して無色の柱状晶となる).
IR (KBr): 3095, 1624, 1576, 1433, 1288, 1039 cm-1.
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 1.77 (3H, s), 2.99 (2H, t, J=7.0 Hz), 3.27 (2H, q, J=7.0 Hz), 3.79 (3H, s), 7.88 (1H, br t, J=7.0 Hz), 12.33 (1H, br s, 重水添加により消失).
Anal. Calcd for C13H12Br4N2O2: C, 28.50; H, 2.21; N, 5.11. Found: C, 28.25; H, 2.29; N, 4.84.
［３−（２−アセトアミドエチル）−３，４，７−トリブロモ−５−メトキシ−２−オキソインドリン（２ｃ）］
性状：黄色油状物.
IR (film): 3261, 1734, 1653, 1466, 1435, 1298, 754 cm-1.
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.83 (3H, s), 2.70-2.76 (1H, m), 3.10-3.19 (3H, m), 3.88 (3H, s), 5.53 (1H, br s, 重水添加により消失), 6.95 (1H, s), 8.04 (1H, br s, 重水添加により消失).
高分解能質量分析m/z: Calcd for C13H14Br3N2O3: 482.8554, 484.8534, 486.8513, 488.8493. Found: 482.8508, 484.8505, 486.8502, 488.8497.
性状：黄色油状物.
IR (film): 3261, 1734, 1653, 1466, 1435, 1298, 754 cm-1.
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.83 (3H, s), 2.70-2.76 (1H, m), 3.10-3.19 (3H, m), 3.88 (3H, s), 5.53 (1H, br s, 重水添加により消失), 6.95 (1H, s), 8.04 (1H, br s, 重水添加により消失).
高分解能質量分析m/z: Calcd for C13H14Br3N2O3: 482.8554, 484.8534, 486.8513, 488.8493. Found: 482.8508, 484.8505, 486.8502, 488.8497.
２，４，６−トリブロモメラトニン（１ｃ）
M. Somei, Y. Fukui, M. Hasegawa, N. Oshikiri, and T. Hayashi, Heterocycles, 53, 1725-1736 (2000)に記載の化合物１２の物性と一致した。
M. Somei, Y. Fukui, M. Hasegawa, N. Oshikiri, and T. Hayashi, Heterocycles, 53, 1725-1736 (2000)に記載の化合物１２の物性と一致した。
［実施例７］
１−メトキシメラトニンから４，７−ジブロモメラトニン（２ｂ）、２，４，７−トリブロモメラトニン（１ｄ）及び３−（２−アセトアミドエチル）−４，７−ジブロモ−５−メトキシ−２−オキソインドリン（２ｄ）の合成
１−メトキシメラトニンから４，７−ジブロモメラトニン（２ｂ）、２，４，７−トリブロモメラトニン（１ｄ）及び３−（２−アセトアミドエチル）−４，７−ジブロモ−５−メトキシ−２−オキソインドリン（２ｄ）の合成
１０７．９ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ）の１−メトキシメラトニンを５．０ｍＬの酢酸に溶かした溶液に、０．５７モル濃度の臭素酢酸溶液を０．７０ｍＬ（０．４０ｍｍｏｌ）加え、室温下２時間撹拌した。実施例５と同じ後処理とカラムクロマトグラフィーで精製すると、溶出順に７１．４ｍｇの２，４，７−トリブロモメラトニン（１ｄ）（３７％）、１８．４ｍｇの４，７−ジブロモメラトニン（２ｂ）（１１％）及び２６．１ｍｇの３−（２−アセトアミドエチル）−４，７−ジブロモ−５−メトキシ−２−オキソインドリン（２ｄ）（１６％）を得た。
［３−（２−アセトアミドエチル）−４，７−ジブロモ−５−メトキシ−２−オキソインドリン（２ｄ）］
mp 224-225℃ (分解点、クロロホルム−メタノール−ヘキサンから再結晶して無色の粉状晶となる).
IR (KBr): 3296, 1712, 1625, 1545, 1460, 1431, 1306, 1286 cm-1.
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.93 (3H, s), 2.26 (1H, dqd, J=13.4, 8.1, 2.4 Hz), 2.54 (1H, dtd, J=13.4, 6.6, 3.2 Hz), 3.37 (2H, qd, J=6.6, 2.4 Hz, 重水添加によりtd, J=6.6 Hz, 2.4 Hz,に変化), 3.65 (1H, dd, J=8.1, 3.2 Hz), 3.86 (3H, s), 5.99 (1H, br s, 重水添加により消失), 6.88 (1H, s), 7.52 (1H, br s, 重水添加により消失).
質量分析 m/z: 404, 406, 408 (M+).
Anal. Calcd for C13H14Br2N2O3・1/2H2O: C, 37.62; H, 3.64; N, 6.75. Found: C, 37.84; H, 3.47; N, 6.75.
mp 224-225℃ (分解点、クロロホルム−メタノール−ヘキサンから再結晶して無色の粉状晶となる).
IR (KBr): 3296, 1712, 1625, 1545, 1460, 1431, 1306, 1286 cm-1.
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.93 (3H, s), 2.26 (1H, dqd, J=13.4, 8.1, 2.4 Hz), 2.54 (1H, dtd, J=13.4, 6.6, 3.2 Hz), 3.37 (2H, qd, J=6.6, 2.4 Hz, 重水添加によりtd, J=6.6 Hz, 2.4 Hz,に変化), 3.65 (1H, dd, J=8.1, 3.2 Hz), 3.86 (3H, s), 5.99 (1H, br s, 重水添加により消失), 6.88 (1H, s), 7.52 (1H, br s, 重水添加により消失).
質量分析 m/z: 404, 406, 408 (M+).
Anal. Calcd for C13H14Br2N2O3・1/2H2O: C, 37.62; H, 3.64; N, 6.75. Found: C, 37.84; H, 3.47; N, 6.75.
［実施例８］
２，４，６−トリブロモメラトニン（１ｃ）から２，４，６−トリブロモ−５−メトキシトリプタミン（２ｅ）の合成
２，４，６−トリブロモメラトニン（１ｃ）から２，４，６−トリブロモ−５−メトキシトリプタミン（２ｅ）の合成
１０３．６ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）の２，４，６−トリブロムメラトニン（１ｃ）を２．０ｍＬのメタノールに溶解した溶液に、２．０ｍＬ（３３．４ｍｍｏｌ）の４０％水酸化ナトリウム水溶液を加え、５時間還流、撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルム−メタノール混合溶媒（９：１，ｖ／ｖ）で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣を、シリカゲルを担体とし、クロロホルム−メタノール−２８％アンモニア水（４６：３：０．３，ｖ／ｖ）の混合溶媒を溶出溶媒とするカラムクロマトグラフィーで精製すると、７１．３ ｍｇ（７６％）の收率で目的物が得られた。空気中で酸化され着色する不安定な無色の結晶。
mp 70℃ （分解）.
IR (KBr): 2931, 2868, 1583, 1552, 1452, 1403, 1300 cm-1.
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 2.77 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.95 (2H, t, J=7.6 Hz), 3.31 (3H, br s), 3.77 (3H, s), 7.50 (1H, s).
高分解能質量分析(FAB+) m/z: Calcd for C11H12Br3N2O: 424.8500, 426.8479, 428.8459, 430.8439. Found: 424.8524, 426.8507, 428.8474, 430.8463.
IR (KBr): 2931, 2868, 1583, 1552, 1452, 1403, 1300 cm-1.
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 2.77 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.95 (2H, t, J=7.6 Hz), 3.31 (3H, br s), 3.77 (3H, s), 7.50 (1H, s).
高分解能質量分析(FAB+) m/z: Calcd for C11H12Br3N2O: 424.8500, 426.8479, 428.8459, 430.8439. Found: 424.8524, 426.8507, 428.8474, 430.8463.
［実施例９］
（１）２，４，６−トリブロムメラトニン（１ｃ）から２，４，６−トリブロモ−５−メトキシ−Ｎ−バレリルトリプタミン（３ａ）の合成
１０４．５ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）の２，４，６−トリブロムメラトニン（１ｃ）を２．０ｍＬのメタノールに溶解した溶液に、２．０ｍＬ（３３．４ｍｍｏｌ）の４０％水酸化ナトリウム水溶液を加え、５時間還流、撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルム−メタノール（９：１，ｖ／ｖ）混合溶媒で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた２，４，６−トリブロモ−５−メトキシトリプタミン（２ｅ）を精製することなく、３．０ｍＬの無水クロロホルムに溶解した。この溶液に、３．０ｍＬのクロロホルム中で、２３．０ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン、２１．２ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）のクロル炭酸メチル、２３．０ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）の吉草酸から調製した酸無水物溶液を加えて、室温下１時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルム−メタノール混合溶媒（９５：５，ｖ／ｖ）で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣を、シリカゲルを担体とし、クロロホルムを溶出溶媒とするカラムクロマトグラフィーで精製すると、７７．９ｍｇ（６８％）の收率で目的物が得られた。クロロホルム−ヘキサンから再結晶して、無色の板状晶を得た。
１０４．５ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）の２，４，６−トリブロムメラトニン（１ｃ）を２．０ｍＬのメタノールに溶解した溶液に、２．０ｍＬ（３３．４ｍｍｏｌ）の４０％水酸化ナトリウム水溶液を加え、５時間還流、撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルム−メタノール（９：１，ｖ／ｖ）混合溶媒で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた２，４，６−トリブロモ−５−メトキシトリプタミン（２ｅ）を精製することなく、３．０ｍＬの無水クロロホルムに溶解した。この溶液に、３．０ｍＬのクロロホルム中で、２３．０ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン、２１．２ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）のクロル炭酸メチル、２３．０ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）の吉草酸から調製した酸無水物溶液を加えて、室温下１時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルム−メタノール混合溶媒（９５：５，ｖ／ｖ）で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣を、シリカゲルを担体とし、クロロホルムを溶出溶媒とするカラムクロマトグラフィーで精製すると、７７．９ｍｇ（６８％）の收率で目的物が得られた。クロロホルム−ヘキサンから再結晶して、無色の板状晶を得た。
mp 74-79℃.
IR (KBr): 2960, 1624, 1520, 1404, 1300 cm-1.
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.88 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.29 (2H, sex, J=7.3 Hz), 1.56 (2H, quint, J=7.3 Hz), 2.13 (2H, t, J=7.3 Hz), 3.18 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.61 (2H, q, J=6.6 Hz, 重水添加によりt, J=6.6 Hzに変化), 3.88 (3H, s), 5.63 (1H, br t, J=6.6 Hz, 重水添加により消失), 7.44 (1H, s), 8.69 (1H, br s, 重水添加により消失).
高分解能質量分析m/z: Calcd for C16H19Br3N2O2: 507.8996, 509.8976, 511.8956, 513.8935. Found: 507.8969, 509.8982, 511.8975, 513.8917.
IR (KBr): 2960, 1624, 1520, 1404, 1300 cm-1.
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.88 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.29 (2H, sex, J=7.3 Hz), 1.56 (2H, quint, J=7.3 Hz), 2.13 (2H, t, J=7.3 Hz), 3.18 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.61 (2H, q, J=6.6 Hz, 重水添加によりt, J=6.6 Hzに変化), 3.88 (3H, s), 5.63 (1H, br t, J=6.6 Hz, 重水添加により消失), 7.44 (1H, s), 8.69 (1H, br s, 重水添加により消失).
高分解能質量分析m/z: Calcd for C16H19Br3N2O2: 507.8996, 509.8976, 511.8956, 513.8935. Found: 507.8969, 509.8982, 511.8975, 513.8917.
（２）２，４，６−トリブロムメラトニン（１ｃ）から２，４，６−トリブロモ−５−メトキシ−Ｎ−ノナノイルトリプタミン（３ｂ）の合成
（１）の２，４，６−トリブロモ−５−メトキシ−Ｎ−バレリルトリプタミン（３ａ）の合成法における吉草酸の代わりに、ノナン酸を用いて、同様の反応、後処理を行って、目的物（３ｂ）を７２％で合成した。クロロホルム−ヘキサンから再結晶して、無色の粉状晶を得た。
（１）の２，４，６−トリブロモ−５−メトキシ−Ｎ−バレリルトリプタミン（３ａ）の合成法における吉草酸の代わりに、ノナン酸を用いて、同様の反応、後処理を行って、目的物（３ｂ）を７２％で合成した。クロロホルム−ヘキサンから再結晶して、無色の粉状晶を得た。
mp 58-62℃.
IR (KBr): 2922, 1606, 1550, 1414, 1302 cm-1.
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.87 (3H, t, J=6.9 Hz), 1.21-1.31 (10H, m), 1.52-1.60 (2H, m), 2.12 (2H, t, J=7.7 Hz), 3.18 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.60 (2H, q, J=6.6 Hz, 重水添加によりt, J=6.6 Hzに変化), 3.88 (3H, s), 5.58 (1H, br t, J=6.6 Hz, 重水添加により消失), 7.45 (1H, s), 8.41 (1H, s, 重水添加により消失).
質量分析m/z: 564, 566, 568, 570 (M+).
Anal. Calcd for C20H27Br3N2O2・H2O: C, 41.05; H, 5.00; N, 4.79. Found: C, 40.93; H, 5.05; N, 4.95.
IR (KBr): 2922, 1606, 1550, 1414, 1302 cm-1.
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.87 (3H, t, J=6.9 Hz), 1.21-1.31 (10H, m), 1.52-1.60 (2H, m), 2.12 (2H, t, J=7.7 Hz), 3.18 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.60 (2H, q, J=6.6 Hz, 重水添加によりt, J=6.6 Hzに変化), 3.88 (3H, s), 5.58 (1H, br t, J=6.6 Hz, 重水添加により消失), 7.45 (1H, s), 8.41 (1H, s, 重水添加により消失).
質量分析m/z: 564, 566, 568, 570 (M+).
Anal. Calcd for C20H27Br3N2O2・H2O: C, 41.05; H, 5.00; N, 4.79. Found: C, 40.93; H, 5.05; N, 4.95.
（３）２，４，６−トリブロムメラトニン（１ｃ）から２，４，６−トリブロモ−５−メトキシ−Ｎ−パルミトイルトリプタミン（３ｃ）の合成
（１）の２，４，６−トリブロモ−５−メトキシ−Ｎ−バレリルトリプタミン（３ａ）の合成法における吉草酸の代わりに、パルミチン酸を用いて、同様の反応、後処理を行って、目的物（３ｃ）を７２％で合成した。クロロホルム−ヘキサンから再結晶して、無色の粉状晶を得た。
（１）の２，４，６−トリブロモ−５−メトキシ−Ｎ−バレリルトリプタミン（３ａ）の合成法における吉草酸の代わりに、パルミチン酸を用いて、同様の反応、後処理を行って、目的物（３ｃ）を７２％で合成した。クロロホルム−ヘキサンから再結晶して、無色の粉状晶を得た。
mp 107-108℃.
IR (KBr): 2918, 2850, 1618, 1550, 1410, 1298 cm-1.
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.88 (3H, t, J=6.9 Hz), 1.22-1.27 (24H, m), 1.53-1.59 (2H, m), 2.12 (2H, t, J=7.7 Hz), 3.18 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.61 (2H, q, J=6.6 Hz, 重水添加によりt, J=6.6 Hzに変化), 3.88 (3H, s), 5.61 (1H, br t, J=6.6 Hz, 重水添加により消失), 7.44 (1H, s), 8.62 (1H, br s, 重水添加により消失).
質量分析m/z: 662, 664, 666, 668 (M+).
Anal. Calcd for C27H41Br3N2O2・1/2H2O: C, 48.09; H, 6.28; N, 4.15. Found: C, 48.15; H, 6.34; N, 4.17.
IR (KBr): 2918, 2850, 1618, 1550, 1410, 1298 cm-1.
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.88 (3H, t, J=6.9 Hz), 1.22-1.27 (24H, m), 1.53-1.59 (2H, m), 2.12 (2H, t, J=7.7 Hz), 3.18 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.61 (2H, q, J=6.6 Hz, 重水添加によりt, J=6.6 Hzに変化), 3.88 (3H, s), 5.61 (1H, br t, J=6.6 Hz, 重水添加により消失), 7.44 (1H, s), 8.62 (1H, br s, 重水添加により消失).
質量分析m/z: 662, 664, 666, 668 (M+).
Anal. Calcd for C27H41Br3N2O2・1/2H2O: C, 48.09; H, 6.28; N, 4.15. Found: C, 48.15; H, 6.34; N, 4.17.
（４）２，４，６−トリブロムメラトニン（１ｃ）から２，４，６−トリブロモ−５−メトキシ−Ｎ−シクロプロピルカルボニルトリプタミン（３ｄ）の合成
（１）の２，４，６−トリブロモ−５−メトキシ−Ｎ−バレリルトリプタミン（３ａ）の合成法における吉草酸の代わりに、シクロプロパンカルボン酸を用いて、同様の反応、後処理を行って、目的物（３ｄ）を６７％で合成した。クロロホルム−ヘキサンから再結晶して、無色のプリズム晶を得た。
（１）の２，４，６−トリブロモ−５−メトキシ−Ｎ−バレリルトリプタミン（３ａ）の合成法における吉草酸の代わりに、シクロプロパンカルボン酸を用いて、同様の反応、後処理を行って、目的物（３ｄ）を６７％で合成した。クロロホルム−ヘキサンから再結晶して、無色のプリズム晶を得た。
mp 84-84.5℃.
IR (KBr): 3421, 1628, 1527, 1404, 1300 cm-1.
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.70 (2H, td, J=7.4, 4.4 Hz), 0.93 (2H, dt, J=7.4, 4.4 Hz), 1.29 (1H, tt, J=7.4, 4.4 Hz), 3.19 (2H, t, J=6.5 Hz), 3.61 (2H, q, J=6.5 Hz, 重水添加によりt, J=6.5 Hzに変化), 3.88 (3H, s), 5.81 (1H, br t, J=6.5 Hz, 重水添加により消失), 7.43 (1H, s), 8.60 (1H, br s, 重水添加により消失).
高分解能質量分析m/z: Calcd for C15H15Br3N2O2: 491.8683, 493.8663, 495.8643, 497.8622. Found: 491.8698, 493.8634, 495.8635, 497.8594.
Anal. Calcd for C15H15Br3N2O2・H2O: C, 35.12; H, 3.34; N, 5.46. Found: C, 34.77; H, 3.00; N, 5.34.
IR (KBr): 3421, 1628, 1527, 1404, 1300 cm-1.
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.70 (2H, td, J=7.4, 4.4 Hz), 0.93 (2H, dt, J=7.4, 4.4 Hz), 1.29 (1H, tt, J=7.4, 4.4 Hz), 3.19 (2H, t, J=6.5 Hz), 3.61 (2H, q, J=6.5 Hz, 重水添加によりt, J=6.5 Hzに変化), 3.88 (3H, s), 5.81 (1H, br t, J=6.5 Hz, 重水添加により消失), 7.43 (1H, s), 8.60 (1H, br s, 重水添加により消失).
高分解能質量分析m/z: Calcd for C15H15Br3N2O2: 491.8683, 493.8663, 495.8643, 497.8622. Found: 491.8698, 493.8634, 495.8635, 497.8594.
Anal. Calcd for C15H15Br3N2O2・H2O: C, 35.12; H, 3.34; N, 5.46. Found: C, 34.77; H, 3.00; N, 5.34.
［実施例１０］
２，３−ジヒドロメラトニン（４）からＮ−アセチル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，３−ジヒドロ−５−メトキシトリプタミン（５）の合成
２，３−ジヒドロメラトニン（４）からＮ−アセチル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，３−ジヒドロ−５−メトキシトリプタミン（５）の合成
１７２．５ｍｇ（０．７３７ｍｍｏｌ）の２，３−ジヒドロメラトニン(M. Somei, Y. Fukui, M. Hasegawa, N. Oshikiri, T. Hayashi, Heterocycles, 53(8), 1725-1736 (2000)に報告された方法に従い合成）と１７．９ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の４−ジメチルアミノピリジンを７．０ｍＬのクロロホルムに溶解した溶液に、２０７．８ｍｇ（０．９５２ｍｍｏｌ）のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボナートを２．０ｍＬのクロロホルムに溶解した溶液を加え、室温下１０時間撹拌した。溶媒を留去し、得られた残渣を、シリカゲルを担体とし、クロロホルム−メタノール（９７：３，ｖ／ｖ）混合溶媒を溶出溶媒とするカラムクロマトグラフィーで精製すると、２３４．２ｍｇ（９５％）の收率で目的物が得られた。
性状: 無色油状物質．
IR (KBr): 3278, 1701, 1635 cm-1.
1H-NMR (DMSO-d6, 90℃) δ: 1.50 (9H, s), 1.56-1.66 (1H, m), 1.80 (3H, s), 1.82-1.91 (1H, m), 3.13 (2H, q, J=6.4 Hz), 3.22-3.32 (1H, m), 3.56 (1H, dd, J=10.7, 6.4 Hz), 3.71 (3H, s), 4.03 (1H, t, J=10.7 Hz), 6.70 (1H, dd, J=8.5, 2.4 Hz), 6.80 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.47 (1H, br d, J=8.5 Hz), 7.55 (1H, br s).
高分解能質量分析(FAB+) m/z: Calcd for C18H27N2O4(MH+): 335.1971. Found: 335.1966.
IR (KBr): 3278, 1701, 1635 cm-1.
1H-NMR (DMSO-d6, 90℃) δ: 1.50 (9H, s), 1.56-1.66 (1H, m), 1.80 (3H, s), 1.82-1.91 (1H, m), 3.13 (2H, q, J=6.4 Hz), 3.22-3.32 (1H, m), 3.56 (1H, dd, J=10.7, 6.4 Hz), 3.71 (3H, s), 4.03 (1H, t, J=10.7 Hz), 6.70 (1H, dd, J=8.5, 2.4 Hz), 6.80 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.47 (1H, br d, J=8.5 Hz), 7.55 (1H, br s).
高分解能質量分析(FAB+) m/z: Calcd for C18H27N2O4(MH+): 335.1971. Found: 335.1966.
［実施例１１］
Ｎ−アセチル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，３−ジヒドロ−５−メトキシトリプタミン（５）からＮ−アセチル−２，３−ジヒドロ−４，６，７−トリクロロ−５−メトキシトリプタミン（８）及びＮ−アセチル−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−５−メトキシトリプタミン（９）の合成
Ｎ−アセチル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，３−ジヒドロ−５−メトキシトリプタミン（５）からＮ−アセチル−２，３−ジヒドロ−４，６，７−トリクロロ−５−メトキシトリプタミン（８）及びＮ−アセチル−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−５−メトキシトリプタミン（９）の合成
７６．５ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）のＮ−アセチル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，３−ジヒドロ−５−メトキシトリプタミン（５）を４．０ｍＬのクロロホルムに溶解した溶液に、９２．０ｍｇ（０．６９ｍｍｏｌ）のＮ−クロロコハク酸イミドを加え、３時間還流した。反応液にクロロホルムを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣を、シリカゲルを担体とし、酢酸エチルエステルを溶出溶媒とするカラムクロマトグラフィーで精製すると、４４．８ｍｇのＲｆ値の同じＮ−アセチル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，３−ジヒドロ−４，６，７−トリクロロ−５−メトキシトリプタミン（６）とＮ−アセチル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−５−メトキシトリプタミン（７）の混合物を得た。この混合物を、２．０ｍＬのクロロホルム−トリフルオロ酢酸（４：１，ｖ／ｖ）混合溶媒に溶解し、室温下３時間撹拌した。溶媒を留去し、得られた残渣に８％水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性にした後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣を、シリカゲルを担体とし、クロロホルム−メタノール（９７：３，ｖ／ｖ）混合溶媒を溶出溶媒とするカラムクロマトグラフィーで分離精製すると、溶出順に、１０．１ｍｇ（１３％）の化合物８と７．３ｍｇ（１１％）の化合物９を得た。
化合物８: 1H-NMR (CDCl3)δ: 1.83-2.01 (2H, m), 1.97 (3H, s), 3.24-3.41 (2H, m), 3.46-3.56 (2H, m), 3.74 (1H, t, J=9.4 Hz), 3.82 (3H, s), 4.03 (1H, br s), 5.60 (1H, br s).
化合物９: 1H-NMR (CDCl3)δ: 1.58 (1H, br s), 1.82-1.95 (2H, m), 1.96 (3H, s), 3.25-3.35 (2H, m), 3.38-3.47 (2H, m), 3.69 (1H, t, J=8.9 Hz), 3.81 (3H, s), 5.64 (1H, br s), 6.53 (1H, s).
化合物９: 1H-NMR (CDCl3)δ: 1.58 (1H, br s), 1.82-1.95 (2H, m), 1.96 (3H, s), 3.25-3.35 (2H, m), 3.38-3.47 (2H, m), 3.69 (1H, t, J=8.9 Hz), 3.81 (3H, s), 5.64 (1H, br s), 6.53 (1H, s).
［実施例１２］
Ｎ−アセチル−２，３−ジヒドロ−４，６，７−トリクロロ−５−メトキシトリプタミン（８）から４，６，７−トリクロロメラトニン（１０）の合成
Ｎ−アセチル−２，３−ジヒドロ−４，６，７−トリクロロ−５−メトキシトリプタミン（８）から４，６，７−トリクロロメラトニン（１０）の合成
１０．１ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）のＮ−アセチル−２，３−ジヒドロ−４，６，７−トリクロロ−５−メトキシトリプタミン（８）を２．０ｍＬのクロロホルムに溶解した溶液に、４１．０ｍｇ（０．４７ｍｍｏｌ）の活性二酸化マンガンを加え、室温下２４時間撹拌した。溶媒を留去後、得られた残渣を、シリカゲルを担体とし、クロロホルム−メタノール（９７：３，ｖ／ｖ）を溶出溶媒とするカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、９．５ｍｇ（９５％）の目的物を得た。酢酸エチルエステルから再結晶して、無色の針状晶を得た。
mp 199-201℃.
IR (KBr): 3273, 1624 cm-1.
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.96 (3H, s), 3.18 (2H, t, J=6.8 Hz), 3.60 (2H, q, J=6.8 Hz, 重水添加によりt, J=6.8 Hz に変化), 5.57 (1H, br s, 重水添加により消失), 7.13 (1H, br d, J=2.4 Hz, 重水添加によりs に変化), 8.35 (1H, br s, 重水添加により消失).
高分解能質量分析(FAB+) m/z: Calcd for C13H14 Cl3N2O2(MH+): 335.0121, 337.0091, 339.0062, 341.0032. Found: 335.0112, 337.0098, 335.0092, 341.0058.
IR (KBr): 3273, 1624 cm-1.
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.96 (3H, s), 3.18 (2H, t, J=6.8 Hz), 3.60 (2H, q, J=6.8 Hz, 重水添加によりt, J=6.8 Hz に変化), 5.57 (1H, br s, 重水添加により消失), 7.13 (1H, br d, J=2.4 Hz, 重水添加によりs に変化), 8.35 (1H, br s, 重水添加により消失).
高分解能質量分析(FAB+) m/z: Calcd for C13H14 Cl3N2O2(MH+): 335.0121, 337.0091, 339.0062, 341.0032. Found: 335.0112, 337.0098, 335.0092, 341.0058.
［実施例１３］
Ｎ−アセチル−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−５−メトキシトリプタミン（９）から４，６−ジクロロメラトニン（１１）の合成
Ｎ−アセチル−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−５−メトキシトリプタミン（９）から４，６−ジクロロメラトニン（１１）の合成
７．３ｍｇ（０．０２４ｍｍｏｌ）のＮ−アセチル−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−５−メトキシトリプタミン（９）を２．０ｍＬのクロロホルムに溶解した溶液に、１５．０ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）の活性二酸化マンガンを加え、室温下２４時間撹拌した。溶媒を留去後、得られた残渣をシリカゲルを担体とし、クロロホルム−メタノール（９７：３，ｖ／ｖ）を溶出溶媒とするカラムクロマトグラフィーで精製して、６．２ｍｇ（８５％）の目的物を得た。
性状: 無色油状物質.
IR (film): 3278, 1653 cm-1.
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.96 (3H, s), 3.18 (2H, t, J=6.7 Hz), 3.60 (2H, q, J=6.7 Hz, 重水添加によりt, J=6.7 Hzに変化), 5.58 (1H, br s, 重水添加により消失), 7.05 (1H, br d, J=2.0 Hz, 重水添加によりs に変化), 7.28 (1H, s), 8.17 (1H, br s, 重水添加により消失).
高分解能質量分析(FAB+) m/z: Calcd for C13H15 35Cl2N2O2(MH+): 301.0511, 303.0451, 305.0452. Found: 301.0520, 303.0478, 305.0444.
IR (film): 3278, 1653 cm-1.
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.96 (3H, s), 3.18 (2H, t, J=6.7 Hz), 3.60 (2H, q, J=6.7 Hz, 重水添加によりt, J=6.7 Hzに変化), 5.58 (1H, br s, 重水添加により消失), 7.05 (1H, br d, J=2.0 Hz, 重水添加によりs に変化), 7.28 (1H, s), 8.17 (1H, br s, 重水添加により消失).
高分解能質量分析(FAB+) m/z: Calcd for C13H15 35Cl2N2O2(MH+): 301.0511, 303.0451, 305.0452. Found: 301.0520, 303.0478, 305.0444.
［実施例１４］
４，６−ジクロロメラトニン（１１）から２−ブロモ−４，６−ジクロロメラトニン（１２）の合成
４，６−ジクロロメラトニン（１１）から２−ブロモ−４，６−ジクロロメラトニン（１２）の合成
６．２ｍｇ（０．０２１ｍｍｏｌ）の４，６−ジクロロメラトニン（１１）を１．０ｍＬのクロロホルム−ジエチルエーテル（１：１，ｖ／ｖ）混合溶媒に溶解した溶液に、５．９ｍｇ（０．０１８ｍｍｏｌ）のブロミド−過臭化ピリジニウムを加え、室温下３６時間撹拌した。反応液にクロロホルムを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルを担体とし、クロロホルム−メタノール（９７：３，ｖ／ｖ）を展開溶媒とする薄層クロマトグラフィーを行い、Ｒｆ値０．３６−０．２８のバンドをクロロホルム−メタノール（９５：５，ｖ／ｖ）で抽出し、２．０ｍｇ（２６％）の目的物を得た。酢酸エチルエステルから再結晶して、無色プリズム晶を得た。
mp 227-229℃ (分解).
IR (KBr): 3361, 1653 cm-1.
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.93 (3H, s), 3.15 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.58 (2H, q, J=6.6 Hz, 重水添加によりt, J=6.6 Hz に変化), 5.55 (1H, br s, 重水添加により消失), 7.25 (1H, s), 8.28 (1H, br s, 重水添加により消失).
高分解能質量分析m/z: Calcd for C13H14BrCl2N2O2(MH+): 378.9615, 380.9586, 380.9595, 382.9557, 382.9566, 384.9536. Found: 378.9614, 380.9565, 380.9565, 382.9547, 382.9547, 384.9557.
IR (KBr): 3361, 1653 cm-1.
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.93 (3H, s), 3.15 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.58 (2H, q, J=6.6 Hz, 重水添加によりt, J=6.6 Hz に変化), 5.55 (1H, br s, 重水添加により消失), 7.25 (1H, s), 8.28 (1H, br s, 重水添加により消失).
高分解能質量分析m/z: Calcd for C13H14BrCl2N2O2(MH+): 378.9615, 380.9586, 380.9595, 382.9557, 382.9566, 384.9536. Found: 378.9614, 380.9565, 380.9565, 382.9547, 382.9547, 384.9557.
［実施例１５］インドール誘導体の骨細胞に対する影響試験
N. Suzuki, and A. Hattori, J. Pineal Res., 33, 253-258 (2002)に記載の方法に従って、インドール誘導体の骨細胞に対する影響について試験した。
N. Suzuki, and A. Hattori, J. Pineal Res., 33, 253-258 (2002)に記載の方法に従って、インドール誘導体の骨細胞に対する影響について試験した。
キンギョのメス（体重３０ｇ前後）をＭＳ２２２（３−アミノ安息香酸エチルエステルメタンスルホン酸塩(ethyl 3-aminobenzoate, methane sulfonic acid salt）)(Aldrich)で麻酔し、ウロコを所要枚数剥離した。そのウロコを１％の抗生物質（ペニシリン−ストレプトマイシン混合物）を含むイーグルスの最少培地（大日本製薬）で２度洗浄した。同様の培地を２４穴のプレートにそれぞれ１ｍｌずつ入れ、前記ウロコを複数枚ずつ（通常８枚）それぞれ入れるとともに、各穴に１０−４、１０−６、１０−８Ｍのインドール誘導体をそれぞれ添加した。次いで、これらを１５℃で６時間培養した。なお、インドール誘導体無添加の群（コントロール）も作成し、骨細胞に対する作用を比較した。この時、破骨細胞用と骨芽細胞用の２群を設けた。即ち、コントロール、１０−４、１０−６、１０−８Ｍのインドール誘導体（それぞれ２穴）の合計８穴作成した。したがって、２４穴のプレートでは３種類のインドール誘導体を調べることができる。
培養後、培地を取り除き、１０％ホルマリンの入った０．０５Ｍカコジル酸緩衝液（ｐＨ７．４）を加え、固定した。このウロコは、酵素活性の測定まで、０．０５Ｍカコジル酸緩衝液中に４℃で保管した。
本試験に供した２−ブロモメラトニン（式（Ｉ）においてＸが臭素原子、Ｒ１が水素原子、Ｒ２がメチル基、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６が水素原子、Ｒ４がメチル基である化合物）は公知化合物であり、M. Somei, Y. Fukui, M. Hasegawa, N. Oshikiri, and T. Hayashi, Heterocycles, 53, 1725-1736 (2000)記載の方法により合成した。
（１）破骨細胞の受ける影響：酒石酸抵抗性酸ホスファターゼ（ＴＲＡＰ）の活性測定
前記固定処理を施したウロコを取り出し、ウロコの重量を測定した。測定後、ウロコを９６穴のマイクロプレートに入れ、それぞれの穴に２０ｍＭ酒石酸及び１０ｍＭパラニトロフェノールリン酸（基質）の入った１００ｍＭ酢酸緩衝液を２００μｌ加え、２５℃で１時間反応させ、次いで２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５０μｌ）を加えて反応を止めた。その後、反応終了液１５０μｌを別のマイクロプレートに移し、ＴＲＡＰにより生じたパラニトロフェノール（ｐＮＰ）の量を分光光度計（４０５ｎｍ）により測定した。破骨細胞の活性は、ウロコ１ｍｇ当り、１時間にパラニトロフェノールリン酸を分解し、ｐＮＰを産生させた量として表示した。
前記固定処理を施したウロコを取り出し、ウロコの重量を測定した。測定後、ウロコを９６穴のマイクロプレートに入れ、それぞれの穴に２０ｍＭ酒石酸及び１０ｍＭパラニトロフェノールリン酸（基質）の入った１００ｍＭ酢酸緩衝液を２００μｌ加え、２５℃で１時間反応させ、次いで２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５０μｌ）を加えて反応を止めた。その後、反応終了液１５０μｌを別のマイクロプレートに移し、ＴＲＡＰにより生じたパラニトロフェノール（ｐＮＰ）の量を分光光度計（４０５ｎｍ）により測定した。破骨細胞の活性は、ウロコ１ｍｇ当り、１時間にパラニトロフェノールリン酸を分解し、ｐＮＰを産生させた量として表示した。
結果を図１Ａ、図１Ｂ及び表１に示す。
（２）骨芽細胞の受ける影響：アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）活性測定
前記固定処理を施したウロコを取り出し、ウロコの重量を測定した。測定後、ウロコを９６穴のマイクロプレートに入れ、それぞれの穴に１０ｍＭパラニトロフェノールリン酸（基質）、１ｍＭ塩化マグネシウム及び０．１ｍＭ塩化亜鉛の入った１００ｍＭトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ９．５）を２００μｌ加えて２５℃で１時間反応させ、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５０μｌ）を加えて反応を止めた。その後、反応終了液１５０μｌを別のマイクロプレートに移し、ＡＬＰにより生じたｐＮＰの量を分光光度計（４０５ｎｍ）により測定し、活性を求めた。
前記固定処理を施したウロコを取り出し、ウロコの重量を測定した。測定後、ウロコを９６穴のマイクロプレートに入れ、それぞれの穴に１０ｍＭパラニトロフェノールリン酸（基質）、１ｍＭ塩化マグネシウム及び０．１ｍＭ塩化亜鉛の入った１００ｍＭトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ９．５）を２００μｌ加えて２５℃で１時間反応させ、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５０μｌ）を加えて反応を止めた。その後、反応終了液１５０μｌを別のマイクロプレートに移し、ＡＬＰにより生じたｐＮＰの量を分光光度計（４０５ｎｍ）により測定し、活性を求めた。
結果を図２Ａ、図２Ｂ及び表２Ａ〜表２Ｇに示す。
図１Ａ、図１Ｂ及び表１、並びに図２Ａ、図２Ｂ及び表２Ａ〜表２Ｇから、メラトニンが破骨細胞及び骨芽細胞の両者に対して抑制的に作用するのに対し、本発明のインドール誘導体は破骨細胞を抑制し、骨芽細胞を活性化する作用を有することがわかる。また、本発明のインドール誘導体の破骨細胞抑制作用は、高濃度（１０−４Ｍ）の方が強く、骨芽細胞活性化作用は低濃度（１０−８Ｍ）の方が強い傾向を示した。この結果から、本発明のインドール誘導体は低濃度でも効果を発揮し、優れた骨粗鬆症治療薬となりうることが示された。
本発明は骨粗鬆症治療薬、骨芽細胞活性化剤及び破骨細胞抑制剤等の医薬の分野で利用される。
ｐＮＰ パラニトロフェノール
* ｐ＜０．０５
** ｐ＜０．０１
*** ｐ＜０．００１
No.4 ２−ブロモメラトニン
No.7 ２，４，６−トリブロモメラトニン（１ｃ）（実施例６）
No.9 １−アリル−２，４，６−トリブロモメラトニン（実施例２）
No.10 ２，４，６−トリブロモ−１−プロパルギルメラトニン（実施例１）
No.11 １−ベンジル−２，４，６−トリブロモメラトニン（実施例３）
No.29 ２，４，６，７−テトラブロモメラトニン（１ｅ）（実施例６）
* ｐ＜０．０５
** ｐ＜０．０１
*** ｐ＜０．００１
No.4 ２−ブロモメラトニン
No.7 ２，４，６−トリブロモメラトニン（１ｃ）（実施例６）
No.9 １−アリル−２，４，６−トリブロモメラトニン（実施例２）
No.10 ２，４，６−トリブロモ−１−プロパルギルメラトニン（実施例１）
No.11 １−ベンジル−２，４，６−トリブロモメラトニン（実施例３）
No.29 ２，４，６，７−テトラブロモメラトニン（１ｅ）（実施例６）
Claims (6)
- 次式（Ｉ）：
で示される化合物又はその薬学的に許容される塩を含有する骨粗鬆症治療薬。 - 請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物又はその塩を含有する骨芽細胞活性化剤。
- 請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物又はその塩を含有する破骨細胞抑制剤。
- 次式（Ｉ′）：
で示される化合物又はその塩（但し、前記式（Ｉ′）において、Ｘが臭素原子、Ｒ１が水素原子、Ｒ２がメチル基又はシクロプロピル基、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６が水素原子、Ｒ４がメチル基である化合物、Ｘ及びＲ３が臭素原子、Ｒ１が水素原子、Ｒ２がメチル基、Ｒ５及びＲ６が水素原子、Ｒ４がメチル基である化合物、Ｘが臭素原子、Ｒ１が水素原子、Ｒ２がメチル基、Ｒ３及びＲ６が水素原子、Ｒ４がメチル基、Ｒ５がハロゲン原子である化合物、並びにＸ、Ｒ３及びＲ５が臭素原子、Ｒ１が水素原子、Ｒ２がメチル基、Ｒ６が水素原子、Ｒ４がメチル基である化合物を除く。）。 - 請求項４記載の式（Ｉ′）において、Ｘが臭素原子、Ｒ１が置換又は非置換のＣ１−６−アルキル基、置換又は非置換のＣ２−６−アルケニル基、置換又は非置換のＣ２−６−アルキニル基、置換又は非置換の芳香族基、置換又は非置換のアラルキル基、置換又は非置換のアシル基、置換又は非置換のアリールスルホニル基、又は置換又は非置換のＣ１−６−アルキルスルホニル基、Ｒ２がメチル基、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６は、同一又は異なり、水素原子又は臭素原子、Ｒ４はメチル基である化合物又はその塩。
- 請求項４又は５記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
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