JPH07507782A

JPH07507782A - ５−（１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−３ｈ−イソベンゾフラン−１−オン誘導体，それらの製造およびアロマターゼ阻害剤としての使用

Info

Publication number: JPH07507782A
Application number: JP6501136A
Authority: JP
Inventors: チェリー，ピーター　クライブ; フォックストン，マイケル　ウォルター; メリット，アンドリュー　トーマス
Original assignee: グラクソ、グループ、リミテッド
Priority date: 1992-06-17
Filing date: 1993-06-14
Publication date: 1995-08-31
Also published as: WO1993025548A1; AU675950B2; HU9403633D0; AU4326093A; EP0646114A1; GB9212833D0; CZ319494A3; MX9303574A; FI945907A; CA2138392A1; RU94046300A; CN1089264A; FI945907A0; IS4033A; HUT72311A; US5578630A; IL106041A0; NZ253135A; TW252982B

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】５−　（１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン誘導体、それらの製造およびアロマターゼ阻害剤としての使用本発明は、酵素アロマターゼの阻害剤である膿素環式化合物、それらの合成、それらを含む医薬組成物、およびそれらの医薬での使用に関する。

エストロゲンは、女性および男性の両方の多くの生理機能にとって重要である。

その作用は、エストロゲン反応性（ｏｅｓｔｒｏｇｅｎ　ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅ）細胞で発現される特異的な細胞内ホルモンレセプターによって媒介される。主要なエストロゲンであるエストラジオールは、エストロンから生成し、このエストロンはまたアンドロステンジオンからＡ環の芳香族化によって生成する。この反応は、主として卵巣の酵素であるアロマターゼによって触媒されるが、閉経後の婦人では脂肪組織にあるアロマターゼがエストロゲンの合成に関与している（０’Ｎｅ１ｌｌ　ａｎｄ　Ｍｉｌｌａｒ、　Ｂｒ、　Ｊ、　Ｃａｎｃｅｒ　（１９Ｂ？））。

エストロゲンは乳房などの敏感な組織における作動薬であり、乳癌の発生における重要な要因である。従って、アロマターゼ阻害剤は、エストロゲン反応性疾患、特に乳癌の治療にとって重要な治癒作用を有しく　［３ｒｏｄｉｅ、　ｌ５ＩＡｔｌａｓ　ｏｒＳｃｉｅｎｃｅ：　Ｐｈａｒｓａｃｏｌｏｇｙ　（１９Ｂ？）　２８Ｂ−２６９；５ａｎＬａｎ　ｅＬ　ａｌ、、　Ｊ、　Ｌａｂ、　Ｃｌ１ｎ、　Ｍｅｄ、、　（１９８７）　１０９：２７８−２８９　）　、世界中で積極的な研究の対象となってきた（例えば５Ｓｃｈｉｓｖｃｅｋ　ｅｔ　ｓｌ、、　Ｃ５ｎｃｅｒ　Ｒｔｓ、、（１９８Ｂ）　４１１：８３４−８３８；　ＷｏＮｅｔｓ　Ｎ　！１．．　］、　５ｔｅｒｏｉｄ　Ｂｉｏｃｈｅｍ、、（Ｌ９ａ９）３２：　７８１−７８８；　Ｂｋｉｔｎｓｇ！＋　ｅｌ　＊ｌ、、Ｊ、Ｓｔ＠ｒｏｉｄ　ｌ１ｉａｃｌ＋ｅｍ、。

（１９９０）　３７：１０２１−１０２７の研究を参照）０本発明者らは、強力で且つ選択的なアロマターゼ阻害剤である新規な種類の化合物を見出した。

従って、本発明は、下記の一般式（１）を有する化合物並びにその薬学上許容可能な塩およびエステルを提供するものである。

（式中、Ｒ１はシアノまたはニトロ基を表し、Ｒ２は水素または１以上のハロゲン原子を表し、緒になってＣシクロアルキル基を表し、３〜６Ｒ５は水素もしくは１以上のハロゲン原子またはＣ１〜６アルコキシ基を表す）。

本明細書で用いられるアルキルまたはアルコキシ基とは、直鎖または分岐鎖基であることができ、例えばアルキル基はメチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはブチル基であるのが好都合である。ハロゲン原子としては、フッ素、塩素および臭素原子が挙げられる。

式（１）の化合物は、少なくとも１個の不整炭素原子を含んでいる。式（１）は、本発明の化合物の総ての鏡像異性体並びにラセミ体混合物などのようなそれらの混合物を包含する。

式（りの化合物の好ましい群では、Ｒ２は水素または塩素もしくはフッ素から選択される１以上のハロゲン原子、好ましくは置換基Ｒ１に関してベンゼン環のメタ位にある１または２個のフッ素原子を表す。

式（１）の化合物のもう一つの好ましい群では、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立にＣ１，６アルキル基、特に０１〜３アルキル基、例えばメチル基を表す。

式（＋）の化合物のもう一つの好ましい群では、Ｒ５は水素または塩素もしくはフッ素、好ましくはフッ素から選択される１以上のハロゲン原子、または０１〜３アルコキシ基、好ましくはメトキシを表す。

Ｒ５が水素以外のものである式（１）の化合物は、芳香族環の２および／または４位が置換されているものが好ましい。しかしながら、Ｒ５が水素である式（＋１の化合物が特に好ましい。

式（１）の化合物の特に好ましい群では、Ｒ１はシアノまたはニトロ基を表し、Ｒ２は水素または置換基Ｒ１に関してベンゼン環のメタ位にある１もしくは２個のフッ素原子を表し、ＲおよびＲはそれぞれメチル基を表し、Ｒ５は水素を表す。

本発明による好ましい化合物としては、下記のものが挙げられる。

５−　［（２，６−ジフルオロ−４−二トロフェニル）−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル］−３，３−ジメチル−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン、５−［（２−フルオロ−４−二トロフェニル）−１，２゜４−トリアゾール −１−イルメチルルー３Ｈーイソベンゾフラン−１−オン、４−　［（３．３−ジメチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−１．２．４−トリアゾール−１〜イルメチル］−３．５−ジフルオロベンゾニトリル、５−［（４−二トロフェニル）−１．２．４−１−リアゾール−１−イルメチル］−３．３−ジメチル−３Ｈ−イソヘンシフラン−１−オン、４−［（３．３−ジメチル−１−オキソ−１．３−ジヒドロ−イソベンゾフラン −５−イル）−１．２．４−トリアゾール−１−イルメチル］−３−フルオロベンゾニトリル、および４−　［（３，３−ジメチル−１−オキソ−１．３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−１．２．４−トリアゾール−１−イルメチル］ーベンゾニトリル、およびこれらのそれぞれの鏡像異性体およびラセミ体混凸物、並びにそれらの薬学上許容可能な塩および溶媒和物。

本発明による特に好ましい化合物は、５−　［（２．６−シフルオロー４−二トロフェニル）−１．２．４−１リアゾール−１−イルメチル］−３．３−ジメチル−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン並びにその薬学上許容１１Ｊ能な塩および溶媒和物である。

式（１）の化合物の好適な薬学上ミ′［容可能な塩としては、無機酸および６機酸から誘導される酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびメタンスルホン酸塩が挙げられる。他の好適な塩は、当業者には容易に理解されるであろう。塩酸塩、硫酸塩およびリン酸塩が、特に好ましい。薬学上５′「容可能でない塩を式（１）の化合物の調製に用いることができ、これらは本発明のもう一つの部分を形成している。

本発明の化合物は、適当な溶媒から結晶させることによってまたは溶媒を蒸発させることによって溶媒分子と共にｌｉ離することができる。このような式（１）の化合物の溶媒和物は、本発明の範囲内に包含される。

本発明による化合物は、以後式（１）の化合物とその薬学上３′［容可能な塩および溶媒和物との両方を包含するものとする。

本発明による化合物は、アンドロゲンを女性の性ホルモンであるエストロンおよびエストラジオールへ変換することに関すする重要な酵素である酵素アロマターゼの強力で選択的な阻害剤である。

アロマターゼの阻害剤は、エストロンおよびエストラジオールの循環および局部濃度を低下させる。従って、本発明の化合物は、エストロゲン依存性の疾患、例えば胸部、子宮内膜、卵巣、前立腺および膵臓の悪性および良性の疾患に用いることができる。これらの疾患としては、胸部および子宮内膜の癌、線維嚢胞性胸部疾患、子宮内膜症、多嚢胞性卵巣疾患、および前立腺肥大および過形成が挙げられる。式（１）の化合物は、クッシング症候群、女性化乳房、早期分娩、性的早熟、女性化副腎腫瘍、精子過少による男性不妊症、および男性不能の治療にも用いられる。また、本発明の化合物は、排卵および卵の着床を抑制することによる女性の受胎能の調節にも用いられる。本発明による化合物は、女性におけるエストロゲン反応性の乳癌の治療に特に有用であろう。

従って、本発明は、特に動物（特に、ヒト）におけるエストロンおよび／またはエストラジオールの濃度を低下させることが有効である疾患の治療に用いる式（１）の化合物並びにそれらの薬学上許容可能な塩および溶媒和物を提供する。

本発明の特定の態様では、女性におけるエストロゲン反応性の乳癌の治療に用いる一般式（１）の化合物またはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物が提供される。

更にもう一つの態様では、式（１）の化合物またはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物の有効量を投与して特にエストロンおよび／またはエストラジオール濃度を低下させることを含んでなる、ヒトなどの哺乳類の治療法が提供される。

もう一つのまたは別の態様では、ヒトなどの哺乳類のエストロンおよび／またはエストラジオール濃度を低下させる医薬品を製造するための式（１）の化合物またはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物の使用が提供される。

当業者であれば、本明細書で治療に関して述べたことは確定された症状の治療と同様に予防も数行することが理解されるであろう。

本発明の化合物は、治療に使用するため、化合物そのままで患者に投与することが可能であるが、活性成分を医薬処方として提供することが好ましい。

従って、本発明は、式（１）の化合物またはその薬学上許容可能な塩または溶媒和物を、１種類以上の薬学上許容可能な担体または賦形剤および場合によっては他の治療および／もしくは予防成分と共に含んでなる医薬処方を提供する。この担体は、処方の他の成分と適合し且つその賦１１３剤に悪影響を及はさないという意味において「Ｊ′１容ｉ＋Ｊ能」なしのでなければならない。

医薬処方は、経口、直腸、鼻内、局所、移植または非経口（例えば、筋肉内、皮下および静脈内）投与に好適なもの、または吸入または通気による役！ｊに好適な形態のものを含む。これらの処方は、場合により、個別の投４ｊ、　１１１位で提供されるのが好都合であり、製剤の技術分野で周知の方法のいずれかによって製造することができる。

いずれの方法も、活性化合物を液状担体または微細に分割した固形Ｉｕ体或いはこれら両方と合わせた後、必要ならば１１成物を成形して所望な処方とする段階を含んでいる。

経口投与には、医薬組成物は、例えば結合剤（例えば、予備ゼラチン化したトウモロフン澱粉、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、充填剤（例えば、ラクトース、微品質セルロースまたはリン酸カルシウム）、滑ｊ＜剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）、崩壊剤（例えばジャガイモ澱粉または澱粉グリコール酸ナトリウム）、または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）などの薬学上許容可能な賦形剤を用いて常法により製造した錠剤またはカプセルの形態を採ることができる。錠剤は、当二亥技術分野で周知の方法によってコーティングを施すことが−Ｃきる。

経口投！ｊ用の液体製剤は、例えば溶ｉ１ｋ、シロップまたは懸濁液の形態を採ることがてき、またはこれらを使用前に水または他の適当なビヒクルで（構成する乾燥生成物としてＩｇ　１％することができる。このような液体製剤は、懸濁剤（例えば、ソルビトールンロノブ、メチルセルロースまたは水素化食用脂肪）、乳化剤（例えば、レシチンまたはアラビアゴム）、非水性ビヒクル（例えば、アーモンド浦、液状エステルまたはエチルアルコール）、および防腐剤（例えばｌ）−ヒドロキシ安、１．６酸メチルまたはプロピル、またはノルビン酸）のような薬学上π「容可能な添加剤を用いて常法により製造することができる。

口中への局所投Ｉｊには、医薬ＩＩ成物は常法で処方した軽重（ｂｕｃｃａ　ｌ　）または舌下錠、ドロップまたはトローチの形態を採ることかできる。

表皮への局所投′−ｊには、本発明の化合物をクリーム、ケル、軟片またはローション、或いは経皮パッチとして処方することができる。このような組成物は、例えば水性または油性基剤に適当な増粘剤、ゲル化剤、乳化剤、安定剤、分散助剤、懸濁剤および／または着色料を添加することによって処方することができる。

本発明の化合物はデポ製剤（ｄｅｐｏｔ　ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ）として処方することもてきる。このような長期間作用性処方は、移ＶＸ（例えば、皮下または筋肉内）によりまたは筋肉内注射により投与することができる。従って、例えば、これらの化合物は、好適なポリマー性または疎水性祠料（例えば、に′［容ｉｉＪ能な浦に乳化したものとして）またはイオン交換樹脂を用いて、または貧溶性誘導体、例えば貧溶性塩として処方することができる。

本発明の化合物は、注射、例えばポーラス注射または連続的静脈内輸液による注射、好都合には静脈内注射、筋肉内または皮下注射により非経口投与用に処方することができる。注射用の処ノＪは、例えば防腐剤を加えたアンプルまたは複数回投与容器での中位投与形を採ることができる。これらの組成物は、油性または水性ビヒクルの懸濁液、溶ｉ＋＆またはエマルジョンを採ることができ、懸濁剤、安定剤および／または分散助剤のような配合剤を含むことができる。或いは、活性成分を粉末形態にして、使用前に無菌無発熱物質水のような適当なビヒクルで構成することができる。

本発明の化合物は、例えば、カカオ脂または他のグリセリドのような通常の座薬基剤を含む座薬または停留浣腸のような直腸組成物に処方することもできる。

鼻内投与には、本発明の化合物を、液体スプレーもしくは粉末としてまたはドロップの形態で用いることができる。

吸入による投与には、本発明の化合物を、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、１，１，１．２−テトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適当なガスなどの適当なプロペラントを用いて、加圧パックまたは噴霧器からエアゾールスプレーの形態で供給するのが好都合である。

加圧エアゾールの場合には、投’ｉ　１１１位は一定量を供給する弁を設けることによって決定することができる。吸入装置または通気装置に用いられるゼラチンなどのカプセルまたはカートリッジを、本発明の化合物とラクトースまたは澱粉などの適当な粉末基剤との粉末混合物を含むように処方することもてきる。

前記の医薬組成物のいずれかは、常法で放出形態が制御されるようにして提供することができる。

本発明による医薬組成物は、経口、直腸または局所投与に好適であるのが好ましい。

ｒ、Ｉｔ位投与処方は、活性成分を０．１〜２００ｍｇの量で含むのが好都合である。

治療に用いるのに必要な式（１）の化合物の量は、選択される特定の化合物によって変化するたけでなく、投与経路、治療を行う病状の性質、および患者の年齢、体重および体調によっても変化し、最終的には担当医師または獣医の最良によって決定される。しかしながら、通常は、好適な投与量は、約０．１〜約２００ｍｇ／日、好ましくは０．５〜５０ｍｇ／口、最も好ましくは１〜二す２−＃玄ム列抽翻１　ｍｌ　−アドリアマイシンのヨウナ抗腫瘍２０ｍｇ／日の範囲である。

予防に使用するのに適当な一日量は、通常は０．１〜２５ｍｇの範囲である。

所望な投与量は、好都合には単回投与量で、または例えば−日当たり２．３．４回以上の回数に分けて適当な間隔で投与される分割投与量として提供されてもよい。

化合物は、単位投与形態で投与するのが好都合である。

本発明の化合物は、他の抗癌剤などの他の治療薬と組合わせて用いることもできる。特に、本発明の化合物は、既知の抗癌剤と共に用いることができる。

従って、本発明は、もう一つの態様では、本明細書に定義されている式（１）の化合物をもう一つの治療活性を有する薬剤、特に抗癌剤、と共に含んでなる組み合わせを提供する。

前記組み合わせは、好都合には薬学処方物の形態で用いられるように提供されてもよく、従って前記で定義した組み合わせを薬学上許容可能な担体と共に含んでなる医薬処方は、本発明のもう一つの態様である。

式（１）の化合物を第二の治療薬と組合わせて用いるときには、活性化合物を前記の経路のいずれかによって順次または同時に投与することができる。

前記組み合わせに用いられる好適な治療薬としては、例えばクロロホスファミドのようなアルキル化剤、メトトレキセートのような代謝抑制剤、ビンブラスチンのよから、強塩基（例えば、カリウムｔ−ブトキシド）の存つ１−こ゛Ｍホ′：ｒｆ＝ヒーｊ９４’ＷＩＩｊｆｌｓ／−−Ｉ／＋＋−−−−−−−−−−−性抗生物質、タモキシフェン、フルタミド、ゴセレ１」ン在下にて式（ｌ　Ｉ　１）の化合物：（式中、Ｒ６はｉｎ　５ｉｔＯで形成されるベンジルラクトンアニオン：により置換され易い基である）との反応によって製造することができる。ベンジルラクトンアニオンによって置換されやすい好適なＲ６基としては、水素またはハロゲン原子、メタンスルホン酸、パラ−スルホン酸およびトリフルオロメタンスルホン酸のようなスルホン酸エステル基、およびジアゾニウム基が挙げられる。Ｒ６は、水素またはハロゲン原子、例えばフッ素原子であるのが有利である。

反応は、例えばＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドのような無水溶媒などの好適な反応媒質（ｍｅｄｉｕｍ）中で行うのが好都合である。

式（１１）の中間体、特に３．３−ジメチル−５−［１゜２．４−）リアゾール −１−イルメチル］−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オンは新規化合物であり、本発明のもう一つの態様を表す。

式（１１）の中間体は、式（１ｖ）の中間体：から、式（Ｙ）の化合物：またはその塩、例えばナトリウム塩などのアルカリ金属塩との反応によって製造することができる。反応は、好適な反応媒質、例えば無水Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはアセトンのような無水溶媒中で行うのが好都合である。

式（１ｖ）の化合物は、式（ｖｌ）の化合物：から、例えば２．２′−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）のような開始剤および／または紫外線の存在下にてＮ−ブロモスクシンアミドを用いるフリーラジカル臭素化によって製造することができる。反応は、テトラクロロメタンのような好適な反応媒質中で行うの力（好都合である。

弐ｍ）の化合物は、弐ｍｌ）の化合物：（式中、ＲおよびＲは、それぞれ独立に水素まｔこ１よＣ１〜６アルキル基を表す）から、テトラヒドロフランのような好適な反応媒質中でＮ−ブチルリチウムのような強塩基と反応させた後、式（Ｖｌｌｌ）の化合物：で処理することによって、製造すること力（できる。

従って、例えばＲ３およびＲ４が両方としメチル括を表す化合物は、式（Ｖｌ＋）の化り物をアセトンと反応させることによって製造することができる。

Ｒは水素を表し、Ｒ８はメチル、エチルまたはプロピルを表すのが好ましい。

もう一つの一般的工程Ｂによれば、式（１）の化合物は、通常の処理法を用いて式（１）のもう一つの化合物に変換することができる。

もう一つの一般的工ｆＷ　Ｃによれば、式（１）の化合物は、その保護誘導体に反応を施して１個以上の保護基を除去することによって製造することができる。

従−２で、反応順序の初期段階では、分子中の１個以上の敏感な基を保護して、好ましくない副反応を回避することが必要てありまたは望ましいことがあった。

このような保護は、例えば＋ＰｒｏｔａｃＬｉｖａ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ”　Ｅｄ、　ＪＦＷ　ＭｃＯ＋ｉｉｅ　（Ｐｌｃｎｕ＋ｍ　Ｉ’ｒｅｓｓ、　１９７３）　ま　ｔこ　は　−ＰｒｏＬｃｃＬｉｖｅＧｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ″ｂｙ　Ｔ、Ｗ、　Ｇｒｅｅｎ　（Ｊｏｔ＋ｎＶｉｌｃｙ　＆　５ｏｎｓ　１９８１）に記載されているような通常の方法で行うことができる。

本発明の化合物を酸付加塩のような塩として単離することが所望な場合には、これは式（１）の遊離塩基を適当な酸で常法により処理することによって得ることができる。本発明の化合物の溶媒和物は、式（１）の化合物の適＝Ｓな溶媒溶液から結晶化させることによりまたはこの溶液を蒸発させることにより製造することができる。式（１）の鏡像異性体混合物は、ＩＥ几、　Ｃ１１ａｌ庁のＳＬｃｒｃｏｃｈｃｍｉｓｔｒｙ　ｏｒ　Ｃａｒｂｏｎ　ＣｏｍｐｏｕｎｄｓおよびＳ、ＩＩ。

Ｗｉｌｃｎ著のＴａｂｌｅｓ　ｏｒＲｃｓｏｌｖｌｎｇ　ＡｇｃｎＬｓｌ：に己載されるように、例えばキラルＨＰＬＣ法を用いるラセミ体混合物の分割によってまたは異性体的に純粋な出発物質もしくはＩＦ意の好都合な中間体からの立体特異的合成によって常法で分離することができる。

従って、本発明のもう一つの態様によれば、必要および／または所望であれば、下記の段階を工程Ａ−Ｈのいずれかの後に任意の適当な順序で行うことができる。

（１）　任意の保護基の除去、（ｉｉ）　式（１）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物のそれらの薬学上ｒ［容＋−＋Ｊ能な塩または溶媒和物への変換、（ｉｉｉ）ラセミ体混合物の式（１）の個々の鏡像異性体への分離。

前記のように、本発明の化合物はアロマターゼ阻害剤として有用である。アロマターゼの阻害は、下記の試験によって示すことができる。

活性−イン・ビトロアロマターゼの阻害活性は、ヒト胎盤性アロマターゼを用いて測定することができる。

ヒト胎盤性アロマターゼは、検定緩衝剤がＮＡＤＰＨ生成系の代わりに１　ｍ　ＮＩ　Ｎ　Ａ　Ｄ　Ｐ　Ｈを含んていたことを除き、Ｔｈｏｍｓｏ＋＋　ｔｎｄ　５ｉＮｅ＋ｉ、　Ｈｏｕ＋ｏａｅ　Ｒｅｓ、（１９７９）１１・１７９−１８５の方法に準じて測定した。芳香族化の副生成物として放出される［３Ｈ］　− ＨＯは、ｃ１８ミ二カラムを用いて基質から分離した。

下記の実施例の化合物についてのこの検定の結果（ＩＣ５Ｇ値として表している）を、第１表に示す。

イン・ビトロでの選択性は、アロマターゼおよびヒト副腎性１１β−ヒドロキシラーゼに対する試験化合物の阻害効果を比較することによって評価した。後者のヒト副腎性１１β−ヒドロキシラーゼは、Ｋｉｖｉｍｏｌｏｅｊ　ｘｉ、。

（１９９［１）、Ｂｉｏｃｈｓｍ、Ｂｉｏｐｈｙ＋、　Ｒｃｓ、Ｃｏｍｍｕｎ、、１７３．　３０９−３１６の方法に準じて酵素源としてヒト副腎皮質のミトコンドリア製剤、基質として［１，２−３８（Ｎ）］　］１１−デオキシコルチゾールおよび補助因子として１ｍＭＮＡＤＰＨを用いて１１１１定した。［１，２ −３Ｈ（Ｎ）］−コルチゾールは、検定混合物を適用する前に溶媒和しておいたＰＨミニ−カラムを用いて括質から分離した。

［１，２−３Ｈ（Ｎ）］　−コルチゾールは、３５％Ｖ／Ｖメタノール／水で溶出した。

前記のイン・ビトロ試験用は、式（１）の好ましい化合物は強力で選択的なアロマターゼ阻害剤である。

活性−イン・ビボイン・ビボ活性および選択性は、ラットでのエストロゲンおよびアルドステロン濃度に対する本発明の化合物の効果を比較することによって測定した。エストロゲン濃度は、ブライミングを９１１間に亙って（ｉい、卵巣ではなく循環エストロゲン濃度をａｌ定したことを除き、ＰＭＳＧ−ブライミングラット（ＰＭＳＧ −ｐｒｉｍｃｄ　ｒａＬｓ）て１１ｒｏｄｌＱ（１９８２＞、　Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ、、　（Ｓｕｐｐｌ、）　４２：３３６０５−３３６４５の方法に準して測定した。

本発明の化合物を、ＡＣＴＨｓｃ、で処理したラットでのアルドステロン生成に対する阻害活性について評価した（例えば、Ｐｒａｓｅｒ　ａｔ　ａｌ、＋　Ｃ１１ｎｉｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｅ（１９７９）　５６．３８９−３９９による総説を参照）。試験化合物を０．５１ＵのＡＣＴＨを投与する２時間前に経口投与し、動物を３０分後に屠殺した。血清エストロゲン濃度と共に血清アルドステロン濃度に対する効果をラジオイムノアッセイによって測定することにより、試験化合物によるアロマターゼ阻害の選択性についての情報を得た。

前記のイン・ビボ試験では、式（１）の好ましい化合物は強力で選択的なアロマターゼ阻害剤である。

急性毒性試験は、実施例１の化合物の２ｇ／ｋｇまでの経口での甲回投！ｊはマウスては十分に耐えられることを示している。

下記の実施例により本発明を説明するが、これに発明が限定されるものではない。温度は℃である。乾燥したとは、特に断らないかぎり無水硫酸マグネシウム上で乾燥したことを意味している。

ａ）　Ｎ−メチル−４−トルアミド（３６，５ｇ）を窒素雰囲気下にて０″でテトラヒドロフラン（５００ｍｌ）に溶解したものに、ｎ−ブチルリチウム（２，５Ｍヘキサン溶液２０５ｍ１）を２０分間かけて加え、生成する溶液を０°て８０分間撹拌した。反応温度を５°以下に維持しながらアセトン（７７ｍｌ）を加え、混合物を１時間撹拌した後、氷酢酸（１４ｍ　ｌ）を加えた。室温まで１．５時間加温した後、反応混合物を１Ｍ塩酸（５００ｍｌ）に投入し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出液を塩水で６し浄し、乾燥した後、未反応の出発アミドが沸点で結晶化し始めるまで蒸発させた。混合物を放冷し、アミドを濾別し、母液を蒸発させたところ、褐色曲状生成物となり、これをＭｃｒｃｋ　７７３４シリカ上でカラムクロマトグラフィによって精製し、シクロヘキサン：酢酸エチル（６：１）で溶出したところ、所望のラクトンである３、３．５−）ジメチル−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オンを白色固形生成物として得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）６７．７４　（ｄ、ＩＨ，Ｈ７）。

７．３１　（ｄ、、ＩＨ，Ｈ６）、７．２０　（ｓ、ＩＨ，Ｈ４）　、２．５０　（ｓ、３Ｈ，ＣＨ３）　、１．６５　（ｓ。

６Ｈ，Ｃ（ＣＨ３）　２）。

ＭＳ［ＭＨ］　−１７７［ＭＮＨ４］　−１９４゜ｂ）　３，３．５−１−ジメチル−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−７Ｆ　ン（１３，６ｇ）を四塩化炭素（５００ｍｌ）に溶解させ、この溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（１５，１ｇ）およびα−アゾ−イソ−ブチロニトリル（０，１３ｇ）を加えた。反応混合物に１５０Ｗタングステンランプを１時間照射した後、冷却し、濾過して、濾液を蒸発させて、油状生成物を得た。この油状生成物をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍ　ｌ）に溶解させ、１，２．ｔｌリアゾール（１，３，８ｇ）のナトリウム塩を加え、混合物を終夜撹拌した。混合物を水と酢酸エチルとに分配し、相を分離した。水層を酢酸エチルて抽出し、合わせた白゛機抽出物を水、塩水で洗浄し、乾燥した後、蒸発させて、褐色曲状生成物を得た。粗生成物をＭａｒｃｋ　９３８５ンリカ上でカラムクロマトグラフィにより精製し、ジクロロメタン：メタノール（２０・１）で溶出したところ、所望な生成物である３、３−ジメチル−５−［１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル］−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オンを赤褐色油状生成物としてｉワた。

Ｉ　Ｒ（ＣＨＢ　ｒ　３　）　１７５６．１６６７　。

１５０３ｃｍ　’。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　６８．２１　（ｓ、ＩＨ、トリアゾール）、８．０２　（Ｓ、ＩＨ，トリアゾール）、７．８７（ｄ、ＩＨ，Ｈ７）、７．二う８（ｄ、ＩＨ，Ｈ６）。

７．２４　（ｓ、ＩＨ，Ｈ４）、５．５０　（ｓ、２Ｈ，ＣＨ）、１．６４　（ｓ、６Ｈ，Ｃ（ＣＨ３）　２）。

＋ＭＳ（ＮＣフィルム）［ＭＨ］　−２４４，２゜２２８、（、）、１７５．３゜製造Ｂａ）　Ｎ−メチル−４−トルアミド（１００ｇ）を無水テトラヒドロフラン（２リツトル）に懸濁したものを、−２８６に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（２，５Ｍヘキサン溶液５８０　ｍ　ｌ　）を、温度を−２０〜−２５’に維持しながら満願した。生成する溶液を一２０″で２時間撹拌した後、−４２’に冷却し、温度を一４２°に維持しながらアセトン（１７５ｍｌ）を満願した。撹拌を一′３５〜−４２″で１時間継続した後、氷酢酸（−３９ｍ　ｌ　）を加えた。混合物を更に冷却を行うことなく９０分間撹拌した後、ＨＣＩ水溶液（ＩＮ、１．４リツトル）および酢酸エチル（０，５リツトル）に投入した。ａ桟用を塩水（３× １リツトル）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して、真空で乾燥した。固形生成物を熱塩化メチレン（３５０ｍｌ）に溶解し、３＠に冷却した。濾液をｌ＼キサン（５０ｍｌ）で処理し、３°に冷却した。濾液を塩化メチレン（１リツトル）に溶解し、ＨＣＩ水溶液（６Ｎ、１リツトル）の存在下にて６時間還流温度で加熱した。有機Ｈ１を分離し、再度ＨＣ１水溶液（６Ｎ、］リットル）の存（１゛ト°にて７時間還流温度まで加熱した。台機相を分離し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×１リツトル）で洗浄し、真空で濃縮したところ、３，３．５−トリメチル−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オンを得た。ＨＰＬＣおよびＮＭＲデーターは製造Ａ　（ａ）で得た生成物およびその構造と一致した。

ｂ）　３．３．５−トリメチル−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン（２００ｇ）を無水門塩化炭素（８リットル）、Ｎブロモスクシンイミド（２２０ｇ）およびα−アゾ−イソ−ブチロニトリル（４，０ｇ）に溶解した。

混合物を窒素雰囲気下にて５．５時間加熱還流し、室温まて冷却して、濾過した。透明な黄色濾液をＨＣＩ水溶液（ＩＮ、４リツトル）で洗浄した後、水（４リツトル）で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して、黄色固形生成物を得て、高真空ドにて更に乾燥した。

１．２．４−トリアゾール（１０，４ｇ）のナトリウム塩および無水アセトン（２５０ｍｌ）を反応混合物に加え、室温で４時間撹拌した。臭化ナトリウムを濾過によ−、て除去し、濾ｉ１ｋを濃縮して褐色油状生成物とした。

この浦状生底物を酢酸エチル（１５０ｍｌ）に溶解し、ＨＣＩ水溶ｉｌ＆　（３Ｎ　、　４０　ｍ　ｌ　）の存γ「下にて２０分間撹ｒ１′シた。水Ｍｌを分離し、醋酸エチル（１５（’Ｊ　ｍ　ｌ　）で処理した。ＮａＯＨ水溶液（６Ｎ、２０　ｍ　ｌ　）を、温度をう５°以下に維ｔ、’ｊＬ、　ｆよがら、撹拌しながら満願した。

（４機１脅を分離して、工゛↓空で濃縮したところ、３．３−ジメチル−５−［１，２，１−１−リアゾール−１−イルメチル］−３Ｈ−イソヘンシフラン−１ −オンを得た。

ＨＰ　Ｌ　ＣおよびＮ　Ｍ　Ｒデーターは、製造Ａ　（ａ）で得られた生成物およびその構造と一致した。

３．３−ジメチル−５−［１，２，４−１リアゾール−１−イルメチル］−３Ｈ −イソベンゾフラン−１−オン（４，４７ｇ、中間体１）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５０ｍ　ｌ　）に溶解したものに００で窒素雰囲気Ｆにて、カリウムｔ−ブトキシド（４，５３ｇ）を加えた。１時間後、３．５−ジフルオロニトロベンゼン（３，２２ｇ）を加え、撹拌を５時間継続した。反応混合物を水と酢酸エチルとに分配し、相を分離した。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた６機抽出液を水および塩水で洗浄し、乾燥した後、蒸発させて褐色曲状生成物を得た。これをＭｅｒｃｋ　９３８５シリカ上てカラムクロマトグラフィにより精製し、ジクロロメタンから開始してジクロロメタン：メタノールの５０：１混合物で溶出して、褐色発泡生成物をｉすた。この褐色発泡生成物を、グラディエンドＨＰＬＣ（水−アセトニトリル−トリフルオロ酢酸）により更に精製して、５− 　［（２，６−ジフルオロ−４−ニトロフェニル）−１，２，４−トリアゾール −］−イルメチル］−３，３−ジメチル−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オンを黄色発泡生成物として得た。

１Ｒ（ＣＨＢｒ３）１７６０．１５３９ｃｍ　ＯＮＭＲ（ＣＤＣＩ　３）　６８．１５　（ｓ、ＬＨ，トリアゾール）、８．００　（ｓ、１．Ｈ，トリアゾール）。

７．９３　（ｄ、３Ｈ，Ｈ３’　、Ｈ５’　、Ｈ７）。

７．３６　（ｄ、］、Ｈ，Ｈ６）、７．２４　（ｓ、ＬＨ。

Ｈ４）、７．１８　（ｓ、ＬＨ，ＣＨ）、］、、５４　（ｓ。

６Ｈ，、Ｃ（ＣＨ３）　２）。

ＭＳ　（＋ｖｅＦＡＢ）４０１　［ＭＨ］　＋１００％。

３３２　４８　％。

実施例１に記載の方法と同様にして、５−［（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル］−３，３−ジメチル−３Ｈ −イソベンゾフラン−１−オンを製造した。

ＩＲ（ヌジョール）１７４１．１５６６ｃｍ　’。

ＮＭＲ（ＣＤ　Ｃｌ　３）　６８．２０　（ＩＨ，ｓ、）リアゾール）、８．１１　（ＩＨ，ｓ、トリアゾール）。

８．０７　（２Ｈ，ｍ、Ｈ３’　、Ｈ５’　）、７．９０（ＩＨ，ｄ、Ｈ７）、７．３９　（２Ｈ，ｍ、Ｈ６゜Ｈ６’　）、７．２５　（ＩＨ，ｓ、Ｈ４）、７．１６（ＩＨ，ｓ、ＣＨ）、１．６７　（３Ｈ，ｓ。

ＣＣＨ）　１１．６６　（３Ｈ、ｓ　、ＣＣＨ３）。

〜１．５　（＋ＦＡＢ）３８３　（ＭＨ）　８０％、３１４ンゾニトリル実施例１に記載の方法と同様にして、４−［（３，３−ジメチル−１−オキソ− １，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−１，２，４−トリアゾール −１−イルメチル］−３，５−ジフルオロベンゾニトリルを製造した。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ８．１２　（１Ｈ，ｓ、トリアゾール）、８．０８　（ＩＨ，ｓ、トリアゾール）。

７．９０　（ＩＨ，ｄ、Ｈ７）、７．３４　（３Ｈ，ｍ。

Ｈ３’　、Ｈ５’　、Ｈ６）、７．２１　（ＩＨ，ｓ、Ｈ４）。

７．１７　（ＩＨ，ｓ、ＣＨ）、１．６４　（６Ｈ，ｓ。

Ｃ（ＣＨ３）２）。

Ｍ、Ｓ、（ＰＤ、ＴＯＦ）３８１．４　［ＭＨ］　＋。

３１２．３．１４Ｑ、２゜実施例１のラセミ体混合物を、ＨＰＬＣによってＣｈｌｒａｃｃｌ八〇カラム上でへプタン；イソプロパツールニトリフルオロ酢酸（８０：　２０　：　０．５）で溶出することによって分離した。関連の両分を濃縮したところ、ｅｅが＞　８０９６のトリフルオロ酢酸塩として別々の鏡像異性体をｉすた。

それぞれトリルフルオロ酢酸塩を飽和用炭酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルとに分配した。有機相を分離し、塩水で洗浄し、乾燥して、蒸発させたところ、遊離塩基の形態の鏡像異性体化合物を得た。２個の鏡像異性体は完全に分離しなかったが、実施例４（ａ）の化合物は黄色固形生成物、［α］　Ｄ−−３８，２５＠とじて単離され、実施例４（ｂ）の化合物は黄色油状生成物、Ｃａ］Ｄ−＋　１５．４３＠としてＣ１１，離された。

３．３−ジメチル−５−［１，２，４−）リアゾール−１−イルメチル］−３Ｈ −イソベンゾフラン−１−オン（２００ｍｇ、中間（＊１）を００で窒素雰囲気下にてＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍｌ）に溶解し、カリウムｔ−ブトキシド（１３５ｍｇ）を加えた。３０分後、４−フルオロニトロベンゼン（２３２ｍｇ）をＮ。

Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍ　ｌ）に溶解したものを加え、撹拌を１時間継続した。混合物を室温まで加温し、１時間撹拌した後、水および酢酸エチルに分配した。水相を酢酸エチルで抽出した後、合わせたａ機抽出物を水、塩水で洗浄し、乾燥した後、蒸発させて、黄色固形生成物を得た。粗生成物をＭｃｒｃｋ　９３８５シリカ上でカラムクロマトグラフィによって精製し、ジクロロメタン：メタノール（５０：　１）で溶出したところ、黄色油状生成物として５［（４− ニトロフェニル）−１，２，４−１−リアゾール−１−イルメチル］−３，３− ジメチル−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オンを得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　３）δ８．２７　（２Ｈ，ｄ、Ｈ３’　）。

８．２０　（ＩＨ，ｓ、トリアゾール）、８．１０　（ＩＨ。

ｓ、トリアゾール）、７．９０　（１１１，ｄ、Ｈ７）。

７．４０　（３Ｈ，ｍ、Ｈ６，Ｈ２’　）、７．２７　（ＩＨ。

ｓ、Ｈ４）、７．００　（ＩＨ，ｓ、ＣＨ）、１．６５（６Ｈ，ｓ、Ｃ（ＣＨ３）　２）。

ＭＳ　（Ｅ　Ｉ）３６４Ｍ　（２２％）、３４９　（１００％）、２９６　（１０％）、２８０　（１８％）。

実施例５に記載の方法と同様にして、４−［（３，３−ジメチル−１−オキソ− １，３−ジヒドロ−イソベン−イルメチル］−３−フルオロベンゾニトリルを製造した。

Ｉ　Ｒ（ＣＨＢ　ｒ　３　）　２−．４　：う９，１６７０ｃｍ　’。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１，３）　６８．２０　（ＩＨ，ｓ、トリアゾール）、８．０８（ＩＨ，ｓ、トリアゾール）。

７．９０　（ＬＨ，ｄ、Ｈ７）、７．５０　（２Ｈ，ｍ。

Ｈ２’　、Ｈ６’　）、７．　３３　（２Ｈ，ｒｒ３　Ｈ６，Ｈ５’　）、７．２１　（、］Ｈ，ｓ、Ｈ４）、７．　１５　（ＩＨ，ｓ。

ＣＨ）　、１．６９　（’３Ｈ，，ｓ、ＣＣＨ３）　、１．６８（’３　Ｈ，ｓ　、Ｃ−ＣＨ３）。

ＭＳ　（ＰＤ、ＴＯＦ）　３６３．　４　［ＭＨ］　。

実施例５に記載の方法と同様にして、４−　［（３，３−２・メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−１，２，４−１−リアゾール−１−イルメチルコーヘンゾニトリルを製造した。ＩＲ（Ｃ中間体１　（２０，［）　４　ｇ）を無水のＮ、Ｎ−ジメチル−ル）、８．２０　（ＩＨ，ｓ、トリアゾール）。

７、　８９　（ＩＨ，ｄ、Ｈ７）、７．　７０　（２Ｈ，ｄ。

Ｈ２’　、Ｈ６’　）、７．　３０　（３Ｈ，ｍ、Ｈ３’　。

Ｈ５’　、Ｈ６）、７．　１９　（ＬＨ，ｓ、Ｈ４）、６．　８７　（］　Ｈ，ｓ、ＣＨ）、１．　６３　（６Ｈ，ｓ、Ｃ（ＣＨ＋３）２）。ＭＳ　（ＰＤ、ＴＯＦ）３４５．３　［ＭＨ］　。

＋３８２　［ＭＫ］　、２７６、　３゜ −１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）一実施例７のラセミ体混合物を、Ｃｈｌｒａｃｃｌ　ＯＤカラム上でヘプタン、イソプロパツール（６０：４０）で溶出スるＨＰＬＣによって分離し、ｅ　ｅ　＞　８０９６て標題の鏡像異性体を得た。

した。適当な両分を合わせて、濃縮したところ、黄色発ホルムアミド（２７５ｍｌ）に溶解したものを窒素雰囲気ドにて一１４°まで冷却し、カリウムｔ−ブトキシド泡生成物か得られ、これをＣＨＣｌ　２　（１５０ｍ　ｌ　）に溶解し、水（３Ｘ３００ｍｌ）でｔ）ｉ、′ｆｐシ、濃縮し、真経口段Ｌｊ用錠剤ステアリン酸マグネシウムを除き、総ての材料をブレンドして十分に混合する。

ステアリン酸マグネシウムを整粒して、十分にブレンドされた混合物に加える。

生成する混合物を圧縮して、所定の錠剤のサイズおよび重量経口投与用シロップムを除き、総ての成分を流動空気床てブレンドする。ポリビニルピロリドン溶液をブレンドした粉末に一定の混合速度で加え、水分が均一になるようにする。乾燥した後、顆粒を微粉砕して粒度を減少させ１つサイズ均一性を増加させ、ステアリン酸マグネシウムとブレンドする。

他の強度の錠剤は、例えばラクトースに対する活性成分の比率を変更しまたは圧縮重量を変更することによって製造することができる。

錠剤は、標準的な手法を用いてヒドロキシプロピルメチルセルロースのような適当なフィルム形成材料でフィルムコーティングすることができる。また、錠剤を糖衣コーティングまたは腸溶性コーティングしてもよい。

経口投与用の軟質ゼラチンカプセルカルボキシメチルセルロースナトリウムとケイ酸アルミニウムマグネシウムをラウリル硫酸ナトリウムの水溶液中で２４時間水和させる。活性成分を、ミキサーを用いてビヒクルに懸濁させる。防腐剤を残りの水に加熱により溶解させ、室温まで冷却した後、ソルビトール溶液を加える。溶液を懸濁液に加えて、フレーバを混合し、必要に応じてｐＨを調節する。最終的な懸濁液をホモゲナイザーて混合する。

経皮系状二酸化ケイ素を加えて増粘する。次いで、材料を、ポリエステル放出ライナー、シリコーンまたはアクリル酸ポリマーからなる皮膚接触接む剤、ポリオレフィン（例えば、ポリエチレンまたはポリ酢酸ビニル）またはポリウレタンであるコントロール膜、およびポリエステル多層ラミネート製の不透過性裏地膜からなるヒートンールしたポリマーラミネートに加える。次に、ラミネートンートを切断して、パッチとする。

活性成分を残りの成分と共に水に溶解させ、無菌濾過する（０．２２μｍフィルター）。溶液をガラスバイアルに充填し、栓をして、密１１シた後、オートクレーブ処理を施す。

活性成分を残りの成分と共に水に溶解させ、無菌濾過する（０．２２μｍフィルター）。溶液をガラスバイアルに充填し、栓をして、凍結乾燥した後、密封する。凍、結乾燥生成物は、投り的に食塩水で再構成する。

ｒ＠腔１審輔牛フロントページの続き（８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＰＴ、ＳＥ）、０Ａ（ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、ＣＩ、ＣＭ、ＧＡ、ＧＮ、ＭＬ、ＭＲ，ＮＥ、ＳＮ、ＴＤ。

ＴＧ）、　ＡＴ、　ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ、　ＣＨ。

ＣＺ、ＤＥ、ＤＫ、ＦＩ、ＧＢ、ＨＵ、ＪＰ、ＫＰ、ＫＲ，ＫＺ、ＬＫ、ＬＵ、ＭＧ、ＭＮ、　ＭＷ、ＮＬ、Ｎ。

、　ＮＺ、　ＰＬ、ＰＴ、　ＲＯ，ＲＵ、　ＳＤ、　ＳＥ、　ＳＫ。

ＵＡ、ＵＳ、ＶＮ（７２）発明者　フォックストン、マイケル　ウォルターイギリス国ミドルセックス、グリーンフォード、グリーンフォード、ロード（番地なし）グラクツ、グループ、リサーチ、リミテッド内（７２）発明者　メリット、アンドリュー　トーマスイギリス国ミドルセックス、グリーンフォード、グリーンフォード、ロード（番地なし）グラクツ、グループ、リサーチ、リミテッド内

Claims

【特許請求の範囲】

１．下記一般式（Ｉ）の化合物並びにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物。 ▲数式、化学式、表等があります▲（Ｉ）（式中、Ｒ１はシアノまたはニトロ基を表し、Ｒ２は水素または１以上のハロゲン原子を表し、Ｒ３はＣ１〜６アルキル基を表し且つＲ４は水素またはＣ１〜６アルキル基を表すか、またはＲ３とＲ４とは一緒になってＣ３〜６シクロアルキル基を表し、Ｒ５は水素もしくは１以上のハロゲン原子またはＣ１〜６アルコキシ基を表す）
２．Ｒ２が水素または塩素もしくはフッ素から選択される１以上のハロゲン原子である、請求の範囲第１項に記載の化合物。
３．Ｒ２が水素、または置換基Ｒ１に関してベンゼン環のメタ位にある１または２個以上のフッ素原子である、請求の範囲第１項または第２項に記載の化合物。
４．Ｒ３およびＲ４がそれぞれ独立にＣ１〜６アルキル基を表す、請求の範囲第１〜３項のいずれか一項に記載の化合物。
５．Ｒ３およびＲ４がそれぞれメチル基を表す、請求の範囲第４項に記載の化合物。
６．Ｒ５が水素または塩素もしくはフッ素から選択される１以上のハロゲン原子、またはＣ１〜３アルコキシ基である、請求の範囲第１〜５項のいずれか一項に記載の化合物。
７．Ｒ５が水素または１もしくは２個のフッ素原子、またはメトキシ基である、請求の範囲第６項に記載の化合物。
８．Ｒ５が水素以外のものでありかつ芳香族環の２および／または４位にある、請求の範囲第１〜７項のいずれか一項に記載の化合物。
９．Ｒ５が水素である、請求の範囲第１〜８項のいずれか一項に記載の化合物。
１０．Ｒ１がシアノまたはニトロ基を表し、Ｒ２が水素または置換基Ｒ１に関してベンゼン環のメタ位にある１もしくは２個のフッ素原子を表し、Ｒ３およびＲ４がそれぞれメチル基を表し、Ｒ５が水素を表す、請求の範囲第１項に記載の化合物。
１１．５−［（２，６−ジフルオロ−４−ニトロフェニル）−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル］−３，３−ジメチル−３Ｈ−イソベンゾフラン−１ −オン、５−［（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−１，２，４−トリアゾール−１ −イルメチル］−３，３−ジメチル−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン、４− ［（３，３−ジメチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５ −イル）−］，２，４−トリアゾール−１−イルメチル］−３，５−ジフルオロベンゾニトリル、５−［（４−ニトロフェニル）−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル］ −３，３−ジメチル−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン、４−［（３，３−ジメチル−１−オキソ−１，３−ジヒドローイソベンゾフラン −５−イル）−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル］−３−フルオロベンゾニトリル、４−［（３，３−ジメチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン −５−イル）−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル］−ベンゾニトリル、並びにそれらの薬学上許容可能な塩および溶媒和物。
１２．５−［（２，６−ジフルオロ−４−ニトロフェニル）−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル］−３，３−ジメチル−３Ｈ−イソベンゾフラン−１ −オン並びにそれらの薬学上許容可能な塩および溶媒和物。
１３．活性な治療薬として用いられる請求の範囲第１〜１２項のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
１４．請求の範囲第１〜１３項のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物を活性成分として１種類以上の薬学上許容可能な担体または賦形剤と共に含んでなる、医薬組成物。
１５．経口、直腸、または局所投与に適する、請求の範囲第１４項に記載の医薬組成物。
１６．０．１〜２００ｍｇの活性成分を含んでなる単位投与形態に処方される、請求の範囲第１０項または第１１項に記載の医薬組成物。
１７．ヒトを含む哺乳類のエストロンおよび／またはエストラジオール濃度を低下させる医薬品を製造するための、請求の範囲第１〜１３項のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物の使用。
１８．請求の範囲第１〜１３項のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物の有効量を投与してエストロンおよび／またはエストラジオール濃度を低下させることを含んでなる、ヒトを含む哺乳類の治療法。
１９．（Ａ）式（ＩＩ）の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▲（ＩＩ）を、強塩基の存在下にて式（ＩＩＩ）の化合物：▲数式、化学式、表等があります▲（ＩＩＩ）（式中、Ｒ６はｉｎｓｌｔｕで形成されるベンジルラクトンアニオン： ▲数式、化学式、表等があります▲ により置換され易い基である）と反応させ、（Ｂ）式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）のもう一つの化合物に転換し、必要および／または所望ならば、段階Ａまたは段階Ｂから得られる化合物について（ｉ）任意の保護基を除去し、（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物をその薬学上許容可能な塩または溶媒和物に転換し、（ｉｉｉ）ラセミ体混合物を式（Ｉ）の個々の鏡像異性体に分離することを含んでなる１以上の反応を施すことを含んでなる請求の範囲第１〜１３項のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物の製造法。
２０．下記式（ＩＩ）の化合物並びにその塩および溶媒和物。 ▲数式、化学式、表等があります▲（ＩＩ）（式中、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は請求の範囲第１項で定義した通りである）、
２１．３，３−ジメチル−５−［１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル］ −３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン並びにその塩および溶媒和物。