HUT72311A

HUT72311A - 5-(1,2,4-+triazol-1-yl-methyl)-3h-iso-benzofuran-1-one derivatives, their preparation and use as aromatase inhibitors and pharmaceutical compositions containing them

Info

Publication number: HUT72311A
Application number: HU9403633A
Authority: HU
Inventors: Peter Clive Cherry; Michael Walter Foxton; Andrew Thomas Merritt
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1992-06-17
Filing date: 1993-06-14
Publication date: 1996-04-29
Also published as: AU4326093A; RU94046300A; NZ253135A; US5578630A; FI945907A0; IL106041A0; MX9303574A; CZ319494A3; JPH07507782A; AU675950B2; CA2138392A1; FI945907A; WO1993025548A1; GB9212833D0; HU9403633D0; EP0646114A1; TW252982B; IS4033A; CN1089264A

Description

A találmány olyan heterociklusos vegyületekre vonatkozik, amelyek az aromatáz enzim inhibitorai. A találmány továbbá ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményekre, valamint ezeknek a vegyületeknek az előállítására és általában a gyógyászatban való felhasználására vonatkozik.

Az ösztrogének mind a nőstényeknél, mind a hímeknél számos fiziológiai funkció kiváltói. Hatásukat az ösztrogénre érzékeny sejtek által expresszált, sejten belüli hormon-receptorok közvetítik. Az ösztradiol, azaz a legfontosabb ösztrogén az ösztronból képződik, amely utóbbi vegyület viszont androsztén-dionból képződik, az A-gyűrű aromatizálódása útján. Ezt a reakciót az elsősorban petefészki eredetű aromatáz enzim katalizálja, bár posztmenopauzális nőknél a zsírszövetekben lévő aromatáz felelős az ösztrogének szintéziséért [O'Neil és Miller, B.

J. Cancer (1987)] .

Az ösztrogének a hatásukra reagáló szövetekben, például a mellben agonistaként viselkednek, így a melltumorok kifejlődésénél fő szerepet játszanak. így az aromatáz-inhibitorok értékes terápiás eszközök lehetnek az ösztrogénnel kapcsolatos megbetegedések, különösen a mellrák kezelésében [ Brodie: ISI Atlas of Science: Pharmacology 266-269 (1987); valamint Santen és munkatársai: J. Láb. Clin. Med., 109, 278-279 (1987)] . így az aromatáz-inhibitorokkal kapcsolatosan az egész világon széles körű kutatómunka folyik. Ilyen vonatkozásban utalunk a következő szakirodalmi helyekre: Schiewek és munkatársai: Cancer Rés. 32, 781-788 (1988); Wouters és munkatársai: J. Steroid Biochem., 32, 781-788 (1989); Bhatnagar és munkatársai: J. Steroid. Biochem., 37, 1021-1027 (1990).

Sikerült olyan új vegyületeket találnunk, amelyek hatásos

Λ

és szelektív aromatáz-inhibitorok. így a találmány az ilyen tású új (I) általános képletű vegyületekre, valamint gyógyásza tilag elfogadható sóikra és szolvátjaikra vonatkozik. Az (I) általános képletben

RÍ jelentése ciano- vagy nitrocsoport;

R² jelentése hidrogénatom vagy egy vagy több halogénatom;

R² jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport;

R^ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; vagy

R² és R^ együtt 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoportot alkot; és r5 jelentése hidrogénatom vagy egy vagy több halogénatom vagy

1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport.

A fentiekben említett helyettesítő-jelentéseknél az alkilcsoportok és az alkoxicsoportok egyenes vagy elágazó láncúak lehetnek, így például az alkilcsoport célszerűen metil-, etil-, propil-, izopropil- vagy butilcsoport lehet. A halogénatomok lehetnek fluor-, klór- és brómatomok.

Az (I) általános képletű vegyületek legalább egy királis szénatomot tartalmaznak. Szakember számára így érthető, hogy az (I) általános képlet magába foglalja a találmány szerinti vegyületek összes enantiomerjét, valamint az ilyen enantiomerek keverékeit, beleértve a racém keverékeket is.

Az (I) általános képletű vegyületek egy előnyös csoportjánál R² jelentése hidrogénatom vagy egy vagy több halogénatom, éspedig klór- vagy fluoratom, különösen előnyösen az R-'- helyettesítő helyzetéhez képes a benzolgyűrűn meta-helyzetben lévő egy vagy kettő fluoratom.

Az (I) általános képletű vegyületek egy további előnyös csoportja esetében és R^ egyaránt egymástól függetlenül 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot, különösen 1-3 szénatomot tartalmazó szénatomot tartalmazó alkilcsoportot, például metilcsoportot jelent.

Az (I) általános képletü vegyületek egy további előnyös csoportjánál jelentése hidrogénatom vagy egy vagy több halogénatom, éspedig klór- vagy fluoratom, különösen előnyösen fluoratom, vagy pedig 1-3 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport, különösen előnyösen metoxicsoport.

Az R^ helyén hidrogénatomtól eltérő helyettesítőt hordozó (I) általános képletü vegyületek előnyösen az aromás gyűrű 2és/vagy 4-helyzetében szubsztituáltak. Méginkább előnyösek azonban azok az (I) általános képletü vegyületek, amelyeknél jelentése hidrogénatom.

A találmány szerinti vegyületek leginkább előnyös csoportját alkotják azok, amelyeknél RÍ jelentése ciano- vagy nitrocsoport, R^ jelentése hidrogénatom vagy az R^· helyettesítő helyzetéhez képest a benzolgyűrűn meta-helyzetben lévő egy vagy kettő fluoratom, R^ és R^ egyaránt metilcsoportot jelent és jelentése hidrogénatom.

Az előnyös találmány szerinti vegyületekre a következő példákat említhetjük:

5-[ (2, 6-difluor-4-nitro-fenil)-1,2,4-triazol-l-il-metil] -3,3-dimetil-3H-izobenzofurán-l-on;

5-[ (2-fluor-4-nitro-fenil)-1,2,4-triazol-l-il-metil] -3,3-dimetil-3H-izobenzofurán-l-on;

4- [ (3,3-dimetil-l-oxo-l,3-dihidro-izobenzofurán)-5-il)-1,2,4-triazol-l-il-metil] -3,5-difluor-benzonitril;

5- [ (4-nitro-fenil)-1,2,4-triazol-l-il-metil] -3, 3-dimetil-

-3H-izobenzofurán-l-on;

5-[ (3,3-dimetil-l-oxo-l,3-dihidro-izobenzofurán-5-il)-1,2,4-triazol-l-il-metil] -3-fluor-benzonitril; és

4-[ (3,3-dimetil-l-oxo-l,3-dihidro-izobenzofurán-5-il)-1,2,4-triazol-l-il-metil] -benzonitril.

Természetesen ezek közé az előnyös vegyületek közé tartoznak az egyes enantiomerek és ezek racém keverékei, valamint a gyógyászatilag elfogadható sók és szolvátok.

A találmány szerinti vegyületek közül a leginkább előnyös az 5-[ (2,6-difluor-4-nitro-fenil)-1,2,4-triazol-l-il-metil] -3, 3-dimetil-3H-izobenzofurán-l-on, valamint gyógyászatilag elfogadható sói és szolvátjai.

Az (I) általános képletű vegyületek célszerűen alkalmazható gyógyászatilag elfogadható sói közé tartoznak szervetlen és szerves savakkal képzett savaddíciós sók, például hidrokloridok, hidrobromidok, szulfátok, foszfátok, cifrátok, tartarátok, maleátok, fumarátok, szukcinátok, p-toluol-szulfonátok és metán-szulfonátok. Más alkalmas sók szakember számára jól ismertek. Különösen előnyösek a hidrokloridok, szulfátok és foszfátok. Gyógyászatilag nem elfogadható sók is hasznosíthatók az (I) általános képletű vegyületek előállításánál, így ezek is a találmány egy további részét alkotják.

A találmány szerinti vegyületek elkülöníthetők oldószer-molekulákkal asszociációban kristályosítás vagy egy megfelelő oldószer elpárologtatósa során. Az (I) általános képletű vegyületek ilyen szolvátjait a találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük.

A továbbiakban a találmány szerinti vegyületekre vonatkozó mindennemű utalás kiterjed a gyógyászatilag elfogadható sókra < - 6 • *· · ·* ⁴ · ” · ' ♦· ··« -» .

és szolvátokra is.

A találmány szerinti vegyületek tehát hatékony és szelektív inhibitorai az aromatáz enzimnek, mely egy kulcsfontosságú enzim az androgéneknek az ösztron és ösztradiol női szex-hormonokká való átalakítása során.

Az aromatáz-inhibitorok csökkentik az ösztron és az ösztradiol keringő és helyi mennyiségeit. így a találmány szerinti vegyületek felhasználhatók ösztrogén-függő megbetegedések, például a mell, méhnyálkahártya, petefészek, prosztata és hasnyálmirigy rosszindulatú és jóindulatú megbetegedései kezelésére. Ezek a közé a betegségek közé tartozik a mell és a méhnyálkahártya rákja, fibrocisztás mellmegbetegedés, endometriosis, policisztás petefészek-megbetegedés, valamint prosztata hipertrófia és hiperplázia. A találmány szerinti vegyületek hasznosíthatók továbbá a Cushing-szindróma, gynecomastia, koraszülés, idő előtti pubertás, feminizáló adrenális tumorok, oligospermiával kapcsolatos nemzőképtelenség és impotencia kezelésére. A találmány szerinti vegyületek felhasználhatók továbbá a termékenység szabályozására az ovuláció és a megtermékenyített pete méhnyálkahártyába való befészkelődése gátlása útján. A találmány szerinti vegyületek azonban különösen célszerűen hasznosíthatók nőknél az ösztrogénre érzékeny melltumorok kezelésére.

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik és szolvátjaik tehát értékes gyógyászati hatóanyagok, emlősöknél, különösen az embernél az ösztron és/vagy ösztradion mennyiségének csökkentése útján kezelhető megbetegedések gyógyítása szempontjából.

A felsorolt megbetegedések közül is a leginkább előnyösen a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket, valamint

V gyógyászatilag elfogadható sóikat vagy szolvátjaikat az ösztrogénre érzékeny melltumorok nőknél való kezelésére hasznostthatj uk.

Bár elképzelhető, hogy bizonyos gyógyászati felhasználások esetén valamelyik találmány szerinti vegyületet önmagában adjuk be, célszerűen a vegyület gyógyászati készítmény formájában kerül hasznosításra.

így a találmány olyan gyógyászati készítményekre is vonatkozik, amelyek hatóanyagként valamely (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját vagy szolvátját tartalmazzák egy vagy több gyógyászatilag elfogadható hordozóés/vagy segédanyaggal, továbbá adott esetben más terápiás és/vagy profilaktikus hatású hatóanyaggal. A hordozó- és/vagy segédanyagoknak olyan szempontból is elfogadhatóknak kell lenniük, hogy összeférhetőek legyenek a hatóanyaggal vagy hatóanyagokkal .

A találmány szerinti gyógyászati készítmények közé tartoznak orális, rektális, nazális, topikális, implantátum vagy parenterális (beleértve intramuszkuláris, szubkután és intravénás) beadásra alkalmas készítmények, továbbá inhalálással vagy belélegzéssel adagolható készítmények. Ha lehetséges, ezeket a készítményeket diszkrét dózisegységek formájában készítjük el, a gyógyszergyártásban jól ismert módszerek bármelyikével. Mindegyik ilyen módszernél a hatóanyagot folyékony hordozóanyaggal vagy finoman aprított szilárd hordozóanyaggal vagy mindkettővel keverjük össze, majd a terméket a kívánt formára alakítjuk.

Orális beadás esetén a találmány szerinti gyógyászati készítmények lehetnek például bármilyen hagyományos módszerrel előállított tabletták vagy kapszulák, előállításukhoz bármely szokásos, gyógyászatilag elfogadható hordozó- és/vagy segédanyag, így például kötőanyag, például előzselatinizált kukoricakeményítő, polivinil-pirrolidon vagy hidroxi-propil-metil-cellulóz); töltőanyag, (például laktóz, mikrokristályos cellulóz vagy kalcium-foszfát); csúsztatószer (például magnézium-sztearát, talkum vagy szilícium-dioxid); szétesést elősegítő szer (például burgonyakeményítő vagy nátrium-keményítő-glikollát) ; vagy nedvesítőszer (például nátrium-lauril-szulfát) hasznosítható. A tabletták jól ismert módon el lehetnek látva bevonattal. Az orális beadásra alkalmas folyékony halmazállapotú készítmények lehetnek például oldatok, szirupok vagy szuszpenziók, vagy pedig elkészíthetők olyan szilárd formában, amely vízzel vagy más alkalmas hordozóanyaggal felhasználás előtt folyékony halmazállapotúvá alakítható. Az ilyen folyékony halmazállapotú készítmények szokásos módon készíthetők el olyan jól ismert segédanyagokkal, mint például szuszpendálószer (így például szorbit-szirup, metil-cellulóz vagy hidrogénezett emészthető zsiradék); emulgeálószer (például lecitin vagy agar-agar); nem-vizes hordozóanyag (például mandulaolaj, olajos észter vagy etanol); és konzerválószer (például 4-hidroxi-benzoesav-metil-észter vagy -propil-észter vagy szorbinsav). A szájban történő helyi alkalmazás céljából a gyógyászati készítményeket elkészíthetjük bukkális vagy szublingvális tabletták, cseppek vagy gyógycukorkák formájában, szokásos módszerekkel. A bőrre történő topikális alkalmazás céljából a gyógyászati készítményeket elkészíthetjük krémek, gélek, kenőcsök, borogatóvizek vagy transzdermális tapaszok formájában. Az ilyen készítményeket előállíthatjuk például vizes vagy olajos bázison megfelelő sűrítő, gélesítő, emulgeáló, stabilizáló, diszpergáló, szuszpendáló és/vagy színező adalékok felhasználásával.

A találmány szerinti gyógyászati készítmények elkészíthetők nyújtott hatóanyag-leadású készítmények formájában. Az ilyen hosszan ható készítményeket alkalmazhatjuk implantátum (például szubkután vagy intramuszkuláris implantátum) formájában vagy intramuszkuláris injekció útján. így például a találmány szerinti vegyületek megfelelő polimer vagy hidrofób anyagokkal (például egy gyógyászatilag elfogadható olajban képzett emulzió formájában) vagy ioncserélő gyantákkal alakíthatók gyógyászati készítménnyé vagy pedig gyengén oldódó származékok, például gyengén oldódó sók formájában hasznosíthatók.

A találmány szerinti gyógyászati készítmények elkészíthetők parenterális beadásra alkalmas formában, például intravénás, intramuszkuláris vagy szubkután injektálásra alkalmas formában, illetve bólusz-injekciók vagy folyamatos intravénás infúzió formájában. Az injektálásra alkalmas készítmények elkészíthetők dózisegységek formájában, például ampullákban vagy többszörös dózist tartalmazó tartályokban, járulékos konzerválószer adagolása mellett. A készítmények lehetnek továbbá olajos vagy vizes hordozóanyagokkal készített szuszpenziók, oldatok vagy emulziók formájában, illetve tartalmazhatnak segédanyagként például szuszpendáló-, stabilizáló- és/vagy diszpergálószereket. Alternatív módon a hatóanyag lehet olyan por formájában, amely felhasználás előtt egy alkalmas hordozóanyaggal, például steril, lázkeltőktől mentes vízzel folyékony halmazállapotúvá alakítható .

A találmány szerinti gyógyászati készítmények lehetnek rektális készítmények formájában, például kúpok vagy beöntések formájában, és ezek a készítmények szokásos alapanyagokat, például kakaóvajat vagy más gliceridet tartalmazhatnak.

Intranazális beadás céljából a találmány szerinti gyógyászati készítmények lehetnek például folyékony halmazállapotú permet, por vagy cseppek formájában.

Inhalálással történő beadás céljából a találmány szerinti gyógyászati készítmények célszerűen olyan aeroszol-permet formájában lehetnek, amelyek nyomás alatti palackban vagy más porlasztó szerkezetben kerülnek hasznosításra egy alkalmas hajtógázzal, például diklór-difluor-metánnal, triklór-fluor-metánnal, diklór-tetrafluor-etánnal, 1,1,1,2-tetrafluor-etánnal vagy szén-dioxiddal. Nyomás alatt tartott aeroszol esetében a dózisegységet szeleppel szabályozzuk, meghatározott mennyiség alkalmazása céljából. Elkészíthetünk továbbá inhaláló vagy belélegzésre alkalmas berendezésben történő felhasználás céljából kapszulákat és patronokat, például zselatinból úgy, hogy valamely találmány szerinti vegyület és egy alkalmas por alakú bázis, például laktóz vagy keményítő porkeverékét hasznosítjuk.

A fentiekben említett gyógyászati készítmények bármelyike elkészíthető késleltetett hatóanyag-leadású formában.

Előnyösen a találmány szerinti készítményeket orálisan, rektálisan vagy topikálisan alkalmazzuk.

Célszerűen a találmány szerinti gyógyászati készítmény 0,1 mg és 200 mg közötti mennyiségű hatóanyagot tartalmaz.

Szakember számára érthető, hogy a gyógyászati alkalmazás során hasznosított (I) általános képletű vegyület mennyisége nem csak az adott vegyülettől, hanem a beadás módjától, a kezelendő megbetegedés jellegétől, a beteg korától, testtömegétől és állapotától, végül pedig a kezelő orvos vagy állatorvos döntésétől függ. Általában azonban célszerűen a napi dózis 0,1 mg és 200 mg, előnyösen 0,5 mg és 50 mg, különösen előnyösen 1 mg és 20 mg közötti.

Profilaxis, azaz megelőzés céljából a célszerű napi dózis általában 0,1 mg és 25 mg közötti. A kívánatos dózist egyszeri vagy többszöri beadással juttathatjuk be, például napi kétszeri, háromszor, négyszeri vagy többszöri beadással. Előnyösen mindig dózisegységeket hasznosítunk.

A találmány szerinti vegyületek hasznosíthatók más, gyógyászatilag hatékony anyagokkal, például más rákellenes hatóanyagokkal együtt. Közelebbről a találmány szerinti vegyületeket ismert rákellenes hatóanyagokkal hasznosíthatjuk együtt, így előállíthatunk olyan gyógyászati készítményeket is, amelyek a találmány szerinti hatóanyagon kívül más ismert hatóanyagot is tartalmazhatnak. Ugyanakkor ha valamelyik találmány szerinti vegyületet egy további hatóanyaggal együtt hasznosítjuk, akkor ez a hasznosítás történhet egyidejűleg vagy egymást követően.

A találmány szerinti vegyületekkel célszerűen együtt felhasználható hatóanyagokra példaképpen megemlíthetünk alkilezőszereket, például a cyclophosphamide-t; antimetabolitokat, például a methotrexate-t; karyokinetikus inhibitorokat, például a vinblastine-t; tumor elleni antibiotikumokat, például az adriamycin-t; endokrin terápiára alkalmas hatóanyagokat, például a tamoxifen-t, flutamide-t, goserelin acetátot és medroxi-progesterone-acetátot. Kombinatív módon hasznosítható radioterápia és immunoterápia is.

Ha valamelyik (I) általános képletü vegyületet egy második gyógyhatású anyaggal kombinációban hasznosítjuk, akkor mindegyik hatóanyag dózisa eltérő lehet attól a dózistól, amelyet akkor hasznosítunk, ha a vegyület önmagában kerül felhasználásra. így ha valamelyik (I) általános képletű vegyületet egy második hatóanyaggal együtt hasznosítunk, akkor mindegyik hatóanyag dózisa azonos vagy eltérő lehet az önmagukban való hasznosítás dózisától. Mindezeket a dózisokat szakember azonban megfelelő kísérletekkel meg tudja állapítani.

A találmány szerinti vegyületek a szakirodalomból az analóg szerkezetű vegyületek előállítására jól ismert módszerekkel állíthatók elő. A következő ismertetés során RÍ, R^, r3, r7 és R^ jelentése a korábban megadott, ha csak másképpen nem jelezzük.

a) Egy (I) általános képletű vegyület előállítható úgy, hogy valamely (II) általános képletű köztiterméket erős bázis, például kálium-terc-butilát jelenlétében valamely (III) általános képletű vegyülettel - a képletben R® jelentése a (IX) általános képletű, in situ képződött benzil-lakton-anion által történő helyettesítésre érzékeny csoport - reagáltatunk.

jelentéseként célszerűen megemlíthetjük a hidrogénatomot, halogénatomot; szulfonát-észter-csoportot, például a metán-szulfonát-, p-toluol-szulfonát- vagy trifluor-metán-szulfonát-csoportot; valamint a diazóniumcsoportot. Előnyösen jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, például fluoratom. A reagáltatást célszerűen egy alkalmas közegben, például egy vízmentes oldószerben, így például N,N-dimetil-formamidban hajtjuk végre.

A (II) általános képletű kiindulási anyagok, közelebbről a 3, 3-dimetil-5-[ 1,2,4-triazol-l-il-metil] -3H-izobenzofurán-l-on új vegyületek, így a találmány egy további részét jelentik.

A (II) általános képletű vegyületek előállíthatok úgy, hogy valamely (IV) általános képletű vegyületet a (V) képletű vegyü13 lettel vagy az utóbbi sójával, például alkálifém-sójával, így például nátrium-sójával reagáltatunk. A reagáltatást célszerűen egy alkalmas reakcióközegben, például egy vízmentes oldószerben, így például vízmentes N,N-dimetil-formamidban vagy acetonban hajtjuk végre.

A (IV) általános képletü vegyületek előállíthatok úgy, hogy valamely (VI) általános képletú vegyületet szabad gyökös brómozásnak vetünk alá, e célra például N-bróm-szukcinimidet használva egy iniciátor, például 2,2 '-azo-bisz(2-metil-propionitril) és/vagy ibolyántúli fény jelenlétében. A reagáltatást célszerűen egy alkalmas reakcióközegben, például tetraklór-metánban hajtjuk végre.

A (VI) általános képletú vegyületek előállíthatok úgy, hogy valamely (VII)általános képletú vegyületet - a képletben és r8 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent - egy erős bázissal, például N-butil-lítiummal reagáltatunk alkalmas reakcióközegben, például tetrahidrofuránban, majd ezt követően valamely (VIII) általános képletú vegyülettel kezelést végzünk.

így például az és helyén egyaránt metilcsoportot hordozó (VI) általános képletú vegyületet egy (VII) általános képletú vegyület és aceton reagáltatása útján állíthatjuk elő.

R^ jelentése előnyösen hidrogénatom, míg R$ jelentése előnyösen metil-, etil- vagy propilcsoport.

b) Valamely (I) általános képletú vegyületet egy másik (I) általános képletú vegyületté alakítunk szokásos módszerekkel.

Az (I) általános képletú vegyületek előállíthatok úgy is, hogy egy megfelelő védett származékot a védőcsoport vagy védőcsoportok eltávolítására szolgáló reagáltatásnak vetünk alá.

Szakember számára ugyanis nyilvánvaló, hogy a reakciósorozat egy korábbi szakaszában szükséges vagy kívánatos lehet a molekulában egy vagy több érzékeny csoportot megvédeni nem kívánatos mellékreakciók megelőzése céljából. Az ilyen megvédést szokásos módon hajthatjuk végre, például a következő szakirodalmi helyeken ismertetett módszerek valamelyikével: Protectiv Groups in Organic Chemistry című könyv, megjelent McOmie, J. F. W. szerkesztésében a Plenum Press kiadó gondozásában 1973ban; vagy Protective Groups in Organic Synthesis című könyv, megjelent Green, T. W. szerkesztésében a John Wiley & Sons kiadó gondozásában 1981-ben.

Ha kívánatos valamelyik találmány szerinti vegyület só formájában, például savaddiciós só formájában való elkülönítése, akkor ez elérhető úgy, hogy valamely (I) általános képletű szabad bázist egy alkalmas savval kezelünk szokásos módon. A találmány szerinti vegyületek szolvátjai előállíthatok egy megfelelő (I) általános képletű vegyület alkalmas oldószerrel készült oldatából végzett kristályosítás vagy az ilyen oldat bepárlása útján. Az (I) általános képletű enantiomerek elkülönítését is szokásos módon végezhetjük, például a racém elegyek rezolválása útján, e célra például királis nagy felbontóképességű folyadékkromatográfiás módszereket alkalmazva, vagy pedig sztereospecifikus szintézis útján, e célra tiszta izomer kiindulási anyagot vagy bármely célszerűen alkalmazható köztiterméket használva például a következő szakirodalmi helyeken ismertetett módszerekkel: Stereochemistry of Carbon Compounds című könyv, megjelent Eliel, E. L. szerkesztésében a McGraw Hill kiadó gondozásában 1962-ben; valamint Wilen, S. H: Tables of Resolving Agents.

így tehát a találmány értelmében a fenti a) vagy b) eljárások végrehajtását követően szükséges és/vagy célszerű lehet a következő lépések végrehajtása:

i) védőcsoportok eltávolítása;

ii) valamely (I) általános képletű vegyület vagy sója vagy szolvátja átalakítása gyógyászatilag elfogadható sóvá vagy szolváttá; és iii) racém elegy szeparálása az egyes (I) általános képletű enantiomerekké.

Miként említettük, a találmány szerinti vegyületek aromatáz-inhibitorok. Az aromatáz-inhibitálást a következő kísérletekkel demonstrálhatjuk:

In vitro aktivitás

Az aromatáz-inhibitáló aktivitást meghatározhatjuk humán placentális aromatázt használva.

Humán placentális aromatázt vizsgálunk a Thomson és Siiteri által a Hormoné Rés. 11, 179-185 (1979) szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel, azzal a különbséggel, hogy a vizsgálathoz használt puffer 1 mmól NADPH-t tartalmaz NADPH-generáló rendszer helyett. A szubsztrátumból az aromatizálást melléktermékeként felszabaduló [ ³H]H₂0-t C18 mini-oszlopokon távolítjuk el.

A vizsgálat eredményeit IC50-értékekben az 1. táblázatban adjuk meg az ott felsorolt példák szerinti vegyületekre.

1. táblázat

Aromatáz-inhibitáló aktivitás - in vitro

A kísérleti vegyületet ismertető példa számaIC5Q

1.0,015

2.0,063

3.0,024

5.0,051

6.0,083

7.0,073

Az in vitro szelektivitást kiértékeljük úgy, hogy összehasonlítjuk a kísérleti vegyületek inhibitáló hatását aromatázzal és humán adrenális 1 1β -hidroxilázzal szemben. Az utóbbi aktivitást Kawamoto és munkatársai által a Biochem. Biophys. Rés. Commun. 173, 309-316 (1990) szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel határozzuk meg úgy, hogy enzim-forrásként humán adrenális kortexből készített mitokondriális készítményt, szubsztrátumként [ 1,2-^H(N)] 11-dezoxikortizolt és ko-faktorként 1 mmól NADPH-t használunk. A szubsztrátumból az [ 1,2-^H(N)] -kortizolt PH mini-oszlopokat használva szeparáljuk, mely oszlopokat a kísérleti reakcióelegy felvitele előtt szolvatáljuk. Az [ 1,2-^H (N) ] -kortizolt 35 térfogat% metanolt tartalmazó vízzel eluálj uk.

A fenti in vitro vizsgálatokban az előnyös (I) általános képletű vegyületek hatékony és szelektív aromatáz-inhibitoroknak bizonyulnak.

In vivő aktivitás

Az in vivő aktivitást és szelektivitást úgy határozzuk meg, hogy összehasonlítjuk patkányoknál a találmány szerinti vegyületek hatását az ösztrogén- és aldoszteron-szintekre. Az ösztrogén-szinteket a Brodie által a Cancer Rés. Suppl., 42, 3360533645 (1982) szakirodalmi helyen ismertetett módszer szerint PMSG-primingnek alávetett patkányokon mérjük, azzal a különbséggel, hogy a priming-et 9 napos időszakon belül végezzük, továbbá a vérkeringésben lévő ösztrogén-szinteket határozzuk meg a petefészek-szint helyett.

A találmány szerinti vegyületeknek az aldoszteron-termelésre kifejtett gátló hatását szubkután ACTH-val kezelt patkányokon határozzuk meg, például a Fraser és munkatársai által a Clinical Science, 56, 389-399 (1979) szakirodalmi helyen ismertetett módon. A kísérleti vegyületeket perorálisan adjuk be 2 órával 0,5 nemzetközi egység ACTH beadagolását megelőzően, majd 30 perccel később az állatokat leöljük. A vérszérum aldoszteron-szintjét radioimmun-módszerrel határozzuk meg és a vonatkozó hatást a vérszérum ösztrogén-szintjéré kifejtett hatással összehasonítva állapítjuk meg a kísérleti vegyületeknek az aromatáz-inhibitálás vonatkozásában mutatott szelektivitását.

A fenti in vivő kísérletekben az előnyös (I) általános képletű vegyületek hatékony és szelektív aromatáz-inhibitoroknak bizonyulnak.

Akut toxicitási vizsgálatokban megállapítható, hogy az 1 . példa szerinti vegyület 1-2 g/testtömegkg perorális egyszeri dózisát egerek jól tolerálják.

A találmányt közelebbről a következő példákkal kívánjuk megvilágítani. A szárítjuk kifejezés alatt vízmentes magnézium-szulfát fölött végzett szárítást értünk, ha csak másképpen nem jelezzük.

• « · · X ··· ·· ··♦ «f«

1. referenciapélda

3,3-Dimetil-5-[1,2,4-triazol-l-il-metil] -3H-izobenzofurán-l-on

A. módszer

a) 0 °C-on nitrogéngáz-atmoszférában 36,5 g N-metil-4-toluamid 500 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 20 perc leforgása alatt hozzáadunk 205 ml, hexánnal készült 2,5 mólos n-butil-lítium-oldatot, majd az igy kapott reakcióelegyet 0 °C-on 80 percen át keverjük. Ezt követően 77 ml acetont adagolunk, majd a reakcióelegy hőmérsékletét 5 °C alatt tartva keverést végzünk. Ezután 14 ml jégecetet adagolunk, majd a reakcióelegyet másfél óra leforgása alatt szobahőmérsékletre melegítjük. Ezután a reakcióelegyet 500 ml 1 mólos sósavoldatba öntjük, majd etil-acetáttal többször extrahálást végzünk. Az egyesített szerves extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk egészen addig míg a reakcióba nem lépett kiindulási anyag kristályosodni nem kezd a forrásponton. Ekkor a reakcióelegyet lehűlni hagyjuk, az amidot kiszűrjük és az anyalúgot bepároljuk. A kapott barna színű olajat a Merek cég 7734 típusú szilikagéljével töltött oszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként ciklohexán és etil-acetát 6:1 térfogatarányú elegyét használva. így az előállítani kívánt 3,3-5-trimetil-3H-izobenzofurán-l-ont kapjuk fehér csapadékként.

IR-spektrum (CHBr₃): 1751 cm^_L !h-NMR (CDC1₃, δ): 7,74 (d, 1H, H7), 7,31 (d, 1H, H6), 7,20 (s, 1H, H4), 2,50 (s, 3H, CH₃) , 1,65 (s, 6H, C(CH₃)₂·

Tömegspektrum (a továbbiakban: MS [MH]⁺=194.

b) 500 ml szén-tetrakloridban feloldunk 13,6 g 3,3,5-tri- • 4η ·« * · · • ·· ···4 metil-3H-izobenzofurán-l-ont, majd az így kapott oldathoz hozzáadunk 15,1 g N-bróm-szukcinimidet és 0,13 g a-aza-izobutironitrilt. A reakcióelegyet ezután 150 wattos wolframlámpával egy órán át besugározzuk, majd lehűtjük, szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A kapott olajat 150 ml N,N-dimetil-formamidban feloldjuk, majd az így kapott oldathoz hozzáadunk 13,8 g 1,2,4-triazol-nátriumsót. Az igy kapott reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük, majd víz és etil-acetát között megosztjuk. A fázisokat szétválasztjuk, majd a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk.

Az így nyers termékként kapott barna színű olajat ezután a

Merek cég 9385 jelzésű szilikagéljével töltött oszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként diklór-metán és metanol 20:1 térfogatarányú elegyét használva így vörösesbarna olajként a cím szerinti vegyületet kapjuk.

IR-spektrum (CHBr₃): 1756, 1667, 1503 cm~l.

I-H-NMR (COC1₃, δ): 8,21 (s, 1H, triazol) , 8,02 (s, 1H, triazol), 7,87 (d, 1H, H7) , 7,38 (d, 1H, H6) , 7,24 (s, 1H, H4), 5,50 (s, 2H, CH₂), 1,64 (s, 6H, C(CH₃)₂).

MS (NC film) [MH] +=244,2, 228,0, 175, 3.

B. módszer

a) 100 g N-metil-4-toluamid 2 1 vízmentes tetrahidrofuránnal készült szuszpenzióját -28 °C-ra lehűtjük, majd cseppenként hozzáadunk 580 ml, hexánnal készült 2,5 mólos n-butil-lítium

-oldatot úgy, hogy a reakcióelegy hőmérséklete -20 °C és -25 °C kötött maradjon. Az így kapott oldatot ezután -20 ’C-on kettő órán át keverjük, majd -42 °C-ra lehűtjük és cseppenként hozzáadunk 175 ml acetont úgy, hogy a hőmérséklet -42 °C alatt ma20 radjon. Ezután egy órán át keverést végzünk -35 °C és -42 °C közötti hőmérsékleten, majd 39 ml jégecetet adagolunk. Ezt követően a reakcióelegyet további hűtés közben 90 percen át keverjük, majd 1,4 1 IN vizes sósavoldat és 0,5 1 etil-acetát elegyébe öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, 1-1 1 telített vizes nátrium-klorid-oldattal háromszor mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, bepároljuk és vákuumban megszárítjuk. Az így kapott csapadékot 350 ml forró metilén-kloridban feloldjuk, majd a kapott oldatot 3 °C-ra lehűtjük. Ezután szűrést végzünk, majd a szűrlethez 50 ml hexánt adunk és az így kapott elegyet 3 °C-ra lehűtjük. Az elegyet ezután 1 1 metilén-kloridban feloldjuk, majd visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 1 6 N vizes sósavoldat jelenlétében 6 órán át forraljuk. Ezt követően a szerves fázist elválasztjuk, majd ismét visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 1 6 N vizes sósavoldat jelenlétében 7 órán át forraljuk. Ezután a szerves fázist elválasztjuk, 1-1 1 telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kétszer mossuk és vákuumban bepároljuk. Ekkor 3,3,5-trimetil-3H-izobenzofurán-l-ont kapunk. A termék HPLC- és NMR-adatai megegyeznek az A. módszer a) lépése értelmében előállított termék megfelelő paramétereivel .

b) 8 1 vízmentes szén-tetrakloridban feloldunk 200 g 3,3,5-trimetil-3H-izobenzofurán-l-ont, majd a kapott oldathoz 220 g N-bróm-szukcinimidet és 4,0 g α-azo-izobutironitrilt adunk. Az így kapott reakcióelegyet nitrogéngáz-atmoszférában visszafolyató hűtő alkalmazásával 5,5 órán át forraljuk, majd szobahőmérsékletre lehűtjük és szűrjük. A tiszta sárga színű szűrletet 4 1 1 N vizes sósavoldattal, majd 4 1 vízzel mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. Az ekkor kapott sárga színű csapadékot nagyvákuumban tovább szárítjuk.

Az így kapott sárga színű csapadékhoz ezután 10,4 g 1,2,4-triazol-nátriumsót és 250 ml vízmentes acetont adunk, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten négy órán át keverjük. A nátrium-bromidot szűrés útján eltávolítjuk, majd a szűrletet bepároljuk. A kapott barna színű olajat feloldjuk 150 ml etil-acetátban, majd 40 ml 3 N vizes sósavoldat jelenlétében 20 percen át keverést végzünk. A vizes fázist ezután elválasztjuk, majd 150 ml etil-acetátot adunk hozzá. Ezt követően az így kapott elegyhez 35 °C alatti hőmérsékleten keverés közben cseppenként 20 ml 6 N vizes nátrium-hidroxid-oldatot adagolunk. Ezt követően a szerves fázist elválasztjuk, majd vákuumban bepároljuk. Ekkor a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek HPLC- és NMR-értékei megegyeznek az A. módszer b) lépésében ismertetett módon előállított termék megfelelő paramétereivel.

1. példa

5-[(2,6-Difluor-4-nitro-fenil)-1,2,4-triazol-l-il-metil]-3,3-dimetil-3H-izobenzofurán-l-on °C-on nitrogéngáz-atmoszférában 4,47 g, az 1. referenciapéldában ismertetett módon előállított 3,3-dimetil-5-[ 1,2,4-triazol-l-il-metil] -3H-izobenzofurán-l-on 250 ml N,N-dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 4,53 g kálium-terc-butilátot, majd egy óra elteltével 3,22 g 3,5-difluor-nitro-benzolt. Ezt követően 5 órán át keverést végzünk, majd a reakcióelegyet víz és etil-acetát között megosztjuk. A fázisokat elválasztjuk, majd a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Az ekkor kapott barna színű olajat a Merek cég 9385 típusú ί

• · * szilikagéljével töltött oszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, először diklór-metánnal, majd diklór-metán és metanol 50:1 térfogatarányú elegyével eluálva. Az ekkor kapott barna színű habot tovább tisztítjuk HPLC segítségével, gradienseluálást végezve víz, acetonitril és trifluor-ecetsav elegyével. így sárga színű habként a cím szerinti vegyületet kapjuk.

IR-spektrum (CHBr3): 1760, 1539 cm^_l.

l-H-NMR (CDCI3, δ): 8,15 (s, 1H, triazol), 8,00 (s, 1H, triazol), 7,93 (d, 3H, H3', H5' H7), 7,36 (d, 1H, H6) , 7,24 (s, 1H, H4), 7,18 (s, 1H, CH), 1,54 (s, 6H, C(CH₃)₂)·

MS (+ve FAB) 401 [ MH] ⁺100 %, 332 48%.

. példa

5- [ (2-Fluor-4-nitro-fenil) -1,2,4-triazol-l-il-metil] -3,3-dimetil-3H-izobenzofurán-l-on

Az 1. példában ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva a cím szerinti vegyület állítható elő.

IR-spektrum (nujol): 1741, 1566 cm^-k ¹H-NMR (CDCl_3f δ): 8,20 (1H, s, triazol), 8,11 (1H, triazol), 8,07 (2H, m, H3 ’, H5' ) , 7,90 (1H, d, H7), 7,39 (2H, m, H6, H6’), 7,25 (1H, s, H4) , 7,16 (1H, s, CH) , 1,67 (3H, s, C-CH3), 1,66 (3H, a, C-CH3).

MS (+FAB) 383 (MH)⁺ 80 %, 314 100 %.

. példa

4- [ (3,3-dimetil-l-oxo-l, 3-dihidro-izobenzofurán-5-il) -1,2,4-triazol-1 -il-metil] -3,5-difluor-benzonitril

¹H-NMR (CDCI3, δ): 8,12 (1H, s, triazol), 8,08 (1H, s, triazol), 7,90 (1H, d, H7), 7,90 (1H, d, H7), 7,34 (3H, m, H3' , * · · ·| * • · · • · * · · · Η5' , Η6) , 7,21 (1Η, s, Η4), 7,17 (1Η, s, CH) , 1,64 (6Η, s,

C(CH₃)2) ·

MS (PD.TOF) 381,4 [MH]⁺, 312,3, 149,2.

4. példa

a) (R)-5-[(2,6-Difluor-4-nitro-fenil)-1,2,4-triazol-1-metil] -3,3-dimetil-3H-izobenzofurán-l-on

b) (S) -5-[(2,6-Difluor-4-nitro-fenil)-1,2,4-triazol-1-metil] -3,3-dimetil-3H-izobenzofurán-l-on

Az 1. példában ismertetett módon előállított racém elegyet szeparálásnak vetjük alá HPLC segítségével Chiracel AD oszlopon, eluálószerként heptán, izopropanol és trifluor-ecetsav 80:20:0,5 térfogatarányú elegyét használva. A megfelelő frakciók koncentrálásakor az egyes enantiomereket kapjuk trifluor-ecetsavval képzett sóik formájában 80 %-nál nagyobb tisztaságban .

Mindegyik trifluor-ecetsavas sót ezután megosztjuk telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és etil-acetát között, majd a szerves fázist elválasztjuk, telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Ekkor az enantiomer vegyületeket szabad bázisként kapjuk. Bár a kétféle enantiomer tökéletesen nem különíthető el egymástól, a) szerinti vegyület olyan sárga csapadék, amelynek fajlagos forgatóképessége [a] p=-38, 25 míg a b) szerinti vegyület olyan sárga olaj, amelynek fajlagos forgatóképessége [ a] p=+15, 43° .

5. példa

5- [ (4-Nitro-fenil) -1,2,4-triazol-l-metil] -3,3-dimetil-3H-izobenzofurán-l-on

Nitrogéngáz-atmoszférában 0 °C-on 8 ml N,N-dimetil-formamidban feloldunk 200 mg, az 1. referenciapéldában ismertetett • · · •I ·..· · módon előállítható 3, 3-dimetil-5-[ 1,2,4-triazol-l-il-metil] -3H-izobenzofurán-l-ont, majd a kapott oldathoz 138 mg kálium-terc-butilátot adunk. Ezután 30 perc elteltével beadagoljuk 232 mg 4-f luor-nitro-benzol 1 ml N, N-dimetil-f ormamiddal készült oldatát, majd egy órán át keverést végzünk. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük, egy órán át keverjük, majd víz és etil-acetát között megosztjuk. A vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk, majd az egyesített szerves fázisokat vízzel, ezt követően telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Az ekkor nyers termékként kapott sárga színű csapadékot a Merek cég 9385 típusú szilikagéljével töltött oszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként diklór-metán és metanol 50:1 térfogatarányú elegyét használva. így sárga színű olajként a cím szerinti vegyületet kapjuk.

¹H-NMR (CDC1_3/ δ) :	8,27	(2H, d, H3'), 8,20 (1H, s, triazol),
8,10 (1H, s, triazol),	7, 90	(1H, d,	H7) ,	, 7,40 (3H, m, H6, H2' ) ,
7,27 (1H, s, H4), 7,00	(1H,	s, CH),	1, 65	(6H, s, C(CH₃)₂) ·
MS (El) 364 M⁺ (22	%), 349 (100	%),	296 (10 %), 280 (18 %)

6. példa

4-[(3,3-Dimetil-l-oxo-l,3-dihidro-izobenzofurán-5-il)-1,2,4-triazol-l-il-metil]-3-fluor-benzonitril

Az 5. példában ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva a cím szerinti vegyület állítható elő.

IR-spektrum (CHBr3): 2339, 1670^-1.

íh-nmr	(CDCI3, δ) : 8,20 (1H, s,	triazol)	, 8, 08	(1H,	s, tria-
zol), 7,90	(1H, d, H7), 7,50 (2H,	m, H2 ' ,	H6'),	7, 33	(2H, m,
H6, H5 ' ) ,	7,21 (1H, s, H4), 7,15	(1H, s,	CH) ,	1, 69	(3H, s,

C-CH₃).

MS (PD.TOF) 363, 4 [ ΜΗ] +=294,2, 189,2.

7. példa

4- [(3,3-Dimetil-l-oxo-l,3-dihidro-izobenzofurán-5-il)-1,2,4-triazol-l-il-metil]-benzonitril

IR-spektrum (CHBr3): 2255, 1758~1.

^H-NMR (CDCI3, δ): 8,21 (1H, s, triazol), 8,20 (1H, s, triazol), 7,89 (1H, d, H7), 7,70 (2H, d, H2' , H6'), 7,30 (3H, m, H3 ’, H5', H6), 7,19 (1H, s, H4) , 6,87 (1H, s, CH) , 1,63 (6H, s, (C-CH₃)₂.

MS (PD.TOF) 345, 3 [ MH] + = 382 [ MK] + = 276, 3.

8. példa

a) (R)-4-[(3,3-dimetil-l-oxo-l,3-dihidro-izobenzofurán-5-il)-1,2,4-triazol-l-il-metil]-benzonitril

b) (S)-4-[(3,3-dimetil-l-oxo-l,3-dihidro-izobenzofurán-5-il)-1,2,4-triazol-l-il-metil]-benzonitril

A 7. példában ismertetett módon előállított racém elegyet HPLC segítségével szeparálásnak vetjük alá Chiracel OD oszlopon, eluálószerként heptán és izopropanol 60:40 térfogatarányú elegyét használva. így a cím szerinti enantiomereket 80 %-nál nagyobb tisztaságban kapjuk.

9. példa

5- [(2,6-Difluor-4-nitrofenil)-1,2,4-triazol-l-il-metil]-3,3-dimetil-3H-izobenzofurán-l-on

Nitrogéngáz-atmoszférában 20,4 g 1. referenciapélda szerinti vegyület 275 ml vízmentes N,N-dimetil-formamiddal készült oldatát -14 ’C-ra lehűtjük, majd hozzáadunk 130 ml, tetrahidrofuránnal készült 1 mólos kálium-terc-butilát-oldatot. Az így kapott keveréket 2,5 ’C-on tartjuk egy órán át, majd 9 ml 3,5-difluor-nitro-benzolt adunk hozzá, és ezt követően 8 °C-on 2 órán át keverést végzünk.

Ezen általános módszer egy módosított változata értelmében az 1. referenciapélda szerinti vegyületet és a 3,5-difluor-nitro-benzolt N,N-dimetil-formamidban feloldjuk, a kapott oldatot -11 °C-ra lehűtjük és ezután adjuk hozzá a kálium-terc-butilátot.

Ezen általános módszer egy másik változata értelmében az 1. referenciapélda szerinti vegyület és 3,5-difluor-nitro-benzol tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk hozzá kálium-terc-butilát N,N-dimetil-formamiddal készült, -30 °C-ra lehűtött oldatához .

A reakcióelegyet ezután 4 1 etil-acetátba öntjük, a szerves fázist elválasztjuk, 2-2 1 telített vizes nátrium-klorid-oldattal háromszor mossuk és végül bepároljuk. Az ekkor kapott sötét színű olajat dietil-éterrel és/vagy hexánnal végzett mosás útján tisztítjuk.

Alternatív módon az olajat tisztíthatjuk az E.M. Science cég 60 típusú szilikagéljével töltött oszlopon, gradiens-eluálást végezve diklór-metán és metanol 100:0 és 97:3 közötti térfogatarányú elegyeivel. A megfelelő frakciókat összeöntjük, majd bepároljuk. Az ekkor kapott sárga színű habot 150 ml diklór-metánban feloldjuk, majd a kapott oldatot 300-300 ml vízzel háromszor mossuk, bepároljuk és vákuumban szárítjuk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk sárga habként.

Alternatív módon a még nem tisztított habot metanolból átkristályosítjuk, amikor a cím szerinti vegyületet kapjuk halványsárga kristályos csapadékként.

A termék HPLC- és NMR- adatai megegyeznek az 1. példa szerint előállított termék megfelelő paramétereivel.

A következőkben gyógyszerkészítmény-előállítási példákat ismertetünk, hatóanyagként 5-[ (2,6-difluor-4-nitro-fenil)-1,2, 4-triazol-l-il-metil] -3,3-dimetil-3H-izobenzofurán-l-ont használva. Szakember számára érthető azonban, hogy e vegyület helyett használhatunk bármelyik másik találmány szerinti vegyületet .

Orális beadásra alkalmas tabletták

a) Direkt sajtolásos tabletta

Komponens	mennyiség (%)
hatóanyag	20, 0
mikrokristályos cellulóz	50, 0
porlasztva szárított laktóz	24,2
nátrium-keményítő-glikolát	5, 0
kolloid szilicium-dioxid	0,3
magnézium-sztearát	0, 5
A magnézium-sztearátot kivéve az	összes többi komponenst

addig keverjük, míg kielégítő homogenitást nem érünk el. A magnézium-sztearátot szitáljuk, majd a keverékhez hozzáadjuk, újból alapos homogenizálást végezve. Végül az így kapott porkeveréket előre meghatározott méretű és tömegű tablettákká sajtoljuk .

b) Nedves granulálásos tabletta

Komponens	mennyiség (%)
hatóanyag	30,0
mikrokristályos cellulóz	55,2
1500 móltömegű keményítő	6, 0

nátrium-kemény!tő-glikólát

5, 0

10 %-os vizes polivinil-pirrolidon-oldat	3, 0
magnézium-sztearát	0, 5
kolloid szilicium-dioxid	0, 3

Fluidizált légágyon a polivinil-pirrolidon-oldattól és a

magnézium-sztearáttól eltekintve az összes

többi komponenst

összekeverjük, majd a porkeverékhez hozzáadjuk a polivinil-pirrolidon-oldatot állandó keverés közben úgy, hogy egyenleges nedvesítést érjünk el. Szárítás után a kapott granulákat megfelelő szemcseméretre őröljük, majd a magnézium-sztearáttal öszszekeverjük. Ezután a granulákat előre meghatározott méretű és tömegű tablettákká sajtoljuk.

Más hatóanyag-tartalmú tabletták előállíthatok úgy, hogy például a hatóanyagnak a laktózra vonatkoztatott mennyiségi arányát változtatjuk vagy a sajtolási tömeget változtatjuk.

A tabletták filmbevonattal láthatók el megfelelő filmképzőszerek, például hidroxi-propil-metil-cellulóz alkalmazásával szokásos módon. Alternatív módon a tabletták el lehetnek látva cukorbevonattal vagy a béltraktusban oldódó bevonattal.

Orális beadásra alkalmas szirup

Komponens____________________________mennyiség (%)

mikronizált hatóanyag	5, 0
magnézium-aluminium-szilikát	0, 50
nátrium-karboxi-metil-cellulóz	0, 80
nátrium-lauril-szulfát	0,01

szorbit-oldat (USA gyógyszerkönyvi

minőségű)	26, 0
4-hidroxi-benzoesav-metil-észter	0, 20
4-hidroxi-benzoesav-propil-észter	0, 04
ízesítőszer	0, 50

tisztított víz 66,95

A nátrium-karboxi-metil-cellulózt és a magnézium-aluminium-szilikátot 24 órán át nátrium-lauril-szulfát vizes oldatával hidratáljuk, majd az így kapott hordozóanyagban a hatóanyagot keverőberendezés segítségével szuszpendáljuk. A konzerválószereket a maradék vízben melegítés közben feloldjuk, majd az oldatot szobahőmérsékletre visszahűtjük és hozzáadjuk a szorbit-oldatot. Az így kapott elegyet a szuszpenzióhoz adagoljuk, bekeverjük az ízesítőszert és szükség szerint beállítjuk a pHértéket. A végső szuszpenziót homogenizátorban keverjük.

Orális beadásra alkalmas lágy zselatin-kapszulák

Komponens____________________________mennyiség (%) mikronizált hatóanyag5,0 polietilén-glikol47,5 propilén-glikol47,5

A glikolokat melegítés közben addig keverjük, míg homogén elegyet nem kapunk. Ezután az elegyhez hozzáadjuk a hatóanyagot, majd homogenizálást követően megfelelő tömegű zselatinba töltjük a kapott keveréket, így a kívánt töltősúlyú lágy zselatin-kapszulákat kapva.

Rektális beadásra alkalmas kúp

Komponens___________________________mennyiség (%) mikronizált hatóanyag 2,0 keményített zsiradék (Witepsol W32) 98,0

Nagy sebességű keverőberendezést használva elkészítjük a hatóanyag szuszpenzióját az ömlesztett Witepsol (közel 36 °C hőmérsékletű) egy részével, majd az így kapott szuszpenziót egyenletesen diszpergáljuk a maradék ömlesztett zsiradékban. A szuszpenziót ezután megfelelő berendezés segítségével 1 vagy 2 g tömeget biztosító kúp-öntőformába töltjük, majd lehűlni hagyjuk.

Transzdermális rendszer

Komponens______________________ mennyiség (%) hatóanyag5,0 szilikon-folyadék90,0 kolloid szilícium-dioxid5,0

A szilikon-folyadékot és a hatóanyagot összekeverjük, majd a kolloid szilicium-dioxidot a keverékhez hozzáadjuk viszkozitása növelése céljából. Az így kapott keveréket ezután olyan polimer laminátba töltjük, amely a töltés után hőkezeléssel zárható le, illetve a következő rétegekből áll: a hatóanyag leadására alkalmas poliészter-réteg; szilikonból vagy akril-típusú polimerből álló, a bőrrel érintkező tapadóréteg; poliolefinből (például polietilénből vagy polivinil-acetátból) vagy poliuretánból álló szabályozó réteg; és poliészter-multilaminátból készített, átjárhatatlan merevítő membrán. Az így kapott laminált terméket tapaszokká vágjuk.

Parenterális beadásra alkalmas készítmények

a) intravénás oldat

Komponens____________________________mennyiség (%) hatóanyag5,0 nátrium-klorid (USA gyógyszerkönyvi minőségű) 0,9 foszfát-puffér (monobázikus és dibázikus kálium-foszfát)7,0 injektálásra alkalmas víz (USA gyógyszerkönyvi minőségű)87,1

A hatóanyagot a többi komponenst tartalmazó vízben oldjuk, majd 0,22 pm méretű szűrőn steril szűrést végzünk. A kapott oldatot üvegfiolákba töltjük, a fiolákat lezárjuk és autoklávban hőkezelést végzünk.

b) liofilizált termék

Komponens____________________________mennyiség (%) hatóanyag2,5 mannit5,0 foszfát-puffér (monobázikus és dibázikus kálium-foszfát)7,0 injektálásra alkalmas víz (USA gyógyszerkönyvi minőségű)85,5

A hatóanyagot a többi komponenst tartalmazó vízben feloldjuk, majd 0,22 pm-es szűrőn steril szűrést végzünk. Az így kapott oldatot üvegfiolákba töltjük, liofilizálunk és a fiolákat lezárjuk. A terméket beadás előtt fiziológiás konyhasóoldattal visszaalakítjuk oldattá.

Claims

Szabadalmi igénypontok:

1. (I) általános képletű 5-(1,2, 4-triazol)-1-il-metil)-3H-izobenzofurán-l-on-származékok, gyógyászatilag elfogadható sóik és szolvátjaik - az (I) általános képletben

RÍ jelentése ciano- vagy nitrocsoport;

r2 jelentése hidrogénatom vagy egy vagy több halogénatom;

jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport;

R^ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; vagy

R-3 és R^ együtt 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoportot alkot; és

R^ jelentése hidrogénatom vagy egy vagy több halogénatom vagy

1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport.
2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, azzal jellemezve, hogy R^ jelentése hidrogénatom vagy klór- és fluoratomok közül megválasztott egy vagy több halogénatom .
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, azzal jellemezve, hogy jelentése hidrogénatom vagy az R^ helyettesítő helyzetéhez képest a benzolgyűrűn meta-helyzetben lévő 1 vagy 2 fluoratom.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek, azzal jellemezve, hogy r3 és egymástól függetlenül 1-6 szénatomot tartalmazó alkocsoportot jelent.
5. A 4. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyüle- : .··. : ι • · · ·· ··· ·· tek, azzal jellemezve, hogy R³ és R⁴ metilcsoportot jelent.
6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletü vegyületek, azzal jellemezve, hogy hogy R³ jelentése hidrogénatom, klór- és fluoratomok közül megválasztott egy vagy több halogénatom vagy 1-3 szénatomot tartalmazó alkoxiesoport.
7. A 6. igénypont szerinti (I) általános képletü vegyületek, azzal jellemezve, hogy R³ jelentése hidrogénatom vagy 1 vagy 2 fluoratom vagy metoxiesoport.
8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti (I) vegyületek, azzal jellemezve, hogy R³ jelentése hidrogénatomtól eltérő, az aromás gyűrű 2- és/vagy 4-helyzetében kapcsolódó szubsztituens.
9. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletü vegyületek, azzal jellemezve, hogy R³ jelentése hidrogénatom .
10. Az 1. igénypont szerinti(I) általános képletü vegyületek, azzal jellemezve, hogy R^ jelentése ciano- vagy nitrocsoport, R³ jelentése hidrogénatom vagy az R^ helyettesítő helyzetéhez képest a benzolgyűrűn meta-helyzetben lévő 1 vagy 2 fluoratom, R³ és R⁴ egyaránt metilcsoportot jelent és R³ jelentése hidrogénatom.
11. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletü vegyületek közé tartozó következő vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik és szolvátjaik:

5-[ (2, 6-dífluor-4-nitro-fenil)-1,2,4-triazol-l-íl-metil] -3, 3-dimetil-3H-izobenzofurán-l-on;

5-[ (2-fluor-4-nítro-fenil) -1,2,4-triazol-l-il-metil] -3,34

-dimetil-3H-izobenzofurán-l-on;

4- ( (3,3-dimetil-l-oxo-l,3-dihidro-izobenzofurán)-5-il)-

-1,2,4-triazol-l-il-metil] -3,5-difluor-benzonitril;

5- [ (4-nitro-fenil)-1,2,4-triazol-l-il-metil] -3, 3-dimetil-3H-izobenzofurán-l-on;

5-[ (3,3-dimetil-l-oxo-l,3-dihidro-izobenzofurán-5-il) -1,2,4-triazol-l-il-metil] -3-fluor-benzonitril; és

4-[ (3, 3-dimetil-l-oxo-l,3-dihidro-izobenzofurán-5-il)-1,2,4-triazol-l-il-metil] -benzonitril.
12. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletü vegyüle- tek közé tartozó 5-[ (2,6-difluor-4-nitro-fenil)-1,2,4-triazol-1-il-metil] -3,3-dimetil-3H-izobenzofurán-l-on, valamint gyógyászatilag elfogadható sói és szolvátjai.
13. Az 1-12. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletü vegyületek gyógyászati készítmények hatóanyagaiként való felhasználás céljából.
14. Gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként az 1-13. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletü vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját vagy szolvátját tartalmazza, a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- vagy segédanyagok közül eggyel vagy többel együtt.
15. A 14. igénypont szerinti gyógyászati készítmény orális, rektális vagy topikális felhasználásra alkalmas formában .
16. A 14. vagy 15. igénypont szerinti gyógyászati ké- szitmény azzal jellemezve, hogy dózisegységenként 0,1 - 200 mg hatóanyagot tartalmaz.
17. Eljárás az (I) általános képletű 5-(1,2,4-triazol)-1-il-metil)-3H-izobenzofurán-l-on-származékok, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik és szolvátjaik előállítására - az (I) általános képletben

R¹ jelentése ciano- vagy nitrocsoport;

R^ jelentése hidrogénatom vagy egy vagy több halogénatom;

R³ jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport;

R^ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; vagy

R³ és R^ együtt 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoportot alkot; és

R³ jelentése hidrogénatom vagy egy vagy több halogénatom vagy

1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport, azzal jellemezve, hogy

a) valamely (II) általános képletű vegyületet - a képletben R³, R^ és R³ jelentése a tárgyi körben megadott - erős bázis jelenlétében valamely (III) általános képletű vegyülettel - a képletben R1 és R^ jelentése a tárgyi körben megadott, míg R³jelentése a (IX) általános képletű, in situ képződött benzil-lakton-anion által történő helyettesítésre érzékeny csoport reagáltatunk, vagy

b) valamely (I) általános képletű vegyületet egy másik (I) általános képletű vegyületté alakítunk, és adott esetben és/vagy kívánt esetben az a) vagy b) lé36 pésben kapott vegyületet a következő lépések közül egynek vagy többnek alávetünk:

i) a védőcsoportot vagy -csoportokat eltávolítjuk;

ii) az (I) általános képletű vegyületet vagy sóját vagy szolvátját gyógyászatilag elfogadható sóvá vagy szolváttá alakítjuk;

iii) racém elegyet (I) általános képletű enantiomerekké szeparálunk.